(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレンオキシドを含み、ヒドロキシプロピルセルロース：ポリエチレンオキシドの重量比が９４．５−１２１．７５：６２．５であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースが、２０００ｍＰａ・ｓ超の２５℃における２％水溶液の粘度を有する高粘度ヒドロキシプロピルセルロースと、１０から２０００ｍＰａ・ｓの２５℃における２％水溶液の粘度を有する中粘度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことを特徴とするタムスロシン塩酸塩徐放性医薬組成物。
【請求項２】
中粘度ヒドロキシプロピルセルロース：高粘度ヒドロキシプロピルセルロース：ポリエチレンオキシドの重量比が７：８７．５−１１４．７５：６２．５であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記中粘度ヒドロキシプロピルセルロースの量が錠剤の合計質量の１０から９０％を占めることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記高粘度ヒドロキシプロピルセルロースの量が錠剤の合計質量の１０から９０％を占めることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ポリエチレンオキシドの量が、１錠中、上限７０ｍｇまでであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が被覆されている請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
以下の工程、
（ｉ）顆粒の製造、
（ｉｉ）該顆粒の粉砕、および
（ｉｉｉ）該粉砕した顆粒の錠剤化、
を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項８】
良性前立腺肥大および他の関連する状態または症状の予防あるいは治療のための医薬を製造するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬技術の分野に属する。より詳細には、経口用医薬組成物の分野に属し、長時間タムスロシンを放出することができる錠剤の形をしたタムスロシン塩酸塩徐放製剤およびこのような錠剤の製造方法に関する。
【０００２】
本発明の錠剤は、活性成分の長期放出が可能であると同時に、低用量の活性成分を良好な内容物一様性で錠剤として製造することを可能にする技術手順で製造される。その上、本発明の技術手順は、低用量タムスロシン塩酸塩錠剤の圧縮中の異なる相での分離の問題（顆粒相と他の賦形剤）を解決する。
【背景技術】
【０００３】
タムスロシンは、α１Ａおよびα１Ｄアドレナリン受容体の選択的アンタゴニストであり、良性前立腺肥大の治療に適用される。α１シナプス後受容体への選択的および競合的結合により、タムスロシンは前立腺および膀胱頸部の平滑筋を弛緩させ、それにより尿流量を増加させ、排尿を促進し、良性前立腺肥大の他の症状を改善する。
【０００４】
即時放出型配合のタムスロシンは急速に吸収されて血漿濃度が急上昇する。放出を修飾した医薬配合物を開発することが、活性物質の許容度を改善して活性を伸ばす上で重要な一歩となる。放出を修飾した配合物を用いることで、血管拡張とこれに関連した循環器系副作用を引き起こす可能性が小さくなる。
【０００５】
特許文献には、徐放性タムスロシン塩酸塩を開発する様々な技術的アプローチが存在する。
【０００６】
ＥＰ６６１０４５は、水の組成物への浸透を確実にする添加物、および２，０００，０００以上の平均分子量を有する、または１％濃度の水溶液にして２５℃で測定した場合に１０００ｃｐｓ以上の粘度を有するヒドロゲル形成重合体を基礎として、７０％以上のゲル化指数を持つ持効性ヒドロゲル製剤を開示する。
【０００７】
ＥＰ１５６８３６１およびＥＰ１５２９５２６は、持効性ヒドロゲル形成組成物、浸透圧ポンプ型製剤、複数のゴムを組み合わせたゲル製剤、幾何学的に配列した薬の層と放出制御層とを含む多層錠剤、膨潤重合体を用いる胃内滞留剤形、水溶性重合体を用いるマトリクス製剤など、タムスロシン含有持効性医薬組成物への複数のアプローチを開示する。
【０００８】
ＥＰ１４４３９１７は液体を用いない方法により得られるタムスロシンの医薬錠剤を開示する。
【０００９】
ＥＰ１４４１７１３およびＤＥ２０２２１４８６は、０．１から１０ｍｇのタムスロシンまたはこの医薬的に許容される塩、１０から９０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含有し、錠剤全体の質量が１０から３００ｍｇである、一体化医薬錠剤を開示する。
【００１０】
ＥＰ１２０５１９０は、（ｉ）２％水溶液にして２５℃で２，０００ｃＰ以上の粘度を有する、または（ｉｉ）２，０００，０００以上の粘度平均分子量を有するポリエチレンオキシドを基礎とするマトリクス型持効性製剤を開示し、薬および親水性基剤は、このポリエチレンオキシドのマトリクス中に分散していて、黄色酸化鉄および／または赤色酸化鉄が製剤の薬放出速度を安定化している。
【００１１】
Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ  ４（２００５），ｐ．１−４の論文では、従来の親水性マトリクスと比較したＯＣＡＳ系の利点が述べられている。
【００１２】
ＥＰ１５２３９９４は、薬、２，０００，０００を超える分子質量のＰＥＯ、およびサイジングで得られた特定のサイズ制御剤からなる粒子を含む徐放性製剤の製造を開示する。サイジングにより得られた粉末粒子は、小さいＰＥＯ粒子が再結合して再び大きいＰＥＯ粒子になり、適切な粒子サイズと内容物一様性を確実にすることにより調製される。顆粒化の目的は、内容物一様性を確実にすることである。
【００１３】
ＥＰ１５９５５３８およびＤＥ２０２２１４８６は、タムスロシンまたはこの医薬的に許容される塩を含む医薬錠剤を開示し、ここで重合体マトリクス成分は、水膨潤性セルロース誘導体；アルギン酸ナトリウム；アクリレート、メタクリレート、およびこれらの様々な共単量体との共重合体；ならびにポリビニルピロリドンからなる群より選択され、水膨潤性セルロース誘導体は、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、好ましくはＨＰＭＣである。実施例４は、圧縮、粉砕、および錠剤圧縮による錠剤の製造を開示する。粉砕工程は、内容物一様性に関するものとして記載されてはいない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】欧州特許第６６１０４５号明細書
【特許文献２】欧州特許第１５６８３６１号明細書
【特許文献３】欧州特許第１５２９５２６号明細書
【特許文献４】欧州特許第１４４３９１７号明細書
【特許文献５】欧州特許第１４４１７１３号明細書
【特許文献６】独国特許第２０２２１４８６号明細書
【特許文献７】欧州特許第１２０５１９０号明細書
【特許文献８】欧州特許第１５２３９９４号明細書
【特許文献９】欧州特許第１５９５５３８号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００３／０３９５３１号
【特許文献１１】独国特許第２０２００４００３４０４号明細書
【特許文献１２】国際公開２００３／０２２２５２号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ  ４（２００５），ｐ．１−４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、本発明は、良好な内容物一様性を持つタムスロシン塩酸塩徐放性錠剤の安定な配合物の製造を目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らが提案する解決方法は、顆粒製剤に関し、圧縮方法中に最終混合物の分離が減少することで製造される錠剤のバッチ内での内容物一様性が確実に改善される。内容物一様性は、通常、中間工程としての顆粒製造により解決される。良好な内容物一様性を確実にするために用いられる顆粒化とは別に、製造した顆粒の粉砕が内容物一様性を改善する助けとなることが、本発明者らにより示された。湿潤顆粒化に続けて粉砕工程を追加することで内容物一様性を改善するとは思いもよらないことであり、一般的な製造方式とは見なされない。
【００１８】
本発明の第一の態様において、顆粒の製造、この粉砕、および粉砕した顆粒の錠剤化を含む、医薬組成物（タムスロシン塩酸塩徐放錠）の製造方法が提供される。
【００１９】
別の態様において、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレンオキシドを含む医薬組成物（タムスロシン塩酸塩徐放錠）が提供される。
【００２０】
別の態様において、中粘度および高粘度のヒドロキシプロピルセルロース、ならびにポリエチレンオキシドを含む医薬組成物（タムスロシン塩酸塩徐放錠）が提供される。
【００２１】
別の態様において、良性前立腺肥大および他の関連する状態または症状の予防薬または治療薬の製造のための、タムスロシン塩酸塩を含むこのような医薬配合物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
タムスロシン塩酸塩徐放錠は、極少量の活性成分を含有する。一般的な薬務において、そうした低用量製剤の製造には複数の問題が生じる恐れがあることが既知である。一方で、このような少量の活性成分が長期間放出されることが望ましくもある。好ましくは少なくとも２４時間放出されることが最も望ましい。そうした放出プロファイルを達成するために、タムスロシン塩酸塩錠剤は親水性マトリクス錠剤を基礎として作られた。２種類のヒドロゲル形成重合体の組合せが選択された。重合体の１つは高分子量（高粘度）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）であり、２つめは高分子量（高粘度）ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）であった。重合体は両方とも、少量のタムスロシン活性成分を長時間放出することができる効果的な長期放出配合物の形成に相乗的役割を果たす。
【００２３】
高分子量（高粘度）ヒドロキシプロピルセルロースは、薬の放出を効果的に持続させることが既知である。この欠点は、水中での膨潤が遅く、そのため、このような錠剤の摂取から最初の数時間は、水和が不完全なマトリクス系からの活性成分の放出速度が速くなることが予想されるということである（バースト効果）。反対に、ポリエチレンオキシド重合体は、この親水性のためヒドロキシプロピルセルロースよりも速く膨潤し、これによりポリエチレンオキシド重合体と水媒体との接触から最初の数時間の間に重合体鎖のほぼ完全な水和を確実にする。従って、ポリエチレンオキシドをヒドロキシプロピルセルロースに加えることにより、いわゆるバースト効果を防ぐことができ、ヒドロキシプロピルセルロース単独による親水性マトリクスよりも一様に水和する親水性マトリクス系を提供することができる。
【００２４】
良好な内容物一様性を確実にし、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレンオキシドの組合せからなる親水性マトリクスからのタムスロシン塩酸塩活性成分のバースト効果をさらに減少させるために、タムスロシン塩酸塩と中分子量（中粘度）ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶性セルロース（不活性充填剤／希釈剤）との湿潤顆粒化を技術方法に含めて徐放性錠剤を製造した。
【００２５】
高分子量（高粘度）ヒドロキシプロピルセルロースは、２％水溶液にして２５℃で２０００ｍＰａ・ｓ超の粘度または５００，０００超のＭｒ、好ましくは３０００ｍＰａ・ｓ超の粘度または７００，０００超のＭｒ、より好ましくは４０００から６５００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度または８５０，０００程度のＭｒを有することができる。この量としては、錠剤の全質量の１０から９０％、好ましくは２０から６０％、より好ましくは３０から４０％を占めることができる。
【００２６】
中分子量（中粘度）ヒドロキシプロピルセルロースは、２％水溶液にして２５℃で１０から２０００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度または９０，０００から５００，０００の範囲のＭｒ、好ましくは１００から１０００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度または３００，０００から４００，０００の範囲のＭｒ、より好ましくは１５０から４００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度または３７０，０００程度のＭｒを有することができる。この量としては、錠剤の全質量の１から５０％、好ましくは２から２０％、より好ましくは３から５％を占めることができる。
【００２７】
ポリエチレンオキシドは、１％水溶液にして２５℃で１０００ｍＰａ・ｓ超の粘度または２，０００，０００超のＭｒ、好ましくは５０００ｍＰａ・ｓ超の粘度または５，０００，０００超のＭｒ、より好ましくは７５００から１００００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度または７，０００，０００程度のＭｒを有する高分子量（高粘度）ポリエチレンオキシドが可能である。この量としては、錠剤の全質量の１０から９０％、好ましくは１５から５０％、より好ましくは２０から３０％を占めることができる。
【００２８】
高分子量（高粘度）ヒドロキシプロピルセルロースは、２種類の粒子サイズで入手可能である（通常粉砕：粒子の９５％がＵＳ＃３０メッシュ（５９０μｍ）ふるいを通過、および粒子の９９％がＵＳ＃２０メッシュ（８４０μｍ）ふるいを通過）。徐放性マトリクス系の製造については、粒子サイズが小さい方のヒドロキシプロピルセルロースが好ましい（即ちＫｌｕｃｅｌ  Ｘグレード；Ｘ粉砕：粒子の１００％がＵＳ＃６０メッシュ（２５０μｍ）ふるいを通過、および粒子の８０％がＵＳ＃１００メッシュ（１４９μｍ）ふるいを通過）。なぜなら粒子が小さいほうが大きいものよりも活性成分の放出をより良く持続させるからである。残念なことに、タムスロシン塩酸塩活性成分と中粘度ヒドロキシプロピルセルロースの上記顆粒を製造する典型的な湿潤顆粒化手順では、微細グレードの高粘度ヒドロキシプロピルセルロースの粒子サイズよりも大きい粒子サイズの顆粒となった。この顆粒を微細グレードヒドロキシプロピルセルロースと混合すると、問題が生じた。圧縮機械において、この混合物が分離してしまい、錠剤化方法の開始から終了までの間で錠剤のバッチ内内容物一様性が劣る結果となってしまった。この問題を解決するのに、典型的な湿潤顆粒化では顆粒のサイズを最終的に減少することで改善するが、本発明者らは思いがけず顆粒化手順での変更が従来の手順よりも非常に良好な特性を持つ顆粒を与えることを発見した。圧縮用最終混合物の製造において改善された顆粒を使用することで、圧縮機械での分離を減少させ、結果として製造した錠剤のバッチ内内容物一様性を改善した。
【００２９】
いわゆる典型的な顆粒は以下の方法で製造した。
【００３０】
タムスロシン塩酸塩を微結晶性セルロースおよび中粘度ヒドロキシプロピルセルロースと混合した。この混合物を高剪断造粒機で水を用いて顆粒化した。得られた湿潤顆粒を流動床乾燥機で乾燥させた。乾燥中、ほとんど乾燥した顆粒をメッシュサイズ１．２００ｍｍのふるいに通してこれより大きい凝集塊を砕いた。乾燥完了後、顆粒をメッシュサイズ０．５００ｍｍのふるいにかけた。
【００３１】
次いで、調製した顆粒をポリエチレンオキシドおよび他の賦形剤と混合してロータリー圧縮機械で圧縮した。
【００３２】
改善された顆粒は以下の方法で製造した。
【００３３】
タムスロシン塩酸塩を微結晶性セルロースおよび中粘度ヒドロキシプロピルセルロースと混合した。この混合物を高剪断造粒機で水を用いて顆粒化した。得られた湿潤顆粒を流動床乾燥機で乾燥させた。乾燥中、ほとんど乾燥した顆粒をメッシュサイズ１．２００ｍｍのふるいに通してこれより大きい凝集塊を砕いた。乾燥完了後、顆粒をハンマーミルで粉砕してメッシュサイズ０．５００ｍｍのふるいに通した。次いで、調製した顆粒をポリエチレンオキシドおよび他の賦形剤と混合してロータリー圧縮機械で圧縮した。
【００３４】
上記のとおり、粉砕により調製した第二の顆粒は、圧縮方法中の最終混合物の分離を減少させることにより、思いがけず、調製した錠剤のバッチ内内容物一様性に非常に良好な結果を与えた。湿潤顆粒化後の粉砕は内容物一様性を改善するために一般的に行われるものではないため、得られた結果は剤形設計を扱う薬学研究者にとって予想外である。
【００３５】
錠剤の核は従来の着色コーティングでさらに被覆することができる。
【００３６】
以下の実施例は本発明の態様を例示するために提供されるものであり、いかなる様式でも本発明を制限または定義することを意図しない。
【実施例１】
【００３７】
典型的な湿潤顆粒化アプローチを用いたタムスロシン塩酸塩徐放錠の調製
ａ）錠剤組成
【００３８】
【表１】
0005662150.tif 000002
【００３９】
ｂ）製造手順
タムスロシン塩酸塩、微結晶性セルロース、および中粘度ヒドロキシプロピルセルロースを１：４０．２５：８．７５の比でビニール袋中混合してこれらの成分の倍散剤を調製した。
【００４０】
得られた倍散剤を、高剪断造粒機ＧＲＡＬ  ＰＲＯ２５で、残りの微結晶性セルロースと５分間混合した（羽根車速度１００ｒｐｍ）。この混合物を水で顆粒化した（高剪断造粒機ＧＲＡＬ  ＰＲＯ２５、水の添加５８ｍｌ／分、羽根車速度１００ｒｐｍ、チョッパー速度低速）。この混合物をさらに顆粒化した（高剪断造粒機ＧＲＡＬ  ＰＲＯ２５、羽根車速度１５０ｒｐｍ、チョッパー速度低速、時間５分）。湿潤顆粒を流動床乾燥機で乾燥させた（Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３、導入空気温度６０℃）。生成物の温度が４５℃に達したところで、顆粒をメッシュサイズ１．２００ｍｍのふるいにかけてこれより大きい凝集塊を砕き、流動床乾燥機に戻した。乾燥完了後、顆粒をメッシュサイズ０．５００ｍｍのふるい（Ｆｒｅｗｉｔｔ）でふるい分けした。
【００４１】
粒子サイズ分布（ふるい分析）
【００４２】
【表２】
0005662150.tif 000003
【００４３】
次いで、調製した顆粒に個々の賦形剤（Ｅｒｗｅｋａ）を徐々に加えて混合した。賦形剤を加えた後、混合物を５分間混合した。最終的な混合物をロータリー圧縮機械Ｋｉｌｉａｎ  ＬＸ１８で圧縮した。
【００４４】
ｃ）調製した錠剤の特性決定
バッチ内内容物一様性
【００４５】
【表３】
0005662150.tif 000004
【実施例２】
【００４６】
本発明の湿潤顆粒化アプローチを用いたタムスロシン塩酸塩徐放錠の調製
ａ）錠剤組成
【００４７】
【表４】
0005662150.tif 000005
【００４８】
ｂ）製造手順
タムスロシン塩酸塩、微結晶性セルロース、および中粘度ヒドロキシプロピルセルロースを１：４０．２５：８．７５の比でビニール袋中混合してこれらの成分の倍散剤を調製した。
【００４９】
得られた倍散剤を、高剪断造粒機ＧＲＡＬ  ＰＲＯ２５で、残りの微結晶性セルロースと５分間混合した（羽根車速度１００ｒｐｍ）。この混合物を水で顆粒化した（高剪断造粒機ＧＲＡＬ  ＰＲＯ２５、水の添加５８ｍｌ／分、羽根車速度１００ｒｐｍ、チョッパー速度低速）。この混合物をさらに顆粒化した（高剪断造粒機ＧＲＡＬ  ＰＲＯ２５、羽根車速度１５０ｒｐｍ、チョッパー速度低速、時間５分）。湿潤顆粒を流動床乾燥機で乾燥させた（Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３、導入空気温度６０℃）。生成物の温度が４５℃に達したところで、顆粒をメッシュサイズ１．２００ｍｍのふるいにかけてこれより大きい凝集塊を砕き、流動床乾燥機に戻した。乾燥完了後、顆粒をハンマーミルで粉砕してメッシュサイズ０．５００ｍｍのふるい（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  Ｄ６）に通した。
【００５０】
粒子サイズ分布（ふるい分析）
【００５１】
【表５】
0005662150.tif 000006
【００５２】
次いで、調製した顆粒に個々の賦形剤（Ｅｒｗｅｋａ）を徐々に加えて混合した。賦形剤を加えた後、混合物を５分間混合した。最終的な混合物をロータリー圧縮機械Ｋｉｌｉａｎ  ＬＸ１８で圧縮した。
【００５３】
ｃ）調製した錠剤の特性決定
バッチ内内容物一様性
【００５４】
【表６】
0005662150.tif 000007
【実施例３】
【００５５】
本発明の湿潤顆粒化アプローチを用いたタムスロシン塩酸塩徐放錠の調製
ａ）錠剤組成
【００５６】
【表７】
0005662150.tif 000008
【００５７】
ｂ）製造手順
タムスロシン塩酸塩、微結晶性セルロース、および中粘度ヒドロキシプロピルセルロースを１：４０．２５：８．７５の比でビニール袋中混合してこれらの成分の倍散剤を調製した。
【００５８】
得られた倍散剤を、高剪断造粒機ＧＲＡＬ  ＰＲＯ２５で、残りの微結晶性セルロースと５分間混合した（羽根車速度１００ｒｐｍ）。この混合物を水で顆粒化した（高剪断造粒機ＧＲＡＬ  ＰＲＯ２５、水の添加５８ｍｌ／分、羽根車速度１００ｒｐｍ、チョッパー速度低速）。この混合物をさらに顆粒化した（高剪断造粒機ＧＲＡＬ  ＰＲＯ２５、羽根車速度１５０ｒｐｍ、チョッパー速度低速、時間５分）。湿潤顆粒を流動床乾燥機で乾燥させた（Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３、導入空気温度６０℃）。生成物の温度が４５℃に達したところで、顆粒をメッシュサイズ１．２００ｍｍのふるいにかけてこれより大きい凝集塊を砕き、流動床乾燥機に戻した。乾燥完了後、顆粒をハンマーミルで粉砕してメッシュサイズ０．５００ｍｍのふるい（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  Ｄ６）に通した。
【００５９】
次いで、調製した顆粒に個々の賦形剤（Ｅｒｗｅｋａ）を徐々に加えて混合した。賦形剤を加えた後、混合物を５分間混合した。最終的な混合物をロータリー圧縮機械Ｋｉｌｉａｎ  ＬＸ１８で圧縮した。
【実施例４】
【００６０】
被覆したタムスロシン塩酸塩徐放錠の調製
ａ）被覆した錠剤組成
【００６１】
【表８】
0005662150.tif 000009
【００６２】
ｂ）製造手順
全ての成分を水に分散させて均一な分酸液となるまでＵｌｔｒａ  ｔｕｒｒａｘで混合した。
【００６３】
６００ｇのタムスロシン錠剤核を６．２５ｍｇのコーティングが塗布されるまでＯ’ｈａｒａラボラトリーパンコーターで被覆した。