(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５重量パーセント〜１５重量パーセントのルリコナゾール；５重量パーセント〜２５重量パーセントのアセトン；１重量パーセント〜１５重量パーセントの炭酸プロピレン；１５重量パーセント〜３５重量パーセントの式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のエチレングリコール誘導体；０．０１重量パーセント〜６重量パーセントのベンジルアルコール；０．０１重量パーセント〜４重量パーセントの被膜形成剤；及び２０重量パーセント〜６０重量パーセントのエタノールを含む医薬組成物。
【請求項２】
９重量パーセント〜１２．５重量パーセントのルリコナゾール；８重量パーセント〜１５重量パーセントのアセトン；３重量パーセント〜８重量パーセントの炭酸プロピレン；２０重量パーセント〜３０重量パーセントの式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のエチレングリコール誘導体；及び０．０１重量パーセント〜５重量パーセントのベンジルアルコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１０重量パーセントのルリコナゾール；１２重量パーセントのアセトン；５重量パーセントの炭酸プロピレン；２５重量パーセントの式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、エチルである）のエチレングリコール誘導体；及び４重量パーセントのベンジルアルコールを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒがエチルである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
２重量パーセント〜４重量パーセントのベンジルアルコールを含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項６】
前記被膜形成剤が、無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマーである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記被膜形成剤が、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４２５である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
３５重量パーセント〜４５重量パーセントのエタノールを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
爪真菌症治療用である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
遠位爪下型爪真菌症用である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記爪真菌症が、足指爪の感染症である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記爪真菌症が、手指爪の感染症である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物を１日１回適用する、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記爪真菌症の患者が、糖尿病であるか、高齢であるか、又は免疫減弱状態である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載のルリコナゾールを含む医薬組成物を調製するための方法であって、ルリコナゾールを、エチレングリコール誘導体、アルコール、ケトン、被膜形成剤及び極性非プロトン溶媒と混合することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項１７】
爪真菌症の前記治療における使用説明書を更に含む、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
前記爪真菌症が、遠位爪下型爪真菌症である、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物が含有されている容器を含む製造品。
【請求項２０】
前記容器が、プラスチック製である、請求項１９に記載の製造品。
【請求項２１】
前記容器が、装置である、請求項１９又は２０に記載の製造品。
【請求項２２】
単位剤形の前記組成物を含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の製造品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００９年２月１３日に出願された米国特許仮出願第６１／１５２，６５８号、及び２００９年３月２３日に出願された第６１／１６２，６６１号の利益を主張するものであり、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、これらに限定されないが、皮膚真菌症及び爪真菌症を含む抗真菌治療に使用することができる医薬組成物及び製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
数多くのイミダゾール抗真菌剤が、研究中であるか又は皮膚真菌症（皮膚糸状菌又は他の真菌により引き起こされる皮膚の感染症）又は爪真菌症（爪板及び／又は爪床の真菌感染症）の治療に使用されている。足部白癬、体部白癬、及び股部白癬等の皮膚真菌症、並びにカンジダ症及び癜風感染に対して日本で承認及び販売されている１つのそのような抗真菌剤は、ルリコナゾール（Ｌｕｌｉｃｏｎ（登録商標）クリーム及び溶液１％）である。
【０００４】
化合物ルリコナゾールは、式（Ｉ）により表される：
【０００５】
【化１】
0005654497.tif 000002
【０００６】
ルリコナゾールは、その先行物質であるラノコナゾールの類似体からスクリーニングされた化合物であり、皮膚真菌症の治療に臨床的に使用されている。ルリコナゾールは、真菌の細胞膜の成分であるエルゴステロールの合成を阻害することにより、その抗真菌性効果を生じさせると考えられている。最近では、ルリコナゾールの抗真菌活性は、臨床的に重要な皮膚真菌症の真菌に対して試験され、他の代表的な抗真菌基準薬と比較された。ルリコナゾールは、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）、毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）、及びトリコフィトン・トンスランス（Trichophyton tonsurans）に対して、アリルアミン（テルビナフィン）、チオカルバマート（リラナフタート）、ベンジルアミン（ブテナフィン）、モルホリン（アモロルフィン）、及びアゾール（ケトコナゾール、クロトリマゾール、ネチコナゾール、ミコナゾール、及びビホナゾール）等の基準薬より大きな効力を示すことが実証された。Koga et al., Med. Mycol. (2008) 1-8。
【０００７】
安定的なクリーム剤中のルリコナゾール濃度は、Ｌｕｌｉｃｏｎ（登録商標）という商業的製品中では１重量％であることが見出されている。ルリコナゾールを含有するクリー
ム剤及び他の液体製剤は、約０．５重量％〜約５重量％のルリコナゾールを有することが記述されている。例えば、２００９年５月２８日に公開された米国特許出願公開第２００９／０１３７６５１号、２００９年３月１９日に公開された米国特許出願第２００９／００７６１０９号、及び２００９年１月２９日に公開された米国特許出願公開第２００９／００３００５９号を参照されたい。５％を超えるルリコナゾールを含有するクリーム剤及び他の液体製剤は、不安定であり、可溶化が困難であり、化合物が溶液から結晶化又は析出するという結果がもたらされることが知られている。にもかかわらず、例えば、皮膚真菌症及び爪真菌症の治療に使用するための、そのような製剤の必要性が依然として存在する。
【０００８】
足部白癬は、水虫としても知られており、最も一般的な皮膚真菌症であり、一般人口の最大１０パーセントに影響を与えている。しかしながら、爪疾患全体の最大５０％を占める爪真菌症は、米国だけでもおよそ３５００万人に影響を与えており、感染部位、健康な爪を再生するのに必要な時間、及び皮膚と比較した爪の組成等の幾つかの理由で、足部白癬より治療が更により難しい。Dahdah, M.J. et al., (2006) U.S. Dermatology Review 1-4。その結果、足部白癬の治療に十分である製剤は、一般的に爪真菌症の治療には十分
ではない。
【０００９】
爪真菌症（onychomychosis）の真菌感染部位は、その治療を特に困難なものにする。遠位爪下型爪真菌症（ＤＳＯ）は、爪真菌症の最も一般的な形態であり、爪下皮から始まる爪床及び爪板の裏側に真菌が侵入することを特徴とする。ＤＳＯに伴う臨床所見には、爪変色（黄色化、又は黒色又は褐色の存在等の他の変色）、肥厚化、爪下残屑、及び爪床と爪板との付着の喪失が含まれる。爪は、もろくなり、ぼろぼろに崩れ去る場合もある。ＤＳＯは、著しい爪汚損を引き起こす場合があり、疼痛をもたらすことが多い。局所的医薬組成物による感染領域の治療では、爪を通して治療上有効量の活性作用剤を送達し、活性作用剤を感染部位に到着させることが、組成物に要求される。米国食品医薬品局により認可されている唯一の爪真菌症の局所治療剤は、爪用ラッカーとして塗布される８％局所液剤であるシクロピロックス（Ｐｅｎｌａｃ（登録商標）、Ｄｅｒｍｉｋ社製）である。De
Berker, N. Engl. J. Med. (2009) 360: 2108-16には、Ｐｅｎｌａｃを４８週間毎日使
用したＤＳＯの菌学的治癒は、２８〜３６％であることが報告されている。しかしながら、きれいな爪は、７％の症例で達成されたに過ぎない。アモロルフィン（Ｌｏｃｅｒｙｌ（登録商標）、Ｇａｌｄｅｒｍａ社製）は、治療期間が長く治癒率が低い別の局所的治療剤であり、治療期間が長く治癒率が低いのは、薬物の爪透過不良の結果である可能性が高い。De Berker、上記。従って、爪真菌症の局所的治療剤は、感染部位の最適な治療を提
供していない。経口投与される薬物は、爪真菌症の局所的治療剤の代替であるが、特定部位だけが感染している場合、長期にわたる活性作用剤に対する全身性曝露を含む、それら自体の欠点を有する。ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ社製）は、１９８０年代に爪真菌症の治療用に導入された最初の経口イミダゾールだった。しかしながら、肝毒性があるため、今では、他の療法に応答しない爪感染にその使用が制限されている。グリセオフルビン（Ｇｒｉｓｏｖｉｎ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｃｏｍｅ社製）は、１９５０年代から使用可能である経口治療剤であり、これは、低治癒率及び高再発率をもたらす。Elewski, B.E., Clinical Microbiology Reviews (1998)11:415-429。より新しい経口抗真菌剤であるテルビナフィン（Ｌａｍｉｓｉｌ
（登録商標））及びイトラコナゾール（Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標））は、爪真菌症の治療に有効であり、菌学的治癒率は７０〜８０％であり、治療期間は１２〜１６週間である。しかしながら、より新しい経口抗真菌剤でさえ、菌学的治癒及び臨床的治癒を両方とも示す患者の割合は、依然として低い。例えば、Ｌａｍｉｓｉｌ（登録商標）による足指爪の爪真菌症の治療を受けている患者に関する研究では、治療された患者の３８％が、菌学的治癒（陰性ＫＯＨと陰性培養とが同時に生じること）及び臨床的治癒（関与する爪が０％であること）を両方とも実証したに過ぎない。Ｌａｍｉｓｉｌ（登録商標）の添付文
書を参照されたい。Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）による足指爪の爪真菌症の治療を受けている患者に関する研究では、治療された患者の１４％が、菌学的治癒及び臨床的治癒を両方とも実証したに過ぎない。Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）の添付文書を参照されたい。また、これら薬物は、著しい副作用を示し、多くの薬剤と相互作用し、それによりそれらの使用が制限されている。例えば、爪真菌症を治療するために経口Ｌａｍｉｓｉｌ（登録商標）を服用した、肝疾患の既往症がある患者及びない患者に、肝移植を必要とするか又は死亡がもたらされる肝不全が生じた。加えて、Ｌａｍｉｓｉｌ（登録商標）は、ＣＹＰ４５０  ２Ｄ６アイソザイムを阻害することが知られている。ＣＹＰ４５０  ２Ｄ６アイソザイムにより主に代謝される薬物には、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ベータ遮断薬、抗不整脈薬（antiarrhyhmics）クラス１Ｃ、及びモノアミノオキシダーゼ阻害剤タイプＢが含まれ、Ｌａｍｉｓｉｌ（登録商標）と同時にこれら薬剤の１つ又は複数を服用する個体は、注意深くモニターされなければならず、そのような薬物の用量を低減することが必要となる場合がある。Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）は、肝不全及び死亡を含む重篤な肝毒性の症例と関連しており、それは、ある場合では、既往の肝疾患も重篤な基礎疾患も有していない個体に生じる。ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤であるＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）は、うっ血性心不全の患者等の心室機能不全の証拠を示す患者、並びにＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）及び／又は他のＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時にシサプリド、ピモジド、レバセチルメタドール（レボメタジル）、又はキニジンを服用する患者に禁忌である。従って、経口療法は、十分な又は効果的な治癒率を提供せず、重篤な有害副効果を伴い、それらの用途は制限されている。爪真菌症の有効な治療に対する重要な医学的必要性は、依然として満たされていない。現行療法に伴うものより副作用が少ない及び／又はそれほど重篤でない治療は、特に有益だろう。
【００１０】
幾つかの爪真菌症感染症では、健康で感染していない爪が完全に再成長するのに最大１年間の治療が必要とされる場合があるため、活性作用剤は、治療的濃度で治癒の達成に十分な期間、感染部位に存在しなければならない。そのような作用剤は、治療中止後の再発及び再感染も防止し、副作用が最小限であり、許容される安全特性も示さなければならない。従って、局所治療又は経口治療のいずれかの慢性投与が必要であり、典型的には、新しい健康な爪が再成長するのに必要な期間継続されることになり、その期間は、個々の事情で変動する場合がある。爪真菌症の治療期間は、一般的に数週間から数か月間で開始され、最大１年間継続される。局所又は経口抗真菌薬の慢性投与は、特有な毒性懸念を示す。例えば、ある活性作用剤が慢性使用に安全であると考えられている場合でさえ、その局所投与は、活性作用剤を所望の濃度で製剤し、担体それ自体が爪への慢性投与に安全である様式で実施されなければならない。局所組成物の慢性投与には、患者の服薬遵守も必要とされ、治療計画が困難であるか又はそうでなければ不快である場合、服薬遵守は守られない場合がある。例えば、爪真菌症の治療における患者の服薬遵守は、医薬組成物が以下の特徴のいずれか１つ又は複数を有する場合に守られない可能性がより高い：粘着性であるか又は不快な手触りを有する、爪又は周辺の皮膚を刺激する、爪に不快な被膜を残す、塗布が厄介である（例えば、塗布すると、組成物が爪上に定着せず、抑制できずに爪から周辺の皮膚に流れ落ちる又は滲出する「流出」がもたらされる）、悪臭を有する、及び定期的に（例えば、毎週）その結果生じた被膜又はラッカーの除去が必要である等。従って、活性作用剤を爪に慢性投与するという状況では、活性作用剤を含有する医薬組成物の安全性及び作用特性が、非常に重要である。経口薬の慢性投与も、患者の服薬遵守を必要とする。加えて、爪真菌症の治療における経口薬の慢性投与は、活性作用剤への長期全身性曝露をもたらし、それにより、既存薬との望ましくない薬物間相互作用及び毒性懸念等の健康への悪影響が示される場合があり、これらは両方とも、大部分の患者集団に（例えば、爪真菌症により感受性であり、他の医薬品が連日投薬されている可能性もより高い高齢患者に）対する使用を大きく制限する場合がある。また、経口抗真菌薬剤を服用している患者は、定期的に臨床検査評価を受けて、肝臓及び血球機能がモニターされるべきである。Elewski, B. E.、上記。
【００１１】
爪真菌症は、手指爪より足指爪に対してかなり大きな影響を及ぼし、足指爪は、手指爪のおよそ２倍の厚さである。西洋の成人人口における足指爪の爪真菌症の報告されている有病率は、およそ１４％であり、年齢と共に増加している。De Berker、上記。活性作用
剤が爪真菌症の感染部位に到着するために通り抜けなければならない爪板は、密度が高く硬い。加えて、足指爪の爪板は、手指爪の爪板よりかなり厚く、爪床に至る強力な障壁を提供する。活性作用剤が、薄く弾力性があり柔軟な角質層（Stratum cornum）（表皮の最外層）を通らなければならない足部白癬治療とは対照的に、爪真菌症の治療では、手指爪又は足指爪の硬くて密度が高く厚い爪板を通り抜けることが、活性作用剤に求められる。爪の天然障壁は、皮膚の角質層を透過すればよいだけの治療応用と比較して、薬物を送達するにはより過酷な環境及びはるかに長い拡散経路を、手指爪の約２倍の拡散経路を有する足指爪に提供する。爪と角質層（Stratum coreum）との間の物理的及び化学的相違が、皮膚の真菌感染症とは異なる、爪、特に足指爪に伴う真菌感染症に特有の治療的難問の原因である。
【００１２】
爪真菌症の発症に寄与する要因には、高齢、糖尿病（四肢への血行を低減する）、過去の感染症の病歴、熱及び湿気を保持する靴の着用、共同浴場での入浴、免疫抑制（例えば、ＨＩＶ感染、抗生物質又は免疫抑制剤の使用）、爪の外傷、清潔さが不十分なマニキュア道具の使用、健康全般の不良、及び温暖な気候が含まれる。
【００１３】
爪真菌症に罹患した人の約半分は、治療を受けていないと推定される。Medical News Today, March 21, 2008。しかしながら、爪真菌症は感染症であり、自然には治癒しないため、治療が重要である。感染は、悪化するか、他の未感染部位（例えば、他の爪又は周辺の皮膚）に広がるか、又は他の個体に感染する場合がある。爪真菌症感染症は、個人の生活の質に大きな影響を及ぼし、疼痛及び病的状態を引き起こす場合がある。はっきりと見える手指爪の感染は、化粧的に許容し難く、困惑、感情的苦痛、自尊心の喪失、不安、及びうつをもたらす場合がある。中程度から重度の爪真菌症を有する個体は、手を使う作業及び歩行における制限を経験し、多くの日常的作業の実行能力を失う場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
現行の療法は、爪真菌症により提示される難問に対して十分に又は効果的に対応していない。爪真菌症の既存局所療法は、菌学的治癒率が低く、完治率が不良である。既存局所療法は、使用者にとって不便でもあり、爪ラッカーを毎日塗布し、その結果生じた被膜を毎週除去する必要がある。爪真菌症の経口療法には、既存局所療法より高い菌学的治癒率が伴うが、これら薬物は不良な治癒率を示し、多くの患者集団で禁忌であり、重篤で致死的でさえある副作用が伴う。治癒率が低く、既存療法に重大な欠点があるため、爪真菌症の新しい局所治療を開発することが望まれている。高い治癒率をもたらし、きれいな爪を提供し、副作用が最小限であり、高い患者の服薬遵守が伴う局所治療が、特に望まれている。爪真菌症の効果的な局所治療は、好ましくは、爪真菌症により提示される難問の各々に取り組む。本明細書に記載の組成物及び製剤は、この問題に対する重要な解決策を提供し、本明細書で提供されるような追加的利点を提供する。
【００１５】
関連技術及び制限に関する先述の例は、例示であり排他的ではないことが意図されている。当業者であれば、関連技術の他の制限は、本明細書で提供される詳細を読めば明白になるだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本出願の１つの実施形態では、ルリコナゾールタイプの抗真菌剤又はその薬学的に許容される塩を含み、抗真菌剤が組成物の約５重量％超を構成する安定的な医薬組成物が提供
される。１つの態様では、抗真菌剤は、組成物の約７重量％を超えている。別の態様では、抗真菌剤は、組成物の約１０重量％を超えている。更に別の態様では、抗真菌剤は、組成物の約５重量％〜約１２．５重量％である。１つの態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの、又は約８重量パーセント〜約１５の重量パーセントの、又は約１０重量パーセント〜約１５重量パーセントの、又は約１２重量パーセント〜約１５重量パーセントの、又は約５重量パーセント〜約１２重量パーセントの、又は約５重量パーセント〜約１０重量パーセントの、約５重量パーセント〜約８重量パーセントの、又は約８重量パーセント〜約１２重量パーセントの、又は約９重量パーセント〜約１１重量パーセントルのリコナゾールを含む。別の態様では、医薬組成物は、少なくとも約５若しくは８若しくは１０若しくは１２若しくは１５重量パーセントの、又は約５若しくは８若しくは１０若しくは１２若しくは１５重量パーセントのいずれかのルリコナゾールを含む。
【００１７】
１つの特定の態様では、本明細書で提供される組成物は、少なくとも４週間安定している。別の態様では、組成物は、約４℃の温度で少なくとも４週間安定している。本明細書で提供されるルリコナゾール組成物は、以下の属性のいずれか１つ又は複数を示すことができる：（ｉ）組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで１又は２又は３又は４又は５又は６又は１２又は１８又は２４か月間以上保管した後の目視検査で、結晶形成の証拠が見られない清澄溶液のままである；（ｉｉ）組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで、２又は４又は６か月間保管した後で、ルリコナゾールの理論的最大量の少なくとも約８０％又は８５％又は９０％又は９５％のいずれかを含有する；（ｉｉｉ）組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで、１又は２又は３又は４又は５又は６又は１２か月間以上のいずれかで保管した後で、０．２又は０．３又は０．５又は０．７５又は１重量パーセント以下のいずれかのＺ型ルリコナゾールしか含有しない；（ｉｖ）組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで、１又は２又は３又は４又は５又は６又は１２か月間以上のいずれかで保管した後で、０．２又は０．３又は０．５又は０．７５又は１又は２又は３又は４又は５重量パーセント以下のいずれかのＳＥ型ルリコナゾールしか含有しない；（ｖ）組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで、１又は２又は３又は４又は５又は６又は１２か月以上のいずれかで保管した後で、合わせて０．５又は１又は２又は３又は４又は５重量パーセント以下のいずれかのＺ型及びＳＥ型ルリコナゾールしか含有しない；及び（ｖｉ）組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで、１又は２又は３又は４又は５又は６又は１２か月間以上のいずれかで保管した後で、表示ラベル量の少なくとも約８０％又は９０％又は１００％又は１１０％のルリコナゾールを含有する。
【００１８】
別の態様では、本明細書で提供される組成物は、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤、又はその代わりに少なくとも２つの賦形剤、又は代そのわりに少なくとも３つの賦形剤を含む。別の態様では、アルコールは、ベンジルアルコール、エタノール、又はそれらの組合せである。更に別の態様では、ケトンは、アセトンである。更に別の態様では、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロピレンである。更にまた別の態様では、エチレングリコール誘導体は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等）である。１つの態様では、エタノールは、組成物の約３５重量％〜約６０重量％である。別の態様では、ベンジルアルコールは、組成物の約１重量％〜約１５重量％である。別の態様では、アセトンは、組成物の約５重量％〜約１５重量％である。更に別の態様では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等）は、組成物の約５％〜約３０重量％である。
【００１９】
別の態様では、本明細書で提供される組成物は、１０％活性作用剤、２％ベンジルアルコール、１２％アセトン、及び２５％ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａ
ｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等）を含む。別の態様では、本明細書で提供される組成物は、１２．５％活性作用剤、４％ベンジルアルコール、１２％アセトン、及び２５％ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等）を含む。更に別の態様では、本明細書で提供される組成物は、これに限定されないが、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ）等の被膜形成剤を更に含む。更にまた別の態様では、本明細書で提供される組成物は、局所投与用のゲル剤又はクリーム剤として製剤化される。
【００２０】
上記の１つの態様では、抗真菌剤は、下記式のルリコナゾール：
【００２１】
【化２】
0005654497.tif 000003
【００２２】
又はその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
本明細書に記載の組成物中のルリコナゾールは、実質的に純粋な形態で存在していてもよく（例えば、組成物は、１５％以下、又は好ましくは１０％以下、又はより好ましくは５％以下、又は更により好ましくは３％以下、及び最も好ましくは１％以下の不純物しか含有せず、不純物は、１つの態様では、Ｚ型又はＳＥ型のルリコナゾール等のルリコナゾールの異なる立体化学体である）、又は例えばＺ型又はＳＥ型のルリコナゾールと共に、ラセミ又は他の混合物の構成で存在する場合がある。
【００２４】
１つの実施形態では、本発明は、約５重量パーセント〜約１５重量パーセントのルリコナゾール、アルコール、ケトン、及び極性非プロトン溶媒を含む医薬組成物を提供する。１つの態様では、アルコールは、ベンジルアルコール又はエタノールである。別の態様では、ケトンはアセトンである。更なる態様では、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロピレンである。特定の変形では、組成物は、２種類のアルコールを含み、それらは、１つの実施形態では、ベンジルアルコール及びエタノールである。１つの態様では、組成物は、エチレングリコール誘導体である式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）等のエチレングリコール誘導体を更に含む。従って、１つの態様では、エチレングリコール誘導体は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、ルリコナゾール、エチレングリコール誘導体、並びにアルコール、ケトン、及び極性非プロトン溶媒のうちの少なくとも２つを含む医薬組成物を提供する。１つの態様では、アルコールは、ベンジルアルコール又はエタノールである。別の態様では、ケトンはアセトンである。更なる態様では、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロピレンである。特定の変形では、組成物は、２種類のアルコールを含み、それらは、１つの実施形態では、ベンジルアルコール及びエタノールである。１つの態様では、組成
物は、ベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピレン、及びエタノールのうちの少なくとも２つを含む。別の態様では、組成物は、ベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピレン、及びエタノールのうちの少なくとも３つを含む。１つのそのような変形では、組成物は、ベンジルアルコール、アセトン、及び炭酸プロピレンを含み、エチレングリコール誘導体、アセトン、及び炭酸プロピレンは、合わせて組成物の約４０重量パーセント〜約４５重量パーセントを占める。別の実施形態では、組成物は、ベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピレン、エタノールのうちの少なくとも４つを含み、エチレングリコール誘導体は、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲであり、式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。従って、１つの態様では、エチレングリコール誘導体は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
【００２６】
上記実施形態のいずれかにおいて、１つの態様では、組成物は、０．０１重量パーセント〜約５重量パーセントのベンジルアルコールを含む。そのような実施形態の別の態様では、組成物は、約８重量パーセント〜約１５重量パーセントのルリコナゾールを含む。そのような実施形態の更なる態様では、組成物は、０．０１重量パーセント〜約４重量パーセントの被膜形成剤を更に含む。１つの態様では、被膜形成剤は、無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマーであり、それは特定の変形ではＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４２５である。
【００２７】
上記実施形態のいずれかにおいて、１つの態様では、組成物は、実質的に無水である。
【００２８】
上記実施形態のいずれかにおいて、１つの態様では、組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後の目視検査で、結晶形成の証拠が見られない清澄溶液である。
【００２９】
上記実施形態のいずれかにおいて、１つの態様では、組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後で、ルリコナゾールの理論的最大量の少なくとも約９５％を含む。
【００３０】
上記実施形態のいずれかにおいて、１つの態様では、組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後の目視検査で、結晶形成の証拠が見られない清澄溶液であり、組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後で、ルリコナゾールの理論的最大量の少なくとも約９５％を含有する。
【００３１】
上記実施形態のいずれかにおいて、１つの態様では、組成物は、１４日間の治療後に爪の真菌感染の少なくとも８０％を根絶し、それは、真菌から回収可能なＡＴＰの理論量の２０％未満が回収されることにより判定される。
【００３２】
上記実施形態のいずれかにおいて、１つの態様では、組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後の目視検査で、結晶形成の証拠が見られない清澄溶液であり、組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後で、ルリコナゾールの理論的最大量の少なくとも約９５％を含有する。
【００３３】
上記実施形態のいずれかにおいて、１つの態様では、１μＬの組成物を１日１回３日間爪に塗布する場合、少なくとも５０μｇ／ｃｍ2のルリコナゾールが０．５ｍｍ厚の爪を
透過する組成物が提供される。
【００３４】
上記実施形態のいずれかにおいて、１つの態様では、組成物は、α−ヒドロキシカルボン酸、ＮＭＰ、及びクロタミトンを含んでいない。上記実施形態のいずれかにおいて、１つの態様では、組成物は、爪に塗布した後約５分未満で乾燥する。
【００３５】
また、以下のものを含む医薬組成物が提供される：約５重量パーセント〜約１５重量パーセントのルリコナゾール；約５重量パーセント〜約２５重量パーセントのアセトン；約１重量パーセント〜約１５重量パーセントの炭酸プロピレン；約１５重量パーセント〜約３５重量パーセントの式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のエチレングリコール誘導体；及び０．０１重量パーセント〜約６重量パーセントのベンジルアルコール。１つの態様では、Ｒはエチルである。別の態様では、組成物は、２重量パーセント〜４重量パーセントのベンジルアルコールを含む。更なる態様では、組成物は、０．０１重量パーセント〜約４重量パーセントの被膜形成剤を含む。１つの変形では、被膜形成剤は、被膜形成剤Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４２５等の無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマーである。１つの変形では、組成物は、エタノールを更に含む。別の変形では、組成物は、約３５重量パーセント〜約４５重量パーセントのエタノールを含む。
【００３６】
特定の変形では、以下のものを含む医薬組成物が提供される：約９重量パーセント〜約１２．５重量パーセントのルリコナゾール；約８重量パーセント〜約１５重量パーセントのアセトン；約３重量パーセント〜約８重量パーセントの炭酸プロピレン；約２０重量パーセント〜約３０重量パーセントの式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のエチレングリコール誘導体；及び０．０１重量パーセント〜約５重量パーセントのベンジルアルコール。１つのそのような変形では、Ｒはエチルである。１つの態様では、組成物は、約２重量パーセント〜約４重量パーセントのベンジルアルコールを含む。別の態様では、組成物は、０．０１重量パーセント〜約４重量パーセントの被膜形成剤を更に含む。１つの変形では、被膜形成剤は、被膜形成剤Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４２５等の無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマーである。１つの変形では、組成物は、エタノールを更に含む。別の変形では、組成物は、約３５重量パーセント〜約４５重量パーセントのエタノールを含む。
【００３７】
１つの変形では、組成物は、約１０重量パーセントのルリコナゾールを含む。別の変形では、組成物は、約１２．５重量パーセントのルリコナゾールを含む。
【００３８】
特定の変形では、以下のものを含む医薬組成物が提供される：約１０重量パーセントのルリコナゾール；約１２重量パーセントのアセトン；約５重量パーセントの炭酸プロピレン；約２５重量パーセントの式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、エチルである）のエチレングリコール誘導体；及び約４重量パーセントのベンジルアルコール。１つのそのような態様では、組成物は、約１重量パーセントの被膜形成剤を更に含む。１つの態様では、被膜形成剤は、無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマーである。別の態様では、被膜形成剤は、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４２５である。更なる変形では、組成物は、エタノールを含む。
【００３９】
その必要性がある個体の爪真菌症を治療する方法であって、個体の爪を上記医薬組成物のいずれかと接触させることを含む方法も提供される。１つの態様では、本方法は、遠位爪下型爪真菌症を治療する方法である。別の態様では、本方法は、足指爪又は手指爪の爪真菌症を治療する方法である。１つの態様では、本方法は、個体の爪を本組成物と１日１回接触させることを含む。１つの変形では、個体は、糖尿病であるか、高齢であるか、又は免疫減弱状態である。
【００４０】
その必要性がある個体の爪をルリコナゾールで透過する方法であって、個体の爪を上記医薬組成物のいずれかと接触させることを含む方法も提供される。１つの態様では、本方法は、少なくとも約１０重量パーセントのルリコナゾールを含む組成物を、個体の爪に１日１回少なくとも３日間投与することを含む。１つの態様では、爪は足指爪である。別の
態様では、爪は手指爪である。
【００４１】
ルリコナゾールを含む医薬組成物を調製するための方法も記載されている。１つの態様では、本方法は、ルリコナゾールを、エチレングリコール誘導体、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒と混合することを含む。１つの変形では、エチレングリコール誘導体は、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲであり、式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。従って、１つの変形では、エチレングリコール誘導体は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。１つの態様では、ケトンは、アセトンである。別の態様では、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロピレンである。別の態様では、アルコールは、ベンジルアルコール又はエタノールである。特定の変形では、組成物は、ベンジルアルコール及びエタノールを含む。
【００４２】
本明細書では、上記医薬組成物のいずれかを含むキット等のキットも提供される。１つの態様では、キットは、爪真菌症の治療における使用説明書を更に含み、１つの態様では爪真菌症は、遠位爪下型爪真菌症である。
【００４３】
上記医薬組成物のいずれかが含有されている容器を含む製造品等の製造品も提供される。１つの態様では、容器はプラスチック製である。別の態様では、容器は装置である。特定の変形では、製造品は、単位剤形の組成物を含む。
【００４４】
１つの態様では、以下のものを含むルリコナゾールの医薬組成物が提供される：約５重量パーセント〜約１５重量パーセントのルリコナゾール；約５重量パーセント〜約２５重量パーセントのアセトン；約１重量パーセント〜約１５重量パーセントの炭酸プロピレン；約１５重量パーセント〜約３５重量パーセントのエチレングリコール誘導体、これは、ある実施形態では、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲであり、式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エチル）である；及び０．０１重量パーセント〜約６重量パーセントのベンジルアルコール。１つの態様では、組成物は、約２重量パーセント〜約４重量パーセントのベンジルアルコールを含む。組成物は、例えば、０．０１重量パーセント〜約４重量パーセントの被膜形成剤を更に含んでいてもよい。１つの態様では、被膜形成剤は、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４２５又はＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４３５等の、無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマーである。組成物は、エタノール等のアルコールを含有することもでき、アルコールは、１つの変形では、約３５重量パーセント〜約４５重量パーセントで組成物中に存在する。相対的重量パーセントへの言及は、製剤中の全ての成分を合わせた全重量パーセントが、合計で１００になると仮定されていることが理解される。１つ又は複数の成分の相対的重量パーセントは、組成物中の成分の重量パーセントが合算して合計１００になるように、上方に又は下方に調整することができることが更に理解される。例えば、約５重量パーセント〜約１５重量パーセントのルリコナゾール；約５重量パーセント〜約２５重量パーセントのアセトン；約１重量パーセント〜約１５重量パーセントの炭酸プロピレン；約１５重量パーセント〜約３５重量パーセントのエチレングリコール誘導体、これは、ある実施形態では、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲであり、式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エチル）である；及び０．０１重量パーセント〜約６重量パーセントのベンジルアルコール含む組成物への言及は、組成物成分の重量パーセントが合算して合計１００になる（例えば、追加的な成分が、１００未満の任意の量を占める）組成物を意図している。
【００４５】
１つの変形では、組成物の成分の１つ又は複数（幾つかの実施形態では、成分の全て）は、組成物の流通に伴う製品表示ラベルに記述される各成分の重量パーセントの１５％以内、又は代替的な実施形態では１０％である。例えば、流通時のその添付製品表示ラベルに１０重量パーセントのルリコナゾールが表示されている組成物は、１つの実施形態では
、９〜１１重量パーセントのルリコナゾールを含む組成物であることが意図される。これら製剤の１つ又は複数の成分の重量パーセントは、時間と共に変化する場合があることが理解される（例えば、保管時に、アセトン等の１つ又は複数の成分が揮発性であるため）。
【００４６】
幾つかの実施形態では、「約Ｘ」とは、組成物中のいずれか１つの成分（又は幾つかの実施形態では、全て）について、Ｘの１５パーセント以内であることを指す。他の実施形態では、「約Ｘ」とは、組成物中のいずれか１つの成分（又は幾つかの実施形態では、全て）について、Ｘの１０パーセント以内であることを指す。
【００４７】
組成物成分の相対的重量パーセントは他にも構想され、例えば、組成物は、約９重量パーセント〜約１１重量パーセントのルリコナゾール；約８重量パーセント〜約１５重量パーセントのアセトン；約３重量パーセント〜約８重量パーセントの炭酸プロピレン；約２０重量パーセント〜約３０重量パーセントのエチレングリコール誘導体、これは、ある実施形態では、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲであり、式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である；及び少なくとも０．０１重量パーセントだが約５重量パーセント以下のベンジルアルコールを含んでいてもよい。そのような組成物は、例えば、０．０１重量パーセント〜約４重量パーセントの無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマー等の被膜形成剤を含有することもできる。そのような組成物は、例えば、約３５重量パーセント〜約４５重量パーセントのエタノール等のアルコールを更に含有していてもよい。
【００４８】
約５重量パーセント〜約１５重量パーセントのルリコナゾール、ベンジルアルコール、アセトン、及び炭酸プロピレンを含む医薬組成物も提供される。そのような組成物は、エタノール、及び／又は式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のエチレングリコール誘導体を更に含んでいてもよい。
【００４９】
ルリコナゾール、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）のエチレングリコール誘導体、並びにベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピレン、及びエタノールのうちの少なくとも２つを含む医薬組成物も、本明細書に記載されている。１つの態様では、そのような組成物は、ベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピレン、及びエタノールのうちの少なくとも３つを含む。特定の態様では、そのような組成物は、ベンジルアルコール、アセトン、及び炭酸プロピレンを含み、エチレングリコール誘導体、アセトン、及び炭酸プロピレンは、合わせて組成物の約４０重量パーセント〜約４５重量パーセントを占める。
【００５０】
ルリコナゾール、並びにベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピレン、エタノール、及び式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エチル）である）のエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも４つを含む医薬組成物も提供される。
【００５１】
ベンジルアルコールを含有するルリコナゾール製剤の１つの変形では、組成物は、少なくとも０．０１重量パーセントだが約５重量パーセント以下のベンジルアルコールを含む。他の態様では、ルリコナゾール製剤は、約２〜約４重量パーセントのベンジルアルコールを含有する。
【００５２】
特定の変形では、ルリコナゾールの組成物は、約８重量パーセント〜約１５重量パーセントのルリコナゾールを含む。更なる変形では、ルリコナゾールの組成物は、約１０重量パーセント又は約１２．５重量パーセントのルリコナゾールを含む。
【００５３】
被膜形成剤を含むルリコナゾール組成物において、１つの態様では、被膜形成剤は、０．０１重量パーセント〜約４重量パーセントで存在する。１つの態様では、被膜形成剤は、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４２５又はＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４３５等の、無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマーである。
【００５４】
１つの態様では、本明細書に記載のルリコナゾール組成物は、実質的に無水である。
【００５５】
ルリコナゾール組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後の目視検査で、結晶形成の証拠が見られない清澄溶液を提供することができる。そのような組成物は、所与の条件下でルリコナゾールを可溶化する。
【００５６】
ルリコナゾール組成物は、組成物が、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後で、ルリコナゾールの理論的最大量の少なくとも約９５％を含有するという点で、安定的なルリコナゾールの組成物を提供することができる。溶液中のルリコナゾールの量は、当技術分野で公知の方法により測定することができ、それらには、本明細書に記載の方法が含まれていてもよい。
【００５７】
ルリコナゾール組成物は、そのような組成物が、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後の目視検査で、結晶形成の証拠が見られない清澄溶液をもたらし、組成物が、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後で、ルリコナゾールの理論的最大量の少なくとも約９５％を含有するという点で、ルリコナゾールの可溶化及び安定的組成物の提供を両方とも可能にする。
【００５８】
組成物は、爪真菌症等の真菌感染症に対する効力を示すこともできる。１つの態様では、本明細書で提供される組成物は、１４日間の治療後に爪の真菌感染の少なくとも８０％を根絶し、それは、真菌から回収可能なＡＴＰの理論量の２０％未満が回収されることにより判定される。好ましくは、そのような組成物は、高い（例えば、８０％又は８５％又は９０％又は９５％又は９８％又は９９％のいずれかより高い）菌学的治癒率及び臨床的治癒率の両方をもたらす。
【００５９】
記載されている組成物は、足指爪等の爪の表面を本明細書に記載の組成物と接触させた後で、ルリコナゾールの爪透過も提供することができる。例えば、１つの態様では、約１０重量パーセントのルリコナゾールを含むルリコナゾール製剤は、１μＬの組成物を０．０５ｃｍ2の爪面積に１日１回３日間塗布する場合、少なくとも約５０又は７５又は１０
０又は１２０又は１４０又は１６０又は１７５又は２００μｇ／ｃｍ2以上のいずれかの
、０．５〜０．８ｍｍ厚又は０．５〜１．２ｍｍ厚の爪のルリコナゾール透過を提供する。１つの変形では、約１０重量パーセントのルリコナゾールを含むルリコナゾール製剤は、１μＬの組成物を０．０５ｃｍ2の爪面積に１日１回３日間塗布する場合、少なくとも
８０又は９０又は１００又は１２０又は１５０μｇ／ｃｍ2／日以上のいずれかの、０．
５〜０．８ｍｍ厚又は０．５〜１．２ｍｍ厚の爪のルリコナゾール透過を提供する。
【００６０】
１つの変形では、ルリコナゾール組成物は、α−ヒドロキシカルボン酸（乳酸等）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、及びクロタミトンのいずれかを含んでいない。１つの態様では、ルリコナゾール組成物は、α−ヒドロキシカルボン酸（乳酸等）、ＮＭＰ、及びクロタミトンの全てを含んでいない。別の変形では、組成物は、以下のもののいずれか１つ又は複数（及び特定の実施形態では、全て）を含んでいない：トリアセチン；２−エチル−１，３−ヘキサンジオール；ラウロマクロゴール；ポリオキシエチレン；ポリオキシプロピレン；プロピレングリコール；乳酸；ポリプロピレングリコール、二塩基酸のジエステル；トリアセチン；２−エチル−１，３−ヘキサンジオール；ラウロマクロゴール；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール；グリコノ−ｄ−ラクトン
；プロピレングリコール；グリセリン；水（０．１〜３５質量％の水を含まないことを含む）；陰イオン界面活性剤；及びセルロース増粘剤。
【００６１】
爪に塗布した後の約５又は３又は２分未満のいずれかで乾燥する製剤等の、乾燥時間の短い、爪に塗布する製剤も提供される。
【００６２】
別の変形では、組成物は、爪に塗布した際に、最小限のルリコナゾール残留物又は被膜を残す。
【００６３】
組成物の局所投与を含む、疾患を治療又は寛解するための方法が、本明細書で提供される。１つの態様では、疾患は、足指爪及び／又は手指爪の爪真菌症等の、皮膚真菌症又は爪真菌症である。別の態様では、疾患は、体部白癬、股部白癬、又は足部白癬である。
【００６４】
その必要性がある個体の爪真菌症を治療する方法が提供され、１つの態様では、それは、足指爪及び／又は手指爪の遠位爪下型爪真菌症を治療する方法であってもよい。１つの態様では、本方法には、約１０重量パーセントのルリコナゾールを含む組成物等の、本明細書で提供されるルリコナゾール組成物を、感染した爪に１日１回塗布することが伴う。
【００６５】
爪の裏側及び／又は爪床にルリコナゾールを送達する方法であって、本明細書に記載のルリコナゾール組成物を爪表面に投与することを含む方法が提供される。本方法の１つの態様では、ルリコナゾール組成物は、１又は２又は３又は４又は５又は６又は９又は１２か月間のいずれか等のある期間、爪表面に１日１回塗布される。
【００６６】
本明細書に記載のルリコナゾール製剤と爪表面を接触させることにより、手指爪又は足指爪等の爪をルリコナゾールで透過する方法も提供される。１つの態様では、本方法は、約１０重量パーセントのルリコナゾールを含むルリコナゾール製剤を使用する。
【００６７】
爪真菌症を罹患しているか又は罹患が疑われる個体に、本明細書に記載の方法により、ルリコナゾール組成物を投与することができる。１つの態様では、個体は、ヒト等の哺乳動物である。特定の態様では、個体はヒトであり、提供される方法は、ヒト爪の治療に関する。１つの態様では、個体は、糖尿病であるか、高齢であるか、又は免疫減弱状態である。
【００６８】
ルリコナゾールを、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エチル）である）のエチレングリコール誘導体、アセトン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、及びエタノールと混合することを含む方法等の、ルリコナゾールの医薬組成物を調製する方法も提供される。１つの態様では、ルリコナゾール組成物を調製する方法は、（ａ）ベンジルアルコール及びエチレングリコール誘導体のうちの１つ又は両方にルリコナゾールを溶解するステップ；及び（ｂ）エタノール、炭酸プロピレン、及びアセトンを添加して、組成物を準備するステップを含み、この方法のステップ（ｂ）には、随意に無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマーが含まれていてもよい。
【００６９】
本明細書で提供されるルリコナゾール組成物を含み、遠位爪下型爪真菌症であってもよい爪真菌症の治療等における使用説明書を更に含んでいてもよいキットも記載されている。
【００７０】
本明細書で提供されるルリコナゾール組成物が含有されている容器を含む製造品も提供される。１つの態様では、容器はプラスチック製である。１つの態様では、容器はガラス製である。別の態様では、容器は、単位剤形のルリコナゾール組成物を含有する装置等の
装置である。
【００７１】
本発明の他の態様は、全体にわたって提供される。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１Ａ及び１Ｂは、１２．５重量パーセントのルリコナゾール製剤の効果を評価する皮膚刺激研究における１日目〜２８日目の紅斑及び焼痂形成を数値化した結果を表すグラフである。
【図２】図２Ａ及び２Ｂは、１２．５重量パーセントのルリコナゾール製剤の効果を評価する皮膚刺激研究における１日目〜２８日目の浮腫形成を数値化した結果を表すグラフである。
【図３】図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、及び３Ｄは、１２．５重量パーセントのルリコナゾール製剤の効果を評価する皮膚刺激研究における３５日目〜４２日目の紅斑及び焼痂及び浮腫形成を数値化した結果を表すグラフである。
【図４】図４は、１０重量パーセントのルリコナゾール製剤の２５℃での６か月間安定性研究の、２年先までの線形回帰を示す図であり、製品が２４か月先まで安定したままであるはずであることを示す。
【図５】図５は、塗布の７、１４、及び２１日後に感染対照と比較した、１２．５重量パーセントのルリコナゾール製剤による治療後に回収されたＡＴＰ％の比較を示す図であり、１２．５重量パーセントのルリコナゾール溶液は、１日１回塗布した７日後に、皮膚糸状菌菌糸に対する強力な抗真菌活性を発揮し、塗布の１４日後にＡＴＰ含有量を非感染基線レベルに低減させたが、Ｐｅｎｌａｃ（登録商標）は、実験期間の全体にわたって部分的な抗真菌活性を示したに過ぎないことを実証している。
【図６】図６は、１０重量パーセントのルリコナゾール製剤及びプラセボ製剤の塗布後に様々な深さの爪から回収したルリコナゾールの量（平均±ＳＥＭ（ｎ＝６））を示すグラフであり、爪試料から回収されたルリコナゾールの量は、分析した爪の深さと相関しており、より深い層の爪が、より少ないルリコナゾールを含有していたことを示している。
【図７】図７は、７日間及び２１日間連続投与後のルリコナゾールの爪透過（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６）を示す図であり、分析の時点は、７日間投与実験では、Ｔ＝０、３、及び７日目であり、２１日間投与実験では、Ｔ＝７、１４、及び２１日目であり、７日間の実験では７日目まで、２１日間の実験では１４日目まで、定常状態の透過を示している。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
爪真菌症の治療に十分な量のルリコナゾールを可溶化する溶媒系中にあり、経時的に安定しており、爪真菌症の治療に効果的な治療剤の利点（例えば、安全性、高い患者の服薬遵守等）を維持するルリコナゾールの医薬組成物が提供される。ルリコナゾールの医薬組成物の使用法及び製作法も包含され、ルリコナゾール組成物を含むキット及び製造品も包含される。
【００７４】
本明細書に記載されている本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「からなる」及び／又は「から本質的になる」ことを含むことが理解される。
【００７５】
［医薬組成物］
ある医薬組成物は最大５重量パーセントのルリコナゾールを含んでいることが知られているが、この根絶が困難な感染症の効果的な治療に伴う難問を考慮すると、爪真菌症の治療に使用するには、５重量パーセントを超えるルリコナゾールを含む医薬組成物が望ましい。爪に塗布される医薬組成物中のルリコナゾールがより高濃度であると（例えば、組成物は、約１０重量パーセント〜約１５重量パーセントのルリコナゾールを含む）、感染部位（例えば、爪の裏側及び爪床を含む足指爪）に治療上有効量のルリコナゾールを送達す
ることが可能になり、再感染及び／又は再発がよりしにくい完全で効果的な治療がもたらされる可能性がはるかにより高い。加えて、ルリコナゾールの濃度がより高い組成物は、組成物の感染爪への塗布が１日１回未満である等の、より容易な治療計画を提供することができる。経時的に及び様々な条件下で安定している組成物も提供される。
【００７６】
慢性使用に好適なより高濃度のルリコナゾール医薬組成物を達成する際の困難さは、多岐にわたる。それらには、安全性の考慮、並びに多溶媒系の相互関連的及び相互依存的性能が含まれ、それらは、十分な量のルリコナゾールを溶解させる溶媒系の能力、及びその経時的安定性に影響を与える。加えて、組成物を感染爪に慢性塗布することに関連する患者の服薬遵守が影響を受ける。すなわち、より高濃度のルリコナゾールを含有する溶媒系は、十分な量のルリコナゾールを適切に溶解し、慢性使用に安全であり、適切な流動特性を有する均質で物理的に安定した組成物を提供し、爪塗布に好適であり、塗布に際して比較的短い乾燥時間を有し、塗布時に刺激をほとんど又は全く生じさせず、感染部位（例えば、足指爪及び／又は爪床）に治療上有効量のルリコナゾールを送達し、化学的に安定して適切な抗菌特性を示し、使用者にとって便利であるべきである。従って、これら製剤的難問の各々に適切に取り組むためには、高度に調整された系が必要とされる。本明細書に記載の医薬組成物は、これら製剤的難問の各々を満たし、爪真菌症の治療に使用するに十分な濃度のルリコナゾールを含む。
【００７７】
ルリコナゾールは、事実上水に不溶性であり、完全に溶解するには実質的に非水性の溶媒が必要である。本明細書のルリコナゾール医薬組成物は、爪真菌症のモデルにおいて良好な効力を提供し、慢性使用に安全であり、経時的に安定している。更に、本組成物は、一般的に、米国食品医薬品局の添加物ガイド（ＨＧ）に記載されているような成分と共に局所塗布に安全な濃度で製剤され、爪真菌症の治療に使用するに十分な濃度のルリコナゾールを含有する。
【００７８】
ある場合では、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐが参照されるが、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む組成物を使用してもよいことが理解される。加えて、ある場合では、Ｇａｎｔｅｚ（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳ（登録商標）４３５及びＧａｎｔｒｅｚ  ＥＳ（登録商標）４２５を含む）が参照されるが、ＰＶＭ／ＭＡコポリマーのブチルエステルを含む組成物（ＰＶＭ／ＭＡコポリマーのブチルエステル、３８〜５２％イソプロピルアルコール、１０％未満のブチルアルコール等）を使用してもよいことが理解される。加えて、アルコール（２００度（Ｐｒｏｏｆ））への参照は、エタノールを含み、エタノールを意図すると理解される。
【００７９】
１つの態様では、以下のものを含むルリコナゾールの医薬組成物が提供される：約９重量パーセント〜約１２．５重量パーセントのルリコナゾール又は約１０重量パーセント〜約１２．５重量パーセントのルリコナゾール；約１２重量パーセントのアセトン；約５重量パーセントの炭酸プロピレン；約２５重量パーセントのＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エチル）である）；及び少なくとも検出可能な量であるが約４重量パーセント以下であるベンジルアルコール。１つの変形では、組成物は、約４０重量パーセント〜約４５重量パーセントのエタノールも含む。１つの態様では、上記組成物は、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４２５（溶媒としてエタノール及びブチルアルコールを使用）、又はＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４３５（イソプロパノールに基づく溶媒を使用）等の被膜形成剤も含む。特定の変形では、以下のものを含むルリコナゾールの医薬組成物が提供される：約１０重量パーセントのルリコナゾール〜約１５重量パーセントのルリコナゾール；約１２重量パーセントのアセトン；約５重量パーセントの炭酸プロピレン；約２５重量パーセントのＨＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エ
チル）である）；少なくとも約２重量パーセント〜約４重量パーセントのベンジルアルコ
ール；及び約１重量パーセントのＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４３５。
【００８０】
１つの変形では、組成物の表示成分の重量パーセントが１００未満である本明細書に記載のあらゆる製剤では、組成物は、組成物を合計で１００重量パーセントにする重量パーセントのエタノールを更に含む。例えば、１つの態様では、以下のものを含むルリコナゾールの医薬組成物が提供される：約１０重量パーセントのルリコナゾール〜約１５重量パーセントのルリコナゾール；約１２重量パーセントのアセトン；約５重量パーセントの炭酸プロピレン；約２５重量パーセントのＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エチル）である）；少なくとも約２重量パーセント〜約４重量パーセントのベンジルアルコール；約１重量パーセントのＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４３５；及び組成物を合計で１００重量パーセントにする重量パーセントのエタノール。特定の変形では、以下のものを含むルリコナゾールの医薬組成物が提供される：約４０．５重量パーセントのエタノール；約４重量パーセントのベンジルアルコール；約５重量パーセントの炭酸プロピレン；約１２重量パーセントのアセトン；約２５重量パーセントのＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲ（式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エチル）である）；及び約１２．５重量パーセントのルリコナゾール。
【００８１】
爪への慢性塗布用のルリコナゾールの医薬組成物が提供されるため、安全性に関する懸念が他よりも高い混合溶媒成分を最低限に抑えることが重要である。例えば、本明細書で提供されるルリコナゾール医薬組成物の１つの変形では、組成物は、爪真菌症の治療に使用するために十分に高い濃度のルリコナゾール（例えば、約１０重量パーセント以上のルリコナゾール）を含有しており、組成物は、検出可能な量であるが約５重量パーセント以下のベンジルアルコールを含有する。ベンジルアルコールは、ルリコナゾールを溶解するための非常に有効な溶媒であり、従って本組成物中に少々使用してもよい。約６又は５又は４又は３又は２重量パーセント未満のいずれかのベンジルアルコールを使用することにより、より大量のベンジルアルコールを含有する組成物と比較して、ベンジルアルコールへの個体の曝露を制限することができ、その曝露に伴う溶血効果の低減又は消失をもたらすことができる。これは、例えば、ベンジルアルコールを含有する組成物を、数か月又は１年以上続く場合がある期間、連日使用することによるベンジルアルコールへの個体の長期曝露の状況において特に重要であり得る。重大なことには、爪真菌症を治療するのに十分な量のルリコナゾール濃度（例えば、約１０重量パーセント〜約１５重量パーセント）を含む混合溶媒系は、比較的低量に過ぎないベンジルアルコールを使用して、ルリコナゾールを適切に可溶化することができる。従って、わずか約４重量パーセント以下のベンジルアルコールを含む、爪真菌症の治療で慢性使用するための安定的医薬組成物が提供される。更に別の変形では、そのような組成物は、約２重量パーセントのベンジルアルコールを含有する。特定の変形では、そのような組成物は、アセトン、炭酸プロピレン、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルのうちの少なくとも１つを更に含む。更に別の変形では、そのような組成物は、アセトン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び炭酸プロピレンのうちのいずれか２つを更に含む。更に別の変形では、そのような組成物は、アセトン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び炭酸プロピレンを含む。
【００８２】
１つの変形では、ルリコナゾール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アセトン、及び炭酸プロピレンを含む、爪真菌症を局所治療するための医薬組成物が提供される。１つのそのような変形では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アセトン、及び炭酸プロピレンは、合わせて組成物の約４０重量パーセント〜約４５重量パーセントを占める。別の変形では、多成分溶媒溶液は、アセトン、炭酸プロピレン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びベンジルアルコールを含む。ルリコナゾール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル、並びにベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピ
レン、及びエタノールのうちの少なくとも２つを含む医薬組成物も、爪真菌症の治療に使用するために提供される。ルリコナゾール、並びにベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピレン、エタノール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルのうちの少なくとも４つを含む医薬組成物も記載されている。
【００８３】
１つの態様では、医薬ルリコナゾール組成物は、Ｇａｎｔｒｅｚ（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４２５またはＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４３５）等の被膜形成剤を更に含む。被膜形成剤は、１重量パーセントのものが存在していてもよい。１つの変形では、本明細書で提供される組成物は、約１重量パーセントのＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４３５を含む。
【００８４】
爪への慢性塗布用のルリコナゾールの医薬組成物は、十分に高濃度のルリコナゾールを含有し、そのため組成物は、爪真菌症の治療で使用するのに好適である。１つの態様では、医薬組成物は、約８重量パーセントのルリコナゾールを含む。１つの態様では、医薬組成物は、約１０重量パーセントのルリコナゾールを含む。別の態様では、医薬組成物は、約１２．５重量パーセントのルリコナゾールを含む。更に別の態様では、医薬組成物は、約１０重量パーセントのルリコナゾール〜約１５重量パーセントのルリコナゾールを含む。また更なる態様では、医薬組成物は、約１０重量パーセントのルリコナゾール〜約１２．５重量パーセントのルリコナゾールを含む。更なる態様では、医薬組成物は、約８重量パーセントのルリコナゾール〜約１２重量パーセントのルリコナゾールを含む。更なる態様では、医薬組成物は、約９重量パーセントのルリコナゾール〜約１１重量パーセントのルリコナゾールを含む。
【００８５】
１つの態様では、本明細書に記載の組成物は、実質的に無水である。実質的に無水とは、組成物が約５重量パーセント以下の水しか含有しないことを意味する。１つの変形では、実質的に無水の組成物は、約３重量パーセント以下の水しか含有しない。約２重量パーセント以下の水しか含有しない組成物も実質的に無水であり、約１重量パーセント以下の水又は０．５重量パーセント以下の水しか含有しない組成物も実質的に無水である。１つの変形では、本明細書に記載の組成物は、検出可能なレベルの水を含有していない。
【００８６】
１つの態様では、本明細書で提供される組成物は、α−ヒドロキシカルボン酸（例えば、乳酸）、ＮＭＰ、及びクロタミトンのいずれか１つ又は複数を含んでいない。
【００８７】
１つの変形では、ルリコナゾールの医薬組成物は清澄状であり、ルリコナゾールが組成物に可溶性であることを示す。特定の変形では、ルリコナゾールの医薬組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで１又は２又は３又は４又は５又は６か月間保管した後での目視検査で結晶形成の証拠が見られず、清澄溶液のままである。
【００８８】
１つの変形では、ルリコナゾールの医薬組成物は、以下のいずれか１つ又は複数により明らかなように化学的に安定している：（ｉ）組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで２又は４又は６又は１２又は１８又は２４か月間以上保管した後で、ルリコナゾールの理論的最大量の少なくとも約８０％又は８５％又は９０％又は９５％を含有し、ルリコナゾールの理論的最大量とは、本明細書で時点０と呼ばれる場合がある組成物の調製時点で組成物中に存在するルリコナゾールの量である；（ｉｉ）組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで、１又は２又は３又は４又は５又は６又は１２か月間以上のいずれかで保管した後で、０．２又は０．３又は０．５又は０．７５又は１重量パーセント以下のいずれかのＺ型ルリコナゾールしか含有しない；（ｉｉｉ）組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで、１又は２又は３又は４又は５又は６又は１２か月間以上のいずれかで保管した後で、０．２又は０．３又は０．５又は０．７５又は１又は２又は３又は４又は５重量パーセント以下のいずれかのＳＥ型ルリコナゾールしか含有しない；（
ｉｖ）組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで、１又は２又は３又は４又は５又は６又は１２か月間以上のいずれかで保管した後で、合わせて０．５又は１又は２又は３又は４又は５重量パーセント以下のいずれかのＺ型及びＳＥ型ルリコナゾールしか含有しない；及び（ｖ）組成物は、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで、１又は２又は３又は４又は５又は６又は１２か月間以上のいずれかで保管した後で、表示ラベル量の少なくとも約８０％又は９０％又は１００％又は１１０％のルリコナゾールを含有する。
【００８９】
１つの態様では、医薬組成物は、個体の爪に塗布した際に最小限のルリコナゾール残留物又は被膜しか爪に残さない。
【００９０】
１つの態様では、爪への慢性塗布用のルリコナゾールの医薬組成物は、組成物を３日間連続して爪表面に投与した後で、治療上有効量のルリコナゾールの爪透過を提供する。１つの態様では、組成物は、約１０重量％〜約１５重量％のルリコナゾールを含み、組成物は、１４日間の治療後に爪の真菌感染の少なくとも８０％を根絶し、それは、真菌から回収可能なＡＴＰの理論量の２０％未満が回収されることにより判定される。１つの態様では、組成物は、約１０重量パーセント〜約１５重量パーセントのルリコナゾールを含み、組成物は、約１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２か月間のいずれかの間１日１回爪に塗布された場合、少なくとも８０％又は８５％又は９０％又は９５％又は１００％のいずれかの菌学的治癒及び／又は完全な臨床的治癒をもたらし、それは、当技術分野で公知の方法により、１つの変形では、本明細書に記載されている方法により評価される。
【００９１】
記載されている組成物は、組成物を爪表面に塗布してからある期間が過ぎた後で、ルリコナゾールの足指爪等の爪透過も提供することができる。例えば、１つの態様では、約１０重量パーセントのルリコナゾールを含むルリコナゾール製剤は、１μＬの組成物を０．０５ｃｍ2の爪面積に１日１回３日間塗布する場合、少なくとも約５０又は７５又は１０
０又は１２０又は１４０又は１６０又は１７５又は２００μｇ／ｃｍ2以上のいずれかの
、０．５〜０．８ｍｍ厚又は０．５〜１．２ｍｍ厚の爪のルリコナゾール透過を提供する。１つの変形では、約１０重量パーセントのルリコナゾールを含むルリコナゾール製剤は、１μＬの組成物を０．０５ｃｍ2の爪面積に１日１回３日間塗布する場合、少なくとも
８０又は９０又は１００又は１２０又は１５０μｇ／ｃｍ2／日以上のいずれかの、０．
５〜０．８ｍｍ厚又は０．５〜１．２ｍｍ厚の爪のルリコナゾール透過を提供する。
【００９２】
本明細書に記載の医薬組成物は、これらに限定されないが、液体、ゲル、スプレー、及び泡等の任意の薬学的に許容される形態であってもよい。
【００９３】
［使用法］
本明細書に記載のルリコナゾール医薬組成物は、その必要性がある個体の爪真菌症を治療する方法であって、個体の爪を組成物と接触させることを含む方法に使用することができる。１つの態様では、個体は、ヒト等の哺乳動物である。特定の態様では、個体はヒトであり、提供される方法は、ヒト爪の治療に関する。ルリコナゾール医薬組成物による、全ての種類及び種類の組合せの爪真菌症の治療が包含される。例えば、１つの態様では、遠位爪下型爪真菌症を治療する方法であって、感染した爪をルリコナゾール組成物と接触させることを含む方法が提供される。１つの態様では、本方法の爪は、足指爪である。別の変形では、本方法の爪は、手指爪である。
【００９４】
特定の変形では、足指爪の爪真菌症（遠位爪下型爪真菌症を含むが、それに限定されない）を治療する方法であって、感染した足指爪をルリコナゾール医薬組成物と接触させることを含む方法が提供される。
【００９５】
本明細書の上記及び全体にわたって記載されているルリコナゾール医薬組成物は、ありとあらゆる組成物が、あたかも具体的に及び個々に爪真菌症の治療での使用に列挙されているかの如く、爪真菌症を治療する方法に使用することができる。例えば、以下のものを含むルリコナゾールの組成物により、爪真菌症、例えば遠位爪下型爪真菌症を治療する方法が提供されることが理解される；約１０重量パーセント〜約１２．５重量パーセントのルリコナゾール；約１２重量パーセントのアセトン；約５重量パーセントの炭酸プロピレン；約２５重量パーセントのジエチレングリコールモノエチルエーテル；及び少なくとも検出可能な量であるが、約４重量パーセント以下であるベンジルアルコール。
【００９６】
ルリコナゾールで爪を透過する方法であって、個体の爪をルリコナゾール医薬組成物と接触させることを含む方法が、本明細書で提供される。１つの態様では、本方法の爪は、足指爪である。別の変形では、本方法の爪は、手指爪である。１つの態様では、ルリコナゾールで爪を透過する方法は、少なくとも約８又は１０又は１２重量パーセントのいずれかのルリコナゾールを含む組成物を、個体の爪に、少なくとも約３又は７又は２１日間のいずれかの間１日１回投与することにより提供される。１つの態様では、ルリコナゾールで爪を透過する方法は、少なくとも約８又は１０又は１２重量パーセントのいずれかのルリコナゾールを含む組成物を、個体の爪に、少なくとも約１又は２又は３又は４又は６又は８又は１０又は１２か月間のいずれかの間１日１回投与することにより提供される。
【００９７】
爪床にルリコナゾールを送達する方法であって、本明細書に記載のルリコナゾール組成物を爪表面に投与することを含む方法が提供される。本方法の１つの態様では、ルリコナゾール組成物は、３若しくは７若しくは１４日間のいずれか、又は１若しくは２若しくは３若しくは４若しくは５若しくは６若しくは９若しくは１２か月間のいずれか等の期間、爪表面に１日１回塗布される。特定の変形では、ルリコナゾール製剤は、約９〜１１重量パーセントのルリコナゾールを含む。
【００９８】
本明細書で提供される方法のいずれかにおいて、１つの態様では、個体は、糖尿病であるか、高齢であるか、又は免疫減弱状態である。本明細書に記載のいずれかの方法において、１つの態様では、Ｌａｍｉｓｉｌ（登録商標）及び／又はＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）が禁忌であるか、又はＬａｍｉｓｉｌ（登録商標）及び／又はＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）が投与されると、他の薬剤（例えば、ＣＹＰ４５０  ２Ｄ６又はＣＹＰ３Ａ４により代謝される作用剤）の低減が必要となるだろう個体である。
【００９９】
１つの実施形態では、本明細書に記載の方法は、爪真菌症の療法等の別の抗真菌療法と共に使用することができる。経口抗真菌療法等の種々の例示的療法が、本明細書に記載されている。一般的に、「と共に」とは、単一の治療計画の状況に療法を加えることを指す。
【０１００】
１つの態様では、爪真菌症の治療は、真菌感染の低減又は非存在により判定される。１つの変形では、治療は、本明細書に詳述されているように、感染症（例えば、爪真菌症）の１つ又は複数の症状の寛解により達成される。好ましくは、治療は、真菌感染の低減又は非存在、及びきれいで健康な爪の再生を両方とも提供する。
【０１０１】
別の態様では、本方法は、爪真菌症の治療、及び再発又は再感染からの保護を両方とも提供し、個体は、爪真菌症に以前に感染した爪の、本明細書に記載のルリコナゾール医薬組成物を使用した治療を終了した後の少なくとも約１又は２又は３か月間のいずれかの間、爪真菌に再感染しない。
【０１０２】
［投薬計画及び投薬量］
爪真菌症の治療に使用するためのルリコナゾール医薬組成物は、１つの態様では、足指
爪及び爪床を含む感染部位に治療上有効量のルリコナゾールを提供する量で、個体の爪に投与される。
【０１０３】
１つの変形では、ルリコナゾール医薬組成物は、少なくとも１又は２又は４又は６又は９又は１２か月間以上のいずれかであり得る感染期間中に１日１回、感染した爪に投与される。幾つかの場合、個体は、再感染及び／又は再発を防ぐ予防策として、感染根絶の後のある期間、ルリコナゾール医薬組成物の投与を継続することになる。爪真菌症を治療するための投薬計画は、１日１回未満、例えば、１日おきに１回、又は週３回、又は週２回、又は週１回、又は月２回、又は月１回であってもよいことも企図される。１日１回未満の投薬計画では、約１０重量パーセントのルリコナゾール〜約１５重量パーセントのルリコナゾールを含むルリコナゾール医薬組成物を用いることが特に企図される。
【０１０４】
本方法の１つの変形では、約８〜約１５重量パーセントのルリコナゾールを含む０．１ｍＬの医薬組成物の局所的一日用量が提供される。１つの態様では、爪真菌症を治療する方法であって、約１０重量パーセントのルリコナゾールを含む０．１ｍＬの医薬組成物の局所的一日用量が各感染爪に塗布される方法が提供される。
【０１０５】
混合投薬計画も提供される。爪真菌症を完全に治癒するためには長い時間がかかることを考慮すると、１つの態様では、第１の期間では、個体に、本明細書で提供されるルリコナゾール医薬組成物を１日１回投与し、その後第２の期間では、個体に、１日１回未満の投薬計画で（例えば、週１回の間隔で）ルリコナゾール医薬組成物を投与することになることが企図される。投薬間隔を更に逓減することが企図され、それは、個体の治療経過に基づいて決定することができる。
【０１０６】
［医薬組成物を製作する方法］
局所塗布用のルリコナゾール医薬組成物を調製するための方法であって、ルリコナゾールを、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アセトン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、及びエタノールと混合することを含む方法も本明細書に包含される。
【０１０７】
１つの態様では、この方法は、（ａ）ベンジルアルコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルのうちの１つ又は両方にルリコナゾールを溶解すること；及び（ｂ）エタノール、炭酸プロピレン、アセトン、及びＧａｎｔｒｅｚを添加して組成物を準備することを含む。
【０１０８】
１つの変形では、被膜形成剤（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４３５又はＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４２５）、エタノール、ベンジルアルコール、炭酸プロピレン、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む製剤は、一次撹拌槽で、被膜形成剤、エタノール、ベンジルアルコール、炭酸プロピレン、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを混合することにより調製される。アセトン及びルリコナゾールが添加され、内容物は、全ての固形物が視覚的に溶解されるまで混合される。１つの態様では、アセトン及びルリコナゾールは、黄褐色照明下で添加される。
【０１０９】
１つの実施形態では、本発明は、本明細書に記載のプロセスから生成された生成物を包含する。
【０１１０】
［キット］
ルリコナゾール医薬組成物を含むキットも提供される。１つの態様では、キットは、爪真菌症の治療における使用説明書を含む。特定の変形では、説明書は、ルリコナゾール医薬組成物を遠位爪下型爪真菌症の治療に使用することに関する。
【０１１１】
本明細書の上記及び全体にわたって詳述されているあらゆるルリコナゾール医薬組成物は、ありとあらゆる組成物が、あたかも具体的に及び個々にキットでの使用に列挙されているかの如く、キットで使用することができる。例えば、以下のものを含むルリコナゾール医薬組成物を含むキットが提供されることが理解される：約１０重量パーセント〜約１２．５重量パーセントのルリコナゾール；約１２重量パーセントのアセトン；約５重量パーセントの炭酸プロピレン；約２５重量パーセントのジエチレングリコールモノエチルエーテル；及び少なくとも検出可能な量であるが、約４重量パーセント以下であるベンジルアルコール。キットは、随意に、爪真菌症の爪（例えば、足指爪）の治療における使用等の説明書を含んでいてもよい。キットは、爪やすり等の爪ケアに関する追加的部品を含んでいてもよい。
【０１１２】
［製造品］
ルリコナゾール医薬組成物が含有されている容器を含む製造品が提供される。製造品は、本明細書に記載のルリコナゾール医薬組成物を含有する、ボトル、バイアル、アンプル、単回使用の使い捨てのアプリケーター等であってもよい。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料で形成されていてもよく、１つの態様では、容器表面の又は添付の表示ラベルも含有しており、容器には、爪真菌症の治療における使用説明書が示されている。
【０１１３】
１つの態様では、容器は、単位剤形のルリコナゾール医薬組成物を含有する医療装置である。装置は、爪板表面に組成物を塗布するためのブラシ又はアプリケーターであってもよい。
【０１１４】
単位剤形のルリコナゾール医薬組成物も提供される。
【０１１５】
本明細書の上記及び全体にわたって記載されているあらゆるルリコナゾール医薬組成物は、ありとあらゆる組成物が、あたかも具体的に及び個々に製造品での使用に列挙されているかの如く、製造品で使用することができる。例えば、以下のものを含むルリコナゾール医薬組成物を含んでいてもよい製造品が提供されることが理解される：約１０重量パーセント〜約１２．５重量パーセントのルリコナゾール；約１２の重量パーセントのアセトン；約５重量パーセントの炭酸プロピレン；約２５重量パーセントのジエチレングリコールモノエチルエーテル；及び少なくとも検出可能な量であるが、約４重量パーセント以下であるベンジルアルコール。
【０１１６】
［定義及び更なる実施形態］
本明細書において具体的に別様に記載されていない限り、使用される用語の定義は、有機合成及び薬学の技術分野で使用される標準的定義である。例示的な実施形態、態様、及び変形が、図及び図面に例示されており、本明細書で開示された実施形態、態様、及び変形、並びに図及び図面は、限定ではなく例示であるとみなされるべきであることが意図されている。
【０１１７】
当業者であれば十分に理解するように、本明細書中で「約」のついた値又はパラメーターへの参照は、その値又はパラメーターそれ自体に関する実施形態を含む（及び記述する）。例えば、「約Ｘ」は、「Ｘ」の記述を含み、「Ｘ」を記述する。
【０１１８】
「治療上有効量」は、本明細書に列挙されている生物学的効果のうちのいずれかを誘発する薬物量を意味する。
【０１１９】
「治療」は、本明細書に記載されている臨床的エンドポイントを含む所望のエンドポイントのいずれか１つ又は複数を含む。
【０１２０】
本明細書で使用される用語「組成物」は、用語「製剤」と同義的に使用される場合がある。
【０１２１】
本明細書に記載の組成物は、皮膚又は爪の状態を治療するために使用される。そのような状態の例には、これらに限定されないが、感染症、炎症、乾癬、爪囲炎、良性又は悪性の皮膚又は爪腫瘍、及び美的状態が含まれる。本出願の１つの態様では、組成物は、皮膚真菌症又は爪真菌症を治療するために使用される。
【０１２２】
皮膚真菌症は、皮膚糸状菌又は他の真菌により引き起こされる皮膚の感染症を指す。皮膚真菌症の例には、これらに限定されないが、体部白癬、股部白癬、又は足部白癬が含まれる。皮膚真菌症を引き起こすことが知られている病原体の例には、これらに限定されないが、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）、趾間白癬菌（Trichophyton interdigitale
）、紅色白癬菌（ニュージーランドで最も一般的）、趾間白癬菌、トリコフィトン・トンスランス（Trichophyton tonsurans）（米国で非常に一般的）、オードアン小胞子菌（Microsporum audouinii）、紫色白癬菌（Trichophyton violaceum）、鉄錆色小胞子菌（Microsporum ferrugineum）、シェーンライン白癬菌（Trichophyton schoenleinii）、トリ
コフィトン・メグニーニイ（Trichophyton megninii）、トリコフィトン・ソウダネンセ
（Trichophyton soudanense）、トリコフィトン・ヤオウンデイ（Trichophyton yaoundei）、毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）、及びトリコフィトン・トンスランス
が含まれる。
【０１２３】
爪真菌症は、爪板及び／又は爪床の真菌感染症を指し、爪白癬としても知られている。爪真菌症を引き起こすことが知られている病原体の例には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：紅色白癬菌、趾間白癬菌、有毛表皮糸状菌（Epidermophyton floccosum）、紫色白癬菌、石膏状小胞子菌（Microsporum gypseum）、トリコフィトン・トン
スランス、トリコフィトン・ソウダネンセ、及びトリコフィトン・ベルコースム（Trichophyton verrucosum）等の皮膚糸状菌；カンジダ・アルビカンス（Candida albican）等のカンジダ；及びスコプラリオプシス・ブレビカウリス（Scopulariopsis brevicaulis）及びフザリウム（Fusarium）種等の非皮膚糸状カビ。
【０１２４】
爪真菌症は、爪板、爪床（爪板直下の組織）、爪母基、又は爪根（爪板が発生する爪基部の肥厚皮膚）、角皮、爪下皮（爪の自由端下の表皮の肥厚層）、並びに近位及び側方爪郭（爪の基部及び側部に隣接している皮膚）に影響を及ぼす場合がある。爪真菌症は、臨床所見に基づき、幾つかの変種に分類することができる。全ての種類の爪真菌症が、本明細書に記載の方法に包含されており、それらには、遠位及び側方爪下型爪真菌症（ＤＬＳＯ）、エンドニクス爪真菌症（ＥＯ、endonyx onychomycosis）、白色表在性爪真菌症（
ＷＳＯ）、近位爪下型爪真菌症（ＰＳＯ）、カンジダ爪真菌症（ＣＯ）、及び全異栄養性爪真菌症（ＴＤＯ、total dystrophic onychomycosis）が含まれる。爪真菌症を有する個体は、１つの変種又は変種の任意の組合せを有している場合がある。
【０１２５】
本明細書に記載の製剤に使用することができる活性作用剤の例には、これらに限定されないが、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、抗乾癬剤（antipsoratic）、抗癌剤、及び他の活性作用剤、ステロイド、メトトレキサート、シクロスポリン、レチノイド、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せが含まれる。
【０１２６】
抗真菌剤の例には、これらに限定されないが、ケトコナゾール、ミコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロミダゾール（clomidazole）、クロトリマゾール、クロコ
ナゾール、エベルコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フルチマゾール（flutimazole）、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾール、ネ
チコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セトラコナゾール（setraconazole
）、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール、テルビナフィン、ナトリフィン（natrifine）、アモロルフィン、アムホテリシン
Ｂ、ナイスタチン、ナタマイシン（natamaycin）、フルシトシン、グリセオフルビン、ヨウ化カリウム、ブテナフィン、シクロピロックス、シロキノール（ciloquinol）（ヨードクロルヒドロキシキン）、ハロプロジン、トルナフタート、塩化アルミニウム、ウンデシレン酸、過マンガン酸カリウム、硫化セレン、サリチル酸、ピルチオン亜鉛（zinc pyruthione）、ブロモクロルサリチルアニリド、メチルロザニリン、トリブロモメタクレゾー
ル、ウンデシレン酸、ポリノキシリン、２−（４−クロルフェノキシ）−エタノール、クロロフェンセシン（chlorophensesin）、チクラトン、スルベンチン、エチルヒドロキシ
ベンゾアート、ジマゾール、トルシクラート、スルファセトアミド、安息香酸、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。好ましい抗真菌剤は、表１ｂにも記載されているルリコナゾールである。
【０１２７】
【表１】
0005654497.tif 000004
【０１２８】
ルリコナゾールは、皮膚糸状菌（トリコフィトン、小胞子菌、及び表皮菌（Epidermaophyton）種）、カンジダ、及びマラセジア属に対して優れた抗真菌活性を示す。ルリコナ
ゾールは、爪真菌症における主要な皮膚糸状菌である紅色白癬菌（T. ruburm）に対して
も優れた抗真菌活性を示す。この皮膚糸状菌（dermatopyte）の新鮮な臨床分離株に対す
るルリコナゾールの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、０．０００１２〜０．００４μｇ／ｍＬであることが見出されており、その抗真菌活性は低濃度で実証されている。ルリコナゾールは、他の病原性真菌（酵母様真菌、アスペルギルス属、及びデマチウム科）に対して強い抗真菌活性を示す。例えば、Niwano, Y, et al., In Vitro and In Vivo Antidermatophyte Activities of NND-502, a Novel Optically Active Imidazole Antimycotic Agent. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42:967-970及びKoga H. et al, In Vitro Antifungal Activities of Luliconazole, a New Topical Imidazole. Med. Mycology, 2008:1-8を参照されたい。
【０１２９】
広域抗真菌スペクトルを有することに加えて、ルリコナゾールは、皮膚における高い滞留性及びケラチンに対する可逆的結合性を示す。動物感染モデルにおいて、ルリコナゾールは、市販の外部適用抗真菌薬物と比較して、より短い塗布期間内で同じか又はより強力な治療効果を示す。
【０１３０】
語句「ルリコナゾールタイプ」は、皮膚糸状菌又は疾患を引き起こすことが知られてい
るか又は疑われる他の真菌に対して、ルリコナゾールと同様の特性及び活性を有する任意の抗真菌剤を指す。
【０１３１】
用語「安定的」は、特定の条件下である期間にわたって、製造及び保管条件下で実質的に不変であるか又は実質的に無変更のままである組成物又は製剤を指す。特に、組成物は、約３０℃以下、約２５℃以下、又は約１５℃以下、約５℃以下の温度で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、又は少なくとも４週間維持した際に、実質的に不変であるか又は無変更のままである。当技術分野で公知の抗真菌剤のある製剤では、ある期間にわたってある条件下で保管した際に、作用剤が製剤から析出又は結晶化する場合があり、そのような析出又は結晶化は、「不安定な」製剤をもたらすとみなすことができる。
【０１３２】
用語「賦形剤」は、本明細書に記載されている組成物の活性作用剤用の担体として使用される不活性物質を指す。本発明の１つの態様では、賦形剤には、以下のものが含まれる：例えば、エタノール又はベンジルアルコール等であるが、これらに限定されないアルコール；アセトン等であるが、これらに限定されないケトン；エチルエーテル又はメチルエーテル類似体を含む、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等）等であるが、これらに限定されないエチレングリコール誘導体；又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び炭酸プロピレン（ＰＣ）等であるが、これらに限定されない極性非プロトン溶媒。本発明の他の態様では、賦形剤には、限定ではないが、α−ヒドロキシカルボン酸及びそれらの塩、並びに二塩基酸のジエステルが含まれる。本発明の更に別の態様では、賦形剤は、界面活性剤である。本明細書には、ジイソプロピルアジパート、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、及び乳酸も含まれる。賦形剤の例には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：１，２，６−ヘキサントリオール、１，３−ジメチロール−５，５−ジメチル−ヒダントイン、１−ｏ−トリルビグアニド、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−エチルヘキシルサリチラート、酢酸、アセトン、アクリラートコポリマー、アクリル酸ホモポリマー、アクリル酸／イソオクチルアクリラートコポリマー、ａｄｃｏｔｅ  ７２Ａ１０３、接着テープ、接着テープ、エアロテックス樹脂３７３０、エチルアルコール、無水エチルアルコール、変性エチルアルコール、希釈５０％エチルアルコール水溶液、アルキルアンモニウムスルホン酸ベタイン、アルキルアリールスルホン酸ナトリウム、アラントイン、アーモンドオイル、α−テルピネオール、α−トコフェロール、酢酸アルミニウム、アルミニウムクロルヒドロキシアラントイナート（aluminum chlorhydroxy allantoinate）、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム−スクロース、水和水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムゲルＦ５００、水酸化アルミニウムゲルＦ５０００、モノステアリン酸アルミニウム、アルミニウム酸化物、アルミニウムポリエステル、ケイ酸アルミニウム、アルミニウムデンプンオクテニルスクシナート、ステアリン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム無水物、ａｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃ、ａｍｅｒｃｈｏｌ−ｃａｂ、アンモニア溶液、強アンモニア溶液、水酸化アンモニウム、アンモニウムラウリルスルフェアート、アンモニウムノノキシノール４スルファート；Ｃ−１２〜Ｃ−１５直鎖一級アルコールエトキシラートのアンモニア塩、アンモニックス、ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ−２、ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ−９、無水リン酸水素カルシウム、ａｎｏｘｉｄ  ＳＢＮ、消泡剤、杏仁油  ＰＥＧ−６エステル、ａｑｕａｐｈｏｒ、ａｒｌａｃｅｌ、ａｒｌａｔｏｎｅ２８９、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミタート、カナダバルサム、みつろう、合成みつろう、ｂｅｈｅｎｅｔｈ−１０、ベントナイト、ベントナイト、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ベータデクス、ホウ酸、ブチルアルコール、ＰＶＭ／ＭＡコポリマーのブチルエステル、ステアリン酸ブチル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチレングリコール、ブチルパラベン、Ｃ２０−４０  ｐａｒｅｔｈ−２４、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸トリグリセリド、カプタン、カラメル、カルボマー１３４２、カルボマ
ー９３４、カルボマー９３４ｐ、カルボマー９４０、カルボマー９４１、カルボマー９７４Ｐ、カルボマー９８０、カルボマー９８０、カルボマー９８１、カルボマーホモポリマーＣ型、カルボキシビニルコポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラゲナン、カラゲナン塩、ヒマシ油、水添ヒマシ油、ニオイヒバ油、セルロース、ｃｅｒａｓｙｎｔ−ｓｅ、セレシン、ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１２、ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１５、ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−３０、セテアリルアルコール、セテアリルアルコール／ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２０、セテアリルオクタノアート、ｃｅｔｅｔｈ−１０、ｃｅｔｅｔｈ−２、ｃｅｔｅｔｈ−２０、ｃｅｔｅｔｈ−２３、塩化セトリモニウム、セチルアルコール、セチルエステル、セチルパルミタート、塩化セチルピリジウム、ｃｈｅｍｏｄｅｒｍ６４０１Ｂ、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、コレステロール、ｃｈｏｌｅｔｈ−２４、クエン酸、クエン酸一水和物、含水クエン酸、コカミドジエタノールアミン、コカミドエーテルスルファート、コカミド酸化物、ココベタイン、ココアバター、ココグリセリド、ココモノエタノールアミド、やし油、分画やし油、ココイルカプリロカプラート（cocoyl caprylocaprate）、コラーゲン、着色
料懸濁液、クリーム基剤、クレアチニン、クロスポビドン、クロスポビドン、シクロメチコン、シクロメチコン／ジメチコンコポリオール、ｄａｕｂｅｒｔ１−５  ＰＥＳＴＲ（ｍａｔｔｅ）１６４Ｚ、デヒドロ酢酸、ｄｅｈｙｍｕｌｓ  Ｅ、安息香酸デナトニウム、デキストリン、ジアゾリジニル尿素、ジクロロベンジルアルコール、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ジエタノールアミン、セバシン酸ジエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アミノ酢酸ジヒドキシアルミニウム、ジイソプロパノールアミン、ジイソプロピルアジパート、ジイソプロピルジメラート、ジメチコン３５０、ジメチコン３６０、ジメチコンコポリオール、ジメチコンＭＤＸ４−４２１０、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、フタル酸ジオクチル、ジプロピレングリコール、ココアンホ二酢酸二ナトリウム（disodium cocoamphodiacetate）、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム（disodium laureth sulfo succinate）、ラウリルスルホコハク酸二ナトリウム（disodium lauryl sulfosuccinate）、ドコサノール、ドクサートナトリウム、ｄｕｒｏ−ＴＡＫ２８０−２５１６
、ｄｕｒｏ−ＴＡＫ８０−１１９６、ｄｕｒｏ−ＴＡＫ８７−２０７０、ｄｕｒｏ−ＴＡＫ８７−２１９４、ｄｕｒｏ−ＴＡＫ８７−２２８７、ｄｕｒｏ−ＴＡＫ８７−２２９６、ｄｕｒｏ−ＴＡＫ８７−２８８８、ｄｕｒｏ−ＴＡＫ８７−２９７９、エデト酸ナトリウム、エデト酸、エンツホン、エンツホンナトリウム、精油、ｂｏｕｑｕｅｔ９２００、酢酸エチル、エチルヘキサンジオール、オレイン酸エチル、エチルセルロース、エチレングリコール、エチレン酢酸ビニルコポリマー、エチレンジアミン、エチレンジアミン二塩酸塩、エチレン−プロピレンコポリマー、エチルパラベン、ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、脂肪酸エステル、脂肪酸ペンタエリトリオールエステル、脂肪酸、脂肪アルコールシトラート、酸化第二鉄、香味料ｒｈｏｄｉａ医薬品（flavor rhodia pharmaceutical）＃ＲＦ４５１、ホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド溶液、ゼラチン、ｇｅｌｖａ７３７、グルコノラクトン、グリセリン、グリセリルシトラート、グリセリルイソステアラート、グリセリルラウラート、グリセリルモノステアラート、グリセリルオレアート、グリセリルオレアート、グリセリルオレアート／プロピレングリコール、グリセリルパルミタート、グリセリルリシノレアート、グリセリルステアラート−ラウレス−２３、グリセリルステアラートＳＥ、グリセリルステアラート／ＰＥＧ−１００ステアラート、グリセリルステアラート−ステアルアミドエチルジエチルアミン、グリコールジステアラート、グアーガム、ヘアコンディショナー（１８Ｎ１９５−１Ｍ）、ｈｅｒｂａｃｏｌ、ヘキシレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、可塑化炭化水素ゲル、塩酸、希塩酸、過酸化水素、水素化パーム油／パーム核油ＰＥＧ−６エステル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシオクタコサニルヒドロキシステアラート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イミド尿素、ピンク色フレキソ印刷インク、インク／ポリエチレン、テレフタラート／アルミニウム／ポリエチレン／ナトリウムポリメタクリラート／エチレン酢酸
ビニルコポリマー、アイルランドゴケ抽出物、イソセテス−２０、イソオクチルアクリラート、イソプロピルアルコール、イソプロピルイソステアラート、イソプロピルミリスタート、イソプロピルミリスタート、イソプロピルミリスタート−ミリスチルアルコール、イソプロピルパルミタート、イソプロピルステアラート、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ｊｅｌｅｎｅ、カオリン、カトンＣＧ、カトンＣＧＩＩ、ラクタート、乳酸、ｄｌ−乳酸（dl-lactic acid）、ラクトース、ラネス、ラノリン、ラノリンアルコール−鉱油、ラノリンアルコール、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリン無水物、ラノリンコレステロール、ラノリン、水素化、ラウラミン酸化物、ラウルジモニウム加水分解動物コラーゲン（laurdimonium hydrolyzed animal collagen）、硫酸ラウレス、ラウ
レス−２、ラウレス−２３、ラウレス−４、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、乳酸ラウリル、硫酸ラウリル、レシチン、レモン油、軽油、リモネン、ｄｌ−、リポコールＳＣ−１５、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム水和物、硝酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ｍａｐｒｏｆｉｘ、医療用接着剤改良型Ｓ−１５、医療用消泡剤ａ−ｆエマルジョン、メントール、メトキシポリオキシエチレングリコール３５０、メチルアルコール、メチルグルセス−１０、メチルグルセス−１２０ジオレアート、メチルグルセス−２０、メチルグルセス−２０セスキステアラート、メチルグルコースセスキステアラート、ラウリン酸メチル、サリチル酸メチル、ステアリン酸メチル、メチルセルロース、メチルクロロイソチアゾリノン、エチルイソチアゾリノン、メチルパラベン、微結晶性ワックス、鉱油、多ステロール抽出物、ミリスチルアルコール、乳酸ミリスチル、ｎ，ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ステアルアミド、ｎ，ｎ−ジメチルラウラミン酸化物、ｎ−３−クロロアリル−メテナミンクロリド、ｎ−デシル−メチルスルホキシド、ナイアシンアミド、硝酸、ノノキシノール−１５、ノノキシノール−９、オクタデセン−１／マレイン酸コポリマー、オクトキシノール−１、オクトキシノール−９、オクチルヒドロキシステアラート、オクチルドデカノール、オクチルドデカノール、オレイン酸、オレス−１０／オレス−５、オレス−２、オレス−２０、オレイルアルコール、オレイルオレアート、オリーブ油、ｏｒｖｕｓ  ｋ液、パルミタミン酸化物、パラベン、パラフィン、白色柔パラフィン、パルファムクレーム４５／３、落花生油、ペクチン、ＰＥＧ６−３２ステアラート／グリコールステアラート、ＰＥＧ−２２メチルエーテル／ドデシルグリコールコポリマー、ＰＥＧ−２５プロピレングリコールステアラート、ＰＥＧ−４５／ドデシルグリコールコポリマー、ペグリコール−５−オレアート、ペゴキソール７ステアラート、ペンタデカラクトン、ペンタエリトリトールココアート、薄荷油、香水２５６７７、香水ｂｏｕｑｕｅｔ、香水Ｅ−１９９１、香水ＧＤ５６０４、香水ｔａｎａ９０／４２ＳＣＢＡ、香水Ｗ−１９５２−１、ペトロラタム、白色ワセリン、石油蒸留物、ｐｈｅｎｏｎｉｐ、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、リン酸、マツ葉油、プラスチベース−５０ｗ、ポラクリリン、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポリブテン、ポリカルボフィル、ポリエステル、フルオロ−ポリエステル化学物質放出剤（fluoro-polyester chemical releasing agent）、ポリエステルフルオロカーボンジアクリラート、ポリエステルポ
リアミンコポリマー、ポリエチレン、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコー
ル１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール３００〜１６００、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール５４０、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール９００、ポリエチレンテレフタラート、ポリヒドロキシエチルメタクリラート、ポリイソブチレン、ポリイソブチレン１，２００，０００、ポリイソブチレン１，２００，０００、ポリイソブチレン３５，０００、低分子量ポリイソブチレン、中分子量ポリイソブチレン、ポリイソブチレン／ポリブテン接着剤、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン１８００、ポリオ
キシエチレンアルコール、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレン、ポリオキシル１００グリセリルステアラート、ポリオキシル１００ステアラート、ポリオキシル１５コカミン、ポリオキシル１５０ジステアラート、ポリオキシル２ステアラート、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４ジラウラート、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル４０ステアラート、ポリオキシル４００ステアラート、ポリオキシル５０ステアラート、ポリオキシル６及びポリオキシル３２パルミトステアラート、ポリオキシル６イソステアラート、ポリオキシル６０水添ヒマシ油、ポリオキシル７５ラノリン、ポリオキシル８ラウラート、ポリオキシル８ステアラート、ポリオキシルジステアラート、ポリオキシルグリセリルステアラート、ポリオキシルラノリン、ポリオキシルステアラート、ポリプロピレン、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−１０、ポリクオタニウム−７、ポリソルベート２０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、酢酸ポリビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール、塩化ポリビニル−酢酸ポリビニルコポリマー、ポリビニルピリジン、カリ、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、カリウム石鹸、ソルビン酸カリウム、ポビドンアクリラートコポリマー、ポビドンヒドロゲル、ポビドンＫ２９−３２、ポビドンＫ９０、ポビドン／エイコセンコポリマー、ＰＰＧ−１２／ＳＭＤＩコポリマー、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテルジステアラート、ＰＰＧ−２６オレアート、生成物ＷＡＴ(product WAT)
、ｐｒｏｍａｌｇｅｎ  Ｇ型、ｐｒｏｍｕｌｇｅｎ  Ｄ、ｐｒｏｍｕｌｇｅｎ  Ｇ、噴霧剤Ａ−４６、プロピルガラート、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールジカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、プロピレングリコールモノステアラート、プロピレングリコールパルミトステアラート、プロピレングリコールリシノレアート、プロピレングリコール／ジアゾリジニル尿素／メチルパラベン／プロピルパルベン（propylparben）、プロピルパラベン、タンパク質加水分解物、クアテルニウム−１５、クアテルニウム−５２、コートリマイシン塩酸塩（quatrimycin hydrochloride
）、ＲＡ−２３９７、ＲＡ−３０１１、サッカリン、サッカリンナトリウム、紅花油、ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １１０９、ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７３９裏側フィルムＰＥＴ／ＥＶＡ、ＳＤアルコール３Ａ、ＳＤアルコール４０、ＳＤアルコール４０−２、ＳＤアルコール４０ｂ、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２、シリコーンエマルジョン、シリコーン／ポリエステルフィルムストリップ、シメチコン、シメチコンエマルジョン、ｓｉｐｏｎ１−２０、酢酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、アルキル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、セテアリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ナトリウムココイルサルコシナート、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート、水酸化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、乳酸ナトリウム、ナトリウムラウレススルファート、ナトリウムラウレス−２スルファート、ナトリウムラウレス−５スルファート、ナトリウムラウロイルサルコシナート、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム無水物、リン酸水素ナトリウム二水和物、リン酸ナトリウム、二塩基性、リン酸二水素ナトリウムヘプタ７水和物、リン酸二水素ナトリウム無水物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、一塩基性、ポリアクリル酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウム化ウンデシレン酸モノアルキルオールアミド（sodium sulfosuccinated undecyclenic monoalkylolamide）、チオ硫酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｓｏｌｕｌａｎ、ｓｏｍａｙ４４、ソルビン酸ソルビタン、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビトール、ソルビトール溶液、大豆粉、大豆油、スペアミント油、鯨ろう、スクアラン、デンプン、デンプンアルミニウムオクテニルスクシナート、ステアラルコニウムクロリド、ステアラルコニウムヘクトライト／炭酸プロ
ピレン、ステアルアミドエチルジエチルアミン、ｓｔｅａｒｅｔｈ−１０、ｓｔｅａｒｅｔｈ−１００、ｓｔｅａｒｅｔｈ−２、ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０、ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１、ステアリン酸、ステアロキシトリメチルシラン、ステアルトリモニウム加水分解動物コラーゲン（steartrimonium hydrolyzed animal collagen）、ステアリルアルコール、
クエン酸ステアリル、スチレン／イソプレン／スチレンブロックコポリマー、スクロース、スクロースジステアラート、スクロースポリエステル、スルファセタミドナトリウム、硫酸、ｓｕｒｆａｃｔｏｌ  ＳＱ、タルク、トール油、獣脂グリセリド、酒石酸、ｔｅｎｏｘ、ｔｅｎｏｘ−２、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、チメロサール、二酸化チタン、二酸化チタン、トコフェロール、トコフェルソラン、トリアセチン、トリクロロモノフルオロメタン、トリデセス−１０、中鎖トリグリセリド、トリヒドロキシステアリン、トリラネス−４ホスフェート、トリラウレス−４ホスフェート、クエン酸三ナトリウム二水和物、クエン酸三ナトリウム、無水物、ｈｅｄｔａ三ナトリウム、ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−２００、アルキルアウリルポリエーテルスルホナートのナトリウム塩、トロラミン、トロラミンラウリルスルファート、トロメタミン、トロメタミン、チロキサポール、ウンデシレン酸、ｕｎｉｏｎ７６  ＡＭＳＣＯ−ＲＥＳ６０３８、植物油、水素化植物油、ｖｉｓｃａｒｉｎ、ビスコース／綿、ろう、ｄｅｈｙｄａｇ、乳化ろう、白ろう、ｗｅｃｏｂｅｅ  ＦＳ、キサンタンガム、キサンタンガム、及び酢酸亜鉛。
【０１３３】
用語「界面活性剤」には、限定ではないが、以下のクラスに属する化合物を含む、様々なエチレングリコール誘導体及び他の化合物が含まれる：ポリエトキシル化脂肪酸、ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル、ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル及び全エステル混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル転移反応産物、ポリグリセリン化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル及びグリセロールエステルの混合物、モノ−及びジグリセリド、ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、及びイオン性界面活性剤。これらのうちのあるものは、エチレン−グリコール誘導体として以前に開示されている。ある非制限的な市販の各クラスの賦形剤の例は、下記に提供されている。
【０１３４】
ポリエトキシル化脂肪酸を、本明細書で提供される組成物用の賦形剤として使用することができる。市販ポリエトシキル化脂肪酸モノエステル界面活性剤の例には、以下のものが含まれる：モノラウリン酸ＰＥＧ４−１００（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｌシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製）、モノオレイン酸ＰＥＧ４−１００（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｏシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製）、モノステアリン酸ＰＥＧ４−１００（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｓシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製及びＭｙｒｊシリーズ、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ジステアリン酸ＰＥＧ４００（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ４ＤＳシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製）、モノラウリン酸ＰＥＧ１００、２００、又は３００（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ＭＬシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製）、モノオレイン酸ＰＥＧ１００、２００、又は３００（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ＭＯシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製）、ジオレイン酸ＰＥＧ４００（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ４ＤＯシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製）、モノステアリン酸ＰＥＧ４００〜１０００（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ＭＳシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−１（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−１ＥＸ、Ｎｉｋｋｏ社製、及びＣｏｓｔｅｒ  ｋ１、Ｃｏｎｄｅａ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−２（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−２、Ｎｉｋｋｏ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−２（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＯ−２、Ｎｉｋｋｏ社製）、ラウリン酸ＰＥＧ−４（Ｍａｐｅｇ（）２００、ＭＬ、ＰＰＧ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−４（Ｍａｐｅｇ（）２００  ＭＯ、ＰＰＧ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−４（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ２００  ＭＳ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−５（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＭＧＳ−５、Ｎｉｋｋｏ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−５（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＭＧＯ−５、Ｎｉｋｋｏ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−６（Ａｒｇｏｎ  ＯＬ６０、Ａｕ
ｓｃｈｅｍ  ＳｐＡ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−７（Ａｒｇｏｎ  ＯＬ７０、Ａｕｓｃｈｅｍ  ＳｐＡ社製）、ラウリン酸ＰＥＧ−６（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ３００  ＭＬ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ラウリン酸ＰＥＧ−７（Ｌａｕｒｉｄａｃ  ７、Ｃｏｎｄｅａ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−６（Ｋｅｓｓｃｏ、ＰＥＧ３００  ＭＳ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ラウリン酸ＰＥＧ−８（Ｍａｐｅｇ（）４００ＭＬ、ＰＰＧ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−８（Ｍａｐｅｇ４００ＭＯ、ＰＰＧ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−８（Ｍａｐｅｇ）４００ＭＳ、ＰＰＧ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−９（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  Ａ９、Ｃｏｎｄｅａ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−９（クレモフォールＳ９、ＢＡＳＦ社製）、ラウリン酸ＰＥＧ−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＬ−１０、Ｎｉｋｋｏ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＯ−１０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−１２（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−１０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ラウリン酸ＰＥＧ−１２（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ６００ＭＬ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−１２（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ６００ＭＯ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ＰＥＧ−１２リシノレアート（ＣＡＳ  ９００４−９７−１）、ステアリン酸ＰＥＧ−１２（Ｍａｐｅｇ６００ＭＳ、ＰＰＧ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−１５（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＭＧＳ−１５、Ｎｉｋｋｏ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−１５（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＭＧＯ−１５、Ｎｉｋｋｏ社製）、ラウリン酸ＰＥＧ−２０（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ１０００ＭＬ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−２０（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ１０００ＭＯ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−２０（Ｍａｐｅｇ１０００ＭＳ、ＰＰＧ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−２５（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−２５、Ｎｉｋｋｏ社製）、ラウリン酸ＰＥＧ−３２（Ｋｅｓｓｃｏ＠Ｄ  １５４０ＭＬ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−３２（Ｋｅｓｓｃｏ）ＰＥＧ１５４０ＭＯ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−３２（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ１５４０ＭＳ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−３０（Ｍｙｒｊ５１）、ラウリン酸ＰＥＧ−４０（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｌ４０、Ｃｒｏｄａ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−４０（Ｃｒｏｄｅｔ  ０４０、Ｃｒｏｄａ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−４０（Ｅｍｅｒｅｓｔ  ２７１５、Ｈｅｎｋｅｌ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−４５（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ−４５、Ｎｉｋｋｏ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−５０（Ｍｙｒｊ５３）、ステアリン酸ＰＥＧ−５５（Ｎｉｋｋｏｌ  ＭＹＳ５５、Ｎｉｋｋｏ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−１００（Ｃｒｏｄｅｔ  Ｏ−１００、Ｃｒｏｄａ社製）、ステアリン酸ＰＥＧ−１００（Ａｒｉａｃｅｌ１６５、ＩＣＩ社製）、オレイン酸ＰＥＧ−２００（Ａｌｂｕｎｏｌ２００ＭＯ、Ｔａｉｗａｎ  Ｓｕｒｆ．社製）、オレイン酸ＰＥＧ−４００（ＬＡＣＴＯＭＵＬ、Ｈｅｎｋｅｌ社製）、及びオレイン酸ＰＥＧ−６００（Ａｌｂｕｎｏｌ６００ＭＯ、Ｔａｉｗａｎ
Ｓｕｒｆ．社製。）。本出願の組成物は、上記のポリエトキシル化脂肪酸の１つ又は複数を含んでいてもよい。
【０１３５】
ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルを、本明細書で提供される組成物用の賦形剤として使用することができる。市販のポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルの例には、以下のものが含まれる：ジラウリン酸ＰＥＧ−４（Ｍａｐｅｇ）２００ＤＬ、ＰＰＧ社製）、ジオレイン酸ＰＥＧ−４（Ｍａｐｅｇ  ２００ＤＯ、ＰＰＧ社製）、ジステアリン酸ＰＥＧ−４（Ｋｅｓｓｃｏ  ２００ＤＳ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジラウリン酸ＰＥＧ−６（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ３００ＤＬ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジオレイン酸ＰＥＧ−６（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ３００ＤＯ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジステアリン酸ＰＥＧ−６（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ３００ＤＳ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジラウリン酸ＰＥＧ−８（Ｍａｐｅｇ  ４００ＤＬ、ＰＰＧ社製）、ジオレイン酸ＰＥＧ−８（Ｍａ  ｐｅｇ４００ＤＯ、ＰＰＧ社製）、ジステアリン酸ＰＥＧ−８（Ｍａ  ｐｅｇ４００ＤＳ、ＰＰＧ社製）、ジパルミチン酸ＰＥＧ−１０（Ｐｏｌｙａｌｄｏ  ２ＰＫＦＧ）、ジラウリン酸ＰＥＧ−１２（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ６００ＤＬ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジステアリン酸ＰＥＧ−１２（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ６００ＤＳ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジオレイン酸ＰＥＧ−１２（Ｍａｐｅｇ）６００ＤＯ、ＰＰＧ社製）、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ１０００ＤＬ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０（Ｋｅｓｓｃｏ）
ＰＥＧ１０００ＤＯ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジステアリン酸ＰＥＧ−２０（Ｋｅｓｓｃｏ
ＰＥＧ１０００ＤＳ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２（Ｋｅｓｓｃｏ
ＰＥＧ１５４０ＤＬ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２（Ｋｅｓｓｃｏ）ＰＥＧ１５４０ＤＯ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＥＧ１５４０ＤＳ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ジオレイン酸ＰＥＧ−４００（Ｃｉｔｈｒｏｌ  ４ＤＯシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製）、及びジステアリン酸ＰＥＧ−４００  Ｃｉｔｈｒｏｌ  ４ＤＳシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製）。本出願のある組成物は、上記のポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルの１つ又は複数を含むことができる。
【０１３６】
ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル及び全エステル混合物を、本明細書で提供される組成物の製剤用の賦形剤として使用することができる。市販のＰＥＧ−脂肪酸モノエステル及び全エステル混合物の例には、以下のものが含まれる：モノ、ジラウリン酸ＰＥＧ４−１５０（Ｋｅｓｓｃｏ  モノ、ジラウリン酸ＰＥＧ２００〜６０００、Ｓｔｅｐａｎ社製）、モノ、ジオレイン酸ＰＥＧ４−１５０（Ｋｅｓｓｃｏ  モノ、ジオレイン酸ＰＥＧ２００〜６０００、Ｓｔｅｐａｎ社製）、及びモノ、ジステアリン酸ＰＥＧ４−１５０（Ｋｅｓｓｃｏ  モノ、ジステアリン酸２００〜６０００、Ｓｔｅｐａｎ社製）。本出願のある組成物は、上記のＰＥＧ−脂肪酸モノエステル及び全エステル混合物の１つ又は複数を含むことができる。
【０１３７】
加えて、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルを、本明細書に記載の組成物用の賦形剤として使用することができる。市販のポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルの例には、以下のものが含まれる：ラウリン酸グリセリルＰＥＧ−２０（Ｔａｇａｔ）Ｌ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ社製）、ラウリン酸グリセリルＰＥＧ−３０（Ｔａｇａｔ  Ｌ２、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ社製）、ラウリン酸グリセリルＰＥＧ−１５（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製）、ラウリン酸グリセリルＰＥＧ−４０（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌシリーズ、Ｃｒｏｄａ社製）、ステアリン酸グリセリルＰＥＧ−２０（Ｃａｐｍｕｌ  ＥＭＧ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、及びＡｌｄｏ  ＭＳ−２０  ＫＦＧ、Ｌｏｎｚａ社製）、オレイン酸グリセリルＰＥＧ−２０（Ｔａｇａｔ  Ｏ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ社製）、及びオレイン酸グリセリルＰＥＧ−３０（Ｔａｇａｔ  ０２、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ社製）。本出願のある組成物は、上記のポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルの１つ又は複数を含むことができる。
【０１３８】
アルコール−油エステル転移反応産物も、本明細書で提供される組成物用の賦形剤として使用することができる。市販のアルコール−油エステル転移反応産物の例には、以下のものが含まれる：ＰＥＧ−３ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｃ０−３、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−５、９、及び１６ヒマシ油（ＡＣＣＯＮＯＮ  ＣＡシリーズ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、ＰＥＧ−２０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−２０（Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ社製）、ＰＥＧ−２３ヒマシ油（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  ＥＬ２３）、ＰＥＧ−３０ヒマシ油、（Ｉｎｃｒｏｃａｓ３０、Ｃｒｏｄａ社製）、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（Ｉｎｃｒｏｃａｓ−３５、Ｃｒｏｄａ社製）、ＰＥＧ−３８ヒマシ油（Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ  ＥＬ６５、Ｃｏｎｄｅａ社製）、ＰＥＧ−４０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−４０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ社製）、ＰＥＧ−５０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  Ｃ−５０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ社製）、ＰＥＧ−５６ヒマシ油（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ  ＰＲＴ５６、Ｐｕｌｃｒａ  ＳＡ社製）、ＰＥＧ−６０ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＣＯ−６０ＴＸ、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−１００ヒマシ油、ＰＥＧ−２００ヒマシ油（Ｅｕｍｕｌｇｉｎ  ＰＲＴ２００、Ｆｕｌｃｒａ  ＳＡ社製）、ＰＥＧ−５水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−５、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−７水添ヒマシ油（クレモフォールＷ０７、ＢＡＳＦ社製）、ＰＥＧ−１０水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−１０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−２０水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−２０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−２５水添ヒマシ油（Ｓｉｍｕｌｓｏｌ１２９２、Ｓｅｐｐｉｃ社製）、ＰＥＧ−３０水添ヒ
マシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ３０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油（クレモフォールＲＨ４０、ＢＡＳＦ社製）、ＰＥＧ水添ヒマシ油（Ｃｅｒｅｘ  ＥＬＳ４５０、Ａｕｓｃｈｅｍ  Ｓｐａ社製）、ＰＥＧ−５０水添ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ  ＨＣ−５０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ社製）、ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ
ＨＣＯ−６０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−８０水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ−８０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−１００水添ヒマシ油（Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ１００、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−６トウモロコシ油（Ｌａｂｒａｆｌ  Ｍ２１２５ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ＰＥＧ−６アーモンド油（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９６６ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ＰＥＧ−６杏仁油（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９４４ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ＰＥＧ−６オリーブ油（Ｌａｂｒａｆｉｌ）Ｍ１９８０ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ＰＥＧ−６落花生油（Ｌａｂｒａｆｉｌ）Ｍ１９６９ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ＰＥＧ−６水素化パーム核油（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１３０ＢＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ＰＥＧ−６パーム核油（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１３０ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ＰＥＧ−６トリオレイン（Ｌａｂｒａｆｌ  Ｍ２７３５ＣＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ＰＥＧ−８トウモロコシ油（Ｌａｂｒａｆｌ  ＷＬ２６０９ＢＳ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ＰＥＧ−２０トウモロコシグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ｍ４０、Ｃｒｏｄａ社製）、ＰＥＧ−２０アーモンドグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ａ４０、Ｃｒｏｄａ社製）、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５（ＴＡＧＡＴ  ＴＯ、Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ社製）、ＰＥＧ−４０パーム核油（Ｃｒｏｖｏｌ  ＰＫ−７０）、ＰＥＧ−６０トウモロコシグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ｍ７０、Ｃｒｏｄａ社製）、ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ  Ａ７０、Ｃｒｏｄａ社製）、ＰＥＧ−４カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（）Ｈｙｄｒｏ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ＳＯＦＴＩＧＥＮ７６７、Ｈｕｌｓ社製）、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ステアロイルマクロゴールグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ５０／１３、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、植物油及びソルビトールのモノ、ジ、トリ、テトラエステル（ＳｏｒｂｉｔｏＧｌｙｃｅｒｉｄｅ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ペンタエリトリチルテトライソステアラート（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＰＴＩＳ、Ｃｒｏｄａ社製）、ペンタエリトリチルジステアラート（Ａｌｂｕｎｏｌ  ＤＳ、Ｔａｉｗａｎ  Ｓｕｒｆ．社製）、ペンタエリトリチルテトラオレアート（Ｌｉｐｏｎａｔｅ  ＰＯ−４、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．社製）、ペンタエリトリチルテトラステアラート（Ｌｉｐｏｎａｔｅ  ＰＳ−４、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．社製）、ペンタエリトリチルテトラカプリラートテトラカプラート（Ｌｉｐｏｎａｔｅ  ＰＥ−８１０、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．社製）、及びペンタエリトリチルテトラオクタノアート（Ｎｉｌｏｌ  Ｐｅｎｔａｒａｔｅ４０８、ＮｉｋＬｏ社製）。油類として、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ等の油溶性ビタミンも含まれる。これらビタミンの誘導体、トコフェリルＰＥＧ−１０００スクシナート（ＴＰＧＳ、Ｅａｓｔｍａｎから入手可能）も、本出願の組成物での使用に好適である。
【０１３９】
ポリグリセリン化脂肪酸も、本明細書で提供される組成物用の賦形剤として使用することができる。市販のポリグリセリン化脂肪酸には、以下のものが含まれる：ステアリン酸ポリグルセリル−２（ＮｉｋＬｏｌ  ＤＧＭＳ、Ｎｉｋｋｏ社製）、オレイン酸ポリグルセリル−２（Ｎｉｌｄｏｌ  ＤＧＭＯ、Ｎｉｌｄｃｏ社製）、イソステアリン酸ポリグルセリル−２（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＧＭＩＳ、Ｎｉｋｋｏ社製）、オレイン酸ポリグルセリル−３（Ｃａｐｒｏｌ  ３ＧＯ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、オレイン酸ポリグルセリル−４（Ｎｉｌｄｏｌ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ１−Ｏ、ＮｉｋＬｏ社製）、ステアリン酸ポリグルセリル４（ＮｉｋＬｏｌ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ１−Ｓ、Ｎｉｌｉｋｏ社製）、オレイン酸ポリグルセリル−６（Ｄｒｅｗｐｏｌ６−１  Ｏ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、ラウリン酸ポリグルセリル−１０（Ｎｉｌｄｃｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、Ｎｉｋｋｏ社製）、オレイン
酸ポリグルセリル−１０（ＮｉｋＬｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｏ、Ｎｉｌｄｏ社製）、ステアリン酸ポリグルセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｓ、Ｎｉｋｋｏ社製）、リシノール酸ポリグルセリル−６（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ＰＲ−１５、Ｎｉｋｋｏ社製）、リノール酸ポリグルセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＬＮ、Ｎｉｋｋｏ社製）、ペンタオレイン酸ポリグルセリル−６（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ５−０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ジオレイン酸ポリグルセリル−３（クレモフォールＧ０３２、ＢＡＳＦ社製）、ジステアリン酸ポリグルセリル−３（クレモフォールＧＳ３２、ＢＡＳＦ社製）、ペンタオレイン酸ポリグルセリル−４（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ５−０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ジオレイン酸ポリグルセリル−６（Ｃａｐｒｏｌ（）６Ｇ２０、ＡＢＩＴＥＣ社製）、ジオレイン酸ポリグルセリル−２（Ｎｉｋｋｏｌ  ＤＧＤＯ、Ｎｉｋｋｏ社製）、トリオレイン酸ポリグルセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ３−０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ペンタオレイン酸ポリグルセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ５−０、Ｎｉｋｋｏ社製）、セプタオレイン酸ポリグルセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ７−０、Ｎｉｋｋｏ社製）、テトラオレイン酸ポリグルセリル−１０（Ｃａｐｒｏｌ  １ＯＧ４０、ＡＢＩＴＥＣ社製）、デカイソステアリン酸ポリグルセリル−１０（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ１０−ＩＳ、Ｎｉｋｋｏ社製）、デカオレイン酸ポリグルセリル−１０１（Ｄｒｅｗｐｏｌ１０−１０Ｏ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、モノ、ジオレイン酸ポリグルセリル−１０（Ｃａｐｒｏｌ  ＰＧＥ８６０、ＡＢＩＴＥＣ社製）、及びポリリシノール酸ポリグルセリル（Ｐｏｌｙｍｕｌｓ、Ｈｅｎｋｅｌ社製）。本出願のある組成物は、上記のポリグリセリン化脂肪酸の１つ又は複数を含むことができる。
【０１４０】
加えて、プロピレングリコール脂肪酸エステルを、本明細書に記載の組成物用の賦形剤として使用することができる。市販のプロピレングリコール脂肪酸エステルの例には、以下のものが含まれる：プロピレングリコールモノカプリラート（Ｃａｐｒｙｏｌ９０、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、プロピレングリコールモノラウラート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、プロピレングリコールオレアート（Ｌｕｔｒｏｌ  ＯＰ２０００、ＢＡＳＦ社製）、プロピレングリコールミリスタート（Ｍｉｒｐｙｌ）、プロピレングリコールモノステアラート（ＬＩＰＯ  ＰＧＭＳ、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．社製）、プロピレングリコールヒドロキシステアラート、プロピレングリコールリシノレアート（ＰＲＯＰＹＭＵＬＳ、Ｈｅｎｋｅｌ社製）、プロピレングリコールイソステアラート、プロピレングリコールモノオレアート（Ｍｙｖｅｒｏｌ  Ｐ−０６、Ｅａｓｔｍａｎ社製）、プロピレングリコールジカプリラートジカプラート（Ｃａｐｔｅｘ２００、ＡＢＩＴＥＣ社製）、プロピレングリコールジオクタノアート（Ｃａｐｔｅｘ８００、ＡＢＩＴＥＣ社製）、プロピレングリコールカプリラートカプラート（ＬＡＢＲＡＦＡＣ  ＰＧ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、プロピレングリコールジラウラート、プロピレングリコールジステアラート（Ｋｅｓｓｃｏ  ＰＯＤＳ、Ｓｔｅｐａｎ社製）、プロピレングリコールジカプリラート（Ｎｉｋｋｏｌ  Ｓｅｆｓｏｌ２２８、Ｎｉｋｋｏ社製）、及びプロピレングリコールジカプラート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＰＤＤ、Ｎｉｋｋｏ社製）。本出願のある組成物は、上記のプロピレングリコール脂肪酸エステルの１つ又は複数を含むことができる。
【０１４１】
プロピレングリコール脂肪酸エステル及びグリセロールエステルの混合物を、本明細書に記載の組成物用の賦形剤として使用することができる。１つのそのような混合物は、プロピレングリコール及びグリセロールのオレイン酸エステル（ＡＲＬＡＣＥＬ１８６）で構成される。これら界面活性剤の例には、オレイン酸（ＡＴＭＯＳ３００、ＡＲＬＡＣＥＬ１８６、ＩＣＩ社製）及びステアリン酸（ＡＴＭＯＳ１５０）が含まれる。本出願のある組成物は、上記のプロピレングリコールエステル及びグリセロールエステルの混合物の１つ又は複数を含むことができる。
【０１４２】
更に、モノ及びジグリセリドを、本明細書で提供される組成物用の賦形剤として使用することができる。市販のモノ及びジグリセリドの例には、以下のものが含まれる：モノパルミトレイン（Ｃ１６：１）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、モノエライジン（Ｃ１８：１）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、モノカプロイン（Ｃ６）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、モノカプリリン（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、モノカプリン（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、モノラウリン（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、グリセリルモノミリスタート（Ｃ１４）（Ｎｉｌｏｌ  ＭＧＭ、Ｎｉｋｋｏ社製）、グリセリルモノオレアート（Ｃ１８：１）（ＰＥＣＥＯＬ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、グリセリルモノオレアート（Ｍｙｖｅｒｏｌ、Ｅａｓｔｍａｎ社製）、グリセロールモノオレアート／リノレアート（ＯＬＩＣＩＮＥ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、グリセロールモノリノレアート（Ｍａｉｓｉｎｅ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、グリセリルリシノレアート（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７０１、Ｈｕｌｓ社製）、グリセリルモノラウラート（ＡＬＤＯ  ＭＬＤ、Ｌｏｎｚａ社製）、グリセロールモノパルミタート（Ｅｍａｌｅｘ  ＧＭＳ−Ｐ、Ｎｉｈｏｎ社製）、グリセロールモノステアラート（Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＳ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、グリセリルモノオレアート及びジオレアート（Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−Ｋ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、グリセリルパルミチン酸／ステアリン酸（ＣＵＴＩＮＡ  ＭＤ−Ａ、ＥＳＴＡＧＥＬ−Ｇ１８）、グリセリルアセタート（Ｌａｍｅｇｉｎ  ＥＥ、Ｇｒｕｎａｕ  ＧｍｂＨ社製）、グリセリルラウラート（Ｉｍｗｉｔｏｒ３１２、Ｈｕｌｓ社製）、グリセリルシトラート／ラクタート／オレアート／リノレアート（Ｉｍｗｉｔｏｒ）３７５、Ｈｕｌｓ社製）、グリセリルカプリラート（Ｉｍｗｉｔｏｒ３０８、Ｈｕｌｓ社製）、グリセリルカプリラート／カプラート（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、カプリル酸モノグリセリド及びジグリセリド（Ｉｍｗｉｔｏｒ９８８、Ｈｕｌｓ社製）、カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｉｍｗｉｔｏｒ７４２、Ｈｕｌｓ社製）、モノアセチル化及びジアセチル化モノグリセリド（Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５、Ｅａｓｔｍａｎ社製）、グリセリルモノステアラート（Ａｌｄｏ  ＭＳ、Ａｒｌａｃｅｌ１２９、ＩＣＩ社製）、モノグリセリド及びジグリセリドの乳酸エステル（ＬＡＭＥＧＩＮ  ＧＬＰ、Ｈｅｎｋｅｌ社製）、ジカプロイン（Ｃ６）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、ジカプリン（Ｃ１０）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、ジオクタノイン（Ｃ８）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、ジミリスチン（Ｃ１４）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、ジパルミチン（Ｃ１６）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、ジステアリン（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、グリセリルジラウラート（Ｃ１２）（Ｃａｐｓｕｌｅ  ＧＤＬ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、グリセリルジオレアート（Ｃａｐｍｕｌ（）ＧＤＯ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、脂肪酸のグリセロールエステル（ＧＥＬＵＣＩＲＥ３９／０１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、ジパルミトレイン（Ｃ１６：１）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、１，２及び１、３−ジオレイン（Ｃ１８：１）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、ジエライジン（Ｃ１８：１）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）、及びジリノレイン（Ｃ１８：２）（Ｌａｒｏｄａｎ社製）。本出願のある組成物は、上記のモノ及びジグリセリドの１つ又は複数を含むことができる。
【０１４３】
ステロール及びステロール誘導体も、本明細書で提供される組成物用の賦形剤として使用することができる。市販のステロール及びステロール誘導体の例には、以下のものが含まれる：コレステロール、シトステロール、ラノステロール、ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル（Ｓｏｌｕｌａｎ  Ｃ−２４、Ａｍｅｒｃｈｏｌ社製）、ＰＥＧ−３０コレスタノール（植物ステロールＧＥＮＥＲＯＬシリーズ、Ｈｅｎｋｅｌ社製）、ＰＥＧ−２５植物ステロール（Ｎｉｌｏｌ  ＢＰＳＨ２５、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−５ダイズステロール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−５、Ｎｉｌｏ社製）、ＰＥＧ−１０ダイズステロール（ＮｉｋＬｏｌ  ＢＰＳ−１０、Ｎｉｌｉｋｏ社製）、ＰＥＧ−２０ダイズステロール（Ｎｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ−２０、ＮｉｋＬｏ社製）、及びＰＥＧ−３０ダイズステロール（ＮｉｋＬｏｌ  ＢＰＳ−３０、ＮｉｋＬｏ社製）。本出願のある組成物は、上記のステロール及びステロール誘導体の１つ又は複数を含むことができる。
【０１４４】
ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルも、本明細書で提供される組成物用
の賦形剤として使用することができる。市販のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの例には、以下のものが含まれる：ＰＥＧ−１０ソルビタンラウラート（Ｌｉｐｏｓｏｒｂ  Ｌ−１０、Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍ．社製）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−４ソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ）２１、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−８０ソルビタンモノラウラート（Ｈｏｄａｇ  ＰＳＭＬ−８０、Ｃａｌｇｅｎｅ社製）、ＰＥＧ−６ソルビタンモノラウラート（ＮｉｋＬｏｌ  ＧＬ−１、ＮｉｋＬｏ社製）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミタート（Ｔｗｅｅｎ４０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアラート（Ｔｗｅｅｎ６０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−４ソルビタンモノステアラート（Ｔｗｅｅｎ（Ｄ６１、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−８ソルビタンモノステアラート（ＤＡＣＯＬ  ＭＳ  Ｓ．Ｃｏｎｄｅａ社製）、ＰＥＧ−６ソルビタンモノステアラート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＳ１０６、Ｎｉｌｏ社製）、ＰＥＧ−２０ソルビタントリステアラート（Ｔｗｅｅｎ６５、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−６ソルビタンテトラステアラート（ＮｉｋＬｏｌ  ＯＳ−６、Ｎｉｌｄｃｏ社製）、ＰＥＧ−６０ソルビタンテトラステアラート（ＮｉｋＬｏｌ  ＧＳ−４６０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−５ソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｄ８１、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−６ソルビタンモノオレアート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＴＯ１０６、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｄｙ８０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレアート（Ｅｍａｌｅｘ  ＥＴ  Ｓ０４０、Ｎｉｈｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ社製）、ＰＥＧ−２０ソルビタントリオレアート（Ｔｗｅｅｄｙ８５、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−６ソルビタンテトラオレアート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＯ−４、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−３０ソルビタンテトラオレアート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＯ−４３０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−４０ソルビタンテトラオレアート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＧＯ−４４０、Ｎｉｋｋｏ社製）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノイソステアラート（Ｔｗｅｅｎ１２０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧソルビトールヘキサオレアート（Ａｔｌａｓ  Ｇ−１０８６、ＩＣＩ社製）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｄ８０、Ｐｈａｒｍａ社製）、ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｄ８５、Ｐｈａｒｍａ社製）、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｐｈａｒｍａ社製）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ４０、Ｐｈａｒｍａ社製）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ６０、Ｐｈａｒｍａ社製）、及びＰＥＧ−６ソルビトールヘキサステアラート（Ｎｉｋｋｏｌ  ＯＳ−６、Ｎｉｋｋｏ社製）。本出願の組成物は、上記のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの１つ又は複数を含むことができる。
【０１４５】
加えて、ポリエチレングリコールアルキルエーテルを、本明細書に記載の組成物用の賦形剤として使用することができる。市販のポリエチレングリコールアルキルエーテルの例には、以下のものが含まれる：ＰＥＧ−２オレイルエーテル、オレス−２（Ｂｒｉｊ９２／９３、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−３オレイルエーテル、オレス−３（Ｖｏｌｐｏ３、Ｃｒｏｄａ社製）、ＰＥＧ−５オレイルエーテル、オレス−５（Ｖｏｌｐｏ５、Ｃｒｏｄａ社製）、ＰＥＧ−１０オレイルエーテル、オレス−１０（Ｖｏｌｐｏ１０、Ｃｒｏｄａ社製）、ＰＥＧ−２０オレイルエーテル、オレスー２０（Ｖｏｌｐｏ２０、Ｃｒｏｄａ社製）、ＰＥＧ−４ラウリルエーテル、ラウレス−４（Ｂｒｉｊ３０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−９ラウリルエーテル、ＰＥＧ−２３ラウリルエーテル、ラウレス−２３（Ｂｒｉｊ３５、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−２セチルエーテル（Ｂｒｉｊ５２、ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−１０セチルエーテル（Ｂｒｉｊ５６、ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−２０セチルエーテル（ＢｒｉＪ５８、ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−２ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７２、ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−１０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７６、ＩＣＩ社製）、ＰＥＧ−２０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７８、ＩＣＩ社製）、及びＰＥＧ−１００ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７００、ＩＣＩ社製）。本出願の組成物は、上記のポリエチレングリコールアルキルエーテルの１つ又は複数を含むことができる。
【０１４６】
糖エステルも、本明細書で提供される組成物用の賦形剤として使用することができる。市販の糖エステルの例には、以下のものが含まれる：スクロースジステアラート（ＳＵＣＲＯエステル７、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、スクロースジステアラート／モノステアラート（ＳＵＣＲＯエステル１１、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、スクロースジパルミタート、スクロースモノステアラート（Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１６０、Ｃｒｏｄａ社製）、スクロースモノパルミタート（ＳＵＣＲＯエステル１５、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、及びスクロースモノラウラート（サッカロースモノラウラート１６９５、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｂｉ−Ｋａｓｅｉ社製）。本出願の組成物は、上記の糖エステルの１つ又は複数を含むことができる。
【０１４７】
ポリエチレングリコールアルキルフェノールも、本明細書で提供される組成物用の賦形剤として有用である。市販のポリエチレングリコールアルキルフェノールの例には、以下のものが含まれる：ＰＥＧ−１０〜１００ノニルフェノールシリーズ（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘシリーズ、Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ社製）及びＰＥＧ−１５〜１００オクチルフェノールエーテルシリーズ（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｎ−シリーズ、Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ社製）。本出願の組成物は、上記のポリエチレングリコールアルキルフェノールの１つ又は複数を含むことができる。
【０１４８】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーも、本明細書で提供される組成物用の賦形剤として使用することができる。これら界面活性剤は、種々の商標名で入手可能であり、それらには以下のものの１つ又は複数が含まれる：Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥシリーズ（ＩＣＩ社製）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃシリーズ（ＢＡＳＦ社製）、Ｌｕｔｒｏｌ（ＢＡＳＦ社製）、Ｓｕｐｒｏｎｉｃ、Ｍｏｎｏｌａｎ、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ、及びＰｌｕｒｏｄａｃ。これらコポリマーの一般名称は、「ポロキサマー」（ＣＡＳ  ９００３−１１−６）である。これらポリマーは、以下に示されている式を有する：ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（Ｃ3Ｈ6Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）aＨ、式中「ａ」及び「ｂ」は、それぞれポリオ
キシエチレン及びポリオキシプロピレン単位の数を示す。これらコポリマーは、１０００〜１５０００ダルトンの範囲の分子量、及び０．１〜０．８のエチレンオキシド／プロピレンオキシド重量比率で入手可能である。本出願の組成物は、上記のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーの１つ又は複数を含むことができる。
【０１４９】
ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、及びＰＥＧ６００等のポリオキシエチレンを、本明細書で提供される組成物用の賦形剤として使用することができる。
【０１５０】
ソルビタン脂肪酸エステルも、本明細書で提供される組成物用の賦形剤として使用することができる。市販のソルビタン脂肪酸エステルの例には、以下のものが含まれる：ソルビタンモノラウラート（Ｓｐａｎ−２０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ソルビタンモノパルミタート（Ｓｐａｎ−４０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ソルビタンモノオレアート（Ｓｐａｎ−８０、アトラス／ＩＣＩ社製）、ソルビタンモノステアラート（Ｓｐａｎ−６０、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ソルビタントリオレアート（Ｓｐａｎ−８５、アトラス／ＩＣＩ社製）、ソルビタンセスキオレアート（Ａｒｌａｃｅｌ−Ｃ、ＩＣＩ社製）、ソルビタントリステアラート（Ｓｐａｎ−６５、Ａｔｌａｓ／ＩＣＩ社製）、ソルビタンモノイソステアラート（Ｃｒｉｌｌ６、Ｃｒｏｄａ社製）、及びソルビタンセスキステアラート（Ｎｉｌｄｃｏｌ  ＳＳ−１５、Ｎｉｋｋｏ社製）。本出願の組成物は、上記のソルビタン脂肪酸エステルの１つ又は複数を含むことができる。
【０１５１】
低級アルコール（Ｃ2〜Ｃ4）及び脂肪酸のエステルは、本出願での使用に好適な界面活性剤である。これら界面活性剤の例には、以下のものが含まれる：エチルオレアート（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＨＯ、Ｃｒｏｄａ社製）、イソプロピルミリスタート（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＰＭ、Ｃｒｏｄａ社製）、イソプロピルパルミタート（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＰＰ
、Ｃｒｏｄａ社製）、エチルリノレアート（Ｎｉｌｏｌ  ＶＦ−Ｅ、Ｎｉｋｋｏ社製）、及びイソプロピルリノレアート（ＮｉｋＬｏｌ  ＶＦ−ＩＰ、Ｎｉｋｋｏ社製）。本出願の組成物は、上記の低級アルコール脂肪酸エステルの１つ又は複数を含むことができる。
【０１５２】
加えて、イオン性界面活性剤を、本明細書に記載の組成物用の賦形剤として使用することができる。有用なイオン性界面活性剤の例には、以下のものが含まれる：カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル）、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ−メチルタウロコール酸ナトリウム、卵黄リン脂質、水素化大豆レシチン、ジミリストイルレシチン、レシチン、ヒドロキシル化レシチン、リゾホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ジエタノールアミン、リン脂質、ポリオキシエチレン−１０オレイルエーテルホスフェート、リン酸又は無水物との脂肪アルコール又は脂肪アルコールエトキシラートのエステル化産物、エーテルカルボキシラート（脂肪アルコールエトキシラートの末端ＯＨ基の酸化による）、サクシニル化モノグリセリド、ステアリルフマル酸ナトリウム、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール、モノ及びジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ−、ジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、ラクチル酸アシル、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル−２−ラクチル酸ナトリウム、ステアロイルラクチル酸ナトリウム、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、エトキシル化硫酸アルキル、アルキルベンゼンスルホン、α−オレフィンスルホナート、アシルイセチオンナート、アシルタウラート、アルキルグリセリルエーテルスルホナート、オクチルスルホコハク酸ナトリウム、ウンデシレンアミド−ＭＥＡ−スルホコハク酸ナトリウム、ヘキサデシルトリアンモニウムブロミド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジンニウム塩、ベタイン（トリアルキルグリシン）、ラウリルベタイン（Ｎ−ラウリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）、及びエトキシル化アミン（ポリオキシエチレン−１５ココナッツアミン）。簡潔さのために、上記では、典型的な対イオンが提供されている。しかしながら、当業者であれば、任意の生物学的に許容される対イオンが使用できることを理解するだろう。���えば、脂肪酸はナトリウム塩として示されているが、例えば、アルカリ金属陽イオン又はアンモニウム等の、他の陽イオン性対イオンも使用することができる。本出願の組成物は、上記のイオン性界面活性剤の１つ又は複数を含むことができる。
【０１５３】
用語「透過促進剤」には、これらに限定されないが、クロロホルム、メチルイソブチルケトン、モノエタノールアミン、テトラデシルメチルサルホキシド（tetradecylmethyl salfoxide）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフルフリルアルコール、クロフィブリン酸アミド、タンパク質分解酵素、ヘキサメチレンラウラミド、テルペン及びセスキテルペン、α−ビスボロール（alpha-bisbolol）、ｄ−リモネン、及びＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドが含まれる。当業者であれば、ある透過促進剤は、賦形剤としても本発明の組成物に有用であることを認識するだろう。
【０１５４】
［組成物］
本出願の１つの実施形態では、ルリコナゾールタイプの抗真菌剤又はその薬学的に許容される塩を含み、抗真菌剤が組成物の約５重量％超を構成する安定的医薬組成物が提供される。１つの態様では、抗真菌剤は、組成物の約７重量％を超えている。別の態様では、抗真菌剤は、組成物の約１０重量％を超えている。別の態様では、抗真菌剤は、組成物の約５重量％〜約１２．５重量％である。
【０１５５】
本出願の１つの態様では、ルリコナゾール又はルリコナゾールタイプの抗真菌剤又はその薬学的に許容される塩を含み、抗真菌剤が組成物の約５重量％超を構成する安定的医薬組成物が提供される。１つの態様では、抗真菌剤は、組成物の約７重量％を超えている。別の態様では、抗真菌剤は、組成物の約１０重量％を超えている。更に別の態様では、抗真菌剤は、組成物の約５重量％〜約１２．５重量％である。更に別の態様では、抗真菌剤は、組成物の約１０重量％である。
【０１５６】
別の態様では、組成物は、少なくとも４週間安定している。別の態様では、組成物は、約４℃の温度で少なくとも４週間安定している。
【０１５７】
別の態様では、本明細書で提供される組成物は、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤を含む。１つの態様では、本明細書で提供される組成物は、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤を含み、賦形剤は、表Ａに示されている量で組成物中に存在する。組成物は、同じクラスの複数の賦形剤を含む、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体からなる群から選択される複数の賦形剤を含んでいてもよい（例えば、組成物は、ベンジルアルコール及びエタノール等の２つ以上の異なるアルコールを含んでいてもよい）ことが理解される。そのような組成物は、これらに限定されないが、約５又は８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか〜約１５重量パーセント；約５重量パーセント〜約８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか；約８重量パーセント〜約１２重量パーセント；約９重量パーセント〜約１１重量パーセント；約５又は８又は１０又は１２又は１５重量パーセントのいずれか；少なくとも約５又は８又は１０又は１２又は１５重量パーセントのいずれか；少なくとも０．０１重量パーセントだが、約１５重量パーセント以下を含む、本明細書に記載されている量のルリコナゾールを含んでいてもよいことも理解される。
【０１５８】
【表２−１】
0005654497.tif 000005
【０１５９】
【表２−２】
0005654497.tif 000006
【０１６０】
ルリコナゾール組成物の成分は、本明細書に記載されている１つ又は複数の有利な特性をもたらす量で存在することができることが理解される。１つの変形では、その量は、表Ａに記載の通りである。従って、記載されている医薬組成物は、成分及び重量パーセントのありとあらゆる組合せがあたかも具体的に及び個々に列挙されているかの如く、本明細書に詳述されている重量パーセントの製剤成分を含んでいてもよい。例えば、１つの態様では、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも１つを含むルリコナゾール組成物では、ルリコナゾールは、組成物中に約１０重量パーセントで存在しており、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、又はエチレングリコール誘導体は、表Ａに示されている量で存在する。１つの態様では、約５又は８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか〜約１５重量パーセントのルリコナゾール、及び表Ａに記載されている量のアルコール（エタノール及び／又はベンジルアルコール等）を含む組成物が提供される。特定の変形では、組成物は、エタノール及びベンジルアルコールを両方とも含む。１つの態様では、約５又は８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか〜約１５重量パーセントのルリコナゾール、及び表Ａに記載されている量のケトン（アセトン、エチルメチルケトン、及びイソブチルケトン等）を含む組成物が提供される。１つの態様では、約５又は８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか〜約１５重量パーセントのルリコナゾール、及び表Ａに記載されている量の極性非プロトン溶媒（炭酸プロピレン、炭酸エチレン、及び炭酸グリセリン等）を含む組成物が提供される。特定の変形では、極性非プロトン溶媒は、ＮＭＰ以外である。１つの態様では、約５又は８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか〜約１５重量パーセントのルリコナゾール、及び表Ａに記載されている量のエチレングリコール誘導体（エチレングリコールモノエチルエーテル等）を含む組成物が提供される。
【０１６１】
別の態様では、本明細書で提供される組成物は、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体からなる群から選択される少なくとも２つの賦形剤を含む。アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体からなる群から選択される少なくとも２つの賦形剤が、ルリコナゾール組成物の成分である場合、そのような成分は、本明細書に記載されている１つ又は複数の有利な特性をもたらす量で存在することができると理解される。１つの変形では、その量は、表Ａに記載の通りである。従って、記載されている医薬組成物は、成分及び重量パーセントのありとあらゆる組合せがあたかも具体的に及び個々に列挙されているかの如く、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体のうちの２つ以上を、本明細書に詳述されている重量パーセントで含んでいてもよい。例えば、１つの態様では、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも２つを含むルリコナゾール組成物では、ルリコナゾールは、組成物中に約１０重量パーセントで存在しており、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、又はエチレングリコール誘導体は、表Ａに示されている量で存在する。１つの態様では、約５又は８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか〜約１５重量パーセントのルリコナゾール、及び表Ａに記載されている量の２種類以上のアルコール（エタノール及びベンジルアルコール等）を含む組成物が提供される。特定の変形では、エタノールは、表Ａの最初の行で指定されている量で提供され、ベンジルアルコールは、表Ａの２番目の行で指定されている量で提供される。１つの態様では、約５又は８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか〜約１５重量パーセントのルリコナゾール；及び以下のものから選択される賦形剤の組合せを、表Ａに記載されている量で含む組成物が提供される：（ｉ）アルコール及びケトン；（ｉｉ）アルコール及び極性非プロトン溶媒；（ｉｉｉ）アルコール及びエチレングリコール誘導体；（ｉｖ）ケトン及び極性非プロトン溶媒；（ｖ）ケトン及びエチレングリコール誘導体；並びに（ｖｉ）極性非プロトン溶媒及びエチレングリコール誘導体。特定の変形では、アルコールは、エタノール及び／又はベンジルアルコールであり、ケトンは、アセトン、エチルメチルケトン、及びイソブチルケトンであり、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロ
ピレン、炭酸エチレン、又は炭酸グリセリンであり、エチレングリコール誘導体は、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エチル）である。より特定の変形では、アルコールはエタノール及び／又はベンジルアルコールであり、ケトンはアセトンであり、極性非プロトン溶媒は炭酸プロピレンであり、エチレングリコール誘導体は、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Ｒはエチルである（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）。
【０１６２】
別の態様では、本明細書で提供される組成物は、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体からなる群から選択される少なくとも３つの賦形剤を含む。アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体からなる群から選択される少なくとも３つの賦形剤が、ルリコナゾール組成物の成分である場合、そのような成分は、本明細書に記載されている１つ又は複数の有利な特性をもたらす量で存在することができると理解される。１つの変形では、その量は、表Ａに記載の通りである。従って、記載されている医薬組成物は、成分及び重量パーセントのありとあらゆる組合せがあたかも具体的に及び個々に列挙されているかの如く、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体のうちの３つ以上を、本明細書に詳述されている重量パーセントで含んでいてもよい。例えば、１つの態様では、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも３つを含むルリコナゾール組成物では、ルリコナゾールは、組成物中に約１０重量パーセントで存在し、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、又はエチレングリコール誘導体から選択される３つの成分は、表Ａに示されている量で存在する。１つの態様では、約５又は８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか〜約１５重量パーセントのルリコナゾール、及び表Ａに記載されている量の２種類以上のアルコール（エタノール及びベンジルアルコール等）を含む組成物が提供される。特定の変形では、エタノールは、表Ａの最初の行で指定されている量で提供され、ベンジルアルコールは、表Ａの２番目の行で指定されている量で提供される。１つの態様では、約５又は８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか〜約１５重量パーセントのルリコナゾール；及び表Ａに記載されているいずれかの量で、以下のものから選択される賦形剤の組合せを含む組成物が提供される：（ｉ）アルコール、ケトン、及び極性非プロトン溶媒；（ｉｉ）アルコール、ケトン、及びエチレングリコール誘導体；（iii）アルコール、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコー
ル誘導体；並びに（ｉｖ）ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体。特定の変形では、アルコールは、エタノール及び／又はベンジルアルコールであり、ケトンは、アセトン、エチルメチルケトン、及びイソブチルケトンであり、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、又は炭酸グリセリンであり、エチレングリコール誘導体は、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エチル）である。より特定の変形では、アルコールはエタノール及び／又はベンジルアルコールであり、ケトンはアセトンであり、極性非プロトン溶媒は炭酸プロピレンであり、エチレングリコール誘導体は、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Ｒはエチルである。
【０１６３】
別の態様では、本明細書で提供される組成物は、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体からなる群から選択される賦形剤の各々を含む。アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体からなる群から選択される賦形剤の各々が、ルリコナゾール組成物の成分である場合、そのような成分は、本明細書に記載されている１つ又は複数の有利な特性をもたらす量で存在することができると理解される。１つの変形では、その量は、表Ａに記載の通りである。従って、記載されている医薬組成物は、成分及び重量パーセントのありとあらゆる組合せがあたかも具体的に及び個々に列挙されているかの如く、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、
及びエチレングリコール誘導体を、本明細書に詳述されている重量パーセントで含んでいてもよい。例えば、１つの態様では、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体の各々を含むルリコナゾール組成物では、ルリコナゾールは、組成物中に約１０重量パーセントで存在し、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、又はエチレングリコール誘導体は、表Ａに示されている量で存在する。１つの態様では、約５又は８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか〜約１５重量パーセントのルリコナゾール、及び表Ａに記載されている量の２種類以上のアルコール（エタノール及びベンジルアルコール等）を含む組成物が提供される。特定の変形では、エタノールは、表Ａの最初の行で指定されている量で提供され、ベンジルアルコールは、表Ａの２番目の行で指定されている量で提供される。１つの態様では、約５又は８又は１０又は１２重量パーセントのいずれか〜約１５重量パーセントのルリコナゾール、並びにアルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体の各々を、表Ａに記載されている量で含む組成物が提供される。特定の変形では、アルコールは、エタノール及び／又はベンジルアルコールであり、ケトンは、アセトン、エチルメチルケトン、及びイソブチルケトンであり、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、又は炭酸グリセリンであり、エチレングリコール誘導体は、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Ｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、エチル）である。より特定の変形では、アルコールはエタノール及び／又はベンジルアルコールであり、ケトンはアセトンであり、極性非プロトン溶媒は炭酸プロピレンであり、エチレングリコール誘導体は、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Ｒはエチルである。
【０１６４】
１つの実施形態では、ルリコナゾール組成物（アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも１つ又は２つ又は３つ又は各々を含む組成物を含むが、それらに限定されない）は、本明細書に記載されている無水マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマー等の被膜形成剤を更に含む。１つの態様では、被膜形成剤は、０．０１重量パーセント〜約１若しくは２若しくは４若しくは６若しくは８若しくは１０重量パーセントのいずれか、又は約５〜約１重量パーセント、又は約１〜約３重量パーセント、又は約０．５若しくは１若しくは２若しくは３若しくは５重量パーセントのいずれか、又は少なくとも約０．０１若しくは０．５若しくは１若しくは２若しくは３若しくは５のいずれかで存在していてもよい。
【０１６５】
１つの実施形態では、ルリコナゾール組成物（アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも１つ又は２つ又は３つ又は各々を含む組成物を含むが、それらに限定されない）及び随意に被膜形成剤は、１つの態様では、実質的に無水である。
【０１６６】
別の実施形態では、ルリコナゾール組成物（アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも１つ又は２つ又は３つ又は各々を含む組成物を含むが、それらに限定されない）及び随意に被膜形成剤は、１つの態様では、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後の目視検査で、結晶形成の証拠が見られない清澄溶液を提供する。
【０１６７】
別の実施形態では、ルリコナゾール組成物（アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも１つ又は２つ又は３つ又は各々を含む組成物を含むが、それらに限定されない）及び随意に被膜形成剤は、１つの態様では、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後で、ルリコナゾールの理論的最大量の少なくとも約９５％を含有する。
【０１６８】
別の実施形態では、ルリコナゾール組成物（アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒
、及びエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも１つ又は２つ又は３つ又は各々を含む組成物を含むが、それらに限定されない）及び随意に被膜形成剤は、１つの態様では、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後の目視検査で、結晶形成の証拠が見られない清澄溶液を提供し、５℃、２５℃、及び４０℃のいずれかで６か月間保管した後で、ルリコナゾールの理論的最大量の少なくとも約９５％を含有する。
【０１６９】
別の実施形態では、ルリコナゾール組成物（アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも１つ又は２つ又は３つ又は各々を含む組成物を含むが、それらに限定されない）及び随意に被膜形成剤は、１つ態様では、爪真菌症等の真菌感染症に対して効力を示す。１つの態様では、本明細書で提供される組成物は、１４日間の治療後に爪の真菌感染の少なくとも８０％を根絶し、それは、真菌から回収可能なＡＴＰの理論量の２０％未満が回収されることにより判定される。好ましくは、そのような組成物は、高い（例えば、８０％又は８５％又は９０％又は９５％又は９８％又は１００％のいずれかより高い）菌学的治癒率及び臨床的治癒率の両方をもたらす。
【０１７０】
別の実施形態では、ルリコナゾール組成物（アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも１つ又は２つ又は３つ又は各々を含む組成物を含むが、それらに限定されない）及び随意に被膜形成剤は、１つの態様では、足指爪等の爪への透過性を示す。
【０１７１】
別の態様では、アルコールは、ベンジルアルコール、エタノール、又はそれらの組合せである。別の態様では、エタノールは、組成物の約５重量％〜約８０重量％である。別の態様では、エタノールは、組成物の約３５重量％〜約６０重量％である。別の態様では、エタノールは、組成物の約４０重量％〜約４８重量％である。別の態様では、ベンジルアルコールは、組成物の約０．５重量％〜約５０重量％である。別の態様では、ベンジルアルコールは、組成物の約１重量％〜約１５重量％である。別の態様では、ベンジルアルコールは、組成物の約１重量％〜約６重量％である。
【０１７２】
別の態様では、ケトンはアセトンである。別の態様では、アセトンは、組成物の約０．５重量％〜約５０重量％である。別の態様では、アセトンは、組成物の約５重量％〜約１５重量％である。別の態様では、アセトンは、組成物の約１０重量％〜約１４重量％である。
【０１７３】
別の態様では、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロピレンである。別の態様では、炭酸プロピレンは、組成物の約０．５重量％〜約５０重量％である。別の態様では、炭酸プロピレンは、組成物の約５重量％〜約１５重量％である。別の態様では、炭酸プロピレンは、組成物の約３重量％〜約７重量％である。
【０１７４】
別の態様では、エチレングリコール誘導体は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等）である。別の態様では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等）は、組成物の約０．５％〜約７０重量％である。別の態様では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等）は、組成物の約５％〜約３０重量％である。別の態様では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等）は、組成物の約２３％〜約２７重量％である。
【０１７５】
別の態様では、本明細書で提供される組成物は、約１０％抗真菌剤、約２％ベンジルアルコール、約１２％アセトン、及び約２５％ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等）を含む。別の態様では、本明細書で提供される組成物は、約１２．５％活性作用剤、約４％ベンジルアルコール、約１２％アセトン、及び約
２５％ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等）を含む。
【０１７６】
別の態様では、抗真菌剤は、ルリコナゾールである。別の態様では、抗真菌剤は、下記式のラノコナゾールである：
【０１７７】
【化３】
0005654497.tif 000007
【０１７８】
別の態様では、ルリコナゾールは、組成物の約１０重量である。
【０１７９】
ルリコナゾールを含有する実施形態は、ラノコナゾールに応用することができる。
【０１８０】
別の態様では、本明細書で提供される組成物は、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、エチレングリコール誘導体、α−ヒドロキシル酸又はその塩、二塩基酸のジエステル、及び界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤、又はその代わりに少なくとも２つの賦形剤、又は代そのわりに少なくとも３つの賦形剤を含む。
【０１８１】
別の態様では、本明細書で提供される組成物は、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤、又はその代わりに少なくとも２つの賦形剤、又は代そのわりに少なくとも３つの賦形剤を含む。この態様内において、ある他の態様では、本出願の組成物は、α−ヒドロキシ酸、二塩基酸のジエステル、及び界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤、又はその代わりに少なくとも２つの賦形剤を更に含む。
【０１８２】
別の態様では、本明細書で提供される組成物は、被膜形成剤を更に含む。別の態様では、被膜形成剤は、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ）である。
【０１８３】
別の態様では、本明細書で提供される組成物は、局所投与に好適なゲル剤又はクリーム剤である。
【０１８４】
本出願の組成物に有用な幾つかの賦形剤を、下記に開示する。
【０１８５】
［アルコール］
１つの態様では、本出願の組成物中の賦形剤として有用なアルコールは、無水エチルアルコール、変性エチルアルコール、希釈エチルアルコール（５０％水溶液）、ＳＤアルコール３ａ、ＳＤアルコール４０、ＳＤアルコール４０−２、ＳＤアルコール４０ｂからなる群から選択されるエチルアルコールである。本明細書で使用される場合、ＳＤは、特別変性アルコールを指す。
【０１８６】
別の態様では、アルコールは、短鎖脂肪族アルコールである。別の態様では、短鎖脂肪族アルコールは、ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、フェノキシエタノール、及びｔｅｒｔブチルアルコールからなる群から選択される。別の態様では、アルコールは、α−テルピノールである。別の態様では、アルコールは、長連鎖脂肪アルコールである。別の態様では、長連鎖脂肪アルコールは、セテリルアルコール（ceterylalcohol）、セチルアルコール、ドコサノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、及びステアリルアルコールからなる群から選択される。別の態様では、アルコールは、α−トコフェロール、ａｍｅｒｃｈｏｌ  ＣＡＢ、クロロブタノール（３，３，３，−トリクロロメチル−２，２−ジメチルエタノール）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシオクタコサニルヒドロキシステアラート、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｒｕｃｅｌ（登録商標）ヒドロキシプロピルセルロース）、イソステアリルアルコール、メントール、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ステアルアミド、オクチルヒドロキシステアラート、ソルビトール、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、及びテトラヒドロフルフリルアルコールから選択される。別の態様では、アルコールは、アミノアルコールである。別の態様では、アミノアルコールは、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、ジエタノールアミン、ジ−イソプロパノールアミン、及びモノエタノールアミンからなる群から選択される。
【０１８７】
別の態様では、本出願の組成物中に使用されるアルコールは、Ｃ1〜Ｃ25アルカノール
である。別の態様では、アルコールは、Ｃ1〜Ｃ12アルカノールである。別の態様では、
アルコールは、Ｃ1〜Ｃ7アルカノールである。これら態様内では、アルコールは、一級アルコール、二級アルコール、又は三級アルコールである。アルカノールの炭素骨格は、フェニル、アミノ、アルコキシ、フェノキシ、又はハロ基で随意に置換されている。別の態様では、本出願の組成物に使用されるアルコールは、式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−ＯＨ又はＣ3〜Ｃ8ヘテロシクリル−ＯＨを有し、ただしヒドロキシル基は、ヘテロ原子が結合されている炭素原子に結合されていない。
【０１８８】
別の態様では、アルコールは、ベンジルアルコールである。別の態様では、アルコールは、２，４−ジクロロベンジルアルコールである。
【０１８９】
ある態様では、本出願の医薬組成物中のアルコール含有量は、医薬組成物の全量に対して、約５〜約８０質量％、約１０〜約７０質量％、約２０〜約６０質量％、約３０〜約５０質量％、約３５〜約５５質量％、又は約５０質量％である。
【０１９０】
［エチレングリコール誘導体］
１つの態様では、エチレングリコール誘導体は、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、及びプロピレングリコールからなる群から選択されるジオール又はジオール誘導体である。別の態様では、エチレングリコール誘導体は、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）等）、エチルヘキサンジオール、プロピレングリコールモノラウラート、プロピレングリコールモノステアラート、プロピレングリコールパルミトステアラート、及びプロピレングリコールリシノレアートからなる群から選択されるジオール誘導体である。
【０１９１】
１つの実施形態では、製剤は、ジエチレングリコール一置換エーテルを含む。別の実施形態では、ジエチレングリコール一置換エーテルは、式ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＲの化合物であり、式中Ｒは、以下のものからなる群から選択される：１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、２〜１２個の炭素原子を有する分岐アルキル基、３〜１７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、２〜１２個の炭素原子を有するフッ素化直鎖アルキル基、２〜１２個の炭素原子を有するフッ素化分岐アルキル基、及び３〜１７個の炭素原
子を有するフッ素化シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルカリル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、アルケニル基、アルカルケニル（alkalkenyl）基、アルケニルアルキル基、アルキニル基、アルカルキニル（alkalkynyl）基、アルキニルアルキル基、トリフルオロプロピル基、シアノプロピル基、アクリロイル基、アリールアクリロイル基、アクリロイルアリール基、アルキルアシル基、アリールアシル基、アルキレニルアシル（alkylenylacyl）基、及びアルキニルアシル基、及びそれらの組合せ。別の
実施形態では、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、又は２〜１２個の炭素原子を有する分岐アルキル基である。別の実施形態では、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。別の実施形態では、Ｒは、２〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。別の実施形態では、Ｒはエチルであり、これは、下記に示されているエトキシジグリコール試薬（ジエチレングリコールモノエチルエーテル及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノールとしても知られている）に相当する。
【０１９２】
【化４】
0005654497.tif 000008
【０１９３】
別の実施形態では、製剤は、ポリオキシルグリセリドを含む。１つの実施形態では、ポリオキシルグリセリドは、カプリロカプロイル、リノレオイル、オレオイル、ラウロイル、又はステアロイルポリオキシルグリセリドである。別の実施形態では、ポリオキシルグリセリドは、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、ステアロイルポリオキシル−３２グリセリド、中鎖トリグリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ラウロイルポリオキシル−６グリセリド、又はカプリロカプロイルポリオキシル−８−グリセリドである。そのようなポリオキシルグリセリドは、商標名Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、及びＧｅｌｕｃｉｒｅで、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社（カナダ）から入手可能である。
【０１９４】
更に別の態様では、エチレングリコール誘導体は、グリセリン、グリセリルアセタート、グリセリルシトラート、グリセリルイソステアラート、グリセリルラウラート、グリセリルモノステアラート、グリセリルオレアート、グリセリルパルミタート、グリセリルリシノレアート、グリセリルステアラート−ラウレス−２３、グリセリルステアラートＳＥ、グリセリルステアラート／ＰＥＧ−１００ステアラート、及び１，２，６−ヘキサントリオールからなる群から選択されるポリオールである。
【０１９５】
別の態様では、エチレングリコール誘導体は、式Ｒ−アルキレン−Ｒ、又はＲ−ヘテロアルキレン−Ｒを有し、式中Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アルキルカルボニルオキシ、及びアリールカルボニルオキシからなる群から選択され、式中アルキレン又はヘテロアルキレン部分は、ヒドロキシル、アルコキシ、フェノキシ、アルキルカルボニルオキシ、及びアリールカルボニルオキシ基で随意に置換されているが、ただし２個のヘテロ原子（例えば、２個の酸素原子）は、同一炭素原子に結合されていない。この態様内では、アルキレン部分は、Ｃ1〜Ｃ7アルキレン、Ｃ1〜Ｃ5アルキレン、又はＣ1〜Ｃ3アルキレンである。別の関連態様では、ヘテロアルキレン部分は、Ｃ1〜Ｃ7ヘテロアルキレン、Ｃ1〜Ｃ5ヘテロアルキレン、又はＣ1〜Ｃ3ヘテロアルキレンである。
【０１９６】
別の態様では、エチレングリコール誘導体は、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール３００〜１６００、
ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール５４０、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール９００、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン１８００、及びポリオキシエチレンアルコールからなる群から選択されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分である。
【０１９７】
別の態様では、エチレングリコール誘導体は、ｃｅｔｅｔｈ−２、ｃｅｔｅｔｈ−１０、ｃｅｔｅｔｈ−２０、ｃｅｔｅｔｈ−２３、ジメチコンコポリオール、ＰＥＧ６〜３２ステアラート／グリコールステアラート、ＰＥＧ−２２メチルエーテル／ドデシルグリコールコポリマー、ＰＥＧ−２５プロピレングリコールステアラート、ＰＥＧ−４５／ドデシルグリコールコポリマー、ペグリコール−５−オレアート、ペゴキソール７ステアラート、ＰＰＧ−１２／ＳＭＤＩコポリマー、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）−１５ステアリルエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテルジステアラート、ＰＰＧ−２６オレアート、ｓｔｅａｒｅｔｈ−１０、ｓｔｅａｒｅｔｈ−１００、ｓｔｅａｒｅｔｈ−２、ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０、及びｓｔｅａｒｅｔｈ−２１からなる群から選択されるＰＥＧ誘導体である。
【０１９８】
別の態様では、エチレングリコール誘導体は、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレン、メトキシポリオキシエチレングリコール３５０、及びチロキサポールからなる群から選択されるＰＥＧ誘導体である。
【０１９９】
別の態様では、エチレングリコール誘導体は、ノノキシノール−１５、ノノキシノール−１５、ノノキシノール−９、オクトキシノール−１、及びオクトキシノール−９から選択されるＰＥＧ誘導体である。
【０２００】
別の態様では、エチレングリコール誘導体は、ポリオキシル１００グリセリルステアラート、ポリオキシル１００ステアラート、ポリオキシル１５コカミン、ポリオキシル１５０ジステアラート、ポリオキシル２ステアラート、ポリオキシル４ジラウラート、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル４０ステアラート、ポリオキシル４００ステアラート、ポリオキシル５０ステアラート、ポリオキシル６及びポリオキシル３２パルミトステアラート、ポリオキシル６イソステアラート、ポリオキシル６０水添ヒマシ油、ポリオキシル７５ラノリン、ポリオキシル８ラウラート、ポリオキシル８ステアラート、ポリオキシルジステアラート、ポリオキシルグリセリルステアラート、ポリオキシルラノリン、及びポリオキシルステアラートからなる群から選択されるＰＥＧ誘導体である。
【０２０１】
ある態様では、本出願の医薬組成物中のエチレングリコール誘導体の含有量は、医薬組成物の全量に対して、約１〜約５０質量％、約５〜約４５質量％、約１０〜約４０質量％、約１５〜約３５質量％、約２０〜約３０質量％、又は約２５質量％である。
【０２０２】
［ケトン］
別の態様では、ケトンは、アセトン、エチルメチルケトン、及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択される。
【０２０３】
ある態様では、本出願の医薬組成物中のアルコール含有量は、医薬組成物の全量に対して、約１〜約４０質量％、約５〜約３５質量％、約１０〜約３０質量％、又は約１５質量％である。
【０２０４】
［極性非プロトン溶媒］
別の態様では、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、及び炭酸グリセリンからなる群から選択される。別の態様では、極性非プロトン溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、及びＤＭＳＯからなる群から選択される。
【０２０５】
ある態様では、本出願の医薬組成物中のアルコール含有量は、医薬組成物の全量に対して、約１〜約５０質量％、約２〜約４０質量％、約３〜約３０質量％、約４〜約２０質量％、又は約５〜約１０質量％である。
【０２０６】
［α−ヒドロキシカルボン酸及びそれらの塩］
ある他の態様では、α−ヒドロキシカルボン酸は、２〜２５、５〜２０、１０〜１５、及び２〜５個の炭素原子を有するα−ヒドロキシカルボン酸である。そのような酸のアルキレン骨格は、適切に置換されていてもよい。好適な置換基には、限定ではないが、アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、及びフェノキシ基が含まれる。別の態様では、α−ヒドロキシカルボン酸は、乳酸、グリコール酸、及びリンゴ酸から選択される。α−ヒドロキシカルボン酸の塩には、限定ではないが、ナトリウム塩及びカリウム塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、及びトリエタノールアミン塩等のアミン塩；及びアルギニン塩及びリジン塩等の塩基性アミノ酸塩が含まれる。
【０２０７】
ある態様では、本出願の医薬組成物中のα−ヒドロキシカルボン酸の含有量は、医薬組成物の全量に対して、約０．１〜約２０質量％、又は約１〜約１０質量％である。
【０２０８】
ある他の態様では、α−ヒドロキシカルボン酸又はその塩の、ルリコナゾール又はルリコナゾールタイプの抗真菌剤に対する質量比は、約０．１〜約１０、約０．５〜約５、又は約０．８〜２である。
【０２０９】
［二塩基酸のジエステル］
ある態様では、二塩基酸のジエステルは、エステル部分の一部として、１〜２５、５〜２０、１０〜１５、及び１〜４個の炭素原子を有するアルコールを含む。ある他の態様では、二塩基酸のジエステルの一部として有用なアルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールからなる群から選択される。エチレングリコール及びプロピレングリコール等の任意のポリオールは、１〜４個の炭素原子を有するアルコールとして使用することができる。
【０２１０】
ある態様では、二塩基酸は、１〜２５、５〜２０、１０〜１５、及び１〜１０個の炭素原子を有するものである。ある他の態様では、二塩基酸は、アジピン酸、セバシン酸、シュウ酸、及び炭酸からなる群から選択される。別の態様では、二塩基酸のジエステルは、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、及びセバシン酸ジイソプロピルからなる群から選択される。
【０２１１】
ある態様では、本出願の組成物に使用される二塩基酸のジエステルの全体的含有量は、医薬組成物の全量に対して、約１〜約３０質量％、又は約５〜約１５質量％である。
【０２１２】
当業者であれば、本開示に際して、透過促進剤は、本発明による本発明の組成物に有用であることを認識するだろう。
【０２１３】
被膜形成剤も本発明の実施に有用であり、それらには、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社（ウェイン、ニュージャージー州）により販売されているＧａｎｔｒｅｚコポリマー等の無水マレイン酸／メチルビニルエー
テルコポリマー、並びにこれらコポリマーのエチル、イソプロピル、及びブチルエステル、並びに無水マレイン酸／ブチルビニルエーテルコポリマーが含まれる。Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社（ウィルミントン、デラウェア州）により販売されているＫｒｕｃｅｌ（登録商標）ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロースポリマーも、被膜形成剤として使用することができる。
【０２１４】
本発明の幾つかの組成物は、下記の表に示されている。
【０２１５】
下記の表に示されている組成物は、ルリコナゾールを抗真菌剤として含んでいるが、当業者であれば、本開示を読めば、ルリコナゾールの代りにラノコナゾールを含む類似組成物は、本発明の範囲内であることを認識するだろう。成分の等級が幾つかの変形で示されているが、他の等級を使用してもよいことが理解される。加えて、ある場合、下記の表等でＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐが参照されるが、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む組成物を使用してもよいことが理解される。加えて、ある場合、Ｇａｎｔｅｚが参照されるが、ＰＶＭ／ＭＡコポリマーのブチルエステルを含む組成物（ＰＶＭ／ＭＡコポリマーのブチルエステル、３８〜５２％イソプロピルアルコール、１０％未満のブチルアルコール等）を使用してもよいことが理解される。加えて、アルコール（２００度）への参照は、エタノールを含み、エタノールを意図すると理解される。
【０２１６】
【表３】
0005654497.tif 000009
【０２１７】
【表４】
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【０２１８】
【表５】
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【０２１９】
【表６】
0005654497.tif 000012
【０２２０】
【表７】
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【０２２１】
【表８】
0005654497.tif 000014
【０２２２】
【表９】
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【０２２３】
【表１０】
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【０２２４】
【表１１】
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【０２２５】
本出願の別の実施形態では、本明細書で提供される組成物の局所投与を含む、疾患を治療又は寛解するための方法が提供される。１つの態様では、治療される疾患は、皮膚真菌症又は爪真菌症である。別の態様では、治療される疾患は、体部白癬、股部白癬、足部白癬、及び爪白癬からなる群から選択される。１つの態様では、個体は、ヒト等の哺乳動物である。特定の態様では、個体はヒトであり、提供される方法は、ヒト爪の治療に関する。
【０２２６】
出版物、特許、特許出願、及び特許出願公開等の参考文献は全て、全体にわたって、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２７】
以下の例は、例示のために提供されているが、本発明を制限するものではない。
【０２２８】
［実験］
以下の手順を使用して、本出願の例示的な組成物を調製することができる。これら化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）及びＢａｃｈｅｍ者（トランス、カリフォルニア州）等のいずれかの商業的供給業者から入手可能である。
【実施例】
【０２２９】
＜実施例１．局所製剤に好適な様々な溶媒におけるルリコナゾール溶解度の決定＞
局所製剤用の認可薬剤としてＦＤＡ添加物（ＩＩＧ）データベースに列挙されている種々の溶媒におけるルリコナゾールの溶解度を決定するための研究を実施した。
【０２３０】
＜材料及び方法＞
この研究用に選択した溶媒は、ＦＤＡ−ＩＩＧデータベースに列挙されている、局所薬剤に使用されるそれらの最大効力と共に、表１Ｂに示されている。Ｎｉｃｈｉｎｏ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｃｏ．社（日本）により供給されたルリコナゾール（ロット番号０８ＬＬＣＺ２８）を使用した。
【０２３１】
【表１２】
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【０２３２】
初期製剤の目標強度であった５％ルリコナゾールを有する２つのモデル製剤を、溶解度研究用に調製した。製剤の詳細は、表２及び３に示されている。
【０２３３】
【表１３】
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【０２３４】
ルリコナゾールの原液を、エタノール中（３％、重量／重量）、酢酸エチル中（６％、重量／重量）、及びアセトン中（１５％、重量／重量）に別々に調製した。３つの原液を、ベンジルアルコール及びＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐと共に、表２に示されている組成（％重量／重量）で混合して、５．１％のルリコナゾール清澄溶液を得た。
【０２３５】
【表１４】
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【０２３６】
製剤８０２−１２１９Ａ０１は、ルリコナゾールをベンジルアルコールに完全に溶解し、その後、表３に示されている溶媒を添加し、均一になるまで混合することにより調製した。５％ルリコナゾールの清澄溶液が得られ、その後、それを室温（ＲＴ）及び４℃でしっかりと密閉したねじ蓋ガラスバイアルに保管した。
【０２３７】
＜溶解度用試料調製＞
典型的には、ルリコナゾールをねじ蓋ガラスバイアルに量り取り、所望の溶媒を添加し、バイアルをしっかりと密閉した。懸濁液を含有するバイアルを、４０℃で２０〜３０秒間超音波処理浴中で超音波処理し、バイアルを浴から取り出し、内容物を撹拌して混合した。超音波処理及び撹拌ステップは、ルリコナゾールがほとんど溶解するまで、３〜４回繰り返した。溶解度に関する予備研究に基づいて、５〜５０％（重量／重量）のルリコナゾールを様々な溶媒に懸濁した。目視観察により、ルリコナゾールは、〜４０％のベンジルアルコール及び〜１５％のＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐに完全に可溶性であったことが明らかにされ、ベンジルアルコール（５０％）中の、及びＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商
標）Ｐ（２０％）中のルリコナゾール飽和溶液を調製した。試料を、しっかりと密閉したねじ蓋ガラスバイアル中に、ＲＴ（２１．５℃、±１．５）及び４℃で保管した。試料調製は、黄色照明下の暗室中で実施し、保管中は試料を光から保護した。溶液は、一般的に少数の浮遊粉塵様粒子を示したが、それは溶媒又は溶質に由来した可能性がある。
【０２３８】
＜溶解度の決定＞
溶解度は、ＵＶ分光光度計（Ｐｈａｒｍａ  Ｓｐｅｃ１７００；Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製）を使用して、それぞれの保管条件（ＲＴ及び４℃）で２４時間後に決定し、３日後に再度決定した。溶解度を量的に決定するための試料は、懸濁液（溶液）の上清区域から、０．１μｍ（細孔径）注射器フィルター（ナイロン、１３ｍｍ）を取り付けた３ｍｌ注射器で取り出した。所望量の溶液を１００ｍｌメスフラスコに移し、直ちに栓をしてしっかりと密閉し、正確に秤量して溶液の正確な重量を決定した。酢酸エチルは、注射器及び注射器フィルター筺体のプラスチックと適合性がないため、酢酸エチル溶液を４２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ガラス製パスツールピペットを使用して上清溶液を分析用に取り出した。
【０２３９】
メスフラスコに取った試料を、目印位置までメタノールで希釈し、ＵＶ分光光度計で分析する前に更に希釈した。メタノール中ルリコナゾール（２０、１０、６、４、及び２μｇ／ｍｌ）の５点検量線を、２９６ｎｍの吸光度を測定することにより決定した。試料も２９６ｎｍで測定し、ルリコナゾールの濃度を、検量線の数式から決定した。その後、それぞれの溶媒及びモデル製剤におけるルリコナゾールの溶解度を、％重量／重量として決定した。８つの溶媒の各々及び２つのモデル製剤について、三重反復試料調製（分光光度分析用）を達成した（両方とも、ＲＴ及び４℃で２４時間及び３日間保管された）。
【０２４０】
２９６ｎｍで測定したＵＶ分光光度データから、溶解度を％重量／重量として計算した。４℃及びＲＴで２４時間及び３日間の両方で保管した後で算出した溶解度は、表４に示されている。
【０２４１】
【表１５−１】
0005654497.tif 000021
【０２４２】
【表１５−２】
0005654497.tif 000022
【０２４３】
表４のデータは、室温では、ベンジルアルコールが、ルリコナゾールの最大溶解度を示し（４３％、重量／重量）、その次がアセトン及びＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐである（両方とも約１６％）ことを示している。炭酸プロピレン及び酢酸エチルは両方とも、約７％の溶解度を示したが、エタノールは、約３．５％の溶解度を示した。イソプロピルアルコール及びイソプロピルミリスタートは、それぞれ１．２％及び０．４％の溶解度を示し、他の溶媒と比較して非常に低かった。両モデル製剤は、〜５．１％のルリコナゾールを示し、それは、製剤中の目標強度であると共に理論的濃度だった。４℃で３日間保管されたモデル製剤＃２（８０２−１２１９Ａ０１）も、５％のルリコナゾールを示し、目視観察では結晶化は示されず、ルリコナゾールが、４℃、目標強度（５％）でモデル製剤（８０２−１２１９Ａ０１）に可溶性であることを示唆した。
【０２４４】
表４のデータは、ルリコナゾールの理論的濃度が、視覚的な結晶化を示さなかった溶液と非常に良く一致したことを示し、ルリコナゾールの全てが溶液中にあり、安定していたことを示唆している。しかしながら、分析は全て、２９６ｎｍでＵＶ分光光度計により実施されたため、２９６ｎｍでも吸収性を示すルリコナゾールの任意の分解産物も、ルリコナゾールと区別されなかっただろう。従って、溶媒とルリコナゾールとの適合性は、室温
及び４０又は６０℃で保持された溶液についてＨＰＬＣで試験しなければならない可能性がある。しかしながら、ベンジルアルコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ、アセトン（３つの溶媒は全て、ルリコナゾールの高い溶解度を有する；１５％超）中のルリコナゾール溶液を注意深く目視検査すると、色がわずかに黄色だったが、室温で３日間保管した後で、色はその初期遮光から変化しなかった。
【０２４５】
両モデル製剤（８０２−１２１５Ａ０４及び８０２−１２１９Ａ０１）で使用された溶媒は、ＦＤＡにより局所製剤での使用が認可されており、溶媒の量は、ＦＤＡ−ＩＩＧデータベースで示されている最大効力限度未満である。
【０２４６】
これら実験に基づき、ルリコナゾールは、４℃及びＲＴの両方でベンジルアルコール中に４０％（重量／重量）の溶解度を示した。ベンジルアルコール中のルリコナゾール飽和溶液には、室温で４３％のルリコナゾールが溶解したことが示された。
【０２４７】
室温では、アセトン、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ、酢酸エチル、炭酸プロピレン、及びエタノールは、それぞれ約１６％、１５％、７％、７％、及び３．５％の溶解度を示した（ＲＴで３日後）。しかしながら、４℃／３日間では、アセトンは１２％の溶解度を示し、エタノールは２．３％の溶解度を示し、炭酸プロピレンは約５．３％の溶解度を示し、酢酸エチルは約６．５％の溶解度を示した。
【０２４８】
イソプロピルアルコール及びイソプロピルミリスタートは、室温でそれぞれ約１．２％及び０．４％の溶解度を示し、他の溶媒と比較して非常に低かった。
【０２４９】
両モデル製剤は、５％ルリコナゾールの理論強度を示した。両方とも、ＲＴでは結晶化を示さず、５％ルリコナゾールを示し、理論的濃度と同一であった。４℃で３日間保管したモデル製剤−２（８０２−１２１９Ａ０１）も、結晶化を示さず、５％ルリコナゾールを示し、理論強度と一致した。
【０２５０】
溶解度データから、並びに揮発性の懸念及び有機溶媒の適合性を考慮して、他の有機溶媒を添加して製剤化を完了する前に、ベンジルアルコール又はＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ等の非揮発性溶媒にルリコナゾールを溶解させるべきであることが示唆された。
【０２５１】
酢酸エチルは、あるプラスチック及びエラストマーとの適合性に制限がある一方で、アセトンは、５６℃の沸点を有する非常に揮発性の高い溶媒であり、従って、製剤中にこれら溶媒に使用することには、制限があり、注意を要する。酢酸エチルの使用には、適合性の問題（容器／密閉適合性）があり、大規模取扱いにも、ある制限を示す場合がある。アセトンは、非常に揮発性が高いため、アセトン中ルリコナゾール原液の大規模扱いは難しいだろう。２つのモデル製剤のうち、他の溶媒が添加及び混合される前に、ルリコナゾールが、２０５℃の沸点を有する不揮発性溶媒であるベンジルアルコールに溶解されるモデル製剤−２（８０２−１２１９Ａ０１）は、酢酸エチル及びアセトンを含む有機溶媒中でルリコナゾール原液を製作することを必要とするモデル製剤−１（８０２−１２１５Ａ０４）と比較して、大規模バッチでの調製がはるかに容易だろう。
【０２５２】
１つの例では、製剤が大規模バッチでの製作に好適となるように、他の有機溶媒を添加する前に、ルリコナゾールを最初に、ベンジルアルコール又はＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）Ｐ（沸点２０２℃）等の好適な非揮発性溶媒に溶解することが推奨される。
【０２５３】
＜実施例２．  ５重量／重量％を超えるルリコナゾールを含有する製剤含む、ルリコナゾール製剤の調製＞
下記に詳述されているように、種々の製剤を調製及び評価した。
【０２５４】
【表１６】
0005654497.tif 000023
【０２５５】
【表１７】
0005654497.tif 000024
【０２５６】
本明細書の表中に使用される場合、「乾燥」とは、アルミニウム秤量皿を使用して１グラムのルリコナゾール溶液を添加し、２５℃のチャンバーに１時間置いておき、その後結晶形成及び成長について試料を観察した手順を指す。
【０２５７】
【表１８】
0005654497.tif 000025
【０２５８】
【表１９】
0005654497.tif 000026
【０２５９】
【表２０】
0005654497.tif 000027
【０２６０】
【表２１】
0005654497.tif 000028
【０２６１】
表中で使用される場合、「爪試験」とは、移動用ピペットを使用して、１滴のルリコナゾール爪溶液を爪に塗布し、溶液の拡散性を観察した手順を指す。１５分後に、本明細書に詳述されているように、爪上での結晶形成及び成長を評価した。
【０２６２】
【表２２】
0005654497.tif 000029
【０２６３】
【表２３】
0005654497.tif 000030
【０２６４】
【表２４】
0005654497.tif 000031
【０２６５】
【表２５】
0005654497.tif 000032
【０２６６】
【表２６】
0005654497.tif 000033
【０２６７】
【表２７】
0005654497.tif 000034
【０２６８】
【表２８】
0005654497.tif 000035
【０２６９】
【表２９】
0005654497.tif 000036
【０２７０】
【表３０】
0005654497.tif 000037
【０２７１】
【表３１】
0005654497.tif 000038
【０２７２】
＜実施例３．  １０重量パーセントのルリコナゾール製剤の５ｋｇのｃＧＭＰバッチの調製＞
Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４３５（０．０５０ｋｇ）を、１０Ｌステンレス鋼製丸底二重釜に添加した。Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）ＥＳ−４３５容器を、エタノール（２００度）ＵＳＰ（１．９５ｋｇ）ですすいで、完全な移し変えを保証した。４インチ
標準（溶解機）刃を備えた１．５ＨＰ空気動力溶解機を使用して、溶液を混合した。ベンジルアルコール、ＵＳＰ（０．２００ｋｇ）、炭酸プロピレン、ＮＦ（０．２５０ｋｇ）、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル、ＵＳＰ／ＮＦ（１．２５ｋｇ）を添加し、均一になるまで溶液を混合した。アセトン、ＮＦ（０．６３ｋｇ）を添加し、これは、製造時の損失を埋め合わせるために５％過剰で含まれていた。以下の調製は、黄色照明下で実施した。ルリコナゾール（０．５ｋｇ）を、溶媒混合液に添加し、容器をアルコール（２００度）ＵＳＰ（０．２ｋｇ）ですすいで、完全な移し変えを保証した。総アルコール含有量は、２．１５ｋｇだった。ルリコナゾール固形物が全て視覚的に溶解されて、無色透明から淡黄色の清澄溶液がもたらされ、特徴的なエタノール臭を有する粒子がなくなるまで、ルリコナゾール溶液を混合した。調和されたバッチは４．９７ｋｇであり、収率は９９．４％だった。
【０２７３】
＜実施例４．反復局所塗布中のルリコナゾール１２．５重量パーセント溶液に関する皮膚刺激研究＞
表１９の試験試料を代表的な製剤として使用して、より高濃度のルリコナゾールを含有するルリコナゾール組成物の潜在的皮膚効果を評価した。皮膚効果は、ウサギの無傷皮膚及び擦過皮膚に２８日間連続して皮膚塗布した後で評価した。投与後２週間の観察期間後の、あらゆる観察された刺激の可逆性、進行性、又は出現遅延も評価した。
【０２７４】
【表３２】
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【０２７５】
７羽のニュージーランドホワイトＨｒａ：（ＮＺＷ）ＳＰＦアルビノウサギの治療群は、各動物の無傷試験部位及び擦過試験部位に、０．１ｍＬ／部位の容積のプラセボ試料及び試験試料を２８日間毎日受容した。各動物の追加的な無傷部位及び擦過部位は、未治療対照の役割を果たした。２８日間治療した後、１４日間の回復期間の間、３羽の動物を維持した。
【０２７６】
合計８羽のオスの実験的に未感作なニュージーランドホワイトＨｒａ：（ＮＺＷ）ＳＰＦアルビノウサギは、受領時の年齢が約５か月であり、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．社、カラマズー、ミシガン州から受領した。７日間の順応期間中、全体的健康及びあらゆる疾患の兆候に関して、動物を毎日観察した。無作為化の前に、全ての動物の詳細な臨床検査を実施した。研究に好適であるとみなされた動物を計量した。単純無作為化手順を使用して、７羽のオス動物（無作為化時に、体重２．５６〜３．３９ｋｇ）を、表２０で特定されている治療群に割当てた。
【０２７７】
【表３３】
0005654497.tif 000040
【０２７８】
吊下されたステンレス鋼製のスラット床ケージに、動物を個々に収容した。黄色照明を、１日当たりおよそ１２時間提供した。到着日に動物を断食させ、その後、Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）公認ウサギ飼料＃５３２２、ＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｉｎｃ．社製を、摂食がおよそ１２５ｇ／動物／日になるまで、７日間にわたって２５ｇずつ増加させながら与えた。水道水は、自動給水システムにより自由に摂取可能だった。動物は全て、研究期間の全体にわたって、罹患率、死亡率、傷害、並びに食物及び水の利用能について１日２回観察した。体重は、受領日に、無作為化する前に、並びに治療及び回復期間中は毎週、測定及び記録した。体重に影響はなかった。動物は、研究期間にわたって体重を維持したか又は増加させた。
【０２７９】
プラセボ試料及び試験試料を、皮膚塗布により０．１ｍＬ／部位の用量容積で全ての動物に２８日間毎日投与した。１日目及び必要に応じて研究の全体にわたって、各動物の試験部位から丸刈りに毛を除去した。各動物の左側の３部位を１日目に擦過し、治療及び回復期間中は毎週再擦過した。各動物の右側の３部位は無傷のままにした。プラセボ試料及び試験試料を、各動物の１つ擦過部位及び１つの無傷部位に各々塗布した。残りの擦過部位及び無傷部位は、未治療対照の役割を果たし、他の試験部位と同じように、剪毛し、擦過し（必要に応じて）、目印を付けた。試験部位の各々を（角の部分で）消えない黒色マーカーで識別し、剖検での収集を容易にした。全ての動物が予定の剖検まで生存した。
【０２８０】
試験試料及びプラセボ試料を、皮膚の小区域（１インチ四方、およそ６ｃｍ2）に塗布
した。用量は、数回に分けて投与し、投与部位からの流れ落ちを防止した。１日目では、動物をケージ外部に残したまま用量が蒸発するまで観察し、投与のおよそ４時間後に、生ぬるい水道水及びＷｙｐＡｌｌ（登録商標）を使用して各部位の皮膚洗浄を実施した。２日目の開始時に、投与後およそ２時間、頚椎カラーを装着した。残留試験物質が観察されない限り、皮膚洗浄は実施しなかった。
【０２８１】
＜皮膚刺激の数値化＞
各動物の未治療対照部位、プラセボ対照部位、及び治療部位を、１日目は投与のおよそ６時間後（洗浄の２時間後）に、２〜７日目は投与のおよそ２時間後に毎日、２〜４週目
は投与のおよそ２時間後に毎週、及び回復期間中は毎週、紅斑及び浮腫について評価した。表２１の数値化尺度を使用した。この数値化尺度は、皮膚刺激数値化用のＤｒａｉｚｅ尺度に基づいている。Draize J.H. et al, Methods for the Study of Irritation and Toxicity of Substances Applied Topically to the Skin and Mucous Membranes, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944; 82:377-390。
【０２８２】
【表３４】
0005654497.tif 000041
【０２８３】
１〜２８日目の紅斑及び焼痂形成の数値化の結果は、図１Ａ及び１Ｂに示されている。１〜２８日目の浮腫形成の数値化の結果は、図２Ａ及び２Ｂに示されている。３５〜４２日目の紅斑及び焼痂及び浮腫形成の数値化の結果は、図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、及び３Ｄに示されている。
【０２８４】
無傷及び擦過プラセボ対照投与部位では、非常にわずかな紅斑が、投与期間全体にわたって全ての動物で認められた。明確な紅斑は、５〜７日目に１羽の動物の擦過部位で認められ、投与期間中散発的に２羽の動物の擦過部位で認められ、５〜７日目に１羽の動物の無傷投与部位で認められた。これらの観察は、回復期間の第１週中に解消した。非常にわずかな浮腫が、５及び６日目に、１羽の動物の擦過プラセボ投与部位で認められた。無傷及び擦過試験物質投与部位では、非常にわずかな紅斑が、投与期間全体にわたって全ての動物で認められた。明確な紅斑は、５日目〜２週目（１４日目）に最大４羽の動物の擦過部位で認められ、５日目に１羽の動物の無傷投与部位で認められた。非常にわずかな紅斑が、回復期間の第１週中、１羽の動物の無傷及び擦過投与部位で依然として認められた。非常にわずかな浮腫が、５日目に１羽の動物の擦過試験物質投与部位で認められた。研究中、無傷及び擦過未治療対照投与部位では、紅斑も浮腫も認められなかった。
【０２８５】
＜死後研究評価＞
終末（２９日目）又は回復（４３日目）剖検時に安楽死させた全ての動物について、獣医病理学者により承認された手順に基づいて限定的な剖検検査を実施した。耳静脈にペントバルビタールナトリウムを静脈内投与し、その後大腿血管から放血することにより、動物を安楽死させた。動物は、腫瘤を含む外部異常について注意深く検査した。皮膚（４つの投与部位及び２つの未治療部位）を収集し、考え得る将来の組織学的検査用に中性緩衝ホルマリンで保存した。擦過及び無傷の未治療対照、プラセボ対照、又は試験物質投与部位には、肉眼的所見はなかった。
【０２８６】
プラセボ試料及び試験試料、ルリコナゾール（１２．５重量パーセント溶液）を１日１回２８日間経皮投与でウサギに投与した、この研究の条件下では、プラセボ試料又は試験試料のいずれに由来する累積刺激もなかった。試験試料及びプラセボ試料は、軽度の刺激剤であるとみなされ、試験試料の刺激性は、プラセボと同等であった。
【０２８７】
＜実施例５．ルリコナゾール化学的安定性の分析＞
組成物中のルリコナゾールの化学的安定性は、ルリコナゾールの存在及び／又はルリコナゾールＺ型及びＳＥ型の非存在により評価することができる。検出の例示的な方法には、下記の小節Ａ〜Ｃに示されているものが含まれる。
【０２８８】
＜Ａ．ルリコナゾール及びルリコナゾールＺ型の分析＞
ルリコナゾール及びルリコナゾールＺ型を決定するための分析手順は、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を使用した、定組成逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法だった。このＨＰＬＣ法では、ＰＤＡ検出器と共に、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、カラム番号ＳＱ５−２７８５を使用し、移動相は、Ｈ2Ｏ：アセトニトリル：酢酸（５４：４５：１）中−２５ｍＭの１−ノナンスルホン酸ナ
トリウムだった。これら条件下で、ルリコナゾールは、１０．７３７分の滞留時間を示し、ルリコナゾールＺ型は、９．２５７分の滞留時間を示した。
【０２８９】
＜Ｂ．ルリコナゾール及びルリコナゾールＳＥ型の分析＞
ルリコナゾールＳＥ型を決定するための分析手順は、ＰＤＡ検出器を使用した、定組成キラル逆相ＨＰＬＣ法だった。このＨＰＬＣでは、ＰＤＡ検出器と共に、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｒ、１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ、カラム番号ＯＤＲ０ＣＥ−ＭＧ００７を使用し、移動相は、ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（
４：１）中−１５０ｍＭの過塩素酸ナトリウムだった。これら条件下で、ルリコナゾールは、３０．８２１分の滞留時間を示し、ルリコナゾールＳＥ型は、３６．９７２分の滞留時間を示した。
【０２９０】
＜Ｃ．薄層クロマトグラフィーによるルリコナゾールの分析＞
ルリコナゾール標準物質及び試料溶液を、およそ１ｍｇ／ｍＬでジクロロメタンに溶解し、蛍光指示薬と共にシリカゲルプレートに点着した。ＴＬＣプレートを、トルエン／酢酸エチル／メタノール／アンモニア水（４００：４００：２０：１）の混合液で展開し、プレートを空気乾燥した。その後、プレートを紫外線下で検査し、Ｒｆ値を算出した。ルリコナゾールのＲｆ値は、０．３７と算出された。試料のＲｆ値は、０．３６と算出された。
【０２９１】
＜実施例６．ルリコナゾール、ルリコナゾールＺ型、及びルリコナゾールＳＥ型のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗真菌活性＞
ルリコナゾール、Ｚ型のルリコナゾール、及びＳＥ型のルリコナゾールの抗真菌活性を決定した。化合物を、トリコフィトン属及びカンジダ属に対して試験した。結果は、表２２に示されている。トリコフィトンに対するＭＩＣは、Ｚ型の場合、ルリコナゾールより１５〜２５０倍高く、Ｓ−Ｅ型の場合、ルリコナゾールより１２０〜１０００倍高かった。カンジダ属に対するＭＩＣは、Ｚ型の場合、ルリコナゾールより４〜５００倍高く、Ｓ−Ｅ型の場合、ルリコナゾールより８〜１０００倍高かった。これらの結果は、Ｚ型及びＳＥ型のルリコナゾールの抗真菌活性が、ルリコナゾールと比較して弱いことを実証する。
【０２９２】
【表３５】
0005654497.tif 000042
【０２９３】
＜実施例７．ルリコナゾール溶液の６か月間安定性分析＞
１０重量パーセントのルリコナゾール溶液（表２５の溶液Ｂ０４）を、長期安定性研究における代表的な製剤として使用した。
【０２９４】
このルリコナゾール溶液を製造し（１０００ｇのバッチサイズ）、１ｏｚの暗ガラス広口瓶をこの溶液で満たし、製品が遭遇する可能性のある種々の保管条件である５℃、２５℃、４０℃、及び６０℃の異なる温度条件下に置いた。５℃条件は、結晶が生じる場合に、結晶形成を加速させるために使用した。２５℃条件は、理想的な保管条件であり、対照として使用した。４０℃条件は、長期保管を想定した加速的条件である。６０℃条件は、１週目に試験したに過ぎないが、ルリコナゾールの分解を促進することになる悪条件を表すために使用した。
【０２９５】
試料は、研究開始時の時点０で試験した。各時点（２週目、４週目、６週目、８週目、１０週目、１２週目、並びに４、５、及び６か月目）で、各保管条件の試料を取り出し、分析試験に供した。６か月間安定性研究の分析結果は、表２３に列挙されている。％Ｌは、表示ラベルに主張されている値の１０％に対する試験結果を表す。％ＲＳＤは、その時点で試験された重複試料内の相対的分散を表す。
【０２９６】
【表３６】
0005654497.tif 000043
【０２９７】
【表３７−１】
0005654497.tif 000044
【０２９８】
【表３７−２】
0005654497.tif 000045
【０２９９】
Ｚ型のルリコナゾールも、安定性分析の一部として分析し、結果は、ピーク面積のパーセントとして表２４に示されている。２５℃のデータは、図４に回帰線と共にグラフで示されている。
【０３００】
【表３８】
0005654497.tif 000046
【０３０１】
研究結果は、ルリコナゾール溶液が、分析結果及び分解産物（Ｚ型）の形成により判定したところ、室温で保管し、光から保護した場合、少なくとも６か月間安定していたことを示した。ＳＥ型のルリコナゾールは検出されなかった。平均ルリコナゾール濃度は、９７．５〜１０３．８％の範囲だった。図４に示されているように、２５℃のデータを線形投影することにより、組成物が、２４か月まで安定したままのはずであることが予測される。
【０３０２】
表２５に列挙されているような、５〜１２．５重量パーセントのルリコナゾール濃度の追加的製剤も、上記の条件下で研究し、安定しているとみなされた。
【０３０３】
【表３９】
0005654497.tif 000047
【０３０４】
＜実施例８．安定性基準の評価＞
溶解度及び安定性の更なる評価は、表２６に示されている基準を満たす組成物に基づく。この基準は、溶液中のルリコナゾールの溶解度、並びにルリコナゾールの化学的及び物理的な安定性を評価するものである。
【０３０５】
【表４０】
0005654497.tif 000048
【０３０６】
組成物に含まれていてもよい２つの揮発性成分であるエタノール及びアセトンは、ＤＢ−Ｗａｘ  ＧＣカラム及び火炎イオン化検出を使用して、ＧＣ−ＦＩＤにより定量化することができる。
【０３０７】
＜実施例９．ヒト足指爪及び紅色白癬菌を使用した感染爪モデルにおけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗真菌活性＞
表２７に示されている１０重量パーセント及び１２．５重量パーセントのルリコナゾール製剤の効力を、試験生物として爪真菌症患者から単離されたヒト足指爪及び紅色白癬菌を使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏ感染爪モデルにおいて、爪真菌症の治療用の製品Ｐｅｎｌａｃ（登録商標）と比較して評価した。
【０３０８】
【表４１】
0005654497.tif 000049
【０３０９】
傾斜培養から取り出され、寒天の表面に移植された菌糸体及び胞子を有する紅色白癬菌を、滅菌スワブを使用して９０ｍｍのＰＤＡプレートに播種した。その後、寒天プレートを２５℃で７日間インキュベートした。その後、白色胞子を、リンガー溶液（２０ｍｌ）を用いてプレート表面から洗い流した。胞子懸濁液を、滅菌ガーゼ（Ｓｍｉｔｈ＋Ｎｅｐｈｅｗ社製、Ｐｒｏｐａｘ、７．５ｃｍ×７．５ｃｍ  ８層ガーゼスワブ、ＢＰタイプ１３）でろ過し、菌糸体及び寒天残屑を除去した。胞子を適宜希釈又は濃縮して２０ｍｌの最終容積にすることにより、胞子懸濁液の生存数を、およそ１×１０7ｃｆｕ／ｍｌに調
整した。完全肥厚の足指爪を、７０％エタノール溶液で洗浄することにより消毒し、その後すすいで、３ｍｍ×３ｍｍのセグメントに切断し、その厚さを測定し、それを、上記の紅色白癬菌細胞懸濁液（〜１×１０7ｃｆｕ／ｍｌの５μＬ）を使用して感染させた。爪
感染の１４日目に、ＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）セル（ＭｅｄＰｈａｒｍ社製、英国）を、２５℃のインキュベーションから取り出し、１μＬの試験試料を、爪を生物懸濁液で接種した反対側の爪表面に塗布した。７、１４、及び２１日間連続して、爪に毎日投与した。
【０３１０】
インキュベーション後、塗布製剤と共にＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）セルをインキュベーションから取り出した。過剰な製剤を爪表面から除去し、爪をＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）セルから取り外した。その後、爪は全て、蛍光マイクロプレートリーダを使用して、生育可能な真菌に由来するＡＴＰの存在を分析した。このモデルでは、生育可能な生物から回収されたＡＴＰのレベルを、真菌細胞の生存能を低減する様々な製剤の効力を実証するための生物学的マーカーとして使用し、回収されたＡＴＰ量が低ければ、その製剤は真菌細胞に対してより効果的である。
【０３１１】
結果は、図５に要約されている。結果は、１２．５重量パーセントのルリコナゾール溶液が、７日間１日１回塗布した後、皮膚糸状菌の菌糸に対する強力な抗真菌活性を発揮し
、１４日間塗布した後で、ＡＴＰ含有量を非感染基線レベルに低減させたが、Ｐｅｎｌａｃ（登録商標）は、実験期間の全体にわたって部分的な抗真菌活性を示したに過ぎなかったことを実証した。ルリコナゾールの１２．５重量パーセント溶液は、負荷した菌をＰｅｎｌａｃ（登録商標）より１５倍効果的に死滅させ（ｐ＜０．００３６４）、未治療対照と比較して、爪から回収された成育可能な皮膚糸状菌の著しい低減をもたらしたことが見出され、この製剤は透過し、爪は、完全肥厚のヒト足指爪における紅色白癬菌に対するＭｅｄＰｈａｒｍ社製の感染爪モデルの試験条件下で、塗布の２１日以内に、負荷した真菌を完全に死滅させる能力を示すことが示唆される。
【０３１２】
ルリコナゾール試験製剤（１０及び１２．５重量パーセントのルリコナゾール）は、ＭｅｄＰｈａｒｍ社製の感染足指爪モデルにおいて、２１日間にわたる紅色白癬菌に対する治療期間にわたり、Ｐｅｎｌａｃ（登録商標）と比較して著しくより強力な抗真菌活性を実証した。
【０３１３】
＜実施例１０．  完全肥厚のヒト爪を越える薬物透過に関するルリコナゾール製剤のｉｎ
ｖｉｔｒｏ評価＞
高濃度ルリコナゾール製剤の代表としての１０重量パーセントのルリコナゾール製剤が完全肥厚のヒト爪を越える透過性を、対応するプラセボと比較して、ＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）モデル（ＭｅｄＰｈａｒｍ社製、英国）において決定した。ルリコナゾール試験試料及びプラセボの組成は、表２８に詳述されている。爪のルリコナゾール量は、深さ方向分析を実施するためのＴｕｒｓｈ（商標）装置を使用して定量化した。製剤を連続的投与した後の７及び２１日間にわたって、爪の様々な深さにおける薬物量を定量化し、爪を越えて透化した薬物量と比較した。
【０３１４】
【表４２】
0005654497.tif 000050
【０３１５】
１０重量パーセントのルリコナゾール製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過実験は、ＭｅｄＰｈａｒｍ社製ＣｈｕｂＴｕｒ（商標）モデル（Khengar, R.H. et al. Pharmaceutical Research (2007) 24:2207-12）を使用して実施し、ルリコナゾールの定量化には、ＨＰＬＣ法を使用した。ＨＰＬＣは、表２９に要約されている方法に従って操作した。
【０３１６】
【表４３】
0005654497.tif 000051
【０３１７】
＜移動相の調製＞  ６００ｍＬのＨＰＬＣ等級メタノール、３９０ｍＬの脱イオン水（１８．２ＭＯ）、及び１０ｍＬの氷酢酸（６０：３９：１）を、１Ｌのメスフラスコに量り取った。磁気撹拌子を使用して溶液をよく混合した。０．５７６ｇ±０．００５ｇの１−ノナン硫酸ナトリウムを、別々に１Ｌメスフラスコに量り取った。その後、メタノール、脱イオン水、及び氷酢酸溶液を加えて、規定の容積にした。その結果生じた溶液を、１−ノナン硫酸ナトリウムが完全に溶解するまでよく混合した。溶液は、必要になるまで室温で保管した。
【０３１８】
＜受容液体（５０：５０、エタノール：水）の調製＞  ５００ｍＬのＨＰＬＣ等級エタノールを量り取り、１Ｌメスフラスコ中で５００ｍＬの脱イオン水（１８．２ＭＯ）と混合した。その結果生じた溶液を、磁気撹拌子を使用してよく混合した。Ｐａｒａｆｉｌｍ（登録商標）を使用することにより、メスフラスコの蓋をしっかりと閉めて密閉又は溶媒の蒸発を防止した。溶液は、必要になるまで室温で保管した。
【０３１９】
＜希釈液（６０：４０、メタノール：水）の調製＞  ６００ｍＬのＨＰＬＣ等級メタノールを量り取り、１Ｌメスフラスコ中で４００ｍＬの脱イオン水（１８．２ＭＯ）と混合した。その結果生じた溶液を、磁気撹拌子を使用してよく混合した。Ｐａｒａｆｉｌｍ（登録商標）を使用することにより、メスフラスコの蓋をしっかりと閉めて、溶媒の蒸発を防止した。溶液は、必要になるまで室温で保管した。
【０３２０】
＜ルリコナゾール原液及び検量用標準物質の調製＞  １０ｍｇ±０．１ｍｇのルリコナゾールを、１０ｍＬのＡ級メスフラスコに量り取った。上記のように調製した６０：４０のＨＰＬＣ等級メタノール：脱イオン水を、フラスコに加えて規定の容積（１０ｍＬ）にし、終濃度が１０００μｇ／ｍＬの原液を準備した。その後原液の希釈は、既知容積の原液を希釈液で希釈して、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、０．１、０．０５、及び０．０１μｇ／ｍｌの濃度をもたらすことにより調製した（表３０を参照）。等量の各検量用標準溶液を、３つのＨＰＬＣバイアルに移し、表示を付けた。１つのバイアルを分析し、別のバイアルを２〜８℃に置き、最後のバイアルを−２０℃未満に置いた。
【０３２１】
【表４４】
0005654497.tif 000052
【０３２２】
＜ＱＣ標準物質の調製＞  １０ｍｇ±０．１ｍｇのルリコナゾールを、１０ｍＬのＡ級メスフラスコに量り取った。上記のように調製した６０：４０のＨＰＬＣ等級メタノール：脱イオン水を、フラスコに加えて規定の容積（１０ｍＬ）にし、終濃度が１０００μｇ／ｍＬの原液を準備した。その後原液の希釈は、既知容積の原液を希釈液で希釈して、１０、５、及び０．５μｇ／ｍｌの濃度をもたらすことにより調製した（表３１を参照）。等量の各検量用標準溶液を、３つのＨＰＬＣバイアルに移し、表示を付けた。１つのバイア
ルを分析し、別のバイアルを２〜８℃に置き、最後のバイアルを−２０℃未満に置いた。
【０３２３】
【表４５】
0005654497.tif 000053
【０３２４】
＜爪の調製＞  爪（死骸）を冷凍庫から取り出し、ラミナーフローキャビネットに置き、３０分間平衡化して室温にした。３０分後、爪を３ｍｍ×３ｍｍのセグメントに切り、爪がこの過程で損傷しなかったことを保証した。その後、爪を、５ｍＬの７０％エタノール水溶液に浸漬し、１分間ボルテックスした。エタノール溶液をデカントし、新しい５ｍＬの７０％エタノール溶液と取り換え、更に１分間ボルテックスした。エタノール溶液をデカントし、新しい５ｍＬのリンガー溶液と取り換え、１分間ボルテックスし、その後デカントし、新しいリンガー溶液と取り換えた。リンガー溶液での洗浄プロセスは、各局面で洗浄溶液を交換して３回実施した。その後、爪を６０℃に加熱し、爪を完全に滅菌した。洗浄プロセスが完了したら、蓋のない滅菌ペトリ皿に爪を入れ、ラミナーフローキャビネットで３０分間室温で空気乾燥させた。爪は、必要になるまで、密閉滅菌容器に２〜８℃で保管した。
【０３２５】
使用直前に７０％エタノール水溶液で完全に拭き取り、ラミナーフローフードで３０分間乾燥させておいた爪切片の厚さは全て、ノギスを使用して測定した（試料サイズが小さかったため、１つの試料当たり１回の測定を行った）。各爪切片を、加熱滅菌した鉗子を使用して、滅菌９６穴プレートの単一ウエルに注意深入れた。９６穴プレート中の爪の厚さ及び位置を記録した。
【０３２６】
＜実験の設定＞  爪を、２つのワッシャー間に配置し、ＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）セルのガスケットに無菌的に（ラミナーフローフード内で）取り付けた。受容区画を受容液体系で満たした。３２℃に維持された水浴中の磁気撹拌器上に載せたＰｅｒｓｐｅｘ保持器に、セルを固定した。受容区画は、水中磁気撹拌板により駆動された小さなＰＴＦＥ被覆磁気フォロア（follower）によって連続的に撹拌した。セルの水浴中設置が完了したら、１μＬの必要とされる製剤を、７日間毎日及び２１日間毎日、爪の表面に塗布した（１つの製剤当たりｎ＝６）。投与と投与の間に、滅菌脱イオン水に予め浸漬した綿棒で爪をよくきれいにして、過剰な製剤を除去した。受容区画から２５０μＬの受容液体を取り出して、分析用に２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに入れることにより、セルを一定間隔でサンプリングした（サンプリング間隔の詳細に関しては表３２を参照）。７日間連日投与実験の場合、サンプリング時点は、Ｔ＝０、３、及び７日目であり、２１日間連日投与実験の場合、サンプリング時点は、Ｔ＝７、１４、及び２１日目だった。ルリコナゾールの存在を分析するために取り出された受容液体を、水浴（３２℃）の同じ温度に予め加温された新しい受容液体と取り換えた。受容液体中にルリコナゾールが検出されたことにより、ルリコナゾールが爪板を越えて爪床の部位に送達されたことが示された。
【０３２７】
【表４６】
0005654497.tif 000054
【０３２８】
＜Ｔｕｒｓｈ（商標）深さ方向分析アッセイ−爪の中のルリコナゾール定量化＞  爪をＣｈｕｂＴｕｒ（登録商標）セルのガスケットから取り外し、爪を完全にきれいにして残留製剤がないことを保証した。爪をＴｕｒｓｈ（商標）装置の精密微調整プラットフォームに配置し、それにより爪を適所に保持した。装置の裏側にあるマイクロメーターを所望の深さに調整し、０〜０．２ｍｍ、０．２〜０．４ｍｍ、及び０．４ｍｍ〜底部の深さにある最上部、中央部、及び底部から、爪試料を採取した。３．２ｍｍ平頭ボアカッターを高速で装着したＤｒｅｍｅｌ（登録商標）ドリルを使用して、爪を非常にゆっくりと穿孔して、爪が適所にしっかりと固定されることを保証した。各々の深さでその結果生じた爪粉末を収集した。バイアルには全て、正確な深さの表示を付けた。各々の深さに由来する粉末化爪試料を収集したら、１ｍＬのメタノールを各バイアルに添加し、３０分間超音波処理した。その後、各溶液中のルリコナゾール量を、実装したＨＰＬＣ法を使用して定量化した。
【０３２９】
＜深さ方向分析＞  図６は、爪試料の各々からのルリコナゾールの回収量を示す。爪試料から回収されたルリコナゾール量は、分析した爪の深さと相関しており、より深層の爪が、より少ないルリコナゾールを含有していたことをグラフから観察することができる。データは、投与期間が長ければ、各深度で回収された薬物の量が多かったことも実証した。従って、２１日間の連続投与後に各深度で回収されたルリコナゾールの量は、７日間の連続投与後に各深度で回収されたルリコナゾールの量より多かった。プラセボ製剤で治療された爪、及び製剤を爪に塗布しなかったブランク対照からは、ルリコナゾールは回収されなかった。
【０３３０】
１０重量パーセントのルリコナゾール試験試料及びプラセボによる７日間の連続投与後の爪深度から回収されたルリコナゾールの量を、１％Ｔｗｅｅｎ８０／リン酸緩衝液中の飽和１０ｍｇ／ｍＬルリコナゾール溶液（１重量パーセントのルリコナゾール）による７日間の連続投与後の異なる爪深度から回収されたルリコナゾールの量と比較した。結果は表３３に示されており、１％Ｔｗｅｅｎ８０／リン酸緩衝液中の飽和１０ｍｇ／ｍＬルリ
コナゾール溶液（１重量パーセントのルリコナゾール）と比較して、１０重量パーセントのルリコナゾール試験試料による７日間連続投与後の各爪深度で回収されたルリコナゾールの量がより多かったことを実証している。
【０３３１】
【表４７】
0005654497.tif 000055
【０３３２】
＜透過特性＞  完全肥厚の爪を使用したルリコナゾールの透過データは、表３４（７日間連続投与）及び表３５（２１日間連続投与）に示されており、図７のグラフに要約されている。データは、１０重量パーセントのルリコナゾール試験試料が、７日間の実験では７日目まで、２１日間の実験では１４日目まで定常状態の透過性を示したことを示す。７日間及び２１日間の両実験で、７日間にわたるルリコナゾールの透過に有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。
【０３３３】
【表４８】
0005654497.tif 000056
【０３３４】
【表４９】
0005654497.tif 000057
【０３３５】
＜フラックス＞  表３６のデータは、７日間及び２１日間の実験におけるルリコナゾールのフラックスを示す。データは、両実験におけるルリコナゾールのフラックスが同等であり、いずれの間でも統計的差異は観察されなかった（ｐ＞０．０５）。７日間の実験の場合、フラックスは（０〜７日目）から算出し、２１日間の実験の場合、フラックスは（０〜２１日目）及び（７〜２１日目）から算出した。２１日間の実験の場合、（０〜２１日目）及び（７〜２１日目）のフラックス間にも有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。
【０３３６】
【表５０】
0005654497.tif 000058
【０３３７】
結果は、フラックス速度が時間と一致していたことを実証し、治療の７日内に薬物の定常状態が達成されたことを示唆している。
【０３３８】
爪試料から回収したルリコナゾールの量は、分析した爪の深さと相関しており、より深
層の爪が、より少ないルリコナゾールを含有していた。また、投与期間が長ければ、各深度で回収される薬物量が多いことも観察された。透過実験のデータは、１０重量パーセントのルリコナゾールが、７日間の実験では７日目までに、及び２１日間の実験では１４日目までに、定常状態の透過を示したことを実証した。７日間及び２１日間の両実験では、７日間にわたるルリコナゾール透過に有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。
【０３３９】
＜実施例１２．ヒト爪の爪真菌症の菌学的治癒の評価＞
爪真菌症の治療を受けているか又はこれまでに受けたことのある個体の爪を、陰性ＫＯＨ（水酸化カリウム）及び真菌培養により、菌学的治癒について評価した。ＫＯＨ手順は、典型的には診療所で行われる。ＫＯＨ用の物質を、爪の感染部分から得る。遠位爪下型爪真菌症では、感染爪単位の最も近位区域の角質増殖性爪下残屑が、理想的な試験片である。物質をスライドガラスに配置し、１０％〜１５％のＫＯＨを添加する。顕微鏡での真菌菌糸の視覚化を増強するために、ジメチルスルホキシドをＫＯＨ溶液に添加すること、並びにキチン特異的なクロラゾールブラックＥ、又はＰａｒｋｅｒ社製暗藍色インク等で真菌を染色することが行われることが多い。死滅真菌の菌糸は、ＫＯＨ試験で陽性の結果（偽陽性）を生じさせる場合があるため、真菌培養の試料を使用して、爪における感染の存在又は非存在を確認する。爪試験片の皮膚糸状菌のＫＯＨ及び真菌培養アッセイは、Drake et al. Journal of the American Academy of Dermatology (1996)116-121に従って
実施することができる。
【０３４０】
＜実施例１３．ヒト爪の爪真菌症の臨床的治癒の評価＞
爪真菌症の治療を受けているか又はこれまで受けたことのある個体の爪を、きれいな爪の存在、及び爪真菌症の臨床的兆候の非存在により決定して、爪に臨床関与が全くないことを評価する。
【０３４１】
＜実施例１４．爪真菌症を治療するルリコナゾール組成物の能力を決定するためのヒト臨床試験の使用＞
これら臨床試験には、標準的な方法を使用することができる。１つの例示的方法では、爪真菌症を有する対象体を、標準的プロトコールを使用する耐容性、薬物動態学、及び薬動力学第１相試験に登録する。第ＩＩ相二重盲検無作為化試験を、標準的プロトコールを使用して実施して、組成物の安全性及び効力を決定する。これらプロトコールを実施して、種々の製剤及び投与を評価することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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