(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式V：
【化１】
0005818851.tif 000040
（式中、
A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、またはC2〜C6アルキニレンである；
A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
nは1である；
R3は独立して、
(i) 水素；
(ii) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール；
(iii) 複素環または置換複素環；および
(iv) -C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニルもしくは-C2〜C8アルキニル；置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、もしくは置換-C2〜C8アルキニル；-C3〜C12シクロアルキルもしくは置換-C3〜C12シクロアルキル；または-C3〜C12シクロアルケニルもしくは置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される；
V1はC=O、SO2、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、またはC2〜C6アルキニレンである；
V3は非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン；複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである；
V4は非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン；複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである；
WはO、S、NORaまたはNRaである；
Yは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
Ra、Rb、Rcはそれぞれ独立して
(i) 水素；
(ii) アリール；置換アリール；ヘテロアリール；または置換ヘテロアリール；
(iii) 複素環または置換複素環；および
(iv) -C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、もしくは-C2〜C8アルキニル；置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニルもしくは置換-C2〜C8アルキニル；-C3〜C12シクロアルキルもしくは置換-C3〜C12シクロアルキル；または-C3〜C12シクロアルケニルもしくは置換-C3〜C12シクロアルケニル
から選択されるか；
あるいは、RbおよびRcは一緒になって複素環または置換複素環を形成する；ならびに
Zは水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、C(O)NHOH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式VI：
【化２】
0005818851.tif 000041
（式中、
R30は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環または置換複素環である；
A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、またはC2〜C6アルキニレンである；
A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；ならびに
n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、Rc、YおよびZは請求項１に規定のとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
式VII：
【化３】
0005818851.tif 000042
（式中、
X-はハロゲン化物、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオンおよび陰イオン荷電有機種からなる群より選択される対イオンである；
R30およびR31は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環または置換複素環である；
A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、またはC2〜C6アルキニレンである；
A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；ならびに
n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、Rc、YおよびZは請求項１に規定のとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも1つのオピオイドをさらに含む医薬組成物であって、該オピオイドがアルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン（ペチジン）、メタドン、ナロキソン、ナルトレキソン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、トラマドールまたはそれらの混合物である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
オピオイドレセプターへの結合に関連する状態または疾患の予防または治療を必要とする患者における、オピオイドレセプターへの結合に関連する状態または疾患を予防または治療するための医薬の製造における、請求項１〜３いずれか記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2008年2月14日に出願された米国特許仮出願第61/028,780号および2008年8月8日に出願された米国特許仮出願第61/087,295号の恩典を主張する。上記の出願の内容は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、痛覚消失の媒介、薬物中毒、アルコール中毒、薬物過剰摂取、精神病、膀胱機能不全、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿失禁、早漏、炎症性の痛み、末梢媒介性および神経病性の痛み、咳、肺水腫、下痢、心臓障害、心臓保護、鬱病、および認知、呼吸器、下痢、過敏性腸症候群および胃腸障害の対処、免疫調節ならびに抗腫瘍剤として有用であり得るμ、κおよび／またはδ受容体オピオイド化合物として有用なモルフィナン化合物、ならびにこれを含む医薬に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
オピオイド薬物は、典型的には、生物学的系内の3つの型の内因性オピオイド受容体(すなわち、μ、δ、およびκ受容体)を標的化する。モルヒネなどの多くのアヘン剤は、多くの場合、脳および中枢神経系(CNS)内でのμオピオイド受容体のその活性化によるひどい痛みの治療のための鎮痛薬として使用されるμオピオイドアゴニストである。しかしながら、オピオイド受容体はCNSに限定されず、全身の他の組織、すなわちCNSに対して末梢に見られ得る。オピオイド薬物のいくつかの副作用は、これらの末梢受容体の活性化によって引き起こされ得る。例えば、μオピオイドアゴニストの投与により、しばしば、胃壁内の多くの受容体による腸機能不全が引き起こされる(非特許文献１；非特許文献２)。具体的には、オピオイドは、一般的に、悪心および嘔吐ならびに動物および人の正常な推進的胃腸機能の阻害を引き起し(非特許文献３)、例えば、便秘などの副作用をもたらすことが公知である。
【０００４】
手術および出産などの生物学的ストレスの期間中および／または期間後、イレウスおよび関連する形態の腸機能不全が予防および／または治療され得るように内因性オピオイドの天然活性を阻害することは有益であり得る。現在、イレウスの治療としては、腸管機能の刺激、便軟化剤、緩下薬、潤滑剤、静脈内水和、および経鼻胃減圧が挙げられる。これらの先行技術の方法は、例えば、術後または産後イレウスに対する特異性を欠くなどの欠点を有する。そして、これらの先行技術の方法は、予防手段をもたらさない。イレウスを予防することができれば、患者の不快感が最小限になるという利益に加え、入院期間、回復期間、および医療費が有意に低減され得る。したがって、胃腸管内のオピオイド受容体に対して選択的に作用する薬物は、術後および産後イレウスを予防および／または治療するための理想的な候補であり得る。このようなもののうち、CNSにおいてオピオイド鎮痛薬の効果に干渉しない薬物は、痛みの管理のために同時に投与され得、副作用が限定的であるため特に有益であり得る。
【０００５】
血液脳関門を通過してCNSに入らない末梢オピオイドアンタゴニストは文献において公知であり、GI管に対する活性に関して試験されている。特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４には、末梢に選択的なピペリジン-N-アルキルカルボキシレートオピオイドアンタゴニストが特発性便秘、過敏性腸症候群、およびオピオイド誘導性の便秘の治療に有用であると記載されている。ナルトレキソン構造から誘導したいくつかの末梢μアンタゴニストが文献に報告されている(特許文献５；非特許文献４)。また、特許文献６には、麻酔性鎮痛薬の腸不動副作用を、鎮痛薬の有効性を低下させることなく予防または緩和すると言われているノルオキシモルホンの第4級誘導体(すなわち、メチルナルトレキソン)が記載されている。特許文献７には、オピオイド投与と関連するオピオイド-および／または非オピオイド誘導性の副作用を予防および／または治療するためのメチルナルトレキソン、腸溶コーティングメチルナルトレキソン、またはノルオキシモルホンの他の第4級誘導体の使用が記載されている。
【０００６】
また、ナロキソンおよびナルトレキソンなどの一般的なオピオイドアンタゴニストは、GI管運動異常の治療に有用であることがであることが示唆されている。例えば、特許文献８および非特許文献５には、特発性胃腸運動異常の治療のためのナロキソンおよび他のモルフィナン系オピオイドアンタゴニスト(すなわち、ナロキソン、ナルトレキソン)が開示されている。また、ナロキソンにより、非オピオイド誘導性腸閉塞が有効に治療されることが示されており、該薬物がGI管または脳内に直接作用し得ることを示唆する(非特許文献６)。さらに、ナロキソンによって麻痺性イレウスに対する治療が提供され得ることが示唆されている(非特許文献７)。しかしながら、ナロキソンおよび関連薬物の活性は末梢系に限定されず、オピオイド麻酔薬の鎮痛効果が妨害され得ることは周知である。
【０００７】
末梢作用性オピオイドの最近の進歩にもかかわらず、強力なμ、κおよび／またはδ受容体アゴニスト活性を有し、中枢機構には本質的に副作用をもたらさず、より特別には、オピオイドアゴニストの痛覚消失に対する影響が最小限である、外因性オピオイドの投与と関連する望ましくない副作用の予防または治療における使用のためのより有効で安全なオピオイド化合物の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第5,250,542号
【特許文献２】米国特許第5,434,171号
【特許文献３】米国特許第5,159,081号
【特許文献４】米国特許第5,270,328号
【特許文献５】米国特許第4,806,556号
【特許文献６】米国特許第4,176,186号
【特許文献７】米国特許第5,972,954号
【特許文献８】米国特許第4,987,126号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Wittert，G.，Hope，P. およびPyle，D.，Biochemical and Biophysical Research Communications、1996、218、877-881
【非特許文献２】Bagnol，D.，Mansour，A.，Akil，A.およびWatson，S. J.，Neuroscience、1997、81、579-591
【非特許文献３】Reisine，T.およびPasternak，G.，Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、第19版、1996、521-555
【非特許文献４】Botros，et al，J. Med. Chem. 1989、32、2068-2071
【非特許文献５】Kreek，M. J. Schaefer，R. A.、Hahn，E. F.、Fishman，J. Lancet、1983、1、8319、261
【非特許文献６】Schang，J. C., Devroede，G.，Am. J. Gastroenerol.，1985、80、6、407
【非特許文献７】Mack，D. J. Fulton，J. D.，Br. J. Surg.，1989、76、10、1101
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、選択的オピオイド化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕式IまたはII：
【化１−１】
0005818851.tif 000002
（式中、
R1は、水素、ハロゲン、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、S(O)NRbRc、SO2NRbRc、NRb-Q-Rc、CN、(C=W)NRbRc、C(O)ORa、CH2ORa、CH2NRbRc、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ra、Rb、Rcはそれぞれ独立して
(i) 水素；
(ii) アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
(iii) 複素環または置換複素環；および
(iv) それぞれO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；それぞれO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニルまたは置換-C2〜C8アルキニル；-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル
から選択されるか；
あるいは、RbおよびRcは共に複素環または置換複素環を形成する；
Qは非存在であるか、または(C=O)、(SO2)、(C=NH)、(C=S)または(CONRa)から選択される；
WはO、S、NORaまたはNRaである；
R2は独立して、水素、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRcからなる群より選択されるか；
あるいはR1およびR2は共に、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環を形成する；
R3は独立して、
(v) 水素；
(vi) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール；
(vii) 複素環または置換複素環；および
(viii) それぞれO、SまたはNから選択される0、1、2または3個以上のヘテロ原子を含む-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニルまたは-C2〜C8アルキニル；それぞれO、SまたはNから選択される0、1、2または3個以上のヘテロ原子を含む置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル；-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される；
R4は水素、ORaまたはNRb-Q1Rc（式中Q1は非存在であるか、または(C=O)もしくは(SO2)から選択される）である；
R5は水素、ハロゲン、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、S(O)NRbRc、SO2NRbRc、NRb-Q-Rc、CN、(C=W)NRbRc、C(O)ORa、CH2ORa、CH2NRbRc、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される；
Yは水素、低級アルキル（akyl）または低級アルコキシである；
V1はC=O、SO2、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである；
V2は非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン；複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである；
V3は非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン；複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである；
V4は非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン；複素環、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oである；
nは1、2、3または4であり、それぞれの繰り返し単位は同じであり得るかまたは異なり得る；
Zは水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、C(O)NHOH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか；
あるいは、
【化１−２】
0005818851.tif 000003
は天然または非天然アミノ酸およびペプチド模倣物からなる群より選択され得る；ならびに
【化１−３】
0005818851.tif 000004
は炭素-炭素単結合または二重結合を示す）
の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得るそれらの塩、プロドラッグおよび溶媒和物、
〔２〕化合物が式V
【化１−４】
0005818851.tif 000005
（式中、A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである；A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔１〕に規定のとおりである）
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔１〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔３〕化合物が式VI
【化１−５】
0005818851.tif 000006
（式中、R30は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環または置換複素環である；A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである；A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔１〕に規定のとおりである）
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔１〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔４〕化合物が式VII
【化１−６】
0005818851.tif 000007
（式中、X-はハロゲン化物、硫酸、リン酸、硝酸および陰イオン荷電有機種からなる群より選択される対イオンである；R30およびR31は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環または置換複素環である；A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである；A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔１〕に規定のとおりである）
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔１〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔５〕化合物が式VIII
【化１−７】
0005818851.tif 000008
（式中、A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである；A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔１〕に規定のとおりである）
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔１〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔６〕化合物が式IX
【化１−８】
0005818851.tif 000009
（式中、R30は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環または置換複素環である；A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである；A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔１〕に規定のとおりである）
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔１〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔７〕化合物が、式X
【化１−９】
0005818851.tif 000010
（式中、R30およびR31は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環または置換複素環である；A1は非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンである；A2は水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；ならびにn、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは〔１〕に規定のとおりである）
の化合物である、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔１〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔８〕表A
【化１−１０】
0005818851.tif 000011
【化１−１１】
0005818851.tif 000012
【化１−１２】
0005818851.tif 000013
【化１−１３】
0005818851.tif 000014
中の化合物から選択される、単独、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わされた、〔１〕記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはプロドラッグ、
〔９〕少なくとも1つのオピオイドをさらに含む、〔１〕記載の医薬組成物、
〔１０〕オピオイドがアルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン（ペチジン）、メタドン、ナロキソン、ナルトレキソン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、トラマドールまたはそれらの混合物である、〔９〕記載の医薬組成物、
〔１１〕患者に有効量の〔１〕記載の化合物を含む組成物を投与する工程を含む、オピオイドレセプターへの結合に関連する状態または疾患の予防または治療を必要とする患者における、オピオイドレセプターへの結合に関連する状態または疾患の予防または治療方法、
〔１２〕結合がオピオイドレセプターの活性に拮抗する、〔１１〕記載の方法、
〔１３〕状態または疾患が疼痛、胃腸機能障害またはイレウスである、〔１２〕記載の方法、
〔１４〕イレウスが術後イレウスである、〔１３〕記載の方法、
〔１５〕状態が疼痛であり、組成物が有効量のオピオイドをさらに含む、〔１３〕記載の方法、
〔１６〕化合物がオピオイドレセプターに結合する、〔１２〕記載の方法、
〔１７〕μオピオイドレセプターが中枢神経系に位置する、〔１６〕記載の方法、
〔１８〕μオピオイドレセプターが中枢神経系の末梢に位置する、〔１６〕記載の方法、
〔１９〕化合物が実質的に血液脳関門を通過しない、〔１２〕記載の方法、
〔２０〕オピオイドに関連する副作用の治療または予防を必要とする患者に、有効量の〔1〕記載の化合物を含む組成物を投与する工程を含む、オピオイドに関連する副作用の治療または予防方法、
〔２１〕オピオイドが内因性である、〔２０〕記載の方法、
〔２２〕オピオイドが外因性である、〔２０〕記載の方法、
〔２３〕組成物が有効量の少なくとも1つのオピオイドをさらに含む、〔２０〕記載の方法、
〔２４〕副作用が、便秘、オピオイド誘導性腸機能障害、吐き気、嘔吐およびそれらの組合せからなる群より選択される、〔２０〕記載の方法、
〔２５〕投与工程が、少なくとも1つのオピオイドを投与する工程の前、間または後に起こる、〔２０〕記載の方法、
〔２６〕オピオイドがアルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン（ペチジン）、メタドン、ナロキソン、ナルトレキソン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、トラマドールまたはそれらの混合物である、〔２３〕記載の方法
に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、選択的オピオイド化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、添付の図面に示す本発明の好ましい態様の以下のより具体的な記載から明らかとなろう。図において、同様の参照文字は異なる図全体にわたって同じ部分を示す。図面は、必ずしも同じ縮尺ではなく、本発明の原理を示すことに重点が置かれている。
【図１】図1は、化合物-12によるPGE2誘導性の下痢のモルヒネ遮断の阻害である。
【図２】図2は、化合物-13によるPGE2誘導性の下痢のモルヒネ遮断の阻害である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の概要
本発明は、胃腸管または血液脳関門(BBB)のいずれかにおける薬物の脂質透過性を低下させることによりCNS外のオピオイド受容体活性、特に胃腸管と関連している受容体の調節を標的化するモルフィナンの誘導体および3-カルボキサミド-6-アミノ-置換4,5エポキシモルフィナンに関する。
【００１５】
したがって、本発明は、一般的IまたはII：
【化２】
0005818851.tif 000015
を有する化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供し、式中：
R1は、水素、ハロゲン、ORa、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、S(O)NRbRc、SO2NRbRc、NRb-Q-Rc、CN、(C=W)NRbRc、C(O)ORa、CH2ORa、CH2NRbRc、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ra、Rb、Rcは、各々、独立して：
(i)水素；
(ii)アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
(iii)複素環式または置換複素環式；および
(iv)各々、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；各々、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含有する置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル；-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル
から選択されるか；
あるいは、RbおよびRcは、結合している窒素原子と一緒になって複素環式または置換複素環式を形成しており；
Qは非存在であるか、または(C=O)、(SO2)、(C=NH)、(C=S)、もしくは(CONRa)から選択され；
Wは、O、S、NORaまたはNRaであり；
R2は、独立して、水素、ハロゲン、ORa、SRa、NRbRcからなる群より選択されるか；
あるいは、R1およびR2は、これらが結合している炭素と一緒になってヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式(heterocylic)を形成しており；
R3は、独立して、
(i)水素；
(ii)アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
(iii)複素環式または置換複素環式；および
(iv)各々、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル；各々、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル；-C3-C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル；-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択され：
R4は、水素、ORa、またはNRb-Q1Rc（式中、Q1は非存在であるか、または(C=O)もしくは(SO2)から選択される）であり；
R5は、水素、ハロゲン、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、S(O)NRbRc、SO2NRbRc、NRb-Q-Rc、CN、(C=W)NRbRc、C(O)ORa、CH2ORa、CH2NRbRc、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Yは、水素、低級アルキル(akyl)、または低級アルコキシであり；
V1は、C=O、SO2、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり；V2は、非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン；複素環式、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oであり；V3は、非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン；複素環式、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oであり；V4は、非存在、アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン；複素環式、ヘテロアリール、アリールまたはC=Oであり；
nは、1、2、3または4であり；ここで、各繰り返し単位は同じであっても異なっていてもよく；
Zは、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、C(O)NHOH、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
あるいは、
【化３】
0005818851.tif 000016
は、天然または非天然アミノ酸およびペプチド模倣物からなる群より選択され得；
【化４】
0005818851.tif 000017
は炭素-炭素単一結合または二重結合を表す。
【００１６】
本発明の詳細な説明
本発明の第1の態様は、単独または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わせた、上記の式IまたはIIで表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００１７】
一態様において、本発明は、単独または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式IIIまたはIV：
【化５】
0005818851.tif 000018
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、n、R1、R2、R3、R4、R5、Y、V1、V2、V3、V4およびZは上記規定のとおりである。
【００１８】
一態様において、本発明は、単独または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式V：
【化６】
0005818851.tif 000019
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり；A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
【化７】
0005818851.tif 000020
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
【００１９】
一態様において、本発明は、単独または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式VI：
【化８】
0005818851.tif 000021
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、R30は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環式または置換複素環式であり； A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり；A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
【化９】
0005818851.tif 000022
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
【００２０】
一態様において、本発明は、単独または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式VII：
【化１０】
0005818851.tif 000023
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、X-は、ハライド、硫酸、リン酸、硝酸、およびアニオン電荷を有する有機種からなる群より選択される対イオンであり；R30およびR31は、独立して(inependently)、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環式または置換複素環式であり；A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり；A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
【化１１】
0005818851.tif 000024
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
【００２１】
一態様において、本発明は、単独または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式VIII：
【化１２】
0005818851.tif 000025
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり；A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
【化１３】
0005818851.tif 000026
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
【００２２】
一態様において、本発明は、単独または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式IX：
【化１４】
0005818851.tif 000027
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、R30は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環式または置換複素環式であり；A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり；A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；n、Y、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
【化１５】
0005818851.tif 000028
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
【００２３】
一態様において、本発明は、単独または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式X：
【化１６】
0005818851.tif 000029
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、X-は、ハライド、硫酸、リン酸、硝酸、およびアニオン電荷を有する有機種からなる群より選択される対イオンであり；R30およびR31は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、複素環式または置換複素環式であり；A1は、非存在、C1〜C6アルキレン、置換アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンであり；A2は、水素、NRbRc、(C=W)NRbRc、NRa(C=W)NRbRc、(C=W)OH、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；n、R3、V1、V3、V4、W、Ra、Rb、RcおよびZは上記規定のとおりである。一例において、
【化１７】
0005818851.tif 000030
は、リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)またはその組合せからなる群より選択される。
【００２４】
本発明による代表的な化合物は、以下の表Aから選択されるものまたはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２５】
【化１８−１】
0005818851.tif 000031
【化１８−２】
0005818851.tif 000032
【化１８−３】
0005818851.tif 000033
【００２６】
一態様において、本発明の化合物は、オピオイドの末梢副作用に拮抗するために投与され、本発明の化合物は、実質的に血液脳関門を通過せず、オピオイドの有益な活性を低下させない。語句「実質的に通過しない」は、本明細書で使用されるように、本発明の方法に使用される化合物の約20重量%未満が血液脳関門を通過すること、好ましくは約15重量%未満、より好ましくは約10重量%未満、さらにより好ましくは約5重量%未満、最も好ましくは0重量%の該化合物が血液脳関門を通過することを意味する。選択した化合物は、I.V.投与後の血漿レベルおよび脳レベルを測定することによりCNS浸透性について評価され得る。
【００２７】
本発明の一態様において、本発明の組成物は、さらに、少なくとも1種類のオピオイドを含み得る。本発明の方法および組成物における使用に適したものであり得る種々のオピオイドが利用可能である。好ましい態様において、本発明の方法および組成物は、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ナロルフィン、ナルトルインドール、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン(ペチジン)、メタドン、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ナルメキソン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニルおよび／またはトラマドールから選択されるオピオイドを伴い得る。より好ましくは、オピオイドは、モルヒネ、ナルトレキソン、ナロキソン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニル、トラマドール、およびその混合物から選択される。
【００２８】
本発明の化合物は、さらに、鎮痛薬および／または咳-風邪-鎮咳薬複合製剤において通常使用され得る1種類以上の他の活性成分を含み得る。かかる通常の成分としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、クロルフェニラミン、カフェインおよび／またはグアイフェネシンが挙げられる。オピオイド成分に含まれ得る典型的なまたは通常の成分は、例えば、Physicians' Desk Reference、1999に記載されており、その開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００２９】
一態様において、本発明の組成物は、さらに、オピオイドの鎮痛効力を増強する、および／または鎮痛耐性の発現を低下させるように設計され得る1種類以上の化合物を含み得る。かかる化合物としては、例えば、デキストロメトルファンまたは他のNMDAアンタゴニスト(Mao，M. J. et al.，Pain，1996，67，361)、L-364,718および他のCCKアンタゴニスト(Dourish，C. T. et al.，Eur. J. Pharmacol，1988，147，469)、NOSインヒビター(Bhargava，H. N. et al.，Neuropeptides，1996，30，219)、PKCインヒビター(Bilsky，E. J. et al.，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1996，277，484)、ならびにジノルフィンアンタゴニストまたは抗血清(Nichols，M. L. et al.，Pain，1997，69，317)が挙げられる。前述各文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００３０】
一態様において、本発明の化合物は、術後またはオピオイド誘導性のイレウスを予防または治療するための方法に使用され得る。別の態様において、本発明の化合物は、鎮痛薬、麻酔薬、抗掻痒薬、下痢止め薬、抗痙攣薬、鎮咳薬、および／または食欲抑制薬として使用され得る。
【００３１】
本発明の化合物は、μオピオイド受容体に結合するための方法において使用され得る。かかる結合は、受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることで達成され得る。オピオイド受容体は、中枢神経系に位置するものであってもよく、中枢神経系に対して末梢に位置するものであってもよく、両方の位置にあるものであってもよい。好ましくは、接触工程は、好ましくは、生理学的に関連のあるイオン強度、pHなどの水性媒体中で行なわれる。
【００３２】
一態様において、該化合物はオピオイド受容体アゴニストである。別の態様において、該化合物は、オピオイド(内因性または外因性のいずれか)によって引き起こされる状態または疾患を予防または治療する。また別の態様において、特にオピオイドが外因性である場合、本発明の化合物は、好ましくは実質的に血液脳関門を通過しない。
【００３３】
一態様において、該化合物は、オピオイド受容体の活性に拮抗する。他の好ましい態様において、該化合物は、δ、κまたはμオピオイド(内因性または外因性のいずれか)によって引き起こされる状態または疾患を予防または治療する。他の態様において、特にオピオイドが外因性である場合、本発明の化合物は、好ましくは実質的に血液脳関門を通過しない。
【００３４】
本発明の化合物は、特に望ましくない症状または状態が外因性オピオイドの投与の副作用である場合、オピオイド受容体に拮抗するための方法に使用され得る。さらに、本発明の化合物は、オピオイド受容体の結合により改善される疾患状態を有する患者を治療するため、またはμオピオイド受容体系の一時的な抑制が望ましい任意の治療において使用され得る。
【００３５】
かかる症状、状態または疾患としては、オピオイド誘導性の鎮静、錯乱、呼吸抑制、多幸感、不快気分、幻覚、掻痒(かゆみ)、胆汁の色が濃くなる（increased biliary tone）、胆石仙痛の増大、および尿閉、イレウス、嘔吐、および中毒傾向の完全または部分的拮抗作用；オピオイドおよびコカイン依存症の予防または治療；急速なオピオイド解毒；アルコール中毒の治療；アルコール性昏睡の治療；オピオイド使用または乱用の検出(瞳孔試験)；摂食障害の治療；肥満の治療；震盪後症候群の治療；敗血症性、循環血液量減少性または内毒素誘導性のショックの補助療法；オピオイド痛覚消失の増強(特に、超低用量で)；オピオイド耐性および身体的依存の逆転または予防(特に、超低用量で)；乳児突然死症候群の予防；精神病(特に、症状が統合失調症、分裂病様障害、分裂情動性障害、単極性障害、双極性障害、精神病性鬱病、アルツハイマー病、パーキンソン病、強迫性障害、および症状として精神病を伴う他の精神医学的または神経学的障害と関連しているもの)の治療；ジスキネジーの治療、自閉症の治療；内分泌系(例えば、黄体化(leutinizing)ホルモンの放出の増大、不妊治療、畜産動物における多産の数の増大、ならびに男性および女性の性行動)の治療；オピオイド受容体の結合と関連している免疫系および癌の治療；不安緩解治療；利尿治療；血圧の治療および調節；耳鳴または難聴の治療；癲癇の治療；悪液質の治療；一般認知機能不全の治療；および盗癖の治療が挙げられる。
【００３６】
また、本発明の化合物は、細胞増殖抑制性薬剤として、抗偏頭痛剤として、免疫調節剤として、免疫抑制剤として、抗関節炎剤として、抗アレルギー剤として、抗ウイルス薬として、下痢を治療するため、抗精神病薬、抗精神分裂病薬として、抗鬱薬として、尿路疾患剤として、抗咳薬として、抗中毒剤として、抗喫煙剤として、アルコール中毒を治療するため、血圧降下剤として、外傷性虚血に起因する麻痺を治療および／または予防するため、虚血性外傷に対する全身性神経保護のため、痛覚過敏の神経発育因子治療および神経移植片に対する補助薬として、抗利尿薬として、刺激剤として、抗痙攣薬として、または肥満を処置するために使用され得る。さらに、本発明の化合物は、パーキンソン病の治療においてL-ドパ治療と関連するジスキネジー治療のためのL-ドパに対する補助薬として使用され得る。
【００３７】
特定の態様において、本発明の化合物は、胃腸機能不全、例えば限定されないが、過敏性腸症候群、オピオイド-腸機能不全、大腸炎、術後およびオピオイド誘導性の嘔吐(悪心および嘔吐)、胃の運動および内容物排出の低下、小腸および／または大腸の前方突進の抑制、非前方突進性セグメントの収縮の大きさの増大、オッディ括約筋の収縮、肛門括約筋緊張の増大、直腸拡大を伴う反射性弛緩障害、胃、胆嚢、膵臓または腸の分泌の減衰、腸内容物からの水分吸収の増大、胃食道逆流、胃不全麻痺、痙攣、鼓脹、腹部または上胃部の痛みおよび不快感、便秘、ならびに経口投与された医薬または栄養物質の吸収遅延の予防または治療のための方法に使用され得る。
【００３８】
定義
以下に記載のものは、本発明を説明するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、具体例において限定されていない限り、個々に、または大きな群の一部としてのいずれかで本明細書全体および特許請求の範囲において使用されている用語に対して適用される。
【００３９】
用語「末梢」または「末梢に」は、該化合物が主に、中枢神経系に対して外部である生理学的系および成分に対して作用することを示す。好ましい形態において、本発明の方法で使用される末梢オピオイドアンタゴニスト化合物は、胃腸組織などの末梢組織に対して高レベルの活性を示すが、低減されたCNS活性を示し、好ましくは実質的にCNS活性を示さない。
【００４０】
語句「副作用」は、薬物によって、特に、投与が有益であると思われるもの以外(other then)の組織または器官系に対して有害効果がもたらされるため、薬剤または措置を使用する以外の結果をいう。例えば、オピオイドの場合、用語「副作用」は、例えば、呼吸抑制、急性鎮静、便秘、オピオイド誘導性の腸機能不全、悪心および／または嘔吐などの状態をいうものであり得る。
【００４１】
用語「非天然アミノ酸」は、天然アミノ酸の任意の誘導体、例えば、D形態、ならびにα-およびβ-アミノ酸誘導体をいう。本明細書において非天然アミノ酸に分類される特定のアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリンは、ある種の生物または特定のタンパク質において天然に見られ得ることに注意されたい。ペプチドの固相合成に直接使用するのに適切な多くの異なる保護基を有するアミノ酸は市販されている。20種類の最も一般的な天然アミノ酸に加えて、非天然アミノ酸およびアミノ酸誘導体の以下の例が本発明に従って使用され得る(括弧内は一般的な略号)：β-アラニン(β-ALA)、γ-アミノ酪酸(GABA)、2-アミノ酪酸(2-Abu)、α,β-デヒドロ-2-アミノ酪酸(8-AU)、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(ACPC)、アミノイソ酪酸(Aib)、2-アミノ-チアゾリン-4-カルボン酸、5-アミノ吉草酸(5-Ava)、6-アミノヘキサン酸(6-Ahx)、8-アミノオクタン酸(8-Aoc)、11-アミノウンデカン酸(11-Aun)、12-アミノドデカン酸(12-Ado)、2-アミノ安息香酸(2-Abz)、3-アミノ安息香酸(3-Abz)、4-アミノ安息香酸(4-Abz)、4-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン酸(Statine、Sta)、アミノオキシ酢酸(Aoa)、2-アミノテトラリン-2-カルボン酸(ATC)、4-アミノ-5-シクロヘキシル-3-ヒドロキシペンタン酸(ACHPA)、パラ-アミノフェニルアラニン(4-NH2-Phe)、ビフェニルアラニン(Bip)、パラ-ブロモフェニルアラニン(4-Br-Phe)、オルト-クロロフェニルアラニン](2-Cl-Phe)、メタ-クロロフェニルアラニン(3-Cl-Phe)、パラ-クロロフェニルアラニン(4-Cl-Phe)、メタ-クロロチロシン(3-Cl-Tyr)、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン(Bpa)、tert-ブチルグリシン(TLG)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、シクロヘキシルグリシン(Chg)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、2,4-ジアミノ酪酸(Dbu)、3,4-ジクロロフェニルアラニン(3,4-Cl2-PlIe)、3,4-ジフルオロフェニルアラニン(3,4-F2-Phe)、3,5-ジヨードチロシン(3,5-I2-Tyr)、オルト-フルオロフェニルアラニン(2-F-Phe)、メタ-フルオロフェニルアラニン(3-F-Phe)、パラ-フルオロフェニルアラニン(4-F-Phe)、メタ-フルオロチロシン(3-F-Tyr)、ホモセリン(Hse)、ホモフェニルアラニン(Hfe)、ホモチロシン(Htyr)、5-ヒドロキシトリプトファン(5-OH-Trp)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、パラ-ヨードフェニルアラニン(4-1-Phe)、3-ヨードチロシン(3-1-Tyr)、インドリン-2-カルボン酸(Idc)、イソニペコチン酸(Inp)、メタ-メチルチロシン(3-Me-Tyr)、1-ナフチルアラニン(1-Nal)、2-ナフチルアラニン(2-Nal)、パラ-ニトロフェニルアラニン(4-NO2-Phe)、3-ニトロチロシン(3-NO2-Tyr)、ノルロイシン(Nle)、ノルバリン(Nva)、オルニチン(Orn)、オルト-ホスホチロシン(H2PO3-Tyr)、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸(Oic)、ペニシラミン(Pen)、ペンタフルオロフェニルアラニン(F5-Phe)、フェニルグリシン(Phg)、ピペコリン酸(Pip)、プロパルギルグリシン(Pra)、ピログルタミン酸(PGLU)、サルコシン(Sar)、テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(Tic)、およびチアゾリジン4-カルボン酸(チオプロリン、Th)。さらに、N-アルキル化アミノ酸、ならびにアミン含有側鎖を有し、アミンがアシル化またはアルキル化されているアミノ酸(LysおよびOrnなど)が使用され得る。
【００４２】
用語「ペプチド模倣物(peptide mimetic/peptidomimetic)」は、アミノ酸またはペプチドの生物学的活性を模倣し得るが、化学的性質においてもはやペプチド性ではない分子を意味する。厳密な定義では、ペプチド模倣物は、もはや任意のペプチド結合(すなわち、アミノ酸間のアミド結合)を含まない分子である。しかしながら、ペプチド模倣物という用語は、偽ペプチド、半ペプチドまたはペプトイドなどのもはや完全に性質がペプチド性ではない分子を示すために使用されることもある。完全に非ペプチドであれ、部分的に非ペプチドであれ、本発明によるペプチド模倣物は、ペプチド模倣物の基礎となるアミノ酸またはペプチドの活性基の3次元配置に非常によく似た反応性化学部分の空間的配置を提供する。この類似した活性部位の幾何構造の結果、ペプチド模倣物は、生物学的系に対して、アミノ酸またはペプチドの生物学的活性と類似した効果を有する。
【００４３】
用語「C1〜C6アルキル」または「C1〜C8アルキル」は、本明細書で使用されるように、それぞれ、1〜6個または1〜8個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。C1〜C6アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル基が挙げられ；C1〜C8アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、ヘプチル、オクチル基が挙げられる。
【００４４】
用語「C2〜C6アルケニル」または「C2〜C8アルケニル」は、本明細書で使用されるように、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、それぞれ、2〜6個または2〜8個の炭素原子を含む炭化水素部分から誘導される基を表す。アルケニル基としては、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
【００４５】
用語「C2〜C6アルキニル」または「C2〜C8アルキニル」は、本明細書で使用されるように、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、それぞれ、2〜6個または2〜8個の炭素原子を含む炭化水素部分から誘導される基を表す。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【００４６】
用語「C3〜C8-シクロアルキル」または「C3〜C12-シクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、それぞれ3〜(ot)8個または3〜12個の環原子を有する単環式または多環式の飽和炭素環化合物から単一の水素原子の除去によって誘導される基を表す。C3〜C8-シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられ；C3〜C12-シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。
【００４７】
用語「C3〜C8-シクロアルケニル」または「C3〜C12-シクロアルケニル」は、本明細書で使用されるように、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、それぞれ、3〜8個または3〜12個の環原子を有する単環式または多環式炭素環化合物から誘導される基を表す。C3〜C8-シクロアルケニルの例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられ；C3〜C12-シクロアルケニルの例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
【００４８】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるように、1つまたは2つの芳香族環を有する単環-、二環-、または三環式炭素環系例えば限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどをいう。
【００４９】
用語「アリールアルキル」は、本明細書で使用されるように、アリール環に結合されたC1〜C3アルキルまたはC1〜C6アルキル基をいう。例としては、限定されないが、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるように、単環-、二環-、もしくは三環式芳香族基または5〜15個の環原子を有し、そのうち少なくとも1個の環原子はS、OおよびNから選択され；環内に含まれる任意のNまたはSは任意に酸化されていてもよい環をいう。ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられる。
【００５１】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用されるように、ヘテロアリール環に結合されたC1〜C3アルキルまたはC1〜C6アルキル基をいう。例としては、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
【００５２】
用語「置換された」は、本明細書で使用されるように、その水素原子の1つ、2つ、または3つまたはそれ以上が、置換基、例えば限定されないが、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、-NH2、N3、保護アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、-ハロ-C1〜C12-アルキル、-ハロ-C2〜C12-アルケニル、-ハロ-C2〜C12-アルキニル、-ハロ-C3〜C12-シクロアルキル、-NH-C1〜C12-アルキル、-NH-C2〜C12-アルケニル、-NH-C2〜C12-アルキニル、-NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1〜C12-アルキル、-O-C2〜C12-アルケニル、-O-C2〜C12-アルキニル、-O-C3〜C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1〜C12-アルキル、-C(O)-C2〜C12-アルケニル、-C(O)-C2〜C12-アルキニル、-C(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C2〜C12-アルキル、-CONH-C2〜C12-アルケニル、-CONH-C2〜C12-アルキニル、-CONH-C3〜C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1〜C12-アルキル、-OCO2-C2〜C12-アルケニル、-OCO2-C2〜C12-アルキニル、-OCO2-C3〜C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1〜C12-アルキル、-OCONH-C2〜C12-アルケニル、-OCONH-C2〜C12-アルキニル、-OCONH-C3〜C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C1〜C12-アルキル、-NHC(O)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-C2〜C12-アルキニル、-NHC(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(0)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルキニル、-NHCO2-C3〜C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2〜C12-アルキニル、-NHC(O)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(0)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2〜C12-アルキニル、-NHC(S)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2〜C12-アルキニル、-NHC(NH)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1〜C12-アルキル、-NHC(NH)-C2〜C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2〜C12-アルキニル、-NHC(NH)-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1〜C12-アルキル、-C(NH)NH-C2〜C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2〜C12-アルキニル、-C(NH)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1〜C12-アルキル、-S(O)-C2〜C12-アルケニル、-S(O)-C2〜C12-アルキニル、-S(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、-SO2NH-C1〜C12-アルキル、-SO2NH-C2〜C12-アルケニル、-SO2NH-C2〜C12-アルキニル、-SO2NH-C3〜C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1〜C12-アルキル、-NHSO2-C2〜C12-アルケニル、-NHSO2-C2〜C12-アルキニル、-NHSO2-C3〜C12-シクロアルキル、-NHS02-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3〜C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1〜C12-アルキル、-S-C2〜C12-アルケニル、-S-C2〜C12-アルキニル、-S-C3〜C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、または-L'-R'（式中、L'はC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレンもしくはC2〜C6アルキニレンであり、R'はアリール、ヘテロアリール、複素環式、C3〜C12シクロアルキルもしくはC3〜C12シクロアルケニルである）で独立して置き換えられていることをいう。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどは、さらに置換されていてもよいことは理解されよう。いくつかの場合において、置換部分における各置換基は、1つ以上の基で任意にさらに置換されており、各基としては、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN、または-NH2などが挙げられ得る。
【００５３】
本発明によれば、本明細書に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはいずれも、任意の型の芳香族基であり得る。
【００５４】
また、本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分はいずれも、脂肪族基、脂環式基または複素環式基であり得ることは理解されよう。「脂肪族基」は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組合せを含み得、任意に1種類以上の不飽和単位、例えば、二重および／または三重結合を含む非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分枝鎖または環状であり得、好ましくは、約1〜約24個の炭素原子、より典型的には約1〜約12個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンなどのポリアルコキシアルキルが挙げられる。かかる脂肪族基は、さらに置換されていてもよい。脂肪族基は、本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基の代わりに使用され得ることは理解されよう。
【００５５】
用語「脂環式」は、本明細書で使用されるように、単環式または多環式の飽和炭素環化合物から誘導される基を表す。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。かかる脂環式基は、さらに置換されていてもよい。
【００５６】
用語「ヘテロシクロアルキル」および「複素環式」は、互換的に使用され得、非芳香族3-、4-、5-、6-もしくは7員の環または二-もしくは三環式基の縮合系であって、(i)各環が、独立して、酸素、イオウおよび窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、(ii)各5員の環が0〜1個の二重結合を有し、各6員の環が0〜2個の二重結合を有する、(iii)窒素およびイオウヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい、(iv)窒素ヘテロ原子は任意に第4級化されていてもよい、(v)任意の上記の環はベンゼン環に縮合されていてもよい、ならびに(vi)残りの環原子が、任意にオキソ置換されていてもよい炭素原子であるものをいう。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノオキサリニル、ピリダジノニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられる。かかる複素環式基は、さらに置換されて置換複素環式となっていてもよい。
【００５７】
本発明の種々の態様において、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルは一価または二価であることが意図されることは自明であろう。したがって、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン、シクロアルキレン(aklylene)、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘテロ(hetoer)アリールアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、上記の定義に含まれるものとし、適正な結合価を有する本明細書に記載の式を得るために適用可能である。
【００５８】
用語「ヒドロキシ活性化基」は、本明細書で使用されるように、ヒドロキシ基を活性化することが当該技術分野で公知であり、置換または除去反応などの合成手順の間に分離されるような不安定な化学部分をいう。ヒドロキシ活性化基の例としては、限定されないが、メシラート、トシレート、トリフレート、p-ニトロベンゾエート、ホスフェートなどが挙げられる。
【００５９】
用語「活性化ヒドロキシ」は、本明細書で使用されるように、例えば、メシラート、トシレート、トリフレート、p-ニトロベンゾエート、ホスフェート基などの上記のヒドロキシ活性化基で活性化されたヒドロキシ基をいう。
【００６０】
用語「保護ヒドロキシ」は、本明細書で使用されるように、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基などの以下に規定するヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基をいう。
【００６１】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書で使用されるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００６２】
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して(R)-または(S)-、あるいはアミノ酸では(D)-または(L)-で規定され得る他の立体異性形態を生じる。本発明は、かかる可能なすべての異性体、ならびにそのラセミ化合物形態および光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学異性体は、そのそれぞれの光学的に活性な前駆体から本明細書に記載の手順によって、またはラセミ混合物を分離することにより調製され得る。分離は、分離剤の存在下で、クロマトグラフィーにより、または結晶化の反復により、または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せにより行なわれ得る。分離に関するさらなる詳細は、Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates， and Resolutions(John Wiley & Sons、1981)に見られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、E幾何異性体およびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態もまた含むことが意図される。本明細書で見られる任意の炭素-炭素二重結合の配置は、便宜上のためだけに選択されたものであり、本文中に記載のない限り、特定の配置の指定を意図しない；したがって、本明細書において随意にトランスで示された炭素-炭素二重結合は、シス、トランス、または両者の任意の割合の混合であり得る。
【００６３】
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように、哺乳動物をいう。したがって、被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどをいう。好ましくは、被験体はヒトである。被験体がヒトである場合、本明細書において被験体を患者と称することがある。
【００６４】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の方法によって形成される該化合物の塩であって、充分な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび低級動物の組織との接触における使用に適しており、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答などがなく、妥当な利益/リスク比に釣り合った塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知である。
【００６５】
用語「ヒドロキシ保護基」は、本明細書で使用されるように、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護することが当該技術分野で公知の不安定な化学部分をいう。前記合成手順(1つまたは複数)後、本明細書に記載のヒドロキシ保護基は選択的に除去され得る。公知のヒドロキシ保護基は、T.H. GreeneおよびP. G.，S. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、New York(1999)に一般的に記載されている。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、t-ブチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、3-メチル-3-ブテニル、アリル、ベンジル、パラ-メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル(トリチル)、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2,2,2-トリクロロ(ehloro)エトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ-トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。本発明のための好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル(Acまたは-C(O)CH3)、ベンゾイル(Bzまたは-C(O)C6H5)、およびトリメチルシリル(TMSまたは-Si(CH3)3)である。
【００６６】
Berge，et al.は、J. Pharmaceutical Sciences、66：1-19(1977)において、薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで調製され得るか、または遊離塩基の官能基と適当な有機酸を反応させることにより別途調製され得る。薬学的に許容され得る塩の例としては、限定されないが、非毒性の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸あるいは酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とともに形成される、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００６７】
用語「アミノ保護基」は、本明細書で使用されるように、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが当該技術分野で公知の不安定な化学部分をいう。前記合成手順(1つまたは複数)後、本明細書に記載のアミノ保護基は選択的に除去され得る。公知のアミノ保護基は、T.H. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、New York(1999)に一般的に記載されている。アミノ保護基の例としては、限定されないが、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、本発明の方法によって形成され、インビボで加水分解される該化合物のエステルをいい、ヒトの体内で容易に分解されて親化合物またはその塩になるものが挙げられる。適当なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されるものが挙げられ、各アルキルまたはアルケニル部分が有利には6個以下の炭素原子を有する。具体的なエステルの例としては、限定されないが、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられる。
【００６９】
用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、本発明の方法によって形成される該化合物プロドラッグであって、充分な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび低級動物の組織との接触における使用に適しており、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答などを有し、妥当な利益/リスク比に釣り合っており、意図される用途に有効なプロドラッグ、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン形態をいう。「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、代謝的手段(例えば、加水分解)によってインビボで転換可能であり、本発明の式で示される任意の化合物が得られる化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが当該技術分野で公知であり、例えば、Bundgaard(編)、Design of Prodrugs、Elsevier(1985)；Widder，et al.(編)、Methods in Enzymology、第4巻、Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.(編)。"Design and Application of Prodrugs、Textbook of Drug Design and Development、第5章、113-191(1991)；Bundgaard，et al.，Journal of Drug Deliver Reviews、8：1-38(1992)；Bundgaard，J. of Pharmaceutical Sciences、77：285以降.(1988)；HiguchiおよびStella(編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems、American Chemical Society(1975)；および Bernard Testa & Joachim Mayer、"Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry、Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons，Ltd.(2002)に論考されている。
【００７０】
用語「アシル」としては、酸、例えば限定されないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、およびリン酸に由来する基が挙げられる。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族リン酸塩および脂肪族リン酸塩が挙げられる。脂肪族カルボニルの例としては、限定されないが、アセチル、プロピオニル、2-フルオロアセチル、ブチリル、2-ヒドロキシアセチルなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトン活性に比較的不活性、つまりプロトン供与体として作用しない溶媒のことをいう。例としては、限定されないが、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒドロフランおよびN-メチルピロリジノンなどの複素環式化合物、ジエチルエーテル、ビス-メトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられる。かかる溶媒は、当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に応じて、具体的な化合物および反応条件について好ましくあり得る。非プロトン性溶媒のさらなる記載は、有機化学の教本、または専門的な研究論文、例えば：Techniques of Chemistry Series, Vol. IIのOrganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 第4版、John A. Riddickら編、John Wiley & Sons, NY, 1986に見られ得る。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「プロトン供与性（protogenic）有機溶媒」または「プロトン性（protic）溶媒」は、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、t-ブタノール等の、プロトンを供与し易い溶媒のことをいう。かかる溶媒は、当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に応じて、具体的な化合物および反応条件について好ましくあり得る。プロトン供与性溶媒のさらなる記載は、有機化学の教本または専門的な研究論文、例えば：Techniques of Chemistry Series, Vol. IIのOrganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification、第4版、John A. Riddickら編、John Wiley & Sons, NY, 1986に見られ得る。
【００７３】
本発明に構想される置換および変形の組合せは、安定な化合物の形成を生じるもののみである。本明細書で使用される場合、用語「安定」は、製造を可能にするのに充分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的（例えば被験体への治療または予防的投与）のために有用であるのに充分な時間、化合物の一体性を維持する化合物のことをいう。
【００７４】
合成された化合物は、反応混合物から分離することができ、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶化などの方法によりさらに精製することができる。さらに、別のシーケンスまたは順序で種々の合成工程を行い、所望の化合物を得てもよい。また、本明細書に記載される溶媒、温度、反応持続時間等は説明のみを目的とし、反応条件の変更により、本発明の所望の架橋した大環状生成物を製造することができる。本明細書に記載される化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）としては、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版、John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)に記載されるものが挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物は、本明細書に記載される合成手段により種々の官能基を付与することで改変して、選択的な生物学的特性を増強し得る。かかる改変としては、所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加するもの、経口利用可能性を増加するもの、注射による投与を可能にするために溶解性を増加するもの、代謝を変化するもの、排出速度を変化するものが挙げられる。
【００７６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容され得る担体とともに調製された治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は任意の種類の非毒性、不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入材料または調製助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として機能を果たし得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤：ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；アルギニン酸；発熱源非含有水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性適合性滑剤であり、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、保存料、抗酸化剤も、調剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または点滴で）、口内、または経口もしくは鼻腔スプレーで投与することができる。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、口内、膣内により、または埋め込みレザバーにより、好ましくは経口投与または注射による投与により投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の、非毒性の薬学的に許容され得る担体、補助薬またはビヒクルを含み得る。いくつかの場合、製剤のpHは、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファにより、調製化合物またはその輸送形態の安定性を高めるために調整され得る。本明細書で使用される場合、用語非経口としては、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内注射または輸液技術が挙げられる。
【００７８】
経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投与形態は、例えば水または他の溶媒、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物などの可溶化剤ならびに乳化剤などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料および香料などの補助剤も含み得る。
【００７９】
公知技術分野に従い、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁物を調製し得る。滅菌注射用製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオールの溶液などの非毒性、非経口で許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用の溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。その中で、使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル溶液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液である。また、溶媒または懸濁媒体として、従来、滅菌固定油が使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用することができる。また、注射物の調製にはオレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【００８０】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過により、あるいは使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解または分散し得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤と一体化することにより滅菌され得る。
【００８１】
薬物の効果を延ばすために、しばしば皮下または筋内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または不定形物質の液体懸濁物を使用することで達成され得る。その後、薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、次に結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用貯蔵形態は、ポリラクチドまたはポリラクチド-コ-グリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。薬物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、薬物を、生体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することでも調製される。
【００８２】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくはココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどの適切な無刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物とを混合することにより調製することができる坐剤であり、該組成物は常温で固体であるが、体温で液体であり、そのため腸および膣腔で溶解して活性化合物を放出する。
【００８３】
経口投与のための固体投与形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。かかる固体投与形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、および/またはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天-寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチもしくはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイトなどの吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与形態は緩衝化剤も含み得る。
【００８４】
一態様において、イロプロストまたはイロプロストの他に投与される別の薬剤を含む微粒子の投与により、意図される放出期間（例えば、1日当たり1回、2日、3回または4回より多くの投与を可能にするために2〜24時間）を超えて、およそ一定値で持続される局所または血漿濃度がもたらされる。微粒子製剤は、患者がより回数の少ない治療を受けること、および延長され、より安定な軽減を受けることを可能にし得る。
【００８５】
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用してもよい。
【００８６】
活性化合物は、1つ以上の上述の賦形剤と共に微小カプセル封入された形態でもあり得る。錠剤、ドラジェ、カプセル、丸薬および顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬調製の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固形投与形態中で、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合され得る。かかる投与形態は、通常の実施と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤化滑剤および他の錠剤化補助剤も含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与形態は緩衝化剤も含み得る。該投与形態は任意に不透明化剤を含んでもよく、活性成分（1つまたは複数）のみを、優先的に胃腸管の特定の部分に、任意に遅延様式で放出する組成物の一部になり得る。使用可能な封入組成物の例には、重合物質およびワックスが含まれる。
【００８７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態としては軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。滅菌条件下で、活性成分は、薬学的に許容され得る担体および任意に必要な保存剤または必要とされる場合にはバッファと混合される。眼用製剤、点耳剤、眼用軟膏、粉末および液剤も、本発明の範囲内にあると企図される。
【００８８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物の他に、動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
【００８９】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの慣例の高圧ガスを含み得る。
【００９０】
経皮パッチは、化合物の体内への制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。かかる投与形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することにより作製することができる。皮膚を通過する化合物の流入を増加させるために吸収促進剤を使用することもできる。この速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることのいずれかにより制御することができる。
【００９１】
単回または分割用量で被験体に投与される本発明の化合物の1日の総阻害用量は、例えば0.01〜50mg/kg体重、またはより一般的には0.1〜25mg/kg体重の量であり得る。単回用量組成物は、かかる量または1日用量となるその分割量を含み得る。一般的に、本発明の治療計画は、かかる治療を必要とする患者に、単回用量または数回用量で、1日あたり約10mg〜約1000mgの本発明の化合物（1つまたは複数）を投与することを含む。
【００９２】
本明細書に記載される本発明の化合物について、適切な1日の経口用量は、本明細書に記載されるそれぞれの活性剤の約0.01mg〜約1,000mgである。望ましくは、それぞれの経口用量は、0.01〜1,000mg/日、特に0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850および1,000ミリグラム/日の、報酬（reward）機能不全障害を治療するために投与される本発明の組成物中にそれぞれの活性成分（例えばそれぞれのオピオイドアンタゴニストおよびそれぞれの末梢制限オピオイドアゴニスト）を含む。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、限定されないが、使用される具体的な化合物の活性；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与時間；排出速度；薬物組合せ；治療される特定の疾患の重症度；ならびに投与形態などの種々の要因に応じて変化する。典型的に、インビトロ投与効果の結果は、患者への投与のための適切な用量に有用な指標をもたらす。動物モデルにおける研究も役に立つ。適切な用量レベルの決定についての要件は当該技術分野で周知である。
【００９３】
投与日程は、最適な治療応答をもたらすように調整され得る。例えば、投与は、1日当たり1回〜3回で、1日〜数日、数週間、数ヶ月、さらには数年間であり得、さらには患者の生涯中ずっとであり得る。特に、本発明の任意の所定の組成物または活性剤は、医師の判断、患者の必要性等に応じて種々の投与日程で投与され得る。具体的な投与日程は当業者に周知であるか、または常套的な方法を使用して経験的に決定することができる。例示的な投与日程としては、限定されないが、1日に5回、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、2日に1回、週に3回、週に2回、週に1回、月に2回、月に1回の投与等が挙げられる。
【００９４】
本発明の併用療法における活性剤（例えばオピオイドアンタゴニストおよび末梢制限オピオイドアゴニスト）の重量比は変わってもよく、それぞれの成分の有効用量による。一般的に、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、オピオイドアンタゴニストを末梢制限オピオイドアゴニストと併用する場合、オピオイドアンタゴニスト対末梢制限オピオイドの重量比は、一般的に約1000:1〜約1:1000、好ましくは約5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850および1,000:1〜約1:5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850および1,000の範囲である。本発明の組合せにおける薬剤（例えばオピオイドアンタゴニストおよび末梢制限オピオイドアゴニスト）の組成は、一般的に上述の範囲内にもあるが、それぞれの場合、それぞれの活性成分の有効量が使用されるべきである。
【００９５】
1つ以上の滅菌容器中に治療有効量の本発明のオピオイドと治療有効量の本発明のモルフィナン化合物を含む、例えば疼痛の治療に有用な医薬キットも本発明の範囲内である。容器の滅菌は、当業者に周知の従来の滅菌方法を使用して行われ得る。材料の滅菌容器は、所望の場合UNIVIAL(登録商標)2部分容器（Abbott Labs, Chicago, Illから入手可能）で例示されるように、別々の容器、または1つ以上のマルチパート容器を含み得る。オピオイド化合物および本発明の化合物は分かれているか、または上述のように単一投与形態にまとめられ得る。望ましい場合、かかるキットはさらに、当業者に明白であるように、1つ以上の種々の従来の医薬キット成分、例えば1つ以上の薬学的に許容され得る担体、組成物を混合するためのさらなるバイアルなどを含み得る。挿入物またはラベルとしてのいずれかで成分の投与量を示す指示書および/または成分混合のためのガイドラインが、該キットに含まれてもよい。
【００９６】
他に定義していなければ、本明細書に使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味に準じる。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、公開特許出願および他の参考文献は、その全体において参照により本明細書に援用される。
【００９７】
略語
以下のスキームおよび実施例の説明において使用される略語は：
ACN  アセトニトリル；
Ac  アセチル；
Boc  tert-ブトキシカルボニル；
Bz  ベンゾイル；
Bn  ベンジル
CDI  カルボニルジイミダゾール；
dba  ジベンジリデンアセトン；
CDI  1,1'-カルボニルジイミダゾール；
DBU  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン；
DCM  ジクロロメタン；
DIAD  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
DMAP  ジメチルアミノピリジン；
DMF  ジメチルホルムアミド；
DMSO  ジメチルスルホキシド；
dppb  ジフェニルホスフィノブタン；
EtOAc  酢酸エチル；
HATU  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
iPrOH  イソプロパノール；
NaHMDS  ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド；
NMO  N-メチルモルホリンN-オキシド；
MeOH  メタノール；
Ph  フェニル；
POPd  ジヒドロゲンジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)パラジウム(II)；
TBAHS  硫酸水素テトラブチルアンモニウム；
TEA  トリエチルアミン；
THF  テトラヒドロフラン；
TPP  トリフェニルホスフィン；
Tris  トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン；
BME  2-メルカプトエタノール；
BOP  ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
COD  シクロオクタジエン；
DAST  ジエチルアミノスルファトリフルオリド；
DABCYL  6-(N-4'-カルボキシ-4-(ジメチルアミノ)アゾベンゼン)-アミノヘキシル-1-O-(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソプロピル)-ホスホルアミダイト；
DCM  ジクロロメタン；
DIAD  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
DIBAL-H  水素化ジイソブチルアルミニウム；
DIEA  ジイソプロピルエチルアミン；
DMAP  N,N-ジメチルアミノピリジン；
DME  エチレングリコールジメチルエーテル；
DMEM  ダルベッコ改変イーグル培地；
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド；
DMSO  ジメチルスルホキシド；
EDANS  5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ナフタレン-1スルホン酸；
EDCIまたはEDC  塩酸1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド；
EtOAc  酢酸エチル；
HATU  O(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
Hoveyda's Cat.  ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(II)；
KHMDS  ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム；
Ms  メシル；
EtOAc  酢酸エチル；
g  グラム；
h  時間；
NMM  N-4-メチルモルホリン；
PyBrOP  ブロモ-トリ-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
Ph  フェニル；
RCM  閉環複分解；
RT  逆転写；
RT-PCR  逆転写ポリメラーゼ連鎖反応；
TEA  トリエチルアミン；
TFA  トリフルオロ酢酸；
MeOH  メタノール；
mg  ミリグラム；
min  分；
MS  質量分析；
NMR  核磁気共鳴；
rt  室温；
THF  テトラヒドロフラン；
TLC  薄層クロマトグラフィー；
TPPまたはPPh3  トリフェニルホスフィン；
tBOCまたはBoc  tert-ブチルオキシカルボニル；および
Xantphos  4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン
である。
【００９８】
合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を説明し、本発明の範囲の限定ではなく説明のみを意図する以下の合成スキームと関連して充分に理解されよう。開示される態様についての種々の変化および変更は当業者に明白であり、限定されることなく、本発明の化学構造、置換、誘導体、製造および/または方法に関するものを含むかかる変化および変更は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【００９９】
本発明のモルフィナン化合物は、例えば米国特許第5,250,542号、米国特許第5,434,171号、米国特許第5,159,081号および米国特許第5,270,328号に教示される方法を使用して合成され得、それらの開示は、その全体において参照により本明細書に援用される。光学活性であり、市販されるナルトレキソンを本発明の化合物の合成の開始物質として使用したが、これは、その開示がその全体において参照により本明細書に援用される米国特許第3,332,950号に教示される一般的な方法によって調製され得る。
【実施例】
【０１００】
スキーム1に、本発明の化合物の一調製方法を例示した。
【化１９】
0005818851.tif 000034
【０１０１】
生物学的アッセイ
非選択的オピオイドアンタゴニスト[3H]ジプレノルフィンの、別々の細胞株で発現されるμ、κおよびδオピオイドレセプターヒトクローンへの結合を阻害する一連の濃度のそれぞれの化合物の能力を試験して、化合物の有効性を決定する。GraphPad Prism version 5.00、Windows版（GraphPad Software, San Diego）を使用する、データの非線形分析によりIC50値を求める。IC50値のCheng-Prusoff補正によりK1値を求める。
【０１０２】
レセプター結合（インビトロアッセイ）
レセプター結合法（DeHaven and DeHaven-Hudkins, 「Characterization of Opioid Receptors」, Current Protocols in Pharmacology (Enna S J and Williams M編) 1.4.1-1.4.12, John Wiley & Sons, Inc., New York (1998)）は、Raynor, et al, Mol. Pharmacol. 45:330-334 (1994)の方法の改変である。35mmディッシュ中で70％コンフルエントのチャイニーズハムスター卵巣（CHO）-K1細胞に適切なcDNA構築物をトランスフェクトして、それぞれの全長ヒトμ、δおよびκオピオイドレセプターcDNAを発現する安定な細胞株を作製した。トランスフェクションの72時間後に回収した細胞を1000gで10分間遠心分離して、1mM EGTA、5mM MgCl2、10mg/Lロイペプチン、10mg/LペプスタチンA、200mg/Lバシトラシン、および0.5mg/Lアプロチニンを含む50mM TriszHCl、pH7.8に再懸濁し、前述のように遠心分離した。ペレットを同じバッファに再懸濁し、Polytronホモジナイザーを使用して細胞をホモジナイズした。ホモジネートを48,000gで20分間、4℃で遠心分離し、1mgタンパク質/mlで膜ペレットを前述と同じバッファ中に再懸濁し、使用するまでアリコートを80℃で保存した。上述のバッファ中で、チューブ当たり終濃度25〜100mgのタンパク質および1nMの[3H]ジプレノルフィンを、冷却した薬物有または無しで、終アッセイ容量を500mlにして室温で1時間インキュベートして実験を行った。室温で1時間インキュベーション後、水中の0.5％(w/v)ポリエチレンイミンおよび0.1％(w/v)ウシ血清アルブミンの溶液に前もって浸漬したGF/Bフィルターで試料をろ過した。ろ過物を、1mLの冷50mM Tris HCl、pH7.8で4回すすぎ、フィルターに残った放射能をシンチレーション分光術で測定した。滴定曲線の最小値で非特異的結合を決定し、10μMナロキソンを含む別のアッセイウェルで確認した。GraphPad Prism(登録商標) version 5.00、Windows版（GraphPad Software, San Diego, Calif）を使用して、12点の滴定曲線の非線形回帰適合度に由来するIC50値のCheng-Prusoff補正によりK1値を決定した。
【０１０３】
インヒビターの平衡解離定数（K1）を決定するために、種々の濃度の試験化合物の存在下で結合した放射性リガンド（cpm）を測定した。以下の等式
【数１】
0005818851.tif 000035
（式中、Yは試験化合物のそれぞれの濃度で結合した放射性リガンドの量であり、Bottomは無限大濃度の試験化合物の存在下で結合した放射性リガンドの計算した量であり、Topは試験化合物の非存在下で結合した放射性リガンドの計算した量であり、Xは試験化合物の濃度の対数であり、LogIC50は結合した放射性リガンドの量がTopとBottomの半分となる試験化合物の濃度の対数であった）について、最良の非線形回帰適合度から、放射性リガンド結合の阻害の最大の半分を生じる濃度（IC50）を決定した。非線形回帰適合はプログラムPrism(登録商標)（GraphPad Software, San Diego, Calif.）を使用して実施した。次いで、以下の等式
【数２】
0005818851.tif 000036
（式中、[ligand]は放射性リガンドの濃度であり、Kdは放射性リガンドの平衡解離定数であった）によりEC50値からK1値を決定した。
【０１０４】
オピオイドレセプター媒介[35S]GTPγS結合
μ、κまたはδオピオイドレセプターヒトクローンを含む膜へのアゴニスト刺激[35S]GTPγS結合を阻害するアンタゴニストの能力により、アンタゴニストの有効性を評価した。使用したアゴニストはμオピオイドレセプターについてはロペラミド、κオピオイドレセプターについてはU50488H、およびδオピオイドレセプターについてはBW373U86である。
【０１０５】
アゴニスト刺激[35S]GTPγS結合の阻害の最大の半分を生じる濃度であるIC50値を決定するために、固定濃度のアゴニストおよび種々の濃度のアンタゴニストの存在下で結合した[35S]GTPγSの量を測定した。アゴニストの固定濃度はアゴニストについてEC80であり、[35S]GTPγS結合の相対最大刺激の80％を生じる濃度であった。IC50値は、以下の等式
【数３】
0005818851.tif 000037
（式中、Yはアンタゴニストのそれぞれの濃度で結合した[35S]GTPγSの量であり、Bottomは無限大濃度のアンタゴニストの存在下で結合した[35S]GTPγSの計算した量であり、Topは追加アンタゴニストの非存在下で結合した[35S]GTPγSの計算した量であり、Xはアンタゴニストの濃度の対数であり、LogIC50は、結合した[35S]GTPγSの量がBottomとTopの半分になったときのアンタゴニストの濃度の対数であった）について、データの非線形回帰最良適合度から決定した。非線形回帰適合は、GraphPad Prism(登録商標) version 5.00、Windows版（GraphPad Software, San Diego, Calif.）を使用して実施した。
【０１０６】
マウスにおけるモルヒネ阻害性下痢の拮抗（インビボアッセイ）
Dajani et al. (1979) の方法に従ったプロスタグランジンE2（PGE2）誘導性下痢のモルヒネ阻害に拮抗するオピオイドアンタゴニストの能力を決定するために、20〜30gの体重のいずれかの性別のアルビノマウス（Swiss-Webster）を使用した。簡潔に、時間0で、モルヒネ1mg/kg s.c.およびオピオイドアンタゴニスト60、180、240、300、360、480もしくは720mg/kg経口または3、10、30、100もしくは140mg/kg i.p.、あるいは食塩水0.1ml/10 mg体重経口もしくはi.p.でマウスを処理した。次いで、30分の時点で、マウスをPGE2、320μg/kgで処理したところ、モルヒネの非存在下では一貫して水様便を生じた。水様便の有無についてパイ状のケージを15分ごとに観察した。経口についてオピオイドアンタゴニストの投与当たり11〜24匹のマウスを使用し、i.p.経路について6匹を使用する。フィッシャーの直接確率検定（Siegel, 1956）を使用してデータを分析した。ナルトレキソン0.005、0.01、0.05、0.1および5mg/kg i.p.ならびに0.5、1、2および4mg/kg経口を使用してこれらの試験を繰り返した。
【０１０７】
マウスにおけるモルヒネ誘導抗侵害受容受容（Antinocieption）の拮抗（インビボアッセイ）
モルヒネ誘導抗侵害受容に拮抗するオピオイドアンタゴニストの能力を決定するために、20〜30gの体重のいずれかの性別のアルビノマウス（Swiss-Webster）を使用した。Eddy et al. (1950; 1953) のホットプレート法を使用して抗侵害受容を測定した。ホットプレート表面温度を55℃に維持して、試験期間（session）は60秒を超えないようにした。
【０１０８】
時間0における非薬物ベースライン応答についてマウスを試験した。試験後、マウスをモルヒネ15mg/kg i.p.で処理し、15分後にオピオイドアンタゴニスト10および30mg/kg i.p.または食塩水0.1ml/10g体重i.p.で処理して、試験を45分続ける。オピオイドアンタゴニストの投与当たり10匹のマウスを使用した。前処理平均応答時間を、モルヒネ投与後に得られた最大応答時間と比較した。45秒以上の応答の増加は抗侵害受容であると判断した。モルヒネ関連応答時間において統計学的に有意な減少が、モルヒネ効果の逆転として得られた。食塩水またはオピオイドアンタゴニスト10および30mg/kgでの処理後にホットプレート試験で抗侵害受容を示したマウスの数を、一方向ANOVAを使用して比較した。図1および2に、化合物12によるPGE2誘導下痢のモルヒネ阻害の抑制を示す。
【０１０９】
マウス胃腸通過（GIT）アッセイ（インビボアッセイ）
全ての試験について、Charles River Laboratoriesから入手した雄Swiss-Websterマウス（25〜30g）を使用する。マウスをポリカーボネートケージ中5匹/ケージで、餌および水に自由にありつけるように収容する。午前6:30に電気がつくように、マウスを12時間の明暗周期日程におく。全ての実験は明周期に行う。試験前夜にマウスを絶食させ、水には自由にありつけるようにする。
【０１１０】
GITの測定の2または6時間前に、マウスにビヒクル（水）または化合物（10mg/kg）を経口投与する。化合物は0.1ml/10g体重の容量で投与する。GITの測定の35分前にモルヒネ（1〜3mg/kg）またはビヒクル（0.9％食塩水）をs.c.投与する。モルヒネ処理の10分後、マウスに0.2mlの木炭食を経口投与する。木炭食は、木炭のスラリー、小麦粉および水を以下の割合（1:2:8、w:w:v）で含んだ。木炭食を与えて25分後マウスをCO2で安楽死させ、小腸を取り出す。以下の式
【数４】
0005818851.tif 000038
で％GITとして表されたGITでGITを決定する。
【０１１１】
それぞれの化合物について、2および6時間アンタゴニスト前処理について％拮抗（％A）値を測定する。それぞれの処理群について、平均％GITを使用して、以下の式
【数５】
0005818851.tif 000039
を使用して％Aを計算する。
【０１１２】
実施例
本発明の化合物および方法は、本発明の範囲の限定ではなく説明のみを意図する以下の実施例と関連してより充分に理解されよう。開示される態様について、種々の変化および変更は当業者に明白であり、限定されることなく、本発明の化学構造、置換、誘導体、製剤および/または方法に関連するものを含むかかる変化および変更は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０１１３】
本発明は種々の好ましい態様を参照して説明されるが、限定を意図するものではなく、むしろ、本発明の精神および添付の特許請求の範囲内で本明細書に変化および変更がなされ得ることを当業者は理解しよう。
【図１】
0005818851.tif 000043
【図２】
0005818851.tif 000044