(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む細菌感染治療用医薬組成物であって、細菌感染を有する対象へ、少なくとも１２００ｍｇのオリタバンシン又はその薬学的に許容される塩を含む１用量の該医薬組成物を投与することによって細菌感染の治療を達成すること、更に前記細菌感染が複雑性皮膚皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む細菌感染予防用医薬組成物であって、細菌感染を発症する危険のある対象へ少なくとも１２００ｍｇのオリタバンシン又はその薬学的に許容される塩を含む１用量の該医薬組成物を投与することによって細菌感染予防を達成すること、予防が少なくとも４時間維持されること、及び前記細菌感染が複雑性皮膚皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
予防が、外科的処置、歯科処置または侵襲的医療処置の処置時間の間維持される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む細菌感染防止用医薬組成物であって、感染性細菌に曝露される危険がある対象へ少なくとも１２００ｍｇのオリタバンシン又はその薬学的に許容される塩を含む１用量の該医薬組成物を投与することによって細菌感染の防止を達成すること、防止が少なくとも２４時間維持されること、及び前記細菌感染が複雑性皮膚皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項５】
前記投与が、静脈内投与または経口投与を介する、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記複雑性皮膚皮膚組織感染症を引き起こす細菌が、グラム陽性菌、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン低度耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシンヘテロ耐性黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌、ストレプトコッカス−アガラクティエ、扁桃レンサ球菌、ストレプトコッカス−インターメジウス、ストレプトコッカス−コンステラータス、ストレプトコッカス−ディスガラクティエ、ストレプトコッカス−ディスガラクティエ亜種エクイシミリス、フェカリス菌、バンコマイシン耐性フェカリス菌、フェシウム菌、及びバンコマイシン耐性フェシウム菌、からなる群から選択される１種以上の細菌である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。 
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オリタバンシン二リン酸（オリタバンシン（oritavancin））は、天然存在の糖ペプチドの半合成リポグリコペプチド誘導体である。その構造は、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、メチシリン耐性、バンコマイシン耐性ブドウ球菌、およびペニシリン耐性レンサ球菌を含めたグラム陽性菌に対する有効な抗菌活性を与える。指数関数的に増殖している黄色ブドウ球菌に対するその殺菌力の迅速さ（ＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、およびＶＲＳＡに対して、１５分間から２時間以内に≧３−ｌｏｇの低減）は、プロトタイプの糖ペプチドであるバンコマイシンからそれを区別する特徴の１つである（ＭｃＫａｙら、Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．６３（６）：１１９１−９（２００９）、電子出版２００９年４月１５日）。
【０００２】
オリタバンシンは、バンコマイシンなどの糖ペプチドと共有する作用機序によって、細菌細胞壁の主要な構造成分であるペプチドグリカンの合成を阻害する（Ａｌｌｅｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４１（１）：６６−７１（１９９７）；Ｃｅｇｅｌｓｋｉら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３５７：１２５３−１２６２（２００６）；Ａｒｈｉｎら、ポスターＣ１−１４７１：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎ  ｉｎ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ［ポスター］。４７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉ  Ｃｏｎｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ、２００７年９月１７〜２０日；Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）。バンコマイシンと同様に、オリタバンシンは、ペプチドグリカン前駆体である脂質結合Ｎ−アセチル−グルコサミン−Ｎ−アセチル−ムラミン酸−ペンタペプチドのアシル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン末端に結合する（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ８（１１）：９４３−９５０（１９８９）；ＮｉｃａｓおよびＡｌｌｅｎ，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．、Ｎａｇａｒａｊａｎ  Ｒ編集、「Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  １９５−２１５（１９９４）；Ａｌｌｅｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４０（１０）：２３５６−２３６２（１９９６）；ＡｌｌｅｎおよびＮｉｃａｓ，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２６：５１１−５３２（２００３）；Ｋｉｍら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５：５２３５−５２５０（２００６））。しかし、オリタバンシンは、基質が、ＶＲＥおよびバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）に存在する修飾ペプチドグリカン前駆体である場合でさえも、細胞壁生合成を阻害する。したがって、オリタバンシン抗菌薬活性のスペクトルは、バンコマイシンのものを超えて糖ペプチド耐性腸球菌およびブドウ球菌を含むように拡大している（Ｗａｒｄら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １５：４１７−４２９（２００６）；Ｓｃｈｅｉｎｆｅｌｄ，Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ６：９７−１０３（２００７））。オリタバンシンは、細胞壁生合成のグリコシル転移ステップで細菌タンパク質と直接的に相互作用することによって、耐性菌を阻害し得る（ＧｏｌｄｍａｎおよびＧａｎｇｅ、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ７（８）：８０１−８２０（２０００）；Ｈａｌｌｉｄａｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７１（７）：９５７−９６７（２００６）；Ｗａｎｇら、ポスターＣ１−１４７４：Ｐｒｏｂｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ  ｇｌｙｃｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ  ｂｙ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ．４７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉ  Ｃｏｎｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ，２００７年９月１７〜２０日）。オリタバンシンは、グラム陽性細菌の膜貫通電位差をなくし、迅速な殺作用をもたらす（ＭｃＫａｙら、ポスターＣ１−６８２：Ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎ  ｄｉｓｒｕｐｔｓ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ  ｗｉｔｈ  ｃｅｌｌ  ｋｉｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ａｎｄ  ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ．４６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉ  Ｃｏｎｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ、２００６年９月２７〜３０日）。これらの多面的効果は、オリタバンシンの迅速な殺菌力に寄与する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５８４０６８４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６０１９４７１７号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ＭｃＫａｙら、Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．６３（６）：１１９１−９（２００９）、電子出版２００９年４月１５日
【非特許文献２】Ａｌｌｅｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４１（１）：６６−７１（１９９７）
【非特許文献３】Ｃｅｇｅｌｓｋｉら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３５７：１２５３−１２６２（２００６）；Ａｒｈｉｎら、ポスターＣ１−１４７１：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎ  ｉｎ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ［ポスター］。４７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉ  Ｃｏｎｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ、２００７年９月１７〜２０日；Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ
【非特許文献４】Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ８（１１）：９４３−９５０（１９８９）
【非特許文献５】ＮｉｃａｓおよびＡｌｌｅｎ，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．、Ｎａｇａｒａｊａｎ  Ｒ編集、「Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  １９５−２１５（１９９４）
【非特許文献６】Ａｌｌｅｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４０（１０）：２３５６−２３６２（１９９６）
【非特許文献７】ＡｌｌｅｎおよびＮｉｃａｓ，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２６：５１１−５３２（２００３）
【非特許文献８】Ｋｉｍら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５：５２３５−５２５０（２００６）
【非特許文献９】Ｗａｒｄら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １５：４１７−４２９（２００６）
【非特許文献１０】Ｓｃｈｅｉｎｆｅｌｄ，Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ６：９７−１０３（２００７）
【非特許文献１１】ＧｏｌｄｍａｎおよびＧａｎｇｅ、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ７（８）：８０１−８２０（２０００）
【非特許文献１２】Ｈａｌｌｉｄａｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７１（７）：９５７−９６７（２００６）
【非特許文献１３】Ｗａｎｇら、ポスターＣ１−１４７４：Ｐｒｏｂｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ  ｇｌｙｃｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ  ｂｙ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ．４７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉ  Ｃｏｎｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ，２００７年９月１７〜２０日
【非特許文献１４】ＭｃＫａｙら、ポスターＣ１−６８２：Ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎ  ｄｉｓｒｕｐｔｓ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ  ｗｉｔｈ  ｃｅｌｌ  ｋｉｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ａｎｄ  ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ．４６ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉ  Ｃｏｎｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ、２００６年９月２７〜３０日
【非特許文献１５】Ｂｈａｖｎａｎｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ５０（３）：９９４−１０００（２００６）
【非特許文献１５】Ｌｏｏら、２００５  ＮＥＪＭ  ３５３：２４４２
【非特許文献１６】Ａｌｌｅｎ，Ｎ．Ｅ．およびＴ．Ｉ．Ｎｉｃａｓ、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２６（５）：５１１−３２（２００３）
【非特許文献１７】Ａｒｈｉｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ５２（５）：１５９７−６０３（２００８）
【非特許文献１８】Ｌｅｈｏｕｘら、「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎ（ＯＲＩ）ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂａｃｔｅｒｅｍｉａ  Ｍｏｄｅｌ．」、４８ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；２００８年９月２５〜２８日；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（ＤＣ）、ポスターＢ−１００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
オリタバンシンは、重度のグラム陽性感染に対して臨床開発中であり、それでは、この薬物の投与が、一連の日々にわたる数用量を用いて静脈注入を介して行われる。この薬物の代替の投薬計画の開発は、医師に利用可能な治療オプションを広くし得るであろう。本発明は、新規の投薬計画を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書に開示の通り、ＮＤＩＳＡＣＣ−（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）Ａ８２８４６ＢおよびＬＹ３３３３２８としても知られる糖ペプチド抗生物質オリタバンシンは、治療の経過にわたって(over a course of therapy)対象に１用量投与した場合、細菌感染に対して臨床的に有意な治療活性を示すことが発見されている。本発明は、１用量のオリタバンシン（またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物）を用いた、ヒトなどの対象における細菌感染の治療、予防(prophylaxis)、および／または防止(prevention)の方法を対象とする。
【０００７】
第１の実施形態において、本発明は、対象への治療の経過にわたって、好ましくは医薬組成物として製剤化された１用量のオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによって対象における細菌感染を治療する方法を対象とする。
【０００８】
この実施形態の第１の態様において、本発明は、対象における細菌感染を治療する方法であって、細菌感染を有する対象への治療の経過にわたって、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む１用量の治療有効量の医薬組成物を投与し、それによって対象の細菌感染を治療するステップを含む方法を対象とする。好ましい態様において、医薬組成物は、少なくとも約４００ｍｇのオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。さらに別の好ましい態様において、医薬組成物は、約４００ｍｇから約１８００ｍｇのオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。特定の態様において、医薬組成物は、約８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇのオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０００９】
この第１の態様の変異形態において、後続の単回用量のオリタバンシンが対象に投与され得る。したがって、第１の態様の方法は、治療の経過内にて(within the course of therapy)、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、第２の用量の治療有効量の医薬組成物を投与するステップをさらに含み得る。第２の用量は、第１の用量のオリタバンシンの量以下のオリタバンシンの量を含むことが好ましい。第２の用量が、第１の用量の約４日以上後に投与されることも好ましい。
【００１０】
この実施形態の第２の態様において、本発明は、対象における細菌感染を治療する方法であって、細菌感染を有する対象への治療の経過にわたって、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む１用量の医薬組成物を、約２０μｇ／ｍＬ以上のオリタバンシン最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすのに十分な量で投与するステップを含む方法を対象とする。好ましい態様において、オリタバンシンのＣｍａｘは、少なくとも約４０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、または８０μｇ／ｍＬである。
【００１１】
この第２の態様の変形形態において、後続の単回用量のオリタバンシンが対象に投与され得る。したがって、第２の態様の方法は、治療の経過内にて、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、第２の用量の治療有効量の医薬組成物を投与するステップをさらに含み得る。第２の用量は、第１の用量のオリタバンシンの量以下のオリタバンシンの量を含むことが好ましい。第２の用量が、第１の用量の約４日以上後に投与されることも好ましい。
【００１２】
この実施形態の第３の態様において、本発明は、対象における細菌感染を治療する方法であって、細菌感染を有する対象への治療の経過にわたって、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、１用量の医薬組成物を、少なくとも約２０ｍｇ・ｈ／Ｌ  μｇ／ｍＬのオリタバンシン濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）をもたらすのに十分な量で投与するステップを含む方法を対象とする。好ましい態様において、オリタバンシンのＡＵＣ０−２４ｈｒは、少なくとも約４０ｍｇ・ｈ／Ｌ  μｇ／ｍＬ、８０ｍｇ・ｈ／Ｌ  μｇ／ｍＬ、または１２０ｍｇ・ｈ／Ｌ  μｇ／ｍＬである。
【００１３】
この第３の態様の変形形態において、後続の単回用量のオリタバンシンが対象に投与され得る。したがって、第３の態様の方法は、治療の経過内にて、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、第２の用量の治療有効量の医薬組成物を投与するステップをさらに含み得る。第２の用量は、第１の用量のオリタバンシンの量以下のオリタバンシンの量を含むことが好ましい。第２の用量が、第１の用量の約４日以上後に投与されることも好ましい。
【００１４】
第２の実施形態において、本発明は、対象への治療の経過にわたって、好ましくは医薬組成物として製剤化された１用量のオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによって対象における細菌感染についての予防を提供する方法を対象とする。
【００１５】
この実施形態の一態様において、本発明は、対象における細菌感染についての予防を提供する方法であって、細菌感染を発症する危険のある対象への予防の経過にわたって(over a course of prophylaxis)、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、１用量の治療有効量の医薬組成物を投与し、それによって、対象の細菌感染についての予防を提供するステップを含む方法を対象とする。好ましい態様において、医薬組成物は、少なくとも約２００ｍｇのオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。さらに別の好ましい態様において、医薬組成物は、約２００ｍｇから約１８００ｍｇのオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。特定の態様において、医薬組成物は、約３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇまたは８００ｍｇのオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。好ましい態様において、予防は、少なくとも約４、８または１２時間維持される。代替の態様において、予防は、外科的処置、歯科処置または侵襲的医療処置の処置時間の間維持される。
【００１６】
この態様の変異形態において、後続の単回用量のオリタバンシンが対象に投与され得る。したがって、この実施形態の方法は、治療の経過内にて、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、第２の用量の治療有効量の医薬組成物を投与するステップをさらに含み得る。第２の用量は、第１の用量のオリタバンシンの量以下のオリタバンシンの量を含むことが好ましい。
【００１７】
第３の実施形態において、本発明は、好ましくは医薬組成物として製剤化された１用量のオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を治療の経過にわたって対象に投与することによって対象における細菌感染を防止する方法を対象とする。
【００１８】
この実施形態の一態様において、本発明は、対象における細菌感染を防止する方法であって、感染性細菌に曝露される危険がある対象への防止の経過にわたって(over a course of prevention)、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む１用量の治療有効量の医薬組成物を投与し、それによって対象の細菌感染を防止するステップをさらに含む方法を対象とする。好ましい態様において、医薬組成物は、少なくとも約４００ｍｇのオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。さらに別の好ましい態様において、医薬組成物は、約４００ｍｇから約１８００ｍｇのオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。特定の態様において、医薬組成物は、約７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇのオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。好ましい態様において、防止は、少なくとも約２４、７２、または１１４時間維持される。
【００１９】
この態様の変異形態において、後続の単回用量のオリタバンシンが対象に投与され得る。したがって、この実施形態の方法は、治療の経過内にて、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、第２の用量の治療有効量の医薬組成物を投与するステップをさらに含み得る。第２の用量は、第１の用量のオリタバンシンの量以下のオリタバンシンの量を含むことが好ましい。
【００２０】
本発明の方法のそれぞれは、医薬組成物の投与が静脈内投与または経口投与を介して実施されることが好ましい。
【００２１】
本発明の方法には、細菌感染が複雑性皮膚皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）である方法が含まれる。本発明の方法には、感染性細菌および細菌感染を引き起こす細菌が、グラム陽性菌、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン低度耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシンヘテロ耐性黄色ブドウ球菌、化膿レンサ球菌、ストレプトコッカス−アガラクティエ、扁桃レンサ球菌、ストレプトコッカス−インターメジウス、ストレプトコッカス−コンステラータス、ストレプトコッカス−ディスガラクティエ、ストレプトコッカス−ディスガラクティエ亜種エクイシミリス、肺炎レンサ球菌、Ａ群レンサ球菌種、Ｂ群レンサ球菌種、Ｃ群レンサ球菌種、Ｄ群レンサ球菌種、エンテロコッカス属種、フェカリス菌、バンコマイシン耐性フェカリス菌、フェシウム菌、バンコマイシン耐性フェシウム菌、表皮ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス−ヘモリチカス、炭疽菌およびクロストリジウム−ディフィシルからなる群から選択される方法も含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】治癒判定時、微生物学的評価可能集団における、オリタバンシンＭＩＣによる、黄色ブドウ球菌についての臨床治癒率を示す図である。
【図２】治癒判定時、微生物学的評価可能集団における、オリタバンシンＭＩＣによる、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌についての臨床治癒率を示す図である。
【図３】好中球減少症マウス大腿感染モデルにおける、ＭＳＳＡおよびＭＲＳＡに対するオリタバンシンの比較単回用量反応性試験を示す図である。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ１３７０９（ＭＳＳＡ）およびＮＲＳ１２３（ＭＲＳＡ）によって引き起こされた感染。それぞれＡＴＣＣ１３７０９およびＮＲＳ１２３について同様のＥＤ５０：５．８（３．３−１０）および２．４（０．８−７．３）ｍｇ／ｋｇ。
【図４】好中球減少症マウス大腿感染モデルにおける、ＨＥＱ用量のオリタバンシンの有効性（平均±ＳＥＭ）を示す図である。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ１３７０９によって引き起こされた感染。２００、４００および１２００ｍｇについて、７２ｈに≧２−Ｌｏｇ殺菌の用量反応関係が観察された。
【図５】感染７２時間後、好中球減少症マウス大腿感染モデルにおける、ＭＳＳＡまたはＭＲＳＡ株に対するオリタバンシンの有効性（平均および９５％ＣＩ）を示す図である。＊２００ｍｇのＨＥＱ用量と比較して、ｐ値≦０．０５。ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性はオキサシリン耐性表現型によって影響されない。オリタバンシンは、試験されたすべての株に対して、それらのＭＩＣにかかわらず活性であった。
【図６】投与されたオリタバンシン用量のヒストグラムである。
【図７】オリタバンシン注入時間のヒストグラムである。
【図８】オリタバンシン注入速度のヒストグラムである。
【図９】単回用量のオリタバンシンに続く、用量範囲によって層別化された、最終注入の開始からの時間に対するオリタバンシン濃度の片対数散布図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、オリタバンシンが長期の血漿内半減期を示すという本発明者らによる発見に基づいている。この発見は、単回用量のこの化合物が、対象における細菌感染の治療、予防または防止に有効であることを認めるものである。したがって、第１の実施形態において、本発明は、対象における細菌感染を治療する方法であって、細菌感染を有する対象への治療の経過にわたって、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩の１用量の治療有効量を投与するステップを含む方法を対象とする。この実施形態の特定の態様は、発明の概要に示されている。
【００２４】
第２の実施形態では、本発明は、対象における細菌感染についての予防を提供する方法であって、予防を必要とする対象への治療の経過にわたって、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩の１用量の治療有効量を投与するステップを含む方法を対象とする。この実施形態の特定の態様が発明の概要に示されている。
【００２５】
第３の実施形態において、本発明は、対象における細菌感染を防止する方法であって、防止を必要とする対象への治療の経過にわたって、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩の１用量の治療有効量を投与するステップを含む方法を対象とする。この実施形態の特定の態様が発明の概要に示されている。
【００２６】
各実施形態において、第２の用量の治療有効量のオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩が対象に投与され得る。
【００２７】
本発明の各実施形態において、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物の形態でオリタバンシンを投与することが好ましい。
【００２８】
オリタバンシン（Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）Ａ８２８４６ＢおよびＬＹ３３３３２８とも呼ばれる）は、次の化学構造：
【００２９】
【化１】
0005782615.tif 000002
【００３０】
を有する。
【００３１】
オリタバンシンは、本発明の方法において、それ自体でも、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの混合物の形態でも使用され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および有機酸から得られる無毒の酸付加塩を指す。本明細書において、「オリタバンシン」および「その薬学的に許容される塩」の両方が言及されるが、簡潔にするために用語「オリタバンシン」のみが使用され得るように、用語「オリタバンシン」は、文脈が別段のことを指示しない限り、その化合物それ自体および薬学的に許容される塩の両方を包含すると理解するべきである。
【００３２】
酸付加塩を形成するために一般的に利用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。塩基付加塩には、アンモニウム、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来するものが含まれる。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウムおよび炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウムおよびナトリウム塩形態がとりわけ好ましい。
【００３３】
本発明のいかなる塩の一部を形成する特定の対イオンも、その塩が全体として薬理学的に許容できる限り、およびその対イオンが塩全体の望ましくない品質に寄与しない限り、極めて重要な性質のものではないことに留意するべきである。
【００３４】
オリタバンシンおよびその類似体を含めた糖ペプチド抗生物質を調製する手段は、例えば、参照により全体として本明細書に組み込まれている、米国特許第５８４０６８４号に見出すことができる。
【００３５】
医薬組成物
本発明の方法のそれぞれにおいて、オリタバンシンは、医薬組成物の形態で対象に投与できる。本発明の医薬組成物は、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。
【００３６】
薬学的に許容される担体および添加剤は、ヒトなどの対象に投与するのに適しているオリタバンシン製剤を生産するのに使用できる化合物、溶液、物質または材料である。特に、本発明の担体および添加剤は、医薬組成物を調製するのに有用なものであり、該組成物は、概ね安全であり、無毒であり、生物学的にも他の観点でも望ましくないものではなく、かつ薬理学的に好ましいプロフィールを示し得るものである。本発明の担体および添加剤には、ヒト用の製薬使用と同様に獣医学的使用に許容される担体および添加剤が含まれる。適した薬学的に許容される担体および添加剤は当技術分野でよく知られており、臨床状況の根拠に応じて当業者ならば決定できる。賦形剤は、担体および添加剤という用語の範囲内に包含されることを当業者は理解する。適した担体および添加剤の例には、ブドウ糖、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−８０（商標））、ポリ（エチレン）グリコール３００および４００（ＰＥＧ３００および４００）、ペグ化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポロキサマ４０７および１８８、シクロデキシトリンまたはシクロデキストリン誘導体（ＨＰＣＤ（（２−ヒドロキシプロピル）−シクロデキシトリン）および（２−ヒドロキシエチル）−シクロデキシトリンを含める；例えば、米国特許出願公開第２００６０１９４７１７号参照）親水性および疎水性担体、ならびにそれらの組合せが含まれる。疎水性担体には、例えば、脂肪乳剤、脂質、ペグ化ホスフォリド、重合体マトリックス、生体適合ポリマー、リポスフェア、小胞、粒子およびリポソームが含まれる。この用語は、細胞培養培地を明確に除外する。より詳細には、薬学的に許容される担体として、（１）５％（ｗ／ｖ）ブドウ糖、または（２）水が使用できる。
【００３７】
製剤に含まれる添加剤は、例えば薬物の性質および投与の様式に応じて異なった目的を有する。通常使用される添加剤の例には、安定化剤、可溶化剤および界面活性剤、バッファー、酸化防止剤および保存剤、等張化剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁または増粘剤、不活性賦形剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、潤滑剤、抗菌薬、キレート化剤、甘味剤、芳香剤、矯味矯臭剤、着色剤、投与助剤、ならびにこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
組成物は、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、ショ糖、微晶性セルロース、カオリン、マンニトール、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムなどの一般的な担体および添加剤を含有し得る。
【００３９】
用いられる特定の担体、賦形剤または添加剤は、活性成分が適用される手段および目的による。
【００４０】
薬学的に許容できる添加剤には、組成物を血液と適合性にする等張化剤も含まれる。等張化剤は、注射可能製剤中にあることが特に望ましい。
【００４１】
本発明による医薬組成物を調製するための許容できる方法は当業者にとって知られている。例えば、医薬品組成物は、必要に応じて、様々な投与経路に望ましい製剤を得るための、成分の混合、造粒、および錠剤形態に必要な場合は圧縮、または混合、充填、および溶解などのステップを含む、薬剤師の従来の技法に従って調製できる。
【００４２】
治療、予防、および予防の方法
本発明の方法は、細菌を有効な量のオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む。例えば、グラム陽性菌の細胞壁生合成を、そのような細菌をオリタバンシンと接触させることによって阻害することができる。この接触は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでも行うことも（生化学および／または細胞アッセイにおいて）非ヒト動物でｉｎ  ｖｉｖｏで行うことも、ヒトを含めた哺乳類でｉｎ  ｖｉｖｏで行うことも、および／またはｅｘ  ｖｉｖｏ（例えば滅菌目的で）行うこともできる。本明細書で使用される場合、用語「接触させる」は、オリタバンシンが細菌細胞に影響を与えることができるように、細菌細胞とオリタバンシンの分子とを十分な近接にもたらすことを広く指すものとする。オリタバンシンが細菌細胞の位置に輸送されてもよいし、細菌細胞が移動する位置またはその接触が起こる位置にオリタバンシンが位置してもよい。当業者ならば、用語「接触する」に、オリタバンシンと細菌細胞との間の物理的相互作用、および物理的相互作用を必要としない相互作用が含まれることを理解しよう。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト、他の高等霊長類、下等霊長類、ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびウシなどの獣医学的に重要な動物を含めた、哺乳動物などの動物、好ましくはヒトを意味する。対象は、細菌感染を有するものでも、細菌感染を発症する危険のあるものでも、感染性細菌への曝露について一般集団より危険が高いものでもあり得る。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「細菌感染」は、本明細書に開示された単回投与方法が適切である細菌の種または株によって引き起こされた感染を指す。例えば、上記治療方法は、アブセス、潰瘍、熱傷、および蜂巣炎を含めた、複雑性皮膚皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）ならびに複雑性および無合併性皮膚軟部組織感染（ＳＳＴＩ）などの細菌性皮膚感染を有する対象の治療で使用され得る。上記治療方法には、大膿瘍、感染性潰瘍、大熱傷、または深く広範な蜂巣炎などの深い細菌感染の治療も含まれる。本発明の方法を用いて治療できるさらに別の細菌感染には、血流感染（ＢＳＩ）、カテーテル関連の血流感染（ＣＲＢＳＩ）、頭蓋骨骨髄炎、人工関節の感染、肺炎（市中肺炎および院内肺炎）、関節腔感染およびデバイス感染（例えば、ペースメーカーおよび内部除細動器に関連する感染）が含まれる。上記治療方法は、細菌感染のための外科的介入と同時に実施することもできる。
【００４５】
感染性細菌および細菌感染を引き起こすそれらの細菌には、米国特許第５８４０６８４号に記載のもの、グラム陽性菌、とりわけ、黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性およびメチシリン耐性株；バンコマイシン感受性、バンコマイシン低耐性、バンコマイシンヘテロ耐性およびバンコマイシン耐性株）化膿レンサ球菌、ストレプトコッカス−アガラクティエ、扁桃レンサ球菌群（扁桃レンサ球菌、ストレプトコッカス−インターメジウス、およびストレプトコッカス−コンステラータスを含める）、ストレプトコッカス−ディスガラクティエ（ストレプトコッカス−ディスガラクティエ亜種エクイシミリスを含める）、肺炎レンサ球菌、Ａ群レンサ球菌種、Ｂ群レンサ球菌種、Ｃ群レンサ球菌種およびＤ群レンサ球菌種を含めたレンサ球菌属種、エンテロコッカス属種、フェカリス菌（バンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株）、フェシウム菌（バンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株）、表皮ブドウ球菌（メチシリン感受性およびメチシリン耐性株）、スタフィロコッカス−ヘモリチカス、炭疽菌、およびクロストリジウム−ディフィシレ（栄養型および胞子の両方）が含まれる。
【００４６】
治療の方法
上記の発明の概要で論じられたように、第１の実施形態において、本発明は、対象への治療の経過にわたって、好ましくは医薬組成物として製剤化された、１用量のオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによって対象における細菌感染を治療する方法を対象とする。したがって、本発明は、対象における細菌感染を治療する方法であって、細菌感染を有する対象への治療の経過にわたって、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む１用量の治療有効量の医薬組成物を投与し、それによって対象における細菌感染を治療するステップを含む方法を含む。この実施形態の一態様において、第２の用量の医薬組成物が対象に投与され得る。
【００４７】
本発明の治療方法は、対象において、オリタバンシンの特定の薬物動力学プロフィールを実現することに基づいたものであり得る（Ｂｈａｖｎａｎｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５０（３）：９９４−１０００（２００６））。例えば、本発明は、対象における細菌感染を治療する方法であって、（１）選択されたレベル以上のオリタバンシン最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、または（２）少なくとも選択されたレベルの最小濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）のうちの１つまたは複数を実現するのに十分な、好ましくは医薬組成物として製剤化された１用量のオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を包含する。
【００４８】
したがって、本発明には、対象における細菌感染を治療する方法であって、細菌感染を有する対象への治療の経過にわたって、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む１用量の医薬組成物を、選択された値以上のオリタバンシン最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすのに十分な量で投与するステップを含む方法も含まれる。この実施形態の一態様において、第２の用量の医薬組成物も対象に投与され得る。
【００４９】
オリタバンシンの治療上有効な最小Ｃｍａｘは、対象の身体的特性などの他の因子の中でも、対象に投与される製剤中のオリタバンシンの濃度、投与の手段、投与の処理時間、治療される細菌感染のタイプおよび感染における細菌のアイデンティティに基づいて異なるであろうことも理解されよう。しかし、ほとんどの状況下で、約１μｇ／ｍＬ以上の最小Ｃｍａｘが対象において達成されるべきである。したがって、本発明は、対象において約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００μｇ／ｍＬ以上の最小Ｃｍａｘを達成することを包含する。好ましい態様において、オリタバンシンのＣｍａｘは約２０μｇ／ｍＬ以上である。他の好ましい態様において、オリタバンシンのＣｍａｘは、約４０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、または８０μｇ／ｍＬ以上である。
【００５０】
本発明は、対象における細菌感染を治療する方法であって、細菌感染を有する対象への治療の経過にわたって、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む１用量の医薬組成物を、少なくとも選択された値のオリタバンシン濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）をもたらすのに十分な量で投与するステップを含む方法をさらに含む。この実施形態の一態様において、第２の用量の医薬組成物も対象に投与され得る。
【００５１】
オリタバンシンの治療上有効な最小ＡＵＣ０−２４ｈｒは、対象の身体的特性などの他の因子の中でもとりわけ、対象に投与される製剤中のオリタバンシンの濃度、投与の手段、投与の時間、治療される細菌感染のタイプ、および感染における細菌のアイデンティティに基づいて異なるであろうと理解されよう。しかし、ほとんどの状況下において、少なくとも約２０ｍｇ・ｈ／Ｌ  μｇ／ｍＬの最小ＡＵＣ０−２４ｈｒが対象で達成されるべきである。したがって、本発明は、対象において少なくとも約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５または１５０ｍｇ・ｈ／Ｌμｇ／ｍＬの最小ＡＵＣを実現することを包含する。好ましい態様において、オリタバンシンのＡＵＣ０−２４ｈｒは、少なくとも約２０ｍｇ・ｈ／Ｌ  μｇ／ｍＬである。他の好ましい態様において、オリタバンシンのＡＵＣ０−２４ｈｒは少なくとも約４０ｍｇ・ｈ／Ｌ  μｇ／ｍＬ、８０ｍｇ・ｈ／Ｌμｇ／ｍＬまたは１２０ｍｇ・ｈ／Ｌμｇ／ｍＬである。
【００５２】
「治療する」および「治療」という用語は、少なくとも、対象の表面または対象内の細菌の成長、複製および／もしくは増殖の低減、死滅または破壊によって得られる、対象における細菌感染に伴う疾患状態または症候の緩和を意味する。「治療する」および「治療」という用語は、疾患状態を、全体または一部、治す、治癒する、抑制する、軽減する、改善する、および／または和らげることを包含する。該対象において、疾患状態または症候の緩和は、オリタバンシンが投与されていない対象に対して、約１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％または１％であり得る。一態様において、治療は、対象で感染を引き起こす細菌の集団を検出不可能なレベルまで減少させることを意味し、ここで、検出は、試験室における試料の培養など、任意の従来の手段による。別の態様において、治療は、感染に伴う臨床症候の不在によって示される、感染の完全な治癒を意味する。本発明のさらに別の態様において、治療は、対象における、疾患状態または症候の少なくとも約９０％の緩和を意味する。さらに別の態様において、治療は、対象における、疾患状態または症候の少なくとも約９５％の緩和を意味する。
【００５３】
オリタバンシンの治療有効量、および各用量における、本明細書に開示する治療方法の記載の目標を実現するのに十分な量は、例えば、対象の身体的特性、対象の症候の重度、感染の形態、細菌のアイデンティティ、薬物を投与するのに使用される製剤および手段ならびに実施される方法に鑑みて変化する。所与の対象のための特定の用量は、通常、主治医の判断によって設定される。しかし、各用量において、オリタバンシンの治療有効量は、通常、少なくとも約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇまたは２０００ｍｇのオリタバンシンである。特定の態様では、各用量において、オリタバンシンの治療有効量が、約１００ｍｇから３０００ｍｇの間のオリタバンシンであり、好ましくは、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇのオリタバンシンである。
【００５４】
好ましい態様において、用量は、少なくとも約４００ｍｇのオリタバンシンを含有する。さらに別の好ましい態様において、用量は、約４００ｍｇから約１８００ｍｇの間のオリタバンシンを含有する。特定の態様において、用量は、約８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇのオリタバンシンを含有する。
【００５５】
投与の手段に応じて、用量は、１カプセル内の経口製剤のように１度で投与しても、静脈内投与のようにある期間にわたって緩徐に投与してもよい。より緩徐な投与手段では、投与時間が、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０分、または１２０分超など、分単位であり得、あるいは約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５時間、または５時間超など、時間単位であり得る。用量が静脈注入で投与され、該用量が２つ以上の注入バッグに分割される場合など、用量の投与が中断されてもよい。このような場合、注入バッグを換えている間、用量の投与が中断されてもよい。
【００５６】
予防の方法
第２の実施形態において、本発明は、対象への治療の経過にわたって、好ましくは医薬組成物として製剤化された、１用量のオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を投与することによって対象における細菌感染についての予防を提供する方法を対象とする。したがって、本発明は、対象における細菌感染についての予防を提供する方法であって、細菌感染を発症する危険のある対象への予防の経過にわたって、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、１用量の治療有効量の医薬組成物を投与し、それによって、対象の細菌感染についての予防を提供するステップを含む方法を包含する。この実施形態の一態様において、第２の用量の医薬組成物が対象に投与され得る。
【００５７】
処置中の無菌性が有効でなかったことに起因する感染の可能性を軽減するために、外科的処置、歯科処置または侵襲的医療処置の前に、抗生物質による予防をヒトに行うことを考慮するべきであると、多くの医師が考えている。深部感染は、ときには後続の医学的介入を必要とする重大な合併症であり、それには、かなりの罹患率および死亡率が伴っている。したがって、オリタバンシンは、この状況における予防用抗生物質の代替または追加として使用できる。例えば、手術または留置デバイス（例えば、関節置換（臀部、膝、肩など））の挿入などの侵襲的医療処置のすぐ前に、関連する細菌に対する全身性および／または局所的効果を得るために、本発明のオリタバンシンおよび／または医薬組成物を対象に投与することができる。手術後など、侵襲的医療処置の後に、またはデバイスの体内時間中に治療を反復してもよい。
【００５８】
「予防」という用語は、細菌感染に伴う疾患状態が、対象、好ましくはヒトで発症することになる可能性の低減を意味する。詳細には、この用語は、手術、歯科処置または侵襲的医療処置の処置中または処置後に発生し得る細菌感染など、細菌感染が発生する可能性を低減するための、対象へのオリタバンシンの投与に関する。例えば、細菌への曝露前にオリタバンシンを投与することによって、対象における細菌感染の可能性を低減することができる。予防は、上記対象における、オリタバンシンを投与していない対象に対して少なくとも約１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％または１％の低減に関するものであり得る。予防は、上記対象において、オリタバンシンの投与後少なくとも約０．５、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２２時間、２３時間、２４時間、または２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０日、または３０日超の間持続し得る。代替の態様において、予防は、外科的処置、歯科処置または侵襲的医療処置の処置時間の間維持される。
【００５９】
好ましい態様において、予防（すなわち、対象における細菌感染に伴う疾患状態が発生する可能性の低減）は、少なくとも約４、８または１２時間維持される。特定の一態様において、細菌感染に伴う疾患状態が対象で発生する可能性の低減は、少なくとも約４時間にわたる少なくとも約９０％の低減である。別の態様において、細菌感染に伴う疾患状態が対象に発生する可能性の低減は、少なくとも約４時間にわたる少なくとも約９５％の低減である。
【００６０】
オリタバンシンまたは該化合物を含む医薬組成物は、手術または歯科処置の前など、対象が細菌に曝露される可能性のあるときの前、１０、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１日以内、または２４時間、２２時間、２０時間、１８時間、１６時間、１４時間、１２時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間もしくは０．５時間以内に、好ましくは外科的処置の処置中に細菌汚染に曝露される可能性のある領域で投与することができ、それによって、オリタバンシンの望ましい全身性または局所的存在が可能となる。
【００６１】
予防のための各用量におけるオリタバンシンの治療有効量は、例えば、対象の身体的特徴、対象が受ける処置、感染を引き起こし得るであろう細菌のアイデンティティ、薬物を投与するのに用いられる製剤および手段に応じて異なるであろう。通常、所与の対象のための特定の用量は、主治医の判断で設定される。しかし、各用量で、オリタバンシンの治療有効量は、通常、少なくとも約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０または２０００ｍｇのオリタバンシンである。特定の態様において、各用量で、オリタバンシンの治療有効量は、約１００ｍｇから３０００ｍｇの間のオリタバンシン、好ましくは約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０または２０００ｍｇのオリタバンシンである。
【００６２】
好ましい態様において、用量は、少なくとも約２００ｍｇのオリタバンシンを含有する。さらに別の好ましい態様において、用量は、約２００ｍｇから約１８００ｍｇの間のオリタバンシンを含有する。特定の態様において、用量は、約３００、４００、５００、６００、７００または８００ｍｇのオリタバンシンを含有する。
【００６３】
投与の手段に応じて、用量は、１カプセル内の経口製剤のように１度で投与しても、静脈内投与のようにある期間にわたって緩徐に投与してもよい。より緩徐な投与手段では、投与時間が、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０分、または１２０分超など、分単位であり得、あるいは約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５時間、または５時間超など、時間単位であり得る。用量が静脈注入で投与され、該用量が２つ以上の注入バッグに分割される場合など、用量の投与が中断されてもよい。このような場合、注入バッグを換えている間、用量の投与が中断されてもよい。
【００６４】
防止の方法
第３の実施形態において、本発明は、好ましくは医薬組成物として製剤化される、１用量のオリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩を治療の経過にわたって対象に投与することによって対象における細菌感染を防止する方法を対象とする。したがって、本発明は、対象における細菌感染を防止する方法であって、感染性細菌に曝露される危険がある対象への防止の経過にわたって、オリタバンシンまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む第２の用量の治療有効量の医薬組成物を投与し、それによって対象の細菌感染を防止するステップを含む方法を包含する。この実施形態の一態様において、第２の用量の医薬組成物が対象に投与され得る。
【００６５】
「防止する」および「防止」という用語は、細菌感染に伴う疾患状態が対象、好ましくはヒトで発症するのを阻止または停止することを意味する。そのような方法は、例えば、細菌感染のための治療を受けており、それによって正常な腸管内菌叢が抗菌剤治療で抑制されてい患者、免疫機能障害（例えば、免疫グロブリン欠損症、脾臓機能障害、脾臓摘出、ＨＩＶ感染、白血球機能障害、血色素病）を有する患者、高齢者（Ｌｏｏら、２００５  ＮＥＪＭ  ３５３：２４４２）、ある種の悪性腫瘍を有する人々（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、リンパ腫）、職業上の危険が高い人々（例えば、消防、水道、衛生、警察、医療および検査室従事者などの公共サービス従事者、病院従事者）、閉鎖集団内の人々（例えば、刑務所、軍および養護ホーム）、および細菌感染への罹病性を増大させ得るであろう免疫欠損を有する他の人々を含めた、細菌感染について一般集団より高い危険性を有する対象で行うことができる。防止は、上記対象において、オリタバンシンの投与後少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０日または５０日超の間持続し得る。
【００６６】
本発明の一態様において、防止は、対象で少なくとも約２４時間続く。別の態様において、防止は、対象で少なくとも約７２時間続く。さらに別の態様において、防止は、対象で少なくとも約１４４時間続く。
【００６７】
オリタバンシンまたは該化合物を含む医薬組成物は、特定の細菌の含有が疑われる物質と軍人が接触する前など、対象が細菌に曝露される可能性のあるときの前、１０，９，８，７，６，５，４，３，２もしくは１日以内、または２４時間、２２時間、２０時間、１８時間、１６時間、１４時間、１２時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間もしくは０．５時間以内に、投与することができる。
【００６８】
防止のための各用量におけるオリタバンシンの治療有効量は、例えば、対象の身体的特徴、対象が曝露され得る細菌のアイデンティティ、薬物を投与するのに用いられる製剤および手段に応じて異なるであろう。通常、所与の対象のための特定の用量は、主治医の判断で設定される。しかし、各用量で、オリタバンシンの治療有効量は、通常、少なくとも約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０または２０００ｍｇのオリタバンシンである。特定の態様において、各用量で、オリタバンシンの治療有効量は、約１００ｍｇから３０００ｍｇの間のオリタバンシン、好ましくは約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０または２０００ｍｇのオリタバンシンである。
【００６９】
好ましい態様において、用量は、少なくとも約４００ｍｇのオリタバンシンを含有する。さらに別の好ましい態様において、用量は、約４００ｍｇから約１８００ｍｇの間のオリタバンシンを含有する。特定の態様において、用量は、約７００、８００、９００、１０００、１１００または１２００ｍｇのオリタバンシンを含有する。
【００７０】
投与の手段に応じて、用量は、１カプセル内の経口製剤のように１度で投与しても、静脈内投与のようにある期間にわたって緩徐に投与してもよい。より緩徐な投与手段では、投与時間が、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０分、または１２０分超など、分単位であり得、あるいは約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５時間、または５時間超など、時間単位であり得る。用量が静脈注入で投与され、該用量が２つ以上の注入バッグに分割される場合など、用量の投与が中断されてもよい。このような場合、注入バッグを換えている間、用量の投与が中断されてもよい。
【００７１】
第２の用量
一部の状況では、所与の方法の目標を達成するのに、第２の用量のオリタバンシンを投与する必要があり得る。例えば、主治医によって、１用量のオリタバンシンが患者の特定の細菌感染の完全な治療を実現するのに十分でないと判定され得る。
【００７２】
当該治療の経過内にて第２の用量が対象に投与される場合、第２の用量におけるオリタバンシンの量は、第１の用量で患者に投与される量以下であることが好ましい。特定の実施形態において、第２の用量におけるオリタバンシンの量は、第１の用量におけるオリタバンシンの量の１００％以下、９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下または１０％以下である。
【００７３】
当該治療の経過にわたって第２の用量が投与される場合、用量間の時間差は、１用量に含まれるオリタバンシンの量に関して本明細書で論じられたものと同じ考慮に基づいて変動するであろう。時間差は、主治医によって決定され得る。しかし、一般的には、実施される方法が治療の方法である場合、用量間の時間差は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０日間であり得、好ましくは約４日間である。実施される方法が予防の方法である場合、用量間の時間差は、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０時間であり得る。実施される方法が防止の方法である場合、用量間の時間差は、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０日間であり得る。
【００７４】
当該治療の経過にわたって２用量以上のオリタバンシンが投与される場合、個々の用量は、同じ様式および／または製剤で投与しても、異なった様式および／または製剤で投与してもよい。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「用量」、「最小投薬単位」、「投薬量」および「有効量」という用語ならびに関連用語は、望ましい治療効果を生じるように計算された所定の量の活性成分を含有する物理的に分かれた投薬単位を指す。したがって、単回用量は、対象に投与される所定の量のオリタバンシンである。本発明の方法に開示の通り、オリタバンシンは、対象に投与するための医薬組成物として製剤化されることが好ましい。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「治療の経過(course of therapy)」という用語は、本発明の特定の方法によるが、一般的にはこの用語は、その期間内に、またはその期間にわたって、選択された目標が達成される、期間を意味する。治療の方法については、治療の経過は、対象の細菌感染の治療を達成するのに必要な期間である。予防の方法については、治療の経過は、その期間にわたって細菌感染の予防が達成されている、期間である。防止の方法については、治療の経過は、その期間にわたって細菌感染からの防止が実現されている、期間である。
【００７７】
好ましくは本発明は細菌感染の治療、予防および／または防止を対象とするが、本発明は、限定されるものではないが、耳炎、結膜炎、肺炎、菌血症、副鼻腔炎、胸膜の膿胸、心内膜炎、血管内または内皮感染、骨髄炎、および髄膜炎を含めた、細菌感染によって引き起こされる、またはそれに関係する他の疾患に対する治療および予防の方法も包含する。かかる方法において、治療効果をもたらすのに十分な量で、１用量のオリタバンシンを対象に投与し、それによって、対象の感染を防止または治療する。
【００７８】
本発明の医薬組成物および化合物は、例えば、経口投与、経腸投与、舌下投与、鼻腔内投与、眼内投与、直腸投与、膣内投与、経皮投与、粘膜投与、局所的投与、または非経口投与用に製剤化できる。投与の非経口様式には、皮内、皮下（ｓ．ｃ．、ｓ．ｑ．、ｓｕｂ−Ｑ、Ｈｙｐｏ）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、動脈内、骨髄内、心内、関節内（関節）、滑液内（関節滑液領域）、頭蓋内、脊髄内、および髄腔内（脊髄液）が含まれるが、これらに限定されない。薬物製剤の非経口注射または注入に有用ないかなる既知のデバイスもそのような投与を行うのに使用できる。
【００７９】
局所的使用には、本発明の医薬組成物は、皮膚、または鼻咽喉、膣もしくは直腸の粘膜に適用するのに適した形態で調製でき、クリーム、軟膏剤、坐剤、点鼻液、液体噴霧剤もしくは吸入剤、トローチ、または喉用塗り薬（ｔｈｒｏａｔ  ｐａｉｎｔ）の形態を取り得る。そのような局所製剤は、活性成分の表面貫通を促進するために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの化合物をさらに含み得る。眼または耳への適用には、軟膏剤、クリーム、ローション、塗布剤または粉末薬として、疎水性または親水性基剤中に製剤化された液体または準液体形態で医薬組成物を提供することができる。直腸投与には、ココアバター、ワックスまたは他のグリセリドなどの従来の担体と混合された坐剤の形態で医薬組成物を投与することができる。
【００８０】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性等張無菌液、懸濁液または脂肪乳剤の形態であり得る。これらの溶液または懸濁液の単位剤形は、送達時に、無菌水などの適切な薬学的に許容される担体中に即時再構成するための濃縮された液体、粉末または顆粒形態であり得る。上述の添加剤に加えて、粉末形態は、充填剤（例えば、マンニトール、グリシン、ラクトース、ショ糖、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、フィコールおよびゼラチン）と、クライオプロテクタントまたはリオプロテクタントとを場合によって含む。代替の一実施形態において、本発明の医薬組成物および化合物の非経口単位剤形は、無菌の密封アンプル内または無菌の充填済注射器内の適した担体中における、該医薬組成物および化合物の使用準備済（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）溶液であり得る。適した担体は、上述の添加剤の任意のものを場合によって含む。注射に使用される非経口形態は、注射容易性（ｅａｓｙ  ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が得られる程度に液性でなければならない。
【００８１】
非経口製剤中で使用される添加剤は、限定されないが、安定化剤（例えば、５％ブドウ糖など、糖質、アミノ酸、およびポリソルベート）、溶解剤（例えば、セトリミド、ナトリウムドクセート、グリセリルモノオレエート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、界面活性物質（例えば、ポリソルベート、トコフェロールＰＥＧスクシネート、ポロキサマ、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、バッファー（例えば、酢酸、クエン酸、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸およびアミノ酸など）、酸化防止剤および保存剤（例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ゲンチシン酸、ビタミンＥ、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ならびに亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸塩などの硫黄含有薬剤、チオグリセロールならびにチオグリコレートなど）、等張化剤（生理的適合性を調整するため）、懸濁化剤または粘稠剤、抗菌薬（例えば、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノール）、キレート化剤、および投与助剤（例えば、局部麻酔剤、抗炎症薬、抗凝固剤、延長のための血管収縮剤、および組織透過性を増強する薬剤）、ならびにこれらの組合せを含み得る。
【００８２】
疎水性担体を用いる非経口製剤には、例えば、脂肪乳剤および脂質含有製剤、リポスフェア、小胞、粒子、およびリポソームが含まれる。脂肪乳剤は、上述の添加剤に加えて、脂質相および水相、ならびに乳化剤（例えば、リン脂質、ポロキサマ、ポリソルベート、およびポリオキシエチレンヒマシ油）および浸透圧剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、およびグルコース）などの添加物を含む。リポソームは、天然または誘導リン脂質と、場合によって、コレステロールなどの安定化剤とを含む。
【００８３】
静脈内（ＩＶ）使用では、本発明の医薬組成物の無菌製剤と、場合によって、可溶化剤または界面活性物質を含めた１または複数種の添加物とを一般的に使用される任意の静脈内用液中に溶解または懸濁し、注入によって投与することができる。静脈内用液には、５％ブドウ糖水溶液が含まれる。
【００８４】
筋肉内用製剤では、注射用水（ＷＦＩ）または５％ブドウ糖水溶液などの製薬賦形剤中にて、本発明の医薬組成物の無菌製剤を溶解および投与することができる。適した不溶性形態の医薬組成物は、水性基剤または薬学的に許容できる油性基剤、例えばオレイン酸エチルなどの長鎖脂肪酸エステル中の懸濁液として、調製および投与できる。
【００８５】
経口使用には、治療有効量の医薬組成物を含有する単位剤形の形態で経口医薬組成物を調製できる。錠剤およびカプセル剤などの固形製剤が特に有用である。持続放出性製剤および腸溶性コートされた製剤を考案することもできる。小児用および老齢者用の適用には、懸濁液、シロップ、およびそしゃく錠が特に適している。経口投与用には、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液もしくは液体シロップもしくはエリキシールおよびウェハースなどの形態にある。一般的な経口投与用には、添加剤または添加物に、不活性賦形剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、潤滑剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
錠剤およびカプセル剤は、糖ペプチド抗生物質に加えて、不活性賦形剤（例えば、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトース）、結合剤（例えば、アカシアゴム、デンプン、ゼラチン、ショ糖、ポリビニルピロリドン（ポピドン）、ソルビトール、トラガントメチルセルロース、カルボキシメチルセルローズナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロース）、充填剤（例えば、リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウモロコシデンプン、ソルビトール、またはショ糖）、湿潤剤、潤滑剤（例えば、金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ワックス、オイル、シリカおよびコロイドシリカ、シリコーン油またはタルク）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、およびアルギン酸）、矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、フルーツフレーバー、ブドウおよびバブルガムなど）、および着色剤などの従来の担体を含有し得る。担体には、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなど、胃腸管での吸収を遅延させるためのコーティング添加剤も含まれ得る。
【００８７】
通常は水性または油性溶液の形態にある経口液体製剤（懸濁液、乳剤またはエリキシル）は、懸濁剤、乳化剤、非水性薬剤、保存剤、着色剤および矯味矯臭剤などの、従来の添加物を含有し得る。液体製剤のための添加物の例には、アカシア、扁桃油、エチルアルコール、椰子油、ゼラチン、グルコースシロップ、グリセリン、硬化食用脂、レシチン、メチルセルロース、微晶性セルロース、メチルもしくはプロピルｐａｒａ−ヒドロキシ安息香酸、プロピレングリコール、ソルビトール、またはソルビン酸が含まれる。一実施形態において、当該化合物を１０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン中に製剤化できる。さらに別の実施形態において、当該化合物を８５％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含む滅菌水中に製剤化できる。経口製剤は、該製剤を含有するカプセル剤の形態で対象によって飲用される液体の形態にあるか、または当業者に知られている、経口製剤を投与する他の手段の形態にあり得る。
【００８８】
上述の手段を介して全身性様式で治療を施すことができるが、一方で、局所様式でそれを施すこともできる。例えば、治療を、局所用組成物を介するなどで直接的に施すか、または皮下もしくは他の形態の創傷に直接的に施すことができる。
【００８９】
本発明の方法のそれぞれは、第２の治療用薬剤を対象に投与すことによって実施することもできる。そのような第２の治療薬は、オリタバンシンを含む医薬製剤中に含ませても、またはそれらを別々に投与してもよい。抗生物質類などの広範な第２の治療薬を、本発明の化合物、組成物および方法と組み合わせて用いることができる。第２の治療薬として使用される抗生物質は、細胞壁合成、原形質膜完全性、核酸合成、リボソーム機能、葉酸合成などを妨げることによって作用し得る。有用な抗生物質の非限定的リストには、フシジン酸、トリメトプリム、スルファジアジン、スルフィソメゾール、ペニシリン、モノバクタム、ペナム、ペネム、クラバム、クラベム、カルバペナム（ｃａｒｂｏｐｅｎａｍ）、カルバペネム（ｃａｒｂｏｐｅｎｅｍ）、セファム、セフェム、オキサセファム、オキサセフェム、カルバセファム（ｃａｒｂｏｃｅｐｈａｍ）、カルバセフェム（ｃａｒｂｏｃｅｐｈｅｍ）、セファロスポリン、テトラサイクリン、テトラサイクリン誘導体抗菌剤、グリシルサイクリン、グリシルサイクリン誘導体抗菌剤、ミノサイクリン、ミノサイクリン誘導体抗菌剤、サンサイクリン、サンサイクリン誘導体抗菌剤、メタサイクリン、メタサイクリン誘導体抗菌剤、オキサゾリジノン抗菌剤、アミノグルコシド抗菌剤、追加糖ペプチドもしくはリポグリコペプチド、キノロン抗菌剤、ダプトマイシン、ダプトマイシン誘導体抗菌剤、リファマイシン、リファマイシン誘導体抗菌剤、リファンピン、リファンピン誘導体抗菌剤、リファラジル、リファラジル誘導体抗菌剤、リファブチン、リファブチン誘導体抗菌剤、リファペンチン、リファペンチン誘導体抗菌剤、リファキシミンおよびリファキシミン誘導体抗菌剤が含まれる。
【００９０】
第２の治療薬は、対象に本発明の医薬製剤を投与する前に投与することも、それと同時に投与することも、その後に投与することもできる。
【００９１】
本発明は、オリタバンシンを含む１または２用量の医薬組成物と、細菌感染の治療、予防および／または防止におけるその使用のための説明書とを、適した容器内に含むキットも包含する。
【実施例１】
【００９２】
オリタバンシン（Ｏｒｉ）は、多用量（ＭＤ）様式で３〜７日間（Ｄ）毎日２００ｍｇのＩＶを与えた場合における、ＭＲＳＡを含めたグラム陽性ｃＳＳＳＩに対する実証済の有効性を有する半合成リポグリコペプチドである。動物データならびに第２および第３相ＰＫデータは、単回用量（ＳＤ）または少数用量（ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｄｏｓｅｓ）（ＩＤ）のＯｒｉがｃＳＳＳＩに潜在的に有効である可能性を示唆する。
【００９３】
オリタバンシンの３通りの投薬計画をグラム陽性病原体によるｃＳＳＳＩの治療として探索した第２相多施設ランダム化二重盲検並行実薬対照試験を、３〜７日間投与した毎日用量（２００ｍｇ）、単回用量（１２００ｍｇ）および少数用量（８００ｍｇ用量およびオプションで５日目に追加の４００ｍｇ）を用いて行った。
【００９４】
試験デザインおよび治療。１）オリタバンシン対照薬毎日用量：治験責任医師が臨床診断基準に基づいて決定する３〜７日間、毎日２００ｍｇのＩＶ、２）オリタバンシン単回用量：１日目に１２００ｍｇのオリタバンシンＩＶ、または３）オリタバンシン少数用量：１日目に８００ｍｇのＩＶ、５日目に治験責任医師が臨床診断基準に基づいて決定するオプションの４００ｍｇのＩＶのいずれかを投与されるように、音声自動応答システムを介して患者を１：１：１の比率でランダム化した。ランダム化中に、創傷感染、大きな膿瘍および蜂巣炎の疾患カテゴリーによって患者を層別化した。盲検を維持するためにプラセボＩＶ（５％ブドウ糖水溶液）を与えた。
【００９５】
選択基準および除外規準。患者は、グラム陽性病原体によって引き起こされたと推定または立証される、疾患診断規準（下記に記載されており、病状によって分けられる）を満たしたｃＳＳＳＩを有し、年齢≧１８歳であり、ボディマスインデックスが≧１７ｋｇ／ｍ２かつ≦４０ｋｇ／ｍ２であった場合に試験に登録した。
【００９６】
皮膚感染および皮膚構造感染が複雑性と分類されるには、次の判定規準のうちの１つまたは複数が満たされなければならなかった。すなわち、１）感染は、登録の前または後における４８時間以内に有意な外科的介入を必要としていた；２）感染過程に筋膜および／または筋層でない深部軟組織が関与することが疑われたか、確認された；または３）限定されるものではないが、真性糖尿病、菌血症、コルチコステロイド治療、または任意のレベルの好中球減少症を含めた、治療に対する反応を複雑にする有意な原疾患が存在した。
【００９７】
感染の３つのカテゴリー（創傷感染、大きな膿瘍、蜂巣炎）のそれぞれについて、追加規準が満たされなければならなかった。創傷感染は、傷害臓器／体腔構成成分からではなく、創傷または潰瘍からの化膿性排液および次のうちの１つまたは複数がなければならなかった。すなわち、発熱（＞３８℃）または白血球増多症（ＷＢＣ＞１０，０００／ｍｍ３または＞１０％の杆状核白血球を示す白血球分画）を伴う、感染の全身性徴候：局所疼痛もしくは圧痛；紅斑；または局所腫脹。大きな膿瘍は、登録前の７日以内に急性発症、化膿性排液または化膿性吸引液、発熱または白血球増多症を伴う、感染の全身性徴候；紅斑、硬結（直径≧２ｃｍ）または圧痛；登録の４８時間以内における、身体検査、盲目吸引（ｂｌｉｎｄ  ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ）または超音波による、介入（例えば、吸引、切開排膿、切除）を必要とする小房性蓄膿のエビデンスがなければならなかった。蜂巣炎には、登録前の７日以内の急性発症；疼痛または圧痛；皮膚紅斑；進行性の水腫または硬結；および登録前３日以内の発熱の病歴がなければならなかった。
【００９８】
患者は、彼らがグラム陽性適用範囲を有するなんらかの全身性抗微生物剤を、登録前の３日以内に２４時間を超えて投与されていた場合（そのグラム陽性病原体がその抗微生物剤に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで耐性であった、または先行治療で患者が臨床的に不成功であった場合を除く）、糖ペプチドおよびそれらの任意の添加剤に対して重度の過敏反応の病歴を有した場合（糖ペプチドバンコマイシンに対してヒスタミン様の注入反応を有した患者は除外されなかった）、または１０日間を超える従来の抗生物質治療の必要性が予期されていた場合、試験から除外された。妊娠女性または母乳で育てている女性は試験から除外された。
【００９９】
分析集団。分析は、治療意図（ＩＴＴ）、修正治療意図（ＭＩＴＴ）、臨床評価可能（ＣＥ）、および微生物学的評価可能（ＭＥ）の４つの患者集団で行われた。ＩＴＴ集団は、治療にランダム化され、なんらかの量の試験薬を投与された患者を含んでいた。潜在的に「非盲検」であった２人の患者は、すべての有効性分析についてＩＴＴ集団から除外した。ＭＩＴＴ集団は、ベースラインでグラム陽性病原体が単離されたすべてのＩＴＴの患者を含んでいた。ＣＥ集団は、登録規準を満たした、治療群への割り付けに基づいて、意図された時間枠で意図された試験薬用量の≧８０％を投与された、治療終了時または最初の追跡評価で未定の臨床反応を有しなかった、治療、不成功、もしくは改善の最初の追跡評価を有した、または治療終了時に不成功の臨床反応を有した有効性ＩＴＴ患者を含んでいた。ＭＥ集団の患者は、ベースラインでグラム陽性病原体が単離されたＣＥ患者であった。
【０１００】
臨床評価および微生物学的評価。主要有効性エンドポイントは、第１日における登録の２０〜２８日後に起こったＴＯＣにおけるＣＥ集団の臨床反応であった。臨床反応は、発熱、疼痛、圧痛、紅斑、硬結、水腫、化膿性排液、痂皮、および失活組織を含めた徴候および症候の評価によって、治療終了、ＴＯＣ、および後期追跡手順の一部として、治験責任医師が判定した。改善、不成功、または未定の臨床反応は、治療終了時およびＴＯＣに、治験責任医師が臨床徴候および症候に基づいて割り当てた。後期追跡調査では、治験責任医師は、治癒、改善、または未定に加えて、再発の臨床反応を割り当てることができた。ＴＯＣにおいて治癒または改善の臨床反応を有する患者のみが後期追跡調査で臨床反応の評価を受けた。
【０１０１】
治癒は、化膿性排液、疼痛、水腫、発熱、紅斑、圧痛、および硬結の解消と定義された。奬液性排液もしくは吸引液および／または肉芽組織は存在してもよかった。改善は、化膿性排液の解消、ならびに蜂巣炎の場合には発熱および疼痛の停止と定義された。残留紅斑、水腫、疼痛（創傷または膿瘍の場合）、圧痛および／または硬結は存在してもよく、奬液性排液、肉芽組織、痂皮、および／または失活組織も存在してよかった。不成功には、下記のいずれかが含まれた。化膿性排液（または吸引液）および／または発熱の存在；試験治療の開始の＞４８時間後における、予期されていなかった膿瘍排出または縫合除去（感染を治療するため）の必要性；あるいはグラム陽性病原体に対する活性を有する非試験薬全身性抗生物質による初感染部位への治療、または試験薬治療の開始の２４時間以上後における初感染の部位での局所抗生物質の使用。
【０１０２】
登録の３日以内に血液および感染部位培養物を取得した（しばしば登録時になされた）。臨床上指示される場合、治療終了時、ＴＯＣ、および後期追跡時（または早期再発にて）培養物を感染部位から取得した。ベースラインで患者が菌血症を有すると判明した場合、少なくとも治療終了時およびＴＯＣに追跡血液培養を行った。標本を培養し、各治験施設の公認検査室で病原体を同定した。ベースライン／ランダム化の際、ＴＯＣ時点まで（ＴＯＣ時点を含む）に感染部位から得られたすべての単離グラム陽性病原体は、継代培養して、確認同定および感受性試験のために中央検査室（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）に送った。施設内検査室と中央検査室との間で不一致がある場合には、中央検査室の結果を用いた。
【０１０３】
統計的分析。主要仮説は、単回用量または少数用量のオリタバンシンは毎日用量のオリタバンシンに劣っていないというものであった。主要有効性エンドポイントは、ＣＥ集団におけるＴＯＣでの臨床反応（治癒または改善対不成功）であった。主要有効性分析は、１）単回用量群および２）少数用量群と比較した、毎日用量群における治癒の臨床反応（治験責任医師による治癒または改善の評価として定義される）を有するＣＥ患者の比率の比較であった。疾患カテゴリーによって層別化されたＭａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ法を用いて、反応率および対応する信頼区間（ＣＩ）の相違の補正推算値を構築した。
【０１０４】
デザインされた試験は、８０％の検出力で１５％の劣っていないマージンを有する、８５％の反応率における相違について両側９０％信頼区間を仮定して計算したサンプルサイズを用いた。これらの仮定を用いると、合計２１０人の臨床評価可能患者（１群あたり７０人）が必要であった。７０％の臨床可能率を仮定すると、２１０人のＣＥ患者を得るために、総患者数３００人（１群あたり１００）を登録する必要があった。
【０１０５】
結果
患者。合計３０２人の患者をランダム化して、試験薬を投与し（毎日用量群に１００人、単回用量群に９９人、少数用量群に１０３人）、これらの患者のうち２２８人が臨床評価可能な患者であった（７５．５％）（表１）。試験を完了する前に、ＩＴＴ集団内の２人の患者が潜在的に「非盲検」であった。これらの２人の患者は、いかなる有効性集団にも含まれなかったが、すべての安全性解析に含まれた。ＩＴＴ集団のうち、単回用量群における８８．９％の患者、少数用量群における８６．４％の患者、および毎日用量群における８９．０％の患者がＩＶ治療を完了した。ＩＴＴ集団には、創傷感染を有する９６人の患者（１９人が手術、４７人が外傷、１人が感染熱傷、および２９人が皮膚潰瘍）、大きな膿瘍を有する１１４人の患者、および蜂巣炎を有する９２人の患者がいた。個体群統計学的特徴およびベースライン特徴は、これら３つの投薬計画間で匹敵していた（表２）。
【０１０６】
【表１】
0005782615.tif 000003
【０１０７】
【表２】
0005782615.tif 000004
【０１０８】
ベースライン病原体および感受性。ＩＴＴ集団内の２０９人の患者（６９．２％）で、ベースラインにおける感染部位から、少なくとも１種のグラム陽性生物が単離された。最も一般的に単離された病原体は、黄色ブドウ球菌であった。黄色ブドウ球菌は、ＭＩＴＴ患者の８７．６％（１８３／２０９）から単離された。ＭＲＳＡは、４９％（１０３／２０９）のＭＩＴＴ患者で単離された。ＭＩＴＴ集団で同定された最も一般的な他の３種の病原体は、化膿レンサ球菌（５．７％、１２／２０９）、ストレプトコッカス−アガラクティエ（３．８％、８／２０９）およびフェカリス菌（３．８％、８／２０９）であった。０．００２％ポリソルベート−８０を含む微量液体希釈を用いて評価した、ＭＩＴＴ集団における黄色ブドウ球菌に対するオリタバンシンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の範囲は、０．００８〜０．５μｇ／ｍＬであった。すべての黄色ブドウ球菌、ならびにＭＳＳＡおよびＭＲＳＡサブセットに対するオリタバンシンＭＩＣ９０は、０．１２μｇ／ｍＬであった。
【０１０９】
臨床有効性。単回用量および少数用量のオリタバンシンは、毎日用量のオリタバンシンに劣っていないことが実証され、ＣＥ集団におけるＴＯＣの臨床治癒率は、毎日用量群、単回用量群および少数用量群でそれぞれ、７２．４％（５５／７６）、８１．５％（６６／８１）、および７７．５％（５５／７１）であった（表３）。単回用量群と、毎日用量群との間の９０％ＣＩを有する治癒率の推定される相違は８．６％（−２．５、１８．２）であり、少数用量群と毎日量群との間では、５．２％（−６．８、１５．４）であった。これは、単回用量および少数用量投薬計画が劣っていないことを実証する。第１日に８００ｍｇ投与されたのみ（２３／７１）の少数用量群の臨床評価可能患者、および第１日目に８００ｍｇ、加えて５日目にオプションで４００ｍｇの用量を投与された患者（４８／７１）は、それぞれ７８．３％（１８／２３）および７７．１％（３７／４８）の治癒率を有した。これは、全体的治癒率に匹敵するものであった。疾患カテゴリーごとの治癒率は、創傷感染および大きな膿瘍のすべての治療群間、ならびに蜂巣炎を有する少数用量および毎日用量の患者間で匹敵していた（表３）。毎日用量群（５８．３％）と比較して、統計的により高い治癒率（９０％ＣＩ；９．２、４９．１）が、単回用量群における蜂巣炎患者（８７．５％）で見られた。単回用量群（０／９）または少数用量群（１／１４、７％）より多くの、毎日用量群で不成功であった蜂巣炎患者が、計画外の外科的治療または介入（４／１４、２９％）を有した。
【０１１０】
【表３】
0005782615.tif 000005
【０１１１】
ＴＯＣにおける治癒率は、それぞれ毎日用量群、単回用量群、および少数用量群において、ベースラインで黄色ブドウ球菌を有する患者で６７．４％、７８．９％および７９．５％、ベースラインでＭＲＳＡを有する患者で７８．３％、７３．０％および８７．０％であった（表４）。オリタバンシンＭＩＣと、ベースラインで黄色ブドウ球菌を有するものとＭＲＳＡを有するものとを含めたＭＥ集団の患者の、ＴＯＣにおける治癒率との間には、いかなる明白な相関もなく、ごくわずかな単離株しか０．１２を超えるＭＩＣを有していなかった（図１および２）。
【０１１２】
【表４】
0005782615.tif 000006
【０１１３】
ＣＥ患者の再発率は低く、再発を経験する患者は、毎日用量群の患者ではなく、単回用量群では１／６１人（１．６％）、少数用量群では２／５４人（３．７％）であった。ＩＴＴ集団では、試験薬投与（オリタバンシンまたはプラセボ）の平均期間は、毎日用量群、単回用量群、および少数用量群において同様であった（それぞれ、５．４、５．１、および５．２日間）。
【０１１４】
安全性および忍容性。全体的に、安全性の結果は３つの治療群の間で匹敵するものであった。試験薬投与の早期中止の最も一般的な理由は、有効性の欠如であった（３．３％、１０／３０２）。最も一般的な有害事象は、嘔気、静脈炎、下痢、頭痛、注入部位血液浸出、嘔吐および便秘であった。単回用量群では、毎日用量群および少数用量群と比較して、より高い血液クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）増大の発生率があった。これらの症例の再調査は、ＣＰＫの増大を有する患者が、正常値からの軽度の無症候性の上昇を有したか、ベースラインにおいて既にわずかに上昇していたことを示した。大部分は、最終来診までに正常化した。１人の対象では、第３５日にのみ上昇が観察された。
【０１１５】
治験責任医師は、有害事象の大部分（毎日用量群、単回用量群、および少数用量群で、それぞれ８５．７％、９４．５％、および９５．２％）が軽度または中程度であり、各治療群において半分以上（５１．８％、５８．２％、および６０．３％）が軽度であると判断した。有害事象の大部分は、試験薬投与とは関係なかった。試験薬投与と関係していると治験責任医師が記録した有害事象の中では、静脈炎、下痢、および嘔気は最も一般的であった。試験薬投与に関係していると治験責任医師が評価した静脈炎を有する患者のパーセントは、毎日用量群、単回用量群、および少数用量群において、それぞれ３．０％（３／１００）、４．０％（４／９９）、および８．７％（９／１０３）であり、いずれの静脈炎イベントも重度のものではなかった。少数用量群では、関係している静脈炎の患者のパーセントは、８００ｍｇを投与されたのみの患者では１１．８％（４／３４）、８００ｍｇに加えて４００ｍｇの用量を投与された患者では７．２％（５／６９）であった。
【０１１６】
合計２５人の患者（８．３％）が、重篤な有害事象を有した。重篤有害事象の発生は、単回用量群（７．１％、７／９９）および少数用量群（６．８％、７／１０３）と比較して、毎日用量群（１１％、１１／１００）でより高かった。単回用量群における２人の患者は、治験責任医師が試験薬投与に関係していると評価した重篤有害事象を有した。１人の患者は呼吸困難に苦しみ、もう１人の患者は過敏症に苦しんだ。５人の患者が試験中に死亡した（毎日用量群で３／１００、単回用量群で０／９９、および少数用量群で２／１０３）。死亡をもたらした有害事象は、心拍停止、心肺不全、敗血症性ショック、心筋梗塞および肺塞栓症であった。これらの死亡のうち、試験薬投与に関係していると治験責任医師が評価したものはなく、治療中に死亡した患者もいなかった。合計７人の患者が有害事象のため試験薬投与を中止した（毎日用量群、単回用量群、および少数用量群において、それぞれ３．０％［３／１００］、３．０％［３／９９］、および１．０％［１／１０３］）。試験薬投与の早期中止をもたらした有害事象は、膿瘍、壊疽、カテーテル部位疼痛、腎機能障害、眼のかゆみ、および過敏症であった（２人の患者）。
【０１１７】
生命徴候データに目立ったことはなく、典型的な患者は、複雑性皮膚皮膚構造感染症の治療を受けた。これらのパラメータにも、治療による予想外の有害全身作用のいかなる指標にも、臨床的に有意な治療群差はなかった。
【０１１８】
この試験で提供された証拠は、複雑性皮膚皮膚構造感染症を有する患者の治療において、１２００ｍｇの単回用量、または８００ｍｇに加えて５日目にオプションの４００ｍｇを伴う少数用量として投与されたオリタバンシンが、３〜７日間にわたる２００ｍｇの毎日用量に劣っていないことを実証する。この試験は、ｃＳＳＳＩの治療における単回用量または少数用量のオリタバンシンの有効性の証拠を提供する。単回用量および少数用量のオリタバンシンは、ＭＲＳＡを含めたグラム陽性病原体によって引き起こされた複雑性皮膚皮膚構造感染症に対して、毎日用量と同じく有効であった。安全性および忍容性は、投薬群間で同様であった。
【実施例２】
【０１１９】
好中球減少症マウス大腿感染モデルにおけるメチシリン感受性および耐性黄色ブドウ球菌株に対するオリタバンシン（ＯＲＩ）の有効性比較
オリタバンシン（ＯＲＩ）は、ペニシリン耐性肺炎レンサ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）およびバンコマイシン（ＶＡＮ）耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含めたほとんどのグラム陽性菌に対して極めて強力なｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有する新規なリポグリコペプチドである（Ａｌｌｅｎ，Ｎ．Ｅ．およびＴ．Ｉ．Ｎｉｃａｓ、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２６（５）：５１１−３２（２００３）；Ａｒｈｉｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ５２（５）：１５９７−６０３（２００８））。
【０１２０】
この試験では、マウス大腿感染症モデルにおいて、単回ボラスおよびヒト相当（ＨＥＱ）用量のオリタバンシン（ＯＲＩ）を用いて、ＭＳＳＡおよびＭＲＳＡ臨床分離株に対する活性を比較した。
【０１２１】
方法：好中球減少ＣＤ−１マウス（ｎ＝３／群）において、５×１０５のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の細胞を用いて、１４の臨床ＳＡ単離株（３株のＭＳＳＡおよび１１株のＭＲＳＡ；ＭＩＣ０．００１５〜２μｇ／ｍＬ）の大腿感染を確立した。単回静脈内用量のＯＲＩ（０．５〜４０ｍｇ／ｋｇ）を１株のＭＳＳＡおよび１株のＭＲＳＡ株に対して試験した。毎日１００ｍｇまたは２００ｍｇまたは４００ｍｇ×３日間のヒト曝露をシミュレートするＯＲＩ用量（ＨＥＱ用量、すなわち、同じ２４ｈ  ＡＵＣ）および単回１２００ｍｇ  ＨＥＱ用量の効力をＭＳＳＡおよびＭＲＳＡ株に対して評価した。両方の大腿を採取し、ＣＦＵ数を２４ｈ（単回用量）または７２ｈ（ＨＥＱ用量）治療後に評価した。
【０１２２】
菌株：１４の臨床黄色ブドウ球菌単離株（３株のＭＳＳＡおよび１１株のＭＲＳＡ；ＭＩＣ  ０．００１５〜２μｇ／ｍＬ）をこの試験で用いた。ＭＩＣは、オリタバンシンに対して、以前に記載（Ａｒｈｉｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ５２（５）：１５９７−６０３（２００８））の通り、ＣＬＳＩガイドラインに従い、ポリソルベート−８０（０．００２％最終試験濃度）が含まれる微量液体希釈アッセイで決定した。
【０１２３】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験：すべての試験は、施設内動物飼育使用委員会によって承認されたプロトコールに従って行った。好中球減少ＣＤ−１マウス（１９〜２１ｇ、ｎ＝３／群）において、両大腿で５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）の細胞を用いて１４株の臨床黄色ブドウ球菌単離株の大腿感染を確立した。単回用量反応性試験では、細菌数／大腿を感染後（ＰＩ）２４ｈモニターした。ヒト相当（ＨＥＱ）用量範囲試験では、マウス大腿において、２、４、８、１２、２４、４８および７２ｈ  ＰＩに細菌力価を決定した。大腿を段階希釈し、Ｂａｉｒｄ−Ｐａｒｋｅｒ寒天プレート上にプレーティングして、細菌力価を決定した。検出限界は、１．６９  Ｌｏｇ１０  ＣＦＵ／大腿であった。ＯＲＩの各ＨＥＱ投薬計画について、７２ｈ  ＰＩに大腿で細菌力価減少を計算した（開始接種物と比較した）。
【０１２４】
抗菌治療：１）単回用量反応試験では、１ｈ  ＰＩに０．４〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量のＯＲＩで、マウスを静脈内（ＩＶ）治療した。２）ＨＥＱ用量範囲試験では、１ｈ  ＰＩに始まる複数ＩＶ用量投与計画をマウスに投与して、ヒト薬物濃度分布をシミュレートした。次のＨＥＱ用量：７２時間の１００、４００、８００ｍｇの毎日用量（ＱＤ）または１２００ｍｇの単回用量をシミュレートした（Ｌｅｈｏｕｘら、「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎ（ＯＲＩ）ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂａｃｔｅｒｅｍｉａ  Ｍｏｄｅｌ．」、４８ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；２００８年９月２５〜２８日；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（ＤＣ）、ポスターＢ−１００９）。
【０１２５】
データ分析：阻害Ｓ字Ｅｍａｘモデルを用いて、オリタバンシンのＥＤ５０（最大殺菌作用の５０％をもたらす用量）±９５％信頼区間をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いることによって計算した。各実験群の細菌力価を比較する統計計算を、ＳｔａｔｓＤｉｒｅｃｔソフトウェアを用いることによって、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕに従って行った。０．０５未満のｐ値を有意とした。
【０１２６】
結果：ＯＲＩの単回用量用量反応試験によって、同様のＥＤ５０（最大殺菌の５０％をもたらす用量）：ＭＳＳＡに対して５．８ｍｇ／ｋｇ（９５％ＣＩ：３．３〜１０）およびＭＲＳＡに対して２．４ｍｇ／ｋｇ（９５％ＣＩ：０．８〜７．３）が得られた（図３）。また、ＯＲＩの有効性は、ＨＥＱ用量依存性であった（図４）。ＯＲＩは、ＭＳＳＡおよびＭＲＳＡ株に対して同様に有効であった（図５）。２００ｍｇの毎日用量と比較して、１２００ｍｇの単回用量では、細菌性負荷の低減が有意に高かった（ｐ≦０．０００５）（表５）。
【０１２７】
【表５】
0005782615.tif 000007
【０１２８】
結論：ＯＲＩは、ＭＳＳＡおよびＭＲＳＡに対してｉｎ  ｖｉｖｏで同様に有効であった。単回用量反応性試験（１２００ｍｇ）は、大腿モデルにおいて、ＯＲＩがＭＳＳＡおよびＭＲＳＡに対して同様に有効である（同様のＥＤ５０）を実証した。
【実施例３】
【０１２９】
複雑性皮膚皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）または菌血症を有する患者におけるオリタバンシンの薬物動態（ＰＫ）分析を行った。分析用集団は、９つの第１相試験、２つの第２相試験、および１つの第２／３相試験からなる１２の試験からのオリタバンシン治療された対象および患者からなった。１００〜８００ｍｇの範囲の固定用量または０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の体重ベースの用量において、単回用量および少数用量の静脈内（ＩＶ）注入として、オリタバンシンを投与した。
【０１３０】
結果：最終分析集団は、第１相試験から２００人、第２相菌血症試験から８６人、第２相ｃＳＳＳＩ試験から２９人、および第２／３相ｃＳＳＳＩ試験からの２４５人の合計５６０人の対象からのデータを含んでいた。最終薬物動態解析データセットは、これら５６０人の対象から集めた合計６，３３６のオリタバンシン血漿中濃度を含んでいた。これらのうち、６，２９０のオリタバンシン濃度を結果に含めた。対象の大部分（９０％）は、集団薬物動態解析に少なくとも６つの試料をもたらした。
【０１３１】
集団ＰＫ分析に含まれる試験全体にわたって、広範なオリタバンシン用量を投与した。４２％（５６０人のうち２３６人）の対象は、≧４００ｍｇを投与され、２５％（５６０人のうち１４２人）は、さらに８００ｍｇを投与された。投与されたオリタバンシン用量のヒストグラムを図６に示す。各棒グラフの上に各用量域の中点値を示す。オリタバンシンが注入された時間は、すべての試験にわたって、０．１３〜６．５ｈｒの範囲であった。しかし、対象の大部分では、１ｈｒにわたってオリタバンシンを投与した。実際の注入時間および速度のヒストグラムをそれぞれ図７および図８に示す。各棒グラフの上に各注入時間または速度の中点値を示す。
【０１３２】
用量の範囲は、オリタバンシンのＰＫの用量比例性（線形性とも呼ばれる）のロバストな評価を可能にした。用量比例性の正式な統計評価は行われなかったが、最終集団ＰＫモデルの適合度を用いて、用量比例性のいかなる明らかな欠失も検出した。
【０１３３】
この分析におけるオリタバンシンの最終構造ＰＫモデルは、０次の静脈内注入速度および１次の線形排泄を有する３コンパートメントモデル（中央に１つ、辺縁に２つ）であった。観察された濃度または投与された用量にかかわらず、モデルはデータによく適合した（データは示されていない）。非線形モデルが必要であったとしたら、最低および／または最高の濃度および／または用量で、重み付けされた残余に有意な偏りがあったであろう。用量の増大に伴うＣＬの減少傾向は見られなかった。用量によって層別化された、主要ＰＫパラメータ推定値の要約統計量を表６に示す。
【０１３４】
【表６】
0005782615.tif 000008
【０１３５】
単回用量のオリタバンシンの後における、用量範囲で層別化された、オリタバンシン濃度対最終注入の開始以来の時間の片対数散布図を図９に示す。健常対象の主要ＰＫパラメータ推定値の要約統計量を表７に示す。
【０１３６】
【表７】
0005782615.tif 000009
【０１３７】
ここに記述された実施例および実施形態は、例示目的のみのものであり、その観点における様々な改善または変更が当業者に示されるであろうが、それらはこの出願の趣旨および範囲、ならびに添付された請求の範囲に包含されると理解されている。
【０１３８】
限定されるものではないが、本明細書で引用されている出版物、特許、特許出願、書籍、マニュアル、記事、書類、抄録、ポスターおよびその他の資料を含めたすべての文書を、参照により、それらの全体において本明細書に明示的に組み込む。
【図１】
0005782615.tif 000010
【図２】
0005782615.tif 000011
【図３】
0005782615.tif 000012
【図４】
0005782615.tif 000013
【図５】
0005782615.tif 000014
【図６】
0005782615.tif 000015
【図７】
0005782615.tif 000016
【図８】
0005782615.tif 000017
【図９】
0005782615.tif 000018