(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の有効量の局所塗布に使用するための、汎発性安定白斑及び分節性白斑の治療用の併用療法のための組成物であって、
０．０２〜５％ｗ／ｗの、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１１５（配列番号１）、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１２０（配列番号５）、ｂＦＧＦアミノ酸１〜２４（配列番号６）及び配列番号２、３、４、７及び８からなる群から選択される少なくとも１つのペプチド、
１０〜５０％ｗ／ｗの溶媒、
１０〜４０％ｗ／ｗのグリコール、及び
１０〜４０％ｗ／ｗの少なくとも１つの貫入増強剤
を含み、
前記組成物が、ソラレン及びＵＶ−Ａ（ＰＵＶ−Ａ療法）／ＰＵＶＡＳＯＬを伴って投与される、
上記組成物。
【請求項２】
組成物の有効量の局所塗布に使用するための、ＰＵＶ−Ａ療法に反応しない白斑の治療用の併用療法のための組成物であって、
０．０２〜５％ｗ／ｗの、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１１５（配列番号１）、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１２０（配列番号５）、ｂＦＧＦアミノ酸１〜２４（配列番号６）及び配列番号２、３、４、７及び８からなる群から選択される少なくとも１つのペプチド、
１０〜５０％ｗ／ｗの溶媒、
１０〜４０％ｗ／ｗのグリコール、及び
１０〜４０％ｗ／ｗの少なくとも１つの貫入増強剤
を含み、
前記組成物が、ＰＵＶ−Ａ療法を伴って投与される、
上記組成物。
【請求項３】
組成物の有効量の局所塗布に使用するための、速拡散性白斑の治療用の併用療法のための組成物であって、
０．０２〜５％ｗ／ｗの、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１１５（配列番号１）、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１２０（配列番号５）、ｂＦＧＦアミノ酸１〜２４（配列番号６）及び配列番号２、３、４、７及び８からなる群から選択される少なくとも１つのペプチド、
１０〜５０％ｗ／ｗの溶媒、
１０〜４０％ｗ／ｗのグリコール、及び
１０〜４０％ｗ／ｗの少なくとも１つの貫入増強剤
を含み、
前記組成物が、ステロイド療法を伴って投与される、
上記組成物。
【請求項４】
組成物の有効量の局所塗布に使用するための、白斑の治療用の併用療法のための組成物であって、
０．０２〜５％ｗ／ｗの、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１１５（配列番号１）、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１２０（配列番号５）、ｂＦＧＦアミノ酸１〜２４（配列番号６）及び配列番号２、３、４、７及び８からなる群から選択される少なくとも１つのペプチド、
１０〜５０％ｗ／ｗの溶媒、
１０〜４０％ｗ／ｗのグリコール、及び
１０〜４０％ｗ／ｗの少なくとも１つの貫入増強剤
を含み、
前記組成物が、外科的処置を伴って投与される、
上記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、相乗的な（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）処方を用いる白斑を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
白斑（ｖｉｔｉｌｉｇｏ／ｌｅｕｃｏｄｅｒｍａ）は、時間経過に伴って進行性となる色素の斑状損失を特徴とする皮膚の後天性脱色である。世界人口の約１％がこの疾患にかかっている。白斑の伝統的な治療法は、主として、局所／経口ソラレンに続く紫外線Ａ放射への暴露（ＰＵＶ−Ａ）又は局所／経口ステロイドでの光化学療法を含む。ＰＵＶ−Ａ療法は、おそらく、白斑の治療における主力であろう。しかしながら、再色素沈着が得られるのは約５０％のケースのみである。ＰＵＶ−Ａに反応する患者における以上に、多くの白斑が、部分的にのみではあるが、再色素沈着することができ、残りの白斑は、長期間の治療後でさえ、ＰＵＶ−Ａ療法に反応しないままである。前記治療法での再色素沈着は、色素メラニンを皮膚において産生する細胞、メラノサイトの増加の結果である。前記治療法に反応するメラノサイトの増加が、白斑の縁から、又は、色素沈着した毛包及びその白斑への移動／拡散で、発生する。
【０００３】
ＦＧＦ２としても知られ、数多くの塩基性アミノ酸残基（リジン、アルギニン及びヒスチジン）を含有することからその様に称する塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）は、メラノサイトを含む種々の細胞タイプに対する強力なマイトジェンである。ヒト及びウシのｂＦＧＦは両方とも単離され、この産物を発現する遺伝子が配列決定及びクローン化された。加えて、ｂＦＧＦが、胎盤を含む広範囲の種類の組織タイプ、ケラチノサイト及び線維芽細胞において発現されることが見出された。ｂＦＧＦ又はそのアゴニストペプチドが、ヒトボランティアにおけるインドでの様々な相の臨床試験においてテストされ、安定な汎発性（ｇｅｎｅｒａｌｉｓｅｄ）白斑及び分節性（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ）白斑のボランティアの約８０％を再色素沈着させることに成功したことが見出された。ｂＦＧＦ又はアゴニストペプチド及びそれらを完全な皮膚に貫入させるための処方を記載する該当の特許には、米国特許第６，１４３，７２３号、オーストラリア特許第７２２６２６号、インド特許第１８５６１３、１８６４３７及び１８５７０３号が含まれる。
【０００４】
白斑は、皮膚色素メラニンの斑状損失を伴う色素性疾患（Ｒａｍａｉａｈ．Ａ，Ｐｕｒｉ．Ｎ，Ｍｏｊａｍｄａｒ  Ｍ，Ａ  ｎｅｗ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｖｉｔｉｌｉｇｏ「白斑の病因学についての新しい仮説」、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ，Ｖｅｎｅｒｏｌ（ストックホルム），１９８９，６９，３２３−３２７）であって、白斑患者の皮膚での、メラノサイトのための塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）様マイトジェンの剥奪又はその減少したレベルが、未知の理由で、白斑を生じる皮膚でのメラニン産生細胞メラノサイトの損失を生じさせるのであろうと仮定されている。ＦＧＦ２としても知られている塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）は、メラノサイトを含む種々の細胞タイプに対する強力なマイトジェンである。ヒト及びウシのｂＦＧＦの両方が単離され、この産物を発現する遺伝子が配列決定され、クローン化されている。加えて、ｂＦＧＦは、下垂体、脳及び副腎黄体、網膜、腎臓、胎盤を含む広範囲の種類の組織タイプ並びにケラチノサイト、線維芽細胞において発現されることが見出されている。ｂＦＧＦ様マイトジェンが、白斑の皮膚でのメラノサイト及び色素メラニンの損失を生じる白斑におけるそのレベルについて、減少されるという前記仮定が、最近、他者による研究（Ｍｏｒｅｔｔｉ  Ｓら、Ｉｎｓｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｖｉｔｉｌｉｇｏ，Ｉｍｂａｌａｎｃｅ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｔ  ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ｌｅｓｉｏｎｓ，Ｐｉｇ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ  ２００２，１５）から支持された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本願発明によって、汎発性白斑及び分節性白斑の治療用の相乗的な併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ）療法のための方法であって、ソラレン及びＵＶ−Ａ（ＰＵＶ−Ａ療法）／ＰＵＶ−ＡＳＯＬを伴った、本明細書に記載の配列番号１〜８からなる群から選択される少なくとも１つのペプチドの０．０２〜５％ｗ／ｗを含む組成物の有効量の局所塗布を含む方法が提供される。
実施形態によれば、汎発性白斑及び分節性白斑の治療用の相乗的な併用療法のための方法であって、
０．０２〜５％ｗ／ｗの、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１１５（配列番号１）、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１２０（配列番号５）、ｂＦＧＦアミノ酸１〜２４（配列番号６）及び配列番号２、３、４、７及び８からなる群から選択される少なくとも１つのペプチド、
１０〜５０％ｗ／ｗの溶媒、
１０〜４０％ｗ／ｗのグリコール、及び
１０〜４０％ｗ／ｗの少なくとも１つの貫入（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）増強剤
を含む組成物の有効量の局所塗布をすることを含み、
前記組成物が、ソラレン及びＵＶ−Ａ（ＰＵＶ−Ａ療法）／ＰＵＶＡＳＯＬを伴って投与される、
方法が提供される。
【０００６】
ＰＵＶ−Ａ療法に反応しない白斑の治療用の相乗的な併用療法のための方法であって、ソラレンの経口摂取及びＵＶ−Ａへの暴露を継続することを伴った、配列番号１〜８からなる群から選択される少なくとも１つのペプチドの０．０２〜５％ｗ／ｗを含む組成物の有効量の局所塗布を含む方法である。
実施形態によれば、ＰＵＶ−Ａ療法に反応しない白斑の治療用の相乗的な併用療法のための方法であって、
０．０２〜５％ｗ／ｗの、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１１５（配列番号１）、ｂＦＧＦアミノ酸１０６〜１２０（配列番号５）、ｂＦＧＦアミノ酸１〜２４（配列番号６）及び配列番号２、３、４、７及び８からなる群から選択される少なくとも１つのペプチド、
１０〜５０％ｗ／ｗの溶媒、
１０〜４０％ｗ／ｗのグリコール、及び
１０〜４０％ｗ／ｗの少なくとも１つの貫入（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）増強剤
を含む組成物の有効量の局所塗布をすることを含み、
前記組成物が、ソラレンの経口摂取及びＵＶ−Ａへの暴露を継続させることを伴って投与される、
方法が提供される。
【０００７】
速拡散性（ｆａｓｔ  ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）白斑の治療用の相乗的な併用療法のための方法であって、上記の処方において、配列番号１〜８からなる群から選択される少なくとも１つのペプチドの０．０２〜５％ｗ／ｗを含む組成物の有効量の局所塗布を含む方法である。上記の組成物は、ステロイド療法を伴って投与される。
【０００８】
白斑の治療用の相乗的な併用療法のための方法であって、外科的処置を伴い、上記の処方において、配列番号１〜８からなる群から選択される少なくとも１つのペプチドの０．０２〜５％ｗ／ｗを含む組成物の有効量の局所塗布を含む方法である。
【０００９】
白斑の治療用の相乗的な併用療法のための方法であって、１０〜５０％ｗ／ｗの溶媒、１０〜４０％ｗ／ｗのグリコール及び１０〜４０％ｗ／ｗの少なくとも１つの貫入（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）増強剤をさらに含む組成物の有効量の局所塗布を含む方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
上記の処方での当該ペプチドの局所塗布は、安定な汎発性白斑又は分節性白斑の８０％以上のケースで効果がある。再色素沈着の速度及び８０％以上の成功率のより良い結果でさえ、白斑のためのＰＵＶ−Ａ療法等の伝統的な治療法と組合せると、達成されるものと思われる。加えて、ｂＦＧＦペプチドローション剤療法は、白斑の速い拡散の防止には効果的ではなく、おそらく、相乗的な併用療法は、当該ペプチドローション剤療法を速拡散性白斑のケースに伝統的に用いられるステロイド療法と組合せて使用すると、出現することになる。同様に、局所塗布当該ペプチドローション剤療法は、手術を含む他の如何なる療法又は免疫調節因子に関連する他の療法と共に、有利に用いられる。
【００１１】
上記の処方における当該ペプチド及びステロイド療法を含む、速拡散性白斑のケースの治療用の相乗的な併用療法。
当該ペプチドローション剤療法は、安定白斑又は分節性白斑に有効であるが、速拡散性白斑には有効ではない。
ステロイド療法は、速拡散性白斑を治療する現在知られている方法の中で唯一の有効な治療法である（Ｋｅｎｄｅｌ  Ｅ，Ｖｉｔｉｌｉｇｏ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ０２％  ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  １７−ｖａｌｅｒａｔｅ  ｉｎ  ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｃｏｌｌｏｄｉｎ「フレキシブルコロジオン中の０２％ベータメタゾン１７−吉草酸塩に反応する白斑」，Ｄｅｒｍｅｔｏｌｏｇｉｃａ，１９７０，１４１，２７７−２８１）。しかしながら、ステロイドを用いた延長された治療法は、多くの副作用を生じさせる（Ｇｅｒａｌｄｉｚ  ＣＢ，Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ  ＧＴ，Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒａｉｌ  ｏｆ  ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ｉｎ  Ｆｉｌｉｐｉｎｏ  ｖｉｔｉｌｉｇｏｐａｔｉｅｎｔｓ「クロベタゾールプロピオン酸塩のフィリピン人白斑患者における臨床試験」，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１９８７，９，４７４−４８２，Ｏｒｔｏｎｎｅ  Ｊ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９８７，７，１２０−１３５）。加えて、治療の中止後、当該疾患は再発する。白斑の速い拡散を止めて再色素沈着させるステロイドの作用様式は、白斑斑紋の速い拡散の原因であることが示されているメラノサイトに対する自己抗体の産生におけるその阻害効果によってもたらされるものと考えられた（Ｈａｎ  Ｋ，Ｃｈｅｎ  Ｄ，Ｂｙｓｔｒｙｎ  ＪＣ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ａｎｔｉｍｅｌｏｎｏｃｙｔｅ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｉｌｌｉｇｏ「全身性ステロイドは、白斑における抗メラノサイト抗体を抑制する」，Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｍｅｄ．Ｓｕｒｇ．１９９７，１，１９３−１９５）。そのため、経口ステロイドを伴ったｂＦＧＦペプチドローション剤の局所塗布を用いる白斑治療用の併用療法が、以下の２つのゴールに達することができる可能性があると考えられた。
１．白斑の速い拡散の停止
２．白斑斑紋のより速い再色素沈着。
【実施例１】
【００１２】
典型例として、当該ペプチドのヒトボランティアの白斑の再色素沈着における効力（図１（ａ），（ｂ））が表された。図１（ａ）は、当該ペプチドローション剤を用いた治療の開始前の白斑の大きさであり、（ｂ）は、６ヶ月間の当該ペプチドローション剤の局所塗布後の同じ白斑のものである。しかしながら、前記治療は、安定白斑の８０％及び分節された白斑のケースにおいて有効であった（より詳しくは、表１，２を参照）。
【表１】
0005654719.tif 000002
【表２】
0005654719.tif 000003
【００１３】
色素性薬剤として使用する当該ペプチドを記載する該当の特許には、米国特許第６，１４３，７２３号、オーストラリア特許第７２２６２６号、インド特許第１８５６１３、１８６４３７及び１８６７０３号が含まれる。
【００１４】
当該ペプチドの上記の処方での局所塗布は、安定な汎発性白斑又は分節性白斑の８０％以上で効果がある。再色素沈着の速度及び８０％以上の成功率のより良い結果でさえ、白斑のためのＰＵＶ−Ａ療法等の伝統的な治療法と組み合せると、達成されるものと思われる。加えて、当該ペプチドローション剤療法は、白斑の速い拡散の防止には効果的ではなく、おそらく、相乗的な併用療法は、当該ペプチドローション剤療法を速拡散性白斑のケースに伝統的に用いられるステロイド療法と組合せて使用すると、出現することになる。同様に、局所塗布当該ペプチドローション剤療法は、外科的療法を含む他の如何なる治療法と共に、有利に用いられる。
【実施例２】
【００１５】
白斑の速い拡散を止めて再色素沈着させるステロイドの作用様式は、白斑斑紋の速い拡散の原因であることが示されているメラノサイトに対する自己抗体の産生におけるその阻害効果によってもたらされるものと考えられた（Ｈａｎ  Ｋ，Ｃｈｅｎ  Ｄ，Ｂｙｓｔｒｙｎ  ＪＣ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ａｎｔｉｍｅｌｏｎｏｃｙｔｅ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｉｌｌｉｇｏ「全身性ステロイドは、白斑における抗メラノサイト抗体を抑制する」，Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｍｅｄ．Ｓｕｒｇ．１９９７，１，１９３−１９５）。そのため、経口ステロイドを伴った当該ペプチドローション剤の局所塗布を用いる白斑の治療用の併用療法が、以下の２つのゴールに達することができる可能性があると考えられた。
３．白斑の速い拡散の停止
４．白斑斑紋のより速い再色素沈着。
【００１６】
これが起こることが、ヒトボランティアでの臨床試験において示された。上記一対の目標が達成された。この治療の典型的なケースが図２（ａ），（ｂ）に示された。図２（ａ）は、経口ステロイド治療の開始時の２つの白斑を記載し、（ｂ）は、経口ステロイドを用いる３ヶ月の治療終了時であって、同時に当該ペプチドローション剤を、経口ステロイドの摂取の持続期間中、下方の白斑には、１日に一度局所塗布された間の同じ白斑を記載する。当該ペプチドローション剤の塗布がなかった上方の白斑と比較して、当該ペプチドローション剤が塗布された場合に、より速い再色素沈着があったことが明確に認められる。当該疾患の速い拡散の停止が、経口ステロイドを用いる６ヶ月の治療終了時と同程度である８８％まで達成され、その結果は、当該ペプチドローション剤の局所塗布によって変化しなかった（より詳しくは、表３を参照）。
【表３】
0005654719.tif 000004
【００１７】
ステロイド及び当該ペプチドローション剤の局所塗布を用いる３ヶ月の併用治療の終了時において、３倍以上の多くの患者が、ステロイドだけ使用の場合より著しい程度まで色素沈着を起こした（より詳しくは、表４を参照）。３ヶ月の治療終了時に、併用療法を用いて、中程度及び際立った程度の再色素沈着を得たボランティアの割合は、ステロイド療法だけの場合の２倍である。
【表４】
0005654719.tif 000005
【００１８】
上記の処方における当該ペプチド及び経口ソラレン＋ＵＶ−Ａ適用を含む、安定白斑の治療用の相乗的な併用療法。
世界中における安定白斑治療の主軸又は主力は現在、ソラレン及びＵＶ−Ａ療法である（Ｍｏｆｔｙ  ＥＬ，Ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｅｕｃｏｄｅｒｍａ「白斑の治療における予備臨床報告」，ｗｉｔｈ  ａｍｉ  Ｍａｊｕｓ  Ｌｉｎｎ．Ｊｒｏｙ．Ｅｇｙｐｔ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ，１９４８，６５１−６６０，Ｍｏｆｔｙ  ＥＬ，Ｉｎ  Ｖｉｔｉｌｌｉｇｏ，ａｎｄ  ｐｓｏｒａｌｅｎｓ「白斑において、及びソラレン」，１９６８，Ｐｒｅｇｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｏｘｆｏｒｄ，Ｏｒｔｏｎｎｅ  ＪＰ，Ｂｏｓｅ  Ｓｋ，Ｖｉｔｉｌｌｉｇｏ，Ｗｈｅｒｅｅ  ｄｏ  ｗｅ  ｓｔａｎｄ「白斑、我々はどこにいるのか」，Ｐｉｇ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ  １９９３，６，６１−７２）。しかしながら、有効性は部分的なものに限られており（Ｗｅｓｔｅｒｈｏｆ  Ｗｉｅｔｅ，Ｌｕｄｍｉｌａ  Ｎｉｅｕｗｅｂｏｒ−ｋｒｏｂｏｔｏｖａ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｉｔｉｌｌｉｇｏ  ｗｉｔｈ  ＵＶ−Ｂ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ＶＳ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｐｓｏｒａｌｅｎ  Ｐｌｕｓ  ＵＶ−Ａ「白斑のＵＶ−Ｂ放射対典型的ソラレン＋ＵＶ−Ａを用いる治療」，ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９７，１５２５−１５２８）、長い持続期間の治療を要する。加えて、多くの副作用、特に肝臓において、並びにコーカソイドの皮膚タイプＩＩ及びＩＩＩ母集団における癌の危険性を有している（Ｈｅｎｓｅｌｅｅｒ  Ｔ，Ｃｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｅ，Ｈｏｎｉｎｇｓｍａｎｎ  Ｈ，Ｗｏｌｆｆ  Ｋ，Ｓｋｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ＰＵＶ−Ａ  ｓｔｕｄｙ，８  ｙｅａｒ  ｆｏｌｌｏｗ  ｕｐ  ｏｆ  １６４３  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＰＵＶ−Ａ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ「欧州のＰＵＶ−Ａ研究における皮膚腫瘍、乾癬についてＰＵＶ−Ａで治療した１６４３人の患者の８年の追跡調査」，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９７，１６，１０８−１１６，Ｓｔｅｒｎ  ＲＳ，Ｌａｒｄ  Ｍ，Ｔｈｅ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｌｌｏｗ  ｕｐ  ｓｔｕｄｙ「重篤な乾癬のための治療、光化学療法の発癌性リスク、追跡研究」，１９９４，７３，２７５９−２７６４）。そのため実際には、
ａ）治療の持続期間を減少させる、
ｂ）成功率を増加する、
ｃ）ＰＵＶ−Ａ療法に反応しないケースを治療する、
ことが必要がある。
【００１９】
ソラレン及びＵＶ−Ａの白斑の再色素沈着における作用メカニズムは謎のままである。ソラレン自体は、続く皮膚のＵＶ−Ａへの暴露がなければ、白斑の治療には有効ではない（Ｇｕｐｔａ  ＡＫ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＴＦ，Ｐｓｏｒａｌｅｎ  ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ「ソラレン光化学療法」，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９８７，１７，７０３−３４）。ソラレンの吸収最大は２１０〜３３０ｎｍの範囲にあり（Ｈａｒｂａｒ  ＬＣ，Ｂｉｃｋｅｅｒｓ．ＤＲ，”Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ”「羞明疾患」，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｅｒｓ  １９８１，ＰＰ４５−５５）、摂取されたソラレンの作用スペクトルはおそらく、３２０〜３３５ｎｍの範囲にある（Ｆｌｅｍｍｉｎｇ  ＭＧ，Ｂｒｏｄｙ  Ｎ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｂｌａｋ  ｌｉｇｈｔ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｌａｍｐｓ  ｆｏｒ  ＰＵＶ−Ａ「ブラックライト蛍光ランプのＰＵＶ−Ａに対する生物学的有効性」，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９８５，１２，８９４）。ソラレンは皮膚光感作を誘導し、ソラレンの細胞ＤＮＡとのインター−キレーションを伴い、最終的にはその細胞を死に導く。このことがメラノサイトの場合も真実であることが、培養中のメラノサイトのＰＵＶ−Ａへの暴露によって示された（ＫａｏＣ，Ｙｕ  Ｈ，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ８−ｍｅｔｈｏｘｙ  ｐｓｏｒａｌｅｎ  ｐｌｕｓ  ＵＶ−Ａ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌｏｎｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｉｌｌｉｇｏ  ｖｕｌｇａｒｉｓ  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ「８−メトキシソラレン＋ＵＶ−Ａの通常白斑におけるヒトメラノサイトのイン・ビトロでの効果の比較」，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９２，９８，７３４−４０）。そして、メラノサイトの増殖、その白斑への移動及びそのような再色素沈着白斑を増加させることにおけるＰＵＶ−Ａの有益な効果をどのように説明するか？ＰＵＶ−Ａの主たる標的は表皮であり、ＵＶ−Ａ放射を受ける。このことが表皮のケラチノサイトを死に至らしめる。そして、ケラチノサイトの細胞内容物が漏出し、隣接するメラノサイトの増殖を刺激する。ケラチノサイトの細胞内容物は、ｂＦＧＦに加えて、メラノサイトに対する多くのマイトジェンを含んでいる（Ｈａｌｂａｎ  Ｒ，Ｔｙｒｒｅｌｌ  Ｌ，Ｌｏｎｇｌｙ  Ｊ，Ｙａｎｄｅｎ  Ｙ，Ｒｕｂｉｎ  Ｊ，Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．ｓｃｉ  １９９３，６８０，２９０−３００）。ＰＵＶ−Ａを用いて治療に成功した白斑患者からの血清が、通常の未治療白斑患者からのメラノサイトの増殖を刺激することが１９８９年に示された（Ｒａｍａｉａｈ  Ａ，Ｐｕｒｉ．Ｎ，Ｍｏｊａｍｄａｒ  Ｍ，Ａ  ｎｅｗ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｖｉｔｉｌｉｇｏ「白斑の病因についての新仮説」，Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ，Ｖｅｎｅｒｏｌ（ストックホルム），１９８９，６９，３２３−３２７）。
【００２０】
加えて、治療に成功した白斑患者からのメラノサイトは、未治療の通常個体からのメラノサイトより少ない世代時間で成長する（Ｒａｍａｉａｈ．Ａ，Ｐｕｒｉ．Ｎ，Ｍｏｊａｍｄａｒ  Ｍ，Ａ  ｎｅｗ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｖｉｔｉｌｉｇｏ「白斑の病因についての新仮説」，Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ，Ｖｅｎｅｒｏｌ（ストックホルム），１９８９，６９，３２３−３２７）。
【００２１】
これらの結果は、経口ソラレン＋ＵＶ−Ａと共に当該ペプチドローション剤の局所塗布を含む白斑の併用治療は相乗的に作用し、それらのいずれか単独の場合よりも速い再色素沈着を生じさせることを示していた。
【実施例３】
【００２２】
当該ペプチドローション剤の局所塗布及びＰＵＶ−Ａを含む白斑の治療用の併用療法が実際に相乗的に働くことが、図３（ａ），（ｂ）及び図４（ａ），（ｂ）に示されている典型的な写真図において認めることができる。図３（ａ）及び図４（ａ）は、当該併用療法前の２人のボランティアの写真図であり、図３（ｂ）及び図４（ｂ）は、各々同じボランティアの３ヶ月の併用療法の終了時の写真図であって、各ボランティアの右手について、当該ペプチドローション剤の局所塗布を用いて追加の治療がなされた。当該写真図から認められるように、当該ペプチドローション剤の局所塗布を用いて追加の治療がなされた両方のボランティアの右手が、ＰＵＶ−Ａ療法のみを用いて治療された両方のボランティアの左手の場合より何倍も再色素沈着した。表４に表されたデータは、当該ペプチドローション剤の局所塗布及びＰＵＶ−Ａを用いた併用療法で治療した７人のボランティアには、ＰＵＶ−Ａを用いた治療法のみの場合と比較して、３ヶ月中の際立った再色素沈着があったことを明確に示している。３ヶ月の終了時での当該併用療法で中程度から際立った速度の再色素沈着があったボランティアの割合は、ＰＵＶ−Ａ療法だけの場合の数値の約２倍である（詳しくは、表５を参照）。
【表５】
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【００２３】
当該ペプチドの局所塗布及びＰＵＶ−Ａ療法を含む、ＰＵＶ−Ａに反応しない白斑の治療用の相乗的な併用療法。
ＰＵＶ−Ａ療法に対する反応において、２０％未満の白斑が十分に再色素沈着し、３０〜４０％の白斑が部分的に再色素沈着する（Ｗｅｓｔｅｒｈｏｆ  Ｗｉｅｔｅ，Ｌｕｄｍｉｌａ  Ｎｉｅｕｗｅｂｏｒ−ｋｒｏｂｏｔｏｖａ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｉｔｉｌｌｉｇｏ  ｗｉｔｈ  ＵＶ−Ｂ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ＶＳ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｐｓｏｒａｌｅｎ  Ｐｌｕｓ  ＵＶ−Ａ「白斑のＵＶ−Ｂ放射対典型的なソラレン＋ＵＶ−Ａを用いる治療」，ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９７，１５２５−１５２８）。１年以上の延長された治療の後でさえＰＵＶ−Ａ療法に反応しなかったボランティアの白斑には、継続したＰＵＶ−Ａ療法を伴った当該アゴニストペプチドローション剤の局所塗布の併用療法が選択された。
【実施例４】
【００２４】
当該併用療法は、ＰＵＶ−Ａ療法に１年以上も反応がなかった白斑について、３ヶ月内に、再色素沈着することに非常にうまく成功した。典型的な結果が、図５（ａ），（ｂ）及び図６（ａ），（ｂ）及び図７（ａ），（ｂ）において示された。実際のところ、再色素沈着の速度は、図５（ａ），（ｂ）及び図６（ａ），（ｂ）において顕著であった。また、延長された持続期間後でさえ通常はＰＵＶ−Ａ療法に反応しない手のひらの白斑が、当該ペプチドローション剤及びＰＵＶ−Ａの併用療法によく反応していたことも顕著である。併用療法に対する反応が９０％以上のケースにおいて示された（詳しくは、表６を参照）。
【表６】
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【００２５】
ここに表された結果は、網羅的なものではない。当該ペプチドの上記の処方での局所塗布を用いる併用療法は、上記したケースにおいて観察されたのと類似する相乗効果を伴った様々なタイプの白斑の治療用であって、現在市場にあるほとんどの他の如何なる治療法にも適用することができる。当該処方での当該ペプチドは、ローション剤の形態ばかりでなく、ゲル／軟膏剤／クリーム等の他の如何なる形態でも、局所塗布することができ、同様な結果をもたらす。
【００２６】
打印器移植（ｐｕｎｃｈ  ｇｒａｆｔ）の外科的処置／又は他の外科的処置に続く当該ペプチドの局所塗布を含む、白斑の治療用の相乗的な併用療法。
上記した外科的処置は、白斑治療のための最後の機会として拠り所となるものである。当該処置には、スリッシュ（ｔｈｒｉｓｈ）移植、自家メラノサイトの培養での増大及びその皮膚切除された白斑への適用、培養での多細胞層シートの形態でのケラチノサイト及びメラノサイトの自家増大及びその皮膚切除された白斑への適用、又は色素性の自家皮膚の皮膚切除された白斑への打印器移植が含まれる。これら全てのケースで、外科的処置後、白斑は、創傷治癒のための適当な抗菌措置で外科的に包帯を当てられた。創傷は、１週間かそこらで治癒する。その後、当該ペプチドの上記の処方での局所塗布が３ヶ月間行われた。当該治療は、通常より速い再色素沈着を生じる。
【実施例５】
【００２７】
写真図８（ａ）及び（ｂ）は、当該処方での当該ペプチドの局所塗布が打印器移植の外科的処置に続いて行われた（ｂ）での再色素沈着の速度を増大する相乗効果を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】（ａ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤での治療前の白斑の表示。（ｂ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤での治療後の白斑の表示。
【図２】（ａ）ステロイド及び局所ｂＦＧＦペプチドローション剤を併用した治療前の速拡散性白斑の表示。（ｂ）ステロイド及び局所ｂＦＧＦペプチドローション剤を併用した治療後の速拡散性白斑の表示。
【図３】（ａ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤及びＰＵＶＡＳＯＬを併用した治療前の白斑の表示。（ｂ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤及びＰＵＶＡＳＯＬを併用した治療後の白斑の表示。
【図４】（ａ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤及びＰＵＶＡＳＯＬでの治療前の白斑の表示。（ｂ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤及びＰＵＶＡＳＯＬでの治療後の白斑の表示。
【図５】（ａ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤及びＰＵＶ−Ａでの治療前の、１年以上ＰＵＶ−Ａに抵抗性の白斑の表示。（ｂ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤及びＰＵＶ−Ａでの治療後の、１年以上ＰＵＶ−Ａに抵抗性の白斑の表示。
【図６】（ａ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤及びＰＵＶ−Ａでの治療前の、１年以上ＰＵＶ−Ａに抵抗性の白斑の表示。（ｂ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤及びＰＵＶ−Ａでの治療後の、１年以上ＰＵＶ−Ａに抵抗性の白斑の表示。
【図７】（ａ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤及びＰＵＶ−Ａでの治療前の、１年以上ＰＵＶ−Ａに抵抗性の白斑の表示。（ｂ）局所ｂＦＧＦペプチドローション剤及びＰＵＶ−Ａでの治療後の、１年以上ＰＵＶ−Ａに抵抗性の白斑の表示。
【図８】（ａ）左手は、打印器移植後であるが、ｂＦＧＦペプチドローション剤での治療開始前の白斑の表示。右手はコントロール。（ｂ）左手は、打印器移植後であって、ｂＦＧＦペプチドローション剤での２ヶ月の治療後の白斑の表示。右手はコントロール。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【配列表】
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