(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（ｉｖ）のアミド化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（化ｉｖ）
0005713999.tif 000084
前記式において、Ａは、
0005713999.tif 000085
であり、
Ｒ１ないしＲ４のうちの１つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、そしてその残りはＨであり、
Ｒ５はＨである。
【請求項２】
前記化合物は、下記の化合物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
９）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
１０）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１１）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（１−オキソ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
１２）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１３）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（｛４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
１４）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１５）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１６）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１７）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１８）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３−アミノフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１９）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−６−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
２０）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［４−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド、
２１）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（ナフタレン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
２２）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
２３）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［４−（３−アセトアミドフェニル）−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド、
２４）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
２５）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−オキソ−４−（４−フェニルフェニル）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド、
２７）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
２８）４−｛［４−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド、
２９）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−４−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３０）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
５６）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
５７）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（１−オキソ−５−フェニルイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
５８）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
５９）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
６０）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６１）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６２）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６３）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６４）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６５）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［５−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド、
６６）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−６−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６７）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（ナフタレン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を活性成分として含む骨疾患の予防または治療用薬学組成物。
【請求項４】
前記骨疾患は、骨粗しょう症、骨の成長障害、骨折、歯周疾患、パジェット病、骨転移
ガン、および関節リウマチからなる群より選択されることを特徴とする、請求項３に記載
の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨生成能を促すとともに骨消失を抑制する効果を表すアミド化合物、その製造方法及びそれを含む薬学組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
健康な個体において、造骨細胞（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌ）によって作られる骨の量は、破骨細胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌ）により除去されるか、再吸収される骨の量とバランスよく維持される。しかし、このような２つの細胞においてバランスが崩れる場合に骨疾患が生じるが、女性の場合、閉経後の脊髄から毎年約５％の骨損失がみられ、これにより骨折が生じやすいことがその代表的な例である。このような症状は、エストロゲン欠乏に起因すると知られているが、エストロゲン損失がどのようにして骨の再吸収を増加させるかに関するメカニズムは、いまだ明らかにされていない。
【０００３】
骨粗しょう症の治療法としては、骨折の危険を減少させるために骨の質量を維持させたり増加したりする方法を用いるが、これは、（１）骨の再吸収速度を遅らせることや、（２）骨の形成速度を上げること、（３）これら２つの方法をともに用いる事により達成できる。具体的に、骨の再吸収を防ぐために、エストロゲン、インテグリンαｖβ３アンタゴニスト、カテプシンＫ阻害剤、及びＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫシステムの阻害剤が研究されている。骨の形成速度を上げるためには、新たな副甲状腺ホルモン生成物、副甲状腺ホルモンの分泌を調節するカルシウム感知受容体（ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）アンタゴニスト、選択的男性ホルモン受容体調節剤（ＳＡＲＭｓ）、成長ホルモン分泌促進剤（ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ）、インスリン様（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ）成長要素、プロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）阻害剤、およびＴＧＦ−β等が研究されている。
【０００４】
骨の損失を遅らせる既存の治療法として、エストロゲン、ビスホスホネート、カルシトニン、およびラロキシフェンのような化合物の投与が知られている。しかし、これらの化合物は長時間投与時副作用が生じるだけでなく、これらは成熟な破骨細胞の活性に直接関連する。例えば、エストロゲンは破骨細胞の死滅をもたらし、カルシトニンは破骨細胞が骨の表面から収縮し剥がれるように働く（非特許文献１）。同様に、ビスホスホネートは破骨細胞の活性を減少させ、その形態を変形させて、破骨細胞の死滅を増加させる（非特許文献２）。
【０００５】
現在使われている骨粗しょう症の治療剤の化合物には、ビスホスホネート製剤、ホルモン製剤、ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、カルシウム製剤等がある。
【０００６】
この中で、最も大きい割合を占めているビスホスホネート製剤は、アレドロネート（マーク社）、リセドロネート（ホフマン  ラロック社）、ゾレドロネート（ノバルティスファーマ、ＥＵ特許第２７５８２１号）、イバンドロネート（ホフマン  ラロック社、米国特許第４９４２１５７号）、ミノドロネート（山之内製薬、ＥＵ特許第３５４８０６号）等が市販されているか臨床実験中である。しかし、これらの薬剤は、胃腸膜の吸収率が１０％以下と低いだけでなく、服用前に必ず多量の水とともに飲まないといけないし、服用後食道炎を誘発する恐れもあり、最近では、これら薬物の長期服用時に骨怪死の発生が増加するという報告が発表された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】韓国特許公開第２００７−０１１８９８６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Hugheset al., Nat. Med. 2:1132-1136, 1996; Jilka et al., Exp. Hematol. 23:500-506,1995
【非特許文献２】Parfittet al., J. Bone Miner Res. 11:150-159, 1996; Suzuki et al., Endocrinology137:4685-4690, 1996
【非特許文献３】Ducy,P. et al., Cell 89:747-754, 1997; Mundlos, S. et al., Cell 89:773-779, 1997;Komori, T. et al., Cell 89:755-764, 1997 および Otto, F.et al., Cell 89:765-771, 1997
【非特許文献４】Lee,K. S., et al., Mol. Cell Biol. 20:8783-8792, 2000
【非特許文献５】Zhao,M. et al., J. Biol. Chem.  279:12854-12859, 2004 および Zhao, M. et al., J. Biol. Chem. 278:27939-27944, 2003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ホルモン製剤としてはラロクシペン（リリー社）、ドロルロキシペン（ファイザー社、欧州特許第５４１６８号）、ラソポキシペン（ファイザー社、国際特許公開第ＷＯ９７／１６４３４号）、ＦＣ−１２７１（ホモスメディカル社とオリオン社、国際特許公開第ＷＯ９６／７４０２号）、ＴＥＳ−４２４（リガンド社とウェイアス社、米国特許第５９４８７５５号）などがあるが、乳がんや子宮がんの拮抗作用を持っており、使用上の制限がある。
【００１０】
また、ビタミンＤ製剤は高価で効果が確実ではなくて、カルシトニン製剤は高価でありながら投与の方法が難しく、カルシウム製剤は、副作用は少ないが、骨粗しょう症の治療よりも予防に限定されるという欠点がある。
【００１１】
一方、エントランスエリア転写因子（Ｒｕｎｘ  ｄｏｍａｉｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ；Ｒｕｎｘ２）の遺伝子がゴルブン化に深い関連があることが明らかになった。Ｒｕｎｘ２は、骨芽細胞分化の初期表現形質であるアルカリホスファターゼ（ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ；ＡＬＰ）と後期表現形質であるオステオカルシン（ＯＣ）の発現を調節する重要な転写因子である（非特許文献３）。上記Ｒｕｎｘ２の発現は、ＢＭＰによって活性化された信号伝達媒体であるＳｍａｄｓによって調節される（非特許文献４）。また、Ｓｍｕｒｆ１（ｓｍａｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ  １）は、ユビキチン媒介されたＲｕｎｘ２のタンパク質分解の原因分子であり、骨芽細胞の前駆細胞からＳｍｕｒｆ１が過剰発現されると、ＢＭＰによるシグナル伝達と骨芽細胞の分化を阻害することが報告されている（非特許文献５）。骨芽細胞を活性化させるＲｕｎｘ２が脱アセチル化してユビキチン化されると、プロテアソームにより分解されるが、脱アセチル化を抑えるヒストン脱アセチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ、ＨＤＡＣ）阻害剤を処理すると、Ｒｕｎｘ２の転写活性が増加し、骨形成を促進させると報告されている（特許文献１）。
【００１２】
しかし、いまだにアミド化合物の骨生成促進および骨消失抑制と関連する生物学的有用性については報告されていない。ここに、本発明者らは、アミド化合物が骨生成を促進させ、同時に骨消失を抑制する効果を確認して本発明を完成することになった。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、Ｒｕｎｘ２の転写活性およびアルカリホスファターゼの発現を増加させ、骨生成を促進させると同時に骨消失を抑制することができる新規のアミド化合物を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、上記アミド化合物の製造方法を提供することである。
【００１５】
本発明のもう一つの目的は、上記アミド化合物を有効成分として含んでいる、骨疾患の予防または治療用薬学組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記目的を達成するために本発明は、下記化学式（Ｉ）のアミド化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
（化Ｉ）
0005713999.tif 000002
【００１７】
ここで、
Ａは、Ｃ３-Ｃ８アルキレンまたは、
0005713999.tif 000003
【００１８】
であり、
ＢはＮＨであり、ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、またはＢとＲは互いに融合して、イソインドリン−１−オン環を形成し、
Ｒ１ないしＲ４は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｚは、ＯＨまたは
0005713999.tif 000004
【００１９】
であり、
Ｒ５は、Ｈまたは２−チオフェニルである。
【００２０】
本発明は、前記化学式（Ｉ）のアミド化合物またはその薬学的に許容可能なそれの塩を有効成分として含む、骨疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。
【００２１】
本発明の上記及び他の目的並びに特徴は、それぞれ示す添付の図面と併せて本発明の以下の説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、骨芽細胞分化マーカーであるアルカリホスファターゼのプロモーター活性能に対する本発明の化合物（実施例８）の効果を観察した結果を示したグラフである。
【図２】図２は、骨芽細胞分化マーカーであるアルカリホスファターゼのプロモーター活性能に対する本発明の化合物（実施例９４）の効果を観察した結果を示したグラフである。
【図３ａ】図３ａは、生体内でのインターロイキン−１により誘導される骨消失に、本発明の化合物（実施例８）の効果を調べるために、マイクロコンピュータ断層撮影した結果を示す三次元イメージ写真である。
【図３ｂ】図３ｂは、上記でも３ａのイメージをもとに、骨−ミネラルの量を測定した結果を示したグラフである。
【図３ｃ】図３ｃは、生体内でのインターロイキン−１による骨消失に、本発明の化合物（実施例８）の効果を調べるために頭蓋冠全体をＴＲＡＰ染色した結果を示す写真である。
【図３ｄ】図３ｄは、上記３ａのイメージをもとに、破骨細胞の面積を測定した結果を示すグラフである。
【図４ａ】図４ａは、生体内でのインターロイキン−１により誘導される骨消失に、本発明の化合物（実施例９４）の効果を調べるために、マイクロコンピュータ断層撮影した結果を示す三次元イメージ写真である。
【図４ｂ】図４ｂは、生体内でのインターロイキン−１による骨消失に、本発明の化合物（実施例９４）の効果を調べるために頭蓋冠全体をＴＲＡＰ染色結果を示す写真である。
【図４ｃ】図４ｃは、生体内でのインターロイキン−１による骨消失に、本発明の化合物（実施例９４）の効果を調べるために、組織学的切片をＨＥ染色した写真である。
【図４ｄ】図４ｄは、上記４ｂのイメージをもとに、破骨細胞の面積を測定した結果を示したグラフである。
【図５ａ】図５ａは、生体内でラットの頭蓋骨の欠損部位における本発明の化合物（実施例８）の骨生成能を調べるために、マイクロコンピュータ断層撮影した結果を示す三次元イメージ写真である。
【図５ｂ】図５ｂは、上記５ａのイメージをもとに、骨−ミネラルの量を測定した結果を示したグラフである。
【図６ａ】図６ａは、生体内でラットの頭蓋骨の欠損部位における本発明の化合物（実施例９４）の骨生成能を調べるために、マイクロコンピュータ断層撮影した結果を示す三次元イメージ写真である。
【図６ｂ】図６ｂは、上記６ａの画像をもとに、骨−ミネラルの量を測定した結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（実施形態）
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２４】
用語“ハロゲン”とは、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードを意味する。
【００２５】
用語“アルキル”とは、線形または枝型の飽和Ｃ１乃至Ｃ６の炭化水素ラジカル鎖を意味する。具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、アイソプロピル、ｎ−ブチル、アイソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語“アルコキシ”とは、−ＯＲａ基を意味するもので、ここで、Ｒａは、前記の定義と同様のアルキルである。具体的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語“アリール”は、ナプチル、フェナントレニルなどの縮合環芳香族だけでなく、フェニル、置換されたフェニル等のような一環、または二環芳香族環を意味する。アリール基を含む例として、フェニル、トルイル、キシリル、ビフェニル、およびナフチルが挙げられるがこれらに限定されない。上記アリール基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、アミノトリフルオロメチルニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）ｎ（ｎ＝１または２）、及びチオールからなる群から選ばれる一つ以上の置換基で置換される芳香族を含む。
【００２８】
用語“ヘテロアリール”は、５員〜１０員の一環として、フリール、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１、３、５−オキサジアゾリル、１、２、４−オキサジアゾリル、１、２、３−オキサジアゾリル、１、３、５−チアジアゾリル、１、２、３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１、２、４−トリアジニル、１、２、３−トリアジンイル、１、３、５−トリアジンイル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６、７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、または二環として、５、６、７、８−テトラヒドロキノリン−３−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナプテニル、イソチアナプテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾロ［３、４−ｂ］ピリジニル、またはベンズオキサジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語“上記の化学式（Ｉ）のアミド化合物の薬学的に許容可能な塩”とは、上記化合物を薬学的に許容可能な塩と処理して形成した薬学的に許容可能な酸付加塩を意味する。具体的には、塩酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸、硝酸、および炭酸などの無機酸の塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸などの有機酸の塩、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲンチジン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、およびアセチルサリチル酸（アスピリン）のような有機酸の塩；グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、リジン、アルギニン、チロシン、プロリンなどのアミノ酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオンの塩；及びアンモニウムイオンの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明は、下記化学式（Ｉ）のアミド化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３１】
本発明によるアミド化合物の好ましい例は、下記化学式（ｉ）乃至（ｉｖ）の化合物からなる群より選択される。
（化ｉ）
0005713999.tif 000005
【００３２】
（化ｉｉ）
0005713999.tif 000006
【００３３】
（化ｉｉｉ）
0005713999.tif 000007
【００３４】
（化ｉｖ）
0005713999.tif 000008
【００３５】
ここで、Ａは、−（ＣＨ２）５−または
0005713999.tif 000009
【００３６】
で、そしてＢ、ＲおよびＲ１〜Ｒ５は上記で定義されている。
【００３７】
化学式（ｉ）〜（ｉｖ）において、好ましくは、Ｒ１〜Ｒ４のいずれかが、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ６アルキル、Ｃ1−Ｃ６アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、そしてその残りは水素、またはＲ１がハロゲン、Ｃ1−Ｃ６アルキル、Ｃ1−Ｃ６アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３はＣ1−Ｃ６アルコキシ基で、Ｒ４は水素である。
【００３８】
化学式（ｉｖ）で、より好ましくは、Ａは
0005713999.tif 000010
【００３９】
で、Ｒ５はＨである。
【００４０】
具体的に、本発明によるアミド化合物として好ましい化合物は下記の通りである。
【００４１】
１）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
２）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（５、６−ジメトキシ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
３）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５、６−ジメトキシ−４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５、６−ジメトキシ−４−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
５）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５、６−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
７）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５、６−ジメトキシ−４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
８）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
９）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
１０）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１１）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（１−オキソ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
１２）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１３）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（｛４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
１４）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１５）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１６）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１７）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１８）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３−アミノフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
１９）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−６−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
２０）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［４−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド、
２１）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（ナフタレン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
２２）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
２３）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［４−（３−アセトアミドフェニル）−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド、
２４）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
２５）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−オキソ−４−（４−フェニルフェニル）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド、
２６）３−（２−｛４−［（２−アミノフェニル）カルバモイル］フェニル｝−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド、
２７）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
２８）４−｛［４−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド、
２９）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−４−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３０）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
３１）Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（５、６−ジメトキシ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド、
３２）Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［５、６−ジメトキシ−４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
３３）Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
３４）Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
３５）Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル｝ヘキサンアミド、
３６）Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド、
３７）Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（１−オキソ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド、
３８）Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
３９）Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
４０）Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
４１）Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
４２）６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
４３）Ｎ−ヒドロキシ−６−［１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
４４）６−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
４５）Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
４６）Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４７）Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−６−［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
４８）Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−４−｛［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリミジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
４９）Ｎ−ヒドロキシ−６−（１−オキソ−５−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド、
５０）Ｎ−ヒドロキシ−６−［５−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
５１）Ｎ−ヒドロキシ−６−［５−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
５２）Ｎ−ヒドロキシ−６−［５−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
５３）６−［５−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
５４）Ｎ−ヒドロキシ−６−［１−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド、
５５）６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
５６）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
５７）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（１−オキソ−５−フェニルイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド、
５８）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
５９）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝メチル）ベンズアミド、
６０）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６１）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６２）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６３）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６４）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６５）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［５−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド、
６６）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−６−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６７）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（ナフタレン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
６８）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル］ベンズアミド、
６９）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（２−メチル−３−フェニル−ベンズアミド）メチル］ベンズアミド、
７０）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（５−ピリミジニル）ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド、
７１）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（３−ピリジニル）ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド、
７２）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（３−アミノフェニル）ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド、
７３）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（３−ブロモ−４、５−ジメトキシ−２−メチルベンズアミド）メチル］ベンズアミド、
７４）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（２−メチル−３−フェニル−４、５−ジメトキシベンズアミド）メチル］ベンズアミド、
７５）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−４、５−ジメトキシ−３−（５−ピリミジニル）−ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド、
７６）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（３−ピリジニル）−４、５−ジメトキシ−ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド、
７７）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［３−（３−アミノフェニル）−４、５−ジメトキシ−２−メチル−ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド、
７８）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４、５−ジメトキシ−ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド、
７９）Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（３、５−ジフルオロフェニル）−４、５−ジメトキシ−ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド、
８０）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−ブロモ−２−メチルベンズアミド、
８１）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−フェニル−ベンズアミド、
８２）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−（２、４−ジメトキシフェニル）ベンズアミド、
８３）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−（３−ピリジニル）−ベンズアミド、
８４）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−（４−ピリジニル）−ベンズアミド、
８５）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−４−ブロモ−３−メチルベンズアミド、
８６）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−フェニル−ベンズアミド、
８７）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンズアミド、
８８）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−（３−ピリジニル）−ベンズアミド、
８９）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−（４−ピリジニル）−ベンズアミド、
９０）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−（５−ピリミジニル）−ベンズアミド、
９１）Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−（３、５−ジメチルフェニル）−ベンズアミド、
９２）Ｎ−［５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−フェニルベンズアミド、
９３）Ｎ−［５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド、および
９４）Ｎ−［５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−フェニルベンズアミド。
【００４２】
本発明は、フェニレンジアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩をもつ化学式（ＩＩ）の化合物のアミドカップリング反応からなる化学式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
（化ＩＩ）
0005713999.tif 000011
【００４３】
ここで、Ａ、Ｂ、ＲおよびＲ１〜Ｒ４は、上記で定義されている。
【００４４】
本発明の方法は、アミドカップリング反応後のパラジウム存在下で化学式（ＩＩＩ）のボロン酸を使用する、スズキ−ミヤウラカップリング（以下「スズキカップリング反応」を参照）誘導ステップをさらに含む。この際、化学式（ＩＩ）のＲ１〜Ｒ４の少なくとも１つはハロゲンである。
（化ＩＩＩ）
Ｒ６Ｂ（ＯＨ）２
ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。
【００４５】
本発明の方法で使用される前記化学式ＩＩの化合物は、次のｉ）、ｉｉ）のステップを含む方法により調製することができる。
【００４６】
ｉ）化学式（ＶＩ）の化合物を得るために、塩基の存在下で化学式（ＩＶ）の化合物と化学式（Ｖ）の化合物を反応させ、
ｉｉ）化学式（ＶＩ）の化合物を加水分解する。
（化ＩＶ）
0005713999.tif 000012
【００４７】
（化Ｖ）
0005713999.tif 000013
【００４８】
（化ＶＩ）
0005713999.tif 000014
【００４９】
ここで、Ａ、Ｂ、ＲおよびＲ１〜Ｒ４は、上記で定義されている。
【００５０】
また、本発明は、化学式（ＩＶ）の化合物を調製する化学式（Ｖ）の化合物の脱ベンジル化を構成する方法を提供する。
（化ＩＶ）
0005713999.tif 000015
【００５１】
（化Ｖ）
0005713999.tif 000016
【００５２】
ここで、ＡおよびＲ１〜Ｒ４は、上記で定義されている。
【００５３】
また、本発明は、以下のステップを含む、化学式（ＶＩ）の化合物の製造方法を提供する。
【００５４】
化学式（ＩＸ）の化合物を得るために、化学式（ＶＩＩ）の化合物とブトキシカルボニル基を有する化学式（ＶＩＩＩ）のアミン化合物のアミドカップリング反応を行い、そして、
化学式（ＩＸ）の化合物からブトキシカルボニル基を除去、または化学式（ＩＩＩ）のボロン酸と化学式（ＩＸ）の化合物のスズキカップリング反応生成物のブトキシカルボニル基を脱保護する。
（化ＶＩ）
0005713999.tif 000017
【００５５】
ここで、ＡおよびＲ１〜Ｒ４は、上記で定義されている。
（化ＶＩＩ）
0005713999.tif 000018
【００５６】
ここで、ＡおよびＲ１〜Ｒ４は、上記で定義されていて、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つはハロゲンである。
（化ＶＩＩＩ）
0005713999.tif 000019
【００５７】
ここで、Ｂｏｃは、ブトキシカルボニル基である。
（化ＩＸ）
0005713999.tif 000020
【００５８】
ここで、ＡおよびＲ１〜Ｒ４は、上記で定義されていて、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つはハロゲン、およびＢｏｃは、ブトキシカルボニル基である。
（化ＩＩＩ）
Ｒ６Ｂ（ＯＨ）２
ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。
【００５９】
特に、ＢとＲがともに５員環状基に結合した場合は、本発明による化学式（Ｉ）のアミド化合物は、反応式１〜４に示す方法のいずれかによって調製することができるがそれらに限定されない。
【００６０】
実施形態において、仮に、ＢはＲと５員環状基を形成する場合、化学式（Ｉ）においてＺは
0005713999.tif 000021
【００６１】
で、Ｒ５はＨで、本発明によるアミド化合物（１ａ）及び（１ｂ）は反応式１に示すように調製されてもよい。
＜反応式１＞
0005713999.tif 000022
【００６２】
ここで、Ａは、上記で定義されていて、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールで、Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立的にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールである。
【００６３】
ステップ１．エステル化反応
上記のカルボン酸化合物２ａをＭｅＯＨ等の溶媒に溶かした後、チオニルクロライド（２〜３当量）を０℃でゆっくり加えた後、１２時間〜２４時間還流攪拌してエステル化反応させることによりエステル化合物３ａを合成することができる。
【００６４】
ステップ２．イソインドリノン化合物の合成
上記ステップ１で合成したエステル化合物３ａ（１．５〜２当量）と、前記化合物（例えば、メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４、５−ジメトキシベンゾエイト、またはメチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエイト）４ａを溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と蒸留水の混合溶媒、より好ましくは、テトラハイドロフラン（ＴＨＦ）と蒸留水の４：１の混合溶媒に溶解し、アミン系化合物、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、２〜３当量）を加えた後、室温で１２時間〜２４時間攪拌し、上記イソインドルリノン化合物５ａを得ることができる。
【００６５】
上記メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４、５−ジメトキシベンゾエイトは、文献（Ｋｉｍ、  Ｊ．  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  １０：３５４３−３５４６、２００８）に記載された方法で合成することができ、メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエイトは、文献（Ｃｕｒｔｉｎ、  Ｍ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．、  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １４：４５０５−４５０９、２００４）に記載された方法で合成することができる。
【００６６】
ステップ３．加水分解反応
上記のステップ２で合成したイソインドルリノン化合物５ａと水酸化リチウム第１水和物（２〜１０当量）を溶媒、好ましくはＴＨＦと蒸留水の混合溶媒、より好ましくは、ＴＨＦと蒸留水の２：１混合溶媒に溶解し、室温で１２時間〜２４時間攪拌して上記のイソインドルリノン化合物５ａを加水分解させることでカルボン酸化合物６ａを得ることができる。
【００６７】
ステップ４．アミドカップリング反応
上記のステップ３で合成したカルボン酸化合物６ａと１，２−フェニレンジアミン１６（１．５〜２当量）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ  ｏｘｙｔｒｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ＢＯＰ）
（１．１〜１．５当量）を溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解して、トリエチルアミン（２〜３当量）を加えた後、室温で１２時間〜２４時間攪拌してアミドカップリング反応させることで、本発明によるイソインドルリノン化合物１ａを得ることができる。
【００６８】
ステップ５．スズキカップリング反応
上記のステップ４で合成したイソインドルリノン化合物１ａとボロン酸化合物１７（１．１〜１．５当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィノ）パラジウム（５〜６ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（２〜３当量）を溶媒、例えばジオキサンと蒸留水の４：１混合溶媒に溶解し、１５０℃でマイクロ波を当てながら、さらに１０分〜２０分間スズキカップリング反応させ、本発明によるイソインドルリノン化合物１ｂを得ることができる。
【００６９】
本発明によるイソインドルリノン化合物１ｂはまた、前記ステップ３、４および５の手順を変えて、例えば、スズキカップリング反応（ステップ３’）、加水分解反応（ステップ４’）、およびアミドカップリング反応（ステップ５’）の順で、前記と同様の反応条件を導入して実施することで合成することができる。
【００７０】
別の実施形態において、仮に、Ａが
0005713999.tif 000023
【００７１】
、ＢはＲと５員環状基を形成し、Ｚは
0005713999.tif 000024
【００７２】
、Ｒ５は化学式（Ｉ）のＨである場合、本発明のアミド化合物（１ｃ）及び（１ｄ）を反応式２に示すように調製することができる。
【００７３】
＜反応式２＞
0005713999.tif 000025
【００７４】
ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールである。
【００７５】
本発明の化学式（１ｃ）および（１ｄ）のアミドの化合物は、そのＢｒが出発原料として４番目に置換され、化学式（３ｂ）のエステルと化学式（１７）の臭素酸とを使用している化学式４ｂの化合物を用いた以外は、反応式１のステップ２、３、４および５と同様の反応条件および手順を用いて調製することができる。
【００７６】
別の実施形態において、仮に、ＢがＲと５員環状基を形成し及びＺがＯＨである場合、本発明によるヒドロキサム酸を含む化学式（１ｅ）および（１ｆ）のアミド化合物は、反応式３に示すように調製することができる。
＜反応式３＞
0005713999.tif 000026
【００７７】
ここで、Ａは、上記で定義されていて、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールで、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立的にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールである。
【００７８】
ステップ１．ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の保護基除去
Ｂｏｃで保護されたアミン化合物９ａをメチレンクロライド等の溶媒に溶解した後、０℃でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２〜５当量）をゆっくり滴下して製造した反応物を室温で３時間〜２４時間反応させて脱保護されたアミン化合物１０ａを得ることができる。この時、メチレンクロライドとトリフルオロ酢酸の混合割合が１：１の混合溶媒を使用して脱保護することができる。
【００７９】
ステップ２．イソインドルリノン化合物の合成
上記ステップ１で得られたアミン化合物１０ａを用いて、上記反応式１のステップ２と同じ条件で上記化学式４ａまたは４ｂの化合物と反応させて、イソインドルリノン化合物１１ａまたは１１ｂを合成することができる。
【００８０】
ステップ３．スズキカップリング反応
上記ステップ２で得られたイソインドルリノン化合物１１ａまたは１１ｂを出発物質として、上記反応式１のステップ５と同じ条件でスズキカップリング反応を行い、Ｒ１またはＲ２がＲに置換されたイソインドルリノン化合物１２ａまたは１２ｂを合成することができる。
【００８１】
ステップ４．脱ベンジル化反応
上記ステップ３で合成したイソインドルリノン化合物１２ａまたは１２ｂを溶媒、例えば、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ２：１の混合溶媒に溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃ（重量比で５〜１０％）を加えてから水素風船を刺した状態で２時間〜１０時間室温で脱ベンジル化反応させ、本発明によるイソインドルリノン化合物１ｅまたは１ｆを得ることができる。
【００８２】
別の実施形態において、仮に、ＢがＲと５員環状基を形成し、Ｚが
0005713999.tif 000027
【００８３】
、そしてＲ５が２−チオフェニルである場合、本発明のアミド化合物（１ｇ）または（１ｈ）は、反応式４に示すように調製することができる。
【００８４】
＜反応式４＞
0005713999.tif 000028
【００８５】
ここで、
Ａは、上記で定義されていて、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールで、
Ｒ２〜Ｒ４は、それぞれ独立的にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールで、Ｂｏｃは、ブトキシカルボニル基である。
【００８６】
ステップ１．アミドカップリング反応
上記反応式１のステップ３で合成したカルボン酸化合物６ａとアミン化合物１３を反応式１のステップ４と同じ条件でアミドカップリング反応させアミド化合物１４ａを得ることができる。
【００８７】
ステップ２．Ｂｏｃ保護基の除去
上記製造されたアミド化合物１４ａを出発物質として、反応式３のステップ１と同じ条件でＢｏｃ保護基の除去反応を行い、Ｂｏｃが除去された本発明によるイソインドルリノン化合物１ｇを合成することができる。
【００８８】
さらに、化学式（１４ａ）のアミドは、反応式１（ステップ２’）のステップ５と同様の反応条件を使用して、スズキカップリング反応を受けて、およびＢｏｃは、本発明の化学式（１ｈ）のアミド化合物を得るための反応式３（ステップ３’）のステップ１と同じ反応条件を用いる脱保護によって除去される。
【００８９】
また、仮に、ＢがＮＨである場合は、本発明による化学式（Ｉ）のアミド化合物は、反応式５〜８に示す方法のいずれかにより調製されることができるが、これらに限定されない。
【００９０】
実施形態において、仮に、ＢがＮＨであり、Ｚは
0005713999.tif 000029
【００９１】
で、Ｒ５は化学式（Ｉ）におけるＨである場合、本発明の化学式（Ｉ）のアミド化合物は、反応式５または６に示す方法のいずれかで調製することができる。
【００９２】
具体的には、反応式５に示すように、化学式（１ｉ）のアミド化合物は、化学式（１９ａ）の化合物を得るためのベース存在下で適当な溶媒中に、化学式（３ａ）の化合物と化学式（１８ａ）の化合物でアミドカップリング反応を行うことにより調製することができる（ステップ１）。そして化学式（２０ａ）の化合物を得るために化学式（１９ａ）の化合物を加水分解する（ステップ２）。および、スズキ−ミヤウラカップリング反応による化学式（２０ａ）の化合物のアミドカップリング反応を行うことで（ステップ３）アリール基を誘導する。
【００９３】
上記化学式（Ｉ）の化合物８ａは、文献「Ｋｉｍ、  Ｊ．  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  １０：３５４３−３５４６、  ２００８」および韓国特許出願第２００７−０１０４４３５号に開示された方法で製造され得る。
【００９４】
＜反応式５＞
0005713999.tif 000030
【００９５】
ここで、Ａ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４は上記で定義されている。
【００９６】
また、のような反応式６に示すように、化学式（１ｉ）のアミド化合物は、スズキ−ミヤウラカップリング反応によりステップ（１）で得られた化学式（１９ａ）の化合物にアリール基を導入することによって調製することができる。化学式（２０ａ）の化合物を得るためにその結果物を加水分解して、また化学式（２０ａ）の化合物のアミドカップリング反応を行う。
【００９７】
＜反応式６＞
0005713999.tif 000031
【００９８】
ここで、Ａ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４は上記で定義されている。
【００９９】
別の実施形態で、仮に、ＢがＮＨであり、Ｚは化学式（Ｉ）における−ＯＨである場合、化学式（１ｊ）のアミド化合物は、反応式７に示す方法で調製することができる。
【０１００】
＜反応式７＞
0005713999.tif 000032
【０１０１】
ここで、Ａ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４は上記で定義されている。
【０１０２】
化学式（１ｋ）と（１ｌ）のアミド化合物は、反応式８に示す方法で調製することができる。
＜反応式８＞
0005713999.tif 000033
【０１０３】
また、本発明に係る化学式（Ｉ）のアミド化合物の薬学的に許容可能な塩は、通常の方法を用いて化学式（Ｉ）のアミド化合物から製造して使用することができる。
【０１０４】
具体的には本発明に係る薬学的に許容可能な塩は、化学式（Ｉ）のアミド化合物を水混和性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルなどに溶解させ、過量の有機酸を加えたり、無機酸の酸水溶液を加えた後沈殿させたり、結晶化させて製造することができる。続いて、この混合物から溶媒や過量の酸を蒸発させた後乾燥させて、付加塩を得るか、または析出された塩を吸引ろ過させて製造することができる。
【０１０５】
本発明に係る化学式（Ｉ）のアミド化合物はまた、このことから製造され得る可能な水和物および溶媒和物を含んでいる。
【０１０６】
このように製造された本発明の化学式（Ｉ）のアミド化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｒｕｎｘ２に対して優れた転写活性促進効果を示して、また、アルカリホスファターゼに対して優れた発現促進効果を示し、その結果として、骨生成を促進させると同時に骨消失を抑えることができる。
【０１０７】
これにより、本発明は、前記化学式（Ｉ）のアミド化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、Ｒｕｎｘ２転写活性促進剤またはアルカリホスファターゼの発現促進剤を提供する。
【０１０８】
また、本発明は、前記化学式（Ｉ）のアミド化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、骨疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。
【０１０９】
上記骨疾患は、骨生成の低下および骨消失の増加に起因して起こる可能性のあるすべての疾患を含んでおり、具体的には、骨粗しょう症、骨折、歯周疾患、骨の成長障害、パジェット病、骨転移ガン、関節リウマチなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１１０】
本発明に係る化学式（Ｉ）のアミド化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学組成物は、臨床投与時に経口または非経口投与が可能で、一般的な医薬品製剤の形態で使用することができ、製剤化する場合には、一般的に使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤等の希釈剤または賦形剤を使用して製造することができる。
【０１１１】
経口投与用の固形製剤は、本発明による一つ以上のアミド化合物に少なくとも一つの賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロス（ｓｕｃｒｏｓｅ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、またはゼラチンなどを混合して製造することができる。また、単純な賦形剤のほかにステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤も使用することができる。
【０１１２】
経口投与用の液状製剤は、懸濁剤、内容液剤、乳剤またはシロップ剤などが含まれるが、一般に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤または保存剤などを使用することができる。
【０１１３】
非経口投与用の製剤には、滅菌された水溶液、非水系溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤や坐剤が含まれる。上記非水系溶剤または懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはオリーブオイルのような植物油、エチルオールレートのような注射可能なエステルなどを使用することができ、上記坐剤の基剤としては、ウイテプゾール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン６１、カカオ脂、ラウリン脂肪（ｌａｕｒｉｎ  ｆａｔ）、グリセリンまたはゼラチンなどを使用することができます。
【０１１４】
また、本発明による骨疾患の予防または治療用薬学組成物の人体投与量は患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患の程度により変わることがあり、体重が７０ｋｇの成人患者を基準にすると、一般的には０．１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日で、一定時間間隔で１日１回ないし数回に分けて投与することもできる。
【０１１５】
以下、本発明を下記の実施例によってより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲が、これらだけに限定されるものではない。
【０１１６】
実施例１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド
ステップ１：４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩
0005713999.tif 000034
【０１１７】
安息香酸メチル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶かし、チオニルクロライド（２．９ｍＬ、３当量）を０℃でゆっくり加えた後、２４時間還流攪拌した。溶媒とチオニルクロライドを減圧蒸留と真空乾燥で除去して、見出し化合物を得た（２．７ｇ、９９％）。
【０１１８】
1H NMR (300MHz, D2O): δ  7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4Hz), 4.12(s, 2H),3.79 (s, 3H)。
【０１１９】
ステップ２．メチル４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］−安息香酸エステル
0005713999.tif 000035
【０１２０】
メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４、５−ジメトキシ安息香酸エステル（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と、上記ステップ1で合成したメチル４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩（１．６ｇ、２当量）をＴＨＦと蒸留水の4:1混合溶媒（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、３当量）を加えた後、室温で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ−ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＴＬＣ）でメチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４、５−ジメトキシ安息香酸エステルが消えたことを確認し、ＴＨＦをガムアプジュンリュハン後に酢酸エチルを加えて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と蒸留水で洗浄した後、有機層を無水MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧蒸留して得られた残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）で分離して見出しの化合物を得た（１．６ｇ、９３％）。
【０１２１】
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ  8.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J= 8.1 Hz),4.85 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 6H)。
【０１２２】
ステップ３．４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸
0005713999.tif 000036
【０１２３】
上記ステップ２で合成したメチル４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］−安息香酸エステル（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム第1水和物（１９９ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、４当量）をＴＨＦと蒸留水の２：１混合溶媒（１０ｍＬ）に溶かし、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣで出発物質が消えたことを確認し、ＴＨＦを減圧蒸留して得られた残留物に蒸留水を加えた後、１  Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。この過程で生成された白い沈殿物をろ過し、真空乾燥して、見出し化合物を得た（３８０ｍｇ、７８％）。
【０１２４】
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ  7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。
【０１２５】
ステップ４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド
0005713999.tif 000037
【０１２６】
上記ステップ３で合成した４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸（３８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１、２−フェニレンジアミン（１９９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、２当量）およびＢＯＰ（６１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで出発物質が消えたことを確認し、ＤＭＦを減圧蒸留してから塩化メチレンを加えて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧蒸留して得られた残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９：１）で分離して、見出し化合物を得た（１３５ｍｇ、２９％）。
【０１２７】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ  9.63 (s, 1H),7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38 (s, 1H),7.13 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.95 (td, 1H, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz), 6.75(dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.88(brs, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。
【０１２８】
実施例２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド
0005713999.tif 000038
【０１２９】
上記実施例１で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィノ）パラジウム（８．４ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）および炭酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）をジオキサンと蒸留水（４：１、５．０ｍＬ）に溶解し１５０℃でマイクロ波を当てながら１５分間反応させた。反応物を酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ；ＥｔＯＡｃ）で薄めて無水ＭｇＳＯ４を加え乾燥し、セライトでろ過した。ろ液の溶媒を減圧蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）で分離して見出しの化合物を得た（５５ｍｇ、９２％）。
【０１３０】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ  9.60 (s, 1H),7.90 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.45-7.32 (m, 8H), 7.11 (d, 1H, J = 6.9Hz), 6.94 (td, 1H, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 7.8 Hz,1.2 Hz), 6.56 (td, 1H, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz) 4.86 (brs, 2H), 4.73 (s, 2H),4.09 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.56 (s, 3H)。
【０１３１】
実施例３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５、６−ジメトキシ−４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
フェニルボロン酸の代わりに３、５−ジメチルフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９０％）。
【０１３２】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J =8.1 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J =7.2 Hz), 6.99-6.91 (m, 4H), 6.74 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.55 (td,1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.07 (s, 2H),3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.26 (s, 6H)。
【０１３３】
実施例４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
フェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−イル−３−ボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９３％）。
【０１３４】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J =1.5 Hz) 8.57 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 1.5 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.85 (dt, 1H, J= 8.1 Hz, 1.8 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.94 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.59 (t, 1H, J =6.3 Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.17 (s, 2H) 3.94 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)。
【０１３５】
実施例５．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５、６−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド、
フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９１％）。
【０１３６】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J =8.1 Hz), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99-6.92 (m, 3H),6.74 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.56 (td, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 3H),3.54 (s, 3H)。
【０１３７】
実施例６．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル｝メチル）ベンズアミド
フェニルボロン酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９２％）。
【０１３８】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J =8.1 Hz) 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.43(s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.94(td, 1H, J = 8.7 Hz, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz),6.56 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.14 (s, 2H),3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 3H)。
【０１３９】
実施例７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５、６−ジメトキシ−４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
フェニルボロン酸の代わりに３、４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９４％）。
【０１４０】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J =8.1 Hz), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.99-6.88 (m, 4H),6.74 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.85(brs, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s,3H), 3.58 (s, 3H)。
【０１４１】
実施例８．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
フェニルボロン酸の代わりにピリミジン−５−イル−５−ボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９２％）。
【０１４２】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.90(s, 2H), 7.91 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J =8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.75(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.85 (brs, 2H),4.74 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)。
【０１４３】
実施例９．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド
ステップ１．メチル４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］−安息香酸エステル
メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４、５−ジメトキシ安息香酸エステルの代わりにメチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸エステルを用いたことを除いては上記実施例１のステップ２と同じ方法で見出しの化合物を得た（９５％）。
【０１４４】
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.86 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.26 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
【０１４５】
ステップ２．４−｛（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル｝−安息香酸
メチル４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］−安息香酸の代わりに上記実施例９のステップ１で合成したメチル４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］−安息香酸エステルを用いて、水酸化リチウム第１水和物を５当量使用し、７時間反応させたことを除いては上記実施例１のステップ３と同じ方法で見出しの化合物を得た（９３％）。
【０１４６】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4Hz), 4.82 (s, 2H), 4.35 (s, 2H)。
【０１４７】
ステップ３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド
４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］−安息香酸の代わりに上記実施例９のステップ２で合成した４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］−安息香酸エステルを用いて、１、２−フェニレンジアミンを１．５当量を用いたことを除いては上記実施例１のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を得た（６９％）。
【０１４８】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.84(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.77(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.59 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.89 (brs, 2H), 4.83 (s, 2H),4.34 (s, 2H)。
【０１４９】
実施例１０．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりにピリミジン−５−イル−５−ボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６８％）。
【０１５０】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 7.95(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.71 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.43 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (td, 1H, J = 8.7 Hz, 1.2 Hz), 6.77(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.59 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.82 (s, 2H),4.67 (s, 2H)。
【０１５１】
実施例１１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（１−オキソ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５８％）。
【０１５２】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.78(dd, 1H, J = 6.9 Hz, 1.8 Hz), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.57 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.47(t, 2H, J = 6.9 Hz), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (t, 1H, J= 6.9 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.87 (brs, 2H),4.82 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)。
【０１５３】
実施例１２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、５−ジメチルフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８４％）。
【０１５４】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.77-7.74 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.15-7.12 (m,3H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (td, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J= 7.8 Hz,1.2 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.52 (s, 2H),2.31 (s, 6H)。
【０１５５】
実施例１３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（｛４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝メチル）ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８５％）。
【０１５６】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz),7.88-7.79 (m, 5H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.96 (td, 1H, J = 8.7 Hz, 1.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.58(t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.57 (s, 2H)。
【０１５７】
実施例１４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−イル−３−ボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９３％）。
【０１５８】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.62(dd, 1H, J = 4.5 Hz, 1.2 Hz), 8.03 (dt, 1H, J= 6.0 Hz, 1.8 Hz), 7.94 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J =7.2 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.96(t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.87(brs, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.59 (s, 2H)。
【０１５９】
実施例１５．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９０％）。
【０１６０】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz) 7.71(dd, 1H, J = 6.6 Hz, 2.1 Hz), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.94(td, 1H, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.8Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。
【０１６１】
実施例１６．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３、４−ジメトキシフェニ
ル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソ
イソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ
−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル
）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、４−ジメトキシフェ
ニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成し
た（９１％）。
【０１６２】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.71(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.12-7.05 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.94 (td, 1H, J = 8.7 Hz, 1.5Hz), 6.74 (dd, 1H, J= 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.86 (brs,2H), 4.80 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。
【０１６３】
実施例１７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８２％）。
【０１６４】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz),7.81 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz), 7.72 (dd, 1H, J= 7.8 Hz, 1.2 Hz), 7.64 (t,1H, J = 7.5 Hz), 7.42-7.26 (m, 5H), 7.11 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.94 (td, 1H, J =8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.56 (td, 1H, J = 7.8 Hz,1.5 Hz), 4.85 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.59 (s, 2H)。
【０１６５】
実施例１８．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３−アミノフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−アミノフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８１％）。
【０１６６】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.73-7.71 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J= 8.1Hz), 7.10 (q, 2H, J= 8.1 Hz), 6.95 (td, 1H, J= 8.7 Hz, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J= 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.59-6.56 (m,2H), 5.19 (brs, 2H), 4.86 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.47 (s, 2H)。
【０１６７】
実施例１９．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−６−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりにベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−５−イル−５−ボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（３７％）。
【０１６８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H),7.93 (d, 2H, J =8.1 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, 2.1 Hz), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J =8.1 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.00 (s, 2H), 6.95 (td, 1H, J= 8.7 Hz, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J= 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.57 (td, 1H, J = 7.5 Hz,1.2 Hz), 6.05 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.51 (s, 2H)。
【０１６９】
実施例２０．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［４−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６６％）。
【０１７０】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 7.94 (dd, 3H, J = 8.4 Hz,3.0 Hz), 7.85-7.65 (m, 6H), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz),6.95 (td, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 0.9 Hz), 6.58 (td,1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.57 (s, 2H)。
【０１７１】
実施例２１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（ナフタレン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりにナフタレン−２−イル−２−ボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６８％）。
【０１７２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H),8.03-7.91 (m, 5H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H),7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.94 (td, 1H, J = 8.1 Hz,1.2 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.56 (td, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz),4.84 (brs, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.62 (s, 2H)。
【０１７３】
実施例２２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル｝ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに６−メトキシピリジン−３−イル−３−ボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６８％）。
【０１７４】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.94(dd, 3H, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz), 7.70-7.60 (m,2H), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.98-6.91 (m, 2H),6.76 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 4.86(brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。
【０１７５】
実施例２３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［４−（３−アセトアミドフェニル）−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−アセトアミドフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５４％）。
【０１７６】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J =8.1 Hz), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.64 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 9.3 Hz),7.38 (t, 3H, J = 8.1 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.2 Hz),6.95 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 6.9 Hz),4.85 (brs, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.94 (s, 3H)。
【０１７７】
実施例２４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル］ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−フルオロメトキシフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５１％）。
【０１７８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.74 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J = 12.6 Hz, 2.1Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 1.2 Hz), 7.24 (t, 1H, J= 8.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J =8.1 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.54 (s, 2H),3.86 (s, 3H)。
【０１７９】
実施例２５．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［１−オキソ−４−（４−フェニルフェニル）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに（４−フェニルフェニル）ボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８１％）。
【０１８０】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.79-7.65 (m, 9H), 7.48 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.94 (td, 1H, J = 7.7 Hz, 1.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.56(td, 1H, J = 7.4 Hz, 1.3 Hz), 4.85 (brs, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (s, 2H)。
【０１８１】
実施例２６．３−（２−｛４−［（２−アミノフェニル）カルバモイル］フェニル｝−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−カルバモイルフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（７３％）。
【０１８２】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (t, 3H, J= 6.3 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.67-7.63 (m,3H), 7.40 (d, 3H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 8.1Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.85 (brs,2H), 4.81 (s, 2H),4.55 (s, 2H)。
【０１８３】
実施例２７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル］ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（３８％）。
【０１８４】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.77 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.41 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.36 (d,2H, J = 7.5 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (t,1H, J = 7.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.86 (brs,2H), 4.81 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。
【０１８５】
実施例２８．４−｛［４−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−ｔｅｒｔブチルフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５８％）。
【０１８６】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.75 (dd, 1H, J = 6.9 Hz, 1.5 Hz), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.49 (s, 4H), 7.41 (d,2H, J = 8.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.75 (d,1H, J = 7.8 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.86 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.53(s, 2H), 1.30 (s, 9H)。
【０１８７】
実施例２９．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−４−（４−フェノキシフェニル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−フェノキシフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４２％）。
【０１８８】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.75 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.68-7.56 (m, 5H), 7.41 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 7.19 (d,1H, J = 6.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.07 (d, 4H, J = 6.6 Hz), 6.95 (t,1H, J = 7.2 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.87 (brs,2H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)。
【０１８９】
実施例３０．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例９で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（２９％）。
【０１９０】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.76 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, 2.1 Hz), 7.66-7.59 (m, 4H), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz),7.30 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.95 (td, 1H, J = 8.1 Hz,1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 0.9 Hz), 6.57 (td, 1H, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz),4.85 (brs, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.78 (s, 2H)。
【０１９１】
実施例３１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（５、６−ジメトキシ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド
ステップ１．  メチル６−（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソインドリン−２−イル）ヘキサン塩
0005713999.tif 000039
【０１９２】
メチル４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩の代わりに、メチル６−アミノヘキサン塩酸塩を用いて、トリエチルアミンを２．４当量用いて、２０時間反応させたことを除いては上記実施例１のステップ２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９８％）。
【０１９３】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.93 (s, 3H),3.92 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (t, 2H, J = 7.395 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.38Hz), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 4H), 1.42-1.36 (m, 2H)。
【０１９４】
ステップ２．  ６−（５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサン塩
0005713999.tif 000040
【０１９５】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３１のステップ１で合成したメチル６−（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン塩を用いて、Ｎａ２ＣＯ３を２当量使い、２０分間反応させることを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６７％）。
【０１９６】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.30 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 4.05 (s,2H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (t, 2H, J = 7.27 Hz), 2.22(t, 2H, J = 7.44 Hz), 1.60-1.52 (m, 4H), 1.20-1.24 (m, 2H)。
【０１９７】
ステップ３  ６−（５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸
0005713999.tif 000041
【０１９８】
メチル４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸エステルの代わりに上記実施例３１のステップ２で合成したメチル６−（１−オキソ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサン塩を用いて、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏを２当量使い３時間反応させることを除いては上記実施例１のステップ３と同じ方法で見出しの化合物を定量的に合成した。
【０１９９】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.42 (m, 6H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s,3H), 3.61 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J = 7.275 Hz), 2.33 (t, 2H, J = 7.395 Hz),1.68-1.60 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H)。
【０２００】
ステップ４  Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド
0005713999.tif 000042
【０２０１】
４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに上記実施例３１のステップ３で合成した６−（５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸を用いたことを除いては上記実施例１のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６０％）。
【０２０２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (s, 1H), 7.49-7.37 (m,5H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 7.53 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.635 Hz), 6.77(d, 2H, J = 7.44 Hz), 4.12 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.61-3.56 (m,5H), 2.40 (t, 2H, J = 7.35 Hz), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.44-1.38(m, 2H)。
【０２０３】
実施例３２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［５、６−ジメトキシ−４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１  メチル６−［４−（３、５−ジメチルフェニル）−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサン酸塩
0005713999.tif 000043
【０２０４】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３１のステップ１で合成したメチル６−（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン塩を用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、５−ジメチルフェニルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウム１０ｍｏｌ％を使い、Ｎａ２ＣＯ３を２当量用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９５％）。
【０２０５】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (s, 2H),4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.51 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 2.33 (s,6H), 2.25 (t, 2H, J = 7.425 Hz), 1.63-1.55 (m, 4H), 1.33-1.21 (m, 2H)。
【０２０６】
ステップ２  ６−［４−（３、５−ジメチルフェニル）−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサン酸
0005713999.tif 000044
【０２０７】
メチル４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに上記実施例３２のステップ１で合成したメチル６−［４−（３、５−ジメチルフェニル）−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサン酸塩を用いて、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏを２当量使い３時間反応させることを除いては上記実施例１のステップ３と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９７％）。
【０２０８】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.07 (s, 2H),4.10 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J = 7.275 Hz), 2.37-2.31(m, 10H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H)。
【０２０９】
ステップ３  Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［５、６−ジメトキシ−４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに上記実施例３２のステップ２で合成した６−［４−（３、５−ジメチルフェニル）−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサン酸を用いたことを除いては上記実施例１のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５２％）。
【０２１０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (s, 1H), 7.28 (s, 1H),7.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.77 (d, 2H, J = 7.56Hz), 4.10 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J =6.99 Hz), 2.41 (t, 2H, J = 6.78 Hz), 2.37 (s, 6H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.68-1.64(m, 2H), 1.44-1.39 (m, 2H)。
【０２１１】
実施例３３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１  メチル６−［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサン塩
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３１のステップ１で合成したメチル６−（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン塩を用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−ピリジルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウム１０ｍｏｌ％を使い、Ｎａ２ＣＯ３を２当量用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９５％）。
【０２１２】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.66 (dd,1H, J = 7.47 Hz, 11.34 Hz), 7.47-7.39 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.32 Hz),1.63-1.59 (m, 4H), 1.39-1.29 (m, 2H)。
【０２１３】
ステップ２  ６−［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサン酸
メチル４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに上記実施例３３のステップ１で合成したメチル６−［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサン塩を用いて、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏを２当量使い４時間反応させることを除いては上記実施例１のステップ３と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５５％）。
【０２１４】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (m, 1H),8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.65-3.60(m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.86-1.77(m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H)。
【０２１５】
ステップ３  Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに上記実施例３３のステップ２で合成した６−［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサン酸を用いたことを除いては上記実施例１のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８５％）。
【０２１６】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 2.16 Hz),8.60 (dd, 1H, J = 4.83 Hz, 1.14 Hz), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.49 (q, 1H, J= 4.22Hz), 7.34 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.41 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.67 (d,1H, J= 7.89 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 7.455 Hz), 4.76 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.92 (s,3H), 3.59 ( s, 3H), 3.45 (t, 2H, J = 7.125 Hz), 2.26 (t, 2H, J = 7.275 Hz),1.58-1.54 (m, 4H), 1.26-1.23 (m, 2H)。
【０２１７】
実施例３４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１．  メチル６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサン酸塩
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３１のステップ１で合成したメチル６−（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸塩を用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、５−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウム１０ｍｏｌ％を使い、Ｎａ２ＣＯ３を２当量用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４７％）。
【０２１８】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (s, 1H), 6.92-6.82 (s, 3H), 4.11 (s,2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.28 (t,2H, J = 7.365 Hz), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.38-1.26 (m, 2H)。
【０２１９】
ステップ２．  ６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサン酸
メチル４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸エステルの代わりに上記ステップ１で合成したメチル６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサン酸塩を用いて、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏを２当量使い３時間反応させることを除いては上記実施例１のステップ３と同じ方法で見出しの化合物を定量的に合成した。
【０２２０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 6.94-6.86 (m,3H), 4.13 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 2.35(t, 2H, J = 7.335 Hz), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H)。
【０２２１】
ステップ３  Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに上記ステップ２で合成した６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサン酸を用いたことを除いては上記実施例１のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（２９％）。
【０２２２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),7.18 (d, 1H, J = 7.62 Hz), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 3H), 6.77 (dd, 2H, J= 7.455 Hz, 1.815 Hz), 4.14 (s, 2H), 3.96-3.89 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (t,2H, J = 5.76 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 5.775 Hz), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.70-1.63 (m,2H), 1.44-1.39 (m, 2H)。
【０２２３】
実施例３５．Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１．  メチル６−｛５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソインドリン−２−イル｝ヘキサン酸塩
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３１のステップ１で合成したメチル６−（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸塩を用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウム１０ｍｏｌ％を使い、Ｎａ２ＣＯ３を２当量用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８３％）。
【０２２４】
1HNMR (300 MHz CDCl3): δ 7.75-7.47 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 4.12 (s,2H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.57 (t, 2H, J = 7.185 Hz), 2.30 (t, 2H, J =7.32 Hz), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H)。
【０２２５】
ステップ２．  ６−｛５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソインドリン−２−イル｝ヘキサン酸
メチル４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸エステルの代わりに上記実施例３５のステップ１で合成したメチル６−｛５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソインドリン−２−イル｝ヘキサン酸塩を用いて、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏを２当量使い１６時間反応させることを除いては、上記実施例１のステップ３と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９９％）。
【０２２６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, 2H, J = 8.04 Hz), 7.52(d, 2H, J = 7.74 Hz), 7.43 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (s, 3H),3.56 (t, 2H, J = 7.305 Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.365 Hz), 1.67-1.63 (m, 4H),1.39-1.31 (m, 2H)。
【０２２７】
ステップ３．  Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル｝ヘキサンアミド
４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに上記実施例３５のステップ２で合成した６−｛５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソインドリン−２−イル｝ヘキサン酸を用いたことを除いては上記実施例１のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（１３％）。
【０２２８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (s, 1H), 7.83-7.79 (m,2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.85 (t, 1H, J= 7.56 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.01 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 7.485 Hz), 4.76 (s,2H), 4.22 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 ( s, 3H), 3.44 (t, 2H, J = 7.02 Hz), 2.26(t, 2H, J = 7.305 Hz), 1.60-1.51 (m, 4H), 1.31-1.20 (m, 2H)。
【０２２９】
実施例３６．Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド
ステップ１．  メチル６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸塩
メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４、５−ジメトキシ安息香酸エステルの代わりにメチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸エステルを用いて、メチル４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩の代わりにメチル６−アミノヘキサン酸塩酸塩を用い、トリエチルアミンを２．４当量使い、溶媒としてＴＨＦを使い、２０時間反応させたことを除いては、上記実施例１のステップ２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９９％）。
【０２３０】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J =7.92 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.71 Hz), 4.29 (s, 2H), 3.67-3.61 (m, 5H), 2.32 (t,2H, J = 7.425 Hz), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 2H)。
【０２３１】
ステップ２．  ６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸
メチル４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸エステルの代わりに上記実施例３６のステップ１で合成したメチル６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸塩を用いて、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏを２当量使うことを除いては、上記実施例１のステップ３と同じ方法で見出しの化合物を定量的に合成した。
【０２３２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65(d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.725 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J= 7.305 Hz), 2.37 (t, 2H, J = 7.38 Hz), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.47-1.39 (m, 2H)。
【０２３３】
ステップ３．  Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド
４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに上記実施例３６のステップ２で合成した６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸を用いたことを除いては上記実施例１のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８９％）。
【０２３４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J= 7.89 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 6.99 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.68 Hz), 7.08 (d, 1H, J= 7.83 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.62 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.98 Hz), 6.48 (t, 1H, J= 7.53 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.53 (t, 2H, J = 7.08 Hz), 2.29 (t, 2H,J = 7.305 Hz), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.32-1.27 (m, 2H)。
【０２３５】
実施例３７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（１−オキソ−４−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９５％）。
【０２３６】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 7.71-760 (m, 5H), 7.52-7.40(m, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 7.89 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.62 Hz), 6.68 (d, 1H, J =7.98 Hz), 6.48 (t, 1H, J = 7.515 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J= 7.035 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.365 Hz), 1.66-1.59 (m, 4H), 1.33-1.31 (m, 2H)。
【０２３７】
実施例３８．Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−ピリジンボロン酸を用いたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９４％）。
【０２３８】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J = 2.22 Hz),8.63 (dd, 1H, J = 4.815 Hz, 1.695 Hz), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H),7.63 (d, 1H, J = 7.62 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 7.905 Hz, 4.575 Hz), 7.06 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.04 Hz), 6.47 (t, 1H, J= 7.53 Hz), 4.76 (s, 1203H), 4.64 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J = 6.885 Hz), 2.28 (t,2H, J = 7.56 Hz), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.33-1.27 (m, 2H)。
【０２３９】
実施例３９．Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１．  ６−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ヘキサンアミド
0005713999.tif 000045
【０２４０】
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（ＢＯＣ−アミノ）ヘキサンアミド（５．６５ｇ、  １６．８ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（４０ｍＬ）に溶かして温度を０℃に下げた後、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をゆっくり滴下して得られた反応物を室温で２４時間撹拌した出発物質が全て消えたことをＴＬＣで確認して、減圧蒸留させ溶媒を除去して生成物を定量的に得た。
【０２４１】
この際、上記Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（ＢＯＣ−アミノ）ヘキサンアミドは、文献(Ｌｅｅ、Ｂ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．１９８５、２８（３０、  ３１７−３２３）に記載された方法により合成した。
【０２４２】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.01 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.22-7.17 (m,3H), 4.71 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.54-1.25 (m, 6H), 1.07 (s, 2H)。
【０２４３】
ステップ２．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド
0005713999.tif 000046
【０２４４】
メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４、５−ジメトキシ安息香酸エステルの代わりにメチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸エステルを用いて、メチル４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩の代わりに上記実施例３９のステップ１で合成した６−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）ヘキサンアミドを１．５当量使い、１７時間反応させたことを除いては実施例１のステップ２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９０％）。
【０２４５】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65(dd, 1H, J = 7.9, 0.8 Hz), 7.36-7.32 (m, 6H), 4.89 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.61(t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.08 (s, 2H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.41-1.31 (m, 2H)。
【０２４６】
ステップ３．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
0005713999.tif 000047
【０２４７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３９のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに２、４−ジメトキシフェニルボロン酸（３．０当量）を使い、１０分間反応させたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（３９％）。
【０２４８】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.33-7.24 (m,5H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.91 Hz), 6.54-6.51 (m, 2H), 4.77 (s, 2H),4.17 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H),1.59-1.53 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H)。
【０２４９】
ステップ４．  ６−｛４−（２、４−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
0005713999.tif 000048
【０２５０】
上記実施例３９のステップ３で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド（２２ｍｇ、  ０．０４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ２：１の混合溶媒（１０ｍｌ）に溶かして、１０％のＰｄ／Ｃ（２．２ｍｇ）を加えた後、水素風船を刺した状態で、５時間室温で反応させた。得られた混合物をセライトでろ過して、残渣の溶媒を減圧蒸留で除去して見出しの化合物を定量的に得た。
【０２５１】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J= 7.26 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.32 Hz), 6.68 (s, 1H),6.61 (dd, 2H, J = 1.96 Hz, 8.44 Hz), 4.25 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H),3.45 (t, 2H, J = 6.78 Hz), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 4H), 1.23-1.16 (m,2H)。
【０２５２】
実施例４０．Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３９のステップ２で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、４−ジメトキシフェニルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウム４ｍｏｌ％を使い、Ｎａ２ＣＯ３を２当量用いて、１０分間反応させたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５０％）。
【０２５３】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.36-7.32 (m,5H), 7.03-6.95 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H),3.58 (t, 2H, J = 6.48 Hz), 2.05 (t, 2H, J = 6.645 Hz), 1.65-1.62 (m, 4H),1.37-1.32 (m, 2H)。
【０２５４】
ステップ２．  Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記実施例４０のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドを用いて、反応時間が１５時間である事を除いては、実施例３９のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８１％）。
【０２５５】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.63-7.54 (m, 3H), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.65(s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.51-3.44 (m,2H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.62-1.40 (m, 4H), 1.28-1.17 (m, 2H)。
【０２５６】
実施例４１．Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３９のステップ２で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、５−ジメチルフェニルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウム４ｍｏｌ％を使い、Ｎａ２ＣＯ３を２当量用いて、１０分間反応させたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４５％）。
【０２５７】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.36-7.35 (m,5H), 7.05 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.58 (t, 2H, J = 5.025 Hz), 2.39(s, 6H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.37-1.30 (m, 2H)。
【０２５８】
ステップ２．  Ｎ−ヒドロキシ−６−［４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記実施例４１のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドを用いて、反応時間が３．５時間であることを除いては、実施例３９のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４７％）。
【０２５９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 2H),7.45-7.41 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.46 (t, 2H, J =5.19 Hz), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 4H), 1.24-1.18 (m, 2H)。
【０２６０】
実施例４２．６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３９のステップ２で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、５−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウム４ｍｏｌ％を使い、Ｎａ２ＣＯ３を２当量用いて、２０分間反応させたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９２％）。
【０２６１】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.49-7.40 (m,3H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J = 6.93 Hz), 6.81 (t, 1H, J = 8.19 Hz), 4.74 (s,2H), 4.34 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6.615 Hz), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.65-1.58 (m,4H), 1.28-1.20 (m, 2H)。
【０２６２】
ステップ２．  ６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記ステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドを用いて、反応時間が２０時間であることを除いては、実施例３９のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８４％）。
【０２６３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (t, 1H, J = 7.5 Hz),7.63-7.59 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H),6.65 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 1.88 (t, 2H, J =6.15 Hz), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.27-1.17 (m, 2H)。
【０２６４】
実施例４３．Ｎ−ヒドロキシ−６−［１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３９のステップ２で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−ピリジンイルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウム４ｍｏｌ％を使い、Ｎａ２ＣＯ３を２当量用いて、１０分間反応させたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（７３％）。
【０２６５】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 8.90-8.55 (m, 2H), 7.93-7.80 (m,2H), 7.57-7.43 (m, 4H), 7.34-7.20 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.52 (m,2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 2H)。
【０２６６】
ステップ２．  Ｎ−ヒドロキシ−６−［１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記ステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−［１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドを用いて、反応時間が４．５時間であることを除いては、実施例３９のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８０％）。
【０２６７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J =4.14 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.42 (t, 1H, J = 6.105Hz), 7.21 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 1.77 (t, 2H, J= 6.825 Hz), 1.49-1.34 (m, 4H), 1.16-1.07 (m, 2H)。
【０２６８】
実施例４４．６−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−｛１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソインドリン−２−イル｝ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例３９のステップ２で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウムを１０ｍｏｌ％使い、Ｎａ２ＣＯ３を２当量用いて、２０分間反応させたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（７２％）。
【０２６９】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.86 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H),7.72-7.63 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 4.88 (s,2H), 4.41 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 7.08 Hz), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.72-1.60 (m,4H), 1.39-1.30 (m, 2H)。
【０２７０】
ステップ２．  ６−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記ステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−｛１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソインドリン−２−イル｝ヘキサンアミドを用いて、反応時間が２５時間であることを除いては、実施例３９のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９０％）。
【０２７１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (s, 2H), 7.76-7.52 (m,5H), 7.20 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 7.005 Hz), 2.02(t, 2H, J = 7.44 Hz), 1.63-1.46 (m, 4H), 1.29-1.23 (m, 2H)。
【０２７２】
実施例４５．Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド｝−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩
0005713999.tif 000049
【０２７３】
４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに上記実施例９のステップ２で合成した４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］−安息香酸を用いて、１、２−フェニレンジアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩を１．５当量使い２４時間反応させたことを除いては上記実施例１のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４７％）。
【０２７４】
この際、上記ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩は、文献（Ｄ．  Ｊ．  Ｗｉｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １８（２００８），  ７２６−７３１）に記載された方法により合成した。
【０２７５】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32(d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H,J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16(m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 1.61 (s, 9H)。
【０２７６】
ステップ２．  Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド
0005713999.tif 000050
【０２７７】
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（ＢＯＣ−アミノ）ヘキサンアミドの代わりに上記実施例４５のスッテプ１で合成したｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド｝−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸との割合が１：１の混合溶媒を使用して、３時間反応させたことを除いては上記実施例３９のステップ１と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９９％）。
【０２７８】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32(d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H,J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16(m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H)。
【０２７９】
実施例４６．Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに、上記実施例４５のステップ１で合成したｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド｝−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩を用いて、フェニルボロン酸の代わりにピリミジン−５−イルー５−ボロン酸を用い、２０分反応させたことを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５２％）。
【０２８０】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32(d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21-8.15 (m, 3H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J =8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m,1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01(s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
【０２８１】
ステップ２．  Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−４−｛［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（ＢＯＣ−アミノ）ヘキサンアミドの代わりに上記実施例４６のスッテプ１で合成したｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸との割合が１：１の混合溶媒を使用して、３時間反応させたことを除いては上記実施例３９のステップ１と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９９％）。
【０２８２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J =7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.01 (s, 1H),8.00-7.91 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d,2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.21 (s, 2H),4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H)。
【０２８３】
実施例４７．Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−６−［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル２−［６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ベンズアミド］−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩
４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに上記実施例３６のステップ２で合成した６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン酸を用いて、１、２−フェニレンジアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩を１．５当量使い、２４時間反応させたことを除いては、実施例１のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（３３％）。
【０２８４】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J= 8.1, 1.2 Hz),7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02(s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H),1.67-1.66 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。
【０２８５】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド｝−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩の合成
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに、上記実施例４７のステップ１で合成したｔｅｒｔ−ブチル２−［６−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ベンズアミド］−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩を用いて、フェニルボロン酸の代わりにピリミジン−５−イルー５−ボロン酸を用い、２０分反応させたことを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５６％）。
【０２８６】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32(d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21-8.15 (m, 3H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J =8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m,1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01(s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
【０２８７】
ステップ３．  Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−６−［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（ＢＯＣ−アミノ）ヘキサンアミドの代わりに上記実施例４７のスッテプ２で合成したｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［１−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド｝−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸との割合が１：１の混合溶媒を使用して、３時間反応させたことを除いては上記実施例３９のステップ１と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９８％）。
【０２８８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J =7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.81-7.78(m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21(s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.52-3.48 (m,2H), 2.42-2.41 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H)。
【０２８９】
実施例４８．Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−４−｛［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリミジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド｝−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩
１、２−フェニレンジアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩を１．５当量使用して２４時間反応させたことを除いては、実施例１のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４２％）。
【０２９０】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.32(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52(d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H),5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 1.54 (s,9H)。
【０２９１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例４８のステップ１で合成したｔｅｒｔ−ブチル２−｛−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド｝−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩を用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−ピリジルボロン酸を用い、２０分反応させたことを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４６％）。
【０２９２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J =7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21-8.15 (m, 3H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66(dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz),7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02(s, 3H), 4.01 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)。
【０２９３】
ステップ３．  Ｎ−［２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル］−４−｛［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリミジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（ＢＯＣ−アミノ）ヘキサンアミドの代わりに上記実施例４８のスッテプ２で合成したｔｅｒｔ−ブチル２−（−４−｛［５、６−ジメトキシ−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバミン酸塩を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸との割合が１：１の混合溶媒を使用して、３時間反応させたことを除いては上記実施例３９のステップ１と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９９％）。
【０２９４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J =7.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.21-8.15 (m, 3H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.66(dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.5 Hz),7.20-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02(s, 3H), 4.01 (s, 3H)。
【０２９５】
実施例４９．Ｎ−ヒドロキシ−６−（１−オキソ−５−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド
0005713999.tif 000051
【０２９６】
メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸エステルの代わりに、メチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸エステルを用いたことを除いては、実施例３９のステップ２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４６％）。
【０２９７】
この際、上記メチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸エステルは、文献（Ｌｅｅ，  Ｈｙｕ  Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００８），  １８（５），  １６２８−１６３１）に記載された方法により合成した。
【０２９８】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.3 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.34-7.28(m, 5H), 4.87 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H),1.65-1.60 (m, 4H), 1.36-1.26 (m, 2H)。
【０２９９】
ステップ２．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−（１−オキソ−５−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド
0005713999.tif 000052
【０３００】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例４９のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウム（０）４ｍｏｌ％を使い、Ｎａ２ＣＯ３を２当量用いて、２０分間反応させたことを除いては上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８３％）。
【０３０１】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.74 (m, 1H), 7.58-7.50(m, 5H),7.41-7.23 (m, 8H), 4.81 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 5.94 Hz),2.05-1.95 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 2H)。
【０３０２】
ステップ３．  Ｎ−ヒドロキシ−６−（１−オキソ−５−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミド
0005713999.tif 000053
【０３０３】
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記実施例４９のステップ２で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（１−オキソ−５−フェニルイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、反応時間が１０時間であることを除いては、実施例１６と同じ方法で見出しの化合物を合成した（２２．５ｍｇ、６８％）。
【０３０４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H),7.85 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.63-7.38 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J= 5.595 Hz), 1.93 (t, 2H, J = 7.185 Hz), 1.63-1.46 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 2H)。
【０３０５】
実施例５０．Ｎ−ヒドロキシ−６−［５−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［５−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例４９のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに２，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウムを９ｍｏｌ％使い、炭酸ナトリウムを２当量使いて、マイクロ波を１０分ずつ２回反応させたことを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（１７％）。
【０３０６】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.74 (m, 2H), 7.69-7.57 (m, 2H),7.56-7.51 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 6.59-6.53 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.38 (s, 2H),3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (t, 2H, J = 6.57 Hz), 2.05-2.00 (m, 2H),1.71-1.64 (m, 4H), 1.36-1.30 (m, 2H)。
【０３０７】
ステップ２．  Ｎ−ヒドロキシ−６−［５−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記実施例５０のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−［５−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドを用いて、反応時間が１６時間であることを除いては、実施例３９のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６６％）。
【０３０８】
1HNMR (300 MHz, Acetone-d6): δ 7.59-7.38 (m, 5H), 6.54-6.48 (m, 1H),5.93 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (t,2H, J = 7.08 Hz), 2.04 (t, 2H, J = 7.335 Hz), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.30-1.20 (m,2H)。
【０３０９】
実施例５１．Ｎ−ヒドロキシ−６−［５−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［５−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例４９のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウムを１０ｍｏｌ％使い、炭酸ナトリウムを２当量使いて、マイクロ波を１０分間反応させたことを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（７１％）。
【０３１０】
1HNMR (300 MHz, Acetone-d6): δ 7.59-7.38 (m, 5H), 6.54-6.48 (m, 1H),5.93 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (t,2H, J = 7.08 Hz), 2.04 (t, 2H, J = 7.335 Hz), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.30-1.20 (m,2H)。
【０３１１】
ステップ２．  Ｎ−ヒドロキシ−６−［５−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記実施例５１のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−［５−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドを用いて、反応時間が１時間であることを除いては、実施例３９のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４７％）。
【０３１２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.77 (s, 1H),7.64 (dd, 1H, J = 7.875 Hz, 21.345 Hz), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J =8.13 Hz), 6.61 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (t, 2H, J= 6.63 Hz), 1.95 (t, 2H, J = 7.29 Hz), 1.55-1.40 (m, 4H), 1.20-1.15 (m, 2H)。
【０３１３】
実施例５２．Ｎ−ヒドロキシ−６−［５−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［５−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例４９のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチルフェニルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウムを１０ｍｏｌ％使い、炭酸ナトリウムを２当量使いて、マイクロ波を１０分ずつ２回反応させたことを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８１％）。
【０３１４】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.74 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H),7.30-7.25 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.32(s, 2H), 3.52 (t, 2H, J = 6.585 Hz), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H),1.30-1.21 (m, 2H)。
【０３１５】
ステップ２．  Ｎ−ヒドロキシ−６−［５−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記実施例５２のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−［５−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドを用いて、反応時間が１６時間であることを除いては、実施例３９のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６５％）。
【０３１６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 8.48 (s, 1H),7.81 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.03 (s.  1H), 4.48 (s,2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.93 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.60-1.47 (m,4H).  1.27-1.17 (m, 2H)。
【０３１７】
実施例５３．６−［５−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［５−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例４９のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を用い、２０分反応させたことを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（８１％）。
【０３１８】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89-7.88 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H),7.69-7.66 (m, 2H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 4H),4.99 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.72 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.22-2.02 (m, 2H),2.15-2.12 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 2H)。
【０３１９】
ステップ２．  ６−［５−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記実施例５３のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−［５−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドを用いて、反応時間が６時間であることを除いては、実施例３９のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６７％）。
【０３２０】
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6): δ 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, 1H,J = 3.84 Hz), 7.60-7.37 (m, 4H), 7.27 (d, 1H, J = 4.68 Hz), 6.98-6.91 (m, 1H),4.43 (s, 2H), 3.48 (t, 2H, J = 7.095 Hz), 2.04 (t, 2H, J = 7.38 Hz), 1.61-1.50(m, 4H), 1.28-1.22 (m, 2H)。
【０３２１】
実施例５４．Ｎ−ヒドロキシ−６−［１−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［１−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例４９のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−ピリジルボロン酸を用い、２０分反応させたことを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（７６％）。
【０３２２】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.11-8.06 (m, 1H), 8.01-7.09 (m, 1H),7.78-7.72 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H),7.11-7.06 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 6.2 Hz),2.21-2.14(m, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.40-1.36 (m, 2H)。
【０３２３】
ステップ２．  Ｎ−ヒドロキシ−６−［１−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記実施例５４のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−［１−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドを用いて、反応時間が１９時間であることを除いては、実施例３９のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４０％）。
【０３２４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.35-10.31 (m, 1H), 8.93 (s,1H), 8.60 (d, 1H, J = 4.62 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 7.95 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.79 (dd,2H, J = 7.905 Hz, 20.475 Hz), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.52 (s, 2H),3.53-3.45 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.61-1.46 (m, 4H), 1.26-1.17 (m, 2H)。
【０３２５】
実施例５５．６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
ステップ１．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［５−（トリフルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに上記実施例４９のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ヘキサンアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用い、テトラキス（トリフェニル−ホスピノ）パラジウムを１０ｍｏｌ％使い、炭酸ナトリウムを２当量使いて、マイクロ波を２０分反応させたことを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（７６％）。
【０３２６】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89-7.87 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 6H),7.56-7.50 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J= 5.895 Hz), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 2H)。
【０３２７】
ステップ２．  ６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［４−（２、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドの代わりに上記実施例５５のステップ１で合成したＮ−（ベンジルオキシ）−６−［５−（トリフルオロ−４−メチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］ヘキサンアミドを用いて、反応時間が１３時間であることを除いては、実施例３９のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４９％）。
【０３２８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 7.97-7.76 (m,6H), 7.22 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J = 6.735 Hz),2.06-1.92 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 4H), 1.29-1.20 (m, 2H)。
【０３２９】
実施例５６．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド
ステップ１．  メチル４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸エステル
メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４、５−ジメトキシ安息香酸エステルの代わりにメチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸エステルを用いて、トリエチルアミンを１．２当量使い、６時間反応させることを除いては、上記実施例１のステップ２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９２％）。
【０３３０】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.66-7.58 (m, 4H),7.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.01 (s,3H)。
【０３３１】
ステップ２．  ４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸
メチル４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに、上記実施例５６のステップ１で合成したメチル４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸エステルを用いて、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏを２当量使って５時間反応させることを除いては、上記実施例１のステップ３と同じ方法で見出しの化合物を合成した（９９％）。
【０３３２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz),7.66-7.58 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.00(s, 2H)。
【０３３３】
ステップ３．  Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン −２−イル）メチル］ベンズアミド
４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸の代わりに、上記実施例５６のステップ２で合成した４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］安息香酸を用いて、１、２−フェニレンジアミンを１．５当量使って２４時間反応させることを除いては、上記実施例１のステップ４と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６２％）。
【０３３４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.79(d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (s, 1H),7.40-7.38 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.08 (t, 1H, J = 8.1 Hz),6.88-6.87,  J = 7.5 Hz), 4.86 (s, 2H), 4.28 (s, 2H)。
【０３３５】
実施例５７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（１−オキソ−５−フェニルイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに実施例５６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、２０分間反応させることを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（７２％）。
【０３３６】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.38-7.36 (m,2H), 7.07 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 4.85 (s, 2H), 4.33 (s,2H)。
【０３３７】
実施例５８．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−５−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに実施例５６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりにピリミジン−５−イル−５−ボロン酸を用いて２０分間反応させることを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５５％）。
【０３３８】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.97 (s, 2H),8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.70 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz),7.07 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.41 (s, 2H)。
【０３３９】
実施例５９．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソイソインドリン−２−イル｝メチル）ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに実施例５６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて２０分間反応させることを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４７％）。
【０３４０】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.71-7.69 (m, 4H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.55-7.52 (m,2H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.5 Hz),6.85 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.37 (s, 2H)。
【０３４１】
実施例６０．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（３、５−ジフルオロフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに実施例５６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて２０分間反応させることを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６４％）。
【０３４２】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.67-7.61(m, 3H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.46 (dd, 2H, J = 7.2, 1.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J =7.5 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 2H), 4.85(s, 2H), 4.34 (s, 2H)。
【０３４３】
実施例６１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［１−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに実施例５６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−ピリジルボロン酸を用いて２０分間反応させることを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５９％）。
【０３４４】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.17(s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.68 (d, 2H, 7.8Hz), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 4.5, 1.2 Hz),7.40 (d, 3H, J = 8.2 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 7.5 Hz),6.84 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.88 (s, 2H), 4.37 (s, 2H)。
【０３４５】
実施例６２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（３、５−ジメチルフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに実施例５６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、５−ジメチルフェニルボロン酸を用いて２０分間反応させることを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４６％）。
【０３４６】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 4H), 7.66 (d,1H, J= 8.1 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, 3H, J= 8.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 8.1 Hz),7.20 (s, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.84 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 4.87 (s, 2H), 4.33(s, 2H), 2.38 (s, 6H)。
【０３４７】
実施例６３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに実施例５６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いて２０分間反応させることを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（３２％）。
【０３４８】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.69-7.65 (m, 4H),7.54 (d, 3H, J = 8.2 Hz), 7.47 (dd, 3H, J = 6.8, 1.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。
【０３４９】
実施例６４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに実施例５６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて２０分間反応させることを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５２％）。
【０３５０】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J =7.8 Hz), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.57-7.52 (m, 2H),7.48-7.44 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.16 (dd, 1H, J= 7.8, 1.2 Hz),7.10-7.08 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 6.88-6.84 (m, 2H), 4.90 (s, 2H),4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)。
【０３５１】
実施例６５．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［５−（４−シアノフェニル）−１−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］メチルベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに実施例５６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を用いて２０分間反応させることを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（５９％）。
【０３５２】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.90-7.88 (m, 2H),7.79-7.77 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J= 7.8 Hz),7.52-7.45 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.8 Hz),6.90-6.88 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.39 (s, 2H)。
【０３５３】
実施例６６．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−６−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに実施例５６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりにベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−５−イル−５−ボロン酸を用いて２０分間反応させることを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（４３％）。
【０３５４】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92-7.90 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H, J = 8.1 Hz,1.2 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.11-7.08 (m, 3H), 6.89-6.86(m, 3H), 6.02 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.34 (s, 2H),3.86 (s, 2H)。
【０３５５】
実施例６７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［５−（ナフタレン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（４−ブロモ−５、６−ジメトキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドの代わりに実施例５６で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりにナフタレン−２−イル−２−ボロン酸を用いて２０分間反応させることを除いては、上記実施例２と同じ方法で見出しの化合物を合成した（６１％）。
【０３５６】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 5H), 7.80-7.78(m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.10(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.89 (td, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2Hz), 6.65 (td, 1H, J = 8.0, 1.1 Hz), 4.88 (s, 2H), 4.67 (s, 2H)。
【０３５７】
実施例６８．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル］ベンズアミド
ステップ１．  メチル４−［（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル］安息香酸エステル
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【０３５８】
３−ブロモ−２−安息香酸メチル１．０ｇ（化合物２ａ、４．６５ｍｍｏｌ）およびメチル４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩１．８７ｇ（化合物３ａ、９．３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．０７ｇ（５．５８ｍｍｏｌ））、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ））をメチレンクロライド５０ｍＬに溶かした。反応溶液にトリエチルアミン１．９０ｍＬ（化合物２ａに対して３当量）を滴下した後、常温で一晩攪拌した。
【０３５９】
その後、炭酸水素ナトリウムが飽和した５０ｍＬ溶液で反応を終結させ、メチレンクロライド（３×７５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させた。蒸発後、得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒を展開溶媒として用いたカラムクロマトグラフィーを実行して、見出し化合物（８８６ｍｇ、５２％）を合成した。
【０３６０】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 1H, J =7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.08 (brs, 1H), 4.69 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.93 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
【０３６１】
ステップ２．  ４−［（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル］安息香酸エステル
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【０３６２】
上記ステップ１で合成したメチル４−［（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル］安息香酸エステル（９５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物５５０ｍｇ（１３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／Ｈ２Ｏ（２：１）１０ｍＬに溶かした後、室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣでメチル４−［（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル］安息香酸エステルが消えたことを確認し、ＴＨＦを減圧蒸留した後に、残りの水溶液に１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり滴下し、溶液のｐＨが２になるように調節した。この時に生じた白色の固体をろ過して得てから乾燥させ、見出し化合物（８８７ｍｇ、９７％）を得た。
【０３６３】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.91 (d, 2H, J =8.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35 (d, 1H, J =6.6 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.49 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.32 (s, 3H)。
【０３６４】
ステップ３．  Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル］ベンズアミド
0005713999.tif 000056
【０３６５】
フェニレンダイアミン２１７ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾチアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ、６６７ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ））、トリエチルアミン２０３ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）を３ｍＬ  ＤＭＦに溶解する。この反応溶液に、上記のステップ２で製造した４−｛（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル｝安息香酸エステル３５０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌させた。
【０３６６】
ＴＬＣで４−［（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル］ベンゾエイトが消えたことを確認し、ＤＭＦ溶媒を低圧で蒸発させた。その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液５０ｍＬで反応を終結させ、メチレンクロライド（３×７５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させた。残りの液は、最小限のメチレンクロライドに溶解した後、ｎ−ペンタンを添加して固体を得た。得られた固体をろ過した後、エタノールで洗浄して見出し化合物（２３１ｍｇ、５２％）を得た。
【０３６７】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 9.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz),7.95 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J =8.1 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (dd,1H, J = 7.8 Hz, 2.7 Hz), 6.96 (td, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.77 (dd, 1H, J =8.1 Hz, 1.5 Hz), 6.58 (td, 1H, J= 7.2 Hz, 1.2 Hz), 4.88 (brs, 2H), 4.50 (d, 2H,J= 6.0 Hz), 2.34 (s, 3H)。
【０３６８】
実施例６９．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（２−メチル−３−フェニル−ベンズアミド）メチル］ベンズアミド
0005713999.tif 000057
【０３６９】
上記実施例６８で合成したＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル］ベンズアミド（４５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィノ）パラジウム（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、および重炭酸塩ナトリウム（３３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏの混合溶液（ｖ／ｖ、４：１）に溶解させた。反応混合物をマイクロ波装置（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社）にて２０分間１５０℃で反応させた。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを添加し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過した。ろ液を低圧で乾燥させた後、酢酸エチル：メタノール（９：１）混合液を溶媒液として使用し、カラムクロマトグラフィーで分離した。得られた生成物は、最低限のエタノールに再溶解した後、ｎ−ペンタンを加えて固体を得た。この時生じた固体をろ過して乾燥させ、見出し化合物（２３ｍｇ、５２％）を得た。
【０３７０】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.96 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 7.94(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.45 (t, 4H, J = 8.3 Hz), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.34 (d, 1H,J= 2.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 1.35 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 7.25 (dd, 1H, J= 7.0 Hz, 2.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (td, 1H, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz),6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 8.8 Hz, 1.3 Hz), 4.87(brs, 2H), 4.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.16 (s, 3H)。
【０３７１】
実施例７０．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（５−ピリミジニル）ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド
上記実施例６９でフェニルボロン酸の代わりに、ピリミジニル−５−イル−５−ボロン酸（１９ｍｇ、  ０．１５４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、同様の方法で行い、見出し化合物（２８ｍｇ、６２％）を得た。
【０３７２】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.62 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.00 (t, 1H, J= 5.9 Hz), 8.83 (s, 2H), 7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.40 (d,1H, J = 3.3 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.95 (td, 1H, J = 8.7Hz, 1.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 8.8 Hz, 1.3Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.52 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.21 (s, 3H)。
【０３７３】
実施例７１．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（３−ピリジニル）ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド
上記実施例６９でフェニルボロン酸の代わりに、ピリミジニル−３−イル−３−ボロン酸（１９ｍｇ、  ０．１５４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、同様の方法で行い、見出し化合物（２５ｍｇ、５６％）を得た。
【０３７４】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.98 (t, 1H, J = 6.0 Hz),8.59 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.95 (d, 2H, J =8.2 Hz), 7.77 (dt, 1H, J = 7.9 Hz, 4.0 Hz, 1.8 Hz), 7.50-7.45 (m, 3H),7.42-7.36 (m, 2H), 7.31 (td, 1H, J = 7.3 Hz, 2.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.3 Hz)6.95 (td, 1H, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 6.58 (td,1H, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.52 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 2.18 (s, 3H)。
【０３７５】
実施例７２．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（３−アミノフェニル）ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド
上記実施例６９でフェニルボロン酸の代わりに、３−アミノフェニルボロン酸（２１ｍｇ、  ０．１５４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては、同様の方法で行い、見出し化合物（２８ｍｇ、６０％）を得た。
【０３７６】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.94 (t, 1H, J = 6.0 Hz),7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.19(dd, 1H, J = 6.8 Hz, 2.3 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.05 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 6.95 (td, 1H, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.3Hz), 6.57 (qd, 2H, J = 8.6 Hz, 1.3 Hz), 6.46 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 6.39 (d, 1H,J = 7.6 Hz), 5.09 (brs, 2H), 4.90 ((brs, 2H), 4.50 (d, 2H, J = 6.0 Hz),2.16 (s,3H)。
【０３７７】
実施例７３〜７９
下記反応式に示すように、論文（Ｋｉｍ、Ｊ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１０：３５４３−３５４６、２００８）に報告された方法で製造した
0005713999.tif 000058
【０３７８】
実施例７３．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（３−ブロモ−４、５−ジメトキシ−２−メチルベンズアミド）メチル］ベンズアミド
ステップ１．  メチル４−［（３−ブロモ−４、５−ジメトキシ−２−メチルベンズアミド）メチル］安息香酸エステル
0005713999.tif 000059
【０３７９】
実施例６８のステップ１で３−ブロモ−２−安息香酸メチルの代わりに３−ブロモ−４、５−ジメトキシ−２−安息香酸メチルを１．２８ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）用いたことを除いては、同じ方法で行い、見出し化合物（１．１９ｇ、５５％）を得た。
【０３８０】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.44 (d, 2H, J =8.1 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.22 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.68 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.92(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
【０３８１】
ステップ２．  ４−［（３−ブロモ−４、５−ジメトキシ−２−メチルベンズアミド）メチル］安息香酸
0005713999.tif 000060
【０３８２】
上記実施例７３のステップ１で得られたメチル４−［（３−ブロモ−４、５−ジメトキシ−２−メチルベンズアミド）メチル］安息香酸エステル１．１８ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例６８のステップ２と同じ方法で行い見出し化合物（１．０８ｇ、９４％）を得た。
【０３８３】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (brs, 1H), 8.91 (t, 1H, J = 5.4 Hz)7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.03 (s, 1H), 4.46 (d, 2H,J = 5.9 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
【０３８４】
ステップ３．  Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（３−ブロモ−４、５−ジメトキシ−２−メチルベンズアミド）メチル］ベンズアミド
0005713999.tif 000061
【０３８５】
上記実施例７３のステップ２で得られた４−［（３−ブロモ−４、５−ジメトキシ−２−メチルベンズアミド）メチル］安息香酸４１０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例６８のステップ３と同じ方法で行い見出し化合物（７０７ｍｇ、７０％）を得た。
【０３８６】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.94 (t, 1H, J = 6.1 Hz)7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 6.8 Hz)7.05 (s, 1H), 6.95 (td, 1H, J = 8.6 Hz, 1.4 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.4Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.6 Hz, 1.3 Hz), 4.88 (brs, 2H), 4.49 (d, 2H, J = 6.0Hz), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０３８７】
実施例７４．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（２−メチル−３−フェニル−４、５−ジメトキシベンズアミド）メチル］ベンズアミド
0005713999.tif 000062
【０３８８】
実施例６９でＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）メチル］ベンズアミドの代わりにＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（３−ブロモ−４、５−ジメトキシ−２−メチルベンズアミド）メチル］ベンズアミドを５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）用いたことを除いては、同じ方法で行い、見出し化合物（２８ｍｇ、５６％）を得た。
【０３８９】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.89 (t, 1H, J = 6.0 Hz),7.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.43 (t, 4H, J = 8.8 Hz),7.36 (d, 1H, J = 7.2 Hz),7.17-7.13 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (td, 1H, J= 7.9 Hz, 1.4 Hz), 6.76 (dd,1H, J = 7.9 Hz, 1.2 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz), 4.87 (brs, 2H),4.50 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。
【０３９０】
実施例７５．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−４、５−ジメトキシ−３−（５−ピリミジニル）−ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド
上記実施例７５で、フェニルボロン酸の代わりにピリミジン−５−イル−５−ボロン酸（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）用いたことを除いては、同じ方法で行い、見出し化合物（４１ｍｇ、８２％）を得た。
【０３９１】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H) 9.20 (s, 1H) 8.94 (t, 1H, J =5.9 Hz) 8.71 (s, 2H) 7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz) 7.46 (d, 2H, J= 8.2 Hz) 7.18 (s,1H) 7.14 (d, 1H, J = 7.7 Hz) 6.95 (td, 1H, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz) 6.76 (dd, 1H, J=8.0 Hz, 1.2 Hz) 6.58 (td, 1H, J = 7.6 Hz, 1.1 Hz) 4.88 (brs, 2H), 4.51 (d, 2H,J = 5.9 Hz) 3.88 (s, 3H) 3.52 (s, 3H) 1.97 (s, 3H)。
【０３９２】
実施例７６．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（３−ピリジニル）−４、５−ジメトキシ−ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド
上記実施例７４で、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（３−ブロモ−４、５−ジメトキシ−２−メチルベンズアミド）メチル］ベンズアミド６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−イル−３ボロン酸を（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）用いたことを除いては、同じ方法で行い、見出し化合物（３０ｍｇ、６０％）を得た。
【０３９３】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.92 (t, 1H, J = 5.9 Hz),8.57 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.94 (d, 2H, J =8.1 Hz), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.47 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 7.3 Hz),7.12 (s, 1H), 6.95 (td, 1H, J = 7.1 Hz, 1.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.58(t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.51 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.86 (s, 3H),3.47 (s, 3H) 1.92 (s, 3H)。
【０３９４】
実施例７７．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［３−（３−アミノフェニル）−４、５−ジメトキシ−２−メチル−ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド
上記実施例７４で、フェニルボロン酸の代わりに３−アミノフェニルボロン酸を（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）用いたことを除いては、同じ方法で行い、見出し化合物（３８ｍｇ、７４％）を得た。
【０３９５】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz),7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.2 Hz),7.04 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.95 (td, 1H, J = 8.2 Hz, 1.4 Hz), 6.76(dd, 1H, J = 6.7 Hz, 1.3 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz), 6.53 (td, 1H,J = 6.8 Hz, 1.3 Hz), 6.32 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.06(brs, 2H), 4.87 (brs, 2H), 4.49 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.46 (s,3H), 1.90 (s, 3H)。
【０３９６】
実施例７８．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４、５−ジメトキシ−ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド
上記実施例７４で、フェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）用いたことを除いては、同じ方法で行い、見出し化合物（３３ｍｇ、５８％）を得た。
【０３９７】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.91 (t, 1H, J = 5.9 Hz),7.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz),7.41 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.95 (td, 1H,J = 8.1 Hz, 1.3 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.6Hz, 1.1 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.51 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s,3H), 1.89 (s, 3H)。
【０３９８】
実施例７９．Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛［２−メチル−３−（３、５−ジフルオロフェニル）−４、５−ジメトキシ−ベンズアミド］メチル｝ベンズアミド
上記実施例７４で、フェニルボロン酸の代わりに３、５−ジフルオロフェニルボロン酸を（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）用いたことを除いては、同じ方法で行い、見出し化合物（２８ｍｇ、５２％）を得た。
【０３９９】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.87 (t, 1H, J = 6.4 Hz),7.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.2 Hz),7.24 (tt, 1H, J = 11.8 Hz,2.3 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.76 (d,1H, J = 7.9 Hz), 6.58 (td, 1H, J = 7.6 Hz, 1.0 Hz), 4.87 (brs, 2H), 4.50 (d,2H, J = 5.8 Hz),3.85 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
【０４００】
実施例８０〜８４
下記反応式に示すように、目的の化合物を調製した。
0005713999.tif 000063
【０４０１】
実施例８０．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−ブロモ−２−メチルベンズアミド
ステップ１．  メチル６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸塩
0005713999.tif 000064
【０４０２】
メチル６−アミノヘキサン酸塩酸塩（１．２７ｇ（６．９８ｍｍｏｌ））を２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かして攪拌させた。反応溶液にトリエチルアミン９４１ｍｇ（９．３ｍｍｏｌ、１．３ｍｌ）を添加した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；１．１５ｇ（５．５８ｍｍｏｌ））とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５６．８ｍｇ（１０ｍｏｌ％））、３−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．００ｇ（４．６５ｍｍｏｌ））を入れ、Ｎ２下で反応させた。２４時間後、出発物質が消えることを薄膜クロマトグラフィーで確認して、Ｈ２Ｏを用いて反応を終結させ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した。蒸発後、得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒を展開溶媒として用いたカラムクロマトグラフィーで分離し、見出し化合物（４９７ｍｇ、３１％）を得た。
【０４０３】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 1H, J = 7.95 Hz), 7.26-7.23 (m,1H), 7.06 (t, 1H, J = 7.785 Hz), 5.76 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (q, 2H, J =6.7 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 1.73-1.58 (m, 4H), 1.46-1.38(m, 2H)。
【０４０４】
ステップ２．  ６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸
0005713999.tif 000065
【０４０５】
上記実施例８０のステップ１で得た化合物メチル６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサノエート（３１５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物７７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１）１０ｍＬに溶かした後、室温で１２時間攪拌した。出発物質が完全に消えたのを、薄膜クロマトグラフィーを用いて確認した後、１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり滴下し、溶液のｐＨが２になるように調節した。この反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出して得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ溶媒を減圧蒸留して、見出し化合物（３０１ｍｇ、９９％）を得た。
【０４０６】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, 1H, J = 8.01 Hz), 7.26-7.23 (m,1H), 7.06 (t, 1H, J = 7.785 Hz), 5.80 (t, 1H, J= 4.89 Hz), 3.44 (q, 2H, J =6.69 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.38 (t, 2H, J = 7.245 Hz), 1.74-1.59 (m, 4H),1.49-1.41 (m, 2H)。
【０４０７】
ステップ３．  Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−ブロモ−２−メチルベンズアミド
0005713999.tif 000066
【０４０８】
上記実施例８０のステップ２で得た化合物６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘクサン酸２００ｍｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）、フェニレンジアミン１３２ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾチアゾル−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ、４０４ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ））およびトリエチルアミン０．２ｍＬ（１．２２ｍｍｏｌ）を１．２ｍＬのＤＭＦに溶かした。この反応溶液を室温で３６時間攪拌させた後、出発物質が完全に消えたことを、薄膜クロマトグラフィーを用いて確認した。反応が完結するとＨ２Ｏを余分に添加して、酢酸エチルで抽出した。ここで得られた有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させた。蒸発後、得られた残渣をメチレンクロライド／メタノール（９：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒を展開溶媒として用いたカラムクロマトグラフィーで分離し、見出し化合物（１７３ｍｇ、６８％）を得た。
【０４０９】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.36 (t, 1H, J = 8.36 Hz),7.62 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 4.98 Hz), 7.14 (t, 2H, J = 7.68Hz), 6.87 (t, 1H, J = 7.62 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.98 Hz), 6.51 (t, 1H, J =7.545 Hz), 4.80 (s, 2H), 3.21 (q, 2H, J = 6.38 Hz), 2.33-2.28 (m, 5H),1.63-1.47 (m, 4H), 1.40-1.32 (m, 2H)。
【０４１０】
実施例８１．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−フェニル−ベンズアミド
0005713999.tif 000067
【０４１１】
上記実施例８０のステップ３で得た化合物Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−ブロモ−２−メチルベンズアミド（３９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィノ）パラジウム（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏの混合溶液（ｖ／ｖ、４：１）に溶解させた。反応混合物をマイクロ波装置（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社）にて２０分間１５０℃で反応させた。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを添加し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過した。ろ液を減圧蒸留して乾燥させた後、酢酸エチルを展開溶媒として使用し、カラムクロマトグラフィーで分離した後、さらに分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，２０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ，２０ｍｌ／分）を用いて精製して、見出し化合物（２５ｍｇ、６４％）を得た。
【０４１２】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.32 (t, 1H, J = 8.36 Hz),7.64-7.53 (m, 2H,), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.31-7.20 (m, 5H), 7.14 (d, 1H, J = 9Hz), 6.87 (t, 1H, J = 7.575 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.01 Hz), 6.51 (t, 1H, J =7.53 Hz), 4.81 (s, 2H), 3.24 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.32 Hz),2.15 (s, 3H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.42-1.35 (m, 2H)。
【０４１３】
実施例８２．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−（２、４−ジメトキシフェニル）ベンズアミド
上記実施例８１で、フェニルボロン酸の代わりに２、４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（２７ｍｇ、５８％）を得た。
【０４１４】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.30 (t, 1H, J = 5.535 Hz),7.21 (s, 1H,), 7.19 (s, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 8.22 Hz), 6.88(t, 1H, J = 7.59 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 7.98 Hz, 1.32 Hz), 6.65 (d, 1H, J =2.28 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.28 Hz), 6.52 (t, 1H, J = 7.515 Hz), 4.81 (s, 2H),3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.23 (q, 2H, J = 6.17 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.35Hz), 2.00 (s, 3H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.42-1.35 (m, 2H)。
【０４１５】
実施例８３．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−（３−ピリジニル）−ベンズアミド
上記実施例８１で、フェニルボロン酸の代わりに３−ピリジニルボロン酸を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（２４ｍｇ、７９％）を得た。
【０４１６】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H, J = 4.8 Hz,1.59 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 1.65 Hz), 8.34 (t, 1H, J = 5.64 Hz), 7.77-7.73 (m,1H,), 7.47 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 4.86 Hz), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J =7.83 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.22 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.575 Hz), 6.68 (d, 1H, J= 7.98 Hz), 6.49 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 4.80 (s, 2H), 3.23 (q, 2H, J = 6.39 Hz),2.30 (t, 2H, J = 7.35 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.41-1.33 (m, 2H)。
【０４１７】
実施例８４．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−（４−ピリジニル）−ベンズアミド
上記実施例８１で、フェニルボロン酸の代わりに４−ピリジニルボロン酸を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（１５ｍｇ、７６％）を得た。
【０４１８】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 2H), 8.34 (t,1H, J = 5.475 Hz), 7.34-7.30 (m, 4H,), 7.26 (q, 1H, J = 4.28 Hz), 7.13 (d, 1H,J = 7.8 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.68 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 6.50 (t, 1H,J= 7.53 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.23 (q, 2H, J = 6.35 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 7.305Hz), 2.16 (s, 3H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.41-1.33 (m, 2H)。
【０４１９】
実施例８５〜９１
下記反応式に示すように、目的の化合物を調製した。
0005713999.tif 000068
【０４２０】
実施例８５．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−４−ブロモ−３−メチルベンズアミド
ステップ１．  メチル６−（４−ブロモ−３−メチルベンズアミド）ヘキサン酸塩
0005713999.tif 000069
【０４２１】
メチル６−アミノヘキサン酸塩酸塩（１．２７ｇ（６．９８ｍｍｏｌ））を２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かして攪拌させた。反応溶液にトリエチルアミン９４１ｍｇ（９．３ｍｍｏｌ、１．３ｍｌ）を添加した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロフィル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ；１．０７ｇ（５．５８ｍｍｏｌ））とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５６．８ｍｇ（１０ｍｏｌ％））、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１．００ｇ（４．６５ｍｍｏｌ））を入れ、Ｎ２下で反応させた。２０時間後、出発物質が消えることを薄膜クロマトグラフィーで確認して、Ｈ２Ｏを用いて反応を終結させ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧蒸留した。蒸発後、得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒を展開溶媒として用いたカラムクロマトグラフィーで分離し、見出し化合物（１．２５ｇ、７８％）を得た。
【０４２２】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.25 Hz),7.41 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 6.19 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.45 (q, 2H, J = 6.63Hz), 2.43 (s, 3H), 2.33 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.44-1.38 (m,2H)。
【０４２３】
ステップ２．  ６−（４−ブロモ−３−メチルベンズアミド）ヘキサン酸
0005713999.tif 000070
【０４２４】
上記実施例８０のステップ２で、メチル６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸塩の代わりにメチル６−（４−ブロモ−３−メチルベンズアミド）ヘキサン酸塩（５０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物１２４ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（４７５ｍｇ、９８％）を得た。
【０４２５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J =8.25 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 8.22 Hz, 1.92 Hz), 6.18 (t, 1H, J = 2.82 Hz), 3.45(q, 2H, J = 6.66 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.38 (t, 2H, J = 7.26 Hz), 1.74-1.59 (m,4H), 1.49-1.41 (m, 2H)。
【０４２６】
ステップ３．  Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−４−ブロモ−３−メチルベンズアミド
0005713999.tif 000071
【０４２７】
上記実施例８０のステップ３で、６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸の代わりに化合物６−（４−ブロモ−３−メチルベンズアミド）ヘキサン酸（３００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（３４９ｍｇ、９１％）を得た。
【０４２８】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.50 (t, 2H, J = 5.505 Hz),8.34 (t, 1H, J = 5.475 Hz), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.26 (q, 1H, J = 4.28 Hz), 7.13(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.68 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 6.50(t, 1H, J = 7.53 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.23 (q, 2H, J = 6.35 Hz), 2.30 (t, 2H, J =7.305 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.41-1.33 (m, 2H)。
【０４２９】
実施例８６．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−フェニル−ベンズアミド
0005713999.tif 000072
【０４３０】
上記実施例８１で、化合物Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−ブロモ−２−メチルベンズアミドの代わりにＮ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−４−ブロモ−３−メチルベンズアミドを用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（３２ｍｇ、７５％）を得た。
【０４３１】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70-7.57 (m, 3H), 7.49-7.36 (m, 5H),7.30-7.18 (m, 3H), 7.03 (t, 1H, J= 7.635 Hz), 6.77-6.73 (m, 2H), 6.41 (t, 1H, J= 5.325 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.50 (q, 2H, J= 6.56 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 7.245Hz), 2.27 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H)。
【０４３２】
実施例８７．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンズアミド
上記実施例８１で、化合物Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−ブロモ−２−メチルベンズアミドの代わりにＮ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−４−ブロモ−３−メチルベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに２、４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（３８ｍｇ、６６％）を得た。
【０４３３】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.04 Hz),7.49-7.43 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.61 Hz), 6.78-6.74 (m,2H), 6.57-6.54 (m, 2H), 6.36 (t, 1H, J = 4.98 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.49 (q, 2H, J= 6.48 Hz), 2.43(t, 2H, J = 7.26 Hz), 2.14 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H),1.71-1.62 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H)。
【０４３４】
実施例８８．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−（３−ピリジニル）−ベンズアミド
上記実施例８１で、化合物Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−ブロモ−２−メチルベンズアミドの代わりにＮ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−４−ブロモ−３−メチルベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３−ピリジニルボロン酸を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（３２ｍｇ、６３％）を得た。
【０４３５】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 8.48 (t,1H, J= 5.415 Hz), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J = 8.07 Hz), 7.48 (dd, 1H, J= 7.845 Hz, 4.815 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.59 Hz),6.86 (t, 1H, J = 7.605 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.74 Hz), 6.50 (t, 1H, J = 7.47Hz), 4.79 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 5H), 1.64-1.53 (m, 4H),1.37-1.33 (m, 2H)。
【０４３６】
実施例８９．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−（４−ピリジニル）−ベンズアミド
上記実施例８１で、化合物Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−ブロモ−２−メチルベンズアミドの代わりにＮ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−４−ブロモ−３−メチルベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに４−ピリジニルボロン酸を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（３２ｍｇ、６３％）を得た。
【０４３７】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.85-8.63 (m, 2H), 8.49 (t,1H, J = 5.835 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 7.98 Hz), 7.41-7.38 (m, 2H),7.31 (d, 1H, J = 7.89 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.515Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 6.50 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 4.79 (s, 2H),3.28-3.24 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 5H), 1.64-1.53 (m, 4H), 1.37-1.33 (m, 2H)。
【０４３８】
実施例９０．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−（５−ピリミジニル）−ベンズアミド
上記実施例８１で、化合物Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−ブロモ−２−メチルベンズアミドの代わりにＮ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−４−ブロモ−３−メチルベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに５−ピリジニルボロン酸を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（３３ｍｇ、８３％）を得た。
【０４３９】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.87 (s, 2H),8.51 (t, 1H, J = 5.385 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.19 Hz), 7.39 (d,1H, J= 7.92 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.62 Hz), 6.86 (t, 1H, J = 7.095 Hz), 6.69(d, 1H, J = 7.83 Hz), 6.50 (t, 1H, J = 7.53 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.28-3.24 (m,2H), 2.33-2.30 (m, 5H), 1.64-1.53 (m, 4H), 1.37-1.33 (m, 2H)。
【０４４０】
実施例９１．Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−（３、５−ジメチルフェニル）−ベンズアミド
上記実施例８１で、化合物Ｎ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−３−ブロモ−２−メチルベンズアミドの代わりにＮ−［５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ペンチル］−４−ブロモ−３−メチルベンズアミドを用いて、フェニルボロン酸の代わりに３、５−ジメチルフェニルボロン酸を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（３５ｍｇ、７７％）を得た。
【０４４１】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 8.07 Hz),7.40 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.78-6.74 (m,2H), 6.38 (t, 1H, J = 5.235 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.50 (q, 2H, J = 6.55 Hz), 2.44(t, 2H, J = 7.23 Hz), 2.36 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H)。
【０４４２】
実施例９２〜９４
下記反応式に示すように、目的の化合物を調製した。
0005713999.tif 000073
【０４４３】
実施例９２．Ｎ−［５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−フェニルベンズアミド
ステップ１．  メチル６−（２−メチル−３−フェニル−ベンズアミド）ヘキサン酸塩
0005713999.tif 000074
【０４４４】
上記実施例８０のステップ１で合成した化合物メチル６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸塩（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィノ）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（６２ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏの混合溶液（ｖ／ｖ、４：１）に溶解させた。反応混合物をマイクロ波装置（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社）にて１５分間１５０℃で反応させた。その後、反応混合物に酢酸エチルを添加し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過した。ろ液を減圧蒸留して乾燥させた後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ、１：１）を展開溶媒として使用し、カラムクロマトグラフィーで分離した後、見出し化合物（１０７ｍｇ、９９％）を得た。
【０４４５】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, 1H, J = 7.83 Hz), 7.61-7.49 (m,2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 2H), 5.81 (t, 2H, J = 5.16 Hz), 3.66 (s,3H), 3.47 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 2.34 (t, 2H, J = 7.08 Hz), 2.28 (s, 3H),1.74-1.59 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 2H)。
【０４４６】
ステップ２．  ６−（２−メチル−３−フェニル−ベンズアミド）ヘキサン酸
0005713999.tif 000075
【０４４７】
上記実施例８０のステップ２で、メチル６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸塩の代わりに６−（２−メチル−３−フェニル−ベンズアミド）ヘキサン酸塩（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物１５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１）３ｍＬに溶かしたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（５３ｍｇ、９０％）を得た。
【０４４８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, 1H, J = 1.44 Hz),7.61-7.49 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 2H), 5.83 (t, 2H, J = 5.16Hz), 3.47 (q, 2H, J = 6.66 Hz), 2.37 (t, 2H, J = 7.275 Hz), 2.27 (s, 3H),1.75-1.60 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 2H)。
【０４４９】
ステップ３．  Ｎ−［５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−フェニルベンズアミド
0005713999.tif 000076
【０４５０】
上記実施例８０のステップ３で、６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸の代わりに６−（２−メチル−３−フェニル−ベンズアミド）ヘキサン酸（３８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を用いて、１、２−フェニレンジアミンの代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，２０％  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ，２０ｍｌ／分）で精製したことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（８ｍｇ、２０％）を得た。
【０４５１】
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (t, 1H, J= 5.55 Hz), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.27-7.17 (m, 5H), 3.17 (q, 2H, J = 6.42 Hz),2.11 (s, 3H), 1.90 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 1.51-1.41 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 2H)。
【０４５２】
実施例９３．Ｎ−［５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド
ステップ１．  メチル６−［２−メチル−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド］ヘキサン酸塩
上記実施例９２のステップ１で、６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸塩（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィノ）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、フェニルボロン酸の代わりに２、４−ジメトキシフェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、３ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏの混合溶液（ｖ／ｖ、４：１）で反応させたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（３１ｍｇ、８０％）を得た。
【０４５３】
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 4.5 Hz),7.00 (d, 1H, J = 8.97), 6.55-6.53 (m, 2H), 5.83 (t, 1H, J = 4.635 Hz), 3.85 (s,3H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.45 (q, 2H, J = 6.7), 2.33 (t, 2H, J = 7.29Hz), 2.16 (s, 3H), 1.71-1.61 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 2H)。
【０４５４】
ステップ２．  ６−［２−メチル−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド］ヘキサン酸
上記実施例９２のステップ２で、６−［２−メチル−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド］ヘキサン酸塩（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１）３ｍＬで反応させたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（２７ｍｇ、９４％）を得た。
【０４５５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.30-7.27 (m 1H), 7.22 (d, 1H, J = 1.65 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J =8.88 Hz), 6.56-6.53 (m, 2H), 5.84 (t, 1H, J = 5.655 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s,3H), 3.46 (q, 2H, J = 6.68 Hz), 2.37 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.72-1.59(m, 4H), 1.50-1.42 (m, 2H)。
【０４５６】
ステップ３．  Ｎ−［５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル］−２−メチル−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド
上記実施例８０のステップ３で、６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸の代わりに６−［２−メチル−３−（２、４−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド］ヘキサン酸を用いて、１、２−フェニレンジアミンの代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，２０％  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ，２０ｍｌ／分）で精製したことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（２７ｍｇ、３５％）を得た。
【０４５７】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (t, 1H, J =5.49 Hz), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 6.64(d, 1H, J = 2.28 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 8.25 Hz, 2.366 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.19 (q, 2H, J = 6.43 Hz), 1.99 (s, 3H), 1.94 (t, 2H, J = 7.35 Hz),1.53-1.44 (m, 4H), 1.33-1.25 (m, 2H)。
【０４５８】
実施例９４．Ｎ−［５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル］−３−メチル−４−フェニルベンズアミド
下記反応式に示すように、目的の化合物を調製した。
0005713999.tif 000077
【０４５９】
ステップ１．  メチル６−（３−メチル−４−フェニル−ベンズアミド）ヘキサン酸塩
0005713999.tif 000078
【０４６０】
上記実施例９１のステップ１で、６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸塩の代わりに６−（４−ブロモ−３−メチルベンズアミド）ヘキサン酸塩（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（１９５ｍｇ、９８％）を得た。
【０４６１】
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, 1H, J = 6.66 Hz), 7.71 (s, 1H),7.63-7.47 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.51 (t, 1H, J = 5.43Hz), 3.63 (s, 3H), 3.47 (q, 2H, J = 6.65 Hz), 2.35-2.28 (m, 5H), 1.72-1.59 (m,4H), 1.46-1.36 (m, 2H)。
【０４６２】
ステップ２．  ６−（３−メチル−４−フェニル−ベンズアミド）ヘキサン酸
0005713999.tif 000079
【０４６３】
上記実施例８０のステップ２で、メチル６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸塩の代わりに６−（３−メチル−４−フェニル−ベンズアミド）ヘキサン酸塩（１９５ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物５４ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を用いたことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（１８６ｍｇ、９９％）を得た。
【０４６４】
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, 1H, J = 6.57 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.59(d, 1H, J = 8.34 Hz), 7.51 (t, 1H, J= 7.185 Hz), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.31 (s,1H), 7.29 (s, 1H), 6.23 (t, 1H, J = 5.31 Hz), 3.49 (q, 2H, J = 6.65 Hz), 2.39(t, 2H, J = 7.305 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 2H)。
【０４６５】
ステップ３．  Ｎ−｛５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル｝−３−メチル−４−フェニルベンズアミド
0005713999.tif 000080
【０４６６】
上記実施例８０のステップ３で、６−（３−ブロモ−２−メチルベンズアミド）ヘキサン酸の代わりに６−（３−メチル−４−フェニル−ベンズアミド）ヘキサン酸（７０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を用いて、１、２−フェニレンジアミンの代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，２０％  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ，２０ｍｌ／分）で精製したことを除いては同じ方法で行い、見出し化合物（３８ｍｇ、５１％）を得た。
【０４６７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 10.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (t, 1H, J = 5.49 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.71(d, 1H, J = 7.89 Hz), 7.49-7.34 (m, 5H), 7.27 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 3.25 (q,2H, J = 6.54 Hz), 2.25 (s, 3H), 1.95 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 1.57-1.47 (m, 4H),1.32-1.23 (m, 2H)。
【０４６８】
実験例１：アミド化合物のＲｕｎｘ２に対する影響
本発明のアミド化合物のＲｕｎｘ２の活性効果を調べるために６ｘＯＳＥ２−Ｌｕｃレセプターベクトルで、マウスの電気（ｐｒｅｍｙｏｂｌａｓｔ）細胞（Ｃ２Ｃ１２細胞）を使用して形質転換させた。
【０４６９】
具体的に、文献[Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、９１：１２３９−１２４７、２００４]に記載された方法で実行して、ｐＧＬ３−Ｂａｓｉｃ・ベクター（プロメが（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、米国）にＯＳＥ２（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｌｅｍｅｎｔ−２）を6個直列に接続した人工プロモーターを挿入して製造した６ｘＯＳＥ２−Ｌｕｃレセプターベクターを上記Ｃ２Ｃ１２細胞にクローニングして形質転換させた。この時、上記ＯＳＥ２は、骨のマーカーであるオステオカルシンのプロモーターにおいてＲｕｎｘ２が結合する部位である。
【０４７０】
１０％ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ、ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）社）を含むＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ  ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ's  Ｍｅｄｉｕｍ、ハイクルロン社）培地を用いて、Ｃ２Ｃ１２細胞（５，０００個）を９６ウェルプレートに接種し、24時間後、５％のＦＢＳが含まれたＤＭＥＭに交換しながら、実施例１〜６７で製造されたアミド化合物を濃度別（２．５μＭ、５．０μＭ、１０μＭ及び２０μＭ）で処理した。対照群には、上記の実験群で処理されたアミド化合物と同量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をビヒクルで処理した。２４時間後、デュアル−ルシフェラーゼ受容体解析システムキット（ｄｕａｌ−ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ａｓｓａｙ  ｓｙｓｔｅｍ、プロメが社）を用いて細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定した。測定された対照群の値を1とした場合の相対的な数値を本発明のアミド化合物が持つルルシフェラーゼ活性値として計算してその結果を下記表1に示す。
【０４７１】
【表１】
0005713999.tif 000081
【０４７２】
0005713999.tif 000082
【０４７３】
0005713999.tif 000083
【０４７４】
骨形成に関与する骨芽細胞の分化には、Ｒｕｎｔドメイン（ｄｏｍａｉｎ）をもつＲｕｎｘ２（Ｃｂｆａ１／Ｐｅｂｐ２ａＡ／ＡＭＬ３／Ｏｓｆ２とも呼ばれる）転写因子の発現が必須で、これは、遺伝子ノックアウトマウスとヒト遺伝子欠損症の研究によって既に証明されたことがある（Komori et al。、Cell、89、755-764、1997; Ducy et al.、Cell、89、747-754、1997; Otto et al.、Cell、89、765-772、1997;Mundlos et al.、89、773-779、1997参照）。すなわち、Ｒｕｎｘ２は、骨形成性を最上部で調節できる転写因子であり、骨形成促進因子により発現が増加されるので、化合物投与後、細胞のＲｕｎｘ２の転写活性は、化合物の骨形成誘導能力と比例すると考えられる。したがって、Ｒｕｎｘ２の発現は、化合物の骨形成能の活性度を判定する重要な基準となる。一方、骨芽細胞の標識タンパク質であるオステオカルシン、オステオポンチンおよび骨シアロプロテインなどのプロモーターには、Ｒｕｎｘ２のような骨芽細胞特異因子が結合できる骨芽細胞特異因子の結合部位（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔ２、以下「ＯＳＥ２」と略称）が存在する。したがって、Ｒｕｎｘ２の発現を増加させる化合物であれば、上記すべてのプロモーターの活性を増加させることができる。
【０４７５】
上記表１に示すように、本発明のアミド化合物は、このようなプロモーターの活性を増加させるので、骨芽細胞の形成を促進させ、骨粗しょう症の予防や治療に効果を示すことが可能であることを期待できる。
【０４７６】
実験例２：アミド化合物のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）に対する影響
骨芽細胞分化のマーカーであるアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の、プロモーター活性能に対する本発明のアミド化合物の効果を確認するために、アルカリホスファターゼのプロモーター部分（マウスアルカリホスファターゼプロモーター−２２９番〜＋８１までの塩基配列を含む）が含まれているルシフェラーゼ測定ベクターのｐＧＬ３ベーシックベクターを用いて活性を測定した。
【０４７７】
具体的には、文献［Ｋｉｍ  ＨＪ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、９１：１２３９−１２４７、２００４］に記載された方法で行って、ｐＧＬ３ベーシックベクター（プロメガ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、米国）にマウスアルカリホスファターゼプロモーター（配列番号：１）を挿入して製造したベクターを、上記Ｃ２Ｃ１２細胞にクローニングして形質転換させた。
【０４７８】
上記で製造された形質転換された細胞に、それぞれ本発明のアミド化合物５．０μＭ（実験群）を処理し、対照群には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をビヒクルで処理した。２４時間後にリン酸緩衝溶液で処理した後、ルシフェラーゼ用細胞溶解緩衝液を処理し、溶解された上清液を集めた。得られた上清液のタンパク質を定量し、ウェル当３０μｇのタンパク質が入るようにして、上清を９６ウェルプレートに入れた後、ルシフェラーゼ基質を添加し、ルミノメーター（ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ、ＢＭＧ、ＦＬＵＯｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡ）を用いて吸光度を測定した。その結果を図１および図２に示す。
【０４７９】
図１および図２に示すように、実験群における骨を形成する骨芽細胞の分化マーカーであるアカリホスファターゼの活性が、対照群よりも２倍近く増進されることが分かる。このことから、本発明のアミド化合物は、骨粗しょう症によって破壊された骨の形成を促進させることができ、骨粗しょう症の予防および治療剤として使用できることが分かる。
【０４８０】
試験例３：マウスの頭蓋骨消失の抑制に及ぼす影響
マウスの骨消失抑制に対する本発明のアミド化合物の効果を調べるために、前記実施例８および実施例２７で製造した化合物を用いて、生体内（Ｉｎ  ｖｉｖｏ）におけるインターロイキン−１（ＩＬ−１）によって誘導される骨消失に対する本発明のアミド化合物のトロラックス（ｔｒｏｌｏｘ）効果を調べた。
【０４８１】
具体的には、コラーゲン（Ｃｅｌｌｍａｔｒｉｘ  ｔｙｐｅ  ＩＡ、ワコー（Ｗａｋｏ  ｃｏ．）社、日本、Ｃａｔ．Ｎｏ．６３７−００６５３）をペトリディッシュ（６０ｍｍ×１５ｍｍ）に一定量（５ｍｌ−７ｍｌ）を注いで凍結乾燥を行った。凍結乾燥されたコラーゲンスポンジを移植（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）しやすいよう適当な大きさに分割した後、マウスの局所的な骨消失を引き起こすためにインターロイキン−１（ペプロテク（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）社、ロンドン、英国）をリン酸緩衝液に希釈して、マウス一匹当たり２μｇになるようにしてコラーゲンスポンジに浸み込ませた。インターロイキン−１溶液が処理されたコラーゲンスポンジを、マウスの頭皮（ｓｃａｌｐ）を切開（ｉｎｃｉｓｉｏｎ）して頭蓋骨の表面に接触するようにして、実験群と対照群でそれぞれ５匹のマウス（５週齢、雄、ＩＣＲ  ｓｔｒａｉｎ）に移植した後、縫合（ｓｕｔｕｒｅ）して７日間飼育した後、犠牲にして頭蓋骨を得た。この際、実験群では手術後の翌日からマウスを犠牲にする前日まで、毎日実施例８の化合物を０．２ｍｇ／匹の用量で腹腔内注射によって投与した。対照群にはＤＭＳＯ溶液１００μｌのみを腹腔内注射で投与した。７日後、マウスを犠牲にして摘出されたマウスの頭蓋骨をリン酸緩衝液で３回〜４回洗浄して、４％のパラホルムアルデヒド溶液に２４時間固定した。固定が終わったマウスの頭蓋骨は、マイクロＣＴスキャン（ｍｉｃｒｏ−ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｓｃａｎ、ＳＭＸ−９０ＣＴ、シマズ社（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）、日本）を行って、３次元画像を得た。その結果を図３ａに示す。
【０４８２】
また、上記で得られた３次元画像ファイルをＴＲＩ  ３Ｄ−ＢＯＮ（ラトクシステムエンジニアリングコーポレーション（ＲＡＴＯＣ  ｓｙｓｔｅｍ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒ．）、東京、日本）のプログラムを利用して骨−ミネラル量（ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｃｏｎｔｅｎｔ、ＢＭＣ）を測定した（Ｖｏｌｕｍｅ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ、ＶＧ  ｓｔｕｄｉｏ  Ｍａｘ  １．２．１を参照）。その結果を図３ｂに示す。
【０４８３】
図３ａ及び図３ｂに示すように、対照群に使われたビヒクル処理群に比べて、本発明のアミド化合物処理の実験群では、頭蓋骨の骨消失が抑制され、全体的な骨−ミネラルの量が増加していることが観察された。
【０４８４】
また、骨消失と直接関係のある破骨細胞の数を知るために組織学的解析を実施した。具体的には、撮影済みの頭蓋骨を１２％のＥＤＴＡ溶液（ｐＨ７．２−７．４）で１４日間脱灰（２〜３日毎に溶液を交換する）させた後、パラフィンに包埋した。包埋された全体の頭蓋（ｃａｌｖａｒｉａ）にＴＲＡＰ染色（シグマアルドリッチ社）を行った。その結果を図３ｃに示す。
【０４８５】
また、赤色に染まる、すなわち、ＴＲＡＰ陽性の破骨細胞の全体面積を、イメージＪプログラムを利用してグラフで表示した。その結果を図３ｄに示す。
【０４８６】
図３ｃ及び図３ｄに示すように、対照群に使用されたビヒクル処理群に比べて、本発明のアミド化合物で処理した実験群では骨消失を引き起こす破骨細胞が著しく減少したことが確認できた。
【０４８７】
実験例３の手順は、マウス頭蓋損失の抑制に与える影響を調べるために、実施例８で得られた化合物の代わりに実施例９４で得られた化合物を用いたことを除いて同じ方法で行った。結果を図４ａに示す。
【０４８８】
図４ａに示すように、対照群に使用されたビヒクル処理群に比べて、本発明のアミド化合物で処理した実験群では、頭蓋における骨量の減少が抑制されていることが確認できた。
【０４８９】
また、組織学的解析のために、撮影が終わった頭蓋骨を１２％のＥＤＴＡ溶液（ｐＨ７．２−７．４）にて１４日間脱灰（２〜３日毎に溶液を交換する）させた後、パラフィンに包埋した。
【０４９０】
包埋された切片にＨ−Ｅ（ヘマトトクシン−エオシン）染色及びＴＲＡＰ染色（シグマアルドリッチ社）を実行し、その結果をそれぞれ図４ｂ及び図４ｃに示した。また、対照群と実験群の破骨細胞の面積を、イメージＪプログラムを利用してグラフで表した。その結果を４ｄに示す。
【０４９１】
図４ｂ〜図４ｄに示すように、本発明の化合物は、組織学的切片の観察から示すように、頭蓋骨消失が対照群に使用されたビヒクル処理群に比べて抑制されたことが確認できた。
【０４９２】
試験例４：ラット頭蓋骨欠損時の骨の生成に及ぼす影響
骨の生成のための本発明のアミド化合物の効果を調べるために、前記実施例８および２７で製造した化合物を用いて、生体内でラットの頭蓋骨の欠損部位で本発明のアミド化合物の骨の生成能を調べてみた。
【０４９３】
具体的には、ラットの頭蓋骨にトレフィンバー（ｔｒｅｐｈｉｎｅ  ｂｕｒ）を利用して、直径８ｍｍの穴を作成し、上記試験例３で製造したコラーゲンスポンジに実施例８の化合物０．２ｍｇをＤＭＳＯ溶液１５μｌ含ませて欠損された部位にあてた。この時、対照群にはＤＭＳＯ１００μｌのみを含ませて欠損した部位にあてた。ラットの頭蓋骨の外皮を縫合し、６日後に犠牲にして頭蓋骨を得た後、マイクロＣＴスキャンを行って３次元画像を得た。その結果を図５ａに示す。
【０４９４】
また、上記で得られた３次元画像ファイルをＴＲＩ  ３Ｄ−ＢＯＮのプログラムを利用して骨−ミネラルの量を測定した。その結果を図５ｂに示す。
【０４９５】
図５ａおよび図５ｂに示すように、本発明のアミド化合物を処理したラット（実験群）で骨−ミネラル量、つまり、骨の量が対照群に比べて著しく増加したことが分かる。このことから、本発明のアミド化合物が、優れた骨の生成能を持つことが分かる。
【０４９６】
実験例４の手順は、ラット頭蓋損失の場合の骨形成への影響を調べるために、実施例８で得られた化合物０．２ｍｇの代わりに実施例９４で得られた化合物０．２ｍｇまたは０．５ｍｇを用いたことを除いて同じ方法で行った。結果を図６ａに示す。
【０４９７】
また、上記で得られた３次元イメージファイルを利用して、ＴＲＩ  ３Ｄ−ＢＯＮプログラムで対照群と実験群での骨−ミネラル量を測定して比較した結果を図６ｂに示す。
【０４９８】
図６ａ及び図６ｂに示すように、本発明の化合物を処理したラットの骨−ミネラル量（つまり、骨の量）が、対照群に比べて著しく増加したことが分かり、本発明の化合物は骨の生成能があることが分かった。
【０４９９】
以上、本発明を、前記実施例を中心に説明したが、これは例示にすぎないものであり、本発明は、その技術分野における通常の知識を有する者に明かである多様な変形及び均等なその他の実施例を以下に添付した請求範囲内で行うことができることを理解しなければならない。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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