(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンジオテンシン−２−受容体遮断剤としてフィマサルタン、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物；および
カルシウムチャネル遮断剤としてアムロジピン、その異性体、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物を含む、血圧降下用薬学的組成物。
【請求項２】
アンジオテンシン−２−受容体遮断体がフィマサルタンのカリウム塩、塩酸塩、カルシウム塩、硫酸塩、アジピン酸塩、カンシル酸塩またはベシル酸塩である、請求項１に記載の血圧降下用薬学的組成物。
【請求項３】
アンジオテンシン−２−受容体遮断剤がフィマサルタンカリウム塩である、請求項２に記載の血圧降下用薬学的組成物。
【請求項４】
アンジオテンシン−２−受容体遮断剤がフィマサルタン三水和物カリウム塩である、請求項１に記載の血圧降下用薬学的組成物。
【請求項５】
カルシウムチャネル遮断剤がアムロジピンのベシル酸塩、硫酸塩、カンシル酸塩、塩酸塩、カリウム塩、カルシウム塩またはアジピン酸塩である、請求項１に記載の血圧降下用薬学的組成物。
【請求項６】
カルシウムチャネル遮断剤がアムロジピンベシル酸塩である、請求項５に記載の血圧降下用薬学的組成物。
【請求項７】
アンジオテンシン−２−受容体遮断剤の含有量が０．５〜２４０ｍｇの範囲、およびカルシウムチャネル遮断剤の含有量が０．１〜２０ｍｇの範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の血圧降下用薬学的組成物。
【請求項８】
アンジオテンシン−２−受容体遮断剤の含有量が５０〜１８０ｍｇの範囲である、請求項７に記載の 血圧降下用薬学的組成物。
【請求項９】
アンジオテンシン−２−受容体遮断剤の含有量が６０〜１２０ｍｇの範囲である、請求項８に記載の血圧降下用薬学的組成物。
【請求項１０】
カルシウムチャネル遮断剤の含有量が５〜１５ｍｇの範囲である、請求項７に記載の血圧降下用薬学的組成物。
【請求項１１】
カルシウムチャネル遮断剤の含有量が５〜１０ｍｇの範囲である、請求項１０に記載の血圧降下用薬学的組成物。
【請求項１２】
薬学的組成物が経口投与剤形である、請求項１に記載の血圧降下用薬学的組成物。
【請求項１３】
剤形が単一錠剤である、請求項１２に記載の血圧降下用薬学的組成物。
【請求項１４】
アンジオテンシン−２−受容体遮断剤としてフィマサルタン、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物；およびカルシウムチャネル遮断剤としてアムロジピン、その異性体、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物を含む、高血圧、心不全、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、高血圧性腎不全、脳卒中、または動脈硬化症の予防、緩和または治療用薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血圧降下用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は最も一般的な心血管系疾患の一つである。通常、血圧が１４０／９０ｍｍＨｇである場合、高血圧として診断される。最近、高血圧などの生活習慣病の患者が急激に増加しており、高血圧が急性心臓病または心筋梗塞などを引き起こすおそれがあるので、より効果的な高血圧治療剤の開発が求め続けられている。
【０００３】
高血圧治療剤の多数の臨床試験で、高血圧患者の血圧を低下させることが、心臓病または心筋梗塞症の致死率および罹患率を減少させることが明らかになった(Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO, Hennekens CH, Lancet 1990, 335(8693):827-38)。このような臨床的状態を治療するために様々な種類の薬物を使用し、投与するにもかかわらず、常に血圧の適切な調節がなされているわけではない(Waeber B, Brunner HR, Am. J. Hypertens 1997. 10(7 Pt 2):131S-137S)。
【０００４】
抗高血圧剤薬物の種々の応用された投与形態のうち、薬物の組み合わせ製剤または併用療法を使用することは、目的とする治療学的成果に到達するための一つの方法である。一方、併用療法の処方に含ませるために、多種多様な抗高血圧剤を任意に選択することが、ヒトを含む高血圧哺乳動物における目的の血圧数値に到達することに、必ず役立てるわけではない(MacGregor GA, Markandu ND, Banks RA, Bayliss J. Roulston JE, Jones JC, Br Med J (Clin Res Ed), 284 (6317): 693-6)。
【０００５】
したがって、高血圧に対する治療の方法、組み合わせ製剤および薬学的組成物をさらに開発する必要性が明白に存在する。
【０００６】
フィマサルタン(Fimasartan)は、化学的には２−ｎ−ブチル−５−ジメチルアミノチオカルボニルメチル−６−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン{2-n-Butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]pyrimidin-4(3H)-one}であり、下記構造式を有し、アンジオテンシン−２−受容体遮断剤（Angiotensin II Receptor Blocker、ＡＲＢ）系の血圧降下剤であって、現在「ＫＡＮＡＲＢ」の名称で医薬品として承認されている。
【０００７】
［フィマサルタン］
【０００８】
【化１】
0005782178.tif 000002
【０００９】
軽度から中等度の本態生高血圧患者におけるフィマサルタンカリウム６０ｍｇ〜１２０ｍｇの血圧降下効果を、ＡＲＢ系の代表的な化合物であるロサルタン(Losartan)と比較するために、無作為二重盲検臨床試験を実施した結果、薬物投与１２週での座位拡張期血圧（ＤＢＰ）変化量が基底値(baseline)に対し、それぞれフィマサルタン処置群では−１１．２６±７．５３ｍｍＨｇ、ロサルタン処置群では−８．５６±７．７２ｍｍＨｇの血圧降下効果が現れるなど、１２または２４週投与後の血圧降下効果がフィマサルタンではロサルタンに比べて優れることが確認された(A Randomized, Double-blind, Losartan-controlled, Parallel Group Comparison Dose Titration Clinical Study to Evaluate the Antihypertensive Efficacy and Safety of Fimasartan (BR-A-657・K) 60mg〜120mg in Patients with Mild to Moderate Essential Hypertension (Phase III))。
【００１０】
アムロジピン(Amlodipine)は、カルシウムチャネル遮断剤（Calcium Channel Blocker、ＣＣＢ）であって、カルシウムイオンが心臓および末梢血管平滑筋の細胞膜に流入することを遮断し、血管平滑筋を直接弛緩させて抗高血圧作用効果を示す。アムロジピンの狭心症を緩和させる作用メカニズムは完全に分かっていないが、次の２つの作用メカニズムによって虚血性症状を減少させる役割を果たすことが明らかになった。
【００１１】
第一に、アムロジピンは、末梢動脈を拡張させて総末梢血管抵抗（後負荷）を減少させることにより、心臓に対する負担を省き、心拍数を安定化させて心筋のエネルギー消耗量および酸素要求量を減少させる。
【００１２】
第二に、アムロジピンは、虚血部位と正常部位の主冠動脈およびその他の冠状動脈を拡張させるものと推測される。このような血管拡張は、冠状動脈痙攣のある患者の心筋虚血部位への酸素運搬を増加させる役割を果たす。
【００１３】
最近、高血圧治療のために、カルシウムチャネル遮断剤としてのアムロジピンとＡＲＢ系の化合物との複合剤が盛んに研究されているが、このような複合剤は、場合によって２つの薬物間の相互作用の誘発と、各薬物の副作用を増加させる付随的な問題をもたらすこともある。
【００１４】
そこで、本発明者らは、アムロジピンとＡＲＢ系の化合物との単純な薬物複合剤の問題点を認識し、これを解決するために研究した結果、本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】韓国特許公開第１９８９−００１１８５４号公報（１９８９年８月２２日）
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ００／１６７７３号（１９９９年９月８日）
【特許文献３】韓国特許公開第２００１−００１３６２６号公報（２００１年２月２６日）
【特許文献４】韓国特許公開第２００１−００７９５１７号公報（２００１年８月２２日）
【特許文献５】韓国特許公開第２００１−００９０１９３号公報（２００１年１０月１８日）
【特許文献６】韓国特許公開第２００４−００３２６３９号公報（２００４年４月１７日）
【特許文献７】韓国特許公開第２０１０−００４８１３７号公報（２０１０年５月１１日）
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Yoo SD et.al., Simultaneous determination of fimasartan, a novel antihypertensive agent, and its active metabolite in rat plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry, Biomed Chromatogr. 2011 Jan 26. doi:10.1002/bmc. 1592. Epub ahead of print
【非特許文献２】Yu KS, et.al., Effect of multiple doses of fimasartan, an angiotensin II receptor antagonist, on the steady-state pharmacokinetics of digoxin in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2011 May;49(5):321-7
【非特許文献３】Yu KS et.al., The Effect of the Newly Developed Angiotensin Receptor II Antagonist Fimasartan on the Pharmacokinetics of Atorvastatin in relation to OATP1B1 in Healthy Male Volunteers. J Cardiovasc Pharmacol. 2011 Jul 14. Epub ahead of print
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、高血圧の予防、緩和および治療だけでなく、高血圧および／または高脂血症に起因した合併症の予防、緩和または治療に効果的な血圧降下用薬学的組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、アンジオテンシン−２−受容体遮断剤としてフィマサルタン、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物；およびカルシウムチャネル遮断剤としてアムロジピン、その異性体、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物を含む、血圧降下用薬学的組成物を提供する。
【００１９】
本発明において、フィマサルタン、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物は結晶形または無定形であってもよく、本発明はそれらの結晶形および／または無定形を含む。
【００２０】
本発明において、アムロジピン、その異性体、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物は結晶形または無定形であってもよく、本発明はそれらの結晶形および／または無定形を含む。
【００２１】
本発明において、「薬学的に許容される塩」は、通常、医薬製造業者が医薬品の製造に使用する無機酸塩、有機酸塩、金属塩を意味する。無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、 ギ酸、 プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸(ベシル酸塩)、マレイン酸、安息香酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、４−モルホリンエタンスルホン酸、カンファースルホン酸(カンシル酸塩)、４−ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ−Ｏ−スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸(アジピン酸塩) などを使用することができる。「金属」としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどがある。
【００２２】
本発明において、アンジオテンシン−２−受容体遮断剤がフィマサルタンのカリウム塩、塩酸塩、カルシウム塩、硫酸塩、アジピン酸塩、カンシル酸塩またはベシル酸塩であることが好ましく、フィマサルタンカリウム塩またはフィマサルタン三水和物カリウム塩がより好ましい。それらは市中から購入することができ、公知の方法で製造することができる（例えば、韓国特許登録番号第０３５４６５４号および第０５２１９８０号など）。
【００２３】
本発明において、カルシウムチャネル遮断剤がアムロジピンのベシル酸塩、硫酸塩、カンシル酸塩、塩酸塩、カリウム塩、カルシウム塩またはアジピン酸塩であることが好ましく、アムロジピンベシル酸塩がよりさらに好ましく、それらは市中から購入することができ、公知の方法で製造することができる（例えば、米国特許登録番号第４５７２９０９号など）。
【００２４】
本発明において、「溶媒和物」のうち、溶媒は、有機化合物の製造に用いられる通常の有機溶媒を意味し、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−アセテート、アセトン、酢酸、アニソール、テトラヒドロフラン、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、イソブチルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ジメチルスルホキシド、ペンタン、ヘプタンなどがあるが、これらの例として、本発明の溶媒和物が限定されるものではない。
【００２５】
本発明において、「水和物」および「溶媒和物」は、フィマサルタンまたはアムロジピンの１モルに対して０．２５〜１０モルの範囲で含有でき、例えば、０．５モル、１モル、１．５モル、２モル、２．５モル、３モル、５モルなどであってもよいが、本発明はそれらの例に限定されるものではない。
【００２６】
本発明の組成物は、アンジオテンシン−２−受容体遮断剤を０．５〜２４０ｍｇ含有することができ、５０〜１８０ｍｇ含有することが好ましく、６０〜１２０ｍｇ含有することがさらに好ましい。
【００２７】
また、本発明の組成物は、カルシウムチャネル遮断剤を０．１〜２０ｍｇ含有することができ、５〜１５ｍｇ含有することが好ましく、５〜１０ｍｇ含有することがさらに好ましい。
【００２８】
一方、薬学的組成物に含まれるそれらの薬物に対する常用高用量は（すなわち、薬学的に許容される１回当たり高い投与用量）は、例えば体重６０ｋｇの一般成人に対して、フィマサルタンは最大２４０ｍｇ以下であり、アムロジピンは最大２０ｍｇ以下であると知られている。
【００２９】
本明細書全体において、「薬学的組成物」とは、明示的な他の記載がない限り、１回量に服用または投与される錠剤、カプセルまたは注射剤などの単一剤形だけでなく、２回以上に分けて投与される複数の剤形も包括して称することができるものと解釈される。例えば、「アンジオテンシン−２−受容体遮断剤としてフィマサルタン、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物；およびカルシウムチャネル遮断剤としてアムロジピン、その異性体、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物を含む薬学的組成物」とは、それらの２つの活性成分を共に含む単一剤形だけでなく、それぞれが一つずつの活性成分を含む２つの剤形を共に称することもできるものと解釈される。すなわち、それらの２つの剤形が同時または一定の時間以下の間隔をおいて投与され、それらの剤形それぞれに含まれた２つの活性成分の有効量が体内で共に存在して相乗作用を起こす場合、前記２つの剤形を包括して、「アンジオテンシン−２−受容体遮断剤としてフィマサルタン、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物；およびカルシウムチャネル遮断剤としてアムロジピン、その異性体、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物を含む、薬学的組成物」の範疇に属するものと称されることもある。
【００３０】
本発明の組成物は、前述した成分以外に、さらに、薬学的に許容される担体を１種以上含んで所望の適用のための多種の剤形を製造することができる。薬学的に許容される担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうち１成分以上を混合して使用することができ、必要に応じて他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などを添加することができる。
【００３１】
また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤製剤などの経口剤形化することができる。ひいては、当分野における適正の方法、或いは文献『Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA』に開示されている方法で各疾患に応じてまたは成分に応じて好ましく所望の剤形に製剤化することができる。
【００３２】
本発明の組成物は、目的の方法によって経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、および疾患の重症度などによってその範囲が異なる。本発明の組成物は、一日１回〜数回に分けて投与することができる。
【００３３】
本発明の組成物は、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤、またはキット形態の経口投与用剤形であってもよく、経口投与用がより好ましく、単一錠剤であることがよりさらに好ましい。
【００３４】
また、本発明の組成物は、上昇した血圧降下効果により、高血圧、心不全、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、高血圧性腎不全、脳卒中、または動脈硬化症の予防、緩和または治療に使用できる。
【００３５】
したがって、本発明は、アンジオテンシン−２−受容体遮断剤としてフィマサルタン、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物、およびカルシウムチャネル遮断剤としてアムロジピン、その異性体、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物を含む、高血圧、心不全、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、高血圧性腎不全、脳卒中、または動脈硬化症の予防、緩和または治療用薬学的組成物を提供する。
【００３６】
また、本発明は、アンジオテンシン−２−受容体遮断剤としてフィマサルタン、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物、およびカルシウムチャネル遮断剤としてアムロジピン、その異性体、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物の有効量を含む、高血圧、心不全、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、高血圧性腎不全、脳卒中、または動脈硬化症の予防、緩和または治療を必要とするヒトを含む哺乳類に投与することにより、前記疾患の予防、緩和または治療する方法を提供する。
【００３７】
本発明は、ヒトを含む哺乳類に本発明の血圧降下用薬学的組成物を投与することを含む、高血圧を予防または治療する方法を提供する。
【００３８】
本発明の高血圧を予防または治療する方法において、前記血圧降下用薬学的組成物は、アンジオテンシン−２−受容体遮断剤としてフィマサルタン、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物；およびカルシウムチャネル遮断剤としてアムロジピン、その異性体、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物を含む。
【００３９】
本発明の高血圧を予防または治療する方法において、前記アンジオテンシン−２−受容体遮断剤および前記カルシウムチャネル遮断剤のそれぞれの種類または含量は、本発明の血圧降下用薬学的組成物について上述したのと同じである。
【００４０】
本発明の高血圧を予防または治療する方法において、前記アンジオテンシン−２−受容体遮断剤は、フィマサルタンカリウム塩、塩酸塩、カルシウム塩、硫酸塩、アジピン酸塩、カンシル酸塩またはベシル酸塩であることが好ましく、さらに好ましくはフィマサルタンカリウム塩である。
【００４１】
本発明の高血圧を予防または治療する方法において、前記カルシウムチャネル遮断剤はアムロジピンベシル塩であることが好ましい。
【００４２】
本発明の高血圧を予防または治療する方法において、前記アンジオテンシン−２−受容体遮断剤の含量は、０．５〜２４０ｍｇの範囲であり、前記カルシウムチャネル遮断剤の含量は０．１〜２０ｍｇの範囲であることが好ましい。
【００４３】
また、本発明は、高血圧、心不全、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、高血圧性腎不全、脳卒中、または動脈硬化症の予防、緩和または治療のための薬学的製剤製造のためのアンジオテンシン−２−受容体遮断剤としてフィマサルタン、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物、およびカルシウムチャネル遮断剤としてアムロジピン、その異性体、その薬学的に許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物の有効量を含む組成物の用途を提供する。
【発明の効果】
【００４４】
本発明の組成物は、各活性成分の同一投与量の血圧降下数値の単純な和より上昇した血圧降下効果を示す。よって、本発明の組成物は、各活性成分の使用量より低い含量または投与量での使用が可能なので、各活性成分の過用による副作用を減少させながら、より効果的に高血圧などを治療または予防することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下、本発明を下記の実施例を参照してより詳しく説明する。これらの実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
【実施例】
【００４６】
実験例：本発明の組成物の血圧降下効果の確認
本研究では、本態性高血圧マウスに、試験薬物としてのフィマサルタン三水和物カリウム塩とロサルタンカリウム塩、バルサルタン、アムロジピンベシル酸塩をそれぞれ、そしてアムロジピンベシル酸塩とそれらの併用で４週間反復経口投与しながら、動物の血圧、心拍数および体重変化を測定し、各薬物の長期間投与による降圧作用を調べ、効果的かつ安定的な血圧維持程度を確認し、単一投与と複合投与との相違点を調べた。これにより、各薬物間の降圧作用を比較評価した。
【００４７】
（１）試験材料および方法
［１］実験動物
チャールスリバージャパン（ＣＲＪ）から雄の自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）８週齢（２３０〜２５０ｇ）の供給を受けて、平均血圧１６０〜１７０ｍｍＨｇに達するように１８〜１９週齢（３４０〜３８０ｇ）まで馴化期間を適用した後、試験に使用した。試験の前に馴化期間を介して綿密に観察して、状態が良好な動物を選定し、各試験群当たり８匹ずつに分けた（ｎ＝８）。選定した動物は、間接血圧測定装置（ＣＯＤＡ−６）を用いて血圧上昇を確認した動物に限って試験群に適用した。この際、本試験適用前のＳＨＲの血圧測定で、標準のＳＨＲ血圧範囲を外れる個体（平均血圧として１４０ｍｍＨｇ未満または２２０ｍｍＨｇ超えの測定値を示す個体）は試験から除外した。
【００４８】
［２］薬物群の設定および投与方法
本試験で実験マウスに投与される薬物の最終用量は、基礎試験および予備試験を経て有意性のある降圧効果を示しうる適切な用量に設定した。予備試験において各薬物別に低、中、高用量を設定した。試験結果に基づいて、投与前に高血圧ラットの血圧から薬物投与後２０〜５０ｍｍＨｇの範囲に有意的に血圧を降下させることが可能な用量（臨床常用量の２０〜２５％に該当する用量）を単独投与群の適正用量に採用した。一方、複合剤投与群では、文献検討の結果、４週投与で毒性を示さず、安定的な降圧作用を示しうる用量を設定した。全ての投与用量は既に行われた試験で使用した用量を参考とした。最終本試験に使用した用量および薬物投与群は、次のとおりである。
【００４９】
ＡＲＢ化合物としてロサルタンカリウム塩、バルサルタンおよびフィマサルタン三水和物カリウム塩をそれぞれＺｈｅｊｉａｎｇ Ｈｕａｈａｉ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ． Ｌｔｄ．から購入して使用した。ロサルタンカリウム塩は１０ｍｇ／ｋｇをＬ群、バルサルタン１０ｍｇ／ｋｇをＶ群にそれぞれ設定し、フィマサルタン三水和物カリウム塩は３ｍｇ／ｋｇをＦ１群、１０ｍｇ／ｋｇをＦ２群にそれぞれ設定した。
【００５０】
カルシウムチャネル遮断剤としてアムロジピンベシル酸塩（米国特許登録番号第４５７２９０９号記載の方法により自製）を使用した。アムロジピンベシル酸塩０．５ｍｇ／ｋｇをＡｌ群に設定し、１．６ｍｇ／ｋｇ用量をＡ２群に設定した。試験物質と比較薬物はいずれも０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＣＭＣ−Ｎａ、Ｓｉｇｍａ）に懸濁して使用した。対照群の場合、０．５％ＣＭＣのみ投与した。
【００５１】
［３］試験方法
−投与：投与の際には調製物を湯煎して温度を３５℃に適正に合わせた後、５ｍＬ／ｋｇの用量で胃ゾンデを用いて強制経口投与した。
【００５２】
−血圧測定：ラットの血圧は以下のようにして測定した。ラットを拘束して４０℃程度（固定枠内の温度３７℃を基準とする）の温度に加温した加温装置に１３分間入れ、尾の血管を怒張させ、尾に連結した一対のカフ(cuff)を介して本体のソフトウェアで血圧を測定するＣＯＤＡ−６装備を使用してラットの血圧を測定した。ＣＯＤＡ−６（Ｋｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）による間接血圧測定法は、従来使用したフィジオグラフ（ｐｈｙｓｉｏｇｒａｐ）またはパワーラブ（ｐｏｗｅｒ ｌａｂ）などの動脈カニューレーション(cannulation)を用いた直接血圧測定方法では行うことができない反復投与を行わなければならない長期間血圧測定試験を可能とした。４週反復投与による薬物の投与用量による消失パターンと本来血圧への回復程度を確認するために、最終投与完了後１週間毎日１回血圧を測定した。
【００５３】
血圧変化は、平均動脈圧（ＭＡＰ）の変化を中心に確認した。弛緩期、収縮期の血圧と心拍数、体重における変化をその他の変化として試験結果において参考にした。
【００５４】
（２）結果処理および統計分析
本実験で得た測定値の統計学的分析は、統計処理プログラムであるＳＰＳＳを用いて行った。ワンウェーアノーバ（ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）で有意的なＦ値が観察される項目に対して対照群と用量群間の有意水準ｐ＜０．００１、０．０１および０．０５で比較した。
【００５５】
４週反復投与効力試験において、対照群を含む全ての群で体重増加は微弱に現れた。体重は試験初期にはむしろ減少する傾向を示したが、試験中盤以後には体重の維持を確認した。これは薬物による直接的な影響であるよりは間接血圧測定過程で加温と拘束などのストレスにさらされることによる症状であると思われた。
【００５６】
測定結果、算出された各薬物投与群の投与薬物の種類および薬物用量およびこれと共に、各薬物投与群で得られた血圧降下値、すなわち、薬物投与による４週間の血圧降下程度を、投与前の血圧を基準として計算した。その計算値を表１に示した。
【００５７】
【表１】
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【００５８】
表１から分かるように、比較例１が比較例３および比較例４に比べて臨床常用量（フィマサルタン三水和物カリウム塩の臨床常用量＝６０ｍｇ、ロサルタンカリウム塩の臨床常用量＝５０ｍｇ、バルサルタン臨床常用量＝８０ｍｇ）より少ない用量で投与したにもかかわらず、より優れた血圧降下効果を示すことが確認できた。
【００５９】
また、本発明の組成物であるフィマサルタンとアムロジピンとの複合剤である実施例１および２は、それぞれの成分を単独で投与した血圧降下効果の単純な和よりさらに大きい血圧降下効果を示した。例えば、アムロジピンベシル酸塩０．５ｍｇ／Ｋｇ単独投与の場合（比較例５）は−１３ｍｍＨｇであり、フィマサルタン三水和物カリウム塩３ｍｇ／Ｋｇ単独投与の場合（比較例１）は−３５ｍｍＨｇであるが、この２つの複合製剤である実施例１の場合、−５５ｍｍＨｇであって、この２つの血圧降下効果の単純な数値の和よりさらに上昇した血圧降下効果を示した。この効果は標準誤差を考慮しても有意のある数値である。また、アムロジピンベシル酸塩１．６ｍｇ／Ｋｇ単独投与の場合（比較例６）は−２０ｍｍＨｇであり、フィマサルタン三水和物カリウム塩１０ｍｇ／Ｋｇ単独投与の場合（比較例２）は−５０ｍｍＨｇであるが、この２つの複合製剤である実施例２の場合は、−７５ｍｍＨであって、この２つの血圧降下効果の単純な数値の和よりさらに上昇した血圧降下効果を示した。このような効果は、他のＡＲＢ系化合物とアムロジピンとの複合剤が複合剤の各単独成分の血圧降下数値の単純な和の値よりさらに小さい血圧降下値を示すという上記結果と比較したとき（比較例７および８）、予測できない顕著な効果であることが確認された。
【００６０】
したがって、本発明の組成物は、各活性成分の単独血圧降下効果より上昇した血圧降下効果を示すので（相乗効果）、各活性成分の含量より減少させて各活性成分の過用による副作用の危険性も大幅減らすことができ、各活性成分の併用療法による患者の医薬服用の不便さを解消させることができる。
【００６１】
製造例：本発明の組成物（錠剤）の製造
本発明の組成物を、下記表２に示すような成分およびその含量を含有する錠剤に製造し、これを製造例１〜４で示した。
【００６２】
【表２】
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【００６３】
<錠剤の製造方法>
フィマサルタン三水和物カリウム塩、アムロジピンベシル酸塩、コーンスターチ、微結晶セルロース、およびクロスポビドンを高速混合機に投入した後、混合した。別にヒドロキシプロピルセルロースと適量の精製水とを混合して結合液を製造し、前混合された粉末の入っている高速混合機に投入して顆粒を製造した後、乾燥機で乾燥させた。乾燥した顆粒を２０号篩に篩過し後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合して最終混合物を得た。最終混合物を回転式打錠機を用いて圧着することにより、製造例１〜４に該当するそれぞれの錠剤を製造した。