(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線回折において、２θスケール上、７．８°±０．５°、１０．２°±０．５°、１４．２°±０．５°、１５．７°±０．５°、１６．８°±０．５°、２１．４°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される少なくとも三つのピークを示す、１１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザ−テトラシクロ［１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエンの結晶質クエン酸塩。
【請求項２】
塩が１：１塩である、請求項１記載の結晶質塩。
【請求項３】
Ｘ線回折において、２θスケール上、７．８°±０．５°、１０．２°±０．５°、１４．２°±０．５°、１５．７°±０．５°、１６．８°±０．５°、２１．４°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される少なくとも四つのピークを示す、請求項１又は２記載の結晶質塩。
【請求項４】
Ｘ線回折において、２θスケール上、７．８°±０．５°、１０．２°±０．５°、１４．２°±０．５°、１５．７°±０．５°、１６．８°±０．５°、２１．４°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される少なくとも六つのピークを示す、請求項１又は２記載の結晶質塩。
【請求項５】
Ｘ線回折において、２θスケール上、７．８°±０．５°、１０．２°±０．５°、１４．２°±０．５°、１５．７°±０．５°、１６．８°±０．５°、２１．４°±０．５°及び２２．４°±０．５°のピークを示す、請求項１又は２記載の結晶質塩。
【請求項６】
Ｘ線回折において、２θスケール上、１０．９°±０．５°、１７．１°±０．５°、２３．３°±０．５°、２５．１°±０．５°、２５．８°±０．５°及び２７．５°±０．５°のピークを示す、請求項５記載の結晶質塩。
【請求項７】
Ｘ線回折において、２θスケール上、７．２°±０．５°、１７．６°±０．５°、１８．５°±０．５°、１８．７°±０．５°、２０．７°±０．５°、２３．１°±０．５°、２４．２°±０．５°、２６．２°±０．５°、２６．９°±０．５°、２８．７°±０．５°、２９．３°±０．５°、３１．０°±０．５°、３２．４°±０．５°、３７．３°±０．５°、３８．６°±０．５°、３９．９°±０．５°及び４１．６°±０．５°のピークを示す、請求項６記載の結晶質塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の結晶質塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
増殖性疾患を治療又は予防するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記増殖性疾患がガンである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
増殖性疾患の治療又は予防のための請求項１〜７のいずれか１項記載の結晶質塩。
【請求項１２】
前記増殖性疾患がガンである、請求項１１記載の結晶質塩。
【請求項１３】
増殖性疾患の治療のための薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の結晶質塩の使用。
【請求項１４】
前記増殖性疾患がガンである、請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザ−テトラシクロ［１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエンのクエン酸塩に関する。加えて、本発明は、当該クエン酸塩を含有する医薬組成物及び特定の医学的状態の治療における当該塩の使用方法に関する。
【０００２】
背景技術
化合物１１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザ−テトラシクロ［１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエン（化合物Ｉ）は、ＰＣＴ／ＳＧ２００６／０００３５２において初めて記載されたものであり、数多く医学的状態の治療のための薬学的活性薬剤として有意な見込みを示し、この化合物によって示される活性プロフィールに基づいてこの化合物の臨床的開発が進行中である。
【０００３】
【化１】
0005669748.tif 000002
【０００４】
量産及び最終的には工業的使用に適した薬物の開発においては、対象の標的に対する薬物活性の許容可能レベルは、考慮しなければならない重要な変数の一つでしかない。たとえば、医薬組成物の調合においては、薬学的活性物質が、工業的製造法において確実に再現することができ、その薬学的活性物質が暴露される条件に耐えるのに十分な頑強さを有する形態にあるということが必須である。
【０００５】
製造の意味において、工業的製造中、薬学的活性物質の製造法は、同じ製造条件が使用される場合に同じ物質が再現されるような方法であることが重要である。加えて、薬学的活性物質は固体形態で存在して、製造条件の小さな変更が、製造される薬学的活性物質の固体形態の大きな変化をもたらさないことが望ましい。たとえば、製造法は、信頼できる原則で同じ結晶性を有する物質を確実に製造し、また、同じ水和レベルを有する物質を製造することが重要である。
【０００６】
加えて、薬学的活性物質は、分解、吸湿性及びその後の固体形態への変化に対して安定であることが重要である。これは、医薬処方への薬学的活性物質の配合を容易にするために重要である。薬学的活性物質が、水を吸収する（ゆっくり又は時間とともに）という意味において吸湿性（「粘着性」）であるならば、同じ用量を提供するために添加される薬物への物質の量が水和の程度に依存して大きく異なるため、薬学的活性物質を確実に調合することはほぼ不可能である。さらには、水和又は固体形態における変化（「多形性」）が物理化学的性質、たとえば溶解度又は溶解速度の変化をもたらすおそれがあり、それが他方で、患者における非一貫的な経口吸収をもたらすおそれがある。
【０００７】
したがって、薬学的活性物質の化学的安定性、固体状態安定性及び「保存寿命」は非常に重要な要因である。理想的な状況において、薬学的活性物質及びそれを含有する組成物は、その活性物質の物理化学的特徴、たとえばその活性、水分含量、溶解度特性、固体形態などの有意な変化を示すことなく、かなりの期間にわたって有効に貯蔵することができるべきである。
【０００８】
１１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザ−テトラシクロ［１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエンに関しては、その塩酸塩に対して初期研究が実施され、多形が優勢であることが示され、化合物は、製造条件に依存して二つ以上の結晶形態をとることがわかった。加えて、製造条件が一定のままである場合でさえ、水分含量及び多形の比がバッチごとに異なるということが認められた。このようなバッチ間の非一貫性及び示された吸湿性が、工業的観点から、塩酸塩を比較的望ましくないものにした。
【０００９】
したがって、上記で特定した課題の一つ以上を解決又は改善する１１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザ−テトラシクロ［１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエンの塩（単数又は複数）を開発することが望ましいであろう。
【００１０】
発明の概要
本発明は、１１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザ−テトラシクロ［１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエンのクエン酸塩を提供する。
【００１１】
いくつかの実施態様において、塩は結晶質である。
【００１２】
いくつかの実施態様において、塩は１：１クエン酸塩である。いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２θスケール上、２２．４°±０．５°でピークを示す。
【００１３】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２θスケール上、１０．２°±０．５°及び１５．７°±０．５°でピークを示す。
【００１４】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２θスケール上、７．８°±０．５°、１０．２°±０．５°、１４．２°±０．５°、１５．７°±０．５°、１６．８°±０．５°、２１．４°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される少なくとも四つのピークを示す。
【００１５】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２θスケール上、７．８°±０．５°、１０．２°±０．５°、１４．２°±０．５°、１５．７°±０．５°、１６．８°±０．５°、２１．４°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される少なくとも六つのピークを示す。
【００１６】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２θスケール上、７．８°±０．５°、１０．２°±０．５°、１４．２°±０．５°、１５．７°±０．５°、１６．８°±０．５°、２１．４°±０．５°及び２２．４°±０．５°のピークを示す。
【００１７】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩はまた、Ｘ線回折において、２θスケール上、７．２°±０．５°、１０．９°±０．５°、１７．１°±０．５°、１７．６°±０．５°、１８．５°±０．５°、１８．７°±０．５°、２０．７°±０．５°、２３．１°±０．５°、２３．３°±０．５°、２４．２°±０．５°、２５．１°±０．５°、２５．８°±０．５°、２６．２°±０．５°、２６．９°±０．５°、２７．５°±０．５°、２８．７°±０．５°、２９．３°±０．５°、３１．０°±０．５°、３２．４°±０．５°、３７．３°±０．５°、３８．６°±０．５°、３９．９°±０．５°及び４１．６°±０．５°のピークを示す。
【００１８】
本発明はまた、上記塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、本発明の塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、増殖性疾患を治療又は予防する方法を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性疾患はガンである。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の治療における本発明の塩の使用を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性疾患はガンである。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の治療のための薬の製造における本発明の塩の使用を提供する。いくつかの実施態様において、増殖性疾患はガンである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】バッチＨＣｌ１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図を示す。低分解能トレース（Ｃ２、上）及び高分解能トレース（Ｄ５０００、下）。
【図２】バッチＨＣｌ１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（上）及び熱重量分析（ＴＧＡ）（下）の結果を示す。
【図３】バッチＨＣｌ１の重量蒸気収着（Gravimetric Vapour Sorption）（ＧＶＳ）の結果を示す。
【図４】ＧＶＳの前後のバッチＨＣｌ１のＸＲＰＤ回折図を示す。
【図５】バッチＨＣｌ２のＸＲＰＤ回折図を示す。
【図６】バッチＨＣｌ２のＴＧＡ（上）及びＤＳＣ（下）の結果を示す。
【図７】バッチＨＣｌ３のＸＲＰＤ回折図を示す。
【図８】バッチＨＣｌ３のＴＧＡ（上）及びＤＳＣ（下）の結果を示す。
【図９】バッチＨＣｌ４の高分解能ＸＲＰＤ回折図を示す。
【図１０】バッチＨＣｌ４のＤＳＣ（上）及びＴＧＡ（下）の結果を示す。
【図１１】バッチＨＣｌ４のＧＶＳの結果を示す。
【図１２】バッチＨＣｌ５のＸＲＰＤ回折図を示す（２条件）。
【図１３】バッチＨＣｌ５（エタノールから調製）のＤＳＣサーモグラムの結果を示す。
【図１４】バッチＨＣｌ６のＸＲＰＤ回折図を示す。低分解能トレース（Ｃ２、上）及び高分解能トレース（Ｄ５０００、下）。
【図１５】バッチＨＣｌ６のＴＧＡ（上）及びＤＳＣ（下）の結果を示す。
【図１６】バッチＨＣｌ６のＧＶＳの結果を示す。
【図１７】バッチクエン酸塩１、２、３及び４の高分解能Ｘ線回折パターン（Ｄ５０００）を示す。
【図１８】バッチクエン酸塩１のＴＧＡ（上）及びＤＳＣ（下）の結果を示す。
【図１９】バッチクエン酸塩２のＴＧＡ（上）及びＤＳＣ（下）の結果を示す。
【図２０】バッチクエン酸塩３のＴＧＡ（上）及びＤＳＣ（下）の結果を示す。
【図２１】バッチクエン酸塩４のＴＧＡ（上）及びＤＳＣ（下）の結果を示す。
【図２２】バッチクエン酸塩１の可変温度Ｘ線回折パターンを示す。
【図２３】バッチクエン酸塩１のＧＶＳ実験を示す。
【図２４】バッチクエン酸塩１のＧＶＳ後ＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図２５】図１７の計器とは異なる計器で記録されたバッチクエン酸塩２の高分解能Ｘ線回折パターンを示す。
【図２６】図１７の計器とは異なる計器で記録されたバッチクエン酸塩３の高分解能Ｘ線回折パターンを示す。
【図２７】図１７の計器とは異なる計器で記録されたバッチクエン酸塩４の高分解能Ｘ線回折パターンを示す。
【図２８】図１７の計器とは異なる計器で記録されたバッチクエン酸塩５の高分解能Ｘ線回折パターンを示す。
【図２９】図１７の計器とは異なる計器で記録されたバッチクエン酸塩６の高分解能Ｘ線回折パターンを示す。
【図３０】恒湿チャンバ中６０℃及び９６％ＲＨにおける一週間の保管の前後におけるクエン酸塩グループＡ物質のＸ線回折パターンを示す。
【００２３】
詳細な説明
上述したように、１１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザ−テトラシクロ［１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエンの特定の塩が単一の頑強な多形として存在するということが今や見いだされた。特に、本出願人は、この化合物のクエン酸塩が単一の多形として存在することを見いだした。
【００２４】
クエン酸の構造は当業者には明白であると考えられるが、不確かさを回避するため、その構造を以下に示す。
【００２５】
【化２】
0005669748.tif 000003
【００２６】
化合物Ｉへの初期の研究は、塩酸塩の分析を含むものであった。以下の表１に要約するように、初期に調製された塩酸塩は、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＧＶＳ及びＸＲＰＤパターンにおいて有意な可変性を示す非一貫的な固体形態を製造することがわかった（図１〜１６を参照）。
【００２７】
【表１】
0005669748.tif 000004
【００２８】
表から見てとれるように、同じ製造条件（バッチ１〜３）を使用したにもかかわらず、六つの塩酸塩バッチの分析で特定された固体形態の幅広い変化があり、この塩の場合、高度な多形性があることが示された。
【００２９】
バッチＨＣｌ１の試料のＸＲＰＤ（表１を参照）が図１に示されている。この回折図は、このバッチが比較的低いレベルの結晶性及び非晶質ハローを有して、相の混合物を示すことを示す。バッチＨＣｌ１の試料の熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が図２に示されている。ＴＧＡは、１００℃までで、水１．４当量に等しい合計４．５％に達する二段階重量損失を示す。これは、それぞれ４０℃及び８８℃の立ち上がり点を有する、ＤＳＣで見られる二つの吸熱に十分に対応する。1Ｈ  ＮＭＲにおいてプロセス溶媒は認められなかったため、これは、試料からの水の損失である可能性が非常に高い。その後、新たな固体形態への相変化である可能性が非常に高い、発熱事象立ち上がり点１４１℃が続き、次いで、最終的な吸熱事象、おそらくは融解の立ち上がり点２３８℃が続き、その後、分解が起こる。これらの物理的変化は、ホットステージ顕微鏡画像で視覚的に見ることができる。
【００３０】
バッチＨＣｌ１の試料のＧＶＳ結果が図３に示されている。試料は、９０％ＲＨで＋５．５％の初期吸着サイクルにおける水の初期吸着を示す。その後、試料は、乾燥状態に向かいながら５％質量を損失し、次いで、４０％ＲＨに向かいながら２％質量を再取得し、合計増加が２％である。この２％の増加が水分含量を二水和物に対応する６．５％に引き上げる。試料は、ひとたび十分に高いレベルの湿度に暴露されると水を取得し、その後、ＧＶＳ実験中は永久的にその水を保持する、部分的に脱水された水和物であると思われる。ＧＶＳ実験ののち物質の固体形態の変化があったかどうかを決定するために、ＸＲＰＤ回折図を取得した。それが図４に示されている。ＧＶＳ後のＸ線回折図は出発原料のそれに類似しているが、より強いピークを有している。また、当初の回折図におけるいくつかの小さなピーク（約８．５及び１５．５  ２θ）が消滅している。ＧＶＳ実験に付された物質は二つ以上の結晶相（形態）を含み、それらの形態の一つが、高湿度に暴露されたとき変化するという可能性が高い。
【００３１】
バッチＨＣｌ２のＸＲＰＤスペクトルが図５に示され、見てとれるように、ＨＣｌ１バッチで得られたＸＲＰＤとで低い相関がある。バッチＨＣｌ２のＴＧＡ及びＤＳＣスペクトルが図６に示され、バッチＨＣｌ１とでいくつかの類似性を有するが、同一ではない。バッチＨＣｌ２は、ＴＧＡの最初の段階で５．６％の水を損失したのち、２６０℃で分解した。この水分損失は水１．６７当量に相当する。ＤＳＣスペクトルは、バッチＨＣｌ１で見られるように同じ三つの熱的事象を示すが、二つのデータセットは明らかに同一ではない。
【００３２】
バッチＨＣｌ３のＸＲＰＤスペクトルが図７に示され、ＨＣｌ１又はＨＣｌ２バッチのいずれとも十分には合致していない。バッチＨＣｌ３のＸＲＰＤはかなり複雑であり、他のバッチよりも多くの反射を有し、６．７の２θにおけるさらなる反射は他のバッチには存在しない。バッチＨＣｌ３のＴＧＡ及びＤＳＣスペクトルが図８に示されている。試料は、ＴＧＡの最初の段階で１．５％の水を損失し、次いで１６５℃でさらに１．９７％、おそらくは溶媒を損失したのち、２６０℃で分解した。この水分損失は、カールフィッシャー分析によって示される１．１当量（３．７９％）よりも低い、水０．５当量に相当する。これに考えられる一つの理由は、脱水によって構造中に閉じ込められた水を、閉じ込められた水を解放する格子の小さな拡張又は結晶構造の変化によって解放するためには、より高い温度が求められるということである。ＴＧＡにおける合計重量損失は３．４％である。ＤＳＣスペクトルは、バッチＨＣｌ１及び２で見られるものと同じ三つの熱的事象を示すが、２００℃でさらなる吸熱事象、おそらくは脱溶媒が見られる。
【００３３】
上記で認められた挙動を精査するために、環流するアセトニトリル／水からＨＣｌ塩を再結晶させて、黄色の粉末７９mg、すなわちバッチＨＣｌ４を得た。これをＸＲＰＤ、ＴＧＡ及びＤＳＣによって分析した。そのデータが図９及び１０に示されている。この物質は、ＨＣｌ塩の単一の単離可能な多形であることが示された（以下「グループ１」と呼ぶ）。再結晶の代替として、遊離塩基及び水性酸からのグループ１物質の直接形成を達成することもできる。バッチＨＣｌ４（グループ１）のＸＲＰＤスペクトルを示す図９は、前記バッチのいずれとも十分には合致しなかった。図１０は、バッチＨＣｌ４のＴＧＡ及びＤＳＣスペクトルを示し、周囲温度と１０８℃との間で試料がその質量の６．５％を損失することを示している。水２当量は６．５８％に等しい。これは、ＤＳＣで見られるブロードな吸熱（立ち上がり点＝７６℃）と十分に相関している。その後、ＤＳＣは、発熱相変化（立ち上がり点＝１４８℃）を示したのち、最終的な吸熱（立ち上がり点２２２℃）を示すに至る。
【００３４】
ＧＶＳ分析が実施され、データが図１１に示されている。試料は、水の吸収をほとんど示さず、４０％ＲＨから９０％ＲＨまでで１．６％の質量しか取得していない。試料は、９０％ＲＨから乾燥状態までで２．８％の質量を損失した。試料をＧＶＳ後のＸＲＰＤによって分析した。試料の形態は変化なしであった（データ示さず）。
【００３５】
ＨＣｌ塩を非晶質ＨＣｌ塩から「熟成（maturation）」法によって合成すると、第二の異なる単離可能な多形（バッチＨＣｌ５）を調製することができる。この方法においては、バイアル中、少量の非晶質塩（１０mg）をメタノール又はエタノール１０又は２０容量で処理した。その後、バイアルをキャップで閉じ、周囲温度から５０℃まで各条件下で費やされる４時間ごとに循環する熟成チャンバに入れた。約１８時間後、試料をろ過し、分析した。この物質は、グループ１物質とは異なるＨＣｌ塩の単一の多形であることが示された（以下「グループ２」と呼ぶ）。図１２は、エタノール（２０容量、上）及びメタノール（１０容量、下）中で調製した試料のＸＲＰＤ回折図を示す。試料間で小さな違いはあるが、これらのデータが、本明細書に記載される他のバッチとはかなり異なるということは明らかである。図１３は、明らかに他のバッチよりもはるかに複雑である、エタノール中で調製した試料のＤＳＣを示す。
【００３６】
ＨＣｌ塩を、アセトン又はアルコール系溶媒中、メタノール性又は水性ＨＣｌを用いて遊離塩基から合成すると、第三の異なる単離可能な多形、すなわちバッチＨＣｌ６を調製することができる。図１４は、低分解能計器及び高分解能計器で記録されたＸＲＰＤ回折図を示し、ここでもまた、本明細書に記載される他のバッチとは異なる。顕著なことに、図１５に示すＤＳＣ及びＴＧＡスペクトルは非常に単純であり、ＴＧＡでは、約２４０℃で分解が起こるまで重量損失はほとんど記録されず、同じくＤＳＣでも、融解及び分解が起こるまで熱的事象は見られない。この物質は、グループ１及び２物質とは異なるＨＣｌ塩の単一の多形であることが示された（以下「グループ３」と呼ぶ）。ＧＶＳ（図１６）において、試料は、水の収着をほとんど示さず、４０％ＲＨから９０％ＲＨまでで１．６％の質量しか取得していない。試料は、９０％ＲＨから乾燥状態までで２．４％の質量を損失した。試料をＧＶＳ後のＸＲＰＤによって分析した。実験後、試料の形態は変化なしであった（データ示さず）。バッチＨＣｌ４及び６（グループ１及び３）からのＧＶＳ実験は、互いにはいくらか類似していたが、バッチＨＣｌ１のそれとは異なり、ＨＣｌ塩の可変性がさらに強調された。
【００３７】
グループ３物質を、それをグループ１物質又は実際には別の水和形態もしくは多形に転化させるかもしれない条件下の応力に付した。このように、試料を４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／９６％ＲＨで貯蔵し、規則的な間隔でＸＲＰＤによって分析した。結果が表２にまとめられている。
【００３８】
【表２】
0005669748.tif 000005
【００３９】
ＸＲＰＤデータ（図示せず）から、グループ３物質は高温及び高湿でグループ１物質に転化することができると思われる。グループ３物質が製造に好ましい形態として選択される場合、制御されたやり方で製造されなければならず、グループ１物質に転化しないことを保証するために製造後操作、たとえば調合法が制御されなければならないため、これは影響を有するであろう。
【００４０】
概して、１１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザ−テトラシクロ［１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエンＨＣｌ塩を調製し、精製するために使用される方法は、有意なバッチ間のばらつきが認められることから、化合物の多形を十分に制御しているとはいえない。三つの異なる明白に単離可能な固体形態を特定するための入念な作業にもかかわらず（バッチＨＣｌ４〜６）、より大規模の製造されたバッチ（ＨＣｌ１〜３）がこれらの参照標準のいずれにも密接には適合しないということは全く明らかである。バッチＨＣｌ１及び３は、いずれも、さまざまな非晶質含量を有するグループ１及び３形態の混合物である。バッチＨＣｌ２はグループ１にかなり近いが、残念ながら、ＸＲＰＤパターン中に説明できない他のピークを含む。加えて、単一の多形が製造された場合（バッチ４〜６）でさえ、それらはなおも有意な吸水を示し（通常は１．６％まで）、それが、一貫した用量を保証するために、医薬処方におけるそれらの使用を困難にしている。加えて、ＤＳＣ分析の観点から塩酸塩（バッチＨＣｌ６―グループ３）のもっとも有望なものは、上記のような応力下、他の多形に転化するということが見いだされ、これが安定な多形ではないということが示された。
【００４１】
上記のように、塩酸塩で認められた許容不可能なばらつきの結果として、代替の頑強な固体形態が求められた。さらなる発見の努力が、クエン酸塩を一つのそのような頑強な固体形態として特定した。表３は、調製され、分析されたクエン酸塩のバッチを示す。
【００４２】
【表３】
0005669748.tif 000006
【００４３】
上記表において参照したクエン酸塩の様々なバッチの分析は、単一の多形としての顕著な一貫性を実証した。
【００４４】
図１７は、クエン酸塩１を参照標準として使用した場合のバッチクエン酸１、２、３及び４の高分解能Ｘ線回折パターン（Ｄ５０００）を示す。固体形態分類を確立するために、バッチどうしが実際に非常に類似しており、本質的には同一であるということが全く明らかである。認められたすべてのピークの完全なリストが表５に示されている。
【００４５】
図１８、１９、２０及び２１は、バッチクエン酸塩１、２、３及び４それぞれの場合のＴＧＡ（上）及びＤＳＣ（下）スペクトルを示す。熱重量分析は、融解して１８０℃で分解するまでクエン酸塩が重量損失を示さないことを明らかに実証している。これは、クエン酸塩の一般的な温度安定性及び頑強な性質を示し、また、クエン酸塩が一般的に吸湿性ではないことを示す。加えて、示差走査熱量測定プロットの検査は、これらの塩に関して他の事象（相変化など）が明白ではないことを示す。また、このデータから、バッチがその熱プロフィールにおいて本質的に同一であることが明らかである。
【００４６】
図２２は、バッチクエン酸塩１の可変温度Ｘ線回折パターンを示す。示された可変温度Ｘ線回折パターンを参照すると、実験の温度にかかわらず変化が見られないことが注目され、ここでもまた、クエン酸塩の頑強な性質が示されている。加えて、図２３及び２４は、ＧＶＳ実験及びＧＶＳ後のＸＲＰＤスペクトルをそれぞれ示す。データは、バッチクエン酸１が同じく低い吸湿性を有し、０〜９０％ＲＨの間で有意量の水が吸収されない（０．８％未満）ことを示す。ＧＶＳ実験の前後でＸＲＰＤパターンに変化はない。
【００４７】
図２５、２６、２７、２８及び２９は、図１７の機器とは異なる計器で記録されたバッチクエン酸２、３、４、５及び６の高分解能Ｘ線回折パターンをそれぞれ示す。このデータは非常に良好な分解能を有し、図１７に比較してｙ軸におけるピークが拡大しているが、本明細書に提示される他のＸＲＰＤデータと本質的に同一の２θ及び相対強度で反射が生じていることが明らかである。
【００４８】
クエン酸塩の多形の傾向を決定するために、グループＡ物質を２７の異なる溶媒の中で熟成させた。少量の固体を対応する溶媒（以下表４を参照）でスラリー化し、インキュベータ中に貯蔵し、４時間ごと５０℃／室温の加熱／冷却サイクルに２４時間付した。その後、溶媒を真空下で除去し、残る固体をＸＲＰＤによって分析した。すべてのケースにおいて一つの固体形態のみが特定された。
【００４９】
【表４】
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【００５０】
試料を恒湿チャンバ中６０℃及び９６％ＲＨで一週間維持する、より過酷な条件でクエン酸塩グループＡの安定性を試験した。図３０は、これらの条件下でさえ、結晶パターンの変化が認められないことを示す。
【００５１】
【表５】
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【００５２】
見てとれるように、クエン酸塩は、Ｘ線回折において、２θスケール上、２２．４°±０．５°でピークを示すことを特徴とすることができる。
【００５３】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩はさらに、Ｘ線回折において、２θスケール上、１０．２°±０．５°及び１５．７°±０．５°でピークを示すことを特徴とすることができる。
【００５４】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩はさらに、Ｘ線回折において、２θスケール上、７．８°±０．５°１０．２°±０．５°、１４．２°±０．５°、１５．７°±０．５°、１６．８°±０．５°、２１．４°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される少なくとも四つのピークを示すことを特徴とすることができる。
【００５５】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩はさらに、Ｘ線回折において、２θスケール上、７．８°±０．５°、１０．２°±０．５°、１４．２°±０．５°、１５．７°±０．５°、１６．８°±０．５°、２１．４°±０．５°及び２２．４°±０．５°からなる群より選択される少なくとも六つのピークを示すことを特徴とすることができる。
【００５６】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩はさらに、Ｘ線回折において、２θスケール上、７．８°±０．５°、１０．２°±０．５°、１４．２°±０．５°、１５．７°±０．５°、１６．８°±０．５°、２１．４°±０．５°及び２２．４°±０．５°でピークを示すことを特徴とすることができる。
【００５７】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩はさらに、Ｘ線回折において、２θスケール上、１０．９°±０．５°、１７．１°±０．５°、２３．３°±０．５°、２５．１°±０．５°、２５．８°±０．５°及び２７．５°±０．５°でピークを示すことを特徴とすることができる。
【００５８】
いくつかの実施態様において、クエン酸塩はさらに、Ｘ線回折において、２θスケール上、７．２°±０．５°、１７．６°±０．５°、１８．５°±０．５°、１８．７°±０．５°、２０．７°±０．５°、２３．１°±０．５°、２４．２°±０．５°、２６．２°±０．５°、２６．９°±０．５°、２８．７°±０．５°、２９．３°±０．５°、３１．０°±０．５°、３２．４°±０．５°、３７．３°±０．５°、３８．６°±０．５°、３９．９°±０．５°及び４１．６°±０．５°でピークを示すことができることを特徴とする。
【００５９】
当業者によって理解されるように、回折の相対強度は、試料調製方法及び使用機器のタイプのような多数の要因に依存して異なることができる。加えて、場合によっては、上記で参照したピークのいくつかが検出できないこともある。
【００６０】
本発明の塩は、適切な溶媒中、化合物（Ｉ）の遊離塩基を適切な形態のクエン酸と反応させ、結晶化、沈降又は蒸発ののち得られた塩を反応混合物から回収することによって製造することができる。
【００６１】
塩を形成するための反応は、遊離塩基が適切な可溶性を有する非干渉性の溶媒又は溶媒混合物中で実施することができる。このタイプの適当な溶媒の例は、トルエン、テトラヒドロフラン及び水を含む。方法は一般に、遊離塩基を高温、たとえば２０℃超の適切な溶媒に溶解させることを含む。いくつかの実施態様、たとえばテトラヒドロフランにおいては、遊離塩基を約６５℃の溶媒に溶解させる。いくつかの実施態様、たとえば水においては、遊離塩基を約９０℃の溶媒に溶解させる。
【００６２】
ひとたび遊離塩基を適切な溶媒に溶解させると、方法は適量の酸の添加を含む。酸の量は異なることができるが、一般に、使用される酸の量は化学量論的当量又はわずかに化学量論的過剰量である。酸の添加ののち、方法は一般に、反応混合物を添加温度で１時間かく拌し、次いで反応混合物を反応温度よりも低い温度まで冷却して結晶化を促進することを含む。ひとたび所望のレベルの結晶形成が起こると、結晶をろ過によって単離し、当技術分野で通常の手段を使用して乾燥させることができる。
【００６３】
もう一つの実施態様において、本発明は、増殖性疾患の治療における本発明の塩の使用を提供する。このタイプの化合物の使用のための調合及び方法ならびにそれによって治療することができる疾患は、ＰＣＴ／ＳＧ２００６／０００３５２に開示されているとおりである。
【００６４】
以下の非限定的な例を参照して本発明を説明する。塩酸塩は、比較例に関して先に述べたようにして調製し、同様なやり方で分析した。
【００６５】
実施例１
化合物Ｉの塩酸塩の形成（比較例）
遊離塩基１１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザ−テトラシクロ［１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエンをジクロロメタンに溶解させ、環流状態にし、活性炭で処理した。混合物を熱いうちにセライトのパッドに通してろ過し、クロロメタンで洗浄した。ろ液にメタノール性ＨＣｌを加え、混合物を１０〜１５℃で２〜３時間かく拌した。スラリーを５〜１０℃に冷却し、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空オーブン中、４０〜４５℃で乾燥させて、塩酸１１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１４，１９−ジオキサ−５，７，２６−トリアザ−テトラシクロ［１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）］ヘプタコサ−１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３−デカエン塩酸塩を得た。
【００６６】
実施例２
クエン酸塩の形成
化合物Ｉ（５０mg、０．１０６mmol）をＴＨＦ又はトルエン（２ml）中に懸濁させ、ゆるやかに６５℃まで加熱すると、明澄な溶液になった。次いで、溶液をクエン酸１当量で処理し、６５℃で１時間加熱し、ゆっくりと一晩かけて５℃まで冷まして結晶化を促進した。次いで、このようにして形成した結晶をろ過によって単離した。
【００６７】
実施例３
クエン酸塩の形成
化合物Ｉ（５０mg、０．１０６mmol）をＴＨＦ（２ml）中に懸濁させ、ゆるやかに６５℃まで加熱すると、明澄な溶液になった。次いで、溶液をクエン酸（水溶液として）１当量で処理し、９０℃で１時間加熱し、ゆっくりと一晩かけて５℃まで冷まして結晶化を促進した。次いで、このようにして形成した結晶をろ過によって単離した。
【００６８】
実施例４
熱重量分析及び示差走査熱量測定
塩酸塩（比較）及びクエン酸塩の両試料を、以下の条件下、熱重量分析及び示差走査熱量測定に付した。５０ポジションオートサンプラを装備したTA Instruments Q2000においてＤＳＣデータを収集した。認証インジウムを使用して、エネルギー及び温度較正に関して計器を較正した。一般に、ピンホール付きアルミニウムパンの中で各試料０．５〜３mgを１０℃.min-1で２５℃から２７０℃まで加熱した。
【００６９】
５０ml.min-1の窒素パージを試料上に維持した。計器制御ソフトウェアはThermal Advantage v4.6.6であり、データはUniversal Analysis v4.3Aを使用して解析した。あるいはまた、５０ポジションオートサンプラを装備したMettler DSC 823eにおいてＤＳＣデータを収集した。認証インジウムを使用して、エネルギー及び温度に関して計器を較正した。一般に、ピンホール付きアルミニウムパンの中で各試料０．５〜３mgを１０℃.min-1で２５℃から２７０℃まで加熱した。５０ml.min-1の窒素パージを試料上に維持した。計器制御及びデータ解析ソフトウェアはSTARe v9.01であった。
【００７０】
１６ポジションオートサンプラを装備したTA Instruments Q500 TGAにおいてＴＧＡデータを収集した。認証アルメルを使用して計器を温度較正した。一般に、各試料５〜３０mgは予め秤量した（pre-tared）白金るつぼ及びアルミニウムＤＳＣパンに載せ、１０℃.min-1で周囲温度から３００℃まで加熱した。６０ml.min-1の窒素パージを試料上に維持した。計器制御ソフトウェアはThermal Advantage v4.6.6であり、Universal Analysis v4.3Aを使用してデータを解析した。あるいはまた、３４ポジションオートサンプラを装備したMettler TGA/SDTA 851eにおいてＴＧＡデータを収集した。認証インジウムを使用して計器を温度較正した。一般に、各試料５〜３０mgを事前に秤量したアルミニウムるつぼに載せ、１０℃.min-1で周囲温度から３００℃まで加熱した。５０ml.min-1の窒素パージを試料上に維持した。計器制御及びデータ解析ソフトウェアはSTARe v9.01であった。走査の結果は先に説明した図面に示されている。
【００７１】
実施例５
Ｘ線回折分析
塩酸塩（比較）及びクエン酸塩の両試料をＸ線回折に付して特徴的なＸ線回折パターンを決定した。使用した条件は以下のとおりであった。Ｘ線粉末回折パターンは、Siemens D5000回折計において、ＣｕＫα放射線（４０kV、４０mA）、θ−θゴニオメータ、Ｖ２０の発散スリット及び受光スリット、グラファイト二次モノクロメータならびにシンチレーションカウンタを使用して収集した。認証コランダム標準（ＮＩＳＴ  １９７６）を使用して計器を性能チェックした。
【００７２】
周囲条件
周囲条件下で実験される試料は、粉末を使用するフラットパネル標本（flat plate specimens）としてそのままで用意した。約３５mgの試料を、研磨されたゼロバックグラウンド（zero-background）（５１０）シリコンウェーハに切り込まれたキャビティの中にやさしく詰め込んだ。分析中、試料をそれ自体の面において回転させた。データ収集の詳細は以下のとおりであった。
・角度範囲：２〜４２°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・収集時間：４s.step-1
【００７３】
あるいはまた、Bruker AXS C2 GADDS回折計において、ＣｕＫα放射線（４０kV、４０mA）、自動化XYZステージ、自動試料ポジショニングのためのレーザビデオ顕微鏡及びHiStar二次元面積検出器を使用してＸ線粉末回折パターンを収集した。Ｘ線光学系は、単一のゲーベル多層膜ミラーを０．３mmのピンホールコリメータと結合したものからなる。ビームの開き（beam divergence）、すなわち試料に当たるＸ線ビームの有効サイズは約４mmであった。θ−θ連続走査モードを、３．２°〜２９．７°の有効２θ範囲を与える２０cmの試料−検出器間距離で使用した。一般に、試料をＸ線ビームに１２０秒間暴露させた。
【００７４】
周囲条件下で実験される試料は、粉末を使用するフラットパネル標本（flat plate specimens）として研削なしでそのままで用意した。約１〜２mgの試料をガラススライドに軽く押し当てて平坦面を得た。
【００７５】
非周囲条件
非周囲条件下で実験される試料は、熱伝導性化合物を有するシリコンウェーハに取り付けた。そして、試料を適切な温度まで約１０℃.min-1で加熱し、その後、等温で約２分間保持したのち、データ収集を開始した。
【００７６】
クエン酸塩のＸ線回折パターンは先に説明した図面に示されている。
【００７７】
実施例６
可変温度Ｘ線回折
クエン酸塩の試料の安定性を精査するために、可変温度Ｘ線回折を実施した。このように、塩を、Ｘ線回折条件下、一連の温度で走査し、特徴的なピークを決定した。各走査の結果は先に説明した図面に示されている。
【００７８】
本発明に記載された具体的な実施態様の詳細は限定として解釈されてはならない。本発明の本質及び範囲を逸することなく様々な均等物及び改変を達成することができ、そのような均等な実施態様は本発明の一部であるということが理解されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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