(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群から選択される化合物：
【表１】
0005654456.tif 000110
【表２】
0005654456.tif 000111
【表３】
0005654456.tif 000112
【表４】
0005654456.tif 000113
【表５】
0005654456.tif 000114
【表６】
0005654456.tif 000115
【表７】
0005654456.tif 000116
【表８】
0005654456.tif 000117
【表９】
0005654456.tif 000118
【表１０】
0005654456.tif 000119
【表１１】
0005654456.tif 000120
【表１２】
0005654456.tif 000121
【表１３】
0005654456.tif 000122
【表１４】
0005654456.tif 000123
【表１５】
0005654456.tif 000124
【表１６】
0005654456.tif 000125
【表１７】
0005654456.tif 000126
【表１８】
0005654456.tif 000127
【表１９】
0005654456.tif 000128
【表２０】
0005654456.tif 000129
【表２１】
0005654456.tif 000130
【表２２】
0005654456.tif 000131
【表２３】
0005654456.tif 000132
【表２４】
0005654456.tif 000133
【表２５】
0005654456.tif 000134
【表２６】
0005654456.tif 000135
【表２７】
0005654456.tif 000136
【表２８】
0005654456.tif 000137
【表２９】
0005654456.tif 000138
【表３０】
0005654456.tif 000139
【表３１】
0005654456.tif 000140
【表３２】
0005654456.tif 000141
【表３３】
0005654456.tif 000142
【表３４】
0005654456.tif 000143
【表３５】
0005654456.tif 000144
【表３６】
0005654456.tif 000145
【表３７】
0005654456.tif 000146
【表３８】
0005654456.tif 000147
【表３９】
0005654456.tif 000148
【表４０】
0005654456.tif 000149
【表４１】
0005654456.tif 000150
【表４２】
0005654456.tif 000151
【表４３】
0005654456.tif 000152
あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、ＭｅｔＡＰ−２阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005654456.tif 000002
式中、
Ｚは、
【化２】
0005654456.tif 000003
を示し、
【０００２】
Ｒ１、Ｒ２は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２を示し、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮを示し、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ３、Ｒ４は、各々互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＮＨ２を示し、
Ｒ６は、Ｈまたは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ、ＯＣ（＝Ｏ）を示すか、または不在であり、
Ｙは、ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ２）ｎを示し、
Ｒは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＣａｒｂ１を示し、
【０００３】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ−Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、
【化３】
0005654456.tif 000004
（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＨ２ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨＯ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ］ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６および／またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｒ６）２により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
【０００４】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、および／またはＯ、および／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨ２］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＮＨＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｙｃ−ＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されており、ここで１つのＮは酸化されていてもよく、
【０００５】
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
Ａｒ１は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡおよび／またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ２により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し、
Ｃａｒｂ１は、
【化４】
0005654456.tif 000005
を示し、
【０００６】
Ｒ５は、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２またはＨｅｔ１を示し、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｒＣＯＮ［（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨ］２または（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨを示し、
Ｈｅｔ１は、イミダゾリル、ピラゾリルまたは４−クロロ−２−メチルピラゾリルを示し、
Ｈｅｔ２は、１〜２個のＮ、および／またはＯ、および／またはＳ原子を有する単環式芳香族または飽和複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、ＮＨＣＯＡ、Ｎ（Ｒ６）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０００７】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／もしくはＯＨにより置き換えられていてもよく、または、
３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６を示し、
ｎは、１または２を示し、
ｐは、１、２、３または４を示し、
ｑは、０、１、２、３または４を示し、
ｒは、０、１または２を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【背景技術】
【０００８】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出すとの目的に基づく。
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩は、良好に耐容されつつ非常に有用な薬理学的特性を有することが見出された。
特に、これらは、メタルプロテアーゼへの、好ましくはメチオニンアミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ）への、特にサブタイプＭｅｔＡＰ−２への、制御、調節、および／または抑制作用を示す。これらは、癌に対する医薬として、また脂肪代謝によい影響を与える医薬として、また炎症に対する医薬としても用いることができる。
【０００９】
癌と闘うための他のプリン誘導体は、WO 2007/017609に開示されている。
WO 01/79157には、ＭｅｔＡＰ−２阻害活性を有し、血管形成の抑制のために、特に、例えば癌などの、その進展が血管形成に依存する疾患の処置のために用いることができる、置換ヒドラジドおよびＮ−アルコキシアミドが記載されている。
WO 02/081415には、癌、血管腫、増殖網膜症、関節リューマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼新血管形成、および肥満の処置のために用いることができる、ＭｅｔＡＰ−２阻害剤が記載されている。
WO 2008/011114には、リンパ性白血病およびリンパ腫の処置のために用いることができる、ＭｅｔＡＰ−２阻害剤が記載されている。
【００１０】
本発明の化合物の癌に対する作用は、特に血管形成に対抗するそれらの作用にある。血管形成の阻害は、７０を超える疾患、例えば卵巣癌（F. Spinella et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, S140）、乳癌（A. Morabito et al. Crit. Rev. Oncol./Hematol. 2004, 49, 91）、前立腺癌（B. Nicholson et al. Cancer Metastas. Rev. 2001, 20, 297）、糖尿病性失明、乾癬および黄斑変性（E. Ng et al. Can. J. Ophthalmol. 2005, 23, 3706）において有用であることが証明されている。
【発明の概要】
【００１１】
プロテアーゼは、多くの異なる細胞過程を制御し、特に、ペプチドおよびタンパク質の調整、特にタンパク質変換、タンパク質の成熟およびシグナルペプチドプロセシング、異常なタンパク質の分解および調節タンパク質の非活性化／活性化などを制御する。特に、新生ポリペプチドのアミノ末端修飾は、もっとも多い修飾である。アミノプロテアーゼは、アミノ酸をペプチドまたはタンパク質非保護Ｎ末端から切断するメタロプロテアーゼであり、この切断は同時または翻訳後の様式で行われる。
メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ）は、新生ペプチドの末端メチオニンを、特に最後から２番目のアミノ酸が小さく無電荷である場合に切断する（例えば、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、ＰｒｏまたはＣｙｓ）。
【００１２】
多くの疾患過程において、血管形成は、疾患の中心における原因であるか、または疾患の進行を悪化させる効果を有する。例えば癌のイベントにおいて、血管形成は、腫瘍サイズの増加と他の器官に侵入する能力をもたらす。血管形成が重要な役割を果たす他の疾患としては、乾癬、関節炎、動脈硬化、および眼の疾患、例えば糖尿病網膜症、老化による黄斑変性、虹彩ルベオーシスまたは血管新生緑内障、さらに炎症である。本発明が基づくところの式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、および記載の方法は、したがって、これらの疾患の処置に用いることができる。
【００１３】
したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、固形癌を含む癌、例えば（肺、すい臓、甲状腺、膀胱または結腸の）癌、骨髄疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば結腸絨毛腺腫）の処置のために投与される。
腫瘍としてはさらに、単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭ならびに、肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺がん、膵癌および／または乳癌を含む。
したがって、本発明は、前述の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、ならびに前述の疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、ならびにまた本発明の１種または２種以上の化合物の、このような投与を必要としている患者への投与を含む、前述の疾患の処置方法に関する。
【００１４】
本発明の化合物は、抗発癌作用を有することが示される。本発明の化合物は、疾患を有する患者に投与されて、例えば腫瘍増殖を阻害し、リンパ系増殖性疾患に関連する炎症を低減し、または移植拒絶反応もしくは組織修復などによる神経障害を抑制する。本化合物は、予防目的にまたは治療目的に好適である。本明細書において、用語「処置」は、疾患の予防および既に存在する状態の処置の両方を指す。増殖／活力の予防は、顕在している疾患の発症前に、例えば、腫瘍増殖を予防するために、本発明の化合物を投与することにより達成される。代替的に、化合物は、患者の臨床的症状を安定化または改善することにより、継続している疾患の処置のために用いられる。
【００１５】
宿主または患者は、すべての哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてもよい。動物モデルは、実験的調査の対象であり、これらはヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
特定の細胞の、本発明の化合物による処置に対する感受性は、in vitro試験により決定可能である。典型的には、細胞の培養物を、種々の濃度の本発明の化合物を用いて、活性剤が細胞死を誘発するかまたは細胞増殖、細胞の活力もしくは移動を阻害するのに十分な時間、通常は約１時間〜１週間の間インキュベートする。in vitro試験は、生検試料からの培養細胞を用いて行うことができる。処置後に残った細胞の量を次に決定する。
用量は、用いる具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに応じて変化する。治療用量は、一般に、患者の生活力を維持しつつ、標的組織での望ましくない細胞集団をかなり低下させるのに十分である。処置は一般に、かなりの低下が生じるまで、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低下まで続けられ、身体で望ましくない細胞が実質的に検出されなくなるまで続けてもよい。
【００１６】
本発明の化合物は、ＭｅｔＡＰ−２の特異的阻害を引き起こすことが見出された。本発明の化合物は、例えば本明細書に記載の試験において検出可能な、有利な生物学的活性を示すのが好ましい。かかる試験において、本発明の化合物は、通常は好適な範囲のＩＣ５０値により実証される阻害効果、好ましくはマイクロモル範囲の、およびさらに好ましくはナノモル範囲の阻害効果を、示しまた誘発する。
さらに、本発明の化合物は、現在の一定の癌化学療法および放射療法における、相加的または相乗的効果を実現するために、および／または現在の一定の癌化学療法および放射療法の効力を回復するために、用いることができる。
【００１７】
式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体を意味するものと解釈される。
本発明はまた、これらの化合物の、光学的活性形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子の付加(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００１８】
「有効量」の表現は、例えば研究者または医師により、組織、系、動物またはヒトにおいて、求められているかまたは所望される生物学的または医学的応答を生じさせる、医薬または薬学的に活性な成分の量を表す。
さらに、「治療有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、または疾患、状態もしくは障害の進行の低減、を有する量を意味する。
「治療有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００１９】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物の使用、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩に関し、ならびに、式Ｉで表される化合物、およびそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
式ＩＩ：
【化５】
0005654456.tif 000006
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＲは、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ：
Ｚ−Ｃｌ          ＩＩＩ
式中、Ｚは、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および／または、式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換すること、
を特徴とする、前記製造方法に関する。
【００２０】
本明細書中において、ラジカルＲ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３およびＲ４は、明白に別の規定がない限り、式Ｉについて示された意味を有する。
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００２１】
シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２を示す。
Ｒ２は、好ましくはＨを示す。
【００２２】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、または２，５−ジメチル−４−クロロフェニル；さらにナルチルまたはビフェニルを示す。
【００２３】
Ａｒはさらに好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ−Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、
【化６】
0005654456.tif 000007
（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＨ２ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨＯ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ］ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６および／またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｒ６）２により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている。
【００２４】
さらなる置換に関わらず、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
【００２５】
非置換のＨｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００２６】
Ｈｅｔはさらに、好ましくは、１〜４個のＮ、および／またはＯ、および／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨ２］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＮＨＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｙｃ−ＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されており、ここで１つのＮは酸化されていてもよい。
【００２７】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはベンゾキサゾリルを示し、これらの各々は非置換か、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨ２］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＮＨＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｙｃ−ＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されており、およびここで１つのＮは酸化されていてもよい。
【００２８】
Ｃｙｃは好ましくは、シクロブチレン、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンを示す。
Ｚは好ましくは、
【化７】
0005654456.tif 000008
を示す。
Ｚはさらに好ましくは、
【化８】
0005654456.tif 000009
を示す。
【００２９】
Ｒは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＣａｒｂ１、好ましくはＨｅｔまたはＣａｒｂ１を示す。
Ｈｅｔ２は好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルを示し、これらの各々は非置換か、またはＡ、ＯＲ６、ＮＨＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されている。
Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを、しかしまたＩを示し、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべての基は、同一でも異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有することができ、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、これらの形態すべてを包含する。
【００３０】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述の基が前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｆにより表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで、より詳細に表されていない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
Ｉａにおいて、Ｚは、
【化９】
0005654456.tif 000010
を示し；
【００３１】
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔは、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはベンゾキサゾリルを示し、これらの各々は非置換か、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨ２］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＮＨＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｙｃ−ＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されており、およびここで１つのＮは酸化されていてもよく；
【００３２】
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ２は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルを示し、これらの各々は非置換か、またはＡ、ＯＲ６、ＮＨＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されており；
【００３３】
Ｉｄにおいて、Ｚは
【化１０】
0005654456.tif 000011
を示し、
Ｒ１、Ｒ２は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２を示し、
Ｒ３、Ｒ４は、各々互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＮＨ２を示し、
Ｒ６は、Ｈまたは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ、ＯＣ（＝Ｏ）を示すか、または不在であり、
Ｙは、ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ２）ｎを示し、
Ｒは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＣａｒｂ１を示し、
【００３４】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ−Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、
【化１１】
0005654456.tif 000012
（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＨ２ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨＯ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ］ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６および／またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｒ６）２により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
【００３５】
Ｈｅｔは、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはベンゾキサゾリルを示し、これらの各々は非置換か、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨ２］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＮＨＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｙｃ−ＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されており、およびここで１つのＮは酸化されていてもよく；
【００３６】
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
Ａｒ１は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡおよび／またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ２により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し、
Ｃａｒｂ１は、
【化１２】
0005654456.tif 000013
を示し、
【００３７】
Ｒ５は、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２またはＨｅｔ１を示し、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｒＣＯＮ［（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨ］２または（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨを示し、
Ｈｅｔ１は、イミダゾリル、ピラゾリルまたは４−クロロ−２−メチルピラゾリルを示し、
Ｈｅｔ２は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルを示し、これらの各々は非置換か、またはＡ、ＯＲ６、ＮＨＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されており；
【００３８】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／もしくはＯＨにより置き換えられていてもよく、または、
３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６を示し、
ｎは、１または２を示し、
ｐは、１、２、３または４を示し、
ｑは、０、１、２、３または４を示し、
ｒは、０、１または２を示し；
【００３９】
Ｉｅにおいて、Ｚは、
【化１３】
0005654456.tif 000014
を示し；
【００４０】
Ｉｆにおいて、Ｚは、
【化１４】
0005654456.tif 000015
を示し、
【００４１】
Ｒ１、Ｒ２は、各々互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２を示し、
Ｒ３、Ｒ４は、各々互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＮＨ２を示し、
Ｒ６は、Ｈまたは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ、ＯＣ（＝Ｏ）を示すか、または不在であり、
Ｙは、ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ２）ｎを示し、
Ｒは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＣａｒｂ１を示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、これらの各々は非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ−Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、
【化１５】
0005654456.tif 000016
（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＨ２ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｑ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＯＡ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨＯ）（ＣＨ２）ｑＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ］ＮＨＣＯＯＨ、
ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６および／またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ（Ｒ６）２により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
【００４２】
Ｈｅｔは、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリミジニル、インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはベンゾキサゾリルを示し、これらの各々は非置換か、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＡ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２］ＮＨ２、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＯＡ］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯＣＨ［（ＣＨ２）ｍＮＨ２］ＮＨＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｑＡ、ＮＨＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｙｃ−ＯＲ６、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、ＣＯＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＡｒ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｍＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ１および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されており、およびここで１つのＮは酸化されていてもよく；
【００４３】
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
Ａｒ１は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＣＯＡおよび／またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ２により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し、
Ｃａｒｂ１は、
【化１６】
0005654456.tif 000017
を示し、
【００４４】
Ｒ５は、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２またはＨｅｔ１を示し、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｒＣＯＮ（Ｒ６）２、（ＣＨ２）ｒＣＯＮ［（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨ］２または（ＣＨ２）ｒＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨを示し、
Ｈｅｔ１は、イミダゾリル、ピラゾリルまたは４−クロロ−２−メチルピラゾリルを示し、
Ｈｅｔ２は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルを示し、これらの各々は非置換か、またはＡ、ＯＲ６、ＮＨＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されており；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／もしくはＯＨにより置き換えられていてもよく、または、
３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを示し、
【００４５】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６を示し、
ｎは、１または２を示し、
ｐは、１、２、３または４を示し、
ｑは、０、１、２、３または４を示し、
ｒは、０、１または２を示す；
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物である。
【００４６】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いてもよい。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。式ＩＩおよび式ＩＩＩで表される化合物は、一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらを、それ自体公知の方法により調製することができる。
【００４７】
反応は、不活性溶媒中で行い、一般に酸結合剤の存在下において、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下において行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、炭酸塩もしくは重炭酸塩、もしくは弱酸の他の塩類の添加もまた有利である。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約−１５℃〜１５０℃、通常４０℃〜１３０℃、特に好ましくは約６０℃〜約１１０℃である。
【００４８】
好適な不活性溶媒は例えば、炭化水素類、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えば、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えば、アセトンもしくはブタノン；アミド類、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えば、ギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば、酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好適なのはグリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００４９】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００５０】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、生成することができる。
【００５１】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエイト（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００５２】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、置換アミン類、天然の置換アミン類もまた含む、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。
【００５３】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。
【００５４】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩を生成させることにより、調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００５５】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩を生成させることにより、調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
本発明の化合物が、この種類の薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。
【００５６】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が、活性成分に対し、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに、身体におけるその治療的有効性に関して、この活性成分の薬力学に対する正の影響を有することができる。
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物、および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【００５７】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、活性成分の、前述のような毎日の用量もしくは部分的用量、またはその対応する部分を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において周知の方法を用いて製造することができる。
【００５８】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）またはアジュバント（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
経口投与に適合する医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００５９】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微小サイズに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同様に存在してもよい。
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻にこれを充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。カプセルを服用した後の医薬の有用性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えてもよい。
【００６０】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより製剤化する。
【００６１】
粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより調製する。粉末混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮段階を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別できるようにすることができる。
【００６２】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を好適な風味剤と共に水性溶液に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【００６３】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な官能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層のベシクル(small unilamellar vesicles)、大きい単層のベシクル(large unilamellar vesicles)および多層のベシクル(multilamellar vesicles)の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩、溶媒和物および生理学的な官能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラートアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【００６４】
経皮的投与用に適合する医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば活性成分を、総括的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として製剤化することができる。
【００６５】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を製剤化して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
眼への局所的適用に適合する医薬処方物には点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００６６】
担体物質が固体である、鼻腔内投与に適合する医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻孔を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する、鼻腔内スプレーまたは鼻腔内ドロップとしての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
吸入による投与に適合する医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより作成し得る。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【００６７】
非経口投与に適合する医薬処方物には、処置されるべきレシピエントの血液と処方物が等張になる、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む、水性および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含み得る、水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。処方物を、単一用量または多重用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、凍結乾燥した(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵し、したがって使用の直前の、例えば注射目的での水などの無菌の担体液体の添加のみが必要であるようにすることができる。処方箋に従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
上で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定の種類に関して当該分野において通例の他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【００６８】
式Ｉで表される化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態、ならびにこの重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、例えば結腸癌または乳癌などの腫瘍性成長の処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。この塩の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【００６９】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬に関する。
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００７０】
該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。該セットは、例えば、個別のアンプルを含んでいてもよく、その各々は、有効量の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、
ならびに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む。
【００７１】
使用
本化合物は、哺乳類、特にヒトの、疾患の処置および制御における医薬活性成分として好適である。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固体腫瘍の成長を促進する異常な新血管形成（または血管形成）、眼における新血管形成（糖尿病網膜症、老化による黄斑変性など）、および炎症（乾癬、関節リューマチなど）、およびメサンギウム細胞の増殖性疾患が挙げられる。
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置または予防のための医薬の製造のための使用を包含する。
【００７２】
腫瘍疾患は、好ましくは次の群から選択される：扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、肺、皮膚の腫瘍、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫。
同様に、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、骨粗鬆症、糖尿病および肥満の処置のための医薬の製造のための使用も包含される。
【００７３】
同様に、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血管形成が関与する疾患の、処置または予防のための医薬の製造のための使用も包含される。
この種類の血管形成が関与する疾患としては、眼疾患、例えば網膜血管化、糖尿病網膜症、老化による黄斑変性などが挙げられる。
血管形成疾患は、好ましくは、糖尿病網膜症、関節炎、癌、乾癬、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管新生、アテローム硬化性新血管形成、血管新成眼疾患、脈絡膜血管新生、水晶体後部線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、オスター・ウェーバー（Oster Webber）症候群の群から選択される。
【００７４】
メサンギウム細胞の増殖性疾患は好ましくは、糸球体腎炎、糖尿病腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植による拒絶反応、糸球体症の群から選択される。
式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造のための使用も、同様に本発明の範囲内である。かかる炎症性疾患の例には、関節リューマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが含まれる。
炎症性疾患は、好ましくは、炎症性腸疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、歯周病、乾癬、Ｔ細胞促進性免疫疾患の群から選択される。
【００７５】
炎症性腸疾患は、好ましくは、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異性大腸炎の群から選択される。
Ｔ細胞促進性免疫疾患は、好ましくは、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植による拒絶反応、対宿主性移植片反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病の群から選択される。
関節炎は、好ましくは関節リューマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティー症候群、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、スティル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リューマチ熱、ライター病、ウィスラー症候群の群から選択される。
【００７６】
炎症性腎疾患は、好ましくは、糸球体腎炎、糸球体障害、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫、腎血管炎、ＩｇＡ腎症、突発性糸球体疾患の群から選択される。
炎症性皮膚疾患は、好ましくは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ニキビの群から選択される。
同様に包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳類における疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造のための使用であり、この方法により、本発明の化合物の治療有効量を、かかる処置が必要な病気の哺乳類に投与する。治療量は具体的な疾患により変化し、過度の努力なしに、当業者により決定することができる。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、網膜血管化の処置または予防のための医薬の製造のための使用も包含する。
【００７７】
同様に包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳類における腫瘍誘発性の疾患の処置、および／またはこれと闘うための、医薬の製造のための使用であり、この方法により、本発明の化合物の治療有効量を、かかる処置が必要な病気の哺乳類に投与する。治療量は具体的な疾患により変化し、過度の努力なしに、当業者により決定することができる。
開示された式Ｉで表される化合物は、抗癌剤を含む他の治療剤と組み合せて投与することもできる。本明細書において、用語「抗癌剤」は、癌を有する患者に対して、癌の処置の目的で投与される任意の剤に関する。
【００７８】
式Ｉで表される化合物はまた、処置する状態に対するそれらの特定の有用性のために選択された、他の周知の治療剤と同時に投与してもよい。
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組合せにも適する。これらの既知の抗癌剤は以下を含む：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、およびさらなる血管形成阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与に特に適する。
【００７９】
「エストロゲン受容体モジュレータ」とは、メカニズムに関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレータの例としては、限定することなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられる。
「アンドロゲン受容体モジュレータ」とは、メカニズムに関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレータの例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。
【００８０】
「レチノイド受容体モジュレータ」とは、メカニズムに関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体モジュレータの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
「細胞毒性薬」とは、主に細胞の機能に対する直接作用により細胞死をもたらすか、または細胞有糸分裂を抑制もしくは妨害する化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【００８１】
細胞毒性薬の例としては、限定することなく、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス，トランス，トランス）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン（diarisidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（WO 00/50032参照）が挙げられる。
【００８２】
微小管阻害剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンチャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【００８３】
「抗増殖剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドおよび、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキセド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デキオシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。「抗増殖剤」はさらに、増殖因子に対するモノクローナル抗体であって、トラスツズマブなどの「血管形成阻害薬」として挙げられているもの、およびｐ５３などの腫瘍抑圧遺伝子で、組換えウィルス媒介性遺伝子導入により送達できるものを除く、前記モノクローナル抗体を含む（例えば、米国特許第6,069,134号参照）。
【００８４】
薬理学的阻害剤のin vitroでの腫瘍細胞の増殖／活力に対する作用の証明
１．０  背景
本実験の説明において、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力の、活性成分による阻害について記載する。
細胞は、好適な細胞密度でマイクロタイタープレート（９６ウェル形態）に播種し、試験物質を一連の濃度系列で加える。血清含有培地中でさらに４日間培養した後、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力をAlamar Blue試験系を用いて決定することができる。
【００８５】
２．０  実験手順
２．１  細胞培養
例えば、市販の結腸癌株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳腺細胞株など。
細胞を培地中で培養する。数日間の間隔で、細胞を培養皿からトリプシン溶液を用いて取り出し、新鮮な培地に好適な希釈で播種する。細胞は、３７℃および１０％ＣＯ２で培養する。
【００８６】
２．２  細胞の播種
培養／ウェル当たり所定数の細胞（例えば２０００個の細胞）を、１８０μｌの培養培地容量にて、マルチチャネルピペットを用いてマイクロタイタープレート（９６ウェル細胞培養プレート）に播種する。次に細胞を、ＣＯ２インキュベーター内で培養する（３７℃および１０％ＣＯ２）。
【００８７】
２．３  試験物質の添加
試験物質は、例えばＤＭＳＯなどに溶解し、続いて細胞培養培地中の対応する濃度で（必要に応じて希釈系列において）使用する。希釈ステップは、活性成分の有効性および所望の濃度範囲により適合させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度において試験物質に加える。試験物質の細胞への添加は、細胞播種と同じ日に行うことができる。そのために、各々のケースにおいて、前希釈プレートから２０μｌの物質溶液を培養／ウェルに加える。細胞を、３７℃および１０％ＣＯ２でさらに４日間培養する。
【００８８】
２．４  色反応の測定
各々のケースにおいて、１ウェル当たり２０μｌのAlamar Blue試薬を加え、マイクロタイタープレートを例えばさらに７時間、ＣＯ２インキュベーター内で培養する（３７℃および１０％ＣＯ２にて）。プレートを、５４０ｎｍの波長において蛍光フィルター付きリーダーで測定する。プレートは、測定の直前にゆっくり振盪してもよい。
【００８９】
３．評価
培地対照（細胞および試験物質なし）の吸収値を、全ての他の吸収値から差し引く。対照（試験物質なしの細胞）を１００％に設定し、全ての他の吸収値をこれとの相対値（例えば対照に対する％として）として設定する：
計算：
１００＊（細胞および試験物質による値−培地対照の値）
（細胞による値−培地対照の値）
ＩＣ５０値（５０％阻害）は、例えばＲＳ１などの統計プログラムを用いて決定する。
本発明の化合物のＩＣ５０データを表１に示す。
【００９０】
【数１】
0005654456.tif 000018
【００９１】
ＢｒｄＵ増殖試験（細胞アッセイ）における、メチオニンアミノペプチダーゼ２の阻害剤による、増殖阻害の決定
増殖の阻害を、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）をヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、Promo-Cell, C-12200）に組み込むことにより決定する。ＨＵＶＥＣを、サプリメントミックス（Promo-Cell, C-39225）を入れた基礎培地（Promo-Cell, C-12200）中、３７℃および５％ＣＯ２で増殖させる。細胞をトリプシン／ＥＤＴＡにより分離し、生きている細胞数を決定し、細胞をキャビティ当たり１０００個の細胞の密度にて、１７５μｌの総容量で播種する（キャビティは前もって、補足培養培地で３７℃で１〜２時間、または１．５％のゼラチンで３７℃で０．５〜２時間被覆する）。２４時間の培養後、試験物質を、２５μｌの容量にて種々の濃度で加える（例えば３０μＭ〜０．０３ｎＭの最終濃度で１０倍の希釈ステップ）。ＤＭＳＯ濃度は、０．３％の一定値に保つ。
【００９２】
計４８時間または７２時間の培養後、２０μｌのブロモデオキシウリジン（Roche, #11647229001を１：１０００で培養倍地に希釈、最終濃度１０μＭ）を加え、さらに２０〜２４時間培養を続ける。試験物質で全部で７２または９６時間のインキュベーション後、培養培地を取り除き、免疫組織化学的決定を行なってＢｒｄＵ組み込みを検出する（BrdU ELISA, Roche, #11647229001）。最後に、細胞を室温で３０分間、固定剤で処理し、続いてペルオキシダーゼ標識抗ＢｒｄＵ抗体（抗体希釈バッファーに１：１００で希釈）を用いて室温で６０分間インキュベーションする。１倍濃縮したＤＰＢＳバッファー（Gibco, #14200）で３回洗浄後、酵素反応をＴＭＢ基質溶液で開始する。発色を、１５分後に２５μｌの１Ｍ硫酸溶液を加えて停止させる。光学密度の決定を、４５０ｎＭの波長での測定により５分以内に行う。用いた対照は、ＤＭＳＯで処置した細胞を含有するキャビティ（１００％対照）または空のキャビティ（ブランク値）である。この試験の、メチオニンアミノペプチダーゼの阻害剤に対する感受性を、阻害剤フマギリンを用いてチェックし確認する。
【００９３】
ＭｅｔＡＰ−２活性の測定
ＭｅｔＡＰ−２活性を、結合酵素反応により決定する。トリペプチドＭｅｔ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ（ＭＡＳ）を基質として用いる。遊離されたメチオニンは、まずＬ−アミノオキシダーゼ（ＡＡＯ）によりＭｅｔｏｘおよびＨ２Ｏ２に変換される。第２のステップにおいて、ペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）はＨ２Ｏ２と共に、ロイコ染料ジアニシジンのジアニシジンｏｘへの酸化を触媒し、これの増加は４５０ｎｍにおいて光度的に検出される。
ＭｅｔＡＰ−２活性は反応速度論として連続的に記録することができる。反応スキームは、１モルのメチオニン当たり１モルのジアニシジンｏｘが形成されることを示す。したがってＭｅｔＡＰ−２酵素活性を、時間単位当たりのΔ吸収として直接計算することができる。ＭｅｔＡＰ−２活性の定量化（Ｍｅｔのモル数／時間単位）は、ジアニシジンｏｘの吸光係数を用いて可能である。時間単位当たりの吸光度の変化をグラフにより示し、視覚的に直線の反応領域内で傾きを計算する。
【００９４】
溶解性の測定
振とうフラスコによる溶解性測定の決定
溶出液の調製：
溶出液Ａ：２ｍｌのジエチルアミン、合成用＋
１０００ｍｌのメタノール、LiChrosolv
溶出液Ｂ：５ｇの酢酸アンモニウム、分析用＋
５ｍｌのメタノール、LiChrosolv＋
９９５ｍｌの超純水
【００９５】
試料溶媒：
バッファー：３．９５４ｇのリン酸二水素ナトリウム一水和物＋６．０２４ｇの塩化ナトリウム＋９５０ｍｌの超純水、ｐＨは０．１ＭのＮａＯＨまたは０．１ＭのＨＣｌを用いて調整する。
試料の調製：
試料は３７℃および４５０ｒｐｍで２４時間振とうする。約７時間後、試料のｐＨをチェックし、必要なら調整する。試料がまだ過剰に存在しているかどうかもチェックする。
【００９６】
２４時間の振とう時間の終了直前に、試料を再度、ｐＨおよび沈殿物についてチェックする。
超純水ユニット：MilliQ勾配、Millipore、装置：F3PN37462D
シェーカー：TiMix control, Buehler
インキュベーションフード：TH 15 Buehler
ｐＨメーター：766 Calimatic Knick装置：ｐＨ  １
ｐＨ電極：InLab 423 Mettler
【００９７】
結果：
化合物
（２−モルホリン−４−イルエチル）−｛４−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］ナフタレン−１−イルメチル｝アミンは、ｐＨ７のバッファー系において良好な溶解性（２８３ｇ／ｍｌ）を示し、これは経口処方物におけるその使用に特に有利に影響する。
【００９８】
さらなる結果：
モルホリン−４−イル（４−｛２−［（Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル］エチル｝ナフタレン−１−イル）メタノン：１０８μｇ／ｍｌ；
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］キノリン−２−カルボキサミド：３２５μｇ／ｍｌ；
Ｎ−メチル−２−［１−オキソ−５−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−（２Ｚ）−イリデン］アセトアミド：２９μｇ／ｍｌ；
［１−オキソ−５−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−（２Ｚ）−イリデン］酢酸：＞３．８ｍｇ／ｍｌ。
WO 2007/017069に開示された化合物６−［（Ｒ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリンは、＜１μｇ／ｍｌの溶解性を示す。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
＊方法についての情報：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6mm
溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
流速：２．４ｍｌ／分
勾配：０．０分、４％のＢ
２．６分、１００％のＢ
＊＊ＨＰＬＣ：La Chrom unit
Chromolite性能  RP 18-e 100-4.6mm
勾配：０．０１％のギ酸を含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ
方法：Chromolith/Chromolith (延長)
流速：３ｍｌ／分
＄Agilent unit
Chromolite性能  RP 18-e 50-4.6mm
【０１００】
勾配：０．０４／０．０５％のギ酸を含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ
方法：極性
流速：２．４ｍｌ／分
ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６およびＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ−ｄ１にて記録する。示されたデータは、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ−ｄ１スペクトルに関する。
本明細書において、全ての温度は℃で示す。以下の例において、慣用の操作(conventional work-up)」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じ最終生成物の組成に応じてｐＨを２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
Ｍ．ｐ．：融点
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
例１
６−［（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（”Ａ１”）の調製を、次のスキームと同様にして行う。
【化１７】
0005654456.tif 000019
【０１０２】
１．１  
８３．７ｇのＤ−プロリンを、９００ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、１５１ｍｌのトリエチルアミンを加える。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを３００ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、最初の溶液に滴加する。ＲＴで２１時間攪拌後、沈殿物をろ別し、温かいｔｅｒｔ−ブタノールで洗浄する。合わせたろ液を約７００ｍｌのジエチルエーテルにとり、５００ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液、５００ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液、および５００ｍｌのの塩化ナトリウム溶液で洗浄する。さらなる操作を慣用の様式で行い、８６．７ｇの無色の油を得る（J. Org. Chem. 1988, 53(3), 485に対応）。
【０１０３】
１．２  
１２．３ｇの塩化リチウムを１４０ｍｌのエタノールに溶解して透明溶液を作り、−２０℃に冷却する。１１ｇのＮａＢＨ４を同様に１４０ｍｌのエタノールに懸濁させ、冷却塩化リチウム溶液に加える。１０分後、１４０ｍｌのＴＨＦ中の２９．７ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチルＤ−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの溶液を指示された温度で加え、混合物をＲＴまで１９時間温める。操作のために、反応混合物を０℃に冷却し、３００ｍｌの飽和クエン酸を注意して加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させ、１２．９５ｇの淡い黄色の油を得る（J. Org. Chem. 1988, 53(5), 1213に対応）。
【０１０４】
１．３
１００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートを２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１４０ｌのトリエチルアミンを加え、４５ｌの塩化メタンスルホニルを続いて滴加する。ＲＴで４５分攪拌後、反応溶液をさらに２ｍｌのジクロロメタンで希釈し、続いて４ｍｌの水、４ｍｌの１０％クエン酸および４ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１４０ｍｇの粗産物、Ｒｔ．：１．９０４分を得て、これを直ちに次のステップでさらに反応させる。
【０１０５】
１．４
２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートを、１．１ｇの１−ナフトールおよび３ｇの炭酸セシウムと共に５０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させ、８０℃で１２時間温める。（これらおよび代替の条件は、March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure," 4th ed.; John Wiley & Sons: New York, 1992, pp 430-431およびこれに引用された参考文献に見出される。）操作のために、反応混合物を５０ｍｌのジクロロメタンおよび５０ｍｌの水に注ぎ入れる。有機相を乾燥させて、溶媒を除去後、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、１．２５ｇの茶色の油を得、これをさらに直接反応させる；
＊Ｒｔ．：２．９６分
【０１０６】
１．５
１．２５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２（−ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、５ｍｌのエタノール塩酸を加える。反応混合物を８０℃で６攪拌し、得られた沈殿物を吸引によりろ別し、ＴＨＦで洗浄して、さらに直接次の反応において反応させる；Ｒｔ．：１．６３３分；［Ｍ＋Ｈ］＋２２８。
１．６
２３５ｍｇの６−クロロプリン、４００ｍｇの２（−ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジンおよび０．８ｍｌのトリエチルアミンを、３０ｍｌの１−ブタノールに溶解し、電子レンジ内１２０℃で６時間照射する。真空中で溶媒を除去した後、残留物を１０ｍｌのメタノールにとり、プロセス中に沈殿した結晶を吸引によりろ別し、メタノールで洗浄し、３４０ｍｇの無色の結晶、６−［（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（“Ａ１”）を得る；Ｒｔ．：１．８０６分；［Ｍ＋Ｈ］＋３４６；ｍ．ｐ．２０７−２０８°；
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 12.97 (br. s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.87 (dd, 1H, J = 2.0Hz, J = 7.1Hz), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.92 (dd, 1H, J = 3.4 Hz, J = 9.1 Hz), 4.27 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 2.25 - 2.07 (m, 4H).
【０１０７】
例２
４−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］ナフタレン−１−カルバルデヒド（“Ａ２”）の調製を、次のスキームと同様にして行う。
【化１８】
0005654456.tif 000020
２９６ｍｇの６−Ｃｌ−プリンおよび５６０ｍｇの４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）ナフタレン−１−カルバルデヒドを、３０ｍｌの１−ブタノール中の１．０ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンと共に、１２０℃の電子レンジ内で６時間温める。慣用の水性の操作およびシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、１００ｍｇの４−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］ナフタレン−１−カルバルデヒド（“Ａ２”）を、無色の結晶として得る；Ｒｔ．：１．７２９分；［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．２；ｍ．ｐ．１６７−１６８°；
1H-NMR (500MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 12.98 (br. s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.22 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.25 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 7.76 (ddd, 1H, J = 1.3 HZ, J= 6.9 Hz, J = 8.3 HZ), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H, J = 3.4 Hz, J =9.3 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.00 (m, 3H), 2.25 (m, 3H), 2.08 (m, 1H).
【０１０８】
例３
６−［（Ｒ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチルナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（“Ａ３”）の調製
【化１９】
0005654456.tif 000021
１５５ｍｇの６−Ｃｌ−プリンおよび３２０ｍｇの４−［４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）ナフタレン−１−イルメチル］モルホリンを、２０ｍｌの１−ブタノール中の０．５ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンと共に、１２０℃の電子レンジ内で６時間温める。慣用の操作および精製プロトコルにより、４ｍｇの６−［（Ｒ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチルナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリンを、無色の結晶として得る；＊Ｒｔ．：２．１４分；ｍ．ｐ．１３４−１３８°；
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 12.97 (br. s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.11 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.51 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.09 (m, 1).
【０１０９】
例４
６−［（Ｒ）−２−（４−ブトキシメチルナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（“Ａ４”）の調製を、例１と同様にして行う。
【化２０】
0005654456.tif 000022
Ｒｔ．：２．３４９分；［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．２；ｍ．ｐ．２１４−２１６°；
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 12.95 (br. s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.57 (dt, 1H, J = 1.5 Hz, J = 6.8 Hz), 7.52 (dt, 1H, J = 0.9 Hz, J= 8.2 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.46 (br. m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.51 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, J = 9.2 Hz), 4.25 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.84 (br. m, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.23 (br. m, 3H), 2.06 (br. m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
【０１１０】
例５
６−｛−２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（“Ａ５”）の調製
【化２１】
0005654456.tif 000023
５．１
３ｍｌの１−メチルピロリンを、２５ｍｌのＴＨＦに溶解し、−７８℃で３０分間、２２．６ｍｌのＢｕＬｉ（ヘキサン中１Ｍ）を用いて脱プロトン化する。６．５ｇの２−クロロベンジルブロミドを２５ｍｌのＴＨＦに溶解し、示された温度で滴加する。３０分後、混合物を１２時間、ＲＴに自然に温める。操作のために、５０ｍｌの水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、４．５ｇの５−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールを無色の油として得て、これを次の反応に用いる；Ｒｔ．：１．３０３分、［Ｍ＋Ｈ］＋２０８。
【０１１１】
５．２
４．５ｇの５−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールを、１５０ｍｌのメタノールに溶解し、１．５ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。エタノール塩酸を０℃にて、ｐＨが２になるまで加える。続いてＲＴで６時間反応を続け、反応混合物を１０ｍｌの濃縮塩酸に注ぎ入れ、水で希釈する。混合物を次に濃縮水酸化ナトリウム溶液を用いて中性化し、水相を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、１ｇの無色の油を得、これを直ちにさらに反応させる；Ｒｔ．：１．４８６分；［Ｍ＋Ｈ］＋２１０。
【０１１２】
５．３
５００ｍｇの２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピロリジン、３６７ｍｇの６−クロロプリンおよび０．６ｍｌのトリエチルアミンを、４０ｍｌの１−ブタノールに溶解し、電子レンジ内１２０℃で６時間反応させる。溶媒を真空中で除去した後、残留物を５０ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの水にとり、有機相を乾燥させ、濃縮し、エーテルから再結晶化させて、５００ｍｇのラセミ体６−｛−２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（“Ａ５”）のベージュの結晶を得る；Ｒｔ．：１．７９３分；［Ｍ＋Ｈ］＋３２８。
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 12.91 (br. s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.12 (m, 6H), 1.70 (m, 1H).
１１０ｍｇのラセミ体６−｛−２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリンを７ｍｌのメタノールおよび２ｍｌのジエチルアミンに溶解し、９個のバイアルに分ける。溶液を超臨界ＣＯ２（ＳＦＣ）によりChiralcel OD-H上で、５ｍｌ／分のＣＯ２＋４０％のＭＯＨ０、５ＤＥＡを用いて分離し、エナンチオマー率９８．８％：１．２％を有する４６．６ｍｇの６−｛（Ｒ）−２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（“Ａ５ｂ”）、およびエナンチオマー率０．４％：９９．６％を有する４５．３ｍｇの６−｛（Ｓ）−２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（“Ａ５ａ”）を得る。
【０１１３】
例６
モルホリン−４−イル−（４−｛２−［−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル］エチル｝ナフタレン−１−イル）メタノン（“Ａ６”）の調製
【化２２】
0005654456.tif 000024
６．１
５ｇの市販の４−メチル−１−ナフチル酸（naphthylic acid）を、４．７ｍｌのモルホリン、５．２ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライドおよび３．６ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと、ＲＴで１２時間反応させる。操作および精製により、５．４ｇの茶色い油（４−メチルナフタレン−１−イル）モルホリン−４−イルメタノンを得る；Ｒｔ．：１．９２４分；［Ｍ＋Ｈ］＋２５６．２。
【０１１４】
６．２
５．４ｇの（４−メチルナフタレン−１−イル）モルホリン−４−イルメタノンを、４．３ｇのＮ−ブロモスクシンイミドおよび１００ｍｌのジクロロエタン中の１００ｍｇのα，α−アゾビスイソブチロニトリルと、８０℃で１０時間反応させる。水性の操作およびシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、４．５ｇの無色の油（４−ブロモメチルナフタレン−１−イル）モルホリン−４−イルメタノンを得る；Ｒｔ．：２．０２８分；［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．０／３３６．０。
６．３
１．４ｍｌの２−メチル−１−ピロリンを、５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却する。１１．３ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１５％）を次に滴加する。３０分間攪拌後、２５ｍｌのＴＨＦに溶解した（４−ブロモメチルナフタレン−１−イル）モルホリン−４−イルメタノンを加え、混合物をＲＴまで８時間自然に温める。慣用の操作および精製により、２ｇの黄色の油｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］ナフタレン−１−イル｝モルホリン−４−イルメタノンを得る；Ｒｔ．：１．４０７分、［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．２。
【０１１５】
６．４
１ｇの｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］ナフタレン−１−イル｝モルホリン−４−イルメタノンを、５０ｍｌのメタノールに溶解し、０．２６ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。メタノールＨＣｌを用いて０℃でｐＨを２に調整する。混合物を続いてＲＴでさらに６時間攪拌させ、水性の操作にかける。水性ＮａＯＨを用いてｐＨを９に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出する。乾燥し濃縮した有機相をクロマトグラフィーにより精製して、４６０ｍｇのモルホリン−４−イル−［４−（２−ピロリジン−２−イルエチル）ナフタレン−１−イル］メタノンを得る；Ｒｔ．：１．４２０分；［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．２。
６．５
２３１ｍｇの６−Ｃｌ−プリンを、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよび１−ブタノール中の４６０ｍｇのモルホリン−４−イル−［４−（２−ピロリジン−２−イルエチル）ナフタレン−１−イル］メタノンと、記載のように電子レンジ内で反応させる。慣用の操作および精製により、２１０ｍｇの“Ａ６”を無色の結晶として得る；Ｒｔ．：１．６０６分；［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．２；ｍ．ｐ．１５８−１６０°；
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 12.89 (br. s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.59 (m, 3H), 7.47 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 5.44 (m, 1H), 5.07 (br. m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.76 (m, 2H).
【０１１６】
６．６
２２０ｍｇのラセミ体混合物モルホリン−４−イル（４−｛２−［−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル］エチル｝ナフタレン−１−イル）メタノン（“Ａ６”）を、１ｃｍのChiralcel OD-Hカラム上のＳＦＣにより分離する。分離は、流速５ｍｌ／分で行う。液体相は、６０％の液体ＣＯ２および４０％の９９．５％メタノールと０．５％ジエチルアミンの混合物から構成される。
フラクション１：ｍ＝１２０ｍｇ、エナンチオマー率：
Ｅｎａ１  ９０．９％；９．１％  Ｅｎａ２；
フラクション２：ｍ＝１２３ｍｇ、エナンチオマー率：
Ｅｎａ１  １２％；８８％  Ｅｎａ２。
２つのフラクションを次に分離し、各々をメタノールに溶解し１ｃｍのChiralcel OD-Hカラム上で分離する。分離は、流速５ｍｌ／分で行う。液体相は、６０％の液体ＣＯ２および４０％の９９．５％メタノールと０．５％ジエチルアミンの混合物から構成される。
【０１１７】
フラクション１：ｍ＝６４ｍｇ、エナンチオマー的に純粋：
モルホリン−４−イル−（４−｛２−［（Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル］エチル｝ナフタレン−１−イル）メタノン（“Ａ６ａ”）
フラクション２：ｍ＝７３ｍｇ、エナンチオマー的に純粋：
モルホリン−４−イル−（４−｛２−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イル］エチル｝ナフタレン−１−イル）メタノン（“Ａ６ｂ”）
【０１１８】
例７
６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（“Ａ７”）の調製
【化２３】
0005654456.tif 000025
７．１
３０ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を、２００ｍｌのメタノール中に懸濁させ、０℃に冷却する。塩化チオニル（１８．１ｍｌ）を続いて、同じ温度で１時間にわたって滴加する。反応混合物（ＲＭ）を１２時間かけて室温（ＲＴ）まで温かくし、この間透明な溶液が形成される。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をエーテルから再結晶化させ、５０ｇのメチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを得る；Ｒｔ．：０．３８６分；［Ｍ＋Ｈ］＋１４６．２。 
【０１１９】
７．２
５０ｇのメチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート、６４．２ｍｌのジ−ｔｅｒｔ−二炭酸ブチル、１１６．４ｍｌのトリエチルアミンおよび２．４ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンを５００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ＲＴで１２時間攪拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮する。残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、３７ｇの無色の結晶、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−カルボキシレートを得る。
７．３
５ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−カルボキシレートを、Ｎ２雰囲気下で１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８℃に冷却する。３ｍｌのジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを続いてゆっくり滴加する。反応混合物を１２時間かけてＲＴに温める。水性の操作の後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、得られた５．３ｇの油性の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−カルボキシレートを、さらなる精製なしで次の反応にさらに反応させる。
【０１２０】
７．４
５．３ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−１，２−カルボキシレートを、１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、−２０℃に冷却する。１．２ｇのＬｉＢＨ４を次に加える。反応混合物を次にＲＴでさらに６時間攪拌する。混合物を水性の操作にかけ、得られた３．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートを、さらに直接反応させる。
７．５
３．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートを、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に攪拌しつつ溶解し、３．１ｍｌのトリエチルアミンを加え、混合物を０〜５℃に冷却し、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１．４ｍｌのメタンスルホニルクロリドの溶液に続いて滴加する。混合物を次にＲＴで４時間攪拌する。水性の操作の後、得られた４．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートを、さらに直接反応させる。
【０１２１】
７．６
２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン−１−カルボキシレート、０．９ｍｌの２−クロロフェノールおよび３．６ｇの炭酸セシウムを、６０ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、８０℃で１２時間攪拌する。水性の操作後、得られた２．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを、さらに直接反応させる。
７．７
２．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを、２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、８０℃で２時間、５ｍｌのエタノール塩酸と共に攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いた基本操作の後、、有機相を慣用の操作にかけ、得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製して、７８０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−フルオロピロリジンを茶色の油として得る；Ｒｔ．：０．７００分；［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．２。
【０１２２】
７．８
７８０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−フルオロピロリジンおよび５２５ｍｇの６−クロロプリンを、電子レンジ内１２０℃で６時間、１．２ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび４０ｍｌの１−ブタノールと共に照射し、この間１０ｂａｒの圧力が生じる。慣用の水性の操作後、得られた残留物をエーテルから結晶化させて、３５０ｍｇの６−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（“Ａ７”）をベージュの結晶として得る；Ｒｔ．：１．７９０分；［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．２；ｍ．ｐ．１４３−１４４°；
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 13.07 (br. s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 7.9 Hz), 7.25 (dt, 1H, J = 1.2 Hz, J = 7.9 Hz), 7.14 (m, 1H), 6.93 (dt, 1H, J= 1.4 Hz, J = 7.7 Hz), 5.62 (dd, 1H, J = 3.16 Hz, J = 54.1 Hz), 4.99 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.36 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, J = 9.5 Hz), 4.02 - 4.08 (m, 4H).
【０１２３】
例８
６−［（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（“Ａ８”）の調製
【化２４】
0005654456.tif 000026
２００ｍｇの（Ｒ）−５−（ナフタレン−１−イルオキシメチル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−３−オンを、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却する。０．１８ｍｌのジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを次に滴加し、混合物をＲＴまで８時間自然に温くする。慣用の操作および精製により、３ｍｇの“Ａ８”を得る；Ｒｔ．：２．０５６；［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．２。
【０１２４】
例９
（３−フルオロフェニル）−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメチル］アミン（“Ａ９”）、
（３−フルオロフェニル）メチル［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメチル］アミン（“Ａ１０”）、および
６−｛（Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（“Ａ１１”）の調製を、次のスキームと同様にして行う。
【化２５】
0005654456.tif 000027
【０１２５】
１００ｍｌのジクロロメタン中の３ｍｌのＤＭＳＯの溶液を、保護ガスのもとで−７８℃に冷却し、２．８ｍｌの塩化オキサリルを滴加する。１０分後、５ｍｌのジクロロメタンに溶解した５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートを滴加する。２時間後、１０ｍｌのトリエチルアミンをゆっくり指示された温度で加え、バッチはさらに冷却しない。約２時間後、反応混合物は室温に達し、１０ｍｌの水を加える。３０分後、相を分離し、有機相を再度水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を真空中で除去した後、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、３．８ｇの無色の油、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートを得る。
【０１２６】
“Ａ９”の調製：
２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートおよび１．１ｍｌの３−フルオロアニリンを、５０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、保護ガス雰囲気下で０℃に冷却する。３．３ｇのナトリウムアセトキシボロヒドリド（９５％）を、次に一部分ずつ導入する。ＲＴでの１２時間の反応後、バッチを標準条件化での水性の操作にかけ、３．７ｇの無色の油、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）２−［（３−フルオロフェニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを、さらなる精製なしで次のステップに用いる。
１．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）２−［（３−フルオロフェニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを、１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、５ｍｌのエタノール塩酸を加える。混合物を８０℃で４時間攪拌し、操作のために、５０ｍｌの水と５０ｍｌの酢酸エチルの間で室温で分配する。慣用の操作およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製により、４００ｍｇの淡い茶色の油（３−フルオロフェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチルアミンを得る；Ｒｔ．：１．２９１分；［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．２
【０１２７】
１５５ｍｇの６−クロロプリンおよび２００ｍｇの（３−フルオロフェニル）−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチルアミンを、４０ｍｌの１−ブタノールに溶解し、０．３ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを加える。反応混合物を電子レンジ内１２０℃で６時間照射し、この間圧力の増加（〜４ｂａｒ）が見られる。反応が完了したら、バッチから真空中で揮発性成分を逃し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、１２０ｍｇの“Ａ９”を得る；Ｒｔ．：１．８２５分；［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．２。
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 12.94 (br. s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.05 (q, 1H, J = 7.7 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, J = 8.0 Hz), 6.29 (dt, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.2 Hz), 4.57 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.06 (m ,2H), 1.96 (m, 2H).
【０１２８】
“Ａ１０”の調製：
２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−［（３−フルオロフェニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを、５０ｍｌのＴＨＦ中の３６０ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を用いて３０分間脱プロトン化する。０．９ｍｌのヨードメタンを次に加え、混合物をＲＴで１２時間攪拌する。０．９ｇの炭酸カリウムおよび７．９ｍｌのヨードメタンを再度加える。１２時間５０℃の後、バッチを水性の操作にかけ、９２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−｛［（３−フルオロフェニルアミノ）メチルアミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレートを得て、これをさらなる精製なしに直接反応させる；Ｒｔ．：２．４９９分；［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．２。
【０１２９】
９２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−｛［（３−フルオロフェニル）メチルアミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレートを１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、５ｍｌのエタノール塩酸を加える。混合物を８０℃で４時間攪拌し、操作のために５０ｍｌの水と５０ｍｌの酢酸エチルの間で室温で分配する。慣用の操作およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製により、３００ｍｇの（３−フルオロフェニル）メチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチルアミンを得る；Ｒｔ．：１．３７７分；［Ｍ＋Ｈ］＋２０９．２。
２３２ｍｇの６−クロロプリンおよび３００ｍｇの（３−フルオロフェニルアミノ）メチル−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチルアミンを、４０ｍｌの１−ブタノールに溶解し、０．３ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを加える。反応混合物を電子レンジ内１２０℃で６時間照射し、この間圧力の増加（〜４ｂａｒ）が見られる。反応が完了したら、バッチから真空中で揮発性成分を逃し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２５０ｍｇの“Ａ１０”を得る（黄色結晶）；
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 12.96 (br. s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.19 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 6.38 (dt, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.2 Hz), 5.31 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.91 (m, 2H).
【０１３０】
“Ａ１１”の調製：
７７５ｍｇの市販のジエチル３−クロロベンジルホスホネートを２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、３ｍｌのリチウムヘキサメチルジシラザンを、−７８℃で保護ガスの下で滴加する。１時間後、５ｍｌのＴＨＦ中の５００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートを、指示された温度で滴加する。バッチをＲＴで３時間攪拌し、続いて水性の操作にかけ、１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピロリジン−１−カルボキシレートを無色の油として得て、これを直ちにさらに反応させる。
１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピロリジン−１−カルボキシレートを１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、５ｍｌのエタノール塩酸を加える。混合物を８０℃で４時間攪拌し、操作のために５０ｍｌの水と５０ｍｌの酢酸エチルの間で室温で分配する。慣用の操作およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製により、７５０ｍｇの（Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピロリジンを得る；Ｒｔ．：１．５５４分；［Ｍ＋Ｈ］＋２０８．２。
【０１３１】
６９５ｍｇの６−クロロプリンおよび８５０ｍｇの（Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピロリジンを、２０ｍｌの１−ブタノールに溶解し、電子レンジ内１３０℃で６時間、３．１ｍｌのトリエチルアミンと共に温める。操作のために、バッチを酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別し、真空中で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、２２０ｍｇの６−｛（Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピロリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン（“Ａ１１”）を得る；Ｒｔ．：１．７７８分；［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．２；ｍ．ｐ．１９４−１９６°。
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 12.89 (br. S, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 6.54 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 15.9 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.49 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.17 - 1.95, (m 4H).
【０１３２】
例１０
６−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−２−ナフタレン−１−イルビニル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（“Ａ１２”）の調製
【化２６】
0005654456.tif 000028
３．１ｇの６−Ｃｌ−プリンおよび３．６ｇの（Ｒ）−２−（（Ｅ）−２−ナフタレン−１−イルビニル）ピロリジンを、電子レンジ内１２０℃で６時間、５０ｍｌの１−ブタノール中の６．８ｍｌのＮ−エチルジイソプロピアミンと共に温める。慣用の水性の操作およびクロマトグラフィーによる精製により、１．８ｇの６−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−２−ナフタレン−１−イルビニル）ピロリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン（“Ａ１２”）を、無色の結晶として得る。
Ｒｔ．：１．８４８分；［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．２。
【０１３３】
例１１
７−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１，２，５−チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（“Ａ１３”）の調製
【化２７】
0005654456.tif 000029
１００ｍｇの６−ブロモ−１，２，５−チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリミジンを、４２０ｍｇの（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジンと共に１００℃で１２時間温める。反応が完了したら、混合物をメタノールにとり、クロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇの７−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェノキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１，２，５−チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（黄色の結晶）を得る；Ｒｔ．：１．８３０分；［Ｍ＋Ｈ］＋３４７．０；
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 8.51 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = Hz); 7.22 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.41 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, J = 9.6 Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 6.0 Hz, J = 9.6 Hz), 3.90 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (m, 1H).
【０１３４】
例１２
Ｎ−シクロプロピル−４−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］キノリン−２−カルボキサミド（“Ａ１４”）の調製を、次のスキームと同様にして行う。
【化２８】
0005654456.tif 000030
１２．１
１ｇの市販の４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸および０．３７ｍｌの市販のシクロプロピルアミンを、ＲＴで１２時間、５０ｍｌのＤＭＦ中で、１．７ｍｌのＮ−メチルモルホリン、１ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライドおよび０．７ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと共に反応させる。操作のために、バッチを５０ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの水に注ぎ入れる。有機相を飽和ＫＨＳＯ４溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒の除去後、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、４４０ｍｇの無色の結晶を得る；Ｒｔ．：１．３２４分；［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．２。
【０１３５】
１２．２
４４０ｍｇのＮ−シクロプロピル−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミドおよび５３９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチルピロリジン−１−カルボキシレートを、ＤＭＦ中の炭酸セシウムと反応させ、記載のように精製して、５００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−シクロプロピルカルバモイルキノリン−４−イルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得る；Ｒｔ．：２．２７４分；［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．２。
１２．３
５００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−シクロプロピルカルバモイルキノリン−４−イルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させて操作し、８０ｍｇの茶色の油、Ｎ−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２−カルボキサミドを得て、これをさらなる精製なしでさらに直接反応させる。
１２．４
７７ｍｇの６−Ｃｌ−プリンおよび７０ｍｇのＮ−シクロプロピル−４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２−カルボキサミドを、１−ブタノールおよびジイソプロピルエチルアミン中で記載のように反応させる。慣用の操作により、２５ｍｇのＮ−シクロプロピル−４−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］キノリン−２−カルボキサミドハイドロクロライド（“Ａ１４”）を得る；Ｒｔ．：１．９１９分；［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．２；ｍ．ｐ．８０−８２℃。
【０１３６】
例１３
２−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メト−（Ｚ）−イリデン］−５−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（“Ａ１５”）および２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（“Ａ１５．１”）の調製を、次のスキームと同様にして行う。
【化２９】
0005654456.tif 000031
１３．１
３．７５ｇの市販の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、１０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボキシレートと、記載のようにＤＭＦ中で、炭酸セシウムと共に反応させる。６．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを単離する；Ｒｔ．：２．４７２分；［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．２（これは微量のみ検出され、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．２および２４６．２を有する分解産物のピークは特に顕著である）。
【０１３７】
１３．２
６．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、ジクロロエタン中のトリフルオロ酢酸と反応させ、記載のように操作して、４．１ｇの５−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを得る；Ｒｔ．：１．３２５分；［Ｍ＋Ｈ］＋２４６．２。
１３．３
５．２ｇの６−Ｃｌ−プリンおよび４．１ｇの５−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、記載のように１−ブタノール中、電子レンジ内で反応させ、対応して操作し、およびクロマトグラフィーによる精製後、４．７ｇの５−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを単離する；ｍ．ｐ．２０５−２０６°；Ｒｔ．：１．５９３分；［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．２。
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 12.96 (br. s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H, J = 3.1 Hz, J = 9.4 Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, J = 8.5 Hz), 3.78 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.56 (dd, 2H, J = 5.5 Hz, J = 7.8 Hz), 2.17 (m, 3H), 2.02 (m, 3H).
【０１３８】
１３．４
５００ｍｇの５−［（Ｒ）−１−（７Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンおよび５２０ｍｇの３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを、還流下で３時間、１０ｍｌの水および３ｍｌのエタノール中の２７０ｍｇの水酸化ナトリウムと共に加熱する。冷却後、ｐＨを濃縮水性ＨＣｌを用いて調整し、混合物を３０分間攪拌する。真空中でアルコールを除去後、混合物を水性ＮａＯＨを用いて中性化し、濃縮して乾燥する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１８０ｍｇの無色の結晶、２−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メト−（Ｚ）−イリデン］−５−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（“Ａ１５”）を得る；ｍ．ｐ．１９５−１９６．５°；Ｒｔ．：１．４０３分；［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．２。
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ [ppm] 13.00 (br. s, 1H), 12.54 (br. s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 5.38 (br. m, 1H), 4.83 (br. m, 1H), 4.39 (dd, 1H J = 2.7 Hz, J = 9.2 Hz), 4.15 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.79 (br. m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.04 (m ,2H).
【０１３９】
１３．５
１００ｍｇの２−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メト−（Ｚ）−イリデン］−５−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、１０ｍｌの濃縮酢酸および５ｍｌの水中の５０ｍｇの亜鉛粉末と共に、８０℃で３０分間加熱する。この間、色は緑がかった色から黄色がかった色へと変化する。濃縮ＮａＯＨ溶液でバッチのｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒から遊離させて、５０ｍｇの２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−［（Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピロリジン−２−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（“Ａ１５．１”）を無色の油として得る；Ｒｔ．：１．４０５分；［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．２。
【０１４０】
以下の化合物は、例１〜１３と同様にして得る。
【表１】
0005654456.tif 000032
【０１４１】
【表２】
0005654456.tif 000033
【０１４２】
【表３】
0005654456.tif 000034
【０１４３】
【表４】
0005654456.tif 000035
【０１４４】
【表５】
0005654456.tif 000036
【０１４５】
【表６】
0005654456.tif 000037
【０１４６】
【表７】
0005654456.tif 000038
【０１４７】
【表８】
0005654456.tif 000039
【０１４８】
【表９】
0005654456.tif 000040
【０１４９】
【表１０】
0005654456.tif 000041
【０１５０】
【表１１】
0005654456.tif 000042
【０１５１】
【表１２】
0005654456.tif 000043
【０１５２】
【表１３】
0005654456.tif 000044
【０１５３】
【表１４】
0005654456.tif 000045
【０１５４】
【表１５】
0005654456.tif 000046
【０１５５】
【表１６】
0005654456.tif 000047
【０１５６】
【表１７】
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【０１５７】
【表１８】
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【０１５８】
【表１９】
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【０１５９】
【表２０】
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【０１６０】
【表２１】
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【表２２】
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【０１６２】
【表２３】
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【表２４】
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【０１６４】
【表２５】
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【０１６５】
【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【０１６９】
【表３０】
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【０１７０】
【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【０１７３】
【表３４】
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【０１７４】
【表３５】
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【０１７５】
【表３６】
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【０１７６】
【表３７】
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【０１７７】
【表３８】
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【０１７８】
【表３９】
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【０１７９】
【表４０】
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【０１８０】
【表４１】
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【０１８１】
【表４２】
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【０１８２】
【表４３】
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【０１８３】
【表４４】
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【０１８４】
【表４５】
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【０１８５】
【表４６】
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【０１８６】
【表４７】
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【０１８７】
【表４８】
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【０１８８】
【表４９】
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【０１８９】
【表５０】
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【０１９０】
【表５１】
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【０１９１】
【表５２】
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【０１９２】
【表５３】
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【０１９３】
【表５４】
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【０１９４】
【表５５】
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【０１９５】
【表５６】
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【０１９６】
【表５７】
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【０１９７】
【表５８】
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【０１９８】
【表５９】
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【０１９９】
【表６０】
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【０２００】
【表６１】
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【０２０１】
【表６２】
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【０２０２】
【表６３】
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【０２０３】
【表６４】
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【０２０４】
【表６５】
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【０２０５】
【表６６】
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【０２０６】
【表６７】
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【０２０７】
【表６８】
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【０２０８】
【表６９】
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【０２０９】
【表７０】
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【０２１０】
【表７１】
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【０２１１】
【表７２】
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【０２１２】
表１
MetAP-2の阻害
本発明の化合物のＩＣ５０
【表７３】
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【０２１３】
【表７４】
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【０２１４】
【表７５】
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【０２１５】
【表７６】
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【０２１６】
【表７７】
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【０２１７】
【表７８】
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【０２１８】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの再蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０２１９】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの再蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２２０】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの再蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。