(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）時間ｔ1（ここでｔ1は２時間までの時間を表す。）をかけて、第１ＰＥＧ含有結腸洗浄溶液（体積  ＶPEG）０．５ないし３．０Ｌまでを投与し、
ｂ）時間ｔ2（ここでｔ2は２時間までの時間を表す。）をかけて、透明液（体積  Ｖcf）０．３ないし２．０Ｌまでを投与するが、ここで、該透明液は、水、レモネード、コーラ飲料、コーディアル飲料、透明なフルーツジュース、及びビールを含む透明なアルコール含有飲料を含む水ベースの飲料であり、そして
ｃ）時間ｔ3（ここでｔ3は２時間までの時間を表す。）をかけて、第２ＰＥＧ含有結腸洗浄溶液（体積  Ｖ２PEG）０．５ないし３．０Ｌまでを投与する
連続段階を含む投与レジュメに従う、哺乳動物の結腸の洗浄に使用するためのＰＥＧ含有結腸洗浄溶液であって、
前記ＰＥＧ含有結腸洗浄溶液は、
（ｉ）１Ｌ当り、９０ないし１２５ｇの、２５００ないし４５００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
（ｉｉ）１Ｌ当り、５ないし９ｇの硫酸ナトリウム
（ｉｉｉ）１Ｌ当り、５ｇないし１５ｇの、２：８ないし８：２の範囲のアスコルビン酸：塩の質量比における、アスコルビン酸とアスコルビン酸の１種以上の塩との混合物（“アスコルベート成分”）、
（ｉｖ）１Ｌ当り、２ｇないし４ｇの塩化ナトリウム、及び
（ｖ）１Ｌ当り、０．７ないし１．３ｇの塩化カリウム
を含む高浸透圧溶液であるＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項２】
ｔ1が１５分間以上である請求項１記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項３】
ｔ1が約１時間である１又は２記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項４】
ｔ2が１５分間以上である請求項１ないし３のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項５】
ｔ2が１時間である請求項１ないし４のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項６】
ｔ3が１５分間以上である請求項１ないし５のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項７】
ｔ3が１時間である請求項１ないし６のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有
結腸洗浄溶液。
【請求項８】
ＶPEGが５００ｍＬ以上である請求項１ないし７のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項９】
ＶPEGが２０００ｍＬ以下である請求項１ないし８のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項１０】
ＶPEGが１０００ｍＬである請求項１ないし９のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項１１】
Ｖcfが１５００ｍＬ以下である請求項１ないし１０のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項１２】
Ｖcfが５００ｍＬである請求項１ないし１１のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項１３】
Ｖ２PEGが５００ｍＬ以上である請求項１ないし１２のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項１４】
Ｖ２PEGが２０００ｍＬ以下である請求項１ないし１３のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項１５】
Ｖ２PEGが１０００ｍＬである請求項１ないし１４のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項１６】
前記投与レジュメが、
ｄ）時間ｔ4をかけて、透明液（体積  Ｖ２cf）５００ないし１５００ｍＬまでを投与する、更なる段階を含む請求項１ないし１５のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項１７】
ｔ4が３０分以上である請求項１６記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項１８】
Ｖ２cfが５００ｍＬ以上である請求項１６又は１７記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項１９】
前記アスコルビン酸の塩は、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム及びアスコルビン酸カルシウムから選択される請求項１ないし１８のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項２０】
前記溶液は、更に１種以上の香味料を含む請求項１ないし１９のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項２１】
前記溶液は、更に１種以上の甘味料を含む請求項１ないし２０のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項２２】
前記溶液は、更にクエン酸を含む請求項１ないし２１のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項２３】
前記溶液は、３３５０又は４０００の平均分子量を有するＰＥＧを含む請求項１ないし２２のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項２４】
糞排泄物が透明になり、かつもはやいかなる固体物質も含まなくなるまで前記透明液が投与される、請求項１ないし２３のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項２５】
前記投与レジュメが、結腸、直腸又は肛門又は腹の他の部分の診断、治療又は手術手順を行う前に結腸を洗浄するために使用される請求項１ないし２４のいずれか１項に記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項２６】
前記診断又は手術手順が、結腸鏡検査、バリウム浣腸検査、Ｓ状結腸鏡検査又は結腸手術である請求項２５記載のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液。
【請求項２７】
ａ）時間ｔ1（ここでｔ1は２時間以下の時間を表す。）をかけて、第１ＰＥＧ含有結腸洗浄溶液（体積  ＶPEG）０．５ないし３．０Ｌまでを投与し、
ｂ）時間ｔ2（ここでｔ2は２時間以下の時間を表す。）をかけて、透明液（体積  Ｖcf）０．３ないし２．０Ｌまでを投与するが、ここで、該透明液は、水、レモネード、コーラ飲料、コーディアル飲料、透明なフルーツジュース、及びビールを含む透明なアルコール含有飲料を含む水ベースの飲料であり、そして
ｃ）時間ｔ3（ここでｔ3は２時間以下の時間を表す。）をかけて、第２ＰＥＧ含有結腸洗浄溶液（体積  Ｖ２PEG）０．５ないし３．０Ｌまでを投与する
連続段階を含む投与レジュメに従う、患者の結腸を洗浄するための薬剤を製造するための、
（ｉ）１Ｌ当り、９０ないし１２５ｇの、２５００ないし４５００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
（ｉｉ）１Ｌ当り、５ないし９ｇの硫酸ナトリウム
（ｉｉｉ）１Ｌ当り、５ｇないし１５ｇの、２：８ないし８：２の範囲のアスコルビン酸：塩の質量比における、アスコルビン酸とアスコルビン酸の１種以上の塩との混合物（“アスコルベート成分”）、
（ｉｖ）１Ｌ当り、２ｇないし４ｇの塩化ナトリウム、及び
（ｖ）１Ｌ当り、０．７ないし１．３ｇの塩化カリウム
を含む高浸透圧のＰＥＧ含有結腸洗浄溶液の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃腸系を洗浄するための洗浄組成物としても知られる、起立性洗浄溶液、結腸排泄薬又は結腸洗浄組成物、及びこのような組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般背景
結腸洗浄は、多くの診断及び外科処置の前において、例えば、結腸鏡検査、バリウム浣腸検査又は結腸手術の前において重要である。それはまた、より短い腸の手術後の感染症を防止するためにも有用である。結腸洗浄は結腸清浄としても知られている。
【０００３】
様々な結腸洗浄方法が知られている。食事操作、緩下薬、瀉下薬及び浣腸が、慣用的に使用されている（トーマス，Ｇ．他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９８２年、８２、４３５−４３７頁）。リン酸ナトリウム溶液（クラークストン，Ｗ．Ｋ．他、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ、１９９６年、４３、４３−４８頁）及びクエン酸マグネシウム及び／又はピコ硫酸ナトリウム溶液（レゲブ，Ａ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１９９８年、９３、１４７８−１４８２頁）もまた使用されてきた。
【０００４】
これらの方法は様々な欠点を有する。食事操作及び緩下薬は時間がかかり；浣腸は患者にとって不快であり；そして、危険な塩及び水損失が、瀉下薬、浣腸によって及びリン酸ナトリウム溶液によって引き起こされ得る。
【０００５】
ホスホソーダ（登録商標：Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｓｏｄａ）の登録商標名で、Ｃ．Ｂ．フリート カンパニー インコーポレーテッド（アメリカ合衆国，バージニア州 ２４５０６，リンクバーグ，ピーオーボックス １１３４９，ムーライ プレース ４６１５）から入手可能なリン酸ナトリウム溶液は、腸内の水の保持を増加させる超浸透性溶液であるため排便を促進させる。ホスホソーダは、緩衝水溶液５ｍＬ当りに、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物２．４ｇ及び二塩基性リン酸ナトリウム７水和物０．９ｇを含む。典型的には、２０ないし４５ｍＬが、多量の水と共に成人患者に使用される。もしも水が使用されないならば、増加した血清ナトリウム及びホスフェート量が、結果として、重大な腎臓問題を引き起こし得る。これらの副作用の危険性のため、ホスホソーダの投与間の医療監視を管理する必要がある。
【０００６】
結腸洗浄に対する他の試みとしては、多量の電解質溶液を、飲むことによって又は鼻経胃チューブを通して注入することによって摂取する起立性腸洗浄がある。このような洗浄溶液はまた、腸洗浄溶液として知られている。該溶液の消費は、多量の誘発された下痢を引き起こし、そしてそれによって結腸の洗浄をもたらす。該方法は、一般的には、慣用の試みよりも早い。早い洗浄溶液の主な成分は塩化ナトリウムである。しかしながら、塩水ベースの洗浄溶液のかなりのパーセントが患者の消化管の血流中に吸収される場合、血管内の容量の急速な増加は、特定の患者に重大な合併症を引き起こす。
【０００７】
１９８０年、デービス及び共同研究者は洗浄溶液の開発が最少量の水及び電解質の吸収又は分泌と関連していることを報告している（デービス Ｇ．Ｒ．他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９８０年、７８、９９１−９９５頁）。該溶液は硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコールを含む。硫酸イオンは消化管中にほとんど吸収されない。結果として、塩化物又は重炭酸塩よりむしろ硫酸塩が消化管中の洗浄溶液中に存在する主な対アニオンになる場合、ナトリウム吸収が著しく減少する。硫酸ナトリウム（４０．０ｍＭ
、５．６８ｇ／Ｌ）に加えて、デービス他によって記載された溶液は塩化ナトリウム（２５ｍＭ、１．４６３ｇ／Ｌ）、塩化カリウム（１０ｍＭ、０．７４５ｇ／Ｌ）、重炭酸ナトリウム（２０ｍＭ、１．６８０ｇ／Ｌ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００''カーボワックス''、６４ｇ／Ｌ）及び水を含む。該溶液は、４Ｌの量で投与される。該溶液は、胃腸系の洗浄において効果的であることを示し、そしてそれは、ゴリテリー（登録商標：ＧｏＬＹＴＥＬＹ）（アメリカ合衆国，マサチューセッツ州，ブライントゥリー，ブライントゥリー ラボラトリーズ インコーポレーテッド）の登録商標名で商品化されている。１９９６年８月後及び本願出願時にも入手可能な、クリーンプレプ（登録商標：Ｋｌｅａｎ Ｐｒｅｐ）としても知られる市販で入手可能なゴリテリー組成物は、４Ｌまでを作るために、硫酸ナトリウム（４０．０ｍＭ、５．６８５ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２５ｍＭ、１．４６４ｇ／Ｌ）、塩化カリウム（１０ｍＭ、０．７４３ｇ／Ｌ）、重炭酸ナトリウム（２０ｍＭ、１．６８５ｇ／Ｌ）及びＰＥＧ３３５０ポリエチレングリコール（５９ｇ／Ｌ）を含む乾燥粉末形態で提供される。ゴリテリーはまた、水溶液としても提供される。
【０００８】
ゴリテリー溶液は効果的であるとはいえ、非常に塩からい味のため、患者の服薬遵守に不都合に影響を及ぼす。典型的には、組成物は、４Ｌ以上の水溶液として存在し、指示した量の全てを消費することが重要である。このような多量の液体の消費もまた服薬遵守に不都合に影響を及ぼし得る。
【０００９】
その後、フォードトラン他（国際公開第８７／００７５４号パンフレット）は、硫酸ナトリウムは含まないが、その代わりとして比較的高濃度のポリエチレングリコール（７５ないし３００ｇ／Ｌ）を有する減少硫酸ナトリウム溶液（ＲＳＳ）を開発した。国際公開第８７／００７５４号パンフレットに開示された好ましい溶液は、ＰＥＧ３３５０（１２０ｇ／Ｌ）、重炭酸ナトリウム（１．６８ｇ／Ｌ）、塩化カリウム（０．７４ｇ／Ｌ）及び塩化ナトリウム（１．４６ｇ／Ｌ）を含み、そして、それもまた、４Ｌの量で投与される。国際公開第８７／００７５４号パンフレットの好ましい溶液に非常に類似した溶液は、ヌリテリー（登録商標：ＮｕＬＹＴＥＬＹ）という名称で（最初は、ゴリテリー−ＲＳＳという名称で）ブライントゥリー ラボラトリーズ インコーポレーテッド（アメリカ合衆国，マサチューセッツ州，ブライントゥリー）によって商品化されている。ヌリテリー組成物は、ＰＥＧ３３５０（１０５ｇ／Ｌ）、重炭酸ナトリウム（１．４３ｇ／Ｌ）、塩化カリウム（０．３７ｇ／Ｌ）及び塩化ナトリウム（２．８０ｇ／Ｌ）を含み、そして、それは、４Ｌまでを作るために乾燥粉末形態で提供される。
【００１０】
診療所における結腸洗浄において効果的であるとはいえ、ゴリテリー溶液及びヌリテリー溶液の両方は、多量に、典型的には４Ｌ摂取されなければならない。このような量の消化管洗浄溶液の摂取は、一般的及び物理的に不快であるか又はまたは多くの患者にとって不可能でさえあり、結果として吐き気をもたらし得りかつ時間がかかる。ヌリテリー中には硫酸ナトリウムが存在しないにもかかわらず、ヌリテリー及びゴリテリーの両方が不快な塩辛い味を有する。特に、患者が医師の管理下にない場合、不快な味が患者の服薬遵守の問題を悪化させる。
【００１１】
国際公開第８９／０５６５９号パンフレット（ボロディ）中に、ポリエチレングリコール、電解質及び０．２５ないし５０ｇ／Ｌのアスコルビン酸（ビタミンＣ）又はその塩を含む起立性洗浄溶液が記載されている。アスコルビン酸又はその塩の存在は、必要とされる溶液の量を３Ｌ以下まで減少させると言われる。約３ｇのアスコルビン酸が腸に吸収され得る（ホーニング,Ｄ．他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｖｉｔ．Ｎｕｔｒ．Ｒｅｓ．、１９８０年、５０、３０９）とは言え、更なるアスコルビン酸は、下痢の一因となること及び細菌ガス発生及び細菌再生を阻害することが国際公開第８９／０５６５９号パンフレット中で報告されている。アスコルビン酸はまた、その気持ちのよい酸味が塩からいポリエチレングリ
コールの通例のいやな味を遮断するため、洗浄溶液の摂取を容易にすると言われる。
【００１２】
ボロディによって記載された溶液は、無機電解質（塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム及び硫酸ナトリウム）と一緒に３０ないし６０ｇ／Ｌの濃度でポリエチレングリコール（好ましくは、ＰＥＧ３３５０又はＰＥＧ４０００）を含む。記載されたいずれの溶液においても、ＰＥＧの量は、溶液の浸透度が約２８９ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ（即ち、等浸透圧）となるように調整されると記載されている。溶液の浸透度は慣用の実験技術を使用して測定され得る。溶液成分の情報から浸透度を計算することも可能である。浸透度計算の詳細は以下に示す。
【００１３】
ボロディによって記載された配合物は、グリコプレプ Ｃ（登録商標：ＧＬＹＣＯＰＲＥＰ Ｃ）（ファーマテル）の登録商標名で１０年以上前からオーストラリア国の市場で入手可能であった。グリコプレプ Ｃ乾燥組成物は、ＰＥＧ３３５０（５３ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（２．６３ｇ／Ｌ）、塩化カリウム（０．７４３ｇ／Ｌ）、硫酸ナトリウム（５．６ｇ／Ｌ）、アスコルビン酸（６ｇ／Ｌ）、アスパルテーム（０．３６０ｇ／Ｌ）、クエン酸（０．９００ｇ／Ｌ）及びレモン香味料（０．９０ｇ／Ｌ）を含む。３Ｌの溶液が、一般的に投与される。
【００１４】
アスコルビン酸の添加が改善された腸製剤を与えることに対してある程度の成果あげたとは言え、製剤は約３Ｌの量が摂取されなければならない。このような量の消化管洗浄溶液の摂取は、まだ一般的及び物理的に不快であるか又はある患者にとっては不可能でさえあり、結果として吐き気をもたらし得り、かつ時間がかかる。従って、より少量で効果的な気持ちのよい味の洗浄溶液が必要である。
【００１５】
結腸清浄は、結腸鏡検査、バリウム浣腸検査、Ｓ状結腸鏡検査及び結腸手術を含む多くの手術及び診断手段の前において重要である。結腸清浄は、患者自身又は手術又は診断手段が行われる病院又は医院に行く前に家で医師の監視なしに患者自身によって行われ得ることが望ましい。満足のいく結腸清浄剤が達成されるならば、患者の服薬遵守が医師の管理なしに確実であることが重要である。
【００１６】
従来技術の組成物を表１にまとめる。この表において、指示された量は水溶液１Ｌ当りに存在する量である。計算した溶液の浸透度（ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）もまた、推奨される投与量（Ｌ）と一緒に表中に示す。
表１：従来技術の結腸洗浄治療薬の組成
【表１】
0005660320.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第８７／００７５４号パンフレット。
【特許文献２】国際公開第８７／００７５４号パンフレット。
【特許文献３】国際公開第８７／００７５４号パンフレット。
【特許文献４】国際公開第８９／０５６５９号パンフレット。
【特許文献５】国際公開第８９／０５６５９号パンフレット。
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】トーマス，Ｇ．他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９８２年、８２、４３５−４３７頁。
【非特許文献２】クラークストン，Ｗ．Ｋ．他、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ、１９９６年、４３、４３−４８頁。
【非特許文献３】レゲブ，Ａ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１９９８年、９３、１４７８−１４８２頁。
【非特許文献４】デービス Ｇ．Ｒ．他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９８０年、７８、９９１−９９５頁。
【非特許文献５】ホーニング,Ｄ．他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｖｉｔ．Ｎｕｔｒ．Ｒｅｓ．、１９８０年、５０、３０９。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の記載
驚くべきことに、アルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェート、アスコルビン酸及び／又はその１種以上の塩、比較的高濃度のＰＥＧ、及び所望により、更なる電解質を含む洗浄溶液は、少量で投与されても効果的な洗浄作用を有し、かつ味がよいことが今や発見された。本発明の組成物を含む洗浄溶液は、約２Ｌの量で使用される場合、十分な結腸洗浄を達成する。慣用の洗浄溶液は３ないし４Ｌの量で使用されるべきである。
【００２０】
ＰＥＧは、電解質の吸収不良を促進することによって、ＰＥＧ含有溶液の下痢を引き起こす効果の一因となることがことが知られていた。しかしながら、驚くべきことに、アルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェート、アスコルビン酸及び／又はその１種以上の塩、比較的高濃度のＰＥＧ、及び所望により、更なる電解質を含む洗浄溶液は、強力な洗浄又は浄化作用を有することが今や発見された。このため、より少量の溶液が必要とされ、及びまた、該溶液は味がよいものとなることが発見された。該洗浄溶液は、約２Ｌの量で使用される場合、例えば、結腸鏡検査のための十分な結腸洗浄を達成する。
【００２１】
本発明は、水との混合のための乾燥組成物であって、該乾燥組成物は、作られる水溶液１Ｌ当り以下の成分
ａ）ポリエチレングリコール８０ないし３５０ｇ、
ｂ）アスコルビン酸、アスコルビン酸の１種以上の塩、又はアスコルビン酸とアスコルビン酸の１種以上の塩との混合物３ないし２０ｇ、
ｃ）アルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェート、又はアルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェートの混合物１ないし１５ｇ、及び、ｄ）所望により、塩化ナトリウム、塩化カリウム及び炭酸水素ナトリウムから選択される１種以上の電解質、
を含み、該組成物の成分は、１Ｌまでの水溶液が３００ないし７００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲内の浸透度を有するように選択される乾燥組成物を提供する。
【００２２】
本発明はまた、本発明の乾燥組成物の水溶液を含み、該成分が上記濃度を有し、該組成物が上記定義の範囲内の浸透度を有し、かつ該組成物の容量が０．５Ｌないし５Ｌである洗浄溶液も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の溶液は等浸透圧ではなく、言換えれば、それらは、消化管の血管系中の血液と
同等の浸透圧を有さない。しかしながら、該溶液は、ほぼ等浸透圧であり、言換えれば、患者から排泄された該溶液は、実質的に、摂取された溶液と同等のイオン含有量を有する。従って、患者の血液中のイオン量に実質的な正味の変化はない。
【００２４】
溶液の浸透度は、溶液中に溶解された非浸透粒子の数である。溶液中の単位として結合して完全に残る物質において（例えば、中性有機分子）、溶液の浸透度とモル濃度は基本的に同じである。溶解した場合、解離する物質において（例えば、イオン塩）、浸透度は溶解後の溶液中の個々の溶解した種のモル数である。
【００２５】
溶液の浸透度は、標準実験技術を使用して測定され得る。それはまた、溶液の成分の情報からも計算され得る。例えば、ゴリテリー溶液の浸透度は、以下のように計算され得る：
ＰＥＧ      ：    ６０ｇ、ＭＷ＝３３５０、溶液中１モル当り１つの種：
寄与率＝６０／３３５０*１＝１８．０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
Ｎａ2ＳＯ4   ：  ５．７ｇ、ＭＷ＝１４２、溶液中１モル当り３つの種：
寄与率＝５．７／１４２*３＝１２０．４ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
ＮａＨＣＯ3  ：  １．９３ｇ、ＭＷ＝８４、溶液中１モル当り２つの種：
寄与率＝１．９３／８４*２＝４６．０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
ＮａＣｌ    ：  １．４６ｇ、ＭＷ＝５８．５、溶液中１モル当り２つの種：
寄与率＝１．４６／５８．５*２＝５０．０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
ＫＣｌ      ：  ０．７５ｇ、ＭＷ＝７４．５、溶液中１モル当り２つの種：
寄与率＝０．７５／７４．５*２＝２０．１ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
総浸透度＝２５５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
【００２６】
いくつかの場合において、計算された浸透度は測定された浸透度と一致しない。
たいていは、溶液中に溶解していない種の数が、典型的な挙動から仮定されるため、必ずしも正確ではないという事実と関連した様々な理由がある。例えば、多くの成分が存在する場合、それらは凝集し得り、そして、独立して溶解した種の数を計算したものより少なくする。更なる例として、溶液のｐＨに依存して、有機酸及び塩基は、不完全に解離又は結合し得る。
【００２７】
１００ｇ／Ｌ以上の濃度でＰＥＧを含む洗浄溶液は、前記されている（ヌリテリー）。洗浄溶液は等浸透圧でなければならない、言換えれば、消化管中の管液と同等の浸透度を有さなければならないと一般的に仮定されている。従って、洗浄溶液が等浸透圧であるため、高濃度のＰＥＧは低濃度の電解質塩を伴う。例えば、硫酸ナトリウムは、ヌリテリー溶液から省かれる。驚くべきことに、等浸透圧であることが洗浄溶液のために必要でないこと、及び更に、ＰＥＧ、アルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェート、又はアルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェートの混合物、電解質及び、アスコルビン酸及び／又はその１種以上の塩を含む高浸透圧溶液は、従来技術の等浸透圧溶液より効果的な洗浄溶液であることが今や発見された。
【００２８】
健常被験者において、２Ｌの量を投与すると、本発明の高浸透圧洗浄溶液は、硫酸ナトリウム及びアスコルビン酸がない以外は同様の組成、即ち、同濃度のＰＥＧ、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び塩化カリウムを有する等浸透圧溶液と比較して、便排泄重量及び便排泄容量を５０％増加させることが発見された。副作用は見られなかった。本発明の高浸透圧洗浄溶液はまた、等浸透圧でかつより低濃度の硫酸ナトリウムを含む従来技術の組成物より、その投与された量において、より効果的であることも発見された。
【００２９】
好ましくは、本発明の洗浄溶液の浸透度は、３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以上、より好ましくは３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以上、更により好ましくは４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、
例えば、４６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以上である。好ましくは、本発明の洗浄溶液の浸透度は、６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以下、より好ましくは５５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以下、更により好ましくは５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以下、例えば４７０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ以下である。例えば、浸透度は、下限が、３３０、３５０、４００及び４６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのいずれかから選択され、かつ上限が、６００、５５０、５００及び４７０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのいずれかから独立して選択される範囲内であり得る。
【００３０】
前記で、等浸透圧であることが洗浄溶液のために必要であると考えられ、洗浄溶液を等浸透圧に調整するための努力が為されてきたが、驚くべきことに、高い浸透度は、安全であるだけではなく、従来技術の溶液よりより効果的であること、及びより少量の摂取液のため、患者がほとんど吐くことがないことが今や発見された。浸透度がＰＥＧに起因する場合、高いＰＥＧ濃度と増加した浸透度の二重効果が、副作用が少なく、及びまた、より高い安全性のより早いペースで洗浄溶液を流す。結果として生じる排泄物の量の測定から、我々は２つの効果の組合せが相乗的であることを発見した。
【００３１】
本発明の組成物中に使用されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、好ましくは２０００以上の平均分子量を有する。好ましくは、ＰＥＧは２５００以上の平均分子量を有する。好ましくは、ＰＥＧは４５００以下の平均分子量を有する。例えば、ＰＥＧは、ＰＥＧ３３５０又はＰＥＧ４０００であり得る。所望により、本発明の組成物中に使用されるＰＥＧは、２種以上の異なるＰＥＧを含み得る。本発明の組成物は、好ましくは１Ｌ当り９０ｇ以上のＰＥＧ、より好ましくは１Ｌ当り１００ｇ以上のＰＥＧを含む。好ましくは、本発明の組成物は、１Ｌ当り２５０ｇ以下のＰＥＧ、より好ましくは１Ｌ当り１５０ｇ以下のＰＥＧ、更により好ましくは１Ｌ当り１４０ｇ以下のＰＥＧ、更により好ましくは１Ｌ当り１２５ｇ以下のＰＥＧを含む。例えば、本発明の組成物は、下限が、１Ｌ当り９０又は１００ｇであり、かつ上限が、独立して、１Ｌ当り３５０、２５０、１５０又は１２５ｇである範囲内の濃度においてＰＥＧを含み得る。例えば、本発明の組成物は、１Ｌ当り１００又は１２５ｇのＰＥＧを含み得る。最も好ましくは、本発明の組成物は１Ｌ当り１００ｇのＰＥＧを含む。
【００３２】
好ましくは、アルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェート、又はアルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェートの混合物は、本発明の洗浄組成物中に、１Ｌ当り２ｇ以上の量で、より好ましくは１Ｌ当り３ｇ以上の量で、更により好ましくは１Ｌ当り５ｇ以上の量で存在する。好ましくは、アルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェート、又はアルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェートの混合物は、本発明の洗浄組成物中に、１Ｌ当り１０ｇ以下の量で、より好ましくは１Ｌ当り９ｇ以下の量、更により好ましくは１Ｌ当り７．５ｇ以下の量で存在する。例えば、アルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェート、又はアルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェートの混合物は、下限が、１Ｌ当り２、３及び５ｇのいずれかから選択され、かつ上限が、１Ｌ当り１０、９及び７．５ｇのいずれかから独立して選択される範囲内の量で存在し得る。例えば、アルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェート、又はアルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェートの混合物は、１Ｌ当り５ｇ又は７．５ｇ、最も好ましくは１Ｌ当り７．５ｇの量で存在する。
【００３３】
アルカリ金属又はアルカリ土類金属は、例えば、ナトリウム、マグネシウム又はカルシウムであり得る。ナトリウムが一般的には好ましいが、マグネシウム又はカルシウムも使用され得る。
【００３４】
本発明の組成物は、好ましくは、塩化ナトリウムを含む。塩化ナトリウムは、好ましくは、１Ｌ当り０．５ｇ以上の量で、より好ましくは１Ｌ当り１ｇ以上の量で、更により好
ましくは１Ｌ当り２ｇ以上の量で存在する。塩化ナトリウムは、好ましくは、１Ｌ当り７ｇ以下の量で、より好ましくは１Ｌ当り５ｇ以下の量で、更により好ましくは１Ｌ当り４ｇ以下の量で存在する。例えば、塩化ナトリウムは、下限が、１Ｌ当り０．５、１及び２ｇのいずれかから選択され、かつ上限が、１Ｌ当り７、５及び４ｇのいずれかから独立して選択される範囲内の濃度で存在し得る。
【００３５】
本発明の組成物は、好ましくは、塩化カリウムを含む。好ましくは、塩化カリウムは、１Ｌ当り０．２ｇ以上の量で、より好ましくは１Ｌ当り０．５ｇ以上の量で、最も好ましくは１Ｌ当り０．７ｇ以上の量で存在する。好ましくは、塩化カリウムは、１Ｌ当り４ｇ以下の量で、より好ましくは１Ｌ当り２ｇ以下の量で、最も好ましくは１Ｌ当り１．３ｇ以下の量で存在する。例えば、塩化カリウムは、下限が、１Ｌ当り０．２、０．５及び０．７ｇのいずれかから選択され、かつ上限が、１Ｌ当り４、２及び１．３ｇのいずれかから独立して選択される範囲内の濃度で存在し得る。
【００３６】
本発明の組成物は、重炭酸ナトリウムを含み得る。重炭酸ナトリウムと酸間の反応のために、アスコルビン酸及び塩を含む組成物へ水を添加すると、ＣＯ2が生成されるため、ガスの気泡を出すことを伴って、重炭酸イオンは一般的に破壊される。少量の水分、例えば、大気水分が存在する場合、同様の反応が乾燥粉末組成物中で起こり得る。被覆されたアスコルビン酸が使用される場合、乾燥粉末組成物中での重炭酸塩とアスコルビン酸間の反応は避けられ得る。該反応はまた、重炭酸塩とアスコルビン酸が接触状態しないように個々の単位を２つに分離するように乾燥組成物を包装することによっても避けられ得る。
【００３７】
用語''アスコルベート成分''は、ここでは、アスコルビン酸、その１種以上の塩、又は本発明の組成物中で使用されるアスコルビン酸の混合物を示すものとして使用される。アスコルベート成分は、溶液１Ｌ当り３ないし２０ｇの量で本発明の組成物中に存在する。好ましくは、アスコルベート成分は、１Ｌ当り４ｇ以上の量で、より好ましくは１Ｌ当り５ｇ以上の量で存在する。好ましくは、アスコルベート成分は、１Ｌ当り１５ｇ以下の量で、より好ましくは１Ｌ当り１０ｇ以下の量で存在する。例えば、アスコルベート成分は、下限が、１Ｌ当り４又は５ｇであり、かつ上限が、独立して、１Ｌ当り１５又は１０ｇである範囲内の量で存在し得る。例えば、アスコルベート成分は、１Ｌ当り５ないし１０ｇ、例えば１Ｌ当り５又は１０ｇの量で存在する。
【００３８】
好ましいアスコルビン酸の塩は、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム及びアスコルビン酸カルシウムである。特に好ましいアスコルビン酸の塩は、アスコルビン酸ナトリウムである。好ましくは、アスコルベート成分は、アスコルビン酸及びその１種以上の塩の両方を含む。好ましくは、アスコルビン酸及びその塩は、１：９ないし９：１の範囲内の重量比で存在する。アスコルビン酸及びその塩は、実際には、水和物として提供され得る。水和物が使用されるならば、ここで言及された重量及び／又は重量比は、水和水を除いたアスコルビン酸又はその塩の重量及び／又は重量比である。好ましくは、アスコルビン酸及びその塩は、２：８ないし８：２、より好ましくは３：７ないし７：３、更により好ましくは４：６ないし６：４の範囲内、例えば、４．７：５．９の重量比で存在する。
【００３９】
血漿重炭酸塩イオン量は、平衡量の重炭酸塩を含まない０．９％塩水又は７．２％マンニトールに基づく洗浄溶液の下記の使用を弱め得ることが他の者によって以前に発見されている。より低い血漿重炭酸塩の量は、血液ｐＨの減少（アシドーシス）及びその結果として生じる血流中のＣＯ2輸送能力の減少に関連した危険で有害な臨床事象をもたらし得る。アシドーシスは、虚弱、失見当、昏睡、そして最終的には死をも導き得る。しかしながら、本発明に従って、血漿重炭酸塩が低下することは、アスコルビン酸及びその１種以
上の塩の両方を含む組成物の使用によって非常に減少されることが今や発見された。アスコルビン酸塩の存在は、溶液に浸透容量に寄与し、及びまた、重炭酸塩量の持続を助ける。これは、本発明の組成物の更なる利点である。
【００４０】
本発明の組成物は、好ましくは香味がある。本発明の組成物中に使用される香味料は、好ましくは塩からさを遮断すべきであり、比較的甘いべきであるが、あまり過度ではなく、かつ組成物中で安定であるべきである。香味料は、より味の良い溶液を作るため、患者の服薬遵守を促進する。好ましい香味料は、レモン、例えば、ウンゲラー レモン香味料粉末（英国 シーエイチ１ ４エルピー，チェスター，シーランドロードのウンゲラー リミテッドから入手可能）、ストロベリー、例えばウンゲラー ストロベリー香味料粉末、グレープフルーツ、例えばウンゲラー グレープフルーツ香味料粉末、ブラックカーラント、例えばウンゲラー ブラックカーラント香味料粉末、パイナップル、例えばＩＦＦ（インターナショナル フレーバー アンド フレグランス）パイナップル香味料粉末、及び、バニラ／レモン及びライム、例えばＩＦＦバニラ及びギバウジン ロウレ レモン（Ｇｉｖａｕｄｉｎ Ｒｏｕｒｅ Ｌｅｍｏｎ）及びライム フラブ−オ−ロック（Ｌｉｍｅ Ｆｌａｖ−ｏ−ｌｏｋ）を含む。これら及び更なる適当な香味料は、インターナショナル フレーバー アンド フレグランス インコーポレーテッド（英国，シービー９ ８エルジー，スフォーク，ハーバーヒル，ドゥッデリーヒル）、ウンゲラー アンド カンパニー（英国
シーエイチ１ ４エルピー，チェスター，シーランドロード）又はフィーメニッヒ（ミドルセックス ユービー２ ５エヌエヌ，ソウトホール，ハイス ロード，フィーメニッヒ ユーケー リミテッド）から入手可能である。より好ましい香味料は、レモン、キウイ、ストロベリー及びグレープフルーツである。最も好ましい香味料はレモンである。
【００４１】
好ましくは、本発明の組成物は甘味料を含む。結腸への未吸収糖の配送が細菌のための基体を提供するため、糖ベースの甘味料は適当ではない。このような糖は、細菌によって代謝させられ、水素及びメタンのような爆発性のガスを形成し得る。電気機器が結腸鏡検査又は他の方法中に使用される場合、結腸中の爆発性のガスの存在は非常に危険であり得る。好ましい甘味料は、アスパルテーム、アセスルファム Ｋ及びサッカリン、又はそれらの組合せを含む。クエン酸もまた、味強化剤として存在し得る。
【００４２】
本発明の乾燥組成物中のアスコルビン酸及び／又はアスコルビン酸の塩は、被覆され得る。被覆は、アスコルビン酸及び／又はその塩の安定性を維持することを助ける。さもなければ、上記したように、アスコルビン酸及びその塩は、水分の存在下でほとんど安定ではない。
【００４３】
本発明に従った乾燥組成物は、粉末形態、粒状形態又はいずれかの他の適当な物理形態であり得る。本発明の乾燥組成物は、１回分の投与形態、例えば、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）形態で提供され得る。好ましくは、乾燥組成物は、アスコルビン酸及び／又はその塩が、他の成分と別々に包装される、２種以上の成分形態で提供される。例えば、１回分の投与形態、例えば、サシェ形態の第１成分は、例えば、ポリエチレングリコール、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、甘味料及び香味料を含み得り、例えば、１回分の投与形態、例えば、サシェ形態の第２成分は、例えば、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムを含む。
【００４４】
本発明の組成物は、例えば、０．５又は１Ｌの溶液を各々含む、例えば、１種以上の容器中の水溶液として提供され得る。
【００４５】
本発明はまた、哺乳動物の結腸の洗浄方法であって、該方法は、
１Ｌ当り以下の成分
ａ）ポリエチレングリコール８０ないし３５０ｇ、
ｂ）アスコルビン酸、アスコルビン酸の１種以上の塩、又はアスコルビン酸とアスコルビン酸の１種以上の塩との混合物３ないし２０ｇ、
ｃ）アルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェート、又はアルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェートの混合物１ないし１５ｇ、及び、ｄ）所望により、塩化ナトリウム、塩化カリウム及び炭酸水素ナトリウムから選択される１種以上の電解質、
を含み、該組成物の成分は、洗浄液が３００ないし７００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲内の浸透度を有するように選択される洗浄液を哺乳動物に経口投与することからなり、投与される液の体積は、ヒト成人で１．５ないし３Ｌ、ヒト成人以外の哺乳動物ではそれに比例した量である方法を提供する。
【００４６】
本発明の溶液の正確な投与量は、治療する患者に依存し得る。例えば、小さい子供の治療においては、より少量の洗浄溶液が適当であり、結腸の輸送時間が長い患者には、より多量の洗浄溶液が適当である。
【００４７】
本発明の方法は、結腸、直腸又は肛門又は腹の他の部分の診断、治療又は手術手順を行う前に結腸を洗浄するために使用され得る。診断又は手術手順は、例えば、結腸鏡検査、バリウム浣腸検査、Ｓ状結腸鏡検査又は結腸手術であり得る。
【００４８】
本発明の方法はまた、例えば、急性の胃腸感染症、例えば細菌又はウィルス性の胃腸感染症の治療において使用され得る。このような治療の意図は、患者がほとんど毒素を吸収さず、かつ下痢、毒性、食欲不振、吐き気又は嘔吐の期間がより短いように、感染結腸から大便を除去することにある。下痢、痙攣及び倦怠感に依存して、瀉下製薬の使用は、腸から、悪化させるもの（ｏｆｆｅｎｄｉｎｇ）、感染結腸の腸の微生物叢を除去するため、短期間で感染が改善する。
【００４９】
好ましくは、溶液の総量は１ないし４時間かけて投与される。１ないし４時間は、連続期間又は不連続期間であり得る。不連続投与においては、溶液の一部、典型的には、約半分が、診断、治療又は手術手順が行われる前の晩に投与され、溶液の残りは該方法の当日に投与され得る。
【００５０】
本発明の方法において使用される組成物は、本発明の組成物に関して上記の好ましい特徴を有する。
【００５１】
本発明は、更に、水との混合のための乾燥組成物であって、該乾燥組成物は、作られる水溶液１Ｌ当り以下の成分
−ポリエチレングリコール３０ないし３５０ｇ、
−アスコルビン酸及びアスコルビン酸の１種以上の塩３ないし２０ｇ、及び、
−所望により、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム及びアルカリ金属スルフェート又はアルカリ土類金属スルフェートから選択される１種以上の電解質を含む乾燥組成物を提供する。
【００５２】
本発明はまた、上記乾燥組成物の溶液を提供する。
【００５３】
驚くべきことに、アスコルビン酸及びアスコルビン酸の１種以上の塩を含む結腸洗浄溶液は、アスコルビン酸は含むがその塩は含まない洗浄溶液より、副作用が少ないことが発見された。
【００５４】
更に、アスコルビン酸及びアスコルビン酸の１種以上の塩を含む結腸洗浄溶液は、アスコルビン酸は含むがその塩は含まない溶液より、結腸洗浄作用において更により効果があ
ることが発見された。アスコルビン酸の塩は含むがアスコルビン酸は含まない洗浄溶液はまた、アスコルビン酸及びその１種以上の塩の両方を含む溶液より、効果が少ないことが発見された。
【００５５】
血漿重炭酸塩及び他のアニオンの量は、アスコルビン酸のみを含む洗浄溶液の使用間、減少し得る。アスコルビン酸の１種以上の塩の存在は、溶液の浸透容量に寄与し、及びまた、重炭酸塩量の持続を助ける。血漿重炭酸塩の量の減少は、アスコルビン酸及びその１種以上の塩の両方を含む組成物の使用によって大きく減少する。
【００５６】
アスコルビン酸のいかなる適当な塩も使用され得る。好ましいアスコルビン酸の塩は、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム及びアスコルビン酸カルシウムである。特に好ましいアスコルビン酸の塩は、アスコルビン酸ナトリウムである。好ましくは、塩はアスコルビン酸ナトリウムである。
【００５７】
好ましくは、アスコルビン酸及びその塩は、１：９ないし９：１の範囲内の重量比で存在する。アスコルビン酸又はその塩は、実際には、水和物として提供され得る。水和物が使用されるならば、ここで言及された重量及び／又は重量比は、水和水を除いたアスコルビン酸及びその塩の重量及び／又は重量比である。好ましくは、アスコルビン酸及びその塩は、２：８ないし８：２、より好ましくは３：７ないし７：３、更により好ましくは４：６ないし６：４の範囲内、例えば、４．７：５．９の重量比で存在する。
【００５８】
好ましくは、アスコルビン酸及びその１種以上の塩を含む本発明の組成物は、更に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム及び硫酸ナトリウムから選択された１種以上の電解質を含む。好ましくは、本発明の組成物は、硫酸ナトリウムを含む。
【００５９】
上記したように本発明の組成物は、水溶液として又は溶液を作るための乾燥組成物として提供され得る。このような乾燥配合物においては、アスコルビン酸及び／又はアスコルビン酸の塩は被覆され得る。このような被覆は、アスコルビン酸又はその塩の安定性を維持することを助ける。さもなければ、アスコルビン酸及びその塩は、水分の存在下でほとんど安定ではない。
【００６０】
乾燥組成物は、１回分の投与形態、例えば、サシェ形態で提供され得る。乾燥組成物は、アスコルビン酸及び／又はその塩が、他の成分と別々に包装される、２種以上の成分形態で提供され得る。例えば、第１の１回分の投与形態、例えば、第１サシェ形態は、ポリエチレングリコール、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、甘味料及び香味料を含み得り、第２の１回分の投与形態、例えば、第２サシェ形態は、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムを含み得る。
【００６１】
本発明は、更に、哺乳動物の結腸の洗浄方法であって、該方法は、
１Ｌ当り以下の成分
−ポリエチレングリコール３０ないし３５０ｇ、
−アスコルビン酸及びアスコルビン酸の塩の混合物３ないし２０ｇ、及び、
−所望により、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム及びアルカリ金属スルフェート又はアルカリ土類金属スルフェートから選択される１種以上の電解質を含む製剤を哺乳動物に経口投与することからなり、投与される組成物の体積は、ヒト成人で１．５ないし４Ｌ、ヒト成人以外の哺乳動物ではそれに比例した量である方法を提供する。溶液の正確な投与量は、治療する患者に依存し得る。例えば、小さい子供の治療においては、より少量の洗浄溶液が投与され、結腸の輸送時間が長い患者には、より多量の洗浄溶液が投与される。
【００６２】
本発明の方法は、結腸、直腸又は肛門又は腹の他の部分の診断、治療又は手術手順を行う前に結腸を洗浄するために使用され得る。診断又は手術手順は、例えば、結腸鏡検査、バリウム浣腸検査、Ｓ状結腸鏡検査又は結腸手術であり得る。本発明の方法はまた、急性の胃腸感染症、例えば細菌又はウィルス性の胃腸感染症の治療において使用され得る。
【００６３】
好ましくは、溶液の総量は１ないし４時間かけて投与される。１ないし４時間は、連続期間であり得るか、又は不連続期間であり得る。１つの投与方法において、溶液の一部、典型的には、約半分が、診断、治療又は手術手順が行われる前の晩に投与され、溶液の残りは該方法の当日に投与され得る。
【００６４】
本発明の方法において使用されるアスコルビン酸及びアスコルビン酸塩含有製剤は、相当する本発明のアスコルビン酸及びアスコルビン酸塩含有製剤に関して、上記したような好ましい特徴を有する。
【００６５】
本発明は、更に、
ａ）時間ｔ1をかけて、ＰＥＧを含む結腸洗浄溶液（体積 ＶPEG）０．５ないし３．０Ｌまでを投与し、
ｂ）時間ｔ2をかけて、透明液（体積 Ｖcf）０．３ないし２．０Ｌまでを投与する連続段階からなる投与レジュメに従い哺乳動物の結腸を洗浄するための薬剤の製造のためのＰＥＧの使用を提供する。
【００６６】
本発明はまた、
ａ）時間ｔ1をかけて、ＰＥＧを含む洗浄溶液（体積 ＶPEG）０．５ないし３．０Ｌまでを
ｂ）時間ｔ2をかけて、透明液（体積 Ｖcf）０．３ないし２．０Ｌまでを
連続段階において哺乳動物に経口投与することからなる哺乳動物の結腸の洗浄方法を提供する。
【００６７】
ｔ1は、好ましくは２時間以下、より好ましくは１時間３０分以下、典型的には約１時間である。ｔ1は、好ましくは１５分以上、より好ましくは３０分以上である。同様に、ｔ2は、好ましくは２時間以下、より好ましくは１時間３０分以下、典型的には約１時間である。ｔ2は、好ましくは１５分以上、より好ましくは３０分以上である。
【００６８】
好ましくは、ＶPEGは、５００ｍＬ以上であり、より好ましくは、ＶPEGは、８００ｍＬ以上である。好ましくは、ＶPEGは、２０００ｍＬ以下であり、より好ましくは、ＶPEGは、１５００ｍＬ以下である。例えば、ＶPEGは、約１０００ｍＬである。好ましくは、Ｖcfは、３００ｍＬ以上、より好ましくは４００ｍＬ以上である。好ましくは、Ｖcfは、１５００ｍＬ以下、好ましくは１０００ｍＬ以下である。例えば、Ｖcfは、約５００ｍＬである。実際には、医師の監督下で、糞排泄物が透明になり、かつもはやいかなる固体物質も含まなくなるまで、透明液が与えられ得る。
【００６９】
本発明の方法を使用することにより、驚くべきことに、結腸洗浄溶液のみが投与される通常の洗浄方法と比べて、回収される大便の重量が増加することが発見された。本発明は、更なる電解質と一緒の、ＰＥＧを含む高浸透圧溶液の使用が、起立性洗浄力を得るために、患者が更なる水を飲むことを必要とし得ることを意味する新しい時代のスタートを到来させる。飲む必要がある有効成分溶液の量の顕著な減少は、水、レモネード及び他のものを含む、患者が選択するいかなる液体でも行え得る。
【００７０】
総摂取浸透容量（ｔｏｔａｌ ｉｎｇｅｓｔｅｄ ｏｓｍｏｔｉｃ ｌｏａｄ）が結腸洗
浄作用の成功の決定において重要であることは、本発明者達によって公理とみなされた。本発明の方法の使用により、必要とされる浸透容量の摂取がより短時間ででき、洗浄効果の開始がより急速になる。
【００７１】
透明液の使用により、終点を含む、結腸洗浄の進行が、糞排泄物の視覚による検査によって、評価することが可能になる。糞排泄物が透明である場合、更なる液が、患者に摂取される必要はない。透明液は、結腸排泄物の検査ができるいかなる液体でもあり得る。典型的には、透明液は、例えば、水、レモネード、コーラ飲料、コーディアル飲料、透明なフルーツジュース、及び透明なアルコール含有飲料、例えば、ビールを含む水ベースの飲料である。繊維は、本発明に従った結腸の洗浄に干渉するため、透明液は、実質的な量のダイエット繊維を含まず、基本的には、いかなるダイエット繊維も含まないことが望ましい。従って、フルーツジュース、例えば、オレンジジュース及びキウィジュース、及びフルーツ''スカッシュ''は、使用前に漉すべきである。透明なフルーツコーディアル、例えば、ライムコーディアルが、一般的に適当である。グルコースを含む飲料を避けることが望ましいことを考慮して、消化管中に蓄積される爆発性の水素又はメタンの濃縮物の危険性を減少させるように、糖を含まない又は少ししか含まない''ダイエット''飲料、例えば、糖尿病患者用の液体飲料、ダイエット コーク（登録商標：ｄｉｅｔ Ｃｏｋｅ）、ダイエットレモネード、ダイエット用炭酸飲料又はダイエット用コーディアルが特に適当である。
【００７２】
一般的に、投与される洗浄溶液の量が多いほど、収集される大便の量は多くなる。従来技術に関する紹介で言及したように、４Ｌの結腸洗浄溶液が、一般的に、３ないし４時間かけて投与される。結腸洗浄溶液は、一般的に、不快な味を有し、多くの患者は、典型的に必要な多量の溶液を摂取することが困難である。本発明の更なる態様に従って、高い効果的な結腸洗浄は、まず、洗浄溶液を、従来技術で記載された容量よりも少ない容量で投与し、その後、透明液を投与することによって達成され得ることが今や発見された。
【００７３】
本発明の方法において使用される適当な結腸洗浄溶液は、特に、上記した本発明の結腸洗浄溶液を含む。
【００７４】
摂取されなければならない洗浄溶液の容量が、従来技術の方法のものよりも少量であるために、患者の服薬遵守は改善される。同じ総量の組成物成分を有するが、容量（ＶPEG＋Ｖcf）の洗浄溶液の摂取と比較して、効力は、驚くべきことに減少しない。水のみでは、洗浄溶液として作用しない。それは、通常、消化管中に簡単に吸収される。
【００７５】
好ましくは、結腸は、結腸、直腸又は肛門又は腹の他の部分の診断、治療又は手術手順を行う前に洗浄される。診断又は手術手順は、例えば、結腸鏡検査、バリウム浣腸検査、Ｓ状結腸鏡検査又は結腸手術であり得る。
【００７６】
本発明の２段階態様の変形として、
ａ）時間ｔ1をかけて、第１ＰＥＧ含有結腸洗浄溶液（体積 ＶPEG）０．５ないし３．０Ｌまでを投与し、
ｂ）時間ｔ2をかけて、透明液（体積 Ｖcf）０．３ないし２．０Ｌまでを投与し、そして
ｃ）時間ｔ3をかけて、第２ＰＥＧ含有結腸洗浄溶液（体積 Ｖ２PEG）０．５ないし３．０Ｌまでを投与する連続段階からなる投与レジュメに従い患者の結腸を洗浄するための薬剤の製造のためのＰＥＧの使用を提供する。
【００７７】
本発明はまた、
ａ）時間ｔ1をかけて、第１ＰＥＧ含有結腸洗浄溶液（体積 ＶPEG）０．５ないし３．
０Ｌまでを投与し、
ｂ）時間ｔ2をかけて、透明液（体積 Ｖcf）０．３ないし２．０Ｌまでを投与し、そして
ｃ）時間ｔ3をかけて、第２ＰＥＧ含有結腸洗浄溶液（体積 Ｖ２PEG）０．５ないし３．０Ｌまでを投与する連続段階からなる投与レジュメに従い患者の結腸を洗浄する方法を提供する。
【００７８】
結腸洗浄溶液が、総等量（即ち、ＶPEG＋Ｖ２PEG）を１回で投与される場合と比較して、多量の水の摂取によって２回に分けて投与される場合、効果及び患者の服薬遵守が更に増加すること発見された。
【００７９】
好ましくは、ＶPEGは、５００ｍＬ以上であり、より好ましくは、ＶPEGは、８００ｍＬ以上である。好ましくは、ＶPEGは、２０００ｍＬ以下であり、より好ましくは、ＶPEGは、１５００ｍＬ以下である。例えば、ＶPEGは、約１０００ｍＬである。好ましくは、Ｖ２PEGは、５００ｍＬ以上であり、より好ましくは、Ｖ２PEGは、８００ｍＬ以上である。好ましくは、Ｖ２PEGは、２０００ｍＬ以下であり、より好ましくは、Ｖ２PEGは、１５００ｍＬ以下である。例えば、Ｖ２PEGは、約１０００ｍＬである。好ましくは、Ｖcfは、３００ｍＬ以上、より好ましくは４００ｍＬ以上である。好ましくは、Ｖcfは、１５００ｍＬ以下、好ましくは１０００ｍＬ以下である。例えば、Ｖcfは、約５００ｍＬである。
【００８０】
ｔ1は、好ましくは１５分以上、より好ましくは３０分以上である。ｔ1は、好ましくは２時間以下、より好ましくは１時間３０分以下である。典型的には、ｔ1は、約１時間である。同様に、ｔ2は、好ましくは１５分以上、より好ましくは３０分以上である。ｔ2は、好ましくは２時間以下、より好ましくは１時間３０分以下である。典型的には、ｔ2は、約１時間である。ｔ3は、好ましくは１５分以上、より好ましくは３０分以上である。ｔ3は、好ましくは２時間以下、より好ましくは１時間３０分以下である。典型的には、ｔ3は、約１時間である。
【００８１】
好ましくは、結腸洗浄溶液の第２投与量の投与は、時間ｔ4をかけて、透明液（Ｖ２cf）の第２投与量で行われる。好ましくは、Ｖ２cfは、５００ｍＬ以上、より好ましくは８００ｍＬ以上である。好ましくは、Ｖ２cfは、２０００ｍＬ以下、好ましくは１５００ｍＬ以下である。例えば、Ｖ２cfは、約１０００ｍＬである。実際には、医師の監督下で、糞排泄物が透明になり、かつもはやいかなる固体物質も含まなくなるまで、透明液が与えられ得る。ｔ4は、好ましくは３０分以上、より好ましくは１時間分以上である。ｔ4は、好ましくは３時間以下、より好ましくは２時間３０分以下である。典型的には、ｔ4は、約２時間である。
【００８２】
排泄される大便の量は、本発明に従った、透明液が投与される段階の付加によって、非常に増加する。患者に対する治療の許容性が非常に増加する。９人の志願被験者のうち、８人は、多い投与量で１回で洗浄溶液を投与するよりも、一定の水で２回に分けて洗浄溶液を投与することを好んだ。
【００８３】
本発明の方法で使用される適当な結腸洗浄組成物は、特に、上記本発明の組成物を含む。
【００８４】
組成物は、２つ以上の成分形態で提供され得る。例えば、第１成分は、第１ＰＥＧ含有結腸洗浄溶液を作るための組成物であり得り、第２成分は、第２ＰＥＧ含有結腸洗浄溶液を作るための組成物であり得る。好ましくは、１つ又は両方の成分はアスコルビン酸及び／又はその塩を含む。２つの成分は、好ましくは、例えば、サシェ又は他の適当な容器中に組成物を含む１回分の投与形態である。このような配合において、アスコルビン酸及び
／又はその塩は、好ましくは、他の成分と別に包装される。例えば、第１サシェは、ポリエチレングリコール、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、甘味料及び香味料を含み得り、第２サシェは、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムを含み得り、これらのサシェが、第１結腸洗浄液を作るために一緒になる。提供されるのならば、第３サシェは、ポリエチレングリコール、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、甘味料及び香味料を含み、第４サシェは、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムを含み得り、これらのサシェが、第２結腸洗浄液を作るために一緒になる。
【００８５】
本発明の組成物を提供するための種々の２つ以上の成分系は、一般的に、１回分の投与形態中に関連した組成物を含む。１回分の投与量は、一般的に、水と共に定義した量を作るために適当な乾燥組成物の量である。該量は、例えば、上記した２段階又は多段階方法で使用するための、いかなる適当な量でもあり得り、それぞれの１回分の投与量は、定義した洗浄段階の１つで使用するための溶液の総量を作るために適当であり得る。さもなければ、１回分の投与量は、定義した量、例えば、洗浄溶液１Ｌを作るために適当であり得る。
【００８６】
キットの形態の乾燥組成物、例えば、該組成物及びその使用のための取扱説明書を含むボックス（ｂｏｘ）の提供は、患者にとって便利である。該組成物は、好ましくは、上記したような１回分の投与成分の形態である。
【００８７】
本発明はまた、便秘、腸ガス、再発性の痙攣症状又は肛門直腸過敏症状の患者の治療のための、アスコルビン酸及び／又はその１種以上の塩、アルカリ金属スルフェートもしくはアルカリ土類金属スルフェート、比較的高濃度のＰＥＧ、及び所望により、更なる電解質を含む溶液の使用を提供する。ＰＥＧは、分割投与において、１日当り２００ｇ以上、好ましくは１日当り２００ｇ以上、好ましくは１日当り３００ｇ以上の投与量で消費される。それは、水性媒体中に分散され得り、かつ１日当り１ないし４回、好ましくは１日当り１ないし２回投与され得る固体形態で提供され得る。１日当りの投与回数は、便秘のつらさに依存する。
【００８８】
本発明の組成物（ＮＲＬ９９４）とポリエチレングリコール＋電解質（ＰＥＧ＋Ｅ）組成物、クリーンプレプ（登録商標：Ｋｌｅａｎ Ｐｒｅｐ）（ゴリテリーとしても知られる）及びリン酸ナトリウム溶液（ＮａＰ、フレッツとしても知られる）の効力、安全性及び患者の服薬遵守を比較した第ＩＩＩ相臨床試験（Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｔｒｉａｌ）は、ＰＥＧ＋Ｅ組成物及びＮａＰ組成物の効力と同等の効力を証明する（実施例６参照）。
【００８９】
更に、本発明の組成物は、ＰＥＧ＋Ｅより良好に服薬遵守され、そしてその服薬遵守は改善された味及びより少ない摂取量に関連している。更に、ＮＲＬ９９４は、危険因子を増す患者群（入院患者）においてＰＥＧ＋Ｅと同様の安全性を示した。更に、ＮａＰとの比較において、本発明の組成物は、臨床的に重大な電解質変性又は電解質障害なく、改善された安全面を示した。総合的に、本発明の組成物は、ＮａＰと同等の患者の服薬遵守を伴う効果的でかつ安全な腸の洗浄方法を提供する。更に、本発明の組成物は、ＮａＰで必要な、慣用の結腸鏡検査を受ける若くて非常に健康な被験者への使用制限が避けられる。
【００９０】
従って、本発明の組成物は、ＰＥＧ＋Ｅ又は、特に、ＮａＰが不適当又は危険だと考えられ得る患者群、例えば、外来患者、若い患者及び年をとった患者、及びそれら、特にＮａＰを処方するのが不適当であり得る臨床状態の患者を治療するために使用され得る。
【実施例】
【００９１】
実施例１：モビコル（Ｍｏｖｉｃｏｌ）、モビコル＋アスコルビン酸及びモビコル＋アス
コルビン酸＋硫酸ナトリウムの２Ｌ溶液の効果の比較
６人の健常被験者に、Ａ）モビコル、Ｂ）モビコル＋アスコルビン酸及びＣ）モビコル＋アスコルビン酸＋硫酸ナトリウムの各々を２Ｌの投与量で与え、排泄した大便の量を測定した。モビコルは、ノージン リミテッドの登録商標であり、そしてそれは下記の表２に示した配合の生成物と共に使用される。試験は、配合物Ａ及びＢを用い、２つの試験継続期間で、２重盲検交差試験を行った。
各被験者は、配合物Ａ及びＢを、順不同で各々１度ずつ与えられた。配合物が最初に投与されたことに関しては、被験者及び投与する医療専門家に隠された。３つ目の指定のない研究期間は、配合物Ｃの研究のために加えた。モビコルの組成を表２に示す。３つの配合物の組成を表３に示す。
表２：モビコル１Ｌ当りの組成
【表２】
0005660320.tif 000003
*香味料 ＳＮ２９２４０３ レモン／ライム ナチュラル トゥルシル Ｊ２０７６は、インターナショナル フレーバー アンド フレグランス（ＩＦＦ）から入手可能。
表３：配合物Ａ、Ｂ及びＣの１Ｌ当りの組成
【表３】
0005660320.tif 000004
表３に示した浸透度の値は、配合物の組成情報に基づいて計算した値である。モビコルは、１７１ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの計算浸透度を有する。計算において、ポリエチレングリコールは、イオン性不純物を含まないと仮定し、ｐＨは、アスコルビン酸が基本的に、完全に関係するものとして仮定した。
配合物間の味の差を最小にするために、サッカロースが配合物Ａ中に含まれる。アスコルビン酸は、腸の配合製剤の香味強化効果を有する。
各被験者は、各々の配合物２Ｌを、１５分当り２５０ｍＬの速度で２時間かけて与えられた。治療の開始後、大便を８時間かけて回収した。排泄された大便の量を表４に示す。表４：配合物比較実験の結果
【表４】
0005660320.tif 000005
表５：配合物比較実験の統計学的有意性（ｐ）
【表５】
0005660320.tif 000006
表４及び５に示すように、モビコル配合物への１０ｇ／Ｌのアスコルビン酸の添加は、大便重量及び大便量の、統計学的に有意な増加を導く。
更に、モビコル配合物への１０ｇ／Ｌのアスコルビン酸及び５．６ｇ／Ｌの硫酸ナトリウムの添加は、大便重量及び大便量の、更により統計学的に有意な増加を導く。調製物Ｃは、調製物Ａの大便重量及び大便量のほぼ２倍の排出を生じさせる。調製物Ｂと調製物Ｃの結果を比較すると、大便重量及び大便量は、約５０％増加する（大便重量の統計学的有意性 ｐ＝０．００２ 大便量の統計学的有意性 ｐ＝０．００３）。
アスコルビン酸を含む溶液は、適度に許容された。調製物Ａ（アスコルビン酸なし）を飲む間、３人の被験者が吐き気をもよおし、一方、調製物Ｂを飲む間、２人の被験者のみが吐き気をもよおし、そして調製物Ｃを飲む間、２人の被験者のみが吐き気をもよおした。溶液Ｂ及びＣは、両方とも、溶液Ａよりもより味の良いものであると考えられた。驚くべきことに、溶液Ｃは、溶液Ｂより味が良くないとは考えられなかった。更に、溶液Ｃが高浸透圧性であるという事実にかかわらず、不都合な副作用は示されなかった。
他の又は重大な不都合な副作用は観察されなかった。アスコルビン酸を含む溶液の摂取後、血液中のカリウム量のわずかな増加が記録され、被験者にアスコルベミア（ａｓｃｏｒｂｅｍｉａ）の正味な増加が観察された。
結論として、モビコル配合物への１０ｇ／Ｌのアスコルビン酸の添加は、大便重量及び大便量の、実質的でかつ統計学的に有意な増加を導く。
重量及び大便量は、モビコル／アスコルビン酸組成物への硫酸ナトリウム５．６ｇ／Ｌの添加によって、統計学的に有意に更に劇的に増加した。つまり、モビコル、アスコルビン酸及び硫酸ナトリウムを含む溶液は、最も効果的な洗浄溶液であり、そして、驚くべきことに、その改善された効力は、いかなる不都合な副作用又は味の妥協も伴わない。
更に、本発明の組成物の性質を、一般に入手可能な組成物と比較した試験はまた、本発明の組成物及び方法が驚くべき優れた性質を有するものであることを示した。
【００９２】
実施例２：本発明の組成物の比較
本発明の洗浄溶液の効力に基づく効果を調査するために、ＰＥＧ、硫酸ナトリウム及びアスコルビン酸成分の量を、独立して変えて、試験を行った。６つの組成物を調査した。配合物を、組成物ＡないしＦを含む水溶液として作った。配合物１Ｌ当りの組成物ＡないしＦの各々の成分の量を表６に示す。
表６：本発明の組成物ＡないしＦ
【表６】
0005660320.tif 000007
注意 全ての組成物はレモン香味がある。レモン香味料は、ＲＳＳＬ ファーマ得られるウンゲラー レモン ＳＤＦであった。
組成物Ｅ（ＰＥＧ１００ｇ、硫酸ナトリウム５ｇ、アスコルビン酸５ｇ、アスコルビン酸ナトリウム５ｇ、電解質及び香味料含有）は、研究のための対照組成物である。
被験者には目的及び研究手段が知らされ、そして告知に基づく同意が得られた。病歴は各被験者から得られ、そして物理的実験が行われた。３０人の被験者を補充した。合計で、各組成物を１０回試験するため、各被験者に無作為に２つの異なる治療組成物を割当てた。各組成物の試験に１日かけ、そして各被験者による２つの試験は、７ないし１５日の''ウォッシュアウト''期間で分けた。
尿サンプルを、臨床試験の前日中に各被験者から回収した。被験者は、試験前日の晩は断食することを指示され、そして試験当日、彼等は、午前８時に病院に到着した。各被験者は、割当てられた組成物２Ｌを２時間かけて飲んだ（２つの１２５ｍＬグラスで約１５分毎）。大便量及び大便重量を、飲み始めからその後８時間の間まで評価した。被験者は、一般的に試験期間の間、食べることは許されないが、のどの渇きを訴えた及び／又は脱水症状が現われた被験者は、研究の開始後、４時間は水を飲むことが許された。
体重、血圧及び脈拍速度は、治療前及び治療の開始後８時間、又は研究者の判断が必要やいなや測定された。血液サンプルを、血清電解質、尿素、クレアチン、ヘマトクリット及び全タンパク質の分析のために、治療の開始後４時間採取した。２番目の血液サンプルは、その後のアスコルビン酸評価のために冷凍した。尿は、治療の開始から治療期間の終わりまで回収した。尿中の電解質もまた、試験日間に回収した量に基づき評価した。他の尿サンプルは、その後のアスコルビン酸評価のために冷凍した。
被験者は、溶液の総量を飲み終えた直後、製剤の味の評価を示した。
被験者が脱落した場合、不従順である場合、又は被験者に研究に関係しない重大な不都合な事態が起こった場合、３０組の有用なデータが得られるように被験者を代えた。同様に、腸輸送に影響を及ぼし得る又は研究薬物に干渉し得るいずれかの薬物を試験中に必要とするいかなる被験者もまた代えた。全体で、６人の被験者を研究中に代えなければならなかった。
各被験者は、無作為に、第１試験のために６つの組成物のうちの１つを、第２試験のために６つ組成物のうち別の１つを与えられた。このように、各被験者は、自制心があり、研究の成果は増加した。各ＰＥＧ組成物は同様の視覚的外観を有し、水中に溶解後も、組成物の体積及び外観は同様であった。組成物は、異なる味を有した。
最大量の大便が、研究開始後４時間で排泄された。
本発明の組成物の効力の結果
研究中に回収された大便の重量及び量を表７に示す。
表７：総大便重量及び総大便量
【表７】
0005660320.tif 000008
大便量平均は、１．９ないし２．６Ｌの範囲であった。
表７に示すように、６つの組成物における大便量平均は、１．９ないし２．６Ｌの範囲であった。この平均値を考慮すると、組成物Ｄ、Ｆ及びＣは、組成物Ａより多量の大便を生じさせる組成物Ｂ及びＥより多量の大便を生じさせた。各サンプル内のばらつきは、予期されたものより大きく（平均標準偏差 ４４３ｍＬ）、従って、組成物間の全体比較は、統計学的に有意差がなかった（ｐ＜０．２１７）。同様の結果が大便重量についても観察された（ｐ＜０．３１８）。４人の被験者は（治療Ａ、Ｂ、Ｃ及びＦの各１人）、試験の実施要領を厳守しなかった。組成物Ｂ及び組成物Ｆの場合には、被験者の一人において治療摂取中に少量の嘔吐が起こり、そして、組成物Ａ及び組成物Ｃの場合には、量を減少させた組成物溶液が、被験者の一人に摂取された（各々、１０００ｃｃ及び１５００ｃｃ）。これらの治療例を除いて、結果を分析した場合、統計学的解釈は変化しなかった。
被験者が治療溶液を摂取するのにかかる時間を記録した。その結果を表８に示す。
表８：配合物摂取のための時間
【表８】
0005660320.tif 000009
配合物摂取時間と大便量の間に相互関係はなかった（ｒ＝−０．１２５、ｐ＜０．３４０）。
被験者は、０＝非常によい、１＝悪くはない、２＝耐えられる、３＝耐えられないの０ないし３のスケールで、塩味、酸味及び甘味について溶液の味の評価を尋ねられた。味応答の結果を表９に示す。
表９：味評点
【表９】
0005660320.tif 000010
塩味（Ｐ＜０．４５９）又は甘味（Ｐ＜０．２３８）について評価した場合、溶液間に
あまり差はなかった。しかしながら、種々の溶液の酸味の評価は、非常に異なり（Ｐ＜０．０３９）、組成物Ａは最も酸味が少なく、組成物Ｂは最も酸味があった。組成物Ａは、ほとんどアスコルビン酸を含まないため、最も酸味が少ないことは予期され得た。
効力に関しては、組成物間に、全体的な統計学的に有意な差はない。これは、主として、ばらつき具合が大きいためである。しかしながら、アスコルビン酸（アスコルビン酸又はアスコルビン酸とアスコルビン酸ナトリウムの混合物）１０ｇの添加は、最良の結果を与えた。つまり、治療Ｃ及びＤは、最も効果的な溶液であるという結論に達した。
臨床実験評価
大便を、イオン含有量について分析した。組成物Ｄにおける結果を表１０に示す。
表１０：組成物Ｄにおける大便のイオン分析結果
【表１０】
0005660320.tif 000011
６つの異なる治療のイオン分析間に統計学的に有意な差はなかった。
ヘマトクリット（％）を治療前及び治療後に測定した。組成物Ｄにおける結果を表１１に示す。
表１１：組成物Ｄにおける治療前及び治療後のヘマトクリット（％）
【表１１】
0005660320.tif 000012
異なる組成物におけるヘマトクリット（％）間の複数の比較は、統計学的に有意な差がないことを示した。同様の結果が組成物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ及びＦにおいて得られた。
血液中のナトリウム、カリウム、塩化物及び重炭酸塩の濃度を、組成物の摂取前及び摂取後に測定した。結果を、表１２、１３、１４及び１５に示す。
表１２：血液中のナトリウム濃度の変化（ｍｍｏｌ／Ｌ）
【表１２】
0005660320.tif 000013
表１２に示すように、境界線上の重大な差が、組成物Ｂと組成物Ｃの間で観察された（ｐ＝０．０５３）。統計学的に有意な差は、組成物Ｂと組成物Ｆの間（ｐ＝０．０１６）、及び組成物Ｅと組成物Ｆの間（ｐ＝０．０３９）で見られた。組成物Ｆは、最も大きな、血液中のナトリウム量の増加を引き起こした。
表１３：血液中のカリウム濃度の変化（ｍｍｏｌ／Ｌ）
【表１３】
0005660320.tif 000014
複数の比較は、組成物間に有意な差がないことを示した。
表１４：血液中の塩化物濃度の変化（ｍｍｏｌ／Ｌ）
【表１４】
0005660320.tif 000015
表１４に示すように、統計学的に有意な境界線上の差が、組成物Ａと組成物Ｄの間で観察された（ｐ＝０．０５６）。有意な差は、組成物Ａと組成物Ｆの間（ｐ＝０．０１０）、組成物Ｂと組成物Ｆの間（ｐ＝１．０３６）、組成物Ｄと組成物Ｅの間（ｐ＝０．０３１）及び組成物Ｅと組成物Ｆの間（ｐ＝０．００５）で観察された。組成物Ｆは、最も大きな、血液中の塩化物量の増加を引き起こした。
表１５：血液中の重炭酸塩濃度の変化（ｍｍｏｌ／Ｌ）
【表１５】
0005660320.tif 000016
複数の比較は、組成物Ａと組成物Ｄの間（ｐ＝０．０１０）及び組成物Ｅと組成物Ｆの間（ｐ＝０．０３５）の間に有意な差を示した。
血液尿素、クレアチン血（ｃｒｅａｔｉｎｅｍｉａ）及びタンパク血（ｐｒｏｔｉｄｅｍｉａ）を測定した。組成物Ｄにおける結果を表１６に示す。
表１６：組成物Ｄにおける血液尿素、クレアチン血及びタンパク血の変化
【表１６】
0005660320.tif 000017
組成物間の複数の比較は、有意な差がないことを示した。同様の結果が、組成物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ及びＦにおいて得られた。
全ての生物学的パラメーターがにおける多変量分析の差は、有意性のない結果を示した。
尿はまた、ナトリウム、カリウム及び塩化物含有量について分析された。組成物Ｄを与えられた被験者の群における結果を表１７に示す。
表１７：組成物Ｄにおける尿中のナトリウム、カリウム及び塩化物含有量の変化
【表１７】
0005660320.tif 000018
わずかな、統計学的に有意でない、尿中のナトリウム、カリウム及び塩化物の量の増加が観察された。組成物治療群間に、統計学的に有意な差はなかった。同様の結果が、組成物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ及びＦにおいて得られた。
アスコルブリア（ａｓｃｏｒｂｕｒｉａ）もまた測定した。結果を、表１８及び１９に
示す。
表１８：アスコルブリア（μｍｏｌ／Ｌ）
【表１８】
0005660320.tif 000019
表１９：アスコルブリア（μｍｏｌ）
【表１９】
0005660320.tif 000020
アスコルブリアのμｍｏｌ／Ｌ又はμｍｏｌに関して（各々、ｐｃ ０．３０３及びｐｃ ０．６４１）、組成物間では有意な差はなかった。予期したように、組成物Ａは、溶液がほとんどアスコルビン酸又はナトリウム塩を含まないため、最も低いアスコルブリア量を示した。
結論として、全ての生化学的変化は、臨床意義がなく、全ての組成物は、臨床学的かつ生化学的に認容性が高かった。
本発明の組成物に注意を向けた実験の結論
表２０：組成物ＡないしＦにおける結果の概要
【表２０】
0005660320.tif 000021
表２０のデータから分かるように、硫酸ナトリウムを７．５ｇを含む組成物（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）は、硫酸ナトリウムを５ｇしか含まない組成物（Ｅ）より多量の大便を生じさせた。有意性でない差が、ポリエチレングリコールを１００ｇ（Ｃ）及びポリエチレングリコールを１２５ｇ（Ｆ）含む同等の溶液間で観察された。アスコルビン酸及び／又はアスコルビン酸ナトリウムを含む組成物（Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ）は、アスコルビン酸又はアスコルビン酸ナトリウムを含まない組成物（Ａ）より多量の大便を生じさせた。アスコルビン酸１０ｇを含む組成物（Ｄ）、又はアスコルビン酸５ｇにアスコルビン酸ナトリウム５ｇを含む組成物（Ｃ、Ｅ及びＦ）は、アスコルビン酸５ｇのみを含む組成物（Ｂ）より多量の大便を生じさせた。ポリエチレングリコール１００ｇ、硫酸ナトリウム７．５ｇ及びアスコルビン酸１０ｇを含む製剤（Ｄ）は、血漿重炭酸塩量の臨床的に重大な低
下を誘発した。低下は、ポリエチレングリコール１００ｇ、硫酸ナトリウム７．５ｇ、アスコルビン酸５ｇ、アスコルビン酸ナトリウム５ｇを含む組成物（Ｃ）場合においては観察されなかった。
尿の量が減少したにもかかわらず（８時間かけて２００ないし３００ｍＬ）、全ての被験者において、重量損失は約１ｋｇであった。わずかな脱水で説明されるように、タンパク血及びヘマトクリットは増加した。ナトリウム血及びカリウム血もまたわずかに増加した。大便中のポリエチレングリコール濃度は、治療群Ｄ及びＦのみで評価した。ＰＥＧの量から概算した大便量を、回収した大便において評価した。
【００９３】
実施例３：水を散在させた結腸洗浄組成物の摂取の研究
１０人の被験者が研究のために登録され、告知に基づく同意が、その開始前に書面により得られた。各被験者は、実施例２で定義された組成物Ｄを２Ｌ与えられた。該組成物は、洗浄期間によって２つの異なる場合に分けられる、２つの異なる投与方法に従って投与された。投与方法１においては、被験者は、実施例２の場合と同様に、２Ｌの組成物Ｄを２時間以内に飲んだ。投与方法２においては、被験者は、１Ｌの組成物を１時間かけてのみ、続いて５００ｍＬの水を１時間かけてのみ、続いて２回目の１Ｌの組成物を１時間かけてのみ、続いて１０００ｍＬの水を２時間かけて飲んだ。大便は、投与開始後から８時間かけて回収した。２つの投与方法によって得られた大便重量の比較を表２１に示す。
表２１：投与方法に従った大便重量の比較
【表２１】
0005660320.tif 000022
*被験者の人数
組成物Ｄの投与後に排泄された大便の重量は、方法１と比べ、方法２を使用することにより約３００ｍＬ増加した。視覚的類似スケール（ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）（０ｍｍ＝良好な評価、１００ｍｍ＝非常に悪い評価）に基づき、治療の許容性に関する彼等の印象の評価を尋ねると、その許容性は表２２に示すように評価された。
表２２：投与方法に従った許容性ＶＡＳの比較
【表２２】
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２つの投与方法においてより良好な許容性の方を選ぶＶＡＳスケールに基づき、１０ｍｍの統計学的に有意な減少（ｐ＜０．０２７６）が観察された。９人の被験者のうち、８人は２番目の投与方法を好んだ。
【００９４】
実施例４：内視鏡検査を受ける患者における結腸洗浄溶液の効力及び安全性の評価
３０人の患者（男性１２人、女性１８人、平均年齢５１＋／−１１歳）に、溶液１Ｌ中に表２３に示す材料を含む結腸洗浄組成物２Ｌを与えた。
表２３：内視鏡検査実験の結腸洗浄溶液
【表２３】
0005660320.tif 000024
結腸洗浄溶液は以下に示す方法で与えられた：
第１時間：１Ｌの溶液の経口摂取。
第２時間：０．５ｍＬの水の経口摂取。
第３時間：１Ｌの溶液の経口摂取。
第４時間：少なくとも０．５ｍＬの水の１．５時間以内の経口摂取。
結腸のきれいさは、結腸鏡検査医に４点スケール（全ての結腸区分が非常に良好＝等級４、全ての結腸区分が良好＝等級３、少なくとも１つの結腸区分が全体的に又は部分的に除去可能な残余便を有する＝等級２又は１、少なくとも１つの結腸区分が重く固い大便を有する。）で評価された。その後、その評点を、等級３又は４をＡとして、等級１又は２をＢとして、そして等級０をＣとして評価した。研究者は、結腸製剤の質を、２０人の患者が良好又は非常に良好、６人の患者が少なくとも１部はまあまあ、３人の患者が悪い、１人の患者が非常に悪いとしたことから判断し、２０人がＡ、９人がＢそして１人がＣであるという最終評点を導いた。
大便の平均重量は２８６６＋／−６６７ｇであり、結腸鏡検査中に結腸から除去された流体の平均量は１３０＋／−１２４ｍＬであった。製剤の消化耐性は、２６人の患者が良好、２人の患者がまあまあ、そして２人の患者が悪いとした。１人の患者のみがおびたたしい嘔吐を体験した。血液中の塩化物イオン濃度又は重炭酸塩イオン濃度の統計学的に有意でない変化が、治療期間中にわたり観察された。
【００９５】
実施例５：配合例
香味付き製品配合１
表２３：ウンゲラーレモン組成物
【表２４】
0005660320.tif 000025
タリンはソーマチンを含む味強化剤である（英国、メルセイデのタリン フード カンパニーから入手可能）。ＮＨＤＣ（ネオヘスペリジン ジヒドロクロリド）は甘味料である（スペイン国、カージズ、１１３００ ラ リネア デ ラ コンセプション、ピーオーボックス １０３、エベサから入手可能）。ナトロソール２５０Ｍは、へークレス インコーポレーテッド ビア アクアロンから入手可能なヒドロキシエチルセルロースである。
香味付き製品配合２
表２４：ウンゲラーストロベリー組成物製品
【表２５】
0005660320.tif 000026
香味付き製品配合３
表２５：ＩＦＦグレープフルーツ香味組成物
【表２６】
0005660320.tif 000027
香味付き製品配合４
表２６：ウンゲラーブラックカーラント組成物
【表２７】
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香味付き製品配合５
表２７：ＩＦＦパイナップル香味
【表２８】
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香味付き製品配合６
表２８：ＩＦＦバニラ＋ギバウジン−ロウレ レモン及びライム フラブ−オ−ロック組成物
【表２９】
0005660320.tif 000030
以下の実施例において、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウム成分は、それらの安定性を改善するため、他の成分と別々に包装された。
ａ）クエン酸含有組成物
組成物は、２つのサシェで提供された。２つのサシェの含有物は、水の添加により１Ｌまでの結腸洗浄溶液を作るために一緒になる。
サシェ１
ＰＥＧ３３５０            ：      １００．０００ｇ
硫酸ナトリウム            ：          ７．５００ｇ
塩化ナトリウム            ：          ２．６９１ｇ
塩化カリウム              ：          ０．９３０ｇ
無水クエン酸              ：          １．５６５ｇ
アセスルファム Ｋ         ：          ０．３５０ｇ
レモン香味料              ：          ２．０１５ｇ
サシェ１成分の総重量              １１５．０５１ｇ
サシェ２
アスコルビン酸            ：          ４．７００ｇ
アスコルビン酸ナトリウム  ：          ５．９００ｇ
サシェ２成分の総重量      ：        １０．６００ｇ
ｂ）アスパルテーム含有組成物
組成物は、２つのサシェで提供された。２つのサシェの含有物は、水の添加により１Ｌまでの結腸洗浄溶液を作るために一緒になる。
サシェ１
ＰＥＧ３３５０            ：                  １００．０００ｇ
硫酸ナトリウム            ：                      ７．５００ｇ
塩化ナトリウム            ：                      ２．６９１ｇ
塩化カリウム              ：                      １．０１５ｇ
アスパルテーム            ：                      ０．２３３ｇ
アセスルファム Ｋ         ：                      ０．１１７ｇ
レモン香味料（ウンゲラーＶ３９３８−１ＮＡ１）    ０．３４０ｇ
サシェ１成分の総重量                          １１１．８９６ｇ
サシェ２（１Ｌ当りのｇ）
アスコルビン酸            ：                      ４．７００ｇ
アスコルビン酸ナトリウム  ：                      ５．９００ｇ
サシェ２成分の総重量      ：                    １０．６００ｇ
【００９６】
比較例
様々な研究が行われ、十分な結腸清浄を達成するために必要とされる従来技術の溶液の量を減少させた。刺激性の緩下薬、例えば、ビサコジル、ピコスルフェート又はセンナがゴリテリー溶液へ添加される。それらは、腸の清浄を達成するために効果的であるが、血漿電解質障害の危険性が増加する。更なる実験において、超濃縮ゴリテリー溶液（１Ｌ分の粉末２つで１Ｌのみしか作らなかった）は、腸の清浄に効果的であるが、該溶液は味がよくない、即ち、試験患者は、溶液の味が良くないため、溶液の摂取が非常に困難であることが分かった。医療専門家による直接指示がない場合、まずさの度合は、患者の服薬の不遵守を導くだろう。
【００９７】
実施例６：臨床試験
第ＩＩＩ相臨床試験を、ポリエチレングリコール＋電解質組成物（ＰＥＧ＋Ｅ）の安全性と同等の安全性、及びリン酸ナトリウム溶液の患者許容性と等しい患者許容性を証明することを目的として行った（この２つ製剤は、結腸鏡検査前の消化管洗浄のために一般に使用されている。）。
臨床試験１
研究センター：
ドイツ国の、合計して１２の胃腸病学専門研究所を含む臨床試験マルチセンター。
目的：
結腸鏡検査を受ける予定の患者において、腸製剤の全ての質に関し、経口消化管洗浄溶液ＮＲＬ９９４（下記参照）が、現在の標準治療薬（ＰＥＧ＋Ｅ、クリーンプレプ（登録商標：Ｋｌｅａｎ Ｐｒｅｐ）、下記参照）より劣っていないことを証明するため。
方法論：
研究は、２つの平行治療群を用い、無作為、単盲検、比較対照（ａｃｔｉｖｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）、多中心性（ｍｕｌｔｉ−ｃｅｎｔｒｉｃ）、非劣性第ＩＩＩ相試験で行った。患者は、電気内視鏡検査の１又は２日前の病院入院患者であった。両方の研究製剤は、投与量を２等分して摂取された：１回目の半分の洗浄溶液が摂取される場合、消化管清浄は介入前の晩に開始された；腸調整は、結腸鏡検査の朝に、２回目の半分の投与量を用いて続けられた。内視鏡検査の終了後、研究に関する患者の参加は終了した。
被験者の数：
完全な結腸鏡検査を受ける予定の病院入院患者３６２人が登録された。
被験者の判断基準
結腸鏡検査又はＮＲＬ９９４による治療に禁忌がなく、結腸手術の経験がなく、結腸鏡検査を受ける予定の１８ないし８５歳の、告知に基づき書面により同意した男性又は女性の入院患者。
試験製品ＮＲＬ９９４、投与量、投与方法
試験製品：１回分の投与量のＮＲＬ９９４は、ＰＥＧ３３５０ １００ｇ、硫酸ナトリウム７．５ｇ、アスコルビン酸４．７ｇ、アスコルビン酸ナトリウム５．９ｇ、塩化ナトリウム４６ｍｍｏｌ及び塩化カリウム１２．４６ｍｍｏｌからなる。該製品は、レモン香味料（２．０１５ｇ）、無水クエン酸（１．５６５ｇ）及びアセスルファムカリウム（０．３５ｇ）で香味つけされている（該製品は、実施例４で使用されたものと同様のものである。表２３参照。）。１回分の投与量の粉末は水１０００ｍＬ中に希釈される。
総投与量：各１Ｌで２回投与（合計２Ｌ）。
方法論：各々、投与量１ＬのＮＲＬ９９４を１時間以内に飲み込み、続いて更なる透明な液体５００ｍＬを飲み込む。
治療継続時間：
ＮＲＬ９９４の摂取は、夜間は休んで、それぞれ１Ｌずつの投与量で２回に分けて行われた：１回目の投与量は、研究前の午後又は晩（２２：００まで）に摂取されなければならず、２回目の投与量は結腸鏡検査の朝（６：００以前）に摂取されなければならなかった。摂取後と結腸鏡検査の開始の間に、少なくとも１時間の時間間隔が必要とされた。
対照治療、投与量、投与方法
対照製品：ＰＥＧ＋Ｅ（クリーンプレプ（登録商標：Ｋｌｅａｎ Ｐｒｅｐ））は、ＰＥＧ３３５０ ５９ｇ、硫酸ナトリウム５．７ｇ、塩化ナトリウム１．５ｇ、塩化カリウム０．７ｇ及び重炭酸ナトリウム１．７ｇからなる。該製品は、バニラ香味料及び甘味料で香味つけされている１回分の投与量の粉末は水１０００ｍＬ中に希釈される。
総投与量：各１Ｌで４回投与（合計４Ｌ）。
方法論：１Ｌは１時間以内に飲み込まれなければならない（１５分当り２５０ｍＬ）。
治療継続時間：
ＰＥＧ＋Ｅ（クリーンプレプ（登録商標：Ｋｌｅａｎ Ｐｒｅｐ））の摂取もまた、夜間は休んで、投与量を４回に分けて行った：２つの投与量（２Ｌ）は、研究前の午後又は晩（２２：００まで）に摂取されなければならず、更なる２つの投与量（２Ｌ）は結腸鏡検査の朝（５：００以前）に摂取されなければならなかった。摂取後と結腸鏡検査の開始の間に、少なくとも１時間の時間間隔が必要とされた。
同時投薬：
消化管洗浄作用を有することが知られる他の製剤の同時投与（消化管洗浄溶液、効力のある緩下薬、浣腸）は許されなかった。
服薬遵守の評価：
患者はＮＲＬ９９４溶液又はＰＥＧ＋Ｅ溶液（クリーンプレプ（登録商標：Ｋｌｅａｎ
Ｐｒｅｐ））の調製及び使用方法の詳細な取扱説明書を提供された；最も多くの場合において、投薬は看護婦の監督下で行われた。更に、患者の服薬遵守は、分配されたサシェの数と使用されたサシェの数を比較することによって評価された。摂取されたＮＲＬ９９４溶液又はＰＥＧ溶液（クリーンプレプ（登録商標：Ｋｌｅａｎ Ｐｒｅｐ））の量及びいずれかの残った量は、各患者によって記録された。
評価基準：
予定：
日−２又は日−１：臨床検査及び実験検査に基づく適性の評価；
日−１：午後に腸調整の開始（ＮＲＬ９９４の１回目の投与量又はＰＥＧ＋Ｅ［クリーンプレプ（登録商標：Ｋｌｅａｎ−Ｐｒｅｐ）］の１回目の２つの投与量）；
日−０：朝に腸の調整の完了（ＮＲＬ９９４の２回目の投与量又はＰＥＧ＋Ｅ［クリーンプレプ（登録商標：Ｋｌｅａｎ−Ｐｒｅｐ）］の最後の２つの投与量）、続いて、最後の投与量の摂取を完了したから少なくとも１時間後に結腸鏡検査の実施。
効力の評価基準：
基本的な効力基準は、結腸鏡検査中に記録されたビデオテープに基づき、何も知らない独立した胃腸病学の専門調査員団によって判断された消化管洗浄の全体的な質である。他の基準点は、定義された消化管区分当りの消化管洗浄の程度、局所の内視鏡医による消化管洗浄の全体的な質、消化管洗浄溶液の全体的な使用及び結腸鏡検査を行うための全体的な容易さである。患者の受け取り方は、以下のパラメーターのための日誌カードによって記録された：味の評価、全体的な味の評価、摂取量及び食事制限に関する患者の満足度、全体的な患者の許容性及び患者の服薬遵守。更に、安全性及び耐性が評価された。
統計学的方法：
本研究の主たる目的は、少量のＮＲＬ９９４の消化管洗浄効果が多量の標準消化管洗浄薬（ＰＥＧ＋Ｅ）の消化管洗浄効果より劣っていないことを証明することである。２つの治療群の間の成功確率における差の片側信頼区間９７．５％の下限が−１５％を超えないならば、ＮＲＬ９９４の非劣性が結論として出される。
治験実施計画書に適合した対象集団のみの分析（ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＰＰＡ）及び割り付け重視分析（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＩＴＴ）を行った。前者は、全く独立した専門調査員団の評価のみに基づき、後者においては、専門調査員団が見落とした結果は、結腸鏡医の評価に置き換えられた；どちらの評価も得られた患者は、治療の失敗として扱われた。更に、修飾割り付け重視分析（ｍＩＴＴ）が、このデータセットに割当てられた患者のための異なる定義の治療服薬遵守を使用して行われた。
主たる効力分析は、治験実施計画書に適合した対象集団に基づき、独立した専門調査員団による評価から計算された成功評価を使用して行われた。
パラメトリックデータは、有用な標準要約統計値の平均によって分析された（平均、ＳＤ、メジアン、最小、最大）；分類データにおいて、度数表が計算された。
結果の概要
この研究は、効力パラメーター（消化管洗浄）のための非劣性研究であった。合計３６２人の患者が登録された。２人の患者は、無作為化の前の研究及び研究薬物の摂取を中止した。更なる１人の患者が、ＰＥＧ＋Ｅ中のバニラ香味料に対するアレルギーのため、無作為化後に取り消された。合計３５９人の患者（ＮＲＬ９９４：ｎ＝１８０及びＰＥＧ＋Ｅ：ｎ＝１７９）が少なくとも多少の量の研究投薬を受けた（ＩＴＴ人口）。含まれた患
者の平均年齢は、約６０歳であった（ＮＲＬ９９４：５８．０±１６．０歳）。ＩＴＴ及びＰＰ分析は、結腸洗浄の成功率がＰＥＧ＋Ｅ ９４．８％に対しＮＲＬ９９４ ８８．９％であることより、結腸洗浄におけるＰＥＧ＋Ｅに対するＮＲＬ９９４の非劣性を示した。
総合的な効力の結果は、ＮＲＬ９９４の少量の摂取（２Ｌ）は、臨床的に、標準の多量（４Ｌ）のＰＥＧ＋Ｅ製剤を使用した腸調整に対し非劣性（±１５％）であり、そしてそれはゴールドスタンダードと考えられる。患者は、味及び摂取量を含む患者の受け取り方を評価するいくつかのパラメーターに基づき、ＰＥＧ＋ＥよりＮＲＬ９９４を一貫してかつ統計学的に有意に深く好んだ。ＮＲＬ９９４は、ＰＥＧ＋Ｅと同様に安全で、かつ一般的に良好な認容性を有した。重大な不都合な事態は観察されなかった。最も頻繁に観察された不都合な事態は、治療に関連した倦怠感、むかつき、腹痛及び嘔吐であった。ＮＲＬ９９４とＰＥＧ＋Ｅの間に差は見られなかった。
要するに、ＮＲＬ９９４は、ＰＥＧ＋Ｅと同じくらい効果的かつ安全であり、そして、重要なことに、より少ない摂取量に関連して、改善された患者の服薬遵守を提供する。
臨床試験２：
研究者：１７人の専門病院の内視鏡医；１７人の研究者の間で選択された４人の専門論評家。
研究センター：フランス国にある１７の専門病院の内視鏡センター。
目的：結腸鏡検査前の消化管洗浄におけるＮＲＬ９９４溶液とＮａＰ溶液の同等の効力を評価すること及び安全性を比較すること。
方法論：
２つの平行治療群における無作為、単盲検（研究者）、多中心性（ｍｕｌｔｉ−ｃｅｎｔｒｉｃ）、比較対照試験、そして、評価者は、事前に主たる効力の変化については知らされていない。
患者の数：男性１８１人、女性１７１人、合計３５２人。
被験者の判断基準
結腸鏡診断又は治療のために内視鏡ワーム（ｅｎｄｏｓｃｏｐｔｉｃ ｗａｒｍ）を送られる１８ないし７５歳の外来及び入院患者のうち、告知に基づき書面により同意した男性又は女性。
除外基準：
・年齢が＜１８歳又は＞７５歳の人、
・レイウスの人、
・腸閉塞又は腸穿孔を受けた人、
・毒性又は先天性巨大結腸の人、
・結腸切除をした人、
・クローン病又は潰瘍性大腸炎（結腸炎）の患者、
・うっ血性心不全、ＮＨＹＡＩＩＩ又はＩＶ、
・クレアチンが＞１７０μＭ／Ｌにより腎不全になった人、
・ポリエチレングリコール又はＮａホスフェート及び／又はビタミンＣに対する過敏症が知られる人、
・Ｇ６ＰＤ欠乏症、フェニルケトン尿症が知られる人、
・研究薬物調査に同時参加する人又は９０日以内の研究登録に参加する人
・妊娠中の女性、又は妊娠予定の女性、信頼性のある避妊手段を使用せず妊娠している可能性のある女性、
・以下の条件又は状態にある被験者、研究者により、試験によって非常に危険な状態になり得る判断された被験者、研究結果を混乱させ得る被験者、又は試験に非常に干渉し得る被験者。
試験製品、投与量、投与方法：
試験製品：ＮＲＬ９９４（上記参照）。
総投与量：ＮＲＬ９９４を各１Ｌで２回投与（合計２Ｌ）。
方法論：各１Ｌを１時間以内に飲んだ。更に、少なくとも１０００ｍＬ（又は以上）の、牛乳以外のいずれかの更なる透明液を、ＮＲＬ９９４を２Ｌ飲んだ後に摂取した。
対照治療、投与量、投与方法
対照製品：ＮａＰ溶液（フリート ホスホ ソーダ（登録商標：Ｆｌｅｅｔ Ｐｈｏｓｐｈｏ ｓｏｄａ））。
投与量及び方法論：治療薬（１パック）は、各々４５ｍＬの２つのフラスコ内容物からなる。各々のフラスコ内容物は、緩衝水溶液中に一塩基性リン酸ナトリウム一水和物２１．６ｇと二塩基性リン酸ナトリウム７水和物８．１ｇを含む。各々のフラスコ内容物を水１２５ｍＬに溶解した。まず、各ＮａＰ溶液の摂取が行われ、続いて２５０ｍＬ（又は必要に応じてそれ以上）の透明な飲料（牛乳以外）の摂取が行われた。４５ｍＬのＮａＰ溶液の２回の摂取間には少なくとも１２時間の猶予がなければならない。更に、７５０ｍＬの又は必要に応じたそれ以上以上の透明液（牛乳以外）は２回の摂取間に飲まなければならない。
治療継続時間：
両方の治療は、結腸鏡検査の前日に行われ得る。
評価基準：
主たる基準は、結腸鏡検査中に記録されたビデオテープに基づき、割当てられた製剤を知らない、内視鏡医評論家調査員団の内視鏡医によって判断された全体的な消化管洗浄の質であった。他の効力基準点は、局所の内視鏡医による消化管洗浄の全体的な質及び総合的評価であった。患者の受け取り方は、以下のパラメーターのための日誌カードによって記録された：腸調整に関する全体的な患者の満足度、飲んだ量、消化洗浄溶液の飲みやすさ、食事制限に応ずるか、同じ腸製剤を再度進んで飲むか及び味。更に、安全性及び耐性が評価された。
統計値：臨床試験１と同様。
結果の概要：
この研究は、効力パラメーター（消化管洗浄）のための等価研究であった。合計３５２人の患者が登録された。各グループからの６人の患者が、全ての分析から除外された。合計３４０人の患者が（ＮＲＬ９９４：ｎ＝１６９及びＮａＰ：ｎ＝１７１）が少なくとも多少の量の研究投薬を受けた（安全性のためのＩＴＴ人口）。含まれた患者の平均年齢は、両方のグループにおいて約５３歳であった。ＩＴＴ及びＰＰ分析は、結腸洗浄の成功率がＮａＰ６３．９％に対しＮＲＬ９９４ ７２．５％であることより、結腸洗浄においてＮＲＬ９９４とＮａＰが等価であることを示した（ＮａＰを超えてＮＲＬにおいて観察されたプラスは、＋６．８％であった。）。つまり、効力結果は、ＮＲＬ９９４の２Ｌ摂取が、ＮａＰ溶液を使用した腸製剤と臨床的に等価であることを示した。
ＮＲＬ９９４腸製剤における許容性パラメーターは、改善された味、個人活性に基づく効果、食事長所（ｄｉｅｔ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ）及び同じ腸製剤を再度進んで摂取するかに関して、ＮａＰと比較して十分な利点を証明した。ＮａＰは、服薬遵守及び腸調整溶液の飲みやすさにおいて好まれた。
重大な不都合な事態は、ＮＲＬ９９４グループにおいては観察されなかったが、ＮａＰグループにおいては、臨床的に重大な高カリウム血症が２件あった。研究薬物に対し、関連した不都合な事態を少なくとも１つは有する患者の数は、ＮＲＬ９９４グループ（３．０％）に対してＮａＰグループ（患者の１１．１％）において非常に高かった。特に、ＮａＰグループは、かなりの件数のリン酸（塩）過剰血症及び高カリウム血症を示したので、ＮａＰと関連した危険性があるため、実施研究における参加から除外された脆弱な患者においては、危険性が指示される。
つまり、ＮＲＬ９９４は、ＮａＰと同等の効果を有するが、ＮａＰと比べ、患者の気楽さ及び安全性に関して十分な利点を提供する。
結論：
両方の第ＩＩＩ相試験は、ＭＲＬ９９４の効力が、現在の臨床実施において頻繁に使用されているポリエチレングリコール＋電解質（ＰＥＧ＋Ｅ）又はリン酸ナトリウム（ＮａＰ）に基づく溶液と同等であることを証明した。更に、ＮＲＬ９９４は、ＰＥＧ＋Ｅより良好に許容され、そしてその良好な許容性は、改善された味及びより少ない摂取量に関連している。加えて、ＮＲＬ９９４は、危険因子を増す患者群（入院患者）においてＰＥＧ＋Ｅと同様の安全性を示した。更に、ＮａＰとの比較において、ＮＲＬ９９４は、臨床的に重大な電解質変性又は電解質障害なく、改善された安全面を示した。総合的に、ＮＲＬ９９４は、ＮａＰと同等の患者の服薬遵守を伴う、効果的でかつ安全な腸の洗浄方法を提供する。更に、ＮＲＬ９９４は、ＮａＰで必要な、慣用の結腸鏡検査を受ける若くて非常に健康な被験者への使用制限が避けられる。