(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトアミノフェンと複合化されたトラマドール材料とを含む製薬学的組成物であって、溶解の際に調整された持続的放出を呈し、経時的に調整されたトラマドールの累積放出及びアセトアミノフェンの累積放出をもたらす製薬学的組成物であって、
前記複合化されたトラマドール材料が、カラギーナンを用いて複合化され、
前記持続的放出が、トラマドール及びアセトアミノフェンの両方に関して１０時間以上の期間にわたり行われる、
上記製薬学的組成物
【請求項２】
前記複合化されたトラマドール材料がカラギーナン及びトラマドール塩を用いて複合化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記持続的放出が、トラマドール及びアセトアミノフェンの両方に関して４〜１２時間の期間の全期間にわたり行われる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記持続的放出において、トラマドールの重量％累積放出が４０重量％であるとき、トラマドールの重量％累積放出とアセトアミノフェンの重量％累積放出との差が２５重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
トラマドールの重量％累積放出が４０重量％であるときに開始する前記持続的放出において、アセトアミノフェンの重量％累積放出とトラマドールの重量％累積放出との差が２０重量％を決して超えることがない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
トラマドールの重量％累積放出が４０重量％であるときに開始する前記持続的放出において、アセトアミノフェンの重量％累積放出とトラマドールの重量％累積放出との差が１０重量％を決して超えることがない、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１２時間の持続的放出での最初の１時間の後の持続的放出において、アセトアミノフェンの重量％累積放出とトラマドールの重量％累積放出との差が１０重量％を決して超えることがない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記持続的放出の累積放出が、合衆国薬局方装置ＩＩ（ＵＳＰ  ＩＩ）のパドル法によって、無酵素のｐＨ  ６．８の擬似腸液の溶解媒体中にて、３７℃、５０ｒｐｍ／９００ｍＬでｉｎ  ｖｉｔｒｏで決定される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
アセトアミノフェン及び複合化されたトラマドール材料を含む前記製薬学的組成物が１つの層であり、その層中のアセトアミノフェン及びトラマドールの両方が非フィッキアン方法（non-Fickian manner）で放出される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
アセトアミノフェン及び複合化されたトラマドール材料を含む前記製薬学的組成物が１つの層であり、その層中のアセトアミノフェン及びトラマドールの両方が、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ式においてトラマドールは約０．５〜０．７の放出指数ｎで、アセトアミノフェンは０．６〜０．９の放出指数ｎで放出される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
アセトアミノフェン及び複合化されたトラマドール材料を含む前記製薬学的組成物が１つの層であり、その層のアセトアミノフェン及びトラマドールの両方が、８時間以上のＴ80でアセトアミノフェンのＴ80対トラマドールのＴ80の比が０．９〜１．１である方法で放出される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
複合化されたトラマドール材料を形成せしめる工程と、
前記複合化されたトラマドール材料とアセトアミノフェンとを含む圧縮形態を形成せしめる工程と、
を含み、前記圧縮形態が、使用中の溶解の際に調整された持続的放出を呈し、経時的に、調整されたトラマドールの累積放出及びアセトアミノフェンの累積放出をもたらす、製薬学的組成物の投与形態の製造方法であって、
前記複合化されたトラマドール材料が、カラギーナンを用いて複合化され、
前記持続的放出が、トラマドール及びアセトアミノフェンの両方に関して１０時間以上の期間にわたり行われる、
上記製造方法。
【請求項１３】
前記複合化されたトラマドール材料を形成せしめるためにトラマドール塩及びカラギーナンを使用することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
トラマドール塩及びカラギーナンを使用して、前記複合化されたトラマドール材料をペーストとして形成せしめることと、前記ペーストを乾燥することと、それから顆粒を形成せしめることとを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
トラマドール塩及びカラギーナンを使用して、前記複合化されたトラマドール材料をペーストとして形成せしめることと、前記ペーストを乾燥することと、それから顆粒を形成せしめることと、前記顆粒を圧縮して圧縮形態を形成することとを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
圧縮形態の製造において、少なくとも２つの異なる種類のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
疼痛の処置のための薬剤の製造における複合体トラマドール材料の使用であって、前記薬剤は、複合体トラマドール材料とアセトアミノフェンとを含有し、前記薬剤は患者における前記薬剤の経口投与の際に前記トラマドールとアセトアミノフェンの調整された持続的放出を呈し、経時的に調整されたトラマドールの累積放出とアセトアミノフェンの累積放出をもたらす使用あって、
前記複合化されたトラマドール材料が、カラギーナンを用いて複合化され、
前記持続的放出が、トラマドール及びアセトアミノフェンの両方に関して１０時間以上の期間にわたり行われる、
上記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の長期放出に関する。特定すると、本発明は、アセトアミノフェンとトラマドールの併用剤の長期放出投与形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
腰痛及び変形性関節症の炎症痛のような慢性疼痛は、個人の深刻な苦痛、経済生産性の多大な損失、及び社会全体に与える多額の直接的・間接的費用を引き起こす大きな健康問題である。合衆国の成人のおよそ６０％〜８０％は、生涯の間にある程度の期間、慢性の腰痛を患うと予測される。現在、多くの国々では、高齢化に伴い、疼痛の懸念は増大している。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、慢性疼痛の処置のために一般的に使用されているが、効能に限りがある。更に、ＮＳＡＩＤはしばしば、胃腸病、潰瘍形成、出血、更には死さえも含む、健康上の実質的な危険因子を伴う。したがって、これらの慢性疼痛の処置のための医療上の改善された処置の必要性がある。
【０００３】
トラマドール（２−（ジメチルアミノメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オル、Ｃ16Ｈ25ＮＯ2）は中枢作用性鎮痛剤であり、一方、ＮＳＡＩＤは末梢作用性鎮痛剤である。トラマドールの作用形態は完全には理解されていないが、ｉｎ  ｖｉｖｏの結果は、親分子及びその代謝産物とミューオピオイド受容体との結合、並びにノルエピネフィリン及びセロトニンの再取り込みの阻害の弱さという二重機構を示唆している。例えばＴＹＬＥＮＯＬブランドでよく知られているアセトアミノフェンすなわち（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、Ｃ8Ｈ9ＮＯ2）（又は「ＡＰＡＰ」）は、長年にわたり疼痛の処置のための鎮痛剤の第一選択肢である。ＡＰＡＰの作用機構はなお不確かではあるが、ＣＮＳにおけるプロスタグランジン合成の選択的阻害、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸又はＰ媒介性酸化窒素合成、及び脊髄におけるプロスタグランジン−Ｅ２の阻害が関与する中枢媒介性であると、やはり考えられる。
【０００４】
トラマドール及びＡＰＡＰは併用剤として送達されてきた。合衆国特許ＲＥ３９２２１号は、この併用が、トラマドール材料とＡＰＡＰのいずれかを単独で使用した場合、同量の鎮痛剤を生産するために必要となるよりも少ない量でそれら両方を使用することを記述している。Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌが開発した同社専売の経口即時放出型投与形態のトラマドール／ＡＰＡＰ（３７．５／３２５ｍｇ）併用剤（ＵＬＴＲＡＣＥＴ）は、急性疼痛管理用に２００１年にＦＤＡ（合衆国食品医薬品局）によって承認された。この製品は、ＮＳＡＩＤの使用に伴う胃腸潰瘍又は出血のような副作用を示さない。加えて、臨床試験では、ＡＰＡＰより長い作用持続期間を有し、トラマドールより速効性がある、この併用による相乗効果が実証された。ＵＬＴＲＡＣＥＴの場合、用量を４〜６時間毎に摂取しなくてはならない。
【０００５】
アセトアミノフェン（本明細書ではＡＰＡＰ）（Ｍｗ  １５１．１６３ｇ／モル）及びトラマドール（本明細書ではＴＲＤとも呼ばれる）（Ｍｗ  ２６３．３７５ｇ／モル）は、それぞれ、ｐＫａ値９．３８及び９．４１を有する弱塩基である。ＡＰＡＰの水性溶解度は約１４ｍｇ／ｍＬであるが、トラマドールＨＣｌは水に完全に可溶性である。経口投与の後、ＡＰＡＰ及びトラマドールＨＣｌは急速に吸収され、どちらの薬物も有意な初回通過代謝を経る。投与形態の投与後のＡＰＡＰの吸収は主に小腸で生じるが、良好な大腸吸収もまた生じるようである。ＡＰＡＰ（ＭｃＮｅｉｌ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）ＥＲ）の長期放出型（ＥＲ）経口投与形態は１９９５年に市販化された。この２層マトリックス錠剤は、即時放出層の３２５ｍｇのＡＰＡＰと追加的な長期放出層の３２５ｍｇのＡＰＡＰとを含む。ＡＰＡＰの長期放出は、親水性のポリマーマトリックスにおける薬物拡散を制御することによって達成される。
【０００６】
トラマドールに関しては、トラマドールＨＣｌ  ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）ＥＲ及びトラマドールＨＣｌ  ＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）ＯＡＤの現在の長期放出型投与形態の生物学的利用能は、低い胃腸管での許容可能な吸収を意味する。これらの２つの製品は、２４時間にわたり有効な疼痛制御を、便利な一日一回の形式で提供する。ＵＬＴＲＡＭ（登録商標）ＥＲ製品は、半透過性ポリマーと水溶性透過補助剤との混合物でコーティングされたコアを有する。錠剤からのトラマドールＨＣｌの徐放は、コーティング膜を制御することによって達成される。ＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）ＯＡＤは、圧縮コーティングされたマトリックス錠剤である。コアマトリックスは、ゆっくりとした放出をもたらす架橋された高アミラーゼ澱粉であり、一方、圧縮コーティングは比較的速い放出をもたらす。
【０００７】
しかし、ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）ＥＲでの親水性ポリマーマトリックスのアプローチ、又はＵＬＴＲＡＭ（登録商標）ＥＲ及びＣＯＮＴＲＡＭＩＤ（登録商標）ＯＡＤでのコーティングされた錠剤のアプローチのいずれかを用いる、ＡＰＡＰ／トラマドールＨＣｌ併用剤の長期放出投与形態の開発には、技術的課題がある。トラマドールＨＣｌのような非常に水溶性の薬物では、その親水性ゲルネットワークを介して溶解した薬物の急速な拡散のために、親水性マトリックスシステムでの望ましくない薬物破裂がしばしば観察される。また、２つの薬物の水溶性に大きな差があると、ＡＰＡＰとトラマドールＨＣｌとの両方の同時放出を達成する長期的放出をもたらすためのコーティングの使用が、非実用的になる。例えば、ＷＯ２００４０２６３０８号及び合衆国公開特許ＵＳ２００４０１３１６７１号で、ＡＰＡＰとトラマドールの長期放出をもたらす試みがなされてきた。しかし、上手く調整された放出の達成は困難である。必要なのは、２つの薬物の放出の累積重量百分率の差があまりないように、長期間にわたる２つの薬物の同時（又は調整された）放出を送達することができるトラマドール及びＡＰＡＰの長期放出投与形態である。本明細書に記載される全ての参照、特許、及び出版物は、参照によりそれらの全てがここに組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＡＰＡＰ及びトラマドールの長期送達のための方法及び投与形態を提供する。本発明の投与形態では、トラマドールとアニオン性ポリマー間の薬物／ポリマーイオン相互作用は、トラマドールの徐放をもたらし、ＡＰＡＰ及びトラマドールの調整された放出をもたらす。
【０００９】
一態様では、本発明は、ＡＰＡＰ及び複合化されたトラマドール材料を含有する製薬学的組成物を提供し、この組成物は、患者の経口投与で生じるような溶解に際して、調整された持続的放出を呈し、経時的に調整されたトラマドールの蓄積（すなわち累積）放出及びＡＰＡＰの蓄積放出をもたらす。この組成物は、錠剤又は錠剤の一部であってよく、胃腸管にあるとき、徐々に崩壊して、調整された放出プロファイルのトラマドール及びＡＰＡＰを放出する。好ましくは、この組成物は複合化されたトラマドール材料を含み、この複合化はカラギーナンを用いて行われる。トラマドールは、好ましくはトラマドール塩であり、より好ましくは塩酸（ＨＣｌ）塩である。
【００１０】
別の態様では、複合化されたトラマドール材料及びＡＰＡＰを含有する組成物は、４〜１２時間にわたり、特定すると６時間以上〜１２時間にわたり、トラマドール及びＡＰＡＰの両方のためにその投与形態が設計された持続的送達の全期間にわたり持続的放出をもたらす。有能な規制当局（例えば、ＵＳＦＤＡ（合衆国食品医薬品局））によって薬物が患者を治すために認可されるとき、投与形態は、投与量を定期的に投与間隔で摂取するものとして承認されることに注意されたい。したがって、投与形態の用途及び認可によってその投与形態の設計上の投与期間が特定される。
【００１１】
一態様では、本発明は、製薬学的組成物の投与形態の製造方法を提供し、この方法は、複合化されたトラマドール材料を形成せしめる工程と、複合化されたトラマドール材料及びＡＰＡＰを含む圧縮形状を形成せしめる工程とを含む。圧縮形状は、患者に経口投与されると、調整された持続的放出を呈し、トラマドールの調整された蓄積放出及びＡＰＡＰの蓄積放出を経時的にもたらす。組成物は、トラマドール及びＡＰＡＰの持続的で調整された長期的放出（ＥＲ）を提供する錠剤、又は錠剤の一部（層など）であってよい。一態様では、投与形態は、ＡＰＡＰとトラマドール複合体とを含有する長期放出（ＥＲ）層と、ＡＰＡＰ及び複合化されていないトラマドールとを含有する即時放出（ＩＲ）層との２つの層が互いに共に接着された２層錠剤であってよい。別の態様では、投与形態は、ＡＰＡＰとトラマドール複合体とを含有するＥＲ材料を含むことができ、ＡＰＡＰと、複合化されていないトラマドールとのＩＲ層によって全側面が囲まれている又は両側が挟まれている。
【００１２】
一態様では、本発明は、疼痛の処置のための薬剤製造のための複合化されたトラマドール材料の使用と、この薬物で疼痛を処置する方法と、を提供する。この薬物は、複合化されたトラマドール材料及びＡＰＡＰを含有し、患者への経口投与によるような薬物の溶解の際にトラマドール及びＡＰＡＰの調整された持続的放出を呈し、結果的に、調整されたトラマドールの累積放出及びＡＰＡＰの累積放出を経時的もたらす。
【００１３】
我々は、特定のアニオン性ポリマー（特にカラギーナン）が薬物の溶解性及び拡散性、又は溶解を低減し、トラマドールの持続的かつ長期的放出をもたらすことを発見した。したがって、カラギーナンで複合化したトラマドールとＡＰＡＰとの併用は、薬物の累積放出百分率に関して、ＡＰＡＰの放出プロファイルとかなり一致するトラマドールの持続的な放出をもたらした。これら２つの薬物の長期的な調整された送達は、頻繁な投与並びにＡＰＡＰ及びトラマドール血漿中濃度の大きな変動が必須である従来の入手可能な投与形態に勝る有意な利点を提供する。持続的又は長期放出型製剤からの薬物の放出は、２つの異なる薬物の制御放出に依存し、制御されないと、それらの薬物のうち１つは、通常、もう一方より速く放出される。急速に放出される薬物の放出を遅延させて比較的徐放性の薬物の放出と一致させることができるかどうかは予測不可能である。したがって、選択されたアニオン複合化ポリマー（特にカラギーナン）の使用によって、ＡＰＡＰとトラマドールの放出がかなり一致した長期放出の達成が可能となることは、驚くべきことであった。我々は、複合化によって放出動態を修正することができ、フィッキアン拡散（Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ式においてｎ＝約１．１４ｃｍ（０．４５インチ））から、よりゼロ次放出（Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ式においてｎが１に近づく）になり、放出速度も遅らせることができることを発見した。したがって、カラギーナン（特にλカラギーナン）でトラマドールを複合化することは、トラマドールとＡＰＡＰの放出速度のギャップを減少し、それによって、それらの放出速度を同期化する。この製剤は、好ましくは、複合化剤であるカラギーナンの他に放出遅延剤として２つの他の賦形剤（ＰＥＯ及びＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）を含有することができる。ＰＥＯがないと、この複合化混合物を錠剤に圧縮することがラミネーション及び／又はキャッピングによって難しくなり、圧縮されたときに適正な硬度を達成することが難しい。また、ＰＥＯを用いずに圧縮されたＥＲ錠剤は、たとえそれらの薬物がカラギーナン複合体と同期化されていても、ＰＥＯを用いるものと比べて溶解中により低いゼロ次動態特性を示す。したがって、ＰＥＯは、ＡＰＡＰ及びトラマドールのゼロ次に近い放出動態を提供すること、並びにより良い圧縮性及び製造可能性を提供することを補助する。また、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍが錠剤の圧縮性に寄与し、ＡＰＡＰとトラマドールの両方の持続的放出を改善することも発見された。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】本発明によるＡＰＡＰとトラマドールの２層錠投与形態の一部分の断面図。
【図１Ｂ】ＥＲ層が本発明によるＩＲ層によって囲まれている、ＡＰＡＰとトラマドールの錠投与形態の別の実施形態の断面図。
【図１Ｃ】ＥＲ層はＩＲ材料の層間に挟まれている、ＡＰＡＰとトラマドールの錠投与形態の別の実施形態の断面図。
【図２】トラマドールが複合化されているマトリックスからと、トラマドールが複合化されていないマトリックスからとの、ＡＰＡＰ／トラマドール併用剤の放出プロファイル。
【図３】異なる量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）製剤Ｃ、Ｄ、Ｅのそれぞれの放出プロファイル。
【図４】異なる量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）製剤Ｃ、Ｄ、Ｅのそれぞれの放出プロファイル。
【図５】異なる量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）製剤Ｃ、Ｄ、Ｅのそれぞれの放出プロファイル。
【図６】ＨＰＭＣの効果を例示するためにＡＰＡＰのＴ80対トラマドールの持続比。
【図７ａ】トラマドールとカラギーナンとの複合体を有する場合と有さない場合の影響を図示する、それぞれ組成物Ｆ及びＧに関するトラマドール及びＡＰＡＰの放出プロファイル。
【図７ｂ】トラマドールとカラギーナンとの複合体を有する場合と有さない場合の影響を図示する、それぞれ組成物Ｆ及びＧに関するトラマドール及びＡＰＡＰの放出プロファイル。
【図８】ラクトース、ＡＥＲＯＳＩＬ、及びポリエチレンオキシドのような充填剤を有する、Ｆ−Ｎｏ．２〜Ｆ−Ｎｏ．５の４つの製剤のＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図９】ラクトース、ＡＥＲＯＳＩＬ、及びポリエチレンオキシドのような充填剤を有する、図８のＦ−Ｎｏ．２〜Ｆ−Ｎｏ．５の４つの製剤のトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図１０】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、ラクトース、ＡＥＲＯＳＩＬ、及びポリエチレンオキシドのような充填剤を有する、図８のＦ−Ｎｏ．２〜Ｆ−Ｎｏ．５の４つの製剤のＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図１１】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、ラクトース、ＡＥＲＯＳＩＬ、及びポリエチレンオキシドのような充填剤を有する、図８のＦ−Ｎｏ．２〜Ｆ−Ｎｏ．５の４つの製剤のトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図１２】製剤Ｆ−Ｎｏ．６のＡＰＡＰ及びトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図１３】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、製剤Ｆ−Ｎｏ．６のＡＰＡＰとトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図１４】製剤Ｆ−Ｎｏ．７及び製剤Ｆ−Ｎｏ．８のＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図１５】製剤Ｆ−Ｎｏ．７及び製剤Ｆ−Ｎｏ．８のトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図１６】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、製剤Ｆ−Ｎｏ．７及び製剤Ｆ−Ｎｏ．８のＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図１７】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、製剤Ｆ−Ｎｏ．７及び製剤Ｆ−Ｎｏ．８のトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図１８】製剤Ｆ−Ｎｏ．７、製剤Ｆ−Ｎｏ．９、及び製剤Ｆ−Ｎｏ．１０のＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図１９】製剤Ｆ−Ｎｏ．７、製剤Ｆ−Ｎｏ．９、及び製剤Ｆ−Ｎｏ．１０のトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図２０】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、製剤Ｆ−Ｎｏ．７、製剤Ｆ−Ｎｏ．９、及び製剤Ｆ−Ｎｏ．１０のＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図２１】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、製剤Ｆ−Ｎｏ．７、製剤Ｆ−Ｎｏ．９、及び製剤Ｆ−Ｎｏ．１０のトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図２２】製剤Ｆ−Ｎｏ．１０、製剤Ｆ−Ｎｏ．１１、及び製剤Ｆ−Ｎｏ．１２のＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図２３】製剤Ｆ−Ｎｏ．１０、製剤Ｆ−Ｎｏ．１１、及び製剤Ｆ−Ｎｏ．１２のトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図２４】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、製剤Ｆ−Ｎｏ．１０、製剤Ｆ−Ｎｏ．１１、及び製剤Ｆ−Ｎｏ．１２のＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図２５】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、製剤Ｆ−Ｎｏ．１０、製剤Ｆ−Ｎｏ．１１、及び製剤Ｆ−Ｎｏ．１２のトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図２６】異なるｐＨの緩衝液及び蒸留水での製剤Ｆ−Ｎｏ．１０からのＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図２７】異なるｐＨの緩衝液及び蒸留水での製剤Ｆ−Ｎｏ．１０からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図２８】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、異なるｐＨの緩衝液及び蒸留水での製剤Ｆ−Ｎｏ．１０からのＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図２９】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、異なるｐＨの緩衝液及び蒸留水での製剤Ｆ−Ｎｏ．１０からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図３０】異なる溶解攪拌速度（ｒｐｍ）での、製剤Ｆ−Ｎｏ．７からのＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図３１】異なる溶解攪拌速度（ｒｐｍ）での、製剤Ｆ−Ｎｏ．７からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図３２】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、溶解中の異なる攪拌速度（ｒｍｐ）での製剤Ｆ−Ｎｏ．７からのＡＰＡＰの放出プロファイルのグラフ。
【図３３】ＩＲ及びＥＲの２層投与形態を仮定した、溶解中の異なる攪拌速度（ｒｍｐ）での製剤Ｆ−Ｎｏ．７からのトラマドールＨＣｌの放出プロファイルのグラフ。
【図３４】５０ｒｐｍでのＦ−Ｎｏ．１３の溶解プロファイルを、最初の２時間はｐＨ１．２緩衝液で、それ以降１２時間まではｐＨ  ６．８緩衝液で、Ｆ−Ｎｏ．１３からの（ａ）ＡＰＡＰ及び（ｂ）トラマドールＨＣｌ。
【図３５】Ｆ−Ｎｏ．１３の２層錠剤の実施形態を製造するための製造プロセスの工程図。
【図３６】ＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤及び本発明のＥＲ錠剤を複数回経口投与した後のトラマドールの平均血漿中濃度−時間プロファイルの部分的なグラフ。
【図３７】ＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤及び本発明のＥＲ錠剤を複数回経口投与した後のＡＰＡＰの平均血漿中濃度−時間プロファイルの部分的なグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、ＡＰＡＰ及びトラマドールを患者に経口投与により調整送達する投与形態に関する。より具体的には、本発明は、長期送達において胃腸管を介して患者にＡＰＡＰ及びトラマドールを調整送達する投与形態に関し、その送達中、投与形態は崩壊し、薬物は長期にわたって徐々に放出される。
【００１６】
本発明を説明するに当たり以下の用語が使用されるが、それらの用語は次のように定義されるものと意図される。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含する。
【００１７】
本明細書で用いられる用語「トラマドール」は、別段の指示がない限り、イオン相互作用によってカラギーナンと複合化されるカチオン性を有するトラマドール塩基、トラマドール塩、又はトラマドール誘導体を意味することができる。本明細書において言及されるトラマドールの量は、トラマドールＨＣｌ等価を指す。
【００１８】
「生物活性剤」は、その最も広範な意味において解釈されるべきであり、何らかの生物学的効果、便益効果、治療効果、あるいは、透過、鎮痛、及び避妊のようなその他の意図される効果をもたらすことが意図される任意の材料を意味する。本明細書で用いられる用語「薬物」は、何らかの生物学的効果、便益効果、治療効果、又は他の意図される効果をもたらすことが意図される任意の材料を指す。
【００１９】
図１Ａは、２層錠剤、すなわち２つの層を有する錠剤の描出された概略断面図である。２層錠剤では、例えば１つの層がもう１つの層の上に乗るようにして、２つの層は直接及びじかに接触することができる。一実施形態では、錠剤２０は、即時放出（ＩＲ）層２２と共に接続された長期放出（ＥＲ）層２４（トラマドール複合体粒子２８を含む）を含む。この投与形態は、製薬学的有効成分（ＡＰＩ）（ＡＰＡＰ及びトラマドール）を有する２層のみを有する。別の実施形態では、図１Ａに示した構造は、図１Ｂに示した形態の断面全体の一部分である場合がある。形態は、従来の丸薬形、細長い錠投与形、球形、キュウリのような形などであってよく、本明細書では、「錠剤」という言葉を別段明確に特定しない限り、便宜上「錠剤」と呼ぶ。図１Ｂに示した形態では、錠剤３０は、即時放出（ＩＲ）層２２に囲まれた長期放出（ＥＲ）層２４（トラマドール複合体粒子２８を含む）を含む。したがって、ＥＲ材料は、ＩＲ層に囲まれたコア（好ましくは層形状又は錠投与形態状）であってよい。更に、錠剤は、図１Ｃに示した錠剤４０のように、２つのＩＲ層に挟まれたＥＲ層を有してもよい。任意の形態の錠剤は、追加的に、外郭コーティング（又は、図１Ａ〜１Ｃには図示していないが、コート）を含むことができる。外郭コーティングは、ＩＲ層２２と、ＩＲ層によって囲まれていない任意のＥＲ材料とを囲むことができる。
【００２０】
一態様では、本発明の投与形態は、長期放出において、ある期間にわたりゆっくりとＡＰＡＰ及びトラマドールを放出する固形の圧縮形態を含む。例えば、この固形の圧縮投与形態は、２層錠剤のうちの１つの層、又は速放（又は即時放出）性の外郭層によって囲まれたコアであってよい。概して、この固形の圧縮形態は、トラマドールの活性部分をゆっくりと放出して胃腸管に吸収される複合化されたトラマドール材料を含む。塩基性薬物とカラギーナンとの複合体形成は、Ａｇｕｚｚｉら「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｏｎ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｌａｍｂｄａ  Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ  ａｎｄ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ」、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ２００２；３（３）Ａｒｔｉｃｌｅ  ２７に記述されている。
【００２１】
複合化されたトラマドール材料は、トラマドール塩基又はその塩若しくはエステルであり得るトラマドール材料を含む。トラマドール材料は、（１Ｒ、２Ｒ又は１Ｓ、２Ｓ）−（ジメチルアミノメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール（トラマドール）、そのＮ−酸化物誘導体（「トラマドールＮ−酸化物誘導体」）、及びそのＯ−デスメチル誘導体（「Ｏ−デスメチルトラマドール」）又はその混合物のいずれか１つである。また、個々の立体異性体、立体異性体の混合物（ラセミ化合物、トラマドール材料の塩酸塩、例えば、クエン酸塩、酢酸塩、溶媒和物、及び多形体のようなアミンの薬物として許容される塩）もまた含まれる。トラマドールは、Ｇｒｕｎｅｎｔｈａｌから市販されている。トラマドールの製造方法は、参照により本明細書に組み込まれる合衆国特許第３，６５２，５８９号及びＲＥ３９２２１号に記述されているように当該技術分野で既知である。Ｏ−デスメチルトラマドールは、Ｏ−デスメチル化反応条件下で遊離基としてのトラマドールを処理することによって、例えばＮａＯＨ又はＫＯＨ、チオフェノール、及びジエチレングリコール（ＤＥＧ）のような強塩基と還流加熱により反応させることによって、調製される。ＷｉｌｄｅｓらＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６，７２１（１９７１）を参照のこと。トラマドール材料をアニオン性ポリマーと複合化するには、トラマドールＨＣｌが好ましい。トラマドール塩基又はトラマドールと関連する他のトラマドールの塩（例えば異なるハロゲン塩など）の使用は、トラマドールとカラギーナンの複合体形成にあまり影響しないので、結果的に得られるＥＲ錠剤の放出速度に有意な差をもたらさないと考えられる。当業者は、不要な実験を伴わずに、本記述に基づいて適宜製剤を調整することができるであろう。
【００２２】
複合化されるポリマーは水溶性、ゲル形成性、及びアニオン性であり、硫酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩、又は他の負電荷の基のようなペンダント基を含有し、カチオン性薬物と相互作用する。好ましくは、この複合化されるポリマーは、ペンダントアニオン基を有する多糖類系の材料（言い換えれば、アニオン性多糖類、特に硫酸化多糖類）である。特に好ましいのはカラギーナンである。カラギーナンは、海草から得られる硫酸化多糖類である。概して、カラギーナンのタイプとしては、κ、ι、λが含まれ、これらは全て、室温で水とのゲルを形成せしめる。異なるタイプのカラギーナンは、異なる柔らかさ又は硬さの特性のゲルを形成せしめることができる。λ−カラギーナンと塩基性薬物との複合化は、参照により本明細書に組み込まれるＡｇｕｚｚｉらの文献（ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ２００２；３（３）Ａｒｔｉｃｌｅ  ２７）に記述されている。
【００２３】
複合化されるポリマーは、生体適合性かつ無毒性である。複合化されるポリマーは十分に高分子量であり、ゲルはその活性剤とともに調製され得る。特定の理論に束縛されることは望まないが、カチオン性薬物はアニオン性ポリマーのアニオン性ペンダント基と相互作用し、ポリマーストランド間に静電相互作用を引き起こし、極性溶媒（例えば水）のトラマドールへの浸透を遅らせるようにポリマーストランドが位置づけられるようにすると考えられる。概して、λカラギーナンのＭＷは１００，０００〜５００，０００ダルトンである。２種類の粘度のλカラギーナンが市販されている。１つは、ＦＭＣからのＶＩＳＣＡＲＩＮ（登録商標）ＧＰ  １０９（３７℃で測定値約７６０ｃＰｓという低粘度であり、せん断速度は２０ｓ-1）であり、もう１つは、ＶＩＳＣＡＲＩＮ（登録商標）ＧＰ  ２０９（３７℃で測定値約１６００ｃＰｓ、高密度、せん断速度は２０ｓ-1）である。この研究では、ＶＩＳＣＡＲＩＮ（登録商標）ＧＰ  １０９がより有用であることが見出されたカラギーナンの好ましいグレードは、低分子量のλカラギーナンである。κカラギーナンのようなその他のカラギーナンを使用してもよい。λカラギーナンは、類似体のκ及びι型と比べて硫酸塩基の量が最も高いことによって特徴付けられる。λカラギーナンは高い可溶性の薬物と強く相互作用し得ることが実証されており、我々は、λカラギーナンがトラマドールと非常に良く相互作用することを示した。下表は、トラマドール放出を遅延するためのトラマドールとの複合化剤としてカラギーナンが有効であることを示す。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
上の表１に記載されているように、λカラギーナンは最も低い値のＴ80比を有していた（１．４）。Ｔ80は、ＡＰＡＰ（及び同様に、薬物がトラマドールの場合はトラマドール）の累積溶解が８０％に達する時点を意味する。Ｔ80比はＡＰＡＰのＴ80／トラマドールのＴ80である。λカラギーナン製剤で最も低い値のＴ80比（１．４）が得られたということは、２つの製薬学的有効成分（ＡＰＩ）すなわち薬物の間の溶解のギャップが、この製剤で最も効果的に削減されたことを意味する。比較として、Ｔ80比は、κカラギーナンを用いる製剤では２．０であり、エチルセルロース（ＥＣ）を用いる製剤では２．２であり、複合化されていない製剤では２．４であった。したがって、エチルセルロースもまた、遅延剤として作用し得るが、カラギーナンほど効果的ではない。λカラギーナンの拡散指数ｎ（下記に説明）もまた、より高いゼロ次特性を示した。
【００２６】
トラマドールとの複合化に使用し得る他のアニオン性材料としては、アルギン酸、カルゴキシメチルセルロースなどが挙げられる。しかし、そのような他のアニオン性材料はカラギーナンより弱い複合化力を有する。硫酸デキストランを含む他の硫酸化又はスルフォン酸化多糖類又はポリマー又は強カチオン交換樹脂（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＩＲＰ６９）を、トラマドールの複合化のためのアニオン性材料とすることもできる。
【００２７】
トラマドール複合体を形成せしめる際、トラマドール材料対（カラギーナンのような）アニオン性ポリマー材料の重量比は、概して、約１：０．１から約１：１００、好ましくは約１：０．５〜約１：１０の範囲である。
【００２８】
圧縮化される固形投与形態では、ＡＰＡＰ及びトラマドール材料は、概して、ＡＰＡＰ対トラマドール材料が約２０：１〜１：１、好ましくは約５：１〜１０：１、更により好ましくは約６：１〜９：１の重量比で存在する。更に、即時放出（ＩＲ）層では、ＡＰＡＰ及びトラマドール材料は、概して、ＡＰＡＰ対トラマドール材料が約２０：１〜１：１、好ましくは約５：１〜１８：１、更により好ましくは約１０：１〜１６：１の重量比で存在する。我々は、そのような範囲のＡＰＡＰ対トラマドール比が単一の錠剤で非常に近い重量％累積放出比を伴いそれら２つの薬物の調整された送達をもたらし、送達の最初の１時間以内に実質的に３０重量％累積放出超過をもたらし、約１２時間の長期送達を持続することを見出した。
【００２９】
ＥＲ材料に付着するために使用できるＩＲ層は、ＡＰＡＰ、トラマドール、及び賦形剤（崩壊剤、結合剤、充填剤など）を含むことができる。ステアリン酸マグネシウム、粉末セルロース、コーンスターチ、ゼラチン化デンプン、ナトリウムデンプンのような材料を使用してもよい。ゼラチン化デンプン、ポリビニルピロリドン、ガムなどのような容易に可溶な結合剤は、製剤が水性環境に入るまで、異なる成分を一時的に共に保持すること補助する。そのような結合剤は急速に可溶化し、ＩＲ層が離れて薬物を放出することを可能にする。グリコール酸ナトリウムデンプン、粉末セルロース、繊維状セルロース、及びシリカのような崩壊剤は、結合剤が溶け出すにつれて層が容易かつより均一に崩壊するのを助ける。ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマレートのような潤滑剤を使用してもよい。
【００３０】
ＥＲ層に関しては（その隣のＩＲ層を無視して）、トラマドールの累積放出が４０重量％のときに、トラマドールの累積放出とＡＰＡＰの累積放出との差が２５重量％未満である放出を達成することができた。我々はまた、トラマドールの累積放出が４０重量％のときから始まる持続的放出において、ＡＰＡＰの重量％累積放出とトラマドールの重量％累積放出との差が２０重量％を超すことが決してない放出を達成することができた。我々はまた、トラマドールの累積放出（重量％としての）が４０重量％のとき、ＡＰＡＰの累積放出（重量％）とトラマドールの累積放出（重量％）との差が１０重量％を超すことが決してない放出を達成することができた。我々は、更に、少なくとも１２時間の持続的放出での最初の１時間の後の持続的放出において、ＡＰＡＰの重量％累積放出とトラマドールの重量％累積放出との差が１０重量％を超すことが決してない放出を達成することができた。持続的放出での累積放出は、合衆国薬局方装置ＩＩ（ＵＳＰ  ＩＩ）パドル法により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、５０ｒｐｍ／９００ｍＬ、３７℃、ｐＨ  ６．８の緩衝液中にて溶解することによって決定し得る（標準ＵＳＰの擬似腸液、無酵素）。
【００３１】
本発明による、（２層錠剤の層の１層のような）錠剤の部分は、好ましくは、粒子の圧縮プロセスによって調製され、これらの粒子又は顆粒は、製薬学的有効成分及び存在し得る他の賦形剤を含有する。長期放出層の材料は、図１Ａなどに示されているような圧縮化された単位に圧縮されてから、即時放出層で覆われる。これらの粒子は、好ましくは約３０μ〜３０００μ、より好ましくは約１００μ〜１０００μ、最も好ましくは約１５０μ〜４００μの平均粒径を有する。用語「粒経」は、概して、粒子の形が球形でないときは、粒子の、より大きい方の寸法を指す。
【００３２】
好ましくは、トラマドール複合体は約３０μ〜３０００μ、より好ましくは約１００μ〜９００μ、最も好ましくは約１５０μ〜３００μの粒径を有する粒子サイズを有する。
【００３３】
長期放出層又はコアは、非水溶性の様々な材料を賦形剤として含有することができる。そのような非水溶性の材料の例としては、疎水性ポリマーであり得るポリマーが含まれる。有用な非水溶性材料の例としては、エチルセルロース、ブチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ブチルセルロース等の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
ＥＲ層又はコアは、製薬学的有効成分と、有効成分の放出を制限する能力を有する少なくとも１つの化学物質と、その他の成分とを混合することによって生成され得る。例えば、ＥＲ層又はコアは、希釈剤、流動促進剤、結合剤、整粒溶剤、抗凝集剤、緩衝液、潤滑剤を含む広範な種類の賦形剤を含有することができる。例えば、任意により使用される希釈剤としては、１つ以上の砂糖（スクロース、ラクトース、マンニトール、ブドウ糖など）；デンプン；微結晶セルロース；ソルビトール、マルトデキストリン、リン酸カルシウムなどカルシウム塩及びナトリウム塩；硫酸カルシウム；硫酸ナトリウム又は類似の無水硫酸塩；乳酸カルシウム；他のラクトース材料（無水ラクトースなど）、及びラクトース一水和物が挙げられる。好ましい１つの希釈剤はラクトースである。
【００３５】
結合剤を使用して、（ＥＲ材料中の材料のような）材料を共に結合することができる。好適な結合剤としては、ポリビニールアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、スクロース、ソルビトール，ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）などである代表的な材料の１つ以上が含まれる。ＨＰＭＣは放出時間の延長を助ける傾向があるので、製剤への使用に好ましい。ＨＰＭＣ  Ｅ５は、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍよりはるかに低い分子量を有し、結合剤として機能する。粘度は、２％溶液でＨＰＭＣ  Ｅ５では約５ｃｐｓであり、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍでは４０００ｃｐｓである。この粘度の違いのため、結合剤としては、即時放出（ＩＲ）造粒ではＨＰＭＣ  Ｅ５が好ましく、長期放出製剤ではＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍが好ましい。別の好ましい材料は酸化ポリエチレンである。製剤の薬物放出では、最初に水がポリマー中に浸透し、次いで、水の浸透に反応してポリマー鎖の弛緩が生じる。結果として、材料の膨張につれて薬物分子がポリマーを介して拡散する。ＨＰＭＣ及びＰＥＯのような結合剤はまた、薬物への液体の浸透を阻害するゲルを形成せしめる特性も有するので、製剤からの薬物放出が遅延される。高分子量及び粘度のため、ＨＰＭＣ及びＰＥＯは長期放出型製剤に有用である。
【００３６】
潤滑剤及び抗凝集剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス、硬化植物油、ポリエチレングリコール、ナトリウム安息香酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、及びｄｌ−ロイシンの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。有用な潤滑剤はシリカ材料であり、例えばＡＥＲＯＳＩＬは、粒径約１５ｎｍの極微小のヒュームドシリカであるコロイド二酸化シリコンとして市販されている。
【００３７】
所望により、１つ以上の外郭コーティングを錠剤の上に適用して、包装及び取扱い中の保護並びに飲み込みの援助を提供することができる。そのような外郭コーティングは、即時放出層が内部の有効成分を迅速に放出するのを可能にするために、好ましくは迅速に崩壊する。コーティングは、１つ以上の錠剤コーティング材料を含むことができる。好適なコーティング材料としては、ゼラチン、糖類（例えば、単糖類、二糖類、多糖類（デンプン、セルロース誘導体など）が挙げられる。その他の有用なコーティング材料としては、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ポリアルキレングリコールなどのようなポリヘドリックアルコールが挙げられる。そのようなコーティング材料及びそれらの使用方法は、当業者には既知である。有用なコーティング材料の例は、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ及びＯＰＡＤＲＹ（どちらも、合衆国ペンシルベニア州Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ所在のＣｏｌｏｒｃｏｎより入手可能）である。錠剤をコーティングする装置及び方法は、錠剤製造技術分野で周知である。更に、所望により、カルナバワックスのようなワックス材を表面仕上げに使用して、より光沢のある表面をもたらすことができる。
【００３８】
本発明の投与形態錠剤を生産するプロセスは、錠剤を形成せしめるための従来の技法を使用する。一態様では、長期放出層は、長期放出材料で形成されてから、即時放出層で覆われ、所望により、１つ以上の外郭コーティングで覆われる。ＥＲ材料は、錠剤のコアでもまたあり得る。ＥＲ材料は、成分粒子を共に圧縮して圧縮形態にすることによって形成され得る。好ましくは、本発明の実施形態の圧縮形態は約４〜２０ＫＰ／ｃｍ2の硬度を有する。更に、成分の微粒子又は顆粒形態は、低せん断造粒機、流動床造粒機、高せん断造粒機といった様々な種類の造粒機での造粒を含むことができる好適な技法の１つ以上のプロセスでの造粒によって形成され得る。
【００３９】
本発明の錠剤は、当該技術分野で既知の任意の手段によって製造され得る。錠剤生産のための従来の方法としては、直接圧縮法（「ドライブレンディング」）、乾式造粒後に圧縮する方法、湿式増粒後に乾燥及び圧縮する方法が挙げられる。
【００４０】
好ましくは、錠剤、又は錠剤の層は、直接圧縮法によって形成され、有効成分の配合物を直接に圧縮する工程を含む。例えば、配合した後、粉末配合物を錠剤プレス（例えばロータリープレス）の鋳型の窪みに充填し、プレスで材料を錠投与形態に押圧する。本明細書で使用されるとき、錠剤は、丸みのある矩形断面を有する従来の細長い形、球形、円盤丸薬形などの形を有することができる。材料は、好ましくは約２〜６ＫＰの硬度（錠剤が乾燥しているときに約４ＫＰが好ましい値である）の錠投与形に圧縮される。本発明では、ＩＲ若しくはＥＲの層又は錠剤は、湿式造粒法によって圧縮されたものであり、硬度は６ＫＰ以上である。
【００４１】
粒子を圧縮するために、粒子又は顆粒を生産後、十分な条件下で材料を乾燥して、好ましくは０．５重量％以下の水を有する顆粒を提供する。本発明では、ＩＲ及びＥＲ顆粒のＬＯＤ（乾燥による損失）範囲は、乾燥後に１．０％〜３．０％のレベルの水分をもたらす。材料は、約５０℃である好ましい温度で乾燥することができる。好ましくは好適な時間、例えば１２〜１６時間にわたり、約４０〜５０℃の乾燥温度の範囲内で、溶剤及び／又は水のような液体を取り除く。実験室規模では、乾燥時間は１２〜１６時間である。工業規模では、流動床乾燥機を用いて、例えば約０．５〜２時間、乾燥時間を短縮することが可能である。
【００４２】
２層錠剤では、１つの層をもう１つの層上に被覆することができ、例えば、ＩＲ材料の層をＥＲ層に、あるいはＥＲ層をＩＲ層に、被覆すること又は付着することができる。同様に、ＩＲ材料の２層間に挟まれたＥＲ層を有する投与形態を、同じ方法で形成せしめることができる。同様に、錠剤が患者に治療的症状緩和のために即時放出及び持続的放出を提供するように、ＩＲ材料層の被覆層をコアの上に配置してＥＲコアがＩＲ層で囲まれているＥＲ錠剤を形成せしめることができる。
【００４３】
錠剤製造において、層を有する錠剤、又は固体コアの周囲を囲む層を有する錠剤を形成せしめるための設備及び方法は、当該技術分野で周知である。例えば、長期放出コアのコア上の即時放出層は、様々な造粒プロセスによって達成され得る。更に、２層錠剤は、２層形成プレスを用いて製造することができる。２層錠剤を形成せしめる１つの方法は、１つの層のための顆粒又は粒子（例えばＥＲ材料）を圧縮して１つの層にし、次いで、その上にもう１つの層のための顆粒又は粒子（例えばＩＲ材料）を圧縮して、２層の錠剤様の構造物を形成せしめることである。３層錠剤を形成せしめるには、第３の層（例えばＩＲ層）を、２層の錠剤様の構造物の選択された側（例えばＥＲの側）に圧縮することができる。
【００４４】
概して、本発明の錠剤全体の有効成分のうち、ＡＰＡＰの約３０重量％〜９０重量％、好ましくは約４０重量％〜８０重量％、より好ましくは約５０重量％〜７０重量％は、錠剤のＥＲコアにある。一方、概して、トラマドールの約３０重量％〜１００重量％、好ましくは約５０重量％〜９０重量％、より好ましくは約６０重量％〜８０重量％は、錠剤のＥＲコアにある。治療効果のために薬物の血漿中濃度の迅速な上昇をもたらすために、ＡＰＡＰ及びトラマドールの有効成分のバランスは、ＥＲ層の隣のＩＲ層にあってよい。
【００４５】
手順及び設備
以下に、本発明の投与形態の製造、評価、及び使用のために使用し得る典型的で代表的な設備及び手順を定める。代表的な例として、ラムダ（λ）カラギーナンが言及される。マトリックス錠剤は、湿式造粒法によって調製された。様々な製剤の詳細な組成は、以下に表示される表に記される。概して、この投与形態を製造するプロセスでは、トラマドールＨＣｌを６０％エタノール溶液（１：１．５、ｗ／ｖ）中に溶解し、λカラギーナンを徐々に添加して複合体を調製し、攪拌棒を用いて広口容器内で混合して、トラマドールＨＣｌ溶液を得た。次いで、予め配合したＡＰＡＰ／ＨＰＭＣ粉末を、その複合体と混合して、均質なウェットペーストを得た。このペーストを１．０ｍｍメッシュスクリーンに通してから、一晩４５℃で乾燥した。乾燥した顆粒を１．０ｍｍのメッシュスクリーンに通してふるい、次いで、マトリックス形成ポリマー及び他の賦形剤（ステアリン酸マグネシウムを含む）と配合した。１９．５ｍｍ×８．５ｍｍの楕円形パンチ及びダイセットを備えたロータリー錠剤プレスを用いてこれらの顆粒を圧縮し、それぞれ重量が約６００ｍｇの錠剤を得た。圧縮力は約２０ＫＮであり、錠剤の硬度は約７〜１０ＫＰ、厚さは約３．９ｍｍであった。調製物全てを室温で気密容器内に保管して、更に研究した。
【００４６】
Ｋ５ＳＳミキサー（Ｋｉｔｃｈｅｎ  Ａｉｄ（合衆国））を使用して、有効成分及び賦形剤の混合及び練り込みを行った。ＡＲ４００型ＦＧＳ（Ｅｒｗｅｋａ（ドイツ））造粒機を使用して化合物の造粒及びふるいを行った。ＺＰ１９８ロータリー錠剤プレス（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｔｉａｎｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（中国））を使用して、それぞれの錠剤を圧縮した。ＶＫ７０００（ＶＡＮＫＥＬ（ドイツ））溶解システムを使用して、圧縮錠のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解試験を行い、ＬＣ−１０Ａ  ＨＰＬＣ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）を使用して定量分析を行った。溶解試験機は、ＵＳＰ  Ｉ（バスケット）の方法とＵＳＰ  ＩＩ（パドル）の方法との両方に使用することができる。ＵＳＰの溶解方法の説明は、「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ」、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，３０ｔｈ  ｅｄ．，ｐｐ．２７７〜２８４，Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ（２００７）に見出すことができる。当該技術分野では、ＵＳＰ  Ｉ及びＵＳＰ  ＩＩのような溶解試験が、ヒト患者の胃腸管におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物溶解の合理的な予測を与えることは既知である。ＦＤＡは、ｉｎ  ｖｉｖｏの相関合格（correlation successes）による経口製剤開発に要求される試験の１つとしてＵＳＰ溶解法を加えた。例として、（１）Ｄｒｅｓｓｍａｎ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｂ．；Ａｍｉｄｏｎ，Ｇｏｒｄｏｎ  Ｌ．；Ｒｅｐｐａｓ，Ｃｈｒｉｓｔｏｓ；Ｓｈａｈ，Ｖｉｎｏｄ  Ｐ，「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ」の要約、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），１５（１），１１〜２２，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．、（２）Ｓｈａｈ，Ｖｉｎｏｄ  Ｐ．，「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ｔｈｅ  ＦＤＡ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ」の要約、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ，（２００５），８１〜９６，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ、及び（３）Ｕｐｐｏｏｒ，Ｖ．Ｒ．Ｓ．，「Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）／ｉｎ  ｖｉｖｏ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ」の要約、Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＦＤＡ，ＣＤＥＲ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（２００１），７２（１〜３），１２７〜１３２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｒｅｌａｎｄ  Ｌｔｄ．を参照のこと。
【００４７】
典型的なカラギーナンはλカラギーナンである。λカラギーナン（ＶＩＳＣＡＲＩＮ（登録商標）ＧＰ１０９、ＶＩＳＣＡＲＩＮ（登録商標）ＧＰ２０９）は、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒｓから入手した。ＨＰＭＣ  ２９１０（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍ）、ＨＰＭＣ  ２２０８（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ５、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ１５）及びポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ１２Ｋ）は、ＣＯＬＯＲＣＯＮにより提供された。
【００４８】
調製されたマトリックス錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの薬物放出の研究は、ＶＫ７０００  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて１２時間、ＵＳＰ  ＩＩ（パドル）の方法を使用して、５０〜１００ｒｐｍ／９００ｍＬで３７＋／−０．５℃の条件下で、溶解媒体（ｐＨ  １．２、ｐＨ  ４．０、ｐＨ  ６．８の緩衝液及び蒸留水をＵＳＰにしたがって調製）を用いて行った。ｐＨ  ６．８の緩衝液は無酵素のＵＳＰ擬似腸液（ＳＩＦ）と同じ組成であり、ｐＨ  １．２緩衝液は無酵素のＵＳＰ擬似胃液（ＳＧＦ）と同じ組成であり、ｐＨ  ４．０緩衝液は０．０５モル／Ｌの酢酸と０．０５モル／Ｌ酢酸ナトリウムとで製造し、ｐＨ  ４．０に調製したものである。溶解媒体サンプル（ｐＨ  １．２、ｐＨ  ４．０、ｐＨ  ６．８の緩衝液及び蒸留水）を定期的間隔で取り出して、０．４５μｍの膜でろ過し、放出媒体中のトラマドールＨＣｌ及びＡＰＡＰの濃度を次のような条件でＨＰＬＣによって測定した。Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ８（４．６×５．０ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ（合衆国））をＨＰＬＣ分析用カラムとして使用し、０．５％のＮａＣｌ水溶液／メタノール（８５／１５）溶液を移動相として使用した。移動相の流速は１ｍＬ／分であり、噴射量は１０μＬであった。ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＳＰＤ−１０Ａ紫外線検出器を検出器として使用し、検出波長を２７５ｎｍに設定した。
【００４９】
サンプルに存在する薬物の量は、関連基準から構築された適切な較正曲線を用いて計算した。特定の期間に溶解された薬物を、放出率（％）対時間の曲線としてプロットした。溶解データは、高分子システムからの薬物放出挙動を記述するために当該技術分野で使用される以下の周知の指数方程式（数学モデリングでのＫｏｒｓｍｅｙｅｒ式）にしたがって適合した。
【００５０】
Ｍt／Ｍ∞＝ｋｔn
式中、Ｍt／Ｍ∞は、時ｔでの分画薬物放出であり、ｋは高分子量高分子システム及び薬物を組み込んだ放出速度定数であり、放出指数の規模「ｎ」は薬物放出機構を示す拡散指数である。錠剤の値ｎ、ｎ＝０．４５は古典的なフィッキアン（ケースＩ、拡散制御された薬物放出）を示し、０．４５＜ｎ＜０．８９は非フィッキアン（異常、薬物拡散及びポリマー浸食放出）を示し、ケースＩＩではｎ＝０．８９（ゼロ次、浸食制御された放出）であり、ｎ＞０．８９はスーパーケースＩＩ放出タイプ（super case II type of release）を示す。異常輸送（非フィッキアン）（non-Fickian manner）は、拡散及び浸食制御された薬物放出の両方の組み合わせを指す。
【００５１】
モデルから独立したアプローチ、すなわち、溶解効率（ＤＥ）及び平均溶解時間（ＭＤＴ）もまた使用して、調製された製剤による薬物放出の程度及び速度の差を比較し、そのプロファイルの差を単一の値にする。
【００５２】
【数１】
0005713911.tif 000003
これは、特定の時ｔまでの溶解曲線の下の区域として定義され、同じ時間での１００％の溶解によって記述される矩形の区域の百分率として表現される。ＭＤＴは溶解速度の尺度であり、ＭＤＴが高いほど放出速度は遅い。
【００５３】
【数２】
0005713911.tif 000004
式中、ｉは溶解サンプル番号変数であり、ｎは溶解のサンプル番号の総数であり（the number of dissolution sample times）、ｔmidはサンプリング時ｉとｉ−１との間の中間点の時であり、ΔＭはｉとｉ−１との間に溶解された薬物の量である。
【実施例】
【００５４】
以下の実施例では、トラマドールＨＣｌすなわちラセミのシス−（２−（ジメチルアミノメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オル、Ｃ16Ｈ25ＮＯ2）ＨＣｌを使用して複合体を形成した。トラマドールＨＣｌの光学回転試験では、線形偏光での回転はなかった。しかし、複合化は、トラマドールのカチオン性と、硫酸基を有するカラギーナンとの相互作用であるので、トラマドールＨＣｌの他の鏡像異性体もカラギーナンと同じように複合化できると期待される。
【００５５】
実施例１  トラマドール複合体の調製
最初に、１グラムのトラマドールＨＣｌを２ｍＬの脱イオン水に溶解する。その結果得られる薬物溶液は、酸性のｐＨであった。次いで、λカラギーナン（ＦＭＣからのＶＩＳＣＡＲＩＮ  ＧＰ−ｌ  ０９）０．８ｇをこの薬物溶液に添加して、約５分間、すり鉢・すりこぎセットを用いて練和して、トラマドール複合体ペーストを形成せしめた。このペーストを一晩、４０℃の炉内で乾燥した。次いで、すり鉢すりこぎセットを用いて、乾燥した複合体を粉砕し、４０メッシュスクリーンに通した。ＨＰＬＣを用いて、複合体のトラマドール含有量を測定した。目標とするトラマドール対カラギーナンの重量比は１．０／０．８とした。
【００５６】
実施例２  トラマドール複合体の調製
トラマドール対カラギーナンの重量比を１．０１／１．０としたことを除き、実施例１の複合体調製手順をこの実施例でも繰り返した。
【００５７】
実施例３  トラマドール複合体の調製
トラマドール対カラギーナンの重量比を１．０１／１．２５としたことを除き、実施例１の複合体調製手順をこの実施例でも繰り返した。
【００５８】
実施例４  複合化されたトラマドールと複合化されていないトラマドールの放出
最初に、表２に記載されている賦形剤を４０メッシュスクリーンに通した。次いで、表２に示した組成にしたがって、スクリーンに通したそれらの賦形剤と、実施例１で調製したトラマドール複合体又は遊離トラマドールとを乾式混合した。約１メートルトンの圧縮圧下で、０．７１ｃｍ（９／３２インチ）の工具を用いて、乾式混合された材料をそれぞれ６００ｍｇずつ錠剤に圧縮した。１メートルトンの圧力は５７Ｍｐａに相当する。
【００５９】
【表２】
0005713911.tif 000005
【００６０】
トラマドール及びＡＰＡＰの両方とも、放出プロファイルは擬似腸液（標準ｐＨ  ６．８  ＵＳＰ、無酵素）にて、ＵＳＰ  Ｉの方法を用いて５０ｒｐｍで測定した。放出媒体におけるトラマドール及びＡＰＡＰの濃度は、ＨＰＬＣ法を用いて測定した（８５：１５、ｖ／ｖ、水中Ｏ．５％ＮａＣＩ：ＭｅＯＨの移動相による、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ）図２は、トラマドールが複合化されたマトリックス、及びトラマドールが複合化されていないマトリックスの、ＡＰＡＰ／トラマドール併用剤の放出プロファイルを示す。黒丸のデータポイントの曲線は製剤ＡのＡＰＡＰのデータ、白丸のデータポイントは製剤Ａのトラマドールのデータ、黒三角は製剤ＢのＡＰＡＰのデータ、白三角は製剤Ｂのトラマドールのデータである。データは、薬物の８０％が放出されるまでの時間として定義されるＴ80に基づき（トラマドールは７．３時間、ＡＰＡＰは１７．７時間）、トラマドールの放出速度がＡＰＡＰの放出速度よりはるかに速いことを示している。これら２つの薬物間の放出持続時間にはギャップがあり、Ｔ80比は２．４であった。トラマドールをカラギーナンと複合化した製剤Ｂでは、放出持続時間のギャップは有意に低減された。そのＴ80は２．４から１．４に低減し、ｐ値は＜０．０００１であった。このように、カラギーナンとの複合化はトラマドールの放出を遅延させる。上の表１を参照のこと。
【００６１】
実施例５  ＨＰＭＣの影響
この実施例では、広範な放出持続時間を提供するために錠剤の組成を変更したことを除き、実施例４に示した錠剤調製手順及び放出方法を繰り返した。表３は、使用した錠剤組成を示す。
【００６２】
【表３】
0005713911.tif 000006
【００６３】
図３、４及び５は、異なる量のヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）を有する製剤Ｃ、Ｄ、Ｅのそれぞれの放出プロファイルを示す。黒丸はＡＰＡＰデータ、白丸はトラマドールデータを示す。ＡＰＡＰのＴ80対トラマドールの持続時間の比率を図６にプロットした。黒丸はＡＰＡＰデータ、白丸はトラマドールデータを示す。図６は、トラマドール複合体を含有する製剤では、ＨＰＭＣ含有量はＡＰＡＰ放出持続時間に大きく影響する（ＨＰＭＣの量の増加がＴ80を増加した）が、持続時間の比率には有意な影響がないことを示している。
【００６４】
実施例６  トラマドール複合化の影響
【００６５】
【表４】
0005713911.tif 000007
【００６６】
調製手順は、表４による製剤Ｆ及びＧとともに上記実施例４で記述したものと同一である。図７ａ及び７ｂは、それぞれ組成物Ｆ及びＧのトラマドール及びＡＰＡＰの放出プロファイルを示す。黒丸はＡＰＡＰデータ、白丸はトラマドールデータを示す。これら２つの製剤は、ＡＰＡＰについては類似したＴ80のプロファイルを有するが、トラマドールの放出プロファイルは大きく異なる。複合化されていると（製剤Ｆ）、放出持続時間の比率は１．１であり、トラマドール及びＡＰＡＰの同時放出が達成される。加えて、複合化されていないものでは拡散放出指数（ｎ）は０．５０２であったが、複合化されたトラマドールでは０．７３１であった。ｎ値の増加は、トラマドールの放出がゼロ次（一定速度の）送達に近づくことを示す。
【００６７】
実施例７  即時放出材料
この実施例では、表５に記載されている即時放出（ＩＲ）材料の製剤であることを除き、実施例４と同じ錠剤調製手順を繰り返した。成分を４０メッシュスクリーンに通してから乾式混合することにより、均質な混合を確保した。即時放出錠剤は、１．９１ｃｍ×０．８１ｃｍ（０．７５×０．３２インチ）のカプレット工具をＣＡＶＥＲ圧縮機によって約１メートルトンの圧力（５７Ｍｐａ相当）下で用いて、３６５．２ｍｇの組成物をＩＲ錠剤に圧縮して調製した。それぞれのＩＲ錠剤はＡＰＡＰを３２５ｍｇ含有する。この錠剤は急速な崩壊を示し、９５％を越すＡＰＡＰが１５分未満に擬似腸液（ＳＧＦ）（すなわち、無酵素の標準ｐＨ１．５のＵＳＰ、溶解はＵＳＰ  ＩＩの方法の標準的手順により行った）に溶解した。このように、ＡＰＡＰを急速に放出するＩＲ材料が形成されたことが示された。この材料は、図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃに示すような、ＡＰＡＰ及び複合化されたトラマドールを含む長期放出型組成物に付着されるＩＲ層として使用することができる。錠剤の外郭層であるので、同様に急速に崩壊し、薬物を放出しなくてはならない。この現在の実験では、ＩＲ層２２はトラマドールを含まず、ＡＰＡＰのみを有効な鎮痛剤成分とした。しかし、このＩＲ材料は非常に急速に溶解したので、トラマドールを含めることが薬物放出時間を有意に延ばすことになるとは考えにくい。何時間にもわたりＡＰＡＰ及びトラマドールを放出するＥＲ材料と異なり、ＡＰＡＰ及びトラマドールを有するＩＲ層は分単位で溶解するべきである。
【００６８】
【表５】
0005713911.tif 000008
【００６９】
実施例８  ＨＰＭＣ  Ｅ５が硬度に与える影響
製剤Ｆ−Ｎｏ．０１Ａ〜０３Ａは、ＨＰＭＣ  Ｅ５が錠剤の圧縮性に与える影響を示すために、表６Ａに記載されている配合による様々なＨＰＭＣ  Ｅ５の割合を用いて調製した。ＨＰＭＣ  Ｅ５の量が多いほど錠剤の硬度は高かった。このように、１０ｍｇのＨＰＭＣ  Ｅ５をＥＲ層粒剤に組み入れることは、適切な硬度（例えば約６〜１２ＫＰ）の錠剤を生産するために有用であった。
【００７０】
【表６】
0005713911.tif 000009
【００７１】
実施例９  複合体マトリックス錠剤の更なる実施例
マトリックス錠剤は、湿式造粒法によって調製した。様々な製剤の詳細な組成は表６Ｂ及び表６Ｃに記載されている。トラマドールＨＣｌを６０％エタノール溶液（１：１．５、ｗ／ｖ）中に溶解し、λカラギーナンを徐々に添加して複合体を調製し、攪拌棒を用いて広口容器内で混合して、トラマドールＨＣｌ溶液を得た。次いで、予め配合したＡＰＡＰ／ＨＰＭＣ粉末を、複合体と混合して、均質なウェットペーストを得た。このペーストを１．０ｍｍメッシュスクリーンに通してから、一晩４５℃で乾燥した。乾燥した顆粒を１．０ｍｍのメッシュスクリーンに通してふるい、次いで、マトリックス形成ポリマー及び他の賦形剤（ステアリン酸マグネシウム（Ｍｇ）を含む）と配合した。１９．５ｍｍ×８．５ｍｍの楕円形パンチ及びダイセットを備えたロータリー錠剤プレスを用いてこれらの顆粒を圧縮し、それぞれ重量が約６００ｍｇの錠剤を得た。圧縮力は約２０ＫＮであり、錠剤の硬度は約７〜１０ＫＰ、厚さは約３．９ｍｍであった。調製物全てを室温で気密容器内に保管して、更に研究した。錠剤製造方法は、正しい賦形剤を含めることによって、以下の実施例の成分を有する錠剤の製造にも適応することができる。
【００７２】
【表７】
0005713911.tif 000010
【００７３】
【表８】
0005713911.tif 000011
【００７４】
実施例１０  遅延化賦形剤
ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような親水性ポリマーは、放出型錠剤の処方を改良するための賦形剤として使用することができる。錠剤は、当業者には理解されるであろう上の実施例９の方法によって製造することができる。これらのポリマーは、いったん液体と接触すると含水して膨張し、錠剤マトリックスへの液体の更なる浸透及び内部からの薬物の溶解を調節するヒドロゲル層を形成せしめる。したがって、そのような高分子マトリックスからの薬物放出は、拡散、浸食、又はそれら両方の組み合わせによって達成される。ＢＩＤ投与量で約１０〜１２時間の放出持続時間を達成するよう、ＥＲ層のマトリックス錠剤を様々な含有量のＨＰＭＣ及びＰＥＯで、λカラギーナン／トラマドールＨＣｌ複合体を用いて製剤した（表７（ＡＰＡＰについては表７Ａ、トラマドールＨＣｌについては表７Ｂ）を参照のこと）。ＰＥＯは、ＤＯＷ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手したＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ１２Ｋを使用した。ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ−ＮＦの分子量（ＭＷ）は約１，０００，０００、２５℃の２％溶液での粘度範囲は４００〜８００ｃｐｓである。表７は、様々な経験的等式により得た各マトリックス錠製剤の溶解パラメータの一覧である。表を見て分かるように、全ての製剤の相関係数（Ｒ2）の値は、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒモデルによる薬物溶解挙動の評価をするために十分高く（＞０．９７）、「ｎ」及びｋの値は、ポリマーのタイプ及び濃度によって変化することが見出された。様々なマトリックスから決定される放出指数「ｎ」の値は、ＡＰＡＰについては０．４３〜０．８８の範囲であり、トラマドールＨＣｌについては０．４６〜０．６６であり、拡散機構と浸食機構が組み合わさった影響が示された。Ｆ−Ｎｏ．１に遅延剤としてＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍのみを使用したときは、錠剤の硬度は比較的低く（３ＫＰ未満）、このため圧縮が困難であった。しかし、錠剤充填剤としてラクトース又はＡＥＲＯＳＩＬ  ２００を製剤に組み入れることで、適切な錠剤特性を補うことができた（Ｆ−Ｎｏ．２  ＆  ３）。
【００７５】
【表９】
0005713911.tif 000012
【００７６】
【表１０】
0005713911.tif 000013
【００７７】
Ｆ−Ｎｏ．１に遅延剤としてＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍのみを使用したとき、錠剤の硬度は比較的低く、このため圧縮が困難であった。しかし、錠剤充填剤としてラクトース又はＡＥＲＯＳＩＬ  ２００を製剤に組み入れることで、適切な錠剤特性を補うことができた（Ｆ−Ｎｏ．２  ＆  ３）。ＰＥＯのみの使用、及びＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍと遅延剤ＰＥＯとの併用での試験も行った（Ｆ−Ｎｏ．４  ＆  ５）。溶解はｐＨ  ６．８の緩衝液（無酵素の擬似腸液）にて５０ｒｐｍで行った。時間の関数としてのＦ−Ｎｏ．２〜５の拡散百分率を図８及び図９に示す。
【００７８】
ＩＲ層含有量を仮定した、ｐＨ  ６．８緩衝液にて５０ｒｐｍでの異なるマトリックス錠（Ｆ−Ｎｏ．２〜５）製剤からの（ａ）ＡＰＡＰ及び（ｂ）トラマドールＨＣｌの擬似放出プロファイルを、図１０及び図１１に示す（ＩＲ層内容物を有することを仮定していないデータである図８及び図９の比較）。データは、平均＋／−ＳＤ（ｎ＝３）として表されている。菱形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．２のデータを表す。円形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．３のデータを表す。三角形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．４のデータを表す。正方形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．５のデータを表す。上記実施例４に示したように、ＩＲ材料は、放出される有効成分の量を急速に増すためにＡＰＡＰを急速に放出するように形成せしめることができる。我々は同様に、ＡＰＡＰ及びトラマドールを急速に放出するＩＲ材料も形成した。我々は、ＩＲ材料の層を使用して、ＥＲ材料の層を有する２層を形成せしめる場合、ＡＰＡＰ及びトラマドールの放出にかかる時間がごくわずかであると仮定することによって、ＡＰＡＰ及びトラマドールの放出を近似させることができることを実証した。図１Ｂ及び１Ｃの構造物も、ＩＲ層からの薬物を同様に急速に放出するべきである。図１０及び図１１は、錠剤が、図８及び図９の錠剤の組成物のＥＲ層と、１つの外郭層として又は２層構造の１層としてのいずれかである、そのＥＲ材料に付随するＩＲ層とを有すると仮定した擬似放出プロファイルを示す。累積放出率（％）は、錠剤（例えば２層）全体におけるＡＰＡＰ（及びトラマドール）の合計量の百分率として計算される放出である。図１０及び図１１は、ＡＰＡＰの累積放出率（％）が、製剤のＩＲ／ＥＲ（例えば２層）錠剤からのトラマドールの累積放出率（％）と非常に近かったことを示す。このように、複合化によって、ＡＰＡＰ及びトラマドールＨＣｌの調整された長期放出を得ることができた。
【００７９】
結果はまた、ＰＥＯとＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍを遅延剤として併用することが（Ｆ−Ｎｏ．５）、上記のマトリックスのうち最も低いＤＥ％及び最大のＭＤＴを示し、より高い薬物放出遅延能力が示されることを示した。
【００８０】
ＰＥＯの使用
製剤Ｆ−Ｎｏ．５及びＦ−Ｎｏ．６は、ＨＰＭＣ  Ｋ４ＭとＰＥＯを用いて低いＤＥ％及びより大きいＭＤＴを得ることの利点を示した。（Ｆ−Ｎｏ．６）ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ対ＰＥＯを１：１の比率で含有。図１２は、ＡＰＡＰ及びトラマドールＨＣｌの累積放出プロファイルの比較を示す。図１３は、図１２のデータから計算された、ＩＲ外郭層とＥＲコアとを有するＦ−Ｎｏ．６の２層錠剤の擬似放出プロファイルを示す。図１２及び図１３において、菱形のデータポイントはＡＰＡＰのデータを表す。正方形のデータポイントはトラマドールのデータを表す。図１２におけるＡＰＡＰ及びトラマドールＨＣｌの放出は、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒモデル（それぞれ相関Ｒ2＝０．９９６７及び０．９９７７）を明確に追従している。放出指数（ｎ＝０．７７３９（ＡＰＡＰ）及び０．５６９４（トラマドールＨＣｌ））から、放出機構が異常輸送（非フィッキアン）のようであることがわかる。データは、長期放出に適したほぼ一定の放出速度を示している。一定の放出速度を可能にする長期放出投与形態は、薬物の拡散及びポリマーの浸食の両方の総和を反映していると考えられる。溶解媒体に配置した後、膨張と浸食の両方が同時にマトリックス内で生じ、ほぼ一定の放出が得られた。そのような状況での一定の放出は、膨張による拡散パスの長さの増加がマトリックスの連続的な浸食によって補われることによって生じる。
【００８１】
異なるグレードのλカラギーナン
異なるグレードのλカラギーナンを有する長期放出製剤Ｆ−Ｎｏ．７及びＦ−Ｎｏ．８での、放出されたＡＰＡＰの累積量と時間のプロットを図１４は示し、図１５はトラマドールＨＣｌの累積量と時間のプロットを示す。菱形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．７のデータを表す。正方形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．８のデータを表す。異なるグレードのλカラギーナン（ＶＩＳＣＡＲＩＮ（登録商標）ＧＰ−１０９及びＶＩＳＣＡＲＩＮ（登録商標）ＧＰ−２０９）を含有するマトリックス間に薬物放出速度の有意な差は観察されず、トラマドールＨＣｌとそれらの複合化能力にほとんど差がないことが示された。図１６及び図１７は、それぞれ、図１５及び図１５のデータに基づいて計算された擬似２層錠剤の累積薬物放出を示す。ここでも、トラマドールＨＣｌの放出プロファイルはＡＰＡＰのものと非常に近く、製剤Ｆ−Ｎｏ．７及びＦ−Ｎｏ．８の長期放出コアを有する２層投与形態が、それら２つの薬物の調整された長期放出をもたらし得ることが示された。
【００８２】
ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍの影響
Ｆ−Ｎｏ．７、Ｆ−Ｎｏ．９、Ｆ−Ｎｏ．１０は、薬物放出プロファイルに与える遅延剤の影響を研究するために、一定量のＰＥＯ（３０ｍｇ）でＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍの割合を変えることによって、ＥＲ材料として製剤された。全ての製剤は１０〜１２時間以上の放出を示した。長期放出製剤Ｆ−Ｎｏ．７、Ｆ−Ｎｏ．９、Ｆ−Ｎｏ．１０での、放出されたＡＰＡＰの累積量と時間のプロットを図１８は示し、図１９はトラマドールＨＣｌの累積量と時間のプロットを示す。図２０及び図２１は、それぞれ、図１８及び図１９のデータに基づいて計算された擬似２層錠剤の累積薬物放出を示す。菱形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．７のデータを表す。正方形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．９のデータを表す。三角形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．１０のデータを表す。結果は、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍの量の増加が薬物の放出をわずかに遅延させることを示している。ここでも、トラマドールＨＣｌの放出プロファイルはＡＰＡＰのものと非常に近く、製剤Ｆ−Ｎｏ．７、Ｆ−Ｎｏ．９、Ｆ−Ｎｏ．１０の長期放出コアを有する２層投与形態が、それら２つの薬物の調整された長期放出をもたらし得ることが示された。
【００８３】
ＰＥＯの影響
Ｆ−Ｎｏ．７、Ｆ−Ｎｏ．１１、Ｆ−Ｎｏ．１２は、薬物放出プロファイルに与える遅延剤の影響を研究するために、一定量のＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ（２０ｍｇ）でＰＥＯの割合を変えることによって、ＥＲ材料として製剤された。全ての製剤は１０〜１２時間以上の放出を示した。長期放出製剤Ｆ−Ｎｏ．１０、Ｆ−Ｎｏ．１１、Ｆ−Ｎｏ．１２での、放出されたＡＰＡＰの累積量と時間のプロットを図２２は示し、図２３はトラマドールＨＣｌの累積量と時間のプロットを示す。図２４及び図２５は、それぞれ、図２２及び図２３のデータに基づいて計算された擬似２層錠剤の累積薬物放出を示す。菱形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．１１のデータを表す。正方形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．１０のデータを表す。三角形のデータポイントはＦ−Ｎｏ．１２のデータを表す。結果は、ＰＥＯの量の増加量が薬物の放出をわずかに遅延させることを示している。ここでも、トラマドールＨＣｌの累積放出プロファイルはＡＰＡＰのものと非常に近く、製剤Ｆ−Ｎｏ．１０、Ｆ−Ｎｏ．１１、Ｆ−Ｎｏ．１２の長期放出コアを有する２層投与形態が、それら２つの薬物の調整された長期放出をもたらし得ることが示された。
【００８４】
ｐＨの影響
溶解液のｐＨが親水性マトリックスからの薬物の放出速度に与える影響を研究するために、ｐＨ  １．２、ｐＨ  ４．０、ｐＨ  ６．８の緩衝液及び蒸留水での溶解速度を製剤Ｆ−Ｎｏ．１０に関して５０ｒｐｍで調査した。ＡＰＡＰのデータを図２６に、トラマドールＨＣｌのデータを図２７にそれぞれ示す。菱形のデータポイントはｐＨ１．２でのデータを表す。正方形のデータポイントは４．０でのデータを表す。三角形のデータポイントはｐＨ  ６．８でのデータを表す。丸のデータポイントは蒸留水（ＤＷ）でのデータを表す。製剤Ｆ−Ｎｏ．１０に関し、ＡＰＡＰ及びトラマドールＨＣｌは両方とも放出速度は酸性ｐＨではより高く、酸性条件ではＭＤＴの値がより低く、ＤＥ％の値がより高いことで一致している。この結果は、酸性媒体では錠剤コア周囲のゲル層形成より前にマトリクス錠剤の表面浸食又は崩壊が起きて結果的に薬物放出がより速くもたらされることによる可能性がある。ｐＨ  ６．８での放出プロファイルは他より遅かった。全てのＥＲサンプルで１時間目の放出は低く、錠剤が胃を通過するとき、そのような製剤が薬物をごく少ない割合で放出することが示された。図２８及び図２９は、異なるｐＨの緩衝液及び蒸留水での擬似２層錠剤の累積薬剤放出を、それぞれ図２６及び２７のデータに基づいて計算したものを示す。ここでも結果は、ＡＰＡＰとトラマドールの調整された放出の投与形態を製剤し得ることを示している。
【００８５】
攪拌速度（ｒｐｍ）の影響
溶解中の５０ｒｐｍ、７５ｒｐｍ、１００ｒｐｍの攪拌速度で、製剤Ｆ−Ｎｏ．７の実施例のＥＲ材料の溶解を調べた。ＡＰＡＰのデータを図３０に、トラマドールＨＣｌのデータを図３１にそれぞれ示す。菱形のデータポイントは５０ｒｐｍのデータを表す。正方形のデータポイントは７５ｒｐｍのデータを表す。三角形のデータポイントは１００ｒｐｍのデータを表す。マトリクスからの合計薬物放出速度はｒｐｍが高いほど有意に高く、このことは、Ｆ−Ｎｏ．７に関し、ＭＤＴがＡＰＡＰでは５．４０時間、トラマドールＨＣｌでは４．２８時間であり、ＤＥ％がＡＰＡＰでは４７．９２％、トラマドールＨＣｌでは６０．８７％であった５０ｒｐｍでよりも、１００ｒｐｍでより小さいＭＤＴ（ＡＰＡＰでは４．３３時間、トラマドールＨＣｌでは３．２１時間）及びより高いＤＥ％（ＡＰＡＰでは６４．４１％、トラマドールＨＣｌでは６８．２４％）であったことによって裏付けられる。概して、親水性ポリマーは液体と接触するとヒドロゲル層を生成し、薬物溶解は拡散と浸食の組み合わせによるが、薬物拡散が支配的である。しかし、ｒｐｍが高いほどポリマーの含水よりマトリックスの浸食が増し、やがてより多くの薬物の拡散と溶解が促進される。図３２及び図３３は、それぞれ、図３０及び図３１のデータに基づいて計算された擬似２層錠剤の累積薬物放出を示す。ここでも結果は、ＡＰＡＰとトラマドールの調整された放出の投与形態を製剤し得ることを示している。
【００８６】
２層錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの長期放出
上記の結果に基づき、ＥＲ層を形成せしめる実施例９の方法を採用し、それにＩＲ層を被覆することにより、圧縮されたトラマドールＨＣｌの複合体の層とＡＰＡＰを有するＩＲ層を有する２層錠剤を表８の製剤Ｆ−Ｎｏ．１３の組成にしたがって製造した。この圧縮は、ＩＲ圧縮材料とＥＲ圧縮材料とを２層圧縮機に同時に供給するにつれて、２層圧縮機を用いてＩＲ層とＥＲ層をともに圧縮することによって行った。２層又は多層の錠剤を形成せしめる圧縮材料のための多くのプレスが知られており、錠剤を製造するために一般的に使用されている。当業者は、例えばＣａｒｖｅｒプレスのような典型的なプレスを使用して、本発明の２層錠剤を製造することができる。製剤Ｆ−Ｎｏ．１３の錠剤は、パイロットプラントの３８ｋｇロットで製造された。表８はまた、ＥＲ材料の層の隣のＥＲ層の組成もまた示す。表８に示すように、ＩＲ層及びＥＲ層を有するコア錠剤に、任意のコーティングを提供した。
【００８７】
【表１１】
0005713911.tif 000014
【００８８】
表９は、製剤Ｆ−Ｎｏ．１３の２層錠剤の３つのパイロットプラントロットの製造での実際の製造データを示す。３つのパイロットプラント製バッチの処方は、許容基準を満たし、丈夫で堅固な製品を代表する錠剤を生産した。表に示されるように、対応する層のために混合される他の成分として、水及び／又はエタノールを添加した。次いで、混合した材料を圧縮して、それぞれの層を形成した。錠剤を乾燥するために、水とエタノールを乾燥プロセスで除去した。これらの錠剤はまた、実験規模及び製剤開発段階で評価した錠剤の性能と匹敵した。
【００８９】
【表１２】
0005713911.tif 000015
*水は乾燥プロセスの間に取り除かれ、完成品には現れない。
【００９０】
【表１３】
0005713911.tif 000016
*水は造粒プロセスの間に取り除かれ、完成品には現れない。
**エタノールは造粒プロセスの間に取り除かれ、完成品には現れない。
【００９１】
【表１４】
0005713911.tif 000017
***値は、コーティングプロセス中の損失を考慮して調整した。このロットに必要とされる実際の量は２０％の余分な許容差を含む。（３ｋｇ−−−−→３．６ｋｇ）。
****水はコーティングプロセスの間に取り除かれ、完成品には現れない。
【００９２】
ＩＲ層には流動床造粒製造プロセスを用い、ＥＲ層の製造、乾燥、ふるい、及び混合工程には高せん断ミキサー造粒プロセスを用いた後、圧縮を行った。圧縮した錠剤を完全にフィルムコーティングした。造粒には高せん断ミキサー造粒機、流動床造粒機、乾燥には流動床造粒機、ミリングには振動ふるい、混合にはＶブレンダー、錠剤製造にはＴＭＩ２層圧縮機、コーティングにはハイコーターを、主要な装置として製造に使用した。錠剤製造プロセス工程図を図３５に示す。
【００９３】
ＩＲ顆粒の調整では、最初に結合剤液を調製した。ＩＲ材料（ＡＰＡＰ、トラマドールＨＣｌ、粉末セルロース、予ゼラチン化デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン）を流動床造粒機に移送して、予め混合した。材料の顆粒は、流動床造粒機を用いて、必要量の結合剤液を材料に噴霧して形成した。顆粒を乾燥し、次いで、ステアリン酸マグネシウムとともにふるい製造機に通して、所望の粒径を達成した。得られたＩＲ顆粒を、Ｖブレンダーを用いて混合した。ＥＲ顆粒の調製では、トラマドールＨＣｌを６０％エタノール液に溶解し、λカラギーナンを添加して複合体を形成した。ＡＰＡＰ及びＨＰＭＣ  Ｅ１５はＳｕｐｅｒＭｉｘｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒで予め混合した。高せん断ミキサーを用いて、トラマドール複合体ペースト及びＡＰＡＰ／ＨＰＭＣ  Ｅ１５をともに造粒した。湿った顆粒をふるい機に通して、所望の粒径を達成した。顆粒を流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した顆粒及び他の化学品（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ，ＰＯＬＹＯＸ）をステアリン酸マグネシウムとともにふるい機に通し、次いで、混合してＥＲ配合物を形成した。ＩＲ配合物とＥＲ配合物とを、エンボス錠剤工具（４９セット、上部、下部、及び鋳型）を備える適切な２層錠剤圧縮機（例えば、ＴＭＩ２層プレス又は同等物）を用いて約９２５．８ｍｇの重量の錠剤に圧縮した。錠剤を３バッチ（ロット）製造した。錠剤製造用工具に使用されたパンチの寸法的特徴は、長さ１９．０５ｍｍ、幅７．６２ｍｍ、曲線半径５．５ｍｍである。コーティング液（液体）は、適切な量のＯＰＡＤＲＹ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＹＳ−１−６３７０−Ｇを精製水と混合して製造した。コーティングされる錠剤（コア錠剤）をコーティングパンに乗せた。コーティングパンにてコア錠剤を加熱し、適切なコーター（例えばハイコーター又は同等物）を用いてコーティング液でコーティングした。噴霧完了後、パンの回転を続けることによって錠剤を確実に乾燥させた。回転している錠剤床全体にカルナバワックスを振りかけた。コーティング液は、溶剤中に全ての成分がよく溶けている溶液であっても、あるいは流体中に分散された何らかの粒子状成分を含有しているものであってもよい。コーティング液は当該技術分野において周知であり、当業者は、本明細書に開示された開示の実施例に基づいて、どの代替物を使用することができるかを知るであろう。
【００９４】
錠剤の製造に使用した主な装置を以下に記す：
１．造粒：高せん断ミキサー造粒機（Ｓｕｐｅｒｍｉｘｅｒ：３０ｋｇ）
流動床造粒機（Ｇｌａｔｔ  ＷＳＧ  ３０：３０ｋｇ）
２．乾燥：流動床造粒機（Ｇｌａｔｔ  ＷＳＧ  ３０：３０ｋｇ）
３．ミリング：振動ふるい
４．混合：Ｖブレンダー（１００Ｌ）
５．錠剤製造機：ＴＭＩコンプレス
６．コーティング：パンコーター（３０ｋｇ）
【００９５】
表１０は、ロット００１、００２、００３の錠剤の製造に使用した上記装置のパラメータを示す。乾燥プロセスで、目標とする重量百分率（１重量％〜３重量％）の乾燥後の水分（ＭａｆＤ）まで錠剤を乾燥した。当業者は、表１０のパラメータの条件下で錠剤を製造するための上記装置の使用方法がわかるであろう。表１０で、設定パラメータの値はそれぞれのロットに適用されたものであり、わずかに変化する場合がある（表に示されているように）。
【００９６】
【表１５−１】
0005713911.tif 000018
【００９７】
【表１５−２】
0005713911.tif 000019
【００９８】
表１１は、長期放出錠剤のロット００１、００２、００３に使用した即時放出（ＩＲ）顆粒のメッシュにおける粒径分布を示す。
【００９９】
【表１６】
0005713911.tif 000020
【０１００】
完成錠剤の重量は約９５１ｍｇ／錠であった。製造された錠剤の重量は約１１４Ｋｇ／ロットであった。
【０１０１】
上記Ｆ−Ｎｏ．１３錠剤では、ＩＲ層の厚さは約３．１４ｍｍ、ＥＲ層の厚さは約３．８２ｍｍ、合計厚さは６．９６ｍｍである。上記の条件下で、コーティングされていない錠剤の硬度の平均値は８．５＋／−１ＫＰであり、破砕性は１％未満（０．２３％）であった。図３４は、Ｆ−Ｎｏ．１３（コーティングされた錠剤）の溶解プロファイルを示す。菱形のデータポイントはＡＰＡＰのデータを表す。正方形のデータポイントはトラマドールのデータを表す。相対標準偏差（ＣＶ）値は、測定された全てのポイントについて７％未満であった（ｎ＝６）。１時間目から始めて１２時間目までに、ＡＰＡＰの重量％累積放出はトラマドールの重量％累積放出と非常に近かった（１０％未満の差）。２時間目から８時間目を通して、差は５％未満であった。この結果は、ＡＰＡＰ及びトラマドールの調整された放出をもたらすことができる多層投与形態が製造されたことを示す。この実施形態では、トラマドール及びＡＰＡＰの放出速度は非常に近かった。ＡＰＡＰ対トラマドールのＴ60、Ｔ70、Ｔ80、Ｔ90の比率は２未満であり、事実、１．５未満であり、ほぼ１に近い。放出速度実験の結果から、２層錠剤ではＩＲ層が崩壊して薬物を急速に（例えば１５分のような分単位で）放出することは明白である。ＩＲ層の薬物放出時間は、８時間以上かかるＥＲ層の放出に比べて極めて短い。したがって、２層錠剤のＥＲ層の薬物放出速度が、ＥＲ層のみを試験したｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験でのＥＲ層の薬物放出速度と同様となるであろうと仮定することは合理的である。Ｆ−Ｎｏ．１３のＥＲ層はＦ−Ｎｏ．７のＥＲ層とほぼ同一であるので、ＥＲ層での放出指数ｎはＡＰＡＰに関しては約０．７５となり、トラマドールに関しては０．６となる。
【０１０２】
トラマドールをアニオン性ポリマー（好ましくはカラギーナン）と複合化して錠剤に長期放出層を形成せしめることが、非フィッキアン及び／又はケースＩＩ浸食制御された放出をもたらし、それによってＡＰＡＰとの調整された放出を可能にすることが見出された。異なる錠剤の性能を比較するために、以下の方法を用いてＵＳＰ  ＩＩ（パドル）装置を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの実験によって、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ式におけるＭＤＴ、Ｔ80及び放出指数ｎの決定を行うことが好ましい。容器の底の内側から２５ｍｍにパドルを位置づける。溶解媒体はＵＳＰの方法（無酵素のＵＳＰ  ＳＩＦ）にしたがって調製したｐＨ  ６．８のリン酸緩衝液であり、３７＋／−０．５℃で５０ｒｐｍ／９００ｍＬにて溶解する。溶解媒体サンプルを定期的間隔で取り出し、０．４５μの膜フィルターでろ過し、放出媒体中のトラマドールＨＣｌ及びＡＰＡＰの両方の濃度を、水性緩衝液／メタノール溶液を移動相で用いるＨＰＬＣによって測定する。移動相（ｐＨ  ２．７の緩衝液：メタノール＝７３：２７）を０．４５−ｕｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｆｉｌｔｅｒ（ＨＡＷＰ  ０４７００）又は同等物に通してろ過し、ヘリウム散布によって脱気する。標準の溶液（１００％）３７．５／３２５ｍｇは、３６．１１／純度ｍｇ（±１％）のアセトアミノフェンを５０ｍＬの容積測定用フラスコに入れて正確に重量測定し、トラマドール塩酸塩原液１０．０ｍＬを移し入れ、溶解し、ｐＨ  ６．８のリン酸緩衝液で希釈することによって製造する。トラマドール塩酸塩原液は、トラマドール塩酸塩４１．６６／純度ｍｇ（±１％）を１００ｍＬの容積測定用フラスコに入れて重量測定し、溶解し、ｐＨ  ６．８のリン酸緩衝液で希釈することによって製造する。ＨＰＬＣカラムはＳＵＰＥＬＣＯ  ＬＣ−８−ＤＢ  １５０×４．６ｍｍ；５μｍである。噴射量は１０μＬ、流速は２．５ｍＬ／分、実行時間を１６分とする。ＡＰＡＰの保持時間は約１．２分。トラマドール塩酸塩の保持時間は約４．０分。検出器はプログラム可能なＷａｔｅｒｓ  ４９０紫外線検出器又は同等物である（ＡＰＡＰ  ２８０ｎｍ−１．０ＡＵＦＳ；トラマドール塩酸塩２１５ｎｍ−０．５ＡＵＦＳ）。カラム温度は約３５℃である。ＵＳＰ  ＩＩの方法を標準的方法とする。当業者は、ＵＳＰ  ＩＩの合衆国薬局方の方法を参照することができる。
【０１０３】
サンプル中の薬物のラベル（特定するとＬａ）量の百分率の計算は、次のように行うことができる。
【０１０４】
【数３】
0005713911.tif 000021
式中、Ａsam＝サンプルのトラマドール塩酸塩又はアセトアミノフェンのピーク区域
Ａstd＝標準（ｓｔｄ）トラマドール塩酸塩又はアセトアミノフェンのピーク区域
Ｃstd＝標準濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｃt100＝理論上の１００％濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｌａ＝トラマドール塩酸塩又はＡＰＡＰのラベル量
【０１０５】
本発明では、ＥＲ層に関して、我々は、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ式でトラマドールの放出指数ｎを得ることができた（約０．４５超、更には０．７超、及び更に０．８５超）。好ましくは、ＡＰＡＰの放出指数ｎは約０．４６〜１、より好ましくは約０．６〜０．９、より好ましくは約０．６〜０．８である。好ましくは、トラマドールの放出指数ｎは約０．４６〜０．７、より好ましくは約０．５〜０．７、より好ましくは約０．５〜０．６５である。
【０１０６】
我々は、２層錠剤でのＡＰＡＰ対トラマドールのＴ80の比率を１に近い値で達成することができた。好ましくは、Ｔ80比は約２未満であり、好ましくは約１．５未満であり、より好ましくは約１．５〜１の範囲である。更に好ましくは、Ｔ80比は０．９〜１．１の範囲である。また、Ｔ80は約８〜１２時間が好ましく、より好ましくは約１０〜１２時間である。表１２はＦ−Ｎｏ．１３のＴ80データを示す。
【０１０７】
【表１７】
0005713911.tif 000022
【０１０８】
２層錠剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの長期放出
長期放出錠剤（表９に記載したパイロットプラント処方により製造したもの）の相対的生物学的利用能及び他の薬物動態学的特性を、韓国の健常男性ボランティアで、既存ブランドの処方によるトラマドール／ＡＰＡＰ併用剤（ＵＬＴＲＡＣＥＴ）と比較した。ＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤は３７．５ｍｇのトラマドール塩酸塩及び３２５ｍｇのＡＰＡＰを含有する。そのようなＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤は市販されている。錠剤の非有効成分は粉末セルロース、ゼラチン化コーンスターチ、グリコール酸ナトリウム、デンプン、精製水、ステアリン酸マグネシウム、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ  Ｙｅｌｌｏｗ、及びカルナバワックスである。ＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤のラベル説明及び使用は、このパッチ及びその使用を記載したラベリング、例えばＵＳＦＤＡ  ＮＤＡ  ０２１１２３号、に見出すことができ（ラベルは２００４年４月１６日に認可された。（著作権）ＯＭＰ  ２００３）、このラベルは参照によりその全文がここに組み込まれる。
【０１０９】
下表１３に示すように、試験期と試験期の間に４日間のウォッシュアウト期間を有する絶食条件下の韓国人ボランティア健常男性で、ランダマイズした複数用量、２回処置、２期間、２シーケンスの交差研究を行った。
【０１１０】
【表１８】
0005713911.tif 000023
【０１１１】
スクリーニング後、薬物投与シーケンスの開始に当たりそれぞれの被験者に、選択された薬物を第１期の４日間投与した後、薬物を投与しない４日間のウォッシュアウトを行い、次いで第２期の４日間の薬物投与を行った。被験者の薬物投与後のフォローアップ検査を４日間行い、被験者の血液サンプルのデータを記録した。表１３のように、これらの薬物投与シーケンスの間、市販のＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤（表１３でＡと指定）は６時間おきに１４回経口投与し、ＥＲ錠剤（表１３でＢと指定）は１２時間おきに７回、それぞれ投与した。投与後、既定の時間間隔に血液サンプルを採取した。
【０１１２】
表１３のデータを使用して、錠剤中の薬物の生物学的利用能を決定した。本明細書で用いるとき、用語「生物学的利用能」とは、薬物製品から吸収されて作用部位で利用可能になる有効成分又は有効部分のレート及び程度を指す。そのレート及び程度は、薬物のピーク血中濃度又は血漿中濃度（Ｃmax）及び濃度曲線下面積（ＡＵＣ）のような薬物動態学的パラメータによって確立される。
【０１１３】
薬物動態学では、用語「ＡＵＣ」は、非検体における利益薬剤の血漿中濃度対時間を、投与開示時から、投与開始後「ｔ」時間まで測定してプロットすることによって得られる、非検体で得られる曲線下の面積を意味する。定常状態の薬物投与のためには、ＡＵＣssは、無限時間に定期的に用量を投与した場合の、ある投与期間の曲線下の面積である。ＡＵＣは、患者の血清サンプルの検定によって得られる。
【０１１４】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃmax」とは、薬物の血中又は血漿中ピーク濃度を指す。時間「ｔmax」とは、薬物の血中又は血漿中ピーク濃度に達するまでの時間を指す。用語「ｔ1/2」は半減期であり、薬物の血漿中濃度が半減するまでにかかる時間を指す。
【０１１５】
ＡＰＡＰ／トラマドールの血漿中濃度は、検証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定される。血漿中濃度−時間曲線は、各ボランティアについて生成され、それを元に、投与後第１日の一次パラメータ（Ｃmax、Ｔmax、ＡＵＣ0〜12hr)と、定常状態での２次パラメータ（Ｃmax(ss)、Ｔmax(ss)、ＡＵＣ0〜12h,ss、及びｔ1/2）とを、ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ（登録商標）５．２．１（合衆国カリフォルニア州Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏ．）による無隔壁分析を用いて決定する。例えば生物学的同等性は、韓国及び合衆国食品医薬品局が設定した規制要件を用いて定義づけた（生物学的同等性の許容範囲は０．８０〜１．２５）。市販のＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤と生物学的に同等であるためには、同じ用量強度の市販のＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤に対する新しいＥＲ錠剤の定常状態平均Ｃmax比の９０％信頼区間（ＣＩ）はａ＝０．０５で８０％〜１２５％（すなわち０．８〜１．２５）でなくてはならず、市販のＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤に対する新しいＥＲ錠剤の平均ＡＵＣss比の９０％信頼区間（ＣＩ）は８０％〜１２５％でなくてはならない。
【０１１６】
合計１２人のボランティア被験者が試験を完了した。ボランティアの平均年齢は２４．４＋／−５．２才であり、平均体重は６５．１＋／−６．０ｋｇであった。市販のＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤及び本発明のＥＲ錠剤の投与後のトラマドールの薬物動態パラメータの（ＳＤでの）平均値を下の表１４及び表１５に示す。
【０１１７】
【表１９】
0005713911.tif 000024
1)中央値［最小−最大］
【０１１８】
【表２０】
0005713911.tif 000025
1)相加平均±標準偏差
2)対数変換した幾何平均±標準偏差
3)ＥＲ対ＵＬＴＲＡＣＥＴ幾何平均の比相加値は、実際の被験者データから得た。しかし、生物学的同等性は、相加平均を幾何平均に変換し、９０％信頼区間での幾何平均の差によって決定した。
【０１１９】
図３６は、ＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤及び本発明のＥＲ錠剤を複数回経口投与した後のトラマドールの平均血漿中濃度−時間プロファイルを部分的に示す。グラフで棒は標準偏差を表す。黒丸データポイントの曲線はＥＲデータを表し、約１２時間毎のピークを示す。丸データポイントの曲線はＵＬＴＲＡＣＥＴデータを表し、約６時間毎のピークを示す。
【０１２０】
市販のＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤及び本発明のＥＲ錠剤の投与後のＡＰＡＰの薬物動態パラメータの（ＳＤでの）平均値を下の表１６及び表１７に示す。
【０１２１】
【表２１】
0005713911.tif 000026
1)中央値［最小−最大］
【０１２２】
【表２２】
0005713911.tif 000027
1)相加平均±標準偏差
2)対数変換した幾何平均±標準偏差
3)ＥＲ対ＵＬＴＲＡＣＥＴの幾何平均比
【０１２３】
図３７は、ＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤及び本発明のＥＲ錠剤を複数回経口投与した後のＡＰＡＰの平均血漿中濃度−時間プロファイルを部分的に示す。グラフで棒は標準偏差を表す。黒丸データポイントの曲線はＥＲデータを表し、約１２時間毎のピークを示す。丸データポイントの曲線はＵＬＴＲＡＣＥＴデータを表し、約６時間毎のピークを示す。
【０１２４】
上記ｉｎ  ｖｉｖｏの試験の分散分析データの分析（図３６及び図３７のデータを含む）は、研究されている薬物動態パラメータへの、製剤、期間、又はシーケンスの有意な影響を示さなかった。Ｃmax,ss及びＡＵＣ0〜12h(ss)の値での処置比の９０％ＣＩは、それぞれ、トラマドールでは０．８７及び０．９５であり、ＡＰＡＰでは０．８５及び０．９４であった。．全て、標準の生物学的同等性の許容範囲である０．８０〜１．２５の範囲内であった。選択された健常ボランティア母集団での、このｉｎ  ｖｉｖｏの試験で、市販のＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤と新しい長期放出製剤とでＣmax,ss及びＡＵＣ0〜12h,ssに統計的に有意な差はなく、これらの生物学的同等性が見出された。更に、どちらの製剤もよく忍容された。本試験で、副作用は報告されなかった。このように、本発明の新しいＥＲ製剤が市販のＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤とｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的同等性を示したことから、それらは市販のＵＬＴＲＡＣＥＴ錠剤と生物学的に同等なやり方で、人の疼痛の処置のために効果的かつ有効な治療効果をもたらすべきである。
【０１２５】
本発明の実践は、別途記載されない限り、当業者である製薬学的製品開発者が使用する従来の方法を使用する。本発明の実施形態について、具体的に説明してきた。実施形態は、本発明の全ての面において制限的でなくむしろ例示的であることが意図される。当業者は本発明の範囲から逸脱せずに本明細書に開示したスキームの様々な部分及び構成要素の様々な組み合わせ及び置換を実施することができるものと理解されたい。また、他の生物活性剤及び他の賦形剤を製剤に含めることもできると想到される。更に、物質が特定の成分を含むという説明では、基本的にそれらの成分からなる物質も製造されると想到される。
【図１Ａ】
0005713911.tif 000028
【図１Ｂ】
0005713911.tif 000029
【図１Ｃ】
0005713911.tif 000030
【図２】
0005713911.tif 000031
【図３】
0005713911.tif 000032
【図４】
0005713911.tif 000033
【図５】
0005713911.tif 000034
【図６】
0005713911.tif 000035
【図７ａ】
0005713911.tif 000036
【図７ｂ】
0005713911.tif 000037
【図８】
0005713911.tif 000038
【図９】
0005713911.tif 000039
【図１０】
0005713911.tif 000040
【図１１】
0005713911.tif 000041
【図１２】
0005713911.tif 000042
【図１３】
0005713911.tif 000043
【図１４】
0005713911.tif 000044
【図１５】
0005713911.tif 000045
【図１６】
0005713911.tif 000046
【図１７】
0005713911.tif 000047
【図１８】
0005713911.tif 000048
【図１９】
0005713911.tif 000049
【図２０】
0005713911.tif 000050
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
0005713911.tif 000053
【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
0005713911.tif 000057
【図２８】
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【図２９】
0005713911.tif 000059
【図３０】
0005713911.tif 000060
【図３１】
0005713911.tif 000061
【図３２】
0005713911.tif 000062
【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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