(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005731481.tif 000033
式中、
Ｒ１は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）］ｎＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）］ｎＣｙｃを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｃｙｃ、ＯＲ３またはＮ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｎおよび／もしくはＳ原子によって、ならびに／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２および／もしくはＳ（Ｏ）ｎＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／もしくはＳ（Ｏ）ｎＡによって単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＣＮおよび／もしくはＡによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示す、
請求項１に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の飽和芳香族複素環を示す、
請求項１または２に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｈｅｔ’が、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族複素環を示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ１が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａによって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々が、非置換であるかまたはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されている、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｈｅｔ’が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示し、その各々が、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１によって単置換もしくは二置換されている、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｈｅｔ１が、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々が、非置換であるかまたはＡによって単置換もしくは二置換されている、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−ＡｒまたはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｈｅｔを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ａまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’を示し、
Ｒ３が、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４が、Ｈ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３を示し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つのＣＨ２基が、Ｏ、ＮまたはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／または、さらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ａｒが、非置換であるかまたはＨａｌ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＣＮおよび／もしくはＡによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の飽和芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ’が、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ１が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａによって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
以下の群
【表１】
0005731481.tif 000034
【表２】
0005731481.tif 000035
【表３】
0005731481.tif 000036
【表４】
0005731481.tif 000037
【表５】
0005731481.tif 000038
【表６】
0005731481.tif 000039
【表７】
0005731481.tif 000040
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
インドール保護基を、式ＩＩ
【化２】
0005731481.tif 000041
式中、Ｒは、インドール保護基を示す、
で表される化合物から切断して除去し、
かつ／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１３】
腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置に用いるための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を含む、腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置のための医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに／または、それらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体を含む腫瘍の処置のための医薬であって、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞障害性薬物、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、前記医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに／または、それらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体を含む腫瘍の処置のための医薬であって、放射線療法および１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞障害性薬物、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、前記医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005731481.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）］ｎＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）］ｎＣｙｃを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｃｙｃ、ＯＲ３またはＮ（Ｒ３）２を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔを示し、
【０００２】
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｎおよび／もしくはＳ原子によって、ならびに／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
【０００３】
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２および／もしくはＳ（Ｏ）ｎＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
【０００４】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／もしくはＳ（Ｏ）ｎＡによって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【０００５】
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されている、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【０００６】
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示す、
で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０００７】
本発明の式Ｉで表される化合物はまた、薬学的に使用可能な誘導体およびそれらの溶媒和物を含む。
【０００８】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的に基づいた。
【０００９】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩および／または溶媒和物は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に良好に耐容されることが見出された。
【００１０】
特に、それらは、アンタゴニストまたはアゴニストとしての細胞増殖／細胞生命力(vitality)阻害作用を示す。したがって、本発明の化合物を、腫瘍、腫瘍増殖および／または腫瘍転移に対抗し、かつ／またはそれを処置するために用いることができる。
抗増殖作用を、増殖アッセイ／生命力アッセイにおいて試験することができる。
【００１１】
したがって、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を、固形癌、例えば癌腫（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱もしくは結腸の）、骨髄性疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば絨毛結腸腺腫）を含む癌の処置のために投与する。
【００１２】
腫瘍は、さらに単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓ならびに／または乳癌を含む。
【００１３】
当該化合物はさらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）によって誘発された免疫不全の処置に適する。
【００１４】
癌様過剰増殖性疾患は、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部の癌、頸部癌、食道癌、婦人科の癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病と考えられるべきである。特に、癌様細胞増殖は、本発明の標的を表す疾患である。したがって、本発明は、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、ならびに本発明の化合物の、前記疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための使用、ならびに１種または２種以上の本発明の化合物の、そのような投与を必要としている患者への投与を含む、前記疾患の処置のための方法に関する。
【００１５】
本発明の化合物が抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍増殖を抑制し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復による移植片拒絶または神経学的損傷を抑制するなどする。本化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる「処置」の用語は、疾患の予防および既存の状態の処置の両方を指すために用いられる。顕性の疾患の発生の前に、例えば腫瘍増殖を防止するために、本発明の化合物を投与することによって増殖／生命力の阻止が達成される。あるいはまた、患者の臨床的症状を安定化させるかまたは改善することによって、進行中の疾患の処置のために、当該化合物を用いる。
【００１６】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ヒト疾患の処置に対するモデルを提供する。
【００１７】
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験によって決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、本発明の化合物と共に、種々の濃度で、活性剤が細胞死を誘発する、または細胞増殖、細胞生命力もしくは遊走を抑制できるようにするのに十分な時間にわたって、通常約１時間〜１週間にわたってインキュベートする。インビトロ試験を、生検試料からの培養細胞を用いて行うことができる。次いで、処置後に残留する細胞の量を決定する。
【００１８】
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化させる。治療的用量は、典型的には、標的組織中の所望でない細胞集団を顕著に低減させ、同時に患者の生存能を維持するのに十分なものである。当該処置を一般的に、顕著な低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が発生するまで継続し、もはや所望でない細胞が体内で本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１９】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除と関連する多くの疾患がある。関連する状態は、以下のものを含むがこれらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症性細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、当該血管を通っての限定された血流がもたらされる種々の状態、例えば新生内膜の閉塞性病変の場合の処置に適する。関連する閉塞性移植片血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植片狭窄、ペリアナストマチック補綴再狭窄(perianastomatic prosthetic restenosis)、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などを含む。
【００２０】
式Ｉで表される化合物はまた、特に、とりわけホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）を含むセリン／トレオニンキナーゼタイプのプロテインキナーゼのレギュレーター、モジュレーターまたは阻害剤として作用する。本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＰＤＫ１、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１の阻害における特定の作用を示す。
【背景技術】
【００２１】
ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣプロテインキナーゼファミリーのサブグループをリン酸化し、そして活性化する。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、基本的な細胞機能、例えば生存、増殖および分化を制御する。ＰＤＫ１は、したがって多様な代謝的、増殖的および生命維持効果の重要なレギュレーターである。
【００２２】
WO 2008/079988 A2には、癌に対抗するためのＰＤＫ１阻害剤としてのキナゾリン誘導体が記載されている。
WO 2008/112217 A1には、癌に対抗するためのＰＤＫ１阻害剤としてのベンゾナフチリジン誘導体が記載されている。
ピリジノニル誘導体は、WO 2008/005457から、癌に対抗するためのＰＤＫ１阻害剤として知られている。
【００２３】
癌に対抗するためのピロロピリジンキナーゼモジュレーターは、WO WO 2008/124849に記載されている。
WO 2006/106326 A1およびWO 2008/156726 A1には、癌に対抗するためのＰＤＫ１阻害剤としての他の複素環式化合物が記載されている。
WO 2009/054941 A1には、癌に対抗するためのＰＤＫ１阻害剤としてのピロロピリジン誘導体が記載されている。
【００２４】
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、互いに、および他のＩｋＢキナーゼに対して高度に相同なセリン／トレオニンキナーゼである。２種のキナーゼは、自然免疫系において不可欠の役割を果たす。二本鎖ＲＮＡウイルスは、Toll様受容体３および４ならびにＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ−５によって認識され、ＴＲＩＦ−ＴＢＫ１／ＩＫＫε−ＩＲＦ３シグナリングカスケードの活性化をもたらし、それによって、Ｉ型インターフェロン応答がもたらされる。
【００２５】
２００７年に、Boehm et al.は、ＩＫＫεを新規な乳癌癌遺伝子として記載した[J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007]。３５４種のキナーゼを、ＭＡＰＫキナーゼＭｅｋの活性化された形態と共にＲａｓ形質転換表現型を再現するそれらの能力に関して調査した。ＩＫＫεは、協同性癌遺伝子としてここで確認された。
【００２６】
さらに、当該著者らは、ＩＫＢＫＥを増幅し、多数の乳癌細胞系および腫瘍試料中で過剰発現することを示すことができた。乳癌細胞におけるＲＮＡ干渉による遺伝子発現の低減によって、アポトーシスが誘発され、その増殖が損なわれる。Eddy et al.は、類似した発見を２００５年に得、それは、ＩＫＫεの乳癌疾患における重要性を明確に示す[S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383]。
【００２７】
ＴＢＫ１のプロ腫瘍形成(protumorigenic)効果は、２００６年に初めて報告された。２５１，０００のｃＤＮＡを含む遺伝子ライブラリーのスクリーニングにおいて、Korherr et al.は、正確に３種の遺伝子、即ちＴＲＩＦ、ＴＢＫ１およびＩＲＦ３を確認し、それは、典型的には自然免疫防御において血管新生促進因子として関与する[C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006]。２００６年に、Chien et al. [Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006]は、ＴＢＫ１−／−細胞が発癌性Ｒａｓを用いて限られた程度に形質転換することができるに過ぎないことを公表し、それは、Ｒａｓによって媒介された形質転換におけるＴＢＫ１の関与を示唆する。
【００２８】
さらに、彼らは、ＴＢＫ１のＲＮＡｉによって媒介されるノックダウンがＭＣＦ−７およびＰａｎｃ−１細胞におけるアポトーシスを誘発することを示すことができた。Barbie et al.は近年、ＴＢＫ１が突然変異したＫ−Ｒａｓを有する多数の癌細胞系において本質的に重要であることを公表し、それは、ＴＢＫ１介入が対応する腫瘍において治療的に重要であり得ることを示唆する[D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009]。
【発明の概要】
【００２９】
プロテインキナーゼにより引き起こされる疾患は、そのようなプロテインキナーゼの異常な活性または活動亢進によって特徴づけられる。異常な活性は、以下のいずれかに関連する：（１）これらのプロテインキナーゼを通常は発現しない細胞における発現；（２）所望でない細胞増殖、例えば癌をもたらす、増大したキナーゼ発現；（３）所望でない細胞増殖、例えば癌および／または対応するプロテインキナーゼの活動亢進をもたらす、増大したキナーゼ活性。活動亢進は、特定のプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅、または細胞増殖疾患と相関し得る活性レベルの発生のいずれかに関連する（即ち細胞増殖疾患の１種または２種以上の症状の重篤度は、増大するキナーゼレベルに伴って増大する）。プロテインキナーゼの生物学的利用能はまた、このキナーゼの１組の結合タンパク質の有無に影響され得る。
【００３０】
本発明の化合物を用いて処置することができる癌の最も重要なタイプは、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌、特にまたＰＴＥＮが突然変異する癌のタイプ、とりわけ乳癌、前立腺癌および神経膠芽腫を含む。
【００３１】
さらに、本発明の化合物を用いて、付加的効果または相乗効果を特定の既存の癌化学療法および放射線療法において達成し、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復させることができる。
【００３２】
式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体を意味するものと解釈される。
【００３３】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
【００３４】
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００３５】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望の生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００３７】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに、式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の調製のための方法であって、
インドール保護基を、式ＩＩ
【化２】
0005731481.tif 000003
式中、Ｒは、インドール保護基を示す、
で表される化合物から切断して除去し、
かつ／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３８】
本明細書中、ラジカルＲ１、Ｒ２およびＲ３は、他に明白に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
【００３９】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００４０】
Ａは、極めて特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａ中の１つまたは２つのＣＨおよび／またはＣＨ２基はまた、Ｎ、ＯもしくはＳ原子によって、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよい。Ａは、したがってまた、例えば２−メトキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルを示す。
【００４１】
Ａは、さらに好ましくは、１〜６個のＣ原子を有し、ここで１つのＣＨ２基がＯ、ＮもしくはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／または、さらに、１〜７個のＨ原子がＦによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示す。
【００４２】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、
【００４３】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４４】
Ａｒは、好ましくは、非置換であるかまたはＨａｌ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＣＮおよび／もしくはＣＯＯＲ５によって単置換もしくは二置換されているフェニルを示す。
【００４５】
他の置換基とは無関係に、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを示す。
【００４６】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
非置換Ｈｅｔは、したがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００４７】
さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００４８】
Ｈｅｔは、さらに、好ましくは１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和芳香族複素環を示し、それは、非置換であるかまたはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されている。
【００４９】
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジンを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されている。
【００５０】
他の置換基とは無関係に、Ｈｅｔ’は、好ましくはＨｅｔについて示した通りの意味を有する。
Ｈｅｔ’は、さらに、好ましくは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環を示し、それは、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１によって単置換もしくは二置換されていてもよい。
【００５１】
Ｈｅｔ’は、極めて特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１によって単置換もしくは二置換されている。
【００５２】
Ｈｅｔ１は、好ましくは１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａによって単置換または二置換されていてもよい単環式の飽和複素環を示す。
Ｈｅｔ１は、極めて特に好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡによって単置換もしくは二置換されている。
【００５３】
Ｒ１は、好ましくは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−ＡｒまたはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｈｅｔを示す。
Ｒ２は、Ｈ、Ａまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’を示す。
Ｒ３は、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを示す。
Ｒ４は、好ましくはＨ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３を示す。
【００５４】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、ならびにＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００５５】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前記ラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｌによって表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで一層詳細に表示していないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００５６】
Ｉａにおいて、Ｒ１は、−Ｃ［（Ｒ３）（Ｒ４）］ｎＡｒまたは［Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）］ｎＨｅｔを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ２は、Ｈ、Ａまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’を示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ４は、Ｈ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３を示し；
【００５７】
Ｉｄにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏ、ＮもしくはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／または、さらに、１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよく；
Ｉｅにおいて、Ａｒは、非置換であるかまたはＨａｌ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＣＮおよび／もしくはＡによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し；
【００５８】
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の飽和芳香族複素環を示し；
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族複素環を示し；
Ｉｈにおいて、Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａによって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し；
【００５９】
Ｉｉにおいて、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されており；
【００６０】
Ｉｊにおいて、Ｈｅｔ’は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１によって単置換もしくは二置換されており；
【００６１】
Ｉｋにおいて、Ｈｅｔ１は、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイソキサゾリジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡによって単置換もしくは二置換されており；
【００６２】
Ｉｌにおいて、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−ＡｒまたはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｈｅｔを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４は、Ｈ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３を示し、
【００６３】
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つのＣＨ２基は、Ｏ、ＮまたはＳ原子によって置き換えられていてもよく、かつ／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換であるかまたはＨａｌ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＣＮおよび／もしくはＡによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
【００６４】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の飽和芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくは［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ１によって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、Ａによって単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し、
【００６５】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示す；
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
【００６６】
式Ｉで表される化合物およびまたそれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法によって、正確には前記反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。
【００６７】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、インドール保護基を式ＩＩで表される化合物から切断することによって得ることができる。
当該反応を、不活性溶媒中で行い、一般的にはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で行う。
【００６８】
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−１５℃〜１５０℃、通常１０℃〜１００℃、特に好ましくは１５℃〜８０℃である。
【００６９】
好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アルコール類、例えばメタノールである。
【００７０】
好ましいインドール保護基は、例えばスルホニル保護基、例えばトシルまたはメシル、さらに保護基、例えばＢＯＣである。
【００７１】
式ＩＩで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩＩ
【化３】
0005731481.tif 000004
式中
Ｒ２およびＲ３は、請求項１に示した意味を有し、
Ｒは、インドール保護基を示し、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆを示す、
で表される化合物を
トリメチルシリルアセチレンおよび遷移金属触媒と、好ましくは銅で触媒したSonogashira反応で反応させ [Lit.: Rafael Chinchilla and Carmen Najera, Chem. Rev. 2007, 107, 874-922]、次いでトリメチルシリル基を切断して除去し、その後式ＩＶ
Ｎ＝Ｎ＝Ｎ−Ｒ１      ＩＶ
式中、Ｒ１は請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と、アジ化物−アルキン付加環化において反応させること[Lit.: Morten Meldal and Christian Wenzel Tornoe, Chem. Rev., 2008, 108 (8), 2952-3015]によって得ることができる。化合物ＩＶをまた、ハロゲン化アルキルのアルカリ金属アジ化物との反応によって製造することができる。
【００７２】
薬学的塩および他の形態
本発明の前記化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００７３】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。
【００７４】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００７５】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００７６】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７７】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、そのような塩を用いて製造することができる。
【００７８】
好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７９】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成させることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、ある物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００８０】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８１】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成させることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、ある物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００８２】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８３】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００８４】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８５】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【００８６】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）の方法による投与に適合させることができる。そのような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。
【００８７】
経口投与に適合された医薬処方物を、別個のユニットで、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【００８８】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００８９】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【００９０】
さらに、所望により、または必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態において用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【００９１】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００９２】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬ユニット間で区別することができるようにすることができる。
【００９３】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００９４】
経口投与用の投薬単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。
【００９５】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００９６】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【００９７】
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルとして処方することができる。
【００９８】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【００９９】
目への局所的適用に適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１００】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入により投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１０１】
吸入による投与に適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、それは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１０２】
非経口投与に適合された医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１０３】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでもよい。
【０１０４】
式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかし、腫瘍増殖、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物に対する１日あたりの実際量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると推測することができる。
【０１０５】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１０６】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１０７】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１０８】
使用
本化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのため癌疾患の処置および抑制における医薬活性成分として適合する。
本発明はさらに、腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置に用いるための、請求項１〜１０に記載の式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
【０１０９】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、癌の処置または防止のための医薬を調製するための使用を包含する。処置に好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌、腸癌の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１１０】
また、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物における腫瘍によって誘発された疾患の処置および／または抑制のための医薬の製造のための使用が包含され、ここでかかる方法において、治療的に有効な量の本発明の化合物を、そのような処置を要する疾患を有する哺乳動物に投与する。治療的な量は、特定の疾患によって変動し、不当な労力なしに当業者によって決定されることができる。
【０１１１】
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患の処置のための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１１２】
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍を処置するための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を処置するための使用である。
【０１１３】
本発明はさらに、本発明の化合物の骨病態の処置のための使用に関し、ここで骨病態は、骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群に由来する。
【０１１４】
式Ｉで表される化合物をまた、処置されている状態に対してそれらの特別な有用性に関して選択される他の周知の治療剤として同時に投与してもよい。
【０１１５】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに適合する。これらの既知の抗癌剤は、以下のものを含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性薬物、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与に特に適する。
【０１１６】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムとは無関係に、エストロゲンが受容体に結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ  １１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、これらには限定されない。
【０１１７】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムとは無関係に、アンドロゲンが受容体に結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドならびに他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートを含む。
【０１１８】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムとは無関係に、レチノイドが受容体に結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
【０１１９】
「細胞障害性薬物」は、主に細胞機能に対する直接的な作用によって細胞死をもたらすか、または細胞縮瞳を阻害するかもしくは干渉する化合物を指し、それは、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、微小管(microtubulin)阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０１２０】
細胞障害性薬物の例は、チラパジミン(tirapazimine)、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profirlmycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン(antineoplastone)、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンを含むが、これらには限定されない（WO 00/50032を参照）。
【０１２１】
微小管阻害剤の例は、パクリタキセル、ビンデシンサルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン(norvincaleukoblastine)、ドセタキソール(docetaxol)、リゾキシン(rhizoxin)、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン(anhydrovinblastine)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０１２２】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えばトポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecan)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルートテカン(lurtotecan)、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１２３】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート(cytarabine ocfosfate)、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン(aplidine)、エクテイナスシジン(ecteinascidin)、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
【０１２４】
「抗増殖剤」はまた、「血管新生阻害剤」の名目で挙げられるもの以外の、増殖因子に対するトラスツマブなどのモノクローナル抗体、および組換えウイルス媒介遺伝子送達を介して送達されることができる、ｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子なども含む（例えば米国特許第6,069,134号を参照）。
【０１２５】
インビトロでの腫瘍細胞の増殖／生命力に対する薬理学的阻害剤の作用の証拠
１．０  背景
本実験の記載において、活性成分による腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞生命力の阻害を記載する。
細胞を、好適な細胞密度でマイクロタイタープレート（９６ウェル様式）に播種し、試験物質を、濃度系列の形式で添加する。血清含有培地中での培養のさらに４日後に、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞生命力を、Alamar Blue試験システムによって決定することができる。
【０１２６】
２．０  実験手順
２．１  細胞培養
例えば商業的に入手できる結腸癌細胞系、卵巣細胞系、前立腺細胞系または乳腺細胞系など。
細胞を、培地中で培養する。数日の間隔で、細胞を、トリプシン溶液を用いて培養皿から剥離させ、好適な希釈で新鮮な培地に播種する。細胞を、摂氏３７度および１０％ＣＯ２で培養する。
【０１２７】
２．２．細胞の播種
１８０μｌの容量の培養培地中の培養／ウェルあたり所定の数の細胞（例えば２０００個の細胞）を、マイクロタイタープレート（９６ウェル細胞培養プレート）中に、マルチチャネルピペットを用いて播種する。細胞を、その後ＣＯ２インキュベーター（３７℃および１０％ＣＯ２）中で培養する。
【０１２８】
２．３．試験物質の添加
試験物質を、例えばＤＭＳＯに溶解し、次いで対応する濃度で（所望により希釈系列で）細胞培養培地中において用いる。希釈ステップは、活性成分の有効性および濃度の所望のスプレッドに依存して適合させることができる。細胞培養培地を、試験物質に対応する濃度で添加する。試験物質の細胞への添加を、細胞の播種と同日に行うことができる。このために、各々の場合において、２０μｌのプレ希釈(predilution)プレートからの物質溶液を、培養物／ウェルに加える。細胞を、摂氏３７度および１０％のＣＯ２にてさらに４日間培養する。
【０１２９】
２．４．色反応の測定
各々の場合において、ウェルあたり２０μｌのAlamar Blue試薬を添加し、マイクロタイタープレートを、例えば、ＣＯ２インキュベーター（３７℃および１０％のＣＯ２）中でさらに７時間インキュベートする。プレートを、蛍光フィルターを有する読み取り機において、５４０ｎｍの波長で測定する。プレートを、測定の直前に穏やかに振盪することができる。
【０１３０】
３．評価
培地対照（用いた細胞および試験物質なし）の吸光度値を、すべての他の吸光度値から減ずる。対照（試験物質を有しない細胞）を、１００パーセントに等しく設定し、すべての他の吸光度値を、それに関連させて設定する（例えば対照の％において）：
【０１３１】
計算：
１００＊（細胞および試験物質についての値−培地対照の値）
（細胞についての値−培地対照の値）
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１を用いて決定する。
【０１３２】
４．０  ＰＤＫ１の阻害についての試験
実験バッチを、３８４ウェル／マイクロ滴定(microtitration)プレートでのフラッシュプレート系において行う。
【０１３３】
各々の場合において、ＰＤＫ１試料Ｈｉｓ６−ＰＤＫ１（□１−５０）（３．４ｎＭ）、ＰＤＫ１基質ビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルで）およびウェルあたり５０μｌの慣用の実験的溶液中の試験物質を、３０℃にて６０分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度で（所望により希釈系列において）用いる。対照を、試験物質なしで行う。反応を、標準的な方法を用いて停止し、洗浄する。キナーゼの活性を、最高のカウントにおいて包含された放射活性によって測定する。非特異なキナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で実行する。
【０１３４】
５．０  評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在下での試験物質の使用なし）の放射活性（分あたりの分解）を、すべての他の放射活性値から減ずる。対照（試験物質なしでのキナーゼ活性）を、１００パーセントに等しく設定し、すべての他の放射活性値（ブランク値を減じた後）を、それに関連させて設定して表す（例えば対照の％において）。
【０１３５】
計算：
１００＊（試験物質を有するキナーゼ活性の値−ブランク値）
（対照の値−ブランク値）
＝対照の％
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１を用いて決定する。本発明の化合物のＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１３６】
【表１】
0005731481.tif 000005
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
ＰＤＫ１キナーゼ阻害剤の細胞試験のための方法の記載
ＰＤＫ１キナーゼ活性の決定のための細胞アッセイを、Luminexアッセイとして９６ウェル様式で行う。ＰＣ３細胞を、１００μｌの培地（４５％のＲＰＭＩ１４６０／４５％のHamのＦ１２／１０％のＦＣＳ）中にウェルあたり２０，０００細胞で播種し、無血清条件下で、翌日３０分間、試験物質の連続希釈（７濃度）でインキュベートする。細胞を、次いでウェルあたり９０μｌの溶解緩衝液（２０ｍＭのTris／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール、１％のホスファターゼ阻害剤Ｉ、１％のホスファターゼ阻害剤ＩＩ、０．１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％のベンゾナーゼ(benzonase)）を用いて溶解し、溶解物を、不溶性の細胞構成成分から、遠心分離によって９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）を介して分離する。
【０１３８】
溶解物を、抗全ＰＫＢ抗体が結合したLuminexビーズと共に振盪しながら、４℃で一晩インキュベートする。検出を、Ｐ−Ｔ３０８−ＰＫＢ抗体および種に特異的なＰＥ標識二次抗体を加えることによって、翌日行う。Ｐ−Ｔ３０８−ＰＫＢの決定を、Luminex100機器における測定によって、空洞あたり１００の事象の決定によって、６０秒の測定時間において行う。薬理学的ブランクとして、１０μＭのスタウロスポリンで処理した細胞から得たシグナルを、すべての他のバッチから減ずる。ＰＫＢのＴ３０８に対する最大のリン酸化のために用いる対照値は、溶媒（０．３％のＤＭＳＯ）でのみ処理した細胞からのシグナルである。試験物質で処理したバッチの値を、対照のパーセントとしてこれから計算し、ＩＣ５０値を、ＲＳ１によって決定する。
【０１３９】
本発明の化合物のＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１４０】
ＩＫＫεキナーゼ試験（ＩＫＫイプシロン）
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
【０１４１】
１ｎＭのＩＫＫε、８００ｎＭのビオチン化されたＩκＢα（１９−４２）ペプチド（ビオチン−Ｃ６−Ｃ６−ＧＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥ）および１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルで）を、５０μｌの合計容積（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのジチオスレイトール、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、０．１％のBioStab、ｐＨ７．５）において、試験物質と共に、または試験物質なしで、３０℃で１２０分間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液を用いて停止し、３０分後に室温にて吸引によって濾別し、ウェルを、１００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率（ブランク）を、３μＭのＥＭＤ  １１２６３５２（ＢＸ−７９５）を用いて決定する。放射活性を、Topcountで測定する。ＩＣ５０値を、ＲＳ１を用いて計算する。
【０１４２】
ＴＢＫ１−キナーゼ試験
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
【０１４３】
０．６ｎＭのＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）、８００ｎＭのビオチン化されたＭＥＬＫ誘導ペプチド（ビオチン−Ａｈ−Ａｈ−ＡＫＰＫＧＮＫＤＹＨＬＱＴＣＣＧＳＬＡＹＲＲＲ）および１０μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルで）を、５０μｌの合計容積（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）において、試験物質と共に、または試験物質なしで、３０℃で１２０分間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液を用いて停止し、３０分後に室温で吸引によって濾別し、ウェルを、１００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率（ブランク）を、１００ｎＭのスタウロスポリンを用いて決定する。放射活性を、Topcountで測定する。ＩＣ５０値を、ＲＳ１を用いて計算する。
【０１４４】
ＨＰＬＣ勾配系
カラム：
ＲＰ−セレクトＢ(Merck KGaA、Cat. 1.050981)
溶離剤：
溶離剤Ａ：水＋０．０１％のＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ
流量：１．５ｍｌ／分
注入容積：１０μｌ
勾配：
０分、２０％のＢ
６分、１００％のＢ
７分、１００％のＢ
８分、２０％のＢ
９分、２０％のＢ
【０１４５】
例１
３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ１」）の製造
【化４】
0005731481.tif 000006
１．１  ０．２１ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンおよび０．２８ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および３４４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−ヨード−（１Ｈ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍｌのＴＨＦに懸濁させた、アルゴンの下に保持した懸濁液に、連続的に加え、混合物を、室温で１時間、アルゴンの下で攪拌する。次に、過剰のトリメチルシリルアセチレンの除去のために、アルゴンを、反応混合物に５分間通じる。１．１０ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）のフッ化テトラブチルアンモニウムをＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液を次いで添加し、反応混合物を、室温で３０分間攪拌する。１３６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のアジ化ベンジルを１ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を次いで添加し、反応混合物を、室温で６６時間攪拌する。反応混合物を珪藻土上に吸着させ、石油エーテル／酢酸エチル  ２：１を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得る；ＥＳＩ  ３７６。
【０１４６】
１．２  １７９ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１９２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．６ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を珪藻土上に吸着させ、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色結晶として得る；ＥＳＩ  ２７６；
【０１４７】
1H-NMR (d6-DMSO)：δ [ppm] = 5.66 (s, 2H), 7.17 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 4.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.43 (m, 5H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J1 = 4.7 Hz, J2 =1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.9 (bs, 1H).
【０１４８】
例２
３−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ２」）の製造
【化５】
0005731481.tif 000007
２．１  ０．４３ｍｌ（３．００ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンおよび０．５５ｍｌ（４．００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、２８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、１６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および６８８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の３−ヨード−（１Ｈ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１０ｍｌのＴＨＦに懸濁させた、アルゴンの下に保持した懸濁液に、連続的に加え、混合物を、室温にて１時間、アルゴンの下で攪拌する。次に、過剰のトリメチルシリルアセチレンの除去のために、アルゴンを、反応混合物に５分間通じる。２．００ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）のフッ化テトラブチルアンモニウムをＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液を、次いで添加し、反応混合物を、室温で３０分間攪拌する。３２２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼンを５ｍｌのメタノールに溶解した溶液、３５０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のアジ化セシウムおよび５ｍｌのメタノールを次いで添加し、反応混合物を室温で５１時間攪拌する。反応混合物を珪藻土上に吸着させ、石油エーテル／酢酸エチル  ２：１を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、３−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得る；ＥＳＩ  ４１０。
【０１４９】
２．２  ２９５ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、３４７ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の３−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４．２ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、室温にて１時間攪拌する。反応混合物を珪藻土上に吸着させ、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、３−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色結晶として得る；ＥＳＩ  ３１０；
【０１５０】
1H-NMR (d6-DMSO)：δ [ppm] = 5.67 (s, 2H), 7.18 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 4.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.4 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.9 (bs, 1H).
【０１５１】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表２】
0005731481.tif 000008
【０１５２】
例３
３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ４」）の製造
【化６】
0005731481.tif 000009
３．１  ３８ｍｌ（７６ｍｍｏｌ）の２Ｎ炭酸ナトリウム溶液および１．４８ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、５．００ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−７−アザインドールおよび９．００ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを１００ｍｌのＤＭＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を、１００℃にて１時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶させる：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、帯黄色固体として；ＥＳＩ  １９９。
【０１５３】
３．２  ２．８０ｇ（４９．９ｍｍｏｌ）の固体水酸化カリウムを、４．００ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを６０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、５．１０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）のヨウ素を４０ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、次に撹拌しながらゆっくりと滴加する。水および３００ｍｇの二亜硫酸ナトリウムを、反応混合物に加え、それを次に、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる：３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、帯黄色結晶として；ＥＳＩ  ３２５。
【０１５４】
３．３  ７．５ｍｌ（５４．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２２０ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、５．８５ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを１００ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた懸濁液に加える。４．６ｍｌ（２１．５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、次にゆっくりと滴加する。室温にて４時間撹拌した後に、反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させる：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート、無色結晶として；ＥＳＩ  ４２５。
【０１５５】
３．４  ０．０９ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンおよび０．１２ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、６ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、３ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および１７８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍｌのＴＨＦに懸濁させた、アルゴンの下に保持した懸濁液に、連続的に加え、混合物を、室温にて１時間、アルゴンの下で攪拌する。次に、過剰のトリメチルシリルアセチレンの除去のために、アルゴンを、反応混合物に５分間通じる。０．４５ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦに溶解したフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を、次いで添加し、反応混合物を、室温にて３０分間攪拌する。５８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のアジ化ベンジルを２ｍｌのメタノールに溶解した溶液を、次に加え、反応混合物を、室温にて４８時間攪拌する。反応混合物を珪藻土上に吸着させ、石油エーテル／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを無色結晶として得る；ＥＳＩ  ４５６。
【０１５６】
３．５  ８８ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１１５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１．３ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて１時間攪拌する。反応混合物を、珪藻土上に吸着させ、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色結晶として得る；ＥＳＩ  ３５６；
【０１５７】
1H-NMR (d6-DMSO)：δ [ppm] = 3.9 (s, 3H), 5.68 (s, 2H), 7.33-7.43 (m, 5H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.96 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J =2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 11.88 (bs, 1H).
【０１５８】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表３】
0005731481.tif 000010
【０１５９】
【表４】
0005731481.tif 000011
【０１６０】
【表５】
0005731481.tif 000012
【０１６１】
【表６】
0005731481.tif 000013
【０１６２】
例４
２−｛４−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−イル｝エタノール（「Ａ１４」）の製造
【化７】
0005731481.tif 000014
【０１６３】
例５
３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ１５」）の製造
【化８】
0005731481.tif 000015
【０１６４】
以下の化合物を、上記の例と同様にして得る。
【表７】
0005731481.tif 000016
【０１６５】
【表８】
0005731481.tif 000017
【０１６６】
【表９】
0005731481.tif 000018
【０１６７】
【表１０】
0005731481.tif 000019
【０１６８】
【表１１】
0005731481.tif 000020
【０１６９】
【表１２】
0005731481.tif 000021
【０１７０】
【表１３】
0005731481.tif 000022
【０１７１】
【表１４】
0005731481.tif 000023
【０１７２】
【表１５】
0005731481.tif 000024
【０１７３】
【表１６】
0005731481.tif 000025
【０１７４】
【表１７】
0005731481.tif 000026
【０１７５】
【表１８】
0005731481.tif 000027
【０１７６】
【表１９】
0005731481.tif 000028
【０１７７】
【表２０】
0005731481.tif 000029
【０１７８】
例６
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８」）の製造
６．１
【化９】
0005731481.tif 000030
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、最初に導入し、３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を次いで添加し、混合物を窒素を用いて不活性化する。最後に、ＴＭＳ−アセチレン（０．１７５ｍｌ、１．２６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３０ｍｌ、１．６５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴにて約１．５時間窒素保護下で攪拌する。
【０１７９】
過剰のＴＭＳ−アセチレンを、暗色の反応混合物に窒素を約１０分間激しく流すことによって除去する。ＴＢＡＦ溶液（１ｍｌ、０．９９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を次いで添加し、混合物を０．５時間攪拌する。
（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．１１５ｍｌ、０．８４３ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌの無水ＭｅＯＨに溶解した溶液を次いで添加し、次にアジ化セシウム（１５０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）およびさらに２．５ｍｌの無水ＭｅＯＨを加え、混合物をＲＴにて一晩攪拌する。反応混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、シリカゲル上に吸着させ、これにＳｉ−６０上のフラッシュクロマトグラフィーを施す。
【０１８０】
フラッシュクロマトグラフィー条件：
器具：Teledyne-Isco Combi Flash RF
カラム：AnaLogix Si-60、SF25-40g
溶離剤：勾配石油エーテル（ＰＥ）／酢酸エチル、流量：４０ｍｌ／分、検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ
勾配：０〜２分、５０％のＰＥ、２〜１２分、５０〜１００％の酢酸エチル、１２〜１６．２分、１００％の酢酸エチル
【０１８１】
蒸発の後、生成物を、再びＥＡに溶解し、ＴＢＡＦ塩の除去のために、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させ、高度の真空において乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを無色の固体泡状物質として得る（ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．３７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０）。
【０１８２】
６．２
【化１０】
0005731481.tif 000031
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。
【０１８３】
残留物をエーテルで粉末にし、吸引により濾別し、エーテルで洗浄し、高度の真空において乾燥し、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色固体として得る；ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．８７４分、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７０；
【０１８４】
1H-NMR [DMSO-d6]：δ [ppm] = 11.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 5H), 6.01 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.99 (d, J= 7.03 Hz, 3H).
【０１８５】
ＰＤＫ１の阻害
本発明の化合物のＩＣ５０
【表２１】
0005731481.tif 000032
ＩＣ５０：０．５ｎＭ〜１μＭ＝Ａ、１μＭ〜１０μＭ＝Ｂ
【０１８６】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１８７】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１８８】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を製造する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１８９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１９０】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１９１】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１９２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１９３】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。