(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）と、以下の条件Ａ、条件Ｂ又はその両方の条件を満たす粒径及び形状分布と、を有し、セルロースエーテル又はセルロースエステルである、多糖類誘導体。
Ａ．非圧縮状態の多糖類誘導体粒子が、３９．２°の頂角及び５１ｍｍの出口直径を有する逆円錐体を通過する際に、４５ｇ／秒以上の流動性を有する。
Ｂ．ｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が４０μｍ未満の粒子長（ＬＥＦＩ）を有する微粒子であり、ｉｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が繊維状粒子であり、且つ前記微粒子及び前記繊維状粒子の合計が５０体積％以下である。
【請求項２】
前記非圧縮状態の多糖類誘導体粒子が、５０ｇ／秒以上の流動性を有するような粒径及び形状分布を有する、請求項１に記載の多糖類誘導体。
【請求項３】
０．３５ｋｇ／ｍ3を超えるアンタップ嵩密度を有する、請求項１又は２に記載の多糖類誘導体。
【請求項４】
ａ）１又は複数の多糖類誘導体、
ｂ）１又は複数の有効成分、及び
ｃ）１又は複数の任意の補助剤、
から製造された剤形であって、前記１又は複数の多糖類誘導体が、１４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）と、以下の条件Ａ、条件Ｂ又はその両方の条件を満たす粒径及び形状分布と、を有し、セルロースエーテル又はセルロースエステルである多糖類誘導体である、前記剤形。
Ａ．非圧縮状態の多糖類誘導体粒子が、３９．２°の頂角及び５１ｍｍの出口直径を有する逆円錐体を通過する際に、４５ｇ／秒以上の流動性を有する。
Ｂ．ｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が４０μｍ未満の粒子長（ＬＥＦＩ）を有する微粒子であり、ｉｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が繊維状粒子であり、且つ前記微粒子及び前記繊維状粒子の合計が５０体積％以下である。
【請求項５】
前記剤形が打錠された剤形であり、前記多糖類誘導体が前記剤形のマトリックスの少なくとも一部分を形成する、請求項４に記載の剤形。
【請求項６】
前記多糖類誘導体が前記剤形のコーティングの少なくとも一部分を形成する、請求項４に記載の剤形。
【請求項７】
徐放性剤形である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項８】
Ｉ）１又は複数の多糖類誘導体、１又は複数の有効成分、及び１又は複数の任意の補助剤を混合する工程と、
ＩＩ）混合物を剤形に打錠する工程と、
を含む、剤形の製造方法であって、前記１又は複数の多糖類誘導体が、１４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）と、以下の条件Ａ、条件Ｂ又はその両方の条件を満たす粒径及び形状分布と、を有し、セルロースエーテル又はセルロースエステルである多糖類誘導体である、前記方法。
Ａ．非圧縮状態の多糖類誘導体粒子が、３９．２°の頂角及び５１ｍｍの出口直径を有する逆円錐体を通過する際に、４５ｇ／秒以上の流動性を有する。
Ｂ．ｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が４０μｍ未満の粒子長（ＬＥＦＩ）を有する微粒子であり、ｉｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が繊維状粒子であり、且つ前記微粒子及び前記繊維状粒子の合計が５０体積％以下である。
【請求項９】
剤形を製造するための請求項１〜３のいずれか一項に記載された多糖類誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な多糖類誘導体、並びに、１又は複数の多糖類誘導体、１又は複数の有効成分及び１又は複数の任意の補助剤から製造された剤形（dosage forms）に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
徐放性剤形は、パーソナルケアや農業用途、水処理、そして、特に医薬用途などの様々な技術領域において、幅広い用途が見出されている。徐放性剤形は、所定量の化合物を長期間に亘って水性環境に放出するように設計されている。公知の徐放性医薬剤形は、高分子マトリックスによって放出速度が制御された医薬又はビタミンを含むものである。徐放性医薬剤形は、過剰摂取することなく、単回投与で長期的な服用量を送達する方法を提供することから、望ましいものである。
【０００３】
米国特許第４，７３４，２８５号明細書には、固形錠剤中の賦形剤として、微粒子サイズのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル組成物を用いることにより、固形錠剤からの有効成分の放出を引き延ばすことができる旨開示されている。このヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルの粒径は、長期の放出プロファイルを実現するために、前記セルロースエーテル粒子の９０重量％以上が１００メッシュスクリーン（１４９μｍのメッシュサイズ）を通過する程度、好ましくは、前記セルロースエーテル粒子の９７重量％以上が１４０メッシュスクリーン（１０５μｍのメッシュサイズ）を通過する程度に小さいものである。そのようなヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル粒子が錠剤に優れた放出プロファイルをもたらす一方で、このような非常に小さいサイズの粒子が、流動し難いことは公知の事項である。そして、このセルロースエーテル粒子の低い流動性は、錠剤のような剤形を製造する際に問題を生じ得る。問題は、各剤形に包含された有効成分量のばらつきと同様に、錠剤間における錠剤重量又は圧壊強度のばらつきの増加を含み得るものである。さらに、この粒子の低い流動性は、貯蔵槽（storage bins）や錠剤プレス機の供給ホッパ(tablet press feed hoppers)などの製造設備における粉体層の圧密の問題も生じ得る。
【０００４】
国際特許出願公開のＷＯ２００８／１２７７９４号は、米国特許第４，７３４，２８５号明細書に開示されたヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルの低流動性に対処するものである。ＷＯ２００８／１２７７９４号は、１５０〜８００μｍの平均粒径及び０．１〜０．３５ｇ／ｃｍ3のアンタップ嵩密度（untapped bulk density）を有し、セルロース誘導体が主成分である粒状の材料を開示している。この粒状の材料は、有効成分の徐放の再生動態との組み合わせにおいて、錠剤間の物性のばらつきが小さく、強固な錠剤が得られる良好な流動性及び成形性を有するため、徐放性剤形用の賦形剤、特に、直接打錠法に用いられる賦形剤として有用である。しかしながら、残念なことに、前記粒状の材料を有効成分と混合するときに、前記粒状の材料の低密度は、いくつかの問題を引き起こすことが判明した。すなわち、前記粒状の材料の低密度に起因して、一般的に混合機の過充填を回避するために、混合機内における粒状の材料と有効成分との混合物の重量を低減せざるを得ず、それにより、前記混合機の処理量が低減する。また、目標錠剤重量で錠剤型（tablet dies）を充填できるように、製造者が、粒状の材料と有効成分との混合物を事前圧縮（pre-compress）する必要も生じ得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，７３４，２８５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／１２７７９４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の一つの目的は、剤形の賦形剤、特に、徐放性剤形の賦形剤として有用であり、また、米国特許第４，７３４，２８５号明細書に開示されたセルロースエステルと比べて、流動性の改善された多糖類誘導体を見出すことである。さらに、本発明の他の目的は、剤形の賦形剤、特に、徐放性剤形の賦形剤として有用であり、また、ＷＯ２００８／１２７７９４号に開示されたセルロースエステルと比べて、改善された流動性及び/又は高い嵩密度を有する多糖類誘導体を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様は、１４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（median Equivalent Projected Circle Diameter；ＥＱＰＣ）と、以下の条件Ａ、条件Ｂ又はその両方の条件を満たす粒径及び形状分布と、を有する多糖類誘導体である。
Ａ．非圧縮状態の多糖類誘導体粒子が、約４０°の頂角及び約５０ｍｍの出口直径を有する逆円錐体を通過する際に、４５ｇ／秒以上の流動性を有する。
Ｂ．ｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が４０μｍ未満の粒子長（ＬＥＦＩ）を有する微粒子であり、ｉｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が繊維状粒子であり、且つ前記微粒子及び前記繊維状粒子の合計が、５０体積％以下である。
【０００８】
本発明の別の態様は、ａ）１又は複数の上記多糖類誘導体、１又は複数の有効成分、及び１又は複数の任意の補助剤から製造された剤形である。
【０００９】
本発明の更に別の態様は、Ｉ．）１又は複数の上記多糖類誘導体、１又は複数の有効成分、及び１又は複数の任意の補助剤を混合する工程と、ＩＩ．）混合物を剤形に打錠する工程とを含む、剤形の製造方法である。
【００１０】
本発明の更に別の態様は、剤形を製造するための上記多糖類誘導体の使用方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】粒子状の多糖類誘導体の流動性を試験するための装置の概略図を示す。
【図２】本発明の医薬剤形、並びに米国特許第４，７３４，２８５号明細書及びＷＯ２００８／１２７７９４号によって公知の医薬剤形から放出される第１薬剤の制御された放出の状態を示す。
【図３】本発明の医薬剤形、並びに米国特許第４，７３４，２８５号明細書及びＷＯ２００８／１２７７９４号によって公知の医薬剤形から放出される第２薬剤の制御された放出の状態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の多糖類誘導体は、１４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）を有する。この粒子のＥＱＰＣは、粒子の投影面積と同じ面積を有する円の直径として定義される。粒子のＥＱＰＣは、サンプル画像の粒径と形状解析とを組み合わせた、高速画像解析法を用いて測定することができる。このような方法は、後で詳述するが、後に引用した従来技術にも記載されている。高速画像解析システムは、動的画像解析（ＤＩＡ）システムＱＩＣＰＩＣTMとしてシンパテック社（Sympatec GmbH；ドイツ、クラウスタール＝ツェラーフェルト）から市販されている。
【００１３】
本発明の目的上、前記メジアンＥＱＰＣは、粒子状多糖類誘導体の所定試料中における、全粒子の体積分布の平均値である。このメジアンＥＱＰＣは、粒子分布のＥＱＰＣの５０％は所定値（μｍ）よりも小さく、５０％は大きいことを意味する。本発明において有用な多糖類誘導体は、１４０μｍ未満、好ましくは１３０μｍ以下、より好ましくは１２５μｍ以下、最も好ましくは１２０μｍ以下のメジアンＥＱＰＣを有する。本発明の剤形に有用な多糖類誘導体は、通常、３０μｍ以上、好ましくは３５μｍ以上、より好ましくは４０μｍ以上、最も好ましくは４５μｍ以上のメジアンＥＱＰＣを有する。
【００１４】
ＷＯ２００８／１２７７９４号には、ベックマンコールター社（Beckman Coulter, Inc.；米国、カリフォルニア州）から市販されているＲａｐｉｄＶｕｅ ５Ｘ 画像解析装置を用いて測定される平均粒径が、１５０μｍ以上である粒状の材料が開示されており、これは、動的画像解析（ＤＩＡ）システムＱＩＣＰＩＣTMを用いて測定されるメジアンＥＱＰＣの１４１μｍ以上に相当するものである。
【００１５】
驚くべきことに、粒子状の多糖類誘導体、特に、セルロース誘導体の流動性が、メジアンＥＱＰＣだけでなく、微粒子及び繊維状粒子の割合にも依存することが判明した。粒子状の多糖類誘導体、特に、セルロース誘導体は、通常、均一及び不均一形状の粒子を含む。驚くべきことに、多糖類誘導体の粒子を後述する特定最大長さの微粒子や後述する特定形状の繊維状粒子、その他の粒子へと分級することによって、また、前記微粒子、繊維状粒子及びその他の粒子の相対的な体積比率を制御、影響及び／又は変更することによって、多糖類誘導体の流動性を制御、影響及び/又は変更することができるということが判明した。本発明の目的上、前記「他の粒子」、すなわち「微粒子」及び「繊維状粒子」の定義を満たさない粒子は、「球形粒子」を指す。また、前記微粒子、繊維状粒子及びその他の粒子の相対的な体積比率は、多糖類誘導体の流動能力だけでなく、概して多糖類誘導体の嵩密度にも影響を及ぼすことが判明した。更に驚くべきことに、多糖類誘導体が錠剤などの剤形の製造に用いられる場合には、微粒子、繊維状粒子及びその他の粒子の相対的な体積比率は、錠剤間における錠剤重量及び錠剤硬度のばらつきにも影響を及ぼすことが判明した。錠剤間における錠剤重量及び錠剤硬度のばらつきが小さいことは非常に望ましいことである。
【００１６】
多糖類誘導体の微粒子、繊維状粒子及びその他の粒子の体積比率は、サンプル画像の粒径と形状解析とを組み合わせた、高速画像解析法により測定することができる。複雑な粉末用の画像解析法については、W. Witt, U. Kohler, J. List, Current Limits of Particle Size and Shape Analysis with High Speed Image Analysis（PARTEC 2007）に記載されている。高速画像解析システムは、動的画像分析（ＤＩＡ）システムＱＩＣＰＩＣTMとしてシンパテック社から市販されている。このような高速画像解析システムは、粒子の以下の寸法パラメータを測定するのに有用である。
【００１７】
ＬＥＦＩ：粒子長（ＬＥＦＩ）は、粒子輪郭の両端を結ぶ最長の直線経路（direct path）として定義される。ここで、「直線」とは、湾曲（loops）や分岐（branches）がないことを意味する。
ＤＩＦＩ：粒子の枝の全長の合計で割った、粒子の投影面積である。
伸長：粒子伸長は、式ＤＩＦＩ／ＬＥＦＩによって定義される、直径ＤＩＦＩと粒子長ＬＥＦＩの比である。
ＥＱＰＣ：粒子のＥＱＰＣは、粒子の投影面積と同じ面積を有する円の直径として定義される。
フェレ径：フェレ径は、キャリパー径としても知られているものである。粒子輪郭の両側における、ある一定方向に平行な２本の接線間の距離が、フェレ径である。粒子が不均一形状を有する場合、フェレ径は、通常、均一形状の粒子よりも大きくばらつく。
最小フェレ径（Ｆｍｉｎ）：ある一定方向の粒子投影に接する直線間の最小距離である。この最小フェレ径は、できるだけ全ての方向（０°から１８０°まで）を考慮した上での最小直径である。不均一形状の粒子は、ＦｍｉｎがＥＱＰＣよりも大幅に小さくなることがある。
最大フェレ径（Ｆｍａｘ）：ある一定方向の粒子投影に接する直線間の最大距離である。この最大フェレ径は、できるだけ全ての方向（０°から１８０°まで）を考慮した上での最大直径である。Ｆｍａｘは、ＥＱＰＣよりも大幅に大きくなることがある。
アスペクト比：粉末中の粒子のアスペクト比は、最大フェレ径に対する最小フェレ径の比（Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）であり、粒子形状の別の尺度でもある。いずれの粒子も、Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘは０〜１の間である。
真球度：実粒子の周囲長に対する、粒子の投影面積と同じ面積を有する円における円周の比率（ＰＥＱＰＣ）である。相当円が、所定の投影面積においてできるだけ最小の円周を与えるので、いずれの粒子も、真球度の値は０〜１の間である。この値が小さいほど、粒子形状は不均一である。
【００１８】
種々の粉末に対して、シンパテック社のＲＯＤＯＳ乾式粉末分散器が搭載された、動的画像解析ＤＩＡシステムＱＩＣＰＩＣTMを使用することが、W. Yu, K. Muteki, L. Zhang, and G. Kim, Prediction of Bulk Powder Flow Performance Using Comprehensive Particle Size and Particle Shape Distributions, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES（VOL. 100, NO.1, JANUARY 2011）に記載されている。
【００１９】
粉末試料中の各粒子タイプ（微粒子、球状粒子及び繊維状粒子）の体積は、繊維状粒子におけるＬＥＦＩ及びＤＩＦＩ、並びに微粒子及び球状粒子におけるＥＱＰＣのそれぞれの数分布の中央値から算出する。なお、数分布は、試料内の各粒子におけるＤＩＦＩ、ＥＱＰＣ及びＬＥＦＩから算出する。
【００２０】
微粒子 
本発明の目的上、微粒子は、４０μｍ未満、通常は１０μｍ以上の粒子長（ＬＥＦＩ）を有する。なお、Ｍ７光学システムを搭載したＱＩＣＰＩＣTMの検出限界は１０μｍである。
【００２１】
多糖類誘導体の試料中の微粒子の体積は、式１に従って算出することができる。
【数１】
0005731708.tif 000002
ここで、Ｖは微粒子の体積であり、nは試料中の微粒子の数であり、ここでは、ＥＱＰＣは、微粒子の個数粒度分布から決定されるメジアンＥＱＰＣある。
【００２２】
繊維状粒子と球状粒子
粒子が４０μｍ以上の粒子長（ＬＥＦＩ）を有する場合、本発明の目的上、繊維状粒子と他の（球状の）粒子とは区別される。この区別は、粒子形状を描写する画像解析からのパラメータに基づいて行われ、このパラメータは、上記で定義した伸長、真球度及びアスペクト比である。
【００２３】
繊維状粒子
当業者に一般的に理解される繊維状粒子は、通常、不均一な形状と、一般に直径よりも大幅に大きい長さと、によって特徴付けられる粒子である。繊維は、直線でも曲線でも、また、薄くても厚くてもよい。したがって、ＱＩＣＰＩＣTMからの形状及びサイズ情報の両方が、繊維状粒子を定義するために用いられる。本発明の目的上、粒子が以下の定義Ｉ又はＩＩのいずれかを満たす場合は、「繊維状」粒子である。
Ｉ）０．３５以下の伸長、０．４５以下のアスペクト比及び４０μｍ以上のＬＥＦＩを有する粒子；又は
ＩＩ）０．３５以下の伸長、０．４５を超えるアスペクト比、０．７未満の真球度及び４０μｍ以上のＬＥＦＩを有する粒子。
【００２４】
多糖類誘導体試料中の繊維状粒子の体積は、式２に従って算出することができる。
【数２】
0005731708.tif 000003
ここで、Ｖｆは繊維状粒子の体積であり、ｎfは試料中の繊維状粒子数であり、ＤＩＦＩは、繊維状粒子の個数粒度分布から求めた粒子の枝の全長の合計で割った、粒子のメジアン投影面積であり、ＬＥＦＩは、繊維状粒子の個数粒度分布から求めたメジアン粒子長である。
【００２５】
球状粒子
本発明の目的上、粒子が０．３５以下の伸長、０．４５を超えるアスペクト比、０．７０以上の真球度及び４０μｍ以上のＬＥＦＩを有する場合は、「球形粒子」の定義を満たす。また、本発明の目的上、粒子が０．３５を超える伸長及び４０μｍ以上のＬＥＦＩを有する場合も、「球形粒子」の定義を満たす。
【００２６】
多糖類誘導体試料中の球状粒子の体積は、式３に従って算出することができる。
【数３】
0005731708.tif 000004
ここで、Ｖｓは球状粒子の体積であり、nsは試料中の球状粒子数であり、ＥＱＰＣは、球状粒子の個数粒度分布から求めたメジアンＥＱＰＣである。或いは、前記球状粒子の体積は、試料の全体積から微粒子の体積及び繊維状粒子の体積を差し引くことにより、算出することもできる。
【００２７】
体積分率は、上記で定義した体積Ｖ、Ｖｓ及びＶｆから容易に算出することができる。個々の微粒子、個々の繊維状粒子及び個々の球状粒子の密度は、すべて実質的に同一であるため、体積分率は、実質的に重量分率に相当するものである。
【００２８】
本発明の一態様において、多糖類誘導体は、４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、最も好ましくは２８％以下の体積分率の微粒子を有する。本発明の多糖類誘導体は、通常、２％以上の体積分率の微粒子を有する。さらに、本発明の多糖類誘導体は、４０％以下、好ましくは３０％以下、より好ましくは２０％以下の体積分率の繊維状粒子を有する。通常、本発明の多糖類誘導体は、１％以上の体積分率の繊維状粒子を有する。なお、本発明の多糖類誘導体中の繊維状粒子の体積分率は、公知の多糖類誘導体中の繊維状粒子の体積分率よりも小さいことが判明した。さらに、本発明の多糖類誘導体中の微粒子及び繊維状粒子の体積分率の合計は、５０体積％以下、好ましくは４５体積％以下、より好ましくは４０体積％、最も好ましくは３５体積％以下、特に３０体積％以下である。したがって、本発明の多糖類誘導体は、５０％以上、好ましくは５５％以上、より好ましくは６０％以上、最も好ましくは６５％以上、特に７０％以上の体積分率の非微粒子状及び非繊維状の他の（すなわち、球状の）粒子を有する。
【００２９】
本明細書における嵩密度は、アンタップ嵩密度といわれるものであり、試料が有する体積に対する、見掛け質量の比として定義される。アンタップ嵩密度を測定するための有用な手段は、実施例の項に記述する。本発明において有用な多糖類誘導体は、通常、１５０ｋｇ／ｍ3を超える、好ましくは３００ｋｇ／ｍ3を超える、より好ましくは３５０ｋｇ／ｍ3を超える、最も好ましくは４００ｋｇ／ｍ3以上のアンタップ嵩密度を有する。
【００３０】
別の態様では、本発明の多糖類誘導体は、４５ｇ／秒以上、好ましくは５０ｇ／秒、より好ましくは６０ｇ／秒以上の流動性を有する。この流動性は、通常、９０ｇ／秒以下であるが、理想的な場合において、流動性は、１００ｇ／秒以下、又は１２０ｇ／秒以下である。本明細書における流動性は、約９０ｍｍの直径を有する約３００ｍｍの垂直に配置されたカラム部と、約１１０ｍｍの高さ、約４０°の頂角及び約５０ｍｍの出口直径を有する円錐状の下部形状部とを備えた、流動試験装置から流出する多糖類誘導体粒子の量として定義される。流動試験装置については、実施例においてより詳細に記載し、図１にも示す。驚くべきことに、本発明の多糖類誘導体は、同等の嵩密度を有する公知の多糖類誘導体を超える粒子流動を有する。
【００３１】
本発明の多糖類誘導体は、好ましくは６０〜３５０μｍ、より好ましくは６３〜３００μｍ、最も好ましくは６５〜２７０μｍのメジアンＬＥＦＩを有する。メジアンＬＥＦＩは、体積分布から算出される粒子分布のＬＥＦＩの５０％は所定値（μｍ）よりも小さく、５０％は大きいことを意味する。
【００３２】
好ましい多糖類誘導体は、多糖類エーテル、より好ましくは多糖類エステル、最も好ましくは、セルロースエーテルやエステルなどのセルロース誘導体、水溶性セルロースエーテルである。それらは、１つ又は複数の置換基を有することができ、好ましいタイプとしては、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、スルホエチル、疎水性長鎖分枝及び非分枝のアルキル基、疎水性長鎖分枝及び非分枝のアルキルアリール基又はアリールアルキル基、カチオン性基、酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸塩、硝酸塩、硫酸塩などが挙げられ、例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシプロピル及び乳酸のようないくつかの基は、グラフト鎖を形成することができる。本発明に係る多糖類の置換基は、これらの基に限定されるものではない。一般的に、多糖類誘導体は、グアー誘導体、デンプン誘導体、キチン又はキトサン誘導体及び好ましくはセルロース誘導体であるが、本発明に係る多糖類誘導体は、これらに限定されるものではない。
【００３３】
セルロース誘導体の例としては、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルヒドロキシエチルセルロース（ＨＰＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＨＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシプロピルセルロース（ｈｍＨＰＣ）、疎水性に変性されたエチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＥＨＥＣ）、疎水性に変性されたカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＣＭＨＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシプロピルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＨＰＨＥＣ）、疎水性に変性されたメチルセルロース（ｈｍＭＣ）、疎水性に変性されたメチルヒドロキシプロピルセルロース（ｈｍＭＨＰＣ）、疎水性に変性されたメチルヒドロキシエチルセルロース（ｈｍＭＨＥＣ）、疎水性に変性されたカルボキシメチルメチルセルロース（ｈｍＣＭＭＣ）、スルホエチルセルロース（ＳＥＣ）、ヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ＨＥＳＥＣ）、ヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＨＰＳＥＣ）、メチルヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ＭＨＥＳＥＣ）、メチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＭＨＰＳＥＣ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ＨＥＨＰＳＥＣ）、カルボキシメチルスルホエチルセルロース（ＣＭＳＥＣ）、疎水性に変性されたスルホエチルセルロース（ｈｍＳＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシエチルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＥＳＥＣ）、疎水性に変性されたヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＰＳＥＣ）又は疎水性に変性されたヒドロキシエチルヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース（ｈｍＨＥＨＰＳＥＣ）が挙げられる。
【００３４】
好ましいセルロース誘導体は、セルロースエステル又はセルロースエーテルである。好適なセルロースエーテルは、カルボキシメチルセルロース等のカルボキシ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルセルロース；カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのカルボキシ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルセルロース；メチルセルロースなどのＣ1−Ｃ3−アルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はエチルヒドロキシエチルセルロースのようなＣ1−Ｃ3−アルキルヒドロキシ−Ｃ1-3−アルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシ−Ｃ1-3−アルキルセルロース；ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース、又はアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースであって、アルコキシ基が、直鎖又は分岐鎖であり、２〜８個の炭素原子を含有するものなどの混合ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3−アルキルセルロースである。特に好ましいセルロース誘導体は、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルセルロースであり、特にこれらのナトリウム塩である。
【００３５】
二種類以上の多糖類誘導体、好ましくはセルロース誘導体、より好ましくは二種類以上のセルロースエーテルを組み合わせて、本発明の剤形内に包含させることができる。特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはメチルセルロースの異なる二種類の組み合わせ、又は、ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはメチルセルロース及びｉｉ）カルボキシメチルセルロースの組み合わせを、本発明の剤形を調製するため組み合わせとして用いることができる。
【００３６】
最も好ましくは、水溶性セルロースエーテルは、１．２〜２．２、好ましくは１．５〜２．０のメチル置換度ＤＳmethylのメチルセルロース；０．９〜２．２、好ましくは１．１〜２．０のＤＳmethyl及び０．０２〜２．０、好ましくは０．１〜１．２のＭＳhydroxypropylを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；１．１５〜２．３、好ましくは１．１５〜２．２のＤＳmethyl及び０．０３〜１．０、好ましくは０．０５〜０．９のＭＳhydroxyethylを有するヒドロキシエチルメチルセルロース；又は、１．２〜３．０、好ましくは１．４５〜２．２のＭＳhydroxyethylを有するヒドロキシエチルセルロースである。エーテル側基、すなわち、ＤＳmethyl、ＭＳhydroxyethyl及びＭＳhydroxypropylの測定は、K.L. Ketterer, W.E. Kester, D.L. Wiederrich, and J.A. Grover, Determination of Alkoxyl Substitution in Cellulose Ethers by Zeisel-Gas Chromatographie, Analytical Chemistry（Vol. 51, No. 13, Nov 1979, 2172-76）に記載された手段により実施することができる。
【００３７】
水溶性セルロースエーテルの粘度は、広範囲に亘って変えることができる。本発明の一態様では、セルロースエーテルの粘度は、１５０ｍＰａｓより大きく、好ましくは５００〜２００，０００ｍＰａｓ、より好ましくは５００〜１００，０００ｍＰａｓ、最も好ましくは１０００〜８０，０００ｍＰａｓ、特に１０００〜６０，０００ｍＰａｓであり、この場合の粘度は、２０℃、剪断速度２．５５ｓ-1、コーン・プレートジオメトリー（ＣＰ−６０／２°）を備えたＨａａｋｅ  ＲＳ６００  レオメーターを用いて、２０℃の１．５重量％水溶液中で測定されるものである。また、本発明の別の態様では、セルロースエーテルの粘度は、１．２〜２００ｍＰａｓ、好ましくは２〜１００ｍＰａｓ、更に好ましくは２．５〜５０ｍＰａｓ、特に３〜３０ｍＰａｓであり、この場合の粘度は、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（２００６年再承認）に従って、２０℃の２重量％水溶液中で測定されるものである。このような低粘度セルロースエーテルは、高粘度セルロースエーテルの部分分解を利用した公知の方法によって製造することができる。
【００３８】
多糖類誘導体、好ましくは多糖類エーテル及び多糖類エステルの製造は、当該技術分野において公知である。通常、その製造方法は、例えばアルカリ金属水酸化物処理などによってセルロースなどの多糖類を活性化する工程、この処理後の多糖類をエーテル化又はエステル化剤のような誘導体化剤と反応させる工程、及び、副生成物を除去するために多糖類誘導体を洗浄する工程を含む。
【００３９】
洗浄工程後の多糖類誘導体は、一般的に、湿潤した多糖類誘導体の総重量に対して３０〜６０％、通常は４５〜５５％の含液率を有する。好ましい洗浄液は、多糖類誘導体の種類に依存し得るが、好ましい洗浄液は、一般に、水、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン又は食塩水である。より好ましい洗浄液は、一般的に水や食塩水である。セルロース誘導体は、一般的に２０〜１２０℃、好ましくは６５〜９５℃の温度で洗浄する。洗浄工程及び洗浄液から多糖類誘導体を分離する分離工程の後に、溶剤に湿潤した、好ましくは水に湿潤した濾過ケーキが得られる。この湿潤した多糖類誘導体は、通常、湿潤した顆粒状、湿潤した塊状及び／又は湿潤したペースト状で得られる。湿潤した多糖類誘導体は、後述するように、直接、乾燥・粉砕工程に供することができ、又は、例えば、搬送上の理由から中間乾燥工程に供することもできる。
【００４０】
乾燥・粉砕工程は、乾燥工程及び粉砕工程に係る複数の単位操作を一工程において同時に行うことができる、当技術分野において一般的な衝撃型粉砕機（impact mill）又は空気流衝撃型粉砕機（air swept impact mill）にて実施する。乾燥工程は、通常、高温ガスと機械的エネルギーとの組み合わせにより実施される。熱風が最も一般的に用いられるが、高温窒素ガスも用いることができる。高温ガスと湿気生成流（wet product stream）は、一般に粉砕機の別々の入口を介して、通常は、底部から高温ガスが、また、側面入口から粉砕機に接続された供給スクリュー機構を介して湿気生成流が、それぞれ供給される。また、欧州特許出願ＥＰ０９５４５３６Ａ１（米国特許第６，３２０，０４３号に相当）及びＥＰ１１２７９１０Ａ１（米国特許第７，２５９，２５７号に相当）に詳細に記載されているように、過熱水蒸気、水蒸気／不活性ガス混合物又は蒸気／空気混合物などのような溶媒の過熱蒸気も伝熱ガス及び搬送ガスとして使用することができる。好ましくは、湿潤した多糖類誘導体は、ガス気流衝撃型粉砕機、好ましくは空気流衝撃型粉砕機において、衝撃及び／又は剪断応力を受けて乾燥・粉砕される。好ましいガス気流衝撃型粉砕機は、ウルトラローターミル（Altenburger Maschinen Jaeckering社、ドイツ）やＴｕｒｂｏｆｉｎｅｒ  ＰＬＭミル(PALLMANN Maschinenfabrik 合資会社、ドイツ)である。例えば、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅ  Ａｉｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒミル−ＺＰＳ  Ｃｉｒｃｏｐｌｅｘ（ホソカワミクロン社、イギリス、チェシャー州）などのガス分別ミル（Gas classifier mills）もまた、ガス気流衝撃型粉砕機として有用である。２０１０年７月２８日に出願された特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１０／０４３５２２に記載されているように、湿潤した多糖類誘導体を乾燥・粉砕する際は、乾燥・粉砕工程前の多糖類誘導体の温度を制御することによって、メジアン粒径及び多糖類誘導体の嵩密度を制御することができる。乾燥・粉砕工程前の多糖類誘導体の温度を５〜７０℃、より好ましくは６〜６５℃、最も好ましくは６〜６０℃の範囲内で、好ましくは制御し、更に任意に変化させたり、調整したりする。乾燥・粉砕工程の前に水などの液体が多糖類誘導体に添加されるような場合は、添加した液体の温度及び／又は混合機のジャケット温度を制御及び任意に変化させ又は調整することによって、乾燥・粉砕工程前の多糖類誘導体の温度を制御し、さらに任意に変化させたり、調整したりすることができる。これは、乾燥・粉砕工程を中断することなく実施することができる。
【００４１】
乾燥・粉砕工程前の多糖類誘導体の含液率は、湿潤した多糖類誘導体の総重量に対して、好ましくは４０％以上、より好ましくは４５％以上、最も好ましくは５０％以上である。含液率は、湿潤した多糖類誘導体の総重量に対して、好ましくは９０％以下、より好ましくは８５％以下、最も好ましくは８２％以下である。この含液率は、ＡＳＴＭ法Ｄ−２３６３−７９（１９８９年再承認）によって測定することができる。さらに、必要に応じて、特定の工程、すなわち乾燥粉砕工程を回転乾燥粉砕装置において実施し、乾燥・粉砕工程前の多糖類誘導体の温度を制御することに加えて、前記乾燥・粉砕装置の周速を制御及び任意に変化させ又は調整することによって、乾燥・粉砕工程後の粒子のメジアン径、メジアン長及び嵩密度を制御したり、任意に変化させたり又は調整したりすることができる。前記乾燥・粉砕装置の周速は５５〜１４０ｍ／ｓ、より好ましくは７０〜１２０ｍ／ｓ、最も好ましくは９０〜１１５ｍ／ｓの範囲内で、好ましくは制御され、さらに任意に変化させたり、調整したりする。
【００４２】
多糖類誘導体は、剤形用の賦形剤として、特に、長期間に亘る剤形からの有効成分の放出を調節する機能を有する徐放性剤形のための賦形剤として、有用である。「徐放性」という用語は、持続性放出（prolonged release）、長期に亘る放出（extended release）、持続した放出（sustained release）、デポ放出（depot release）、時間放出（time release）、制御放出（controlled release）、加減放出（modified release）又は長期活性というような用語と同義に用いられる。また、「徐放性」は、意図した効果を達成せしめるように設計された速度及び持続時間が得られるような、生物学的に活性な化合物等の活性化合物の製造が検討されている。例えば、経口制御放出型のドラッグデリバリーシステムは、所望の血漿プロファイルを達成するために、消化器官への薬物の放出を調節し、それによってその薬物の吸収速度を制御する装置又は剤形である。これらの剤形は、長期間に亘る薬物のゆっくりとした連続的な放出によって、血漿中の薬物レベルの変動を抑制し、一定又はほぼ一定の薬物レベルが得られるように設計されている。本発明の徐放性剤形においては、剤形から有効成分を全部放出するのに、通常、０．７５〜３６時間、好ましくは４〜３０時間、最も好ましくは８〜２４時間掛かる。
【００４３】
上述した多糖類誘導体は、剤形用の賦形剤として有用であり、特に、様々な技術分野、例えば、パーソナルケア、ランドリーケア又は農業の各用途、水処理、特に人若しくは動物のヘルスケアの用途、最も具体的には、ビタミン、ハーブ及びミネラルのサプリメント及び薬物物質から選択される、生物学的な有効成分を含む医薬用途における徐放性剤形用の賦形剤として、有用である。
【００４４】
上述した多糖類誘導体は、例えば医薬剤形などの剤形における賦形剤として非常に有用な種々の特徴を併せもつものである。多糖類誘導体は、良好な流動特性を有する。そして、生物学的な有効成分と、所望により１又は複数の任意の補助剤とを、相当量の添加溶媒又は加熱の非存在下で、効率的に混合することができる。１又は複数の上記多糖類誘導体及び１又は複数の有効成分は、剤形を調製するために１又は複数の任意の補助剤と混合することができる。好ましくは、混合工程は約室温で実施される。
【００４５】
有効成分の多様性は、剤形の意図する最終用途に応じるという点で、有用である。有効成分は、当技術分野において公知であり、中でも、ランドリーケア用途の洗剤又は界面活性剤、農業用途において長期間に亘って生物活性剤を放出するように設計された配合物の肥料、除草剤又は殺虫剤を含む。広範な生物学的な有効成分は、ビタミン、ハーブ及びミネラルのサプリメント及び薬物等のように有用である。生物学的な有効成分は、疎水性、親水性及び両親媒性化合物を含む。生物学的な有効成分は、次の例に限定されないが、炎症、痛風、高コレステロール血症、細菌感染、ＡＩＤＳ、結核、真菌感染症、アメーバ感染症、寄生虫感染症、癌、臓器拒絶、糖尿病、心不全、関節炎、喘息、痛み、うっ血、尿路感染症、膣感染症、発作に関連する障害、うつ病、精神病、痙攣、糖尿病、血液凝固、高血圧、受胎調節などの適応症を治療するために用いることができる。
【００４６】
医薬剤形に包含される生物学的な有効成分の量は、化合物の薬理活性、治療を受ける適応症、対象とする投与方法、投薬計画、最終組成物の完全性や安定性、又はその他の理由によって変化する。有効成分の量は、剤形の総重量に対して、通常、０．５％以上、好ましくは１％以上、より好ましくは５％以上、最も好ましくは１０％以上であり、また、剤形の総重量に対して、通常、７５％以下、好ましくは６５％以下、より好ましくは５５％以下、最も好ましくは４５％以下である。有効成分は、通常、固体であり、好ましくは１〜５００μｍの上記に定義されたメジアン粒径を有する。
【００４７】
有用な任意の補助剤は、当技術分野において公知であり、通常、固体であり、例えば、１又は複数の充填剤、顔料、着色剤、香味剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、塩、酸性及び塩基性のｐＨ調整剤、抗酸化剤及び／又は潤滑剤である。このような補助剤の例としては、アカシア、トウモロコシデンプン、グアーガム、ジャガイモデンプン、アルギン酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、糖、ミネラル、セルロース粉末又はセルロース繊維である。任意の補助剤は、通常、固体であり、好ましくは、１〜５００μｍの上記に定義されたメジアン粒径を有する。
【００４８】
１又は複数の多糖類誘導体、１又は複数の有効成分、及び１又は複数の任意の補助剤の混合物は、良好な流動特性を有し、更に、優れた均一性を意味する最小の偏析を示す。これにより、仮にこの混合物が各部分に分割されても、有効成分の含有量は、全ての部分において実質的に同一である。混合物は、直接カプセルに充填することができ、又は、錠剤若しくは類似の剤形を製造するために直接打錠処理を施すことができる。混合物をカプセル充填装置又は打錠装置へ効率的に供給することにより、剤形の重量を均一にすることができる。良好な粉末流動及び高い嵩密度の組合せ、最小の偏析及び良好な成形性により、相当量の添加溶媒、加熱、圧力又は追加の製造工程の非存在下で、直接打錠工程において混合物を効率的に剤形に加工することができる。「相当量の添加溶媒又は加熱の非存在下で」という用語は、有効成分と多糖類誘導体との混合物を造粒するのに必要な量の溶媒又は加熱が加えられていないことを意味する。好ましくは、直接打錠処理が、いかなる量の添加溶媒も加熱も必要とせずに、実施される。
【００４９】
錠剤を製造するための直接打錠法は、当技術分野において公知である。通常、１５０ＭＰａ〜３７５ＭＰa、好ましくは２００〜３００ＭＰａの圧縮圧力が、良好な品質の錠剤を製造するために用いられる。本発明の直接打錠法は、混合物を錠剤に圧縮する前に、１又は複数の多糖類誘導体、１又は複数の有効成分、及び１又は複数の任意の補助剤の混合物を湿式造粒工程にかけるために行う剤形の配合を不要とする。湿式造粒工程は、湿潤、乾燥及びスクリーニング工程を含み、それは、感湿性又は感熱性薬物にとって望ましくない。本発明の直接打錠法は、複雑な乾式造粒法をも不要とする。さらに、直接打錠法によって製造された製品は、湿式又は乾式造粒法を採用して製造されたものよりも安価である。
【００５０】
驚くべきことに、本発明の多糖類誘導体を使用すると、米国特許第４，７３４，２８５号明細書において徐放性医薬剤形用として推奨されるセルロースエーテルよりも優れた流動性を有し、且つ、ＷＯ２００８／１２７７９４号に開示されたセルロースエーテルと比べて、改善された流動性及び／又は大きい嵩密度を有する、優れた薬物放出プロファイルをもたらす徐放性医薬剤形を製造できることが判明した。
【００５１】
本発明の多糖類誘導体は、有効成分の放出を制御するための剤形のコーティングの少なくとも一部分を、好ましくは打錠コーティングを形成することができる。しかしながら、より好ましくは、粒状の材料が剤形のマトリックスの少なくとも一部分を形成する。
【００５２】
オープンエンドの用語である「含んでいる（comprising）」及び 「含む(comprises)」は、「含んでいる（including）」、「有している（having）」、「によって特徴付けられる（by characterized）」と同義である。要素又は工程の前出の列挙された事項（例えば、成分など）を参照する際は、「それらの組み合わせ」、「それらの混合」及びこれらと同様の語句は、列挙した要素又は工程のいずれか２つ以上（少なくとも２つ）であって、それらのすべてを含むことを意味する。「任意に」という用語は、「有り又は無しで」（例えば、「任意に、添加して」は、「添加有り又は添加無しで」を意味する。
【実施例】
【００５３】
以下の実施例は、例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定するものではない。また、特に断らない限り、すべての部及びパーセントは重量基準である。セルロースエーテルの粘度は、２０℃において、ブルックフィールド（Brookfield）ＬＶＴ粘度計を使用して、２重量％水溶液として測定した。
【００５４】
実施例１−１７
表１に記載されている以下のセルロースエーテルは、実施例で使用したものである。
Ｋ１５ＭＦＧ：ＭＥＴＨＯＣＥＬTMＫ１５ＭＦＧセルロースエーテルとしてダウ・ケミカル社から市販されている、食品グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
Ｋ４ＭＦＧ：ＭＥＴＨＯＣＥＬTMＫ４ＭＦＧセルロースエーテルとしてダウ・ケミカル社から市販されている、食品グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
Ｋ１００Ｍ：ＭＥＴＨＯＣＥＬTMＫ１００Ｍセルロースエーテルとしてダウ・ケミカル社から市販されている、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
Ｅ１５ＬＶ：ＭＥＴＨＯＣＥＬTMＥ１５ＬＶセルロースエーテルとしてダウ・ケミカル社から市販されている、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
Ｋ１００Ｍ  ＤＯＭ：製造後に粉砕せず、直接、本発明のセルロースエーテルを製造するための実施例１５〜１７において使用した、乾燥機出口材料であること以外は、市販されているＭＥＴＨＯＣＥＬTMＫ１００Ｍセルロースエーテルと同様にして製造され、同程度の置換度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５５】
メトキシル及びヒドロキシプロピルの置換割合、並びにセルロースエーテルの粘度は、以下のとおりである。
【００５６】
【表１】
0005731708.tif 000005
【００５７】
ＣＲＴ２００００ＰＡ：０．６５−０．９５のＤＳ（カルボキシメチル）度、及び約２００００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、カルボキシメチルセルロースナトリウム粉末である。このカルボキシメチルセルロースナトリウム粉末は、ＷａｌｏｃｅｌTMＣ  ＣＲＴ２００００ＰＡとしてダウ・ウォルフ・セルロース（ザダウケミカルカンパニーの子会社）から市販されている。
【００５８】
乾燥セルロースエーテルに水を添加するために、市販の加熱及び冷却ジャケット付きの連続混合機を使用した。該混合機のジャケットには、−１０℃〜７０℃の流体が供給される。含水レベル５％未満のセルロースエーテルを、１０〜３０ｋｇ／ｈの供給速度で、連続的に混合機に供給した。５℃〜２０℃の水を、１〜１２０ｋｇ／ｈの速度で、連続的に混合機に供給し、約５０〜８２％の含水レベルとした。より具体的な反応条件は、以下の表２に示したとおりである。湿潤した生成物は、搬送ベルトを介して粉砕機供給部（Altenburger Maschinen Jaeckering社、ドイツ、ハム）に連続的に搬送した。撹拌槽の底刃により、ペーストを槽の底部に装着された単一の螺旋状スクリューに押し込んだ。第一及び第二の粉砕ステージの間に、湿潤した生成物を、Ｕｌｔｒａｒｏｔｏｒ  ＩＩ  S衝撃型粉砕機（Altenburger Maschinen Jaeckering社、ドイツ、ハム）側に向けて多孔板を強制的に通過させた。この粉砕機には、７つの粉砕ステージが装備されている。下の３つの粉砕ステージが、標準粉砕バーに装備されている。ターボバーは、上の４つの粉砕ステージに設置されている。１２枚の刃を有する共回転フィンガーふるいホイール（co-rotating finger sifter wheel）が、第７粉砕ステージの上面に設置されている。粉砕機ジャケットの内部には、標準アルテンブルガー（Altenburger）波形静止粉砕プレートが備えられている。
【００５９】
衝撃型粉砕機のロータを９１又は１１４ｍ／ｓの周速度で運転した。加熱窒素気流を、以下の表２に示した速度で粉砕機の底部に供給した。前記窒素から乾燥した生成物を分離するために、サイクロンを使用した。最終生成物の水分は、３重量％未満であった。
【００６０】
比較例Ａ（ＣＲ）
２２．６％のメトキシル基置換度及び１０.３％のヒドロキシプロポキシル基置換度、並びに１１４，７００Ｐａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルを、比較例の材料として使用した。これは、ＣＲセルロースエーテルと称される、当技術分野における放出制御グレードのセルロースエーテルを代表するものである。この放出制御グレードのセルロースエーテルの製造は、米国特許第４，７３４，２８５号に開示されている。
【００６１】
比較例Ｂ（ＤＣ）
２２．７％のメトキシル基置換度及び１０．０％のヒドロキシプロポキシル基置換度、並びに１０３，３００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルを、比較例の材料として使用した。この比較例Ｂのヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ＷＯ２００８／１２７７９４号などに記載されている造粒法によって製造することができる。比較例Ｂのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、「直接打錠」（ＤＣ）セルロースエーテルと呼ぶ。
【００６２】
【表２】
0005731708.tif 000006
【００６３】
実施例１〜１７並びに比較例Ａ及びＢの粉末試料中の粒子のＤＩＦＩ、等価投影円直径（ＥＱＰＣ）、長さ（ＬＥＦＩ）、伸長、アスペクト比及び真球度は、高速画像解析装置（４ｍｍの内径、乾燥フィーダーＶＩＢＲＩ／Ｌ、除算ソフトウェアＷＩＮＤＯＸ５, Ｖｅｒｓ５．３．０及びＭ７レンズを備えた乾式分散器ＲＯＤＯＳ／Ｌを装備した、高速画像解析センサＱＩＣＰＩＣ（シンパテック社、ドイツ））を用いて、測定又は算出した。
【００６４】
微粒子、繊維状粒子及びその他の（球状）粒子の体積分率は、前出の記載事項及び以下の表３に示した各パラメータから計算した。メジアンＥＱＰＣ（体積分布から算出される粒度分布のＥＱＰＣの５０％は所定値（μｍ）よりも小さく、５０％は大きい）と、メジアンＬＥＦＩ（体積分布から算出される粒度分布のＬＥＦＩの５０％は所定値（μｍ）よりも小さく、５０％は大きい）についても、下記の表３に示した。
【００６５】
粒子の流動性は、流動試験法によって測定した。この流動試験法用の装置は、２つのプレキシガラス（Plexiglass）片と、特に、３０５ｍｍの高さ及び８９ｍｍの内径を有するシリンダー部（カラム）と、１０８ｍｍの高さを有する円錐部（頂点下向きの円錐）と、８９ｍｍの上部直径と、５１ｍｍの出口直径（開口部）と、によって構成されている。円錐の頂角φは３９．２°である。内径は、すべての直径から壁の厚さを除いたものを意味する。流動試験法用の装置の概略図を図１に示す。上下反転の直円錐（すなわち、頂点下向きの円錐）の頂角φは、ベースの中心と頂点とを通る断面のなす角である。試験器の総容積は２．３２リットルである。前記２つの片は連結されている。試験器は、下部の円錐の頂点に垂直に設置される。粒子流量は、最初に板で円錐の出口を遮断した後、シリンダーの上部に多糖類誘導体を注いでシリンダを完全に充填することによって形成された、非圧縮状態の粒子状の多糖類誘導体を、前記試験器に完全に充填して測定した。前記板を取り除くことによって、前記多糖類誘導体を漏斗状の前記容器から回収容器内へと排出した。この時、前記漏斗状の容器から放出される粒子の合計時間を記録するために、タイマーを使用した。その後、回収容器内の多糖類誘導体を秤量し、前記時間と重量を記録した。また、流量として表される流動性は、単位時間当たりの多糖類誘導体の重量の比として算出した。各材料を４回試験し、その平均流量を記録した。
【００６６】
粒子状の多糖類誘導体のアンタップ嵩密度は、ホソカワミクロン株式会社（日本、大阪）から市販されているＨｏｓｏｋａｗａ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ Ｔｅｓｔｅｒ：Ｍｏｄｅｌ ＰＴ−Ｎを用いて測定した。
【００６７】
【表３】
0005731708.tif 000007
【００６８】
表３は、比較例Ａ及びＢの公知の多糖類誘導体と比べて、本発明の多糖類誘導体は、改善された流動性を有し、また、本発明の好ましい実施形態では、高い嵩密度も有していることを示している。
【００６９】
実施例１３、１４、１５、１６若しくは１７又は比較例Ａ若しくはＢのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むケトプロフェン（Ketoprofen）組成物から製造された剤形
ケトプロフェン剤形を使用して、制御された薬物放出性能を３時間後及び１２時間後に測定した。表４に示すケトプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び微粉末ラクトースを、１０分間、タービュジャー混合機（Turbula jar blender）で混合した。これにステアリン酸マグネシウムを加えて、この医薬組成物を更に１分間混合した。配合システムにより、目標錠剤重量の４００ｍｇをＭａｎｅｓｔｙ  ＢＥＴＡ錠剤プレス機に供給した。圧縮に使用される工具は、１０．３ｍｍのラウンド直径、フラットフェイス（flat- faced）及びベベルエッジ（bevel-edged）である。錠剤プレスの速度を１２〜１４ｒｐｍ（回転数毎分）に設定し、そして、２６６ＭＰａのプレス圧力が生成される５０００ポンド（２２．２ｋＮ）の目標打錠圧力で錠剤を打錠した。
【００７０】
【表４】
0005731708.tif 000008
【００７１】
錠剤を、試験前に２４時間、無加圧下で静置した。各錠剤を、化学天秤を使用して秤量し、次いで、ＨＴ−３００硬度試験機を用いて各錠剤を粉砕した。また、錠剤の徐放性能も比較した。ケトプロフェンの放出は、各配合物からの６つの錠剤を用いて測定した。薬物放出は、Ｄｕａｌ  ＶＫ  ７０２５溶解システムを装備した市販のＶａｒｉａｎ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを使用して測定した。また、ＵＳＰ  ＴｙｐｅＩＩ溶解装置を、薬物放出性能を測定するために使用した。パドル撹拌速度を５０ｒｐｍに設定し、３７℃に維持された溶解媒体は、ｐＨ５．８の０．０５Ｍリン酸緩衝液を使用した。２６０ｎｍの波長の紫外線吸光法を用いて、溶解したケトプロフェンを検出した。
【００７２】
図２に示すように、賦形剤として実施例１３、１４、１５、１６及び１７の新規なセルロースエーテルを含む組成物から製造された錠剤における、ケトプロフェンの薬物放出プロファイルは、比較例Ａ及びＢのＣＲグレード又はＤＣグレードのセルロースエーテルを含む組成物から製造された錠剤におけるものと、同様の薬物放出プロファイルを示す。
【００７３】
実施例１３、１４若しくは１５又は比較例Ａ若しくはＢのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むメトプロロール酒石酸塩組成物から製造された剤形
医薬配合物を調製するために、表５に示すメトプロロール酒石酸塩、微結晶性セルロース及びＳｔａｒｃｈ１５００（Ｒ）を、１０分間、Ｖブレンダー（V-blender）で混合した。これにステアリン酸マグネシウムを添加し、この医薬組成物を更に１分間混合した。
【００７４】
【表５】
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【００７５】
メトプロロール酒石酸塩組成物を、直接打錠法によって錠剤に圧縮した。錠剤は、４００ｍｇの目標錠剤重量で、Ｍａｎｅｓｔｙ  ＢＥＴＡ錠剤プレス機を使用して製造した。圧縮に使用される工具は、１０．３ｍｍのラウンド直径、フラットフェイス（flat- faced）及びベベルエッジ（bevel-edged）である。錠剤プレスの速度を約１７ＲＰＭ（回転数毎分）の速度に設定し、そして、２６６ＭＰａのプレス圧力が生成される５０００ポンド（２２．２ｋＮ）の目標打錠圧力で錠剤を打錠した。各々約４５分間で、配合物を打錠した。錠剤を、試験前に２４時間、無加圧下で静置した。各錠剤を、化学天秤を使用して秤量し、次いで、ＨＴ−３００硬度試験機を用いて各錠剤を粉砕した。
【００７６】
以下の表６は、該表６に示したセルロースエーテルを含む組成物から製造された錠剤の特性比較結果を示すものである。本発明のセルロースエーテルを用いて製造されたメトプロロール酒石酸塩配合物は、比較例Ａ又はＢのＣＲ又はＤＣグレードのセルロースエーテルを用いて製造された配合物から得られたものよりも、目標錠剤重量のものが得られ、且つ、錠剤重量のばらつきが小さかった。目標錠剤重量のものが得られ、錠剤のばらつきが小さいということは、本発明のセルロースエーテルの優れた嵩密度及び流動特性の指標である。さらに、比較例Ｂのセルロースエーテルを含む配合物から製造された錠剤と比べた場合、本発明のセルロースエーテルを含む配合物から製造された錠剤は、有意に高い平均錠剤重量を有していた。
【００７７】
【表６】
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【００７８】
また、表６は、メトプロロール酒石酸塩配合物の錠剤の平均硬度値の比較結果を示すものでもある。本発明のセルロースエーテルを含む配合物から製造された錠剤は、比較例Ａの公知のセルロースエーテルを含む配合物から製造された錠剤よりも、錠剤硬度のばらつきが小さかった。
【００７９】
錠剤の徐放性能も比較した。メトプロロール酒石酸塩の放出は、各配合物からの６つの錠剤を用いて測定した。錠剤は、Ｄｕａｌ  ＶＫ  ７０２５溶解システムを装備した市販のＶａｒｉａｎ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを用いて、３７℃、５０ｒｐｍのＵＳＰ  ＴｙｐｅＩＩ装置にて脱イオン水に溶解させた。図３に示すように、実施例１３、１４又は１５の新規なセルロースエーテルを賦形剤として含む組成物から製造された錠剤からのメトプロロール酒石酸塩の薬剤放出プロファイルは、比較例Ａ又はＢの公知のセルロースエーテルを含む組成物から製造された錠剤のものと、同様の薬物放出プロファイルを示した。
本開示は以下も包含する。
［１］  １４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）と、以下の条件Ａ、条件Ｂ又はその両方の条件を満たす粒径及び形状分布と、を有する多糖類誘導体。
Ａ．非圧縮状態の多糖類誘導体粒子が、約４０°の頂角及び約５０ｍｍの出口直径を有する逆円錐体を通過する際に、４５ｇ／秒以上の流動性を有する。
Ｂ．ｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が４０μｍ未満の粒子長（ＬＥＦＩ）を有する微粒子であり、ｉｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が繊維状粒子であり、且つ前記微粒子及び前記繊維状粒子の合計が５０体積％以下である。
［２］  前記非圧縮状態の多糖類誘導体粒子が、５０ｇ／秒以上の流動性を有するような粒径及び形状分布を有する、上記態様１に記載の多糖類誘導体。
［３］  前記条件Ｂにおいて、ｉ）３０体積％以下の前記粒子が４０μｍ未満の粒子長（ＬＥＦＩ）を有する微粒子であり、ｉｉ）３０体積％以下の前記粒子が繊維状粒子であり、且つ前記微粒子及び前記繊維状粒子の合計が４０体積％以下であるような粒径及び形状分布を有する、上記態様１又は２に記載の多糖類誘導体。
［４］  １３０μｍ以下のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）を有する、上記態様１〜３のいずれか一項に記載の多糖類誘導体。
［５］  ０．３５ｋｇ／ｍ3を超えるアンタップ嵩密度を有する、上記態様１〜４のいずれか一項に記載の多糖類誘導体。
［６］  セルロースエーテル又はセルロースエステルである、上記態様１〜５のいずれか一項に記載の多糖類誘導体。
［７］  ａ）１又は複数の多糖類誘導体、
ｂ）１又は複数の有効成分、及び
ｃ）１又は複数の任意の補助剤、
から製造された剤形であって、前記１又は複数の多糖類誘導体が、１４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）と、以下の条件Ａ、条件Ｂ又はその両方の条件を満たす粒径及び形状分布と、を有する多糖類誘導体である、前記剤形。
Ａ．非圧縮状態の多糖類誘導体粒子が、約４０°の頂角及び約５０ｍｍの出口直径を有する逆円錐体を通過する際に、４５ｇ／秒以上の流動性を有する。
Ｂ．ｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が４０μｍ未満の粒子長（ＬＥＦＩ）を有する微粒子であり、ｉｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が繊維状粒子であり、且つ前記微粒子及び前記繊維状粒子の合計が５０体積％以下である。
［８］  上記態様１〜６のいずれか一項に記載された、１又は複数の多糖類誘導体、１又は複数の有効成分、及び１又は複数の任意の補助剤から製造された、上記態様７に記載の剤形。
［９］  前記剤形が打錠された剤形であり、前記多糖類誘導体が前記剤形のマトリックスの少なくとも一部分を形成する、上記態様７又は８に記載の剤形。
［１０］  前記多糖類誘導体が前記剤形のコーティングの少なくとも一部分を形成する、上記態様７又は８に記載の剤形。
［１１］  徐放性剤形である、上記態様７〜１０のいずれか一項に記載の剤形。
［１２］  Ｉ）１又は複数の多糖類誘導体、１又は複数の有効成分、及び１又は複数の任意の補助剤を混合する工程と、
ＩＩ）混合物を剤形に打錠する工程と、
を含む、剤形の製造方法であって、前記１又は複数の多糖類誘導体が、１４０μｍ未満のメジアン等価投影円直径（ＥＱＰＣ）と、以下の条件Ａ、条件Ｂ又はその両方の条件を満たす粒径及び形状分布と、を有する多糖類誘導体である、前記方法。
Ａ．非圧縮状態の多糖類誘導体粒子が、約４０°の頂角及び約５０ｍｍの出口直径を有する逆円錐体を通過する際に、４５ｇ／秒以上の流動性を有する。
Ｂ．ｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が４０μｍ未満の粒子長（ＬＥＦＩ）を有する微粒子であり、ｉｉ）４０体積％以下の多糖類誘導体粒子が繊維状粒子であり、且つ前記微粒子及び前記繊維状粒子の合計が５０体積％以下である。
［１３］  前記工程Ｉ）において、１又は複数の多糖類誘導体、１又は複数の有効成分、及び１又は複数の任意の補助剤を、相当量の添加溶媒又は加熱の非存在下で混合する、上記態様１２に記載の方法。
［１４］  上記態様２〜６のいずれか一項に記載された、１又は複数の多糖類誘導体、１又は複数の有効成分、及び１又は複数の任意の補助剤を混合する、上記態様１２又は１３に記載の方法。
［１５］  剤形を製造するための上記態様１〜６のいずれか一項に記載された多糖類誘導体の使用。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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