(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005662803.tif 000248
［式中、
環Ａは、利用可能な炭素原子上で（１〜２Ｃ）アルキル及びアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい２，６−ピラジンジイルであり；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンまたはピリジンジイルであり、該１，４−フェニレンは利用可能な炭素原子上でハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、及び（１Ｃ）アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−であり；
ｎは０であり；
環Ｃは、１，４−シクロヘキサンであるか、または、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピロールジイル、及びアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンジイルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合であり；
ｐは、０、１または２であり、ｐが１または２である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１Ｃ）アルキルであり；
Ｚは、カルボキシ、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（３Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（３Ｃ）アルキル基は、カルボキシで置換されている］
で示される化合物、または、その製薬上許容できる塩。
【請求項２】
以下：
【化２】
0005662803.tif 000249
（式中、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１で定義された通り）
で示される、請求項１に化合物、または、その製薬上許容できる塩。
【請求項３】
以下：
【化３】
0005662803.tif 000250
（式中、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１で定義された通り）
で示される、請求項１に化合物、または、その製薬上許容できる塩。
【請求項４】
Ｘは、＝Ｏであり；
ｎは、０であり、Ｙ１は、直接結合であり；
Ｌは、直接結合であり；
ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；
Ｚは、カルボキシである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または、その製薬上許容できる塩。
【請求項５】
以下：
【化４】
0005662803.tif 000251
【化５】
0005662803.tif 000252
【化６】
0005662803.tif 000253
【化７】
0005662803.tif 000254
から選択される請求項１に記載の化合物、または、その製薬上許容できる塩。
【請求項６】
以下：
【化８】
0005662803.tif 000255
である、請求項１に記載の化合物、または、その製薬上許容できる塩。
【請求項７】
製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または、その製薬上許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項８】
ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせるための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または、その製薬上許容できる塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する化合物、それらの製造方法、それらを活性成分として含む医薬組成物、ＤＧＡＴ１活性に関連する病態の治療方法、それらの医薬品としての使用、および、温血動物（例えばヒト）におけるＤＧＡＴ１の阻害に使用するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、温血動物（例えばヒト）におけるＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常および肥満症の治療に有用な化合物に関し、より具体的には、温血動物（例えばヒト）におけるＩＩ型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常および肥満症の治療に使用するための医薬品の製造における、これらの化合物の使用に関する。
【０００２】
アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソーム画分で見出される。これは、細胞中でトリグリセリド合成の主要な経路と考えられているグリセロールリン酸経路における最終的な反応を、ジアシルグリセロールと脂肪アシルＣｏＡとを結合させることによるトリグリセリド形成を促進することによって触媒する。トリグリセリド合成に関してＤＧＡＴが律速であるかどうかは不明だが、上記トランスフェラーゼは、専らこのタイプの分子を生産するのに用いられる経路における工程のみを触媒する［Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res.35:169-201］。
【０００３】
２種のＤＧＡＴ遺伝子がクローニングされ、特徴付けられている。それらによってコードされたタンパク質はいずれも、それらが配列相同性を共有していないにも関わらず同じ反応を触媒する。ＤＧＡＴ１遺伝子は、それらがアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子に類似していることにより、配列データベース検索から同定された。［Cases et al (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13018-13023］。ＤＧＡＴ１活性は、脂肪細胞などの多くの哺乳動物組織で見出されている。
【０００４】
ＤＧＡＴ１の調節については、もともと分子プローブがないためほとんどわかっていない。ＤＧＡＴ１は、脂肪細胞が分化する際に有意にアップレギュレートされることがわかっている。
【０００５】
遺伝子ノックアウトマウスでの研究から、ＤＧＡＴ１の活性の調節因子は、ＩＩ型糖尿病および肥満症の治療に有用であると予想されることが示された。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは生存可能であり、さらに、正常な空腹時血清トリグリセリド値と正常な脂肪組識組成で証明された通りトリグリセリド合成が可能である。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、ベースライン時に野生型マウスよりも少ない脂肪組識しか有さず、食事性肥満に対して耐性である。通常および高脂肪の食事の双方において、代謝率は、Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、野生型マウスよりも約２０％高い［Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25:87-90］。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける身体活動の増加は、それらのエネルギー消費の増加の部分的な原因である。またＤｇａｔ１−／−マウスは、インスリン感受性の増加、および、グルコース処理速度の２０％の増加も示す。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、レプチンレベルは５０％減少し、これは、脂肪質量の５０％の減少と一致する。
【０００６】
Ｄｇａｔ１−／−マウスをｏｂ／ｏｂマウスと交雑すると、これらのマウスはｏｂ／ｏｂ表現型を示し［Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.109:1049-1055］、すなわちこれは、Ｄｇａｔ１−／−表現型は、無傷のレプチン経路を必要とすることを示す。Ｄｇａｔ１−／−マウスをアグーチマウスと交雑すると、正常なグルコースレベルと体重の減少が観察され、さらに、野生型、アグーチまたはｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ１−／−マウスと比較して７０％減少したインスリンレベルが観察される。
【０００７】
Ｄｇａｔ１−／−マウス由来の脂肪組識を野生型マウスに移植することによって、これらのマウスに食事性肥満に対する耐性と改善されたグルコース代謝が付与される［Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111:1715-1722］。
【０００８】
国際出願ＷＯ２００６／０６４１８９は、ＤＧＡＴ−１を阻害するある種のオキサジアゾール化合物を説明している。しかしながら、例えば望ましい薬動力学／薬力学および／または物理化学および／または毒物学的なプロファイルの特性を有するさらなるＤＧＡＴ−１阻害剤が未だに必要とされている。
【０００９】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
0005662803.tif 000002
【００１１】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグを提供し、式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、これらはそれぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；これらは、それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立してハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で結合しており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成されて環Ｃにおいて結合が３ヶ所形成される；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、ピペラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピラゾールジイル、および、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンジイルから選択され；これらは、それぞれ、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０（Ｌが直接結合の場合）、１または２であり、ｐが１または２である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ、独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい；
ただし、化合物（４−（４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は除く。
【００１２】
一実施態様において、式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
0005662803.tif 000003
【００１４】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、
式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で結合しており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成され；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；これらは、それぞれ、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０、１または２であり、ｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。
【００１５】
さらなる実施態様において、上記または下記のいずれかの実施態様の場合と同様の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、ただし、該化合物は（４−（４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸ではない。
【００１６】
さらなる特徴は上記３種の実施態様のいずれかであるが、ここで特定するいくつかの実施例はそれぞれ除かれる。例えば、さらなる特徴は、上記の実施態様のいずれかであるが、以下から選択される化合物はそれぞれ除かれる：
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
３，５−ジメチル−６−［４−（トランス−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝シクロヘキシル）−フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド；
６−｛４−［トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン；
６−｛４−［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
（トランス−４−｛４−［６−カルバモイル−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−５−エチル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸、および、｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩。
【００１７】
当然のことながら、２つの結合を有する環または環系としての環Ｂおよび環Ｃは、同じまたは隣接する原子を介したＹ１およびＬへの結合を含まない（すなわち−１，１−および−１，２−結合を含まない）。
【００１８】
当然のことながら、環Ｂは、環Ｂにおいて主要なヘテロ原子から環Ｃに向かって時計回りに番号付けされる。
ｐが０の場合、基Ｚは、直接結合Ｌに直接連結される（すなわちＺは環Ｃに直接連結され、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＮＨ−ではない）；ｐが２の場合、基Ｚは、以下のようにＬに連結される；
【００１９】
【化３】
0005662803.tif 000004
【００２０】
本明細書で用いられるように、カルボン酸の模倣体またはバイオイソスターが述べられる場合、それは、The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C.G.編集：アカデミックプレス（Academic Press）：ニューヨーク，１９９６，第２０３頁で定義された基を含む。このような基の具体的な例としては、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および、以下に示す部分式（ａ）〜（ｉ’）の基が挙げられる：
【００２１】
【化４】
0005662803.tif 000005
【００２２】
【化５】
0005662803.tif 000006
【００２３】
ここで、部分式（ｋ）におけるｐは１または２であり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、チオール、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＨＣＮ、ハロゲン、および、トリハロメチルから選択され、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１が、−ＯＲ３４、（１〜６Ｃ）アルキル、−ＮＲ３２Ｒ３３、または、トリハロメチルであり、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｒ３４、および、−ＣＯＲ３５から選択され、Ｒ３５が（１〜６Ｃ）アルキルまたはトリハロメチルであり、Ｒ３４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、または、トリハロメチルであり、Ｒ１３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、（（１〜３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（（１〜６Ｃ）アルキル）カルバモイル、ハロ（（１〜６Ｃ）アルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、または、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニルである。Ｒ２７またはＲ２８の具体的な例は、ヒドロキシである。
【００２４】
具体的なカルボン酸の模倣体またはバイオイソスターは、部分式（ｂ）のテトラゾール基、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅである。
本明細書において、用語「アルキル」は、特に他の指定がない限り直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含み、「プロピル」のように個々のアルキル基が述べられる場合は、特に直鎖の型のみを示す。その他の一般名称にも同様の慣例を適用する。特に他の指定がない限り、用語「アルキル」は特に、１〜１０個の炭素原子、適切には１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む鎖を意味する。
【００２５】
本明細書において、用語「アルコキシ」は、上記で定義したような、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。
具体的な意味としては、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキルの場合、メチル、エチル、および、プロピル；（１〜４Ｃ）アルキルの場合、メチル、エチル、プロピル、および、ブチル；（２〜３Ｃ）アルケニルの場合、エテニル；（２〜３Ｃ）アルキニルの場合、エチニル；（１〜２Ｃ）アルコキシの場合、メトキシ、および、エトキシ；（１〜４Ｃ）アルコキシの場合、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシ；−ＣＯＮＲｂＲｃの場合、−ＣＯＮＨ２、および、−ＣＯＮＨＭｅが挙げられる。
【００２６】
直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ基のあらゆる炭素原子が３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい、ということの具体的な意味としては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、または、トリフルオロメトキシのような基が挙げられる。
【００２７】
式（Ｉ）中のｐが１の場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し、このような環としては、例えば、スピロ結合したシクロプロピル、または、シクロブチルが挙げられる。
【００２８】
式（Ｉ）中のｐが２の場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して、（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し、このような環としては、例えば、スピロ結合したシクロプロピル、または、シクロブチルが挙げられる。
【００２９】
環Ｃが、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する（４〜６Ｃ）シクロアルカン環の場合、このような環としては、１，４−シクロヘキサン、１，３−シクロペンタン、および、１，３−シクロブタンが挙げられる。
【００３０】
環Ｃが、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカンジイルの場合、その例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジイル、１，４−ビシクロ［２．２．２］オクタンジイル、１，５−ビシクロ［３．２．１］オクタンジイル、１，５−ビシクロ［３．２．２］ノナンジイル、および、１，５−ビシクロ［３．３．２］デカンジイルが挙げられる。
【００３１】
環Ｃが、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンジイルの場合、その例としては、アダマンタンジイルが挙げられる。
誤解を避けるために言えば、当然のことながら、本明細書において、ある基が「上記で定義された（hereinbefore defined）」または「上記で定義された（defined hereinbefore）」と限定されている場合、その基は、第一に見出される最も広義の定義に加えて、その基に関する具体的な定義それぞれおよびすべてを包含する。
【００３２】
特に他の指定がない限り、特定の基に関する適切な任意の置換基は、本明細書において類似の基に関して述べられたものと同様である。
式（Ｉ）で示される化合物は、安定な酸または塩基性塩を形成してもよく、このようなケースにおいて、化合物の塩としての投与が適切な場合があり、製薬上許容できる塩は、例えば以下で説明する方法のような従来の方法によって製造してもよい。
【００３３】
適切な製薬上許容できる塩は、酸付加塩であり、例えばメタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、および、（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩が挙げられる。また、リン酸および硫酸と形成された塩も適切である。その他の形態において、適切な塩は、塩基性塩であり、例えば第Ｉ族（アルカリ金属）の塩、第ＩＩ族（アルカリ土類）の金属塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、および、アミノ酸、例えばリシンが挙げられる。電荷を有する官能基の数、および、カチオンまたはアニオンの原子価に応じて、１個より多くのカチオンまたはアニオンが存在していてもよい。
【００３４】
その他の適切な製薬上許容できる塩は、例えば、Berge等(J. Pharm. Sci., 1977,66,1-19)、および／または、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH,2002)で述べられている。
【００３５】
本発明の特徴は、例えば、本発明の化合物であって、遊離酸または遊離塩基の形態の、または、それらの製薬上許容できる塩としての実施例のいずれか一つである化合物に関する。このような形態は、標準的な技術によって製造することができる。
【００３６】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするために、製薬上許容できるかまたはできないかに関わらず、選択された溶媒中で比較的低い溶解性を有する塩が好ましい場合がある。
【００３７】
本発明の範囲内で、当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩は、互変異性の現象を示す可能性があり、さらに、本明細書内の化学構造式は、可能性のある互変異性型の１種のみを示したにすぎない。当然のことながら、本発明は、ＤＧＡＴ１活性を阻害するあらゆる互変異性型を包含し、単に化学構造式内で用いられているいずれか１種の互変異性型に限定されることはない。
【００３８】
また、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩のプロドラッグも、本発明の範囲内である。
様々なプロドラッグの形態が当業界でよく知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照されたい：
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編集(Elsevier,1985)、および、Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, K. Widder, et al.編集(Academic Press,1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編集, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p.113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988);及び
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００３９】
このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物のインビボで切断可能なエステルである。本発明のカルボキシ基を含む化合物のインビボで切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親の酸を生じる製薬上許容できるエステルである。カルボキシの場合の適切な製薬上許容できるエステルとしては、（１〜６Ｃ）アルキルエステル、例えばメチルまたはエチル；（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３〜８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１〜６Ｃ）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステル、および、それらのモノまたはジ−Ｎ−（（１〜６Ｃ）アルキル）の形態、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステル、および、Ｎ−エチルアミノカルボニルメチルエステルが挙げられ；および、これらは、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で形成されてもよい。本発明のヒドロキシ基を含む化合物のインビボで切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親のヒドロキシ基を生産する製薬上許容できるエステルである。ヒドロキシの場合の適切な製薬上許容できるエステルとしては、（１〜６Ｃ）アルカノイルエステル、例えばアセチルエステル；および、ベンゾイルエステル（ここで、フェニル基がアミノメチル、または、Ｎ−置換のモノまたはジ−（１〜６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていてもよい）、例えば４−アミノメチルベンゾイルエステル、および、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルが挙げられる。
【００４０】
具体的なプロドラッグは、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物中のカルボン酸の（１〜４Ｃ）アルキルエステルである。
当業者であれば当然のことながら、所定の式（Ｉ）で示される化合物は、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含み、従ってそのような化合物は、光学的に活性な形態及びなラセミ体の形態で存在でき、そして、光学的に活性な形態及びなラセミ体の形態で単離される可能性がある。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、多形を示す可能性がある。当然のことながら、本発明は、ＤＧＡＴ１活性の阻害において有用な特性を有するあらゆるラセミ体、光学的に活性な、多形性の、または、立体異性体の形態、または、それらの混合物を包含し、どのようにして光学的に活性な形態を製造するか（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学的に活性な出発原料からの合成、キラル合成、酵素による分割、生体内変換、または、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる分離によってなされる）、および、以下で説明される標準的な試験によってＤＧＡＴ１活性の阻害に関する有効性をどのようにして決定するかは、当業界公知である。
【００４１】
また当然ながら、所定の式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形態、加えて非溶媒和の形態で存在していてもよく、例えば水和物の形態の形態で存在していてもよい。当然のことながら、本発明は、このようなＤＧＡＴ１活性を阻害するすべての溶媒和型を包含する。
【００４２】
上述したように、優れたＤＧＡＴ１阻害活性を有する様々な化合物を提供する。これらは、概して優れた物理的および／または薬物動態学的特性を有する。
従って、一実施態様において、式（Ｉ）：
【００４３】
【化６】
0005662803.tif 000007
【００４４】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、
式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で結合しており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成されて環Ｃにおいて結合が３ヶ所形成される；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、ピペラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピラゾールジイル、および、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンジイルから選択され；それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０、１または２であり、ｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい；
ただし、化合物（４−（４−（６−カルバモイル−ピリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は除く。
【００４５】
別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、
式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｙ２は、−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、２または３であり、Ｙ２は、環ＣにおいてＹ１と同じ炭素原子で結合しており、Ｙ２は、環ＢにおいてＹ１と隣接する炭素原子で結合しており；
ｎは０であるか、または、Ｙ１が環Ｂと環Ｃとの間の直接結合である場合、および、環Ｂが１，４−フェニレンであり且つ環Ｃが（４〜６Ｃ）シクロアルカンである場合、ｎは１であり、５または６員環のスピロ環系が形成され；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環または環系であり、（４〜６Ｃ）シクロアルカン、（７〜１０Ｃ）ビシクロアルカン、および、（８〜１２Ｃ）トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
または、環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、ＮでＹ１に連結したピペリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され；それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で４個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｐは、０、１または２であり、ｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または、ＲＡ１およびＲＡ２は、一緒に結合して（３〜６Ｃ）スピロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。
【００４６】
その他の実施態様において、式（ＩＡ）：
【００４７】
【化７】
0005662803.tif 000008
【００４８】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、ここで、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１または２で定義された通りである。
【００４９】
その他の実施態様において、式（ＩＢ）：
【００５０】
【化８】
0005662803.tif 000009
【００５１】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、ここで、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｙ１、ｐ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＺは、請求項１または２で定義された通りである。
【００５２】
その他の実施態様において、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、ここで、
Ｘは、＝０であり；
環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
環Ｂは、１，４−フェニレンであり、ここで該１，４−フェニレンは、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
環Ｃは、１，４−シクロヘキサンであり；
ｎは、０であり、Ｙ１は、直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−であり；
Ｌは、直接結合であり；
ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；
Ｚは、カルボキシ、テトラゾール基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、任意に、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。
【００５３】
その他の実施態様において、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグが提供され、ここで、環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、１個または２個の直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
以下の化合物は、具体的な望ましい薬学的および／または物理的および／または薬物動態学的／薬効学および／または毒物学的な特性および／またはＤＧＡＴ１に対する選択的な活性を有する。
【００５５】
式（Ｉ）：
【００５６】
【化９】
0005662803.tif 000010
【００５７】
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグであって、
式中、
環Ａは、２，６−ピラジンジイル、３，５−ピリジンジイル、または、２，６−ピリジンジイルであり、それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され；
Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
環Ｂは、１，４−フェニレンであるか、または、環Ｂは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有するピリジンジイル環であり；それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−であり、ここでＲａは、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｎは、０であり；
環Ｃは、２つの結合（ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く）を有する（４〜６Ｃ）シクロアルカン環であり、該環は、任意に利用可能な炭素原子（Ｚ含有基が結合している環炭素原子を含む）上で、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、環Ｃへの直接結合、または、−Ｏ−であり；
ｐは、０、１または２であり、ｐが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素、または、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｚは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで該（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく；および、
ここで、上記で定義された直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、任意に、３個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。
【００５８】
一形態において、当然のことながら、所定の式（Ｉ）で示される化合物において、Ｚ基が結合している環Ｃの置換基（または、それらの適切な交換）、および、−Ｙ１−結合は、相互の関係において、環を介してシスまたはトランス配置のいずれかである。本発明は、必要に応じて、シスおよびトランス異性体の両方を包含する。このような異性体の分離技術は当業界公知である。
【００５９】
従って、一形態において、環Ｃがシクロヘキシルの場合、Ｚを含む基と−Ｙ１−結合とはシクロヘキシル環を介してシス配置であり、それにより、式（ＩＡ）で示される化合物（ここで可変基は上記または下記で定義された通り）を得ることができる：
【００６０】
【化１０】
0005662803.tif 000011
【００６１】
従って、一形態において、環Ｃがシクロヘキシルの場合、Ｚを含む基と−Ｙ１−結合とはシクロヘキシル環を介してトランス配置であり、それにより、式（ＩＢ）で示される化合物（ここで可変基は上記または下記で定義された通り）を得ることができる：
【００６２】
【化１１】
0005662803.tif 000012
【００６３】
上記または下記で式（Ｉ）で示される化合物についての言及は、式（ＩＡ）で示される化合物および（ＩＢ）にも同様に適用されるように解釈される。
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物が提供され、別の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物の塩、具体的には製薬上許容できる塩が提供される。さらなる実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物のプロドラッグ、具体的にはインビボで切断可能なエステルが提供される。さらなる実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物のプロドラッグの塩、具体的には製薬上許容できる塩が提供される。
【００６４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合物における具体的な置換基の意味は、以下の通りである（このような意味は、必要に応じて上記または下記で定義されたその他の意味、定義、請求項または実施態様のいずれかと共に使用可能である）。
【００６５】
１）Ｘは、＝Ｏであり；
２）Ｘは、＝Ｓであり；
３）環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり；
４）環Ａは、実施例に記載の置換基のいずれかで置換された２，６−ピラジンジイルであり；
５）環Ａは、１個または２個の（１〜３Ｃ）アルキルで置換された２，６−ピラジンジイルであり；
６）環Ｂは、１，４−フェニレンであり；
７）環Ｂは、２，５−ピリジンジイル、または、３，６−ピリジンジイルであり；
８）環Ｂは、利用可能な炭素原子上で１または２個のハロ置換基で置換されていてもよく；
９）環Ｃは、１，４−シクロヘキサン（すなわち１，４−シクロヘキシル）であり；
１０）ｎは０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であるか、または、Ｙ１は、−Ｏ−であり；
１１）環Ｂおよび環Ｃは、具体的には、２，４−、または、２，５−フランジイル、２，４−、または、２，５−チオフェンジイル、２，４−、または、２，５−ピロールジイル、２，４−、または、２，５−オキサゾールジイル、２，４−、または、２，５−チアゾールジイル、２，４−、または、２，５−イミダゾールジイル、３，４−、または、３，５−イソオキサゾールジイル、３，４−、または、３，５−イソチアゾールジイル、３，４−、または、３，５−ピラゾールジイルであり；
１２）Ｌは、直接結合であり；
１３）ｐは、０であり；
１４）ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；
１５）ｐは、２であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；
１６）Ｚは、カルボキシ、−ＣＯＮＲｂＲｃ（ここでＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキル（ここで（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意にカルボキシで置換されていてもよい）から選択され）、テトラゾール基、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅであり；
１７）Ｚは、カルボキシであり；
１８）Ｚがカルボキシの場合のプロドラッグは、（１〜６Ｃ）アルキルエステルである。
【００６６】
従って、例えば、一実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここで、Ｘ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり、ここで該１，４−フェニレンは、任意に利用可能な炭素原子上で１または２個のハロ置換基で置換されていてもよく；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、０であるるか、または、ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシ、−ＣＯＮＲｂＲｃ（ここでＲｂおよびＲｃは、独立して水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで（１〜４Ｃ）アルキル基は、任意に、カルボキシで置換されていてもよい）、テトラゾール基、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅであり；すなわちこれは、式（ＩＣ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩であって、ここで２，６−ピラジンジイル環は、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、その他の意味は、先の記述で定義された通りである。
【００６７】
【化１２】
0005662803.tif 000013
【００６８】
その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（２〜３Ｃ）アルキニル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり、ここで該１，４−フェニレンは、任意に利用可能な炭素原子上で１個または２個のハロ置換基で置換されていてもよく；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシ、または、テトラゾール基である。
【００６９】
その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状（１〜３Ｃ）アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり、ここで該１，４−フェニレンは、任意に利用可能な炭素原子上で１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてもよく；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシ、または、テトラゾール基である。
【００７０】
その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、１個または２個のメチル置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり、ここで該１，４−フェニレンは、任意に利用可能な炭素原子上で１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてもよく；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシ、または、テトラゾール基である。
【００７１】
その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、１個または２個のメチル置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシ、または、テトラゾール基である。
【００７２】
その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、１個または２個のメチル置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、および、Ｚは、カルボキシである。
【００７３】
その他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物が提供され、ここでＸ＝Ｏであり；環Ａは、２，６−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、１個または２個のメチル置換基で置換されていてもよく；環Ｂは、１，４−フェニレンであり；ｎは、０であり、Ｙ１は、環Ｂと環Ｃとの間の直接結合であり；ｐは、１であり、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ水素であり；Ｌは、直接結合であり、Ｚは、カルボキシである。
【００７４】
その他の実施態様において、すぐ上の７種の実施態様のいずれかで定義された式（Ｉ）で示される化合物が提供され、ここでＺを含む基と−Ｙ１−結合とは、相互の関係において、環を介してシス配置またはトランス配置のいずれかである。
【００７５】
その他の実施態様において、すぐ上の８種の実施態様のいずれかで定義された式（Ｉ）で示される化合物が提供され、ここでＺがカルボキシの場合のプロドラッグは、（１〜６Ｃ）アルキルエステルである。
【００７６】
さらなる特徴は、本明細書において定義された範囲のいずれかであり、ただし具体的な実施例（例えば実施例１、２、３、４など）は、それぞれ除かれる。
さらなる具体的な本発明の化合物はそれぞれの実施例であり、これらそれぞれは、さらなる独立した本発明の形態を提供する。さらなる形態において、本発明はまた、実施例に記載のあらゆる具体的な化合物、または、それらの製薬上許容できる塩も含み、例えば、ナトリウム、マグネシウム、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、エタノールアンモニウム、メチルエタノールアンモニウム、ジエチルアンモニウム、または、ニコチンアミド塩である。
【００７７】
例えば、さらなる特徴は、実施例に記載の具体的な化合物、または、それらの製薬上許容できる塩のいずれかであり、例えば、以下から選択されるあらゆる化合物である：
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
３，５−ジメチル−６−［４−（トランス−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝シクロヘキシル）−フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド；
６−｛４−［トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン；
６−｛４−［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
（トランス−４−｛４−［６−カルバモイル−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−５−エチル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−（（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）酢酸；
（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボン酸；
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）−２−メチルプロパン酸；
２−（１−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）酢酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
６−（４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシル）フェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸；
メチル トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝−シクロヘキサンカルボキシレート；
トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸；または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩。
【００７８】
さらなる態様において、本発明はまた、実施例に記載の化合物のあらゆる具体的な異性体も含み、例えば、実施例１または２の化合物のシス異性体、すなわち、｛シス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸、または、３，５−ジメチル−６−［４−（シス−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチルシクロヘキシル）フェニル］−ピラジン−２−カルボキサミド、または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩；または、
６−｛４−［シス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛シス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン；
６−｛４−［シス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
（シス−４−｛４−［６−カルバモイル−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
｛シス−４−［４−（６−カルバモイル−３−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛シス−４−［４−（６−カルバモイル−５−エチル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛シス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸のような化合物；または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩を含む。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用可能であることがわかっているあらゆる方法によって製造することもできる。このような方法が式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩を製造するのに用いられる場合、それらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００８０】
さらなる形態において、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩を、以下のプロセス、実施例に記載された方法および類似の方法によって製造すること（ここですべての可変基は、上記で特に他の指定がない限り式（Ｉ）で示される化合物に関して定義された通り）を提供し、ここで、それに続いて必要に応じてあらゆる保護基を除去してもよいし、および／または、適切な塩の形態にしてもよい。あらゆる定義されたカルボン酸基は、必要に応じてその模倣体またはバイオイソスターで置換されていてもよい。
【００８１】
スキームに示される可変基は、本明細書において本発明の化合物について説明した文脈で定義または解釈することができる。本発明の範囲内でその他の環変異体および結合基の選択肢を製造するのに、これらスキームおよび実施例で示されたものに類似した化学的方法を用いてもよい。
【００８２】
さらに、本明細書において説明される方法または実施例のいずれかによって入手可能な化合物も本発明の形態として包含される。
方法ａ）
その他の式（Ｉ）で示される化合物の置換基を改変したり、または、その他の式（Ｉ）で示される化合物に置換基を導入することによってなされる。置換基をその他の置換基に変換する適切な方法は当業界でよく知られている。例えば、酸基は、アミド基に変換してもよいし、または、アルコール基に還元してもよい。
【００８３】
環Ａ中のアミドは、ローソン（Lawesson）試薬またはＰ２Ｓ５の使用によってチオアミドに変換してもよい。
例えば、式（Ｉ）で示され、Ｚがアシルスルホンアミド基であるか、または、Ｚがテトラゾールである化合物は、それに対応するカルボン酸から製造することができる。テトラゾールは、アミド（ここで第一アミドについて、標準的な方法でニトリルに変換されてもよい）を介して合成経路の初期で導入することができ、続いてこれが、アジ化物との反応によってテトラゾールに変換される。テトラゾールは、保護された形態で、例えばＮ−ベンジル化した、または、Ｎ−（２−シアノエチル）化した形態で、残りの合成過程で保持されてもよい。
【００８４】
方法ｂ）
適切なヨード、ブロモまたはクロロで置換した環Ａ誘導体（例えばピラジンエステル（ＩＩＩ））と、適切に置換された中間体の式（ＩＩ）で示されるボロン酸化合物との鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングの後、塩基性加水分解による環Ａのエステル基のそれに対応する酸への変換、続いてカップリング剤（例えばＰｙＢＯＰ）の存在下でのアンモニアとの反応によるそれに対応する一級のカルボキサミドへの変換を行う。
【００８５】
保護基は、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸触媒による加水分解により除去することができ、それによりＺ＝ＣＯ２Ｈの式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
【００８６】
【化１３】
0005662803.tif 000014
【００８７】
ＲおよびＲ’は、本明細書において定義されたこのような位置における可変基のいずれかを示すことができる。
その他の環Ａ誘導体（例えば、ピリジン化合物）を製造するのに、類似した化学的方法を用いてもよい。
【００８８】
あるいは、適切なヨード、ブロモまたはクロロピラジンアミド（ＩＶ）、具体的にはブロモまたはクロロピラジンアミド（ＩＶ）の鈴木カップリング、それに続いてメチルまたはエチルエステルの塩基性の加水分解による保護基の除去を用いてもよい。
【００８９】
【化１４】
0005662803.tif 000015
【００９０】
式（ＩＩＩ）で示される化合物タイプ（環Ａ）の製造
以下のスキームは、所定の環Ａ変異体を製造することができる方法を説明する。このスキームに示される可変基は、本明細書で本発明の化合物について説明される変異体に関して定義されたものであるか、または、解釈することができる。スキームおよび実施例でに示されるものと類似した化学的方法は、本発明の範囲内でその他の環変異体、および、結合基の選択肢を製造するのに用いてもよい。
【００９１】
【化１５】
0005662803.tif 000016
【００９２】
【化１６】
0005662803.tif 000017
【００９３】
【化１７】
0005662803.tif 000018
【００９４】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物タイプ（環Ａ）の製造
【００９５】
【化１８】
0005662803.tif 000019
【００９６】
ピラジンの類似体は、C. Christensen, C. W. TornoeおよびM. Meldal, QSAR & Combinatorial Science, 2004, 23, (2-3), 109-116で説明された手法を用いて製造することができ、例えば３−メチルピラジンの場合は以下の通りである。
【００９７】
【化１９】
0005662803.tif 000020
【００９８】
式（ＩＩ）の化合物タイプ（環Ｃおよび環Ｂ）の製造
以下のスキームは、所定の環Ｃおよび環Ｂ変異体を製造することができる方法を説明する。このスキームに示される可変基は、本明細書で本発明の化合物について説明される変異体に関して定義されたものであるか、または、解釈することができる。スキームおよび実施例でに示されるものと類似した化学的方法は、本発明の範囲内でその他の環変異体、および、結合基の選択肢を製造するのに用いてもよい。
【００９９】
（ｉ）式（ＩＩ）で示され、環Ｃがシクロヘキサンであり（構造Ｃ１において、ｐは２である）、および、環Ｂがフェニルである化合物は、文献で説明されているか、または、同様に製造することが可能である。これらは、標準的手法を用いて、臭素化し（Ｃ２）、続いてボロン酸エステル（Ｃ３）に変換することができる。（Ｃ２）におけるブロモの代わりの脱離基は、ヨードおよびトリフレートである（スキームＣ１−Ｂを参照）。
【０１００】
【化２０】
0005662803.tif 000021
【０１０１】
【化２１】
0005662803.tif 000022
【０１０２】
スキームＣ１−Ｂのメチルエステルは、ＷＯ２００４／０４７７５５で説明されている。
ブロモヘテロアリール化合物が必要な化合物は、非置換のヘテロアリール化合物を介して直接入手することはできない。このようなブロモ基またはその他の適切な代替物は、合成経路の初期段階で導入することができる。
【０１０３】
（ｉｉ）式（ＩＩ）で示され、環Ｃがフェニルであり、環Ｂがフェニルである化合物に関して、多くの適切な中間体が、文献に記載されているか、または同様に製造することが可能であり、さらに、様々な置換パターンの導入は、ビアリールの鈴木カップリングを介して達成される可能性がある：
【０１０４】
【化２２】
0005662803.tif 000023
【０１０５】
スキームＣ２において、ＲおよびＲ’は、反応条件に適合するものであれば特許請求された芳香族置換基のいずれでもよく、Ｘは、適切な脱離基であり、例えばブロモ、ヨードまたはトリフレートである。続いて、このブロモビアリールを、標準的な方法によってそれに対応するボロン酸誘導体に変換する。
【０１０６】
スキームＣ１およびＣ２の両方に関して、α−アルキルおよびジアルキル基の導入は、中間体Ｃ１またはＣ２段階で標準的なアルキル化法によって行うことが可能であり、例えば、ＬＤＡのようなリチウム塩基を用いたエステル基に対してα位の脱プロトン化、それに続く適切なハロゲン化アルキルを用いたクエンチによって行うことが可能である。
【０１０７】
式（Ｖ）で示される化合物タイプ（環Ａおよび環Ｂ）の製造
（ｉ）以下のスキームで説明されるように、鈴木カップリングのもう一方の経過が起こる場合、主要な中間体としてＶ型のシアノヘテロシクリルフェニルボロン酸エステルが生成される。続いてこの中間体をさらなるカップリング反応で用いて、式Ｉで示されるビアリール化合物を生成することができる。
【０１０８】
【化２３】
0005662803.tif 000024
【０１０９】
スキームＣ２において、ＲおよびＲ’は、反応条件に適合するものであれば特許請求された芳香族置換基のいずれでもよい。フェノールは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物および適切な塩基（例えばトリエチルアミン）を用いてそれに対応するトリフレートに変換され、さらにそれによりアミドのニトリルへの脱水も起こる。このアリールトリフレートは、それに対応するボロン酸誘導体に変換され、それに続いて、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）のような適切なパラジウム触媒を用いた標準的な方法による鈴木反応が行われる。例えばｔｅｒｔ−ブタノール中の水酸化カリウムを用いた塩基による加水分解により、エステルとニトリルとの加水分解が起こる。
【０１１０】
【化２４】
0005662803.tif 000025
【０１１１】
スキームＣ２−Ｂにおいて、ＲおよびＲ’は、反応条件に適合するものであれば特許請求された芳香族置換基のいずれでもよい。
（ｉｉ）式（ＩＩ）で示されるスピロ環系化合物は、以下のスキームＣ４における中間体に関する製造と同様にして製造することもできる（ＷＯ２００４／０４７７５５を参照、その関連の章は、参照により本発明に包含される）。
【０１１２】
【化２５】
0005662803.tif 000026
【０１１３】
二重結合は、合成中の適切な段階で還元されてもよく、さらに、得られたシスおよびトランス異性体は、クロマトグラフィーによって分離してもよい。上述したように、この経路は、適切な環Ａ（例えばピラジン）化合物へのカップリングのためにブロモをボロネートに変換することによって進行させてもよい。
【０１１４】
シクロヘキサノンは、不飽和ケトンに変換してもよく、続いてこれを合成中の適切な段階で二重結合を還元し、シスおよびトランス異性体をクロマトグラフィーによって分離してもよい。あるいはシクロヘキサンは、アルデヒドに変換されてもよく、続いてこれを例えばオキソンで酸に酸化して、その酸を、エステル、例えばｔｅｒｔ−ブチルに変換し、シスおよびトランス異性体をクロマトグラフィーによって分離してもよい。上述したように、この経路は、適切な環Ａ（例えば、ピラジン）化合物へのカップリングのために、ブロモをボロネートに変換することによって進行させてもよい。
【０１１５】
式（Ｖ）で示され、環Ｂがフェニルであり、環Ｃが環状アミンである化合物の場合、アミンの導入は、遷移金属のカップリングによって達成される可能性がある。
【０１１６】
【化２６】
0005662803.tif 000027
【０１１７】
スキームＣ５において、アミンは、D. M. T. Chan, K. L Monaco, R. Li, D. Bonne, C. G. Clark, P. Y. S Lam, Tet. Lett., 2003, 44(19), 3863-3865で説明された手法の場合のように、酢酸銅を用いてボロン酸またはエステルを用いて導入することができる。
【０１１８】
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）で示されるビシクロオクタン誘導体は、以下の、適切な環Ａ（例えばピラジン）化合物へのカップリングのために臭素化され、ボロン酸塩に変換されるフェニル中間体Ｃ５を含む調製物と同様にして（ＷＯ２００７／０７１９６６の関連する章を参照、これは、参照により本発明に包含される）製造することができる。
【０１１９】
【化２７】
0005662803.tif 000028
【０１２０】
式Ｃ５で示される化合物は、スキームＣ３における以下に示す工程またはそれと類似の工程に従って、それらのエステル誘導体のように製造することもできる。
【０１２１】
【化２８】
0005662803.tif 000029
【０１２２】
Ｃ６のような化合物は、例えばエステルをそれに対応するアルコールへ還元し、それを脱離基（例えばトシル酸塩）へ変換し、それをシアニドで置換し、続いて加水分解およびエステル化するような標準的手法によってホモログ化することもでき、これらはすべて、標準的な方法によって、例えばＣ５で示される化合物（ｎ＝１）にすることもできる。
【０１２３】
環Ｃがビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイル以外である化合物は、類似の工程で製造することができる。
式（ＩＩ）で示されるアダマンチル誘導体は、以下の、適切な環Ａ（例えばピラジン）へのカップリングのためにヨウ化され、ボロネートに変換されるフェニル中間体Ｃ７を含む調製物と同様にして（ＷＯ２００７／０７１９６６の関連する章を参照、これは、参照により本発明に包含される）製造することができる。
【０１２４】
【化２９】
0005662803.tif 000030
【０１２５】
市販のものが手に入らなければ、例えば上述の手法のような手法に必要な出発原料は、標準的な有機化学の技術から選択される手法、既知の構造的に類似した化合物の合成と類似した技術、上記で示された参考文献で述べられた、または説明された技術、または、上述の手法、または、実施例で説明した手法に類似した技術によって製造してもよい。反応条件および試薬に関する一般的な指針において、読者は、２００１年にジョン・ワイリー＆サンズ（John Wiley & Sons）によって出版されたJerry MarchおよびMichael Smith著のAdvanced Organic Chemistry（第５版）を参照されたい。
【０１２６】
当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物のある種の中間体も新規であり、これらは別個の独立した本発明の形態として提供される。具体的には、所定の式（ＩＶ）で示される化合物は、さらに独立した本発明の形態を形成する可能性がある。さらに、式（Ｉ）で示される化合物のエステル誘導体は、本発明のさらなる形態を形成する。
【０１２７】
さらに当然ながら、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて、化合物中のいずれかの感受性の基を保護することが必要な場合がある／望ましい。保護が必要であるか、または望ましいような例は、保護に適した方法とともに、当業者に周知である。従来の保護基は、標準的な技法に従って用いることができる（説明として、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons），１９９１を参照）。
【０１２８】
保護基は、問題の保護基の除去の必要に応じて、文献で説明されているようなあらゆる便利な方法で除去してもよいし、または、熟練した化学者によく知られた方法で除去してもよく、このような方法は、分子中のどこかで基の障害が最小限になるようにして保護基が除去されるように選択される。
【０１２９】
従って、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて、反応物が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、このような基を保護することが望ましい場合がある。
【０１３０】
ヒドロキシ基の場合に適切な保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、シリル基、例えばトリメチルシリル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えば、アシル基（例えばアルカノイル）またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。あるいは、シリル基、例えばトリメチルシリルまたはＳＥＭは、例えば、フッ化物、または、水性の酸によって除去することができ；または、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒の存在下での水素添加によって除去することができる。
【０１３１】
アミノ基の場合に適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に保護基の選択に応じて様々である。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイル、または、アルコキシカルボニル基もしくはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、アシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸での処理によって除去してもよいし、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒上での水素添加によって除去してもよいし、または、ルイス酸、例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）での処理によって除去してもよい。一級アミノ基の場合の適切な代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、または、２−ヒドロキシエチルアミンでの処理、または、ヒドラジンでの処理によって除去することができる。
【０１３２】
カルボキシ基の場合の適切な保護基は、例えば、メチルまたはエチル基のようなエステル化基であり、これらは、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を用いた加水分解によって除去してもよく、または、例えばｔ−ブチル基であり、これらは、例えば、酸での処理によって除去してもよく、例えば有機酸であり、これらは、例えばトリフルオロ酢酸での処理によって除去してもよく、または、例えばベンジル基であり、これらは、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
【０１３３】
また保護基として、樹脂を使用してもよい。
上記保護基は、合成中のあらゆる都合のよい段階で、化学技術においてよく知られた従来技術を用いて除去してもよいし、または、それらは、その後の反応工程またはワークアップ中に除去してもよい。
【０１３４】
熟練した有機化学者であれば、上記の参考文献および添付の実施例、さらに本明細書に記載の実施例で述べられ参照された情報を使用し、適合させ、必要な出発原料および生成物を得ることができるものである。
【０１３５】
あらゆる保護基の除去、および、製薬上許容できる塩の形成は、標準的な技術を用いる通常の有機化学者の能力の範囲内である。さらに、これらの工程に関する詳細は、上述した通りである。
【０１３６】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要な場合、これらは、光学的に活性な出発原料（例えば適切な反応工程の不斉誘導により形成された）を用いた上記の手法のいずれか１つを行うこと、または、標準的手法を用いた化合物または中間体のラセミ体の分割、または、ジアステレオ異性体（生産された場合）のクロマトグラフィーによる分離により得てもよい。また酵素的な技術も、光学的に活性な化合物および／または中間体の製造に有用である可能性がある。
【０１３７】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要な場合、それらは、出発原料として純粋な位置異性体を用いた上記の手法のいずれか１つを行うこと、または、標準的手法を用いた位置異性体または中間体の混合物の分割により得ることができる。
【０１３８】
本発明のさらなる形態によれば、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１３９】
本発明の組成物は、経口での使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、または、エリキシルとして）、外用での使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または、水性もしくは油性溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉または液体エアロゾルとして）、通気による投与（例えば、微粉として）、または、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与のための滅菌水性もしくは油性溶液として、または、直腸投与のための坐剤として）に適した形態であってもよい。
【０１４０】
本発明の組成物は、当業界公知の従来の医薬品賦形剤を用いた一般的な手法により得ることができる。従って、経口での使用を目的とする組成物は、例えば、１種またはそれ以上の着色剤、甘味剤、香料、および／または、保存剤を含んでいてもよい。
【０１４１】
錠剤の調合物の場合の適切な製薬上許容できる賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または、炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、または、アルギン酸；結合剤、例えばスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または、タルク；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、または、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、および、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が挙げられる。錠剤の調合物は、コーティングされていなくてもよいし、または、それらの崩壊、それに続く消化管内での活性成分の吸収を改変したり、または、それらの安定性および／または外観を改善したりするためにコーティングされていてもよく、いずれのケースにおいても、従来のコーティング剤と当業界公知の手法が用いられる。
【０１４２】
経口で使用するための組成物は、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されたハードゼラチンカプセルの形態であってもよいし、または、活性成分が、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油のような水または油と混合されたソフトゼラチンカプセルとしてでもよい。
【０１４３】
水性懸濁液は、一般的に、微粉末化した形態の活性成分を、１種またはそれ以上の懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、および、アラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチン、または、酸化アルキレンの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、または、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチルエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールとから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチルエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールとから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、エチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと共に含む。水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香料および／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン、または、アスパルテーム）を含んでいてもよい。
【０１４４】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、または、ヤシ油）中、または、鉱油（例えば、流動パラフィン）中で活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。また油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、または、セチルアルコールを含んでいてもよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上述したような甘味剤および香料が、添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することもできる。
【０１４５】
水を添加することによる水性懸濁液の製造に適した分散性の粉末および顆粒は、一般的に、活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１種またはそれ以上の保存剤と共に含む。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述した通りである。また甘味剤、香料および着色剤のような追加の賦形剤が存在していてもよい。
【０１４６】
また本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油のような植物油、または、例えば流動パラフィンのような鉱油またはこれらのいずれかの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム類、例えばアラビアゴム、または、トラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および、前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。このようなエマルジョンはさらに、甘味剤、香料、および、保存剤を含んでいてもよい。
【０１４７】
シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースのような甘味剤と共に製剤化してもよいし、さらに、粘滑薬、保存剤、香料および／または着色剤を含んでいてもよい。
【０１４８】
また本医薬組成物は、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよく、これらは、上述された１種またはそれ以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いた既知の手法に従って製剤化してもよい。また滅菌注射製剤は、滅菌された注射可能な溶液であってもよいし、または、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１４９】
吸入による投与のための組成物は、活性成分が微粉化した固体を含むエアロゾルまたは液滴のいずれかとして調剤されるように調整された従来の加圧されたエアロゾルの形態であってもよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素のような従来のエアロゾル噴射剤を用いてもよく、エアロゾル装置は、都合のよい形態としては、定量の活性成分が調剤されるように調節される。
【０１５０】
一般的な製剤に関するさらなる情報について、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry（Corwin Hansch；編集局長、Pergamon Press 1990）の第５巻２５．２章を参照されたい。
【０１５１】
単一の投薬形態を生産するために１種またはそれ以上の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、必然的に、治療される宿主および具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした調合物は、一般的に、例えば、適切かつ便利な量の賦形剤と共に配合された０．５ｍｇ〜２ｇの活性物質を含むと予想され、ここでこのような賦形剤の量は、組成物総量の約５〜約９８重量パーセントの範囲で様々であってよい。投与単位の形態は、一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含むと予想される。投与経路および用法に関するさらなる情報については、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry（Corwin Hansch；編集局長、Pergamon Press 1990）の第５巻２５．３章を参照されたい。
【０１５２】
本発明のさらなる形態によれば、治療によるヒトまたは動物の体の治療方法に使用するための、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグが提供される。
【０１５３】
我々は、本発明の化合物はＤＧＡＴ１活性を阻害することを見出し、従ってそれらの血糖を低くする作用に関して有用である。
本発明のさらなる特徴は、医薬品として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグである。
【０１５４】
都合のよい形態としては、これは、温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせるための（それらを生じさせる医薬品として使用するための）、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグである。
【０１５５】
具体的にこれは、温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症を治療するための（それらを治療するための医薬品として使用するための）、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグである。
【０１５６】
従って、本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグの使用が提供される。
【０１５７】
従って、本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症を治療するのに使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグの使用が提供される。
【０１５８】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）においてＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせるのに使用するための、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグを製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１５９】
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において糖尿病および／または肥満症を治療するのに使用するための、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグを製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１６０】
本発明のさらなる特徴によれば、ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１６１】
本発明のさらなる特徴によれば、糖尿病および／または肥満症の治療が必要な温血動物（例えばヒト）における、糖尿病および／または肥満症の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、上記で定義したような式（Ｉ）、（ＩＡ）および／または（ＩＢ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１６２】
上述したように、特定の病状の治療的または予防的処置に必要な用量の規模は、必然的に、治療される宿主、投与経路、および、治療されている疾患の重症度に応じて様々であると予想される。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。その他の実施態様において、１日用量は、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、または、０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲である。しかしながら１日用量は、必然的に、治療される宿主、具体的な投与経路、および、治療されている疾患の重症度に応じて様々であると予想される。従って最適な投与量は、何らかの特定の患者を治療する専門家によって決定することができる。
【０１６３】
上述したように、本発明において定義された化合物は、それらのＤＧＡＴ１の活性を阻害する能力に関して有用である。従って、本発明の化合物は、糖尿病、より具体的には２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、および、それにより生じる合併症（例えば、網膜疾患、ニューロパシー、および、腎症）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、代謝異常症候群、関節炎、骨粗しょう症、肥満症、および、肥満症に関連する障害（例えば、末梢血管疾患（間欠性跛行を含む）、心不全、および、ある種の心筋症、心筋虚血、脳虚血、および、再潅流、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、不妊症、および、多嚢胞卵巣症候群が挙げられる）などの各種病態の予防、遅延または治療に有用である可能性がある；本発明の化合物はまた、筋衰弱、皮膚疾患、例えば座瘡、様々な免疫調節の病気（例えば、乾癬）、ＨＩＶ感染、炎症性腸症候群、ならびに炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎に有用である可能性もある。
【０１６４】
具体的には、本発明の化合物は、糖尿病および／または肥満症、および／または、肥満症に関連する障害の予防、遅延または治療に関して有用である。一形態において、本発明の化合物は、糖尿病の予防、遅延または治療に用いられる。その他の形態において、本発明の化合物は、肥満症の予防、遅延または治療に用いられる。さらなる形態において、本発明の化合物は、肥満症に関連する障害の予防、遅延または治療に用いられる。
【０１６５】
本明細書において説明されるＤＧＡＴ１の阻害活性は、治療される徴候に応じて、単独療法として適用してもよいし、または、１種またはそれ以上のその他の物質および／または治療と組み合わせて適用してもよい。このような併用治療は、個々の治療の要素を同時に、連続的に、または、別々に投与する方式で達成することができる。同時の治療は、単一の錠剤の形態であってもよいし、または、別々の錠剤の形態であってもよい。例えばこのような併用治療は、代謝症候群［腹部脂胖症（民族学的および性別的に特定のカットポイントにおける胴囲によって測定した場合）に加えて、以下のうちいずれか２つを示すと定義されている：高トリグリセリド血症（＞１５０ｍｇ／ｄｌ；１．７ｍｍｏｌ／ｌ）；低ＨＤＬｃ（男性の場合は＜４０ｍｇ／ｄｌ、または、＜１．０３ｍｍｏｌ／ｌ、および、女性の場合は＜５０ｍｇ／ｄｌ、または、１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）、または、低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）の治療中；高血圧（ＳＢＰ≧１３０ｍｍＨｇ、ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）、または、高血圧の治療中；および、高血糖症（空腹時血漿グルコース≧１００ｍｇ／ｄｌもしくは５．６ｍｍｏｌ／ｌ、または、耐糖能異常もしくは既存の糖尿病）−国際糖尿病連合（International Diabetes Federation）とＩＡＳ／ＮＣＥＰのからの情報］の治療において有益な可能性がある。
【０１６６】
このような併用治療は、以下の主要なカテゴリーを含んでいてもよい：
１）抗肥満症の療法、例えば食物摂取、栄養素の吸収またはエネルギー消費へ作用することによって体重減少を引き起こす療法、例えばオーリスタット、シブトラミンなど；
２）インスリン分泌促進剤、例えばスルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食後血糖調節薬（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）；
３）インクレチン作用を改善する物質（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、および、ＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）インスリン抵抗性改善剤、例えばＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、および、ロジグリタゾン）、および、複合的なＰＰＡＲアルファおよびガンマ活性を有する物質；
５）肝臓のグルコースバランスを調節する物質（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤）；
６）腸からのグルコースの吸収を減少させるように設計された物質（例えばアカルボース）；
７）腎臓によるグルコースの再吸収を予防する物質（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期にわたる高血糖症の合併症を治療するように設計された物質（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）抗脂質異常症薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばスタチン）；ＰＰＡＲα−アゴニスト（フィブラート、例えばゲムフィプロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物性のスタノロン、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、および、ニコチン酸および類似体（ナイアシン、および、徐放製剤）；
１０）抗高血圧剤、例えば（β−ブロッカー（例えばアテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）、α−アンタゴニストおよび利尿剤（例えば、フロセミド、ベンズチアジド）；
１１）止血を調節する物質、例えば抗血栓薬、線維素溶解の活性化因子、および、抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル）；凝固防止剤（ヘパリン、および、低分子量類似体、ヒルジン）、および、ワルファリン；
１２）グルカゴンの作用に拮抗する物質；および、
１３）抗炎症薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）、および、ステロイド系抗炎症薬（例えば、コルチゾン）。
【０１６７】
それらの治療薬における使用に加えて、式（Ｉ）で示される化合物、および、それらの製薬上許容できる塩はまた、新しい治療剤の調査の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物でＤＧＡＴ１活性阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボでの試験システムの開発および規格化における薬理学的なツールとしても有用である。
【０１６８】
また、上記のその他の医薬組成物、工程、方法、用途および医薬品製造の特徴、本明細書において説明される本発明の化合物の代替の具体的な好ましい実施態様も適用される。さらに、本明細書において説明される本発明の代替の具体的な好ましい実施態様も、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグに適用される。
【０１６９】
上記で示したように、すべての化合物およびそれらの対応する製薬上許容できる塩は、ＤＧＡＴ１の阻害において有用である。式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの対応する製薬上許容できる（酸付加）塩のＤＧＡＴ１を阻害する能力は、以下の酵素分析を用いて実証することができる：
ヒト酵素分析
例えば国際出願ＷＯ２００５／０４４２５０を参照されたい。
【０１７０】
ＤＧＡＴ１阻害剤を同定するためのインビトロでの分析は、酵素源として昆虫細胞膜で発現されたヒトＤＧＡＴ１を使用する（Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 13018-13023）。簡単に言えば、ｓｆ９細胞をヒトＤＧＡＴ１のコード配列を含む組換えバキュロウイルスで感染させ、４８時間後に回収した。超音波破砕によって細胞を溶解させ、４１％スクロース勾配で、４℃、２８０００ｒｐｍで１時間遠心分離することによって膜を単離した。界面の膜分画を回収し、洗浄し、液体窒素中で保存した。
【０１７１】
Coleman（Methods in Enzymology 1992, 209, 98-102）によって説明された方法を改変することによって、ＤＧＡＴ１活性を分析した。９６ウェルのプレートで、０．００００２５６μＭ（または０．００３μＭ）〜３３μＭ（最終濃度）（典型的には１０μＭ）の化合物を、４μｇ／ｍｌ（最終濃度）の膜タンパク質、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および、１００μＭの１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（最終的な分析濃度１．８％のアセトンを用いてアセトンに溶解させた形態；必要に応じてその他のアセトン濃度、例えば１０％を用いてもよい）と合計分析体積２００μｌでインキュベートした。
【０１７２】
この反応を１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭの最終濃度）を添加することによって開始させ、室温で３０分間インキュベートした。２００μｌの２−プロパノール：ヘプタン（７：１）を添加することによって反応を止めた。３００μｌのヘプタンと１００μｌの０．１Ｍ炭酸塩緩衝液（ｐＨ９．５）とを添加することによって、放射性のトリオレイン産物を有機相に分離した。液体シンチレーションで上部のヘプタン層のアリコートを計数することによってＤＧＡＴ１活性を定量した。
【０１７３】
この分析を用いて、化合物は、一般的に、約１０μＭまたはそれ未満のＩＣ５０、好ましくは１０μＭ未満（すなわちＩＣ５０＜１０μＭ）、好ましくは＜１μＭ、より好ましくは＜０．１μＭ、具体的には、＜０．０５μＭ、および、より具体的には＜０．０１μＭのＩＣ５０で示される活性を示す。述べられた数値は、通常、標準的な技法に従って数回の測定値（通常２回の測定）の平均である。
【０１７４】
場合によっては、％阻害データは、具体的な濃度（１０μＭ）で示される。
実施例１は、ＩＣ５０＝０．０１６μＭ（分析用アセトン濃度１．８％を用いて）、および、０．０７９μＭ（分析用アセトン濃度１０％を用いて）を示した。
【０１７５】
実施例２〜２０については、それぞれ以下に示す通りである：ＩＣ５０＝０．０７１μＭ；０．０２３μＭ；０．０４２μＭ；０．０１８μＭ；５．７１μＭ；５．０９μＭ；０．２３３μＭ；０．６７４μＭ；１．３４μＭ；０．１０２μＭ；０．０２５μＭ；０．４２８μＭ；０．１５９μＭ；０．１５７μＭ；１．２３μＭ；０．４１８μＭ；２．８５μＭ；１．５５μＭ、および、６．３１μＭ。
【０１７６】
実施例２１〜５４については、それぞれ以下に示す通りである：ＩＣ５０＝０．２７μＭ；０．０６７μＭ；０．０９６μＭ；１μＭ；０．１μＭ；１．５μＭ；０．３１μＭ；０．０３８μＭ；０．１μＭ；０．０３２μＭ；０．１７μＭ；０．２７μＭ；１．３μＭ；３μＭ；０．９６μＭ；実施例３６は、１０μＭにおいて４６〜６７％阻害；実施例３７は、１０μＭにおいて４７〜５０％阻害；２．４μＭ；３μＭ；１．２μＭ；０．９５μＭ；０．２１μＭ；０．０６６μＭ；０．０９３μＭ；０．０３５μＭ；０．０４７μＭ；０．０５６μＭ；４．４μＭ；０．５７μＭ；０．６μＭ；３．４μＭ；４．６μＭ；４．６μＭ；１．３μＭ。
【０１７７】
実施例５５〜６４については、それぞれ以下に示す通りである：ＩＣ５０＝７μＭ；実施例５６は、１０μＭにおいて１５〜３１％阻害；６．７μＭ；（実施例５８−データなし）；０．１２μＭ；０．０９μＭ；０．１５μＭ；８μＭ；０．１８μＭ；０．６７μＭ。
【０１７８】
実施例６５は、ＩＣ５０＝７．８μＭを示し、実施例６６は、ＩＣ５０＝０．８８μＭを示した。
実施例６７は、ＩＣ５０＝０．１８μＭを示し；実施例６８は、１０μＭで２５％阻害を示した。
【０１７９】
実施例６９および７０については、それぞれ以下に示す通りである：ＩＣ５０＝０．４μＭ、および、ＩＣ５０＝４．９μＭ。
式（Ｉ）で示される化合物、および、それらの対応する製薬上許容できる（酸）塩のＤＧＡＴ１を阻害する能力は、以下の全細胞分析を用いてさらに実証することができる。
【０１８０】
ＨｕＴｕ８０細胞におけるトリグリセリド合成の測定
ＨｕＴｕ８０細胞を、ウシ胎児血清を含む最小必須培地中の６ウェルプレートで密集した群ができるまで培養した。実験のために、培地を無血清培地に交換し、細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物（最終濃度０．１％）と共に３０分間プレインキュベートした。デノボでの脂質生成は、各ウェルに０．０３ｍＭのＢＳＡに混合させた０．１２ｍＭオレイン酸ナトリウム（１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−オレイン酸ナトリウムを含む）を添加することによってさらに２時間測定された。これらの細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、１％ドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。Lowry（J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275）の方法に基づくタンパクを推定するキット（ペルビオ（Ｐｅｒｂｉｏ））を用いたタンパク質決定のために、アリコートを取り出した。Coleman（Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104）の方法に従って、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）の混合物、それに続いて水とヘプタンのアリコートを用いて有機相に脂質を抽出した。有機相を回収し、溶媒を窒素流下で蒸発させた。イソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）中に抽出物を溶解させ、SilversandおよびHaux（１９９７）の方法に従って、リクロスファー（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ）ジオール−５、４×２５０ｍｍカラムを用い、さらにイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）とイソ−ヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）との濃度勾配を有する溶媒系、１ｍＬ／分の流速を用いた順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって脂質を分離した。ＨＰＬＣ装置に連結されたラジオマティック・フロー−オン・デテクター（Radiomatic Flo-one Detector）（パッカード（Packard））を用いて、トリグリセリド分画への放射標識の取り込みを解析した。
【０１８１】
実施例
以下の実施例は説明を目的としたものであり、本願の範囲を限定することは目的としない。例示された化合物それぞれは、具体的な独立した本発明の形態を示す。以下の非限定的な実施例において、特に他の指定がない限り以下の通りとする：
（ｉ）蒸発は、減圧下でのロータリーエバポレーションで行われ、ワークアップ手順は、残留した固体（例えば乾燥剤）をろ過によって除去した後に行われた；
（ｉｉ）操作は、室温（１８〜２５℃の範囲）で、一般的にはアルゴンまたは窒素のような不活性ガス雰囲気下で行われた；
（ｉｉｉ）収量は、説明のためだけに示され、必ずしも到達可能な最大限の収量ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）で示される最終生成物の構造は、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）とマススペクトル技術によって確認された；プロトン磁気共鳴化学シフトの値は、デルタスケールで測定され、ピークの多重度は、以下のように示される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；
（ｖ）中間体は通常、完全に特徴付けず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）またはＮＭＲ解析によって純度を評価した；
（ｖｉ）フラッシュクロマトグラフィーは、特に他の指定がない限りシリカで行い、フラッシュクロマトグラフィー精製は、バイオタージ（Biotage）シリカカラムを用いたバイオタージ（Biotage）ＳＰ１またはＳＰ４装置で実施した；
（ｖｉｉ）マススペクトルは、エレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＳ）を備えたフィニガンＬＣＱデュオ（Finnigan LCQ Duo）イオントラップ・マススペクトロメーターまたはＬＣ−アジレント（Agilent）１１００ＬＣシステムを用いたウォーターズ（Waters）ＺＱからなるＬＣ−ＭＳシステムで記録された；
（ｖｉｉｉ）１Ｈ ＮＭＲ測定は、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）のマーキュリーＶＸＲ（Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＶＸＲ）３００および４００スペクトロメーター（３００および４００の１Ｈ周波数での運転）で、および、バリアンのユニティー・プラス（Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ）４００、５００および６００スペクトロメーター（それぞれ４００、５００および６００の１Ｈ周波数での運転）で行われた。化学シフトは、内部標準として溶媒を用いて、ｐｐｍで示される。ＮＨおよびＯＨプロトンのようなヘテロ原子上のプロトンは、ＮＭＲで検出された場合のみ報告されるため、記載されない場合がある。
【０１８２】
（ｉｘ）ＨＰＬＣ分離は、
ウォーターズ・ＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＱＳ−３１２０オングストローム（Ａｎｇｓｔｒｏｍ）３×５００ｍｍ、または、クロマシル（Kromasil）Ｃ８、１０μｍカラムを用いた、ウォーターズ・デルタ・プレップ・システム（Delta Prep Systems）で行われた。酸を用いたＨＰＬＣは、移動相Ａ：１００％ＡＣＮ、および、移動相Ｂ：５％ＡＣＮ＋９５％Ｈ２Ｏ＋０．２％ＦＡの濃度勾配を用いて行われた。中性ＨＰＬＣは、移動相Ａ：１００％ＡＣＮ、および、移動相Ｂ：５％ＡＣＮ＋９５％０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃの濃度勾配を用いて行われた。
【０１８３】
（ｘ）マイクロ波オーブンで行われた反応は、Biotage Initiator Instrumentで実施した。
（ｘｉ）多数の化学命名法のソフトウェアパッケージ、例えばＡＣＤＮａｍｅ；ＡＣＤＬａｂｓ  Ｎａｍｅ：Ｒｅｌｅａｓｅ  ９：００（製品バージョン９．０４）、および、Ｓｔｒｕｃ＝Ｎａｍｅ／ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  ＥＬＮを、化合物の命名に用いた。
【０１８４】
本明細書における略語一覧：
ＡＣＮ    アセトニトリル
ａｑ    水溶液
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル
ブライン    塩化ナトリウムの飽和水溶液
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＥＥ    ジエチルエーテル
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＦＡ    ギ酸
ＨＯＡｃ    酢酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＨＷＥ    ホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）
Ｈｚ    ヘルツ
ＩＰＡ    イソプロピルアルコール
ｉＰｒ    イソプロピル
ＬＣ    液体クロマトグラフィー
ｍ−ＣＰＢＡ    メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＨｚ    メガヘルツ
ｍＬ    ミリリットル
ＭＳ    マススペクトル
ＮＭＭ    Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ    Ｎ−メチルピペラジン
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＯＡｃ    アセタート
Ｐｈ    フェニル
ＰｙＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＰｙＢＲＯＰ    ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＲＴ    室温
ｓａｔ    飽和
ＴＥＡ    トリエチルアミン
Ｔｆ    トリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ    ｐ−トルエンスルホニル。
【０１８５】
実施例１：｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
【０１８６】
【化３０】
0005662803.tif 000031
【０１８７】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１−１（３６３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を一滴ずつ添加した。無色の溶液が次第に薄黄色の透明な溶液になった。この反応混合物をＮ２下で室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、表題の化合物を得た（１００％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD)δ 1.22 (q, 2H), 1.59 (q, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.94 (d, 4H), 2.23 (d, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.58 (d, 2H);m/z 368 (M+H)+。
【０１８８】
中間体１−１：ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセタート
【０１８９】
【化３１】
0005662803.tif 000032
【０１９０】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（７１７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ４Ｃｌ（１９６．６ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１−２（３９０．０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、および、最終的にＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ，４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を開始させた。この溶液を室温で５時間撹拌した。この反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３の添加によってクエンチし、トルエン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインと水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２０〜６０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物の分画を蒸発させて、表題の化合物を白色の固体として得た（３７６ｍｇ，９６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.20 (q, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.56 (t, 1H), 2.67 (t, 3H), 2.98 (t, 3H), 5.43 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.81 (d, 2H);m/z 424 (M+H)+。
【０１９１】
中間体１−２：６−｛４−［トランス−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸
【０１９２】
【化３２】
0005662803.tif 000033
【０１９３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１−３（０．５３０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ，１５ｍＬ）を添加した。この反応液を室温で５時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、水性の残留物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を相分離器を通過させて乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た（０．５ｇ，１００％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.12-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 5H), 2.15 (d, 2H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.48 (d, 2H);m/z 425 (M+H)+。
【０１９４】
中間体１−３：エチル ６−｛４−［トランス−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシラート
【０１９５】
【化３３】
0005662803.tif 000034
【０１９６】
ＤＭＥ（２２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の中間体１−４（０．５８０ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｄ（中間体１−７を参照；１．２４４ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム・三塩基物（０．６８８ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、および、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１１９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を窒素で１０分間脱気し、続いてマイクロ波オーブンで１４０℃で２０分間加熱した。この反応を促進させるために、追加の量の中間体ＤおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を添加した。１４０℃でさらに３０分間、マイクロ波による加熱を続けた。（ここで加熱時間を長くし、追加の３倍量のリン酸カリウムを添加することによってエチルエステルを加水分解して、中間体１−２を得てもよい）。この混合物を合わせ、ガラス製のろ過漏斗を通過させてろ過し、蒸発させた。残りの黒色の残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、０．５ＭのＨＣｌで洗浄し、２×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を相分離器を通過させて乾燥させ、濃縮した。未精製物を、溶出液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０〜５０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。蒸発させ、表題の化合物を油として得た（１．０６３ｇ，８０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.13-1.22 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.16 (d, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.53 (d, 2H);m/z 453 (M+H)+。
【０１９７】
中間体１−４：エチル ６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシラート
【０１９８】
【化３４】
0005662803.tif 000035
【０１９９】
ブチロニトリル（４ｍＬ）中の中間体１−５（０．２３ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．２７ｍＬ，２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応をマイクロ波オーブン中で１５０℃に１０分間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物に水（２ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＤＣＭ中の０．５％ＨＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た（０．１８ｇ，７３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.43 (t, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.46 (q, 2H);m/z 215 (M+H)+。
【０２００】
中間体１−５：エチル ３，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボキシラート
【０２０１】
【化３５】
0005662803.tif 000036
【０２０２】
乾燥ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の中間体１−６（８００ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．９５ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶出液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を濃縮して、表題の化合物を白色〜黄色の粉末として得た（１６０ｍｇ，３２％）。次の工程で、この反応からの未精製物を精製しないで直接用いてもよい。
1H NMR (400Mhz, CDCl3)δ 4.42 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.41 (t, 3H);m/z 197 (M+H)+。
【０２０３】
中間体１−６：エチル ２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アラニル］アミノ｝−３−オキソブタノエート
【０２０４】
【化３６】
0005662803.tif 000037
【０２０５】
中間体１−７（５００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）とＢＯＣ−Ａｌａ−ＮＨ２（８４３．８ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ，ＣＡＳ８５６４２−１３−３）とを丸底フラスコに添加し、密封し、アルゴンで充填しなおした。乾燥トルエン（３０ｍＬ）をシリンジで添加し、得られた不均一な混合物を９０℃で１０分間撹拌し、均一な溶液を得た。その間に、ロジウム（ＩＩ）オクタノアート二量体（６２．３ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，ＣＡＳ７３４８２−９６−９）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、超音波浴槽上に５分間置き、微細なＲｈ−分散液を得た。次にこの分散液を反応混合物に８０℃で一滴ずつ添加した（激しいＮ２の気泡が観察された）。さらに高温で２０分間撹拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、黒色のペースト状の固体を得た。ここでＮ−Ｈ挿入産物を精製してもよいし、または、直接次の工程に用いてもよい。未精製物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油として得た（８５０ｍｇ，８４％）（ジアステレオマー混合物）。m/z 317(M+H)+。
【０２０６】
中間体１−７：エチル ２−ジアゾ−３−オキソブタノエート
【０２０７】
【化３７】
0005662803.tif 000038
【０２０８】
ポリマーに結合したトシルアジド（１１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）（典型的な結合量は１，４ｍｍｏｌ／ｇであり、これは、Merz et al J.Org.Chem.2001, 66, 2509-2511に従って製造された）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中で膨潤させた。エチルアセトアセテート（１．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ，ＣＡＳ１４１−９７−９）とＴＥＡ（３．２ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、これを上記のポリマーを含む溶液に添加した。続いて得られた混合物を、室温で窒素下で、ＴＬＣでこの反応が完了したと判断されるまで、典型的には６時間振盪した。上清をろ過して除き、続いて樹脂を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄して残留した生成物をすすいだ。続いてこの反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色の油として得た（１．１ｇ，９２％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 4.28 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.33 (t, 3H)。
典型的には、これらの中間体は、それらの高エネルギー特性（Clark et al, Thermochimica Acta, 386, 2002, 73-79）のために特徴付けなかったが、粗生成物として次の工程に継続して用いた。
【０２０９】
中間体Ｄの製造：
中間体Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセタート
【０２１０】
【化３８】
0005662803.tif 000039
【０２１１】
Ｎ２下で氷冷したＴＨＦ（３７５ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキサノン（１５．２２ｇ，７８．４ｍｍｏｌ，ＣＡＳ１０５６４０−０７−１）の溶液にミネラルオイル中のＮａＨ（３．２８ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）を添加し、濃い懸濁液を得た。別のフラスコ中に、ミネラルオイル中のＮａＨ（４．０６ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で乾燥ＴＨＦ（３７５ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｐ，Ｐ−ジメチルホスホノアセタート（１６．８２ｍＬ，８２．３２ｍｍｏｌ，ＣＡＳ６２３２７−２１−３）を慎重に添加した。氷槽を取り除く前に両方の混合物を約１５分間撹拌した。室温で２時間後、ケトン溶液をイリド溶液にシリンジで移した。合わせた混合物をＮ２下で一晩撹拌した。この反応を水（約１００ｍＬ）およびＴＨＦの添加によってクエンチし、続いてこれを真空中で除去した。追加の水（１５０ｍＬ）を添加し、この水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、相分離器を通過させて乾燥させた。濃縮して、生成物を無色の油として得た（２４．６ｇ，９９％）。
1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 1.51 (s, 9H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 3H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.77 (d, 2H), 7.09 (d, 2H)。m/z 287(M-H)-。
【０２１２】
中間体Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセタート
【０２１３】
【化３９】
0005662803.tif 000040
【０２１４】
ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の中間体Ａ（４．２ｇ，１４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３９０ｍｇ）を添加した。この反応液を３時間水素化した（５Ｂａｒ）。触媒をセライトでろ過して除き、有機性のろ液を水で洗浄し、相分離器を通過させて乾燥させ、濃縮して無色の油（４．０２ｇのシス：トランス混合物）を得た。この未精製の混合物を、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ（２５０×５０ｍｍ）カラム、および、移動相として１００％ＡＣＮを用いたキラルＨＰＬＣ（中性）で精製した。精製により、純粋なトランス型フェノール（２．８８ｇ，６８％）を白色の固体としてを得て、加えて純粋なシス型フェノールも得た。両方の異性体のＮＭＲ解析により、所望の（主要な）異性体がトランスであることを確認した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.10-1.20 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.77-1.92 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H), 4.7-4.9 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.09 (d, 2H);m/z 289 (M-H)-。
【０２１５】
中間体Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ［トランス−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アセタート
【０２１６】
【化４０】
0005662803.tif 000041
【０２１７】
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の中間体Ｂ（２．８６ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．５９ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷槽上で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９９ｍＬ，１１．８２ｍｍｏｌ，ＣＡＳ３５８−２３−６）を一滴ずつ添加した。氷槽を取り除き、この反応液を１０分間撹拌した。この反応を１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した。有機層を相分離器を通過させて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶出液としてヘプタン中の８％のＥｔＯＡｃを用いてシリカに通過させてろ過した。純粋な生成物の分画を濃縮して、表題の化合物を白色の結晶質固体として得た（４．０６ｇ，９８％）。
1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 1.12-1.22 (m, 2H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 4H), 2.17 (d, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.28 (d, 2H);m/z 421 (M-H)-。
【０２１８】
中間体Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセタート
【０２１９】
【化４１】
0005662803.tif 000042
【０２２０】
ジオキサン（１３５ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９３ｇ，１．２７ｍｍｏｌ，ＣＡＳ７２２８７−２６−４）の懸濁液に、Ｎ２下で、中間体Ｃ（１７．９ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７．７ｍＬ，１２７ｍｍｏｌ）、および、最後にＴＨＦ中の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの１Ｍ溶液（７２ｍＬ，７２ｍｍｏｌ，ＣＡＳ２５０１５−６３−８）を添加した。この混合物を７時間還流し、１０℃に冷却し、そして、Ｈ２Ｏで慎重にクエンチした。この水溶液を２×ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を相分離器を通過させて乾燥させ、黒色の油になるまで濃縮した。溶出液としてヘプタン中の６％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を白色の粉末として得た（１２．１ｇ，７１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.12-1.22 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.49 (s, 9H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.46-2.54 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)。m/z イオン化なし。
【０２２１】
実施例２：３，５−ジメチル−６−［４−（トランス−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝シクロヘキシル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド
【０２２２】
【化４２】
0005662803.tif 000043
【０２２３】
ＤＣＭ中の実施例１（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６μＬ，０．１２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、および、最後にメタンスルホンアミド（１１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，ＣＡＳ３１４４−０９−０）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。未精製物を濃縮し、ＨＰＬＣ（酸性）によって精製した。蒸発およびトルエンとの共蒸発により、表題の化合物を得た（２２ｍｇ，６０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.08-1.18 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 5H), 2.20 (d, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 11.67 (s, 1H);m/z 445 (M+H)+。
【０２２４】
実施例３：６−｛４−［トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【０２２５】
【化４３】
0005662803.tif 000044
【０２２６】
この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の条件を用いて実施例１から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（４０ｍｇ，３８％）。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.05-1.15 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.69-1.86 (m, 5H), 1.97 (d, 2H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.99 (s, 1H);m/z 367 (M+H)+。
【０２２７】
実施例４：Ｎ−（｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン
【０２２８】
【化４４】
0005662803.tif 000045
【０２２９】
この化合物を、中間体１−１と類似の条件を用いて実施例１とアルファ−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ１５０２８−４１−８）とから合成した。中間体１−２で説明したものと類似のプロトコールを用いて、中間体メチルエステルを加水分解してそれに対応する酸にした。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.04-1.14 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 4H), 1.96 (d, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H);m/z 453 (M+H)+。
【０２３０】
実施例５：６−｛４−［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【０２３１】
【化４５】
0005662803.tif 000046
【０２３２】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および、ＮＭＭ（７１μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（６１μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応液を０℃で約３時間撹拌したが、この時間中に反応を促進するために追加の当量のＮＭＭおよびエチルクロロホルメートが必要であった。この反応混合物をＮａＢＨ４の水溶液に０〜５℃で一滴ずつ添加し、合わせた混合物を３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌとで分配し、有機層を水で洗浄し、相分離器を通過させて乾燥させ、濃縮した。未精製物をＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣ（中性）によって精製した。純粋な分画を凍結乾燥することによって、表題の化合物を白色の粉末として得た（８ｍｇ，１７％）。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.02-1.14 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 5H), 1.80-1.87 (m, 4H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.43-3.51 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.99 (br s, 1H);m/z 354 (M+H)+。
【０２３３】
実施例６：シス−４−｛［５−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
【０２３４】
【化４６】
0005662803.tif 000047
【０２３５】
１．４−ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液１０ｍＬ中の中間体６−１（０．０２４３ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液と数滴の水とを４０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存した固体をＨＰＬＣ（酸性）で精製し、表題の化合物を乾燥したフィルムとして得た（８．７ｍｇ，４２％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 1.72-1.83 (m, 4H), 1.90-2.07 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H);m/z 371 (M+H)+。
【０２３６】
中間体６−１：ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−｛［５−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート
【０２３７】
【化４７】
0005662803.tif 000048
【０２３８】
この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の手法を用いて中間体６−２から合成した。精製により、表題の生成物を白色の固体として得た（２４．３ｍｇ，６８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.45 (s, 9H), 1.67-1.79 (m, 4H), 1.85-2.07 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 5.28 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H);m/z 427 (M+H)+。
【０２３９】
中間体６−２：６−（６−｛［シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸
【０２４０】
【化４８】
0005662803.tif 000049
【０２４１】
この化合物を、中間体１−３におけるものと類似の鈴木条件を用いて中間体６−３と中間体１−４とから合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（３６ｍｇ，４５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.44 (s, 9H), 1.67-1.79 (m, 4H), 1.84-2.05 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (s, 1H);m/z 428 (M+H)+。
【０２４２】
中間体６−３：ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート
【０２４３】
【化４９】
0005662803.tif 000050
【０２４４】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体６−４（０．１２４ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．１２１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ，ＣＡＳ７３１８３−３４−３）、および、酢酸カリウム（０．１３９ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を脱気して、Ｎ２下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１３ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を８５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製物を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。茶色がかった油を、ヘプタン中の５〜５０％のＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を乾燥したフィルムとして得た（７４ｍｇ，５２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.30 (s, 12H), 1.43 (s, 9H), 1.59-1.77 (m, 4H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.29 (m,1H), 5.25 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H)。
【０２４５】
中間体６−４：ｔｅｒｔ−ブチル シス−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボキシレート
【０２４６】
【化５０】
0005662803.tif 000051
【０２４７】
１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．８９３ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ，ＣＡＳ３６８０５−９７−７）中の中間体６−５（０．２２４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波オーブンで１２０℃で４５分間加熱した。未精製物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（５〜７０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１２４ｍｇ，４６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.43 (s, 9H), 1.58-1.75 (m, 4H), 1.82-2.00 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H);m/z 357 (M+H)+。
【０２４８】
中間体６−５：シス−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸
【０２４９】
【化５１】
0005662803.tif 000052
【０２５０】
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（２．１４ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（１．３２ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で添加し、続いてそれを１０分間撹拌した。この懸濁液を冷却槽から取り出し、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．５３ｍＬ，１４．８７ｍｍｏｌ，ＣＡＳ７６６−１１−０）、続いてＤＭＡ（１０ｍＬ）を添加した。この反応液を１００℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭと２ＭのＨＣｌとを添加し、相分離させ、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残存した未精製物を、ヘプタン中の５〜７５％のＥｔＯＡｃ（１％ＨＯＡｃ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を固体として得た（１．８６ｇ，４２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.70 (t, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 4H), 2.49 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H);m/z 301 (M+H)+。
【０２５１】
実施例７：（シス−４−｛［５−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）酢酸
【０２５２】
【化５２】
0005662803.tif 000053
【０２５３】
この化合物を、実施例１で説明したものと類似の条件を用いて中間体７−１から合成して、表題の化合物を白色の固体として得た（１５ｍｇ，４２％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 1.51 (t, 2H), 1.61-1.75 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 2.05 (d, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H);m/z 385 (M+H)+。
【０２５４】
中間体７−１：ｔｅｒｔ−ブチル （シス−４−｛［５−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）アセタート
【０２５５】
【化５３】
0005662803.tif 000054
【０２５６】
この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体７−２から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（４２ｍｇ，６６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.39-1.50 (m, 11H), 1.55-1.69 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.16 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.37 (d, 1H);m/z 441 (M+H)+。
【０２５７】
中間体７−２：６−（６−｛［シス−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸
【０２５８】
【化５４】
0005662803.tif 000055
【０２５９】
この化合物を、中間体１−３で説明したものと類似の条件を用いて中間体７−３および中間体１−４から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（６４ｍｇ，４４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.38-1.51 (m, 11H), 1.56-1.69 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 2.03 (d, 2H), 2.17 (d, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.94 (s, 1H);m/z 442 (M+H)+。
【０２６０】
中間体７−３：ｔｅｒｔ−ブチル （シス−４−｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロヘキシル）アセタート
【０２６１】
【化５５】
0005662803.tif 000056
【０２６２】
この化合物を、中間体６−３で説明したものと類似の条件を用いて中間体７−４から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．１４９ｇ，４３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.43 (s, 12H), 1.39-1.50 (m, 11H), 1.53-1.67 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 2.16 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H)。
【０２６３】
中間体７−４：ｔｅｒｔ−ブチル ｛シス−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセタート
【０２６４】
【化５６】
0005662803.tif 000057
【０２６５】
この化合物を、中間体６−４で説明したものと類似の条件を用いて中間体７−５から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．３０３ｇ，４３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.35-1.46 (m, 11H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (d, 2H), 2.14 (d, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H);m/z 372 (M+H)+。
【０２６６】
中間体７−５：｛シス−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］シクロヘキシル｝酢酸
【０２６７】
【化５７】
0005662803.tif 000058
【０２６８】
この化合物を、中間体６−５で説明したものと類似の条件を用いて中間体７−６から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（１．２８７ｇ，６８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.44-1.52 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 2.31 (d, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H);m/z 316 (M+H)+。
【０２６９】
中間体７−６：（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸
【０２７０】
【化５８】
0005662803.tif 000059
【０２７１】
この化合物を、中間体１−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体７−７から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．９４３ｇ，１００％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 1.39-1.60 (m, 6H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.10 (d, 2H), 3.85 (m, 1H)。
【０２７２】
中間体７−７：メチル（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセタート
【０２７３】
【化５９】
0005662803.tif 000060
【０２７４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシフェニルアセタート（１０．０１ｇ，６０．２ｍｍｏｌ，ＣＡＳ１４１９９−１５−６）、ロジウム（アルミナ上に５％）（０．０７３ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を８ｂａｒで水素化した。未精製物を、セライトを通過させてろ過し、減圧下で濃縮した。残存した無色の油を、イソヘキサンとＥｔＯＡｃに溶解させ、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０〜５０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題のシス化合物を無色の油として得た（４．３１ｇ，４２％）。トランスおよびシス異性体両方のＮＭＲ解析を比較して、それに続く工程で正しい異性体が用いられたことを確認した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.40-1.48 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.24 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.97 (s, 1H)。
【０２７５】
実施例８：（トランス−４−｛４−［６−カルバモイル−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
【０２７６】
【化６０】
0005662803.tif 000061
【０２７７】
この化合物を、実施例１で説明したものと類似の条件を用いて中間体８−１から合成し、表題の化合物を得た（３．８ｍｇ，３１％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 1.17-1.30 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.24 (d, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.79 (t, 1H);m/z 404 (M+H)+。
【０２７８】
中間体８−１：ｔｅｒｔ−ブチル （トランス−４−｛４−［６−カルバモイル−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセタート
【０２７９】
【化６１】
0005662803.tif 000062
【０２８０】
この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体８−２から合成し、表題の化合物を得た（１１ｍｇ，４４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.14-1.24 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.97 (t, 1H);m/z 460 (M+H)+。
【０２８１】
中間体８−２：６−｛４−［トランス−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３−（ジフルオロメチル）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸
【０２８２】
【化６２】
0005662803.tif 000063
【０２８３】
この化合物を、中間体１−３で説明したものと類似の条件を用いて中間体８−３から合成し、表題の化合物を得た（２５ｍｇ，４４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.14-1.25 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 5H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 7.35-7.60 (m, 4H), 7.83 (t, 1H);m/z 461 (M+H)+。
【０２８４】
中間体８−３：エチル ６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート
【０２８５】
【化６３】
0005662803.tif 000064
【０２８６】
この化合物を、中間体９−３で説明したものと類似の手法を用いて中間体８−４から合成し、表題の化合物を得た（３６ｍｇ，３７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.45 (t, 3H), 2.83 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.24 (t, J= 55Hz, 1H);m/z 295 (M+H)+。
【０２８７】
中間体８−４：エチル ３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート
【０２８８】
【化６４】
0005662803.tif 000065
【０２８９】
この化合物を、中間体１−５で説明したものと類似の手法を用いて中間体８−５から合成した。環化した中間生成物を、マイクロ波オーブンでＨＯＡｃ中のＰｄ／Ｃと共に１２０℃で２０分間加熱することによって酸化し、表題の化合物を得た（２８０ｍｇ，３８．６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.46 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.36 (t, 1H, J= 56Hz);m/z 233 (M+H)+。
【０２９０】
中間体８−５：エチル ２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アラニル］アミノ｝−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート
【０２９１】
【化６５】
0005662803.tif 000066
【０２９２】
この化合物を、中間体１−６で説明したものと類似の手法を用いて中間体８−６から合成した。未精製物を次の工程に直接用いた。
中間体８−６：エチル ２−ジアゾ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート
【０２９３】
【化６６】
0005662803.tif 000067
【０２９４】
この化合物を、中間体１−７で説明したものと類似の条件を用いて４，４−ジフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（ＣＡＳ３５２−２４−９）とポリマーに結合したトシルアジドとから合成した。未精製物を次の工程に直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 6.59 (t, J = 56Hz, 1H)。
【０２９５】
実施例９：｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
【０２９６】
【化６７】
0005662803.tif 000068
【０２９７】
この化合物を、実施例１で説明したものと類似の条件を用いて中間体９−１から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（５ｍｇ，２９％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 1.17 (q, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.52 (q, 2H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.92 (d, 4H), 2.22 (d, 2H), 2.52 (t, 1H), 2.88 (q, 2H), 2.9 (s, 3H), 6.12 (br s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.80 (br s, 1H);m/z 382 (M+H)+。
【０２９８】
中間体９−１：ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−エチル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセタート
【０２９９】
【化６８】
0005662803.tif 000069
【０３００】
この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体９−２から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（２０ｍｇ，３０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.18 (q, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.94 (t, 4H), 2.16 (d, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.93 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 5.65 (br s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.80 (s, 1H);m/z 438 (M+H)+。
【０３０１】
中間体９−２：６−｛４−［トランス−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−エチル−３−メチルピラジン−２−カルボン酸
【０３０２】
【化６９】
0005662803.tif 000070
【０３０３】
この化合物を、中間体１−２で説明したものと類似の類似の鈴木条件を用いて中間体９−３と中間体Ｄとから合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（６５．７ｍｇ，６７％収率）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.14-1.23 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.55 (q, 2H), 1.78-1.98 (m, 6H), 2.17 (d, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.93-3.01 (m, 5H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H);m/z 439 (M+H)+。
【０３０４】
中間体９−３：エチル ６−ブロモ−５−エチル−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート
【０３０５】
【化７０】
0005662803.tif 000071
【０３０６】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＰＯＢｒ３（０．３０７ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ，ＣＡＳ７７８９−５９−５）の溶液に、中間体９−４（０．１６０ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１９時間加熱した。この反応を室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３を慎重に添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残存した未精製物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０〜２５％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（６０．４ｍｇ，２９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.30 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.98 (q, 2H), 4.43 (q, 2H)。
【０３０７】
中間体９−４：エチル ５−エチル−３−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート
【０３０８】
【化７１】
0005662803.tif 000072
【０３０９】
この化合物を、中間体１−５で説明したものと類似の条件を用いて中間体９−５から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（１６０ｍｇ，２１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.23 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 4.40 (q, 2H)。
【０３１０】
中間体９−５：エチル ２−（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−３−オキソブタノエート
【０３１１】
【化７２】
0005662803.tif 000073
【０３１２】
この化合物を、中間体１−６のものと類似の条件を用いて中間体９−６と中間体１−７とから合成した。未精製の残留物を次の工程に直接用いた。
中間体９−６：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−カルバモイルプロピル］カルバメート
【０３１３】
【化７３】
0005662803.tif 000074
【０３１４】
−２０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（１．０１ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１．１０ｍＬ，９．９９ｍｍｏｌ）、および、イソブチルクロロホルメート（１．３０ｍＬ，９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を−２０℃で１０分間撹拌した。沈殿をろ過によって除去した。２６％ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．３９ｍＬ，９．９９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を−２０℃で３時間撹拌した。真空中で体積を減少させ、ヘキサンを添加した。２〜３分間後に白色の沈殿が形成された。フィルターで沈殿を回収し、追加のヘキサンで洗浄した。沈殿をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶化し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．８１１ｇ，８０％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 0.96 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 3.93 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H)。
【０３１５】
実施例１０：｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−５−エチル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
【０３１６】
【化７４】
0005662803.tif 000075
【０３１７】
この化合物を、実施例１で説明したものと類似の条件を用いて中間体１０−１から合成して、表題の化合物を得た（１３ｍｇ，９５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.19-1.30 (2H, m), 1.36 (3H, t), 1.52-1.65 (2H, m), 1.84-2.04 (5H, m), 2.35 (2H, d), 2.54-2.64 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.39 (2H, q), 7.29 (1H, s), 7.36 (2H, m), 7.52 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.50 (1H, br s);m/z 382 (M+H)+。
【０３１８】
中間体１０−１：ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−５−エチル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセタート
【０３１９】
【化７５】
0005662803.tif 000076
【０３２０】
この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の手法を用いて中間体１０−２から合成して、表題の化合物を得た（１５ｍｇ，５０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.13-1.25 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 5.48 (br s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.81 (br s, 1H);m/z 438 (M+H)+。
【０３２１】
中間体１０−２：６−｛４−［トランス−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−３−エチル−５−メチルピラジン−２−カルボン酸
【０３２２】
【化７６】
0005662803.tif 000077
【０３２３】
この化合物を、中間体１−３で説明したものと類似の鈴木条件を用いて中間体１０−３と中間体Ｄとから合成した。精製により、表題の生成物を得た（３０ｍｇ，６２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.13-1.25 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 11.21 (br s, 1H);m/z 439 (M+H)+。
【０３２４】
中間体１０−３：エチル ６−ブロモ−３−エチル−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート
【０３２５】
【化７７】
0005662803.tif 000078
【０３２６】
この化合物を、中間体９−３で説明したものと類似のプロトコールを用いて中間体１０−４から合成して、表題の化合物を得た（３０ｍｇ，８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.30 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.06 (q, 2H), 4.45 (q, 2H);m/z 275 (M+H)+。
【０３２７】
中間体１０−４：エチル ３−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート
【０３２８】
【化７８】
0005662803.tif 000079
【０３２９】
この化合物を、中間体１−５で説明したものと類似のプロトコールを用いて中間体１０−５から合成した。精製により、表題の化合物を明るい黄色の油として得た（０．３４０ｇ，６７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.23 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.44 (q, 2H), 9.20 (br s, 1H);m/z 211 (M+H)+。
【０３３０】
中間体１０−５：エチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アラニル−３−オキソノルバリネート
【０３３１】
【化７９】
0005662803.tif 000080
【０３３２】
この化合物を、中間体１−６で説明したものと類似の条件を用いて中間体１０−６から合成した。粗生成物（１ｇ，４６％）を次の工程に直接用いた。m/z 331(M+H)+。
中間体１０−６：エチル ２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート
【０３３３】
【化８０】
0005662803.tif 000081
【０３３４】
この化合物を、中間体１−７で説明したものと類似のプロトコールを用いてエチルプロピオニルアセタート（ＣＡＳ４９４９−４４−４）、および、ポリマーに結合したトシルアジドから合成した。粗生成物（０．９ｇ，９５％）を次の工程に直接用いた。
【０３３５】
実施例１１：｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
【０３３６】
【化８１】
0005662803.tif 000082
【０３３７】
この化合物を、実施例１で説明したものと類似の条件を用いて中間体１１−１から合成して、表題の化合物を得た（１６ｍｇ，５３％）。
1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 1.15-1.25 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.83-2.00 (m, 5H), 2.26 (d, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 9.18 (s, 1H);m/z 354 (M+H)+。
【０３３８】
中間体１１−１：ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセタート
【０３３９】
【化８２】
0005662803.tif 000083
【０３４０】
この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体１１−２から合成した。未精製物を次の工程に直接用いた。m/z 410(M+H)+。
中間体１１−２：６−｛４−［トランス−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−メチルピラジン−２−カルボン酸
【０３４１】
【化８３】
0005662803.tif 000084
【０３４２】
この化合物を、中間体１−３で説明したものと類似の鈴木条件を用いて中間体１１−３と中間体Ｄとから合成した。精製により、表題の化合物を得た（４１０ｍｇ，６６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.15-1.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 5H), 2.19 (d, 2H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 9.26 (s, 1H);m/z 411 (M+H)+。
【０３４３】
中間体１１−３：メチル ６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート
【０３４４】
【化８４】
0005662803.tif 000085
【０３４５】
この化合物を、中間体９−３で説明したものと類似の条件を用いて中間体１１−４から合成し、表題の化合物を得た（０．４９３ｍｇ，５４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.78 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 9.10 (s, 1H);m/z 233 (M+H)+。
【０３４６】
中間体１１−４：メチル ５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート
【０３４７】
【化８５】
0005662803.tif 000086
【０３４８】
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の中間体１１−５（０．９８ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマーに結合した三酸化硫黄（７．３ｇ，３当量，ＣＡＳ２６４１２−８７−３）を添加した。この混合物を室温で４日間撹拌した。このポリマーをろ過して除き、ＤＣＭで洗浄した。ろ液の濃縮により、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．８ｇ，８０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.56 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.94 (s, 1H);m/z 169 (M+H)+。
【０３４９】
中間体１１−５：メチル ５−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボキシレート
【０３５０】
【化８６】
0005662803.tif 000087
【０３５１】
Ｎ２下で、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の中間体１１−６（３．０ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３５ｇ）とギ酸アンモニウム（２．４３ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）とを添加した。この溶液を室温で９０分間撹拌した。アルコールを真空中で除去し、黒色の残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、セライトを通過させてろ過した。ろ液の濃縮により、表題の化合物を得た（１．２ｇ，８０％）。m/z 171(M+H)+。
【０３５２】
中間体１１−６：エチル Ｎ−［（１Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−アラニネート
【０３５３】
【化８７】
0005662803.tif 000088
【０３５４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１１−７（０．４５０ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．１７９、１．１７ｍｍｏｌ，ＣＡＳ１１１５−５９−９）、および、ＴＥＡ（０．３３ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。残留物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器を通過させて乾燥させ、濃縮した。未精製の残留物を、溶出液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ（３０〜５０％）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物の分画を濃縮し、表題の化合物を無色の油として得た（２３０ｍｇ，８５％）。
1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 1.24-1.33 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.75 (br s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H);m/z 351 (M+H)+。
【０３５５】
中間体１１−７：メチル （２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝アクリラート
【０３５６】
【化８８】
0005662803.tif 000089
【０３５７】
予め冷却した（−３０℃）ＤＭＦ：ＤＭＳＯ（１：１，２００ｍＬ）の溶液に、窒素下で、ＴｓＣｌ（７６．３ｇ，０．４ｍｏｌ）を３０分間にわたり少量ずつ添加した。注意：この反応は極めて高い発熱性を有することから、慎重な温度制御が必須である。この溶液を−１０℃で１０分間撹拌し、続いて再度−３０℃に戻した。ＤＭＦ中のｃｂｚ−Ｌ−セリンメチルエステル（２０．３ｇ，０．０８ｍｏｌ，ＣＡＳ１６７６−８１−９）の溶液を一滴ずつ添加し、再度慎重な温度制御を行った。−３０℃で１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１１０ｍＬ，０．７９ｍｏｌ）を添加し、この反応をゆっくり０℃にし、この温度で２時間維持した。この反応を、氷水の添加によってクエンチした。この溶液を３×ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインと水で十分に洗浄した。乾燥および蒸発により、生成物を黄色の油として得た（３０ｇ，９４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.47 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.01 (br s, 1H), 7.32-7.41 (m, 7H), 7.48 (s, 1H), 7.84 (d, 2H);m/z 406 (M+H)+。
【０３５８】
実施例１２：（トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボノチオイル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
【０３５９】
【化８９】
0005662803.tif 000090
【０３６０】
この化合物を、実施例１での手法と類似の手法を用いて中間体１２−１から合成し、表題の化合物を得た（４６ｍｇ，１００％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.20-1.34 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 2.0 (d, 4H), 2.37 (d, 2H), 2.60 (t, 1H), 2.78 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.67 (s, 1H);m/z 370 (M+H)+。
【０３６１】
中間体１２−１：ｔｅｒｔ−ブチル （トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボノチオイル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセタート
【０３６２】
【化９０】
0005662803.tif 000091
【０３６３】
トルエン：ＴＨＦ（３：１ｍＬ）中の実施例１１（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、および、ローソン試薬（３９．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩加熱した。追加の量（０．５当量）のローソン試薬の溶液を添加し、それに続いてさらに１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、溶出液として石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１０〜３０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得たをわずかに黄色がかった粉末として得た（３７ｍｇ，８９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.12-1.25 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.93 (t, 4H), 2.15 (d, 2H), 2.54 (t, 1H), 2.70 (s, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H);m/z 426 (M+H)+。
【０３６４】
実施例１３：｛トランス−４−［４−（６−カルバモイルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
【０３６５】
【化９１】
0005662803.tif 000092
【０３６６】
この化合物を、実施例１で説明したものと類似の手法を用いて中間体１３−１から合成し、表題の化合物を得た（０．５ｇ，９５％）。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.08-1.19 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 5H), 2.15 (d, 2H), 2.52-2.58 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.40 (s, 1H);m/z 340 (M+H)+。
【０３６７】
中間体１３−１：ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［４−（６−カルバモイルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセタート
【０３６８】
【化９２】
0005662803.tif 000093
【０３６９】
この化合物を、中間体１−３で説明したものと類似の鈴木条件を用いて中間体１３−２と中間体Ｄとから合成した。それにより、表題の化合物を明るい黄色の固体として得た（５７０ｍｇ，４５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.14-1.24 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 5.67 (br s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H);m/z 396 (M+H)+。
【０３７０】
中間体１３−２：６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
【０３７１】
【化９３】
0005662803.tif 000094
【０３７２】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６−クロロ−ピラジンカルボン酸（２．００ｇ，１２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に冷却した。ＮＭＰ（２．７７ｍＬ，２５．２３ｍｍｏｌ）、および、イソブチルクロロホルメート（３．２７ｍＬ，２５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間そのままにして温度を−２０℃にし、続いてＮＨ４ＯＨを添加した。沈殿が迅速に形成され、１５分間後にそれをろ過して、水で洗浄した。ＥｔＯＨから結晶化することによって、表題の化合物を薄茶色の針状物質として得た（６７０ｍｇ，３４％）。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 7.93 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.12 (s, 1H)。
【０３７３】
実施例１４：６−｛４−［トランス−４−（２−アミノ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド
【０３７４】
【化９４】
0005662803.tif 000095
【０３７５】
この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の条件を用いて実施例１３から合成した。水を用いたワークアップにより低い収量を得たが（４ｍｇ，１０％）、これは、ここでは推奨されない。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.05-1.17 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 5H), 1.99 (d, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.39 (s, 1H);m/z 339 (M+H)+。
【０３７６】
実施例１５：６−｛４−［トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド
【０３７７】
【化９５】
0005662803.tif 000096
【０３７８】
この化合物を、実施例５における条件と類似の条件を用いて実施例１３から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（３ｍｇ，１１％）。
1H NMR (500MHz, THF)δ 1.11-1.21 (m, 2H), 1.47 (q, 2H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.90-1.98 (m, 4H), 2.55-2.64 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.95 (br s, 1H), 8.15 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 9.26 (s, 1H);m/z 326 (M+H)+。
【０３７９】
実施例１６：メチル Ｎ−（｛トランス−４−［４−（６−カルバモイルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニネート
【０３８０】
【化９６】
0005662803.tif 000097
【０３８１】
この化合物を、中間体１−１と類似の条件を用いて実施例１３とアルファ−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩とから合成した。精製により、表題の化合物を得た（４０ｍｇ，７６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.13-1.23 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.86-1.98 (m, 5H), 2.11 (d, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.71 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H);m/z 439 (M+H)+。
【０３８２】
実施例１７：Ｎ−（｛トランス−４−［４−（６−カルバモイルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−２−メチルアラニン
【０３８３】
【化９７】
0005662803.tif 000098
【０３８４】
実施例１６からのメチルエステルを、中間体１−２で説明したものと類似のプロトコールを用いてそれに対応する酸に加水分解し、表題の化合物を白色の固体として得た（２１ｍｇ，７２％）。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.04-1.14 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.69-1.85 (m, 5H), 1.99 (d, 2H), 2.48-2.57 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.42 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 12.0 (s, 1H);m/z 425 (M+H)+。
【０３８５】
実施例１８：３−カルバモイル−５−｛４−［トランス−４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル］フェニル｝ピラジン−２−アミニウムクロリド
【０３８６】
【化９８】
0005662803.tif 000099
【０３８７】
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１８−１（２６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．３１６ｍＬ）の溶液を一度に添加した。沈殿が形成された。水（１ｍＬ）を添加して、沈殿を溶解させた。この反応混合物をマイクロ波オーブンで１２０℃で加熱した。蒸発により、表題の化合物を黄色の固体として得た（２５．８ｍｇ，１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.05-1.20 (m, 2H), 1.48 (q, 2H), 1.66-1.87 (m, 5H), 2.14 (d, 2H), 2.50 (1H, DMSOに隠れている), 7.29 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.77 (s, 1H);m/z 355 (M+H-HCl)+。
【０３８８】
中間体１８−１：ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［４−（５−アミノ−６−カルバモイルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセタート
【０３８９】
【化９９】
0005662803.tif 000100
【０３９０】
この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の手法を用いて中間体１８−２から合成し、表題の化合物を白色〜黄色の粉末として得た（２６ｍｇ，２４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.08-1.32 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.16 (d, 2H), 2.52 (t, 1H), 5.46 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H);m/z 411 (M+H)+。
【０３９１】
中間体１８−２：３−アミノ−６−｛４−［トランス−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝ピラジン−２−カルボン酸
【０３９２】
【化１００】
0005662803.tif 000101
【０３９３】
この化合物を、中間体１−３で説明したものと類似の鈴木プロトコールを用いて、３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ６９６６−０１−４）と中間体Ｄとから合成した。未精製物を単離しなかった。m/z 412(M+H)+。
【０３９４】
実施例１９：３−カルバモイル−５−｛４−［トランス−４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル］フェニル｝ピリジニウムトリフルオロ酢酸塩
【０３９５】
【化１０１】
0005662803.tif 000102
【０３９６】
この化合物を、実施例１で説明したものと類似の手法を用いて中間体１９−１から合成した。蒸発により、表題の化合物を白色の粉末として得た（２２ｍｇ，６９％）。
1H NMR (600MHz, DMSO)δ 1.12 (2H, q), 1.50 (2H, q), 1.74 (1H, s), 1.82 (4H, d), 2.13 (2H, d), 2.51 (1H, t);m/z 339 (M+H-TFA)+。
【０３９７】
中間体１９−１：ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［４−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセタート
【０３９８】
【化１０２】
0005662803.tif 000103
【０３９９】
この化合物を、中間体１−１で説明したものと類似の類似の反応条件を用いて中間体１９−２から合成した。精製により、表題の化合物を白色の粉末として得た（４０ｍｇ，３７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.78-1.70 (13H, m), 1.83 (1H, s), 1.91 (4H, t), 2.15 (2H, d), 2.52 (1H, t), 5.68 (1H, s), 6.28 (1H, s), 7.33 (2H, d), 7.54 (2H, d), 8.39 (1H, t), 8.95 (1H, s), 8.99 (1H, s);m/z 395 (M+H)+。
【０４００】
中間体１９−２：５−｛４−［トランス−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝ニコチン酸
【０４０１】
【化１０３】
0005662803.tif 000104
【０４０２】
この化合物を、中間体１−３で説明したものと類似の鈴木プロトコールを用いて、５−ブロモニコチン酸（ＣＡＳ２０８２６−０４−４）と中間体Ｄとから合成した。精製により、表題の化合物を白色の固体として得た（２３０ｍｇ，７４％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 1.18 (2H, q), 1.44 (9H, s), 1.55 (2H, q), 1.81 (1H, s), 1.89 (4H, t), 2,14 (2H, d), 2.53 (1H, t), 7.34 (2H, d), 7.59 (2H, d), 8.50 (1H, t), 8.76 (1H, d), 8.97 (1H, d);m/z 396 (M+H)+。
【０４０３】
実施例２０：｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
【０４０４】
【化１０４】
0005662803.tif 000105
【０４０５】
この化合物を、実施例１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２０−１から合成し、表題の化合物を得た（１１ｍｇ，８５％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.02-1.18 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 2H), 1.62-1.82 (m, 5H), 2.08 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.49 (d, 3H), 7.81 (d, 2H), 7.86 (s, 1H);m/z 353 (M+H)+。
【０４０６】
中間体２０−１：ｔｅｒｔ−ブチル ｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセタート
【０４０７】
【化１０５】
0005662803.tif 000106
【０４０８】
この化合物を、中間体１−３でのものと類似の鈴木プロトコールを用いて中間体２０−２と中間体Ｄとから合成した。精製により、表題の生成物を得た（１５ｍｇ，２１％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.09-1.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.76-1.98 (m, 5H), 2.15 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.04 (d, 1H)。
【０４０９】
中間体２０−２：６−クロロ−５−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【０４１０】
【化１０６】
0005662803.tif 000107
【０４１１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２０−３（１１２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＲＯＰ（４５７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）で洗浄し、相分離器を通過させて乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶出液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を得た（８３ｍｇ，７４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.35 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.85-7.90 (m, 3H);m/z 171 (M+H)+。
【０４１２】
中間体２０−３：６−クロロ−５−メチルピリジン−２−カルボン酸
【０４１３】
【化１０７】
0005662803.tif 000108
【０４１４】
この化合物を、中間体１−２で説明したものと類似のプロトコールを用いてそれに対応するＭｅ−エステルから合成して、表題の化合物を得た（０．１１ｇ，８０％）；m/z 172(M+H)+。
【０４１５】
中間体２０−４：メチル ６−クロロ−５−メチルピリジン−２−カルボキシレート
【０４１６】
【化１０８】
0005662803.tif 000109
【０４１７】
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の中間体２０−５（１．６７ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。この反応混合物を、室温に冷却した後、氷水溶液に添加し、１ＭのＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器を通過させ、蒸発させた。粗生成物を、溶出液としてヘプタン中のＥｔＯＡｃ（１５％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を得た（０．７３ｇ，３９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.44 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.96 (d, 1H);m/z 186 (M+H)+。
【０４１８】
中間体２０−５：メチル ５−メチルピリジン−２−カルボキシレート１−オキシド
【０４１９】
【化１０９】
0005662803.tif 000110
【０４２０】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体２０−６（２．１１ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．７０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で５時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ２（１５ｍＬ）を添加し、この反応液を５分間撹拌した。２つの相を分離し、有機相を１ＭのＮａＨＣＯ３で洗浄し、相分離器を通過させ、蒸発させた。粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。m/z 168(M+H)+。
【０４２１】
中間体２０−６：メチル ５−メチルピリジン−２−カルボキシレート
【０４２２】
【化１１０】
0005662803.tif 000111
【０４２３】
ピリジン（１５ｍＬ）中の２，５−ジメチルピリジン（３．００ｇ，２８．０ｍｍｏｌ，ＣＡＳ５８９−９３−５）の溶液に、二酸化セレン（４．６６ｇ，４２．０ｍｍｏｌ，ＣＡＳ７４４６−０８−４）を添加した。この反応混合物を還流で一晩加熱した。室温に冷却した後に、固体をろ過して除き、水とピリジンで洗浄した（２×５ｍＬ／洗浄）。ろ液を蒸発させ、再び未精製物をメタノール（１００ｍＬ）中で回収した。硫酸（１．３４ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を還流で５時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却した後、２０％ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にした。メタノールを蒸発させて除去し、水を添加した（５０ｍＬ）。この混合物をＤＥＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、表題の化合物を薄茶色の油として得た（２．１１ｇ，５０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.40 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.54 (s, 1H)。
【０４２４】
実施例２１：４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【０４２５】
【化１１１】
0005662803.tif 000112
【０４２６】
粉末化した水酸化カリウム（２０４ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）を、４０℃、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体２１−１（４９３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）に一度に添加した。得られた懸濁液を４５℃で５時間撹拌し、濃い白色の沈殿の懸濁液がゆっくり形成された。酢酸（０．３４６ｍＬ，６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を数分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎクエン酸（５０ｍＬ）とに分配した。この懸濁液をろ過し、乾燥させ、望ましい生成物を白色の固体として得て（３００ｍｇ）、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を無色の油として得て、これをそのまま凝固させた。ろ液を分取用ＨＰＬＣ（ウォーターズ・Ｘブリッジ・プレップ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ）Ｃ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）で、溶出液として極性が徐々に減少する水（０．１％ギ酸を含む）とＭｅＣＮの混合物を用いて精製した。望ましい化合物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、上記固体と合わせ、表題の化合物を白色の固体として得た（３７６ｍｇ，８２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.84 (12H, s), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.46 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.98 (1H, s), 12.08 (1H, s);m/z 380 (M+H)+。
【０４２７】
中間体２１−１：エチル ４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【０４２８】
【化１１２】
0005662803.tif 000113
【０４２９】
ＤＭＥ（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の中間体２１−２（５２５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、中間体２１−４（２５４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、および、リン酸三カリウム（３４８ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、その後（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ付加物）（５６．２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で８０℃に加熱し、および、そのまま８０℃で２時間撹拌させた。この反応混合物を室温まで冷却し、続いて蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配し、セライトを通過させてろ過し、有機相を分離し、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（４９３ｍｇ，８９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.18 (3H, t), 1.85 (12H, s), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.05 (2H, q), 7.46 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.97 (1H, s);m/z 408 (M+H)+。
【０４３０】
中間体２１−２：エチル ４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【０４３１】
【化１１３】
0005662803.tif 000114
【０４３２】
脱気したＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の中間体２１−３（１．６６ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．２７２ｇ，１２．９６ｍｍｏｌ）、および、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２０７ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２０分間脱気した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ付加物）（０．２１２ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を脱気し、続いて窒素下で８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（１２５ｍＬ）に注ぎ入れ、この懸濁液をろ過し、固体を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１．０８０ｇ，６５．０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.25 (3H, t), 1.33 (12H, s), 1.84-1.93 (12H, m), 4.12 (2H, q), 7.33 (2H, d), 7.75 (2H, d);m/z (EI+)384M+。
【０４３３】
中間体２１−３：エチル ４−（４−ヨードフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート
【０４３４】
【化１１４】
0005662803.tif 000115
【０４３５】
［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（３．７８ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）、および、ヨウ素（１．０６１ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中のエチル ４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００７／０７１９６６で説明されている手順に従って製造された）（２．１６ｇ，８．３６ｍｍｏｌ，ＣＡＳ１０２０７−２６−８）の撹拌した溶液に添加した。。得られた溶液を周囲温度で９０分間撹拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄し、分離した、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、黄色の油を得て、これをそのまま凝固させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２．７８ｇ，８７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.24 (3H, t), 1.79-1.84 (6H, m), 1.88-1.93 (6H, m), 4.11 (2H, q), 7.05 (2H, d), 7.61 (2H, d);m/z 385 (M+H)+。
【０４３６】
中間体２１−４：６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【０４３７】
【化１１５】
0005662803.tif 000116
【０４３８】
中間体１−４（２２７ｇ，１０５７．５４ｍｍｏｌ）を、アンモニア（７ＮのＭｅＯＨ溶液）（１９５７ｍＬ，８９６３３．５９ｍｍｏｌ）中で周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、この懸濁液をろ過し、４０℃、真空中で表題の化合物を淡褐色の固体として得た（１８１ｇ，９２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.59 (3H, s), 2.67 (3H, s), 7.70 (1H, s), 7.99 (1H, s)
m/z 186 (M+H)+。
【０４３９】
実施例２２：２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
【０４４０】
【化１１６】
0005662803.tif 000117
【０４４１】
この化合物を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２２−１から合成して、表題の化合物を白色の固体として得た（２９２ｍｇ，７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.60-1.65 (6H, m), 1.80-1.84 (6H, m), 2.05 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.72 (3H, s), 7.45 (2H, d), 7.56 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s), 11.91 (1H, s);m/z 394 (M+H)+。
【０４４２】
中間体２２−１：メチル ２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート
【０４４３】
【化１１７】
0005662803.tif 000118
【０４４４】
この化合物を、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２１−４と中間体２２−２とから合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（３９２ｍｇ，９６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.57-1.63 (6H, m), 1.80-1.86 (6H, m), 2.15 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.58 (3H, s), 7.44 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s);m/z 408 (M+H)+。
【０４４５】
中間体２２−２：メチル ２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート
【０４４６】
【化１１８】
0005662803.tif 000119
【０４４７】
この化合物を、中間体２１−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体２２−３から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．７０１ｇ，５５．６％）。
1H NMR (400, CDCl3)δ 1.33 (12H, s), 1.62-1.66 (6H, m), 1.82-1.87 (6H, m), 2.16 (2H, s), 3.65 (3H, s), 7.32 (2H, d), 7.74 (2H, d);m/z (EI+)384M+。
【０４４８】
中間体２２−３：メチル ２−（４−（４−ヨードフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート
【０４４９】
【化１１９】
0005662803.tif 000120
【０４５０】
この化合物を、中間体２１−３で説明したものと類似の条件を用いてメチル ２−（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（ＷＯ２００７／０７１９６６で説明されている手順に従って製造、ＣＡＳ７０６３１−５８−２）から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（１．３２０ｇ，８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.62-1.66 (6H, m), 1.77-1.82 (6H, m), 2.16 (2H, s), 3.66 (3H, s), 7.05 (2H, d), 7.59 (2H, d);m/z (EI+)384M+。
【０４５１】
実施例２３：３−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］アダマンタン−１−カルボン酸
【０４５２】
【化１２０】
0005662803.tif 000121
【０４５３】
この化合物を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２３−１から合成した。ただし、７０分間後に、この反応混合物を冷却し、１Ｎクエン酸（１５ｍＬ）を添加し、沈殿をろ過によって回収し、１Ｎクエン酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（３６０ｍｇ，９０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.69-1.73 (2H, m), 1.84-1.89 (8H, m), 1.96 (2H, s), 2.17-2.19 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.74 (3H, s), 7.50 (2H, d), 7.59 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.98 (1H, s), 12.07 (1H, s);m/z 406 (M+H)+。
【０４５４】
中間体２３−１：メチル ３−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］アダマンタン−１−カルボキシレート
【０４５５】
【化１２１】
0005662803.tif 000122
【０４５６】
この化合物を、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２１−４と中間体２３−２とから合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（４１２ｍｇ，７４．３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.70-1.73 (2H, m), 1.85-1.91 (8H, m), 1.98 (2H, s), 2.18-2.20 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.60 (3H, s), 7.49 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.97 (1H, s);m/z 420 (M+H)+。
【０４５７】
中間体２３−２：メチル ３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アダマンタン−１−カルボキシレート
【０４５８】
【化１２２】
0005662803.tif 000123
【０４５９】
この化合物を、中間体２１−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体２３−３から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（１．７５８ｇ，６３．９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.33 (12H, s), 1.73-1.75 (2H, m), 1.88-1.95 (8H, m), 2.05 (2H, s), 2.21-2.25 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.77 (2H, d);m/z 396 (EI+)M+。
【０４６０】
中間体２３−３：メチル ３−（４−ヨードフェニル）アダマンタン−１−カルボキシレート
【０４６１】
【化１２３】
0005662803.tif 000124
【０４６２】
この化合物を、中間体２１−３で説明したものと類似の条件を用いて中間体２３−４から合成し、表題の化合物を無色の油として得た（２．７５ｇ，８８％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.72-1.74 (2H, m), 1.89-1.95 (8H, m), 1.99 (2H, s), 2.22-2.24 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.11 (2H, d), 7.63 (2H, d);m/z 396 (EI+)M+。
【０４６３】
中間体２３−４：メチル ３−フェニルアダマンタン−１−カルボキシレート
【０４６４】
【化１２４】
0005662803.tif 000125
【０４６５】
トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍヘキサン溶液（８．１５ｍＬ，１６．３１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）、および、メタノール（１０ｍＬ）中の３−フェニル−１−アダマンタンカルボン酸（２．０９ｇ，８．１５ｍｍｏｌ，ＣＡＳ３７５８９−２２−３）の撹拌した溶液に２分にわたり一滴ずつ添加した。得られた溶液を周囲温度で６０分間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を無色の油として得た（２．１４０ｇ，９７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.73-1.75 (2H, m), 1.90-1.93 (8H, m), 2.04 (2H, s), 2.22-2.25 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.17-7.21 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m);m/z 270 (EI+)M+。
【０４６６】
実施例２４：２−［３−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］−１−アダマンチル］酢酸
【０４６７】
【化１２５】
0005662803.tif 000126
【０４６８】
この化合物を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２４−１から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（１２６ｍｇ，６２．０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.62-1.71 (6H, m), 1.75 (2H, s), 1.81-1.88 (4H, m), 2.07 (2H, s), 2.15 (2H, s), 2.59 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.47 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7.97 (1H, s), 11.89 (1H, s);m/z 420 (M+H)+。
【０４６９】
中間体２４−１：メチル ２−［３−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］−１−アダマンチル］アセタート
【０４７０】
【化１２６】
0005662803.tif 000127
【０４７１】
この化合物を、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２１−４と中間体２４−２とから合成し、表題の化合物を無色の油として得て（２１０ｍｇ，４８．４％）、これをそのまま凝固させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.60-1.70 (6H, m), 1.73 (2H, s), 1.81-1.89 (4H, m), 2.14-2.16 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.59 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.57 (3H, s), 7.47 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.97 (1H, s);m/z 434 (M+H)+。
【０４７２】
中間体２４−２：メチル ２−［３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−アダマンチル］アセタート
【０４７３】
【化１２７】
0005662803.tif 000128
【０４７４】
この化合物を、中間体２１−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体２４−３から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（１．２４０ｇ，７６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.33 (12H, s), 1.61-1.72 (6H, m), 1.75 (2H, s), 1.82-1.90 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.17-2.20 (4H, m), 3.64 (3H, s), 7.36 (2H, d), 7.77 (2H, d);m/z 410 (EI+)M+。
【０４７５】
中間体２４−３：メチル ２−［３−（４−ヨードフェニル）−１−アダマンチル］アセタート
【０４７６】
【化１２８】
0005662803.tif 000129
【０４７７】
この化合物を、中間体２１−３で説明したものと類似の条件を用いてメチル ２−（３−フェニル−１−アダマンチル）アセタート（ＣＡＳ１７５７２１−５７−０、ＷＯ２００７／０７１９６６で説明されている手順に従って製造された）から合成して、表題の化合物を黄色の油として得て（１．６８０ｇ，８１％）、これをそのまま凝固させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.62-1.71 (8H, m), 1.78-1.84 (4H, m), 2.16 (2H, s), 2.17-2.20 (2H, m), 3.65 (3H, s), 7.09 (2H, d), 7.62 (2H, d);m/z 410 (EI+)M+。
【０４７８】
実施例２５：３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）プロパン酸
【０４７９】
【化１２９】
0005662803.tif 000130
【０４８０】
この化合物を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２５−１から合成した。ただし粗生成物を、沸騰したＥｔＯＨ（−１０ｍＬ）からの結晶化によって精製し、表題の化合物を薄い赤色の固体として得た（１８０ｍｇ，６５．３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.02-1.11 (2H, m), 1.27-1.36 (1H, m), 1.43-1.53 (4H, m), 1.81-1.87 (4H, m), 2.25 (2H, t), 2.51-2.55 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.35 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s), 11.97 (1H, s);m/z 382 (M+H)+。
【０４８１】
中間体２５−１：メチル ３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）プロパノアート
【０４８２】
【化１３０】
0005662803.tif 000131
【０４８３】
アセトニトリル（４．３４５ｍＬ）を、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム二塩化物（５７．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に添加し、室温で５分間撹拌し、その後、炭酸カリウム（５４０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）、水（４．３５ｍＬ）、および、中間体２５−２（７２８ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに５分間経過した後、中間体２１−４（３６４ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃に５時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配し、この混合物をセライトを通過させてろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を赤茶色の固体として得た（２８６ｍｇ，３７．０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.02-1.13 (3H, m), 1.26-1.37 (1H, m), 1.42-1.53 (4H, m), 1.80-1.88 (4H, m), 2.35 (2H, t), 2.58 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.59 (3H, s), 7.34 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.96 (1H, s);m/z 396 (M+H)+。
【０４８４】
中間体２５−２：メチル ３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）プロパノアート
【０４８５】
【化１３１】
0005662803.tif 000132
【０４８６】
ジオキサン（８５ｍＬ）中の中間体２５−３（４．４０ｇ，１１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間脱気した。酢酸カリウム（３．２８ｇ，３３．４７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．１２ｇ，１２．２７ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ付加物）（０．５５１ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、および、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３７５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８５℃、窒素下で１７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、続いてこの混合物をセライトを通過させてろ過した。ろ液を飽和ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２．６８ｇ，６４．５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.02-1.13 (2H, m), 1.31-1.33 (1H, m), 1.33 (12H, s), 1.40-1.52 (2H, m), 1.59 (2H, q), 1.84-1.92 (4H, m), 2.36 (2H, t), 2.43-2.52 (1H, m), 3.68 (3H, s), 7.21 (2H, d), 7.73 (2H, d);m/z 372 (EI+)M+。
【０４８７】
中間体２５−３：メチル ３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−シクロヘキシル）プロパノアート
【０４８８】
【化１３２】
0005662803.tif 000133
【０４８９】
トリエチルアミン（２．５９ｍＬ，１８．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の中間体２５−４（３．２７ｇ，１２．４６ｍｍｏｌ）、および、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５６ｍＬ，１５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、窒素下で５分にわたり０℃に冷却した。得られた赤色の溶液を０℃で２時間撹拌し、続いて一晩そのままにして周囲温度にした。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、連続的に水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色の油として得た（４．４２ｇ，９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.07-1.11 (2H, m), 1.29-1.35 (1H, m), 1.37-1.47 (2H, m), 1.58 (2H, q), 1.88-1.91 (4H, m), 2.36 (2H, t), 2.46-2.53 (1H, m), 3.68 (3H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m);m/z 394 (EI+)M+。
【０４９０】
中間体２５−４：メチル ３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）プロパノアート
【０４９１】
【化１３３】
0005662803.tif 000134
【０４９２】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体２５−５（３．８２ｇ，１５．３８ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）の溶液を７０℃で３時間撹拌し、一晩そのままにして周囲温度に冷却した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解させ、飽和ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（３．２７ｇ，８１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.01-1.12 (2H, m), 1.26-1.33 (1H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 1.58 (2H, q), 1.83-1.89 (4H, m), 2.36 (2H, t), 2.35-2.44 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.62 (1H, s), 6.73-6.77 (2H, m), 7.04-7.08 (2H, m);m/z 262 (EI+)M+。
【０４９３】
中間体２５−５：３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸
【０４９４】
【化１３４】
0005662803.tif 000135
【０４９５】
１，２−プロパンジオール（６５ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中の中間体２５−６（５．４９ｇ，１７．８６ｍｍｏｌ）、および、水酸化ナトリウム（１０．７１ｇ，２６７．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃に１時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、２ＭのＨＣｌでｐＨ２に調節し、この懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。これをイソヘキサン（１２０ｍＬ）中でスラリー化し、ろ過し、空気乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得て（３．８７ｇ，８６％）、これをそれ以上精製しないで用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 0.95-1.05 (2H, m), 1.16-1.39 (3H, m), 1.44 (2H, q), 1.73-1.79 (4H, m), 2.23 (2H, t), 2.29-2.38 (1H, m), 6.62-6.66 (2H, m), 6.98 (2H, d), 9.03 (1H, s), 11.92 (1H, s);m/z 247 (M-H)-。
【０４９６】
中間体２５−６：４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シアノエチル）シクロヘキシル）フェニルメタンスルホナート
【０４９７】
【化１３５】
0005662803.tif 000136
【０４９８】
シアン化ナトリウム（１．６６９ｇ，３４．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５３ｍＬ）中の中間体２５−７（８．５５ｇ，２２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌し、続いて周囲温度に冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、所望の生成物を得た。これにはそれでもＤＭＦが含まれていたので、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再溶解させ、飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の３０〜６０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（４．０８ｇ，５８．４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.06-1.16 (2H, m), 1.41-1.52 (3H, m), 1.54 (3H, s), 1.64 (2H, q), 1.89-1.95 (4H, m), 2.40 (2H, t), 2.47-2.53 (1H, m), 3.13 (3H, s), 7.18-7.24 (4H, m);m/z 307 (EI+)M+。
【０４９９】
中間体２５−７：４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）シクロヘキシル）フェニルメタンスルホナート
【０５００】
【化１３６】
0005662803.tif 000137
【０５０１】
塩化メタンスルホニル（６．５６ｍＬ，８４．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体２５−８（８．４７ｇ，３８．４５ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（１１．７９ｍＬ，８４．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の２０〜７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１３．８４ｇ，９６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 0.99-1.15 (2H, m), 1.32-1.51 (3H, m), 1.62 (2H, q), 1.75-1.87 (4H, m), 2.52-2.56 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.27 (3H, 3), 4.26 (1H, t), 7.22-7.26 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m);m/z 399 (M+Na)+。
【０５０２】
中間体２５−８：４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）フェノール
【０５０３】
【化１３７】
0005662803.tif 000138
【０５０４】
ＴＨＦ（８０ｍＬ，７９．７５ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２８０ｍＬ）中のメチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセタート（ＷＯ２００４／０４７７５５に従って製造された）（１２．３ｇ，４９．５３ｍｍｏｌ，ＣＡＳ７０１２３２−６７−９）の撹拌した溶液に、０℃、窒素下で一滴ずつ添加した。濃い懸濁液が形成されたため、この混合物を冷却槽から取り出し、周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃で冷却し、慎重に飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および、２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をセライトを通過させてろ過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、および、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、連続的に２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１０．３７ｇ，９５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 0.97-1.06 (2H, m), 1.29-1.42 (5H, m), 1.71-1.79 (4H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 4.27 (1H, t), 6.64 (2H, d), 6.98 (2H, d), 9.03 (1H, s);m/z 220 (EI+)M+。
【０５０５】
実施例２６：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０５０６】
【化１３８】
0005662803.tif 000139
【０５０７】
ＴＦＡ（６．０９８ｍＬ）中の中間体２６−１（５６１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３０分間そのままにした。この反応混合物を蒸発させ、残留物にエーテルを添加し、固体を得て、これを沸騰している無水ＥｔＯＨ（〜１０ｍＬ）から再結晶させることによって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２９３ｍｇ，５９．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.45-1.59 (4H, m), 1.93-2.00 (2H, m)2.08-2.10 (2H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.48-4.52 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.63-7.66 (1H, m), 7.86 (1H, d), 8.05 (1H, s), 12.10 (1H, s);m/z 404 (M+H)+。
【０５０８】
中間体２６−１：（１ｒ，４ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５０９】
【化１３９】
0005662803.tif 000140
【０５１０】
この化合物を、中間体２５−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２６−２から合成して、表題の化合物を黄色の固体として得た（５６１ｍｇ，７１．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.47 (9H, s), 1.54-1.65 (4H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 2.32-2.39 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.80 (3H, s), 4.53-4.60 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.12 (1H, s);m/z 460 (M+H)+。
【０５１１】
中間体２６−２：（１ｒ，４ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５１２】
【化１４０】
0005662803.tif 000141
【０５１３】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体２６−３から合成して、表題の化合物を無色の油として得て（４．２３ｇ，８８％）、これをそのまま凝固させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.33 (12H, s), 1.45 (9H, s), 1.55-1.62 (4H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.79 (1H, s);m/z 436 (EI+)M+。
【０５１４】
中間体２６−３：（１ｒ，４ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）シクロヘキサン−カルボキシレート
【０５１５】
【化１４１】
0005662803.tif 000142
【０５１６】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体２６−４（５．３ｇ，２６．４６ｍｍｏｌ，ＣＡＳ９３１１１０−７９−１）、４−ブロモ−２−クロロフェノール（６．５９ｇ，３１．７６ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（８．３３ｇ，３１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（５．７３ｍＬ，２９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を無色の油として得た（４．２７ｇ，４１．４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.37-1.53 (13H, m), 1.88-2.03 (4H, m), 2.23-2.28 (1H, m), 4.35-4.39 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.42-7.44 (1H, m), 7.63 (1H, d);HPLC tR= 3.65分。
【０５１７】
中間体２６−４：（１ｓ，４ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
【０５１８】
【化１４２】
0005662803.tif 000143
【０５１９】
トルエン（１６０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（５ｇ，３４．６８ｍｍｏｌ，ＣＡＳ３６８５−２２−１）の懸濁液に、９０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１６．６３ｍＬ，６９．３６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を９０℃で１時間撹拌した。続いて追加量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１６．６３ｍＬ，６９．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で３０分間撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した。さらなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１０ｍＬ）を１０分にわたり一滴ずつ添加し、この反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、続いて冷却した。この反応混合物を２ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて蒸発させ、表題の化合物を油として得た（５．３０ｇ，７６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.36-1.39 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.41-1.51 (6H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.19-2.25 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.32 (1H, d)。
【０５２０】
実施例２７：（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０５２１】
【化１４３】
0005662803.tif 000144
【０５２２】
この化合物を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２７−１から合成して、表題の化合物を白色の固体として得て（１８２ｍｇ，５０．８％）、これを沸騰している無水ＥｔＯＨ（約２ｍＬ）から結晶化した。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.67-1.74 (4H, m), 1.76-1.93 (4H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.77 (1H, brs), 7.28 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 8.05 (1H, s), 12.07 (1H, s);m/z 404 (M+H)+。
【０５２３】
中間体２７−１：（１ｓ，４ｓ）−メチル ４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５２４】
【化１４４】
0005662803.tif 000145
【０５２５】
この化合物を、中間体２５−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２７−２と中間体２１−４とから合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（３７１ｍｇ，４８．１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.68-1.75 (4H, m), 1.78-1.93 (4H, m), 2.52-2.54 (1H, m)2.60 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.76-4.79 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 8.05 (1H, s);m/z 418 (M+H)+。
【０５２６】
中間体２７−２：（１ｓ，４ｓ）−メチル ４−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５２７】
【化１４５】
0005662803.tif 000146
【０５２８】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体２７−３から合成して、表題の化合物を薄黄色の油として得て（４．７３ｇ，８５％）、これをそのまま凝固させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.33 (12H, s), 1.60-1.68 (2H, m), 1.74-1.81 (2H, m), 1.98-2.09 (4H, m), 2.37-2.44 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.57-4.60 (1H, m), 6.90 (1H, d), 7.60-7.62 (1H, m), 7.80 (1H, d);m/z 394 (EI+)M+。
【０５２９】
中間体２７−３：（１ｓ，４ｓ）−メチル ４−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【０５３０】
【化１４６】
0005662803.tif 000147
【０５３１】
この化合物を、中間体２６−３で説明したものと類似の条件を用いて（１ｒ，４ｒ）−メチル ４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（ＣＡＳ６１２５−５７−１）と４−ブロモ−２−クロロフェノールとから合成し、表題の化合物を無色の油として得た（４．８８ｇ，５５．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.62-1.86 (8H, m), 3.60 (3H, s), 4.66 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.42-7.45 (1H, m), 7.64 (1H, d)1つのCHが不明瞭であった;HPLC tR=2.99分。
【０５３２】
実施例２８：６−（（１ｒ，４ｓ）−４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−５’−イル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【０５３３】
【化１４７】
0005662803.tif 000148
【０５３４】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（６．２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の中間体２１−４（１９７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、中間体２８−１（４７３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、および、リン酸三カリウム（４４９ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した後、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４３．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で８０℃に加熱し、そのまま一晩５時間撹拌させた。この反応混合物を室温まで冷却し、続いて蒸発させた。残留物を２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（ウォーターズ・Ｘブリッジ・プレップＣ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）で、極性が徐々に減少する溶出液として水（０．１％ギ酸を含む）とＭｅＣＮの混合物を用いて精製した、所望の化合物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（５１．９ｍｇ，１１．７６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.23-1.38 (2H, m), 1.58-1.73 (6H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.04 (2H, t), 2.63 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.91 (2H, d), 2.97 (2H, t), 7.33 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.02 (1H, s);NHは観察されず;m/z 418 (M+H)+。
【０５３５】
中間体２８−１：３−（５−（（（１ｒ，４ｓ）−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパンニトリル
【０５３６】
【化１４８】
0005662803.tif 000149
【０５３７】
氷槽中のＴＨＦ（２５．４００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．４５３ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）、および、中間体２８−２（９００ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．１３３ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液を０℃で撹拌したままにし、２分後、アジドトリメチルシラン（０．８２０ｍＬ，６．１８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。周囲温度で１７時間経過した後、追加のトリフェニルホスフィン（１．４５３ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．１３３ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）、および、アジドトリメチルシラン（０．８２０ｍＬ，６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を周囲温度でさらに２４時間撹拌した。この反応混合物を氷槽中で冷却し、水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１６２ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、３０分後、水（１０ｍＬ）中の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（１２８５ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した（注意：ガス発生）。この反応混合物をさらに４５分間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（２００ｍＬおよび１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。混合した分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物をクリーム色の固体として得た（４８７ｍｇ，５１．１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.20-1.38 (14H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.53-1.70 (4H, m), 1.83-1.97 (3H, m), 2.82 (2H, t), 2.89 (2H, d), 3.18 (2H, t), 4.69 (2H, t), 7.16 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.49 (1H, s);m/z 448 (M+H)+。
【０５３８】
中間体２８−２：Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（（１ｒ，４ｓ）−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）アセトアミド
【０５３９】
【化１４９】
0005662803.tif 000150
【０５４０】
３−アミノプロピオニトリル（０．２１５ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体２８−３（７２５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．０２３ｍＬ，５．８７ｍｍｏｌ）、および、ＰｙＢＲＯＰ（１．３６９ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に再溶解させ、および、連続的に２ＭのＨＣｌ（７５ｍＬ）および飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の発泡体として得た（９００ｍｇ，１０９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.09-1.20 (2H, m), 1.27 (12H, s), 1.42-1.46 (2H, m), 1.53-1.67 (4H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.90 (2H, t), 2.03 (2H, d), 2.63 (2H, t), 2.81 (2H, t), 3.26-3.29 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.48 (1H, s), 8.16 (1H, t);m/z 423 (M+H)+。
【０５４１】
中間体２８−３：２−（（１ｒ，４ｓ）−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）酢酸
【０５４２】
【化１５０】
0005662803.tif 000151
【０５４３】
ＴＦＡ（１５．９０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５．９０ｍＬ）中の中間体２９−３（８０２ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、この反応混合物を蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させ、表題の化合物を白色の固体として得た（６７６ｍｇ，９７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.21-1.28 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.56-1.70 (4H, m), 1.76-1.82 (2H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 1.97 (2H, t), 2.31 (2H, d), 2.87 (2H, t), 7.15 (1H, d), 7.64-7.67 (2H, m);COOHは観察されず;m/z 370 (EI+)M+。
【０５４４】
実施例２９：Ｎ：２−（（１ｓ，４ｒ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）酢酸
【０５４５】
【化１５１】
0005662803.tif 000152
【０５４６】
ＴＦＡ（８ｍＬ）中の中間体２９−１（０．７４８ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で０．５時間そのままにした。この反応混合物を蒸発させて固体にした。粗生成物を、ＭｅＯＨから２回再結晶することによって精製し、表題の化合物をオフホワイト色の結晶質固体として得た（０．２０１ｇ，３０．７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.40-1.56 (4H, m), 1.66-1.80 (4H, m), 1.96 (2H, t), 2.03 (1H, br s), 2.39 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.89 (2H, t), 7.46-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.97 (1H, s), 11.99 (1H, s);m/z 394 (M+H)+。
【０５４７】
中間体２９−１：Ｎ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１ｓ，４ｒ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）アセタート
【０５４８】
【化１５２】
0005662803.tif 000153
【０５４９】
この化合物を、中間体２５−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２９−２から合成して、表題の化合物を固体として得たところ（０．７４８ｇ，５０．３％）、これは、他方のジアステレオ異性体との２：１混合物であった。m/z 450(M+H)+。
【０５５０】
中間体２９−２：Ｎ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１ｓ，４ｒ）−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）アセタート、および、
中間体２９−３：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１ｒ，４ｓ）−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）アセタート
【０５５１】
【化１５３】
0005662803.tif 000154
【０５５２】
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の中間体２９−４（５．４２ｇ，１２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、１０％（ｗ／ｗ）炭素担持パラジウム（１．４ｇ）を添加した。雰囲気を水素で交換し、この反応液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をろ過し、蒸発させて無色の油を得た。これをメタノール（約２０ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトンの槽中で冷却し、白色の固体を得た。この懸濁液を温め、続いて蒸発させ、粗生成物を白色の固体として得た。これを、ＤＣＭ（約２０ｍＬ）中に溶解させ、メタノール（約２０ｍＬ）を添加し、ドライアイス／アセトン槽中で冷却することによって再結晶化した。得られた懸濁液をろ過し、回収した固体を乾燥させ、中間体２９−３を白色の固体として得た（２．２９０ｇ，４２．１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.17-1.21 (2H, m), 1.26 (12H, s), 1.40 (9H, s), 1.44-1.67 (7H, m), 1.90 (2H, t), 2.13 (2H, d), 2.81 (2H, t), 7.18 (1H, d), 7.46-7.48 (2H, m)。
母液を蒸発させて、中間体２９−２を他方のジアステレオ異性体との２：１混合物として固体として得た（１．６１０ｇ，２９．６％）。
【０５５３】
中間体２９−４：Ｎ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イリデン）アセタート
【０５５４】
【化１５４】
0005662803.tif 000155
【０５５５】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体２９−５から合成して、表題の化合物を固体として得た（５．４２ｇ，６６．４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.28 (12H, t), 1.42 (8H, s), 1.60-1.73 (4H, m), 2.04-2.13 (3H, m), 2.26 (1H, d), 2.31-2.36 (1H, m), 2.87 (2H, t), 3.66 (1H, d), 5.60 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.45-7.47 (1H, m), 7.50 (1H, s)1つのプロトンが不明瞭であった;m/z 423 (M-H)-。
【０５５６】
中間体２９−５：Ｎ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イリデン）アセタート
【０５５７】
【化１５５】
0005662803.tif 000156
【０５５８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセタート（８．８０ｍＬ，３７．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ｗ／ｗ水素化ナトリウム（１．４９８ｇ，３７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−オン（ＷＯ２００４／０４７７５５で説明されている手順に従って製造された、ＣＡＳ７０１２３２−８９−５）（８．７１６ｇ，３１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を室温で１時間続けた。この反応混合物を、飽和ブライン（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を茶色の油として得た（１３．６６ｇ）。その粗油をイソヘキサンで粉砕して固体を得て、これをろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（４．８４ｇ，４１％）。ろ液から表題の化合物の２回目の収量を得た（２．４２ｇ，２１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.42 (9H, s), 1.59-1.69 (4H, m), 2.05-2.12 (3H, m), 2.24-2.35 (2H, m), 2.88 (2H, t), 3.66 (1H, d), 5.60 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.27-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, t)。
【０５５９】
実施例３０：２−（（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）酢酸
【０５６０】
【化１５６】
0005662803.tif 000157
【０５６１】
ＴＦＡ（１２ｍＬ）中の中間体３０−１（１．１６ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間そのままにした。この反応混合物を蒸発させ、固体を得た。粗生成物を、ＭｅＯＨからの再結晶で精製し、表題の化合物を白色の結晶質固体として得た（０．６４８ｇ，６３．８％）。
1H NMR (300MHz, DMSO)δ 1.14-1.27 (2H, m), 1.51-1.80 (7H, m), 1.98 (2H, t), 2.17 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.90 (2H, t), 7.30 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.01 (1H, s), 12.05 (1H, s);m/z 394 (M+H)+。
【０５６２】
中間体３０−１：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−イル）アセタート
【０５６３】
【化１５７】
0005662803.tif 000158
【０５６４】
この化合物を、中間体２５−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２９−３から合成して、表題の化合物を固体として得た（１．２６０ｇ，８９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.20-1.23 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.51-1.69 (7H, m), 1.97 (2H, t), 2.14 (2H, d), 2.57 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.90 (2H, t), 7.29 (1H, d), 7.47-7.57 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.96 (1H, s);m/z 450 (M+H)+。
【０５６５】
実施例３１：（１ｒ，４ｓ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボン酸
【０５６６】
【化１５８】
0005662803.tif 000159
【０５６７】
ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３１−１（１８８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を１６時間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をエーテルでスラリー化し、続いてろ過して、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（１５８ｍｇ，９６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.48-1.73 (6H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.00 (2H, t), 2.28-2.36 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.91 (2H, t), 7.29 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.56 (3H, d), 7.98 (1H, s);m/z 380 (M+H)+。
【０５６８】
中間体３１−１：（１ｒ，４ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボキシレート
【０５６９】
【化１５９】
0005662803.tif 000160
【０５７０】
この化合物を、中間体２５−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体３１−２と中間体２１−４とから合成し、表題の化合物を固体として得た（１８８ｍｇ，３２．０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.40 (9H, s), 1.54-1.68 (6H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.02 (2H, t), 2.16-2.28 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.82-2.95 (5H, m), 5.40 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.72 (1H, s);m/z 436 (M+H)+。
【０５７１】
中間体３１−２：（１ｒ，４ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボキシレート
【０５７２】
【化１６０】
0005662803.tif 000161
【０５７３】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体３１−３から合成して、表題の化合物を白色の固体として得た（３．１３ｇ，７３．７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.26 (12H, s), 1.39 (19H, s), 1.50 (2H, d), 1.50-1.60 (6H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.93 (2H, t), 2.15-2.25 (1H, m), 2.81 (2H, t), 7.07 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.59 (1H, s)。
【０５７４】
中間体３１−３：（１ｒ，４ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボキシレート
【０５７５】
【化１６１】
0005662803.tif 000162
【０５７６】
ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の中間体３１−４（３．４７ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．４１１ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、および、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．７０ｇ，６７．３４ｍｍｏｌ）を添加した（泡立ち）。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、この反応液を３０分間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）、続いて飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜１０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を無色の油として得た（３．７６ｇ，９２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.46 (9H, s), 1.52-1.67 (6H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.86 (2H, t), 6.96 (1H, d), 7.28 (1H, dt), 7.32 (1H, d)。
【０５７７】
中間体３１−４：（１ｒ，４ｓ）−５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボン酸
【０５７８】
【化１６２】
0005662803.tif 000163
【０５７９】
オキソン（６．９８ｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の中間体３１−５（３．３３ｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、連続的に水（３×１５０ｍＬ）および飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、表題の化合物を得た（３．５１ｇ，１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.30-1.73 (6H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.83 (2H, t), 7.12 (1H, d), 7.31 (1H, dt), 7.36 (1H, t), 12.03 (1H, s);m/z 309M-H-。
【０５８０】
中間体３１−５：（１ｒ，４ｓ）−５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルバルデヒド、および、
中間体３１−６：（１ｓ，４ｒ）−５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルバルデヒド
【０５８１】
【化１６３】
0005662803.tif 000164
【０５８２】
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２０．７６ｇ，６０．５５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、窒素下で１０分にわたり、１，４−ジオキサン（１１３ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７９ｇ，６０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。得られた赤色の溶液を周囲温度で２時間撹拌し、続いて、１，４−ジオキサン（６３．４ｍＬ）中の５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−オン（ＷＯ２００４／０４７７５５で説明されている手順に従って製造された、ＣＡＳ７０１２３２−８９−５）（７．３５ｇ，２６．３３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１０分にわたり添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、続いて７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を、飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、黒色の油を得た。この粗油に、ＥｔＯＡｃとイソヘキサン（１：３、２００ｍＬ）を添加し、固体を得て、これをろ過によって回収し、ＥｔＯＡｃ、および、イソヘキサン（７５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、固形の残留物を得て、これを水中の９０％酢酸（２００ｍＬ，３４９３．６４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌し、この混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜１５％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、中間体３１−５（３．３３ｇ，４３．１％）と中間体３１−６（１．１７ｇ、１５％）とを無色のゴムとして得た。
中間体３１−５：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.36-1.67 (6H, m), 1.84-2.00 (4H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.80 (2H, t), 6.92 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.23 (1H, dd), 9.61 (1H, d);m/z (EI+)292M+。
中間体３１−６：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.35-1.60 (4H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.93 (2H, t), 2.09 (2H, dt), 2.37-2.44 (1H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 6.90 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.24 (1H, d), 9.72 (1H, s);m/z 292 (EI+)M+。
【０５８３】
実施例３２：（１ｓ，４ｒ）−５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボン酸
【０５８４】
【化１６４】
0005662803.tif 000165
【０５８５】
この化合物を、実施例３１で説明したものと類似の条件を用いて中間体３２−１から合成して、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（１７６ｍｇ，５９．９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.45 (2H, dd), 1.72 (3H, dd), 1.77 (1H, m), 1.96 (1H, s), 1.99 (3H, t), 2.58 (4H, s), 2.73 (3H, s), 2.90 (2H, t), 7.25 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.97 (1H, s);m/z 380 (M+H)+。
【０５８６】
中間体３２−１：（１ｓ，４ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボキシレート
【０５８７】
【化１６５】
0005662803.tif 000166
【０５８８】
この化合物を、中間体２５−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体３２−２と中間体２１−４とから合成し、表題の化合物を固体として得た（３４２ｍｇ，５８．２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.40-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.08 (4H, m), 2.45-2.51 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.85-2.93 (5H, m), 5.39 (1H, s), 7.26-7.35 (3H, m), 7.73 (1H, s);m/z 436 (M+H)+。
【０５８９】
中間体３２−２：（１ｓ，４ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボキシレート
【０５９０】
【化１６６】
0005662803.tif 000167
【０５９１】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体３２−３から合成して、表題の化合物を無色の油として得て（０．９３５ｇ，６２．３％）、これをそのまま凝固させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.32 (12H, s), 1.44-1.47 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.67-1.86 (4H, m), 1.96 (2H, t), 2.01-2.09 (2H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.67 (1H, s);m/z 412 (EI+)M+。
【０５９２】
中間体３２−３：（１ｓ，４ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボキシレート
【０５９３】
【化１６７】
0005662803.tif 000168
【０５９４】
この化合物を、中間体３１−３で説明したものと類似の条件を用いて中間体３２−４から合成して、表題の化合物を無色の油として得た（１．３３０ｇ，８９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.42-1.46 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.67-1.81 (4H, m), 1.96 (2H, t), 2.00-2.06 (2H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.85 (2H, t), 7.08 (1H, d), 7.26-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, s);m/z 364 (EI+)M+。
【０５９５】
中間体３２−４：（１ｓ，４ｒ）−５’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−４−カルボン酸
【０５９６】
【化１６８】
0005662803.tif 000169
【０５９７】
この化合物を、中間体３１−４で説明したものと類似の条件を用いて中間体３１−６から合成して、表題の化合物を固体として得た（１．２７ｇ、１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.35-1.44 (2H, m), 1.60-1.73 (4H, m), 1.85-2.00 (4H, m), 2.53 (1H, q), 2.82 (2H, t), 7.08 (1H, d), 7.30 (1H, dt), 7.37 (1H, t), 12.12 (1H, s);m/z 309 (M-H)-。
【０５９８】
実施例３３：２−（１−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）酢酸
【０５９９】
【化１６９】
0005662803.tif 000170
【０６００】
粉末化した水酸化カリウム（４４．５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の中間体３３−１（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に一度に添加した。得られた薄黄色の懸濁液を４０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の酢酸（０．０７３ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）でクエンチし、得られた溶液をさらに１０分間撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。得られた固体を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分配した。水層は、ｐＨ＝６を示した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。これを熱いＥｔＯＨ（６ｍＬ）から再結晶化し、黄色の固体を得て、これを酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で室温で乾燥させ、表題の化合物を黄色の固体として得た（４１．０ｍｇ，７０．２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.28 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.86 (1H, m), 2.15 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.76 (2H, d), 3.79 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.55 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.96 (1H, s);m/z 369 (M+H)+。
【０６０１】
中間体３３−１：エチル ２−（１−（４−（６−シアノ−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【０６０２】
【化１７０】
0005662803.tif 000171
【０６０３】
ピリジン（０．０５０ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３３−２（７８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、エチル２−（ピペリジン−４−イル）アセタート（７９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、および、酢酸銅（ＩＩ）（５６．０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）に一滴ずつ添加し、得られた青色の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、２０％ＥＤＴＡ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（５３．０ｍｇ，４５．４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.20 (5H, m), 1.69 (2H, d), 1.84 (1H, m), 2.22 (2H, m), 2.61 (6H, s), 2.71 (2H, m), 3.77 (2H, d), 4.02 (2H, m), 6.97 (2H, m), 7.47 (2H, m);m/z 379 (M+H)+。
【０６０４】
中間体３３−２：４−（６−シアノ−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルボロン酸
【０６０５】
【化１７１】
0005662803.tif 000172
【０６０６】
過ヨウ素酸ナトリウム（５．０２ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の中間体３３−３（２．６２ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）に一度に添加し、曇った懸濁液を室温で３０分間撹拌した。１ＭのＨＣｌ（５．４７ｍＬ，５．４７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を得た（１．９８０ｇ，１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.62 (3H, s), 2.70 (3H, s), 7.60 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.16 (2H, s);m/z 254 (M+H)+。
【０６０７】
中間体３３−３：３，５−ジメチル−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
【０６０８】
【化１７２】
0005662803.tif 000173
【０６０９】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体３３−４から合成して、表題の化合物を白色の結晶質固体として得た（７０．０ｍｇ，５０．４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.39 (12H, s), 2.68 (3H, s), 2.77 (3H, s), 7.73 (2H, d), 7.88 (2H, d);HPLC tR=2.85分。
【０６１０】
中間体３３−４：４−（６−シアノ−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホナート
【０６１１】
【化１７３】
0005662803.tif 000174
【０６１２】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２７．３ｍＬ，１６６．５７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＣＭ（４００ｍＬ）中の中間体３３−５（１０．１３ｇ，４１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に窒素下で２０分にわたり添加した。続いて得られたスラリーを、窒素雰囲気下で、一晩周囲温度に温めた。トリエチルアミン（４６．４ｍＬ，３３３．１４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり一滴ずつ添加し（氷槽で冷却して、５〜１０℃の温度を維持しながら）、得られた溶液を、３０℃、窒素下で３時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、連続的に水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜４０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色の油として得た（９．８７ｇ，６６．３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.68 (3H, s), 2.78 (3H, s), 7.74 (2H, d), 7.93 (2H, d);m/z=質量イオンは観察されず;HPLC tR=2.84分。
【０６１３】
中間体３３−５：６−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【０６１４】
【化１７４】
0005662803.tif 000175
【０６１５】
この化合物を、中間体２５−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体２１−４と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（ＣＡＳ２６９４０９−７０−３）とから合成し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（１０．１３ｇ，９７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.58 (3H, s), 2.71 (3H, s), 6.87 (2H, d), 7.56-7.60 (3H, m), 7.95 (1H, s), 9.73 (1H, s);m/z 244 (M+H)+。
【０６１６】
以下の実施例を実施例３３で説明したものと類似の条件を用いて合成し、所望の化合物３４〜３９を得た。
【０６１７】
【表１】
0005662803.tif 000176
【０６１８】
【表２】
0005662803.tif 000177
【０６１９】
実施例４０：２−（１−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）酢酸
【０６２０】
【化１７５】
0005662803.tif 000178
【０６２１】
粉末化した水酸化カリウム（１２２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の中間体４０−１（１７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）に一度に添加した。得られた黄色の懸濁液を４０℃で９０分間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の酢酸（０．１９８ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）でクエンチし、得られた溶液をさらに１０分間撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。得られた固体を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分配した。水層は、ｐＨ＝６を示した。有機層を分離し、乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を得た（１８５ｍｇ）。粗生成物をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１．０ｍＬ，１２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。茶色の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、ＳＣＸカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーで精製した。カラムをＤＣＭ（１００ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で溶出し、続いてカラムから所望の生成物を０．３５ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を用いて溶出させ、生成物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を黄色の固体として得た（１１０ｍｇ）。この生成物を、分取用ＨＰＬＣ（ウォーターズ・Ｘブリッジ・プレップＣ１８ＯＢＤカラム、５μ、シリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）で、溶出液として極性が徐々に減少する水（０．１％ギ酸を含む）とＭｅＯＨの混合物を用いて精製した。所望の化合物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色の固体として得た（７６ｍｇ，４９．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.65 (1H, m), 2.13 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.55 (4H, m), 2.65 (3H, s), 2.93 (1H, t), 3.26 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.47 (1H, m), 6.55 (2H, d), 7.50 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.89 (1H, s), 12.13 (1H, s);m/z 355 (M+H)+。
【０６２２】
実施例４１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
【０６２３】
【化１７６】
0005662803.tif 000179
【０６２４】
粉末化した水酸化カリウム（１０１ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を、４０℃、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）中の中間体４１−１（１７５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）に一度に添加した。得られた懸濁液を４０℃で６時間撹拌した。濃い沈殿が形成されたため、この反応を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の酢酸（０．２０５ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）でクエンチし、得られた溶液をさらに１０分間撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、メタノール溶液（１０ｍＬ）中の５％ＨＣｌで処理し、一晩撹拌した。続いてこの混合物を、ｔｅｒｔ−ブタノール中の粉末化した水酸化カリウム（１０１ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌し、その後ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の酢酸（０．２０５ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）でクエンチし、蒸発させてゴム状にした。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（ウォーターズ・Ｘブリッジ・プレップＣ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）で、溶出液として極性が徐々に減少する水（０．１％ギ酸を含む）とＭｅＣＮの混合物を用いて精製した。所望の化合物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色の固体として得た（６６．５ｍｇ，４２．１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.51 (1H, t), 2.23-2.26 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.39 (2H, d), 3.72 (2H, d), 6.71 (2H, d), 7.62 (1H, s), 7.66 (2H, d), 8.01 (1H, s,)COOHは観察されず;m/z 353 (M+H)+。
【０６２５】
以下の化合物を、中間体３３−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体３３−２と適切なアミンとから合成し、所望の中間体３４−１〜４０−１を得た。
【０６２６】
【表３】
0005662803.tif 000180
【０６２７】
【表４】
0005662803.tif 000181
【０６２８】
注意：３９−１ａ  エチル２−（ピペリジン−４−イル）プロパノアート、ＣＡＳ１４１０６０−２７−７を、ＷＯ２００８０４２９２５で説明されている手順に従って製造した。
４１−１ａ  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート、ＣＡＳ６８１４２４−８９−５（ＷＯ２００４０３３４５１で説明されている手順に従って製造された）。
【０６２９】
実施例４２：２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）−２−メチルプロパン酸
【０６３０】
【化１７７】
0005662803.tif 000182
【０６３１】
粉末化した水酸化カリウム（１９３ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を、４０℃、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の中間体４２−１（４７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に一度に添加した。得られた懸濁液を４０℃で２時間撹拌した。この反応は不完全であったため、温度を１００℃に高め、この反応混合物をさらに１６時間撹拌した。この反応を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の酢酸（０．３２９ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）でクエンチし、得られた溶液をさらに２０分間撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。得られた固体を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配した。２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加して水層を酸性化し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で蒸発させ、未精製の固体生成物を得た。これを熱いＥｔＯＨ（１５ｍＬ）から再結晶化し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で室温で乾燥させ、表題の化合物をピンク色の固体として得た（９０ｍｇ，１９．８３％）。
1H NMR (400.13MHz, DMSO)δ 1.06 (6H, s), 1.15-1.30 (2H, m), 1.43-1.56 (2H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.29 (3H, s), 7.36 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s), 12.03 (1H, s);m/z 396 (M+H)+。
【０６３２】
中間体４２−１：メチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）−２−メチルプロパノエート
【０６３３】
【化１７８】
0005662803.tif 000183
【０６３４】
この化合物を、中間体２５−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４２−２と中間体２１−４とから合成し、表題の化合物を得た（４９４ｍｇ，４４．８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.10 (6H, s), 1.12-1.28 (2H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.43-2.52 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.42 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.44 (2H, dt), 7.72 (1H, s);m/z 410 (M+H)+。
【０６３５】
中間体４２−２：メチル ２−メチル−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）プロパノアート
【０６３６】
【化１７９】
0005662803.tif 000184
【０６３７】
窒素下で−７０℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．８３ｍＬ，３４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（２１．３５ｍＬ，３４．１７ｍｍｏｌ）を、−７０〜−６０℃の温度を維持しながら一滴ずつ添加した。３０分後に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体４２−３（３．１８ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０分かけて約２０℃に温めた。この溶液を−６５℃に冷却し、ヨウ化メチル（２．１２９ｍＬ，３４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１時間撹拌し続け、続いてそのまま−３０℃に温めた。この反応を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）と飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た（２．９９ｇ）。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜１０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１．８３０ｇ，５５．５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.15 (6H, s), 1.15-1.28 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.49 (2H, dd), 1.65-1.75 (3H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 3.68 (3H, d), 7.21 (2H, d), 7.74 (2H, dd);m/z (EI+)386M+。
【０６３８】
中間体４２−３：メチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）プロパノアート
【０６３９】
【化１８０】
0005662803.tif 000185
【０６４０】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６．７５ｍＬ，１６．７５ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素下で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセタート（ＣＡＳ７０１２３２−６９−１）（ＷＯ２００４０４７７５５で説明されている手順に従って製造された）（５ｇ，１３．９６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（１．３０４ｍＬ，２０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を３０分間撹拌した。この反応を、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水（５０ｍＬ）と飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜１０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（３．３８ｇ，６５．１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.08-1.30 (5H, m), 1.33 (12H, s), 1.40-1.70 (3H, m), 1.70-1.97 (4H, m), 2.31 (1H, t), 2.43-2.53 (1H, m), 3.68 (3H, m), 7.21 (2H, d), 7.74 (2H, d);m/z 395 (M+Na)+。
【０６４１】
実施例４３：２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）酢酸
【０６４２】
【化１８１】
0005662803.tif 000186
【０６４３】
この化合物を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４３−１から合成した。ただし、粗生成物を、沸騰したＥｔＯＨ（６ｍＬ）からの結晶化によって精製し、表題の化合物を得た（８９ｍｇ，４３．６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.09-1.22 (3H, m), 1.53-1.61 (2H, m), 1.72-1.89 (4H, m), 2.14-2.16 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.79-2.87 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.56-7.60 (2H, m), 8.04 (1H, s), 12.11 (1H, s);m/z 386 (M+H)+。
【０６４４】
中間体４３−１：エチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０６４５】
【化１８２】
0005662803.tif 000187
【０６４６】
この化合物を、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４３−２と中間体２１−４とから合成し、表題の化合物を無色の油として得た（０．２１９ｇ，２３．９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.21 (3H, t), 1.54-1.64 (2H, m), 1.87-1.98 (7H, m), 2.26 (2H, d), 2.67 (3H, s), 2.86-2.94 (1H, m), 2.98 (3H, s), 4.13-4.18 (2H, m), 5.91 (1H, s), 7.24-7.36 (3H, m), 7.78 (1H, s);m/z 414 (M+H)+。
【０６４７】
中間体４３−２：エチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０６４８】
【化１８３】
0005662803.tif 000188
【０６４９】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体４３−３から合成して、表題の化合物を白色の結晶質固体として得た（０．８６５ｇ，４３．８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.09-1.17 (2H, m), 1.21 (3H, t), 1.26 (2H, s), 1.46 (12H, s), 1.48-1.54 (2H, m), 1.78-1.87 (4H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 3.42 (1H, d), 4.05-4.11 (2H, m), 7.11 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.19-7.21 (1H, m)。
【０６５０】
中間体４３−３：エチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−フェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０６５１】
【化１８４】
0005662803.tif 000189
【０６５２】
この化合物を、中間体２５−４で説明したものと類似の条件を用いて中間体４３−４から合成して、表題の化合物を黄色の油として得た（２．０８７ｇ，６２．２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.14-1.25 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.46-1.56 (3H, m), 1.83-1.94 (4H, m), 2.24 (2H, d), 2.79-2.87 (1H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m);m/z 411 (M-H)-。
【０６５３】
中間体４３−４：エチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシル）アセタート、および、
中間体４３−５：エチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシル）アセタート
【０６５４】
【化１８５】
0005662803.tif 000190
【０６５５】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体４３−６（６．２９ｇ，２２．６０ｍｍｏｌ）、および、炭素担持パラジウム（１０％）（０．６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を水素で排気し（４サイクル）、続いて水素のバルーン下で、周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、蒸発させ、無色の油を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の１０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、望ましい生成物を、シスおよびトランス異性体の混合物として無色の油として得て、これをキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムでの分取用キラル−ＨＰＬＣで、溶出液としてイソヘキサン中の１０％ＩＰＡで均一濃度で溶出させることによってさらに精製した。所望の化合物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、中間体４３−４を白色の固体として（２．２８ｇ、３６％）、および、中間体４３−５を薄黄色のゴムとして（３．０８ｇ，４８．６％）得た。
中間体４３−４
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.11-1.24 (2H, m), 1.26 (3H, t), 1.42-1.53 (2H, m), 1.80-1.89 (5H, m), 2.23 (2H, d), 2.69-2.76 (1H, m), 4.14 (2H, q), 4.82 (1H, s), 6.50-6.57 (2H, m), 7.04 (1H, t);m/z (EI+)280M+。
中間体４３−５
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 1.59-1.76 (8H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 2.45 (2H, d), 2.75-2.83 (1H, m), 4.15 (2H, q), 4.94 (1H, s), 6.51-6.57 (2H, m), 7.08 (1H, t);m/z (EI+)280M+。
【０６５６】
中間体４３−６：エチル ２−（４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサ−３−エニル）アセタート
【０６５７】
【化１８６】
0005662803.tif 000191
【０６５８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体４３−７（１８．４８ｇ，６２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロフェノール（１０ｇ，５２．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．７１ｇ，１５７．０７ｍｍｏｌ）、および、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１６３ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に周囲温度で添加した。得られた懸濁液を８０℃、窒素下で２時間撹拌した。この反応は不完全であったため、温度を１００℃高め、この反応混合物をさらに３０分間撹拌し、続いて追加の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１６３ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を１００℃でさらに４５分間撹拌し、続いて追加の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４００ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を１００℃でさらに４５分間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解させ、２ＭのＨＣｌ（２５０ｍＬ）を慎重に添加した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を薄黄色の油として得た（６．３４ｇ，４３．５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 1.41-1.50 (1H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.32-2.48 (3H, m), 4.16 (2H, q), 4.98 (1H, s), 5.81 (1H, s), 6.51-6.56 (2H, m), 7.05-7.09 (1H, m);m/z 277 (M-H)-。
【０６５９】
中間体４３−７：エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）アセタート
【０６６０】
【化１８７】
0005662803.tif 000192
【０６６１】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体４３−８から合成して、表題の化合物を無色の油として得た（１０．４ｇ，７１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.24-1.28 (18H, m), 1.77-1.80 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 6.51 (1H, d)
中間体４３−８：エチル ２−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−３−エニル）アセタート
【０６６２】
【化１８８】
0005662803.tif 000193
【０６６３】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．９ｍＬ，７０．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１８．１９ｇ，８８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に一部ずつ添加した。次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル２−（４−オキソシクロヘキシル）アセタート（１０．８８ｇ，５９．０５ｍｍｏｌ，ＣＡＳ５８０１２−３４−３）の溶液を一滴ずつ添加し、この反応混合物を、室温で一晩、空気に晒して撹拌したままにした。この反応混合物を水、飽和Ｎａ２ＣＯ３、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜１０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色の油として得た（１６．０５ｇ，８６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.22-1.29 (3H, m), 1.39-1.51 (1H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.07-2.23 (4H, m), 2.29 (2H, d), 4.09-4.18 (2H, m), 4.96 (1H, s)。
【０６６４】
実施例４４：２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）酢酸
【０６６５】
【化１８９】
0005662803.tif 000194
【０６６６】
この化合物を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４４−１から合成して、表題の化合物を白色の固体として得た（２５２ｍｇ，７１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.65 (8H, m), 2.22 (1H, m), 2.41 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.88 (1H, m), 7.53 (4H, m), 8.05 (1H, s), 12.03 (1H, s);m/z 386 (M+H)+。
【０６６７】
中間体４４−１：エチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０６６８】
【化１９０】
0005662803.tif 000195
【０６６９】
この化合物を、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４４−２と中間体２１−４とから合成し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た（４５３ｍｇ、６８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.28 (3H, t), 1.74 (8H, m), 2.39 (1H, m), 2.48 (2H, d), 2.68 (3H, s), 2.97 (4H, m), 4.16 (2H, q), 5.51 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t), 7.75 (1H, s);m/z 414 (M+H)+。
【０６７０】
中間体４４−２：エチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０６７１】
【化１９１】
0005662803.tif 000196
【０６７２】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体４４−３から合成して、表題の化合物を白色の固体として得た（１．４５ｇ，６１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 1.32 (12H, s), 1.67 (8H, m), 2.35 (1H, m), 2.46 (2H, d), 2.89 (1H, m), 4.14 (2H, q), 7.25 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.52 (1H, d);m/z (ES+) (M+H)+=質量イオンなし;HPLC tR=3.62分。
【０６７３】
中間体４４−３：エチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−フェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０６７４】
【化１９２】
0005662803.tif 000197
【０６７５】
この化合物を、中間体２５−４で説明したものと類似の条件を用いて中間体４３−５から合成して、表題の化合物を黄色の油として得た（２．５３ｇ，８６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.12 (3H, t), 1.55 (8H, m), 2.15 (1H, m), 2.41 (2H, d), 2.77 (1H, m), 4.00 (3H, q), 7.24 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.56 (1H, t);m/z(ES-)411 (M-H)-。
【０６７６】
実施例４５：（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロフェニル）シクロヘキシル）酢酸
【０６７７】
【化１９３】
0005662803.tif 000198
【０６７８】
この化合物を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４５−１から合成した。ただし粗生成物を熱いＥｔＯＨ（１５ｍＬ）から再結晶化し、固体を得て、これをエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で室温で乾燥させ、表題の化合物を得た（３１３ｍｇ，８０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.12-1.23 (2H, m), 1.49-1.60 (2H, m), 1.76-1.90 (5H, m), 2.18 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.91-3.00 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.67-7.70 (1H, m), 7.84 (1H, d), 8.10 (1H, s), 12.09 (1H, s);m/z 402 (M+H)+。
【０６７９】
中間体４５−１：エチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロフェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０６８０】
【化１９４】
0005662803.tif 000199
【０６８１】
この化合物を、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４５−２と中間体２１−４とから合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４８２ｍｇ，９１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.21 (3H, t), 1.40-1.47 (1H, m), 1.84-1.94 (4H, m), 2.20 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.94-3.02 (1H, m), 3.42 (4H, d), 4.06-4.11 (2H, m), 5.40 (1H, s), 7.29-7.32 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, s);m/z 430 (M+H)+。
【０６８２】
中間体４５−２：エチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０６８３】
【化１９５】
0005662803.tif 000200
【０６８４】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体４５−３から合成し、表題の化合物を無色の油として得て（１．０４６ｇ，７０．７％）、これをそのままにして結晶化させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.76-0.87 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.35-1.44 (1H, m), 1.48 (12H, s), 1.80-1.86 (4H, m), 2.18 (2H, d), 2.89-2.97 (1H, m), 4.05-4.10 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.70 (1H, d);m/z 430 (M+Na)+。
【０６８５】
中間体４５−３：エチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０６８６】
【化１９６】
0005662803.tif 000201
【０６８７】
この化合物を、中間体２５−４で説明したものと類似の条件を用いて中間体４５−４から合成して、表題の化合物を黄色の油として得た（１．５６０ｇ，８５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.18-1.29 (4H, m), 1.39-1.49 (2H, m), 1.88-1.95 (4H, m), 2.25 (2H, d), 2.93-3.01 (1H, m), 3.49 (2H, d), 4.12-4.18 (2H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.32 (1H, d);m/z 427 (M-H)-。
【０６８８】
中間体４５−４：エチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシル）アセタート、および、
中間体４５−５：エチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０６８９】
【化１９７】
0005662803.tif 000202
【０６９０】
これらの化合物を、中間体４３−４及び４３−５で説明したものと類似の条件を用いて中間体４５−６から合成したが、ただし、シリカクロマトグラフィーの後、粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）Ｃ１８１１０Ａ（アクシア（ａｘｉａ））カラム、５μシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）で、溶出液として極性が徐々に減少する水（０．１％ギ酸を含む）とＭｅＣＮの混合物を用いて精製した。所望の化合物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、異性体の混合物（５．７８ｇ，４９．９％）として無色の油として得た。この油を、メルク（Ｍｅｒｃｋ）の５０ｍｍ２０μｍのキラルセルＯＪカラムでの分取用キラル−ＨＰＬＣで、溶出液としてＩＰＡ中の７０％イソヘキサン（ＡｃＯＨ／Ｅｔ３Ｎで改変した）で均一濃度で溶出させることによって精製した。所望の化合物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、中間体４５−４を白色の固体として（１．２６４ｇ，２１．８７％）、および、中間体４５−５を白色の固体として（３．５２ｇ，６０．９％）得た。
中間体４５−４：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.13-1.24 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.34-1.45 (2H, m), 1.80-1.91 (5H, m), 2.24 (2H, d), 2.84-2.92 (1H, m), 4.12-4.18 (2H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.08 (1H, d)フェノールOHは観察されず;m/z (ES-) (M-H)-=295, 297
中間体４５−５：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 1.46-1.58 (3H, m), 1.65-1.78 (5H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.47 (2H, d), 2.89-2.96 (1H, m), 4.13-4.18 (2H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.12 (1H, d)フェノールOHは観察されず;m/z (ES-) (M-H)-=295, 297。
【０６９１】
中間体４５−６：エチル ２−（４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサ−３−エニル）アセタート
【０６９２】
【化１９８】
0005662803.tif 000203
【０６９３】
この化合物を、中間体４３−６で説明したものと類似の条件を用いて中間体４３−７と４−ブロモ−３−クロロフェノールとから合成し、表題の化合物を無色の油として得た（５．３０ｇ，７４．７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.21 (3H, t), 1.36-1.45 (1H, m), 1.58 (1H, s), 1.76-1.87 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.22-2.29 (4H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 5.16 (1H, s), 5.50-5.52 (1H, m), 6.59-6.62 (1H, m), 6.78 (1H, d), 6.93 (1H, d);m/z 293 (M-H)-。
【０６９４】
実施例４６：２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロフェニル）シクロヘキシル）酢酸
【０６９５】
【化１９９】
0005662803.tif 000204
【０６９６】
この化合物を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４６−１から合成して、表題の化合物を白色の固体として得た（１８４ｍｇ，４４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.65 (8H, m), 2.24 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.59 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.99 (1H, m), 7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.81 (1H, s), 8.05 (1H, s), 12.01 (1H, s);m/z 402 (M+H)+。
【０６９７】
中間体４６−１：エチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロフェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０６９８】
【化２００】
0005662803.tif 000205
【０６９９】
この化合物を、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４６−２と中間体２１−４とから合成し、表題の化合物を無色のゴムとして得た（３６５ｍｇ，７８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.28 (3H, t), 1.67 (2H, m), 1.78 (6H, m), 2.42 (1H, m), 2.50 (2H, d), 2.67 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.10 (1H, m), 4.16 (2H, m), 5.53 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.75 (1H, s);m/z 430 (M+H)+。
【０７００】
中間体４６−２：エチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０７０１】
【化２０１】
0005662803.tif 000206
【０７０２】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体４６−３から合成して、表題の化合物を無色の油として得た（１．１９ｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 1.33 (12H, s), 1.59 (2H, m), 1.72 (6H, m), 2.39 (1H, m), 2.47 (2H, d), 3.05 (1H, m), 4.15 (2H, q), 7.28 (1H, t), 7.64 (1H, d), 7.77 (1H, s);m/z 430 (M+Na)+。
【０７０３】
中間体４６−３：エチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）フェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０７０４】
【化２０２】
0005662803.tif 000207
【０７０５】
この化合物を、中間体２５−４で説明したものと類似の条件を用いて中間体４５−５から合成して、表題の化合物を無色の油として得た（２．０５１ｇ，７１．０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.26 (3H, t), 1.56 (2H, m), 1.73 (6H, m), 2.40 (1H, m), 2.46 (2H, d), 3.02 (1H, t), 4.16 (1H, q), 7.16 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.37 (1H, d);m/z 427 (M-H)-。
【０７０６】
実施例４７：６−（４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシル）フェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【０７０７】
【化２０３】
0005662803.tif 000208
【０７０８】
この化合物を、実施例２８で説明したものと類似の条件を用いて中間体４７−１から合成して、表題の化合物を白色の固体として得た（２２０ｍｇ，４１．７％）。この化合物を熱いメタノールから再結晶化し、ろ過し、エーテルで洗浄し、その後真空中で乾燥させ、表題の化合物を得た（２２３ｍｇ，４２．３％）。
1H NMR (300MHz, DMSO)δ 1.13-1.27 (2H, m), 1.43-1.56 (2H, m), 1.74-1.88 (5H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.84 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.97 (1H, s), 16.00 (1H, s);m/z 392 (M+H)+。
【０７０９】
中間体４７−１：３−（５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【０７１０】
【化２０４】
0005662803.tif 000209
【０７１１】
この化合物を、中間体２８−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４７−２から合成し、トリフェニルホスフィンオキシド（３ｍｏｌ％）が混入した表題の化合物を得た（１．９６０ｇ，５９．９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 0.96-1.05 (2H, m), 1.06 (12H, s), 1.19-1.30 (2H, m), 1.54-1.64 (5H, m), 2.67 (2H, d), 2.97 (2H, t), 3.07 (1H, s), 4.47 (2H, t), 7.02 (2H, d), 7.37 (2H, d);HPLC tR=2.81。
【０７１２】
中間体４７−２：Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【０７１３】
【化２０５】
0005662803.tif 000210
【０７１４】
この化合物を、中間体２８−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体４７−３から合成し、表題の化合物を得た（３．０８ｇ，７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.03-1.13 (2H, m), 1.27 (12H, s), 1.37-1.47 (2H, m), 1.71-1.80 (5H, m), 2.02 (2H, d), 2.63 (2H, t), 7.22 (2H, d), 7.58 (2H, d), 8.16 (1H, t), 3x CHは溶媒のために不明瞭であった。
【０７１５】
中間体４７−３：２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸
【０７１６】
【化２０６】
0005662803.tif 000211
【０７１７】
メチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセタート（ＣＡＳ７０１２３２−６９−１、ＷＯ２００４／０４７７５５で説明されている手順に従って製造された）（３．６ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３６ｍＬ）、および、水（４．００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．３２６ｇ，３３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に溶解させた。この反応混合物を２つに分け、マイクロ波中で１２０℃に３０分間加熱した。この反応混合物を合わせ、２ＭのＨＣｌで酸性化し、蒸発させた。粗生成物を精製しないで次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.08-1.12 (2H, m), 1.27 (12H, s), 1.42-1.46 (2H, m), 1.74-1.82 (5H, m), 2.13 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.58 (2H, d) 一つのCHとCOOHは観測されなかった。
【０７１８】
実施例４８：４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボン酸
【０７１９】
【化２０７】
0005662803.tif 000212
【０７２０】
この化合物を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４８−１から合成して、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（４２．２ｍｇ，７４．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.58 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.57 (2H, s), 7.32 (2H, d), 7.55 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.96 (1H, s), 12.29 (1H, s);m/z 362 (M+H)+。
【０７２１】
中間体４８−１：メチル ４’−（６−シアノ−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシレート
【０７２２】
【化２０８】
0005662803.tif 000213
【０７２３】
この化合物を、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体３３−３とメチル４−ブロモベンゾエートとから合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１２４ｍｇ，７２．１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.68 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.80 (2H, d), 7.89-7.93 (4H, m), 8.07 (2H, d);HPLC tR=2.92分。
【０７２４】
以下の実施例を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体４９−１〜５３−１から合成し、所望の化合物を得た。
【０７２５】
【表５】
0005662803.tif 000214
【０７２６】
以下の中間体を、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて中間体３３−３と適切な臭化アリールまたはトリフレートとから合成し、所望の化合物を得た。
【０７２７】
【表６】
0005662803.tif 000215
【０７２８】
注意：４９−１ａ  メチル２−（４−ブロモフェニル）アセタート、ＣＡＳ４１８４１−１６−１をKnaus at al, Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 4694-4703によって説明された手法に従って作製した。
５０−１ｂ  メチル３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロパノアート、ＣＡＳ４７５２７２−１１−８。ＷＯ２００２０８９７３８で説明されている手順に従って作製した。
５１−１ｃ  メチル３−ブロモベンゾエート、ＣＡＳ６１８−８９−３。
５２−１ｄ  メチル２−（３−ブロモフェニル）アセタート、ＣＡＳ１５０５２９−７３−０。
５３−１ｅ  メチル３−（３−ブロモフェニル）プロパノアート、ＣＡＳ１５１５８３−２９−８、ＷＯ２００７０８９６６７で説明されている手順に従って作製した。
【０７２９】
以下の実施例５４〜５６を、実施例２６で説明したものと類似の条件を用いて中間体５４−１〜５６−１から合成し、実施例５７〜６３を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体５７−１〜６３−１から合成した。すべての粗生成物を、分取用ＨＰＬＣ（ウォーターズ・Ｘブリッジ・プレップＣ１８ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）で、溶出液として極性が徐々に減少する水（０．１％ギ酸を含む）とＭｅＣＮの混合物を用いて精製した。所望の化合物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を得た。
【０７３０】
【表７】
0005662803.tif 000216
【０７３１】
【表８】
0005662803.tif 000217
【０７３２】
以下の中間体５４−１〜６３−１は、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて、中間体５４−２〜６３−２と中間体２１−４から合成し、所望の化合物を得た。
【０７３３】
【表９】
0005662803.tif 000218
【０７３４】
【表１０】
0005662803.tif 000219
【０７３５】
以下の中間体５４−２〜６３−２を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体５４−３〜６３−３から合成し、所望の化合物を得た。
【０７３６】
【表１１】
0005662803.tif 000220
【０７３７】
【表１２】
0005662803.tif 000221
【０７３８】
以下の中間体５４−３〜６３−３を、中間体２５−４で説明されているもの（方法Ａ）と類似の条件を用いるか、または、方法Ｂ（A. Bengtson, A. HallbergおよびM. Larhed, Org. Lett., 2002, 4, 1231-1233で説明された手法）のいずれかによって、中間体５４−４〜６３−４から合成し、所望の化合物を得た。
【０７３９】
方法Ｂの代表的な例：
中間体５４−３：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ビフェニル−４−イル）アセタート
中間体５４−４（６３７ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（７５３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（８７４ｍｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波管に密封した。この反応液をマイクロ波反応器中で１２０℃に６分間加熱し、室温に冷却した。この懸濁液をろ過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜１０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を無色の油として得た（６９０ｍｇ，７５％）。
【０７４０】
【表１３】
0005662803.tif 000222
【０７４１】
【表１４】
0005662803.tif 000223
【０７４２】
注意：方法Ａ、５８−３、５９−３、６０−３；方法Ｂ、５４−３、５５−３、５６−３、５７−３、６１−３、６２−３、６３−３。
以下の中間体５４−４〜６３−４を、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて、中間体５４−５または５４−７のいずれかと、適切なブロモフェノールとから合成し、所望の化合物を得た。
【０７４３】
【表１５】
0005662803.tif 000224
【０７４４】
【表１６】
0005662803.tif 000225
【０７４５】
注意：５４−４ａ  ４−ブロモ−２−フルオロフェノール、および、中間体５４−５
５５−４ｂ  ４−ブロモ−２−クロロフェノール、および、中間体５４−５。
５６−４ｃ  ４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼノール、および、中間体５４−５。
５７−４ｄ  ４−ブロモ−３−メトキシフェノール、および、中間体５４−５。
５８−４ｅ  ４−ブロモ−２−メトキシフェノール、および、中間体５４−７。
５９−４ｆ  ４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノール、および、中間体５４−７。
６０−４ｇ  ４−ブロモ−３−クロロフェノール、および、中間体５４−７。
６１−４ｈ  ４−ブロモ−３−フルオロフェノール、および、中間体５４−７。
６２−４ｉ  ４−ブロモ−２−メチルフェノール、および、中間体５４−７。
６３−４ｊ  ４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール、および、中間体５４−７。
【０７４６】
中間体５４−５：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタート
【０７４７】
【化２０９】
0005662803.tif 000226
【０７４８】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて中間体５４−６から合成し、表題の化合物を薄黄色の油として得た（８．３７ｇ，６９．３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.34 (12H, s), 1.42 (9H, s), 3.53 (2H, s), 7.27 (2H, d), 7.75 (2H, d);m/z (EI+)318M+。
【０７４９】
中間体５４−６：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）アセタート：ＣＡＳ３３１５５−５８−７
【０７５０】
【化２１０】
0005662803.tif 000227
【０７５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２９．８ｍＬ，１２４．４４ｍｍｏｌ）を、トルエン（４００ｍＬ）中の４−ブロモフェニル酢酸（１３．３８ｇ，６２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、８５℃で１０分間にわたり一部ずつ添加した。得られた溶液を８５℃で４時間撹拌し、周囲温度に冷却した。この反応混合物を蒸発させ、粗生成物を得て、これをフラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を無色の油として得た（１０．２９ｇ，６１．０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.43 (9H, s), 3.46 (2H, s), 7.14 (2H, d), 7.44 (2H, d);m/z (EI+)270M+。
【０７５２】
中間体５４−７：メチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタート（ＣＡＳ４５４１８５−９８−９）
【０７５３】
【化２１１】
0005662803.tif 000228
【０７５４】
この化合物を、中間体２５−２で説明したものと類似の条件を用いて、メチル２−（４−ブロモフェニル）アセタート（ＣＡＳ４１８４１−１６−１、Knaus at al, Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 4694-4703で説明された手法に従って製造された）から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（２．１４０ｇ，１００％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.34 (12H, s), 3.64 (2H, s), 3.68 (3H, s), 7.28 (2H, d), 7.77 (2H, d);m/z (EI+)276M+。
【０７５５】
実施例６４：２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸
【０７５６】
【化２１２】
0005662803.tif 000229
【０７５７】
この化合物を、実施例２１で説明したものと類似の条件を用いて中間体６４−１から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（１２０ｍｇ，６４．３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.10-1.18 (2H, m), 1.49-1.53 (2H, m), 1.84 (4H, d), 2.15 (2H, d), 2.31-2.33 (1H, m), 2.65-2.67 (1H, m), 2.75 (3H, s), 7.38 (2H, d), 7.70 (1H, s), 8.14 (2H, d), 8.22 (1H, s), 9.18 (1H, s), 11.97 (1H, s);m/z 395 (M+H)+。
【０７５８】
中間体６４−１：メチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−５−メチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０７５９】
【化２１３】
0005662803.tif 000230
【０７６０】
この化合物を、中間体２１−１で説明したものと類似の条件を用いて、中間体６４−２と、メチル２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセタート（ＣＡＳ７０１２３２−６９−１：中間体６４−８も参照）から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（１９４ｍｇ，８３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.15 (3H, m), 1.60 (2H, m)1.87 (4H, s), 2.20-2.22 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m)2.94 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.5 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.80 (1H, s), 7.85 (2H, d), 8.95 (1H, s);m/z 368 (M+H)+。
【０７６１】
中間体６４−２：６−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【０７６２】
【化２１４】
0005662803.tif 000231
【０７６３】
この化合物を、中間体２１−４で説明したものと類似の条件を用いて中間体６４−３から合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（１０９ｍｇ，８３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.89 (3H, s), 5.45-5.55 (1H, s), 7.45-7.55 (1H, s), 8.56 (1H, s)。
【０７６４】
中間体６４−３：メチル ６−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート
【０７６５】
【化２１５】
0005662803.tif 000232
【０７６６】
中間体６４−４（３１４ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、および、オキシ塩化リン（２．０８８ｍＬ，２２．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で７０分間撹拌した。この反応混合物を、４０℃未満の温度を維持しながら（外部冷却が必要であった）、２〜３時間かけて水（２０ｍＬ）に一滴ずつ添加した。この混合物をＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、黄色の油を得た。続いてこれを、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（１４２ｍｇ，４０．８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 8.56 (1H, s);m/z187 (M+H)+。
【０７６７】
中間体６４−４：メチル ６−ヒドロキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキシレート
【０７６８】
【化２１６】
0005662803.tif 000233
【０７６９】
ピリジン（５８．５ｍＬ）中の中間体６４−５（１．３ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で９０分間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の５０〜８０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．３４０ｇ，３４．９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.59 (3H, s), 3.94 (3H, s), 8.27 (1H, s);m/z 169 (M+H)+。
【０７７０】
中間体６４−５：（Ｓ）−メチル ２−（２−アミノアセトアミド）−３−オキソブタノエート塩酸塩
【０７７１】
【化２１７】
0005662803.tif 000234
【０７７２】
ジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液（７．９８ｍＬ，３１．９１ｍｍｏｌ）を、中間体６４−６（２．３ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、表題の化合物をクリーム色の固体として得て（１．７９０ｇ，１１９％）、これをそれ以上精製しないで用いた。m/z 189(M+H)+。
【０７７３】
中間体６４−６：（Ｓ）−メチル ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）−３−オキソブタノエート
【０７７４】
【化２１８】
0005662803.tif 000235
【０７７５】
ＤＣＭ（７２ｍＬ）中の中間体６４−７（１２．９ｇ，４４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（４３ｍＬ）中のピリジニウムクロロクロメート（２２．９９ｇ，１０６．６４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で１５分にわたり、空気下で添加した。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、エーテル（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を添加した。この懸濁液を、セライトを通過させてろ過し、フラスコを、エーテル（４×３００ｍＬ）と水（３×２００ｍＬ）でリンスした。洗浄したものをセライトを通過させてろ過し、有機層を合わせ、飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で再抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、５．５ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の５０〜８０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色の油として得た（１８．２９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.39 (9H, d), 1.97-2.01 (3H, m), 2.31 (2H, s), 3.68 (1H, t), 3.75 (3H, s), 3.76-3.82 (3H, m), 4.05 (2H, q), 5.19 (1H, d)。
【０７７６】
中間体６４−７：メチル ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）−３−ヒドロキシブタノエート
【０７７７】
【化２１９】
0005662803.tif 000236
【０７７８】
ＨＡＴＵ（４６．９ｇ，１２３．３０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、ＤＭＡ（２３０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１８ｇ，１０２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。５分後、ＤＭＡ（２３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシブタノエート塩酸塩（１７．４３ｇ，１０２．７５ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（７１．８ｍＬ，４１１．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎクエン酸（３００ｍＬ）で洗浄し、塩を水層に添加し、これをＥｔＯＡｃ（４×４００ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の５０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色のガラスとして得て（１２．９７ｇ，４３．５％）、これをそのままにしたところ固体が形成された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.16 (3H, t), 1.38 (9H, d), 3.70 (3H, s), 3.80-3.81 (2H, m), 4.25-4.28 (1H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 5.36 (1H, s), 6.96 (1H, d);m/z 291 (M+H)+。
【０７７９】
中間体６４−８：メチル ２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０７８０】
【化２２０】
0005662803.tif 000237
【０７８１】
トリメチルホスホノアセテート（１．０５Ｘ〜１．０６Ｘ）を、５〜１０℃で、２−ＭｅＴＨＦ（１０体積部）中のｔ−ＢｕＯＫ（０．７０Ｘ〜０．７１Ｘ）の懸濁した溶液に一滴ずつ添加した。得られた溶液を１５〜２０℃で３．５〜４．０時間撹拌した。この反応混合物を５〜１０℃に冷却し、この反応液に、１０〜１５℃でＤＩＰＥＡ（０．８１〜０．８２Ｘ）を添加した。上記の反応混合物に４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（１．０Ｘ）を１０〜１５℃で少しずつ添加し、得られた溶液を１５〜２０℃で３〜６時間撹拌し、続いてＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。この反応混合物にＮＨ４Ｃｌ−ゾル（５．０Ｘ〜６．０Ｘ）を０〜１５℃で添加し、反応をクエンチした。有機層を分離し、水層を２−ＭｅＴＨＦ（２．５Ｘ〜３．０Ｘ）で抽出した。２つの有機抽出物を合わせて、ＮａＨＳＯ３水溶液、続いてＮａＣｌ溶液（２．５Ｘ〜３．０Ｘ）で２回洗浄した。有機層を２〜３体積部に濃縮し、ｎ−ヘプタンを添加して、懸濁溶液を得て、上記の混合物を２−ＭｅＴＨＦの残留物が３％未満になるように濃縮し、懸濁溶液を得た。この混合物を０〜５℃に冷却し、１．０〜２．０時間撹拌し、ろ過し、ケークをｎ−ヘプタン（２体積部×２）で洗浄した。４５℃未満で真空中で乾燥して、所望のフェノキシアクリレート生成物を得た。
【０７８２】
圧力反応器にＡｃＯＨ（０．０５Ｘ）とトルエン（２０体積部）を添加し、続いてこの混合物に上記のフェノキシアクリレート（１．０Ｘ）を添加した。反応器を慎重に停止させ、続いて窒素保護下でこの反応混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５Ｘ）を添加した。撹拌の速度を落し、窒素雰囲気を水素で３回交換し、１２００ｍｂａｒで２５〜２８℃で水素添加を行った。得られた溶液を２５〜２８℃で１４〜１８時間撹拌した。ＨＰＬＣでは、９８％を超える変換率を示した。この反応混合物をろ過し、ケークを、ＥｔＯＨ（１．５Ｘ×２）で洗浄し、続いてろ液を真空中で２〜３体積部に濃縮し、沈殿にｎ−ヘプタン（１０体積部）を添加し、続いてトルエンの残留物が１．０％未満になるまで濃縮し、０〜５℃に冷却し、ろ過し、ケークを乾燥するまで真空中で乾燥させた。粗生成物を、加熱還流することによってＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝２：１（１．０９Ｘの粗生成物）に溶解させ、この温度で約５分間撹拌し、続いて３時間かけて２０℃にゆっくり冷却し、２０℃で１時間撹拌し、続いて９０分かけて０〜５℃にゆっくり冷却し、０〜５℃で１時間撹拌した。ろ過した後、ろ過ケークを冷たいＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝２：１（０．１８Ｘ×２の粗生成物、０〜５℃）で洗浄した。ろ過ケークを真空中で４５〜５０℃で２４時間乾燥させ、純粋なトランス−エステル生成物を得た。
【０７８３】
上記のトランスエステル（１．０Ｘ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２体積部）に溶解させ、この混合物に、Ｎ２下でＮＭＭ（０．５７Ｘ，１．４当量）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を−１０〜０℃に冷却し、１０分撹拌し、続いてＴｆ２Ｏ（１．３６Ｘ，１．２当量）を一滴ずつ添加した（Ｎ．Ｂ．ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌは、トリフリック無水物Ｔｆ２Ｏの代わりに適切に用いることができる）。得られた溶液を−１０〜０℃で３０分間撹拌し、０〜１０℃に温め、３０分間撹拌した。（ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングしたところ、変換率は９８％を超えた）。この混合物に１０％クエン酸溶液（１０．０Ｘ）を一滴ずつ添加した。この混合物を１０分間撹拌し、有機層を分離し、１０％クエン酸（１０．０Ｘ）、および、ブライン（１０．０Ｘ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（０．５Ｘ）で２時間乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を除去した。ヘプタン（１０Ｘ）を添加し、濃縮して残留したＣＨ２Ｃｌ２を除去し（期待値＜１．０％）、続いてヘプタン中の懸濁液を１．５〜２．０体積部に濃縮し、この混合物を０〜５℃に冷却し、０〜５℃で３０〜６０分間撹拌した。ろ過した後、ケークを３０〜４０℃で真空中で乾燥させ、所望のトリフレートを白色の固体として得た。
【０７８４】
ピナコールジボロンエステル（０．８Ｘ，１．２当量）、ＴＢＡＦ（０．１３Ｘ，０．２当量）、および、ＫＯＡｃ（０．３８Ｘ，１．５当量）を、ＣＨ３ＣＮ（５体積部）に溶解させ、続いてＰＣｙ３（１．５％Ｘ、０．０２当量）、および、ＰｄＣｌ２（０．４７％Ｘ、０．０１当量）を添加した。この混合物を窒素で脱気した。この混合物に、ＣＨ３ＣＮ（７体積部）中のトリフレート（１．０Ｘ，１．０当量）の溶液を２０〜２５℃で添加した。続いて得られた溶液を加熱還流し、１６時間撹拌した（ＨＰＬＣ分析のために一晩サンプリングしたところ、変換率は９８％を超えた）。この混合物を２０μｍセルロースのパッドを通過させてろ過し、ろ液に活性炭（０．２Ｘ）を添加し、得られた溶液を２〜３時間加熱還流した。この混合物を４０〜５０℃に冷却し、続いてろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。残留物の固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＥｔＯＡｃ溶液を水（１０体積部）、１ＮのＨＣｌ（１０体積部）およびブライン（１０体積部）で洗浄した。有機層を分離し、１〜２体積部に濃縮し、続いてこの溶液にヘプタン（５〜６体積部）を添加し、ＥｔＯＡｃが除去されるまで濃縮し（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０〜１％）、得られた溶液にヘプタン（５〜６体積部）を添加し、５０〜６０℃で３０分間加熱した。それにより２層になった（上層は透明なヘプタン層であり、下層は黄色がかった層）。ヘプタン層を分離し、下部の黄色がかった層にヘプタン（５〜６体積部）を添加し、５０〜６０℃で３０分間加熱し、再度ヘプタン層を分離した。ヘプタン層を合わせ、シリカゲルでろ過した。ろ液を１〜１．５体積部に濃縮し、沈殿をろ過し、真空中で乾燥させ、所望のボロン酸エステルを白色の固体として得た。
【０７８５】
実施例６５：メチル トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝−シクロヘキサンカルボキシレート
【０７８６】
【化２２１】
0005662803.tif 000238
【０７８７】
エチルクロロホルメート（２４５μ１，２．５４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−｛４−［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（中間体６５−１，７５１ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−メチルモルホリン（３５０μｌ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一滴ずつ添加した。アンモニア（ＭｅＯＨ中の７Ｍ溶液、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１時間かけて温め、続いて濃縮し、残留物を、クロマトグラフィーで、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させることによって精製し、表題の化合物を固体として得た（２２６ｍｇ、３０％）；
1H NMR δ9.00 （1H, s), 8.08 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.63 (3H, s), 2.70-2.55 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.50-2.35 (1H, m), 2.10-1.98 (2H, m), 1.96-1.83 (2H, m), 1.65-1.43 (4H, m);MS 354。
【０７８８】
中間体６５−１：６−｛４−［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝−５−メチルピラジン−２−カルボン酸
【０７８９】
【化２２２】
0005662803.tif 000239
【０７９０】
ジアミノプロピオン酸塩酸塩（４９６ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のメチル トランス−４−（４−ピルボイルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６５−２，８４４ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。４８時間後、この反応混合物を濃縮し、残留物をエーテルで粉砕し、表題の化合物を固体として得て（７５１ｍｇ，７２％）、これをそれ以上精製しないで用いた。
1H NMR δ9.04 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.64 (3H, obs. s), 2.70-2.55 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.50-2.36 (1H, m), 2.08-1.96 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.65-1.45 (4H, m);MS 355。
【０７９１】
中間体６５−２：メチル トランス−４−（４−ピルボイルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７９２】
【化２２３】
0005662803.tif 000240
【０７９３】
１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン（５．１４ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のメチル トランス−４−（４−ラクトイルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６５−３，１．７５８ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。この混合物を１時間撹拌し、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をけいそう土のパッドを通過させてろ過した。揮発性物質を蒸発によって除去し、表題の化合物を固体として得て（１．５５ｇ，８８％）、これをそれ以上精製しないで用いた。
1H NMR δ7.88 (2H, d), 7.45 (2H, d), 3.63 (3H, s), 2.70-2.57 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.48-2.36 (1H, m), 2.08-1.94 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.60-1.40 (4H, m);MS 311 (M+Na)+。
【０７９４】
中間体６５−３：メチル トランス−４−（４−ラクトイルフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７９５】
【化２２４】
0005662803.tif 000241
【０７９６】
水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３７０ｍｇ，９．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル トランス−４−［４−（２−ブロモプロパノイル）フェニル］シクロヘキサンカルボキシレート（特許出願ＷＯ２００４／０４７７５５で説明されているようにして製造した）（３．２６４ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。この混合物を４０分間撹拌し、続いてエーテル（５×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって精製し、表題の化合物を固体として得た（１．７６ｇ，６６％）。
1H NMR δ 7.94 (2H, d), 7.39 (2H, d), 5.29 (1H, d), 5.08-4.98 (1H, m), 3.62 (3H, s), 2.68-2.54 (1H, m), 2.48-2.35 (1H, m), 2.08-1.94 (2H, m), 1.90-1.79 (2H, m), 1.60-1.40 (4H, m), 1.28 (3H, s);MS 313 (M+Na)+。
【０７９７】
実施例６６：トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０７９８】
【化２２５】
0005662803.tif 000242
【０７９９】
水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル トランス−４−｛４−［６−（アミノカルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］フェニル｝−シクロヘキサンカルボキシレート（実施例６５、７１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。１６時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ルナ（Ｌｕｎａ）１０ｕ  Ｃ１８シリカが充填された１５０ｍｍ×２１ｍｍのフェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）カラム、５〜９５％アセトニトリル／水で溶出）によって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（６ｍｇ、９％）；
1H NMR δ 9.01 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.40 (2H, d), 2.70-2.50 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.37-2.25 (1H, m), 2.10-2.00 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.65-1.40 (4H, m);MS 340。
【０８００】
実施例６７〜７０
本明細書において説明された方法に類似した方法で製造されたその他の化合物を以下に示す：
２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）酢酸；
２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）ナフタレン−１−イル）フェニル）酢酸；
２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２’−シアノビフェニル−４−イル）酢酸、および、
２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸。
【０８０１】
その他の調製
中間体１−４：エチル ６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシレート
【０８０２】
【化２２６】
0005662803.tif 000243
【０８０３】
オキシ塩化リン（１２７３ｍＬ，１３６５９．３１ｍｍｏｌ）中の中間体１−５（２６８ｇ，１３６５．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で９０℃で１時間加熱し、続いて周囲温度に冷却した。この反応液を、激しく撹拌して温度を１７℃〜２０℃に維持しながら慎重に水（６Ｌ）に添加した。続いてこの混合物をＤＣＭ（５×２．５Ｌ）で抽出し、水と飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の０〜２５％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色の油として得て（２２７ｇ，７７％）、これをそのまま凝固させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.43 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.77 (3H, s), 4.46 (2H, q);m/z 215 (M+H)+。
【０８０４】
中間体１−５：エチル ６−ヒドロキシ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシレート
【０８０５】
【化２２７】
0005662803.tif 000244
【０８０６】
１，４−ジオキサン（１１７７ｍＬ，４７０９．９７ｍｍｏｌ）の２Ｍ塩酸溶液を中間体１−６（７４５ｇ，２３５４．９９ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１５分間撹拌し、続いてさらに４０分間４０℃に温めた。続いてピリジン（６５００ｍＬ）をゆっくり添加し、続いてこの反応液を空気の存在下で８０℃に２時間加熱した。続いてこの反応液を周囲温度まで冷却し、乾燥するまで蒸発させ、粘性の油を得た。これをＤＣＭ（２．５Ｌ）に懸濁し、水（１．５Ｌ）で洗浄した。続いてＤＣＭをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、オレンジ色の半固体を得て、これを１：１のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（２５０ｍＬ）で粉砕し、エチル ６−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレートをクリーム色の固体として得た（１２７ｇ，２７．１％）。続いて母液をフラッシュシリカクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／イソヘキサンから、８０％酢酸エチル／イソヘキサンへの濃度勾配）で精製した。所望の生成物を含む分画を濃縮し、残留物を少量の１：１ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで粉砕し、表題の化合物を得た（９．００ｇ，１．９４８％）。
【０８０７】
二酸化マンガン（１５０ｇ）を、周囲温度で、ＤＣＭ（１．８Ｌ）中のエチル ６−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４，５−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（１２１ｇ，６１０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加したところ、２℃発熱した。この反応液を１０分間撹拌し、続いて３５℃で１時間温めた。この反応は不完全であったため、追加の１１５ｇの二酸化マンガンを添加し、この反応液を３５℃で１時間撹拌し、続いて周囲温度に冷えるまで撹拌した。この反応液を短いシリカのベッドを通過させてろ過し、２Ｌの１：１のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、最終的に２×２ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。続いてこれらの分画を合わせ、真空中で減量し、オレンジ色の固体を得て、これを３００ｍＬ中の１：１のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン中でスラリー化し、ろ過し、イソヘキサンで洗浄し、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（８７ｇ，７２．６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.31 (3H, t), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.31 (2H, q), 11.93 (1H, s);m/z 197 (M+H)+
また中間体１−６は、以下の手法で製造することもできる：
中間体１−６：エチル ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−３−オキソブタノエート
【０８０８】
【化２２８】
0005662803.tif 000245
【０８０９】
ＴＨＦ（１５Ｌ）中の４−メチルモルホリン（９００ｇ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１６９０ｇ，８９３３．１７ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を−２５℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（１．１６４Ｌ，８９３３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、２回目の当量の４−メチルモルホリン（９００ｇ）を添加し、続いてＴＨＦ（２．５Ｌ）に懸濁したエチル ２−アミノ−３−オキソブタノエートトシル酸塩を添加した（J-P. Genet et al,Eur.J.Org.Chem., 2004, 3017-3026を参照）（２７００ｇ，８５０７．７８ｍｍｏｌ）。この混合物を−２５℃で３０分間撹拌し、続いて周囲温度で一晩そのままにして温めた。この反応を水（１５Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出し、合わせた抽出物５０％飽和ブライン（５Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の５０〜８０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、エチル ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−３−オキソブタノエート（１８５０ｇ，６８．７％）を得た。
【０８１０】
実施例１：２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸
【０８１１】
【化２２９】
0005662803.tif 000246
【０８１２】
粉末化した水酸化カリウム（２．８１ｇ，５０．１０ｍｍｏｌ）を、４０℃、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）中の中間体１−８（６．３７ｇ，１６．７０ｍｍｏｌ）に一度に添加した。得られた懸濁液を４０℃で２０分間撹拌した。濃い沈殿が形成されたため、この反応をエタノール（１００．０ｍＬ）中の酢酸（４．７８ｍＬ，８３．４９ｍｍｏｌ）でクエンチし、得られた溶液をさらに２０分間撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。得られた固体を水（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とで分配した。水層は、ｐＨ＝４〜５を示した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。これを熱いエタノール（２５０ｍＬ）から再結晶化し、黄色の固体を得て、これをエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で室温で乾燥させ、表題の化合物を得た（４．８２ｇ，７９％）。
[1H NMR (400.132MHz, DMSO)δ 1.09-1.19 (2H, m), 1.46-1.57 (2H, m), 1.70-1.78 (1H, m), 1.81-1.87 (4H, m), 2.15 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.29 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.98 (1H, s), 11.98 (1H, s)]。
【０８１３】
｛トランス−４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸の融点について、融解の開始値が約２２５℃であることが測定された。
【０８１４】
中間体１−８：メチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセタート
【０８１５】
【化２３０】
0005662803.tif 000247
【０８１６】
ＤＭＥ（１２０ｍＬ）、エタノール（７５ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）中の６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（中間体２１−４を参照）（３．１５ｇ，１６．９７ｍｍｏｌ）、メチル ２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセタート（中間体６４−８を参照）（６．０８ｇ，１６．９７ｍｍｏｌ）、および、リン酸三カリウム（４．３２ｇ，２０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、その後（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６９８ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で８０℃に加熱し、そのまま一晩、１６時間撹拌させた。この反応混合物を室温まで冷却し、続いて蒸発させた。粗生成物を水（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とで分配した。この二相混合物から触媒をろ過して除いた。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで、３３０ｇのシリサイル（silicyle）カラム上でイソヘキサン中の５〜９０％ＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を黄色の固体として得た（６．４７ｇ，１００％）。
[1H NMR (400.132MHz, DMSO)δ 1.10-1.21 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 1.73-1.86 (5H, m), 2.25 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.28 (1H, s), 3.60 (3H, s), 7.35 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s);HPLC tR=2.53分間]。