(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物を、式(II)の化合物あるいはその立体異性体または塩の形態に位置選択的に還元する方法:
【化１】
0005666463.tif 000054
(ここで、
環Bは、それが結合する炭素原子と一緒に、
(a) フェニレン環; および
(b) 1個または2個の炭素原子が窒素原子で置換されてもよい5員芳香環;
から選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され;
R3は、窒素原子のパラ位に存在し、H、(アルキレン)xOR13、(CH2)pOR22、O-(アルキレン)-R27、OCH[(CH2)pOR20]2、NR11R32、NR11R33、(アルキレン)-NR18R19、スピロシクロアルキル基で置換されたアルキル、 (アルキレン)x-シクロアルキル、および-(アルキレン)x-ヘテロシクロアルキル(ここで、ヘテロシクロアルキルはN-モルホリニル、N-ピペリジル、またはN-チオモルホリニルを含まない)から選択され;
R4基は、Hであり;
R5およびR6基は、独立に、H、ハロゲン、OR20、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから選択されることができ;
Qは、C1〜2アルキレンから選択され;
R11は、Hおよびアルキルから選択され;
R13は、独立に、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され;
R18およびR19は、それぞれ独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され;
R20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され;
R22は、C5〜C10アルキルであり;
R27は、シクロアルキルから選択され;
R32は、アリールであり;
R33は、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され;
pは、独立に、1、2、3、および4から選択され;
xは0または1である)
であって、以下の工程:
i) 前記式(I)の化合物を、溶媒中で、ルイス酸である活性化剤と一緒に、ホウ化水素と接触させる工程; および場合によって
ii) 得られた式(II)の化合物を回収する工程
を含む方法。
【請求項２】
前記環Bが、1個または2個の炭素原子が窒素原子で置換されてもよい5員芳香環である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R1がHである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
R2がHである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記環Bが
【化２】
0005666463.tif 000055
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記式(II)の化合物が一般式(IIc):
【化３】
0005666463.tif 000056
を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式(II)の化合物が、
【化４】
0005666463.tif 000057
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式(II)の化合物を、式(III)の化合物に還元する方法:
【化５】
0005666463.tif 000058
(ここで、環B、Q、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１から７のいずれか一項において定義された通りである)
であって、以下の工程:
i) 前記式(II)の化合物のアルコール官能基を還元する工程; および場合によって
ii) 得られた式(III)の化合物を回収する工程
を含み、
前記還元を、前記式(II)の化合物を、ルイス酸である活性化剤と一緒に、R3SiHまたはRSeH(RはC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基である)から選択される還元剤と接触させることによって行う、方法。
【請求項９】
式(III)の化合物を調製するための、式(II)の化合物の使用。
【化６】
0005666463.tif 000059
(ここで、環B、Q、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１から７のいずれか一項において定義された通りである)
【請求項１０】
式(IV)の化合物またはその酸付加塩を調製するための、式(IId)の化合物の使用。
【化７】
0005666463.tif 000060
【請求項１１】
式(II)の化合物。
【化８】
0005666463.tif 000061
(ここで、環B、QおよびR1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１から７のいずれか一項において定義された通りである)
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)のマレイミド化合物を位置選択的に還元するための方法に関する。本発明は、この方法によって得ることができる式(II)のC7ヒドロキシラクタムの位置異性体、および縮合ピロロカルバゾール類の合成のための中間体として特に有用である、式(III)のラクタムの調製のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物学的に活性であり、一般的に「縮合ピロロカルバゾール類」として当分野において知られている、様々な合成有機小分子が調製されてきた(米国特許第5475110号; 第5591855号; 第5594009号; 第5616724号; および第6630500号参照)。さらに、米国特許第5705511号は、様々な機能の薬理活性を有する縮合ピロロカルバゾール化合物を開示している。縮合ピロロカルバゾール類は、以下: 単独で、または神経栄養因子および/もしくはインドロカルバゾール類と組合せて、神経細胞系の細胞の機能および/または生存を促進する; 栄養因子で誘起された活性を増強する; タンパク質キナーゼC(「PKC」)活性の阻害; trkチロシンキナーゼ活性の阻害; 前立腺癌細胞株の増殖の阻害; 炎症プロセスに含まれる細胞経路の阻害; ならびに死亡のリスクにおける神経細胞の生存の促進を含む、様々な方法で使用されることが開示された。
【０００３】
式(I)の、特に式(III)の縮合ピロロカルバゾール化合物は、米国特許第7169802号(スキーム1)に開示されている。特に、式(III)の化合物の中で、以下の式:
【化１】
0005666463.tif 000002
の化合物が開示されている。
【０００４】
11-イソブチル-2-メチル-8-(2-ピリミジニルアミノ)-2,5,6,11,12,13-ヘキサヒドロ-4Hインダゾロ[5,4-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-4-オンとしても知られているこの化合物は、抗腫瘍活性および抗血管形成活性を有する、強力な経口活性TIE-2/VEGF-R阻害剤である。
【０００５】
これらの化合物は、ディールスアルダー反応、続けてCN基の還元および得られたアミン官能基とエステル官能基とのラクタムへの分子内縮合(スキーム2)によって調製される、中間体としての縮合ピロロカルバゾール類の5-オキソラクタムの位置異性体(特にI-34参照)から調製される。
【０００６】
【化２】
0005666463.tif 000003
【０００７】
しかしながら、この合成方法に含まれるディールスアルダー反応は、低い位置選択性を示す。さらに、圧力下の水素化が必要とされる。したがって、この合成経路は、商業的な実施に容易にスケールアップすることができない。
【０００８】
このような5-オキソラクタムの位置異性体を調製するための別の取り組みは、対応するマレイミド類を選択に還元することにある。
【０００９】
このような取り組みは、R. L. Hudkinsら、J. Heterocyclic Chem.、38、591(2001)に開示されており、これはヘテロアリール縮合ピロロ[3,4-c]カルバゾール類、より詳しくはベンゾ[b]チエノ-およびベンゾ[b]フラノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール(スキーム3)の合成に関する。この方法において、マレイミドは、クレメンゼン還元(亜鉛．水銀アマルガム、エタノール、塩酸)を使用して、5-オキソおよび7-オキソラクタムの位置異性体に還元される。ラクタムの異性体は、a7:a5では2:1、b7:b5では3:1の比の7-オキソ:5-オキソ異性体の混合物として、約60〜65%で形成される。
【００１０】
【化３】
0005666463.tif 000004
【００１１】
この方法は、インデノ[2,1-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾールラクタムの位置異性体の合成にも適用されてきた(R. L. Hudkinsら、J. Heterocyclic Chem.、40、135(2003))(スキーム4)。ラクタムの位置異性体は、マレイミドをクレメンゼン還元に曝すことによって得られる(Zn.Hgアマルガム、HCl(g)、エタノール還流)。これらの条件において、5-オキソおよび7-オキソラクタムの異性体の4:1の混合物が、50%の収率で得られる。
【００１２】
それゆえ、高くない位置選択性および収率が、ピロロカルバゾール類の5-オキソおよび/または7-オキソラクタムの位置異性体を調製するためのクレメンゼン還元を使用して報告されている。この点において、これらの結果はカラムクロマトグラフィーでの精製後に回収された位置異性体の比に基づいており、反応の実際の位置選択性を反映していないことに注意すべきである。さらに、ZnまたはHgなどの重金属は、医薬製品において非常に少ない量でのみ許容可能であり、したがって続けて煩わしい精製工程が、このような金属の微量を除去するために必要である。
【００１３】
【化４】
0005666463.tif 000005
【００１４】
ほぼ対称なイミド前駆体からのラクタムの形成における位置選択性の問題は、構造が縮合ピロロカルバゾール類の複素環を含むスタウロスポリンの合成と関連して取り組まれてきた(J. T. Linkら、J. Am. Chem. Soc. 1995、117、552-553)(スキーム5)。このプロセスにおいて、イミド前駆体を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、その後得られたカルバノールアミドをベンゼンセレノールの作用を介して脱酸素化する。しかしながら、この2つの工程の順序は、位置選択性ではなく、低い収率で、イソスタウスポリンおよびスタウロスポリンの1:1混合物を導く。
【００１５】
【化５】
0005666463.tif 000006
【００１６】
スタウロスポリンの合成の過程におけるマレイミドの位置選択的な還元のための別の方法は、J. T. Linkら、J. Am. Chem. Soc. 1996、118、2828-2842に開示された(スキーム6)。
【００１７】
【化６】
0005666463.tif 000007
【００１８】
しかしながら、非常に低い温度条件および高価なキラル還元剤を必要とするこの方法は、商業的な実施に容易にスケールアップすることができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第5475110号
【特許文献２】米国特許第5591855号
【特許文献３】米国特許第5594009号
【特許文献４】米国特許第5616724号
【特許文献５】米国特許第6630500号
【特許文献６】米国特許第5705511号
【特許文献７】米国特許第7169802号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】R. L. Hudkinsら、J. Heterocyclic Chem.、38、591(2001)
【非特許文献２】R. L. Hudkinsら、J. Heterocyclic Chem.、40、135(2003)
【非特許文献３】J. T. Linkら、J. Am. Chem. Soc. 1995、117、552-553
【非特許文献４】J. T. Linkら、J. Am. Chem. Soc. 1996、118、2828-2842
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
それゆえ、先行技術の欠点を克服する、特に十分な収率を得ることができる、構造的に関連した縮合ピロロカルバゾール類の中間生成物としての5-オキソラクタムの位置異性体の製造のための、改善された位置選択的プロセスの必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
一態様における本発明は、式(II)のヒドロキシラクタムへの、式(I)のマレイミドの位置選択的還元のための新規なプロセスを提供し、このプロセスは、式(III)の対応する5-オキソラクタムの位置異性体を、十分な収率とともに、驚くべき高い位置選択性で得ることができる。
【００２３】
【化７】
0005666463.tif 000008
ここで、構成部位は、以下で定義される。
【００２４】
より詳しくは、水素化金属および活性化剤の存在下における式(I)のマレイミドの還元が、C7ヒドロキシラクタム(上記の番号付けによるC7位)の形成への位置選択性を導くことを発見した。ここで、さらなる利点として、これは容易にかつ選択的に対応するラクタムにさらに還元されることができ、したがって、式(I)のマレイミド類に関して、95%を超える、特には約98%に達することができる、驚くべき高い位置選択性で、式(III)の5-オキソラクタムの位置異性体を導く。
【００２５】
本発明の別の目的は、式(II)の新規な化合物を提供することであり、この化合物は、式(III)の5-オキソラクタムの位置異性体への式(I)のマレイミドの位置選択的還元のための有用な中間体である。
【００２６】
本発明の別の目的は、前記式(II)の化合物を前記式(III)の化合物へ還元するための方法を提供することである。
【００２７】
本発明のさらなる目的は、米国特許第7169802号および米国特許出願第2006/0247294号に開示された縮合ピロロカルバゾール化合物の調製のための、式(II)の化合物の使用を提供することである。
【００２８】
これらのおよび他の目的、式(A)の化合物の特長ならびに利点は、以下の特許開示の詳細な説明で開示される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
したがって、一態様において、本発明は、式(I)の化合物を、式(II)の化合物あるいは立体異性体またはその塩の形態に位置選択的に還元するための方法を提供する。
【００３０】
【化８】
0005666463.tif 000009
(ここで、
環Bは、それが結合する炭素原子と一緒に、
(a) 1から3個の炭素原子が窒素原子によって置換されてもよいフェニレン環; および
(b) 以下のいずれかの5員芳香環:
(1) 1個の炭素原子が、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子で置換されてもよい;
(2) 2個の炭素原子が、硫黄原子と窒素原子、酸素原子と窒素原子、または2個の窒素原子で置換されてもよい; あるいは
(3) 3個の炭素原子が、3個の窒素原子、1個の酸素原子と2個の窒素原子、または1個の硫黄原子と2個の窒素原子で置換されてもよい;
から選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、場合によって置換されてもよいアルキル、場合によって置換されてもよいアルケニル、場合によって置換されてもよいアルキニル、場合によって置換されてもよいシクロアルキル、および場合によって置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意の置換基は1から3つのR10基であり;
R3、R4、R5、およびR6のうちの少なくとも1つは、H、(アルキレン)xOR13、(CH2)pOR22、O-(アルキレン)-R27、OCH[(CH2)pOR20]2、NR11R32、NR11R33、(アルキレン)-NR18R19、置換されたアルキル(ここで、置換基のうちの1つはスピロシクロアルキル基である)、場合によって置換されてもよい(アルキレン)x-シクロアルキル、および場合によって置換されてもよい-(アルキレン)x-ヘテロシクロアルキル(ここで、ヘテロシクロアルキルは置換されていないN-モルホリニル、N-ピペリジル、またはN-チオモルホリニルを含まない)から選択され;
ここで、前記アルキレン基のいずれもが、場合によって1から3つのR10基で置換されてもよく;
他のR3、R4、R5、またはR6基は、独立に、H、ハロゲン、R10、OR20、場合によって置換されてもよいアルキル、場合によって置換されてもよいアルケニル、および場合によって置換されてもよいアルキニルから選択されることができ、ここで、前記任意の置換基は1から3つのR10基であり;
Qは、場合によって置換されてもよいC1〜2アルキレンから選択され、ここで、前記任意の置換基は1から3つのR10基であり;
R10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルコキシ、F、Cl、Br、I、CF3、NR31AR31B、OR30、OCF3、O-Si(R29)3、O-テトラヒドロピラニル、エチレンオキシド、(CH2)pOR30、OR28、および単糖類(ここで、単糖類のそれぞれのヒドロキシル基は、独立に、置換されていないか、H、アルキルまたはアルコキシによって置換されている)から選択され;
R11は、Hおよび場合によって置換されてもよいアルキルから選択され、ここで、前記任意の置換基は1から3つのR10基であり;
R13は、独立に、場合によって置換されてもよいシクロアルキル、および場合によって置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意の置換基は1から3つのR10基であり;
R18およびR19は、それぞれ独立に、H、場合によって置換されてもよいアルキル、場合によって置換されてもよいアリール、場合によって置換されてもよいヘテロアリール、場合によって置換されてもよいシクロアルキル、および場合によって置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意の置換基は1から3つのR10基であり;
R20は、H、場合によって置換されてもよいアルキル、場合によって置換されてもよいアルケニル、場合によって置換されてもよいアルキニル、場合によって置換されてもよいアリール、場合によって置換されてもよいアリールアルキル、場合によって置換されてもよいヘテロアリール、場合によって置換されてもよいシクロアルキル、および場合によって置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意の置換基は1から3つのR10基であり;
R22は、場合によって置換されてもよいC5〜C10アルキルであり、ここで、前記任意の置換基は1から3つのR10基であり;
R27は、場合によって置換されてもよいシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意の置換基は1から3つのR10基であり;
R28は、そのカルボキシル基からヒドロキシル基を取り除いた後のアミノ酸の残基であり;
R29は、Hまたはアルキルであり;
R30は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
R31AおよびR31Bは、それぞれ独立に、H、アルキル、およびアリールアルキルから選択されるか、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し;
R32は、場合によって置換されてもよいアリールであり、ここで、前記任意の置換基は1から3つのR10基であり;
R33は、場合によって置換されてもよいシクロアルキル、場合によって置換されてもよいヘテロアリール、および場合によって置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記任意の置換基は1から3つのR10基であり;
pは、独立に、1、2、3、および4から選択され;
xは0または1である)
であって、以下の工程:
i) 前記式(I)の化合物を、溶媒中で、無機酸、有機酸またはルイス酸から選択される活性化剤と一緒に、水素化金属と接触させる工程; および場合によって
ii) 得られた式(II)の化合物を回収する工程
を含む方法。
【００３１】
別の態様において、水素化金属は、水素化アルミニウム、またはホウ化水素から選択される。水素化アルミニウムの例として、iPr2AlHまたはiBu2AlH(DIBAL-Hとも呼ばれる)などの水素化ジアルキルアルミニウム、LiAlH4、NaAlH4、LiAlH(OAlk)3、LiAlH(NH2)3、LiAlH(NAlk)3またはLiAlH2(OAlk)2などの水素化アルカリ金属アルミニウムが挙げられ、ここで、Alkは、C1〜C6アルキル基を示す。LiAlH(OAlk)3の例には、特にLiAlH(OEt)3が含まれる。LiAlH2(NAlk)2の例には、特にLiAlH2(OEt)2が含まれる。
【００３２】
ホウ化水素の例として、特に、NaBH4、NaBH3CNまたはLiHB(Alk)3、NaHB(Alk)3、KHB(Alk)3が挙げられる。LiHB(Alk)3の例には、特にLiHB(sec-ブチル)(L-selectrideとも呼ばれる)が含まれる。
【００３３】
好ましくは、水素化金属は、ホウ化水素であり、最も好ましくはNaBH4である。
【００３４】
さらなる態様において、式(I)の化合物に対する還元剤のモル比は、1から30等量の範囲である。
【００３５】
さらなる態様において、活性化剤は、MgCl2、CaCl2、CeCl3、TiCl4から好ましくは選択されるルイス酸であり、MgCl2が特に好ましい。
【００３６】
別の態様において、式(I)の化合物に対する活性化剤のモル比は、0.1から10等量、特に1から5等量の範囲である。
【００３７】
もっとさらなる態様において、工程i)において、水素化金属を、活性化剤の前に式(I)の化合物に加える。好ましくは、水素化金属を、-10℃以下の温度で式(I)の化合物に加える。好ましい実施形態において、その温度を、反応を室温、つまり約18〜22℃の温度にする前に、少なくとも1時間の間維持する。さらに、水素化金属を低い温度で式(I)の化合物に加える場合、高い位置選択性が、高い転化率とともに有利には得られる。
【００３８】
別の態様において、環Bは、1個または2個の炭素原子が窒素原子で置換されてもよい5員芳香環、例えばピラゾリレンである。
【００３９】
さらなる態様において、R1はHである。
【００４０】
もっとさらなる態様において、R2はHである。
【００４１】
さらに別の態様において、Qは好ましくはCH2またはCH2CH2である。
【００４２】
さらなる態様において、B環は、
【化９】
0005666463.tif 000010
である。
【００４３】
もっとさらなる態様において、B環は、
【化１０】
0005666463.tif 000011
である。
【００４４】
別の態様において、式(II)の化合物は、一般式(IIa):
【化１１】
0005666463.tif 000012
を有する。
【００４５】
特定の実施形態において、式(II)の化合物は、一般式(IIb):
【化１２】
0005666463.tif 000013
を有する。
【００４６】
別の特定の実施形態において、式(II)の化合物は、一般式(IIc):
【化１３】
0005666463.tif 000014
を有する。
【００４７】
さらなる特定の実施形態において、式(II)の化合物は、
【化１４】
0005666463.tif 000015
である。
【００４８】
さらなる態様において、本発明は、式(II)の化合物を式(III)の化合物に還元するための方法を提供する。
【００４９】
【化１５】
0005666463.tif 000016
【００５０】
ここで、B環、Q、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、本明細書において定義された通りであり、
前記方法は、以下の工程:
i) 前記式(II)の化合物のアルコール官能基を、還元する工程; および場合によって
ii) 得られた式(III)の化合物を回収する工程
を含む。
【００５１】
さらなる態様において、還元は、式(II)の化合物を、無機酸、有機酸またはルイス酸から選択される活性化剤と一緒に、R3SiHまたはRSeH(ここで、RはC1〜C6アルキル基またはC6〜C10アリール基である)から選択される還元剤と接触させることによって行われる。
【００５２】
さらなる態様において、還元剤は、R3SiH、特にEt3SiHである。
【００５３】
もっとさらなる態様において、活性化剤は、ルイス酸、好ましくはBF3、NH4FまたはtBu4NFである。
【００５４】
好ましい態様において、還元は、Et3SiHおよびBF3.Et2Oの存在下で行われる。
【００５５】
別の態様において、式(II)の化合物は、本明細書に定義された方法によって調製される。
【００５６】
本発明のさらなる態様において、式(III)の化合物は、一般式(IIIa)、(IIIb)または(IIIc):
【化１６】
0005666463.tif 000017
を有する。
【００５７】
好ましい実施形態において、式(III)の化合物は、一般式(IIId):
【化１７】
0005666463.tif 000018
を有する。
【００５８】
さらなる態様において、本発明は、式(III)の化合物を調製するための、式(II)の化合物の使用を提供する。
【００５９】
【化１８】
0005666463.tif 000019
ここで、B環、Q、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、本明細書において定義された通りである。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、式(IV)の化合物またはその酸付加塩を調製するための、式(IId)の化合物の使用を提供する。
【００６１】
【化１９】
0005666463.tif 000020
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、式(II)の化合物を提供する。
【００６３】
【化２０】
0005666463.tif 000021
ここで、B環、QおよびR1、R2、R3、R4、R5およびR6は、本明細書において定義された通りである。
【００６４】
本発明の特定の態様において、式(II)の化合物が含まれ、ここで、環Bは、1個または2個の炭素原子が窒素原子で置換されてもよい5員芳香環、好ましくはピラゾリレン、最も好ましくは
【化２１】
0005666463.tif 000022
である。
【００６５】
本発明の別の態様において、式(II)の化合物が含まれ、ここで、環Bは、
【化２２】
0005666463.tif 000023
である。
【００６６】
本発明の他の態様には、式(II)の化合物が含まれ、ここで、R1はHである。
【００６７】
本発明のさらに別の態様には、式(II)の化合物が含まれ、ここで、R2はHである。
【００６８】
本発明のさらに別の態様には、式(II)の化合物が含まれ、ここで、Qは場合によって置換されてもよいC1〜2アルキレン、例えば特にCH2またはCH2CH2である。
【００６９】
本発明の特定の態様において、一般式(IIa):
【化２３】
0005666463.tif 000024
を有する式(II)の化合物が含まれる。
【００７０】
本発明のさらなる態様において、一般式(IIb):
【化２４】
0005666463.tif 000025
を有する式(II)の化合物が含まれる。
【００７１】
本発明のもっとさらなる態様において、一般式(IIc):
【化２５】
0005666463.tif 000026
を有する式(II)の化合物が含まれる。
【００７２】
本発明の好ましい態様において、式(II)の化合物は、
【化２６】
0005666463.tif 000027
である。
【００７３】
本明細書において使用される以下の用語および表現は、示された意味を有する。
【００７４】
本明細書において使用される場合、用語「約」は、特定の値の±10%の値の範囲を表す。例えば、語句「約50mg」は、50の±10%、すなわち45から55mgを含む。
【００７５】
本明細書において使用される場合、「x〜y」または「xからy(x to y)」、または「xからy(x through y)」の形態における値の範囲には、整数x、yおよびその間の整数が含まれる。例えば、語句「1〜6」、または「1から6(1 to 6)」または「1から6(1 through 6)」は、整数1、2、3、4、5、および6を含むことを意図する。好ましい実施形態には、範囲内のそれぞれ個別の整数、同様に任意の整数の小結合が含まれる。例えば、「1〜6」の好ましい整数は、1、2、3、4、5、6、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、2〜3、2〜4、2〜5、2〜6などを含むことができる。
【００７６】
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、1から8個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、ヘキシル、オクチルなどを表す。アルキルを含む基のアルキル部分、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルキルアミノカルボニル基は、上で定義したアルキルと同じ意味を有する。好ましい低級アルキル基は、1から4個の炭素を含む上で定義したアルキル基である。「C1〜C4アルキル」などの表示は、1から4個の炭素原子を含むアルキル基を表す。
【００７７】
本明細書において使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、2から8個の炭素原子の、直鎖または分枝状の炭化水素鎖を表す。表示「C2〜C8アルケニル」は、2から8個の炭素原子を含むアルケニル基を表す。アルケニル基の例には、特に、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、2,4-ペンタジエニルが含まれる。
【００７８】
本明細書において使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、2から8個の炭素原子の、直鎖または分枝状の炭化水素鎖を表す。表示「C2〜C8アルキニル」は、2から8個の炭素原子を含むアルキニル基を表す。例には、特に、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、3,5-ヘキサジイニルが含まれる。
【００７９】
本明細書において使用される場合、用語「アルキレン」は、1から8個の炭素原子の分枝状または直鎖の炭化水素を表し、これは2つの水素原子を取り除くことによって形成される。「C1〜C4アルキレン」などの表示は、1から4個の炭素原子を含むアルキレン基を表す。例には、メチレン(-CH2-)、プロピリデン(CH3CH2CH=)、1,2-エタンジイル(-CH2CH2-)などが含まれる。
【００８０】
本明細書において使用される場合、用語「フェニレン」は、さらに水素原子が取り除かれたフェニル基、つまり、以下:
【化２７】
0005666463.tif 000028
の構造を有する基を表す。
【００８１】
本明細書において使用される場合、用語「炭素環」、「炭素環式」または「カルボシクリル」は、安定な、飽和または部分的に飽和の、単環式または二環式の炭化水素環系を表し、これは飽和、部分的に飽和または不飽和であり、3から10個の環の炭素原子を含む。したがって、炭素環式基は、芳香族または非芳香族であり、本明細書において定義されるシクロアルキル基およびアリール基を含む。炭素環式基の環内の炭素原子を結び付ける結合は、一重、二重、三重、または縮合芳香族基の一部であってもよい。
【００８２】
本明細書において使用される場合、用語「シクロアルキル」は、3から10個の炭素原子を含む、飽和または部分的に飽和の、単環式または二環式のアルキル環系を表す。「C5〜C7シクロアルキル」などの表示は、5から7個の環の炭素原子を含むシクロアルキル基を表す。好ましいシクロアルキル基には、5または6個の環の炭素原子を含むものが含まれる。シクロアルキル基の例には、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルが含まれる。
【００８３】
本明細書において使用される場合、用語「スピロシクロアルキル」は、シクロアルキル基と炭素鎖または炭素環部分と共通の炭素原子によって、炭素鎖または炭素環の部分と結合したシクロアルキル基を表す。例えば、R基で置換されたC3アルキル基(ここで、R基は5個の炭素原子を含むスピロシクロアルキルである)は、
【化２８】
0005666463.tif 000029
を表す。
【００８４】
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、6から12個の環の炭素原子を有する、単環式または二環式の炭化水素の芳香環系を表す。例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。好ましいアリール基には、フェニル基またはナフチル基が含まれる。「アリール」の定義に含まれるものは、例えば、芳香環がシクロアルキル環と縮合した環系を含む、縮合環系である。このような縮合環系の例には、例えばインダンおよびインデンが含まれる。
【００８５】
本明細書において使用される場合、用語「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも1つのヘテロ原子、例えばO、NまたはSを含む、単環式、二環式、三環式または他の多環式脂肪族環系を表す。窒素および硫黄のヘテロ原子は場合によって酸化されてもよく、窒素は場合によって非芳香環において置換されてもよい。複素環は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を含むことを意図する。
【００８６】
1個以上の窒素原子を含む、いくつかの複素環式基には、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、N-メチルピペラジン、インドール、イソインドール、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、オキシインドール、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イオスキノリン(iosquinoline)、およびテトラゾール基が含まれる。1個以上の酸素原子を含む、形成されるいくつかの複素環式基には、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、およびテトラヒドロピラン基が含まれる。1個以上の硫黄原子を含む、いくつかの複素環式基には、チオフェン、チアナフテン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピラン、およびベンゾチオフェンが含まれる。
【００８７】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、1個以上の環の炭素原子が、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば-O-、-N-または-S-によって置換され、1つ以上の芳香族基に橋かけまたは縮合した飽和環基を含む環系を含む、シクロアルキル基をあらわす。飽和および芳香族基の両方を含む、いくつかのヘテロシクロアルキル基には、フタルアミド、無水フタル酸、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、およびクロメンが含まれる。
【００８８】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、1個以上の環の炭素原子が、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば-O-、-N-または-S-によって置換された、5から10個の環の炭素原子を含むアリール基を表す。本発明のいくつかのヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾニル、およびベンゾチアゾリル基が含まれる。
【００８９】
本明細書において使用される場合、用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。アリールアルキル基の例には、これに限定されないが、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチルが含まれる。
【００９０】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。
【００９１】
本明細書において使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル基で置換された酸素基を表す。例には、特に、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシが含まれる。
【００９２】
本明細書において使用される場合、用語「アリールアルコキシ」は、アリールで置換されたアルコキシ基、例えばベンジルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシ、フェニルエトキシ、ジフェニルエトキシを表す。
【００９３】
本明細書において使用される場合、用語「アルキルカルボニルオキシ」は、RC(=O)O-基を表し、ここで、Rはアルキル基である。
【００９４】
本明細書において使用される場合、用語「単糖類」は、式(CH2O)nの単糖を表す。単糖類は、直鎖または環系であり得、式-CH(OH)-C(=O)-のサッカロース単位を含み得る。単糖類の例には、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース(erythulose)、リブロース、キシルロース(xyulose)、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、エリトロペンツロース(erythropentulose)、トレオペンツロース(threopentulose)、グリセロテトルロース(glycerotetrulose)、グルコピラノース、フルクトフラノースなどが含まれる。
【００９５】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基の両方を含む基を表す。アミノ酸の実施形態には、α-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸が含まれる。α-アミノ酸は、一般式HOOC-CH(側鎖)-NH2を有する。アミノ酸は、そのD、Lまたはラセミ体の配置であり得る。アミノ酸には、天然に存在するものと天然に存在しないものが含まれる。天然に存在するアミノ酸には、タンパク質中に見つけられる標準的な20のα-アミノ酸、例えばグリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミンなどが含まれる。天然に存在するアミノ酸には、非α-アミノ酸(例えばβ-アラニン、γ-アミノ酪酸、ホモシステインなど)、希少なアミノ酸(例えば4-ヒドロキシプロリン、5-ヒドロキシリシン、3-メチルヒスチジンなど)、および非タンパク質アミノ酸(例えばシトルリン、オルニチン、カナバニンなど)が含まれ得る。天然に存在しないアミノ酸は、当分野においてよく知られており、天然のアミノ酸の類似体が含まれる。Lehninger, A. L.、Biochemistry、2nd ed.; Worth Publishers: New York、1975; 71-77を参照し、その開示は参照によって本明細書に援用される。天然に存在しないアミノ酸には、側鎖が合成誘導体で置換されたα-アミノ酸が含まれる。特定の実施形態において、本発明の化合物のための置換基には、そのカルボキシル基のヒドロキシル基を取り除いた後のアミノ酸の残基; つまり、式-C(=O)CH(側鎖)-NH2の基が含まれる。天然に存在するおよび天然に存在しない代表的な側鎖には、以下の表Aに示したものが含まれる。
【００９６】
【表１】
0005666463.tif 000030
【００９７】
本明細書において使用される場合、用語「trk」は、trk A、trk B、およびtrk Cを現在含む、高親和性神経栄養因子受容体のファミリー、ならびに神経栄養因子が結合できるタンパク質に関連した他の膜を表す。
【００９８】
本発明の化合物は、様々な立体異性体で存在してもよいことが理解される。このように、本発明の化合物は、それらのそれぞれのエナンチオマーを含む。この化合物は、通常、ラセミ化合物として調製され、それ自体都合良く使用され得るが、所望の場合、個々のエナンチオマーを、従来の技術によって単離または合成し得る。このようなラセミ化合物および個々のエナンチオマーならびにそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００９９】
本発明の化合物に存在する官能基は、保護基を含んでもよいことがさらに理解される。保護基は、選択的に付加され得、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの官能基から除去され得る化学官能基として、それ自体知られている。これらの基は、化学化合物中に存在して、このような官能基を、化合物が曝される化学反応条件に対して不活性にする。任意の様々な保護基を、本発明で用いてもよい。ラクタムを保護するための好ましい基には、シリル基、例えばt-ブチルジメチルシリル(「TBDMS」)、ジメトキシベンズヒドリル(「DMB」)、アシル、ベンジル(「Bn」)、およびメトキシベンジル基が含まれる。ヒドロキシ基を保護するための好ましい基には、TBS、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、t-ブチルオキシカルボニル(「Boc」)、およびメトキシメチルが含まれる。当業者によって用いられる、多くの他の標準的な保護基が、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M.、「Protective Groups in Organic Synthesis」、2d. Ed.、Wiley & Sons、1991に見つけられる。
【実施例】
【０１００】
本発明の他の特長は、以下の例示的な実施形態の記載の過程で明らかになるだろう。これらの実施例は、本発明の例示のために与えられ、それを限定することを意図しない。
【０１０１】
I. マレイミド化合物のC7ヒドロキシラクタムの位置異性体への位置選択的還元
(一般的な手順)
【化２９】
0005666463.tif 000031
【０１０２】
【表２】
0005666463.tif 000032
【０１０３】
マグネチックスターラーと温度計を備えた三底フラスコ(three bottom flask)中で、
1) アブソルートエタノール中のマレイミド2の懸濁液を準備し、
2) 氷水/アセトンの溶液槽によって、-10℃以下の温度で懸濁液を冷却し、
3) 一度に1.05等量のテトラヒドロホウ酸ナトリウム(NaBH4)を加え、
4) 塩化マグネシウムの水溶液を一滴ずつ加え、
5) 最初に-10℃以下の温度で反応混合物を攪拌し、HPLCで反応の進行をモニターし、
6) その後、室温(RT)で反応混合物を攪拌する: 反応の進行をHPLCでモニターしながら、NaBH4を加えてマレイミド2の転化率を改善することができる。
【０１０４】
反応が終了したとき、過剰のNaBH4を破壊した後、単離した生成物を濾過、洗浄および乾燥する。
【０１０５】
反応のモニタリングおよび単離した生成物の管理のためのHPLC条件:
カラム: X-Terra MS C18 (150×4.6mm、5μm)
検出器: 225nm、270nm、277nm、290nmにおけるUV
オーブンの温度: 30℃
フロー: 1.0mL.min-1
注入された体積: 10μL
溶出液および勾配:
【表３】
0005666463.tif 000033
【０１０６】
(結果)
化合物4’の保持時間: 8.0分
化合物4の保持時間: 8.3分
化合物2の保持時間: 13.3分
【０１０７】
位置異性体4および4’の相対割合を、それぞれの290nmにおけるUVスペクトルを比較することによって評価してもよい。
【０１０８】
A. 化学量論比における、マレイミド2、還元剤(NaBH4)および活性化剤(MgCl2.6H2O)
(実施例1)
【表４】
0005666463.tif 000034
【０１０９】
マグネチックスターラーと温度計を備えた三底フラスコ中で、以下の工程を行った:
1) 7volのアブソルートエタノール中のマレイミド2(1.50g)の懸濁液を準備し、
2) 氷水/アセトンの溶液槽によって、-10℃以下の温度で懸濁液を冷却し、
3) 一度に1.05等量のテトラヒドロホウ酸ナトリウム(NaBH4)を加え、
4) 2mLの水中の1.05等量の塩化マグネシウムの水溶液を一滴ずつ加え、
5) 最初に-5℃以下の温度で反応混合物を攪拌し、HPLCで反応の進行をモニターし: 反応の動力学は遅く、NaBH4の追加の部分(3.15等量)を9時間の攪拌の間に加えた。反応の動力学は、以下の表に示した通り遅かった(反応の6時間後のλ=290nmにおけるHPLC分析)。
【表５】
0005666463.tif 000035
【０１１０】
6) その後、室温(RT)で反応混合物を攪拌した: 4日間の攪拌後、λ=290nmにおけるHPLC分析は以下の通りであった。
【表６】
0005666463.tif 000036
【０１１１】
大量の水を加え、その後反応混合物を濾過し、洗浄し、乾燥し、HPLCで分析した(得られたm=2.25g)。
【表７】
0005666463.tif 000037
【０１１２】
(実施例2)
【表８】
0005666463.tif 000038
【０１１３】
マグネチックスターラーと温度計を備えた三底フラスコ中で、以下の工程を行った:
1) 7volのアブソルートエタノール中のマレイミド2(1.50g)の懸濁液を準備し、
2) 氷水/アセトンの溶液槽によって、-10℃以下の温度で懸濁液を冷却し、
3) 一度に1.05等量のテトラヒドロホウ酸ナトリウム(NaBH4)を加え、
4) 2mLの水中の1.05等量の塩化マグネシウムの水溶液を一滴ずつ加え、
5) -5℃以下の温度で反応混合物を攪拌し、その温度においてHPLCで反応の進行をモニターし: 反応の動力学は遅く、NaBH4の追加の部分(4.20等量)を7時間の攪拌の間に加えた。反応の動力学は、以下の表に示した通り遅かった(反応の5時間後のλ=290nmにおけるHPLC分析)。
【表９】
0005666463.tif 000039
【０１１４】
大量の水を加え、その後反応混合物を濾過し、洗浄し、乾燥し、HPLCで分析した(得られたm=1.58g)。
【０１１５】
(実施例3)
【表１０】
0005666463.tif 000040
【０１１６】
マグネチックスターラーと温度計を備えた三底フラスコ中で、以下の工程を行った:
1) 7volのアブソルートエタノール中のマレイミド2(1.50g)の懸濁液を準備し、
2) 氷水/アセトンの溶液槽によって、-10℃以下の温度で懸濁液を冷却し、
3) 一度に1.05等量のテトラヒドロホウ酸ナトリウム(NaBH4)を加え、
4) 2mLの水中の1.05等量の塩化マグネシウムの水溶液を一滴ずつ加え、
5) -5℃以下の温度で反応混合物を攪拌し、その温度においてHPLCで反応の進行をモニターし: 反応の動力学は遅く、NaBH4の追加の部分(4.20等量)を6から7時間の攪拌の間に加え;
6) その後、室温(RT)で反応混合物を攪拌した: 20日間の攪拌後、10volのエタノール中の追加量のNaBH4(6.30等量)を加え、λ=290nmにおけるHPLC分析は以下の通りであった。
【表１１】
0005666463.tif 000041
【０１１７】
反応混合物は後処理されなかった。
【０１１８】
B. 一般的な手順の修正: 触媒量の活性化剤(MgCl2.6H2O)
(実施例4)
【表１２】
0005666463.tif 000042
【０１１９】
マグネチックスターラーと温度計を備えた三底フラスコ中で、以下の工程を行った:
1) 7volのアブソルートエタノール中のマレイミド2(1.50g)の懸濁液を準備し、
2) 氷水/アセトンの溶液槽によって、-10℃以下の温度で懸濁液を冷却し、
3) 一度に1.05等量のテトラヒドロホウ酸ナトリウム(NaBH4)を加え、
4) 0.4mLの水中の0.20等量の塩化マグネシウムの水溶液を一滴ずつ加え、
5) -5℃以下の温度で反応混合物を攪拌し、その温度においてHPLCで反応の進行をモニターし: 反応の動力学は遅く、NaBH4の追加の部分(4.20等量)を6時間の間に加え: 反応の進行は遅かった。λ=290nmにおけるHPLC分析を以下の表に報告する。
【表１３】
0005666463.tif 000043
【０１２０】
6) その後、室温(RT)で反応混合物を攪拌した: 13日間の攪拌後、7volのエタノール中の追加量のNaBH4(10.5等量)を加え、λ=290nmにおけるHPLC分析は以下の通りであった。
【表１４】
0005666463.tif 000044
【０１２１】
大量の水を加え、その後反応混合物を濾過し、洗浄し、乾燥し、HPLCで分析した(得られたm=1.26g)。
【表１５】
0005666463.tif 000045
【０１２２】
II. C7ヒドロキシラクタムの位置異性体の対応するラクタムへの還元
この還元工程を、以下のスキームに例示する。
【化３０】
0005666463.tif 000046
【０１２３】
【表１６】
0005666463.tif 000047
【０１２４】
(一般的な手順)
マグネチックスターラーと温度計を備えた乾燥した三底フラスコ中で、以下の工程を行った:
1. 窒素雰囲気下で、ジクロロメタン中の、上記のI部によって調製された、ヒドロキシルラクタム4および4’およびマレイミド2の溶液を準備し、
2. 氷水の溶液槽によって、0℃に溶液を冷却し、
3. 2.00等量のトリエチルシラン(Et3SiH)を滴下で加え、
4. 2.00等量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(BF3.Et2O)を一滴ずつ加え、
5. 最初に0℃で5分間反応混合物を攪拌し、
6. HPLC分析で反応の進行をモニターしながら、温度を上げ、室温で放置する。
【０１２５】
反応の進行のモニタリングおよび単離した生成物の管理のためのHPLC分析条件:
カラム: X-Terra MS C18 (150×4.6mm、5μm)
検出器: 225nm、270nm、277nm、290nmにおけるUV
オーブンの温度: 30℃
フロー: 1.0mL.min-1
注入された体積: 10μL
溶出液および勾配:
【表１７】
0005666463.tif 000048
【０１２６】
結果:
【表１８】
0005666463.tif 000049
【０１２７】
相対比の決定:
マレイミド2の化合物3(tR=11.0mn)および3’(tR=9.4mn)のUVスペクトルの比較は、それぞれの化合物の相対比を正確に評価できなかった。
【０１２８】
ラクタム3および3’(tR=11.0&9.4mn)の相対比を、λ=277nmにおいて測定したHPLC値を比較することによって推算し、マレイミド(tR=13.3mn)の相対比を最小化した。
【０１２９】
(実施例5)
【表１９】
0005666463.tif 000050
【０１３０】
マグネチックスターラーと温度計を備えた乾燥した三底フラスコ中で、以下の工程を行った:
1) 窒素雰囲気下で、ジクロロメタン(16ml)中の、ヒドロキシルラクタム4および4’ならびにマレイミドの溶液(4&4’の比が約75%の0.50gの混合物)を準備し、
2) 氷水の溶液槽によって、0℃に溶液を冷却し、
3) 2.00等量のトリエチルシラン(Et3SiH)を滴下で加え、
4) 2.00等量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(BF3.Et2O)を一滴ずつ加え、
5) 最初に0℃で15分間反応混合物を攪拌し、
6) HPLC分析で反応の進行をモニターしながら、温度を上げ、室温で放置する。
【０１３１】
24時間の攪拌後のλ=277nmにおけるHPLC分析
【表２０】
0005666463.tif 000051
【０１３２】
45時間の攪拌後のλ=277nmにおけるHPLC分析
【表２１】
0005666463.tif 000052
【０１３３】
反応を完了した。
【０１３４】
その後、反応混合物を、5mlの炭酸カリウム(K2CO3)飽和水溶液を加えることによって中性化し、濾過した。単離された生成物を洗浄し、乾燥し、HPLCで分析した: 得られたm=0.30g。
【表２２】
0005666463.tif 000053
【０１３５】
後処理および乾燥後の、少量のヒドロキシルラクタムの位置異性体4’(λ=277nmにおける2.4%)&4(λ=277nmにおける4.2%)。
【０１３６】
λ=277nmにおけるラクタム3’/3の相対比は、1.8/98.2である。