(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基のまたは酸付加塩の形態での、式（Ｉ）：
【化１】
0005680624.tif 000022
（式中、
Ｒ２は、水素原子を表し；
ｍ、ｎ、ｏおよびｐは１を表すか、
ｐおよびｏが１、ｍおよびｎが２を表すか、または
ｎ、ｏおよびｐが１、ｍが２を表し；
Ａは、酸素原子を表し；
Ｒ１は、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で場合により置換されているＲ５を表し；
Ｒ５は、フェニル、ナフタレニル、またはイソキノリニル基から選択される基を表し；
Ｒ６は、ハロゲン原子、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、またはＣ１−６−ハロアルキルを表し；
Ｒ７は、フェニル基を表し、該基Ｒ７は、互いに同一であるまたは異なる１つ以上の基Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素原子を表し；
Ｒ４は、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはトリアゾリル基から選択される５員複素環を表し；
この複素環は、Ｃ１−６−アルキルまたはＣＯＮＲ８Ｒ９基から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す。）
に対応する化合物。
【請求項２】
Ｒ６が、フッ素もしくは塩素原子、またはトリフルオロメチル基またはエトキシ基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される基を表し、この基が、非置換であり、または１つ以上のＣ１−６−アルキルもしくはＣＯＮＲ８Ｒ９基で置換されており、ならびにＲ８およびＲ９が、互いに独立して、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチルおよびこの塩酸塩；
２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（７−エトキシナフタレン−２−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチルおよびこの塩酸塩（異性体Ｉ＋ＩＩ）；
２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（化合物番号９の異性体Ｉ）；
２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（化合物番号９の異性体ＩＩ）；
２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（７−エトキシナフタレン−２−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸４−カルバモイル−オキサゾール−２−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）；
２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸４−メチルカルバモイル−オキサゾール−２−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）；
２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イルメチル；
２−（イソキノリン−７−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
６−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル；
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）；
２−（４−クロロフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）；
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）；
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）；
２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）；
２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）；
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（化合物２９の異性体Ｉ）；
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（化合物２９の異性体ＩＩ）
から選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）、
【化２】
0005680624.tif 000023
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである。）
のいずれかのアミンを一般式（ＩＩＩ）、
【化３】
0005680624.tif 000024
（式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである。）
のカルボナートと、塩基の存在下、溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度の間に存する温度で反応させることに存する工程を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項６】
一般式（Ｉａ）
【化４】
0005680624.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｇは共有結合を表す。）
の化合物を光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応条件を用いて一般式Ｒ１ＯＨ（ＩＶ）のアルコール誘導体（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである。）と、
または芳香族もしくはヘテロ芳香族求核置換またはＯ−アリール化もしくはブーフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）Ｏ−ヘテロアリール化反応を用いて一般式Ｒ１Ｘ（ＩＶａ）のハロゲン化誘導体（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、およびＸは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。）と、反応させることに存する工程を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項７】
一般式（Ｉｂ）、
【化５】
0005680624.tif 000026
（式中、Ａ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｕ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフラート基を表し、Ｕ１は、基Ｒ６またはＲ７を導入するのに望ましい位置にある。）
の化合物を用いて、遷移金属触媒により触媒されるカップリング反応を、
鈴木タイプの反応により、
または、スティルタイプの反応により、
または、根岸タイプの反応により、行うことに存する工程を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、置換されていないか、または請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ｒ６または基Ｒ７で置換されている、基Ｒ５を表す。）の調製方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）
【化６】
0005680624.tif 000027
（式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ３は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、およびＲ４は、４−（メチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル基を表す。）
の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉａ）：
【化７】
0005680624.tif 000028
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１において定義したとおりであり、Ｇは共有結合を表す。）
の化合物。
【請求項１０】
一般式（ＩＩｅ）：
【化８】
0005680624.tif 000029
（式中、Ｒ２は、請求項１において定義したとおりであり、ｏおよびｐは、１を表し、ｍおよびｎは、１または２を表すが、ｍおよびｎは、同時に値２を表さず、Ｇは共有結合を表し、およびＧＰは、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ベンジルおよびベンズヒドリルからなる群から選択される保護基を表す。）
の化合物。
【請求項１１】
薬物として使用するための、塩基の形態または医薬的に許容される酸への付加塩の形態での、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
塩基の形態または医薬的に許容される酸への付加塩の形態での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、場合により１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
内因性カンナビノイドおよび／または酵素ＦＡＡＨによって代謝される他の任意の基質が関与する病態の予防または処置を目的とする薬物の調製のための、塩基の形態または医薬的に許容される酸への付加塩の形態での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
神経性タイプの急性もしくは慢性疼痛、炎症性疾患と関連づけられる急性もしくは慢性疼痛、急性もしくは慢性末梢性疼痛、めまい、嘔吐、悪心、摂食障害、神経学的および精神医学的病態、急性および慢性神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌感染性疾患、骨粗しょう症、眼の病訴、胃腸疾患、尿失禁または膀胱炎の予防または処置を目的とする薬物の調製のための、塩基の形態または医薬的に許容される酸への付加塩の形態での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸エステル誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドラーゼ）を阻害する製品を見つけるおよび開発する必要が依然としてある。本発明の化合物は、この目的に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
0005680624.tif 000002
（式中、
Ｒ２は、水素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基を表し；
ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、互いに独立して、０から３にわたる数を表し；
２≦ｍ＋ｎ≦５および２≦ｏ＋ｐ≦５と解され；
Ａは、共有結合、酸素原子、Ｃ１−６アルキレン基または−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン基（この場合、酸素原子によって表される末端は基Ｒ１に連結され、およびアルキレン基によって表される末端は、二環式構造の炭素に連結される。）の化合物を表し；
Ｒ１は、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で場合により置換されているＲ５を表し；
Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノニルまたはナフチリジニル基を表し；
Ｒ６は、ハロゲン原子、シアノ、−ＣＨ２ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ基を表し；
Ｒ７は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニル基から選択される基を表し、該基Ｒ７は、互いに同一であるまたは異なる１つ以上の基Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素またはフッ素原子、基Ｃ１−６−アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４は、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基から選択される５員複素環を表し；この複素環は、ハロゲン原子またはＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表し；
または、これらを有する原子と共に、
ＮＲ８Ｒ９の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンまたはピペラジン環から選択される環（この環は、Ｃ１−６−アルキルまたはベンジル基で場合によって置換されている。）；
ＮＲ８ＣＯＲ９の場合には、ラクタム環；ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンもしくはオキサゼピノン環；ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９の場合には、スルタム環；およびＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の場合には、チアゾリジンジオキシドもしくはチアジアジナンジオキシド環を形成し；ならびに
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す。）
に対応する。
【０００５】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第一サブグループは、Ｒ２が水素原子を表す化合物で構成される。
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二サブグループは、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが値１または２を有する化合物で構成される。
【０００７】
このサブグループの中で、化合物のもう１つのグループは、ｍおよびｎが値１または２を有し、ｏおよびｐが値１を有する化合物で構成される。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三サブグループは、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが値１を有する、あるいはｐおよびｏが値１を有し、ｎおよびｍが値２を有する、あるいはｎ、ｏおよびｐが値１を有し、ｍが値２を有する化合物で構成される。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第四サブグループは、Ａが酸素原子を表す化合物で構成される。
【００１０】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第五サブグループは、Ｒ１が、非置換の、または１つ以上の基Ｒ６および／もしくはＲ７で置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、フェニル、ナフタレニルまたはイソキノリニル基を表し；
Ｒ６が、ハロゲン原子、さらに特にフッ素もしくは塩素原子、またはＣ１−６−ハロアルキル、さらに特にトリフルオロメチル基またはＣ１−６−アルコキシ基、さらに特にエトキシ基を表し；および
Ｒ７が、互いに同一であるまたは異なる１つ以上の基Ｒ６で置換されていることがあるフェニル基を表す化合物で構成される。
【００１１】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第六サブグループは、Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、フェニル基を表し；
Ｒ６が、ハロゲン原子、さらに特にフッ素もしくは塩素原子、または基Ｃ１−６−ハロアルキル、さらに特にトリフルオロメチル基を表し；および
Ｒ７が、ハロゲン原子から選択される、互いに同一であるまたは異なる１つ以上の基Ｒ６、さらに特にフッ素原子で置換されていることがあるフェニルを表す化合物で構成される。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第八サブグループは、Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６で置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、ナフタレン−２−イル基を表し；および
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルコキシ基、さらに特にエトキシ基を表す化合物で構成される。
【００１３】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第九サブグループは、Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６で置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、ナフタレン−１−イル基を表し；および
Ｒ６が、ハロゲン原子、さらに特に塩素原子を表す化合物で構成される。
【００１４】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十サブグループは、Ｒ１が非置換の基Ｒ５を表し、およびＲ５がイソキノリン−７−イル基を表す化合物で構成される。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十一サブグループは、Ｒ３が水素原子を表す化合物で構成される。
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十二サブグループは、Ｒ４が、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される基を表し；
この基は、非置換であり、または１つ以上のＣ１−６アルキルもしくはＣＯＮＲ８Ｒ９基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す化合物で構成される。さらに特に、Ｃ１−６−アルキル基は、メチルである。
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十三サブグループは、Ｒ４がチアゾール−４−イル基を表し、この基が非置換である化合物で構成される。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の十四サブグループは、Ｒ４が、チアゾール−２−イル基を表し、この基が１つ以上のＣＯＮＲ８Ｒ９基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す化合物で構成される。さらに特に、Ｃ１−６−アルキル基は、メチルである。
【００１９】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十五サブグループは、Ｒ４がイソオキサゾール−５−イル基を表し；
この基が、１つ以上のＣＯＮＲ８Ｒ９基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す化合物で構成される。さらに特に、Ｃ１−６−アルキル基は、メチルである。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十六サブグループは、Ｒ４が任意の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル基から選択される基を表し、この基が、１つ以上のＣ１−６−アルキル基で置換されている化合物で構成される。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十七サブグループは、Ｒ４が、任意のオキサゾール−２−イルから選択される基を表し；
この基が、１つ以上のＣＯＮＲ８Ｒ９基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す化合物で構成される。さらに特に、Ｃ１−６−アルキル基は、メチルである。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十八サブグループは、同時に、Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはｎおよび／またはｍおよび／またはｏおよび／またはｐおよびまたはＡが上の基に関して定義したとおりである、一般式（Ｉ）の化合物で構成される。
【００２３】
一般式（Ｉ）の化合物の中では、以下の化合物を挙げることができる（ソフトウェアＡｕｔｏＮｏｍによって生成したＩＵＰＡＣ名）：
１．２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ−［３．５］ノナン−７−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル。
【００２４】
２．２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチルおよびこの塩酸塩。
【００２５】
３．２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００２６】
４．２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００２７】
５．２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００２８】
６．２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００２９】
７．２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００３０】
８．２−（７−エトキシナフタレン−２−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００３１】
９．２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチルおよびこの塩酸塩（異性体Ｉ＋ＩＩ）。
【００３２】
１０．２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（化合物番号９の異性体Ｉ）。
【００３３】
１１．２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（化合物番号９の異性体ＩＩ）。
【００３４】
１２．２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００３５】
１３．２−（７−エトキシナフタレン−２−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００３６】
１４．２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸４−カルバモイル−オキサゾール−２−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）。
【００３７】
１５．２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸４−メチルカルバモイル−オキサゾール−２−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）。
【００３８】
１６．２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００３９】
１７．２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００４０】
１８．２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００４１】
１９．２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００４２】
２０．２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イルメチル。
【００４３】
２１．２−（イソキノリン−７−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００４４】
２２．２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００４５】
２３．６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００４６】
２４．６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００４７】
２５．６−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル。
【００４８】
２６．２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）。
【００４９】
２７．２−（４−クロロフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）。
【００５０】
２８．２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）。
【００５１】
２９．２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）。
【００５２】
３０．２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）。
【００５３】
３１．２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ＋ＩＩ）。
【００５４】
３２．２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（化合物２９の異性体Ｉ）。
【００５５】
３３．２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（化合物２９の異性体ＩＩ）。
【００５６】
一般式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素を含有することがある。これらの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することがある。一般式（Ｉ）の化合物は、シスまたはトランス立体異性体の形態で存在することもある。これらの立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含めてこれらの混合物は、本発明の一部である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、塩基のまたは酸付加塩の状態で存在することがある。このような付加塩は、本発明の一部である。
【００５８】
これらの塩は、有利には、医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部である。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明に関しては、以下の意味に解釈する：
Ｃｔ−ｚ（この場合、ｔおよびｚは１から８の値をとることができる。）、ｔからｚ個の炭素原子を有することができる炭素鎖、例えば、Ｃ１−３、１から３個の炭素原子を有することができる炭素鎖；
アルキル、飽和線状または分岐脂肪族基、例えば、Ｃ１−６−アルキル基は、炭素原子１から６個の線状または分岐炭素鎖、さらに特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
アルキレン、二価飽和線状または分岐アルキル基、例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は、炭素原子１から３個の二価線状または分岐炭素鎖、さらに特にメチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す；
シクロアルキル、環状アルキル基、例えば、Ｃ３−７−シクロアルキル基は、炭素原子３から７個の環状炭素基、さらに特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す；
アルコキシ、飽和線状または分岐脂肪族鎖を有する−Ｏ−アルキル基；
チオアルキル、飽和線状または分岐脂肪族鎖を有する−Ｓ−アルキル基；
ハロアルキル、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルキル基；
ハロアルコキシ、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基；
ハロチオアルキル、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているチオアルキル基；
ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＡＣＮ：アセトニトリル。
【００６０】
本発明の化合物は、以下のスキームによって例示される種々の方法によって調製することができる。これらの方法および使用される中間化合物は、本発明の主題である。
【００６１】
【化２】
0005680624.tif 000003
このように、第一の調製方法（スキーム１）は、一般式（ＩＩ）のアミン（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである。）と一般式（ＩＩＩ）のカルボナート（式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ３およびＲ４は、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである。）とを、トルエン、アセトニトリルまたはジクロロエタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、周囲温度と溶媒の還流温度の間に存する温度で反応させることに存する。
【００６２】
【化３】
0005680624.tif 000004
式中のＡがさらに特に酸素原子または−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るための第二の調製方法（スキーム２）は、第一の工程において一般式（ＩＩａ）のアルコール（式中、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｇは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ａの一部、即ち共有結合または−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基のＣ１−６−アルキレン部分を表し、ＧＰは、保護基、例えばＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ベンジルまたはベンゾヒドリルを表す。）を、
光延の反応条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、１−２８）を用いて一般式（ＩＶ）のアルコール誘導体（式中、Ｒ１は、上で定義したとおりである。）と、
または、例えばパラジウム含有触媒もしくは銅含有触媒を用いる、芳香族もしくはヘテロ芳香族求核置換、またはＯ−アリール化もしくはブーフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）Ｏ−ヘテロアリール化反応を用いて、一般式（ＩＶａ）のハロゲン誘導体（式中、Ｒ１は、上で定義したとおりであり、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。）と、反応させること、
続いて、例えばトリフルオロ酢酸またはイソプロパノールもしくはジオキサン中の塩酸の溶液の存在下で、脱保護して一般式（ＩＩｂ）のアミン（式中、Ｇ、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、一般式（ＩＩａ）の上記アミンに関して定義したとおりであり、Ｒ１は、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである。）を生じさせることに存する。前記光延反応の代案は、一般式（ＩＶ）のアルコール誘導体をトシラート基による一般式（ＩＩａ）の化合物のアルコール官能基の活性化によって得られる一般式（ＩＩｅ）の化合物と反応させることに存する。このようにして得た一般式（ＩＩｂ）の誘導体を、次に、上（スキーム１）で説明した条件下での、上で定義したとおりの一般式（ＩＩＩ）のカルボナートとの縮合反応によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換する。
【００６３】
式中のＡがさらに特に酸素または−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るための代案（スキーム２）は、上で定義したとおりの脱保護反応により、上で定義したとおりの一般式（ＩＩａ）のアルコールを脱保護して、一般式（ＩＩｃ）のアミノアルコールを得ること、次に、一般式（ＩＩｃ）のこのアミノアルコール（式中、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｇは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ａの一部、即ち、共有結合または−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基のＣ１−６−アルキレン部分を表す。）を、上で定義したとおりの一般式（ＩＩＩ）のカルボナートと、上（スキーム１）で説明した条件下で反応させて、一般式（Ｉａ）のカルバマート誘導体（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｇは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ａの一部、即ち、共有結合または−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基のＣ１−６−アルキレン部分を表す。）を生じさせることに存する。このようにして得たカルバマート誘導体（Ｉａ）を、次に、光延反応条件を用いて、上で定義したとおりの一般式Ｒ１ＯＨ（ＩＶ）のアルコールの作用により、または例えばパラジウム含有触媒もしくは銅含有触媒を用いる、芳香族もしくはヘテロ芳香族求核置換またはＯ−アリール化もしくはブーフヴァルトＯ−ヘテロアリール化反応を用いて、上で定義したとおりの一般式Ｒ１Ｘ（ＩＶａ）のハロゲン化誘導体の作用により、一般式（Ｉ）の化合物に変換する。
【００６４】
【化４】
0005680624.tif 000005
一般式（Ｉ）の化合物の合成に関して、式中のＲ１が、特にＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレンタイプの基Ｒ６でまたは上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ｒ７で置換されている基Ｒ５を表す、第三の方法（スキーム３）を開発した。このように、第一の工程は、一般式（ＩＩｄ）のアミン（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｕ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフラート基を表す。）を、上で定義したとおりの一般式（ＩＩＩ）のカルボナートと、上（スキーム１）で定義した条件下で反応させて、一般式（Ｉｂ）のカルバマート誘導体（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｕ１は、上で定義したとおりである。）を生じさせることに存する。次に、上で定義したとおりの一般式（Ｉｂ）の重要な中間体（Ｕ１は、基Ｒ６またはＲ７を導入するのに望ましい位置にある。）を用いて、パラジウム（０）などの遷移金属により触媒されるカップリング反応を、
例えばアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸による、鈴木タイプの反応により、
または例えばアリールもしくはヘテロアリールトリ−アルキルすず誘導体を使用する、スティルタイプの反応により、
または例えばアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールハライド亜鉛酸塩誘導体を用いる、根岸タイプの反応により行う（スキーム３）。
【００６５】
本発明のもう１つの主題は、式（ＩＩＩ）：
【００６６】
【化５】
0005680624.tif 000006
（式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ３は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、およびＲ４は、４−（メチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル基を表す。）
の化合物に関する。
【００６７】
本発明のもう１つの主題は、一般式（Ｉａ）：
【００６８】
【化６】
0005680624.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｇは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ａの一部、即ち、共有結合または−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基のＣ１−６−アルキレン部分を表す。）
の化合物に関する。
【００６９】
これらの化合物の中では、２−ヒドロキシ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸チアゾール−４−イルメチルを挙げることができる。
【００７０】
本発明のもう１つの主題は、一般式（Ｉｂ）：
【００７１】
【化７】
0005680624.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｕ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフラート基を表す。）
の化合物に関する。
【００７２】
本発明のもう１つの主題は、一般式（ＩＩ）：
【００７３】
【化８】
0005680624.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ａは、酸素原子を表すが、但し、Ｒ１はフルオロフェニル基ではない。）
の化合物に関する。
【００７４】
これらの化合物の中では、以下のものを挙げることができる：
２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン；
２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン；
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン；
（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；４．８０（ｑｔ，１Ｈ）；３．００（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｄｔ，４Ｈ））；
２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン；
２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン；
２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン；
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン；
６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン；
６−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン；
２−（７−エトキシナフタレン−２−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン
（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；４．８５（ｑｔ，１Ｈ）；４．１５（ｑｄ，２Ｈ）；３．００（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｄｔ，４Ｈ）；１．４０（ｔ，３Ｈ））；
６−（７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イルオキシ）イソキノリン
（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，２Ｈ）；４．９０（ｑｔ，１Ｈ）；２．６５（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｄｔ，４Ｈ））；
２−（４−クロロフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン
（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，２Ｈ）；４．７５（ｑｔ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ））。
【００７５】
本発明のもう１つの主題は、一般式（ＩＩａ）：
【００７６】
【化９】
0005680624.tif 000010
（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ｏおよびｐは、１を表し、ｍおよびｎは、１または２を表すが、ｍおよびｎは、同時に値２を表さず、Ｇは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ａの一部、即ち、共有結合または−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基のＣ１−６−アルキレン部分を表し、およびＧＰは、保護基、例えばＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ベンジルまたはベンズヒドリルを表す。）
の化合物に関する。
【００７７】
これらの化合物の中では、以下のものを挙げることができる：
２−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．７（ｔ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｍ，４Ｈ）；２．２（ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ））；
６−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：５．００（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｈｅｘ，１Ｈ）；３．７５（ｄ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ））。
【００７８】
本発明のもう１つの主題は、一般式（ＩＩｅ）：
【００７９】
【化１０】
0005680624.tif 000011
（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ｏおよびｐは、１を表し、ｍおよびｎは、１または２を表すが、ｍおよびｎは、同時に値２を表さず、Ｇは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ａの一部、即ち、共有結合または−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基のＣ１−６−アルキレン部分を表し、ＧＰは、保護基、例えばＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ベンジルまたはベンズヒドリルを表す。）
の化合物に関する。
【００８０】
これらの化合物の中では、以下のものを挙げることができる：
２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｔ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ））；
２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体２ａ）
（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）；４．９０（ｑｔ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ））；
２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体２ｂ）
（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）；４．９０（ｑｔ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｔ，２Ｈ）；２．１０（ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ））。
【００８１】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）の他の化合物ならびに他の試薬はまた、市販されており、または文献に記載されており、あるいは、これらの文献に記載されている方法および当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００８２】
後続の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を例示するものである。これらの実施例は、限定的なものではなく、単に本発明の例証するものである。微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびに／またはＬＣ−ＭＳ（質量分析に結合された液体クロマトグラフィー）により、得られた化合物の構造および純度を確認する。
【００８３】
ＭＰ（℃）は、摂氏度での融点を表す。
【００８４】
Ｒｆは、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）分析によって得られる保持時間を示す。
【００８５】
実施例の題の括弧内に示す番号は、下の表の第一列のものに対応する。
【００８６】
ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）命名法を、下の実施例における化合物の命名に用いた。
【００８７】
化合物番号９は、異性体の混合物である。化合物番号１０は、化合物番号９の異性体Ｉであり、および化合物番号１１は、化合物番号９の異性体ＩＩである。
【００８８】
化合物番号２９は、異性体の混合物である。化合物番号３２は、化合物番号２９の異性体Ｉであり、および化合物番号３３は、化合物番号２９の異性体ＩＩである。
【００８９】
化合物１４、１５、２６、２７、２８、３０および３１は、異性体の混合物である。
【００９０】
実施例１（化合物番号１）
２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ−［３．５］ノナン−７−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル
１．１  酢酸７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル・塩酸塩
０．８００ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−７−アザ−スピロ−［３．５］ノナン−７−カルボン酸ベンジル（ＷＯ９２２２５５０）を、０℃に冷却した酢酸中の臭化水素酸の５．７Ｎ溶液５ｍＬにゆっくりと添加する。１時間、０℃で攪拌した後、５０ｍＬのジエチルエーテルを添加し、媒体を１時間攪拌する。形成した沈殿を焼結漏斗で濾過し、ジエチルエーテルで何度もすすぐ。真空下、８０℃で一晩乾燥させた後、０．３８０ｇの期待生成物を白色固体の形態で得る。
【００９１】
１．２  ２−アセトキシ−７−アザ−スピロ−［３．５］−ノナン−７−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル
０．２８０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の、工程１．１において得た、酢酸７−アザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル・塩酸塩を、３ｍＬのメタノールに溶解する。０．２０ｍＬ（１．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを周囲温度で添加する。媒体を３分間攪拌し、その後、３ｍＬのジクロロメタンに溶解した状態の０．２９７ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のチアゾール−４−イルメチル（４−ニトロ−フェニル）カルボナート（ＷＯ２００８０１３８３４）を添加する。１４時間、周囲温度で攪拌した後、媒体をジクロロメタンと苛性ソーダの１Ｎ水溶液とで希釈する。水性相を分離した後、有機相を苛性ソーダの１Ｎ水溶液で２回、その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。０．３３ｇの期待生成物を粉末の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
【００９２】
融点（℃）：９４−９６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；５．１０（ｑｔ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【００９３】
１．３  ２−ヒドロキシ−７−アザ−スピロ−［３．５］−ノナン−７−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル
０．２６７ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の、工程１．２において得た、２−アセトキシ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸チアゾール−４−イルメチルを２ｍＬのメタノールに溶解し、その後、０．５ｍＬの水および０．１１４ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加する。１時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を真空下で濃縮し、その後、水に溶かす。この水溶液をジクロロメタンで２回抽出し、その後、有機相を併せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。０．２２２ｇの期待生成物を無色油の形態で得る。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．２５（ｑｔ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【００９５】
１．４  ２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ−３．５］ノナン−７−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル
不活性雰囲気下、０．１１ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の、工程１．３において得た、２−ヒドロキシ−７−アザ−スピロ［３．５］−ノナン−７−カルボン酸チアゾール−４−イルメチルを４ｍＬのトルエンに溶解する。０．１６０ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび０．０６０ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の４−クロロフェノールを添加する。媒体を０℃に冷却し、１ｍＬのトルエン中の０．０９６ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液を添加する。媒体を１４時間、周囲温度で攪拌し、その後、真空下で濃縮する。得られた残留物を水に溶かし、酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの５０／５０から８０／２０の混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。０．０４ｇの期待生成物を固体の形態で得る。
【００９６】
融点（℃）：８６−８８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｑｔ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｓ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【００９７】
実施例２（化合物番号２）
２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル・塩酸塩
２．１  ２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］−ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
不活性雰囲気下、０．６０ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−７−アザ−スピロ［３．５］−ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０８４９４８）を２５ｍＬのトルエンに溶解する。１．０２４ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび０．３８４ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）の４−クロロフェノールを添加する。媒体を０℃に冷却し、その後、３ｍＬのトルエン中の０．５２８ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボン酸塩溶液を添加する。媒体を１４時間、周囲温度で攪拌し、その後、真空下で濃縮する。得られた残留物を炭酸ナトリウム飽和水溶液に溶かし、ジクロロメタンで２回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。０．８７４ｇの残留物を得て、この残留物をそのまま次の工程で使用する。
【００９８】
２．２  ２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］−ノナン
０．８７４ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の、工程２．１において得た、２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ−［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのジオキサンに溶かし、攪拌しながらジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液９．３２ｍＬ（３７．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。周囲温度で３時間攪拌後、媒体を真空下で濃縮し、残留物を塩酸の１Ｎ水溶液に溶かす。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、その後、３５％苛性ソーダ溶液の添加によりゆっくりとｐＨ１０に塩基性化する。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。これらの３つの有機抽出物を併せ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。０．４６０ｇの期待生成物を黄色油の形態で得る。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．３０（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）；４．７０（ｑｔ，１Ｈ）；２．６５（ｄｔ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｄｔ，４Ｈ）。
【０１００】
２．３  ２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル
０．１００ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）メタノールおよび０．１５ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを４ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解する。媒体を０℃に冷却し、その後、２ｍＬの１，２−ジオキサンに溶解した状態の０．０８ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを添加する。混合物を１５分間、周囲温度で攪拌し、その後、０．１００ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の、工程２．２において得た、２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］−ノナンを添加する。混合物を６０℃で１５時間加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を苛性ソーダの１Ｎ水溶液で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出する。その後、併せた有機相を苛性ソーダの１Ｍ水溶液で２回、塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回および塩化ナトリウムの飽和溶液で１回、順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させる。その後、ジクロロメタンで、次にジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１、その後、９８／２／０．２および９７／３／０．３混合物で溶出させるシリカゲルカラムでの精製後、０．１００ｇの期待生成物を無色油の形態で得て、この油を、プロパン−２−オール中の塩酸の５−６Ｎ溶液に溶かす。形成した白色固体をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、真空下で乾燥させる。０．８０ｇの期待生成物の塩酸塩を白色粉末の形態で得る。
【０１０１】
融点（℃）：１６３−１６５℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｑｔ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｄｔ，４Ｈ）。
【０１０２】
実施例３（化合物番号３）
２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
３．１  ２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−５−イルメチル
０．１７２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルおよび０．３３ｍＬ（１．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを９ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解し、その後、０℃に冷却する。２ｍＬの１，２−ジクロロメタンに溶解した状態の０．１８４ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを添加する。混合物を２０分間、周囲温度で攪拌し、その後、０．２３０ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の、工程２．２において得た、２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］−ノナンを添加する。混合物を６０℃で１５時間加熱する。周囲温度に戻ったら、苛性ソーダの１Ｎ水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。その後、併せた有機相を苛性ソーダの１Ｎ水溶液で３回、塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回、順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させる。０．４４７ｇの期待生成物を無色油の形態で得て、この油をそのまま次の工程で使用する。
【０１０３】
３．２  ２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
封管の中で、０．１８０ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の、工程３．１において得た、２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−エトキシ−カルボニル−イソオキサゾール−５−イルメチルを５ｍＬのメタノールに溶解する。エタノール中のメチルアミンの８Ｎ溶液０．５ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後、攪拌しながら媒体を封管と共に６０℃で３時間加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を真空下で濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出させるシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィーに付す。このようにして０．０７３ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１０４】
融点（℃）：１４７−１４９℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｑｔ，１Ｈ）；３．３５（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｄｔ，４Ｈ）。
【０１０５】
実施例４（化合物番号４）
２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
４．１  ２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
封管の中で、０．１９０ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の、工程３．１において得た、２−（４−クロロフェノキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−エトキシ−カルボニル−イソオキサゾール−５−イルメチルを５ｍＬのメタノールに溶解する。メタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液０．９１ｍＬ（６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、媒体を５０℃で１５時間加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を真空下で濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出させるシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィーに付す。油を得て、この油はペンタン中で結晶化する。得られた固体を濾過し、真空下、６０℃で乾燥させる。０．１０４ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１０６】
融点（℃）：７０−７２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｑｔ，１Ｈ）；３．３５（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．４５（ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｔ，２Ｈ）；１．５５（ｄ，４Ｈ）。
【０１０７】
実施例５（化合物番号２０）
２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イルメチル
５．１  ２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］−ノナン
実施例２、工程２．１および２．２において説明した手順に従う。０．５００ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−７−アザ−スピロ−［３．５］−ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０８４９４８）、０．４６８ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の４’−フルオロビフェニル−３−オール、０．４４０ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチル、０．８５３ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよびジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液７．７７ｍＬから、０．６４５ｇの期待生成物を蝋の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
【０１０８】
５．２．  ２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル
５．２．１．  ２−［（アセチルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
２．７ｇ（１０．８０ｍｍｏｌ）の２−（ブロモメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを１０８ｍＬのアセトニトリルに溶解する。２．２２５ｇ（２２．６７ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを添加し、混合物を１４時間、周囲温度で攪拌する。
【０１０９】
この混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を塩化ナトリウムの飽和水溶液に溶かし、ジクロロメタンで２回抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。２．３４７ｇの期待生成物を蝋の形態で得る。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｑｄ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。
【０１１１】
５．２．２  ２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル
２．３４７ｇ（１０．２４ｍｍｏｌ）の、工程５．２．１において得た、２−アセトキシメチルチアゾール−４−カルボン酸エチルを、ジクロロメタンとメタノールの５／１混合物１００ｍＬに溶解する。メタノール中のナトリウムメタノラートの４．３７Ｎ溶液２．５８ｍＬ（１１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、媒体を２時間、周囲温度で攪拌した後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を塩化ナトリウムの飽和水溶液に溶かし、ジクロロメタンで３回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。０．９２ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１１２】
融点（℃）：１５８−１６０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｓ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
５．３  ２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イルメチル
実施例２、工程２．３において説明した手順に従う。０．１９ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の、工程５．１において得た、２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン、０．１２７ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の、工程５．２．２において得た、２−ヒドロキシ−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチル、０．１３５ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸パラ−ニトロフェニルおよび０．２６５ｍＬ（１．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから、ジクロロメタンとメタノールの９９／１混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーの後、０．１６１ｇの期待生成物を蝋の形態で得る。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，３Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｑｔ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０１１５】
５．４  ２−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イルメチル
封管の中で、０．１５５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の、工程５．３において得た、２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル−オキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸４−メトキシ−カルボニル−チアゾール−２−イルメチルを６ｍＬのメタノールに溶解する。エタノール中のメチルアミンの８Ｎ溶液１ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）を添加し、媒体を１５時間、周囲温度で攪拌する。真空下での媒体の濃縮後、得られた残留物を、ジクロロメタンで、次にジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。蝋を得て、この蝋をジイソプロピルエーテル中で結晶化し、濾過および真空下、６０℃での乾燥の後、０．０８７ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１１６】
融点（℃）：１３０−１３２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｑｔ，１Ｈ）；３．４０（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｄｔ，４Ｈ）。
【０１１７】
実施例６（化合物番号１７）
２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
６．１  ３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート
２．５８ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルを、約０℃に冷却した１５ｍＬのジクロロメタン中の２．００ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）の３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イル−メタノール（市販）、１．５２ｇ（１９．２１ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．１５７ｇ（１．２８ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの溶液に、少しずつ添加する。攪拌しながら、１時間、０℃で、その後１時間、周囲温度で媒体を維持する。形成した沈殿を濾過して、ジイソプロピルエーテルで何度もすすぐ。真空下、約６０℃で乾燥させた後、２．６ｇの純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１１８】
融点（℃）：１６６−１６８℃
１Ｈ  ＮＭＲ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｄ，３Ｈ）。
【０１１９】
６．２  ２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］−ノナン・塩酸塩
不活性雰囲気下、１．００ｇ（４．１４ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−７−アザ−スピロ［３．５］−ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３０８４９４８）を４１ｍＬのトルエンに溶解する。１．２５０ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび０．８８８ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）の４−クロロナフタレン−１−オール（市販）を添加する。媒体を０℃に冷却し、３ｍＬのトルエン中の０．７９４ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液を添加する。媒体を１４時間、周囲温度で攪拌し、その後、真空下で濃縮する。得られた残留物を苛性ソーダの１Ｎ水溶液に溶かし、ジクロロメタンで２回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。粗製残留物を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、攪拌しながらジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液１０ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。周囲温度で３時間攪拌した後、媒体を真空下で濃縮し、残留物を塩酸の１Ｎ水溶液に溶かす。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、その後、３５％苛性ソーダ溶液の添加によってゆっくりとｐＨ１０に塩基性化する。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。これらの３つの有機抽出物を併せ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。期待生成物を蝋の形態で得て、この生成物を、ジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液２ｍＬに溶かす。媒体をジエチルエーテルで希釈し、形成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させる。１．１０ｇの期待生成物の塩酸塩を白色粉末の形態で得る。
【０１２０】
融点（℃）：２７２−２７４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｑｔ，１Ｈ）；３．００（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｄｔ，４Ｈ）。
【０１２１】
６．３  ２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
封管の中で、０．３００ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の、工程６．２において得た、２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−７−アザ−スピロ［３．５］−ノナン・塩酸塩、０．３４２ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の、工程６．１において得た、３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、０．５４ｍＬ（３．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０１１ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの混合物を、５ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解する。その後、媒体を１４時間、７０℃に加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を苛性ソーダの１Ｎ水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出する。その後、併せた有機相を苛性ソーダの１Ｎ水溶液で２回、塩化アンモニウムの飽和水溶液で１回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回、順次洗浄する。硫酸ナトリウムでの脱水、濾過および蒸発乾固の後、得られた残留物を、ジクロロメタンで、その後、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。０．３６３ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１２２】
融点（℃）：６２−６４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｓ，２Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．９５（ｑｔ，１Ｈ）；３．４０（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｄｔ，４Ｈ）。
【０１２３】
実施例７（化合物番号３０）
２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
７．１  ２−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０．８９ｇ（２３．５７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、４０ｍＬのメタノールで希釈した３．５４ｇ（１５．７４ｍｍｏｌ）の２−オキソ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ９８０６７２０）に、０℃で、少しずつ添加する。反応混合物を１時間３０分、周囲温度で攪拌する。溶媒蒸発後、反応混合物に水を添加し、水性相を分離し、ジエチルエーテルで数回抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒蒸発後、３．１０ｇの生成物を褐色油の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．７（ｔ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｍ，４Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２５】
７．２  ２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２、工程２．１において説明した手順に従う。３．５０ｇ（１５．４０ｍｍｏｌ）の、工程７．１において得た、２−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３．３０ｇ（１８．４８ｍｍｏｌ）の４−クロロナフタレン−１−オール（市販）、３．０８ｇ（１７．７１ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルおよび４．８４６ｇ（１８．４８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンから、シクロヘキサンと酢酸エチルの７０／３０、６０／４０、その後、５０／５０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーの後、６．１４ｇの期待生成物を油の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
【０１２６】
７．３  ２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン・トリフルオロ酢酸塩
６．１４ｇの、工程７．２において得た、２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１００ｍＬのジクロロメタンに溶解する。媒体を０℃に冷却し、その後、２０ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加する。２時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を１００ｍＬのトルエンで希釈し、真空下で濃縮する。得られた残留物をジエチルエーテルに溶かして粉末を得て、この粉末を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させる。４．１９ｇの期待生成物をピンク色の粉末の形態で得る。
【０１２７】
融点（℃）：１２９−１３１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ）；５．００（ｑｔ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２８】
７．４  ３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート
２．８４ｇ（１４．０７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルを、約０℃に冷却した１５ｍＬのジクロロメタン中の２．０ｇ（１４．０７ｍｍｏｌ）の３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イル−メタノール（市販）、１．７１ｍＬ（２１．１１ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．１７ｇ（１．４１ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンの溶液に、少しずつ添加する。攪拌しながら、１時間、０℃で、その後１時間、周囲温度で媒体を維持する。形成した沈殿を濾過し、その後、ジイソプロピルエーテルで何度もすすぐ。真空下、約６０℃で乾燥させた後、３．１２ｇの期待生成物を白色固体の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
【０１２９】
融点（℃）：１４３−１４５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，２Ｈ）；８．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）。
【０１３０】
７．５  ２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
封管の中で、１．０００ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の、工程７．３において得た、２−（４−クロロナフタレン−１−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン・トリフルオロ酢酸塩、０．８４１ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の、工程７．４において得た、３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、１．３０ｍＬ（７．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０３２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの混合物を、８ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解する。攪拌しながら、１４時間、媒体を封管と共に７０℃に加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を苛性ソーダの１Ｎ水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出する。その後、併せた有機相を苛性ソーダの１Ｎ水溶液で２回、塩化アンモニウムの飽和水溶液で１回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回、順次洗浄する。硫酸ナトリウムでの脱水、濾過および蒸発乾固の後、残留物を、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１、その後、９８／２／０．２混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。１．１５ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１３１】
融点（℃）：１４９−１５０℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｄ，２Ｈ）；５．００（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】
実施例８（化合物番号１０および１１）
２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体ＩおよびＩＩ）
８．１  ２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体１ａおよび１ｂ）
０．９１０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）の、工程７．１において得た、２−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１４ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解する。０．２４０ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを少しずつ添加し、その後、０．８２１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の１−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゼン（市販）を媒体に添加する。１４時間、９０℃で加熱した後、媒体を放置して周囲温度に戻し、その後、水および酢酸エチルで希釈する。デカントおよび分離の後、水性相を酢酸エチルで２回抽出し、その後、併せた有機相を水で２回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固させる。１．２８ｇの期待異性体１ａおよび１ｂを油の形態で得る。
【０１３３】
０．１３０ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の異性体混合物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの７０／３０混合物で溶出させる分取シリカゲルプレートでのクロマトグラフィーによって分離する。
【０１３４】
このようにして０．０４２ｇの異性体１ａ（Ｒｆ＝０．５５）および０．０４５ｇの異性体１ｂ（Ｒｆ＝０．６５）を無色油の形態で得る。
【０１３５】
異性体１ａ
Ｒｆ＝０．５５（酢酸エチル／シクロヘキサン：７０／３０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；４．９０（ｑｔ，１Ｈ）；３．３５（ｄ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１３６】
異性体１ｂ
Ｒｆ＝０．６５（酢酸エチル／シクロヘキサン：７０／３０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；４．８５（ｑｔ，１Ｈ）；３．３５−３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１３７】
８．２  ２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン・塩酸塩
８．２ａ  ２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン・塩酸塩（異性体１ａから得る。）
０．０４２ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の、工程８．１において得た、２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体１ａを３ｍＬのジオキサンに溶かし、攪拌しながらジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液０．４３ｍＬ（１．７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。１４時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を減圧下で濃縮乾固させる。期待生成物の塩酸塩０．０３５ｇを黄色油の形態で得る。
【０１３８】
８．２ｂ  ２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン・塩酸塩（異性体１ｂから得る。）
０．０４５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の、工程８．１において得た、２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体１ｂを３ｍＬのジオキサンに溶かし、攪拌しながらジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液０．４５ｍＬ（１．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。１４時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を減圧下で濃縮乾固させる。期待生成物の塩酸塩０．０３７ｇを黄色油の形態で得る。
【０１３９】
８．３  ２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
８．３ａ  ２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体Ｉ）（化合物番号１０）
実施例６、工程６．３において説明した手順に従う。０．０３５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の、工程８．２ａにおいて得た、２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン・塩酸塩、０．０４２ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の、工程７．４において得た、３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、０．０６０ｍＬ（０．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．００７ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンから、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９０／１０／１混合物で溶出させる分取シリカゲルプレートでのクロマトグラフィーによる精製の後、無色油を得て、この油はペンタン中で結晶化する。濾過および真空下、６０℃での乾燥の後、０．０５０ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１４０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０
融点（℃）：９７−９９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｑｔ，１Ｈ）；３．４５（ｓ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４１】
８．３ｂ  ２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体ＩＩ）（化合物番号１１）
実施例６、工程６．３において説明した手順に従う。０．０３７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の、工程８．２ｂにおいて得た、２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン・塩酸塩、０．０４２ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の、工程７．４において得た、３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、０．０６０ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．００７ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンから、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９０／１０／１混合物で溶出させる分取シリカゲルプレートでのクロマトグラフィーによる精製の後、無色油を得て、この油をペンタン中で結晶化する。固体の濾過および真空下、６０℃での乾燥の後、０．０２９ｇの期待生成物を蝋の形態で得る。
【０１４２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．８５（ｑｔ，１Ｈ）；３．４５−３．２５（ｍ，５Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４３】
実施例９（化合物番号３２および３３）
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体ＩおよびＩＩ）
９．１  ２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体２ａおよび２ｂ）
１０．００ｇ（４３．９９ｍｍｏｌ）の、工程７．１において得た、２−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ−［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび９．１５ｍＬ（６５．９８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを４００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１３．０７ｇ（６５．９８ｍｍｏｌ）の塩化トシルを添加する。１４時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を塩化アンモニウムの飽和水溶液で１回、その後、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサンで、その後、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。１１．９ｇの期待生成物を油の形態で得る。
【０１４４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｔ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１４５】
１１．５ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の、工程９．１において得た、２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−６−アザ−スピロ−［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、酢酸エチルとシクロヘキサンの１３／８７混合物で溶出させる分取キラルクロマトグラフィー（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  ５０−１０／５０×２２０ｍｍ）によって分離して、５．１５ｇの異性体２ａおよび４．６９ｇの異性体２ｂを白色粉末の形態で得る。
【０１４６】
異性体２ａ
Ｔｒ＝３３分
融点（℃）：８３．７℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；４．９０（ｑｔ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１４７】
異性体２ｂ
Ｔｒ＝４３分
融点（℃）：９４．９℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；４．９０（ｑｔ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｔ，２Ｈ）；２．１０（ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１４８】
９．２  ２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９．２ａ  ２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体２ａから得る。）
０．５４２ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）の４’−フルオロビフェニル−４−オール、０．３６２ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．６９３ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６を２６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。攪拌しながら媒体を８０℃に加熱し、その後、４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した状態の１．００ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の、工程９．１において得た、２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体２ａを一滴ずつ添加する。１４時間、８０℃で攪拌した後、媒体を放置して周囲温度に戻し、その後、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタンおよび１Ｎ苛性ソーダ水溶液に溶かす。デカント後、水性相を分離し、ジクロロメタンで２回、再抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの９０／１０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。０．８０ｇの期待生成物を粉末の形態で得る。
【０１４９】
融点（℃）：１３２−１３３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．６５（ｔ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；４．８０（ｑｔ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１５０】
９．２ｂ  ２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体２ｂから得る。）
実施例９、工程９．２ａにおいて説明した手順に従う。１．２ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の、工程９．１において得た、２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、異性体２ｂ、０．６２２ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）の４’−フルオロビフェニル−４−オール、０．４３５ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．８３１ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６から、シクロヘキサンと酢酸エチルの９０／１０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、０．８６０ｇの期待生成物を蝋の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．６５（ｔ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；４．８５（ｑｔ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１５２】
９．３  ２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン・塩酸塩
９．３ａ  ２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン・塩酸塩（異性体２ａから得る。）
１．０００ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の、工程９．２ａにおいて異性体２ａから得た、２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、攪拌しながら、ジオキサン８ｍＬおよびジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液６．２９ｍＬ（２５．１６ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加する。４時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を減圧下で濃縮乾固させ、得られた残留物をジエチルエーテルに溶かす。２時間攪拌した後、この懸濁固体を濾過し、ジエチルエーテルで何度もすすぎ、真空下で乾燥させる。０．６９０ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１５３】
融点（℃）：２２７−２２９℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；７．６５（ｔ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；４．８０（ｑｔ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
９．３ｂ  ２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン・塩酸塩（異性体２ｂから得る。）
実施例９、工程９．３ａにおいて説明した手順に従う。０．８６０ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の、工程９．２ｂにおいて異性体２ｂから得た、２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］−オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液１５ｍＬ（６０．００ｍｍｏｌ）から、０．５４５ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１５５】
融点（℃）：２３３−２３５℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；７．６５（ｔ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；４．８０（ｑｔ，１Ｈ）；３．２５（ｓ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．１５（ｔ，２Ｈ）；２．００（ｔ，２Ｈ）。
【０１５６】
９．４  ２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
９．４ａ  ２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体２ａから得る。）（化合物番号３２）（異性体Ｉ）
封管の中で、０．６９０ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）の、工程９．３ａにおいて得た、２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン・塩酸塩、０．７３０ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）の、工程６．１において得た、３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、１．０８ｍＬ（６．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．１２６ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの混合物を、１０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解する。封管と共に、媒体を、攪拌しながら１４時間、７０℃に加熱する。周囲温度に戻ったら、媒体を苛性ソーダの１Ｎ水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出する。その後、併せた有機相を苛性ソーダの１Ｎ水溶液で２回、塩化アンモニウムの飽和水溶液で１回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回、順次洗浄する。硫酸ナトリウムでの脱水、濾過および減圧下での蒸発の後、残留物を、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。０．８７５ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１５７】
融点（℃）：１４９−１５１℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．８０（ｑｔ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ）；２．１５（ｔ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】
９．４ｂ  ２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル（異性体２ｂから得る。）（化合物番号３３）（異性体ＩＩ）
実施例９、工程９．４ａにおいて説明した手順に従う。０．５３ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の、工程９．３ｂにおいて得た、２−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−アザスピロ［３．４］−オクタン・塩酸塩、０．５６１ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の、工程６．１において得た、３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、０．８３ｍＬ（４．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０９７ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンから、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、０．６３８ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１５９】
融点（℃）：１５０−１５２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．８５（ｑｔ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｔ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
実施例１０（化合物番号２４）
６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
１０．１  ５，５−ジクロロ−６−オキソ−２−アザ−スピロ［３．３］−ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
不活性雰囲気下、ナノ粉末形態の７．７２８ｇ（１１８．１９ｍｍｏｌ）の亜鉛を１００ｍＬのジエチルエーテルに懸濁させる。５．００ｇ（２９．５５ｍｍｏｌ）の３−メチレン−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００８１２４０８５）を添加し、その後、媒体を１０℃に冷却する。３０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の６．６０ｍＬ（５９．０９ｍｍｏｌ）の塩化トリクロロアセチルの溶液を、反応媒体の温度を２６と３０℃の間に維持しながら、一滴ずつ添加する。１４時間、周囲温度で攪拌した後、媒体をセライトで濾過し、このセライトをジエチルエーテルで何度もすすぎ、減圧下で濾液を軽度に濃縮する。このようにして得た粗製反応生成物をそのまま次の工程で使用する。
【０１６１】
１０．２  ６−オキソ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９．６６ｇ（１４７．７３ｍｍｏｌ）のＺｎ粉末を１５０ｍＬの氷酢酸に懸濁させる。媒体を０℃に冷却し、３０ｍＬのジオキサン中の、工程１０．１において得た５，５−ジクロロ−６−オキソ−２−アザ−スピロ［３．３］−ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗製溶液を、一滴ずつ添加する。１６時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を、炭酸ナトリウムの飽和水溶液に少しずつゆっくりと注入する。炭酸ナトリウムで再び塩基性化した後、媒体を１時間攪拌し、その後、焼結漏斗で濾過し、濾液を酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの９０／１０、その後、８０／２０および６０／４０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。２．４ｇの期待生成物を褐色ゴム状の形態で得る。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．０５（ｓ，４Ｈ）；３．３０（ｓ，４Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６３】
１０．３  ６−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０．４９４ｇ（１３．０６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、５５ｍＬのメタノール中の２．３０ｇ（１０．８９ｍｍｏｌ）の、工程１０．２において得た、６−オキソ−２−アザ−スピロ［３．３］−ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、０℃で少しずつ添加する。反応混合物を１時間、周囲温度で攪拌する。溶媒蒸発後、水を反応混合物に添加し、水性相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。ジイソプロピルエーテル中での残留物の結晶化、得られた固体の濾過および真空下、６０℃での乾燥の後、２．２４ｇの生成物をベージュ色の粉末の形態で得る。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：５．００（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｈｅｘ，１Ｈ）；３．７５（ｄ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６５】
１０．４  ６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］−ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２、工程２．１において説明した手順に従う。１．５０ｇ（７．０３ｍｍｏｌ）の、工程１０．３において得た、６−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１．２３７ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−フルオロフェノール、１．４０９ｇ（８．０９ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルおよび２．１２１ｇ（８．０９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンから、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５、その後、９０／１０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーの後、１．７３ｇの期待生成物をベージュ色の粉末の形態で得る。
【０１６６】
融点（℃）：１１０−１１２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．４５（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．６５（ｑｔ，１Ｈ）；３．９０（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６７】
１０．５  ６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］−ヘプタン・トリフルオロ酢酸塩
１．７０ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）の、工程１０．４において得た、６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、４０ｍＬのジクロロメタンに溶解する。媒体を氷浴で冷却し、その後、８ｍＬ（１０５．２４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸をゆっくりと添加する。２時間、周囲温度で攪拌した後、媒体を１００ｍＬのトルエンで希釈し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をジエチルエーテル中で結晶化させて粉末を得て、この粉末を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させる。１．６７５ｇの期待生成物を吸湿性ピンク色粉末の形態で得る。
【０１６８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．６５（ｑｔ，１Ｈ）；４．００（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６９】
１０．６  ６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−カルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
実施例７、工程７．５において説明した手順に従う。０．６００ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）の、工程１０．５において得た、６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン・トリフルオロ酢酸塩、０．６２２ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の、工程７．４において得た、３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、１．０３ｍＬ（５．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０２１ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンから、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１、その後、９８／２／０．２混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーの後、０．６０２ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１７０】
融点（℃）：１３５−１３７℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．６５（ｑｔ，１Ｈ）；４．１０−３．９０（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
実施例１１（化合物番号２５）
６−（４’フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
１１．１  ６−（４’フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２、工程２．１において説明した手順に従う。０．９００ｇ（４．２２ｍｏｌｅ）の、工程１０．３において得た、６−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．９５３ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）の４’−フルオロビフェニル−４−オール、０．８４５ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルおよび１．３２８ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンから、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５、その後、９０／１０混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーの後、１．４４ｇの期待生成物をベージュ色の粉末の形態で得て、そのまま次の工程で使用する。
【０１７２】
１１．２  ６−（４’フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］−ヘプタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例１０、工程１０．５において説明した手順に従う。１．４４ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）の、工程１１．１において得た、６−（４’フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび８ｍＬ（１０５．２４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸から、１．０４ｇの期待生成物を吸湿性粉末の形態で得る。
【０１７３】
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；４．７０（ｑｔ，１Ｈ）；４．０５（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７４】
１１．３  ６−（４’フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］−ヘプタン−２−カルボン酸３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル
実施例７、工程７．５において説明した手順に従う。０．５００ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の、工程１１．２において得た、６−（４’フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン・トリフルオロ酢酸塩、０．４８５ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の、工程６．１において得た、３−メチルカルバモイル−イソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、０．７７ｍＬ（４．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０１５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンから、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーの後、０．５３８ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。
【０１７５】
融点（℃）：１６３−１６５℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｑｄ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．６５（ｑｔ，１Ｈ）；４．１０−３．９０（ｂｒｏａｄ  ｄ，４Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７６】
下の表１は、本発明の一部の化合物の化学構造および物理特性を例示するものである。この表中の化合物は、遊離塩基または塩形態である。
【０１７７】
【表１】
0005680624.tif 000012
0005680624.tif 000013
0005680624.tif 000014
0005680624.tif 000015
【０１７８】
下の表２は、表１中の化合物についての、１Ｈ  ＮＭＲ分析の結果、測定した融点（ＭＰ）およびＭ＋Ｈ質量を与えるものである。
【０１７９】
【表２】
0005680624.tif 000016
0005680624.tif 000017
0005680624.tif 000018
0005680624.tif 000019
0005680624.tif 000020
【０１８０】
下の表３は、下の２つのクロマトグラフ分析法の一方から得た化合物９、１４、１５、２６、２７、２８、２９、３０および３１の相対比および保持時間を示すものである：
方法１：
ＨＰＬＣ／ＺＱ−勾配１０分
移動相：相Ａ：ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４＋３％ＡＣＮ
相Ｂ：ＡＣＮ
固定相／カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、
寸法：５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ
流量：Ｄ＝０．８ｍＬ／分
カラム温度：Ｔ＝４０℃
注入量：Ｖ＝５μＬ
勾配：Ｔ＝０分：１００％Ａ；Ｔ＝５．５分から
Ｔ＝７分：１００％Ｂ；Ｔ＝７．１分からＴ＝１０分：１００％Ａ
方法２：
ＵＰＬＣ／ＴＯＦ−勾配３分
移動相：相Ａ：Ｈ２０＋０．０５％のＴＦＡ
相Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％のＴＦＡ
固定相／カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、
寸法：５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ
流量：Ｄ＝１．０ｍＬ／分
カラム温度：Ｔ＝４０℃
注入量：Ｖ＝２μＬ
勾配：Ｔ＝０分：９８％Ａおよび２％Ｂ；Ｔ＝１．６分間からＴ＝２．１分：１００％Ｂ；Ｔ＝２．５分からＴ＝
３分：９８％Ａおよび２％Ｂ。
【０１８１】
【表３】
0005680624.tif 000021
【０１８２】
本発明の化合物を薬理試験に付して、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドラーゼ）に対するこれらの化合物の阻害効果を判定した。
【０１８３】
プロトコル１
ＦＡＡＨによる［１−３Ｈエタノールアミン］アナンダミドの加水分解産物の測定に基づく酵素アイソトープ試験（ｒａｄｉｏ−ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｔｅｓｔ）（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）、５６、１９９９−２００５およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００４）、６０（２）、１７１−１７７）で阻害活性を立証した。例えば、マウス脳（小脳なし）を除去し、−８０℃で保管する。Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）マシンを使用して反応バッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝８、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中で組織を均質化することにより、膜ホモジネートを即時調製する。９６ウエルマルチスクリーン濾過プレートにおいて７０μＬの最終容積で酵素反応を行う。脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１ｍｇ／ｍＬ）を補足した反応バッファーを、酵素反応ならびに化合物および［１−３Ｈエタノールアミン］アナンダミドの希釈に使用する。ＢＳＡを含有する反応バッファー（４３μＬ／ウエル）、異なる濃度の希釈試験化合物（１％ＤＭＳＯを含有する７μＬ／ウエル）および膜調製物（１０μＬ／ウエル、即ち、試験１回につき２００μｇの組織）をウエルに順次添加する。２０分間、２５℃での化合物と酵素のプレインキュベーションの後、［１−３Ｈエタノールアミン］アナンダミドの添加により反応を開始させる。冷アナンダミドで希釈した（比放射能１５−２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（１０μＬ／ウエル、最終濃度１０μＭ、試験１回につき０．０１μＣｉ）。２５℃で２０分間のインキュベーションの後、１．５Ｍ  ＮａＣｌおよび０．５Ｍ  ＨＣｌバッファー中で調製した活性炭の５Ｍ溶液（５０μＬ／ウエル）の添加により、酵素反応を停止させる。混合物を１０分間攪拌し、その後、真空下での濾過により［１−３Ｈ］エタノールアミンを含有する水性相を回収し、液体シンチレーションによりカウントする。
【０１８４】
プロトコル２
ＦＡＡＨによるアラキドノイル７−アミノ４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣ）の加水分解の蛍光産物の測定に基づく酵素試験における蛍光法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）、３４３：１４３−１５１、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（２００６）、１１（５）：５１９−５２７およびＪ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００７）、１６１：４７−５４）により、阻害活性を立証した。例えば、マウス脳（小脳なし）を除去し、−８０℃で保管する。Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）マシンを使用して反応バッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝８、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中で組織を均質化することにより、脳ホモジネートを即時調製する。黒色ポリスチレン３８４ウエルプレートにおいて５０μＬの最終容積で酵素反応を行う。脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１ｍｇ／ｍＬ）を補足した反応バッファーを、酵素反応、化合物の希釈およびＡＡＭＣの希釈に使用する。ＢＳＡを含有する反応バッファー（２５μＬ／ウエル）、異なる濃度の希釈試験化合物（１％ＤＭＳＯを含有する５μＬ／ウエル）および膜調製物（１０μＬ／ウエル、即ち、試験１回につき２００μｇの組織）をウエルに順次添加する。２５℃での２０分間の化合物と酵素のプレインキュベーションの後、１ウエルにつき１０μＬの基質（ＡＡＭＣ、最終濃度１０μＭ）の添加により反応を開始させる。３７℃で４０分間のインキュベーションの後、生成されたアミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を蛍光カウンティング（Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）によって測定する。
【０１８５】
プロトコル１の条件下、本発明の最も活性な化合物は、０．００１と１μＭの間に存するＩＣ５０（ＦＡＡＨの対照酵素活性の５０％を阻害する濃度）値を有する；例えば、化合物７、２９、３２および３３は、１９ｎＭ  ５．３ｎＭ、３ｎＭおよび１９ｎＭのそれぞれのＩＣ５０値を有する。
【０１８６】
プロトコル２の条件下、本発明の最も活性な化合物は、０．００１と１μＭの間に存するＩＣ５０（ＦＡＡＨの対照酵素活性の５０％を阻害する濃度）値を有する；例えば、化合物１９および２５は、１．７ｎＭおよび０．４６ｎＭのそれぞれのＩＣ５０値を有する。
【０１８７】
このように、本発明の化合物が酵素ＦＡＡＨに対する阻害活性を有することは明白である。
【０１８８】
本発明の化合物のインビボ活性を鎮痛試験において評価した。
【０１８９】
例えば、体重２５から３０ｇのオスＯＦ１マウスへのＰＢＱ（フェニルベンゾキノン；５％エタノールを含有する０．９％塩化ナトリウム溶液中２ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与は、注射後５から１５分間の間に腹部伸展、平均で３０回の捩りまたは収縮を起こさせる。ＰＢＱの投与の６０分または１２０分前に、０．５％でＴｗｅｅｎ８０に懸濁させた試験化合物を経口（ｐ．ｏ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。これらの条件下、最も強力な化合物は、１と３０ｍｇ／ｋｇの間に存する投薬量範囲で、ＰＢＱによって誘発される伸展の数を３５％から８０％減少させる。例えば、表１の化合物２５は、ＰＢＱにより誘発される伸展の数を、３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の用量で、１２０分の時点で５０％減少させる。
【０１９０】
酵素ＦＡＡＨ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄｓ、（２０００）、１０８、１０７−１２１）は、様々な脂肪酸の内因性アミドおよびエステル誘導体、例えばＮ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミドまたは２−アラキドノイルグリセロールの加水分解を触媒する。これらの誘導体は、とりわけカンナビノイドおよびバニロイド受容体と相互作用することにより、種々の薬理活性を発揮する。
【０１９１】
本発明の化合物は、この分解経路を遮断し、これらの内因性物質の組織レベルを増加させる。従って、本発明の化合物は、内因性カンナビノイドおよび／または酵素ＦＡＡＨによって代謝される任意の他の基質が関与する病態の予防および処置に用いることができる。例えば以下の疾患および病訴を挙げることができる：
疼痛、特に、神経性タイプの急性または慢性疼痛：偏頭痛、神経障害性疼痛（ヘルペスウイルスおよび糖尿病にならびに化学療法に関連づけられる形態を含む。）、炎症性疾患：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群に関連づけられる急性または慢性疼痛、急性または慢性末梢性疼痛、めまい、嘔吐、悪心、特に化学療法後の悪心、摂食障害、特に様々な性質の食欲不振および悪液質、神経および精神障害：振戦、ジスキネジー、ジストニア、痙縮、強制的（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ）および強迫（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ）行動、トゥレット症候群、任意の性質または起源のうつ病および不安のすべての形態、気分障害、精神病、急性および慢性神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老年認知症、ハンチントン舞踏病、脳虚血ならびに頭蓋および髄質外傷に関連づけられる病変、癲癇、睡眠障害（睡眠時無呼吸症を含む。）、心血管疾患、特に高血圧、心不整脈、アテローム性動脈硬化症、心臓発作、心虚血、腎虚血、癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（膠芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星芽腫、上衣腫（ｅｐｅｎｄｙｏｍａ）、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、松果体腫瘍、上衣芽種、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、シュワン細胞腫）、免疫系障害、とりわけ、自己免疫疾患：乾癬、エリテマトーデス、結合組織疾患または結合組織炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄ、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶反応、形質細胞系統に影響を及ぼす疾患、アレルギー性疾患：即時型または遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎、接触皮膚炎、寄生虫、ウイルスまたは細菌感染性疾患：ＡＩＤＳ、髄膜炎、炎症性疾患、とりわけ関節疾患：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗しょう症、眼の病訴：高眼圧症、緑内障、肺の病訴：呼吸器疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞、気腫、胃腸疾患：過敏性腸症候群、炎症性腸障害、潰瘍、下痢、尿失禁および膀胱炎。
【０１９２】
上で言及した病態を処置するための医薬製品の調製のための、塩基、医薬的に許容される酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態での本発明の化合物の使用は、本発明の必須部分を構成する。
【０１９３】
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸付加塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含有する、医薬製品である。これらの医薬製品は治療に、特に上で言及した病態の処置に使用される。
【０１９４】
本発明の態様のもう１つのものによると、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の化合物、または該化合物の医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量と、場合によって１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含有する。
【０１９５】
前記賦形剤は、剤型および所望の投与形態に依存して、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１９６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、髄腔内、鼻腔内、経皮、肺、眼または直腸内投与用の本発明の医薬組成物の場合、上記式（Ｉ）、またはこの可能な酸付加塩、溶媒和物もしくは水和物の活性成分を、標準的な製薬用賦形剤と混合した単位投与形態で、動物および人間に、上記障害または疾患の予防または処置のために投与することができる。
【０１９７】
適切な単位投与形態は、経口形態、例えば錠剤、軟または硬ゲルカプセル、粉末、顆粒、チューインガムおよび経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内、鼻腔内投与形態、吸入による投与のための形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、ならびに直腸内または膣投与形態を含む。局所投与のために、本発明の化合物をクリーム、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１９８】
例として、錠剤の形態での本発明の化合物の単位投与形態は、以下の成分を含む場合がある：
本発明の化合物                            ５０．０ｍｇ
マンニトール                            ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                      １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ３．０ｍｇ
【０１９９】
提示形態に依存して、体重１ｋｇにつき活性成分０．０１から２０ｍｇの１日あたりの投与を可能にするように前記単位形態を投薬する。
【０２００】
より高いまたはより低い投薬量が適する特別な場合があり、このような投薬量も本発明一部を構成する。通常の慣例に従って、各患者に適する投薬量は、投与方式ならびに該患者の体重および応答に依存して医師により決定される。
【０２０１】
本発明の態様のもう１つのものによると、本発明は、上で言及した病態を処置するための方法にも関し、この方法は、本発明の化合物の有効用量、または該化合物の医薬的に許容される酸付加塩もしくは溶媒和物もしくは水和物の有効用量の投与を含む。