(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005713893.tif 000184
〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＨ、ＮＨ2、又はＮＨＲ’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＲ’であり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ9は、
Ｒ’、
ＯＨ、
ハロゲン、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＣＯＯＨ、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
Ｒ6は、存在しないか；
又はシクロアルキル環に結合する１個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン｛ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキル環の異なる炭素原子への第二の結合を形成して、二環式環［ここで、場合により、Ｒ6である（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンの１個又は２個の炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｎ−Ｒ15、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2から選択される基によって置き換えられていることもある］を形成する｝であるか；
又はｍ及びｓが２である場合は、
Ｒ6は、ＣＨ2−ＣＨ−（ＣＨ2）2［ＣＨ2−ＣＨ−（ＣＨ2）2は、一つのＣＨ2はシクロアルキル環に結合しており、そして二つの他のＣＨ2は、シクロアルキル環の異なる炭素
原子に結合している］であり；
Ｒ10は、
Ｈ、
（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
Ｒ11は、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ6−Ｃ10）アリールであるか；
又はＲ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ12は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、又は
（Ｃ6−Ｃ10）アリールであるか；
又はｒ＝２であって、一つのＲ12はＨではないことを条件として、もう一つのＲ12はＨであり；
又はＲ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であるか、又は
Ｒ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ15は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、１又は２であり；
ｓは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；
Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2によって、１回又は複数回、置換されていることもあり（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲンによって１回又は複数回、置換されていることもあり）；
上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15では、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＦ5、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル
｛上記において、該（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから、独立して選択される基によって、１〜３回、置換されていてもよい｝から独立して選択される基によって、１回又は複数回置換されていることもあり；又は
上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基によって隣接する炭素原子が置換され［このことによって５〜８員の環が、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって形成される］；そして
上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基のアリール置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる基によって更に置換されることはなく；
上記において、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルは、その環中で、一つ又はそれより多い炭素原子が、１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子あるいは、異なったヘテロ原子の組み合わせからの一つ又はそれより多いヘテロ原子によって置き換えられており、前記ヘテロ原子は、場合により対応するＮ−オキシド、スルホキシド又はスルホンとして存在し；
上記において、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、その環中で、一つ又はそれより多い炭素原子が、１、２、３又は４個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子あるいは、異なったヘテロ原子の組み合わせからの一つ又はそれより多いヘテロ原子によって置き換えられており、前記ヘテロ原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、スルホキシド又はスルホンとして存在する］
の化合物、その立体異性体又は互変異性体、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1がＨであり、そして式（ＩＩ）：
【化２】
0005713893.tif 000185
によって特徴付けられる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＯＨであり、そして式（ＩＩＩａ）：
【化３】
0005713893.tif 000186
によって、
又は式（ＩＩＩｂ）：
【化４】
0005713893.tif 000187
のもので特徴付けられる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＮＨ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＮＨＲ’である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキレン−フェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、Ｈ又はハロゲンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5がＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ7が、Ｈ、メチル又はクロロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8がＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ9が、
Ｒ’、
ＯＨ、
ハロゲン、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’又は
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2
である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ9が、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又はＯ−ＣＨ3である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ9が、非置換又は置換の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ10が、
Ｈ、フェニル、Ｏ−フェニル、又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ10が、Ｈ、又は場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ又はＣＦ3によって置換されていることもあるフェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ10がＨである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ11が、Ｈ又はメチルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ12が、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［上記において、場合により一つ又はそれより多い水素は、フルオロによって置換されていることもある］、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、又は
（Ｃ6−Ｃ10）アリール
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ12が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはハロゲンによって置換されているチアゾリル又はフェニルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ11及びＲ12が、置換されているか、又は非置換である（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環を形成する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、又は
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であるか、又は、
Ｒ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、非置換であるか、又は置換されている（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又は
Ｒ13及びＲ14、は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基を形成する、
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ13は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そして
Ｒ14は、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そして
Ｒ14は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル
である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ13及びＲ14が、Ｈである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ6が、存在しないか、又はＲ6と形成する二環式環が、
【化５】
0005713893.tif 000188
から選択され、ここで前記環は、非置換か、又は場合により、Ｒ9によって置換されていることもある、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ6が存在しない、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが２で、ｓが２である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが、０、１、又は２である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが０である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ｒが１である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌが、ＮＨ（ＣＨ2）pである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＬがＯ（ＣＨ2）pである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｐが０である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−シクロプロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛［４−（１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキシル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−シクロプロピル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−［アミノ（シクロプロピル）メチル］−４−フェニル−シクロヘキシル｝オキシ）−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メトキシ）−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、又は
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、その立体異性体又は互変異性体、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−シクロプロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−｛［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニルシクロヘキシル］オキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メトキシ）−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−シクロプロピル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−（４−［アミノ（シクロプロピル）メチル］−４−フェニル−シクロヘキシル｝オキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、その立体異性体又は互変異性体、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
ｔｒａｎｓ−６−［４−（（Ｓ）−アミノ−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（（Ｒ）−アミノ−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−（フロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−（フロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−｛［４−（（Ｓ）−１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキシル］オキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−｛［４−（（Ｒ）−１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキシル］オキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［（Ｓ）−アミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［（Ｒ）−アミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
ｔｒａｎｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、その互変異性体、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ｏ−トリル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−エトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−５，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−４−［１−（１−アミノ−プロピル）−４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル、
ｃｉｓ−３−［１−（１−アミノ−プロピル）−４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］ベンゾニトリル、
６−［ｃｉｓ−４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（１−アミノ−プロピル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（１−アミノ−プロピル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−ベンジルアミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−ジエチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−７−メチル−６−［４−（１−プロピルアミノ−プロピル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−ベンジルアミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−７−クロロ−６−［４−（１−イソブチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−ブチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−７−クロロ−６−｛４−［１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（２−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（２−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロペンチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、その立体異性体又は互変異性体、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
ｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（５，７−ジメチルイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（７−フルオロ−５−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（７−フルオロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（５，７−ジメチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−フルオロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−フルオロ−５−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミン、
［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン、及び
１−アミノ−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン、
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、その立体異性体又は互変異性体、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
６−［４−（１−アミノ−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［アミノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［アミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（アミノ−ｐ−トリル−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、又は
６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、その立体異性体又は互変異性体、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
６−｛４−［１−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［１−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［１−アミノ−１−シクロペンチル−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［１−アミノ−１−エチル−プロピル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［１−アミノ−１−シクロプロピル−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［１−アミノ−１−ｎ−プロピル−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、その立体異性体又は互変異性体、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
医薬を製造するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４５】
高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端臓器障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行の、処置及び／又は予防のための医薬を製造するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４６】
高血圧、肺高血圧、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脳血管痙攣、疼痛、脊髄損傷、勃起機能不全、血管再狭窄、又はがん発生及び進行の、処置及び／又は予防のための医薬を製造するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４７】
幹細胞又は人工多能性幹細胞との処置、認知改善、又はうつ病、てんかん、線維化心、腎乳頭壊死、尿細管間質性機能不全、多発性硬化症、血管狭窄又は脂質障害の処置又は予防のための医薬を製造するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４８】
有効量の少なくとも一つの請求項１〜４３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容される賦形剤及び担体、及び必要に応じて更に添加剤及び／又は他の活性成分を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、置換イソキノリン及びイソキノリノン類、それらの製造及びＲｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化の阻害に関連する疾患の処置及び／又は予防におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴニスト刺激による小分子ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性のＧＤＰ結合型から活性ＧＴＰ結合型へのＲｈｏＡの変換をもたらし、引き続いてＲｈｏ−キナーゼへの結合及び活性化を惹起する。二つのアイソフォームには、Ｒｈｏ−キナーゼ１とＲｈｏ−キナーゼ２が知られている。Ｒｈｏキナーゼ２は、血管平滑筋細胞及び内皮細胞内で発現する。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏ−キナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化介在阻害を介して平滑筋細胞のカルシウム感作をもたらし、それによってミオシンの調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを導く（非特許文献１）。
【０００３】
Ｒｈｏ−キナーゼは、筋原性緊張及び平滑筋高収縮性の発生（非特許文献２）を含む血管収縮、気管支平滑筋収縮（非特許文献３）、喘息（非特許文献４；５）及び慢性閉塞性肺疾患（COPD, 非特許文献６）、高血圧、肺高血圧（非特許文献７；８）並びに高眼圧及び眼圧の調節（非特許文献９）、内皮機能不全（非特許文献１０）、狭心症（非特許文献１１；１２）、高血圧誘発性、非高血圧誘発性、及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）（非特許文献１３）、心筋梗塞（非特許文献１４；１５）、心臓肥大及び不全（非特許文献１６；１７；１８）、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（restenosis）（非特許文献１９；２０；２１）、糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース利用及び代謝症候群（非特許文献２２；２３）、性的機能不全、例えば、ペニス勃起不全（非特許文献２４）、網膜症、炎症、免疫疾患、エイズ（ＡＩＤＳ）、骨粗しょう症、内分泌機能異常、例えば、高アルドステロン症、神経変性及び脊髄損傷などの中枢神経系障害（非特許文献２５）、脳虚血（非特許文献２６；２７；２８；２９）、脳血管けいれん（非特許文献３０；３１）、疼痛、例えば、神経障害性疼痛（非特許文献３２；３３）、細菌による消化管感染症（特許文献１）、癌発生及び進行、新生組織形成［Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖及び転移を抑制することが示されている］（非特許文献３４；３５）、血管形成（非特許文献３６；３７）、血管平滑筋細胞増殖及び運動性（非特許文献３８；３９）、内皮細胞の増殖、内皮細胞退縮（endothelial cell retraction）及び運動性（非特許文献４０）、ストレス線維形成（非特許文献４１；４２）、血栓疾患（非特許文献４３；４４；４５；４６）及び白血球凝集（非特許文献４７；４８；４９）、幹細胞及び人工多能性幹細胞関連生物学、例えば、細胞間相互作用、増殖、細胞周期の進行、遺伝子調節、遊走（migration）、アクチン細胞骨格調節、及び例えば、生存能力、生存、回復、増殖、アポトーシスに対する感受性、分化、発生、遺伝子調節、形態形成調節、ホスティング（hosting）及び浸潤（invasion）としての関連応用（非特許文献５０；５１；５２；５３；５４）、上皮間葉移行のモジュレーション（非特許文献５５；５６；５７；５８；５９；６０；６１；６２ ；６３；６４）、及び骨吸収（非特許文献６５）、Ｎａ／Ｈ交換輸送系活性化（非特許文献６６）、アルツハイマー病（非特許文献６７）、アデュシン活性化（非特許文献６８）、並びにＳＲＥＢ［ステロール応答結合エレメント（Sterol response binding element）］シグナル伝達及び脂質代謝に対するその作用（非特許文献６９）に関与していることが知られている。
【０００４】
それ故、Ｒｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化に対して阻害作用を有する化合物は、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨そしょう症などの骨疾患、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移のような、Ｒｈｏ−キナーゼが原発性又は二次性疾患の原因として関与している心臓血管及び非心臓血管疾患の処置及び／又は予防に有用である。
【０００５】
更に、こうした化合物はまた、幹細胞又は人工多能性幹細胞処置に伴う治療アプローチ、認知の改善、又はうつ病、てんかん、線維化心、腎乳頭壊死、尿細管間質性機能不全、多発性硬化症、血管狭窄、例えば、頸動脈狭窄症、脂質異常症の処置又は予防のために有用である。
【０００６】
特許文献２には、神経保護薬として有用な、場合により、−（ＣＨ2）1-6−Ｏ−（ＣＨ2）0-6−、−（ＣＨ2）0-6−Ｓ−（ＣＨ2）0-6−又は−（ＣＨ2）0-6−結合ヘテロサイクリック(heterocyclic)基によって置換されていることもあるイソキノリン−５−スルホンアミド誘導体が記載されている。
【０００７】
特許文献３には、イソキノリン環の１位にエーテル又はエステル基を持っているＲｈｏ−キナーゼ阻害剤、ファスジルのプロドラッグが記載されている。
【０００８】
特許文献４には、細菌感染症の処置に有用な−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ10）アルキル−ヘテロアリールによって置換されたシクロヘキシル誘導体が一般的に記載されている。
【０００９】
特許文献５には、例えば、胃炎、がん、又は胃潰瘍などの、ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾患の処置に有用なイソキノリン誘導体が記載されている。このイソキノリン誘導体は、ＯＨによって１位で置換されていてもよく、そして好ましくは、５位が、Ｘ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン）］0-1−Ｙ［式中、Ｘは、酸素であり、そしてＹは、アリール又はヘテロサイクリック基であってもよい］によって置換されている。
【００１０】
非特許文献７０には、ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる感染症を処置するための６−ベンジルオキシ−イソキノリンが記載されている。
【００１１】
特許文献６には、式“Ａｒ Ｉ−Ｘ−Ａｒ ＩＩ”［式中、Ｘは、（ＣＨＲ1）m−Ｚ−（ＣＨＲ1）nであることができ、例えば、Ｚ−ＣＨ2でありえ（ここで、ＺはＯでありうる）、Ｒ1は、水素又はアルキルであり、Ａｒ Ｉは、とりわけ、場合により、置換されていることもあるイソキノロンでありえ、そしてＡｒ ＩＩは、とりわけ、場合により、置換されていることもあるＣ3-7の単環式の飽和ヘテロ環系でありうる］の化合物が、細胞増殖を阻害するのに有用であるＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤として一般的に開示されている。
【００１２】
特許文献７には、心臓不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などを処置するカリウムチャネル阻害剤として、イソキノロン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、場合により、６位において基（ＣＲeＲf）pＯＲ43｛式中、ｐは０であってもよく、そしてＲ43は、例えば、場合により、ＮＲ51Ｒ52［ここで、Ｒ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルなどであってもよい］によって置換されていることもあるＣ3−Ｃ10シクロアルキル残基であるか；又はＲ43は、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を有する４〜６員の不飽和又は飽和単環式ヘテロサイクリック環と定義される基Ｒ81である｝によって置換されていることもあり；そして、４位において直接結合した、場合により置換されていることもある、アリール又はヘテロアリール環によって置換されている。
【００１３】
特許文献８には、心臓不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などの処置のためのカリウムチャネル阻害剤としてイソキノリン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、１位においてヒドロキシによって置換されていてもよく、そして、場合により、６位において、基（ＣＲeＲf）pＯＲ43｛式中、ｐは０であってもよく、そしてＲ43は、例えば、場合により、ＮＲ51Ｒ52［ここで、Ｒ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってもよい］によって置換されていることもある（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であるか；又はＲ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員の不飽和又は飽和の単環式のヘテロサイクリック環と定義されている基Ｒ81である｝によって置換されていることもあり、そして、４位において直接結合した、場合により置換されていることもある、アリール又はヘテロアリール環によって置換されている。
【００１４】
特許文献９には、式：
【化１】
0005713893.tif 000002
のイソキノロン誘導体がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として一般的に記載されている。
【００１５】
特許文献１０には、式：
【化２】
0005713893.tif 000003
のイソキノリン及びイソキノロン誘導体がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として一般的に記載されている。
【００１６】
特許文献１１は、更にＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として６−置換イソキノリン及びイソキノロン誘導体を記載している。
【００１７】
特許文献１２には、６−置換イソキノリン−１−オン又はイソキノリン−１−アミン誘導体がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として記載されている。
【００１８】
非特許文献７１は、５−置換イソキノリン及びインダゾールから由来する誘導体をＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として記載している。
【００１９】
特に、他のキナーゼに対する選択性は、治療薬としてキナーゼ阻害剤を使用する場合の必須要件として断定されてきた。例えば、広範囲にわたるプロファイルのＲｈｏキナーゼの阻害剤である、ファスジルは、いくつかの他のキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＡ及びプロテインキナーゼＧに対してもっぱら限られた選択性を示すに過ぎない（例えば、非特許文献７２参照）。また、他の阻害剤、Ｙ−２７６３２も、単にプロテインキナーゼＧに対して２０倍の選択性を示すに過ぎない。
【００２０】
それ故、いくつかのＲｈｏキナーゼ阻害剤が記載されているけれども、Ｒｈｏキナーゼ介在性疾患の処置に有用な、特に選択性の改善を有する更なる化合物のニーズが依然として残されたままである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】ＷＯ ９８／０６４３３
【特許文献２】ＷＯ ２００１／６４２３８
【特許文献３】ＷＯ ２００４／１０６３２５（Schering AG）
【特許文献４】ＷＯ ２００１／０３９７２６
【特許文献５】ＪＰ １００８７６２９Ａ
【特許文献６】米国特許第５，４８０，８８３号
【特許文献７】ＷＯ ２００５／０３０７９１（Merck & Co）
【特許文献８】ＷＯ ２００５／０３０１３０（Merck & Co）
【特許文献９】ＷＯ ２００３／０５３３３０（Ube）
【特許文献１０】ＷＯ ２００７／０１２４２２（Sanofi-Aventis）
【特許文献１１】ＷＯ ２００８／０７７５５６（Sanofi-Aventis）
【特許文献１２】ＷＯ ２００８／０２００８１（Organon）
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Uehata et al. Nature 1997, 389, 990-994
【非特許文献２】Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948
【非特許文献３】Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999, 20, 1190-1200
【非特許文献４】Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118
【非特許文献５】Nakahara et al. Eur. J. Pharmac. 2000, 389, 103-106
【非特許文献６】Maruoka et al. Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987
【非特許文献７】Fukumoto et al. Heart 2005, 91, 391-392
【非特許文献８】Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-994
【非特許文献９】Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144
【非特許文献１０】Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249
【非特許文献１１】Masumoto et al. Circulation 2002, 105, 1545-47
【非特許文献１２】Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761
【非特許文献１３】Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643
【非特許文献１４】Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140
【非特許文献１５】Hattori et al. Circulation 2004, 109, 2234-2239
【非特許文献１６】Yamakawa et al. Hypertension 2000, 35, 313-318
【非特許文献１７】Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668
【非特許文献１８】Kishi et al. Circulation 2005, 111, 2741-2747
【非特許文献１９】Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254
【非特許文献２０】Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74
【非特許文献２１】Negoro et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211-215
【非特許文献２２】Sandu et al. Diabetes 2000, 49, 2178-2189
【非特許文献２３】Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-129
【非特許文献２４】Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122
【非特許文献２５】Hara et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94-10
【非特許文献２６】Uehara et al. Nature 1997, 389, 990-994
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【非特許文献２８】Hitomi et al. Life Sci. 2000, 67, 1929-1939
【非特許文献２９】Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211
【非特許文献３０】Sato et al. Circ. Res. 2000, 87, 195-200
【非特許文献３１】Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440-447
【非特許文献３２】Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131, 491-498
【非特許文献３３】Inoue et al. Nature medicine 2004, 10, 712-718
【非特許文献３４】Itoh et al. Nature Medicine 1999, 5, 221-225
【非特許文献３５】Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659
【非特許文献３６】Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640
【非特許文献３７】Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348, 273-280
【非特許文献３８】Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193
【非特許文献３９】Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327
【非特許文献４０】Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640
【非特許文献４１】Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311
【非特許文献４２】Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806
【非特許文献４３】Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74
【非特許文献４４】Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672
【非特許文献４５】Klages et al. J. Cell Biol. 1999,144, 745-754
【非特許文献４６】Retzer et al. Cell Signal 2000,12, 645-648
【非特許文献４７】Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208
【非特許文献４８】Sanchez-Madrid et al. J. Immunol. 2003, 171, 1023-1034
【非特許文献４９】Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-410
【非特許文献５０】Krawetz et al. BioEssay 2009, 31, 336-343
【非特許文献５１】Claassen et al. Mol. Reprod. Dev. 2009, PMID: 19235204
【非特許文献５２】Heng Tissue Cell 2009, PMID: 19261317
【非特許文献５３】Arnsdorf et al. J. Cell. Sci. 2009, 122, 546-553
【非特許文献５４】Kim et al. Stem Cells 2009, 27, 191-199
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【非特許文献５６】Zondag et al. J. Cell Biol. 2000, 149, 775-782
【非特許文献５７】Masszi et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003, 284, 911-924
【非特許文献５８】Smallhorn et al. Development 2004, 131,2641-2651
【非特許文献５９】Wells et al. Cell Motil. Cytoskeleton 2005, 62,180-194
【非特許文献６０】Wu  et al. Cancer Res. 2006,66, 9527-9534
【非特許文献６１】Fan et al. Mol Biol Cell. 2007, 18, 1083-1097
【非特許文献６２】Cho et al. Cell Biol. Int. 2007, 31, 1225-1230
【非特許文献６３】Giehl  et al. Cells Tissues Organs. 2007, 185,123-130
【非特許文献６４】Rodrigues-Diez  et al. Pharm. Res. 2008, 25, 2447-2461
【非特許文献６５】Chellaiah et al.  J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097
【非特許文献６６】Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208
【非特許文献６７】Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217
【非特許文献６８】Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548
【非特許文献６９】Lin et al. Circ. Res. 2003, 92, 1296-304
【非特許文献７０】Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666）
【非特許文献７１】Iwakubo et. al. (Bioorganic & Med. Chemistry Vol. 15, No. 1, 15. Nov. 2006, p. 350-364）
【非特許文献７２】Tamura et al., Biochimica et Biophysica Acta, Proteins and Proteomics (2005), 1754(1-2）, 245-252
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
この発明の実施態様が、式（Ｉ）：
【化３】
0005713893.tif 000004
〔式中、
Ｒ1は，Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＨ、ＮＨ2、又はＮＨＲ’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＲ’であり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、又はＳＯ2−ＮＨ2であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
【００２４】
Ｒ9は、
Ｒ’、
ＯＨ、
ハロゲン、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ＣＯＯＨ、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり；
Ｒ6は、存在しないか、
又はシクロアルキル環に結合する１個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン｛ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、シクロアルキル環の異なる炭素原子と第二の結合を形成して、二環式環系［二環式環系では、場合により、１個又は２個の炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｎ−Ｒ15、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2から選択される基によって置き換えられていることもある］を形成する｝であるか；
又はｍ及びｓが２であり、ｍが３である場合、そしてｓが１であり、又はｍが４である場合、そしてｓが０である場合は、
Ｒ6は、ＣＨ2−ＣＨ−（ＣＨ2）2［ＣＨ2−ＣＨ−（ＣＨ2）2は、一つのＣＨ2はシクロアルキル環に結合しており、そして二つの他のＣＨ2は、シクロアルキル環の異なる炭素原子に結合している］であり；
【００２５】
そして、ｍが３であり、そしてｓが３である場合は、
Ｒ6は、シクロアルキル環の異なった炭素原子に結合している二つのメチレン基であり；
上記において、メチレン基又はＣＨ2−ＣＨ−（ＣＨ2）2基は、それらが式
【化４】
0005713893.tif 000005
（式中、Ｌは、任意の第二級又は第三級炭素原子に結合することができる）のアダマンタン系を形成するようにシクロアルキル環の炭素原子に結合しており、
そして、上記において二環式環系又はアダマンタン系は、非置換であるか、又は場合により、Ｒ9によって置換されていることもあり；
Ｒ10は、
Ｈ、
（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール
［上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は置換されている］であり、
Ｒ11は、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ6−Ｃ10）アリールであるか、
又はＲ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル環を形成し；
【００２６】
Ｒ12は、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、又は
（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
又はｒ＝２であって、他のＲ12はＨではないことを条件として、Ｒ12はＨであり；
又はＲ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、又は
Ｒ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ15は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３又は４であり；
ｓは、０、１、２、又は３であり；
ｒは、１又は２であり；
Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）p、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、ＳＯ2（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
【００２７】
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲンによって１回又は複数回、置換されていることもあり；
上記において、残基Ｒ3〜Ｒ15では、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＦ5、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル
｛上記において、該（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立して選択される基によって、１〜３回、置換されていてもよい｝から独立して選択される基によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；又は
上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基によって隣接して置換され［このことによって５〜８員の環が、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって形成される］；そして
上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基のアリール置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる基によって更に置換されることはない(may not be further substituted by an aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, or (C3-C8)cycloalkyl containing group)〕
の化合物、その立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩である。
【００２８】
別の実施態様では、この発明はまた、医薬として使用する式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩に関する。これはまた、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端臓器障害(end organ damage)）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患(osteopathy)、細菌による消化管感染症、敗血症、又はがん発生及び進行などのＲｈｏ−キナーゼ介在性疾患の処置及び／又は予防のための少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明は更に、有効な量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる医薬に関する。この発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。
【００２９】
（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びその対応するアルキレン置換基中で使用されているアルキルという用語は、直線、すなわち、直鎖状、又は分岐状の鎖であることができ、そして、それぞれ１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有している炭化水素残基であると理解される。このことはまた、アルキル基が、別の基、例えば、アルコキシ基（Ｏ−アルキル）、Ｓ−アルキル又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基中での置換基として出現する場合にも適用される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルがあり、すべてのこうした基のｎ−異性体(n-isomers)には、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル又はアルキレン基は、場合により、１回又は複数回ハロゲン化されていてもよく、例えば、アルキル基は、フッ素化、例えば、全フッ素置換(perfluorinated)されていてもよい。ハロゲン化アルキル基の例には、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3及びＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、又は−Ｏ−（ＣＦ2）2−Ｏ−がある。
【００３０】
（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルという用語は、その炭素鎖が直鎖状、又は分岐状の鎖であり、そして２〜６個の炭素原子を含み、そして鎖の長さに左右されるが、１、２又は３個の二重結合を有する、炭化水素残基を意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルがある。この二重結合は、可能な場合には、Ｅ又はＺ配座（orientation）を有していてもよい。この二重結合は、内部及び末端の双方に存在することができる。
【００３１】
（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル基は、その炭素鎖が直鎖状、又は分岐状の鎖であり、２〜６個の炭素原子を含み、そして鎖の長さに左右されるが、１又は２個の三重結合を有する、炭化水素残基であり、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。この三重結合は、内部及び末端の双方に存在することができる。
【００３２】
ハロゲンは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する
【００３３】
（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル又はその対応する（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキレン置換基という用語は、少なくとも一つの炭素原子、好ましくは一つ又は二つの炭素原子、より好ましくは、一つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、又はＳから選択される基によって置き換えられており、そしてこの窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよい、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン基であると理解される。このヘテロ原子は、アルキル又はアルキレン基の任意の位置に置かれていてもよい。（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル基の例には、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3又はＯ−ＣＨ2−ＣＨ3が含まれる。
【００３４】
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルのような３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を含む環状アルキル基であり、これはまた、置換されていてもよい。
【００３５】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、一つの芳香族環か、あるいは、縮合しているか、さもなければ連結している二つの芳香族環から構成されるか、又は二つの芳香族から構成され、そのうちの一つの環は飽和しているか、若しくは部分的に飽和している（すなわち、一つの環が少なくとも一つのＣ−Ｃ単結合を含んでいる）二つの芳香族環から構成される環系を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−１−オン−イル(indan-1-on-yl)基がある。好ましい（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、フェニルである。
【００３６】
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基は、３、４、５、６、７又は８個の環原子を含んでいる飽和（二重結合を含まない）の単環式炭素環を意味し、この環中で、一つ又はそれより多い炭素原子が、例えば、１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子あるいは、異なったヘテロ原子の組み合わせなどの、一つ又はそれより多いヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。このヘテロシクロアルキル残基は、任意の位置で、例えば、１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位で結合することができる。また、前記ヘテロ原子は対応するＮ−オキシド、スルホキシド又はスルホンとして存在してもよい。
【００３７】
（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル［例えば、１，３−ジオキソラニル］、ジオキサニル［例えば、１，４−ジオキサニル］、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、トリアジナニル［例えば、１，３，５−トリアジナニル、１，２，３−トリアジナニル又は１，２，４−トリアジナニル］、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−チオピラニル、ジチオラニル［例えば、１，３−ジチオラニル］、ジチアニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサチオラニル［例えば、１，３−オキサチオラニル］、モルホリニル又はチオモルホリニル、ジアゼパニル［例えば、１，４−ジアゼパニル］がある。
【００３８】
好ましい（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルである。
【００３９】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、単又は二環式環において、一つ又はそれより多い
炭素原子が、例えば、１、２、３は４個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子あるいは、異なったヘテロ原子の組み合わせなどの、一つ又はそれより多いヘテロ原子によって置き換えられることができる単又は二環式環を意味する。このヘテロアリール残基は、例えば、１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位である任意の位置で結合することができる。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基は
、（１）芳香族単環式又は二環式環、又は（２）一つの環が芳香族であり、そして第二の環が少なくとも部分的に飽和している二環式環であることができる。また、前記ヘテロ原子は対応するＮ−オキシド、スルホキシド又はスルホンとして存在してもよい。
【００４０】
適切な（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、アザインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルボリニル、シンノリニル、クロマニル、クロメニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、フリル、フラザニル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、１Ｈ−インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリニル、ピロリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリルである。
【００４１】
ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルの双方を表す。チエニルは、２−及び３−チエニルの双方を表す。フリルは、２−及び３−フリルの双方を表す。また、こうした化合物の対応するＮ−オキシド、例えば、１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルも含まれる。
【００４２】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール残基中の置換は、遊離の炭素原子又は窒素原子上で起こりうる。
【００４３】
好ましい（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール残基の例には、ベンゾフリル、キノリニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びテトラゾリルがある。
【００４４】
好ましい（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール基である。好ましい（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール残基は、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルである。好ましい（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール残基の例には、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−又は−５−イル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２，４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、又はピラジニルがある。
【００４５】
残基Ｒ3〜Ｒ15では、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール残基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又は、場合により、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＦ5、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル｛上記において、前記の（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから、独立して選択される基によって１〜３回，置換されていてもよい｝から、独立して選択される基によって、１回又は複数回、好ましくは１〜３回、より好ましくは１回、置換されていることもあり；又は、
【００４６】
上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基によっ
て隣接して置換され(vicinally substituted)、それによって酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって５〜８員の環が形成され；そして、
【００４７】
上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルのアリール置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる基によって(by an aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, or (C3-C8)cycloalkyl containing group)更に置換されることはない。
【００４８】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基の好ましい置換基は、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＮ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール［上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールによって、更に１〜３回、好ましくは１回、置換されていてもよい］であるか、又は、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基によって隣接して置換されて(vicinally substituted)いてもよく、それによって酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって５〜８員の環が形成されている。
【００４９】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールのより好ましい置換基は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−フェニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール｛上記において、フェニルは、非置換であるか、又は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによって、１〜３回、好ましくは、１回、置換されていることもある｝である。
【００５０】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールの更により好ましい置換基は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3］、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3］、Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ3］、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊にＣＨ3又はＣＦ3］、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ3］、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、ＳＯ2−ＣＨ3又はＳＯ2−ＣＦ3］；又はＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2［殊に、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（ＣＨ3）2］｛上記において、フェニルは、非置換であるか、又は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルによって、１〜３回、好ましくは、１回置換されていることもある｝である。
【００５１】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基のより殊に好ましい置換基は、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、ＣＨ3又はＣＦ3］、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ3］、ハロゲン又はフェニル｛上記において、フェニルは、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、ＣＨ3又はＣＦ3］、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ3］によって、１〜３回、好ましくは、１回、更に置換されていてもよい｝である。
【００５２】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール基の最も好ましい置換基は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、ＣＨ3又はＣＦ3］、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ3］、又はハロゲンである。
【００５３】
一置換フェニル基では、置換基は、２−位、３−位又は４−位に位置することができ、３−位及び４−位が好ましい。フェニル基が、二つの置換基を持っている場合は、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に位置することができる。三つの置換基を持っているフェニル基では、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位、又は３，４，５−位に位置することができる。
【００５４】
フェニル基に関する上記の陳述は、フェニル基から誘導される二価の基、すなわち、非置換であるか、又は置換１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであってもよい、フェニレンにも同様に適用される。この上記の陳述はまた、アリールアルキレン基中のアリールサブグループ（aryl subgroup）にも同様に適用される。アリールサブグループ及びアルキレンサブグループ中、非置換でありうるか、又は置換されうるアリールアルキレン基の例には、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。
【００５５】
残基Ｒ3〜Ｒ15では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は、別途明記しない限り、場合により、ハロゲンによって、１回又は複数回置換されていることもある。アルキル又はアルキレンは、置換される場合は、好ましくは、クロロ又はブロモから選択されるハロゲンによって、１〜３回置換されるが、１回または複数回、フルオロによって［例えば、全フッ素置換される］置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンはフルオロである。アルキレンはハロゲン化されないのが好ましい。アルキル又はアルキレンは、ハロゲン化されないのがより好ましい。
【００５６】
残基Ｒ3〜Ｒ15では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は、別途明記しない限り、場合により、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される基によって１回又は複数回、置換されていることもある。置換される場合は、置換基の数は、好ましくは１、２、３又は４の間であり、より好ましくは、１又は２であり、更により好ましくは１である。アルキレンは、好ましくはこうした基の一つによって置換されない。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8中のアルキル又はアルキレンは、置換されないのが好ましい。更なる実施態様では、Ｒ4〜Ｒ15中のアルキル又はアルキレンは、こうした基の一つによって置換されない。
【００５７】
残基Ｒ3〜Ｒ15では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は、別途明記しない限り、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2によって１回又は複数回置換されていることもある。置換されている場合は、置換基の数は、好ましくは、１、２、３又は４の間であり、より好ましくは１又は２、更により好ましくは１である。Ｒ3〜Ｒ9中のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、好ましくは、置換されていない。更なる実施態様で
は、Ｒ3〜Ｒ15中のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、置換されていない。好ましい実施態様では、ヘテロシクロアルキルは置換されていない。別の実施態様では、シクロアルキルは置換されていない。
【００５８】
前記に定義された（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基の一般的でかつ好ましい置換基は、式（Ｉ）の化合物の次の実施態様中に述べられているＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、ｎ、ｓ、ｍ、ｒ、ｐ及びＬの一般的でかつ好ましい定義と組み合わせることができる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の次の実施態様は、更にこの発明の一部を特徴づけ、そしてこの発明の一部である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてこの化合物は式（ＩＩ）：
【化５】
0005713893.tif 000006
によって特徴付けられる。
【００６１】
この発明の別の実施態様では、Ｒ1はＯＨであり、そしてこの化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【化６】
0005713893.tif 000007
によって特徴付けられる。
【００６２】
Ｒ1がＯＨである式（Ｉ）のイソキノリン誘導体は、式（ＩＩＩｂ）：
【化７】
0005713893.tif 000008
のもので特徴付けられる対応する互変異性の１−イソキノロン誘導体を含む。
【００６３】
この互変異性体形態もまた、この発明の実施態様である。
【００６４】
更なる実施態様では、Ｒ1は、ＮＨ2であり、そしてこの化合物は式（ＩＶ）：
【化８】
0005713893.tif 000009
によって特徴付けられる。
【００６５】
次の更なる実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）及び（ＩＶ）の化合物を同等に意味する。
【００６６】
好ましい実施態様では、Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；より好ましくは、Ｒ1はＯＨである。
【００６７】
一つの実施態様では、Ｒ3は、好ましくはＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又はＮＨ−Ｒ’である。別のより好ましい実施態様では、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、非置換若しくは置換ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、非置換若しくは置換ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル又は非置換若しくは置換ＮＨ−フェニルである。更により好ましい実施態様では、Ｒ3は、一つ又はそれより多いＮ原子を含んでいる非置換若しくは置換ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであるか、又は非置換若しくは置換ＮＨ−フェニルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ3は、Ｈである。
【００６８】
Ｒ3におけるＮＨＲ’置換基の例は、下記の通りである。
【化９】
0005713893.tif 000010
アステリスク（*）は、結合が環のＣ−原子に連結する場所を示す。
【００６９】
好ましい実施態様では、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−フェニルである。より好ましい実施態様では、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−フェニルであり、好ましくは非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−フェニルである。更により好ましいＲ4は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｈが最も好ましい。
【００７０】
好ましい実施態様では、Ｒ5は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換若しくは置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、置換若しくは非置換（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は非置換若しくは置換（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、好ましくはフェニルである。Ｒ5の例には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、フェニル、チエニル又はピリジル、ニトリル、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、シクロプロピル、テトラゾール、４−メトキシ−アニリンがある。より好ましい実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換である。更により好ましい実施態様では、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、より具体的には、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はエチルである。最も好ましいＲ5は、Ｈである。
【００７１】
好ましい実施態様では、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換若しくは置換Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は非置換若しくは置換Ｒ’である。より好ましい実施態様では、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、非置換若しくは置換Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、又は非置換若しくは置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである。好ましくは、アルキル、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールは、非置換である。
【００７２】
更により好ましい実施態様では、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、又はチエニルである。より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシ、特にＨ、メチル又はクロロである。最も好ましいＲ7は、クロロである。
【００７３】
好ましい実施態様では、Ｒ8は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである。より好ましい実施態様では、Ｒ8は、Ｈである。
【００７４】
好ましい実施態様では、Ｒ9は、Ｒ’、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；上記において、アルキル、アルキレン及びＲ’は、非置換であるか又は置換されている。より好ましい実施態様では、Ｒ9は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2｛上記において、アルキル、アルキレン及びＲ’は、非置換であるか又は置換されている｝である。より好ましくは、Ｒ9は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、又はＯ−ＣＨ3［上記において、アルキルは、非置換であるか、又は置換されている］である。更により好ましい実施態様では、Ｒ9は、非置換若しくは置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、好ましくは、Ｒ9は非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
【００７５】
Ｒ9は、リンカー基（linker group）Ｌが結合する位置を含む環の任意の炭素原子に結合することができる。
【００７６】
こうした実施態様の例としては、Ｒ9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
【化１０】
0005713893.tif 000011
である。
アステリスク（*）は、結合が環のＣ−原子に連結する場所を示す。
【００７７】
好ましい実施態様では、Ｒ10は、
Ｈ、
（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は
（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり、
上記において、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は置換されている。好ましくは（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、フェニルである。
【００７８】
より好ましい実施態様では、Ｒ10は、Ｈ、フェニル、Ｏ−フェニル、又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり、上記において、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は置換されている。
【００７９】
より好ましい実施態様では、Ｒ10は、Ｈであるか、又は、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される基によって１、２又は３回、好ましくは１回、置換されていることもあるフェニルであり、上記において、アルキルは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲンによって１回又は複数回置換されていることもある。
【００８０】
更により好ましい実施態様ではＲ10は、Ｈであるか、又は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ又はＣＦ3から選択される基によって、独立して置換されていることもあるフェニルである。
【００８１】
最も好ましい実施態様ではＲ10は、Ｈである。更に別の最も好ましい実施態様では、Ｒ10は、フェニルである。
【００８２】
Ｒ10残基の実施態様の例には、
【化１１】
0005713893.tif 000012
がある。
【００８３】
好ましい実施態様では、Ｒ11は、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は
（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり、
好ましくは、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は置換されており、好ましくは非置換である。
【００８４】
より好ましい実施態様では、Ｒ11は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、上記におい
て、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、非置換であるか、又は置換されており、好ましくは非置換である。更により好ましくは、Ｒ11は、Ｈ又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ11は、Ｈである。
【００８５】
好ましい実施態様では、Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［上記において、場合により、一つ又はそれより多い水素は、フルオロによって置換されていることもある］、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、又は
（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、
上記において、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール及び（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は置換されており、好ましくは（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、及び（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールは、非置換である。好ましくは、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから、互いに独立して選択される基によって１回又は２回置換されていることもあるフェニル［上記において、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは、場合により、フルオロによって置換されていてもよい］である。
【００８６】
好ましい実施態様では、Ｒ12は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、チアゾリルあるいはフェニル［上記は、非置換であるか、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはハロゲンによって置換されている］である。より好ましくは、Ｒ12は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルであるか、又は、場合により、メチル、若しくはハロゲンによって置換されていることもあるフェニルである。
【００８７】
別の実施態様では、Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＨであり、そしてＲ12は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される基によって、１、２又は３回、好ましくは１回、置換されていることもあるフェニル［上記において、アルキルは、非置換であるか、又は、場合により、ハロゲンによって１回又は複数回置換されていることもある］である。
【００８８】
別の実施態様では、Ｒ10は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される基によって、１、２又は３回、好ましくは１回、置換されていることもあるフェニル［上記において、アルキルは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲンによって１回又は複数回、置換されていることもある］であり；Ｒ11は、Ｈであり、そしてＲ12は、非置換の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［上記において、アルキルにおいては、場合により、一つ又はそれより多い水素は、フルオロ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又はフェニルによって置換されていることもある］である。
【００８９】
更なる実施態様では、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環を形成し、この（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環は、非置換であるか、又は置換されており、好ましくは非置換である。より好ましくは、この環はシクロプロピルである。
【００９０】
更なる実施態様では、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル環を形成し、この（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又は置換されている。好ましくは、形成されるヘテロシクリル基は、オキセタニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はピペラジニルである。より好ましくは、ヘテロシクリル基は、モルホリニル又はピペラジニルである。この形成されるヘテロシクロアルキル基は、好ましくは非置換である。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン(alkyene)−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり、
上記において、
Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンは、非置換であるか、又は置換されている。
【００９２】
更なる実施態様では、Ｒ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル環を形成し、この（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又は置換されている。好ましくは、（Ｃ3−Ｃ8）−ヘテロシクロアルキルは非置換である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様では、Ｒ13及びＲ14は、互いに独立して、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、又は
Ｒ13及びＲ14は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル基を形成し、
上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は置換されている。
【００９４】
好ましくは、Ｒ13及びＲ14において形成されるヘテロシクリル基は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はピペラジニルである。より好ましくは、ヘテロシクリル基は、モルホリニル又はピペラジニルである。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物のより好ましい実施態様では、
Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；そして
Ｒ14は、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
［上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は置換されている］である。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の更に好ましい実施態様では、
Ｒ13は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ14は、
Ｈ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
［上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、非置換であるか、又は置換されている］である。
【００９７】
より好ましくは、Ｒ13は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そして
Ｒ14は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり、
上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、非置換であるか、又は置換されており、好ましくは非置換である。
【００９８】
更なる実施態様では、Ｒ13はＨであり、そして
Ｒ14は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり、
上記において、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、非置換である。
【００９９】
最も好ましいＲ13及びＲ14は、Ｈである。
【０１００】
先に言及した実施態様の例としては、Ｒ13又はＲ14は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、ブチル、ペンチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、又は
【化１２】
0005713893.tif 000013
から成る群より選択される置換基である。アステリスク（*）は、結合がアミンのＮ−原子に連結する場所を示す。
【０１０１】
一つの実施態様では、Ｒ15は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［これは非置換であるか、又は場合により、置換されていることもある］であり、より好ましくは、Ｒ15は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、最も好ましくは、Ｈである。好ましくは、アルキルは、非置換である。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｒ6は、存在しないか、あるいはＲ6と形成する二環式環（bicyclus）又はアダマンタンは、
【化１３】
0005713893.tif 000014
［点線を有する結合は、−（ＣＲ11Ｒ12）rＮＲ13Ｒ14残基の位置を示す］
又は
【０１０３】
【化１４】
0005713893.tif 000015
の群［上記は、非置換であるか、若しくは、場合により、Ｒ9によって置換されていることもある］から選択される。好ましい実施態様では、二環式環又はアダマンタンは、非置換（ｎは０である）であるか、又は１回置換されている（ｎ＝１）。
【０１０４】
好ましくは、非置換であるか、又は置換されているアダマンタンは、次の構造
【化１５】
0005713893.tif 000016
を有する。
【０１０５】
例えば、この構造におけるように、こうしたアダマンタン残基中のシス及びトランス異性体には、
【化１６】
0005713893.tif 000017
が含まれる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｒ6は、存在せず、すなわち、二環式環も又はアダマンタンも形成されない。
【０１０７】
一つの実施態様では、ｍは２であり、そしてｓは２であり、その結果、式
【化１７】
0005713893.tif 000018
のそれらのすべての立体異性体形態を包含する、式（Ｉ）の化合物内の残基となる。
【０１０８】
別の実施態様では、ｍは３であり、そしてｓは１であり、その結果、式
【化１８】
0005713893.tif 000019
の式（Ｉ）の化合物内の残基となる。
【０１０９】
更なる実施態様では、ｍは２で、ｓは１である。更なる別の実施態様では、ｍは３で、ｓは０である。更に別の実施態様では、ｍは４で、ｓは０である。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、ｎは、０、１、又は２である。より好ましくは、ｎは、０又は１である。最も好ましくは、ｎは０である。
【０１１１】
好ましい実施態様では、ｒは１である。
【０１１２】
別の実施態様では、Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）pである。更なる実施態様では、Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p又はＳＯ2（ＣＨ2）pである。別の実施態様では、Ｌは、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（ＣＨ2）p、Ｎ［（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル］（ＣＨ2）p、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−アリール］（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール］（ＣＨ2）pであり、より好ましくは、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pである。好ましいＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、より好ましくは、ＮＣＨ3又はＮＣＨ2ＣＨ3であり、もっと好ましくはＮＣＨ3である。好ましい実施態様では、Ｌは、Ｏ（ＣＨ2）pである。好ましい別の実施態様では、Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）pである。更なる実施態様では、Ｌは、ＮＨ（ＣＨ2）pである。最も好ましいＬは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、特に好ましくは、Ｏである。
【０１１３】
好ましくは、ｐは、０、１、２、又は３であり、より好ましくは、０又は１であり、最も好ましくは、０である。
【０１１４】
より好ましくは、ｍは２であり、そしてｓは２であり、そしてＬは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、好ましくはＯである。
【０１１５】
この発明の更なる実施態様では、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−シクロプロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛［４−（１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキシル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−シクロプロピル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−［アミノ（シクロプロピル）メチル］−４−フェニル−シクロヘキシル｝オキシ）−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メトキシ）−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、又は
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【０１１６】
更なる実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(on)、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−シクロプロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−｛［４−（１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキシル］オキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ(Amin)−プロピル）−４−（４−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−クロロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メトキシ）−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−３−メチル−ブチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−シクロプロピル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−（４−［アミノ（シクロプロピル）メチル］−４−フェニル−シクロ−ヘキシル｝オキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
並びにその立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
【０１１７】
更なる実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（（Ｓ）−アミノ−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（（Ｒ）−アミノ−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［（Ｓ）−アミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［（Ｒ）−アミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
その互変異性体形態及び／又はその製薬学的に許容される塩の群より選択される。
【０１１８】
更なる実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−ｏ−トリル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−エトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−５，７−ジメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−４−ベンジル−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−４−［１−（１−アミノ−プロピル）−４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル、
ｃｉｓ−３−［１−（１−アミノ−プロピル）−４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］ベンゾニトリル、
６−［ｃｉｓ−４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（１−アミノ−プロピル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（１−アミノ−プロピル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−ベンジルアミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−ジエチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−７−メチル−６−［４−（１−プロピルアミノ−プロピル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−ベンジルアミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−７−クロロ−６−［４−（１−イソブチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−ブチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−７−クロロ−６−｛４−［１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（２−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（２−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロペンチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
並びにその立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
【０１１９】
更なる実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
ｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（５，７−ジメチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（７−フルオロ−５−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（７−フルオロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（５，７−ジメチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−フルオロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−フルオロ−５−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−１−［４−（７−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−プロピルアミン、
ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミン、
［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン、及び
１−アミノ−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン、
並びにその立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
【０１２０】
更なる実施態様では、
６−［４−（１−アミノ−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［アミノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［アミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（アミノ−ｐ−トリル−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、又は
６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物、その立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【０１２１】
更なる実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
６−｛４−［１−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［１−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［１−アミノ−１−シクロペンチル−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［１−アミノ−１−エチル−プロピル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［１−アミノ−１−シクロプロピル−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［１−アミノ−１−ｎ−プロピル−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［４−（１−アミノ−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
６−［４−（アミノ−シクロプロピル−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
それらの立体異性体及び／又は互変異性体形態、及び／又はその製薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
【０１２２】
この発明のあらゆる実施態様では、式（Ｉ）の化合物に含まれている一つ又はそれより多い又はすべての基は互いに独立して、上記に明記されている、あらゆる好ましい、より好ましい又は最も好ましい基の定義、又は基の定義によって構成され、そして上記に明記されている任意の一つ又はいくつかの具体的な明示、この発明の対象である好ましい定義、より好ましい又は最も好ましい及び／又は具体的な明示のすべての組み合わせを有しうる。また、すべての好ましい実施態様に関して、本発明は、すべての立体異性体形態及びあらゆる比率の立体異性体形態の混合物、及びそれらの製薬学的に許容される塩を包含して、式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１２３】
イソキノリン置換様式は、ＩＵＰＡＣ規則にしたがってナンバリングされる：
【化１９】
0005713893.tif 000020
【０１２４】
イソキノロン及びイソキノリノンという用語は、同意語として使用される。
【０１２５】
本明細書において“式（Ｉ）の化合物”の言及は、すべて、先に述べられている式（Ｉ）、（ＩＩ）（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）及び（ＩＶ）の化合物、及びそれらの製薬学的に許容される塩、及び／又はそれらの立体異性体形態、多形体及び溶媒和物を指している。本明細書中で述べられている生理学的に機能できる誘導体も含まれる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))中に記載されているそれらの有機及び無機塩の双方を意味する。物理的及び化学的安定性及び溶解性のため、酸性基の場合は、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が優先され；塩基性基の場合は、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、又はカルボン酸又はスルホン酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、そしてアミノ酸の塩、天然塩基又はカルボン酸の塩などが優先される。それらの立体異性体形態を含む、塩形成が可能な式（Ｉ）の化合物からの製薬学的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート及びアンモニア又は有機塩基、例えば、トリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミン、トロメタモール、又はそのほかの塩基性アミノ酸、例えば、リシン、オルニチン又はアルギニンなどの塩基性反応物との安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属、又は場合により、置換されていることもあるアンモニウム塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合は、強酸を用いて安定な酸付加塩もまた製造することができる。好適な本発明化合物の製薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸、及び例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。塩酸塩が好ましい塩である。
【０１２７】
製薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、製薬学的に許容される塩を製造するか、又は精製するための有用な中間体として、及び／又は非治療的、例えば、インビトロの応用における使用のために本発明の枠内に同様に属する。
【０１２８】
この発明はまた、式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能できる誘導体を含む。本明細書中で使用される生理学的に機能できる誘導体は、例えば、ヒトなどの哺乳類に投与すると、式（Ｉ）の化合物を（直接的又は間接的に）、又はその活性代謝物を形成することができる本発明の式（Ｉ）の化合物のあらゆる生理学的に許容される誘導体、例えば、Ｎ−オキシドを指している。
【０１２９】
生理学的に機能できる誘導体には、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61中に記載されているように本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。そうしたプロドラッグは、インビボで代謝されて、本発明の化合物に成ることができる。こ
うしたプロドラッグは、それ自身では活性であっても、活性でなくてもよい。
【０１３０】
本発明は、ラセミ体、鏡像異性的に濃縮された混合物、純粋なエナンチオマー及びジアステレオマー及びその任意の比率の混合物を含むそれらの立体異性体形態の形の式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、例えば、アモルファス及び結晶多形形態として様々な多形形態の形で存在することができる。本発明化合物の多形形態は、すべて、本発明の枠内に属し、そして本発明の更なる局面である。
【０１３２】
ラジカル又は置換基が式（Ｉ）の化合物中で１回より多く存在する場合は、それらは、すべて、互いに独立して、表示された意味を有することができ、そして同一であっても又は相異なっていてもよい。
【０１３３】
この発明はまた、医薬（又は薬剤）として使用するための式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグ、Ｒｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化に関連する疾患を処置し、及び／又は予防する、すなわち、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨そしょう症などの骨疾患、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移を処置し、及び／又は予防する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
【０１３４】
更なる実施態様では、本発明はまた、高血圧、肺高血圧、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脳血管痙攣、疼痛、脊髄損傷、勃起機能不全、血管再狭窄、又はがんの発生及び進行の処置及び／又は予防のための式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１３５】
更なる実施態様では、本発明はまた、幹細胞又は人工多能性幹細胞処置、認知改善に関連する治療アプローチ、又はうつ病、てんかん、線維化心、腎乳頭壊死、尿細管間質性機能不全、多発性硬化症、血管狭窄、例えば、頸動脈狭窄症、又は脂質障害の処置又は予防のための式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１３６】
更に、この発明は、有効な量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体、すなわち、一つ又はそれより多い製薬学的に許容される担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加剤（又は賦形剤）を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。この医薬は、経口的に、例えば、ピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、被覆錠、顆粒剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール混合物の形で投与することができる。しかしながら、投与はまた、直腸経由で、例えば坐剤の形で、又は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下的に、注射用液剤若しくは注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはロッド剤の形で、又は経皮的若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形で、又は他の方法で、例えばエアゾール剤若しくは鼻スプレー剤の形で行うことができる。
【０１３７】
本発明による医薬製剤は、それ自体公知で当技術分野の当業者によく知られた方法で製造され、製薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加物が式（Ｉ）の化合物及び／又はその（それらの）製薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用される。ピル、錠剤、被覆錠及びハードゼラチンカプセルを製造する場合は、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ソフトゼラチンカプセル及び坐剤の担体物質には、例えば脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油などがある。液剤、例えば注射用液剤、又は乳剤若しくはシロップ剤を製造する場合の好適な担体物質は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント剤又はロッド剤に好適な担体物質には、例えばグリコール酸と乳酸との共重合体がある。医薬製剤は、通常約０．５〜約９０（重量）％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。医薬製剤中の式（Ｉ）の活性成分及び／又はその製薬学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常約０．５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約５００ｍｇである。
【０１３８】
式（Ｉ）の活性成分及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩並びに担体物質に加えて、医薬製剤は、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成する物質、浸透圧を変化させる塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの１つ又はそれより多い添加物を含むことができる。それらはまた、２つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩を含むこともできる。医薬製剤が２つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物を含む場合には、個々の化合物の選択は医薬製剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを目的とすることができる。例えば、より短時間作用型の高度に効果のある化合物は、より低い効果の長時間作用型化合物と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物における置換基の選択に関して許容される適応性によって、化合物の生物学的及び物理化学的特性に対して多くの制御が可能となり、すなわち、こうした所望の化合物の選択が可能となる。更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩に加えて、この医薬製剤はまた、１つ又はそれより多い他の治療的又は予防的に活性を持つ成分を含むこともできる。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物を使用する場合は、用量は広い範囲内で変動可能であり、そして通例となっており、そして医師に知られているように、それぞれの個体の場合に個体の状態に適しているものでなければならない。それは、例えば、使用される具体的な化合物、処置するべき疾患の性質と重症度、投与様式と投与計画、又は急性若しくは慢性状態を処置するのか、あるいは予防を行なうのか否かに左右される。適切な投与量は、医学分野でよく知られている臨床手法を用いて確立することが可能である。一般的に、約７５ｋｇの体重の成人で所望の結果を達成するための１日用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇである（各場合、体重１ｋｇ当りのｍｇ）。１日用量は分割することができ、特に比較的大量投与の場合では、幾つかの、例えば２、３又は４回の部分投与に分割可能である。通常の通り、個体の反応次第であるが、指示された一日投与量から上方又は下方に逸脱することは必要でありうる。
【０１４０】
更に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、置換基を導入すること又は官能基を修飾することによって式（Ｉ）の化合物から得られうる他の化合物、特に他の医薬活性を持つ成分の製造の場合の合成中間体として使用することができる。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、次の方法で製造することができる：
一般式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたイソキノリンモイエティ及び適切に置換されたシクロアルキルアミンモイエティから作製することができる。
【０１４２】
６−位にカップリングのための有用な残基を持っている、（ｉ）又は（ｉｉ）のようなイソキノリン及びイソキノロンは、例えば、Alvarez et al. Science of Synthesis 2005, 15, 661-838及び839-906中及び本明細書中で引用されている引例中で概説されている広範囲の様々な方法によって得ることができる。イソキノリンはまた、適切なイソキノリンを、過酸化水素又はメタクロロ過安息香酸のような酸化剤を加え、対応するＮ−オキシドに変換し、次にオキシ塩化リンのような塩素化剤によって対応する１−クロロ誘導体に変換させ、引き続いてメタノール中のナトリウムメトキシドのような塩基性条件下で塩素をアルコールに置換するか、又は、例えば、高温で酢酸中の酢酸アンモニウムで処理することによって対応する２Ｈ−イソキノロンに変換するように、文献、例えば、ＷＯ ２００７／０１２４２１又はＷＯ ２００７／０１２４２２中に記載されている方法によってイソキノロンに変換することもできる。また、Ｎ−オキシドは、これを、トリエチルアミンのような塩基の存在下でメタノールのようなアルコール溶媒中で適切なクロロホルミエート（chloroformiate）と反応させることによって対応する１−アルコキシ誘導体に直接変換することができる。（ｉｉ）の６−位のヒドロキシル基は、合成の適切な段階で［例えば、対応する６−メトキシ誘導体を、塩化アルミニウム又は三臭化ホウ素のようなルイス酸で処理することから］遊離させることができるということが理解される。更に、２Ｈ−イソキノロンは、様々な方法によって［例えば、トルエン又はＴＨＦのような適切な溶媒中、炭酸銀又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、対応する２Ｈ−イソキノロンを臭化ベンジル又はヨウ化メチルのようなアルキル化剤と処理するか、あるいは、前記の２Ｈ−イソキノロンを、オキシ塩化リンのような塩素化剤と処理することによって１−クロロ誘導体に変換し、引き続いて、例えば、メタノール中のナトリウムメトキシドのような塩基性条件下で、塩素をアルコールに置換することによって］適切に保護された１−アルコキシイソキノロンに変換することができるということが理解される。残基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及び／又はＲ8は、それぞれのイソキノリンまたはイソキノロンの合成の場合の出発物質中に組み込むこともできるし、又は適切なその後のステージで導入［例えば、臭素化または塩素化のようなハロゲン化、引き続いて、例えば、適切な触媒及びボロン酸、アミン又はアニリンのようなカップリング・パートナーを用い、鈴木（Suzuki）又は Hartwig Buchwaldカップリングのような文献中に十分先例のある方法によって前記ハロゲンを置換することによって］することもできる。
【０１４３】
Ｌ＝Ｏであるシクロアルキルアミン置換イソキノリノン（ｖ）の一つの可能な合成は、下記に例示的に述べられているが、この発明を限定するものではない。このシクロアルキルアミン置換イソキノリノン（例えば、化合物ｖ）は、様々な方法によって合成することができる。次の一般的なスキーム１は、イソキノリノンにアクセスするいくつかの可能な方法を図解しているが、この発明を限定するものではない。
【０１４４】
【化２０】
0005713893.tif 000021
【０１４５】
例えば、例として、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ又はハライド（halide）のような他の置換基である、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及び／又はＲ8によって置換されている６−フルオロ−イソキノロン（ｉ）は、適切なＲ13／Ｒ14によって置換されているアミノアルコール［上記において、Ｒ13／Ｒ14は、互いに独立して、例えば、水素、アルキル又は、例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚのような保護基である］と、周囲〜１００℃の範囲である温度でＤＢＵ、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させると、対応する誘導体（ｉｖ）を得ることができる。場合により、この変換は、合成の初期のステージでそれ以前に行なうことができる（例えば、適切な中間体を反応させることによって）。これは、塩基の存在下で適切に保護されたアルキル又はベンジルハロゲン化物との反応のように、適切な方法によってイソキノロンモイエティの窒素又は酸素上でイソキノロン保護が未保護である場合に必要となる可能性があるということが理解される。
【０１４６】
あるいは、このアミノアルコールは、テトラヒドロフラン又はトルエンのような適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン及び、ジエチルアゾジカルボキシラート又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアゾジカルボキシラートを用いる光延反応（Mitsunobu reaction）を介して、適切な保護基Ｑで保護されているか、又は未保護である、（ｉｉｉ）のような化合物の中心炭素（carbon center）を持っているヒドロキシルを反転させて、（ｉｉ）のような６−ヒドロキシ−イソキノロンと結合することができる。
【０１４７】
次いでこうした方法を介して得られる（ｉｖ）のような生成物は、遊離されて、タイプ（ｖ）の化合物が得られうるか、又は、適切なアミノ官能基（functionality）が存在する場合は、適切な溶媒中、そしてモレキュラーシーブのような水分吸着剤（water withdrawing agent）又は適切なオルトエステルの存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在
下で適切なアルデヒド又はケトンと反応させることができる。このアミノ基は、例えば、Ｂｏｃ−基を酸性で除去するように、初期の工程で遊離する必要がありうる。更にアミノ基は、それをトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下で、適切な酸塩化物と反応させることによるか、又はそれをトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基及びＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ又はＴＯＴＵのようなカップリング剤の存在下で適切なカルボン酸と反応させることによってアシル化してもよい。
【０１４８】
保護されたイソキノロンを使用する場合は、使用される保護基の開裂が所望のイソキノロン（ｖ）を遊離させるのに必要である。しかしながら、この遊離は、使用されるアルデヒド／ケトン及び使用される保護基の性質に依存するが、還元的アミノ化工程の前又は後に行なうことができる。
【０１４９】
（ｖ）のようなイソキノロン誘導体は、遊離の塩基（free bases）として、又は例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩又はフマル酸塩のような様々な塩として得ることができる。得られるこの塩は、それらをイオン交換クロマトグラフィーに付すか、又は例えば、アルカリ水溶液処理、引き続いて例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル若しくはイソプロパノール／ジクロロメタン混合物のような適切な有機溶媒で抽出し、そして次に蒸発・乾固することにより、対応する遊離の塩基に変換することができる。
【０１５０】
例えば、（ｉｉｉ）のようなシクロアルキルアミンモイエティは、様々な方法を介して合成することができる。次の一般的なスキームによって、アミンにアクセスするいくつかの可能な方法が図解されているが、この発明を限定するものではない。このスキーム中に示されている例示的な化合物及びこのテキストに与えられている例示的試薬を適切な代替化合物又は試薬によって置き換えること、又は適宜、合成工程を削除するか若しくは加えることは、当技術分野の当業者の能力の範囲内である。
【０１５１】
シクロアルキルアミノアルコール（ｉｉｉ）の合成は、スキーム２及び３中に例示的に述べられているが、この発明の置換基の範囲を限定することはない。
【０１５２】
第二級又は第三級アミンサブユニットを有するシクロアルキルアミンモイエティ（ｉｉｉ）には、例えば、適切に置換されているシクロアルキルニトリル（ｖｉ）［これは、アルキル、アルコキシとしての官能基（functionalities）、又はアセタールで置換することができる］から出発して到達することができる。所望により残基Ｒ10を導入するには、トルエンのような不活性溶媒中で、例えば、適切なフッ素化されたアリール化合物と、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ又は水素化ナトリウムのような適切な塩基を用いて、文献（Organic Process Research & Development, 5(6), 587-592; 2001）中に記載されているように適切な求電子試薬と反応させることによってα−位に官能性を持たせることができる。あるいは、アリールリチウム反応剤のような適切な求核試薬を適切なケトン（ｘｖｉ）と反応させて、対応するアルコールを得ることができ、これはＴＭＳＣＮのような試薬と処理することによって対応するニトリル（ｖｉｉ）に変換することができる。
【０１５３】
【化２１】
0005713893.tif 000022
【０１５４】
別の選択としては、例えば、文献（Lednicer et al, J. Med. Chem. 1980, 23(4), 424-30; DeGraffenreid et al., J. Org. Chem. 2007, 72(19), 7455-7458）中に記載されているように、ディークマン縮合によってシクロアルキルモイエティを構築して、（ｘｉｉ）のようなケトンを得、これをエチレンジオールのようなジオール類と処理することによってそれらのアセタール（ｖｉｉ）に変換するか、又はメタノール、エタノール又はＴＨＦのような適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤を用いて対応するアルコールに直接変換することができる。次いでこの得られたニトリルは、例えば、スキーム２及び４中に述べられているように更に変換することができる。
【０１５５】
【化２２】
0005713893.tif 000023
【０１５６】
次いでこの官能基化されたニトリル（ｖｉｉ又はｘｖｉｉ）は、例えば、官能基Ｒ11及びＲ12を導入させるために適切な求核試薬、例えば、オルガニルリチウム（lithium organyls）、又はグリニャール試薬と直接反応し、（ｖｉｉｉ又はｉｉｉ）のような化合物が得られうる。ｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのような適切なＮ−保護基は、出発ニトリルの性質及びそれに続く反応の複雑性次第であるが、この工程の後に結合させても、あるいはさせなくてもよい。Ｒ11＝Ｒ12の場合は、オルガニルリチウムは、チタニウムイソプロポキシレート（titanium isopropoxylate）及び塩化セリウムのようなルイス酸を添加することによって活性化される求核試薬として使用することができる。
【０１５７】
Ｒ11がＨである場合は、求核試薬を添加して形成されるこの中間体イミンは、単離し、そしてテトラヒドロフラン又はアルコールなどの溶媒中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はボロハイドライド（borohydrides）のような適切な還元剤によって還元することができる。あるいは、このニトリル（ｖｉｉ）は、ジエチルエーテル又はトルエンなどの冷却有機溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウムのような適切な水素化物ドナー試薬（hydride donor reagents）によってアルデヒド（ｘ）に還元し、そしてベンジルイミン又はＮ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルイミンのようなしかるべきイミン（ｘｉ）に、適切に官能基化されるアミンとのルイス酸触媒反応を介して、変換することができる。次いでこうしたイミン（ｘｉ）は、テトラアルキルフルオリド（tetraalkyl fluorides）と組み合わせて、オルガニルリチウム、グリニャール試薬又はトリメチルシランのような適切な求核試薬と反応させ、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基のような様々な置換基を導入することができる。次にケト官能基は、当技術分野の当業者に知られている方法、例えば、アセトン混合物中の酢酸又は塩酸のような水溶性酸と処理し、引き続いて、アルコール類、テトラヒドロフラン又はトルエン中、ディープな温度で（at deep temperatures）ボロハイドライドのような適切な還元剤によって還元して、対応するアルコール（ｉｉｉ）にすることによって、通例、シス／トランス混合物として遊離させることができる。
【０１５８】
しかしながら、この遊離はまた、使用されるニトリルの性質及び置換パターン次第であるが、ニトリル官能基化工程（スキーム４）の後に行なうこともできる。このケトンが、ニトリルが官能基化される前に還元される場合は、通例、もっぱら一つの異性体のみ（シス又はトランス）が、高い選択性で得られる。タイプ（ｘｉｉｉ）から、ニトリルをアミン（ｉｉｉ）に変換させる場合は、アルコール官能基の適切な保護基を使用することが好都合であることが判明している。適切な保護基は、当技術分野の当業者に知られており、そしてテトラヒドロピラン、メトキシメチル又はシリルエーテルのようなエーテル類でありうる。
【０１５９】
【化２３】
0005713893.tif 000024
【０１６０】
シクロアルキルアミノアルコール以外のシクロアルキルアミノモイエティを得るには、様々な方法が適用されうる。次の一般的スキーム（スキーム４）によって、こうしたアミンに到達するいくつかの可能な方法が図解されているが、この発明を限定するものではない。
【０１６１】
【化２４】
0005713893.tif 000025
【０１６２】
例えば、化合物（ｉｉｉ）のヒドロキシ官能基は、チオアセタート（thioacetate）を用いて光延反応、引き続いて適切な塩基を用いて塩基性開裂を介してチオールに変換し、タイプ（ｘｉｖ）のアミノモイエティに到達させることができる。次いでこうしたチオールは−有用な反応条件［例えば、（ｉｉｉ）のカップリングの場合、スキーム１中の上記に述べられているのと同様な方法］のもとで、適切なイソキノリノンにカップリングした後−リンカーユニット（linker unit）Ｌ＝Ｓ−を有する式（Ｉ）の化合物を得るのに使用されるか、又は場合により、当技術分野の当業者に知られている方法を介して酸化されることもあり、この結果対応するスルホキシド及びスルホン（リンカーユニットＬ＝ＳＯ及びＳＯ2を有する式（Ｉ）の化合物を得る場合）になる。
【０１６３】
対応するアミンには、モレキュラーシーブのような水分吸着剤又は適切なオルトエステルの存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、適切なアミンを用い、化合物（ｉｘ又はｘｉｉ）のようなケトンから出発して還元的アミノ化工程を介して到達することができる。
【０１６４】
一般的には、カップリング反応中で得られる生成物中に依然として存在しうる保護基は、次いで標準的な手順によって取り除くことができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基の保護形態であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、脱保護することができ、すなわち、トリフルオロ酢酸との処理によってアミノ基に変換することができる。すでに説明したように、カップリング反応の後でもまた、官能基は、適切な前駆体基から生ぜしめることができる。加えて、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩又はプロドラッグへの変換は、その後でも、公知のプロセスによって行なうことができる。
【０１６５】
一般的には、式（Ｉ）の最終化合物又は中間体を含む反応混合物は、後処理され、そして生成物は所望により、その後当技術分野でよく知られている慣習的なプロセスによって精製される。例えば、合成された化合物は、結晶化、クロマトグラフィー又は逆相−高性能液体クロマトグラフィー（（ＲＰ−ＨＰＬＣ）又は、例えば、化合物の大きさ、帯電又は疎水性をベースとした分離の他の方法などの当技術分野の当業者によく知られている方法を用いて精製することができる。同様に、本発明の化合物をキャラクタライズするために、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析法（ＭＳ）などのよく知られている方法を用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【０１６６】
〔実施例〕
次の実施例は、この発明の様々な実施態様を説明しており、この発明の一部である。
【０１６７】
それぞれの化合物の名称におけるシス及びトランス命名は、−［ＣＲ11Ｒ12］rＮＲ13Ｒ14残基及びシクロアルキル環のＬ−残基の相対的立体配置を示す。この規則は、それぞれの前駆体の場合でも維持される。
【０１６８】
ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル（１）
【化２５】
0005713893.tif 000026
無水エタノール（１Ｌ）中の４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン（２５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｇ，２５１ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ添加した。この結果生じる混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷を加え、そして粗混合物を更に１時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、この結果生じる水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル（２５ｇ，およそ１０％のトランス異性体を含む）は、更に精製することなく次の工程で用いた。Ｒt＝３．９９分（方法８）。検出質量：２０２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６９】
ｃｉｓ−４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシルアセタート（２）
【化２６】
0005713893.tif 000027
無水ピリジン（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル（１、０．２ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで蒸発・乾固した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、粗生成物に加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（０〜４０％酢酸エチル（シクロヘキサン中）で溶離）すると、３．３９ｇのｃｉｓ−４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシルアセタート（およそ１０％のトランス異性体を含む）が得られた。Ｒt＝７．３４分（方法９）。検出質量：２６６（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０１７０】
ｃｉｓ−４−（１−アミノシクロプロピル）−４−フェニルシクロヘキシルアセタート（３）
【化２７】
0005713893.tif 000028
温度プローブとアルゴンラインを装備した２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ｃｉｓ−４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシルアセタート（２、３．３９ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）を充填した。この結果生じた溶液を−７５℃に冷却し、そして反応温度を−７０℃より低く維持しながらチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４．５ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。一旦添加が完了したら、エチルマグネシウムブロミド（３Ｍ（ジエチルエーテル中））（１０．２ｍＬ，３０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次いで徐々に室温に温まるにまかせたが、撹拌を更に３０分間継続した。この段階で、ボロン酸トリフルオリドエーテラート（boron trifluoride etherate）（３．５ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間継続した。水（１４ｍＬ）を加え、引き続いて１０％ＨＣｌ水溶液（１４０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。この結果生じた透明な混合物に、１０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨが塩基性になるまで加えた。生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、生成物を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製（０〜１００％酢酸エチル（シクロヘキサン中）で溶離）すると、０．６５ｇのｃｉｓ−４−（１−アミノシクロプロピル）−４−フェニルシクロヘキシルアセタートが生じた。Ｒt＝２．７２分（方法７）。検出質量：２７４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７１】
ｃｉｓ−４−（１−アミノシクロプロピル）−４−フェニルシクロヘキサノール（４）
【化２８】
0005713893.tif 000029
無水メタノール（２０ｍＬ）中のｃｉｓ−４−（１−アミノシクロプロピル）−４−フェニルシクロヘキシルアセタート（３、０．５４ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．５Ｎ（メタノール中））（８．７ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７２時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ溶液の塩酸（ジエチルエーテル中）（１０ｍＬ）を加え、そしてこの結果生じる白色沈殿物をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、そしてこの結果生じる粗生成物をメタノール／ジエチルエーテル混合物でトリチュレートした。ベージュ色の固形物をろ過によって単離すると、４００ｍｇのｃｉｓ−４−（１−アミノシクロプロピル）−４−フェニルシクロヘキサノールが塩酸塩として得られた。
Ｒt＝２．３３分（方法８）。検出質量：２３２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７２】
ｃｉｓ−４−（１−アミノシクロプロピル）−４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（５）
【化２９】
0005713893.tif 000030
４−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサノンから出発して、４の合成について述べた手順を利用して、０．２１９ｇのｃｉｓ−４−（１−アミノシクロプロピル）−４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（５）が、塩酸塩として得られた（４％のトランス異性体が混入している）。Ｒt＝０．６６分（方法７）。検出質量：２５０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７３】
ｃｉｓ−４−（１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキサノール（６）
【化３０】
0005713893.tif 000031
無水トルエン（１００ｍＬ）中のｃｉｓ−４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル（１、１．０ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（３Ｍ（ジエチルエーテル中），１０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を終夜還流し、次いで氷上に注いだ。この結果生じた混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。無水エタノール（１００ｍＬ）中のこの粗生成物の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝１．３になるまで加えた。エタノールを減圧下で蒸発させ、この結果生じた水相をジエチルエーテルで洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして最後にジエチルエーテル及び続いてクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。粗生成物を１５ｍＬのメタノールに溶解し、ＨＣｌ（４Ｎ（ジオキサン中））（０．９ｍＬ）を滴下して加えた。懸濁液をで３０分間撹拌し、次いで蒸発・乾固すると、０．８５８ｇのｃｉｓ−４−（１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキサノール（６）が塩酸塩として生じた（１０％のトランス異性体を混入していた）。Ｒt＝２．５９分（方法８）。検出質量：２３４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７４】
ｃｉｓ−４−（メトキシメトキシ）−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル（７）
【化３１】
0005713893.tif 000032
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６Ｍ（ｔｅｒｔ−ブタノール中），３７．３ｍＬ，３７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃に冷却し、混合物が凍結し始める前に無水ＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた。無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｃｉｓ−４−ヒドロキシ−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル（１、３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）溶液を、反応混合物に加えた。次いでクロロメチルメチルエーテル（２．８３ｍＬ，３７．３ｍｍｏｌ）の溶液を２〜４℃で滴下して加え、そして混合物を次第に室温に温まるにまかせ、そして撹拌を終夜継続した。混合物を冷却重炭酸ナトリウム水溶液上に注ぎ、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、２．２ｇの表題化合物が生じた。Ｒt＝７．０１分（方法９）。検出質量：２４６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７５】
ｃｉｓ−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−４−フェニルシクロヘキサノール（８）
【化３２】
0005713893.tif 000033
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の市販の無水塩化セリウム（Alfa Aesar，２ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を激しく撹拌しながら３時間４５℃に加熱した。スラリーを室温に冷却し、そしてｃｉｓ−４−（メトキシメトキシ）−１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル（７、１ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）で処理した。−１０℃に冷却後、ジエチルエーテル中の１．５Ｍの溶液のＭｅＬｉ−ＬｉＢｒ（６．７９ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加え、次いでこの結果生じた褐色のスラリーを更に２０分間撹拌した。反応液を、濃ＮＨ4ＯＨ（２．６ｍＬ）を１０分かけて加えて、クエンチした。得られた黄色懸濁液を室温に温まるにまかせ、３０分間撹拌し、ＴＨＦで希釈し、次いでろ過した。湿ったケーキをＴＨＦで数回リンスした。次いで合わせたろ液をほとんど乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発させた。
粗混合物を、メタノール（２０ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）の混合物に懸濁し、次いで終夜室温で撹拌した。メタノールを蒸発させ、ろ過した後、ろ液を濃縮・乾燥すると、表題化合物（８）の粗混合物０．３８ｇが生じた。Ｒt＝２．４３分（方法９）。検出質量：２３４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７６】
６，７−ジフルオロ−５−メチル−イソキノリン（４３）
ａ）［１−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−メチリデン］−２，２−ジメトキシアミン（４０）
【化３３】
0005713893.tif 000034
３，４−ジフルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（２６ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１８２ｍＬ）に溶解し、そして２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１９．３ｇ，１８３ｍｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸（３．２ｇ）と２時間、ディーン・スターク装置内で反応させた。溶液を冷却するにまかせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発・乾固すると、４０．４ｇの暗黄色油状物が得られ、これは更に精製することなく使用した。
【０１７７】
ｂ）３，４−ジフルオロ−２−メチルベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミン（４１）
【化３４】
0005713893.tif 000035
［１−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−メチリデン］−２，２−ジメトキシアミン（４０、４０．４ｇ）をエタノール（２２５ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（４．８ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。撹拌を終夜継続した。後処理のために、酢酸をガスの放出が全く観察することができなくなるまで加えた。次いで溶液を蒸発・乾固し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び水で２回洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。得られた粗生成物（３７．８ｇ）は、精製することなく使用した。
【０１７８】
ｃ）Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチルフェニル−スルホニルアミン（４２）
【化３５】
0005713893.tif 000036
３，４−ジフルオロ−２−メチルベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミン（４１、３７．８ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。ピリジン（４２ｍＬ）を加えた。０℃で、ジクロロメタン中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（３６．８ｇ，１９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応液を室温に温まるにまかせ、そして撹拌を変換が完了するまで継続した。後処理のために、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして１．５Ｍ塩酸で２回、重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして塩水で１回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発・乾固すると、粗生成物が橙色油状物として得られた（６８．３ｇ）。これは更に精製することなく使用した。
【０１７９】
ｄ）６，７−ジフルオロ−５−メチル−イソキノリン（４３）
【化３６】
0005713893.tif 000037
アルミニウムトリクロリド（１１２ｇ，８３８ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２５０ｍＬ）に懸濁した。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジフルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−４−メチルフェニル−スルホニルアミン（４２、６８．３ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、その後０℃に冷却し、そして氷上に注いだ。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン／イソプロパノール（３：１）で２回以上抽出した。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後ろ過し、そして蒸発させると６３．５ｇの粗暗褐色半固体生成物が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル／ヘプタン（５％：９５％〜３５％：６５％）を用いて溶離すると、１１．３ｇの表題化合物４３が黄褐色固体として得られた。Ｒt＝０．８６分（方法１０）。検出質量：１８０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８０】
次の表中のイソキノリン類を、４３の合成に使用されているのと同様な反応シークエンスに従うことによって得た。
【０１８１】
【表１】
0005713893.tif 000038
【０１８２】
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン ２−オキシド（９）
【化３７】
0005713893.tif 000039
５０ｇの７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（ＷＯ ２００７／０１２４２２に従って製造した）を、ジクロロメタンに溶解し、そしてに５℃に冷却した。６９．６ｇのｍ−クロロ−過安息香酸（７０％）を少しずつ添加した。混合物を室温で撹拌した。変換が完了したら、混合物を１．５Ｌのジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、４７．６ｇの所望の生成物９が得られた。Ｒt＝０．９８分（方法５）。検出質量：１９８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８３】
７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（１０）
【化３８】
0005713893.tif 000040
１０ｇの７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン ２−オキシド（９）を、１００ｍＬの乾燥メタノールに溶解した。１２ｍＬのクロロギ酸エチルを−１０℃で滴下して加えた。混合物を１５分間撹拌せしめ、次いで５５ｍＬのメタノールに溶解した２８ｍＬのトリエチルアミンを−２０℃で１時間にわたって滴下して加えた。
１００ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、そして形成した沈殿物をろ過した。更なる生成物が２Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水を母液に添加することによって沈殿した。合わせた固形物を乾燥すると、７．８ｇの所望の生成物（１０）が得られた。Ｒt＝３．７５分（方法１）。検出質量：２１２．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８４】
次の化合物が、それぞれのイソキノリン類から出発して１０の合成についての記載と同様な方法で得られた。
【０１８５】
【表２】
0005713893.tif 000041
【０１８６】
１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（３８）
【化３９】
0005713893.tif 000042
７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＷＯ ２００７／０１２４２２に従って製造した；５２．２ｇ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解した。炭酸銀（１４５．５ｇ）及びベンジルブロミド（４０．６ｍＬ）を添加した後、混合物を室温で終夜撹拌した。更に６．２ｍＬのベンジルブロミドを加え、そして混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｌの酢酸エチルを加えることによって希釈し、そしてセライトを通してろ過した。フィルターケーキを完全に洗浄し、有機層を蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に付すと、２７．８ｇの表題化合物（３８）が得られた。Ｒt＝３．７３分（方法１）。検出質量：２８８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８７】
１−ベンジルオキシ−４−ベンジル−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（５５）
【化４０】
0005713893.tif 000043
１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（３８）の製造の副生物として、８．４５ｇの１−ベンジルオキシ−４−ベンジル−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（５５）がシリカゲルクロマトグラフィーによって単離することができた。
Ｒt＝４．０４分（方法１）。検出質量：３７８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８８】
１−ベンジルオキシ−７−メチル−６−フルオロ−イソキノリン（３９）
【化４１】
0005713893.tif 000044
１−ベンジルオキシ−７−メチル−６−フルオロ−イソキノリン（３９）が、７−メチル−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＷＯ ２００７／０１２４２１又はＷＯ ２００７／０１２４２２に記載の手順に従って製造した）から出発して、（３８）の合成について述べた手順に従って製造した。
Ｒt＝４．００分（方法１）。検出質量：２６８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８９】
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１２）ａ）５−シアノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１１）
【化４２】
0005713893.tif 000045
７０ｍＬのメチルアクリラート及び５０ｇの４−フルオロフェニルアセトニトリルを、２００ｍＬのＴＨＦ及び５０ｍＬの乾燥メタノールの混合物に溶解した。１５０ｍＬのナトリウムメチラート（３０％（メタノール中））を滴下して加え、その間温度を４０℃未満に維持した。混合物を室温で１５時間撹拌し、そして５０℃で更に４時間加熱した。反応が完了した時点で、混合物を室温に冷却するにまかせ、そして冷２Ｎ塩酸水溶液上に注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させると、１０１．５ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝１．５９分（方法５）。検出質量：２７６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９０】
ｂ）１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１２）
【化４３】
0005713893.tif 000046
１０１．５ｇの５−シアノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１１）を、６８０ｍＬのエタノールに溶解し、そして１７１ｍＬの濃塩酸水溶液を加えた。混合物を４０時間加熱・還流し、次いで蒸発させた。残留物を、水に溶解し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させると、９５．２ｇの粗生成物が得られ、これをシリカゲルろ過によって（ヘプタン：酢酸エチル）精製すると、５０．４ｇの所望の生成物１２が生じた。Ｒt＝１．２６分（方法１）。検出質量：２１８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９１】
１−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（５６）
【化４４】
0005713893.tif 000047
５６は、（１２）の合成についての記載と同様な方法でメチルアクリラート及び４−メトキシフェニルアセトニトリルから得られた。Ｒt＝４．２４分（方法３）。検出質量：２３０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９２】
１−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−４−オン（５８）
ａ）１−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルシクロヘキサン−４−オン（５７）
【化４５】
0005713893.tif 000048
カリウムｔ−ブトキシド（６２．３ｇ，５５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−フルオロフェニルアセトニトリル（５６、２５ｇ，１８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を塩酸（３Ｍ）で酸性にし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を蒸発させると、５７．２ｇの橙色油状物が生じた。Ｒt＝３．３９分（方法３）。検出質量：２７５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９３】
ｂ）１−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−４−オン（５８）
【化４６】
0005713893.tif 000049
１−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルシクロヘキサン−４−オン（５７、５１ｇ，１８５ｍｍｏｌ）、水（５４．８ｍＬ）及びＤＭＳＯ（８４０ｍＬ）の混合物を加熱し、そして１５０℃で３時間撹拌し、引き続いて室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル／ヘプタン（５％：９５％〜３０％：７０％）を用いて溶離すると、２８ｇの所望の物質が固体の生成物として得られた。
Ｒt＝３．８９分（方法３）。検出質量：２１８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９４】
次のシクロヘキサノン類は、それぞれのフェニルアセトニトリル類から出発して、５８についての記載と同じ手順を用いて製造した。
【０１９５】
【表３】
0005713893.tif 000050
【０１９６】
１−シアノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン（６５）
【化４７】
0005713893.tif 000051
カリウムｔ−ブトキシド（５５ｇ，４８９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（４７５ｍＬ）中の２，４−ジフルオロフェニルアセトニトリル（２５ｇ，１６３ｍｍｏｌ）及びメチルアクリラート（２８．１ｇ，２９．４ｍＬ，３２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１時間撹拌後、水（２．４Ｌ）を加え、そして混合物を６８℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、有機相を蒸発させると、３４．７ｇの橙色油状物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル／ヘプタン（５％：９５％〜３５％：６５％）を用いて溶離し、蒸発させると１９ｇの無色結晶固形物として所望の生成物が得られた。Ｒt＝３．８４分（方法３）。検出質量：２３６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９７】
次のシクロヘキサノン類を、それぞれのフェニルアセトニトリル類から出発して６５についての記載と同じ手順を用いて製造した。
【０１９８】
【表４】
0005713893.tif 000052
【０１９９】
【表５】
0005713893.tif 000053
【０２００】
ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１３）
【化４８】
0005713893.tif 000054
２０ｇの１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１２）を、３００ｍＬの乾燥エタノールに溶解し、そして−２０℃にに冷却した。３．８３ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合物を徐々に室温に温まるにまかせた。変換が完了した時、１５０ｍＬの水を加え、そして２Ｎ塩酸を加えることによってｐＨを２に調整した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機層を塩水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。この結果生じた残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルから結晶化すると、１１．９ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝２．７８分（方法１）。検出質量：２２０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０１】
ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサン−カルボニトリル（７８）
【化４９】
0005713893.tif 000055
３０ｇのｃｉｓ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１３）を、３５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した。３９．８ｍＬの２，６−ルチジンを加え、そして混合物を０℃に冷却した。３７．７ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナートを加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、０．１Ｎ塩酸で２回、そして飽和重炭酸ナトリウム、及び塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発・乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、４３．８ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝３．２１分（方法１２）。検出質量：３３４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０２】
ｃｉｓ−４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（１４）
【化５０】
0005713893.tif 000056
アルゴン下で、２ｇのｃｉｓ−４−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１３）を、冷却しながらＴＨＦ（又は代わりとしてはジエチルエーテル）中のエチルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液に溶解した。反応混合物を１４時間還流し、室温に冷却し、そして６００ｍＬのＴＨＦで希釈した。混合物を最少量のメタノールを加えることによってクエンチし、セライトを通してろ過し、そして蒸発・乾固した。この結果生じる泡状物を３００ｍＬのエタノールに溶解し、そして６９０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを冷却下で少しずつ添加した。混合物を反応が完了するまで撹拌放置し、蒸発・乾固し、そしてこの結果生じた残留物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで１回抽出し、そして合わせた水層を酢酸エチルで洗浄し、次に５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨ１２に調整した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせたジクロロメタン層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させると、１．７２ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝２．２５分（方法１）。検出質量：２５２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０３】
別法として、１４は７８を用いて同様な反応で得ることができる：
【０２０４】
１８．３ｇの７８を、１８３ｍＬの乾燥トルエンに溶解し、そして３６．６ｍＬのエチルマグネシウムブロミド（３Ｍ（ジエチルエーテル中））の溶液を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、ＴＨＦで希釈し、５℃に冷却し、そして数ｍＬのエタノールを加えることによってクエンチした。混合物を、セライトを通してろ過し、溶液を蒸発・乾固し、そして残留物を１００ｍＬのエタノールに溶解した。４．１５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加し、そして撹拌を終夜継続した。混合物を蒸発・乾固し、混合物をジクロロメタンに溶解し、そして２Ｎ ＨＣｌと塩水で抽出した。有機層を蒸発させ、残留物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、そして２Ｎ ＨＣｌで数回抽出した。合わせたＨＣｌ層を、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによってｐＨを１２に調整し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発させると、１３．０ｇの所望の生成物が得られた。
【０２０５】
ｃｉｓ−４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（７９）
【化５１】
0005713893.tif 000057
３００ｍｇの７８を、１０ｍＬの乾燥ジエチルエーテルに溶解した。次いで、０．３ｍＬのメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ（ジエチルエーテル中））を加えた。混合物を０℃に冷却し、そして０．８５ｍＬのメチルリチウム（１．６Ｍ）の溶液を加えた。１時間後、２５５ｍｇのチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加えた。１０分後、１．４ｍＬのメチルリチウム（１．６Ｍ）（ジエチルエーテル中）の溶液を加えた。混合物を終夜撹拌した。次いで５ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウムを０℃でゆっくり加え、そして３０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、次いでＮａＯＨ層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させた。この結果生じる残留物を５ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、０℃に冷却し、そして５ｍＬの２Ｎ塩酸を加えた。撹拌を終夜継続し、エーテル層を再び２Ｎ塩酸で抽出し、合わせた水層を０℃に冷却し、そして４ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。水層をジクロロメタンで数回抽出し、合わせたジクロロメタン層を乾燥し、そして蒸発させると、８０ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝２．３３分（方法３）。検出質量：２１７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０６】
８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１５）
【化５２】
0005713893.tif 000058
１５ｇの１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１２）を、５００ｍＬのトルエンに溶解し、次いで９００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を加え、反応混合物をディーン・スターク装置中で６時間加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、１７．９ｇの所望の生成物が生じた。Ｒt＝１．４７分（方法５）。検出質量：２６２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０７】
｛１−［８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ブチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）
【化５３】
0005713893.tif 000059
１．５ｇの８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１５）を、ジエチルエーテル中の２．９ｍＬのプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ溶液）に溶解した。混合物を還流下で終夜加熱した。更に同当量のプロピルマグネシウムクロリド溶液を加え、加熱をもう一日間継続した。混合物をジエチルエーテル（ＴＨＦが代わりに使用できるであろう）で希釈し、そして最少量の飽和硫酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を、セライトを通してろ過し、そして沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。４９０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを合わせた有機層に加え、そして混合物を変換が完了するまで撹拌させておいた。２Ｎ ＨＣｌ、塩水及び水（１：３：６）の混合物を加えた。相分離し、有機層を２Ｎ ＨＣｌ、塩水と水（１：３：６）の混合物で２回抽出した。合わせた水層を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨをアルカリ性に調整し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０２０８】
５ｍＬのトリエチルアミン及び５．８６ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタン層に加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム、２Ｎ塩酸、塩水、水の混合物（１：３：６）、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ヘプタン：酢酸エチル）すると、１．２２ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝５．１８分（方法３）。検出質量：８１５．４（２Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０９】
｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキシル］−ブチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）
【化５４】
0005713893.tif 000060
１．２２ｇの｛１−［８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）を、４２ｍＬのアセトンに溶解し、そして３ｍＬの１Ｎ塩酸を加えた。混合物を変換が完了するまで室温で撹拌した。４０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、９６６ｍｇの粗（１７）が得られ、これは更なる変換にとって十分純粋であった。Ｒt＝１．７２分（方法５）。検出質量：３０８．２（Ｍ−イソブテン＋Ｈ+）。
【０２１０】
ｔｒａｎｓ−｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ブチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）
【化５５】
0005713893.tif 000061
０．９７ｇの｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキシル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）を、１４ｍＬのエタノールに溶解し、そして１１９ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを−２０℃で加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、そして終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ塩酸で２回、塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ヘプタン：酢酸エチル）すると、６１９ｍｇの（１８）が得られた。Ｒt＝３．４６分（方法１）。検出質量：３６６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１１】
ｔｒａｎｓ−４−（１−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（１９）
【化５６】
0005713893.tif 000062
６１９ｍｇのｔｒａｎｓ−｛１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）を、２ｍＬのイソプロパノールに溶解し、そして２ｍＬの２Ｎ塩酸水溶液を加えた。混合物を終夜撹拌した。水を加え、そしてイソプロパノールを真空で除去した。残留物を水に溶解し、そして更に２回凍結乾燥すると、１．６４ｇの（１９）が塩酸塩として得られた。
Ｒt＝２．２７分（方法１）。検出質量：２６６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１２】
［１−メチル−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０）
【化５７】
0005713893.tif 000063
無水ＴＨＦ（６２ｍＬ）中の市販の無水塩化セリウム（ＡＢＣＲ，８．８ｇ）の懸濁液を、激しく撹拌しながら６０℃で４時間加熱した。スラリーを室温に冷却し、そして３ｇの４−シアノシクロヘキサノン環状エチレンアセタール（4-cyanocyclohexanone cyclic ethylene acetal）で処理した。−２０℃に冷却後、ジエチルエーテル中の３５ｍＬのＭｅＬｉ−ＬｉＢｒ（１．５Ｍ）の溶液を滴下して加えた。混合物を１時間、−１０℃で撹拌させておき、次いで２０ｍＬのＴＨＦを加え、そして反応液を、１０分にわたって濃ＮＨ4ＯＨ（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を室温に温まるにまかせ、３０分間撹拌し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、次いでろ過した。フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで数回リンスした。次いで合わせたろ液を真空で濃縮した。
【０２１３】
粗生成物を、ジクロロメタンに溶解し、そして０．１Ｎ ＨＣｌで２回抽出した。合わせたＨＣｌ層を、ジクロロメタンで洗浄し、冷却し、そして５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを１２に調整した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０２１４】
１．８２ｇのトリエチルアミン及び２．７４ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で、０．１Ｎ塩酸、水で２回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、３．０ｇの粗生成物が得られた。
【０２１５】
粗生成物を、１００ｍＬのアセトンに溶解し、そして１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、室温で撹拌した。更にＨＣｌを加え、そして撹拌を変換が完了するまで継続した。水酸化ナトリウム溶液及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、水層を分離し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、２．４ｇの（２０）が得られた。Ｒt＝３．０８分（方法１）。検出質量：２５６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１６】
［１−メチル−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）
【化５８】
0005713893.tif 000064
２．９１ｇの［１−メチル−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０）を、６０ｍＬのエタノールに溶解し、そして４７３ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを−２０℃で加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、そして３．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ塩酸で２回、そして塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、２．７４ｇの（２１）が得られた。Ｒt＝１．２７分（方法５）。検出質量：１９４（Ｍ−イソブテン−Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【０２１７】
４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−シクロヘキサノール（２２）
【化５９】
0005713893.tif 000065
５８０ｍｇの［１−メチル−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）を、１０ｍＬのイソプロパノールに溶解し、そして１０ｍＬの２Ｎ塩酸を加えた。混合物を終夜撹拌した。水を加え、そしてイソプロパノールを真空で除去した。残留物を水に溶解し、そして更に２回水から凍結乾燥すると、５１５ｍｇの（２２）が塩酸塩として得られた。
Ｒt＝０．１８分（方法５）。検出質量：１５８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１８】
実施例１：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）ｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン（２３）
【化６０】
0005713893.tif 000066
１．７ｇのｃｉｓ−４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（１４）を、アルゴン下で５０ｍＬの乾燥ジメチルアセトアミドに溶解した。５１３ｍｇの水素化ナトリウム（９５％）を、冷却下で少しずつ添加し、そして混合物を１０分間撹拌させておいた。１．５７ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（１０）を加え、そして混合物を５０℃で３時間加熱した。撹拌を室温で終夜継続した。反応混合物を氷浴中で冷却し、そして５０ｍＬの水を注意深く加えた。混合物をジクロロメタン：イソプロパノール（３：１）で４回抽出し、そして合わせた有機層を水で３回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。水を加え、混合物を凍結乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す（ジクロロメタン：メタノール）と、１．６６ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝３．４５分（方法１）。検出質量：４４３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１９】
ｂ）ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１）
【化６１】
0005713893.tif 000067
１．６６ｇのｃｉｓ−１−［４−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピルアミン（２３）を、１６ｍＬのイソプロパノールと１Ｎ塩酸（１：１）の混合物に溶解し、そしてマイクロ波オーブン中、１２０℃で２０分間加熱した。水を加え、そしてイソプロパノールを真空で除去し、そして残存する溶液を凍結乾燥した。残留物を水に溶解し、そして水から更に２回凍結乾燥すると、１．６４ｇの所望の生成物、実施例１が塩酸塩として得られた。Ｒt＝２．６７分（方法１）。検出質量：４２９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２０】
実施例２：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−シクロプロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）ｃｉｓ−１−［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−シクロプロピルアミン（２４）
【化６２】
0005713893.tif 000068
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の乾燥ｃｉｓ−４−（１−アミノシクロプロピル）−４−フェニルシクロヘキサノール（４、０．２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％（鉱油中），０．１２ｇ，３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで１−（ベンジルオキシ）−７−クロロ−６−フルオロイソキノリン（３８、０．２８ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を終夜継続した。懸濁液を氷上に注ぎ、その結果生じた沈殿物をろ過し、乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（１％アンモニアを含有するジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶離）すると、０．２５２ｇの所望の生成物が生じた。Ｒt＝６．２１分（方法９）。検出質量：４９９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２１】
ｂ）ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−シクロプロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例２）
【化６３】
0005713893.tif 000069
イソプロパノール（２．５ｍＬ）中のｃｉｓ−１−［４−［［７−クロロ−１−（フェニルメトキシ）−６−イソキノリニル］オキシ］−１−フェニルシクロヘキシル］−シクロプロパンアミン（２４、０．２４ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ塩酸水溶液（２．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、引き続いて２．５ｍＬのイソプロパノール、２．５ｍＬの４Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｍｏｌ）そして最後に２．５ｍＬのメタノールを加えた。その結果生じる懸濁液を終夜撹拌し、減圧下で蒸発させ、そしてメタノール／トルエン混合物と共蒸発させた（co-evaporated）。粗生成物を、メタノール／ジエチルエーテルでトリチュレートすると、０．１８ｇの表題化合物が塩酸塩として生じた。Ｒt＝４．８３分（方法９）。検出質量：４０９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２２】
実施例３：ｃｉｓ−６−｛［４−（１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキシル］オキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）ｃｉｓ−１−（４−｛［１−（ベンジルオキシ）−７−クロロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−フェニルシクロヘキシル）−プロパンアミン（２５）
【化６４】
0005713893.tif 000070
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−４−（１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキサノール（６、０．３９ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％（鉱油中），０．２４ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで１−（ベンジルオキシ）−７−クロロ−６−フルオロイソキノリン（３８、０．４２ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７２時間継続した。懸濁液を氷上に注ぎ、その結果生じた水層をクロロホルムで抽出した。これらの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（０〜１０％メタノール（ジクロロメタン中）で溶離）すると、０．６０４ｇのｃｉｓ−１−（４−｛［１−（ベンジルオキシ）−７−クロロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−１−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミン（２５）が生じた。Ｒt＝４．１８分（方法８）。検出質量：５０１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２３】
ｂ）ｃｉｓ−６−｛［４−（１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキシル］オキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例３）
【化６５】
0005713893.tif 000071
イソプロパノール（６．３ｍＬ）中のｃｉｓ−１−（４−｛［１−（ベンジルオキシ）−７−クロロイソキノリン−６−イル］オキシ｝−１−フェニルシクロヘキシル）プロパンアミン（２５、０．６０４ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ塩酸水溶液（７ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じる懸濁液を終夜撹拌し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＣＨ3ＣＮ（水中）で溶離）によって精製すると、表題化合物（０．３２ｇ）が生じた。Ｒt＝５．００分（方法９）。検出質量：４１１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２４】
次の実施例は、適切に保護されているイソキノリノンとそれぞれのアミノアルコールから出発して、実施例１について場合の記載と同様な方法で製造した。
【０２２５】
アミノアルコール類は、対応するベンゾニトリルとグリニャール試薬から合成した：トランス−アミノアルコール類は、（１９）を得るための反応シークエンスの記載と同様な方法で得られ、シス−アミノアルコール類は、（１４）を得るための反応シークエンスの記載と同様な方法で得られた。ジメチル化アミノアルコール類(dimethylated aminoalcohols)は、（２２）についての記載と同様な方法で得られた。記載の生成物は、すべて塩酸塩として得られた。
【０２２６】
【表６】
0005713893.tif 000072
【０２２７】
【表７】
0005713893.tif 000073
【０２２８】
【表８】
0005713893.tif 000074
【０２２９】
【表９】
0005713893.tif 000075
【０２３０】
【表１０】
0005713893.tif 000076
【０２３１】
【表１１】
0005713893.tif 000077
【０２３２】
【表１２】
0005713893.tif 000078
【０２３３】
【表１３】
0005713893.tif 000079
【０２３４】
【表１４】
0005713893.tif 000080
【０２３５】
【表１５】
0005713893.tif 000081
【０２３６】
【表１６】
0005713893.tif 000082
【０２３７】
【表１７】
0005713893.tif 000083
【０２３８】
【表１８】
0005713893.tif 000084
【０２３９】
【表１９】
0005713893.tif 000085
【０２４０】
【表２０】
0005713893.tif 000086
【０２４１】
【表２１】
0005713893.tif 000087
【０２４２】
【表２２】
0005713893.tif 000088
【０２４３】
【表２３】
0005713893.tif 000089
【０２４４】
実施例３３：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−４−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化６６】
0005713893.tif 000090
１００ｍｇの実施例３を、３ｍＬのクロロホルムに溶解した。クロロホルム中の１００μＬのトリエチルアミン及び２６８μＬの臭素溶液（１Ｍ）を加えた。反応液を室温で変換が完了するまで撹拌した。混合物を１１ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えることによってクエンチした。５ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、そして水層をジク
ロロメタン：イソプロパノール（３：１）で３回抽出した。合わせた有機層を、２Ｎ ＮａＯＨ及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。混合物をＨＰＬＣによって精製し、そして得られた生成物を１ｍＬのイソプロパノール：１Ｎ ＨＣｌに溶解し、そしてマイクロ波オーブン中、１００℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発・乾固し、水に溶解し、そして凍結乾燥すると、２９ｍｇの所望の生成物が塩酸塩として得られた。Ｒt＝２．７７分（方法１）。検出質量：４９１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４５】
ｃｉｓ−｛１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１）
【化６７】
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１．１１ｇの実施例６を、１００ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した。１．２ｍＬのトリエチルアミン及び１．４４ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。変換が完了した後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、０．２Ｎ塩酸、水及び塩水で抽出し、乾燥しそして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルろ過によって精製すると、８８６ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝４．００分（方法１）。検出質量：５３３．０（Ｍ＋Ｈ−イソブテン+）。
【０２４６】
実施例９７：ｃｉｓ−４−［１−（１−アミノ−プロピル）−４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ベンゾニトリル
【化６８】
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２００ｍｇの８１を、１０ｍＬの脱気したジメチルホルムアミドに溶解し、そして５０ｍｇのシアン化亜鉛及び１８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波オーブン中、１５０℃で３０分間加熱した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、そしてセライトを通してろ過した。有機層を水で２回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次に２ｍＬのイソプロパノール及び２ｍＬの１Ｎ塩酸に溶解し、そしてマイクロ波オーブン中、１００℃で１時間加熱した。水を加え、そして混合物を凍結乾燥した。残留物を水に溶解し、そして再び凍結乾燥すると、６５ｍｇの所望の生成物が塩酸塩として得られた。Ｒt＝２．５５分（方法２）。検出質量：４３６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４７】
実施例９８：ｃｉｓ−３−［１−（１−アミノ−プロピル）−４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］ベンゾニトリル
【化６９】
0005713893.tif 000093
実施例９８は、実施例１６から出発して、実施例９７の合成に使用されているのと同様な反応シークエンスに従って得ることができた。Ｒt＝２．９８分（方法３）。検出質量：４３６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４８】
実施例９９：６−［ｃｉｓ−４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンａ）ｃｉｓ−｛１−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２）
【化７０】
0005713893.tif 000094
３３０ｍｇ（５５９μｍｏｌ）のｃｉｓ−｛１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１の合成についての記載と同様に実施例２９から得た）、２１３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＣｕＩ及び１１４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のメタンスルフィン酸ナトリウム塩を、１０ｍＬの無水ＮＭＰに溶解した。混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌し、次いで１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、そしてそれぞれ３０ｍＬの酢酸エチルを用いて３回抽出した。次いで有機層をそれぞれ２０ｍＬの水を用いて５回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、１４３ｍｇの８２が粘性のある油状物として生じた。Ｒf（酢酸エチル）：０．３３。
【０２４９】
ｂ）実施例９９：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化７１】
0005713893.tif 000095
１４０ｍｇ（２３８μｍｏｌ）のｃｉｓ−｛１−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２）を、３ｍＬのイソプロパノールに溶解し、そして３ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、３０ｍＬの水で希釈し、そして凍結乾燥すると、１２０ｍｇの実施例９９がその塩酸塩としてアモルファス固形物で生じた。Ｒt＝０．６６分（方法１８）。検出質量：４８９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５０】
実施例１００：６−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（１−アミノ−プロピル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）５−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリルエチレンケタール（８３）
【化７２】
0005713893.tif 000096
９．０ｇ（７１ｍｍｏｌ）の２−シクロペンタン（cyclopen）−１−オン エチレンケタール、１１．４ｇ（２１４ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル及び１５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のヒドロキノンを混和し、そしてマイクロ波照射下、１時間１５０℃に加熱した。過剰のアクリロニトリルを減圧下で除去し、そして残留物を１５０ｍＬのジエチルエーテルを用いて溶解した。溶液をそれぞれ５０ｍＬの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いて３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発させた。この結果生じる油状物を、２００ｍＬのシクロヘキサンと１００ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、５０ｍＬの０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて３回、そして１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させると、７．３ｇの８３が無色油状物として生じた。
【０２５１】
ｂ）（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル エチレンケタール及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−５−オキソ−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル エチレンケタール（８４及び８５）
【化７３】
0005713893.tif 000097
７．５ｇ（４２ｍｍｍｏｌ）の５−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリルエチレンケタール（８３）及び４．４ｇ（４６ｍｍｏｌ）のフルオロベンゼンを、１０ｍＬの無水トルエンに溶解した。混合物を６５℃で２０時間撹拌し、次いで３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、そしてそれぞれ１００ｍＬの酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させた。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）によって、３．４ｇのラセミ混合物が単一ジアステレオマーとして無色油状物で生じた。
【０２５２】
ｎ−ヘプタン：２−プロパノール：メタノール５：１：１を用いるキラル相クロマトグラフィー（Chiralpak AD-H，250×4.6mm）によって１．４ｇの８４（Ｒt＝７．４分）及び１．４ｇの８５（Ｒt＝９．３分）が生じた。Ｒt＝１．４４分（方法５）。検出質量：２５６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
絶対立体化学は任意に決定した。
【０２５３】
ｃ）（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（８６）
【化７４】
0005713893.tif 000098
１．３ｇの（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリルエチレンケタール（８４）を、３０ｍＬのＴＨＦと３０ｍＬの５％ ＨＣｌ水溶液の混合物に溶解し、そして周囲温度で３０時間維持した。混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液及び１００ｍＬの酢酸エチルを用いて希釈した。分離後、水層を、それぞれ５０ｍＬの酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させると、１．２ｇの（８６）が無色油状物として得られた。
［α］D＝＋５．６°（ｃ＝０．０１３（メタノール中））。Ｒt＝１．２７分（方法５）。
【０２５４】
ｄ）（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（８７）
【化７５】
0005713893.tif 000099
０．９ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−５−オキソ−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（８６）を、２０ｍＬのエタノールを用いて溶解し、そして１６１ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を−７０℃で加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液を加え、そしてＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを２〜３に調整した。混合物をそれぞれ５０ｍＬの酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発させると、０．９ｇの（８７）が単一のジアステレオマーとして無色油状物で生じた。Ｒt＝０．７６分（方法１８）。検出質量：２１４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５５】
ｅ）（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（８８）
【化７６】
0005713893.tif 000100
０．９ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（８７）及び１．１ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジンを、４０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。１．３ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナートを−１０℃で加えた。混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。その後、更に５００ｍｇの２，６−ルチジン及び６００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナートを−１０℃で加え、そして混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。その後更に１．１ｇの２，６−ルチジン及び１．３ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナートを−１０℃で加え、そして混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を１００ｍＬの酢酸エチルを用いて溶解し、そしてそれぞれ５０ｍＬの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いて３回、それぞれ５０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて３回、そして最後に５０ｍＬの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いて１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4とＫ2ＣＯ3の混合物を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：２を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理すると９７０ｍｇの（８８）が無色油状物として生じた。Ｒf（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：２）＝０．８。Ｒt＝１．３２分（方法１８）。
【０２５６】
ｆ）（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（１−アミノ−プロピル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（８９）
【化７７】
0005713893.tif 000101
９３０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリル（８８）を、１０ｍＬの無水トルエンに溶解した。その後、ＴＨＦ中のエチルマグネシウムブロミドの溶液（１Ｍ）５．７ｍＬを加え、そして混合物を還流下で１２時間加熱した。次いで混合物を３ｍＬのエタノールで処理し、そして蒸発させた。残留物を、２０ｍＬのエタノールに溶解し、２１５ｍｇ（５．７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を１００ｍＬの水を用いて溶解し、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを３に調整して、過剰のＮａＢＨ4を除去し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いることによってｐＨ＝１２に調整した。混合物をそれぞれ３０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルを用いて３回抽出した。その後、有機層をそれぞれ２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて２回抽出し、水層を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いてｐＨ＞１１に調整し、そしてそれぞれ３０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルを用いて３回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させると、２００ｍｇの所望の生成物８９が生じ、これは更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．５８分（方法１８）。
【０２５７】
ｇ）１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−５−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−プロピルアミン（９０）
【化７８】
0005713893.tif 000102
２００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（１−アミノ−プロピル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（８９）を、５ｍＬの無水ジメチルアセトアミドに溶解した。その後、３９ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）のＮａＨを加え、引き続いて１７３ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（１０）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。その後、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、そして混合物をそれぞれ３０ｍＬの酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させた。残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）を用いて精製した。生成物含有画分を最初の容量の半分まで蒸発させ、１０ｍＬの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加え、そして混合物をそれぞれ２０ｍＬの酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、３４ｍｇの所望の生成物９０が生じた。Ｒt＝０．８６分（方法１８）。検出質量：４３７．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５８】
ｈ）６−［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（１−アミノ−プロピル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１００）
【化７９】
0005713893.tif 000103
３５ｍｇの１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−５−（７−クロロ−１−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−プロピルアミン（９０）を、１ｍＬの２−プロパノール及び１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて溶解した。混合物をマイクロ波照射下、１時間１００℃に加熱した。その後、２０ｍＬの水を加え、そして混合物を凍結乾燥した。残留物を再び２０ｍＬの水で１回処理し、凍結乾燥すると、３４ｍｇの所望の生成物がその塩酸塩として生じた。Ｒt＝０．７５分（方法１８）。検出質量：４２３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５９】
実施例１０１：６−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（１−アミノ−プロピル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化８０】
0005713893.tif 000104
実施例１０１は、７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（１０）と（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−５−オキソ−２−フェニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリルエチレンケタール（８５）から出発して、実施例１００の合成に準じてその塩酸塩として合成している。Ｒt＝０．７５分（方法１８）。検出質量：４２３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６０】
実施例１０２：ｃｉｓ−６−［４−（１−ベンジルアミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化８１】
0005713893.tif 000105
６０ｍｇの実施例１１を、８５０μＬのメタノールに溶解し、次いで３９μＬのトリエチルアミン、８０μＬの酢酸、５０ｍｇの粉末モレキュラーシーブ及び４３μＬのベンズアルデヒドを加え、そして混合物を１時間撹拌させておいた。２００μＬのメタノール中の２６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液を加え、そして混合物を４０℃で５分間撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を蒸発・乾固した。残留物を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで２回再抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そして粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製すると、２７ｍｇの所望の生成物がトリフルオロ酢酸塩として生じた。Ｒt＝２．９４分（方法２）。検出質量：４８１．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６１】
次の実施例は、出発物質としてそれぞれのイソキノリン類とアルデヒド類を用いて実施例１０２についての記載と同様な方法で得られた。
【０２６２】
【表２４】
0005713893.tif 000106
【０２６３】
【表２５】
0005713893.tif 000107
【０２６４】
ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルバルデヒド(cyclohexanecarb-aldehyde)（９１）
【化８２】
0005713893.tif 000108
２９０ｍＬのジクロロメタン中の９．７４ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサン−カルボニトリル（７８）の溶液に、−７０℃で、ジクロロメタン中の７３ｍＬ（７３ｍｍｏｌ）の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液を２０分間にわたって加えた。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、その後２５０ｍＬの１０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、そしてこの結果生じた二相系を室温で２時間激しく撹拌した。２００ｍＬの酢酸エチルを加えて、相を分離した。水相を１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この結果生じる油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）によって精製すると、８．３８ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝１．０９分（方法１７）。検出質量：３３７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６５】
ｃｉｓ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アセトニトリル（９２）
【化８３】
0005713893.tif 000109
５０ｍＬの乾燥メタノール中の６．６０ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルバルデヒド（９１）の氷冷溶液に、１．４８ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌し、その後７０ｍＬの水を加えてクエンチした。溶液を酢酸エチル（それぞれ１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。
【０２６６】
この結果生じたアルコール（粗製物６．１７ｇ）を、５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、そして０℃に冷却した。２．５６ｍＬ（１．８４ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、そして混合物を５分間撹拌した。次いで、３．５３ｍＬ（５．２２ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを滴下して加え、そして溶液を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で処理し、そして室温で３０分間撹拌した。相分離し、そして水相を１００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）によって精製すると、５．２０ｇの所望のメシラートが得られ、これを２００ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、４．０６ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）のシアン化カリウム及び６．６０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６（18-crown-6）で処理した。橙色溶液を、３６時間１５５℃に加熱し、そして室温で１６時間撹拌し、その後２００ｍＬの氷水混合物上に注いだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）によって精製すると、１．２２ｇの所望の生成物９２が得られた。Ｒt＝１．０４分（方法１７）。検出質量：３４８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６７】
ｃｉｓ−４−（２−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（９３）
【化８４】
0005713893.tif 000110
アルゴン下で、２６０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アセトニトリル（９２）を５ｍＬの無水トルエンに溶解した。次いで、５００μＬのメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ（ジエチルエーテル中））を滴下して加え、そして反応混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、３ｍＬの乾燥メタノールを加えた。１０分間後、２８．３ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、そしてジエチルエーテルで３回（それぞれ１００ｍＬ）抽出した。
【０２６８】
合わせた有機相を、およそ８０ｍＬの量まで濃縮し、そして５０ｍＬの２Ｎ塩酸水溶液を加えた。二相系を室温で３時間激しく撹拌した。相分離し、水層を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨを１２に調整し、そしてジクロロメタンと２−プロパノールの３：１の混合物で３回（それぞれ８０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を蒸発させると、９２ｍｇの所望の生成物が得られ、これは次の工程で直接使用した。Ｒt＝０．６４分（方法１８）。検出質量：２５２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６９】
ｃｉｓ−４−（２−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（９４）
【化８５】
0005713893.tif 000111
３５５ｍｇのｃｉｓ−４−（２−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（９４）を、５００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アセトニトリル（９２）、９６０μＬ（２．８８ｍｍｏｌ）のエチルマグネシウムブロミド（３Ｍ（ジエチルエーテル中））及び５４．４ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムから出発して．ｃｉｓ−４−（２−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（９３）の製造に準じて製造した。Ｒt＝０．６６分（方法１８）。検出質量：２６６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７０】
実施例１０９：ｃｉｓ−６−［４−（２−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化８６】
0005713893.tif 000112
実施例１０９を、実施例１の合成について述べた反応シークエンスを用いて合成した。９０ｍｇのｃｉｓ−４−（２−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（９３）及び７９．６ｍｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（１０）を使用して、３５ｍｇの実施例１０９を塩酸塩として得た。Ｒt＝１．３１分（方法１６）。検出質量：４２９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７１】
実施例１１０：ｃｉｓ−６−［４−（２−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化８７】
0005713893.tif 000113
実施例１１０を、ｃｉｓ−４−（２−アミノ−ブチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（９４）及び７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（１０）から出発して、実施例１０９の合成に使用されている反応シークエンスに従って塩酸塩として得た。
Ｒt＝１．４５分（方法１６）。検出質量：４４３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル−（７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−アミン（９５）
【化８８】
0005713893.tif 000114
１２０ｍＬのベンゾトリフルオリド中の５．０ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）の７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン−２−オキシド（９）の溶液を、１５．９ｍＬ（１１．１ｇ，１５２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理し、そして０℃に冷却した。次いで、１７．３ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸無水物を、温度制御（＜１０℃）しながら少しずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後０℃に冷却し、そして更に８．０ｍＬ（７６．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミン及び８．２６ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸無水物を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮し、そして１２０ｍＬの水と１５０ｍＬのジクロロメタンの間で分配した。相分離し、そして有機相を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で８回洗浄して、過剰のｐ−トルエンスルホン酸を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）によって２回精製すると、２７７ｍｇの純粋な所望の生成物（９５）及び７１４ｍｇのわずかにｐ−トルエンスルホン酸が混入している生成物が得られた。Ｒt＝２．３５分（方法２）。検出質量：２５３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７３】
実施例１１１：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−イソキノリン−１−イルアミン
【化８９】
0005713893.tif 000115
５８ｍｇの実施例１１１を、１０２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−４−（１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキサノール（６）及び１００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−（７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン−１−イル）−アミン（９５）から出発して、実施例１の合成に使用されているのと同様のマイクロ波中のＮａＨ媒介カップリング及び酸性脱保護を伴う反応シークエンスに従って得た。Ｒt＝０．８４分（方法１１）。検出質量：４１０．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７４】
｛１−［８−（４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（９６）
【化９０】
0005713893.tif 000116
５．０ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の８−（４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１５についての記載と同様な方法で１−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリルから合成した）を、２０ｍＬの無水トルエンに溶解した。次いで、１２．２ｍＬ（３６．６ｍｍｏｌ）のエチルマグネシウムクロリド（３Ｍ（ＴＨＦ中））を滴下して加え、そして反応混合物を５時間９０℃に加熱した。−１５℃に冷却後、１０ｍＬの乾燥メタノールを加えた。１０分間の後、１．３７ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを０℃で少しずつ添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、そしてジエチルエーテルで３回（それぞれ１５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。
【０２７５】
この粗アミン（４．９０ｇ）を、５５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却し、そして２．４６ｍＬ（１．７９ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び２．７１ｍＬ（２．７４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを加えた。反応混合物を室温に加温し、そして２時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を加え、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、粗生成物（９６）が得られ、これは次の工程で直接使用した。Ｒt＝１．０９分（方法１８）。検出質量：４４０．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７６】
｛１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（９７）
【化９１】
0005713893.tif 000117
５３４ｍｇの｛１−［８−（４−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（９６）を、１ｍＬのアセトンと６Ｎ塩酸水溶液２：１の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に滴下した。相分離し、そして水相をジクロロメタンで３回（それぞれ１００ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、ケトン９７が得られた。Ｒt＝１．５８分（方法１９）。検出質量：３９６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７７】
｛１−［４−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（９８）
【化９２】
0005713893.tif 000118
２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のケトン（９７）を、１．５ｍＬの無水メタノールに溶解し、次いで３９０ｍｇ（５．０６ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウム及び３１．８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、そして１００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、１５０ｍｇの表題化合物９８が次の工程で直接使用するのに十分な純度で得られた。Ｒt＝１．１８分（方法１９）。検出質量：３９７．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７８】
｛１−［４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（９９）
【化９３】
0005713893.tif 000119
１ｍＬの無水トルエンに、６６．０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−イソキノリン、１５１ｍｇ（３８０μｍｏｌ）の｛１−［４−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（９８）、及び１５５ｍｇ（４７６μｍｏｌ）の炭酸セシウムを溶解した。溶液を２回脱気し、次いで２．１４ｍｇ（９．５μｍｏｌ）の酢酸パラジウム及び８．８９ｍｇ（１４．３μｍｏｌ）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを加え、そして反応混合物を変換の完了が観察されうるまで１００℃に加熱した。混合物を蒸発させ、次いで５０ｍＬのジクロロメタンに再度溶解し、そして５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）によって精製すると、４８ｍｇの純粋な所望の生成物が得られた。Ｒt＝１．３８分（方法１９）。検出質量：５２４．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７９】
実施例１１２：［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン
【化９４】
0005713893.tif 000120
４８ｍｇ（９１．７μｍｏｌ）の｛１−［４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（９９）を、３００μＬの乾燥メタノールに溶解し、そして９．７μｇのパラジウム／活性炭（１０％）を加えた。混合物を水素雰囲気下で変換が完了するまで撹拌した。この触媒をろ別し、そしてこの反応混合物を蒸発・乾固すると、表題化合物が得られた。Ｒt＝０．８９分（方法１９）。検出質量：３９０．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８０】
１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン（１００）
【化９５】
0005713893.tif 000121
３０ｍｇ（８３．５μｍｏｌ）の１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−イソキノリン−６−アミンを、１３５μＬの無水メタノールに溶解し、次いで２３μＬ（１６．９ｍｇ，１６７μｍｏｌ）のトリエチルアミン、４７．７μＬ（５０．１ｍｇ，８３５μｍｏｌ）の酢酸、２０ｍｇの粉末モレキュラーシーブ及び９９ｍｇ（２５０μｍｏｌ）の（９７）を加え、そして混合物を１時間撹拌させておいた。５０μＬのメタノール中の１５．７ｍｇ（２５０μｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液を加え、そして混合物を７０℃で１０時間撹拌した。次いで、更に５０ｍｇ（１２５μｍｏｌ）の（９７）、引き続いて５０μＬのメタノール中の１５．７ｍｇ（２５０μｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加し、そして混合物を７０℃で１時間撹拌させておいた。反応混合物をろ過し、そしてろ液を蒸発・乾固した。残留物を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで３回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そして粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製すると、５ｍｇの所望の生成物がトリフルオロ酢酸塩として生じた。Ｒt＝１．６５分（方法１９）。検出質量：７３９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８１】
実施例１１３：１−アミノ−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン
【化９６】
0005713893.tif 000122
５ｍｇ（６．７７μｍｏｌ）の１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−［４−（１−アミノ−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソキノリン−６−イル−アミン（１００）を、５００μＬの乾燥メタノールに溶解し、そして５．０ｍｇのパラジウム／活性炭（１０％）を加えた。混合物を水素雰囲気下で変換が完了するまで撹拌した。触媒をろ別し、そして反応混合物を蒸発・乾固した。固形残留物を５００μＬの４Ｎ塩酸（ジオキサン中）で処理し、そして室温で脱保護の完了が観察されうるまで撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水を加え、そして混合物を凍結乾燥した。残留物を水に溶解し、そして再度凍結乾燥すると、１．２ｍｇの所望の生成物が塩酸塩として得られた。Ｒt＝０．９８分（方法１９）。検出質量：４０５．３（Ｍ＋
Ｈ+）。
【０２８２】
ｃｉｓ−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 １−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチリデンアミド（１０１）
【化９７】
0005713893.tif 000123
２６ｍＬのテトラヒドロフラン中の３．０ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルバルデヒド（９１）の溶液に、１．１９ｇ（９．８１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド及び４．３１ｍＬ（４．６９ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）エトキシドを加えた。この結果生じた混合物を還流下で１６時間撹拌し、その後３０ｍＬの水で処理した。その結果生じた懸濁液をセライトろ過した。フィルターケーキを２００ｍＬの酢酸エチル及び６０ｍＬの水でリンスした。相分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，０％→１００％酢酸エチル（ヘプタン中））によって精製すると、１．６４ｇの表題化合物（１０１）が生じた。Ｒt＝１．１５分（方法１７）。検出質量：４４０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８３】
ｃｉｓ−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ｛２−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−フルオロ−エチル｝−アミド（１０２）
【化９８】
0005713893.tif 000124
４０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の、１．７５ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 １−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチリデンアミド（１０１）及び６９３ｍｇ（３．９８ｍｍｏｌ）のフルオロメチル−フェニル−スルホンの溶液を、−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）（lithiumbis(trimethylsilyl)amide）の１Ｍ溶液４．１７ｍＬ（４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８で１時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによってクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮すると、２．４５ｇの粗表題化合物（１０２）がジアステレオマー混合物として得られた。Ｒt＝３．３１分。（方法１２）。検出質量：６１４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８４】
ｃｉｓ−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−フルオロ−エチル｝−アミド（１０３）
【化９９】
0005713893.tif 000125
１．７０ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛２−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−フルオロ−エチル｝−アミド（１０２）を、３０ｍＬの乾燥メタノールに溶解し、そして１．５７ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のリン酸水素二ナトリウムを加えた。懸濁液を−２０℃に冷却し、そして２．４８ｇのナトリウム水銀アマルガム（sodium mercury amalgam）（５％水銀）で処理した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、そして更に６２０ｍｇのナトリウムアマルガム（sodium amalgam）を加えた。室温で２４時間撹拌後、溶液を固形物からデカントし、蒸発・乾固し、そして残留物を５０ｍＬの塩水と１００ｍＬのジエチルエーテルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，０％→１００％酢酸エチル（ヘプタン中））による精製によって、３００ｍｇの表題化合物（１０３）が生じた。Ｒt＝１．０７分（方法１７）。検出質量：４７４．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８５】
ｃｉｓ−４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（１０４）
【化１００】
0005713893.tif 000126
３ｍＬの２−プロパノール中の３００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−フルオロ−エチル｝−アミド（１０３）の溶液を、３ｍＬの６Ｎ塩酸水溶液で処理し、そして室温で１８時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして凍結乾燥し、次いで水に溶解し、そして再度凍結乾燥すると、表題化合物（１０４）が塩酸塩として得られた。Ｒt＝０．４９分（方法１８）。検出質量：２５６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８６】
実施例１１４：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０１】
0005713893.tif 000127
実施例１１４を、実施例１の合成について述べた反応シークエンスを用いて合成した。２０９ｍｇのｃｉｓ−４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（１０４）及び１５８ｍｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（１０）を使用すると、１３２ｍｇの実施例１１４が塩酸塩として得られた。
Ｒt＝１．７９分（方法１２）。検出質量：４３３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８７】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチレンアミド（１０５）
【化１０２】
0005713893.tif 000128
４４ｍＬのテトラヒドロフラン中の１０．０ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）の８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１５）の溶液に、−７８℃で、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍ溶液７６．５ｍＬ（７６．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、そして反応液を３時間かけて０℃に温まるにまかせた。混合物を−７８℃に再冷却し、１０％クエン酸水溶液を滴下して加えることによって中和し、そして１５時間かけて室温に温まるにまかせた。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回（それぞれ５０ｍＬ）抽出し、合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（carbaldehyde carbaldehyde）が得られた。
【０２８８】
粗アルデヒドを、１１３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、そして５．０９ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド及び１２．０ｍＬ（１３．１ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）エトキシドを加えた。この結果生じた混合物を還流下で３時間、そして室温で１６時間撹拌し、その後３０ｍＬの水で処理し、そしてセライトろ過した。フィルターケーキを２００ｍＬの酢酸エチル及び６０ｍＬの水で洗浄して、相を分離し、そして水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，０％→１００％酢酸エチル（ヘプタン中））によって精製すると、３．２０ｇの表題化合物（１０５）が生じた。Ｒt＝１．０１分（方法１８）。検出質量：３６８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８９】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ｛１−［８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−アリル｝−アミド（１０６）
【化１０３】
0005713893.tif 000129
アルゴン下で、２．００ｇ（５．４４ｍｍｏｌ）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチレンアミド（１０５）を、２７ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。次いで、５．９９ｍＬ（５．９９ｍｍｏｌ）のビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ（テトラヒドロフラン中））を０℃で滴下して加え、そして反応混合物を室温で１７時間撹拌した。更に３ｍＬ（３．００ｍｍｏｌ）のビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ（テトラヒドロフラン中））を加え、そして混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして１５ｍＬの飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。懸濁液をセライトを通してろ過し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，０％→１００％酢酸エチル（ヘプタン中））によって精製すると、１．０９ｇの（１０６）が生じた。Ｒt＝０．９６分（方法１８）。検出質量：３９６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９０】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−メトキシ−プロピル｝−アミド（１０７）
【化１０４】
0005713893.tif 000130
テトラヒドロフラン中の９−ＢＢＮの溶液（０．５Ｍ）１６．５ｍＬ（８．２３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中の１．０９ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−アリル｝−アミド（１０６）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を一夜かけて室温に温まるにまかせ、その後０℃に冷却した。次いで、２０ｍＬの３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び７．５ｍＬの３０％過酸化水素水溶液をゆっくり加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。粗アルコールを、５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、そして０℃で５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１３１ｍｇ（４．４６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％）の懸濁液にゆっくり加えた。５１５μＬ（８．２０ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、そして室温で１６時間撹拌後、更に５０ｍｇの水素化ナトリウム（６０％）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで３０ｍＬのメタノール及び１５ｍＬの水酸化アンモニウム水溶液（３３％）を加えた。反応混合物を蒸発・乾固し、そして水から凍結乾燥すると、１．１７ｇの表題化合物（１０７）が更に変換するのに十分な純度で得られた。Ｒt＝０．９３分（方法１８）。検出質量：４２８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９１】
ｃｉｓ−４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（１０８）
【化１０５】
0005713893.tif 000131
５ｍＬの酢酸と１．２５ｍＬの水の混合物中の１．１６ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［８−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−メトキシ−プロピル｝−アミド（１０７）の溶液を、マクロ波オーブン中、１００℃で５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液上にゆっくり注いだ。混合物をジクロロメタンとエタノールの３：１の混合物で３回（それぞれ５０ｍＬ）抽出した。有機相を真空で濃縮し、ジクロロメタンを除去し、そして２０３ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、それから更に２０３ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温で１８時間後、反応混合物を水でクエンチし、真空で濃縮しそして水から２回凍結乾燥すると、表題化合物（１０８）が得られ、これを次の工程で未処理で使用した。Ｒt＝１．９５分（方法２）。検出質量：２８２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９２】
実施例１１５：ｃｉｓ−６−［４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０６】
0005713893.tif 000132
実施例１１５を、実施例１の合成について述べた反応シークエンスを用いて合成した。４１４ｍｇのｃｉｓ−４−（１−アミノ−３−メトキシ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（１０８）及び２８３ｍｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（１０）が用いられ、６６．６ｍｇの実施例１１５がその塩酸塩として得られた。Ｒt＝１．８８分（方法１２）。検出質量：４５９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９３】
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−フェニル−エチルアミン（２６）
【化１０７】
0005713893.tif 000133
アルゴン下で、ジエチルエーテル中のフェニルマグネシウムブロミド（３Ｍ）（６．７ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３．３４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌した。次いでチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、メチルリチウム（１．６Ｍ（ジエチルエーテル中），３１．２ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を還流下で１０時間加熱した。氷／水で冷却後、この褐色の混合物を、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）を注意深く滴下して処理した（発熱性）。混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後、有機相を蒸発させると、５ｇの淡黄色油状物が生じ、これは更に精製することなく次の工程で用いた。Ｒt＝２．１０分（方法２）。検出質量：２６１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９４】
４−（１−アミノ−１−フェニル−エチル）−シクロヘキサノン（２７）
【化１０８】
0005713893.tif 000134
粗１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１−フェニル−エチルアミン（２６、２．５ｇ）を、アセトン（４０ｍＬ）に溶解し、６Ｍ塩酸水溶液（２１．１ｍＬ）で処理した。５時間撹拌後、混合物を２０℃未満で蒸発させると、残留物が得られ、これをジクロロメタンで処理し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そしてろ過すると、粗生成物の溶液が得られ、これは直接使用した。Ｒt＝０．７分（方法５）。検出質量：２１８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９５】
［１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８）
【化１０９】
0005713893.tif 000135
冷却しながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４６ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４７ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を前段階からの４−（１−アミノ−１−フェニル−エチル）−シクロヘキサノン（２７）の粗溶液に加えた。終夜撹拌後、反応液をジクロロメタンで抽出することによって後処理し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液、次いで０．０５Ｍ塩酸水溶液で洗浄した（洗浄液のｐＨがｐＨ４になるまで３回）。塩水で有機相を洗浄した後、これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、粗生成物（２８）が無色油状物として得られ、これは更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．１４分（方法５）。検出質量：３１８．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９６】
［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９）
【化１１０】
0005713893.tif 000136
前段階からの［１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８）（２．７ｇ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そして−７０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウムを加え（３５６ｍｇ）、そして反応混合物を徐々に室温に加温しながら終夜撹拌した。水を加え、そして溶液をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発によって、１．２４ｇの白色泡状物が粗生成物として得られた。Ｒt＝１．４１分（方法５）。検出質量：２４６．３（Ｍ−Ｃ4Ｈ8−Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【０２９７】
４−（１−アミノ−１−フェニル−エチル）−シクロヘキサノール（３０）
【化１１１】
0005713893.tif 000137
トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の前の段階からの［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９）の溶液に加えた。４時間撹拌後、反応混合物を２Ｍ塩酸水溶液（３９ｍＬ）の添加、次に蒸発によって後処理した。終夜凍結乾燥すると、淡褐色半固体残留物が得られた。これを水とアセトニトリルの混合物で処理した。再度凍結乾燥すると、１．２４ｇの粗生成物が塩酸塩として得られ、これは更に精製することなく次の工程で使用した。Ｒt＝０．５８分（方法５）。検出質量：１８５．１５（Ｍ−ＮＨ3−Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【０２９８】
１−［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−１−フェニル−エチルアミン（３１）
【化１１２】
0005713893.tif 000138
４−（１−アミノ−１−フェニル−エチル）−シクロヘキサノール（３０、４０４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をトルエンから２回蒸発・乾固させた。残留物をジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に溶解し、そして溶液をアルゴン下でジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１１４ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ，６０％（鉱油中））の懸濁液に滴下して加えた。１時間撹拌後、ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロキノリン（３８、０．３１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を６０℃で１時間加熱・撹拌し、その後、冷却し、そして水（３０ｍＬ）を加えて反応液をクエンチした。生成物をジクロロメタン／イソプロパノール（３：１）で抽出し、減圧下で有機相を蒸発させることによって単離した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％メタノール（ジクロロメタン中））によって精製すると、所望の生成物（６７ｍｇ）が無色固形物として得られた。Ｒt＝４．３分（方法３）。検出質量：４８７．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９９】
実施例３４：６−［４−（１−アミノ−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１１３】
0005713893.tif 000139
塩酸（２Ｍ水溶液 ６．６ｍＬ）を、イソプロパノール（７ｍＬ）中の１−［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−１−フェニル−エチルアミン（３１、６７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌した。イソプロパノールを減圧下で除去し、そして残存する水溶液を凍結乾燥すると、粗生成物がアモルファス粉末として得られた。これをアセトニトリル／水で２回処理し、そして凍結乾燥すると、５７ｍｇの所望の生成物が無色の塩酸塩として得られた。Ｒt＝２．８３分（方法３）。検出質量：３８０．３（Ｍ−ＮＨ3＋Ｈ+）。
【０３００】
実施例１１６：６−｛４−［１−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（異性体１）
【化１１４】
0005713893.tif 000140
６−｛４−［１−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１１６）を、１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロキノリン（３８）及び４−［アミノ−４−フルオロ−フェニル−メチル］−シクロヘキサノール（３０に準じて１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル、４−フルオロフェニル−マグネシウムブロミド及びメチルリチウムから製造した）を用いて、実施例３４の合成についての記載と同じ手順によって得た。Ｒt＝１．７４分（方法２０）。検出質量：３９８．２（Ｍ−ＮＨ3＋Ｈ+）。
【０３０１】
実施例１１７：６−｛４−［１−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）１−［４−（７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−１−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン（１０９）
【化１１５】
0005713893.tif 000141
４−［１−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−エチル）−シクロヘキサノール（３０の合成について述べたように製造、４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をトルエンから２回蒸発・乾固させた。残留物をジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に溶解し、そして溶液をアルゴン下で、ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１４７ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ，６０％（鉱油中））の懸濁液に滴下して加えた。１時間撹拌後、ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシイソキノリン（０．３ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を６０℃で１時間加熱・撹拌し、その後冷却しそして水（３０ｍＬ）を加えて、反応液をクエンチした。生成物をジクロロメタン／イソプロパノール（３：１）で抽出し、減圧下で有機相を蒸発させることによって単離した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（３０ｍｇ）が無色固形物として得られた。Ｒt＝３．８４分（方法３）。検出質量：４４１．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３０２】
ｂ）６−｛４−［１−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１１７）
【化１１６】
0005713893.tif 000142
塩酸（０．４ｍＬ（１Ｍ水溶液））を、イソプロパノール（０．４ｍＬ）中の１−［４−（７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−１−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン（１０９、３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中、１００℃で３０分間加熱した。イソプロパノールを減圧下で除去し、そして残存する水溶液を凍結乾燥すると、粗生成物がアモルファス粉末として得られた。これをアセトニトリル／水で２回処理し、そして凍結乾燥すると、２９ｍｇの所望の生成物、実施例１１７が無色の塩酸塩として得られた。Ｒt＝２．６０分（方法２）。検出質量：４１０．１（Ｍ−ＮＨ3＋Ｈ+）。
【０３０３】
次のラセミ生成物は、７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシイソキノリン（１０）及び対応するアミノアルコール類（３０に準じてそれぞれのカルボニトリル、グリニャール試薬、及びメチル又はエチルリチウム試薬から製造した）を用いて、実施例１１７の合成についての記載と同じ手順によって得られた。一つの立体異性体を単離することができた（異性体１と称する）；相対立体化学は決定しなかった。
【０３０４】
【表２６】
0005713893.tif 000143
【０３０５】
実施例１２２：６−｛４−［１−アミノ−１−エチル−プロピル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（異性体２）
ａ）７−クロロ−６−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン（１１０）
【化１１７】
0005713893.tif 000144
アルゴン下で、ナトリウムトリメチルシラノアート(sodium trimethylsilanoate)（１４９．２ｍＬ，１Ｍ（ＴＨＦ中））の溶液を、ＤＭＡ（２００ｍＬ）中の７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシイソキノリン（１０，１０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。６０℃で２４時間撹拌後、溶液を減圧下で蒸発させ、次いで凍結乾燥すると、粗生成物（２０．４ｇ）が得られた。これを水に溶解し、ｐＨをｐＨ＝６．５に調整した。淡褐色の沈殿物をろ過によって収集し、そして逆相クロマトグラフィー（０〜４分，１５％アセトニトリル／水，４〜２４分，１５〜９０％アセトニトリル／水，次いで１００％アセトニトリル）によって精製すると、７ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝２．６０分（方法２）。検出質量：２１０．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３０６】
ｂ）１−（４−［７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ−シクロヘキシル）−１−エチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１）
【化１１８】
0005713893.tif 000145
［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１９の製造から）を、トルエンから２回蒸発させることによって乾燥した。乾燥した物質を乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（０．６３ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、及び７−クロロ−６−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン（１１０、０．３９ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでヒューニッヒ塩基(Huenig's base)（０．２４ｇ，０．３２ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＤＥＡＤ（０．４９ｇ，４３４μｌ，２．７９ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下して加えた。反応混合物を２５℃に加温し、そして終夜撹拌した。
【０３０７】
反応混合物を、ジクロロメタンに溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で２回、塩水で１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、引き続いてろ過し、そして蒸発させると、１．７ｇの粗生成物が得られ、これを５％酢酸エチル／９５％ヘプタンを用いて３回撹拌することによって精製した。合わせた有機抽出物を蒸発させると、褐色の残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ヘプタン／酢酸エチル（９５：５）を用いて溶離すると、１１３ｍｇの所望の化合物が得られた。Ｒt＝１．５４分（方法１１）。検出質量：４７６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３０８】
ｃ）６−｛４−［１−アミノ−１−エチル−プロピル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、異性体２（実施例１２２）
【化１１９】
0005713893.tif 000146
１−（４−［７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ−シクロヘキシル）−１−エチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１、１１３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１．５ｍＬ）に溶解し、そして塩酸（１Ｍ，１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物をマイクロ波オーブン中、１００℃で３０分間加熱した。蒸発させると、粗生成物が得られ、これをアセトニトリル／水で２回処理し、そして凍結乾燥すると、６３ｍｇの所望の生成物が無色の塩酸塩として得られた。Ｒt＝２．４５分（方法２）。検出質量：３６３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３０９】
次の二つのラセミ生成物は、７−クロロ−６−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン（１１０）及び対応する１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０に準じて製造した）を用いて、実施例１２２の合成についての記載と同じ手順によって得られた。単離された生成物は、実施例３４及び実施例１２１と比較して異なった立体異性体であり、それゆえ、“異性体２”と称するが、しかしながら、その相対立体化学は決定しなかった。
【０３１０】
【表２７】
0005713893.tif 000147
【０３１１】
実施例１２５及び１２６：６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−オール（１１２）
【化１２０】
0005713893.tif 000148
メチルリチウム−リチウムブロミド錯体(methyl lithium-lithium bromide complex)（１２３ｍＬ，１８５ｍｍｏｌ）を、−７０℃でＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の４−フルオロアセトニトリル（２２ｍＬ，２５ｇ，１８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。−７０℃で１時間撹拌後、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のエピブロモヒドリン(epibromhydrin)（１５．８ｍＬ，２５．３ｇ，１８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を、更に１時間撹拌した。次いで、−７０℃で、エーテル中のメチルマグネシウムヨージド（３Ｍ，６１．７ｍＬ，１８５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を終夜撹拌しながら、室温に穏やかに温まるにまかせた。次いで反応混合物を氷浴で冷却し、そして水（３０ｍＬ）次いで塩酸（５Ｍ）を滴下して加えた。酸性の溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、そしてメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。次いで有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、引き続いてろ過した後、溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物（３３．５ｇ）が橙色油状物として得られた。化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン／酢酸エチルを用いて溶離すると、１９．８ｇの所望の化合物が得られた。Ｒt＝３．３３分（方法３）。検出質量：１９２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１２】
ｂ）３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−イル ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（１１３）
【化１２１】
0005713893.tif 000149
アルゴン下で、３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−オール（１１２、１９．８ｇ，１０３．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、次いで２，６−ルチジン（２７．７８ｇ，３０．１ｍＬ，２５９ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート (tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulphonate)（３２．９ｇ，２８．６ｍＬ，１２４．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで撹拌した反応混合物を一夜室温に温まるにまかせた。反応混合物を、水、塩酸（０．１Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で順に洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過し、そして蒸発させると、３２．９ｇの黄色油状物が得られ、これは更に精製することなく次の工程で使用した。Ｒt＝１．３０分（方法１８）。検出質量：３０６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１３】
ｃ）１−（１−アミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−３−オール（１１４）
【化１２２】
0005713893.tif 000150
３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−イル−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（１１３、１．５５ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に溶解し、そしてエチルマグネシウムブロミド（３．４ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ，３Ｍ（エーテル中））を滴下して加えた。次いで反応混合物を、９０℃で３０分間撹拌した。０℃に冷却後、反応液を、メタノール（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、引き続いて水素化ホウ素ナトリウム（３８４ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後、希水酸化ナトリウム（５０ｍＬ，１Ｍ水溶液）を加え、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機相を、塩酸（２Ｎ，１００ｍＬ）で４時間撹拌した。次いで水層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、その後、水酸化ナトリウム溶液（５Ｍ）で塩基性とし、そしてジクロロメタン／イソプロパノール（３／１）で抽出した。有機層を蒸発させると、９００ｍｇの（１１４）が黄色油状物として得られた。Ｒt＝１．０４分（方法１０）。検出質量：２２４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１４】
ｄ）１−［３−（７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−プロピルアミン（１１５及び１１６）
【化１２３】
0005713893.tif 000151
１−［３−（７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−プロピルアミン（２つの異性体混合物）を、（１０９）についての記載と同様に１−（１−アミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−３−オール（１１４）及び７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシイソキノリン（１０）から製造した。この２つの立体異性体は、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離できたが、相対立体化学については決定しなかった。
１１５：Ｒt＝１．５０分（方法１０）。検出質量：４１５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
１１６：Ｒt＝１．５５分（方法１０）。検出質量：４１５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１５】
ｅ）６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１２５及び１２６）
【化１２４】
0005713893.tif 000152
６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−シクロブチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１２５及び１２６）を、実施例１１７の記載と同様に、１−［３−（７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロブチル］−１−（４−フルオロフェニル）−プロピルアミン １１５及び１１６から製造した。
実施例１２５：Ｒt＝０．９４分（方法１１）。検出質量：４０１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１２６：Ｒt＝１．３４分（方法１０）。検出質量：４０１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１６】
実施例１２７：６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロペンチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）１−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−３−エン（１１７）
【化１２５】
0005713893.tif 000153
水素化ナトリウム（１４．４ｇ，０．３６ｍｏｌ，６０％（油中））を、アルゴン下、氷で冷却したＤＭＳＯ（５００ｍＬ）に加え、そして１０分間撹拌した。４−フルオロアセトニトリル（２２．４ｇ，０．１６ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで１５分かけて撹拌・冷却水素化ナトリウム混合物に加えた。ｃｉｓ−１，４−ジクロロブテン（１７．７ｇ，１４．９ｍＬ）を滴下して加えた後、混合物を室温に温まるにまかせ、次いで終夜撹拌した。反応液を１０００ｍＬの氷冷水を穏やかに加えることによってクエンチし、引き続いてジクロロメタンで抽出した。蒸発させると、粗生成物が得られ、これをヘプタン／酢酸エチル（１／１）に溶解し、水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、３３．７ｇの赤色油状物が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン／酢酸エチル（１／２）を用いて溶離すると、１０．１ｇの所望の化合物１１７が得られた。
【０３１７】
ｂ）１−（１−アミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−３−エン（１１８）
【化１２６】
0005713893.tif 000154
１−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−３−エン（１１７、１．４ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．５ｍＬ）に溶解し、そしてエチルマグネシウムブロミド（５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ，３Ｍ（エーテル中））を加えた。２．５時間撹拌後、反応混合物を氷冷したメタノール（５０ｍＬ）に滴下して加え、引き続いて水素化ホウ素ナトリウム（５６０ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温に加温し、そして終夜撹拌した。白色懸濁液を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１２５ｍＬ）で処理し、次いでジクロロメタン／イソプロパノール（３／１）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させると、１．２ｇの黄色油状物が得られた。これをジクロロメタンに溶解し、そして希塩酸（２Ｍ）で２回抽出した。合わせた水層を、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）を用いて塩基性にし、そして再度ジクロロメタン／イソプロパノール（３／１）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させると、３４８ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝２．３７分（方法２）。検出質量：２２０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１８】
ｃ）１−（１−アミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−オール（１１９）
【化１２７】
0005713893.tif 000155
１−（１−アミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−３−エン（１１８、３４８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃でＴＨＦに溶解した。ボラン（Borane）（１．７５ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ，１Ｍ（ＴＨＦ中））を１０分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、その後、終夜撹拌した。０℃に冷却後、水（４ｍＬ）を、引き続いて過酸化水素（０．６１ｍＬ，３０％溶液（水中））及び水酸化ナトリウム溶液（１．７５ｍＬ，１Ｍ水溶液）を加えた。５分間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させると、４５８ｍｇの所望の生成物が得られ、これを、希塩酸（１０ｍＬ，２Ｍ水溶液）を加えて１５分間撹拌した。蒸発させ、引き続いて凍結乾燥すると、５１４ｍｇの所望の生成物が４つの立体異性体の混合物として無色塩酸塩として得られた。Ｒt＝１．８３、１．９９、２．３６、２．８６分（方法２）。検出質量：２０３．１（Ｍ−ＮＨ3−Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【０３１９】
ｄ）１−［３−（７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロペンチル］−１−（４−フルオロフェニル）−プロピルアミン（１２０）
【化１２８】
0005713893.tif 000156
１−［３−（７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロペンチル］−１−（４−フルオロフェニル）−プロピルアミン（１２０）を、１０９についての記載と同様に１−（１−アミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタン−３−オール（１１９）及び７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシイソキノリン（１０）から製造した。Ｒt＝１．１１分（方法１１）。検出質量：４２９．３（Ｍ＋Ｈ+）。生成物は異性体混合物として得られ、それらの相対立体化学については決定しなかった。
【０３２０】
ｅ）６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−シクロペンチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１２７）
【化１２９】
0005713893.tif 000157
６−［３−（１−アミノ−プロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−シクロペンチルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１２７）を、実施例１１７についての記載と同様に１−［３−（７−クロロ−１−メトキシイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロペンチル］−１−（４−フルオロフェニル）−プロピルアミン（１２０）から製造した。この物質は、立体異性体の混合物として得られ、それらの相対立体化学については決定しなかった。Ｒt＝１．３４、１．３７分（方法１０）。検出質量：４１５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３２１】
Ｃ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン（３２）
【化１３０】
0005713893.tif 000158
アルゴン下で、４−メトキシ−フェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ（ＴＨＦ中），２４ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．０ｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を還流下で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却した。飽和硫酸ナトリウム溶液をもはや沈殿物が形成されなくなるまで滴下して加えた。沈殿物をろ過により取出し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた有機相に水素化ホウ素ナトリウム（４５２ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えて２５℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、そして０．０５Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬで３回）で処理した。合わせた水相を、冷却しながら６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性ｐＨに調整し、その後ジクロロメタンで抽出すると、所望の生成物の溶液が得られ、これは次の工程で直接使用した。Ｒt＝０．７４分（方法５）。検出質量：２７８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３２２】
［（４−メトキシ−フェニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３）
【化１３１】
0005713893.tif 000159
冷却しながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ，６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８３ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を、前段階からのＣ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン（３２）の粗溶液に加えた。終夜撹拌後、反応液をジクロロメタンで抽出し、そして１Ｍ ＨＣｌで洗浄することによって後処理した。水層を、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で処理し、塩基性ｐＨとし、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、有機相を蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー処理した。酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０）を用いて溶離すると、１１０ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝４．４２分（方法６）。検出質量：２７８．１（Ｍ−イソブテン＋Ｈ+）。
【０３２３】
［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４）
【化１３２】
0005713893.tif 000160
水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及び２滴のメタノールを、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［（４−メトキシ−フェニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３、１１０ｍｇ）の溶液に加えた。７時間撹拌後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で溶液を洗浄することによって後処理した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥し、引き続いてろ過した後、蒸発させると、１０１ｍｇの所望のシス／トランス異性体混合物（３４）が無色固形物として得られ、これは次の工程で直接使用した。Ｒt＝１．３６、１．３９分（方法５）。検出質量：２１９．２（Ｍ−Ｃ4Ｈ8−ＣＯ2−Ｈ2Ｏ+）。
【０３２４】
４−［アミノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキサノール（３５）
【化１３３】
0005713893.tif 000161
トリフルオロ酢酸（０．３１ｍＬ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４、１０１ｍｇ）の溶液に加えた。２時間撹拌後、２Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加えた。蒸発させると、粗生成物が無色固形物として得られた。水とアセトニトリルを加え、そして混合物を濃縮し、次いで凍結乾燥すると、８３ｍｇの４−［アミノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキサノール（３５）が塩酸塩として得られた。Ｒt＝０．７１分（方法５）。検出質量：２１９．２（Ｍ−ＮＨ2+）。
【０３２５】
Ｃ−［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン  （３６及び３７）
【化１３４】
0005713893.tif 000162
４−［アミノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキサノール（３５、８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、トルエンから２回蒸発・乾固させた。残留物を、ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解し、そして溶液を、アルゴン下で、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，６０％（鉱油中））の懸濁液に滴下して加えた。１時間撹拌後、次いでジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロキノリン（３８，６２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を、その後水（６ｍＬ）で処理し、反応液をクエンチした。生成物を、ジクロロメタン／イソプロパノール（３：１）で抽出することによって単離し、次いで粗生成物を減圧下で有機相を蒸発させることによって得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５％メタノール（ジクロロメタン中））によって精製すると、最初に溶離する異性体１（３６）が４０ｍｇ、そして後に溶離する異性体２（３７）が４０ｍｇ得られ、双方とも無色固形物であった。相対立体化学は決定しなかった。
３６：Ｒt＝１．４６分（方法５）。検出質量：５０３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
３７：Ｒt＝１．５１分（方法５）。検出質量：５０３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３２６】
実施例３５及び実施例３６：６−｛４−［アミノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１３５】
0005713893.tif 000163
２Ｍ水溶液の塩酸（３．８ｍＬ）を、イソプロパノール（４ｍＬ）中のＣ−［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−Ｃ−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン（３６、４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌した。イソプロパノールを減圧下で除去し、そして残存する水溶液を、凍結乾燥すると、粗生成物がアモルファス粉末として得られた。これをアセトニトリル／水で２回処理し、そして凍結乾燥すると、所望の生成物が無色塩酸塩として得られた。相対立体化学は決定しなかった。
実施例３５：Ｒt＝２．５６分（方法１）。検出質量：３９６．２（Ｍ−ＮＨ2+）。
実施例３６は、３７から出発して同様に合成した：Ｒt＝２．８６分（方法１）。検出質量：３９６．２（Ｍ−ＮＨ3＋Ｈ+）。
【０３２７】
次の４個の生成物は、１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロイソキノリン及び対応する４−［アミノ−フェニル−メチル］−シクロヘキサノール類を用い、それぞれのフェニルグリニャール試薬及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル類を用いて、実施例３５及び実施例３６の合成についての記載と同じ手順によって得られた。
【０３２８】
【表２８】
0005713893.tif 000164
【０３２９】
実施例４０の代替合成：６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａ）４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（１２１）
【化１３６】
0005713893.tif 000165
８０ｍＬの酢酸と２０ｍＬの水の混合物中の４−シアノシクロヘキサノン環状エチレンアセタール１０．０ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で２０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして２．２Ｌの冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液上にゆっくり注いだ。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、１００ｍＬのエタノールを加え、そしてジクロロメタンを真空で除去した。次いで溶液に、２．０ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮すると、６．４ｇの４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリルが、更に変換させるのに十分な純度でシス／トランス異性体の混合物として得られた。Ｒt＝０．１４分（方法１８）。検出質量：１２６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３３０】
ｂ）４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサン−カルボニトリル（１２２）
【化１３７】
0005713893.tif 000166
６．４ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（１２１）を、１２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、そして１４．９ｍＬ（１３．７ｇ，１２８ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジン及び１５．４ｍＬ（１４．９ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナートを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで更に５．０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナートを加え、そして撹拌を１時間継続した。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの水、８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び５０ｍＬの塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）によって精製すると、９．７６ｇの所望の生成物が得られた。Ｒt＝０．９５分（方法１８）。検出質量：２４０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３３１】
ｃ）４−（アミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキサノール（１２３）
【化１３８】
0005713893.tif 000167
ジアステレオ異性体の混合物としての４１７ｍｇの４−（アミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキサノール（１２３）を、７００ｍｇの４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボニトリル（１２２）及び２．０９ｍＬ（５．８５ｍｍｏｌ）のフェニルマグネシウムブロミドから出発して、９３の合成について述べたシークエンスを用いて合成した。Ｒt＝０．４３分（方法１８）。検出質量：２０６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３３２】
ｄ）６−［４−（アミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例４０）
【化１３９】
0005713893.tif 000168
実施例４０を、実施例１の合成について述べた反応シークエンスを用いて合成した。２４０ｍｇの４−（アミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキサノール（１２３）及び２７２ｍｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン（１０）を使用し、５１ｍｇの実施例４０をその塩酸塩として得た。Ｒt＝１．３４分（方法１０）。検出質量：３８３．１（Ｍ＋Ｈ+）。もう一方の異性体の４−（アミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキサノール（実施例１２８）２８ｍｇもまた、その塩酸塩として単離された。Ｒt＝１．３１分（方法１０）。検出質量：３８３．１（Ｍ＋Ｈ+）。二つの異性体の分離は、アミノアルコール１２３と１０のカップリングの後に、シリカゲルクロマトグラフィーによって達成された。相対立体化学については決定しなかった。
【０３３３】
次の実施例は、出発物質として対応するイソキノリン類及び４−（アミノ−メチル）−シクロヘキサノール類（１２３の合成について述べたシークエンスに従って製造した）を用いて、実施例４０の代替製造についての記載と同様な方法で得られた：
【０３３４】
【表２９】
0005713893.tif 000169
【０３３５】
次のラセミ体は、キラルカラムを用いてＨＰＬＣによって分離された。絶対立体化学は決定しなかったが、最初に溶離するエナンチオマーは、エナンチオマー１と呼称された。実施例４１及び実施例４２の場合には、鏡像異性的分離は、ラセミ化合物のＯ−ベンジル保護前駆体（１−［ｔｒａｎｓ−４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−フェニル−シクロヘキシル］−１−フェニル−メチルアミン）の段階で行なわれ、そして最終生成物は、上述の標準的な手順を用いて分離後に遊離された。実施例４１及び実施例４２の場合には、保持時間のデータは、前記保護化合物について付与されている。
【０３３６】
【表３０】
0005713893.tif 000170
【０３３７】
ラセミ体を分離することによって、これらの実施例から得られたエナンチオマーは、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（（Ｓ）−アミノ−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（（Ｒ）−アミノ−フェニル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−｛［４−（（Ｓ）−１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキシル］オキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−｛［４−（（Ｒ）−１−アミノプロピル）−４−フェニルシクロヘキシル］オキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｃｉｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［（Ｓ）−アミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛４−［（Ｒ）−アミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルオキシ｝−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
ｔｒａｎｓ−６−［４−（（Ｒ）−１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、及び
ｔｒａｎｓ−６−［４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−４−フェニル−シクロヘキシルオキシ］−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
である。
（エナンチオマーは、それぞれ、“エナンチオマー１”又は“エナンチオマー２”とは決定していない）。
【０３３８】
ＬＣ／ＭＳ−方法：
【表３１】
0005713893.tif 000171
【０３３９】
【表３２】
0005713893.tif 000172
【０３４０】
【表３３】
0005713893.tif 000173
【０３４１】
【表３４】
0005713893.tif 000174
【０３４２】
キラル分割方法
【表３５】
0005713893.tif 000175
【０３４３】
Ｒｈｏキナーゼ阻害の決定
Ｒｈｏ−キナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ50値を次のプロトコールに従って決定した：
【０３４４】
活性ヒト組み換え型ＲＯＣＫ ＩＩ（N-terminal His6-tagged recombinant human ROCK-II residues 11-552）を、Millipore GmbH,Schwalbach, Germanyから購入した。ペプチド基質、Fluorescein−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨは、JPT Peptide Technologies, Berlin, Germanyから得られた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Hepes）、Ｂｒｉｊ−３５、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）及びプルロニックＦ−６８は、Sigma-Aldrich,Munich,Germanyから購入した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１Ｍ ＨＣｌ及びＥＤＴＡは、Merck Biosciences, Darmstadt, Germanyから得られた。“コンプリート”プロテアーゼインヒビターは、Roche Diagnostics, Mannheim,Germany由来であった。試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、０．０１％ プルロニックＦ−６８及び３％ ＤＭＳＯ）中適切な濃度に希釈した。ＲＯＣＫ ＩＩ酵素を、緩衝液２（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ及び０．０２％（ｗ／ｖ） ＢＳＡ）中１００ｎｇ／ｍＬの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを、緩衝液２中それぞれ３μＭと１２０μＭの濃度に希釈した。２μｌの化合物溶液を３８４ウェル小容量マイクロタイタープレート（Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany）中２μｌの希釈酵素と混和し、そしてキナーゼ反応を、ペプチド基質及びＡＴＰを含む溶液２μｌを加えて開始した。３２℃で６０分、インキュベーションした後、反応を１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４，０、０１５％（ｖ／ｖ） Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２２７％ チップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA）を含む溶液２０μｌを加えることによって停止させた。次いで基質ペプチドのリン酸化をPommereauら (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004）によって基本的に示されているCaliper 3000 instrumentで検出した。分離条件は次のとおりであった：圧力−１．３ｐｓｉ，上流電圧−１５６２Ｖ，下流電圧−５００Ｖ，サンプルシップ時間（sample sip time） ２００ｍｓ。ポジティブコントロール（化合物の代わりに緩衝液１）及びネガティブコントロール（化合物の代わりに緩衝液１及びＲＯＣＫ ＩＩの代わりに緩衝液２）を各プレート上並行してかけた。
【０３４５】
次の生成物／化合物を、上述の実施例におけるように得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いて前記アッセイで試験して、次の活性が測定された。
【０３４６】
【表３６】
0005713893.tif 000176
【０３４７】
【表３７】
0005713893.tif 000177
【０３４８】
【表３８】
0005713893.tif 000178
【０３４９】
【表３９】
0005713893.tif 000179
【０３５０】
所与の活性は、次の様にＩＣ50（ｐＩＣ50）の１０を底とする負(negative decadal logarithm)の対数として示されている。
【表４０】
0005713893.tif 000180
【０３５１】
プロテインキナーゼＡ及びプロテインキナーゼＧ阻害の決定
ＰＫＡ及びＰＫＧ１−ベータ阻害を測定するために、次のプロトコールに従ってＩＣ50値を決定した：
活性ヒト組み換え型ＰＫＧ１−β（完全長、Ｎ−末端His-tagを有する）を、Millipore
GmbH,Schwalbach,Germanyから購入した。活性組み換え型ヒトＰＫＡ(残基 1-351， N-末端 His-tag)は、Invitrogen, Karlsruhe， Germanyから得られた。ペプチド基質、Fluorescein−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨは、JPT Peptide Technologies, Berlin, Germanyから得られた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Hepes）、Ｂｒｉｊ−３５、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）及びプルロニックＦ−６８は、Sigma-Aldrich,Munich,Germanyから購入した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１Ｍ ＨＣｌ及びＥＤＴＡは、Merck Biosciences, Darmstadt, Germanyから得られた。“コンプリート”プロテアーゼインヒビターは、Roche Diagnostics, Mannheim,Germany由来であった。試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，２ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ，０．０１％ プルロニックＦ−６８及び３％ ＤＭＳＯ）中適切な濃度に希釈した。ＰＫＧ１−β及びＰＫＡを、緩衝液２中それぞれ１５０ｎｇ／ｍｌ及び３０ｎｇ／ｍｌの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを、緩衝液２中それぞれ３μＭと１２０μＭの濃度に希釈した。２μｌの化合物溶液を３８４ウェル小容量マイクロタイタープレート（Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany）中２μｌの希釈酵素と混和し、そしてキナーゼ反応を、ペプチド基質及びＡＴＰを含む溶液２μｌを加えて開始した。３２℃で６０分、インキュベーションした後、反応を１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、０．０１５％（ｖ／ｖ） Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２２７％ チップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA）を含む溶液２０μｌを加えることによって停止させた。次いで基質ペプチドのリン酸化をPommereauら (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004）によって基本的に示されているCaliper 3000 instrumentで検出した。分離条件は次のとおりであった：圧力−１．３ｐｓｉ，上流電圧−１５６２Ｖ，下流電圧−５００Ｖ，サンプルシップ時間（sample sip time） ２００ｍｓ。ポジティブコントロール（化合物の代わりに緩衝液１）及びネガティブコントロール（化合物の代わりに緩衝液１、そしてキナーゼ溶液の代わりに緩衝液２）を各プレート上並行してかけた。
【０３５２】
次の生成物／化合物を、上述の実施例におけるように得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いて前記アッセイで試験して、次の活性が測定された。
【０３５３】
【表４１】
0005713893.tif 000181
【０３５４】
【表４２】
0005713893.tif 000182
【０３５５】
【表４３】
0005713893.tif 000183