(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005731479.tif 000144
［式中、
Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ（ここで、ｐは０、１、２または３である）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＳＯ２または＞Ｃ＝Ｏであり；
Ｒは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはＣ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５または６員ヘテロアリール、１個以上の酸素、硫黄または窒素原子を含む飽和または部分飽和されているヘテロ環式環であり、或いは基ＣＯＮＨＲ２、ＣＨ２ＮＨＲ２、ＮＨＣＯＲ２、ＮＨＣＯＮＨＲ２（ここで、Ｒ２は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはＣ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル、ナフチル、５または６員ヘテロアリール、１個以上の酸素、硫黄または窒素原子を含む飽和または部分飽和されているヘテロ環式環である）であり；
ＸはＮ、ＮＨまたはＯであり；
ＷはＣＨであり；
ＹはＮ、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１はＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ２、ＮＨＣＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２またはＣＯＮＨＲ２基（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである）であり；
上に規定した通りのＸ、Ｙ及びＷを含有する環はヘテロアリール基である］
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘ、Ｙ及びＷはそれぞれＯ、Ｎ及びＣＨである；或いは、
Ｘ、Ｙ及びＷはそれぞれＮ、Ｏ及びＣＨである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２−（４−クロロフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２−（４−アミノフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
｛２−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２−［４−（ベンジルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２−［４−（アセチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２，４−ジヒドロキシ−６−［４−（プロパン−２−イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アセチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アセチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−（プロパン−２−イル−アミノ）フェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−（プロパン−２−イル−アミノ）フェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−（プロパン−２−イル−アミノ）フェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−（プロパン−２−イル−アミノ）フェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−（プロパン−２−イル−アミノ）フェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
３−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド−１，３−ジオキソラン、
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（７，１２−ジオキサスピロ［５．６］ドデカ−３−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−｛１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］ピペリジン−４−イル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［１’−（シクロヘキシルメチル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１’−ベンジル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（４−｛４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−［１−（４−アミノブチル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（３−｛４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２，４−ジヒドロキシ−６−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２，４−ジヒドロキシ−６−［４−（プロパン−２−イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２−［４−（シクロブチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５−｛２，４−ジヒドロキシ−６−［４−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４−｛［（３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾル−５−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
５−［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４−（３−アミノイソオキサゾル−５−イル）−５−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン−１，３−ジオール、
１−｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、及び
Ｎ−｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝エタンスルホンアミド
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
１ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
0005731479.tif 000145
（式中、ＰＧはベンジル（Ｂｎ）、メチル（Ｍｅ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）または２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基を表し、Ｚ及びＲは請求項１に規定した通りである。）
の化合物を、溶媒中、塩基の存在下で、シュウ酸ジエチルと縮合させ、
１ｂ）生じた式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005731479.tif 000146
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りである。）
の化合物を、溶媒中で、ヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ）、ヒドラジン塩酸塩（ＮＨ２ＮＨ２・ＨＣｌ）またはヒドラジン硫酸塩（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２ＳＯ４）と反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
0005731479.tif 000147
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りである。）
の化合物を得るか、または
１’ｂ）上に規定した通りの式（ＩＩＩ）の化合物を、溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ）またはヒドロキシルアミン硫酸塩（ＮＨ２ＯＨ・Ｈ２ＳＯ４）と反応させて、式（Ｖ）：
【化５】
0005731479.tif 000148
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである。）
の化合物を得ること；
７ａ）上に規定した通りの式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、溶媒中、無機塩基と反応させ、
７ｂ）生じた式（ＸＸＩＩＩ）：
【化２３】
0005731479.tif 000149
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りであり；Ｘ、Ｙ及びＷはそれぞれＮＨ、Ｎ及びＣＨであるか、Ｎ、ＮＨ及びＣＨであるか、またはＯ、Ｎ及びＣＨである。）
の化合物を、溶媒中、活性化剤の存在下で、Ｒ２ＮＨ２（ここで、Ｒ２は請求項１に規定した通りである。）と反応させて、式（ＸＸＩＶ）：
【化２４】
0005731479.tif 000150
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ及びＲ２は、上に規定した通りである。）
の化合物を得るか、または
７ａ’）上に規定した通りの式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、溶媒中、触媒の存在下で、Ｒ２ＮＨ２（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである。）と反応させて、上に規定した通りの式（ＸＸＩＶ）の化合物を得ること；
８ａ）生じた式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）の化合物である、式（ＸＸＸ）：
【化３０】
0005731479.tif 000151
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りであり、Ｒ’１は、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨＲ２基である。）
の化合物を、ＰＧがベンジル基のときには、溶媒中でＨ２及び適切な触媒で処理するか、若しくはＰＧがベンジルまたはメチル基のときには、溶媒中でＢＣｌ３またはＢＢｒ３で処理することにより脱保護して、式（ＸＸＸＩ）：
【化３１】
0005731479.tif 000152
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ及びＲ’１は、前記式（ＸＸＸ）の化合物において規定した通りである。）
の化合物若しくは請求項１に規定した通りの式（Ｉ）の化合物を得るか、または
９ａ）上に規定した通りの式（ＸＸＸ）の化合物を、ＰＧがメトキシメチル若しくは２−メトキシエトキシメチル基のときには、溶媒中、ＨＣｌ−水溶液、Ｈ２ＳＯ４−水溶液またはトリフルオロ酢酸−水溶液と反応させて、上に規定した通りの式（ＸＸＸＩ）の化合物若しくは請求項１に規定した通りの式（Ｉ）の化合物を得ること；
１０ａ）上に規定した通りの式（ＸＸＸＩ）の化合物を、公知の化学反応により、請求項１に規定した通りの式（Ｉ）の化合物に変換すること；
場合により、生じた上に規定した通りの式（Ｉ）の化合物を、別の請求項１に規定した通りの式（Ｉ）の化合物に変換すること；
所望により、生じた上に規定した通りの式（Ｉ）の化合物を、その医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を遊離の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
を含む請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法。
【請求項５】
５ａ）請求項４に規定した式（ＩＩ）の化合物を、溶媒中、塩基の存在下で、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌまたはＮＨ２ＯＨ・Ｈ２ＳＯ４と反応させ、
５ｂ）生じた式（ＸＩＸ）：
【化１９】
0005731479.tif 000153
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りである。）
の化合物を、溶媒中、−７８〜−３５℃の範囲の温度で、ｎ−ＢｕｔＬｉ及び（ＣＯＯＣ２Ｈ５）２と反応させ、
５ｃ）生じた式（ＸＸ）：
【化２０】
0005731479.tif 000154
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りである。）
の化合物を、溶媒中、１１０〜１５０℃の範囲の温度で、酸と反応させて、式（ＸＸＩ）：
【化２１】
0005731479.tif 000155
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りである。）
の化合物を得るか、または
６ａ）式（ＸＸＩＩ）：
【化２２】
0005731479.tif 000156
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りである。）
の化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、酸化剤の存在下、ＴＥＡの存在下で、プロピオール酸エチルまたは適切に置換されているプロピオン酸アミドと反応させて、上に規定した通りの式（ＸＸＩ）の化合物を得ること；
７ａ）上に規定した通りの式（ＸＸＩ）の化合物を、溶媒中、無機塩基と反応させ、
７ｂ）生じた式（ＸＸＩＩＩ）：
【化２３】
0005731479.tif 000157
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りであり；Ｘ、Ｙ及びＷはそれぞれＮ、Ｏ及びＣＨである。）
の化合物を、請求項４の７ｂ）に規定した通り反応させて、式（ＸＸＩＶ）：
【化２４】
0005731479.tif 000158
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りであり、Ｒ２は請求項１に規定した通りである。）
の化合物を得るか、
７ａ’）上に規定した通りの式（ＸＸＩ）の化合物を、溶媒中、触媒の存在下で、Ｒ２ＮＨ２（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである。）と反応させて、上に記載の式（ＸＸＩＶ）の化合物を得るか、
７ｂ’）上に規定した通りの式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡの存在下、還流下でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させ、
７ｃ’）生じた式（ＸＸＶ）：
【化２５】
0005731479.tif 000159
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りである。）
の化合物を、溶媒中で、Ｒ２ＮＨ２（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである。）と反応させて、式（ＸＸＶＩ）：
【化２６】
0005731479.tif 000160
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ及びＲ２は、上に規定した通りである。）
の化合物を得るか、
７ｃ”）上に規定した通りの式（ＸＸＶ）の化合物を、溶媒中、ＨＣｌ、酢酸，Ｈ２ＳＯ４の存在下でＨ２Ｏと反応させ、
７ｄ）生じた式（ＸＸＶＩＩ）：
【化２７】
0005731479.tif 000161
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りである。）
の化合物を、溶媒中、活性化剤の存在下、ＨＯＢＴの存在下でＲ２ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである。）と反応させ、若しくは溶媒中、有機塩基の存在下でＲ２ＣＯＣｌ（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである。）と反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化２８】
0005731479.tif 000162
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ及びＲ２は、上に規定した通りである。）
の化合物を得るか、または
７ｄ’）上に規定した通りの式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、溶媒中、有機塩基の存在下でＲ２ＳＯ２Ｃｌ（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである。）と反応させて、式（ＸＸＩＸ）：
【化２９】
0005731479.tif 000163
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ及びＲ２は、上に規定した通りである。）
の化合物を得ること；
８ａ）生じた式（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）または（ＸＸＩＸ）の化合物である、式（ＸＸＸ）：
【化３０】
0005731479.tif 000164
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ及びＲは、上に規定した通りであり、Ｒ’１はＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨＲ２、ＮＨＣＯＮＨＲ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ２、またはＮＨＳＯ２Ｒ２基である。）
の化合物を、ＰＧがベンジルまたはメチル基のときには、請求項４の８ａ）に規定した通り脱保護して、式（ＸＸＸＩ）：
【化３１】
0005731479.tif 000165
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ及びＲ’１は、前記式（ＸＸＸ）の化合物において規定した通りである。）
の化合物若しくは請求項１に規定した通りの式（Ｉ）の化合物を得るか、または
９ａ）上に規定した通りの式（ＸＸＸ）の化合物を、ＰＧがメトキシメチル若しくは２−メトキシエトキシメチル基のときには、請求項４の９ａ）に規定した通り反応させて、上に規定した通りの式（ＸＸＸＩ）の化合物若しくは請求項１に規定した通りの式（Ｉ）の化合物を得ること；
１０ａ）上に規定した通りの式（ＸＸＸＩ）の化合物を、公知の化学反応により、請求項１に規定した通り式（Ｉ）の化合物に変換すること；
場合により、生じた上に規定した通りの式（Ｉ）の化合物を、別の請求項１に規定した通り式（Ｉ）の化合物に変換すること；
所望により、生じた上に規定した通りの式（Ｉ）の化合物を、その医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を遊離の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
を含む請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法。
【請求項６】
請求項４に定義されている式（ＩＶ）の中間体化合物。
【請求項７】
５−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル、
５−［５−エチル−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル、
５−［５−（２−メチルプロピル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル、
５−［５−（１−メチルエチル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル、及び
５−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル、
を除くという条件で、請求項４に定義されている式（Ｖ）を有する中間体化合物。
【請求項８】
３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル
を除くという条件で、請求項５に定義されている式（ＸＸＩ）の中間体化合物。
【請求項９】
３−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボン酸、
３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボン酸、
５−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−３−イソオキサゾールカルボン酸、及び
５−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−イソオキサゾールカルボン酸
を除くという条件で、請求項４または５に定義されている式（ＸＸＩＩＩ）を有する中間体化合物。
【請求項１０】
Ｎ−エチル−５−［４’−フルオロ−４，６−ビス（フェニルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［２’−メチル−４，６−ビス（フェニルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［２’−フルオロ−４，６−ビス（フェニルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
５−［４，６−ビス（フェニルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−Ｎ−エチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−［２−（３−フルオロフェニル）エテニル］−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−［（１Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−エチル−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−［（１Ｅ）−２−フェニルエテニル］−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−（２−メチルプロピル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−（１−メチルエチル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
５−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−（２−フェニルエチル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−（２−フェニルエテニル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、及び
Ｎ−［５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ナフタレニル］−３−（２，４，５−トリエトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド
を除くという条件で、請求項４または５に定義されている式（ＸＸＩＶ）を有する中間体化合物。
【請求項１１】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，５−［５−［５−（ヒドラジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−２，４−ジヒドロキシフェニル］−エチルエステル、及び
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，５，５’−（４，６−ジヒドロキシ−１，３−フェニレン）ビス−ジエチルエステル
を除くという条件で、請求項４または５に定義されている式（ＸＸＸＩ）を有する中間体化合物。
【請求項１２】
中間体化合物５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸及び５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸メチル。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体及び／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物または請求項１３に定義されているその医薬組成物及び１つ以上の化学療法剤を含む抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次使用するための配合剤としての製品。
【請求項１５】
薬剤として使用するための請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
変動したＨＳＰ９０活性に起因する及び／または関連する疾患の治療方法において使用するための、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
変動したＨＳＰ９０活性に起因する及び／または関連する疾患が、癌または神経変性障害である、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
ＨＳＰ９０の活性を阻害するためのインビトロ方法であって、前記ＨＳＰ９０を有効量の請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒートショックタンパク質ＨＳＰ９０の活性を阻害する置換レゾルシノール誘導体に関する。従って、本発明の化合物は増殖性疾患（例えば、癌及び神経変性疾患）の治療において有用である。本発明は、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む医薬組成物、疾患の治療方法及び前記化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
癌を治療するための現在の標的治療は、腫瘍の進行を推進する特定タンパク質の同定及びこのタンパク質の作用を拮抗させることができる特定物質の同定に基づいている。製薬業界の努力の多くは非常に限定された数の十分に確認されているタンパク質標的に向けられている。一般的な欠点は、これらの特定阻害剤の治療を受けた癌患者においてしばしば見られる薬物耐性変異が生ずることである。最近、より良好な抗腫瘍効果及びより低い耐性発現の可能性を決定するために癌進行に関与するシグナル伝達の同時阻止が期待されることが共通オピニオンである。ＨＳＰ９０は、共通してＡＴＰに対する結合の非常に特殊なＣ形モデル（Ｂｅｒｇｅｒａｔフォールド）を共有しているタンパク質（ＤＮＡジャイレース、ＨＳＰ９０、ヒスチジンキナーゼ、ｍｕｔＬからのＧＨＫＬ）の小ファミリーに属する。ＨＳＰ９０は、真核生物中での生存のために必須な細胞中で最も豊富なタンパク質の１つである。ヒト細胞はＨＳＰ９０の４つのイソフォーム、すなわち構成的に発現されるサイトゾルβイソフォーム、誘導性αフォーム、小胞体中のＧＲＰ９４／ｇｐ９６及びミトコンドリアＴＲＡＰ１／ＨＳＰ７５を含む。αフォーム及びβフォームは８５％の配列同一性を示す。
【０００３】
ＨＳＰ９０はシャペロン機構の主要成分であり、正常細胞中及びストレス条件下でＨＳＰ９０クライアントとして称されるタンパク質の折りたたみ及び品質コントロールを触媒する。ＡＴＰアーゼ活性に厳密に依存するシャペロン活性は他の調節性コシャペロンの結合によりしっかり調節される。
【０００４】
病的状態（例えば、癌または増殖性疾患）では、特定癌遺伝子の変異または過剰発現のために、また腫瘍がしばしばシャペロン機能の高い要件につながる誤って折りたたまれたタンパク質の過負荷を有しているためにＨＳＰ９０が重要になるという強い証拠がある。
【０００５】
構造的に、ＨＳＰ９０は３つの主な構造化ドメイン、すなわち非常に保存性のＮ末端ドメイン、中間ドメインのＡＴＰアーゼドメイン、及びＣ末端ドメインから構成されるホモダイマーである。Ｎ及びＣ末端ドメインはＡＴＰを結合し得る。現在公知の阻害剤の多く（例えば、ゲルダナマイシン、ラジシコール、ジアリールピラゾール及びプリン誘導体）はＮ末端ＡＴＰ結合部位に対してＡＴＰ競合結合性を示し、ノボビオシンはＣ末端ポケットに結合する阻害剤の原型である。
【０００６】
今、その多くが癌の進行に厳密に関連しているキナーゼ（Ｈｅｒ２、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ、ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ３、ＮＰＭ−ＡＬＫ、Ａｋｔ，Ｎｐｍ−Ａｌｋ、ＺＡＰ−７０）、転写因子（ｐ５３、ＨＩＦ）テロメラーゼ、他のシャペロンのファミリーに属するＨＳＰ９０クライアントの報告数が増えつつある（Ｊｏｌｌｙら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２；１５６４−１５７２（２０００））。ＨＳＰ９０阻害はそのクライアントタンパク質を折りたたむまたは安定化させる能力を付与し、これにより折りたたまれていないタンパク質のプロテオソーム依存性分解が導かれる。これらのクライアントタンパク質の分解はしばしばＨＳＰ９０阻害のマーカーとして使用されており、典型的にはＨｅｒ２過剰発現細胞（例えば、ＢＴ４７４乳癌細胞）での化合物治療後のＨｅｒ２の分解において使用されている。
【０００７】
ＨＳＰ９０阻害剤の分野における研究の大きな動向は、始め天然化合物ゲルダナマイシンがＮ末端ＡＴＰ結合部位に対して競合的に結合し、ＨＳＰ９０  ＡＴＰアーゼ活性及び機能を阻害することにより複数の腫瘍細胞の増殖を積極的に阻止し得るという証拠により進んだ。驚くことに、この化合物は、多分ＨＳＰ９０が腫瘍細胞中でのみ（ゲルダナマイシンに対するアフィニティーが高い）活性複合体として存在するために正常細胞においては活性でない（Ｋａｍａｌら，Ｎａｔｕｒｅ  ４２５，４０７−４１０（２００３））。腫瘍に対する選択的感受性についての別の考えられる理由は、多くのＨＳＰ９０阻害剤が示す腫瘍保持率である。
【０００８】
ゲルダナマイシン（ＧＤＡ）の半合成誘導体であるタネスピマイシン（１７−ＡＡＧ）は他の関連誘導体（アルベスピマイシン、１７−ＤＭＡＧ、ＩＰＩ−５０４）と共に熱心に臨床評価されているが、有効性は多数の要因、すなわち厄介な製剤化、活性代謝物を生成するための代謝に対する依存性、患者濃縮の欠乏、多分キノン部分に関係する肝毒性により限定されるようである。これにより、より良好な薬物様プロフィール及びより良好な耐性を有する第二世代のＨＳＰ９０阻害剤の同定に対して多くの努力が払われるようになった。こうして、プリン誘導体及びジアリール−レゾルシノール誘導体が同定された。
【０００９】
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及びプリオン病）の主な原因は、プラークの形成をもたらす誤って折りたたまれたタンパク質の蓄積である。これらの誤って折りたたまれたタンパク質は、タンパク質凝集物の再成熟、分離及び再可溶化に対する分子状シャペロン（ＨＳＰ７０、ＨＳＰ４０等）に依存している。ヒートショックタンパク質は各種細胞培養モデルにおいてこの機能を与えることが判明した。ＨＳＰは、正常細胞においてＨＳＰ９０によりしっかり調節されるＨＳＦ１により誘導され得る。ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ゲルダナマイシン及び１７−ＡＡＧ誘導体）はこの相互作用を壊して、ＨＳＰ誘導し得、これにより神経保護活性、並びに誤って折りたたまれたタンパク質の再可溶化及び分離が生ずることが立証された。ＨＳＰ９０過剰発現はアルツハイマー病に関与する誤って折りたたまれたタンパク質の蓄積を著しく低下させ、実際凝集タウとＨＳＰ７０／９０レベル間の逆関係が立証された。異常なタウ凝集は、ＨＳＰ９０の阻害によりトリガーされるＨＳＰ７０、ＨＳＰ２７及びＨＳＰ４０の過剰発現により（分解を経て）減少され得る。パーキンソン病の管理のためにＨＳＰ９０阻害剤を適用すると、パーキンソン病のマウスモデルの１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）誘発性神経毒性に対するＧＤＡのインビボ効果に関する根拠が見つかる。ＧＤＡは、高いＨＳＰ７０レベルに密接に関連していたＭＰＴＰに起因する毒性からニューロンを保護した。加えて、ＨＳＰ９０過剰発現は、運動障害、多発性硬化症、球脊髄性筋萎縮症及び他の疾患に関与する誤って折りたたまれたタンパク質の蓄積を著しく減少させ得ることも判明した。
【００１０】
薬理活性を有する４，６−ジ置換レゾルシノール化合物はＧＢ１，４０６，３４５に開示されている。Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ  Ｋａｉｓｈａの名義のＷＯ２００６／１０１０５２；ＶｅｒｎａｌｉｓのＷＯ２００５／０００３００、ＷＯ２００４／０７２０５１及びＷＯ２００４／０５６７８２；ＲｉｂｏｔａｒｇｅｔｓのＷＯ２００３／０５５８６０；Ｓｙｎｔａ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＷＯ２００８／０９７６４０；及びＫｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫｏｇｙｏのＷＯ２００５／０６３２２２のような他の特許出願は、いずれもペンタヘテロ環式環の特定置換パターンを有することを特徴とするフェニル−ヘテロ環式化合物をＨＳＰ９０阻害剤として記載している。
【００１１】
このように開発されているにも関わらず、前記疾患に対する有効な薬物がなお要望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】英国特許出願公開第１，４０６，３４５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００６／１０１０５２号
【特許文献３】国際公開第２００５／０００３００号
【特許文献４】国際公開第２００４／０７２０５１号
【特許文献５】国際公開第２００４／０５６７８２号
【特許文献６】国際公開第２００３／０５５８６０号
【特許文献７】国際公開第２００８／０９７６４０号
【特許文献８】国際公開第２００５／０６３２２２号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊｏｌｌｙら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２；１５６４−１５７２（２０００）
【非特許文献２】Ｋａｍａｌら，Ｎａｔｕｒｅ  ４２５，４０７−４１０（２００３）
【発明の概要】
【００１４】
以下に記載する式（Ｉ）を有する化合物がＨＳＰ９０阻害剤であり、よって抗腫瘍剤及び抗神経変性剤として治療において有用であることが知見された。
【００１５】
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
0005731479.tif 000002
［式中、
Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ（ここで、ｐは０、１、２または３である）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＳＯ２または＞Ｃ＝Ｏであり；
Ｒは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはＣ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、５または６員ヘテロアリール、１つ以上の酸素、硫黄または窒素原子を含む飽和または部分飽和ヘテロ環式環であり、或いは基ＣＯＮＨＲ２、ＣＨ２ＮＨＲ２、ＮＨＣＯＲ２、ＮＨＣＯＮＨＲ２（ここで、Ｒ２は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはＣ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル、ナフチル、５または６員ヘテロアリール、１個以上の酸素、硫黄または窒素原子を含む飽和または部分飽和ヘテロ環式環である）であり；
ＸはＣＨ、Ｎ、ＮＨまたはＯであり；
Ｗ及びＹは独立してＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１はＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ２、ＮＨＣＯＲ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２またはＣＯＮＨＲ２基（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである）であり；
上に規定した通りのＸ、Ｙ及びＷを含有する環はヘテロアリール基である］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供することである。
【００１７】
特に、式（Ｉ）を有する化合物は、
Ｘの意味がＮＨであり、ＹがＮであり、ＷがＣＨであるか、ＸがＮであり、ＹがＮＨであり、ＷがＣＨであるならば、４−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体；
Ｘ、Ｙ及びＷがそれぞれＯ、Ｎ及びＣＨであるならば、４−（イソオキサゾル−５−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体；
Ｘ、Ｙ及びＷがそれぞれＮ、Ｏ及びＣＨであるならば、４−（イソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体；
Ｘ、Ｙ及びＷがそれぞれＣＨ、Ｏ及びＮであるならば、４−（１，３−オキサゾル−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体；
Ｘ、Ｙ及びＷがそれぞれＣＨ、Ｓ及びＮであるならば、４−（１，３−チアゾル−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体；
Ｘ、Ｙ及びＷがそれぞれＣＨ、Ｎ及びＳであるならば、４−（１，３−チアゾル−５−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体；
Ｘ及びＷがＮであり、ＹがＯであるならば、４−（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体；
Ｘ及びＹがＮであり、ＷがＯであるならば、４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体；及び
ＸがＮＨであり、Ｙ及びＷがＮであるか、ＹがＮＨであり、Ｘ及びＷがＮであるか、またはＷがＮＨであり、Ｘ及びＹがＮであるならば、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体；
である。
【００１８】
上記したように、本発明の化合物は強力なＨＳＰ９０阻害剤であり、よって抗癌及び神経変性疾患治療において有用である。
【００１９】
本発明は、標準の合成変換からなる方法により製造される式（Ｉ）を有するレゾルシノール誘導体の合成方法をも提供する。
【００２０】
本発明は、ＨＳＰ９０タンパク質により媒介される疾患の治療方法をも提供する。
【００２１】
本発明の好ましい方法は、癌及び神経変性障害からなる群から選択されるＨＳＰ９０タンパク質により媒介される疾患を治療することである。
【００２２】
本発明の別の好ましい方法は特定タイプの癌を治療することであり、前記癌には膀胱癌、乳癌，結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含めた肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含めた皮膚癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血性腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血性腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫及びシュワン鞘腫を含めた中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫を含めた他の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の別の好ましい方法は特定タイプの神経変性障害を治療することであり、前記障害にはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症及び球脊髄性筋萎縮症が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明は更に、抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次使用するための放射線治療または化学療法レジメンと一緒に式（Ｉ）を有する化合物を含む治療方法を提供する。更に、本発明は、ＨＳＰ９０タンパク質を有効量の式（Ｉ）を有する化合物と接触させることを含む前記たんぱく質の活性を阻害するためのインビトロ方法を提供する。
【００２５】
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物を公知の細胞分裂抑制性または細胞傷害性物質、抗生物質タイプ物質、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫物質、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体物質、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩＩ阻害剤等と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
更に、本発明は、抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次使用するための配合剤としての上に定義した式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩、またはその医薬組成物及び１つ以上の化学療法剤を含む製品またはキットを提供する。
【００２７】
更に別の態様で、本発明は、薬剤として使用するための上に定義した式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００２８】
更に、本発明は、抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における上に定義した式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００２９】
最後に、本発明は、変動したＨＳＰ９０活性に起因する及び／または関係する疾患、特に癌または神経変性障害の治療方法において使用するための上に定義した式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
別段の定めが限り、式（Ｉ）を有する化合物そのもの及びその医薬組成物、並びに前記化合物を含む治療的処置について言及する場合、本発明は本発明の化合物のすべての異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、Ｎ−オキシド及び医薬的に許容され得る塩を包含する。
【００３１】
Ｎ−オキシドは、分子の窒素原子の１個以上で供与結合を介して結合している酸素原子がある式（Ｉ）を有する化合物である。キラル中心または別の形の異性中心が本発明の化合物中に存在するならば、エナンチオマー及びジアステレオマーを含めた異性体の全ての形態が本発明中に包含されると意図される。キラル中心を含有する化合物はラセミ混合物、エナンチオマー的に富んだ混合物として使用され得、またはラセミ混合物は公知の技術を用いて分離され得、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有している場合には、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
【００３２】
化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性体で存在し得る場合には、各互変異性体が平衡で存在していても主に１つの形態で存在していても本発明の範囲に含まれると考えられる。
【００３３】
式（Ｉ）を有する化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩が含まれる。式（Ｉ）を有する化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属（特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウム）の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、非環状または環状アミン（好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等）との塩も含まれる。よって、別段の定めがない限り、式（Ｉ）を有する化合物中で式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）または（１ｅ）を有する以下の互変異性体の１つのみが示されている場合、残りの互変異性体も本発明の範囲内に含まれると意図されるべきである：
【００３４】
【化２】
0005731479.tif 000003
（式中、Ｚ、Ｒ及びＲ１は上に規定した通りである）。
【００３５】
用語「ハロゲン原子」について、我々はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意図する。
【００３６】
用語「直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ７アルキル」について、我々は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基を意図する。
【００３７】
用語「Ｃ２−Ｃ７アルケニル」について、我々は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分岐状であり得る脂肪族Ｃ２−Ｃ７炭化水素鎖を意図する。代表例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「Ｃ２−Ｃ７アルキニル」について、我々は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分岐状であり得る脂肪族Ｃ２−Ｃ７炭化水素鎖を意図する。代表例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」について、我々は、別段の定めがない限り、１つ以上の二重結合を含み得るが、完全に共役しているπ−電子系を持たない３〜７員のすべての炭素単環式環を意図する。シクロアルキル基の例は、非限定的にシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンである。
【００４０】
用語「ヘテロシクリル」について、我々は、１個以上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄で置換されている３〜８員の飽和または部分不飽和炭素環式環を意図する。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。
【００４１】
用語「アリール」は、１〜４個の環系を有し、場合により更に単結合により相互に縮合または連結している単炭素環式、二炭素環式または多炭素環式炭化水素であって、炭素環式環の少なくとも１つが芳香族であるものを指す。ここで、用語「芳香族」は完全に共役しているπ−電子結合系を指す。前記アリール基の非限定例はフェニル、α−またはβ−ナフチル、ビフェニル基である。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は芳香族ヘテロ環式環、典型的にはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロ環を指す。ヘテロアリール環が場合により芳香族及び非芳香族炭素環式及びヘテロ環式環に縮合または連結していてもよい。前記ヘテロアリール基の非限定例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。
【００４３】
本発明によれば、別段の定めがない限り、上記Ｒ、Ｒ１及びＲ２基のいずれもが場合によりその遊離位置でハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル−アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから独立して選択される１個以上の基（例えば、１〜６個の基）で置換されていてもよい。適切な場合には、これらの置換基の各々が更に１つ以上の上記した基で置換されていてもよい。
【００４４】
用語「ポリフッ素化アルキルまたはポリフッ素化アルコキシ」について、我々は、２個以上のフッ素原子で置換されている上記直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアルコキシ基、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等を意図する。
【００４５】
用語「ヒドロキシアルキル」について、我々は、ヒドロキシル基を有する上記Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等を意図する。
【００４６】
上記すべてから、例えばアリールアミノのように名前が複合名である基はそこから誘導される部分により、例えば更にアリール（ここで、アリールは先に規定した通りである）で置換されているアミノ基により慣用的に構成されるとして解釈されなければならないことは当業者には明らかである。
【００４７】
また、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル等のような用語はアルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が上に規定した通りである基を包含する。
【００４８】
式（Ｉ）を有する化合物の好ましいクラスは、ＸはＮＨであり、ＹはＮであり、ＷはＣＨであるか、またはＸはＮであり、ＹはＮＨであり、ＷはＣＨであり、Ｚ、Ｒ及びＲ１は上記した意味を有する化合物、今後は４−（１Ｈ−ヒドラゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体で表される。
【００４９】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましいクラスは、ＸはＯであり、ＹはＮであり、ＷはＣＨであり、Ｚ、Ｒ及びＲ１は上記した意味を有する化合物、今後は４−（イソオキサゾル−５−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体で表される。
【００５０】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましいクラスは、ＸはＮであり、ＹはＯであり、ＷはＣＨであり、Ｚ、Ｒ及びＲ１は上記した意味を有する化合物、今後は４−（イソオキサゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体で表される。
【００５１】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましいクラスは、ＸはＣＨであり、ＹはＯであり、ＷはＮであり、Ｚ、Ｒ及びＲ１は上記した意味を有する化合物、今後は４−（１，３−オキサゾル−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体で表される。
【００５２】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましいクラスは、ＸはＣＨであり、ＹはＳであり、ＷはＮであり、Ｚ、Ｒ及びＲ１は上記した意味を有する化合物、今後は４−（１，３−チアゾル−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体で表される。
【００５３】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましいクラスは、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、ＷはＳであり、Ｚ、Ｒ及びＲ１は上記した意味を有する化合物、今後は４−（１，３−チアゾル−５−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体で表される。
【００５４】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましいクラスは、Ｘ及びＷはＮであり、ＹはＯであり、Ｚ、Ｒ及びＲ１は上記した意味を有する化合物、今後は４−（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体で表される。
【００５５】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましいクラスは、Ｘ、ＹはＮであり、ＷはＯであり、Ｚ、Ｒ及びＲ１は上記した意味を有する化合物、今後は４−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体で表される。
【００５６】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましいクラスは、ＸはＮＨであり、Ｙ及びＷはＮであるか、またはＹはＮＨであり、Ｘ及びＷはＮであるか、またはＷはＮＨであり、Ｘ及びＹはＮであり、Ｚ、Ｒ及びＲ１は上記した意味を有する化合物、今後は４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ベンゼン−１，３−ジオール誘導体で表される。
【００５７】
本発明の具体的化合物（ｃｐｄ．）を以下にリストする。
１．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
２．  ５−［２−（４−クロロフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
３．  Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
４．  Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
７．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
８．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
９．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１０．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１１．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１２．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１３．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１４．  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１５．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１６．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１７．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１８．  Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１９．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
２０．  ５−［２−（４−アミノフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
２１．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
２２．  Ｎ−ベンジル−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
２３．  Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
２４．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
２５．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
２６．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
２７．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
２８．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
２９．  ｛２−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３０．  Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
３１．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
３２．  ４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３３．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
３４．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
３５．  Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
３６．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
３７．  ５−｛２−［４−（ベンジルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
３８．  ５−｛２−［４−（アセチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
３９．  ５−［２−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４０．  ５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４１．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４２．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４３．  ５−｛２，４−ジヒドロキシ−６−［４−（プロパン−２−イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４４．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４５．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４６．  Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４７．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４８．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
４９．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５０．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５１．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アセチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５２．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５３．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５４．  Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５５．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５６．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５７．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５８．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
５９．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６０．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６１．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６２．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アセチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６３．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６４．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６５．  Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６６．  Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−（プロパン−２−イル−アミノ）フェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６７．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−（プロパン−２−イル−アミノ）フェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６８．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−（プロパン−２−イル−アミノ）フェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
６９．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−（プロパン−２−イル−アミノ）フェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
７０．  Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
７１．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
７２．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
７３．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
７４．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
７５．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アセチルアミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
７６．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
７７．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
７８．  Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
７９．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
８０．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
８１．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
８２．  Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
８３．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−（プロパン−２−イル−アミノ）フェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
８４．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
８５．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−アミノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
８６．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
８７．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
８８．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
８９．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
９０．  Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
９１．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
９２．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
９３．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
９４．  ３−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
９５．  ３−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
９６．  ３−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
９７．  ３−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
９８．  Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
９９．  ３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
１００．  ３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
１０１．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１０２．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１０３．  Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１０４．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１０５．  ５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１０６．  Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１０７．  Ｎ−（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１０８．  Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１０９．  Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド−１，３−ジオキソラン、
１１０．  ５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１１１．  ５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１１２．  ５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（７，１２−ジオキサスピロ［５．６］ドデカ−３−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１１３．  ５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−｛１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］ピペリジン−４−イル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１１４．  Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１１５．  Ｎ−［１’−（シクロヘキシルメチル）−１，４’−ビピペリジン−４−イル］−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１１６．  Ｎ−（１’−ベンジル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１１７．  （４−｛４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１１８．  Ｎ−［１−（４−アミノブチル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１１９．  （３−｛４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１２０．  Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１２１．  ５−｛２，４−ジヒドロキシ−６−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１２２．  ５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１２３．  ５−｛２，４−ジヒドロキシ−６−［４−（プロパン−２−イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１２４．  ５−｛２−［４−（シクロブチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１２５．  ５−｛２，４−ジヒドロキシ−６−［４−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１２６．  ３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
１２７．  ３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
１２８．  ３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
１２９．  ４−｛［（３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾル−５−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１３０．  ３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
１３１．  ３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
１３２．  ３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド、
１３３．  ５−［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
１３４．  ４−（３−アミノイソオキサゾル−５−イル）−５−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン−１，３−ジオール、
１３５．  １−｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素、
１３６．  Ｎ−｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、及び
１３７．  Ｎ−｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝エタンスルホンアミド。
【００５８】
本発明は、上に定義した式（Ｉ）を有する化合物の製造方法をも提供し、その方法は、
１ａ）式（ＩＩ）：
【００５９】
【化３】
0005731479.tif 000004
（式中、ＰＧはベンジル（Ｂｎ）、メチル（Ｍｅ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）または２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基を表し、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、リチウム（ビス−トリメチルシリルアミド））の存在下でシュウ酸エチルと縮合させ；
１ｂ）生じた式（ＩＩＩ）：
【００６０】
【化４】
0005731479.tif 000005
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、エタノール、ＴＨＦ、酢酸、ピリジン）中でヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ）、ヒドラジン塩酸塩（ＮＨ２ＮＨ２・ＨＣｌ）またはヒドラジン硫酸塩（ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２ＳＯ４）と反応させて、式（ＩＶ）：
【００６１】
【化５】
0005731479.tif 000006
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に定義されている通りである）
を有する化合物を得るか、または
１’ｂ）上に規定した通りの式（ＩＩＩ）を有する化合物を溶媒（例えば、ピリジン、エタノール）中でヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ）またはヒドロキシルアミン硫酸塩（ＮＨ２ＯＨ・Ｈ２ＳＯ４）と反応させて、式（Ｖ）：
【００６２】
【化６】
0005731479.tif 000007
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を得ること、或いは
２ａ）式（ＶＩ）：
【００６３】
【化７】
0005731479.tif 000008
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、ＴＨＦ、ピリジン、ジオキサン）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４−メチルモルホリン、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下でＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯＣＯＣｌと反応させ；
２ｂ）生じた式（ＶＩＩ）：
【００６４】
【化８】
0005731479.tif 000009
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、ＣＨＣｌ３、ピリジン、ＴＨＦ）中でＰＯＣｌ３と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【００６５】
【化９】
0005731479.tif 000010
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を得るか、または
２’ｂ）上記した式（ＶＩＩ）を有する化合物を溶媒（例えば、ＣＨＣｌ３、ピリジン、トルエン）中でＰ２Ｓ５と反応させて、式（ＩＸ）：
【００６６】
【化１０】
0005731479.tif 000011
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を得ること、或いは
３ａ）式（Ｘ）：
【００６７】
【化１１】
0005731479.tif 000012
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、ピリジン）中、ＴＥＡの存在下でＨ２Ｓと反応させて、式（ＸＩ）を有する化合物を得ること、；
３ｂ）生じた式（ＸＩ）：
【００６８】
【化１２】
0005731479.tif 000013
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンまたはエタノール）中でＨＣＯＣＨＣｌＣＯＯＣＨ２ＣＨ３と反応させて、式（ＸＩＩ）：
【００６９】
【化１３】
0005731479.tif 000014
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を得ること、或いは
３’ａ）上に規定した通りの式（Ｘ）を有する化合物を溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌと反応させ；
３’ｂ）生じた式（ＸＩＩＩ）：
【００７０】
【化１４】
0005731479.tif 000015
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、ジオキサンまたはピリジン）中、縮合剤（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ））の存在下、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下でＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯＣＯ２Ｈと反応させて、式（ＸＩＶ）：
【００７１】
【化１５】
0005731479.tif 000016
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を得ること、或いは
４ａ）式（ＸＶ）：
【００７２】
【化１６】
0005731479.tif 000017
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、ジオキサン）中でＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯＣＮと反応させ；
４ｂ）生じた式（ＸＶＩ）：
【００７３】
【化１７】
0005731479.tif 000018
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式（ＸＶＩＩ）：
【００７４】
【化１８】
0005731479.tif 000019
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を得るか、または
４ｂ’）上に規定した通りの式（ＶＩＩ）を有する化合物を溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジオキサン）中で無水酢酸及び酢酸または無水トリフルオロ酢酸と反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）：
【００７５】
【化１９】
0005731479.tif 000020
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を得ること、或いは
５ａ）上に規定した通りの式（ＩＩ）を有する化合物を溶媒（例えば、エタノール、ＴＨＦまたは酢酸）中、塩基（例えば、酢酸ナトリウムまたはカリウム）の存在下でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌまたはＮＨ２ＯＨ・Ｈ２ＳＯ４と反応させ；
５ｂ）生じた式（ＸＩＸ）：
【００７６】
【化２０】
0005731479.tif 000021
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、−７８〜−３５℃の範囲の温度でｎ−ＢｕｔＬｉ及び（ＣＯＯＣ２Ｈ５）２と反応させ；
５ｃ）生じた式（ＸＸ）：
【００７７】
【化２１】
0005731479.tif 000022
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、ジオキサン、トルエン、キシレン）中、１１０〜１５０℃の範囲の温度で酸（例えば、ショウノウスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸）と反応させて、式（ＸＸＩ）：
【００７８】
【化２２】
0005731479.tif 000023
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を得ること、或いは
６ａ）式（ＸＸＩＩ）：
【００７９】
【化２３】
0005731479.tif 000024
（式中、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）中、酸化剤（例えば、５Ｍ  ＮａＯＣｌ溶液またはＮＢＳ）の存在下、ＴＥＡの存在下でプロピオール酸エチルまたは適切に置換されているプロピオン酸アミドと反応させて、上に規定した通りの式（ＸＸＩ）を有する化合物を得ること、或いは
７ａ）上に規定した通りの式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩ）を有する化合物を溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ＴＨＦ）中、無機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ）と反応させ；
７ｂ）生じた式（ＸＸＩＩＩ）：
【００８０】
【化２４】
0005731479.tif 000025
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ）中、活性化剤（例えば、ＤＩＣ、ＴＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＥＤＣ、ＤＣＣ）の存在下でＲ２ＮＨ２（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである）と反応させて、式（ＸＸＩＶ）：
【００８１】
【化２５】
0005731479.tif 000026
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りであり、Ｒ２は請求項１に規定した通りである）
を有する化合物を得ること、或いは
７ａ’）上に規定した通りの式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩ）を有する化合物を溶媒（例えば、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ）中、触媒（例えば、シアン化カリウム、ピリジン−２−オール）の存在下でＲ２ＮＨ２（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである）と反応させて、上に規定した通りの式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を得；または
７ｂ’）上に規定した通りの式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ）中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡの存在下、還流下でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させ；
７ｃ’）生じた式（ＸＸＶ）：
【００８２】
【化２６】
0005731479.tif 000027
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中でＲ２ＮＨ２（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである）と反応させて、式（ＸＸＶＩ）：
【００８３】
【化２７】
0005731479.tif 000028
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ及びＲ２は上に規定した通りである）
を有する化合物を得るか、または
７ｃ”）上に規定した通りの式（ＸＸＶ）を有する化合物を溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中、ＨＣｌ、酢酸，Ｈ２ＳＯ４の存在下でＨ２Ｏと反応させ；
７ｄ）生じた式（ＸＸＶＩＩ）：
【００８４】
【化２８】
0005731479.tif 000029
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ及びＲは上に規定した通りである）
を有する化合物を溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ）中、活性化剤（例えば、ＣＤＩ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣ、ＤＩＣまたはＤＣＣ）の存在下、ＨＯＢＴの存在下でＲ２ＣＯＯＨと反応させるか、または溶媒（例えば、ＴＨＦ、ピリジン、ＣＨＣｌ３）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、エチルジイソプロピルアミン）の存在下でＲ２ＣＯＯＨと反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【００８５】
【化２９】
0005731479.tif 000030
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ及びＲ２は上に規定した通りである）
を有する化合物を得るか、または
７ｄ’）上に規定した通りの式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を溶媒（例えば、ＴＨＦ、ピリジン、ＣＨＣｌ３）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、エチルジイソプロピルアミン）の存在下でＲ２ＳＯ２Ｃｌと反応させて、式（ＸＸＩＸ）：
【００８６】
【化３０】
0005731479.tif 000031
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ＰＧ、Ｚ、Ｒ及びＲ２は上に規定した通りである）
を有する化合物を得ること、或いは
８ａ）生じた式（ＸＸＸ）：
【００８７】
【化３１】
0005731479.tif 000032
（式中、Ｚ及びＲは上に規定した通りであり、Ｒ’１はＲ１、ＣＯＯＣ２Ｈ５またはＣＯＯＨ基である）
を有する化合物を、ＰＧがベンジル基のときには溶媒（例えば、酢酸、エタノールまたはメタノール）中でＨ２及び適切な触媒で処理するか、またはＰＧがベンジルまたはメチル基のときには溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ３ＣＮ）中でＢＣｌ３またはＢＢｒ３で処理することにより脱保護して、式（ＸＸＸＩ）：
【００８８】
【化３２】
0005731479.tif 000033
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚは上に規定した通りであり、Ｒ’１はＣＯＯＣ２Ｈ５またはＣＯＯＨ基である）
を有する化合物または上に規定した通りの式（Ｉ）を有する化合物を得ること、或いは
９ａ）上に規定した通りの式（ＸＸＸ）（式中、ＰＧはメトキシメチルまたは２−メトキシエトキシメチル基である）を有する化合物を溶媒（例えば、エタノール、メタノール）中、ＨＣｌ−水溶液、Ｈ２ＳＯ４−水溶液またはトリフルオロ酢酸−水溶液と反応させて、上に規定した通りの式（ＸＸＸＩ）を有する化合物または式（Ｉ）を有する化合物を得ること、或いは
１０ａ）上に規定した通りの式（ＸＸＸＩ）を有する化合物を公知の化学反応により式（Ｉ）を有する化合物に変換すること；
を含む。
【００８９】
上記ステップ１０ａの変換のための考えられる反応の例は、
１）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｅｓｔｅｒｓ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６９）に報告されている標準手順に従った式（ＸＸＸＩ）（式中、Ｒ’１はＣＯＯＨである）を有する化合物に変換させるための式（ＸＸＸＩ）（式中、Ｒ’１はＣＯＯＣ２Ｈ５基である）を有する化合物の酸性または塩基性条件下での加水分解、及びその後の式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＯＮＨＲ２基（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである）である）を有する対応するアミドを得るための公知の条件下でのアミド化；
２）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９７０）に報告されている標準手順に従った式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＯＮＨＲ２基（ここで、Ｒ２は上に規定した通りである）である）を有する対応するアミドを得るための適切な第１級アミンとの反応による式（ＸＸＸＩ）（式中、Ｒ’１はＣＯＯＣ２Ｈ５基である）を有する化合物の直接アミド化；
である。
【００９０】
所要または所望により、方法は式（Ｉ）を有する化合物を公知の化学反応により式（Ｉ）を有する別の化合物を変換することを含み、及び／または所望により式（Ｉ）を有する化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、塩を、式（Ｉ）を有する遊離化合物に変換することを含む。
【００９１】
前記変換のための考えられる反応の例は、
１）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６８）に報告されている標準手段に従った対応するアミンに変換するためのアミド誘導体の還元；
２）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６６）に報告されている標準手段に従った対応するケタールに変換するためのカルボニル誘導体のケタール化；
３）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６８）、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，２８９７、またはＣｏｍｐｒｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ  Ｂ．Ｎ．，Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｌ．（Ｅｄｓ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１；Ｖｏｌ．８）に報告されている標準手段に従った第１級または第２級アミの対応する第２級及び第３級アミンへのアルキル化または還元アルキル化；
である。
【００９２】
以下の有用な中間体は上に定義した式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩ）を有するエステルであり、これらも本発明の主題であるが、ただし
５−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル、
５−［５−エチル−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル、
５−［５−（２−メチルプロピル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル、
５−［５−（１−メチルエチル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル，
５−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル、及び
３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボン酸エチルエステル
を除く。
【００９３】
他の有用な中間体は上に定義した式（ＸＸＩＩＩ）を有する酸であり、これらも本発明の主題であるが、ただし
３−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボン酸、
３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボン酸、
２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−５−チアゾールカルボン酸、
２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−チアゾールカルボン酸、
５−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−３−イソオキサゾールカルボン酸、及び
５−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−イソオキサゾールカルボン酸
を除く。
【００９４】
他の有用な中間体は上に定義した式（ＸＸＩＶ）を有するアミドであり、これらも本発明の主題であるが、ただし
Ｎ−エチル−５−［４’−フルオロ−４，６−ビス（フェニルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［２’−メチル−４，６−ビス（フェニルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［２’−フルオロ−４，６−ビス（フェニルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
５−［４，６−ビス（フェニルメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−Ｎ−エチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−［２−（３−フルオロフェニル）エテニル］−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−［（１Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−エチル−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−［（１Ｅ）−２−フェニルエテニル］−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−（２−メチルプロピル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−（１−メチルエチル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
５−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−（２−フェニルエチル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−［５−（２−フェニルエテニル）−２，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、及び
Ｎ−［５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ナフタレニル］−３−（２，４，５−トリエトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド
を除く。
【００９５】
他の有用な中間体は上に定義した式（ＸＸＸＩ）を有する化合物であり、これらも本発明の主題であるが、ただし
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，５−［５−［５−（ヒドラジニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−２，４−ジヒドロキシフェニル］エチルエステル、及び
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，５，５’−（４，６−ジヒドロキシ−１，３−フェニレン）ビス−ジエチルエステル
を除く。
【００９６】
具体的には、本発明は、中間体化合物５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸及び５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルを提供する。
【００９７】
先に記載した合成方法に従う式（Ｉ）を有する化合物の合成は、各中間体を単離し、標準の精製技術（例えば、カラムクロマトグラフィー）により精製し、その後後続の反応を実施するように段階的に実施され得る。或いは、合成シーケンスの２つ以上のステップを、これらの２つ以上のステップから生じた化合物のみを単離し、精製するように当業界で公知の所謂「ワンポット」手順で実施し得る。
【００９８】
式（Ｉ）を有する化合物の製造方法の変法によれば、出発物質及び他の反応物質は公知であり、または公知方法に従って容易に製造される。例えば、式（ＩＩ）、（ＶＩ）、（Ｘ）、（ＸＶ）及び（ＸＸＩＩ）を有する化合物は市販されており、または例えば下記実施例に記載されている公知の化学合成に従って製造され得る。
【００９９】
薬理
本発明の化合物の効力をＨＳＰ９０阻害に対するマーカーとしてのＨｅｒ２分解を調べることにより評価した。
【０１００】
ＨＳＰ９０は幾つかのタンパク質の折りたたみ及び品質コントロールを触媒するシャペロン機構の主要成分である。ＨＳＰ９０を阻害すると、そのクライアントタンパク質を折りたたみまたは安定化させて、折りたたまれていないタンパク質のプロテオソーム依存性分解をもたらす能力が付与される。今、報告されているＨＳＰ９０クライアントの数は増えつつある（＞１００）が、ＨＳＰ９０シャペロン阻害を検出するために最も頻繁に使用されている方法の１つはこの効果の特異性について確かめるために短時間（通常、８〜２４時間）治療後にＨｅｒ２タンパク質レベルを検出することである。ＨＳＰ９０阻害剤の細胞活性は、ＢＴ４７４乳癌細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＨＴＢ−２０）におけるＨｅｒ２タンパク質レベルの誘導損失を測定することにより評価した。細胞Ｈｅｒ２レベルは免疫細胞化学により測定し、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ計器（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて定量した。
【０１０１】
Ｈｅｒ２分解アッセイ
ＨＳＰ９０阻害剤の細胞活性を、ＢＴ４７４乳癌細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＨＴＢ−２０）におけるＨｅｒ２タンパク質レベルの誘導損失を測定することにより評価した。細胞Ｈｅｒ２レベルを免疫細胞化学により測定し、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ計器（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて定量した。
【０１０２】
分析は以下のように行われた：５０００細胞／ウェルを９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）においてＤＭＥＭ／５％  ＦＣＳ中に接種し、３７℃、５％  ＣＯ２で４８時間インキュベートする。
【０１０３】
次いで、培地を所要濃度で試験化合物を含有する新鮮培地と交換する。濃度曲線をＤＭＳＯ中の化合物ストックからＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳを用いて作成し、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％（ｖ／ｖ）である。各濃度ポイントにつき２つのウェルを作成し、典型的な最高化合物濃度は３０μＭとする。化合物を添加した後、プレートをインキュベーターに８時間戻した後、培地を３．７％  パラホルムアルデヒド溶液を含有するＰＢＳと交換することにより固定する。プレートを室温で２０分間インキュベートした後、ウェルをＰＢＳで洗浄し、０．３％  トリトンＸ−１００を含有するＰＢＳと室温で１５分間インキュベートすることにより細胞を透過性にする。ウェルを３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有するＰＢＳ中で１時間インキュベートすることにより非特異的結合部位をブロックする。次いで、ウェルを１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡで１：１００希釈した抗Ｈｅｒ２マウスモノクローナル抗体（Ａｎｔｉ−ｃ−ＥｒｂＢ２／ｃ−Ｎｅｕ，マウスｍＡｂ  ３Ｂ５，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号ＯＰ１５）を含有するＰＢＳ中で室温で１時間インキュベートする。ＰＢＳで３回洗浄した後、ウェルを２μｇ／ｍｌのＣｙ２コンジュゲートしたヤギ抗マウス二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｈｅｃｈカタログ番号ＰＡ  ４２００２）（吸収極大４８９ｎｍ、蛍光極大５０６ｎｍ）及び１μｇ／ｍｌのＤＡＰＩ（吸収極大３５９ｎｍ、蛍光極大４６１ｎｍ）（４’，６−ジアミジン−２−フェニルインドール二乳酸塩）（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ  ９５６４）核染色のために核酸を検出するための高感度染料を含有するＰＢＳ（ｗ／ｖ）１％  ＢＳＡ中でインキュベートする。更にＰＢＳで３回洗浄した後、細胞Ｈｅｒ２免疫反応性をＺｅｉｓｓ  １０×０．５  Ｎ．Ａ．対物レンズを有するＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ計器を用い、ＸＦ１００フィルターを有するＣｙｔｏｔｏｘｉｔｙ  Ｖ３アルゴリズム（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を適用することにより評価する。各ウェルにつき少なくとも９００個の細胞に相当する少なくとも１０視野を読む。ＩＣ５０値は、細胞Ｈｅｒ２シグナルが未処理対照と比較して５０％減少する化合物濃度を表す。
【０１０４】
以下の式を使用する：
ＩＣ５ｏ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０Λ（（ＬｏｇＥＣ５ｏ−Ｘ）
ここで、Ｘは濃度の対数であり、ＩＣ５０は応答であり、ＩＣ５０はＳ字状でボトムで始まり、トップに達する。
【０１０５】
インビトロ細胞増殖アッセイ
Ａ２７８０ヒト卵巣細胞（１２５０細胞／ウェル）を白色３８４ウェルプレートにおいて完全培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＥＭＥＭ＋１０％  ウシ胎児血清）に接種し、接種から２４時間後０．１％  ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物で処理した。細胞を３７℃及び５％  ＣＯ２でインキュベートし、７２時間後プレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者の説明書に従って処理した。
【０１０６】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量に基づく均質方法である。光を発生させるルシフェラーゼ及びＤ−ルシフェリンに基づくシステムを用いてＡＴＰを定量した。発光シグナルは培養物中に存在する細胞の数に比例する。
【０１０７】
簡単に説明すると、２５μＬ／ウェルの試薬溶液を各ウェルに添加し、５分間振とうした後、マイクロプレートをルミノメーターにより読む。発光シグナルは培養物中に存在する細胞の数に比例する。
【０１０８】
Ｂｉａｃｏｒｅを用いたＫＤの測定
式（Ｉ）を有する化合物のＨＳＰ９０タンパク質に対する結合アフィニティー（ＫＤ）の評価をＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００を用いて実施した。
【０１０９】
予めチップ（ＣＭ５）表面に共有結合させたＡｂによりｈｉｓタグを捕捉することによりＨｉｓ−ＨＳＰ９０−Ｎ末端ドメインを固定化した。より安定なシグナルを得るためにＨＳＰ９０結合後に短架橋結合手順が必要であった。
【０１１０】
化合物を以下のランニング緩衝液：２０ｍＭ  トリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％  Ｐ２０及び１％  ＤＭＳＯを用いて分析した。流速は５０ｕｌ／分であり、結合時間は６０秒であった。
【０１１１】
化合物を１００×ストック溶液からランニング緩衝液で希釈した。各サンプル中同一のＤＭＳＯ濃度とし、溶媒補正を避けるために連続希釈から異なる注入濃度を得た。化合物の漸増濃度の一連の５連続注入を実施し、結果を文献（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｋａｒｌｓｓｏｎら，“Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  ａ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｓｅｒｉｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ”（Ａｎａｌｉｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４９（２００６），１３６−１４７）に報告されている方法を用いて分析した。各分析を２回実施し、非常に高い結果の再現性を示した。
【０１１２】
上記アッセイを考えれば、式（Ｉ）を有する化合物は、下表１に示すＨｅｒ２タンパク質分解の誘導、細胞増殖阻害活性（Ａ２７８０細胞株）及びタンパク質での高い結合アフィニティーにより証明されるように顕著なＨＳＰ９０阻害活性を有する結果となる。
【０１１３】
【表１】
0005731479.tif 000034
0005731479.tif 000035
0005731479.tif 000036
【０１１４】
インビボ抗腫瘍効果
ＨＳＰ９０阻害剤の抗腫瘍活性を免疫不全マウスに移植したヒト卵巣悪性腫瘍細胞株Ａ２７８０を用いてインビボで評価した。この腫瘍モデルはＨＳＰ９０阻害剤に対する細胞ベースアッセイにおいて立証された感受性に基づいて選択した。
【０１１５】
分析は以下のように行われた：
イタリア国のＨａｒｌａｎからのＢａｌｂ  Ｎｕ／Ｎｕ雄マウス（無胸腺マウス）を紙フィルターカバーを有するケージにおいて維持し、餌及び寝床を滅菌し、水を酸性化した。Ａ２７８０腫瘍を連続移植によりインビボで維持し、有効性の実験時に無胸腺マウスに皮下移植した。腫瘍が触診可能になったときから８日後に治療を開始した。ＨＳＰ９０阻害剤は使用直前に調製し、１０ｍＬ／ｋｇの容量で異なる用量で静脈内投与した。
【０１１６】
腫瘍増殖をカリパスにより評価した。２つの直径を記録し、腫瘍重量を以下の式：長さ（ｍｍ）×幅２（ｍｍ）／２に従って計算した。抗腫瘍治療の効果はビヒクル治療した対照に対する治療群の腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ％）として調べた。
【０１１７】
化合物５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドを３０及び６０ｍｇ／ｋｇで１０日間連続投与した。３日毎に、腫瘍増殖及び正味体重を評価した。前記化合物は毒性の兆候なしに有意な抗腫瘍活性を示し、ＴＧＩは６０ｍｇ／ｋｇで７４％、３０ｍｇ／ｋｇで５３％であった。
【０１１８】
同一モデルで、他の化合物も有意な抗腫瘍活性を示した：例えば、
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド及び５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドは３０及び４０ｍｇ／ｋｇを毎日静脈内投与したときそれぞれ９２％及び７７％のＴＧＩを示し、
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドは４０ｍｇ／ｋｇを３日毎に静脈内投与したときに８８％  ＴＧＩとして測定された抗腫瘍活性を示した。
【０１１９】
インビボ薬物動態評価
本発明の化合物の薬物動態プロフィールを表２に報告されているように調べた。
【０１２０】
【表２】
0005731479.tif 000037
【０１２１】
生物分析条件
標準及びサンプル作成
ブランクマウス血漿に適切な作業溶液をスパイクすることにより検量標準及び品質対照を作成した。
【０１２２】
９６ウェルプレートにおいて２０μＬのマウス血漿に１６０μＬのアセトニトリル／メタノール  ９０／１０を添加することによりサンプル血漿タンパク質を沈殿させた。
【０１２３】
熱シールし、３分間混合した後、プレートを４０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清を最終抽出物と見なし、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳシステムに注入した。
【０１２４】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳパラメーター
ＵＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＳＭ
移動相Ａ：９５：５  ５ｍＭ  ギ酸アンモニウム（ｐＨ３．５）：アセトニトリル
移動相Ｂ：５：９５  ５ｍＭ  ギ酸アンモニウム（ｐＨ３．５）：アセトニトリル
分析カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１  １．７μｍ
溶離条件：
【０１２５】
【表３】
0005731479.tif 000038
【０１２６】
全ラン時間：２．０分
流速：０．５００ｍＬ／分
概算保持時間：ＮＭＳ−０３３０８０８６：０．６７分
カラムオーブン温度：４０℃
オートサンプラータイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＭ
注入容量：３μＬ
注入モード：Ｎｅｅｄｌｅ  Ｏｖｅｒｆｉｌｌを有する部分ループ
オートサンプラー温度：５℃
ＭＳ計器：Ｗａｔｅｒｓ  ＴＱＤ
イオン化：ＥＳ＋
キャピラリー：１．５ｋＶ
コーン：７０Ｖ
ソース温度：１５０℃
デソルベーション流及び温度：９００Ｌ／時−４００℃
衝突ガス流：０．２ｍＬ／分
衝突エネルギー：４０
ＭＲＭトランジション：ＮＭＳ−０３３０８０８６：ｍ／ｚ  ５７９．１＞ｍ／ｚ  ９７．０
ドエル・タイム：０．１秒
ＬＬＯＱ：５．０ｎｇ／ｍＬ
ＵＬＯＱ：５０００ｎｇ／ｍＬ
使用したソフトウェア：Ｍａｓｓ  Ｌｙｎｘ４．１  ＳＣＮ６２７。
【０１２７】
下表３は、本発明の化合物の最も重要な薬物動態パラメーターの結果を示す。下表３に示すように、本発明の代表的化合物は、高いターミナル半減期、高い分布容量、低いクリアランス及び有意な経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）により示されるように顕著な薬物動態プロフィールを有する。
【０１２８】
【表４】
0005731479.tif 000039
【０１２９】
表３で使用した略号：Ｔ１／２（ＩＶ）＝ターミナル半減期、Ｖｄｓｓ＝定常状態での分布容量、ＣＬ＝血漿クリアランス、Ｆ＝経口バイオアベイラビリティ
【０１３０】
本発明の化合物は単一物質として、或いは公知の抗癌治療、例えば放射線治療、或いは細胞分裂抑制性または細胞傷害性物質、抗生物質タイプ物質、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫物質、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体物質、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩＩ阻害剤等と組み合わせた化学療法レジメンと一緒に投与され得る。
【０１３１】
固定用量として製剤化される場合、配合品は下記する用量範囲内の本発明の化合物及び認可されている用量範囲内の他の医薬活性物質を使用する。
【０１３２】
配合製剤が不適切な場合には、式（Ｉ）を有する化合物を公知の抗癌剤と順次使用してもよい。
【０１３３】
哺乳動物（例えば、ヒト）に対して投与するのに適した本発明の式（Ｉ）を有する化合物は通常ルートで投与され得、用量レベルは患者の年齢、体重、状態、並びに投与ルートに依存する。
【０１３４】
例えば、式（Ｉ）を有する化合物を経口投与するための適切な用量は約１０〜約５００ｍｇ／回、１〜５回／日の範囲であり得る。本発明の化合物は各種投与形態で、例えば錠剤，カプセル剤、糖またはフィルムコーティング錠、溶液剤または懸濁液剤の形態で経口的に；座剤の形態で直腸内に；非経口的に、例えば筋肉内に、或いは静脈内及び／または鞘内及び／または脊髄内注射または注入により投与され得る。
【０１３５】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を担体または希釈剤であり得る医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物をも包含する。
【０１３６】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常慣用方法に従って製造され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコール）、結合剤（例えば、澱粉、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、澱粉、アルギン酸、アルギネートまたはグリコール酸澱粉ナトリウム）、飽和剤、染料、甘味料、湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート）、並びに一般的に医薬製剤中に使用されている非毒性で医薬的に不活性の物質を含有している。これらの医薬製剤は公知方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティングまたはフィルムコーティング方法により製造され得る。
【０１３７】
経口投与用分散液剤の例はシロップ剤、エマルション剤及び懸濁液剤であり得る。例えば、シロップ剤は担体としてサッカロースまたはサッカロース＋グリセリン及び／またはマンニトール及びソルビトールを含有し得る。
【０１３８】
懸濁液剤及びエマルション剤は担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉内注射用懸濁液剤または溶液剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例：プロピレングリコール）、及び所望により適切な量のリドカイン塩酸塩を含有し得る。
【０１３９】
静脈注射または注入用溶液剤は担体として滅菌水を含有し得る。好ましくは、前記溶液剤が滅菌の水性等張性食塩液溶液の形態であっても、担体としてプロピレングリコールを含有していてもよい。
【０１４０】
座剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。
【０１４１】
以下の実施例は本発明の化合物の合成を例示する。
【実施例１】
【０１４２】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
【０１４３】
【化３３】
0005731479.tif 000040
【０１４４】
【化３４】
0005731479.tif 000041
【０１４５】
ステップ１
１−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノン
１−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル］エタノン（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ（１９８５），５８（１），１３６−４１）（５．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．１ｇ，２２ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む攪拌懸濁液を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×５０ｍＬ）で十分洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した後、蒸発乾固した。粗な生成物をシリカゲルの小パッドを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ５／１で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（５ｇ，７３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）  ３．８４（ｍ，２Ｈ）  ５．１１（ｓ，２Ｈ）  ５．２２（ｓ，２Ｈ）  ６．４６（ｂｓ，１Ｈ）  ７．０７（ｂｓ，２Ｈ）  ６．８３（ｂｓ，１Ｈ）  ７．３８（ｍ，１０Ｈ）  ８．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
ステップ２
４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−２，４−ジオキソブタン酸エチル
１−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノン（５．１ｇ，１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に−５０℃で１Ｍ  リチウム（ビス−トリメチルシリルアミド／ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。３０分後、シュウ酸ジエチル（１．７ｍＬ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液をゆっくり添加し、攪拌を１時間続けた。溶液をブライン（２００ｍＬ）に取り、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１３ｍＬ）で処理した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を除去した。粗な生成物をシリカゲルの小パッドを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ２／１で溶離させて濾過して、標記化合物（５．７ｇ，７５％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，３Ｈ）  ３．８１（ｑ，２Ｈ）  ４．１７（ｂｓ，１Ｈ）  ５．１１（ｓ，２Ｈ）  ５．１９（ｓ，２Ｈ）  ６．４８（ｂｓ，１Ｈ）  ７．１２（ｂｓ，２Ｈ）  ６．８７（ｂｓ，１Ｈ）  ７．４３（ｍ，１０Ｈ）  ８．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
ステップ３
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−２，４−ジオキソブタン酸エチル（５ｇ，９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７４ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をエタノール（５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液を２時間還流した。この溶液を小容量まで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。ブラインで洗浄し、乾燥した後、溶媒を除去し、残渣を注意深くシリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ６／１で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（４．１ｇ，８２％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，３Ｈ）  ３．９（ｑ，２Ｈ）  ４．１７（ｂｓ，１Ｈ）  ５．１０（ｓ，２Ｈ）  ５．２５（ｓ，２Ｈ）  ６．４５（ｂｓ，１Ｈ）  ７．１６（ｂｓ，２Ｈ）  ６．８１（ｂｓ，１Ｈ）  ７．４３（ｍ，１０Ｈ）  ８．９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
ステップ４
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
ストッパ付きフラスコ中の５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（１．８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を２Ｍ  エチルアミン／ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）中に含む溶液を１００℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を小容量のメタノールから結晶化して、標記化合物（１．４５ｇ，８３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６（ｔ，３Ｈ）  ３．３（ｑ，２Ｈ）  ４．１９（ｂｓ，１Ｈ）  ５．１０（ｓ，２Ｈ）  ５．２６（ｓ，２Ｈ）  ６．３５（ｂｓ，１Ｈ）  ７．１３（ｂｓ，２Ｈ）  ６．８４（ｂｓ，１Ｈ）  ７．４７（ｍ，１０Ｈ）  ８．７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
ステップ５
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（２．５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に０℃で１Ｍ  ＢＣｌ３／ＤＣＭ溶液（１３．２ｍＬ，１３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）をゆっくり添加した。室温で５時間攪拌した後、曇った溶液をＤＣＭで希釈し、水、次いで１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で十分洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ２／３で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１．３ｇ，７６％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，３Ｈ）  ３．２２（ｍ，２Ｈ）  ６．１０（ｂｓ，１Ｈ）  ６．４６（ｂｓ，１Ｈ）  ７．７９（ｂｓ，１Ｈ）  ７．１０（ｂｓ，２Ｈ）  ８．２１（ｂｓ，２Ｈ）  ８．７（ｂｓ，１Ｈ）  １０．７０（ｂｓ，１Ｈ）  １０．２８（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０１５０】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ２］
【０１５１】
【化３５】
0005731479.tif 000042
【０１５２】
【化３６】
0005731479.tif 000043
【０１５３】
ステップ１
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１のステップ４と同様に操作して、ただしエチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドを７５％の収率で製造した。
【０１５４】
ステップ２
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ２］
実施例１のステップ５と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの代わりに５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドを使用して、標記化合物を５７％の収率で得た。
【実施例３】
【０１５５】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ５ＦＮＯ］
【０１５６】
【化３７】
0005731479.tif 000044
【０１５７】
【化３８】
0005731479.tif 000045
【０１５８】
ステップ１
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（５ｇ，９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に１．５Ｍ  ＫＯＨ溶液（９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、２Ｍ  ＨＣｌ溶液（７．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を除去した後、残渣を小容量のアセトンで濯ぎ、濾別し、乾燥後、標記化合物（４．１ｇ，８６％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．１９（ｂｓ，１Ｈ）  ５．１２（ｓ，２Ｈ）  ５．２７（ｓ，２Ｈ）  ６．５（ｂｓ，１Ｈ）  ６．８７（ｂｓ，１Ｈ）  ７．１８（ｂｓ，２Ｈ）  ７．７８−７．３７（ｍ，１０Ｈ）  ８．６５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
ステップ２
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．４５ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む攪拌溶液にＴＢＴＵ（０．３００ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、２−フルオロエチルアミン塩酸塩（０．１ｇ，１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ）を順次添加した。一晩攪拌した後、懸濁液をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固した。残渣を注意深くシリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ３／１で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（０．４６ｇ，９４％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．４８（ｍ，２Ｈ）  ４．４８（ｂｓ，２Ｈ）  ５．１３（ｓ，２Ｈ）  ５．２２（ｓ，２Ｈ）  ６．３１（ｂｓ，１Ｈ）  ７．１５（ｂｓ，２Ｈ）  ６．８４（ｂｓ，１Ｈ）  ７．３５−７．４６（ｍ，１０Ｈ）  ８．２（ｂｓ，１Ｈ）  ８．２４（ｂｓ，１Ｈ）  ８．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
ステップ３
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ５ＦＮＯ］
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に０℃で１Ｍ  ＢＣｌ３／ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を添加した。室温で２時間攪拌した後、溶液を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣を注意深くシリカゲルを用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（０．０６７ｇ，１８％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５２（ｍ，２Ｈ）  ４．４８（ｍ，２Ｈ）  ６．０９（ｂｓ，１Ｈ）  ６．４６（ｂｓ，１Ｈ）  ６．８３（ｓ，１Ｈ）  ７．１０（ｂｓ，１Ｈ）  ７．１０（ｂｓ，１Ｈ）  ８．２２（ｂｓ，１Ｈ）  ８．２２（ｂｓ，１Ｈ）  １０．３１（ｓ，１Ｈ）  １０．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
ＰＧ＝（２−メトキシエトキシ）メチル（ＭＥＭ）を介する５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルの製造
［（ＸＸＸＩ），（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ’１＝ＣＯ２Ｃ２Ｈ５］
【０１６２】
【化３９】
0005731479.tif 000046
【０１６３】
【化４０】
0005731479.tif 000047
ステップ１
１−｛２−ヒドロキシ−４，６−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝エタノン
２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノン（１．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（１７ｍＬ，１００ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を添加し、次いで２−メトキシエトキシメチルクロリド（２．７５ｇ，２２ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）を添加した。０℃で一晩攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに取り、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、次いで１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥した。粗な生成物を注意深くシリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ６／４で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２．２ｇ，６４％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５９（ｓ，３Ｈ）  ３．２３（ｓ，３Ｈ）  ３．２３（ｓ，３Ｈ）  ３．４２−３．５１（ｍ，４Ｈ）  ３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ）  ３．７５−３．８０（ｍ，２Ｈ）  ５．２９（ｓ，２Ｈ）  ５．３５（ｓ，２Ｈ）  ６．１９（ｄ，１Ｈ）  ６．２６（ｄ，１Ｈ）  １３．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
ステップ２
１−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝エタノン
１−｛２−ヒドロキシ−４，６−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝エタノン（２．１ｇ，６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８５ｇ，６ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．８６ｇ，６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に含む攪拌懸濁液を８０℃で一晩加熱した。酢酸エチルで希釈した後、懸濁液をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ６／４で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１．６ｇ，５４％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６（ｓ，３Ｈ）  ３．２１（ｓ，３Ｈ）  ３．２２（ｓ，３Ｈ）  ３．４３−３．５１（ｍ，４Ｈ）  ３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ）  ３．７３−３．８１（ｍ，２Ｈ）  ５．３０（ｓ，２Ｈ）  ５．３４（ｓ，２Ｈ）  ６．２０（ｄ，１Ｈ）  ６．２５（ｄ，１Ｈ）  ７．１５（ｍ，２Ｈ）  ８．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０１６５】
ステップ３
４−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝−２，４−ジオキソブタン酸エチル
実施例１のステップ２と同様に操作して、ただし１−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノンの代わりに１−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝エタノンを使用して、標記化合物を６４％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｔ，３Ｈ）  ３．２２（ｓ，３Ｈ）  ３．２５（ｓ，３Ｈ）  ３．４１−３．５０（ｍ，４Ｈ）  ３．７０−３．７１（ｍ，１Ｈ）  ３．７５−３．８２（ｍ，２Ｈ）  ４．３８（ｑ，２Ｈ）  ４．５８（ｂｓ，１Ｈ）  ５．３１（ｓ，２Ｈ）  ５．３３（ｓ，２Ｈ）  ６．２１（ｄ，１Ｈ）  ６．２４（ｄ，１Ｈ）  ７．１７（ｍ，２Ｈ）  ８．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６６】
ステップ４
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
［（ＸＸＸＩ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ５Ｏ２］
４−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝−２，４−ジオキソブタン酸エチル（０．６５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に含む攪拌溶液を３時間還流した。酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥した後、溶媒を除去し、残渣を小容量のエタノールから結晶化して、標記化合物を７３％の収率で得た。
【０１６７】
或いは、以下のスキームはＭＥＭ（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２）基の代わりにＭＯＭ（ＣＨ３ＯＣＨ２）の使用を例示する。
【０１６８】
ＰＧ＝メトキシメチルを介する５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルの製造
［（ＸＸＸＩ），（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ’１＝ＣＯ２Ｃ２Ｈ５］
【０１６９】
【化４１】
0005731479.tif 000048
【０１７０】
【化４２】
0005731479.tif 000049
【０１７１】
ステップ１
１−［２−ヒドロキシ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン
温度を２０℃以下に維持しながら、ジメトキシメタン（６６ｍＬ，７４５ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（０．５ｇ）をＤＣＭ（５８０ｍＬ）中に含む攪拌溶液にアセチルクロリド（５３ｍＬ，７４５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて一滴ずつ添加した。室温で３時間攪拌した後、溶液をＤＣＭ（１２００ｍＬ）で希釈した後、５℃で冷却し、次いで１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）エタノン（フロロアセトフェノン）（５０ｇ，２０８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後、ＤＩＰＥＡ（２０８ｍＬ，１．１９ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じた曇った溶液を一晩攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、次いで１０％  クエン酸溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を除去し、ほぼ純粋な残渣（７８ｇ）を次ステップのために使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６０（ｓ，３Ｈ）  ３．３８（ｓ，３Ｈ）  ３．４４（ｓ，３Ｈ）  ５．２２（ｓ，２Ｈ）  ５．３０（ｓ，２Ｈ）  ６．１９（ｄ，１Ｈ）  ６．２４（ｄ，１Ｈ）  １３．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
ステップ２
１−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノン
１−［２−ヒドロキシ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン（７８ｇ，２９８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４５．３ｇ，３２８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中に含む攪拌懸濁液に４−ニトロ−１−フルオロベンゼン（４６．３ｇ，３２８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、生じた懸濁液を５５℃で６時間加熱した。冷却した後、暗色溶液を酢酸エチル（２０００ｍＬ）で希釈し、１０％  クエン酸溶液、次いでブラインで十分洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルを用い、シクロヘキサン／酢酸エチル  ３／１で溶離させるクラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（５６ｇ，５２％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３８（ｓ，３Ｈ）  ３．３７（ｓ，３Ｈ）  ３．４１（ｓ，３Ｈ）  ５．１９（ｓ，２Ｈ）  ５．２８（ｓ，２Ｈ）  ６．４７（ｄ，１Ｈ）  ６．７６（ｄ，１Ｈ）  ７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ）  ８．２０−８．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
ステップ３
４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−２，４−ジオキソブタン酸エチル
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．５ｇ，３２８ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（６０．５ｍＬ，３ｅｑ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に−５℃で１−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノン（５６ｇ，１４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）中に含む溶液を一滴ずつゆっくり添加した。この温度で１時間攪拌した後、生じた溶液を更に室温で３時間攪拌した。次いで、溶液を１０％  クエン酸溶液（２０００ｍＬ）に取り、酢酸エチルで十分抽出した。ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を除去すると、黄色がかった残渣が生じた。この残渣を軽ガソリンエーテルに取って過剰のシュウ酸ジエチルを除去して、十分に純粋な標記化合物（５８ｇ，８１％の収率）を得た。
【０１７４】
ステップ４
５−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−２，４−ジオキソブタン酸エチル（７１ｇ，１４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）及びエタノール（５００ｍＬ）中に含む攪拌溶液に室温でＣＨ３ＣＯＯＮａ（２４．４ｇ，２９８ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２２．８ｇ，３２８ｍｍｏｌ）を添加した。オキシムへの変換が完了したら、結晶化を促進させるべく６Ｍ  ＨＣｌ溶液をｐＨ２に達するまで一滴ずつ添加した。２４時間攪拌した後、ｐＨ６に達するまでＮａ２ＨＰＯ４を添加し、酢酸エチルに取った懸濁液をブラインで十分洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣をＭＴＢＥ（２４０ｍＬ）とヘキサン（１８０ｍＬ）の混合物から結晶化して、標記化合物（３５ｇ，４９％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，３Ｈ）  ３．３８（ｓ，３Ｈ）  ３．３９（ｓ，３Ｈ）  ４．３４（ｑ，Ｈｚ，２Ｈ）  ５．２５（ｓ，２Ｈ）  ５．３３（ｓ，２Ｈ）  ６．６２（ｄ，１Ｈ）  ６．８９（ｄ，１Ｈ）  ６．９６（ｓ，１Ｈ）  ７．１５（ｄ，２Ｈ）  ８．２３（ｄ，２Ｈ）。
【０１７５】
ステップ５
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
５−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（２５ｇ，５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に室温でジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。溶液を５時間放置した後、溶媒を蒸発除去し、残渣をジエチルエーテルに取り、標記化合物（１７．１ｇ，８３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，３Ｈ）  ４．２７−４．３６（ｍ，２Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４５（ｄ，１Ｈ）  ６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ）  ７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ）  ８．１８−８．２５（ｍ，２Ｈ）  １０．３５（ｓ，１Ｈ）  １０．７７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１７６】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ４Ｈ９Ｎ２Ｏ］
【０１７７】
【化４３】
0005731479.tif 000050
【０１７８】
【化４４】
0005731479.tif 000051
【０１７９】
ステップ１
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸
［（ＸＸＸＩ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝ＣＯＯＨ］
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（３．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に室温で２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５．５ｍＬ，１．１ｅｑ）を添加した。３時間攪拌した後、生じた溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、小容量のアセトンから結晶化した後、標記化合物（２．１ｇ，６５％の収率）を得た。
【０１８０】
ステップ２
｛２−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝ＣＯＮＨＣ８Ｈ１６ＮＯ２］
【０１８１】
【化４５】
0005731479.tif 000052
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０３２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中に含む懸濁液にＴＢＴＵ（０．０３４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）をすべて１ドラムバイアル（４ｍＬ作業容量）で添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中に溶解させた（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２３ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に１６時間攪拌した。１６時間後、ＨＰＬＣ分析は出発物質の生成物への変換を示した。溶媒を真空中で除去した。
【０１８２】
ステップ３
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ４Ｈ９Ｎ２Ｏ］
ステップ１で製造した｛２−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（０．５ｍＬ）をバイアルに充填し、周囲温度で１時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、生成物を以下に示すプロトコルに従って半分取ＨＰＬＣにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５６（ｔ，３Ｈ）  ３．０５（ｑｄ，２Ｈ）  ３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ）  ６．１１（ｄ，１Ｈ）  ６．４７（ｄ，１Ｈ）  ６．８３（ｓ，１Ｈ）  ７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ）  ８．２２（ｄ，２Ｈ）  ８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ８．８１（ｔ，１Ｈ）  １０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．７６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１８３】
５−［３，５−ジヒドロキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１１Ｎ２Ｏ］
【０１８４】
【化４６】
0005731479.tif 000053
実施例４のステップ１及び２と同様に操作して、ただし（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、標記化合物を１３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２（ｑｄ，２Ｈ）  １．９１（ｍ，２Ｈ）  ２．９１−３．０６（ｍ，２Ｈ）  ３．９６−４．０８（ｍ，１Ｈ）  ６．１１（ｄ，１Ｈ）  ６．４８（ｄ，１Ｈ）  ６．８３（ｓ，１Ｈ）  ７．１０（ｄ，２Ｈ）  ８．２２（ｄ，２Ｈ）  ８．８２（ｄ，１Ｈ）  １０．３５（ｓ，１Ｈ）  １０．７７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６】
【０１８５】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０１８６】
【化４７】
0005731479.tif 000054
実施例４のステップ１と同様に操作して、ただし（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−（＋）−３−アミノキヌクリジンを使用して、標記化合物を５４％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．０７（ｄ，１Ｈ）  ６．４３（ｄ，１Ｈ）  ６．７９（ｓ，１Ｈ）  ７．０７（ｄ，２Ｈ）  ８．１９（ｄ，２Ｈ）  ８．６１（ｄ，１Ｈ）  ９．６１−１１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例７】
【０１８７】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ８Ｈ１５Ｎ２Ｏ］
【０１８８】
【化４８】
0005731479.tif 000055
実施例４のステップ１と同様に操作して、ただし（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−エチル−ピペリジン−３−イルアミンを使用して、標記化合物を４３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｔ，Ｈｚ，３Ｈ）  ３．８０−３．９６（ｍ，１Ｈ）  ６．１１（ｄ，１Ｈ）  ６．４７（ｄ，１Ｈ）  ６．８２（ｓ，１Ｈ）  ７．０１−７．１７（ｍ，２Ｈ）  ８．１５−８．２７（ｍ，２Ｈ）  ８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．３１（ｓ，１Ｈ）  １０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１８９】
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０１９０】
【化４９】
0005731479.tif 000056
実施例４のステップ１と同様に操作して、ただし（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノンを使用して、標記化合物を３８％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９８（ｓ，３Ｈ）  ３．０２−３．１５（ｍ，２Ｈ）  ３．６８（ｄ，１Ｈ）  ３．７９（ｄ，１Ｈ）  ３．８９−４．０７（ｍ，２Ｈ）  ４．１３（ｄ，１Ｈ）  ４．３１（ｄ，１Ｈ）  ６．１０（ｄｄ，２Ｈ）  ６．４６（ｄ，２Ｈ）  ６．８１（ｄ，２Ｈ）  ７．１０（ｄ，４Ｈ）  ７．９７（ｓ，１Ｈ）  ８．２２（ｄ，４Ｈ）  ８．６０（ｄ，１Ｈ）  ８．６４（ｄ，１Ｈ）  １０．３０（ｓ，２Ｈ）  １０．７２（ｓ，２Ｈ）。
【実施例９】
【０１９１】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１１Ｈ２１Ｎ２Ｏ］
【０１９２】
【化５０】
0005731479.tif 000057
実施例４のステップ１と同様に操作して、ただし（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１，２，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミンを使用して、標記化合物を２１％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６−１．１０（ｍ，１２Ｈ）  １．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ）  １．５３−１．６７（ｍ，２Ｈ）  ２．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）  ４．０２−４．２０（ｍ，１Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，１Ｈ）  ６．７９（ｓ，１Ｈ）  ７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ）  ８．１５−８．２７（ｍ，２Ｈ）  ８．４６（ｄ，１Ｈ）  １０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０１９３】
実施例４のステップ１と同様に操作して、ただし適切なアミンを使用して、下表に挙げられている標記化合物を製造した。
【０１９４】
【表５】
0005731479.tif 000058
0005731479.tif 000059
0005731479.tif 000060
0005731479.tif 000061
【実施例１１】
【０１９５】
Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ］
【０１９６】
【化５１】
0005731479.tif 000062
５−［３，５−ジヒドロキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（０．７５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノン（０．２４ｇ，１．５ｅｑ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に含む攪拌溶液に（ＣＨ３）４ＮＢＨ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（１．３３ｇ，３ｅｑ）を少しずつ添加した。室温で３時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルに取り、ブラインで十分洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を除去し、残渣を注意深くシリカゲルを用い、酢酸エチル／ヘキサン  ７／３で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（０．５７ｇ，６４％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．１１（ｄ，１Ｈ）  ６．４７（ｄ，１Ｈ）  ６．８１（ｓ，１Ｈ）  ７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ）  ８．１７−８．２６（ｍ，２Ｈ）  １０．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．６６−１０．８７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０１９７】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１’−メチル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１２Ｈ２２Ｎ３Ｏ］
【０１９８】
【化５２】
0005731479.tif 000063
実施例１１と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりに１−メチル−ピペリジン−４−オンを使用して、標記化合物を４６％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｑｄ，２Ｈ）  １．５０（ｑｄ，２Ｈ）  １．５９−１．７３（ｍ，４Ｈ）  １．８０（ｔｄ，２Ｈ）  ２．１２（ｔｄ，２Ｈ）  ２．１１（ｓ，３Ｈ）  ２．７６（ｄ，２Ｈ）  ２．８２（ｄ，２Ｈ）  ３．５９−３．７３（ｍ，１Ｈ）  ５．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．８６（ｓ，１Ｈ）  ７．０８（ｄ，２Ｈ）  ８．２１（ｄ，２Ｈ）  ８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０１９９】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１２Ｈ２２Ｎ３Ｏ］
【０２００】
【化５３】
0005731479.tif 000064
実施例１１と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりにテトラヒドロ−ピラン−４−オンを使用して、標記化合物を７３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ３．８７（ｄｄ，２Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，１Ｈ）  ６．８０（ｓ，１Ｈ）  ７．００−７．１７（ｍ，２Ｈ）  ８．１３−８．２９（ｍ，２Ｈ）  ８．５２（ｄ，１Ｈ）  １０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例１４】
【０２０１】
Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１２Ｈ１９Ｆ２Ｎ２Ｏ］
【０２０２】
【化５４】
0005731479.tif 000065
実施例１１と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりに４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノンを使用して、標記化合物を５７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１８（ｔ，２Ｈ）  ２．４３（ｔ，１Ｈ）  ２．８１（ｄ，２Ｈ）  ３．５８−３．７８（ｍ，１Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４５（ｄ，１Ｈ）  ６．８０（ｓ，１Ｈ）  ７．０９（ｄ，２Ｈ）  ８．２１（ｄ，２Ｈ）  ８．５１（ｄ，Ｈｚ，１Ｈ）  １０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０２０３】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２３Ｎ２Ｏ３］
【０２０４】
【化５５】
0005731479.tif 000066
実施例１１と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりに１，４−ジオキサ−スピロ−［４，５］デカン−８−オンを使用して、標記化合物を４６％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９３（ｔ，２Ｈ）  ２．３６（ｔ，２Ｈ）  ３．９５（ｓ，６Ｈ）  ４．４５（ｄ，１Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，１Ｈ）  ６．８１（ｓ，１Ｈ）  ７．０９（ｄ，２Ｈ）  ８．２２（ｄ，２Ｈ）  １０．３２（ｓ，１Ｈ）  １０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０２０５】
（トランス）Ｎ−｛１−［４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２］
【０２０６】
【化５６】
0005731479.tif 000067
実施例１１と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりに４−アセトアミド−シクロヘキサノンを使用して、標記化合物を１８％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６０−３．８９（ｍ，２Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４７（ｄ，Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８０（ｓ，１Ｈ）  ７．０１−７．１７（ｍ，２Ｈ）  ７．６８（ｄ，１Ｈ）  ８．１３−８．２９（ｍ，２Ｈ）  ８．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例１７】
【０２０７】
（シス）Ｎ−｛１−［４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２］
【０２０８】
【化５７】
0005731479.tif 000068
実施例１６の母液を注意深くシリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ４／１、次いで４／２で溶離させるクロマトグラフィーにかけ、アセトンから結晶化した後、標記化合物を１１％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，１Ｈ）  ６．８０（ｓ，１Ｈ）  ７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．７０（ｄ，２Ｈ）  ８．１２−８．３０（ｍ，２Ｈ）  ８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．３２（ｓ，１Ｈ）  １０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２０９】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ９Ｈ１７Ｎ２Ｏ］
【０２１０】
【化５８】
0005731479.tif 000069
実施例１１と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりにアセトンを使用して、標記化合物を６４％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．１１（ｄ，１Ｈ）  ６．４９（ｄ，１Ｈ）  ６．８１（ｓ，１Ｈ）  ７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ）  ８．１５−８．２６（ｍ，２Ｈ）  ８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０２１１】
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１３Ｈ２３Ｎ２Ｏ］
【０２１２】
【化５９】
0005731479.tif 000070
実施例１１と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドを使用して、標記化合物を７３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．１１（ｄ，１Ｈ）  ６．４８（ｄ，１Ｈ）  ６．８２（ｓ，１Ｈ）  ７．１０（ｄ，２Ｈ）  ８．２２（ｄ，２Ｈ）  １０．３４（ｓ，１Ｈ）  １０．７６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０２１３】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−｛１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ］
【０２１４】
【化６０】
0005731479.tif 000071
実施例１１と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりに４−トリフルオロメチル−シクロヘキサノンを使用して、標記化合物を５７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．０５−６．１３（ｍ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，１Ｈ）  ７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ）  ８．２２（ｄ，２Ｈ）  ８．５０（ｄ，１Ｈ）  １０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０２１５】
Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ］
【０２１６】
【化６１】
0005731479.tif 000072
実施例１１と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりにシクロペンタノンを使用して、標記化合物を７１％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７−１．８２（ｍ，１１Ｈ）  １．９７（ｍ，１Ｈ）  ２．９４（ｍ，２Ｈ）  ３．５７−３．８４（ｍ，１Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，１Ｈ）  ６．８０（ｓ，１Ｈ）  ６．９９−７．２１（ｍ，２Ｈ）  ８．０２−８．３１（ｍ，２Ｈ）  ８．５３（ｄ，１Ｈ）  １０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０２１７】
Ｎ−（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１３Ｈ２３Ｎ２Ｏ］
【０２１８】
【化６２】
0005731479.tif 000073
実施例１１と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりにシクロヘプタノンを使用して、標記化合物を３８％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４−１．８８（ｍ，１６Ｈ）  ２．０５−２．３０（ｍ，１Ｈ）  ２．６３−３．０１（ｍ，２Ｈ）  ３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，１Ｈ）  ６．８０（ｓ，１Ｈ）  ７．００−７．２０（ｍ，２Ｈ）  ８．１２−８．２９（ｍ，２Ｈ）  ８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０２１９】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｏ］
【０２２０】
【化６３】
0005731479.tif 000074
実施例１１と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりにベンズアルデヒドを使用して、標記化合物を６４％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４７（ｄ，１Ｈ）  ６．８０（ｓ，１Ｈ）  ７．０９（ｄ，２Ｈ）  ８．２１（ｄ，２Ｈ）  １０．３３（ｓ，１Ｈ）  １０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０２２１】
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１１Ｎ２Ｏ］
【０２２２】
【化６４】
0005731479.tif 000075
【０２２３】
【化６５】
0005731479.tif 000076
【０２２４】
ステップ１
５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸カリウム
５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１５．６ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）をエタノール（７５ｍＬ）中に含む攪拌溶液に室温で１Ｍ  ＫＯＨ（５５．５ｍＬ，５５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）をエタノール中に含む溶液を添加した。一晩攪拌した後、沈殿を集め、小容量のエタノール、次いでエーテルで洗浄して、標記化合物（１２．３ｇ，７７％の収率）を得た。
【０２２５】
ステップ２
４−｛［（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸カリウム（３．８ｇ，６．６ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に０℃でＴＢＴＵ（２．３４ｇ，７．３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を少しずつ添加した。２０分間攪拌した後、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に含む溶液を添加し、反応物を室温で一晩放置した。反応混合物を酢酸エチルに取り、水、次いでブラインで十分洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を除去し、残渣を注意深くシリカゲルを用い、酢酸エチル／ヘキサン  ４／７の混合物で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（３．１ｇ，６５％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１−１．４６（ｍ，１２Ｈ）  １．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ）  ２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ３．１８（ｓ，３Ｈ）  ３．１９（ｓ，３Ｈ）  ３．３８−３．４９（ｍ，４Ｈ）  ３．５８−３．７４（ｍ，４Ｈ）  ３．９０（ｍ，２Ｈ）  ５．２８（ｓ，２Ｈ）  ５．３６（ｓ，２Ｈ）  ６．６１（ｄ，１Ｈ）  ６．８３（ｓ，１Ｈ）  ６．８９（ｄ，１Ｈ）  ７．０１−７．２０（ｍ，２Ｈ）  ８．１３−８．２４（ｍ，２Ｈ）  ８．６１（ｄ，１Ｈ）。
【０２２６】
ステップ３
４−｛［（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−アミノフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−｛［（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｇ，７．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物中に含む攪拌溶液に１００℃で亜鉛末（１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）及び塩化アンモニウム（３．９ｇ，７４ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を少しずつ添加した。３０分間攪拌した後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。粗な生成物をシリカゲルの小パッドを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ３／１で溶離させることにより濾過して、標記化合物（４．３８ｇ，８６％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０−１．４５（ｍ，１２Ｈ）  １．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ）  ２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ３．１７（ｓ，３Ｈ）  ３．１９（ｓ，３Ｈ）  ３．３７−３．４８（ｍ，４Ｈ）  ３．５７−３．７５（ｍ，４Ｈ）  ３．９１（ｍ，２Ｈ）  ５．２９（ｓ，２Ｈ）  ５．３７（ｓ，２Ｈ）  ６．６２（ｄ，１Ｈ）  ６．８１（ｓ，１Ｈ）  ６．８５（ｄ，１Ｈ）  ７．０１−７．１８（ｍ，２Ｈ）  ８．１１−８．２１（ｍ，２Ｈ）  ８．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０２２７】
ステップ４
４−｛［（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−｛［（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−アミノフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）及び３７％  ＨＣＨＯ溶液（４ｍＬ，５０ｍｍｏｌ，３．７ｅｑ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）とＡｃＯＨ（１５ｍＬ）の混合物中に含む攪拌溶液に室温で（ＣＨ３）４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３（８．６５ｇ，３３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を少しずつ添加した。２．５時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で十分洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ６／４で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２．８７ｇ，３４％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１−１．４４（ｍ，１２Ｈ）  １．６１−１．７５（ｍ，２Ｈ）  ２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ２．９３（ｓ，６Ｈ）  ３．１７（ｓ，３Ｈ）  ３．１８（ｓ，３Ｈ）  ３．３８−３．４９（ｍ，４Ｈ）  ３．５５−３．７２（ｍ，４Ｈ）  ３．９１（ｍ，２Ｈ）  ５．２８（ｓ，２Ｈ）  ５．３６（ｓ，２Ｈ）  ６．６３（ｄ，１Ｈ）  ６．８２（ｓ，１Ｈ）  ６．８６（ｄ，１Ｈ）  ７．０８−７．１９（ｍ，２Ｈ）  ８．１１−８．２１（ｍ，２Ｈ）  ８．６２（ｄ，１Ｈ）。
【０２２８】
ステップ５
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１１Ｎ２Ｏ］
４−｛［（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５７ｇ，５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中に含む攪拌溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を添加した。５０℃で１時間加熱した後、溶液を小容量まで蒸発させた。冷却後、沈殿を集め、小容量の冷エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物（１．４６ｇ，６６％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９４−２．１１（ｍ，６Ｈ）  ３．０４（ｓ，６Ｈ）  ３．０６−３．１３（ｍ，２Ｈ）  ３．３４−３．３７（ｍ，２Ｈ）  ３．９４−３．９７（ｓ，１Ｈ）  ６．２５（ｄ，１Ｈ）  ６．４１（ｄ，１Ｈ）  ６．９５（ｍ，２Ｈ）  ７．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．２６（１Ｈ，ｓ）  ７．４３（ｄｄ，２Ｈ）  ９．４５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２５】
【０２２９】
Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ］
【０２３０】
【化６６】
0005731479.tif 000077
実施例１１と同様に操作して、ただし５−［３，５−ジヒドロキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の代わりに５−［３，５−ジヒドロキシ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を４５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ５．６６（ｄ，１Ｈ）  ６．１５（ｄ，１Ｈ）  ６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ）  ６．７８（ｓ，１Ｈ）  ６．８７−６．９３（ｍ，２Ｈ）  ８．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．８２（ｓ，１Ｈ）  １０．２２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２６】
【０２３１】
Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド１，３−ジオキソラン
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３］
【０２３２】
【化６７】
0005731479.tif 000078
実施例２５と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりに１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オンを使用して、標記化合物を７２％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６５（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ３．７９−３．９３（ｍ，５Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１５（ｄ，１Ｈ）  ６．７４（ｄ，２Ｈ）  ６．７８（ｓ，１Ｈ）  ６．９０（ｄ，２Ｈ）  ８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．８３（ｓ，１Ｈ）  １０．２３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２７】
【０２３３】
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３］
【０２３４】
【化６８】
0005731479.tif 000079
実施例２５と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりに１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オンを使用して、標記化合物を５８％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ３．７９（ｄｔ，４Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１４（ｄ，１Ｈ）  ６．７１−６．７６（ｍ，２Ｈ）  ６．７７（ｓ，１Ｈ）  ６．８３−６．９８（ｍ，２Ｈ）  ８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．８１（ｓ，１Ｈ）  １０．２１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２８】
【０２３５】
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ３］
【０２３６】
【化６９】
0005731479.tif 000080
実施例２５と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりに３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オンを使用して、標記化合物を６３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｓ，６Ｈ）  １．１９−１．３２（ｍ，２Ｈ）  １．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  １．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）  １．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ２．１９（ｍ，６Ｈ）  ２．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ３．３８−３．４４（ｍ，４Ｈ）  ３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１４（ｄ，１Ｈ）  ６．６５−６．８０（ｍ，３Ｈ）  ６．８５−６．９７（ｍ，２Ｈ）  ８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．８０（ｓ，１Ｈ）  １０．１９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２９】
【０２３７】
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（７，１２−ジオキサスピロ［５．６］ドデカ−３−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３］
【０２３８】
【化７０】
0005731479.tif 000081
実施例２５と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりに７，１２−ジオキサ−スピロ［５．６］ドデカン−３−オンを使用して、標記化合物を４６％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．４２（ｍ，３Ｈ）  ２．８７（ｓ，８Ｈ）  ３．５８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）  ３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１４（ｄ，１Ｈ）  ６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ）  ６．７７（ｓ，１Ｈ）  ６．８７−６．９３（ｍ，２Ｈ）  ８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例３０】
【０２３９】
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−｛１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］ピペリジン−４−イル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１６Ｈ２７Ｎ２Ｏ３］
【０２４０】
【化７１】
0005731479.tif 000082
実施例２５と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンを使用して、標記化合物を５３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｄ，３Ｈ）  １．０７（ｄ，３Ｈ）  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ４．１５−４．２７（ｍ，２Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１５（ｄ，１Ｈ）  ６．７０−６．７８（ｍ，２Ｈ）  ６．７９（ｓ，１Ｈ）  ６．８６−６．９５（ｍ，２Ｈ）  ８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．８３（ｓ，１Ｈ）  １０．２２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３１】
【０２４１】
Ｎ−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３］
【０２４２】
【化７２】
0005731479.tif 000083
実施例２５と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりに４，４−ジフルオロシクロヘキサノンを使用して、標記化合物を３７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３（ｍ，４Ｈ）  １．７３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）  ２．０１（ｔｄ，２Ｈ）  ２．２０（ｔ，２Ｈ）  ２．４４（ｔｄ，１Ｈ）  ２．８３（ｍ，２Ｈ）  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１４（ｄ，１Ｈ）  ６．７１−６．７６（ｍ，２Ｈ）  ６．７７（ｓ，１Ｈ）  ６．８５−６．９４（ｍ，２Ｈ）  ８．５１（ｄ，１Ｈ）  ９．８０（ｓ，１Ｈ）  １０．１９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３２】
【０２４３】
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ３２Ｎ３Ｏ］
【０２４４】
【化７３】
0005731479.tif 000084
実施例２５と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドを使用して、標記化合物を４４％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１４（ｄ，１Ｈ）  ６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ）  ６．７８（ｓ，１Ｈ）  ６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ）  ９．８２（ｓ，１Ｈ）  １０．２１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３３】
【０２４５】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１８Ｈ２６Ｎ３Ｏ］
【０２４６】
【化７４】
0005731479.tif 000085
実施例２５と同様に操作して、ただしシクロヘキサノンの代わりにベンズアルデヒドを使用して、標記化合物を５６％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  １．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ２．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ２．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ３．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１４（ｄ，１Ｈ）  ６．７４（ｄ，２Ｈ）  ６．７７（ｓ，１Ｈ）  ６．９０（ｄ，２Ｈ）  ７．３２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）  ８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．８１（ｓ，１Ｈ）  １０．２１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３４】
【０２４７】
［４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ］
【０２４８】
【化７５】
0005731479.tif 000086
５−［３，５−ジヒドロキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（０．３２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｇ，２．４ｍｍｏｌ，３ｅｑ）及び４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン（０．１７ｇ，０．９ｍｏｌ，１．１ｅｑ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に含む攪拌溶液を６５℃で４時間加熱した。溶液を酢酸エチルに取り、ブラインで十分洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテルから２回結晶化して、標記化合物（０．１９ｇ，４３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｑｄ，２Ｈ）  １．６１（ｑｕｉｎ，２Ｈ）  １．６９（ｄｑ，２Ｈ）  １．９４（ｔｄ，２Ｈ）  ２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ）  ２．３１（ｔ，２Ｈ）  ２．８０（ｄ，２Ｈ）  ３．６９（ｍ，１Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４５（ｄ，１Ｈ）  ６．８０（ｓ，１Ｈ）  ７．１０（ｄ，２Ｈ）  ８．２２（ｄ，２Ｈ）  ８．５１（ｄ，１Ｈ）  １０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例３５】
【０２４９】
４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペリジニウム
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１１Ｈ２２Ｎ３Ｏ］
【０２５０】
【化７６】
0005731479.tif 000087
実施例３４と同様に操作して、ただし４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタンの代わりに（３−ブロモ−プロピル）ジメチル−アミン塩酸塩を使用して、標記化合物を３７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２−１．６１（ｍ，４Ｈ）  １．６８（ｄｄ，２Ｈ）  １．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ）  ２．１１（ｓ，６Ｈ）  ２．１９（ｔ，２Ｈ）  ２．２４（ｔ，２Ｈ）  ２．８１（ｄ，２Ｈ）  ３．６１−３．７５（ｍ，１Ｈ）  ６．０９（ｄ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，１Ｈ）  ６．８０（ｓ，１Ｈ）  ７．０９（ｄ，２Ｈ）  ８．２１（ｄ，２Ｈ）  ８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３６】
【０２５１】
（４−｛４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１５Ｈ２８Ｎ３Ｏ３］
【０２５２】
【化７７】
0005731479.tif 000088
実施例３４と同様に操作して、ただし４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタンの代わりに（４−ブロモ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、標記化合物を４２％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）  １．４８−１．６１（ｍ，２Ｈ）  １．７０（ｍ，２Ｈ）  １．９２（ｍ，２Ｈ）  ２．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ２．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ２．８６−２．９５（ｍ，２Ｈ）  ３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，１Ｈ）  ６．７８（ｍ，１Ｈ）  ６．８０（ｓ，１Ｈ）  ６．９８−７．１８（ｍ，２Ｈ）  ８．０１−８．３３（ｍ，２Ｈ）  ８．５３（ｄ，１Ｈ）  １０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例３７】
【０２５３】
Ｎ−［１−（４−アミノブチル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１０Ｈ２０Ｎ３Ｏ］
【０２５４】
【化７８】
0005731479.tif 000089
実施例２４のステップ５と同様に操作して、ただし４−｛［（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（４−｛４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、標記化合物を６７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６１（ｔｄ，１Ｈ）  ３．９９（ｍ，１Ｈ）  ６．１２（ｄ，１Ｈ）  ６．４９−６．５１（ｍ，１Ｈ）  ６．８３（ｓ，１Ｈ）  ７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．８８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）  ８．１３−８．３０（ｍ，２Ｈ）  ８．８９（ｄ，１Ｈ）  ９．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．３５−１０．３９（ｍ，１Ｈ）  １０．７９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３８】
【０２５５】
（３−｛４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ９Ｈ１８Ｎ３Ｏ］
【０２５６】
【化７９】
0005731479.tif 000090
実施例３４と同様に操作して、ただし４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタンの代わりに（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、標記化合物を５７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．４６（ｄ，１Ｈ）  ６．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．０１−７．２３（ｍ，２Ｈ）  ８．１２−８．２９（ｍ，２Ｈ）  ８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．３０（ｓ，１Ｈ）  １０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例３９】
【０２５７】
Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ９Ｈ１８Ｎ３Ｏ］
【０２５８】
【化８０】
0005731479.tif 000091
実施例２４のステップ５と同様に操作して、ただし（４−｛４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３−｛４−［（｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、標記化合物を５５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４０−１．７３（ｍ，６Ｈ）  １．８９（ｍ，２Ｈ）  ２．２７−２．３５（ｍ，２Ｈ）  ２．７２−２．８７（ｍ，４Ｈ）  ６．０６（ｄ，１Ｈ）  ６．４４（ｄ，１Ｈ）  ６．７７（ｓ，１Ｈ）  ６．９６−７．１４（ｍ，２Ｈ）  ８．１３−８．２１（ｍ，２Ｈ）  ８．２７（ｓ，２Ｈ）  ８．４７（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４０】
【０２５９】
５−｛２，４−ジヒドロキシ−６−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０２６０】
【化８１】
0005731479.tif 000092
実施例２４のステップ４と同様に操作して、ただし４−｛［（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−アミノフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−｛２−［４−（アミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド、ホルムアルデヒドの代わりにテトラヒドロ−ピラン−４−オンを使用して、標記化合物を５３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５−１．８７（ｍ，８Ｈ）  ２．２８（ｓ，３Ｈ）  ２．３２−２．４８（ｍ，４Ｈ）  ２．２６−２．５８（ｍ，４Ｈ）  ３．３８−３．４２（ｍ，５Ｈ）  ３．９６−４．０（ｍ，４Ｈ）  ４．２１（ｍ，１Ｈ）  ６．２５（ｄ，１Ｈ）  ６．４１（ｄ，１Ｈ）  ６．６２（ｍ，２Ｈ）  ７．０１（ｍ，２Ｈ）  ７．２６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４１】
【０２６１】
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０２６２】
【化８２】
0005731479.tif 000093
実施例３９と同様に操作して、ただしテトラヒドロ−ピラン−４−オンの代わりにホルムアルデヒドを使用して、標記化合物を７６％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ）  １．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ）  １．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ）  ２．１６（ｓ，３Ｈ）  ２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ）  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ３．６４−３．７８（ｍ，１Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１４（ｄ，１Ｈ）  ６．７３−６．７６（ｍ，２Ｈ）  ６．７７（ｓ，１Ｈ）  ６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ）  ８．５２（ｄ，１Ｈ）  ９．８０（ｓ，１Ｈ）  １０．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例４２】
【０２６３】
５−｛２，４−ジヒドロキシ−６−［４−（プロパン−２−イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（イソプロピルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０２６４】
【化８３】
0005731479.tif 000094
実施例４０と同様に操作して、ただしテトラヒドロ−ピラン−４−オンの代わりにアセトンを使用して、標記化合物を５６％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｄ，６Ｈ）  １．５３−１．６７（ｍ，２Ｈ）  １．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ）  １．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ）  ２．１４（ｓ，３Ｈ）  ２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ）  ３．４３−３．５４（ｍ，１Ｈ）  ３．６２−３．７７（ｍ，１Ｈ）  ５．２９（ｄ，１Ｈ）  ５．６４（ｄ，１Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．５２−６．５９（ｍ，２Ｈ）  ６．７６（ｓ，１Ｈ）  ６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ）  ８．５１（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４３】
【０２６５】
５−｛２−［４−（シクロブチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（シクロブチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０２６６】
【化８４】
0005731479.tif 000095
実施例４０と同様に操作して、ただしテトラヒドロ−ピラン−４−オンの代わりにシクロブタノンを使用して、標記化合物を２３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｄ，６Ｈ）  １．５１−１．６８（ｍ，６Ｈ）  １．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ）  １．８６−１．９５（ｍ，２Ｈ）  ２．１４（ｓ，３Ｈ）  ２．７−２．８（ｍ，２Ｈ）  ３．４２−３．５５（ｍ，１Ｈ）  ３．６５−３．７８（ｍ，１Ｈ）  ５．３（ｄ，１Ｈ）  ５．６（ｄ，１Ｈ）  ６．１０（ｄ，１Ｈ）  ６．５４−６．６（ｍ，２Ｈ）  ６．７６（ｓ，１Ｈ）  ６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ）  ８．５１（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４４】
【０２６７】
５−｛２，４−ジヒドロキシ−６−［４−（ピロリジン−１−イル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（４−ピロリジン−１−イル）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０２６８】
【化８５】
0005731479.tif 000096
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−｛２−［４−（アミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１．８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１．１ｇ，８．４ｍｍｏｌ，２ｅｑ）及び５Ｍ  硫酸溶液（３ｍＬ）をメタノール／テトラヒドロフラン  １／１の混合物（５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に室温でＮａＢＨ４（０．４６ｇ，１２ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を少しずつ添加した。１時間攪拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチルに取った残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を小容量まで濃縮し、濾過し、乾燥した後、標記化合物（０．７５ｇ，３９％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６１（ｍ，２Ｈ）  １．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ）  １．８３−２．０３（ｍ，６Ｈ）  ２．１４（ｓ，３Ｈ）  ２．６９−２．８０（ｍ，３Ｈ）  ３．１５−３．２４（ｍ，４Ｈ）  ３．６３−３．７８（ｍ，１Ｈ）  ５．６１（ｄ，１Ｈ）  ６．１１（ｄ，１Ｈ）  ６．４６−６．６５（ｍ，２Ｈ）  ６．７７（ｓ，１Ｈ）  ６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ）  ８．５１（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４５】
【０２６９】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−アミノフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
【０２７０】
【化８６】
0005731479.tif 000097
【０２７１】
【化８７】
0005731479.tif 000098
【０２７２】
ステップ１
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１．４５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．４ｇ，６．４ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）をジオキサン（１８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に含む攪拌溶液に粉末状Ｚｎ（０．７ｇ，１０ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を添加した。１００℃で２時間加熱した後、溶液を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ３／１で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（０．６９ｇ，４９％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７−１．１２（ｍ，３Ｈ）  ３．２２−３．２９（ｍ，２Ｈ）  ５．０１−５．０４（ｍ，２Ｈ）  ５．１９−５．２３（ｍ，２Ｈ）  ５．９８（ｄ，１Ｈ）  ６．５３−６．６１（ｍ，２Ｈ）  ６．６４（ｄ，１Ｈ）  ６．６９−６．７６（ｍ，２Ｈ）  ６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ）  ７．２６−７．４５（ｍ，１０Ｈ）  ８．６９−８．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０２７３】
ステップ２
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−アミノフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
実施例１のステップ５と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの代わりに５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドを使用して、標記化合物を３５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｔ，３Ｈ）  ３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ）  ５．７６（ｄ，１Ｈ）  ６．２２（ｄ，１Ｈ）  ６．７６（ｓ，１Ｈ）  ６．８４−６．９７（ｍ，４Ｈ）  ８．６５（ｔ，１Ｈ）  ９．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．３３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４６】
【０２７４】
５−｛２−［４−（アセチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−アセチルアミノフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
【０２７５】
【化８８】
0005731479.tif 000099
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）及び無水酢酸（０．３２ｇ，３ｍｍｏｌ）中に含む攪拌溶液を１時間還流した。溶媒を除去し、残渣を２Ｍ  ＨＣｌ溶液、次いで２Ｍ  ＮａＨＣＯ３及びブラインで十分洗浄した。乾燥後、溶媒を除去し、粗な生成物をシリカゲルの小パッドを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ２／３で溶離させるクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテルから結晶化後、標記化合物（０．７５ｇ，６７％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６−１．１３（ｍ，３Ｈ）  ２．０２（ｓ，３Ｈ）  ３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ）  ５．７４（ｄ，１Ｈ）  ６．２２（ｄ，１Ｈ）  ６．７６（ｓ，１Ｈ）  ６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ）  ７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）  ８．６６（ｔ，１Ｈ）  ９．９３（ｓ，１Ｈ）  １０．３２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４７】
【０２７６】
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
【０２７７】
【化８９】
0005731479.tif 000100
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．５５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）及び３７％  ホルムアルデヒド／Ｈ２Ｏ溶液（１ｍＬ）をエタノール（３０ｍＬ）中に含む攪拌溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに取り、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテルから２回結晶化して、標記化合物（０．２４ｇ，４２％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６−１．１３（ｍ，３Ｈ）  ２．０２（ｓ，３Ｈ）  ２．９２（ｓ，６Ｈ）  ３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ）  ５．７４（ｄ，１Ｈ）  ６．２２（ｄ，１Ｈ）  ６．７６（ｓ，１Ｈ）  ６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ）  ７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）  ８．６６（ｔ，１Ｈ）  ９．９３（ｓ，１Ｈ）  １０．３２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４８】
【０２７８】
５−｛２−［４−（イソプロピルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（イソプロピルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
【０２７９】
【化９０】
0005731479.tif 000101
実施例４７と同様に操作して、ただしホルムアルデヒドの代わりにアセトンを使用して、標記化合物を３５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０５−１．１５（ｍ，３Ｈ）  １．１３（ｍ，６Ｈ）  ２．０２（ｓ，３Ｈ）  ２．９１（ｓ，６Ｈ）  ３．１５−３．２７（ｍ，２Ｈ）  ３．４９（，１Ｈ）  ５．２９（ｍ，１Ｈ）  ５．７５（ｄ，１Ｈ）  ６．２１（ｄ，１Ｈ）  ６．７６（ｓ，１Ｈ）  ６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ）  ７．５４−７．６９（ｍ，２Ｈ）  ８．６３（ｔ，１Ｈ）  ９．９４（ｓ，１Ｈ）  １０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４９】
【０２８０】
５−｛２−［４−（ベンジルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ベンジルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
【０２８１】
【化９１】
0005731479.tif 000102
実施例４７と同様に操作して、ただしホルムアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用して、標記化合物を５３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６−１．１３（ｍ，３Ｈ）  １．１１（ｍ，６Ｈ）  １．２５（ｓ，２Ｈ）  ２．０３（ｓ，３Ｈ）  ２．８９（ｓ，６Ｈ）  ３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ）  ３．４７（，１Ｈ）  ５．２８（ｍ，１Ｈ）  ５．７７（ｄ，１Ｈ）  ６．２３（ｄ，１Ｈ）  ６．７４（ｓ，１Ｈ）  ６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ）  ７．３３−７．４８（ｍ，５Ｈ）  ７．５３−７．６８（ｍ，２Ｈ）  ８．６５（ｔ，１Ｈ）  ９．９５（ｓ，１Ｈ）  １０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５０】
【０２８２】
５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ジメチルアミノフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ９Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ］
【０２８３】
【化９２】
0005731479.tif 000103
実施例３４と同様に操作して、ただし５−［３，５−ジヒドロキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の代わりに５−［３，５−ジヒドロキシ−２−（４−ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を２７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８６−２．８８（ｍ，２Ｈ）  ３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１４（ｄ，１Ｈ）  ６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ）  ６．７７（ｓ，１Ｈ）  ６．８６−６．９４（ｍ，１Ｈ）  ８．５３（ｄ，１Ｈ）  ９．８０（ｓ，１Ｈ）  １０．１９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５１】
【０２８４】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝ＣＯＮＨＣ９Ｈ１９Ｎ２］
【０２８５】
【化９３】
0005731479.tif 000104
実施例３４と同様に操作して、ただし４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタンの代わりに２−ブロモエチル−ジメチル−アミン塩酸塩を使用して、標記化合物を４２％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．１２（ｄ，１Ｈ）  ６．５３（ｄ，１Ｈ）  ６．８３（ｓ，１Ｈ）  ７．０９（ｄ，２Ｈ）  ８．２１（ｄ，２Ｈ）  １０．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．８２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５２】
【０２８６】
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
【０２８７】
【化９４】
0005731479.tif 000105
【０２８８】
【化９５】
0005731479.tif 000106
【０２８９】
ステップ１
１−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン
１−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノン（１５ｇ，３２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３ｇ，４２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＯＯＮａ（３．５ｇ，４２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）及び酢酸（２５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液を５時間還流した。溶媒を除去し、酢酸エチルに取った残渣を２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで十分洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を除去し、油状残渣をシリカゲルの小パッドを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ６／３で溶離させることにより濾過して、標記化合物（１３．３ｇ，８８％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）  ５．１３（ｓ，２Ｈ）  ５．１８（ｓ，２Ｈ）  ７．１４（ｄｄ，２Ｈ）  ７．３８（ｍ，１０Ｈ）  ８．２８（ｄｄ，２Ｈ）  １０．８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２９０】
ステップ２
３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸エチル
１−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（１０ｇ，４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−７８℃でヘキサン中２Ｍ  ｎ−ＢｕｔＬｉ（４５ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、攪拌を−７８℃で１時間、次いで室温で３０分間続けた。−７８℃で再冷却した後、曇った溶液にシュウ酸ジエチル（３．２２ｇ，２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液をカニューレを介して導入した。混合物を室温で１６時間加温した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機層及び水性層を分離し、後者を酢酸エチルで希釈し、ブラインで十分洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルを用い、酢酸エチル／ヘキサン  ７／５で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２．７ｇ，１７％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，３Ｈ）  ３．５４（ｑ，１Ｈ）  ３．６６（ｄ，１Ｈ）  ４．２４（ｔ，２Ｈ）  ４．８２（ｂｓ，１Ｈ）  ５．１３（ｓ，２Ｈ）  ５．１９（ｓ，２Ｈ）  ６．２７（ｄ，１Ｈ）  ６．３５（ｄ，１Ｈ）  ７．１２−７．５０（ｍ，１２Ｈ）  ８．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０２９１】
ステップ３
３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル
３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸エチル（８．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）及びトシン酸水和物（５．５ｇ，２９．５ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ）をトルエン（１５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液を６時間還流した。冷却した後、溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルの小パッドを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ５／１で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（６．３ｇ，７９％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｔ，３Ｈ）  ４．３４（ｑ，１Ｈ）  ５．１１（ｓ，２Ｈ）  ５．１５（ｓ，２Ｈ）  ６．２７（ｄ，２Ｈ）  ７．１６（ｄ，２Ｈ）  ７．１１−７．５２（ｍ，１０Ｈ）  ８．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９２】
ステップ４
３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
実施例１のステップ４と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルの代わりに３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルを使用して、標記化合物を４７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｔ，３Ｈ）  ３．４１（ｑ，１Ｈ）  ５．１０（ｓ，２Ｈ）  ５．１６（ｓ，２Ｈ）  ６．３２（ｄ，２Ｈ）  ６．８４（ｓ，１Ｈ）  ７．１６（ｍ，２Ｈ）  ７．１３−７．５３（ｍ，１０Ｈ）  ７．６６（ｂｓ，１Ｈ）  ８．２３（ｍ，２Ｈ）  １０．２３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
ステップ５
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−５−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
実施例１のステップ５と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの代わりに３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−５−カルボキサミドを使用して、標記化合物を２３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｔ，３Ｈ）  ３．４３（ｑ，１Ｈ）  ５．１３（ｓ，２Ｈ）  ５．１９（ｓ，２Ｈ）  ６．３４（ｄ，２Ｈ）  ６．８４（ｓ，１Ｈ）  ７．１８（ｍ，２Ｈ）  ７．７５（ｂｓ，１Ｈ）  ８．３１（ｍ，２Ｈ）  １０．０７（ｂｓ，２Ｈ）  １０．２３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２９４】
１，３−二極性付加環化を介する別のルートも本発明の主題である：
３−［２，４−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルの製造
［（ＸＸＩ），（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ’１＝ＣＯ２Ｃ２Ｈ５］
【０２９５】
【化９６】
0005731479.tif 000107
【０２９６】
【化９７】
0005731479.tif 000108
【０２９７】
ステップ１
１−［２，４−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン
実施例５２のステップ１と同様に操作して、ただし１−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノンの代わりに２，４−ジメトキシ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドを使用して、標記化合物をジアステレオマーの混合物として７３％の収率で得た。
【０２９８】
ステップ２
３−［２，４−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル
１−［２，４−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン（２．０６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸エチル（３．２８ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ，５ｅｑ）をＤＣＭ中に含む攪拌溶液に０℃で１５％  ＮａＯＣｌ溶液（６５ｍＬ）を一滴ずつゆっくり添加した。一晩攪拌した後、有機相を分離し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。有機相をプールし、１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３溶液、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣を注意深くシリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ８／２で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１．６ｇ，５７％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，３Ｈ）  ３．８２（ｓ，Ｈ）  ３．８５（ｓ，３Ｈ）  ４．３３（ｑ，２Ｈ）  ６．４９（ｄ，１Ｈ）  ６．７２（ｄ，１Ｈ）  ６．９７−７．１２（ｍ，２Ｈ）  ７．２７（ｓ，１Ｈ）  ８．１３−８．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９９】
３−［２，４−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル
【０３００】
【化９８】
0005731479.tif 000109
ヘキサン／酢酸エチル  ８／３での溶離を連続して、標記化合物（０．４２ｇ，１５％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｔ，３Ｈ）  ３．７５（ｓ，３Ｈ）  ３．８２（ｓ，３Ｈ）  ４．１３（ｑ，２Ｈ）  ６．４９（ｄ，１Ｈ）  ６．６８（ｄ，１Ｈ）  ６．９１−７．０４（ｍ，２Ｈ）  ８．０９−８．１８（ｍ，２Ｈ）  ９．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０３０１】
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルの製造
［（ＸＸＸＩ），（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ’１＝ＣＯ２Ｃ２Ｈ５］
【０３０２】
【化９９】
0005731479.tif 000110
実施例１のステップ５と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの代わりに３−［２，４−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルを使用して、標記化合物を３７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，３Ｈ）  ４．３２（ｑ，２Ｈ）  ６．５１（ｄ，１Ｈ）  ６．７３（ｄ，１Ｈ）  ６．９５−７．１５（ｍ，２Ｈ）  ７．２９（ｓ，１Ｈ）  ８．１２−８．２３（ｍ，２Ｈ）  １０．１３−１０．２６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０３０３】
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルの製造
［（ＸＸＸＩ），（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ’１＝ＣＯ２Ｃ２Ｈ５］
【０３０４】
【化１００】
0005731479.tif 000111
【０３０５】
【化１０１】
0005731479.tif 000112
【０３０６】
ステップ１
２−ヒドロキシ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
ジメトキシメタン（２６．４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（０．１８０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に含む攪拌溶液に１０℃でアセチルクロリド（２１．２ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を一滴ずつゆっくり添加し、攪拌をこの温度で１時間、次いで室温で３時間続けた。溶液を５℃で冷却し、２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド（２１．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した後、ＤＩＰＥＡ（８３．２ｍＬ，４．８ｅｑ）の溶液を一滴ずつゆっくり添加した。曇った溶液を一晩攪拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、シリカゲルの小パッドを用い、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９／１で溶離させることにより濾過して、標記化合物（２１ｇ，６５％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ３．３９（ｓ，３Ｈ）  ３．４３（ｓ，３Ｈ）  ５．２４−５．２８（ｍ，２Ｈ）  ５．３１（ｓ，２Ｈ）  ６．２０（ｄ，１Ｈ）  ６．２９（ｄ，１Ｈ）  １０．０７−１０．１７（ｍ，１Ｈ）  １２．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０３０７】
ステップ２
２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド
実施例１のステップ２と同様に操作して、ただし１−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノンの代わりに２−ヒドロキシ−４，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドを使用して、標記化合物を７４％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３８（ｓ，３Ｈ）  ３．３７（ｓ，３Ｈ）  ３．４１（ｓ，３Ｈ）  ５．１９（ｓ，２Ｈ）  ５．２８（ｓ，２Ｈ）  ６．４７（ｄ，１Ｈ）  ６．７６（ｄ，１Ｈ）  ７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ）  ８．２０−８．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０３０８】
ステップ３
（Ｅ）−１−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン
実施例５２のステップ１と同様に操作して、ただし１−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノンの代わりに２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒドを使用して、標記化合物をジアステレオマーの混合物として８１％の収率で得た。
【０３０９】
ステップ４
３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル
実施例５５のステップ２と同様に操作して、ただし１−［２，４−ジメトキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシメタンイミンの代わりに（Ｅ，Ｚ）−１−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシメタンイミンを使用して、標記化合物を６５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，３Ｈ）  ３．３４（ｓ，４Ｈ）  ３．３９（ｓ，３Ｈ）  ４．３４（ｑ，２Ｈ）  ５．２４（ｓ，２Ｈ）  ５．２６（ｓ，２Ｈ）  ６．６０（ｄ，１Ｈ）  ６．８７（ｄ，１Ｈ）  ７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ）  ７．３２（ｓ，１Ｈ）  ８．１８−８．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０３１０】
ステップ５
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル
［（ＸＸＸＩ），（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝ＣＯ２Ｃ２Ｈ５］
３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル（２５ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１２５ｍＬ）中に含む攪拌溶液に室温でジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、溶媒を除去し、残渣を小容量のエタノールから結晶化して、標記化合物（１８．３ｇ，９０％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６−１．３１（ｍ，３Ｈ）  ４．３３（ｑ，２Ｈ）  ６．０７（ｄ，１Ｈ）  ６．４３（ｄ，１Ｈ）  ７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ）  ７．２６（ｓ，１Ｈ）  ８．１５−８．２１（ｍ，２Ｈ）  １０．１４（ｓ，１Ｈ）  １０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５３】
【０３１１】
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０３１２】
【化１０２】
0005731479.tif 000113
【０３１３】
【化１０３】
0005731479.tif 000114
【０３１４】
ステップ１
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸
［（ＸＸＸＩ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０３１５】
【化１０４】
0005731479.tif 000115
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル（４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中に含む攪拌溶液に室温で２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）を添加した。５時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残渣を小容量のアセトンに取り、乾燥した後、標記化合物（２．８ｇ，７６％の収率）を得た。．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．０５（ｄ，１Ｈ）  ６．４０（ｄ，１Ｈ）  ６．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．０１−７．０９（ｍ，２Ｈ）  ８．１７−８．２１（ｍ，２Ｈ）  １０．０７（ｓ，１Ｈ）  １０．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
ステップ２
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
実施例６のステップ１と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸、（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンを使用して、標記化合物を６８％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）  １．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ）  １．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ）  ２．１４（ｓ，３Ｈ）  ２．７３（ｄ，２Ｈ）  ３．６６（ｄ，１Ｈ）  ６．０８（ｄ，１Ｈ）  ６．４３（ｄ，１Ｈ）  ６．９８−７．０７（ｍ，２Ｈ）  ７．０９（ｓ，１Ｈ）  ８．１４−８．２３（ｍ，２Ｈ）  ８．６９（ｄ，１Ｈ）  １０．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【実施例５４】
【０３１７】
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０３１８】
【化１０５】
0005731479.tif 000116
【０３１９】
【化１０６】
0005731479.tif 000117
【０３２０】
ステップ１
３−［２−（４−アミノフェノキシ）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル
実施例２４のステップ３と同様に操作して、ただし４−｛［（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルを使用して、標記化合物を６５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，３Ｈ）  ３．３４（ｓ，４Ｈ）  ３．３９（ｓ，３Ｈ）  ４．３４（ｑ，２Ｈ）  ５．２４（ｓ，２Ｈ）  ５．２６（ｓ，２Ｈ）  ６．６４（ｄ，１Ｈ）  ６．６９−６．７６（ｍ，２Ｈ）  ６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ）  ７．２６−７．４５（ｍ，１０Ｈ）。
【０３２１】
ステップ２
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル
実施例２４のステップ４と同様に操作して、ただし４−｛［（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−アミノフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−［２−（４−アミノフェノキシ）−４，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルを使用して、標記化合物を７５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，３Ｈ）  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ３．３２（ｓ，４Ｈ）  ３．３３（ｓ，３Ｈ）  ４．３７（ｑ，２Ｈ）  ５．０９−５．１２（ｍ，２Ｈ）  ５．１８（ｓ，２Ｈ）  ６．０６（ｄ，１Ｈ）  ６．６２（ｄ，１Ｈ）  ６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ）  ６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ）  ７．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
ステップ３
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル
実施例２４のステップ５と同様に操作して、ただし４−｛［（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ビス（メトキシメトキシ）フェニル｝イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルを使用して、標記化合物を８３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，３Ｈ）  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ４．３７（ｑ，２Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１２（ｄ，１Ｈ）  ６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ）  ６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ）  ７．２９（ｓ，１Ｈ）  ９．６８（ｓ，１Ｈ）  ９．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
ステップ４
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−５−カルボン酸
実施例５３のステップ１と同様に操作して、ただし３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルの代わりに３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルを使用して、標記化合物を７４％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１２（ｄ，Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７０−６．８１（ｍ，２Ｈ）  ６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ）  ７．１６−７．２７（ｍ，１Ｈ）  ９．６７（ｓ，１Ｈ）  ９．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０３２４】
ステップ５
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド  
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
実施例４のステップ１と同様に操作して、ただし３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸の代わりに３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−５−カルボン酸、（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンを使用して、標記化合物を８４％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６１（ｍ，２Ｈ）  １．７５（ｍ，２Ｈ）  ２．０２（ｍ，２Ｈ）  ２．２０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）  ２．８２（ｍ，２Ｈ）  ２．８７（ｓ，６Ｈ）  ３．６３−３．８２（ｍ，１Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ５．９７−６．２４（ｍ，１Ｈ）  ６．５９−６．８２（ｍ，２Ｈ）  ６．８３−６．９２（ｍ，２Ｈ）  ７．１５（ｓ，１Ｈ）  ８．７６（ｄ，１Ｈ）  ９．６７（ｓ，１Ｈ）  ９．８４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５５】
【０３２５】
４−｛［（３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾル−５−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１０Ｈ１９Ｎ２Ｏ３］
【０３２６】
【化１０７】
0005731479.tif 000118
実施例４のステップ１及び２と同様に操作して、ただし３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−５−カルボン酸の代わりに３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾール−５−カルボン酸、（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、標記化合物を７２％の収率で得た。
【実施例５６】
【０３２７】
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ５Ｈ１１Ｎ２Ｏ］
【０３２８】
【化１０８】
0005731479.tif 000119
４−｛［（３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝イソオキサゾル−５−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に含む攪拌溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）を添加した。３時間攪拌した後、沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物（３．８ｇ，８６％の収率）を得た。
【実施例５７】
【０３２９】
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１４Ｈ２３Ｎ２Ｏ３］
【０３３０】
【化１０９】
0005731479.tif 000120
実施例２６と同様に操作して、ただし５−［３，５−ジヒドロキシ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩の代わりに３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を５８％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８５−２．８８（ｍ，６Ｈ）  ３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）  ３．８４（ｓ，３Ｈ）  ５．６５（ｄ，１Ｈ）  ６．１１（ｄ，１Ｈ）  ６．７０−６．７８（ｍ，２Ｈ）  ６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ）  ７．１４（ｓ，１Ｈ）  ８．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．６７（ｓ，１Ｈ）  ９．８４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５８】
【０３３１】
３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−［１−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）ピペリジン−４−イル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−（ジメチルアミノ）フェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｏ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ１７Ｈ２９Ｎ２Ｏ３］
【０３３２】
【化１１０】
0005731479.tif 000121
実施例２８と同様に操作して、ただし５−［３，５−ジヒドロキシ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩の代わりに３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−４，６−ジヒドロキシフェニル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を６２％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７−０．９２（ｍ，６Ｈ）  １．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  １．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ２．８３−２．８８（ｍ，６Ｈ）  ３．３９−３．４６（ｍ，４Ｈ）  ３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．６０−５．６９（ｍ，１Ｈ）  ６．１２（ｄ，１Ｈ）  ６．６９−６．７８（ｍ，２Ｈ）  ６．８３−６．９４（ｍ，２Ｈ）  ７．１６（ｓ，１Ｈ）  ８．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ９．６６−９．７１（ｍ，１Ｈ）  ９．８６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５９】
【０３３３】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝ベンジルオキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
【０３３４】
【化１１１】
0005731479.tif 000122
【０３３５】
【化１１２】
0005731479.tif 000123
【０３３６】
ステップ１
１−｛２−（ベンジルオキシ）−４，６−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝エタノン
１−｛２−ヒドロキシ−４，６−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝エタノン（３．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に含む攪拌懸濁液に臭化ベンジル（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで十分洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。粗な生成物をシリカゲルの小パッドを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ７／１で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（３．２５ｇ，７３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｓ，３Ｈ）  ３．２２（ｓ，３Ｈ）  ３．２５（ｓ，３Ｈ）  ３．３７（ｔ，４Ｈ）  ３．３９（ｔ，４Ｈ）  ３．５１（ｔ，３Ｈ）  ３．５３（ｔ，３Ｈ）  ５．２２（ｓ，２Ｈ）  ６．４７（ｂｓ，１Ｈ）  ６．４９（ｂｓ，１Ｈ）  ７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０３３７】
ステップ２
４−｛２−（ベンジルオキシ）−４，６−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝−２，４−ジオキソブタン酸エチル
実施例１のステップ２と同様に操作して、ただし１−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］エタノンの代わりに１−｛２−（ベンジルオキシ）−４，６−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝エタノンを使用して、標記化合物を８３％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，３Ｈ）  ４．１７（ｂｓ，１Ｈ）  ３．２１（ｓ，３Ｈ）  ３．２６（ｓ，３Ｈ）  ３．３６（ｔ，４Ｈ）  ３．３７（ｔ，４Ｈ）  ３．５２（ｔ，３Ｈ）  ３．５４（ｔ，３Ｈ）  ３．８１（ｑ，２Ｈ）  ５．２１（ｓ，２Ｈ）  ６．４９（ｂｓ，１Ｈ）  ６．４８（ｂｓ，１Ｈ）  ７．３４−７．４６（ｍ，５Ｈ）。
【０３３８】
ステップ３
５−｛２−（ベンジルオキシ）−４，６−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
実施例１のステップ３と同様に操作して、ただし４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−２，４−ジオキソブタン酸エチルの代わりに４−｛２−（ベンジルオキシ）−４，６−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝−２，４−ジオキソブタン酸エチルを使用して、標記化合物を４８％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｔ，３Ｈ）  ３．３５（ｓ，２Ｈ）  ３．３７（ｓ，３Ｈ）  ３．５５−３．５９（ｍ，４Ｈ）  ３．８１−３．８４（ｍ，４Ｈ）  ４．４８（ｑ，２Ｈ）  ５．１０（ｓｔ，２Ｈ）  ５．１９（ｓ，２Ｈ）  ５．２９（ｓ，２Ｈ）  ６．４６（ｄ，１Ｈ）  ６．４８（ｄ，１Ｈ）  ７．１０（ｓ，１Ｈ）  ７．２８−７．４４（ｍ，５Ｈ）。
【０３３９】
ステップ４
５−｛２−（ベンジルオキシ）−４，６−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
実施例１のステップ４と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルの代わりに５−｛２−（ベンジルオキシ）−４，６−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルを使用して、標記化合物を６８％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｔ，３Ｈ）  ３．４６（ｓ，２Ｈ）  ３．３９（ｓ，３Ｈ）  ３．５４−３．５８（ｍ，４Ｈ）  ３．８０−３．８３（ｍ，４Ｈ）  ４．４７（ｑ，２Ｈ）  ５．１１（ｓｔ，２Ｈ）  ５．１８（ｓ，２Ｈ）  ５．３１（ｓ，２Ｈ）  ６．４８（ｄ，１Ｈ）  ６．５１（ｄ，１Ｈ）  ７．１３（ｓ，１Ｈ）  ７．２８−７．４７（ｍ，５Ｈ）  １０．０３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４０】
ステップ５
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝ベンジルオキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ］
５−｛２−（ベンジルオキシ）−４，６−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．３５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液を３時間放置した。濃縮した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、粗な生成物を小容量のアセトンから結晶化して、標記化合物（０．２３ｇ，７３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，３Ｈ）  ３．４８（ｓ，２Ｈ）  ５．１７（ｓ，２Ｈ）  ６．１８−６．２５（２ｄ，２Ｈ）  ７．３０−７．４４（ｍ，５Ｈ）  １０．１１−１０．２４（ｂｓ，３Ｈ）。
【実施例６０】
【０３４１】
５−［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝ベンジルオキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ、Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０３４２】
【化１１３】
0005731479.tif 000124
実施例５９のステップ４及び５と同様に操作して、ただしエチルアミンの溶液の代わりにニートな１−メチル−ピペリジン−４−イルアミンを使用して、標記化合物を３７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９−１．６７（ｍ，２Ｈ）  １．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ）  １．８５−２．００（ｍ，２Ｈ）  ２．１５（ｓ，３Ｈ）  ２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ）  ３．６３−３．７８（ｍ，１Ｈ）  ５．０９（ｓ，２Ｈ）  ６．０６−６．１２（ｍ，２Ｈ）  ６．７２（ｓ，１Ｈ）  ７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ）  ８．５２（ｄ，１Ｈ）  ９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例６１】
【０３４３】
４−（３−アミノイソオキサゾル−５−イル）−５−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝ＮＨ２］
【０３４４】
【化１１４】
0005731479.tif 000125
【０３４５】
【化１１５】
0005731479.tif 000126
【０３４６】
ステップ１
（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸カリウム（１２．５ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の二相系中に含む攪拌懸濁液に１０℃で２Ｍ  ＨＣｌ溶液（１２ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。３０分間攪拌した後、層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、ジオキサン（１００ｍＬ）とＴＥＡ（３．５ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した反応生成物を室温でジフェニルホスホリルアジド（６．７ｇ，２４ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。２５分間攪拌した後、生じた溶液をジオキサン（１００ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）の還流混合物に一滴ずつ添加した。１時間攪拌した後、溶媒を除去し、粗な反応混合物をシリカゲルの小パッドを用い、ヘキサン／酢酸エチル  ３／２で溶離させることにより濾過して、標記化合物（７．３ｇ，５６％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９（ｓ，９Ｈ）  ３．３５−３．３６（ｓ，６Ｈ）  ３．５５（ｍ，２Ｈ）  ３．８１（ｔ，２Ｈ）  ５．１８（ｓ，２Ｈ）  ５．３２（ｓ，２Ｈ）  ６．２４（ｄ，１Ｈ）  ６．３６（ｄ，１Ｈ）  ７．１７（ｍ，２Ｈ）  ８．２２（ｍ，２Ｈ）  １０．４１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４７】
ステップ２
４−（３−アミノイソオキサゾル−５−イル）−５−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝ＮＨ２］
（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）をエタノール（１００ｍＬ）中に含む攪拌溶液を５時間放置した。溶媒を除去し、残渣を小容量のエタノール／水  ３／１から２回結晶化し、乾燥させた後、標記化合物（５．２ｇ，６３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．２２（ｄ，１Ｈ）  ６．３７（ｄ，１Ｈ）  ６．７５（ｓ，１Ｈ）  ７．９５（ｄ，２Ｈ）  ８．２２（ｄｄ，２Ｈ）  ８．１（ｂ．ｓ．，３Ｈ）。
【実施例６２】
【０３４８】
１−｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素塩酸塩
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ７Ｈ１４Ｎ３Ｏ］
【０３４９】
【化１１６】
0005731479.tif 000127
【０３５０】
【化１１７】
0005731479.tif 000128
【０３５１】
ステップ１
１−（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素
［（ＸＸＶＩ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ７Ｈ１４Ｎ３Ｏ］
５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾール−３−カルボン酸カリウム（３．１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と酢酸エチル（９０ｍＬ）の二相系中に含む攪拌懸濁液に１０℃で２Ｍ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。３０分間攪拌した後、層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、反応生成物をＴＥＡ（０．８ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解し、室温でジフェニルホスホリルアジド（１．７ｇ，６ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。３０分間攪拌した後、生じた溶液を還流ジオキサン（３０ｍＬ）に一滴ずつ添加した。２０分間還流した後、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（０．９５ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を添加し、還流を３０分間続けた。冷却した後、溶媒を除去し、酢酸エチル中に溶解した残渣をブラインで十分洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ８／２で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１．６７ｇ，４７％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｍ，４Ｈ）  ２．２７（ｓ，３Ｈ）  ２．６６（ｍ，４Ｈ）  ３．３３（ｓ，６Ｈ）  ３．５６（ｔ，４Ｈ）  ３．７５（ｍ，１Ｈ）  ３．８５（ｔ，４Ｈ）  ５．１８（ｓ，２Ｈ）  ５．３３２（ｓ，２Ｈ）  ６．２４−６．３６（ｍ，３Ｈ）  ７．１４−７．２２（ｍ，３Ｈ）  ６．２４（ｄｄ，２Ｈ）  ９．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０３５２】
ステップ２
１−｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素塩酸塩
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ７Ｈ１４Ｎ３Ｏ］
１−（５−｛２，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル｝イソオキサゾル−３−イル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）尿素（２．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）及び６Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中に含む溶液を１５分間還流した。小容量まで濃縮した後、標記化合物（０．７６ｇ，４２％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９−１．９６（ｍ，４Ｈ）  ３．４５（ｓ，３Ｈ）  ３．２１（ｍ，４Ｈ）  ３．７４（ｍ，１Ｈ）  ６．１７（ｄｄ，１Ｈ）  ６．３２（ｄｄ，１Ｈ）  ７．２５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）  ７．２３（ｄｄ，２Ｈ）  ８．２５（ｄｄ，２Ｈ）  ９．３１（ｍ，２Ｈ）  ９．６７（ｂ．ｓ．，１Ｈ）。
【実施例６３】
【０３５３】
Ｎ−｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ７Ｈ１３Ｎ２Ｏ］
【０３５４】
【化１１８】
0005731479.tif 000129
４−（３−アミノイソオキサゾル−５−イル）−５−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン−１，３−ジオール塩酸塩（１．３ｇ，４ｍｍｏｌ）をピリジン（３５ｍＬ）及びＴＥＡ（１．６８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，３ｅｑ）中に含む攪拌溶液に室温で１−メチル−ピペリジン−４−カルボニルクロリド塩酸塩（０．８ｇ，５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。３時間攪拌した後、Ｏ−アシル誘導体を加水分解するために１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加した。１時間攪拌した後、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１２ｍＬ）を添加し、溶液を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルを添加した。有機相を２Ｍ  ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで十分洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。残渣を注意深くシリカを用い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ溶液  ８０／２０／１で溶離させるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（０．４ｇ，２２％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８７（ｍ，４Ｈ）  ２．３４（ｓ，３Ｈ）  ２．５６（ｍ，４Ｈ）  ５．９７（ｄｄ，１Ｈ）  ６．４１（ｄｄ，１Ｈ）  ７．２２（ｄｄ，１Ｈ）  ７．４１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）  ８．２５（ｄｄ，２Ｈ）  ８．８４（ｂ．ｓ．，２Ｈ）  ９．２５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６４】
【０３５５】
Ｎ−｛５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾル−３−イル｝エタンスルホンアミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５ＮＯ２Ｓ］
【０３５６】
【化１１９】
0005731479.tif 000130
実施例４２と同様に操作して、ただし１−メチル−ピペリジン−４−カルボニルクロリド塩酸塩の代わりにエタンスルホニルクロリドを使用して、標記化合物を２７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｔ，３Ｈ）  ３．３２（ｑ，２Ｈ）  ５．９７（ｄｄ，１Ｈ）  ６．４１（ｄｄ，１Ｈ）  ７．２２（ｄｄ，１Ｈ）  ７．４１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）  ８．２５（ｄｄ，２Ｈ）  ８．８４（ｂ．ｓ．，２Ｈ）  ９．１１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６５】
【０３５７】
３−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ２］
【０３５８】
【化１２０】
0005731479.tif 000131
【０３５９】
【化１２１】
0005731479.tif 000132
【０３６０】
ステップ１
３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
４−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−２，４−ジオキソブタン酸エチル（１ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（０．２５ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中に含む攪拌溶液を１時間還流した。形成された沈殿を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物（０．６９ｇ，７０％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｔ，３Ｈ）  ４．１６−４．２５（ｍ，２Ｈ）  ５．１４（ｓ，２Ｈ）  ５．２１（ｓ，２Ｈ）  ６．５４（ｄ，１Ｈ）  ６．８６（ｄ，１Ｈ）  ７．０５（ｓ，２Ｈ）  ７．２５−７．４９（ｍ，１０Ｈ）  ８．１５−８．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０３６１】
ステップ２
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例２と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルの代わりに３−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを使用して、標記化合物を７５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５２（ｑ，２Ｈ）  ４．７５（ｔ，１Ｈ）  ５．１３（ｓ，２Ｈ）  ５．１９（ｓ，２Ｈ）  ５．８３（ｓ，２Ｈ）  ６．６７（ｓ，１Ｈ）  ７．２８−７．４５（ｍ，１０Ｈ）  ７．６３（ｄ，２Ｈ）  ８．１７（ｔ，１Ｈ）  ８．２６（ｄ，２Ｈ）  ９．３８（ｓ，２Ｈ）  ９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０３６２】
ステップ３
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ６ＮＯ２］
実施例１のステップ５と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの代わりに５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを使用して、標記化合物を５８％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５２（ｑ，２Ｈ）  ４．７５（ｔ，１Ｈ）  ５．８３（ｓ，２Ｈ）  ６．６７（ｓ，１Ｈ）  ７．６３（ｄ，ろ２Ｈ）  ８．１７（ｔ，１Ｈ）  ８．２６（ｄ，２Ｈ）  ９．３８（ｓ，２Ｈ）  ９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６６】
【０３６３】
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ５ＦＮＯ］
【０３６４】
【化１２２】
0005731479.tif 000133
【０３６５】
【化１２３】
0005731479.tif 000134
【０３６６】
ステップ１
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸
実施例３のステップ１と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルの代わりに５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルを使用して、標記化合物を７６％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．１９（ｂｓ，１Ｈ）  ５．１２（ｓ，２Ｈ）  ５．２７（ｓ，２Ｈ）  ６．５（ｂｓ，１Ｈ）  ７．３６（ｂｓ，１Ｈ）  ７．１８（ｂｓ，２Ｈ）  ７．７８−７．３７（ｍ，１０Ｈ）  ８．６５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６７】
ステップ２
５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド  
実施例３のステップ２と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸を使用して、標記化合物を４８％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．４８（ｍ，２Ｈ）  ４．４８（ｂｓ，２Ｈ）  ５．１３（ｓ，２Ｈ）  ５．２２（ｓ，２Ｈ）  ６．５（ｂｓ，１Ｈ）  ７．１５（ｂｓ，２Ｈ）  ６．８４（ｂｓ，１Ｈ）  ７．３５−７．４６（ｍ，１０Ｈ）  ８．２（ｂｓ，１Ｈ）  ８．２４（ｂｓ，１Ｈ）  ８．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６８】
ステップ３
５−［２，４−ジヒドロキシ−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミド
［（Ｉ）；（Ｚ）−Ｒ＝４−ニトロフェノキシ，Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＨ，Ｒ１＝Ｃ３Ｈ５ＦＮＯ］
実施例３のステップ３と同様に操作して、ただし５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに５−［２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）ピラゾール−３−カルボキサミドを使用して、標記化合物を８９％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ）  ４．４５−４．６４（ｍ，２Ｈ）  ５．８４（ｓ，２Ｈ）  ６．６９（ｓ，１Ｈ）  ７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ）  ８．２２−８．３１（ｍ，２Ｈ）  ８．４８（ｔ，１Ｈ）  ９．３５−９．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０３６９】
分析方法１：
分析は、２９９６  ＰＤＡ（ＵＶ−ＶＩＳ）及びＡｃｑｕｉｔｙ  ＥＬＳＤＴＭ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＴＭ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて実施した。原子質量測定のために、ＬＣシステムをＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ３１００  ＳＱＤＴＭシングル四重極質量分析計に結合させた。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＴＭ  ＢＥＨ  Ｃ１８，１．７μｍ，２．１×５０ｍｍカラムを４５℃、以下の二成分溶媒系及び勾配で０．７ｍＬ／分の流速で使用した。
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル中（９５：５）０．１％  トリフルオロ酢酸；
移動相Ｂ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（９５：５）。
【０３７０】
【表６】
0005731479.tif 000135
【０３７１】
分析方法２：
分析は、９９６  ＰＤＡ（ＵＶ−ＶＩＳ）及びＳ．Ｅ．Ｄ．Ｅ．Ｒ．Ｅ．ＳＥＤＥＸ  ５５，ＥＬＳＤ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５  Ｓｙｓｔｅｍｅを用いて実施した。原子質量測定のために、ＬＣシステムをＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭシングル四重極質量分析計に結合させた。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８，３μｍ，４．６×５０ｍｍカラムを以下の二成分溶媒系及び勾配で１．４ｍＬ／分の流速で使用した。
移動相Ａ：酢酸アンモニウム  ５ｍＭ／アセトニトリル（９５：５）−ｐＨ５．２；
移動相Ｂ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（９５：５）。
【０３７２】
【表７】
0005731479.tif 000136
【０３７３】
分析方法３：
分析は、９９６  ＰＤＡ（ＵＶ−ＶＩＳ）検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５  Ｓｙｓｔｅｍｅを用いて実施した。原子質量測定のために、ＬＣシステムをＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭシングル四重極質量分析計に結合させた。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，２．７μｍ，４．６×５０ｍｍカラムを以下の二成分溶媒系及び勾配で１．０ｍＬ／分の流速で使用した。
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（９５：５）中０．１％  トリフルオロ酢酸；
移動相Ｂ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（９５：５）。
【０３７４】
【表８】
0005731479.tif 000137
【０３７５】
質量分析計パラメーター：（方法１）
【０３７６】
【表９】
0005731479.tif 000138
【０３７７】
質量分析計パラメーター：（方法２及び３）
【０３７８】
【表１０】
0005731479.tif 000139
【０３７９】
半分取ＨＰＬＣ方法：
すべての精製を４つの独立した二成分フローストリームポンプ、２つの波長（２２０及び２５４ｎｍ）をモニターする４チャンネルフローセルを有するＵＶ検出器及び４つのフラクションコレクターを備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｐａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて実施した。分別は２５４ｎｍで実施した。Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８，５μｍ，１００×１９ｍｍカラムを２０ｍＬ／分の流速で使用した。分析用ＨＰＬＣ分析から得た所望の生成物の保持時間に従って勾配を適用した。
標準二成分溶媒系：
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（９５：５）中０．１％  トリフルオロ酢酸；
移動相Ｂ：アセトニトリル。
【０３８０】
勾配Ａ：
【０３８１】
【表１１】
0005731479.tif 000140
【０３８２】
勾配Ｂ：
【０３８３】
【表１２】
0005731479.tif 000141
【０３８４】
勾配Ｃ：
【０３８５】
【表１３】
0005731479.tif 000142
【０３８６】
勾配Ｄ：
【０３８７】
【表１４】
0005731479.tif 000143