(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の立体異性体的に純粋な化合物の塩酸塩の結晶形：
【化４】
0005666140.tif 000009
であり、水和物としての水を含み、１２．７、１４．５、１９．１、２１．４、２３．０、２５．５および２７．３°２θにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、
水の塩酸塩に対するモル比が、１対１である、結晶形。
【請求項２】
水が、サンプルの総質量の６重量％存在する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
２５℃から１１０℃に加熱したとき、サンプルの総質量の４％と８％の間の重量損失を含む重量分析サーモグラムを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
重量損失が５．６％である、請求項３に記載の結晶形。
【請求項５】
５０℃と１２５℃の間の開始温度を有する吸熱を含む示差走査サーモグラムを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
開始温度が９３℃である、請求項５に記載の結晶形。
【請求項７】
１５０Ｋで測定されるときに、以下の近似単位格子パラメータ：ａ＝６．７８Å；ｂ＝９．２９Å；ｃ＝２７．６５Å；α＝９０°；β＝９０°；γ＝９０°を有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項８】
空間群Ｐ２１２１２１で結晶化する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項９】
サンプルの相対湿度を５％から９０％に上昇させると、質量が１％未満増加する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１０】
少なくとも１つの溶媒から前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を晶出させること、または、前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の別の結晶または非晶形からの変換によって得られる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載の結晶形と、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
うつ病、疼痛、不安、失禁、および閉経期血管運動症候群から選択される疾患の治療、予防または管理のための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記疾患が、うつ病である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患が、疼痛である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疼痛が、慢性疼痛である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患が、不安である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記不安が、強迫性障害である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患が、失禁である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記失禁が、大便失禁、溢流性尿失禁、受動失禁、反射性尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫尿失禁、または運動性尿失禁である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記疾患が、閉経期血管運動症候群である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記閉経期血管運動症候群が、顔面潮紅である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記結晶形の量が、ラセミベンラファキシンの投与に関連した有害作用を引き起こすには不十分である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記結晶形の投与される量が、１日あたり１０ｍｇから１０００ｍｇである投与のために用いられる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年２月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／９０２，９５０号の利益を主張するものであり、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
１．技術分野
本発明は、立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン（その塩を含む）を含む固形物（solid forms）、該固形物を含む組成物、該固形物の製造方法、ならびに様々な疾病および／または疾患の治療のためのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２．発明の背景
それぞれの医薬化合物は、至適治療血中濃度および致死濃度を有する。その化合物のバイオアベイラビリティが、理想的な血液レベルを得るために必要な製剤の用量強度（dosage strength）を決める。薬物が、バイオアベイラビリティの異なる２つまたはそれ以上の結晶形として結晶し得る場合、その至適用量は、その製剤中に存在する結晶形に依存するようになる。治療濃度と致死濃度の間にわずかな差しかない薬物もある。例えばクロラムフェニコール−３−パルミテート（ＣＡＰＰ）は、少なくとも３つの多形結晶形および１つの非晶形で結晶化することが知られている広域抗生物質である。このもっとも安定した形、Ａ、が市販されている。この多形体（polymorph）と別の形、Ｂ、の間の生体活性の差は８倍であり、従って、加工および／または保管中の変質によって図らずもＦｏｒｍ  Ｂとして投与された場合、その化合物を致命的過量で投与する可能性がある。従って、米国食品医薬品局（United State Food and Drug Administration）などの監督官庁は、固体剤形中の活性成分の多形体含有量を厳しく管理し始めている。一般に、多形体で存在する薬物については、純粋で熱力学的に好ましい多形体以外のいずれかの薬剤が市販されることとなる場合、監督官庁は、バッチごとにモニターする必要があり得る。従って、医学的理由でも、商業的理由でも、他の速度論的に有利な多形体が実質的に含まれない、最も熱力学的に安定な多形体で純粋な薬物を生産および市販することが重要になってくる。
【０００４】
医薬製剤の新規固形物は、病気の治療のための製剤の開発を促進することができる。例えば、ある化合物の塩の固形物が、例えば、その化合物の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、化学的および物理的安定性、流動性、分画性および圧縮性、ならびにその化合物に基づく薬品の安全性および有効性に影響を及ぼすことは、製薬技術分野では公知である（例えば、非特許文献１：Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., and Stowell, J.G. (1999) Solid-State Chemistry of Drugs, 第２版, SSCI, Inc.: West Lafayette, IN参照）。
【０００５】
従って、最適な物理的および化学的特性を有する化合物の塩または遊離塩基を含む固形物の同定は、その化合物の医薬としての開発を前進させるであろう。有用な物理的および化学的特性としては、再現可能な調製、非吸湿性、水溶性、可視光線および紫外線に対する安定性、温度および湿度の加速安定性条件下での低い分解速度、異性体間の低い異性化、ならびにヒトへの長期投与の安全性が挙げられる。非晶形の調製によって向上された解離プロフィール（dissociation profiles）が得られる場合もあるが、多くの場合、結晶であることが望ましい。
【０００６】
Ｏ−デスメチルベンラファキシン、化学名１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール、は、化合物ベンラファキシンの代謝生成物であり、その塩酸塩は、商品名Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）で現在市販されている。Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）は、ベンラファキシンの（＋）および（−）エナンチオマーのラセミ混合物であり、うつ病の治療に利用される。ラセミＯ−デスメチルベンラファキシンは、特許文献１：米国特許第４，５３５，１８６号にフマル酸塩として例示されており、ならびに特許文献２：米国特許第６，６７３，８３８号および特許文献３：米国特許第７，００１，９２０号には、それぞれ、コハク酸塩およびギ酸塩が開示されている。立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンおよびその医薬的に許容される塩は、特許文献４：米国特許第６，３４２，５５３号、特許文献５：米国特許第６，４４１，０４８号および特許文献６：米国特許第６，９１１，４７９号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，５３５，１８６号
【特許文献２】米国特許第６，６７３，８３８号
【特許文献３】米国特許第７，００１，９２０号
【特許文献４】米国特許第６，３４２，５５３号
【特許文献５】米国特許第６，４４１，０４８号
【特許文献６】米国特許第６，９１１，４７９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., and Stowell, J.G. (1999) Solid-State Chemistry of Drugs, 第２版, SSCI, Inc.: West Lafayette, IN
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、上に記載した特性のリストによって評価したところ、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン（その塩を含む）を含む固形物のすべてが等しく有用であるとは限らないことを発見した。従って、本発明は、例えば、製造および調合のための（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを含む改善された固形物の必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
３．発明の要旨
本発明は、情動障害、例えばうつ病、双極性および躁病性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、境界性人格障害、線維筋痛症、広場恐怖症、強迫性障害、食欲不振および神経性過食症、肥満、体重増加、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ナルコレプシー、禁煙、薬物渇望、神経媒介性機能不全、疼痛（慢性および神経障害性疼痛を含む）、脳機能障害、老人性痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、言語障害、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、総合失調症、偏頭痛、肥満および体重増加、失禁、慢性疲労症候群、睡眠時無呼吸症、閉経期血管運動症候群、例えば顔面潮紅、ニューロンモノアミン取込みの阻害によって改善される疾患、関連疾患、ならびにAmerican Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版 (DSM-IV) に記載されている精神障害をはじめとする（しかし、これらに限定されない）状態および疾患の治療、予防または管理に特に有用性を有する、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンおよびその塩を含む新規固形物（非晶形および結晶形を含む）を提供する。
【００１１】
ある実施形態において、固形物は、本発明の塩の結晶形（多形体を含む）である。本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンおよびその塩を含む、水和結晶形と無水結晶形の両方も包含する。あらゆる特定の理論に制限されることはないが、固形物の保管安定性、圧縮性、嵩密度または溶解特性は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンおよびその塩の製造、調合およびバイオアベイラビリティに有益であると考えられる。ある実施形態において、本発明は、固形物を含む医薬組成物、ならびに情動障害、例えばうつ病、双極性および躁病性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、境界性人格障害、線維筋痛症、広場恐怖症、強迫性障害、食欲不振および神経性過食症、肥満、体重増加、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ナルコレプシー、禁煙、薬物渇望、神経媒介性機能不全、疼痛（慢性および神経障害性疼痛を含む）、脳機能障害、老人性痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、言語障害、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、総合失調症、偏頭痛、肥満および体重増加、失禁、慢性疲労症候群、睡眠時無呼吸症、閉経期血管運動症候群、例えば顔面潮紅、ニューロンモノアミン取込みの阻害によって改善される疾患、関連疾患、ならびにAmerican Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版 (DSM-IV) に記載されている精神障害をはじめとする（しかし、これらに限定されない）状態および疾患の治療、予防および／または管理のためのそれらの使用方法を提供する。
【００１２】
ある実施形態において、本発明の化合物および組成物は、持続性高血圧、頭痛、無力症、発汗、悪心、便秘、傾眠、口内乾燥症、めまい、不眠症、神経質、不安、霧視またはかすみ目、および男性における異常射精／オルガスムまたはインポテンスをはじめとする（しかし、これらに限定されない）有害作用を低減または回避しつつ、上で説明した状態および疾患を治療、予防および／または管理するために使用することができる。
【００１３】
前記固形物は、米国特許第６，３４２，５５３号、同第６，４４１，０４８号および同第６，９１１，４７９号（これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンから調製される。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、次の構造（Ｉ）を有する。
【化１】
0005666140.tif 000002
【００１４】
ある実施形態において、本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの結晶質の塩を提供する。他の実施形態において、本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの結晶質塩酸塩を提供する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの結晶質塩酸塩は、以下で詳細に説明する、予想外の優れた特性を有する。ある実施形態において、本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩化水素酸塩の多形体（polymorph）を提供する。ある実施形態において、本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の溶媒和物（solvates）を提供する。ある実施形態において、本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の溶媒和物の多形体を提供する。ある実施形態において、本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の水和物（hydrates）を提供する。ある実施形態において、本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の水和物の多形体を提供する。ある実施形態において、本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの非晶質塩（amorphous salts）を提供する。ある実施形態において、本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの非晶質塩酸塩を提供する。
【００１５】
ある実施形態において、本発明は、本発明の結晶形、結晶質の塩の形、塩の形の多形体、塩の形の溶媒和物、塩の形の水和物もしくは非晶質の塩の形および／または医薬的に許容される希釈剤、賦形剤もしくは担体を含む、医薬組成物を提供する。ある実施形態において、本発明は、下記の状態または疾患：情動障害、例えばうつ病、双極性および躁病性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、境界性人格障害、線維筋痛症、広場恐怖症、強迫性障害、食欲不振および神経性過食症、肥満、体重増加、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ナルコレプシー、禁煙、薬物渇望、神経媒介性機能不全、疼痛（慢性および神経障害性疼痛を含む）、脳機能障害、老人性痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、言語障害、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、総合失調症、偏頭痛、肥満および体重増加、失禁、慢性疲労症候群、睡眠時無呼吸症、閉経期血管運動症候群、例えば顔面潮紅、ニューロンモノアミン取込みの阻害によって改善される疾患、関連疾患、ならびにAmerican Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版 (DSM-IV) に記載されている精神障害のうちの１つまたはそれ以上の治療、予防および／または管理のための方法をさらに提供し、こうした方法は、そうした治療、予防および／または管理が必要な被験者、例えばヒト、に本発明の固形物の治療および／または予防有効量を投与することを含む。本発明は、情動障害、例えばうつ病、双極性および躁病性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、境界性人格障害、線維筋痛症、広場恐怖症、強迫性障害、食欲不振および神経性過食症、肥満、体重増加、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ナルコレプシー、禁煙、薬物渇望、神経媒介性機能不全、疼痛（慢性および神経障害性疼痛を含む）、脳機能障害、老人性痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、言語障害、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、総合失調症、偏頭痛、肥満および体重増加、失禁、慢性疲労症候群、睡眠時無呼吸症、閉経期血管運動症候群、例えば顔面潮紅、ニューロンモノアミン取込みの阻害によって改善される疾患、関連疾患、ならびにAmerican Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版 (DSM-IV) に記載されている精神障害をはじめとする（しかし、これらに限定されない）状態および疾患の治療、予防および／または管理のための方法も提供し、この方法は、そうした治療、予防または管理が必要な被験者、例えばヒト、に本発明の固形物の治療および／または予防有効量を投与することを含む。
【００１６】
ある実施形態において、本発明は、本発明の固形物を製造、単離および／または特徴付ける方法を提供する。
【００１７】
ある実施形態において、本発明の新規固形物は、動物およびヒトにおいて使用するための製剤の調製ための活性医薬成分として有用である。ある実施形態において、本発明は、これらの固形物の最終製剤としての使用を包含する。ある実施形態において、前記固形物（本発明の結晶形、非晶形および最終製剤を含む）は、例えば、上に列挙した状態および疾患の治療、予防または管理に有用である。
【００１８】
４．図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａを含むサンプルの熱重量分析サーモグラム（thermal gravimetric analysis thermogram）を示す。
【図２】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａを含むサンプルの示差走査熱量分析サーモグラムを示す。
【図３】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａを含むサンプルの赤外スペクトルを示す。
【図５】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａを含むサンプルのラマンスペクトルを示す。
【図６】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａを含むサンプルの吸湿等温線（moisture sorption isotherm）を示す。
【図７】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａを含むサンプルに関する単結晶Ｘ線回折によって得られたＦｏｒｍ  Ａの結晶構造の非対称ユニットを示す。
【図８】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａを含むサンプルに関して得られた単結晶Ｘ線回折からシミュレートしたＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｂを含むサンプルの熱重量分析サーモグラムを示す。
【図１０】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｂを含むサンプルの示差走査熱量分析サーモグラムを示す。
【図１１】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｂを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１２】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｂを含むサンプルの赤外スペクトルを示す。
【図１３】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｂを含むサンプルのラマンスペクトルを示す。
【図１４】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｂを含むサンプルの吸湿等温線を示す。
【図１５】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｃを含むサンプルの熱重量分析サーモグラムを示す。
【図１６】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｃを含むサンプルの示差走査熱量分析サーモグラムを示す。
【図１７】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｃを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１８】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｃを含むサンプルの赤外スペクトルを示す。
【図１９】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｃを含むサンプルのラマンスペクトルを示す。
【図２０】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｃを含むサンプルの吸湿等温線を示す。
【図２１】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｄを含むサンプルの熱重量分析サーモグラムを示す。
【図２２】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｄを含むサンプルの示差走査熱量分析サーモグラムを示す。
【図２３】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｄを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２４】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｅを含むサンプルの熱重量分析サーモグラムを示す。
【図２５】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｅを含むサンプルの示差走査熱量分析サーモグラムを示す。
【図２６】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｅを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２７】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｅを含むサンプルの赤外スペクトルを示す。
【図２８】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｅを含むサンプルのラマンスペクトルを示す。
【図２９】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｅを含むサンプルの吸湿等温線を示す。
【図３０】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆを含むサンプルの熱重量分析サーモグラムを示す。
【図３１】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆを含むサンプルの示差走査熱量分析サーモグラムを示す。
【図３２】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３３】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆを含むサンプルに関して得られた単結晶Ｘ線回折からシミュレートしたＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３４】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆを含むサンプルの赤外スペクトルを示す。
【図３５】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆを含むサンプルのラマンスペクトルを示す。
【図３６】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆを含むサンプルの吸湿等温線を示す。
【図３７】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆを含むサンプルに関する単結晶Ｘ線回折によって得られたＦｏｒｍ  Ｆの結晶構造の非対称ユニットを示す。
【図３８】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｇを含むサンプルの熱重量分析サーモグラムを示す。
【図３９】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｇを含むサンプルの示差走査熱量分析サーモグラムを示す。
【図４０】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｇを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４１】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｇを含むサンプルの吸湿等温線を示す。
【図４２】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｈを含むサンプルの熱重量分析サーモグラムを示す。
【図４３】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｈを含むサンプルの示差走査熱量分析サーモグラムを示す。
【図４４】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｈを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４５】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｉを含むサンプルの熱重量分析サーモグラムを示す。
【図４６】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｉを含むサンプルの示差走査熱量分析サーモグラムを示す。
【図４７】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｉを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４８】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｊを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４９】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｋを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５０】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｋを含むサンプルに関して得られた単結晶Ｘ線回折からシミュレートしたＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５１】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｌを含むサンプルの熱重量分析サーモグラムを示す。
【図５２】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｌを含むサンプルの示差走査熱量分析サーモグラムを示す。
【図５３】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｌを含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５４】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の同型構造ファミリー１（isostructural family 1）に属する脱溶媒溶媒和物を含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５５】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の非晶形（amorphous form）を含むサンプルの熱重量分析サーモグラムを示す。
【図５６】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の非晶形を含むサンプルの変調型示差走査熱量分析（modulated differential scanning calorimetry）サーモグラムを示す。
【図５７】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の非晶形を含むサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５８】（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の非晶形を含むサンプルの吸湿等温線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
５．発明の詳細な説明
５．１  定義
【００２１】
本明細書で用いる場合、用語（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、化学名（−）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールである化合物を意味する。
【００２２】
本明細書で用いる場合、用語「医薬的に許容される塩」は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される比較的非毒性の酸から調製された塩を指す。適する酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、炭酸、クエン酸、二水素リン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イソ酪酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、一水素炭酸、一水素リン酸、一水素硫酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、スベリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、ｍ−トルエンスルホン酸およびｏ−トルエンスルホン酸を含む）などが挙げられる（例えば、Bergeら, J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley VCH, (2002)参照）。アミノ酸、例えばアルギン酸など、および他の化合物、例えばアスピリン、イブプロフェン、サッカリンなどをはじめとする、酸性の特性を有する他の比較的非毒性の化合物の塩も挙げられる。塩化水素酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸および硫酸は特に好ましく、塩酸塩が最も特に好ましい。当該化合物の中性体（natural form）を、薄められていないまたは適する不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。固体の場合、塩は、結晶質および／または非晶質の変態（modification）形態で存在し得る。
【００２３】
以下で説明する特定の塩は、本発明の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの「塩酸塩（hydrochloride salts）」、「塩化水素酸塩（hydrochloric acid salts）」、および「ＨＣｌ塩（HCl salts）」を含む。塩酸塩、塩化水素酸塩またはＨＣｌ塩は、塩酸を使用して形成された酸付加塩である。
【００２４】
本明細書において用いる用語「固形物（solid form）」および関連用語は、特別に指定がない限り、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを含む結晶形および非晶形を指し、特に、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩を含む結晶形および非晶形を含む。
【００２５】
本明細書で用いる用語「結晶質（crystalline）」および関連用語は、物質、成分または生成物を説明するために用いるとき、その物質、成分または生成物が、Ｘ線回折による判定で結晶質であることを意味する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１８版, Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); 米国薬局方（United States Pharmacopeia）、第２３版、1843-1844 (1995)参照。
【００２６】
本明細書における用語「結晶形（crystal forms）」および関連用語は、多形体、溶媒和物、水和物、共結晶および他の分子複合体、ならびに塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の他の分子複合体、およびそれらの多形体をはじめとする（しかし、これらに限定されない）所与の物質の様々な結晶質の変態形態を指す。物質の結晶形は、当分野において公知であるような多数の方法によって得ることができる。そのような方法としては、溶融再結晶、溶融冷却、溶媒再結晶、例えばナノ細孔または毛細管内などの限られた空間内での再結晶、例えばポリマー上などの表面またはテンプレート上での再結晶、例えば共結晶の対分子などの添加剤の存在下での再結晶、脱溶媒、脱水、急速蒸発、急冷、徐冷、蒸気拡散、昇華、粉砕および溶媒滴下粉砕が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書における用語「多形体（polymorphs）」、「多形形態（polymorphic forms）」および関連用語は、同じ分子（単数もしくは複数）またはイオンから成る２つまたはそれ以上の結晶形を指す。異なる多形体は、結晶格子中の分子またはイオンの配列または配座の結果として異なる物理的特性、例えば、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度および／または振動スペクトルなどを有し得る（例えば、Byrn, S. R., Pfeiffer, R.R., and Stowell, J.G. (1999) Solid-State Chemistry of Drugs, 第２版, SSCI, Inc.: West Lafayette, IN参照）。多形体によって示される物理的特性の相違は、製薬学的パラメータ、例えば、保管安定性、圧縮性および密度（調合および製品製造の際に重要）、ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティに関する重要因子）に影響を及ぼす。安定性の相違は、化学的反応性の変化に起因することもあり（例えば、剤形が、ある多形体から成る場合のほうが別の多形体から成る場合より急速に変色するような、差別的酸化）もしくは機械的変化に起因することもあり（例えば、速度論的に有利な好適な多形体は熱力学的により安定な多形に転化するので、錠剤が保管中に崩壊する）または両方に起因することもある（例えば、ある多形体の錠剤は、高湿度で崩壊をより受けやすい）。溶解度／溶解の相違の結果として、極端な場合、多形体転移は、有効性を欠く結果となることもあれば、他の極端な場合では毒性をもたらすこともある。加えて、結晶の物理的特性は、加工の際に重要であり得、例えば、ある多形体のほうが、溶媒和物を形成する可能性が高い場合があり、または不純物のない濾過および洗浄が困難な場合がある（すなわち、粒子形状および粒径分布は、多形体間で異なる場合がある）。
【００２８】
本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物（solvate）」および「溶媒和された（solvated）」は、溶媒を含有する物質の結晶形を指す。用語「水和物（hydrate）」および「水和された（hydrated）」は、溶媒が水である溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形体（polymorphs of solvates）」は、特定の溶媒和物組成について、１つを超える結晶形の存在を指す。同様に、「水和物の多形体（polymorphs of hydrates）」は、特定の水和物組成についての１つを超える結晶形の存在を指す。
【００２９】
本明細書で用いる場合、用語「脱溶媒溶媒和物（desolvated solvate）」は、溶媒和物から溶媒を除去することによって調製することができる物質の結晶形を指す。
【００３０】
本明細書で用いる場合、用語「同型構造ファミリー（isostructural family）」は、結晶格子内にほぼ同様の面間隔を含む共通の構造類似性を有する物質の２つまたはそれ以上の結晶形の系列を指す。（結晶格子のより詳細な説明は、Stout and Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, MacMillan Co., New York (1968)の第２章および第３章で見つけることができる）。それらの共通の構造類似性のため、結晶形の同型構造ファミリーのメンバーは、同一であるとは限らないが類似したＸ線粉末回折パターンを一般に有する。同型構造ファミリーは、天然分子、塩または分子複合体である物質に基づき得る。その系列は、その物質の溶媒和物（水和物を含む）および脱溶媒溶媒和物結晶形から成り得る。結晶形の同型構造ファミリーの溶媒和メンバーは、一般に、結晶格子内に１つまたはそれ以上の溶媒（水を含む）を含有する。結晶格子内の溶媒（単数または複数）は、その結晶形の作製の際に用いられる結晶溶媒（単数または複数）であり得る。典型的な結晶溶媒としては、水ならびにすべてのクラスの有機および他のタイプの実験室用溶媒（アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ヒドロキシフェニル、グリセロールなど；カルボニル含有溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ギ酸、酢酸、酢酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど；炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど；ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など；ならびに他のヘテロ原子および／または官能基を含有する実験室用溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、ピリジンなどを含むが、これらに限定されない）が挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いる用語「非晶質（amorphous）」、「非晶形（amorphous form）」および関連用語は、考慮中の材料、物質、成分または生成物が、Ｘ線回折による判定で結晶質でないことを意味する。物質の非晶形は、当分野において公知であるような多数の方法によって得ることができる。そのような方法としては、加熱、溶融物冷却、急速溶融物冷却、溶媒蒸発、急速溶媒蒸発、脱溶媒、昇華、粉砕、冷凍粉砕および凍結乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
結晶形および非晶形を特徴付ける技術としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光分析、例えば赤外（ＩＲ）およびラマン分光分析、固体ＮＭＲ、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子結晶画像法および定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度研究ならびに溶解研究が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で用いる場合、特別に指定がない限り、用語「約（about）」および「およそ（approximately）」は、組成物または剤形の成分の用量、量または重量％に関連して用いるとき、指定用量、量または重量％から得られるものと等価の薬理効果を得ると当業者が解釈する用量、量または重量％を意味する。具体的に言うと、用語「約」および「およそ」は、これに関連して用いるとき、指定用量、量または重量％の１５％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内または０．５％以内の用量、量または重量％と考える。
【００３４】
本明細書で用いる場合、特別に指定がない限り、用語「約」および「およそ」は、特定の固形物を説明するために示される数値または値の範囲、例えば、特定の温度または温度範囲、例えば融解、脱水、脱溶媒またはガラス転移などを説明するものなど；質量変化、例えば温度または湿度の関数としての質量変化など；例えば質量または百分率による、溶媒含有量または含水量；あるいはピーク位置、例えば、ＩＲもしくはラマン分光分析またはＸＲＰＤによる分析でのものなどに関連して用いるとき、その値または値の範囲が、その特定の固形物を依然として説明しているが、当業者にとって妥当であると考えられる程度ずれていることがあることを示す。具体的に言うと、用語「約」および「およそ」は、これに関連して用いるとき、その特定の固形物を依然として説明していながら、列挙されている値または値の範囲の２０％，１０％，９％，８％，７％，６％，５％，４％，３％，２％，１％，０．９％，０．８％，０．７％，０．６％，０．５％，０．４％，０．３％，０．２％または０．１％異なることがある。
【００３５】
本明細書で用いる場合、特別に指示がない限り、用語「立体異性体的に純粋な（stereomerically pure）」は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体が実質的に含まれない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物には、その化合物の反対のエナンチオマーが実質的に含まれなくなる。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物には、その化合物の他のジアステレオマーが実質的に含まれなくなる。ある実施形態において、立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９７重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９９重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と約１重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。
【００３６】
本明細書で用いる場合、特別に指示がない限り、用語「エナンチオマー的に純粋な（enantiomerically pure）」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。
【００３７】
化合物を説明するために本明細書で用いる場合、用語「その（＋）立体異性体が実質的に含まれない」は、その化合物が、その対掌体（antipode）（すなわち、その（＋）立体異性体）より著しく大きい比率のその（−）立体異性体で構成されていることを意味する。本発明のある実施形態において、用語「その（＋）立体異性体が実質的に含まれない」は、その化合物が、少なくとも約９０重量％のその（−）立体異性体と約１０重量％またはそれ以下のその（＋）立体異性体で構成されていることを意味する。本発明のある実施形態において、用語「その（＋）立体異性体が実質的に含まれない（substantially free）」は、その化合物が、少なくとも約９５重量％のその（−）立体異性体と約５重量％またはそれ以下のその（＋）立体異性体で構成されていることを意味する。ある実施形態において、用語「その（＋）立体異性体が実質的に含まれない」は、その化合物が、少なくとも約９９重量％のその（−）立体異性体と約１重量％またはそれ以下のその（＋）立体異性体で構成されていることを意味する。ある実施形態において、用語「その（＋）立体異性体が実質的に含まれない」は、その化合物が、ほぼ１００重量％のその（−）立体異性体で構成されていることを意味する。上の百分率は、その化合物の併せた立体異性体の合計量に基づく。用語「実質的に光学的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン」、「光学的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン」および「Ｏ−デスメチルベンラファキシンの（−）異性体」は、すべて、その（＋）立体異性体が実質的に含まれない（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを指す。用語「実質的に光学的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン」、「光学的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン」および「Ｏ−デスメチルベンラファキシンの（−）異性体」は、すべて、その（＋）立体異性体が実質的に含まれない（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを指す。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「純粋」である、すなわち、他の結晶または非晶形が実質的に含まれない、結晶または非晶形は、約１０重量％未満の１つまたはそれ以上の他の結晶または非晶形、約５重量％未満の１つまたはそれ以上の他の結晶または非晶形、約３重量％未満の１つまたはそれ以上の他の結晶または非晶形、または約１重量％未満の１つまたはそれ以上の他の結晶または非晶形を含有する。
【００３９】
本明細書で用いる場合、特別に指示がない限り、ある化合物が「実質的に含まれない」組成物は、その組成物が、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約３重量％未満、または約１重量％未満のその化合物を含有することを意味する。
【００４０】
本明細書で用いる場合、特に他の指定がない限り、用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」および「治療（treatment）」は、疾病もしくは疾患のまたはその疾病もしくは疾患に随伴する１つもしくはそれ以上の症状の根絶または改善を指す。ある実施形態において、これらの用語は、疾病または疾患の拡大または悪化を、そのような疾病または疾患を患う被験者への１つまたはそれ以上の予防または治療薬を投与すること最小にすることを指す。一部の実施形態において、これらの用語は、特定の疾病の症状の発症後、本明細書で記載される化合物を他の更なる活性薬剤と共に、または他の更なる活性薬剤を伴わずに投与することを指す。
【００４１】
本明細書で用いる場合、特別に指定がない限り、用語「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」および「予防（prevention）」は、疾病もしくは疾患の、またはその１つもしくはそれ以上の症状の、発症、再発または拡大の予防を指す。ある実施形態において、この用語は、特に、本明細書で記載される疾病または疾患のおそれがある患者に対して、症状が発症する前に、更なる活性成分を伴うまたは伴わない本明細書で記載される化合物で治療すること、または更なる活性成分を伴うまたは伴わない本明細書で記載される化合物を投与することを指す。これらの用語は、特定の疾病の症状の抑制または低減を包含する。特に、疾病をわずらったことのある家族がいる患者は、ある実施形態では予防的計画の候補者である。加えて、症状を再発したことのある患者も予防の候補者である可能性がある。これに関して、用語「予防（prevention）」は、用語「予防的治療（prophylactic treatment）」と同義で用いることができる。
【００４２】
本明細書で用いる場合、特別に指定がない限り、用語「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」および「管理（management）」は、疾病もしくは疾患の、またはその１つもしくはそれ以上の症状の、進行、拡大または悪化の予防または遅速を指す。しばしば、被験者が予防および／または治療薬から得る有益効果は、その疾病または疾患を治癒する結果とならない。これに関して、用語「管理すること」は、特定の疾病に罹患したことのある患者を、その疾病の再発を予防または最小にしようとして治療することを包含する。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「情動障害」は、うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性および躁病性状態などを含む。用語「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）および「注意欠陥多動性障害」（ＡＤＤＨ）、または「注意欠陥／多動障害」（ＡＤ／ＨＤ）は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版, American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV(商標))において見つけられるような是認されている意味に従って本明細書では用いる。
【００４４】
本明細書で用いる場合、用語「うつ病を治療する方法」は、気分の変化、激しい悲嘆、自暴自棄、精神緩慢、集中欠如、悲観的心配、激昂および自己非難の感情を含む（しかし、これらに限定されない）うつ病の症状の軽減を意味する。不眠症、食欲不振、体重減少、勢力およびリビドー低下、ならびに異常ホルモンサーカディアンリズムをはじめとする身体的変化も軽減することができる。
【００４５】
本明細書で用いる場合、用語「肥満または体重増加を治療、予防または管理する方法」は、体重の減少、または過体重、体重増加もしくは肥満（これらは、すべて、通常は食物の大量消費に起因する）の予防もしくは軽減を意味する。
【００４６】
本明細書で用いる場合、用語「ニューロンモノアミン再取込みの阻害によって改善される疾患を治療、予防または管理する方法」は、異常なニューロンモノアミン再取込みレベルに関連した疾病状態の症状の予防または軽減を意味し、そのような症状は、ニューロンモノアミン再取込みの阻害によって低減される。その再取込みが本発明の化合物または組成物によって阻害される再取込みとしては、ノルアドレナリン（またはノルエピネフリン）、セロトニンおよびドーパミンが挙げられるが、これらに限定されない。ニューロンモノアミン再取込みの阻害によって治療される疾患としては、パーキンソン病および癲癇が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で用いる場合、用語「パーキンソン病を治療、予防または管理する方法」は、ヒトにおけるパーキンソン病の症状（意図した動きができないことがゆっくりと増えていくこと、振戦、運動緩慢、硬直、姿勢異常を含むが、これらに限定されない）の予防または軽減を意味する。
【００４８】
本明細書で用いる場合、用語「脳機能障害を治療、予防または管理するための方法」は、老人性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症候群、自閉症、多動症候群および総合失調症をはじめとする（しかし、これらに限定されない）知的障害を含む脳機能障害に関連した疾病状態の予防または軽減を意味する。脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、脳静脈血栓症、頭部外傷などをはじめとする（しかし、これらに限定されない）脳血管疾患によって引き起こされる疾患（単数または複数）、ならびに意識障害、老人性痴呆症、昏睡、注意力低下、言語障害などの症状の場合も、脳機能障害の意味の範囲内である。
【００４９】
用語「強迫性障害」、「物質乱用」、「月経前症候群」、「不安」、「摂食障害」および「偏頭痛」は、当分野におけるそれらの是認されている意味に従うように本明細書では用いる。例えば、ＤＳＭ−ＩＶ（商標）参照。用語「治療、予防または管理する方法」、「治療する方法」、「予防する方法」および「管理する方法」は、これらの疾患に関連して用いるとき、これらの疾患に関連した症状および／または作用の改善、予防または軽減を意味する。あらゆる理論の制限も受けることなく、これらの疾患のうちの若干数の治療、予防または管理は、セロトニン取込みの阻害剤としての活性成分（単数または複数）の活性に関係することがある。
【００５０】
本明細書で用いる場合、用語「失禁を治療、予防または管理する方法」とは、大便または尿の不随意排尿、および大便または尿滴下または尿漏れ（これらは、括約筋制御の病理的変化、認識機能喪失、膀胱過拡張、反射亢進および／または不随意尿道弛緩、膀胱および神経異常に関連した筋肉衰弱を含むがこれらに限定されない１つまたはそれ以上の原因に起因する場合がある）をはじめとする失禁の症状の予防または軽減を意味する。
【００５１】
本明細書で用いる場合、特別に指定がない限り、化合物の「治療有効量（therapeutically effective amount）」は、疾病もしくは疾患の治療もしくは管理の際に治療的な恩恵をもたらすのに、またはその疾病もしくは疾患に関連した１つもしくはそれ以上の症状を遅延させるもしくは最小にするのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾病もしくは疾患の治療または管理の際に治療的な恩恵をもたらす、単独でのまたは他の治療薬と併用での、治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、全治療を向上させる量、疾病もしくは疾患の症状もしくは原因を減少もしくは回避する量、または別の治療薬の治療有効度を向上させる量を包含し得る。
【００５２】
本明細書で用いる場合、特別に指定がない限り、化合物の「予防有効量（prophylactically effective amount）」とは、疾病もしくは疾患を予防するのに、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、疾病予防の際に予防的な恩恵をもたらす、単独でのまたは他の薬剤と併用での、治療薬の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全般を改善する量または別の予防薬の予防有効度を向上させる量を包含し得る。
【００５３】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定成分（および示されている場合には、それらの指定量で）を含む生成物、ならびに指定成分を指定量で併せた結果として直接または間接的に生ずる任意の生成物を包含すると解釈される。「医薬的に許容される」は、希釈剤、賦形剤または担体がその製剤の他の成分と相溶性でなければならない、且つ、その受容者に有害でないことを意味する。
【００５４】
用語「治療および／または予防有効量」は、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床家が見いだそうとしている、または治療する疾病の症状の１つもしくはそれ以上の症状の発現を予防するもしくはそれらをある程度緩和するのに十分である、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を惹起することになる、本固形物の量を指す。
【００５５】
用語「被験者（subject）」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどをはじめとする（しかし、これらに限定されない）、哺乳動物などの動物を含むと本明細書では定義する。特定の実施形態において、被験者はヒトである。
【００５６】
ある実施形態において、本発明は、プロドラッグ形の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを含む化合物を提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理条件下で該化合物を得るような化学変化を容易に受ける、該化合物の構造修飾形態である。加えて、ｅｘ ｖｉｖｏ環境で化学的または生化学的方法によってプロドラッグを該化合物に転化させることができる。例えば、経皮パッチレザバーに適する酵素または化学試薬を入れると、プロドラッグをゆっくりと化合物に転化させることができる。プロドラッグは、状況によってはその化合物または親薬物（parent drug）より投与しやすい場合があるため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、経口投与によってバイオアベイラブルになり得るが、親薬物はならない。プロドラッグは、医薬組成物で親薬物より改善された溶解度も有し得る。多種多様なプロドラッグ誘導体、例えば、プロドラッグの加水分解または酸化活性化に依存するものが、当分野において公知である。限定されないが、プロドラッグの一例としては、カルバメート（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝によりフェノール、活性エンティティー、に加水分解される化合物があり得る。更なる例としては、化合物のｐｅｔｉｄｙｌ誘導体が挙げられる。
【００５７】
ある実施形態において、本発明の化合物は、原子の１つまたはそれ以上に非天然な比率の原子の同位体を含有する場合もある。例えば、本化合物は、放射活性および／または非放射活性同位体、例えば、ジュウテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、炭素−１３（１３Ｃ）または炭素−１４（１４Ｃ）などで標識することができる。放射性標識化合物は、治療薬、例えば癌治療薬、研究試薬、例えば結合アッセイ試薬、および診断薬、例えばｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤として有用である。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射活性であるないにかかわらず、本発明の範囲内に包含されると解釈される。
【００５８】
５．２  本発明の実施形態
ある実施形態において、本発明は、立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンおよびその塩（その溶媒和および水和形を含む）および非晶形を含む固形物；ならびに該固形物を単独でまたは他の活性成分との組み合わせで含む組成物；情動障害、例えばうつ病、双極性および躁病性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、境界性人格障害、線維筋痛症、広場恐怖症、強迫性障害、食欲不振および神経性過食症、肥満、体重増加、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ナルコレプシー、禁煙、薬物渇望、神経媒介性機能不全、疼痛（慢性および神経障害性疼痛を含む）、脳機能障害、老人性痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、言語障害、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、総合失調症、偏頭痛、肥満および体重増加、失禁、慢性疲労症候群、睡眠時無呼吸症、閉経期血管運動症候群、例えば顔面潮紅、ニューロンモノアミン取込みの阻害によって改善される疾患、関連疾患、ならびにAmerican Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版 (DSM-IV) に記載されている精神障害をはじめとする（しかし、これらに限定されない）状態および疾患の治療、予防および／または管理におけるそれらの使用方法に関する。いずれの特定の理論による拘束を受けるつもりはないが、前記固形物の保管安定性、圧縮性、密度および溶解特性は、本発明の製造、調合およびバイオアベイラビリティにとって有益である。
【００５９】
一実施形態において、上記の状態または疾患は、情動障害である。もう１つの実施形態において、上記の状態または疾患は、うつ病である。もう１つの実施形態において、前記状態または疾患は、不安障害である。もう１つの実施形態において、前記状態または疾患は、脳機能障害である。もう１つの実施形態において、前記状態または疾患は、線維筋痛症である。もう１つの実施形態において、上記の状態または疾患は、疼痛である。もう１つの実施形態において、上記の状態または疾患は、神経障害性疼痛である。
【００６０】
ある実施形態において、本発明の固形物は、臨床および治療剤形に適する物理的特性、例えば、安定性、溶解度および溶解速度によって特徴付けられる。本発明の一定の固形物は、固体剤形の製造に適する物理的特性、例えば、結晶形態、圧縮性および硬度によって特徴付けられる。そのような特性は、本明細書に記載するおよび当分野において公知であるようなＸ線回折、顕微鏡検査法、ＩＲ分光分析および熱分析などの技術を用いて判定することができる。
【００６１】
５．２．１  立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩
一実施形態において、本発明は、情動障害、例えばうつ病、双極性および躁病性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、境界性人格障害、線維筋痛症、広場恐怖症、強迫性障害、食欲不振および神経性過食症、肥満、体重増加、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ナルコレプシー、禁煙、薬物渇望、神経媒介性機能不全、疼痛（慢性および神経障害性疼痛を含む）、脳機能障害、老人性痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、言語障害、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、総合失調症、偏頭痛、肥満および体重増加、失禁、慢性疲労症候群、睡眠時無呼吸症、閉経期血管運動症候群、例えば顔面潮紅、ニューロンモノアミン取込みの阻害によって改善される疾患、関連疾患、ならびにAmerican Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版 (DSM-IV) に記載されている精神障害をはじめとする（しかし、これらに限定されない）状態および疾患の治療、予防または管理に有用性を有する、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの特定の医薬的に許容される塩を提供する。
【００６２】
ある実施形態において、本発明は、立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩を提供する。上に示したように、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、一般式（Ｉ）を有する。
【化２】
0005666140.tif 000003
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩において、酸は、式ＨＣｌに従う。
【００６３】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの好ましい塩化水素酸塩は、式（ＩＩ）によって規定される、一塩化水素酸塩である。
【化３】
0005666140.tif 000004
【００６４】
本発明のそれぞれの塩は、立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの調製品から、または（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの付加塩から作ることができる。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、当業者には明白な任意の方法に従って合成または得ることができる。好ましい実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、以下の実施例において詳細に説明する方法、米国特許第６，３４２，５３３号、同第６，４４１，０４８号および同第６，９１１，４７９号（これらのすべては参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている方法に従って調製する。
【００６５】
一部の実施形態では、任意の方法によって調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを、薄められていないまたは適切な溶媒中の適切な酸と接触させて、本発明の塩を得ることができる。例えば、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを塩化水素酸と接触させて、本発明の塩酸塩を得ることができる。
【００６６】
一部の実施形態では、当分野において公知の任意の方法によって調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン酸付加塩を、薄められていないまたは適切な溶媒中の適切な酸と接触させて、本発明の塩を得ることができる。例えば、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンシクロヘキシルフェニルグリコール酸塩を塩化水素酸と接触させて、本発明の塩酸塩を得ることができる。
【００６７】
以下に示すように、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩を含む一定の形は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを含む他の形と比較して優れた安定性、溶解度および吸湿性（hygroscopicity）を呈する。
【００６８】
５．２．２  立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンおよびその塩を含む固形物
本発明は、情動障害、例えばうつ病、双極性および躁病性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、境界性人格障害、線維筋痛症、広場恐怖症、強迫性障害、食欲不振および神経性過食症、肥満、体重増加、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ナルコレプシー、禁煙、薬物渇望、神経媒介性機能不全、疼痛（慢性および神経障害性疼痛を含む）、脳機能障害、老人性痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、言語障害、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、総合失調症、偏頭痛、肥満および体重増加、失禁、慢性疲労症候群、睡眠時無呼吸症、閉経期血管運動症候群、例えば顔面潮紅、ニューロンモノアミン取込みの阻害によって改善される疾患、関連疾患、ならびにAmerican Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版 (DSM-IV) に記載されている精神障害をはじめとする（しかし、これらに限定されない）状態および疾患の治療、予防または管理に特に有用性を有する、立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンおよびその塩を含む結晶形も提供する。ある実施形態において、本発明の固形物は、上で説明した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩を含む結晶形である。
【００６９】
ある実施形態において、本発明の結晶形は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの調製品から作ることができる。例えば、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩を溶解し、その後、晶出させて、本発明の結晶形を得ることができる。本発明の特定の実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩を、以下に記載するものなどの特定の溶媒混合物から晶出させて、本発明の結晶形を得ることができる。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ａ、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩（（−）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール塩酸塩）の結晶形、を提供する。特定の実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ａは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の結晶形である。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａ結晶形のサンプルは、そのサンプルの総質量の約４％と約８％の間にわたる含水量を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ａは、そのサンプルの総質量の約６％の含水量を有し、これは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのモルあたり約１モル当量の水に等しい。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従ってカールフィッシャー滴定によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ａは、約５．７質量％の含水量を有する。さらなる実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ａは、図１のものに類似した熱重量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って熱重量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ａは、約２５℃と約１１０℃の間で発生するそのサンプルの総質量の約５．６％に相当する重量損失を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ａは、図２のものに類似した示差走査熱量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って示差走査熱量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ａは、約９３℃の開始温度を有する吸熱を有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図３のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａ結晶形は、Ｆｏｒｍ  Ａを用いて得られた単結晶Ｘ線回折構造データを用いてＣｕ  Ｋα線についてシミュレートした図８のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、本発明の特定のＦｏｒｍ  Ａ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．７、１４．５、１９．１  、２１．４、２３．０、２５．５、２７．３°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ａ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．７、１４．５、１９．１  、２１．４、２３．０、２５．５、２７．３°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５、６または７箇所に主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ａ結晶形は、そのサンプルの総質量の約５．７％の含水量と、Ｃｕ  Ｋα線を使用して約１２．７、１４．５、１９．１  、２１．４、２３．０、２５．５、２７．３°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５、６または７箇所での主要Ｘ線粉末回折パターンピークの両方を有する。本発明のある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ａは、図４のものに類似した赤外スペクトルを有する。本発明のある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ａは、図５のものに類似したラマンスペクトルを有する。ある実施形態において、単位格子パラメータを決定することができる方法、例えば単結晶Ｘ線回折、によっておよそ１５０Ｋで分析する場合、Ｆｏｒｍ  Ａは、次の近似単位格子パラメータを有する。ａ＝６．７８Å；ｂ＝９．２９Å；ｃ＝２７．６５Å；α＝９０°；β＝９０°；γ＝９０°；Ｖ＝１７４１．３９Å３。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ａは、空間群Ｐ２１２１２１で結晶化する。
【００７１】
特定の理論により制限されないが、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａ結晶形は、優れた吸湿特性を有することが判明した。例えば、特定の理論により制限されないが、本明細書に記載する方法に従って動的蒸気収着（dynamic vapor sorption）によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ａは、サンプルの相対湿度を５％から９０％に上昇させると、質量が１％未満増加する。さらに、相対湿度の関数としてのＦｏｒｍ  Ａの質量増加は、可逆的であるので、例えば、相対湿度を９０％から５％に低下させるとサンプルは質量を約１％喪失する。ある実施形態において、本明細書で提供するＦｏｒｍ  Ａ結晶形は、図６のものに類似した吸湿等温線を有する。
【００７２】
加えて、特定の理論により制限されないが、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａ結晶形は、優れた安定性も有することが判明した。
【００７３】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ａの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ａは、１つまたはそれ以上の溶媒、例えば、水、アセトン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘプタン、ヘキサントルエンおよびこれらの混合物（しかし、これらに限定されない）を含有する溶媒系から（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩を晶出させることによって調製することができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ａは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の別の結晶または非晶形からの結晶形変換によって、例えば、溶媒媒介および／または水媒介形態転化プロセスによって、得ることができる。
【００７４】
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ｂ、結晶格子内に溶媒テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含有する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の結晶形、を提供する。ある実施形態において、ＴＨＦは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のモルあたり０．２５モル当量のＴＨＦという概算比で存在する。質量に置き換えると、これは、Ｆｏｒｍ  Ｂのサンプルの総質量のおよそ６％のＴＨＦ含有量に等しい。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  ＢのＴＨＦ含有量は、Ｆｏｒｍ  Ｂのサンプルの総質量の約４％から約８％にわたる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｂは、図９のものに類似した熱重量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って熱重量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｂは、約２５℃と約１８０℃の間で発生するサンプルの総質量の約５．７％に相当する重量損失を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｂ結晶形は、図１０のものに類似した示差走査熱量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って示差走査熱量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｂは、約１７６℃の開始温度を有する吸熱、および約１９９℃の開始温度を有する別の吸熱を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｂは、約１６０℃でのピーク温度を有する更なる吸熱を有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｂ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図１１のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｂ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１３．１、１４．７、１８．８、２１．１  、２４．２、２６．３、２９．４°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｂ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１３．１、１４．７、１８．８、２１．１  、２４．２、２６．３、２９．４°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５、６または７箇所に主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｂ結晶形は、サンプルの総質量の約６％のＴＨＦ含有量と、Ｃｕ  Ｋα線を使用して約１３．１、１４．７、１８．８、２１．１  、２４．２、２６．３、２９．４°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５、６または７箇所での主要Ｘ線粉末回折パターンピークの両方を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｂは、図１２のものに類似した赤外スペクトルを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｂ結晶形は、図１３のものに類似したラマンスペクトルを有する。本発明のある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｂは、図１４のものに類似した動的蒸気収着等温線を有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って動的蒸気収着によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｂは、５％から９５％に相対湿度を上昇させると約２５％の質量増加を示し、その後、９５％から５％に相対湿度を低下させると約２６％の質量損失を示す。
【００７５】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｂは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ｂの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｂは、ＴＨＦ中の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の溶液から晶出させることによって調製することができる。
【００７６】
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ｃ、結晶格子内に溶媒酢酸エチル、エチルエーテルおよび水のうちの１つまたはそれ以上を含有する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の結晶形、を提供する。特定の実施形態において、酢酸エチルは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のモルあたり０．２モル当量の酢酸エチルという近似比で存在する。質量に置き換えると、これは、Ｆｏｒｍ  Ｃのサンプルの総質量のおよそ６％の酢酸エチル含有量に等しい。特定の実施形態において、エチルエーテルは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のモルあたり０．２モル当量のエチルエーテルという近似比で存在する。質量に置き換えると、これは、Ｆｏｒｍ  Ｃのサンプルの総質量のおよそ５％のエチルエーテル含有量に等しい。特定の実施形態において、酢酸エチル、エチルエーテルおよび水の総合含有量は、Ｆｏｒｍ  Ｃのサンプルの総質量の約３％から約８％にわたる。ある実施形態において。Ｆｏｒｍ  Ｃは、図１５のものに類似した熱重量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って熱重量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｃは、約２５℃と約１１０℃の間で発生するそのサンプルの総質量の約５．１％に相当する重量損失を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｃ結晶形は、図１６のものに類似した示差走査熱量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って示差走査熱量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｃは、約８４°の開始温度を有する吸熱、約１３６℃でのピーク温度を有する別の吸熱、および約１６７℃での開始温度を有する別の吸熱を有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｃ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図１７のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の特定のＦｏｒｍ  Ｃ結晶形は、α線を使用すると約５．８、１１．７、１４．７、１８．８、２１．０、２１．２°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｃ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約５．８、１１．７、１４．７、１８．８、２１．０、２１．２°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所に主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｃ結晶形は、サンプルの総質量の約３％と約８％の間に達する酢酸エチル、エチルエーテルおよび水の総合含有量、およびＣｕ  Ｋα線を使用すると約５．８、１１．７、１４．７、１８．８、２１．０、２１．２°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所に主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｃ結晶形は、図１８のものに類似した赤外スペクトルを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｃ結晶形は、図１９のものに類似したラマンスペクトルを有する。本発明のある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｃは、図２０のものに類似した動的蒸気収着等温線を有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って動的蒸気執着によって試験する場��、Ｆｏｒｍ  Ｃは、５％から９５％に相対湿度を上昇させると約２７％の質量増加を示し、その後、９５％から５％に相対湿度を低下させると約２７％の質量損失を示す。
【００７７】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｃは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ｃの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｃは、酢酸エチル、エチルエーテル、水、これらの溶媒の２つまたはそれ以上の混合物などの中の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の溶液から晶出させることによって調製することができる。
【００７８】
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ｄ、結晶格子内にイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）および／または水を含有する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の結晶形、を提供する。本発明の一実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｄ結晶形のサンプルは、そのサンプルの総質量の約２％と約８％の間にわたるＩＰＡと水の総合含有量を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｄ結晶形は、図２１のものに類似した熱重量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って熱重量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｄは、約２５℃と約１５０℃の範囲で発生するサンプルの総質量の約５．６％に相当する重量損失を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｄ結晶形は、図２２のものに類似した示差走査熱量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って示差走査熱量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｄは、約８５℃での開始温度を有する吸熱を有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｄ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図２３のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の特定のＦｏｒｍ  Ｄ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約２．４、５．７、６．０、１５．９、１９．１  、１９．８、２０．３°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｄ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約２．４、５．７、６．０、１５．９、１９．１  、１９．８、２０．３°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５、６または７箇所に主要Ｘ線粉末回折ピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｄ結晶形は、サンプルの総質量の約２％と約８％の間にわたるＩＰＡと水の総合含有量と、Ｃｕ  Ｋα線を使用して約２．４、５．７、６．０、１５．９、１９．１  、１９．８、２０．３°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５、６または７箇所での主要Ｘ線粉末回折ピークの両方を有する。
【００７９】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｄは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ｄの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｄは、ＩＰＡ中の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の溶液から晶出させることによって調製することができる。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ｅ、結晶格子内にメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および／または水を含有する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の結晶形、を提供する。本発明の一実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｅ結晶形のサンプルは、そのサンプルの総質量の約４％と約１０％の間にわたるＭＴＢＥと水の総合含有量を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｅは、サンプルの総質量の約６％のＭＴＢＥ含有量を有し、これは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのモルあたり約０．２モル当量のＭＴＢＥに等しい。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｅは、図２４のものに類似した熱重量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って熱重量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｅは、約２５から約１８０℃の範囲で発生するサンプルの総質量の約５．９％に相当する重量損失を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｅは、図２５のものに類似した示差走査熱量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って示差走査熱量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｅは、約９３℃での開始温度を有する吸熱、続いて、約１６７℃での開始温度を有する吸熱を有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｅ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図２６のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の特定のＦｏｒｍ  Ｅ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約５．８、１１．９、１３．０、１４．４、１８．５、２０．９°２θにＸ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｅ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約５．８、１１．９、１３．０、１４．４、１８．５、２０．９°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所に主要Ｘ線粉末回折ピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｅ結晶形は、サンプルの総質量の約４％と約１０％の間にわたる溶媒含有量と、Ｃｕ  Ｋα線を使用して約５．８、１１．９、１３．０、１４．４、１８．５、２０．９°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所での主要Ｘ線粉末回折ピークの両方を有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｅ結晶形は、図２７のものに類似した赤外スペクトルを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｅ結晶形は、図２８のものに類似したラマンスペクトルを有する。本発明のある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｅは、図２９のものに類似した動的蒸気収着等温線を有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って動的蒸気収着によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｅは、５％から９５％に相対湿度を上昇させると約４．７％の正味の質量増加（net gain in mass）を示し、その後、９５％から５％に相対湿度を低下させると約５．８％の質量損失を示す。
【００８１】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｅは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ｅの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｅは、溶媒または例えばメタノールおよび水を含有する溶媒混合物に（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩を含む固形物を溶解し、続いて、その後、メチルｔ−ブチルエーテルなどの貧溶媒（anti-solvent）の添加により晶出させることによって調製することができる。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ｆ、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の水和結晶形を提供する。本発明の一実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆ結晶形のサンプルは、そのサンプルの総質量の約４％と約８％の間にわたる含水量を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｆ結晶形は、そのサンプルの総質量の約６％の含水量を有し、これは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのモルあたり約１モル当量の水に等しい。本発明のある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｆは、図３０のものに類似した熱重量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って熱重量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｆは、約２５から約１２５℃の範囲で発生するサンプルの総質量の約５．８％に相当する重量損失を有する。本発明のある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｆは、図３１のものに類似した示差走査熱量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って示差走査熱量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｆは、約８９℃での開始温度を有する吸熱を有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆ結晶形は、図３２のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆ結晶形は、Ｆｏｒｍ  Ｆを用いて得られた単結晶Ｘ線回折構造データを使用してＣｕ  Ｋα線についてシミュレートした図３３のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の特定のＦｏｒｍ  Ｆ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１４．４、１６．０、１７．４、１９．０、２５．５、２６．８°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｆ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１４．４、１６．０、１７．４、１９．０、２５．５、２６．８°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所に主要Ｘ線粉末回折ピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｆ結晶形は、サンプルの総質量の約６％の含水量と、Ｃｕ  Ｋα線を使用して約１４．４、１６．０、１７．４、１９．０、２５．５、２６．８°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所での主要Ｘ線粉末回折ピークの両方を有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｆ結晶形は、図３４のものに類似した赤外スペクトルを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｆ結晶形は、図３５のものに類似したラマンスペクトルを有する。本発明のある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｆは、図３６のものに類似した動的蒸気収着等温線を有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って動的蒸気収着によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｆは、５％から９５％に相対湿度を上昇させると約３２％の質量増加を示し、その後、９５％から５％に相対湿度を低下させると約３３％の質量損失を示す。ある実施形態において、単位格子パラメータを決定することができる方法、例えば単結晶Ｘ線回折、によっておよそ１７３Ｋで分析する場合、Ｆｏｒｍ  Ｆは、次の近似単位格子パラメータを有する。ａ＝９．２９Å；ｂ＝６．８２Å；ｃ＝１３．９１Å；α＝９０°；β＝９２．５８°；γ＝９０°；Ｖ＝８７９．９５Å３。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｆは、空間群Ｐ２１で結晶化する。
【００８３】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｆは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ｆの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｆは、例えばメタノールおよび水を含有する溶媒混合物に（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩を含む固形物を溶解し、続いて、その後、メチルｔ−ブチルエーテルなどの貧溶媒の添加により晶出させることによって調製することができる。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ｇ、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の結晶形、を提供する。本発明の一実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｇ結晶形のサンプルは、そのサンプルの総質量の０％と６％の間にわたる含水量を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｇ結晶形は、そのサンプルの総質量の約３％の含水量を有し、これは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのモルあたり約半モル当量の水に等しい。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｇは、図３８のものに類似した熱重量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って熱重量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｇは、約２５から約１２５℃の範囲で発生するサンプルの総質量の約３．０％に相当する重量損失を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｇは、図３９のものに類似した示差走査熱量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って示差走査熱量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｇは、約９１℃の開始温度を有する吸熱を有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｇ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図４０のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の特定のＦｏｒｍ  Ｇ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．６、１５．１  、１６．７、１８．８、２１．０、２５．３°２θに特徴的なＸ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｇ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．６、１５．１  、１６．７、１８．８、２１．０、２５．３°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所に主要Ｘ線粉末回折ピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｇ結晶形は、サンプルの総質量の約０から６％の含水量と、Ｃｕ  Ｋα線を使用して約１２．６、１５．１  、１６．７、１８．８、２１．０、２５．３°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所での主要Ｘ線粉末回折ピークの両方を有する。本発明のある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｇは、図４１のものに類似した動的蒸気収着等温線を有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って動的蒸気収着によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｇは、５％から９０％に相対湿度を上昇させると約３％の質量増加を示す。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って動的蒸気収着によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｇは、５％から９５％に相対湿度を上昇させると約２３％の質量増加を示し、９５％から５％に相対湿度を低下させると約２２％の質量損失を示す。
【００８５】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｇは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ｇの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｇは、例えばＰ２Ｏ５などの適する乾燥剤を用いて、上で説明したおよび以下の実施例において説明する本発明のＦｏｒｍ  Ａ結晶形を乾燥させることによって調製する。
【００８６】
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ｈ、結晶格子内に溶媒アセトンを含有する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の結晶形、を提供する。特定の実施形態において、アセトンは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のモルあたり０．２モル当量のアセトンという近似比で存在する。質量に置き換えると、これは、Ｆｏｒｍ  Ｈのサンプルの総質量のおよそ４％のアセトン含有量に等しい。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｈのアセトン含有量は、Ｆｏｒｍ  Ｈのサンプルの総質量の約２％から約６％にわたる。ある実施形態において、ＦｏｒｍＨは、図４２のものに類似した熱重量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って熱重量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｈは、約２５℃と約１８０℃の間で発生するサンプルの総質量の約３．７％に相当する重量損失を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｈ結晶形は、図４３のものに類似した示差走査熱量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って示差走査熱量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｈは、約１８０℃でのピーク温度を有する吸熱を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｈは、約１５４℃でのピーク温度を有する更なる吸熱を有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｈ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図４４のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の特定のＦｏｒｍ  Ｈ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．１、１４．６、１８．７、２１．１、２６．３°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｈ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．１、１４．６、１８．７、２１．１、２６．３°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４または５箇所に主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｈ結晶形は、サンプルの総質量の約４％のアセトン含有量と、Ｃｕ  Ｋα線を使用して約１２．１、１４．６、１８．７、２１．１、２６．３°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所での主要Ｘ線粉末回折パターンピークの両方を有する。
【００８７】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｈは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ｈの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｈは、高温でアセトン中の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＦｏｒｍ  Ａ結晶形のスラリーを攪拌し、その後、濾過することによって得ることができる。
【００８８】
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ｉ、結晶格子内に溶媒イソプロパノールを含有する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の結晶形、を提供する。特定の実施形態において、イソプロパノールは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のモルあたり０．２モル当量のイソプロパノールという近似比でＦｒｏｍ  Ｉ中に存在する。質量に置き換えると、これは、Ｆｏｒｍ  Ｉのサンプルの総質量のおよそ４％のイソプロパノール含有量に等しい。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｉのイソプロパノール含有量は、Ｆｏｒｍ  Ｉのサンプルの総質量の約２％から約６％にわたる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｉは、図４５のものに類似した熱重量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って熱重量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｉは、約２５℃と約１８０℃の間で発生するサンプルの総質量の約４．２％に相当する重量損失を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｉ結晶形は、図４６のものに類似した示差走査熱量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って示差走査熱量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｉは、約１７８℃でのピーク温度を有する吸熱を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｉは、約１５８でのピーク温度を有する更なる吸熱を有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｉ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図４７のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の特定のＦｏｒｍ  Ｉ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１３．０、１４．６、１８．７、２１．０、２３．５、２６．２°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｉ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１３．０、１４．６、１８．７、２１．０、２３．５、２６．２°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所に主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｉ結晶形は、サンプルの総質量の約４％のイソプロパノール含有量と、Ｃｕ  Ｋα線を使用して約１３．０、１４．６、１８．７、２１．０、２３．５、２６．２°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所での主要Ｘ線粉末回折パターンピークの両方を有する。
【００８９】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｉは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ｉの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｉは、イソプロパノール中の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の溶液から沈殿させ、その後、濾過することによって得ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｉは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のイソプロパノール溶液の急速蒸発によって得ることができる。
【００９０】
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ｊ、結晶格子内に溶媒アセトニトリルを含有する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の結晶形、を提供する。特定の実施形態において、アセトニトリルは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のｍｏｌあたり０．２モル当量のアセトニトリルという近似比でＦｏｒｍ  Ｊ中に存在する。質量に置き換えると、これは、Ｆｏｒｍ  Ｊのサンプルの総質量のおよそ３％のアセトニトリル含有量に等しい。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｊのアセトニトリル含有量は、Ｆｏｒｍ  Ｊのサンプルの総質量の約１％から約５％にわたる。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｊ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図４８のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の特定のＦｏｒｍ  Ｊ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．２、１４．７、１６．９、１８．８、２１．０、２３．７°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｊ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．２、１４．７、１６．９、１８．８、２１．０、２３．７°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所に主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｊ結晶形は、サンプルの総質量の約３％のアセトニトリル含有量と、Ｃｕ  Ｋα線を使用して約１２．２、１４．７、１６．９、１８．８、２１．０、２３．７°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所での主要Ｘ線粉末回折パターンピークの両方を有する。
【００９１】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｊは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ｊの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｊは、アセトニトリル中の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の溶液から沈殿させ、その後、濾過することによって得ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｊは、アセトニトリル中で（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａをスラリーにし、その後、濾過することによって得ることができる。
【００９２】
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ｋ、結晶格子内に溶媒エタノールを含有する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の結晶形、を提供する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｋのエタノール含有量は、Ｆｏｒｍ  Ｋのサンプルの総質量の約１３％未満であり、これは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のモルあたり約１モル当量未満のエタノールである。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｋ結晶形は、図４９のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｋ結晶形は、Ｆｏｒｍ  Ｋについて得られた単結晶Ｘ線回折構造データを用いて本明細書に記載する方法に従ってＣｕ  Ｋα線についてシミュレートした図５０のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の特定のＦｏｒｍ  Ｋ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．１、１３．１、１４．６、１８．７、２１．０、２１．２°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｋ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．１、１３．１、１４．６、１８．７、２１．０、２１．２°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所に主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｋ結晶形は、サンプルの総質量の約１３％未満のエタノール含有量と、Ｃｕ  Ｋα線を使用して約１２．１、１３．１、１４．６、１８．７、２１．０、２１．２°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所での主要Ｘ線粉末回折パターンピークの両方を有する。ある実施形態において、単位格子パラメータを決定することができる方法、例えば単結晶Ｘ線回折、によっておよそ１７３Ｋで分析する場合、Ｆｏｒｍ  Ｋは、次の近似単位格子パラメータを有する。ａ＝３０．０６Å；ｂ＝７．７４Å；ｃ＝２１．２１Å；α＝９０°；β＝１３４．５０°；γ＝９０°；Ｖ＝３５１７．７Å３。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｋは、空間群Ｃ２で結晶化する。
【００９３】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｋは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ｋの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｋは、エタノール／アセトン溶媒系中の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の溶液から晶出させることによって得ることができる。
【００９４】
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｆｏｒｍ  Ｌ、結晶格子内に溶媒２−メチル−テトラヒドロフランを含有する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩の結晶形、を提供する。特定の実施形態において、２−メチル−テトラヒドロフランは、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のモルあたり０．１モル当量と０．３モル当量の間の２−メチル−テトラヒドロフランという近似比でＦｏｒｍ  Ｌ中に存在する。質量に置き換えると、これは、Ｆｏｒｍ  Ｌのサンプルの総質量のおよそ３％から８％の間の２−メチル−テトラヒドロフラン含有量に等しい。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｌの２−メチル−テトラヒドロフラン含有量は、Ｆｏｒｍ  Ｌのサンプルの総質量の約１％から約１０％にわたる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｌは、図５１のものに類似した熱重量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って熱重量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｌは、約２５と約１２５℃の間で発生するサンプルの総質量の約２％に相当する重量損失、および約２５℃と約１８０℃の間で発生するサンプルの総質量の約７％に相当する重量損失を有する。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｌ結晶形は、図５２のものに類似した示差走査熱量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って示差走査熱量分析によって試験する場合、Ｆｏｒｍ  Ｌは、約１６６℃での開始温度を有する吸熱を有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｌ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図５３のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の特定のＦｏｒｍ  Ｌ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．０、１３．０、１４．５、１８．８、２１．０、２３．４°２θに主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｌ結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１２．０、１３．０、１４．５、１８．８、２１．０、２３．４°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所に主要Ｘ線粉末回折パターンピークを有する。ある実施形態において、本発明のＦｏｒｍ  Ｌ結晶形は、サンプルの総質量の約１％と約１０％の間の２−メチル−テトラヒドロフラン含有量と、Ｃｕ  Ｋα線を使用して約１２．０、１３．０、１４．５、１８．８、２１．０、２３．４°２θのＸ線粉末回折パターン位置のうちの１、２、３、４、５または６箇所での主要Ｘ線粉末回折パターンピークの両方を有する。
【００９５】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｌは、本明細書における技術に基づき、当業者には明白なＦｏｒｍ  Ｌの任意の製造方法によって作ることができる。ある実施形態において、Ｆｏｒｍ  Ｌは、２−メチル−テトラヒドロフラン中で（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａをスラリーにし、その後、濾過することによって得ることができる。
【００９６】
もう１つの実施形態において、本発明は、結晶形の同型構造ファミリー（isostructural family）のメンバーである（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩を含む結晶形を提供する。結晶形の特定の同型構造ファミリーのメンバーは、例えば結晶格子内の面間隔などの特徴に関してそのファミリーの他のメンバーと一定の構造類似性を共有する。特定の同型構造ファミリーのメンバー間の構造類似性は、結果として、これらの結晶形について幾つかの共通の特徴を与える。例えば、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩化水素酸塩を含む結晶形の同型構造ファミリーのメンバーは、類似したＸ線粉末回折パターンを有する。結晶形の所与の同型構造ファミリーのそれぞれのメンバーは、結晶格子内に１つもしくはそれ以上のタイプの有機溶媒および／または水を含有し、あるいは脱溶媒溶媒和物である場合もある。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩化水素酸塩を含む結晶形の所与の同型構造ファミリーのメンバーの結晶格子内に含まれる好ましい溶媒としては、一般的な実験室用有機溶媒および水が挙げられる。他の実施形態において、本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩化水素酸塩を含む結晶形の同型構造ファミリーの脱溶媒溶媒和物メンバーを提供する。脱溶媒溶媒和物は、１つもしくはそれ以上のタイプの溶媒および／または水を結晶格子から除去することによって形成され、結果として、脱溶媒溶媒和物結晶形は、結晶格子内に実質的な量の溶媒および水を有さない。溶媒除去には、乾燥、加熱および／または真空法、ならびに当業者には明白な他の方法を含み得る。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、同型構造ファミリー１に属する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩を含む結晶形を提供する。本発明のある実施形態において、同型構造ファミリー１のメンバーは、Ｆｏｒｍ  Ｂ、Ｆｏｒｍ  Ｃ、Ｆｏｒｍ  Ｈ、Ｆｏｒｍ  Ｉ、Ｆｏｒｍ  Ｊ、Ｆｏｒｍ  ＫおよびＦｏｒｍ  Ｌから成る群より選択される。本発明のある実施形態において、結晶形の同型構造ファミリー１のメンバーは、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約５．８、１３．０、１４．６、１８．７、２１．１、２６．３°２θに特徴的なＸ線粉末回折パターンピークを有する。本発明のある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩化水素酸塩を含む結晶形の同型構造ファミリー１のメンバーは、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約５．８、１３．０、１４．６、１８．７、２１．１、２６．３°２θの位置に１、２、３、４、５または６つの特徴的なＸ線粉末回折パターンピークを有する。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩化水素酸塩を含む結晶形の同型構造ファミリー１のメンバーの結晶格子内に含むための溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エチルエーテル、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、エタノール、水およびこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。本発明のある実施形態は、脱溶媒溶媒和物結晶形である（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩化水素酸塩を含む結晶形の同型構造ファミリー１のメンバーを提供する。ある実施形態において、同型構造ファミリー１に属する脱溶媒溶媒和物は、同型構造ファミリー１の任意の溶媒和および／または水和結晶形メンバーの結晶格子から上述の溶媒のうちのいずれかを除去することによって調製することができる。ある実施形態では、溶媒酢酸エチル、ジエチルエーテルおよび／または水を加熱によってＦｏｒｍ  Ｃ（本明細書に記載する、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩の結晶形）の結晶格子から除去して、同型構造ファミリー１の脱溶媒溶媒和物を得る。ある実施形態において、同型構造ファミリー１のメンバーである脱溶媒溶媒和物は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図５４のものに類似したＸＲＰＤパターンを有する。
【００９８】
もう１つの実施形態において、本発明は、同型構造ファミリー２に属する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩を含む結晶形を提供する。本発明のある実施形態において、同型構造ファミリー２のメンバーは、Ｆｏｒｍ  ＥおよびＦｏｒｍ  Ｌから成る群より選択される。本発明のある実施形態において、同型構造ファミリー２のメンバーである結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１１．９、１３．０、１４．４、１８．５および２０．９°２θに特徴的なＸ線粉末回折パターンピークを有する。本発明の他の実施形態において、同型構造ファミリー２のメンバーである（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約１１．９、１３．０、１４．４、１８．５および２０．９°２θの位置に１、２、３、４または５つの特徴的なＸ線粉末回折パターンピークを有する。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩化水素酸塩を含む結晶形の同型構造ファミリー２のメンバーの結晶格子内に含まれる溶媒としては、メチルｔ−ブチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、水およびこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。本発明のある実施形態は、同型構造ファミリー２のメンバーである脱溶媒溶媒和物結晶形を含む。ある実施形態において、同型構造ファミリー２のメンバーである脱溶媒溶媒和物結晶形は、同型構造ファミリー２のメンバーである結晶形の脱溶媒および／または脱水によって形成される。
【００９９】
ある実施形態において、本発明は、情動障害、例えばうつ病、双極性および躁病性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、境界性人格障害、線維筋痛症、広場恐怖症、強迫性障害、食欲不振および神経性過食症、肥満、体重増加、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ナルコレプシー、禁煙、薬物渇望、神経媒介性機能不全、疼痛（慢性および神経障害性疼痛を含む）、脳機能障害、老人性痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、言語障害、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、総合失調症、偏頭痛、肥満および体重増加、失禁、慢性疲労症候群、睡眠時無呼吸症、閉経期血管運動症候群、例えば顔面潮紅、ニューロンモノアミン取込みの阻害によって改善される疾患、関連疾患、ならびにAmerican Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版 (DSM-IV) に記載されている精神障害をはじめとする（しかし、これらに限定されない）状態および疾患の治療、予防または管理に特に有用性を有する、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンおよびその塩を含む非晶形を提供する。本発明の非晶形は、本明細書に記載するように、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの調製後に作ることができる。特定の実施形態は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの遊離塩基または塩のいずれかを含む非晶形を含む。ある実施形態において、本発明の非晶形は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの医薬的に許容される塩を含む非晶形である。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの一塩酸塩（（−）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール一塩酸塩）の非晶形を提供する。本発明のある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の非晶形は、図５５のものに類似した熱重量分析サーモグラムを有する。本発明のある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の非晶形は、図５６のものに類似した変調型示差走査熱量分析サーモグラムを有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って変調型示差走査熱量分析によって試験する場合、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の非晶形は、およそ２４℃のガラス転移温度（glass transition temperature）を有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の非晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると図５７のものに類似したＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の非晶形の特定の実施形態は、Ｃｕ  Ｋα線を使用すると約２．５から４０．０°２θの範囲にシャープな回折ピークを含まないＸ線粉末回折パターンを有する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の非晶形は、図５８のものに類似した動的蒸気収着等温線を有する。ある実施形態において、本明細書に記載する方法に従って動的蒸気収着によって試験する場合、本発明の塩酸塩の非晶形は、５％から９５％に相対湿度を上昇させると約３６％の質量増加を示し、その後、９５％から５％に相対湿度を低下させると約３２％の質量損失を示す。
【０１０１】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の非晶形は、本明細書における教示に基づき、非晶形を作るための当業者には明白な任意の方法によって作ることができる。本発明の特定の実施形態では、アセトニトリル、イソプロパノール、酢酸エチル、エタノール、メタノールなどのような溶媒を含む溶媒または溶媒混合物に（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の結晶形を溶解し、その後、それを蒸発させて本発明の非晶形を得る。ある実施形態では、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩を含む固形物を適する溶媒（単数または複数）、例えば水に溶解し、その後、凍結乾燥手順に付して、本発明の非晶形を得る。ある実施形態では、例えばＦｏｒｍ  Ａなどの、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩の水和物、溶媒和物または無水結晶形をその脱水、脱溶媒または融解温度より高い温度に加熱して、本発明の非晶形を得る。
【０１０２】
本発明のある実施形態は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンまたはその塩を含む固形物の混合物（物理的混合物および／または固溶体（solid solutions）を含む）を提供する。ある実施形態は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩を含む固形物の混合物を提供する。ある実施形態は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩の非晶質形と、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩の１つまたはそれ以上の結晶質形とを含む混合物を提供する。ある実施形態は、約０．１％，０．５％，１％，２％，３％，４％，５％，６％，７％，８％，９％，１０％，１５％，２０％，２５％，３０％，４０％，５０％，６０％，７０％，８０％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，９９％，９９．５％または９９．９％の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩の非晶形を含む、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩の２つもしくはそれ以上、３つもしくはそれ以上、４つもしくはそれ以上、５つもしくはそれ以上、または６つもしくはそれ以上の固形物を含む混合物を提供する。ある実施形態は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩の２つもしくはそれ以上、３つもしくはそれ以上、４つもしくはそれ以上、５つもしくはそれ以上、または６つもしくはそれ以上の結晶形を含む混合物、例えば、Ｆｏｒｍ  ＡおよびＦｏｒｍ  Ｆ（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩を含む混合物を提供する。ある実施形態は、約０．１％，０．５％，１％，２％，３％，４％，５％，６％，７％，８％，９％，１０％，１５％，２０％，２５％，３０％，４０％，５０％，６０％，７０％，８０％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，９９％，９９．５％または９９．９％の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩の１つの形、例えばＦｏｒｍ  Ａを含む、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩の２つもしくはそれ以上、３つもしくはそれ以上、４つもしくはそれ以上、５つもしくはそれ以上、または６つもしくはそれ以上の結晶形を含む混合物を提供する。ある実施形態は、結晶形の特定の同型構造ファミリー、例えば同型ファミリー１、のメンバーである２つもしくはそれ以上、３つもしくはそれ以上、４つもしくはそれ以上、５つもしくはそれ以上、または６つもしくはそれ以上の結晶形を含む特徴的な構造特性（例えば、格子パラメータ、ＸＲＰＤピーク位置および／または１つもしくはそれ以上の結晶化溶媒）が、その混合物の分析によって示される、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩の結晶形の固溶体（solid solution）を提供する。
【０１０３】
５．２．３  組成物
本発明は、情動障害、例えばうつ病、双極性および躁病性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、境界性人格障害、線維筋痛症、広場恐怖症、強迫性障害、食欲不振および神経性過食症、肥満、体重増加、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ナルコレプシー、禁煙、薬物渇望、神経媒介性機能不全、疼痛（慢性および神経障害性疼痛を含む）、脳機能障害、老人性痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、言語障害、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、総合失調症、偏頭痛、肥満および体重増加、失禁、慢性疲労症候群、睡眠時無呼吸症、閉経期血管運動症候群、例えば顔面潮紅、ニューロンモノアミン取込みの阻害によって改善される疾患、関連疾患、ならびにAmerican Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版 (DSM-IV) に記載されている精神障害をはじめとする（しかし、これらに限定されない）状態および疾患の治療、予防または管理のための医薬組成物を提供する。本組成物は、本発明の１つまたはそれ以上の結晶形および／または非晶形と、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを含む。ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩の純粋な結晶または非晶形を含む。例えば、本発明の医薬組成物は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの純粋なＦｏｒｍ  Ａ一塩化水素酸塩を含む。
【０１０４】
本発明の結晶質または非晶質形を投与するための医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法が、１つまたはそれ以上の補助成分を構成する担体と活性成分を結び付ける工程を含む。一般に、本医薬組成物は、液体担体もしくは微粉固体担体または両方と活性成分を均一かつ密接に結び付けることによって調製し、その後、必要な場合には、その生成物を所望の製剤に成形する。本医薬組成物には、結晶質または非晶質形を、治療、予防または管理するプロセス、状態または疾患に望ましい効果をもたらすために十分な量で含む。
【０１０５】
本発明の活性成分の治療および／または予防有効用量を患者に提供するために、任意の適する投与経路を利用することができる。例えば、本発明は、患者への経口投与、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔内もしくは直腸内）投与、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、もしくは動脈内）投与または経皮投与に適する単一単位剤形を含む。単剤形の例としては、錠剤；キャプレット；カプセル、例えばハードゼラチンまたはソフト弾性ゼラチンカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；ハップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏剤；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻スプレーまたは吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性もしくは非水性懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン）、溶液およびエリキシルを含む、患者への経口または粘膜投与に適する液体剤形；患者への非経口投与に適する液体剤形；および患者への非経口投与に適する液体剤形を得るために再構成することができる滅菌固体（例えば、結晶質または非晶質固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
特定用途では、従来の医薬配合技術に従って製薬用担体との密接な混合物に活性成分を併せることができる。担体は、投与に望ましい製剤の形に依存して多種多様な形をとることができる。経口剤形用の製剤を調製する場合、任意の有用な製薬用媒質を、例えば、経口液体製剤（例えば、懸濁液、溶液およびエリキシル）またはエアロゾルの場合には水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤などの担体；または経口固体剤形の場合に使用可能な担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤（好ましくは、ラクトースを使用しない）として利用することができる。例えば、適する担体としては、粉末、カプセルおよび錠剤が挙げられ、固体経口製剤のほうが液体製剤より好ましい。
【０１０７】
本発明の剤形の組成、形状およびタイプは、一般に、それらの用途によって変わってくる。例えば、疾病の急性治療に使用される剤形は、その剤形が含む活性成分の１つまたはそれ以上の量を、同じ疾病の慢性治療に使用される剤形より多く含有し得る。同様に、非経口剤形は、その剤形が含む活性成分の１つまたはそれ以上の量を、同じ疾病を治療するために使用される経口剤形より少なく含有し得る。本発明に包含される特定の剤形が互いに異なるであろうこれらおよび他の方法は、当業者には容易に明らかとなろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１８版, Mack Publishing, Easton PA (1990)
参照。
【０１０８】
５．２．３．１  経口剤形
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、別個の剤形、例えば、錠剤、咀嚼錠、キャプレット、カプセルおよび液体（例えば、味付きシロップ）（しかし、これらに限定されない）として提供することができる。このような剤形は、所定の量の活性成分を含有し、当業者に周知の調剤方法によって調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１８版, Mack Publishing, Easton PA (1990)参照。
【０１０９】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って均質混合物での活性成分を少なくとも１つの賦形剤と併せることによって調製する。賦形剤は、投与が望まれる調製品の形によって多種多様な形をとることができる。
【０１１０】
錠剤およびカプセルは、容易に投与できるので、最も有利な経口剤形であり、この場合は固体賦形剤が利用される。所望される場合には、標準的な水性または非水性技術によって錠剤をコーティングすることができる。そのような剤形は、任意の調剤方法によって調製することができる。一般に、医薬組成物および剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体またはその両方と均一且つ均質に混合し、その後、必要な場合にはその生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。
【０１１１】
崩壊剤または滑沢剤を本発明の医薬組成物および剤形に使用することができる。本発明による医薬組成物または剤形の製造は、治療薬成分に加えて、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、甘味料などまたはこれらの混合物をはじめとする（しかし、これらに限定されない）賦形剤または添加剤を必要とし得る。これらのおよび他の添加剤の添合により、様々な剤形（例えば、錠剤、カプセル、キャプレット、トローチなど）を作ることができる。様々な剤形としては、例えば、ハードゼラチンカプセル、キャプレット、糖衣錠、作用を遅らせるための腸溶錠、多重圧縮錠剤、持効性錠剤、溶解用錠剤、発泡錠剤、口腔および舌下錠剤、トローチなどが挙げられる。
【０１１２】
従って、本発明の医薬組成物の単位服用量形態または投薬用製剤、例えば、トローチ、錠剤またはカプセルは、所望の量のそれぞれの活性成分と、医薬適合性の量の以下で説明するような１つまたはそれ以上の医薬適合性または医薬的に許容される賦形剤とを併せて、その所望の量のそれぞれの活性成分の単位服用量投薬用製剤を得ることによって形成することができる。前記服用量形態または投薬用製剤は、当分野において周知の方法によって形成することができる。
【０１１３】
錠剤は、患者にも（例えば、投薬量の正確さ、コンパクトであること、携帯できること、口あたりのよさ、ならびに投与の容易さ）、製造業者にも（例えば、作製の簡単さおよび経済性、安定性、ならびに包装、輸送および調剤の便利さ）利点をもたらすため、好ましい剤形である。錠剤は、適する添加剤と共にまたは伴わずに治療薬を含有する固体医薬剤形である。
【０１１４】
錠剤は、典型的には成型によって、圧縮によって、または一般に是認されている錠剤形成法によって作られる。従って、圧縮錠剤は、通常、大規模生産によって調製されるが、成型錠剤は、多くの場合、小規模操作を含む。例えば、３つの一般的な錠剤作製方法がある。（１）湿式造粒法；（２）乾式造粒法；および（３）直接圧縮。これらの方法は、当業者には周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１６および第１８版, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1980 and 1990)参照。米国薬局方（U.S. Phrmacopeia）ＸＸＩ, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. (1985)も参照。
【０１１５】
様々な錠剤製剤を本発明に従って作ることができる。様々な錠剤製剤としては、錠剤剤形、例えば糖衣錠、フィルムコーティング錠剤、腸溶錠、多重圧縮錠剤、持効性錠剤などが挙げられる。糖衣錠（sugar-coated tablets）（ＳＣＴ）は、糖衣を含む圧縮錠剤である。このようなコーティングは、有色である場合もあり、不快な味または臭いを有する薬用物質を包み隠す点で、また酸化しやすい材料を保護する点で有益である。フィルムコーティング錠剤（film coated tablets）（ＦＣＴ）は、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われている圧縮錠剤である。フィルム形成特性を有する多数の高分子物質を使用することができる。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的な特徴と、コーティング操作に必要な時間が大きく短縮される付加的利点をもたらす。腸溶錠も本発明での使用に適する。腸溶錠（enteric-coated tablets）（ＥＣＴ）は、胃液での溶解には耐えるが腸内で崩壊する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶コーティングは、胃の中で不活性化もしくは破壊される薬用物質を含有する錠剤に、粘膜を刺激するものに、または薬物の遅延放出の手段として使用することができる。
【０１１６】
多重圧縮錠剤（multiple compressed tablets）（ＭＣＴ）は、１回を超える圧縮サイクルによって作られる圧縮錠剤、例えば、積層錠剤またはプレスコーティング錠である。積層錠剤は、すでに圧縮した造粒物の上に更なる錠剤造粒物を圧縮することによって作製される。この操作を繰り返して、２層、３層またはそれ以上の層の多層錠剤を製造することができる。一般に、積層錠剤を作るには特別な打錠器（tablet presses）が必要である。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，２１３，７３８号参照。
【０１１７】
プレスコーティング錠剤は、多重圧縮錠剤のもう１つの形である。有核錠（dry-coated tablets）とも呼ばれるこのような錠剤は、すでに圧縮した錠剤を打錠機（tableting machine）に供給し、既成の錠剤の周りに別の造粒層を圧縮することによって作製される。これらの錠剤は、圧縮錠剤の利点、すなわち溝付け、モノグラム付け、崩壊速度など、のすべてを有し、その上、コア錠剤の中の薬用物質の味を隠蔽する点で糖衣錠の特質を保持する。プレスコーティング錠も非相溶性薬用物質を分離するために用いることができる。さらに、プレスコーティング錠は、コア錠剤に腸溶コーティングを施すために使用することができる。両方のタイプの錠剤（すなわち、積層錠剤およびプレスコーティング錠）を、例えば本発明の持効性剤形の設計に使用することができる。
【０１１８】
持効性錠剤の形での本発明の医薬組成物または単位剤形は、長時間かけて薬物を供給する様式で薬用物質を放出するように調合された圧縮錠剤を含むことができる。投与後ある時間間隔の間または一定の生理条件が存在するまで薬用物質の放出が妨げられる遅効性錠剤を含む多数の錠剤タイプがある。胃腸液に薬用物質の全用量を定期的に放出する複効錠を形成することができる。また、胃腸液に含有薬用物質の増分を継続的に放出する徐放性錠剤を形成することができる。
【０１１９】
利用できる装置を用い、賦形剤を用いまたは用いずに、本発明の薬用物質または治療用成分を圧力で固体剤形（例えば、錠剤）にするには、結晶質または非晶質いずれの形の材料も、多数の物理的特徴を有さなければならない。これらの特徴としては、例えば、円滑に流動できること、粉末の場合には密圧すると密着できること、および成形型から容易に離型できることを挙げることができる。多くの材料は、これらの特性を全く有さないか一部しか有さないので、錠剤または類似の剤形に圧縮することができる材料にこれらの望ましい特徴を付与するために錠剤の調合および作製方法が開発されている。
【０１２０】
述べたように、薬物または治療用成分に加えて、錠剤および類似の剤形は、賦形剤または添加剤と呼ばれる多数の材料を含有し得る。これらの添加剤は、剤形、例えば錠剤、キャプレット、カプセル、トローチなどの調合の際に果たす役割によって分類される。添加剤の１つの群は、結合剤、希釈剤（フィラー）、崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、希釈剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤は同じでない。
【０１２１】
結合剤は、打錠機で使用するときに材料が流れるように、錠剤成分の混合物から易流動性粉末を得るために用いられる。結合剤は、錠剤に凝集性ももたらす。結合剤が少なすぎると、流れの問題が生じ、結着性を維持しない錠剤を得ることとなるが、多すぎると、錠剤からの薬物または活性成分の放出（溶解速度）に悪影響を及ぼすことがある。従って、錠剤からの薬用成分の溶解速度に悪影響を及ぼすことなく錠剤成分の易流動性混合物を得るために十分な量の結合剤を錠剤に添合すべきである。より低用量の錠剤では、圧縮助剤と呼ばれる適する希釈用賦形剤の使用により、良好な圧縮性の必要性をある程度無くすことができる。使用する結合剤の量は、製剤のタイプおよび投与方式によって変わり、当業者には容易に認識できる。
【０１２２】
本発明に従って作られる投薬用製剤と共に使用するのに適する結合剤としては、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプンもしくは他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルジネート、粉末トラガカントゴム、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｎｏ．２２０８、Ｎｏ．２９０６、Ｎｏ．２９１０）、微結晶性セルロースまたはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。微結晶性セルロースの適する形としては、例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３およびＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている材料（米国、ペンシルバニア州、マーカスフックのＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓから入手できる）を挙げることができる。
【０１２３】
フィラーまたは希釈剤は、許容されるサイズの錠剤、カプセルまたは他の望ましい剤形を製造するために、（例えば、錠剤またはカプセル中の）粉末を嵩増しするために使用される。一般に、治療用成分は、希釈剤を添合することによって適するサイズの適便な剤形に構成される。結合剤と同様に、フィラーへの薬物（単数または複数）の結合が起こり、バイオアベイラビリティに影響を及ぼすことがある。従って、フィラーを含有する剤形からの薬用成分の放出に有害な影響を及ぼすことなく望ましい希釈比を達成するために十分な量のフィラーを使用すべきである。さらに、剤形の治療用成分（単数または複数）と物理的および化学的に適合性であるフィラーを使用すべきである。使用するフィラーの量は、製剤のタイプおよび投与方式によって変わり、当業者には容易に認識できる。フィラーの例としては、ラクトース、グルコース、スクロース、フルクトース、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンまたはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２４】
崩壊剤は、水性環境に暴露されたときにその服用量形態（例えば、錠剤）を崩壊させるために使用される。崩壊剤が多すぎると、大気水分によってビンの中で崩壊することがある錠剤が製造されることとなる。少なすぎると、十分な崩壊が起こらないことがあり、従って、その剤形からの薬物（単数もしくは複数）または活性成分（単数もしくは複数）の放出の速度および程度が変わることがある。従って、本発明に従って作られる剤形を形成するために、少なすぎず、薬用成分の放出を不利益に変更するほど多くもない十分な量の崩壊剤を使用すべきである。使用する崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与方式に基づいて変わり、当業者には容易に認識できる。崩壊剤の例としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴムまたはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２５】
被験者に投与すると、例えば被験者の胃の中で、相当急速に溶解する服用量形態が望まれるとき、超崩壊剤（super disintegrant）、例えば、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム（しかし、これらに限定されない）を使用することができる。本明細書で用いる場合、用語「超崩壊剤」は、経口投与後に胃の中で薬物または活性成分を急速に崩壊させる崩壊剤を意味する。超崩壊剤の使用は、薬用成分または活性成分（単数または複数）を急速に吸収しやすくすることができ、その結果、より速く効き目が現れる。
【０１２６】
錠剤剤形については、製造機械（例えば、打錠機）のパンチへの剤形成分の付着を避けなければならない。例えば、薬物がパンチ表面に堆積すると、錠剤表面は点蝕された状態となるので不適格となる。また、このような薬物または賦形剤の粘着は、錠剤を離型する際、不必要に大きい抜出力を必要とする。過剰な抜出力は、型での過剰な磨耗および引裂きは言うまでもなく、高い破損率をもたらすことおよび生産コストを上昇させることがある。実際には、湿式集塊形成により、または高レベルの滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムの使用により、粘着を低減することができる。加えて、良好な抗付着特性を有する薬物塩および／または賦形剤を選択することによってもこれらの問題を最少にすることができる。
【０１２７】
述べたように、滑沢剤は、打錠機への錠剤形成用粉末混合物の流れを向上させるために、および錠剤を圧縮した後にその型内での錠剤の粘着を防止するために使用される。滑沢剤が少なすぎると、満足できる錠剤を作ることができず、多すぎると、水不透過性疎水性コーティング（これは、滑沢剤が通常は疎水性材料、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどであるため、形成し得る）を有する錠剤が製造され得る。さらに、水不透過性疎水性コーティングは、錠剤の崩壊および薬用成分（単数または複数）の溶解を抑制し得る。従って、薬用成分（単数または複数）の望ましい崩壊および／または溶解に不利益に干渉する水不透過性疎水性コーティングを形成することなく圧縮錠剤を容易に離型することができる十分な量の滑沢剤を使用すべきである。
【０１２８】
本発明と共に使用するのに適する滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。更なる滑沢剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（メリーランド州、ボルティモアのＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．によって製造されている、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）、合成シリカの凝固エアロゾル（テキサス州、プレーノーのＤｅａｕｓｓａ  Ｃｏ．により市販されている）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（マサチューセッツ州、ボストンのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．によって販売されている熱分解法二酸化ケイ素製品）またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１２９】
界面活性剤は、湿潤特性を改善するためにおよび／または溶解を増進させるために剤形に使用され、あまり溶解性でないまたは不溶性の薬物（単数もしくは複数）または活性成分を含有する医薬組成物または剤形に特に有用である。界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ＴＷＥＥＮとして市販されているもの（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０およびＴｗｅｅｎ  ８０）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマー、例えばポロキサマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣとして市販されている）、ならびにプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導された四官能性ブロックコポリマー、例えばポリキサミン（例えば、商業的にはＴＥＴＲＯＮＩＣとして（ＢＡＳＦ））、デキストラン、レシチン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、例えばＡｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネートもしくはアルコール、例えばＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−２００もしくはチロキサポール、ｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）（例えば、Ｏｌｉｎ−１０ＧもしくはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０−Ｇ（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。他の医薬的に許容される界面活性剤は、当分野において周知であり、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第４版, Pharmaceutical Press, London, UK and American Pharmaceutical Association, Washington, DC (2003)に詳細に記載されている。
【０１３０】
本発明の医薬組成物または剤形と共に使用するための添加剤の他のクラスとしては、凝結防止（anti-caking）または接着防止剤、抗菌性保存薬（antimicrobial preservatives）、コーティング剤、着色剤、乾燥剤、着香剤および香料、可塑剤、増粘剤、甘味料、緩衝剤、保湿剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
凝結防止剤（anti-caking agents）の例としては、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３２】
抗菌性保存薬の例としては、塩化ベンズアルコニウム溶液、塩化ベンズエトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、ヒドロキシフェニル、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメルソール（thimersol）、チモール、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３３】
本発明と共に使用するための着色剤の例としては、医薬的に許容される染料およびレーキ、カラメル、赤酸化鉄、黄色酸化鉄またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。乾燥剤の例としては、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、シリカゲルまたはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３４】
使用可能な着香剤としては、アラビアゴム、トラガカントゴム、扁桃油、アネトール、アニス油、ベンズアルデヒド、キャラウェイ、キャラウェイ油、ショウズク油、ショウズクの種子、複合カルダモンチンキ、サクランボジュース、桂皮、桂皮油、チョウジ油、ココア、コリアンダ油、エリオジクチオン、エリオジクチオン流エキス、酢酸エチル、エチルバニリン、ユーカリ油、ウイキョウ油、カンゾウ、純性カンゾウエキス、カンゾウ流エキス、ラベンダー油、レモン油、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸一ナトリウム、ニクズク油、橙花油、橙花水、オレンジ油、甘橙皮チンキ、複合オレンジス精、ハッカ、ハッカ油、ハッカ精、マツ葉油、ローズ油、強力ローズ水、スペアミント、スペアミント油、チモール、トルーバルサムチンキ、バニラ、バニラチンキおよびバニリン、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３５】
甘味剤の例としては、アスパルテーム、デキストラン、マンニトール、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース（スプレンダ（登録商標）商標）、ソルビトール、ソルビトール溶液、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３６】
本発明と共に使用するための例示的可塑剤としては、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノおよびジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびトリアセチン、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適する増粘剤としては、アラビアゴム、寒天、ａｌａｍｉｃ酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、ベントナイトマグマ、カルボマー９３４、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１２、カラゲナン、セルロース、微結晶性セルロース、ゼラチン、寒天ゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｎｏ．２２０８、Ｎｏ．２９０６、Ｎｏ．２９１０）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリビニルアルコール、ポビドン、シリカゲル、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴムおよびキサンタンガム、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３７】
本発明に使用可能な緩衝剤としては、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなど、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。保湿剤の例としては、グリセロール、他の保湿剤、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３８】
本発明の剤形は、次のもののうちの１つまたはそれ以上を含み得る。（１）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（２）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（３）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（４）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー；（５）抗酸化物質、例えば、水溶性抗酸化物質（例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）、油溶性抗酸化物質（例えば、アスコルビン酸パルミテート、ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど）；および（６）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【０１３９】
本発明の剤形、例えば、錠剤またはキャプレットを、場合によってはコーティングすることができる。不活性コーティング剤は、一般に、適する溶媒に分散された不活性フィルム形成性物質を含み、さらに、他の医薬的に許容されるアジュバント、例えば着色剤および可塑剤、を含むことがある。適する不活性コーティング剤およびコーティング方法は、当分野において周知であり、それらとしては水性もしくは非水性フィルムコーティング技術またはマイクロカプセル化が挙げられるが、これらに限定されない。フィルム形成またはコーティング剤の例としては、ゼラチン、製薬用グレーズ、セラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバワックス、ミクロクリスタリンワックス、セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｎｏ．２２０８、Ｎｏ．２９０６、Ｎｏ．２９１０）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、Ｎｏ．２００７３１、Ｎｏ．２２０８２４）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、場合によっては架橋していることがあるエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム；ビニル、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート；グリコール、例えば、ポリエチレングリコール；ポリアクリレート、例えばジメチルアミノエチルメタクリレート−メタクリル酸エステルコポリマー、およびエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー；ならびに他の炭水化物ポリマー、例えばマルトデキストリンおよびポリデキストロース、またはこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。使用するコーティング剤および担体ビヒクル（水性または非水性）の量は、製剤のタイプおよび投与方式によって変わり、当業者には容易に認識できる。
【０１４０】
フィルム形成性ポリマーのコーティング剤は、幾つかのタイプの装置のうちの１つ、例えば、従来の塗料槽、Ａｃｃｅｌａｃｏｔａ、Ｈｉｇｈ−ＣｏｌａまたはＷｏｒｓｔｅｒエアサスペンションカラムを使用することにより、本発明の錠剤またはキャプレット（例えば、カプセル形錠剤）に塗布することができる。一般に、このような装置は、急速乾燥を促進するためにほこりおよび溶媒または水を除去する排気システムを有する。スプレーガンまたは他の適する噴霧装置を塗料槽に導入して、錠剤層の急速で均一な付着量の助けとなるスプレーパターンをもたらすことができる。通常、加熱されたまたは冷たい乾燥用空気を連続的にまたはスプレーサイクルと交互に錠剤層に導入して、フィルムコーティング溶液の乾燥を促進する。
【０１４１】
コーティング溶液は、連続または断続スプレー乾燥サイクルで空気圧容積移送式またはぜん動式ポンプシステムを使用することによって噴射することができる。スプレー塗布の個々のタイプは、塗料槽の乾燥効率によって選択される。殆どの場合、錠剤が、所望の厚さに均一にコーティングされ、錠剤が所望の外観になるまで、コーティング材料を噴射する。多くの異なるタイプのコーティング剤、例えば、腸溶、遅速放出用コーティング剤または即効性錠剤には急速溶解タイプのコーティング剤を塗布することができる。好ましくは、急速溶解タイプのコーティングを使用して、活性成分のより急速な放出を可能にし、その結果、開始を早める。例えば錠剤に塗布するフィルム形成性ポリマーのコーティング厚は、様々であり得る。しかし、この厚さは、ゼラチンカプセルの外観、感触（触覚および口あたり）および機能を模擬することが好ましい。治療薬（単数または複数）のより急速なまたは遅延した放出が望まれる場合、当業者には、もしあれば、活性成分の所望の血中レベル、放出速度、活性成分の溶解度および剤形の所望の性能などの特徴に基づいて使用するフィルムのタイプおよび厚さが容易にわかるであろう。
【０１４２】
錠剤などの最終剤形をコーティングする際に使用するための多数の適するフィルム形成剤には、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ  ６０６  ６ｃｐｓ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、エチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ  １０ｃｐｓ）、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルの様々な誘導体、酢酸フタル酸セルロース、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１４３】
調製方法および剤形（例えば、錠剤またはキャプレット）に添合する賦形剤または添加剤は、望ましい物理的特徴を錠剤製剤にもたらし、その上、容易な製造（例えば、錠剤の急速圧縮）を可能にするように選択する。製造後、好ましくは、その剤形は、多数の付加的特性を有するはずであり、例えば、錠剤の場合、そのような特性としては、外観、硬さ、崩壊能および均一性が挙げられ、これらは、調製方法と錠剤製剤中に存在する添加剤の両方による影響を受ける。
【０１４４】
さらに、本発明の医薬組成物の錠剤または他の剤形は、それらの有効期間（shelf life）全体を通して、通常の取り扱いおよび管理条件下でそれらの原寸、形状、重量および色を保持しなければならない。従って、例えば、容器の底の過剰な粉末または固体粒子、錠剤の表面層のひび割れもしくは欠け、または錠剤の表面もしくは容器壁上の結晶の外観は、コーティングされていない錠剤の物理的不安定さを示す。従って、錠剤が十分な物理的安定性を確実に有するように、錠剤の穏やかで均一で再現性のある振盪（shaking）およびタンブリングを行わなければならない。錠剤の硬さは、市販の硬度試験機によって判定することができる。加えて、活性成分のｉｎ ｖｉｔｒｏアベイラビリティーは、時間とともに大幅に（appreciably）変化してはならない。
【０１４５】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の剤形、例えば糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒に場合によっては刻み目を付けることができ、またはそれらを、コーティングおよび外皮、例えば腸溶コーティングおよび医薬調合技術分野において周知の他のコーティングを伴って作製することができる。
【０１４６】
一実施形態では、水にあまり可溶性でないまたは不溶性であるＡＲＢを含む本発明の医薬組成物および剤形に滑沢剤を使用することが望ましい。
【０１４７】
５．２．３．２  非経口剤形
非経口剤形は、皮下経路、静脈内経路（ボーラス注射を含む）、筋肉内経路および動脈内経路をはじめとする（しかし、これらに限定されない）様々な経路によって患者に投与することができる。それらの投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を一般に迂回（bypass）するので、好ましくは、非経口剤形は無菌であるか、患者への投与前に滅菌することができる。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる溶液、注射用の医薬的に許容されるビヒクルにすぐに溶解または懸濁させることができる乾燥製品、すぐに注射できる懸濁液、およびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本発明の非経口剤形を得るために使用可能な適するビヒクルは、当業者に周知である。例としては、ＵＳＰ注射用蒸留水；水性ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース−塩化ナトリウム注射液および乳酸加リンゲル液（しかし、これらに限定されない）；水混和性ビヒクル、例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール（しかし、これらに限定されない）；ならびに非水性ビヒクル、例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、および安息香酸ベンジル（しかし、これらに限定されない）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４９】
本明細書に開示する活性成分（すなわち、本発明の化合物）の１つまたはそれ以上の溶解度を増大させる化合物も本発明の非経口剤形に含ませることができる。
【０１５０】
５．２．３．３  経皮、局所および粘膜用剤形
本発明の経皮、局所および粘膜用剤形としては、眼科用液剤、スプレー剤、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、または当業者に公知の他の形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１６および第１８版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第４版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。経皮用剤形としては、皮膚に貼り、特定の期間にわって着けて、所望の量の活性成分を浸透させることができる、「レザバータイプ（reservoir type）」または「マトリックスタイプ（matrix type）」のパッチが挙げられる。
【０１５１】
本発明に包含される経皮、局所および粘膜用剤形を得るために使用可能な、適する賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の材料は、製薬分野の技術者には周知であり、所与の医薬組成物または剤形を適用することとなる特定の組織に依存する。
【０１５２】
治療する特定の組織に依存して、本発明の活性成分での治療前に、治療と共に、または治療後に、更なる成分を使用してもよい。例えば、浸透増進剤を使用して、組織への活性成分の送達を助長することができる。
【０１５３】
医薬組成物または剤形のｐＨ、または該医薬組成物または剤形を適用する組織のｐＨを調整して、１つまたはそれ以上の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または等張性を調整して、送達を向上させることができる。ステアレートなどの化合物を医薬組成物または剤形に添加して、送達を向上させるように１つまたはそれ以上の活性成分の親水性または親油性を有利に変えることもできる。これに関して、ステアレートは、その製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達増進剤または浸透増進剤として役立ち得る。異なる結晶または非晶形の活性成分を使用して、結果として生ずる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１５４】
５．２．３．４  安定性が強化された組成物
個々の賦形剤の適性は、その剤形中の特定の活性成分に依存することもある。例えば、一部の活性成分の分解は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって、または水に暴露されたとき、促進されることがある。第一または第二アミンを含む活性成分は、このような促進分解を特に受けやすい。本発明は、ラクトース、他の単または二糖類を、あったとしても、ほとんど含有しない医薬組成物および剤形を包含する。本明細書で用いる場合、用語「無ラクトース（lactose-free）」は、ラクトースの量が、あったとしても、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるには不十分であることを意味する。
【０１５５】
本発明の無ラクトース組成物は、当分野において周知である賦形剤を含むことができ、例えば、米国薬局方（U.S. Pharmacopeia）(USP) 25-NF20 (2002)に載っている。一般に、無ラクトース組成物は、活性成分、結合剤／フィラー、および滑沢剤を医薬適合性で医薬的に許容される量で含む。好ましい無ラクトース剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５６】
水は一部の化合物の分解を助長し得るので、本発明は、活性成分を含む無水医薬組成物および剤形をさらに包含する。例えば、水の添加（例えば、５％）は、有効期間または経時的な製剤の安定性などの特徴を判定するための長期保管のシミュレーション手段として、製薬分野において広く是認されている。例えば、Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第２版, Marcel Dekker, New York, NY, pp. 379-80 (1995)参照。事実上、水および熱は、一部の化合物の分解を促進する。従って、通常、製剤の製造、取り扱い、包装、保管、輸送および使用中に水分および／または湿気が発生するので、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【０１５７】
本発明の無水医薬組成物（anhydrous pharmaceutical compositions）および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと第一または第二アミンを含む少なくとも１つの活性成分とを含む医薬組成物および剤形は、製造、包装および／または保管中に水分および／または湿度との実質的な接触が予想される場合、無水であることが好ましい。
【０１５８】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保管しなければならない。従って、好ましくは、無水組成物は、水への暴露を防止することが公知である材料を使用して包装されるように、それらを適する規定のキットに含めることができる。適する包装の例としては、気密封止フォイル、プラスチック、単位用量用容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
本発明は、活性成分が分解する速度を低下させる１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物および剤形をさらに包含する。「安定剤」と呼ばれるそのような化合物としては、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
賦形剤の量およびタイプと同様に、剤形中の活性成分の量および具体的なタイプは、それを患者に投与する経路など（しかし、これに限定されない）の要因に依存して異なり得る。
【０１６１】
５．２．３．５  遅延放出剤形
本発明の活性成分は、当業者に周知である、制御放出手段（controlled release means）または送達装置（delivery devices）によって、投与することができる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；ならびに同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１  ，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、および同第５，７３３，５６６号（これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。このような剤形は、所望の放出プロフィールを得るために変動比率で例えばヒドロプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００、カルナウバワックス、ステアリン酸マグネシウム、メトセルＫ４Ｍ  ＣＲ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲ、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはこれらの組み合わせを使用して、１つまたはそれ以上の活性成分の遅延または制御放出を得るために使用することができる。本明細書に記載するものをはじめとする当業者に公知の適する制御放出製剤を、本発明の化合物と共に使用するために容易に選択することができる。従って、本発明は、経口投与に適する単一単位剤形、例えば、制御放出に適した錠剤、カプセル、ジェルキャップおよびキャプレット（しかし、これらに限定されない）を包含する。
【０１６２】
すべての制御放出医薬品は、非制御相当品によって達成されるものより薬物療法を向上させるという共通の目的を有する。理想的には、最適に設計された制御放出製剤の内科療法における使用は、最低量の薬用物質を用いて最低時間量でその状態を治癒または制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬効の拡大、投薬頻度の減少、および患者のコンプライアンスの増大が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用の開始時間または他の特徴、例えば薬物の血中レベル、に影響を及ぼすことができ、従って、副（例えば、有害）作用の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１６３】
殆どの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座に得る薬物（活性成分）量を最初に放出し、そして長時間にわたってこの治療または予防効果レベルを維持する別の薬物量を徐々に且つ継続的に放出するように設計される。体内でこの一定した薬物レベルを維持するために、薬物は、代謝され体から排出される薬物量を補充する速度でその剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理条件もしくは化合物をはじめとする（しかし、これらに限定されない）様々な条件によって促進（stimulate）することができる。本発明のある実施形態は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン（その塩を含む）を含む遅延放出製剤を提供する。ある実施形態において、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン（その塩を含む）を含む遅延放出製剤は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン（その塩および誘導体を含む）の有利な、例えば減速された、溶解プロフィールを有する。ある実施形態において、その製剤は、以下の実施例の項で記載される「プレミックスの製剤（Formulation of Premix）」および「最終製剤（Final Formulation）」において説明するような成分を含む。
【０１６４】
５．２．３．６  キット
本発明の活性成分（複数）を同時にまたは同じ投与経路によって患者に投与しないほうがよい場合がある。従って、本発明は、医師が使用するときに患者への適量の活性成分を容易に投与することできるキットを包含する。
【０１６５】
本発明の典型的なキットは、本発明の化合物、それらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、包接化合物もしくは立体異性体の一回単位投与剤形（single unit dosage form）、および本発明の化合物と併用することができる別の薬剤の一回単位投与剤形を含む。本発明のキットは、活性成分を投与するために使用される器具をさらに含むことがある。そのような器具の例としては、注射器、点滴バッグ、パッチおよび吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
本発明のキットは、１つまたはそれ以上の活性成分を投与するために使用可能な医薬的に許容されるビヒクルをさらに含むことがある。例えば、非経口投与のために再構成しなければならない固形物で活性成分を提供する場合、そのキットは、非経口投与に適する微粒子不含滅菌溶液を作るために活性成分を溶解することができる適するビヒクルの密封容器を含むことがある。医薬的に許容されるビヒクルの例としては、注射用蒸留水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース−塩化ナトリウム注射液および乳酸加リンゲル液（しかし、これらに限定されない）；水混和性ビヒクル、例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール（しかし、これらに限定されない）；ならびに非水性ビヒクル、例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、および安息香酸ベンジル（しかし、これらに限定されない）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６７】
以下の制限されない実施例を参照することによって本発明をさらに定義する。本発明の精神および範囲を逸脱することなく材料に対しても、方法に対しても多くの変更することができることは、当業者には明らかであろう。
【０１６８】
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病的状態の治療、予防または管理の際に通常適用される本明細書で述べる他の治療活性化合物をさらに含むことがある。
【０１６９】
５．２．４  使用方法
ある実施形態において、本明細書に記載する状態の治療、予防および／または管理に光学的に純粋なまたは実質的に光学的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンまたはその塩を利用することにより、ベンラファキシンそれ自体と比較して、有効性が用量との関連でより明確に定義され、有害作用が減少するので、治療係数が改善される。
【０１７０】
ある実施形態において、本発明は、１つまたはそれ以上の疾病、疾患または状態を治療、予防または管理する方法を提供し、この方法は、そのような治療、予防および／または管理が必要な被験者、例えばヒトに、本発明において説明する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの固形物、例えば、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩を含む結晶形の治療および／または予防用量を投与することによるものであり、前記疾病、疾患または状態としては、情動障害、例えばうつ病、双極性および躁病性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、境界性人格障害、線維筋痛症、広場恐怖症、強迫性障害、食欲不振および神経性過食症、肥満、体重増加、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ナルコレプシー、禁煙、薬物渇望、神経媒介性機能不全、疼痛（慢性および神経障害性疼痛を含む）、脳機能障害、老人性痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、言語障害、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、総合失調症、偏頭痛、肥満および体重増加、失禁、慢性疲労症候群、睡眠時無呼吸症、閉経期血管運動症候群、例えば顔面潮紅、ニューロンモノアミン取込みの阻害によって改善される疾患、関連疾患、ならびにAmerican Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版 (DSM-IV) に記載されている精神障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
疾病の急性または慢性管理における（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン（本明細書では、「活性成分（active ingredient）」とも呼ぶ）の予防または治療用量の重要性は、治療する状態の重症度および投与経路に伴って変わってくる。用量、およびある実施形態では投薬頻度も、個々の患者の年齢、体重、反応および過去の医療履歴によって変わってくる。本発明のある実施形態において、本明細書に記載する状態のための推奨日用量範囲は、１日あたり約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内である。ある実施形態において、前記推奨日用量は、１日１回の単回用量として、例えば午前中に与えられる。ある実施形態において、前記推奨日用量は、その日の間に食物と共に摂取される分割量で与えられる。ある実施形態において、日用量範囲は、１日に約５０ｍｇから約５００ｍｇである。ある実施形態において、日用量範囲は、１日に約７５ｍｇと約３００ｍｇの間である。ある実施形態において、日用量範囲は、１日に約５０ｍｇから約２００ｍｇである。ある実施形態において、日用量範囲は、１日に約２５ｍｇから約２５０ｍｇである。患者を管理する場合、その療法を、より少ない用量、おそらく約５０ｍｇから約７５ｍｇで開始し、必要な場合には、その患者の包括的応答に依存して、単回用量または分割用量として約２５０ｍｇから約３２５ｍｇまで増加させるべきである。投薬量を増やす場合、少なくとも４日の間隔をあけて約７５ｍｇ増やすことが好ましい。
【０１７２】
血流からの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの排除は、腎および肝機能に依存するので、中等度肝臓障害を有する患者の場合は総日用量を少なくとも５０％減少させること、および軽度から中等度の肝臓障害を有する患者の場合は２５％減少させることを推奨する。血液透析を受けている患者については、総日用量を５％減少させること、および透析処置が完了するまで用量を抑えることを推奨する。モノアミンオキシダーゼ阻害剤と同時にまたはその直後にベンラファキシンを摂取した患者に関して幾つかの有害反応が報告されているので、そのような阻害剤を現在摂取している患者には（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを投与しないことを推奨する。一般に、本発明の化合物と他の薬物、特に、他のセロトニン取込み阻害剤の同時投与は、注意して行うべきである。例えば、von Moltke,ら Biol. Psychiat, 41 :377-380 (1997)；およびSinclair, J.ら Rev. Contemp. Pharmacother., 9:333-344 (1998)参照。
【０１７３】
様々な用語「情動障害を緩和するために十分な前記の量」、「うつ病を緩和するために十分な前記の量」、「注意欠陥障害を緩和するために十分な前記の量」、「強迫性障害を緩和するために十分な前記の量」、「物質乱用を予防または緩和するために十分な前記の量」、「月経前症候群を予防または緩和するために十分な前記の量」、「不安を予防または緩和するために十分な前記の量」、「摂食障害を予防または緩和するために十分な前記の量」、「偏頭痛を予防または緩和または予防するために十分な前記の量」、「パーキンソン病を緩和するために十分な前記の量」、「癲癇を緩和するために十分な前記の量」、「肥満または体重増加を緩和するために十分な前記の量」、「体重減少を達成するために十分な量」、「ヒトに体重減少をもたらすために十分な前記の量」、「疼痛を緩和するために十分な前記の量」、「痴呆症を緩和するために十分な前記の量」、「ニューロンモノアミン再取込みの阻害によって改善される前記疾患を緩和するために十分な前記の量」、「脳機能障害を緩和するために十分な前記の量」、「神経障害を緩和するために十分な前記の量」（この場合、前記障害は、老人性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群；意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レノックス症候群、自閉症、多動症候群、総合失調症、および脳血管疾患、例えば脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、脳静脈血栓症、頭部外傷、American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版 (DSM-IV) に記載されている精神障害、などから成る群より選択される）、「失禁を治療、予防または管理するために十分な前記の量」（この場合、前記失禁としては、大便失禁、腹圧性尿失禁、尿失禁、運動性尿失禁、切迫尿失禁、反射性尿失禁、受動失禁および溢流性尿失禁が挙げられるが、これらに限定されない）は、上で説明した投薬量および投薬頻度スケジュールに包含される。同様に、上記疾患のそれぞれを緩和するには十分であるが、ベンラファキシンに関連した有害作用を引き起こすには不十分な量も、上で説明した投薬量および投薬頻度スケジュールに包含される。
【０１７４】
以下の制限されない実施例を参照することによって本発明をさらに定義する。本発明の目的および権益を逸脱することなく材料に対しても、方法に対しても多くの変更を行うことができることは、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０１７５】
６．実施例
６．１  材料および手順
以下で使用する試薬および溶媒は、市場の供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国、ウィスコンシン州、ミルウォーキー）から入手することができる。ＮＭＲ、ＭＳおよびＨＰＬＣを用いて、通常の（routine）化学分析を行った。顕著なＮＭＲピークを化学シフトによりまとめ、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、広い一重項）およびプロトン数を表示する。質量分析データは、親イオンの質量、Ｍ、を基準にして示す。ＨＰＬＣデータは、純度百分率として示す。
【０１７６】
Ｘ線粉末回折（X-ray powder diffraction）（ＸＲＰＤ）データは、次の２つの方法のうちの１つによって得た。ある実験において、ＸＲＰＤ分析は、１２０°の２θ範囲を有するＣＰＳ（Ｃｕｒｖｅｄ  Ｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）検出器を装備したＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を使用して行った。０．０３°２θの分解能でおよそ２．５°２θで開始するＣｕ−Ｋα線を使用して、実時間データを収集した。管電圧およびアンペア数を、それぞれ、４０ｋＶおよび３０ｍＡに設定した。スリットを５ｍｍ×１３０または１６０μｍに設定した。サンプルを薄壁ガラスキャピラリーに詰めて分析の準備をした。データ収集中にキャピラリーを回転させることができるモーターを備えているゴニオメーターヘッドにそれぞれのキャピラリーを載せた。それらのサンプルを５または１０分間分析した。ケイ素標準品を使用して、計器較正を行った。
【０１７７】
他の実験では、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００  Ｘ線粉末回折計を使用して、ＸＲＰＤ分析を行った。この計器は、長いファインフォーカスＸ線管を備えている。管電圧およびアンペア数を、それぞれ、４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットを１°に設定し、受光スリットを０．１５ｍｍに設定した。回折線をＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で２．５から４０°２θまでのθ−２θ連続スキャンを用いた。ケイ素標準品を分析して、計器のアラインメントをチェックした。データを収集し、ＸＲＤ−６０００  ｖ．４．１を使用して分析した。サンプルを、ケイ素サンプルホルダーに配置することによって、分析のために準備をした。
【０１７８】
特定の実施形態において、測定ＸＲＰＤピーク位置に関連した実験誤差は、約±０．１°２θである。
【０１７９】
ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９２０示差走査熱量計を使用して行った。サンプルをアルミニウムＤＳＣ皿に入れ、その重量を正確に記録した。別に述べていない限り、その皿に蓋をかぶせ、その後、端を曲げた。サンプルセルを２５℃で平衡化し、窒素パージしながら１０℃／分の速度で３５０℃の最終温度まで加熱した。インジウム金属を較正標準として使用した。
【０１８０】
変調型ＤＳＣ（modulated DSC）（ＭＤＳＣ）データは、冷凍冷却システム（refrigerated cooling system）（ＲＣＳ）を装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９２０示差走査熱量計を用いて得た。サンプルをアルミニウムＤＳＣ皿に入れ、その重量を正確に記録した。その皿に蓋をし、その後、端を曲げた。−２０から１２０℃まで２℃／分の基礎加熱速度で＋／−０．８０℃の振幅および６０秒周期の変調を用いてＭＤＳＣデータを得た。インジウム金属およびサファイアを較正標準品としてそれぞれ使用して、温度および熱容量を較正した。報告するガラス転移温度は、温度曲線に対する可逆的熱移動の段階的変化の半値／変曲から得た。
【０１８１】
ＴＧＡ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０熱重量分析装置を使用して行った。それぞれのサンプルをアルミニウムサンプル皿に入れ、ＴＧＡ炉に挿入した。常例的熱重量分析の条件は、２５℃で炉を平衡化し、その後、窒素下で３５０℃の最終温度まで１０℃／分の速度で加熱することを含んだ。非通常的分析を含む場合、この手順に、加熱前に平衡化しない、違う速度で加熱する、および３５０℃未満の温度に加熱するなどの変更を加えた。ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を較正標準品として使用した。
【０１８２】
ホットステージ顕微鏡分析は、Ｌｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡を搭載したＬｉｎｋａｍホットステージ（モデルＦＴＩＲ  ６００）を使用して行った。２０倍対物レンズ、およびラムダプレートと交差偏光器を使用して、サンプルを観察した。サンプルをカバーガラスの上の置き、その後、もう１枚のカバーガラスをサンプルの上に置いた。ＳＰＯＴ  Ｉｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラとＳＰＯＴ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ．３．５．８を使用して画像を取り込んだ。ホットステージは、ＵＳＰ融点標準品を使用して較正した。
【０１８３】
ＴＧ−ＩＲ分析結果は、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ 中間／遠赤外線源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッターおよび重水素化硫酸三グリシン（ＤＴＧＳ）検出器を装備したＭａｇｎａ  ５６０（登録商標）ＦＴ−ＩＲ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）に接続したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２０５０  ＴＡＧ分析装置を用いて、得た。パージおよびバランスについてはそれぞれ９０および１０ｃｃ／分のヘリウム流のもとでＴＧＡ計器を動作させた。それぞれのサンプルを白金製サンプル皿に入れ、ＴＧＡ炉に挿入し、その計器によって正確に計量し、その炉を２０℃／分の速度で２０℃から２００℃または２５０℃に加熱した。先ずＴＧＡ計器を開始させ、その直後にＦＴ−ＩＲ計器を開始させた。それぞれのＩＲスペクトルは、４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集した３２の相互加算（co-added）スキャンを表す。実験を開始する前にバックグラウンドスキャンを収集した。波長較正は、ポリスチレンを使用して行った。ＴＧＡ較正標準品は、ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）であった。Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＴＧＡ  Ｖａｐｏｒ  Ｐｈａｓｅスペクトルライブラリの検索から揮発物を同定した。
【０１８４】
吸湿／放湿データは、ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒで収集した。窒素パージしながら１０％ＲＨ間隔で５％から９５％相対湿度（relative humidity）（ＲＨ）範囲にわたって吸湿および放湿データを収集した。一部のサンプルについては、９０％ＲＨでの工程を吸湿サイクルに加えた。分析前にサンプルを乾燥させなかった。分析に用いた平衡基準は、５分（重量基準を満たさなかった場合は３時間の最大平衡時間）で０．０１００％未満の重量変化であった。サンプルの初期含水率（moisture content）についてのデータは収集しなかった。ＮａＣｌおよびＰＶＰを較正標準品として使用した。
【０１８５】
ＩＲスペクトルは、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ 中間／遠赤外線源、範囲拡張型臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッターおよび重水素化硫酸三グリシン（ＤＴＧＳ）検出器を装備したＭａｇｎａ−ＩＲ  ８６０（登録商標）ＦＴ−ＩＲ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）を用いて得た。減衰全反射法（attenuated total reflectance）（ＡＴＲ）補助装置（Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅ（商標）、ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ）とゲルマニウム（Ｇｅ）結晶をデータ収集に用いた。それぞれのスペクトルは、４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集した２５６の相互加算スキャンを表す。バックグラウンドセットは、空気で収集した。これら２つのデータセットの互いに対する比を使って、Ｌｏｇ  １／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルを得た。波長較正は、ポリスチレンを使用して行った。
【０１８６】
ある実験では、Ｍａｇｎａ  ８６０（登録商標）ＦＴ−ＩＲ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）に接続したＲａｍａｎ補助モジュールを用いてＦＴ−ラマンスペクトルを収集した。このモジュールは、１０６４ｎｍの励起波長およびインジウムガリウム砒素（ＩｎＧａＡｓ）検出器を用いるものであった。およそ０．７ＷのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーパワーを使用してサンプルを照射した。サンプルを、その材料をガラス管またはキャピラリーに入れることによって、分析のために準備をし、その後、それを前記補助装置内の金被覆管またはキャピラリーホルダーの中に配置した。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを用いて、合計２５６のサンプルスキャンを４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集した。波長較正は、硫黄およびシクロヘキサンを使用して行った。
【０１８７】
他の実験では、ＦＴ−Ｒａｍａｎ  ９６０分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）を用いてＦＴ−ラマンスペクトルを収集した。このモジュールは、１０６４ｎｍの波長およびインジウムガリウム砒素（ＩｎＧａＡｓ）検出器を用いるものであった。およそ１ＷのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーパワーを使用してサンプルを照射した。サンプルを、その材料をガラス管またはキャピラリーに入れることによって、分析のために準備をし、その後、それを前記補助装置内の金被覆管またはキャピラリーホルダーの中に配置した。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションを用いて、合計２５６のサンプルスキャンを４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集した。波長較正は、硫黄およびシクロヘキサンを使用して行った。
【０１８８】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｎｄｏ  ＤＬ３９  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定装置を使用して、水分判定のためのカールフィッシャー（ＫＦ）電量分析（coulometric）を行った。Ｈｙｄｒａｎａｌ−Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＤが入っているＫＦ滴定ベッセルにおよそ１４〜３２ｍｇのサンプルを入れ、確実に溶解するように６０秒間混合した。その後、それらのサンプルを、電気化学的酸化によりヨウ素を生成する（２Ｉ−＝Ｉ２＋２ｅ）発生電極によって、滴定した。再現性を保障するために３つの反復試験値を得た。
【０１８９】
６．２  実施例１：合成
３つの異なる合成方法を用いて、本発明の化合物を得た。第一の方法は、（−）−ベンラファキシンの単離、それに続く選択的脱メチル化を含む。第二の方法は、（±）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのラセミ混合物のその光学的に純粋な成分への分離を含む。第三の方法は、（±）−Ｏ−ベンジル−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成、光学的に純粋な成分を生じさせる分離、および該成分の脱ベンジル化を含む。
【０１９０】
６．２．１  ベンラファキシンの合成および分割
６．２．１．１    １−［シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール
４００ｍＬのＴＨＦ中の４−メトキシベンジルニトリル（５３．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、反応温度を−６５℃未満に維持しながらリチウムジイソプロピルアミドの２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応物を３０分間、−７８℃で攪拌した。反応温度が−６５℃より上に上昇しないような速度でシクロヘキサノン（３９．５ｇ、０．４０ｍｏｌ）を添加した。その添加反応物を２時間、−７８℃で攪拌した後、氷を含有する１ＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注入した。その混合物を１５分間攪拌し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。併せた酢酸エチル層を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で酢酸エチルを蒸発させて、無色の固体を得、それをヘキサンでトリチュレート（trichurate）した。沈降物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、無色の固体を得た（７２．０ｇ、８０．７％の収量）。１Ｈ（ＣＤＣＩ３）:７．３０および６．９０（ｑ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ（ＣＤＣＩ３）：１５９．８，１３０．８，１２３．８，１２０．０，１１４．１，７２．９，５５．５，４９．５，３４．９，２５．３，２１．６。
【０１９１】
６．２．１．２    １−［２−アミノ−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール
メカニカルスターラーおよび熱電対を装備した３Ｌ三つ口フラスコに、１−［シアノ−（４−メトキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール（４０．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）および１Ｌのメタノールを充填した。得られた攪拌溶液に塩化コバルト（４２．４ｇ、０．３２ｍｏｌ）を添加し、その反応物を、透明な紺青色の溶液が得られるまで攪拌した。反応温度を３５℃未満に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（６２．０ｇ、１．６３ｍｏｌ）を少しずつ添加した。水素化ホウ素ナトリウムを添加するとすぐに激しいガスの発生を伴って真っ黒な沈殿が形成された。添加完了後、そのスラリーを２時間、室温で攪拌した。ＴＬＣ検査は、出発物質の完全消失を示した。その反応物を氷／水中で冷却し、１Ｌの３Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。反応温度は、２５℃未満に維持した。添加完了後、３０分間、反応物を攪拌した。少量の黒色沈殿が依然として観察された。減圧下でメタノールを除去し、その後、水性層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。その水性層を氷／水中で冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ（約６００ｍＬ）をゆっくりと添加することによって塩基性化した（ｐＨ紙）。反応温度は、２５℃未満に維持した。反応物を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。併せた酢酸エチル層を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で酢酸エチルを蒸発させて、黄色の粘性物質（gum）を得た（３４．０ｇ、８３．６％の収量）。１Ｈ（ＣＤＣＩ３）：７．２０および６．８５（ｑ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ（ＣＤＣＩ３）：１５８．４，１３２．６，１３０．６，１１３．７，７３．７，５６．７，５５．３，４２．４，３７．３，３４．５，２６．０，２１．９。
【０１９２】
６．２．１．３  （±）−ベンラファキシン
１−［２−アミノ−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール（３３．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を８８％ギ酸（６６．０ｇ、５５ｍＬ、１．４３ｍｏｌ）および水（３３０ｍＬ）に溶解し、その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４４．４ｇ、４１ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２０時間還流させ、室温に冷却し、１５０ｍＬに濃縮し、３ＮのＨＣｌでｐＨ２．０に調整し、ピンク色の不純物が除去されるまで酢酸エチル（約６×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を氷／水中で冷却し、５０％ＮａＯＨをゆっくりと添加することによって塩基性化した。水性層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。併せた酢酸エチル層を水（３×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で酢酸エチルを蒸発させて、黄色の粘性物質を得た。これは、ゆっくりと薄黄色の固体に変わった（３４．０ｇ、９２．６％の収量）。１Ｈ（ＣＤＣＩ３）：７．０５および６．８０（ｑ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｄｄ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ（ＣＤＣＩ３）：１５８．４，１３２．９，１３０．３，１１３．５，７４．４，６１．４，５５．３，５１．８，４５．６，３８．２，３１．３，２６．２，２１．８，２１．５．ＭＳ（２７７，Ｍ＋）。
【０１９３】
６．２．１．４  ベンラファキシンの酒石酸塩
適切な溶媒中の塩酸の添加により、または米国特許第４５３５１８６号に従って、ベンラファキシン遊離塩基から塩酸ベンラファキシンを調製した。
【０１９４】
２．５０ｋｇの塩酸１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール、１６．８ｋｇの酢酸エチルおよび１４．０ｋｇの１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の混合物を１５分間攪拌した。攪拌を停止し、下のほうの層を除去した。有機層を３．５ｋｇの水で２回洗浄した。７．９ｋｇの酢酸エチル中の２．４ｋｇのメタノールおよび１．７８ｋｇのジ−ｐ−トルオイルＤ−酒石酸を添加した。その混合物を１５分間、還流させながら（約６５℃）攪拌し、５５℃に冷却した。その溶液に、０．７５０ｋｇの酢酸エチル中の４３ｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール−ヘミ−Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を播種した。そのスラリーを１５分間、５５℃で熟成させ、１１０分間かけて３０℃に冷却した。その後、その混合物を１時間かけて０℃に冷却し、濾過した。そのケーキ（cake）を０．２３ｋｇのメタノールと２．３ｋｇの酢酸エチルの混合物で２回洗浄し、減圧下、４０〜５０℃で乾燥させて、１．５３ｋｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール−ヘミ−Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩（９９．１％  ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：０．８０−１．６（ｍ，１０Ｈ），２．３５（ｓ，９Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ）,２．９８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）,７．３１（ｄ，４Ｈ,Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１９５】
６．２．１．５  （−）−ベンラファキシン
５０ｍＬの冷２Ｎ  ＮａＯＨを（Ｒ）−（−）−ベンラファキシン・ジ−ｐ−トルオイルＤ−酒石酸塩（５．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）に添加し、水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた酢酸エチル層を、水性洗液が中性になるまで冷２Ｎ  ＮａＯＨ（１×２５ｍＬ）および水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、酢酸エチルを蒸発させて、（−）−ベンラファキシンを無色の固体として得た（２．２ｇ、定量収率）、ｅ．ｅ．（ＨＰＬＣ）：＞９９．９５。（±）−ベンラファキシンの場合と同様の１Ｈ、１３ＣおよびＭＳデータ。
【０１９６】
６．２．２  （−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成および分割
６．２．２．１  （±）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン
２０ｍＬのＴＨＦ中のジフェニルホスフィン（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ  ＴＨＦ溶液（１２．７ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、反応温度が０℃より上に上昇しないような速度で、ゆっくりと添加した。その反応物を３０分間、０℃で攪拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中の（±）−ベンラファキシン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと添加した。その反応物を１５分間、０℃で攪拌し、放置して室温に温め、１時間攪拌した。その後、それを一晩還流させた。その反応物を室温に冷却し、反応温度を１５℃未満に維持しながら３０ｍＬの冷３Ｎ  ＨＣｌにゆっくりと注入した。１０分間攪拌した後、水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。固体ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加することによって、水性層をｐＨ６．８〜６．９に調整した。その後、ＮａＣｌを添加することによって飽和させ、酢酸エチル（６×３０ｍＬ）で抽出した。併せた酢酸エチル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で酢酸エチルを蒸発させて、無色の固体を得た。その固体を冷酢酸エチルで研和（トリチュレート（triturate））し、濾過し、冷酢酸エチルで洗浄して、無色の固体を得た（０．７００ｇ、７３．８％の収量）。１Ｈ（ＤＭＳＯ,ｄ6）：９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．１０および６．８０（ｑ，４Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｔ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ（ＤＭＳＯ，ｄ６）：１５５．５，１３１．７，１３０．１，１１４．４，７２．６，６０．４，５１．６，４５．３，３７．２，３２．４，２５．７，２１．２．ＭＳ：（２６４，Ｍ＋１）。
【０１９７】
６．２．２．２  （−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン
上で説明した手順に従って、（−）−ベンラファキシンから（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン：無色の固体、［α］Ｄ＝−３５．２（ｃ＝０．２５、ＥｔＯＨ）、％純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％ ｅ．ｅ．（ＨＰＬＣ）＞９９％。（±）−Ｏ−デメチルベンラファキシンの場合と同様の１Ｈ、１３ＣおよびＭＳデータ。
【０１９８】
６．２．２．３  ベンラファキシンＤＴＴＡから直接の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、以下で説明する手順に従って、（−）−ベンラファキシン−ヘミ−ＤＴＴＡ塩から直接調製することもできる。
【０１９９】
６．２．２．４  （−）−ベンラファキシン
１．９５ｋｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール−ヘミ−Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、１２．０３ｋｇのＭＴＢＥおよび５．８５ｋｇの１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）の混合物を１５分間攪拌した。攪拌を停止し、下のほうの層を除去した。有機層を５．４６ｋｇの水で２回洗浄した。有機層を５Ｌに濃縮した。３．９０ｋｇの無水テトラヒドロフランを添加し、その混合物を蒸留して４．５Ｌの体積にして、（−）−ベンラファキシンをＴＨＦ中の溶液として得た。
【０２００】
２２．９ｋｇのテトラヒドロフランと２．２ｋｇのジフェニルホスフィンの混合物に６．２ｋｇのｎ−ブチルリチウム、１．６Ｍ（１５重量％）を添加することによって、リチウムジフェニルホスファイドの溶液を生成した。（−）−ベンラファキシンのＴＨＦ溶液をそのリチウムジフェニルホスファイドに添加した。反応が完了するまで（およそ２４時間）その混合物を５０℃で攪拌し、保持した。その混合物を２２℃に冷却し、１１．９５ｋｇのＤＩ水および３．９４ｋｇの６Ｎ  ＨＣｌを添加した。その混合物を１５分間攪拌し、攪拌を停止し、上のほうの有機相を除去し、廃棄した。水性層を７．８９ｋｇの塩化メチレンで２回洗浄した。濃水酸化アンモニウムを使用して、その水性層のｐＨを９．５に調整した。そして、１９．４ｋｇの２−メチルテトラヒドロフランを添加した。その混合物を６５℃に加熱し、水性相を除去した。有機相を６５℃で８ｋｇの水で洗浄し、有機相を４．５Ｌに濃縮した。１４．３ｋｇの酢酸エチルを添加し、その混合物を４５〜５５℃で３０分間攪拌した。その混合物を０℃で３０分間攪拌した。そのスラリーを濾過し、ケーキを２．８ｋｇの酢酸エチルで２回洗浄した。固体を真空下（＞２８ｉｎ  Ｈｇ）、４０〜５０℃で乾燥させて、０．９０３ｋｇの（Ｒ）−（−）−Ｏ−デスメチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール（９９．３％  ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０−１．８（ｍ，１０Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，６．５），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，８．５），５．４２（ｂｒ．ｓ  １Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２０１】
６．２．２．５  （−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩
８０．４ｇの（Ｒ）−（−）−Ｏ−デスメチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノールを、オーバーヘッドメカニカルスターラーを装着した１Ｌ丸底フラスコに充填した。３２６．０ｇのメタノールおよび８０．３ｇの１５％ ｗ／ｗ 塩化水素酸水溶液を添加した。その溶液を２０℃で１５分間攪拌し、１．７９７ｇの加熱（４０℃）メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加した。その混合物を４０℃で２０分間攪拌し、２０℃に冷却した。その混合物を２０℃で１時間攪拌し、１．６ｇの（Ｒ）−Ｏ−デスメチル−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール塩酸塩一水和物シードを２１ｍＬのＭＴＢＥ中のスラリーとして播種した。その５Ｌフラスコの内容物を２０℃で２時間混合して、スラリーを形成した。１．６ＬのＭＴＢＥをその５Ｌフラスコに添加し、２０℃で２時間攪拌した。その混合物を中型ガラス漏斗で濾過して生成物を単離し、そのケーキをＭＴＢＥで２回（２×２４１．０ｇ）洗浄した。そのフィルターケーキをその中型ガラス漏斗上で１時間、真空下で引いて乾燥させて、８６．３ｇの（Ｒ）−Ｏ−デスメチル １−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール塩酸塩一水和物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０−１．７０（１０Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．７Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），３．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），４．５２（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０２０２】
６．２．３  （−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの分割
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（±）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの分割によって合成した。
【０２０３】
１．０ｇの（±）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン、０．８９ｇ（２４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−フェニル−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ酢酸、７．９ｇのエタノールおよび１．０５ｇの水を２５ｍＬフラスコに充填した。その混合物を７５℃で３０分間攪拌し、室温に冷却した。得られた固体を濾過によって回収し、エタノールで洗浄した。固体を乾燥させて７９０ｍｇの（Ｒ）−１−（２−ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール（Ｒ）−１−フェニル−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ酢酸塩（９９．４２％  ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４。
【０２０４】
６．２．３．１  （−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩
（Ｒ）−１−（２−ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール（Ｒ）−１−フェニル−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ酢酸塩（２．０ｇ、４ｍｍｏｌ）をメタノール（５．４ｍＬ）および水中１５％（ｗ／ｗ）ＨＣｌ（１．５ｇ）に溶解した。そのメタノール／塩化水素酸溶液を攪拌しながら３５〜４０℃でメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３２ｍＬ）に添加した。メタノール／塩化水素酸溶液の添加後、その混合物を３５〜４０℃で６０分間攪拌し、室温に冷却した。その混合物に（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン一水和物を播種し、２０℃で３時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。その固体を乾燥させて、７３０ｍｇの１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール塩酸塩を得た。その固体を分析した（５．４９％ 水、不純物＜０．０５％、ＤＳＣ  １０１．３８）、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０−１．７０（１０Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．７Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），３．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），４．５２（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０２０５】
（Ｒ）−１−フェニル−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ酢酸は、Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 3593（これは、参照により本明細書に組み込まれる）に概説されている手順に従って作る。
【０２０６】
６．２．４  Ｏ−ベンジル−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成および分割
（±）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを合成し、分割することによって（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。
【０２０７】
６．２．４．１  （±）−Ｏ−ベンジル−Ｏ−デスメチルベンラファキシン
ある実施形態では、次の手順を用いた。１５０ｇの２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、９４５ｇ（１０６２ｍＬ）のＴＨＦを５Ｌのジャケット付き反応器に充填した。５５０ｍＬの塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）を添加し、その混合物を１時間攪拌した。１１５ｇのシクロヘキサノンをその反応器に添加し、１時間混合した。３６０ｇのＲｅｄＡｌ（水素化ビス（２−（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム − トルエン中６５％  ｗ／ｗ）をその反応器に添加し、１６時間攪拌した。反応が完了したら、その混合物を２００５ｇの２２％ ｗ／ｗ クエン酸水溶液に添加した。４２０ｇ（６００ｍＬ）のヘプタンを反応器に充填し、１５分間攪拌した。攪拌を停止し、最上層を除去した。５０％のＮａＯＨを２５０ｇ添加してｐＨを９〜１０に調整し、その後、攪拌した。１１１４ｇ（１５００ｍＬ）のＭＴＢＥをその反応器に添加した。その混合物を４５±５℃に温めて固体を溶解した。攪拌を停止し、最下層を除去した。有機層を４５℃の７５０ｇの水で２回洗浄した。７５０ｍＬのＭＴＢＥを蒸留によって除去し、７５０ｍＬのメタノールを添加した。約７５０ｍＬのＭＴＢＥ／メタノールを蒸留によって除去し、３００ｇのメタノールおよび３００ｇの水を添加した。そのスラリーを０℃に冷却し、３０分間攪拌した。スラリーを濾過し、固体を３７５ｇの（４：１ メタノール：水）で洗浄した。固体を乾燥させて、１６１ｇの１−（２−ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノールを得た。
【０２０８】
ある実施形態では、次の手順を用いた。２００ガロン反応器に、２２．９８ｋｇの２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ，Ｎ−アセトアミドおよび１４５．１ｇのＴＨＦを充填した。攪拌しながら、温度を５℃から１０℃に調整した。その反応器に、温度を５℃から３５℃の間に維持しながら８２．９ｋｇの塩化イソプロピルマグネシウム、ＴＨＦ中２．０Ｍを充填した。ラインを２．７８ｋｇのＴＨＦですすいだ。内容物を６１分間、１０℃から２０℃で攪拌した。その反応器に、温度を５℃から３５℃の間に維持しながら９．３１ｋｇのシクロヘキサノンを添加した。ラインを２．７７ｋｇのＴＨＦですすいだ。温度を１５℃から２５℃に調整し、内容物を１７分間この温度範囲で攪拌し、その後、反応を完了させた。その反応器に、温度を１５℃から３５℃に維持しながら５５．８ｋｇの水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（トルエン中６５重量％）を充填した。内容物を１０時間攪拌した（＜３％ 出発物質が残存した）。その反応混合物を、０℃から２℃に冷却した３３４．１ｋｇの２２％クエン酸溶液に添加した。ＴＨＦ（２２．９ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（６３．３ｋｇ）をその反応物に添加した。その混合物を１５分間攪拌し、その後、攪拌を停止し、相を分離させた。最上層を除去し、反応器に４５．４ｋｇの５０％水酸化ナトリウムを充填した。その反応器に１６９．９ｋｇのＭＴＢＥを充填し、温度を４０〜５０℃に調整した。内容物を１４分間攪拌し、攪拌を停止して、１５分間、相を分離させた。水性層を除去し、１１５ＬのＵＳＰ精製水を添加した。温度を４０℃から５０℃に調整した。内容物を１５分間攪拌し、攪拌を停止して、１３分間、相を分離させた。水性最下層を除去した。その反応器に１１５ＬのＵＳＰ精製水を充填し、温度を４０から５０℃に調整した。内容物を１５分間攪拌し、攪拌を停止して相を分離させた。水性最下層を除去した。その溶液を真空下で蒸留して、１８８Ｌの最終体積にした。その反応器に１１５．２ｋｇのメタノールを添加し、その溶液を真空下で蒸留して１３１Ｌの最終体積にした。その反応器に４６．０ｋｇのメタノールおよび５７ＬのＵＳＰ精製水を充填した。温度を０℃に調整した。そのスラリーを４１分間、−５℃から５℃で攪拌し、その混合物を濾過した。ケーキを４６．２ｋｇのメタノールおよび１１．６ｋｇのＵＳＰ精製水（−５℃から５℃に冷却）で洗浄した。その湿潤したケーキ（wet cake）（３０．６６ｋｇ）を４０〜５０℃で乾燥させて、２４．４７ｋｇの１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノールを得た。
【０２０９】
６．２．４．２  （−）−Ｏ−ベンジル−Ｏ−デスメチルベンラファキシン−ヘミ−Ｄ−ＤＴＴＡ塩
ある実施形態では、次の手順を用いた。１６０ｇの１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール、１００ｇのＤ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、１．６Ｌのアセトン、１５０ｇの水を５Ｌ反応器に添加し、５０℃に加熱した。その混合物を５０℃で１５分間攪拌し、０℃に冷却した。その混合物を０℃で１２０分間攪拌し、濾過した。ケーキを６００ｍＬのアセトンで洗浄し、減圧下、４０〜５０℃で乾燥させて、１１４．３ｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール−ジ−ｐ−トルオイルＤ−酒石酸塩を得た。
【０２１０】
ある実施形態では、次の手順を用いた。反応器に６０．６４ｋｇの１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール、４２．０１ｋｇのＤ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、５１２．７ｋｇのアセトン、および６１ＬのＵＳＰ精製水を充填した。温度を５０℃から５５℃に調整し、内容物をこの温度で１６分間攪拌した。その混合物を３６℃に冷却し、３６℃で３５分の期間、攪拌した。その混合物を１０５分かけて−２℃から２℃に冷却し、１２２分間攪拌した。その混合物を濾過し、ケーキをアセトンで２回（１２２．０ｋｇおよび１２１．８ｋｇ）洗浄し、−５℃から５℃に冷却した。湿潤したケーキ（４７．０６ｋｇ）を４０〜５０℃で乾燥させて、４１．５０ｋｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノールジ−ｐ−トルオイルＤ−酒石酸塩を得た。
【０２１１】
６．２．４．３  （−）−Ｏ−ベンジル−Ｏ−デスメチルベンラファキシン
ある実施形態では、次の手順を用いた。５Ｌフラスコに１９０ｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール−Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、７０３ｇのＭＴＢＥおよび８７０ｇの１Ｎ  ＮａＯＨを充填した。その混合物を４５℃で攪拌し、水性層を除去し、有機層を水（４７５ｇ×２）で洗浄した。ＭＴＢＥ層を蒸留して４５０ｍＬにし、７０３ｇのメタノールを添加し、その混合物を蒸留して４５０ｍＬにした。そのスラリーを４５０ｇの水で希釈し、その混合物を０℃に冷却した。その混合物を濾過し、４３５ｍＬのメタノール／水で洗浄して、乾燥後、１１２ｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８−１．６（１０Ｈ，ｍ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．３Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．３Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）。
【０２１２】
ある実施形態では、次の手順を用いた。反応器に６９．４９ｋｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノールジ−ｐ−トルオイルＤ−酒石酸塩、２６５．７ｋｇのＭＴＢＥ、および３２８．９ｋｇの１Ｎ  ＮａＯＨを充填した。温度を４８〜５２℃に調整し、内容物を１７分間攪拌した。攪拌を停止し、８分の期間、相を分離させた。水性最下相を除去し、１８０．１ｋｇのＵＳＰ精製水を添加し、温度を４８から５２℃に調整した。その混合物を４８℃から５２℃で２５分間攪拌し、攪拌を停止し、７分の期間、相を分離させた。水性最下相を除去し、１７９．８ｋｇのＵＳＰ精製水を添加した。その混合物を４８℃から５２℃で１７分間攪拌し、攪拌を停止し、７分の期間、相を分離させた。水性最下層を除去し、その溶液を蒸留して１７０Ｌの最終体積にした。２５６．７ｋｇのメタノールを添加し、その溶液を蒸留して１７０Ｌの最終体積にした。１時間９分かけて反応物を２３℃から２７℃に冷却した。添加中の温度を２３℃から３３℃に維持しながら、その反応器に１７０ＬのＵＳＰ精製水を充填した。そのスラリーを１時間１７分かけて−５℃から５℃に冷却し、−５℃から５℃で３４分間攪拌した。その混合物を濾過し、ケーキを６４．７ｋｇのメタノールおよび８２ＬのＵＳＰ精製水（−５℃から５℃に冷却）で洗浄した。湿潤したケーキ（４６．６１ｋｇ）を４０〜５０℃で乾燥させて、４２．４７ｋｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノールを得た。
【０２１３】
６．２．４．４  （−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩
ある実施形態では、次の手順を用いた。１９．５ｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール、４００ｍｇの炭素担持１０％パラジウム、５８ｍＬのメタノール、４．５ｍＬの３７重量％塩化水素酸水溶液および６．８ｇの水を水素化容器に充填した。その混合物を５０ｐｓｉの水素と３日間反応させた。得られた混合物を濾過し、触媒を１４ｍＬのメタノールで洗浄した。併せた濾液と母液を４０℃で４３４ｍＬのＭＴＢＥに添加した。その混合物を２０℃に冷却し、それに（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩一水和物を播種した。その混合物を１時間、２０℃で攪拌し、２９０ｍＬのＭＴＢＥを添加した。その混合物を２時間攪拌し、濾過し、ＭＴＢＥ（２×７０ｍＬ）で洗浄して、乾燥後、１４．４ｇの１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール塩酸塩一水和物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０−１．７０（１０Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．７Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），３．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），４．５２（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）。
固体状態分析により、この材料がＦｏｒｍ  Ａ結晶形であることを確認した。
【０２１４】
ある実施形態では、次の手順を用いた。１．０ｋｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール、２０ｇの炭素担持１０％パラジウム、１．７６ｋｇのエタノールおよび５５０ｇの２０重量％塩化水素酸を水素化容器に充填した。その混合物を、すべての出発物質が消費されるまで水素と反応させた。得られた混合物を濾過し、触媒を３８０ｇのエタノールで洗浄した。併せた濾液と母液を４０℃で４．９６ｋｇのＭＴＢＥに添加した。その混合物を２０℃に冷却し、それに２０ｇの１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール塩酸塩一水和物を播種した。その混合物を２時間４０℃で攪拌し、６．０６ｋｇのＭｔＢＥを８時間かけて添加した。その混合物を２時間攪拌し、０℃に冷却した。そのスラリーを濾過し、１．６７ｋｇのＭＴＢＥ：エタノール（５．４：１）および１．６６ｋｇのＭＴＢＥで洗浄して、乾燥後、１．１ｋｇの１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール塩酸塩一水和物を得た。得られた生成物がＦｏｒｍ  Ａであることを確認した。
【０２１５】
ある実施形態では、次の手順を用いた。反応器に３１．８０ｋｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル）シクロヘキサノールを充填した。３．９６ｋｇのエタノール（メタノールで５％変性）中の０．６３６ｋｇの炭素担持パラジウムのスラリー。反応器の雰囲気を排気し、窒素で３回置換して、空気を排除した。その反応器に５６．１ｋｇのエタノール、続いて１７．４ｋｇの２０重量％ＨＣｌ溶液を充填した。温度を２０〜２５℃に調整した。３５分後、その溶液を窒素でバブリングして脱気しながら固体を完全に溶解した。その反応物を４５から５５ｐｓｉｇの水素で１回加圧し、ガス抜きし、その後、水素で４５から５５ｐｓｉｇに再び加圧した。その混合物を、反応が完了するまで、２０から３０℃で攪拌した。水素を抜き、その反応器を窒素で３回、５０から６０ｐｓｉｇに加圧した。その反応混合物を３μｍフィルターによって濾過し、その反応器／フィルターを１２．０ｋｇのエタノールですすいだ。併せた濾液／洗液を４０℃から４５℃で１５７ｋｇのＭＴＢＥに添加した。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のシード（６３５ｇ）を添加し、その混合物を２時間４分、３５℃から４５℃で混合した。温度を３５℃から４５℃に維持しながら８時間かけて１９１．９ｋｇのＭＴＢＥを添加した。その混合物を２時間３分、３５℃から４５℃で攪拌し、その後、混合物を２時間３分かけて−５℃から＋５℃に冷却した。そのスラリーを−５℃から＋５℃で３７分間攪拌し、濾過した。そのケーキをＭＴＢＥ（４３．６ｋｇ）とエタノール（８．２ｋｇ）の混合物、続いて１００％ ＭＴＢＥ（５２．３ｋｇ）で洗浄した。湿潤したケーキ（２６．２５ｋｇ）を２５℃以下で乾燥させて、２５．４２ｋｇの（Ｒ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール塩酸塩一水和物を得た。
【０２１６】
これらの実施例は、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの様々な例示的な合成方法を提供するものである。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの代替の合成方法は、当業者には明らかであろう。
【０２１７】
６．３  実施例２：効力および特異性の判定
本発明の化合物の効力および特異性の判定に有用な幾つかの方法が文献に開示されている。例えば、Haskins, J. T.ら Euro. J. Pharmacol. 115:139-146 (1985)参照。一部の実施形態において、特に有用であると判明した方法は、Muth, E. A.ら Biochem. Pharmacol. 35:4493-4497 (1986)およびMuth, E. A.ら Drug Develop. Res. 23:191-199 (1991)によって開示されており、これらの両方が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１８】
６．３．１  受容体結合
本発明の化合物の受容体結合の判定は、好ましくは、Ｍｕｔｈらによって開示された方法によって、ならびに米国特許第６，３４２，５３３号、同第６，４４１，０４８号および同第６，９１１，４７９号に要約されているプロトコルを用いて行う。
【０２１９】
使用する組織ホモジネートは、好ましくは、小脳を除く全脳（ヒスタミン−１およびオピエート結合）、皮質（α１アドレナリン作動性受容体結合、モノアミン取込み）、および線条（ドーパミン−２およびムスカリン性コリン作動性受容体結合）である。
【０２２０】
６．３．２  シナプトソーム取込みの調査
これらの調査は、Muthら Biochem. Pharmacol. 35:4493-4497 (1986)に記載されているようなWood, M. D., and Wyllie, M. G. J. Neurochem. 37:795-797 (1981)の修正方法論を用いて行うことができる。簡単に言うと、バーティカルローターを使用してスクロース密度勾配遠心分離により新鮮なラットの脳組織からＰ２ペレットを作製する。取込みの研究については、すべての成分を次のバッファに溶解する。１３５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ グルコース、１ｍＭ アスコルビン酸、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、使用前に３０分間、Ｏ２ガスで処理したもの。様々な濃度の試験薬物を３７℃で５分間、０．９ｍＬのバッファ中の０．１μＭ ［３Ｈ］ドーパミンまたは０．１μＭ ［３Ｈ］ノルエピネフリン（１３０，０００ｄｐｍ／試験管）および０．１μＭ ［１４Ｃ］セロトニン（７，５００ｄｐｍ／試験管）と共にプレインキュベートする。十分の一ミリリットルのシナプトソーム調製品をそれぞれの試験管に添加し、さらに４分間、３７℃でインキュベートする。その後、２．５ｍＬのバッファを添加することによって反応を停止させ、その後、酢酸セルロースフィルター（０．４５μＭ 気孔径）を使用して真空下でその混合物を濾過した。その後、フィルターをシンチレーションカウンターでカウントし、結果をｐｍｏｌ 取込み／ｍｇ タンパク質／分として表示する。取込み阻害についてのＩＣ５０値を、ｌｏｇ［Ｎａ＋依存性取込みの％］対ｌｏｇ［試験薬物の濃度］の線形回帰によって計算する。
【０２２１】
６．３．３  レセルピン誘導低体温症の逆転
Askew, B. Life Sci. 1 :725- 730 (1963)の方法を適応させて、雄ＣＦ−１マウス（２０〜２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）においてレセルピン誘導低体温症の逆転を行うことができる。試験化合物を水中２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）に懸濁または可溶化し、その後、事前に１８時間４５．０ｍｇ／ｋｇのレセルピン（腹腔内）で治療した雄マウス（８匹／用量レベル）にそれを幾つかの用量レベルで腹腔内投与する。ビヒクル対照群を薬物群と同時に実行する。試験化合物、ビヒクルおよびレセルピンを０．０１ｍＬ／ｇの体積で投与する。少量（およそ４滴）の濃酢酸を添加することによってレセルピンを可溶化し、その後、蒸留水を添加することによって適当な量にする。直腸温度を２ｃｍの深さでＹｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓサーミスタープローブによって記録する。測定は、レセルピン前治療の１８時間後、および試験化合物またはビヒクルいずれかの投与後３時間の間１時間間隔で行う。
【０２２２】
すべての時間にわたって直腸温度を二元配置重複測定分散分析とその後の対照値に対するダネットの比較（Dunnett’s comparison）に付して、レセルピン誘発低酸素症に拮抗する最小有効用量（ＭＥＤ）を決定する。
【０２２３】
６．３．４  ラット松果体ノルアドレナリン作動性弱感受性（subsensitivity）の誘発
適するラットは、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）であり、松果体におけるベータ−アドレナリン作動性受容体の日周期性環境変異を減ずるために、およびノルアドレナリン作動性アゴニストに対する一貫して過敏な応答を維持するために、すべての実験を通してそれらを連続して昼の状態で維持することとする（Moyer, J. A.ら Soc. Neurosci. Abstract 10:261 (1984)）。２日の連続光暴露の後、ラットに１日２回、５日間、食塩水または試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内））を注射する（合計９回の注射）。もう１つのラット群は、１日２回、４日間、食塩水注射を受け、その後、１回の試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内））を受けることとする。試験化合物または食塩水の最後の注射の１時間後、動物に０．１％アスコルビン酸（対照）またはイソプロテレノール（０．１％アスコルビン酸中、２μｍｏｌ／ｋｇ（腹腔内））のいずれかを投与する。２．５分後、予備実験が、松果体におけるサイクリックＡＭＰレベルのイソプロテレノール誘導増加が最大であることを示した時点で、ラットを断頭する（Moyer, J. A.ら MoI. Pharmacol. 19:187-193 (1981)）。松果体を除去し、３０秒以内にドライアイスで凍結させて、断頭後の一切のｃＡＭＰ濃度増加を最小限にする。
【０２２４】
ｃＡＭＰについてのラジオイムノアッセイ前に、松果体を１ｍＬの氷冷２．５％過塩素酸に入れ、およそ１５秒間、超音波処理する。その後、その超音波処理物を４℃で１５分間、４９，０００ｇで遠心分離し、その後、得られた上清液を除去し、過剰なＣａＣＯ３で中和し、４℃で１０分間、１２，０００ｇで遠心分離する。その中和抽出物のｃＡＭＰ含有量は、１２５Ｉ標識抗原および抗血清（New England Nuclear Corp., Boston, Mass.; Steiner, A. L.ら J. Biol. Chem. 247:1106-1113 (1972)）を使用して標準的なラジオイムノアッセイによって測定することができる。すべての未知サンプルを二重反復でアッセイし、ＣａＣＯ３で中和した２．５％過塩素酸溶液中で調製したｃＡＭＰの標準溶液と比較しなければならない。結果をｐｍｏｌ ｃＡＭＰ／松果体として表示し、分散分析とその後のＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定によって統計解析を行う。
【０２２５】
６．３．５  シングルユニット電気生理現象
LC. Haskins, J. T.ら Eur. J. Pharmacol. 115:139- 146 (1985)において以前に説明されたようにシングルバレルのガラス微小電極を使用して抱水クロラール麻酔ラットにおける青斑核（ＬＣ）または背側縫線核（ＤＲ）の個々のニューロンの放電率を測定する。Konig, J. F. R., and Klippel, R. A. The rat brain: A stereotaxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain stem Baltimore: Williams and Wilkins (1963)の定位配向を用いて、青斑核の上１．００ｍｍのポイント（ＡＰ 両外耳道を結ぶ線に対して尾側２．００ｍｍで、正中線に対して側方１．０３ｍｍ）から油圧式マイクロドライブによって電極チップを下ろすことにする。外側尾静脈カニューレにより薬物を静脈内投与する。それぞれのラットにおいて１個の細胞のみを研究して、残留薬物作用を避ける。
【０２２６】
６．４  実施例３：経口製剤
本発明の医薬組成物は、経口投与をはじめとする様々な方法で投与することができる。
【０２２７】
６．４．１  ハードゼラチンカプセル剤形
本発明の医薬組成物の適切なカプセル形の成分は、米国特許第６，３４２，５３３号、および同第６，４４１，０４８号および同第６，９１１，４７９号において見つけることができる。
【０２２８】
本活性成分（光学的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン、またはその医薬的に許容される塩）を篩い分けし、列挙した賦形剤とブレンドする。適する機械類および当分野において周知の方法を用いて、適切なサイズの２ピースハードゼラチンカプセルにその混合物を詰める。Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１６および第１８版参照（それぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。他の用量は、充填重量を変えることにより、および必要な場合には、適するカプセルサイズに変更することにより作製することができる。上の安定なハードゼラチンカプセル製剤のいずれを作製してもよい。
【０２２９】
６．４．２  圧縮錠剤剤形
本発明の医薬組成物の圧縮錠剤形の成分は、米国特許第６，３４２，５３３号、および同第６，４４１，０４８号および同第６，９１１，４７９号において見つけることができる。
【０２３０】
活性成分を適する篩により篩い分けし、均一ブレンドが形成されるまで賦形剤とブレンドする。そのドライブレンドを篩いにかけ、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。その後、その得られたパウダーブレンドを所望の形状およびサイズの錠剤に圧縮する。他の強度の錠剤は、賦形剤（単数もしくは複数）に対する活性成分の比率を変えることによって、または錠剤重量を変更することによって作製することができる。
６．４．３  カプセル製剤の例
【表１】
0005666140.tif 000005
【０２３１】
６．４．４  遅延放出製剤
幾つかの遅延放出製剤を調査した。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ  ＣＲを多く添加したほうが溶解速度は低下することが判明した。以下に略述する調合を用いて錠剤を製造した。
【表２】
0005666140.tif 000006
【表３】
0005666140.tif 000007
【０２３２】
６．５  実施例４：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ａの結晶化および特徴付け
６．５．１  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａとして晶出させた。実施例１に従って、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの遊離塩基を調製した。次の手順に従って、以下で説明する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｂから（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａを調製した。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩（Ｆｏｒｍ  Ｂ）の３．０９グラムのサンプルを７０×５０ｍｍの結晶皿に入れ、４０℃／７５％ＲＨで３日間保管した。その後、そのサンプルを真空下、周囲温度で２日間乾燥させた。
【０２３３】
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａ結晶形を、上で説明した分析パラメータに従って、熱重量分析、示差走査熱量分析、Ｘ線粉末回折、吸湿、赤外分光分析およびラマン分光分析をはじめとする分析技術により特徴付けた。
【０２３４】
６．５．１．１  Ｆｏｒｍ  Ａの単結晶Ｘ線回折データ
水／２−メチル−テトラヒドロフラン溶媒系から溶媒／貧溶媒技術によって、単結晶Ｘ線回折に適する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａの結晶を調製した。Ｎｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ  ＣＣＤ回折計とＭｏ  Ｋα線（λ＝０．７１０７３Å）を用いて、単結晶Ｘ線回折分析を行った。ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Otwinowski and Minor, Methods Enzymol. 276:307 (1997)）を用いて、正確なモザイク度を得た。プログラムＸＰＲＥＰ（米国、ウィスコンシン州、マディソンのＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．（２００２））を用いて、空間群を決定した。ＤＥＮＺＯ−ＳＭＮ（Otwinowski and Minor, Methods Enzymol. 276:307 (1997)）でデータ統合を行った。経験的吸収補正を適用した（これは、ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Otwinowski and Minor, Methods Enzymol. 276: 307 (1997)）を用いて達成される）。ＳＩＲ２００４を使用する直接法（Burlaら, J. Appl. Cryst, 36:1103 (2003)）により構造を解析し、ＳＨＥＬＸ９７（Sheldrick, University of Gottingen, Germany, (1997)）を用いてＬＩＮＵＸ  ＰＣでリファインメントを行った。同じ（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン出発物質を使用して得た別の結晶形（Ｆｏｒｍ  Ｆ、以下で説明する）の構造解析からの情報を用いて、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン分子の絶対配置を導き出した。データ収集および構造パラメータの詳細を表１に示す。
【０２３５】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａ結晶形の単結晶構造解析からの非対称ユニットのＯＲＴＥＰ図を図７に示す（Ｗｉｎｄｏｗｓ用ＯＲＴＥＰ−３、ｖ．１．０５。Farrugia, J. Appl. Cryst, 30:565 (1997)）。この図に示す非対称ユニットは、１つの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンカチオン、１つのクロライドアニオンおよび１つの水分子を含有する。
【０２３６】
表Ｉ．（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａについての結晶データおよびデータ収集パラメータ
式
C16H28CINO3
式量
317.85
空間群
P212121  (番号19)
単位格子寸法
a=6.7797(2)A;    α=90°
b=9.2896(4)A;    β=90°
c=27.6496(15)A;  γ=90°
体積
1741.39(13)A3
Z
4
d算出, g cm-3
1.212
結晶寸法、mm
0.46 x 0.13 x 0.04
温度、Ｋ
150
放射線（波長、Ａ）
Mo Ka(0.71073)
モノクロメーター
グラファイト
線形吸収係数、mm-1
0.266
適用した吸収補正
経験的ａ
透過率：最小、最大
0.916, 0.992
回折計
Nonius Kappa CCD
ｈ、ｋ、ｌ範囲
-8から7  -11から11  -33から34
2θ範囲、度
4.38-52.21
モザイク度、度
0.38
使用したプログラム
SHELXTL
F000
688.0
重みづけ
1/[σ2(Fo2)+(0.0000P)2+1.9052P]  ここでP=(Fo2+2Fc2)/3
収集したデータ
11326
ユニークデータ
2273
R強度
0.155
リファインメントに用いたデータ
2273
Ｒ率計算に用いたカットオフ
Fo2>2.0 シグマ (Fo2)
２．０シグマ（Ｉ）より大きいＩを有するデータ
2018
変数の数
208
最終サイクルにおける最大シフト／推定標準偏差
0.00
R(Fo)
0.071
Rw(Fo2)
0.105
適合度
1.225
絶対構造決定
Flackパラメータ(0.1(2))
【０２３７】
ＰｏｗｄｅｒＣｅｌｌ  ２．３（Kraus and Nolze, Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin, Germany, (1999)）とＦｏｒｍ  Ａの単結晶データからの原子座標、空間群および単位格子パラメータを用いて、Ｃｕ放射線についてのシミュレーションＸ線粉末回折パターンを生成した；図８参照。Ｆｏｒｍ  Ａ実験Ｘ線粉末回折パターンは、単結晶Ｘ線回折データからシミュレートしたパターンと一致した。ＸＲＰＤピーク位置のわずかなシフトが、温度の違いに起因する単位格子パラメータの小さな変化の結果として生じた。算出Ｘ線粉末回折パターンは、１５０Ｋで収集した単結晶データから生じさせたが、実験粉末パターンは周囲温度で収集した。単結晶分析ではデータの質を向上させるために低温でのデータ収集を一般に用いる。
【０２３８】
６．６  実施例５：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｂの結晶化および特徴付け
６．６．１  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｂとして（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを晶出させた。実施例１に従って、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。５．０７ｇの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩を４０℃で４００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。その溶液を２５℃に冷却し、１０．６ｍＬのジエチルエーテル中２．０Ｍ  ＨＣｌを添加した。その混合物を０℃に冷却し、濾過した。そのケーキを２０ｍＬのＴＨＦで洗浄し、減圧下、周囲温度で乾燥させて、６．０９ｇの１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｂを得た。
【０２３９】
６．２．２  特徴付け
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｂ結晶形を、上で説明した分析パラメータに従って、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量分析、熱重量分析、吸湿、赤外分光分析およびラマン分光分析などの技術により特徴付けた。
【０２４０】
６．７  実施例６：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｃの結晶化および特徴付け
６．７．１  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｃとして晶出させた。実施例１に従って、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。０．１８ｇの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンおよび０．３５ｍＬの３７重量％塩化水素酸水溶液を６０℃で１時間混合した。その混合物を０℃に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その固体減圧下、周囲温度で乾燥させて、０．２２ｇの塩酸１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロヘキサノールを得た。
【０２４１】
６．７．２  特徴付け
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｃ結晶形を、上で説明した分析パラメータに従って、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量分析、熱重量分析、吸湿、赤外分光分析およびラマン分光分析などの技術により特徴付けた。
【０２４２】
６．８  実施例７：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｄの結晶化および特徴付け
６．８．１  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｄとして晶出した。実施例１に従って（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。実施例４において説明したとおりに得た（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａ（４２．８ｍｇ）をバイアルに量り入れ、０．５ｍＬのＩＰＡを添加した。そのサンプルを超音波処理した。非常に濃稠になった。固体を真空濾過によって単離し、そのサンプルをフード内で空気乾燥させた。１日乾燥させた後、サンプルを周囲条件で４日間保管し、その時点でＸＲＰＤ分析を行った。
【０２４３】
６．８．２  特徴付け
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｄ結晶形を、上で説明した分析パラメータに従って、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量分析および熱重量分析などの技術により特徴付けた。
【０２４４】
６．９  実施例８：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｅの結晶化および特徴付け
６．９．１  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｅとして晶出させた。実施例１に従って（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。０．３５ｍＬの３７重量％塩化水素酸水溶液を２５ｍＬのメタノール中の５．０ｇの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンに添加した。得られた溶液を２５℃で２０分間攪拌した。そのメタノール／塩化水素酸溶液を攪拌しながら２５℃で３００ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルに添加した。メタノール／塩化水素酸溶液の添加後、その混合物を２５℃で２時間攪拌し、その後、固体を濾過によって回収し、２０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。固体を周囲温度で空気乾燥させて、５．４ｇの塩酸１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）シクロヘキサノールのＦｏｒｍ  Ｅを得た。
【０２４５】
６．９．２  特徴付け
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｅ結晶形を、上で説明した分析パラメータに従って、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量分析、熱重量分析、吸湿、赤外分光分析およびラマン分光分析などの技術により特徴付けた。
【０２４６】
６．１０  実施例９：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ酸塩のＦｏｒｍ  Ｆの結晶化および特徴付け
６．１０．１  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａ（１９．４７ｍｇ）をバイアルに量り入れ、３ｍＬの酢酸エチルを添加した。超音波処理後、固体が残った。そのサンプルを７５℃に設定したホットプレートの上に置き、３５０ｒｐｍに設定した磁気攪拌機を使用して攪拌した。７５℃でおよそ２．５時間攪拌した後、サンプルを温かい１ドラムバイアルへとシリンジフィルターで濾過した。（濾過の前に、フィルター、シリンジおよびバイアルをサンプルと共にホットプレートで温めた）。そのサンプルに蓋をし、ベンチトップの上に置き、放置して周囲温度に冷却した。そのサンプルを真空濾過し、Ｆｏｒｍ  Ｆとして分析した。
【０２４７】
６．１０．２  特徴付け
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｆ結晶形を、上で説明した分析パラメータに従って、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量分析、熱重量分析、吸湿、赤外分光分析およびラマン分光分析などの技術により特徴付けた。
【０２４８】
６．１０．２．１  Ｆｏｒｍ  Ｆの単結晶Ｘ線回折データ
単結晶Ｘ線回折に適する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｆの結晶を蒸気拡散技術によって調製した。上で説明したとおりに得た７．７１ｍｇのＦｏｒｍ  Ａに３ミリリットルの２−ブタノンを添加した。固体のすべては溶解しなかった。そのサンプルを１ドラムバイアルへと濾過した。そのバイアルを、トルエンが入っている２０ｍＬシンチレーションバイアルの中に置いた。その後、大きいほうのバイアルに蓋をし、サンプルを平衡させた。Ｆｏｒｍ  Ｆの単結晶を単離し、構造を解析した。
【０２４９】
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡＰＥＸ  ＩＩ  ＣＣＤ封管型回折計とＣｕ  Ｋα線（λ＝１．５４１７８Å）を用いて、単結晶Ｘ線回折分析を行った。データ収集、指標付けおよび初期セルリファインメントは、すべて、ソフトウェアＡＰＥＸ  ＩＩ（米国、ウィスコンシン州、マディソンのＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．（２００５））を使用して行った。フレーム統合および最終セルリファインメントは、ソフトウェアＳＡＩＮＴ（ｖ．６．４５Ａ、米国、ウィスコンシン州、マディソンのＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．（２００３））を使用して行った。空間群は、プログラムＸＰＲＥＰ（ＳＨＥＬＸＴＬ  ｖ．６．１２、米国、ウィスコンシン州、マディソンのＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．）によって決定した。ＳＡＤＡＢＳ（Blessing, Acta Cryst, A51 :33 (1995)）を使用する経験的吸収補正を適用した。ＳＨＥＬＸＳ−９７を使用する直接法（Sheldrick, University of Gottingen, Germany, (1997)）によって構造を解析した。リファインメントは、ＳＨＥＬＸＴＬ（ｖ．６．１２、米国、ウィスコンシン州、マディソンのＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．）を使用してＰＣで行った。Ｆｌａｃｋ因子（Flack and Bernardinelli, Acta Cryst, A55: 908 (1999)、およびJ. Appl. Cryst, 33:1143 (2000)）を標定することにより、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン分子の絶対配置を導き出した。データ収集および構造パラメータの詳細を表２に示す。
【０２５０】
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｆ結晶形の単結晶構造解析からの非対称ユニットのＯＲＴＥＰ図を図３７に示す（Ｗｉｎｄｏｗｓ用ＯＲＴＥＰ−３、ｖ．１．０５。 Farrugia, J. Appl. Cryst, 30:565 (1997)）。この図に示す非対称ユニットは、１つの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンカチオン、１つのクロライドアニオンおよび１つの水和水を含有する。
【０２５１】
表２．（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｆについての結晶データおよびデータ収集パラメータ
実験式
C16H28CINO3
式量
317.85
温度
173(2) K
波長
1.54178A
結晶系
単斜晶系
空間群
P2(1)
単位格子寸法
a=9.2881(2)A;    α=90°
b=6.8185(2)A;    β=92.580(1)°
c=13.9085(3)A;  γ=90°
体積
879.95(4)A3
Z
2
密度（算出）
1.200 Mg/m3
吸収係数
1.996 mm-1
F(000)
344
結晶寸法
0.43 x 0.25 x 0.18 mm3
データ収集のシータ範囲
8.07から65.77°
指数範囲
-10<=h<=10, -6<=k<=6,   -16<=l<=15
収集した反射
3464
独立反射
1722 [R(強度)=0.0131]
シータ=65.77°に対する完全性
76.1%
吸収補正
等価物から半経験的
最大および最小透過率
0.7152および0.4807
リファインメント方法
F2に関する全行列最小二乗
データ／制約／パラメータ
1722/1/194
F2に対する適合度
1.034
最終Ｒ指数［Ｉ＞２シグマ（Ｉ）］
R1=0.0265, wR2=0.0714
Ｒ指数（全データ）
R1=0.0268, wR2=0.0716
絶対構造パラメータ
0.034(13)
最大回折ピークおよびホール
0.129および-0.185 e A3
【０２５２】
ＰｏｗｄｅｒＣｅｌｌ  ２．３（Kraus and Nolze, Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin, Germany, (1999)）ならびにＦｏｒｍ  Ｆの単結晶データからの原子座標、空間群および単位格子パラメータを用いて、Ｃｕ放射線についてのシミュレーションＸ線粉末回折パターンを生成した；図３３参照。Ｆｏｒｍ  Ｆ実験Ｘ線粉末回折パターンは、単結晶Ｘ線回折データからシミュレートしたパターンと一致した。強度の違いは、方位配列の結果から生じたものであり得る。方位配列は、ランダムでない様式で整列する結晶の傾向（通常、板または針）である。方位配列は、Ｘ線粉末回折パターンにおけるピーク強度に影響を及ぼす。ピーク位置のわずかなシフトは、実験温度の違いの結果として生じたものであり得る。実験粉末パターンは、周囲温度で収集したが、単結晶データは１７３Ｋで収集した。Ｆｏｒｍ  Ａとの物理的混合物として単離した一定のＦｏｒｍ  Ｆサンプルは、そのＸＲＰＤパターンにＦｏｒｍ  Ａに特有のピークを示し、それらはシミュレーションＦｏｒｍ  Ｆ  ＸＲＰＤパターン中には存在しなかった。
【０２５３】
６．１１  実施例１０：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｇの結晶化および特徴付け
６．１１．１  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｇとして晶出させた。実施例１に従って（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。実施例４に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＦｏｒｍ  Ａ結晶形（３１．５０ｍｇ）を２０ｍＬシンチレーションバイアルに入れ、それを、蓋をせずに周囲温度でＰ２Ｏ５チャンバーの中に置いた。３日後、サンプルが入っているチャンバーを７０℃オーブンの中に置いた。サンプルをオーブンの中に置いた１０日後に行った分析は、そのサンプルがＦｏｒｍ  Ｇであることを示した。
【０２５４】
６．１１．２  特徴付け
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｇを、上で説明した分析パラメータに従って、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量分析、熱重量分析および吸湿などの技術により特徴付けた。
【０２５５】
６．１２  実施例１１：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｈの結晶化および特徴付け
６．１２．１  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｈとして晶出させた。実施例１に従って（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。５５℃に設定したホットプレートの上でアセトン中の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａをスラリー化することによって、Ｆｏｒｍ  Ｈを調製した。それらのサンプルを、ホットプレートの上のハーフドラムバイアルの中で、３００ｒｐｍに設定した磁気攪拌機を使用して攪拌した。それぞれの場合、０．５ｍＬのアセトンを使用した。１つのサンプルは、４２．１３ｍｇの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩を含有し、Ｆｏｒｍ  Ｈを単離する前の３日間、そのサンプルをスラリー化した。第二のサンプルは１日後に濾過し、これは４８．１３ｍｇの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩を含有した。不特定時間スラリー化した第三のサンプルは、４１．９１ｍｇの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩を含有した。このようにして得られた固体を（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｈ結晶形として特徴付けた。
【０２５６】
６．１２．２  特徴付け
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｈ結晶形を、上で説明した分析パラメータに従って、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量分析および熱重量分析などの技術により特徴付けた。
【０２５７】
６．１３  実施例１２：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｉの結晶化および特徴付け
６．１３．１  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｉとして晶出させた。実施例１に従って（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。Ｆｏｒｍ  Ｉは、イソプロパノールから沈殿させた。１つのサンプルは、超音波処理を用いて０．５ｍＬイソプロパノールに４６．０１ｍｇの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａを溶解することによって調製した。このサンプルは１ドラムバイアルで調製した。およそ１０〜１５分後に沈殿が観察された。固体を真空濾過によって単離した。第二のサンプルは、２５．８６ｍｇの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａを溶解したことを除き、第一のサンプルについて説明した手順を用いて調製した。この第二のサンプルの沈殿は、およそ１０分後に観察された。合成後、固体を単離し、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍＩ結晶形として特徴付けた。
【０２５８】
６．１３．２  特徴付け
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｉ結晶形を、上で説明した分析パラメータに従って、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量分析および熱重量分析などの技術により特徴付けた。
【０２５９】
６．１４  実施例１３：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｊの結晶化および特徴付け
６．１４．１  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｊとして晶出させた。実施例１に従って（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｊは、５５℃に設定したホットプレートの上でおよそ１日間、アセトン中のＦｏｒｍ  Ａをスラリー化することによって調製した。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａ（４３．６６ｍｇ）を１ドラムバイアルに量り入れ、０．５ｍＬのアセトニトリルを添加した。超音波処理後、固体が残った。３００ｒｐｍに設定した磁気攪拌機を使用して、ホットプレートの上でそのサンプルを攪拌した。１日後、溶媒をデカントした。このようにして得られた固体を（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｊ結晶形として特徴付けた。
【０２６０】
６．１４．２  特徴付け
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｊ結晶形を、上で説明した分析パラメータに従って、Ｘ線粉末回折およびＮＭＲ分光分析などの技術によって特徴付けた。ＮＭＲ分光分析を用いて観察したところ、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のモルあたり約０．２モルのアセトニトリルがＦｏｒｍ  Ｊサンプル中に存在した。
【０２６１】
６．１５  実施例１４：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｋの結晶化および特徴付け
６．１５．１  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｋとして晶出させた。実施例１に従って（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｋは、溶媒としてエタノールを使用し、貧溶媒としてアセトンを使用する蒸気拡散実験から調製した。０．３ｍＬのエタノールを２２．２０ｍｇの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａに添加することによってサンプルを調製した。サンプルを溶解し、それを１ドラムバイアルへと濾過した。そのバイアルを、アセトンが入っている２０ｍＬシンチレーションバイアルの中に置いた。その後、大きいほうのバイアルに蓋をし、サンプルを平衡させた。この実験から単結晶を単離した。このようにして得た結晶を（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｋとして特徴付けた。
【０２６２】
６．１５．２  特徴付け
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｋを、上で説明した分析パラメータに従って、Ｘ線粉末回折および単結晶Ｘ線回折などの技術により特徴付けた。
【０２６３】
６．１５．２．１  Ｆｏｒｍ  Ｋの単結晶Ｘ線回折データ
単結晶Ｘ線回折に適する（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｋの結晶は、上で説明した技術によって調製した。Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡＰＥＸ  ＩＩ  ＣＣＤ封管型回折計とＣｕ  Ｋα線（λ＝１．５４１７８Å）を用いて、単結晶Ｘ線回折分析を行った。データ収集、指標付けおよび初期セルリファインメントは、すべて、ソフトウェアＡＰＥＸ  ＩＩ（米国、ウィスコンシン州、マディソンのＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｉｎｃ．（２００５））を使用して行った。フレーム統合および最終セルリファインメントは、ソフトウェアＳＡＩＮＴ（ｖ．６．４５Ａ、米国、ウィスコンシン州、マディソンのＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｉｎｃ．（２００３））を使用して行った。空間群は、プログラムＸＰＲＥＰ（ＳＨＥＬＸＬＴ  ｖ．６．１２、米国、ウィスコンシン州、マディソンのＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｉｎｃ．）によって決定した。ＳＡＤＡＢＳ（Blessing, Acta Cryst., A51:33 (1995)）を使用する経験的吸収補正を適用した。ＳＨＥＬＸ９７を用いる直説法（Sheldrick, University of Gottingen, Germany, (1997)）によって構造を解析した。リファインメントは、ＳＨＥＬＸＴＬ（ｖ．６．１２、米国、ウィスコンシン州、マディソンのＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｉｎｃ．）を使用してＰＣで行った。Ｆｌａｃｋ因子（Flack and Bernardinelli, Acta Cryst, A55: 908 (1999)、およびJ. Appl. Cryst, 33:1143 (2000)）を標定することにより、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン分子の絶対配置を導き出した。データ収集および構造パラメータの詳細を表３に示す。
【０２６４】
Ｆｏｒｍ  Ｋの結晶構造の非対称ユニットの全内容物は、２つの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンカチオン、２つのクロライドアニオンおよび１つの部分的に占有された高無秩序エタノール分子を含む。エタノール分子は完全に占有されないので、Ｆｏｒｍ  Ｋを部分エタノール溶媒和物と呼ぶ。
【０２６５】
表３．（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｋについての結晶データおよびデータ収集パラメータ
実験式
C16H26CINO2・0.14(C2H6O)
式量
306.33
温度
173(2) K
波長
1.54178A
結晶系
単斜晶系
空間群
C2
単位格子寸法
a=30.056(3)A;    α=90°
b=7.7375(8)A;    β=134.502(4)°
c=21.208(4)A;  γ=90°
体積
3517.7(8)A3
Z
8
密度（算出）
1.157 Mg/m3
吸収係数
1.944 mm-1
F(000)
1322
結晶寸法
0.53 x 0.08 x 0.06 mm3
データ収集のシータ範囲
7.37から44.67°
指数範囲
-27<=h<=25, -7<=k<=7,   -19<=l<=19
収集した反射
2985
独立反射
2063 [R(強度)=0.0413]
シータ=44.67°に対する完全性
92.1%
吸収補正
等価物から半経験的
最大および最小透過率
0.8923および0.4256
リファインメント方法
F2に関する全行列最小二乗
データ／制約／パラメータ
2063/2/378
F2に対する適合度
1.060
最終Ｒ指数［Ｉ＞２シグマ（Ｉ）］
R1=0.0518, wR2=0.1391
Ｒ指数（全データ）
R1=0.0800, wR2=0.1571
絶対構造パラメータ
0.01(4)
最大回折ピークおよびホール
0.464および-0.545 e A-3
【０２６６】
ＰｏｗｄｅｒＣｅｌｌ  ２．３（Kraus and Nolze, Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin, Germany, (1999)）ならびにＦｏｒｍ  Ｋの単結晶データからの原子座標、空間群および単位格子パラメータを用いて、Ｃｕ放射線についてのシミュレーションＸ線粉末回折パターンを生成した；図５０参照。Ｆｏｒｍ  Ｋ実験Ｘ線粉末回折パターンは、単結晶Ｘ線回折データからシミュレートしたパターンと一致した。強度の違いは、方位配列の結果から生じたものであり得る。ピーク位置のわずかなシフトは、実験温度の違いの結果として生じたものであり得る。実験粉末パターンは、周囲温度で収集したが、単結晶データは１７３Ｋで収集した。
【０２６７】
６．１６  実施例１５：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ  Ｌの結晶化および特徴付け
６．１６  結晶化
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｌとして晶出させた。実施例１に従って（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製した。Ｆｏｒｍ  Ｌは、２−メチル−テトラヒドロフラン中の長期周囲温度スラリーから調製した。２０ｍＬの２−メチル−テトラヒドロフランを３８．７５ｍｇの（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ａに添加することによってサンプルを調製した。２０ｍＬシンチレーションバイアルをこの実験に使用し、２−メチル−テトラヒドロフランをゆっくりと添加した。溶媒添加後に固体が存在して、サンプルに蓋をし、周囲温度で回転輪上にそれを置いた。その輪の上で９７日後、Ｆｏｒｍ  Ｌのサンプルをはずし、真空濾過し、分析を行った。このようにして得た固体を（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｌ結晶形として特徴付けた。
【０２６８】
６．１６．２  特徴付け
上述した手順に従って調製した（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｌ結晶形を、上で説明した分析パラメータに従って、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量分析、熱重量分析およびＮＭＲ分光分析などの技術により特徴付けた。ＮＭＲ分光分析を用いて観察したところ、（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のモルあたり約０．１３モルと０．１４モルの間の２−メチル−テトラヒドロフランがＦｏｒｍ  Ｌサンプル中に存在した。
【０２６９】
６．１７  実施例１６：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の脱溶媒溶媒和物形の調製および特徴付け
６．１７．１  調製
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩のＦｏｒｍ  Ｃを上で説明したとおり調製した。上で説明した手順に従ってＦｏｒｍ  ＣをＴＧＡ炉の中で１００℃に加熱して、５．４％の重量損失が観察された。その材料を炉から取り出した。分析によりその材料が脱溶媒溶媒和物であることを確認した。
【０２７０】
６．１７．２  特徴付け
その脱溶媒溶媒和物をＸ線粉末回折によって分析した。その脱溶媒溶媒和物のＸ線粉末回折パターンにおけるピークの位置は、Ｆｏｒｍ  Ｃ出発物質におけるＸＲＰＤピークの位置に類似していた。ＴＧＡ重量損失データと共に、このデータは、脱溶媒溶媒和物の形でＦｏｒｍ  Ｃの構造的特徴を維持しながら溶媒がＦｏｒｍ  Ｃの結晶格子から抜かれていることを示していた。
【０２７１】
６．１８  実施例１７：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩の非晶形の調製および特徴付け
６．１８．１  調製
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンを（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩の非晶形として調製した。（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩の水溶液を調製し、濾過し、冷凍した。その後、そのサンプルを真空下、凍結乾燥機に入れ、すべての溶媒が除去されるまで凍結乾燥させた。
【０２７２】
８．１８．２  特徴付け
得られた生成物をＸ線粉末回折および変調型示差走査熱量分析によって特徴付けた。ＸＲＰＤデータによって、この材料が非晶質であることを確認した。変調型示差走査熱量分析データに基づき、この（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンのＨＣｌ塩の非晶形のガラス転移温度は、およそ２４℃であった。
【０２７３】
６．１９  実施例１８：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩を含む遅延放出製剤の組成
（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンＨＣｌとＡｖｉｃｅｌをたて型造粒装置の中で混合した。Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０６をそのブレンドにゆっくりと添加した。その後、その湿潤した素材を４５℃で２時間トレー乾燥させ、その後、その半乾燥ブレンドを、２０００ｒｐｍでスクリーンサイズ０１０９を使用してＦｉｔｚｍｉｌｌに通した。それらの粒子を再び乾燥機に戻した。乾燥した細粒をメッシュ＃１４によって選別し、スクリーンの上に残ったものをＦｉｔｚｍｉｌｌに通した。粉砕粒子を、より細かい選別粒子と混合した。プレミックスの調合を表４にまとめる。このプレミックスを使用して、最終調合を開発し、表５にまとめた。
表４．プレミックスの調合
成分                                                         量(mg)
API：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンHCl   Form A      605
Avicel   105                                                 60.5
Pharmacoat   606(8%溶液)                                     11.5
表５．最終調合
成分                            処方
プレミックス                    677 mg
ステアリン酸マグネシウム          8 mg
Methocel   K4M CR              60.5 mg
【０２７４】
もう１つの実施形態では、ＡＰＩおよびＡｖｉｃｅｌを高剪断造粒装置に添加し、短時間ブレンドした。高剪断操作を作動させながらＳｕｒｅｌｅａｓｅ懸濁液を１滴ずつ添加した。湿潤造粒物をその高剪断造粒装置から取り出し、流動層乾燥器で乾燥させ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドし、適する打錠機で圧縮した。
表６．プレミックスの調合
成分                                                         量(mg)
API：（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンHCl   form A      484
Avicel   pH 102                                              320
Surelase懸濁液   20% w/w(乾燥重量/懸濁液重量)                80/400
合計                                                         884
表７．マトリックス錠
50 mg錠剤
成分                             量(mg)
プレミックス                     110.5
ステアリン酸マグネシウム         1.5
Methocel   K15M CR               213.0
合計                             325.0
100 mg錠剤    
成分                             量(mg)
プレミックス                     221.0
ステアリン酸マグネシウム         3.0
Methocel   K 15M CR              276.0
合計                             500.0
150 mg錠剤
成分                             量(mg)
プレミックス                     331.5
ステアリン酸マグネシウム         4.5
Methocel   K 15M CR              164.0
合計                             500.0
【０２７５】
本明細書に引用したすべての出版物および特許出願は、個々の出版物または特許出願が参照により組み込まれると具体的にかつ個々に示されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれる。上述の発明は、明瞭に理解することを目的として例証および実施例によって多少詳細に説明されているが、本発明の技術に鑑みて、添付の特許請求の範囲の精神および範囲を逸脱することなく本発明に一定の変更および修正を加えることができることは、当業者には容易にわかるであろう。
なお、本発明は以下の態様を含む。（１）式（Ｉ）の立体異性体的に純粋な化合物の塩酸塩の結晶形：
【化４】
0005666140.tif 000008
（２）立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩の結晶形。
（３）立体異性体的に純粋な（−）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール塩酸塩の結晶形。
（４）水を含有する、上記（１）、（２）または（３）に記載の結晶形。
（５）Ｆｏｒｍ Ａである、上記（４）に記載の結晶形。
（６）水の（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩に対するモル比が、およそ１対１である、上記（５）に記載の結晶形。
（７）水が、サンプルの総質量の約４％と約８％の間の量で存在する、上記（５）に記載の結晶形。
（８）約２５℃から約１１０℃に加熱したとき、サンプルの総質量の約４％と約８％の間の熱重量分析重量損失を有する、上記（４）に記載の結晶形。
（９）約５０℃と約１２５℃の間の開始温度を有する示差走査熱分析吸熱を有する、上記（４）に記載の結晶形。
（１０）約５０℃と約１２５℃の間の脱水温度を有する、上記（４）に記載の結晶形。
（１１）２１．３５°２θの近傍位置にＸ線粉末回折ピークを示す、上記（４）に記載の結晶形。
（１２）１４．４８、１９．０５および２２．９６°２θの近傍位置にＸ線粉末回折ピークを示す、上記（１１）に記載の結晶形。
（１３）水または水を含む溶媒混合物から前記式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を晶出させることによって得られる、上記（５）に記載の結晶形。
（１４）（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシンの塩酸塩のＦｏｒｍ Ｂから調製される、上記（４）に記載の結晶形。
（１５）上記（１）に記載の結晶形と医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
（１６）上記（４）に記載の結晶形と医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
（１７）前記結晶形が、純粋な形である、上記（１５）または（１６）に記載の医薬組成物。
（１８）うつ病の治療、予防または管理方法であって、上記（１７）に記載の医薬組成物の治療または予防有効量をそのような治療、予防または管理が必要なヒトに投与することを含む方法。
（１９）立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩の量が、ラセミベンラファキシンの投与に関連した有害作用を引き起こすには不十分である、上記（１８）に記載の方法。
（２０）疼痛の治療、予防または管理方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物の治療または予防有効量をそのような治療、予防または管理が必要なヒトに投与することを含む方法。
（２１）前記疼痛が、慢性疼痛である、上記（２０）に記載の方法。
（２２）立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩の量が、ラセミベンラファキシンの投与に関連した有害作用を引き起こすには不十分である、上記（２０）または（２１）に記載の方法。
（２３）不安の治療、予防または管理方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物の治療または予防有効量をそのような治療、予防または管理が必要なヒトに投与することを含む方法。
（２４）立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩の量が、ラセミベンラファキシンの投与に関連した有害作用を引き起こすには不十分である、上記（２３）に記載の方法。
（２５）前記不安が、強迫性障害である、上記（２３）に記載の方法。
（２６）失禁の治療、予防または管理方法であって、上記（１７）に記載の医薬組成物の治療または予防有効量をそのような治療、予防または管理が必要なヒトに投与することを含む方法。
（２７）立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩の量が、ラセミベンラファキシンの投与に関連した有害作用を引き起こすには不十分である、上記（２６）に記載の方法。
（２８）前記失禁が、大便失禁、溢流性尿失禁、受動失禁、反射性尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫尿失禁、または運動性尿失禁である、上記（２６）に記載の方法。
（２９）立体異性体的に純粋な（−）−Ｏ−デスメチルベンラファキシン塩酸塩が、静脈内注入により、経皮送達により、または錠剤もしくはカプセルとして経口的に投与される、上記（１８）、（２０）、（２３）、または（２６）に記載の方法。
（３０）投与される量が、１日あたり約１０ｍｇから約１０００ｍｇである、上記（２９）に記載の方法。
（３１）投与される量が、１日あたり約５０ｍｇから約５００ｍｇである、上記（２９）に記載の方法。
（３２）投与される量が、１日あたり約７５ｍｇから約３００ｍｇである、上記（２９）に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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