(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキナワモズク由来のフコイダンを有効成分とすることを特徴とする副腎皮質ホルモン濃度の上昇抑制剤。
【請求項２】
副腎皮質ホルモンがグルココルチコイドである請求項１記載の副腎皮質ホルモン濃度の上昇抑制剤。
【請求項３】
オキナワモズク由来のフコイダンがイオン交換処理を施してフコイダンの硫酸エステル基を遊離酸形またはアルカリ金属塩形に変換したものである請求項１または２記載の副腎皮質ホルモン濃度の上昇抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フコイダンを有効成分とするストレス緩和剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代はストレス過負荷の時代であり、現代社会で生活している者すべてがストレスを受けているといっても過言ではない。ストレスは免疫系、神経系、消化器系、循環器系の広範囲に渡って影響を及ぼし、その結果として多岐にわたる疾患が発現する。ストレスが原因の一つとなって引き起こされる疾患としては、気管支喘息、過喚起症候群、神経性咳、咽頭麻痺、本態性高血圧、本態性低血圧、起立性低血圧、不整脈、十二指腸潰瘍、急性粘膜病変、慢性胃炎、胆道ジスキネジー、慢性膵炎、心因性嘔吐、びまん性食道麻痺、食道アカラシア、呑気症、シュードバーター（pseudo-Bartter）症候群、愛情遮断性小人症、甲状腺機能亢進症、心因性多飲症、単純性肥満症、神経性食欲不振、過食症、糖尿病、緊張型頭痛、片頭痛、慢性疼痛、書痺、自律神経失調症、関節リウマチ、腰痛症、更年期障害、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、花粉症、慢性疲労症候群、眼性疲労、不眠症、抑うつ、肩こり、首こり、腰痛等が挙げられる。
【０００３】
これらの疾患の予防あるいは治療のため、ストレスを緩和させることが重要である。ストレス緩和の方法としては、飲酒や喫煙が行われているが、この様な対処法は健全ではないことはいうまでもない。また、別のストレスの緩和の方法として、音楽鑑賞、読書、買い物、食事、散歩、森林浴等も行われている。
【０００４】
しかしながら、これらのストレス緩和の方法は、多忙な生活の中で行うことができないものが多く、日常的に手軽にストレスを緩和することのできる方法が望まれていた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、日常的に手軽にストレスを緩和することのできる技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、長い食経験があり安全性の高いフコイダンを摂取することにより、ストレスのマーカー物質と考えられている副腎皮質ホルモンの血中濃度が調節され、その結果ストレスを緩和できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明はフコイダンを有効成分とすることを特徴とするストレス緩和剤である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のストレス緩和剤は、長い食経験があり安全性の高いフコイダンを有効成分として含み、これを摂取することにより、ストレスのマーカー物質と考えられている副腎皮質ホルモンの血中濃度が調節され、ストレスを緩和することができる。
【０００９】
また、本発明のストレス緩和剤はストレスを緩和することができるため、ストレスに起因する体重の減少や、各種疾病の予防または改善も期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のストレス緩和剤（以下、「本発明緩和剤」という）の有効成分であるフコイダンは、これまで血液凝固阻止作用、抗高脂血症作用、制癌作用、ヘリコバクター・ピロリの胃粘膜上皮細胞への定着阻害活性等の生理活性があることが知られているものの、ストレス緩和作用についてはこれまで全く知られていなかった。
【００１１】
このフコイダンは、モズク、ワカメ、コンブ等の褐藻類由来のフコース含有硫酸化多糖であり、フコースを主成分とし、硫酸基含有量が５〜３０質量％（以下、単に「％」という）であり、それ以外に、グルクロン酸、ガラクトース、マンノースやキシロースなどを有する。
【００１２】
上記フコイダンとしては、各種褐藻類から、例えば、次の酸抽出法、熱水抽出法等の公知の方法により得られたものや、各種市販品を利用してもよい。
（１）酸抽出法
褐藻類をその湿重量の１〜３重量倍の水に懸濁させ、酢酸水溶液または希塩酸を加えてｐＨを２〜４、望ましくは２〜３に調整する。次いでこの懸濁液を５０℃以上、好ましくは８０〜１００℃に加熱し、フコイダンを含有する抽出液を得る。必要により抽出液を遠心分離して沈殿物を除き、上清を水酸化ナトリウムで中和してもよく、更に、これを限外濾過、透析等を行って低分子量の不純物を除いてもよい。この抽出液を凍結あるいは噴霧乾燥し、フコイダンを得ることができる。
（２）熱水抽出法
褐藻類をその湿重量の１〜３重量倍の水に懸濁させ、１０分〜１時間、１００℃に加熱し、フコイダンを含有する抽出液を得る。必要により抽出液を遠心分離して沈殿物を除いてもよく、また、上清に塩化カルシウムまたは酢酸バリウムを加えて沈澱するアルギン酸を除いてもよく、更に、透析を行って低分子量の不純物を除いてもよい。この抽出液を凍結あるいは噴霧乾燥し、フコイダンを得ることができる。
【００１３】
なお、本発明緩和剤に用いるフコイダンは、上記のような方法等により得られたフコイダンから、更に塩類や低分子量の不純物を除いた純度の高いものを用いることが好ましい。また、本発明緩和剤に用いるフコイダンは、フコイダンから塩類や低分子量の不純物を除去する任意の段階においてイオン交換処理を施し、フコイダンの硫酸エステル基を遊離酸形またはアルカリ金属塩形に変換することが好ましい。イオン交換処理の方法は特に限定されないが、好ましくは限外ろ過膜を用いる酸洗浄、電気透析、イオン交換樹脂処理、またはこれらの処理のいずれかとそれに引き続き行われる中和処理により行われる。
【００１４】
本発明緩和剤にはフコイダンの中でもオキナワモズク（Cladosiphon okamuranus tokida）由来のフコイダンを用いることが好ましく、特に次の方法で得られたものが好ましい。
（３）オキナワモズク由来のフコイダン抽出法
オキナワモズクをその湿重量の０.５〜３倍の水に懸濁させ、１〜３モル塩酸水溶液を加えてｐＨ２〜４に調整後、６０〜１００℃で１０〜１２０分間加熱抽出する。次いでこの懸濁液から連続遠心分離機を用いて５,０００〜９，０００Ｇで不溶分を除去した後、分画分子量６,０００の限外ろ過膜を用いてｐＨ２〜４で回分加水ろ過を繰り返すことで分子量６,０００以下の低分子画分を除去すると共にフコイダンの硫酸エステル基を遊離酸形とし、更に、０.５〜２Ｍ水酸化ナトリウムを加え、ｐＨ５.５〜６.０の範囲にｐＨ調整してフコイダンを含有する濃縮液を得る。このフコイダンを含有する濃縮液を、凍結あるいは噴霧乾燥してオキナワモズク由来のフコイダンを得ることができる。
【００１５】
このようにして得られるオキナワモズク由来のフコイダンは下記式１に表される部分構造を有し、分子量（プルラン基準）が５０,０００〜１００,０００であり、硫酸基含有量は９〜２４％である、フコース４〜６分子に対して一つのグルクロン酸残基を有するものである。
【００１６】
[式１]
0005688356.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素または硫酸基であり、Ｒ２は水素またはα結合したグルクロン酸である。なお、Ｒ１における水素と硫酸基の存在比は０.３３〜３：１であり、Ｒ２における水素とグルクロン酸の存在比は４〜６：１である）
【００１７】
このオキナワモズク由来のフコイダンは、例えば、ヤクルトフコイダン（ヤクルト薬品工業株式会社）等の商品名で市販もされているので、これを利用してもよい。
【００１８】
本発明緩和剤は、フコイダンを０.０００１〜１００％、好ましくは０.００１〜５０％、より好ましくは０．０１〜５０％含有させればよく、その調製法も特に限定されず、フコイダンをそのまま、あるいは公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を組み合わせて、公知の方法により製剤化すればよい。
【００１９】
本発明緩和剤の形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散在、カプセル剤等の固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、凍結乾燥製剤等が挙げられる。
【００２０】
また、本発明緩和剤は、上記の形態の製剤とするだけでなく、公知の固形状、液状等のいずれの形態の飲食物に含有させてもよい。本発明緩和剤を飲食物に含有させる場合は、本発明緩和剤を飲食物の製造の何れかの段階で添加するだけでよい。本発明緩和剤を含有させる好ましい飲食物としては、例えば、ハム、ソーセージ等の食肉加工食品、かまぼこ、ちくわ等の水産加工食品、パン、麺類、菓子、バター、粉乳等の食品や、水、果汁、牛乳、清涼飲料、茶飲料等の飲料等が挙げられる。なお、飲食物には、動物の飼料も含まれる。  
【００２１】
本発明緩和剤をヒトを含む哺乳動物に摂取させる場合、その投与方法は特に限定されないが、上記製剤、食品、あるいは飲料として経口的に摂取することが好ましい。本発明緩和剤を経口的に摂取する場合の１日あたりの摂取量は、特に限定されず、投与形態、被験動物の体重、ストレスの高低等に応じて適宜定めればよいが、フコイダン量として０.１ｍｇ〜２０ｇが好ましく、１ｍｇ〜１０ｇがより好ましく、５ｍｇ〜２０００ｍｇが特に好ましい。
【００２２】
本発明緩和剤を上記のようにして摂取することにより、ストレスを受けて視床下部−下垂体−副腎皮質系（ＨＰＡ系）が活性化されることによる血中のコルチゾール、コルチコステロン等のグルココルチコイドを含む副腎皮質ホルモン濃度を調節することができ、より具体的には、副腎皮質ホルモンの上昇を抑制することができる。なお、上記副腎皮質ホルモン濃度はストレスの重要な指標であり、副腎皮質ホルモン濃度の上昇を抑制することはストレスの緩和を意味する。また、本発明緩和剤は、ストレスを緩和した結果、ストレスに起因する体重の減少や、各種疾病の予防または改善も期待できる。
【００２３】
また、本発明緩和剤はヒトを除く、例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類等の哺乳動物に投与することによるストレスの緩和方法に用いることができる。これによりヒトを除く哺乳動物の輸送時の拘束ストレス、特にケージでの移動等によるストレスやそれに起因する体重の減少等を緩和することができる。
【実施例】
【００２４】
以下、本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２５】
実  施  例  １
ストレス緩和作用の確認（１）：
７週齢で入荷したＳＤ系ラット（雄）を１週間予備飼育した後、表１の４群にわけ、試験飼料を１週間投与し、ハンドリングを行ったものを拘束ストレス試験に用いた。試験当日は、体重を測定した後、９時〜１１時まで拘束ケージ（Ｗ４５×Ｌ１８０×Ｈ５０ｍｍ／匹、夏目製）で２時間ストレスを負荷し、その後尾静脈から採血した。ストレス負荷後、１６時に体重を測定した。また、拘束試験翌日の１６時にも体重を測定した。なお、試験には、拘束ケージで拘束すること以外は同様の操作を行ったシャム群と、試験飼料がシャム群と同じ以外は同様の操作を行ったコントロール群を置いた。また、試験前後の飼料摂取量、ストレス試験直前の体重、ストレス試験終了５時間後（１６時）および翌日の体重（１６時）の変化を、それぞれ表２〜表４に示した。更に、試験後の血漿グルココルチコイド濃度をコルチコステロンを指標として測定した結果を表５に示した。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
【表２】
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【００２８】
【表３】
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【００２９】
【表４】
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【００３０】
【表５】
0005688356.tif 000007
【００３１】
ラットを拘束ケージに２時間拘束状態に置くことによって上昇した血漿グルココルチコイド濃度が、Ｆ０.０１群（フコイダン０.０１％飼料投与）およびＦ０.２５群（フコイダン０.２５％飼料投与）で有意に低下した（表５）。また、ラットを拘束ケージに２時間拘束状態に置くことによってコントロール群はシャム群と比べて体重が低下した（表４）。一方、フコイダンを投与したＦ０.０１群およびＦ０.２５群では、体重の低下が抑制された（表４）。また、拘束ストレス翌日の体重についても、同様の結果となった。
【００３２】
以上の結果より、フコイダンを哺乳動物に投与することによって、血中の副腎皮質ホルモンの濃度が調節され、ストレスが緩和されることがわかった。
【００３３】
実  施  例  ２
ストレス緩和作用の確認（２）：
７週齢で入荷したＳＤ系ラット（雄）を１週間予備飼育した後、表６の３群にわけ、試験飼料を１週間投与し、ハンドリングを行ったものを拘束ストレス試験に用いた。試験当日は、体重を測定した後、９時〜１１時まで拘束ケージ（Ｗ４５×Ｌ１８０×Ｈ５０ｍｍ／匹、夏目製）で２時間ストレスを負荷し、その後尾静脈から採血した。なお、試験には、拘束ケージで拘束すること以外は同様の操作を行ったシャム群と、試験飼料がシャム群と同じ以外は同様の操作を行ったコントロール群を置いた。また、試験前の飼料摂取量を表７に、更に試験後の血漿グルココルチコイド濃度をコルチコステロンを指標として測定した結果を表８に示した。
【００３４】
【表６】
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【００３５】
【表７】
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【００３６】
【表８】
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【００３７】
ラットを拘束ケージに２時間拘束状態に置くことによって上昇した血漿グルココルチコイド濃度が、Ｆ０.００１群（フコイダン０.００１％飼料投与）において、コントロール群と比較して低下することを確認した（表８）。
【００３８】
実  施  例  ３
ストレス緩和剤（１）： 
はぶ茶５０％、柿の葉４０％、どくだみ１０％よりなる乾燥原料５０ｇを、９０℃のイオン交換水１ｋｇに添加し、１０分間攪拌して抽出液を得た。次いでこの抽出液を１５０メッシュステンレスフィルターにより粗濾過し、濾液を３０℃以下に冷却し、３０００回転／分で１０分間処理して清澄液を得た。得られた清澄液を５倍に希釈後、品質安定化のためにアスコルビン酸ナトリウムを０.０３％添加し、更に、重曹を加え、ｐＨを６.５付近に調整した。これにフコイダン（ヤクルトフコイダン：ヤクルト薬品工業製）を０.０４％添加し、缶に充填して１２１℃で２０分間の殺菌処理を行い、茶様飲料の形態のストレス緩和剤を得た。
【００３９】
実  施  例  ４
ストレス緩和剤（２）：
フコイダン（ヤクルトフコイダン：ヤクルト薬品工業製）０.０２７ｇ、還元パラチノース０.７４０ｇおよびショ糖脂肪酸エステル０.０３３ｇを混和した後、打錠し、１錠あたり０.８ｇの錠剤の形態のストレス緩和剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明のストレス緩和剤は、長い食経験があり安全性の高いフコイダンを有効成分とするものである。そのため、本発明のストレス緩和剤は日常的に手軽にストレスを緩和したり、ストレスに起因する体重の減少や、各種疾病の予防または改善に利用できる。
以    上