(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象群において、Ａｐｏ−Ｂおよびｎｏｎ−ＨＤＬ−コレステロールレベルを減少させる薬剤の製造における、シンバスタチンおよびオメガ−３脂肪酸組成物の使用であって、
該対象群は、４０ｍｇ／日のシンバスタチンで少なくとも８週間投与されている、１またはそれ以上の患者を含み、また前記投与後ＬＤＬ−コレステロールレベルがＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ目標の１０％を超えないベースラインを有し、
該対象群が、前記投与後少なくとも１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−コレステロールレベル、少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬのｎｏｎ−ＨＤＬ−コレステロールレベル、および２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドレベルのベースラインを有し、
該薬剤が、対象群に少なくとも８週間、４ｇ／日のオメガ−３脂肪酸組成物および４０ｍｇ／日のシンバスタチンを投与するのに適しており、
該オメガ−３脂肪酸組成物が、組成物の全脂肪酸含量と比べて、少なくとも９０重量％のオメガ−３脂肪酸、４０〜５５重量％のＥＰＡ、３０〜６０重量％のＤＨＡ、および少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、また２：１〜１：２のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比でＥＰＡおよびＤＨＡを含み、
該オメガ−３脂肪酸組成物が、オメガ−３脂肪酸とグリセロールとのオメガ−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸エステル、オメガ−３脂肪酸および第一級、第二級または第三級アルコールのエステル、またはその混合物を含み、また
該対象群のＡｐｏ−Ｂおよびｎｏｎ−ＨＤＬ−コレステロールレベルが、単独のシンバスタチンでの投与と比べて統計学的に有意に減少される、
使用。
【請求項２】
対象群が下記の病態：高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂肪異常症、血管疾患およびアテローム性動脈硬化症の少なくとも１つを有する請求項１記載の使用。
【請求項３】
オメガ−３脂肪酸組成物およびシンバスタチンが単位投与形態で一緒に投与される請求項１記載の使用。
【請求項４】
ＬＤＬ−コレステロールレベルの増加が回避される請求項１記載の使用。
【請求項５】
対象群において、Ａｐｏ−Ｂレベルを減少させる薬剤の製造における、シンバスタチンおよびオメガ−３脂肪酸組成物の使用であって、
該対象群におけるＬＤＬ−コレステロール、ｎｏｎ−ＨＤＬ−コレステロール、およびトリグリセリドレベルが測定され、
該対象群は、４０ｍｇ／日のシンバスタチンで少なくとも８週間投与されている、１またはそれ以上の患者を含み、また前記投与後ＬＤＬ−コレステロールレベルがＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ目標の１０％を超えないベースラインを有し、
該対象群が、前記投与後少なくとも１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−コレステロールレベル、少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬのｎｏｎ−ＨＤＬ−コレステロールレベル、および２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドレベルのベースラインを有し、
該薬剤が、対象群に少なくとも８週間、４ｇ／日のオメガ−３脂肪酸組成物および４０ｍｇ／日のシンバスタチンを投与するのに適しており、
該オメガ−３脂肪酸組成物が、組成物の全脂肪酸含量と比べて、少なくとも９０重量％のオメガ−３脂肪酸、４０〜５５重量％のＥＰＡ、３０〜６０重量％のＤＨＡ、および少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、また２：１〜１：２のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比でＥＰＡおよびＤＨＡを含み、
該オメガ−３脂肪酸組成物が、オメガ−３脂肪酸とグリセロールとのオメガ−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸エステル、オメガ−３脂肪酸および第一級、第二級または第三級アルコールのエステル、またはその混合物を含み、
該対象群のＡｐｏ−Ｂレベルが、単独のシンバスタチンでの投与と比べて統計学的に有意に減少され、また
ＬＤＬ−コレステロールレベルの増加が回避される、
使用。
【請求項６】
対象群において、Ａｐｏ−Ｂレベルを減少させる薬剤の製造における、シンバスタチンおよびオメガ−３脂肪酸組成物の使用であって、
該対象群は、４０ｍｇ／日のシンバスタチンで少なくとも８週間投与されている、１またはそれ以上の患者を含み、また前記投与後ＬＤＬ−コレステロールレベルがＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ目標の１０％を超えないベースラインを有し、
該対象群が、前記投与後少なくとも１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−コレステロールレベル、少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬのｎｏｎ−ＨＤＬ−コレステロールレベル、および少なくとも２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドレベルのベースラインを有し、
該薬剤が、対象群に少なくとも８週間、４ｇ／日のオメガ−３脂肪酸組成物および４０ｍｇ／日のシンバスタチンを投与するのに適しており、
該オメガ−３脂肪酸組成物が、組成物の全脂肪酸含量と比べて、少なくとも９０重量％のオメガ−３脂肪酸、４０〜５５重量％のＥＰＡ、３０〜６０重量％のＤＨＡ、および少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、また２：１〜１：２のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比でＥＰＡおよびＤＨＡを含み、
該オメガ−３脂肪酸組成物が、オメガ−３脂肪酸とグリセロールとのオメガ−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸エステル、オメガ−３脂肪酸および第一級、第二級または第三級アルコールのエステル、またはその混合物を含み、また
該対象群のＡｐｏ−Ｂレベルが、単独のシンバスタチンでの投与と比べて統計学的に有意に減少される、
使用。
【請求項７】
対象群が下記の病態：高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂肪異常症、血管疾患およびアテローム性動脈硬化症の少なくとも１つを有する請求項５記載の使用。
【請求項８】
オメガ−３脂肪酸組成物およびシンバスタチンが単位投与形態で一緒に投与される請求項５記載の使用。
【請求項９】
対象群が下記の病態：高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂肪異常症、血管疾患およびアテローム性動脈硬化症の少なくとも１つを有する請求項６記載の使用。
【請求項１０】
オメガ−３脂肪酸組成物およびシンバスタチンが単位投与形態で一緒に投与される請求項６記載の使用。
【請求項１１】
ＬＤＬ−コレステロールレベルの増加が回避される請求項６記載の使用。
【請求項１２】
対象群のＡｐｏ−Ｂレベルを減少させる薬剤であって；該対象群のＡｐｏ−Ｂレベルが、単独のシンバスタチンでの投与と比べて統計学的に有意に減少するための有効量のシンバスタチンおよびオメガ−３脂肪酸組成物の組み合わせを含む薬剤であって、
該対象群は、４０ｍｇ／日のシンバスタチンで少なくとも８週間投与されており、ＬＤＬ−コレステロールレベルがＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ目標の１０％を超えないベースラインを有し、また少なくとも１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−コレステロールレベル、少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬのｎｏｎ−ＨＤＬ−コレステロールレベル、および少なくとも２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドレベルのベースラインを有する、１またはそれ以上の患者を含み、
該薬剤が、対象群に、４ｇ／日のオメガ−３脂肪酸組成物および４０ｍｇ／日のシンバスタチンを投与するのに適しており、
該オメガ−３脂肪酸組成物が、組成物の全脂肪酸含量と比べて、少なくとも９０重量％のオメガ−３脂肪酸、４０〜５５重量％のＥＰＡ、３０〜６０重量％のＤＨＡ、および少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、また２：１〜１：２のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比でＥＰＡおよびＤＨＡを含み、また
該オメガ−３脂肪酸組成物が、オメガ−３脂肪酸とグリセロールとのオメガ−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸エステル、オメガ−３脂肪酸および第一級、第二級または第三級アルコールのエステル、またはその混合物を含む、
薬剤。
【請求項１３】
対象群が下記の病態：高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂肪異常症、血管疾患およびアテローム性動脈硬化症の少なくとも１つを有する請求項１２記載の薬剤。
【請求項１４】
オメガ−３脂肪酸組成物およびシンバスタチンが単位投与形態で一緒に投与される請求項１２記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国出願第１１／７４２，２９２号（出願日２００７年４月３０日）の一部継続出願であり、仮特許出願第６０／８５０，２８０号（出願日２００６年１０月１０日）を優先権主張する（その開示は、出典明示により本明細書の一部とされる）。
【０００２】
発明の分野
本発明は、アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）レベルの減少のための、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の併用投与またはこれらの組み合わせの単位投与量を利用する方法に関する。該方法は、特に、高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂肪異常症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連した病態の治療において、および心臓血管、心臓および血管事象の予防または減少に特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒトにおいて、コレステロールおよびトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心分離によって、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）フラクションに分離することができる。コレステロールおよびトリグリセリドは、肝臓で合成され、ＶＬＤＬ中に組み込まれ、次いで、血漿中に放出される。高レベルの総コレステロール（ｔｏｔａｌ−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃおよびアポリポタンパク質−Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ，ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃの膜複合体）は、ヒトのアテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の発症に関連した低レベルのＨＤＬ−Ｃおよびその輸送複合体、アポリポタンパク質−Ａ（Ａｐｏ−Ａ）を促進する。さらに、ヒトにおける心臓血管病罹患率および死亡率は、ＴＣおよびＬＤＬ−Ｃのレベルに正比例し、ＨＤＬ−Ｃのレベルに反比例する。さらに、研究者らは、ＴＣからＨＤＬ−Ｃを減じることによって決定されるｎｏｎ−ＨＤＬコレステロール（ｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃ）が高トリグリセリド血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連病態の重要なインジケーターであることを見出した。ｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃ粒子は、Ａｐｏ−Ｂを膜複合体化アポリポタンパク質として含有する。ｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃは、アテローム発生性Ａｐｏ−Ｂ−含有粒子に存在する総コレステロール量の良好な尺度であるが、Ａｐｏ−Ｂの直接的な測定は、血清単位あたりのアテローム発生性粒子の量のより良好な尺度を提供しうる。
【０００４】
ＬＤＬ−Ｃは、心臓血管のリスクを評価するために一般に使用される脂質値であるが、Ａｐｏ−Ｂは脂質リスクをより良好に反映しうる。Ｓｎｉｄｅｒｍａｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．９０（ｓｕｐｐｌ）：４８ｉ−５４ｉ（２００２）は、冠状動脈疾患リスクの予測におけるＡｐｏ−Ｂ値、およびＬＤＬ−Ｃレベル計算値を超えるその優秀性を支持する証拠を概説する。
【０００５】
心臓血管疾患（ＣＶＤ）は、種々の疾患および病態を包含する幅広い用語である。それは、心臓および全身に見られる全ての血管からなる心臓血管系の種々の部分のいずれかにおけるいずれかの障害を示す。心臓の疾患は、冠状動脈疾患、ＣＨＤ、心筋症、弁膜心疾患、心膜疾患、先天性心疾患（例えば、収縮、心房または心室欠損症）、および心不全を包含しうる。血管の疾患は、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、卒中、血管性認知症、動脈瘤、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血管炎、静脈不全、静脈血栓症、静脈瘤、およびリンパ浮腫を包含しうる。ＣＶＤ、例えば、血管または冠動脈再建術（ステント留置を用いる、または用いない血管形成術、または血管移植）のための治療を受ける患者もいる。心血管疾患のいくつかのタイプは、先天性であるが、多くは後天的であり、座りがちな生活スタイルおよび喫煙などの不健康な習慣に起因する。ＣＶＤのいくつかのタイプは、狭心症、主要有害心臓血管事象（ＭＡＣＥｓ）および／または主冠状動脈事象（ＭＣＥｓ）、例えば、心筋梗塞（ＭＩ）または冠状動脈インターベンションなどのさらなる心臓の問題を導くこともあり、または死（心臓性または心血管性）さえも導くことがあり、このことは、ＣＶＤを治療および予防する努力の重要性を強調する。
【０００６】
一次予防の努力は、ＣＶＤ、ＭＡＣＥｓまたはＭＣＥｓの発症を遅延または予防する目的で、ＣＶＤの既知の危険因子を減少させること、またはそれらの発現を予防することに集中している。二次予防の努力は、再発性ＣＶＤを減少させること、および確立されたＣＶＤの患者における死亡率、ＭＡＣＥｓまたはＭＣＥｓを減少させることに集中している。
【０００７】
ＭＡＣＥｓは、心臓性死、他の心血管性死、ＭＣＥｓ（心筋梗塞（ＭＩ）および冠状動脈インターベンション、例えば、冠状動脈血管再生、血管形成術、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）および冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）を包含する）、不安定狭心症、卒中、一過性虚血発作（ＴＩＡ）のための入院、および末梢動脈疾患（ＰＡＤ）のための入院および／またはインターベンションを包含する。
【０００８】
Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０２−５２１５（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００２）（「ＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ」としても知られる）（出典明示により、本明細書の一部とされる）は、ＣＨＤのリスクを減少させるための努力において、コレステロール低下療法を推奨する。ＡＴＰ  ＩＩＩにおいて、ＣＨＤは、症候性虚血性心臓疾患として定義され、ＭＩ、安定または不安定狭心症、非侵襲的検査によって証明された心筋虚血、および冠状動脈手術歴を包含する。ＡＴＰ  ＩＩＩは、トリグリセリド（ＴＧ）、ｎｏｎ−ＨＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃを包含する調節されるべき他の脂質と共に、ＬＤＬ−Ｃが脂質治療法の第１の標的であることを示す。Ａｐｏ−Ｂは、新生の危険因子として挙げられる。ＡＴＰ  ＩＩＩは、脂質治療法の第１の標的としてＬＤＬ−Ｃを置き換えるつもりはなかったが、一方で、限定された疫学的および臨床的試験の証拠がリスク予測におけるＬＤＬ−Ｃを超えるＡｐｏ−Ｂの優秀性を支持することに注目した。
【０００９】
ＡＴＰ  ＩＩＩの指導原理は、ＬＤＬ−Ｃ低下療法の強度をＣＨＤに対する個々の絶対的リスクに応じて調整することである。リスク評価は、ＣＨＤに対する短期（１０年以下）および長期（１０年を超える）のリスクに分解し、それに応じて目標ＬＤＬ−Ｃを調整する。さらに、ＡＴＰ  ＩＩＩは、目標ＬＤＬ−Ｃを修飾するＣＨＤに対するリスクの３つのカテゴリー、すなわち、確立されたＣＨＤおよびＣＨＤ危険群（equivalents）、複数（２＋）危険因子、および０−１危険因子を同定する。確立されたＣＨＤおよびＣＨＤ危険群は、ＣＨＤ、他の臨床的アテローム性動脈硬化症、真性糖尿病、および複数の危険因子およびＣＨＤ＞２０パーセントの１０年間のリスクを包含する。危険因子カウンティングにおいて同定される主要な独立した危険因子は、喫煙、高血圧、低ＨＤＬ−Ｃ、早発性ＣＨＤの家族歴および年齢を包含する。
【００１０】
危険因子の３つのカテゴリーの目標ＬＤＬ−Ｃは、下記の通りである。
【表１】
0005818403.tif 000002
＊  １０年間のリスク＞２０パーセントで複数の危険因子を有する人の目標ＬＤＬ−Ｃは＜１００ｍｇ／ｄｌである。
【００１１】
ＡＴＰ  ＩＩＩはまた、ＣＨＤに対する１０年間のリスクのパーセンテージに基づいて、患者の目標ＬＤＬ−Ｃを概説する。
【表２】
0005818403.tif 000003
【００１２】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤、または「スタチン」として知られる）は、例えば、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の治療に用いられる。典型的には、スタチン単独療法は、特に患者が許容可能なＬＤＬ−Ｃレベルではない場合に、コレステロールレベルを治療するのに用いられている。スタチンは、体内のコレステロール産生速度を調節する酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。スタチンは、コレステロールの産生を減速させることによって、およびすでに血中にあるＬＤＬ−Ｃを除去するための肝臓の能力を増加させることによって、コレステロールを低下させる。したがって、スタチンの主要な効果は、ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることである。スタチンは、ＣＨＤリスクを約３分の１に減少させることが知られている。しかしながら、スタチンは、ＴＧ−ＨＤＬ軸に対して適度な効果のみを有するようである。
【００１３】
魚油は、脂質代謝を調節することが見出された２種類のオメガ−３脂肪酸、すなわち、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の良好な供給源である。オメガ−３脂肪酸は、心血管疾患、特に軽い高血圧、高トリグリセリド血症の危険因子に対し、および凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが見出された。オメガ−３脂肪酸は、血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬ−コレステロールを増加させ、収縮期圧および拡張期圧ならびに脈拍数を低下させ、血液凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、オメガ−３脂肪酸は、いずれの厳しい副作用ももたらすことなく、よく許容されるようである。
【００１４】
１のかかる形態のオメガ−３脂肪酸は、ＤＨＡおよびＥＰＡを含有する魚油由来のオメガ−３長鎖ポリ不飽和脂肪酸であり、登録商標Ｏｍａｃｏｒの下に販売されたものであり、現在、ＬｏｖａｚａＴＭ（登録商標）として知られている。かかる形態のオメガ−３脂肪酸は、例えば、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号および第５，６９８，５９４号（各々、出典明示により、本明細書の一部とされる）において記載されている。
【００１５】
混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症および／または高コレステロール血症の患者は、しばしば、１９０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃの血液レベル、２００ｍｇ／ｄｌ以上のトリグリセリドレベル、および／または０．９ｇ／ｌより高いＡｐｏ−Ｂレベルを示す。高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および／または混合型脂質異常症の多くの患者において、食餌および単一薬物療法の使用は、常に、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリドおよび／またはＡｐｏ−Ｂレベルを目標とする値に達するよう十分に減少させるわけではない。これらの患者において、スタチンおよびオメガ−３脂肪酸の補完併用療法が望ましい場合がある。
【００１６】
多くの研究は、オメガ−３脂肪酸およびスタチン療法のＡｐｏ−Ｂレベルに対する組み合わせの効果を試験した。これらの研究の大部分は、スタチンがＡｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させることを確認するものであるが、多くの研究は、また、オメガ−３脂肪酸処理を加えても、Ａｐｏ−Ｂレベルのさらなる有意な減少がないことを報告する。
【００１７】
Ｈｏｎｇらは、冠状動脈性心臓疾患および混合型脂質異常症の患者における魚油およびシンバスタチンの影響を研究した。２９２．８ｍｇ／ｄｌまたは２６９．５ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する患者を最初に、１０−２０ｍｇ／日のシンバスタチンで６−１２週間処理した。その後、患者をシンバスタチンおよびプラセボまたはシンバスタチンおよび３ｇ／日の魚油（ＭｅｉｌｅｋａｎｇＴＭ）で処理した。併用治療は、ベースラインおよびプラセボと比べて、トリグリセリドレベルを有意に減少させた。さらに、併用治療は、ベースラインと比べて、ＨＤＬ−Ｃレベルを数値的に増加させ、ＬＤＬ−Ｃレベルを数値的に減少させた。しかしながら、ＨＤＬ−ＣレベルおよびＬＤＬ−Ｃレベルにおける変化は、統計学的に有意ではなかった。Ａｐｏ−Ｂのレベルは、併用治療群において上昇したが、Ａｐｏ−Ｂレベルはプラセボ群において数値的に減少した。Ｈｏｎｇら、Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｊ．１９：１４５−４９（２００４）。
【００１８】
Ｃｏｎｔａｃｏｓらは、混合型高脂血症患者に対する魚油およびプラバスタチンの影響を研究した。４．６〜５．５ｍｍｏｌ／ｌ（４０４〜４８３ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を最初、４０ｍｇ／日のプラバスタチン、６ｇ／日の魚油（ＨｉｍｅｇａＴＭ，３ｇのオメガ−３脂肪酸をＥＰＡ／ＤＨＡ比２：１で含有する）、またはプラセボで６週間処理した。その後、全患者をプラバスタチンおよび魚油でさらに１２週間処理した。プラバスタチンでの最初の処理は、ＬＤＬ−Ｃレベルを有意に減少させた。プラバスタチンおよび魚油の併用治療は、また、トリグリセリドおよびＬＤＬ−Ｃレベルを有意に減少させた。しかしながら、魚油をプラバスタチン単独療法に加えた結果は、ＬＤＬ−Ｃレベルの数値的増加をもたらすだけであり、統計学的には有意ではなかった。魚油での単独治療は、トリグリセリドレベルを有意に減少させたが、ＬＤＬ−Ｃレベルを増加させた。該群に対する併用治療は、魚油単独と比べて（ベースラインとの比較ではなく）、ＬＤＬ−Ｃレベルを有意に減少させた。Ａｐｏ−Ｂレベルは、プラバスタチン治療で有意に減少した。魚油との併用治療でさらに、Ａｐｏ−Ｂレベルは数値的に減少した。しかしながら、このさらなる減少はプラバスタチン単独療法と比べて有意ではなかったことが報告された。Ｃｏｎｔａｃｏｓら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１３：１７５５−６２（１９９３）。
【００１９】
Ｇｒｅｋａｓらは、腎移植後の脂質異常症における低投与量プラバスタチンおよび魚油の併用治療について報告した。持続性高コレステロール血症（総コレステロール＞２００ｍｇ／ｄｌ）を伴い、免疫抑制療法中の腎移植患者３０人に、標準的な食餌を４週間与え、その後、２０ｍｇプラバスタチンで８週間治療した。食餌段階でのベースライントリグリセリドレベルは、１８４ｍｇ／ｄｌであった。この期間の後、さらに４週間の標準食餌を与え、次いで、２０ｍｇのプラバスタチンおよび１ｇの魚油（Ｐｒｏｌｉｐｉｄ）で８週間治療した。食餌段階でのベースライントリグリセリドレベルは、１６９ｍｇ／ｄｌであった。Ａｐｏ−Ｂレベルは、食餌＋スタチン療法では有意に減少しなかった。しかしながら、食餌＋スタチン＋魚油では、Ａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させたことが報告された。Ｇｒｅｋａｓら、Ｎｅｐｈｒｏｎ（２００１）８８：３２９−３３３。Ｇｒｅｋａｓらの研究は、プラバスタチン単独療法でＡｐｏ−Ｂレベルにおける有意な減少を示さなかったことから考えれば、結果が疑わしいようである。ＰＲＡＶＡＣＨＯＬＲ（登録商標）（プラバスタチン）は、一次性高コレステロール血症および混合型脂質異常症の患者において上昇したＡｐｏ−Ｂレベルを減少させるために、食餌に加える添加物として示される。かくして、Ｇｒｅｋａｓらの研究がプラバスタチンによる有意なＡｐｏ−Ｂ減少を示さなかったという事実は、該研究結果を疑うべき対象とする。
【００２０】
Ｈｕｆｆらは、ミニブタにおいて、食用魚油およびロバスタチンの組み合わせが超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）フラクションの両方におけるＡｐｏ−Ｂレベルを減少させることを見出した。しかしながら、該研究は、併用治療と魚油単独療法のみを比較しただけであり、併用療法とスタチン単独療法を比較しなかった。Ｈｕｆｆら、Ａｒｔｅｒｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．，１２（８）：９０１−９１０（Ａｕｇｕｓｔ  １９９２）。
【００２１】
Ｊｕｌａらは、高コレステロール血症の男性における種々の血清脂質に対する食餌およびシンバスタチンの影響を研究した。非盲検プラセボ期間後、対象を「習慣性食餌」または「食餌治療」群に分けた。食餌治療は、１０％以下のエネルギーが飽和およびトランス−不飽和脂肪酸から由来し、コレステロール摂取量が２５０ｍｇ／日以下であり、植物および魚貝類起源のオメガ−３脂肪酸摂取量が少なくとも４ｇ／日であり、オメガ−６脂肪酸のオメガ−３脂肪酸に対する比率が４未満であり、かつ、果物、野菜および可溶性繊維の摂取量が増加した地中海型食餌から構成された。次いで、対象はまた、二重盲検交差様式で２０ｍｇ／日のシンバスタチンまたはプラセボを１２週間投与されるよう配分された。食餌治療群およびシンバスタチン群における対象は、Ａｐｏ−Ｂレベルにおける有意な減少があった。２つの変数間の相互作用は、有意であると報告された。Ｊｕｌａら、ＪＡＭＡ  ２８７（５）：５９８−６０５（２００２）。
【００２２】
米国特許出願公開第２００３／０１７０６４３号は、Ａｐｏ−Ｂおよび／またはＡｐｏ−Ｂ−含有リポタンパク質の血漿濃度を低下させる治療剤および／またはＥＲ後分泌前タンパク質分解（ＰＥＲＰＰ）を刺激することによるアテローム生成性リポタンパク質の成分を投与することによって、患者を治療する方法を示す。
【００２３】
研究により、スタチンおよびＯｍａｃｏｒＲ（登録商標）オメガ−３脂肪酸の影響が調べられている。例えば、Ｈａｎｓｅｎらは、高コレステロール血症患者において、６ｇ／日のＯｍａｃｏｒＲオメガ−３脂肪酸との組み合わせにおけるロバスタチン（４０ｍｇ／日）の影響を調べた。１．６６ｍｍｏｌ／ｌ（約１４６ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を６ｇ／日のＯｍａｃｏｒＲで６週間治療し、次いで、４０ｍｇ／日のロバスタチンでさらに６週間治療し、ＯｍａｃｏｒＲおよびロバスタチンの組み合わせで最後に６週間治療した。ロバスタチン単独療法は、ＨＤＬ−Ｃレベルの有意な増加、およびトリグリセリドおよびＬＤＬ−Ｃレベルにおける有意な減少をもたらした。併用治療後、トリグリセリドおよびＬＤＬ−Ｃレベルがさらに有意に減少した。Ａｐｏ−Ｂレベルは、ロバスタチン単独療法で有意に減少し、さらに、オメガ−３脂肪酸の添加によって数値的に減少したが、かかるさらなる減少は、ロバスタチン単独療法と比べて有意性を示さなかった。Ｈａｎｓｅｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１４（２）：２２３−２２９（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９４）。
【００２４】
Ｎｏｒｄｏｙらは、高脂血症患者におけるアトルバスタチンおよびオメガ−３脂肪酸の影響を調べた。３．８４ｍｍｏｌ／ｌ（約３３７ｍｇ／ｄｌ）または４．２２ｍｍｏｌ／ｌ（約３７１ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を１０ｍｇ／日のアトルバスタチンで５週間治療した。その後、さらに５週間、アトルバスタチン治療に２ｇ／日のＯｍａｃｏｒＲまたはプラセボを補足した。アトルバスタチン単独療法は、ベースラインと比べて、ＨＤＬ−Ｃレベルを有意に増加し、トリグリセリド、ＬＤＬ−ＣおよびＡｐｏ−Ｂレベルを有意に減少した。併用治療は、アトルバスタチン単独と比べて、さらにＨＤＬ−Ｃレベルを増加した。トリグリセリド、ＬＤＬ−ＣおよびＡｐｏ−Ｂレベルは、アトルバスタチン単独療法と比べて、併用治療でさらに数値的にわずかに減少したが、該減少は有意ではなかった。Ｎｏｒｄｏｙら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．（２００１）１１：７−１６。
【００２５】
Ｃｈａｎらは、絶食状態に付された肥満のインスリン耐性の脂質異常症男性において、アトルバスタチン（４０ｍｇ／日）および４ｇ／日の４ＯｍａｃｏｒＲの併用治療を研究した。１．７〜２．０ｍｍｏｌ／ｌ（約１５０〜１７０ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を６週間、４０ｍｇ／日のアトルバスタチンおよびプラセボ、４ｇ／日のＯｍａｃｏｒＲおよびプラセボ、アトルバスタチンおよびＯｍａｃｏｒＲの併用またはプラセボとの併用で治療した。アトルバスタチン単独療法は、Ａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させた。併用治療は、また、プラセボ群と比べて、Ａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させた。しかしながら、ＯｍａｃｏｒＲに起因する効果は、有意ではなかった。Ｃｈａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１：２３７７−２３８６（Ａｕｇ．２００２）。
【００２６】
Ｎｏｒｄｏｙらは、心臓血管疾患を患っていない家族性高コレステロール血症患者における４０ｍｇ／日のロバスタチンおよび６ｇ／日のＯｍａｃｏｒＲ（「Ｋ−８５」とされる）の併用治療の有効性を調べた。該研究は、６週間の洗浄期間が介在する各々、長さ６週間の３つのインターベンション期間を含んだ。最終的な試験は、最後のインターベンション期間後１２週間で実施した。Ａｐｏ−Ｂレベルは、オメガ−３脂肪酸単独療法で数値的にわずかに減少し、ロバスタチン単独療法で有意に減少した。併用治療もまた、ベースラインと比べて、Ａｐｏ−Ｂレベルを有意に減少させた。しかしながら、該減少は、ロバスタチン単独療法と比べて有意であることは示されなかった。Ｎｏｒｄｏｙら、Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ，Ｉｎｖｉｔｅｄ  Ｐａｐ．Ｉｎｔ’ｌ  Ｃｏｎｇｒ．４ｔｈ，２５６−６１（１９９８）。
【００２７】
Ｎｏｒｄｏｙらは、また、高脂血症患者において、シンバスタチンおよびオメガ−３脂肪酸での治療の効力および安全性を調べた。２．７６ｍｍｏｌ／ｌ（約２４３ｍｇ／ｄｌ）または３．０３ｍｍｏｌ／ｌ（約２６６ｍｇ／ｄｌ）のベースライントリグリセリドレベルを有する患者を５週間、２０ｍｇ／日のシンバスタチンまたはプラセボで処理し、次いで、全患者をさらに５週間、２０ｍｇ／日のシンバスタチンで処理した。その後、患者をさらに４ｇ／日のＯｍａｃｏｒＲまたはプラセボでさらに５週間処理した。シンバスタチンを伴うオメガ−３脂肪酸の投与は、血清総コレステロールの中程度の減少およびトリグリセロールレベルの減少、およびＡｐｏ−Ｂレベルにおける数値的に小さな減少をもたらした。しかしながら、オメガ−３脂肪酸に起因する効果は有意ではなかった。Ｎｏｒｄｏｙら、Ｊ．  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２４３：１６３−１７０（１９９８）。
【００２８】
Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎらは、確立された冠動脈性心臓疾患および持続性高トリグリセリド血症を有する患者において、ＯｍａｃｏｒＲオメガ−３酸およびシンバスタチンの組み合わせの有効性、安全性および許容性を調べた。平均ベースライントリグリセリドレベル＞２．３ｍｍｏｌ／ｌ（平均患者血清トリグリセリドレベルは４．６ｍｍｏｌ／ｌであった）を有する患者を１０−４０ｍｇ／日のシンバスタチンおよび２ｇ／日のＯｍａｃｏｒＲまたはプラセボで２４週間、二重盲検試験で処理し、その後、両群にＯｍａｃｏｒＲをさらに２４週間、非盲検試験で与えた。併用治療は、ベースライン単独療法と比べて、１２週間以内でトリグリセリドレベルを有意に減少させた。さらに、これらの患者におけるＶＬＤＬコレステロールレベルは、３０−４０％減少した。ＬＤＬ−Ｃレベルは、ベースライン単独療法と比べて、４８週間後にだけ有意に減少したが、数値的な（統計学的に有意でない）減少が１２および２４週目にあった。Ａｐｏ−Ｂレベルは、シンバスタチン単独療法に対するオメガ−３脂肪酸の添加で、わずかな数値的（統計学的に有意でない）減少を示した。Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｈｅａｒｔ，８５：５４４−５４８（２００１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】米国特許第５，５０２，０７７号
【特許文献２】米国特許第５，６５６，６６７号
【特許文献３】米国特許第５，６９８，５９４号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／０１７０６４３号
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Ｓｎｉｄｅｒｍａｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．９０（ｓｕｐｐｌ）：４８ｉ−５４ｉ（２００２）
【非特許文献２】Ｈｏｎｇら、Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｊ．１９：１４５−４９（２００４）
【非特許文献３】Ｃｏｎｔａｃｏｓら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１３：１７５５−６２（１９９３）
【非特許文献４】Ｇｒｅｋａｓら、Ｎｅｐｈｒｏｎ（２００１）８８：３２９−３３３
【非特許文献５】Ｈｕｆｆら、Ａｒｔｅｒｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．，１２（８）：９０１−９１０（Ａｕｇｕｓｔ  １９９２）
【非特許文献６】Ｊｕｌａら、ＪＡＭＡ  ２８７（５）：５９８−６０５（２００２）
【非特許文献７】Ｈａｎｓｅｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１４（２）：２２３−２２９（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９４）
【非特許文献８】Ｎｏｒｄｏｙら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．（２００１）１１：７−１６
【非特許文献９】Ｃｈａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１：２３７７−２３８６（Ａｕｇ．２００２）
【非特許文献１０】Ｎｏｒｄｏｙら、Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ，Ｉｎｖｉｔｅｄ  Ｐａｐ．Ｉｎｔ’ｌ  Ｃｏｎｇｒ．４ｔｈ，２５６−６１（１９９８）
【非特許文献１１】Ｎｏｒｄｏｙら、Ｊ．  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２４３：１６３−１７０（１９９８）
【非特許文献１２】Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｈｅａｒｔ，８５：５４４−５４８（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
発明の概要
当該分野には、単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を用いた単独療法を超えるＡｐｏ−Ｂレベルの減少を促進するための方法について、まだ対処されていない要望がある。該方法は、ヒトなどの対象において、１以上の下記の疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂肪異常症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連した病態の治療、および／または心臓血管および／または血管事象の予防または減少に特に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明のいくつかの具体例は、１以上の下記の疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂肪異常症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連した病態の治療、および／または心臓血管および／または血管事象の予防または減少に適当な、Ａｐｏ−Ｂレベルの減少のためのＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを利用する方法を提供する。
【００３３】
本発明のいくつかの具体例は、対象に、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸を投与することを特徴とする、対象におけるＡｐｏ−Ｂレベルが単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での治療と比べて減少する脂質治療の方法を包含する。
【００３４】
他の具体例において、本発明は、対象群においてＡｐｏ−Ｂレベルを減少させる方法であって、対象群を提供し、次いで、該対象群に、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを、対象群のＡｐｏ−Ｂレベルを単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での治療と比べて減少させるのに有効な量で対象群に投与することによって、該対象群のＡｐｏ−Ｂレベルを減少させることを特徴とする方法を包含する。好ましい具体例において、対象群は、下記の疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂肪異常症、血管疾患、および／またはアテローム性動脈硬化症および関連した病態の少なくとも１つを有する。
【００３５】
さらなる具体例において、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸は、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸を含んでなる単一の医薬組成物として、組み合わせ生産物、例えば、単位投与量として投与される。
【００３６】
本発明の別法において、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）およびシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）からなる群から選択される。
【００３７】
好ましい具体例において、医薬組成物は、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号および第５，６９８，５９４号に記載のように、ＬｏｖａｚａＴＭ（登録商標）オメガ−３脂肪酸を含む。他の好ましい具体例において、医薬組成物は、組成物の全脂肪酸含量の少なくとも４０重量％の濃度でオメガ−３脂肪酸を含む。
【００３８】
また他の好ましい具体例において、オメガ−３脂肪酸は、組成物の全脂肪酸含量に基づいて少なくとも５０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、該ＥＰＡおよびＤＨＡは、９９：１〜１：９９、好ましくは１：２〜２：１のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比にある。
【００３９】
好ましい具体例において、オメガ−３脂肪酸との組み合わせに使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、シンバスタチンである。
【００４０】
本発明の一の態様において、組み合わせ生産物は、一次性高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂肪異常症を有する対象の治療に用いられる。
【００４１】
本発明のまださらに好ましい具体例において、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせ療法の最初の投与前の対象（または対象群）の血清中のトリグリセリドレベル、すなわち、ベースラインでのレベルは、約２００〜約４９９ｍｇ／ｄｌである。
【００４２】
本発明は、また、本明細書中に示される治療法のいずれかに有用な医薬の製造のためのＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の有効量の使用を包含する。
【００４３】
本発明の他の特徴および利益は、下記の検討または本発明の実施による習得時に、当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
好ましい具体例の記載
本発明は、好ましくは、単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤で治療した場合に得られるレベルを超えるＡｐｏ−Ｂレベルの減少のためのＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の利用に向けられる。本発明の方法は、１以上の下記の疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂肪異常症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連した病態の治療、および／または心臓血管および／または血管事象の予防または減少に特に有用である。
【００４５】
本発明の好ましい具体例において、対象は、０．９ｇ／ｌより大きなベースラインＡｐｏ−Ｂレベルを有し、本発明の使用は、Ａｐｏ−Ｂレベルを０．９ｇ／ｌ未満に減少させる。
【００４６】
いくつかの具体例において、対象は、少なくとも１３０ｍｇ／ｄｌ、より好ましくは少なくとも１６０ｍｇ／ｄｌのｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃレベルを有し、本発明の使用は、Ａｐｏ−Ｂレベルをベースラインと比べて好ましくは少なくとも２％減少させ、および／または単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤で治療するよりもさらに減少させる。
【００４７】
いくつかの具体例において、対象は、上昇したＬＤＬ−Ｃレベル（例えば、少なくとも１００ｍｇ／ｄｌ、少なくとも１００ｍｇ／ｄｌおよび１３０ｍｇ／ｄｌ未満、少なくとも１３０ｍｇ／ｄｌ、または少なくとも１６０ｍｇ／ｄｌ）および／または上昇したトリグリセリドレベル（例えば、少なくとも１５０ｍｇ／ｄｌ、少なくとも２００ｍｇ／ｄｌ、２００−４９９ｍｇ／ｄｌ、または少なくとも５００ｍｇ／ｄｌ）を有し、両方が上昇した場合、混合型脂肪異常症を有する対象と認める。
【００４８】
いくつかの具体例において、本発明は、新規な組み合わせを提供する。好ましい具体例において、組み合わせは、オメガ−３脂肪酸およびＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含み、ここに、オメガ−３脂肪酸は、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の投与と同時に、例えば、単一固定投与量の医薬組成物として、または同時に投与される別々の組成物として、投与される。
【００４９】
他の好ましい具体例において、投与は、オメガ−３脂肪酸およびＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含み、ここに、オメガ−３脂肪酸は、併用治療計画においてではあるが、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の投与から時間を隔てて投与される。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、１日１回投与してもよく、同時に、オメガ−３脂肪酸を１日２回投与する。本開示の利益によって、当業者は、多くの因子、例えば、投与経路、病態の重篤度、他の併存疾患、および他の医薬の使用に依存して、正確な投与量およびオメガ−３脂肪酸およびＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の投与計画を変更することを理解するであろう。
【００５０】
いくつかの具体例において、本発明の投与方法は、一次療法であり、病態または疾患に施される療法の第一の型であることを意味する。他の具体例において、本発明の投与方法は、二次療法であり、最初の治療（一次療法、例えば、単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤またはオメガ−３脂肪酸治療）が治療目標に関して十分に作用しない、または例えば、患者における生理学的変化またはＣＨＤ危険因子の変化のために、最初の治療が適切ではなくなる場合に施される治療を意味する。
【００５１】
いくつかの具体例において、本発明は、一次予防に適当である。他の具体例において、本発明は、二次予防に適当である。
【００５２】
好ましい具体例において、選択された対象群は、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせ療法の前にＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤療法を受けていた。他の活性な薬剤（オメガ−３脂肪酸以外）もまた、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせ療法の前に用いられていてもよい。
【００５３】
好ましい具体例において、本発明は、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸を対象群に投与することを特徴とする、対象群における脂質治療法であって、ここに、対象群に投与後、対象群のトリグルセリドレベルおよびＡｐｏ−Ｂレベルが、単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤で処理した対照群と比べて減少し、好ましくは、対象群のＨＤＬ−Ｃレベルが単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤で処理した対照群と比べて、および／またはベースラインと比べて増加する方法を包含する。好ましくは、対象群は、２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する。
【００５４】
他の好ましい具体例において、本発明は、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸を対象群に投与することを特徴とする対象群における脂質治療法であって、ここに、対象群への投与後、対象群のトリグルセリドレベルおよびＡｐｏ−Ｂレベルが、好ましくはベースラインと比べてＬＤＬ−Ｃが１％以上増加することなく、単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤で処理した対照群と比べて減少する方法を包含する。好ましくは、対象群は２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する。
【００５５】
他の好ましい具体例において、本発明は、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸を対象群に投与することを特徴とする対象群における脂質治療法であって、ここに、対象群への投与後、対象群の（ａ）ｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃレベル、（ｂ）総コレステロールレベル、（ｃ）トリグリセリドレベル、および（ｄ）Ａｐｏ−Ｂレベルのうち少なくとも１つが単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤で処理した対照群と比べて減少し、好ましくはベースラインと比べてＬＤＬ−Ｃが１％以上増加することなく、好ましくは、対象群のＨＤＬ−Ｃレベルが単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤で処理した対照群と比べて増加する方法を包含する。
【００５６】
他の好ましい具体例において、本発明は、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸を対象群に投与することを特徴とする対象群における脂質治療法であって、ここに、対象群への投与後、対象群のｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃレベルが単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤で処理した対照群と比べて減少する方法を包含する。好ましくは、対象群は、２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有する。
【００５７】
他の好ましい具体例において、本発明は、対象群におけるＬＤＬ−Ｃレベルを増加することなく対象群においてトリグリセリドレベルおよびＡｐｏ−Ｂレベルを減少する方法であって、対象群を提供し、次いで、対象群にＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを、単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理と比べて対象群のトリグリセリドレベルおよびＡｐｏ−Ｂレベルを減少させるのに有効な量で投与することによって、ＬＤＬ−Ｃレベルを増加することなく、対象群のトリグリセリドレベルおよびＡｐｏ−Ｂレベルを減少させることを特徴とする方法を包含する。
【００５８】
「単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理と比べて」なる語は、同じ対象または対象群の処理、または比較可能な対象または対象群（すなわち、特定の血液タンパク質、脂質、またはマーカー、例えば、コレステロールまたはトリグリセリドレベルに関して、同じクラス内にある対象）の処理をいう。具体的な方法に関して、「減少」および「増加」なる語は、その一般的かつ習慣的な意味にしたがって、統計学的に有意な減少または増加、すなわち、５％以下（ｐ＝０．０５以下）、好ましくは２．５％以下（ｐ＝０．０２５以下）の期待確率を意味することを意図する。本発明の具体例において、単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、ある特定のレベルを統計学的に有意に減少または増加させ（例えば、Ａｐｏ−Ｂレベルを減少させる）、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせ療法は、該レベルをさらに統計学的に有意に減少またが増加させる。
【００５９】
Ａｐｏ−Ｂレベルの減少のほかに、本発明の方法および組成物は、また、処理対象または対象群における下記の血液タンパク質、脂質またはマーカーレベル、すなわち、ｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃレベル、トリグリセリドレベル、ＶＬＤＬ−Ｃレベル、ｔｏｔａｌ−Ｃレベル、ＲＬＰ−Ｃレベル、Ｌｐ−ＰＬＡ２レベルおよび／またはＡｐｏ−Ｃ３レベルの１以上を、単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理と比べて減少させるために使用してもよい。本発明の方法および組成物は、また、単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理と比べて、ＨＤＬ−Ｃレベルを増加させるために使用してもよい。好ましくは、本発明の方法および組成物は、ベースラインと比べて、ＬＤＬ−Ｃレベルを増加することなく利用される。
【００６０】
好ましくは、ｎｏｎ−ＨＤＬ−Ｃレベルをベースラインから少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％減少し、および／または単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理よりもさらに、少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％減少しうる。
【００６１】
好ましくは、トリグリセリドレベルは、ベースラインと比べて、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％減少し、および／または単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理よりもさらに、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、より好ましくは少なくとも約２０％減少しうる。
【００６２】
好ましくは、ＶＬＤＬ−Ｃレベルは、ベースラインと比べて、少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約２５％減少し、および／または単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理よりもさらに、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、より好ましくは少なくとも約２０％減少しうる。
【００６３】
好ましくは、ｔｏｔａｌ−Ｃレベルは、ベースラインと比べて、少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約５％減少し、および／または単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理よりもさらに、少なくとも約２％、好ましくは少なくとも約３％減少しうる。
【００６４】
好ましくは、ＲＬＰ−Ｃレベルは、ベースラインと比べて、少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約２０％減少し、および／または単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理よりもさらに、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％減少しうる。
【００６５】
好ましくは、Ｌｐ−ＰＬＡ２レベルは、ベースラインと比べて、少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％、より好ましくは少なくとも約１０％減少し、および／または単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理よりもさらに、少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約７％減少しうる。
【００６６】
好ましくは、Ａｐｏ−Ｂレベルは、ベースラインと比べて、少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約４％減少し、および／または単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理よりもさらに、少なくとも約１％、好ましくは少なくとも約２％減少しうる。
【００６７】
好ましくは、Ａｐｏ−Ｃ３レベルは、ベースラインと比べて、少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％減少し、および／または単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理よりもさらに、少なくとも約８％、好ましくは少なくとも約１０％減少しうる。
【００６８】
好ましくは、ＨＤＬ−Ｃレベルは、ベースラインおよび／または単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理と比べて、少なくとも約２％、好ましくは少なくとも約３％増加しうる。
【００６９】
好ましくは、本発明は、また、ＨＤＬ−Ｃに対する総コレステロールの比率を、ベースラインと比べて、少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約１０％減少させ、および／または単独のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤での処理よりもさらに、少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約１０％減少させる。
【００７０】
一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の影響は、用量依存的である。すなわち、投与量が多ければ多いほど、治療効果が大きい。しかしながら、各ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の効果は異なり、したがって、１のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の治療効果のレベルが必ずしも、他のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の治療効果のレベルに直接相関することはできない。しかしながら、当業者は、経験および病態の重篤度に基づいて、特定の対象に与えられるべき正確な投与量を理解するであろう。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「オメガ−３脂肪酸」なる語は、天然または合成オメガ−３脂肪酸、またはその医薬上許容されるエステル、誘導体、コンジュゲート（例えば、Ｚａｌｏｇａら、米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号およびＨｏｒｒｏｂｉｎら、米国特許出願第６，２４５，８１１号を参照のこと（各々、出典明示により、本明細書の一部とする）、前駆体または塩およびその混合物を包含する。オメガ−３脂肪酸油の例は、限定するものではないが、オメガ−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびα−リノレン酸、オメガ−３脂肪酸とグリセロールとのエステル、例えば、モノ−、ジ−およびトリグリセリド、オメガ−３脂肪酸と第一級、第二級または第三級アルコールとのエステル、例えば、脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステルを包含する。好ましいオメガ−３脂肪酸油は、長鎖脂肪酸、例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ、そのトリグリセリド、そのエチルエステルおよびその混合物である。オメガ−３脂肪酸またはそのエステル、誘導体、コンジュゲート、前駆体、塩およびその混合物は、純粋な形態で使用することができ、または魚油、好ましくは精製魚油濃縮物などの油の成分として使用することができる。本発明における使用に適当なオメガ−３脂肪酸の市販の例は、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ  Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ，Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、およびＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ  ａ．ｓ．，１３２７  Ｌｙｓａｋｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）を包含する。
【００７２】
好ましい組成物は、米国特許第５，５０２，０７７号、５，６５６，６６７号および５，６９８，６９４号（出典明示により全体として本明細書の一部とする）に列挙されるようなオメガ−３脂肪酸を包含する。
【００７３】
別の好ましい組成物は、少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０％重量、より好ましくは少なくとも６０重量％、またさらに好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％、または少なくとも９０重量％の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸を包含する。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、少なくとも５０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、より好ましくは少なくとも６０重量％、まだより好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０％、例えば、約８４重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、約５〜約１００重量％、より好ましくは約２５〜約７５重量％、まだより好ましくは約４０〜約５５重量％、最も好ましくは約４６重量％のＥＰＡを含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、約５〜約１００重量％、より好ましくは約２５〜約７５重量％、まだより好ましくは約３０〜約６０重量％、最も好ましくは約３８重量％のＤＨＡを含む。上記の全パーセンテージは、別記しないかぎり、組成物中の全脂肪酸含量と比較した重量によるものである。重量パーセンテージは、遊離酸またはエステル形態に基づいていてもよいが、好ましくは、本発明にしたがって他の形態が使用されても、エチルエステル形態のオメガ−３脂肪酸に基づく。
【００７４】
ＥＰＡ：ＤＨＡ比は、９９：１〜１：９９、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３：１〜１：３、最も好ましくは２：１〜１：２であってもよい。オメガ−３脂肪酸は、純粋なＥＰＡまたは純粋なＤＨＡを含んでいてもよい。
【００７５】
オメガ−３脂肪酸組成物は、化学抗酸化剤、例えば、アルファトコフェロール、油、例えば、大豆油および部分水素添加植物油、および滑沢剤、例えば、分別ココヤシ油、レシチンおよびその混合物を含んでいてもよい。
【００７６】
オメガ−３脂肪酸の最も好ましい形態は、ＬｏｖａｚａＴＭ  オメガ−３酸（Ｋ８５ＥＥ，Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ  ａ．ｓ．，Ｌｙｓａｋｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）であり、好ましくは、下記の特徴（投与形態あたり）を含む。
【００７７】
【表３】
0005818403.tif 000004
【００７８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の組み合わせ生産物は、カプセル、錠剤、飲料中に分散させることのできる粉末、または固形経口投与形態、液体、ソフトゲルカプセル、被覆ソフトゲルカプセル（米国特許出願第１１／７１６，０２０号参照，出典明示により本明細書の一部とする）、または当該分野で既知の他の好都合な投与形態、例えばカプセル中の経口液体で投与してもよい。いくつかの具体例において、カプセルはハードゼラチンを含む。該組み合わせ生産物は、また、注射または点滴に適当な液体中に含有されうる。
【００７９】
本発明の活性成分は、また、１以上の非活性医薬成分（本明細書中、一般に「賦形剤」としても知られる）と組み合わせて投与されうる。非活性成分は、例えば、活性成分を可溶化、懸濁、濃化、希釈、乳化、安定化、保存、保護、着色、および風味付けして、安全で好都合な、その他使用が許容される適用可能で効果のある調製物を形成させるのに役立つ。
【００８０】
賦形剤は、界面活性剤、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート、長鎖脂肪酸のグリセロールおよびポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシ化ひまし油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマー、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、共溶媒、例えば、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、および油、例えば、ココヤシ油、オリーブ油またはサフラワー油を包含する。界面活性剤、共溶媒、油またはその組み合わせの使用は、製薬分野において一般に知られており、いずれの適当な界面活性剤を本願発明およびその具体例に関して使用してもよいことは、当業者に理解されるであろう。
【００８１】
オメガ−３脂肪酸は、約０．１ｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約１ｇ〜約８ｇ、最も好ましくは約２ｇ〜約６ｇの一日量で投与することができる。一の具体例において、オメガ−３脂肪酸は、４ｇ／日までの量で投与される。
【００８２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、単一投与生産物としての通常の全強度用量よりも多い、等しい、または少ない量で投与してもよい。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、単一投与生産物としての通常の全強度用量の１０−１００％、好ましくは約２５−１００％、最も好ましくは約５０−８０％の量で投与してもよい。本発明の一の具体例において、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、一般に、オメガ−３脂肪酸１ｇあたり、約０．５ｍｇ〜８０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、最も好ましくは約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇの量で存在することができる。一日量は、約２ｍｇ〜約３２０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約１６０ｍｇの範囲であってもよい。
【００８３】
本発明のいくつかのバリエーションにおいて、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせは、単一の投与または単位投与量に処方される。
【００８４】
プラバスタチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪによって製造されたＰｒａｖａｃｈｏｌＲとして市場で知られる）は、親水性である。プラバスタチンは、食物無しで、すなわち、空の胃に、最良に吸収される。濃縮したオメガ−３脂肪酸の組み合わせ投与において、プラバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり、好ましくは２．５〜８０ｍｇ、好ましくは５〜６０、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。一のバリエーションにおいて、プラバスタチンを用いる組み合わせ生産物は、就寝時刻、例えば、午後１０時に、またはその辺りに服用する。
【００８５】
ロバスタチン（ＭｅｖａｃｏｒＲの名の下にＭｅｒｃｋ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪによって市販されている）は、疎水性である。プラバスタチンとは異なり、ロバスタチンは、食事と一緒に服用すべきであり、したがって、いくつかの具体例において、濃縮オメガ−３脂肪酸およびロバスタチンの組み合わせ生産物は、食物と共に服用されるべきである。濃縮オメガ−３脂肪酸の組み合わせ投与において、ロバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり、好ましくは２．５〜１００ｍｇ、好ましくは５〜８０ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。
【００８６】
シンバスタチン（ＺｏｃｏｒＲの名の下にＭｅｒｃｋ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪによって市販されている）は、疎水性である。濃縮オメガ−３脂肪酸の組み合わせ投与において、シンバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり、好ましくは１〜８０ｍｇ／日、好ましくは２〜６０ｍｇ、より好ましくは５〜４０ｍｇである。
【００８７】
アトルバスタチン（ＬｉｐｉｔｏｒＲの名の下にＰｆｉｚｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによって市販されている）は、疎水性であり、合成スタチンとして知られている。濃縮オメガ−３脂肪酸の組み合わせ投与において、アトルバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり、好ましくは２．５〜１００ｍｇ、好ましくは５〜８０ｍｇ、より好ましくは１０〜４０ｍｇである。
【００８８】
フルバスタチン（ＬｅｓｃｏｌＲの名の下にＮｏｖａｒｔｉｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによって市販されている）は、親水性であり、合成スタチンとして知られている。濃縮オメガ−３脂肪酸の組み合わせ投与において、フルバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり、５〜１６０ｍｇ、好ましくは１０〜１２０ｍｇ、より好ましくは２０〜８０ｍｇである。
【００８９】
ロスバスタチンは、ＣｒｅｓｔｏｒＲの名の下にＡｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによって市販されている。濃縮オメガ−３脂肪酸の組み合わせ投与において、ロスバスタチンの投与量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の投与量あたり、１〜８０ｍｇ、好ましくは２〜６０ｍｇ、より好ましくは５〜４０ｍｇである。
【００９０】
ピタバスタチンは、現在日本で市販されている。オメガ−３脂肪酸の組み合わせ投与において、ピタバスタチンの投与量は、オメガ−３脂肪酸の投与量あたり、０．２５〜２０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇ、より好ましくは１〜７．５ｍｇである。
【００９１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の一日量は、１〜１０投与量で好ましくは１日に１〜４回、最も好ましくは１日に１〜２回一緒に投与することができる。投与は、好ましくは経口投与であるが、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の単位投与量を提供する他の投与形態を用いてもよい。
【００９２】
いくつかの具体例において、本発明の処方は、活性成分の１または両方を通常の全強度用量で投与して、先行技術の処方と比べて、各活性成分の改善された効力を可能にする。他の具体例において、本発明の処方は、先行技術の処方と比べて、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤および／またはオメガ−３脂肪酸の投与量の減少を可能にし、一方で、各活性成分の効力を維持するか、または改善しさえする。
【００９３】
本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせは、該２つの単独の薬剤の予測される組み合わせ効果または相加効果よりも大きい効果を可能にしうる。さらに、該２つの薬剤の組み合わせ効果または相加効果は、対象の血中トリグリセリドの最初のレベルに依存しうる。例えば、対象のトリグリセリドレベルは、一般に、１５０ｍｇ／ｄＬ未満で正常、約１５０−１９９ｍｇ／ｄＬでボーダーラインないし高い、約２００−４９９ｍｇ／ｄＬで高い、５００ｍｇ／ｄＬ以上で非常に高いとされる。本発明は、「非常に高い」トリグリセリドレベルを、４８週未満で、好ましくは２４週以内に、より好ましくは１２週以内に、最も好ましくは８週以内に「高い」または「ボーダーラインないし高い」レベルに減少させるために使用されうる。本発明は、また、「高い」トリグリセリドレベルを、４８週未満で、好ましくは２４週以内に、より好ましくは１２週以内に、最も好ましくは８週以内に「ボーダーラインないし高い」または「正常」レベルに減少させるために使用されうる。
【実施例】
【００９４】
臨床研究：ＬｏｖａｚａＴＭおよびシンバスタチン組み合わせ療法の効力および安全性を評価するための高トリグリセリド血症対象における無作為化二重盲検プラセボ対照研究
【００９５】
無作為化二重盲検プラセボ対照臨床研究は、高トリグリセリド血症対象において、ＬｏｖａｚａＴＭ  オメガ−３脂肪酸およびシンバスタチン（ＺｏｃｏｒＲ）の組み合わせ治療の効力および安全性を評価するために行われた。患者は最初、４０ｍｇ／日のシンバスタチンで少なくとも８週間処理され、その際、ベースラインが測定された。患者は、ベースライントリグリセリドレベルが正常値より高く（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）、ＬＤＬ−ＣがＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ目標の最大で１０％を超える場合に、登録および無作為化の資格があった。全部で２５９人の患者が無作為化され、ＬｏｖａｚａＴＭ  オメガ−３脂肪酸またはプラセボを少なくとも１回投与され、これらの患者のうち２２９人が２００〜４９９ｍｇ／ｄｌのベースライントリグリセリドレベルを有した。その後、二重盲様式において、最初の処理、次いで、４ｇ／日のＬｏｖａｚａＴＭ  オメガ−３脂肪酸またはプラセボのいずれかでさらに８週間の処理を行い、その間、スタチン治療を続けた。２４３人の患者が研究を完了した。
【００９６】
下記の表１は、種々の脂質および炎症パラメーターおよびマーカーにおける変化に対して得られた結果を示す。
【００９７】
【表４】
0005818403.tif 000005
【００９８】
下記の表２および３は、ＬｏｖａｚａＴＭ処理およびプラセボの各々による研究において経験された目標ＬＤＬ−Ｃ達成を示す。
【００９９】
【表５】
0005818403.tif 000006
【０１００】
【表６】
0005818403.tif 000007
【０１０１】
ベースラインＬＤＬ−ＣおよびＮｏｎ−ＨＤＬ−Ｃレベルに応じたＡｐｏ−Ｂ減少のより詳細な分析は、ＬＤＬ−ＣおよびＮｏｎ−ＨＤＬ−Ｃべースラインレベルの増加時の、ＬｏｖａｚａＴＭ処理のＡｐｏ−Ｂレベル減少能の有意な増加を明らかにする。一方、プラセボ処理はＡｐｏ−Ｂレベルにおける無作為な、有意でない変化をもたらす。
【０１０２】
表４Ａ、４Ｂおよび５は、特定のＬＤＬ−ＣおよびＮｏｎ−ＨＤＬ−Ｃ患者サブ群に対するＬｏｖａｚａＴＭまたはプラセボ処理でのＡｐｏ−Ｂ減少および他の脂質パラメーター変化を示す。より高いＬＤＬ−Ｃ（＞１００ｍｇ／ｄＬ）およびＮｏｎ−ＨＤＬ−Ｃ（＞１３０ｍｇ／ｄＬ）ベースラインレベルにて、ＬｏｖａｚａＴＭは、Ａｐｏ−Ｂを減少させ、一方、より低いベースラインレベルにて、ＬｏｖａｚａＴＭ対プラセボによるＡｐｏ−Ｂ変化はわずかである。表４Ｂは、Ａｐｏ−Ｂ減少効果が、より高いＬＤＬ−Ｃベースラインレベルでさらに著しいことを示し、また、ＬＤＬ−Ｃレベルの減少によって達成されるようであることを示す。
【０１０３】
【表７】
0005818403.tif 000008
【０１０４】
【表８】
0005818403.tif 000009
†  典型的には正規分布しない変数。したがって、統計学的分析は、別記しないかぎり、中央値を基礎とした。
＊  サブ群内の変数の正規分布による平均値に基づく統計学的分析
【０１０５】
【表９】
0005818403.tif 000010
†  典型的には、正規分布しない変数。したがって、統計学的分析は、別記しないかぎり、中央値を基礎とした。
＊  サブ群内の変数の正規分布による平均値に基づく統計学的分析
【０１０６】
表６は、２００ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドベースラインレベル以上 対 該レベル以下に対するＬｏｖａｚａＴＭまたはプラセボ処理でのＡｐｏ−Ｂおよび他の脂質パラメーター変化を示す。より高いトリグリセリドベースラインレベル（＞２００ｍｇ／ｄＬ）にて、ＬｏｖａｚａＴＭはＡｐｏ−Ｂを減少させるが、より低いベースライントリグリセリドレベルにて、ＬｏｖａｚａＴＭ対プラセボによるＡｐｏ−Ｂ変化はわずかである。
【０１０７】
【表１０】
0005818403.tif 000011
†  典型的には、正規分布しない変数。したがって、統計学的分析は、別記しないかぎり、中央値を基礎とした。
＊  サブ群内の変数の正規分布による平均値に基づく統計学的分析
【０１０８】
表７および８は、特定のＬＤＬ−Ｃ／トリグリセリドおよびＮｏｎ−ＨＤＬ−Ｃ／トリグリセリド患者サブ群に対するＬｏｖａｚａＴＭまたはプラセボ処理でのＡｐｏ−Ｂ減少および他の脂質パラメーター変化を示す。より高いＬＤＬ−Ｃ（＞１００ｍｇ／ｄＬ）およびトリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄＬ）ベースラインレベルの組み合わせ、およびＮｏｎ−ＨＤＬ−Ｃ（＞１３０ｍｇ／ｄＬ）およびトリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄＬ）ベースラインレベルの組み合わせにて、ＬｏｖａｚａＴＭはＡｐｏ−Ｂを減少させ、一方、より低いベースラインレベルにて、ＬｏｖａｚａＴＭ対プラセボによるＡｐｏ−Ｂ変化はわずかである。
【０１０９】
【表１１】
0005818403.tif 000012
†  典型的には、正規分布しない変数。したがって、統計学的分析は、別記しないかぎり、中央値を基礎とした。
＊  サブ群内の変数の正規分布による平均値に基づく統計学的分析
【０１１０】
【表１２】
0005818403.tif 000013
†  典型的には、正規分布しない変数。したがって、統計学的分析は、別記しないかぎり、中央値を基礎とした。
＊  サブ群内の変数の正規分布による平均値に基づく統計学的分析
【０１１１】
本明細書中に挙げられた全ての参考文献は、出典明示により、全体として本明細書の一部とされる。