(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
0005782234.tif 000019
（式中、
Ｒ1はＣｌ、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2はＨ、ＣＮまたはＣＨ3であり、
Ｒ3はＣｌ、Ｆ、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、またはＯＣ2Ｈ5であり、
Ｒ4はＣｌ、Ｈ、ＣＨ3、またはＯＣＨ3であり、
Ｒ5はＣｌ、Ｈ、ＣＨ3、またはＯＣＨ3であり、
Ｒ6およびＲ7はＨであり、
Ｒ10は４−メチルベンゼンスルホニルである）
の化合物、若しくはその塩。
【請求項２】
５，６−ジメチル−２−フェニル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチ
ル）ベンゾイミダゾール（化合物１０５）、
６−メチル−２−フェニル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベ
ンゾイミダゾール（化合物１０６）、
２−（２−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル
）ベンゾイミダゾール（化合物１０７）、
２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシルインドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０８）、
２−（２−エトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル
）ベンゾイミダゾール（化合物１０９）、
２−（３−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル
）ベンゾイミダゾール（化合物１１０）、
２−（２−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）
ベンゾイミダゾール（化合物１１１）、
２−（３−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）
ベンゾイミダゾール（化合物１１２）、
２−（４−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）
ベンゾイミダゾール（化合物１１３）、
２−（４−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル
）ベンゾイミダゾール（化合物１１４）、
２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−
イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１５）、
２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−
イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１６）、
２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−
イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１７）、
５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−
イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１８）、
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１９）、
２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２０）、
５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２１）、
５−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２２）、
５−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２３）、
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２４）、
５−カルボニトリル−２−フェニル−３−（（１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２５）、
２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−
イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２６）、
５−メチル−２−フェニル−１−（（１−フェニルスルホニル−インドール−３−イル
）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２７）、および
５−メチル−２−フェニル−１−（（１−メチルスルホニル−インドール−３−イル）
メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２８）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記の式：
【化２】
0005782234.tif 000020
（式中、
ＷはＣＨ2またはＳＯ2であり、
Ｒ1はＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ2はＨであり、
Ｒ11は２−フリル、２−チオフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、３−ピリジニル
または４−ピリジニルであり、
Ｒ12は４−メチルベンゼンスルホニルである）
の化合物、若しくはその塩。
【請求項４】
２−（フラン−２−イル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル
）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２９）、
５−メチル−２−（チオフェン−２−イル）−１−（（１−トシル−インドール−３−
イル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１３０）、
２−（フラン−２−イル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベ
ンゾイミダゾール（化合物１３１）、および
２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１３２）
から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
がんの治療における使用のための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗血小板剤または抗血栓剤としての使用のための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
心臓血管疾患および脳血管疾患の治療における使用のための、請求項５に記載の医薬組
成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
微小管は、α−およびβ−チューブリンで構成される細胞内の管である。細胞骨格の重
要な構成要素として、それらは特に、がんの発生に不可欠な細胞分裂において重要な役割
を果たす。したがって、微小管／チューブリンは、がん治療の標的として大いに注目され
ている。
【０００２】
ＤＮＡは、がんの治療のための別の治療標的である。ＤＮＡ損傷は、アポトーシスによ
る細胞死を誘導することが知られている。したがって、ＤＮＡ損傷を誘導する薬剤は、抗
がん剤として機能し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Vitale I et al. Combretastatin CA-4 and combretastatin derivative induce mitotic catastrophe dependent on spindle checkpoint and caspase-3 activation in non-small cell lung cancer cells. Apoptosis 12: 155-166.
【非特許文献２】Critchley et al. Albendazole for lymphatic filariasis (Review). The Cochrane Library 2009, Issue 1.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ある特定のベンゾイミダゾール化合物が、強力な抗がん活性、抗血小板活性
、および抗血栓活性を有するとともに、心臓血管疾患および脳血管疾患の治療において治
療効果を有するという意外な発見に基づく。
【０００５】
したがって、本発明は、ベンゾイミダゾール化合物、ならびに、がんだけでなく心臓血
管疾患および脳血管疾患の治療におけるその使用に関する。さらに、これらの化合物は、
抗血小板活性および抗血栓活性を有することが判明した。
【０００６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
0005782234.tif 000002
【０００８】
のベンゾイミダゾール化合物を特徴とする。式（Ｉ）中、各
【０００９】
【化２】
0005782234.tif 000003
【００１０】
は単結合または二重結合であるが、ただし１つの
【００１１】
【化３】
0005782234.tif 000004
【００１２】
が二重結合の場合、その隣の
【００１３】
【化４】
0005782234.tif 000005
【００１４】
は二重結合ではなく、Ｘは、ＣＲ’、ＮＲ’’、Ｎ、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ’は、Ｈ、
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、またはヘテロアリールであり、Ｒ’’はアリールスルホニルである）であり、Ｙは、（
ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、または４である）、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、ま
たはＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈまたはアルキルである）であり、Ｚ１およびＺ２
のそれぞれはＣＨであるか欠失しているが、ただしＺ１およびＺ２のうちの最大でも１つ
が欠失しており、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロ
アリールであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリ
ールもしくはヘテロアリールであり、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
キル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、ア
ミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ（Ｏ
）ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘ
テロアリールである）であるが、ただし、Ｒ３およびＲ４の最大でも１つはＨであり、Ｒ
５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールである。
【００１５】
上述のベンゾイミダゾール化合物の１つのサブセットは、ＹがＣＨ２であるものを含む
。これらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２のそれぞれはＣ
Ｈであってもよい；ＸはＮＲ’’であってもよく、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＨで
あってもよく、他方は欠失していてもよい；ＸはＮであってもよく、Ｚ１およびＺ２はＣ
Ｈであってもよい；Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれはアルコキシ（例えばメトキシ）
であってもよい；Ｒ３およびＲ４のうちの一方はＨであってもよく、他方はアルキル、ハ
ロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリ
ールであってもよい；Ｒ５は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（例え
ばフェニル）、またはヘテロアリール（例えばフリルもしくはチオフェニル）であっても
よい；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリールであ
ってもよい。
【００１６】
上述のベンゾイミダゾール化合物の別のサブセットは、ＹがＣＯであるものを含む。こ
れらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２はＣＨであってもよ
い；ＸはＯまたはＳであってもよく、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＨであってもよく
、他方は欠失していてもよい；あるいはＲ５はアルキルまたはアリールであってもよい。
【００１７】
上述のベンゾイミダゾール化合物のさらに別のサブセットは、ＹがＳＯ２であるものを
含む。
【００１８】
「アルキル」という用語は、別段に述べられていない限り、１〜２０個の炭素原子（例
えばＣ１〜Ｃ１０）を含有する直鎖または分岐の一価炭化水素を指す。アルキルの例には
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−
ブチルが含まれるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、２〜２０個
の炭素原子（例えばＣ２〜Ｃ１０）および１個または複数の二重結合を含有する直鎖また
は分岐の一価炭化水素を指す。アルケニルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、お
よび１，４−ブタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。「アルキニル」という
用語は、２〜２０個の炭素原子（例えばＣ２〜Ｃ１０）および１個または複数の三重結合
を含有する直鎖または分岐の一価炭化水素を指す。アルキニルの例には、エチニル、１−
プロピニル、１−および２−ブチニル、ならびに１−メチル−２−ブチニルが含まれるが
、これらに限定されない。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。アル
コキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれるが、これ
らに限定されない。「アシルオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基（式中、Ｒは
、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであっても
よい）を指す。「アミノ」という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、またはアリールアミ
ノを指す。「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ）−アルキル基（式中、Ｒは、Ｈ
、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい
）を指す。「アミド」および「カルバミド」という用語は、それぞれ−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’
基および−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’のそれぞれは、独立して、Ｈ、アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
キル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい）を指
す。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子（例えばＣ３〜Ｃ１２）を有
する一価飽和炭化水素環系を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，４−シクロへキシレン、シクロヘプチル、
シクロオクチル、およびアダマンチルが含まれるが、これらに限定されない。「シクロア
ルケニル」という用語は、３〜３０個の炭素（例えばＣ３〜Ｃ１２）および１個または複
数の二重結合を有する一価非芳香族炭化水素環系を指す。例には、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」という
用語は、１個または複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、一価
非芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指す。ヘ
テロシクロアルキル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリ
ニル、およびテトラヒドロフラニルが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロシク
ロアルケニル」という用語は、１個または複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、または
Ｓｅ）および１個または複数の二重結合を有する、一価非芳香族５〜８員単環式、８〜１
２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指す。
【００２０】
「アリール」という用語は、一価６炭素単環式、１０炭素二環式、１４炭素三環式芳香
族環系を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが含ま
れるが、これらに限定されない。「アリールオキシル」という用語は、−Ｏ−アリールを
指す。「アリールアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ）−アリール（式中、Ｒは、Ｈ、アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
キル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい）を指
す。「アリールスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アリールを指す。「ヘテロアリー
ル」という用語は、１個または複数のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有
する、一価芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を
指す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、およびチアゾリルが含まれる。
【００２１】
上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アミノ、アリール、およびヘテロアリール
は、置換部分および非置換部分の両方を含む。アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール
上の可能な置換基には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０
アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ２
０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１
〜Ｃ１０アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキ
ソ（Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ１０ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシ
ル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、グ
アニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド
、カルバミル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、およびカルボン酸エ
ステルが含まれるが、これらに限定されない。一方、アルキル、アルケニル、アルキニル
、またはアルキレン上の可能な置換基には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを除く上で列挙された
置換基のすべてが含まれる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル
、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールはまた、互いに縮合してい
てもよい。
【００２２】
本明細書に記載のベンゾイミダゾール化合物には、その化合物自体だけでなく、該当す
る場合はその塩、溶媒和物、およびプロドラッグが含まれる。例えば、塩は、陰イオンと
、ベンゾイミダゾール化合物上の正電荷を有する基（例えばアミノ）との間で形成され得
る。好適な陰イオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、
重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メ
タンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イ
オン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル
酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレン
スルホン酸イオン、および酢酸イオンが含まれる。同様に、塩はまた、陽イオンと、ベン
ゾイミダゾール化合物上の負電荷を有する基（例えばカルボキシレート）との間で形成さ
れ得る。好適な陽イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン
、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウム陽イオン
が含まれる。ベンゾイミダゾール化合物はまた、４級窒素原子を含有する塩を含む。プロ
ドラッグの例には、被験体への投与後に活性ベンゾイミダゾール化合物を提供し得る、エ
ステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。
【００２３】
別の態様において、本発明は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）：
【００２４】
【化５】
0005782234.tif 000006
【００２５】
のベンゾイミダゾール化合物の有効量を投与することによりがんを治療するための方法に
関する。この式中、各
【００２６】
【化６】
0005782234.tif 000007
【００２７】
は単結合または二重結合であるが、ただし１つの
【００２８】
【化７】
0005782234.tif 000008
【００２９】
が二重結合の場合、その隣の
【００３０】
【化８】
0005782234.tif 000009
【００３１】
は二重結合ではなく、Ｘは、ＣＲ’、ＮＲ’’、Ｎ、Ｏ、またはＳ（式中、Ｒ’はＨ、ア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、
またはヘテロアリールであり、Ｒ’’はアリールスルホニルである）であり、Ｙは、（Ｃ
Ｈ２）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、または４である）、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、また
はＮＲ’’’（式中、Ｒ’’’は、Ｈまたはアルキルである）であり、Ｚ１およびＺ２の
それぞれはＣＨであるか欠失しているが、ただしＺ１およびＺ２のうちの最大でも１つが
欠失しており、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロア
リールであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにアリー
ルもしくはヘテロアリールであり、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ（Ｏ）
ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテ
ロアリールである）であり、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、お
よびヘテロアリールである。
【００３２】
式（Ｉ）を参照すると、上記ベンゾイミダゾール化合物のサブセットは、ＹがＣＨ２で
あるものを含む。これらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２
のそれぞれはＣＨであってもよい；ＸはＮＲ’’であってもよく、Ｚ１およびＺ２のうち
の一方はＣＨであってもよく、他方は欠失していてもよい；ＸはＮであってもよく、Ｚ１
およびＺ２はＣＨであってもよい；Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２のそれぞれはアルコキシ（例
えばメトキシ）であってもよい；Ｒ３およびＲ４のうちの一方はＨであってもよく、他方
はアルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ま
たはヘテロアリールであってもよい；Ｒ５は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール（例えばフェニル）、またはヘテロアリール（例えばフリルもしくはチオフェニ
ル）であってもよい；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子ととも
にアリールであってもよい。
【００３３】
これらのベンゾイミダゾール化合物の別のサブセットは、ＹがＣＯであるものを含む。
これらの化合物において、ＸはＣＲ’であってもよく、Ｚ１およびＺ２はＣＨであっても
よい；ＸはＯまたはＳであってもよく、Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＨであってもよ
く、他方は欠失していてもよい；あるいはＲ５はアルキルまたはアリールであってもよい
。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、ＹがＳＯ２であるものを含む。
【００３５】
また、抗血小板剤もしくは抗血栓剤としての使用、またはがん、心臓血管疾患もしくは
脳血管疾患の治療における使用のための、上述のベンゾイミダゾール化合物の１種もしく
は複数種を含有する医薬組成物、ならびに、この治療上の使用および抗血小板剤もしくは
抗血栓剤、またはがん、心臓血管疾患もしくは脳血管疾患を治療するための薬物の製造の
ための化合物の使用も、本発明の範囲内である。
【００３６】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の説明において記載する。本発明の
他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書に記載の例示的化合物を以下に示す。
【００３８】
【表１−１】
0005782234.tif 000010
【００３９】
【表１−２】
0005782234.tif 000011
【００４０】
【表２】
0005782234.tif 000012
【００４１】
【表３】
0005782234.tif 000013
【００４２】
【表４】
0005782234.tif 000014
【００４３】
【表５−１】
0005782234.tif 000015
【００４４】
【表５−２】
0005782234.tif 000016
【００４５】
【表６】
0005782234.tif 000017
【００４６】
本明細書に記載されるベンゾイミダゾール化合物は、従来の化学転換（保護基による方
法を含む）、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ
．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉ
ｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓ
ｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ
Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔ
ｅ編集、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびそ
れに続く版に記載のもの等により調製することができる。
【００４７】
スキーム１に示す経路は、本発明のある特定のベンゾイミダゾール化合物の合成を例示
している（Ｒ３およびＲ５は上に定義される）。５−置換２−ニトロアニリン１は、塩化
アシル２と反応して化合物３を生成する。化合物３内のニトロ基は還元され（鉄粉、ＮＨ
４Ｃｌ、１００℃またはエタノール中亜ジチオン酸ナトリウム、還流）、アニリン４を生
成する。化合物４および３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドをメタノール中で反
応させることにより形成されるシッフ塩基５は、室温で水素化ホウ素ナトリウムで処理さ
れて化合物６を生成する。次いで、メタノール中４Ｎ  ＨＣｌの存在下での化合物６の環
化により、最終化合物７が得られる。
【００４８】
【化９】
0005782234.tif 000018
【００４９】
試薬および条件：（ｉ）ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；（ｉｉ）Ｆｅ、ＮＨ４Ｃｌ、
ＩＰＡ、１００℃；またはＮａ２Ｓ２Ｏ４、エタノール、還流（ｉｉｉ）３，４，５−ト
リメトキシベンズアルデヒド、ＭｅＯＨ、室温；（ｉｖ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；（ｖ）
ＭｅＯＨ／４Ｎ  ＨＣｌ（２：１）、５０℃。
【００５０】
このようにして合成されたベンゾイミダゾール化合物は、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、または他の任意の好適な方法によりさ
らに精製することができる。
【００５１】
本明細書に記載のベンゾイミダゾール化合物は、非芳香族二重結合および１つまたは複
数の不斉中心を含有し得る。したがって、それらは、ラセミ化合物およびラセミ混合物、
単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ならびにシス−
またはトランス−異性体型として生じ得る。そのような異性体型のすべてが企図される。
【００５２】
また、（１）本発明のベンゾイミダゾール化合物の少なくとも１種の有効量および薬学
的に許容される担体を含有する医薬組成物、ならびに、（２）その治療を必要とする被験
体に、そのようなベンゾイミダゾール化合物の有効量を投与することによりがんを治療す
るための方法も、本発明の範囲内である。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、障害、がんの症状またはそれ
に罹患しやすい傾向の予防、治癒、療養、軽減、緩和、改質、措置、改善、向上、または
それに影響を与えることを目的として、がんを有する、またはがんの症状もしくはそれに
罹患しやすい傾向を有する被験体に、ベンゾイミダゾール化合物を投与することを指す。
「有効量」という用語は、意図される治療効果を被験体にもたらすために必要とされる活
性薬剤の量を指す。有効量は、当業者に認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、お
よび他の薬剤との併用の可能性に依存して変動し得る。
【００５４】
本発明の方法により治療することができるがんには、各種器官の充実性および血液性腫
瘍の両方が含まれる。充実性腫瘍の例には、膵臓がん；膀胱がん；結腸直腸がん；転移性
乳がんを含む乳がん；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺がんを含む
前立腺がん；転移性腎細胞がん等を含む腎臓がん；肝細胞がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣ
ＬＣ）、細気管支肺胞がん腫（ＢＡＣ）、および肺の腺がん等を含む肺がん；進行性上皮
性がんまたは原発性腹膜がん等を含む卵巣がん；子宮頸がん；胃がん；食道がん；頭頸部
の扁平上皮細胞がん等を含む頭頸部がん；黒色腫；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分
泌がん；神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形成膠芽腫、および成人退形成性星状細
胞腫等を含む脳腫瘍；骨肉腫；ならびに軟部組織肉腫が含まれる。血液悪性腫瘍の例には
、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；加速期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）およびＣＭＬ急性
転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含むＣＭＬ；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性
白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を
含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（
ＭＭ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球
を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および芽球が
さらに増加したＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；ならびに
骨髄増殖性症候群が含まれる。
【００５５】
本発明の方法を実践するために、上述の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入噴霧、
局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、経膣的に、または埋め込みリ
ザーバを介して投与することができる。本明細書で使用される場合、「非経口」という用
語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣
内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【００５６】
滅菌注射用組成物、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、当技術分野において知
られた技術に従い、好適な分散化剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０）および懸濁化
剤を使用して製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容
される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオー
ル中の溶液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトー
ル、水、リンゲル液および等張食塩水が含まれる。さらに、従来から滅菌不揮発性油が溶
媒または懸濁媒体として使用されている（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド
）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等のような脂肪酸が注射剤の調製において有
用であり、また、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油、特にその
ポリオキシエチレン化物の形態も有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、長
鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の
分散剤を含有してもよい。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎ等のその他の一般的に使用される
界面活性剤、または薬学的に許容される固体、液体、もしくはその他の投薬形態の製造に
おいて一般的に使用されるその他同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティエンハン
サーもまた、製剤化の目的で使用することができる。
【００５７】
経口投与用の組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤ならびに液
剤を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される投薬形態であってもよい。
経口的使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖およびとうもろこし
デンプンが含まれる。典型的には、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた添加され
る。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、乳糖および乾燥とうもろこし
デンプンが含まれる。水性懸濁剤または乳剤が経口投与される場合、乳化剤または懸濁化
剤と組み合わせて、活性成分を油相に懸濁または溶解させることができる。所望により、
ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤を添加することができる。鼻エアロゾルまたは
吸入組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従い調製することができる。ベンゾ
イミダゾール化合物含有組成物はまた、直腸投与用の坐薬の形態で投与することができる
。
【００５８】
医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分と適合するという意味で「許容」されなければ
ならず（また好ましくはそれを安定化させることができる）、治療される被験体に有害で
あってはならない。活性ベンゾイミダゾール化合物とより可溶性の複合体を形成する１種
または複数種の可溶化剤（例えばシクロデキストリン）を、活性化合物の送達のための医
薬的担体として使用することができる。その他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素
、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ＃
１０が含まれる。
【００５９】
好適な生体外アッセイを使用して、腫瘍細胞の増殖の阻害等の抗がん活性におけるベン
ゾイミダゾール化合物の効力を事前に評価することができる。化合物は、さらに、がんの
治療におけるその効果に関して検査することができる。例えば、がんを有する動物（例え
ばマウスモデル）に化合物を投与することができ、次いでその治療効果が評価される。そ
の結果に基づき、適切な用量範囲および投与経路を決定することもできる。
【００６０】
さらなる詳細を示すことなく、上記説明は本発明を十分理解させ得たと考えられる。し
たがって、以下の実施例は、単なる例示であり、いかなる様式でも本開示の残りを限定す
るものではないと解釈されたい。本明細書において引用されるすべての出版物は、参照に
よりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【００６１】
［実施例１］
５−メチル−２−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール（化合物５）の合成
Ｎ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ベンズアミド：乾燥ジクロロメタン（１５ｍ
Ｌ）中の５−メチル−２−ニトロアニリン（４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹
拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２（７：３）の混合
物を溶離液として使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、Ｎ
−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ベンズアミドが固体として得られた。
【００６２】
Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）ベンズアミド：イソプロパノール（１５０ｍ
Ｌ）中のＮ−（５−メチル−２−ニトロフェニル）ベンズアミド（３ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、鉄粉（２ｇ）および塩化アンモニウム（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
１００℃で１２時間加熱した。高温の混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をヘキサ
ンおよびＣＨ２Ｃｌ２（９：１）の混合物を溶離液として使用したシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーに供すると、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）ベンズア
ミドが灰白色固体として得られた。
【００６３】
（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フ
ェニル）ベンズアミド：メタノール中のＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）ベンズ
アミド（２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（３ｍｍｏｌ）
の混合物を、室温で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をメタノールで洗浄すると
、（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フ
ェニル）ベンズアミドが黄色固体として得られた。
【００６４】
Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベン
ズアミド：メタノール中の化合物（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメ
トキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミド（３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴で
冷却した。色が白色に変化するまで水素化ホウ素ナトリウムを添加した。蒸留水の添加に
より、過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽
出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾
燥させ、真空下で濃縮すると、Ｎ−（５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシベン
ジルアミノ）フェニル）ベンズアミドが固体として得られた。
【００６５】
５−メチル−２−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール：エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（５−メチル−２−（３，４，
５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベンズアミドの懸濁液に、４Ｎ  ＨＣｌを
添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。過剰の酸を水酸
化アンモニウムで中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。
組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。
残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供すると、５−メチル−２−フェ
ニル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールが
固体として得られた。
【００６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.83-7.79 (m, 3H, 4, 2', 6'-H), 7.48-7.37 
(m, 4H, 7, 3', 4', 5'-H), 7.07 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6H), 6.29 (s, 2H, 2'', 6''-
H), 5.34 (s, 2H, CH2), 3.57 (s, 9H, OCH3), 2.40 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, 
DMSO-d6) δ (ppm): 164.6, 162.1, 153.5, 153.5, 152.8, 143.4, 137.1, 134.5, 133.0
, 131.9, 131.9, 127.4, 124.6, 119.5, 116.3, 119.6, 111.2, 104.1, 104.1, 60.4, 56
.2, 56.2, 48.0, 21.6; EIMS: m/z 388 (M+).
【００６７】
［実施例２］
２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル
）ベンゾイミダゾール（化合物３０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物３０を調製した。
【００６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68-7.62 (m, 2H, 4, 6'-H), 7.52-7.37 (m, 
4H, 7, 3', 4', 5'-H), 7.10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6-H), 6.25 (s, 2H, 2'', 6''-H),
5.27 (s, 2H, CH2), 3.57 (s, 3H, OCH3), 3.55 (s, 6H, OCH3), 2.41 (s, 3H, CH3); 1
3C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 161.3, 158.9, 153.3, 153.3, 148.6, 143.6, 13
7.3, 133.7, 132.9, 132.8, 131.8, 125.5, 124.5, 119.6, 116.8, 116.6, 111.3, 104.7
, 104.7, 60.2, 56.5, 56.5, 47.9, 21.6; EIMS: m/z 406 (M+).
【００６９】
［実施例３］
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
ベンゾイミダゾール（化合物４５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物４５を調製した。
【００７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.67-7.60 (m, 2H, 4, 7-H), 7.54-7.48 (m, 4
H, 3', 4', 5', 6'-H), 7.10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6H), 6.26 (s, 2H, 2'', 6''-H), 
5.19 (s, 2H, CH2), 3.58 (s, 3H, OCH3), 3.54 (s, 3H, OCH3), 2.41 (s, 3H, CH3); 13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 153.3, 153.3, 150.7, 143.4, 137.2, 133.7, 133
.3, 133.1, 132.4, 132.4, 132.3, 131.7, 130.3, 127.9, 124.7, 119.6, 111.3, 104.8,
104.8, 60.3, 56.2, 56.2, 47.9, 21.6; EIMS: m/z 422 (M+).
【００７１】
［実施例４］
２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル
）ベンゾイミダゾール（化合物４８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物４８を調製した。
【００７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.52-7.44 (m, 5H, 4, 7, 3', 4, 5', 6'-H), 
7.20 (d, J = 8 Hz, 1H, 4'H), 7.10 (t, J = 7 Hz, 1H, 5'-H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H
, 3'H), 6.25 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.19 (s, 2H, CH2), 4.10 (q, J = 7 Hz, 3H, OCH2
) 3.59 (s, 6H, OCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 1.20 (t, J = 7 Hz, 
3H, OCH2CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 156.6, 153.2, 153.2, 151.9, 1
43.8, 137.2, 133.6, 132.9, 132.9, 132.1, 131.1, 124.1, 121.1, 120.4, 119.3, 113.
1, 111.0, 105.0, 105.0, 64.1, 60.4, 56.2, 56.2, 48.0, 21.6, 14.9; EIMS: m/z 432 
(M+).
【００７３】
［実施例５］
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）ベンゾイミダゾール（化合物５３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物５３を調製した。
【００７４】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.62 (s, 1H, 4-H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H,
6-H), 7.28-7.13 (m, 4H, 7, 3', 4', 6'-H), 6.82 (t, J = 6 Hz, 1H, 5'-H), 6.34 (s
, 2H, 2", 6"-H), 5.45(s, 2H. CH2) 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.7 (s, 6H, OCH3), 2.5 (s,
3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.1, 154.6, 154.6, 152.3, 140.
5, 138.2, 134.3, 134.0, 132.6, 131.9, 127.9, 126.1, 119.6, 119.0, , 118.6, 113.0
, 110.5, 103.6, 103.6, 61.5, 56.8, 56.8, 50.1, 22.2; EIMS:m/z 404(M+).
【００７５】
［実施例６］
５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
ベンゾイミダゾール（化合物７０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７０を調製した。
【００７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.74 (d, J = 6 Hz, 1H, 2', 6'-H), 7.76 (d,
J = 6 Hz, 1H, 3', 5'-H), 7.54-7.51 (m, 2H, 4, 7-H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H)
, 6.28 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.52 (s, 2H, CH2) 3.57 (s, 9H, OCH3), 2.42 (s, 3H, C
H3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):  153.0, 153.0, 150.5, 150.2, 150.2, 14
2.8, 137.7, 136.7, 134.3, 132.3, 131.7, 124.9, 123.2, 123.2, 119.3, 110.9, 103.7
, 103.7, 59.9, 55.7, 55.7, 47.6, 21.1; EIMS: m/z 389.0 (M+).
【００７７】
［実施例７］
５−メチル−２−プロピル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾイミダゾ
ール（化合物７１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７１を調製した。
【００７８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.35 (d, J = 2 Hz, 1H, 4-H), 7.31 (d, J = 
8 Hz, 1H, 7-H), 6.96 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 6-H), 6.40 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.33 
(s, 2H, CH2), 3.63 (s, 6H, OCH3), 3.60 (s, 3H, OCH3), 2.81 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2
), 2.36 (s, 3H, CH3), 1.78-1.72 (m, 2H, CH2), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3); 13C N
MR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 154.8, 153.0, 153.0, 142.7, 136.7, 133.3, 132.8,
130.1, 122.9, 122.9, 118.3, 118.3, 115.3, 111.4, 109.6, 109.6, 105.3, 103.9, 10
3.9, 59.9, 55.8, 55.8, 46.1, 28.4, 21.1, 20.4, 13.7; EIMS: m/z 354.0 (M+).
【００７９】
［実施例８］
２−（１−アダマンチル）−５−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベ
ンゾイミダゾール（化合物７２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７２を調製した。
【００８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.36 (s, 1H, 4-H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H, 
6-H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1H, 7-H), 6.25 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.61 (s, 2H, CH2), 
3.58 (s, 9H, OCH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.13 (br s, 6H, CH2), 2.02 (br s, 3H, CH)
, 1.79-1.69 (m, 6H, CH2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 171.0, 171.0, 154
.7, 139.2, 139.2, 126.1, 126.1, 125.5, 125.5, 124.7, 124.7, 123.6, 122.3, 116.0,
116.0, 35.4, 35.4, 29.6, 28.1, 27.4, 27.4, 21.8, 21.8, 21.8, 21.2, 21.2, 13.7, 
13.7; EIMS: m/z 446.0 (M+).
【００８１】
［実施例９］
５−メチル−２−（１’−ナフチル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベン
ゾイミダゾール（化合物７３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７３を調製した。
【００８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H, 8'-H), 8.04 (d, J =
8 Hz, 1H, 2'-H), 7.76 (t, J = 8 Hz, 2H, 7', 6'-H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H, 3'-H)
, 7.58-7.50 (m, 4H, 4, 7, 4', 5'-H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H), 6.10 (s, 2H, 2
'', 6''-H), 5.22 (s, 2H, CH2), 3.47 (s, 3H, OCH3), 3.41 (s, 6H, OCH3), 2.44 (s, 
3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 153.2, 153.2, 152.1, 143.6, 137.1
, 133.7, 132.5, 132.2, 131.7, 130.6, 129.2, 128.9, 128.2, 127.6, 127.0, 125.8, 1
25.7, 124.6, 119.6, 111.3, 104.8, 104.8, 60.3, 56.0, 56.0, 47.9, 21.7; EIMS: m/z
438 (M+).
【００８３】
［実施例１０］
５−メチル−２−（２’−ナフチル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベン
ゾイミダゾール（化合物７４）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物７４を調製した。
【００８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.33 (d, J = 2 Hz, 1H, 1'-H), 8.07 (d, J =
8 Hz, 1H, 4-H), 8.00-7.79 (m, 2H, 5, 8-H), 7.89 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 3'-H), 7.
61-7.52 (m, 4H, 4, 7, 6', 7'-H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H, 6-H) 6.30 (s, 2H, 2'', 6
''-H), 5.54 (s, 2H, CH2), 3.55 (s, 6H, OCH3), 3.50 (s, 3H, OCH3), 2.43 (s, 3H, C
H3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 153.1, 152.9, 152.9, 143.1, 136.7, 134
.2, 133.0, 132.6, 132.5, 131.3, 128.8, 128.3, 128.3, 127.9, 127.6, 127.3, 126.8,
126.3, 124.2, 118.9, 110.7, 103.9, 103.9, 59.9, 55.6, 55.6, 47.6, 21.2; EIMS: m
/z 455 (M+).
【００８５】
［実施例１１］
２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物５５）の合成
２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン：５−クロロ−２−ニトロ
アニリン（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）
の混合物を、圧力容器内で６時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し
た。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（５％）水溶液および蒸留水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥させ、濃縮すると、２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンアミンが
固体として得られた（収率９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.80 (d, J =
8 Hz, 1H, 3-H), 7.22 (s, 2H, NH2), 6.05 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, 4-H), 5.81 (d, J 
= 2 Hz, 1H, 6-H), 3.30-3.27 (m, 4H, 2',5'-H), 1.97-1.91 (m, 4H, 3',4'-H). 13C NM
R (100 MHz, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.9, 148.3, 127.4, 122.1, 104.7, 94.5, 47.3, 4
7.3, 24.8, 24.8; EIMS: m/z 207 (M+).
Ｎ−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド：乾燥ジク
ロロメタン（１５ｍＬ）中の２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンアミン
（４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（８ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を
ヘキサンおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物を溶離液として使用したシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーに供すると、Ｎ−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェ
ニル）ベンズアミドが固体として得られた。
【００８６】
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド：エタノー
ル（１５０ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベン
ズアミドおよび亜ジチオン酸ナトリウム（９ｍｍｏｌ）（３ｍｍｏｌ）の混合物を、１時
間還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組
み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、
粗Ｎ−（２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミドが得られた
。
【００８７】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベン
ジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミド：メタノール中のＮ−（２−アミノ−５−（ピ
ロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド（２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメ
トキシベンズアルデヒド（３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。懸濁液を
濾過し、固体をメタノールで洗浄すると、（Ｅ）−Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）
−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズアミドが黄色
固体として得られた。
【００８８】
Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミ
ノ）フェニル）ベンズアミド：メタノール中の化合物（Ｅ）−Ｎ−（５−（ピロリジン−
１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）フェニル）ベンズア
ミド（３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴で冷却した。色が白色に変化するまで水素化ホウ素
ナトリウムを添加した。蒸留水の添加により、過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチ
した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相
を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、Ｎ−（５−（ピロ
リジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベン
ズアミドが固体として得られた。
【００８９】
２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（５−（ピ
ロリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）フェニル）ベ
ンズアミドの懸濁液に、４Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、
次いで室温に冷却した。過剰の酸を水酸化アンモニウムで中和し、得られた混合物を酢酸
エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに供すると、２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−ト
リメトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールが固体として得られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.75-7.72 (m, 2H, 2', 6'-H), 7.55-7.50 (m, 3H, 3',
4', 5'-H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H, 7-H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1H, 4-H), 6.60 (dd, 
J = 8, 2 Hz, 1H, 6-H), 6.29 (s, 2H, 2'', 6''-H), 5.38 (s, 2H, CH2), 3.56 (s, 9H,
OCH3), 3.25-3.22 (m, 4H, 2', 5'-H), 1.97-1.94 (m, 4H, 3', 4'-H); 13C NMR (100 M
Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 152.9, 152.9, 152.5, 144.8, 144.0, 136.6, 132.7, 130.7, 1
29.4, 128.9, 128.9, 128.7, 128.7, 127.9, 111.1, 109.9, 103.7, 103.7, 99.9, 59.8,
55.7, 55.7, 47.9, 47.9, 47.7, 24.8, 24.8; EIMS: m/z 443 (M+).
【００９０】
［実施例１２］
２−（２−エトキシフェニル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−ト
リメトキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物６４）の合成
実施例１１に記載のものと同様の様式で化合物６４を調製した。
【００９１】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.58-7.44 (m, 2H, 4, 7-H), 7.13-7.08 (m, 
4H, 3', 4', 5', 6'-H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1H, 6-H), 6.18 (s, 2H, 2", 6"-H), 5.16
(s, 2H, CH2), 4.08-3.85 (m, 2H, OCH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 6H, OCH3), 
3.34-3.28 (m, 4H, CH2), 2.04-1.97 (m, 4H, CH2), 1.27-1.18 (m, 3H, OCH2OCH3); 13C
-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 156.5, 153.2, 153.2, 150.5, 145.3, 142.9, 137.
2, 132.5, 131.7, 126.6, 120.8, 119.0, 112.3, 110.8, 110.1, 103.9, 103.9, 99.8, 6
4.5, 64.1, 60.7, 55.9, 55.9, 48.5, 48.3, 48.3, 25.3, 25.3, 14.1; EIMS:m/z 487(M+
).
【００９２】
［実施例１３］
２−（フラン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ベンゾイミダゾール（化合物７７）の合成
実施例１１に記載のものと同様の様式で化合物７７を調製した。
【００９３】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.56 (s, 1H, 4-H), 7.50 (d, J = 9 Hz, 1H,
3'-H), 7.14 (s, J = 9 Hz, 1H, 7-H), 6.90 (s, 1H, 5'-H), 6.6 (dd, J = 9, 2Hz, 1H
, 6-H), 6.56-6.55 (m, 1H, 4'-H), 6.40 (s, 2H, 2", 6"-H), 5.57 (s, 2H, CH2), 3.78
(s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 6H, OCH3), 3.30-3.27 (m, 5H, CH2), 1.99-1.97 (m, 3H, CH
2); 13C-NMR (100MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.1, 154.6, 154.6, 152.3, 140.5, 138.
2, 134.3, 134.0, 132.6, 131.9, 127.9, 126.1, 119.6, 119.0, 118.6, 113.0, 110.5, 
103.6, 103.6, 61.5, 56.8, 56.8, 50.1, 22.2; EIMS:m/z 433(M+).
【００９４】
［実施例１４］
５−（ピロリジン−１−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２−（チ
オフェン−２−イル）ベンゾイミダゾール（化合物７８）の合成
実施例１１に記載のものと同様の様式で化合物７８を調製した。
【００９５】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.87-7.83 (m, 1H, 3'-H), 7.47-7.42 (m, 2H
, 4', 5'-H), 7.07 (s,1H, 7-H), 7.06-7.03 (m, 1H, 4-H), 6.63 (dd, J = 9, 2, 1H, 6
-H), 6.31 (s, 2H, 2", 6"-H), 5.43 (s, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H,OCH3), 3.69 (s, 6H, 
OCH3), 3.29-3.09 (m, 5H, CH2), 2.02-1.98 (m, 3H, CH2); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1
) δ (ppm): 153.8, 147.4, 145.6, 144.3, 137.3, 132.4, 132.1, 128.4, 127.8, 127.2
, 116.9, 110.5, 110.1, 102.7, 100.4, 93.8, 60.8, 56.1, 56.1, 48.3, 48.3, 29.7, 2
5.4, 25.4, 14.2; EIMS:m/z 449(M+).
【００９６】
［実施例１５］
５，６−ジメチル−２−フェニル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル
）ベンゾイミダゾール（化合物１０５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０５を調製した。
【００９７】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.70-7.58 (m
, 5H, ArH), 7.47-7.34 (m, 5H, ArH), 7.24-7.13 (m, 4H, ArH), 7.00 (s, 1H, ArH), 5
.48 (s, 2H, CH2), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3); 13C-N
MR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.6, 145.1, 138.4, 135.5, 134.7, 133.5, 133.4,
133.2, 130.6, 129.9, 129.9, 129.1, 129.1, 129.0, 129.0, 128.3, 127.8, 126.7, 12
6.7, 125.5, 123.9, 123.7, 118.9, 118.9, 117.9, 114.1, 110.6, 41.6, 21.5, 20.6, 2
0.2; ESI: m/z 506 (M+1)+.
【００９８】
［実施例１６］
６−メチル−２−フェニル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベン
ゾイミダゾール（化合物１０６）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０６を調製した。
【００９９】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.76 (d, J =
8 Hz, 1H, ArH), 7.66 (dd, J = 8, 1 Hz, 2H, ArH), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7
.48-7.21 (m, 6H, ArH), 7.16-7.13 (m, 4H, ArH), 6.98 (s, 1H, ArH), 5.44 (s, 2H, C
H2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 
152.9, 145.1, 140.6, 135.9, 134.8, 133.4, 130.0, 129.8, 129.5, 129.5, 129.0, 129
.0, 128.8, 128.8, 128.4, 126.7, 126.7, 125.5, 125.5, 124.7, 123.9, 123.6, 119.5,
119.0, 118.6, 114.1, 110.0, 41.3, 21.8, 21.5; ESI: m/z 492 (M+1)+.
【０１００】
［実施例１７］
２−（２−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）
ベンゾイミダゾール（化合物１０７）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０７を調製した。
【０１０１】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d, J =
8 Hz, 1H, ArH), 7.59-7.47 (m, 4H, ArH), 7.31-7.24 (m, 2H, ArH), 7.16-7.09 (m, 7
H, ArH), 7.04-6.95(m, 2H, ArH), 5.30 (s, 2H, CH2), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.32 (s, 
3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 157.5, 151.6, 145.0, 142.8, 135.1
, 134.8, 134.8, 132.3, 132.3, 131.9, 129.8, 129.8, 128.9, 126.7, 126.7, 125.1, 1
24.5, 123.4, 122.7, 122.4, 121.0, 119.9, 119.0, 117.8, 113.8, 111.1, 110.4, 55.4
, 40.6, 21.5; ESI: m/z 508 (M+1)+.
【０１０２】
［実施例１８］
２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシルインドール−３−イル
）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１０８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０８を調製した。
【０１０３】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8Hz, 1H, ArH), 7.60-7.51 (m,
3H, ArH), 7.46-7.38 (m, 2H, ArH), 7.33-7.20 (m, 2H, ArH), 7.15-7.06 (m, 4H, ArH
), 7.03-6.90 (m, 4H, ArH), 5.24 (s, 2H, CH2), 3.56 (s, 3H, O CH3), 2.45 (s, 3H, 
CH3), 2.29 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 157.3, 156.8, 151.
6, 144.9, 143.4, 135.0, 134.7, 133.0, 132.0, 131.6, 129.7, 129.7, 128.9, 126.5, 
126.5, 124.9, 124.3, 123.9, 123.3, 120.8, 119.6, 119.2, 119.0, 118.0, 113.7, 110
.9, 109.7, 55.2, 40.4, 21.4, 21.4; ESI: m/z 522 (M+1)+.
【０１０４】
［実施例１９］
２−（２−エトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）
ベンゾイミダゾール（化合物１０９）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１０９を調製した。
【０１０５】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.92-7.82 (m, 2H, ArH), 7.59-7.53 (m, 3H,
ArH), 7.50-7.41 (m, 2H, ArH), 7.29-7.21 (m, 2H, ArH), 7.16-7.06(m, 7H, ArH), 7.
03-6.96 (m, 1H, ArH), 5.34 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2), 3.99(q, J = 7 Hz, 2H, OCH2CH3
), 2.32 (s, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1
) δ (ppm): 156.8, 151.5, 145.0, 141.7, 135.1, 134.8, 134.4, 132.4, 132.2, 129.8
, 129.8, 128.8, 126.7, 126.7, 125.1, 124.6, 123.4, 122.9, 122.7, 121.0, 119.6, 1
18.9, 118,5, 117.4, 113.8, 112.2, 110.5,64.2, 40.7, 21.5, 14.5; ESI: m/z 522 (M+
1)+.
【０１０６】
［実施例２０］
２−（３−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）
ベンゾイミダゾール（化合物１１０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１０を調製した。
【０１０７】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (d, J =
8 Hz, 1H, ArH), 7.56 (d, J = 8Hz, 2H, ArH), 7.37-7.28 (m, 3H, ArH), 7.26-7.18 (
m, 6H, ArH), 7.14-7.18 (m, 3H, ArH), 7.02-6.96 (m, 1H, ArH), 5.50 (d, J = 1Hz, 2
H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.8, 153.4, 1
45.1, 142.6, 135.6, 135.4, 134.6, 130.7, 129.8, 129.8, 129.8, 128.4, 126.7, 126.
7, 125.4, 124.0, 123.6, 123.2, 122.9, 121.1, 120.0, 119.0, 118.5, 116.7, 114.1, 
113.9, 110.2, 55.1, 41.2, 21.5; ESI: m/z 508 (M+1)+.
【０１０８】
［実施例２１］
２−（２−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベ
ンゾイミダゾール（化合物１１１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１１を調製した。
【０１０９】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.93-7.84 (m, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8 Hz
, 2H, ArH), 7.45-7.36 (m, 4H, ArH), 7.32-7.22 (m, 4H, ArH), 7.17-7.06 (m, 5H, Ar
H), 5.33 (s, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 1
50.9, 145.0, 142.6, 135.1, 134.7, 134.1, 134.1, 132.0, 131.5, 129.8, 129.8, 129.
8, 129.5, 128.6, 126.9, 126.6, 126.6, 125.1, 124.3, 123.4, 123.2, 122.7, 120.2, 
118.8, 117.3, 113.8, 110.4, 40.3, 21.5; ESI: m/z 512 M+.
【０１１０】
［実施例２２］
２−（３−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベ
ンゾイミダゾール（化合物１１２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１２を調製した。
【０１１１】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (d, J =
8 Hz, 1H, ArH), 7.73-7.71 (m, 1H, ArH), 7.59-7.49 (m, 3H, ArH), 7.45-7.24 (m, 6
H, ArH), 7.21 (d, J = 1 Hz, 2H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.13 (d, J = 1 Hz, 2H, 
ArH), 5.48 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1)
δ (ppm): 151.6, 145.2, 141.6, 135.5, 135.4, 135.1, 134.6, 130.5, 130.2, 129.9,
129.9, 129.3, 128.3, 127.1, 126.7, 126.7, 125.6, 124.9, 124.0, 123.9, 123.7, 12
3.6, 119.9, 118.9, 117.9, 114.2, 110.5, 41.4, 21.6; ESI: m/z 512 M+.
【０１１２】
［実施例２３］
２−（４−クロロフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベ
ンゾイミダゾール（化合物１１３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１３を調製した。
【０１１３】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (d, J =
8 Hz, 1H, ArH), 7.63-7.55 (m, 4H, ArH), 7.44-7.28 (m. 5H, ArH), 7.26-7.12 (m, 6
H, ArH), 5.46 (s, 2H, CH2), 2.34 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (pp
m): 152.2, 145.2, 142.2, 136.6, 135.6, 134.7, 130.3, 129.9, 129.9, 129.2, 129.2,
128.3, 128.3, 127.7, 126.7, 126.7, 125.6, 124.0, 123.7, 123.7, 123.4, 119.9, 11
8.9, 118.9, 118.2, 114.2, 110.3, 41.4, 21.5; ESI: m/z 512 M+.
【０１１４】
［実施例２４］
２−（４−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）
ベンゾイミダゾール（化合物１１４）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１４を調製した。
【０１１５】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d, J =
8 Hz, 1H, ArH), 7.68-7.56 (m, 4H, ArH), 7.37-7.26 (m, 4H, ArH), 7.24-7.13 (m, 5
H, ArH), 6.93 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 5.49 (d, J = 
1 Hz, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 2.33 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1
) δ (ppm): 161.5, 153.1, 145.1, 141.0, 135.6, 135.1, 134.7, 130.8, 130.8, 130.3
, 129.9, 129.9, 128.4, 126.8, 126.8, 125.6, 124.1, 123.7, 123.5, 120.5, 119.3, 1
18.9, 118.1, 114.5, 114.5, 114.2, 110.3, 55.4, 41.6, 21.6; ESI: m/z 508 (M+1)+.
【０１１６】
［実施例２５］
２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１５を調製した。
【０１１７】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H,
ArH), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 7.37-7.08 (m, 9H, ArH), 7.08-6.97 (m, 3H, Ar
H), 5.49 (s, 2H, CH2), 3.60 (s, 3H, OCH3), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3);
13C-NMR (100 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 159.8, 153.3, 145.1, 142.8, 135.5, 134.7,
133.7, 132.8, 130.8, 129.8, 129.8, 129.8 128.5, 126.7, 126.7, 125.4, 124.8, 124
.1, 123.6, 121.1, 119.7, 119.0, 118.6, 116.6, 114.1, 114.0, 109.9, 55.1, 41.3, 2
1.5, 21.5; ESI: m/z 522 (M+1)+.
【０１１８】
［実施例２６］
２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１６）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１６を調製した。
【０１１９】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.57 (m
, 6H, ArH), 7.38 -7.31 (m, 1H, ArH), 7.19-7.13 (m, 4H, ArH), 7.05 (s, 2H, ArH), 
6.89 (d, J = 8 Hz, 2H, ArH), 5.47 (s, 2H, CH2), 2.48 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, 
CH3); ESI: m/z 522 (M+1)+.
【０１２０】
［実施例２７］
２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１７）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１７を調製した。
【０１２１】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.6 (s, 1H, 
ArH), 7.60-7.49 (m, 3H, ArH), 7.45-7.41 (m, 2H, ArH), 7.22-7.13 (m, 3H, ArH), 7.
09-6.96 (m, 6H, ArH), 5.32 (s, 2H, CH2), 3.99 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2CH3), 2.47 (
s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3); ESI: m/z 536 (M
+1)+.
【０１２２】
［実施例２８］
５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１８を調製した。
【０１２３】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.85 (d, J =
2 Hz, 1H, ArH), 7.59-7.46 (m, 4H, ArH), 7.33-7.26 (m, 1H, ArH), 7.17-7.07 (m, 5
H, ArH), 7.06-6.94 (m, 4H, ArH), 5.29 (s, 2H, CH2), 3.65 (s, 3H, OCH3), 2.35 (s,
3H, CH3); 13C-NMR (100 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 157.5, 152.8, 145.2, 143.1, 135
.2, 134.9, 133.3, 132.4, 132.4, 132.2, 129.9, 129.9, 128.8, 128.3, 126.7, 126.7,
125.3, 124.6, 123.6, 123.3, 121.2, 119.5, 118.9, 117.3, 114.0, 111.2, 111.2, 55
.5, 41.0, 21.6; ESI: m/z 543 (M+1)+.
【０１２４】
［実施例２９］
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル
）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１１９）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１１９を調製した。
【０１２５】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.22-7.62 (m
, 5H, ArH), 7.47-7.37 (m, 3H, ArH), 7.35-7.26 (m, 3H, ArH), 7.20-7.18 (m, 2H, Ar
H), 7.14 (d, J = 1 Hz, 1H, ArH), 5.45 (d, J = 1 Hz, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H. CH3),
2.34 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.7, 145.2, 141.6, 13
6.7, 135.6, 134.7, 133.5, 130.4, 130.4, 129.9, 129.9, 129.9, 129.2, 129.2, 128.2
, 127.2, 127.2, 126.7, 125.6, 125.4, 124.0, 123.7, 119.3, 118.1, 118.9, 114.2, 1
09.9, 41.5, 21.6, 21.6; ESI: m/z 549 (M+23)+.
【０１２６】
［実施例３０］
２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル
）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２０を調製した。
【０１２７】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.69-7.66 (m
, 2H, ArH), 7.58 (d, J = 8 Hz, 3H, ArH), 7.52-7.39 (m, 3H, ArH), 7.35-7.29 (m, 2
H, ArH), 7.20-7.13 (m, 3H, ArH), 7.08 (s, 2H, ArH), 5.44 (s, 2H, CH2), 2.50 (s, 
3H, CH3), 2.22 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 151.9, 145.1, 
143.0, 135.5, 134.9, 134.6, 132.8, 132.2, 131.5, 130.0, 130.0, 129.8, 129.8, 129
.2, 128.3, 126.8, 126.8, 126.6, 125.5, 125.0, 124.0, 123.6, 119.9, 118.9, 118.4,
114.1, 109.8, 41.2, 21.5, 21.5; ESI: m/z 526 (M+1)+.
【０１２８】
［実施例３１］
５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル
）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２１を調製した。
【０１２９】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.65-7.53 (m
, 6H, ArH), 7.38-7.34 (m, 1H, ArH), 7.24-7.14 (m, 6H, ArH), 7.03 (s, 2H, ArH), 5
.44 (s, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3); 13C-N
MR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 153.6, 145.0, 142.7, 140.3, 135.6, 134.7, 133.6,
132.7, 129.8, 129.8, 129.6, 129.6, 128.9, 128.9, 128.5, 126.7, 126.7, 126.5, 12
5.4, 124.6, 124.0, 123.6, 119.6, 119.0, 118.6, 114.1, 109.7, 41.3, 22.0, 21.6, 2
1.4; ESI: m/z 506 (M+1)+.
【０１３０】
［実施例３２］
５−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル
）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２２を調製した。
【０１３１】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.58 (d, J =
8 Hz, 2H, ArH), 7.47-7.32 (m, 3H, ArH), 7.30-7.24 (m, 2H, ArH), 7.18-7.07 (m, 6
H, ArH), 7.02-7.00 (m, 2H, ArH), 5.24 (s, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 
3H, CH3), 2.09 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 153.2, 151.0, 
145.0, 138.1, 134.7, 132.2, 130.6, 130.1, 130,1, 130.0, 129.8, 129.8, 129.4, 128
.6, 126.7, 126.7, 125.9, 125.7, 125.2, 124.4, 124.1, 123.4, 119.6, 118.9, 117.8,
113.8, 109.8, 40.0, 21.5, 21.5, 19.6; ESI: m/z 506 (M+1)+.
【０１３２】
［実施例３３］
５−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル
）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２３）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２３を調製した。
【０１３３】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.67 (s, 1H,
ArH), 7.60-7.56 (m, 2H, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.41-7.33 (m, 2H ,ArH), 7.31-7
.22 (m, 4H, ArH), 7.19-7.12 (m, 4H, ArH), 7.05 (s, 2H, ArH), 5.46 (s, 2H, CH2), 
2.50 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.20 (s, 3H, CH3); ESI: m/z 506 (M+1)+.
【０１３４】
［実施例３４］
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル
）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２４）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２４を調製した。
【０１３５】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.67-7.57 (m
, 3H, ArH), 7.51-7.38 (m, 3H, ArH), 7.31-7.22 (m, 2H, ArH), 7.18-7.12 (m, 2H, Ar
H), 7.14-7.03 (m, 5H, ArH), 5.31 (s, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, C
H3); ESI: m/z 526 (M+1)+.
【０１３６】
［実施例３５］
５−カルボニトリル−２−フェニル−３−（（１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル
）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２５）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２５を調製した。
【０１３７】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.97 (d, J =
8 Hz, 1H, ArH), 7.76-7.75 (m, 2H, ArH), 7.60-7.54 (m, 5H, ArH), 7.48-7.37 (m, 4
H, ArH), 7.26-7.24 (m, 3H, ArH), 7.16 (s, 1H, ArH), 5.56 (s, 2H, CH2), 2.37 (s, 
3H. CH3); ESI: m/z 503 (M+1)+.
【０１３８】
［実施例３６］
２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２６）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２６を調製した。
【０１３９】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (s, 1H,
ArH), 7.62-7.57 (m, 3H, ArH), 7.48-7.44 (m, 2H, ArH), 7.28-7.19 (m, 1H, ArH), 7
.17-7.14 (m, 4H, ArH), 7.11-7.08 (m, 2H, ArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.01-6.99 (m, 
1H, ArH), 5.36 (s, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (100 
MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 161.5, 161.3, 158.8, 148.4, 145.0, 143.2, 142.7, 135.1,
134.7, 133.0, 132.7, 132.4, 132.2, 129.9, 129.8, 128.6, 126.7, 125.2, 124.9, 12
4.8, 124.4, 123.5, 119.7, 118.8, 117.4, 113.8, 110.1, 408, 21.5, 21.5; ESI: m/z 
510 (M+1)+.
【０１４０】
［実施例３７］
５−メチル−２−フェニル−１−（（１−フェニルスルホニル−インドール−３−イル）
メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２７）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２７を調製した。
【０１４１】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.78 (s, 1H,
ArH), 7.74-7.70 (m, 4H, ArH), 7.58-7.50 (m, 2H, ArH), 7.48-7.46 (m, 2H, ArH), 7
.42-7.32 (m, 5H, ArH), 7.22 (s, 2H, ArH), 7.19 (d, J = 7 Hz, 2H, ArH), 7.11 (s, 
2H, ArH), 5.52 (s, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (p
pm): 152.4, 137.6, 135.5, 134.0, 134.0, 132.8, 130.9, 129.3, 129.3, 129.3, 129.3
, 129.1, 129.1, 129.1, 128.3, 127.6, 126.7, 126.7, 126.7, 125.7, 125.7, 124.1, 1
23.8, 118.9, 118.0, 114.1, 110.1, 41.7, 21.6; ESI: m/z 478 (M+1)+.
【０１４２】
［実施例３８］
５−メチル−２−フェニル−１−（（１−メチルスルホニル−インドール−３−イル）メ
チル）ベンゾイミダゾール（化合物１２８）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２８を調製した。
【０１４３】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.27-7.66 (m
, 2H, ArH), 7.64 (d, J = 1 Hz, 1H, ArH), 7.45-7.44 (m, 2H, ArH), 7.43-7.37 (m, 2
H, ArH), 7.34-7.28 (m, 2H, ArH), 7.24-7.17 (m, 1H, ArH), 7.09 (d, J = 1 Hz, ArH)
, 7.04 (s, 1H, ArH), 5.51 (s, 2H, CH2), 2.97 (s, 3H, CH3), 2.47 (s, 3H, CH3); 13
C-NMR (50 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 153.4, 143.0, 135.2, 133.7, 132.6, 130.0, 129
.8, 129.0, 129.0,128.8, 128.8, 128.3, 125.6, 124.7, 123.7, 123.7, 119.7, 119.2, 
117.9, 113.3, 109.6, 40.9, 40.7, 21.5; ESI: m/z 416 (M+1)+.
【０１４４】
［実施例３９］
２−（フラン−２−イル）−５−メチル−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）
メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１２９）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１２９を調製した。
【０１４５】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.60-7.51 (m
, 4H, ArH), 7.36-7.31 (m, 2H, ArH), 7.21-7.12 (m, 5H, ArH), 7.07-7.02 (m, 2H, Ar
H), 6.54-6.52 (m, 1H, ArH), 5.72 (S, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, C
H3); ESI: m/z 482 (M+1)+.
【０１４６】
［実施例４０］
５−メチル−２−（チオフェン−２−イル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イ
ル）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１３０）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１３０を調製した。
【０１４７】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.03-7.99 (m, 1H, ArH), 7.90-7.86 (m, 1H,
ArH), 7.54 (d, J = 8 Hz, ArH), 7.48-7.37 (m, 3H, ArH), 7.35-7.21 (m, 5H, ArH), 
7.10 (d, J = 8 Hz, 3H, ArH), 7.03-6.97 (m, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, CH2), 2.31 (s,
3H, CH3); ESI: m/z 484 (M+1)+.
【０１４８】
［実施例４１］
２−（フラン−２−イル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル）メチル）ベン
ゾイミダゾール（化合物１３１）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１３１を調製した。
【０１４９】
1H-NMR (200 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 7.94 (d, J = 8Hz, 1H, ArH), 7.86 (d, J = 
8 Hz, 1H, ArH), 7.53 (d, J = 8Hz, 3H, ArH), 7.35-7.24 (m, 5H, ArH), 7.21-7.18 (m
, 2H, ArH), 7.14-7.08 (m, 2H, ArH), 6.57 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H, ArH),5.78 (s, 2H,
CH2), 2.30 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (100 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 145.0, 144.5, 14
4.2, 143.4, 135.4, 135.0, 134.7, 129.8, 129.8, 129.8, 128.7, 126.7, 126.7, 126.7
, 125.3, 124.3, 123.7, 123.6, 119.5, 119.0, 117.9, 114.3, 114.1, 112.3, 110.0, 4
1.0, 21.5; ESI: m/z 468 (M+1)+.
【０１５０】
［実施例４２］
２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−１−（（１−トシル−インドール−３−イル
）メチル）ベンゾイミダゾール（化合物１３２）の合成
実施例１に記載のものと同様の様式で化合物１３２を調製した。
【０１５１】
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3-d1) δ (ppm): 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.76-7.68 (m
, 2H, ArH), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 7.60-7.56 (m, 2H, ArH), 7.48-7.33 (m, 5
H, ArH), 7.26-7.25 (m, 1H, ArH), 7.24-7.19 (m, 2H, ArH), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H, 
ArH), 7.05-7.01 (m, 1H, ArH), 6.72 (s, 1H, ArH ), 3.45 (q, J = 7 Hz, 4H, NCH2CH3
), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.24 (t, J = 7 Hz, NCH2CH3); ESI: m/z 599 (M+1)+.
【０１５２】
［実施例４３］
細胞増殖および細胞周期の進行に対する効果
ベンゾイミダゾール化合物の抗がん活性を、哺乳動物がん細胞の増殖および細胞周期の
進行に対するその効果を試験することにより評価した。
【０１５３】
ｉ）ＳＲＢアッセイ
ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ細胞株は、ＤＴＰ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉ
ｎｅ  Ｓｃｒｅｅｎ（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏ
ｇｒａｍ、ＮＣＩ）から入手した。他のがん細胞株（Ａ５４９、Ｈｅｐ  Ｇ２、Ｈｅｐ  
３Ｂ、ＤＵ−１４５、ＬＮＣａＰ、およびＰＣ−３）は、アメリカン・タイプ・カルチャ
ー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏ
ｎ）（ロックビル、メリーランド州）から入手した。これらのがん細胞を、１０％（ｖ／
ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）およびペニシリン（１００単位／ｍＬ）／ストレプトマイシ
ン（１００μｇ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。培養物は、３７℃、
５％ＣＯ２／９５％空気の加湿インキュベータ内に維持した。
【０１５４】
５％ＦＢＳを含む培地中、細胞を９６ウェルプレートで２４時間播種させた。次いでそ
れらを、対照としてのビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または試験化合物とともに、さらに
４８時間または７２時間インキュベートした。対照または化合物で処理した細胞を、１０
％ＴＣＡで固定し、１％酢酸中０．４％（ｗ／ｖ）のＳＲＢで染色した。未結合ＳＲＢを
１％酢酸で洗い流し、ＳＲＢ結合細胞を１０ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩基で可溶化した。
【０１５５】
吸光度（５１５ｎｍ）測定を使用して、対照（Ｃ）中および試験化合物（Ｔｘ）の存在
下におけるゼロ時間（Ｔ０）での細胞数を示す細胞タンパク質の量を得た。化合物濃度レ
ベルのそれぞれにおける増殖の割合を計算した。増殖阻害率は、１００−［（Ｔｘ−Ｔ０
）／（Ｃ−Ｔ０）］×１００として計算した。試験化合物による５０％の増殖阻害（ＩＣ
５０）は、対照で処理した細胞中の総タンパク質量の５０％の低減をもたらす化合物の濃
度として定義される。
【０１５６】
化合物１〜６３、６８〜７７、８８〜９３、１０７〜１１４、および１２９を試験した
。予想外にも、試験した化合物のうち、２３がヒト非小細胞肺がんＡ５４９細胞において
１０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、１０が肝細胞がん腫ＨｅｐＧ２細胞において１０μＭ
未満のＩＣ５０値を有し、１０が肝細胞がん腫Ｈｅｐ３Ｂ細胞において１０μＭ未満のＩ
Ｃ５０値を有し、４２が前立腺がんＰＣ−３細胞において２０μＭ未満のＩＣ５０値を有
する（そのうち２０が１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する）。また予想外にも、化合物５
５のＩＣ５０値は、Ａ５４９、ＨｅｐＧ２、Ｈｅｐ３Ｂ、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、ＬＮ
ＣａＰ、およびＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）に富む乳がんＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ細胞
において、それぞれ２．４、３．３、２．４、２．３、２．３、１．７および３．７μＭ
である。
【０１５７】
ｉｉ）ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメトリー分析
ＰＣ−３細胞を、化合物５５（１μＭ、３μＭ、および１０μＭの異なる濃度）で０時
間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、および４８時間処理した。処理
後、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、遠心分離により回収し、４℃の７０％（ｖ／ｖ）エ
タノール中で３０分間固定した。次いで、細胞を緩衝液（０．２Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４およ
び０．１Ｍクエン酸緩衝液を含む、ｐＨ７．８）０．２ｍｌで３０分間処理し、遠心分離
し、次いでヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色緩衝液（ＰＢＳ中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ
−１００、１００μｇ／ｍＬ  ＲＮａｓｅ  Ａ、８０μｇ／ｍＬヨウ化プロピジウム）１
ｍＬ中、３７℃で３０分間インキュベートした。サイトフルオロメーターを使用して細胞
を検出し、ＦＡＣＳｃａｎおよびＣｅｌｌＱｕｅｓｔプログラム（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃ
ｋｉｎｓｏｎ社製）により分析した。
【０１５８】
予想外にも、化合物５５は、Ｇ２／Ｍ期の細胞集団の増加を誘導し、続いて細胞周期の
低二倍体（ｓｕｂ−Ｇ１、アポトーシス）集団の増加が生じた。
【０１５９】
ｉｉｉ）細胞周期調節因子の発現／活性化に対するウェスタンブロッティング分析
ＰＣ−３細胞を、対照としてのビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または化合物５５（１０
μＭ）とともに、Ｒａｓの試験においては３０分間、４５分間、６０分間、および１２０
分間；または、Ｒａｆ−１、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＭＥＫ、ＭＥＫ、およびＧＡＰＤＨの試験
においては６時間、１２時間、１８時間、および２４時間インキュベートした。処理後、
細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、次いで溶解緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１ｍ
Ｍ  ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭフェニ
ルメチルスルホニルフルオリド、１０μｇ／ｍＬロイペプチン、１０μｇ／ｍＬアプロチ
ニン、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、５０ｍＭ  ＮａＦ、および１００μＭオル
トバナジウム酸ナトリウム）１００μＬで溶解させた。次いで、上記タンパク質の発現を
ウェスタンブロッティングにより検出した。予想外にも、結果は、化合物５５がＲａｓ、
Ｒａｆ−１、およびＭＥＫを上方調節することを示していた。
【０１６０】
また、細胞周期調節因子もウェスタンブロット分析により調べた。溶解物中のタンパク
質（４０μｇ）を、１０％または１５％ポリアクリルアミドゲル中での電気泳動により分
離し、ニトロセルロース膜に移し、サイクリンＥ、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、Ｃｄ
ｋ１、Ｃｄｋ２、ｐ２７、ＭＰＭ２、およびＧＡＰＤＨに対するそれぞれの抗体と免疫反
応させた。結果は、化合物５５がサイクリンＢ１を上方調節し、サイクリンＥおよびサイ
クリンＡを下方調節することを実証した。さらに、ｐ２７（Ｃｄｋ阻害物質）の発現もま
た、化合物５５により減少した。これらのデータは、化合物５５がＣｄｋ１活性化および
ＰＣ−３細胞の核分裂停止を誘導することを示唆していた。
【０１６１】
［実施例４４］
チューブリン重合の阻害
ｉ）インビトロチューブリン濁度アッセイ
チューブリン重合に対するベンゾイミダゾール化合物の効果を、ＣｙｔｏＤＹＮＡＭＩ
Ｘ  Ｓｃｒｅｅｎ  ０３キット（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，Ｉｎｃ．製、デンバー、コ
ロラド州）を使用して検出した。
【０１６２】
チューブリンタンパク質（純度＞９９％）を、８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、２ｍＭ  ＭｇＣ
ｌ２、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および１．０ｍＭ  ＧＴＰ（ｐＨ６．９）ならびに５％グ
リセロールを含有する、試験化合物を含むまたは含まないＧ−ＰＥＭ緩衝液に懸濁させた
。次いで、混合物を９６ウェルプレートに移し、吸光度を３４０ｎｍ（３７℃）で６０分
間測定した（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  Ｐｌｕｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  
Ｉｎｃ．製、サニーベール、カリフォルニア州）。
【０１６３】
チューブリン懸濁液の濁度を調べることにより、チューブリン重合のレベルを決定した
。３４０ｎｍでの懸濁液の吸光度を時間の関数としてプロットした。それに従って、チュ
ーブリン重合の速度および程度を決定した。
【０１６４】
化合物５５を試験した。予想外にも、化合物５５は、用量依存的にチューブリン重合を
阻害した。
【０１６５】
ｉｉ）インサイチューチューブリンアッセイ
ＰＣ−３細胞における微小管の組織化および形成を免疫蛍光顕微鏡検査により検出した
。
【０１６６】
ＰＣ−３細胞を８ウェルチャンバースライドに播種し、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ、
対照）、化合物５５（１０μＭ）、タキソール（０．１μＭ）、またはビンクリスチン（
０．１μＭ）とともに、１８〜２４時間インキュベートした。次いで、細胞を１００％メ
タノールで−２０℃で５分間固定し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する１％
牛血清アルブミン（ＢＳＡ）中、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで細胞をＰ
ＢＳで５分間２回洗浄し、３７℃で１時間、β−チューブリンに特異的な１次抗体で染色
した。その後、ＦＩＴＣ標識２次抗体を使用し（染色は３７℃で４０分間で行った、緑色
蛍光）、共焦点レーザ顕微鏡システム（Ｌｅｉｃａ  ＴＣＳ  ＳＰ２）を使用してタンパ
ク質を検出した。核はＤＡＰＩ染色（１ｍｇ／ｍＬ  ＤＡＰＩ、青色蛍光）により可視化
された。
【０１６７】
チューブリンおよび染色体のインサイチュ標識は、タキソール治療細胞においては多極
紡錘体および多核が形成され、一方ビンクリスチン治療細胞においては多極紡錘体および
染色体凝縮が観察されることを実証した。それとは異なり、予想外にも、化合物５５処理
細胞において形成された主要な紡錘体は単極であった。
【０１６８】
［実施例４５］
アポトーシス誘導に対する効果
アポトーシス誘導に対するベンゾイミダゾール化合物の効果を、Ｂｃｌ−２ファミリー
メンバータンパク質、カスパーゼ、およびｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）の発現
／活性化に対するそれらの効果を試験することにより評価した。タンパク質のＢｃｌ−２
ファミリーは、ミトコンドリアが関与したアポトーシス細胞死の最も重要な調節因子であ
る。アポトーシス促進メンバー、Ｂａｘ、ＢａｋおよびＢａｄは、ミトコンドリアの分裂
に必要であり、一方抗アポトーシスのＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＭｃｌ−１は、
アポトーシス促進メンバーに拮抗することによりアポトーシスを防止することができる。
【０１６９】
ＰＣ−３細胞を、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または化合物５５（１０μＭ）ととも
に、０時間、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、および３６時間インキュベートし
た。次いで、細胞を収集し、ウェスタンブロット分析による特定抗体でのタンパク質発現
の検出のために溶解させた。ウェスタンブロッティングのために、溶解物（Ｐｈｏｓｐｈ
ｏ−Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−２、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−
１、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂａｄ、ＧＡＰＤＨ、開裂Ｂａｄ、カスパーゼ−９、開裂カスパー
ゼ−９、カスパーゼ−３、開裂カスパーゼ−３、ポリ−（ＡＤＰ−リボース）ポリメラー
ゼ（ＰＡＲＰ）、開裂ＰＡＲＰ、およびＧＡＰＤＨを含む）中のタンパク質（４０μｇ）
を１０〜１５％ポリアクリルアミドゲル中での電気泳動により分離し、ニトロセルロース
膜に移し、特定の抗体と免疫反応させた。
【０１７０】
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバーおよびアポトーシス促進メンバーの両
方が検出され、結果は、化合物５５が予想外にもＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬのリン酸
化反応および分解、ならびにＭｃｌ−１発現の減少を誘導したことを示している。さらに
、予想外にも、化合物５５により、アポトーシス促進Ｂａｄの１５ｋＤａフラグメントへ
の開裂が誘導された。これは、化合物５５がＰＣ−３細胞のアポトーシスを誘発すること
を示唆していた。次に、化合物５５治療細胞における各種カスパーゼのレベルを、ウェス
タンブロット分析により決定した。結果は、カスパーゼ−９、カスパーゼ−３およびＰＡ
ＲＰが開裂して触媒活性フラグメントを生成したことを示しており、これはこれらのカス
パーゼの活性化を示唆している。
【０１７１】
さらに、ＪＮＫ活性化に対するベンゾイミダゾール化合物の効果を評価した。ＰＣ−３
細胞を、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）、化合物５５（１０μＭ）、または化合物５５お
よびＳＰ６００１２５（２０μＭ、特異的ＪＮＫ阻害剤）の混合物で、１２時間、２４時
間、および３６時間処理した。次いで、細胞を固定し、ヨウ化プロピジウムで染色して、
ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーターによりＤＮＡ含量を分析した。
【０１７２】
結果は、ＰＣ−３細胞において、ＳＰ６００１２５が化合物５５により誘導されたアポ
トーシスを有意に阻害したことを示しており、化合物５５により誘導されたアポトーシス
がＪＮＫにより媒介されることを示している。また、ＳＰ６００１２５可逆性細胞集団が
、細胞周期のＧ２／Ｍ期にシフトしたが、これは、ＪＮＫ媒介アポトーシスがＧ２／Ｍ期
でのチェックポイント停止後に生じたことを示している。
他の実施形態
本明細書に開示された特徴のすべては、任意の組合せとして組み合わせることができる
。本明細書に開示された各特徴は、同じ、等価の、または類似の目的を果たす代替的特徴
で置き換えることができる。したがって、別段に明示されていない限り、開示された各特
徴は、一般的な一連の等価または類似の特徴の単なる一例である。
【０１７３】
上記説明から、当業者は、本発明の本質的な特質を容易に確認することができ、また、
本発明の精神および範囲から逸脱しない限り、様々な使用および条件に適合させるために
本発明の様々な変更および修正を行うことができる。したがって、他の実施形態もまた、
以下の特許請求の範囲内である。