(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物であって：
【化１】
0005655070.tif 000068
（式中、
Ｒ１は、Ｌが、単結合、または１から６個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、またはＣＯもしくは−ＣＯ−Ａｌｋ−基、またはＬ’−Ｘ基（この場合、Ｌ’は、１から６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびＸは、酸素もしくは硫黄原子を表す。）のいずれかを表すような、−Ｌ−アリールまたは−Ｌ−ヘテロアリール基を表し；
前記アリールおよびヘテロアリール基は、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＮＲｘＲｙ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、ＮＲｘＣＯ２Ｒｚ、−ＣＯＲｙ、アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；
アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子およびＮＲｖＲｗから選択され；
前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、オキソ基を追加で含有する可能性があり；
Ｒ２は、水素原子またはアルキル基を表し；
Ｒ３は、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子またはアルキル基を表しならびにＲｙが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基（この基は、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲｖＲｗおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもありもしくは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されている。）を表すようなものであり；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、３から１０の環員を含有し、ならびにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており；
ＮＲｖＲｗは、Ｒｖが水素原子またはアルキル基を表しならびにＲｗが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基（この基は、ヒドロキシル、アルコキシおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもあり、もしくは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されている。）を表すようなものであり；またはＲｖおよびＲｗが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、３から１０の環員を含有し、ならびにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており；
ＲｘおよびＲｙまたはＲｖおよびＲｗそれぞれが、これらが結合している窒素原子と共に形成することができる前記環状基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される、同一であることもありまたは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒｚは、水素以外のＲｙの値を表し；
−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＣＯＲｙおよびＮＲｘＣＯ２基中のＲｘ、ＲｙおよびＲｚは、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚについて上に示した意味から選択され；
すべての上記アルキル（ａｌｋ）、アルコキシおよびアルキルチオ基は、線状でありまたは分岐しており、および１から６個の炭素原子を含有する。）
ならびにまた該式（Ｉ）の生成物は、すべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態であり、ならびにまた式（Ｉ）の該生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である、式（Ｉ）の生成物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物であって、式中、
Ｒ１が、Ｌが単結合、または１から６個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、またはＣＯもしくは−ＣＯ−Ａｌｋ−基、またはＬ’−Ｘ基（この場合、Ｌ’は、１から６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびＸは、酸素もしくは硫黄原子を表す。）のいずれかを表すような、−Ｌ−フェニルまたは−Ｌ−ヘテロアリール基を表し；
前記フェニルおよびヘテロアリール基が、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基が、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびに−ＮＲｘＲｙ、アルコキシおよびアルキル基から選択され；
アルコキシおよびアルキル基が、これら自体、ハロゲン原子から選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２が、アルキル基を表し；
Ｒ３が、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
ＮＲｘＲｙが、Ｒｘが水素原子もしくはアルキル基基を表し、およびＲｙが水素原子もしくはアルキル基を表すようなものであり；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ基を形成するようなものであり；
すべての上記アルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基が、線状でありまたは分岐しており、および１から６個の炭素原子を含有する、
すべての可能なラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態であり、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である、式（Ｉ）の生成物。
【請求項３】
以下の式に対応する、請求項１および２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物：
−（８Ｓ）−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（２−フェニルエチル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−ベンジル−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−フェニル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（フェニルカルボニル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（２−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−フルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−メトキシベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（２，４−トリフルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−ベンジル−３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（フェニルアセチル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−（（Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−８−モルホリン−４−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝アセトアミド
−９−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−（−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である、式（Ｉ）の生成物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法であって、下に規定されるようなスキーム１：
【化２】
0005655070.tif 000069
このスキームにおいて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１および２のいずれか一項に示した意味を有し、およびこの場合のＲは、アルキルを表し、ならびにＸは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはスルホニルオキシ基を表す方法。
【請求項５】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の調製方法であって、下に規定されるようなスキーム２：
【化３】
0005655070.tif 000070
このスキームにおいて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１および２のいずれか一項に示した意味を有し、ならびにＸは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはスルホニルオキシ基を表す方法。
【請求項６】
医薬としての、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【請求項７】
医薬としての、請求項３に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【請求項８】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物のうちの少なくとも１つ、またはこの生成物の医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項９】
癌の処置において使用するための医薬の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項１０】
固形または液体腫瘍の処置のための、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
細胞傷害剤に対して耐性の癌の処置のための、請求項９および１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
原発性腫瘍のおよび／または転移の処置のための、請求項９から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、肺癌、膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌および乳癌における、黒色腫における、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍における、肉腫における、脳腫瘍、喉頭およびリンパ系癌、骨癌および膵臓癌における、ならびに過誤腫における処置のための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
癌化学療法において使用するための医薬の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項１５】
癌化学療法において単独でまたは併用で使用するための医薬の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項１６】
ＡＫＴリン酸化の阻害剤としての、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１７】
産業用生成物としての、請求項４および５のいずれか一項に記載され、ならびに下で想起される式Ｃ、Ｄ、ＥおよびＪの合成中間体：
【化４】
0005655070.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１および２のいずれか一項に示した規定を有する。）。
【請求項１８】
癌の処置において使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１９】
固形または液体腫瘍の処置において使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２０】
細胞傷害剤に耐性の癌の処置において使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２１】
原発性腫瘍のおよび／または転移の処置において使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２２】
胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、肺癌、膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌および乳癌における、黒色腫における、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍における、肉腫における、脳腫瘍、喉頭およびリンパ系癌、骨癌および膵臓癌における、ならびに過誤腫における処置において使用するための、請求項２１に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２３】
癌化学療法において使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２４】
癌化学療法において単独使用または併用するための、請求項１から３に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２５】
リソソーム病の予防または処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２６】
糖原病ＩＩ型またはポンぺ病の予防または処置のための、請求項２５に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項２７】
リソソーム病の予防または処置において使用するための医薬の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２８】
糖原病ＩＩ型またはポンぺ病の予防または処置において使用するための医薬の調製のための、請求項２７に記載の、式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２９】
前記式（Ｉ）の生成物が単独または併用でのものである、請求項２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
寄生虫病の処置のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項３１】
マラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の処置のための、請求項３０に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項３２】
寄生虫病の処置のための医薬の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３３】
マラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の処置のための医薬の調製のための、請求項３２に記載の、式（Ｉ）の生成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジノンから誘導される新規化合物（６，７，８，９−テトラヒドロピリミド｛１，２−ａ｝ピリミジン−４−オン）、これらの調製方法、得られた新規中間体、これらの医薬としての使用、これらを含有する医薬組成物、およびこのような誘導体の新規使用に関する。
【０００２】
従って、本発明は、ヒトを処置する際に使用するための医薬の調製のための前記誘導体の使用にも関する。
【０００３】
より詳細には、本発明は、新規ピリミジノン誘導体に、およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害により調節され得る状態の予防および処置のためのこれらの医薬的使用に関する。ＡＫＴは、このシグナリング経路の重要な関与因子である。高いＡＫＴリン酸化レベルは、多くのヒト癌において見られる経路の活性化のマーカーである。
【０００４】
従って、本発明の生成物は、ＡＫＴリン酸化（Ｐ−ＡＫＴ）の阻害により調節され得る状態の予防または処置のために特に、使用することができる。Ｐ−ＡＫＴの阻害は、とりわけ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害によって、および特に、この経路に属するキナーゼ類、例えば、受容体チロシンキナーゼ、例えばＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）、ＰＩ３Ｋホスホイノシチドキナーゼ、ＡＫＴセリン−トレオニンキナーゼまたはｍ−ＴＯＲキナーゼ類の阻害によって、得ることができる。
【０００５】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害および調節は、特に、固形および液体腫瘍を含む多数の癌疾患の処置のための新しい強力な作用機序の構成要素である。
【０００６】
本出願の生成物によって処置することができる前述の状態は、ヒト固形または液体腫瘍である。
【０００７】
本発明は、新規ピリミジノン誘導体にも、およびオートファジーの調節による影響を受ける状態の予防および処置のためのこれらの医薬的使用にも関する。オートファジーの阻害および調節は、固形および液体腫瘍を含む多数の癌疾患の処置のための新しい作用機序の構成要素である。
【０００８】
本発明は、新規ピリミジノン誘導体にも、および寄生虫病、例えばマラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の処置のためのこれらの医薬的使用にも関する。
【背景技術】
【０００９】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の役割
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナリング経路は、腫瘍形成における重要な過程である多数の細胞機能、例えば成長、生存、増殖および細胞運動性を調節する複雑なネットワークである。
【００１０】
このシグナリング経路は、この経路のエフェクターの大部分がヒト腫瘍では改変されるので、癌の処置における重要な標的である。この経路の活性化に寄与する主なエフェクターは、ｉ）突然変異、増幅または過発現によって活性化される癌遺伝子、例えばＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＰＩＫ３ＣＡおよびＡＫＴ；ｉｉ）突然変異または欠失に従って不活性化される腫瘍抑制遺伝子、例えばＰＴＥＮ、ＴＳＣ１／２、ＬＫＢおよびＰＭＬの欠損である（Ｊｉａｎｇ  Ｌ−ＺおよびＬｉｕ  Ｌ−Ｚ、「Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ」、２００８、１７８４：１５０；Ｖｉｖａｎｃｏ  ＩおよびＳａｗｙｅｒｓ  ＣＬ、２００２、「Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ」、２：４８９；Ｃｕｌｌｙ  Ｍら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ」、２００６、６：１８４）。
【００１１】
このシグナリング経路の癌遺伝子の活性化が、多くのヒト癌疾患において見られる：
−ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異は、結腸癌、乳癌、子宮内膜癌、肝癌、卵巣癌および前立腺癌の１５から３０％に存在する（ＴＬ  ＹｕａｎおよびＬＣ  Ｃａｎｔｌｅｙ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：５４９７；Ｙ．Ｓａｍｕｅｌｓら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００４、３０４：５５４；ＫＥ．Ｂａｃｈｍａｎら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ」、２００４、３：７７２；Ｄａ  Ｌｅｖｉｎｅら、「Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃ  Ｒｅｓ．」、２００５、１１：２８７５；Ｃ．Ｈａｒｔｍａｎｎら、「Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．」、２００５，１０９：６３９）；
−脳腫瘍、乳癌および肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるＲＴＫ、例えばＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の増幅、活性化突然変異および過発現；
−脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、腎癌、卵巣癌および膵臓癌におけるＡＫＴの増幅および活性化過発現（Ｔｅｓｔａ  ＪＲ．およびＢｅｌｌａｃｏｓａ  Ａ．、「Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００１、９８：１０９８３；Ｃｈｅｎｇら、「Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９２、８９：９２６７；Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」、１９９５、６４：２８０；Ｃｈｅｎｇら、「Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９６、９３：３６３６；Ｙｕａｎら、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２０００、１９：２３２４）。
【００１２】
このシグナリング経路の腫瘍抑制遺伝子の欠損も多くのヒト癌疾患において見られる：
〇肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、膵臓癌、子宮内膜癌および結腸癌の５０％におけるＰＴＥＮの欠失（Ｍａｘｗｅｌｌ  ＧＬら、「Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．」１９９８、５８：２５００；Ｚｈｏｕ  Ｘ―Ｐら、「Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．」、２００２、１６１：４３９；Ｅｎｄｅｒｓｂｙ  ＲおよびＢａｋｅｒ  ＳＪ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：５４１６；Ｌｉら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９７、２７５：１９４３；Ｓｔｅａｃｋ  ＰＡら、「Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．」、１９９７、１５：３５６）；
〇結節性硬化症の５０％超のＴＳＣ１／２の突然変異；
〇胃腸管癌のおよび膵臓癌にかかりやすい素因があり、ならびに特に肺腺癌の１０−３８％において見られる、ＬＫＢ１（またはＳＴＫ１１）の突然変異または欠失（Ｓｈａｈ  Ｕ．ら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、２００８，６８：３５６２）；
〇ヒト腫瘍における特に転座によるＰＭＬの修飾（Ｇｕｒｒｉｅｒｉ  Ｃら、「Ｊ．Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．」、２００４，９６：２６９）。
【００１３】
加えて、このシグナリング経路は、例えば、化学療法に対する、放射線療法に対するおよび標的療法薬、例えばＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤に対する耐性の主要因子である（Ｃ．Ｓａｗｙｅｒｓら、「Ｎａｔ  Ｒｅｖ」、２００２）。
【００１４】
ＡＫＴの役割
ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ；ＰＫＢ）は、主要細胞シグナリング経路の１つ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路において中心的位置を占めるセリン−トレオニンキナーゼである。ＡＫＴは、特に、腫瘍細胞の成長、増殖および生存に関与する。ＡＫＴ活性化は、（１）ＰＤＫ１によるトレオニン３０８のリン酸化（Ｐ−Ｔ３０８）により、および（２）ｍＴＯＲＣ２（またはｍＴＯＲ−リクター複合体）によるセリン４７３のリン酸化（Ｐ−Ｓ４７３）により、二段階で起こって、完全に活性化する結果となる。また、ＡＫＴは、ｍＴＯＲ（哺乳動物のラパマイシン標的）、ＢＡＤ、ＧＳＫ３、ｐ２１、ｐ２７、ＦＯＸＯまたはＦＫＨＲＬ１をはじめとする多数のタンパク質を調節する（Ｍａｎｎｉｎｇ  ＢＤおよびＣａｎｔｌｅｙ  ＬＣ、「Ｃｅｌｌ」、２００７、１２９：１２６１）。ＡＫＴの活性化は、栄養の内在化を促進し、この促進により、細胞成長および増殖を支援する同化代謝を誘発する。特に、ＡＫＴは、シグナリング経路の２つの必須標的、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４ＥＢＰを生じさせる結果となるようなＴＳＣ１／２（結節性硬化症複合体）、ＲｈｅｂおよびＴＯＲによって起こる段階的な相互作用によりタンパク質合成の開始を制御する。ＡＫＴは、アポトーシスの阻害および細胞周期の進行を生じさせる結果となるフォークヘッド転写因子のリン酸化およびＧＳＫ３βの不活性化の阻害も誘導する（Ｆｒａｎｋｅ  ＴＦ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：６４７３）。この故、ＡＫＴは、抗癌療法の標的であり、ＡＫＴのリン酸化の阻害によるＡＫＴの阻害は、悪性細胞のアポトーシスを誘導することができ、および同様の理由で癌の処置をもたらすことができる。
【００１５】
ＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼ
異常に高いプロテインキナーゼ活性レベルは、異常細胞機能の結果として生ずる多くの疾患に関係づけられている。この異常に高い活性レベルは、例えば、この酵素の不適切な突然変異、過発現もしくは活性化に関連した、またはこのキナーゼの上流もしくは下流シグナルの伝達にも関与するサイトカインのもしくは成長因子の過発現もしくは生産不足に帰する、このキナーゼ活性の制御メカニズムの機能不全から直接または間接的に生じ得る。これらのすべての場合、このキナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果という期待をもたらす。
【００１６】
インスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ）は、先ずＩＧＦＩに結合するがより弱い親和性でＩＧＦＩＩにおよびインスリンにも結合する、膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。ＩＧＦ１の受容体へのＩＧＦ１の結合は、この受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、中間分子の自己リン酸化および細胞基質のリン酸化（主基質：ＩＲＳ１およびＳｈｃ）をもたらす。この受容体のリガンドによるこの受容体の活性化は、正常細胞において有糸分裂誘起活性を誘導する。しかし、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、「異常」成長に重要な役割を果たす。
【００１７】
幾つかの臨床報告は、ヒト癌の発現におけるＩＧＦ−Ｉ経路の重要な役割を強調している：
ＩＧＦ−ＩＲ−Ｒは、多くの腫瘍タイプ（乳房、結腸、肺、肉腫、前立腺、多発性骨髄腫）において過発現することが見いだされており、およびこのＩＧＦ−Ｉ−Ｒの存在は、より高悪性度の表現型と関連することが多い。
【００１８】
高い循環ＩＧＦ１濃度は、前立腺、肺および乳癌のリスクと強く相関している。
【００１９】
さらに、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒがまさにインビボと同じようにインビトロで形質転換表現型の樹立および維持に必要であることは広く実証されている［Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ、「Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．」、１９９９、２５３、１−６頁］。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒのキナーゼ活性は、幾つかの癌遺伝子：ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０ウイルスブロードＴ抗原、活性化Ｒａｓ、Ｒａｆおよびｖ−Ｓｒｃの形質転換活性に必須である。正常線維芽細胞におけるＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は、後にインビボでの腫瘍形成につながり得る、新生物性表現型を誘導する。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ発現は、基質依存性成長に重要な役割を果たす。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、化学療法誘導および放射線誘導アポトーシスならびにサイトカイン誘導アポトーシスの保護因子であることも証明されている。さらに、ドミナントネガティブな、三重螺旋の形成またはアンチセンスの発現による、内因性ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの阻害は、インビトロで形質転換活性の抑制および動物モデルにおいて腫瘍成長の減少を生じさせた。
【００２０】
ＰＤＫ１
３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴシグナリング経路の必須成分の１つである。ＰＤＫ１は、セリン−トレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼであり、ＰＤＫ１の役割は、細胞成長、増殖および生存の制御にならびに代謝の調節に関与するＡＧＣファミリーの他のＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼをリン酸化および活性化することである。これらのキナーゼとしては、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡＫＴ）、ＳＧＫ（または血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ）、ＲＳＫ（またはｐ９０リボソームＳ６キナーゼ）、ｐ７０Ｓ６Ｋ（またはｐ７０リボソームＳ６キナーゼ）、およびまたプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の様々なアイソフォームが挙げられる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  Ｂ．およびＡｌｅｓｓｉ  ＤＲ．、「Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ」、２０００、３４６：５６１）。従って、ＰＤＫ１の重要な役割の１つは、ＡＫＴの活性化である：ＰＩ３Ｋによって生成されるセカンドメッセンジャーであるＰＩＰ３の存在下、ＰＤＫ−１は、このＰＨ（プレクストリン相同性）ドメインにより形質膜に動員され、活性化ロープ内に位置するトレオニン３０８上のＡＫＴをリン酸化する（このリン酸化は、ＡＫＴ活性化の必須修飾である。）。ＰＤＫ１は、遍在的に発現され、構成活性キナーゼである。ＰＤＫ１は、腫瘍形成における重要な過程、例えば細胞増殖および生存を調節するためのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナリング経路の重要な要素である。この経路は、ヒト癌の５０％超で活性化されるので、ＰＤＫ１は、抗原療法の標的の代表である。ＰＤＫ１の阻害は、結果として癌細胞の増殖および生存を有効に阻害し、このためヒト癌に処置的恩恵をもたらす（Ｂａｙａｓｃａｓ  ＪＲ、「Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ」、２００８、７：２９７８；Ｐｅｉｆｅｒ  Ｃ．およびＡｌｅｓｓｉ  ＤＲ、「ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ」、２００８、３：１８１０）。
【００２１】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）
ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼは、腫瘍学のためのこのシグナリング経路における重要な標的である。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）、ファミリーＲｈｏおよびｐ２１−ＲａｓのＧＴＰアーゼによって活性化されるクラスＩａ（ＰＩ３Ｋα、β、δ）と、ＧＰＣＲおよびｐ２１−Ｒａｓによって活性化されるクラスＩｂ（ＰＩ３Ｋγ）とに分けられる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、触媒性サブユニットｐ１１０α、βまたはδと調節性サブユニットｐ８５またはｐ５５とからなるヘテロ二量体である。クラスＩｂ（ｐ１１０γ）は、単量体性である。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、膜動員後にＲＴＫ、ＧＰＣＲまたはＲａｓによって活性化される、脂質／プロテインキナーゼである。これらのクラスＩ  ＰＩ３Ｋは、イノシトールの位置３のホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）、このシグナリング経路の重要なセカンドメッセンジャーを生じさせる。また、ＰＩＰ３は、ＡＫＴおよびＰＤＫ１を膜に動員し、そこでこれらはこれらのプレクストリン相同性ドメイン（ＰＨドメイン）により結合して、トレオニン３０８に対するＰＤＫ１リン酸化によりＡＫＴの活性化をもたらす。ＡＫＴは、多くに基質をリン酸化し、このようにして、細胞形質転換を生じさせる結果となる多くの過程、例えば細胞増殖、成長および生存において、ならびに血管新生においても、重要な役割を果たす。
【００２２】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ヒト癌に関係づけられる：ＰＩ３ＫαをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の体細胞突然変異は、特に２つの主発癌性突然変異、（キナーゼドメイン内の）Ｈ１０４７Ｒおよび（螺旋ドメイン内の）Ｅ５４５Ｋ／Ｅ５４２Ｋに関して、ヒト腫瘍の１５−３５％において見つけられる（Ｙ．Ｓａｍｕｅｌｓら、「Ｓｉｅｎｃｅ」、２００４、３０４：５５４；ＴＬ  ＹｕａｎおよびＬＣ  Ｃａｎｔｌｅｙ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：５４９７）。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の活性化を生じさせる結果となる遺伝子改変を示す多くのヒト癌の処置において有効であると予想される（Ｖｏｇｔ  Ｐ．ら、「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、２００６、３４４：１３１；Ｚｈａｏ  ＬおよびＶｏｇｔ  ＰＫ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：５４８６）。
【００２３】
ｍＴＯＲ
ｍＴＯＲ（哺乳動物のラパマイシン標的）は、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連したセリン−トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、増殖、運動性および生存をはじめとする様々な生物学的過程に関係づけられている。ｍＴＯＲは、成長因子に由来するシグナルと栄養に由来するシグナルの両方を統合してタンパク質翻訳、栄養取り込み、オートファジーおよびミトコンドリア機能を調節する、多機能性キナーゼである。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２と呼ばれる２つの異なる複合体の形態で存在する。ｍＴＯＲＣ１は、ラプターサブユニットを含有し、およびｍＴＯＲＣ２は、リクターサブユニットを含有する。これら２つの複合体は、異なって調節される：ｍＴＯＲＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１キナーゼをリン酸化し、従って翻訳およびリボソーム生合成を刺激して、細胞成長および細胞周期進行を助長する。Ｓ６Ｋは、ＡＫＴの活性化を低減するためのフィードバック経路においても作用する。ｍＴＯＲＣ１は、ラパマイシンに対して感受性であり、これに対してｍＴＯＲＣ２は、一般にラパマイシンに対して非感受性である。ｍＴＯＲＣ２は、セリン残基４７３上のＡＫＴをリン酸化することにより成長因子シグナリングを調節するようである。ｍＴＯＲは、特に癌、糖尿病、肥満、心血管疾患および神経障害をはじめとする、様々な病的状態に関係づけられている。ｍＴＯＲは、細胞内および細胞外シグナル、例えば成長因子、栄養、エネルギーレベルおよび細胞ストレスによって輸送されるシグナルを統合することにより翻訳、オートファジーおよびリボソーム生合成をはじめとする多くの生物学的過程を調節する（Ｇｕｅｒｔｉｎ  Ｄ．Ａ．およびＳａｂａｔｉｎｉ  Ｄ．、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ」、２００７、１２：９；Ｍｅｎｏｎ  Ｓ．およびＭａｎｎｉｎｇ  Ｂ．Ｄ．、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００９、２７：Ｓ４３）。
【００２４】
オートファジーの役割
オートファジーは、リソソーム依存性細胞内分解メカニズム（オルガネラ、長寿タンパク質など）である。オートファジー過程は、オートファゴソームと呼ばれる特殊な小胞の形成を含む。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼ（Ｖｐｓ３４）は、オートファゴソームの形成に関与する。このクラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、イノシトールの位置３のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール−３−三リン酸（ＰＩ３Ｐ）を生じさせる。ＰＩ３Ｐは、タンパク質、例えばＷＩＰＩ、ＤＦＣＰ１およびＡｌｆｙの動員によるオートファゴソーム形成の重要なセカンドメッセンジャーである。オートファジーは、ストレス状況下の、例えば代謝ストレスに直面している、細胞の生存を可能にする細胞生存メカニズムである。癌の場合、オートファジーは、環境ストレス（例えば、低酸素状態、酸化ストレス、栄養不足）に直面しているが、処置ストレス（抗癌剤、イオン化放射線での処置）にも直面している腫瘍細胞の耐性に関係づけられる。
【００２５】
抗マラリア化学療法における用途
マラリアは、世界の死亡率の主な感染原因の１つであり、毎年、１億から２億人を罹患させる。過去数年にわたって観察されたこの疾患の強い再燃は、以下のものを含む幾つかの要因に起因する：
−従来の安価な殺虫剤に対して耐性になる媒介動物、即ちアノフェレス蚊、
−リスクの高いエリア内の人口の増加、および、主として、
−致死型のこの疾患の原因となる寄生虫であるパルスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の非常に多数の株の、使用される従来の医薬、例えばクロロキンおよびメフロキンに対する耐性。
【００２６】
抗マラリア薬の大部分に対する耐性の、プラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、特にＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の株間での伝播は、新たな作用様式を有するおよび従って交差耐性のリスクの低下を可能にする、新たな化合物の開発が緊急に必要とされていることを明示している。ヒトキナーゼは、多くの病的状態の処置において検証されている標的であり、Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のカイノームは、マラリアの処置にはまだ活用されていない新たな医薬の開発の新たな標的のレザバーとして提案されている。
【００２７】
プラスモディウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）カイノームは、６４のキナーゼからなり、これらのキナーゼの一部は、ヒトキナーゼのオルソログである。キナーゼシグナリング経路阻害剤は、インビトロおよびインビボでＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のおよびマラリアの原因となる他の病原種の成長を阻害する能力について試験されている。
【００２８】
本発明の分子は、表２に示すように、感染したヒト赤血球を使用するインビトロ試験において１μＭおよび０．１μＭでＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）（高クロロキン耐性株Ｆａｍ２９−カメルーン）の成長を阻害する。
【００２９】
類似のカイノームがすべてのプラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｕ）種、例えば、Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．マラリア（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、Ｐ．オバール（Ｐ．ｏｖａｌｅ）およびＰ．ノウレシ（Ｐ．ｋｎｏｗｌｅｓｉ）に存在する。このため、本発明の化合物は、上で述べたすべての寄生虫によって誘導されるマラリアの処置において使用することができる。加えて、キナーゼは、他の寄生虫、例えばトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）（例えば、Ｔ．ブルセイ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ）、Ｔ．クルゼイ（Ｔ．ｃｒｕｚｅｉ））およびリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）（例えば、Ｌ．メジャー（Ｌ．ｍａｊｏｒ）、Ｌ．ドノバニ（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ））において見つけられる。従って、本発明の化合物は、睡眠病、シャーガス病、様々な形のリーシュマニア症および他の寄生虫感染症の処置において使用することができる。
【００３０】
キナーゼ阻害性モルホリノ−ピリミジノン誘導体は、当業者に公知である。
【００３１】
出願ＷＯ２００８／１４８０７４には、ｍＴＯＲ阻害活性を有する製品が記載されている。これらの生成物は、これらの全体的な原子の性質およびこれらの置換のため本発明の生成物とは異なるピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。
【００３２】
出願ＷＯ２００８／０６４２４４には、癌の、および特に乳癌の、処置において有用であるＰＩ３Ｋβ阻害生成物ＴＧＸ−２２１およびＴＧＸ−１５５の用途が記載されている。これらの生成物は、出願ＷＯ２００４／０１６６０７および国際公開第２００１／０５３２６６に以前に記載されたピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンであり、これらの全体的な原子の性質およびこれらの置換のため本発明の生成物とは異なる。
【００３３】
出願ＷＯ２００６／１０９０８１、国際公開第２００６／１０９０８４および国際公開第２００６／１２６０１０には、ＡＴＭ欠損癌の処置において有用であるＤＮＡ−ＰＫ阻害生成物が記載されている。これらの生成物は、これらの全体的な原子の性質およびこれらの置換のため本発明の生成物とは異なるピリド［１，２  ａ］ピリミジン−４−オンである。
【００３４】
出願ＷＯ２００３／０２４９４９には、ＡＴＭ欠損癌の処置において有用であるＤＮＡ−ＰＫ阻害生成物が記載されている。これらの生成物は、これら全体的な原子の性質およびこれらの置換のため本発明の生成物とは異なるピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３５】
【特許文献１】国際公開第２００８／１４８０７４号
【特許文献２】国際公開第２００８／０６４２４４号
【特許文献３】国際公開第２００４／０１６６０７号
【特許文献４】国際公開第２００１／０５３２６６号
【特許文献５】国際公開第２００６／１０９０８１号
【特許文献６】国際公開第２００６／１０９０８４号
【特許文献７】国際公開第２００６／１２６０１０号
【特許文献８】国際公開第２００３／０２４９４９号
【非特許文献】
【００３６】
【非特許文献１】Ｊｉａｎｇ  Ｌ−ＺおよびＬｉｕ  Ｌ−Ｚ、「Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ」、２００８、１７８４：１５０
【非特許文献２】Ｖｉｖａｎｃｏ  ＩおよびＳａｗｙｅｒｓ  ＣＬ、２００２、「Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ」、２：４８９
【非特許文献３】Ｃｕｌｌｙ  Ｍら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ」、２００６、６：１８４
【非特許文献４】ＴＬ  ＹｕａｎおよびＬＣ  Ｃａｎｔｌｅｙ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：５４９７
【非特許文献５】Ｙ．Ｓａｍｕｅｌｓら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００４、３０４：５５４
【非特許文献６】ＫＥ．Ｂａｃｈｍａｎら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ」、２００４、３：７７２
【非特許文献７】Ｄａ  Ｌｅｖｉｎｅら、「Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃ  Ｒｅｓ．」、２００５、１１：２８７５
【非特許文献８】Ｃ．Ｈａｒｔｍａｎｎら、「Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．」、２００５，１０９：６３９
【非特許文献９】Ｔｅｓｔａ  ＪＲ．およびＢｅｌｌａｃｏｓａ  Ａ．、「Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００１、９８：１０９８３
【非特許文献１０】Ｃｈｅｎｇら、「Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９２、８９：９２６７
【非特許文献１１】Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」、１９９５、６４：２８０
【非特許文献１２】Ｃｈｅｎｇら、「Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９６、９３：３６３６
【非特許文献１３】Ｙｕａｎら、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２０００、１９：２３２４
【非特許文献１４】Ｍａｘｗｅｌｌ  ＧＬら、「Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．」１９９８、５８：２５００
【非特許文献１５】Ｚｈｏｕ  Ｘ―Ｐら、「Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．」、２００２、１６１：４３９
【非特許文献１６】Ｅｎｄｅｒｓｂｙ  ＲおよびＢａｋｅｒ  ＳＪ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：５４１６
【非特許文献１７】Ｌｉら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９７、２７５：１９４３
【非特許文献１８】Ｓｔｅａｃｋ  ＰＡら、「Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．」、１９９７、１５：３５６
【非特許文献１９】Ｓｈａｈ  Ｕ．ら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」、２００８，６８：３５６２
【非特許文献２０】Ｇｕｒｒｉｅｒｉ  Ｃら、「Ｊ．Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．」、２００４，９６：２６９
【非特許文献２１】Ｃ．Ｓａｗｙｅｒｓら、「Ｎａｔ  Ｒｅｖ．」、２００２
【非特許文献２２】Ｍａｎｎｉｎｇ  ＢＤおよびＣａｎｔｌｅｙ  ＬＣ、「Ｃｅｌｌ」、２００７、１２９：１２６１
【非特許文献２３】Ｆｒａｎｋｅ  ＴＦ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：６４７３
【非特許文献２４】Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ、「Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．」、１９９９、２５３、１−６頁
【非特許文献２５】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  Ｂ．およびＡｌｅｓｓｉ  ＤＲ．、「Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ」、２０００、３４６：５６１
【非特許文献２６】Ｂａｙａｓｃａｓ  ＪＲ、「Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ」、２００８、７：２９７８
【非特許文献２７】Ｐｅｉｆｅｒ  Ｃ．およびＡｌｅｓｓｉ  ＤＲ、「ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ」、２００８、３：１８１０
【非特許文献２８】Ｖｏｇｔ  Ｐ．ら、「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、２００６、３４４：１３１
【非特許文献２９】Ｚｈａｏ  ＬおよびＶｏｇｔ  ＰＫ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：５４８６
【非特許文献３０】Ｇｕｅｒｔｉｎ  Ｄ．Ａ．およびＳａｂａｔｉｎｉ  Ｄ．、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ」、２００７、１２：９
【非特許文献３１】Ｍｅｎｏｎ  Ｓ．およびＭａｎｎｉｎｇ  Ｂ．Ｄ．、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００９、２７：Ｓ４３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３７】
本発明の主題は、すべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態での式（Ｉ）の生成物：
【００３８】
【化１】
0005655070.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｌが、単結合、または１から６個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、またはＣＯもしくは−ＣＯ−Ａｌｋ−基、またはＬ’−Ｘ基（この場合、Ｌ’は、１から６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびＸは、酸素もしくは硫黄原子を表す。）のいずれかを表すような、−Ｌ−アリールまたは−Ｌ−ヘテロアリール基を表し；
アリールおよびヘテロアリール基は、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＮＲｘＲｙ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、ＮＲｘＣＯ２Ｒｚ、−ＣＯＲｙ、アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；
後者のアルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子およびＮＲｖＲｗから選択され；
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、オキソ基を追加で含有する可能性があり；
Ｒ２は、水素原子またはアルキル基を表し；
Ｒ３は、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子またはアルキル基を表しならびにＲｙが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基（この基は、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲｖＲｗおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもありもしくは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されている。）を表すようなものであり；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、３から１０の環員を含有し、ならびにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており；
ＮＲｖＲｗは、Ｒｖが水素原子またはアルキル基を表しならびにＲｗが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基（この基は、ヒドロキシル、アルコキシおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもあり、もしくは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されている。）を表すようなものであり；またはＲｖおよびＲｗが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、３から１０の環員を含有し、ならびにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており；
ＲｘおよびＲｙまたはＲｖおよびＲｗそれぞれが、これらが結合している窒素原子と共に形成することができる環状基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される、同一であることもありまたは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒｚは、水素以外のＲｙの値を表し；
−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＣＯＲｙおよびＮＲｘＣＯ２基中のＲｘ、ＲｙおよびＲｚは、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚについて上に示した意味から選択される。）
ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
【００３９】
従って、本発明の主題は、
Ｒ１は、Ｌが、単結合、または１から６個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、またはＣＯ基、またはＬ’−Ｘ基（この場合、Ｌ’は、１から６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびＸは、酸素もしくは硫黄原子を表す。）のいずれかを表すような、−Ｌ−アリールまたは−Ｌ−ヘテロアリール基を表し；
アリールおよびヘテロアリール基が、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基が、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＮＲｘＲｙ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣＯＲｙ、ＮＲｘＣＯ２Ｒｚ、−ＣＯＲｙ、アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；
後者のアルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基が、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基が、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子およびＮＲｖＲｗから選択され；
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基が、オキソ基も含有する可能性があり；
Ｒ２が、水素原子またはアルキル基を表し；
Ｒ３が、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはハロゲン原子を表し；
ＮＲｘＲｙが、Ｒｘが水素原子またはアルキル基を表しならびにＲｙが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基（この基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＲｖＲｗもしくはヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもありもしくは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されている。）を表すようなものであり；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、３から１０の環員を含有し、ならびにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており；
ＮＲｖＲｗが、Ｒｖが水素原子またはアルキル基を表しならびにＲｗが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基（この基は、ヒドロキシル、アルコキシおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもありもしくは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されている。）を表すようなものであり；またはＲｖおよびＲｗが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基が、３から１０の環員を含有し、ならびにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基が、場合により置換されており；
ＲｘおよびＲｙまたはＲｖおよびＲｗそれぞれが、これらが結合している窒素原子と共に形成することができる環状基が、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される、同一であることもありまたは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒｚが、水素以外のＲｙの値を表し；
−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＣＯＲｙおよびＮＲｘＣＯ２基におけるＲｘ、ＲｙおよびＲｚが、Ｒｘ、ＲＹおよびＲｚについて上に示した意味から選択される、
上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
【００４０】
式（Ｉ）の生成物において、
−用語「アルキル（またはａｌｋ）基」は、線状の、および適切な場合には分岐した基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルならびにまたヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル、ならびにまたこれらの線状のまたは分岐した位置異性体を示す：上のリストのうちの１から６個の炭素原子を含有するアルキル基およびさらに特に１から４個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましい；
−用語「アルコキシ基」は、線状の、および適切な場合には分岐した基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、線状、第二級または第三級ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ、およびまたこれらの線状のまたは分岐した位置異性体を示す：上のリストのうち１から４個の炭素原子を含有するアルコキシ基が好ましい；
−用語「アルキルチオ基」は、線状の、および適切な場合には分岐した基、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、線状、第二級または第三級ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ、およびまたこれらの線状のまたは分岐した位置異性体を示す：上のリストのうちの１から４個の炭素原子を含有するアルキルチオ基が好ましい；
−用語「ハロゲン原子」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、および好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子を示す；
−用語「シクロアルキル基」は、３から１０個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を示し、従って、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、および最も詳細にはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示す；
−−Ｏ−シクロアルキル基において、シクロアルキルは、上で規定したとおりである；
−従って、用語「ヘテロシクロアルキル基」は、酸素、窒素または硫黄原子から選択される、同一であることもあり異なることもある、１個以上のヘテロ原子で中断される、３から１０の環員を含有する単環式または二環式の炭素環式基を示す：例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラン、オキソジヒドロピリダジニルそうでなければオキセタニル基の名を挙げることができ；特に、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペラジニルそうでなければピロリジニル基の名を挙げることができる；
−用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、−Ｃ（Ｏ）環員を場合により含有することがある、最大で１２の環員を含有する単環式または二環式の、それぞれ、炭素環式および複素環式不飽和または部分不飽和基を示し、該複素環式基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される、同一であることもありまたは異なることもある、１個以上のヘテロ原子を含有し、Ｎは、適切な場合には、場合により置換されている；
−従って、用語「アリール基」は、６から１２の環員を含有する単環式または二環式基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基など、さらに特にフェニルおよびナフチル基、ならびにさらにいっそう特にフェニル基を示す。−Ｃ（Ｏ）環員を含有する炭素環式基が例えばテトラロン基であることを注記することができる；
−従って、用語「ヘテロアリール基」は、５から１２の環員を含有する単環式または二環式基：単環式ヘテロアリール基、例えば、基：チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば２−フリルまたは３−フリル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、例えば３−または４−イソオキサゾリル、フラザニル、遊離または塩化テトラゾリルなど（これらの基のすべてが、場合により置換されており、これらの基の中で、特に、基：チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば２−フリル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピリダジニル（これらの基は、場合により置換されている。）である。）；二環式ヘテロアリール基、例えば、基：ベンゾチエニル、例えば３−ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロン、テトラロン、アダマンチル（ａｄａｍｅｎｔｙｌ）、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラン、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロ−ピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノピラゾリルなど（これらの基のすべてが、場合により置換されている。）を示す。
【００４１】
ヘテロアリールまたは二環式基の例として、上に示したように同一であることもあり異なることもある１つ以上の置換基で場合により置換されている、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、アザインドリル、インダゾリルまたはピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリル基の名をさらに特に挙げることができる。
【００４２】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は、当業者に公知の様々な基で塩化またはエステル化されていることがあり、これらの中では、例えば、以下のものの名を挙げることができる：
−塩化化合物の中では、無機塩基、例えば、当量のナトリウム、当量のカリウム、当量のリチウム、当量のカルシウム、当量のマグネシウムもしくは当量のアンモニウムなど、または有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ  ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンおよびＮ−メチルグルカミンなど；
−エステル化化合物の中では、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどを形成するためのアルキル基。これらのアルキル基は、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基の場合のように、例えばハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基で置換されている可能性がある。
【００４３】
式（Ｉ）の生成物の無機または有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルコイルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸など、アルコキシジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸またはアルファ，ベータ−エタンジスルホン酸など、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、およびアリールジスルホン酸とで形成される塩であり得る。
【００４４】
立体異性を、この語の広い意味で、同じ構造式を有するが、様々な基が空間内で異なって配置されている化合物の異性、例えば、特に、置換基がアキシアル位にあることもありまたはエクトリアル位にあることもある一置換シクロヘキサンおよび様々な可能な回転配座のエタン誘導体におけるもの、と規定できることを想起することができる。しかし、二重結合上のまたは環上の固定置換基の異なる空間配置に起因する別のタイプ立体異性が存在し、このタイプの立体異性は、多くの場合、幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれる。用語「立体異性体」は、この用語の最も広い意味で本出願では用いており、従って、上に示した化合物すべてに関する。
【００４５】
本発明の主題は、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物（式中、
Ｒ１は、Ｌが単結合、または１から６個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、またはＣＯもしくは−ＣＯ−Ａｌｋ−基、またはＬ’−Ｘ基（この場合、Ｌ’は、１から６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびＸは、酸素もしくは硫黄原子を表す。）のいずれかを表すような、−Ｌ−アリールフェニルまたは−Ｌ−ヘテロアリール基を表し；
フェニルおよびヘテロアリール基は、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびに−ＮＲｘＲｙ、アルコキシおよびアルキル基から選択され；
後者のアルコキシおよびアルキル基は、これら自体、ハロゲン原子から選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、アルキル基を表し；
Ｒ３は、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子もしくはアルキル基基を表し、およびＲｙが水素原子もしくはアルキル基を表すようなものであり；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ基を形成するようなものであり；
すべての上記アルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は、線状でありまたは分岐しており、および１から６個の炭素原子を含有する。）、
すべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態であり、
ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
【００４６】
特に、ＮＲｘＲｙまたはＮＲｖＲｗが、上で規定したように環を形成するとき、このようなアミン環は、特に、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基から選択することができ、これらの基は、上で示したまたは下に示すように、これら自体、場合により置換されている。
【００４７】
さらに特に、ＮＲｘＲｙまたはＮＲｖＲｗ環は、基：ピロリジニル、１つもしくは２つのアルキル基で場合により置換されているモルホリニル、または第二の窒素原子がアルキル、フェニルまたはおよびＣＨ２−フェニル基（これらの基自体が、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される、同一であることもありまたは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されている。）で場合により置換されているピペラジニルから選択することができる。
【００４８】
本発明の主題は、最も詳細には、以下の式に対応する、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物：
−（８Ｓ）−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（２−フェニルエチル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−ベンジル−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−フェニル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−フルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（フェニルカルボニル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（２−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−フルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−メトキシベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−ベンジル−３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（フェニルアセチル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−（（Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−８−モルホリン−４−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝アセトアミド
−９−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−（−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩。
【００４９】
本発明の主題は、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物の任意の調製方法でもある。
【００５０】
本発明の生成物は、従来の有機化学法を用いて調製することができる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の調製
下の一般スキーム１および２は、式（Ｉ）の生成物を調製するために用いる方法を図解するものである。この態様において、これらのスキームは、請求項記載の化合物を調製する方法に関しての本発明の範囲を限定することはない。
【００５２】
例えば、本発明による上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物は、特に、スキーム１および２に記載する方法に従って調製することができる。
【００５３】
例えば、本発明の主題は、下で規定するとおりのスキーム１に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【００５４】
例えば、本発明の主題は、下で規定するとおりの一般スキーム２に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。
【００５５】
【化２】
0005655070.tif 000003
一般スキーム１において：
グアニジンＡは、市販されているか、Ｌｏｃｈｅａｄ，Ａ．Ｗ．ら（ＥＰ１４６００７６  ２００２）、Ｌｏｃｈｅａｄ，Ａ．Ｗ．ら（ＥＰ１３４０７６１  ２００３）、Ｌｏｃｈｅａｄ，Ａ．Ｗ．ら（ＥＰ１４５４９０９  ２００４）およびＬｏｃｈｅａｄ，Ａ．Ｗ．ら（２００５／０５８９０８  ２００５）に記載された方法に従って調製される。
【００５６】
化合物Ｃは、例えば、Ｂａｓｄａｗｅｙ  Ｅ．−Ｓ．Ａ．Ｍ．ら（「Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ」、１９９８、３３（５）、３４９―３６１）によって記載された条件に従って、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、６０℃と１００℃の間の温度でのグアニジンＡとマロン酸ジアルキル（好ましくは、ジエチル）Ｂとの縮合によって得ることができる。
【００５７】
化合物Ｄは、化合物Ｃから、溶媒不在下、２０℃と１２０℃の間の温度で、またはジクロロメタンなどの溶媒の存在下、２０℃と溶媒の沸点の間の温度で、例えばＹａｍａｓｈｉｔａ，Ａら（「Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００４），３４（５），７９５−８０３）によって記載された条件下で、オキシ塩化リンなどの塩素化剤での処理によって得ることができる。
【００５８】
化合物Ｅは、化合物Ｄから、例えば、Ａｌｉａｂｉｅｖ  Ｓ．Ｂ．（「Ｌｅｔｔ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００７），４（４），２７３−２８０）によって記載されたように、溶媒の不在下、２０℃と１２０℃の間の温度での、またはアセトニトリルなどの溶媒の存在下、２０℃と溶媒の還流温度の間の温度でのモルホリンとの反応によって得ることができる。
【００５９】
化合物（Ｉ）−１は、０℃と８０℃の間の温度で、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒中の化合物Ｅと過剰な塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの混合物への化合物Ｆ（Ｒ１−Ｘ、式中、Ｒ１＝上で規定したとおりのＬ−アリールまたはヘテロアリール、ならびにアルキル化の場合にはＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆおよびアシル化の場合にはＸ＝Ｃｌ）の添加により、アルキル化またはアシル化反応によって、アルキル化反応の場合には例えばＴｉｎｇ  Ｐ．Ｃ．ら（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１９９０）、３３（１０）、２６９７−２７０６）によって記載されたように、得ることができる。
【００６０】
Ｅ．Ｐ．Ｓｅｅｓｔらによって「Ｔｅｔ．Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ」、１７（２００６）２１５４−２１８２に記載された手順に従って、キラル１−アリール−２−クロロエタノールまたは１−ヘテロアリール−２−クロロエタノールに対応する化合物Ｆを、対応するクロロケトン誘導体から合成した（誘導体自体は、市販のアセチル誘導体の、標準条件下での、塩素化から誘導される。）。
【００６１】
化合物（Ｉ）−２は、例えば、Ｌｉａｎｂｏ  Ｚ．ら（「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（２００９），７４（５），２２００−２２０２））によって記載されたように、ヨウ化銅などのカップリング剤の存在下、銅配位子、例えば（＋／−）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリンの存在または不在下、リン酸カリウムなどの塩基の存在下、溶媒、例えばＮ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、中、１００℃と２００℃の間の温度でのマイクロ波照射による化合物Ｅとアリールまたはヘテロアリールハリド（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）またはトリフラートＧとの反応によって得ることができる。
【００６２】
または、化合物（Ｉ）−１は、一般スキーム２に従って得ることができる。
【００６３】
【化３】
0005655070.tif 000004
化合物（Ｉ）−１は、化合物Ｊから、例えばＡｌｉａｂｉｅｖ  Ｓ．Ｂ．（「Ｌｅｔｔ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（２００７），４（４），２７３−２８０）によって記載されたように、溶媒の不在下、２０℃と１２０℃の間の温度での、またはアセトニトリルなどの溶媒の存在下、２０℃と溶媒の還流温度の間の温度でのモルホリンとの反応によって得ることができる。
【００６４】
化合物Ｊは、０℃と８０℃の間の温度で、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒中の化合物Ｅと過剰な塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの混合物への化合物Ｆ（Ｒ１−Ｘ、式中、Ｒ１＝上で規定したとおりのＬ−アリールまたはヘテロアリール、ならびにアルキル化の場合にはＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆおよびアシル化の場合にはＸ＝Ｃｌ）の添加により、アルキル化またはアシル化反応によって、アルキル化反応の場合には例えばＴｉｎｇ  Ｐ．Ｃ．ら（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１９９０）、３３（１０）、２６９７−２７０６）により記載されたように、得ることができる。
【００６５】
または、化合物Ｊは、例えば、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕら、（「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（１９８１）、１−２８）によって記載されたように、アゾジカルボン酸ジエチルのおよび（場合により樹脂に固定されている。）トリフェニルホスフィンの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃と６５℃の間の温度での化合物ＤとアルコールＨとの光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応によって得ることができる。
【００６６】
Ｒ２がＲ３と異なるとき、および合成が立体選択的でない場合、合成中間体のまたは化合物（Ｈ）のエナンチオマーまたは可能なジアステレオ異性体をキラル支持体でのクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の下記の例は、本発明の例証となるが、本発明を限定しない。
【００６８】
式ＡまたはＢの出発化合物の中で、一部は公知であり、商業的に得ることができ、または市販製品から当業者に公知の通常の方法に従って得ることができる。
【００６９】
上で説明した本発明による方法を実行するために、アミノ、カルボキシルおよびアルコール官能基のための保護基を導入して副反応を防止する必要がある場合があることは、当業者には理解される。
【００７０】
反応性官能基の保護についての例の以下の非包括的リストに記述することができる：
−ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチル、で保護することができる、
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基またはペプチド化学において公知の他の基で保護することができる。
【００７１】
酸官能基は、例えば、容易に切断可能なエステル、例えばベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはペプチド化学において公知のエステルを用いて形成されたエステルの形態で、保護することができる。
【００７２】
使用することができる様々な保護基のリストは、当業者に公知のマニュアルにおいて、および例えば、ＢＦ２，４９９，９９５において見つけられるだろう。
【００７３】
所望される場合にはおよび必要な場合には、上に示した方法によりこのようにして得た中間生成物または式（Ｉ）の生成物を、他の中間体または式（Ｉ）の他の生成物を得るために、当業者に公知の１つ以上の転化反応、例えば、
ａ）酸官能基のエステル化のための反応、
ｂ）酸官能基を得るための、エステル官能基の鹸化のための反応、
ｃ）アルコール官能基を得るための、遊離またはエステル化カルボキシル官能基の還元のための反応、
ｄ）ヒドロキシル官能基を得るためのアルコキシ官能基の、そうでなければアルコキシ官能基を得るためのヒドロキシル官能基の、転化のための反応、
ｅ）保護された反応性基を有し得る保護基の除去のための反応、
ｆ）対応する塩を得るための、無機もしくは有機酸でのまたは塩基での塩化のための反応、
ｇ）分割された生成物を得るための、ラセミ形を分割するための反応、
に付すことが可能であること、このようにして前記式（Ｉ）の生成物をすべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態で得られることを注記することができる。
【００７４】
反応ａ）からｇ）は、例えば下に示すものなどの、当業者に公知の通常の条件下で行うことができる。
【００７５】
ａ）上で説明した生成物は、所望される場合には、可能なカルボキシル官能基がエステル化反応の対象になり得、該反応は、当業者に公知の通常の方法に従って行うことができる。
【００７６】
ｂ）上で説明した生成物の酸官能基を得るためのエステル官能基の可能な転化は、当業者に公知の通常の条件下で、特に、メタノールなどのアルコール媒体中−での例えば水酸化ナトリウムまたは水酸カリウムでの、そうでなければ塩酸または硫酸での、酸またはアルカリ加水分解により行うことができる。
【００７７】
鹸化反応は、例えば、メタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムのまたは水酸化カリウムの存在下などの、当業者に公知の通常の方法に従って行うことができる。
【００７８】
ｃ）所望される場合には、上で説明した生成物の可能な遊離またはエステル化カルボキシル官能基を、当業者に公知の方法によって還元してアルコール官能基を得ることができる：所望される場合には、可能なエステル化カルボキシル官能基を、当業者に公知の方法により、および特に、例えばテトラヒドロフランそうでなければジオキサンもしくはエチルエーテルなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウムで、還元してアルコール官能基を得ることができる。
【００７９】
所望される場合には、上で説明した生成物の可能なカルボキシル官能基を、特に水素化ホウ素で、還元してアルコール官能基を得ることができる。
【００８０】
ｄ）所望される場合には、上で説明した生成物の可能なアルコキシ官能基、例えば、特にメトキシ官能基を、当業者に公知の通常の条件下で、例えば、溶媒（例えば塩化メチレンなど）中の三臭化ホウ素で、ピリジン臭化水素酸塩または塩酸塩で、そうでなければ還流させながら水またはトリフルオロ酢酸中の臭化水素酸または塩酸で、ヒドロキシル官能基に転化させることができる。
【００８１】
ｅ）例えば上に示したものなどの保護基の除去は、当業者に公知の通常の条件下で、特に、酸、例えば塩酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸を用いて行う酸加水分解により、そうでなければ接触水素化により、行うことができる。
【００８２】
フタルイミド基は、ヒドラジンで除去することができる。
【００８３】
ｆ）上で説明した生成物は、所望される場合には、当業者に公知の通常の方法による、例えば無機もしくは有機酸でのまたは無機もしくは有機塩基での塩化反応の対象になり得：このような塩化反応は、例えば、塩酸の存在下、そうでなければ酒石酸、クエン酸またはメタンスルホン酸の存在下、エタノールまたはメタノールなどのアルコール中で行うことができる。
【００８４】
ｇ）上で説明した生成物の可能な光学活性形は、当業者に公知の通常の方法に従ってラセミ混合物を分割することにより調製することができる。
【００８５】
上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物、およびまたこれらの生成物の酸との付加塩は、上で示したように、特にこれらのキナーゼ阻害特性のため、有利な薬理特性を有する。
【００８６】
本発明の生成物は、特に、腫瘍療法において使用することができる。
【００８７】
従って、本発明の生成物は、一般に用いられる抗腫瘍剤の処置効果を増加させることもできる。
【００８８】
これらの特性が療法におけるこれらの使用を正当化し、本発明の主題は、特に、医薬としての、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物であって、この式（Ｉ）の生成物は、すべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態であり、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩である。
【００８９】
本発明の主題は、最も詳細には、医薬としての、以下の式に対応する生成物：
−（８Ｓ）−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（２−フェニルエチル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−ベンジル−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−フェニル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（フェニルカルボニル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（２−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−フルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−メトキシベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−ベンジル−３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（フェニルアセチル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−（８Ｓ）−９−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−（（Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−８−モルホリン−４−イル−６−オキソ−２−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）エチル］フェニル｝アセトアミド
−９−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−（−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
−９−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩である。
【００９０】
本発明は、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬的に許容される塩またはこの生成物のプロドラッグのうちの少なくとも１つを活性成分として含有すると共に適切な場合には医薬的に許容される担体を含有する、医薬組成物にも関する。
【００９１】
従って、本発明は、上で規定したとおりの少なくとも１つの医薬を活性成分として含有する医薬組成物にまで及ぶ。
【００９２】
本発明のこのような医薬組成物は、適切な場合には、他の細胞分裂抑制薬の活性成分、例えば、特に、タキソール、シス−プラチン、ＤＮＡ介在物質これらに類するものに基づくもの、も含有することがある。
【００９３】
これらの医薬組成物を経口的に、非経口的に、または皮膚および粘膜への局所適用により局部的に、または静脈内もしくは筋肉内注射により投与することができる。
【００９４】
これらの組成物は、固体であることもありまたは液体であることもあり、およびヒト用医薬に一般に使用されるすべての製剤形態、例えば、簡易錠もしくは糖衣錠剤、丸剤、トローチ剤、ゲルカプセル、滴剤、顆粒、注射用製剤、軟膏、クリームまたはゲルであり得；これらは、通常の方法に従って調製される。これらの医薬組成物に通常使用される賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性もしくは非水性担体、動物もしくは植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤、または保存薬中の活性成分を、これらの医薬組成物に組み込むことができる。
【００９５】
通常の投薬量は、使用される生成物、処置を受ける個体および問題の状態に依存して可変的であり、例えば、成体では１日あたり０．０５から５ｇ、または好ましくは１日あたり０．１から２ｇであり得る。
【００９６】
本発明の主題は、プロテインキナーゼまたは脂質キナーゼの活性の調節不全を特徴とする疾患の処置または予防において使用するための医薬の調製のための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【００９７】
前述の医薬は、哺乳動物における疾患の処置または予防において特に、使用するためのものであり得る。
【００９８】
本発明の主題は、特に、様々な疾患、例えば心血管疾患（特に、血栓症を含む。）、予防または処置において使用するための医薬の調製のための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。
【００９９】
本発明の主題は、特に、無制御増殖に関連した疾患の予防または処置において使用するための医薬の調製のための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１００】
従って、最も詳細には、本発明の主題は、腫瘍学に関する疾患の処置および予防において使用するための、および特に癌の処置において使用するための医薬の調製のための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１０１】
これらの癌の中で、固形または液体腫瘍の処置に、および細胞傷害剤に対して耐性の癌の処置に焦点を置く。
【０１０２】
本発明の特記する化合物は、原発性腫瘍のおよび／または転移の処置において、特に、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌および肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌および乳癌において、黒色腫において、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍において、肉腫において、脳腫瘍、喉頭およびリンパ系癌、骨癌および膵臓癌において、ならびに過誤腫において、使用することができる。特に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の活性化および／またはＭＡＰキナーゼ経路の活性化を生じさせる結果となる遺伝子異常を示す疾患も含まれる。
【０１０３】
本発明の主題は、癌化学療法において使用するための医薬の調製のための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０１０４】
従って、本発明の主題は、癌の処置において使用するための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物である。
【０１０５】
本発明の主題は、固形または液体腫瘍の処置において使用するための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物である。
【０１０６】
従って、本発明の主題は、細胞傷害剤に対して耐性の癌の処置において使用するための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物である。
【０１０７】
従って、本発明の主題は、原発性腫瘍のおよび／または転移の処置において使用するための、特に、胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌および肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌および乳癌において、黒色腫において、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍において、肉腫において、脳腫瘍、喉頭およびリンパ系癌、骨癌および膵臓癌において、ならびに過誤腫において、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物である。
【０１０８】
従って、本発明の主題は、癌化学療法において使用するための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物である。
【０１０９】
従って、本発明の主題は、癌化学療法において単独使用または併用するための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物である。
【０１１０】
癌化学療法において使用するための上記の医薬は、単独使用することができ、または併用することができる。
【０１１１】
詳細には、本発明の生成物は、単独で、または化学療法もしくは放射線療法と併用で、そうでなければ例えば他の処置薬と併用で投与することができる。
【０１１２】
前述の処置薬は、一般に使用されている抗腫瘍薬である場合がある。
【０１１３】
特に、本発明の生成物を様々な標的療法と併用で投与することにより処置的恩恵を期待することができる。これらの標的療法は、特に、次のものである：ｉ）ＭＡＰキナーゼシグナリング経路を阻害する療法、例えば、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫまたはＥＲＫを阻害する療法；ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路のキナーゼまたは偽キナーゼ、例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＡＬＫ、ＭＥＴ、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ、ｍＴＯＲおよびＳ６Ｋを阻害する標的療法。
【０１１４】
本発明の主題は、特に、リソソーム病、例えば糖原病ＩＩ型またはポンぺ病の予防または処置において使用するための医薬の調製のための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。リソソーム病の処置において使用するための前述の医薬は、単独で使用することができ、または例えば他の処置薬と、併用することができる。
【０１１５】
従って、本発明の主題は、リソソーム病、例えば糖原病ＩＩ型またはポンぺ病の予防または処置のための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物である。
【０１１６】
従って、本発明の主題は、リソソーム病、例えば糖原病ＩＩ型またはポンぺ病の予防または処置において使用するための医薬の調製のための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１１７】
従って、本発明の主題は、前記式（Ｉ）の生成物が単独または併用でのものである、上で規定したとおり使用である。
【０１１８】
本発明の主題は、寄生虫病、例えばマラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の処置のために使用する医薬の調製のための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用でもある。寄生虫感染症の処置において使用するための前述の医薬は、単独で使用することができ、または例えば他の処置薬と、併用することができる。
【０１１９】
従って、本発明の主題は、寄生虫病、例えばマラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の処置のための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物である。
【０１２０】
従って、本発明の主題は、寄生虫病、例えばマラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症を処置するための医薬の調製のための、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１２１】
本発明の主題は、新規工業製品としての、上で規定したおよび下に再記するとおりの式Ｃ、Ｄ、ＥおよびＪの合成中間体でもある：
【０１２２】
【化４】
0005655070.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１および２のいずれか一項に示す意味を有する。）。
【０１２３】
式（Ｉ）の生成物である下記の実施例は、本発明を例証するものであるが、本発明を限定しない。
【０１２４】
実験セクション
本発明の化合物の命名は、ＡＣＤＬＡＢＳソフトウェア、バージョン１０．０で行った。
【０１２５】
使用したマイクロ波実験装置（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）は、Ｂｉｏｔａｇｅ装置、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）２．０、最大４００Ｗ、２４５０ＭＨｚである。
【０１２６】
４００ＭＨｚでの１ＨＮＭＲスペクトルおよび５００ＭＨｚでの１ＨＮＭＲスペクトルは、３０３Ｋの温度での２．５ｐｐｍを基準とする溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）中でのケミカルシフト（δｐｐｍ）で、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−５００分光計を用いて行った。
【０１２７】
質量スペクトル（ＭＳ）は、方法Ａまたは方法Ｂまたは方法Ｅのいずれかによって得た：
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ計器；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流量：１ｍＬ／分；勾配（２分）：０．８分間で５％から５０％のＢ；１．２分：１００％のＢ；１．８５分：１００％のＢ；１．９５；５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
【０１２８】
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ計器；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ３×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：７０℃；流量：０．９ｍＬ／分；勾配（７分）：５．３分間で５％から１００％のＢ；５．５分：１００％のＢ；６．３分：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
【０１２９】
方法Ｅ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ計器；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフ条件：カラム：Ａｎｃｅｎｔｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ２．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０２％トリフルオロ酢酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０１４％トリフルオロ酢酸）；カラム温度：５５℃；流量：１ｍＬ／分；勾配：Ｔ０分  ２％Ｂ、Ｔ１分  ９８％Ｂ、Ｔ１．３分  ９８％Ｂ、Ｔ１．３３分  ２％Ｂ、Ｔ１．５分  他の注入；保持時間＝Ｔｒ（分）。
【０１３０】
旋光度（ＯＲ）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒからの旋光計モデル３４１で測定した。波長：ナトリウムのα線（５８９ナノメートル）。
【０１３１】
分取ＨＰＬＣ／ＭＳによる精製：
方法Ｃ
ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ）３０×１００、５μ。
水（＋０．０７％  ＴＦＡ）中のアセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）の勾配
Ｔ０：２０％アセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）
Ｔ１：２０％アセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）
Ｔ１１．５：９５％アセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）
Ｔ１５：９５％アセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）
Ｔ１５．５：２０％アセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）
流量：３０ｍＬ／分
質量：１３０＿８００  ＡＭＵ＝；ＥＳＰ＋、ＥＳＰ
【０１３２】
方法Ｄ
ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ）３０×１００、５μ。
水（＋０．０７％  ＴＦＡ）中のアセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）の勾配
Ｔ０：４０％アセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）
Ｔ１：４０％アセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）
Ｔ１１：９５％アセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）
Ｔ１４．５：９５％アセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）
Ｔ１５：１０％アセトニトリル（＋０．０７％  ＴＦＡ）
流量：３０ｍＬ／分
質量：１３０＿８００  ＡＭＵ＝；ＥＳＰ＋、ＥＳＰ
【実施例】
【０１３３】
［実施例１］
（Ｓ）−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１３４】
【化５】
0005655070.tif 000006
工程ｆ：（Ｓ）−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
０．５ｇの炭酸セシウム、０．２３ｇの４−メトキシフェネチルブロミドおよび５ｍｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）を、周囲温度およびアルゴン雰囲気下で、５ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の１５０ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの溶液に添加する。反応混合物を８０℃で１８時間加熱する。
【０１３５】
冷却後、得られた混合物に１０ｍＬの冷水および５０ｍＬの酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％から２０％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）によって精製して、１６０ｍｇの（Ｓ）−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル： 
１．８２−２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．２５−２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．７３−２．８３（ｍ，１Ｈ）；２．８８−２．９９（ｍ，１Ｈ）；３．１０−３．２１（ｍ，１Ｈ）；３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ）；３．４３−３．４６（ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｍ，４Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；４．０３−４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．４７−４．６０（ｍ，１Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３６】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４３９
旋光度：ＯＲ＝＋９１；Ｃ＝２．４２６ｍｇ／０．５ｍＬ  ＭｅＯＨ。
【０１３７】
工程ｅ：（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１３８】
【化６】
0005655070.tif 000007
１ｇの（Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンと１５ｍＬのモルホリンの混合物を８０℃で加熱する。１時間半の加熱の後、およびＬＣ／ＭＳによる検証の後、反応は完了する。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物に１０ｍＬの冷水および１００ｍＬの酢酸エチルを添加する。得られた有機相を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．２ｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．４９
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３０５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３０３
旋光度：ＯＲ＝＋１４．２＋／−０．６；Ｃ＝２．２５ｍｇ／０．５ｍＬ  ＭｅＯＨ。
【０１３９】
工程ｄ：（Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１４０】
【化７】
0005655070.tif 000008
（Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７ｇ）の２つのエナンチオマーをキラルクロマトグラフィー：固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；移動相：ＥｔＯＨ（２０％）／ヘプタン（８０％）によって分離する。
【０１４１】
左旋性エナンチオマーを濃縮して、８．５２ｇの（Ｒ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを白色粉末の形態で得る。
【０１４２】
右旋性エナンチオマーを濃縮して、８．２１ｇの（Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを白色粉末の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２５４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２５２
旋光度：ＯＲ＝＋２１．４＋／−０．５．ＭｅＯＨ。
【０１４３】
工程ｃ：（Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１４４】
【化８】
0005655070.tif 000009
６０ｍＬのオキシ塩化リンを、周囲温度およびアルゴン下で、５００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の３４ｇの（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの懸濁液に添加する。その後、得られた混合物を６５℃に加熱する。３時間、６５℃で攪拌した後、ＬＣ／ＭＳによる検証によると反応は完了する。冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させる。得られた残留物を１００ｍＬの冷水および４００ｍＬの酢酸エチルに溶かす。得られた混合物に、ｐＨ＝６になるまで、３２％水酸化ナトリウムを添加する。得られた有機相を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の残留物を得る。この残留物をシリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／０３）によって精製して、２０ｇの（Ｒ，Ｓ）２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２５４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２５２。
【０１４５】
工程ｂ：（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１４６】
【化９】
0005655070.tif 000010
１０ｇの６−トリフルオロメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン塩酸塩および１０ｇのナトリウムメトキシドを５０ｍＬのマロン酸ジエチルの混合物に添加する。得られた混合物を７５分間、１００℃にする。この不均質混合物は増粘し、少量のガスを放出しながら黄色に変わる。冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させる。得られた残留物をエチルエーテルで研和する。形成した固体を焼結ガラスフィルターで濾過し、その後、２０ｍＬの冷水で溶かす。得られた濃稠懸濁液に、ｐＨ＝５−６になるまで、１２Ｎ塩酸を添加する。得られた懸濁液を焼結ガラスによって濾過し、不溶物質をエチルエーテルですすいで、１１．５ｇの（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．２６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２３６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２３４。
【０１４７】
工程ａ：（Ｒ，Ｓ）−６−トリフルオロメチル−１，４，５，６−テトラ−ヒドロピリミジン−２−イルアミン塩酸塩
【０１４８】
【化１０】
0005655070.tif 000011
オートクレーブの中で、１．１ｇのＰｄ（１０％）／Ｃと、２００ｍＬの水に溶解した２２ｇの２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンと、５０ｍＬのメタノールと、５０ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌの混合物を、３ｂａｒのもと、２２℃で２４時間、水素化する。その後、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物をＰ２Ｏ５の存在下でオーブン乾燥させて、２７ｇの（Ｒ，Ｓ）−６−トリフルオロメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン塩酸塩を灰色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．１７
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  １６８。
【０１４９】
［実施例２］
（Ｒ，Ｓ）−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１５０】
【化１１】
0005655070.tif 000012
工程ｂ：（Ｒ，Ｓ）−９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
０．５ｇの炭酸セシウム、０．２３ｇの４−メトキシフェネチルブロミドおよび１０ｍｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）を、周囲温度およびアルゴン雰囲気下で、５ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の１２０ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの溶液に添加する。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱する。
【０１５１】
冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を５０ｍＬの酢酸エチルに溶かし、得られた溶液を３ｍＬの水で洗浄する。有機相を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％から２０％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、８０ｍｇの（Ｒ、Ｓ）−（９−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．８５−２．０２（ｍ，１Ｈ）；２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．７２−２．８４（ｍ，１Ｈ）；２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．６３−３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；４．１４−４．２１（ｍ，１Ｈ）；４．５１−４．６３（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５２】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４３９。
【０１５３】
工程ａ：（Ｒ，Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１５４】
【化１２】
0005655070.tif 000013
５ｍＬのモルホリン中の２２０ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−クロロ−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの混合物を８０℃に加熱する。１時間半の加熱後、ＬＣ／ＭＳによる検証によると反応は完了する。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％から２０％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）によって精製して、２７０ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝２．５３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３０５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３０３。
【０１５５】
［実施例３］
（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−９−フェネチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１５６】
【化１３】
0005655070.tif 000014
工程ａ：
（Ｒ，Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−９−フェネチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンは、８０ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンおよび２４０ｍｇの（２−ブロモエチル）ベンゼンを使用して、実施例２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の５％から２０％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、７５ｍｇの（Ｒ、Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−９−フェネチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．８５−２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．１１−３．２１（ｍ，１Ｈ）；３．３９−３．４９（ｍ，５Ｈ）；３．６３−３．６８（ｍ，４Ｈ）；４．０８−４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．５３−４．６２（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５７】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０９。
【０１５８】
工程ｂ：
（Ｒ，Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−９−フェネチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの２つのエナンチオマーをキラルクロマトグラフィー：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０μｍカラム；溶離  ７５％ヘプタン／２０％  ＥｔＯＨ／５％  ＭｅＯＨによって分離する。
【０１５９】
右旋性エナンチオマーを濃縮して２７ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−９−フェネチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。このエナンチオマーの特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．９４（ｍ，１Ｈ）；２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ）；２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．５２（ｍ，５Ｈ）；３．６５（ｍ，４Ｈ）；４．０７−４．２１（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．６２（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０９
旋光度：ＯＲ＝ポジティブサイン（＋４０）；Ｃ＝１．０９３ｍｇ／０．５ｍＬ  ＤＭＳＯ。
【０１６１】
クロマトグラフ精製により、左旋性エナンチオマー、（Ｒ）−２−モルホリン−４−イル−９−フェネチル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンも得る。
【０１６２】
［実施例４］
（Ｓ）−９−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１６３】
【化１４】
0005655070.tif 000015
工程ｂ：
（Ｒ，Ｓ）−９−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの２つのエナンチオマーを、キラルクロマトグラフィー：６×３５ｃｍカラム；移動相：６０％  ＥｔＯＨ／４０％ヘプタンによって分離する。
【０１６４】
右旋性エナンチオマーを濃縮して、３６ｍｇの（Ｓ）−９−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。このエナンチオマーの特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．４３（ｍ，１Ｈ）；３．１９−３．２７（ｍ，５Ｈ）；３．３９−３．５３（ｍ，４Ｈ）；４．１６−４．２７（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７−４．７２（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；５．２３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０１６５】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９５
旋光度：ＯＲ＝＋１６．３＋／−０．７。Ｃ＝１．９６０ｍｇ／０．５ｍＬ  ＤＭＳＯ。
【０１６６】
クロマトグラフ精製により、３８ｍｇの左旋性エナンチオマー、（Ｒ）−９−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンも得る。
【０１６７】
工程ａ：（Ｒ，Ｓ）−９−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１６８】
【化１５】
0005655070.tif 000016
この生成物は、１４０ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンおよび０．２７０ｍＬの臭化ベンジルを使用して、実施例２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％から２０％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、３２ｍｇの（Ｒ、Ｓ）−９−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ）；３．１７−３．２７（ｍ，５Ｈ）；３．４０−３．５３（ｍ，４Ｈ）；４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ  ）；４．５８−４．７２（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；５．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１６９】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９５。
【０１７０】
［実施例５］
９−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１７１】
【化１６】
0005655070.tif 000017
この生成物は、１３５ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンおよび３４２ｍｇの（Ｓ）−２−クロロ−１−フェニルエタノールを使用して、実施例２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％から２０％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、２６ｍｇの９−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｒ）−トリフルオロ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンおよび１８ｍｇの（Ｓ）−９−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。これらの生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ）；３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０  ａｎｄ  １４．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．４８（ｍ，４Ｈ）；３．６３−３．６９（ｍ，４Ｈ）；４．１７−４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．７４−４．８５（ｍ，１Ｈ）；４．９９（ｍ，１Ｈ）；５．０２（ｓ，１Ｈ）；５．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２−７．４４（ｍ，５Ｈ）。
【０１７２】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２５；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４６９
旋光度：ＯＲ＝＋７．４＋／−０．６；Ｃ＝１．９５９ｍｇ／０．５ｍＬ  ＣＨ３ＯＨ。
【０１７３】
［実施例６］
９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１７４】
【化１７】
0005655070.tif 000018
この生成物は、１３５ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンおよび３４２ｍｇの（Ｒ）−２−クロロ−１−フェニルエタノールを使用して、実施例２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％から２０％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、２５ｍｇの９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｓ）−トリフルオロ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．４０−１．５６（ｍ，１Ｈ）；２．０５−２．１７（ｍ，１Ｈ）；３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．３６−３．４７（ｍ，４Ｈ）；３．６２−３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．８４−３．９４（ｍ，１Ｈ）；３．９６−４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．０  ａｎｄ  １３．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；４．９９−５．０４（ｍ，１Ｈ）；５．５６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．１８−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０１７５】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．７３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２５；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４６９
旋光度：ＯＲ＝＋６３．３＋／−１．４（メタノール中）。
【０１７６】
上記の精製において、２０ｍｇの９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−モルホリン−４−イル−８−（Ｒ）−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンも得る。
【０１７７】
［実施例７］
（８Ｓ）−９−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１７８】
【化１８】
0005655070.tif 000019
この生成物は、１３５ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンおよび７６０ｍｇの（Ｓ）−２−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）エタノールを使用して、実施例２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％から２０％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、６６ｍｇの（８Ｓ）−９−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．１４−２．２９（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ）；３．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．８  ａｎｄ  １３．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．１４−３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．３７−３．５０（ｍ，４Ｈ）；３．６２−３．６９（ｍ，４Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；４．１４−４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．７９（ｍ，１Ｈ）；４．９０−４．９８（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｓ，１Ｈ）；５．５７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７９】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４９９
旋光度：ＯＲ＝＋４；Ｃ＝１．３９７ｍｇ／０．５ｍＬ（ＣＨ３ＯＨ中）。
【０１８０】
３６ｍｇの（８Ｒ）−９−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンも得る。
【０１８１】
［実施例８］
（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−フェニルエチル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１８２】
【化１９】
0005655070.tif 000020
この生成物は、５ｍＬのアセトニトリル中の１３５ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｄ）、および５２０ｍｇの（１−ブロモエチル）ベンゼンを使用して、実施例１ｆにおいて説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％から２０％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、２３ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−［１−フェニルエチル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、フェネチル鎖に関して立体配置未決定の単一ジアステレオ異性体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ）；２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ）；３．１５−３．２６（ｍ，５Ｈ）；３．４３−３．５５（ｍ，４Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；４．３１−４．４４（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；５．６７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０１８３】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．０７
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０９
旋光度：ＯＲ＝＋５４．５＋／−０．６；Ｃ＝１．５９４ｍｇ／０．５ｍＬ  ＣＨ３ＯＨ。
【０１８４】
［実施例９］
（８Ｓ）−９−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１８５】
【化２０】
0005655070.tif 000021
丸底フラスコの中で、１３０ｍｇの（Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｄ）を３ｍＬのテトラヒドロフラン、２５０ｍｇの樹脂固定型トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および１１６ｍｇの１−（４−メトキシフェニル）エタノールに導入する。その後、０．１２ｍＬのアゾジカルボン酸ジエチルを一滴ずつ添加する。添加後、反応混合物を１８時間、周囲温度で攪拌する。その後、２５０ｍｇの樹脂固定型トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）を反応混合物に添加する。さらに１８時間、周囲温度で攪拌した後、得られた混合物をＭｉｌｌｅｘフィルターによって濾過し、その後、得られた濾液を減圧下で濃縮する。
【０１８６】
残留物を５ｍＬのモルホリンに溶解し、得られた混合物を８０℃で２時間加熱する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％から２０％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、４０ｍｇの（８Ｓ）−９−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、２つのジアステレオ異性体の６０／４０混合物の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．８Ｈ）；１．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．２Ｈ）；２．０９−２．４７（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．６５（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，９Ｈ）；３．７２（ｓ，１．２Ｈ）；３．７４（ｓ，１．８Ｈ）；３．８５−４．３４（ｍ，１．６Ｈ）；４．６８−４．８７（ｍ，０．４Ｈ）；４．９３（ｓ，０．４Ｈ）；４．９８（ｓ，０．６Ｈ）；５．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．４Ｈ）；５．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．８Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．２Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８７】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４および０．８９（２つのジアステレオ異性体の６０／４０混合物）。
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４３９。
【０１８８】
［実施例１０］
（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１８９】
【化２１】
0005655070.tif 000022
この生成物は、６ｍＬのテトラヒドロフラン中の３００ｍｇの（Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンと、６００ｍｇの樹脂固定型トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）と３５４ｍｇの１−（４−ブロモフェニル）エタノールを使用して、実施例９において説明した手順に従って調製する。この場合は、０．２８ｍＬのアゾジカルボン酸ジエチルを添加する。添加後、反応混合物を１８時間、周囲温度で攪拌する。その後、６００ｍｇの樹脂固定型トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）を反応混合物に添加する。さらに１８時間、周囲温度で攪拌した後、得られた混合物をＭｉｌｌｅｘフィルターによって濾過し、その後、得られた濾液を減圧下で濃縮する。
【０１９０】
蒸発残留物を５ｍＬのモルホリンに溶解し、得られた混合物を周囲温度で４日間攪拌する。その後、反応混合物を減圧下で濃縮する。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から２０％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、（８Ｓ）−９−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（フェネチル鎖に関して立体配置未決定）のジアステレオ異性体の一方の１５ｍｇを得る。このジアステレオ異性体の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；２．１６−２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ）；３．１２−３．２５（ｍ，５Ｈ）；３．３５−３．５１（ｍ，４Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．８２−４．９０（ｍ，１Ｈ）；４．９２（ｓ，１Ｈ）；５．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９１】
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．２６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４８７。
【０１９２】
［実施例１１］
（８Ｓ）−９−［（１Ｓまたは１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１９３】
【化２２】
0005655070.tif 000023
前記精製は、（８Ｓ）−９−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（フェネチル鎖に関して立体配置未決定）の第二のジアステレオ異性体  ６０ｍｇも生じさせる。このジアステレオ異性体の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．７８−１．９４（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．０８−３．２６（ｍ，５Ｈ）；３．３９−３．５２（ｍ，４Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｑ，＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９４】
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．３７
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４８７。
【０１９５】
［実施例１２］
（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−フェニル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１９６】
【化２３】
0005655070.tif 000024
マイクロ波管の中で、４２５ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）を１ｍＬのジメチルホルムアミド、４２２ｍｇのリン酸三カリウム、３８０ｍｇのヨウ化銅および２ｍＬのヨードベンゼンに導入する。得られた混合物をマイクロ波オーブンにおいて３０分間、１５０℃で加熱する。その後、この反応混合物を遠心分離する。その後、分離された上清を酢酸エチルですすぎ、その後、蒸発乾固させる。樹脂を酢酸エチルに溶かし、得られた溶液を水で洗浄する。有機相を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、真空下で濃縮する。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％から１５％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、１５０ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−フェニル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ）；３．００−３．１３（ｍ，４Ｈ）；３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．４８（ｍ，４Ｈ）；４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ）；４．９３（ｍ，１Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９７】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８１。
【０１９８】
［実施例１３］
（８Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０１９９】
【化２４】
0005655070.tif 000025
この生成物は、１４０ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）および０．６６ｍＬの１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを使用して、実施例１２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％から１５％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、１２５ｍｇの（８Ｓ）−９−（４−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ）；３．０１−３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．８２−４．９４（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．６  ａｎｄ  ８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２００】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９９。
【０２０１】
［実施例１４］
（８Ｓ）−９−（３−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２０２】
【化２５】
0005655070.tif 000026
この生成物は、１４０ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）および０．６６ｍＬの１−フルオロ−３−ヨードベンゼンを使用して、実施例１２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％から１５％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、６０ｍｇの（８Ｓ）−９−（３−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ）；３．０３−３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．２５−３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．４２−３．４９（ｍ，４Ｈ）；４．３２−４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．９３−５．００（ｍ，１Ｈ）；５．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｔｄ，Ｊ＝２．２  ａｎｄ  １０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄｔ，Ｊ＝６．７  ａｎｄ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０３】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９９。
【０２０４】
［実施例１５］
（８Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２０５】
【化２６】
0005655070.tif 000027
この生成物は、１４０ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）および０．６６ｍＬの１−フルオロ−２−ヨードベンゼンを使用して、実施例１２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％から１５％の溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ３８／１７／２の勾配）による精製後、１２ｍｇの（８Ｓ）−９−（２−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．３７−２．４７（ｍ，２Ｈ）；３．０５−３．０９（ｍ，５Ｈ）；３．４１−３．４７（ｍ，４Ｈ）；４．３５−４．４４（ｍ，１Ｈ）；４．８９（ｍ，１Ｈ）；５．０２（ｓ，１Ｈ）；７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０２０６】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９９。
【０２０７】
［実施例１６］
（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２０８】
【化２７】
0005655070.tif 000028
工程ｂ：
丸底フラスコの中で、３００ｍｇの（Ｓ）−２−クロロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］−８−トリフルオロメチル−１，６，７，８−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンと３ｍＬのモルホリンの混合物を８０℃で３０分間加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよび水に溶かす。有機層を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７．５／２．５）による精製後、１５２ｍｇの（８Ｓ）−９−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを単一ジアステレオ異性体（フェネチル鎖に関して立体配置未決定）の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ）；３．０９−３．２８（ｍ，５Ｈ）；３．４０−３．５２（ｍ，４Ｈ）；４．０６−４．１６（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，１Ｈ）；５．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．００−７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．３３−７．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０２０９】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２７。
【０２１０】
工程ａ：
丸底フラスコの中で、４００ｍｇの（Ｓ）−２−クロロ−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｄ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン、１．６ｇの樹脂固定型トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および６６３ｍｇの１−（３−フルオロフェニル）エタノールに導入する。その後、この反応混合物を周囲温度で５分間攪拌した後、０．７９０ｍＬのアゾジカルボン酸ジエチルを添加する。１時間、周囲温度で攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
【０２１１】
残留物を酢酸エチルおよび水に溶かす。有機層を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９６／０４）による精製後、１５０ｍｇの（Ｓ）−２−クロロ−１−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］−８−トリフルオロメチル−１，６，７，８−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、単一ジアステレオ異性体（フェネチル鎖に関する立体配置未決定）の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．１１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３７６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２５３（ベースピーク）。
【０２１２】
［実施例１７］
（８Ｓ）−９−（４−フルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２１３】
【化２８】
0005655070.tif 000029
０．５３６ｇの炭酸セシウムおよび０．４４ｍＬの１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを、アルゴン雰囲気下で、３ｍＬのアセトニトリル中の３００ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）の溶液に添加する。その後、得られた混合物を８０℃で２時間加熱する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）によって精製して、６１ｍｇの（８Ｓ）−９−（４−フルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．０９−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ）；３．１８−３．３２（ｍ，５Ｈ）；３．４１−３．５３（ｍ，４Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０−４．７２（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．４  ａｎｄ  ８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１４】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８９
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４１３。
【０２１５】
［実施例１８］
（Ｓ）−９−ベンゾイル−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２１６】
【化２９】
0005655070.tif 000030
３５．７ｍｇの水素化ナトリウムおよび次に、１０分間の攪拌の後、０．１３５ｍＬの塩化ベンゾイルを、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の３００ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）の溶液にアルゴン雰囲気下で添加する。６時間、周囲温度で攪拌した後、この反応混合物に重炭酸ナトリウムの飽和溶液および酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、その後、塩化ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、７４ｍｇの（Ｓ）−９−ベンゾイル−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．６８−２．８２（ｍ，３Ｈ）；２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ）；３．１５−３．４４（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，４Ｈ）；３．７５−３．８７（ｍ，１Ｈ）；４．１７−４．３０（ｍ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；５．３８−５．５３（ｍ，１Ｈ）；７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．４５−７．５３（ｍ，３Ｈ）。
【０２１７】
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．５９
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０９
旋光度：ＯＲ＝−１５．８＋／−０．８；Ｃ＝１．６５０ｍｇ／０．５ｍＬ  ＤＭＳＯ。
【０２１８】
［実施例１９］
（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−９−ピリジン−３−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２１９】
【化３０】
0005655070.tif 000031
この生成物は、２００ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）および３８０ｍｇの３  ヨードピリジンを使用して、実施例１２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９６／４の溶離勾配）による精製後、４８ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−９−ピリジン−３−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色固体の形態で得る。この生成物の特性は下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．４４−２．４８（ｍ，２Ｈ）；３．００−３．１３（ｍ，４Ｈ）；３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．４１−３．４７（ｍ，４Ｈ）；４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９７−５．０９（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．９  ａｎｄ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．４  ａｎｄ  ４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２０】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８２
旋光度：ＯＲ＝−４０＋／−１．６；Ｃ＝０．２％（ＤＭＳＯ中）。
【０２２１】
［実施例２０］
（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−９−ピリジン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
ＳＡＲ２３６１５２
【０２２２】
【化３１】
0005655070.tif 000032
この生成物は、２００ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）および３８０ｍｇの４−ヨードピリジンを使用して、実施例１２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９６／４の溶離勾配）による精製後、２６ｍｇの（Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−９−ピリジン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色固体の形態で得る。この生成物の特性は下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．４３−２．４８（ｍ，２Ｈ）；３．０７−３．１９（ｍ，４Ｈ）；３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．５０（ｍ，４Ｈ）；４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ）；５．０６（ｓ，１Ｈ）；５．０９−５．１７（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２３】
質量分析：方法Ａ
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３８０
保持時間Ｔｒ（分）＝０．４２
旋光度：ＯＲ＝−３１＋／−１．３；Ｃ＝０．２％（ＤＭＳＯ中）。
【０２２４】
［実施例２１］
（８Ｓ）−９−（４−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２２５】
【化３２】
0005655070.tif 000033
この生成物は、１００ｍｇの（８）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）および１００ｍｇの１−ヨード−４−メチルベンゼンを使用して、実施例１２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）による精製後、２３ｍｇの（８Ｓ）−９−（４−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、クリーム色の固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｍ，２Ｈ）；２．９７−３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．３３−３．５０（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，５Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；４．９８（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，４Ｈ）。
【０２２６】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９０
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９５。
【０２２７】
［実施例２２］
（８Ｓ）−９−（２−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２２８】
【化３３】
0005655070.tif 000034
２１４ｍｇの炭酸セシウムおよび７４ｍｇの１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンを、２ｍＬのジメチルホルムアミド中の１００ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）の溶液に添加する。約２０℃の温度で１６時間後、反応媒体を水に流し込む。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。併せた有機相を減圧下で濃縮乾固させる。残留物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）によって精製する。アセトニトリルの蒸発および凍結乾燥の後、９４ｍｇの（８Ｓ）−９−（２−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．２９−２．６６（ｍ，２Ｈ）；３．０９−３．１８（ｍ，４Ｈ）；３．２３−３．５０（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，５Ｈ）；４．２７（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．７４（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０２２９】
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２９。
【０２３０】
［実施例２３］
（８Ｓ）−９−（３−フルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２３１】
【化３４】
0005655070.tif 000035
この生成物は、１００ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、２１４ｍｇの炭酸セシウムおよび６８ｍｇの１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンを使用して、実施例２２において説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、１０２ｍｇの（８Ｓ）−９−（３−フルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．１７−２．４５（ｍ，２Ｈ）；３．１５−３．３１（ｍ，５Ｈ）；３．３９−３．４９（ｍ，４Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６−４．７８（ｍ，１Ｈ）；４．９７（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８−７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｄｔ，Ｊ＝６．０  ａｎｄ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８９
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４１３。
【０２３２】
［実施例２４］
（８Ｓ）−９−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２３３】
【化３５】
0005655070.tif 000036
２１４ｍｇの炭酸セシウムおよび７８ｍｇの１−（２−ブロモエチル）−３−メトキシベンゼンを、２ｍＬのジメチルホルムアミド中の１００ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）の溶液に添加する。６０℃の温度で１８時間後、７８ｍｇの１−（２−ブロモエチル）−３−フルオロベンゼンを添加する。６０℃の温度で２時間後、得られた反応混合物を水に流し込む。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。併せた有機相を減圧下で濃縮乾固させる。残留物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）によって精製する。アセトニトリルの蒸発および凍結乾燥の後、２５ｍｇの（８Ｓ）−９−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．８４−２．００（ｍ，１Ｈ）；２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．８３−３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．０６−３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．４４（ｍ，４Ｈ）；３．６１−３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．０８−４．２４（ｍ，２Ｈ）；４．３７−４．５２（ｍ，１Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｄｔ，Ｊ＝０．９  ａｎｄ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４３９。
【０２３４】
［実施例２５］
（８Ｓ）−９−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２３５】
【化３６】
0005655070.tif 000037
この生成物は、実施例２４において説明した手順に従って調製するが、２ｍＬのジメチルホルムアミド中の１００ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、７８ｍｇの１−（２−ブロモ−エチル）−３−メトキシベンゼンおよび２１４ｍｇの炭酸セシウムを使用する。３日間、６０℃の温度で反応させ、実施例２４において説明したように処理し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）により精製した後、２０ｍｇの（８Ｓ）−９−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オンを油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．３２（ｍ，１Ｈ）；２．７４−２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．９６（ｍ，１Ｈ）；３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．２６−３．３９（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，１Ｈ）；３．４３−３．４８（ｍ，４Ｈ）；３．６２−３．６８（ｍ，４Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；４．０２−４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．４９−４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；６．７０−６．８８（ｍ，３Ｈ）；７．１４−７．２６（ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４３９。
【０２３６】
［実施例２６］
（８Ｓ）−９−（３−メトキシベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２３７】
【化３７】
0005655070.tif 000038
この生成物は、実施例２２において説明した手順に従って調製するが、２ｍＬのジメチルホルムアミド中の１００ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、５７ｍｇの１−（クロロ−メチル）−３−メトキシベンゼンおよび２１４ｍｇの炭酸セシウムを使用する。処理後、残留物をアセトニトリルに入れて攪拌する。固形物をスピンフィルター乾燥し、ジエチルエーテルですすぎ、その後、吸引鐘（ｖａｃｕｕｍ  ｂｅｌｌ  ｊａｒ）で脱水させる。１１１１ｍｇの（８Ｓ）−９−（３−メトキシベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンをこのようにして白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．０７−２．２３（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ）；３．１９−３．２８（ｍ，５Ｈ）；３．４０−３．５５（ｍ，４Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６−４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；５．２１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５−６．８８（ｍ，３Ｈ）；７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２５。
【０２３８】
［実施例２７］
（８Ｓ）−９−（４−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２３９】
【化３８】
0005655070.tif 000039
この生成物は、１００ｍｇの（８）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、１０８ｍｇの１−ヨード−４−メトキシベンゼンおよび７９ｍｇの４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリンを使用して、実施例１２において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）による精製後、３１ｍｇの（８Ｓ）−９−（４−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、クリーム色のフォームの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ）；３．０４−３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．２０−３．３５（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；４．８３（ｍ，１Ｈ）；４．９８（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４１１。
【０２４０】
［実施例２８］
（８Ｓ）−９−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２４１】
【化３９】
0005655070.tif 000040
この生成物は、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の３００ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、４７ｍｇの水素化ナトリウムおよび１５６ｍｇの塩化２−フルオロベンゾイルを使用して、実施例１８において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）による精製後、３５ｍｇの（８Ｓ）−９−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを、白色フォームの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．１３−２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．６５−２．８５（ｍ，３Ｈ）；２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．２０−３．４０（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，４Ｈ）；３．４３−３．５５（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；５．１９（ｓ，１Ｈ）；５．５５−５．６９（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．４９−７．６４（ｍ，２Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．７９
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２７。
【０２４２】
［実施例２９］
（８Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２４３】
【化４０】
0005655070.tif 000041
この生成物は、２ｍＬのジメチルホルムアミド中の１００ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、２１４ｍｇの炭酸セシウムおよび７５ｍｇの１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼンを使用して、実施例２２において説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、８５ｍｇの（８Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．２１−２．４４（ｍ，２Ｈ）；３．１４−３．３３（ｍ，５Ｈ）；３．３６−３．５２（ｍ，４Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．６１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８−４．８１（ｍ，１Ｈ）；４．９８（ｓ，１Ｈ）；５．０７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０−７．０２（ｍ，２Ｈ）；７．０７（ｔｔ，Ｊ＝２．３  ａｎｄ  ９．３Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．９３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４３１。
【０２４４】
［実施例３０］
（８Ｓ）−９−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２４５】
【化４１】
0005655070.tif 000042
この生成物は、２ｍＬのジメチルホルムアミド中の１００ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、２１４ｍｇの炭酸セシウムおよび７５ｍｇの１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼンを使用して、実施例２２において説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、８６ｍｇの（８Ｓ）−９−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ）；３．１７−３．３２（ｍ，５Ｈ）；３．４１−３．４９（ｍ，４Ｈ）；４．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９  ａｎｄ  １４．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６−４．７６（ｍ，１Ｈ）；４．９７（ｓ，１Ｈ）；５．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝１．１  −２．６  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６  −９．０  ａｎｄ  １０．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｔ，Ｊ＝６．７  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．９６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４３１。
【０２４６】
［実施例３１］
（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２４７】
【化４２】
0005655070.tif 000043
この生成物は、２ｍＬのジメチルホルムアミド中の１００ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、２１４ｍｇの炭酸セシウムおよび８２ｍｇの１−（ブロモメチル）−２，３，４−トリフルオロベンゼンを使用して、実施例２２において説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、７６ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：１Ｈ
２．１５−２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ）；３．１８−３．３２（ｍ，５Ｈ）；３．４２−３．５４（ｍ，４Ｈ）；４．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．５  ａｎｄ  １４．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．７３（ｍ，１Ｈ）；４．９８（ｓ，１Ｈ）；５．１６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５−７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．３２（ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．０８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４９。
【０２４８】
［実施例３２］
（８Ｓ）−９−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２４９】
【化４３】
0005655070.tif 000044
この生成物は、２ｍＬのジメチルホルムアミド中の１００ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、２１４ｍｇの炭酸セシウムおよび９５ｍｇの３−（ブロモメチル）−５−クロロ−１−ベンゾチオフェンを使用して、実施例２２において説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、７２ｍｇの（８Ｓ）−９−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．１３−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．３４−２．４３（ｍ，１Ｈ）；３．１６−３．３２（ｍ，５Ｈ）；３．３５−３．４８（ｍ，４Ｈ）；４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．０  ａｎｄ  １４．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２−４．７４（ｍ，２Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；５．５２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．４２
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４８５。
【０２５０】
［実施例３３］
（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２５１】
【化４４】
0005655070.tif 000045
工程ａ：
（８Ｓ）−９−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの２つのジアステレオ異性体を、該２つのジアステレオ異性体の７０／３０混合物  １３０ｍｇを使用してキラルクロマトグラフィー：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２０μｍカラム；溶離：７０％ヘプタン  ３０％ＥｔＯＨによって分離する。
【０２５２】
第一のジアステレオ異性体を濃縮して、４２ｍｇの（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを無色固体の形態で得る。このジアステレオ異性体の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）；３．１４−３．２７（ｍ，５Ｈ）；３．３９−３．５４（ｍ，４Ｈ）；４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．６  ａｎｄ  １４．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０−４．８８（ｍ，１Ｈ）；４．９３（ｓ，１Ｈ）；５．４３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．６  ａｎｄ  ８．８Ｈｚ，２Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２７。
【０２５３】
工程ｂ：（８Ｓ）−９−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２５４】
【化４５】
0005655070.tif 000046
２０ｍＬのアセトニトリル中の５００ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１ｇの炭酸セシウムおよび３９１ｍｇの１−（１−クロロエチル）−４−フルオロベンゼンを使用して、実施例２４において説明した手順に従って、（８Ｓ）−９−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの混合物を調製する。シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７／３）による精製後、１３０ｍｇの（８Ｓ）−９−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを２つのジアステレオ異性体の７０／３０混合物の形態で得る。これらのジアステレオ異性体の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１Ｈ）；１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ）；１．７５−１．８６（ｍ，０．７Ｈ）；２．２５−２．４８（ｍ，１．３Ｈ）；３．１２−３．２７（ｍ，５Ｈ）；３．４０−３．５６（ｍ，４Ｈ）；４．００−４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，０．７Ｈ）；４．８０−４．８７（ｍ，０．３Ｈ）；４．９３（ｓ，０．３Ｈ）；４．９６（ｓ，０．７Ｈ）；５．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．３Ｈ）；５．６５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．７Ｈ）；７．０６−７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ）を有する、２つの異性体の７０−３０混合物である。
【０２５５】
［実施例３４］
（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
前の精製（実施例３３、工程ａ）により、無色固体の形態の８５ｍｇの（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンも得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．６９−１．８６（ｍ，１Ｈ）；２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ）；３．１４−３．２８（ｍ，５Ｈ）；３．４４−３．５８（ｍ，４Ｈ）；４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．９  ａｎｄ  １４．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；５．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．６  ａｎｄ  ８．８Ｈｚ，２Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２７。
【０２５６】
［実施例３５］
（８Ｓ）−９−（３−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２５７】
【化４６】
0005655070.tif 000047
この生成物は、実施例１２において説明した手順に従って調製するが、４ｍＬのジメチルホルムアミド中の２５０ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、２５１ｍｇの１−ヨード−３−メチルベンゼン、３４９ｍｇのリン酸三カリウム、１５６ｍｇのヨウ化銅、および９３ｍｇの（１Ｓ，２Ｓ）−シクロ−ヘキサン−１，２−ジアミンを使用する。１時間、１５０℃でマイクロ波照射に付し、得られた反応混合物のシリカカラム精製（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／０２の溶離勾配）の後、１９５ｍｇの（８Ｓ）−９−（３−メチルフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを緑色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．３１（ｓ，３Ｈ）；２．３７−２．４７（ｍ，２Ｈ）；３．０２−３．１６（ｍ，４Ｈ）；３．１９−３．３９（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，１Ｈ）；３．４０−３．５３（ｍ，４Ｈ）；４．２８−４．４０（ｍ，１Ｈ）；４．９３（ｍ，１Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．１９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９０
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９５。
【０２５８】
［実施例３６］
（８Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２５９】
【化４７】
0005655070.tif 000048
この生成物は、実施例１２において説明した手順に従って調製するが、２５０ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、２７４ｍｇの１  クロロ−４−ヨードベンゼン、３４９ｍｇのリン酸三カリウム、１５６ｍｇのヨウ化銅、および９３ｍｇの（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミンを使用する。１時間、１５０℃でマイクロ波照射に付し、得られた反応混合物のシリカカラム精製（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／０２の溶離勾配）の後、１４５ｍｇの（８Ｓ）−９−（４−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを緑色フォームの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：
２．４１−２．４７（ｍ，２Ｈ）；３．０７−３．１２（ｍ，４Ｈ）；３．２０−３．４３（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，１Ｈ）；３．４６（ｍ，４Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．９４（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４１５。
【０２６０】
［実施例３７］
（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−９−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２６１】
【化４８】
0005655070.tif 000049
この生成物は、実施例１２において説明した手順に従って調製するが、２５０ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、３１３ｍｇの１  ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン、３４９ｍｇのリン酸三カリウム、１５６ｍｇのヨウ化銅、および９３ｍｇの（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミンを使用する。１時間、１５０℃でマイクロ波照射に付し、得られた反応混合物のシリカカラム精製（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／０２の溶離勾配）の後、１２０ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−９−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを帯緑色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
２．４２−２．５３（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，２Ｈ）；３．０１−３．１３（ｍ，４Ｈ）；３．２２−３．３９（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，１Ｈ）；３．４１−３．４６（ｍ，４Ｈ）；４．３７（ｍ，１Ｈ）；５．０３（ｓ，１Ｈ）；５．０５（ｍ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４９。
【０２６２】
［実施例３８］
（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２６３】
工程ｃ：
【０２６４】
【化４９】
0005655070.tif 000050
（８Ｓ）−９−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの２つのジアステレオ異性体を、該２つのジアステレオ異性体の７０／３０混合物  ７０ｍｇを使用してキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μｍカラム；溶離：８０％ヘプタン  １０％ＥｔＯＨ  １０％  ＭｅＯＨ）によって分離する。
【０２６５】
４１．５ｍｇの（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンをこのようにして得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．６８−１．８５（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．４２（ｍ，５Ｈ）；３．５０−３．６５（ｍ，４Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；６．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．０２
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２７
旋光度：ＯＲ＝＋３３；Ｃ＝２．５４３ｍｇ／０．５ｍＬ  ＤＭＳＯ。
【０２６６】
工程ｂ：（８Ｓ）−９−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２６７】
【化５０】
0005655070.tif 000051
この生成物は、実施例１７において説明した手順に従って調製することができるが、２２ｍＬのアセトニトリル中の５００ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１ｇの炭酸セシウムおよび３９１ｍｇの１−（１−クロロエチル）−２−フルオロベンゼン（下の工程ａ参照）を使用する。シリカカラム精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７／０３）の後、（８Ｓ）−９−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの２つのジアステレオ異性体の７０／３０混合物  ７０ｍｇを淡黄色粉末の形態で得る。これらのジアステレオ異性体の特性は、下記である：
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９３および０．９０：異性体の７０％−３０％混合物；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２７。
【０２６８】
工程ａ：１−（１−クロロエチル）−２−フルオロベンゼン
【０２６９】
【化５１】
0005655070.tif 000052
７６７ｍｇの塩化チオニルを、２０ｍＬのクロロホルム中の１ｇの市販１−（２−フルオロフェニル）エタノールの溶液に添加する。一晩、約２０℃で攪拌した後、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウム乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させる。７８０ｍｇの１−（１−クロロエチル）−２−フルオロベンゼンをこのようにして得、該生成物をこのまま次の工程で使用する。
【０２７０】
［実施例３９］
（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２７１】
【化５２】
0005655070.tif 000053
前の精製（実施例３８、工程ｃ）により、琥珀色の固体の形態の１７．９ｍｇの（８Ｓ）−９−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンも得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．９７−２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ）；３．１５−３．３５（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，５Ｈ）；３．４３−３．５９（ｍ，４Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；４．９３（ｓ，１Ｈ）；５．７３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７−７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．２８−７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．９３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２７
旋光度：ＯＲ＝−９６．３＋／−１．４；Ｃ＝２．８１２ｍｇ／０．５ｍＬ  ＤＭＳＯ。
【０２７２】
［実施例４０］
（８Ｓ）−９−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２７３】
【化５３】
0005655070.tif 000054
２．５ｍＬの水中の２９６ｍｇの水酸化ナトリウムと、３３ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムと、２００ｍｇの１−（２−ブロモエチル）−３−フルオロベンゼンを、２．５ｍＬのトルエン中の１５０ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの溶液に添加する。１時間、６０℃で、その後、１時間、再び６０℃で、および２回、６時間、７０℃でマイクロ波照射（ＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒ装置で電力１００ワット）に付した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈する。得られた混合物を水で洗浄する。有機相を分離し、その後、減圧下で濃縮乾固させる。得られた残留物の分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）による精製後、４３ｍｇの（８Ｓ）−９−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．８７−２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．８２−３．２４（ｍ，３Ｈ）；３．３８−３．５０（ｍ，５Ｈ）；３．６０−３．６６（ｍ，４Ｈ）；４．１１−４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．６９（ｍ，１Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；６．９６−７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．２８−７．４１（ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．１０
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２７。
【０２７４】
［実施例４１］
（８Ｓ）−９−ベンジル−３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２７５】
【化５４】
0005655070.tif 000055
工程ｅ：
４ｇの炭酸セシウムおよび７９４ｍｇの臭化ベンジルを、１１．８ｍＬのアセトニトリル中の１ｇの（８Ｓ）−３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの懸濁液に添加する。約２０℃の温度で一晩攪拌した後、得られた懸濁液を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させる。この油性黄色残留物をシリカカラム（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）で精製する。対象の画分を併せ、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテルに溶かし、スピンフィルター乾燥させ、その後、真空下で脱水させる。６００ｍｇの（８Ｓ）−９−ベンジル−３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンをこのようにして白色粉末の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
２．１７−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．３９−２．４６（ｍ，１Ｈ）；３．３１−３．５２（ｍ，９Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１−４．７３（ｍ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ）；７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．０１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４１３。
【０２７６】
工程ｄ：（８Ｓ）−３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２７７】
【化５５】
0005655070.tif 000056
この生成物は、実施例１６、工程ｂにおいて説明した手順に従って調製することができるが、５ｍＬのアセトニトリル中の１ｇの（８Ｓ）−２−クロロ−３−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンと１．６ｍＬのモルホリンとを使用する。６５℃で一晩の期間の後、１．１ｇの（８Ｓ）−３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンをベージュ色の粉末の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３２３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３２１。
【０２７８】
工程ｃ：（８Ｓ）−３−フルオロ−２−クロロ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２７９】
【化５６】
0005655070.tif 000057
（８Ｒ，８Ｓ）−２−クロロ−３−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンのエナンチオマーを、６．８ｇのラセミ混合物を使用してキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μｍ  ８０×３５０ｍｍ  ２５０ｍＬ／分  ２５４ｎｍ；５％ＥｔＯＨ  ５％ＭｅＯＨ  ９０％ｈｅｐｕｔａｎ＋０．１％ＴＥＡ）によって分離する。
【０２８０】
右旋性エナンチオマーを濃縮して、３．１３ｇの（８Ｓ）−２−クロロ−３−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．６２
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２７２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２７０
旋光度：ＯＲ＝＋１９．６＋／−０．６；Ｃ＝２．４８８ｍｇ／０．５ｍＬ  ＣＨ３ＯＨ。
【０２８１】
工程ｂ：（８Ｒ，８Ｓ）−２−クロロ−３−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２８２】
【化５７】
0005655070.tif 000058
８ｍＬの三塩化リンを、２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の６．５ｇの（８Ｒ，８Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの溶液に添加する。４時間、６５℃の温度で攪拌し、約２０℃の温度に戻した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させる。残留物を１５０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの氷冷水で希釈する。０℃と１０℃の間の温度で、６と７の間のｐＨを達成するまで、濃水酸化ナトリウム溶液を添加する。形成した固体を濾過して３．５ｇのベージュ色の固体Ｓ１を得る。濾液を沈降により分離し、有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物のシリカカラム精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７／０３）の後、３．３ｇの淡黄色固体Ｓ２を得る。２つの固体Ｓ１およびＳ２を併せて６．８ｇの（８Ｒ，８Ｓ）−２−クロロ−３−フルオロ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを淡黄色粉末の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝２．９０
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２７２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２７０。
【０２８３】
工程ａ：（８Ｒ，８Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２８４】
【化５８】
0005655070.tif 000059
５．６ｇのナトリウムメトキシドを、３５ｍＬのフルオロプロパン二酸ジメチル中の７ｇの６−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−アミン塩酸塩（実施例１、工程ａ）の懸濁液に添加する。この懸濁液を３時間、１００℃の温度で攪拌した後、得られた媒体を減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジエチルエーテルに溶かし、その後、真空下でスピンフィルター乾燥する。得られた固体を１４ｍＬの水に溶かし、得られた混合物を氷で冷却した後、濃塩酸（２５％）の添加によりｐＨ５−６に酸性化する。２時間、０℃の温度で、およびその後、一晩、約２０℃の温度で攪拌した後、この懸濁液を濾過し、その後、固形物をスピンフィルター乾燥し、Ｐ２Ｏ５を用いて真空乾燥させる。６．５ｇの（８Ｒ，８Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄色粉末の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．２８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２５４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２５２。
【０２８５】
［実施例４２］
（８Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２８６】
【化５９】
0005655070.tif 000060
この生成物は、実施例１２において説明した手順に従って調製するが、２５０ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、２７６ｍｇの１，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゼン、３４９ｍｇのリン酸三カリウム、１５６ｍｇのヨウ化銅、および９３ｍｇの（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミンを使用する。１時間、１５０℃でマイクロ波照射に付し、反応混合物のシリカカラム精製（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／０２の溶離勾配）の後、９１ｍｇの（８Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを黄土色のフォームの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
２．４５（ｍ，２Ｈ）；３．０７−３．１６（ｍ，４Ｈ）；３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．５５（ｍ，４Ｈ）；４．３６（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｍ，１Ｈ）；５．０４（ｓ，１Ｈ）；７．１８−７．３４（ｍ，３Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４１７；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４６１。
【０２８７】
［実施例４３］
（８Ｓ）−９−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２８８】
【化６０】
0005655070.tif 000061
この生成物は、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の３００ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、４７ｍｇの水素化ナトリウムおよび１７４ｍｇの塩化２，６−ジフルオロベンゾイルを使用して、実施例１８において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１００／０から９８／０２、その後、９８／１および９８／２の勾配）による３回の逐次的精製の後、２２ｍｇの（８Ｓ）９−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
２．０６−２．２３（ｍ，１Ｈ）；２．６９−２．７９（ｍ，１Ｈ）；２．９１（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．１８−３．３４（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，１Ｈ）；３．３７−３．５０（ｍ，４Ｈ）；４．５２−４．６１（ｍ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，１Ｈ）；５．６２−５．８６（ｍ，１Ｈ）；７．０４−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．５０−７．６７（ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４５。
【０２８９】
［実施例４４］
（８Ｓ）−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２９０】
【化６１】
0005655070.tif 000062
この生成物は、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の３００ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、４７ｍｇの水素化ナトリウムおよび１７４ｍｇの塩化２，４−ジフルオロベンゾイルを使用して、実施例１８において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１００／０から９８／０２、その後、９９／０１の勾配）による２回の逐次的精製の後、２４ｍｇの（８Ｓ）−９−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを無色ラッカーの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ）；２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．２４−３．４５（ｍ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ，２Ｈ）；３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；４．３０−４．４８（ｍ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；５．５３−５．６７（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄｔ，Ｊ＝２．５  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５  ａｎｄ  ９．３  ａｎｄ  １１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４５。
【０２９１】
［実施例４５］
（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（フェニルアセチル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２９２】
【化６２】
0005655070.tif 000063
この生成物は、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の３００ｍｇの（８Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１ｅ）、４７ｍｇの水素化ナトリウムおよび１５２ｍｇの塩化フェニルアセチルを使用して、実施例１８において説明した手順に従って調製する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１００／０から９８／０２、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９５／０５の勾配）による２回の逐次的精製の後、１２ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−９−（フェニルアセチル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを無色ラッカーの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｍ，１Ｈ）；３．３３−３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．６０（ｍ，４Ｈ）；４．０７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，１Ｈ）；５．４８−５．６１（ｍ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７−７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９９；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２３；
［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４２１；ベースピーク：ｍ／ｚ  ３０３。
【０２９３】
［実施例４６］
（８Ｓ）−９−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロ−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２９４】
【化６３】
0005655070.tif 000064
この生成物は、２．５ｍＬのトルエン中の１５０ｍｇの（８Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンに２．５ｍＬの水中の２９６ｍｇの水酸化ナトリウムと、３３ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムと、２１６ｍｇの１−（２−ブロモエチル）−３−クロロベンゼンとを添加することを用いて、実施例４０において説明した手順に従って調製する。６０℃で４４時間後。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。併せた有機相を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）によって精製する。４２ｍｇの（８Ｓ）−９−［２−（３−クロロ−フェニル）エチル］−２−（モルホリン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンをこのようにして得る。この生成物の特性は、下記である：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．９１−２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．５０（ｍ，５Ｈ）；３．６５（ｍ，４Ｈ）；４．０９−４．２２（ｍ，２Ｈ）；４．５７−４．７１（ｍ，１Ｈ）；４．９９（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−７．３８（ｍ，３Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４３；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４８７。
【０２９５】
［実施例４７］
医薬組成物
以下の処方に対応する錠剤を調製した：
実施例１の生成物  ０．２ｇ
最終重量を有する錠剤のための賦形剤（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）  １ｇ
実施例１を医薬製剤の例として使うが、所望される場合には、本発明の式（Ｉ）の他の生成物、特に、本出願における例として、実施例２から４６および４８から５６の中のものを用いて、この調製を行うことが可能である。
【０２９６】
下の表の生成物は、上で規定したとおりの式（Ｉ）の生成物であり、本発明の実施例４８から５６を構成する。４８から５６のこれらの生成物は、上の実験セクションにおいて示したように調製する。
【０２９７】
【表１】
0005655070.tif 000065
【０２９８】
薬理学セクション：
実験プロトコル
インビトロ実験手順
下で説明する技術を用いるウエスタンブロッティングにより、または同じく下で説明するＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙからのＭＳＤマルチスポットバイオマーカー検出技術により、ＡＫＴリン酸化に対する分子の阻害活性を測定する。両方の技術で適合する結果が得られる１セットの分子で示された。
【０２９９】
ウエスタンブロッティングによって測定するＰＣ３ヒト前立腺癌腫細胞におけるｐＡＫＴ発現の研究（試験Ａ）：
この試験は、セリン４７３上でのリン酸化したＡＫＴタンパク質の発現の測定に基づく。ＡＫＴのリン酸化（ｐＡＫＴ）を、ｐＡＫＴ  Ｓ４７３を特異的に認識する抗体を使用して、ＰＣ３ヒト前立腺癌腫系（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４３５）においてウエスタンブロッティングにより測定する。
【０３００】
第１日に、ＰＣ３細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＳＶＦ  Ｇｉｂｃｏ、＃１０５００  ０５６）と１％グルタミン（Ｌ−Ｇｌｕ  Ｇｉｂｃｏ  ＃２５０３０−０２４）とを含有する１８００μＬのＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ  Ｇｉｂｃｏ  ＃１１９６０−０４４）中、０．８×１０６細胞／ウエルの濃度で６ウエルプレート（ＴＰＰ、＃９２００６）に接種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。
【０３０１】
第２日に、試験生成物の存在または不在下、１から２時間、３７℃で、５％ＣＯ２の存在下で細胞をインキュベートする。１０倍濃縮保存溶液から、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  Ｓｉｇｍａ  ＃Ｄ２６５０）で希釈した分子を添加する（ＤＭＳＯの最終百分率は０．１％である。）。これら分子を、１０μＭ以下の単一濃度または１ｎＭ未満から１０μＭにわたり得る範囲の漸増濃度のいずれかで試験する。
【０３０２】
このインキュベーションの後、細胞は、タンパク質の製剤のために溶解される。培養基を排液し、細胞を１ｍＬのＰＢＳ（ＤＰＢＳ  Ｇｉｂｃｏ、＃１４１９０−０９４）ですすぎ、２００μＬの完全ＨＮＴＧ緩衝液中でこすり落とすことによって回収し、９６ウエルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃６５１２０１）に移し、１時間、氷上で溶解する。ＨＮＴＧ緩衝液は、１０ｍＬの緩衝液につき１個のＭｉｎｉ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  ｔａｂｌｅｔ（Ｒｏｃｈｅ  １８３６１５３）および１個のＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  ｔａｂｌｅｔ（Ｒｏｃｈｅ１０４９０６８３７００１）を即時添加した、次の混合物：５０ｍＭ  ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％トリトン、１０％グリセロールからなる。
【０３０３】
溶解液を１０分間、６０００ｒｐｍで遠心分離する。１５５μＬの上清を回収する。１５０μＬを、４倍希釈した４×  ＮｕＰＡＧＥ  ＬＤＳ  Ｓｍｐｌｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｆ  ＮＰ０００７）および１０倍希釈した１０Ｘ  ＮｕＰＡＧＥ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｆ  ＮＰ０００９）の存在下で５分間、９５℃で、変性のためにインキュベートする。その後、これらのサンプルを−２０℃で凍結させる。５μＬを、ＭｉｃｒｏＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃２３２３５）の技術報告に従ってｍｉｃｒｏＢＣＡ技術によりアッセイする。
【０３０４】
タンパク質分離のために、２０μｇのタンパク質をＮＵ−ＰＡＧＥ  ４−１２％  Ｂｉｓ  Ｔｒｉｓ  Ｇｅｌ、１２ウエル（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｆ  ＮＰ０３２２ＢＯＸ）上に負荷し、２０倍希釈した２０Ｘ  ＮＵ−ＰＡＧＥ  ＭＯＰＳ  ＳＤＳ  Ｒｕｎｎｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｆ  ＮＰ０００１）中、１５０ボルトで１時間３０分、泳動を行う。
【０３０５】
その後、前もって数秒間、エタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃Ｅ／０６００ＤＦ／１５）中で透過性化しておいたＩｎｖｉｔｒｏｌｏｎ  ＰＶＤＦ（登録商標）膜（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ  ＃ＬＣ２００７）上にゲルを転写する。
【０３０６】
転写は、２０倍希釈した２０×  ＮＵＰＡＧＥ転写緩衝液（Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｂｕｆｆｅｒ）（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｆ  ＮＰ０００６）の存在下、３０ボルトで一晩または６０ボルトで３時間、Ｂｉｏｒａｄタンク内で行う。
【０３０７】
次に、一晩の転写後に６時間、そうでなければ３時間の転写後に１時間、ＴＢＳ（１０倍希釈した、１０×  Ｔｒｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ５９１２）、０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ５９２７）および３％ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｖ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ４５０３）からなる飽和溶液中で膜を飽和させる。
【０３０８】
一次抗体を、ＰＢＳと、０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０と、３％ＢＳＡとからなる飽和溶液で、抗ホスホＡＫＴ−Ｓｅｒ４７３抗体（１９３Ｈ２、ウサギモノクローナル、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）Ａｂｃａｍからのｃａｔ＃４０５８）については１／１０００倍に希釈する。
【０３０９】
ＴＢＳと０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０とからなる洗浄溶液中での５分間の２回のすすぎを行った後、二次抗体のハイブリダイゼーションを行う。
【０３１０】
二次抗体を、飽和溶液でウサギ抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ抗体（Ｗ４０２  Ｐｒｏｍｅｇａ）については１／１００００倍におよびヤギ抗ウサギＩｇＧ  ＨＲＰ抗体（Ｗ４０１  Ｐｒｏｍｅｇａ）については１／１００００倍に希釈し、その後、周囲温度で１時間、振盪する。
【０３１１】
洗浄溶液中で３０分間の２回のすすぎを行い、その後、Ｈ２Ｏ中で５分間のすすぎを行って、残存するＴｗｅｎｎ  ２０を除去する。
【０３１２】
Ｗｓｅｔｅｒｎ  Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｌｕｓ（Ｗｓｅｔｅｒｎ  Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｌｕｓ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＮＥＬ１０４）の技術報告に従って容積あたりで暴露溶液（ｒｅｖｅａｌｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製する。
【０３１３】
膜を１分間、暴露溶液中に置き、排液し、２枚の透明プレート間に挿入し、その後、発光の読取およびシグナルの定量のために測定装置内に置く。発光は、ＦｕｊｉＦｉｌｍデバイス（Ｒａｙ  Ｔｅｓｔ）で読み取る。
【０３１４】
このＦＵＪＩデバイスは、選択した各バンドについて得られる総発光シグナル（ＡＵ）を測定する。その後、各バンドについての特異的シグナル（ＡＵ−ＢＧ）を得るために、選択バンドのサイズ（Ａｒｅａ）に比例するバックグラウンドノイズ（ＢＧ）（該バックグラウンドノイズは、特異的バックグラウンドノイズから算出される。）を減算する。生成物の不在下および０．１％ＤＭＳＯの存在下で得られるバンドを、１００％シグナルであるとみなす。このソフトウェアは、選択された各バンドについて得られる特異的活性％（Ｒａｔｉｏ）をこの１００％シグナルの関数として算出する。式（１００−比）に従って各濃度について阻害百分率を算出する。
【０３１５】
２回の独立した実験により、１つの濃度でのみ試験した生成物についての所与の濃度で得られる阻害百物率の平均を算出することが可能になる。
【０３１６】
適切な場合には、生成物の活性は、試験した様々な濃度の用量−応答曲線から得られ、および５０％の特異的阻害をもたらす用量（絶対値ＩＣ５０）を示している、近似的ＩＣ５０に置き換えられる。２回の独立した実験により、ＩＣ５０値の平均を算出することが可能になる。
【０３１７】
Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙからのＭＳＤマルチスポットバイオマーカー検出技術によって測定したＰＣ３ヒト前立腺癌腫細胞におけるｐＡＫＴ発現の研究（試験Ｂ）：
この試験は、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙからのＭＳＤマルチスポットバイオマーカー検出キット：ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）全細胞溶解産物キット（＃Ｋ１５１ＣＡＤ）またはホスホ−Ａｋｔ  （Ｓｅｒ４７３）／Ｔｏｔａｌ  Ａｋｔ全細胞溶解産物キット（＃Ｋ１５１ＯＯＤ）を用いるサンドイッチイムノアッセイに基づく技術により、ＰＣ３ヒト前立腺癌腫系においてセリン４７３上でのリン酸化されたＡＫＴタンパク質（Ｐ−ＡＫＴ−Ｓ４７３）の発現を測定することに基づく。Ｐ−ＡＫＴ−Ｓ４７３（Ｋｉｔ  ＃Ｋ１５１ＣＡＤ）に特異的な一次抗体でＭＳＤキットの９６ウエルプレートの各ウエル内の電極を被覆する：各ウエルへのタンパク質溶解産物の添加後、電気化学発光化合物で標識した二次検出抗体を添加することによりシグナルを可視化する。下記の手順は、このキットに関して記載されたものである。
【０３１８】
第１日に、ＰＣ３細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ  Ｇｉｂｃｏ、＃１０５００  ０５６）と１％グルタミン（Ｌ−Ｇｌｕ  Ｇｉｂｃｏ  ＃２５０３０−０２４）とを含有する２００μＬのＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ  Ｇｉｂｃｏ  ＃１１９６０−０４４）中、３５０００細胞／ウエルの濃度で９６ウエルプレート（ＴＰＰ、＃９２０９６）に接種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。
【０３１９】
第２日に、試験生成物の存在または不在下、１から２時間、３７℃で、５％のＣＯ２の存在下で細胞をインキュベートする。２０倍濃縮保存溶液から、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  Ｓｉｇｍａ  ＃Ｄ２６５０）で希釈した分子を添加する（ＤＭＳＯの最終百分率は０．１％である。）。これら分子を、１０μＭ以下の単一濃度または１ｎＭ未満から１０μＭにわたり得る範囲の漸増濃度のいずれかで試験する。
【０３２０】
このインキュベーションの後、細胞は、タンパク質の製剤のために溶解される。このために、培養基を排液した後、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有するＭＳＤキットの５０μＬの完全Ｔｒｉｓ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒをウエルに添加し、攪拌しながら１時間、４℃で細胞を溶解する。この段階で、溶解産物が入っているプレートを−２０℃または−８０℃で凍結させてもよい。
【０３２１】
ＭＳＤキットの９６ウエルプレートのウエルを１時間、周囲温度で、ＭＳＤキットのブロッキング溶液で飽和させる。ＭＳＤキットの１５０μＬのＴｒｉｓ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒで４回の洗浄を行う。前に調製した溶解産物をＭＳＤキットの９６ウエル・マルチスポット・プレートに移し、攪拌しながら１時間、周囲温度でインキュベートする。ＭＳＤキットの１５０μＬのＴｒｉｓ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒで４回の洗浄を行う。２５μＬのＭＳＤスルホタグ検出抗体溶液をウエルに添加し、攪拌しながら１時間、周囲温度でインキュベートする。ＭＳＤキットの１５０μＬのＴｒｉｓ  Ｗａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒで４回の洗浄を行う。ＭＳＤキットの１５０μＬのＲｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒをウエルに添加し、直ちにＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙからのＳ１２４００計器でプレートを読み取る。
【０３２２】
この計器は、各ウエルのシグナルを測定する。細胞なしで溶解緩衝液が入っているウエルは、すべての測定値から減算されることとなるバックグラウンドノイズ（ｍｉｎ）の決定に役立つ。生成物不在および０．１％ＤＭＳＯ存在下で細胞が入っているウエルを１００％シグナル（ｍａｘ）であるとみなす。次の式に従って、試験生成物の各濃度についての阻害百分率を算出する：（１−（（試験−ｍｉｎ）／（ｍａｘ−ｍｉｎ）））×１００。
【０３２３】
生成物の活性は、試験した様々な濃度の用量−応答曲線から得られ、および５０％の特異的阻害をもたらす用量（絶対値ＩＣ５０）を示している、ＩＣ５０に置き換えられる。２回の独立した実験により、ＩＣ５０値の平均を算出することが可能になる。
【０３２４】
オートファジーに対する分子の阻害活性を、細胞質からオートファゴソームへのＬＣ３タンパク質の転座により測定する。このために、キメラタンパク質ＧＦＰ−ＬＣ３をコードするベクターでＨｅｌａ細胞をトランスフェクトした。ＧＦＰ−ＬＣ３タンパク質を安定的に発現するＨｅｌａクローンを選択した。ＬＣ３タンパク質の転座は、ｉＣｙｔｅ自動画像解析サイトメーター（Ｃｏｍｐｕｃｙｔｅ）を使用して、代謝ストレス後にＬＣ３顆粒形成を示す細胞の数を測定することにより判定する。
【０３２５】
画像解析サイトメーターによって測定する、Ｈｅｌａ細胞におけるＬＣタンパク質の転座の研究（試験Ｃ）：
第１日に、Ｈｅｌａ  ＧＦＰ−ＬＣ３細胞を、ポリ−Ｄ−リシンを被覆した９６ウエルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５５９４６）に、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ  Ｇｉｂｃｏ、＃１０５００−０５６）と１％グルタミン（Ｌ−Ｇｌｕ  Ｇｉｂｃｏ  ＃２５０３０−０２４）とを含有する２００μＬのＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ  Ｇｉｂｃｏ  ＃１１９６０−０４４）中、１５０００細胞／ウエルの濃度で接種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。
【０３２６】
第２日に、細胞をＥＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｅ３０２４）で２回洗浄する。その後、細胞をＥＢＳＳ、１０μＭのヒドロキシクロロキンおよび試験生成物中で２時間、３７℃で、５％ＣＯ２の存在下でインキュベートする。分子をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  Ｓｉｇｍａ  ＃Ｄ２６５０）で希釈する。最終ＤＭＳＯ百分率は、０．１％である。１０ｎＭから１μＭにわたり得る範囲の漸増濃度で分子を試験する。
【０３２７】
このインキュベーションの後、細胞を４％パラホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ  ＃ＨＴ５０１１２８  ４Ｌ）で１０分間、固定する。その後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、その後、核を２μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｈ３５７０）で染色する。その後、９６ウエルプレートをｉＣｙｔｅ画像解析サイトメーター（Ｃｏｍｐｕｃｙｔｅ）で読み取る。この解析装置は、ＬＣ３顆粒形成を示す細胞の数を定量する。細胞は、少なくとも４のＬＣ３顆粒形成を示したとき、ポジティブとみなされる。４より多くの顆粒形成を示す細胞の、細胞の総数に対する、百分率を算出する。
【０３２８】
生成物の活性は、試験した様々な濃度の用量−応答曲線から得られ、および５０％の特異的阻害をもたらす用量（絶対値ＩＣ５０）を示している、ＩＣ５０に置き換えられる。２回の独立した実験により、ＩＣ５０値の平均を算出することが可能になる。
【０３２９】
実験セクションにおける実施例としての生成物について得た結果を下の薬理学的結果の表に示す：
【０３３０】
【表２】
0005655070.tif 000066
【０３３１】
抗マラリア活性試験
抗マラリア活性試験は、Ｄｅｓｊａｄｉｎｓの放射能微量定量法（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｍｉｃｒｏｍｅｔｈｏｄ）（Ｒ．Ｅ．Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ、Ｃ．Ｊ．Ｃａｎｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ｄ．Ｈａｙｎｅｓ、Ｊ．Ｄ．Ｃｈｕｌａｙ、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．」、１９７９、１６、７１０−７１８）に従って行う。これらのアッセイは、９６ウエル・マイクロプレート（Ｔｅｓｔ  Ｐｌａｔｅｓ  Ｒｅｆ．９２６９６、Ｔｅｃｈｎｏ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ａｇ、Ｚｏｌｌｓｔｒａｓｓｅ  １５５、ＣＨ−８２１９  Ｔｒａｓａｄｉｎｇｅｎ）で行う。Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）株を、５％のヒト血清を補足したＲＰＭＩ  １６４０の溶液中で、２％のヘマトクリットおよび１．５％の血中寄生虫濃度で培養する。各アッセイについて、寄生虫を選択した濃度の医薬と共に、加湿雰囲気下、５％ＣＯ２で４８時間、３７℃でインキュベートする。アルテミシニン、アルテスナートおよびまたクロロキンジホスファートをレファレンス分子として使用する。医薬の第一希釈物を、ジメチルスルホキシド中１ｍｇ／ｍＬで調製する。逐次的娘溶液希釈範囲もジメチルスルホキシドで調製する。その後、５％のヒト血清を補足したＲＰＭＩ  １６４０で各娘希釈物を１／５０倍に希釈する。すべての希釈物を３７℃で行う。その後、これらの希釈物をマイクロプレートにおいて培養中の寄生虫に添加する。医薬の添加後、５％のヒト血清と１％のジメチルスルホキシドとを含有するＲＰＭＩ  １６４０中で寄生虫を培養する。（医薬への暴露開始の２４時間後に添加する。）トリチウム化ヒポキサンチンの組み込により、医薬不在下での組み込みと比較して、寄生虫の成長を測定する。
【０３３２】
前記生成物の活性は、感染したヒト赤血球を使用するインビトロ試験における１μＭおよび０．１μＭでのＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）（高クロロキン耐性株Ｆｃｍ２９−カメルーン）の成長の阻害％に置き換えられる。
【０３３３】
実験セクションにおける実施例としての生成物について得た結果を下の薬理学的結果の表２に示す：
【０３３４】
【表３】
0005655070.tif 000067