(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のＮ−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド化合物
【化１】
0005680416.tif 000020
［式中、
Ｒ１は、水素、直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフッ素化直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、
ｎは、０、１または２である。］
またはこれらの化合物の生理学的に許容される塩またはこれらのＮ−酸化物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、メチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２を担持する炭素原子が、Ｓ配置を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２を担持する炭素原子が、Ｒ配置を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、メチルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、メチルである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４を担持する炭素原子が、Ｓ配置を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４を担持する炭素原子が、Ｒ配置を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、１である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、２である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはこれらの化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項１４】
４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはこれらの化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項１５】
４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはこれらの化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項１６】
４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはこれらの化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項１７】
必要に応じて少なくとも１種の生理学的に許容される担体または補助物質と一緒に、請求項１から１６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤を調製するための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
薬剤としての使用のための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる処置によって影響されやすい医学的障害を治療するための薬剤を調製するための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用であって、前記医学的障害が統合失調症、薬物嗜癖、糖尿病性腎症および双極性障害から選択される前記使用。
【請求項２１】
式（ＩＶ）の化合物
【化２】
0005680416.tif 000021
（式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）および２−プロペニルからなる群から選択されるＮ−保護基であり、式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１から１２に定義された通りである。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＮ−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド化合物、特に本明細書に記載されている式Ｉの化合物に関する。これらの化合物は、有用な治療特性を有し、特にドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患を治療するのに好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、とりわけＧタンパク質共役型受容体を介してこれらの情報を得る。多くの物質は、これらの受容体を介して作用を発揮する。これらの物質の１つはドーパミンである。ドーパミンの存在および神経伝達物質としてのこの生理的機能に関して、立証された所見が存在する。ドーパミン作動性伝達物質系における障害は、例えば、統合失調症、うつ病およびパーキンソン病を含む中枢神経系の疾患をもたらす。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する薬物で治療される。
【０００３】
１９９０年まで、ドーパミン受容体の２つのサブタイプが、薬理学的に明確に定義され、Ｄ１およびＤ２受容体と命名された。最近になって、第３のサブタイプ、すなわち、抗精神病薬および抗パーキンソン病薬の作用を媒介するようであるＤ３受容体が発見された（Ｊ．Ｃ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．、“Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ”、Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２、１３５−１４４頁；Ｍ．Ｄｏｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ  １９９８、１２：４９５−５１４頁；Ｊ．Ｎ．Ｊｏｙｃｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００１、９０：２３１−５９、“Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ”）。これ以来、ドーパミン受容体は、２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２グループがあり、他方では、Ｄ１およびＤ５受容体からなるＤ１グループがある。
【０００４】
Ｄ１およびＤ２受容体は、広く分布しているが、Ｄ３受容体は、位置選択的に発現されるようである。したがって、これらの受容体は、辺縁系および中脳辺縁ドーパミン系の投射領域、特に側坐核のみならず、扁桃体などの他の領域にも優先的に見出される。この比較的位置選択的な発現のため、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的であると考えられ、選択的なＤ３リガンドは、既知の抗精神病薬の性質を有するであろうが、これらのドーパミンＤ２受容体によって媒介される神経学的副作用がないであろうと仮定されている（Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４２（１）：２２４（１９９２）、“Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄ３  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”；Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３４７：１４６（１９９０）、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｄ３）ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ”）。
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体に親和性を有するＮ−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド化合物は、例えばＷＯ２００４／０８９９０５におけるように様々な機会に既に記載されている。これらの化合物は、ドーパミンＤ３受容体に高い親和性を有し、したがって中枢神経系の疾患を治療するのに好適であると提案されている。残念ながら、Ｄ３受容体に対するこれらの選択性は、常に満足のいくものではない。さらに、これらの化合物のいくつかは、好ましくないＤＭＰＫプロファイル（ＤＭＰＫ：代謝安定性および／もしくは薬物動態）を有し、および／または心臓血管の相互作用を示すことがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０８９９０５号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．、“Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ”、Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２、１３５−１４４頁
【非特許文献２】Ｍ．Ｄｏｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ  １９９８、１２：４９５−５１４
【非特許文献３】Ｊ．Ｎ．Ｊｏｙｃｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００１、９０：２３１−５９、“Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ”
【非特許文献４】Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４２（１）：２２４（１９９２）、“Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄ３  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”
【非特許文献５】Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３４７：１４６（１９９０）、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｄ３）ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ”
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、Ｄ３受容体に対する改善された選択性もしくは好ましいＤＭＰＫプロファイルなどの改善された薬理学的プロファイルを有し、および／または心臓血管の相互作用を少ししか示すことがない新しい化合物を提供することが継続的に求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
特定のＮ−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド化合物は、驚くべく予想外な程に、ドーパミンＤ３受容体への高度に選択的な結合、および特に代謝安定性に関しての好ましいＤＭＰＫプロファイル、および／または好ましい心臓血管プロファイル（すなわち、この化合物は、心臓血管の相互作用をより少ししか示さない。）を示すことが、今、見出された。このような化合物は、一般式Ｉを有する化合物、これらの薬学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物である
【００１０】
【化１】
0005680416.tif 000002
［式中
Ｒ１は、水素、直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフッ素化直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ２−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、
ｎは、０、１または２である。］。
【００１１】
したがって、本発明は、一般式ＩのＮ−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド化合物、およびこれらの生理学的に許容される塩、ならびに化合物Ｉおよびこれらの生理学的に許容される塩のＮ−酸化物に関する。
【００１２】
本発明は、好適な場合、生理学的に許容される担体および／または補助物質と一緒に、少なくとも１種の式ＩのＮ−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド化合物、および／または少なくとも１種のＩの生理学的に許容される塩、および／またはこれらのＮ−酸化物を含む医薬組成物にも関する。
【００１３】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作用薬による影響に応答する障害を治療するための方法にも関し、前記方法は、少なくとも１種の式ＩのＮ−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド化合物、および／または少なくとも１種の生理学的に許容されるＩの酸付加塩、および／またはこのＮ−酸化物の有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作用薬の影響に応答する疾患には、中枢神経系の障害および疾患、特に情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特に統合失調症、うつ病、双極性障害、薬物乱用（麻薬乱用とも称される）、認知症、大うつ病性障害、不安、自閉症、活動過剰を伴うまたは伴わない注意力欠如障害および人格障害が含まれる。さらに、Ｄ３により媒介される疾患は、腎臓機能の障害、特に糖尿病性腎症とも称される真性糖尿病などの糖尿病により引き起こされる腎臓機能障害を含み得る（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１５】
本発明によれば、最初に記載した意味を有する一般式Ｉの１種または複数の化合物は、上記の適応症を治療するために使用することができる。式Ｉの化合物が、１個または複数の不斉中心を有するならば、鏡像異性体混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性混合物を使用することも可能であるが、好ましいのは、それぞれの本質的に純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体である。
【００１６】
式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩、特に生理学的に許容される酸との酸付加塩を使用することも同様に可能である。好適な生理学的に許容される有機および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、１から１２個の炭素原子を有する有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸などの脂環式スルホン酸、ならびにベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、粘液酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびアジピン酸、ならびにシス−およびトランス−桂皮酸、フロ酸および安息香酸などの２から１０個の炭素原子を有するジ−およびトリカルボン酸ならびにヒドロキシカルボン酸である。他の利用可能な酸は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ］、１０巻、２２４頁以降、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９６６に記載されている。式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は、モノ−、ビス−、トリス−およびテトラキス−塩として存在してよく、すなわち、これらは、式Ｉの分子当たり１、２、３または４個の前述の酸分子を含むことができる。これらの酸分子は、これらの酸形態でまたは陰イオンとして存在してよい。
【００１７】
本明細書で使用される場合、１、２または３個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ３アルキルは、直鎖または分枝のアルキル基である。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルである。
【００１８】
本明細書で使用される場合、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４もしくは５個の水素原子または全ての水素原子が、フッ素原子で置換されている、１、２または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。このような基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１−メチル−２−フルオロエチル、１−メチル−２，２−ジフルオロエチル、１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルである。
【００１９】
本明細書で使用される場合、Ｃ１−Ｃ２アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りに結合している、１または２個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。このような基の例は、メトキシおよびエトキシである。
【００２０】
本明細書で使用される場合、フッ素化Ｃ１−Ｃ２アルコキシは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４または５個の水素原子が、フッ素原子で置換されている、上記に定義されたアルコキシ基である。このような基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。
【００２１】
本発明の第１の好ましい一実施形態は、Ｒ１が水素である、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ１がエチルまたはｎ−プロピルである、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。
【００２３】
本発明のさらなる好ましい一実施形態は、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物に関する。Ｒ２がメチルであるこれらの化合物において、Ｒ２を担持している炭素原子がキラリティーの中心を生ずる。したがって、本発明の特定の一実施形態は、Ｒ２がメチルであり、Ｒ２を担持している炭素原子がＳ配置を有する、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ２がメチルであり、Ｒ２を担持している炭素原子がＲ配置を有する、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。
【００２４】
同様に好ましいのは、Ｒ２を担持している炭素原子が、Ｓ配置またはＲ配置をそれぞれ有する化合物の混合物である。これらの混合物は、部分ＣＨ−Ｒ２に関してＲ配置を有する化合物ＩおよびＣＨ−Ｒ２に関してＳ配置を有する化合物の等量または非等量を含むことができる。好ましい混合物は、過剰にＳ異性体を含む、またはＣＨ−Ｒ２に関して鏡像異性的に純粋である。
【００２５】
「鏡像異性的に純粋な」という用語は、混合物が、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率で、特に少なくとも９０％（ｅｅ）でそれぞれの化合物を含むことを意味する。
【００２６】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。
【００２７】
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルなどのフッ素化Ｃ１−アルキル、メトキシおよびジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシなどのフッ素化Ｃ１−アルコキシからなる群から選択される、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物は好ましい。特に、Ｒ３は、水素、メチルまたはメトキシから選択される。本発明の特に好ましい一実施形態は、Ｒ３がメチルである、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。本発明のさらなる特に好ましい一実施形態は、Ｒ３がメトキシである、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。
【００２８】
ｎが１である、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物は好ましい。
【００２９】
ｎが２である、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物は、特に好ましい。
【００３０】
Ｒ４がＣ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルである、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物は好ましい。本発明の化合物において、Ｒ４を担持している炭素原子は、キラリティーの中心を生ずる。したがって、本発明の特定の一実施形態は、Ｒ４がＣ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルであり、Ｒ４を担持している炭素原子がＳ配置を有する、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ４がＣ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルであり、Ｒ４を担持している炭素原子がＲ配置を有する、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。
【００３１】
Ｒ４を担持している炭素原子が、Ｓ配置またはＲ配置をそれぞれ有する化合物の混合物は、同様に好ましい。これらの混合物は、部分ＣＨ−Ｒ２に関してＲ配置を有する化合物Ｉおよび部分ＣＨ−Ｒ４に関してＳ配置を有する化合物の等量または非等量を含むことができる。好ましい混合物は、過剰にＳ異性体の１種を含む、またはＣＨ−Ｒ４に関して鏡像異性的に純粋である。
【００３２】
「鏡像異性的に純粋な」という用語は、混合物が、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率で、特に少なくとも９０％（ｅｅ）でそれぞれの化合物を含むことを意味する。
【００３３】
本発明の特に好ましい一実施形態Ｉａは、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルなどのフッ素化Ｃ１−アルキル、メトキシおよびジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシなどのフッ素化Ｃ１−アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３が、特にメチルであり、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルであり、
変数ｎが、１である、
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。
【００３４】
本発明のさらなる特に好ましい一実施形態Ｉｂは、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルなどのフッ素化Ｃ１−アルキル、メトキシおよびジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシなどのフッ素化Ｃ１−アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３が、特にメチルであり、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルであり、
変数ｎが、２である、
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。
【００３５】
本発明のさらなる特に好ましい一実施形態Ｉｃは、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルなどのフッ素化Ｃ１−アルキル、メトキシおよびジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシなどのフッ素化Ｃ１−アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３が、特にメチルであり、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルであり、
変数ｎが、０である、
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関する。
【００３６】
実施形態Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は、２個のキラリティーの中心を有し、したがって、４種の異なる立体異性体、すなわち、
１．基Ｒ４を担持している炭素原子および基Ｒ２を担持している炭素原子の両方が、Ｒ配置を有するＲＲ−化合物、
２．基Ｒ４を担持している炭素原子および基Ｒ２を担持している炭素原子の両方が、Ｓ配置を有するＳＳ−化合物、
３．基Ｒ４を担持している炭素原子が、Ｒ配置を有するが、基Ｒ２を担持している炭素原子が、Ｓ配置を有するＲＳ−化合物、ならびに
４．基Ｒ４を担持している炭素原子が、Ｓ配置を有するが、基Ｒ２を担持している炭素原子が、Ｒ配置を有するＳＲ−化合物
の形態で存在することができる。
【００３７】
実施形態Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は、ジアステレオマー混合物として存在してよく、ここで、ＲＲ−、ＳＳ−、ＲＳ−およびＳＲ−化合物は、鏡像異性体（ラセミもしくは非ラセミ）混合物として、すなわち、ＲＲ−化合物のＳＳ−化合物との混合物として、またはＲＳ−化合物のＳＲ−化合物との混合物として等量または非等量で、さらに純粋なジアステレオマーの形態で存在してよい。「純粋なジアステレオマー」という用語は、それぞれのジアステレオマーが、化合物Ｉの総量に対して、それぞれの化合物Ｉの少なくとも８０％、特に少なくとも９０％を構成する、すなわち、他のジアステレオマーが、２０％未満、特に１０％未満の量で存在することを意味する。
【００３８】
実施形態Ｉａの化合物の例には、４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドおよび薬理学的に許容されるこの塩が含まれる。この化合物は、純粋な立体異性体、すなわち：
４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、または
４−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
として、またはＲＲ−、ＳＳ−、ＲＳ−およびＳＲ−化合物のジアステレオマー混合物として、またはＲＲ−化合物のＳＳ−化合物との鏡像異性体（ラセミもしくは非ラセミ）混合物として、またはＲＳ−化合物のＳＲ−化合物との混合物として存在してよい。
【００３９】
実施形態Ｉｂの化合物の例には、４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドおよび薬理学的に許容されるこの塩が含まれる。この化合物は、純粋な立体異性体、すなわち：
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、または
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
として、またはＲＲ−、ＳＳ−、ＲＳ−およびＳＲ−化合物のジアステレオマー混合物として、またはＲＲ−化合物のＳＳ−化合物との鏡像異性体（ラセミもしくは非ラセミ）混合物として、またはＲＳ−化合物のＳＲ−化合物との混合物として存在してよい。
【００４０】
実施形態Ｉｃの化合物の例には、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドおよび薬理学的に許容されるこの塩が含まれる。この化合物は、純粋な立体異性体、すなわち：
４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、または
４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
として、またはＲＲ−、ＳＳ−、ＲＳ−およびＳＲ−化合物のジアステレオマー混合物として、またはＲＲ−化合物のＳＳ−化合物との鏡像異性体（ラセミもしくは非ラセミ）混合物として、またはＲＳ−化合物のＳＲ−化合物との混合物として存在してよい。
【００４１】
本発明のさらなる特に好ましい一実施形態Ｉｄは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関し、ここで、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルなどのフッ素化Ｃ１−アルキル、メトキシおよびジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシなどのフッ素化Ｃ１−アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３は、特にメチルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルであり、
変数ｎは、１である。
【００４２】
本発明のさらなる特に好ましい一実施形態Ｉｅは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関し、ここで、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルなどのフッ素化Ｃ１−アルキル、メトキシおよびジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシなどのフッ素化Ｃ１−アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３は、特にメチルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルであり、
変数ｎは、２である。
【００４３】
本発明のさらなる特に好ましい一実施形態Ｉｆは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのＮ−酸化物に関し、ここで、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルなどのフッ素化Ｃ１−アルキル、メトキシおよびジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシなどのフッ素化Ｃ１−アルコキシからなる群から選択され、Ｒ３は、特にメチルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルであり、
変数ｎは、０である。
【００４４】
実施形態Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆの化合物は、Ｒ−鏡像異性体のＳ−鏡像異性体とのラセミまたは非ラセミ混合物、さらに純粋な鏡像異性体の形態として存在してよい。「純粋な鏡像異性体」という用語は、それぞれの鏡像異性体が、それぞれの化合物Ｉの少なくとも８０％、特に少なくとも９０％を構成し、すなわち、他の鏡像異性体が、化合物Ｉの総量に対して２０％未満、特に１０％未満の量で存在することを意味する。
【００４５】
実施形態Ｉｄの化合物の例には、４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドおよび薬理学的に許容されるこの塩が含まれる。この化合物は、純粋な鏡像異性体、すなわち：
４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
として、またはＲ−鏡像異性体およびＳ−鏡像異性体の混合物として存在してよい。
【００４６】
実施形態Ｉｄの化合物の例には、４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドおよび薬理学的に許容されるこの塩がさらに含まれる。この化合物は、純粋な鏡像異性体、すなわち：
４−（（Ｒ）２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−（（Ｓ）２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
として、またはＲ−鏡像異性体およびＳ−鏡像異性体の混合物として存在してよい。
【００４７】
実施形態Ｉｅの化合物の例には、４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドおよび薬理学的に許容されるこの塩が含まれる。この化合物は、純粋な鏡像異性体、すなわち：
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
として、またはＲ−鏡像異性体およびＳ−鏡像異性体の混合物として存在してよい。
【００４８】
実施形態Ｉｅの化合物の例には、４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド−ベンゼンスルホンアミドおよび薬理学的に許容されるこの塩がさらに含まれる。この化合物は、純粋な鏡像異性体、すなわち：
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
として、またはＲ−鏡像異性体およびＳ−鏡像異性体の混合物として存在してよい。
【００４９】
実施形態Ｉｆの化合物の例には、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドおよび薬理学的に許容されるこの塩が含まれる。この化合物は、純粋な鏡像異性体、すなわち：
４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
として、またはＲ−鏡像異性体およびＳ−鏡像異性体の混合物として存在してよい。
【００５０】
実施形態Ｉｆの化合物の例には、Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドおよび薬理学的に許容されるこの塩がさらに含まれる。この化合物は、純粋な鏡像異性体、すなわち：
Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
として存在してよい。
【００５１】
本発明による化合物Ｉは、文献から知られる方法と同様に調製される。本発明による化合物への１つの重要なアプローチは、スキーム１に示されたように２−（ピペラジン−１−イル）−５−アミノピリジン化合物ＩＩのベンゼンスルホン酸誘導体ＩＩＩとの反応によって提供される。
【００５２】
【化２】
0005680416.tif 000003
【００５３】
スキーム１において、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前述の意味を有する。Ｒａは、窒素保護基である、または直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフッ素化直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される。好適なＮ−保護基は、例えば、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”、第２版、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００、１８６−２３７頁およびこの中に引用されている文献に記載されている。Ｎ−保護基の好ましい例は、例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）などのオキシカルボニル基、ならびにベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）および２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）などの他のオキシカルボニル基、または２−プロペニル（アリル）である。Ｘは、求核的に置換可能な脱離基、特にハロゲン原子、特に塩素または臭素である。
【００５４】
Ｒａが、窒素保護基、特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）などのＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基である、式ＩＶの化合物は、新規であり、したがって同様に本発明の部分を形成する。
【００５５】
Ｒａが直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフッ素化直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルである、式ＩＶの化合物は、Ｒ１が直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはフッ素化直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキルである、化合物Ｉに相当する。
【００５６】
スキーム１に示された反応は、それぞれ、アリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホンエステルを調製するのに通例の、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５、４４４頁およびこの中に引用された文献、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２（１３）、２０９４−２１０８頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７（２７）、５８８５−５８９５頁、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００、１０（８）、８３５−８３８頁およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００（１）、１０３−１０８頁に記載されている反応条件下で行われる。
【００５７】
上記反応は、通例、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなどの脂肪族もしくは脂環式炭化水素、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素など、または上述の溶媒の混合物中で行われる。
【００５８】
化合物ＩＩの化合物ＩＩＩとの反応は、通例、補助塩基の存在下で実施される。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、および有機塩基、例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などである。後者の化合物は、同時に溶媒として役立ち得る。補助塩基は、通例、アミン化合物ＩＩに対して少なくとも等モル量で使用される。
【００５９】
化合物ＩＩの化合物ＩＩＩとの反応は、化合物ＩＶを生じ、これは、ＲａがＮ−保護基である場合、脱保護されて、Ｒ１が水素である一般式Ｉの化合物を生じる。化合物ＩＶの脱保護は、標準の方法によって、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”、第２版、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００、１８６−２３７頁およびこの中に引用された文献に記載されている方法によって得ることができる。次いで、通例の方法を使用して、これらの化合物をアルキル化剤Ｒ１’−Ｚ（ここで、Ｒ１’はＣ１−Ｃ３−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、Ｚは求核的に置換可能な脱離基（例えば塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン）である。）と反応させ、Ｒ１がＣ１−Ｃ３−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキルである化合物を得ることができる。これに求められる反応条件は、例えばＷＯ０２／８３６５２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００、５６（３８）、７５５３−７５６０頁およびＳｙｎｌｅｔｔ．２０００（４）、４７５−４８０頁に開示されている。
【００６０】
一般式ＩＩの化合物は、自体周知である、またはスキーム２に示された方法で調製することができる。
【００６１】
【化３】
0005680416.tif 000004
【００６２】
スキーム２において、Ｒａ、Ｒ２、およびＲ３は、前述の意味を有する。Ｙは、求核的に置換可能な脱離基、特にハロゲン原子、例えば塩素もしくは臭素、またはアルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニルである。
【００６３】
スキーム２のステップａ）に示された反応は、芳香族基の求核置換に通例の、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９、５５（３３）、１０２４３−１０２５２頁、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０（２２）、３６７９−３６８６頁およびＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９３、２３（５）、５９１−５９９頁に記載されている反応条件下で行われる。好適な場合、ピリジン環中の環窒素原子を、このＮ−酸化物に変換することが有利であり得る（例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、２００２  ４１（１１）、１９３７−１９４０頁、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８（２）、２４８−２５２頁およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２  ４３（１７）、３１２１−３１２３頁を参照されたい）。ＶＩＩにおけるニトロ基のこの後の還元（ステップｂ）に関連して、Ｎ−酸化物基も還元される。これについて、還元は、例えばインジウム塩の存在下で実施される。
【００６４】
化合物ＶＩにおけるＹが臭素である場合、スキーム２のステップａ）におけるカップリングは、補助塩基、例えば炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で、パラジウム触媒下で達成することもできる。これに関連して特に好適なパラジウム触媒は、有利には、ホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン、およびトリシクロヘキシルホスフィンなどのシクロアルキルホスフィンと組み合わせての、特に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのホスフィンキレートリガンドを使用する、パラジウム（０）化合物または反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成し得るパラジウム化合物、例えば、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。この種類の反応に求められる条件は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１、４２（２２）、３６８１頁およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２、４３（１２）、２１７１−２１７３頁に記載されている。
【００６５】
ステップｂ）において、化合物ＶＩＩにおけるニトロ基は、ＮＨ２基に還元されて化合物ＩＩを得る。ステップｂ）に求められる反応条件は、文献に広く記載されている、芳香族ニトロ基を還元するための通例の条件に対応する（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ、１９８５、１１８３頁およびこの参照に引用された文献を参照されたい。）。上記還元は、例えば、酸性反応条件下で、すなわち、発生期水素を使用して、または、好ましくは、ＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２またはＣｏＣｌ２、（Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ）、１９８３、４８０頁を参照されたい。）などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物の存在下で、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体水素化物を使用して、またはＮａＢＨ２Ｓ３（Ｌａｌａｎｃｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４９、１９７１、２９９０頁を参照されたい。）を使用して、ニトロ化合物ＶＩＩを、鉄、亜鉛または錫などの金属と反応させることによって達成することができ、これらの還元を、所与の試薬に応じて、実質的にまたは溶媒もしくは希釈剤中で実施することが可能である。別法として、ＶＩＩのＩＩへの還元は、遷移金属触媒の存在下で水素を用いて、例えばプラチナ、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウムに基づく触媒の存在下で水素を用いて実施することができる。上記触媒は、元素形態での、または遷移金属の塩または酸化物の錯体化合物の形態での遷移金属を含むことができ、活性を変える目的で、通例の共配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンまたは亜リン酸塩などの有機ホスフィン化合物を使用することが可能である。上記触媒は、通例、触媒金属として計算して、化合物ＶＩＩの１モル当たり０．００１から１モルの量で使用される。好ましい一変形において、上記還元は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２、１２（１５）、１９１７−１９１９頁およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５（２１）、４６７９−４６８８頁に記載された方法と同様に塩化錫（ＩＩ）を使用して行われる。ＶＩＩの塩化錫（ＩＩ）との反応は、好ましくは不活性有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行われる。
【００６６】
式Ｉの化合物のＮ−酸化物は、式Ｉの化合物を酸化剤、特に無機もしくは有機過酸化物または過酸化水素などのヒドロペルオキシド、または過酢酸、過安息香酸もしくはｍ−クロロ過安息香酸などの過カルボン酸で処理することによって得ることができる。
【００６７】
他に指示がない限り、上記の反応は、一般的に、溶媒中で、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で行われる。別法として、反応に必要な活性化エネルギーは、特に遷移金属により触媒される反応の場合に有用であることが判明しているマイクロ波を使用して反応混合物中に導入することができる（マイクロ波を使用する反応に関して、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、９１９９頁以降、９２２５頁以降、同様に、全般的には“Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ａｎｄｒｅ  Ｌｏｕｐｙ（Ｅｄ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２を参照されたい）。
【００６８】
使用することができる溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなどのアルコールである。
【００６９】
必要に応じて、反応物中に放出されるプロトンを中和するために塩基が存在することは可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、ブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウム化合物などの有機金属化合物、およびトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基が含まれる。後者の化合物は、同時に溶媒として役立ち得る。
【００７０】
粗生成物は、例えば、濾過、溶媒の留去または反応混合物からの抽出などの通例の方法で単離される。得られる化合物は、例えば、溶媒からの再結晶化を用いて、クロマトグラフィーを用いてまたは酸付加塩への変換を用いてなどの通例の方法で精製することができる。
【００７１】
酸付加塩は、好適な場合、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、または酢酸エチルなどのエステルのような有機溶媒中の溶液中で、遊離塩基を対応する酸と混合することによって通例の方法で調製される。例えば、式Ｉの遊離塩基および式Ｉの１モル当たり１から４モルなどの好適な量の対応する酸を、好適な溶媒中に、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどの低級アルコール中に溶解する。必要ならば、加熱を適用して固体を溶解することができる。Ｉの酸付加塩が不溶性である溶媒（逆溶媒）を添加して、塩を沈殿させることもできる。好適な逆溶媒は、酢酸エチルなどのＣ１−Ｃ４−脂肪酸のＣ１−Ｃ４−アルキルエステル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族および脂環式炭化水素、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルエーテルを含む。逆溶媒の一部または全部を塩の熱溶液に添加することができ、こうして得られた溶液を冷却し、次いで、逆溶媒の残りを、母液中の塩の濃度が約１０ｍｇ／ｌ以下に低くなるまで添加する。
【００７２】
式Ｉの本発明による化合物は、驚くほどに高い選択性のドーパミンＤ３受容体リガンドである。Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン性受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体、特にドーパミンＤ２受容体などの他の受容体へのこれらの低い親和性のために、これらの化合物は、Ｄ２受容体拮抗薬である古典的な神経遮断薬に比べてより少ない副作用しか生じないことを予想することができる。
【００７３】
本発明による化合物のＤ３受容体への高い親和性は、一般に６０ｎＭ（ｎｍｏｌ／ｌ）未満の、好ましくは３０ｎＭ未満の、特には２０ｎＭ未満の非常に低いインビトロＫｉ値に反映されている。［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換は、例えば、Ｄ３受容体へ結合親和力を求めるための受容体結合試験に使用することができる。
【００７４】
Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）として表される、本発明の化合物のＤ３受容体と比較してのＤ２受容体の選択性は、一般に、少なくとも２０、好ましくは少なくとも４０である。［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドまたは［１２５Ｉ］スピペロンの置換は、例えば、Ｄ１、Ｄ２およびＤ４受容体への受容体結合試験を行うのに使用することができる。
【００７５】
これらの結合プロファイルのために、これらの化合物は、ドーパミンＤ３リガンドに応答する疾患または障害を治療するために使用することができ、すなわち、これらは、ドーパミンＤ３受容体に影響（調節）を与えることが、臨床像における改善または疾患の治癒をもたらす医学的障害または疾患を治療するために有効であると予想することができる。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【００７６】
中枢神経系の障害または疾患は、脊髄、特に脳を侵す障害を意味するものと理解される。本発明の意味で、「障害」という用語は、一般に、病的状態または機能であるとみなされる、特定の徴候、症状および／または機能不全の形態として現れ得る障害および／または異常を意味する。
【００７７】
本発明による治療は、個々の障害、すなわち、異常または病的状態に対して向けることができるが、原因的に互いに結びつけることができるいくつかの異常は、一緒にして本発明によって治療することができるパターンまたは症候群にすることも可能である。
【００７８】
本発明によって治療することができる障害は、特に、精神および神経障害である。これらの障害には、特に、例えば、代謝の障害、感染および内分泌障害に関連したものなどの、急性外因性反応型の精神病または器質もしくは外因性原因の付随する精神病；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；うつ病、大うつ病性障害、躁病および／または躁うつ状態などの情動障害；上記の障害の混合形態；神経症および身体表現性障害、さらにストレス関連の障害；意識消失、意識混濁、二重意識および人格障害などの解離性障害；自閉症；例えば、小児の活動過剰、注意障害（活動過剰を伴うもしくは伴わない注意力欠如障害）などの知的障害、学習障害および記憶障害（認知機能の障害）などの記憶障害および認識障害、認知症、ナルコレプシーおよび不穏下肢症候群などの睡眠障害などの小児期および少年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害；発達障害；不安状態；せん妄；男性インポテンスなどの性的障害；拒食症または過食症などの摂食障害；嗜癖；双極性障害；ならびに他の不特定の精神障害などの症候性障害を含めた器質性障害が含まれる。
【００７９】
本発明によって治療することができる障害には、パーキンソン病およびてんかんおよび、特に、これらに関連した情動障害も含まれる。
【００８０】
同様に治療可能であるのは、嗜癖疾患（薬物乱用）、すなわち、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって引き起こされる精神障害および行動障害、さらに賭博中毒および／または他に分類されない衝動調節障害などの他の嗜癖行動である。中毒性の薬物の例には、モルヒネ、ヘロインおよびコデインなどのオピオイド；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質；例えばベンゾジアゼピンなどの鎮静剤、催眠剤および精神安定剤；ＬＳＤ；カンナビノイド；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートなどのアンフェンタミンおよびアンフェンタミン様物質；ならびにカフェインを含めた他の興奮剤が含まれる。特に考えられる中毒性の物質は、オピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【００８１】
嗜癖疾患の治療に関して、特に好ましいのは、それ自体は向精神作用を有さない式Ｉの本発明による化合物である。これは、本発明に従って使用することができる化合物を投与された後、向精神物質、例えばコカインのそれらの自己投与を減らすラットを使用する試験においても観察することができる。
【００８２】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常な活性にある障害を治療するのに好適である。
【００８３】
本発明の別の態様によれば、治療は、特に、適切な薬物療法の意味で、好ましくは外因的に投与された結合相手（リガンド）のドーパミンＤ３受容体への結合によって影響され得る障害に向けられる。
【００８４】
本発明による化合物で治療し得る疾患は、しばしば、漸進的発達によって特徴づけられ、すなわち、前述の状態は、時間の経過とともに変化し、一般に、重篤性は増加し、状態は場合によって互いに一緒になり、または他の状態が、既に存在する状態に加えて出現し得る。
【００８５】
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特に前述の状態に関連した多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに使用することができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には、例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、飢え、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分の変化、観察および組合せを行う能力における障害、性格の変化、特に情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、アンビバレンス、自閉症、離人症および妄覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振せん、顔面表現の乏しさ、単調言語、うつ病、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存状態に関連した離脱症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、ハンチントン舞踏病およびジル・ド・ラ・ツレット症候群などの運動障害症候群およびチック障害、末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈などの眩暈症候群、メランコリー、ヒステリー、心気症などが含まれる。
【００８６】
本発明の意味の範囲内で、治療には、特に再発予防または相の予防としての予防的処置（予防）、ならびに急性または慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療も含まれる。治療は、例えば症状の抑制のためのように症状に基づいて適合させることができる。これは、短期間にわたって行うことができ、中間の期間にわたって適合させることができ、または、例えば維持療法の一環として長期間治療であってよい。
【００８７】
したがって、本発明による化合物は、中枢神経系の疾患の治療、特に、情動障害、神経症障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特に、統合失調症および双極性障害の治療に選択的に好適である。
【００８８】
Ｄ３受容体に関してのそれらの高い選択性のために、本発明による化合物Ｉは、腎臓機能の障害、特に糖尿病により引き起こされる腎臓機能の障害（ＷＯ００／６７８４７を参照されたい）、特に、糖尿病性腎症を治療するのにも好適である。
【００８９】
さらに、本発明の化合物は、これらを医薬としての開発に特に適するようにさせる他の薬理学的および／または毒物学的特性を有し得る。一例として、ＨＥＲＧ受容体に低い親和性を有する式Ｉの化合物は、心不整脈を引き起こすリスクの１つの指標とみなされているＱＴ延長を誘発する見込みが少ないと予想することができよう（ＱＴ延長の考察について、例えばＡ．Ｃａｖａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５：３８４４−３８５３およびこの中に引用されている文献を参照されたく；ＨＥＲＧアッセイは、ＧＥＮＩＯＮ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ（ドイツ、ハンブルグ）から市販されている。）。
【００９０】
治療の文脈の範囲内において、記載した化合物の本発明による使用は、一方法を伴う。この方法において、一般的に医薬および動物薬の実務に従って製剤化された、有効量の１種または複数の化合物を、治療される個体、好ましくは哺乳類、特にヒト、生産動物（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ａｎｉｍａｌ）または家畜に投与する。このような治療が指示されるか否か、およびどのような形態でこれが行われるかは、個々の場合によって決まり、存在する徴候、症状および／または機能不全、特定の徴候、症状および／または機能不全を発生させるリスク、ならびに他の要因を考慮する医学的評価（診断）に左右される。
【００９１】
一般的に、治療は、経口投与の場合に体重の好ましくは約０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１から１０００ｍｇ／ｋｇ、または非経口投与の場合に体重の約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１から１００ｍｇ／ｋｇの日用量が、治療される個体に供給されるように、好適な場合、他の活性化合物または活性化合物含有製剤と一緒に、または交互に、単回または反復連日投与を用いて行われる。
【００９２】
本発明は、個体、好ましくは哺乳類、特にヒト、農場動物（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌ）または家畜を治療するための医薬組成物の生産にも関する。したがって、これらの化合物は、通例、少なくとも１種の本発明による化合物、好適な場合、他の活性化合物と一緒に、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、例えば、経口で、直腸に、経膣的に、経皮的に、皮下に、静脈内に、筋肉内にまたは鼻腔内に投与することができる。
【００９３】
好適な医薬製剤の例は、粉末、顆粒、錠剤（特にフィルムコーティング錠）、舐剤、サッシェ、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル剤などのカプセルなどの固体医薬製剤；坐剤または膣製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたはプラスターなどの半固体医薬製剤；さらにローション、注射製剤および注入用製剤、ならびに点眼薬および点耳剤などの溶液、乳濁液（特に水中油乳濁液）、懸濁液などの液体医薬製剤である。埋め込み投与機器も、本発明による阻害剤を投与するために使用することができる。さらに、リポソームまたはミクロスフェアを使用することも可能である。
【００９４】
組成物を生産する場合、本発明による化合物は、通常、賦形剤を用いて混合または希釈する。賦形剤は、活性化合物のためにビヒクル、担体または媒体として役立つ固体、半固体または液体材料であってよい。
【００９５】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。さらに、製剤は、流動促進剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤；抗酸化剤；抗刺激剤；キレート化薬；コート助剤；乳化安定剤；皮膜形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；レジン；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；四級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームまたは油の原料；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充てん剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティング剤などの錠剤補助剤；噴射剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ワックス；可塑剤および白色鉱油などの薬学的に許容される担体または通例の補助剤を含むことができる。この関連の一製剤は、例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｈ．Ｐ．、Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］、第４版、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９６に記載されている専門知識に基づいている。
【００９６】
以下の実施例は、本発明を、これを制限することなく説明する役割を果たす。
【実施例】
【００９７】
化合物は、４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ）でのｄ６−ジメチルスルホキシドもしくはｄ−クロロホルム中のプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって一般的に記録される質量分析法（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）によって、または融点によってのいずれかで特性決定した。
【００９８】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、１００万分の１部（ｐｐｍ）で表された化学シフト（δ）を参照する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の官能基についての水素原子の数に対応する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【００９９】
調製実施例：
Ｉ．中間体化合物ＩＶの調製
調製実施例１：
（Ｒ）−４−｛５−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．１  （Ｒ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
【０１００】
【化４】
0005680416.tif 000005
【０１０１】
０．７２ｇの（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（４．１７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。１．１６５ｇの炭酸カリウム（８．４３ｍｍｏｌ）および０．４４ｇの６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジンを添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を水およびジエチルエーテルの間で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾燥して０．８５ｇの表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
１．２  （Ｒ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０３】
【化５】
0005680416.tif 000006
【０１０４】
０．８５ｇの（Ｒ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（３．６ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。３ｍＬのテトラヒドロフランおよび１．５ｍＬのトリエチルアミン中の０．７７５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発し、残留物をジエチルエーテルに再溶解し、溶液を希釈した水性塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾燥して１．２ｇの表題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
１．３  （Ｒ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０６】
【化６】
0005680416.tif 000007
【０１０７】
１．２ｇの（Ｒ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。１０％木炭上Ｐｄおよび３ｍＬの酢酸を添加し、この混合物を、完了後に５０℃で４時間、水素化した。触媒を濾過して捨て、濾液を蒸発して乾燥した。残留物を水で処理し、ｐＨを１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８−９に調節した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発して乾燥した。粗生成物を、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）装置（ジクロロメタン−酢酸エチル０−５０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して０．８８ｇの表題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
１．４  （Ｒ）−４−｛５−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチルピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０９】
【化７】
0005680416.tif 000008
【０１１０】
０．１０５ｇの（Ｒ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｍｍｏｌ）および０．０８５ｇの（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのピリジンに溶解し、この溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をジエチルエーテルで処理した。次いで、有機相を希釈した水性塩化アンモニウムおよび水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶液を減圧下で蒸発した。粗生成物を、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィー装置（シクロヘキサン−酢酸エチル  １５−４０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して０．１６２ｇの生成物を得た。
ＥＳ１−ＭＳ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
調製実施例２：
（Ｓ）−４−｛５−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２．１  （Ｓ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
【０１１２】
【化８】
0005680416.tif 000009
【０１１３】
０．７２ｇの（Ｓ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを、（Ｒ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジンの合成について調製実施例１．１に記載された通りに調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．２（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、４．３−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．７−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
２．２  （Ｓ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１５】
【化９】
0005680416.tif 000010
【０１１６】
１．１３ｇの（Ｓ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（Ｒ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について調製実施例１．２に記載された通りに調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
２．３  （Ｓ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１８】
【化１０】
0005680416.tif 000011
【０１１９】
１．１３ｇの（Ｓ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３６ｍｍｏｌ）を、６５ｍＬのメタノールおよび５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、この溶液を、４０℃でＨ−ｃｕｂｅ（商標）（Ｔｈａｌｏｓ  Ｌｔｄ．）での水素化にかける（流速  １ｍＬ／分）。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）装置を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ジクロロメタン−酢酸エチル  ０−４５％）によって精製して０．５８ｇの表題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
２．４  （Ｓ）−４−｛５−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチルピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２１】
【化１１】
0005680416.tif 000012
【０１２２】
０．１０５ｇの（Ｓ）−２−メチル−４−（６−メチル−５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｍｍｏｌ）および０．０８５ｇの（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのピリジンに溶解し、この溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をジエチルエーテルで処理した。次いで、有機相を希釈した水性塩化アンモニウムおよび水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物をＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィー装置（シクロヘキサン−酢酸エチル  １５−４０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して０．１６２ｇの生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
調製実施例３：
（Ｓ）−４−｛５−［４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２４】
【化１２】
0005680416.tif 000013
【０１２５】
上記化合物を、調製実施例２．４で（Ｓ）−４−｛５−［４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された通りに調製して０．１９４ｇの生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
調製実施例４：
４−｛５−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４．１  ４−（６−メチル−５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２７】
【化１３】
0005680416.tif 000014
【０１２８】
表題化合物を調製実施例１．１から１．３に記載された方法と同様に調製した。
【０１２９】
４．２  ４−｛５−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３０】
【化１４】
0005680416.tif 000015
【０１３１】
上記化合物を、調製実施例２．４で（Ｓ）−４−｛５−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された通りに調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
調製実施例５：
４−｛５−［４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３３】
【化１５】
0005680416.tif 000016
【０１３４】
上記化合物を、調製実施例２．４で（Ｓ）−４−｛５−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された通りに調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
調製実施例６：
（Ｒ）−４−｛５−［４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記化合物を、調製実施例２．４で（Ｓ）−４−｛５−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された通りに調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
調製実施例７：
４−｛５−［４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４５０ｍｇ、収率８６％。
【０１３７】
ＩＩ．化合物Ｉの調製
（実施例１）
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１３８】
【化１６】
0005680416.tif 000017
【０１３９】
０．１６２ｇの（Ｓ）−４−｛５−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチルピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、イソプロパノール中の１．５ｍＬの６Ｎ塩酸を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発した。残留物を水に溶解し、この溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８−９に調節した。この混合物を、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を０．３ｍＬのアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）および０．３ｍＬのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）で処理した。形成された沈殿を集め、アセトニトリル／水  １：１で洗浄し、乾燥して０．０２５ｇの表題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、７．３  ｄ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４，ｍ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．７−２．９５（多重ｍ，３Ｈ）、２．４（ｔ，１Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｄ，３Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）。
【０１４０】
（実施例２）
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１４１】
【化１７】
0005680416.tif 000018
【０１４２】
０．１９４ｇの（Ｓ）−４−｛５−［４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、イソプロパノール中の１．５ｍＬの６Ｎ塩酸を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発した。残留物を水に溶解し、この溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８−９に調節した。この混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発して０．１２８ｇの表題生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、７．３  ｄ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４，ｍ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．７−２．９５（多重ｍ，３Ｈ）、２．４（ｔ，１Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｄ，３Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）。
【０１４３】
特に指定のない限り、以下の実施例３から１８の化合物は、実施例１および２に開示された方法と同様に調製された。
【０１４４】
（実施例３）
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１４５】
（実施例４）
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１４６】
（実施例５）
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
１００ｍｇ、収率９９％。ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．２４（ｄ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、９．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
（実施例６）
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４６０ｍｇ、収率９９％。ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．２４（ｄ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、９．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
（実施例７）
（比較例）
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
４−｛５−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加した（２０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）。得られた溶液を３５分間、マイクロ波照射下で８０℃に加熱した。次いで、冷却した溶液をＮａＨＣＯ３溶液およびジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。黄色固体。量１３５ｍｇ。収率３８％。
【０１４９】
ＨＣｌ塩として特性決定：
ＥＳＩ−ＭＳ：４７３．１，４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．２４（ｄ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，４Ｈ）、４．５２（ｄｄ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、９．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
（実施例８）
４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４２０ｍｇ、収率９９％。ＥＳＩ−ＭＳ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．３８（ｄ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｍ，５Ｈ）、３．７９（ｍ，４Ｈ）、５．９７（ｔｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）。
【０１５１】
（実施例９）
４−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１８１ｍｇ、収率９９％。ＥＳＩ−ＭＳ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．３８（ｄ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｍ，５Ｈ）、３．７９（ｍ，４Ｈ）、５．９７（ｔｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）。
【０１５２】
（実施例１０）
４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
２３０ｍｇ、収率９９％。ＥＳＩ−ＭＳ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．３８（ｄ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｍ，５Ｈ）、３．７９（ｍ，４Ｈ）、５．９７（ｔｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）。
【０１５３】
（実施例１１）
４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ＨＣｌ塩として特性決定：
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．４５（ｄ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，４Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
（実施例１２）
４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４２０ｍｇ、収率９９％。ＨＣｌ塩として特性決定：
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．４５（ｄ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，４Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
（実施例１３）
４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
６２ｍｇ、収率４７％。ＨＣｌ塩として特性決定：
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．４５（ｄ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，４Ｈ）、８．９３（ｓ，２Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
（実施例１４）
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１６０ｍｇ、収率８０％。ＨＣｌ塩として特性決定：
ＥＳＩ−ＭＳ：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．２３（ｄ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、４．５２（ｄｄ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、９．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０１５７】
（実施例１５）
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
２４ｍｇ、収率１８％。ＨＣｌ塩として特性決定：
ＥＳＩ−ＭＳ：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：［ｐｐｍ］１．２３（ｄ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、４．５２（ｄｄ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、９．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０１５８】
（実施例１６）
４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
５７ｍｇ、収率２８％。ＨＣｌ塩として特性決定：
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．３８（ｄ，３Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、５．９７（ｄｔ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）。
【０１５９】
（実施例１７）
Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド
４２ｍｇ、収率３１％。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．４８（ｄ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、５．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）。
【０１６０】
（実施例１８）
Ｎ−（２−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド
４５ｍｇ、収率６２％。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１．４８（ｄ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、５．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）。
【０１６１】
ＩＩＩ．ガレン投与形態（ｇａｌｅｎｉｃ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒｍ）の実施例
Ａ）錠剤
以下の組成の錠剤を、通例の方法で、タブレット成形機で成形する。
４０ｍｇの実施例１からの材料
１２０ｍｇのコーンスターチ
１３．５ｍｇのゼラチン
４５ｍｇの乳糖
２．２５ｍｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）（超顕微鏡的に微細な分散状態の化学的に純粋なケイ酸）
６．７５ｍｇのバレイショデンプン（６％ペーストとして）
Ｂ）糖衣錠
２０ｍｇの実施例１からの材料
６０ｍｇの錠剤芯組成物
７０ｍｇの糖化組成物
錠剤芯組成物は、９部のコーンスターチ、３部の乳糖および１部の６０：４０のビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーからなる。糖化組成物は、５部のショ糖、２部のコーンスターチ、２部の炭酸カルシウムおよび１部のタルクからなる。この方法で調製された糖衣錠は、次いで、耐胃液コーティングが施される。
【０１６２】
ＩＶ．生物学的研究
受容体結合試験：
試験する材料は、メタノール／Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドのいずれかに溶解し、次いで水で希釈して所望の濃度にした。
ａ）ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍｌ）は、安定的に発現されているヒトドーパミンＤ３受容体を有する約１０６ＨＥＫ−２９３細胞から誘導された膜、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよび培養緩衝液（全結合）または、さらに、試験材料（阻害曲線）または１μＭスピペロン（非特異的結合）からなった。各アッセイ混合物を３回ずつ試験した。
培養緩衝液は、５０ｍＭトリス、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１％のウシ血清アルブミン、１０μＭのキノロンおよび０．１％のアスコルビン酸（毎日新しく調製されたもの）を含んだ。この緩衝液を、ＨＣｌを用いてｐＨ７．４に調節した。
【０１６３】
ｂ）ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍｌ）は、安定的に発現されているヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いアイソフォーム）を有する約１０６ＨＥＫ−２９３細胞からの膜および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］ヨードスピペロンおよび培養緩衝液（全結合）または、さらに、試験材料（阻害曲線）または１μＭハロペリドール（非特異的結合）からなった。各アッセイ混合物を３回ずつ試験した。
培養緩衝液は、５０ｍＭのトリス、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１％のウシ血清アルブミンを含んだ。この緩衝液を、ＨＣｌを用いてｐＨ７．４に調節した。
【０１６４】
ｃ）測定および分析：
２５℃で６０分間インキュベートした後、アッセイ混合物を、細胞採取装置を使用して真空下でＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維濾紙を通して濾過した。これらの濾紙を、濾紙移動システムを使用してシンチレーションバイアルに移した。４ｍｌのＵｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ（登録商標）（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加した後、サンプルを１時間振とうし、次いで、放射能を、Ｂｅｔａ−Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｔｒｉｃａｒｂ  ２０００または２２００ＣＡ）でカウントした。ｃｐｍ値を、標準クエンチ系列およびこの装置に付属のプログラムを使用してｄｐｍ値に変換した。
【０１６５】
阻害曲線を、ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄによって記載された「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと類似したＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＡＳ）を使用し、反復非線形回帰分析を用いて分析した。
【０１６６】
これらの試験において、本発明による化合物は、非常に良好なＤ３受容体への親和性（＜１００ｎＭ、しばしば＜５０ｎＭ、特に＜１０ｎＭ）を示し、選択的にＤ３受容体に結合する。
【０１６７】
結合試験の結果は、表１に示されている。
＋＋＋＜１０ｎＭ、＋＋＜１００ｎＭ、＋＜１０００ｎＭ
【０１６８】
【表１】
0005680416.tif 000019