(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
励起光源と、
生体内に挿入され、前記励起光源から出射された励起光を生体内の微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に限定して照射するスポット励起光照射部と、
前記微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に前記励起光を照射するように、前記スポット励起光照射部を所望の位置に調整する位置調整手段と、を具備する励起光照射ユニットと、
前記微量光イメージング観察ターゲットから発する微量光を、体外から検出する発光検出装置と,
被験動物を載置、又は搭載する測定ユニットと、
前記スポット励起光照射部の近傍に設置された磁気照射部と、
を備える微量光イメージング装置。
【請求項２】
前記スポット励起光照射部は、光ファイバーに接続されていることを特徴とする請求項１に記載の微量光イメージング装置。
【請求項３】
前記発光検出装置は、超高感度カメラであることを特徴とする請求項１又は２に記載の微量光イメージング装置。
【請求項４】
前記位置調整手段は、前記スポット励起光照射部、若しくは前記測定ユニットの少なくともいずれかが移動自在に構成されたものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の微量光イメージング装置。
【請求項５】
前記スポット励起光照射部は、複数の光ファイバーに接続されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の微量光イメージング装置。
【請求項６】
前記スポット励起光照射部は、
生体内の前記微量光イメージング観察ターゲット近傍に前記スポット励起光照射部、及びこれと接続された光ファイバーを挿入可能な構成と、
前記測定ユニットの外周部近傍に前記スポット励起光照射部を設置する構成の少なくともいずれかを有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の微量光イメージング装置。
【請求項７】
前記スポット励起光照射部の近傍に薬剤放出部、センサの少なくともいずれかが設置されていることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の微量光イメージング装置。
【請求項８】
前記測定ユニットは、前記スポット励起光照射部からの励起光照射により生体内で発する微量光を前記発光検出装置によって検出可能なように、開口部が設けられているか、若しくは発光透過材料によって構成されていることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の微量光イメージング装置。
【請求項９】
スポット励起光照射部を生体（ヒトを除く）内に挿入し、
前記スポット励起光照射部を介して、生体（ヒトを除く）内の微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に限定して励起光をスポット照射し、
前記スポット照射と同時または異なるタイミングで磁気を照射し、
前記スポット励起光照射部からの励起光照射によって発する微量光を、体外から検出する微量光イメージング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微量光イメージング装置、及び微量光イメージング方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内情報を非侵襲的に得る方法として、蛍光イメージング技術が注目を集めている。特許文献１においては、光ファイバー先端を歯に近接させ、光ファイバーから励起光を照射して蛍光を検出することにより歯髄炎を診断する方法が開示されている。また、特許文献２には、光ファイバーを用いて、体内深部臓器に励起光を照射し、蛍光を内視鏡装置を用いて検出、若しくは観察者の眼によって直接観察する方法が記載されている。特許文献３には、内視鏡システムの一つとして、生体組織を励起させる特定波長帯域の光を内視鏡の先端から出射するとともに、この光によって励起された体腔内壁下の生体組織から発光された蛍光による像を撮像装置によって撮像する蛍光内視鏡システムが記載されている。
【０００３】
ところで、昨今においては、目的とする臓器や組織などの病巣部に、薬物を効果的かつ集中的に送り込む技術として薬物送達システム（ドラックデリバリーシステム）が注目を集めている。この技術により、投与する薬物量や投与回数を軽減し、高効率な治療の実現を図ることができる。また、次世代型の薬物送達システムとして、病巣部を磁場環境下とし、製剤に含有する磁性微粒子の集積特性を利用して薬物を送達する方法が提案されている（特許文献４、５、非特許文献１）。しかしながら、ドラックデリバリーシステムの生体内機構については、未だ解明されていない点も多く存在する。蛍光イメージング技術により、生体内機構を解明することができれば、飛躍的な医療の進歩が期待できる。また、一般的な製剤においても、蛍光イメージングにより生体内での薬物の挙動を解明できれば、新薬開発に大きく貢献できる。
【０００４】
これらを解明するための蛍光イメージング装置として、最近では、体外から励起光を照射し、体内に存在する蛍光物質に励起光を到達させ、その蛍光物質の発光を体外から超高感度カメラを用いて検出するシステムが実用化されている（非特許文献２）。すなわち、動物を置いた接地面（動物下面）から励起光を照射し、動物体壁を透過させてターゲット部位に励起光を到達させ、生じた蛍光をカメラで検出する手法が提案されている。動物を載置する動物載置台は、無数の穴があり、この穴に対応する本数のファイバー先端部が、動物載置台の下面側から上面側に突出し、励起光を照射する構造となっている。なお、非特許文献３においては、後述する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１０−２１５５７２号公報
【特許文献２】特開２００７−６８８９６号公報
【特許文献３】特開２００９−１０６７６６号公報  第２２、２３段落
【特許文献４】特開２００９−２４２３１５号公報
【特許文献５】特許４１８３０４７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Namiki, Y. et al.  Nature Nanotechnology, 2009, 4, 598 - 606
【非特許文献２】"超高感度  発光・蛍光 in vivo イメージングシステム"、［online］、住商ファーマインターナショナル株式会社、［平成23年1月18日検索］、インターネット〈URL：http://www.summitpharma.co.jp/japanese/service/products/xenogen/〉
【非特許文献３】Weissleder R. Nat Biotechnol. 2001 Apr;19(4):316-7.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記非特許文献２の方法は、簡便性の点、生体における負荷の観点において優れている。しかしながら、上記非特許文献２の方法によれば、励起光照射位置の自由度が高いとはいえなかった。また、より高効率な励起光照射方法が提供できれば、生体に対する励起光照射の影響を抑制しつつ、より高度な知見が得られることが期待できる。
【０００８】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、高効率な励起光照射が可能な微量光イメージング装置、及び微量光イメージング方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明に係る微量光イメージング装置は、励起光源と、前記励起光源から出射された励起光を、生体内の微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に限定して照射するスポット励起光照射部と、前記微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に前記励起光を照射するように、前記スポット励起光照射部を所望の位置に調整する位置調整手段と、を具備する励起光照射ユニットと、前記微量光イメージング観察ターゲットから発する微量光を、体外から検出する発光検出装置と,被験動物を載置、又は搭載する測定ユニットと、を備えるものである。
【００１０】
本発明に係る微量光イメージング装置によれば、励起光照射をスポット状の光とし、かつ、前記スポット励起光照射部を所望の位置に調整する位置調整手段を具備しているので、体内の微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に効率よく励起光照射を行うことができる。このため、励起光の照射強度を低減させることができる。また、照射領域を微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に限定することができるという優れた効果がある。
【００１１】
本発明に係る微量光イメージング方法は、スポット励起光照射部を介して、微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に限定して励起光をスポット照射し、前記励起光照射によって発生した光を、体外から検出するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、高効率な励起光照射が可能な微量光イメージング装置、及び微量光イメージング方法を提供することができるという優れた効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】第１実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図。
【図２】第１実施形態に係る微量光イメージング方法の模式的説明図。
【図３】第２実施形態に係る微量光イメージング装置の光ファイバーの模式的断面図。
【図４】第３実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図。
【図５】第４実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図。
【図６】第５実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図。
【図７】第６実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図。
【図８】第７実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図。
【図９】第８実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に係る微量光イメージング装置は、生体内の微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に励起光を照射し、微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺への励起光照射によって誘起された放射過程の物理現象の少なくとも１つを体外からイメージングするものである。放射過程の物理現象とは、蛍光を含めた広義の発光のみならず、熱放射（赤外線）を含むものである。本願発明において「微量光イメージング」とは、微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に励起光を照射することによって誘起された物理現象を検出するものであり、例えば、微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺の励起状態から基底状態に戻るときに放出する発光、熱放射等の放射過程の物理現象の少なくとも１つをイメージングすることを云う。なお、自らが光を吸収して得たエネルギーを他の物質に渡すことで、反応や発光のプロセスを助ける役割を果たすものでもよく、イメージング検出対象が励起光照射によって直接的に励起された物質でなくてもよい。
【００１５】
以下、本発明を適用した実施形態の一例について説明する。なお、本発明の趣旨に合致する限り、他の実施形態も本発明の範疇に属し得ることは言うまでもない。また、以降の図における各部材のサイズや比率は、説明の便宜上のものであり、実際のものとは異なる。
【００１６】
［第１実施形態］
図１に、本発明に係る微量光イメージング装置５０の模式的説明図を示す。微量光イメージング装置５０は、微量光検出装置である超高感度カメラ１と励起光照射ユニット２と測定ユニット５を有する。測定ユニット５は、被験動物を載置、若しくは搭載するユニットであり、ステージ状としたり、収容可能な筒体としたりすることができる。
【００１７】
超高感度カメラ１は、レンズ本体１０、カメラ本体１１、回動ユニット（リング部）であるフォーカスリング１２、調整ユニットであるフォーカスレンズ１３、ズームレンズ（不図示）、絞り（不図示）、レンズを収容するレンズ鏡筒１４、フィルタリング１５等を備えている。第１実施形態に係るレンズ本体１０は、カメラ本体１１に対して着脱自在に構成されている。なお、レンズ本体１０がカメラ本体１１と一体的に形成されているものであってもよい。
【００１８】
超高感度カメラ１は、生体内から発生する発光・蛍光・赤外線（熱）等の微量光を体外から検出可能なカメラであり、リアルタイムのイメージングが可能なビデオ機能も備えている。従って、リアルタイムの生体内現象の動画撮影が可能である。超高感度カメラ１は、フォーカス用の遠隔調整装置（不図示）を着脱自在に具備していてもよい。
【００１９】
超高感度カメラ１は、生体内から発生する蛍光の像を結像する撮影光学系を備えている。また、超高感度カメラ１は、撮影光学系により結像された被写体像を電気信号に変換するＥＭ−ＣＣＤ、ＣＣＤ等の撮像素子や、撮像素子により得られた信号から所定形式の映像信号を生成する回路等を具備する。超高感度カメラ１で生成された映像信号は、所定のコネクタに接続されて外部機器に送出され、映像の記録や編集などが可能なように構成されている。また、超高感度カメラ１は、カメラ本体の設定状況等を表示するモニタ（不図示）なども備えている。
【００２０】
フォーカスリング１２は、フォーカスレンズ１３のフォーカスを調整する機能を有し、光軸（図１参照）を中心に回転可能なように支持されている。フォーカスリング１２の回動に伴ってフォーカスレンズ１３を固設収容したレンズ鏡筒１４が光軸方向に往復動するようになっている。これにより、フォーカスレンズ１３と被写体（不図示）間の距離が調整される。フォーカスリング１２の回転量に基づいてフォーカスレンズ１３を光軸方向に往復動させてピントを合わせる。
【００２１】
フィルタリング１５は、フォーカスレンズ１３よりも被写体側に設けられている。フィルタリング１５は、名称の如く、特定の波長の光をカットするフィルタリングとして機能するカットオフフィルタが収容されている。
【００２２】
励起光照射ユニット２は、励起光源２０、高分解能励起フィルタ２１、光ファイバー２２、スポット励起光照射部２３等を備えている。
【００２３】
励起光源２０は、励起光を光ファイバー２２に出射する。励起光源２０は、例えば、半導体レーザー、ＬＥＤ、キセノンランプ、ハロゲンランプである。高分解能励起フィルタ２１は、励起光源２０から光ファイバー２２に入射する励起光の波長を、目的に応じて選択する役割を担っている。バンドパスフィルタを組み合わせることにより、目的の励起波長を選択することができるようになっている。減光フィルタ、絞りを装着し、光量を調整可能な機能を付与してもよい。
【００２４】
励起光源２０から出射した励起光は、高分解能励起フィルタ２１を通過することにより、波長領域の異なる複数の帯域に分離される。そして、目的の蛍光物質を励起可能な光を選定し、光ファイバー２２を介してスポット励起光照射部２３から微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に照射される。スポット励起光照射部２３は、光ファイバー２２の先端部に設けられている。なお、「光ファイバー２２の先端部」とは、励起光照射ユニット２の最先端部に限定されるものではなく、最先端部に別の機能素子などが設けられていてもよい。
【００２５】
光ファイバー２２は、励起光を伝送する役割を担う。光ファイバー２２及び励起光照射部２３は、生体内の微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に限定して照射するように、励起光照射部２３を所望の位置に設置するための位置調整手段として機能する。光ファイバー２２は、生体内深部に挿入しやすいようにフレキシブル性に優れ、かつ生体内への挿入をよりスムーズに行うために細径のものを用いる。例えば、直径０．３ｍｍ〜５ｍｍ程度のものを用いる。光ファイバー２２は、不要な光漏れを防ぐために、アルミなどの金属材料、若しくは黒色樹脂などで被覆されている。黒色樹脂や金属材料などの筒状のチューブ内部に光ファイバー２２を挿入するようにしてもよい。
【００２６】
励起波長は、特に限定されるものではないが、体内に存在する目的の標識物質を励起した際に発光する蛍光が、体表を通過して超高感度カメラ１により撮像することができる波長の光とする必要がある。具体的には、発光する蛍光の波長は、生体組織の透過可能な４００ｎｍ以上とする。より好ましくは生体組織の透過性が高い７００ｎｍ以上である。近赤外領域なども好適に適用することができる。また、多波長の励起光を照射してもよい。励起波長は、通常は、１０ｎｍ以上、２５００ｎｍ以下である。より好ましくは、紫外線による細胞障害防止の観点から３８０ｎｍ以上、赤外線（体温）による影響の排除の観点から１２００ｎｍ以下である。特に好ましくは、光の吸収・散乱・自家蛍光による影響の排除の観点から７００ｎｍ以上、９００ｎｍ以下（生体の窓領域（非特許文献３参照））である。以降の説明においては、微量光として蛍光を例にとり説明する。
【００２７】
図２に、第１実施形態に係る微量光イメージング方法を説明するための説明図を示す。まず、微量光イメージングを行いたい対象を標識する。生体内に蛍光発生物質が存在する場合には、蛍光イメージング試薬による標識は不要である。適用可能な発光成分、発光分子、または発光構築物は、用途に応じて種々のものを利用することができる。蛍光イメージング試薬としては、例えば、米国PerkinElmer社製のin vivo・in vitro 近赤外蛍光イメージング試薬であるProSense、ProSense Control、MMPSense（登録商標）、ReninSense（登録商標）、Neutrophil Elastase（登録商標）などを用いることができる。なお、蛍光イメージング試薬は、酵素を使って発光物質を酸化させるなどの化学反応によって光を発する物質も含むものとする。また、微量光イメージングは、蛍光に限定されず、他の発光にも適用可能である。
【００２８】
標識個所は、標的組織、標的細胞、標的たんぱく質等が挙げられる。また、蛍光標識した製剤（蛍光標識-製剤）を用意し、経口、点眼、点鼻、舌下、経肛門、経膣、静脈注射、（髄腔・胸腔・腹腔など）体腔内注射、動脈内注射、皮下注射、筋肉注射、腫瘍内局所注射等によって体内に投与して、微量光イメージングを行いたい領域での挙動を追跡してもよい。
【００２９】
蛍光標識後、微量光イメージングを行いたい領域に励起光が照射可能な位置まで、スポット励起光照射部２３と光ファイバー２２を被験動物４の経口（経食道・経気管支）から挿入する。生体内への挿入部は、経口に代えて、経静脈、経動脈、経体腔、経肛門、経膣等でもよい。また、外科的処置によって、発光標識部近傍を開口して光ファイバーを挿入してもよい。
【００３０】
光ファイバー２２及びスポット励起光照射部２３を生体内に挿入後、励起光源２０から出射された励起光を、光ファイバー２２を介してスポット励起光照射部２３から所望の領域に照射する。そして、励起光照射に伴って発する蛍光を、超高感度カメラ１により被験動物４の体外の超感度カメラ１から検出する。
【００３１】
なお、被験動物４は、例えば、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット等、哺乳動物、および鳥類・は虫類・両生類・魚類、昆虫、節足動物、環形動物など全ての動物を挙げることができるが、これに限定されるものではない。また、励起光を照射する体内臓器としては、実質臓器（例えば、脳、目、甲状腺、乳腺、心臓、肺、肝臓、膵臓、腎臓、副腎、卵巣、精巣等）、管腔臓器（例えば、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、大腸、胆嚢、尿管、膀胱内等）、脳脊髄腔、胸腔、腹腔、筋肉、関節等、特に限定されない。上記各臓器の全体を照射してもよいし、一部を照射してもよい。また、複数の臓器に亘って照射することも可能である。
【００３２】
第１実施形態に係る微量光イメージング装置５０によれば、生体内における発光物質のダイナミズムを非浸襲的に観察することができる。例えば、微量光の変化を追跡することによって励起光照射領域の薬剤の濃度分布を知ることができる。また、薬剤の生体内の取り込み量や取り込み機構の知見を得ることができる。また、癌に集積する薬物を経時的にモニタリングすることができる。あるいは、再生医療研究などで移植した細胞がどのように増殖していくかを追跡することができる。このため、生体内機構の解明、ドラックデリバリーシステムをはじめとする各種薬剤の薬物動態の知見を得るなどの用途に特に好適に用いることができる。
【００３３】
上記特許文献２，３の内視鏡を介して蛍光の画像形成を行う方法によれば、観察範囲が限定されるという問題がある。一方、第１実施形態に係る微量光イメージング装置５０によれば、励起光の照射領域を適宜設計可能であり、観察範囲を内視鏡の観察可能領域よりも広く設定することも可能となる。すなわち、内視鏡の観察領域よりも広い領域に、生体内部から励起光を照射し、内視鏡の観察領域よりも広い領域の蛍光物質集積挙動を検出することが可能となる。また、検出領域が内視鏡により検出可能な領域の場合においても、内視鏡の場合には位置ずれが生じる恐れがあるが、本発明によれば位置ずれの問題なく確実に検出できるというメリットがある。
【００３４】
また、第１実施形態に係る微量光イメージング装置によれば、励起光照射を体内で行い、かつ、微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に近づけて励起光を照射しているので、体内の微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に効率よく励起光を照射することができる。すなわち、体外照射では、反射・吸収などによる励起光の減衰により、蛍光物質の励起が不十分である問題があるが、第１実施形態によれば、励起光の減衰を大幅に抑制することができる。その結果、体外照射では、励起光が十分到達しないため、検出できなかった体内深部に集積した微量の蛍光物質も検出できるという特長がある。このため、励起光を体外から照射する場合に比して、照射強度を低減させることができる。
【００３５】
また、照射領域を微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に限定することができるという優れた効果がある。その結果、生体に投与する蛍光物質量を最小限にすることが可能になり、生体破壊作用のある紫外線などであっても短時間・領域限定的な照射が可能になる。また、生体負荷を軽減することができる。さらに、第１実施形態に係る微量光イメージング装置によれば、高効率な励起光照射によって、シングル／ノイズ（Ｓ／Ｎ）比を改善することができるという優れた効果がある。
【００３６】
[第２実施形態]
次に、第１実施形態とは異なる微量光イメージング装置について説明する。第２実施形態に係る微量光イメージング装置は、以下の点を除く基本的な構成は第１実施形態と同様である。すなわち、第２実施形態に係る微量光イメージング装置は、異なる波長を伝送可能な複数の光ファイバーを備えている点、１本の光ファイバーよりなる第１実施形態とは相違する。
【００３７】
図３に、第２実施形態に係る光ファイバーの模式的な切断部断面図を示す。第２実施形態に係る微量光イメージング装置は、３本の光ファイバー２２ａを有する。３本の光ファイバー２２ａは、被覆層２４によって一体的になっている。
【００３８】
３本の光ファイバー２２ａは、それぞれ所望のタイミングで、かつ、所望の波長の励起光を照射可能なようになっている。それぞれの光ファイバー２２ａにおいて、多重波長を照射するようにしてもよい。なお、光ファイバーの本数は一例であって、２本、若しくは４本以上であってもよい。
【００３９】
第２実施形態によれば、上記第１実施形態と同様の効果を得ることができる。また、複数の光ファイバーを設けているので、より複雑な励起照射プログラムを設定することが可能となる。これにより、従来では困難であった複数の生体内機構を互いに相関を取りつつ解明していくことが期待できる。しかも、励起光を体内の微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺近傍に限定しているので、複数の励起光を照射しても、生体に対するダメージを抑制することができる。
【００４０】
[第３実施形態]
第３実施形態に係る微量光イメージングは、以下の点を除く基本的な構成は第１実施形態と同様である。すなわち、第３実施形態に係る微量光イメージング装置は、励起光照射ユニット２の最先端部に磁石を備えている点において第１実施形態とは相違する。
【００４１】
図４に、第３実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図を示す。第３実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｂは、励起光照射ユニット２ｂの最先端部に磁気照射部２５を有する。
【００４２】
磁気照射部２５は、磁石、シールド手段、ケーシング等を備える。シールド手段は、磁力遮蔽部材により構成する。これにより、磁石の磁力線に指向性を付与させることが可能となる。なお、磁力発生手段としては、磁石を有していればよく、磁石に指向性を付与する必要がない場合には、シールド手段を具備していなくてもよい。また、ケーシングは、磁石を収容して密封可能な形態であればよい。
【００４３】
磁石は、その種類や形状は特に限定されない。例えば、電磁石、超電導磁石、永久磁石を用いることができる。磁気照射装置の小型化や、密封性を容易に確保する観点からは、永久磁石を用いることが好ましい。永久磁石の種類は、特に限定されるものではないが、一例として、フェライト、Ｎｅ−Ｆｅ−Ｂ合金、サマリウム−コバルト合金を挙げることができる。強力な磁力を要する場合には、Ｎｅ−Ｆｅ−Ｂ合金が好ましい。磁石の形状は、ケーシング内に収容して密封可能であれば特にその形状を問わない。
【００４４】
シールド手段は、前述したように、磁石の磁界発生方向に指向性を付与するためのシールド機能を有する。第３実施形態に係るシールド手段は、ヨーク（継鉄）により構成した。無論、シールド機能を有する材料であればこれに限定されるものではない。第３実施形態においては、一方向に強い磁力が発生するように、シールド手段であるヨークは、磁石３０の側面及び底面を被覆するような凹部形状の円筒体からなる。シールド手段を設けることにより、磁石の上面からの磁力を増強する。
【００４５】
ケーシングは、生体適合性があり、かつ生分解性を示さない材料により構成される。これらを満足する材料であれば、特に限定されないが、一例として、生体適合性を有するＴｉ、チタンバナジウム合金（例えば、Ｔｉに６％のアルミニウム、４％のバナジウムを添加したもの）、チタンニオブ合金（例えば、Ｔｉに６％のアルミニウム、７％のニオブを添加したもの）、チタンジルコニウム合金などＴｉ系材料を挙げることができる。また、アルミナ、窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア等のセラミックを挙げることもできる。さらに、金属表面を高温で熱することによってセラミックに変換したオキシニウムや、超高分子量ポリエチレン（分子量１５０万以上、(より好ましくは４５０万以上)）などを挙げることができる。
【００４６】
第３実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｂの微量光イメージング方法について説明する。まず、蛍光標識磁性製剤を用意し、蛍光標識磁性製剤を被験動物に静脈注射等により投与する。そして、微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に磁気照射を行う。この際、若しくは所定の時間経過後に、微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に光ファイバーを介して励起光を照射し、微量光を超高感度カメラにより被験動物の体外から検出する。これにより、製剤に含有する磁性微粒子の集積特性を利用して薬物を送達するドラックデリバリーシステムの分野等の集積機構等の知見を得ることが期待できる。この際、癌細胞などに他の蛍光標識をしておくことにより、蛍光標識磁性製剤と癌細胞の経時的な相互関係等の知見を得ることも期待できる。
【００４７】
第３実施形態によれば、上記第１実施形態と同様の効果を得ることができる。また、第３実施形態に係る磁気照射部２５は、生体適合性を示し、かつ生分解性を示さない材料により構成されているので、生体に挿入する際に悪影響を及ぼさずに、かつ、微量光イメージング装置の使用と連動して使用することができる。無論、磁気照射の機能・励起光照射の機能のみを単独で用いてもよい。さらに、第３実施形態によれば、磁気照射部２５を光ファイバー２２の先端部に取り付けることにより、装置の小型化を実現することができるというメリットも有する。
【００４８】
[第４実施形態]
第４実施形態に係る微量光イメージングは、以下の点を除く基本的な構成は第１実施形態と同様である。すなわち、第４実施形態に係る微量光イメージング装置は、励起光照射ユニット２の最先端部に蛍光イメージング試薬放出ユニットを備えている点において第１実施形態とは相違する。
【００４９】
図５に、第４実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図を示す。第４実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｃは、励起光照射ユニット２ｃの最先端部に薬剤放出部２６を有する。薬剤放出部２６は、例えば、蛍光イメージング試薬放出部である。
【００５０】
第４実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｃによる微量光イメージングは、まず、微量光イメージング装置５０ｃの光ファイバー２２等を生体内に挿入する。次いで、薬剤放出部２６から蛍光イメージング試薬を放出させる。放出と同時、若しくは、放出から所定時間経過後に励起光を照射して、蛍光イメージング試薬の経時的挙動を超高感度カメラ１から検出する。
【００５１】
第４実施形態によれば、上記第１実施形態と同様の効果を得ることができる。また、第４実施形態に係る薬剤放出部２６は、微量光イメージング装置の使用と連動して使用することができる。無論、薬剤放出機能のみを単独で用いてもよい。さらに、薬剤放出部２６を光ファイバー２２の先端部に取り付けることにより、装置の小型化を実現することができるというメリットもある。なお、第４実施形態においては、薬剤放出部から放出する薬剤を蛍光イメージング試薬とする例について述べたが、予め蛍光イメージング試薬を投与して、非蛍光薬剤等を薬剤放出部から放出したりタンパク質等の生理活性物質などを放出したりしてもよい。
【００５２】
[第５実施形態] 
第５実施形態に係る微量光イメージングは、以下の点を除く基本的な構成は第１実施形態と同様である。すなわち、第５実施形態に係る微量光イメージング装置は、励起光照射ユニット２の先端部近傍にセンサを備えている点において第１実施形態とは相違する。
【００５３】
図６に、第５実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図を示す。第５実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｄは、励起光照射ユニット２ｄの最先端部にセンサ２７を有する。センサ２７は、光ファイバー２２の先端部近傍の外周領域に設けられている。なお、センサ２７の位置は、特に限定されるものではなく、第４実施形態のように薬剤放出部２６の位置に設けたりしてもよい。
【００５４】
センサ２７の種類は、特に限定されないが、一例として、磁気センサ、プラズモンセンサ、放射能センサ等を挙げることができる。例えば、センサ２７が磁気センサである場合、上記第３実施形態で用いた蛍光標識磁性製剤等の標識磁性粒子を検出し、所望の濃度以上に集積した部位に、励起光を選択的に照射するようにすることができる。また、センサ２７がプラズモンセンサである場合、貴金属ナノ粒子等を検出し、所望の濃度以上に集積した部位に、励起光を選択的に照射するようにすることができる。また、センサ２７が、放射能センサである場合、アイソトープ含有ナノ粒子を検出し、所望の濃度に集積した部位に、励起光を選択的に照射するようにすることができる。
【００５５】
第５実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｄの微量光イメージングは、まず、必要に応じて、生体内を蛍光標識する。次いで、微量光イメージング装置５０ｄの光ファイバー２２の一部、及びスポット励起光照射部２３を生体内に挿入する。その後、センサ２７によって対象のセンシングを行う。そして、対象が所望の濃度以上となったときに、励起光を照射して、蛍光イメージング試薬の経時的挙動をバイオ用超高感度カメラ１から検出する。なお、濃度とは独立に励起光照射を行なってもよいし、これらのモードが選択可能なように構成されていてもよい。
【００５６】
第５実施形態によれば、上記第１実施形態と同様の効果を得ることができる。しかも、センサ２７によって、センシングする対象が所望の量以上が検出されている個所に励起光を照射するモードを搭載することにより、より高効率に励起光を照射することが可能となる。無論、センサ機能のみを単独で用いてもよい。さらに、第５実施形態によれば、センサ２７を光ファイバー２２の先端部に取り付けることにより、装置の小型化を実現することができるというメリットも有する。
【００５７】
[第６実施形態]
第６実施形態に係る微量光イメージングは、以下の点を除く基本的な構成は第１実施形態と同様である。すなわち、第６実施形態に係る微量光イメージング装置は、円筒状の測定ユニットを備えている点において相違する。
【００５８】
図７に、第６実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図を示す。第６実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｅは、励起光照射ユニット２ｅ、超高感度カメラ１、測定ユニット３等を備えている。
【００５９】
微量光イメージング装置５０ｅの励起光照射ユニット２ｅは、励起光照射部（不図示）、励起光源２０、光伝達中継部２８、第１光ファイバー３１、第２光ファイバー３２を有する。第１光ファイバー３１と第２光ファイバー３２は、光伝達中継部２８を介して連結されている。第１光ファイバー３１及び励起光照射部（不図示）の一端部が生体内部まで挿入され、生体内に留置可能なようになっている。第１光ファイバー３１他端部は、光伝達中継部２８に接続されている。また、第２光ファイバー３２の一端部が光伝達中継部２８に、他端部が励起光源２０に接続されている。なお、第１光ファイバー３１と第２光ファイバー３２が光伝達中継部２８を介して連結されている例を示したが、複数の光伝達中継部と３つ以上の光ファイバーを用いてもよい。
【００６０】
測定ユニット３は、被験動物４を収容可能な円筒体よりなる。測定ユニット３内において被験動物４の位置が固定可能なように、測定ユニット３には位置固定手段が設けられている。測定ユニット３内に搭載された被験動物４から発せられた蛍光が超高感度カメラ１に検出されるように、測定ユニット３には、開口部が設けられている。すなわち、生体内で発した蛍光は、測定ユニット３の開口部から超高感度カメラ１に検出される。なお、測定ユニット３にこのような開口部等を設けず、測定ユニット３自体を蛍光透過材料から構成してもよい。
【００６１】
測定ユニット３は、円筒の中心軸に対して回転するように構成されている。無論、他の軸を中心に回転するモードや、両モードを併用してもよい。測定ユニット３の回転に伴って、第１光ファイバー３１が稔れないように、測定ユニット３と第１光ファイバー３１の一部が固定されている。これにより、測定ユニット３の回転に伴って、第１光ファイバー３１も回転し、第１光ファイバー３１が測定ユニット３の回動によって、稔れないようになっている。光伝達中継部２８は、第１光ファイバー３１の回転を第２光ファイバー３２に伝えず、かつ、励起光源２０からの励起光を第２光ファイバー３２から第１光ファイバー３１に伝達する機能を担っている。
【００６２】
第６実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｅの微量光イメージングは、まず、微量光イメージング装置５０ｅの第１光ファイバー３１、スポット励起光照射部（不図示）を生体内に挿入する。次いで、蛍光標識がなされた被験動物４を測定ユニット３内に搭載する。そして、励起光を励起光源２０から第２光ファイバー３２、光伝送中継部２８、第１光ファイバー３１、スポット励起光照射部２３を介して生体内の所望の位置に照射して、蛍光イメージング試薬の経時的挙動等を超高感度カメラ１から検出する。なお、スポット励起光照射部２３が１つである例を説明したが、被験動物の大きさなどに応じて、スポット励起光照射部２３を複数有するようにしてもよい。
【００６３】
第６実施形態によれば、上記第１実施形態と同様の効果を得ることができる。しかも、測定ユニット３によって、所望の方向から撮像することができるというメリットがある。
【００６４】
[第７実施形態]
第７実施形態に係る微量光イメージングは、以下の点を除く基本的な構成は第６実施形態と同様である。すなわち、第７実施形態に係る微量光イメージング装置は、被験動物内に光ファイバーを挿入せず、体外から励起光を照射する点において相違する。
【００６５】
図８に、第７実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図を示す。第７実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｆは、励起光照射ユニット２ｆ、超高感度カメラ１、測定ユニット３等を備えている。
【００６６】
スポット励起光照射部２３は、測定ユニット３の外周近傍に配置されている。光ファイバー２２ｆのスポット励起光照射部２３とは反対の端部は、励起光源２０に接続されている。スポット励起光照射部２３及び光ファイバー２２ｆは、ＸＹＺθステージ（不図示）によって、自在に位置制御が可能なようになっている。すなわち、Ｘ方向、Ｙ方向、Ｚ方向、θ方向に移動自在に構成されている。励起光照射ユニット２ｆ自体をＸＹＺθステージにより移動自在に構成してもよい。ＸＹＺθステージと測定ユニット３は、微量光イメージング観察ターゲット及びその周辺に励起光を照射するように、スポット励起光照射部２３を所望の位置とする位置調整手段としての役割も担う。なお、ＸＹＺθステージに代えて、スポット励起光照射部２３の移動が自在であれば、他の手段を適用してもよい。
【００６７】
第７実施形態においては、生体外である測定ユニット３の外周部近傍に設置された光ファイバー２２ｆ、スポット励起光照射部２３から出射した励起光を生体に照射する。そして、生体内で発した蛍光を体外に設置された超高感度カメラ１から検出する。すなわち、生体内で発した蛍光が測定ユニット３を介して超高感度カメラ１に検出される。なお、測定ユニット３を蛍光透過材料で構成せず、開口部等を設けてもよい。
【００６８】
第７実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｆの微量光イメージングは、まず、必要に応じて被験動物４に蛍光標識を施し、次いで、被験動物４を測定ユニット３内に搭載して固定する。被験動物４を測定ユニット３内に搭載した後に蛍光標識してもよい。そして、励起光を励起光源２０から光ファイバー２２ｆ、スポット励起光照射部２３、測定ユニット３を介して生体内の所望の位置に照射する。そして、生体内に標識された蛍光を体外に設置された超高感度カメラ１から検出する。
【００６９】
第７実施形態によれば、スポット励起光照射部２３により、領域限定的な照射が可能になるので生体負荷を軽減することができる。しかも、光ファイバー２２ｆをＸＹＺθ方向に移動自在にし、かつ測定ユニット３により回転可能とすることにより、所望の位置に光ファイバー２２ｆを移動させ、所望の位置に対してピンポイント的に励起光を照射することが可能となる。すなわち、上記非特許文献２のように下面に限定されず、光ファイバー２２ｆの先端を自由に移動し、目的部位に集中的に強力な励起光をスポット照射することが可能である。また、上記非特許文献２の方法に比して照射ユニットの小型化を実現することができるので、装置全体の小型化を図ることが可能であるというメリットもある。
【００７０】
なお、反射光を最小限にする観点からは、ファイバー先端を動物になるべく近接させ、光の漏れを防ぐのが有効である。さらにその目的で、励起光と超高感度カメラの光軸の中間に被験動物を位置させることが好ましい。そのため、照射部位、照射方向は限定されないが、被験動物の下側面より励起光を照射し、励起光照射により発する蛍光を被験動物の上側から検出するのが好ましい。また、光ファイバー先端を動物になるべく近接させる観点からは、動物体表にファイバー先端を押し当て圧迫（密着）する方法も有効である。また、圧迫によりファイバー先端を体内深部の照射を目的とする部位に近づけてもよい。
【００７１】
[第８実施形態]
第８実施形態に係る微量光イメージングは、以下の点を除く基本的な構成は第７実施形態と同様である。すなわち、第８実施形態に係る微量光イメージング装置は、測定ステージ状の測定ユニット５を具備している点において相違する。
【００７２】
図９に、第８実施形態に係る微量光イメージング装置の模式的説明図を示す。第８実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｇは、励起光照射ユニット２ｇ、超高感度カメラ１、測定ユニット５等を備えている。
【００７３】
スポット励起光照射部２３は、測定ユニット３の外側の近接位置に先端部が配置されている。光ファイバー２２ｇのスポット励起光照射部２３とは反対の端部は、励起光源２０に接続されている。スポット励起光照射部２３及び光ファイバー２２ｇは、ＸＹＺθステージ（不図示）によって、移動自在になっている。なお、ＸＹＺθステージに代えて、スポット励起光照射部２３と光ファイバー２２の移動が自在であれば、他の手段を適用してもよい。
【００７４】
測定ユニット５は、被験動物４を搭載し、かつ被験動物４の位置を固定可能なステージである。第８実施形態においては、測定ユニット５は、移動自在なものではなく、定位置に固定されたものである。これにより、測定ユニット５の構造を簡便にすることができる。その結果、例えば、動物保温用のヒーター等の他の機能を容易に組み込むことができる。無論、測定ユニット５の位置を移動自在とし、光ファイバー２２ｇを固定してもよい。また、測定ユニット５と光ファイバー２２ｇの両者を移動自在にしてもよい。
【００７５】
生体外である測定ユニット５の外周部近傍に設置されたスポット励起光照射部２３から発した励起光を、測定ユニット５を介して被験動物４に照射し、被験動物４の生体内で発した蛍光を体外に設置された超高感度カメラ１から検出する。
【００７６】
第８実施形態に係る微量光イメージング装置５０ｇの微量光イメージングは、まず、被験動物に蛍光標識を施し、次いで、被験動物４を測定ユニット５内に搭載する。そして、励起光を励起光源２０から光ファイバー２２ｇ、スポット励起光照射部２３、測定ユニット５を介して被験動物４の生体内の所望の位置に照射する。そして、生体内に標識された蛍光を体外に設置された超高感度カメラ１から検出する。
【００７７】
第８実施形態によれば、領域限定的な照射が可能になるので生体負荷を軽減することができる。しかも、光ファイバー２２ｇとスポット励起光照射部２３をＸＹＺθ方向に移動自在にすることにより、所望の位置に光ファイバー２２ｇを移動させ、ピンポイント的に励起光を照射することが可能となる。しかも、上記非特許文献２の方法に比して励起光照射ユニットの小型化を実現することができるので、装置全体の小型化を図ることができるというメリットもある。
【００７８】
なお、上記実施形態は一例であって、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で種々の変形が可能である。また、上記第１実施形態〜第８実施形態は、好適に組み合わせて用いることができる。また、微量光イメージング装置は、他の公知の機能を備えていてもよい。例えば、可視帯域の照明光を出射することによって体腔内を照明するモードを備えていてもよい。また、励起光モードと照明モードとを切り替え可能にしてもよい。また、上記実施形態においては、スポット励起光照射部は、光ファイバーに接続されている例を説明したが、スポット励起光を照射可能であればよく、光ファイバーを用いなくてもよい。また、上記実施形態においては、微量光検出対象が蛍光である例を挙げたが、他の発光、熱（赤外線）等の微量光であってもよい。また、スポット励起光照射部が１つである例を説明したが、被験動物の大きさなどに応じて、スポット励起光照射部を複数有するようにしてもよい。また、生体情報を多角的に得る観点から、ＣＴなどのＸ線照射装置、ＭＲＩ等の機能を備えたりしてもよい。また、上記実施形態においては、微量光検出装置として超高感度カメラの例を挙げたが、フォトンカウンター等を用いてもよい。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明の微量光イメージング装置は、生体内の微量光の挙動を追跡することにより、生体内事象を検出することができる。従って、医学的現象の解明や、薬物動態の解明等に有用である。
【符号の説明】
【００８０】
１      超高感度カメラ
２      励起光照射ユニット
３、５  測定ユニット
４      被験動物
１０    レンズ本体
１１    カメラ本体
１２    フォーカスリング
１３    フォーカスレンズ
１４    レンズ鏡筒
１５    フィルタリング
２０    励起光源
２１    高分解能励起フィルタ
２２    光ファイバー
２３    スポット励起光照射部
２４    被覆部
２５    磁気照射部
２６    薬剤放出部
２７    センサ
２８    光伝送中継部
３１    第１光ファイバー
３２    第２光ファイバー
５０    微量光イメージング装置
【図１】
0005713387.tif 000002
【図２】
0005713387.tif 000003
【図３】
0005713387.tif 000004
【図４】
0005713387.tif 000005
【図５】
0005713387.tif 000006
【図６】
0005713387.tif 000007
【図７】
0005713387.tif 000008
【図８】
0005713387.tif 000009
【図９】
0005713387.tif 000010