(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド：
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（１−｛４−ヒドロキシ−４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メ
チル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミド；
３−シアノ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリミジン−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−トリメチルシラニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（２−エチニル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イ
ル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルフィニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−イソプロポキシ−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（２−シアノアミノ−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−イソチアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−ア
ゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；及び
Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド一水和物
からなる群から選択される化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物、互換異性体若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
以下のＸＲＰＤ°２θピークを有する：
【表１】
0005782381.tif 000234
式
【化４１】
0005782381.tif 000235
の結晶化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含む製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することを含む製薬学的組成物の製造方法。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減
するための製薬学的組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、糸球体腎炎、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される製薬学的組成物。
【請求項７】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための製薬学的組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が：１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される製薬学的組成物。
【請求項８】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、２型糖尿病及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置するための製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる２００８年１２月１０日出願の米国仮特許出願第６１／１２１，２７２号、及び２００９年４月７日出願の同第６１／１６７，２９５号による優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、化学誘引サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストである、置換されたジピペリジン化合物、製薬学的組成物、及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、ＣＣＲ２アンタゴニストは、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するのに有用な、置換されたピペリジルアクリルアミド化合物である。
【背景技術】
【０００３】
ＣＣＲ２はＧＰＣＲファミリーの受容体のメンバーであり、ＧＰＣＲファミリーの受容体は全て既知のケモカイン受容体であり、単核細胞とメモリーＴリンパ球により発現される。ＣＣＲ２シグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）、及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。
【０００４】
化学誘引サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、これは細胞の移動を促進する。ケモカインファミリーは、第一の高度に保存されたシステインと第二の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。
【０００５】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＣは隣接する第一及び第二システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、単球とリンパ球とが炎症部位に移動する（走化性）のを媒介する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔ−リンパ球、マクロファージ及びこれらに類するものにより発現される。
【０００６】
単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ここで、ＣＸＣは第一システインと第二システインとの間の１つのアミノ酸残基）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ2及びＬＴＢ4）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼ、及び補体成分等の複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。
【０００７】
慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、アンタゴニストによるＭＣＰ−１とＣＣＲ２の間の結合の阻害が炎症反応を抑制することを立証している。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌等の炎症性疾病の病理に関与している（Ｒｏｌｌｉｎｓ  Ｂ  Ｊ，Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２：１９８；及びＤａｗｓｏｎ  Ｊら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３  Ｆｅｂ．７（１）：３５〜４８参照）。
【０００８】
単球移動は、ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、ぜんそく、及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウト（ＫＯ）マウスはどちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンに誘発されるぜんそく、アテローム性動脈硬化症、及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージの数における減少に関連して、投与レベルにおいて、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）での処置中に改善している。
【０００９】
ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病原に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することが判明している。アレルギー状態の間、アレルゲンとヒスタミンはどちらも、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜においてＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが分かっており、このような患者における正のフィードバックループの存在を示唆する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＭＣＰ−１に誘発されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することから生じるＣＣＲ２媒介炎症症候群、障害又は疾患を予防、処置及び軽減するために、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストに対する必要は存在したままである。
【００１１】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】°２θで表された、化合物４０ａ（遊離塩基一水和物）の未処理及び粉砕済みサンプルのＸ線回折パターンの比較。
【図２】°２θで表された、化合物４０ａ（遊離塩基一水和物）の粉砕済みサンプルのＸ線粉末回折パターン。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
0005782381.tif 000002
式中、
Ｒ1は
【００１５】
【化２】
0005782381.tif 000003
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１Ｈ−ピリジン−２−オニル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；ここで、このピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル又はチアゾリルは場合によりＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル及びＢｒからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく；又はこのピリジルは１つのＯＣＨ3基及び１つのＣＨ3で置換されていることができ；又はこのピリミジルは場合により１つのＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基若しくは１つ若しくは２つのＯＣＨ3基で置換されていてもよく；又はそのチアゾリルは場合により２つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成していてもよく、又はそのベンゾチアゾール−２−イルは場合によりＢｒ若しくはＯＣＨ3で置換されていてもよく；又はその１Ｈ−ピリジン−２−オニルは場合によりＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく、又はその１Ｈ−ピリジン−２−オニルは場合により２つまでのメチル基で置換されていてもよく；又はその［１，２，４］オキサジアゾリルは場合によりいずれかの炭素原子上でＣＣｌ3若しくはピロリジニルで置換されていてもよく、或いはまたその［１，２，４］オキサジアゾリルのこの炭素原子上の両方の水素はオキソ基で代替されていることができ、
Ｒ2はＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、或いは、Ｒ2及びＲ3はそれらが結合するフェニルと一緒になって、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、若しくは２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基を形成することができ、
Ｒ4はＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、又はＦである、
化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
【００１６】
本発明の一実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００１７】
【化３】
0005782381.tif 000004
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）、式中、
Ｒ1が
【００１９】
【化４】
0005782381.tif 000005
ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１Ｈ−ピリジン−２−オニル、インドリル、ピラジニル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；ここで、このピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド又はチアゾリルは場合によりＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、ＮＨＣ(1〜4)アルキル及びＢｒからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく；又はこのピリジルは１つのＯＣＨ3基及び１つのＣＨ3で置換されていることができ；このピリミジルは場合により１つのＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基又は１つ若しくは２つのＯＣＨ3基で置換されていてもよく；このチアゾリルは場合により２つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成していてもよく、このベンゾチアゾール−２−イルは場合によりＢｒ又はＯＣＨ3で置換されていてもよく；この１Ｈ−ピリジン−２−オニルは場合によりＣＨ2ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＣＦ3及びＣＨ2ＣＨ2ＯＨからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく、又はこの１Ｈ−ピリジン−２−オニルは場合により２つまでのメチル基で置換されていてもよく；この［１，２，４］オキサジアゾリルは場合によりいずれかの炭素原子上でＣＣｌ3又はピロリジニルで置換されていてもよく、或いはこの炭素原子上の両方の水素はオキソ基で代替されていることができ、
Ｒ2がＣ(1〜4)アルキル、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＣＦ2Ｈ、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、或いは、Ｒ2及びＲ3はそれらが結合するフェニル基と一緒になって、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成することができ、
Ｒ4がは、Ｈ、ＯＣＨ3、又はＦである、
化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）、式中、
Ｒ1がピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；ここで、このピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド又はチアゾリルは場合によりＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＮ及びＢｒからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく；又はこのピリジルは１つのＯＣＨ3基及び１つのＣＨ3で置換されていることができ；このピリミジルは場合により１つのＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基又は１つ若しくは２つのＯＣＨ3基で置換されていてもよく；このチアゾリルは場合により２つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成していてもよく、このベンゾチアゾール−２−イルは場合によりＢｒ又はＯＣＨ3で置換されていてもよく、
Ｒ2がＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、又はＯＣＨ3であり、或いは、Ｒ2及びＲ3はそれらが結合するフェニル基と一緒になって、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成することができ、
Ｒ4はＨ、又はＦである、
化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）、式中、
Ｒ1がピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；ここで、このピリジル又はピリジル−Ｎ−オキシドは場合によりＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2及びＢｒからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく；又はこのピリジルは１つのＯＣＨ3基及び１つのＣＨ3で置換されていることができ；このピリミジルは場合により１つのＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2基又は１つ若しくは２つのＯＣＨ3基で置換されていてもよく；このチアゾリルは場合によりＣ(1〜4)アルキル、ＣＨ2ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＨ、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ピロリジニル、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＮＨＣＮで置換されていてもよく、又はこのチアゾリルは２つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成することができ、このベンゾチアゾール−２−イルは場合によりＢｒで置換されていてもよく、
Ｒ2がＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）2、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ピロリジニル、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＯＣＨ3であり、或いは、Ｒ2及びＲ3はそれらが結合したフェニルと一緒になって、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成することができ、
Ｒ4がＨ、又はＦである、
化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）及び／又は式（Ｉａ）、式中、
Ｒ1がピリジル、メトキシ置換ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、メチル置換イミダゾリル、場合によりＢｒで置換されていてもよいメチル置換ピラゾリル、場合によりＢｒで置換されていてもよいチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又は［１，３，４］チアジアゾリルであり；ここで、このピリジルは場合によりＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣ（ＣＨ3）3、シクロブトキシ、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、及びＢｒからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよく；又はこのピリジルは１つのＯＣＨ3基及び１つのＣＨ3で置換されていることができ；このピリミジルは場合により１つのＮ（ＣＨ3）2基又は１つ若しくは２つのＯＣＨ3基で置換されていてもよく；このチアゾリルは場合によりＣＨ2ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ3）3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ3、Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＨ、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、ピロリジニル、ＯＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＮで置換されていてもよく、又はこのチアゾリルは２つの隣接する炭素原子上で置換されて縮合二環系ベンゾチアゾール−２−イルを形成することができ、このベンゾチアゾール−２−イルは場合によりＢｒで置換されていてもよく、
Ｒ2がＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ3であり、
Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3であり、或いは、Ｒ2及びＲ3はそれらが結合するフェニル基と一緒になって、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基を形成することができ、
Ｒ4がＨ、Ｆである、
化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、
【００２４】
【化５】
0005782381.tif 000006
【００２５】
【化６】
0005782381.tif 000007
【００２６】
【化７】
0005782381.tif 000008
【００２７】
【化８】
0005782381.tif 000009
【００２８】
【化９】
0005782381.tif 000010
【００２９】
【化１０】
0005782381.tif 000011
【００３０】
【化１１】
0005782381.tif 000012
【００３１】
【化１２】
0005782381.tif 000013
【００３２】
【化１３】
0005782381.tif 000014
【００３３】
【化１４】
0005782381.tif 000015
【００３４】
【化１５】
0005782381.tif 000016
【００３５】
【化１６】
0005782381.tif 000017
【００３６】
【化１７】
0005782381.tif 000018
【００３７】
【化１８】
0005782381.tif 000019
からなる群から選択される化合物、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、
【００３９】
【化１９】
0005782381.tif 000020
【００４０】
【化２０】
0005782381.tif 000021
【００４１】
【化２１】
0005782381.tif 000022
【００４２】
【化２２】
0005782381.tif 000023
からなる群から選択される化合物、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、
【００４４】
【化２３】
0005782381.tif 000024
である化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、
【００４６】
【化２４】
0005782381.tif 000025
【００４７】
【化２５】
0005782381.tif 000026
【００４８】
【化２６】
0005782381.tif 000027
【００４９】
【化２７】
0005782381.tif 000028
【００５０】
【化２８】
0005782381.tif 000029
【００５１】
【化２９】
0005782381.tif 000030
【００５２】
【化３０】
0005782381.tif 000031
【００５３】
【化３１】
0005782381.tif 000032
【００５４】
【化３２】
0005782381.tif 000033
【００５５】
【化３３】
0005782381.tif 000034
【００５６】
【化３４】
0005782381.tif 000035
【００５７】
【化３５】
0005782381.tif 000036
【００５８】
【化３６】
0005782381.tif 000037
【００５９】
【化３７】
0005782381.tif 000038
からなる群から選択される化合物、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩を含む。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、
【００６１】
【化３８】
0005782381.tif 000039
の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、プロドラッグ、及び製薬学的に許容できる塩である。
【００６２】
別の実施形態は、式
【００６３】
【化３９】
0005782381.tif 000040
の化合物である。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、式
【００６５】
【化４０】
0005782381.tif 000041
の結晶化合物であり、この化合物は以下のＸＲＰＤ  °２θピークを有する。
【００６６】
【表１】
0005782381.tif 000042
【００６７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含有する製薬学的組成物である。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物及び製薬学的に許容できる担体を含む製薬学的組成物である。
【００６９】
本発明はまた、必要がある患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法を提供する。ＣＣＲ２媒介性障害の例には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血発作、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患は、炎症症候群、障害又は疾患である。
【００７０】
本発明はまた、必要がある患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介炎症症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法を提供し、この症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である。
【００７１】
本発明はまた、必要がある患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法を提供し、この症候群、障害又は疾患が：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血発作、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される。
【００７２】
別の実施形態において、方法は、必要がある患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法を提供し、この症候群、障害又は疾患が：１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される。
【００７３】
別の実施形態は、必要がある患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、２型糖尿病、肥満及びぜんそくからなる群から選択される障害の処置方法である。
【００７４】
１つの実施形態において、本発明は、必要がある患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を、処置又は軽減するための方法を提供し、この症候群、障害又は疾患が：眼の障害、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾病、アレルギー性鼻炎、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、及び歯周病からなる群から選択される。
【００７５】
本発明はまた、有効な量の少なくとも１つの、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を投与することによって、哺乳類のＣＣＲ２活性を阻害する方法にも関する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、実施例１〜実施例７２のいずれかの実施例の方法により作成された生成物に関する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、極性がより低い実施例＃１〜７２のいずれかの異性体である、請求項１の化合物に関する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、極性がより低い実施例＃４０の異性体である、請求項１の化合物に関する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、ぜんそくの処置に使用するＣＣＲ２のアンタゴニストを同定するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、肥満の処置に使用するＣＣＲ２のアンタゴニストを同定するためのｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、実施例７８、実施例７９及び実施例８０から選択される実施例に記載されているＣＣＲ２のアンタゴニストを同定するための、ｈＣＣＲ２ノックインマウスの使用に関する。
【００８２】
本発明はまた、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、式（Ｖ）の化合物を
【００８３】
【化４１】
0005782381.tif 000043
の化合物と還元剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む。本発明はまた、この方法により作成された生成物も含む。
【００８４】
一実施形態において、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物の調製方法は、式（ＶＩ）
【００８５】
【化４２】
0005782381.tif 000044
の化合物を、還元剤の存在下で
【００８６】
【化４３】
0005782381.tif 000045
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む。別の実施形態は、この方法により作成される生成物である。
【００８７】
定義
用語「アルキル」は、特に指示がない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８８】
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
【００８９】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜8)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、Ｃ(3〜12)シクロアルキル、Ｃ(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。
【００９０】
用語「オキソ」は、官能基
【００９１】
【化４４】
0005782381.tif 000046
を指す。
【００９２】
用語「ヘテロシクリル」は、１個の炭素又は窒素環原子から１個の水素原子が除去されることによって誘導される飽和又は部分的に不飽和の単環式環ラジカルを指す。この環は３、４、５又は６個の環炭素原子と、１、２、又は３個のヘテロ原子を含む。好適ヘテロ原子には窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。一般的なヘテロシクリルラジカルには、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは７員の単環式、又は８員若しくは１０員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及びイオウ原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
用語「へテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子（ここで、窒素及びイオウ原子は、いずれかの許容された酸化状態で存在することができる）を指す。
【００９５】
医薬品中での使用に関して、本発明の化合物の塩は、毒性のない「製薬学的に許容できる塩」を指し、ＦＤＡで認可された製薬学的に許容できる塩の形態（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）は、製薬学的に許容できる酸性／アニオン性塩、又は塩基性／カチオン性塩を含む。
【００９６】
本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「極性がより低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から最初に溶出する異性体を指す。
【００９７】
「極性がより低い異性体」はＸ線結晶解析により「シス」異性体と決定され、「シス」異性体は、アリール又はヘテロアリール環と、シクロヘキシル環系上のアゼチジン環との間の「シス」関係に関連している。対応して、極性がより高い異性体」は、「トランス」異性体を指す。
【００９８】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。
【００９９】
【表２】
0005782381.tif 000047
【０１００】
製薬学的に許容できる酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
製薬学的に許容できる塩基性／陽イオンの塩には、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
使用方法
本発明は、必要がある患者に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法を目的とする。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物が有用なＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血発作、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。
【０１０４】
本発明の方法に関して用語「投与」は、式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、処置又は軽減するための方法を意味する。このような方法は、有効な量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【０１０５】
用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し（若しくは発症し易く）、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。
【０１０６】
用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防、処置又は軽減することを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【０１０７】
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与するいずれかの炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる（百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）又は全（１６％）、並びに、疾患の過程により、急性（１６％）、反復性（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するもの（・１９％）は、積極的な処置にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は、単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎の殆どのケースは原因不明であるが、既知の原因には、感染（例えばトキソプラズマ症、サイトメガロウイルス等）、又は全身性炎症及び／若しくは自己免疫疾患（例えば若年性ＲＡ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連の脊椎関節症、サルコイドーシス等）の構成成分としての発症が含まれる。（ＨＬＡ−Ｂ２７：ヒト白血球抗原Ｂ*２７−染色体６上の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）内のＢローカスによりコードされ、Ｔ細胞に微生物抗原を提示するクラスＩ表面抗原。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）
【０１０８】
ＣＣＲ２阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、１日の摂取量を１回で又は分割して有効な量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
【０１０９】
本発明の化合物又はその製薬学的組成物の治療上の有効な量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、処置されている具体的な患者に関連する要因は、投与量を適切な治療濃度に調節する必要性をもたらす。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも、本発明の範囲内である。
【０１１０】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、いずれかの既知の製薬学的に許容できる担体を含む製薬学的組成物へと処方してよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分でもあることができる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【０１１１】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容できる塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、アセテート、アジパート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、シトレート、カンホレート、ドデシルサルフェート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニトレート、オキザラート、ピバレート、プロピオネート、サクシネート、サルフェート及びタータラートが挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。
【０１１２】
本発明の製薬学的組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。或いは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【０１１３】
本発明はまた、製薬学的に許容できる担体を本発明の化合物のいずれかとともに混合することからなる製薬学的組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬学的に許容できる担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される製薬学的組成物を含む。本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じるいずれかの生成物を包含することを意図する。
【０１１４】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、かつ本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般有機溶媒とともに溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、イオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
【０１１５】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の処置方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を処置、改善又は予防する手段を包含する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、特にＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を処置する薬剤として使用するための実施例又は式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）に記載した化合物に関する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患の処置用の薬剤の調製のための、実施例に記載される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
【０１１８】
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の処置法では、用語「投与」は、具体的に開示される化合物を用いた、又は具体的には開示されなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に変換される化合物を用いた、記載する種々の障害の処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に述べられている。
【０１１９】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべくエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。
【０１２０】
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。或いは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてよい。
【０１２１】
本発明の化合物を調製する方法のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要がある、及び／又はその方が望ましい場合がある。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるもの等の、従来の保護基により達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されてよい。
【０１２２】
一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概略される方法に従って製造することができる。
【０１２４】
【化４５】
0005782381.tif 000048
【０１２５】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物に至る合成経路を示す。市販されているアゼチジン（ＩＩ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ、又はＤＣＣ等のカップリング試薬の存在下、Ｉｎｇｅｒｓｏｌｌ，Ａ．Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９３２，ＸＩＩ，４０〜２により記載された手順に従って、市販の
【０１２６】
【化４６】
0005782381.tif 000049
を塩化ベンゾイルの代わりに用いて調製された酸（ＩＩＩ）と約０℃〜約２５℃の範囲内の温度で反応させ、対応するアミド（ＩＶ）を得る。
【０１２７】
アミド（ＩＶ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサン等の有機溶媒中、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸等の酸により約０℃〜約２５℃の範囲内の温度で処理して、アミン（Ｖ）を得る。
【０１２８】
アミン（Ｖ）を、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の有機塩基中、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3等の還元剤の存在下、分子ふるいを伴い又は伴わずに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦ等の有機溶媒中、好適に置換されたケトン（ＶＩ）と０℃〜約２５℃の範囲内の温度で反応させて、対応するアゼチジン（Ｉ）を得る。
【０１２９】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概略される方法に従って製造することができる。
【０１３０】
【化４７】
0005782381.tif 000050
【０１３１】
市販されているアゼチジン（ＶＩＩ）を、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の有機塩基中、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＣＮ）3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3等の還元剤の存在下、分子ふるいを伴い又は伴わずに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦ等の有機溶媒中、好適に置換されたケトン（ＶＩ）と０℃〜約２５℃の範囲内の温度で反応させて対応するアゼチジン（ＶＩＩＩ）を得る。
【０１３２】
アゼチジン（ＶＩＩＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサン等の有機溶媒中、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸とともに約０℃〜約２５℃の範囲内の温度で処理して、対応するアミン（ＩＸ）を得る。
【０１３３】
アミン（ＩＸ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣ等のカップリング剤の存在下、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度で酸（Ｘ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＸＩ）を得る。
【０１３４】
アゼチジン（ＸＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はジオキサン等の有機溶媒中、１Ｎ  ＨＣｌ又はＨ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸とともに約０℃〜約２５℃の範囲内の温度で処理して、対応するアミン（ＸＩＩ）を得る。
【０１３５】
アミン（ＸＩＩ）を酸（ＸＩＩＩ）と反応させる。ＲaがＯＨの場合、反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣ等のカップリング剤の存在下、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度で行われる。ＲaがＣｌの場合、反応は、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−チルモルホリン等の有機塩基の存在下、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度で行われて、対応するアゼチジン（Ｉ）を得る。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＶＩ）から誘導され得る。（ＶＩ）の調製は、スキーム３に概略される。
【０１３７】
【化４８】
0005782381.tif 000051
【０１３８】
市販されているハロゲン化アリール又はアリールアルカンＲ1Ｘ（式中、Ｒ1は式（Ｉ）に定義された通りである）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサン等の有機溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌ等の有機金属剤の存在下、約−７８℃〜約０℃の範囲内の温度で市販のケトン（ＸＩＶ）と反応させて、対応するケタール（ＸＶ）を得る。
【０１３９】
ケタール（ＸＶ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦ等の有機溶媒中、１Ｎ  ＨＣｌ又は１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4等の酸とともに約０℃〜約２５℃の範囲内の温度で処理して、対応するケトン（ＶＩ）を得る。
【実施例】
【０１４０】
本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１４１】
実施例１：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０１４２】
【化４９】
0005782381.tif 000052
【０１４３】
−７８℃の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ又はエーテル（３０ｍＬ）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり滴下することにより処理した。反応物を−７８℃で更に２０分間撹拌した。１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．３７ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を反応物中にゆっくり滴下した。添加後、反応物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、室温に暖めた。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでこの固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）上のシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題の化合物を黄色固体として得た。
【０１４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
【０１４６】
【化５０】
0005782381.tif 000053
【０１４７】
以前の工程で調製した８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（４．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌ（〜１６ｍＬ）により室温で４時間処理した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでこの固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０１４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，４Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０１４９】
工程Ｃ：３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５０】
【化５１】
0005782381.tif 000054
【０１５１】
３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｓｔａ  Ｔｅｃｈ、１．２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及び（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ、１．５７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）により室温で４時間処理した。反応溶液をＤＣＭと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０１５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
工程Ｄ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド遊離塩基、ＨＣｌ及びＴＦＡ塩
【０１５４】
【化５２】
0005782381.tif 000055
【０１５５】
以前の工程で調製した３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌに室温で溶解した。反応物を更に４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、表題の化合物をＨＣｌ塩（黄色泡状体）として得た。
【０１５６】
３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ及びＤＣＭの１：１混合溶液（１０ｍＬ）に室温で溶解した。反応物を更に２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、表題の化合物を、余分のＴＦＡ（無色油状物）を含有するＴＦＡ塩として得た。
【０１５７】
ＭｅＯＨ中の塩をＮａ2ＣＯ3で一晩処理することにより、遊離塩基を得た。固体を濾過し、残留物を乾燥させて、分析的特性評価のための表題の化合物を得た。ＨＣｌ又はＴＦＡ塩を、更なる反応のために使用した。
【０１５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５９】
工程Ｅ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１６０】
【化５３】
0005782381.tif 000056
【０１６１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、この実施例の工程Ｂで調製した４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と、この実施例の工程Ｄで調製したＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドＨＣｌ塩（４６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とを室温にてＴＥＡ（１ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）で１０分間処理した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８６０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）で更に４時間処理した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。有機層を分離し、水性層をクロロホルムとＩＰＡの「カクテル」（〜３：１、ｖ／ｖ）で３回抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で一晩乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いでこれをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより、溶離液として酢酸エチルと７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチルから酢酸エチル中、５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液）を使用して精製して、表題の２つの化合物：極性がより低い異性体、及び極性がより高い異性体を白色固体として得た。
【０１６２】
１ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６３】
１ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５〜１．５０（ｍ，８Ｈ）。
【０１６４】
実施例２：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１６５】
【化５４】
0005782381.tif 000057
【０１６６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（極性がより低い異性体、１ａ、１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ｍＣＰＢＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）により０℃で２時間処理した。反応物をＤＣＭと希釈ＮａＨＳＯ3溶液との間に分割した。水性層をクロロホルムとＩＰＡの「カクテル」（〜３：１、ｖ／ｖ）で３回抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＩＰＡから再結晶化させて表題の化合物を白色固体として得た。
【０１６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜１．７５（ｍ，８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ5に関する計算値、５２２；実測値：５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例３：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン８−オール
【０１６９】
【化５５】
0005782381.tif 000058
【０１７０】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の２−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０１７１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７２】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
【０１７３】
【化５６】
0005782381.tif 000059
【０１７４】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、８−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０１７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．４１  ９ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７６】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７７】
【化５７】
0005782381.tif 000060
【０１７８】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０１７９】
３ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、２．１５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１８０】
３ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ０，３．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、１．９５〜１．５５（ｍ，８Ｈ）。
【０１８１】
実施例４：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０１８２】
【化５８】
0005782381.tif 000061
【０１８３】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色固体として調製した。
【０１８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノン
【０１８６】
【化５９】
0005782381.tif 000062
【０１８７】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、８−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０１８８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８  ９ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０１８９】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１９０】
【化６０】
0005782381.tif 000063
【０１９１】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０１９２】
４ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０２  ９ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（Ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
４ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５〜１．４８（ｍ，８Ｈ）。
【０１９４】
実施例５：Ｎ−（｛１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０１９５】
【化６１】
0005782381.tif 000064
【０１９６】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の５−ブロモ−エトキシ−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０１９７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９８】
工程Ｂ：４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０１９９】
【化６２】
0005782381.tif 000065
【０２００】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、８−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０２０１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3に関する計算値、２３５；実測値：２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２０３】
【化６３】
0005782381.tif 000066
【０２０４】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０２０５】
５ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０６】
５ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５  ９ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
実施例６：Ｎ−（｛１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０２０８】
【化６４】
0005782381.tif 000067
【０２０９】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０２１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１１】
工程Ｂ：４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０２１２】
【化６５】
0005782381.tif 000068
【０２１３】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０２１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ  ４Ｈ）。
【０２１５】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２１６】
【化６６】
0005782381.tif 000069
【０２１７】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０２１８】
６ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０２１９】
６ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体、
８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０〜１．５０（ｍ，８Ｈ）。
【０２２０】
実施例７：Ｎ−（｛１−［４−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０２２１】
【化６７】
0005782381.tif 000070
【０２２２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の５−ブロモ−２−ベンジルオキシ−ピリジン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０２２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
工程Ｂ：４−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０２２５】
【化６８】
0005782381.tif 000071
【０２２６】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０２２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０２２８】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２２９】
【化６９】
0005782381.tif 000072
【０２３０】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０２３１】
７ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
７ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．６５（６Ｈ）。
【０２３３】
実施例８：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２３４】
【化７０】
0005782381.tif 000073
【０２３５】
ＮａＨ（９５％、５１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（４ｍＬ）に０℃で気泡が消失するまで、ゆっくり加えた。この溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（｛１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（６ａ、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を８０℃で更に時間加熱した。反応溶液をＭｅＯＨでクエンチし、ＤＣＭと水との間に分割した。有機層を分離し、水性層をクロロホルムとＩＰＡの「カクテル」（〜３：１、ｖ／ｖ）で３回抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いでこれをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより、溶離液として酢酸エチル及び７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチルから、酢酸エチル中、５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液）を使用して精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０２３６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ．，ｂｒ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３７】
実施例９：Ｎ−（｛１−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２３８】
【化７１】
0005782381.tif 000074
【０２３９】
表題の化合物は、実施例８に記載した手順を使用して、Ｎ−（｛１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド６ａとｔ−ＢｕＯＫから、白色固体として調製した。
【０２４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
実施例１０：Ｎ−［（１−｛４−ヒドロキシ−４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２４２】
【化７２】
0005782381.tif 000075
【０２４３】
表題の化合物は、実施例８に記載した手順を使用して、Ｎ−（｛１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド６ａとＣＦ3ＣＨ2ＯＨ（Ｓｉｇｍａ）から、白色固体として調製した。
【０２４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
実施例１１：Ｎ−（｛１−［４−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２４６】
【化７３】
0005782381.tif 000076
【０２４７】
表題の化合物は、実施例８に記載した手順を使用して、Ｎ−（｛１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド６ａとシクロブタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色固体として調製した。
【０２４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．４５（４Ｈ）。
【０２４９】
実施例１２：Ｎ−（｛１−［４−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２５０】
【化７４】
0005782381.tif 000077
【０２５１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（｛１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド６ａ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４６ｍｇ、０，７０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（Ａｌｄｒｉｃｈ、１９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、密封チューブ内にて１５０℃で一晩加熱した。反応溶液をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを伴うシリカゲルカラム上にロードし、溶離液として酢酸エチル及び７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチルから酢酸エチル中、５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液）を使用して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０２５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２５３】
実施例１３：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０２５４】
【化７５】
0005782381.tif 000078
【０２５５】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０２５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５７】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
【０２５８】
【化７６】
0005782381.tif 000079
【０２５９】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０２６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０  ９ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０２６１】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２６２】
【化７７】
0005782381.tif 000080
【０２６３】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０２６４】
１３ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０２６５】
１３ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６６】
実施例１４：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０２６７】
【化７８】
0005782381.tif 000081
【０２６８】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチル−ピリジン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０２６９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン
【０２７１】
【化７９】
0005782381.tif 000082
【０２７２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０２７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０２７４】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２７５】
【化８０】
0005782381.tif 000083
【０２７６】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０２７７】
１４ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０２７８】
１４ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０〜１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０２７９】
実施例１５：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−ピリジン−３−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０２８０】
【化８１】
0005782381.tif 000084
【０２８１】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の３−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、黄色固体として調製した。
【０２８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，４Ｈ）、２．００〜２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．７７〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８３】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノン
【０２８４】
【化８２】
0005782381.tif 000085
【０２８５】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製したデカン−８−オールを使用して、以前の工程で調製した８−ピリジン−３−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから調製した。
【０２８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．６０〜１．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０２８７】
工程Ｃ：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２８８】
【化８３】
0005782381.tif 000086
【０２８９】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、黄色固体として調製した。
【０２９０】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６５〜８．９４（ｍ，１Ｈ）、８．３３〜８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５１〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０２９１】
実施例１６：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９２】
【化８４】
0005782381.tif 000087
【０２９３】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノン（実施例１、工程Ｂに記載した）とアゼチジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢｅｔａＰｈａｒｍ）との還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０２９４】
シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、３．９２  ９ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．６９（ｍ，６Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２９６】
工程Ｂ：４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノールＴＦＡ塩
【０２９７】
【化８５】
0005782381.tif 000088
【０２９８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａからの極性がより低い異性体、５．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）とを室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させて表題の化合物を無色油状物として得た。
【０２９９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ2に関する計算値、２７７；実測値：２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
工程Ｃ：（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０１】
【化８６】
0005782381.tif 000089
【０３０２】
４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノールＴＦＡ塩（〜４．２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（Ｓｉｇｍａ、２．７０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．２０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物をＥＤＣＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０５ｇ、１６ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．１６ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。そして、反応物を室温で更に６時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いでこれをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨ  ＭｅＯＨ（純粋なＤＣＭから１０％  ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）を使用して精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０３０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３０４】
工程Ｄ：２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミドＴＦＡ塩
【０３０５】
【化８７】
0005782381.tif 000090
【０３０６】
表題の化合物は、この実施例の工程Ｂに記載した手順を使用して、（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからＮ−Ｂｏｃ基を脱保護することにより調製した。
【０３０７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ3に関する計算値、３３４；実測値：３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
工程Ｅ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３０９】
【化８８】
0005782381.tif 000091
【０３１０】
表題の化合物は、この実施例の工程Ｃに記載した手順を使用して、ＥＤＣＩカップリングにより、以前の工程で調製した２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミドと４−トリフルオロ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。
【０３１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０３１２】
実施例１７：３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド
【０３１３】
【化８９】
0005782381.tif 000092
【０３１４】
表題の化合物は、実施例１６の工程Ｃに記載した手順を使用して、ＥＤＣＩカップリングにより、実施例１６の工程Ｄで調製した２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミドと３，４，５−トリフルオロ安息香酸から調製した。
【０３１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．９１〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１６】
実施例１８：３，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド
【０３１７】
【化９０】
0005782381.tif 000093
【０３１８】
実施例１６の工程Ｄで調製した２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3及びＤＣＭで水性処理した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃと混合した５％  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液）により、表題の化合物を白色固体として得た。
【０３１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１２〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０３２０】
実施例１９：３，５−ジフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド
【０３２１】
【化９１】
0005782381.tif 000094
【０３２２】
表題の化合物は、実施例１８に記載した手順を使用して、実施例１６の工程Ｄで調製した２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミドと３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドのカップリングから、黄色固体として調製した。
【０３２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１２〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９〜１．６１（ｍ，４Ｈ）。
【０３２４】
実施例２０：ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミド
【０３２５】
【化９２】
0005782381.tif 000095
【０３２６】
表題の化合物は、実施例１６の工程Ｄで調製した２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミドとピペロノイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）のカップリングから、黄色固体として調製した。
【０３２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６〜６．０９（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．７３〜１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
実施例２１：３−シアノ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド
【０３２９】
【化９３】
0005782381.tif 000096
【０３３０】
表題の化合物は、実施例１６の工程Ｃに記載した手順を使用して、ＥＤＣＩカップリングにより、実施例１６の工程Ｄで調製した２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミドと３−シアノ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、黄色固体として調製した。
【０３３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｂｒ  ｓ．，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３２】
実施例２２：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−メチル−ベンズアミド
【０３３３】
【化９４】
0005782381.tif 000097
【０３３４】
表題の化合物は、実施例１６の工程Ｃに記載した手順を使用して、ＥＤＣＩカップリングにより、実施例１６の工程Ｄで調製した２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミドと３−メチル安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、黄色固体として調製した。
【０３３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１〜４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３３６】
実施例２３：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−メトキシ−ベンズアミド
【０３３７】
【化９５】
0005782381.tif 000098
【０３３８】
表題の化合物は、実施例１６の工程Ｃに記載した手順を使用して、ＥＤＣＩカップリングにより、実施例１６の工程Ｄで調製した２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミドと３−メトキシル安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、黄色固体として調製した。
【０３３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．６３〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ）、１．８５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４０】
実施例２４：３−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−ベンズアミド
【０３４１】
【化９６】
0005782381.tif 000099
【０３４２】
表題の化合物は、実施例１６の工程Ｃに記載した手順を使用して、ＥＤＣＩカップリングにより、実施例１６の工程Ｄで調製した２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミドとｍ−クロロ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、黄色固体として調製した。
【０３４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．５５〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ）、２．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．８７〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０３４４】
実施例２５：Ｎ−（｛１−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０３４５】
【化９７】
0005782381.tif 000100
【０３４６】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の２，５−ジブロモ−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０３４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５２〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，４Ｈ）、１．９８〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３４８】
工程Ｂ：４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０３４９】
【化９８】
0005782381.tif 000101
【０３５０】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、８−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０３５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０３５２】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３５３】
【化９９】
0005782381.tif 000102
【０３５４】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０３５５】
２５ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５６】
２５ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０３５７】
実施例２６：Ｎ−（｛１−［４−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０３５８】
【化１００】
0005782381.tif 000103
【０３５９】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の５−ブロモ−２−ジメチルアミノ−ピリジン（Ｉｎｄｏｆｉｎｅ）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０３６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６〜４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｓ，６Ｈ）、２．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．７７〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０３６１】
工程Ｂ：４−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０３６２】
【化１０１】
0005782381.tif 000104
【０３６３】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、８−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−３−オールから、白色固体として調製した。
【０３６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．７１〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８〜２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０３６５】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３６６】
【化１０２】
0005782381.tif 000105
【０３６７】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０３６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、４．４６〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｓ．，１Ｈ）、２．１１〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３６９】
実施例２７：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリミジン−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−ピリミジン−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０３７０】
【化１０３】
0005782381.tif 000106
【０３７１】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の５−ブロモ−ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色固体として調製した。
【０３７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０３７３】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−ピリミジン−５−イル−シクロヘキサノン
【０３７４】
【化１０４】
0005782381.tif 000107
【０３７５】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−ピリミジン−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０３７６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３７７】
工程Ｃ：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリミジン−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３７８】
【化１０５】
0005782381.tif 000108
【０３７９】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−ピリミジン−５−イル−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０３８０】
２７ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、２．１９（ｍ  ２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０３８１】
２７ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３８２】
実施例２８：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０３８３】
【化１０６】
0005782381.tif 000109
【０３８４】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０３８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，４Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ  ２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサノン
【０３８７】
【化１０７】
0005782381.tif 000110
【０３８８】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、８−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０３８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７０（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０３９０】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０３９１】
【化１０８】
0005782381.tif 000111
【０３９２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０３９３】
２８ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７０（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．４５（ｍ，６Ｈ）。
【０３９４】
２８ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（ｓ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０３９５】
実施例２９：Ｎ−（｛１−［４−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０３９６】
【化１０９】
0005782381.tif 000112
【０３９７】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の５−ブロモ−２−ジメトキシ−ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０３９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０３９９】
工程Ｂ：４−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０４００】
【化１１０】
0005782381.tif 000113
【０４０１】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、８−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０４０２】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ4に関する計算値、２５２；実測値：２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４０４】
【化１１１】
0005782381.tif 000114
【０４０５】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０４０６】
２９ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０４０７】
２９ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０４０８】
実施例３０：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０４０９】
【化１１２】
0005782381.tif 000115
【０４１０】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、ＴＨＦ中の２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０４１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４１２】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−シクロヘキサノン
【０４１３】
【化１１３】
0005782381.tif 000116
【０４１４】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０４１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．８０（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０４１６】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４１７】
【化１１４】
0005782381.tif 000117
【０４１８】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０４１９】
３０ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０４２０】
３０ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０４２１】
実施例３１：Ｎ−（｛１−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０４２２】
【化１１５】
0005782381.tif 000118
【０４２３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を０℃にてＮａＨ（９５％、９４０ｍｇ、３７．４ｍｍｏｌ）で、次いでＭｅＩ（２．２８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２時間かけて室温に暖め、ＭｅＯＨでクエンチした。溶液を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を与え、次いでこれをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４２４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０４２５】
工程Ｂ：８−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０４２６】
【化１１６】
0005782381.tif 000119
【０４２７】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａに記載した手順を使用して、ＴＨＦ中の以前の工程で調製した４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールと１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０４２８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４２９】
工程Ｃ：４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０４３０】
【化１１７】
0005782381.tif 000120
【０４３１】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールから、白色固体として調製した。
【０４３２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０４３３】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４３４】
【化１１８】
0005782381.tif 000121
【０４３５】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０４３６】
３１ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３７】
３１ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０４３８】
実施例３２：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４３９】
【化１１９】
0005782381.tif 000122
【０４４０】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のＮ−（｛１−［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド３１ａ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、完全水素モード（流速１ｍＬ／分）下で、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続フロー水素化反応器（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）内のＣ上１０％  Ｐｄカートリッジを通過させた。得られた溶液を濃縮して、表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０４４２】
実施例３３：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−チアゾール−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０４４３】
【化１２０】
0005782381.tif 000123
【０４４４】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の溶液をチアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で１０分間かけてゆっくり滴下した。反応物を−７８℃で更に２０分間撹拌した。反応物中に１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（９．３６ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。添加後、反応物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、反応を水溶液でクエンチし、室温に暖めた。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでこれをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０４４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０４４６】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノン
【０４４７】
【化１２１】
0005782381.tif 000124
【０４４８】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−チアゾール−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０４４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０４５０】
工程Ｃ：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４５１】
【化１２２】
0005782381.tif 000125
【０４５２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０４５３】
３３ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０４５４】
３３ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０４５５】
実施例３４：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０４５６】
【化１２３】
0005782381.tif 000126
【０４５７】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、５−メチル−チアゾールから白色固体として調製した。
【０４５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４５９】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサノン
【０４６０】
【化１２４】
0005782381.tif 000127
【０４６１】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０４６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０４６３】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４６４】
【化１２５】
0005782381.tif 000128
【０４６５】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０４６６】
３４ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０４６７】
３４ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、２．１０〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜１．６３（ｍ，３Ｈ）。
【０４６８】
実施例３５：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾール
【０４６９】
【化１２６】
0005782381.tif 000129
【０４７０】
５−オキシメチル−チアゾール（３Ｂ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、５ｇ、４３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３．５０ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＴＢＳＣｌ（６．４８ｇ、４３ｍｍｏｌ）により−７８℃で３０分間処理した。次いで、反応をＭｅＯＨでクエンチし、室温に暖めた。溶液をエーテルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル（５％酢酸エチルから３０％酢酸エチル）を使用して精製して、表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４７１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ19ＮＯＳＳｉに関する計算値、２２９；実測値：２３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
工程Ｂ：８−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０４７３】
【化１２７】
0005782381.tif 000130
【０４７４】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用した後、ＴＢＡＦ処理して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾールから白色固体としてとして調製した。
【０４７５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ17ＮＯ4Ｓに関する計算値、２７１；実測値：２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７６】
工程Ｃ：４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサノン
【０４７７】
【化１２８】
0005782381.tif 000131
【０４７８】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０４７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６０（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０４８０】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４８１】
【化１２９】
0005782381.tif 000132
【０４８２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０４８３】
３５ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０４８４】
３５ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０４８５】
実施例３６：Ｎ−（｛１−［４−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０４８６】
【化１３０】
0005782381.tif 000133
【０４８７】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、６−ブロモ−ベンゾチアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色固体として調製した。
【０４８８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，４Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０４８９】
工程Ｂ：４−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０４９０】
【化１３１】
0005782381.tif 000134
【０４９１】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０４９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９３】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４９４】
【化１３２】
0005782381.tif 000135
【０４９５】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０４９６】
３６ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０２，８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０４９７】
３６ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０４９８】
実施例３７：Ｎ−｛［１−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０４９９】
【化１３３】
0005782381.tif 000136
【０５００】
表題の化合物は、実施例３２に記載した手順を使用して、Ｎ−（｛１−［４−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（極性がより低い異性体、３６ａ）の還元的脱臭素化により、白色固体として調製した。
【０５０１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０５０２】
実施例３８：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０５０３】
【化１３４】
0005782381.tif 000137
【０５０４】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、４−メチル−チアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０５０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．８０（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５０６】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサノン
【０５０７】
【化１３５】
0005782381.tif 000138
【０５０８】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０５０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．８５（ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０５１０】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５１１】
【化１３６】
0005782381.tif 000139
【０５１２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０５１３】
３８ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０５１４】
３８ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０５１５】
実施例３９：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−トリメチルシラニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（２−トリメチルシラニル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０５１６】
【化１３７】
0005782381.tif 000140
【０５１７】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、２−トリメチルシラニル−チアゾール（Ｆｌｕｋａ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０５１８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ23ＮＯ3ＳＳｉに関する計算値、３１３；実測値：３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１９】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（２−トリメチルシラニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノン
【０５２０】
【化１３８】
0005782381.tif 000141
【０５２１】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（２−トリメチルシラニル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０５２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６８（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、０．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０５２３】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−トリメチルシラニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５２４】
【化１３９】
0005782381.tif 000142
【０５２５】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（２−トリメチルシラニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０５２６】
３９ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０５２７】
３９ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、１，９８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０５２８】
実施例４０：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−チアゾール−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０５２９】
【化１４０】
0005782381.tif 000143
【０５３０】
−７８℃の２−トリメチルシラニル−チアゾール（Ｆｌｕｋａ、５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．３ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり滴下することにより処理した。反応物を−７８℃で更に２０分間撹拌した。１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を反応物中にゆっくり滴下した。添加後、反応物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、室温に暖めた。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を与えた。このＴＨＦ（２０ｍＬ）中固体に、室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｎ、３０ｍＬ）を加えた。反応物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０５３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０５３２】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノン
【０５３３】
【化１４１】
0005782381.tif 000144
【０５３４】
以前の工程で調製した８−チアゾール−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（４．３５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌ（〜１０ｍＬ）により室温で４時間処理した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでこの固体をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０５３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０５３６】
工程Ｃ：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５３７】
【化１４２】
0005782381.tif 000145
【０５３８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノン（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と実施例１の工程Ｄで調製したＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、ＨＣｌ塩（５．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で１０分間処理した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５．２８ｇ、２５ｍｍｏｌ）で更に４時間処理した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。有機層を分離し、水性層をクロロホルムとＩＰＡの「カクテル」（〜３：１、ｖ／ｖ）で３回抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いでこれをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより、溶離液として酢酸エチルと７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチルから酢酸エチル中の５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液）を使用して精製し、２つの表題の化合物：極性がより低い異性体と極性がより高い異性体を白色固体として得た。
【０５３９】
４０ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０５４０】
この化合物の立体化学は、Ｘ線結晶解析により、「シス」であると決定された。定義では、「シス」は、チアゾールとアゼチジン環との間の関係である。
【０５４１】
４０ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０５４２】
工程Ｄ：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドヘミコハク酸塩
【０５４３】
【化１４３】
0005782381.tif 000146
【０５４４】
以前の工程で調製した４０ａ（１．５０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）とコハク酸（１８５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、固体が消失するまで、アセトン（８ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解した。この溶液にエーテル（１００ｍＬ）を加えた。次いで、白色沈殿を濾過により収集した。この固体を冷エーテルにより数回洗浄した。次いで、固体を真空で乾燥させて、表題の化合物を白色固体として得た。
【０５４５】
ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ、９９％純粋；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓに関する計算値、４８２；実測値：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
実施例４１：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０５４７】
【化１４４】
0005782381.tif 000147
【０５４８】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、２−メチル−チアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０５４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５５０】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノン
【０５５１】
【化１４５】
0005782381.tif 000148
【０５５２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０５５３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ13ＮＯ2Ｓに関する計算値、２１１；実測値：２１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５５５】
【化１４６】
0005782381.tif 000149
【０５５６】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０５５７】
４１ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０５５８】
４１ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０５５９】
実施例４２：Ｎ−（｛１−［４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０５６０】
【化１４７】
0005782381.tif 000150
【０５６１】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、２−エチル−チアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０５６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６３】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノン
【０５６４】
【化１４８】
0005782381.tif 000151
【０５６５】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０５６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４８（ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６７】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５６８】
【化１４９】
0005782381.tif 000152
【０５６９】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０５７０】
４２ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０５７１】
４２ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０５７２】
実施例４３：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−イソプロピル−チアゾール
【０５７３】
【化１５０】
0005782381.tif 000153
【０５７４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−イソプロピル−チアゾール（ＴＣＩ、５ｇ、４０ｍｍｏｌ）に５％  Ｐｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、〜２．０ｇ）を入れた後、２７５．８ｋＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ2を有するＰａｒｒ水素化シェーカー上に室温で２時間置いた。触媒をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾去した。得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルを有するシリカゲルカラムに急速に通して表題の化合物を無色油状物として得た。
【０５７５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ6Ｈ9ＮＳに関する計算値、１２７；実測値：１２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７６】
工程Ｂ：８−（２−イソ−プロピル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０５７７】
【化１５１】
0005782381.tif 000154
【０５７８】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、２−イソ−プロピル−チアゾールと１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０５７９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ21ＮＯ3Ｓに関する計算値、２８３；実測値：２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
工程Ｃ：４−ヒドロキシ−４−（２−イソ−プロピル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノン
【０５８１】
【化１５２】
0005782381.tif 000155
【０５８２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（２−イソ−プロピル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０５８３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４７（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５８４】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０５８５】
【化１５３】
0005782381.tif 000156
【０５８６】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（２−イソ−プロピル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０５８７】
４３ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５８８】
４３ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０５８９】
実施例４４：Ｎ−（｛１−［４−（２−エチニル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：２−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール
【０５９０】
【化１５４】
0005782381.tif 000157
【０５９１】
２−ブロモチアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、エチニル−トリメチル−シラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、室温にてＴＥＡ（５ｍＬ）で２０分間処理した。反応物を６０で４時間加熱した。固体をｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾去し、濾液を濃縮して黄色固体を得、次いでこれをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより、ヘキサンと酢酸エチル（１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題の化合物を黄色油状物として得た。
【０５９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、０．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０５９３】
工程Ｂ：８−（２−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０５９４】
【化１５５】
0005782381.tif 000158
【０５９５】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した２−トリメチルシラニルエチニル−チアゾールと１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０５９６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ23ＮＯ3ＳＳｉに関する計算値、３３７；実測値：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
工程Ｃ：４−ヒドロキシ−４−（２−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノン
【０５９８】
【化１５６】
0005782381.tif 000159
【０５９９】
表題の化合物は、以前の工程で調製した８−（２−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０６００】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ19ＮＯ2ＳＳｉに関する計算値、２９３；実測値：２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−エチニル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６０２】
【化１５７】
0005782381.tif 000160
【０６０３】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用した後、ＴＢＡＦ処理して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（２−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から白色固体として調製した。
【０６０４】
４４ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０６０５】
４４ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１５２（ｍ，２Ｈ）。
【０６０６】
実施例４５：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０６０７】
【化１５８】
0005782381.tif 000161
【０６０８】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、２−メチルスルファニル−チアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０６０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０６１０】
工程Ｂ：８−（２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０６１１】
【化１５９】
0005782381.tif 000162
【０６１２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０６１３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ13ＮＯ2Ｓ2に関する計算値、２４３；実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６１５】
【化１６０】
0005782381.tif 000163
【０６１６】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、８−（２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０６１７】
４５ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０６１８】
４５ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０６１９】
実施例４６：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルフィニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６２０】
【化１６１】
0005782381.tif 000164
【０６２１】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）中のＮ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（極性がより低い異性体、４５ａ、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温にてオキソン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で６時間処理した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3との間に分割した。有機層を分離し、水性層をクロロホルムとＩＰＡの「カクテル」（〜３：１、ｖ／ｖ）で３回抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次いでこれをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより、溶離液として酢酸エチル及び７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチルから、酢酸エチル中の５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液）を使用して精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０６２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０６２３】
実施例４７：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノン
【０６２４】
【化１６２】
0005782381.tif 000165
【０６２５】
表題の化合物は、実施例４６に記載した手順を使用して、実施例４５の工程Ｂで調製した８−（２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールのオキソン酸化により、白色固体として調製した。
【０６２６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０６２７】
工程Ｂ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６２８】
【化１６３】
0005782381.tif 000166
【０６２９】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０６３０】
４７ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０６３１】
４７ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０６３２】
実施例４８：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６３３】
【化１６４】
0005782381.tif 000167
【０６３４】
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（極性がより低い異性体、４７ａ、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を、密封チューブ内にて６０℃で２時間加熱した。粗溶液をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより、溶離液として酢酸エチル及び７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチルから酢酸エチル中の５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液）を使用して直接精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０６３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０６３６】
実施例４９：Ｎ−（｛１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：［５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６３７】
【化１６５】
0005782381.tif 000168
【０６３８】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、チアゾール−２−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄａｓ，Ｂ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００６，４７，７５５１〜７５５６に従って調製）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０６３９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓに関する計算値、３５６；実測値：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
工程Ｂ：［５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６４１】
【化１６６】
0005782381.tif 000169
【０６４２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した［５−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により、白色固体として調製した。
【０６４３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓに関する計算値、３１２；実測値：３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
工程Ｃ：［５−（１−ヒドロキシ−４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６４５】
【化１６７】
0005782381.tif 000170
【０６４６】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した［５−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０６４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０６４８】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６４９】
【化１６８】
0005782381.tif 000171
【０６５０】
表題の化合物は、実施例１６の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した［５−（１−ヒドロキシ−４−｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ脱保護により、無色油状物として調製した。
【０６５１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ26Ｆ3Ｎ5Ｏ3Ｓに関する計算値、４９７；実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
実施例５０：Ｎ−（｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６５３】
【化１６９】
0005782381.tif 000172
【０６５４】
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（極性がより低い異性体、４７ａ、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４０％水溶液、２ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、密封チューブ内にて１２０℃で一晩加熱した。粗溶液をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより、溶離液として酢酸エチル及び７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチルから酢酸エチル中の５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液）を使用して直接精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０６５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０６５６】
実施例５１：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６５７】
【化１７０】
0005782381.tif 000173
【０６５８】
表題の化合物は、実施例５０に記載した手順を使用して、Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（極性がより低い異性体、４７ａ）とピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、白色固体として調製した。
【０６５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０６６０】
実施例５２：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６６１】
【化１７１】
0005782381.tif 000174
【０６６２】
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（極性がより低い異性体、４７ａ、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５Ｍ、ＭｅＯＨ溶液、１ｍＬ）により８０℃で４時間処理した。粗溶液をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより、溶離液として酢酸エチル及び７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチルから酢酸エチル中の５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液）を使用して直接精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０６６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０６６４】
実施例５３：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−イソプロポキシ−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６６５】
【化１７２】
0005782381.tif 000175
【０６６６】
表題の化合物は、実施例５２に記載した手順を使用して、Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（極性がより低い異性体、４７ａ）とｉ−ＰｒＯＮａ（ＩＰＡ及び９５％  ＮａＨからその場で調製）から、白色固体として調製した。
【０６６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０６６８】
実施例５４：Ｎ−（｛１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６６９】
【化１７３】
0005782381.tif 000176
【０６７０】
表題の化合物は、実施例５２に記載した手順を使用して、Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（極性がより低い異性体、４７ａ）とｔ−ＢｕＯＫ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ溶液、１．０Ｎ）から、白色固体として調製した。
【０６７１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ4Ｓに関する計算値、５５４；実測値：５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
実施例５５：Ｎ−（｛１−［４−（２−シアノアミノ−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６７３】
【化１７４】
0005782381.tif 000177
【０６７４】
シアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、０℃にてＮａＨ（９５％、１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０分間かけて室温に暖めた。この溶液にＮ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（極性がより低い異性体、４７ａ、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で４時間加熱した。粗溶液をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムにより、溶離液として酢酸エチル及び７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液（純粋な酢酸エチルから酢酸エチル中の５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液）を使用して直接精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０６７５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ25Ｆ3Ｎ6Ｏ3Ｓに関する計算値、５２２；実測値：５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
実施例５６：Ｎ−（｛１−［４−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：ジメチル−チアゾール−２−イルメチル−アミン
【０６７７】
【化１７５】
0005782381.tif 000178
【０６７８】
チアゾール−２−カルバルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をジメチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、水中４０％、３ｍＬ）とモレキュラシーブ（〜１．０ｇ）で処理した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得、次いでこれをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムのシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル（１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルへ）を使用して精製して、表題の化合物を黄色固体として得た。
【０６７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，６Ｈ）。
【０６８０】
工程Ｂ：８−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０６８１】
【化１７６】
0005782381.tif 000179
【０６８２】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の以前の工程で調製したジメチル−チアゾール−２−イルメチル−アミンと１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０６８３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓに関する計算値、２９８；実測値：２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
工程Ｃ：４−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０６８５】
【化１７７】
0005782381.tif 000180
【０６８６】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０６８７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓに関する計算値、２５４；実測値：２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０６８９】
【化１７８】
0005782381.tif 000181
【０６９０】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０６９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０６９２】
実施例５７：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−イソチアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−イソチアゾール−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０６９３】
【化１７９】
0005782381.tif 000182
【０６９４】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、イソチアゾール（Ｆｏｃｕｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０６９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０６９６】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−イソチアゾール−５−イル−シクロヘキサノン
【０６９７】
【化１８０】
0005782381.tif 000183
【０６９８】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−イソチアゾール−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０６９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０７００】
工程Ｃ：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−イソチアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７０１】
【化１８１】
0005782381.tif 000184
【０７０２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−イソチアゾール−５−イル−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０７０３】
５７ａ：ヘミ−コハク酸塩として調製した、シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０７０４】
５７ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０７０５】
実施例５８：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０７０６】
【化１８２】
0005782381.tif 000185
【０７０７】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、エーテル中の３−メチル−イソチアゾール（Ｆｏｃｕｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０７０８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ17ＮＯ3Ｓに関する計算値、２５５；実測値：２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−シクロヘキサノン
【０７１０】
【化１８３】
0005782381.tif 000186
【０７１１】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０７１２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．８８（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０７１３】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７１４】
【化１８４】
0005782381.tif 000187
【０７１５】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０７１６】
５８ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０７１７】
５８ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０７１８】
実施例５９：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０７１９】
【化１８５】
0005782381.tif 000188
【０７２０】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、［１，３，４］チアジアゾール（３Ｂ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０７２１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓに関する計算値、２４２；実測値：２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２２】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−４−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−シクロヘキサノン
【０７２３】
【化１８６】
0005782381.tif 000189
【０７２４】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０７２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０７２６】
工程Ｃ：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７２７】
【化１８７】
0005782381.tif 000190
【０７２８】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０７２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０７３０】
実施例６０：Ｎ−（｛１−［４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：８−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
【０７３１】
【化１８８】
0005782381.tif 000191
【０７３２】
表題の化合物は、実施例３３の工程Ａに記載した手順を使用して、２−ブロモチオフェン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから、白色固体として調製した。
【０７３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８８〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜４．００（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０７３４】
工程Ｂ：４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０７３５】
【化１８９】
0005782381.tif 000192
【０７３６】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｂに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した８−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの脱保護により、白色固体として調製した。
【０７３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．１２〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．２４（ｍ，４Ｈ）。
【０７３８】
工程Ｃ：Ｎ−（｛１−［４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７３９】
【化１９０】
0005782381.tif 000193
【０７４０】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０７４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７４２】
実施例６１：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７４３】
【化１９１】
0005782381.tif 000194
【０７４４】
表題の化合物は、実施例３２に記載した手順を使用して、Ｎ−（｛１−［４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの還元的脱臭素化により、白色固体として調製した。
【０７４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１７〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７４６】
実施例６２：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−ヒドロキシ−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキサノン
【０７４７】
【化１９２】
0005782381.tif 000195
【０７４８】
表題の化合物は、実施例１の工程Ａと類似した、変更された手順を使用して調製した。
【０７４９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のボラン−ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０Ｍ、３０．４ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）とオキサゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｍＬ、３０．４１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１時間、予め撹拌した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１２．１ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）、続いて１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（５．２ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で４時間維持した後、反応物に１Ｎ  ＨＣｌを加え、ＲＴ  ｏ／ｎで撹拌された後、ＮａＨＣＯ3及びＥｔＯＡで水性処理した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ3  ＭｅＯＨ溶液を有する０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製した。
【０７５０】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、２．７６〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０７５１】
工程Ｂ：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７５２】
【化１９３】
0005782381.tif 000196
【０７５３】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ヒドロキシ−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０７５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２０〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．１０〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０７５５】
実施例６３：Ｎ−｛［１−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：４−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
【０７５６】
【化１９４】
0005782381.tif 000197
【０７５７】
表題の化合物は、実施例６１に記載した手順を使用して、ベンゾオキサゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製した。
【０７５８】
工程Ｂ：Ｎ−｛［１−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７５９】
【化１９５】
0005782381.tif 000198
【０７６０】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した４−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０７６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．１６〜１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０７６２】
実施例６４：３−フルオロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−［２−（３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７６３】
【化１９６】
0005782381.tif 000199
【０７６４】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｃに記載した手順を使用して、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡｓｔａＴｅｃｈ）と（５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｉｎｇｅｒｓｏｌｌ，Ａ．Ｗ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９３２，ＸＩＩ，４０〜２と類似した方法により調製）のＥＤＣＩカップリングから、白色固体として調製した。
【０７６５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０７６６】
工程Ｂ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−ベンズアミドＴＦＡ塩
【０７６７】
【化１９７】
0005782381.tif 000200
【０７６８】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｄに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した３−［２−（５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ脱保護により、無色油状物として調製した。
【０７６９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ13Ｈ13Ｆ4Ｎ3Ｏ2に関する計算値、３１９；実測値：３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７０】
工程Ｃ：３−フルオロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７７１】
【化１９８】
0005782381.tif 000201
【０７７２】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、実施例１３の工程Ｂで調製した４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンと、以前の工程で調製したＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−ベンズアミドとの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０７７３】
６４ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０７７４】
６４ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０７７５】
実施例６５：３−フルオロ−Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７７６】
【化１９９】
0005782381.tif 000202
【０７７７】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、実施例４０の工程Ｂで調製した４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−ベンズアミドの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０７７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０７７９】
実施例６６：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７８０】
【化２００】
0005782381.tif 000203
【０７８１】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｃに記載した手順を使用して、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｉｎｇｅｒｓｏｌｌ，Ａ．Ｗ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９３２，ＸＩＩ，４０〜２と類似した方法により調製）のＥＤＣＩカップリングから、白色固体として調製した。
【０７８２】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ19Ｈ21Ｆ6Ｎ3Ｏ4に関する計算値、４６９；実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８３】
工程Ｂ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドＴＦＡ塩
【０７８４】
【化２０１】
0005782381.tif 000204
【０７８５】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｄに記載した手順を使用して、以前の工程で調製した３−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ脱保護により、無色油状物として調製した。
【０７８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０７８７】
工程Ｄ：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７８８】
【化２０２】
0005782381.tif 000205
【０７８９】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、実施例１３の工程Ｂで調製した４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンと、以前の工程で調製したＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０７９０】
６６ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０７９１】
６６ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｍ１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７９２】
実施例６７：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０７９３】
【化２０３】
0005782381.tif 000206
【０７９４】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、実施例４０の工程Ｂで調製した４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０７９５】
６７ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０７９６】
６７ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７９７】
実施例６８：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−［２−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９８】
【化２０４】
0005782381.tif 000207
【０７９９】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｃに記載した手順を使用して、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと（２，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｉｎｇｅｒｓｏｌｌ，Ａ．Ｗ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９３２，ＸＩＩ，４０〜２と類似した方法により調製）のＥＤＣＩカップリングから、白色固体として調製した。
【０８００】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ19Ｈ21Ｆ6Ｎ3Ｏ4に関する計算値、４６９；実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０１】
工程Ｂ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドＴＦＡ塩
【０８０２】
【化２０５】
0005782381.tif 000208
【０８０３】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｄに記載した手順を使用して、３−［２−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ脱保護により、無色油状物として調製した。
【０８０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０８０５】
工程Ｃ：Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０８０６】
【化２０６】
0005782381.tif 000209
【０８０７】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、実施例４０の工程Ｂで調製した４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０８０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０８０９】
実施例６９：Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０８１０】
【化２０７】
0005782381.tif 000210
【０８１１】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、実施例１３の工程Ｂで調製した４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０８１２】
６９ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０８１３】
６９ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０８１４】
実施例７０：２−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａ：３−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８１５】
【化２０８】
0005782381.tif 000211
【０８１６】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｃに記載した手順を使用して、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−酢酸（Ｉｎｇｅｒｓｏｌｌ，Ａ．Ｗ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９３２，ＸＩＩ，４０〜２と類似した方法により調製）のＥＤＣＩカップリングから、白色固体として調製した。
【０８１７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ18Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4に関する計算値、４３５；実測値：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１８】
工程Ｂ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドＴＦＡ塩
【０８１９】
【化２０９】
0005782381.tif 000212
【０８２０】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｄに記載した手順を使用して、３−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ脱保護により、無色油状物として調製した。
【０８２１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）。
【０８２２】
工程Ｃ：２−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０８２３】
【化２１０】
0005782381.tif 000213
【０８２４】
表題の化合物は、実施例１の工程Ｅに記載した手順を使用して、実施例１３の工程Ｂで調製した４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンとＮ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの還元的アミノ化から、白色固体として調製した。
【０８２５】
７０ａ：シリカゲルカラムからの、極性がより低い異性体、
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０８２６】
７０ｂ：シリカゲルカラムからの、極性がより高い異性体
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０８２７】
実施例７１：Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４０ａ（ヘミコハク酸塩及び遊離塩基一水和物）
工程Ａ：２−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸、３
【０８２８】
【化２１１】
0005782381.tif 000214
【０８２９】
【表３】
0005782381.tif 000215
【０８３０】
熱電対制御装置、機械的撹拌機、加熱マントル、冷却器及び窒素入口／出口アダプタを備えた１２Ｌの４口丸底フラスコにグリシン（１、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（３１８ｇ、４．１９ｍｏｌ）、アセトニトリル、（１．２Ｌ）、及び水酸化ナトリウム溶液（５．３１Ｌ、１０．６２ｍｏｌ）を入れ、混合物を撹拌しながら４℃に冷却した。内部温度を４〜６℃に維持する一方で、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（８８５．０ｇ、４．１２ｍｏｌ）（６４０ｍＬ）のアセトニトリル（０．７５Ｌ）溶液（合計１．３９Ｌ）を２時間かけて滴加し、僅かに橙色−ピンク色がかった溶液を４℃で更に３０分間撹拌した。反応物を０〜６℃でｃｏｎｃ．３７％  ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ、３０分間かけて加えた）によりｐＨ＝３に酸性化し、０℃で１時間撹拌した（僅かに黄色がかった縣濁液が得られるまで）。固体を濾過により収集し、冷（０℃）脱イオン（「Ｄ．Ｉ」）Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ×２）で洗浄し、吸気下で２時間乾燥させた後、６０℃の乾燥炉内にて掃除機の引圧下（１６．０ｋＰａ（１２０ｍｍＨｇ））で２０時間置いて、純粋な３を灰白色固体として得た。濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出し、一緒にした有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、掃除機の引圧下で、次いで高真空（２．６７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ））下で６６℃で濃縮して、粗生成物を灰白色の蝋状固体として与え、これをトルエン（１Ｌ）で粉砕及び超音波分解し、１０℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、ヘキサン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、５０℃の真空炉内にて掃除機の引圧下で乾燥させて、追加の純粋な表題の化合物３を灰白色固体として得た。３の構造は、その1Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
【０８３１】
工程Ｂ：３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５
【０８３２】
【化２１２】
0005782381.tif 000216
【０８３３】
【表４】
0005782381.tif 000217
【０８３４】
熱電対制御装置、機械的撹拌機、加熱マントル、冷却器及び窒素入口アダプタを備えた２２Ｌの４口丸底フラスコに、以前の工程で調製した酸３（６００ｇ、２．４０ｍｏｌ）、ジクロロメタン（８．８Ｌ）、ＴＥＡ（４４０ｍＬ、３．１３ｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−３−（アミノ）アゼチジン（４、ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）（４４８ｇ、２．５５ｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３７．７ｇ、０．２８ｍｏｌ、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を入れ、混合物を２０℃で５分間撹拌し、ＥＤＣＩ（５０６ｇ、２．６４ｍｏｌ、１．１当量、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を一部で加えた。混合物を２０℃で更に６時間撹拌した。更なるＥＤＣＩ（１２０．０ｇ、０．６２６ｍｏｌ、０．２６当量）を加え、反応物を２０℃で２０時間撹拌した。ＥＤＣＩ（３３．３ｇ、０．１７４ｍｏｌ、０．０５当量）を２１時間目に再度加え、反応物を２０℃で更に４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3（４Ｌ×２）（水性ｐＨ＝９）及びブライン（３Ｌ×２）で洗浄し、分離した有機相を６０℃で掃除機の引圧下（１６．０ｋＰａ（１２０ｍｍＨｇ））で、次いで高真空（２．６７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ））下で濃縮して、粗物質５を黄色がかったシロップ状物として得た。
【０８３５】
熱電対制御装置、機械的撹拌機、加熱マントル、冷却器及び窒素入口アダプタを備えた２２Ｌの４口丸底フラスコに、粗物質５の暖かいＥｔＯＡｃ（３．１Ｌ）溶液（６０℃）を入れ、暖かい（６０℃）ヘプタン（１０．０Ｌ）を３０分間かけて５部（２Ｌ×５）で加える一方で、混合物を撹拌しながら７３℃に加熱した。得られた僅かに白色の濁った溶液を、７３℃で１０分間撹拌した。加熱マントルを除去し、混合物を３時間かけて徐々に２０℃に冷却し、水浴内で更に１０℃に冷却し、１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ヘキサン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、吸気下で乾燥させた後、５０℃の乾燥炉内にて掃除機の引圧下で２０時間配置して、純粋な表題の化合物５を灰白色結晶固体として得た。５の構造は、1Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
【０８３６】
工程Ｃ：Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド硫酸塩、６
【０８３７】
【化２１３】
0005782381.tif 000218
【０８３８】
【表５】
0005782381.tif 000219
【０８３９】
熱電対、機械的撹拌機、冷却器及び窒素入口アダプタを備えた１２Ｌの４口丸底フラスコに、以前の工程で調製したＢｏｃ−保護中間体５（４３４ｇ、１．０８ｍｏｌ）及びメタノール（３．５Ｌ）を入れ、溶液を窒素下で２０℃で撹拌した。９Ｍ  Ｈ2ＳＯ4（１４０ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）の溶液を３分間かけて滴加した後、混合物を６０℃に暖め、６時間撹拌した。反応物を４０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ3（４２０ｇ、５．００ｍｏｌ）を一部で加え、１２〜１６℃で１時間撹拌した。白色固体を濾過により除去し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、次いでこれをＨＰＬＣで検査した後、廃棄した。濾液（合計約４．０Ｌ）を高真空（２．６７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ））下にて５０℃で濃縮し、ＭｅＯＨ（１Ｌ）で１回追い払い、表題の粗化合物６を灰白色の泡状固体を得、これを暗所内でＮ2下にて０℃で保持し、更に精製することなく、更なる反応に使用した。化合物６の構造は、1Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
【０８４０】
工程Ｄ：８−チアゾール−５−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール、９
【０８４１】
【化２１４】
0005782381.tif 000220
【０８４２】
【表６】
0005782381.tif 000221
【０８４３】
熱電対、機械的撹拌機、等圧滴下漏斗、セプタム及び窒素入口／出口アダプタを備えた１２Ｌの４口丸底フラスコにＴＨＦ（０．５Ｌ）を入れ、−５０℃に冷却した。ブチルリチウム（８００．ｍＬ、１．６０ｍｏｌ．シクロヘキサン中２．０Ｍ）を軽い窒素圧下でカニューレを介して加えた。内部温度を−５１℃〜−４８℃に維持する一方で、２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）チアゾール（２５５．３ｇ、１．２５ｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）のＴＨＦ（１．５１Ｌ）溶液を４５分間かけて滴加した。得られた透明の黄色−緑色がかった溶液を−５０〜−５３℃で３０分間撹拌した後、−７３℃に冷却した。１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンアセタール（２００．０ｇ、１．２５モル、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液を５０分間かけて滴加し、混合物を−７６℃で２時間撹拌した。反応の進行は、ＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより監視した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3（１．０Ｌ）でクエンチした後、Ｄ．ＩＨ2Ｏ（２．０Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（３．５Ｌ）で急速に撹拌しながら希釈した。乾燥−氷浴を水浴で置き換え、混合物を２０分間撹拌した。相分離後、水性層をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で抽出し、一緒にした有機相をブライン（８００ｍＬ）で洗浄した後、６８℃にて高真空（２．６７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ））下で濃縮して、粗中間体１２を僅かに茶色がかった高粘度油状物として得た。
【０８４４】
２Ｌの３口丸底フラスコに上記の粗物質１２（４７２．７ｇ）のＴＨＦ（２Ｌ）溶液を入れ、１．０Ｎ  ＨＣｌ（１６５ｍＬ、０．１６５ｍｏｌ）を一部で加え、混合物を２８〜２４℃で２時間撹拌した。反応の進行は、ＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより監視した。反応物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２２０ｍＬ）を加えることにより混合物のｐＨを９〜１０に調整した後、溶媒を６０℃にて高真空（２．６７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ））下で濃縮した。得られた材料をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（８００ｍＬ）で洗浄した。相分離後、水性相に固体ＮａＣｌを加え、これをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で再度抽出した。有機相を一緒にし、６８℃にて高真空（２．６７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ））下で濃縮して、粗生成物９を灰白色の蝋状固体として得た。粗物質９（３５２．４ｇ）をヘキサン（１．５Ｌ）中に懸濁させた後、超音波処理により２０℃で２０分間撹拌し、得られた白色固体を濾過により収集し、ヘキサン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、風乾した後、６０℃の乾燥炉内に２０時間配置して純粋な９を白色結晶固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。化合物９の構造は、1Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０８４５】
工程Ｅ：４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノン、１０
【０８４６】
【化２１５】
0005782381.tif 000222
【０８４７】
【表７】
0005782381.tif 000223
【０８４８】
熱電対、機械的撹拌機、冷却器及び窒素入口／出口アダプタを備えた５Ｌの４口丸底フラスコに、以前の工程で調製したケタール９（３１６．３ｇ、１．３０ｍｏｌ）とＤＭＦ（２３８．０ｍＬ）を撹拌しながら入れた。２Ｎ  ＨＣｌ（１．１３Ｌ、２．２６ｍｏｌ）の溶液を２分間かけて加え、混合物を２６℃で５分間撹拌し、６０℃まで暖め、２時間撹拌した。反応の進行は、ＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより監視した。反応物を氷−水浴内で０℃に冷却し、４Ｎ  ＮａＯＨ溶液を急速に掻き混ぜながら滴加することにより水性相（ｐＨ＝２〜３）をアルカリ性（ｐＨ＝１０〜１１）に調整した。得られたアルカリ性スラリーを０℃で１時間撹拌し、固体を濾過により収集し、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、吸気下で１時間乾燥させた後、真空乾燥炉内に高真空（１６．０ｋＰａ（１２０ｍｍＨｇ））下にて５０℃で４８時間置いて表題の化合物１０をベージュ色結晶固体として得た。
【０８４９】
濾液を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×４）で抽出した。一緒にした抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、６８℃にて高真空（２．６７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ））下で１時間濃縮して、回収された不純物１０を橙色の蝋状固体として得た。この不純物１０を６６℃でＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００／２００、ｍＬ／ｍＬ）中に超音波処理により懸濁させた後、２０で１時間撹拌した。明るく黄色がかった固体を濾過により収集し、ヘキサン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、風乾した後、乾燥炉内に高真空（１６．０ｋＰａ（１２０ｍｍＨｇ））下にて５０℃で２０時間置いて、追加の量のより純粋な表題の化合物１０を黄色がかった固体として得た。化合物１０の構造は、1Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０８５０】
工程Ｆ：Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４０ａ
【０８５１】
【化２１６】
0005782381.tif 000224
【０８５２】
【表８】
0005782381.tif 000225
【０８５３】
熱電対、機械的撹拌機、冷却器、及び窒素入口／出口アダプタを備えた２２Ｌの４口丸底フラスコに、この実施例の工程Ｃで調製した６Ｈ2ＳＯ4塩（２９１．０４ｇ、０．８７０ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（４．８２Ｌ）及び以前の工程で調製したケトン１０（１７０．０ｇ、０．８４５ｍｏｌ）を入れた。僅かに黄色がかった縣濁液を１６℃で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２３１．７６ｇ、１．０４ｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｓｅａｒ）を５分間かけて加えて処理し、混合物を２８〜２０℃で２時間撹拌した。反応の進行は、ＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより監視した。飽和ＮａＨＣＯ3（２．５Ｌ）の溶液を反応混合物に加えた後、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）を加え、得られた混合物を１０分間急速に撹拌した。相分離後、水性相（ｐＨ＝８〜９）ＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で抽出し、一緒にした有機相をブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、６６℃にて高真空（２．６７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ））下で濃縮して、４０ａと４０ｂとの混合物を白色の泡状固体として得た。
【０８５４】
上記の粗物質４０ａ／４０ｂの混合物Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）ＸＬ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣシステムで、Ｒｅｄｉ  Ｓｅｐ（登録商標）順相カラム（９×１．５Ｋｇ）を使用して分離し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の７Ｎ  ＮＨ3（０％／１００％から６．５％／９３．５％、流速＝３００ｍＬ／分、ＵＶｍａｘ＝２３０ｎｍでモニター）で溶出して、純粋な４０ａ遊離塩基を白色の泡状固体として得た。化合物４０ａの構造は、1Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０８５５】
工程Ｇ：Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドヘミコハク酸塩
【０８５６】
【化２１７】
0005782381.tif 000226
【０８５７】
【表９】
0005782381.tif 000227
【０８５８】
熱電対、機械的撹拌機、添加漏斗、冷却器、及び窒素入口アダプタを備えた５Ｌの４口丸底フラスコに、以前の工程で調製した４０ａ遊離塩基（４２０．５ｇ、０．８７２ｍｏｌ）、コハク酸（５２．４８ｇ、０．４４４ｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１．６８２Ｌ）を入れた。溶液を窒素下で撹拌しながら６３℃に暖め、コハク酸が完全に溶解して透明溶液となるまで、ＥｔＯＨ（０．４２１Ｌ）を撹拌しながら加えた。溶液を徐々に２０℃に冷却し、２時間撹拌し、更に５℃に冷却し、更に１時間撹拌した。固体を濾過により収集した後、６５℃の真空炉内に７２時間置いて、表題の化合物を白色結晶固体として得た。４０ａのヘミコハク酸塩の構造は、1Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０８５９】
工程Ｈ：ヘミコハク酸塩からの４０ａ（遊離塩基一水和物）の結晶化。
Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド一水和物４０ａ
【０８６０】
【化２１８】
0005782381.tif 000228
【０８６１】
磁気撹拌棒、磁気撹拌プレート及び１２５ｍＬの添加漏斗を備えた１２５ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに、以前の工程で調製した４０ａヘミコハク酸塩（２．５３ｇ、０．８７２ｍｏｌ）と１２ｍＬの水を入れた。得られた溶液に０．２Ｎ  ＮａＯＨ（５８ｍＬ）を撹拌しながら４時間にわたって加えた。得られた懸濁液を一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、研究室の周囲条件下で乾燥させて、表題の化合物を白色結晶固体として得た。
【０８６２】
工程Ｉ：遊離塩基からの４０ａ（遊離塩基一水和物）の結晶化
Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド一水和物４０ａ
加熱磁気撹拌プレート上に配置された、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬのバイアルに、この実施例の工程Ｆで以前に単離された４０ａ遊離塩基１０ｍｇとメチルエチルケトン０．１ｍＬを入れた。得られた懸濁液を、化合物が溶解するまで（数分間）、加熱還流した。撹拌棒を除去し、溶液を周囲温度に冷却させた。１日後、溶液から結晶材料が沈殿した。上澄みをピペットで除去し、結晶を研究室の周囲条件下で１日間風乾して、表題の化合物を白色結晶固体として得た。
【０８６３】
実施例７２：Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド一水和物（４０ａ遊離塩基一水和物）
工程Ａ：Ｎ−［２−（［１−［４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８６４】
【化２１９】
0005782381.tif 000229
【０８６５】
２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ、３．３ｋｇ）中のＮ−［２−（３−アゼチジニルアミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３．４４ｋｇ、２−ＭｅＴＨＦ中４．８ｗ／ｗ％、０．５４８ｍｏｌ）を不活性反応器に加えた。４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（１０８．１ｇ、０．５３７ｍｏｌ）を加えた。Ｐｔ／Ｃ  ５％湿潤（２１３．８ｇ）を加えた。反応器をＮ2で３回濯いだ後、Ｈ2で３回濯ぎ、２５℃及び１００ｋＰａ（１ｂａｒ）Ｈ2で１２時間激しく撹拌した。触媒を濾過し、母液を１５℃に冷却した。母液に１Ｎ  ＨＣｌ（８６６ｍｌ）を加えた。水（５１０ｍｌ）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。３０分間の間、層を分離させ、有機層を除去した。６０７ｍｌの酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）を水層に加え、１０分間撹拌した。層を分離させ、有機層を除去した。水層にｉＰｒＯＡｃ（６０７ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、層を分離させ、有機層を除去した。水層に７９０ｍｌのｉＰｒＯＡｃを加えた。次いで、ＮａＯＨ  ５０％（７５．１０ｇ）を加えた。混合物を５５℃に加熱し、５５℃で３０分間撹拌し、２時間かけて２５℃に冷却し、２５℃で３時間撹拌した。沈殿を濾過し、１５２ｍｌのｉＰｒＯＡｃで洗浄した後、１５２ｍｌの水で３回洗浄した。沈殿を４０℃にて真空及びＮ2雰囲気下で２０時間乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０８６６】
工程Ｂ：Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド一水和物
【０８６７】
【化２２０】
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【０８６８】
溶液１を以下のように調製した：３０００ｍｌのメチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）と８．１７ｍｌの水を４口フラスコに加え、３０分間撹拌した。以前の工程で調製したＮ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３９４ｇ）と１５００ｍｌの溶液１を４口フラスコに加え、８０℃に加熱した。不溶物を濾去し、８０ｍｌの溶液１で洗浄し、濾液を反応混合物に加えた。溶液１を大気圧下で蒸留して７９０ｍｌを提供し、この７９０ｍｌの溶液１を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。反応混合物から沈殿を結晶化させた。沈殿を濾過し、ＭＩＫ（２×１３０ｍｌ）で洗浄し、４０℃にて真空及びＮ2雰囲気下で２０時間乾燥させて、表題の粗化合物を白色固体として提供した。
【０８６９】
再結晶化反応器にＭＩＫ（３７．６ｍｌ）と水（４ｍｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。３０分間の間、層を分離させ、水層を除去した。粗Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド水和物（１０ｇ）を加え、反応物を加熱還流し、１０分間撹拌した。反応混合物を速度０．５℃／分で９４℃に冷却し、１０分間撹拌した。反応混合物を線形冷却曲線により１１時間かけて０℃に冷却し、０℃で２時間撹拌して沈殿を提供した。沈殿を濾過し、４ｍｌのＭＩＫで２回洗浄し、３０℃にて真空及びＮ2雰囲気下で２０時間乾燥させて、表題の化合物、Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド水和物を白色固体として提供した。
【０８７０】
実施例７３：Ｎ−［２−（［１−［トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキシル］−３−アゼチジニル］アミノ）−２−オキソエチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド一水和物（４０ａ遊離塩基一水和物）に関する粉末Ｘ線回折データ
優先的な配向の可能な効果を最小限にするために、めのう乳鉢及び乳棒を使用して４０ａ（遊離塩基一水和物）のサンプルを適度に粉砕して、粒径を低下させた。４０ａ（遊離塩基一水和物）を未処理及び粉砕済みの両方にて分析した。回折パターンを比較して、粉砕により結晶形態に変化が生じなかったことを確認した。
【０８７１】
分析は、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂ．Ｖ．，Ａｌｍｅｌｏ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して行った。それぞれの試料を１６ｍｍの試料ホルダーに装填して分析した。Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂ．Ｖ．，Ａｌｍｅｌｏ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して、それぞれのサンプルを３〜３５°２θにて、刻み幅０．０１６５°２θ及び刻み当たりの時間１０．１６秒で走査した。有効走査速度は０．２０６７°／秒であった。器具電圧及び電流の設定値を４５ｋＶ及び４０ｍＡとした。
【０８７２】
図１に、未処理及び粉砕済みサンプルの回折パターンの比較を示す。データは、未処理サンプルに、およそ７．４、１４．８及び２２．３  °２θの強いピークから明かなように、有意な優先的な配向が生じたことを示した。この優先的な配向は、粉砕により有意に低減した。図２に、粉砕済みサンプルの回折パターンの単独の表示を示す。対強度＞５％を有する４０ａ（遊離塩基一水和物）の粉砕済みサンプルの回折ピークに関する、対応するｄ−面間隔及び°２θ値の作表を表１に示す。
【０８７３】
【表１０】
0005782381.tif 000231
【０８７４】
実施例７４：インビトロでの生物学的データ
本発明の化合物は、種々の代表的生物学的試験にかけられた。
【０８７５】
これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。
【０８７６】
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞系統ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．，ＵＳＡ）から得た。３７℃の加湿５％  ＣＯ2雰囲気中で１０％のウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０6細胞数／ｍＬの間に維持した。
【０８７７】
未標識のＭＣＰ−１（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．））か又は試験化合物のいずれかが様々な濃度で存在する中で、９６ウェルプレートで３０℃において２時間にわたって、ＴＨＰ−１細胞を０．５ｎＭの125Ｉで標識されたＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））とともに培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０をそれぞれのウェルに加えた。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））で計数した。全ての値からブランク値（緩衝液のみ）を減算し、薬剤処理値を分散媒処理値と比較した。１μＭの冷却ＭＣＰ−１を非特異性結合に使用した。
【０８７８】
表２は、本発明の試験化合物に関して得られた、ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１の結合の阻害に関するＩＣ50値を列挙する。ＩＣ50値が特定の化合物について得られなかったところでは、阻害パーセントが２５μＭの試験濃度において提供される。
【０８７９】
【表１１−１】
0005782381.tif 000232
【０８８０】
【表１１−２】
0005782381.tif 000233
【０８８１】
実施例７５：動物
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入した標的１２９Ｓｖ／Ｅｖｂｒｄ胚幹細胞クローンを使用して、マウスＣＣＲ２ノックアウト／ヒトＣＣＲ２ノックインマウスを作成した。ｈＣＣＲ２転写産物の発現を、ホモ接合ｈＣＣＲ２ノックインマウスからの脾臓及び血液の全ＲＮＡ上で行われた定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により確認した。トランスジェニックマウスを、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容した。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有した。実験手順は、動物愛護に関する制度的基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認された。
【０８８２】
実施例７６：マウスのインビボでの細胞移動アッセイ
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄにて経口投与した。動物に麻酔及び開腹手術を行った。小腸の遠位ループ（長さ５ｃｍ）を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移した。合成ヒトＭＣＰ−１（１ｍｇ／１００ｍｌ無菌ＰＢＳ）又はＰＢＳ単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与した。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークした。２４時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去した。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去した。残りの筋肉層を１００％  ＥｔＯＨ中で短時間準備した後、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬を使用して染色して、ミエロペルオキシダーゼ−含有免疫細胞を検出した。１０ｍｐｋ、Ｐ．Ｏ．ｂｉｄにて、化合物は、ビヒクル−処置動物と比較して、細胞移動の阻害が３０％に達した場合、有効であると見なされる。実施例４０の化合物は、細胞移動の遮断において有効であると見出された。
【０８８３】
実施例７７：マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ）にて経口投与した。１時間後、動物に無菌チオグリコレート（２５ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ）を腹腔内注射して腹膜炎を誘発した。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置した。７２時間の時点で、腹膜腔を１０ｍＬの無菌生理食塩水で洗浄した。顕微鏡を使用して腹腔洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行った。ＣＣＲ２アンタゴニスト処置マウスのビヒクル処置マウスに対する白血球数の変化を比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎のパーセント阻害を計算した。１０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．ｂｉｄにて、実施例４０の化合物は、チオグリコレート−誘発腹膜炎の＞５０％阻害を有することが示された。
【０８８４】
実施例７８：ＭＣＰ−１誘発によるマウス気道への単球動員
動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ  ｂｉｄ）で経口処置した。１時間後、動物に無菌生理食塩中の４μｇのＭＣＰ−１を鼻腔内投与した。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置した。４８時間後、マウスを麻酔溶液（Ｓｌｅｅｐａｗａｙ−ペントバルビタールナトリウム）の腹腔内注射により安楽死させた。３ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する１．４ｍｌの氷冷ＰＢＳを使用して、全気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。顕微鏡を使用してＢＡＬ洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行った。化合物−処置マウスのビヒクル−処置マウスに対する全白血球カウント（単球／マクロファージ及びリンパ球を含む）における変化を比較することにより、パーセント阻害を計算した。化合物は、パーセント阻害が３０％に達した場合、有効と見なされる。１０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．ｂｉｄにて、実施例４０の化合物は、＞５０％阻害を有することが示された。
【０８８５】
実施例７９：マウスにおける高脂肪飼料誘発肥満及びインスリン抵抗性。
脂質からおよそ６０％のカロリーを引き出す高脂肪飼料（Ｄ−１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）により、７週齢の動物に肥満を１０〜２４週間誘発した。７週齢の前、動物は５％のカロリーが脂肪として提供される標準的なペレット試料を与えられた。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。肥満の動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ  ｂｉｄにより経口処置した。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量をＮＭＲ分析装置（Ｂｕｒｋｅｒ  ＭｉｎｉＳｐｅｃ）により測定した。３時間断食させた動物にてインスリン負荷試験を行った。組み換えヒトインスリン（１．５Ｕ／ｋｇ）の腹腔内ボーラス注射後、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して血中ブドウ糖濃度を、注射の前及び注射から５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に測定した。一晩（１７時間）の断食後にブドウ糖負荷試験を行った。水に溶解したブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定した。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストによる４０日間の処置後、動物をＣＯ2窒息により屠殺した。化合物−処置マウスとビヒクル−処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少のパーセントを計算した。１０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．ｂｉｄにて、実施例４０の化合物は、体重を＞８％低下させることが示された。
【０８８６】
実施例８０：アレルギー性ぜんそくのマウスモデル
０及び５日目に、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１ｍｇのＩｍｊｅｃｔ（登録商標）に吸収させた１０μｇの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射することにより、動物を感作した。対照動物にはＰＢＳ  ｉｐを与えた。１２、１６及び２０日目に、ＯＶＡ−免疫化動物を超音波ネブライザーによる０．５％  ＯＶＡエアロゾルの１０分間の吸入によりチャレンジした。対照動物を同様にＰＢＳでチャレンジした。ＯＶＡ−感作動物は、ビヒクル（０．５％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又はＣＣＲ２アンタゴニストを９〜２０日目に１日２回、２１日目に１日１回、すなわち屠殺の２時間前に、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにて経口的に与えた。デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）及びモンテルカスト（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に与えた。２１日目、ＣＣＲ２化合物の最終投与から２週間後、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Ｂｕｘｃｏ全身プレチスモグラフを使用して測定した。２１日目に、動物を屠殺した。気管支肺胞洗浄液を収集し（１ｍＬ）、全細胞を計数した。Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定した。化合物−処理マウスをビヒクル−処理マウスと比較することにより、全ＢＡＬ白血球カウント（及び好酸球カウント）のパーセント阻害を計算した。化合物は、阻害が３０％に達した場合、有効と見なされる。１０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．ｂｉｄにて、実施例４０の化合物は、細胞カウントの低下において有効であることが示された。
【０８８７】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例とともに、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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