(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示した一般構造を有する化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩
【化２２８】
0005731976.tif 000646
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、
Ｒ１８、Ｒ１９およびｎのそれぞれは独立に選択され、
Ｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
該アリールおよび該ヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＣＯ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、但し、ＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり、
Ｚは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１２または−ＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルから選択され、
ｎ＝１であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、−ＯＨ、および−Ｏ−アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈおよび−アルキルから選択され、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、−ＯＨであり、
Ｒ８は、Ｈであり、
Ｒ９は、−アルキルであり、該−アルキルは、１〜５個の置換基で独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
各Ｒ１８（存在する場合）は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各Ｒ１９（存在する場合）は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
あるいは、Ｒ４およびＲ７は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分（１Ｄ）を形成し、
【化２３０】
0005731976.tif 000647
Ｒ５およびＲ６は、先に定義の通りであり、
あるいは、Ｒ４およびＲ７は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分（１Ｅ）を形成し、
【化２３１】
0005731976.tif 000648
Ｒ５およびＲ６は、先に定義の通りであり、
各Ｒ１０は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１１は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換また
は置換の４員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１２は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換また
は置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１４は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各該アルキル−ＯＨ、各該アルキル−Ｏ−アシル、各該−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各該−Ｃ（Ｏ）アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ１５は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各該アルキル−ＯＨ、各該アルキル−Ｏ−アシル、各該−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各該−Ｃ（Ｏ）アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換また
は置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
【請求項２】
ＸおよびＹが、それぞれＮであり、
Ｒが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、該置換基のそれぞれは、独立に、アルキル、−Ｏ−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｚが、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルおよび−ＮＨ２から選択され、
Ｒ１が、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｒ２が、Ｈから選択される、
請求項１に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＮであり、
ＹがＮであり、
Ｒが、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群より選択され：
（ａ）
【化２３２】
0005731976.tif 000649
からなる群から選択される非置換もしくは置換単環式アリール部分または非置換もしくは置換ヘテロアリール部分
（式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ
ｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される）、ならびに
（ｂ）
【化２３３】
0005731976.tif 000650
からなる群から選択される非置換または置換二環式ヘテロアリール部分
（式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ
ｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される）、そして、
Ｒ１が、以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群より選択され：
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）
【化２３４】
0005731976.tif 000651
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、各Ｒａａは、独立に、ハロアルキルから選択され、Ｒａｂは、ＯＨ、ＯＡｃおよび−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択される）、
（ｃ）
【化２３５】
0005731976.tif 000652
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａｆは、Ｈおよびアセチルか
ら選択される）、
（ｄ）
【化２３６】
0005731976.tif 000653
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄおよび
Ｒｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、各Ｒａｄおよび各Ｒａｅは、独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される）、
（ｅ）
【化２３７】
0005731976.tif 000654
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、各Ｒａａは、独立に、ハロアルキルから選択され、Ｒａｂは、ＯＨ、ＯＡｃおよび−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択される）、
（ｆ）
【化２３８】
0005731976.tif 000655
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａｆは、Ｈおよびアセチルか
ら選択される）、
（ｇ）
【化２３９】
0005731976.tif 000656
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄおよび
Ｒｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、各Ｒａｄおよび各Ｒａｅは、独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される）、ならびに
（ｈ）
【化２４０】
0005731976.tif 000657
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＭｅから選択される）、そして、
Ｚが、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１２および−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉ．ａ）に示した一般構造を有する、請求項１に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩
【化２４１】
0005731976.tif 000658
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９のそれぞれは独立に選択され、請求項１に定義されている］。
【請求項５】
Ｒ２がＨであり、
Ｒ４が、ＯＨである、
請求項４に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がＨであり、
Ｒ４が、ＯＨであり、Ｒ５がＨである、
請求項４に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２がＨであり、
Ｒ４がＯＨであり、
Ｒ５が−ＣＨ３であり、
Ｒ９がメチルであり、該メチルは−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｏアルキル、−Ｏシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から独立に選択される１〜３個の基で置換されている、
請求項４に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＸおよびＹが、それぞれＮであり、
Ｒが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、該置換基のそれぞれは、独立に、アルキル、−Ｏ−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｚが、Ｈ、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルおよび−ＮＨ２から選択され、
Ｒ１が、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｒ２が、Ｈから選択される、
請求項４に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ．ａ．１０．ｊ）に示した一般構造を有する、請求項１に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩
【化２４２】
0005731976.tif 000659
［式中、
ＣＢは、
【化２４３】
0005731976.tif 000660
からなる群から選択される部分であり、
各Ｒ１０は、独立に、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される］。
【請求項１０】
ＸがＮであり、
ＹがＮであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｚが、Ｈ、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
Ｒが、
【化２４４】
0005731976.tif 000661
からなる群から選択される部分であり、
式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される、
請求項９に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される、
請求項１０に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ．Ｄ）に示した一般構造を有する化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩
【化２４６】
0005731976.tif 000662
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８、Ｒ１９およびｎのそれぞれは独立に選択され、
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アリール縮合シクロアルキル、該ヘテロアリール縮合シクロアルキル、該シクロアルケニル、該アリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＣＯ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、但し、ＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり、
Ｚは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１２又は−ＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
Ｒ２（Ｒ２がＲ９と結合していない場合）は、Ｈおよびアルキルから選択され、
ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリールおよび該シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１８（存在する場合）は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各Ｒ１９（存在する場合）は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、ｎは１であり、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１０は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１１は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１２は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１４は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各該アルキル−ＯＨ、各該アルキル−Ｏ−アシル、各該−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各該−Ｃ（Ｏ）アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ１５は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各該アルキル−ＯＨ、各該アルキル−Ｏ−アシル、各該−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各該−Ｃ（Ｏ）アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１６は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１７は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員または６員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
【請求項１３】
式（Ｉ．Ｅ）に示した一般構造を有する化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩
【化２４７】
0005731976.tif 000663
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８、Ｒ１９およびｎのそれぞれは独立に選択され、
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アリール縮合シクロアルキル、該ヘテロアリール縮合シクロアルキル、該シクロアルケニル、該アリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＣＯ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、但し、ＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり、
Ｚは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１２または−ＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
Ｒ２（Ｒ２がＲ９と結合していない場合）は、Ｈおよびアルキルから選択され、
ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリールおよび該シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１８（存在する場合）は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各Ｒ１９（存在する場合）は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、ｎは１であり、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１０は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１１は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１２は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１４は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各該アルキル−ＯＨ、各該アルキル−Ｏ−アシル、各該−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各該−Ｃ（Ｏ）アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ１５は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各該アルキル−ＯＨ、各該アルキル−Ｏ−アシル、各該−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各該−Ｃ（Ｏ）アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１６は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１７は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員または６員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
【請求項１４】
【化２４９】
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【化２５０】
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【化２５１】
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【化２５２】
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【化２５３】
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【化２５４】
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【化２５５】
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【化２５６】
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【化２５８】
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【化２５９】
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【化２６０】
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【化２６１】
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【化２６２】
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【化３６０】
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【化３６１】
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【化３８８】
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【化３９０】
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【化３９１】
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【化３９２】
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【化３９８】
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【化４００】
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【化４０１】
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【化４０２】
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【化４０３】
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【化４０４】
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【化４０５】
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からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかの請求項に記載の少なくとも１つの化合物、もしくは、かかる化合物の立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、ＣＹＰ−４５０インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜１４のいずれかの請求項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、組成物。
【請求項１８】
前記ウイルス感染症またはウイルス関連障害がＨＣＶ感染症である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療に有用な治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤と供に投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物であって、該少なくとも１つのさらなる治療剤が、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、ＣＹＰ−４５０インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は、参照により援用される、２００８年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／０９０，４４２号に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、特定のアゾ置換ピリジンおよびピリミジン誘導体、それらを含む組成物、ならびにウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防におけるＨＣＶインヒビターとしてのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）において主な原因物質に関係があるとされている（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、肝炎デルタウイルス（ＨＤＶ）などの他の種類のウイルス誘発性肝疾患、ならびにアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変などの他の形態の肝疾患とは区別される。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルスは、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のヘパシウイルス属の一員である。Ｃ型肝炎ウイルスは、非Ａ非Ｂ型ウイルス性肝炎の主な原因物質であり、輸血関連肝炎の主な原因であり、世界的にも肝炎の症例の有意な割合を占めている。急性ＨＣＶ感染症はしばしば無症候性であるが、ほぼ８０％の症例が慢性肝炎になる。約６０％の患者は、無症候性キャリア状態から慢性の活動性肝炎および肝硬変（約２０％の患者に生じる）にわたる様々な臨床転帰を伴う肝疾患を発症するが、肝疾患は肝細胞癌（約１〜５％の患者に生じる）の発症に強く関連する。世界保健機関は、１億７千万人がＨＣＶに慢性的に感染していると推定しており、米国では４百万人と推定されている。
【０００５】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関連するとされている。ＨＣＶ感染症は、他の形態の肝炎よりも治療が困難であることから、ＨＣＶ感染症に罹患している患者の予後は未だに良くない。最近のデータによって、肝硬変に罹患している患者の５０％未満が４年の生存率であり、切除可能な限局性肝細胞癌であると診断された患者の３０％未満が５年の生存率であることが示されている。切除不可能な限局性肝細胞癌と診断された患者の生存についてはさらに悪く、５年の生存率を有するのは１％未満である。
【０００６】
ＨＣＶは、約９．５ｋｄの長さの一本鎖プラスセンスＲＮＡゲノムを含有するエンベロープＲＮＡウイルスである。ＲＮＡゲノムは、３４１ヌクレオチドの５’非翻訳領域（５’ＮＴＲ）、３，０１０〜３，０４０アミノ酸の単一ポリペプチドをコードする大型オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、および約２３０ヌクレオチドの可変長の３’非翻訳領域（３’−ＮＴＲ）を含有する。ＨＣＶは、アミノ酸配列およびゲノム構成がフラビウイルスおよびペスチウイルスと類似しており、したがってＨＣＶは、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科の第３属として分類されている。
【０００７】
ウイルスゲノムの最も保存された領域の１つである５’ＮＴＲは、ウイルスポリタンパク質の翻訳を開始する中心的な役割を担う配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含有する。単一の長いオープンリーディングフレームはポリタンパク質をコードし、このポリタンパク質は、細胞プロテイナーゼまたはウイルスプロテイナーゼのいずれかによって、構造的ウイルスタンパク質（コア、Ｅ１、Ｅ２およびｐ７）および非構造的ウイルスタンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ）に翻訳と同時にまたは翻訳後にプロセシングされる。３’ＮＴＲは、ポリタンパク質の終止コドンに続く約３８ヌクレオチドの可変領域、シチジン置換基が散在している可変長のポリウリジントラクト、および様々なＨＣＶ分離株の中でも高度に保存されている３’最末端における９８ヌクレオチド（ｎｔ）の３つの異なる領域からなる。他のプラス鎖ＲＮＡウイルスとの類似により、３’−ＮＴＲは、ウイルスＲＮＡ合成において重要な役割を担うと考えられる。ゲノム内の遺伝子の順序は、ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨである。
【０００８】
構造的タンパク質コア（Ｃ）、エンベロープタンパク質１および（Ｅ１、Ｅ２）、ならびにｐ７領域のプロセシングは、宿主シグナルペプチダーゼによって媒介される。それとは対照的に、非構造的（ＮＳ）領域の成熟化は、２つのウイルス酵素によって達成される。ＨＣＶポリタンパク質は、まず、構造的タンパク質Ｃ／Ｅ１、Ｅ１／Ｅ２、Ｅ２／ｐ７およびｐ７／ＮＳ２を生成する宿主シグナルペプチダーゼによって開裂する。次いで、メタロプロテアーゼであるＮＳ２−３プロテイナーゼがＮＳ２／ＮＳ３接合部で開裂する。次いで、ＮＳ３／４Ａプロテイナーゼ複合体（ＮＳ３はセリンプロテアーゼであり、ＮＳ４Ａは、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用する）が、残りの開裂接合部のすべてのプロセシングに関与する。ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＴＰアーゼの活性は、ＮＳ３タンパク質においても同定されている。ＮＳ３タンパク質の３分の１は、プロテアーゼとして機能し、分子の残りの３分の２は、ＨＣＶの複製に関与すると考えられるヘリカーゼ／ＡＴＰアーゼとして作用する。ＮＳ５Ａはリン酸化されることがあり、ＮＳ５Ｂの推定補因子として作用する。第４のウイルス酵素であるＮＳ５Ｂは、膜結合ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）であり、ウイルスＲＮＡゲノムの複製に関与する非常に重要な成分である。ＮＳ５Ｂは、「ＧＤＣ」配列モチーフを含有し、これは、今日までに特徴付けられているすべてのＲｄＲｐｓの中でも高度に保存されている。
【０００９】
ＨＣＶの複製は、膜会合複製複合体において生じると考えられる。これらの中で、ゲノムのプラス鎖ＲＮＡはマイナス鎖ＲＮＡに転写され、次いでそれが子孫ゲノムのプラス鎖の合成に鋳型として使用され得る。ＮＳ３ヘリカーゼ／ＮＴＰアーゼおよびＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの少なくとも２つのウイルス酵素が、この反応に関与していると思われる。ＲＮＡの複製におけるＮＳ３の役割はあまり明確になっていないが、ＮＳ５Ｂは、子孫ＲＮＡ鎖の合成に関与する非常に重要な酵素である。昆虫細胞においてＮＳ５Ｂを発現させるための組換えバキュロウイルスおよび基質としての合成非ウイルスＲＮＡを使用して、プライマー依存性ＲｄＲｐおよびターミナルトランスフェラーゼ（ＴＮＴａｓｅ）活性の２つの酵素活性が、ＮＳ５Ｂに関連することが同定された。これはその後、ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムを基質として使用することによって確認され、さらに特徴付けられた。他の研究によって、大腸菌において発現した、Ｃ末端から２１アミノ酸が欠失したＮＳ５Ｂが、インビトロでのＲＮＡ合成に対して活性であることも示されている。特定のＲＮＡ鋳型で、ＮＳ５Ｂは新規な開始機構を介してＲＮＡ合成を触媒することが示されているが、これはインビボでのウイルス複製機序であると仮定されている。一本鎖３’末端を有する鋳型、特に３’末端シチジレート部分を含有する鋳型は、新規合成を効率的に導くことが見出されている。ＮＳ５Ｂが、ジヌクレオチドまたはトリヌクレオチドを短いプライマーとして利用して複製を開始するという証拠もある。
【００１０】
ＨＣＶの持続性感染症は慢性肝炎に関連し、したがってＨＣＶ複製の阻害は、肝細胞癌の予防の実行可能な戦略であることが十分に確立されている。ＨＣＶ感染症の現在の治療アプローチは効率が悪く、望ましくない副作用があり、現在、ＨＣＶ関連障害の治療および予防に有用なＨＣＶ複製インヒビターの発見に向けた研究が精力的に行われている。現在研究されている新しいアプローチには、予防用および治療用ワクチンの開発、薬物動態の特徴が改善されたインターフェロンの同定、ならびにプロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼの３つの主なウイルスタンパク質の機能を阻害するように設計された薬剤の発見が含まれる。さらに、ＨＣＶ  ＲＮＡゲノム自体、特にＩＲＥＳ要素は、アンチセンス分子および触媒リボザイムを使用して、抗ウイルス標的として活発に開発されている。
【００１１】
ＨＣＶ感染症の具体的な治療には、α−インターフェロン単剤治療およびα−インターフェロンとリバビリンを含む併用療法が含まれる。これらの治療は、慢性ＨＣＶ感染症を伴う一部の患者において有用であることが示されている。ＨＣＶ感染症の治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用は、ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸などの遊離胆汁酸、ならびにタウロウルソデオキシコール酸などのコンジュゲート胆汁酸の使用を伴うものとしても提案されている。ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む様々なウイルス感染症の治療に潜在的に利用できると提案されている。しかしワクチン開発は、高度なウイルス株の異種性および免疫回避、ならびに同じ接種材料による再感染に対する保護の欠如によって妨げられてきた。
【００１２】
特異的ウイルス標的を対象とする小分子インヒビターの開発は、抗ＨＣＶ研究の主な焦点になっている。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの結晶構造の決定は、特異的インヒビターの合理的設計の一助にすべき重要な構造的洞察をもたらしてきた。
【００１３】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼとしてのＮＳ５Ｂは、小分子インヒビターにとって重要であり、かつ魅力的な標的である。ペスチウイルスを用いた研究は、小分子化合物ＶＰ３２９４７（３−［（（２−ジプロピルアミノ）エチル）チオ］−５Ｈ−１，２，４−トリアジノ［５，６−ｂ］インドール）が、ペスチウイルス複製の強力なインヒビターであり、耐性株がＮＳ５Ｂ酵素の遺伝子において突然変異することから、ＮＳ５Ｂ酵素を阻害する可能性が最も高いことを示している。（−）β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン５’−三リン酸（３ＴＣ；ラミブジン三リン酸）およびホスホノ酢酸によるＲｄＲｐ活性の阻害も観測されている。
【００１４】
ＨＣＶおよび関連のウイルス感染症の治療および予防を対象とした集中的な研究にもかかわらず、当技術分野ではウイルスの阻害ならびにウイルス感染症およびウイルス関連障害の治療に有用な、望ましいまたは改善された物理化学的特性を有する非ペプチド小分子化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、特定の置換ピリジン誘導体および置換ピリミジン誘導体（本明細書ではまとめて「本発明の化合物」と呼ぶ）、かかる化合物を含む組成物、ならびにＨＣＶインヒビターとしての、またウイルス感染症およびそれに関連する障害を治療するためのそれらの使用方法を提供する。
また、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）に示した一般構造を有する化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
【化２２８】
0005731976.tif 000002
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８、Ｒ１９およびｎのそれぞれは独立に選択され、
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
該アルキル、該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アリール縮合シクロアルキル、該ヘテロアリール縮合シクロアルキル、該シクロアルケニル、該アリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、該ヘテロシクロアルキル、該アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび該ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＣＯ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、但し、ＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり、
Ｚ＝Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１２および−ＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
Ｒ２（Ｒ２がＲ９と結合していない場合）は、Ｈおよびアルキルから選択され、
ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリールおよび該シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１８（存在する場合）は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各Ｒ１９（存在する場合）は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
該−アルキル、該−アルケニル、該アルキニル、該アリール、該ヘテロアリール、該−Ｏ−アルキル、該−Ｏ−アルケニル、該−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび該−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、ｎは１であり、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
あるいは、Ｒ４およびＲ７は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分（１Ｃ）を形成し、
【化２２９】
0005731976.tif 000003
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｒ５およびＲ６は、先に定義の通りであり、但し、Ｒ４およびＲ７が部分（１Ｃ）を形成する場合、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって二重結合を形成することはなく、
あるいは、Ｒ４およびＲ７は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分（１Ｄ）を形成し、
【化２３０】
0005731976.tif 000004
Ｒ５およびＲ６は、先に定義の通りであり、
あるいは、Ｒ４およびＲ７は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分（１Ｅ）を形成し、
【化２３１】
0005731976.tif 000005
Ｒ５およびＲ６は、先に定義の通りであり、
各Ｒ１０は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１１は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１２は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１４は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各該アルキル−ＯＨ、各該アルキル−Ｏ−アシル、各該−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各該−Ｃ（Ｏ）アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ１５は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各該アルキル、各該アルコキシ、各該アルケニル、各該ハロアルキル、各該ヘテロアルキル、各該ヘテロハロアルキル、各該アルキルアミノ、各該アルキルチオ、各該ヘテロアルケニル、各該ハロアルケニル、各該−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各該アルキル−ＯＨ、各該アルキル−Ｏ−アシル、各該−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各該−Ｃ（Ｏ）アルキル、各該シクロアルキル、各該シクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルキル、各該ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各該ヘテロシクロアルケニル、各該ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各該アリール、各該アリール−アルキル−、各該ヘテロアリールおよび各該ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１６は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１７は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員または６員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
（項目２）
ＸおよびＹが、それぞれＮであり、
Ｒが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、該置換基のそれぞれは、独立に、アルキル、−Ｏ−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｚが、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルおよび−ＮＨ２から選択され、
Ｒ１が、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｒ２が、Ｈから選択される、
項目１に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目３）
ＸがＮであり、
ＹがＮであり、
Ｒが、以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群より選択され：
（ａ）
【化２３２】
0005731976.tif 000006
からなる群から選択される非置換もしくは置換単環式アリール部分または非置換もしくは置換ヘテロアリール部分
（式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される）、ならびに
（ｂ）
【化２３３】
0005731976.tif 000007
からなる群から選択される非置換または置換二環式ヘテロアリール部分
（式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される）、そして、
Ｒ１が、以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群より選択され：
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）
【化２３４】
0005731976.tif 000008
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、各Ｒａａは、独立に、ハロアルキル（その非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３等が含まれる）から選択され、Ｒａｂは、ＯＨ、ＯＡｃおよび−Ｏ−アルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−ｎ−Ｐｒ、−Ｏ−ｉ−Ｐｒ、−Ｏ−ｎ−Ｂｕ、−Ｏ−ｉ−Ｂｕおよび−Ｏ−ｔ−Ｂｕが含まれる）、−Ｏ−ハロアルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２および−Ｏ−ＣＦ３が含まれる）、−ＮＨ２、ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択される）、
（ｃ）
【化２３５】
0005731976.tif 000009
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａｆは、Ｈおよびアセチルから選択される）、
（ｄ）
【化２３６】
0005731976.tif 000010
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、各Ｒａｄおよび各Ｒａｅは、独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される）、
（ｅ）
【化２３７】
0005731976.tif 000011
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、各Ｒａａは、独立に、ハロアルキル（その非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３等が含まれる）から選択され、Ｒａｂは、ＯＨ、ＯＡｃおよび−Ｏ−アルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−ｎ−Ｐｒ、−Ｏ−ｉ−Ｐｒ、−Ｏ−ｎ−Ｂｕ、−Ｏ−ｉ−Ｂｕおよび−Ｏ−ｔ−Ｂｕが含まれる）、−Ｏ−ハロアルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２および−Ｏ−ＣＦ３が含まれる）、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択される）、
（ｆ）
【化２３８】
0005731976.tif 000012
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａｆは、Ｈおよびアセチルから選択される）、
（ｇ）
【化２３９】
0005731976.tif 000013
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、各Ｒａｄおよび各Ｒａｅは、独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される）、ならびに
（ｈ）
【化２４０】
0005731976.tif 000014
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＭｅから選択される）、そして、
Ｚが、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１２および−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される、
項目１に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目４）
式（Ｉ．ａ）に示した一般構造を有する、項目１に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
【化２４１】
0005731976.tif 000015
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９のそれぞれは独立に選択され、項目１に定義されている］。
（項目５）
ｎが１であり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ４およびＲ７が、それぞれ独立に、ＨおよびＯＨから選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロおよびアルキルから選択され、
Ｒ９がアルキルであり、該アルキルは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択される、
項目４に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目６）
ｎが１であり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ４およびＲ７が、それぞれＯＨであり、Ｒ５がＨであり、
Ｒ９がアルキルであり、該アルキルは非置換であるか、または−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｏアルキル、−Ｏシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１〜５個の基で置換されている、
項目４に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目７）
ｎが１であり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ４およびＲ７が、それぞれＯＨであり、
Ｒ５が−ＣＨ３であり、
Ｒ９がメチルであり、該メチルは非置換であるか、または−ＯＨ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｏアルキル、−Ｏシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の基で置換されている、
項目４に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目８）
ＸおよびＹが、それぞれＮであり、
Ｒが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、該置換基のそれぞれは、独立に、アルキル、−Ｏ−アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｚが、Ｈ、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、シクロプロピルおよび−ＮＨ２から選択され、
Ｒ１が、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｒ２が、Ｈから選択される、
項目４に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目９）
式（Ｉ．ａ．１０．ｊ）に示した一般構造を有する、項目１に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
【化２４２】
0005731976.tif 000016
［式中、
ＣＢは、
【化２４３】
0005731976.tif 000017
からなる群から選択される部分であり、
各Ｒ１０は、独立に、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される］。
（項目１０）
ＸがＮであり、
ＹがＮであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｚが、Ｈ、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
Ｒが、
【化２４４】
0005731976.tif 000018
からなる群から選択される部分であり、
式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、該置換アリールおよび該置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される、
項目９に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目１１）
Ｒ１が、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される、
項目１０に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目１２）
式（Ｉ．Ｃ）に示した一般構造を有する、項目１に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
【化２４５】
0005731976.tif 000019
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびｎのそれぞれは独立に選択され、項目１に定義されており、但し、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって二重結合を形成することはない］。
（項目１３）
式（Ｉ．Ｄ）に示した一般構造を有する、項目１に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
【化２４６】
0005731976.tif 000020
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８およびＲ１９ならびにｎのそれぞれは独立に選択され、項目１に定義されている］。
（項目１４）
式（Ｉ．Ｅ）に示した一般構造を有する、項目１に記載の化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
【化２４７】
0005731976.tif 000021
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８およびＲ１９ならびにｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている］。
（項目１５）
式（ＩＩ）に示した一般構造を有する化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ
【化２４８】
0005731976.tif 000022
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に選択され、項目１に定義されている］。
（項目１６）
【化２４９】
0005731976.tif 000023
【化２５０】
0005731976.tif 000024
【化２５１】
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【化２５２】
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【化４００】
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【化４０１】
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【化４０２】
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【化４０３】
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【化４０４】
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【化４０５】
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からなる群から選択される化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目１７）
項目１から１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはかかる化合物の異性体、エステルもしくは互変異性体、あるいは該化合物、異性体、エステルもしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目１８）
ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、ＣＹＰ−４５０インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
ウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療する方法であって、治療有効量の項目１から１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を、かかる治療を必要としている患者に投与するステップを含む、方法。
（項目２０）
前記ウイルス感染症またはウイルス関連障害がＨＣＶ感染症である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療に有用な治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目２０に記載の方法であって、該少なくとも１つのさらなる治療剤が、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、ＣＹＰ−４５０インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤からなる群から選択される、方法。
【００１６】
一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）に示す一般構造を有し、
【００１７】
【化１】
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前記化合物の互変異性体、異性体およびエステル、ならびに前記化合物、互変異性体、異性体およびエステルの薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８、Ｒ１９およびｎのそれぞれは、独立に選択され、
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記アルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記アリール縮合シクロアルキル、前記ヘテロアリール縮合シクロアルキル、前記シクロアルケニル、前記アリール縮合シクロアルケニル、前記ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＣＯ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、ＮおよびＣＨから選択され、但し、ＸまたはＹの少なくとも一方はＮであり、
Ｚ＝Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１２および−ＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
Ｒ２（Ｒ２がＲ９と結合していない場合）は、Ｈおよびアルキルから選択され、
ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリールおよび前記シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１１、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１８（存在する場合）は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各Ｒ１９（存在する場合）は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、ｎは１であり、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
あるいは、Ｒ４およびＲ７は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分（１Ｃ）を形成し、
【００１８】
【化２】
0005731976.tif 000181
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｒ５およびＲ６は、先に定義の通りであり、但し、Ｒ４およびＲ７が部分（１Ｃ）を形成する場合、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって二重結合を形成することはなく、
あるいは、Ｒ４およびＲ７は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分（１Ｄ）を形成し、
【００１９】
【化３】
0005731976.tif 000182
Ｒ５およびＲ６は、先に定義の通りであり、
あるいは、Ｒ４およびＲ７は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、部分（１Ｅ）を形成し、
【００２０】
【化４】
0005731976.tif 000183
Ｒ５およびＲ６は、先に定義の通りであり、
各Ｒ１０は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１１は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１２は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１４は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各前記アルキル、各前記アルコキシ、各前記アルケニル、各前記ハロアルキル、各前記ヘテロアルキル、各前記ヘテロハロアルキル、各前記アルキルアミノ、各前記アルキルチオ、各前記ヘテロアルケニル、各前記ハロアルケニル、各前記−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各前記アルキル−ＯＨ、各前記アルキル−Ｏ−アシル、各前記−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各前記−Ｃ（Ｏ）アルキル、各前記シクロアルキル、各前記シクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルキル、各前記ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルケニル、各前記ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各前記アリール、各前記アリール−アルキル−、各前記ヘテロアリールおよび各前記ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ１５は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各前記アルキル、各前記アルコキシ、各前記アルケニル、各前記ハロアルキル、各前記ヘテロアルキル、各前記ヘテロハロアルキル、各前記アルキルアミノ、各前記アルキルチオ、各前記ヘテロアルケニル、各前記ハロアルケニル、各前記−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各前記アルキル−ＯＨ、各前記アルキル−Ｏ−アシル、各前記−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各前記−Ｃ（Ｏ）アルキル、各前記シクロアルキル、各前記シクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルキル、各前記ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルケニル、各前記ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各前記アリール、各前記アリール−アルキル−、各前記ヘテロアリールおよび各前記ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１６は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１７は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員または６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物（例えば、本発明の１つの化合物）、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明の前記１つまたは複数の化合物は、ＨＣＶを阻害し、かつ／または、ウイルス感染症もしくはウイルス関連障害の治療もしくは予防を必要としている患者のウイルス感染症もしくはウイルス関連障害を治療もしくは予防するのに有効な量で組成物中に存在する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグと一緒に、１つまたは複数のさらなる治療剤を含み、任意選択により薬学的に有効な担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物を提供する。かかるさらなる治療剤の非限定的な例には、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶレプリカーゼインヒビター、ヌクレオシド、インターフェロンおよび／またはリバビリン（またはレボビリンまたはビラミジン）のうちのいずれか１つまたは複数が含まれる。インターフェロンの非限定的な例には、ＰＥＧ−インターフェロン、ＰＥＧインターフェロンαコンジュゲート、α−インターフェロンおよびペグ化インターフェロンが含まれる。これらのおよび他の例は、当業者に公知である。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよび／またはプロドラッグの単独での使用、または１つもしくは複数のさらなる治療剤（例えば、先に記載したものなど）との組合せでの使用であって、ＨＣＶを阻害し、かつ／または、ウイルス感染症もしくはウイルス関連障害の治療もしくは予防を必要としている患者のウイルス感染症もしくはウイルス関連障害を治療もしくは予防するための使用を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、ＨＣＶを含む細胞集団を、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグのみに、または１つもしくは複数のさらなる治療剤（例えば、先に記載したものなど）と組合せたものに曝すステップを含む、インビボ、エクスビボまたはインビトロでＨＣＶを阻害する方法を提供する。かかる一実施形態では、本発明の１つまたは複数の化合物は、純粋な化学物質として使用される。かかる別の実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で使用される。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、患者に、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグのみを、または１つもしくは複数のさらなる治療剤（例えば、先に記載したものなど）と組合せたものを投与するステップを含む、患者のウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療または予防する方法を提供する。かかる一実施形態では、本発明の１つまたは複数の化合物は、純粋な化学物質として使用される。かかる別の実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で使用される。
【００２６】
本発明の詳細を、以下の、添付の詳細な説明に記載する。本明細書に記載のものに類似のいかなる方法および材料も、本発明の実施または試験において使用できるが、本明細書では例示的な方法および材料を記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、本説明および特許請求の範囲から明らかである。本願において引用したすべての特許文書および刊行物は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
一実施形態では、本発明の化合物は、先に記載の構造式（Ｉ）を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、互変異性体および異性体を含む。
【００２８】
一実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれはＨである。
【００２９】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｎは１であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれはＨであり、Ｒ４およびＲ７はＯＨであり、Ｒ９はアルキルであり、前記アルキルは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択される。
【００３０】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｎは１であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれはＨであり、Ｒ４およびＲ７はＯＨであり、Ｒ９はアルキルであり、前記アルキルは非置換であるか、または−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｏアルキル、−Ｏシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１〜５個の基で置換されている。
【００３１】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｎは１であり、各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１８およびＲ１９はＨであり、Ｒ４およびＲ７はＯＨであり、Ｒ９はメチルであり、前記メチルは非置換であるか、または−ＯＨ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｏアルキル、−Ｏシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立に選択される１〜３個の基で置換されている。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は−アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−アルキル−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０および−アルキル−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、Ｒ１０は、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は−アルキル−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０であり、Ｒ１０は、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選択される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｒ９−アルキル−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１０および−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ１０から選択され、Ｒ１０は、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選択される。
【００３６】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｎは１であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれはＨであり、Ｒ４およびＲ７はＯＨであり、Ｒ９は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ３、Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＲ１６および−ＣＨ２−ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
【００３７】
一実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれはＨであり、Ｒ４およびＲ７のそれぞれは−ＯＨである。
【００３８】
一実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれはＨであり、Ｒ４およびＲ７のそれぞれは−ＯＨであり、Ｒ９は−Ｏ−アルキルである。
【００３９】
一実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれはＨであり、Ｒ４およびＲ７のそれぞれは−ＯＨであり、Ｒ９は−Ｏ−ＣＨ３である。
【００４０】
一実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれはＨであり、Ｒ４およびＲ７のそれぞれは−ＯＨであり、Ｒ９は−Ｏ−ＣＨ３であり、ｎは１である。
【００４１】
一実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれはＨであり、Ｒ４およびＲ７のそれぞれは−ＯＨであり、Ｒ９は−Ｏ−ＣＨ３であり、ｎは２である。
【００４２】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．Ａ）
【００４３】
【化５】
0005731976.tif 000184
を有し、かかる化合物の互変異性体、異性体およびエステル、ならびに前記化合物、互変異性体、異性体およびエステルの薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８、Ｒ１９およびｎのそれぞれは独立に選択され、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは、式（Ｉ）に定義の通りであり、
Ｒ３は、Ｈ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルから選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリールおよび前記シクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合することが示されている炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のスピロ環ヘテロ原子を含有する、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のスピロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で任意選択により独立に置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各Ｒ１８（存在する場合）は、独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各Ｒ１９（存在する場合）は、独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択され、
各Ｒ１０は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１１は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１２は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１４は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各前記アルキル、各前記アルコキシ、各前記アルケニル、各前記ハロアルキル、各前記ヘテロアルキル、各前記ヘテロハロアルキル、各前記アルキルアミノ、各前記ヘテロアルケニル、各前記ハロアルケニル、各前記−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各前記アルキル−ＯＨ、各前記アルキル−Ｏ−アシル、各前記−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各前記−Ｃ（Ｏ）アルキル、各前記シクロアルキル、各前記シクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルキル、各前記ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルケニル、各前記ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各前記アリール、各前記アリール−アルキル−、各前記ヘテロアリールおよび各前記ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよびヘテロハロアルキルから選択され、
各Ｒ１５は、独立に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、アリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキル−から選択され、
各前記アルキル、各前記アルコキシ、各前記アルケニル、各前記ハロアルキル、各前記ヘテロアルキル、各前記ヘテロハロアルキル、各前記アルキルアミノ、各前記ヘテロアルケニル、各前記ハロアルケニル、各前記−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、各前記アルキル−ＯＨ、各前記アルキル−Ｏ−アシル、各前記−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、各前記−Ｃ（Ｏ）アルキル、各前記シクロアルキル、各前記シクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルキル、各前記ヘテロシクロアルキル−アルキル−、各前記ヘテロシクロアルケニル、各前記ヘテロシクロアルケニル−アルキル−、各前記アリール、各前記アリール−アルキル−、各前記ヘテロアリールおよび各前記ヘテロアリール−アルキル−は非置換であるか、または任意選択により独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキルおよびヘテロハロアルキルから選択され、
あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ１６は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１７は、独立に、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員または６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００４４】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ）
【００４５】
【化６】
0005731976.tif 000185
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００４６】
一実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立に、ＨおよびＯＨから選択され、Ｒ５は、Ｈ、ハロおよびアルキルから選択され、Ｒ９はアルキルであり、前記アルキルは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜５個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６および−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択される。
【００４７】
一実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立に、ＨおよびＯＨから選択され、Ｒ５は、Ｈ、ハロおよびアルキルから選択され、Ｒ９はアルキルであり、前記アルキルは非置換であるか、または−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｏアルキル、−Ｏシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１〜５個の基で置換されている。
【００４８】
一実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立に、ＨおよびＯＨから選択され、Ｒ５は、Ｈ、ハロおよびアルキルから選択され、Ｒ９はメチルであり、前記メチルは非置換であるか、または−ＯＨ、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｏアルキル、−Ｏシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０、−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の基で置換されている。
【００４９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、Ｒ９は−アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、Ｒ９は、−アルキル−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０および−アルキル−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、Ｒ１０は、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、Ｒ９は−アルキル−Ｏ（Ｃ）Ｏ−ＮＨＲ１０であり、Ｒ１０は、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、Ｒ９は、Ｒ９−アルキル−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１０および−アルキル−Ｏ（Ｃ）Ｏ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ１０から選択され、Ｒ１０は、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選択される。
【００５３】
一実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立に、ＨおよびＯＨから選択され、Ｒ５は、Ｈ、ハロおよびアルキルから選択され、
一実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立に、ＨおよびＯＨから選択され、Ｒ５は、Ｈ、ハロおよびアルキルから選択され、Ｒ９は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、アルキル、−Ｏ−アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ヘテロハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−アルキル−ＮＨ２、−アルキル−ＮＨＲ１６および−アルキル−ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
【００５４】
一実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立に、ＨおよびＯＨから選択され、Ｒ５は、Ｈ、ハロおよびアルキルから選択され、Ｒ９は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＲ１６および−ＣＨ２−ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
【００５５】
一実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＲ１６および−ＣＨ２−ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
【００５６】
一実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、Ｒ９はＨである。
【００５７】
一実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ５は、Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、Ｒ９は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−アルキル、−アルケニル、アルキニル、アジド、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択され、
前記−アルキル、前記−アルケニル、前記アルキニル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記−Ｏ−アルキル、前記−Ｏ−アルケニル、前記−ＯＣ（Ｏ）−アルキルおよび前記−Ｓ−アルキルのそれぞれは非置換であるか、または同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基で任意選択により独立に選択されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルから選択される。
【００５８】
一実施形態では、式（Ｉ．ａ）において、ＸはＮであり、ＹはＮであり、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ５は、Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、Ｒ９は、Ｈ、−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−アルキル−Ｓ−アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＮＨ２、−アルキル−ＮＨＲ１６および−アルキル−Ｎ（アルキル）２から選択される。かかる一実施形態では、各前記アルキルは、直鎖または分枝鎖状低級アルキルから選択される。
【００５９】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．１）
【００６０】
【化７】
0005731976.tif 000186
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００６１】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．１．ｉ）
【００６２】
【化８】
0005731976.tif 000187
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００６３】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．２）
【００６４】
【化９】
0005731976.tif 000188
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００６５】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．２．ｉ）
【００６６】
【化１０】
0005731976.tif 000189
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００６７】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．３）
【００６８】
【化１１】
0005731976.tif 000190
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００６９】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．３．ｉ）
【００７０】
【化１２】
0005731976.tif 000191
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００７１】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．４）
【００７２】
【化１３】
0005731976.tif 000192
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００７３】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．４．ｉ）
【００７４】
【化１４】
0005731976.tif 000193
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００７５】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．５）
【００７６】
【化１５】
0005731976.tif 000194
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００７７】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．５．ｉ）
【００７８】
【化１６】
0005731976.tif 000195
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００７９】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．６）
【００８０】
【化１７】
0005731976.tif 000196
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００８１】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．６．ｉ）
【００８２】
【化１８】
0005731976.tif 000197
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００８３】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．７）
【００８４】
【化１９】
0005731976.tif 000198
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００８５】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．７．ｉ）
【００８６】
【化２０】
0005731976.tif 000199
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００８７】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．８）
【００８８】
【化２１】
0005731976.tif 000200
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００８９】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．８．ｉ）
【００９０】
【化２２】
0005731976.tif 000201
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００９１】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．９）
【００９２】
【化２３】
0005731976.tif 000202
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、ｎおよびＲ１６のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００９３】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．９．ｉ）
【００９４】
【化２４】
0005731976.tif 000203
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびＲ１６のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００９５】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．１０）
【００９６】
【化２５】
0005731976.tif 000204
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、ｎ、Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００９７】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．１０．ｉ）
【００９８】
【化２６】
0005731976.tif 000205
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【００９９】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ａ．１０．ｊ）
【０１００】
【化２７】
0005731976.tif 000206
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されており、ＣＢは、
【０１０１】
【化２８】
0005731976.tif 000207
【０１０２】
【化２９】
0005731976.tif 000208
からなる群から選択される部分であり、
各Ｒ１０は、独立に、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。
【０１０３】
一実施形態では、式（Ｉ．ａ．１０．ｊ）において、
ＸはＮであり、
ＹはＮであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｚは、Ｈ、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
Ｒは、
【０１０４】
【化３０】
0005731976.tif 000209
からなる群から選択される部分であり、
式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、
Ｒ１は、式（Ｉ）に、あるいは本明細書に記載の様々な他の実施形態に、あるいは実施例に定義の通りである。かかる一実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４および−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される。
【０１０５】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．Ｂ）
【０１０６】
【化３１】
0005731976.tif 000210
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８、Ｒ１９およびｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１０７】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｂ）
【０１０８】
【化３２】
0005731976.tif 000211
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびＲ９のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１０９】
一実施形態では、式（Ｉ．ｂ）において、Ｒ２はＨであり、Ｒ９は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＲ１６および−ＣＨ２−ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
【０１１０】
一実施形態では、式（Ｉ．ｂ）において、Ｒ２はＨであり、Ｒ９は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキルおよび−ＣＨ２−ＯＨから選択される。
【０１１１】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｂ．１）
【０１１２】
【化３３】
0005731976.tif 000212
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１１３】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｂ．１．ｉ）
【０１１４】
【化３４】
0005731976.tif 000213
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１１５】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｂ．２）
【０１１６】
【化３５】
0005731976.tif 000214
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１１７】
一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ．ｂ．２．ｉ）
【０１１８】
【化３６】
0005731976.tif 000215
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１１９】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．Ｃ）
【０１２０】
【化３７】
0005731976.tif 000216
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されており、但し、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって二重結合を形成することはない。
【０１２１】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｃ）
【０１２２】
【化３８】
0005731976.tif 000217
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１２３】
一実施形態では、式（Ｉ．ｃ）において、Ｒ２はＨであり、Ｒ９は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＲ１６および−ＣＨ２−ＮＲ１６Ｒ１７から選択され、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは、独立に、Ｈおよび−ＣＨ３から選択される。
【０１２４】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｃ．１）
【０１２５】
【化３９】
0005731976.tif 000218
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１２６】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｃ．１．ｉ）
【０１２７】
【化４０】
0005731976.tif 000219
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１２８】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｃ．２）
【０１２９】
【化４１】
0005731976.tif 000220
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１３０】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｃ．２．ｉ）
【０１３１】
【化４２】
0005731976.tif 000221
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１３２】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．Ｄ）
【０１３３】
【化４３】
0005731976.tif 000222
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８およびＲ１９ならびにｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１３４】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｄ）
【０１３５】
【化４４】
0005731976.tif 000223
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ９およびｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１３６】
一実施形態では、式（Ｉ．ｄ）において、ｎは１であり、Ｒ９は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−ハロアルキル、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＲ１６および−ＣＨ２−ＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
【０１３７】
一実施形態では、式（Ｉ．ｄ）において、ｎは１であり、Ｒ９は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキルおよび−ＣＨ２−ＯＨから選択される。
【０１３８】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｄ．１）
【０１３９】
【化４５】
0005731976.tif 000224
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１４０】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．ｄ．１．ｉ）
【０１４１】
【化４６】
0005731976.tif 000225
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ２のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１４２】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．Ｅ）
【０１４３】
【化４７】
0005731976.tif 000226
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８およびＲ１９ならびにｎのそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１４４】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）
【０１４５】
【化４８】
0005731976.tif 000227
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に選択され、式（Ｉ）に定義されている。
【０１４６】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ．Ａ）
【０１４７】
【化４９】
0005731976.tif 000228
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは独立に選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）に定義されている。
【０１４８】
一実施形態では、式（Ｉ）において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ．Ａ．１）
【０１４９】
【化５０】
0005731976.tif 000229
を有し、前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは独立に選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは式（Ｉ）に定義されている。
【０１５０】
【化５１】
0005731976.tif 000230
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記アルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記ベンゾ縮合ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルケニルおよび前記ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、または任意選択により独立に、同じもしくは異なっている１〜３個の置換基で置換されており、各置換基は独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される。
【０１５１】
【化５２】
0005731976.tif 000231
Ｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換基のそれぞれは、独立に、アルキルおよび−Ｏ−アルキルからなる群から選択される。
【０１５２】
【化５３】
0005731976.tif 000232
Ｒは、置換アルキニル、置換アルキニル、非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ベンゾ縮合シクロアルキル、置換ベンゾ縮合シクロアルキル、非置換シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニルから選択され、各置換基は、存在する場合、式（Ｉ）に定義の通りである。
【０１５３】
【化５４】
0005731976.tif 000233
【０１５４】
【化５５】
0005731976.tif 000234
Ｒは、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換ベンゾ縮合ヘテロアリール、置換ベンゾ縮合ヘテロアリール、非置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルケニルおよび非置換ヘテロシクロアルケニルから選択され、各置換基は、存在する場合、式（Ｉ）に定義の通りである。
【０１５５】
【化５６】
0005731976.tif 000235
【０１５６】
【化５７】
0005731976.tif 000236
【０１５７】
【化５８】
0005731976.tif 000237
Ｒは、非置換もしくは置換単環式アリール部分または非置換もしくは置換ヘテロアリール部分である。かかる非置換もしくは置換単環式アリール部分または非置換もしくは置換ヘテロアリール部分の非限定的な例には、
【０１５８】
【化５９】
0005731976.tif 000238
が含まれ、式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される。
【０１５９】
【化６０】
0005731976.tif 000239
Ｒは、非置換または置換二環式ヘテロアリール部分である。かかる非置換または置換二環式ヘテロアリール部分の非限定的な例には、
【０１６０】
【化６１】
0005731976.tif 000240
が含まれ、式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される。
【０１６１】
【化６２】
0005731976.tif 000241
Ｒは、
【０１６２】
【化６３】
0005731976.tif 000242
からなる群から選択される部分であり、
式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される。
【０１６３】
【化６４】
0005731976.tif 000243
Ｒは、
【０１６４】
【化６５】
0005731976.tif 000244
からなる群から選択される部分であり、
式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される。
【０１６５】
【化６６】
0005731976.tif 000245
Ｒは、
【０１６６】
【化６７】
0005731976.tif 000246
からなる群から選択される部分であり、
式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は、独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される。
【０１６７】
【化６８】
0005731976.tif 000247
Ｒは、
【０１６８】
【化６９】
0005731976.tif 000248
からなる群から選択される部分であり、
式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、
Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され、
Ｒｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、−Ｏ−メチルおよび−Ｏ−エチルからなる群から選択され、
Ｒｃは、Ｈ、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。
【０１６９】
【化７０】
0005731976.tif 000249
Ｚは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよび−ＮＨ２からなる群から選択される。Ｚがシクロアルキルである場合、Ｚの非限定的な例にはシクロプロピルが含まれる。Ｚがハロアルキルである場合、Ｚの非限定的な例にはフルオロアルキル（ペルフルオロアルキルまで）が含まれる。
【０１７０】
【化７１】
0005731976.tif 000250
【０１７１】
【化７２】
0005731976.tif 000251
【０１７２】
【化７３】
0005731976.tif 000252
【０１７３】
【化７４】
0005731976.tif 000253
【０１７４】
【化７５】
0005731976.tif 000254
【０１７５】
【化７６】
0005731976.tif 000255
【０１７６】
【化７７】
0005731976.tif 000256
【０１７７】
【化７８】
0005731976.tif 000257
【０１７８】
【化７９】
0005731976.tif 000258
【０１７９】
【化８０】
0005731976.tif 000259
【０１８０】
【化８１】
0005731976.tif 000260
【０１８１】
【化８２】
0005731976.tif 000261
Ｒ１は−ＮＨＲ１４である。Ｒ１が−ＮＨＲ１４である場合、Ｒ１の非限定的な例には、
【０１８２】
【化８３】
0005731976.tif 000262
が含まれ、式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、各Ｒａａは、独立に、ハロアルキル（その非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３等が含まれる）から選択され、Ｒａｂは、ＯＨ、ＯＡｃおよび−Ｏ−アルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−ｎ−Ｐｒ、−Ｏ−ｉ−Ｐｒ、−Ｏ−ｎ−Ｂｕ、−Ｏ−ｉ−Ｂｕおよび−Ｏ−ｔ−Ｂｕが含まれる）、−Ｏ−ハロアルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２および−Ｏ−ＣＦ３が含まれる）、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択される。
【０１８３】
Ｒ１が−ＮＨＲ１４である場合、Ｒ１のさらなる非限定的な例には、
【０１８４】
【化８４】
0005731976.tif 000263
が含まれ、式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａｆは、Ｈおよびアセチルから選択される。上記の部分において示したヘテロ原子の位置異性体も企図されることが理解される。かかる位置異性体には、
【０１８５】
【化８５】
0005731976.tif 000264
などの対称性位置異性体が含まれる。
【０１８６】
Ｒ１が−ＮＨＲ１４である場合、Ｒ１のさらなる非限定的な例には、
【０１８７】
【化８６】
0005731976.tif 000265
が含まれ、式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、各Ｒａｄおよび各Ｒａｅは、独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される。
【０１８８】
【化８７】
0005731976.tif 000266
Ｒ１は−ＮＲ１４Ｒ１５である。Ｒ１が−ＮＲ１４Ｒ１５である場合、Ｒ１の非限定的な例には、
【０１８９】
【化８８】
0005731976.tif 000267
が含まれ、式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、各Ｒａａは、独立に、ハロアルキル（その非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３が含まれる）から選択され、Ｒａｂは、ＯＨ、ＯＡｃおよび−Ｏ−アルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−ｎ−Ｐｒ、−Ｏ−ｉ−Ｐｒ、−Ｏ−ｎ−Ｂｕ、−Ｏ−ｉ−Ｂｕおよび−Ｏ−ｔ−Ｂｕが含まれる）、−Ｏ−ハロアルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２および−Ｏ−ＣＦ３が含まれる）、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択される。
【０１９０】
Ｒ１が−ＮＲ１４Ｒ１５である場合、Ｒ１のさらなる非限定的な例には、
【０１９１】
【化８９】
0005731976.tif 000268
が含まれ、式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａｆは、Ｈおよびアセチルから選択される。
【０１９２】
Ｒ１が−ＮＲ１４Ｒ１５である場合、Ｒ１のさらなる非限定的な例には、
【０１９３】
【化９０】
0005731976.tif 000269
が含まれ、式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、各Ｒａｄおよび各Ｒａｅは、独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される。
【０１９４】
【化９１】
0005731976.tif 000270
Ｒ１は−ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の４員〜６員のヘテロシクロアルキルを形成する。Ｒ１が−ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５がそのように結合している場合、Ｒ１の非限定的な例には、
【０１９５】
【化９２】
0005731976.tif 000271
が含まれ、式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＭｅから選択される。
【０１９６】
【化９３】
0005731976.tif 000272
【０１９７】
【化９４】
0005731976.tif 000273
【０１９８】
【化９５】
0005731976.tif 000274
ＸおよびＹは、それぞれＮであり、Ｒは、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換基は、存在する場合、式（Ｉ）に定義されており、Ｚは、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１２および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１４および−ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、Ｒ２は、Ｈおよびアルキルから選択される。
【０１９９】
【化９６】
0005731976.tif 000275
ＸはＮであり、
ＹはＮであり、
Ｒは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群より選択され：
（ａ）
【０２００】
【化９７】
0005731976.tif 000276
からなる群から選択される非置換もしくは置換単環式アリール部分または非置換もしくは置換ヘテロアリール部分
（式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される）、ならびに
（ｂ）
【０２０１】
【化９８】
0005731976.tif 000277
からなる群から選択される非置換または置換二環式ヘテロアリール部分
（式中、波線は、Ｒと分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択される）、そして、
Ｒ１は、以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群より選択され：
（ａ）−ＮＨ２、
（ｂ）
【０２０２】
【化９９】
0005731976.tif 000278
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、各Ｒａａは、独立に、ハロアルキル（その非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３等が含まれる）から選択され、Ｒａｂは、ＯＨ、ＯＡｃおよび−Ｏ−アルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−ｎ−Ｐｒ、−Ｏ−ｉ−Ｐｒ、−Ｏ−ｎ−Ｂｕ、−Ｏ−ｉ−Ｂｕおよび−Ｏ−ｔ−Ｂｕが含まれる）、−Ｏ−ハロアルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２および−Ｏ−ＣＦ３が含まれる）、−ＮＨ２、ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択される）、
（ｃ）
【０２０３】
【化１００】
0005731976.tif 000279
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａｆは、Ｈおよびアセチルから選択される）、
（ｄ）
【０２０４】
【化１０１】
0005731976.tif 000280
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、各Ｒａｄは、独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される）、
（ｅ）
【０２０５】
【化１０２】
0005731976.tif 000281
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、各Ｒａａは、独立に、ハロアルキル（その非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３等が含まれる）から選択され、Ｒａｂは、ＯＨ、ＯＡｃおよび−Ｏ−アルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−ｎ−Ｐｒ、−Ｏ−ｉ−Ｐｒ、−Ｏ−ｎ−Ｂｕ、−Ｏ−ｉ−Ｂｕおよび−Ｏ−ｔ−Ｂｕが含まれる）、−Ｏ−ハロアルキル（その非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２および−Ｏ−ＣＦ３が含まれる）、−ＮＨ２、−ＮＨアルキルおよび−Ｎ（アルキル）２から選択される）、
（ｆ）
【０２０６】
【化１０３】
0005731976.tif 000282
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａｆは、Ｈおよびアセチルから選択される）、
（ｇ）
【０２０７】
【化１０４】
0005731976.tif 000283
（式中、波線は、Ｒ１と分子の残りとの結合点を表し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＯＨ、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、−Ｓ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、前記置換アリールおよび前記置換ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、同じでも異なっていてもよい１〜３個の置換基を含有し、各置換基は独立に、ハロ、アルキル、−Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択され、各Ｒａｄは、独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される）、ならびに
（ｈ）
【０２０８】
【化１０５−１】
0005731976.tif 000284
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＭｅから選択される）、そして、
Ｚは、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロハロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１２および−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される。
【０２０９】
他の実施形態では、本発明の化合物は、以下の表Ｉに図示の通りの構造式を有し、互変異性体、ならびにかかる化合物およびかかる互変異性体の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、異性体および溶媒和物を含む。
【０２１０】
定義
本明細書で使用する用語は、それらの通常の意味を有し、かかる用語の意味は、それらのそれぞれの発生について独立である。これにもかかわらず別段の指定がない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲のすべてに適用される。化学名、一般名および化学構造は、互換的に使用して同じ構造を説明することができる。これらの定義は、別段指定されない限り、用語自体が使用されようと他の用語と併用されようと、それにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アリールアルキル」、「アルキルアリール」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
【０２１１】
「少なくとも１つ」は、１つもしくは２つ以上、例えば、１、２もしくは３、または別の例では１もしくは２、または別の例では１を意味する。
【０２１２】
「１つまたは複数の」は、１つもしくは２つ以上、例えば、１、２もしくは３、または別の例では１もしくは２、または別の例では１を意味する。
【０２１３】
「患者」は、ヒトおよびヒトではない動物の両方を含む。ヒトではない動物には、マウス、霊長類、サル、類人猿、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ（例えば、ドッグ）およびネコ（例えば、ペット用ネコ）などの研究用動物、家畜動物およびペット動物が含まれる。
【０２１４】
「組成物」は、「医薬組成物」、および薬学的な使用には適していないが、他の使用（研究または他の使用など）には適し得る他の組成物を含む。
【０２１５】
「医薬組成物」（または「薬学的に許容される組成物」）は、患者への投与に適した組成物を意味する。かかる組成物は、本発明の純粋な１つの化合物（または複数の化合物）もしくはその混合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性体を含有することができ、あるいはそれらは、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または希釈剤を含有することができる。用語「医薬組成物」は、２つ以上（例えば２つ）の薬学的に活性な薬剤（例えば、本発明の化合物と、本明細書に記載のさらなる薬剤の一覧から選択されるさらなる薬剤）と、任意の薬学的に不活性な賦形剤とから構成されるバルク組成物および個々の投与単位の両方を包含することも企図する。バルク組成物および各個々の投与単位は、固定量の前述の「２つ以上の薬学的に活性な薬剤」を含有することができる。バルク組成物は、まだ個々の投与単位には形成されていない材料である。例示的な投与単位は、錠剤、丸薬などの経口投与単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書に記載の方法は、前述のバルク組成物および個々の投与単位の投与を包含することも企図する。
【０２１６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【０２１７】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖状であってよく、かつ鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖状は、１つまたは複数の低級アルキル基（メチル、エチルまたはプロピルなど）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖状であってよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってよく、または同じでも異なっていてもよい１つもしくは複数の置換基によって任意選択により置換されていてもよく、各置換基は、本明細書に記載の通りであり、または独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【０２１８】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つまたは複数の水素原子が、先に定義のハロ基によって置き換えられている、先に定義のアルキルを意味する。
【０２１９】
「アミノアルキル」は、１つまたは複数の利用可能な炭素原子において、１つまたは複数のアミノ基（複数）によって置換されているアルキルを意味する。かかるアミノ基の非限定的な例には、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＲ１４および−ＮＨＲ１５などの本明細書に記載のものが含まれる。
【０２２０】
「ヘテロアルキル」は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられている、１つまたは複数の炭素原子（末端炭素原子を含む）（例えば１、２または３個の炭素原子）を有する、先に定義のアルキル部分を意味し、分子の残りとの結合点は、ヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介する。適切なかかるヘテロ原子には、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−および−Ｎ（アルキル）２が含まれる。非限定的な例には、エーテル、チオエーテル、アミン、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル等が含まれる。さらなる非限定的な例には、−アルキル−ＮＨアルキルおよび−アルキル−Ｎ（アルキル）２が含まれる。末端炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているヘテロアルキルの非限定的な例には、−アルキル−ＮＨ２が含まれる。
【０２２１】
「ヘテロハロアルキル」は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数のヘテロ原子で置き換えられている、１つまたは複数の炭素原子（末端炭素原子を含む）（例えば、１、２または３個の炭素原子）を有する、先に定義のハロアルキル部分を意味し、分子の残りとの結合点は、ヘテロハロアルキルラジカルの炭素原子を介する。
【０２２２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ直鎖または分枝鎖状であってよく、かつ鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖状は、１つまたは複数の低級アルキル基（メチル、エチルまたはプロピルなど）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖状であってよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であってよく、または同じでも異なっていてもよい１つもしくは複数の置換基によって任意選択により置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【０２２３】
「アルキレン」は、先に定義のアルキル基から水素原子を除去することによって得られた二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレンおよびプロピレンが含まれる。より一般的には、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）等に付く接尾辞「エン」は、二価の部分を示し、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【０２２４】
【化１０５−２】
0005731976.tif 000285
は、パラ−フェニレンである。
【０２２５】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖または分枝鎖状であってよく、かつ鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖状は、１つまたは複数の低級アルキル基（メチル、エチルまたはプロピルなど）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖状であってよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。「アルキニル」は、非置換であってよく、または同じでも異なっていてもよい１つもしくは複数の置換基によって任意選択により置換されていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【０２２６】
「アルケニレン」は、先に定義のアルケニル基から水素を除去することによって得られた二官能性基を意味する。アルケニレンの非限定的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が含まれる。
【０２２７】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書に定義の通りの１つまたは複数の「環系置換基」によって、任意選択により置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【０２２８】
「ヘテロアリール」は、環原子の１つまたは複数が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独またはその組合せである、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書に定義の通りの１つまたは複数の「環系置換基」によって、任意選択により置換されていてもよい。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、任意選択により、対応するＮ−オキシドに酸化していてもよい。「ヘテロアリール」はまた、先に定義のアリールに縮合している、先に定義のヘテロアリールを含むことができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が含まれる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和のヘテロアリール部分を指す。
【０２２９】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書に定義の通りの１つまたは複数の「環系置換基」によって、任意選択により置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等が含まれる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例には、以下の
【０２３０】
【化１０６】
0005731976.tif 000286
が含まれる。
【０２３１】
「スピロシクロアルキル」は、同じ炭素原子に結合している２つの利用可能な水素原子が置き換えられてシクロアルキル基を形成するシクロアルキル部分を意味する。
【０２３２】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書に定義の通りの１つまたは複数の「環系置換基」によって、任意選択により置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等が含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０２３３】
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリル」）は、環系中の原子の１つまたは複数が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独またはその組合せである、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在することができ、かかる保護も本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、同じでも異なっていてもよく、かつ本明細書に定義の通りの１つまたは複数の「環系置換基」によって、任意選択により置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、任意選択により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化していてもよい。したがって、用語「オキシド」は、本明細書に記載の一般構造において一可変物の定義として現れる場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等が含まれる。「ヘテロシクリル」は、＝Ｏが、同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素と置き換わっている環も含む（即ち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環を含む）。かかる＝Ｏ基は、本明細書では「オキソ」と呼ぶことができる。かかる部分の例は、ピロリジノン（またはピロリドン）である。
【０２３４】
【化１０７】
0005731976.tif 000287
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）は、環系中の原子の１つまたは複数が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独またはその組合せである、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つまたは複数の環系置換基によって任意選択により置換されていてもよく、「環系置換基」は、先に定義の通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、任意選択により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化していてもよい。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が含まれる。「ヘテロシクレニル」は、＝Ｏが、同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素と置き換わっている環も含む（即ち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環を含む）。かかる部分の例は、ピロリデノン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｅｎｏｎｅ）（またはピロロン（ｐｙｒｒｏｌｏｎｅ））である。
【０２３５】
【化１０８】
0005731976.tif 000288
本発明のヘテロ原子を含有する環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基が存在せず、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基が存在しないことに留意されたい。したがって、例えば環
【０２３６】
【化１０９】
0005731976.tif 000289
において、２および５と印した炭素に直接結合している−ＯＨは存在しない。
【０２３７】
また、本発明の化合物の互変異性体が本発明の範囲内にあることを企図することにも留意されたい。
【０２３８】
「アリールシクロアルキル」（または「アリール縮合シクロアルキル」）は、本明細書に定義の縮合アリールおよびシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（「ベンゾ縮合」と呼ぶことができる）、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、本明細書に記載の通り、任意選択により置換されていてもよい。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、インダニル（ベンゾ縮合シクロアルキル）および１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が含まれる。親部分との結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【０２３９】
「アリールヘテロシクロアルキル」（または「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」）は、本明細書に定義の縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（「ベンゾ縮合」と呼ぶことができる）、ヘテロシクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載の通り、任意選択により置換されていてもよく、かつ／またはオキシドもしくはオキソを含有することができる。適切なアリール縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、
【０２４０】
【化１１０】
0005731976.tif 000290
が含まれる。
【０２４１】
親部分との結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【０２４２】
用語「アリール縮合アリール」、「アリール縮合シクロアルキル」、「アリール縮合シクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」、アリール縮合ヘテロシクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロアリール」、「シクロアルキル縮合アリール」、「シクロアルキル縮合シクロアルキル」、「シクロアルキル縮合シクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合ヘテロアリール、「シクロアルケニル縮合アリール」、「シクロアルケニル縮合シクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合シクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合アリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合アリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロアリール縮合アリール」、「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合シクロアルケニル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール縮合ヘテロアリール」は、同様に、先に記載の基アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールの組合せによって表されることも理解される。任意のかかる基は、本明細書に記載の通り、非置換であってよく、または任意の利用可能な位置において１つもしくは複数の環系置換基で置換されていてもよい。
【０２４３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが先に記載の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分との結合は、アルキルを介する。親部分との結合点を示すために、この用語（および類似の用語）を「アリールアルキル−」と書くことができる。
【０２４４】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキル」等は、アルキル基を介して親部分に結合している、本明細書に記載のヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル等を意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。かかるアルキル基は、本明細書に記載の通り、直鎖または分枝鎖状、非置換および／または置換であってよい。
【０２４５】
同様に、「アリール縮合アリールアルキル−」、「アリール縮合シクロアルキルアルキル−」等は、アルキル基を介して親部分に結合している、アリール縮合アリール基、アリール縮合シクロアルキル基等を意味する。好ましい基は低級アルキル基を含有する。かかるアルキル基は、本明細書に記載の通り、直鎖または分枝鎖状、非置換および／または置換であってよい。
【０２４６】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが先に記載の通りのアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合は、アリールを介する。
【０２４７】
「シクロアルキルエーテル」は、１個の酸素原子および２〜７個の炭素原子を含む３〜７員の非芳香族環を意味する。環の炭素原子は置換されていてもよく、但し、環の酸素に隣接している置換基は、ハロを含まず、酸素、窒素もしくは硫黄原子を介して環に結合している置換基も含まない。
【０２４８】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（先に定義）を介して親コアに結合している、先に定義のシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル、アダマンチルプロピル等が含まれる。
【０２４９】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（先に定義）を介して親コアに結合している、先に定義のシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等が含まれる。
【０２５０】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（先に定義）を介して親コアに結合している、先に定義のヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等が含まれる。
【０２５１】
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、アルキル部分（先に定義）を介して親コアに結合している、先に定義のヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等が含まれる。
【０２５２】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（先に定義）を介して親コアに結合している、先に定義のヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２５３】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが先に記載の通りのアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分との結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【０２５４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載の通りのヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分との結合は、アルキルを介する。
【０２５５】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義の通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【０２５６】
「シアノアルキル」は、アルキルが先に定義の通りであるＮＣ−アルキル−基を意味する。好ましいシアノアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なシアノアルキル基の非限定的な例には、シアノメチルおよび２−シアノエチルが含まれる。
【０２５７】
「アシル」は、様々な基が先に記載の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
【０２５８】
「アロイル」は、アリール基が先に記載の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【０２５９】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール基が先に記載の通りであるヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例には、ピリドイルが含まれる。
【０２６０】
「アルコキシ」は、アルキル基が先に記載の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【０２６１】
「アルコキシアルキル」は、本明細書に定義のアルコキシおよびアルキルに由来する基を意味する。親部分との結合は、アルキルを介する。
【０２６２】
「アリールオキシ」は、アリール基が先に記載の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【０２６３】
「アラルキルオキシ」（または「アリールアルキルオキシ」）は、アラルキル基が先に記載の通りであるアラルキル−Ｏ−基（アリールアルキル（ａｒｙｌａｋｌｙｌ）−Ｏ−基）を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【０２６４】
「アリールアルケニル」は、本明細書に定義のアリールおよびアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３〜約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、任意選択により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。親部分との結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【０２６５】
「アリールアルキニル」は、本明細書に定義のアリールおよびアルキニル（ａｌｋｅｎｙｌ）に由来する基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、任意選択により１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。親部分との結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【０２６６】
「アルキルチオ」は、アルキル基が先に記載の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２６７】
「アリールチオ」は、アリール基が先に記載の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２６８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が先に記載の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２６９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０２７０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０２７１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０２７２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【０２７３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【０２７４】
「スピロシクロアルキル」は、単一の炭素原子において親部分に結合しているシクロアルキル基を意味する。親部分がシクロアルキルであるスピロシクロアルキルの非限定的な例は、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．４］ヘプタン等である。縮合環系に結合しているアルキル部分（ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−のアルキル部分など）は、本明細書に記載のスピロシクロアルキルまたは他の基で任意選択により置換されていてもよい。非限定的なスピロシクロアルキル基には、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロヘプチルおよびスピロシクロヘキシルが含まれる。
【０２７５】
用語「置換されている」は、指定された現状の原子の通常の価数を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすという条件で、指定の原子上の１つまたは複数の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、有用な純度での反応混合物からの単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を意味する。
【０２７６】
用語「任意選択により置換されている」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意選択による置換を意味する。
【０２７７】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール縮合シクロアルキルアルキル部分等上の置換は、任意の環部分上および／またはその基のアルキル部分上の置換を含む。
【０２７８】
可変部が、ある基に２回以上現れる場合、例えば−Ｎ（Ｒ８）２のＲ８、または可変部が、式（Ｉ）などの本明細書に提示の構造に２回以上現れる場合、その可変部は同じでも異なっていてもよい。
【０２７９】
化合物における部分（例えば置換基、基または環）の数への言及に関して、別段定義されない限り、「１つまたは複数の」および「少なくとも１つの」という句は、化学的に許容される数の部分が存在し得ることを意味し、かかる部分の最大数の決定は当業者の知識の十分範囲内である。組成物、および、「本発明の、例えば式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物」の使用を包含する方法に関して、本発明の、例えば式（Ｉ）の１〜３個の化合物は、同時に、好ましくは１回で投与することができる。
【０２８０】
本発明の化合物は、１つまたは複数の環系置換基を有する１つまたは複数の環を含有することができる。「環系置換基」は、例えば環系上の利用可能な水素を置き換えている芳香族または非芳香族環系に結合している置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、そのそれぞれは本明細書に記載の通りであり、または独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、Ｙ１およびＹ２は、同じでも異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上に１つのＨ）を同時に置き換えている単一部分を意味することもできる。かかる部分の例は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル環などの環である。さらなる非限定的な例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等が含まれ、これらは例えば、
【０２８１】
【化１１１】
0005731976.tif 000291
などの部分を形成する。
【０２８２】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを企図する。
【０２８３】
結合としての線
【０２８４】
【化１１２】
0005731976.tif 000292
は、一般に、例えば（Ｒ）および（Ｓ）立体化学を含有する可能な異性体の混合物またはそのいずれかを示す。例えば、
【０２８５】
【化１１３】
0005731976.tif 000293
波線
【０２８６】
【化１１４】
0005731976.tif 000294
は、本明細書で使用される場合、化合物の残りとの結合点を示す。例えば以下の構造の各波線
【０２８７】
【化１１５】
0005731976.tif 000295
は、本明細書に記載のコア構造との結合点を示している。
【０２８８】
例えば、
【０２８９】
【化１１６】
0005731976.tif 000296
などの、環系の中に引いた線は、指示された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合できることを示している。
【０２９０】
「オキソ」は、本明細書に記載のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは他の環中の環炭素に二重結合している酸素原子、例えば
【０２９１】
【化１１７】
0005731976.tif 000297
と定義される。
【０２９２】
本明細書中では、環系中に多数の酸素および／または硫黄原子が存在する場合、該環系中にはいかなる隣接する酸素および／または硫黄も存在することができない。
【０２９３】
本発明の化合物の炭素原子は、すべての価数要件が満たされる限り、１〜３つのケイ素原子で置き換えられ得ることに留意されたい。
【０２９４】
当技術分野で周知の通り、結合の末端において部分が示されていない、特定の原子から引かれた結合は、別段の指定がない限り、その原子との結合を介して結合しているメチル基を示す。例えば、
【０２９５】
【化１１８】
0005731976.tif 000298
化合物に関する用語、「精製されている」、「純粋な形態の」または「単離され、純粋な形態の」は、合成プロセスからの（例えば反応混合物からの）単離もしくは天然源からの単離、またはその組合せの後の、該化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に関する用語、「精製されている」、「純粋な形態の」または「単離され、純粋な形態の」は、本明細書に記載の、または当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から、本明細書に記載のまたは当業者に周知の標準の分析技術によって特徴付けられるのに十分な純度で得られた後の、該化合物の物理的状態を指す。
【０２９６】
本明細書の文脈、スキーム、実施例および表において、未充足の価数を有する任意の炭素（または他の原子もしくはヘテロ原子）は、その価数を満たすのに十分な数の水素原子（複数）を有すると推測されることにも留意されたい。
【０２９７】
化合物の官能基が「保護されている」と呼ばれる場合、これは化合物がある反応に供される場合に、その基が、保護される部位において望ましくない副反応を防止するための改変形態で存在することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによって認識される。
【０２９８】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを企図する。
【０２９９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書では企図される。プロドラッグについての議論は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年）、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変化して、本発明の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変化は、例えば血中の加水分解などによる様々な機構によって（例えば、代謝過程または化学的過程によって）生じ得る。プロドラッグの使用についての議論は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ編、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年によって提示されている。
【０３００】
例えば、本発明の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。
【０３０１】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、独立に、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより得られる基）から選択される）などの基で置き換えることによって形成することができる。
【０３０２】
本発明の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、そのアミン基の水素原子を、例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基で置き換えることによって形成され得る。
【０３０３】
１つまたは複数の本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを企図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な度合いのイオン結合および共有結合を含む。特定の場合、例えば１つまたは複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレート等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０３０４】
１つまたは複数の本発明の化合物は、任意選択により溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は一般に公知である。したがって、例えばＭ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）には、酢酸エチル中ならびに水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の類似の調製は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４年）、およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）に記載されている。一般的な非限定的な方法は、本発明の化合物を、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒または水またはその混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解し、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いでその結晶を標準の方法によって単離することを含む。例えばＩＲ分光法などの分析技術によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０３０５】
「有効量」または「治療有効量」は、先に記載の疾患を阻害し、したがって所望の治療、緩和、阻害または予防効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載していることが意図される。
【０３０６】
本発明の化合物は塩を形成することができ、これも本発明の範囲に含まれる。本明細書における本発明の化合物への言及は、別段指定されない限りその塩への言及を含むと理解される。本明細書で使用される場合、用語「塩（複数）」は、無機酸および／または有機酸によって形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基によって形成される塩基性塩を示す。さらに本発明の化合物が、それに限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それに限定されるものではないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「内塩」）を形成することができ、これは、本明細書で使用される用語「塩（複数）」に含まれる。他の塩も有用であるが、薬学的に許容される（即ち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましい。本発明の化合物の塩は、例えば本発明の化合物を、ある量（例えば、当量など）の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒体中、または水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥することによって形成することができる。
【０３０７】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）等が含まれる。さらに、一般に塩基性医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適しているとみなされる酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）、６６巻（１号）、１〜１９頁；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（食品医薬品局、ワシントンＤ．Ｃ．のウェブサイト上）に論じられている。これらの開示は、それらを参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０３０８】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、およびその他などの薬剤で四級化することができる。
【０３０９】
すべてのかかる酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩であることが企図され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態に等しいとみなされる。
【０３１０】
本化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の群、（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（そのエステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖状アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えばハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシ、またはアミノで任意選択により置換されている、例えばフェニル）から選択される）、（２）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）一、二または三リン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えばＣ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化することができる。
【０３１１】
本発明の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在することができる。すべてのかかる互変異性体は、本明細書において本発明の一部として企図される。
【０３１２】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有することができ、したがって様々な立体異性体として存在する。本発明の化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成することを企図する。さらに本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス形態の両方、ならびにその混合物が、本発明の範囲に包含される。
【０３１３】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によって、鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、それらも本発明の一部とみなされる。鏡像異性体も、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
【０３１４】
本発明の化合物は、様々な互変異性体として存在することも可能であり、すべてのかかる形態は、本発明の範囲に包含される。例えば、化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も、本発明に含まれる。
【０３１５】
本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）、例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在することができる異性体（鏡像異性体（これは不斉炭素がなくても存在することができる）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に本発明の範囲に含まれることを企図する（例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス形態の両方、ならびにその混合物が、本発明の範囲に包含される。例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる）。
【０３１６】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは例えばラセミ体として、または他のすべての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合することもできる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義の通り、ＳまたはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【０３１７】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、通常天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除き、本明細書に引用したものと一致する同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
【０３１８】
特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（即ち３Ｈ）および炭素−１４（即ち１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出性を容易にするのに特に好ましい。さらに、重水素（即ち２Ｈ）などのより重い同位体による置換によって、高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の低減）をもたらすことができ、したがってある状況下では好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または実施例に開示の手順に類似の以下の手順によって、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を用いることによって調製することができる。
【０３１９】
本発明の化合物、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体も、本発明に含まれることが企図される。
【０３２０】
本発明の化合物を患者に投与するのに適した用量は、当業者が、例えば担当医、薬剤師または他の医療従事者が容易に決定することができ、患者の健康状態、年齢、体重、投与頻度、他の活性成分との併用および／または化合物が投与される適応症に従って変わり得る。本発明の化合物の用量は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲をとり得る。一実施形態では、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇである。別の実施形態では、調製物の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変更または調節することができる。別の実施形態では、経口投与に一般に推奨される１日当たりの投与計画は、２〜４回の分割用量で約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲をとり得る。
【０３２１】
先に論じた通り、本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療を受ける症候の重症度などの因子を考慮して、担当医の判断に従って制御されることになる。
【０３２２】
本発明の化合物は、１つまたは複数のさらなる治療剤と併用する場合、一緒にまたは連続的に投与することができる。連続投与される場合、本発明の化合物は、当業者または患者の好みによって決定される通り、１つまたは複数のさらなる治療剤の前または後に投与することができる。
【０３２３】
固定用量として製剤化する場合、かかる組合せ生成物は、本明細書に記載の用量範囲内の本発明の化合物と、他の薬学的に活性な薬剤または治療をその用量範囲で使用する。
【０３２４】
したがって一態様では、本発明は、ある量の本発明の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、有効量の先に記載の１つまたは複数のさらなる薬剤を含む組合せを含む。
【０３２５】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認することができる。特定のアッセイを、この文書の他所に例示する。
【０３２６】
本発明に記載の化合物からの医薬組成物の調製では、不活性な薬学的に許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固体形態調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固体担体は、当技術分野で公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。薬学的に許容される担体の例および様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストンに見ることができる。
【０３２７】
液体形態の調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。一例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口液剤、懸濁剤および乳剤用の甘味剤および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態調製物は、鼻腔内投与用の溶液を含むこともできる。
【０３２８】
吸入に適したエアゾール調製物は、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは、不活性な圧縮ガス（例えば窒素など）の薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。
【０３２９】
また、経口または非経口投与のために、使用直前に液体形態の調製物に変換することが企図される固体形態調製物が含まれる。かかる液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
【０３３０】
本発明の化合物は、経皮送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態をとることができ、この目的に対して当技術分野では慣習的である、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０３３１】
本発明の化合物は、皮下送達することもできる。
【０３３２】
一実施形態では、化合物は経口投与される。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、本発明の１つまたは複数の化合物を含む医薬調製物を単位剤形として調製することが有利になり得る。かかる剤形では、調製物は、適切な量の、例えば所望の目的を達するのに有効な量の活性成分を含有する、適切な大きさの単位用量に分割される。
【実施例】
【０３３４】
本発明の化合物は、当技術分野で公知の手順を使用して作製することができる。以下の反応スキームは、一般的な手順を示すが、当業者は、他の手順も適し得ることを認識されよう。
【０３３５】
技術、溶媒および試薬を、それらの以下の略語によって呼ぶことができる。
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
エーテル：Ｅｔ２Ｏ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
アセトニトリル：ＭｅＣＮ
１，２−ジメトキシエタン：ＤＭＥ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：ｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル：Ｔｅｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
センチメートル：ｃｍ
室温（周囲、約２５℃）：ｒｔ
保持時間：ｔＲ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
Ｎ−クロロスクシンイミド：ＮＣＳ
臭化メチルマグネシウム：ＭｅＭｇＢｒ
鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート：Ｆｅ（ａｃａｃ）３
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣＩ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡまたはｉ−Ｐｒ２ＮＥｔまたはＤＩＰＥＡ
ジイソプロピルアミン：ｉ−Ｐｒ２ＮＨ
２−（トリメチルシリル）エタノール：ＴＭＳエタノール
３−クロロぺルオキシ安息香酸：ｍＣＰＢＡ
ｎ−ブチルリチウム：ｎＢｕＬｉ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）：ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ
酢酸パラジウム（ＩＩ）：Ｐｄ（ＯＡｃ）２
塩化メタンスルホニル：ＭｅＳＯ２Ｃｌ
トリフェニルホスフィン：ＴＰＰまたはＰｈ３Ｐ
一般法Ｉ
【０３３６】
【化１１９】
0005731976.tif 000299
（実施例５）（手順Ａ−１）
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１、Ｘ，Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃｌ、５．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の、氷酢酸（１２０ｍＬ）中撹拌混合物に、氷酢酸（１２０ｍＬ）中ＩＣｌ溶液（５．０１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５時間後、混合物を濾過し、収集した固体を氷酢酸で洗浄し、次いでトルエンと共沸させ（２×）、２．７８ｇの２を白色固体として得た。７日後、濾液にさらなる固体が見られ、したがって再び濾過し、収集した固体を氷酢酸で洗浄し、トルエンと共沸させ（２×）、４．２２ｇの２をさらに得たが、このＴＬＣおよびＭＳデータは最初のバッチと一致した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８９．９３（２Ｃｌパターン）
２（５８．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）、シクロペンチルアミン糖（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−アミノシクロペンタン塩酸塩２ａ（４０．４ｇ、０．２２ｍｏｌ）のエタノール（８００ｍｌ）およびトリエチルアミン（９２ｍｌ、０．６６ｍｏｌ）中混合物を１８時間還流すると、その最中に完全に溶解した。濃縮し、残渣をシリカゲルに吸着させた後、粗生成物を、クロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配（９７．５／２．５→９５／５）で溶出して精製した。所望の生成物３（Ｘ，Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５，Ｒ６＝ＯＨ、Ｒ９＝ＣＨ２ＯＨ）を白色固体として得た（６７ｇ）。
【０３３７】
【化１２０】
0005731976.tif 000300
実施例５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３［（２−アミノ−６−クロロ−５−フェニル−４−ピリミジニル）アミノ］−５−ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタノール
化合物３（Ｘ，Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５，Ｒ６＝ＯＨ、Ｒ９＝ＣＨ２ＯＨ、０．１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）（Ａｒ下で室温において）およびフェニルボロン酸（０．０４ｇ；０．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。５．０分後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応容器（ＲＢフラスコ）をアルミニウム箔で被覆し、９０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温（２２℃）に冷却し、溶媒を真空中で除去し、次いでＭｅＯＨと共に蒸発させた。得られた褐色残渣を、カラムクロマトグラフィーによって９４：６のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）（フィッシャー）で溶出して精製し、純粋な生成物５（構造４、一般法Ｉ、Ｒ＝フェニル、Ｘ，Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５，Ｒ６＝ＯＨ、Ｒ９＝ＣＨ２ＯＨ）をオフホワイト色固体として得た（０．０４５ｇ）。
【０３３８】
一般法ＩＩ
【０３３９】
【化１２１】
0005731976.tif 000301
（実施例９）（手順Ａ−２）
３（先に記載の合成、Ｘ，Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５，Ｒ６＝ＯＨ、Ｒ９＝ＣＨ２ＯＨ、５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中脱気溶液に、トリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加し（光から保護しながら）、その後ＣｕＩ（９５２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。Ａｒで１０分間脱気した後、ＴＭＳアセチレン（５．３ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応容器をゴムセプタムで封止した。次いで、なお封止フラスコを光から保護しながら、反応混合物を５５℃の油浴で１８時間加熱した。濃縮後、メタノール抽出物を濾過し、濾液をシリカ上に濃縮した。シリカ（溶離勾配ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５→９０／１０）クロマトグラフィーによって、褐色発泡体２．６２ｇを得たが、これはトリエチルアミン塩を含有していた。第２のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５で溶出）によって、３ａ（Ｘ，Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５，Ｒ６＝ＯＨ、Ｒ９＝ＣＨ２ＯＨ）２．５５ｇを、赤色がかった褐色固体として得た（ＴＬＣによると、得られた３ａは２回のクロマトグラフィーによる単離後もまだ不純物を含有していたが、これを次の反応でそのまま使用した）。
【０３４０】
【化１２２】
0005731976.tif 000302
３ａ（Ｘ，Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５，Ｒ６＝ＯＨ、Ｒ９＝ＣＨ２ＯＨ）４．１７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、フッ化テトラエチルアンモニウム二水和物（１．０４ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＭｅＯＨを添加して沈殿した材料を溶解し、得られた溶液をシリカゲル上に濃縮した。シリカ（溶離勾配ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５／５→９２．５／７．５）クロマトグラフィーの後、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５）でのクロマトグラフィー溶出によって、３ｂ（Ｘ，Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５，Ｒ６＝ＯＨ、Ｒ９＝ＣＨ２ＯＨ）３．０６ｇを淡褐色固体として回収した。
【０３４１】
【化１２３】
0005731976.tif 000303
実施例９
【０３４２】
【化１２４】
0005731976.tif 000304
３ｂ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１−ハロ、２−ヒドロキシまたはチオ−アリール化合物（例えば、４−ヨード−３−ピリジノール、２６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中脱気溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した（光から保護しながら）。反応容器をゴムセプタムで封止した後、反応混合物を４０℃の油浴で１８時間加熱した。濃縮後、メタノール抽出物を濾過し、溶離勾配ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５→９０／１０）を使用して、濾液をクロマトグラフィーに付した。実施例９（Ｘ，Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５，Ｒ６＝ＯＨ、Ｒ９＝ＣＨ２ＯＨ、２４ｍｇ）を、ＭｅＯＨからの再結晶化後に黄色結晶として回収した。
分析  Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４  ０．１ＭｅＯＨ  １．１ＳｉＯ２についての：Ｃ、４４．７０；Ｈ、４．０４；Ｎ、１５．２４。実測値：Ｃ、４４．７２；Ｈ、４．２０；Ｎ、１５．２４。
【０３４３】
（実施例２１）
【０３４４】
【化１２５】
0005731976.tif 000305
炭酸カリウム（１１１ｇ、０．８０ｍｏｌ）の水（３５０ｍｌ）中撹拌溶液に、Ａｒ下で室温において、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２１ａ、２５．６ｇ、０．２３ｍｏｌ）を添加した。氷浴で冷却した後、ヨウ素（７０．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にして終夜温めた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した後、反応混合物を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ２の酸性にし、その後酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物５５．５ｇを回収し、それをシリカクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０／１００→７５／２５）で溶出した。２１ｂ（３３．７ｇ）をわずかに黄色の固体として回収した。
【０３４５】
Ａｒ下、ドライアイス／アセトン浴で冷却した２１ｂ（３３．７ｇ、０．１４３ｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ｍｌ）中撹拌混合物に、クロロメチルメチルエーテル（１２．５ｍｌ、０．１６５ｍｏｌ）を添加した。１５分後、ジイソプロピルエチルアミン（３７．４ｍｌ、０．２１５ｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。次いで、得られた混合物を、終夜かけてゆっくり室温に温めた。反応溶液を、水（２×）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物３７．４ｇを回収し、それをシリカクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０／１００→９０／１０）で溶出した。２１ｃ（３６．０ｇ）をわずかに有色の油として回収した。
【０３４６】
２１ｃ（２．５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（３．８ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した後、超音波処理してオレンジ色の溶液を得た。臭化銅（Ｉ）（２６２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を、予熱した９５℃の油浴に入れた。４．５時間後、反応物を室温に冷却し、次いでセライトのショートパッドによって濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、その後酢酸エチルおよび水で分配した。分離した水層を、酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物１．７２ｇを回収し、それをシリカクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０／１００→９０／１０）で溶出した。２１ｄ（１．６０ｇ）をわずかに黄色の油として回収した。
【０３４７】
２１ｄ（１．２０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、Ａｒ下、反応温度＜−７０℃を維持する速度で、１．６ＭのｎＢｕＬｉのヘキサン（４．２ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。１時間後、ヨウ素（１．８５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、反応温度＜−７０℃を維持する速度で再び滴下添加した。２時間後、希釈塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応物を室温に温めた。酢酸エチルと水に分配した後、有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物２．０７ｇを回収し、次いでそれを次いでシリカクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５／７５）で溶出した。２１ｅ（１．７７ｇ）をわずかに黄色の油として回収したが、それは１０％出発材料を含有していた（ＮＭＲによる）。
【０３４８】
Ａｒ下、氷／水浴で冷却した２１ｅ（１．７７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．２ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌しながら室温に温めた後、溶液を塩化メチレンで希釈し、水層が塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く洗浄した。有機抽出物を、水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２１ｆ（１．１６ｇ）としての２，４，６−トリクロロピリミジンを黄色固体として得、それをそのまま使用した。
【０３４９】
化合物２１ｇを、１２４ｅと同様にして２，４，６−トリクロロピリミジンから調製した。
【０３５０】
２１ｇ（２．６４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）中脱気溶液に、トリエチルアミン（３．２ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＣｕＩ（２１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を添加した。Ａｒで１０分間脱気した後、ＴＭＳアセチレン（２．４４ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応容器をゴムセプタムで封止した。光から保護しながら、封止フラスコを５０℃の油浴で２０時間加熱した。シリカ上に濃縮した後、残渣をシリカクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ勾配（１００／０→９０／１０）で溶出した。生成物を回収したが、それはトリエチルアミン塩を含有していた。シリカクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００／０→９０／１０）で溶出した後、１．７１ｇの２１ｈを紫色発泡体として回収した。
【０３５１】
２１ｈ（１．７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液に、フッ化テトラエチルアンモニウム二水和物（３６７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、シリカクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ勾配（１００／０→９５／５）で溶出した。１．３２ｇの２１ｉを淡褐色結晶固体として回収した。
【０３５２】
２１ｉ（１７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２１ｆ（１６７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中脱気溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。封止後、反応バイアルを９０℃で１０分間、マイクロ波（３００Ｗ）に付した。濃縮後、メタノール抽出物をシリカ上で濃縮し、クロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ／ＭｅＯＨ勾配（１００／０→９０／１０）で溶出した。黄色固体２３６ｍｇを回収し、それを逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８カラム）によって、水／ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡを含有）勾配を使用して精製した。１０４ｍｇの２１を黄色固体として回収した。
【０３５３】
（実施例１０１）（手順Ａ）
【０３５４】
【化１２６】
0005731976.tif 000306
３（先に記載、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２ｍｌ）／水（１ｍｌ）中混合物を、９０℃にして１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。暗色残渣を、シリカゲル（５０ｇプレパック済みカートリッジ）によって０／１００〜８／９２のＭｅＯＨ／クロロホルムを使用して精製して、１０１（１２ｍｇ）を得た。
【０３５５】
（実施例１０２）（手順Ｂ）
【０３５６】
【化１２７】
0005731976.tif 000307
撹拌棒を含有する０．５〜２ｍｌのマイクロ波バイアルに、中間体３（先に記載、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ならびにジメトキシエタン（１ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）を添加した。バイアルを封止し、１２０℃で１５分間、マイクロ波反応に付した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をクロロホルム／ＭｅＯＨに溶解し、ｓｉｌｉｃｙｃｌｅのＳｉ−カーボネートカートリッジ（２ｇ）でフラッシュした。そのカートリッジをＭｅＯＨ（約１５ｍｌ）でフラッシュし、濾液を混合し、濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８カラム）によって水／ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸を含有）勾配を使用して精製し、それによって１６ｍｇの１０２を得た。
【０３５７】
（実施例１０５）（手順Ｃ）
【０３５８】
【化１２８】
0005731976.tif 000308
撹拌棒を含有する０．５〜２ｍｌのマイクロ波バイアルに、中間体３（先に記載、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルスタンニルベンゾチアゾール（１２８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）を添加した。バイアルを封止し、１２０℃で１５分間、マイクロ波反応に付した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨ（約１５ｍｌ）に溶解し、ｓｉｌｉｃｙｃｌｅのＳｉ−カーボネートカートリッジ（２ｇ）でフラッシュした。そのカートリッジをＭｅＯＨ（約１５ｍｌ）でフラッシュし、濾液を混合し、濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８カラム）によって水／ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸を含有）勾配を使用して精製し、それによって１８ｍｇの１０５を薄黄色固体として得た。
注記：触媒としてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の代わりにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、類似の結果を得ることができる。
【０３５９】
（実施例１０８）（手順Ｄ）
【０３６０】
【化１２９】
0005731976.tif 000309
撹拌棒を含有する０．５〜２ｍｌのマイクロ波バイアルに、中間体３ｂ（先に記載、１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェノール（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．６ｍｌ）を添加した。バイアルを封止し、１２０℃で１０分間、マイクロ波反応に付した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨ（約１５ｍｌ）に溶解した。固体を濾別し、濾液をｓｉｌｉｃｙｃｌｅのＳｉ−カーボネートカートリッジ（２ｇ）でフラッシュした。そのカートリッジをＭｅＯＨ（約５ｍｌ）でフラッシュし、濾液を混合し、濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８カラム）によって水／ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸を含有）勾配を使用して精製し、それによって４１ｍｇの１０８を薄黄色固体として得た。
【０３６１】
（実施例１１０）（手順Ｅ）
【０３６２】
【化１３０】
0005731976.tif 000310
ステップ１：化合物１１０ａを、文献に記載の手順（Chem. Pharm. Bull.、１９９８年、４６巻（４）、６２３〜６３０頁を使用して化合物１１０ｂに変換した。
【０３６３】
ステップ２：こうして得られた化合物１１０ｂ（７６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．１５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を、１５〜２０分かけて滴下添加した。反応温度を−７８℃で１時間維持し、次いでトリ−ｎ−ブチルスタンニル塩化物（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を１５〜２０分かけて添加した。反応物を、−１０℃にして３時間かけて温めた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（約２０ｍｌ）に溶解し、濾過した。濾液を濃縮して１１０ｃ（２．１６ｇ）を得、それを精製なしに使用した。
【０３６４】
ステップ３：先に記載の手順（手順Ｃ）に従って、３（０．１５ｍｍｏｌ）で１１０ｃを処理した。反応後、残渣をＭｅＯＨに溶解し、０．２ｕＭポリプロピレンフィルターカートリッジで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、先に記載の通り（手順Ａ参照）、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、固体材料３７ｍｇを得た。この固体をアセトンで数回（各回４〜５ｍｌ）洗浄して、２３ｍｇの１１０を得た。
【０３６５】
（実施例１１５）（手順Ｆ）
【０３６６】
【化１３１】
0005731976.tif 000311
ステップ１：３（４．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のアセトン中スラリーに、０℃において２，２−ジメトキシプロパン（２．９７ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後メタンスルホン酸（０．７８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にして終夜温めた。次いで溶媒を濃縮した。残渣に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を添加し、クロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して１１４ａ（５．４８ｇ）を得、それを精製なしにさらに使用した。
【０３６７】
ステップ２：撹拌棒を含有する５ｍｌのマイクロ波バイアルに、中間体１１４ａ（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ベンゾチアゾール誘導体１１４ｂ（１４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１１４ｂは、文献；Synthesis、２００５年、４巻、６００〜６０４頁に記載の通り調製した）、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）を添加した。バイアルを封止し、１００℃で３０分間、マイクロ波反応に付した。次いで、反応混合物を、０．２ｕＭポリプロピレンフィルターカートリッジで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。水を濾液（５０ｍｌ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（４０ｇプレパック済みカートリッジ）によって１０／９０〜７０／３０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、１１４を固体（２６ｍｇ）として得た。いくらかの量の両方の出発材料（１１４ａおよび１１４ｂ）も回収した。
【０３６８】
ステップ３：先で得られた材料１１４（２６ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）水溶液を用いて室温で終夜処理した。溶媒を濃縮し、残渣を真空下で乾燥して、１１５（２６ｍｇ、ＨＣｌ塩）を得た。
【０３６９】
（実施例１２０および１２１）（手順Ｇ）
【０３７０】
【化１３２】
0005731976.tif 000312
ステップ１：ジオキサン（１０ｍｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）中、カルバ糖１２０ａ（２ａと同じ、１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）に、室温でＣｂｚ−Ｃｌ（０．７８ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮した。残渣に、水（２５０ｍｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、体積を約半分にし、終夜０℃で保存した。沈殿した固体を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を固体と混合して、１２０ｂ（６１０ｍｇ）を得た。
【０３７１】
ステップ２：１２０ｂ（５９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）中スラリーに、０℃で２，２−ジメトキシプロパン（０．５２ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（４滴）を添加した。反応混合物を室温にして終夜温めた。次いで溶媒を濃縮した。残渣に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して１２０ｃ（６８０ｍｇ）を得、それを精製なしにさらに使用した。
【０３７２】
ステップ３：１２０ｃ（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、ヨードメタン（２．１ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）および酸化銀（７４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをアルミニウム箔で被覆し、終夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。混合した濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル（８０ｇプレパック済みカートリッジ）によって１０／９０〜６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、１２０ｄ（３８０ｍｇ、白色固体）を得た。
【０３７３】
ステップ４：１２０ｄ（３７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（触媒量）を添加し、混合物を室温で３時間水素化した（水素ガスを充填したバルーンを使用した）。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、１２０ｅ（２００ｍｇ）を得た。
【０３７４】
ステップ５：エタノール（１０ｍｌ）中、１２０ｅ（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１２０ｆ（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１２４ｄについて以下に記載の通り、適切な出発材料から調製した）に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（４０ｇプレパック済みカートリッジ）によって２５／７５〜７５／２５のジクロロメタン／ヘキサンを使用して精製して、１２０ｇ（２０５ｍｇ）を得た。
【０３７５】
ステップ６：ジオキサン（７ｍｌ）中１２０ｇ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、トリ−ｎ−ブチルスタンニルベンゾチアゾール（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液を添加した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１００℃にして１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、０．２ミクロンのシリンジフィルターで濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（４０ｇプレパック済みカートリッジ）によって０／１００〜５０／５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、１２０を固体（１５０ｍｇ）として得たが、それはわずかに不純物を有していた。この材料をＭｅＯＨ（３×５〜１０ｍｌ）で洗浄して、純粋な１２０（１００ｍｇ）を得た。
【０３７６】
ステップ７：ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中１２０（９５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、１ＮのＣｌ水溶液（９ｍｌ）およびジオキサン（９ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、固体残渣を得、それをジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を乾燥して、１２１（７５ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【０３７７】
（実施例１２４）（手順Ｈ）
【０３７８】
【化１３３】
0005731976.tif 000313
ステップ１：ＴＨＦ（２５）中トリクロロピリミジン１２４ａ（２．９ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）に、−１５℃においてトリフルオロエチルアミン（３．７４ｍｌ、４７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を１時間かけて添加した。反応物を４時間かけて１０℃に温め、８℃で約４８時間保存した。次いで、水（１５０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣（白色固体、約７ｇ、１２４ｂおよび１２４ｃ）を、ヘプタン（１００ｍｌ）中で室温において３０分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、シリカゲル（１２０ｇプレパック済みカートリッジ）によって０／１００〜５０／５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、１２４ｂ（１．０４ｇ、白色固体）のみを得た。
【０３７９】
ステップ２：酢酸（１０ｍｌ）中１２４ｂ（１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）に、ＩＣｌ（１．９８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液を３０分間かけて室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。出発材料を完全に変換するために、酢酸（５ｍｌ）中さらなるＩＣｌ（２×約２ｇ）を添加した。氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）を滴下添加することによって、反応をクエンチした。次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して１２４ｄ（１．６８ｇ）を白色固体として得た。
【０３８０】
ステップ３：ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中、先で得られた中間体１２４ｄ（１．６５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、カルバ糖１２０ａ（４．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．５４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水で数回洗浄して、１２４ｅ（１．８８ｇ）を固体として得た。
【０３８１】
ステップ４：１２４ｅ（４８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（２０ｍｌ）中トリエチルアミン（０．５６ｍｌ、４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルスタンニルベンゾチアゾール（８４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にして１時間加熱した。反応混合物を冷却し（ＲＴ〜５０℃）、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮した。固体残渣をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（最小量）で洗浄し、濾液を破棄した。次いで固体を１：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで洗浄し（数回）、濾過した。固体（２５８ｍｇ）は、本質的に生成物１２４であった（質量スペクトル分析による）。濾液を濃縮し、シリカゲル（５０ｇプレパック済みカートリッジ）によって、０／１００〜１２／８８のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用して精製して黄色−褐色固体（４２ｍｇ）を得、それを冷却アセトン（３×約２ｍｌ）で洗浄して、さらなる１２４（２１ｍｇ、薄黄色固体）を得た。
【０３８２】
（実施例１２５）（手順Ｉ）
【０３８３】
【化１３４】
0005731976.tif 000314
１２４（１２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ）およびジクロロ（ビス−トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍｌ）／水（３ｍｌ）中混合物を、１００〜１１０℃にして２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗浄した。残りの黒色残渣を、シリカゲル（５０ｇプレパック済みカートリッジ）によって０／１００〜１２／８８のＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用して精製して、１２５（３１ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
（注記：ジクロロ（ビス−トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩの代わりにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、類似の結果を得ることができる）。
【０３８４】
（実施例１１２）（手順Ｊ）
【０３８５】
【化１３５】
0005731976.tif 000315
１１２ａ（２５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１１２ｂ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物（mixyure）を氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）に注いだ。沈殿した固体を濾過によって収集し、水で洗浄した。固体をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、氷酢酸（１０滴）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、先の通り処理した。こうして得られた固体（２２３ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＤＤＱ（１３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）により室温で１時間処理した。反応混合物をクロロホルム（３０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して１１２ｃを得、これを精製なしにさらに使用した。
【０３８６】
先に記載の手順（手順Ｈ、ステップ３）に従って、１１２ｃ（０．６ｍｍｏｌ）を所要の生成物１１２に変換した。こうして得られた粗生成物１１２を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中、過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４４０ｍｇ）、触媒ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）で終夜室温において処理した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）を使用して反応混合物を処理した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（プレパック済み、４０ｇカートリッジ）を使用して、２０／８０〜７０／３０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製した。これによって、２つのｔ−ｂｏｃ基を含有する生成物３２ｍｇが得られた。この材料を、終夜室温においてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）で脱保護した。反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲル（プレパック済み、１２ｇカートリッジ）を使用して、１／９９〜１２／８８のＭｅＯＨ／クロロホルムで精製して、６ｍｇの１１２を淡褐色固体として得た。
【０３８７】
（実施例４０３および４０４）（手順Ｋ）
【０３８８】
【化１３６】
0005731976.tif 000316
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４７４ｇ）を、トリオール（３；０．１３４ｇ）およびＤＭＡＰ（０．０８ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン；ＥｔＯＡｃ；５：１を溶離液として使用して精製して、所望のペンタ−Ｂｏｃ誘導体（４０３ａ；０．２２６ｇ）を白色固体として得た。
【０３８９】
トリエチルアミン（０．１２４ｍｌ）を、２−トリブチルスタンニルベンゾチアゾール（０．２００ｇ）、ヨウ化物（４０３ａ；０．２００ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１６ｇ）のジオキサン（３ｍｌ）中混合物に添加し、得られた反応混合物を、１００℃（油浴温度）にして１時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、懸濁液をセライトパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで完全に洗浄した。濾液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５：１を溶離液として使用して精製して、所望のベンゾチアゾール（benzthiazole）（４０３ｂ；０．２０１ｇ）を淡褐色固体として得た。
【０３９０】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液０．００８ｇ）に次いでヨードメタン（０．０４７ｇ）を、４０３ｂ（０．２００ｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、追加の水素化ナトリウム（０．００８ｇ）およびヨードメタン（０．０４７ｇ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＡｃＯＨ（約１ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４０３ｃ（０．００７ｇ）を得た。
【０３９１】
【化１３７】
0005731976.tif 000317
エーテル（２ｍｌ）中２ＮのＨＣｌを、４０３ｃ（０．００７ｇ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、４０３−ＨＣｌ塩（０．００６ｇ）を得た。
【０３９２】
エーテル（２ｍｌ）中２ＮのＨＣｌを、４０４ａ（０．０３８ｇ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、４０４−ＨＣｌ塩（０．０２２ｇ）を得た。
【０３９３】
（実施例３０８）（手順Ｌ）
【０３９４】
【化１３８】
0005731976.tif 000318
【０３９５】
【化１３９】
0005731976.tif 000319
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４７４ｇ）を、トリオール（３ｂ；０．１００ｇ）およびＤＭＡＰ（０．０８ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン；ＥｔＯＡｃ；１０：３を溶離液として使用して精製して、所望のペンタ−Ｂｏｃ誘導体（３０８ａ；０．２１０ｇ）を白色固体として得た。
【０３９６】
アンモニアを、加圧瓶において塩化アンモニウム（３．００ｇ）およびケトン（３０８ｂ；６．２０ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）懸濁液中で１０分間バブリングさせた。瓶を封止し、２００℃の油浴で終夜加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を塩化（choride）メチレンに分配し、終夜継続的に抽出した。揮発物を減圧下で除去し、粗反応生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン；ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用して精製して、所望のピリドール（３０８ｃ；０．７０１ｇ）を褐色固体として得た。
【０３９７】
クロロメチルメチルエーテル（０．４６ｍｌ）を、３０８ｃ（０．６５ｇ）、ヒューニッヒ塩基（１．４１ｍｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中撹拌混合物に滴下添加すると同時に、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却した。得られた混合物を室温にして終夜置いた。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、懸濁液を塩化メチレンと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１０）を溶離液として使用して精製して、所望のエーテル３０８ｄ（０．５９ｇ）を黄色油として得た。
【０３９８】
エーテル（３０８ｄ；０．５５ｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃において窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、ヨウ素（０．９２ｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を添加した。さらに１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの１Ｍ水溶液を添加し、懸濁液を室温に温めた後、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を分離し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン；ＥｔＯＡｃ；１：１０）にかけて、所望のヨウ化物３０８ｅ（０．９２６ｇ）を白色固体として得た。
【０３９９】
アセタール（３０８ｅ；０．９００ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を室温において窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を終夜撹拌した後、揮発物を減圧下で除去して、塩３０８ｆ（１．０９ｇ）を淡褐色油として得た。
【０４００】
ジオキサン（３ｍｌ）中、アセチレン（３０８ａ、０．１１４ｇ）、ヨウ化物（３０８ｆ；０．０７７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１３ｇ）に、トリエチルアミン（０．１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で１００℃（油浴温度）にして１時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで完全に洗浄した。合わせた濾液を、１０％ＨＣｌ水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。粗反応生成物を、シリカゲルによってヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：３）を溶離液として使用して精製して、所望のアザベンゾフラン（３０８ｇ；０．０９１ｇ）を白色固体として得た。
【０４０１】
ピリジルフラン（３０８ｇ；０．０８０ｇ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）を添加し、得られた溶液を終夜室温で静置し、揮発物を減圧下で除去して、トリオール（３０８）を得た。
【０４０２】
（実施例３１０）（手順Ｍ）
【０４０３】
【化１４０】
0005731976.tif 000320
クロロメチルメチルエーテル（０．７８ｍｌ）を、３１０ａ（１．００ｇ）、ヒューニッヒ塩基（２．４１ｍｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中撹拌混合物に滴下添加すると同時に、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却した。得られた混合物を室温にして終夜置いた。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、懸濁液を、塩化メチレンと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン；ＥｔＯＡｃ（１：１０）を溶離液として使用して精製して、所望のエーテル３１０ｂ（０．４４ｇ）を黄色油として得た。
【０４０４】
ＭＣＰＢＡ（７７％純粋な材料０．５１５ｇ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中エーテル（３１０ｂ；０．３２ｇ）および重炭酸ナトリウム（０．５２８ｇ）に添加すると同時に、氷浴で冷却した。得られた混合物を１．５時間撹拌し、５％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を塩化メチレンと水に分配した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンでさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去してＮ−オキシド（３１０ｃ）を得、それを精製なしに次のステップで使用した。
【０４０５】
無水酢酸（０．２３７ｍｌ）を、Ｎ−オキシド（３１０ｃ；すべての材料を先のステップから得た）、ヒューニッヒ塩基（０．４７４ｍｌ）のジオキサン中混合物に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で終夜、加熱還流した。冷却後、反応物を塩化メチレンと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のエステル（３１０ｄ；０．３４０ｇ）を無色油として得た。
【０４０６】
炭酸カリウム（０．０５０ｇ）を、エステル（３１０ｄ；０．３４ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に室温で添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水に分配した。有機相を分離し、水相をメチレンでさらに抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。アルコール（３１０ｅ；０．２２９ｇ）を得た。
【０４０７】
ヨードメタン（０．１０１ｍｌ）を、アルコール（３１０ｅ；０．２２９ｇ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液０．０８１ｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌懸濁液に滴下添加すると同時に、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却し、得られた混合物を３日間にわたって室温に温めた。反応混合物を、塩化メチレンと水に分配した。有機相を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のエーテル（３１０ｆ；０．２０１ｇ）を黄色油として得た。
【０４０８】
３０８ｄから３０８への変換について先に記載したものと同じ一連の変換を使用して、３１０の調製に３１０ｆを使用した。
【０４０９】
（実施例３１２）（手順Ｎ）
【０４１０】
【化１４１】
0005731976.tif 000321
【０４１１】
【化１４２】
0005731976.tif 000322
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２１ａ；３．６４ｇ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（１３ｍｌ）および４０％ホルマリン（３ｍｌ）の水（１０ｍｌ）中混合物を、２時間還流した。追加のホルマリン（３ｍｌ）を添加し、得られた混合物をさらに２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸で酸性にし、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン：ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離液として使用して精製して、所望のジオール（３１２ｂ；３．００ｇ）を得た。
【０４１２】
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中ジオール（３１２ｂ；１．００ｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（０．８８８ｇ）に、クロロメチルメチルエーテル（０．６５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣に塩化メチレンを添加し、その後重炭酸ナトリウムを添加した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗反応生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン：ＭｅＯＨ（４８：１）を使用して精製して、所望のアセタール（３１２ｃ；０．８７ｇ）を得た。
【０４１３】
デス−マーチンペルヨージナン（０．７６ｇ）を、アルコール（３１２ｃ；０．３０ｇ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。無水粗生成物（３１２ｄ）を、精製なしに次のステップで使用した。
【０４１４】
ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ溶液６．６ｍｌ）を、臭化エチルトリフェニルホスホニウム（１．２３ｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、室温において窒素雰囲気下で添加した。０．５時間撹拌した後、オレンジ色の懸濁液を−７８℃に冷却した後、無水ＴＨＦ（＠２ｍｌ）中アルデヒド（３１２ｄ；すべての材料を先のステップから得た）を添加した。反応物を、この温度で０．５時間維持し、室温に温め、さらに０．５時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２０）を使用して精製して、アルケン（３１２ｅ；０．０９５ｇ）を得た。
【０４１５】
１０％Ｐｄ／Ｃを、アルケン（３１２ｅ；０．０９５ｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に添加し、黒色懸濁液を、水素（バルーン）雰囲気下に終夜置いた。反応物をセライトパッドで濾過し、固体をメタノールで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアルキルピリジン（３１２ｆ；０．０７１ｇ）を得た。
【０４１６】
ピリジン（３１２ｆ；０．０６４ｇ）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液０．１６ｍｌ）溶液を添加し、得られた反応混合物をこの温度で１時間維持した。無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中ヨウ素（０．１０８ｇ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した後、１Ｍ塩化アンモニウム水溶液を添加した。室温に温めた後、混合物をＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）を溶離液として使用して精製して、少量の出発材料を含有するヨウ化物（３１２ｇ；０．０８０６ｇ）を得た。
【０４１７】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中、先のステップから得られたヨウ化物（３１２ｇ；０．０８０ｇ）に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を終夜室温に静置した。揮発物を減圧下で除去して、塩（３１２ｈ）を得た。
【０４１８】
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液５７ｍｌ）溶液を、トリクロロピリミジン（１２４ａ；１０．００ｇ）の無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中撹拌溶液に、−２０℃において窒素雰囲気下で滴下添加し、反応物をこの温度で０．５時間維持した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと１０％ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ；ヘキサン（１：２０）を溶離液として使用して精製して、所望の生成物（３１２ｉ；４．０５ｇ）を白色固体として得た。この時点で、相対的により極性の異性体（３１２ｊ）を確保した。
【０４１９】
一塩化ヨウ素（１２．０８ｇ）を酢酸に溶解し、アミノピリミジン（３１２ｉ；４．００ｇ）に滴下添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。さらなる過剰の重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液およびＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。所望のヨードピリミジン（３１２ｋ；５．９７ｇ）を白色固体として得た。
【０４２０】
トリエチルアミン（１．６１ｍｌ）を、「カルバ糖塩酸塩」（１２０ａ；０．６０６ｇ）およびピリミジン（３１２ｋ；１．００ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中混合物に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で終夜、加熱還流した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン：メタノール（２０：１）を溶離液として使用して精製して、所望の生成物（３１２ｌ；１．３２ｇ）を白色固体として得た。
【０４２１】
無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中トリオール（３１２ｌ；０．５６ｇ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４２ｇ）を添加し、その後ＤＭＡＰ（０．０４０ｇ）を添加した。得られた混合物を、室温において窒素雰囲気下で終夜撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、トリ−Ｂｏｃ（３１２ｍ；０．７９ｇ）を白色固体として得た。
【０４２２】
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ）に次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ）を、トリ−Ｂｏｃ（３１２ｍ；０．２６１ｇ）、トリエチルアミン（０．２０３ｍｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．１５２ｍｌ）の無水ジオキサン（４ｍｌ）中撹拌混合物に添加し、得られた混合物を、５０℃にして窒素雰囲気下で終夜加熱した。冷却後、追加のパラジウム触媒（０．０２６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ）および混合物を添加し、さらに１時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃを添加した。懸濁液をセライトパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで完全に洗浄した。合わせた濾液を１０％ＨＣｌ水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアセチレン（３１２ｎ；０．０２０１ｇ）を白色固体として得た。アセトニトリル（３ｍｌ）中シラン（３１２ｎ；０．１８１ｇ）に、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）を使用して精製して、所望の生成物（３１２ｏ；０．１２１ｇ）を白色固体として得た。
【０４２３】
ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１３ｇ）に次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４０ｇ）を、フェノール（３１２ｈ；すべての材料を先に記載の３１２ｏから得た）トリエチルアミン（０．１１３ｍｌ）およびアセチレン（２１３ｏ；０．１００ｇ）のジオキサン（３ｍｌ）中混合物に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で１００℃（油浴温度）にして１時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、懸濁液をセライトパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで完全に洗浄した。合わせた濾液を１０％ＨＣｌ水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ；ヘキサン（１：５）を溶離液として使用して精製して、所望のアザベンゾフラン（３１２ｐ；０．０６２３ｇ）を白色固体として得た。
【０４２４】
トリ−Ｂｏｃ（３１２ｐ；０．０６０ｇ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加し、得られた溶液を終夜室温で静置した。揮発物を減圧下で除去して、トリオール（３１２；０．０３６ｇ）を淡褐色固体として得た。
【０４２５】
（実施例４１８）（手順Ｏ）
【０４２６】
【化１４３】
0005731976.tif 000323
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ）を、ジオキサン（２ｍｌ）および水の混合物中、塩化物（５；０．０５０ｇ）、メチルボロン酸（０．０２２ｇ）および炭酸カリウム（０．０８８ｇ）の混合物に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１２０℃において２時間加熱した。冷却後、メタノールを添加し、懸濁液をセライトパッドで濾過し、固体をメタノールで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルプレートクロマトグラフィーによって、塩化メチレン：メタノール（５：１）を溶離液として使用して精製して、所望のアルキル化生成物（４１８；０．００６ｇ）を得た。いくらかの不純物材料も得られたが、この時点では探求しなかった。
【０４２７】
中間体５１６ｄ（手順Ｐ）
【０４２８】
【化１４４】
0005731976.tif 000324
ステップ１：化合物３１０ｅ（手順Ｍに記載の合成、１．４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、デスマーチンペルヨージナン（３．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、アルデヒド５１６ａ（１．４ｇ）を得、それを精製なしに使用した。
【０４２９】
ステップ２：臭化メチルホスホニウム（６．０ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、トルエン（３３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）中ＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。ステップ１から得たＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒド５１６ａ（１．４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を、滴下添加し、反応物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（８０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望のアルケン５１６ｂ（１．２ｇ）を得た。
【０４３０】
ステップ３：ステップ２から得たアルケン５１６ｂ（１．２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃを不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を水素でパージし、水素雰囲気（１気圧）下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去して所望の生成物５１６ｃ（１．０ｇ）を得、それを精製なしに使用した。
【０４３１】
ステップ４：化合物５１６ｄを、手順Ｌに記載の手順と類似の手順を使用して５１６ｃから調製した。
【０４３２】
（実施例５１６）（手順Ｑ）
【０４３３】
【化１４５】
0005731976.tif 000325
ステップ１：化合物５１６ａを、一般手順Ａ２に記載の通り１２４ｅから調製した。
【０４３４】
ステップ２：化合物５１６ａおよび５１６ｄを、一般手順Ａ２に記載の化学（実施例５）を使用して反応させて、化合物５１６を得た。
【０４３５】
手順Ｒ
【０４３６】
【化１４６】
0005731976.tif 000326
化合物５１７を、手順Ｏに記載の化学を使用して化合物５１６から調製した。
【０４３７】
（実施例３２１）（手順Ｓ）
【０４３８】
【化１４７】
0005731976.tif 000327
Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．９２ｇ；２６ｍｍｏｌ）を、ピリミドン（３２１ａ；５．００ｇ；２４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で４時間加熱還流した。冷却後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチルと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下（pressurt）で除去して、ヨウ化物（３２１ｂ；５．５６ｇ）を黄色固体として得、それを精製なしに使用した。
【０４３９】
五塩化リン（３．６１ｇ）を、ヨードピリミドン（３２１ｂ；５．３０ｇ）のオキシ塩化リン（１８ｍｌ）溶液に添加した。混合物を３時間還流し、揮発物を減圧下で除去した。氷に次いで塩化メチレンを残渣に添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、塩化物（３２１ｃ；４．９６ｇ）を淡褐色固体として得、それを精製なしに使用した。
【０４４０】
ＭＣＰＢＡ（７７％純粋な材料１．４６ｇ）およびスルフィド（３２１ｃ；１．０ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中混合物を、０℃で３０分間撹拌し、室温にして終夜温めた。反応混合物を濾過し、濾液を１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望のスルホン（３２１ｄ；０．８９ｇ）を白色固体として得た。
【０４４１】
アミルアミン（０．５４ｍｌ；２当量）を、スルホン（３２１ｄ；０．８９ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に窒素雰囲気下で滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を分離し、水（×３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノピリミジン（３２１ｅ；０．１８１ｇ）を得た。
【０４４２】
ピリミジン（３２１ｅ；０．１ｇ）、カルバ糖（２ａ；０．０４７ｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）のエタノール（５ｍｌ）中混合物を、終夜還流した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン：メタノール（２０：１）を溶離液として使用して精製して、所望の生成物（３２１ｆ；０．０５５ｇ）を得た。
【０４４３】
トリ−ｎ−ブチルスタンニルベンゾチアゾール（１８６ｍｇ）、ヨウ化物（３２１ｆ；５５ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ）のジオキサン（３ｍｌ）中混合物を、１００℃にして１０時間加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン：メタノール（２０：１）を溶離液として使用して精製して、所望の生成物（３２１；１１ｍｇ）を得た。相当多量の不純物生成物も得られたが、この時点では探求しなかった。
【０４４４】
（実施例３２４）（手順Ｔ）
【０４４５】
【化１４８】
0005731976.tif 000328
ピリミジン（３２４ａ；５２２．３ｇ）のＤＭＳＯ（５Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（５３５．６ｇ）に次いでヨードメタン（２４５ｍｌ）を添加すると同時に、２２〜２５℃（ドライアイス／アセトン浴）の反応温度を維持した。添加が完了したら、反応物を室温で終夜撹拌した。氷（７Ｌ）および水（１３Ｌ）を反応物に添加した。０．５時間後、混合物を濾過し、固体を、氷水、冷却アセトニトリルおよび冷却エーテルで洗浄して、メチルスルフィド（３２４ｂ；９５．７ｇ）を得た。濾液に５０％ＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）を添加すると同時に、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。５分間撹拌した後、白色固体を収集した。氷水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した後、追加のメチルスルフィド（３２４ｂ；３６１．２ｇ）を回収した。
【０４４６】
ピリミドン（３２４ｂ；４３７ｇ）、ヨウ素（８５２．６ｇ）および水酸化ナトリウム（１３４．２ｇ）の水（２Ｌ）中混合物を、８０℃にして１５時間加熱した。冷却後、反応物を酢酸で中和し、固体を収集して、ヨウ化物（３２４ｃ；６５６ｇ）を淡褐色固体として得た。精製なしに次のステップで使用した。
【０４４７】
ヨウ化物（３２４ｃ；５００ｇ）をオキシ塩化リン（１Ｌ）に添加し、１時間加熱還流した。冷却後、揮発物を減圧下で除去した。得られた固体を、クロロホルムと氷に分配した。炭酸カリウムを添加した（ｐＨ＝７〜８まで）。水層をクロロホルム（合計８Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、１ＮのＮａＯＨ  ２Ｌで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、塩化物（３２４ｄ；４７０ｇ）を黄色固体として得た。
【０４４８】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中スルフィド（３２４ｄ；２．００ｇ）に、ＭＣＰＢＡ（７７％純粋な材料３．５０ｇ）を添加すると同時に氷浴で冷却し、得られた反応物を室温にして終夜温めた。反応物を濾過し、濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望のスルホン（３２４ｅ；２．０６ｇ）を白色固体として得た。精製なしに使用した。
【０４４９】
スルホン（３２４ｅ；１．２１３ｇ）、カルバ糖（２ａ；０．７３６ｇ）およびトリエチルアミン（１．１２ｍｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中混合物を、６０℃にして窒素雰囲気下で４時間加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン；メタノール（１０：１）を溶離液として使用して精製した。所望の付加物（３２４ｆ；０．９６８ｇ）を得た。
【０４５０】
トリ−ｎ−ブチルスタンニルベンゾチアゾール（１９１ｍｇ）、ヨウ化物（３２４ｆ；１００ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ）のジオキサン（３ｍｌ）中混合物を、１００℃にして２時間加熱した。冷却後、反応物をセライトパッドで濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン：メタノール（１０：１）を溶離液として使用して精製して、所望の生成物（３２４；１７．６ｍｇ）を得た。相当多量の不純物生成物も得られたが、この時点では探求しなかった。
【０４５１】
（実施例３２８および３２９）（手順Ｕ）
【０４５２】
【化１４９】
0005731976.tif 000329
トリエチルアミン（１１１．０ｇ）を、ピリミジン（３２４ｄ；７２．３ｇ）およびカルバ糖（２ａ；４０．０ｇ）の混合物に添加し、得られた反応物を７０℃にして終夜加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去して、粗付加物を得た（３２９ａ；精製なしに使用した）。
【０４５３】
粗トリオール（先の３２９ａ）に、アセトン（２Ｌ）に次いで２，２−ジメトキシプロパン（５５ｍｌ）およびメタンスルホン酸（１５ｍｌ）を添加すると同時に、氷浴で冷却した。添加が完了したら、反応物を室温にして終夜温めた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）、水（１Ｌ）およびブライン（２００ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の第１級アルコール（３２９ｂ；７８．２ｇ）を黄色固体として得た。
【０４５４】
ＭＣＰＢＡ（７７％純粋な材料１．０９６ｇ）を、スルフィド（３２９ｂ；０．９３２ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加すると同時に、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却した。得られた混合物を、室温にして終夜温めた。懸濁液を濾過し、濾液を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に次いで１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望のスルホン（３２９ｃ；０．６９８ｇ）を白色固体として得た。この材料を精製なしに使用した。
【０４５５】
トリ−ｎ−ブチルスタンニルベンゾチアゾール（１．２３ｇ）、ヨウ化物（３２９ｃ；６９８ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７６３ｍｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中混合物を、１００℃にして１時間加熱した。冷却後、反応物をセライトパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで完全に洗浄した。濾液を、１０％ＨＣｌ水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン：メタノール（９７：３）を溶離液として使用して精製して、所望の生成物（３２９ｄ；４２２ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
【０４５６】
２−チオフェンメチルアミン（０．０４２ｍｌ）を、スルホン（３２９ｄ；０．１００ｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に滴下添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で終夜、加熱還流した。冷却後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。濃縮時に２−アミノピリミジン（３２８；０．０４２ｇ）を黄色固体として収集した。相当多量の生成物が濾液に残存していたが、この時点では探求しなかった。ほとんどの実施例において、所望の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して得た。
【０４５７】
１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を、ジメチルアセタール（３２８；３６ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）溶液に滴下添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。所望のトリオール（３２９；２７．６ｍｇ）を、淡褐色固体の塩酸塩として得た。
【０４５８】
（実施例３３２および３２７）（手順Ｖ）
【０４５９】
【化１５０】
0005731976.tif 000330
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を、エノン（３２７ａ；１．０ｇ；Helvetica Chimica Acta、１９８２年、６５巻、２５７０頁および米国特許出願４，８５９，６７７号に記載の手順に従って調製した）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に添加し、得られた懸濁液を、終夜、水素雰囲気下に置いた。反応物をセライトパッドで濾過し、固体をエタノールで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮してケトン（３２７ｂ；０．９８ｇ）を得、それを精製なしに使用した。
【０４６０】
水素化ホウ素ナトリウム（０．２８１ｇ）を、ケトン（３２７ｂ；０．９８ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中撹拌溶液に添加すると同時に、氷浴で冷却した。得られた混合物を１時間撹拌し、水を添加した。メタノールのほとんどを減圧下で除去し、残りの残渣をジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルコール（３２７ｃ；０．８９５ｇ）を無色油として得た。
【０４６１】
アルコール（３２７ｃ；０．８９５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．９４５ｍｌ）に次いで塩化メタンスルホニル（０．４２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタンと希釈ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗中間体メシレートを得た。メシレートをＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムアジド（０．３５２ｇ）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で１００℃にして終夜加熱した。冷却後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を分離し、水（×３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアジド（３２７ｄ；０．４８ｇ）を得た。
【０４６２】
【化１５１】
0005731976.tif 000331
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を、アジド（３２７ｄ；０．４８ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に添加し、得られた懸濁液を、終夜、水素雰囲気下に置いた。反応物をセライトパッドで濾過し、固体をエタノールで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮してアミン（３２７ｅ；０．９８ｇ）を得、それを精製なしに使用した。
【０４６３】
スルホン（３２４ｅ；０．８９ｇ）、アミン（３２７ｅ；０．４４ｇ）およびトリエチルアミン（１．５６ｍｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下で終夜、加熱還流した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ；ヘキサン（３：１０）を溶離液として使用して精製した。所望の付加物（３２７ｆ；０．９６８ｇ）を得た。
【０４６４】
トリ−ｎ−ブチルスタンニルベンゾチアゾール（０．８１６ｇ）、ヨウ化物（３２７ｆ；４７５ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）中混合物を、１００℃にして１時間加熱した。冷却後、反応物をセライトパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで完全に洗浄した。濾液を１０％ＨＣｌ水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３２７ｇ）を淡褐色固体として得た。
【０４６５】
アミルアミン（０．２２ｇ）を、スルホン（３２７ｇ；０．２５ｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に滴下添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で終夜、加熱還流した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３３２；０．１９６ｇ）を白色固体として得た。
【０４６６】
ジオキサン（５ｍｌ）中４ＮのＨＣｌを、シクロヘキシルアセタール（３３２；３６ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）および水（５ｍｌ）溶液に滴下添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣に、メタノールに次いでトリエチルアミンを添加し、混合物を濃縮乾固させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶離液として使用して精製して、所望のジオール（３２７；０．１０６ｇ）を白色固体として得た。
【０４６７】
（実施例３３５）（手順Ｗ）
【０４６８】
【化１５２】
0005731976.tif 000332
Journal ofMedicinal Chemistry、１９９２年、３５巻、１７８７頁に記載の手順を使用して、エノン（３２７ａ）１．０ｇをケトン（３３５ａ：０．５０２ｇ）に変換した。
【０４６９】
同じ参考文献を使用して、ケトン（３３５ａ）０．５０ｇをアルコール（３３５ｂ；０．４９６ｇ）に変換した。
【０４７０】
手順ＵおよびＶに記載の化学を使用して、アルコール（３３５ｂ）をジオール（３３５）に変換した。
【０４７１】
（実施例３３３および３３８）（手順Ｘ）
【０４７２】
【化１５３】
0005731976.tif 000333
スルホン（３２４ｅ；０．６０ｇ）、ラセミアミン（３３８ａ；０．２ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルアミン（１．０１ｍｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下で終夜、加熱還流した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ；ヘキサン（１：１）を溶離液として使用して精製した。所望の付加物（３３８ｂ；０．２５２ｇ）を白色固体として得た。
【０４７３】
トリ−ｎ−ブチルスタンニルベンゾチアゾール（０．５３８ｇ）、ヨウ化物（３３８ｂ；２５２ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中混合物を、１００℃にして１時間加熱した。冷却後、反応物をセライトパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで完全に洗浄した。濾液を、１０％ＨＣｌ水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に添加し、所望のベンゾチアゾール（３３８ｃ；０．１５２ｇ）を淡褐色固体として収集した。
【０４７４】
２−チオフェンメチルアミン（０．１９ｍｌ）を、スルホン（３３８ｃ；０．１５０ｇ）のアセトニトリル（１２ｍｌ）溶液に滴下添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で終夜、加熱還流した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、それから所望のアルコール（３３３）を白色固体として収集した。この固体を水で洗浄して、０．１５４ｇを得た。
【０４７５】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中アルコール（３３３；０．０５ｇ）に、デス−マーチンペルヨージナン（０．０４９ｇ）を添加し、得られた混合物を７０℃にして６時間加熱した。追加のペルヨージナン（０．０４９ｇ）を添加し、加熱をさらに２時間継続した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルプレートクロマトグラフィーによって精製して、ケトン（３３８；０．００４ｇ）を白色固体として得た。
【０４７６】
（実施例５２４）（手順Ｙ）
【０４７７】
【化１５４】
0005731976.tif 000334
ステップ１：
出発ヨウ化物（３２９ｂ、５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、７７％  ｍ−ＣＰＢＡ（５４３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで炭酸カリウム水溶液でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（５４０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４８４．１３
ステップ２：
化合物５２４ａ（５４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（４３７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６１ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、６０℃で２時間、さらに室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって所望の生成物（４１０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４５４．３４
ステップ３：
化合物５２４ｂ（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。フッ化テトラメチルアンモニウム（５０ｍｇ）を反応物に添加し、２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物を得、それをさらなる精製なしに使用した（２９０ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＝３８２．２９
ステップ４：
化合物５２４ｃ（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、化合物５１６ｂ（１６３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ）、ＣｕＩ（７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ）をジオキサンに溶解し、８０℃で２時間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（２００ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５０３．３
ステップ５：
化合物５２４ｄ（５０ｍｇ、０．０９９ｍｏｌ）およびネオペンチルアミン（０．２ｍＬ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、加圧瓶中、８０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過して、所望の生成物（５０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５１０．４
ステップ６：
化合物５２４ｅ（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌジオキサン（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物に溶解した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いですべての溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンで摩砕して、所望の生成物（３５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４７０．４
【０４７８】
【化１５５】
0005731976.tif 000335
（実施例５２３）（手順Ｚ）
【０４７９】
【化１５６】
0005731976.tif 000336
ステップ１：
５２３ａから５２３ｂを形成するための反応は、１９９１年１２月３１日、米国特許第５０７７２８７号と同様にして実施した。
【０４８０】
ステップ２：
５２３ｂから５２３ｃを形成するための反応は、１９９１年１２月３１日、米国特許第５０７７２８７号と同様にして実施した。
【０４８１】
ステップ３：
化合物５２３ｃ（１．４２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をギ酸（１５ｍＬ）に溶解し、終夜還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび１ＮのＮａＯＨ溶液に溶解した。水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１．０ｇ）を得、それをさらなる精製なしに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝１３７．２５
ステップ４：
５２３ｅの合成の実験条件については手順Ｆ（ステップ２）参照。
【０４８２】
ステップ５：
化合物５２３ｅ（７５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。７７％  ｍ−ＣＰＢＡ（５５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで炭酸カリウム水溶液でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（７５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４７６．２
ステップ６：
化合物５２３ｆ（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルアミン（０．１ｍＬ）を添加した。反応物を、８０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。固体を濾過して、所望の生成物（５５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４８３．２
ステップ７：
化合物５２３ｇ（５３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を、４ＭのＨＣｌジオキサン（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物（４６ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４４３．２
（実施例５３５）（手順Ｚ１）
【０４８３】
【化１５７】
0005731976.tif 000337
ステップ１：
化合物５２３ｄ（６７０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．６５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで１Ｍ炭酸カリウム溶液でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物５３５ａ（４５０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１５３．２
ステップ２：
化合物５３５ａ（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）に溶解し、２時間還流した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物（１８０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１７１．１
ステップ３：
化合物５３５ｂ（１８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）および炭酸カリウム（５００ｍｇ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、還流下で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル／ヘキサン）によって、所望の生成物（７０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１５１．１
ステップ４：
反応は、手順Ｆ（ステップ２）と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝４７４．４
ステップ５：
反応は、手順Ｕ（ステップ５）と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝４９０．３
ステップ６：
反応は、手順Ｕ（ステップ６）と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝５１５．５
ステップ７：
反応は、手順Ｕ（ステップ７）と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝４７５．２
（実施例５４２）（手順Ｚ２）
【０４８４】
【化１５８】
0005731976.tif 000338
ステップ１：
化合物５２３ｆ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（１００ｍｇ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。
【０４８５】
ステップ２：
化合物５４２ａ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびネオペンチルアミン（０．２ｍＬ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物（３０ｍｇ）を得た。
【０４８６】
ステップ３：
反応は、手順Ｕ（ステップ７）と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝４７５．４
（実施例２４８および２５２）（手順Ｚ３）
【０４８７】
【化１５９】
0005731976.tif 000339
ステップ１：手順Ｕ、ステップ４（３２９ｂから３２９ｃへの変換）を使用して、化合物３２９ｂを２５２ａに変換した。
【０４８８】
ステップ２：手順Ｚ、ステップ５を使用して、化合物２５２ａを２５２ｂに変換した。
【０４８９】
ステップ３：手順Ｚ、ステップ６を使用して、化合物２５２ｂを２４８に変換した（反応時間はより長く、４〜１６時間）。
【０４９０】
ステップ４：手順Ｚ、ステップ７を使用して、化合物２４８を２５２に変換した（反応時間はより長く、４〜１６時間）。
【０４９１】
（実施例１０１５）（手順Ｚ１０）
【０４９２】
【化１６０】
0005731976.tif 000340
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（５０／２５ｍｌ）中、ＳＭ、１０１５ａ（手順Ｕの通り調製した、１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、０℃においてデス−マーチンペルヨージナン（１．２７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃〜１０℃で２時間置いた。ＴＬＣ（５０／５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、生成物およびＳＭが示された。したがって、さらなるオキシダント（約６５０ｍｇ）を添加し、その温度でさらに２時間維持した。次いで、冷凍庫（＜５℃）で終夜保存した。次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）／飽和重炭酸塩（５０ｍｌ）でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈した。５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）／飽和重炭酸塩（５０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって０／１００〜６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、１０１５ｂ、ｗｔ＝７４０ｍｇ（白色固体）を得た。
【０４９３】
ジクロロエタン（５ｍｌ）中１０１５ｂ（１４０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、室温においてモルホリン（０．０２５ｍｌ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（５／９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって反応の完了が示された。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を滴下添加することによってクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０／１００〜５／９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、１０１５ｃ、ｗｔ＝８３ｍｇを得た。
【０４９４】
先に記載の手順を使用して、１０１５ｃを生成物１０１５に変換した（Ｚ３、最後のステップ）。
【０４９５】
（実施例１０１９）（手順Ｚ１１）
【０４９６】
【化１６１】
0005731976.tif 000341
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中２５２ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、０℃においてＤＭペルヨージナン（１１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。０℃〜１０℃で１時間置いた。ＴＬＣ（５０／５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって反応の完了が示された。１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）／飽和重炭酸塩（２５ｍｌ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）／飽和重炭酸塩（２５ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０／１００〜６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、１０１９ａ、ｗｔ＝８１ｍｇ（白色固体）を得た。
【０４９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中、アルデヒド１０１９ａ（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（ＴＨＦ中５０％、１ｍｌ）を室温で添加した。室温で１時間〜２日間維持した（ＴＬＣによって反応が完了するまで）。次いで、激しく撹拌しながら氷冷飽和ＮａＨＣＯ３に注ぐ（滴下）ことによってクエンチした（約２５ｍｌ）。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで分液漏斗に注ぎ、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０／１００〜５０／５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、１０１９ｂ、ｗｔ＝３１ｍｇ（白色固体）を得た。
【０４９８】
先に記載の手順（Ｚ３）を使用して、１０１９ｂを生成物１０１９に変換した。
【０４９９】
（実施例１０５７）（手順Ｚ１３）
【０５００】
【化１６２】
0005731976.tif 000342
トリフルオロエタノール（０．０３ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１６ｍｇ）を添加した。室温で１５分間撹拌した。次いで、２５２ｂ（２００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を添加した。１００℃に加熱し、ＴＬＣによって反応が完了するまでモニタした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによって反応物をクエンチした。有機物をＥｔｏＡｃ（５０ｍｌ）に抽出し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、１０５７ａを得た。
【０５０１】
先に記載の手順（Ｚ３、最後のステップ）を使用して、１０５７ａを生成物１０５７に変換した。
（注記：反応物を、完全な分解のために４５℃に加熱しなければならなかった）
（実施例１０５８）（手順Ｚ１４）
【０５０２】
【化１６３】
0005731976.tif 000343
化合物１２４（１００ｍｇ）を氷酢酸（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。スパチュラの先端で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿潤）を添加し、Ｐａｒｒ振とう機を使用して、Ｈ２約４０〜５０ｐｓｉで終夜水素化した。次いで、セライトで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮した。粗残渣を、手順Ｃに記載の通り、逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋な１０５８を得た。
【０５０３】
（実施例１１０４）（手順Ｚ−１５）
【０５０４】
【化１６４】
0005731976.tif 000344
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中クロロメチルメチルエーテル（２．１１ｍｌ）を、氷浴で冷却したピリドール（１１０４ａ；４．８６ｇ；２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温にして終夜置いた。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望のメトキシメチルエーテル（１１０４ｂ；３．８６ｇ）を淡黄色油として得た。ＭＨ＋、２１８、２２０．１７
ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム塩化物（Ａｌｄｒｉｃｈ；ジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液２７．５ｍｌ）を、シアン化第１銅（１．２３２ｇ；１３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中撹拌懸濁液に、−７８℃において窒素雰囲気下で添加した。０．５時間後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中臭化物（１１０４ｂ；０．７５ｇ；３．４ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で２時間置いた後、得られた反応混合物を室温にして終夜置き、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２０）を溶離液として使用して精製して、所望のアルキルピリジン（１１０４ｃ；０．３０３ｇ）を無色油として得た。ＭＨ＋、１９６．２５
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液１．２ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ピリジン（１１０４ｃ；０．２８２ｇ；１．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、−７８℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中ヨウ素（０．４４１ｇ；１．７ｍｍｏｌ）を添加し、温度を−７８℃でさらに２時間維持した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１０）を使用して、所望のヨウ化アリール（１１０４ｄ；０．３３２ｇ）を無色油として得た。ＭＨ＋、３２２．１７
ＴＦＡ（１ｍｌ）を、エーテル（１１０４ｄ；０．３２０ｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中撹拌溶液に添加すると同時に、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却した。添加が完了したら、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、所望のピリドール（１１０４ｅ；０．２５２ｇ）を白色固体として得た。ＭＨ＋、２７８．１７
手順Ｙに記載の手順を使用して、１１０４ｅを１１０３（ＭＨ＋、５３８．３）および１１０４（４９８．３）に変換した。
【０５０５】
（実施例１１２０）（手順Ｚ１６）
【０５０６】
【化１６５】
0005731976.tif 000345
ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液５９ｍｌ）を、酢酸エチル（９．７ｍｌ；１０９ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃において窒素雰囲気下で添加した。０．５時間撹拌した後、フルオロ酢酸エチル（１０．５ｇ；９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温にして終夜置いた。反応物を、ＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。水による後処理によって残渣を得、それを減圧蒸留によって精製して、所望のフルオロ酢酸アセチル（１１２０ａ；４．２６ｇ）を無色油として得た。
【０５０７】
フルオロ酢酸アセチル（１１２０ａ；４．２４ｇ）、チオ尿素（２．３ｇ）および２Ｍメタノール性ＮａＯＭｅ（１５ｍｌ）の混合物を、室温で４８時間静置した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水に溶解した。酢酸を添加し、混合物を室温で終夜静置した。所望のピリミジン（１１２０ｂ；１．２６ｇ）を収集した。相当多量の生成物が母液に残存していたが、この時点では探求しなかった。
【０５０８】
ヨウ化メチル（０．３９８ｇ）を、ピリミジン（０．８３１ｇ）および炭酸カリウム（０．８７０ｇ）の撹拌混合物に滴下添加すると同時に、氷浴で冷却した。得られた反応混合物を室温にして終夜置いた。水（４０ｍｌ）を添加し、固体を収集した（１１２０ｃ；０．２６２ｇ）。第２の収穫物が沈殿し、これを確保した。
【０５０９】
アセトニトリル中メチルスルフィド（１１２０ｃ；０．１８９ｇ）、ＮＩＳ（０．２６８ｇ）を、２．５時間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してヨウ化ピリミジル（１１２０ｄ）を得、それを精製なしに次のステップで使用した。
【０５１０】
先のステップで得られた粗生成物（１１２０ｄ）に、塩化ホスホリル（２ｍｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。冷却後に氷を添加し、混合物を塩化メチレンと水に分配した。炭酸カリウムを添加することによって、水相をアルカリ性にした。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２０）を使用して、クロロピリミジン（１１２０ｅ；０．１９６ｇ）を得た。ＭＨ＋、３１９．６
クロロピリミジン（１１２０ｅ；）および一般法Ｕまたは（手順Ｕ）に記載の化学を使用して、１１２０および１１２１を調製した。
【０５１１】
（実施例１１３２）（手順Ｚ１７）
【０５１２】
【化１６６】
0005731976.tif 000346
（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（８．２６ｇ；１．０５当量）を、アルデヒド（１１３２ａ）の撹拌溶液に室温で添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムによってＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：５を溶離液として使用して精製して、所望の不飽和アルデヒド（１１３２ｂ；２．１１ｇ）を黄色油として得た。
【０５１３】
硝酸アンモニウム（３６ｍｇ）を、アルデヒド（１１３２ｂ；１．５２５ｇ）およびオルトギ酸トリメチル（１．３６８ｇ）の無水メタノール中撹拌溶液に、氷浴中、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温にして終夜温めた。重炭酸ナトリウムを添加し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望のアセタール（１１３２ｃ；１．９７６ｇ）をオレンジ色の油として得、それを精製なしに使用した。
【０５１４】
ＡＤ−ｍｉｘ−β（６．３０ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（２２．５ｍｌ）および水（２２．５ｍｌ）中ジメチルアセタール（１１３２ｃ；０．８４６ｇ）に添加した後、追加の（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（３１．５ｍｇ）およびオスミウム酸カリウム（３１．５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム（６．８ｇ）を添加した。水による後処理によって粗ラクトン（１１３２ｄ；０．６９２ｇ）を得、それを精製なしに使用した。
【０５１５】
ＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．５４ｍｌ）を、アルコール（１１３２ｄ；１．１６７ｇ）および２，６−ルチジン（２．１３ｍｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）中撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下で滴下添加した。５時間後、５％クエン酸水溶液を添加した。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望のシリルエーテル（１１３２ｅ；０．９６２ｇ）を淡黄色油として得た。
【０５１６】
テトラフルオロホウ酸リチウム（０．１９９ｇ）を、アセタール（１１３２ｅ；０．５８５ｇ）のアセトニトリル（１８ｍｌ）水溶液（２％）に添加し、得られた混合物を１００℃（油浴温度）にして１２時間加熱した。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水による後処理によって、所望のアルデヒド（１１３２ｆ；０．３７６ｇ）を得た。
【０５１７】
ＴＢＤＭＳＯＴｆ（０．２４３ｍｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｍｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下で滴下添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）中アルデヒド（１１３２ｆ；０．１００ｇ）を添加した。反応物を終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。水相を分離し、塩化メチレンでさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５０）を使用して精製して、ラクトン（１１３２ｇ；０．０３３ｇ）に次いで異性体（１１３２ｈ；０．０７２ｇ）を得た。共に無色油として得た。
【０５１８】
四水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍを０．７ｍｌ）のＴＨＦ溶液に、ラクトン（１１３２ｇ；０．１００ｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を添加すると同時に、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を水と塩化メチレンに分配した。水相を分離し、塩化メチレン（×２）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ジオール（１１３２ｉ；０．０７１ｇ）を得た。
【０５１９】
ＤＭＡＰ（０．０６２ｇ）を、ジオール（１１３２ｉ；０．０６２ｇ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（０．０２８ｇ）の撹拌混合物に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、第２級アルコール（１１３２ｊ；０．０５２ｇ）を得た。
【０５２０】
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液０．０１１ｇ）に次いでピリミジン（３２４ｄ；０．０４２５ｇ）を、アルコール（１１３２ｊ；０．０４６ｇ）のＴＨＦ溶液に室温で添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。追加のＮａＨ（０．０１１ｇ）およびピリミジン（０．０４２５ｇ）を添加し、反応物をさらに２４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、有機物を塩化メチレンに抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：１：９９を使用して精製して、少量の不純物を含有する所望のエーテル（１１３２ｋ；０．０６２ｇ）を得た。
【０５２１】
ＭＣＰＢＡ（７７％純粋な材料０．０３４ｇ）を、スルフィド（１１３２ｋ；０．０６２）および重炭酸ナトリウム（０．０６９ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。追加のＭＣＰＢＡ（０．０３４ｇ）および混合物を、さらに２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウムに分配した。有機相を分離し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２０を使用して精製して、所望のスルホン（１１３２ｌ）を得た。
【０５２２】
トリエチルアミン（０．０２２ｍｌ）を、ヨウ化物（１１３２ｌ；０．０３４ｇ）、（２−トリブチルスタンニルベンゾチアゾール（０．０３７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３ｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００６ｇ）のジオキサン（２ｍｌ）中混合物に添加し、反応混合物を、１００℃にして窒素雰囲気下で１時間加熱した。冷却後、追加のスタンナン、ヨウ化銅、パラジウム触媒およびトリエチルアミンを添加し、混合物をさらに１時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１０）を使用して精製して、ベンゾチアゾール（１１３２ｍ；０．０１２ｇ）を白色固体として得た。
【０５２３】
シクロプロピルメチルアミン（０．０５０ｍｌ）を、スルホン（１１３２ｍ；０．０１２ｇ）溶液に添加し、混合物を、１１０℃（油浴温度）にして窒素雰囲気下で４時間加熱した。揮発物を減圧下で除去して、所望のアミン（１１３２ｎ）を得、それを精製なしに次のステップで使用した。
【０５２４】
先のステップから得られたすべての材料（１１３２ｎ）に、ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および６ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間静置した。揮発物を減圧下で除去し、固体をエーテルで洗浄して、トリオール（１１３２、ＨＣｌ塩；０．００４７ｇ）を白色固体として得た。
【０５２５】
（実施例１１３３）（手順Ｚ１８）
【０５２６】
【化１６７】
0005731976.tif 000347
トリエチルアミン（０．０８２ｍｌ）を、第１級アルコール（１０１５ａ；０．０８ｇ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．０４２３ｇ）およびＢＯＰ試薬（０．０８６ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中撹拌混合物に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のエステル（１１３３ａ；０．０４６ｇ）を白色固体として得た。
【０５２７】
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を、ジメチルケタール（１１３３ａ；０．０４０ｇ）のメタノール（３ｍｌ）および水（５ｍｌ）中撹拌溶液に滴下添加すると同時に、氷浴で冷却した。得られた混合物を２．５時間撹拌し、固体の重炭酸ナトリウムを添加した。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望のジオール（１１３３ｂ；０．０３６１ｇ）を白色固体として得た。
【０５２８】
メタノール（３ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物中、保護したアミノ酸エステル（１１３３ｂ；０．０３５ｇ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を添加すると同時に、氷浴で冷却した。得られた混合物を、室温にして終夜温めた。揮発物を窒素流の下で除去して、所望のＨＣｌ塩（１１３３；０．０２８６ｇ）を白色固体として得た。
【０５２９】
（実施例１１３４）（手順Ｚ１９）
【０５３０】
【化１６８】
0005731976.tif 000348
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液０．２２３ｇ）を、塩化物（J. Med. Chem、１９９８年、４１巻（２２）、４４０８〜４４２０頁に従って調製した；１１３４ａ；０．６９１ｇ）および４−メトキシベンジルチオール（０．８６０ｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機物を塩化メチレン（×３）に抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望のスルフィド（１１３４ｂ；１．０１９ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０５３１】
ニトロ化合物（１１３４ｂ、１．０６ｇ）にエタノール（１０ｍｌ）を添加し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５０ｇ）を添加し、得られた懸濁液を、水素（バルーン）雰囲気下で室温において終夜撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、固体をメタノールで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望のアミン（１１３４ｃ）を得、それを精製なしに次のステップで使用した。
【０５３２】
ギ酸（１０ｍｌ）をアミン（１１３４ｃ）に添加し、得られた混合物を３時間加熱した（１５０℃；油浴温度）。冷却後、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を添加し、混合物を加終夜熱した（１５０；油浴温度）。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ピリジルチアゾール（１１３４ｄ；０．２０１ｇ）を得た。
【０５３３】
先の手順Ｚに記載の手順を使用して、１１３４ｄを１１３４に変換した。
【０５３４】
（実施例１１３６）（手順Ｚ２０）
【０５３５】
【化１６９】
0005731976.tif 000349
エタノール中エポキシド（J.A.C.S.、２００５年、１２７巻（５１）、１８１４３〜１８１４９頁に従って調製した；１１３６ａ；１．００ｇ）にＮａＳＭｅ（０．３７９ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温において窒素雰囲気下で終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジオール（１１３６ｂ；０．４２１ｇ）を白色固体として得た。
【０５３６】
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）をカルバメート（１１３６ｂ；０．４００ｇ）に添加し、混合物を２時間室温で静置した。揮発物を減圧下で除去し、エタノール（７ｍｌ）、ピリミジン（３２４ｄ；０．５３５ｇ）およびトリエチルアミン（１．０４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜加熱還流した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の付加物（１１３６ｃ；０．４０９ｇを得た）。
【０５３７】
ＤＭＡＰ（０．０１１ｇ）を、ジオール（１１３６ｃ；０．４００ｇ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．１５０ｇ）およびトリエチルアミン（０．１５１ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、シリルエーテル（１１３６ｄ；０．３６２ｇ）を得た。
【０５３８】
ジクロロメタン中、ジメチルスルフィド（１１３６ｄ；０．１９５ｇ）および重炭酸ナトリウム（０．２９５ｇ）に、ＭＣＰＢＡ（７７％純粋な材料０．３９４ｇ）を添加し、得られた懸濁液を、室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウムに分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ジスルホン（１１３６ｅ；０．１８４ｇ）を得た。
【０５３９】
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４０３ｇ）に次いでＣｕＩ（０．０２０ｇ）を、ヨウ化物（１１３６ｅ；０．１８４ｇ）、２−トリブチルスタンニルベンゾチアゾール（０．２５２ｇ）およびトリエチルアミン（０．１５６ｍｌ）のジオキサン（dioaxane）（３ｍｌ）中混合物に添加した。得られた混合物を１００℃にして２時間加熱した。冷却後、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望の付加物（１１３６ｆ；０．０９６ｇ）を得た。
【０５４０】
ベンゾチアゾール（benzthiazole）（１１３６ｆ）および一般手順Ｚ１７に記載の手順を使用して、１１３６を得た。
【０５４１】
（実施例１２１１）（手順Ｚ２１）
【０５４２】
【化１７０】
0005731976.tif 000350
スルホン（３２９ｄ；０．１００ｇ）およびフェノール（１２１１ａ；０．１５７）のアセトニトリル（５ｍｌ）中混合物を、１００℃（油浴温度）にして窒素雰囲気下で終夜加熱した。冷却後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルプレートクロマトグラフィーによって精製して、所望のエーテル（１２１１ｂ；０．０４５ｇ）を得た。
【０５４３】
手順Ｕの３２８から３２９への変換で実施した通り、１２１１ｂを１２１１に変換した。
【０５４４】
（実施例１２１９）（手順Ｚ２１）
【０５４５】
【化１７１】
0005731976.tif 000351
メチルエステル（１２１８）に、ジオキサンおよび水（１：１）中ＬｉＯＨ：Ｈ２Ｏ（２当量）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸で酸性にし、有機物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去して、酸（１２１９ａ）を得た。
【０５４６】
手順Ｕの３２８から３２９への変換で実施した通り、１２１９ａを１２１９に変換した。
【０５４７】
（実施例１２２３）（手順Ｚ２２）
【０５４８】
【化１７２】
0005731976.tif 000352
カルバ糖ではなくＬ−プロリノールを使用して、手順Ｕにより１２２３を生成した。
【０５４９】
（実施例１２２７）（手順Ｚ２３）
【０５５０】
【化１７３】
0005731976.tif 000353
アミノアルコール（ｒａｃ−１２２７ａ；０．４７７ｇ）、ピリミジン（１２２７ｂ；１．００ｇ）およびトリエチルアミン（１．５４ｍｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下で終夜還流した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、付加物（１２２７ｃ）を得た。
【０５５１】
トリエチルアミン（０．２９２ｍｌ）を、ヨウ化物（１２２７ｃ；０．２００ｇ）、２−トリブチルスタンニルベンゾチアゾール（０．４４４ｇ）、ヨウ化銅（０．０４０ｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のジオキサン（２０ｍｌ）中混合物に添加し、混合物を１１０℃にして窒素雰囲気下で２時間加熱した。冷却後、混合物をセライトパッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで完全に洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンゾチアゾール（１２２７；０．０９０ｇ）を得た。
【０５５２】
（実施例１２３８）（手順Ｚ２４）
【０５５３】
【化１７４】
0005731976.tif 000354
フェノール（１２３８ａ；２．００ｇ）およびヒューニッヒ塩基（２．２ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中混合物にクロロメチルメチルエーテル（１．２９ｍｌ）を添加すると同時に、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却する。反応混合物を室温にして終夜置いた。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、懸濁液を塩化メチレンと水に分配する。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のエーテル（１２３８ｂ；７．３０ｇ）を得た。
【０５５４】
ナトリウムエトキシド（１．４８ｇ）を無水エタノール（３０ｍｌ）に添加し、室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化物（１２３８ｂ；１．２２ｇ）および臭化銅（Ｉ）（０．１２５ｇ）を添加した。得られた混合物を９０℃にして２．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の付加物（１２３８ｃ；０．６９ｇ）を得た。
【０５５５】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液２．９ｍｌ）を、ＭＯＭエーテル（１２３８ｃ；１．２０ｇ）の撹拌溶液（ＴＨＦ；２０ｍｌ）に、−７８℃において窒素雰囲気下で滴下添加した。得られた混合物を、この温度で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中ヨウ素（１．７０ｇ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、１Ｍ塩化アンモニウム水溶液および混合物を室温に温め、次いでＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のヨウ化物（１２３８ｄ；１．７６３ｇ）を得た。
【０５５６】
ＴＦＡ（４ｍｌ）を、アセタール（１２３８ｄ；１．６０ｇ）のジクロロメタン（１６ｍｌ）溶液に添加すると同時に、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望のピリドール（１２３８ｅ；１．２９２ｇ）を得た。
【０５５７】
先の実施例２１に記載の化学を使用して、ヨードピリドール（１２３８ｅ）を１２３８に変換した。
【０５５８】
（実施例１２４０）（手順Ｚ２５）
【０５５９】
【化１７５】
0005731976.tif 000355
塩酸塩（１２４０ａ；２．６ｍｍｏｌ；J.A.C.S.、２００５年、１２７巻（５１）、１８１４３頁の通り調製した）、ピリミジン（３２４ｄ；０．９３７ｇ）およびトリエチルアミン（１．８１ｍｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下で１２時間還流した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（chromatograpghy）によって精製して、所望の付加物（１２４０ｂ；０．８４４ｇ）を得た。
【０５６０】
先の手順ＴおよびＵに概説の化学を使用して、ジオール（１２４０）を１２４０に変換した。
【０５６１】
（実施例１２４４）（手順Ｚ２６）
【０５６２】
【化１７６】
0005731976.tif 000356
重水素化リチウムアルミニウム（０．４２ｇ）を、カルボキサミド（１２４４ａ；１．６３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温において窒素雰囲気下で少しずつ添加した。１０％ＮａＯＨ水溶液に次いで水およびジクロロメタンを添加し、混合物をセライトパッドで濾過した。固体を、ＴＨＦおよびメタノールで完全に洗浄した。濾液を濃縮した。トルエンを添加し（×３）、濃縮して、アミン（１２４４ｂ）を得た。
【０５６３】
手順Ｕに記載の化学を使用して、アミン（１２４４ｂ）を１２４４に変換した。
【０５６４】
（実施例１２５１）（手順Ｚ２７）
【０５６５】
【化１７７】
0005731976.tif 000357
塩酸塩（１２５１ａ；３２４ｄに対して１当量；J.A.C.S.、２００５年、１２７巻（２４）、８８４６頁の通り調製した）、ピリミジン（３２４ｄ；０．２８８ｇ）およびトリエチルアミン（０．６１ｍｌ）のエタノール（８ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気下で１２時間還流した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の付加物（１２５１ｂ；０．２００ｇ）を得た。
【０５６６】
先の手順ＴおよびＵに概説の化学を使用して、ジオール（１２５１ｂ）を１２５１に変換した。
【０５６７】
（実施例１２５２）（手順Ｚ２８）
【０５６８】
【化１７８】
0005731976.tif 000358
塩化メチレン（１５ｍｌ）中エポキシド（１１３６ａ；１．００ｇ）に、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（０．１０１ｇ；０．１当量）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機物を塩化メチレン（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジオール（１２５２ａ；０．４９４ｇ）を得た。
【０５６９】
トリエチルアミン（１．２ｍｌ）に次いでＤＭＡＰ（０．０６８ｇ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中ジオール（０．４９４ｇ）に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の付加物（１２５２ｂ；１．０８ｇ）を得た。
【０５７０】
炭酸セシウム（０．１７ｇ）を、メタノール（２５ｍｌ）中オキサゾリジノン（１２５２ｂ；１．０８ｇ）に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、有機物を塩化メチレンに抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルコール（１２５２ｃ；０．６７ｇ）を得た。
【０５７１】
ジオキサン中４ＭのＨＣｌでアルコール（１２５２ｃ）をトリオール（１２５２ｄ）に変換し、一般手順Ｋに概説の適切なステップを使用して、さらに１２５２に変換した。
【０５７２】
（実施例１３０１）（手順Ｚ２９）
【０５７３】
【化１７９】
0005731976.tif 000359
化合物２０１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｚｎ（ＣＮ）２（３００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）と混合した。反応物を、１００℃で終夜撹拌した。反応物を水に注ぎ、濾過した。固体を水および塩化メチレンで洗浄した。乾燥後、固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で撹拌し、次いで濾過した。メタノールを濃縮して、生成物１３０１（１００ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４５７．３
（実施例１３０２）（手順Ｚ３０）
【０５７４】
【化１８０】
0005731976.tif 000360
化合物１３０２ａ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、４８時間還流した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、アセトニド保護材料４０ｍｇを得た［Ｍ＋Ｈ］＝４８７．４。この材料を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、４ＭのＨＣｌジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮して、所望の生成物１３０２（４０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４４７．２
（実施例１３１５）（手順Ｚ３１）
【０５７５】
【化１８１】
0005731976.tif 000361
ステップ１：
対応するベンゾニトリルからの類似の誘導体の合成については、Journal of Organic Chemistry、２００３年、６８巻、７１３３頁を参照。［Ｍ＋Ｈ］＝１４８．２
ステップ２：
類似の実験については手順Ｚを参照。
【０５７６】
ステップ３：
類似の実験については手順Ｚを参照。
【０５７７】
（実施例１３１８）（手順Ｚ３２）
【０５７８】
【化１８２】
0005731976.tif 000362
ステップ１：
２ＭのＬＤＡ（１７ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、イソブチロニトリル（１３１８ａ、２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に滴下添加した。反応物を−７８℃で１時間、さらに０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の臭化シクロプロピルメチル（４．６９ｇ、３５ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン→２０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、２．１ｇの生成物１３１８ｂを得た。
【０５７９】
ステップ２：
化合物１３１８ｂ（９００ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ）で処理した。混合物を終夜還流し、次いで１ＮのＮａＯＨでゆっくりクエンチした。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物１３１８ｃ（７００ｍｇ）を得た。
【０５８０】
ステップ３：
類似の実験については手順Ｚを参照。
【０５８１】
ステップ４：
類似の実験については手順Ｚを参照。
【０５８２】
（実施例１３２１）（手順Ｚ３３）
【０５８３】
【化１８３】
0005731976.tif 000363
ステップ１：
化合物５３６（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）およびヨードメタン（０．３ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を精製なしに使用した（約６５ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］＝５１３．５。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ）で処理した。反応物を終夜撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１３２１ａ（６０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５１７．６
ステップ２：
類似の実験については手順Ｚを参照。
【０５８４】
（実施例１３２７）（手順Ｚ３４）
【０５８５】
【化１８４】
0005731976.tif 000364
手順Ｕを使用して化合物３２８を合成した。
【０５８６】
ステップ１：
化合物３２８（３７０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化メチレン（１ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（８９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物１３２７ａ（３８０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝６０２．５
ステップ２：
化合物１３２７ａ（３８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムアジド（５００ｍｇ）で処理した。反応物を９０℃で３時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物１３２７ｂ（３５０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５４９．４８
ステップ３：
類似の実験については手順Ｚを参照。
【０５８７】
（実施例１３２８）（手順Ｚ３５）
【０５８８】
【化１８５】
0005731976.tif 000365
ステップ１：
化合物１３２７ｂ（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１５分間撹拌し、次いで水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）で処理し、２時間還流した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を４ＭのＨＣｌジオキサン（０．５ｍｌ）で処理した。固体を濾過して、所望の生成物１３２８ａ（７５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５２３．５
ステップ２：
類似の実験については手順Ｚを参照。
【０５８９】
（実施例１３３０）（手順Ｚ３６）
【０５９０】
【化１８６】
0005731976.tif 000366
ステップ１：
化合物１３２８ａ（６５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル）によって精製した。４５ｍｇの生成物１３３０ａを単離した。［Ｍ＋Ｈ］＝６０１．５
ステップ２：
類似の実験については手順Ｚを参照。
【０５９１】
（実施例１３３１）（手順Ｚ３７）
【０５９２】
【化１８７】
0005731976.tif 000367
ステップ１：
化合物１３２８ａ（６５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．１ｍｌ）で処理した。２時間後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、４５ｍｇの化合物１３３１ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５６５．５
ステップ２：
類似の実験については手順Ｚを参照。
【０５９３】
（実施例１３４３）（手順Ｚ３８）
【０５９４】
【化１８８】
0005731976.tif 000368
ステップ１：
化合物５２３ｄ（１．５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に懸濁し、７７％ｍＣＰＢＡ（３．７７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。固体を塩化メチレン（２×）で洗浄した。固体を酢酸エチルで摩砕して、７００ｍｇの不純物の無い生成物１３４３ａおよびわずかなｍＣＰＢＡ不純物を含む７００ｍｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１５３．１６
ステップ２：
化合物１３４３ａ（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、還流下でＥｔＩ（２ｍＬ）および炭酸銀（１．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、反応物を濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１４０ｍｇの化合物１３４３ｂを得た。
【０５９５】
ステップ３：
手順Ｚで見出したのと同じ化学を使用して、生成物１３４３を１３４３ｂから合成した。
【０５９６】
（実施例１３５０）（手順Ｚ３９）
【０５９７】
【化１８９】
0005731976.tif 000369
ステップ１：
化合物１２０ａ（３．０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）を、無水フタル酸（２．４１ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．８１ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）と混合し、１４０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌに分配した。水層をブラインで飽和させ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２．５ｇの化合物１３５０ａを得た。［Ｍ＋Ｎａ］＝３００．３
ステップ２：
化合物１３５０ａ（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をイミダゾール（１．５３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）と混合し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（２．２７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下添加し、反応物を１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、３．０ｇの生成物１３５０ｂを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５２０．４
ステップ３：
化合物１３５０ｂ（２．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。６０％ＮａＨ（１６９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。この時点でヨードメタン（１ｍＬ）を添加し、反応物を３時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１．５ｇの生成物１３５０ｃを得た。
【０５９８】
ステップ４：
化合物１３５０ｃ（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、１：１のエーテル／エタノールで摩砕して、１３５０ｄ（１．１ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４０４．４
ステップ５：
反応は、手順Ｕ、ステップ１と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝６６８．３２
ステップ６：
反応は、手順Ｚ、ステップ４と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝６７６．４７
ステップ７：
反応は、手順Ｚ、ステップ５と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝６９２．４
ステップ８：
反応は、手順Ｚ、ステップ６と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝７６３．６２
ステップ９：
化合物１３５０ｈ（７５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（２６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１０：１の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、所望の生成物１３５０（２８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５２１．３７
（実施例１３６７）（手順Ｚ４０）
【０５９９】
【化１９０】
0005731976.tif 000370
ステップ１：
化合物１３５０ａ（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメトキシプロパン（２ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１ｍＬ）で処理した。５時間後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１．２ｇの化合物１３６７ａを得た。［Ｍ＋Ｎａ］＝３４０．２
ステップ３：
化合物１３６７ａ（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ、５ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を、０℃に冷却し、次いで塩化メチレン（５ｍＬ）の塩化メタンスルホニル（５１７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。終夜撹拌した後、反応物を水でクエンチした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１．２５ｇの化合物１３６７ｂを得た。［Ｍ＋Ｎａ］＝４１８．２１
ステップ４：
化合物１３６７ｂ（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（２９０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１．０ｇの化合物１３６７ｃを得、それを精製なしに使用した。
【０６００】
ステップ５：
化合物１３６７ｃ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、７７％  ｍＣＰＢＡ（３．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。終夜撹拌した後、反応物を１Ｍ炭酸カリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物１３６７ｄを得、それを精製なしに使用した（５５０ｍｇ）。
【０６０１】
ステップ６：
化合物１３６７ｄ（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）で処理した。７０℃で３０分間撹拌した後（反応物を可溶化するために）、温度を室温に下げ、反応物を終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物１３６７ｅ（３３０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２５０．１８
ステップ７：
反応は、手順Ｕ、ステップ１と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝５１４．１４
ステップ８：
反応は、手順Ｆ、ステップ２と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝５２２．２０
ステップ９：
反応は、手順Ｚ、ステップ５と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝５３８．２３
ステップ１０：
反応は、手順Ｚ、ステップ６と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝５７３
ステップ１１；
手順Ｚで見出したのと同じ化学を使用して、生成物１３６７を１３６７ｉから合成した。
【０６０２】
（実施例１３６６）（手順Ｚ４１）
【０６０３】
【化１９１】
0005731976.tif 000371
ステップ１：
化合物１３６６ａ（４２９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、カリウムフタルイミド（６１３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、９０℃で５時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル→１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、化合物１３６６ｂ（４００ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．１１
ステップ２：
化合物１３６６ｂ（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、ＮＭＯ（４４８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（５０ｍｇ）で処理した。１２時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩化メチレンで摩砕して、３００ｍｇの化合物１３６６ｃを得た。
【０６０４】
ステップ３：
化合物１３６６ｃ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（１ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（０．４ｍＬ）で処理した。３時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物１３６６ｄ（３００ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３０４．２２
ステップ４：
化合物１３６６ｄ（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を、７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾過し、濾液を濃縮して、１７０ｍｇの化合物１３６６ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１７４．１７
ステップ５：
反応は、手順Ｕ、ステップ１と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝４３８．０９
ステップ６：
反応は、手順Ｚ、ステップ４と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝４４５．２０
ステップ７：
反応は、手順Ｚ、ステップ５と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝４６１．２０
ステップ８：
反応は、手順Ｚ、ステップ６と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝４９６．１１
ステップ９：
反応は、手順Ｚ、ステップ７と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝４５６
（実施例１３７４）（手順Ｚ４２）
【０６０５】
【化１９２】
0005731976.tif 000372
ステップ１：
化合物５３５ｃ（１．４ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、７７％ｍＣＰＢＡ（２．４８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応物を１Ｍ炭酸カリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１．２ｇの化合物１３７４ａを得た。
【０６０６】
ステップ２：
化合物１３７４ａ（１．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、１２０℃で３時間撹拌した。無水酢酸を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物１３７４ｂ（３００ｍｇ）を得た。６員の転位生成物６００ｍｇも回収した。
【０６０７】
ステップ３：
化合物１３７４ｂ（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をメタノール中７ＭのＮＨ３（５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物１３７４ｃ（１５０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１６７．１３
ステップ４：
化合物１３７４ｃ（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸銀（０．５ｇ）およびヨードエタン（２ｍＬ）で処理した。混合物を、封止バイアル中９０℃で撹拌した。２時間後、反応物をセライトで濾過し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、化合物１３７４ｄ（１２５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１９５．１１
ステップ５：
手順Ｚの化学を使用して、化合物１３７４を１３７４ｄから合成した。
【０６０８】
（実施例１３８３）（手順Ｚ４３）
【０６０９】
【化１９３】
0005731976.tif 000373
ステップ１：
化合物３２９ａ（４．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をイミダゾール（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）と混合し、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（３．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、これを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、化合物１３８３ｂ（６．０ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝６５４．６
ステップ２：
手順Ｚ、ステップ４を使用して、化合物１３８３ｃを１３８３ｂから合成した。［Ｍ＋Ｈ］＝６６２．４６
ステップ３：
塩化オキサリル（１０３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。塩化メチレン（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１２７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を１０分間撹拌した。化合物１３８３ｃ（４５４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴下添加した。１５分後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温にゆっくり温めた。２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／酢酸エチル→１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、化合物１３８３ｄ（３５０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝６６０
ステップ４：
化合物１３８３ｄ（２００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（０．３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の３Ｍ溶液を滴下添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで−３０℃にゆっくり温めた。３〜４時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／酢酸エチル→１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して化合物１３８３ｅ（１２０ｍｇ）を得、出発材料（６０ｍｇ）を回収した。［Ｍ＋Ｈ］＝６７６．４４
ステップ５：
反応は、手順Ｚ、ステップ５と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝６９２．４６
ステップ６：
反応は、手順Ｚ、ステップ６と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝６９９．４９
ステップ７：
化合物１３８３ｇ（７５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（２６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１０：１の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、所望の生成物１３８３（２８ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４５７．３０
（実施例１３９６）（手順Ｚ４４）
【０６１０】
【化１９４】
0005731976.tif 000374
ステップ１：
化合物１３９６ａ（６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）に懸濁し、超音波処理して溶液を生成した。０℃に冷却した後、塩化メチレン（２ｍＬ）中の３−クロロプロパン−１−スルホニル塩化物（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル）によって精製して、生成物１３９６ｂ（６５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝６４９
ステップ２：
化合物１３９６ｂ（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．２ｇ）および炭酸セシウム（０．５ｇ）で処理した。混合物を１１０℃で１時間加熱し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル）によって精製して、生成物１３９６ｃ（６０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝６１３．３７
ステップ３：
反応は、手順Ｚ、ステップ７と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝５７３．２９
（実施例１４００）（手順Ｚ４５）
【０６１１】
【化１９５】
0005731976.tif 000375
ステップ１：
化合物１０１５ａ（３５０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。デスマーチンペルヨージナン（４３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および１滴の水を添加し、反応物を３時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１０１５ｂ（３２０ｍｇ）を得た。
【０６１２】
ステップ２：
化合物１０１５ｂ（１５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、エタノールアミン（７２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ）を添加し、反応物を４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物１４００ｃ（１６０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５５３
ステップ３：
化合物１４００ｃ（４５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）およびＢＯＣ２Ｏ（１８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）で処理した。すべてを室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、化合物１４００ｄ（５５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝６５３
ステップ４
化合物１４００ｄ（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、６０％ＮａＨ（１５ｍｇ）で処理した。混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１４００ｅ（２５ｍｇ）を得た。
【０６１３】
ステップ５：
反応は、手順Ｚ、ステップ７と同様にして実施した。［Ｍ＋Ｈ］＝５３９．３３
（実施例１４０２）（手順Ｚ４６）
【０６１４】
【化１９６】
0005731976.tif 000376
ステップ１：
化合物５３５ｂ（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）を０．５Ｍシクロプロピル臭化亜鉛（４．６ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）に溶解し、７０℃で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１４０２ａ（１２５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１７７．１１
ステップ２：
類似の実験手順については手順Ｚ１を参照。
【０６１５】
（実施例１３９８）（手順Ｚ４７）
【０６１６】
【化１９７】
0005731976.tif 000377
ステップ１：
化合物５３５ｄ（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）および２滴の水に溶解した。デスマーチンペルヨージナン（３５６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで冷蔵庫内で終夜撹拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、１３９８ｂ（１３０ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４７２．２５
ステップ２：
化合物１３９８ｂ（１３０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジエチルエーテル中３ＭのＭｅＭｇＢｒ溶液（０．９１ｍｍｏｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
【０６１７】
残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１３９８ｃ（１００ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４８８
ステップ３：
手順Ｚ１の化学を使用して、化合物１３９８を１３９８ｃから合成した。
【０６１８】
（実施例１３９２および１３９３）（手順Ｚ４８）
【０６１９】
【化１９８】
0005731976.tif 000378
ステップ１：
化合物１０１５ａ（３５０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。デスマーチンペルヨージナン（４３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および１滴の水を添加し、反応物を室温で３時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム溶液および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１３９２ｂをエピマー混合物として得た（３２０ｍｇ）。
【０６２０】
ステップ２：
化合物１３９２ｂ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍエチルアミン（０．１３８ｍｍｏｌ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を添加し、反応物を４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物１３９２ｃ（６０ｍｇ）を得た。
【０６２１】
ステップ３：
化合物１３９２ｃ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化メチレン（１ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後、反応物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２種類の生成物、化合物１３９２ｄ（３０ｍｇ）および化合物１３９３ａ（３０ｍｇ）を得た。
ステップ４：
手順Ｚ、ステップ７を使用して、２種類の化合物１３９２および１３９３を合成した。
【０６２２】
（実施例１５２８）（手順Ｚ４９）
【０６２３】
【化１９９】
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ステップ１：
化合物１５２８ａ（２．５４ｇ、２１．０３９３ｍｍｏｌ）および１５２８ｂ（４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、４．０ｇ、２１．０３９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０．０ｍｌ中で撹拌し、チタンイソプロポキシド（１４．９５ｇ、１５．７ｍｌ、５２．５９８ｍｍｏＬ）で処理した。すべてを７０℃で６時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、次いで酢酸エチルを添加し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルですすぎ、各層を分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物１５２８ｃ（４．８５ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２９４．１６
ステップ２：
化合物１５２８ｃ（４．８５ｇ、１６．５３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０４ｍｌ）に溶解し、−３０℃〜−４０℃に冷却した。３ＭのＭｅＭｇＢｒ（１６．５４ｍＬ）を、添加漏斗で添加した（滴下）。−３０℃〜−４０℃で１〜２時間撹拌した。反応物をＴＬＣおよびＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１０．２１によってモニタした。反応物を、−４５℃〜−５０℃で水１５０ｍＬを非常にゆっくり添加して処理し、次いで酢酸エチル１５０ｍＬを添加し、撹拌し、２〜３回抽出し、有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１５２８ｄ（３．５１ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３１０．２８
ステップ３：
化合物１５２８ｄ（３．５１ｇ、１１．３４４６３ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（３０ｍｌ）中、室温においてＮ２下で撹拌し、次いで１−４ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（９．７５ｍＬ）を添加した。反応物を、室温においてＮ２下で２〜３時間撹拌した。反応物をＴＬＣおよびＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．１４によってモニタした。反応物を濃縮乾固させた。油性シロップ残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで処理し、撹拌すると、白色固体が形成した。混合物を濾過し、白色固体をエーテルですすいだ。白色固体を単離し、真空下で乾燥した。化合物１５２８ｅ（２．５２ｇ）をＨＣｌ塩として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．１６
ステップ４：
化合物５３５ｅ（６２０ｍｇ、１．２６６３ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ２下で１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）に溶解し、次いで化合物１５２８ｅ（６１２ｍｇ、２．５３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９６１ｇ、１．３２４ｍｌ、９．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱した。反応物をＴＬＣおよびＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３１．４０によってモニタした。反応物を濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル→２０％メタノール）による精製によって、生成物１５２８ｆ（０．５７５ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝６３１．４８
ステップ５：
化合物１５２８ｆ（０．５７５ｇ、０．９１１７ｍｍｏｌ）をメタノール（６．５ｍｌ）中で撹拌し、その後１−４ジオキサン（３．５ｍｌ）および水（０．３ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した。反応物を室温で２〜４時間撹拌した。反応物をＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９１．４１によってモニタした。ｒｘｎを濃縮乾固させ、シロップを得た。生成物を真空下で乾燥して、象牙色の固体を得た。化合物１５２８（０．６２ｇ）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９１．２
（実施例１５３８）（手順Ｚ５０）
【０６２４】
【化２００】
0005731976.tif 000380
手順Ｚ３４を使用して化合物１５３８ａを合成した。
【０６２５】
ステップ１：
化合物１５３８ａ（５０ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）および酢酸ビニル（１ｍＬ）を、加圧瓶中、１２０℃で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物１５３８ｂ（３３ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５６０．５９
ステップ２：
手順Ｚ、ステップ７を使用して、１５３８を１５３８ｂから合成した。
【０６２６】
（実施例１５３９）（手順Ｚ５１）
【０６２７】
【化２０１】
0005731976.tif 000381
ステップ１：
手順Ｚ４９を使用して、化合物１５３９ｃを１５３９ａおよび１５３９ｂから合成した。
【０６２８】
ステップ２：
火力乾燥した丸底フラスコ中で、化合物１５３９ｃ（０．６ｇ、２．６８７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（２．１７６ｇ、４．０３０５ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＴＨＦ（１３．３ｍｌ）に溶解し、撹拌し、−７８℃に冷却し、次いで添加漏斗により１０分かけて無水ＴＨＦ１３．３ｍｌ中ＴＭＳ−ＣＦ３（０．５７３ｇ、０．５９５ｍｌ、４．０３０５ｍｍｏｌ）を添加した（滴下）。次いで、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムを用いて０℃でクエンチした。酢酸エチルで２〜３回抽出し、有機物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２９４．２５。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、１５３９ｄ（０．４６ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２９４．１９
ステップ３：
化合物１５３９ｄ（０．４６ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（３ｍｌ）中、室温においてＮ２下で撹拌し、次いで１−４ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。反応物を、室温においてＮ２下で２〜３時間撹拌した。反応物をＴＬＣおよびＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９０．１４によってモニタした。反応物を濃縮乾固させた。油性残渣を得た。残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）およびジエチルエーテル（５ｍｌ）で処理し、撹拌すると、白色固体が形成した。混合物を濾過し、白色固体をエーテルですすいだ。白色固体を単離し、真空下で乾燥した。化合物１５３９ｅ（０．３ｇ）をＨＣｌ塩として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２０６．１６
ステップ４：
化合物５３５ｅ（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ２下で１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで化合物１５３９ｅ（１５９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（diipropylethylamine）（０．１３２ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃に加熱した。反応物をＴＬＣおよびＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１５．４２によってモニタした。反応物を濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル→４５％メタノール）による精製によって、生成物１５３９ｆ（２６．９ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝６３１．４８
ステップ５：
化合物１５３９ｆ  ２３ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍｌ）中で撹拌し、その後１−４ジオキサン（１ｍｌ）および水中４ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２〜４時間撹拌した。反応物をＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７５．３９によってモニタした。ｒｘｎを濃縮乾固した。生成物を真空下で乾燥して、象牙色の固体を得た。化合物１５３９（０．２４ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５７５．３９
（実施例１６１０）（手順Ｚ５６）
【０６２９】
【化２０２】
0005731976.tif 000382
ケトン（５６９ｍｇ、１６１０ａ）をＤＣＥ（９ｍＬ）に溶解し、その後ベンジルアミン（２９０ｕＬ）および水素化ホウ素（７８８ｍｇ）を添加した。反応物を室温で４５分間撹拌すると、ＴＬＣと同様、ＭＳによって反応の完了が示された。ＮａＨＣＯ３  ５０ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ  ３×５０ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。６９０ｍｇの１６１０ｂを得た。
【０６３０】
ジエステル１６１０ｂ（先から得られた）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、その後ＬｉＢＨ４（２Ｍ／ＴＨＦ、１．２ｍＬ）を室温で添加した。反応物を終夜室温で撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳによって反応の完了が示された。ＮＨ４Ｃｌ  １０ｍＬでクエンチし、室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ  ３×３０ｍＬで抽出し、濃縮した。１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのフラッシュクロマトグラフィーによって、９６．２ｍｇの１６１０ｃ（６９％）を単離した。
【０６３１】
１６１０ｃ（先から得られた）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、触媒量のＰｄ（ＯＨ）２を添加した。５×Ｈ２でパージし、１気圧のＨ２下に置き、室温で終夜撹拌した。ＭＳによって反応の完了が示された。セライトで濾過し、濃縮した。５７．５ｍｇの１６１０ｄを得た。
【０６３２】
３２４ｄから１６１０ｅへの変換は、手順Ｕの通り実施した。
【０６３３】
１６１０ｅから１６１０ｆへの変換は、手順Ｕの通り実施した。
【０６３４】
１６１０ｆから１６１０ｇへの変換、次いで所要の生成物１６１０への変換は、手順Ｚの通り実施した。
【０６３５】
（実施例１６１６）（手順Ｚ５７）
【０６３６】
【化２０３】
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ステップ１：ＳＭ、１６１６ａ（４．８ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＮａＳＭｅ（２ｇ）の直後にＣｕＢｒ（２２０ｍｇ）を添加し、反応物を室温から６０℃にして５時間加熱した。ＮａＨＣＯ３  １００ｍＬおよびＨ２Ｏ  １００ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ  ３×１００ｍＬで抽出し、濃縮した。１〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１〜５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭのフラッシュクロマトグラフィーに付した。３．０６ｇの所望の１６１６ｂ（６１％）および９９８ｍｇの望ましくない位置異性体を得た。
【０６３７】
ステップ２：１６１６ｂ（６９４ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（１Ｍ／ヘキサン、３．８ｍＬ）を１分かけて滴下添加し、−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に温めた。１５分後、ＮＨ４Ｃｌ  ３０ｍＬでクエンチし、３ＮのＨＣｌ  ３０ｍＬで酸性にした。ＥｔＯＡｃ  ３×４０ｍｌで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５〜１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィーによって、４５９．８ｍｇの１６１６ｃを得た（６５％）。
【０６３８】
ステップ３：アミノチオフェノール（１００ｕＬ）を、ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（５／０．５ｍＬ）に溶解したアルデヒド１６１６ｃ（１５６ｍｇ）に添加し、その後ＡｃＯＨ（１００ｕＬ）を添加し、終夜撹拌した。ＭＳおよびＬＣＭＳによって、チアゾリンまでの反応の完了が示された。Ｈ２Ｏを反応物に添加し、ガラスフリットで濾過した。Ｈ２Ｏで５回洗浄し、次いでＣＤＣｌ３に溶解し、ＤＤＱ  ２６２．２ｍｇを添加し、室温で撹拌した。１０分以内に反応が完了した。１０％Ｋ２ＣＯ３  ２０ｍＬを添加し、ＣＨＣｌ３  ２×４０ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１６１６ｄを得た。
【０６３９】
ステップ４：１６１６ｄ（１７８ｍｇ）を、マイクロ波バイアル中、ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、カルバ糖１２０ａ（３２３ｍｇ）に次いでＤＢＵ（３５０ｕＬ）を添加した。２００℃で３０分間、マイクロ波処理した。ＭＳによって反応の完了が示された。Ｈ２Ｏ  ４０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ  ２×３０ｍＬで抽出し、濃縮した。ＤＣＭに溶解すると、多量の不溶性材料が得られた。フリット漏斗で濾過すると、ＭＳおよびＮＭＲによって固体が不純物の無い生成物であることが示される。濾液を取り出し、濃縮した。ＤＣＭに再溶解し、濾過した。固体材料を混合して、１６１６ｅ、９４．１ｍｇ（３９％）を得た。
【０６４０】
ステップ５＆６：１６１６ｅから１６１６ｆへの変換、さらに１６１６への変換は、手順Ｚの通りである。
【０６４１】
（実施例１６１７）（手順Ｚ５８）
【０６４２】
【化２０４】
0005731976.tif 000384
Burgess,K.;Ye、C-Y.Synthesis、１９９６年、１４６３巻の方法によって１６１７ａを合成した。
【０６４３】
ステップ１：手順Ｚ５６の通り、１６１７ａの水素化によって１６１７ｂを得る。
【０６４４】
ステップ２：１６１７ｂ（５３８ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３（６６０ｍｇ）に次いでデス−マーチンペルヨージナン（２ｇ）を添加し、室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２  ４ｍＬ（合計７ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。４５分後、ＴＬＣによって反応の完了が示される。１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３  ５ｍＬでクエンチし、有機層が透明になるまで撹拌する。Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ  ３×３０ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。５０６．６ｍｇの１６１７ｃ、９５％を得た。
【０６４５】
ステップ３、４＆５：手順Ｚ５６の通りである。
【０６４６】
ステップ６：１６１７ｆから１６１７への変換は手順Ｚの通りである。
【０６４７】
（実施例１６２８）（手順Ｚ５９）
【０６４８】
【化２０５】
0005731976.tif 000385
ステップ１：ＳＭ、１２０ｃ（６３０ｍｇ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、次いでイソシアン酸エチル（１７０ｍｇ）、その後ＣｕＣｌ（１６０ｍｇ）をフラスコに添加した。室温で終夜撹拌した。イソシアネート８０ｍｇおよびＣｕＣｌ  ７９．０ｍｇを添加した。６０℃に加熱した。反応を停止し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６９．８ｍｇの１６２８ｃを得た。
【０６４９】
ステップ４：１６２８ｃ（７０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ひとすくいの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｈ２バルーンを取り付け、５回フラッシュし、次いで室温で２時間撹拌した。ＭＳによって完了が示された。セライトで濾過し、濃縮して、４６．０ｍｇの１６２８ｄを得た。
【０６５０】
１６２８ｄから１６２８への変換は、手順Ｕ＆Ｚの通りである。
【０６５１】
（実施例１６３０）（手順Ｚ６０）
【０６５２】
【化２０６】
0005731976.tif 000386
ステップ１：ＳＭ、１３６７ｂ（２０ｍｇ）をアセトン（３００ｕＬ）に溶解し、ＮａＩ（７５ｍｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した。５０℃に加熱した。ＴＬＣによって反応が本質的に完了したことが示された。Ｈ２Ｏ  １ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ  ２×２ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１８．７ｍｇの１６３０ｂ（８８％粗収率）を単離した。
【０６５３】
ステップ２：ＳＭ、１６３０ｂ（１９ｍｇ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１５ｕＬ）を添加し、その後ひとすくいの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｈ２バルーンで水素化し、５回フラッシュし、終夜撹拌した。セライトで濾過し、濃縮した。１８．４ｍｇの１６３０ｃを単離した。１６３０ｃから１６３０への変換は、Ｚ４０およびＺ５６の通りである。
【０６５４】
（実施例１６３２）（手順Ｚ６１）
【０６５５】
【化２０７】
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ステップ１：（ＣＯＣｌ）２（１ｍＬ）をＤＣＭ  ３０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）を滴下添加し、１０分間撹拌した。ＤＣＭ  ２０ｍＬ中のＳＭ、１３５０ａ（２．２ｇ）を添加した。１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎを添加し、室温で撹拌した。２時間後にＨ２Ｏ  ６０ｍＬでクエンチし、ＤＣＭ  ２５０ｍＬで希釈した。有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（２×６０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィーによって生成物１．７１ｇを得、ＮＭＲは約１：１の比のエピマー化アルデヒドを示す。ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィーによって、別個の異性体１６３２ａおよび１６３２ｂを得た。
【０６５６】
ステップ２：ＳＭ、１６３２ａ（１００ｍｇ）をＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１１０ｕＬ）を滴下添加し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了が示された。ＮＨ４Ｃｌ  ５ｍＬでクエンチし、室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ  ２５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ  ２×３５ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィーによって、約１：１のジアステレオマー混合物１６３２ｃ（５７％）６０．６ｍｇを得た。
【０６５７】
残りのステップ：１６３２ｃから１６３２への変換は、Ｚ４０の通りである。
【０６５８】
（実施例１６３７）（手順Ｚ６２）
【０６５９】
【化２０８】
0005731976.tif 000388
ステップ１：ＳＭ、１０１５ｂ（４８ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、１００ｕＬ）を滴下添加し、−７８℃で２時間撹拌した。１当量のＥｔＭｇＢｒを添加した。ＴＬＣおよびＭＳによって反応がほとんど完了したことが示された。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ  ５ｍＬでクエンチし、室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ  ２５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ  ３×３０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィーによって、２３．７ｍｇの１６３７ａ（４４％）を得た。
【０６６０】
ステップ２：１６３７ａから１６３７への変換は、手順Ｚの通りである。
【０６６１】
（実施例１６３６および１６４０）（手順Ｚ６３）
【０６６２】
【化２０９】
0005731976.tif 000389
ステップ１：ＳＭ、１６４０ａ（１０２ｍｇ、手順Ｚ６２、ステップ１の通りにして得た）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３（５１ｍｇ）、次いでデス−マーチンペルヨージナン（１６４ｍｇ）を添加し、室温で４．５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳによって反応の完了が示される。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  ５ｍＬでクエンチし、有機層が透明になるまで撹拌する。Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ  ３×３０ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１１０．０ｍｇの１６４０ｂを得た。
【０６６３】
ステップ２：１６４０ｂから１６４０ｃへの変換は、手順Ｚ６２の通りである。
【０６６４】
残りのステップ：１６４０ｂから１６３６への変換、および１６４０ｃから１６４０への変換は、手順Ｚの通りであるが改変を加える。
【０６６５】
（実施例１６４３）（手順Ｚ６４）
【０６６６】
【化２１０】
0005731976.tif 000390
ステップ１：ＳＭ、３２９ｄ（２．２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでデス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ、２．５ｇ）を添加し、室温で３時間撹拌した。ＤＭＰ  ２．５ｇを添加した。３０分後、ＴＬＣによって完了が示された。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  ２５ｍＬでクエンチし、有機層が透明になるまで撹拌した。Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ３×８０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２．６６ｇの１６４３ａを得た。
【０６６７】
ステップ２：ＳＭ、１６４３ａ（３９０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．７ｍＬ）を滴下添加し、−７８℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ  ２０ｍＬでクエンチし、室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ  ７５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ  ３×５０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでフラッシュすることによって、１６４３ｂを得た（新しく作り出された立体中心の１０２．３ｍｇの異性体１および１５１．２ｍｇの異性体２）。
【０６６８】
残りのステップ：手順Ｚの通りである（各単一異性体１６４３ｃおよび１６４３ｄを、スルホキシド段階のアミン置換で分離した）。１６４３ｃを１６４３に変換した。
【０６６９】
（実施例１６５３）（手順Ｚ６６）
【０６７０】
【化２１１】
0005731976.tif 000391
ステップ１：イミダゾール（１７ｕＬ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１３０ｕＬ）を添加し、１５分間撹拌し、次いでアルデヒド１０１５ｂ（０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、１０当量のイミダゾール／ｎ−ＢｕＬｉの混合物（室温で予め形成した）を反応物に添加した。ＮＨ４Ｃｌ  １０ｍＬでクエンチし、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ  ２×５０ｍＬで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって４９．０ｍｇの１６５３ａを得た。
【０６７１】
ステップ２：１６５３ａから１６５３への変換は、手順Ｚの通りである。
【０６７２】
（実施例１７０１）（手順Ｚ６７）
【０６７３】
【化２１２】
0005731976.tif 000392
ステップ１：
２−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−オン（１７０１ａ）（４．０ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ、４．０８ｍＬ、ｄ０．９７９）の乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（Ｃｏｒｅｙ’ｓ  Ｍｅ−ＣＢＳ、１０ｍｏｌ％、トルエン中１Ｍ溶液４．２ｍＬ）およびボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．０当量、４．１６ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中氷冷溶液にゆっくり添加した（３０分かけて）。添加が完了した後、混合物をさらに１５分間撹拌した。反応物を注意深くクエンチし、メタノール（２０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（１２０ｇ）シリカゲルカラム（勾配：ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）で精製して、生成物１７０１ｂ（２．７ｇ、６７％）を無色油として得た。
【０６７４】
ステップ２：
（Ｒ）−２−メチルシクロペンタ−２−エノール（１７０１ｂ）（３００ｍｇ、３．０５６ｍｍｏｌ）のベンゼン３０ｍＬ溶液を、氷水浴で冷却し、ＶＯ（ａｃａｃ）２（５ｍｏｌ％、２１９ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１．０当量、水中７０ｗｔ％２．１３ｍＬ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、第２の当量のｔ−ブチルヒドロペルオキシドを添加した。反応物を、室温でさらに２０分間撹拌した。混合物を再度冷却し、第３の当量のｔ−ブチルヒドロペルオキシドを添加した。反応物を室温でさらに２０分間撹拌すると、ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって完全な変換が示された。混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理し、１０分間激しく撹拌した。生成物を酢酸エチル（１×１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（１２０ｇ）シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、生成物１７０１ｃ（１．０ｇ、５４％）を無色油として得た。
【０６７５】
ステップ３：
マイクロ波反応管に、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−１−メチル−６オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１７０１ｃ）（９０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）のジオキサン１ｍＬ溶液を入れた。濃縮した水酸化アンモニウムを添加し（２ｍＬ）、管を封止した。反応を、１３５℃で３０分間、マイクロ波中で実施した。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって完全な変換が示された。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残りの水をベンゼンと共に蒸発させて、粗生成物１７０１ｄ（約９９％、１０２ｍｇ）をわずかに黄色の油として得た。
【０６７６】
ステップ４：
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−１−メチルシクロペンタン−１，２−ジオール（１７０１ｄ）（１．１当量、１１７ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を、２−（４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２５０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０当量、０．４５６ｍＬ、ｄ０．７２０）で処理した。混合物を、８０℃の油浴で２０時間加熱した。ＬＣＭＳによって部分的な変換が示された（約２０％ＳＭが残存）。すべての揮発物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を真空下で乾燥した。粗生成物をＲｅｄｉｓｅｐ（２４ｇ）シリカゲルカラム（勾配：ジクロロメタン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、生成物１７０１ｅ（２１４ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０６７７】
ステップ５：
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−メチル−２−（メチルチオ）−ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルシクロペンタン−１，２−ジオール（１７０１ｅ）（２００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液を、氷水浴中に置き、ｍ−ＣＰＢＡ（１．３当量、７５％  ｍ−ＣＰＢＡ１４８ｍｇ）で処理した。反応混合物を５分間撹拌し、ＴＬＣ（ジクロロメタン中３０％酢酸エチル）によって、出発材料の完全な消費が示された。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。各層を分離し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物１７０１ｆ（２０７ｍｇ、１００％）を白色固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳによって、スルホキシド／スルホン生成物間で８０：２０の分布が示された。
【０６７８】
ステップ６：
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルシクロペンタン−１，２−ジオール（１７０１ｆ）（０．２４８ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）をシクロプロピルメタンアミン（２ｍＬ、ｂｐ８３〜８５℃）に溶解し、封止管（油浴１００℃）中で１７時間加熱した。ＬＣＭＳによって、生成物への完全な変換が示された。揮発物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｒｅｄｉｓｅｐ（２４ｇ）シリカゲルカラム（勾配：ヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）で精製して、生成物１７０１（９０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０６７９】
（実施例１７０２）（手順Ｚ６８）
【０６８０】
【化２１３】
0005731976.tif 000393
ステップ１：
手順Ｚ６７、ステップ６に従って、１７０１ｆ（１０４ｍｇ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミンから合成することによって１７０２を得た。半分取ＨＰＬＣで精製し、ＨＣｌ塩として単離した（６０ｍｇ、５１％）。
【０６８１】
（実施例１７０３）（手順Ｚ６９）
【０６８２】
【化２１４】
0005731976.tif 000394
ステップ１：
中間体１７０３ｂ（３．１５ｇ、８１％）は、J.Org. Chem.、１９９９年、６４巻、１２７８〜１２８４頁に記載の手順に従って、チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（１７０３ａ、２．０３ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）から合成した。
【０６８３】
ステップ２：
中間体１７０３ｃ（１．１ｇ、４２％）は、Angew.Chem. Int. Ed.、２００１年、４０巻、５８９〜５９０頁に記載の手順に従って、１７０３ｂ（２．０ｇ）から合成した。
【０６８４】
ステップ３：
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（チオフェン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド１７０３ｃ（１．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のメタノール４０ｍＬ溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８ｍＬ）で処理した。混合物を１０分間撹拌すると、ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって出発材料の完全な消費が示された。すべての揮発物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジクロロメタンで処理して、均一な溶液を生成した。ヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を、ロータリーエバポレーターでその体積の半分に濃縮した。得られたスラリーにさらなるヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を、再度その体積の半分に濃縮した。固体を濾過（ワットマン＃１）によって回収して、生成物１７０３ｄ（７８０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。
【０６８５】
ステップ４：
１７０３ｅを、ジオキサンを溶媒として使用して、手順Ｕ、ステップ５に記載の通り１７０３ｄから収率６２％（１１０ｍｇ）で得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０６８６】
ステップ５：
１７０３を、手順Ｕ、ステップ６に記載の通り、１７０３ｅ（９０ｍｇ）から塩酸塩（８０ｍｇ、９７％）として得た。
【０６８７】
（実施例１９０１）（手順Ｚ７０）
【０６８８】
【化２１５】
0005731976.tif 000395
スルホキシド２５２ｂ（３３３ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、テトラブチルアンモニウムシアニド（１８２ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）により室温で４時間処理した。溶媒を蒸発させ、混合物を、シリカゲルカラムによって０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、淡黄色固体１９０１（２４３ｍｇ）を得た。
【０６８９】
（実施例１９０２）（手順Ｚ７１）
【０６９０】
【化２１６】
0005731976.tif 000396
ニトリル化合物１９０１（１００ｍｇ、０．２２８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム（４７．３ｍｇ、０．３４２７ｍｍｏｌ）および過酸化水素（０．７ｍｌ）で処理し、室温に温めた。反応物を１時間撹拌した。ＴＬＣ＃１の７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって、すべての出発材料が消費したことが示された。ＴＨＦを蒸発によって除去し、ＤＣＭを添加した。ＤＣＭを５０％チオ硫酸ナトリウム／重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥し、蒸発させて、薄黄色固体１９０２（９４ｍｇ）を得た。
【０６９１】
（実施例１９０５）（手順Ｚ７２）
【０６９２】
【化２１７】
0005731976.tif 000397
ステップＡ：スルホキシド２５２ｂ（約５００ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、封止フラスコ中、水酸化アンモニウム（２．５ｍｌ）で処理し、５０℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムによって０〜７０％アセトン／ヘキサンで精製して、白色固体１９０５ａ（２２５ｍｇ）を得た。
【０６９３】
ステップＢ：アミン１９０５ａ（５０ｍｇ、０．１１６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（２４．４ｕｌ、０．１７５３ｍｍｏｌ）および塩化メシル（９．０５ｕｌ、０．１１６９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。第２の当量の試薬を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を、１０００ｕｍシリカゲル分取プレートによって５０％アセトン／ヘキサンで２回溶出して精製して、１９０５ｂ（２４ｍｇ）を得た。
【０６９４】
ステップＣ：手順Ｆ、ステップ３を使用して、化合物１９０５ｂを１９０５ＨＣｌ塩に変換した。
【０６９５】
（実施例１９０７）（手順Ｚ７３）
【０６９６】
【化２１８】
0005731976.tif 000398
ステップＡ：スルホキシド２５２ｂ（１００ｍｇ、０．２１０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を、炭酸カリウム（１．０ｍｍｏｌ）により室温で７２時間処理した。メタノールを蒸発によって除去し、酢酸エチルを添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を除去して粗生成物を得た。残渣を、シリカゲルカラムによって０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで精製して、白色固体１９０７ａ（４０ｍｇ）を得た。
【０６９７】
ステップＢ：手順Ｆ、ステップ３を使用して、化合物１９０７ａを１９０７ＨＣｌ塩に変換した。
【０６９８】
（実施例１９１５）（手順Ｚ７４）
【０６９９】
【化２１９】
0005731976.tif 000399
ステップＡ：アミン１９０５ａ（５０ｍｇ、０．１１６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．５ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（２４．４ｕｌ、０．１７５３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（８．３１ｕｌ、０．１１６９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。第２の当量の試薬を添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を、シリカゲルカラムによって０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、白色固体１９１５ａ（３１ｍｇ）を得た。
【０７００】
ステップＢ：手順Ｆ、ステップ３を使用して、化合物１９１５ａを１９１５ＨＣｌ塩に変換し、次いでＣ１８逆相カラムによって１０〜７０％ＴＨＦ／水／ＴＦＡで溶出して精製して、１９１５ＴＦＡ塩を得た。
【０７０１】
（実施例１９１６）（手順Ｚ７５）
【０７０２】
【化２２０】
0005731976.tif 000400
ステップＡ：ニトリル化合物１９０１（１２５ｍｇ、０．２８５７ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、塩化コバルト（７４．２ｍｇ、０．５７１４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、２．８５７ｍｍｏｌ）で少しずつ３０分かけて処理し、０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、蒸発させて、粗生成物１９１６ａ（７１ｍｇ）を得た。
【０７０３】
ステップＢ：手順Ｆ、ステップ３を使用して、化合物１９１６ａを粗生成物１９１６に変換し、次いでＣ１８逆相カラムによって１０〜７０％ＴＨＦ／水／ＴＦＡで溶出して精製して、１９１６ＴＦＡ塩（２１ｍｇ）を得た。
【０７０４】
（実施例１９１７）（手順Ｚ７６）
【０７０５】
【化２２１】
0005731976.tif 000401
ステップＡ：メタンスルホンアミド（１１４．２ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（４８ｍｇ、油中６０％）で一度に処理した。反応物を室温に温め、次いで３０分間撹拌した。反応物を再度０℃に冷却し、スルホキシド２５２ｂ（５７ｍｇ、０．１２０１ｍｍｏｌ）を添加し、再度０．２５時間撹拌し、室温に温め、次いで１６時間撹拌した。反応物を、１ＮのＨＣｌで酸性にした。ＥｔＯＡｃを添加し、次いで飽和重炭酸ナトリウム、水で２回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して濾過した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルカラムによって０〜６０％ＴＨＦ／ヘキサンで精製して、白色固体１９１７ａ（１７ｍｇ）を得た。
【０７０６】
ステップＢ：手順Ｆ、ステップ３を使用して、化合物１９１７ａを粗生成物１９１７ＨＣｌ塩に変換し、次いでＣ１８逆相カラムによって１０〜９０％アセトニトリル／水／ＴＦＡで溶出して精製して、１９１７ＴＦＡ塩（１２ｍｇ）を得た。
【０７０７】
（実施例３１）（手順Ａ−３）
【０７０８】
【化２２２】
0005731976.tif 000402
２−メチルチオ−４−メチル−６−ヒドロキシピリミジン３１ａを、J. Med Chem.、２００７年、５０巻、１１４６〜５７頁の方法に従って調製した。
【０７０９】
２−メチルチオ−４−メチル−５−ヨード−６−ヒドロキシピリミジン３１ｂを、Chem. Pharm. Bull.、１９８６年、３４巻、２７１９頁の方法に従って、３１ａから調製した。
【０７１０】
２−メチルチオ−４−メチル−５−ヨード−６−クロロピリミジン３１ｃを、Chem. Pharm. Bull.、１９８６年、３４巻、２７１９頁の方法に従って、３１ｂから調製した。
【０７１１】
ステップ１：クロロピリミジン（２−メチルチオ−４−Ｍｅ−５−ヨード−６−クロロピリミジン、５１．６ｇ、０．１７２ｍｏｌ）およびシクロペンチルアミンカルバ糖（３４．６ｇ、０．１８９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ中撹拌混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍＬ、０．５６６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜還流し、約１時間加熱した後に溶液を得た。ＴＬＣによって少量の出発クロロピリミジンの存在が示された後、別の０．１当量のシクロペンチルアミンカルバ糖（３．４６ｇ）およびさらなるジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を添加し、加熱すると同時に混合物を形成した。終夜還流した後、反応物を室温に冷却し、約２時間静置した。得られた沈殿した固体を濾過し、収集し、ＥｔＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥して、収率７９％の所望の付加物をオフホワイト色固体として得た。濾液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（勾配０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出して、さらなる所望の付加物３１ｄを、わずかに不純物を含む固体生成物として得た（合計収率は本質的に定量的であった）。
【０７１２】
ステップ２：カルバ糖付加物３１ｄ（本質的に１４．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）に懸濁し、ジメトキシプロパン（８．６ｍＬ、７．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、その後メタンスルホン酸（２．３ｍＬ、３．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し、時間が経つと溶液が得られた。反応混合物を濃縮した後、残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってクロロホルム／メタノール（勾配０〜５％）で溶出した後、所望の生成物３１ｅ（１１．９９ｇ、収率７５．７％）を白色発泡体として単離した。
【０７１３】
ステップ３：カルバ糖保護３１ｅ（１１．９９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１７５ｍＬ）中撹拌混合物中でアルゴンをバブリングし、次いでＥｔ３Ｎ（１４．８ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＣｕＩ（１．０１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１．８６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を、出口ニードルを備えたゴムセプタムで封止し、アルゴン気泡によってさらに約１０分間容器を脱酸素し続け、ＴＭＳアセチレン（１１．２ｍＬ、７９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を封止し、光から保護した。次いで、反応物を５０℃の油浴で約２０時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで塩化メチレンと水に分配した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（勾配０〜２％ＭｅＯＨ）で溶出して、３１ｆ（１０．４７ｇ、９３．６％）を、かなり色の濃い暗色の発泡体または粘性ガラスとして得た。
【０７１４】
ステップ４：氷／水浴で冷却した３１ｆ（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（６５５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を一定分量として添加した。約１時間後、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機抽出物を、水、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（勾配０〜５％ＭｅＯＨ）で溶出した。スルホキシド３１ｇ（７４７ｍｇ、７１．１％）を、ジアステレオマー混合物として単離した（ＮＭＲによる）。３１ｇに対応する少量（１４６ｍｇ）のスルホンも単離した。
【０７１５】
ステップ５：スルホキシド３１ｇ（７４７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液に、アルゴン下で撹拌しながらＥｔ４ＮＦ・２Ｈ２Ｏ（１０６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（勾配０〜４％ＭｅＯＨ）で溶出した。生成物３１ｈを、わずかに有色の発泡体として単離した（５１５ｍｇ、収率８２．４％）。
【０７１６】
ステップ６：３１ｈ（１８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２１ｆ（１６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にアルゴンをバブリングさせると同時に、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに約２分間アルゴンをバブリングさせた後、反応管にキャップをし、９０℃で１０分間、３００Ｗでマイクロ波に付した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（勾配０〜５％ＭｅＯＨ）で溶出した。所望の生成物３１ｉを黄色発泡体（２３２ｍｇ、収率８９．８％）として単離した。
【０７１７】
ステップ７：スルホキシド３１ｉ（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、メトキシエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、終夜還流した。室温に冷却した後、固体が形成し、それを濾過によって単離し、収集し、アセトニトリルで洗浄し、次いで真空下で乾燥した。得られた灰色がかった固体は、所望の生成物３１ｊであった（４２ｍｇ、収率４１．２％）。
【０７１８】
ステップ８：イソプロピリデン３１ｊ（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加し、終夜撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濃縮して、所望の生成物３１をそのＨＣｌ塩として、黄色固体として得た（４８ｍｇ、生成物は０．５当量のＭｅＯＨを含有している）。
【０７１９】
（実施例４８）（手順Ａ−４）
【０７２０】
【化２２３】
0005731976.tif 000403
Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍＬ中１０６．４ｇ）水溶液を室温に冷却した後、化合物２１Ａ（２４．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を氷浴中に置き、約２５分間撹拌した。次いで、固体のＩ２（１１２．０ｇ（０．４４ｍｏｌ）を一度に添加し、得られた懸濁液を、室温にして撹拌しながら終夜温めた。次いで、懸濁液を濃チオ硫酸ナトリウム溶液（約６０ｍＬ）で処理し、次いで濃ＨＣｌ（約１１５ｍｌ）を、凝集を回避する速度で添加漏斗により滴下添加した（少量のＥｔＯＡｃを添加することによって、形成する任意の凝集を分離する一助にした。得られる懸濁液のｐＨは、ｐＨ紙により約２〜３である）。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０〜２５％の段階的勾配のＥｔＯＡｃで溶出して、化合物４８Ｂ（１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中ＴＬＣ、Ｒｆ４８Ｂ＝約０．４）を得た。
【０７２１】
３−ペンタノール（１．５ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）および４Å分子ふるい（約０．７ｇ、粉砕し活性化した）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、アルゴン下で約１０分、室温において撹拌した）。次いで、ＮａＨを約５分かけて少しずつ添加し、Ｈ２の発生が止まるまで混合物を撹拌した（約５分）。この混合物に、４８Ｂ（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）に次いでＣｕＢｒ（０．２ｇ、０．００１３ｍｏｌ）を添加し、混合物を、８５〜９０℃に維持した油浴中に置いた。２時間後、ＴＬＣによって出発材料が本質的に消費したことが示され、混合物をセライトで濾過し、最少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと約０．５ＭのＨＣｌ（各１５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム（１×１５ｍＬ）、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させた。次いで、残渣をシリカゲル（粗、約８．０ｇ）に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０〜２５％の段階的勾配のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、化合物４８Ｃ（１．５ｇ）を得た。
【０７２２】
次いで、手順Ａ−３の２１ｆの代わりに４８Ｃを使用して、同じ必須の手順に従って標的４８を得た。
【０７２３】
（実施例５３）（手順Ａ−５）
【０７２４】
【化２２４】
0005731976.tif 000404
５３Ａ（１．０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、温度＜２℃を維持する速度で、ジエチル亜鉛溶液（５．４ｍｌ、１Ｍヘキサン、５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、ジヨードメタン（０．４３ｍｌ、５．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．３ｍｌ）溶液を一度に添加した。１５分後、別の部分のジエチル亜鉛溶液（５．４ｍｌ、１Ｍヘキサン、５．３６ｍｍｏｌ）を、温度＜２℃を維持する速度で添加し、次いで１５分後、別のジヨードメタン（０．４３ｍｌ、５．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．３ｍｌ）溶液を一度に添加した。１５分後、得られた混合物を室温に温め、次いで４時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、塩化メチレンおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。各層を分離した後、水層を塩化メチレン（３×）でさらに抽出し、混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。化合物５３Ｂ（１．０２ｇ）を、わずかに黄色の結晶固体として得た。
【０７２５】
５３Ｂ（９８８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、−２０℃および−１８℃の間の温度を維持する速度でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．７０ｍｌ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、ジフェニルホスホリルアジド（０．９３ｍｌ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、得られた混合物を室温に温め、終夜置いた。反応物をエチルエーテルと飽和ブラインに分配し、水層をエチルエーテル（２×）でさらに抽出し、混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。回収した粗生成物５．３ｇをシリカクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０／１００→１０／９０）で溶出した。化合物５３Ｃ（６３７ｍｇ）を、透明な油として得た。
【０７２６】
５３Ｃ（２７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中撹拌溶液に、水（０．５ｍｌ）を添加した。３日後、得られた混合物を濃縮し、エタノール（３×）と共に蒸発させた。５３Ｄを含有する粗反応混合物を、エタノール中クロロピリミジン３１Ｃ（４１３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と混合し、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を２日間還流し、次いで濃縮し、シリカクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン／メタノール勾配（１００／０、次いで勾配１００／０→９８／２）で溶出した。化合物５３Ｅ（３４４ｍｇ）を、透明な油として得た。
【０７２７】
５３Ｅ（３４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を入れた、アルゴンでフラッシュしたフラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ベンゾチアゾール（０．１５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を逐次的に添加した。Ａｒで１０分間脱気した後、フラスコをゴムセプタムで封止し、予熱した油浴で１００℃において４時間加熱した。酢酸エチルで希釈した後、混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、合わせた有機抽出物を水（２×）および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって、クロロホルム／メタノール（１００／０、次いで勾配１００／０→９８／２）で溶出した後、化合物５３Ｆ（１７８ｍｇ）をわずかに黄色の固体として回収した。
【０７２８】
氷水浴で冷却したスルフィド５３Ｆ（１７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（８２ｍｇ、約７５％純度、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらなるＭＣＰＢＡ（８ｍｇ）を添加した。次いで、数分後に反応物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。塩化メチレンで希釈し、分離した混合有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム溶液および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１００／０、次いで勾配１００／０→９８／２）で溶出した。化合物５３Ｇ（１５４ｍｇ）を、わずかに黄色の固体として得た。
【０７２９】
スルホキシド５３Ｇ（１４５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波反応バイアルに、トリフルオロエチルアミン（３ｍｌ）を添加した。次いで封止バイアルを、マイクロ波中で１００℃において２時間加熱し、次いで１２５℃でさらに２時間加熱した。濃縮後、得られた残渣をシリカクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１００／０、次いで勾配１００／０→９９／１）で溶出した。化合物５３Ｈ（１４０ｍｇ）を、わずかに黄色の固体として得た。
【０７３０】
５３Ｈ（１２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、フッ化テトラエチルアンモニウム二水和物（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、全体を終夜撹拌した。次いで、別のフッ化テトラエチルアンモニウム二水和物４２ｍｇを添加し、撹拌をさらに２４時間継続した。濃縮後、残渣をシリカクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（勾配１００／０→９４／４）で溶出して、遊離塩基５３（６６ｍｇ）をわずかに有色の固体として得た。次いで、この固体をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、１ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）を添加した。濃縮し、メタノール（３×）と共沸させた後、化合物５３（６６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０７３１】
（実施例５４）
【０７３２】
【化２２５】
0005731976.tif 000405
シクロペンチルアミン５３Ｄの代わりに所要のヒドロキシシクロペンチルアミン５４Ａ（ＷＯ０７７５５１、２００８年）を使用して、本質的に先の手順Ａ−５によって化合物５４も調製した。
【０７３３】
（実施例５５）（手順Ａ−６）
【０７３４】
【化２２６】
0005731976.tif 000406
５５ａ（１３８３ｄ、手順Ｚ４３と同様にして調製した、９４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に、ジエチルＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌し、濃縮した後、残渣をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０／１００→２０／８０）で溶出することによって、５５ｂ（８６ｍｇ）を固体として得た。
【０７３５】
５５ｂ（８５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液にテトラエチル−フッ化アンモニウム二水和物（２１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール勾配（１００／０→９５／５）で溶出することによって、５５（４９ｍｇ）をわずかに有色の固体として得たが、それはオキシム異性体混合物であった。
【０７３６】
（実施例４３）（手順Ａ−７）
【０７３７】
【化２２７】
0005731976.tif 000407
［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（７８０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液に、チエニル臭化亜鉛（９．０ｍｌ、０．５ＭのＴＨＦ、４．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、２１ｃ（７８３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５ｍｌ）溶液を、カニューレで反応物に添加し、次いでテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を添加した。３時間後、混合物をエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍエチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩溶液で洗浄し、その後水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０／１００→１５／８５）で溶出して、３：１比の２１ｃ：４３ａから構成される油を得た（６３７ｍｇ）。次いで、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（７８０ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液に、２１ｃ：４３ａの先の混合物（６６４ｍｇ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５ｍｌ）溶液をカニューレで添加し、その後テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を添加した。チエニル臭化亜鉛（９．０ｍｌ、０．５ＭのＴＨＦ、４．５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、この溶液を終夜還流した。エチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した後、混合物を１Ｍエチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０／１００→２０／８０）で溶出して、４３ａ（４７８ｍｇ）を黄色油として得た。
【０７３８】
４３ａから化合物４３へのその後の変換は、手順Ａ−２およびＡ−３の適切な反応順序に従って行った。
【０７３９】
他の実施形態では、本発明の化合物は、以下の表Ｉに示した構造式を有し、互変異性体ならびに、かかる化合物およびかかる互変異性体の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、異性体および溶媒和物を含む。
【０７４０】
【表１−１】
0005731976.tif 000408
【０７４１】
【表１−２】
0005731976.tif 000409
【０７４２】
【表１−３】
0005731976.tif 000410
【０７４３】
【表１−４】
0005731976.tif 000411
【０７４４】
【表１−５】
0005731976.tif 000412
【０７４５】
【表１−６】
0005731976.tif 000413
【０７４６】
【表１−７】
0005731976.tif 000414
【０７４７】
【表１−８】
0005731976.tif 000415
【０７４８】
【表１−９】
0005731976.tif 000416
【０７４９】
【表１−１０】
0005731976.tif 000417
【０７５０】
【表１−１１】
0005731976.tif 000418
【０７５１】
【表１−１２】
0005731976.tif 000419
【０７５２】
【表１−１３】
0005731976.tif 000420
【０７５３】
【表１−１４】
0005731976.tif 000421
【０７５４】
【表１−１５】
0005731976.tif 000422
【０７５５】
【表１−１６】
0005731976.tif 000423
【０７５６】
【表１−１７】
0005731976.tif 000424
【０７５７】
【表１−１８】
0005731976.tif 000425
【０７５８】
【表１−１９】
0005731976.tif 000426
【０７５９】
【表１−２０】
0005731976.tif 000427
【０７６０】
【表１−２１】
0005731976.tif 000428
【０７６１】
【表１−２２】
0005731976.tif 000429
【０７６２】
【表１−２３】
0005731976.tif 000430
【０７６３】
【表１−２４】
0005731976.tif 000431
【０７６４】
【表１−２５】
0005731976.tif 000432
【０７６５】
【表１−２６】
0005731976.tif 000433
【０７６６】
【表１−２７】
0005731976.tif 000434
【０７６７】
【表１−２８】
0005731976.tif 000435
【０７６８】
【表１−２９】
0005731976.tif 000436
【０７６９】
【表１−３０】
0005731976.tif 000437
【０７７０】
【表１−３１】
0005731976.tif 000438
【０７７１】
【表１−３２】
0005731976.tif 000439
【０７７２】
【表１−３３】
0005731976.tif 000440
【０７７３】
【表１−３４】
0005731976.tif 000441
【０７７４】
【表１−３５】
0005731976.tif 000442
【０７７５】
【表１−３６】
0005731976.tif 000443
【０７７６】
【表１−３７】
0005731976.tif 000444
【０７７７】
【表１−３８】
0005731976.tif 000445
【０７７８】
【表１−３９】
0005731976.tif 000446
【０７７９】
【表１−４０】
0005731976.tif 000447
【０７８０】
【表１−４１】
0005731976.tif 000448
【０７８１】
【表１−４２】
0005731976.tif 000449
【０７８２】
【表１−４３】
0005731976.tif 000450
【０７８３】
【表１−４４】
0005731976.tif 000451
【０７８４】
【表１−４５】
0005731976.tif 000452
【０７８５】
【表１−４６】
0005731976.tif 000453
【０７８６】
【表１−４７】
0005731976.tif 000454
【０７８７】
【表１−４８】
0005731976.tif 000455
【０７８８】
【表１−４９】
0005731976.tif 000456
【０７８９】
【表１−５０】
0005731976.tif 000457
【０７９０】
【表１−５１】
0005731976.tif 000458
【０７９１】
【表１−５２】
0005731976.tif 000459
【０７９２】
【表１−５３】
0005731976.tif 000460
【０７９３】
【表１−５４】
0005731976.tif 000461
【０７９４】
【表１−５５】
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【０７９５】
【表１−５６】
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【０７９６】
【表１−５７】
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【０７９７】
【表１−５８】
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【０７９８】
【表１−５９】
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【０７９９】
【表１−６０】
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【０８００】
【表１−６１】
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【０８０１】
【表１−６２】
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【０８０２】
【表１−６３】
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【０８０３】
【表１−６４】
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【０８０４】
【表１−６５】
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【０８０５】
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【０９７３】
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【０９７４】
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【０９７５】
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【表１−２３７】
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【０９７７】
【表１−２３８】
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アッセイ
細胞系ＨＣＶレプリコンアッセイ
本発明の化合物の細胞系抗ＨＣＶ活性を測定するために、レプリコン細胞を、本発明の化合物の存在下、細胞５０００個／ウェルで９６ウェルのＩ型コラーゲンをコーティングしたＮｕｎｃプレートに播種した。様々な濃度の本発明の化合物を、一般に１０連続の２倍希釈でアッセイ混合物に添加し、化合物の出発濃度は２５μＭ〜１μＭの範囲とした。最終濃度は、アッセイ培地中ＤＭＳＯが０．５％であり、ウシ胎児血清が１０％であった。細胞を、１×細胞溶解バッファー（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）を添加することによって３日目に回収した。レプリコンＲＮＡレベルは、リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を使用して測定した。増幅産物は５Ｂに位置していた。ＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ、ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ；５Ｂ．２Ｒ、ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣであり、プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧであった。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内在性コントロールとして使用し、製造者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）により推奨のプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを使用して、ＮＳ５Ｂ（マルチプレックスＰＣＲ）と同じ反応で増幅させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ配列検出システムで、以下のプログラム：４８℃で３０分間、９５℃で１０分間、９５℃で１５秒間を４０サイクル、６０℃で１分間を使用して実施した。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を、試験化合物の濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用してＳ字形用量反応モデルに適合させた。ＥＣ５０は、投影したベースラインを超えるΔＣＴ＝１を達するのに必要な阻害濃度として定義し、ＥＣ９０は、ベースラインを超えるΔＣＴ＝３．２を達するのに必要な濃度として定義した。あるいは、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量化するために、レプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写物をＴａｑｍａｎアッセイに含むことによって標準曲線を確立した。すべてのＴａｑｍａｎ試薬は、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから入手した。かかるアッセイ手順は、例えばＭａｌｃｏｌｍら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０巻：１０１３〜１０２０頁（２００６年）に詳説された。
【０９７８】
試験した本発明の化合物のＨＣＶレプリコンアッセイデータは、先の方法を使用して得た。算出したＥＣ９０値を、表Ｉの各化合物について、以下の範囲内に当てはまるものとして報告する。
「Ａ」−約０．５μＭ以下
「Ｂ」−約０．５μＭ超〜約５．０μＭ以下
「Ｃ」−約５．０μＭ超
使用方法
本発明の化合物は、ヒト用および獣医学用医薬品として、患者のウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防に有用である。本発明によれば、本発明の化合物は、ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防を必要としている患者に投与することができる。
【０９７９】
したがって一実施形態では、本発明は、患者に、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、異性体、互変異性体もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、患者のウイルス感染症を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者に、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、異性体、互変異性体もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、患者のウイルス関連障害を治療する方法を提供する。
【０９８０】
ウイルス感染症の治療または予防
本発明の化合物は、ウイルス感染症を治療または予防するために使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス複製を阻害するために使用することができる。特定の一実施形態では、本発明の化合物は、ＨＣＶ複製のインヒビターであってよい。したがって本発明の化合物は、ウイルス性疾患およびＨＣＶポリメラーゼなどのウイルスの活性に関連する障害の治療に有用である。
【０９８１】
本明細書に記載される、かかる使用は、それを必要としている患者において行うことができるが、診断および研究の状況などにおけるインビトロおよびエクスビボでの使用も企図される。本明細書における本発明の化合物の使用への言及は、本発明の化合物を含む組成物の使用にも言及する。
【０９８２】
本発明の方法を使用して治療または予防することができるウイルス感染症の例には、それに限定されるものではないが、Ａ型肝炎感染症、Ｂ型肝炎感染症およびＣ型肝炎感染症が含まれる。
【０９８３】
一実施形態では、ウイルス感染症はＣ型肝炎感染症である。
【０９８４】
一実施形態では、Ｃ型肝炎感染症は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染症は慢性Ｃ型肝炎である。
【０９８５】
本発明の組成物および組合せは、任意のＨＣＶ遺伝子型に関連する感染症に罹患している患者の治療に有用となり得る。ＨＣＶ型およびサブタイプは、Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、３０巻（２号）：１９２〜１９５頁（１９９８年）に記載の通り、それらの抗原性、ウイルス血症レベル、発症した疾患の重症度、およびインターフェロン療法への応答が異なることがある。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７４巻（Ｐｔ１１）、２３９１〜２３９９頁（１９９３年）に記載の命名法は広く使用されており、これは、分離株を６つの主な遺伝子型１〜６と共に、２つ以上の関連のサブタイプ、例えば１ａ、１ｂに分類している。さらなる遺伝子型７〜１０および１１が提案されているが、この分類が基づく系統発生系には疑問が伴っており、したがってこれらの７、８、９および１１型分離株は６型として、１０型分離株は３型として再分類されている（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７８巻（Ｐｔ１）：４５〜５１頁（１９９７年）参照）。主な遺伝子型は、ＮＳ−５領域に配列した場合、５５％および７２％の間（平均６４．５％）の配列類似性を有すると定義されており、これらの型のサブタイプは、７５％〜８６％の類似性（平均８０％）を有すると定義されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ、７５巻（Ｐｔ５）：１０５３〜１０６１頁（１９９４年）参照）。
【０９８６】
ウイルス関連障害の治療または予防
本発明の化合物は、ウイルス関連障害を治療または予防するために使用することができる。したがって本発明の化合物は、肝臓炎症または肝硬変などのウイルスの活性に関連する障害の治療に有用である。ウイルス関連障害には、それに限定されるものではないが、ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害およびＨＣＶ感染症に関連する障害が含まれる。
【０９８７】
ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療または予防
本発明の化合物は、患者のＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）関連障害の治療または予防に有用である。かかる障害には、感染性ウイルスがＲｄＲｐ酵素を含有するウイルス感染症が含まれる。
【０９８８】
したがって一実施形態では、本発明は、患者に、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む、患者のＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療する方法を提供する。
【０９８９】
ＨＣＶ感染症に関連する障害の治療または予防
本発明の化合物はまた、ＨＣＶ感染症に関連する障害の治療または予防に有用となり得る。かかる障害の例には、それに限定されるものではないが、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水症、骨の疼痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および糖尿病が含まれる。
【０９９０】
したがって一実施形態では、本発明は、患者に、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む、患者のＨＣＶ関連障害を治療する方法を提供する。
【０９９１】
併用療法
別の実施形態では、ウイルス感染症を治療または予防するための本発明の方法は、１つまたは複数のさらなる治療剤の投与をさらに含むことができる。一実施形態では、かかる１つまたは複数のさらなる治療剤は、本発明の１つまたは複数のさらなる化合物であってよい。別の実施形態では、かかる１つまたは複数のさらなる治療剤は、本発明の化合物以外の薬剤である。
【０９９２】
一実施形態では、さらなる治療剤は抗ウイルス剤である。抗ウイルス剤の非限定的な例は、本明細書に記載の通りであり、それには例えばインターフェロンが含まれる。
【０９９３】
別の実施形態では、さらなる治療剤は、免疫抑制剤などの免疫調節剤である。
【０９９４】
したがって一実施形態では、本発明は、患者に、（ｉ）本発明の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、（ｉｉ）本発明の化合物以外の少なくとも１つの抗ウイルス剤を投与するステップを含む、患者のウイルス感染症を治療する方法を提供し、ここでその投与量は、一緒になってウイルス感染症を治療または予防するのに有効である。
【０９９５】
かかる組合せを患者に投与する場合、組合せの治療剤、または治療剤を含む１つもしくは複数の医薬組成物は、例えば連続的に、平行して、一緒に、同時などの任意の順序で投与することができる。かかる併用療法における様々な活性物質の量は、異なる量（異なる用量）であっても、同じ量（同じ用量）であってもよい。したがって、非限定的な例示目的では、本発明の化合物およびさらなる治療剤は、固定量（用量）の単一の投与単位（例えばカプセル剤、錠剤等）として存在することができる（固定量の２つの異なる活性化合物を含有するかかる単一の投与単位の市販の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）である（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニュージャージー州ケニルワースから利用可能））。
【０９９６】
一実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物は、さらなる抗ウイルス剤（複数）がそれらの予防効果または治療効果を発揮するときに投与されるか、あるいはその逆で投与される。
【０９９７】
別の実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物およびさらなる抗ウイルス剤（複数）は、かかる薬剤がウイルス感染症を治療するための単剤治療として使用される場合、一般に使用される用量で投与される。
【０９９８】
別の実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物およびさらなる抗ウイルス剤（複数）は、かかる薬剤がウイルス感染症を治療するための単剤治療として使用される場合、一般に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０９９９】
別の実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物およびさらなる抗ウイルス剤（複数）は、かかる薬剤がウイルス感染症を治療するための単剤治療として使用される場合、相乗的に作用し、一般に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【１０００】
一実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物およびさらなる抗ウイルス剤（複数）は、同じ組成物内に存在する。一実施形態では、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適している。
【１００１】
本発明の併用療法を使用して治療または予防できるウイルス感染症およびウイルス関連障害には、それに限定されるものではないが先に列挙したものが含まれる。
【１００２】
一実施形態では、ウイルス感染症はＨＣＶ感染症である。
【１００３】
本発明の少なくとも１つの化合物およびさらなる抗ウイルス剤（複数）は、相加的または相乗的に作用することができる。相乗的な組合せは、低用量の１つもしくは複数の薬剤の使用、および／または併用療法の１つもしくは複数の薬剤の低頻度の投与を可能にすることができる。１つまたは複数の薬剤の低用量または低頻度の投与は、療法の効果を低減させることなく、その療法の毒性を低下させることができる。
【１００４】
一実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物およびさらなる抗ウイルス剤（複数）の投与は、これらの薬剤に対するウイルス感染症の耐性を阻害することができる。
【１００５】
本発明の組成物および方法において有用な他の治療剤の非限定的な例には、ウイルス（例えばＨＣＶ）ポリメラーゼインヒビター、ウイルス（例えばＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター、インターフェロン、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス薬剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルス粒子生成インヒビター、免疫抑制剤、抗ウイルス抗体、ＣＹＰ−４５０インヒビター、抗ウイルス増進剤および抗ウイルス増感剤、ならびにＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤が含まれる。
【１００６】
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、ウイルスポリメラーゼインヒビターである。
【１００７】
別の実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビターである。
【１００８】
一実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、ウイルスプロテアーゼインヒビターである。
【１００９】
別の実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターである。
【１０１０】
別の実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、インターフェロンである。
【１０１１】
さらに別の実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、ウイルス複製インヒビターである。
【１０１２】
別の実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、アンチセンス薬剤である。
【１０１３】
別の実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、治療ワクチンである。
【１０１４】
さらなる一実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、ウイルス粒子生成インヒビターである。
【１０１５】
別の実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、抗体である。
【１０１６】
別の実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、プロテアーゼインヒビターおよびポリメラーゼインヒビターを含む。
【１０１７】
さらに別の実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、プロテアーゼインヒビターおよび免疫抑制剤を含む。
【１０１８】
さらに別の実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、ポリメラーゼインヒビターおよび免疫抑制剤を含む。
【１０１９】
さらなる一実施形態では、少なくとも１つのさらなる抗ウイルス剤は、プロテアーゼインヒビター、ポリメラーゼインヒビターおよび免疫抑制剤を含む。
【１０２０】
別の実施形態では、少なくとも１つのさらなる薬剤は、リバビリン、レボビリンまたはビラミジンである。
【１０２１】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物およびＣＹＰ−４５０インヒビターを含む。適切なＣＹＰ−４５０インヒビターの非限定的な例には、リトナビルが含まれる。
【１０２２】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物およびインターフェロンを含む。かかるインターフェロンの非限定的な例は、本明細書に記載の通りであり、それには、αインターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびそのコンジュゲートが含まれる。インターフェロンのさらなる非限定的な例には、ＰＥＧ−イントロン（商標）ブランドのペグ化インターフェロン、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）ブランドのペグ化インターフェロン、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）ブランドのインターフェロンおよびＡｌｆｅｒｏｎ（商標）ブランドのペグ化インターフェロンが含まれる。
【１０２３】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物およびインターフェロンを含む。さらには、リバビリン、レボビリンまたはビラミジンを含む。
【１０２４】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物およびプロテアーゼインヒビターを含む。
【１０２５】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物、プロテアーゼインヒビターおよびインターフェロンを含む。
【１０２６】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物、プロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよびリバビリンを含む。
【１０２７】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物、ポリメラーゼインヒビターおよびインターフェロンを含む。
【１０２８】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物、ポリメラーゼインヒビター、インターフェロンおよびリバビリンを含む。
【１０２９】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物、プロテアーゼインヒビター、ポリメラーゼインヒビターおよびインターフェロンを含む。
【１０３０】
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物、プロテアーゼインヒビター、ポリメラーゼインヒビター、インターフェロンおよびリバビリンを含む。
【１０３１】
本発明の方法および組成物において有用なＨＣＶポリメラーゼインヒビターには、それに限定されるものではないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、Ａ８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、７巻（４号）：４４６頁（２００４年）、Ｔａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１巻：８６７頁（２００２年）およびＢｅａｕｌｉｅｕら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、５巻：８３８頁（２００４年）に開示のものが含まれる。
【１０３２】
本発明の方法および組成物において有用なＨＣＶポリメラーゼインヒビターのさらなる非限定的な例には、ＭＫ００６０８、ＮＭ２８３、ＨＣＶ７９６、Ｒ１６２６、Ａ８４８８３７、ＧＳＫ７１１８５、Ｒ７１２８、ＶＣＨ７５９、ＧＳ９１９０、ＶＰ１９７４４およびＸＴＬ２１２５が含まれる。
【１０３３】
本発明の方法および組成物において有用なＨＣＶポリメラーゼインヒビターおよびＨＣＶプロテアーゼインヒビターのさらなる非限定的な例には、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＶＣＨ−９１６（Ｖｉｒｏｃｈｅｍ）、ＭＫ７００９、（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＦ−００８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｚｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、Ｒ７１２８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｒｏｃｈｅ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｉｒｏｃｈｅｍ）、Ｒ１６２６、（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびＶＸ９５０（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（Ｖｅｒｔｅｘ）が含まれる。ＨＣＶポリメラーゼインヒビターのさらなる非限定的な例には、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＩＤＸ１８４（Ｉｎｄｅｎｉｘ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＶＣＨ−９１６（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＰＦ−００８６５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｒ７１２８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／Ｒｏｃｈｅ）、ＧＳ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）およびＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）が含まれる。
【１０３４】
本発明の方法および組成物において有用な薬剤のさらなる非限定的な例には、ＳＰＣ３６４９（ＬＮＡ−ａｎｔｉｍｉＲＴＭ−１２２）、ミクロＲＮＡ、Ｓａｎｔａｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａ、ＣＦ１０２（Ａ３ＡＲアゴニスト）（ＣＡＮ−ＦＩＴＥ）、ＩＭＯ−２１２５、ＴＬＲ９アゴニスト（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＹＮ１７、Ｂｏｔａｎｉｃａｌ（Ｐｈｙｎｏｖａ）、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ（以前はＴａｒｖａｃｉｎ）、抗リン脂質治療剤（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）、Ａ−８３１および／またはＡ−８３２（そのそれぞれは、ＡｒｒｏｗＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．製のＮＳ５Ａインヒビターとして列挙される）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ製のＮＳ５Ａインヒビター）、ＮＯＶ−２０５、免疫調節物質（Ｎｏｖｅｌｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＴＳ−１０２７、抗炎症剤（Ｃｏｎａｔｕｓ）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）二ナトリウム、免疫調節物質（Ｉｍｐｌｉｃｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ａｌｉｎｉａ（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｅｓ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＳＣＶ−０７、広範囲な免疫促進剤（ＳｃｉＣｌｏｎｅ）、ＭｉｔｏＱ（ｍｉｔｏｑｕｉｎｏｎｅ）、炎症／線維症インヒビター（Ａｎｔｉｐｏｄｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＤＥＢＩＯ−０２５、シクロフィリンインヒビター（Ｄｅｂｉｏ  Ｐｈａｒｍ  Ｇｒｏｕｐ）、ＳＣＹ−６３５、シクロフィリンインヒビター（ＳＣＹＮＥＸＩＳ）、ＰＦ−０３４９１３９０（以前はＩＤＮ−６５５６）、汎カスパーゼ（Ｐａｎｃａｓｐａｓｅ）インヒビター（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃｉｖａｃｉｒ、ＨＣＶ免疫グロブリン、ＮＡＢＩ、ＭＸ−３２５３（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）、グルコシダーゼＩインヒビター（ＭＩＧＥＮＩＸ）、ＶＧＸ−４１０Ｃ（Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ＩＲＥＳインヒビター（ＶＧＸ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビラミジン（Ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ヌクレオシド類似体（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）またはチモシンα１）、免疫調節物質（ＳｃｉＣｌｏｎｅ／Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）が含まれる。
【１０３５】
本発明の方法および組成物において有用な薬剤のさらなる非限定的な例には、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＡＮＡ７７３、Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、免疫調節物質（例えば、ＣＹＴ１０７、Ｃｙｔｈｅｒｉｓ；オグルファニド二ナトリウム、Ｉｍｐｌｉｃｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ミクロＲＮＡ（例えば、ＳＰＣ３６４９（ＬＮＡ−ａｎｔｉｍｉＲ（商標）−１２２、Ｓａｎｔａｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａ）、Ａ３ＡＲアゴニスト（例えば、ＣＦ１０２、ＣＡＮ−ＦＩＴＥ）、ＴＬＲ９アゴニスト（例えば、Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、抗リン脂質治療剤（例えば、バビツキシマブ（ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）（以前はＴａｒｖａｃｉｎ）、Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）、免疫調節物質（例えば、ＮＯＶ−２０５、Ｎｏｖｅｌｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、カスパーゼインヒビター（例えば、ＧＳ−９４５０、Ｇｉｌｅａｄ）、抗炎症剤（例えば、ＣＴＳ−１０２７、Ｃｏｎａｔｕｓ）、チアゾリド類（Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｅｓ）（例えば、アリニア（ａｌｉｎｉａ）（ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ））、Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、広範囲な免疫促進剤（例えば、ＳＣＶ−０７、ＳｃｉＣｌｏｎｅ）、炎症／線維症インヒビター（例えば、ＭｉｔｏＱ（ミトキノン（ｍｉｔｏｑｕｉｎｏｎｅ））、Ａｎｔｉｐｏｄｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、シクロフィリンインヒビター（例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、Ｄｅｂｉｏ  Ｐｈａｒｍ  Ｇｒｏｕｐ）、汎カスパーゼインヒビター（例えば、ＰＦ−０３４９１３９０（以前はＩＤＮ−６５５６、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびヌクレオシド類似体（例えば、ビラミジン（タリバビリン（Ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ））、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【１０３６】
本発明の方法および組成物において有用なインターフェロンには、それに限定されるものではないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンαｃｏｎ−１およびＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートが含まれる。「ＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合しているインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートには、ペグ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商品名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売される）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、ニュージャージー州ナットレー）、ペグ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、商品名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売される）の形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＩｎｔｒｏｎ（商標））、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）、インターフェロンα融合ポリペプチド、または天然のインターフェロンαのコンセンサス配列の決定により定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ、カリフォルニア州サウザンドオークス）が含まれる。
【１０３７】
本発明の方法および組成物において有用なインターフェロンのさらなる例には、それに限定されるものではないが、ＩＬ−２９（ＰＥＧ−インターフェロンラムダ）、長時間作用性インターフェロン、ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ、経口インターフェロンα、経口インターフェロン（Ａｍａｒｉｌｌｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ（経口）、経口インターフェロン（Ｎａｕｔｉｌｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、長時間作用性インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、オメガインターフェロン、インターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、長時間作用性インターフェロン（２週間毎に注射）（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、コンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）およびインターフェロン（Ｔｈｒｅｅ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【１０３８】
本発明の方法および組成物において有用な抗ウイルス抗体（抗体療法薬剤）には、それに限定されるものではないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（米国特許出願第２００５／０１０１７７０号に開示のものなど、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、それぞれ受託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２として受託されたものである）等が含まれる）。本発明の方法および組成物において有用なウイルスプロテアーゼインヒビターには、それに限定されるものではないが、ＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビター（それに限定されるものではないが、米国特許第７，０１２，０６６号、第６，９１４，１２２号、第６，９１１，４２８号、第６，８４６，８０２号、第６，８３８，４７５号、第６，８００，４３４号、第５，０１７，３８０号、第４，９３３，４４３号、第４，８１２，５６１号および第４，６３４，６９７号、ならびに米国特許出願第２００２０１６０９６２号、第２００５０１７６６４８号および第２００５０２４９７０２号に開示のものを含む）、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター（例えば、ＳＣＨ５０３０３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＩＴＭＮ−１９１（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ））、およびＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル（ｆｏｓｅｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビルおよびＴＭＣ１１４）が含まれる。
【１０３９】
本発明の方法および組成物において有用なウイルス複製インヒビターには、それに限定されるものではないが、ＮＳ３ヘリカーゼインヒビター、ＮＳ５Ａインヒビター、リバビリン、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アンチセンス薬剤または治療ワクチンが含まれる。
【１０４０】
一実施形態では、本発明の方法および組成物において有用なウイルス複製インヒビターには、それに限定されるものではないが、ＮＳ３ヘリカーゼインヒビターまたはＮＳ５Ａインヒビターが含まれる。
【１０４１】
本発明の方法において有用なプロテアーゼインヒビターの例には、それに限定されるものではないが、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよびＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターが含まれる。
【１０４２】
ＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターの例には、それに限定されるものではないが、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、テラプレビル（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＶＸ９５０）、ＩＴＭＮ−１９１、ＴＭＣ４３５３５０、ＧＳ９１３２、ＭＫ７００９およびＢＩＬＮ２０６１が含まれる。
【１０４３】
本発明の方法において有用なＨＣＶプロテアーゼインヒビターの例には、それに限定されるものではないが、Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６巻（３１号）、９３４０〜９３４８頁（１９９７年）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７巻（２５号）、８９０６〜８９１４頁（１９９８年）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、８巻（１３号）、１７１３〜１７１８頁（１９９８年）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７巻（３３号）、１１４５９〜１１４６８頁（１９９８年）；Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、７１巻（１０号）、７４６１〜７４６９頁（１９９７年）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ、１０巻（５号）、６０７〜６１４頁（１９９７年）；Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ  Ｈｅｐａｔ、２７巻（１号）、４２〜４８頁（１９９７年）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、９巻（２１７号）、４頁（１９９８年１１月１０日）、ならびに国際公開番号ＷＯ９８／１４１８１、ＷＯ９８／１７６７９、ＷＯ９８／１７６７９、ＷＯ９８／２２４９６およびＷＯ９９／０７７３４に開示のものが含まれる。プロテアーゼインヒビターのさらなる非限定的な例には、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＢＩ２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＭＫ７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＩ２０７１２７（Ｂｏｅｒｈｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＴＭＣ４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、テラプレビル（Ｔｅｌａｐｒａｖｉｒ）（ＶＸ９５０）および（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【１０４４】
本発明の方法および組成物において有用な他の治療剤のさらなる例には、ワクチンが含まれる。抗ウイルスワクチンの非限定的な例には、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ、ＤＮＡ系治療ワクチン（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＴＧ４０４０、治療ワクチン（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ、治療ワクチン（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ワクチン（複数）（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＩ−５００５、治療ワクチン（Ｇｌｏｂｅ  Ｉｍｍｕｎｅ）、ＩＣ４１、治療ワクチン（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅ  Ｉｍｍｕｎｅ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が含まれる。
【１０４５】
本発明の方法および組成物において有用な他の治療剤のさらなる例には、抗癌剤が含まれる。抗ウイルス抗癌剤の非限定的な例には、ＺＩＯ−１０１、抗肝臓癌（Ａｒｓｅｎｉｃ）（Ｚｉｏｐｈａｒｍ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＧＶ１００１（Ｈｅｐｔｏｖａｘ）、抗肝臓癌（Ｐｈａｒｍｅｘａ）、ＰＩ−８８、抗肝臓癌（Ｐｒｏｇｅｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、Ｎｅｘａｖａｒ（ソラフェニブ）、抗肝臓癌（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＴｈｅｒｍｏＤｏｘ（ドキソルビシン）、抗肝臓癌（Ｃｅｌｓｉｏｎ）が含まれる。ウイルス抗癌剤のさらなる非限定的な例には、ＣＦ１０２（Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＺＩＯ−１０１（Ｚｉｏｐｈａｒｍ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ＧＶ１００１（Ｈｅｐｔｏｖａｘ）（Ｐｈａｒｍｅｘａ）、ＰＩ−８８（Ｐｒｏｇｅｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、ＴｈｅｒｍｏＤｏｘ（ドキソルビシン）（Ｃｅｌｓｉｏｎ）およびネクサバール（ソラフェニブ）（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【１０４６】
本発明の組成物および方法において有用な他の治療剤のさらなる例には、それに限定されるものではないが、レボビリン（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、カリフォルニア州コスタメサ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ、Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、ペンシルベニア州エクストン）、ＩＳＩＳ１４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、カリフォルニア州カールスバッド）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、コロラド州ボルダー）、ＶＸ−９５０（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、カリフォルニア州サンマテオ）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）、ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、ニュージャージー州ナットレー）が含まれる。
【１０４７】
本発明の方法および組成物において有用な他の治療剤のさらなる例には、トロンボポエチン受容体（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｅｉｔｉｎ  ｒｅｃｅｉｐｔｏｒ）アンタゴニスト（例えば、ＬＧＤ−４６６５、Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、およびエルトロンボパグ（ｅｌｔｒｏｍｏｂｏｐａｇ）（Ｐｒｏｍａｃｔａ）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などの治療補助薬が含まれる。
【１０４８】
本発明の組成物および方法において有用な他の治療剤のさらなる例には、それに限定されるものではないが、ＨＣＶ／ＭＦ５９、経口インターフェロンα、ビラミジン、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ／Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ、ＪＢＫ−１２２、バビツキシマブ（Ｔａｒｖａｃｉｎ）、Ｃｉｖａｃｉｒ、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、ＩＬ−２９（ＰＥＧ−インターフェロンラムダ）、オメガインターフェロン、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシンまたはチモシンα１）、ＮＯＶ−２０５、ＰＦ−０３４９１３９０（以前はＩＤＮ−６５５６）、ネクサバール、ＩＴＭＮ−１９１、ＩＣ４１、ＶＸ９５０（テラプレビル）、Ｒ１６５６、ＭＸ−３２５３（Ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ（経口）、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＴｈｅｒｍｏＤｏｘ（ドキソルビシン）、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６、Ａ−８３１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ、ＧＶ１００１、ＰＹＮ１７、ＰＩ−８８、ＴＧ４０４０、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｒ、ＭｉｔｏＱ、ＧＳＫ６２５４３３、ＳＯＶ−０７、ＩＭＯ−２１２５、アリニア（Ａｌｉｎｉａ）（ニタゾキサニド）、ＬＧＤ−４６６５、Ｚ１０−１０１、ＣＦ１０２、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、オグルファニド二ナトリウム、ＶＸ−５００、ＴＭＣ４３５３５０、ＰＦ−００８６８５５４、ＧＧＩ−５００５（Ｔａｒｍｏｇｅｎ）、ＳＰＣ３６４９（ＬＮＡ−ａｎｔｉｍｉＲ（商標）−１２２）、ＣＴＳ−１０２７、ＡＢＴ−３３３、エルトロンボパグ（Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ）およびＡＮＡ５９８が含まれる。
【１０４９】
本発明の組成物および方法において有用な他の治療剤のさらなる例には、それに限定されるものではないが治療補助薬が含まれる。非限定的な例には、ＬＧＤ−４６６５、トロンボポエチン受容体アゴニスト（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）およびエルトロンボパグ（Ｐｒｏｍａｃｔａ）、トロンボポエチン受容体アゴニスト（ＧｌａｘｃｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。
【１０５０】
ウイルス感染症の治療または予防のための本発明の併用療法に使用される他の薬剤の用量および投与計画は、添付文書の承認用量および投与計画、患者の年齢、性別および全体的な健康状態、ならびにウイルス感染症または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮に入れて、担当医によって決定され得る。本発明の化合物（複数）および先に列挙した疾患または状態を治療するための他の薬剤（複数）は、併用投与する場合、同時に（即ち同じ組成物として、または別個の組成物として次々に）、または連続的に投与することができる。これは、組合せの成分が異なる投与スケジュールで投与される場合、例えばある成分を１日１回投与し、別の成分を６時間毎に投与する場合、または好ましい医薬組成物が異なっている場合、例えば１つが錠剤であり、１つがカプセル剤である場合に特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットが有利である。
【１０５１】
一般に、本発明の少なくとも１つの化合物およびさらなる抗ウイルス剤（複数）の１日当たりの総用量は、それらが併用療法として投与される場合、１日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲をとり得るが、療法の標的、患者および投与経路に応じて必然的に変更が生じる。一実施形態では、用量は約１０〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。さらなる一実施形態では、用量は約１〜約２０ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。
【１０５２】
一実施形態では、他の治療剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販されている）である場合、この薬剤は、初回治療については３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週または４８週間、皮下注射によって投与される。
【１０５３】
別の実施形態では、他の治療剤がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα２ｂペグ化（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販されている）である場合、この薬剤は、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週において少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【１０５４】
別の実施形態では、他の治療剤がＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８〜５２週間、あるいは６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、その後３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。
【１０５５】
別の実施形態では、他の治療剤がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα２ａペグ化（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販されている）である場合、この薬剤は、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで、週１回少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【１０５６】
別の実施形態では、他の治療剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンαｃｏｎ−１（Ａｍｇｅｎから市販されている）である場合、この薬剤は、初回治療については９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週、および非応答性または再発治療については最大１５ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間、皮下注射によって投与される。
【１０５７】
別の実施形態では、他の治療剤がリバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして市販されている）である場合、この薬剤は、約６００〜約１４００ｍｇ／日の１日当たりの用量で少なくとも２４週間投与される。
【１０５８】
組成物および投与
本発明の化合物は、純粋な化学物質として、または医薬組成物などの組成物の一部として使用することができる。例えば、本発明の化合物は、患者に投与されるとき、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与することができる。本発明は、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は一般に、投与の所期の形態、即ち経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の散剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤等に関して適切に選択され、かつ慣習的な薬務と調和する適切な担体材料との混合物として投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与については、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などの任意の経口用の非毒性の薬学的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。固体形態調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの本発明の組成物から構成され得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【１０５９】
さらに、所望のまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシアなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが含まれる。これらの剤形における使用に関しては、滑沢剤の中でもホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を挙げることができる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガム等が含まれる。甘味剤および香味剤および保存剤も、適切な場合には含まれ得る。
【１０６０】
液体形態調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれ、それらは、水または非経口注射用の水−プロピレングリコール溶液を含むことができる。
【１０６１】
液体形態調製物はまた、鼻腔内投与用の溶液を含むことができる。
【１０６２】
吸入に適したエアゾール調製物は、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは不活性な圧縮ガスなどの薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。
【１０６３】
また、経口または非経口投与のために使用直前に液体形態調製物に変換することを企図した固体形態調製物が含まれる。かかる液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
【１０６４】
坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、撹拌することなどによって活性成分をその中に均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を、好都合な大きさの型に注ぎ、冷却し、それによって固化させる。
【１０６５】
本発明の化合物は、経皮的に送達できることもある。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾールおよび／または乳剤の形態をとることができ、この目的のために当技術分野で慣習的なものである、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【１０６６】
さらに本発明の組成物は、成分または活性成分の任意の１つまたは複数の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化して、治療効果、即ち抗炎症活性等を最適化することができる。徐放に適した剤形には、様々な崩壊速度の層または活性成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックスを含有し、錠剤形態に成型した層状の錠剤、あるいはかかる含浸させたまたは封入した多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセル剤が含まれる。
【１０６７】
一実施形態では、本発明の１つまたは複数の化合物は、経口投与に適した形態である。
【１０６８】
別の実施形態では、本発明の１つまたは複数の化合物は、静脈内投与に適した形態である。
【１０６９】
別の実施形態では、本発明の１つまたは複数の化合物は、局所投与に適した形態である。
【１０７０】
別の実施形態では、本発明の１つまたは複数の化合物は、舌下投与に適した形態である。
【１０７１】
一実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬調製物は、単位剤形として製剤化される。かかる剤形では、調製物は、適切な量の、例えば所望の目的を達するのに有効な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。
【１０７２】
組成物は、慣習的な混合、造粒またはコーティング法に従ってそれぞれ調製することができ、本発明の組成物は、一実施形態では、重量または体積で約０．１％〜約９９％の本発明の化合物（複数）を含有することができる。様々な実施形態では、本発明の組成物は、一実施形態では、重量または体積で約１％〜約７０％または約５％〜約６０％の本発明の化合物（複数）を含有することができる。
【１０７３】
単位用量の調製物における本発明の化合物（複数）の量は、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇで変更または調節することができる。様々な実施形態では、その量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、５００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、１００ｍｇ〜約１０００ｍｇおよび１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【１０７４】
便宜上、１日当たりの総用量を、所望の場合には１日の間で数回に分割し、投与することができる。一実施形態では、１日当たりの用量は、１度に投与される。別の実施形態では、１日当たりの総用量は、２４時間にわたって２回の分割用量で投与される。別の実施形態では、１日当たりの総用量は、２４時間にわたって３回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、１日当たりの総用量は、２４時間にわたって４回の分割用量で投与される。
【１０７５】
本発明の化合物（複数）の量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療を受ける症候の重症度などの因子を考慮して、担当医の判断に従って決定される。一般に、本発明の化合物（複数）の１日当たりの総用量は、１日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、療法の標的、患者および投与経路に応じて必然的に変更が生じる。一実施形態では、用量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量としてまたは２〜４回の分割用量で投与される。
【１０７６】
本発明の組成物は、先に記載のものから選択される１つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含むことができる。したがって一実施形態では、本発明は、（ｉ）本発明の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、（ｉｉ）本発明の化合物ではない１つまたは複数のさらなる治療剤、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体を含む組成物を提供し、ここで組成物中のそれぞれの量は、一緒になってウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療するのに有効である。
【１０７７】
キット
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【１０７８】
別の態様では、本発明は、ある量の本発明の少なくとも１つの化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと、ある量の先に列挙した少なくとも１つのさらなる治療剤を含むキットを提供し、ここでこれら２つ以上の成分の量は、所望の治療効果をもたらすものである。
【１０７９】
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示することを企図する具体例として開示した特定の実施形態には限定されず、機能的に等価な任意の実施形態は本発明の範囲内に含まれる。実際、本明細書に示し記載したものに加えて、本発明の様々な改変形態は当業者には明らかになり、それらは添付の特許請求の範囲内に含まれることが企図される。
【１０８０】
本明細書では、多数の参考文献を引用している。かかる参考文献のすべての開示が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【配列表】
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