(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
Ｒ１−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｒ２      （Ｉ）
で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩であって：
ＡＡ１が−Ｌｙｓ−、−Ｏｒｎ−、−Ｄａｂ−、−Ｄｐｒ−、−Ａｇｌ−、−３，４−デヒドロリジン、及び−４，５−デヒドロリジンからなる群から選択され；
ＡＡ２が−Ａｌａ−であり；
ＡＡ３が−Ａｓｐ−、−Ａｌａ−、−Ａｓｎ−、−Ｇｌｕ−、及び−Ｐｒｏ−からなる群から選択され；
ＡＡ４が−Ｈｉｓ−であり；
Ｒ１がＨ及びＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され；
Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、及び−ＳＲ３からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４がＨであり；
Ｒ５がＨ、未置換のＣ１−Ｃ２４アルキル、未置換のＣ２−Ｃ２４アルケニル、未置換のＣ２−Ｃ２４アルキニル、未置換のＣ３−Ｃ２４シクロアルキル、未置換のＣ５−Ｃ２４シクロアルケニル、及び未置換のＣ５−Ｃ２４シクロアルキニルからなる群から選択される；
ことを特徴とする、ペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルであり、ＡＡ１が−Ｌ−Ｄｐｒ−であり、ＡＡ２が−Ｄ−Ａｌａ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ａｌａ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｈｉｓであり、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３（式中、Ｒ３及びＲ４がＨである）であることを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルであり、ＡＡ１が−Ｌ−Ｄｐｒ−であり、ＡＡ２が−Ｄ−Ａｌａ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｈｉｓであり、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３（式中、Ｒ３及びＲ４がＨである）であることを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４】
Ｒ１がＨ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルであり、ＡＡ１が−Ｌ−Ｄｐｒ−であり、ＡＡ２が−Ｌ−Ａｌａ−であり、ＡＡ３が−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ４が−Ｌ−Ｈｉｓ−であり、Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３（式中、Ｒ３及びＲ４がＨである）であることを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５】
皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪を処置及び／又はケアするための、一般式（Ｉ）
Ｒ１−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｒ２      （Ｉ）
で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩の使用であって：
ＡＡ１が−Ｌｙｓ−、−Ｏｒｎ−、−Ｄａｂ−、−Ｄｐｒ−、−Ａｇｌ−、−３，４−デヒドロリジン、及び−４，５−デヒドロリジンからなる群から選択され；
ＡＡ２が−Ａｌａ−であり；
ＡＡ３が−Ａｓｐ−、−Ａｌａ−、−Ａｓｎ−、−Ｇｌｕ−、及び−Ｐｒｏ−からなる群から選択され；
ＡＡ４が−Ｈｉｓ−であり；
Ｒ１がＨ及びＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され；
Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、及び−ＳＲ３からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４がＨであり；
Ｒ５がＨ、未置換のＣ１−Ｃ２４アルキル、未置換のＣ２−Ｃ２４アルケニル、未置換のＣ２−Ｃ２４アルキニル、未置換のＣ３−Ｃ２４シクロアルキル、未置換のＣ５−Ｃ２４シクロアルケニル、及び未置換のＣ５−Ｃ２４シクロアルキニルからなる群から選択される；
ことを特徴とする、ペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩の皮膚、粘膜、頭皮及び／又は毛髪の処置及び／又はケアのための化粧品的又は薬学的組成物の調製物における
使用。
【請求項６】
ＲＣＳ生成により生じる皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪の状態、障害、及び／又は病態を処置及び／又はケアするための、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記処置及び／又はケアが、皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪における、光保護、細胞ＤＮＡの保護、及び／又は細胞ＤＮＡの修復である、請求項５〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記処置及び／又は皮膚のケアが、老化、光老化、セルライト、及び／又は体臭の徴候を低減、遅延、及び／又は防止するためになされる、請求項５〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
固相又は液相で行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩の製造プロセス。
【請求項１０】
化粧品学的又は薬学的有効量の、請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの化粧品学的又は薬学的に許容される補形剤又は原料を含む、化粧品組成物又は医薬組成物。
【請求項１１】
前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩が、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、リポスフェア、マイクロエマルション、ナノエマルション、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、及び固体脂質ナノ粒子からなる群から選択される送達系又は化粧品学的若しくは薬学的に許容される徐放系に組み込まれる、及び／又は、タルク、ベントナイト、シリカ、でんぷん、及びマルトデキストリンからなる群から選択される化粧品学的又は薬学的に許容される固体有機ポリマー又は固体支持体に吸着されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
クリーム、複合エマルション、無水組成物、水成分散液、油、乳液、バルサム、フォーム、ローション、ゲル、クリームゲル、ヒドロアルコール溶液、ハイドログリコリック溶液、リニメント、血清、石けん、シャンプー、コンディショナー、血清、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシル、スプレー、カプセル、ゼラチンカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒形態、チューインガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ剤、多糖膜、ゼリー、及びゼラチンからなる群から選択される製剤の形態であることを特徴とする、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
コンシーラー、メイクアップファンデーション、メイクアップ落とし用ローション、メイクアップ落とし用乳液、アイシャドー、口紅、リップグロス、リッププロテクター、及びパウダーからなる群から選択される製品に組み込まれることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又は化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩が、布地、不織布、又は医療器具に組み込まれることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
他のＲＣＳスカベンジャー、ＭＭＰ抑制剤、メラニン合成の刺激剤又は抑制剤、美白剤又は脱色剤（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、着色促進剤（ｐｒｏｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、セルフタンニング剤、老化防止剤、ＮＯ合成阻害剤、５α還元酵素阻害剤、リジルヒドロキシラーゼ及び／又はプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤、酸化防止剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、制吐薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体推進薬、スキンコンディショナー、湿潤剤、水分保持物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、モイスチャライザー、表皮加水分解酵素、ビタミン、顔料又は着色剤、色素、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、抗シワ剤、目の下のタルミを低減又は処置できる剤、剥脱剤、抗微生物剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮又は表皮の巨大分子合成を刺激する且つ／又はその分解を阻害若しくは防止できる剤、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、アクアポリン合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、角質層の脂質及び成分の合成刺激剤、コラーゲン分解抑制剤、エラスチン分解抑制剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖刺激剤、ケラチノサイト増殖刺激剤、脂肪細胞増殖刺激剤、メラノサイト増殖刺激剤、ケラチノサイト分化刺激剤、脂肪細胞分化刺激剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化症剤、コメド溶解剤（ｃｏｍｅｄｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定剤、抗掻痒剤、敏感肌を処置及び／又はケアするための剤、固化剤、抗皮膚線条剤、結合剤、皮脂生成制御剤、脂肪分解剤又はリポリーシス刺激剤、抗セルライト剤、制汗剤、治癒刺激剤、コアジュバント治癒剤、再上皮化刺激剤、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、鎮静剤、抗炎症薬、麻酔薬、毛細血管循環及び／又は微小循環に作用する剤、血管新生刺激薬、血管透過性抑制剤、静脈強壮剤、細胞代謝に作用する剤、真皮−表皮接合部改善剤、発毛・育毛誘導剤、発毛・育毛を抑制剤又は遅延する剤、保存剤、芳香剤、キレート化剤、植物エキス、精油、海洋エキス、バイオ発酵プロセスから得られる剤、鉱物塩、細胞抽出物、並びに日焼け止め、紫外線Ａ及び／又はＢに有効な有機又は無機光保護剤、又はこれらの混合物からなる群から選択される化粧品学的又は薬学的有効量の少なくとも１つの原料を更に含むことを特徴とする、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性炭素種（ＲＣＳ）の活性を抑制できるペプチド、並びにそれらのペプチドを含む化粧品組成物及び医薬組成物、並びに皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪の処置及び／又はケアにおけるそれらの使用、好ましくは、ＲＣＳ生成の結果生じる皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪の前記状態、障害、及び／又は疾患を処置及び／又はケアするためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞の老化、特に皮膚細胞の老化が広く研究されてきた。細胞老化の最も重要な要因の１つは、細胞内でのフリーラジカルの形成及び蓄積である。細胞老化は、通常、ＵＶＡ／ＵＶＢ照射に対する機構並びに日光及び酸素への露出により生成される活性酸素種（ＲＯＳ）又は酸素フリーラジカルに対する機構をブロックして皮膚を保護することで食い止められる。ＲＯＳや酸素フリーラジカルの形成は汚染物質により触媒され、微量のオゾンが存在することで促進される。フリーラジカルの重要なグループに、脂質過酸化等の酸化的な生物学的プロセスで生成する活性炭素種（ＲＣＳ）があり、これは皮膚老化の加速、ＵＶ照射による皮膚老化、及び皮膚の紅斑に関与する要因の１つである。本発明において、「老化」という用語は、加齢に伴い生じる皮膚の変化（経年的老化）、日光への露出により生じる皮膚の変化（光老化）、又はたばこの煙等の環境要因、天候若しくは風の極端な寒冷条件、化学汚染物質若しくは化学汚染により生じる皮膚の変化を意味し、目に見える全ての外観的変化及び触ることで知覚可能な変化、例えば、限定されるものではないがとりわけ、皮膚の割れ目（ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ）の発達、例えばシワ、細い線、ひび割れ、変形、又は荒れ等、毛穴の拡大、弾力性の消失、ハリ（ｆｉｒｍｎｅｓｓ）の消失、潤滑性の消失、変形からの回復の消失、皮膚のタルミ、例えばとりわけ、頬のタルミ、目の下のタルミの出現、又はあごの垂れ肉の出現等、皮膚の色の変化、例えばとりわけ、斑点（ｓｐｏｔ）、発赤、目の周りのくま、目の下のタルミ、又は染み（ａｇｅ  ｓｐｏｔ）若しくはそばかす等の色素過剰領域の出現など、異常分化、過剰角質化、弾力線維症、角化症、脱毛、橙皮状皮膚又はセルライトの出現、コラーゲンの構造の消失、及び角質層、真皮、表皮、脈管系におけるその他の組織学的変化、例えばくも状静脈若しくは毛細血管拡張症の発生、又は皮膚に近い組織におけるその他の組織学的変化を含む。
【０００３】
分子レベルでは、ＲＣＳは、他のプロセスの中でも、ＤＮＡの損傷、プロテアソームの分解、並びに細胞間タンパク質及び細胞外タンパク質の変化に関与する［Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔ  ＴＰ，Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ−Ｆｒｙｅ  ＳＲ，Ｔｈｏｒｐｅ  ＳＲ  ａｎｄ  Ｂａｙｎｅｓ  Ｊ．Ｗ．（１９９８）ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｍａｉｌｌａｒｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆｏｏｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｎｕｒｓｔｅｎ  ＨＥ，Ｃｒａｂｂｅ  ＭＪＣ  ａｎｄ  Ａｍｅｓ  ＪＭ，ｅｄｓ，ｐｐ  ３−１０，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ］。ＲＣＳには、不飽和アルデヒド及びαアルデヒド、β不飽和の形態のポリ不飽和脂肪酸の過酸化、有害且つ毒性の細胞が含まれる。アルデヒドは、糖化反応においても形成され、種々の汚染物質の影響によっても形成される。脂質過酸化によって形成される主要なアルデヒドの例として、種々の汚染物質、ホルムアルデヒド、アクロレイン、及びクロトンアルデヒドの影響により形成される、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、アクロレイン、４−ヒドロキシ２−ノネナール（ＨＮＥ）、２−ノネナール（ＮＥ）、グリオキサール、及びメチルグリオキサールが挙げられる。これらのアルデヒドは求電子性であるため、グルタチオン、システイン、リジン、及びヒスチジンのタンパク質側鎖、及び核酸等の細胞求核剤との反応性が大きい［Ｌｉｕ  Ｑ，Ｒａｉｎａ  ＡＫ，Ｓｍｉｔｈ  ＭＡ，Ｓａｙｒｅ  ＬＭ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ  Ｇ．（２００３）“Ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅｎａｌ，ｔｏｘｉｃ  ｃａｒｂｏｎｙｌｓ，ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ”Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ  ２４：３０５−３１３］。これらのアルデヒドは細胞ＤＮＡ等の主要成分を分解するだけでなく、内因性のＤＮＡ修復機構に関与するタンパク質にも損傷を与えてその機能性を消失させるため、その影響は複合的である。
【０００４】
特に、ＨＮＥは準安定種であり、生物組織中に比較的高濃度で存在し、元の場所から容易に拡散し得るため、毒性二次伝達物質として作用することで酸化的損傷を拡大させ得る［Ｕｃｈｉｄａ  Ｋ．，Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ  Ｍ．，Ｎａｉｔｏ  Ｙ．，Ｔｏｒｉｉ  Ｙ．，Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｙ．ａｎｄ  Ｏｓａｗａ  Ｔ．（１９９９）“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔｒｅｓｓ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ．４−ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅｎａｌ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：２２３４−２２４２］。次に、アクロレインは、有機物質の過熱により生じる望ましくない不安定な副産物であり、例えばプラスチックの不完全燃焼及びたばこの消費により形成される環境中の汚染物質として存在する［Ｕｃｈｉｄａ  Ｋ．，Ｋａｎｅｍａｔｓｕ  Ｍ．，Ｍｏｒｉｍｉｔｓｕ  Ｙ．，Ｏｓａｗａ  Ｔ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ  Ｎ．ａｎｄ  Ｎｉｋｉ  Ｅ．（１９９８）“Ａｃｒｏｌｅｉｎ  ｉｓ  ａ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ａｃｒｏｌｅｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｌｙｓｉｎｅ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｉｎ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３：１６０５８−１６０６６］。細胞が本来有する保護機構では、細胞への毒性の又は有害な影響を回避するため、特にタンパク質及び細胞ＤＮＡへの損傷を回避するために、グルタチオン等の細胞中の特定のスカベンジャー物質にＲＣＳは捕捉される。しかし、この天然機構によるＲＣＳ細胞の消去は、細胞に紫外線が照射されると適切に起こらず、このような状況は例えば真皮細胞で一般的である。この天然保護機構の変化においても、ＤＮＡ修復プロセスに関わるタンパク質が損傷を受けるため、修復機構の効果が低下する。したがって、紫外線照射に曝されている細胞においてＲＣＳの消去を補助する必要がある。この点で、これらのＲＣＳを捕捉して細胞生存の必須成分である細胞のタンパク質及びＤＮＡの分解を防ぐため及びＤＮＡ修復機構の効果を高めるために、金属イオン封鎖物質の投与が示唆されてきた。したがって、この消去は、老化及び／又は光老化の症状を低減、遅延、及び／又は防止する。
【０００５】
脂肪分解剤を用いたセルライト処置は、副次的効果で脂肪酸の急速な酸化を引き起こし、最終的に皮膚のＲＣＳを増加させる。このＲＣＳの毒作用により、処置にも関わらず、セルライト患部の持続的な橙皮的外観を伴う弾力性の消失と共に、処置された皮膚の早期老化が引き起こされる。この点から、これらのＲＣＳを消去してその毒作用又は有害な作用を防ぐために、金属イオン封鎖物質の投与が示差されてきた。したがって、この消去は、セルライトを患った皮膚の見た目を改善し、セルライトの防止及び／又は処置の助けとなる。
【０００６】
細胞中のＲＣＳを消去する能力に関して、特定の物質の投与、特にカルノシン及びグリシル−ヒスチジル−リジン（ＧＨＫ）トリペプチドの投与について複数の研究がなされている。カルノシンは、２種類のアルデヒド、ＨＮＥ及びアクロレインについて一応の消去効果が実証されている。しかし、カルノシンは、カルノシン等の特定の酵素の酵素作用に対して非常に不安定であるという欠点がある［Ｐｅｇｏｖａ  Ａ．，Ａｂｅ  Ｈ．ａｎｄ  Ｂｏｌｄｙｒｅｖ  Ａ．（２０００）“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｎｏｓｉｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃａｒｎｏｓｉｎｅ”Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．１２７：４４３−４４６］。更に、カルノシンの直接分解産物の１つにヒスチジンがあり、これは体内で容易にヒスタミンに変化し得、アレルギープロセスに関与する。
【０００７】
ＧＨＫトリペプチドに関しては、金属、特に銅との錯体の形態での適用がいくつか報告されている。したがって、そのような錯体が、哺乳動物のある種の組織の再生及び修復、特に創傷修復の促進、皮膚の再上皮化の促進、皮膚の肥厚化、皮下脂肪層の増加、毛包のサイズの増加、胃潰瘍の治癒等に関与することが分かっている。そのＲＣＳ消去効率及びＲＣＳへの暴露により誘導される細胞死の抑制［Ｃｅｂｒｉａｎ  Ｊ．，Ｍｅｓｓｅｇｕｅｒ  Ａ．，Ｆａｃｉｎｏ  ＲＭ  ａｎｄ  Ｇａｒｃｉａ  Ａｎｔｏｎ  Ｊ．Ｍ．（２００５）“Ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ＲＮＳ  ａｎｄ−ＲＣＳ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”ｌｎｔ  Ｊ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｓｃｉ  ２７：２７１−２７８］及びセルライトの処置及び／又は防止における補助剤としてのその利点［欧州特許第１６１１８９８（Ｂ１）号明細書  リポテック社］も報告されている。しかし、トリペプチドは化学的安定性が低く、溶液中で急速に分解され、化粧品及び医薬品の配合中に活性な安定化プロトコールが必要である。
【０００８】
したがって、カルノシン及びＧＨＫよりも安定な新規のＲＣＳスカベンジャーを見出す必要がある。
【０００９】
体臭
人体から発せられる臭気（ｏｄｏｒ）の性質は、遺伝的体質又はその人体が患っている病態等の内的要因だけでなく、ライフスタイル、食物摂取、喫煙、入浴頻度等の要因にも影響を受ける［Ｌａｂｏｗｓ  ＪＮ（１９７９）“Ｈｕｍａｎ  ｏｄｏｒｓ”Ｐｅｒｆ．４：１２−１７  ｆｌａｖｏｒ，Ｓｅｎｏｌ  Ｍ．ａｎｄ  Ｆｉｒｅｍａｎ  Ｐ．（１９９９）“Ｂｏｄｙ  ｏｄｏｒ  ｉｎ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ”Ｃｕｔｉｓ  ６３：１０７−１１１］。人体が放つにおい（ｓｃｅｎｔ）の成分は特定されており、主に、ヒトの種々の臓器及び／又は細胞から分泌される脂肪酸から形成される揮発性アルデヒド及びそのエステルである。体臭の成分は、人生の種々の段階を通して一定ではない。特に中高年のにおい（ｓｍｅｌｌ）の主な原因は、中高年の皮脂腺分泌物に主に見られ且つ加齢に伴う脂肪性の鼻をつく不快な体臭の原因である９−ヘキサデセン酸（９−ｈｅｘａｃｅｄｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）から形成される２−ノネナール又は２−オクテナール等の不飽和脂肪酸のアルデヒドである［Ｓ．Ｈａｚｅ，Ｙ．Ｇｏｚｕ，Ｓ．Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｙ．Ｋｏｈｎｏ，Ｋ．Ｓａｗａｎｏ，Ｈ．Ｏｈｔａ  ａｎｄ  Ｋ．Ｙａｍａｚａｋｉ（２００１）“２−Ｎｏｎｅｎａｌ  ｎｅｗｌｙ  ｆｏｕｎｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｏｄｙ  ｏｄｏｒ  ｔｅｎｄｓ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａｇｉｎｇ”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１６：５２０−５２４］。これらのα及びβ不飽和アルデヒドは、酸化ストレス状況下で脂肪酸が受ける脂質過酸化プロセス中に脂肪及び皮膚中で生成する活性炭素種（ＲＣＳ）である。
【００１０】
化粧品業界は、この臭気を軽減するために種々の戦略を用いてきた。そのような戦略は、フレグランス若しくは芳香剤（ｐｅｒｆｕｍｅ）による体臭のマスキング又はにおい（ｓｃｅｎｔ）の分散を防ぐための物理的吸収剤の使用に基づいている。これらの戦略はどちらも、臭気自体の形成を抑制せず、更に、同時に、芳香剤を使用することで種々の芳香化合物が混ざった時に更に強い臭気が発生し、シクロデキストリンや炭等の吸収剤の使用では即効性の結果が得られないため、体臭問題を解決していない。別の戦略は、体臭の発生抑制に基づくものであり、酸化防止剤及び／又は抗菌剤を使用する。これらの剤は、臭気の発生抑制に効果的であるが、連続して使用するとアレルギーを引き起こし得ることが知られている。
【００１１】
したがって、体臭を抑制できる新規な物質、特にＲＣＳの生成により生じる加齢に伴う体臭を抑制できる新規な物質が必要とされている。ドイツ特許出願公開第１０２３７４５８（Ａ１）号明細書は、ＲＣＳの生成により生じる体臭の抑制剤としてカルノシンの使用を記載している。欧州特許第０９５５０３５（Ｂ１）号明細書は、ＲＣＳの生成により生じる体臭をマスクできる物質と一緒に酸化防止剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、及び／又は抗菌剤を使用することを記載している。特開２００１−２５４２７４号公報は、ＲＣＳにより生じる体臭の抑制剤で機能化した繊維を記載している。米国特許第６，４９７，８６２（Ｂ１）号明細書は、ＲＣＳの生成により生じる体臭の抑制剤としてトレハロース及び／又はマルチトールを使用することを記載している。ＧＨＫトリペプチド及びカルノシン及びその誘導体は、ＲＣＳを消去できる唯一のペプチドであるので、強力な老化防止剤及び体臭抑制剤である。しかし、これら２種類のペプチドには前述した安定性の問題がある。
【００１２】
したがって、ＲＣＳを消去し、当該技術分野で知られる安定性の問題を解決できる新規の効果的なペプチドが必要とされている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は上記の問題を解決するものである。驚くべきことに、本発明の出願者は、天然産物に由来しない特定のペプチドが、活性炭素種（ＲＣＳ）の消去に大きな効果を示し、したがって、ＲＣＳの生成により生じる皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪の状態、障害、及び／又は疾患の処置及び／又はケアに有用であることを見出した。
【００１４】
定義
本発明を理解し易くするために、本発明において使用されるいくつかの用語の定義を記載する。
【００１５】
本明細書において、アミノ酸に用いる略語は、Ｅｕｒ  Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８：９−３７及びＪ．Ｃｈｅｍ（１９８９）２６４：６３３−６７３に詳説されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会の規則に従う。
【００１６】
したがって、例えば、ＧｌｙはＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、Ｇｌｙ−はＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を表し、−Ｇｌｙは−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、−Ｇｌｙ−は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−を表す。したがって、ペプチド結合を表すハイフンは、記号の右側に置かれた場合、アミノ酸基の１カルボキシル（ここでは従来の非イオン化形態で表している）のＯＨを取り除き、記号の左側に置かれた場合、アミノ酸基の２アミノのＨを取り除く。同じ記号に両方の修飾が適用されてもよい（表１参照）。
【００１７】
0005818356.tif 000002
【００１８】
本明細書において、略語「Ａｃ−」は、アセチル基（ＣＨ３−ＣＯ−）を指して使用され、略語「Ｐａｌｍ−」は、パルミトイル基（ＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＯ−）を指して使用されている。
【００１９】
本発明において、「非環式脂肪族基」という用語は、例えば、限定されるものではないが、線状又は分枝のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を包含して用いられる。
【００２０】
「アルキル基」という用語は、１〜２４、好ましくは１〜１６、より好ましくは１〜１４、より好ましくは１〜１２、更により好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により結合している線状又は分枝の飽和基を意味し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシル基等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「アルケニル基」という用語は、共役又は非共役の１又は複数の炭素−炭素二重結合、好ましくは１、２、又は３個の炭素−炭素二重結合と共に２〜２４、好ましくは２〜１６、より好ましくは２〜１４、より好ましくは２〜１２、更により好ましくは２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により結合している線状又は分枝の基を意味し、例えば、ビニル、オレイル、リノレイル基等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
「アルキニル基」という用語は、共役又は非共役の１又は複数の炭素−炭素三重結合、好ましくは１、２、又は３個の炭素−炭素三重結合と共に２〜２４、好ましくは２〜１６、より好ましくは２〜１４、より好ましくは２〜１２、更により好ましくは２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により結合している線状又は分枝の基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニル基、例えば１−ペンチニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本発明において、「脂環基（ａｌｉｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、例えば、限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はシクロアルキニル基を包含して用いられる。
【００２４】
「シクロアルキル」という用語は、３〜２４、好ましくは３〜１６、より好ましくは３〜１４、より好ましくは３〜１２、更により好ましくは３、４、５、又は６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により結合している、飽和した単環式又は多環式の脂肪族基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
「シクロアルケニル」という用語は、共役又は非共役の１又は複数の炭素−炭素二重結合、好ましくは１、２、又は３個の炭素−炭素二重結合と共に５〜２４、好ましくは５〜１６、より好ましくは５〜１４、より好ましくは５〜１２、更により好ましくは５又は６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により結合している、非芳香族である単環式又は多環式の脂肪族基を意味し、例えば、シクロペンタ−１−エン−１−イル基等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
「シクロアルキニル」という用語は、共役又は非共役の１又は複数の炭素−炭素三重結合、好ましくは１ 、２、又は３個の炭素−炭素三重結合と共に５〜２４、好ましくは５〜１６、より好ましくは５〜１４、より好ましくは５〜１２、更により好ましくは５又は６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により結合している、非芳香族である単環式又は多環式の脂肪族基を意味し、例えば、シクロヘキサ−１−イン−１−イル基等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
「アリール基」という用語は、６〜３０、好ましくは６〜１８、より好ましくは６〜１０、より好ましくは６又は１０個の炭素原子を有し、１、２、３、又は４個の芳香環を含み、炭素−炭素結合で結合されているか縮合されている、芳香族基を意味し、例えば、限定されるものではないが、とりわけ、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリル、又はアントラニルを含み、あるいはアラルキル基を意味する。
【００２８】
「アラルキル基」という用語は、７〜２４個の炭素原子を有する芳香族基で置換されたアルキル基を意味し、例えば、−（ＣＨ２）１−６−フェニル、−（ＣＨ２）１−６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１−６−ＣＨ（フェニル）２等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
「ヘテロシクリル基」という用語は、環の１又は複数の原子、好ましくは環の１、２、又は３個の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、又は硫黄である３〜１０員の炭化水素環を意味し、飽和であっても不飽和であってもよい。本発明の目的のためには、複素環は、単環系、二環系、又は三環系であってよく、縮合環系を含んでもよく；窒素、炭素、又は硫黄原子がヘテロシクリルラジカル中で酸化されていてもよく；窒素原子が四級化されていてもよく；ヘテロシクリルラジカルが部分的に又は完全に飽和してもよく芳香族であってもよい。更に好ましくは、ヘテロシクリルという用語は５又は６員環の環を意味する。
【００３０】
「ヘテロアリールアルキル基」という用語は、２〜２４個の炭素原子及び１〜３個の炭素以外の原子を有する置換又は未置換の芳香族ヘテロシクリル基で置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えば、−（ＣＨ２）１−６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１−６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１−６−チエニル、−（ＣＨ２）１−６−フリル、−（ＣＨ２）１−６−ピロリジニル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本技術分野で使用されているように、上記に定義した基にある程度の置換があってもよい。したがって、本発明の基の全てが置換を有し得る。本明細書において、本発明の基中の置換基への言及は、その特定のラジカルが、１又は複数の利用可能な位置、好ましくは１、２、又は３ヶ所、より好ましくは１又は２ヶ所、更により好ましくは１ヶ所で、１又は複数の置換基により置換されてもよいことを示している。これらの置換基としては、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；アミノ；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ１〜Ｃ４カルボニルオキシル；Ｃ１〜Ｃ４オキシカルボニル；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン；シアノ；窒素；アジド；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル；チオール；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ；フェノキシル等のアリールオキシル；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ７〜Ｃ１７アラルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、又はアミノ基の保護基により形成される群から選択される）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本発明の化合物
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
Ｒ１−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｒ２      （Ｉ）
その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩で定義され：
ＡＡ１が、−Ｌｙｓ−、−Ｏｒｎ−、−Ｄａｂ−、−Ｄｐｒ−、−Ａｇｌ−、−３，４−デヒドロリジン、及び−４，５−デヒドロリジンにより形成される群から選択され；
ＡＡ２が−Ａｌａ−であり；
ＡＡ３が−Ａｓｐ−、−Ａｌａ−、−Ａｓｎ−、−Ｇｌｕ−、及び−Ｐｒｏ−からなる群から選択され；
ＡＡ４が−Ｈｉｓ−であり；
Ｒ１がＨ、置換又は未置換の非環式脂肪族基、置換又は未置換の脂環基、置換又は未置換のヘテロシクリル、置換又は未置換のヘテロアリールアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のアラルキル、及びＲ５−ＣＯからなる群から選択され；
Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、及び−ＳＲ３からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、置換又は未置換の非環式脂肪族基、置換又は未置換の脂環基、置換又は未置換のヘテロシクリル、置換又は未置換のヘテロアリールアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５がＨ、置換又は未置換の非環式脂肪族基、置換又は未置換の脂環基、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のアラルキル、置換又は未置換のヘテロシクリル、及び置換又は未置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００３３】
Ｒ１基及びＲ２基は、それぞれ、ペプチド配列のアミノ末端（Ｎ末端）及びカルボキシ末端（Ｃ末端）に結合している。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ１はＨ又はＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ２４アルケニル、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ２４アルキニル、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ２４シクロアルケニル、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ２４シクロアルキニル、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ３０アリール、置換又は未置換のＣ７〜Ｃ２４アラルキル、置換又は未置換の３〜１０環員ヘテロシクリル、並びに２〜２４個の炭素原子及び１〜３個の炭素以外の原子及び炭素数１〜６のアルキル鎖を有する置換又は未置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１はＨ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２ メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル、及びリノレオイルから選択される。更により好ましくは、Ｒ１はＨ、アセチル、ラウロイル、又はパルミトイルミリストイルから選択される。更により好ましい実施形態では、ラジカルＲ１はＨである。
【００３５】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、又は−ＳＲ３（式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ２４アルケニル、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ２４アルキニル、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ２４シクロアルケニル、置換又は未置換のＣ５〜Ｃ２４シクロアルキニル、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ３０アリール、置換又は未置換のＣ７〜Ｃ２４アラルキル、置換又は未置換の３〜１０環員ヘテロシクリル、並びに２〜２４個の炭素原子及び１〜３個の炭素以外の原子及び炭素数１〜６のアルキル鎖を有する置換又は未置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）である。場合によっては、Ｒ３及びＲ４は、炭素−炭素結合により結合されていてよく、飽和であっても不飽和であってもく、窒素原子と一緒に環を形成してもよい。より好ましくは、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３（式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、置換又は未置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ２４アルケニル、置換又は未置換のＣ２〜Ｃ２４アルキニル、置換又は未置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換又は未置換のＣ６〜Ｃ１５アリール、及び置換又は未置換の３〜１０環員ヘテロシクリル、及び炭素数１〜６のアルキル鎖を有する置換又は未置換の３〜１０環員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）である。より好ましくは、Ｒ３及びＲ４はＨ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、又はヘキサデシルからなる群から選択される。更により好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、又はヘキサデシルにより形成される群から選択される。より好ましい実施形態によれば、Ｒ２は−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。
【００３６】
本発明の別の実施形態によれば、ＡＡ１は−Ｄｐｒ−であり、ＡＡ３は−Ａｌａ−及び−Ｐｒｏ−からなる群から選択される。
【００３７】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１はＨ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルから形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｄｐｒ−であり、ＡＡ２は−Ｄ−Ａｌａ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ａｌａ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｈｉｓ−であり、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３（式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから選択される）であり、好ましくは、Ｒ２は−ＯＨ又は−ＮＨ２である。更により好ましくは、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【００３８】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１はＨ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルにより形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｄｐｒ−であり、ＡＡ２は−Ｄ−Ａｌａ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｈｉｓ−であり、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３（式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから選択される）であり、好ましくは、Ｒ２は−ＯＨ又は−ＮＨ２である。更により好ましくは、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ＯＨである。
【００３９】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１はＨ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルにより形成される群から選択され、ＡＡ１は−Ｌ−Ｄｐｒ−であり、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｌａ−であり、ＡＡ３は−Ｌ−Ｐｒｏ−であり、ＡＡ４は−Ｌ−Ｈｉｓ−であり、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３（式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから選択される）であり、好ましくは、Ｒ２は−ＯＨ又は−ＮＨ２である。更により好ましくは、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ＯＨである。
【００４０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される：
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｐａｌｍ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｐａｌｍ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｐａｌｍ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｐａｌｍ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、
Ｐａｌｍ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｐａｌｍ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＮＨ２、
Ｈ−Ｏｒｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ｄａｂ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ａｇｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ｏｒｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ｄａｂ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ａｇｌ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｈ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、
Ｈ−４，５−デヒドロＬｙｓ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ｈ−３，４−デヒドロＬｙｓ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＯＨ、
Ａｃ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＯＨ、及び
Ａｃ−Ｄｐｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＯＨ；
これらの立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩。
【００４１】
本発明のペプチドは、立体異性体又は立体異性体の混合物として存在してもよく、例えば構成アミノ酸がＬ体とＤ体を有してよく、互いに独立してラセミであってよい。したがって、不斉炭素の数及びどの異性体又は異性体混合物が存在するかに応じて、異性体混合物及びラセミ混合物又はジアステレオマー混合物、又は純粋なジアステレオマー若しくはエナンチオマーとして得ることができる。本発明のペプチドの好ましい構造は、純粋な異性体、すなわちエナンチオマー又はジアステレオマーである。
【００４２】
例えば、ＡＡ１が−Ｄｐｒ−であり得ると言う場合、ＡＡ１は−Ｌ−Ｄｐｒ−、−Ｄ−Ｄｐｒ−、又はラセミ体であっても非ラセミ体であってもよい両方の混合物から選択されると理解される。同様に、ＡＡ２が−Ａｌａ−であり得ると言う場合、ＡＡ２は−Ｌ−Ａｌａ−、−Ｄ−Ａｌａ−、又はラセミ体であっても非ラセミ体であってもよい両方の混合物であり得ると理解される。本明細書に記載の製造方法により、適切な立体配置のアミノ酸を選択することで、当業者は本発明のペプチドの各立体異性体を得ることができる。
【００４３】
本発明により提供されるペプチドの化粧品学的又は薬学的に許容される塩も本発明の範囲に含まれる。「化粧品学的又は薬学的に許容される塩」という用語は、動物での使用、より具体的にはヒトでの使用が許容される塩を意味し、塩基付加塩の形成に用いられる塩（例えば、限定されるものではないがとりわけ、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウム等の無機塩であってもよく、例えば、限定されるものではないがとりわけ、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、又はピペラジン等の有機塩であってもよい）又は酸付加塩の形成に用いられる塩（例えば、限定されるものではないがとりわけ、アセタート、シトラート、ラクタート、マロナート、マレアート、タルトラート、フマラート、ベンゾアート、アスパルタート、グルタマート、スクシナート、オレアート、トリフルオロアセタート、オキサラート、パモアート、グルコナート等の有機塩であってもよく、例えば、限定されるものではないがとりわけ、塩化物塩、硫酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩等の無機塩であってもよい）が含まれる。化粧品学的又は薬学的に許容されれば、塩の性質は重要ではない。本発明のペプチドの化粧品学的又は薬学的に許容される塩は、先行技術中で周知の常法により得ることができる［ＳＭ  Ｂｅｒｇｅ，ＬＤ  Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ  Ｄ．Ｃ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ  ６６：１−１９］。
【００４４】
本発明の別の態様は、皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪を処置及び／又はケアするための、本発明に記載されているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００４５】
特に１つの態様では、本発明は、活性炭素種（ＲＣＳ）、特に皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪で生成されるＲＣＳの生成により生じる皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪の状態、障害、及び／又は病態を処置及び／又はケアするための、本発明に記載されているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００４６】
特に１つの態様では、本発明は、ＲＣＳを消去するための、好ましくは皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪で生成されるＲＣＳを消去するための、本発明に記載されているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００４７】
特に１つの態様では、本発明の処置及び／又はケアは、皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪における、光保護、細胞ＤＮＡの保護、及び／又は細胞ＤＮＡの修復からなる。
【００４８】
特に１つの態様では、本発明の処置及び／又はケアは、局所又は経皮適用によりなされ、好ましくは、局所又は経皮適用は、イオントフォレーシス、超音波導入、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、密封療法（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、微小電気パッチ（ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｐａｔｃｈ）、又はこれらの任意の組合せによりなされる。
【００４９】
別の態様では、より具体的には、処置及び／又はケアは経口投与により行われる。
【００５０】
特に別の態様では、本発明は、老化、光老化、セルライト、及び／又は体臭の徴候を低減、遅延、及び／又は防止する目的で皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪を処置及び／又はケアするための、本発明に記載されているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
特に別の態様では、本発明は、毛髪処置又は毛髪衛生のための、本発明に記載されているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
特に別の態様では、本発明は、身体皮膚の処置及び／若しくはケア又は身体衛生のための、本発明に記載されているような、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【００５３】
製造プロセス
本発明のペプチド、その立体異性体、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩の合成は、先行技術に公知の常法、例えば固相ペプチド合成法［Ｓｔｅｗａｒｔ  ＪＭ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ  Ｊ．Ｄ．（１９８４）“Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ”Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ｍ．ａｎｄ  Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ａ．（１９８４）“Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｌｌｏｙｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．，Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．ａｎｄ  Ｇｉｒａｌｔ  Ｅ．（１９９７）“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”ＣＲＣ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，ＵＳＡ］、溶液中での合成、固相合成法と酵素的合成溶液法の組合せ、又は［Ｋｕｌｌｍａｎｎ  Ｗ．（１９８０）“Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  ｅｎｚｙｍｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：８２３４−８２３８］に従って行うことができる。ペプチドの獲得は、所望の配列を生産するための遺伝子操作されていてもいなくてもよい菌種の発酵、あるいは、少なくとも所望の配列を含むペプチド断片を放出させる動物タンパク質又は植物タンパク質の制御加水分解、好ましくは植物タンパク質の制御加水分解でも可能である。
【００５４】
例えば、式（Ｉ）の本発明のペプチドを得る方法は：
Ｎ末端が保護されてＣ末端がフリーのアミノ酸をＮ末端がフリーでＣ末端が保護されているか固体支持体に結合されているアミノ酸上でカップリングさせる工程；
Ｎ末端の保護基を除去する工程；
カップリング及びＮ末端保護基の除去の連続操作を繰り返して所望のペプチド配列を得る工程；
Ｃ末端の保護基を除去するか固体支持体から切断する工程；
を含む。
【００５５】
好ましくは、Ｃ末端は固体支持体に結合されており、プロセスは固相で行われ、そのためプロセスは、Ｎ末端が保護されてＣ末端がフリーのアミノ酸をＮ末端がフリーでＣ末端が高分子支持体に結合しているアミノ酸上でカップリングさせること、Ｎ末端保護基の除去；及びテトラペプチドを得るのに必要な回数この連続操作を繰り返し、その後、最後に、合成されたペプチドを元の高分子支持体から切断することを含む。
【００５６】
アミノ酸側鎖の官能基は、合成中、一時的又は永久的な保護基で適切に保護されたままであり、高分子支持体からのペプチドの切断プロセスと並行して又は独立して（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｌｙ）脱保護され得る。
【００５７】
あるいは、固相合成は、高分子支持体又は高分子支持体に予め連結させたジペプチド若しくはアミノ酸上でジペプチド又はトリペプチドをカップリングさせる収束的戦略により行ってもよい。収束的な合成戦略は当業者に広く知られており、Ｌｌｏｙｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．，Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．ａｎｄ  Ｇｉｒａｌｔ  Ｅ．ｏｎ“Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４９：１１０６５−１１１３３に記載されている。
【００５８】
プロセスは、当該技術分野で公知の標準的な条件及びプロセスを用いてＮ末端及びＣ末端を脱保護する並びに／又は不明確な順序（ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｏｒｄｅｒ）で高分子支持体からをペプチドを切断する更なる工程を含んでもよく、その後、それらの官能基は極端に変わってもよい。高分子支持体に固定したまま又はペプチドを高分子支持体から切断した後に、必要に応じて式（Ｉ）で表されるペプチドのＮ末端及びＣ末端の修飾を行ってもよい。
【００５９】
あるいは、塩基及び好適な溶媒の存在下での求核置換反応により本発明のペプチドのＮ末端を化合物Ｒ１−Ｘ１（式中、Ｒ１は上記した通りであり、Ｘは脱離基であり、例えば、限定されるものではないがとりわけ、トシル基、メシル基、及びハロゲン基である）と反応させることでＲ１を導入してもよく、この断片は、一時的又は永久的な保護基で適切に保護されているＮ−Ｃ結合の形成に関与しない官能基を有する。
【００６０】
必要に応じて、且つ／又はそれに加えて、Ｒ２ラジカルを導入してもよく、導入は、好適な溶媒及び塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはトリエチルアミン等、又は添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）若しくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等、及び脱水剤、例えばとりわけカルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩、若しくはアミジニウム塩等の存在下で、化合物ＨＲ２（式中、Ｒ２は−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、又は−ＳＲ３である）と、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）で表されるペプチドに対応する更なる断片との反応によってなされるか、あるいは、予めハロゲン化アシルを例えば塩化チオニルと形成することで、断片がＮ−Ｃ結合の形成に関与しない官能基を有し一時的又は永久的な保護基で適切に保護された一般式（Ｉ）の本発明に係るペプチドを得ることでなされる。あるいは、高分子支持体からのペプチド切断プロセスと同時に取り込ませることで他のＲ２ラジカルを導入してもよい。
【００６１】
当業者であれば、Ｃ末端及びＮ末端の脱保護／切断段階並びにその後の誘導体化が当該技術分野で公知のプロセスに従って不明確な順序で行われ得ることが容易に理解できるであろう［Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．（１９９９）“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００１］。
【００６２】
「保護基」という用語は、有機官能基をブロックする基を意味し、これは制御条件下で除去することができる。保護基、その相対反応性、及びそれらが不活性である条件は当業者に公知である。
【００６３】
アミノ基の保護基の代表例としては、とりわけ、アミドアセタート、アミドベンゾアート、アミドピバラート等のアミド；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）等のカルバマート；トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチル−ブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシ−カルボニル（Ａｄｐｏｃ）、好ましくはＢｏｃ又はＦｍｏｃが挙げられる。
【００６４】
とりわけ、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（トリチルエステル、Ｔｒｔ）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチニルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、４−（Ｎ−［１−（４、４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジルエステル（Ｄｍａｂ）等のカルボキシル−エステルの保護基の代表例；本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｅｘ、Ｂｚｌ、及びＴｒｔのエステルである。
【００６５】
三官能性アミノ酸は、合成プロセス中、Ｎ末端及びＣ末端の保護基とは独立した一時的又は永久的な保護基で保護することができる。
【００６６】
リジン側鎖のアミノ基の保護には、オルニチン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロピオン酸、アミノグリシン、３，４−デヒドロリジン及び４，５−デヒドロリジンのアミド、例えば、とりわけ、アミドアセタート、アミドベンゾアート、アミドピバラート；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃａｒ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）等のカルバマート；トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチル−ブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチル−ブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシ−カルボニル（Ａｄｐｏｃ）を用いることができる。アスパラギン酸及びグルタミン酸の側鎖のカルボキシル基の保護には、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＢｕ）、アリルエステル（Ａｌｌ）、トリフェニルメチルエステル（トリチルエステル、Ｔｒｔ）、シクロヘキシルエステル（ｃＨｘ）、ベンジルエステル（Ｂｚｌ）、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル（Ｆｍ）、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジル（Ｄｍａｂ）等のエステルを用いることができる。ヒスチジンのイミダゾリル基は、とりわけ、トシル基（Ｔｏｓ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジル基（Ｂｚｌ）、ベンジルオキシメチル基（Ｂｏｍ）、トリチル（Ｔｒｔ）基、メチルトリチル（Ｍｔｔ）基、２−メシチレンスルホニル（Ｍｔｓ）基、又は２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）で保護することができ、アスパラギンのアミド基は、トリチル（Ｔｒｔ）基、メチルトリチル（Ｍｔｔ）基、又はキサンチル（Ｘａｎ）基で保護することができ、あるいはアミド基を保護せずに用いることもできる。
【００６７】
好ましい実施形態で使用する保護基の戦略は、アミノ基をＢｏｃで保護し、カルボキシル基をＢｚｌ、Ｃｈｅｘ、又はＡｌｌで保護し、アスパラギンの側鎖は保護せず、ヒスチジンをＴｏｓ又はＤｎｐで保護するという戦略である。
【００６８】
別の好ましい実施形態で使用する保護基の戦略は、アミノ基をＦｍｏｃで保護し、カルボキシル基をｔＢｕ、Ａｌｌ、又はＴｒｔで保護し、アスパラギンの側鎖をＴｒｔで保護し、ヒスチジンをＴｒｔ又はＭｔｔで保護する戦略である。
【００６９】
これら及びその他の更なる保護基、その導入、及びその除去の例は、文献［Ｇｒｅｅｎｅ  ＴＷ  ａｎｄ  ＰＧＭ  Ｗｕｔｓ，（１９９９）“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ａｔｈｅｒｔｏｎ  Ｂ．ａｎｄ  Ｓｈｅｐｐａｒｄ  Ｒ．Ｃ．（１９８９）“Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ”ＩＲＬ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ］に記載されている。「保護基」という用語は、固相合成法に用いられる高分子支持体も含む。
【００７０】
合成が、完全に又は一部、固相で行われる場合、本発明の方法で用いるための固体支持体としては、ポリスチレン支持体、ポリスチレン上にグラフトされたポリエチレングリコール等、例えば、限定されるものではないが、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）［Ｍａｔｓｕｅｄａ  ＧＲ  ａｎｄ  Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｊ．Ｍ．（１９８１）“Ａ  ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ  ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２：４５−５０］、２クロロトリチル樹脂［Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．，Ｇａｔｏｓ  Ｄ．，Ｋａｌｌｉｔｓｉｓ  Ｊ．Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ  Ｇ．，Ｓｏｔｉｒｉｕ  Ｐ．，Ｗｅｎｑｉｎｇ  Ｙ．ａｎｄ  Ｗ．Ｓｃｈaｆｅｒ（１９８９）“Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ  ｕｎｔｅｒ  Ｅｉｎｓａｔｚ  Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ  Ｈａｒｚｅ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３０：３９４３−３９４６；Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．，Ｇａｔｏｓ  Ｄ．，Ｋａｐｏｌｏｓ  Ｓ．，Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ  Ｇ．，Ｓｃｈａｆｅｒ  Ｗ．ａｎｄ  Ｗｅｎｑｉｎｇ  Ｙ．（１９８９）“Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ  ｖｏｎ  ｐａｒｔｉｅｌｌ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｎ  Ｐｅｐｔｉｄ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｍｉｔ  Ｈａｒｚ．Ｅｉｎｓａｔｚ  ｖｏｎ  ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ  ｚｕｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  Ｌｅｕ１−Ｇａｓｔｒｉｎ  Ｉ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３０：３９４７−３９５１］、ＴｅｎｔａＧｅｌａ樹脂（ラップ・ポリマー社（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  ＧｍｂＨ）製）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂（マトリックス・イノベーション社（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、Ｉｎｃ）製）等を挙げることができ、５−（４−−アミノメチル−３，５−ジメトキシ−フェノキシ）−吉草酸（ＰＡＬ）［Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．，Ｋｎｅｉｂ  Ｃｏｒｄｏｎｉｅｒ  Ｎ．，Ｂｉａｎｃａｌａｎａ  Ｓ．，Ｇｅｒａ  Ｌ．，Ｍａｓａｄａ  Ｒｌ，Ｈｕｄｓｏｎ  Ｄ．ａｎｄ  Ｂａｒａｎｙ  Ｇ．（１９９０）“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−ｖａｌｅｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＰＡＬ）ｈａｎｄｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ｍｉｌｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ５５：３７３０  ３７４３］、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸（ＡＭ）［Ｒｉｎｋ  Ｈ．（１９８７）“Ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ−ｒｅｓｉｎ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８：３７８７  ３７９０］、Ｗａｎｇ［Ｗａｎｇ  Ｓ．Ｓ．（１９７３��“ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｒｅｓｉｎ  ａｎｄ  ｐ  Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：１３２８−１３３３］等の不安定スペーサー（ｌａｂｉｌｅ  ｓｐａｃｅｒ）を含んでも含まなくてもよく、これは、脱保護と高分子支持体からのペプチド切断を同時に行うことを可能にする。
【００７１】
化粧品組成物又は医薬組成物
本発明のペプチドは、ペプチド含有組成物の形態でペプチドを哺乳動物、好ましくはヒト、の体におけるその作用部位と接触させる任意の手段により、ＲＣＳを捕捉するように投与され得る。
【００７２】
この点で、本発明の別の態様は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの化粧品学的又は薬学的に許容されるアジュバントと一緒に含む、化粧品組成物又は医薬組成物である。そのような組成物は、当業者に公知の常法により製造することができる［“Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ”，Ｅｉｇｈｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｒｉｅｇｅｒ  ＭＭ，ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂ，ＮＹ，Ｕ．Ｓ．；“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）Ｇｅｎｎａｒｏ  ＡＲ，ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｕ．Ｓ．］。
【００７３】
本発明のペプチドの水への溶解性はその配列の性質又はそのＮ末端及び／若しくはＣ末端にあり得る修飾に応じて様々である。したがって、本発明のペプチドは、水溶液によって組成物中に導入してもよく、水溶性でないものは従来の化粧品学的又は薬学的に許容される溶媒に可溶化してもよく、そのような溶媒としては、例えば、限定されるものではないが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、又はポリエチレングリコール、又はこれらの任意の組合せが含まれる。
【００７４】
投与する本発明のペプチドの化粧品学的又は薬学的有効量及びその用量は、年齢、患者の状態、障害又は病態の重症度、投与の経路及び頻度、使用されるペプチドの特定の性質等の多くの要因に依存する。
【００７５】
「化粧品学的又は薬学的有効量」とは、毒性はないが所望の効果が得られるのに十分な量の本発明のペプチドを意味する。本発明のペプチドは、本発明の化粧品組成物又は医薬組成物中で、所望の効果が得られる化粧品学的又は薬学的に有効な濃度で使用され、これは好ましい形態では組成物の全重量に対して０．０００００００１〜２０％（重量）、好ましくは０．０００００１〜２０％（重量）、より好ましくは０．０００１〜１０％（重量）、更により好ましくは０．０００１〜５％（重量）である。
【００７６】
本発明のペプチドは、化粧品学的又は薬学的な送達系及び／又は徐放系に組み込んでもよい。
【００７７】
「送達系」という用語は、本発明のペプチドと一緒に投与される希釈剤、アジュバント、補形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、キャリアを意味する。これらの化粧品学的又は薬学的キャリアは、水、油、界面活性剤等の液体であってよく、これには石油起源、動物起源、植物起源、又は合成起源のもの、例えば、限定されるものではないが、ピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油、ひまし油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテルスルファート、スルファート、ベタイン、グルコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニン等が含まれる。Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著の“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”に適切なキャリアとしての希釈剤、アジュバント、又は補形剤が記載されている。
【００７８】
「徐放」という用語は、ある期間、必須ではないが好ましくはその期間を通して一定の化合物放出レベルで、化合物を徐々に放出する化合物の送達系を指して通常の意味で使用される。
【００７９】
送達系又は徐放系の例としては、マイクロエマルション及びナノエマルションの形態だけでなく、リポソーム、混合リポソーム、オレオソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、及び固体脂質ナノ粒子、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合ミセル、界面活性剤−リン脂質混合ミセル、ミリスフェア（ｍｉｌｌｉｅｓｐｈｅｒｅ）、マイクロスフェア、及びナノスフェア、リポスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル、及びナノカプセルが挙げられ、これらは活性成分の浸透を促進するため及び／又はその薬物動態学的特性及び薬力学的特性を向上させるために添加され得る。
【００８０】
徐放系は、先行技術中に公知の方法で調製することができ、それらを含む組成物は例えば、接着パッチ、非接着パッチ、微小電気パッチ等の局所投与により投与してもよく、あるいは全身投与、例えば、限定されるものではないが、経鼻、直腸内、又は皮下への移植若しくは注射、又は特定の身体部位への直接の移植若しくは注射等の経口若しくは非経口で投与してもよく、好ましくは、本発明のペプチドを比較的一定量放出しなければならない。徐放系に含まれるペプチドの量は、例えば投与部位、本発明のペプチドの放出の動態及び期間、並びに処置又は防止する状態、障害、及び／又は病態の性質に応じて変わる。
【００８１】
本発明のペプチドは、例えば、限定されるものではないがとりわけ、タルク、ベントナイト、シリカ、でんぷん、マルトデキストリン等の固体有機ポリマー又は固体無機支持体に吸着させてもよい。
【００８２】
本発明のペプチドを含む組成物は、皮膚、粘膜、及び／又は頭皮に直接接触する布地、不織布、及び医療器具に組み込んで、布地、不織布、若しくは医療器具に固定する系の生分解によって、又は身体と後者の摩擦、身体の水分、皮膚のｐＨ、若しくは体温によってこれらから本発明のペプチドが放出されるようにしてよい。更に、布地及び不織布は、身体に直接接触する衣服の製造に用いることもできる。好ましくは、本発明のペプチドを含む布地、不織布、及び医療器具はＲＣＳの生成により生じる皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪の状態、障害、及び／又は病態の処置及び／又はケアに用いられる。
【００８３】
前述した送達系及び／又は徐放系を含む布地、不織布、衣服、医療器具、及びそれらにペプチドを不動化する手段の例は文献に記載されており、当該技術分野で公知である［Ｓｃｈａａｂ  Ｃ．Ｋ．（１９８６）“Ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ  Ｆａｂｒｉｃｓ  Ｗｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ”，ＨＡＰＰＩ  Ｍａｙ  １９８６；Ｎｅｌｓｏｎ  Ｇ．（２００２）“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２４２：５５−６２；“Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｘｔｉｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ”（２００６）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖ．３３，Ｈｉｐｌｅｒ  Ｕ．Ｃ．ａｎｄ  Ｅｌｓｎｅｒ  Ｐ．，ｅｄｓ．Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍａｌｃｏｍ  Ｒ．Ｋ．；ＭｃＣｕｌｌａｇｈ  Ｓ．Ｄ．，Ｗｏｏｌｆｓｏｎ  Ａ．Ｄ．，Ｇｏｒｍａｎ  Ｓ．Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ  Ｄ．Ｓ．ａｎｄ  Ｃｕｄｄｙ  Ｊ．（２００４）“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ”Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌｅａｓｅ  ９７：３１３−３２０］。好ましい布地、不織布、衣服、及び医療器具は、包帯、ガーゼ、シャツ、ソックス、ストッキング、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン（ｓａｎｉｔａｒｙ  ｔｏｗｅｌ）、包帯材（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）、ベッドスプレッド、拭き取り用の布（ｗｉｐｅ）、ハイドロゲル、接着パッチ、非接着パッチ、微小電気パッチ、及び／又はパック（ｆａｃｉａｌ  ｍａｓｋ）である。
【００８４】
本発明のペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩を含む化粧品組成物及び医薬組成物は、所望の剤形に製剤するために必要な化粧品学的又は薬学的に許容される補形剤を含んでいてもよい局所又は経皮適用用の様々な種類の組成物に用いることができる［Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ  Ｃ．（１９９３）ｉｎ“Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ  Ｇａｌｅｎｉｃａ”，Ｌｕｚａｎ  ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，Ｍａｄｒｉｄ］。
【００８５】
局所又は経皮適用用の組成物は、任意の固体、液体、半固体製剤の形態で存在し得、そのような製剤には、例えば、限定されるものではないが、クリーム、複合エマルション、例えば、限定されるものではないが、水中油及び／又はシリコーン型のエマルション、油及び／又はシリコーン中水型のエマルション、水／油／水型又は水／シリコーン／水型のエマルション、並びに油／水／油型又はシリコーン／水／シリコーン型のエマルション、無水組成物、水性分散液、油、乳液、バルサム、フォーム、ローション、ゲル、クリームゲル、ヒドロアルコール溶液、ハイドログリコリック溶液、リニメント、血清、石けん、シャンプー、コンディショナー、血清、多糖膜、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー（ｂａｒ）、ペンシル、スプレーが含まれ、これには「つけたままにしておく（ｌｅａｖｅ  ｏｎ）」製剤及び「洗い流す（ｒｉｎｓｅ  ｏｆｆ）」製剤が含まれる。これらの局所又は経皮適用のための製剤は、当業者に公知の技術を用いて、例えば、限定されるものではないが、拭き取り用の布、ハイドロゲル、接着パッチ、非接着パッチ、微小電気パッチ、パック等の種々の固体付属品に組み込んでもよく、あるいはとりわけ、メイクアップファンデーション、例えば液体ファンデーション及びコンパクトファンデーション、メイク落とし用ローション、メイク落とし用乳液、コンシーラー、アイシャドー、口紅、リッププロテクター、リップグロス、パウダー等の種々のメイクアップ用品に組み込んでもよい。
【００８６】
本発明の化粧品組成物又は医薬組成物は、本発明のペプチドの経皮吸収を促進する剤、例えば、限定されるものではないがとりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールを含んでもよい。更に、本発明の化粧品組成物及び医薬組成物は、本発明のペプチドを浸透し易くするために、イオントフォレーシス、超音波導入、エレクトロポレーション、微小電気パッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、密封療法、マイクロインジェクション、又は例えば酸素圧による注射等の圧力による無針注射、又はこれらの任意の組合せによって、処置する局所部位に適用され得る。適用部位は、防止又は処置する状態、障害、及び／又は病態の性質によって決められる。
【００８７】
更に、本発明のペプチド、その立体異性体、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩を含む化粧品組成物は、経口投与用の種々の製剤に使用することができ、好ましくは飲む化粧品（ｏｒａｌ  ｃｏｓｍｅｔｉｃ）の形態、例えば、限定されるものではないが、ゼラチンカプセル等のカプセル剤、糖衣錠等の錠剤、パウダー、顆粒形態、チューインガム、溶液、懸濁液、乳剤、シロップ剤、多糖膜、ゼリー、又はゼラチン、及び当業者に公知の任意のその他の形態で使用できる。特に、本発明のペプチドは、任意の形態の機能性食品又は栄養強化食品に組み込むことができ、そのようなものとしては、例えば、限定されるものではないが、棒状食品（ｄｉｅｔａｒｙ  ｂａｒ）又はコンパクトな若しくはコンパクトでないパウダーが含まれる。これらのパウダーは、水、ソーダ、乳製品、大豆由来物中に可溶化されるか、棒状食品中に組み込むことができる。本発明のペプチドは、経口組成物又は栄養補助食品用の一般的な補形剤及びアジュバントと一緒に処方してよく、そのようなものとしては、例えば、限定されるものではないが、食品業界で一般的な脂肪成分、水性成分、湿潤剤、保存剤、粘着防止剤、矯味剤（ｆｌａｖｏｒ）、香料（ａｒｏｍａ）、酸化防止剤、及び着色剤が含まれる。
【００８８】
本発明のペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩を含む化粧品組成物及び医薬組成物は、局所又は経皮経路、任意のその他の適切な経路、例えば経口経路又は非経口経路により投与してもよく、そのために、所望の剤形を処方するために必要な薬学的に許容される補形剤を含む。本発明において、「非経口」という用語は、鼻腔、耳、目、直腸経路、皮下注射、皮内注射、血管内注射、例えば静脈内、筋肉内、硝子体内、脊髄内、頭蓋内、関節内、鞘内、及び腹腔内注射、並びに任意のその他の同様な注射又は注入技術を含む。活性成分の種々の薬剤の剤形及びそれを得るための補形剤の概括は、例えば“Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ  Ｇａｌｅｎｉｃａ”，Ｃ．Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ，１９９３，Ｌｕｚａｎ  ５，Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ，Ｍａｄｒｉｄに記載されている。
【００８９】
本発明に記載の化粧品組成物及び医薬組成物に含まれる化粧品学的又は薬学的に許容されるアジュバントには、組成物のその他の成分、特に本発明の組成物に含まれる一般式（Ｉ）で表されるペプチドと物理的及び化学的に共存可能であれば、皮膚、粘膜、及び／又は頭皮の処置及び／又はケアのための組成物に一般的に用いられる更なる原料、例えば、限定されるものではないがとりわけ、他のＲＣＳスカベンジャー、ＭＭＰ抑制剤、メラニン合成の刺激剤又は抑制剤、美白剤又は脱色剤（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、着色促進剤（ｐｒｏｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、セルフタンニング剤、老化防止剤、ＮＯ合成阻害剤、５α還元酵素阻害剤、リジルヒドロキシラーゼ及び／又はプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤、酸化防止剤、フリーラジカルスカベンジャー及び／又は大気汚染に対する剤、抗糖化剤、抗ヒスタミン剤、制吐薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、乳化剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、液体推進薬、湿潤剤等のスキンコンディショナー、水分保持物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、モイスチャライザー、表皮加水分解酵素、ビタミン、顔料又は着色剤、色素、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、抗シワ剤、目の下のタルミを低減又は処置できる剤、剥脱剤、抗微生物剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮又は表皮の巨大分子合成を刺激する且つ／又はその分解を阻害若しくは防止できる剤、例えばコラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、アクアポリン合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、角質層の脂質及び成分（セラミド、脂肪酸等）の合成刺激剤、コラーゲン分解を抑制するその他の剤、エラスチン分解抑制剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、例えば白血球エラスターゼ又はカテプシンＧ、線維芽細胞増殖刺激剤、ケラチノサイト増殖刺激剤、脂肪細胞増殖刺激剤、メラノサイト増殖刺激剤、ケラチノサイト分化刺激剤、脂肪細胞分化刺激剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化症剤、コメド溶解剤（ｃｏｍｅｄｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定剤、抗掻痒剤、敏感肌を処置及び／又はケアするための剤、固化剤（ｆｉｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗皮膚線条剤、結合剤、皮脂生成制御剤、脂肪分解剤又はリポリーシス刺激剤、抗セルライト剤、制汗剤、治癒刺激剤、コアジュバント治癒剤、再上皮化刺激剤、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、鎮静剤（ｃａｌｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗炎症薬、麻酔薬、毛細血管循環及び／又は微小循環に作用する剤、血管新生刺激薬、血管透過性抑制剤、静脈強壮剤（ｖｅｎｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、細胞代謝に作用する剤、真皮−表皮接合部改善剤、発毛・育毛誘導剤、発毛・育毛を抑制又は遅延する剤、保存剤、芳香剤、キレート化剤、植物エキス、精油、海洋エキス、バイオ発酵プロセスから得られる剤、鉱物塩、細胞抽出物、並びに日焼け止め（紫外線Ａ及び／又はＢに有効な有機又は無機光保護剤）が含まれる。更に���これら更なる原料の性質は、本発明のペプチドの利点を許容できないほどに変えるべきではない。これら更なる原料は本質的に、植物エキスのように天然であっても合成であってもよく、バイオ発酵プロセス由来であってもよい。更なる例は、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＆  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００８）に記載されている。
【００９０】
本発明の別の態様は、化粧品学的又は薬学的有効量の少なくとも１つの本発明のペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩に加えて、活性炭素種スカベンジャー、フリーラジカルスカベンジャー、及び／又は抗糖化剤である化粧品学的又は薬学的有効量の少なくとも１つの合成又は天然化合物、天然抽出物、又はバイオ発酵プロセスにより得られる産物、例えば、限定されるものではないがとりわけ、カルノシン及びその誘導体、ＧＨＫ［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１］及びその塩及び／若しくは誘導体、又はリポテック社（Ｌｉｐｏｔｅｃ）から販売されているＡｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解コムギタンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１］を含む化粧品組成物又は医薬組成物に関する。
【００９１】
本発明の別の態様は、化粧品学的又は薬学的有効量の少なくとも１つの一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩に加えて、（ｉ）抗シワ剤及び／又は老化防止剤である化粧品学的又は薬学的有効量の少なくとも１つの抽出物、例えば、限定されるものではないがとりわけ、ブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）、ローザ・カニーナ（Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ）、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）、イリスパリーダ（Ｉｒｉｓ  ｐａｌｌｉｄａ）、カカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ  ）、レオントポジウム・アルピヌム（Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  Ａｌｐｉｎｕｍ）、又はドナリエラサリナ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｓａｌｉｎａ）の抽出物、あるいは、（ｉｉ）抗シワ剤又は老化防止剤である少なくとも１つの合成化合物又はバイオ発酵産物、例えば、限定されるものではないがとりわけ、セダーマ社から販売されているＭａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−３］又はＭａｔｒｉｘｙｌ  ３０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−３パルミトイルオリゴペプチド］；ペンタファーム／ＤＳＭ社から販売されているＶｉａｌｏｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−３］、Ｓｙｎ−ａｋｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセタート］、又はＰｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：大豆グリシン（大豆）タンパク質、オキシドレダクターゼ］；ラボラトワール・セロビオロジック社（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ）／コグニス社から販売されているＭｙｏｘｉｎｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解オクラ（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ）エキス］又はＤＮ−ＡＧＥ（商標）  ＬＳ［ＩＮＣＩ：ハネセンナ（Ｃａｓｓｉａ  Ａｌａｔａ）葉エキス］；エクシモール社（Ｅｘｓｙｍｏｌ）から販売されているＡｌｇｉｓｕｍ  Ｃ（登録商標）［ＩＮＣＩ：メチルシラノールマンヌロナート］又はＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ  ＣＮ（登録商標）［ＩＮＣＩ：メチルシラノールヒドロキシプロリンアスパルタート］；Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８］、ＳＮＡＰ−７［ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４］、ＳＮＡＰ−８［ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３］、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−１８］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解コムギタンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス（Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ）発酵エキス、加水分解コムギタンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］；リポテック社から販売されているアイセリル（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−５］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマニルパルミタート］、又はＡｎ���ａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：シュードアルテロモナス発酵エキス］；アンスティチュ・ユロペアン・ドゥ・ビオロジー・セリュレール社（ｌｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ）から販売されているＫｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１、デキストラン］；Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ社から販売されているＣｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９］、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ［ＩＮＣＩ：イネ（Ｏｒｙｚａ  Ｓａｔｉｖａ（Ｒｉｃｅ））抽出物］、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）  ＩＳ［ＩＮＣＩ：ナツメヤシ（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｄａｃｔｙｌｉｆｅｒａ（Ｄａｔｅ））種子抽出物］、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒトツブコムギ（Ｅｉｎｋｏｒｎ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｍｏｎｏｃｏｃｃｕｍ）エキス］、又はＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）  ＩＳ［ＩＮＣＩ：ジペプチド−４］；インフィニテック・アクチボス社（ｌｎｆｉｎｉｔｅｃ  Ａｃｔｉｖｏｓ）から販売されているＢＯＮＴ−Ｌ−ペプチド［推定ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド；Ｃａ２＋チャネルアンタゴニスト、例えば、限定されるものではないが、アルベリン、マンガン若しくはマグネシウム塩、特定の第二級又は第三級アミン、レチノール及びその誘導体、イデベノン及びその誘導体、コエンザイムＱ１０及びその誘導体、ボスウェル酸及びその誘導体、ＧＨＫ及びその誘導体及び／若しくは塩、カルノシン及びその誘導体、ＤＮＡ修復酵素、例えば、限定されるものではないが光回復酵素若しくはＴ４エンドヌクレアーゼＶ、又は塩素イオンチャネルアゴニスト、を含む、化粧品組成物又は医薬組成物に関する。
【００９２】
本発明の別の態様は、少なくとも化粧品学的又は薬学的有効量の少なくとも１つの一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩に加えて、抗セルライト剤、脂肪分解剤、及び／又は静脈強壮剤である化粧品学的又は薬学的有効量の少なくとも１つの合成又は天然抽出物、例えば、限定されるものではないがとりわけ、マンシュウミシマサイコ（Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ  Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、セクロピア・オブツシフォリア（Ｃｅｃｒｏｐｉａ  Ｏｂｔｕｓｉｆｏｌｉａ）、ケイトウ（Ｃｅｌｏｓｉａ  Ｃｒｉｓｔａｔａ）、センテラ・アジアティカ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ  Ａｓｉａｔｉｃａ）、キノア（Ｃｈｅｎｏｐｏｄｉｕｍ  Ｑｕｉｎｏａ）、クリサンテルム・インジクム（Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｌｌｕｍ  Ｉｎｄｉｃｕｍ）、シトラス・オーランティアム・アマーラ（Ｃｉｔｒｕｓ  Ａｕｒａｎｔｉｕｍ  Ａｍａｒａ）、コーヒーノキ（Ｃｏｆｆｅａ  Ａｒａｂｉｃａ）、コレウス・フォルスコリ（Ｃｏｌｅｕｓ  Ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ）、コミフォーラ・ミーラ（Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ  Ｍｙｒｒｈａ）、クリスムム・マリティムム（Ｃｒｉｔｈｍｕｍ  Ｍａｒｉｔｉｍｕｍ）、クローブ（Ｅｕｇｅｎｉａ  Ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｕｓ）、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  Ｂｉｌｏｂａ）、ヘデラ・ヘリックス（Ｈｅｄｅｒａ  Ｈｅｌｉｘ）（アイビーエキス）、ハイビスカス・サブダリッファ（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｓａｂｄａｒｉｆｆａ）、マテチャ（Ｉｌｅｘ  Ｐａｒａｇｕａｒｉｅｎｓｉｓ）、ラミナリア（Ｌａｍｉｎａｒｉａ  Ｄｉｇｉｔａｔａ）、ネルンビウム・スペシオサム（Ｎｅｌｕｍｂｉｕｍ  Ｓｐｅｃｉｏｓｕｍ）、ガラナ（Ｐａｕｌｌｉｎｉａ  Ｃｕｐａｎａ）、ボルドア樹（Ｐｅｕｍｕｓ  Ｂｏｌｄｕｓ）、フィラカンタ・フィブロサ（Ｐｈｙｌｌａｃａｎｔｈａ  Ｆｉｂｒｏｓａ）、ウツボグサ（Ｐｒｕｎｅｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ）、アーモンド（Ｐｒｕｎｕｓ  Ａｍｙｇｄａｌｕｓ  Ｄｕｌｃｉｓ）、ルスクス・アクレアツス（Ｒｕｓｃｕｓ  Ａｃｕｌｅａｔｕｓ）（ナギイカダエキス）、セイヨウニワトコ（Ｓａｍｂｕｃｕｓ  Ｎｉｇｒａ）、スピルリナ（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  Ｐｌａｔｅｎｓｉｓ  Ａｌｇａｅ）、キャッツクロー（Ｕｎｃａｒｉａ  Ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、又はクマツヅラ（Ｖｅｒｂｅｎａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の抽出物又は抽出物の加水分解産物、あるいは、それに加えて、少なくとも、抗セルライト剤、脂肪分解剤、及び／又は静脈強壮剤である合成化合物、バイオ発酵の抽出物又は産物、例えば、限定されるものではないがとりわけ、ジヒドロミリセチン、コエンザイムＡ、リパーゼ、グラウシン、エスクリン、ビスナジン、ペンタファーム社／ＤＳＭ社から販売されているＲｅｇｕ（登録商標）−Ｓｈａｐｅ［ＩＮＣＩ：異性化リノール酸、レシチン、グリセリン、ポリソルベート８０］；Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ社／ＩＳＰ社から販売されているＵＣペプチド（商標）Ｖ［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド］又はＡＴペプチド（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：トリペプチド−３］；ＳＥＰＰＩＣ社から販売されているアディポスリム［ＩＮＣＩ：ソルビタンラウラート、ラウロイルプロリン］；カフェイン、カルニチン、エ���チン、及び／又はトリエタノールアミンヨウ化物、を含む、化粧品組成物又は医薬組成物に関する。
【００９３】
応用
本発明の別の態様は、皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪を処置及び／又はケアするための化粧品組成物又は医薬組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩の少なくとも１つの使用に関する。
【００９４】
更に、本発明は、ＲＣＳ、好ましくは皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪で生成したＲＣＳを消去するための化粧品組成物又は医薬組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩の少なくとも１つの使用に関する。
【００９５】
更に、本発明の別の態様は、ＲＣＳの生成により生じる皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪の状態、障害、及び／又は病態を処置及び／又はケアするための化粧品組成物又は医薬組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩の少なくとも１つの使用に関する。好ましくは、化粧品組成物又は医薬組成物は、老化、光老化、セルライト、及び／又は体臭の徴候を示す皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪部位を処置及び／又はケアするために製造される。更により好ましくは、処置及び／又はケアは、皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪における、光保護、細胞ＤＮＡの保護、及び／又は細胞ＤＮＡの修復からなる。
【００９６】
好ましくは、ＲＣＳの生成により処置及び／又はケアする皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪の状態、障害、及び／又は病態には、老化、光老化、セルライト、及び体臭が含まれる。
【００９７】
好ましくは、本発明は、皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪を処置して老化及び／又は光老化の徴候を低減、遅延、及び／又は防止するための化粧品組成物又は医薬組成物の製造における、式（Ｉ）で表されるペプチドの使用に関する。
【００９８】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、毛髪処置又は毛髪衛生のための化粧品組成物又は医薬組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩の少なくとも１つの使用に関する。毛髪処置又は毛髪衛生のための化粧品組成物又は医薬組成物の例としては、とりわけ、シャンプー、コンディショナー、ヘアローション、ヘアトニック、及びスカルプマスクが含まれる。
【００９９】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、身体皮膚の処置又は身体衛生のための化粧品組成物又は医薬組成物の製造における、一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩の少なくとも１つの使用に関する。身体皮膚の処置又は身体衛生のための化粧品組成物又は医薬組成物の例としては、クリーム、複合エマルション、例えば、限定されるものではないが、水中油及び／又はシリコーン型のエマルション、油及び／又はシリコーン中水型のエマルション、水／油／水型又は水／シリコーン／水型のエマルション、及び油／水／油型又はシリコーン／水／シリコーン型のエマルション、無水組成物、水性分散液、油、乳液、バルサム、フォーム、ローション、ゲル、ゲルクリーム、ヒドロアルコール溶液、ハイドログリコリック溶液、リニメント、血清、石けん、血清、多糖膜、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシル、スプレー（「つけたままにしておく」製剤及び「洗い流す」製剤を含む）、拭き取り用の布、ハイドロゲル、接着パッチ、非接着パッチ、微小電気パッチ、又はパック、メイクアップ化粧品ラインの製品、例えばとりわけ、液体ファンデーション及びコンパクトファンデーション等のメイクアップファンデーション、メイク落とし用ローション、メイク落とし用乳液、コンシーラー、アイシャドー、口紅、リッププロテクター、リップグロス、及びパウダーが含まれる。
【０１００】
本発明のペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩を含む組成物は、状態、障害、及び／又は病態を処置及び／又はケアするために必要なように、皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪に適用されるか、経口又は非経口で投与され得る。
【０１０１】
本発明が想定する化粧品組成物又は医薬組成物は、本発明のペプチドの浸透性が高まるようにイオントフォレーシス、超音波導入、エレクトロポレーション、微小電気パッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、密封療法、マイクロインジェクション、又は酸素圧による注射等の圧力による無針注射、又はこれらの任意の組合せにより、皮膚及び／又は頭皮に適用され得る。
【０１０２】
本発明の別の態様は、ＲＣＳの消去が有益な、哺乳動物、好ましくはヒト、の状態、障害、及び／又は病態を処置及び／又はケアするための化粧的又は薬学的方法であって、少なくとも１つの一般式（Ｉ）で表されるペプチド、その立体異性体、それらの混合物、又はその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩を好ましくはそれを含む化粧品組成物又は医薬組成物の形態で有効量投与することを含む、方法に関する。本発明はまた、ＲＣＳ、好ましくは皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪で生成するＲＣＳを消去するための化粧的又は薬学的方法も提供する。
【０１０３】
更に、本発明は、ＲＣＳの生成により生じる皮膚、粘膜、頭皮、及び／又は毛髪の状態、障害、及び／又は病態を化粧的又は薬学的に処置及び／又はケアする方法であって、皮膚、粘膜、頭皮、及び／若しくは毛髪への局所若しくは経皮適用又は少なくとも１つの本発明のペプチド、その立体異性体、それらの混合物、若しくはその化粧品学的若しくは薬学的に許容される塩を含む化粧品組成物若しくは医薬組成物の経口若しくは非経口投与を含む方法を提供する。
【０１０４】
適用又は投与の頻度は、各対象の必要性に応じて広く変わり得、適用又は投与の推奨範囲は月１回から１日１０回、好ましくは週１回から１日４回、より好ましくは、週３回から１日３回、更により好ましくは１日１回又は２回である。
【０１０５】
以下に具体例を用いて本発明の性質を説明する。これらの例は説明のみを目的とするものであり、本明細書に記載の発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１０６】
一般的方法
全ての試薬及び溶媒は合成用の品質であり、更なる処理をせずに用いる。
【０１０７】
略語
アミノ酸に用いる略語は、Ｅｕｒ  Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８：９−３７及びＪ．Ｃｈｅｍ（１９８９）２６４：６３３−６７３に詳説されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会の規則に従う。
【０１０８】
Ａｃ、アセチル；ＤＮＡ、デオキシリボ核酸；Ａｄｐｏｃ、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシ−カルボニル；Ａｇｌ、アミノグリシン又はジアミノ酸（ｄｉａｍｉｎｏａｃｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）；Ａｌａ、アラニン；  Ａｌｌ、アリル；Ａｌｌｏｃ、アリルオキシカルボニル；ＡＭ、２−［４アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸；Ａｓｎ、アスパラギン；Ａｓｐ、アスパラギン酸；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｏｍ、ベンジルオキシメチル；Ｃｂｚ、ベンジルオキシカルボニル；ｃＨｘ、シクロヘキシル；ＣｌＴｒｔ樹脂、２−クロロトリチル；ＣＬＺ、２−クロロベンジル；ｃｐｓ、センチポイズ；Ｃ末端、カルボキシ末端；Ｄａｂ、１，４−ジアミノ酪酸；ＤＣＭ、ジクロロメタン；Ｄｄｅ、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｄｍａｂ、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジル；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＮＰ、２，４−ジニトロフェニル；ＤＰＰＣ、ジパルミトイルホスファチジルコリン；Ｄｐｒ、１，３−ジアミノプロパン酸；ｅｑｕｉｖ、当量；ＥＳＩ−ＭＳ、エレクトロスプレーイオン化質量分析；Ｆｍ、フルオレニルメチル；Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ｇｌｕ、グルタミン酸；Ｈｉｓ、ヒスチジン；ＨＮＥ、４−ヒドロキシ−２ノネナール；ＨＯＡｔ、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＩＮＣＩ、化粧品原料の国際命名法；ｉｖＤｄｅ、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチル−ブチル；Ｌｙｓ、リジン；ＭＢＨＡ、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン；ＭＤＡ、マロンジアルデヒド；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭＬＶ、多層小胞（ｍｕｌｔｉｌａｍｉｎａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）；ＭＭＰ、マトリックスメタロプロテイナーゼ；Ｍｔｓ、２−メシチレンスルホニル（Ｍｔｓ）；Ｍｔｔ、メチルトリチル又はメトキシトリチル；ＮＥ、２−ノネナール；Ｎ末端、アミノ末端；Ｏｒｎ、オルニチン；ＰＡＬ、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸；Ｐａｌｍ、パルミトイル；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水；ｐＮＺ、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル；Ｐｒｏ、プロリン；ＲＣＳ、活性炭素種；樹脂；ＲＯＳ、活性酸素種；ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ブチル；Ｔｅｏｃ、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＩＳ、トリイソプロピルシラン；Ｔｏｓ、トシル；Ｔｒｏｃ、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル；Ｔｒｔ、トリチル；ＵＬＶ、単層小胞（ｕｎｉｌａｍｉｎａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）；ＵＶ、紫外線；Ｘａｎ、キサンチル；Ｚ、ベンジルオキシカルボニル。
【０１０９】
化学合成
全ての合成プロセスを、多孔性ポリエチレンのディスクを備えたポリプロピレンシリンジ中又は多孔板を備えたパイレックス（登録商標）製反応器中で行う。溶媒及び可溶性試薬は吸引により除去する。Ｆｍｏｃ基は、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、ｖ／ｖ）（１×１分、１×５分、５ｍＬ／ｇ樹脂）を用いて取り除く［Ｌｌｏｙｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．，  Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．  ａｎｄ  Ｇｉｒａｌｔ  Ｅ．（１９９７）  “Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”  ＣＲＣ，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ，  ＵＳＡ］。脱保護段階、カップリング段階、及び再脱保護段階の間での洗浄は、ＤＭＦを各回１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂で用いて行った（３×１分）。カップリング反応は、３ｍＬ溶媒／ｇ樹脂で行った。カップリングの調節はニンヒドリン試験［Ｅ．  Ｋａｉｓｅｒ，  ＲＬ  Ｃｏｌｅｓｃｏｔｔ，  ＣＤ  Ｂｏｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｏｋ  Ｐ．Ｉ．（１９７０）  “Ｃｏｌｏｒ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ”  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ３４：５９５−５９８］又はクロラニル［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｔ．（１９７９）  “Ａ  ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｔｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｃｈｌｏｒａｎｉｌ”  Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ  Ｓｃａｎｄ．  ３３Ｂ：７６３−７６６］を用いて行った。全ての合成変換及び洗浄は室温で行った。
【０１１０】
実施例１
Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ樹脂の調製
５．４５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ又は５．４５ｇのＦｍｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（８．８ｍｍｏｌ；１ｅｑｕｉｖ）を、５５ｍｌのＤＣＭに投入して溶解させ、そこに乾燥２クロロトリチル樹脂（５．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）上で１．３ｍＬのＤＩＥＡ（７．６ｍｍｏｌ、０．８６ｅｑｕｉｖ）を添加した。これらを５分間撹拌した後、２．５ｍＬのＩＤＥＡ（１４．６ｍｍｏｌ、１．６６ｅｑｕｉｖ）を添加した。これを４０分間反応させた。残りの４．４ｍＬのＭｅＯＨで処理して塩化物基をブロックした。
【０１１１】
ＦｍｏｃＮ末端基を、一般的方法に記載したようにして脱保護し、このペプチジル樹脂上に、ＤＭＦを溶媒として用いて１時間、ＤＩＰＣＤＩ（３．３９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）及びＨＯＢｔ（３.３７ｇ；２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）の存在下で、７．２５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ、１３．１３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、９．０５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、９．０５ｇのＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、９．７６ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、及び７．４２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）を導入した。次いで、一般的方法に記載したように樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返し、次のアミノ酸を導入した。記載したプロトコールに従い、本発明者らは、順番に、７．２５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ又は７．２５ｇのＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）、次いで９．３８ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）をカップリングさせた。各カップリングは、３．３７ｇのＨＯＢｔ（２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）及び３．３９ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）存在下で行った。
【０１１２】
合成後、ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（５×３分）、窒素流を用いて乾燥させた。
【０１１３】
実施例２
Ｆｍｏｃ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂の調製
官能化されたＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂６．８５ｇ（０．７３ｍｍｏｌ／ｇ；５ｍｍｏｌ）を、Ｆｍｏｃ基を除去するために、記載されている一般的プロトコールに従いピペリジン−ＤＭＦで処理した。この脱保護した樹脂に、ＤＭＦを溶媒として用いて１時間、ＤＩＰＣＤＩ（３．８５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）及びＨＯＢｔ（３．８５ｇ、２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）存在下で１５．４９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ又は１５．４９ｇのＦｍｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）を導入した。
【０１１４】
次いで、この樹脂を、一般的方法に記載されているように洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を繰り返し、次のアミノ酸を導入した。記載のプロトコールに従い、順番に、８．２３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ、１４．９２ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、１０．２９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、１０．２９ｇのＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、１１．０９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、又は８．４４ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）、８．２３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ又は８．２３ｇのＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）及び１０．６６ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）をカップリングさせた。各カップリングは３．８５ｇのＨＯＢｔ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）及び３．８５ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２５ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ）存在下で行った。
【０１１５】
合成後、ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（５×３分）、窒素流で乾燥させた。
【０１１６】
実施例３
Ｎ末端Ｆｍｏｃ保護基を切断するための一般的プロセス
実施例１及び２で得られたペプチジル樹脂のＦｍｏｃＮ末端基を、一般的方法に記載したように脱保護した（２０％ピペリジンを含むＤＭＦ、１×５分＋１×２０分）。ペプチジル樹脂の洗浄をＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチルエーテル（４×１分）を用いて行い、真空下で乾燥させた。
【０１１７】
実施例６
高分子支持体からの切断プロセス：ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＯＨ、Ａｃ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＯＨ、Ｐａｌｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＯＨ、Ｈ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＮＨ２、Ａｃ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＮＨ２、及びＰａｌｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＮＨ２の調製
実施例３で得た乾燥ペプチジル樹脂２００ｍｇを、室温で撹拌しながら２時間、５ｍｌのＴＦＡ−ＴＩＳ−Ｈ２Ｏ（９０：５：５）で処理した。ろ液を５０ｍｌの冷ジエチルエーテルに回収し、多孔性ポリエチレンディスクを付けたポリプロピレン製シリンジを用いて濾過し、５０ｍＬのジエチルエーテルで５回洗浄した。最終沈殿物を真空下で乾燥させた。
【０１１８】
得られたペプチドを、ＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）を含むＨ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）のグラジエントを用いてＨＰＬＣ分析した結果、全ての場合で８５％を超える純度が示された。得られたペプチドをＥＳ−ＭＳにより確認した。
【０１１９】
実施例８
４−ヒドロキシ−２−ノネナールの消去アッセイ
ペプチドから濃度２ｍＭの溶液を１０ｍＭのＰＢＳ緩衝液中に調製し、濃度１００μＭのアルデヒドを含むアセトニトリル溶液も調製した。同じ体積のペプチド溶液及びアルデヒドを混合し、３７℃で２４時間反応させた。反応混合物中に残ったアルデヒドの含有量をＨＰＬＣ分析することでＲＣＳの消去効率を測定した。
【０１２０】
８５％を超えるＨＮＥアルデヒド捕捉レベルを示したペプチドを表２に詳細に示す。
【０１２１】
0005818356.tif 000003
【０１２２】
実施例９
２−ノネナール消去アッセイ
ペプチドから濃度２ｍＭの溶液を１０ｍＭのＰＢＳ緩衝液中に調製し、濃度１００μＭのアルデヒドを含むアセトニトリル溶液も調製した。同じ体積のペプチド溶液及びアルデヒドを混合し、３７℃で２４時間反応させた。反応混合物中に残ったアルデヒドの含有量をＨＰＬＣ分析することでＲＣＳの消去効率を測定した。
【０１２３】
６５％を超えるＮＥアルデヒド捕捉レベルを示したペプチドを表３に示す。
【０１２４】
0005818356.tif 000004
【０１２５】
実施例１０
Ｈ−Ｌ−Ｄｐｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨ及びＨ−Ｌ−Ｄｐ−  Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨの培養ヒトケラチノサイトにおける光保護効率試験
ヒトのケラチノサイトを９６ウェルプレートで２４時間培養液中に維持して単層を形成させ、１ｍｇ／ｍｌのＨ−Ｌ−Ｄｐｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨ、Ｈ−Ｌ−Ｄｐｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨ、又はリン酸緩衝生理食塩水（対照）と共に３７℃にて１時間、湿った５％ＣＯ２空気下で暗黒下にて細胞をプレインキュベートした。その後、室温で１５０分間、３７Ｊ／ｃｍ２のエネルギーで太陽をシミュレートしたランプを細胞に照射した。対照プレートは同じ時間、室温で暗黒下に維持した。照射期間後、細胞培地を新鮮な培地と交換し、細胞を更に２４時間インキュベートした。
【０１２６】
ニュートラルレッド色素を用い、分光光度計で５４０ｎｍの吸収を測定することで細胞生存率を求めた。
【０１２７】
照射及び非照射の対照細胞に対してＨ−Ｌ−Ｄｐｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨ又はＨ−Ｌ−Ｄｐｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨで処理した細胞の生存率を比較することで、光保護効率を決定した。
【０１２８】
0005818356.tif 000005
【０１２９】
実施例１１
ＤＮＡ分解保護能力の試験
ヒトメラノサイトの一次培養物（１０５細胞／プレート）を、３７℃で２時間、１．０μｇ／ｍＬのＨ−Ｌ−Ｄｐｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨで処理した。その後、培養物に、４℃で３分以下、１．０Ｊ／ｃｍ２のＵＶＡを照射し、ＤＮＡに誘導された損傷の程度をアルカリコメットアッセイ［Ｄｅ  Ｍｅｏ  Ｍ．，Ｌａｇｅｔ  Ｍ．，Ｃａｓｔｅｇｎａｒｏ  Ｍ．ａｎｄ  Ｄｕｍｅｎｉｌ  Ｇ．（１９９１）“Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｅｒｍａｎｇａｎａｔｅ  ｉｎ  ａｃｉｄｉｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ  ２６０：２９５−３０６］で決定した。
【０１３０】
Ｈ−Ｌ−Ｄｐｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨについて決定したＤＮＡ分解に対する保護効率の値を表５に示す。
【０１３１】
0005818356.tif 000006
【０１３２】
実施例１５
Ｈ−Ｌ−Ｄｐｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨを含むフェイシャルクリーム組成物
製造
・相Ａの原料を混合して７０℃に加熱する。
・相Ｂの原料を混合して７０℃に加熱する。
・ホモジナイザー（シルバーソン社（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）製）で５分間撹拌しながら、相Ｃを相Ｂに添加する。
・均質化しながら、相Ｂ及びＣの混合物に徐々に相Ａを添加し、均質化を１５分間維持する。
・穏やかに撹拌しながら３０〜３５℃に冷却し始める。５０℃の時に相Ｄを添加する。撹拌を続ける。３５〜３８℃の時、予め可溶化させた相Ｅ及びＦを添加する。
【０１３３】
0005818356.tif 000007