(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脆弱Ｘ症候群を有する対象の治療のための、アセチルアミノプロパンスルホネートおよびアセチルアミノプロパンスルホン酸塩からなる群から選択される少なくとも１員を含む、組成物。
【請求項２】
自閉症スペクトラム障害を有する対象の治療のための、アセチルアミノプロパンスルホネートおよびアセチルアミノプロパンスルホン酸塩からなる群から選択される少なくとも１員を含む組成物。
【請求項３】
前記自閉症スペクトラム障害が、アスペルガー症候群を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記自閉症スペクトラム障害が、特発性自閉症を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記自閉症スペクトラム障害が、特定不能の広汎性発達障害を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記アセチルアミノプロパンスルホネートおよびアセチルアミノプロパンスルホン酸塩からなる群から選択される員が、神経細胞のグルタミン酸シグナリングを減少させる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
前記アセチルアミノプロパンスルホン酸塩が、式Ｉで表わされるアセチルアミノプロパンスルホン酸カルシウムを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【化４】
0005688035.tif 000014
【請求項８】
前記アセチルアミノプロパンスルホン酸カルシウムが、３３３ｍｇ用量、６６６ｍｇ用量、９９９ｍｇ用量、１３３２ｍｇ用量、１６６５ｍｇ用量、１９９８ｍｇ用量、２３３１ｍｇ用量、２６６４ｍｇ用量および２９９７ｍｇ用量からなる群から選択される少なくとも一員の用量で前記対象に投与される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記用量が、単回用量で前記対象への毎日投与用に製剤化される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記用量が、複数回用量、例えば１日３回用量で前記対象への毎日投与用に製剤化される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記対象が、ヒトである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１２】
脆弱Ｘ症候群を有するヒト対象を治療するための、式Ｉの化合物を含む組成物であって、
【化６】
0005688035.tif 000015
前記組成物が、１日に２回および１日に３回からなる群から選択される少なくとも一員の回数で３３３ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、組成物。
【請求項１３】
自閉症スペクトラム障害を有するヒト対象を治療するための、式Ｉの化合物を含む組成物であって、
【化７】
0005688035.tif 000016
前記組成物が、１日に２回および１日に３回からなる群から選択される少なくとも一員の回数で３３３ｍｇの用量で前記ヒト対象に投与される、組成物。
【請求項１４】
前記対象が、さらに脆弱Ｘ症候群を有する、請求項２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記対象が、さらに自閉症スペクトラム障害を有する、請求項１または１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２００９年２月１２日に出願し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６１／１５１，８５８号の利益を主張する。
【０００２】
本発明の分野
さまざまな態様は、自閉症および遺伝性障害である脆弱Ｘ症候群などの発達障害の個人を治療するための薬物療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
自閉症スペクトラム障害（Autism Spectrum Disorder、ＡＳＤ）は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって、社会的相互反応の障害、言語的および非言語的コミュニケーションの問題ならびに個々の行動または非常に制限された活動および興味を特徴とする発達障害の大きなグループとして定義されている。現在第４版改訂版のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲには、さまざまな型の自閉症が含まれており、広汎性発達障害の既知の５カテゴリーのうちの２つとして挙げられている。ＡＳＤは、自閉症性障害（または典型的自閉症）と呼ばれる重症型の障害からアスペルガー障害と呼ばれる軽症型の障害に及ぶ。こうした障害のいずれかの症状を示すが、いずれの型の特定の基準を満たさない患者は、特定不能の（not otherwise specified）広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）であると言われることもある。
【０００４】
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈによると、実際の自閉症の診断には、この医学領域において訓練を受けた医師またはさらにヘルスケアの専門家チームによる徹底的な臨床検査が必要である。個々の診断は、個別の患者の行動を観察し、自閉症診断面接改訂版（Autism Diagnosis Interview-Revised）（ＡＤＩ−Ｒ）および自閉症診断観察法（Autism Diagnostic Observation Schedule）（ＡＤＯＳ）などのこうしたスクリーニング手段を使用して患者の行動を判定することに基づく。ダウン症候群または脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）などの状態とともに診断される自閉症など、合併性の自閉症は、すべての型の自閉症のうちの約１５パーセントを構成し、残りの８５パーセントの症例は、原因不明であり、特発性自閉症として分類される。
【０００５】
合併性および特発性型の障害を含む、最も重症型の自閉症スペクトラム障害がこうした障害を患う人を苦しめる甚大な影響、およびこうした人に対する有効な治療の可能な選択肢がないことから考えると、これらの患者を治療するための物質および方法に対する緊急のニーズがあり、本明細書中に提示されるさまざまな態様および実施形態は、このニーズに対処しようとするものである。
【発明の概要】
【０００６】
要約
本発明は、概して脆弱Ｘ症候群および自閉症の治療方法に関する。
【０００７】
一実施形態において、本発明は、自閉症スペクトラム障害を有する対象の治療方法であり、少なくとも１つのホモタウリンアナログを含む組成物を対象に投与するステップを含む。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、脆弱Ｘ症候群を有する対象の治療方法であり、少なくとも１つのホモタウリンアナログを含む組成物を対象に投与するステップを含む。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、脆弱Ｘ症候群を有するヒトの治療方法であり、式Ｉを含む組成物をヒトに投与するステップを含み、この組成物は、１日に２回および１日に３回からなる群から選択される少なくとも一員の回数で約３３３ｍｇの用量で対象に投与される。
【００１０】
さらに別の実施形態において、本発明は、自閉症スペクトラム障害を有するヒトの治療方法であり、式Ｉを含む組成物をヒトに投与するステップを含み、この組成物は、１日に２回および１日に３回からなる群から選択される少なくとも一員の回数で約３３３ｍｇの用量で対象に投与される。
【００１１】
さらに別の実施形態において、本発明は、自閉症スペクトラム障害を有するヒトの治療方法であり、式Ｉを含む組成物をヒトに投与するステップを含み、この組成物は、１日に１回、１日に２回および１日に３回からなる群から選択される少なくとも一員の回数で少なくとも約３３３ｍｇの用量で対象に投与される。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明は、自閉症スペクトラム障害を有するヒトの治療方法であり、式Ｉを含む組成物をヒトに投与するステップを含み、この組成物は、治療的に有効な用量で対象に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】表１である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
新技術の原理の理解を促進する目的で、ここで、その好適な実施形態を参照し、これを説明するために特定の専門用語を使用する。とはいえ、それにより新技術の範囲を限定する意図はなく、新技術が関連する分野の当業者が通常思いつくと考えられるような、新技術の原理の変更、改変および更なる用途が想定されることは理解されよう。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、自閉症スペクトラム障害に罹っている対象の治療方法であり、神経細胞のグルタミン酸シグナリング（neuronal glutamatergic signaling）を減少させる少なくとも１つのホモタウリンアナログを含む組成物を対象に投与するステップを含む。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、自閉症スペクトラム障害を有する対象の治療方法であり、少なくとも１つのホモタウリンアナログを含む組成物を対象に投与するステップを含む。本発明の方法に使用されるホモタウリンアナログは、神経細胞のグルタミン酸シグナリングを減少させることができるホモタウリンアナログである。
【００１７】
自閉症スペクトラム障害は、個人のコミュニケーション能力、他者との関係を築く能力および環境に適切に対応する能力に影響を及ぼす発達障害である。自閉症スペクトラム障害である一部の個人は、正常な範囲内の言語能力および知能を有する高機能である。自閉症スペクトラム障害であるその他の個人は、言葉を用いない、かつ／または精神遅滞の程度もさまざまである場合がある。自閉症スペクトラム障害としては、アスペルガー症候群（「アスペルガー障害」とも称される）、特発性自閉症（例えば、原因不明の自閉症）および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を挙げることができる。当業者は、例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭＭＤ）（第４版、７０〜７１ページ）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ、１９９４年に記載されているような周知の臨床的基準を利用して、自閉症スペクトラム障害の個人を診断し、その個人が特発性自閉症、ＰＤＤ−ＮＯＳまたはアスペルガー症候群であるかどうかを判定することができると考えられる。ＤＳＭＭＤに挙げられている例となる診断基準として、以下のものがある。
【００１８】
自閉症性障害
自閉症のスクリーニング手段は、初発症候からの陽性評価に適合するために、自閉症性障害についてのＤＳＭ−ＩＶの説明によって規定される３つの主要な領域のすべて（以下のＡにおける＃１〜３）を満たさなければならない。
【００１９】
Ａ．少なくとも（１）から２項目、かつ（２）および（３）のそれぞれから１項目ずつの、（１）、（２）および（３）から合計６（以上）の項目：
【００２０】
（１）以下のうちの少なくとも２つによって明らかになるような、社会的相互反応における質的な障害：
【００２１】
（ａ）目と目で見つめ合う、顔の表情、体の姿勢および身振りなど、社会的相互反応を調節する多彩な非言語性行動の使用の著明な障害
【００２２】
（ｂ）発達の水準に相応した仲間関係をつくることの失敗
【００２３】
（ｃ）楽しみ、興味または成し遂げたものを他人と共有することを自発的に求めることの欠如（例えば、興味のあるものを見せる、もって来るまたは指さすことの欠如による）
【００２４】
（ｄ）社会的または情緒的相互性の欠如
【００２５】
（２）以下のうちの少なくとも１つによって明らかになるような、コミュニケーションの質的な障害：
【００２６】
（ａ）話し言葉の発達の遅れまたは完全な欠如（身振りまたはまねなどの代わりのコミュニケーションの仕方により補おうとする試みを伴わない）
【００２７】
（ｂ）十分な言語能力を有する個人では、他者との会話を開始または継続する能力の顕著な障害
【００２８】
（ｃ）言語の常同的で反復的な使用または独特な言語
【００２９】
（ｄ）発達の水準に相応した変化のある自発的なごっこ遊びまたは社会性をもった物まね遊びの欠如
【００３０】
（３）以下のうちの少なくとも１つによって明らかになるような、限定され、繰り返される常同的なパターンの行動、興味および活動：
【００３１】
（ａ）１つまたは複数の常同的で限定されたパターンの、異常に強いかまたは集中した興味への包括的な執着
【００３２】
（ｂ）明らかな、特定の機能的でない習慣または儀式に対するかたくなな固執
【００３３】
（ｃ）常同的で反復的な運動性の癖（例えば、手または指をばたばたしたり、またはねじ曲げたり、あるいは複雑な全身の動き）
【００３４】
（ｄ）物体の一部への持続的な執着
【００３５】
Ｂ．３歳以前に始まる以下の領域のうちの少なくとも１つにおける機能の遅れまたは異常：（１）社会的相互反応、（２）社会的コミュニケーションに用いられるような言語または（３）象徴的もしくは想像的遊び。
【００３６】
Ｃ．この障害はレット障害または小児期崩壊性障害ではうまく説明されない。
【００３７】
特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）
特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）は、自閉症スペクトラム障害の一部の徴候を示すが、他の広汎性発達障害（ＰＤＤ）についての特定の診断基準（例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （第４版、７０〜７１ページ）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ、１９９４年、を参照のこと）を満たさない小児に対して検討されることの多い診断である。仲間関係における障害および異常な敏感性がＰＤＤ−ＮＯＳの個人において一般に観察される一方、ソーシャルスキルは一般に特発性自閉症の場合よりも障害が軽い。
【００３８】
このカテゴリーは、相互の社会的相互反応もしくは言語および非言語コミュニケーションスキルの発達において重度で広汎性の障害がある場合、または常同的な行動、興味および活動があるが、特定の広汎性発達障害、統合失調症、統合失調症型人格障害または回避性人格障害の基準を満たさない場合に使用すべきである。例えば、このカテゴリーには、発症年齢が遅いこと、非定型の総体症状もしくは境界以下の総体症状、あるいはそれらすべて、またはそれらの組み合わせから、自閉症性障害に対する基準を満たさないとされる「非定型自閉症」が含まれる。
【００３９】
アスペルガー障害（本明細書中では「アスペルガー症候群」とも称される）
特発性自閉症（原因不明の自閉症）の個人と対照的に、アスペルガー症候群の個人は、一般に話し言葉の発達の遅れを示さない（例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版、７０〜７１ページ）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ、１９９４年、を参照のこと）。しかしながら、彼らは、社会的スキルおよびコミュニケーションスキルに重大な障害を有していることがあり、特定の対象に対して異常なまでの、反復的習慣および執着をもつ場合が多い。独特な興味が一般的であり、異常および／または非常に局限的な興味（例えば、電車の時刻表、天気）の形をとることもある。
【００４０】
アスペルガー／ＨＦＡのスクリーニング手段は、初発症候からの陽性評価に適合するために、アスペルガー症候群についてのＤＳＭ−ＩＶの説明によって規定される６領域（以下のＡ〜Ｆ）をすべて満たさなければならない。
【００４１】
Ａ．以下のうちの少なくとも２つによって明らかになるような、社会的相互反応における質的な障害：
【００４２】
（１）目と目で見つめ合う、顔の表情、体の姿勢および身振りなど、社会的相互反応を調節する多彩な非言語性行動の使用の著明な障害
【００４３】
（２）発達の水準に相応した仲間関係をつくることの失敗
【００４４】
（３）楽しみ、興味または成し遂げたものを他人と共有することを自発的に求めることの欠如（例えば、他人に興味のあるものを見せる、もって来るまたは指さすことの欠如による）
【００４５】
（４）社会的または情緒的相互性の欠如
【００４６】
Ｂ．以下のうちの少なくとも１つによって明らかになるような、限定され、繰り返される常同的なパターンの行動、興味および活動：
【００４７】
（１）１つまたは複数の常同的で限定されたパターンの、異常に強いかまたは集中した興味への包括的な執着
【００４８】
（２）明らかな、特定の機能的でない習慣または儀式に対するかたくなな固執
【００４９】
（３）常同的で反復的な運動性の癖（例えば、手または指をばたばたしたり、またはねじ曲げたり、あるいは複雑な全身の動き）
【００５０】
（４）物体の一部分に持続的に熱中する
【００５１】
Ｃ．この障害は、社会的、職業的または他の重要な機能領域において、臨床的に有意な障害を引き起こす。
【００５２】
Ｄ．臨床的に有意な言語の全般的な遅れがない（例えば、２歳までに単語を使用し、３歳までに意思伝達的な句を用いる）。
【００５３】
Ｅ．認知発達または年齢に相応した自己管理能力、（社会的相互反応以外の）適応行動、および小児期における環境への好奇心に臨床的に有意な遅れがない。
【００５４】
Ｆ．他の特定の広汎性発達障害または統合失調症の基準を満たさない。
【００５５】
本明細書で使用する場合「ホモタウリンアナログ」とは、タウリンに類似しているが、少なくとも１つの元素が異なる構造を有する化合物を意味する。例えば、タルトリミド（taltrimide）（式ＩＩ）、カルシウムアカンプロセート（calcium acamprosate）（式Ｉ）およびタウロムスチン（tauromustine）（式ＩＩＩ）は、ホモタウリンアナログ（Ｇｕｐｔａ，Ｒ．Ｃ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１２：２０２１〜２０３９ページ（２００５年））である。
【００５６】
【化１】
0005688035.tif 000002
【００５７】
本発明の方法は、ホモタウリンアナログを使用する（例えば、それぞれの全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，３９１，９２２号および同第５，６０２，１５０号、それぞれの全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００２／００１３３６６号、同第２００２／０１１９９１２号、同第２００４／０１０２５２５号、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．Ｒ．ら、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ  ２６：１７７９〜１７９３ページ（２００２年）、およびＰｉｅｒｒｅｆｉｃｈｅ，Ｏ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４７：３５〜４５ページ（２００４年）を参照のこと）。
【００５８】
本発明の方法は、式Ｉのホモタウリンアナログを使用する。
【００５９】
【化２】
0005688035.tif 000003
【００６０】
式Ｉの化学名は、アセチルアミノプロパンスルホン酸カルシウム、ビス−アセチルホモタウリンカルシウムまたはＮ−アセチルホモタウリンカルシウムである。式Ｉの化学式は、Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ８Ｓ２Ｃａである。式Ｉは、ＣＡＭＰＲＡＬ（登録商標）（アカンプロセートカルシウム、本明細書中では「カルシウムアカンプロセート」とも称される）と称される。式Ｉは、神経細胞のグルタメトリックシグナリングを減少させる。
【００６１】
本明細書中で使用する場合「神経細胞のグルタミン酸シグナリングを減少させる」とは、ホモタウリンアナログが神経細胞のシナプス後性伝達に対するグルタミン酸の影響量を減少させることを意味する。神経細胞のグルタミン酸シグナリングを減少させることは、例えば、神経細胞からのグルタミン酸の放出を減少させる、かつ／または神経細胞において細胞シグナリングを仲介するシナプスのグルタミン酸の能力を制限もしく低減することへの結果であり得る。ホモタウリンアナログが神経細胞のグルタメトリックシグナリングを減少させることができるかどうかを評価するための技術は、十分に確立され、当業者に公知であり、例えば、ＭａｃＩｖｅｒ，Ｍ．ら、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ８５（第４刷）、８２３〜８３４ページ（１９９６年）に記載されているような、グルタミン酸の放出を測定するための電気生理学的測定を使用したペアパルス増強（paired pulse facilitation）の使用が挙げられる。
【００６２】
本発明の方法によって治療される自閉症スペクトラム障害としては、アスペルガー症候群、特発性自閉症および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）からなる群から選択される少なくとも一員を挙げることができる。
【００６３】
一実施形態において、自閉症スペクトラム障害を有する対象は、脆弱Ｘ症候群でもある。
【００６４】
自閉症スペクトラム障害（アスペルガー症候群、特発性自閉症、ＰＤＤ−ＮＯＳ）および／または脆弱Ｘ症候群を治療するために本発明の方法において使用されるホモタウリンアナログは、アセチルアミノプロパンスルホネート（sulfonate）およびアセチルアミノプロパンスルホン酸塩（sulfonate salt）からなる群から選択される少なくとも一員を含むことができる。特定の実施形態において、アセチルアミノプロパンスルホン酸塩は、式Ｉで表わされるアセチルアミノプロパンスルホン酸カルシウムを含むことができる。
【００６５】
【化３】
0005688035.tif 000004
【００６６】
本発明の一部の方法において使用されるホモタウリンアナログ（例えば、アセチルアミノプロパンスルホン酸カルシウム、式Ｉ）は、約３３３ｍｇ用量、約６６６ｍｇ用量、約９９９ｍｇ用量、約１３３２ｍｇ用量、約１６６５ｍｇ用量、約１９９８ｍｇ用量、約２３３１ｍｇ用量、約２６６４ｍｇ用量および約２９９７ｍｇ用量からなる群から選択される少なくとも一員の用量で対象に投与することができる。本発明の方法において使用されるホモタウリンアナログ（例えば、式Ｉ）は、約１２２１ｍｇ／日の用量または約３３３ｍｇ／日から約１９９９ｍｇ／日の間の用量で対象に投与することができる。一実施形態において、対象は、約３３３ｍｇ用量のホモタウリンアナログ（例えば、式Ｉ）の１回用量が投与される。別の実施形態において、対象は、約６６６ｍｇ用量のホモタウリンアナログ（例えば、式Ｉ）の１回用量が投与される。
【００６７】
ホモタウリンアナログ（例えば、式Ｉ）は、毎日１日に単回用量または１日に複数回用量（例えば、２回用量、３回用量、４回用量、５回用量、６回用量、７回用量、８回用量、９回用量、１０回用量）で対象（例えば、ヒト対象）に投与することができる。対象の投薬の用量および回数は、年齢、他の薬剤およびホモタウリンアナログの耐性に基づき、当業者の知識の範囲内のものにし得る。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、脆弱Ｘ症候群を有する対象の治療方法であり、少なくとも１つのホモタウリンアナログを含む組成物を対象に投与するステップを含む。脆弱Ｘ症候群、自閉症、または自閉症および脆弱Ｘ症候群の組合せに罹っている対象の治療に使用されるホモタウリンアナログは、神経細胞のグルタミン酸シグナリングを減少させることができる。本発明の方法によって治療される脆弱Ｘ症候群を有する対象は、さらに自閉症スペクトラム障害を有する場合もある。
【００６９】
さらに別の実施形態において、本発明は、脆弱Ｘ症候群を有するヒトの治療方法であり、式Ｉを含む組成物をヒトに投与するステップを含み、この組成物は、１日に２回および１日に３回からなる群から選択される少なくとも一員の回数で約３３３ｍｇの用量で対象に投与される。脆弱Ｘ症候群を有し、式Ｉによって治療されるヒトは、さらに自閉症スペクトラム障害を有する場合もある。
【００７０】
さらに別の実施形態において、本発明は、自閉症スペクトラム障害を有するヒトの治療方法であり、式Ｉを含む組成物をヒトに投与するステップを含み、この組成物は、１日に２回および１日に３回からなる群から選択される少なくとも一員の回数で約３３３ｍｇの用量で対象に投与される。式Ｉの投与によって治療される自閉症スペクトラム障害を有するヒトは、さらに脆弱Ｘ症候群を有する場合もある。
【００７１】
本明細書中で使用される場合「治療有効量」とは、自閉症スペクトラム障害および脆弱Ｘ症候群からなる群から選択される少なくとも１つの状態の症状を低減または改善するホモタウリンアナログの量を意味する。当業者は、本明細書中に記載されている方法に用いるためのホモタウリンアナログの治療有効量を決定することができるであろう。
【００７２】
本発明の方法は、必要に応じて対象の易怒性（irritability）、不安、不注意および多動を治療する（「付加的治療」と称される）組成物を、対象に投与するステップをさらに含むことができる。付加的治療は、ホモタウリンアナログを対象に投与する前または後で施すことができると考えられる。ホモタウリンアナログに加えて対象に投与するための適切な組成物としては、例えば、自閉症の対象にはアリピプラゾールおよびリスペリドン；脆弱Ｘ症候群の対象には、不安を治療するための選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）およびＡＤＨＤ様症状を治療するための刺激薬；ＡＤＨＤ様症状を管理するための刺激薬、α２−アゴニストおよびアトモキセチン、およびＳＳＲＩ；ならびに特発性自閉症の対象の不安に対するミルタザピンを挙げることができる。当業者は、付加的治療を必要とする対象および必要な付加的治療を特定することができるであろう。
【００７３】
ＦＸＳは、自閉症および関連する障害の知られている最も一般的な原因を表わす。ＦＸＳの個人のおよそ４人に１人（２５％）から３人に１人（３３％）は、さらに自閉症性障害についての基準（Ｋｉｎｇ，Ｓｔａｔｅら、１９９７年；Ｂａｉｌｅｙ，Ｈａｔｔｏｎら、２００１年；Ｒｏｇｅｒｓ，Ｗｅｈｎｅｒら、２００１年）も満たしている。約３人に２人（６７％）のＦＸＳの男性は、自閉症のより広範囲な表現型と一致する行動を示すと考えられている（Ｃｌｉｆｆｏｒｄ，Ｄｉｓｓａｎａｙａｋｅら、２００７年）。
【００７４】
近年、細胞および動物モデルを利用した実験が、可能性のあるＦＸＳの原因を理解するのに貢献してきている。この研究の一部により、過剰な代謝型グルタミン酸レセプターの活性化（特に、ｍＧｌｕＲ５の活性化）がＦＸＳの発病に関与し得ることが報告されている（Ｂｅａｒ，Ｈｕｂｅｒら、２００４年；Ｂｅａｒ  ２００５年；ＤｏｌｅｎおよびＢｅａｒ  ２００５年；Ｄｏｌｅｎ，Ｏｓｔｅｒｗｅｉｌら、２００７年；Ｂｅａｒ，Ｄｏｌｅｎら、２００８年；ＤｏｌｅｎおよびＢｅａｒ  ２００８年）。一部の実験では、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであるＭＰＥＰ（２−メチル−６−フェニルエチンル）−ピリジン）は、この症候群の動物モデルにおいてＦＸＳ表現型の様相を逆戻りさせる明らかな能力を示してきた（ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｃｈｏｉら、２００５年；Ｙａｎ，Ｒａｍｍａｌら、２００５年；Ｔｕｃｋｅｒ，Ｒｉｃｈａｒｄｓら、２００６年；Ｄｏｌｅｎ，Ｏｓｔｅｒｗｅｉｌら、２００７年）。
【００７５】
脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、最も一般的な遺伝型知的障害である。ＦＸＳは、Ｘ染色体の長腕付近に位置する脆弱Ｘ精神遅滞１遺伝子（ＦＭＲ１）のプロモーター領域内にある不安定なシステイン−グアニン−グアニン（ＣＧＧ）の三塩基反復配列の伸長（＞２００反復配列）の結果である（Ｐｉｅｒｅｔｔｉ，Ｚｈａｎｇら、１９９１年）。この伸長により、ＦＭＲ１遺伝子の転写サイレンシングおよび脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）の欠如がもたらされる（Ｄｅｖｙｓ，Ｌｕｔｚら、１９９３年）。Ｘ染色体上のＦＭＲ１遺伝子の位置から、完全突然変異のある女性は、突然変異していないＦＭＲ１対立遺伝子からのＦＭＲＰの産生の可能性により（secondary to）、一般に、男性よりも穏やかに影響を受ける。完全突然変異遺伝子の出現率は、約１／２５００である（Ｈａｇｅｒｍａｎ  ２００８年）。
【００７６】
ＦＭＲＰは、樹状突起の十分な成長およびシナプス可塑性にとって重要なＲＮＡ結合タンパク質である（Ｇｒｅｅｎｏｕｇｈ，Ｋｌｉｎｔｓｏｖａら、２００１年）。皮質の発達におけるこの重要な役割は、一つにはグループ１代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）が媒介する樹状突起のＲＮＡ翻訳の最終産物インヒビターとしてのＦＭＲＰの作用によるもののようである（Ｂｅａｒ，Ｈｕｂｅｒら、２００４年；ＲｏｎｅｓｉおよびＨｕｂｅｒ  ２００８年）。ＦＭＲＰの抑制的制御を喪失することによる過剰なｍＧｌｕＲ活性化の影響は、ＦＭＲ１ノックアウトマウスモデルにおいて認めることができる。このモデルにおいて、海馬および小脳の過剰な長期抑圧（ＬＴＤ）、ＡＭＰＡレセプターの過剰な内部移行、樹状突起の異常形態、ならびに発作閾値の低下は、すべて過剰なグループ１ｍＧｌｕＲ活性化と一致する（Ｂｅａｒ，Ｈｕｂｅｒら、２００４年）。
【００７７】
過剰なｍＧｌｕＲ活性化の治療との関わりが、一部研究されてきた。マウスモデルにおいて、ＭＰＥＰ（２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン）および他のｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを用いた処置によるｍＧｌｕＲのダウンレギュレーションにより、聴原発作、変化したプレパルス抑制（ＰＰＩ）およびオープンフィールド活動亢進などの表現型の特徴を逆戻りさせることがわかった（Ｃｈｕａｎｇ，Ｚｈａｏら、２００５年；Ｙａｎ，Ｒａｍｍａｌら、２００５年；ｄｅ  Ｖｒｉｊ，Ｌｅｖｅｎｇａら、２００８年）。ＭＰＥＰにより、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ＦＸＳモデルの異常な求愛行動から救われた（ＭｃＢｒｉｄｅ，Ｃｈｏｉら、２００５年）。ＦＭＲ１ノックアウトマウスとｍＧｌｕＲ５ヘテロ接合体ノックアウトとを交雑することにより、ｍＧｌｕＲ５の遺伝子的なダウンレギュレーションを行った結果、樹状突起棘の変化および過剰なタンパク質合成などのいくつかのＦＭＲ１ノックアウトの特徴がもたらされた（ＤｏｌｅｎおよびＢｅａｒ  ２００８年）。
【００７８】
Ｂｅｒｒｙ−Ｋｒａｖｉｓおよび共同研究者ら（２００８年）は、完全突然変異ＦＸＳの成人１２名（男性６名、女性６名；平均年齢、２３．９＋／−５．４歳）において忍容性および薬物動態の評価に重点を置いた、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストのフェノバム（５０〜１５０ｍｇ）の単回投与予備試験（pilot single dose trial）を行った（Ｂｅｒｒｙ−Ｋｒａｖｉｓ，Ｈｅｓｓｌら、２００９年）。フェノバムは、全般的に良好な忍容性が示され、３名（２５％）の対象のみ穏やかな鎮静作用を呈した。対象間で広範囲な薬物動態学的な変化が認められた。６名（５０％）の対象は、フェノバム投与後１時間、少なくとも２０％のＰＰＩの改善が見られた。この著者は、９名（７５％）の対象に、多動および不安の減少などの臨床的有用性があり、これは用量依存的でなく、全くＰＰＩ反応と関連しないことを報告した。
【００７９】
アカンプロセート、３−アセトアミドプロパン−１−スルホン酸としても知られているアセチルホモタウリンカルシウムは、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によってアルコール依存症患者の禁酒を維持するために患者に投与することが認可されている。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ０２／１０２３８８（Ａ３）号を参照のこと。
【００８０】
アカンプロセートの作用メカニズムについての最近の研究は、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニズムに重点が置かれてきた（Ｈａｒｒｉｓ，Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔら、２００２年；ＢｌｅｄｎｏｖおよびＡｄｒｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ  ２００８年；Ｇｕｐｔａ，Ｓｙｅｄら、２００８年）。ラット脳検体において、Ｈａｒｒｉｓら（２００２年）は、最初にアカンプロセートがｍＧｌｕＲアンタゴニストと一致する結合および機能的特徴を有し、非競合的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであるＳＩＢ−１８９３に対する機能的類似性を実証した（Ｈａｒｒｉｓ，Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔら、２００２年）。アカンプロセートおよびＭＰＥＰはともに、マウスにおけるアルコールの鎮静効果の増加およびアルコール離脱症状の減少と関係があり、アカンプロセートまたはＭＰＥＰの効果は、ｍＧｌｕＲ５ノックアウトマウスでは認められなかった（ＢｌｅｄｎｏｖおよびＡｄｒｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ  ２００８年）。Ｇｕｐｔａおよび共同研究者ら（２００８年）は、アカンプロセートおよびＭＰＥＰ両方が、用量依存的にドリンキングインザダーク（drinking-in-the-dark）でのマウスモデルのエタノール摂取を減少させることを示した（Ｇｕｐｔａ、Ｓｙｅｄら、２００８年）。対立した報告においては、典型的にヒトで達成される濃度では、アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞の電気生理学的試験においてアカンプロセートにより、ｍＧｌｕＲレセプターを含む多くの神経レセプターの機能が調節されなかった（Ｒｅｉｌｌｙ、Ｌｏｂｏら、２００８年）。付加的な前臨床データは、初期のアルコール離脱における薬物の効果に寄与する可能性があるものとして、潜在的な弱いＮＭＤＡレセプターアンタゴニズム、ＧＡＢＡ（Ａ）レセプターアゴニズムおよび抗酸化作用を挙げている（Ｍａｎｎ、Ｋｉｅｆｅｒら、２００８年）。
【００８１】
この報告では、アカンプロセートまたはＭＰＥＰは、ｍＧｌｕＲ５ノックアウトマウスでは効果が認められなかった（ＢｌｅｄｎｏｖおよびＡｄｒｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ  ２００８年）。やはり最近、Ｇｕｐｔａら（２００８年）は、アカンプロセートおよびＭＰＥＰの両方が、用量依存的にドリンキングインザダークでのマウスモデルのエタノール摂取を減少させることを示した（Ｇｕｐｔａ、Ｓｙｅｄら、２００８年）。さらに、ＭＰＥＰ自体が、この状態のいくつかの動物モデルにおいて、ＦＸＳ表現型の一部の様相を逆戻りさせる可能性が示された。
【００８２】
現在のＦＤＡガイドラインによると、アカンプロセートは、約１，９９８ｍｇ／ｋｇ／日の投薬レベルでヒト患者に投与することができ、これは、米国ＦＤＡが認可したアルコール依存症の成人を治療するために使用されるアカンプロセートの投薬である。この化合物のカルシウム塩は、商業的に入手可能であり、１錠あたり約３３３ｍｇの活性成分を含む錠剤として販売されている。腸溶コーティングされた錠剤も、錠剤を飲み込める患者に投与するために利用できる。
【００８３】
一部の実施形態においては、既に向精神薬を使用した治療を受けている患者は、試験中の向精神薬の用量が同じままである限り、試験の期間中こうした薬物の使用継続が許されよう。本明細書で報告される試験ならびにあらゆる継続中の試験および臨床的評価における主要な結果の実験的判定法としては、臨床全般印象改善度（Clinical Global Impression Improvement）（ＣＧＩ−Ｉ）尺度（Ｇｕｙ  １９７６年）および異常行動チェックリスト（Aberrant Behavior Checklist）（ＡＢＣ）（Ａｍａｎ、Ｓｉｎｇｈら、１９８５年）などのテストを挙げることができる。ＡＢＣは、引きこもり、易怒性、常同、多動および不適切な話し言葉などの行動のサブスケールで構成されている。ＡＢＣは、通常、発達障害（developmental disability）のある人が関与する薬物試験に使用され、判定の総合スコアは、特にＦＸＳの人に対する結果判定法として良好な信頼性を示してきた（Ｂｅｒｒｙ−Ｋｒａｖｉｓ、Ｋｒａｕｓｅら、２００６年）。こうしたテストを使用した治療反応は、ＣＧＩ−Ｉスコアが「大いに改善」または「非常に大いに改善」され、ＡＢＣの総合スコアが２５％以上改善された、患者の行動の採点によって判定される。アカンプロセートの忍容性は、薬物による治療の全期間にわたって、すべての検査訪問時に副作用プロファイルの標準チェックリストを使用し、かつ以下のベースライン時および試験完了時の判定項目によって容易に評価することができる。すなわち身体検査；完全な血球算定、包括的な代謝パネル（metabolic panel）および脂質パネル（lipid panel）；心電図などの臨床検査である。
【００８４】
実験
１．完全突然変異ＦＸＳを呈する若年成人男性の治療。
この試験のサンプルとしては、完全突然変異ＦＸＳである４名の若年成人男性（平均年齢、２０．３歳；範囲、１８〜２３歳）が含まれていた。各患者の親は、当クリニックにおいて書面による治療についてのインフォームドコンセントを提出した。すべての患者は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎの基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２０００年）を利用して、自閉症性障害（自閉症）の合併症との臨床診断を受けた。患者ＡおよびＢのこの診断は、自閉症診断面接改訂版（ＡＤＩ−Ｒ）（Ｌｏｒｄ、Ｒｕｔｔｅｒら、１９９４年）によって裏付けられた。ベースライン時に、各患者は、言語によるコミュニケーションをしていた。併用の向精神薬を摂取していた２名の患者（Ａ、Ｂ）には、試験中も同じ用量が継続された（表１を参照のこと）。
【００８５】
アカンプロセートを毎朝６６６ｍｇで開始し、２週毎に６６６ｍｇの増加量で、耐えられる限り最大用量の１日に３回の６６６ｍｇ（アルコール依存症の成人の治療のための推奨用量）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２００５年）にまで増加させた。維持用量に達する前および毎月のクリニック訪問の間に、治療反応および薬物の忍容性を評価するために、主な介護者に２週毎に電話した。最終的なフォローアップ訪問時に、臨床全般印象改善度（Ｇｕｙ  １９７６年）（ＣＧＩ−Ｉ）尺度によって判定された全般的改善を割り当てた。ＣＧＩ−Ｉ尺度は、１〜７で採点される（１＝非常に大いに改善された；２＝大いに改善された；３＝最小限に改善された；４＝変化なし；５＝最小限に悪化した；６＝大いに悪化した；７＝非常に大いに悪化した）。ＣＧＩ−Ｉの採点は、ベースライン訪問時に規定した対象症状の変化を示した（表１を参照のこと）。最終的なフォローアップ訪問時にＣＧＩ−Ｉのスコアの１または２が割り当てられた場合、患者は治療反応者であると見なされた。この試験は、地域の施設内倫理委員会（Institutional Review Board）によって承認されており、したがって、１９６４年のヘルシンキ宣言において策定された倫理規範に従って行われた。
【００８６】
結果
症例１
Ａは、軽度の知的障害のある２０歳のコーカサス人種の男性である。Ａは、自閉症特有の特徴（社会的障害、コミュニケーション障害、反復現象）に加えて、著しい身体的攻撃性、不安、不注意および多動の病歴があった。以前のアリピプラゾールおよびリスペリドンの試験では、Ａの攻撃性を制限することはできなかった。プロプラノロール、デキストロアンフェタミンおよびジプラシドンを含む彼の現在の投薬レジメンに加えて、攻撃性、社会的障害およびコミュニケーション障害を対象としたアカンプロセートの試験を開始した。アカンプロセートを毎朝６６６ｍｇで開始し、対象とする用量である４週にわたる１日に３回の６６６ｍｇにまで増加させた。４４週間の治療の間、Ａは、表現的語彙の拡大、文法的に複雑な話し言葉の増加、および語用スキルの改善を特徴とする、言語のコミュニケーションにおける使用の増加を示した。報告によれば、例えば、彼の最大用量に達した２週間以内に、Ａが玄関先に座っているときに彼の家を通りかかった隣人と適切に会話を開始し始めた。各フォローアップ訪問時に、質問に答えるときのＡの平均発話時間が長くなったことは明らかであった。さらに、アカンプロセート試験期間中、Ａは、身体的攻撃性、汚い言葉の使用および反抗的な態度が減少した。ＣＧＩ−Ｉのスコアの１によって判定されるとおり、彼は「非常に大いに改善」されていると見なされた。いかなる有害作用も、観察または報告されなかった。
【００８７】
症例２
Ｂは、中等度の知的障害のある１８歳のコーカサス人種の男性である。Ｂは、断続的な身体的攻撃性の病歴があり、これは、アリピプラゾールにより有意に低減した。ソーシャルスキルの障害およびコミュニケーション障害を対象としたアカンプロセートの試験を開始した。ベースライン時に、Ｂは、語用法（language pragmatics）、文法的に複雑な話し言葉および表現的語彙に有意な障害を示した。彼は、社会的環境において、めったに単語を使用することはなく、自宅で時々近親者と短い文を利用するのみであったアカンプロセートを毎朝６６６ｍｇで開始し、対象とする用量である４週にわたる１日に３回の６６６ｍｇにまで増加させた。Ｂは、悪心および断続的な嘔吐があり、用量を１日に２回の６６６ｍｇに減らす必要があった。４０週間のアカンプロセート治療の間、初めて社会的環境において理路整然とした完全な文を使用し、家族、友人および仲間を驚かせた。フォローアップ訪問時の間、Ｂの文法的に複雑な話し言葉、表現的語彙および語用法が増したことは、すべて明らかであった。ＣＧＩ−Ｉのスコアの１によって判定されるとおり、彼は「非常に大いに改善」されていると見なされた。
【００８８】
症例３
Ｃは、中等度の知的障害のある２３歳のコーカサス人種の男性である。彼の対象となる主要な症状は、ソーシャルスキルの障害および繰返しの質問を特徴とする反復行動を含む自閉症の中核症状であった。Ｃは、鎮静作用および嘔吐のため毎朝の６６６ｍｇで開始したアカンプロセート単剤療法の初期投薬に耐えられなかった。用量を１日３３３ｍｇに減少させ、鎮静作用および嘔吐を軽減させて、２４週間この薬を継続した。Ｃの語用法については、社会的に適切な方法で要求および興味を伝える能力が増したことを特徴とする改善があると評された。より適切で単なる繰返しの質問ではない質問をすること、さらに全般的に「本筋を外れない話が増えた」（“talking more on topic”）と評された。彼は、ＣＧＩ−Ｉのスコアの２によって判定されるとおり「大いに改善」されていると見なされた。
【００８９】
症例４
Ｄは、軽度の知的障害のある１８歳のコーカサス人種の男性である。彼の対象となる主要な症状は、易怒性および社会的コミュニケーションの障害を含むＰＤＤ−ＮＯＳの中核症状であった。Ｄには、最大１日に３回の６６６ｍｇで投薬したが、１日に３回投薬すると胃腸の不調が生じた。投薬を１日に２回の９９９ｍｇに変更すると、全２８週のアカンプロセート治療中、良好な忍容性を示した。アカンプロセートによる治療中、Ｄには変わらずにアリピプラゾール、クロニジンおよびフルオキセチンの一定の併用投薬を続けた。アカンプロセート治療の間、Ｄは、語彙の拡張的使用を含む文のより適切な使用を示すと評された。Ｄは、治療中全般的に口数が増えた。Ｄは、アカンプロセート治療の間中、怒りやすい性質が低減された。彼は、ＣＧＩ−Ｉのスコアの２によって判定されるとおり「大いに改善」されていると見なされた。
【００９０】
４名のＦＸＳ若年成人男性参加者に対するアカンプロセートの平均最終用量は、１４１５ｍｇ／日（範囲、３３３〜１９９８ｍｇ／日）であった。患者は、最短で２４週間薬物を投与された（平均期間、３４週；範囲、２４〜４４週）。４名の患者すべて、反応者と見なされた。各対象は、語用法、文法的な複雑性および語彙の幾分の改善を含む、表現的言語の陽性変化を呈した。この言語によるコミュニケーションの増加は、視線回避または非言語的コミュニケーション障害の他の形態の低減を伴わなかった。用量に関連したようにみられる、鎮静作用を１名の対象が経験し、２名が悪心および／または嘔吐を経験した。
【００９１】
２．完全突然変異ＦＸＳと診断された若年者の治療。
この試験では、アカンプロセートを毎朝３３３ｍｇで開始し、２週毎に３３３ｍｇの増加量で、耐えられる限り最大用量の１日に３回の６６６ｍｇ（アルコール依存症の成人の治療のための推奨用量）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２００５年）にまで増加させた。維持用量に達する前および毎月のクリニック訪問の間に、治療反応および薬物の忍容性を評価するために主な介護者に２週毎に電話した。投薬は、患者がこの療法による耐えがたい副作用を示さない限り一定レベルに保った。最終的なフォローアップ訪問時に臨床全般印象改善度（Ｇｕｙ  １９７６年）（ＣＧＩ−Ｉ）尺度によって判定された全般的改善を割り当てた。ＣＧＩ−Ｉ尺度は、１〜７で採点される（１＝非常に大いに改善された；２＝大いに改善された；３＝最小限に改善された；４＝変化なし；５＝最小限に悪化した；６＝大いに悪化した；７＝非常に大いに悪化した）。ＣＧＩ−Ｉの採点は、ベースライン訪問時に規定された対象となる症状の変化を示した（表１を参照のこと）。最終的なフォローアップ訪問時にＣＧＩ−Ｉのスコアの１または２が割り当てられた場合、患者は治療反応者であると見なされた。
【００９２】
症例５
Ｅは、軽度の知的障害および完全突然変異ＦＸＳである９歳のコーカサス人種の男児である。彼の対象となる主要な症状としては、言語の社会的使用、不注意、多動および全般的な社会的関係性が挙げられた。Ｅは、ＰＤＤ−ＮＯＳの合併症の診断を受けた。アカンプロセートによる治療中、Ｅには変わらずに一定のアリピプラゾールの併用投薬を続けた。Ｅは、アカンプロセートを毎朝の３３３ｍｇの用量で開始し、この用量で十分な治療反応が得られたため６週間の治療にわたってこれが維持された。治療中、Ｅは、母親によって「彼の脳が元通りになった」ように見えると評された。Ｅは、アカンプロセートの使用中、語用法が改善され、集中力が改善され、より落ち着いた状態のままであった。彼は、ＣＧＩ−Ｉのスコアの１によって判定されるとおり「非常に大いに改善」されていると見なされた。
【００９３】
３．特発性自閉症と診断された若年者の治療。
この試験では、アカンプロセートを毎朝３３３ｍｇで開始し、２週毎に３３３ｍｇの増加量で、耐えられる限り最大用量の１日に３回の６６６ｍｇ（アルコール依存症の成人の治療のための推奨用量）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２００５年）にまで増加させた。維持用量に達する前および毎月のクリニック訪問の間に、治療反応および薬物の忍容性を評価するために主な介護者に２週毎に電話した。投薬は、患者がこの療法による耐えがたい副作用を示さない限り一定レベルに保った。最終的なフォローアップ訪問時に臨床全般印象改善度（Ｇｕｙ  １９７６年）（ＣＧＩ−Ｉ）尺度によって判定された全般的改善を割り当てた。ＣＧＩ−Ｉ尺度は、１〜７で採点される（１＝非常に大いに改善された；２＝大いに改善された；３＝最小限に改善された；４＝変化なし；５＝最小限に悪化した；６＝大いに悪化した；７＝非常に大いに悪化した）。ＣＧＩ−Ｉの採点は、ベースライン訪問時に規定された対象となる症状の変化を示した（表１を参照のこと）。最終的なフォローアップ訪問時にＣＧＩ−Ｉのスコアの１または２が割り当てられた場合、患者は治療反応者であると見なされた。この試験は、地域の施設内倫理委員会によって承認されており、したがって、１９６４年のヘルシンキ宣言において策定された倫理規範に従って行われた。
【００９４】
症例６
Ｆは、特発性自閉症性障害および軽度の知的障害のある１０歳男児である。彼の治療の対象となる主要な症状は、社会的応答性および言語の使用であった。彼は、朝に６６６ｍｇ、正午に３３３ｍｇ、および夜に３３３ｍｇの最終用量でアカンプロセート治療を１４週間受けた。Ｆは、アカンプロセート治療中、軟便に苦しんだ。Ｆについては、アカンプロセート治療により、社会的応答が改善され、言葉で表わすことが増え、アイコンタクトが改善された。彼は、ＣＧＩ−Ｉのスコアの２によって判定されるとおり「大いに改善」されていると見なされた。
【００９５】
症例７
Ｇは、特発性自閉症性障害および中等度の知的障害のある１３歳男児である。彼の治療の対象となる主要な症状は、社会的応答性および不注意であった。彼は、１日に２回の３３３ｍｇの最終用量でアカンプロセート治療を１０週間受けた。アカンプロセート試験中、Ｇには変わらずに一定のアトモキセチンの併用投薬を続けた。Ｇについては、アカンプロセート治療により、注意力が改善され、社会的行動が少し改善された。彼は、ＣＧＩ−Ｉのスコアの３によって判定されるとおり「最小限に改善」されていると見なされた。
【００９６】
症例８
Ｈは、特発性自閉症性障害および中等度の知的障害のある１２歳女児である。彼女の治療の対象となる主要な症状は、社会的応答性および言語の使用であった。彼女は、１日に３回の３３３ｍｇの最終用量でアカンプロセート治療を２８週間受けた。アカンプロセートによる治療中、彼女には変わらずに一定のリスペリドンおよびクロニジンの併用投薬を続けた。Ｈについては、アカンプロセート治療により、単語の使用が増え、全般的に社会的コミュニケーションが改善され、アイコンタクトが改善された。彼女は、ＣＧＩ−Ｉのスコアの１によって判定されるとおり「非常に大いに改善」されていると見なされた。
【００９７】
症例９
Ｉは、特発性自閉症性障害および中等度の知的障害のある１１歳男児である。彼の治療の対象となる主要な症状は、社会的応答性および言語の使用であった。彼は、１日に３回の３３３ｍｇの最終用量でアカンプロセート治療を２０週間受けた。アカンプロセート試験中、Ｉには変わらずに一定のセルトラリンの併用投薬を続けた。Ｉについては、アカンプロセート治療により、社会的行動における初期の改善があり、これは、治療の８〜１２週後徐々に弱まった。Ｉは、治療中、さらに食欲の低下および胃腸障害に苦しんだ。彼は、ＣＧＩ−Ｉのスコアの４によって判定されるとおり「変化なし」と見なされた。
【００９８】
症例１０
Ｊは、特発性自閉症性障害および重度の知的障害のある６歳男児である。彼の治療の対象となる主要な症状は、社会的応答性、不注意、および言語の使用であった。彼は、１日に３回の３３３ｍｇの最終用量でアカンプロセート治療を２０週間受けた。Ｊについては、アカンプロセート治療により、指示に従うことに改善がみられ、集中力が改善され、身振りによるコミュニケーションの使用が増えた。Ｊは、アカンプロセート治療中、食欲の低下に苦しんだ。彼は、ＣＧＩ−Ｉのスコアの２によって判定されるとおり「大いに改善」されていると見なされた。
【００９９】
症例１１
Ｋは、特発性自閉症性障害および中等度の知的障害のある８歳男児である。彼の治療の対象となる主要な症状は、社会的応答性、不注意、および言語の使用であった。彼は、朝に６６６ｍｇ、正午に３３３ｍｇ、および夜に３３３ｍｇの最終用量でアカンプロセート治療を３０週間受けた。Ｋは、食欲の低下および胃腸障害に苦しみ、これは、アカンプロセートによる治療の数週後に徐々に弱まった。Ｋについては、アカンプロセート治療により、意味のある言葉の使用が増え、社会的関係性が改善され、集中力が改善された。彼は、ＣＧＩ−Ｉのスコアの２によって判定されるとおり「大いに改善」されていると見なされた。
【０１００】
特発性自閉症である６名の若年者（平均年齢１０．３歳；範囲６〜１３歳）を、平均２０．３３週間にわたる治療において平均アカンプロセート用量９９９ｍｇ／日によって治療した。
【０１０１】
この試験においてアカンプロセートカルシウムにより治療された１１名のうち１名を除いたすべての患者は、標準的な機能性評価で判定可能な改善を示した。概して、アカンプロセートの使用により、すべての対象でコミュニケーション言語の使用が増加した。すべての症例で、言語によるコミュニケーションが事実上社会性を増し、内容が、与えられた話の文脈により適切であったので、言語の実用的変化が認められた。語用法の改善がされた一方で、注視などの非言語的側面の社会的コミュニケーションについては、有意な変化が見られなかった。アカンプロセートは、攻撃性などの妨害行動の系統的判定とともに、平均発話時間、語彙、および話し言葉の語用法の評価を含む、表現的言語の標準的判定を高める可能性がある。
【０１０２】
ある種の自閉症スペクトラム障害と診断された成人および若年ヒト患者双方の大半は、アカンプロセートにより治療すると判定可能な改善を示す。こうした臨床試験は、アカンプロセートが、例えば、社会的行動および言語の使用を改善することができ、結果としてこうした個人のコミュニケーション障害および社会的障害を含む自閉症および／または脆弱Ｘ症候群の中核症状に対して優れた治療法をもたらすことを示している。こうした優れた予想外の結果に加えて、自閉症スペクトラム障害の治療にアカンプロセートを使用することのさらに別の利点として、薬物が商業的に入手できること、肝代謝がないため薬物相互作用が限られていること、およびヒト成人に対する薬物動態および安全性プロファイルが実証されていることが挙げられる。
【０１０３】
穏やかなＮＭＤＡレセプターアンタゴニズムおよびＧＡＢＡ（Ａ）アゴニズムなどのアカンプロセートの付加的な潜在的特性も、認められた治療反応に寄与することができよう。こうしたｍＧｌｕＲ５が介在しない治療効果が寄与している可能性は、ＦＸＳおよび合併性自閉症スペクトラム障害である６名の人の非盲検試験において、非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであるメマンチンを使用することにより適度の治療効果が得られたとの報告により裏付けられる（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｍｕｌｌｅｔｔら、２００９年）。
【０１０４】
（参考文献）
0005688035.tif 000005
0005688035.tif 000006
0005688035.tif 000007
0005688035.tif 000008
0005688035.tif 000009
【０１０５】
新技術について図および以上の説明において例示し、詳細に説明してきたが、これは、
例示であり、特徴を限定するものと見なすべきではない。当然のことながら、好適な実施
形態のみについて示し、説明したが、新技術の趣旨内にあるすべての変更および改変が保
護されることが望まれる。なお、新技術を特定の例、理論的議論、根拠および説明を用い
て示したが、決して、こうした説明および付随の議論をこの技術を限定するものとして解
釈してはならない。本出願中で参照したすべての特許、特許出願および教科書、科学論文
、出版物などの参考文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
自閉症スペクトラム障害を有する対象の治療方法であって、少なくとも１つのホモタウ
リンアナログを含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
［２］
前記ホモタウリンアナログが、神経細胞のグルタミン酸シグナリングを減少させる、請
求項１に記載の方法。
［３］
前記自閉症スペクトラム障害が、アスペルガー症候群を含む、請求項１に記載の方法。
［４］
前記自閉症スペクトラム障害が、特発性自閉症を含む、請求項１に記載の方法。
［５］
前記自閉症スペクトラム障害が、特定不能の広汎性発達障害を含む、請求項１に記載の
方法。
［６］
前記対象が、さらに脆弱Ｘ症候群を有する、請求項１に記載の方法。
［７］
前記ホモタウリンアナログが、アセチルアミノプロパンスルホネートおよびアセチルア
ミノプロパンスルホン酸塩からなる群から選択される少なくとも一員である、請求項１に
記載の方法。
［８］
前記アセチルアミノプロパンスルホン酸塩が、式Ｉで表わされるアセチルアミノプロパ
ンスルホン酸カルシウムを含む、請求項７に記載の方法。
【化４】
0005688035.tif 000010

［９］
前記アセチルアミノプロパンスルホン酸カルシウムが、約３３３ｍｇ用量、約６６６ｍ
ｇ用量、約９９９ｍｇ用量、約１３３２ｍｇ用量、約１６６５ｍｇ用量、約１９９８ｍｇ
用量、約２３３１ｍｇ用量、約２６６４ｍｇ用量および約２９９７ｍｇ用量からなる群か
ら選択される少なくとも一員の用量で前記対象に投与される、請求項８に記載の方法。
［１０］
前記用量が、前記約３３３ｍｇ用量である、請求項９に記載の方法。
［１１］
前記用量が、前記約６６６ｍｇ用量である、請求項９に記載の方法。
［１２］
前記用量が、単回用量で前記対象に毎日投与される、請求項９に記載の方法。
［１３］
前記用量が、複数回用量で前記対象に毎日投与される、請求項９に記載の方法。
［１４］
前記複数回用量が、３回用量である、請求項１３に記載の方法。
［１５］
前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
［１６］
脆弱Ｘ症候群を有する対象の治療方法であって、少なくとも１つのホモタウリンアナロ
グを含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
［１７］
前記ホモタウリンアナログが、神経細胞のグルタミン酸シグナリングを減少させる、請
求項１６に記載の方法。
［１８］
前記対象が、さらに自閉症スペクトラム障害を有する、請求項１６に記載の方法。
［１９］
前記ホモタウリンアナログが、アセチルアミノプロパンスルホネートおよびアセチルア
ミノプロパンスルホン酸塩からなる群から選択される少なくとも一員である、請求項１６
に記載の方法。
［２０］
前記アセチルアミノプロパンスルホン酸塩が、式Ｉで表わされるアセチルアミノプロパ
ンスルホン酸カルシウムを含む、請求項１９に記載の方法。
【化５】
0005688035.tif 000011

［２１］
前記アセチルアミノプロパンスルホン酸カルシウムが、約３３３ｍｇ用量、約６６６ｍ
ｇ用量、約９９９ｍｇ用量、約１３３２ｍｇ用量、約１６６５ｍｇ用量、約１９９８ｍｇ
用量、約２３３１ｍｇ用量、約２６６４ｍｇ用量および約２９９７ｍｇ用量からなる群か
ら選択される少なくとも一員の用量で前記対象に投与される、請求項２０に記載の方法。
［２２］
前記用量が、前記約３３３ｍｇ用量である、請求項２１に記載の方法。
［２３］
前記用量が、前記約６６６ｍｇ用量である、請求項２１に記載の方法。
［２４］
前記用量が、単回用量で前記対象に毎日投与される、請求項２１に記載の方法。
［２５］
前記用量が、複数回用量で前記対象に毎日投与される、請求項２１に記載の方法。
［２６］
前記複数回用量が、３回用量である、請求項２５に記載の方法。
［２７］
前記対象が、ヒトである、請求項１６に記載の方法。
［２８］
脆弱Ｘ症候群を有するヒトの治療方法であって、式Ｉを含む組成物を前記ヒトに投与す
るステップを含み、
【化６】
0005688035.tif 000012

前記組成物が、１日に２回および１日に３回からなる群から選択される少なくとも一員の
回数で約３３３ｍｇの用量で前記対象に投与される、方法。
［２９］
前記ヒトが、さらに自閉症スペクトラム障害を有する、請求項２８に記載の方法。
［３０］
自閉症スペクトラム障害を有するヒトの治療方法であって、式Ｉを含む組成物を前記ヒ
トに投与するステップを含み、
【化７】
0005688035.tif 000013

前記組成物が、１日に２回および１日に３回からなる群から選択される少なくとも一員の
回数で約３３３ｍｇの用量で前記対象に投与される、方法。
［３１］
前記ヒトが、さらに脆弱Ｘ症候群を有する、請求項３０に記載の方法。 
【図１】
0005688035.tif 000017