(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
弱塩基溶液を式Ｉの化合物：
【化１】
0005818974.tif 000012
を含有する水溶液、又は式Ｉの化合物を含有する水と有機溶媒の混合溶液と混合し、
式ＩＩの化合物：
【化２】
0005818974.tif 000013
を得る工程を含む式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記弱塩基溶液は、カチオンがナトリウムイオンであり、
前記弱塩基に相当する共役酸のｐＫａ値の範囲は、４−１１であることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記弱塩基に相当する共役酸のｐＫａ値の範囲は、５−８であることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項３】
請求項１記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記弱塩基溶液は、有機弱塩基溶液、無機弱塩基溶液、又はその混合溶液であることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項３記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記有機弱塩基は、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、プロパン酸ナトリウム、ブタン酸ナトリウム、イソブタン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウムから選ばれる一種または一種以上の組合せであることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項４記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記有機弱塩基は、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムから選ばれる一種または一種以上の組合せであることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項３記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記無機弱塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫化水素ナトリウムから選ばれる一種または一種以上の組合せであることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記無機弱塩基は、炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項１記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記混合後の溶液のｐＨ値は４．０〜７．０であることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項９】
請求項８記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記ｐＨ値は４．０〜６．０であることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項９記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記ｐＨ値は４．５〜５．５であることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記弱塩基溶液の濃度範囲は、０．００１−１ｍｏｌ／Ｌであることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記弱塩基溶液の濃度範囲は、０．０１−０．５ｍｏｌ／Ｌであることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記有機溶媒は、アルコール類又はアセトニトリルであることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記有機溶媒は、Ｃ１−Ｃ４のアルコールであることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールから選ばれる一種または一種以上の組合せであることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５いずれか１項記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
室温で、弱塩基溶液を式Ｉの化合物を含有する水溶液または水と有機溶媒の混合溶液に添加し、ｐＨ値を調整し、式ＩＩの化合物を得る工程を含むことを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の式ＩＩの化合物の製造方法であって、
前記添加は、攪拌しながらゆっくり行われることを特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物の精製に関し、特に、ミカファンギン（Micafungin）ナトリウムの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミカファンギンは、カスポファンギンに継ぎ、２番目の臨床用のエキノキャンディン系薬物である。主に真菌の細胞壁の主要成分である１，３−β−Ｄ−グルカンの合成を抑制することで、真菌の細胞壁の合成を阻害し、細胞形態および浸透圧に影響し、細胞溶解を引き起こして死滅させるものである。ミカファンギンは、主にカンジダ菌、アスペルギルス菌などの深部真菌感染の治療に用いられる。特に化学療法、ＡＩＤＳなどによる免疫力が低下した患者の真菌感染の治療に用いられている。臨床では、さらにアムホテリシンおよびトリアゾール系抗真菌薬と併用される。
【０００３】
ミカファンギンは、日本の藤沢薬品によって、マイカミン（Mycamine）という商品名で開発されている。ミカファンギンは、市販医薬品はナトリウム塩の形態で、その構造は式IIで示される。
【０００４】
【化１】
0005818974.tif 000002
【０００５】
国際公開第９６／１１２１０号および国際公開第２００４／０１４８７９号では、ミカファンギンの合成および精製のプロセスに関して報告されている。
【０００６】
国際公開第９６／１１２１０号では、カチオン交換樹脂（DOWEX-50WX4）でナトリウム塩を得ることが報告されているが、その方法で得られる製品のｐＨ値はコントロールできず、しかも小規模の製造にしか適せず、拡大生産が難しく、製品の品質がコントロールしにくい。
【０００７】
国際公開第２００４／０１４８７９号では、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液でｐＨ値を６−８に調整することが報告されている。発明者は、その文献で報告された方法に従って数回実験を行ったところ、その方法でｐＨ値を調整すると、ミカファンギンの分解による不純物の含有量が顕著に上昇し、図２および３のように、明らかに後の分離精製を難しくさせ、高純度のミカファンギンナトリウムの製造が困難になるため、その方法では工業的生産の要求が満たせないことを見出した。
【０００８】
そのため、本分野では、高純度のミカファンギンナトリウムを得るため、ミカファンギンナトリウムを製造する方法の開発が切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９６／１１２１０号
【特許文献２】国際公開第２００４／０１４８７９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、確立されたミカファンギンナトリウムの製造方法を提供することである。
【００１１】
本発明のもう一つの目的は、工業的生産に適するミカファンギンナトリウムの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第一の発明は、以下の工程を含む、式ＩＩで示される化合物の製造方法を提供する。
【００１３】
弱塩基溶液を式Ｉの化合物を含有する水溶液または式Ｉの化合物を含有する水と有機溶媒の混合溶液と混合し、ＩＩの化合物を得る。
【００１４】
【化２】
0005818974.tif 000003
【００１５】
【化３】
0005818974.tif 000004
【００１６】
上述の製造方法において、前述の弱塩基溶液中のカチオンがナトリウムイオンで、前述の弱塩基に相応する共役酸のｐＫａ値の範囲は４−１１で、好ましくは５−８である。
【００１７】
上述の製造方法において、前述の弱塩基溶液は、有機弱塩基溶液、無機弱塩基溶液、またはその混合溶液である。前述の有機弱塩基は、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ブタン酸ナトリウム、イソブタン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウムから選ばれる一種または一種以上の組合せで、好ましくは、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムから選ばれる一種または一種以上の組合せである。前述の無機弱塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫化水素ナトリウムから選ばれる一種または一種以上の組合せで、好ましくは、前述の無機弱塩基は、炭酸水素ナトリウムである。
【００１８】
上述の製造方法において、弱塩基溶液と式Ｉの化合物を含有する水溶液を混合した溶液のｐＨ値が４．０−７．０で、好ましくはｐＨ値が４．０−６．０で、より好ましくはｐＨ値が４．５−５．５である。
【００１９】
上述の製造方法において、弱塩基溶液と式Ｉの化合物を含有する水と有機溶媒の混合溶液を混合した溶液のｐＨ値が４．０−７．０で、好ましくはｐＨ値が４．０−６．０で、より好ましくはｐＨ値が４．５−５．５である。
【００２０】
上述の製造方法において、前述弱塩基溶液の濃度範囲は０．００１−１ｍｏｌ／Ｌで、好ましくは、前述弱塩基溶液の濃度範囲は０．０１−０．５ｍｏｌ／Ｌである。
【００２１】
上述の製造方法において、前述の有機溶媒は、アルコール類またはアセトニトリルから選ばれるが、好ましくは、アルコール類がＣ１−Ｃ４のアルコールで、最も好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールから選ばれる一種または一種以上の組合せである。
【００２２】
もう一つの実施形態において、本発明によって提供される式ＩＩで示される化合物の製造方法は、以下の工程を含む。
【００２３】
室温で、弱塩基溶液を式Ｉの化合物を含有する水溶液または水と有機溶媒の混合溶液に添加し、ｐＨ値を調整し、式ＩＩの化合物を得る。前述の添加は、攪拌しながらゆっくり行われる。
【００２４】
このように、本発明は、高純度のミカファンギンナトリウムを得るため、ミカファンギンナトリウムを製造する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、実施例１における式Ｉの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図２】比較例２で製造された式ＩＩの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図３】比較例２で製造された式ＩＩの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図４】実施例４で製造された式ＩＩの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図５】実施例５で製造された式ＩＩの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図６】強塩基（水酸化ナトリウム溶液）で強酸（塩酸）溶液を滴定するときのｐＨ値の推移図である。
【図７】０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液でミカファンギン酸溶液を滴定するときのｐＨ値の推移図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
図１は、実施例１における式Ｉの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。それに係る各ピークの保持時間およびその面積などのデータを以下の表に示す。
【００２７】
【表１】
0005818974.tif 000005
【００２８】
図２は、比較例２で製造された式ＩＩの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。それに係る各ピークの保持時間およびその面積などのデータを以下の表に示す。
【００２９】
【表２】
0005818974.tif 000006
【００３０】
図３は、比較例２で製造された式ＩＩの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。それに係る各ピークの保持時間およびその面積などのデータを以下の表に示す。
【００３１】
【表３】
0005818974.tif 000007
【００３２】
図４は、実施例４で製造された式ＩＩの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。それに係る各ピークの保持時間およびその面積などのデータを以下の表に示す。  
【００３３】
【表４】
0005818974.tif 000008
【００３４】
図５は、実施例５で製造された式ＩＩの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムである。それに係る各ピークの保持時間およびその面積などのデータを以下の表に示す。
【００３５】
【表５】
0005818974.tif 000009
【００３６】
発明者は、深く研究したところ、無機弱塩基溶液、有機弱塩基溶液またはその混合溶液を式Ｉの化合物の水溶液または水と有機溶媒の混合溶液に入れ、溶液のｐＨ値を４．０−７．０に調整すると、高純度のミカファンギンナトリウムの溶液を製造できることを見出した。この方法は、操作が簡単で、プロセスの再現性がよく、製品の品質が高く、工業的生産に適する。
【００３７】
［発明の過程および原理の分析］
酸をナトリウム塩とするには、一般的に、カチオン樹脂で交換する方法と、ｐＨ値を調整する方法との二種類がある。ｐＨ値を調整する方法によるナトリウム塩の製造は、実質上、酸塩基間の中和反応の過程である。それには、二種の反応、すなわち強酸と強塩基と反応および強酸と弱塩基とが含まれる。強塩基溶液を強酸溶液に入れることによってｐＨ値を調整する場合、溶液のｐＨ値の変化は、図６に示すように、溶液のｐＨ値には顕著な急変範囲が存在し、ｐＨ値が瞬時に８に達するため、実際の生産過程では、溶液のｐＨ値のコントロールが困難で、ちょっと油断すると、溶液のｐＨ値の調整が過剰になる。国際公開第２００４／０１４８７９号では、実質上強酸と強塩基が反応する過程である０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を６−８に調整して式ＩＩの化合物を得る。式Ｉの化合物がベンゼンスルホン酸基を含有し、ベンゼンスルホン酸型化合物のｐＫａ値は一般的に１未満であるため、化合物は強酸性化合物である（図１参照）。そのため、理論上分析すると、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を調整することでナトリウム塩の方法は式ＩＩの化合物の製造に不向きである。
【００３８】
【表６】
0005818974.tif 000010
【００３９】
本発明者は、国際公開第２００４／０１４８７９号で報告された方法を複数回繰り返し、局所でｐＨ値が高すぎるという観点から文献の方法をさらに分析・検証したところ、ｐＨ値を調整する過程では、溶液系全体として、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液は溶液系全体としては濃度が比較的に低く、溶液全体のｐＨを６−８にコントロールできるが、水酸化ナトリウム溶液を滴下する過程では、局所の塩基濃度が高すぎ、即ち、局所でｐＨ値が高すぎるために、局所のミカファンギンが分解し、不純物の含有量が高すぎるようになる（図１、２及び３参照。）。図１は調整前の式Ｉの化合物のＨＰＬＣ純度、図２及び３は０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液で式Ｉの化合物のｐＨ値を調整した後のＨＰＬＣ純度であるが、分解が顕著に見られる。
【００４０】
上述の顕著な欠陥を避けるため、本発明者はさらに深く研究したところ、意外にも無機弱塩基溶液、有機弱塩基溶液またはその混合溶液で式Ｉの化合物の溶液のｐＨ値を調整すると、いずれも式ＩＩの化合物が得られ、且つ新たな不純物が生じないことを見出した。発明者は、上述の弱塩基溶液で良好な結果が得られる理由を深く分析した。まず、弱塩基溶液には一つの電離平衡が存在し、分子が不完全な電離状態で、ある程度の緩衝能力があるため、ｐＨ値を調整する過程では、図７のように、顕著なｐＨの急増が生じない。０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液でミカファンギン酸の溶液を滴定する場合、ｐＨ値の変化が緩やかで、顕著なｐＨの急増が生じず、しかもｐＨ値が７程度に達したとき、ｐＨ値が安定し、実際の生産過程におけるｐＨ値のコントロールに有利である。次に、強塩溶液に比べ、同濃度の弱塩基溶液自身のｐＨは、式Ｉの化合物溶液に入れる過程では、局所でｐＨ値が容易に上昇することはない。そのため、弱塩基溶液で式Ｉの化合物溶液のｐＨ値を調整してナトリウム塩を製造する方法はより式ＩＩの化合物の製造に適する。また、発明者は、さらに深く研究したところ、驚くべきことに弱塩基溶液の濃度がｐＨ調整によるナトリウム塩の製造にも影響があることを見出した。理論上、弱塩基の濃度は低いほうが好ましいが、濃度が低すぎると、明らかに実際の生産要求に合わないので、実験データと合わせて、弱塩基の濃度を０．００１−１ｍｏｌ／Ｌとすると、効果が最もよいことを見出した。
【００４１】
発明者は、さらに深く研究・検討し、実験を経て弱塩基に相当する共役酸のｐＫａ値を測定した実験結果から、弱塩基に相応する共役酸のｐＫａ値は４−１１が好ましく、５−８が最も好ましいことがわかった。ｐＫａ値は、特定の平衡定数で、酸の水素イオンを解離する能力を表すもので、ｐＫａ値が低いと、プロトンを供出する能力が強く、酸性が強く、それに相当する共役塩基の塩基性が弱く、逆の場合は強い。その計算式はｐＫａ＝−ｌｏｇ［Ｈ＋］［Ａ−］／［ＨＡ］である（ＨＡは弱酸を、Ｈは弱酸ＨＡから電離した水素イオンを、Ａ−は弱酸ＨＡから電離したアニオンを表す）。式Ｉの化合物は強酸型スルホン酸化合物で、溶液において、ほとんど完全な電離状態で、そのｐＫａ値は通常１未満なので、弱塩基（共役酸ｐＫａ＝４）にあうと反応の進行を促進する。式Ｉの化合物がその弱塩基と反応してｐＫａ値が４の弱酸が生成する場合、上述ｐＫａ値の計算式から、溶液における生成する弱酸［ＨＡ］の濃度が［Ｈ＋］または［Ａ−］濃度の１００倍であると計算される。残った［Ｈ＋］濃度は残った［式Ｉの化合物］の濃度と同等なので、生成した弱酸［ＨＡ］の濃度が残った［式Ｉの化合物］の濃度の１００倍よりも高い。即ち、９９％の式Ｉの化合物が既にナトリウム塩に変換される。式Ｉの化合物がその弱塩基と反応してｐＫａ値が１１の弱酸が生成する場合、上述ｐＫａ値の計算式から、溶液における生成する弱酸［ＨＡ］の濃度が［Ｈ＋］または［Ａ−］濃度の３．１６×１０５倍で、同じ理由から、９９．９９％の式Ｉの化合物がナトリウム塩に変換される。最後に、実験結果から、弱塩基に相当する共役酸のｐＫａ値を４−１１とすると、好ましい効果があることが実証された。
【００４２】
また、発明者は、異なるｐＨの溶液におけるミカファンギンの安定性の実験研究によって、ミカファンギンは、高いｐＨ値の溶液条件で安定性が劣り、通常、ｐＨ値４．０−７．０の安定性が好適で、４．０−６．０はより好適で、４．５−５．５は最も安定である。そのため、ミカファンギンのｐＨ値を調整するとき、溶液のｐＨ値の調整を考慮する必要がある。国際公開第２００４／０１４８７９号では、ｐＨは６−８に調整しているが、これは明らかに合理的ではない。発明者は、溶液のｐＨ値を７に調整すると、安定性が比較的よく、顕著な分解が生じないことを、実験で見出した。さらに、ｐＨ値の計算式（ｐＨ＝−ｌｏｇ［Ｈ］＋）で算出し、式Ｉの化合物の初期濃度が０．０１ｍｏｌ／Ｌの場合、ｐＨ値が４になると、即ち、溶液におけるＨ＋濃度が０．０００１ｍｏｌ／Ｌ未満と残り、式Ｉの化合物が強酸型スルホン酸化合物なので、溶液において、ほとんど完全な電離状態となる。ｐＨを４に調整すると、残りの式Ｉの化合物が０．０００１ｍｏｌ／Ｌ未満で、つまり、９９％以上の式Ｉの化合物が式ＩＩの化合物になる。そのためｐＨを４に調整すると、式Ｉの化合物がナトリウム塩に変換されることが保証される。また、式ＩＩの化合物の異なるｐＨの溶液における安定性のデータと合わせると、好ましくは溶液のｐＨ値を４．０−７．０、より好ましくは４．０−６．０、最も好ましくは４．５−５．５に調整するのが良い。
【００４３】
このように、発明者は、酸塩基原理を細かく研究し、大量のスクリーニング実験をしたところ、弱塩基溶液でミカファンギン溶液のｐＨ値を調整する場合、ミカファンギンが分解して新たな不純物が生じず、うまくミカファンギンの酸型からナトリウム型への変換を実現させ、後の生成工程の負担を大幅に減少し、有効に最終製品のミカファンギンの収率と純度を向上させることを意外に見出した。
【００４４】
［式ＩＩの化合物の製造方法］
本発明は、以下の工程を含む、式ＩＩで示される化合物の製造方法を提供する。
【００４５】
弱塩基溶液を式Ｉの化合物を含有する水溶液または式Ｉの化合物を含有する水と有機溶媒の混合溶液と混合し、式ＩＩの化合物を得る。
【００４６】
ここで、前述の有機溶媒は、アルコール類またはアセトニトリルから選ばれるが、好ましくは、アルコール類がＣ１−Ｃ４のアルコールで、最も好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールから選ばれる一種または一種以上の組合せである。
【００４７】
ここで、前述のｐＨ値は４．０−７．０、好ましくは４．０−６．０、より好ましくは４．５−５．５である。
【００４８】
ここで、前述弱塩基とは、水溶液において不完全に電離する塩基で、すなわち、プロトン化反応が不完全で、それに相当する共役酸のｐＫａの範囲は以下の表２に示すように、４−１１、好ましくは５−８である。主に有機弱塩基または無機弱塩基が含まれる。有機弱塩基は、主にクエン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ブタン酸ナトリウム、イソブタン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウムから選ばれる一種または一種以上の組合せで、好ましくは、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムから選ばれる一種または一種以上の組合せである。無機弱塩基は、主に炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫化水素ナトリウムから選ばれる一種または一種以上の組合せで、好ましくは、炭酸水素ナトリウムである。
【００４９】
【表７】
0005818974.tif 000011
注：「ａ」がついたｐＫａ値は本発明の範囲外である。
【００５０】
ここで、前述弱塩基の濃度範囲は、０．００１ｍｏｌ／Ｌ−１ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．０１−０．５ｍｏｌ／Ｌである。
【００５１】
別の実施態様において、前記方法は、以下の工程を含む。
【００５２】
室温で、弱塩基溶液を式Ｉの化合物を含有する水溶液または水と有機溶媒の混合溶液に添加し、ｐＨ値を調整し、式ＩＩの化合物を得る。
【００５３】
ここで用いられるように、「相対保持時間」とは、ＨＰＬＣ分析において、不純物の保持時間をミカファンギンの主ピーク保持時間と比較し、得られた比を相対保持時間とする。
【００５４】
ここで用いられるように、室温とは、０−３０℃、好ましくは５−２０℃である。
【００５５】
本発明で説明された上述の特徴、或いは実施例で説明された特徴は任意に組み合わせることができる。本願明細書で開示されたすべての特徴はいずれの組成物の様態とも併用することができ、明細書で開示された各特徴は、いずれの相同、同等或いは類似の目的の代替性特徴にも任意に替えることができる。そのため、特に説明しない限り、開示された特徴は同等或いは類似の特徴の一般的な例にすぎない。
【００５６】
本発明の主な利点は以下の通りである。
１．本発明は、ミカファンギンナトリウムを製造する方法を提供し、新たに生成する不純物を有効に防止し、さらに精製工程を簡略化することができる。
【００５７】
２．本発明によって提供される方法における精製工程は、条件が穏やかで、ｐＨ値がコントロールしやすいなどの特徴があり、設備に対する要求も高くなく、生産コストも降下する。
【００５８】
３．本発明によって提供される方法でミカファンギンのナトリウム塩が得られるので、その品質管理に有利なだけではなく、工業的な大規模生産にも有利である。
【００５９】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲を限定することにはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、慣用的な条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。別の説明がない限り、すべての百分率、比率、比例或いは部は、重量で計算される。
【００６０】
本発明における重量体積百分率の単位は当業者にとって熟知で、例えば１００ｍＬの溶液における溶質の重量を指す。
【００６１】
定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の当業者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００６２】
式Ｉの化合物のＨＰＬＣ純度の測定方法は以下の通りである。
ＨＰＬＣ分析カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ  ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相：アセトニトリル：リン酸塩緩衝液（ｐＨ  ３．０）＝７０：４５
流速：１．１５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３５±５℃
稼働時間：５０ｍｉｎ
希釈液：水のリン酸塩緩衝液
検出波長：２１０ｎｍ
仕込み量：１０μｌ
主ピーク保持時間：１８分間程度
【００６３】
［実施例１］
≪ミカファンギン（式Ｉの化合物）の製造≫
国際公開第２００４／０１４８７９号におけるミカファンギンの合成プロセスを参照し、ミカファンギンのジイソプロピルエチルアミン塩約１０．００ｇを製造し、カチオン交換樹脂ＵＢＫ５１０Ｌでイオン交換を行ってジイソプロピルエチルアミンを除去し、製品の画分を収集し、濃縮して式Ｉの化合物を得た。図１に示すようにＨＰＬＣ純度が９９．５５％であった。
【００６４】
［比較例２］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
国際公開第２００４／０１４８７９号におけるミカファンギンの精製プロセスを参照し、式Ｉの化合物０．５ｇを５０ｍｌのカチオン交換樹脂ＵＢＫ５１０Ｌでイオン交換を行い、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．５４％であった。さらに、室温で、溶液のｐＨが４．０になるまで、ゆっくり０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液を撹拌しながら滴下し、サンプリングして分析したところ、図２に示すように、ＨＰＬＣ純度が９８．０１％であった。溶液のｐＨが４．５になるまで、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液を滴下し続け、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９７．９０％であった。溶液のｐＨが５．０になるまで、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液を滴下し続け、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９７．８１％であった。溶液のｐＨが５．５になるまで、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液を滴下し続け、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９７．７５％であった。溶液のｐＨが６．０になるまで、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９７．６７％であった。溶液のｐＨが６．５になるまで、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液を滴下し続け、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９７．５９％であった。溶液のｐＨが７．０になるまで、０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液を滴下し続け、サンプリングして分析したところ、図３に示すように、ＨＰＬＣ純度が９７．９０％であった。
【００６５】
［実施例３］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２ｇを取り、２０ｍｌの純水に溶解させ、室温で、ｐＨが４．５になるまで、攪拌しながらゆっくり０．０１ｍｏｌ／Ｌの炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．５５％であった。
【００６６】
［実施例４］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２ｇを取り、２０ｍｌの純水に溶解させ、室温で、ｐＨが７．０になるまで、攪拌しながらゆっくり０．００１ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、図４に示すように、ＨＰＬＣ純度が９９．１７％であった。
【００６７】
［実施例５］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２５ｇを取り、２０ｍｌの純水に溶解させ、室温で、ｐＨが４．０になるまで、攪拌しながらゆっくり０．１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸水素二ナトリウムとクエン酸ナトリウム（モル比１：１）の混合溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、図５に示すように、ＨＰＬＣ純度が９９．５２％であった。
【００６８】
［実施例６］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２５ｇを取り、２０ｍｌの純水に溶解させ、室温で、ｐＨが５．０になるまで、攪拌しながらゆっくり０．５ｍｏｌ／Ｌのクエン酸ナトリウム溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．５０％であった。
【００６９】
［実施例７］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２５ｇを取り、２０ｍｌの純水に溶解させ、室温で、ｐＨが４．０になるまで、攪拌しながらゆっくり０．５ｍｏｌ／Ｌのシュウ酸ナトリウム溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．５２％であった。
【００７０】
［実施例８］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２５ｇを取り、２０ｍｌの純水と２０ｍｌのメタノールに溶解させ、室温で、ｐＨが４．５になるまで、攪拌しながらゆっくり１ｍｏｌ／Ｌの酢酸ナトリウム溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．５３％であった。
【００７１】
［実施例９］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２５ｇを取り、２０ｍｌの純水と２０ｍｌのイソプロパノールに溶解させ、室温で、ｐＨが５．５になるまで、攪拌しながらゆっくり０．５ｍｏｌ／Ｌの亜硫酸ナトリウム溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．４８％であった。
【００７２】
［実施例１０］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２５ｇを取り、２０ｍｌの純水と２０ｍｌのｎ−プロパノールに溶解させ、室温で、ｐＨが６．０になるまで、攪拌しながらゆっくり０．３ｍｏｌ／Ｌの硫化水素ナトリウム溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．３８％であった。
【００７３】
［実施例１１］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２５ｇを取り、２０ｍｌの純水と５ｍｌのｓｅｃ−ブタノールに溶解させ、室温で、ｐＨが４になるまで、攪拌しながらゆっくり０．１ｍｏｌ／Ｌのブタン酸ナトリウムとイソブタン酸ナトリウム（モル比１：１）の混合溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．５３％であった。
【００７４】
［実施例１２］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２５ｇを取り、２０ｍｌの純水と２０ｍｌのｔ−ブタノールに溶解させ、室温で、ｐＨが６．０になるまで、攪拌しながらゆっくり０．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素二ナトリウム溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．４０％であった。
【００７５】
［実施例１３］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２５ｇを取り、２０ｍｌの純水と２０ｍｌのｎ−ブタノールに溶解させ、室温で、ｐＨが６．５になるまで、攪拌しながらゆっくり０．５ｍｏｌ／Ｌのホウ酸ナトリウム溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．３０％であった。
【００７６】
［実施例１４］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２２ｇを取り、２０ｍｌの純水と２０ｍｌのエタノールに溶解させ、室温で、ｐＨが４．０になるまで、攪拌しながらゆっくり０．４ｍｏｌ／Ｌのコハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウムと酒石酸ナトリウム（モル比１：１：１）の混合溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．５３％であった。
【００７７】
［実施例１５］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２２ｇを取り、２０ｍｌの純水と２０ｍｌのメタノールに溶解させ、室温で、ｐＨが４．５になるまで、攪拌しながらゆっくり０．０５ｍｏｌ／Ｌの炭酸水素ナトリウムと酢酸ナトリウム（モル比１：１）の混合溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．５４％であった。
【００７８】
［実施例１６］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２２ｇを取り、２０ｍｌの純水と２０ｍｌのメタノールに溶解させ、室温で、ｐＨが４．０になるまで、攪拌しながらゆっくり０．２ｍｏｌ／Ｌのソルビン酸ナトリウムとリンゴ酸ナトリウム（モル比１：１）の混合溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．４９％であった。
【００７９】
［実施例１７］
≪ミカファンギンナトリウム（式ＩＩの化合物）の製造≫
実施例１で得られた式Ｉの化合物０．２２ｇを取り、２０ｍｌの純水と２０ｍｌのメタノールに溶解させ、室温で、ｐＨが４．０になるまで、攪拌しながらゆっくり０．２ｍｏｌ／Ｌのプロパン酸ナトリウムと安息香酸ナトリウム（モル比１：１）の混合溶液を滴下し、サンプリングして分析したところ、ＨＰＬＣ純度が９９．５２％であった。
【００８０】
以上の説明は本発明の好ましい実施例であり、本発明の技術範囲を限定するものではない。本発明の実質的な技術内容は広義に請求の範囲に定義され、他の人が完成した技術実体或いは方法は、請求の範囲に定義されたものとまったく同じものであれば、或いは効果が同等の変更であれば、いずれもその請求の範囲に含まれるとみなされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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