(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって：
【化１】
0005680639.tif 000063
式中：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、ＮアルキルまたはＮ−フェニルを表し、アルキルおよびフェニルは、ハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびフェニル基から選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記フェニル基自体は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシおよびアルキル基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
ｎは、０から４の整数を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアルコキシ基を表し；アルキルおよびアルコキシ基は、ＮＲｘＲｙ基または１個以上のハロゲン原子によって場合により置換され；
Ｒ１は、ナフチル基を形成するためにＲ１を担持するフェニルと縮合されたフェニル残基を表すこともでき；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、または１個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたアルキル基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子もしくはアルキル基を表し、およびＲｙが水素原子もしくはアルキル基を表す；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合された窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基が、同じであり得るまたは異なり得る、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）２基から選択される１個以上の基によって場合により置換される；
上のアルキルおよびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、１から６個の炭素原子を含有する化合物、
前記式（Ｉ）の化合物の、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーもしくはジアステレオマー異性形、または前記式（Ｉ）の化合物の、無機酸もしくは有機酸による、または無機塩基もしくは有機塩基による付加塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、ＮアルキルまたはＮ−フェニルを表し、アルキルはアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって場合により置換され、；
ｎは、０から４の整数を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し；アルキルおよびアルコキシ基は、ＮＲｘＲｙ基または１個以上のハロゲン原子によって場合により置換され；
Ｒ１は、ナフチル基を形成するためにＲ１を担持するフェニルと縮合されたフェニル残基を表すこともでき；
Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子もしくはアルキル基を表し、およびＲｙが水素原子もしくはアルキル基を表す；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合された窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基は場合により置換される；
上のアルキルおよびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、１から６個の炭素原子を含有する、化合物、
前記式（Ｉ）の化合物の、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーもしくはジアステレオマー異性形、または前記式（Ｉ）の化合物の、無機酸もしくは有機酸による、または無機塩基もしくは有機塩基による付加塩。
【請求項３】
以下の式に相当する、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物：
−２−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−｛［５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−（ナフト［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−｛［４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−（２−｛［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトニトリル
−２−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−｛［５−クロロ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（５，６，７−トリフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
前記式（Ｉ）の化合物の、無機酸もしくは有機酸によるまたは無機塩基もしくは有機塩基による付加塩。
【請求項４】
以下で規定するようなスキーム１Ａに従って、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって：
スキーム１Ａ：
【化２】
0005680639.tif 000064
式中、置換基Ｒ１およびＺが請求項１または２で指摘される意味を有する、方法。
【請求項５】
以下で規定するようなスキーム１Ｂに従って、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって：
スキーム１Ｂ：
【化３】
0005680639.tif 000065
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、請求項１または２で指摘される意味を有する、方法。
【請求項６】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記式（Ｉ）の化合物の、無機酸もしくは有機酸による、または無機塩基もしくは有機塩基による医薬的に許容される付加塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記式（Ｉ）の化合物の、無機酸もしくは有機酸による、または無機塩基もしくは有機塩基による医薬的に許容される付加塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
活性成分として、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩の少なくとも１つ、および医薬的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項９】
癌の処置用の、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
固形または液性腫瘍の処置用の、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
細胞傷害剤に抵抗性である癌の処置用の、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
原発性腫瘍および／または転移の処置用の、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜および肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌および乳癌、黒色腫、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍、肉腫、脳腫瘍、喉頭癌およびリンパ系癌、骨癌および膵臓癌、ならびに過誤腫におけるにおける治療用の、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌化学療法用の、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
単独または併用での癌化学療法用の、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＡＫＴ（ＰＫＢ）リン酸化阻害用の、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項５で規定される以下の式Ｊの化合物：
【化４】
0005680639.tif 000066
式中、Ｒ２およびＲ３は、ハロゲン原子、または１以上のハロゲン原子によって場合により置換されるアルキル基を表す、
の、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造のための中間体としての使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジノンに由来する新規１Ｈ−ピリミジン−２−オン化学化合物、この調製方法、得られた新規中間体、薬剤としてのこの使用、これらを含有する医薬的条件およびこのような誘導体の新規使用に関するものである。
【０００２】
本発明はこのように、ヒトの処置に使用する薬剤の調製のための前記誘導体の使用にも関する。
【０００３】
さらに詳細には、本発明は、新規ピリミジノン誘導体にならびにＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害によって調節されることが可能な症状の予防および処置のためのこの医薬的使用に関するものである。ＡＫＴは、本シグナル伝達経路における重要な関与物質である。高レベルのＡＫＴリン酸化は、多くのヒトの癌で見られる、経路の活性化の特色である。
【０００４】
本発明の化合物（以下、「生成物」ともいう。）はこのように、ＡＫＴリン酸化（Ｐ−ＡＫＴ）の阻害によって調節されることが可能な症状の予防または処置に特に使用され得る。Ｐ−ＡＫＴの阻害はとりわけ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害によって、および特に本経路に属しているキナーゼ類、例として受容体チロシンキナーゼ、例えばＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）、ＰＩ３Ｋホスホイノシチドキナーゼ、ＡＫＴセリン−トレオニンキナーゼ、またはｍＴＯＲキナーゼ類の阻害によって取得され得る。
【背景技術】
【０００５】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害および制御は、固形および液性腫瘍を含む多数の癌疾患の処置のための、特に新規で強力な作用機序を構成する。
【０００６】
本出願の生成物によって処置することができるこのような症状は、ヒト固形または液性腫瘍である。
【０００７】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の役割
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路は、腫瘍形成における重要な過程である、複数の細胞機能、例えば成長、生存、増殖および細胞成長を制御する複雑なネットワークである。
【０００８】
本シグナル伝達経路は、このエフェクタの多くがヒト腫瘍において改変されるため、癌の処置において大切な標的である。経路の活性化に寄与する主エフェクタはｉ）変異、増幅または過剰発現によって活性化された癌遺伝子、例えばＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＰＩＫ３ＣＡおよびＡＫＴ；ｉｉ）変異または欠失の後に不活性化される、腫瘍抑制遺伝子、例えばＰＴＥＮ、ＴＳＣ１／２、ＬＫＢおよびＰＭＬの欠乏である（Ｊｉａｎｇ  Ｌ−Ｚ  ＆  Ｌｉｕ  Ｌ−Ｚ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，２００８，１７８４：１５０；Ｖｉｖａｎｃｏ  Ｉ  ＆  Ｓａｗｙｅｒｓ  ＣＬ，２００２，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，２：４８９；Ｃｕｌｌｙ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００６，６：１８４）。
【０００９】
本シグナル伝達経路の癌遺伝子の活性化は、多くのヒト癌疾患で見出される：
−ＰＩＫ３ＣＡ活性化変異は、結腸癌、乳癌、子宮内膜癌、肝臓癌、卵巣癌および前立腺癌の１５から３０％に存在する（ＴＬ  Ｙｕａｎ  ａｎｄ  ＬＣ  Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７：５４９７；Ｙ．Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４：５５４；ＫＥ．Ｂａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ，２００４，３：７７２；ＤＡ  Ｌｅｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃ  Ｒｅｓ．２００５，１１：２８７５；Ｃ．Ｈａｒｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２００５，１０９：６３９）；
−脳腫瘍、乳癌および肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるＲＴＫ、例えばＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の増幅、活性化変異および過剰発現；
−脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、腎臓癌、卵巣癌および膵臓癌におけるＡＫＴの増幅および活性化過剰発現（Ｔｅｓｔａ  ＪＲ．ａｎｄ  Ｂｅｌｌａｃｏｓａ  Ａ．，Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１，９８：１０９８３；Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２，８９：９２６７；Ｂｅｌｌａｃｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９５，６４：２８０；Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９６，９３：３６３６；Ｙｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９：２３２４）。
【００１０】
本シグナル伝達経路の腫瘍抑制遺伝子の欠乏も、多くのヒト癌疾患に見出される：
○肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝臓癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、膵臓癌、子宮内膜癌および結腸癌の５０％におけるＰＴＥＮの欠失（Ｍａｘｗｅｌｌ  ＧＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．１９９８，５８：２５００；Ｚｈｏｕ  Ｘ−Ｐ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００２，１６１：４３９；Ｅｎｄｅｒｓｂｙ  Ｒ  ＆  Ｂａｋｅｒ  ＳＪ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７：５４１６；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５：１９４３；Ｓｔｅａｃｋ  ＰＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，１９９７，１５：３５６）；
○結節性硬化症の５０％超におけるＴＳＣ１／２の変異；
○消化管癌および膵臓癌の素因を与え、肺線癌の特に１０から３８％に見出される、ＬＫＢ１（またはＳＴＫ１１）の変異または欠失（Ｓｈａｈ  Ｕ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，６８：３５６２）；
○特にヒト腫瘍の転座によるＰＭＬの修飾（Ｇｕｒｒｉｅｒｉ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ＮＡｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００４，９６：２６９）。
【００１１】
加えて、本シグナル伝達経路は、例えば化学療法、放射線療法ならびに標的療法、例えばＥＧＦＲおよびＨＥＲ２に対する抵抗に関する主な因子である（Ｃ．Ｓａｗｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  ２００２）。
【００１２】
ＡＫＴの役割
ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ；ＰＫＢ）は、主な細胞シグナル伝達経路の１つであるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路において中心位置を占有する、セリン−トレオニンキナーゼである。ＡＫＴは特に、腫瘍細胞の成長、増殖および生存に関与している。ＡＫＴ活性化は、２つのステップ、（ｉ）ＰＤＫ１によるトレオニン３０８（Ｐ−Ｔ３０８）のリン酸化および（２）完全な活性化を生じる、ｍＴＯＲＣ２（またはｍＴＯＲ−Ｒｉｃｔｏｒ複合体）によるセリン４７３−（Ｐ−Ｓ４７３）のリン酸化で発生する。ＡＫＴは次に、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物標的）、ＢＡＤ、ＧＳＫ３、ｐ２１、ｐ２７、ＦＯＸＯまたはＦＫＨＲＬ１を含む、多数のタンパク質を調節する（Ｍａｎｎｉｎｇ  ＢＤ  ＆  Ｃａｎｔｌｅｙ  ＬＣ，Ｃｅｌｌ，２００７  １２９：１２６１）。ＡＫＴの活性化は、栄養素の内部移行を促進し、これにより細胞成長および増殖を支援する同化代謝の過程を引き起こす。特にＡＫＴは、シグナル伝達経路の２つの必須標的であるｐ７０Ｓ６Ｋおよび４ＥＢＰを生じるように、ＴＳＣ１／２（結節性硬化症複合体）、ＲｈｅｂおよびＴＯＲによって発生する一連の相互作用を通じてタンパク質合成の開始を調節する。ＡＫＴは、アポトーシスの阻害および細胞周期の進行を生じるフォークヘッド転写因子のリン酸化およびＧＳＫ３βの不活性化の阻害も誘発する（Ｆｒａｎｋｅ  ＴＦ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７：６４７３）。ゆえにＡＫＴは抗癌療法の標的であり、このリン酸化の阻害によるＡＫＴ活性化は、悪性細胞のアポトーシスを誘発し、同様に癌の処置を提供し得る。
【００１３】
ＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼ
異常に高レベルのプロテインキナーゼ活性は、異常な細胞機能から生じる多くの疾患に関係してきた。これは、例えば酵素の不適切な変異、過剰発現もしくは活性化に関連する、またはキナーゼの上流もしくは下流シグナルの伝達にも関与する、サイトカインもしくは成長因子の過剰産生もしくは産生不足による、キナーゼ活性を調節する機構の機能不全から直接的にまたは間接的にどちらかで発し得る。これらすべての場合において、キナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果という期待をもたらす。
【００１４】
インスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ）は、最初にＩＧＦＩに結合するが、弱い親和性でＩＧＦＩＩおよびインスリンにも結合する膜貫通受容体チロシンキナーゼである。ＩＧＦ１のこの受容体への結合は、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、細胞基質（腫瘍基質：ＩＲＳ１およびＳｈｃ）の自己リン酸化およびリン酸化につながる。このリガンドによって活性化された受容体は、正常細胞においてマイトジェン活性を誘発する。しかしＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、「異常」成長において大切な役割を果たす。
【００１５】
複数の臨床報告は、ヒト癌の発症におけるＩＧＦ−Ｉ経路の大切な役割を強調している。
【００１６】
ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、多くの腫瘍タイプ（乳房、結腸、肺、肉腫、前立腺、多発性骨髄腫）で過剰発現するのが見出されることが多く、この存在は、より高悪性度の表現型と関連していることが多い。
【００１７】
高濃度の循環ＩＧＦ１は、前立腺、肺および乳癌のリスクと強く相関している。
【００１８】
さらにＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、インビボと同様にインビトロでの変換表現型の確立および維持に必要であることが幅広く記録されてきた［Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，ｐａｇｅｓ  １−６］。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒのキナーゼ活性は、複数の癌遺伝子：ＥＧＦＲ，ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０ウイルスブロードＴ抗原、活性化Ｒａｓ、Ｒａｆ、およびｖ−Ｓｒｃの形質転換活性に必須である。正常な線維芽細胞におけるＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は、次にインビボでの腫瘍形成につながることができる新生物表現型を誘発する。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ発現は、基質依存性成長において大切な役割を果たす。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、化学療法および放射線誘発アポトーシスならびにサイトカイン誘発アポトーシスにおけるプロテクタであることも示されている。さらにドミナントネガティブによる内因性ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの阻害、３重らせんの形成またはアンチセンスの発現は、インビトロでの形質転換活性の抑制および動物モデルにおける腫瘍成長の低下を引き起こす。
【００１９】
ＰＤＫ１
３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴシグナル伝達経路の必須構成要素の１つである。これはセリン−トレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼであり、この役割は、細胞成長、増殖および生存ならびに代謝の制御に関与しているＡＧＣファミリの他のＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼをリン酸化および活性化することである。これらのキナーゼは、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡＫＴ）、ＳＧＫ（または血清およびグルココルチコイド制御キナーゼ）、ＲＳＫ（またはｐ９０リボソームＳ６キナーゼ）、ｐ７０Ｓ６Ｋ（またはｐ７０リボソームＳ６キナーゼ）および同様にプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の各種のアイソフォームを含む（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  Ｂ．＆  Ａｌｅｓｓｉ  ＤＲ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，２０００，３４６：５６１）。ゆえにＰＤＫ１の重要な役割の１つは、ＡＫＴの活性化である。ＰＩ３Ｋによって発生される第２のメッセンジャであるＰＩＰ３の存在下で、ＰＤＫ−１は原形質膜にこのＰＨ（プレクストリン相同）ドメインを介して補充され、ＡＫＴ活性化にとって必須の修飾である、活性化ループ中に位置するトレオニン３０８上のＡＫＴをリン酸化する。ＰＤＫ１は遍在的に発現され、構成的活性化キナーゼである。ＰＤＫ１は、腫瘍形成における重要な過程、例えば細胞増殖および生存を制御するためのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路における重要な要素である。本経路はヒト癌の５０％超において活性化されているため、ＰＤＫ１は抗癌療法の標的となる。ＰＤＫ１の阻害は、癌細胞の増殖および生存の効果的な阻害を生じ、ゆえにヒト癌に対する治療的利益を提供するはずである（Ｂａｙａｓｃａｓ  ＪＲ，Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ，２００８，７：２９７８；Ｐｅｉｆｅｒ  Ｃ．＆  Ａｌｅｓｓｉ  ＤＲ，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２００８，３：１８１０）。
【００２０】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）
ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼは、腫瘍学の本シグナル伝達経路において大切な標的である。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、ファミリＲｈｏのＧＴＰアーゼ、ｐ２１−Ｒａｓによって活性化されたクラスＩａ（ＰＩ３Ｋα、β、δ）、ならびにＧＰＣＲおよびｐ２１−Ｒａｓによって活性化されたクラスＩｂ（ＰＩ３Ｋγ）に分割される。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、触媒性サブユニットｐ１１０α、βまたはδおよび制御サブユニットｐ８５またはｐ５５から成るヘテロダイマーである。クラスＩｂ（ｐ１１０γ）はモノマー性である。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、膜の補充後にＲＴＫ、ＧＰＣＲまたはＲａｓによって活性化される脂質／プロテインキナーゼである。これらのクラスＩ  ＰＩ３Ｋは、イノシトールの３位にあるホスファチジルイノシトール４，５−２リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化して、本シグナル伝達経路における重要な第２のメッセンジャである、ホスファチジルイノシトール３，４，５−３リン酸（ＰＩＰ３）を与える。次にＰＩＰ３はＡＫＴおよびＰＤＫ１を膜に補充し、膜においてＡＫＴおよびＰＤＫ１はこれらのプレクストリン相同ドメイン（ＰＨドメイン）を介して結合し、トレオニン３０８でのＰＤＫ１リン酸化によるＡＫＴの活性化を生じる。ＡＫＴは多くの基質をリン酸化して、このように細胞形質転換を生じる多くの過程、例えば細胞増殖、成長および生存、ならびに血管新生においても重要な役割を果たす。
【００２１】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ヒト癌に関係している。ＰＩ３ＫαをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の体細胞変異は、特に２つの主な発癌変異Ｈ１０４７Ｒ（キナーゼドメインにおける）、およびＥ５４５Ｋ／Ｅ５４２Ｋ（らせんドメインにおける）を有する、ヒト腫瘍の１５から３５％で見出される（Ｙ．Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４：５５４；ＴＬ  Ｙｕａｎ  ａｎｄ  ＬＣ  Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７：５４９７）。ＰＩ３Ｋ阻害薬は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の活性化を生じる遺伝的改変を呈する多くのヒト癌の処置で、効果的であることが期待される（Ｖｏｇｔ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００６，３４４：１３１；Ｚｈａｏ  Ｌ  ＆  Ｖｏｇｔ  ＰＫ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７：５４８６）。
【００２２】
キナーゼ阻害モルホリノピリミジノン誘導体は、当業者に公知である。
【００２３】
出願ＷＯ２００８／１４８０７４は、ｍＴＯＲ阻害活性を有する生成物について記載している。これらの生成物は、この全体的な芳香族性質およびこの置換のために本発明の生成物とは異なるピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。
【００２４】
出願ＷＯ２００８／０６４２４４は、癌、および特に乳癌の処置で有用であるＰＩ３Ｋβ阻害生成物ＴＧＸ−２２１およびＴＧＸ−１５５の利用について記載している。これらの生成物は、この全体的な芳香族性質およびこの置換のために本発明の生成物とは異なる、出願ＷＯ２００４／０１６６０７およびＷＯ２００１／０５３２６６に以前記載された、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。
【００２５】
出願ＷＯ２００６／１０９０８１、ＷＯ２００６／１０９０８４およびＷＯ２００６／１２６０１０は、ＡＴＭ欠乏性癌の処置で有用であるＤＮＡ−ＰＫ阻害生成物について記載している。これらの生成物は、この全体的な芳香族性質およびこの置換のために本発明の生成物とは異なるピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。
【００２６】
出願ＷＯ２００３／０２４９４９は、ＡＴＭ欠乏性癌の処置で有用であるＤＮＡ−ＰＫ阻害生成物について記載している。これらの生成物は、この全体的な芳香族性質およびこの置換のために本発明の生成物とは異なるピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。
【００２７】
キナーゼ阻害モルホリノピリミジン誘導体は、従来技術からも公知である。
【００２８】
出願ＷＯ２００９／００７７４８、ＷＯ２００９／００７７４９、ＷＯ２００９／００７７５０およびＷＯ２００９／００７７５１は、癌の処置においてｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３Ｋ阻害活性を有する生成物について記載している。これらの生成物は、２位、４位および６位で置換されたピリミジンであり、本発明の生成物は、ピリミジノン上のカルボニル基の存在のために、および各種の置換基によっても、２位、４位および６位で置換されたピリミジンとは異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】国際公開第２００８／１４８０７４号
【特許文献２】国際公開第２００８／０６４２４４号
【特許文献３】国際公開第２００４／０１６６０７号
【特許文献４】国際公開第２００１／０５３２６６号
【特許文献５】国際公開第２００６／１０９０８１号
【特許文献６】国際公開第２００６／１０９０８４号
【特許文献７】国際公開第２００６／１２６０１０号
【特許文献８】国際公開第２００３／０２４９４９号
【特許文献９】国際公開第２００９／００７７４８号
【特許文献１０】国際公開第２００９／００７７４９号
【特許文献１１】国際公開第２００９／００７７５０号
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Ｊｉａｎｇ  Ｌ−Ｚ  ＆  Ｌｉｕ  Ｌ−Ｚ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，２００８，１７８４：１５０
【非特許文献２】Ｖｉｖａｎｃｏ  Ｉ  ＆  Ｓａｗｙｅｒｓ  ＣＬ，２００２，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，２：４８９
【非特許文献３】Ｃｕｌｌｙ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００６，６：１８４
【非特許文献４】ＴＬ  Ｙｕａｎ  ａｎｄ  ＬＣ  Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７：５４９７
【非特許文献５】Ｙ．Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４：５５４
【非特許文献６】ＫＥ．Ｂａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ，２００４，３：７７２
【非特許文献７】ＤＡ  Ｌｅｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃ  Ｒｅｓ．２００５，１１：２８７
【非特許文献８】Ｃ．Ｈａｒｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２００５，１０９：６３９
【非特許文献９】Ｔｅｓｔａ  ＪＲ．ａｎｄ  Ｂｅｌｌａｃｏｓａ  Ａ．，Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１，９８：１０９８３
【非特許文献１０】Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２，８９：９２６７
【非特許文献１１】Ｂｅｌｌａｃｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９５，６４：２８０
【非特許文献１２】Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９６，９３：３６３６
【非特許文献１３】Ｙｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９：２３２４
【非特許文献１４】Ｍａｘｗｅｌｌ  ＧＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．１９９８，５８：２５００
【非特許文献１５】Ｚｈｏｕ  Ｘ−Ｐ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００２，１６１：４３９
【非特許文献１６】Ｅｎｄｅｒｓｂｙ  Ｒ  ＆  Ｂａｋｅｒ  ＳＪ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７：５４１６
【非特許文献１７】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５：１９４３
【非特許文献１８】Ｓｔｅａｃｋ  ＰＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，１９９７，１５：３５６
【非特許文献１９】Ｓｈａｈ  Ｕ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，６８：３５６２
【非特許文献２０】Ｇｕｒｒｉｅｒｉ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ＮＡｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００４，９６：２６９
【非特許文献２１】Ｃ．Ｓａｗｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  ２００２
【非特許文献２２】Ｍａｎｎｉｎｇ  ＢＤ  ＆  Ｃａｎｔｌｅｙ  ＬＣ，Ｃｅｌｌ，２００７  １２９：１２６１
【非特許文献２３】Ｆｒａｎｋｅ  ＴＦ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７：６４７３
【非特許文献２４】Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，ｐａｇｅｓ  １−６
【非特許文献２５】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  Ｂ．＆  Ａｌｅｓｓｉ  ＤＲ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，２０００，３４６：５６１
【非特許文献２６】Ｂａｙａｓｃａｓ  ＪＲ，Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ，２００８，７：２９７８
【非特許文献２７】Ｐｅｉｆｅｒ  Ｃ．＆  Ａｌｅｓｓｉ  ＤＲ，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２００８，３：１８１０
【非特許文献２８】Ｖｏｇｔ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００６，３４４：１３１
【非特許文献２９】Ｚｈａｏ  Ｌ  ＆  Ｖｏｇｔ  ＰＫ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７：５４８６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３１】
本発明の主題は、式（Ｉ）の生成物であり：
【００３２】
【化１】
0005680639.tif 000002
式中：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、Ｎアルキル（以下、「アルキル」は、「ａｌｋ」とも表記する。）またはＮ−フェニルを表し、ａｌｋおよびフェニルは、ハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびフェニル基から選択される１個以上の基によって場合により置換され、前記フェニル基自体は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシおよびアルキル基から選択される１個以上の基によって場合により置換され；
ｎは、０から４の整数を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアルコキシ基を表し；アルキルおよびアルコキシ基は、ＮＲｘＲｙ基または１個以上のハロゲン原子によって場合により置換され；
Ｒ１が、ナフチルを形成するためにＲ１を担持するフェニルと縮合されたフェニル残基を表せることが理解され；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、または１個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたアルキル基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒｙが水素原子もしくはアルキル基を表す；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合された窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基が、同じであり得るまたは異なり得る、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によって場合により置換される；
上のアルキル（ａｌｋ）およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、１から６個の炭素原子を含有し、
前記式（Ｉ）の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００３３】
本発明の主題はこのように、上で規定されるような式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ、Ｎ−シクロアルキル、ＮａｌｋまたはＮ−フェニルを表し、ａｌｋは、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって場合により置換され、；
ｎは、０から４の整数を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し；アルキルおよびアルコキシ基は、ＮＲｘＲｙ基または１個以上のハロゲン原子によって場合により置換され；
Ｒ１が、ナフチル基を形成するためにＲ１を担持するフェニルと縮合されたフェニル残基を表せることが理解され；
Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒｙが水素原子もしくはアルキル基を表す；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合された窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基は場合により置換される；
上のアルキル（ａｌｋ）およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、１から６個の炭素原子を含有し、
前記式（Ｉ）の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００３４】
本発明の主題は、式（Ｉ）の生成物であり：
【００３５】
【化２】
0005680639.tif 000003
式中：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ、ハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシおよびヒドロキシル基から選択される１個以上の基によって場合により置換された、ＮａｌｋまたはＮ−フェニルであり；
ｎは、０から４の整数を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアルコキシ基を表し；アルキルおよびアルコキシ基は、ＮＲｘＲｙ基によって場合により置換され；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、または１個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたアルキル基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒｙが水素原子もしくはアルキル基を表す；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合された窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基が、同じであり得るまたは異なり得る、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によって場合により置換される；
上のアルキル（ａｌｋ）およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、１から６個の炭素原子を含有し、
前記式（Ｉ）の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式（Ｉ）の記生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００３６】
本発明の主題は、上で規定されるような式（Ｉ）の生成物であり：
【００３７】
【化３】
0005680639.tif 000004
式中：
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨまたはＮａｌｋを表し；
ｎは、０から４の整数を表し；
Ｒ１は、ハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキルもしくはアルコキシ基を表し；アルキルおよびアルコキシ基は、ＮＲｘＲｙ基によって場合により置換され；
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、または１個以上のハロゲン原子によって場合により置換されたアルキル基を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒｙが水素原子もしくはアルキル基を表す；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合された窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基が、同じであり得るまたは異なり得る、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される１個以上の基によって場合により置換される；
前記式（Ｉ）の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００３８】
式（Ｉ）の生成物において：
−「アルキル（またはａｌｋ）基」という用語は、直鎖、および適切な場合には分岐した基のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルも、ならびにこの直鎖または分岐位置異性体も示し：上のリストの、１から６個の炭素原子を含有するアルキル基およびさらに詳細には１から４個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましく；
−「アルコキシ基」という用語は、直鎖、および適切な場合には分岐した基のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、２級または３級ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ、ならびにこの直鎖または分岐位置異性体も示し：上のリストの、１から４個の炭素原子を含有するアルコキシ基が好ましく；
−「アルキルチオ基」という用語は、直鎖、および適切な場合には分岐した基のメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、直鎖２級または３級ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ、ならびにこの直鎖または分岐位置異性体も示し：上のリストの、１から４個の炭素原子を含有するアルキルチオ基が好ましく；
−「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、および好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子を示し；
−「シクロアルキル基」という用語は、３−１０個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を示し、このように特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、ならびに最も詳細にはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示し；
−−Ｏ−シクロアルキル基において、シクロアルキルは上で規定した通りであり；
−「ヘテロシクロアルキル基」という用語はこのように、酸素、窒素または硫黄原子から選択される、同じであり得るまたは異なり得る１個以上のヘテロ原子によって割り込まれた、３から１０個の環員を含有する単環式または２環式炭素環式基を示し：例えばモルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラン、オキソジヒドロピリダジニルまたは他のオキセタニル基が挙げられ得て、これらのすべての基は場合により置換され；特にモルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニルまたは他のピロリジニル基が挙げられ得て；
−「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、−Ｃ（Ｏ）環員を場合により含有し得る最大１２個の環員を含有する、単環式または２環式の、それぞれ炭素環式および複素環式不飽和または部分不飽和基を示し、複素環式基は、Ｏ、Ｎ，またはＳから選択される、同じであり得るまたは異なり得る１個以上のヘテロ原子を含有し、Ｎは適切な場合には、場合により置換され；
−「アリール基」という用語はこのように、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基などの６−１２個の環員を含有する単環式または２環式基、さらに詳細にはフェニルおよびナフチル基、ならびになおさらに詳細にはフェニル基を示す。−Ｃ（Ｏ）環員を含有する炭素環式基は例えばテトラロン基であることが注目され得て；
−「ヘテロアリール基」はこのように、５−１２個の環員を含有する単環式または２環式基：単環式ヘテロアリール基、例えば基：チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば２−フリルまたは３−フリル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、例えば３−または４−イソオキサゾリル、フラザニル、遊離または塩化テトラゾリル、これらすべての基は場合により置換され、この中でも、特に詳細に基：チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば２−フリル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピリダジニル（これらの基は場合により置換される。）；２環式ヘテロアリール基、例えば基：ベンゾチエニル、例えば３−ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロン、テトラロン、アダメンチル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラン、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノピラゾリルなど（これらの基のすべては場合により置換される。）を示す。
【００３９】
ヘテロアリールまたは２環式基の例として、さらに詳細には、上で指摘されたような、同じであり得るまたは異なり得る１個以上の置換基によって場合により置換された、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、アザインドリル、インダゾリルまたはピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリル基が挙げられ得る。
【００４０】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は、当業者に公知の各種の群によって塩化またはエステル化され得て、例えば：
−塩化化合物の中で、無機塩基、例えばナトリウムの、カリウムの、リチウムの、カルシウムの、マグネシウムのもしくはアンモニウムの等価物など、または有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびＮ−メチルグルカミンなど；
−エステル化化合物の中で、アルキルカルボニル基を形成するためのアルキル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどであって、例えばハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基によって、例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基
のように置換されるこれらのアルキル基が挙げられ得る。
【００４１】
式（Ｉ）の生成物の、無機または有機酸による付加塩は例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルコイルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸など、アルコイルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸またはアルファ、ベータ−エタンジスルホン酸など、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、およびアリールジスルホン酸によって形成される塩であり得る。
【００４２】
立体異性がこれの広い意味において、同じ構造式を有するが、特に、置換基がアキシャルまたはエクアトリアル位にあり得る１置換シクロヘキサン、およびエタン誘導体の各種の考えられる回転コンフォメーションにおけるように、各種の基が空間中に異なって配置されている、化合物の異性として規定できることが想起され得る。しかし、２重結合または環に結合された置換基の異なる空間的配置のために、別の種類の立体異性が存在し、これは幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれることが多い。「立体異性体」という用語は、本出願においてこれの最も広い意味で使用され、ゆえに上で指摘されたすべての化合物に関する。
【００４３】
本発明の主題は、上で規定されるような式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ、ＮａｌｋまたはＮ−フェニルを表し；
ｎは、０から４の整数を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し；
Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒｙが水素原子もしくはアルキル基を表す；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合された窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基は場合により置換される；
上のアルキル（ａｌｋ）およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、１から６個の炭素原子を含有し、
前記式（Ｉ）の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００４４】
本発明の主題は、上で規定されるような式（Ｉ）の生成物であり、式中：
Ｚは−Ｏ−、−ＮＨまたはＮａｌｋを表し；
ｎは、０から４の整数を表し；
Ｒ１は、ハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し；
Ｒ２およびＲ３は水素原子を表し；
Ｒ４は水素原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒｙが水素原子もしくはアルキル基を表す；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合された窒素原子と共に、３から１０個の環員および場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を含有する環式基を形成し、この環式基は場合により置換される；
上のアルキル（ａｌｋ）およびアルコキシ基のすべては、直鎖または分岐であり、１から６個の炭素原子を含有し、
前記式（Ｉ）の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形、ならび前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００４５】
特にＮＲｘＲｙが上で規定したような環を形成するとき、このようなアミン環は特にピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基から選択され得て、これらの基はこれら自体、上または下で指摘されるように場合により置換される。
【００４６】
ＮＲｘＲｙ環はさらに詳細には、基：ピロリジニル、１もしくは２個のアルキル基によって場合により置換されたモルホリニルまたは第２の窒素原子上で、アルキル、フェニル、もしくはおよびＣＨ２−フェニル基によって場合により置換されたピペラジニルから選択され得て、これら自体はハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシル基から選択される、同じであり得るまたは異なり得る１個以上の基によって場合により置換される。
【００４７】
本発明の主題はこのように、最も詳細には、以下の式に相当する、上で規定したような式（Ｉ）の生成物である：
−２−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−｛［５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−（ナフト［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−｛［４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−（２−｛［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトニトリル
−２−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−｛［５−クロロ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（５，６，７−トリフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ならびに同様に前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩。
【００４８】
本発明の主題は、最も詳細には、以下の式に相当する、上で規定したような式（Ｉ）の生成物である：
−２−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ならびに同様に前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩。
【００４９】
本発明の主題は特に、以下の式に相当する、上で規定したような式（Ｉ）の生成物である：
２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ならびに同様に前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩。
【００５０】
本発明の主題は同様に、上で規定されるような式（Ｉ）の生成物を調製するいずれの方法もある。
【００５１】
本発明による生成物は、在来の有機化学の方法を使用して調製することができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の調製
本発明による一般式（Ｉ）の生成物は特に、下の一般スキーム１Ａ−１Ｂで指摘されるように調製することができる。この点で、記載された方法は、請求された化合物を調製するための方法に関して、本発明の範囲の制限を構成することができない。
【００５３】
本発明の実施例の調製は、下のスキームの例証を与える。
【００５４】
このような合成スキームは、本発明の一部である：本発明の主題はこのように同様に、下の一般スキーム１Ａ−１Ｂで規定されるように、式Ｃから（Ｉ）−ｂの生成物を調製する方法である。
【００５５】
一般スキーム１Ａ：
【００５６】
【化４】
0005680639.tif 000005
一般スキーム１Ａにおいて、置換基Ｒ１およびＺは、上で規定された値、ならびに特にＺ＝ＮＨおよびＯを取る。
【００５７】
アミナールケテンＢは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，４３２７−４３３２においてＬａｎｄｗｅｈｒ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．によって記載された方法に従って、イミノエーテルＡからまたはこれの市販のアミノアクリレート互変異性体から、エタノールなどの溶媒中で、０℃と溶媒の沸点との間の温度にて、モルホリンとの反応によって得ることができる。
【００５８】
エステルＣは、エタノールなどの溶媒中で、２０℃と溶媒の沸点との間の温度にて、アミナールケテンＢとイミノエーテルＡまたはこれのアミノアクリレート互変異性体との反応によって得ることができる。
【００５９】
またはエステルＣは、エタノールなどの溶媒中で、２０℃と溶媒の沸点との間の温度にて、モルホリンと過剰（例えば３当量）のイミノエーテルＡ（またはこれのアミノアクリレート互変異性体）との間の「ワンポット」反応によって得ることができる。
【００６０】
カルボキシラートＤは、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの溶媒中で、０℃と３０℃との間の温度にて、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基の存在下で、エステルＣの加水分解によって得ることができる。
【００６１】
アミドＦは、例として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７，１５５１−１５５８においてＫｕｎｉｓｈｉｍａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．によって記載された条件の下で、カルボキシラートＤから、２０℃と５０℃との間の温度にて、ジメチルホルムアミド、ピリジン、エタノール、水またはメタノールなどの溶媒中で、ペプチドカップリング剤、例えばエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，２，３−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、ベンソトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＲＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはヒドロキシベンゾトリアゾール／エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ＨＯＢＴ／ＥＤＣＩ、混合物の存在下で、アニリンＥの縮合によって得ることができる。
【００６２】
生成物（Ｉ）−ａは、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，４５（１２），１９８４−１９９３，１９９７においてＡｒａｋａｗａ．Ｋ  ｅｔ  ａｌ．によって記載された方法に従って、アミドＦから、酢酸などの溶媒中で、またはパラ−トルエンスルホン酸などの存在下で、トルエン、キシレンまたはｎ−ブタノールなどの溶媒中で、溶媒の沸点にて、脱水環化によって得ることができる。
【００６３】
一般スキーム１Ｂ：
【００６４】
【化５】
0005680639.tif 000006
一般スキーム１Ｂにおいて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、上で規定された値、ならびに特にＺ＝ＮＨおよびＯを取る。
【００６５】
エステルＧは、例えばＨｉｏｋｉ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，１２，１９３１−１９３３によって記載された方法に従って、エステルＣから、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、０℃と６０℃との間の温度にて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）との反応によって得ることができる。
【００６６】
生成物Ｈは、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，５７６６−５７７９においてＮｏｅｌ  Ｄ．Ｄ’Ａｎｇｅｌｏ  ｅｔ  ａｌ．によって記載された方法に従って、エステルＧから、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、メタノール、エタノールまたはジオキサンなどの溶媒中で、０℃から１００℃の温度にて、Ｒ２−Ｘとの、次に場合によりＲ３−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ、ならびにＲ２およびＲ３はアルキル基である。）との反応によって得ることができる。
【００６７】
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｆである生成物Ｈは、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，４６１−４７３においてＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｓ．Ｂｕｒｇｅｙ  ｅｔ  ａｌ．によって記載された方法に従って、ヘキサメチルジシラザンのカリウム塩などの塩基の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、−７８℃と２０℃との間の温度にて、生成物ＧとＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドとの反応によって得ることができる。
【００６８】
Ｒ２およびＲ３基がアルキル基であるエステルＪは、エステルＣから、生成物Ｈと同じ方法で、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの溶媒中で、０℃と１００℃との間の温度にて得ることができる。
【００６９】
アミドＫは、例として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３（２），１９０−１９７においてＡｕｚｅｌｏｕｘ，Ｐ  ｅｔ  ａｌ．によって記載された条件の下で、エステルＨまたはＪから、トリメチルアルミニウムなどの薬剤の存在下で、トルエンなどの溶媒中で、２０℃と溶媒の沸点との間の温度にて、アニリンＥの反応によって得ることができる。
【００７０】
生成物（Ｉ）−ｂは、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９７）４５（１２），１９８４−１９９３においてＡｒａｋａｗａ．Ｋ  ｅｔ  ａｌ．によって記載された方法に従って、アミドＫから、パラ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で、酢酸、トルエン、キシレンまたはｎ−ブタノールなどの溶媒中で、溶媒の沸点にて、脱水環化によって得ることができる。
【００７１】
式ＡまたはＢの開始生成物の中で、幾つかは公知であり、商業的にまたは例えば市販製品からの当業者に公知の通常の方法に従ってのどちらかで得ることができる。
【００７２】
当業者には、上記の本発明による方法を実施するには、アミノ、カルボキシルおよびアルコール官能基に保護基を導入して副反応を防止することが必要であり得ることが理解される。
【００７３】
反応性官能基の保護の例の、以下の非網羅的なリストが挙げられる：
−ヒドロキシル基は、例えばアルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルによって保護することができ、
−アミノ基は例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基またはペプチド化学において公知の他の基によって保護することができる。
【００７４】
酸官能基は例えば、ただちに切断可能なエステル、例えばベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはペプチド化学において公知のエステルによって形成されたエステルの形で保護することができる。
【００７５】
使用できる各種の保護基のリストは、当業者に公知のマニュアルに、および例えば特許ＢＦ２４９９９９５に見出されるであろう。
【００７６】
所望および必要ならば、式（Ｉ）の他の中間体または他の生成物を取得するために、上で指摘された方法によってこのように取得された式（Ｉ）の中間生成物または生成物に、当業者に公知の１つ以上の変換反応、例えば：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）酸官能基を与えるための、エステル化官能基の鹸化反応、
ｃ）アルコール官能基を与えるための、遊離またはエステル化カルボキシル官能基の還元反応、
ｄ）ヒドロキシル官能基を与えるためのアルコキシ官能基の、またはさもなければアルコキシ官能基を与えるためのヒドロキシル官能基の変換反応、
ｅ）保護された反応性官能基が担持され得る反応性基の除去反応、
ｆ）対応する塩を得るための、無機もしくは有機酸によるまたは塩基による塩化反応、
ｇ）分割生成物を与えるための、ラセミ形の分割反応
などを受けさせられることが注目され得て、
このように取得された前記式（Ｉ）の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形である。
【００７７】
ａ）からｇ）の反応は、当業者に公知の通常の条件、例えば以下で指摘される条件などの下で行われ得る。
【００７８】
ａ）上記の生成物は、所望ならば、考えられるカルボキシル官能基における、当業者に公知の通常の方法に従って行うことができるエステル化反応の対象であり得る。
【００７９】
ｂ）上記の生成物の酸官能基を与えるためのエステル化官能基の考えられる変換は所望ならば、当業者に公知の通常の条件下で、特に、例えばメタノール中などのアルコール媒体中での例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムとの、またはさもなければ塩酸もしくは硫酸との、酸またはアルカリ加水分解によって行われ得る。
【００８０】
鹸化反応は、当業者に公知の通常の方法に従って、例えばメタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下などで行うことができる。
【００８１】
ｃ）上記の生成物の考えられる遊離またはエステル化カルボキシル官能基は所望ならば、当業者に公知の方法によって還元されてアルコール官能基を与え得る。考えられるエステル化カルボキシル官能基は所望ならば、当業者に公知の方法によって、および特に例えばテトラヒドロフラン、またはさもなければジオキサンもしくはエチルエーテルなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて還元されて、アルコール官能基を与え得る。
【００８２】
上記の生成物の考えられる遊離カルボキシル官能基は所望ならば、特に水素化ホウ素を用いて還元されてアルコール官能基を与え得る。
【００８３】
ｄ）上記の生成物の、考えられるアルコキシ官能基、特にメトキシ官能基などは、必要ならば当業者に公知の通常の条件下で、例えば塩化メチレンなどの溶媒中で例えば三臭化ホウ素を用いて、臭化水素酸もしくは塩酸ピリジンを用いて、またはさもなければ還流下で水もしくはトリフルオロ酢酸中で臭化水素酸もしくは塩酸を用いて、ヒドロキシ官能基に変換され得る。
【００８４】
ｅ）保護基、例えば上で指摘された保護基などの除去は、当業者に公知の通常の条件の下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸などの酸を用いて行われる酸加水分解によって、またはさもなければ触媒水素添加によって行われ得る。
【００８５】
フタルイミド基はヒドラジンを用いて除去され得る。
【００８６】
ｆ）上記の生成物は所望ならば、当業者に公知の通常の方法に従って、例えば無機もしくは有機酸または無機もしくは有機塩基との塩化反応の対象であり得る。このような塩化反応は、例えば塩酸、またはさもなければ酒石酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸の存在下で、アルコール、例えばエタノールまたはメタノール中などで行うことができる。
【００８７】
ｇ）上記の生成物の考えられる光学活性形は、当業者に公知の通常の方法に従って、ラセミ混合物を分割することによって調製することができる。
【００８８】
上で規定したような式（Ｉ）の生成物、および同様に酸によるこの付加塩は、上で指摘されたように、特にこのキナーゼ阻害特性のために好都合な薬理学的特性を有する。
【００８９】
本発明の生成物は、腫瘍療法で特に有用である。
【００９０】
本発明の生成物はこのように、一般に使用される抗腫瘍剤の治療的効果も増大させ得る。
【００９１】
これらの特性は、療法でのこの使用を正当付けて、本発明の主題は特に薬剤としての、上で規定したような式（Ｉ）の生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物は、考えられるすべてのラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性形であり、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による医薬的に許容される付加塩である。
【００９２】
本発明の主題は、薬剤として最も詳細には、以下の式に相当する生成物である：
−２−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−｛［５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−（ナフト［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−｛［４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−（２−｛［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセトニトリル
−２−［（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−｛［５−クロロ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（５，６，７−トリフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（６，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（５，６，７−トリフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
−２−［（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ならびに同様に前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸による、または無機塩基および有機塩基による医薬的に許容される付加塩。
【００９３】
本発明は、活性成分として上で規定したような式（Ｉ）の生成物または本生成物の医薬的に許容される塩もしくは本生成物のプロドラッグの少なくとも１つ、および適切な場合には、医薬的に許容される担体を含有する、医薬組成物にも関する。
【００９４】
本発明は、活性成分として上で規定したような薬剤の少なくとも１つを含有する医薬的に許容される組成物に拡大する。
【００９５】
本発明のこのような医薬組成物は適切な場合には、他の抗有糸分裂薬剤、例えば特にタキソール、シス−プラチン、ＤＮＡ挿入剤などに基づくものの活性成分も含有し得る。
【００９６】
これらの医薬組成物は、経口的に、非経口的に、もしくは皮膚および粘膜への局所適用によって局所的に、または静脈内もしくは筋肉内注射によって投与され得る。
【００９７】
これらの組成物は、固体または液体であり得て、ヒト用薬剤で一般に使用されるすべての医薬形、例として単純錠または糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、ゲルカプセル剤、滴剤、顆粒剤、注射用調製物、軟膏、クリームまたはゲルであり得る。これらは通常の方法に従って調製される。活性成分は、これらの医薬組成物で標準的に使用される賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性もしくは非水性担体、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散化剤もしくは乳化剤、または保存料においてこの中に含まれ得る。
【００９８】
通常の投薬量は、使用される生成物、処置される個体および問題の症状に応じて変動し、例えば成人で１日当り０．０５−５ｇまたは好ましくは１日当り０．１−２ｇであり得る。
【００９９】
このような薬剤は特に、哺乳動物における疾患の処置または予防での使用のためであり得る。
【０１００】
本発明の主題は特に、制御不能な増殖に関連する疾患の予防または処置で使用する薬剤の調製のための、上で規定したような式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１０１】
本発明の主題はこのように、最も詳細には、腫瘍学における疾患の処置または予防で使用するためのおよび特に癌の処置で使用するための薬剤の調製のための、上で規定したような式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１０２】
これらの癌の中で、固形または液性腫瘍の処置に、および細胞傷害剤に耐性である癌の処置に焦点が合わせられている。
【０１０３】
本発明の引用された生成物はとりわけ、特に胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜および肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌および乳癌、黒色腫、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍、肉腫、脳腫瘍、喉頭癌およびリンパ系癌、骨癌および膵臓癌、ならびに過誤腫における原発性腫瘍および／または転移の処置に使用され得る。
【０１０４】
本発明の主題は、癌化学療法で使用するための薬剤の調製のための、上で規定したような式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０１０５】
本発明の主題はこのように、上で規定したような式（Ｉ）の生成物であって、癌の処置におけるこれの使用のための式（Ｉ）の生成物である。
【０１０６】
本発明の主題は、上で規定したような式（Ｉ）の生成物であって、固形または液性腫瘍の処置におけるこれの使用のための式（Ｉ）の生成物である。
【０１０７】
本発明の主題はゆえに、上で規定したような式（Ｉ）の生成物であって、細胞傷害剤に抵抗性である癌の処置におけるこれの使用のための式（Ｉ）の生成物である。
【０１０８】
本発明の主題はゆえに、上で規定したような式（Ｉ）の生成物であって、特に胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜および肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌および乳癌、黒色腫、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍、肉腫、脳腫瘍、喉頭癌およびリンパ系癌、骨癌および膵臓癌、ならびに過誤腫における原発性腫瘍および／または転移の処置におけるこれの使用のための式（Ｉ）の生成物である。
【０１０９】
本発明の主題はゆえに、上で規定したような式（Ｉ）の生成物であって、癌化学療法におけるこれの使用のための式（Ｉ）の生成物である。
【０１１０】
癌化学療法で使用するこのような薬剤は、単独または併用で使用され得る。
【０１１１】
本発明の主題はゆえに、上で規定したような式（Ｉ）の生成物であって、癌化学療法でこれを単独または併用で使用するための式（Ｉ）の生成物である。
【０１１２】
本出願の生成物は特に、単独でまたは化学療法もしくは放射線療法との併用でまたはさもなければ例えば他の治療剤との併用で投与され得る。
【０１１３】
このような治療剤は、一般に使用される抗腫瘍剤であり得る。
【０１１４】
本発明の主題は、新規の産業用生成物としての、上で規定したおよび下で想起される式Ｃ、Ｄ、Ｆ、ＪおよびＫの合成中間体でもある：
【０１１５】
【化６】
0005680639.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、請求項１および２のどちらか一方で指摘される意味を有する。
【０１１６】
式（Ｉ）の生成物である以下の例は、本発明を例証するが、本発明を制限することはない。
【０１１７】
実験項
本発明の化合物の命名は、ＡＣＤＬＡＢＳソフトウェア、バージョン１０．０を用いて行われた。
【０１１８】
使用したマイクロ波オーブンは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）２．０、最大４００Ｗ、２４５０ＭＨｚ装置である。
【０１１９】
４００ＭＨｚにおける１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび５００ＭＨｚにおける１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、温度３０３Ｋにおいて２．５ｐｐｍを基準とする、溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ｄ６−ＤＭＳＯ）中での化学シフト（δｐｐｍ）を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−５００分光計で実行した。
【０１２０】
マススペクトル（ＭＳ）は、方法Ａ、方法Ｂまたは方法Ｃのいずれかによって得られた：
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８１．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流速：１ｍｌ／分；勾配（２分）：０．８分にて５％から５０％までのＢ；１．２分：１００％のＢ；１．８５分：１００％のＢ；１．９５：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
【０１２１】
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ装置；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフィー条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８２．５μｍ−３×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：７０℃；流速：０．９ｍｌ／分；勾配（７分）：５．３分にて５％から１００％までのＢ；５．５分：１００％のＢ；６．３分：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。
【０１２２】
方法Ｃ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＰＬＣ装置、ＢＥＨ  Ｃ１８カラム、２．１×５０ｍｍ；１．７ｕ，Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０８％ＴＦＡ  ９５：５（０分）から５：９５（１．１分）から５：９５（１．７分）から９５：５（１．８分）から９５：５（２分）、０．９ｍｌ／分５５℃；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、質量１２０−１２００で０．５秒の走査時間。
【実施例】
【０１２３】
（実施例１）
２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成
ステージ１：
【０１２４】
【化７】
0005680639.tif 000008
エチル３エトキシ−３−イミノプロパノアートヒドロクロリド１６８．５ｍｌ、および次にエタノール２００ｍｌ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５５ｍｌを、９５℃まで加熱されたモルホリン２５ｇのエタノール４００ｍｌによる溶液に添加する。反応混合物を９５℃にて３０時間加熱して、次に周囲温度まで戻らせる。形成した沈殿を焼結ガラスで濾過して、次にエタノール１００ｍｌ、水５００ｍｌで２回、および最後にエチルエーテル５００ｍｌで洗浄する。固体を真空下で乾燥させると、エチル［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート３５ｇが白色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１，１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；３．３８  ｔｏ  ３．４４（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｓ，２Ｈ）；３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．０  ａｎｄ  ５．７Ｈｚ，４Ｈ）；４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；１１．６９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．４８；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２６８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２６６
純度：９８％
【０１２５】
ステージ２：
【０１２６】
【化８】
0005680639.tif 000009
２Ｍ水酸化ナトリウム１８．７ｍｌをエチル［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート１０ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌによる溶液に添加する。反応混合物を周囲温度にて４８時間撹拌する。形成した沈殿を焼結ガラスで濾過して、酢酸エチルで洗浄して、エチルエーテルで数回すすぐ。得られた固体を次に回転蒸発器で乾燥させると、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート８．７ｇが白色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．０８（ｓ，２Ｈ）；３．３８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）；３．６１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）；５．０８（ｓ，１Ｈ）；１３．１６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．２９；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２４０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２３８
純度：９８％
【０１２７】
ステージ３：
【０１２８】
【化９】
0005680639.tif 000010
１，２−ジアミノ−４−フルオロベンゼン１５１ｍｇを、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート２６１ｍｇのメタノール８ｍｌによる溶液に添加する。生じた混合物を周囲温度にて５分間撹拌し、次に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド水和物３５４ｍｇを添加する。生じた混合物をこのように周囲温度にて３０分間撹拌する。反応混合物は次に減圧下で濃縮乾固され、残渣を次に酢酸３０ｍｌ中に取る。反応混合物を１時間還流させて、次に減圧下で濃縮する。水３０ｍｌを次に添加して、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を７の領域のｐＨが得られるまで添加する。酢酸エチル２０ｍｌを次に添加して、生じた混合物を１時間撹拌する。形成した沈殿を濾過して、続けてシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで、溶離液の０％から１００％のジクロロメタン中のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８０／２０の勾配で２５分間溶離を行って精製する。２−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１４０ｍｇがオフホワイト色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）；３．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）；４．０８（ｓ，２Ｈ）；５．２２（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝０．７  ａｎｄ  ９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１２．１５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）。
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．４１；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３３０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３２８
純度：９８％
【０１２９】
（実施例２）
２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１３０】
【化１０】
0005680639.tif 000011
ステージ１：
ピリジン４ｍｌ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド５５０ｍｇおよび２−アミノフェノール７００ｍｇを、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート５００ｍｇのジメチルホルムアミド４ｍｌによる溶液に添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌して、次に減圧下で濃縮する。水および酢酸エチルを添加して、生じた混合物をこのように３０分間撹拌する。形成した沈殿を濾過して、水、エチルエーテルおよび石油エーテルですすぐ。得られた固体を真空下で乾燥させる。Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］アセトアミド３７０ｍｇはこのようにベージュ色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝２．５８；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３３１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３２９
純度：９８％
【０１３１】
ステージ２：
４−メチルベンゼンスルホン酸水和物２０ｍｇを、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド２００ｍｇのトルエン４０ｍｌによる溶液に添加する。反応混合物を一晩還流させる。０℃まで冷却した後、形成した不溶性物質を濾過する。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、残渣を次にシリカゲルカラムで、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／０２、次に９０／１０でクロマトグラフィーにかける。２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１６ｍｇがこのように白色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．３１  ｔｏ  ７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．６２  ｔｏ  ７．７４（ｍ，２Ｈ）；１１．９２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．６０
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３１３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３１１
純度：９８％
融点（コフラーベンチ）＝２２４℃
【０１３２】
（実施例３）
２−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１３３】
【化１１】
0005680639.tif 000012
丸底フラスコ内でナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート１．３ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に導入して、次にピリジン１０ｍｌ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１．４４ｇおよび４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン１．８７ｇを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌して、次に減圧下で濃縮乾固する。残渣を酢酸４０ｍｌ中に取り、４時間還流させ、次に減圧下で濃縮する。水１００ｍｌを次に添加して、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を７の領域のｐＨが得られるまで添加する。酢酸エチル２００ｍｌを次に添加して、生じた混合物を１時間撹拌する。形成した沈殿を濾過して、次にシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで、溶離液の０％から１００％のジクロロメタン中のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８０／２０の勾配で２５分間溶離を行って精製する。２−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン５６０ｍｇがオフホワイト色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３４  ｔｏ  ３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．５５  ｔｏ  ３．５９（ｍ，４Ｈ）；４．０９（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１２．２０（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）。
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝２．７１；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３８８
純度：９８％
【０１３４】
（実施例４）
２−［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１３５】
【化１２】
0005680639.tif 000013
生成物は、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］アセテート２６１ｍｇおよび１，２−ジアミノ−４−メトキシベンゼン１６６ｍｇを１，２−ジアミノ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して、実施例１のステージ３に記載された手順に従って調製する。純ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８５／１５の勾配を用いて溶離を行うシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによる精製の後、２−［（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン８ｍｇがオフホワイト色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３８（ｍ，４Ｈ）；３．５８（ｍ，４Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；６．７２  ｔｏ  ６．８２（ｍ，１Ｈ）；６．８９  ｔｏ  ７．１５（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；７．２７  ｔｏ  ７．５２（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；１１．８２（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；１２．１１（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．４０；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４２
純度：９０％
【０１３６】
（実施例５）
２−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１３７】
【化１３】
0005680639.tif 000014
生成物は、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］アセテート２６１ｍｇおよび１，２−ジアミノ−４、５−ジフルオロベンゼン１７３ｍｇを１，２−ジアミノ−４−フルオロベンゼンの代わりに使用して、実施例１のステージ３に記載された手順に従って調製する。純ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８５／１５の勾配を用いて溶離を行うシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによる精製の後、２−［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５０ｍｇが薄ピンク色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３４  ｔｏ  ３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．５５  ｔｏ  ３．６０（ｍ，４Ｈ）；４．０８（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  １０．８Ｈｚ，２Ｈ）；１２．１６（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）。
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５１；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４６
純度：９８％
【０１３８】
（実施例６）
２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１３９】
【化１４】
0005680639.tif 000015
ステージ１：
生成物は、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート５５０ｍｇおよび２−アミノ−５−フルオロフェノール８１５ｍｇを２−アミノフェノールの代わりに使用して、実施例２のステージ１に記載された手順に従って調製する。純ＣＨ２Ｃｌ２、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５を用いて溶離を行うシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによる精製の後、Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル］アセトアミド１４９ｍｇが灰色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝２．７４；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４７
【０１４０】
ステージ２：
生成物は、Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド１２０ｍｇ、および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物１１ｍｇを使用して、ならびにトルエンをキシレンに代えて、実施例２のステージ２に記載された手順に従って調製する。シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／０２による精製の後、２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５ｍｇを白色固体の形で得て、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｍ，４Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６  ａｎｄ  ８．７  ａｎｄ  １０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０  ｔｏ  ７．７７（ｍ，２Ｈ）；１１．９３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．６５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３２９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３３１
【０１４１】
（実施例７）
２−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１４２】
【化１５】
0005680639.tif 000016
ステージ１：
生成物は、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート１ｇおよび２−アミノ−４−フルオロフェノール４６６ｍｇを２，４−ジフルオロアニリンの代わりに使用して、実施例２のステージ１に記載された手順に従って調製する。Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド７９５ｍｇが褐色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５５；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４７
純度：９８％
【０１４３】
ステージ２：
生成物は、Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド７００ｍｇ、および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物２９２ｍｇを使用して、ならびにトルエンをキシレンに代えて、実施例２のステージ２に記載された手順に従って調製する。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／０２、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５の混合物を用いて溶離を行うシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによる精製と、続いてのメタノールからの再結晶の後、２−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１８８ｍｇが褐色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：本バッチで、すべての信号がｂｒｏａｄである：３．３３  ｔｏ  ３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．５４  ｔｏ  ３．６２（ｍ，４Ｈ）；４．２６（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，Ｊ＝４，５  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８３  ｔｏ  １１．９６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０，６５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３３１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３２９
【０１４４】
（実施例８）
２−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
ステージ１：
【０１４５】
【化１６】
0005680639.tif 000017
生成物は、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート５００ｍｇおよび２−アミノ−５−メチルフェノール４６６ｍｇを２，４−ジフルオロアニリンの代わりに使用して、実施例２に記載された手順に従って調製する。Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド５１５ｍｇが紫がかった固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５７
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４３
【０１４６】
ステージ２：
【０１４７】
【化１７】
0005680639.tif 000018
生成物は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド３９０ｍｇおよび４−メチル−ベンゼンスルホン酸水和物１０８ｍｇを使用して、ならびにトルエンをキシレンに代えて、実施例２に記載された手順に従って調製する。エタノール２０ｍｌおよびメタノール５ｍｌからの再結晶の後、２−［（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１０５ｍｇを白色固体の形で得て、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：２．４３（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｍ，４Ｈ）；４．２１（ｓ，２Ｈ）；５．２４（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１１．９１（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．６９
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３２７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３２５
【０１４８】
（実施例９）
２−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
ステージ１：
【０１４９】
【化１８】
0005680639.tif 000019
生成物は、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート５００ｍｇおよび２−アミノ−４−ブロモフェノール５２０ｍｇを２，４−ジフルオロアニリンの代わりに使用して、実施例２に記載された手順に従って調製する。Ｎ−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド３５０ｍｇが紫がかった固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．６５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４０７
【０１５０】
ステージ２：
【０１５１】
【化１９】
0005680639.tif 000020
生成物は、Ｎ−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド３１６ｍｇおよび４−メチル−ベンゼンスルホン酸水和物７３ｍｇを使用して、ならびにトルエンをキシレンに代えて、実施例２に記載された手順に従って調製する。エタノール３０ｍｌ、メタノール５ｍｌおよびジクロロメタン５ｍｌからの再結晶、次に形成された沈殿のシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０による精製の後、２−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン７０ｍｇがオフホワイト色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ）：３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｍ，４Ｈ）；４．２６（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８  ａｎｄ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．９２（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．４０
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３８９
【０１５２】
（実施例１０）
２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１５３】
【化２０】
0005680639.tif 000021
生成物は、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート３００ｍｇおよびＮ−メチル−１，２−フェニレンジアミン２８０ｍｇを４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用して、実施例３に記載された手順に従って調製する。シリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：純ＣＨ２Ｃｌ２溶離液からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０の勾配による精製の後、２−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２２５ｍｇを白色固体の形で得て、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３４（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．２０（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．３６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３２６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３２４
【０１５４】
（実施例１１）
２−［（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１５５】
【化２１】
0005680639.tif 000022
ステージ１：
水酸化ナトリウム（２Ｎ）０．７５ｍを２−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン３２９ｍｇ（実施例１、ステージ３）のアセトン１５ｍｌによる溶液に添加する。２０℃の領域における温度にて１０分間撹拌した後、ヨードメタン０．９３ｍｌを添加する。一晩の期間の後、アセトンを蒸発除去させて、残渣を水２０ｍｌで希釈して、塩酸（２Ｎ）を使用して媒体をｐＨ６にする。不溶性物質が濾過除去された後、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、シリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５によって精製する。異性体の混合物１４５ｍｇが得られ、前記５０％の２−［（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを含有する混合物を次のステージで精製する：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．４３および０．４５：異性体の５０−５０混合物
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４２
【０１５６】
ステージ２：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μｍ（１０００ｇ、直径８０ｍｍ）でのキラルクロマトグラフィーによる、メチルの位置に関する異性体の混合物の分離
注入：ＥｔＯＨ  ６０ｍｌ＋ヘプタン４０ｍｌ
移動相：６０％ＥｔＯＨ  ４０％ヘプタン  ０．１％ＴＥＡ
移動相流速：１５０ｍｌ／ｍｎ
ＵＶ検出：２４０ｎｍ
化学異性体の分離後、２−［（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６３ｍｇがベージュ色結晶の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３１  ｔｏ  ３．３６（ｍ，４Ｈ）；３．５３  ｔｏ  ３．５８（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．１９（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５  ａｎｄ  ８．８  ａｎｄ  ９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．５  ａｎｄ  ９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．８  ａｎｄ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８７（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．４４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４２
【０１５７】
（実施例１２）
２−［（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
ステージ１：
【０１５８】
【化２２】
0005680639.tif 000023
生成物は、ピリジン４ｍｌおよびジメチルホルムアミド４ｍｌの混合物中のナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート５００ｍｇ（実施例１、ステージ２）、２−アミノ−６−フルオロフェノール３５７ｍｇおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド６００ｍｇを使用して、実施例２、ステージ２に記載された手順に従って調製する。Ｎ−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド３３５ｍｇがベージュ色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．４４（ｍ，４Ｈ）；３．６２（ｍ，４Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｄｔ，Ｊ＝６．０  ａｎｄ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；９．５５  ｔｏ  １０．１０（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；１１．６９（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝２．６６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４７
融点（コフラーベンチ）：２６０℃超
【０１５９】
ステージ２：
【０１６０】
【化２３】
0005680639.tif 000024
４−メチルベンゼンスルホン酸水和物４２ｍｇをＮ−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド３００ｍｇのキシレン２０ｍｌによる溶液に添加する。６時間の還流の後（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置による組立て品）、媒体を減圧下で濃縮乾固する。固体残渣のシリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：純ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５の勾配による精製の後、得られた生成物をエチルエーテル２０ｍｌと共に２回取り、次にスピンフィルタ乾燥させ、真空下で乾燥させる。２−［（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１１０ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．３４  ｔｏ  ３．３８（ｍ，４Ｈ）；３．５３  ｔｏ  ３．５９（ｍ，４Ｈ）；４．３１（ｓ，２Ｈ）；５．２６（ｓ，１Ｈ）；７．３０  ｔｏ  ７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．４  ａｎｄ  ７．７Ｈｚ，１Ｈ）；１１．９３（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．１１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３３１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３２９
【０１６１】
（実施例１３）
６−（モルホリン−４−イル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１６２】
【化２４】
0005680639.tif 000025
生成物は、ピリジン２．５ｍｌおよびジメチルホルムアミド２．５ｍｌの混合物中の、ならびに次に酢酸５ｍｌ中の、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート３００ｍｇ、Ｎ−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン４２３ｍｇおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド３３０ｍｇを使用して、実施例３に記載された手順に従って調製する。シリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５による精製の後、６−（モルホリン−４−イル）−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２３０ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．３２（ｍ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｂｒｏａｄ  ，４Ｈ）；３．５６（ｍ，４Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；５．１６（ｓ，１Ｈ）；７．１１  ｔｏ  ７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．１９  ｔｏ  ７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．４９  ｔｏ  ７．７２（ｍ，６Ｈ）；１１．７４（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．６６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３８６
【０１６３】
（実施例１４）
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１６４】
【化２５】
0005680639.tif 000026
生成物は、ピリジン２．５ｍｌおよびジメチルホルムアミド２．５ｍｌの混合物中の、ならびに次に酢酸５ｍｌ中の、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート３００ｍｇ、Ｎ−ベンジルベンゼン−１，２−ジアミン４５５ｍｇおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド３３０ｍｇを使用して、実施例３に記載された手順に従って調製する。４５分間の還流およびシリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５による精製の後、２−［（１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２５０ｍｇがクリーム色粉末の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２５  ｔｏ  ３．３５（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，４Ｈ）；３．５２  ｔｏ  ３．５８（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）；５．１８（ｓ，１Ｈ）；５．５６（ｓ，２Ｈ）；７．１３  ｔｏ  ７．２０（ｍ，４Ｈ）；７．２３  ｔｏ  ７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．３９  ｔｏ  ７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．５５  ｔｏ  ７．６４（ｍ，１Ｈ）；１１．８８（ｂｒｏａｄ  ｍ，１）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４００
【０１６５】
（実施例１５）
２−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１６６】
【化２６】
0005680639.tif 000027
ステージ１：
生成物は、ピリジン２．５ｍｌおよびジメチルホルムアミド２．５ｍｌの混合物中の、ならびに次に酢酸５ｍｌ中の、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート３００ｍｇ、ベンゼン−１，２−ジアミン２４８ｍｇおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド３３０ｍｇを使用して、実施例３に記載された手順に従って調製する。１時間の還流およびシリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０の勾配による精製の後、２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン７５ｍｇがベージュ色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．３５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３１２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３１０
【０１６７】
【化２７】
0005680639.tif 000028
ステージ２：
生成物は実施例１１のステージ１のように、しかしアセトン１５ｍｌ、水酸化ナトリウム（２Ｎ）０．３７５ｍｌおよびヨードエタン０．６ｍ中の２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５５ｍｇを使用して調製することができる。シリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５による精製の後、２−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン３０ｍｇがベージュ色粉末の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；３．３４（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；７．１３  ｔｏ  ７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．２０  ｔｏ  ７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．５１  ｔｏ  ７．５９（ｍ，２Ｈ）；１１．８８（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．４２
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３３８
【０１６８】
（実施例１６）
２−［（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１６９】
【化２８】
0005680639.tif 000029
ステージ１：
【０１７０】
【化２９】
0005680639.tif 000030
生成物は、実施例２のステージ１に記載された手順に従って、しかしピリジン４ｍｌおよびジメチルホルムアミド４ｍｌの混合物中のナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート５００ｍｇ（実施例１、ステージ２）、２−アミノ−４，５−ジフルオロフェノール４２５ｍｇおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド６００ｍｇを使用して調製する。Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド５００ｇが褐色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．６８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３６７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３６５
【０１７１】
ステージ２：
生成物は、実施例１２のステージ２に記載されたように、しかしキシレン３０ｍｌおよび４−メチルベンゼンスルホン酸水和物７７ｍｇ中のＮ−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド４６５ｍｇを使用して調製することができる。６時間の還流、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物１００ｍｇおよびシリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：純ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９６／０４の勾配による精製の後、生成物をジエチルエーテル２０ｍｌと共に取り、次にスピンフィルタ乾燥させ、真空下で乾燥させる。２−［（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６３ｍｇが白色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｍ，４Ｈ）；４．２６（ｓ，２Ｈ）；５．２４（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６  ａｎｄ  １０．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０  ａｎｄ  ９．９Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８８（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．６８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４７
【０１７２】
（実施例１７）
２−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１７３】
【化３０】
0005680639.tif 000031
生成物は、ピリジン３．５ｍｌおよびジメチルホルムアミド３．５ｍｌの混合物中の、ならびに次に酢酸７ｍｌ中の、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート４００ｍｇ、４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン４３６ｍｇおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド４４０ｍｇを使用して、実施例３に記載された手順に従って調製される。３０分間の還流およびシリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０の勾配による精製の後、２−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２６０ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．３７（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；５．２２（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．９  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１８（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４４
【０１７４】
（実施例１８）
２−［（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１７５】
【化３１】
0005680639.tif 000032
ステージ１：
【０１７６】
【化３２】
0005680639.tif 000033
マイクロ波オーブン用の反応装置内で、１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン７９５ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に導入する。Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン１ｍｌおよびシクロプロパンアミン０．４１６ｍｌを添加する。マイクロ波照射下で１１０℃の温度にて３０分、および次に１２０℃の温度にて１時間２０分の後に、シクロプロパンアミン０．１ｍｌを添加して、媒体を次に、再びマイクロ波照射下で１３０℃の温度に３０分間置く。減圧下での濃縮乾固の後、Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−ニトロアニリン９６０ｍｇがオレンジ色粉末の形で得られ、これを次のステージで使用する。
【０１７７】
ステージ２：
【０１７８】
【化３３】
0005680639.tif 000034
亜鉛１．５８ｇをＮ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−ニトロアニリン９５０ｍｇの酢酸１５ｍｌによる溶液にゆっくり添加する。２０℃の領域における温度にて１時間３０分間撹拌した後、水２５ｍｌを媒体に添加し、２８％アンモニア水溶液を使用してｐＨを７に調整する。水相を酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出して、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮乾固する。油性残渣をジエチルエーテル１００ｍｌ中に取り、沈殿が形成するまで塩酸の水溶液（２Ｎ）を添加する。固体をスピンフィルタ乾燥させ、次に真空ベルジャーの下で乾燥させて、Ｎ１−シクロプロピル−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンヒドロクロリド９６０ｍｇが紫色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．６２
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  １６７
【０１７９】
ステージ３：
生成物は、ピリジン３ｍｌおよびジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物中の、ならびに次に酢酸５ｍｌ中の、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート３００ｍｇ、Ｎ１−シクロプロピル−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンヒドロクロリド６４５ｍｇおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド３３０ｍｇを使用して、実施例３に記載された手順に従って調製する。２時間の還流およびシリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５による精製の後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製する（方法１）。アセトニトリルが蒸発除去された後、重炭酸ナトリウム（固体）を使用してｐＨを８にして、次に水相を酢酸エチル２５ｍｌで２回抽出して、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮乾固させる。２−［（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１５ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０４  ｔｏ  １．２２（ｍ，４Ｈ）；３．３３  ｔｏ  ３．４３（ｍ，５Ｈ）；３．５４  ｔｏ  ３．６０（ｍ，４Ｈ）；４．２４（ｓ，２Ｈ）；５．２２（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８  ａｎｄ  ９．３Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８０（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５７
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３７０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３６８
【０１８０】
（実施例１９）
２−｛［５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１８１】
【化３４】
0005680639.tif 000035
ステージ１：
【０１８２】
【化３５】
0005680639.tif 000036
生成物は、実施例１８のステージ１に記載されたように、しかしテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン７９５ｍｇ、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン１ｍｌおよび２−メトキシエタンアミン０．６５５ｍｌを使用して調製することができる。マイクロ波照射下での１３０℃の温度での１時間の後、４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロアニリン９００ｍｇが赤色油の形で得られ、これを次のステージで使用する。
【０１８３】
ステージ２：
【０１８４】
【化３６】
0005680639.tif 000037
生成物は、実施例１８のステージ２に記載されたように、しかし酢酸１１ｍｌ中の４−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロアニリン８８０ｍｇおよび亜鉛１．３４ｇを使用して調製することができる。２０℃の領域における温度にて３時間撹拌した後、亜鉛５３６ｍｇを添加する。４−フルオロ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミンヒドロクロリド８５０ｍｇが赤色油の形で得られ、これを次のステージで使用する。
【０１８５】
ステージ３：
生成物は、ピリジン５ｍｌおよびジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物中の、ならびに次に酢酸５ｍｌ中の、ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート３００ｍｇ、４−フルオロ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミンヒドロクロリド７６０ｍｇおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド３３０ｍｇを使用して、実施例３に記載された手順に従って調製する。１時間の還流およびシリカ・カラム・クロマトグラフィー、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５による精製の後、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製する（方法１）。アセトニトリルが蒸発除去された後、重炭酸ナトリウム（固体）を使用してｐＨを８にして、次に水相を酢酸エチル２５ｍｌで２回抽出して、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮乾固させる。２−｛［５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２０ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．３３  ｔｏ  ３．４０（ｍ，４Ｈ）；３．５４  ｔｏ  ３．５９（ｍ，４Ｈ）；３．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．１９（ｓ，２Ｈ）；４．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄｔ，Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ９．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８  ａｎｄ  ９．３Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８０（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３８６
【０１８６】
（実施例２０）
６−（モルホリン−４−イル）−２−（ナフト［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１８７】
【化３７】
0005680639.tif 000038
ステージ１：
ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート６５ｍｇ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）１０４ｍｇおよびＮ−メチルモルホリン８２μｌを３−アミノ−２−ナフトール４０ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌによる溶液に添加する。反応混合物を１１０℃にて１時間加熱して、次に冷却の後、ＴＦＡ０．１ｍｌを添加し、沈殿をクロマトグラフィーによって精製する。得られたＮ−（２−ナフトール）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミドは、このまま次のステージで使用する。
【０１８８】
ステージ２：
前のステージで得たＮ−（２−ナフトール）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミドをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解させ、１２０℃にて３０分間マイクロ波照射する。トルエン８ｍｌを添加して、溶液を濃縮乾固する。クロマトグラフィーによる精製の後、６−（モルホリン−４−イル）−２−（ナフト［２，１−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−イルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン４ｍｇが得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．３１  ｔｏ  ３．４８（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，４Ｈ）；３．５４  ｔｏ  ３．６４（ｍ，４Ｈ）；４．３９（ｓ，２Ｈ）；５．２６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１２．００（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０２
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３６３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３６１
【０１８９】
（実施例２１）
２−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１９０】
【化３８】
0005680639.tif 000039
ステージ１：
ピリジン４ｍｌ、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１．２ｇおよび２−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン９４０ｍｇをナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート１ｇのジメチルホルムアミド６ｍｌによる溶液に添加する。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌して、次に減圧下で濃縮する。水および酢酸エチルを添加して、生じた混合物をこのように３０分間撹拌する。形成した沈殿を濾過して、水、エチルエーテルおよび石油エーテルですすぐ。得られた固体を真空下で乾燥させる。Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド１．２ｇが褐色固体の形で得られ、これをこのまま次のステージで使用する：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝２．５５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３６１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３５９
【０１９１】
ステージ２：
Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド５００ｍｇをキシレン４０ｍｌに混入して、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物１５５ｍｇを添加する。反応混合物を３時間還流させる。２０℃に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、次に残渣をシリカゲルカラム、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／０５でクロマトグラフィーにかける。２−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２２０ｍｇがこのように白色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３６（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；４．１９（ｓ，２Ｈ）；５．２４（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．２  ａｎｄ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８９（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．６４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４１
【０１９２】
（実施例２２）
２−［（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０１９３】
【化３９】
0005680639.tif 000040
ステージ１：
ナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート６５ｍｇ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）２８４ｍｇおよびＮ−メチルモルホリン８２μＬを６−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール３２ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌによる溶液に添加する。反応混合物を１１０℃にて１時間加熱して、次に冷却の後、ＴＦＡ０．１ｍｌを添加し、沈殿をクロマトグラフィーによって精製する。得られたＮ−（３，４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミドは次のステージでこのまま使用した。
【０１９４】
ステージ２：
前のステージで取得したＮ−（３，４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミドをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解させ、１２０℃にて３０分間マイクロ波照射する。トルエン８０ｍｌを添加して、溶液を濃縮乾固する。クロマトグラフィーによる精製の後、２−［（６，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン４ｍｇが得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２６  ｔｏ  ３．４７（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，４Ｈ）；３．５４  ｔｏ  ３．７１（ｍ，４Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｍ，１Ｈ）；１１．９６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９７
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４７
【０１９５】
（実施例２３から３５）
実施例２３から３５で使用される一般的手順
カップリング：ジアミン１当量を秤量して、反応装置に入れる。次に、実施例１のステージ２で得た（４−モルホリン−４−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）酢酸のナトリウム塩１当量、およびＮ−メチルモルホリン（１０９−０２−４）３当量を含有するジメチルホルムアミドによる懸濁液１ｍｌを、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したＨＢＴＵ（９４７９０−３７−１）１．１当量を添加する。反応装置を次に閉じて、１１０℃にて１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、トリフルオロ酢酸０．１ｍｌを反応媒体に添加し、次にこれを濾過する。このように得た濾液は分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１９６】
環化：前に得られた精製化合物を氷酢酸２ｍｌに溶解させて、次に１００℃にて３時間加熱する。このように得た溶液を蒸発させる；残渣をジメチルホルムアミドおよびトリフルオロ酢酸の混合物（１９／１）中に取り、次に濾過する；濾液を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１９７】
上記の２ステージプロトコルを０．２５ｍｍｏｌのスケールで、以下に続くジアミン（ジアミンの列）に適用して、以下の化合物を生じる（実施例２３から３５）。
【０１９８】
化合物はＬＣＭＳ分析、方法Ｃによってキャラクタリゼーションされる。
【０１９９】
【表１】
0005680639.tif 000041
0005680639.tif 000042
0005680639.tif 000043
0005680639.tif 000044
【０２００】
（実施例３６）
２−［（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２０１】
【化４０】
0005680639.tif 000045
ステージ１：
【０２０２】
【化４１】
0005680639.tif 000046
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（１．２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）による溶液をマイクロ波反応装置内でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９０μｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３ｍｌ）の存在下にて加熱する（１０℃、２０分）。２０分後、メチルアミンＴＨＦ１００μｌ（２Ｍ）を添加して、生じた混合物を１０５℃にてさらに５分間加熱する。反応媒体を濃縮して、次に酢酸エチル中に取り、水で、次に塩水で洗浄する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチルアミン（１．２ｇ）をオレンジ色固体の形で単離し、これを次のステージでこのまま使用する。
【０２０３】
ステージ２：
【０２０４】
【化４２】
0005680639.tif 000047
上で調製したような（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチルアミン（１．２ｇ）の酢酸（２０ｍｌ）による溶液を数回に分けて亜鉛粉末（１．７２ｍｇ）で処置する。反応媒体を周囲温度（２０℃）にて９０分間撹拌する。水および２８％アンモニアをｐＨ７まで添加して、次に酢酸エチルを使用して反応媒体を除去する。有機抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた油をエーテル中に取り、次に１Ｎ  ＨＣｌを添加する。蒸発後に形成された固体を単離および乾燥する。４−ブロモ−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジアミンヒドロクロリド（１．２ｇ）が得られ、次のステージでこのまま使用する。
【０２０５】
ステージ３：
丸底フラスコ中に上で調製した４−ブロモ−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジアミンヒドロクロリド（１．２ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）およびピリジン（１０ｍｌ）中に磁気撹拌しながら入れ、次にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９６８ｍｇ）、次に実施例１のステージ２で得た（４−モルホリン−４−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）酢酸のナトリウム塩（１．２ｇ）を添加する。このように得た混合物を周囲温度（２０℃）にて一晩撹拌する。反応媒体の蒸発後、氷酢酸（２０ｍｌ）を添加して、生じた混合物を還流させる（９０分）。反応媒体を濃縮して、ｐＨ８（２Ｎ水酸化ナトリウム）のジクロロメタンおよび水中に取って固体を形成させ、これを濾過して、ジクロロメタンで洗浄する。得られた固体をメタノールに溶解させ、シリカ（７ｇ）に吸収させて、クロマトグラフィーによって精製する。精製はシリカカラム（５０ｇ）で行い、溶離はジクロロメタンおよび９／１  ジクロロメタン／ＭｅＯＨの混合物（ＣＶ＝７５ｍｌ；勾配：４ＣＶ  ＤＣＭ；４ＣＶの、０から１６％の９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；８ＣＶの、１６から２０％の９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；１ＣＶの２０から３０％の９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を用いて行う。期待される化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させる。２−［（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン９００ｍｇを単離し、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３３（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．２０（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．７  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８１（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝２．９１；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４０２
【０２０６】
（実施例３７）
２−［（６，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２０７】
【化４３】
0005680639.tif 000048
ステージ１：
【０２０８】
【化４４】
0005680639.tif 000049
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（３ｇ）のトルエン（９．２ｍｌ）による溶液を硫酸ジメチル（２．６ｇ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（１７．３ｍｌ）によって、臭化テトラブチルアンモニウム（０．３３ｇ）の存在下で撹拌しながら周囲温度（２０℃）にて２４時間処置する。反応媒体を２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）中に流入させて、生じた混合物はジクロロメタン（３００ｍｌ）を使用して除去する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた化合物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（３００ｇシリカ）によって精製し、溶離はヘプタン／酢酸エチルの８５／１５混合物を用いて行う。期待される化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させる。所望の（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）メチルアミンを単離して、次のステージで使用する（１．７ｇ）。
【０２０９】
ステージ２：
【０２１０】
【化４５】
0005680639.tif 000050
（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）メチルアミン（５００ｍｇ）の酢酸による溶液を数回に分けて亜鉛粉末（８６９ｍｇ）で処置する。反応媒体を周囲温度（２０℃）にて還元完了まで撹拌する。水（１３ｍｌ）および２８％アンモニアをｐＨ７まで添加して、次に酢酸エチル（３×５０）を使用して反応媒体を除去する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた油をエーテル（５０ｍｌ）中に取り、次に２Ｎ  ＨＣｌによって処置する。形成した固体を濾過除去する。３，４−ジフルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンをこのヒドロクロリド形（５１０ｍｇ）で単離し、次のステージで使用する。
【０２１１】
ステージ３：
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２２０．３ｍｇ）および次に実施例１のステージ２で得た（４−モルホリン−４−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）酢酸のナトリウム塩（２００ｍｇ）を、上で調製したアミン２４２．３ｍｇのＤＭＦ（１．７５ｍｌ）およびピリジン（１．７５ｍｌ）の混合物による溶液に磁気撹拌しながら添加する。このように得た混合物を周囲温度（２０℃）にて一晩撹拌する。反応媒体の蒸発後、氷酢酸３．５ｍｌを添加して、生じた混合物を環化化合物が得られるまで還流させる。反応媒体を次に水（２０ｍｌ）で希釈して、次に２Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ７までこれに添加する。反応媒体を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）によって抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた化合物をジクロロメタンで洗浄して、次に乾燥させる。２−［（６，７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２０．８ｍｇが単離され、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３３（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；４．１９（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５  ａｎｄ  ８．８  ａｎｄ  １１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．３  ａｎｄ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８１（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．６５；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３６２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３６０
【０２１２】
（実施例３８）
２−［（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２１３】
【化４６】
0005680639.tif 000051
ステージ１：
【０２１４】
【化４７】
0005680639.tif 000052
４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン（３ｇ）のトルエン（９．２ｍｌ）による溶液を硫酸ジメチル（２．２ｇ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（１４．５ｍｌ）によって、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．２８ｇ）の存在下で周囲温度（２０℃）にて撹拌しながら２４時間処置する。反応媒体を２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）中に流入させて、生じた混合物はジクロロメタン（３×１００ｍｌ）を使用して除去する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた化合物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（３００ｇシリカ）によって精製し、溶離はヘプタン／酢酸エチルの８５／１５混合物を用いて行う。期待される化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥させる。所望の（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）メチルアミンを単離して、次のステージで使用する（０．５７ｇ）。
【０２１５】
ステージ２：
【０２１６】
【化４８】
0005680639.tif 000053
（４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル）メチルアミン（５００ｍｇ）の酢酸（７．５ｍｌ）による溶液を数回に分けて亜鉛粉末（７４０ｍｇ）で処置する。反応媒体を周囲温度（２０℃）にて還元完了まで撹拌する。水（１３ｍｌ）および２８％アンモニアをｐＨ７まで添加して、次に酢酸エチル（３×５０）を使用して反応媒体を除去する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた油をエーテル（５０ｍｌ）中に取り、次に２Ｎ  ＨＣｌをこれに添加する。形成した固体を濾過除去する。４，５−ジクロロ−Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミンがこれのヒドロクロリド形（５１０ｍｇ）で単離され、次のステージで使用する。
【０２１７】
ステージ３：
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２２０．３ｍｇ）および次に実施例１のステージ２で得た（４−モルホリン−４−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）酢酸のナトリウム塩（２００ｍｇ）を、上で調製した４，５−ジクロロ−Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミンヒドロクロリド（２９２．７ｍｇ）のＤＭＦ（１．７５ｍｌ）およびピリジン（１．７５ｍｌ）の混合物による溶液に磁気撹拌しながら添加する。このように得た混合物を周囲温度（２０℃）にて一晩撹拌する。反応媒体の蒸発後、氷酢酸３．５ｍｌを添加して、生じた混合物を環化化合物が得られるまで還流させる。反応媒体を次に水（２０ｍｌ）で希釈して、次に２Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ７までこれに添加する；反応媒体を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）によって抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた化合物をジクロロメタンで洗浄して、次に乾燥させる。得られた化合物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（６０ｇシリカ）によって精製し、溶離はジクロロメタン／メタノールの８０／２０混合物を用いて行う。期待される化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥させる。２−［（５，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２１ｍｇが単離され、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３２（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；１１．８２（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．７５；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３９４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３９２
【０２１８】
（実施例３９）
６−（モルホリン−４−イル）−２−［（５，６，７−トリフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２１９】
【化４９】
0005680639.tif 000054
ステージ１：
【０２２０】
【化５０】
0005680639.tif 000055
２，３，４−トリフルオロ−６−ニトロアニリン（３ｇ）のトルエン（８．３ｍｌ）による溶液を硫酸ジメチル（２．４ｇ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（１５．６ｍｌ）によってテトラブチルアンモニウムブロミド（０．３ｇ）の存在下で、周囲温度（２０℃）にて撹拌しながら４８時間処置する。反応媒体を２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）中に流入させて、次に生じた混合物はジクロロメタン（３×３００ｍｌ）を使用して除去する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた化合物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（３００ｇシリカ）によって精製し、溶離はヘプタン／酢酸エチルの８５／１５混合物を用いて行う。期待される化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させる。メチル（３，４，５−トリフルオロ−２−ニトロフェニル）アミン（２ｇ）を単離して、次のステージで使用する。
【０２２１】
ステージ２：
【０２２２】
【化５１】
0005680639.tif 000056
メチル（３，４，５−トリフルオロ−２−ニトロフェニル）アミン（０．５ｇ）の酢酸（７．５ｍｌ）による溶液を数回に分けて亜鉛粉末（７９３ｍｇ）で処置する。反応媒体を周囲温度（２０℃）にて還元完了まで撹拌する。水（１３ｍｌ）および２８％アンモニアをｐＨ７まで添加して、次に酢酸エチル（３×５０）を使用して反応媒体を除去する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた油をエーテル（５０ｍｌ）中に取り、次に２Ｎ  ＨＣｌをこれに添加する。形成した固体を濾過除去する。３，４，５−トリフルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンをこのヒドロクロリド形（５０８ｍｇ）で単離し、次のステージで使用する。
【０２２３】
ステージ３：
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２２０．３ｍｇ）および次に実施例１のステージ２で得た（４−モルホリン−４−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）酢酸（２００ｍｇ）を、上で調製した３，４，５−トリフルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２７０ｍｇ）のＤＭＦ（１．７５ｍｌ）およびピリジン（１．７５ｍｌ）の混合物による溶液に磁気撹拌しながら添加する。このように得た混合物を周囲温度（２０℃）にて一晩撹拌する。反応媒体の蒸発後、氷酢酸３．５ｍｌを添加して、生じた混合物を環化化合物が得られるまで還流させる。反応媒体を次にｐＨ７の水（２０ｍｌ）で希釈する。反応媒体を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）によって抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた化合物をジクロロメタンで洗浄して、次に乾燥させる。得られた化合物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（１００ｇシリカ）によって精製し、溶離はジクロロメタン／メタノールの８０／２０混合物を用いて行う。期待される化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥させる。６−（モルホリン−４−イル）−２−［（５，６，７−トリフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン４４ｍｇが単離され、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３３（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；４．２０（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ６．４  ａｎｄ  １０．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８２（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．７２；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３７８
【０２２４】
（実施例４０）
２−［（４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
【０２２５】
【化５２】
0005680639.tif 000057
ステージ１：
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１．１９ｇおよび２−アミノレゾルシノール９４６ｍｇをナトリウム［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセテート１ｇのピリミジン８ｍｌによる溶液に添加する。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌して、次に減圧下で濃縮する。水および酢酸エチルを添加して、生じた混合物をこのように３０分間撹拌する。形成した沈殿を濾過して、水、エチルエーテルおよび石油エーテルですすぐ。得られた固体を真空下で乾燥させる。Ｎ−（２，６−ジヒドロオキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］−アセトアミド９０４ｍｇが赤色固体で得られ、これをこのまま次のステージで使用する。
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝２．１５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３４５
【０２２６】
ステージ２：
４−メチルベンゼンスルホン酸水和物２３９ｍｇをＮ−（２，６−ジヒドロオキシフェニル）−２−［４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］アセトアミド８７０ｍｇのオルトキシレン６０ｍｌによる溶液に添加する。反応混合物を４時間還流させる。０℃まで冷却した後、形成した不溶性物質を濾過する。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、残渣を次に、溶離を９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで行うシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかける。２−［（４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６５４ｍｇがこのように白色固体の形で得られ、この特徴は次の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．３７（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；４．２０（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；１０．２３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１１．９２（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３２９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３２７
【０２２７】
（実施例４１）
２−［（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２２８】
【化５３】
0005680639.tif 000058
ステージ１：
【０２２９】
【化５４】
0005680639.tif 000059
３−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（１ｇ）のＴＨＦ（８．３ｍｌ）による溶液をマイクロ波反応装置内でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９０μｌ）およびメチルアミン（６９０μｌ）およびメチルアミン（２．５４ｍｌ）の存在下で加熱する（１０５℃、３０分）。反応媒体を濃縮して、次に酢酸エチル中に取り、次に水で、次に塩水で洗浄する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチルアミン（１ｇ）をオレンジ色固体の形で単離し、これを次のステージでこのまま使用する。
【０２３０】
ステージ２：
【０２３１】
【化５５】
0005680639.tif 000060
（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）メチルアミン（１ｇ）の酢酸（２０ｍｌ）による溶液を数回に分けて亜鉛粉末（１．４１ｍｇ）で処置する。反応媒体を周囲温度（２０℃）にて還元完了まで撹拌する。水および２８％アンモニアをｐＨ７まで添加して、次に酢酸エチル（３×５０）を使用して反応媒体を除去する。有機抽出物を合わせ、水および塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。得られた油をエーテル中に取り、次に１Ｎ  ＨＣｌをこれに添加する。蒸発後に形成された固体を単離および乾燥する。３−ブロモ−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジアミンヒドロクロリド（１ｇ）が得られ、次のステージでこのまま使用する。
【０２３２】
ステージ３：
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８０７ｍｇ）および次に実施例１のステージ２で得た（４−モルホリン−４−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）酢酸（１ｇ）を、上で調製した３−ブロモ−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジアミンヒドロクロリド（１ｇ）のＤＭＦ（８．３ｍｌ）およびピリジン（８．３ｍｌ）の混合物による溶液に磁気撹拌しながら添加する。このように得た混合物を周囲温度（２０℃）にて一晩撹拌する。反応媒体の蒸発後、氷酢酸（２０ｍｌ）を添加して、生じた混合物を還流させる（９０分）。反応媒体を濃縮して、ｐＨ８（２Ｎ水酸化ナトリウム）のジクロロメタンおよび水中に取る。固体が形成し、これを濾過して、ジクロロメタンで洗浄する。得られた固体をメタノールに溶解させ、シリカ（７ｇ）に吸収させて、クロマトグラフィーによって精製する。精製はシリカカラム（５０ｇ）で行い、溶離はジクロロメタンおよび９／１  ジクロロメタン／ＭｅＯＨの混合物（ＣＶ＝７５ｍｌ；勾配：４ＣＶ  ＤＣＭ；４ＣＶの、０から１６％の９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；８ＣＶの、１６から２０％の９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；１ＣＶの２０から３０％の９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を用いて行う。期待される化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥させる。２−［（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１００ｍｇを単離し、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：３．３４（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８２（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．０２；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４０２
【０２３３】
（実施例１４）
医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した：
実施例１による生成物・・・０．２ｇ
の最終重量を有する錠剤用賦形剤・・・１ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０２３４】
実施例１は医薬調製の１例として解釈され、所望ならば、本出願の実施例で与えられた他の生成物を用いて本調製を行うことが可能である。
【０２３５】
薬理学項：
実験プロトコル
インビトロ実験手順
ＡＫＴリン酸化に対する分子の阻害活性は、下記の技法を使用するウエスタンブロッティング、または同様に下に記載されたＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙによるＭＳＤ  Ｍｕｌｔｉ−ｓｐｏｔ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ検出技法のどちらかによって測定される。１セットの分子について、どちらの技法も適合性のある結果が得られることが証明された。
【０２３６】
ウエスタンブロッティングによって測定されたＰＣ３ヒト前立腺癌腫細胞におけるｐＡＫＴ発現の研究（試験Ａ）：
本試験は、セリン４７３でのＡＫＴタンパク質リン酸化の発現を測定することに基づく。ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）のリン酸化は、ｐＡＫＴ−Ｓ４７３を特異的に認識する抗体を使用して、ＰＣ３ヒト前立腺癌腫系統（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４３５）でのウエスタンブロッティングによって測定される。
【０２３７】
第１日にＰＣ３細胞を６ウェルプレート（ＴＰＰ、＃９２００６）に、１０％ウシ胎仔血清（ＳＶＦ  Ｇｉｂｃｏ，＃１０５００−０５６）および１％グルタミン（Ｌ−Ｇｌｕ  Ｇｉｂｃｏ  ＃２５０３０−０２４）を含有するＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ  Ｇｉｂｃｏ  ＃１１９６０−０４４）１８００μｌ中に０．８×１０６細胞／ウェルの濃度で播種して、３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベートする。
【０２３８】
第２日に、細胞を試験生成物の存在下または非存在下にて、１から２時間３７℃にて、５％  ＣＯ２の存在下でインキュベートする。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  Ｓｉｇｍａ  ＃Ｄ２６５０）で希釈した分子が１０倍濃縮原液から添加され、ＤＭＳＯの最終パーセンテージは０．１％である。分子は、１０μＭ以下の単一の濃度、または１ｎＭ未満から１０μＭに拡張可能な範囲内の上昇濃度のどちらかで試験される。
【０２３９】
本インキュベーションの後、タンパク質調製のために細胞が溶解される。培地を除去した後、細胞をＰＢＳ（ＤＰＢＳ  Ｇｉｂｃｏ，＃１４１９０−０９４）１ｍｌですすぎ、完全ＨＮＴＧ緩衝液２００μｌ中でかき取ることによって回収し、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃６５１２０１）に移動して、氷上で１時間溶解させた。ＨＮＴＧ緩衝液は以下の混合物：５０ｍＭ  ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％トリトン、１０％グリセロールと、緩衝液１０ｍｌ当りのＭｉｎｉ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ錠（Ｒｏｃｈｅ  １８３６１５３）１錠およびＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ錠（Ｒｏｃｈｅ１０４９０６８３７００１）１錠を即席で添加して構成されている。
【０２４０】
溶解液を６０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。上清１５５μｌを回収する。１５０μｌを、４倍希釈された４×ＮｕＰＡＧＥ  ＬＤＳ試料緩衝液（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｆ  ＮＰ０００７）および１０倍希釈された１０×ＮｕＰＡＧＥ試料還元剤（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｆ  ＮＰ０００９）の存在下で、変性のために９５℃にて５分間インキュベートする。これらの試料は次に−２０℃にて凍結させる。５μｌをｍｉｃｒｏＢＣＡ技法により、ＭｉｃｒｏＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃２３２３５）の技術資料に従ってアッセイする。
【０２４１】
タンパク質分離では、タンパク質２０μｇをＮＵ−ＰＡＧＥ  ４−１２％  Ｂｉｓ  Ｔｒｉｓ  Ｇｅｌ  １２ウェル（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｆ  ＮＰ０３２２ＢＯＸ）に挿入して、２０倍に希釈した２０×ＮＵ−ＰＡＧＥ  ＭＯＰＳ  ＳＤＳ泳動用緩衝液（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｆ  ＮＰ０００１）中で１５０ボルトにて１時間３０分、泳動を行う。
【０２４２】
ゲルを次に、エタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃Ｅ／０６００ＤＦ／１５）中で事前に透過処理されたＩｎｖｉｔｒｏｌｏｎ  ＰＶＤＦ膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃ＬＣ２００７）上に移動する。
【０２４３】
移動は、２０倍に希釈した２０×ＮＵＰＡＧＥ移動緩衝液（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｆ  ＮＰ０００６）の存在下で、Ｂｉｏｒａｄタンク中で３０ボルトにて一晩または６０ボルトにて３時間行う。
【０２４４】
膜を次に、ＴＢＳ（１０×トリス緩衝生理食塩水、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ５９１２、１０倍希釈）、０．１％ツイーン２０（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ５９２７）および３％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン画分Ｖ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ４５０３）で構成される飽和溶液中で、一晩の移動の後には６時間、またはさもなければ３時間の期間の移動の後には１時間飽和させる。
【０２４５】
１次抗体を抗ホスホＡＫＴ−Ｓｅｒ４７３抗体（１９３Ｈ２、ウサギ、モノクローナル、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによるｃａｔ＃４０５８）Ａｂｃａｍ）の場合、ＰＢＳ、０．１％ツイーン２０および３％  ＢＳＡで構成される飽和溶液で１／１０００に希釈して、次に４℃にて一晩振とうする。
【０２４６】
２次抗体のハイブリダイゼーションの前に、ＴＢＳおよび０．１％ツイーン２０で構成される洗浄溶液中での５分間のすすぎを２回行う。
【０２４７】
２次抗体を飽和溶液で、ウサギ抗マウスＩｇＧＨＲＰ抗体（Ｗ４０２  Ｐｒｏｍｅｇａ）では１／１００００に、およびヤギ抗ウサギＩｇＧＨＲＰ抗体（Ｗ４０１  Ｐｒｏｍｅｇａ）では１／１００００に希釈して、次に周囲温度にて１時間振とうする。
【０２４８】
洗浄溶液中での３０分間のすすぎを２回行い、次にＨ２Ｏ中での５分間のすすぎを行って、残存するツイーン２０を除去する。
【０２４９】
発色溶液は、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｌｕｓ（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｌｕｓ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＮＥＬ１０４）の技術情報に従って、体積対体積で調製する。
【０２５０】
膜を発色溶液中に１分間配置して、排液し、２枚の透明膜に挟んで、次にルミネセンス読み取りおよびシグナルの定量のために測定装置内に配置する。ルミネセンスはフジフイルムの装置（Ｒａｙ  Ｔｅｓｔ）で読み取る。
【０２５１】
フジの装置は、選択した各バンドについて得た全ルミネセンスシグナル（ＡＵ）を測定する。装置は次に選択したバンドのサイズ（面積）に比例するバックグラウンドノイズ（ＢＧ）を引き、前記バックグラウンドノイズは、各バンドの特異的シグナル（ＡＵ−ＢＧ）を得る目的で、特異的バックグラウンド・ノイズ・バンドから計算される。生成物の非存在下および０．１％  ＤＭＳＯの存在下で得られたバンドは、１００％シグナルと見なされる。ソフトウェアは、本１００％シグナルの関数として選択された各バンドについて得られた％比活性（比）を計算する。阻害パーセンテージは、式（１００％−比）に従って各濃度について計算される。
【０２５２】
２つの独立した実験により、１つの濃度のみにおいて試験された生成物の、所与の濃度で得られた阻害パーセンテージの平均を計算することが可能となる。
【０２５３】
適切な場合には、生成物の活性は、試験された各種の濃度の用量依存曲線から得られ、５０％の特異的阻害を与える用量（絶対ＩＣ５０）を表す、およそのＩＣ５０に変換される。２つの独立した実験により、ＩＣ５０の平均が計算できるようになる。
【０２５４】
Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙによるＭＳＤマルチスポットバイオマーカー検出技法によって測定されたＰＣ３ヒト前立腺癌腫細胞におけるｐＡＫＴ発現の研究（試験Ｂ）：
本試験は、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙによるＭＳＤマルチスポットバイオマーカー検出キット：ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）全細胞溶解液キット（＃Ｋ１５１ＣＡＤ）またはホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）／全Ａｋｔ全細胞溶解液キット（＃Ｋ１５１ＯＯＤ）を使用するサンドイッチイムノアッセイに基づく技法を用いて、ＰＣ３ヒト前立腺癌腫系統におけるセリン４７３でのリン酸化されたＡＫＴタンパク質の発現（Ｐ−ＡＫＴ−Ｓ４７３）を測定することに基づく。Ｐ−ＡＫＴ−Ｓ４７３（キット＃Ｋ１５１ＣＡＤ）に特異的な１次抗体は、ＭＳＤキットの９６ウェルプレートの各ウェル中で電極にコーティングされる。各ウェルへのタンパク質溶解液の添加後に、エレクトロケミルミネセンス化合物によって標識された２次検出抗体を添加することによってシグナルが描出される。従った手順は、キットに記載された手順である。
【０２５５】
第１日にＰＣ３細胞を９６ウェルプレート（ＴＰＰ，＃９２０９６）に、ウシ胎仔血清（ＦＣＳ  Ｇｉｂｃｏ，＃１０５００−０５６）および１％グルタミン（Ｌ−Ｇｌｕ  Ｇｉｂｃｏ  ＃２５０３０−０２４）を含有するＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ  Ｇｉｂｃｏ  ＃１１９６０−０４４）２００μｌ中に３５０００細胞／ウェルの濃度で播種して、３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベートする。
【０２５６】
第２日に、細胞を試験生成物の存在下または非存在下にて、１から２時間３７℃にて、５％  ＣＯ２の存在下でインキュベートする。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  Ｓｉｇｍａ  ＃Ｄ２６５０）で希釈した分子が２０倍濃縮原液から添加され、ＤＭＳＯの最終パーセンテージは０．１％である。分子は、１０μＭ以下の単一の濃度、または１ｎＭ未満から１０μＭに拡張可能な範囲内の上昇濃度のどちらかで試験される。
【０２５７】
本インキュベーションの後、タンパク質調製のために細胞が溶解される。このために培地を除去した後に、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤溶液を含有するＭＳＤキットの完全トリス溶解緩衝液５０μｌをウェルに添加して、細胞を振とうしながら４℃にて１時間溶解させる。本段階で、溶解液を含有するプレートを−２０℃または−８０℃にて凍結することができる。
【０２５８】
ＭＳＤキットの９６ウェルプレートのウェルをＭＳＤキットの遮断溶液によって、周囲温度にて１時間飽和させる。ＭＳＤキットのトリス洗浄緩衝液１５０μｌを用いて洗浄を４回行う。前に調製した溶解液をＭＳＤキットの９６ウェル・マルチスポット・プレート内に移動して、振とうしながら周囲温度にて１時間インキュベートする。ＭＳＤキットのトリス洗浄緩衝液１５０μｌを用いて洗浄を４回行う。ＭＳＤスルホタグ検出抗体溶液２５μｌをウェルに添加して、振とうしながら周囲温度にて１時間インキュベートする。ＭＳＤキットのトリス洗浄緩衝液１５０μｌを用いて洗浄を４回行う。ＭＳＤキットの読み取り緩衝液１５０μｌをウェルに添加して、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙによるＳ１２４００機器によってただちに読み取る。
【０２５９】
機器は各ウェルの信号を測定する。細胞を含まず、溶解緩衝液を含有するウェルはバックグラウンドノイズを決定する役割を果たし、バックグラウンドノイズはすべての測定値（ｍｉｎ）から引かれる。生成物の非存在下および０．１％  ＤＭＳＯの存在下で細胞を含有するウェルは、１００％シグナル（ｍａｘ）と見なされる。阻害パーセンテージは、以下の式：（１−（（試験−ｍｉｎ）／（ｍａｘ−ｍｉｎ）））×１００に従って、試験生成物の各濃度について計算される。
【０２６０】
生成物の活性は、試験された各種の濃度の用量依存曲線から得られ、５０％の特異的阻害を与える用量（絶対ＩＣ５０）を表す、ＩＣ５０に変換される。２つの独立した実験により、ＩＣ５０値の平均が計算できるようになる。
【０２６１】
実験項における実施例としての生成物について得られた結果を、下の薬理学的結果の表に与える：
【０２６２】
【表２】
0005680639.tif 000061
0005680639.tif 000062