(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式(I)の化合物：
0005662931.tif 000070
Ｒ１は、場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択される１から５の基で置換されているフェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、クロロ、フルオロ又はＣＮであり；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは独立してＨ、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択される１から５の基で置換されており；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、場合によって付加されたＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０から２のヘテロ原子を有する４から１０員の単環式又は二環式の環を形成し、前記環は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択される１から５の基で置換されており；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル又は（ＣＨ２）０−１−４−５員環のヘテロシクリルであり、前記アルキルは場合によってＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、フルオロ及びＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択される一以上の基で置換され、前記シクロアルキルは場合によってＯＨで置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、クロロ、フルオロ又はＣＮであり；
それぞれのｐは、独立して０、１又は２であり；
Ｒ７及びＲ８のそれぞれの発生は、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によって１から５のＲ１０基で置換されており；
Ｒ７及びＲ８は、場合によって付加されたＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０から２のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し、前記環は場合によって１から５のＲ１０の基で置換されており；
Ｒ９は独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によって１から５のＲ１０の基で置換されており；
それぞれのＲ１０は、独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２及びＲ１３であり；
Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれの発生は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によって１から５のＲ１４の基で置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２は、場合によって付加されたＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０から２のヘテロ原子を有する５から６員の環を形成し、前記環は場合によって１から５のＲ１４の基で置換されており；
Ｒ１３は独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によって１から５のＲ１４の基で置換されており；
それぞれのＲ１４は、独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６又はＲ１７であり；
Ｒ１５及びＲ１６のそれぞれの発生は、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によってハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１から４の基で置換されており；
Ｒ１５及びＲ１６は場合によって付加されたＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０から２のヘテロ原子を有する５から６員の環を形成し、前記環は場合によってハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１から４の基で置換されており；及び、
Ｒ１７は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によってハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１から４の基で置換されている。
【請求項２】
Ｒ１がハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択される１から３の基で置換されたフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロ、ＣＮ及びＣＦ３から独立して選択される１から３の基で置換されたフェニルである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨである請求項２又は３の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ＡがＨである請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ＢがＨ、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択される１から３の基で置換されている、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ３Ｂが４−７員の単環式又は８−１０員の二環式の飽和ヘテロシクリルである請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ３Ｂがピペルジニルである請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２又はＣＨ２ＣＦ３である、請求項６−８の何れか一項の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＨである請求項９の化合物。
【請求項１１】
１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ；
１−（４−シアノフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ；
１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ；
１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ；
１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
４−（３−エチル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ；
１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ；
４−（３−シクロプロピルメチル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２−メトキシ−エチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
４−（３−シクロプロピル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；
１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドＴＦＡ；
１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−プロピル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドＴＦＡ；
１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドＴＦＡ；
１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（３−メトキシ−プロピル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドＴＦＡ；
４−［３−（２−フルオロエチル）−ウレイド］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドＴＦＡ；
４−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−ウレイド］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドＴＦＡ；
１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ；
１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−（３−エチル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド；及び
１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミド
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１２】
請求項１−１１の何れか一項の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
第二の化学療法剤を更に含む、請求項１２の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第二の化学療法剤がＤＮＡ傷害剤である、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害する、又は過剰増殖性疾患を治療するために有用な医薬の調製のための請求項１−１１の何れか一項の化合物の使用。
【請求項１６】
医薬が哺乳動物における癌を治療するために有用な請求項１５の使用。
【請求項１７】
癌が乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、ミエローマ及び白血病から選択される、請求項１６の使用。
【請求項１８】
前記第二の化学療法剤がゲムシタビンであり、前記哺乳動物に連続的に又は同時に投与される、請求項１５−１７の何れか一項の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年６月１１日に出願された米国仮出願番号第６１／０６０７５２号及び２００８年１０月１０日に出願された米国仮出願番号第６１／１０４，６１８号の利益を主張し、その両方の開示は全て本願明細書に引用したものとする。
【０００２】
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用であり、より具体的にはチェックポイント・キナーゼ１（ｃｈｋ１）阻害剤として有用であり、したがって癌の治療として有用な置換されたピロールに関連する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、より具体的には医薬組成物、及び癌及び過剰増殖性疾患の様々な型を治療するための同じ化合物を用いる方法、及びインビトロ、インサイチュー及びインビボでの哺乳動物細胞又は関連する病理症状の診断又は処置のための化合物を使用する方法にも関する。
【０００３】
それぞれの細胞は、染色体の正確なコピーを製作することによって複製し、その後これらを別々の細胞に分離する。このＤＮＡ合成、染色体分離及び分割のサイクルは、ステップの順序を維持し、それぞれのステップが正確に実行されるように細胞の中のメカニズムによって制御される。細胞周期チェックポイントは、有糸分裂への周期を続ける前にＤＮＡ修復メカニズムが作動する時間を有するように細胞を休止させるこれらの過程に関与している（Hartwell et al.、Science、Nov. 3、1989、246(4930): 629-34）。細胞サイクルにおいて、そのようなチェックポイントは２つある−ｐ５３によって制御されるＧ１／Ｓチェックポイント及びセリン／トレオニンキナーゼ・チェックポイント・キナーゼ１（ｃｈｋ１）によってモニターされるＧ２／Ｍチェックポイント。
【０００４】
Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２は構造的に無関係であるが、遺伝毒性刺激に応答して活性化されるセリン／トレオニンキナーゼを機能的にオーバーラップしている（Bartek et al..、Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001、vol. 2、pp. 877-886においてレビューされる）。Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２は、それらをリン酸化し、活性化するＡＴＭ及びＡＴＲからのチェックポイント・シグナルを中継する。Ｃｈｋ２は細胞周期の全体にわたって発現される安定したタンパク質であり、主に二本鎖ＤＮＡ破壊（ＤＳＢｓ）に応答してＡＴＭによって活性化される。対照的に、Ｃｈｋ１タンパク質発現は、主にＳ期及びＧ２期に限定される。ＤＮＡ損傷に応答して、ＣｈＫ１はＡＴＭ／ＡＴＲによってリン酸化・活性化されて、Ｓ期及びＧ２／Ｍ期での細胞周期停止が起こり、ＤＮＡ損傷の修復が可能となる（Cancer Cell、Bartek and Lukas、Volume 3、Issue 5、May 2003、Pages 421-429においてレビューされる）。Ｃｈｋ１の阻害は、細胞周期停止を抑制し、様々な化学療法剤によるＤＮＡ損傷に続いて腫瘍細胞死の増強をもたらした。完全なＧ１チェックポイントを欠く細胞は、特にＳ及びＧ２／Ｍチェックポイントに依存しており、したがってｃｈｋ１阻害剤の存在下では化学療法の治療により敏感となることが期待されるが、機能的なＧ１チェックポイントを有する正常細胞はより少ない細胞死となることが予測された。
【０００５】
本発明は、一般的に、キナーゼ阻害活性、より具体的にはｃｈｋ１阻害活性を有する化学式（Ｉ）の置換されたピロール（及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩）に関連する。本発明の化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）、ＫＤＲキナーゼ及びＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の阻害剤としても有用である。したがって、本発明の化合物及びその組成物は、過剰増殖性疾患（例えば癌）の治療において有用である。
化１
0005662931.tif 000002
Ｒ１は、場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択される１から５の基で置換されているフェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、クロロ、フルオロ又はＣＮであり；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは独立したＨ、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択される１から５の基で置換されており；
Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、場合によって付加されたＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０から２のヘテロ原子を有する４から１０員の単環式又は二環式の環を形成し、前記環は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択される１から５の基で置換されており；
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒ６）であり；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ又はＣ１−Ｃ２アルキルであり、前記アルキルは場合によってＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、フルオロ及びシクロプロピルから選択される一つ以上の基で置換されており；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル又は（ＣＨ２）０−１−４−５員環のヘテロシクリルであり、前記アルキルは場合によってＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、フルオロ及びＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択される一以上の基で置換され、前記シクロアルキルは場合によってＯＨで置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、クロロ、フルオロ又はＣＮであり；
それぞれのｐは、独立して０、１又は２であり；
Ｒ７及びＲ８のそれぞれの発生は、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によって１から５のＲ１０基で置換されており；
Ｒ７及びＲ８は、場合によって付加されたＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０から２のヘテロ原子を有する４から７員の環を形成し、前記環は場合によって１から５のＲ１０の基で置換されており；
Ｒ９は独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によって１から５のＲ１０の基で置換されており；
それぞれのＲ１０は、独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２及びＲ１３であり；
Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれの発生は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によって１から５のＲ１４の基で置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２は、場合によって付加されたＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０から２のヘテロ原子を有する５から６員の環を形成し、前記環は場合によって１から５のＲ１４の基で置換されており；
Ｒ１３は独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によって１から５のＲ１４の基で置換されており；
それぞれのＲ１４は、独立してハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６又はＲ１７であり；
Ｒ１５及びＲ１６のそれぞれの発生は、独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアリール及びヘテロアリールは場合によってハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１から４の基で置換されており；
Ｒ１５及びＲ１６は場合によって付加されたＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０から２のヘテロ原子を有する５から６員の環を形成し、前記環は場合によってハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１から４の基で置換されており；及び、
Ｒ１７は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは場合によってハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１から４の基で置換されている。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する組成物（例えば医薬組成物）を含む。本発明はまた第二化学療法剤を更に含有する、式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する組成物（例えば医薬組成物）を含む。本発明の組成物は、したがって、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖を阻害し、又は過剰増殖性疾患（例えば癌）を治療するのに有用である。
【０００７】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常細胞増殖を阻害し又は過剰増殖性疾患（例えば癌）を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物の治療的有効量を、単独で又は第二化学療法剤と併用して上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【０００８】
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイチュー及びインビボでの診断又は治療のために本化合物を使用する方法を含む。
【０００９】
本発明のある実施態様を詳細に参照するが、その例を添付の構造及び化学式で例証する。本発明を列挙する実施態様に関連して説明するが、それらは本発明をその実施態様に限定することを意図するものではないことは理解されよう。それだけでなく、本発明は特許請求の範囲によって定まる本発明の範囲に含まれうるあらゆる代替物、変形物、及び均等物を包含することが意図される。当業者であれば、本発明の実施において使用され得るここに記載のものに類似した、又は均等な多くの方法及び材料を認識しているであろう。本発明は記載された方法及び材料に決して限定されるものではない。援用された文献、特許及び類似の資料の一又は複数が、限定するものではないが定義された用語、用語使用法、記載技術等を含む本願と異なるか又は矛盾する場合は、本願が優先する。
【００１０】
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子の飽和又は分枝鎖一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ，−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ，−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ，ｉ−プロピル，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ，ｎ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ，ｉ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ，ｓ−ブチル，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ，ｔ−ブチル，−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等々が含まれる。
【００１１】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の一価炭化水素を意味し、ここで、アルケニル基は「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等々が含まれる。
【００１２】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝状一価炭化水素基を意味する。例には、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２ＣｏＣＨ）等々が含まれる。
【００１３】
「シクロアルキル」という用語は、単環として３から１２の炭素原子を単環式環として、又は６から１２の炭素原子を二環式環として有する一価の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の環を意味する。６から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンのような架橋系として配置され得る。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等々が含まれる。
【００１４】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−１４の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は「Ａｒ」として例示構造において表される。アリールは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等々が含まれる。
【００１５】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、一又は複数の環原子は以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい、３から１４の環原子の飽和又は部分的不飽和（つまり、環内に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を意味する。複素環は、３から７の環員（２から６の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４のヘテロ原子）を有する単環、又は６から１０の環員（４から９の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１から６のヘテロ原子）を有する二環：例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系又は架橋された［２．１．１］、［２．２．１］、［２．２．２］又は［３．２．２］系でありうる。複素環はPaquette、Leo A.； "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin、New York、1968)、特に１、３、４、６、７、及び９章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds、A series of Monographs" (John Wiley & Sons、New York、1950 to present)、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた複素環基に飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環が縮合した基を含む。複素環式環の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれる。スピロ部分がまたこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例はピリミジノイル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００１６】
「ヘテロアリール」なる用語は、５員又は６員の環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５−１６原子の縮合環系（少なくとも一が芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリニル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００１７】
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合でありうる。例を挙げると、限定するものではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロチオフェン、チオフェン、ピロール又はピロリジンの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
【００１８】
例を挙げると、限定するものではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン又は４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジンの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール、又はβ−カルボリンの９位で結合する。
【００１９】
「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は酸化形態、例えばＮ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２を含む。
【００２０】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治癒的処置と、目的が例えば癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる（少なくする）ことである予防的又は防止的手段の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化（つまり悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的又は完全）を含む。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とするものは、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止される者を含む。
【００２１】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、又は（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【００２２】
「異常な細胞増殖」及び「過剰増殖性疾患」なる用語はこの出願では交換可能に使用される。ここで使用される「異常細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構に独立である細胞増殖を意味する。これは、例えば（１）変異したチロシンキナーゼを発現させ又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；及び（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖を含む。
【００２３】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか記述するものである。「腫瘍」は一以上の癌性の細胞を含む。腫瘍は固形腫瘍及び液性腫瘍を含む。癌の例には、これらに限定されるものではないが、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、骨髄腫及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌（gastric又はstomach）、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（kidney又はrenal）、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌及び頭頸部癌、並びに急性骨髄性白血病(AML)が含まれる。
【００２４】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ(Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ，ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ranimnustine）；抗生物質、例えばエネジン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシン、例えばダイネミシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カル���ノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン、スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏ��ｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−Ｉ１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２５】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン（例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；シフェンクエン酸塩）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸エステル）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Pfizer）、フォルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Novartis）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；AstraZeneca）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓのような異常な細胞増殖に関与するシグナリ伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Genentech）；及び（ｘ）上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００２６】
本化合物と組み合わせて用いることができる「化学療法剤」の他の例は、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼ・キナーゼ）の阻害剤（例えばＸＬ５１８（Exelixis、Inc.）及びＡＺＤ６２４４（Astrazeneca））； Ｒａｆの阻害剤（例えばＸＬ２８１（Exelixis、Inc.）、ＰＬＸ４０３２（Plexxikon）及びＩＳＩＳ５１３２（Isis Pharmaceuticals））； ｍＴｏｒ（ラパマイシンの哺乳類標的）の阻害剤（例えばラパマイシン、ＡＰ２３５７３（Ariad Pharmaceuticals）、ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（Wyeth Pharmaceuticals）及びＲＡＤ００１（Novartis））； ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド-3キナーゼ）の阻害剤（例えばＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Semafore Pharmaceuticals）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Novartis）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Exelixis、Inc.）及びＧＤＣ−０９４１（Genentech））； ｃＭｅｔの阻害剤（例えばＰＨＡ６６５７５２（Pfizer）、ＸＬ−８８０（Exelixis、Inc.）、ＡＲＱ−１９７（ArQule）及びＣＥ−３５５６２１）；及び上記何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体を含む。
【００２７】
「化学療法剤」の例は、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロフォスファミド；アルキル化剤（例えばシスプラチン；カルボプラチン；シクロホスファミド；ナイトロジェンマスタード（例えばクロラムブシル、クローナファジン(chlornaphazine)、クロロフォスファミド(chlorophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン酸化物、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニマスチン、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタード；ブーサルファン；ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン、ニムスチン及びラニヌスチン(ranimnustine)；及びテモゾロマイド）；代謝拮抗物質（例えば５‐フルオロウラシル（５−ＦＵ）などのフルオロピリミジン及びテガフールのような葉酸代謝拮抗剤）、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素及びGEMZAR（登録商標）（gemcitabine）； エンジイン抗生物質のような抗腫瘍抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ1I及びカリケアマイシンオメガI1（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）；アドリアマイシンなどのアンスラサイクリン；ダイネマイシン(dynemicin) Aを含むダイネマイシン；ビスホスホネート（例えばクロドロネート）； エスペラマイシン(esperamicin)；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carminomycin)、カルチノフィリン、クロモマイシニス(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えばマイトマイシンＣ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン(olivomycins)、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン(zinostatin)及びゾルビシン(zorubicin)；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（vinorelbine）のなどのビンカアルカロイド及びタキソイド（例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology、Princeton、N.J.）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Cremophorのない）、アルブミン設計パクリタキセルナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners、Schaumberg、Illinois）及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ； Rhone-Poulenc Rorer、Antony、France）などのタキソイド；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばＲＦＳ２０００、エトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、カンプトセシン（合成類似体ｔｏｐｏｔｅ��ａｎを含む）及びイリノテカン及びＳＮ−３８）及び細胞分化剤（例えばオールトランス・レチノイン酸、１３シス・レチノイン酸及びフェンレチニドなどのレチノイド）；及び上記何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体などのＤＮＡ傷害物質もまた含む。
【００２８】
「化学療法剤」は、ＩＡＰの阻害剤を含むアポトーシス応答を調節する薬剤（アポトーシス・タンパク質の阻害剤）（例えばＡＥＧ４０８２６（Aegera Therapeutics）、；及びｂｃｌ−２の阻害剤（例えばＧＸ１５−０７０（Gemin X Biotechnologies）、ＣＮＤＯ１０３（Apogossypol； Coronado Biosciences）、ＨＡ１４−１（エチル2-アミノ-6-ブロモ-4-（1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチル）−４Ｈ−クロメン-3-カルボン酸エステル）、ＡＴ１０１（Ascenta Therapeutics）、ＡＢＴ−７３７及びＡＢＴ−２６３（Abbott）；及び上記何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体もまた含む。
【００２９】
この出願で使用される「プロドラッグ」なる用語は、より活性な親形態に酵素的に又は加水分解により活性化され又は転換されうる本発明の化合物の前駆体又は誘導体形態を意味する。例えば、Wilman、"Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions、14、pp. 375-382、615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al.、"Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery、Borchardt et al. (ed.)、pp. 247-267、Humana Press (1985)を参照のこと。この発明のプロドラッグには、限定するものではないが、より活性な細胞障害性のない薬物に転換され得るエステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。この発明における使用のためにプロドラッグ形態に誘導体化されうる細胞障害性剤の例には、限定するものではないが、本発明の化合物及び上に記載したような化学療法剤が含まれる。
【００３０】
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝物を含む。
【００３１】
「リポソーム」は、哺乳動物への薬剤（例えばここに開示されたｃｈｋ阻害剤及び場合によっては化学療法剤）のデリバリーに有用な様々なタイプの脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配置と同様に二層構造で配されている。
【００３２】
「パッケージ挿入物」なる用語は、かかる治療用製品の使用に関する効能、使用法、用量、投与、禁忌及び／又は注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を意味するために使用される。
【００３３】
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
【００３４】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成及び連結性を有しているが、単結合回りの回転によって相互転換され得ない空間におけるその原子の異なった配向を有している化合物を意味する。
【００３５】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
【００３６】
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００３７】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker、Ed.、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company、New York；及びEliel、E. and Wilen、S.、"Stereochemistry of Organic Compounds"、John Wiley & Sons、Inc.、New York、1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成する。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００３８】
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。例えば、２−ヒドロキシピリジンの構造については、その互変異性体２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン（別名２−ピリドン）を含み、その逆もまた同様である。
【００３９】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、  パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（つまり、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
【００４０】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
【００４１】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩基、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００４２】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
【００４３】
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００４４】
「保護基」なる用語は、化合物の他の官能基を反応させながら特定の官能性をブロックし又は保護するためによく用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基にはアセチル及びｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基とその用途の一般的な記載については、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、New York、1991を参照のこと。
【００４５】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式（Ｉ）の化合物」なる用語は、特段示さない限り、化学式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、塩（例えば薬学的に許容可能な塩）及びプロドラッグを含む。特段明記しない限り、ここに表される構造は、一以上の同位元素が濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物を含むことを意味している。例えば、一以上の水素原子がジウテリウム又はトリチウムと置き換えられるか、一以上の炭素原子が１３Ｃ−又は１４Ｃ−濃縮炭素と置き換えられた化学式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である。
【００４６】
本発明は、キナーゼ阻害活性（例えばｃｈｋ１、ｃｈｋ２、ＧＳＫ−３、ＫＤＲ及び／またはＦＬＴ３阻害活性）を有する上記の化学式（Ｉ）の置換ピロール（及び／または溶媒和物、水和物及び／またはその塩）を提供する。本発明の化合物はｃｈｋ１キナーゼ阻害剤として特に有用である。
【００４７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択される１から３の基により置換されたフェニルであり；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りである。本発明の特定の実施態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ及びＣＦ３から独立して選択される１から３の基により置換されたフェニルであり；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りである。
【００４８】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２はＨであり；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。
【００４９】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３ＡはＨであり；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。
【００５０】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３ＢがＨ、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によってハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択される１から３の基で置換され；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。
【００５１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３Ｂは場合によってハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択された１から３の基で置換されたシクロアルキルであり；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。本発明の特定の実施態様において、Ｒ３Ｂは場合によってＮＲ７Ｒ８で置換されたシクロアルキルであり；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。
【００５２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３Ｂは、４−７員の単環式又は８−１０員の二環式の飽和したヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、場合によってハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択された１から３の基で置換され；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。
【００５３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３Ｂはピペルジニル、ピロリジニル、アゼパニル又はアゼチジニルであり、前記ピペルジニル、ピロリジニルアゼパニル又はアゼチジニルは、場合によってハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択された１から３の基で置換され；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。本発明の特定の実施態様において、Ｒ３Ｂはピペルジニルであり；及他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。
【００５４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは場合によって付加されたＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される付加的な０から２のヘテロ原子を有する４から１０員の単環式又は二環式の環を形成し、前記環は場合によりハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８及びＲ９から独立して選択される１から５の基で置換されており；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。
【００５５】
本発明の特定の実施態様において、ＸはＯであり；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。本発明の特定の実施態様において、ＸはＮ（Ｒ６）であり、Ｒ６はＨ又はＣＮであり；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。
【００５６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２又はＣＨ２ＣＦ３であり；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。本発明の特定の実施態様において、Ｒ４は、シクロブチル、Ｎ−３−オキセタニル、（２−オキセタニル）メチル、（３−オキセタニル）メチル、（２−テトラハイドロフラニル）メチル、又は、（３−テトラハイドロフラニル）メチルである；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。
【００５７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ５はＨであり；他の全ての変数は化学式（Ｉ）に定義された通りであるか、上記実施態様の何れかに定義された通りである。
【００５８】
本発明の他の実施態様は、実施例１−２１に記載されている表題化合物を含む。
【００５９】
本発明の化合物は、下記のスキームに記載れた手順に従って、又は当該分野で知られた方法によって調製される。。出発材料は、市販供給者から得られ、市販の化合物から調製され、又はよく知られた合成方法によって調製されうる。
【００６０】
例えば、化学式（１−９）、（２−６）、（３−３）又は（４−１２）のＮ−アリルピロールは、スキーム１−４で概説される合成経路を使用して調製することができる。
化２
0005662931.tif 000003
【００６１】
化学式（１−１）の化合物は、市販供給者から得られ、市販の化合物から調製され、又は周知の合成方法を使用して調製される。それらは、化学式（１−２）の化合物を得るために、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、場合により相間移動触媒（例えばｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム・ヨウ化物）を添加し、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中において、室温と６５℃の間の温度で、α−ハロ酢酸塩（例えばｔｅｒｔ−ブチル・ブロモ酢酸）と反応しうる。
【００６２】
化学式（１−２）の化合物は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７などの塩基の存在下、例えばトルエンなどの適切な溶媒中において、室温と１２０℃の間の温度で、アルコキシ・アクリロニトリル（例えばエチル（エトキシメチレン）シアノ酢酸塩）との反応によって化学式（１−３）の化合物に変換されうる。
【００６３】
化学式（１−４）の化合物は、化学式（１−３）の化合物から、場合によりジクロロメタンなどの適切な溶媒を添加して、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、トリフルオロ酢酸をとの反応により得られる。あるいは、化学式（１−４）の化合物は、化学式（１−３）の化合物から、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中において、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、０．５−６．０Ｎ塩酸などの酸との反応によって得られてもよい。
【００６４】
化学式（１−５）の化合物は、化学式（１−４）の化合物から、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、０℃と室温との間の温度で、トリクロロアセチル・イソシアン酸塩との反応によって得ることができる。
【００６５】
化学式（１−５）の中間体は、メタノールなどの適切な溶媒中において、０℃と室温との間の温度で、アンモニアなどのアミン（１−６）と反応させることで、化学式（１−７）の化合物を得ることができる。
【００６６】
化学式（ＶＩ）（１−７）の化合物は、トリメチルアルミニウムなどのルイス酸の存在下、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において、室温と６５℃の間の温度で、（Ｓ）−（＋）−３−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンなどのアミン（１−８）と反応させることができる。化学式（１−７）又は（１−８）の化合物が保護基を含む場合、化学式（１−９）の化合物又はその塩を産生するために反応生成物を脱保護する必要があり、それにより標準法によって対応する遊離塩基又は他の薬学的に許容可能な塩に変換させることができることは理解されるところである。
【００６７】
化学式（２−６）のＮ−アリール・ピロールは、スキーム２で概説される合成経路を使用して調製されうる。
化３
0005662931.tif 000004
【００６８】
化学式（２−１）の化合物及び化学式（２−２）の中間体は、スキーム１で概説される合成経路を使用して調製されうる。
【００６９】
化学式（２−４）の中間体は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中において、０℃と室温との間の温度で、アルキルイソシアナート（２−３）で中間体（２−２）を処理することにより調製されうる。
【００７０】
化学式（２−４）の化合物は、トリメチルアルミニウムなどのルイス酸の存在下、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において、室温と６５℃の間の温度で、（Ｓ）−（＋）−３−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンなどのアミン（２−５）と反応させることができる。反応生成物は、化学式（２−６）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を産生するために反応生成物を脱保護することが必要とされうる。
【００７１】
化学式（３−３）のＮ−アリール・ピロールは、スキーム３で概説される合成経路を使用して調製されうる。
化４
0005662931.tif 000005
【００７２】
化学式（３−１）の中間体は、酢酸などの酸の存在下、トルエンのような適切な高沸点溶剤中において、１００℃と１５０℃の間の温度で、２−メトキシエチルアミン又はシクロプロパンメチルアミンなどのアミン（３−２）と反応させてもよい。反応生成物は、化学式（３−３）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を産生するために反応生成物を脱保護することが必要とされうる。
【００７３】
化学式（４−１３）のＮ−アリール・ピロールは、スキーム４で概説される合成経路を使用して調製されうる。
化５
0005662931.tif 000006
【００７４】
化学式（４−１）の化合物は、市販供給者から得られ、市販の化合物から調製され、又は周知の合成方法を使用して調製される。化学式（４−２）の化合物は、メタノール又はエタノールなどの適切な溶媒中において、室温と８５℃との間の温度で、化学式（４−１）の化合物を水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基と反応させることで得ることができる。
【００７５】
化学式（４−２）の化合物は、アセトニトリル又はＴＨＦなどの適切な溶媒中において、室温と５０℃の間の温度で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤との反応によって化学式（４−３）の化合物に変換されうる。
【００７６】
化学式（４−４）の化合物は、化学式（４−３）の化合物から、アセトニトリル又はＴＨＦなどの適切な溶媒中において、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、トリメチルシリルアジドとの反応によって得られうる。
【００７７】
化学式（４−４）の化合物は、ジオキサン又はＴＨＦなどの適切な溶媒中において、場合によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの共溶媒を添加し、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、アンモニアとの反応によって化学式（４−５）の化合物に変換することができる。
【００７８】
化学式（４−６）の化合物は、化学式（４−５）の化合物から、メタノールを伴ったＴＨＦなどの適切な溶媒中において、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、トリメチルシリル・ジアゾメタンとの反応によって得ることができる。
【００７９】
Ｒ１ＡがＰＧ（保護基）である化学式（４−６）の化合物は、Ｒ１ＡがＨであり、Ｒ５＝Ｈである化学式（４−６）の化合物に上述した標準的な脱保護法を用いて変換することができる。Ｒ１Ａ＝Ｈである化学式（４−６）の化合物は、臭化銅（Ｉ）又はヨウ化銅（Ｉ）などの適切な触媒の存在下、場合によってトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン又は１，１０−フェナントロリンなどのリガンドを用いて、リン酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はトルエンなどの適切な溶媒中において、室温と溶媒の還流温度との間の温度で、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール（４−７）との反応によって、化学式（４−８）の化合物に変換することができる。
【００８０】
化学式（４−１０）の化合物は、Ｒ１ＡがＲ１である化学式（４−６）の化合物から、又はトリメチルアルミニウムなどのルイス酸の存在下、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において、室温と６５℃との間の温度で、（Ｓ）−（＋）−３−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンなどのアミン（４−９）との反応により化学式（４−８）の化合物から得ることができる。
【００８１】
化学式（４−１０）の中間体は、酢酸のような酸の存在下、トルエンのような適切な高沸点溶剤中において、１００℃と１５０℃の間の温度で、アミン（４−１１）と反応を起こしうる。反応生成物は、化学式（４−１２）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を産生するために、脱保護を必要としうる。
【００８２】
適切な官能基が存在する場合、化学式（１−９）、（２−６）、（３−３）又は（４−１２）の化合物又はその調整に用いるあらゆる中間体は、当然のことながら、酸化、還元又は開裂反応を用いた標準的な合成方法により誘導体化されてもよい。特定の置換手法は、通常のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング手法を含む。
【００８３】
更なる例において、一級アミン（−ＮＨ２）基は、ハロゲン化炭化水素（例えば１，２−ジクロロエタン又はエチルアルコールのようなアルコール）などの溶媒中において、必要に応じておよそ外気温で酢酸などの酸の存在下、アルデヒド又はケトン及び水素化ホウ素（例えばトリアセトキシボロハイドライドナトリウム又はナトリウムシアノボロハイドライド）を用いた還元アルキル化方法を用いてアルキル化されてもよい。第二級アミン（−ＮＨ）基は、アルデヒドを使用して、同様にアルキル化されてもよい。
【００８４】
更なる例において、一級アミン又は第二級アミン基は、アシル化によってアミド基（−ＮＨＣＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’）に変換されうる。アシル化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在化、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、適切な酸塩化物との反応によって、又はＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンソトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェイト）などの適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、適切なカルボン酸との反応によって達成されてもよい。同様に、アミン基は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、トリクロロメタンなどの適切な溶媒中において、適切なスルホニルクロリドとの反応によってスルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）に変換されてもよい。第一級又は第二級アミン基は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、適切なイソシアネートとの反応によって尿素基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換することができる。
【００８５】
アミン（−ＮＨ２）は、エチルアセテート又はメタノールなどのアルコールなどの溶媒中において、例えば金属触媒（例えば炭素などの支持体上のパラジウム）の存在下で水素を用いるなど、例えば触媒水素化により、ニトロ（−ＮＯ２）基を還元して得てもよい。あるいは、転換は、塩酸などの酸の存在下、例えば金属（例えばスズ又は鉄）を使用した化学還元によって実施されてもよい。
【００８６】
更なる例において、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、例えば金属触媒（例えば炭素などの支持体上のパラジウム又はラネーニッケル）の存在下で水素を用いた触媒水素化などにより、エーテル（例えばテトラヒドロフランのような環状エーテルなどエーテル）などの溶媒中において、−７８℃から溶媒の還流温度までの温度で、ニトリル（−ＣＮ）の還元によって得られてもよい。
【００８７】
更なる例において、アミン（−ＮＨ２）基は、対応するアシルアジ化物（−ＣＯＮ３）への転換、、クルチウス転位及び合成されたイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解により、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から得られてもよい。
【００８８】
アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、アミン又は水素化ホウ素（例えばトリアセトキシボロハイドライドナトリウム又はナトリウムシアノボロハイドライド）を用いた還元的アミノ化により、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン又はエタノールのようなアルコール）などの溶媒中において、必要に応じておよそ外気温で酢酸などの酸の存在下、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”）へと変換してもよい。
【００８９】
更なる例において、アルデヒド基は、当業者に公知の標準的な条件において、適切なホスホラン又はホスホナートを用いたWittig又はWadsworth-Emmons反応の使用によってアルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換されてもよい。
【００９０】
アルデヒド基は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて、トルエンなどの適切な溶媒中において、エステル基（例えば−ＣＯ２Ｅｔ）又はニトリル（−ＣＮ）の還元によって得られてもよい。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知のあらゆる適切な酸化剤を用いて、アルコール基の酸化によって得てもよい。
【００９１】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性質に応じて、酸−又は塩基−触媒加水分解により、対応する酸性基（−ＣＯ２Ｈ）に変換されてもよい。Ｒがｔ−ブチルである場合、例えば酸触媒加水分解は水性溶媒中において水性溶媒のトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理、又は水性溶媒中において塩酸などの無機酸での処理によって達成することができる。
【００９２】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、ＨＡＴＵなどの適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、適切なアミンとの反応によりアミド（ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換されてもよい。
【００９３】
更なる例において、カルボン酸は、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への転換、それに続くアルント‐アイシュテルト合成によって、一つの炭素によりホモロゲート（つまり−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）されてもよい。
【００９４】
更なる例において、−ＯＨ基は、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムなどの錯体金属水素化物を、メタノールなどの溶媒中で用いることによって、対応するエステル（例えば−ＣＯ２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から還元することによって産生されてもよい。あるいは、アルコールは、例えば水素化アルミニウムリチウムをテトラヒドロフランなどの溶媒中において、又はボランをテトラヒドロフランなどの溶媒中において用いることにより、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の還元によって調製されてもよい。
【００９５】
アルコール基は、当業者に公知の条件を用いて、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基（例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアリルスルホニルオキシ）などの脱離基に変換されてもよい。例えば、アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中においてチオイルクロライドと反応させて、対応する塩化物を産生してもよい。塩基（例えばトリエチルアミン）を反応に用いてもよい。
【００９６】
他の例では、アルコール、フェノール又はアミド基は、テトラヒドロフランのような溶媒中において、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）及びジエチル−、ジイソプロピル−又はジメチル・アゾ・ジカルボキシレートなどの活性化因子の存在下で、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることによりアルキル化させてもよい。あるいは、アルキル化は、適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いて、それに続いてハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤を後に添加して脱プロトン化することによって達成されてもよい。
【００９７】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、場合によって例えば−７８℃前後の低温で、テトラヒドロフランなどの溶媒中において、塩基（例えばｎ−ブチル又はｔ−ブチル・リチウムのようなリチウム塩基）での処理によってハロゲン−金属交換されてもよく、その後、所望の置換基を導入するために求電子試薬でクエンチングされる。したがって、例えば、ホルミル基は求電子試薬としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて導入されてもよい。芳香族ハロゲン置換基は、あるいは、例えば酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ−又はアミノ置換基を導入するために、金属（例えばパラジウム又は銅）触媒作用を受けてもよい。用いうる適切な手法には、Heck、Suzuki、Stille、Buchwald又はHartwigによって記載される手法が含まれる。
【００９８】
芳香族のハロゲン置換基は、アミン又はアルコールなどの適切な求核基との反応の後に求核置換が起こってもよい。都合のよいことに、そのような反応は、マイクロ波照射による高い温度において実施されてもよい。
【００９９】
本発明の化合物は、後述するように、ｃｈｋ１活性及び活性化（一次アッセイ）を阻害する能力及び増殖細胞に対する生物学的影響（二次アッセイ）を試験される。実施例ｉのｃｈｋ１活性及び活性化アッセイにおける１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満）のＩＣ５０、及び実施例ｉｉの細胞アッセイにおける１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは１μＭ未満）のＥＣ５０を有する化合物は、ｃｈｋ１阻害剤として有用である。
【０１００】
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な溶媒）を含有する組成物（例えば医薬組成物）を含む。本発明は、化学式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な溶媒）、さらにここに記載される第二の化学療法剤を含有する組成物（例えば医薬組成物）もまた含む。本発明は、化学式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な溶媒）、さらにここに記載される第二の化学療法剤を含むＤＮＡ損傷剤などの第二の化学療法剤を含有する組成物（例えば医薬組成物）もまた含む。本発明の組成物は、異常な細胞増殖を阻害するため、又は哺乳動物（例えばヒト）における癌などの過剰増殖性疾患を治療するために有用である。例えば、本発明の化合物及び組成物は、哺乳動物（例えばヒト）の乳癌、直腸結腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、ミエローマ及び／又は白血病を治療するために有用である。
【０１０１】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に治療上有効量の化学式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩）又はその組成物を投与することを含む、前記哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害する方法又は癌などの過剰増殖性疾患を治療する方法を含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に治療上有効量の化学式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩）又はその組成物を投与することを含む、前記哺乳動物の乳癌、直腸結腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、ミエローマ及び／又は白血病を治療する方法を含む。
【０１０２】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に治療上有効量の化学式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩）又はその組成物をここに記載される第二の化学療法剤などの化学療法剤と併用して投与することを含む、前記哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害する方法又は癌などの過剰増殖性疾患を治療する方法を含む。本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に治療上有効量の化学式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩）又はその組成物をここに記載される第二の化学療法剤を含むＤＮＡ損傷剤などの化学療法剤と併用して投与することを含む、前記哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害する方法又は癌などの過剰増殖性疾患を治療する方法もまた含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に治療上有効量の化学式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩）又はその組成物をここに記載される第二の化学療法剤などの化学療法剤と併用して投与することを含む、前記哺乳動物の乳癌、直腸結腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、ミエローマ及び／又は白血病を治療する方法を含む。本発明は、哺乳動物（例えばヒト）に治療上有効量の化学式（Ｉ）の化合物（及び／又はその溶媒和化合物、水和物及び／又は塩）又はその組成物をここに記載される第二の化学療法剤を含むＤＮＡ損傷剤などの化学療法剤と併用して投与することを含む、前記哺乳動物の乳癌、直腸結腸癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、悪性脳腫瘍、肉腫、メラノーマ、リンパ腫、ミエローマ及び／又は白血病を治療する方法を含む。
【０１０３】
本発明は、インビトロ、インサイチュー及びインビボでの診断のため、又は哺乳動物細胞、有機体又は関連する病的状態の治療のための、本発明の化合物を使用する方法を含む。
【０１０４】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用する部位へ化合物の送達を可能にするあらゆる方法によって達成されうる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、注射（静脈、皮下、筋肉内、血管内の又は点滴）、局所、吸入及び直腸投与が含まれる。
【０１０５】
投与される活性化合物の量は、処置を受ける対象、疾患又は健康状態の重症度、投与速度、化合物の性質及び処方医師の裁量に依存している。しかしながら、有効薬量は、単回又は分割投与で、１日約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトに対して、これは、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５から約２．５ｇ／日に達する。場合によって上述した範囲の下限を下回る用量レベルで十分であるが、別の場合ではさらに多い用量は数回の少ない用量に分割されて一日を通して投与される条件下で、そのように多い用量が有害な副作用を伴わずに実施されている。
【０１０６】
活性化合物は、単独療法として、又は一以上の化学療法剤（例えばここに記載されている化学療法剤）と組み合わせて適用されてもよい。そのような共同の治療は、処理のそれぞれの成分の同時、連続的又は別々の投薬により達成されてもよい。
【０１０７】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、パウダー、徐放性製剤、溶液、懸濁液のような経口投与に適した形状、無菌液、懸濁液又はエマルジョンのような注射に適した形状、軟膏又はクリームのような局所投与に適した形状、又は坐薬のような直腸投与に適した形状であってもよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。医薬組成物は、従来の製薬的担体又は賦形剤、及び有効成分として本発明の化合物を含む。さらに、他の医薬又は製薬的薬剤、担体、アジュバントなどを含んでもよい。
【０１０８】
例示的な非経口投与剤形は、無菌水溶液（例えば水性プロピレングリコール又はブドウ糖溶液）中の活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。所望により、そのような剤形は、最適に緩衝される。  
【０１０９】
適切な製薬的担体は、不活性な希釈剤又は注入材、水及び様々な有機溶媒を含む。医薬組成物は、所望により、付加的な成分（例えば調味料、結合剤、賦形剤など）を含んでもよい。したがって、経口投与において、クエン酸などの様々な賦形剤を含む錠剤は、澱粉、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤及びスクロース、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤と共に使用されてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの平滑剤は、錠剤化の目的に、多くの場合有用である。類似した型の固体の組成物は、軟性及び硬質のゼラチンカプセルが用いられてもよい。好適な物質は、したがって、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与のために要求される場合、その中の活性化合物は、希釈液（例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン又はその組合せ）と共に、様々なスイートニング又は香料、色素又は染料、及び所望により、乳化剤又は沈澱防止剤と組み合わせられてもよい。
【０１１０】
特定の量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知又は明白である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Ester、Pa.、15.sup.th Edition (1975)を参照のこと。
【０１１１】
実施例
略語
ＡＴＰ                  アデノシン−５’−三リン酸
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−Ｄ６          重水素化ジメチルスルホキシド
Ｅｑ．                  等量
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ｈ                      時間
ＨＣｌ                  塩酸
ＨＭ−Ｎ                Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）HM-Nは、有機試料を効率的に吸着することができる珪藻土の改質型である
ｍｍｏｌ                ミリモル
ｍｏｌ                  モル
ＬＣＭＳ                液体クロマトグラフィ質量分析
ＭｅＯＨ                メタノール
ＭｅＯＨ−Ｄ４          重水素化メタノール
ＭｅＣＮ                アセトニトリル
Ｎ                      正常（濃度）
ＮＭＲ                  核磁気共鳴 
ＮａＨＣＯ３            重炭酸ナトリウム
ＳＣＸ−ＩＩ            Ｐｒｅ−ｐａｃｋｅｄ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）化学結合型プロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースカートリッジ
Ｓｉ−ＳＰＥ            Ｐｒｅ−ｐａｃｋｅｄ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカ・フラッシュクロマトグラフィ・カートリッジ
Ｓｉ−ＩＳＣＯ          Ｐｒｅ−ｐａｃｋｅｄ  ＩＳＣＯ（登録商標）シリカ・フラッシュクロマトグラフィ・カートリッジ
ＴＢＡＩ                ｔｅｒｔ−ブチルヨウ化アンモニウム
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィ
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ロシェルの塩            カリウム・ナトリウムＬ−酒石酸塩四水化物
一般的な実験条件
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、外気温度で、三重共鳴５ｍｍプローブを用いたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計又は二重共鳴５ｍｍプローブを用いたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ（３００ＭＨｚ）分光計を使用して記録された。化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍで表される。以下の略語が使われた：ｂｒ＝広いシグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
【０１１３】
高速液体クロマトグラフィー−保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するマススペクトロメトリー（ＬＣＭ）実験は、以下の方法を用いて実施された。
【０１１４】
方法Ａ：ダイオードアレー検出器を伴うＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ四重極質量分析計にて行われる実験。このシステムは、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロン  Ｃ１８  １００×３．０ｍｍカラム及び１ｍｌ／分の流速を使用する。初期の溶媒系は、最初の１分間０．１％ギ酸を含む水（溶媒Ａ）９５％と０．１％ギ酸を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、次の１４分間溶媒Ａ５％と溶媒Ｂ９５％までの勾配が続いた。最終的な溶媒系は、更に５分間一定に保たれた。
【０１１５】
方法Ｂ：ダイオードアレー検出器を伴うＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０×４．６ｍｍカラム及び２ｍｌ／分の流速を用いた１００−ｐｏｓｉｔｉｏｎオートサンプラーにて行われる実験。初期の溶媒系は、最初の１分間０．１％ギ酸を含む水（溶媒Ａ）９５％と０．１％ギ酸を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、次の４分間溶媒Ａ５％と溶媒Ｂ９５％までの勾配が続いた。最終的な溶媒系は、更に０．５分間一定に保たれた。
【０１１６】
マイクロ波実験は、単一モード共振器及び動的場波長調整を用いたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０を使用して、実施された。４０−２５０℃の温度が達成され、３０バールの圧力まで到達することができる。
【０１１７】
実施例ｉ  Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２アッセイ（Ｃｈｋ一次アッセイ）
【０１１８】
ヒスチジン標識され、昆虫で発現された完全長ヒト変異体組換えタンパク質が酵素活性の供給源として用いられる（Invitrogen、産物ＰＶ３９８２からのｃｈｋ１及び産物ＰＶ３９８３からのｃｈｋ２）。
【０１１９】
ｃｈｋ１  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイは、ビオチン化Ａｋｔ基質−１ペプチドを基質として使用して、１０μＭ  ＡＴＰの存在下で３０分間実施された（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、製品＃１０６５）。基質のリン酸化は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術を使用して検出及び定量化される。これは、抗ホスホ−Ａｋｔ基質−１抗体Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  製品＃９６１１）及び２つのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ（Perkin Elmer）（抗体Ｉｇ鎖に結合するプロテインＡでコーティングされた製品（製品６７６０１３７）及びビオチン化Ａｋｔ基質ペプチド−１上のビオチンと結合するストレプトアビジンでコーティングされたもの（製品６７６０００２））からなる。Ｃｈｋ１活性はリン酸化されたＡｋｔ基質ペプチド−１の産生を生じ、これによりＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒリーダー（Fusion）で検出される発光の産生を導く抗体の存在下で、２つのビーズ種を接近させる。
【０１２０】
ＡＴＰ放射測定ＣｈＫ１アッセイは、試料につき０．３μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰを含む１０μＭ  ＡＴＰの存在下での３０分間のインキュベーションと、基質としてＣｈＫＴｉｄｅ（ペプチド配列ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を用いることによって実施される。取り込まれないＡＴＰを取り除くための１％リン酸での酸性化及び洗浄に続いて、基質のリン酸化は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔを用いて含まれる放射能の測定によって検出及び定量化される。
【０１２１】
ｃｈｋ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイは、ビオチン化されたチロシン水酸化酵素（ｓｅｒ４０）ペプチド（Cell Signalling Technology、製品＃１１３２）を基質として用いて、３０μＭ  ＡＴＰの存在下で３０分間実施される。基質のリン酸化は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術を使用して検出及び定量化される。これは、抗ホスホ−チロシン水酸化酵素（ｓｅｒ４０）ペプチド抗体（Cell Signalling technology、製品＃２７９１）及び２つのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ（Perkin Elmer）（抗体Ｉｇ鎖に結合するプロテインＡでコーティングされた製品（製品６７６０１３７）及びビオチン化されたチロシン水酸化酵素（ｓｅｒ４０）ペプチド上のビオチンと結合するストレプトアビジンでコーティングされたもの（製品６７６０００２）からなる。Ｃｈｋ２活性はリン酸化されたＡｋｔ基質ペプチド−１の産生を生じ、これによりＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒリーダー（Fusion）で検出される発光の産生を導く抗体の存在下で、２つのビーズ種を接近させる。
【０１２２】
ＡＴＰ放射測定ＣｈＫ２アッセイは、試料につき０．３μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰを含む３０μＭ  ＡＴＰの存在下での３０分間のインキュベーションと、基質としてＣｈＫＴｉｄｅ（ペプチド配列ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ）を用いることによって実施される。取り込まれないＡＴＰを取り除くための１％リン酸での酸性化及び洗浄に続いて、基質のリン酸化は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔを用いて含まれる放射能の測定によって検出及び定量化される。
【０１２３】
試験化合物は、アッセイバッファーに添加する前にＤＭＳＯで希釈され、アッセイにおける最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０１２４】
ＩＣ５０は、特定の試験化合物がコントロールの５０％阻害を達成した濃度として定義される。ＩＣ５０評価は、ＸＬｆｉｔソフトウェア・パッケージ（バージョン２．０．５）を使用して算出される。
【０１２５】
実施例１−２１の試験された表題化合物は、ｃｈｋ１に対する実施例ｉに記載されるアッセイにおいて、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０１２６】
実施例ｉｉ  細胞アッセイ（チェックポイント異常）
【０１２７】
化合物は、ヒト結腸直腸腺癌から誘導された細胞株ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３８）を用いた細胞アッセイにおいて試験される。
【０１２８】
細胞株は、１０％  ＦＣＳを補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Invitrogen Gibco、＃３１３３１）において、３７℃、５％ＣＯ２加湿インキュベーターにおいて維持される。
【０１２９】
細胞は３０，０００細胞／ウェルで９６−ウェルプレートに播種され、２４時間後、それらは０．４％ＤＭＳＯ中の２０ｎＭＳｎ−３８に暴露される。それぞれのプレート上の８つのウェルのカラムは、最大のシグナル・コントロールを作製するために用いられた。これらの細胞は、ＳＮ−３８を含まない０．４％ＤＭＳＯで処理される。細胞は更に１６時間増殖され、その後ＳＮ−３８プラス又はマイナスのＤＭＳを含む培地が除去され、３００ｎＭノコダゾールのみを含む培地（基線を決定するために）、又はｃｈｋ１阻害剤の１０倍濃度との組み合わせの培地（最終的なＤＭＳＯ濃度は０．４％）で置き換えられる。細胞は、更に２４ｈ増殖される。培地は、除去され、プロテアーゼインヒビター及びホスファターゼインヒビターを含む５０μｌ溶解緩衝液と置き換えられる。このバッファーは、細胞破壊をもたらすために、界面活性剤を含む。完全な細胞破壊後、２５μｌ溶解物はヒストンＨ３の抗体（MesoScale Discovery (MSD)製品Ｋ１１０ＥＷＡ−３）でコーティングされ、予めトリス緩衝生理食塩水中の３％ウシ血清アルブミンでブロッキングされたＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ９６ウェル４−スポット・プレートに移される。ＭＳＤプレートへの溶解物の移動に続いて、溶解物中のヒストンＨ３は、２時間の室温でのインキュベーションによりコーティングされた抗体で補足される。捕捉ステップに続いて、プレートは洗浄され、それからＳｕｌｆｏ−Ｔａｇでコンジュゲートされたリン酸化ヒストンＨ３の抗体と共にインキューベートされる。このタグは、ＭＳＤプレートの底面上の電極に近接して、シグナルを与える。補足されたタンパク質への標識された抗体の結合は、ＭＳＤリーダーでの検出を可能とする。
【０１３０】
ＥＣ５０は、３００ｎＭノコダゾールのみによって作製されるシグナルと比較して、特定の化合物が正常Ｓ字用量反応曲線の範囲内でホスホ−ヒストンＨ３の測定されたレベルの５０％の減少を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０評価は、ＸＬｆｉｔソフトウェア・パッケージ（バージョン２．０．５）、又はＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン３．０３、勾配変化のある法面を有するＳ字状曲線に適合している）を用いて算出される。
【０１３１】
実施例１−２１の試験された表題化合物は、実施例ｉｉに記載されるアッセイにおいて１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０１３２】
ピロールの合成
【０１３３】
一般的な方法１：（４−アリルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルの調整
乾燥ＴＨＦ中のアニリン（１０．４−９０．１ｍｍｏｌ、１．０等量）、ＴＢＡＩ（０．２０等量）及びＤＩＰＥＡ（１．０５等量）に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１．０１−１．０５等量）が添加された。１６−６４時間の間、窒素雰囲気の下で、反応混合物は、室温と６５℃との間の温度で撹拌された。反応混合物は、それからＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ、及び水の間に分配された。有機相は、水、食塩水で洗浄され、乾燥して、濃縮された。生じた残留物は、表題化合物を産出するために、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０−３３０ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ペンタン／シクロヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製された。
【０１３４】
（３−フルオロ・フェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化６
0005662931.tif 000007
【０１３５】
一般的な方法１に続いて、３−フルオロアニリンを使用して、黄色の油（１９．３ｇ、９５％）として表題化合物が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；７．１０（ｄｔ、Ｊ＝６．７、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２７（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０１３６】
（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化７
0005662931.tif 000008
【０１３７】
一般的な方法１に続いて、４−トリフルオロメチルアニリンを使用して、オフホワイトの固体（４．３６ｇ、５３％）として表題化合物が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０１３８】
（４−シアノ・フェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化８
0005662931.tif 000009
【０１３９】
一般的な方法１に続いて、４−シアノアニリンを使用して、オフホワイトの固体（６．３８ｇ、６７％）として表題化合物が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０１４０】
（４−クロロ３−フルオロ・フェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化９
0005662931.tif 000010
【０１４１】
一般的な方法１に続いて、４−クロロ−３−フルオロアニリンを使用して、オフホワイトの固体（４．７６ｇ、９２％）として表題化合物が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．１７−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．２８（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、８Ｈ）。
【０１４２】
（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化１０
0005662931.tif 000011
【０１４３】
一般的な方法１に続いて、４−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオライドを使用して、オフホワイトの固体（１．９２ｇ、４４％）として表題化合物が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．３４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８−６．２６（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０１４４】
（３−クロロ４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化１１
0005662931.tif 000012
【０１４５】
一般的な方法１に続いて、４−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオライドを使用して、オフホワイトの固体（６．６５ｇ、８４％）として表題化合物が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０１４６】
一般的な方法２：３−アミノ−１−（アリール）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステルの調製
【０１４７】
トルエン中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリール・グリシネイト（３．８−８５．８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＢＵ（２．０−３．０等量）及びエチル（エトキシメチレン）シアノ酢酸塩（２．０−３．０等量）が添加された。３−１８時間、窒素雰囲気の下で、反応混合物は１１０−１２０℃で撹拌された。反応混合物は冷やされ、飽和水性塩化アンモニウム溶液で処理され、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ、及び水の間に分配された。水層は、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭで更に抽出された。結合された有機物層は飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄され、乾燥して、濃縮された。粗残留物は、表題化合物を産出するために、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８０−３３０ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ペンタン／ヘキサン中の０−４０％  ＥｔＯＡｃ又はペンタン中の０−１００％ＤＣＭ）によって精製された。
【０１４８】
３−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル
化１２
0005662931.tif 000013
【０１４９】
一般的な方法２に続いて、（３−フルオロ・フェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルを使用して、黄白色の固体（９．５ｇ、３２％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．２２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４９；ＲＴ＝４．２２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｔ、Ｊ＝９．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０  （ｓ、９Ｈ）。
【０１５０】
３−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル
化１３
0005662931.tif 000014
【０１５１】
一般的な方法２に続いて、（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルを使用して、オフホワイトの固体（１．８６  ｇ、４１％）として表題化合物が得られた；  ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝  ４．５９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００  ＭＨｚ）：  ７．６７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９  （ｄ、Ｊ＝８．２  Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
【０１５２】
３−アミノ−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル
化１４
0005662931.tif 000015
【０１５３】
一般的な方法２に続いて、（４−シアノフェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルを使用して、白い固体（６．２６  ｇ、６５％）として表題化合物が得られた；  ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７−１．３１（ｍ、１２Ｈ）。
【０１５４】
３−アミノ−１−（４−クロロ３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル
化１５
0005662931.tif 000016
【０１５５】
一般的な方法２に続いて、（４−クロロ３−フルオロ・フェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルを使用して、白い固体（２．２０ｇ、３１％）として表題化合物が得られた；  ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．４２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  ７．４３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８−１．２９（ｍ、１２Ｈ）。
【０１５６】
３−アミノ−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル
化１６
0005662931.tif 000017
【０１５７】
一般的な方法２に続いて、（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルを使用して、オフホワイトの固体（１．６８  ｇ、６２％）として表題化合物が得られた；  ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．４３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．６５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ、１２Ｈ）。
【０１５８】
３−アミノ−１−（３−クロロ４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル
化１７
0005662931.tif 000018
【０１５９】
一般的な方法２に続いて、（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルを使用して、黄色い固体（５．３０  ｇ、５７％）として表題化合物が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６  、３００ＭＨｚ）：  ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３  （ｄ、Ｊ＝２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）。
【０１６０】
一般的な方法３：１−（アリール）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの調整
【０１６１】
３−アミノ−１−（アリール）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル（０．１５−４．６３ｍｍｏｌ、１．０等量）に、ＴＦＡ（５．０−２３ｍｌ、４０等量）が添加された。反応混合物は、室温で１−３時間撹拌され、乾燥状態まで蒸発させた。生じた残留物に、窒素の下で、乾燥ＴＨＦが添加され、続いてトリクロロアセチル・イソシアン酸塩（１．１等量）が液滴添加された。反応混合物は、室温で１−３時間撹拌され、乾燥状態まで蒸発させた。生じた残留物に、メタノール中の２Ｎアンモニア（１０等量）が添加され、反応混合物は室温で２−１６時間撹拌された。この時間以後、溶媒は、粗残留物を産生するために、真空内で取り除かれた。精製が必要な場合、表題化合物を産出するために、生じた残留物はＨ−ＭＮ上にロードされ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０−１２０ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−１００％  ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ中の０−１０％メタノール）で精製された。
【０１６２】
１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
化１８
0005662931.tif 000019
【０１６３】
一般的な方法３に続いて、３−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステルを使用して、オレンジの油（０．９９ｇ、７４％）として表題化合物が得られた；  ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２１分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．２、６．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｔ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６４】
１（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
化１９
0005662931.tif 000020
【０１６５】
一般的な方法３に続いて、３−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステルを使用して、オフホワイトの固体（０．５０ｇ、５８％）として表題化合物が得られた；  ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６６】
１−（４−シアノフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
化２０
0005662931.tif 000021
【０１６７】
一般的な方法３に続いて、３−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステルを使用して、オフホワイトの固体（０．２２６ｇ、６１％）として表題化合物が得られた；  ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．０２分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、３Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６８】
１−（４−クロロ３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
化２１
0005662931.tif 000022
【０１６９】
一般的な方法３に続いて、３−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステルを使用して、オフホワイトの固体  （０．９９８ｇ、１００％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７０】
１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
化２２
0005662931.tif 000023
【０１７１】
一般的な方法３に続いて、３−アミノ−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステルを使用して、黄色い固体（１．３８ｇ、９６％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７２】
１−（３−クロロ４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
化２３
0005662931.tif 000024
【０１７３】
一般的な方法３に続いて、３−アミノ−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステルを使用して、黄色い固体（１．７３ｇ、１００％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）：８．４２（ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７４】
一般的な方法４：４−（３−アルキル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルの調整
【０１７５】
３−アミノ−１−（アリール）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル（０．８２−０．８６ｍｍｏｌ、１．０等量）に、ＴＦＡ（２．４−３．０ｍｌ）が添加された。反応混合物は、室温で１−３時間撹拌され、乾燥状態まで蒸発させた。生じた残留物に、窒素の下で乾燥ＴＨＦが添加され、続いてアルキルイソシアナート（２．０等量）が液滴付加された。反応混合物は、室温で１−１６時間撹拌され、乾燥状態まで蒸発させた。生じた残留物は、ＤＣＭで溶解し、フラッシュＮＨ２カートリッジでろ過し、メタノールで更に溶出した。結合された有機洗浄は、表題化合物を産出するために、Ｈ−ＭＮ上にロードされ、真空濃縮され、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０−１２０ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−５０％  ＥｔＯＡｃ又はペンタン中の０−３０％  ＥｔＯＡｃ、又はシリカ、１０−５０ｇのＳｉ−ＳＰＥカラム、Ｉｓｏｌｕｔｅ、ペンタン中の５０％  ＤＣＭ、ＤＣＭ、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ）によって精製された。
【０１７６】
１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル・ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
化２４
0005662931.tif 000025
【０１７７】
一般的な方法４に続いて、３−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル及びメチルイソシアナートを使用して、白い固体（１９４ｍｇ、７４％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３０６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝８．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、Ｊ＝９．９、２．３  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４  ０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７８】
４−（３−エチル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
化２５
0005662931.tif 000026
【０１７９】
一般的な方法４に続いて、３−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル及びエチルイソシアナートを使用して、クリーム色の固体（０．１９２ｇ、７３％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｔ、Ｊ＝８．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｔ、Ｊ＝９．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔｄ、Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８０】
１（３−フルオロフェニル）−４（３−イソプロピル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
化２６
0005662931.tif 000027
【０１８１】
一般的な方法４に続いて、３−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル及びイソプロピルイソシアナートを使用して、オフホワイトの固体（０．１５０ｇ、５５％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｔ、Ｊ＝８．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、Ｊ＝９．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８２】
１（４−クロロ３−フルオロフェニル）−４（３−エチル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
化２７
0005662931.tif 000028
【０１８３】
一般的な方法４に続いて、３−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル４−エチルエステル及びエチルイソシアナートを使用して、黄色い固体（０．６５ｇ、７６％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）：８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３−３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８４】
一般的な方法５：（Ｓ）−３−｛［１−（３−アリール）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルの調整
【０１８５】
ＴＨＦ中の（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンの溶液（０．８−１．５等量）に、窒素の下で、ヘキサン中の２Ｎ  トリメチルアルミニウム（２．０−３．３等量）が添加され、反応混合物は室温で０．２５−２時間撹拌することができた。この時間以後、１−（アリール）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５９−３．２６ｍｍｏｌ、１．０等量）のＴＨＦ溶液が添加され、反応混合物は３．５−２４時間、６５−７０℃で加熱された。この時間以後、反応混合物は冷却され、ロシェルの塩の飽和溶液の添加によって急冷された。０．２５−０．５時間後に、混合物はＥｔＯＡｃで抽出されるか、ＤＣＭ及び有機層は水、食塩水で洗浄され、乾燥、濃縮された。生じた残留物は、表題化合物を産出するために、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２−１２０ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製された。
【０１８６】
（Ｓ）−３｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化２８
0005662931.tif 000029
【０１８７】
一般的な方法５に続いて、１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを使用して、オレンジの固体（０．５１ｇ、３５％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｔ、Ｊ＝９．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５、０．９  Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．０２  （ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３３  （ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０１８８】
（Ｓ）−３−｛［１（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化２９
0005662931.tif 000030
【０１８９】
一般的な方法５に続いて、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを使用して、オフホワイトの固体（０．０８ｇ、４０％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４９６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１９０】
（Ｓ）−３−｛［１（４−シアノフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化３０
0005662931.tif 000031
【０１９１】
一般的な方法５に続いて、１−（４−シアノフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを使用して、オフホワイトの固体（０．１０５ｇ、２３％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）：９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．０９−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３２（ｍ、３Ｈ）、１．９５−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０１９２】
（Ｓ）−３−｛［１（４−クロロ３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化３１
0005662931.tif 000032
【０１９３】
一般的な方法５に続いて、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを使用して、黄白色の固体（２１２ｍｇ、２５％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；ＲＴ＝３．５７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．０７−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．２７（ｍ、３Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５０（ｓ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０１９４】
（Ｓ）−３−｛［１（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化３２
0005662931.tif 000033
【０１９５】
一般的な方法５に続いて、１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを使用して、黄白色の固体（１１７ｍｇ、１３％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６７分、Ｍ＋Ｈ＋＝５１４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  ９．１６（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．０８−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３２（ｍ、３Ｈ），１．９２−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１９６】
（Ｓ）−３−｛［１（３−クロロ４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化３３
0005662931.tif 000034
【０１９７】
一般的な方法５に続いて、１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを使用して、オフホワイトの固体（２２０ｍｇ、３１％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８０分、Ｍ＋Ｈ＋＝５３０。
【０１９８】
（Ｓ）−３−｛［１（３−フルオロフェニル）−４（３−メチル・ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化３４
0005662931.tif 000035
【０１９９】
一般的な方法５に続いて、１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを使用して、ガラス（１７１ｍｇ、２７％）として表題化合物が得られた；  ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４６０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝８．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、Ｊ＝９．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２００】
（Ｓ）−３−｛［４（３−エチル−ウレイド）−１（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化３５
0005662931.tif 000036
【０２０１】
一般的な方法５に続いて、４−（３−エチル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを使用して、オフホワイトのガラス（２５７ｍｇ、４６％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４７４；ＲＴ＝３．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４７４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｔ、Ｊ＝９．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄｔ、Ｊ＝８．２、２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）。
【０２０２】
（Ｓ）−３−｛［１（３−フルオロフェニル）−４（３−イソプロピル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化３６
0005662931.tif 000037
【０２０３】
一般的な方法５に続いて、１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを使用して、黄色い固体（７８ｍｇ、５９％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６  （ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２０４】
（Ｓ）−３−｛［１（４−クロロ３−フルオロフェニル）−４（３−エチル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化３７
0005662931.tif 000038
【０２０５】
一般的な方法５に続いて、１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−（３−エチル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを使用して、黄色い泡（２２０ｍｇ、４２％）として表題化合物が得られた；  ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９４分、Ｍ＋Ｈ＋＝５０８。
【０２０６】
一般的な方法６：通常の加熱を伴う（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−置換−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルの調整
【０２０７】
トルエン中の（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（９０−１００ｍｇ、０．２０−０．２３ｍｍｏｌ、１．０等量）及びアミン（１．０等量）の溶液に、窒素の下で、酢酸（０．８等量）が添加され、反応混合物は２４−７２時間、１１０℃で加熱された。この時間以後、反応混合物は、冷却され、ＤＣＭと水の間に分配された。ＤＣＭ層は、疎水性フリットに通され、粗残留物として表題化合物を産生するために蒸発した。
【０２０８】
一般的な方法７：マイクロ波照射を伴う（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４（３−置換−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステルの調整。
【０２０９】
トルエン中の（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（７５−１００ｍｇ、０．１７−０．２３ｍｍｏｌ、１．０等量）及びアミン（１．５等量）の溶液に、窒素の下で、酢酸（０．８等量）が添加され、反応混合物は、マイクロ波照射下で１時間、１５０℃で加熱された。反応混合物は、冷却され、ＤＣＭと水の間に分配された。ＤＣＭ層は、疎水性フリットに通され、粗残留物として表題化合物を産生するために蒸発した。
【０２１０】
（Ｓ）−３−｛［４−（３−シクロプロピルメチル−ウレイド）−１（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化３８
0005662931.tif 000039
【０２１１】
一般的な方法６に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及びシクロプロパンメチルアミンを使用して、オレンジの泡（１１４ｍｇ）として、粗表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９４分、Ｍ＋Ｈ＋＝５００。この粗製物質は、更に精製することなく次のステップで用いられた。
【０２１２】
（Ｓ）−３−（｛１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２−メトキシエチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化３９
0005662931.tif 000040
【０２１３】
一般的な方法６に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及びメトキシエチルアミンを使用して、オレンジの泡（１１４ｍｇ）として、粗表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝５０４。この粗製物質は、更に精製することなく次のステップで用いられた。
【０２１４】
（Ｓ）−３−｛［４−（３−シクロプロピルウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化４０
0005662931.tif 000041
【０２１５】
一般的な方法７に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及びシクロプロピルアミンを使用して、所望の粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、１２ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−５０％酢酸エチル）により、ガラス（６４ｍｇ、７８％）として、表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８６。
【０２１６】
（Ｓ）−３−（｛１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化４１
0005662931.tif 000042
【０２１７】
一般的な方法６に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び２−アミノ−エタノールを使用して、所望の粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、１２ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−１００％酢酸エチル）により、ガラス（６０ｍｇ、５５％）として、表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４９０。
【０２１８】
１（３−フルオロフェニル）−４（３−プロピル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
化４２
0005662931.tif 000043
【０２１９】
一般的な方法６に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及びプロピルアミンを使用して、所望の粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、１２ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−５０％酢酸エチル）により、ガラス（１００ｍｇ、６５％）として、表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８８。
【０２２０】
（Ｓ）−３−（｛１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化４３
0005662931.tif 000044
【０２２１】
一般的な方法６に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び３−アミノ−プロパン−１−オールを使用して、所望の粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、１２ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−１００％酢酸エチル）により、ガラス（７０ｍｇ、６０％）として、表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３７分、Ｍ＋Ｈ＋＝５０４。
【０２２２】
（Ｓ）−３−（｛１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（３−メトキシ−プロピル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化４４
0005662931.tif 000045
【０２２３】
一般的な方法６に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び３−メトキシ−プロピルアミンを使用して、所望の粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、１２ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−６０％酢酸エチル）により、ガラス（１００ｍｇ、７１％）として、表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６７分、Ｍ＋Ｈ＋＝５１８。
【０２２４】
（Ｓ）−３−｛［４−［３−（２−フルオロエチル）−ウレイド］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化４５
0005662931.tif 000046
【０２２５】
一般的な方法７に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び２−フルオロエチルアミン塩酸塩を使用して、所望の粗生成物が得られた（注：０．３４ｍｍｏｌの無水酢酸ナトリウムがアミンを中和するために反応混合物に添加された）。カラムクロマトグラフィ（シリカ、１２ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−１００％酢酸エチル）により、ガラス（８０ｍｇ、９５％）として、表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４９２。
【０２２６】
（Ｓ）−３−｛［４−［３−（２，２−ジフオロエチル）−ウレイド］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化４６
0005662931.tif 000047
【０２２７】
一般的な方法７に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び２，２−ジフルオロエチルアミンを使用して、所望の粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、１２ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−５０％酢酸エチル）により、ガラス（１００ｍｇ、５７％）として、表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８１分、Ｍ＋Ｈ＋＝５１０。
【０２２８】
（Ｓ）−３−（｛１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
化４７
0005662931.tif 000048
【０２２９】
一般的な方法７に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、所望の粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィ（シリカ、１２ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−１００％酢酸エチル）により、ガラス（７０ｍｇ、３９％）として、表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．００分、Ｍ＋Ｈ＋＝５２８。
【０２３０】
一般的な方法８：１−（アリール）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミドの調整
【０２３１】
（Ｓ）−３−｛［１−（３−アリール）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（０．０７−１．１４ｍｍｏｌ、１．０等量）に、ＴＦＡ（０．２−３．４ｍｌ、４０等量）が添加された。反応混合物は、室温で１−３時間撹拌され、乾燥状態まで蒸発させた。生じた粗残留物は、表題化合物を産出するために以下の方法の一つを使用して精製された。
【０２３２】
Ａ＝粗残留物は、Ｈ−ＭＮ上にロードされ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、１２−４０ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−３０％ＭｅＯＨ）によって精製された；  
【０２３３】
Ｂ＝逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５−９５％  ＭｅＣＮ勾配の２０ｍＭ水中トリエチルアミン）；
【０２３４】
Ｃ＝ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで所望の生成物を溶出させる前に、ＭｅＯＨと共にＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ上にロードされ、ＭｅＯＨでカートリッジを洗浄する。
【０２３５】
Ｄ＝ＤＣＭ中で溶解させ、５ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フラッシュＮＨ２カートリッジにろ過させ、カートリッジをＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで洗浄し、その後ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで、その後ＭｅＯＨで洗浄して、真空内で濾過液を濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、１２−４０ｇのカラム、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０−３０％ＭｅＯＨ）により精製させる。
【０２３６】
Ｅ＝アセトニトリルでの摩砕
【０２３７】
実施例１：１（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
化４８
0005662931.tif 000049
【０２３８】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ｂを使用して、クリーム色の固体（２３７ｍｇ、６０％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝５．１８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：７．８０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０２３９】
実施例２：１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−  ＴＦＡ
化４９
0005662931.tif 000050
【０２４０】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ａを使用して、オフホワイトの固体（７０ｍｇ、１００％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝６．０９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）：８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ、１Ｈ）。
【０２４１】
実施例３：１−（４−シアノフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド  −ＴＦＡ
化５０
0005662931.tif 000051
【０２４２】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（４−シアノフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ａを使用して、オフホワイトの固体（６６ｍｇ、６７％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）（ＲＴ＝４．９６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）：８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、３Ｈ）、６．３９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．１７−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．４８（ｍ、２Ｈ））。
【０２４３】
実施例４：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ
化５１
0005662931.tif 000052
【０２４４】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（４−クロロ−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ａを使用して、白い固体（１４６ｍｇ、６８％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝５．８８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）：８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０２４５】
実施例５：１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ
化５２
0005662931.tif 000053
【０２４６】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ａを使用して、白い固体（１２０ｍｇ、１００％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝６．３６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）：  ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４７】
実施例６：１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ
化５３
0005662931.tif 000054
【０２４８】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ａを使用して、オフホワイトの固体（１１５ｍｇ、５１％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝６．６１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）：８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．１６−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４９】
実施例７：１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
化５４
0005662931.tif 000055
【０２５０】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メチル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ｄ、その後に精製法Ｅを使用して、白い固体（１０５ｍｇ、７９％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝５．１０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−２．７４（ｍ、６Ｈ）、１．８５−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、１Ｈ）。
【０２５１】
実施例８：４−（３−エチル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ
化５５
0005662931.tif 000056
【０２５２】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［４−（３−エチル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ｄ、その後に精製法Ｅを使用して、白い固体（１４４ｍｇ、７１％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝５．８５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：７．７８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１６−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５３】
実施例９：１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ
化５６
0005662931.tif 000057
【０２５４】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ａを使用して、クリーム色の固体（８０ｍｇ、１００％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝６．１７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．５１−９．２２（ｍ、２Ｈ）、９．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．３  Ｈｚ、６Ｈ）。      
【０２５５】
実施例１０：４−（３−シクロプロピルメチル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
化５７
0005662931.tif 000058
【０２５６】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［４−（３−シクロプロピルメチル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ｂを使用して、白い固体（４０ｍｇ、２回の工程で５０％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝６．４３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４００；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．８８−４．２４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．９６−２．６６  （ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．０４−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．２２−０．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０２５７】
実施例１１：１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２−メトキシ−エチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
化５８
0005662931.tif 000059
【０２５８】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２−メトキシ−エチル）ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ｂを使用して、白い固体（３８ｍｇ、２回の工程で４７％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝５．８３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、４．２１−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ、３Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ、１Ｈ）。
【０２５９】
実施例１２：４−（３−シクロプロピル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
化５９
0005662931.tif 000060
【０２６０】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［４−（３−シクロプロピル−ウレイド）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（９４  ｍｇ、０．１９  ｍｍｏｌ）及び精製法Ｄ、その後に精製法Ｅを使用して、白い固体（１９ｍｇ、２６％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝５．８３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：７．８３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．６３−０．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０２６１】
実施例１３：１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド  ＴＦＡ
化６０
0005662931.tif 000061
【０２６２】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ａを使用して、白い固体（２３ｍｇ、４８％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝２．１２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：７．８１−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔｔ、Ｊ＝１０．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０２６３】
実施例１４：１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−プロピル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド  ＴＦＡ
化６１
0005662931.tif 000062
【０２６４】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（プロピルウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（１００  ｍｇ、０．２０  ｍｍｏｌ）及び精製法Ａを使用して、白い固体（６０ｍｇ、７６％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝２．３１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：７．８０（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６５】
実施例１５：１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド  ＴＦＡ
化６２
0005662931.tif 000063
【０２６６】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−［３（３−ヒドロキシプロピル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（７０  ｍｇ、０．１４  ｍｍｏｌ）及び精製法Ａを使用して、白い固体（１８ｍｇ、３２％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝２．１１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：７．８０−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝８．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔｔ、Ｊ＝１０．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。  
【０２６７】
実施例１６：１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（３−メトキシ−プロピル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド  ＴＦＡ
化６３
0005662931.tif 000064
【０２６８】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（３−メトキシプロピル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（１００  ｍｇ、０．１９  ｍｍｏｌ）及び精製法Ａを使用して、白い固体（７５ｍｇ、９２％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝２．２１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔｄ、Ｊ＝８．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄｔ、Ｊ＝９．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔｄ、Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、３Ｈ）。
【０２６９】
実施例１７：４−［３−（２−フルオロエチル）−ウレイド］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド  ＴＦＡ
化６４
0005662931.tif 000065
【０２７０】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２−フルオロエチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び精製法Ａを使用して、白い固体（４５ｍｇ、７０％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝２．２０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０２７１】
実施例１８：４−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−ウレイド］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド  ＴＦＡ
化６５
0005662931.tif 000066
【０２７２】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び精製法Ａを使用して、白い固体（５５ｍｇ、６８％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝２．２４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、２Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１  （ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｔｔ、Ｊ＝５６．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ、１Ｈ）。
【０２７３】
実施例１９：１−（３−フルオロエチル）−４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド−ＴＦＡ
化６６
0005662931.tif 000067
【０２７４】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ウレイド］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（７０  ｍｇ、０．１３  ｍｍｏｌ）及び精製法Ａを使用して、白い固体（２５ｍｇ、４４％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝２．３７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、２Ｈ）、８．０４−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ、１Ｈ）。
【０２７５】
実施例２０：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−エチル−ウレイド）−１Ｈ−ピロール−３カルボン酸（Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミド
化６７
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【０２７６】
一般的な方法８に続いて、（Ｓ）−３−｛［４−（３−エチル−ウレイド）−１−（４−クロロ−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル及び精製法Ｄを使用して、白い固体（７０ｍｇ、４０％）として表題化合物が得られた；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝６．４９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．９６  （ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．１２  −２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．８３（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７７】
実施例２１：１−（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミド
化６８
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【０２７８】
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル・アミン（１２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素の下で、ヘキサン中の２Ｎ  トリメチルアルミニウム（１．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）が添加され、反応混合物は室温で１．５時間撹拌された。この時間以後、１（３−フルオロフェニル）−４−ウレイド−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（２９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液は添加され、反応混合物は１８時間、６５−７０℃で加熱された。この時間以後、反応混合物は、室温まで冷却され、ロシェルの塩の飽和溶液の添加によって急冷された。０．５時間後に、混合物は、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出された。結合された有機物層は、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮された。生じた残留物は、表題化合物を得るために、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５ｇのカラム、Ｉｓｏｌｕｔｅ、ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨ）によって精製された（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ＲＴ＝５．１３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）：８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝１０．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．１９（ｍ、１Ｈ）。
【配列表】
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