(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酒石酸を硝酸に溶解した後、濃硫酸と反応させ、反応により得られる酒石酸の硝酸エステルを、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合溶媒に加え、その後、下記の式
Ｒ1CHO 
（式中、Ｒ1は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、または、炭素原子数が３〜６のアルケニル基を示す）
で示されるアルデヒドとアンモニアの混合液を反応液に加え、下記の式
【化１】
0005688696.tif 000018
（式中、Ｒ1は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、または、炭素原子数が３〜６のアルケニル基を示す）
で示される２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸を製造する２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法であって、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒を、−１４〜−１９℃の冷却装置または冷却バスで液温を−５〜−１０℃に冷却し、N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合比（重量比）が、１：１〜１：６である２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合溶媒の液温を０℃以下に冷却する請求項１に記載の２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項３】
酒石酸の硝酸エステルを固液分離後、硝酸エステル固体中に残った濃硝酸と濃硫酸の混酸液をアンモニアを用いて、−4℃以下で中和する請求項１または２に記載の２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法で得られた２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の粗生成物をメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エタノール、アセトン、クロロホルム、または、塩化メチレンで洗浄する２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法で得られた２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の粗生成物を水で洗浄する２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項６】
２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の２．５倍モル以上の塩化チオニルまたは塩化オキザリルと、０．５〜１．０倍モルの水を加えて、下記式
Ｒ2OH 
（式中、Ｒ2は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、炭素原子数が３〜６のアルケニル基またはベンジル基を示す）
で示されるアルコールと、請求項１〜５のいずれかに記載の２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法で得られた２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸を、反応させる、下記一般式
【化２】
0005688696.tif 000019
（式中、Ｒ1は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、または、炭素原子数が３〜６のアルケニル基を示し、R2は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、炭素原子数が３〜６のアルケニル基またはベンジル基を示す）で示される２−アルキルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジアルキルを製造する２−アルキルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジアルキルの製造方法。
【請求項７】
Ｒ1がプロピル基、Ｒ２が、炭素原子数１〜４のアルキル基またはベンジル基である請求項６に記載の２−アルキルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジアルキルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品中間体として有用な２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、下記の式
【０００３】
【化１】
0005688696.tif 000002
【０００４】
で示される、２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の製造方法は、式
【０００５】
【化２】
0005688696.tif 000003
【０００６】
で示される、ジアミノマレオニトリルと式
CH3CH2CH2C（OCH3）３
で示されるトリメチルオルソブチレートをアセトニトリル中で還流、溶媒留去後、キシレンで溶媒置換、再度還流、冷却することで生成する沈殿を固液分離することで得られる式
【０００７】
【化３】
0005688696.tif 000004
【０００８】
で示される２−ｎ−プロピル−４，５−ビスシアノ−イミダゾールとし、６N−塩酸と還流下反応後、冷却することで析出する沈殿を固液分離する方法がある（非特許文献１参照）。
【０００９】
また、２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸の別の製造方法として、式
【００１０】
【化４】
0005688696.tif 000005
【００１１】
で示される酒石酸に発煙硝酸、硫酸を作用させ、式
【００１２】
【化５】
0005688696.tif 000006
【００１３】
で示される酒石酸硝酸エステルとし、中和後、ブチルアルデヒドとアンモニア水の混合液と反応する方法がある（非特許文献２参照）。
【００１４】
しかしながら、ジアミノマレオニトリルを使用した従来技術では、原料群の単価が高く、製造コストが高い。また、安価な原料を用いる酒石酸を使用した従来技術は、酒石酸の硝酸エステルが水中で不安定であるため、中和工程前の処理での硝酸エステルの分解が激しく、イミダゾールジカルボン酸がまったく得られない。あるいは、低収率で僅かに得られる粗生成物もアルデヒドオリゴマーや無機塩が混入しており、純度と含量の品質面で満足できるものではなかった。したがって、両従来技術とも工業的製法としては有利な方法とはいえなかった。
【００１５】
一方、従来、式
【００１６】
【化６】
0005688696.tif 000007
【００１７】
で示される２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸  ジエチルの製造方法は、２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸とエタノールを懸濁させ、塩酸ガスを室温で吹き込み、還流する方法がある（非特許文献１参照）。また、２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸  ジエチルの別の製造方法は、２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸とエタノールを懸濁させ、濃塩酸を触媒量添加後、塩化チオニルを反応液５℃以下に維持するように加えた後、還流する方法がある（非特許文献２参照）。さらに、２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸  ジエチルの別の製造方法は、２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸とエタノールを懸濁させ、濃硫酸を触媒量加える反応がある（特許文献１参照）。
【００１８】
２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸とエタノールを懸濁させ、塩酸ガスを吹き込む方法は、反応時間が長く、生産性が悪い問題点があり、さらに、塩酸ガスを吹き込むため、製造付帯設備が必要となり、高価であった。
【００１９】
２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸とエタノールを懸濁させ、濃塩酸を添加する方法は、実用的な装置での操作性が悪く、生産コストが高かった。
【００２０】
また、２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸とエタノールを懸濁させる従来技術では、ジカルボン酸とエタノールと少量の硫酸で製造しているが反応時間が長く生産性の面から、満足すべき方法とはいえなかった。
さらに、従来、式
【００２１】
【化７】
0005688696.tif 000008
【００２２】
で示される２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸  ジメチルの製造方法は、２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸とメタノールを懸濁させ、塩化チオニルを加え、４０〜４５℃で製造する方法がある（非特許文献３参照）。しかしながら、同従来技術も反応時間が長く生産性の面から、満足すべき方法とはいえなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】国際公開第２００４／８３２１３号パンフレット
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  メディシナルケミストリー（１９９６），３６，３２３−３３８
【非特許文献２】オルガニック  プレパレーション  アンド  プロセデュアズ  インターナショナル（２００６），３８（４），４１０−４１２
【非特許文献３】シンセティック  コミュニケーションズ（２００９），３９，２９１−２９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
医薬中間体として有用な２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸および２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸ジアルキルを、安価に、高収率で製造する方法を得る。
【発明の効果】
【００２６】
安価な酒石酸から酒石酸の硝酸エステルを介して、優れたアンジオテンシンII拮抗作用及び血圧降下作用等を有する、ビフェニルメチルイミダゾール誘導体の中間体として有用な２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸を製造することができる。
【００２７】
本発明の製造方法によれば、安価な原料から、目的化合物を、高純度、高含量、高収率で工業的に得る事が出来る。
【００２８】
さらに、２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸から、２−アルキルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸アルキルを、高純度、高含量で工業的に製造することができる。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、酒石酸を硝酸に溶解した後、濃硫酸と反応させ、反応により得られる酒石酸の硝酸エステルを、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合溶媒に加え、その後、下記の式
R1CHO 
（式中、Ｒ1は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、または、炭素原子数が３〜６のアルケニル基を示す）
で示されるアルデヒドとアンモニアの混合液を反応液に加え、下記の式
【００３０】
【化８】
0005688696.tif 000009
【００３１】
（式中、Ｒ1は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、または、炭素原子数が３〜６のアルケニル基を示す）
で示される２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸を製造する２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法であって、N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒を、−１４〜−１９℃の冷却装置または冷却バスで液温を−５〜−１０℃に冷却し、N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合比（重量比）が、１：１〜１：６である２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法である。
さらに、得られた２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸と
下記式、
R2OH
（式中、Ｒ2は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、炭素原子数が３〜６のアルケニル基またはベンジル基を示す）
の懸濁液に塩化チオニルと水を加え、下記の式
【００３２】
【化９】
0005688696.tif 000010
【００３３】
で示される２−アルキルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジアルキルを、高純度、高含量で工業的に製造する２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸ジアルキルの製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明では、酒石酸を硝酸に溶解した後、濃硫酸と反応させ、反応により得られる酒石酸の硝酸エステルを、N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンあるいはN−メチル−２−ピロリドン、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合溶媒に加え、その後、下記の式
R1CHO 
（式中、Ｒ1は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、または、炭素原子数が３〜６のアルケニル基を示す）
で示されるアルデヒドとアンモニアの混合液を反応液に加え、下記の式
【００３５】
【化１０】
0005688696.tif 000011
【００３６】
（式中、Ｒ1は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、または、炭素原子数が３〜６のアルケニル基を示す）
で示される２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸を製造する２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法であって、N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒を、−１４〜−１９℃の冷却装置または冷却バスで液温を−５〜−１０℃に冷却し、N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合比（重量比）が、１：１〜１：６である。
【００３７】
本発明では、酒石酸を硝酸に溶解する。本発明では、酒石酸としては、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体、メソ体のいずれでもよく、好ましくはＬ体またはラセミ体であり、より好ましくは、L−酒石酸である。
【００３８】
酒石酸を溶解する硝酸は、好ましくは、発煙硝酸である。
【００３９】
本発明では、酒石酸の硝酸エステル
【００４０】
【化１１】
0005688696.tif 000012
【００４１】
は、酒石酸を硝酸に溶解した後、濃硫酸との反応により得られる。濃硫酸は、好ましくは、９４〜９８％濃度あるいは、発煙硫酸であり、より好ましくは、９８％濃度である。
【００４２】
酒石酸の硝酸エステルは、好ましくは、酒石酸の入った容器中に、発煙硝酸と硝酸を加え、酒石酸をほぼ溶解させた後、反応の液温を４０〜４６℃に維持するように濃硫酸を滴下することで得られる。
【００４３】
酒石酸の硝酸エステルは、好ましくは、析出した固体を固液分離して単離する。
【００４４】
本発明では、酒石酸の硝酸エステルを、N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合溶媒に加える。
【００４５】
N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒は、好ましくは、N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドであり、より好ましくは、混酸に対する反応性、取り扱い易さの面等からN−メチル−２−ピロリドンである。
【００４６】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合溶媒を使用することにより、硝酸エステルの分解を抑制し、２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の収率を改善できる。
【００４７】
N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合比は、１：１〜１：６（重量比）である。
【００４８】
N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒と、水あるいは氷の混合溶媒は、−５〜−１０℃に冷却する。
【００４９】
N−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルシクロヘキサン、トルエンから選ばれる少なくとも１種類の有機溶媒は、−１４〜−１９℃の冷却装置または冷却バスで、冷却する。
【００５０】
本発明の２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の製造方法では、酒石酸の硝酸エステルを固液分離後、掻き取り、予め、調製した有機溶媒、氷あるいは、水の−５℃の混合溶液に加えることが好ましい。
【００５１】
本発明では、硝酸エステル固体中に残った濃硝酸と濃硫酸の混酸液をアンモニアを用いて、−4℃以下で中和することが好ましい。アンモニアは、ＰＨが８になるまで加えることが好ましい。アンモニアは、濃アンモニア水、飽和アンモニア水あるいはアンモニアガスが好ましい。
【００５２】
本発明では、
R1CHO
（式中、Ｒ1は炭素原子数が１〜６のアルキル基または炭素原子数が3〜6のアルケニル基を示す）
で示されるアルデヒドとアンモニアの混合液を下記の式
【００５３】
【化１２】
0005688696.tif 000013
【００５４】
で示される酒石酸の硝酸エステルのアンモニア液に加え、下記の式
【００５５】
【化１３】
0005688696.tif 000014
【００５６】
（式中、Ｒ1は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、または、炭素原子数が３〜６のアルケニル基を示す）
で示される２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸を製造する。
【００５７】
Ｒ1は、好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、iso−ペンチル基、sec−ペンチル基、neo−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、アリル基、ジメチルアリル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、４−ペンテニル基、３−ペンテニル基、２−ペンテニル基、１−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、１−ヘキセニル基であり、より好ましくは、エチル基、n−プロピル基、iso−ブチル基、アリル基である。
【００５８】
本発明では、好ましくは、予め、アンモニア水の液温を１５℃以下に保持するようにアルデヒドをアンモニア水に加える。アンモニア水は、取り扱い上、濃アンモニア水（２８重量％）または、飽和アンモニア水（３５重量％）が好ましい。
【００５９】
本発明では、好ましくは、アルデヒドを加えたアンモニア溶液を１９℃以上まで昇温後、この調製した混合溶液を先の中和した酒石酸の硝酸エステル溶液に液温を−8℃以下で保持しながら滴下する。
【００６０】
本発明では、好ましくは、２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の粗生成物を、メチルエチルケトン、エタノール、メチルイソブチルケトン、アセトン、クロロホルム、または、塩化メチレンで洗浄し、より好ましくは、アセトン、あるいは、メチルエチルケトンで洗浄する。
【００６１】
本発明では、好ましくは、２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の粗生成物を、水で洗浄する。
【００６２】
本発明では、さらに好ましくは、２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の粗生成物を、メチルエチルケトン、エタノール、メチルイソブチルケトン、アセトン、クロロホルム、または、塩化メチレンで洗浄後、さらに、水で洗浄する。２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の粗生成物を、有機溶媒と水で洗浄することにより、２−アルキル−１―イミダゾール−４，５−ジカルボン酸粗生成物中のアンモニウム塩とアルデヒドオリゴマーの混入が改善できる。洗浄精製した２−アルキルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸は、好ましくは、５０℃で減圧乾燥することが好ましい。
【００６３】
本発明では、さらに、得られた２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸と下記式
R2OH        
（式中、Ｒ2は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、炭素原子数が３〜６のアルケニル基またはベンジル基を示す）
で示されるアルコールの懸濁液に塩化チオニルと、水を加え、反応し
下記一般式
【００６４】
【化１４】
0005688696.tif 000015
【００６５】
（式中、Ｒ1は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、または、炭素原子数が３〜６のアルケニル基を示し、Ｒ2は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、炭素原子数が３〜６のアルケニル基またはベンジル基を示す）で示される２−アルキルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジアルキルを製造する。
【００６６】
塩化チオニルは、２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の２．０倍モル以上、使用する。塩化チオニルの使用量は、２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の２．０〜６．０倍モルが好ましく、３．０〜５．０倍モルがより好ましい。
【００６７】
水は、２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の０．５〜３．０倍モル加えことが好ましく、０．６〜２．５倍モル加えることがより好ましい。
【００６８】
アルコール
R2ＯＨ      
のR2は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、炭素原子数が３〜６のアルケニル基またはベンジル基を示す。炭素原子数が１〜６のアルキル基は、好ましくは、炭素原子数１〜４のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基である。炭素原子数が３〜６のアルケニル基またはベンジル基は、好ましくは、アリル基、ベンジル基であり、より好ましくは、ベンジル基である。
【００６９】
アルコールの使用量は、２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸の３〜１００倍モルが好ましく、６〜６０倍モルがより好ましい。
【００７０】
本発明では、好ましくは、塩化チオニルと、水を加えて、アルコールと、２−アルキルイミダゾール−４,５−ジカルボン酸を、還流下で反応させる。還流反応時間が短い場合、再結晶での精製でも除去しにくい下記、一般式
【００７１】
【化１５】
0005688696.tif 000016
【００７２】
で示されるハーフエステル中間体が残存するため、還流時間は、３．５〜４８時間が好ましく、４〜２４時間がより好ましく、生産性、品質面から４〜８時間がさらにより好ましい。
【００７３】
下記一般式
【００７４】
【化１６】
0005688696.tif 000017
【００７５】
で示される２−アルキルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジアルキルのＲ1は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、または、炭素原子数が３〜６のアルケニル基であり、好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、iso−ペンチル基、sec−ペンチル基、neo−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、アリル基、ジメチルアリル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、４−ペンテニル基、３−ペンテニル基、２−ペンテニル基、１−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、１−ヘキセニル基であり、より好ましくは、エチル基、n−プロピル基、iso−ブチル基、アリル基である。
【００７６】
また、R2は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、炭素原子数が３〜６のアルケニル基またはベンジル基を示す。炭素原子数が１〜６のアルキル基は、好ましくは、炭素原子数１〜４のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基である。炭素原子数が３〜６のアルケニル基またはベンジル基は、好ましくは、アリル基、ベンジル基であり、より好ましくは、ベンジル基である。
【００７７】
反応後の２−アルキルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジアルキルの後処理は、好ましくは、反応液中の無機塩を除き、アルコール留去後、中和抽出、再結晶する。あるいは、反応液に冷水を加え、アルカリ塩で中和後、析出した結晶を濾過、乾燥しても良い。中和抽出に用いる有機溶媒は、酢酸エチルあるいは、トルエンが好ましく、中和するアルカリ塩は、飽和重曹水あるいは、５〜４８重量％水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。抽出後の水層は、酸性であるため、PHが８になるまで重曹粉末あるいは水酸化ナトリウムを加え、有機溶媒で再抽出し、先の有機層に加え、硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を固液分離で除き、アルコールと有機溶媒を濃縮後、アルコール、酢酸エチル、イソプロピルエーテルを再結晶溶媒とし、目的化合物の２−アルキルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジアルキルを精製することが好ましい。
【実施例】
【００７８】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。また、以下の実施例において、測定には下記装置を使用し、原料は試薬メーカー（東京化成品、和光純薬品、ナカライテスク品、関東化学品）から購入した一般的な試薬あるいは東レファインケミカル品を用いた。
【００７９】
測定装置
NMR測定・・・日本電子製400MHz NMR測定器
分析温度：23−24℃
測定溶媒：DMSO−d６，CDCl３，D2O
IR測定・・・日本分光製  FT/IR-410。KBr粉末に合成品を微量添加後、乳鉢で均一分散し、プレス後、KBr板とし、赤外を透過させて測定した。
【００８０】
HPLC測定・・・島津製LC-2010シリーズ  
カラム：YMC-Pack ODS-A，A-303，250mm-4.6mmφ
展開溶媒A：20mM 燐酸二水素ナトリウム(pH=2.8 燐酸)
展開溶媒B：アセトニトリル
グラジエント条件：展開溶媒A/B=90/10（0-5分）→30/70（20分）→70/30（30分）
カラム温度：40℃
検出器：UV 210nm
流速：1ml/min  。
【００８１】
[比較例１]
（酒石酸出発での２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸を合成する非特許文献２に記載の方法）
攪拌装置、温度計を装着した４ッ口フラスコにＬ−酒石酸 １０．０５ｇ（６７ｍｍｏｌ）、発煙硝酸４０ｍｌを仕込み、この溶液に濃硫酸４０ｍｌを室温で滴下した。２時間静置後、析出した酒石酸の硝酸エステル固体を濾取した。濾取した酒石酸の硝酸エステル固体を氷水１００ｇを仕込んだ別の容器に分散したところ、液温が３０℃まで発熱、激しくガスが発生した。さらに、この溶液がＰＨ＝８になるまで、濃アンモニア水を加えた。
【００８２】
予め、調製しておいたｎ−ブチルアルデヒド２０．２ｇ（２８１mmol）と濃アンモニア水２２．８ｇの混合溶液を反応液に液温０℃になるように、反応容器を氷水のバスに浸しゆっくり滴下した。滴下３０分後、反応液を濃塩酸でＰＨ＝３になるまで酸性にした後、５℃まで冷却し、析出した沈殿を濾取し、エタノールで洗浄・乾燥した。酒石酸の硝酸エステルが同化合物中に含まれる混酸（硝酸・硫酸）の希釈熱で氷水中で分解したため、得られた固体は、アルデヒドオリゴマーであり、目的化合物の２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸は、得られなかった。
【００８３】
[比較例２] 
４ツ口フラスコにＬ−酒石酸２０．０８ｇ、硝酸４３ｍｌ、発煙硝酸４３ｍｌを仕込み、酒石酸がほぼ溶解した後、濃硫酸８２ｍｌを液温４０〜４５℃に維持しながら５５分かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。攪拌を停止し、一昼夜静置した。析出した硝酸エステルをガラスフィルターで濾過し、予め、−１４℃のアセトン・ドライアイスバスで冷却した容器に入った氷水３００ｇ中に加えた。液温を−２〜−６℃に保持しながら、濃アンモニア水をＰＨ＝８になるまで（７５ｍｌ/５２分）加えた。さらに予め、調製したブチルアルデヒド４０．８２ｇ/濃アンモニア水４５．８ｇの溶液を先の中和した溶液に−３℃以下で保持しながら２２分かけて滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、ＰＨ＝３になるまで濃塩酸を加え（６５ｍｌ）液温を０℃まで冷却し酸析した。析出固体を濾取し、アセトン、エタノール洗浄、乾燥することにより、粗生成物７．０６ｇを得た。粗生成物６．６１ｇにアセトン１４．７７ｇを加え、懸濁洗浄し、濾取後、水・アセトン洗浄し、乾燥することにより目的化合物の２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸３．９４ｇ（収率：１４％）を得た。また、得られた目的化合物のHPLC純度は、９９．８％と高純度であった。比較例１と比較例２より、酒石酸の硝酸エステルを−１４℃で除熱しながら、氷水中に加えれば、目的化合物を低収率ながら得られることが判った。
【００８４】
1H−ＮＭＲ（DMSO−ｄ6，４００MHｚ）：
δ0.84(t,3H,J=7.3Hz）,1.72(sx,2H,J=7.3Hz),2.78(t,2H,J=7.3Hz) ,3.40ppm（brs,3H）。
【００８５】
[実施例１] 
４ツ口フラスコにＬ−酒石酸２０．０５ｇ、硝酸３６ｍｌ、発煙硝酸５１ｍｌを仕込み、酒石酸がほぼ溶解した後、濃硫酸８０ｍｌを液温４３〜４６℃に維持しながら３７分かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。攪拌を停止し、一昼夜静置した。析出した硝酸エステルをガラスフィルターで濾過し、予め、−１９℃の冷却装置で冷却した容器に入ったＮ−メチル−２−ピロリドン５０ｍｌ（５１．３５ｇ）と氷水３００ｇの混合液中に加えた。液温を−１０〜−５℃に保持しながら、濃アンモニア水をＰＨ＝８になるまで（９０ｍｌ/６３分）加えた。さらに予め、調製したブチルアルデヒド４０．８９ｇ/濃アンモニア水４５．７６ｇの溶液を先の中和した溶液に−７℃以下で保持しながら１４分かけて滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、ＰＨ＝３になるまで濃塩酸を加え（６０ｍｌ）液温を３℃まで冷却し、酸析した。析出固体を濾取し、アセトン、エタノール洗浄、乾燥することにより、粗生成物１６．６２ｇを得た。粗生成物１６．６２ｇにアセトン３２．８７ｇを加え、懸濁洗浄し、濾取後、水・アセトン洗浄し、乾燥することにより目的化合物の２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸１２．２２ｇ（収率：４６％）を得た。得られた目的化合物のHPLC純度は、９９．８％と高純度であった。このことから、酒石酸硝酸エステルをＮ−メチルピロリドン５０ｍｌ（５１．３５ｇ）と氷水３００ｇの混合液中に加えると、氷水に加える場合より、収率が３倍（１４％→４６％）以上、向上した。
【００８６】
1H−ＮＭＲ（DMSO−ｄ6，４００MHｚ）：
δ0.84(t,3H,J=7.3Hz）,1.62(sx,2H,J=7.3Hz),2.51(t,2H,J=7.3Hz),7.05ppm(brs,3H)。
ＩＲ（ＫＢｒ）：3201，1519，1400，1252cm-1。
【００８７】
［実施例２］
４ツ口フラスコにＬ−酒石酸２０．０４ｇ、硝酸３５ｍｌ、発煙硝酸５２ｍｌを仕込み、酒石酸がほぼ溶解した後、濃硫酸８０ｍｌを液温４３〜４６℃に維持しながら３７分かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。攪拌を停止し、一昼夜静置した。析出した硝酸エステルをガラスフィルターで濾過し、予め、−１９℃の冷却装置で冷却した容器に入ったＮ−メチルピロリドン５０ｍｌ（５１．３５ｇ）と氷水１００ｇの混合液中に加えた。液温を−６〜−１０℃に保持しながら、濃アンモニア水をＰＨ＝８になるまで（９１ｍｌ/６３分）加えた（３〜−７℃）。
【００８８】
さらに予め、調製したブチルアルデヒド４０．９６ｇ/濃アンモニア水４５．７４ｇの溶液を先の中和した酒石酸硝酸エステルの溶液に−８℃以下で保持しながら３４分かけて滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、ＰＨ＝３になるまで濃塩酸を加え（６１ｍｌ）液温を４℃まで冷却し、酸析した。析出固体を濾取し、アセトン、エタノール洗浄、乾燥することにより、目的化合物の２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸１２．１０ｇ（収率：４６％）を得た。得られた目的化合物のHPLC純度は、９９．８％と高純度であった。このことから、酒石酸硝酸エステルをＮ−メチルピロリドン５０ｍｌと氷水の混合液中に加えると、氷水に加える場合より、収率が３倍（１４％→４６％）以上、向上した。
【００８９】
1H−ＮＭＲ（DMSO−ｄ6，４００MHｚ）：
δ0.84(t,3H,J=7.3Hz）,1.64(sx,2H,J=7.3Hz),2.59(t,2H,J=7.3Hz),7.20ppm(brs,3H)。
ＩＲ（ＫＢｒ）：3167，1518，1397，1253cm-1。
【００９０】
［実施例３］
４ツ口フラスコにＬ−酒石酸２０．１０ｇ、硝酸３６ｍｌ、発煙硝酸５１ｍｌを仕込み、酒石酸がほぼ溶解した後、濃硫酸８２ｍｌを液温４３〜４６℃に維持しながら３１分かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。攪拌を停止し、一昼夜静置した。析出した硝酸エステルをガラスフィルターで濾過し、予め、−１９℃の冷却装置で冷却した容器に入ったメチルシクロヘキサン５３．３２ｇと氷６１．３３ｇの混合液中に加えた。液温を−１０〜−７℃に保持しながら、濃アンモニア水をＰＨ＝８になるまで（９２ｍｌ/７３分）加えた。さらに予め、調製したブチルアルデヒド４０．２８ｇ/濃アンモニア水４６．５２ｇの溶液を先の中和した溶液に−９℃以下で保持しながら４７分かけて滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、ＰＨ＝３になるまで濃塩酸を加え（５９ｍｌ）液温を２℃まで冷却し、酸析した。析出固体を濾取し、アセトン、水洗浄、乾燥することにより、粗生成物７．９７ｇを得た。この粗生成物７．９７ｇにアセトン１６．２２ｇ／水１０．２２を加え、懸濁洗浄し、濾取後、水・アセトン洗浄し、乾燥することにより目的化合物の２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸４．７１ｇ（収率：１８％）を得た。得られた目的化合物のHPLC純度は、９９．８％と高純度であった。このことから、酒石酸硝酸エステルをメチルシクロヘキサンと氷水の混合液中に加えると、氷水に加える場合、実施例１、実施例２より、収率が弱冠（１４％→１８％）向上した。
【００９１】
1H−ＮＭＲ（DMSO−ｄ6，４００MHｚ）：
δ0.83(t,3H,J=7.3Hz）,1.63(sx,2H,J=7.3Hz),2.55(t,2H,J=7.3Hz),7.27ppm(brs,3H)。
ＩＲ（ＫＢｒ）：3194，1513，1397，1252cm-1。
【００９２】
［実施例４］
４ツ口フラスコに実施例２で合成した２−ｎ−プロピル−１−イミダゾール−ジカルボン酸４．５０ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）、エタノール７０ｍｌを仕込み、塩化チオニル８．９７ｇ（７３ｍｍｏｌ）を液温−６℃以下になるように３０分かけ、滴下した。さらに水を０．４３ｇ加えた後、反応溶液を昇温し、３時間還流した（液温：７４〜７７℃）。HPLCで還流３時間後の反応モニターした結果、原料のジカルボン酸１．０９％、ハーフエステル体：４．１７％、目的化合物（ジエステル体）：９３．４％であった。
【００９３】
反応溶液を室温まで冷却し、析出した無機塩を濾過で除去し、ろ液を濃縮後、酢酸エチル３０ｍｌ、飽和重曹水３０ｍｌを加え、分液し、水層に重曹をPH＝８になるまで加え、酢酸エチルで抽出し、先の有機層に合わせた。同様の水層からの酢酸エチルでの抽出操作を２回繰り返し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、ろ液を濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル／イソプロピルエーテル／ヘキサンで冷却晶析、濾過、５０℃真空乾燥後、目的化合物の２−ｎ−プロピルイミダゾール−ジカルボン酸  ジエチル  ４．１５ｇ（収率７２％）を得た。再結晶後のHPLC純度は、９７．４％、ハーフエステル体：１．２１％であり、還流（反応）時間が３時間では、再結晶精製しても、不純物のハーフエステル体が残ることが判った。
【００９４】
［実施例５］
４ツ口フラスコに実施例２で合成した２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸１．９８ｇ（１０ｍｍｏｌ）、エタノール３０ｍｌを仕込み、塩化チオニル２．７１ｇ（２３ｍｍｏｌ）を液温−６℃以下になるように３０分かけ、滴下した。反応溶液を昇温し、１時間４０分還流した（液温：７４〜７７℃）。反応溶液を室温まで冷却し、塩化チオニル２．６３ｇ（２２ｍｍｏｌ）、水０．１９ｇ（１１ｍｍｏｌ）を追添し、昇温、２時間２０分還流後、室温まで冷却した（累積還流時間：４時間）。HPLCで還流４時間後の反応モニターした結果、原料のジカルボン酸０．０５％、ハーフエステル体：０．２１％、ジエステル体：９９．７％であった。析出した無機塩を濾過で除去し、ろ液を濃縮後、酢酸エチル１０ｍｌ、飽和重曹水６ｍｌを加え、分液し、水層に重曹をPH＝７になるまで加え、酢酸エチルで抽出し、先の有機層に合わせた。同様の水層からの酢酸エチルでの抽出操作を２回繰り返し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、ろ液を濃縮し、得られた結晶を酢酸エチル／イソプロピルエーテル／ヘキサンで冷却晶析、濾過、５０℃真空乾燥後、目的化合物の２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸  ジエチル  １．８６ｇ（収率７３％）を得た。また、HPLC純度は、９９．９％と高純度であった。
【００９５】
実施例４、実施例５より、高純度の目的化合物を得るためには、還流（反応）時間を４時間以上実施し、再結晶で除去しにくいハーフエステル体をジエステル体（目的化合物）に転化すれば良いことが判った。
【００９６】
1H−ＮＭＲ（CDCl3，４００MHｚ）：
δ0.97(t,3H,J=7.3Hz),1.38(t,6H,J=6.8Hz),1.79(sx,2H,J=7.3Hz),2.76(t,2H,J=7.3Hz),
4.40(t,4H,J=7.8Hz)10.39ppm(brs,1H) 
ＩＲ（ＫＢｒ）：3435，1748，1534，1308，1248，1067cm-1。
【００９７】
［実施例６］
４ツ口フラスコに実施例３で合成した２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸１０．０ｇ（４８ｍｍｏｌ）、エタノール１５２ｍｌを仕込み、塩化チオニル２０．２２ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を液温８℃以下になるように１時間４０分で滴下後、水を０．９１ｇ（５１ｍｍｏｌ）加えた。反応溶液を昇温し、５時間還流した（液温：７４〜７９℃）。反応溶液を室温まで冷却し、析出した無機塩を濾過で除去し、ろ液を濃縮後、酢酸エチル５０ｍｌ、飽和重曹水６０ｍｌを加え、分液し、水層に重曹をPH＝７になるまで加え、酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、先の有機層に合わせた。同様の水層からの酢酸エチルでの抽出操作を繰り返し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、ろ液を濃縮し、目的化合物の粗生成物１１．１９ｇを得た。粗生成物に酢酸エチル１３．０６ｇ、エタノール１．０７ｇを加え、内容物重量が１４．５ｇになるまで濃縮晶析し、濾過、５０℃真空乾燥後、目的化合物の２−ｎ−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸  ジエチル  ４．８５ｇ（第１晶）を得た。再結晶母液を繰り返し、再結晶することで第３晶までの目的化合物を得た（第２晶：３．６３ｇ、第３晶：１．０２ｇ）。第１晶〜第３晶までの合計収量：９．５０ｇ（収率：７７％）。また、HPLC純度は、第１晶〜第３晶まで全て９９％以上で高純度であった（第１晶：９９．７％、第２晶：９９．７％、第３晶：９９．０％）。
【００９８】
1H−ＮＭＲ（CDCl3，４００MHｚ）：
δ0.97(t,3H,J=7.3Hz）, 1.38(t,6H,J=6.8,7.3Hz）, 1.79(sx,2H,J=7.3Hz) ,
2.76(t,2H,J=7.3Hz),4.40(t,4H,J=7.8Hz),10.39ppm(brs,1H) 
1H−ＮＭＲ（CDCl3/D2O，４００MHｚ）：
δ0.97(t,3H,J=7.3Hz）, 1.38(ddd,6H,J=3.4,6.8,7.3Hz）,1.78(sx,2H,J=7.3Hz),
2.76(t,2H,J=7.3Hz),4.40(dd,4H,J=3.4,6.8Hz),4.76ppm(brs,1H)
ＩＲ（ＫＢｒ）：3449，1748，1534，1308，1249，1067cm-1。