(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、  ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（メチルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−モルフォリニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１−ピロリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−アミン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−アミン、
３−（１−アゼチジニル）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１−ピペリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−メチル−３−イソキサゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−ピリダジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−３−イソキサゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（３−ピリダジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−ピリダジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（３−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−３−イソキサゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３−クロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−（２−ピリジニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
２−｛［３−（２−ピリジニル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル、
７−［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−（２−ピリジニル）−７−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
２−｛７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝フェノール、
８−｛７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝キノリン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
２−（７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
２−｛７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
７−［（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロ−４−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−イソキサゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−イソチアゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−メチル−２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（３−イソキサゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−（７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−ピリジノール、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
２−（７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−３−ピリジノール、
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−ピリダジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−｛７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−ピリジノール、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
２−｛７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−３−ピリジノール、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−イソチアゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（［５−２Ｈ］−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（［４−２Ｈ］−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（［４−２Ｈ］−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（［５−２Ｈ］−ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−３−イソチアゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
２−クロロ−６−｛［３−（２−ピリジニル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、もしくは
７−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
もしくはその医薬上許容可能な塩である、化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項２】
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１】
0005654001.tif 000320
、もしくは
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化２】
0005654001.tif 000321
、もしくは
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化３】
0005654001.tif 000322
、もしくは
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化４】
0005654001.tif 000323
、もしくは
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化５】
0005654001.tif 000324
、もしくは
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化６】
0005654001.tif 000325
、もしくは
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化７】
0005654001.tif 000326
、もしくは
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化８】
0005654001.tif 000327
、もしくは
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化９】
0005654001.tif 000328
、もしくは
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１０】
0005654001.tif 000329
、もしくは
７−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１１】
0005654001.tif 000330
、もしくは
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１２】
0005654001.tif 000331
；
もしくはこれらの化合物のいずれかの医薬上許容可能な塩である、化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項４】
医薬上許容可能な担体または賦形剤を更に含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
疼痛、炎症、もしくは神経変性疾患、もしくはてんかんおよび／または発作の治療または予防における使用のための、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛、関節リウマチもしくは変形性関節症の治療または予防における使用のための、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
アルツハイマー病、パーキンソン病（パーキンソン病における認知症を含む）、血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）、レヴィー小体型認知症、ハンチントン舞踏病または軽度認知機能障害（ＭＣＩ）（加齢性記憶障害などの加齢性ＭＣＩを含む）、を含む変性認知症の治療または予防における使用のための、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体にてＡＴＰ作用と拮抗できる縮合二環誘導体、具体的には縮合トリアゾール誘導体（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）；それらの調製のための加工；それらを含む医薬組成物；ならびに治療におけるかかる化合物の使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体はリガンド依存性イオンチャンネルであり、これは造血性分化系列細胞内、例えばマクロファージ、ミクログリア、肥満細胞、リンパ球（ＴおよびＢ）で発現し（例えば、Ｃｏｌｌｏ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．３６，  ｐｐ１２７７−１２８３  （１９９７）を参照されたい）、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化している。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は巨細胞形成、脱顆粒、細胞溶解性細胞死、ＣＤ６２Ｌ脱落、細胞増殖の制御、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）（例えばＦｅｒｒａｒｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  Ｖｏｌ．１７６，  ｐｐ３８７７−３８８３  （２００６）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）（例えばＨｉｄｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．７５，  ｐｐ９６５−９７２  （２０００）などの炎症性サイトカインの放出に関与している。Ｐ２Ｘ７受容体は抗原提示細胞、ケラチン生成細胞、耳下腺細胞、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、および腎メサンギウム細胞上にも位置する。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体は中枢神経系および末梢神経系における前シナプス末端により発現しており、グリア細胞内グルタメート放出を媒介することが示されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｒｕｇ．  Ｄｅｖ．  Ｒｅｓ．，  Ｖｏｌ．５０，  ｐａｇｅ  ９２  （２０００）。
【０００３】
免疫系の主細胞に対するＰ２Ｘ７受容体の局在化は、これらの細胞から重要な炎症メディエイターを放出する能力と併せて、疼痛および神経変性障害を含む広範囲の疾患治療におけるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの潜在的役割を示唆する。最近の前臨床インビボ試験により、炎症と神経因性疼痛の両方においてＰ２Ｘ７受容体が直接示されており（Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．，  Ｖｏｌ．３２７，  ｐｐ８７−９０  （２００２），．  Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，  ＩＰ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ，  Ｖｏｌ．１１４，  ｐｐ３８６−３９６  （２００５），  Ｈｏｎｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  Ｖｏｌ．３１９，  ｐ１３７６−１３８５  （２００６）、Ｐ２Ｘ７受容体はミクログリア細胞誘発性皮質ニューロン死を媒介するというインビトロ証拠がある（Ｓｋａｐｅｒ，  Ｓ．Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｌｉａ，  Ｖｏｌ．５４，  ｐ２３４−２４２  （２００６）。加えて、Ｐ２Ｘ７受容体の上方制御がアルツハイマー病モデルのトランスジェニックマウスのβ−アミロイド斑周囲で観察されている（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．２７８（１５），  ｐｐ１３３０９−１３３１７  （２００３）。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体にてＡＴＰ作用と拮抗できる化合物（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）を提供する。
【０００５】
第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を提供し、
【化１】
0005654001.tif 000002
式中、
Ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチルまたはエチル）、Ｃ３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、Ｃ１〜３アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜４アルキル（例えばメトキシエチル）、Ｃ１〜２フルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロゲン（例えば臭素、塩素またはヨウ素）、ＮＲ６Ｒ７、Ｈｅｔ、もしくはフェニルであり；
式中、フェニルは独立してフッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、ＯＨ、メトキシもしくは重水素である１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の置換基により置換されていてもよく；
Ｈｅｔは
ｉ）１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環窒素原子を含む６員複素芳香族単環、もしくは
ｉｉ）独立してＮ、ＯもしくはＳである１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環ヘテロ原子を含む５員複素芳香族単環（この５員環ヘテロ原子は多くても１つのみがＯもしくはＳである）；
ｉｉｉ）１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環窒素原子を含む９もしくは１０員複素芳香族二環；
であり、
Ｈｅｔは、独立してＣ１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）、メトキシもしくは重水素である１つもしくは２つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、シアノもしくはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、シアノもしくはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素またはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり、
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素もしくはメチルであり；ならびに
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素もしくはＣ１〜３アルキル（例えば水素またはメチル）であり；
またはＲ６およびＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）ｎ１−であり、ｎ１は３、４、５もしくは６（例えば３、４または５）であり；
Ａが水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、ハロゲンもしくはＮＲ６Ｒ７である場合には、Ｒ１は、塩素、フッ素、臭素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、シアノもしくはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり、かつＲ２およびＲ３の少なくとも１つは水素以外であり；
ならびにＡがＨｅｔもしく置換されていてもよいフェニルである場合には、Ｒ１は、水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、シアノもしくはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり、かつＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素以外であり；
ならびにＲ５がフッ素、塩素もしくはメチルである場合には、Ｒ１は、塩素、フッ素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）またはメチルであり、Ｒ２は水素である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は（基または基の一部として使用する場合）、指定数の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、少なくとも１つかつ最大６つの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。アルキルまたはＣ１〜６アルキルは例えば、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（プロピル）、イソプロピル（１−メチルエチル）、ｎ−ブチル（ブチル）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシルであることができる。
【０００７】
「Ｃ１〜２フルオロアルキル」は、１つ、２つまたは３つのフッ素原子により置換されているＣ１〜２アルキル；例えば１つ、２つまたは３つのフッ素原子により置換されているメチル（すなわちトリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ジフルオロメチルまたはモノフルオロメチル）；特にトリフルオロメチル（−ＣＦ３）を意味する。
【０００８】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。
【０００９】
本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、別段の指定のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である基を意味する。ハロゲンは、例えばフッ素または塩素であることができる。
【００１０】
本発明は、（例えばＡ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１ならびに／またはｎ１の）基または素性の特定の、好ましい、適切な、または他の実施形態の可能な組み合わせすべてを網羅して開示する、例えば本明細書に記載の実施形態と異なる基または素性の実施形態の可能な組み合わせすべてを網羅して開示することが理解されるべきである。
【００１１】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を提供し、
【化２】
0005654001.tif 000003
式中、
Ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチルまたはエチル）、Ｃ１〜３アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ１〜２フルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロゲン（例えば臭素、塩素またはヨウ素）、ＮＲ６Ｒ７、Ｈｅｔ、もしくはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）もしくはメトキシである１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の置換基により置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、
ｉ）１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環窒素原子を含む６員複素芳香族単環、もしくは
ｉｉ）独立してＮ、ＯもしくはＳである１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環ヘテロ原子を含む５員複素芳香族単環（この５員環ヘテロ原子は多くても１つのみがＯもしくはＳである）；
であり、
Ｈｅｔは、独立してＣ１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）、もしくはメトキシである１つもしくは２つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、シアノもしくはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、シアノもしくはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり、
Ｒ３は、水素、フッ素または塩素であり、
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素もしくはメチルであり；ならびに
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素もしくはＣ１〜３アルキル（例えば水素またはメチル）であり；
またはＲ６およびＲ７は一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３、もしくは−（ＣＨ２）ｎ１−であり、ｎ１は３、４、５もしくは６（例えば３、４または５）であり；
Ａが水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、ハロゲンもしくはＮＲ６Ｒ７である場合には、Ｒ１は、塩素、フッ素、臭素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、シアノもしくはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり、かつＲ２およびＲ３の少なくとも１つは水素以外であり；
ならびにＡがＨｅｔもしくは置換されていてもよいフェニルである場合には、Ｒ１は、水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、シアノもしくはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素以外であり；
ならびにＲ５がフッ素、塩素もしくはメチルである場合には、Ｒ１は、塩素、フッ素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）またはメチルであり、Ｒ２は水素である。
【００１２】
１つの実施形態では、Ａは水素、Ｃ１〜４アルキル（例えばメチルまたはエチル）、Ｃ１〜３アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ１〜２フルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロゲン（例えば臭素、塩素またはヨウ素）、ＮＲ６Ｒ７、Ｈｅｔ、または任意選択的に置換されたフェニルである。
【００１３】
特定の実施形態では、Ａはメチル、エチル、メトキシ、Ｃ１フルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロゲン（例えば臭素、塩素またはヨウ素、例えば臭素またはヨウ素）、ＮＲ６Ｒ７、Ｈｅｔ、もしくはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）もしくはメトキシである１、２もしくは３（例えば１または２）つの置換基により置換されていてもよい。
【００１４】
より特定の実施形態では、Ａはトリフルオロメチル、臭素、ヨウ素、ＮＲ６Ｒ７、Ｈｅｔ、またはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素、メチルまたはメトキシである１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい。さらにより特定の実施形態では、ＡはＨｅｔまたはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素、メチルまたはメトキシである１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい。
【００１５】
１つの実施形態では、Ａがフェニルである場合、Ａは独立してフッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、ＯＨ、またはメトキシである１、２もしくは３（例えば１または２）つの置換基により任意選択的に置換されている。さらなる実施形態では、Ａがフェニルである場合、このフェニルは独立してフッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）もしくはメトキシである１、２もしくは３（例えば１または２）つの置換基により置換されていてもよい。
【００１６】
１つの実施形態では、Ａがフェニルである場合、このフェニルはフッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、ＯＨ、メトキシまたは重水素である１つの置換基により置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ａがフェニルである場合、このフェニルはフッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、ＯＨまたはメトキシである１つの置換基により置換されていてもよい。
【００１７】
Ａが独立してフッ素、塩素、メチル、ＯＨまたはメトキシである１つもしくは２つの置換基により置換されていてもよいフェニルである場合、特定の実施形態では、Ａは１つもしくは２つのフッ素置換基、１つもしくは２つの塩素置換基、１つのＯＨ置換基、１つのＯＨ置換基および１つのフッ素置換基または１つのメトキシ置換基により置換されていてもよいフェニルであり；ならびにより特定の実施形態では、１つもしくは２つのフッ素置換基により置換されていてもよいフェニルである。１つの実施形態では、Ａは２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル（または２−フェノール）、２−ヒドロキシ−４−フルオロ−フェニル（または５−フルオロ−２−フェノール）、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフルオロフェニルであり、またはより特定の実施形態では、Ａは４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフルオロフェニルであり；または好ましくはＡは４−フルオロフェニルである。
【００１８】
好ましくは、ＡはＨｅｔもしくはフェニルであり、ここでフェニルは１つもしくは２つのフッ素置換基により置換されていてもよい。より好ましくは、ＡはＨｅｔ、４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフルオロフェニルである。さらにより好ましくは、ＡはＨｅｔまたは４−フルオロフェニルである。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｈｅｔは
ｉ）１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環窒素原子を含む６員複素芳香族単環、もしくは
ｉｉ）独立してＮ、ＯもしくはＳである１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環ヘテロ原子を含む５員複素芳香族単環（この５員環ヘテロ原子のうち１つがＯもしくはＳである）；
ｉｉｉ）１環窒素原子を含む９もしくは１０員複素芳香族二環；
であり、
ここでＨｅｔは独立してＣ１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）、メトキシまたは重水素である１つもしくは２つの置換基（例えば１つの置換基）と置換されていてもよい。
【００２０】
より特定の実施形態では、Ｈｅｔは
ｉ）１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環窒素原子を含む６員複素芳香族単環、もしくは
ｉｉ）独立してＮ、ＯもしくはＳである１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環ヘテロ原子を含む５員複素芳香族単環（この５員環ヘテロ原子のうち１つがＯもしくはＳである）；
ｉｉｉ）１環窒素原子を含む９もしくは１０員複素芳香族二環；
であり、
ここでＨｅｔは独立してＣ１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）、メトキシまたは重水素である１つもしくは２つの置換基（例えば１つの置換基）と置換されていてもよい。
【００２１】
特定の実施形態では、Ｈｅｔは
ｉ）１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環窒素原子を含む６員複素芳香族単環、もしくは
ｉｉ）独立してＮ、ＯもしくはＳである１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環ヘテロ原子を含む５員複素芳香族単環（この５員環ヘテロ原子のうち１つがＯもしくはＳである）；
であり、
ここでＨｅｔは独立してメチルまたはフッ素である１つもしくは２つの置換基と置換されていてもよい。
【００２２】
好ましくは、Ｈｅｔは炭素結合した複素芳香族環系であり、すなわち複素芳香族環はＨｅｔの複素芳香族環系における炭素原子への結合を介してテトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの３位に結合している。
【００２３】
１つの実施形態では、Ｈｅｔは、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）、メトキシまたは重水素である、特にメチル、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）、メトキシまたは重水素である、特にメチルまたはフッ素である１つの置換基と置換されている。
【００２４】
特定の実施形態では、Ｈｅｔが独立してＮ、ＯもしくはＳである１、２もしくは３環ヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員複素芳香族単環であり、この５員環ヘテロ原子のわずか１つのみがＯもしくはＳである場合、５員環ヘテロ原子の少なくとも１つは窒素である。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｈｅｔが１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環窒素原子を含む置換されていてもよい６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは副式（ａ）
【化３】
0005654001.tif 000004
であり、
式中、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１の０、１つもしくは２つ（特に０または１つ）は窒素原子であり、ならびに
残りのＸ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１はそれぞれＣ−Ｒ８、Ｃ−Ｒ９、Ｃ−Ｒ１０、およびＣ−Ｒ１１であり、式中Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して水素、重水素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）またはメトキシ、特に、水素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）またはメトキシである。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して水素、重水素、メチル、フッ素、塩素、ＯＨまたはメトキシ；例えば、水素、メチル、フッ素、塩素またはメトキシ；より特に水素、メチルまたはフッ素である。
【００２７】
１つの実施形態では、Ｒ８は水素、メチル、フッ素、塩素、ＯＨまたはメトキシ、例えば塩素またはメトキシから選択される。別の実施形態では、Ｒ１０は水素、重水素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素またはＯＨ（その互変異性体を含む）、例えば水素、メチルまたはフッ素から選択される。さらに特定の実施形態では、Ｒ９は水素またはフッ素である。
【００２８】
特定の実施形態では、Ｈｅｔが置換されていてもよい６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは本明細書の実施例の任意の１つにおいて定義するとおりである副式（ａ）である。
【００２９】
より特定の実施形態では、Ｈｅｔが置換されていてもよい６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは副式（ａ１）〜（ａ２５）
【化４】
0005654001.tif 000005
である。
【００３０】
さらなる実施形態では、Ｈｅｔが置換されていてもよい６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）、（ａ１０）、（ａ１１）、（ａ１２）、（ａ１３）、（ａ１５）、（ａ１６）、（ａ１７）、（ａ１８）、（ａ１９）、（ａ２０）、（ａ２１）もしくは（ａ２５）である。より特定の実施形態では、Ｈｅｔが置換されていてもよい６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）もしくは（ａ７）である。好ましくは、Ｈｅｔが置換されていてもよい６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）もしくは（ａ６）である。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｈｅｔが独立してＮ、ＯもしくはＳである１つ、２つもしくは３つ（例えば１つまたは２つ）の環ヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員複素芳香族単環であり、この５員環ヘテロ原子のわずか１つのみがＯもしくはＳである場合、Ｈｅｔは副式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）もしくは（ｂ５）
【化５】
0005654001.tif 000006
であり、
式中、
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＮＲ１２であり；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立してＮもしくはＣＲ１３であり、ただし１、２または３環のみの（１もしくは２環のみなどの）ヘテロ原子がＨｅｔの５員複素芳香族単環に存在し；ならびに
Ｘ６はＯ、Ｓであり；  Ｒ１２は水素またはＣ１〜３アルキル（特に水素またはメチル）であり；ならびに
各Ｒ１３は独立して水素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）またはメトキシ（特にフッ素またはメチル）であり；
ただしＲ１２および各Ｒ１３は５員複素芳香族単環Ｈｅｔが１つもしくは２つの置換基と置換されていてもよいものである。
【００３２】
さらに特定の実施形態では、Ｈｅｔが独立してＮ、ＯもしくはＳである１、２もしくは３（例えば１または２）環ヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員複素芳香族単環であり、この５員環ヘテロ原子のわずか１つのみがＯもしくはＳである場合、Ｈｅｔは副式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）もしくは（ｂ５’）
【化６】
0005654001.tif 000007
であり、
式中、
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＮＲ１２であり；ならびに
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立してＮもしくはＣＲ１３であり、ただし１、２または３環のみの（１もしくは２環のみなどの）ヘテロ原子がＨｅｔの５員複素芳香族単環に存在し；ならびに式中
Ｒ１２は水素またはＣ１〜３アルキル（特に水素またはメチル）であり；ならびに
各Ｒ１３は独立して水素、Ｃ１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）またはメトキシ（特にフッ素またはメチル）であり；
ただしＲ１２および各Ｒ１３は５員複素芳香族単環Ｈｅｔが１つもしくは２つの置換基と置換されていてもよいものである。
【００３３】
さらに特定の実施形態では、Ｈｅｔが独立してＮ、ＯもしくはＳである１、２もしくは３（例えば１または２）環ヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員複素芳香族単環であり、この５員環ヘテロ原子のわずか１つのみがＯもしくはＳであり、かつＨｅｔが副式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）もしくは（ｂ５）である場合、Ｈｅｔは下記副式
【化７】
0005654001.tif 000008
の１つであり、式中各Ｒ１２は独立して水素もしくはメチルであり、各Ｒ１３は独立して水素もしくはメチルである。
【００３４】
より特定の実施形態では、Ｈｅｔが独立してＮ、ＯもしくはＳである１、２もしくは３（例えば１または２）環ヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員複素芳香族単環であり、この５員環ヘテロ原子のわずか１つのみがＯもしくはＳであり、かつＨｅｔが副式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）もしくは（ｂ４）である場合、Ｈｅｔは下記副式
【化８】
0005654001.tif 000009
の１つであり、式中各Ｒ１２は独立して水素もしくはメチルであり、各Ｒ１３は独立して水素もしくはメチルである。
【００３５】
好ましくは、Ｈｅｔが２つのＲ１３基を含む上の副式の１つである場合、一方のＲ１３は水素であり、他方のＲ１３は水素またはメチルである。１つの特定の実施形態では、両Ｒ１３が水素である。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｈｅｔが置換されていてもよい５員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは本明細書の実施例の任意の１つにおいて定義するとおりである。
【００３７】
好ましくは、Ｈｅｔが置換されていてもよい５員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは
【化９】
0005654001.tif 000010
であり、より好ましくは
【化１０】
0005654001.tif 000011
である。
【００３８】
１つの実施形態では、Ｈｅｔが１、２もしくは３（例えば１または２）環窒素原子を含む置換されていてもよい９もしくは１０員複素芳香族二環である場合、Ｈｅｔは１環窒素原子を含む置換されていてもよい９もしくは１０員複素芳香族二環であり、好ましくは１環窒素原子を含む置換されていない９もしくは１０員複素芳香族二環である；特定の実施形態では、Ｈｅｔが１、２もしくは３（例えば１または２）環窒素原子を含む置換されていてもよい９もしくは１０員複素芳香族二環である場合、Ｈｅｔは副式（ｃ１）もしくは（ｃ２）
【化１１】
0005654001.tif 000012
である。
【００３９】
したがって、好ましくは、Ａは４フルオロフェニルであるか、またはＡはＨｅｔであり、
式中Ｈｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）もしくは（ａ６）
【化１２】
0005654001.tif 000013
の６員複素芳香族単環であるか、またはＨｅｔは
【化１３】
0005654001.tif 000014
である５員複素芳香族単環である。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素、塩素、フッ素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、シアノまたはメチルである。より特に、Ｒ１は塩素、フッ素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、またはメチルである。さらにより特に、Ｒ１は塩素、フッ素またはメチルである。さらにより特に、Ｒ１は塩素またはフッ素である。
【００４１】
好ましくは、Ｒ１は塩素である。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、またはメチルである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３もしくはメチル；特に水素、フッ素、塩素または−ＣＦ３である。１つの実施形態では、Ｒ２は塩素または−ＣＦ３である。
【００４４】
１つの実施形態では、Ｒ３は水素、フッ素または塩素；特にＲ３は水素またはフッ素である。
【００４５】
特定の実施形態では、Ｒ５は水素、フッ素または塩素である。より特に、Ｒ５は水素または塩素である。
【００４６】
好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００４７】
１つの実施形態では、ＡがＨｅｔまたは置換されていてもよいフェニルである場合、Ｒ１は水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）、シアノまたはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素以外である。
【００４８】
特定の実施形態では、
Ｒ１は、塩素、フッ素もしくはメチルであり；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３もしくはメチルであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；ならびに
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素もしくはメチルであり；
式中Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、水素以外であり；ならびに
式中Ｒ５がフッ素、塩素もしくはメチルである場合、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフッ素もしくは塩素である。
【００４９】
より特定の実施形態では、
Ｒ１は、塩素、フッ素もしくはメチルであり；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３もしくはメチルであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；ならびに
Ｒ５は、水素、フッ素もしくは塩素であり；
式中Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、水素以外であり；ならびに
式中Ｒ５がフッ素もしくは塩素である場合、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフッ素もしくは塩素である。
【００５０】
さらにより特定の実施形態では、
Ｒ１は、塩素であり；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ３もしくはメチルであり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；ならびに
Ｒ５は、水素、フッ素、または塩素（好ましくは水素）であり；
式中Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、水素以外であり；ならびに
式中Ｒ５が、フッ素もしくは塩素である場合、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はフッ素もしくは塩素である。
【００５１】
好ましくは、
Ｒ１は、塩素であり；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素もしくは−ＣＦ３であり；
Ｒ３は、水素、フッ素もしくは塩素であり；ならびに
Ｒ５は、水素であり；
式中Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、水素以外であり、
ならびに式中Ｒ３が塩素である場合、Ｒ２は水素またはフッ素である。
【００５２】
特定の実施形態では、
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ３は塩素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ３はフッ素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２およびＲ４は水素であり、Ｒ３およびＲ５は塩素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３はフッ素であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２はフッ素であり、Ｒ３は塩素であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２およびＲ３はフッ素であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｒ３はフッ素であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり；または
Ｒ１は、フッ素であり、Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり；または
Ｒ１は、フッ素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり；または
Ｒ１は、フッ素であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ３は塩素であり；または
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ３はフッ素であり；または
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり；
または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ＡはＨｅｔもしくは置換されていてもよいフェニルであり；または
Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｒ３はフッ素であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ＡはＨｅｔもしくは置換されていてもよいフェニルであり；または
Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｒ３は塩素であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ＡはＨｅｔもしくは置換されていてもよいフェニルであり；または
Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３はフッ素であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ＡはＨｅｔもしくは置換されていてもよいフェニルである。
【００５３】
最も好ましくは、
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ３は塩素であり；または
Ｒ１は、塩素であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ３はフッ素である。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して水素もしくはメチルであり；
またはＲ６およびＲ７は一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−もしくは−（ＣＨ２）ｎ１−であり、式中ｎ１は３、４、５もしくは６（特に３、４または５）である。
【００５５】
特定の実施形態では、ｎ１は３、４または５である。
【００５６】
本発明の１つの特定の実施形態では、実施例の任意の１つ（例えば実施例１〜１１０の任意の１つ）において、化合物またはその医薬上許容可能な塩として（例えば化合物またはその塩酸塩として、または特に化合物として）称されるおよび／または式が例証されている化合物または塩である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を提供する。
【００５７】
したがって、本発明の１つの特定の態様に従い、以下である化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供する：
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（メチルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−モルフォリニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１−ピロリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−アミン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−アミン、
３−（１−アゼチジニル）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１−ピペリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−メチル−３−イソキサゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−ピリダジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−３−イソキサゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（３−ピリダジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−ピリダジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（３−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−３−イソキサゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３−クロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−（２−ピリジニル）−７−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
２−｛［３−（２−ピリジニル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル、
７−［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
、もしくは
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【００５８】
本発明の別の特定の態様に従い、以下である化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供する：
Ｅ１１６  ７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１１７  ７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１１８  ７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１１９  ７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１２０  ７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１２１  ７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１２２  ３−（２−ピリジニル）−７−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１２３  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１２４  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１２５  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１２６  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１２７  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１２８  ２−｛７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝フェノール、
Ｅ１２９  ８−｛７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝キノリン、
Ｅ１３０  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１３１  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１３２  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１３３  ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１３４  ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１３５  ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１３６  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１３７  ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−［２−（メチルオキシ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１３８  ２−（７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール、
Ｅ１３９  ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１４０  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１４１  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１４２  ７−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｅ１４３  ７−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１４４  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１４５  ７−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１４６  ７−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１４７  ７−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１４８  ７−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１４９  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１５０  ２−｛７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−５−フルオロフェノール、
Ｅ１５１  ７−［（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１５２  ７−［（２，３−ジクロロ−４−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１５３  ７−［（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１５４  ７−［（２，４−ジクロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１５５  ７−［（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１５６  ７−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１５７  ７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−イソキサゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１５８  ７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−イソチアゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１５９  ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−メチル−２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１６０  ７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１６１  ７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（３−イソキサゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１６３  ３−（７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−ピリジノール、
Ｅ１６４  ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１６５  ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１６６  ２−（７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−３−ピリジノール、
Ｅ１６７  ７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１６８  ７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−ピリダジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１６９  ７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１７０  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１７１  ３−｛７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−ピリジンｏ、
Ｅ１７２  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１７３  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１７４  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１７５  ２−｛７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−３−ピリジノール、
Ｅ１７６  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１７７  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１７８  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−イソチアゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１７９  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１８０  ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−ｄ１、
Ｅ１８１  ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−ｄ１、
Ｅ１８２  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−ｄ１、
Ｅ１８３  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−ｄ１、
Ｅ１８４  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１８５  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１８６  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１８７  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｅ１８８  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１８９  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１９０  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１９１  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１９２  ７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１９３  ７−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１９５  ７−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１９７  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ１９８  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｅ１９９  ７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ２００  ７−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ２０１  ７−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ２０２  ７−［（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ２０３  ７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−３−イソチアゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ２０４  ２−クロロ−６−｛［３−（２−ピリジニル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル、
Ｅ２０５  ７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、
Ｅ２０６  ７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
、もしくは
Ｅ２０７  ７−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
またはそれらの医薬上許容可能な塩。
【００５９】
上記の特定の態様では、本発明は、例えば化合物もしくはその塩酸塩、または特に化合物であることができる。
【００６０】
本発明の好ましい態様に従い、以下である化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供する：
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１４】
0005654001.tif 000015
（例えば、実施例８６を参照）、もしくは
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１５】
0005654001.tif 000016
（例えば、実施例４５を参照）、もしくは
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１６】
0005654001.tif 000017
（例えば、実施例９３を参照）、もしくは
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１７】
0005654001.tif 000018
（例えば、実施例１２を参照）、もしくは
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１８】
0005654001.tif 000019
（例えば、実施例９８を参照）、もしくは
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化１９】
0005654001.tif 000020
（例えば、実施例７７を参照）、もしくは
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化２０】
0005654001.tif 000021
（例えば、実施例６７を参照）、もしくは
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化２１】
0005654001.tif 000022
（例えば、実施例４３を参照）、もしくは
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化２２】
0005654001.tif 000023
（例えば、実施例４２を参照）、もしくは
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化２３】
0005654001.tif 000024
（例えば、実施例３４を参照）；
または任意のこれらの化合物の医薬上許容可能な塩。
【００６１】
本発明のより好ましい態様に従い、以下である化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供する：
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化２４】
0005654001.tif 000025
（例えば、実施例８６を参照）、もしくは
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化２５】
0005654001.tif 000026
（例えば、実施例４５を参照）、もしくは
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化２６】
0005654001.tif 000027
（例えば、実施例９３を参照）、もしくは
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化２７】
0005654001.tif 000028
（例えば、実施例１２を参照）；
または任意のこれらの化合物の医薬上許容可能な塩。
【００６２】
本発明のさらに好ましい１つの態様に従い、以下である化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供する：
７−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化２８】
0005654001.tif 000029
（例えば、実施例１１５を参照）、もしくは
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【化２９】
0005654001.tif 000030
（例えば、実施例１１２を参照）；
または任意のこれらの化合物の医薬上許容可能な塩。
【００６３】
上記の好ましい、より好ましいまたはさらに好ましい態様では、本発明は、例えば化合物もしくはその塩酸塩、または特に化合物であることができる。
【００６４】
Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは様々な疼痛状態（例えば神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、または内臓痛）、炎症（例えば関節リウマチまたは変形性関節症）、または神経変性疾患、特にアルツハイマー病の治療（例えば改善）または予防（特に治療）に有用であり得る。Ｐ２Ｘ７アンタゴニストは関節リウマチおよび炎症腸疾患の管理に有用な治療薬を構成し得る。
【００６５】
Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体にてＡＴＰ作用と拮抗できる本発明の化合物または塩（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）はＰ２Ｘ７受容体機能の競合アンタゴニスト、逆アゴニスト、または負のアロステリック調節因子であり得る。
【００６６】
式（Ｉ）のある化合物は一部の状況において、その酸添加塩を形成し得る。医薬における使用において、式（Ｉ）の化合物は塩として使用し得、この場合、塩は医薬上許容可能であるべきであることが理解されるであろう。医薬上許容可能な塩としてはＢｅｒｇｅ，  Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ  ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６，  １−１９により記載のものが挙げられる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物が塩基である場合、１つの実施形態では、医薬上許容可能な塩は、無機酸または有機酸などの医薬上許容可能な酸から形成される。かかる酸としては、酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メチレンビスサリチル酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、イタコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００６８】
１つの特定の実施形態では、医薬上許容可能な塩は、医薬上許容可能な強酸から形成される。例えば、医薬上許容可能な塩は、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩であり得る。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩は、結晶形態または非結晶形態（例えば結晶形態または非晶質形態）で調製し得、および、特に結晶の場合、例えば水和物など溶媒和させてよい。式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩の溶媒和化合物（例えば水和物）、例えば化学量論的な溶媒和化合物（例えば水和物）；ならびに可変量の溶媒（例えば水）を含む化合物もしくはその塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
式（Ｉ）のある化合物またはその塩は立体異性体型（例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体）にて存在できる場合があり、本発明は、これらの立体異性体型およびそれらの混合物（ラセミ体を含む）のそれぞれに拡張される。異なる立体異性体型は通常の方法により一方を他方から分離してもよいし、任意の所定の異性体を立体特異的または不斉合成により得てもよい。本発明は任意の互変異性体型およびその混合物にも拡張される。
【００７１】
化合物の調製
【化３０】
0005654001.tif 000031
（Ｉ）
式（Ｉ）の化合物（式中、可変部分は本明細書で定義する）およびその医薬上許容可能な塩は、下記の方法により調製し得、本発明のさらなる１つの態様を成す。
【００７２】
本発明のさらなる１つの態様に従い、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩の調製過程は下記の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、もしくは（ｅ）を含み；
ならびに化合物の医薬上許容可能な塩を調製してもよい。
【００７３】
（ａ）一般式（２）の化合物を一般式（３）の酸塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）またはカルボン酸（Ｙ＝ＯＨ）（またはその活性化誘導体）とカップリングすることによる式（Ｉ）の化合物の調製（スキーム１を参照）（式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は本明細書で定義する）。化合物（２）および（３）は保護されていてもよい。
【００７４】
（ｂ）一般式（４）の化合物を一般式（５）または（６）の化合物と反応させることによる式（Ｉ）の化合物の調製（スキーム２および３を参照）（式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は本明細書で定義する）。化合物（４）および（５）は保護されていてもよい。
【００７５】
（ｃ）一般式（１０）の化合物を一般式（１１）の化合物と反応させることによる式（Ｉ）の化合物の調製（スキーム４を参照）（式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は本明細書で定義する）。化合物（１０）および（１１）は保護されていてもよい。
【００７６】
（ｄ）保護されている式（Ｉ）の化合物の脱保護。保護基および保護基の除去方法の例は、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  ２００６）に見出すことができる。
【００７７】
（ｅ）式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の他の化合物への相互変換。従来の相互変換手順の例としては、エピメリ化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、求核置換、アミドカップリングおよびエステル加水分解が挙げられる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の代表的な調製方法を下記スキーム１〜４に示す。
【００７９】
スキーム１
【化３１】
0005654001.tif 000032
工程（ｉ）は典型的には、トリエチルアミン（任意選択的にＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（ＤＭＡＰ）も）またはジエチルアミノメチルポリスチレンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、０℃〜室温などの適温で、式（２）の化合物（またはその酸性塩）を式（３）の酸塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）により処理することを含む。
【００８０】
あるいは、式（２）の化合物は、水溶性カルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの活性化剤、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（ＤＭＡＰ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、適温、例えば０℃〜室温で、式（３）のカルボン酸（式中Ｙ＝ＯＨ）で処理できるであろう。
【００８１】
スキーム２
【化３２】
0005654001.tif 000033
工程（ｉ）は典型的には、上のスキーム１に記載のように調製できる式（４）の化合物（式中Ｘ＝Ｈまたはハロゲン、例えば臭素）を式（５）の化合物と、それぞれ酢酸パラジウム（ＩＩ）またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、ならびに炭酸セシウムもしくは炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、適温、例えば室温〜還流温度で反応させることを含み、Ｌはハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）もしくはボロン酸などの適切な解離基またはエステルを示す。
【００８２】
スキーム３
【化３３】
0005654001.tif 000034
工程（ｉ）は典型的には、式（４）の化合物（式中Ｘは、ハロゲン、例えば臭素または塩素などの適切な解離基である）を式（６）の化合物（式中Ｒ６、およびＲ８はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ８シクロアルキルを示し、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ８シクロアルキルを示し（Ｒ６およびＲ７は共に３〜８員複素環も示し得る）、Ｍはナトリウムなどの金属を示す）とメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、適温、例えば６０℃〜１２５℃で、一部の場合、マイクロ波放射を照射して反応させることを含む。
【００８３】
スキーム４
【化３４】
0005654001.tif 000035
工程（ｉ）は典型的には、スキーム１の工程（ｉ）に記載した方法に類似した方法で化合物（７）（式中ＹはＯＨまたはＣｌ）を化合物（３）で処理することを含む。
【００８４】
工程（ｉｉ）は典型的には、化合物（８）をテトラフルオロホウ酸トリアルキルオキソニウム（例えばトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート）試薬と、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、例えば室温などの適温で処理することを含む。
【００８５】
工程（ｉｉｉ）は典型的には、化合物（１０）を適切なヒドラジド（１１）で、１−ブタノールなどの適切な溶媒中、例えば還流温度などの適温で、例えば１〜１８時間、還流１−ブタノール中で処理することを含む。
【００８６】
工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は併合して１つの工程とし、式（１０）の化合物の単離を介さずに化合物（８）から式（Ｉ）の化合物へ変換することもできる。
【００８７】
一般式（２）、（３）、（５）、（６）、（７）、（９）および（１１）の化合物は典型的には、購入することもできるし、化学文献に記載の方法を用いて（または類似した方法を用いて）当業者が調製することもできる。式（１１）の化合物およびそれらの調製方法（１つまたは複数）の代表例については、下記の中間体２２〜３１を参照されたい。
【００８８】
式（１１）の化合物の代表的な調製方法を下記スキーム５〜８に示す。
【００８９】
スキーム５
【化３５】
0005654001.tif 000036
【００９０】
工程（ｉ）は典型的には、化合物（１２）を塩化オキサリルまたは塩化チオニルのいずれかで、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、必要な場合、触媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、０℃〜室温などの適温で処理して、３〜１８時間などの適切な時間置くことを含む。
【００９１】
工程（ｉｉ）は典型的には、化合物（１３）をＨＣｌなどの適切な酸で、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、ＲＴなどの適温で処理して、２〜１８時間などの適切な時間置くことを含む。
【００９２】
スキーム６
【化３６】
0005654001.tif 000037
【００９３】
工程（ｉ）は典型的には、化合物（１２）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などの適切な活性化剤、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの適切な塩基で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、ＲＴなどの適温で、３〜１８時間などの適切な時間処理することを含む。
【００９４】
工程（ｉｉ）は典型的には、化合物（１３）をＨＣｌなどの適切な酸で、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、ＲＴなどの適温で処理して、２〜１８時間などの適切な時間置くことを含む。
【００９５】
スキーム７
【化３７】
0005654001.tif 000038
【００９６】
工程（ｉ）は典型的には、化合物（１５）をヒドラジン一水和物で、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、室温または還流などの適温で、６〜１８時間などの適切な時間処理することを含む。
【００９７】
スキーム８
【化３８】
0005654001.tif 000039
【００９８】
工程（ｉ）は典型的には、チオオキサム酸エチルを、クロロホルムなどの適切な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどの適切な試薬と、室温などの適温で、６時間などの適切な時間反応させることからなる。
【００９９】
工程（ｉｉ）は典型的には、エチル｛［（１Ｅ）（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝（チオキソ）アセテート（１７）をエタノールなどの適切な溶媒に溶解させた（アミノオキシ）（ヒドロキシ）スルファンジオキシドと、室温などの適温で、４８時間などの適切な時間反応させることからなる。
【０１００】
工程（ｉｉｉ）は典型的には、１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキシレートエステル（１８）をヒドラジン一水和物と、適切な溶媒中、還流などの適温で、５時間などの適切な時間反応させることからなる。
【０１０１】
上のスキーム４に記載の式（８）の化合物を式（１１）の化合物と反応させる式（Ｉ）の化合物調製の代替方法として、上のスキーム４の工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）について記載の手順に類似した手順でおよび／または下記の実施例１７７の調製に例示するように式（８）の化合物をカルボキシミドヒドラジド化合物と反応させ得る。下記スキーム９に示す式（１１ａ）の化合物はかかるカルボキシミドヒドラジド化合物の例であり、これは４位でＹと置換されたピリミジン環を含み、式中ＹはＣ１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）、メトキシまたは重水素、例えば水素、重水素またはメチルから選択される。中間体９９は、Ｙがメチルである式（１１ａ）の化合物の例である。
【０１０２】
スキーム９
【化３９】
0005654001.tif 000040
【０１０３】
工程（ｉ）は典型的には、化合物（１９）をシアン化カリウムなどの適切な試薬と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基を用いて、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒を用いて、８０℃などの適温で加熱して、１８時間などの適切な時間処理することからなる。
【０１０４】
工程（ｉｉ）は、化合物（２０）をエタノールなどの適切な溶媒中、還流などの適温で、２時間半などの適切な時間、ヒドラジン水和物で処理することからなる。
【０１０５】
一般式（１２）、（１４）、（１５）、（１６）および（１９）の化合物は典型的には、購入することもできるし、化学文献に記載の方法を用いて（または類似した方法を用いて）当業者が調製することもできる。
【０１０６】
化合物（２７）はＡが１，２，４−チアジアゾール−５−イルである化合物（２）の例である。化合物（２７）の代表的な調製方法を下記スキーム１０に示す。中間体１１５は化合物（２７）の例である。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物調製の別の代替方法は、スキーム１の工程（ｉ）に記載した方法に類似した方法で上記の式（３）の化合物を化合物（２７）と反応させることである。化合物（２７）は下記スキーム１０に示すように調製できる。
【０１０８】
スキーム１０
【化４０】
0005654001.tif 000041
【０１０９】
工程（ｉ）は典型的には、化合物（２１）をアンモニアと、１８時間などの適切な時間、室温などの適温で反応させることからなる。
【０１１０】
工程（ｉｉ）は典型的には、例えばＢｏｃ無水物を用いた窒素の適切な保護、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ジエチルアミノメチルポリスチレンなどの適切な塩基を用いて、１８時間などの適切な時間の攪拌からなる。
【０１１１】
工程（ｉｉｉ）は典型的には、ローソン試薬などの適切な試薬と、ベンゼンなどの適切な溶媒中、８０℃などの適温で、８時間などの適切な時間処理することからなる。
【０１１２】
工程（ｉｖ）は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ジメチルアセタールなどの適切な試薬と、室温などの適温で、１時間などの適切な時間処理することからなる。
【０１１３】
工程（ｖ）は典型的には、化合物（２５）をヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸で、エタノールなどの適切な溶媒中、ピリジンなどの適切な塩基で、室温などの適温で、１時間などの適切な時間反応させることからなる。
【０１１４】
工程（ｖｉ）は典型的には、スキーム５の工程（ｉｉ）に類似した方法で化合物（２６）を処理することを含む。
【０１１５】
式（３２）の化合物はＡが４−メチル−３−イソチアゾリルである式（１１）の化合物である。式（３２）の化合物の代表的な調製方法を下記スキーム１１に示す。中間体１２９は式（３２）の化合物の例である。
【０１１６】
スキーム１１
【化４１】
0005654001.tif 000042
【０１１７】
工程（ｉ）は典型的には、化合物（２８）をメタノールなどの適切な溶媒で、濃硫酸などの適切な酸の存在下、還流などの適温で、１６時間などの適切な時間反応させることからなる。
【０１１８】
工程（ｉｉ）は典型的には、化合物（２９）を塩化フェニルアセタールなどの適切な酸塩化物と、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、０℃または室温などの適温で、１８時間などの適切な時間反応させることからなる。
【０１１９】
工程（ｉｉｉ）は、化合物（３０）をＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）などの適切な試薬と、ジクロロメタンなどの適切な溶媒およびトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下、室温などの適温で、適切な時間反応させることに関与する。
【０１２０】
工程（ｉｖ）は典型的には、スキーム７の工程（ｉ）に類似した方法で化合物（３２）を処理することを含む。
【０１２１】
スキーム１２に示すように、Ａがハロゲンと置換されている複素環である式（Ｉ）の化合物は、Ａがフッ素と置換されている複素環である式（Ｉ）の他の化合物に変換し得る。
【０１２２】
スキーム１２
【化４２】
0005654001.tif 000043
【０１２３】
工程（ｉ）は典型的には、Ａ環がハロゲン、例えば塩素と置換されている複素環である化合物と、フッ化銀などの金属フッ化物（３３）を、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、８０℃などの適温で、２４時間などの適切な時間反応させることからなる。
【０１２４】
関連して可能な場合、医薬上許容可能な塩（例えばＨＣｌ塩）は適切な酸（例えばＨＣｌ）または酸誘導体と反応させることにより調製し得る。
【０１２５】
臨床的適応、医薬組成物、および投与量
本発明の化合物または医薬上許容可能な塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体にてＡＴＰ作用と拮抗できる（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）ため、疼痛；例えば、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格系疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に合併する疼痛、偏頭痛に合併する疼痛、緊張性頭痛または群発性頭痛、機能的腸障害に合併する疼痛、背部痛および／または頚痛、捻挫および／または緊張に関連するする疼痛、交感神経性に持続した疼痛；筋炎、インフルエンザまたは感冒などの他のウイルス感染に合併する疼痛、リウマチ性発熱に合併する疼痛、心筋虚血に合併する疼痛、術後痛、癌化学治療、頭痛、歯痛、または月経困難の治療または予防（特に治療）に有用であり得ると考えられる。
【０１２６】
慢性関節痛状態は関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎（強直性脊椎炎）、痛風性関節炎または若年性関節炎であり得る。
【０１２７】
炎症性疼痛状態は関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎（強直性脊椎炎）または線維筋痛であり得る。
【０１２８】
特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩は、関節リウマチまたは変形性関節症における疼痛（例えば炎症性疼痛）などの関節炎における疼痛（例えば炎症性疼痛）の治療または予防（特に治療）に有用であり得る。
【０１２９】
機能腸障害に合併する疼痛としては、非潰瘍消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が挙げられる。
【０１３０】
神経因性疼痛状態は、糖尿病性ニューロパシー（例えば有痛性糖尿病性ニューロパシー）、坐骨神経痛、非特異的な背部痛、三叉神経痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、疱疹後神経痛、三叉神経痛、もしくは腰部神経根障害；または身体的外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素もしくは慢性炎症状態に起因する疼痛であり得る。あるいは、神経因性疼痛状態は、通常、「しびれ」（感覚異常および／または異常感覚）、増大した触感（知覚過敏）、非侵害性刺激後の有痛感（動的、静的、温熱性または寒冷アロディニア）、侵害性刺激に対する感覚上昇（温熱性、寒冷、または機械的痛覚過敏）、刺激除去後の有痛感の持続（痛覚過敏）、または選択性感覚経路の欠陥もしくは欠如（痛覚鈍麻）などの無痛感に関連している疼痛であり得る。
【０１３１】
急性疼痛状態は術後痛または月経困難（例えば原発性月経困難）であり得る。
【０１３２】
本発明の化合物または医薬上許容可能な塩は、オピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィン；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドールなど）の鎮痛作用への耐性発現の治療または予防（例えば予防、例えば低減、遅延化または阻止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）に有用な可能性があり得る。
【０１３３】
潜在的に本発明の化合物または塩を用いる治療または予防（特に治療）の対象となり得る他の状態は、発熱、炎症、免疫疾患、異常な血小板機能疾患（例えば閉塞性血管疾患）、インポテンスまたは勃起機能障害；異常な骨代謝もしくは骨吸収を特徴とする骨疾患；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の血行動態副作用、心血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化症）；神経変性疾患および／または神経変性；外傷後神経変性；耳鳴；オピオイド鎮痛薬（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ（中枢神経系）抑制剤（例えばエタノール）、覚醒剤（例えばコカイン）またはニコチンなどの依存性誘発剤への依存（例えば中毒）；１型もしくは２型糖尿病などの糖尿病、１型もしくは２型糖尿病の合併症などの糖尿病の合併症、腎機能障害、肝機能障害（例えば肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（例えば下痢）、胃癌、結腸癌、過活動膀胱、または切迫尿失禁である。うつ病およびアルコール依存症も潜在的に本発明の化合物または塩による治療または予防の対象となり得る。
【０１３４】
前記炎症に合併する炎症および／または炎症状態は、関節炎（特に関節リウマチまたは変形性関節症）、皮膚状態（例えば日光皮膚炎、熱傷、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または乾癬）、髄膜炎、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎もしくは眼組織に対する急性損傷（例えば結膜炎）などの眼疾患、炎症肺障害（例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、気管支炎および／または肺気腫を含む）、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳩飼い疾患、農夫肺、または気道過敏性）；消化管障害（例えばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、バリアロフォルム胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック疾患、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症腸疾患、または胃腸逆流症）；臓器移植；または他の炎症成分を伴う状態、例えば、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性狼瘡エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、もしくはシェーグレン症候群であり得る。
【０１３５】
前記炎症に合併する炎症および／または炎症状態は、特に関節炎（例えば関節リウマチまたは変形性関節症）であり得る。
【０１３６】
免疫疾患としては、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が挙げられる。
【０１３７】
異常な骨代謝もしくは骨吸収を特徴とする骨疾患は、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うもしくは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に尿路結石）、固形癌、痛風性および／もしくは強直性脊椎炎、腱炎または滑液包炎であり得る。
【０１３８】
心疾患としては、高血圧もしくは心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；機能性もしくは器質性静脈不全；静脈瘤性治療；痔核；ならびに顕著な動脈圧低下に合併するショック状態（例えば敗血症性ショック）が挙げられる。
【０１３９】
潜在的に本発明の化合物または塩を用いる治療または予防（特に治療）の対象となり得る神経変性疾患は、認知症、特に変性認知症（アルツハイマー病、老年認知症、レヴィー小体認知症、側頭葉認知症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；特にアルツハイマー病など）；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、例えば加齢性ＭＣＩ、特に加齢性記憶障害；運動ニューロン疾患；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症および／または脳虚血に合併する認知症を含む）；または以下に合併する神経変性疾患（例えば認知症）：頭蓋内占拠性病変、頭部外傷、脳内および／もしくは脳感染または関連状態（ＨＩＶ感染、ウイルスもしくは細菌性髄膜炎、または帯状疱疹もしくは単純疱疹ウイルスなどの脳ヘルペスウイルス感染など）、代謝作用、毒素、無酸素症、低酸素症またはビタミン欠乏症である。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物またはその塩による治療または予防（特に治療）の対象となる例えば神経変性疾患は、特に変性認知症（特にアルツハイマー病）、パーキンソン病（特にパーキンソン病における認知症）、血管性認知症（特に多発脳梗塞性認知症）、レヴィー小体認知症、ハンチントン舞踏病、または軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、例えば加齢性記憶障害などの加齢性ＭＣＩであり得る。式（Ｉ）の化合物またはその塩による治療または予防（特に治療）の対象となる例えば神経変性疾患は、特に変性認知症（特にアルツハイマー病）、血管性認知症（特に多発脳梗塞性認知症）、または軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、例えば加齢性記憶障害などの加齢性ＭＣＩであり得る。
【０１４１】
１つの実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩を神経変性疾患（変性認知症、例えばアルツハイマー病、もしくは血管性認知症、または軽度認知機能障害など）の疾患緩和および／または神経保護による治療または予防（特に治療）のために使用する。あるいはまたは追加的に、１つの実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩を神経変性疾患（変性認知症、例えばアルツハイマー病、もしくは血管性認知症、または軽度認知機能障害など）の神経変性疾患に合併する認識機能障害の対症治療による治療または予防（特に治療）のために使用する。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩は、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの外傷後の神経保護のためおよび／もしくは神経変性の治療またはは予防（例えば治療）にも有用であり得る。
【０１４３】
本発明の化合物または医薬上許容可能な塩は、悪性細胞増殖および／もしくは転移、または筋芽細胞性白血病の治療または予防（特に治療）にも有用であり得る。
【０１４４】
１型糖尿病の合併症は、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、黄斑変性、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病またはサルコイドーシスであり得る。
【０１４５】
腎機能障害は、腎炎、糸球体腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎または腎炎症候群であり得る。
【０１４６】
本発明の化合物または医薬上許容可能な塩は、例えばヒトなどの哺乳類のてんかんおよび／または発作の治療または予防（例えば治療）において（すなわち抗けいれん薬として）潜在的に有用であり得る。
【０１４７】
本発明の化合物または医薬上許容可能な塩は、ヒトにおけるヒトてんかん症候群、例えば部分および／もしくは全身発作（例えば強直、強直間代、または欠神発作）、側頭葉てんかん、欠神発作（小児性、若年性、ミオクローヌス、光線誘発またはパターン誘発を含む）、重度のてんかん性脳症（低酸素症関連またはラスムッセン症候群を含む）、熱性けいれん、持続性部分てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん（ウンフェルリヒト−ルントボルク病またはラフォラ病を含む）頭部損傷に関連するものなどの外傷後発作および／もしくはてんかん、単純反射てんかん（感光性、体感覚性、固有受容性、聴原性または前庭性など）、ピリドキシン依存性てんかんなどのてんかんに一般に合併する代謝障害、メンケス縮れ毛病、クラッベ病、アルコールおよび／もしくは薬物乱用（例えばコカイン乱用）に起因するてんかん、てんかんに合併する皮質性形成異常（例えば二重皮質症候群または皮質下帯状異所性灰白質）、または発作もしくはてんかんに合併する部分的モノソミー（１５Ｑ／アンジェルマン症候群）などの染色体異常の治療または予防（例えば治療）に潜在的に有用であり得る。
【０１４８】
したがって我々は、本発明のさらなる態様に従い、ヒトもしくは獣医学における使用のためおよび／または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を提供する。
【０１４９】
本発明の別の態様に従い、我々は、例えば哺乳類、例えばヒトまたはげっ歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおけるＰ２Ｘ７受容体に媒介される状態、例えば本明細書に開示する状態または疾患（特に疼痛、関節リウマチもしくは変形性関節症などの炎症、または神経変性疾患（例えばアルツハイマー病または軽度認知機能障害）、またはてんかんおよび／もしくは発作（例えばヒトてんかん症候群）；より特に炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛などの疼痛、または関節リウマチもしくは変形性関節症）の治療または予防（例えば治療）における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を提供する。
【０１５０】
本発明のさらなる態様に従い、我々は、Ｐ２Ｘ７受容体に媒介される状態、例えば本明細書に開示する状態もしくは疾患（特に疼痛、関節リウマチもしくは変形性関節症などの炎症、または神経変性疾患（例えばアルツハイマー病または軽度認知機能障害）、またはてんかんおよび／もしくは発作（例えばヒトてんかん症候群）；より特に炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛などの疼痛、または関節リウマチもしくは変形性関節症）を呈しているヒトまたは動物（例えばげっ歯類、例えばラット）対象、例えばヒト対象の治療または予防（例えば治療）方法を提供し、これは前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む。
【０１５１】
本発明のさらなる態様に従い、我々は、疼痛、炎症（例えば関節リウマチまたは変形性関節症）、または神経変性疾患（例えばアルツハイマー病または軽度認知機能障害）、またはてんかんおよび／もしくは発作（例えばヒトてんかん症候群）、（より特に炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛などの疼痛、または関節リウマチもしくは変形性関節症）を呈しているかそれらに感受性のヒトまたは動物（例えばげっ歯類、例えばラット）対象、例えばヒト対象の治療または予防（例えば治療）方法を提供し、この方法は前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む。
【０１５２】
本発明のよりさらなる１つの態様に従い、我々は、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛（例えば、関節炎（例えば関節リウマチまたは変形性関節症）における炎症性疼痛などの疼痛）を呈しているかそれらに感受性のヒトまたは動物（例えばげっ歯類、例えばラット）対象、例えばヒト対象の治療または予防（例えば治療）方法を提供し、この方法は前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む。
【０１５３】
本発明のさらなる１つの態様に従い、我々はアルツハイマー病または軽度認知機能障害を呈している対象、例えばヒト対象の治療方法を提供し、この方法は前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む。
【０１５４】
本発明の１つの態様では、我々はオピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィン；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドールなど）の鎮痛作用への耐性発現の治療または予防（例えば予防、例えば低減、遅延化または阻止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）方法を、かかるオピオイド鎮痛薬耐性を発現しているかそれらに感受性の対象において提供し、この方法は前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む。
【０１５５】
本発明の別の態様に従い、我々は、例えば哺乳類、例えばヒトまたはげっ歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおけるＰ２Ｘ７受容体作用に媒介される状態、例えば本明細書に開示する状態または疾患（特に疼痛、関節リウマチもしくは変形性関節症などの炎症、または神経変性疾患（例えばアルツハイマー病または軽度認知機能障害）、またはてんかんおよび／もしくは発作（例えばヒトてんかん症候群）；より特に炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛などの疼痛）の治療または予防（例えば治療）のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１５６】
本発明の別の態様に従い、我々は、例えば哺乳類、例えばヒトまたはげっ歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける疼痛（例えば炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）、炎症（例えば関節リウマチまたは変形性関節症）、または神経変性疾患（例えばアルツハイマー病または軽度認知機能障害）、またはてんかんおよび／もしくは発作（例えばヒトてんかん症候群）、（より特に炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛などの疼痛、または関節リウマチもしくは変形性関節症）の治療または予防（例えば治療）のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１５７】
本発明の別の態様に従い、我々は、例えば哺乳類、例えばヒトまたはげっ歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛（特に炎症性疼痛または神経因性疼痛；例えば関節リウマチもしくは変形性関節症などの関節炎における炎症性疼痛など）の治療または予防（例えば治療）のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１５８】
本発明の１つの態様では、我々は、例えば哺乳類、例えばヒトまたはげっ歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおけるアルツハイマー病または軽度認知機能障害の治療または予防（例えば治療）のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１５９】
本発明の１つの態様では、我々は、オピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィン；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドールなど）の鎮痛作用への耐性発現の治療または予防（例えば予防、例えば低減、遅延化または阻止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１６０】
疑問点を回避するため、「治療」という用語は、本明細書で特定の疾患または状態に関して使用する場合、前記疾患または状態に合併する症状の緩和を含む。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩をヒトおよび／または他の哺乳類の治療において使用するために、製薬現場に従い医薬組成物として任意選択的に製剤化できる。したがって、本発明の別の態様では、ヒトまたは獣医学における使用に適応した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を治療において使用するために、通常、製薬現場に従い医薬組成物に製剤化する。本発明は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容可能な塩を含む医薬組成物、ならびに医薬上許容可能な担体もしくは賦形剤も提供する。
【０１６３】
医薬組成物は、治療もしくは予防方法において、または本明細書に記載の使用または治療もしくは予防において使用し得る。
【０１６４】
例えば外界温度および／または大気圧で混合により調製し得る本発明の医薬組成物は通常、経口、非経口または直腸投与に適応している。そのため、医薬組成物は、錠剤、カプセル、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤、注射液もしくは注入液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であり得る。
【０１６５】
経口的に投与可能な医薬組成物が一般に好ましい。経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量形態であり得、結合剤（例えばヒドロキシメチルセルロースまたはポビドン）、注入剤（例えば乳糖および／または微結晶性セルロース）、潤滑剤、例えば錠剤潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムなどの錠剤崩壊剤）および／または許容可能な湿潤剤などの１つまたは複数の賦形剤を含み得る。錠剤は例えば製薬現場において知られている方法に従いコーティングし得る。
【０１６６】
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよいし、使用前に水または他の適切なビヒクルと再構成する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（１つまたは複数）、乳化剤（１つまたは複数）、非水性ビヒクル（１つまたは複数）（食用油など）および／または防腐剤（１つまたは複数）および／または、所望の場合、香料（１つまたは複数）または着色料（１つまたは複数）などの添加物（１つまたは複数）を含んでよい。
【０１６７】
非経口投与において、流体単位用量形態は典型的には、本発明の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩ならびに滅菌ビヒクルを用いて調製する。１つの実施形態では、化合物または塩は、ビヒクルおよび使用濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解させる。溶液の調製において、化合物または塩は、例えば注射用に溶解させて、滅菌ろ過後、適切なバイアルまたはアンプル中に装填して、密封することができる。１つの実施形態では、局所麻酔薬、防腐剤（１つまたは複数）および／または緩衝剤（１つまたは複数）などのアジュバント（１つまたは複数）をビヒクル中に溶解させる。安定性を高めるため、組成物は、例えば真空除去したバイアルおよび水中に装填後に凍結することができる。非経口懸濁液は典型的には、化合物または塩が典型的にはビヒクル中に溶解ではなく懸濁しており、滅菌は通常ろ過により成し遂げられない点を除き、実質的に同じ方法で調製する。化合物または塩は、例えば滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露させることにより滅菌できる。１つの実施形態では、例えば本発明の化合物または塩の均一な分配を促進するために、組成物に界面活性剤または湿潤剤を含む。
【０１６８】
１つの実施形態では、組成物は、例えば投与方法に応じて、活性物質（本発明の化合物または医薬上許容可能な塩）の０．１％〜９９％（組成物の重量）、特に０．１〜６０％または１〜６０％または１０〜６０％重量を含む。組成物に含まれる担体（１つまたは複数）および／または賦形剤（１つまたは複数）は、組成物の重量の例えば１％〜９９．９％、例えば１０％〜９９％；ならびに／または組成物の単位用量当たり２０ｍｇ〜２０００ｍｇ（５０ｍｇ〜１０００ｍｇなど）の量で存在できる。
【０１６９】
例えば本明細書に記載の障害／疾患／状態の治療または予防（例えば治療）における使用のための化合物またはその医薬上許容可能な塩の用量は、障害の重篤度、患者・患畜の重量および／または他の類似要因に応じて通常の方法において変わり得る。しかしながら、一般的な指針として、１つの実施形態では、０．０５〜２０００ｍｇまたは０．０５〜１０００ｍｇ、例えば０．０５〜２００ｍｇ（２０〜４０ｍｇなど）の単位用量の本発明の化合物または医薬上許容可能な塩（化合物として測定）を、例えば医薬組成物中に使用し得る。１つの実施形態では、かかる単位用量は、（例えばヒトなどの哺乳類に対して）１日１回投与用である；あるいはかかる単位用量は、（例えばヒトなどの哺乳類に対して）１日複数回（例えば２回または３回）投与用であり得る。かかる治療は数日間、数週間、数ヶ月または数年延長し得る。
【０１７０】
組み合わせ
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩は、他の（さらなる）治療薬（１つまたは複数）、例えば上記障害の治療または予防（例えば治療）に有用であることが主張される薬品と組み合わせて使用し得る。
【０１７１】
かかるさらなる治療薬（１つまたは複数）の例としては、例えばＷＯ２００７／００８１５５号および／またはＷＯ２００７／００８１５７号に記載のように、例えば呼吸障害（喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）など）の治療のため、β２アゴニスト（β２アドレナリン受容体アゴニストとしても知られている；例えばフォルモテロール）および／またはコルチコステロイド（例えばブデソニド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸塩またはフロ酸エステル）、モメタゾン（例えば、フロ酸）、ベクロメタゾン（例えば、１７−プロピオン酸塩または１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、シクレソニド、トリアムシノロン（例えば、アセトニド）、フルニソリド、ロフレポニドまたはブチキソコート（例えば、プロピオン酸エステル）を挙げ得る。
【０１７２】
さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００６／０８３２１４号に記載のように、例えば心血管障害（アテローム性動脈硬化症など）の治療のため、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、またはシムバスタチン）（例えば経口投与用）を含み得る。
【０１７３】
さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００５／０２５５７１号に記載のように、例えば炎症疾患または障害（関節リウマチまたは変形性関節症および／または炎症性疼痛など）の治療のため、特に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ；例えばイブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、オキサプロジン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、エトリコキシブもしくはパレコキシブ；または例えばパラセタモール、ロキソプロフェンもしくはアセクロフェナク；特にセレコキシブ、パラセタモール、イブプロフェンもしくはジクロフェナク）（例えば経口投与用）を含み得る。セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）は、例えば１日１回または２回１００ｍｇまたは２００ｍｇ（遊離塩基として測定）の経口投与量レジメンで投与できる。
【０１７４】
さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００４／１０５７９８号に記載のように、例えば炎症疾患または障害（関節リウマチまたは変形性関節症など）の治療のため、特に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）阻害剤（例えばエタネルセプトまたはインフリキシマブもしくはアダリムマブなどの抗ＴＮＦα抗体）（例えば皮下または静脈内投与などの非経口投与用）を含み得る。
【０１７５】
さらなる治療薬は、特にオファツムマブ（ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（商標登録）、Ｇｅｎｍａｂ  ＡＳが一部開発）（例えば静脈内投与用オファツムマブ）、リツキシマブ、ＰＲＯ７０７６９、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、またはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，  Ｉｎｃ．）などの抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば静脈内投与などの非経口用）；特にオファツムマブまたはリツキシマブを含み得る。このさらなる治療薬は、例えば炎症疾患または障害（関節リウマチもしくは変形性関節症ならびに／または炎症性疼痛など）の治療のためであり得る。
【０１７６】
さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００４／１０５７９７号に記載のように、例えば炎症疾患または障害（関節リウマチまたは変形性関節症など；特に関節リウマチ）の治療のため、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］アゾ］安息香酸（スルファサラジン）を含み得る。
【０１７７】
さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００４／１０５７９６号に記載のように、例えば経口投与用のならびに／または例えば炎症疾患もしくは障害（関節リウマチまたは変形性関節症など；特に関節リウマチ）の治療のため、特にＮ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（メトトレキサート）を含み得る。関節リウマチの治療のためのメトトレキサートは、ヒトに週１回７．５ｍｇの経口投与量レジメンで投与することもできるし、週１回２．５ｍｇの経口分割用量、１２時間間隔で３回（計７．５ｍｇ）コースを用いてもよい；スケジュールは徐々に至適反応を得るように任意選択的に調節することができるが、典型的には、メトトレキサートの週１回経口用量計２０ｍｇを超えない；反応が得られた後は、メトトレキサート用量を典型的には、可能な最低有効量まで低減する。
【０１７８】
さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００４／０７３７０４号に記載のように、例えば炎症疾患または障害（関節リウマチまたは変形性関節症など；特に関節リウマチ）の治療のため、プロＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤を含み得る。
【０１７９】
さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００６／００３５１７号に記載のように、例えばＩＬ−１（例えばＩＬ−１β）に媒介される疾患（関節リウマチもしくは変形性関節症、ならびに／または炎症もしくは神経因性疼痛など；特に関節リウマチ）の治療のため、以下を含み得る：
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン（例えば経口投与用）（アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ニスバスタチン、ベルバスタチン、ピタバスタチン、リバスタチン、グレンバスタチン、エプタスタチン、テニバスタチン、フルラスタチン、ロスバスタチンまたはイタバスタチンなど）；
ｃ）グルココルチコイド剤（例えば経口投与用、または皮膚局所投与用）（デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびヒドロコルチゾンなど）；
ｄ）ｐ３８キナーゼの阻害剤（例えば経口投与用）；
ｅ）抗ＩＬ−６−受容体抗体、例えば抗ＩＬ−６−受容体モノクローナル抗体（例えば静脈内投与などの非経口用）；
ｆ）アナキンラ；
ｇ）抗ＩＬ−１（例えばＩＬ−１β）モノクローナル抗体（例えば静脈内投与などの非経口用）；
ｈ）ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤；
ｉ）抗マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体；または
ｊ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば静脈内投与などの非経口用）（リツキシマブ、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（商標登録）、Ｇｅｎｍａｂ  ＡＳが一部開発）（例えば静脈内投与用オファツムマブ）、ＰＲＯ７０７６９、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、もしくはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，  Ｉｎｃ．）など）；特にリツキシマブもしくはオファツムマブ。
【０１８０】
特に、さらなる治療薬（１つまたは複数）は、炎症性疼痛治療が可能な治療薬（パラセタモールおよび／またはオピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィンなど；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドール）などであり得る。当該治療薬（１つまたは複数）および／または当該治療薬（１つまたは複数）を含む組み合わせは、例えばヒトなどの哺乳類における炎症性疼痛の治療用であることができる。例えば、パラセタモールは、パラセタモール５００ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば５００ｍｇ、６５０ｍｇまたは１０００ｍｇ、特に６５０ｍｇ）（遊離塩基／遊離化合物として測定）のヒト経口投与量レジメンで１日２回、３回または４回投与できる。
【０１８１】
本発明の特定の実施形態では、さらなる治療薬（１つまたは複数）は、
−オピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィンなど；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドール、最も特にモルヒネ）、
−モノアミン再取り込み阻害剤（デュロキセチンまたはアミトリプチリンなど）、
−プレガバリン、
−ガバペンチン、
−ガバペンチンエナカルビル（ＸＰ１３５１２）および／または
−カルバマゼピン
などの神経因性疼痛治療が可能な治療薬であり得る。
【０１８２】
当該治療薬（１つまたは複数）および／または当該治療薬（１つまたは複数）を含む組み合わせは、例えばヒトなどの哺乳類における神経因性疼痛の治療用であることができる。
【０１８３】
例えば、プレガバリンは、例えば神経因性疼痛に対して、例えば１日総プレガバリン１５０ｍｇ〜６００ｍｇ（遊離塩基として測定）のヒト経口投与量レジメンで、１日２〜３回に分割して投与できる。プレガバリンは、例えば、ヘルペス後神経痛（神経因性疼痛状態）に対して、１日総プレガバリン１５０ｍｇの初回経口投与量レジメン（１日２または３回投与に分割）から１日総プレガバリン３００ｍｇの経口投与量レジメンに（例えば約１週間で）漸増して、任意選択的に１日総プレガバリンの最大経口投与量レジメン６００ｍｇまで漸増して投与できる。有痛性糖尿病性ニューロパシー（別の神経因性疼痛状態）に対して、１日総プレガバリン１５０ｍｇ〜３００ｍｇの経口投与量レジメンを投与できる。線維筋痛に対して、１日総プレガバリン１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ（例えば３００または４５０ｍｇ）の経口投与量レジメンを投与できる。プレガバリンは、例えば式（Ｉ）の化合物またはその塩と別々に投与できる。
【０１８４】
例えば、ガバペンチンは、例えば神経因性疼痛に対して経口投与できる。経口投与量単位は、例えばガバペンチン１００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ（遊離塩基／酸として測定）を含むことができる。神経因性疼痛のためのガバペンチン投与量レジメンは、例えば１日１回、２回または３回３００ｍｇから総用量３６００ｍｇ／日まであり得る。投与量レジメンは通常ある程度漸増される。例えば、成体における末梢神経因性疼痛に対して、ガバペンチン治療は用量を滴定して開始、すなわち：１日目＝ガバペンチン１日１回３００ｍｇ（遊離塩基／酸として測定）、２日目＝１日２回３００ｍｇ、３日目＝１日３回３００ｍｇとできる；あるいは、開始用量は１日ガバペンチン９００ｍｇ（遊離塩基／酸として測定）を３等分にした用量で投与できる。その後、例えば各患者の反応および忍容性に基づきさらに増量、典型的には、２〜３日ごとに３００ｍｇ／日ずつ、１日総プレガバリンの最大３６００ｍｇ（遊離塩基／酸として測定）まで増量し得る。より緩慢なガバペンチン投与量の漸増が各患者にとって適している場合がある。総用量１８００ｍｇ／日に達する最短期間は典型的には１週間であり、２４００ｍｇ／日に達する最短期間は典型的には計２週間であり、３６００ｍｇ／日に達する最短期間は典型的には計３週間である。ガバペンチンは、例えば式（Ｉ）の化合物またはその塩と別々に投与できる。
【０１８５】
例えば、ガバペンチンエナカルビル（ＸＰ１３５１２、（±）−１−（［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］−アミノメチル）−１−シクロヘキサン酢酸、ガバペンチンのプロドラッグ）は、例えばヒトに、例えば式（Ｉ）の化合物またはその塩と別々に経口投与できる。１つの実施形態では、ガバペンチンエナカルビル（ＸＰ１３５１２）を、例えばヒト（ヒトの成人など）に、例えばガバペンチン９００ｍｇ／日〜３６００ｍｇ／日に存在するモル量と等モル量のガバペンチンエナカルビルを有する総１日用量で、例えば経口投与する（例えばＷＯ０２／１００３４７号８１頁２４〜３２行を参照されたい）。ガバペンチンエナカルビル６００ｍｇ用量（遊離酸として測定）には、ガバペンチン３１２ｍｇのモル当量が含まれる。例えばヒト薬物動態試験に用いるＸＰ１３５１２の一部の経口用量、投与量レジメンおよび製剤化については、参照により本明細書に組み込まれるＫ．Ｃ．  Ｃｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＸＰ１３５１２，  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  ｏｆ  Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ”，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００８（２００８年９月３０日電子出版）およびそのＭａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ‐  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｕｄｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ項目も参照されたい。
【０１８６】
本発明の特定の実施形態では、さらなる治療薬が、オピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィン；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドールなど）を含む場合、オピオイド鎮痛薬はおよび／またはオピオイド鎮痛薬を含む組み合わせは、例えばヒトなどの哺乳類における疼痛、特に炎症または神経因性疼痛の治療用である。この実施形態のより特定の実施形態では、本発明の化合物または塩を（例えばヒトに）、オピオイド鎮痛薬と組み合わせて例えば連続投与または同時投与し、このオピオイド鎮痛薬は前記オピオイド鎮痛薬に典型的に使用される（すなわち本発明の化合物または塩によりオピオイド上昇効果が得られ得る）投与量（例えばヒト投与量）と比較して減量して投与する；これにより適切に疼痛を制御し得るおよび／またはオピオイド鎮痛薬誘発性の有害事象を低減し得る。
【０１８７】
特定の実施形態では、さらなる治療薬は神経変性疾患の治療または予防（特に治療）に有用であり得る。例えばさらなる治療薬は神経変性疾患の症状の緩和に有用であり得る。
【０１８８】
化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、化合物は任意の好都合な経路によって連続投与してもよいし、同時投与してもよい。
【０１８９】
したがって本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む組み合わせを（例えば本明細書で定義する）さらなる治療薬（１つまたは複数）と共に提供する。
【０１９０】
本発明の組み合わせの各成分（すなわち式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、ならびにさらなる治療薬（１つまたは複数）は別々の医薬製剤／組成物として存在してもよいし、配合医薬製剤／組成物（例えば配合した単一の経口投与量形態で、例えば単一の配合錠剤またはカプセルであり得る）として存在してもよい。この組み合わせの各成分は、例えば別々の医薬製剤／組成物として連続して（例えば経口）投与することもできるし、別々のまたは配合した医薬製剤／組成物として同時に（例えば経口）投与することもできる；特定の実施形態では、この組み合わせの各成分は別々の医薬製剤／組成物として連続して（例えば経口）投与する。
【０１９１】
本明細書に記した組み合わせは医薬製剤の形態での使用において存在してもよく、したがって本明細書で定義する組み合わせを含む医薬製剤は医薬上許容可能な担体または賦形剤と共に本発明のさらなる態様を含む。かかる組み合わせの各成分は、別々の医薬製剤として連続投与してもよいし、配合した医薬製剤として同時投与してもよい。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を同一の疾患状態に対して活性の第二治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は化合物の単独使用時と異なる場合がある。
【０１９３】
以下の実施例および中間体は、本発明の化合物、本発明の化合物の調製方法、および本発明の化合物の調製において使用可能な中間体を例証するが、これらに限定することを意図しない。
【０１９４】
実験項目
本明細書に一部使用し得る略語は以下を含む：
Ｂｏｃ／ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ            ブロード
ＣＡＳＳ        Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
ｃａｔ．        触媒量（正確な量は未測定）
ＣＶ            カラム体積
ｄ              ダブレット
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＡＰ        ４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンとも称する
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）
ＥＤＣ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＨＡＴＵ        ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−１−エタンスルホン酸
【化４３】
0005654001.tif 000044
ＨＥＸ          ヘキサン
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ          イソプロパノール（イソプロピルアルコール）
ｍ              マルチプレット
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
ｑ              カルテット
ｓ              シングレット
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＭＥＤＡ      テトラメチルエチレンジアミン
ｅｑ            当量
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ｈ／ｈｒ／Ｈｒ  時間
ｍｉｎ          分
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＤＡＰ        マスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ
ＭＳ            質量分析
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ          Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＲＴ            室温（外界温度）；本明細書に別段の開示のない限り、通常約１８〜約２５℃の範囲、またはこの範囲内の副範囲。
Ｒ．Ｔ．        保持時間
ＳＣＸ          強陽イオン交換。ＳＣＸカラムまたはカートリッジは典型的には、固体相（例えばＩＳＴ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標登録）カラム）上に固定化したベンゼンスルホン酸残基を有する固体相抽出（ＳＰＥ）カラムである。アンモニア／メタノールで溶出する場合、ＳＣＸにより単離した化合物は通常、遊離塩基形態である（かかる形態が存在する場合）と考えられる。
【０１９５】
中間体および実施例
以降の本文中で詳述していない試薬は、通常、化学物質供給者、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの確立された供給者から市販されている。下記の中間体および実施例または本明細書の他の箇所に記載する出発物質の一部の供給者、または一般的な種々の化学物質の供給者の一部の住所および／または連絡先の詳細は以下のとおりである：
ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＫＧ，  Ｉｍ  Ｓｃｈｌｅｈｅｒｔ  １０，  Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，  Ｄ−７６１８７，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋４９  （０）７２１−９５０６１−０，  Ｆａｘ：  ＋４９  （０）７２１−９５０６１−８０，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｂｃｒ．ｄｅ
ＡＫｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ，  Ａｕｓｔｒ．  ２６，  Ｓｔｅｉｎｅｎ，  Ｄ−７８５８５，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋４９  ７６２７  ９７００６８，  ｆａｘ：  ＋４９  ７６２７  ９７００６７，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｋｏｓｇｍｂｈ．ｅｕ
Ａｌｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．，  １６０  Ｌｉｂｅｒｔｙ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｂｌｄｇ  ４Ａ，  Ｍｅｔｕｃｈｅｎ，  ＮＪ，  ０８８４０，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  ８４８−５６５−５６９４，  ｆａｘ：  ＋１  ７３２−３１７−４３６９，  ｗｗｗ．ａｌｃｈｅｍｐｈａｒｍｔｅｃｈ．ｃｏｍ
Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，  ２６  Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ  Ｒｏａｄ，  Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，  ＭＡ，  ０１８３５，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  １−９７８−５２１−６３００，  Ｆａｘ：  １−９７８−５２１−６３５０，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｆａ．ｃｏｍ
Ａｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ，  ８５１０  Ｃｏｒｒｉｄｏｒ  Ｒｏａｄ  Ｓｔｅ  Ａ，  Ｓａｖａｇｅ，  ＭＤ，  ２０７６３−９５０４，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  ３０１−３１７−５０７２，  Ｆａｘ：  ＋１  ３０１−３１７−５０７３，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｌｉｃｈｅｍｌｌｃ．ｃｏｍ  
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｕｓｔｏｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．，  Ｐ  Ｏ  Ｂｏｘ  ２６２５２７，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ９２１９６−２５２７，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  ８５８−２０１−６１１８，  Ｆａｘ：  ＋１  ８５８−４５１−８６０７，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．ｃｏｍ
Ａｎｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ，  １９５  Ｂｌａｃｋ  Ｈｏｒｓｅ  Ｌａｎｅ，  Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ，  ０８９０２，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  ７３２−８２１−６５００，  ｆａｘ：  ＋１  ７３２−８２１−６００８，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｎｉｃｈｅｍｌｌｃ．ｃｏｍ
ＡＰＡＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，  ＬＬＣ，  ６８５１  Ｏａｋ  Ｈａｌｌ  Ｌａｎｅ，  Ｓｕｉｔｅ  １０１，  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＭＤ，  ２１０４５，  ＵＳＡ，  ｐｈｏｎｅ：  ＋１  （４１０）  ４６９−０７２７，  ｆａｘ：  ＋１  （４１０）  ３０９  ５９５５，  ｗｗｗ．ａｐａｃｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ  
Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．，  Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ  Ｒｄ．，  Ｂｒｅｄｂｕｒｙ，  Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ，  Ｃｈｅｓｈｉｒｅ，  ＳＫ６  ２ＱＲ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋４４  （０）１６１  ４０６  ０５０５，  Ｆａｘ：  ＋４４  （０）１６１  ４０６  ０５０６，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｐｏｌｌｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．ｃｏ．ｕｋ
Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，  Ｉｎｃ．，  １８４０  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｄｒｉｖｅ，  Ｓｕｉｔｅ  ２８０，  Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，  ＩＬ，  ６００４８，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１−８４７−３６７−３６８０，  ｆａｘ：  ＋１−８４７−３６７−３６８１，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｋｐｈａｒｍｉｎｃ．ｃｏｍ
Ａｔｏｍｏｌｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ，  １５０  Ｚｈｏｎｇｊｉａ  Ｖｉｌｌａｇｅ，  Ｓｕｉｔｅ  １０４，  Ｈａｎｙａｎｇ  Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，  Ｗｕｈａｎ，  Ｈｕｂｅｉ，  ４３００５０，  Ｃｈｉｎａ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋８６−２７−８２２６１０４９，  ｆａｘ：  ＋８６−２７−８２６２９２０６，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｔｏｍｏｌｅ．ｃｏｍ
Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ，  ７９２９  Ｓｉｌｖｅｒｔｏｎ  Ａｖｅ．，  Ｓｕｉｔｅ  ６０９，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ９２１２６，  ＵＳＡ，  ｔｅｌ：  ＋１  ８５８  ５４９  ４７００，  ｆａｘ：  ＋１  ８５８  ５４９  ４７０１，  ｗｗｗ．ａｕｒｏｒａｆｉｎｅｃｈｅｍｉｃａｌｓ．ｃｏｍ  
Ｂｅｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ．，  １２８  Ｘｉａｎｇｙｉｎ  Ｒｏａｄ，  Ｒｏｏｍ  Ｃ３１６，  Ｙａｎｇｐｕ  Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，  Ｓｈａｎｇｈａｉ，  ２００４３３，  Ｃｈｉｎａ，  ｐｈｏｎｅ：  ＋８６−２１−５１８１６４５６，  ｆａｘ：  ＋８６−２１−５１８１６４５７，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｐｈａｒｍ．ｃｏｍ  
Ｂｅｔａ  Ｐｈａｒｍａ，  Ｉｎｃ．，  ９１  Ｓｈｅｌｔｏｎ  Ａｖｅｎｕｅ，  Ｓｕｉｔｅ：  ２１１，  Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，  ＣＴ，  ０６５１１，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１−８７７−７８６−１９２２，  Ｆａｘ：  （２０３）７８６−５４３７，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｔａｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ
Ｂｏｓｃｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  ＬＬＣ，  Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｅｎｔｅｒ，  １００  Ｊｅｒｓｅｙ  Ａｖｅｎｕｅ，  Ｂｏｘ  Ｄ−１２，  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｄ，  ３ｒｄ  Ｆｌｏｏｒ，  Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ，  ０８９０１，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  （７３２）−５６５−９９８８，  ｆａｘ：  ＋１  （７３２）−８７５−０８９９，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ＢｏｓｃｈｅＳｃｉ．ｃｏｍ
Ｂｒｉｄｇｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，  ３１１  Ｗ．  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔ．，  Ｖｉｃｋｓｂｕｒｇ，  ＭＩ，  ４９０９７−１２００，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  ２６９−６４９−４２００，  ｆａｘ：  ＋１  ２６９−６４９−０６１１，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｒｉｄｇｅｏｒｇａｎｉｃｓ．ｃｏｍ
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  １６９８１  Ｖｉａ  Ｔａｚｏｎ，  Ｓｕｉｔｅ  Ｇ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ９２１２７，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  （８００）  ９６４−６１４３，  ｆａｘ：  ＋１  （８５８）  ４５１−７４０１，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ．ｃｏｍ
ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ，  ６２００  Ｆｒｅｅｐｏｒｔ  Ｃｅｎｔｅｒ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ，  ２１２２４，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋００  １  ４１０−６３３−５７７１，  Ｆａｘ：  ＋００１  ４１０−６３３−５８０８，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｐａｃｉｆｉｃ．ｃｏｍ  
Ｃｈｉｎａ  Ｈａｌｌｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．，  １７Ｆ，  Ｖｅｎｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃｕｂａｔｅ  Ｃｅｎｔｅｒ，  Ｎｏ．６０  Ｘｉｎｇｇｕａｎｇ  Ｒｏａｄ，  Ｎｅｗ  Ｎｏｒｔｈ  Ｚｏｎｅ，  Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ，  ４０１１２１，  Ｃｈｉｎａ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋８６−２３−６７０３０７８６，  Ｆａｘ：  ＋８６−２３−６７０３０８０９，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈａｌｌｏｃｈｅｍ．ｃｏｍ
Ｄ−Ｌ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  ＬＬＣ，  ５３  Ｃｈａｍｐｌａｉｎ  Ｒｏａｄ，  Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，  ＮＪ，  ０８８５２，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  ７３２−６６８−８７５９，  ｆａｘ：  ＋１  ７３２−３５９−１５９９，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｌｃｈｉｒａｌ．ｃｏｍ
Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．，  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｏｌｄ  Ｇｌｏｓｓｏｐ，  Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ，  ＳＫ１３  ７ＲＹ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋４４  （０）  １４５７  ８６８９２１，  Ｆａｘ：  ＋４４  （０）  １４５７  ８６９３６０，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ．ｎｅｔ
Ｈａｉｓｏ  ＰｈａｒｍＣｈｅｍ，  Ｈｕｂｅｉ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｎｏ．  ３０  Ｇｕａｎｓｈａｎ  Ｒｏａｄ，  Ｗｕｈａｎ，  ４３００７４，  Ｃｈｉｎａ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋８６−２７−８７４２２２２５，  ｆａｘ：  ＋８６−２７−８７４９６７０２，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈａｉｓｏｐｈａｒｍ．ｃｏｍ
Ｉｎｄｏｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．，  １２１  Ｓｔｒｙｋｅｒ  Ｌａｎｅ，  Ｂｌｄｇ  ３０，  Ｓｕｉｔｅ  １，  Ｈｉｌｌｓｂｏｒｏｕｇｈ，  ＮＪ，  ０８８４４，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  （９０８）  ３５９−６７７８，  ｆａｘ：  ＋１  （９０８）  ３５９−１１７９，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｄｏｆｉｎｅｃｈｅｍｉｃａｌ．ｃｏｍ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  １０６７  Ｓｎｅａｔｈ  Ｌｎ，  Ｓａｎ  Ｂｒｕｎｏ，  ＣＡ，  ９４０６６，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  ６５０−２７８−９９６３，  Ｆａｘ：  ＋１  ６５０−５８９−２７８６，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｔｌａｂ．ｏｒｇ  
Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ  ＬＬＣ，  ２０００  Ｈａｒｔｅｌ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｓｕｉｔｅ  Ｂ，  Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，  ＰＡ，  １９０５７，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１−２１５−９４５−６５９５，  ｆａｘ：  ＋１−２１５−９４５−６５９７，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｗｐｈａｒｍｌａｂ．ｃｏｍ  
ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ，  Ｕｎｉｔ  １１，  Ｍｏｌｅ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，  Ｒａｎｄａｌｌｓ  Ｒｏａｄ，  Ｌｅａｔｈｅｒｈｅａｄ，  Ｓｕｒｒｅｙ，  ＫＴ２２  ７ＢＡ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋４４  （０）  １３７２  ３６０８９６，  Ｆａｘ：  ＋４４  （０）  １３７２  ３６０７９０，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｒｄｆｌｕｏｒｏ．ｃｏ．ｕｋ
Ｌａｎｚｈｏｕ  Ｃｈｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．，  Ｄ６，  Ｇｕｃｈｅｎｇｐｉｎｇ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐａｒｋ，  Ｄｏｎｇｇａｎｇ  Ｔｏｗｎ，  Ｌａｎｚｈｏｕ  Ｃｉｔｙ，  Ｃｈｉｎａ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋８６−１３８−９３１３００９６，  ｆａｘ：  ＋８６−９３１−４６７３５４５，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｏｎｃｈｅｍ．ｃｏｍ
Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｐ  Ｏ  Ｂｏｘ  ２５０６７，  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＳＣ，  ２９２２４−５０６７，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ８００−７３３−０２４４  （ｆｒｏｍ  ＵＳＡ  ａｎｄ  Ｃａｎａｄａ）  ｏｒ  （８０３）  ７８８−９４９４  （ａｌｌ  ｏｔｈｅｒ  ｃａｌｌｓ），  Ｆａｘ：  （８０３）  ７８８−９４１９，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｔｒｉｘｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．ｃｏｍ
Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｌｔｄ．，  Ｕｎｉｔ  ２，  Ｃｌｉｆｔｏｎ  Ｌａｎｅ，  Ａｓｈｖｉｌｌｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｅｓｔａｔｅ，  Ｓｕｔｔｏｎ  Ｗｅａｖｅｒ，  Ｒｕｎｃｏｒｎ，  Ｃｈｅｓｈｉｒｅ，  ＷＡ７  ３ＦＰ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋４４  （０）１９２８  ７１０  ２００，  ｆａｘ：  ＋４４  （０）１９２８  ７１０  ２２５，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒｏｒｇａｎｉｃｓ．ｃｏｍ
Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，  Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ，  Ｔｉｎｔａｇｅｌ，  Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  ＰＬ３４  ０ＨＷ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋４４  （０）１８４０  ７７０４５３，  Ｆａｘ：  ＋４４  （０）１８４０  ７７０１１１，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｙｂｒｉｄｇｅ．ｃｏｍ
Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．，  １７４１  Ｏｌｄ  Ｄｕｎｂａｒ  Ｒｄ．，  Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＳＣ，  ２９１７２，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１−８００−４６７−３３８６，  ｆａｘ：  ＋１  ８０３−７３９−６９５７，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏａｋｗｏｏｄｃｈｅｍｉｃａｌ．ｃｏｍ
Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．，  １７２  Ｅ．  Ａｕｒｏｒａ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，  ＣＴ，  ０６７０８，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  （２０３）  ５７４−００７５，  Ｆａｘ：  ＋１  （２０３）  ５７４−３１８１，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｆａｌｔｚａｎｄｂａｕｅｒ．ｃｏｍ
Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｉｎｃ．，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｐｌａｚａ，  １１  Ｄｅｅｒ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，  Ｓｔｅ．  １１４，  Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，  ＮＪ，  ０８８５２，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  ７３２−３５５−９９２０  ｅｘｔ．  １０２，  ｆａｘ：  ＋１  ７３２−３５５−９９２１，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｒｉｎｃｅｔｏｎｂｉｏ．ｃｏｍ
Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．，  Ｐ  Ｏ  Ｂｏｘ  ７０３，  Ｍｔ．  Ｐｌｅａｓａｎｔ，  ＳＣ，  ２９４６５，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  ８８８−８８４−４９１１，  ，ｆａｘ：  ＋１  ８４３−８８４−５５６８，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｙａｎｓｃｉ．ｃｏｍ
Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＡＯＫＣｈｅｍ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  Ｎｏ．  １７６８−４−３０２  Ｂｏｘｉｎｇ  Ｒｏａｄ，  Ｓｈａｎｇｈａｉ，  Ｃｈｉｎａ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋８６−２１−６８７１２３３１，  Ｆａｘ：  ＋８６−２１−６８７１２３６２，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｏｋｃｈｅｍ．ｃｏｍ
Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＷＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  Ｒｏｏｍ  ４０９，  Ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，  Ｍｅｉｌｏｎｇ  Ｒｏａｄ  １３０，  Ｓｈａｎｇｈａｉ，  ２００２３７，  Ｃｈｉｎａ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋８６−２１−６４２５１３４８，  Ｆａｘ：  ＋８６−２１−６４２５１３３０，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｗｄｃｈｅｍ．ｃｏｍ
Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＰＩ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ，  Ｒｏｏｍ  ５１２，  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  １，  ８８  Ｃａｉ  Ｌｕｎ  Ｒｏａｄ，  Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ  Ｈｉ−Ｔｅｃｈ  Ｐａｒｋ，  Ｐｕｄｏｎｇ  Ｎｅｗ  Ａｒｅａ，  Ｓｈａｎｇｈａｉ，  ２０１２０３，  Ｃｈｉｎａ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋８６−２１−５８９５３７００，  Ｆａｘ：  ＋８６−２１−５８９５３７０１，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｉｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ
Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｉｎｏｆｌｕｏｒｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．，  Ｒｏｏｍ１１３，  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ２，  Ｎｏ．  ９６９＃
Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ  Ｓｏｕｔｈ  Ｎｏ．２  Ｒｏａｄ，  Ｓｈａｎｇｈａｉ，  ２０００３０，  Ｃｈｉｎａ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋８６−２１−６４２−７９３−６０，  ｆａｘ：  ＋８６−２１−６４２−７８６−０３，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｎｏｆｌｕｏｒｏ．ｃｏｍ
Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｐｅｃｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．，  Ｕｎｉｔ  Ａ１０１−２，  Ｎｏ．３２６，  Ｅｄｉｓｏｎ  Ｒｄ，  Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ  Ｈｉｇｈ−ｔｅｃｈ  Ｐａｒｋ，  Ｓｈａｎｇｈａｉ，  Ｃｈｉｎａ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋８６  ２１−５１３２００５２，  Ｆａｘ：  ＋８６  ２１−５１３２００５３，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｅｃｂｉｏｃｈｅｍ．ｃｏｍ
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｐ  Ｏ  Ｂｏｘ  １４５０８，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ６３１７８，  ＵＳＡ，  Ｔｅｌ：  １−８００−３２５−３０１０，  Ｆａｘ：  １−８００−３２５−５０５２，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ
Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．，  １４４２２  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｐｅｄｒｏ  Ｓｔ．，  Ｇａｒｄｅｎａ，  ＣＡ，  ９０２４８，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ８００−３９５−６７２３，  Ｆａｘ：  ３１０−５１６−７５１２，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｅｃｔｒｕｍｃｈｅｍｉｃａｌ．ｃｏｍ
Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｄｅｘｔｅｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐａｒｋ，  ７  Ｍｕｌｌｉｋｅｎ  Ｗａｙ，  Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，  ＭＡ，  ０１９５０−４０９８，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  （９７８）  ４９９−１６００，  ｆａｘ：  ＋１  （９７８）  ４６５−３１０４，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｔｒｅｍ．ｃｏｍ  
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｊａｎｓｓｅｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａａｎ  ３Ａ，  Ｇｅｅｌ，  ２４４０，  Ｂｅｌｇｉｕｍ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ００３２  １４  ５７５２６１，  Ｆａｘ：  ００３２  １４  ５９３４３４，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｒｏｓ．ｃｏｍ
ＴｉｍＴｅｃ，  Ｉｎｃ．，  Ｈａｒｍｏｎｙ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ  ３０１−Ａ，  Ｎｅｗａｒｋ，  ＤＥ，  １９７１１，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  （３０２）  ２９２−８５００，  ｆａｘ：  ＋１  （３０２）  ２９２−８５２０，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｉｍｔｅｃ．ｎｅｔ  
Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，  ３２４  Ｓｔｏｋｅｓ  Ａｖｅｎｕｅ，  Ｅｗｉｎｇ，  ＮＪ，  ０８６３８，  ＵＳＡ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋１  ６０９  ４３４−０１４４，  ｆａｘ：  ＋１  ６０９  ４３４−０１４３，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｙｇｅｒｓｃｉ．ｃｏｍ
ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １８  Ｍｅｃｈｎｉｋｏｖａ  Ｓｔｒｅｅｔ，  Ｓｕｉｔｅ  ９２，  Ｋｉｅｖ，  ０１０２１，  Ｕｋｒａｉｎｅ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋３８  ０４４  ５３１  ９４  ９７，  Ｆａｘ：  ＋３８  ０４４  ５３１  ９４  ９７，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ．ｃｏｍ
Ｖｅｓｉｎｏ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．，  Ｎｏ．４  Ｘｉｎｇｌａｎｙｕａｎ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，  Ｃｈａｎｇｊｉａｎｇ  Ｒｏａｄ，  Ｔｉａｎｊｉｎ，  ３００１９３，  Ｃｈｉｎａ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋８６  ２２  ８１２８９５５５，  ｆａｘ：  ＋８６  ２２  ２７４５５６３５，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖｅｓｉｎｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．，  １−２，  Ｄｏｓｈｏｍａｃｈｉ  ３−Ｃｈｏｍｅ，  Ｃｈｕｏ−ｋｕ，  Ｏｓａｋａ，  ５４０−８６０５，  Ｊａｐａｎ，  ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ：  ＋８１−６−６２０３−３７４１，  Ｆａｘ：  ＋８１−６−６２０１−５９６４，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗａｋｏ−ｃｈｅｍ．ｃｏ．ｊｐ
【０１９６】
中間体
中間体１  ４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｉ１）
【化４４】
0005654001.tif 000045
２−ピペラジノン（１．８０２ｇ、１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［５６２５−６７−２］、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）およびトリエチルアミン（３．０１ｍＬ、２１．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍｌ）に０℃で溶解させた。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（４．８１ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＳｈａｎｇｈａｉ  ＦＷＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）を一部ずつ添加して、溶液を室温で４８時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（４００ｍｌ）で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ、３回）、およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して粗固体（５．９２ｇ）とした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０＋Ｍ、０％〜２５％メタノール／ジクロロメタンを溶出剤とする）により精製して粗生成物（５．０１ｇ）を得て、これをトルエンから再結晶化して、純粋な４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（４．５４ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７、３０９、保持時間＝１．７４分（５分方法）。
【０１９７】
中間体２  ４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ２）
【化４５】
0005654001.tif 000046
２−ピペラジノン（４．００ｇ、４０ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１２５ｍＬ）に溶解して、これにトリエチルアミン（６．６９ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの溶液を氷水で冷却した。次いで、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（８．４９ｇ、４４．０ｍｍｏｌ、例えばＭａｙｂｒｉｄｇｅ、Ａｌｆａ  ＡｅｓａｒまたはＡＢＣＲから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）で希釈後、等圧滴下漏斗を介して添加した。溶液を室温で一晩攪拌してから、重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄して、固体を除去して、残りの溶液を重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で再び洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いで溶媒を真空除去して、粗生成物を得て、これをヘキサンで粉砕してから、酢酸エチル中で８０℃で攪拌後、ろ過して空気乾燥させて、４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（５．１７９ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０２、保持時間＝０．６１分（２分方法）。
【０１９８】
中間体３  ４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３）
【化４６】
0005654001.tif 000047
２−ピペラジノン（５．３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（７６ｍｌ）にトリエチルアミン（１６．２３ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）および最終的に２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（１２．２０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、例えばＡＢＣＲ、ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃまたはＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓから市販されている）を滴下した（発熱）。混合物を室温で攪拌した。１時間後、混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）で希釈して、分相して、水層をＤＣＭ（１００ｍｌ）で２回抽出した。併合有機留分をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。蒸発させて、４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（１２ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．９３、保持時間＝０．６９分（２分方法）。
【０１９９】
中間体４〜２１
上の中間体１〜３の合成について記載した方法に類似した方法を用いて、上の手順に用いたものを適切な置換された塩化ベンゾイルに置き換えることにより、下表（表１）にまとめた中間体を調製した。使用した置換された塩化ベンゾイルはすべて購入することもできるし、化学文献に既に記載されている経路を用いて調製することもできる。
【０２００】
【表１】
0005654001.tif 000048
0005654001.tif 000049
0005654001.tif 000050
0005654001.tif 000051
【０２０１】
中間体２２  ３−メチル−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２２）
【化４７】
0005654001.tif 000052
エチル３−メチルピリジン−２−カルボキシレート（２ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［５８９９７−１０−７］、例えばＢｅｔａ  Ｐｈａｒｍａから市販されている）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させて、ヒドラジン一水和物（０．７０６ｍＬ、１４．５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間攪拌後、還流で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、さらなるヒドラジン一水和物（０．５ｍｌ）を添加して、反応混合物を還流でさらに２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させてほぼ乾燥させて、残渣をエタノール（３５ｍｌ）と３回共沸混合した。混合物を３回蒸発乾燥後、淡黄色固体を得た。この固体をジエチルエーテル中でスラリーにして、ろ過して乾燥させて、標題化合物を白色固体（０．５７５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１．８６。
【０２０２】
中間体２３  ６−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２３）
【化４８】
0005654001.tif 000053
１，１−ジメチルエチル２−［（６−フルオロ−２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（５１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させて、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（５．００ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。混合物を室温まで２４時間かけて攪拌して、真空濃縮して、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）と３回共沸混合して、白色固体を得た。固体をメタノールに溶解させて、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、１０ｇ）上に負荷して、メタノールで洗浄してから、２Ｍアンモニア／メタノールを用いて遊離塩基形態の生成物を溶出した。アンモニア性留分を真空濃縮して、生成物６−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（２５１ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６、保持時間＝０．３８分（２分方法）。
【０２０３】
上で用いた１，１−ジメチルエチル２−［（６−フルオロ−２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレートは以下の方法で調製できる：
６−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（２．８３ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［４０２−６９−７］、例えばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）に０℃で溶解させた。塩化オキサリル（２．１０７ｍＬ、２４．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１滴を添加して、混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空除去して、トルエン（２０ｍｌ）と３回共沸混合した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍｌ）に溶解させて、それから１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（２．９２ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（７．７１ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌して、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）間に分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出して、併合有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０＋Ｍ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）により精製して、１，１−ジメチルエチル２−［（６−フルオロ−２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（５．０４ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝１５６（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋、保持時間＝０．８１分（２分方法）。
【０２０４】
中間体２４  ５−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２４）
【化４９】
0005654001.tif 000054
５−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジドを６−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２３）のための上記方法に類似した方法だが、６−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ［１０７５０４−０８−５］、例えばＡｐｏｌｌｏ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＢｅｔａ  Ｐｈａｒｍａから市販されている）を用いて調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝１５６（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋、保持時間＝０．３８分（２分方法）。
【０２０５】
中間体２５  ３−ピリダジンカルボヒドラジド（Ｉ２５）
【化５０】
0005654001.tif 000055
３−ピリダジンカルボヒドラジドを６−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２３）のための上記方法に類似した方法だが、６−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに３−ピリダジンカルボン酸（ＣＡＳ［２１６４−６１−６］、例えばＡｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＡＯＫＣｈｅｍまたはＭａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販されている）を用いて調製した。
【０２０６】
中間体２６  ２−ピリミジンカルボヒドラジド（Ｉ２６）
【化５１】
0005654001.tif 000056
２−ピリミジンカルボヒドラジドを６−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２３）のための上記方法に類似した方法だが、６−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸の代わりにピリミジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ［５６２１０１−３８−６］、例えばＴｉｍＴｅｃまたはＭａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販されている）を用いて調製した。
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．１７分（２分方法）。
【０２０７】
中間体２７  ５−メチル−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２７）
【化５２】
0005654001.tif 000057
５−メチル−２−ピリジンカルボヒドラジドを６−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２３）のための上記方法に類似した方法だが、６−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに５−メチル−２−ピリジンカルボン酸（５−メチルピコリン酸、ＣＡＳ［４４３４−１３−３］、例えばＡｌｌｉｃｈｅｍまたはＲｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）を用いて調製した。
ＬＣ／ＭＳ＝１５２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．４２分（２分方法）。
【０２０８】
中間体２８  ４−メチル−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２８）
【化５３】
0005654001.tif 000058
４−メチル−２−ピリジンカルボヒドラジドを６−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２３）のための上記方法に類似した方法だが、６−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに４−メチル−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ［４０２１−０８−３］、例えばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている）を用いて調製した。
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．３６〜０．３９分（２分方法）。
【０２０９】
中間体２９  ２−メチル−３−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２９）
【化５４】
0005654001.tif 000059
２−メチル−３−ピリジンカルボヒドラジドを３−メチル−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２２）のための上記方法に類似した方法だが、エチル６−メチル−２−ピリジルカルボキシレートの代わりにエチル２−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（ＣＡＳ［１７２１−２６−２］、例えばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｉｒｃｈまたはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから市販されている）を用いて調製した。
【０２１０】
中間体３０  ３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ３０）
【化５５】
0005654001.tif 000060
３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジドを６−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２３）のための上記方法に類似した方法だが、６−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸の代わりに３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ［７４５７８４−０４−７］、例えばＭａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｌｆａ  ＡｅｓａｒまたはＡｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）を用いて調製した。
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．３１〜０．３３分（２分方法）。
【０２１１】
中間体３１  ３−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ３１）
【化５６】
0005654001.tif 000061
３−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジドを３−メチル−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２２）のための上記方法に類似した方法だが、エチル６−メチル−２−ピリジルカルボキシレートの代わりにメチル３−フルオロ−２−ピリジンカルボキシレート（例えばＡｌｌｉｃｈｅｍ、Ａｔｏｍｏｌｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢｅｐｈａｒｍまたはＶｅｓｉｎｏ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌから市販されている）を用いて調製した。
【０２１２】
中間体３２  ２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（Ｉ３２）
【化５７】
0005654001.tif 000062
２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸を、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １  （１９９５），  １２６５に記載の経路に従い調製した。
ｓＢｕＬｉ（９７ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）に−７８℃で溶解させて、ＴＭＥＤＡ（１９．０２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に溶解した３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（１０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍまたはＡｐｏｌｌｏから市販されている）を−７８℃で滴下して、溶液をこの温度で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）に溶解したヘキサクロロエタン（５４．２ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を滴下して、溶液を室温になるまで４時間かけて攪拌した。水（２５ｍＬ）を添加して、溶液を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）間に分配して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で３回抽出した。水相を５Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化して、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で３回抽出して、併合抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して粗固体（９．２１ｇ）を得た。粗固体をヘプタン／ジエチルエーテルから再結晶化して、所望の生成物４．９１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝２０７／２０９／２１１（Ｍ−Ｈ）−、保持時間＝０．８８分（２分方法）。
母液を真空濃縮して、ヘプタンで洗浄して、乾燥させて、所望の生成物の第二バッチ２．６２ｇを得た
ＬＣ／ＭＳ＝２０７／２０９／２１１（Ｍ−Ｈ）−、保持時間＝０．８８分（２分方法）。
【０２１３】
中間体３３  ２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（Ｉ３３）
【化５８】
0005654001.tif 000063
２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（Ｉ３２）（５．７６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中に０℃で懸濁させて、塩化オキサリル（２．８９ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１０分間攪拌後、ＤＭＦを５滴添加した。混合物を室温になるまで４時間かけて攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣をトルエン（１００ｍＬ）と３回共沸混合した。１００％収率と推定し、残渣をさらに精製せずに以降の工程に直接用いた。
【０２１４】
中間体３４  ４−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３４）
【化５９】
0005654001.tif 000064
中間体１〜３の合成について記載した方法に類似した方法を用いて、下記の中間体を下記の方法に従い合成した。２−ピペラジノン（２．５１ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）およびトリエチルアミン（４．１９ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に溶解した２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（Ｉ３３）（６．２８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、溶液を室温になるまで一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出して、併合抽出物を水（１００ｍＬ、２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗固体として、これをヘキサンで粉砕して、生成物６．９４ｇを得た。生成物をエタノールから再結晶化して（注：ゆっくりと溶液から析出）、所望の生成物５．０８ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．７０分（２分方法）。
【０２１５】
中間体３５  ２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（Ｉ３５）
【化６０】
0005654001.tif 000065
２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸をＥｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  ４３９８−４４０４に報告された経路に従い下記の方法を用いて調製した。
ａ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）に溶解した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．２０７ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）にｎＢｕＬｉ（８．１３ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液を０℃で１０分間攪拌して、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解した１，３−ジクロロ−２−フルオロベンゼン（１．６５０ｇ、１０ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｐｏｌｌｏまたはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから市販されている）を滴下して、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。溶液をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で３回洗浄済みのドライアイス（ｘｓ）上にそそぎ、室温になるまで３時間かけて攪拌した。溶媒を真空除去して、白色固体を得た。これを下記の精製および単離におけるより大きな反応物と併合した。
ｂ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）に溶解した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２０．０７ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）にｎＢｕＬｉ（７３．９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液を０℃で１０分間攪拌して、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）に溶解した１，３−ジクロロ−２−フルオロベンゼン（１５ｇ、９１ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｐｏｌｌｏまたはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから市販されている）を滴下して、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。溶液を先にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で３回洗浄済みのドライアイス（ｘｓ）上にそそぎ、室温になるまで３時間かけて攪拌した。溶媒を真空除去して、白色固体を得た。固体を方法ａ）から単離した固体と併合して、酢酸エチル（２００ｍＬ）および２Ｎ塩酸間で分配した。水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した；併合抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、濃縮して粗固体とした。粗固体をシクロヘキサン／トルエンから再結晶化して、生成物１９．０３ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝２０７／２０９（Ｍ−Ｈ）−、保持時間＝０．９０分（２分方法）。
母液を濃縮して、所望の生成物の第二バッチ１．７ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ＝２０７／２０９（Ｍ−Ｈ）−、保持時間＝０．９０分（２分方法）。
【０２１６】
中間体３６  ２，４−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリド（Ｉ３６）
【化６１】
0005654001.tif 000066
２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（１．０４５ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２５ｍＬ）を０℃に冷却した。これに塩化オキサリル（０．４８１ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒）４滴を添加して、溶液をアルゴン下で４時間攪拌した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をトルエンと共沸混合して、酸塩化物１．１０３ｇを得た。この物質の半分を次工程に直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．８９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（１Ｈ、ｍ）
【０２１７】
中間体３７  ４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）
【化６２】
0005654001.tif 000067
これを中間体１〜３に記載した方法に類似した方法で合成して、下記の方法に従い調製した。
２−ピペラジノン（０．１８０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解して、これにトリエチルアミン（０．３０１ｍＬ、２．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を０℃に冷却後、２，４−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリド（０．４５０ｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２ｍＬ）を滴下した。溶液をアルゴン下で３０分間攪拌後、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させて、溶液を水（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、固形硫酸ナトリウムをろ過した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている固体をヘキサン中で５５℃で３０分間攪拌した。次いで固体をろ過して、生成物０．３６９ｇを得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２９０．８（０．７１分目）（２分方法）
【０２１８】
中間体３８  ４−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３８）
【化６３】
0005654001.tif 000068
この化合物を中間体１〜３に記載した方法に類似した方法で合成して、下記の方法に従い調製した。
２−ピペラジノン（２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（２８．５ｍｌ）にトリエチルアミン（６．１３ｍｌ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃に冷却して、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（４．６０ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｃｒｏｓまたはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから市販されている）を滴下した。混合物を０℃で１５分間攪拌してから、室温に一晩加温した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で希釈して、分相して、水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で２回抽出した。併合有機物をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗物質（３．３７ｇ）をイソヘキサンおよびＥｔ２Ｏで粉砕して、所望の生成物３．０２ｇをオフホワイト色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３、保持時間＝０．７６分（２分実行）。
【０２１９】
中間体３９  １−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（エチルオキシ）ピペラジン（Ｉ３９）
【化６４】
0005654001.tif 000069
４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ４）（６７６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解して、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（６２８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２５℃で１６時間攪拌して、溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）間に分配した。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回抽出して、併合抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗油８１６ｍｇとして、これをさらに精製せずに以降の工程に用いた。化合物の特性は決定せずに次工程に直接用いた。
【０２２０】
中間体４０  １−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−ヒドラジノピペラジン（Ｉ４０）
【化６５】
0005654001.tif 000070
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解した１−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−５−（エチルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン（Ｉ３９）（０．７５５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解したヒドラジン水和物（０．２２０ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ、例えばＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ、ＡｃｒｏｓまたはＦｌｕｋａから市販されている）に添加して、２５℃で４時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣をトルエン（２５ｍＬ）と３回共沸混合して、生成物７１５ｍｇを得て、これをさらに精製せずに以降の工程に用いた。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．００（０．４５分目）（２分実行）
【０２２１】
中間体４１  １，１−ジメチルエチル２−（８−キノリニルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ４１）
【化６６】
0005654001.tif 000071
アルゴン下、０℃で攪拌した８−キノリンカルボン酸（７５０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｃｒｏｓまたはＡｐｏｌｌｏから市販されている）および塩化オキサリル（０．４１７ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）にニートＤＭＦ（３４μｌ、０．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１８時間攪拌してから、真空蒸発させて、トルエン（５ｍｌ）と２回共沸混合した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させて、これにＤＩＰＥＡ（０．９０８ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）およびカルバジン酸ｔ−ブチル（１２５９ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（約５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（約２５ｍｌ）間に分配した。水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で２回抽出して、併合有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、粗生成物を赤紫色ゴムとして得た。
これをＢｉｏｔａｇｅ（５：１  ＤＣＭのＭｅＯＨ溶液；４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム；流速２０ｍｌ／分）を介して精製して、不純生成物を赤紫色発泡体として得た。これをさらにＢｉｏｔａｇｅ（１：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）を介して精製して、真空オーブンで４０℃で一晩乾燥させて、必要な生成物を良好な淡黄色粉末９４７．８ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ：ＭｅＯＨ中で２分実行。ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２８８．１２；ＲＴ＝０．８４〜０．８６分。
【０２２２】
中間体４２  ８−キノリンカルボヒドラジド（Ｉ４２）
【化６７】
0005654001.tif 000072
アルゴン下、室温で攪拌したｔ−ブチル−２−（８−キノリニルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ４１）（９４７．８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（７．５ｍｌ）に、塩酸（４Ｍ）のジオキサン溶液（７．６７ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）を１分の間に滴下した。反応混合物をＲＴで１８時間攪拌してから、真空蒸発させて、エーテル（５ｍｌ）で３回共沸混合して、粗二塩酸塩をベージュ色粉末として得た。これをＳＣＸにより精製して、真空オーブンで４０℃で７２時間乾燥させて、遊離塩基を黄色固体４３６．２ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ：ＭｅＯＨ中で２分実行。ＭＨ＋ｍ／ｚ＝１８７．９４；ＲＴ＝０．４０〜０．４３分。
【０２２３】
中間体４３  １，１−ジメチルエチル２−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ４３）
【化６８】
0005654001.tif 000073
アルゴン下、室温で攪拌した１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５１０．９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、例えばＭａｙｂｒｉｄｇｅ、ＡｐｏｌｌｏまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている）およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４４３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（１５ｍｌ）に、固形１−Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（４３．７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。固形カルバジン酸ｔ−ブチル（５７１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（約５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（約２５ｍｌ）間に分配した。水相をジクロロメタン（２５ｍｌ）で２回抽出して、併合有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約２５ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、粗生成物を黄色ゴムとして得た。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（１：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）を介して精製して、必要な生成物を白色発泡体３６０．０ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ：ＭｅＣＮ中で２分実行。［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］＋＝１７５．９７、［Ｍ−Ｈ］−＝２７３．９３；ＲＴ＝０．８６〜０．８８分。
【０２２４】
中間体４４  １Ｈ−インドール−７−カルボヒドラジド（Ｉ４４）
【化６９】
0005654001.tif 000074
１，１−ジメチルエチル２−（１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ４３）（０．２０２ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（８ｍＬ）に４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１．８３４ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下した。次いで溶液を室温、アルゴン下で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析により出発物質が依然として存在することが示されため、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５．５０ｍＬ、２２．０１ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をさらに２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことを確認し、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている固体をエーテル（１０ｍＬ）と２回共沸混合した。次いで残っている固体をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上に負荷して、メタノール（２０ｍＬ）で２回洗浄後、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている固体を真空オーブンで乾燥させて、生成物０．１１３ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１０．１８（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ブロード  ｓ）、７．３７−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｔ）、６．５９（１Ｈ、ｍ）、４．１２（２Ｈ、ブロード  ｓ）
【０２２５】
中間体４５  １，１−ジメチルエチル２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ４５）
【化７０】
0005654001.tif 000075
アルゴン下、室温で３０分間前攪拌した１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５５４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および１−Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（５４．６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、固形カルバジン酸ｔ−ブチル（７２２ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（約５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（約５０ｍｌ）間に分配した。水相をジクロロメタン（２５ｍｌ）で２回抽出して、併合有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約２５ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、粗生成物を黄色油として得た。
これをＢｉｏｔａｇｅ（１：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）を介して精製して、必要な生成物を白色固体１４３．８ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ：ＭｅＯＨ中で２分実行。［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝１４０．９３；ＲＴ＝０．５７〜０．５９分
中間体４６  １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボヒドラジド（Ｉ４６）
【化７１】
0005654001.tif 000076
アルゴン下、室温で攪拌したｔ−ブチル２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ４５）（１４３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍｌ）に、塩酸（４Ｍ）のジオキサン溶液（２．２３２ｍｌ、８．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで４８時間攪拌してから、真空蒸発させて、残渣をＳＣＸカラムに添加して、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、続いて５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（３０ｍｌ）、および２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（５０ｍｌ）で溶出して、必要な生成物を薄黄緑色固体７３．１ｍｇとして得て、これをさらに精製せずに次工程に用いた。
ＬＣＭＳ：ＭｅＯＨ中で２分高ｐＨ実行。ＭＨ＋ｍ／ｚ＝１４１．１３；ＲＴ＝０．３１分。
【０２２６】
中間体４７  ５−クロロ−２−ピラジンカルボニルクロリド（Ｉ４７）
【化７２】
0005654001.tif 000077
５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−ピラジンカルボン酸（２．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍまたはＡｓｔａｔｅｃｈから市販されている）および塩化チオニル（１４．６０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中、還流で２時間加熱した。容器を傾けて溶媒を暗色残渣から除去し、真空濃縮して、トルエン（１００ｍＬ）で３回共沸混合して、生成物３．１５ｇを得て、これをさらに精製せずに以降の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ＝１７３／１７５［メチルエステル］（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．５８分（２分方法）。
【０２２７】
中間体４８  １，１−ジメチルエチル２−［（５−クロロ−２−ピラジニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ４８）
【化７３】
0005654001.tif 000078
１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（２．５９ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９８ｍＬ、２１．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に溶解した５−クロロ−２−ピラジンカルボニルクロリド（Ｉ４７）（３．１５ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、混合物を１６時間かけて室温にした。溶媒を真空除去して、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）間に分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出して、併合抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗固体（５．０５ｇ）とした。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ｇ、０〜１００％メタノール：ジクロロメタン（１：９）溶液／ジクロロメタン溶液）により精製して、生成物４．６３ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝２７１／２７３（Ｍ−Ｈ）−、保持時間＝０．７３分（２分方法）。
【０２２８】
中間体４９  ５−クロロ−２−ピラジンカルボヒドラジド（Ｉ４９）
【化７４】
0005654001.tif 000079
１，１−ジメチルエチル２−［（５−クロロ−２−ピラジニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ４８）（２．１８２ｇ、８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２０．００ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液をアルゴン下で４時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析により出発物質の一部徴候が依然として存在することが示されため、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（８．００ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている固体をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に２回負荷した。次いで固体をメタノール（３０ｍＬ）で２回洗浄後、カートリッジから２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。ＴＬＣにより生成物の位置を確認して、併合留分から溶媒を真空蒸発させた。固体をジエチルエーテルで粉砕して、ろ過して、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物１．０２ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ９．１４（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ブロード  ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、４．１１（２Ｈ、ｓ）
【０２２９】
中間体５０  １，１−ジメチルエチル２−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ５０）
【化７５】
0005654001.tif 000080
を下記の方法に従い合成した：
１）アルゴン下、室温で３０分間前攪拌した１，３−チアゾール−２−カルボン酸（６４６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏから市販されている）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（９５９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）および１−Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（７６６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍｌ）に固形カルバジン酸ｔ−ブチル（７２７ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（約５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（約５０ｍｌ）間に分配した。水相をジクロロメタン（２５ｍｌ）で２回抽出して、併合有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約２５ｍｌ）およびブライン（約２５ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、粗生成物を黄色油として得た。これをＢｉｏｔａｇｅ（１：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）を介して精製して、必要な生成物を黄色固体５１５．２ｍｇとして得て、これを下記で得た物質と併合して、次工程に用いた。
ＬＣＭＳ：ＭｅＯＨ中で２分高ｐＨ実行。［Ｍ−Ｈ］−ｍ／ｚ＝２４２．０；ＲＴ＝０．５４〜０．５５分。
【０２３０】
２）アルゴン下、室温で５分間前攪拌した１，３−チアゾール−２−カルボン酸（１２９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏから市販されている）およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１９１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に固形１−Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１５．３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２０分間攪拌した。固形カルバジン酸ｔ−ブチル（１４５ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をアルゴン下、ＲＴで２１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（約５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（約５０ｍｌ）間に分配した。水相をジクロロメタン（２５ｍｌ）で２回抽出して、併合有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約５０ｍｌ）および水（約２５ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、粗生成物を黄色油として得た。
これをＢｉｏｔａｇｅ（１：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）を介して精製して、必要な生成物を無色油７３．４ｍｇとして得て、これを上の物質と併合して、次工程に用いた。
ＬＣＭＳ：ＭｅＯＨ中で２分実行。［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝２４４．１４；ＲＴ＝０．６８〜０．６９分。
【０２３１】
３）ＥＤＣ（７４２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５９３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を１，３−チアゾール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（１９ｍｌ）に添加した。溶液はＥＤＣの添加後に透明になった。混合物を室温で３０分間攪拌した。１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（５１２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１日攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ、２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。生成有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液／ＤＣＭ溶液、１０ＣＶ）により精製して、所望の生成物４３２．９ｍｇをオレンジ色油として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．９［Ｍ＋Ｈ］（０．６６分目）（２分実行）
【０２３２】
中間体５１  １，３−チアゾール−２−カルボヒドラジド（Ｉ５１）
【化７６】
0005654001.tif 000081
を下記手順に従い調製した：
１）アルゴン下、室温で攪拌したｔ−ブチル−２−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ５０）（５８０ｍｇ、２．１６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５．５ｍｌ）に、塩酸（４Ｍ）のジオキサン溶液（７．５ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２１時間攪拌してから、真空蒸発させて、粗（二）塩酸塩を黄色固体として得た。これをＳＣＸクロマトグラフィーにより精製して、乾燥させて（真空オーブン、４０℃、４時間）、遊離塩基を黄褐色固体３０３．２ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ：ＭｅＯＨ中で２分高ｐＨ実行。［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１４４．０；ＲＴ＝０．２８〜０．２９分。
【０２３３】
２）４Ｍ  ＨＣｌ（２．２１ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサンを１，１−ジメチルエチル２−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（４３２．９ｍｇ、１．７７９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をＳＣＸカートリッジにより精製した。カラムを最初にメタノールで洗浄した。２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で洗浄後、生成留分を蒸発させて、所望の生成物１２３ｍｇをオレンジ色粉末として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４３．７［Ｍ＋Ｈ］（０．３５分目）（２分実行）
【０２３４】
中間体５２  ４−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｉ５２）
【化７７】
0005654001.tif 000082
２−ピペラジノン（０．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）に溶解して、これにトリエチルアミン（０．８３５ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を０℃に冷却後、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（１．３３５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、例えば３Ｂ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＡＰＡＣから市販されている）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（５ｍＬ）を滴下した。溶液をアルゴン下で３０分間攪拌後、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させて、溶液を水（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、固形硫酸ナトリウムをろ過した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている固体をヘキサン中で５５℃で３０分間攪拌した。次いで固体をろ過して、所望の生成物１．４４５ｇを得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋３４８．１／３５０．１（０．７４分目）（２分実行）
【０２３５】
中間体５３  ２，４−ジメチルベンゾイルクロリド（Ｉ５３）
【化７８】
0005654001.tif 000083
２，４−ジメチル安息香酸（１．５０２ｇ、１０ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｋａまたはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから市販されている）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（４０ｍＬ）を０℃に冷却後、塩化オキサリル（０．９６３ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．）数滴を添加した。次いで溶液をアルゴン下で３時間攪拌した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をトルエン（２０ｍＬ）と２回共沸混合して、生成物１．６３９ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ；ＣＤＣｌ３）δ８．１４（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）
【０２３６】
中間体５４  ４−［（２，４−ジメチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ５４）
【化７９】
0005654001.tif 000084
２−ピペラジノン（０．８５１ｇ、８．５ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）に溶解して、これにトリエチルアミン（１．４２２ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を０℃に冷却後、２，４−ジメチルベンゾイルクロリド（Ｉ５３）（１．５７７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（５ｍＬ）を滴下した。溶液をアルゴン下で３０分間攪拌後、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させて、溶液を水（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、固形硫酸ナトリウムをろ過した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている固体をヘキサン中で５５℃で３０分間攪拌した。次いで固体をろ過して、ＬＣＭＳ分析により不純物が依然として存在することが示された。したがって固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ１００ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によりさらに精製した。ＴＬＣにより生成物の位置を確認して、併合留分から溶媒を真空蒸発させて、生成物１．４８２ｇを得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．０（０．６１分目）（２分実行）
【０２３７】
中間体５５  ４−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリド（Ｉ５５）
【化８０】
0005654001.tif 000085
４−クロロ−２−メチル安息香酸（１．３６５ｇ、８ｍｍｏｌ、例えばＭａｙｂｒｉｄｇｅ、ＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍまたはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（４０ｍＬ）を０℃に冷却後、塩化オキサリル（０．７７０ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．）数滴を添加した。次いで溶液をアルゴン下で３時間攪拌した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をトルエン（２０ｍＬ）と２回共沸混合して、生成物１．４６４ｇを得た。
特性は決定せずに、次工程に直接用いた。
【０２３８】
中間体５６  ４−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ５６）
【化８１】
0005654001.tif 000086
２−ピペラジノン（０．７０１ｇ、７ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）に溶解して、これにトリエチルアミン（１．１７１ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を０℃に冷却後、４−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリド（Ｉ５５）（１．４５６ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（５ｍＬ）を滴下した。溶液をアルゴン下で３０分間攪拌後、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させて、溶液を水（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、固形硫酸ナトリウムをろ過した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている固体をヘキサン中で５５℃で３０分間攪拌した。次いで固体をろ過して、残っている固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０Ｓカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によりさらに精製した。ＴＬＣにより生成物の位置を確認して、併合留分から溶媒を真空蒸発させて、生成物０．７９８ｇを得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．０（０．６６分目）（２分実行）
【０２３９】
中間体５７  ３−クロロ−４−フルオロ−２−メチル安息香酸（Ｉ５７）
【化８２】
0005654001.tif 000087
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．    （２００３），  ６８（５），  ２０３０−２０３３に報告された方法を用いて下記のとおり調製した：
ＢｕＬｉ（６８．８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）で希釈して、−２０℃に冷却した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１８．５６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物を−２０℃で１５分間攪拌した。溶液を−５０℃に冷却し、それからテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）に溶解した３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（８．７３ｇ、５０ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍまたはＡｐｏｌｌｏから市販されている）を滴下した。混合物を−５０℃で４時間攪拌後、ヨードメタン（１２．５１ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩室温にして、水（１００ｍＬ）で急冷した。混合物を５Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性化して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）で３回抽出した。併合抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して粗生成物とした。固体をシクロヘキサンから再結晶化して（注：一部の不溶物質は十分に除去されなかった）、生成物５．７３ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝１８７／１８９（Ｍ−Ｈ）−、保持時間＝０．９３分（２分方法）。
【０２４０】
中間体５８  ３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド（Ｉ５８）
【化８３】
0005654001.tif 000088
３−クロロ−４−フルオロ−２−メチル安息香酸（Ｉ５７）（０．７５４ｇ、４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３０ｍＬ）を０℃に冷却後、塩化オキサリル（０．３８５ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．）数滴を添加した。次いで溶液をアルゴン下で３時間攪拌後、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をトルエンと共沸混合して、生成物０．８１９ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．１２（１Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｍ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）。
【０２４１】
中間体５９  ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ５９）
【化８４】
0005654001.tif 000089
２−ピペラジノン（０．３５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）に溶解して、これにトリエチルアミン（０．５８５ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を０℃に冷却後、３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド（Ｉ５８）（０．７９７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（５ｍＬ）を滴下した。溶液をアルゴン下で３０分間攪拌後、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させて、水（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、これを次いでろ過して、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている固体をヘキサン（３０ｍＬ）中、５５℃で３０分間攪拌後、ろ過して、生成物０．８４３ｇを得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．１４（０．６９分目）（２分実行）。
【０２４２】
中間体６０  ２−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド（Ｉ６０）
【化８５】
0005654001.tif 000090
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１．５３３ｇ、７ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｐｏｌｌｏまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（４０ｍＬ）を０℃に冷却後、塩化オキサリル（０．６７４ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．）数滴を添加した。次いで溶液をアルゴン下で３時間攪拌した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をトルエン（２０ｍＬ）と２回共沸混合して、生成物１．６４５ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．１５（１Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．１８（１Ｈ、ｍ）。
【０２４３】
中間体６１  ４−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ６１）
【化８６】
0005654001.tif 000091
２−ピペラジノン（０．６０１ｇ、６ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）に溶解して、これにトリエチルアミン（１．００４ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を０℃に冷却後、２−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド（１．５６７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｐｏｌｌｏまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（５ｍＬ）を滴下した。溶液をアルゴン下で３０分間攪拌後、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に再溶解させて、水（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで硫酸ナトリウムをろ過により除去して、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている固体をヘキサン（４０ｍＬ）中、５５℃で３０分間攪拌した。次いで固体をろ過により除去して、生成物１．６２５ｇを得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３０１．０５／３０３．０５（０．５９分目）（２分実行）。
【０２４４】
中間体６２  ４−メチル−２−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（Ｉ６２）
【化８７】
0005654001.tif 000092
４−メチル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、例えばＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍまたはＡＢＣＲから市販されている）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（４０ｍＬ）を０℃に冷却後、塩化オキサリル（０．４７２ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．）数滴を添加した。次いで溶液をアルゴン下で３時間攪拌した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をトルエン（２０ｍＬ）と２回共沸混合して、生成物１．０５１ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．００（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）。
【０２４５】
中間体６３  ４−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｉ６３）
【化８８】
0005654001.tif 000093
２−ピペラジノン（０．４００ｇ、４ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解して、これにトリエチルアミン（０．６６９ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を０℃に冷却後、４−メチル−２−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（Ｉ６２）（０．９７９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（５ｍＬ）を滴下した。溶液をアルゴン下で３０分間攪拌後、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に再溶解させて、水（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで硫酸ナトリウムをろ過により除去して、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている固体をヘキサン（４０ｍＬ）中、５５℃で３０分間攪拌した。次いで固体をろ過により除去して、生成物１．１１０ｇを得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．０９（０．６９分目）。
【０２４６】
中間体６４  １，１−ジメチルエチル２−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ６４）
【化８９】
0005654001.tif 000094
１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．７７５ｇ、６ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｐｏｌｌｏまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に溶解して、溶液を０℃に冷却した。これに塩化オキサリル（０．５７８ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．）５滴を添加して、溶液をアルゴン下で３時間攪拌した。次いで溶媒を真空除去して、残っている残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に再溶解後、１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（０．８７２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２５８ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をアルゴン下で２時間攪拌して、ＬＣＭＳおよびＴＬＣにより生成物が形成されたことを確認しため、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）間に分配した。次いで水相をさらに酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出して、併合抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで溶媒を真空蒸発させて、生成物１．３０８ｇを得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋１４３．９（０．６６分目）（２分実行）。
【０２４７】
中間体６５  １，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（Ｉ６５）
【化９０】
0005654001.tif 000095
１，１−ジメチルエチル２−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ６４）（１．３７８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させて、これに４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１４．１６ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をＳＣＸカートリッジ上に負荷して、メタノールで洗浄後、２Ｍ  ＮＨ３のＤＣＭ溶液で溶出した。次いで溶液を真空蒸発させて、生成物０．７８４ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．７８（１Ｈ、ｄ）、８．４７（１Ｈ、ブロード  ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、４．１０（２Ｈ、ブロード  ｓ）。
【０２４８】
中間体６６  ４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾヒドラジド（Ｉ６６）
【化９１】
0005654001.tif 000096
アルゴン下、室温で攪拌したメチル４−フルオロサリチレート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏ、Ａｌｆａ  ＡｅｓａｒまたはＡＢＣＲから市販されている）のメタノール溶液（１５ｍｌ）に、ニートヒドラジン一水和物（０．７２２ｍｌ、１４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、酢酸エチル（約５０ｍｌ）および水（約２５ｍｌ）間で分配した。水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出して、併合有機抽出物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、乾燥させて（真空オーブン、４０℃、２４時間）、粗生成物をオフホワイト色固体３８５ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ：ＭｅＯＨ中で２分実行。［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１７１．１６  Ｄａ、保持時間＝０．５０〜０．５１分。
【０２４９】
中間体６７  １−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−メチルベンゼン（Ｉ６７）
【化９２】
0005654001.tif 000097
鉄（０．１３１ｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジフルオロ−３−メチルベンゼン（５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｐｏｌｌｏまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている）に、氷冷して温度を３０℃未満に維持しつつ臭素（２．０１１ｍｌ、３９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）間に分配した。水相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で３回抽出して、併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、生成物８．０７ｇを得た。（警告：５７ｍＢａｒにて生成物のｂｐ＝６８〜７０℃）。
ＬＣ／ＭＳ＝質量イオンなし、保持時間＝１．２６分（２分方法）。
【０２５０】
中間体６８  ３，４−ジフルオロ−２−メチル安息香酸（Ｉ６８）
【化９３】
0005654001.tif 000098
米国特許第２００５／００５４７３３Ａ１号に報告されたように、および下記のとおり酸を合成した
１−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−メチルベンゼン（Ｉ６７）（８．０７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中で０℃に冷却した。イソプロピル塩化マグネシウム（２９．２ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下して、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を０℃に冷却して、１時間ゆっくりと（過剰）二酸化炭素を通気した。冷却物を除去して、通気を４時間継続後、溶液を室温で一晩静置した。水（１０ｍｌ）を添加して、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）間に分配した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で５回抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して粗固体として、これをシクロヘキサンから再結晶化して、生成物４．６８ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝１７１（Ｍ−Ｈ）−、保持時間＝０．８６分（２分方法）。
【０２５１】
中間体６９  ４−［（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ６９）
【化９４】
0005654001.tif 000099
３，４−ジフルオロ−２−メチル安息香酸（Ｉ６８）（１．８９１ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中に０℃で懸濁させた。塩化オキサリル（１．７４９ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（ｃａｔ．）数滴を添加して、混合物を０℃で１５分間攪拌した。混合物を室温になるまで一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、トルエン（２０ｍＬ）と３回共沸混合した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解して、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解した２−ピペラジノン（１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）に添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）間に分配した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出して、併合抽出物を水（５０ｍＬ、３回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕して、生成物１．６４ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．６２分（２分方法）。
【０２５２】
中間体７０  ２，３−ジクロロ−４−メチル安息香酸（Ｉ７０）
【化９５】
0005654001.tif 000100
ｎ−ブチルリチウム（２３．０４ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）に−２０℃で溶解させた。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（９．７２ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を滴下して、温度を−２０℃に維持しつつ１５分間攪拌した。溶液を−７８℃に冷却し、それからテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に溶解した２，３−ジクロロ安息香酸（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  ＡｅｓａｒまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、それからヨードメタン（６．５５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物を一晩室温にした。溶媒を真空除去して、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）間に分配した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出して、併合抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して粗固体５．９０ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝２０３／２０５（Ｍ−Ｈ）−、保持時間＝０．９７分（２分方法）。
【０２５３】
中間体７１  ２，３−ジクロロ−４−メチルベンゾイルクロリド（Ｉ７１）
【化９６】
0005654001.tif 000101
２，３−ジクロロ−４−メチル安息香酸（Ｉ７０）（５．９０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３０ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中、８５℃で４時間加熱した。溶媒を真空除去して、残渣をトルエン（１００ｍＬ）と３回共沸混合した。１００％収率と推定し、残渣をさらに精製せずに以降の工程に用いた。化合物の特性はこの工程では決定しなかった。
【０２５４】
中間体７２  ４−［（２，３−ジクロロ−４−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ７２）
【化９７】
0005654001.tif 000102
２−ピペラジノン（１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）およびトリエチルアミン（２．７８ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）に０℃で溶解させた。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）に溶解した２，３−ジクロロ−４−メチルベンゾイルクロリド（Ｉ７１）（２．２３２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を滴下して、溶液を室温になるまで一晩攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）間に分配した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機抽出物を水（５０ｍＬ、２回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗固体とした。試料１００ｍｇをＭＤＡＰにより精製して、生成物６９ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝２８７／２８９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．７４分（２分方法）。
生成物の位置化学をＣＡＳＳにより確認した。
残っている粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ｇ、０〜１００％メタノール：ジクロロメタン（１：９）溶液／ジクロロメタン溶液）により精製して、生成物１．８４ｇを得た。
これをＭＤＡＰによりさらに精製して、生成物１．０４ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝２８７／２８９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．７４分（２分方法）。
【０２５５】
中間体７３  １−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）エタノン（Ｉ７３）
【化９８】
0005654001.tif 000103
塩化アルミニウム（１８．６７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を１−クロロ−３−フルオロ−２−メチルベンゼン（８．５０ｍｌ、７０ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍまたはＡｐｏｌｌｏから市販されている）中に懸濁させた。塩化アセチルを数滴添加して、スラリーを４０℃に加熱して反応を開始させた（ＨＣｌ発生により視認）。熱を除去して塩化アセチル（４．９８ｍｌ、７０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌して、氷水上にそそいだ。５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加して、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で３回抽出した。併合抽出物を水（１００ｍＬ、３回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、生成物を紫色油として得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、３４０ｇ、０〜１００％［２０％酢酸エチル／イソヘキサン］／イソヘキサン溶液）により精製して３留分Ｆ１（５．３１ｇ）を得たが、依然として粗製物であった。ＮＭＲおよびＴＬＣに基づきＦ２／Ｆ３を併合して、きれいな生成物４．８０ｇを得た。
留分Ｆ１をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、３４０ｇ、０〜５０％［２０％酢酸エチル／イソヘキサン］／イソヘキサン溶液）によりさらに精製して、生成物３．８８ｇを得た。上の生成物を併合して、所望の生成物８．６８ｇを油として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝１８７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．０７分（２分方法）。
【０２５６】
中間体７４  ２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル安息香酸（Ｉ７４）
【化９９】
0005654001.tif 000104
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  １９９６，  ３９（２０，  ４３６−４４５）に報告された方法および下記の方法に従い酸を合成した：
水（８０ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（１９．７０ｇ、４９２ｍｍｏｌ）に、温度を１０℃未満に維持しつつ臭素（７．６１ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を滴下した。１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解させた１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）エタノン（Ｉ７３）（９．１９ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で２回洗浄して、水相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。生成沈殿物をろ過して、水、少量ジエチルエーテルで洗浄して（注：生成物はある程度エーテルに可溶性）、乾燥させて、生成物８．８９ｇを得た。これをトルエンから再結晶化して、生成物６．２５ｇを良好な白色針状晶として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝１８７／１８９（Ｍ−Ｈ）−、保持時間＝０．８７分（２分方法）。
【０２５７】
中間体７５  ４−［（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ７５）
【化１００】
0005654001.tif 000105
【０２５８】
工程１  ２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル安息香酸（Ｉ７４）（２．０７２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中に０℃で懸濁させた。塩化オキサリル（１．７４９ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（ｃａｔ）数滴を添加して、混合物を０℃で１５分間攪拌した。混合物を室温になるまで一晩攪拌した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をトルエン（１０ｍＬ）と２回共沸混合して、粗生成物を得て、これを次工程に直接用いた。
【０２５９】
工程２  次いで、２−ピペラジノン（１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）に溶解して、これにトリエチルアミン（２．７８ｍＬ、１９．９８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却後、工程１からの２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾイルクロリド（２．０７２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を１分かけて滴下した。次いで溶液を室温でさらに３０分間攪拌後、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている固体をＤＣＭ（８０ｍＬ）に再溶解後、水（３０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、これをろ過により除去して、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている固体をヘキサン中で５５℃で３０分間攪拌後、ろ過して、生成物２．４９６ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．６７分（２分）
【０２６０】
中間体７６  ２，４−ジクロロ−３−メチル安息香酸（Ｉ７６）
【化１０１】
0005654001.tif 000106
Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２００６，  ｐ４３９８−４４０４に報告された方法に類似した方法および下記により酸を合成した：
ｎ−ブチルリチウム（８０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４００ｍＬ）でアルゴン下、−７８℃で希釈した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）に溶解した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３３．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下して、溶液を−７８℃で１５分間攪拌した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）に溶解した１，３−ジクロロ−２−メチルベンゼン（２５．４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｋａまたはＡｃｒｏｓから市販されている）を滴下して、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。溶液を激しく攪拌しながらテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（５００ｍＬ）に含まれる（ＴＨＦで前洗浄した）二酸化炭素（ｘｓ）上にカニューレを介して移した。混合物を４時間かけて室温にした。溶媒を真空濃縮して、残渣を５Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出して、併合抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、生成物を得た。固体をイソヘキサンで粉砕して、生成物を２，４−ジクロロ−３−メチル安息香酸および（２，６−ジクロロフェニル）酢酸の混合物１７．８７ｇとして得た。
ＬＣ／ＭＳ＝２０３／２０５（Ｍ−Ｈ）−、保持時間＝０．８６分（２分方法）および２０３／２０５（Ｍ−Ｈ）−、保持時間＝０．９７分（２分方法）。
【０２６１】
中間体７７  ４−［（２，４−ジクロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ７７）
【化１０２】
0005654001.tif 000107
（２，６−ジクロロフェニル）酢酸および２，４−ジクロロ−３−メチル安息香酸（Ｉ７６）（約３：１）の混合物（７．５３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中に０℃で懸濁させた。塩化オキサリル（６．１２ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（ｃａｔ）数滴および混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と３回共沸混合した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解させて、２−ピペラジノン（３．５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）のジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（５０．０ｍＬ）に０℃で滴下した。反応物を室温になるまで一晩攪拌して、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）間に分配した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で５回抽出して、併合抽出物を水（１００ｍＬ、３回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕して、粗生成物を得た。固体をＭＤＡＰ（１００ｍｇを２５回注入）により精製して、生成物１．０１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝２８７／２８９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．７６分（２分方法）
【０２６２】
中間体７８  エチル（ホルミルアミノ）（チオキソ）アセテート（Ｉ７８）
【化１０３】
0005654001.tif 000108
チオオキサム酸エチル（１．２５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｐｉｎまたはＡｐｏｌｌｏから市販されている）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解させて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．６７ｍＬ、１８．７７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２０℃で６時間攪拌した。溶媒を真空除去して、紅色油（２．０７ｇ）を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ｇ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、１５カラム体積）により精製して生成物１．４２ｇを得て、これをさらに精製せずに次工程に用いた。特性は決定しなかった。
【０２６３】
中間体７９  エチル１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキシレート（Ｉ７９）
【化１０４】
0005654001.tif 000109
エタノール（２０ｍＬ）に溶解したエチル｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝（チオキソ）アセテート（Ｉ７８）（１．４２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２２０ｍＬ、１５．０９ｍｍｏｌ）にエタノール（１８ｍｌ）に溶解した（アミノオキシ）（ヒドロキシ）スルファンジオキシド（０．９３８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２５℃で４８時間攪拌した。溶媒を真空濃縮して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄して、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で逆抽出して、有機抽出物を併合した。溶液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して粗油を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、５０ｇ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、１５カラム体積）により精製して、生成物２４６ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．８８（１Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｑ）、１．４８（３Ｈ、ｔ）。
【０２６４】
中間体８０  １，２，４−チアジアゾール−５−カルボヒドラジド（Ｉ８０）
【化１０５】
0005654001.tif 000110
エチル１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキシレート（Ｉ７９）（２４６ｍｇ、１．５５５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．１５１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を８０℃で５時間加熱した。溶媒を真空除去して、黄色固体１７３ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝質量イオンなし、保持時間＝０．１８分（２分方法（高ｐＨ）。
【０２６５】
中間体８１  １，１−ジメチルエチル２−（５−イソキサゾリルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ８１）
【化１０６】
0005654001.tif 000111
５−イソキサゾールカルボン酸（５００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭａｙｂｒｉｄｇｅまたはＡｐｏｌｌｏから市販されている）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１４．７００ｍｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。ＥＤＣ（１０１７ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３３９ｍｇ、２．２１１ｍｍｏｌ）を溶液に添加して、攪拌を室温で半時間継続した。この時間後、１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（７０１ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、攪拌を室温でさらに１８時間（一晩）継続した。溶液をＤＣＭ（約３０ｍｌ）で希釈して、水（２０ｍｌ）で２回洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮して、無色油を得た。油をクロマトグラフ［ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液］にかけて、無色の濃厚な油３２１ｍｇを得た。油を次工程に直接用いた。
ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］２２６．２２および［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋１２８．０７（０．６０分目）（２分実行）。
【０２６６】
中間体８２  ５−イソキサゾールカルボヒドラジド（Ｉ８２）
【化１０７】
0005654001.tif 000112
１，１−ジメチルエチル２−（５−イソキサゾリルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ８１）（３２１ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温、アルゴン下で１８時間（一晩）攪拌した。この時間後、溶媒を減圧除去して、淡黄色固体を得た。物質をＳＣＸカートリッジに通過させて、最初にＭｅＯＨで、次いで２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出して、生成物を淡黄色固体８５ｍｇとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３６（１Ｈ、ブロード  ｓ）、８．８６（１Ｈ、ｄ）、７．７５（２Ｈ、ブロード  ｓ＋Ｈ２Ｏ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）。
【０２６７】
中間体８３  １，１−ジメチルエチル２−（５−イソチアゾリルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ８３）
【化１０８】
0005654001.tif 000113
５−イソチアゾールカルボン酸（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、例えばＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍまたはＡｓｔａｔｅｃｈから市販されている）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１２．９ｍｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。ＥＤＣ（８９１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２９６ｍｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加した。生成溶液を室温、アルゴン雰囲気下で半時間攪拌した。この時間後、１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（６１４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温でさらに１８時間（一晩）攪拌した。溶液をＤＣＭ（約３０ｍｌ）で希釈して、水（２０ｍｌ）で２回洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮して、褐色油を得た。油をクロマトグラフ［ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液］にかけて、濃厚な黄色油を得て、これを静置して固体化し、生成物４８０ｍｇを得た。残渣を次工程に直接用いた。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．１４（０．６６分目）（２分実行）。
【０２６８】
中間体８４  ５−イソチアゾールカルボヒドラジド（Ｉ８４）
【化１０９】
0005654001.tif 000114
１，１−ジメチルエチル２−（５−イソチアゾリルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ８３）（４８０ｍｇ、１．９７３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温、アルゴン下で１８時間（一晩）攪拌した。この時間後、混合物を減圧濃縮して、淡黄色固体を得た。固体をＭｅＯＨに溶解させて、ＳＣＸカートリッジを通過させて、最初にＭｅＯＨで、次いで２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液留分を減圧濃縮して黄色固体２１７ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３０（１Ｈ、ブロード  ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、
【０２６９】
中間体８５  ５−メチル−２−フランカルボヒドラジド（Ｉ８５）
【化１１０】
0005654001.tif 000115
メチル５−メチル−３−フランカルボキシレート（０．３１４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍまたはＡｌｆａ  Ａｅｓａｒから市販されている）のエタノール溶液（２０ｍＬ）にヒドラジン一水和物（０．０９３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をアルゴン下、還流で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析により出発物質が依然として存在することが示されため、さらなるヒドラジン一水和物（０．２７５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をさらにアルゴン下、還流で１８時間攪拌した。次いで溶媒を真空蒸発させて、生成物０．３４１ｇを得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋１４１．０（０．３６分目）（２分実行）。
【０２７０】
中間体８６  １，１−ジメチルエチル２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ８６）
【化１１１】
0005654001.tif 000116
１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ、２．３０５ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍｌａｂ、３Ｂ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＡｎｉｃｈｅｍから市販されている）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（７．６８５ｍｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。ＥＤＣ（５３０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７７ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加して、生成溶液を室温でさらに４５分間攪拌した。この時間後、１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（３６６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加して、生成溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（約２０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（約２０ｍｌ）間に分配した。水相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で２回抽出して、併合有機抽出物を飽和ブライン（約５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、乾燥させて（真空オーブン、４０℃、７２時間）、粗生成物を明るい黄色ゴムとして得た。これをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（２〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；１００ｇＳＮＡＰ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム；１２ＣＶ）を介して精製して、必要な生成物を淡黄色油２６６．２ｍｇとして得て、これをさらに精製せずに次工程に用いた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１４５；Ｒ．Ｔ．＝０．６５〜０．６６分。
【０２７１】
中間体８７  １，２，５−チアジアゾール−３−カルボヒドラジド（Ｉ８７）
【化１１２】
0005654001.tif 000117
固形ｔ−ブチル−２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ８６）（２６５ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を塩酸（４Ｍ）のジオキサン溶液（４．４５ｍｌ、１７．７９ｍｍｏｌ）で処理して、アルゴン下、ＲＴで６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をメタノール（約１０ｍｌ）に溶解させて、１０ｇＳＣＸカラムに添加して、ジクロロメタン（約５０ｍｌ）、メタノール（約５０ｍｌ）およびアンモニア（２Ｍ）のメタノール溶液（約１００ｍｌ）で溶出した。塩基性留分を併合して真空蒸発させて、遊離塩基を白色固体９５．５ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１４５．０  Ｄａ；Ｒ．Ｔ．＝０．２６分。
【０２７２】
中間体８８  １，１−ジメチルエチル２−（３−イソキサゾリルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ８８）
【化１１３】
0005654001.tif 000118
３−イソキサゾールカルボン酸（５００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、例えばＭａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｂｉｏ−ＦａｒｍａまたはＡＰＡＣから市販されている）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１４．７００ｍｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。ＥＤＣ（１０１７ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３３９ｍｇ、２．２１１ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加して、生成溶液を４５分間攪拌した。この時間後、１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（７０１ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加して、攪拌を室温でさらに１８時間（一晩）継続した。反応混合物をＤＣＭ（約２０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（約２０ｍｌ）間に分配した。水相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で２回抽出して、併合有機抽出物を飽和ブライン（約５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、乾燥させて（真空オーブン、４０℃、７２時間）、粗生成物を褐色油として得た。これをＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（２〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；１００ｇＳＮＡＰ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム；１２ＣＶ）を介して精製して、必要な生成物をオレンジ色油５１０．６ｍｇとして得て、これをさらに精製せずに次工程に用いた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝１２８．０；Ｒ．Ｔ．＝０．６２〜０．６３分。
【０２７３】
中間体８９  ３−イソキサゾールカルボヒドラジド（Ｉ８９）
【化１１４】
0005654001.tif 000119
固形ｔ−ブチル−２−（３−イソキサゾリルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ８８）（５１０ｍｇ、１．６３９ｍｍｏｌ）を塩酸（４Ｍ）のジオキサン溶液（８．１９ｍｌ、３２．８ｍｍｏｌ）で処理して、アルゴン下、ＲＴで６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をメタノール（約１０ｍｌ）に溶解させて、１０ｇＳＣＸカラムに添加して、ジクロロメタン（約５０ｍｌ）、メタノール（約５０ｍｌ）およびアンモニア（２Ｍ）のメタノール溶液（約１００ｍｌ）で溶出した。塩基性留分を併合して真空蒸発させて、遊離塩基を黄色樹枝状結晶２１１．０ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ：質量イオンは検出されなかった。Ｒ．Ｔ．＝０．２０〜０．２５分。
【０２７４】
中間体９０  ４−（トリフルオロアセチル）−２−ピペラジノン（Ｉ９０）
【化１１５】
0005654001.tif 000120
２−ピペラジノン（１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）およびトリエチルアミン（１．６７１ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に０℃で溶解させた。溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１．５５２ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物を室温になるまで１６時間かけて攪拌した。溶液を真空濃縮して粗油を得て、これをさらに精製せずに以降の工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ１２．２５（１Ｈ、ブロード  ｓ）、４．２９（２Ｈ、ｍ）、３．９２−３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．５３−３．４６（２Ｈ、ｍ）。塩酸トリエチルアミンを含む
【０２７５】
中間体９１  ２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（Ｉ９１）
【化１１６】
0005654001.tif 000121
氷浴で０℃に冷却した２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（１５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏから市販されている）およびＤＩＰＥＡ（１２．９４ｍｌ、７４．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２００ｍｌ）に１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（８．９７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でゆっくりと添加して、混合物を一晩着実に室温にした。それを水（１００ｍＬ）で急冷し、分相して、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。併合有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。単離したオレンジ色油（約２５ｇ）は不純ＢＯＣ保護ヒドラジドであった。次いでそれを１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解させて、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（１５４ｍｌ、６１７ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。スラリーをｂｕｃｈｉで濃縮して黄色固体を得て、これをＥｔ２Ｏで粉砕して白色固体を得てから、ＳＣＸ１０ｇカートリッジに４回適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、最終的にＮＨ３（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）で溶出した。塩基性留分を濃縮して、所望の生成物３．５ｇを白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９、保持時間＝０．６８分（２分実行）。
【０２７６】
中間体９２  ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ９２）
【化１１７】
0005654001.tif 000122
ヒドラジン水和物（０．１９２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）をメチル２−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボキシレート（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏまたはＢｕｔｔ  Ｐａｒｋから市販されている）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に添加して、反応物を１６時間加熱して還流させた。反応物を冷却して、溶媒を蒸発させて、オフホワイト色固体３９５ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋１５４．１（０．３４分目）（２分実行）。
【０２７７】
中間体９３  ３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ９３）
【化１１８】
0005654001.tif 000123
ヒドラジン（０．２４８ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）をメチル３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレート（８０８ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍＬ）にアルゴン下で添加した。反応混合物を還流で一晩攪拌した（黄色溶液）。冷却後、粉砕した固体をろ過して、所望の生成物８２６ｍｇを黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５４．１４［Ｍ＋Ｈ］（０．３４分目）（２分実行）
【０２７８】
中間体９４  １，１−ジメチルエチル２−｛［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ９４）
【化１１９】
0005654001.tif 000124
６−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１３．５２ｍｌ）を攪拌して０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．６８６ｍｌ、７．８４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（５．０６μｌ、０．０６５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液は直ちに黄色に変色し、反応をＬＣＭＳにて追跡確認した。約１時間後、ＬＣＭＳにより酸塩化物のメチルエステルの存在が示された。溶媒を減圧除去して、残渣をトルエンと共沸混合した。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２７．０ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．７１１ｍｌ、９．８０ｍｍｏｌ）、続いて１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（０．９４９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を滴下して、溶液を２０℃、アルゴン雰囲気下で１８時間攪拌した。暗褐色溶液が形成されて、ＬＣＭＳにより所望の化合物が存在することが示された。溶媒を減圧除去して、残渣をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化アンモニウム、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を真空除去して、所望の生成物１．６８５ｇを得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．１６［Ｍ＋Ｈ］（０．８３分目）（２分実行）
【０２７９】
中間体９５  ６−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ９５）
【化１２０】
0005654001.tif 000125
１，１−ジメチルエチル２−｛［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ９４）（１．６８５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２１．０１ｍｌ）に溶解させて、ＨＣｌ（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）（１５．７６ｍｌ、６３．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質は残っておらず、生成物が形成されたことが示された。溶媒を減圧除去して、粗物質１．７６ｇを得た。粗物質を２つの１０ｇＳＣＸカラム上に負荷して、これらをメタノールで洗浄した。２Ｍアンモニアのメタノール溶液を用いて生成物を溶出して、溶媒を減圧除去して、精製された所望の生成物０．９５４ｇを得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６８．１７［Ｍ＋Ｈ］（０．４６分目）（２分実行）
注：本明細書には、中間体９６または９７は含まれない。
【０２８０】
中間体９８  ４−メチル−２−ピリミジンカルボニトリル（Ｉ９８）
【化１２１】
0005654001.tif 000126
２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０．８ｍｌ）に溶解させてトリエチルアミン（０．８１３ｍｌ、５．８３ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（０．５０７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。大部分のシアン化カリウムが溶液状態となるまで溶液を超音波分解してから、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２７３ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃に加熱して、週末にかけて攪拌した。ＬＣＭＳにより、生成物が形成されたことが示された。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和塩化アンモニウム、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧除去した。これにより、粗物質１．１２９ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ４、１００ｇカートリッジ）（勾配０〜１００％ジクロロメタンのイソヘキサン溶液）により精製した。溶媒を減圧除去して、所望の生成物０．１９９ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）。
【０２８１】
中間体９９  ４−メチル−２−ピリミジンカルボキシミドヒドラジド（Ｉ９９）
【化１２２】
0005654001.tif 000127
４−メチル−２−ピリミジンカルボニトリル（Ｉ９８）（０．１９０ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）をエタノール（３．１９ｍｌ）に溶解させて、ヒドラジン水和物（０．１００ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間半還流させた。ＴＬＣにより出発物質が残っていないことが示されため、溶媒を減圧除去して、所望の生成物の粗物質２４７ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．６０（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、５．５９（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．４５（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）。
【０２８２】
中間体１００  １，１−ジメチルエチル３−（２−ピリジニル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１００）
【化１２３】
0005654001.tif 000128
１，１−ジメチルエチル３−ブロモ−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、市販されている）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）に２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３６４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をアルゴン流で数分間脱気した。次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３８．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（３９．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加して、ＬＣＭＳに基づき反応が完了するまで、混合物にマイクロ波を照射して１３０℃で２５分間加熱した。揮発性物質を減圧除去して、残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲル（Ｓｎａｐ１１ｇＮＨカラム）上、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液（１０ＣＶ）、次いで１００％酢酸エチル（７ＣＶ）勾配で溶出して精製した。無色油を得た。生成物は依然として不純物であっため、これをさらにクロマトグラフィーによりシリカゲル（５ｇＳｉ）上、８０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液（５ＣＶ）、続いて１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（５ＣＶ）で溶出してから、クロマトグラフィーによりシリカゲル（５ｇＳｉカラム）上、最初に酢酸エチル（４ＣＶ）で、次いで１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（６ＣＶ）で溶出して精製した。所望の生成物の無色油１１５ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］（０．８４分目）（２分実行）
【０２８３】
中間体１０１  ３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ１０１）
【化１２４】
0005654001.tif 000129
１，１−ジメチルエチル３−（２−ピリジニル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１００）（１１５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．５８８ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をＲＴで３時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去して、残渣をＳＣＸカートリッジにより、最初にＭｅＯＨで、次いで２．０Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出して精製した。アンモニア留分を減圧濃縮して、所望の生成物を淡黄色固体．６０ｍｇとして得た。
【０２８４】
中間体１０２  メチル２−ピリジンカルボキシレート−ｄ４（Ｉ１０２）
【化１２５】
0005654001.tif 000130
メチル５−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレート（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、例えばｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓから市販されている）のメタノール−ｄ４溶液（９．２６ｍｌ）をアルゴンでフラッシュしてから、木炭１０％（０．２４６ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）上、パラジウムの存在下、重水素（Ｄ２を満たした風船）で一晩処理した。ＬＣＭＳにより、出発物質の所望の生成物への完全な変換が示された。それをセライトパッドを介してろ過して、メタノール−ｄ４で洗浄して、真空濃縮して、粗物質約１ｇを黄色系固体として得た。ＮＭＲによりブロードシグナルが示され、生成物はおそらくはＰｄにキレート化したことが示唆された。それを１０ｇＳＣＸカラムに適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性留分の濃縮後、所望の物質の黄色油７００ｍｇを単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）。
【０２８５】
中間体１０３  ２−ピリジンカルボヒドラジド−ｄ１（Ｉ１０３）
【化１２６】
0005654001.tif 000131
メチル２−ピリジンカルボキシレート−ｄ４（Ｉ１０２）（０．７ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（９．９２ｍｌ）(重水素の代わりに１Ｈ同位体５％含有）をヒドラジン一水和物（０．４８６ｍｌ、９．９２ｍｍｏｌ）で８５℃で３時間処理した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物への完全な変換が示された。それを真空濃縮して、残渣を１０ｇＳＣＸに適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性留分を濃縮して、所望の生成物４００ｍｇ（５％Ｈ同位体含有）をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．９７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄｄ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ）、４．０６（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０２８６】
中間体１０４  メチル２−ピリジンカルボキシレート−ｄ１（Ｉ１０４）
【化１２７】
0005654001.tif 000132
メチル４−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレート（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏから市販されている）のメタノール−ｄ４溶液（９．２６ｍｌ）をアルゴンでフラッシュしてから、木炭１０％（０．２４６ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）上、パラジウムの存在下、重水素（Ｄ２を満たした風船）で一晩処理した。ＬＣＭＳにより、出発物質の所望の生成物への完全な変換が示された。それをセライトパッドを介してろ過して、メタノール−ｄ４で洗浄して、真空濃縮して、粗物質の黄色系固体約１ｇを得た。ＮＭＲによりブロードシグナルが示され、生成物はおそらくはＰｄにキレート化したことが示唆された。それを１０ｇＳＣＸカラムに適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性留分の濃縮後、所望の物質の黄色油５７０ｍｇを単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）、７．４９（１Ｈ、ｄ０、４．０２（３Ｈ、ｓ）。
【０２８７】
中間体１０５  ２−ピリジンカルボヒドラジド−ｄ１（Ｉ１０５）
【化１２８】
0005654001.tif 000133
メチル２−ピリジンカルボキシレート−ｄ１（Ｉ１０４）（０．５７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（８．２５ｍｌ）をヒドラジン一水和物（０．４０５ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）で８５℃で３時間処理した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物への完全な変換が示された。それを真空濃縮して、残渣を１０ｇＳＣＸに適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。塩基性留分を濃縮して、所望の生成物３９０ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｄｄ）、８．１６（１Ｈ、ｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ）、４．０８（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０２８８】
中間体１０６  １，１−ジメチルエチル３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１０６）
【化１２９】
0005654001.tif 000134
ピラゾール（３３．７ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１９．７９ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１ｍｌ）の混合物を０℃に冷却して、１，１−ジメチルエチル３−ブロモ−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、例えばＡｌｌｉｃｈｅｍ、Ａｒｋ  ＰｈａｒｍまたはＢｅｐｈａｒｍから市販されている）を添加した。添加完了後、混合物を室温で３０分間攪拌して、次いで１１０℃で攪拌した。３時間後、ＤＭＦを蒸発させて、ＮＨ４Ｃｌ溶液数滴、続いて酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加した。溶液を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過および濃縮した。生成物をＭＤＡＰにより精製して、所望の生成物２４．１ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝２９１（０．７９分目）（２分実行）
【０２８９】
中間体１０７  ３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ１０７）
【化１３０】
0005654001.tif 000135
１，１−ジメチルエチル３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１０６）（２４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４０分間攪拌した。溶媒を蒸発させて、生成物をＳＣＸに通過させて（２Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶出）、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．２８（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、６．４９（１Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｔ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、３．３６（２Ｈ、ｔ）。
【０２９０】
中間体１０８  １，１−ジメチルエチル２−（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ１０８）
【化１３１】
0005654001.tif 000136
１，３−チアゾール−５−カルボン酸（０．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏから市販されている）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で懸濁後、ＥＤＣ（０．８９１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（０．２９６ｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）を添加して、４５分間攪拌後、１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（０．６１４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加して、ＲＴで一晩攪拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈することによりワークアップして、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。次いで水層をＤＣＭ（２５ｍｌ）で２回抽出してから、併合有機抽出物を飽和ブライン溶液（２０ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過して蒸発させて、粗生成物の黄色ゴムを得て、これを１００ｇＳＮＡＰカートリッジ上で精製して、ＤＣＭ（３ＣＶ）〜１００％２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（１２ＣＶ）で溶出した。所望の留分を単離して、溶媒を蒸発させて、無色ゴムを得て、これを一晩固体化して所望の生成物６６６ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．９８（０．６１分目）（２分実行）。
【０２９１】
中間体１０９  １，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド（Ｉ１０９）
【化１３２】
0005654001.tif 000137
１，１−ジメチルエチル２−（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ１０８）（６６６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁後、ＨＣｌ（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）（９ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。溶液は直ちに濁った。溶媒を減圧除去して、二塩酸塩のオフホワイト色固体を得た。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させて、湿１０ｇＳＣＸカラム上に乗せて、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で２回洗浄した。所望の生成物を２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（３０ｍｌ）で３回溶出した。所望の留分を単離して、溶媒を蒸発させて、所望の生成物の淡黄色固体３４７ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．９６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．２１（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、４．５５（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０２９２】
中間体１１０  ５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ１１０）
【化１３３】
0005654001.tif 000138
エチル５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（９３０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、例えばＡｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）およびアンモニア溶液（３０ｍｌ、１３８６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌してから、ＲＴで一晩静置した。溶媒を蒸発させて、生成物をエーテルで粉砕して、乾燥させて、所望の生成物８１４ｍｇを白色固体として、おそらくはＨＣｌ塩として得た。
ＬＣＭＳにより、発色団はないが、ＭＨ＋＝１６８（ＥＬＳＤ）を確認可能
【０２９３】
中間体１１１  １，１−ジメチルエチル３−（アミノカルボニル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１１１）
【化１３４】
0005654001.tif 000139
５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ１１０）（８１５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（４０ｍＬ）の混合物をＢｏｃ無水物（１．０２２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（１８７５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）を添加して、混合物を室温で一晩反応させた。過剰Ｂｏｃ無水物を除去するためにトリスアミン樹脂（２ｇ）を添加して、混合物を２時間攪拌した。樹脂をろ過により除去して、ろ液を濃縮して、続いてジエチルエーテルで粉砕して、白色固体を得た。
ＬＣＭＳにより、ＭＨ＋＝２６８（０．６３分目）を確認（分実行）。
【０２９４】
中間体１１２  １，１−ジメチルエチル３−（アミノカルボノチオイル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１１２）
【化１３５】
0005654001.tif 000140
１，１−ジメチルエチル３−（アミノカルボニル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１１１）（０．２ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（０．１５１ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびベンゼン溶液（７．４８ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱して、ＲＴで週末にかけて静置してから、さらに６時間８０℃で加熱した。混合物を冷却して、濃縮してから、クロマトグラフ（０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）にかけて、所望の生成物を黄色固体９９ｍｇとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．８０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、４．６５（２Ｈ、ｔ）、３．８３（２Ｈ、ｔ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）。
【０２９５】
中間体１１３  １，１−ジメチルエチル３−（｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝カルボノチオイル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１１３）
【化１３６】
0005654001.tif 000141
１，１−ジメチルエチル３−（アミノカルボノチオイル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１１２）（９９ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ジメチルアセタール溶液（３ｍｌ、２２．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物は紅色／オレンジ色となり、透明溶液とはならなかった。ＤＭＦジメチルアセタールを蒸発させて、生成物をエーテルで粉砕して、所望の生成物のオレンジ色固体１１８ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．６７（１Ｈ、ｓ）、４．９０（２Ｈ、ｓ）、４．５０（２Ｈ、ｔ）、３．８０（２Ｈ、ｔ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）。
【０２９６】
中間体１１４  １，１−ジメチルエチル３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１１４）
【化１３７】
0005654001.tif 000142
１，１−ジメチルエチル３−（｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝カルボノチオイル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１１３）（０．１１８ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５６ｍｌ、０．６９８ｍｍｏｌ）およびエタノール溶液（２ｍｌ）の混合物を２５℃で攪拌して、ヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸（０．０４３ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．２ｍｌ）を１バッチ添加した。混合物をＲＴで攪拌して、数分後、溶液は透明になった。１時間後、混合物はオレンジ色から淡黄色に変色した。溶媒を蒸発させて、濃縮した混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈して、水（５ｍｌ）、０．２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で洗浄して、有機層を乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳＰ４、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）により、白色発泡体（５８ｍｇ）を得た。ＮＭＲにより、一部の高電場不純物が示されため、発泡体をイソヘキサンで粉砕して、所望の生成物の白色固体５１．２ｍｇを得た。
【０２９７】
ＬＣ−ＭＳ  良好なトレース不純物のＭＨ＋＝３０９（０．８１分目）を確認（２分実行）。
【０２９８】
中間体１１５  ３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ１１５）
【化１３８】
0005654001.tif 000143
１，１−ジメチルエチル３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１１４）（５１．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液（３ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間攪拌した（固体が溶液から析出した）。溶媒を除去して、生成物をＳＣＸカートリッジに通過させて（２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出）、所望の生成物を白色固体３４．６ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳにより、ＭＨ＋＝２０９（０．４３分目）を確認（２分実行）。
【０２９９】
中間体１１６  １，１−ジメチルエチル２−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ１１６）
【化１３９】
0005654001.tif 000144
５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１７．５００ｍｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。ＥＤＣ（８０３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２６７ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加した。１５分後、１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（５５４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加した。生成溶液を１８時間攪拌した。この時間後、溶液をＤＣＭ（約５０ｍｌ）で希釈して、水（約２０ｍｌ）で２回洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮して、所望の生成物の黄色油４５１ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７．９３［Ｍ＋Ｈ］（０．７９分目）（２分実行）。
【０３００】
中間体１１７  ５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボヒドラジド（Ｉ１１７）
【化１４０】
0005654001.tif 000145
１，１−ジメチルエチル２−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ１１６）（４５１ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液（２．１９１ｍｌ、７２．１ｍｍｏｌ）（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）の混合物を室温、アルゴン雰囲気下で１８時間攪拌した。この時間後、溶媒を減圧除去して、オフホワイト色固体を得た。固体をＭｅＯＨに溶解させて、ＳＣＸカートリッジに通過させて、最初にＭｅＯＨで、次いで２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で洗浄した。留分を含むＮＨ３を併合して減圧濃縮して、所望の生成物の白色固体２２４ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５８．０１［Ｍ＋Ｈ］（０．４０分目）（２分実行）。
【０３０１】
中間体１１８  １，１−ジメチルエチル２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ１１８）
【化１４１】
0005654001.tif 000146
ＥＤＣ（１．７００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５６６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を１，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸（９６１．７ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）白色懸濁液（２４．５ｍｌ）に室温で添加した。ＥＤＣの添加後、混合物は透明な明るい黄色となった。反応混合物を室温で１時間１５分攪拌した。１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（１．１７２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１日攪拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ、２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。生成有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（１０ＣＶ）により精製して、所望の生成物１．２９ｇを油として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４４．８［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］（０．５５分目）（２分実行）。
【０３０２】
中間体１１９  １，２，５−チアジアゾール−３−カルボヒドラジド（Ｉ１１９）
【化１４２】
0005654001.tif 000147
４Ｍ  ＨＣｌ（６．６０ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液を１，１−ジメチルエチル２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ１１８）（１．２９ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液の２バッチ各５００ｍｇ）により精製して、所望の生成物３６１．４ｍｇを白色粉末として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４４．２［Ｍ＋Ｈ］（０．３２分目）（２分実行）。
【０３０３】
中間体１２０  エチル４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（Ｉ１２０）
【化１４３】
0005654001.tif 000148
エチルアミノ（チオキソ）アセテート（５００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（９．３８７ｍｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。１−クロロ−２−プロパノン（０．２９９ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を４８時間加熱して還流させた。溶液を室温に冷却してから、それを減圧濃縮して黄色油状固体を得た。残渣をクロマトグラフ［ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液］にかけて、黄色油を得て、生成物２０８ｍｇを同定した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７１．９９［Ｍ＋Ｈ］（０．７９分目）（２分実行）。
【０３０４】
中間体１２１  ４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボヒドラジド（Ｉ１２１）
【化１４４】
0005654001.tif 000149
エチル４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（Ｉ１２０）（２０８ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６．０２８ｍｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。ヒドラジン（０．０４６ｍｌ、１．４５８ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を１８時間加熱して還流させた。溶液を室温に冷却してから、溶媒を減圧除去して、所望の生成物の淡黄色固体１１５ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５７．９２［Ｍ＋Ｈ］（０．４１分目）（２分実行）。
【０３０５】
中間体１２２  １，１−ジメチルエチル２−［（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（Ｉ１２２）
【化１４５】
0005654001.tif 000150
５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１７．５００ｍｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。ＥＤＣ（７３６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２６７ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加して、生成溶液を室温で半時間攪拌した。この時間後、１，１−ジメチルエチルヒドラジンカルボキシレート（５５４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温でさらに１６時間（一晩）攪拌した。溶液をＤＣＭ（約５０ｍｌ）で希釈して、水（約２５ｍｌ）で２回洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮して黄色油状固体を得た。残渣をクロマトグラフ［ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液］にかけて、所望の物質の淡黄色固体５４４ｍｇを得た。
【０３０６】
中間体１２３  ５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（Ｉ１２３）
【化１４６】
0005654001.tif 000151
１，１−ジメチルエチル２−［（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（５４４ｍｇ、２．１１４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）（２６４３μｌ、１０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を室温、アルゴン雰囲気下で１７時間（一晩）攪拌した。この時間後、反応混合物を減圧濃縮して、所望の物質のオフホワイト色固体１６２ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １５８．０２［Ｍ＋Ｈ］（０．３４分目）（２分実行）。
【０３０７】
中間体１２４  エチル３−クロロ−２−シアノベンゾエート（Ｉ１２４）
【化１４７】
0005654001.tif 000152
塩酸（４．５７ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をエチル２−アミノ−３−クロロベンゾエート（１．５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の懸濁溶液（４０ｍＬ）に添加して、混合物を０℃に冷却した。［注：化合物は溶液状態とならなかった］。この冷却した混合物に、温度を５℃以下に保ちつつ亜硝酸ナトリウム（０．５１８ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。添加後、反応物を４０分間攪拌した。溶解を促進するために少量トルエン（３ｍｌ）を添加した。次いで混合物をＮａ２ＣＯ３の添加によりｐＨを約６に塩基性化した。別のフラスコ内で、硫酸銅（ＩＩ）（１．４３９ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）の二相性溶液にシアン化カリウム（２．２０２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を一部ずつ０℃で添加した［注：発熱反応］。添加後、褐色となった混合物を６０℃に加熱した。これに滴下漏斗を介してジアゾニウム塩を滴下した（添加中、混合物を０℃に保った）。添加後、反応物を７０℃で１時間攪拌した。反応物を冷却して、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を回収して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、粗暗褐色油を得た。ＬＣＭＳ：２つの大きなピーク＋１つの小さなピークが存在した。（大きなピークの片方はＳＭと一致した。質量イオンは観察されなかった）。粗物質をクロマトグラフィー（ＳＰ４、１００ｇＳＮＡＰ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのｉ−ヘキサン溶液（先のものから順に溶出した）により精製した。所望の生成物３９８ｍｇを同定した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：１．０５分きれいなピーク（質量イオンは観察されなかった）。
【０３０８】
中間体１２５  ３−クロロ−２−シアノ安息香酸（Ｉ１２５）
【化１４８】
0005654001.tif 000153
水酸化リチウム（４４．０ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）をエチル３−クロロ−２−シアノベンゾエート（２００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）および水溶液（２．０００ｍＬ）に添加して、反応物を室温で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳ：ＳＭは残っていない。溶媒を蒸発させて、残渣を水に溶解させた。これをＥｔ２Ｏで洗浄してから、ｐＨ約１に慎重に酸性化した（２Ｍ  ＨＣｌ）。生成したピンク色固体を回収して、水で洗浄して、真空乾燥させて、所望の生成物１５３ｍｇを得た）。
ＬＣＭＳ：０．４７分（分子イオンは見られず）（２分実行）。
【０３０９】
中間体１２６  メチル７−アミノ−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（Ｉ１２６）
【化１４９】
0005654001.tif 000154
７−アミノ−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁後、濃硫酸（０．１ｍｌ、１．８７６ｍｍｏｌ）で処理して、還流（７５℃）、アルゴン下で１６時間加熱した。１５分間加熱後、残っている固体をすべて溶解させて、黄色溶液を形成した。溶液は一晩で黄色から褐色に変色した。ＬＣＭＳを実行した。所望の生成物を確認した。反応物をＲＴに冷却して、一定量の溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）間に分配した。分層して、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で２回抽出した。併合抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過して蒸発させて、所望の生成物の褐色ゴム８０１ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８、２つのピーク（０．４１分目および０．５３分目）を確認。
【０３１０】
中間体１２７  メチル３−メチル−８−オキソ−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（Ｉ１２７）
【化１５０】
0005654001.tif 000155
メチル７−アミノ−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（Ｉ１２６）（８０１ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を氷浴で約０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解後、トリエチルアミン（０．５８７ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）、続いてフェニル塩化アセチル（０．５１４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（５ｍＬ）をゆっくりと５〜１０分間かけて添加した。次いで反応物をＲＴまで加温して、４時間攪拌してから、一晩静置した。ＬＣＭＳを実行して、所望の物質を確認した。ＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４５ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３０ｍｌ）で２回抽出した。併合抽出物をブライン（４５ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過して蒸発させて、粗物質の紅色ゴムを得た。ＳＮＡＰ１００カートリッジ上で精製して、ＤＣＭ（３ＣＶ）〜１００％１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（１２ＣＶ）で溶出した。化合物を同定して、溶媒を除去して、所望の生成物のオレンジ色ゴム９７２ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．９［Ｍ＋Ｎａ］（０．８７分目）（２分実行）。
【０３１１】
中間体１２８  メチル４−メチル−３−イソチアゾールカルボキシレート（Ｉ１２８）
【化１５１】
0005654001.tif 000156
メチル３−メチル−８−オキソ−７−［（フェニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（Ｉ１２７）（９７１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３７ｍＬ）に溶解して、ＮＣＳ（７４９ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）で処理後、ＴＦＡ２滴（０．０５ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加して、ＲＴで８０分間攪拌した。ＬＣＭＳを実行し、所望の生成物を確認した。反応物を１６時間静置後、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈することによりワークアップして、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、次いで水（４０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、ろ過して蒸発させて、油を得た。１００ｇＳＮＡＰカートリッジ上、クロロホルム（１０ＣＶ）で溶出して精製した。２つのスポットを単離して、所望の生成物を同定して、溶媒を蒸発させて、所望の物質の橙黄色ゴム５７ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：１５８．０１［Ｍ＋Ｈ］（０．６７分目）（２分実行）。
【０３１２】
中間体１２９  ４−メチル−３−イソチアゾールカルボヒドラジド（Ｉ１２９）
【化１５２】
0005654001.tif 000157
メチル４−メチル−３−イソチアゾールカルボキシレート（Ｉ１２８）（５７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させて、ヒドラジン水和物（０．０２７ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）で処理してから、還流で１８時間加熱した。ＲＴに冷却してから、溶媒を蒸発させて、Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）と共沸混合して、蒸発させて、所望の生成物の淡黄色固体５７ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １５７．９５［Ｍ＋Ｈ］（０．３８分目）（２分実行）。
【０３１３】
中間体１３０  ３−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリド（Ｉ１３０）
【化１５３】
0005654001.tif 000158
を下記の経路に従い調製した：
１）３−クロロ−２−メチル安息香酸（３００ｍｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（７ｍｌ）の混合物をアルゴン下で０℃に冷却して、塩化オキサリル（０．１５４ｍＬ、１．７５９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１０μＬ）で処理してから、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、濃縮物をトルエンと共沸混合して、所望の生成物を黄色油３３２ｍｇとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．２５（１Ｈ、ｍ）、２．５９（３Ｈ、ｓ）。
【０３１４】
２）３−クロロ−２−メチル安息香酸（２．７１ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０ｍＬ）中に懸濁させて、氷浴で約０℃に冷却後、塩化オキサリル（１．５２８ｍｌ、１７．４６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下してから、最終的にＤＭＦ（０．０１ｍｌ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。直ちに沸騰を確認した。氷浴を除去して、攪拌をＲＴで４時間継続した。溶媒を蒸発させて、残渣をトルエン（２７ｍｌ）と３回共沸混合して、所望の生成物の無色油３ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．０１（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．３２−７．２５（１Ｈ、ｍ）、２．５９（３Ｈ、ｓ）。
【０３１５】
中間体１３１  ４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ１３１）
【化１５４】
0005654001.tif 000159
２−オキソピペラジン（１．５ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中に懸濁させて、氷浴で冷却後、トリエチルアミン（３．１３ｍＬ、２２．４７ｍｍｏｌ）、続いて３−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリド（Ｉ１３０）（２．９７ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１５ｍＬ）を１５分かけて滴下した。次いで反応混合物をＲＴ、アルゴン下で１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）および水（６０ｍｌ）間に分配した。分層して、水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で２回抽出した。併合抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、ブライン（７０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して蒸発させて、オフホワイト色固体を得た。固体をｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）中、５５℃で３０分間攪拌後、ろ過して、真空オーブンで４０℃で１８時間乾燥させて、所望の生成物３．３９ｇを淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２．８７［Ｍ＋Ｈ］（０．６７分目）（２分実行）。
【０３１６】
中間体１３２  メチル２−ピラジンカルボキシレート（Ｉ１３２）
【化１５５】
0005654001.tif 000160
塩化チオニル（０．１４６Ｌ、１９９８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５Ｌ）に−５℃から０℃で１時間かけて滴下して、この温度で３０分間攪拌した。溶液を室温に加温し、それから２−ピラジンカルボン酸（６２ｇ、５００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で慎重に６時間加熱して、一晩室温に冷却した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。溶媒を真空除去して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）間に分配した。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出して、併合有機抽出物を水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して粗固体を得た。固体を約５００ｍｌの１：１ペンタン：シクロヘキサンから再結晶化して、容器を傾けて熱い溶液を２回除去して、粘性の暗色油を得た。生成物の消失量を最小限に抑えるよう慎重に冷却して、生成物をクリーム色針状晶として得た。母液を真空濃縮して、残渣を同一溶媒（約２００ｍＬ）から再結晶化して、第二の収穫物を淡黄色針状晶として得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲ分析により、両物質は所望の生成物と一致し、同程度の純度であることが示された。両バッチを併合して、生成物４２．８ｇをベージュ色針状晶として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝１３９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．４０分（２分方法）。
【０３１７】
中間体１３３  ２−ピラジンカルボヒドラジド（Ｉ１３３）
【化１５６】
0005654001.tif 000161
メチル２−ピラジンカルボキシレート（Ｉ１３２）（４２ｇ、３０４ｍｍｏｌ）をエタノール（７５０ｍＬ）に溶解させて、ヒドラジン水和物（２２．１７ｍＬ、４５６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で５分間攪拌後、沈殿物が形成され始めた。混合物を慎重に８０℃に５時間加熱して、室温に冷却した。次いで約５０％の溶媒を真空除去して、スラリーを還流で加熱して、溶液を一晩室温に冷却した。生成固体をろ過して、少量エタノール、ジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンで乾燥させて、生成物３９．７７ｇをベージュ色針状晶として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝１３９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．３２分（２分方法（高ｐＨ）。
【実施例】
【０３１８】
上のスキーム１〜４に概説する合成方法と共に本発明の化合物または塩の調製のための一般的な方法（ａ）〜（ｅ）を以下の実施例によりさらに例証する。
【０３１９】
実施例１
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１）
【化１５７】
0005654001.tif 000162
３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（例えばＡｌｌｉｃｈｅｍ、Ａｒｋ  ＰｈａｒｍまたはＢｅｐｈａｒｍから市販されているｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート、ＣＡＳ［７２３２８６−８０−４］の標準的なＢＯＣ脱保護により調製した）（０．６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（０．６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（７ｍＬ）中、アルゴン下でスラリーにした。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（０．１６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＳｈａｎｇｈａｉ  ＦＷＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）を反応物に添加した。混合物を４時間攪拌した。樹脂をろ過して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄して、真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をマスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）を用いて精製した。生成物を含む留分を蒸発させて、ジエチルエーテルで希釈して、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液１ｍｌで処理した；溶液を３０分間攪拌して、溶媒を蒸発させて、３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．２６８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．９、保持時間＝２．０７分（５分方法）。
【０３２０】
あるいは、３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンは以下の方法でも調製できる：
３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンＨＣｌ（１．５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）で処理して、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．７９０ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（ＤＭＡＰ）（０．０７７ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加して、混合物を５分間攪拌した；次いで２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（１．６７４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＳｈａｎｇｈａｉ  ＦＷＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）を添加した。反応混合物を０℃で半時間保持した。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出して（２回抽出）、併合有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて、水で洗浄した（４回洗浄）。有機相を乾燥させて、蒸発させて、黄色油を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％メタノールのジクロロメタン溶液を溶出剤として使用）により精製した。生成物質をジエチルエーテル／イソヘキサン混合物で粉砕して、３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンをオフホワイト色固体として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．９、４１２．９  保持時間＝２．０８（５分方法）
【０３２１】
実施例２〜９
上の実施例１（主なまたはその代替的な実施形態）に記載した方法に類似した方法で、上の手順に用いた３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよび／または２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドをそれぞれ適切な３−置換（または３−非置換）５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよび／または適切な置換塩化ベンゾイルと置き換えることにより、下表（表２）にまとめた化合物を調製し、これらは実質的に遊離化合物の形態と考えられた。実施例２〜９のそれぞれに用いた精製工程（１つまたは複数）および／または精製後の溶媒粉砕化／ワークアップ工程を下表２に簡単に述べる。
【０３２２】
使用した３−置換（または３−非置換）５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよび置換された塩化ベンゾイルはすべて購入できるならびに／または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製できる。
【０３２３】
【表２】
0005654001.tif 000163
0005654001.tif 000164
0005654001.tif 000165
【０３２４】
実施例１０
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１０）
【化１５８】
0005654001.tif 000166
３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．１５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、例えば下記のとおり調製）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）で処理して、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（ＤＭＡＰ）（０．００９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン下で添加して、混合物を５分間攪拌した；次いで２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（０．１９９ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＳｈａｎｇｈａｉ  ＦＷＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）を添加した。反応混合物を０℃で半時間保持した。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出して（２回抽出）、併合有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて、水で洗浄した（４回洗浄）。有機相を乾燥させて、蒸発させて、黄色油を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％メタノールのジクロロメタン溶液を溶出剤として使用）により精製してから、ジエチルエーテルで粉砕して、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを白色固体として得た。固体を５０℃で１日、高真空乾燥させた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８、４１０  保持時間＝１．７４（５分方法）
【０３２５】
上の手順に用いた３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンは以下のとおり調製できる：
ｉ）２−クロロピラジン（７．７９ｍＬ、８７ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＨａｉｓｏ  ＰｈａｒｍＣｈｅｍから市販されている）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させて、ヒドラジン水和物（６．８５ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６時間還流させた。混合物を室温に冷却して、溶媒を一部蒸発させた。残渣を水で希釈して、１０％（ｖ／ｖ）の２−プロパノール／ジクロロメタン溶液で抽出した（５回抽出）。次いで併合有機相を乾燥させて、蒸発させて、黄色固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、２−ヒドラジノピラジンを黄色固体（３．３２ｇ）として得た。
【０３２６】
ｉｉ）２−ヒドラジノピラジン（２ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）にイソニコチン酸（ピリジン−４−カルボン酸４．４７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣから市販されている）、続いてポリリン酸（５０ｍＬ）を添加して、反応物を１５５℃で１８時間攪拌した。熱い溶液を氷に添加して、アンモニア０．８８の添加により中和した。次いで水溶液を酢酸エチルで抽出して（３回抽出）、ブラインで洗浄して、乾燥させた。このようにして得た黄色固体をジクロロメタンで処理して、残っている固体物質をすべてろ過して、脇に置いた。ろ液を蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（０〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液を溶出剤として使用）により精製した。生成物を含む留分を蒸発させて、黄色固体約２６０ｍｇを得て、これを先に取りのけておいた物質と併合して、３−（４−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン０．５３８ｇを得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８  保持時間＝０．３５分（２分方法）
【０３２７】
ｉｉｉ）３−（４−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５３８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として、エタノール中、外界温度で３６時間水素化した。触媒をろ過して、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％２Ｍメタノールのアンモニア溶液−ジクロロメタン溶液を溶出剤として使用）上で精製して、３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．２８８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２、２０３  保持時間＝０．１８分（２分方法）
【０３２８】
実施例１１〜１２
上の実施例１０に記載した方法に類似した方法で、上の手順に用いた３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを適切な３−置換５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンと置き換えることにより、下表（表３）にまとめた化合物を調製し、これらは実質的に遊離化合物の形態と考えられた。実施例１１および１２のそれぞれにおいて、上の実施例１０に用いたシリカゲルクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル粉砕の代わりにジエチルエーテル粉砕を用いた。
【０３２９】
３−置換５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンのすべてを実施例１０の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）に記載の方法に類似した方法だが、イソニコチン酸の代わりに適切なカルボン酸を用いて調製できるであろう。必要な出発物質はすべて購入できるおよび／または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製できる。
【０３３０】
【表３】
0005654001.tif 000167
【０３３１】
実施例１３
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１３）
【化１５９】
0005654001.tif 000168
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．１５０ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、調製方法については、例えば実施例１を参照）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（３ｍＬ）に水性炭酸ナトリウム溶液（１．９ｍＬ、１Ｍ）、続いてフェニルボロン酸（０．０６７ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＳｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で７時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した（２回）。併合有機留分を乾燥させて、ろ過して蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノールのジクロロメタン溶液（０〜２０％）を溶出剤として使用）上で粗物質の純化を試みたが、不成功に終わった。次いで残渣をマスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）を用いて精製して、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０７６ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７、４０９  保持時間＝２．３１分。（５分方法）
【０３３２】
実施例１４
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１４）
【化１６０】
0005654001.tif 000169
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンのための上記方法（実施例１３）に類似した方法だが、フェニルボロン酸の代わりに（４−フルオロフェニル）ボロン酸（例えばＡｌｆａ  ＡｅｓａｒまたはＡＢＣＲから市販されている）を用いて、ＭＤＡＰの代わりにＭＤＡＰ、続いてイソヘキサン粉砕を用いて調製した。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５、４２６．９  保持時間＝２．３５分。（５分方法）。
【０３３３】
実施例１５
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１５）
【化１６１】
0005654001.tif 000170
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、調製方法については、例えば実施例１を参照）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させて、トリメチルボロキシン（５５．２ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン下、１１０℃で２０時間加熱した。次いで混合物を冷却して、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機相を乾燥させて、蒸発させた。残渣をマスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）上で精製して、残渣をイソヘキサンで粉砕して、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０２８ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５、３４７  保持時間＝１．７５分。（５分方法）
【０３３４】
実施例１６
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１６）
【化１６２】
0005654001.tif 000171
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．１６０ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、調製方法については、例えば実施例３を参照）、３−ブロモピリジン（０．０８４ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＲｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１５９ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）をアルゴン下、９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して、水を添加して、酢酸エチルで抽出した（３回）。併合有機相を水で洗浄して（２回）、乾燥させて、蒸発させた。残渣をマスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）上で精製して、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０１５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８、４１０  保持時間＝１．８８分。（５分方法）
【０３３５】
実施例１７
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（メチルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１７）
【化１６３】
0005654001.tif 000172
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．２５０ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、調製方法については、例えば実施例１を参照）をナトリウム（０．０４２ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８ｍＬ）にアルゴン下で添加して、１時間還流させた。さらなるナトリウム（約０．０４０ｇ）を添加して、反応物を２２時間還流させた。反応物を水で急冷し、ジクロロメタンで抽出して（３回）、併合有機物を乾燥させて、蒸発させて、残渣をマスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）上で精製して、ジエチルエーテルで粉砕して、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（メチルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０８２ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１、３６３  保持時間＝１．９５分。（５分方法）
【０３３６】
実施例１８
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−モルフォリニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１８）
【化１６４】
0005654001.tif 000173
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０７５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、調製方法については、例えば実施例１を参照）をモルフォリン（１．５ｍＬ）で処理して、マイクロ波反応装置内で１１０℃で計７時間加熱した。溶媒を減圧（真空）蒸発させて、残渣をマスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）により精製して、イソヘキサンで粉砕して、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−モルフォリニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０１２ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６、４１８  保持時間＝１．８７分。（５分方法）
【０３３７】
実施例１９〜２３
上の実施例１８に記載した方法に類似した方法で、上の手順に用いたモルフォリンを適切なアミン（またはアミンのエタノール溶液）と置き換えることにより、下表（表４）にまとめた化合物を遊離塩基および／またはその塩（１つまたは複数）のいずれかとして調製した。（実施例１８に用いたＭＤＡＰ、その後のイソヘキサン粉砕の代わりに）実施例１９〜２３のそれぞれに用いた精製工程（１つまたは複数）および精製後の溶媒粉砕化工程を下表に簡単に述べる。必要な出発物質はすべて購入できるおよび／または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製できる。
【０３３８】
【表４】
0005654001.tif 000174
0005654001.tif 000175
【０３３９】
実施例２４
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ２４）
【化１６５】
0005654001.tif 000176
１−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（エチルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン（０．１６７ｇ、０．５ｍｍｏｌ、例えば下記の調製を参照）および２，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（０．０８６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［１１８７３７−６２−５］、例えばＭａｔｒｉｘ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＡＢＣＲから市販されている）および１−ブタノール溶液（１ｍｌ）の混合物を還流で１時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させて、残渣をマスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）により精製した。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンで粉砕して、固体を回収して乾燥させて、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０３２ｇ）を白色固体として得た。固体を５０℃で１日、高真空乾燥させた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３  保持時間＝２．４２（５分方法）
【０３４０】
上の方法に用いた１−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（エチルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンは、以下の方法で調製できる。
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（０．６１３ｇ、２ｍｍｏｌ、例えば中間体１において調製）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に室温でトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（９５０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）および氷水（１０ｍｌ）を添加して、固形炭酸水素ナトリウムでｐＨを７に調節した。有機相を分離して、ブラインで洗浄して、乾燥させて、蒸発させて、粗１−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５−（エチルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンを得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０３４１】
実施例２５〜２９
上の実施例２４に記載した方法に類似した方法で、上の手順に用いた２，４−ジフルオロベンゾヒドラジドを適切なヒドラジドと置き換えることにより、下表（表５）にまとめた化合物を遊離化合物として、／またはその塩酸塩として調製した。反応時間は還流１−ブタノール中で１時間〜１８時間であった。（実施例２４に用いたＭＤＡＰ、その後のジエチルエーテル／イソヘキサン粉砕の代わりに）実施例２５〜２９のそれぞれに用いた精製工程（１つまたは複数）ならびに精製後の溶媒粉砕化もしくはワークアップ工程を下表５に簡単に述べる。
【０３４２】
代替的な１つの実施形態では、生成物の一部またはすべて、例えばピリジン含有生成物を酸添加塩として（例えば塩酸塩として）単離する。
【０３４３】
必要なヒドラジドはすべて購入できるならびに／または化学文献に既に記載されている経路を用いておよび／もしくは上の中間体項目に記載の経路を用いて調製できる（例えば実施例２８は中間体２２を用いて調製できる）。
【０３４４】
【表５】
0005654001.tif 000177
0005654001.tif 000178
【０３４５】
実施例３０
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ３０）
【化１６６】
0005654001.tif 000179
１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５−（エチルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン（０．２２８ｇ、０．８ｍｍｏｌ、例えば下記の調製を参照）およびベンゾヒドラジド（ベンゾイルヒドラジン、０．１０９ｇ、０．８００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［６１３−９４−５］、例えばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡＢＣＲから市販されている）および１−ブタノール溶液（１ｍｌ）の混合物を還流で１８時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させて、残渣をマスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）により精製した。ジエチルエーテル粉砕を実行してから、７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０５３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７、保持時間＝０．８５分（２分方法）
【０３４６】
上の方法に用いた１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５−（エチルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンは、以下の方法で調製できる。
【０３４７】
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（０．７７０ｇ、３ｍｍｏｌ、例えば中間体２において調製）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させて、これにトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１．４２５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）および氷水（１５ｍｌ）を添加して、固形炭酸水素ナトリウムでｐＨを７に調節した。有機相を分離して、ブラインで洗浄して、乾燥させて、蒸発させて、粗１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５−（エチルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン（０．５５６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０３４８】
実施例３１〜３３
上の実施例３０に記載した方法に類似した方法で、上の手順に用いたベンゾヒドラジドを適切なヒドラジドと置き換えることにより、下表（表６）にまとめた化合物を遊離化合物として、／またはその塩酸塩として調製した。反応時間は還流１−ブタノール中で１時間〜１８時間であった。（実施例３０に用いたＭＤＡＰ、その後のジエチルエーテル粉砕の代わりに）実施例３１〜３３のそれぞれに用いた精製工程（１つまたは複数）ならびに精製後の溶媒粉砕化もしくはワークアップ工程を下表６に簡単に述べる。
【０３４９】
代替的な１つの実施形態では、生成物の一部またはすべて、例えばピリジン含有生成物を酸添加塩として（例えば塩酸塩として）単離する。
【０３５０】
必要なヒドラジドはすべて購入できるならびに／または化学文献に既に記載されている経路および／または上の中間体項目に記載の方法を用いて調製できる（例えば実施例３１は中間体３１を用いて調製できる；実施例３２は中間体２２を用いて調製できる）。
【０３５１】
【表６】
0005654001.tif 000180
0005654001.tif 000181
【０３５２】
実施例３２
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ３２）
【化１６７】
0005654001.tif 000182
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（０．２５７ｇ、１ｍｍｏｌ、例えば中間体２に記載のように調製）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２ｍｌ）を室温、アルゴン下で攪拌した。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１９０ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加して、反応溶液を３時間攪拌した。３−メチル−２−ピリジンカルボヒドラジド（０．１６６ｇ、１．１００ｍｍｏｌ、例えば中間体２２に記載のように調製）を溶液に添加して、１時間攪拌した。次いで溶媒を真空蒸発させて、ｎ−ブタノール（２．０００ｍｌ）を残渣に添加した。溶液を還流で１８時間加熱してから、室温に冷却した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残渣をジクロロメタンおよびブライン間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過して、溶媒を真空蒸発させて、黄色固体を得た。次いで固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５＋Ｍカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ３のジクロロメタン溶液を溶出剤として使用）により精製した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をマスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）により精製して、粗生成物を得た。次いで生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させて、これにＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１ｍＬ）を添加してから、溶媒を真空蒸発させて、真空オーブンで乾燥させて、７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．１０８ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２、保持時間＝０．９分間（２分方法）。
【０３５３】
実施例３４
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ３４）
【化１６８】
0005654001.tif 000183
１−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−５−（エチルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン（０．４８ｇ、１．５９４ｍｍｏｌ、例えば下記のとおり調製）および２−ピラジンカルボヒドラジド（０．２４２ｇ、１．７５３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［７６８−０５−８］、例えばＴｉｍＴｅｃ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂまたはＡＫｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇから市販されている）および無水ｎ−ブタノール（３．１９ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で加熱して還流させた。２時間後、反応物を室温に冷却して、真空濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）により精製して、純粋な７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．２６０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．９５、保持時間＝０．８１分間。（２分方法）
【０３５４】
上の方法に用いた１−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−５−（エチルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンは、以下の方法で調製できる。
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、例えば中間体３に記載のように調製）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（９．１５ｍｌ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１．７３９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液は直ちに黄色溶液に変化し、それを室温、アルゴン下で攪拌した。５分後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して、氷（１５ｍＬ）で処理した。飽和重炭酸溶液でｐＨを約７に調節して、分相して、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。併合有機物をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。蒸発させて、１−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−５−（エチルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピラジン（０．９８ｇ）をオレンジ色油として得て、これをさらに精製せずに用いた。
注：本明細書には、実施例３５は含まれない。
【０３５５】
実施例３６〜１０９
上の実施例３５に記載した方法に類似した方法で、上の実施例３５の手順に用いた３−メチル−２−ピリジンカルボヒドラジドを適切なヒドラジドと置き換えることによりおよび／または４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンを適切なアシルピペラジノン（調製については、例えば中間体１〜２１を参照）と置き換えることにより、下表（表７）にまとめた化合物を遊離化合物として、／またはその塩酸塩として調製した。（実施例３５に用いたフラッシュクロマトグラフィー、ＭＤＡＰ、その後のＨＣｌ／溶媒ワークアップの代わりに）実施例３６〜１０９のそれぞれに用いた精製工程（１つまたは複数）（ある場合）ならびに精製後の溶媒粉砕化もしくはワークアップ工程（ある場合）を下表７に簡単に述べる。
【０３５６】
代替的な１つの実施形態では、生成物の一部またはすべて、例えばピリジン含有生成物を酸添加塩として（例えば塩酸塩として）または遊離塩基として単離する。
【０３５７】
必要なヒドラジドはすべて購入できるならびに／または化学文献に既に記載されている経路および／または上の中間体項目に記載の方法を用いて調製できる（例えば実施例４０および４５は中間体２４を用いて調製できる；実施例４１は中間体２３を用いて調製できる；実施例４４は中間体２５を用いて調製できる；実施例４７は中間体２６を用いて調製できる）。
【０３５８】
【表７】
0005654001.tif 000184
0005654001.tif 000185
0005654001.tif 000186
0005654001.tif 000187
0005654001.tif 000188
0005654001.tif 000189
0005654001.tif 000190
0005654001.tif 000191
0005654001.tif 000192
0005654001.tif 000193
0005654001.tif 000194
0005654001.tif 000195
0005654001.tif 000196
0005654001.tif 000197
0005654001.tif 000198
0005654001.tif 000199
0005654001.tif 000200
0005654001.tif 000201
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0005654001.tif 000203
0005654001.tif 000204
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0005654001.tif 000207
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0005654001.tif 000209
0005654001.tif 000210
0005654001.tif 000211
0005654001.tif 000212
0005654001.tif 000213
【０３５９】
実施例８５
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ８５）
【化１６９】
0005654001.tif 000214
４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３）（０．７８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁溶液（７．６０ｍｌ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．６０６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温、アルゴン下で攪拌した。５分〜１０分後、それは黄色溶液に変わった。ＴＬＣによりイミダートが形成されたことが示された（ＴＬＣ上のイミダートの不安定性のために、一部の未反応出発物質が常に存在）。１時間後、２−ピラジンカルボヒドラジド（０．５０４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、市販されている）を添加したが、それは不溶性であった。１５分後、溶媒を真空蒸発させて、残渣をｎ−ブタノール（７．６０ｍｌ）中に取り上げて、還流（１２０℃）で加熱した。２時間後、ＬＣＭＳにより、所望の生成物と一致する主ピークが示された。それを真空濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０＋Ｍカートリッジ）（勾配０〜１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液のＤＣＭ溶液）により精製した。次いで粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させて、沈殿物をろ過して（ＬＣＭＳによる不純物５０ｍｇ）、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、最終的にＭｇＳＯ４上で乾燥させてオフホワイト色固体を得て、これをＭＤＡＰによりさらに精製して、所望の生成物３１０ｍｇを白色固体として単離した。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９、保持時間＝０．７４分（２分実行）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３７（１Ｈ、ｄ）、８．７４（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（１Ｈ、ｔｄ）、５．２８（１Ｈ、ｄ）、４．９４（１Ｈ、ｄ）、４．４３（２Ｈ、ｍ）、３．６７（２Ｈ、ｍ）。
【０３６０】
実施例９２
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ９２）
【化１７０】
0005654001.tif 000215
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ６）（０．２７３ｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３ｍｌ）を室温、アルゴン下で攪拌した。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１９９ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）を添加して、反応溶液を１０分間攪拌した。次いで、２−ピラジンカルボヒドラジド（０．１６６ｇ、１．２００ｍｍｏｌ、市販されている）を添加して、溶液をさらに１時間攪拌した。次いで溶媒を濃縮後、ｎ−ブタノール（３．００ｍｌ）を添加して、溶液を還流、アルゴン下で４時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、生成物の位置を確認しため、溶液を室温に冷却後、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５Ｍカートリッジ）（勾配０〜１０％２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液のＤＣＭ溶液）により精製した。ＴＬＣにより生成物の位置を確認して、併合留分から溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている固体をエーテルで粉砕して、真空オーブンで乾燥させて、生成物０．１３７ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．８３分（２分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３７（１Ｈ、ｄ）、８．７５（１Ｈ、ｍ）、８．７４（１Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、５．２７（１Ｈ、ｄ）、４．９４（１Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｍ）。
【０３６１】
実施例１０９
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１０９）
【化１７１】
0005654001.tif 000216
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを実施例１に記載した方法に類似した方法だが、実施例１に用いた２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（例えばＭａｙｂｒｉｄｇｅ、Ａｌｆａ  ＡｅｓａｒまたはＡＢＣＲから市販されている）に置き換えて調製した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９、３６１、３６３、保持時間＝０．７３分（２分方法）。
【０３６２】
実施例１１０
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１１０）
【化１７２】
0005654001.tif 000217
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（０．１４６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３ｍＬ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１００ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液をアルゴン下で１０分間攪拌後、５−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２４）（０．０９３ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液をさらに１時間攪拌後、溶媒を濃縮して、ｎ−ブタノール（３．００ｍＬ）を添加した。次いで溶液をアルゴン下、還流で３時間攪拌後、室温に冷却した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５Ｍカートリッジ）（勾配０〜１０％２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液のＤＣＭ溶液）により精製した。ＴＬＣにより生成物の位置を確認して、併合留分から溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている固体をエーテルで粉砕して、真空オーブンで乾燥させて、生成物０．０４５ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．９３分（２分）
【０３６３】
実施例１１１
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１１１）
【化１７３】
0005654001.tif 000218
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（０．１４６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３ｍＬ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１００ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液をアルゴン下で１０分間攪拌後、２−ピラジンカルボヒドラジド（例えばＴｉｍＴｅｃ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂおよびＡＫｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇから市販されている、０．０８３ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液をさらに１時間攪拌後、溶媒を濃縮して、ｎ−ブタノール（３．００ｍＬ）を添加した。次いで溶液をアルゴン下、還流で３時間攪拌後、室温に冷却した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５Ｍカートリッジ）（勾配０〜１０％２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液のＤＣＭ溶液）により精製した。ＴＬＣにより生成物の位置を確認して、併合留分から溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによりさらに精製後、溶媒を再び真空蒸発させた。次いで残っている固体をエーテル中で粉砕後、真空オーブンで乾燥させて、生成物０．０５６ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．８０分（２分）
【０３６４】
実施例１１２
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１１２）
【化１７４】
0005654001.tif 000219
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（０．３６４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３ｍＬ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．２４９ｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液をアルゴン下で１０分間攪拌後、４−ピリミジンカルボヒドラジド（例えばＡｎｉｃｈｅｍ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂまたはＢｅｐｈａｒｍから市販されている、０．２０７ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液をさらに１時間攪拌後、溶媒を濃縮して、ｎ−ブタノール（３．００ｍＬ）を添加した。次いで溶液をアルゴン下、還流で３時間攪拌後、室温に冷却した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５Ｍカートリッジ）（勾配０〜１０％２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液のＤＣＭ溶液）により精製した。ＴＬＣにより生成物の位置を確認して、併合留分から溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによりさらに精製後、溶媒を再び真空蒸発させた。次いで残っている固体をエーテル中で粉砕後、真空オーブンで乾燥させて、生成物０．１３２ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．７９分（２分）。
【０３６５】
実施例１１３
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１１３）
【化１７５】
0005654001.tif 000220
４−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３４）（０．２１０ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）に溶解して、これにトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１４４ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２０分間攪拌後、２−ピラジンカルボヒドラジド（例えばＴｉｍＴｅｃ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂまたはＡＫｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇから市販されている、０．１２０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液をさらに３０分間攪拌後、溶媒を濃縮して、ｎ−ブタノール（３ｍＬ）を添加した。次いで溶液をアルゴン下、還流で３時間攪拌後、室温に冷却した。次いで溶媒を真空除去して、残っている残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５Ｍカートリッジ）（勾配０〜１０％２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液のＤＣＭ溶液）により精製した。ＴＬＣにより生成物の位置を確認して、併合留分から溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をエーテルで粉砕して、真空オーブンで乾燥させて、生成物０．１１２ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．７８分（２分）。
【０３６６】
実施例１１４
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１１４）
【化１７６】
0005654001.tif 000221
４−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３４）（５．０８ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（８０ｍＬ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３．４８ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液をアルゴン下で２０分間攪拌後、５−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２４）（３．２５ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液をさらに３時間攪拌後、溶媒を濃縮して、ｎ−ブタノール（８０ｍＬ）を添加した。次いで溶液を還流およびアルゴン下で３時間攪拌後、室温に冷却した。次いで溶媒を真空蒸発させて、残っている残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで硫酸ナトリウムをろ過により除去して、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ３４０ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、ＴＬＣにより生成物の位置を確認して、併合留分から溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている固体を酢酸エチルから再結晶化して、生成物２．０６７ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．９３分（２分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．５０（０．６Ｈ、ｄ）、８．４３−８．３５（１．４Ｈ、ｍ）、７．６−７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．３１−７．１９（２１Ｈ、ｍ）、５．２６（１Ｈ、ｑ）、４．８２−４．６４（２．４Ｈ、ｍ）、４．６０−４．５３（０．４Ｈ、ｍ）、４．３６−４．１４（１．２Ｈ、ｍ）、３．７７−３．６２（１Ｈ、ｍ）。
【０３６７】
実施例１１５
７−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１１５）
【化１７７】
0005654001.tif 000222
標題化合物を実施例１１１に記載の方法に類似した方法に従い合成した。
【０３６８】
４−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３８）（０．１６５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁溶液（３．５ｍＬ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．２５９ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温、アルゴン下で攪拌した。３０分後、２−ピラジンカルボヒドラジド（０．２１５ｇ、１．５６０ｍｍｏｌ、例えばＴｉｍＴｅｃ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂまたはＡＫｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇから市販されている）を添加して、混合物をＲＴで１５分間攪拌し続けた。溶媒を蒸発させて、残渣をｎ−ブタノール（３．５０ｍＬ）中に取り上げて、還流（１２０℃）で３時間加熱後、この溶媒を蒸発させて、ｂｕｃｈｉで乾燥させた。粗混合物をメタノールで処理して、不溶性不純物をろ過して、溶液を濃縮して、マスディレクテッド自動分取により精製した。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５、保持時間＝０．８６分（２分実行）。
【０３６９】
実施例１１６
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（４−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１１６）
【化１７８】
0005654001.tif 000223
標題化合物を実施例Ｅ１１１に類似した方法で調製した。
【０３７０】
アルゴン下、室温で攪拌した４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ４）（２６９ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ，）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、固形トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２１４ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。固形４−ピリミジンカルボヒドラジド（１７１ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ、例えばＡｎｉｃｈｅｍ、Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂまたはＢｅｐｈａｒｍから市販されている）を添加して、反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をｎ−ブタノール（５ｍｌ）に溶解させて、１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、ジクロロメタン（約５０ｍｌ）および飽和ブライン（約２５ｍｌ）間で分配した。水相をジクロロメタン（２５ｍｌ）で２回抽出して、併合有機抽出物を飽和ブライン（２５ｍｌ）で２回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、粗生成物（−Ｚ１）を濃オレンジ色油として得た。これを１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯに溶解させて、ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム上でオープンアクセスマスディレクテッド自動分取（ギ酸修飾剤含有のアセトニトリル水を使用）により精製した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をエーテル（約１０ｍｌ）で洗浄して、真空オーブンで４０℃で一晩乾燥させて、必要な生成物を黄色固体７４．１ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３４０．８６；ＲＴ＝０．６３〜０．６７分。ＭｅＣＮ中で２分実行。
【０３７１】
実施例１１７
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１１７）
【化１７９】
0005654001.tif 000224
４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノンヒドラゾン（Ｉ４０）（７１５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９８６ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解した。２−フランカルボニルクロリド（０．３０６ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｐｏｌｌｏまたはＡｃｒｏｓから市販されている）を添加して、溶液を２５℃で４時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣をｎ−ブタノール（１０．００ｍＬ）に溶解させた。溶液を還流で４時間加熱して、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）間に分配した。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回抽出して、併合抽出物を水（５０ｍＬ、３回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗固体９２５ｍｇとした。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ｇ、０〜１００％メタノール：ジクロロメタン（１：９）溶液／ジクロロメタン溶液）により精製して、生成物２６０ｍｇを得た。これをＭＤＡＰによりさらに精製して、生成物８５ｍｇを得た。
【０３７２】
ＬＣ／ＭＳ＝３２９／３３１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．７０分（２分方法）。
【０３７３】
実施例１１８
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１１８）
【化１８０】
0005654001.tif 000225
【０３７４】
標題化合物をＥ１１１に記載の方法に類似した方法で調製した。
アルゴン下、室温で攪拌した４−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ４）（２２５ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、固形トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１７９ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。固形５−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２４）（１６１ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をｎ−ブタノール（５ｍｌ）に溶解させて、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、ジクロロメタン（約２５ｍｌ）および飽和ブライン（約２５ｍｌ）間で分配した。水相をジクロロメタン（２５ｍｌ）で２回抽出して、併合有機抽出物を飽和ブライン（約２５ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、粗生成物を黄色油として得た。これを１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯに溶解させて、ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム上でオープンアクセスマスディレクテッド自動分取（ギ酸修飾剤含有のアセトニトリル水を使用）により精製した。溶媒を真空蒸発させて、残渣を真空オーブンで４０℃で一晩乾燥させて、必要な生成物を白色粉末１２６．４ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ：ＭｅＣＮ中で２分実行。ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３５８．０３；ＲＴ＝０．８０〜０．８２分。
【０３７５】
実施例１１９〜１６３
上の実施例１１８に記載した方法に類似した方法で、上の手順に用いたベンゾヒドラジドを適切なヒドラジドと置き換えることにより、下表（表８）にまとめた化合物を遊離化合物として、／またはその塩酸塩として調製した。反応時間は還流１−ブタノール中で１時間〜１８時間であった。（実施例１１８に用いたＭＤＡＰの代わりに）実施例１１９〜１６３のそれぞれに用いた精製工程（１つまたは複数）ならびに精製後の溶媒粉砕化もしくはワークアップ工程を下表８に簡単に述べる。
【０３７６】
代替的な１つの実施形態では、生成物の一部またはすべて、例えばピリジン含有生成物を酸添加塩として（例えば塩酸塩として）単離する。
【０３７７】
必要なヒドラジドはすべて購入できるならびに／または化学文献に既に記載されている経路および／または上の中間体項目に記載の方法を用いて調製できる（例えば実施例１２０は中間体４を用いて調製できる；実施例１２３は中間体２を用いて調製できる）。
【０３７８】
【表８】
0005654001.tif 000226
0005654001.tif 000227
0005654001.tif 000228
0005654001.tif 000229
0005654001.tif 000230
0005654001.tif 000231
0005654001.tif 000232
0005654001.tif 000233
0005654001.tif 000234
0005654001.tif 000235
0005654001.tif 000236
0005654001.tif 000237
0005654001.tif 000238
0005654001.tif 000239
0005654001.tif 000240
【０３７９】
実施例１６４
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１６４）
【化１８１】
0005654001.tif 000241
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｉ１）（０．３０７ｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３ｍｌ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．２０９ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を室温、アルゴン下で３０分間攪拌した。次いで１，２，４−チアジアゾール−５−カルボヒドラジド（Ｉ８０）（０．１４４ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を１時間攪拌後、溶媒を濃縮して、ｎ−ＢｕＯＨ（３．００ｍｌ）を添加した。次いで溶液をアルゴン下、還流でさらに３時間攪拌した。次いで溶液を室温に冷却後、溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、５０ｇ  ｓｎａｐカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製した。ＴＬＣにより生成物の位置を確認して、併合留分から溶媒を真空蒸発させた。次いで残っている残渣をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。溶媒をさらに１回、真空蒸発させて、残っている固体をエーテルで粉砕して、真空オーブンで乾燥させて、生成物５４ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．９０分（２分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．８１（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．５４（２Ｈ、ｍ）、４．８４（１Ｈ、ｄ）、４．７９（１Ｈ、ｍ）、４．７４（１Ｈ、ｄ）、４．６９（１Ｈ、ｍ）、４．５４（１Ｈ、ｄｔ）、４．２４（２Ｈ、ｄｄｄ）。
【０３８０】
実施例１６５
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−フルオロ−２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１６５）
【化１８２】
0005654001.tif 000242
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−クロロ−２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１４１）（３９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびフッ化銀（Ｉ）（３８１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中、８０℃で２４時間加熱した。固体をろ過して、アセトニトリル（３０ｍＬ）で洗浄して、ろ液を濃縮して粗固体とした。粗固体をＭＤＡＰにより精製して、生成物２４ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝０．７９分（２分方法）。
【０３８１】
実施例１６６
２−（７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−３−ピリジノール（Ｅ１６６）
【化１８３】
0005654001.tif 000243
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２０４ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｉ１）（３００ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（６ｍＬ）に添加して、反応物を１時間攪拌した。これに３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ９３）（１８０ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、１−ブタノール（６．００ｍＬ）を添加した。混合物を還流で３時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させて、残渣を水／ＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層を相ｓｅｐカートリッジに通過させて、溶媒を蒸発させて、琥珀色油を得た。これをＭＤＡＰにより精製して、所望の物質の無色固体９０ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３．９［Ｍ＋Ｈ］（０．８９分目）（２分実行）。
【０３８２】
実施例１６７
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１６７）
【化１８４】
0005654001.tif 000244
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１９７ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）を４−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３４）（２７５ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（６ｍＬ）に添加して、反応物を１時間攪拌した。これに５−メチル−２−フランカルボヒドラジド（Ｉ８５）（１５９ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、１−ブタノール（６．００ｍＬ）を添加した。混合物を還流で３時間加熱した。ＬＣＭＳ：生成物ピークが観察された。冷却後、溶媒を蒸発させて、残渣を水／ＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、褐色油を得た。これをＭＤＡＰにより精製して、所望の物質の無色固体３８ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．９［Ｍ＋Ｈ］（０．９６分目）（２分実行）。
【０３８３】
実施例１６８
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−ピリダジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１６８）
【化１８５】
0005654001.tif 000245
４−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３４）（．２３ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．９７５ｍｌ）に溶解させて、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１８０ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をアルゴン雰囲気下で４０分間攪拌した。透明な溶液が形成された。３−ピリダジンカルボヒドラジド（Ｉ２３）（０．１３１ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をアルゴン雰囲気下でさらに４０分間攪拌した。溶媒を減圧除去してから、１−ブタノール（１．９７５ｍｌ）を添加して、溶液をアルゴン雰囲気下、１２０℃で３時間還流させた。反応物をＬＣＭＳにて追跡確認した。溶媒を減圧除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、５０ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製した。溶媒を減圧除去して、単離物質をＭＤＡＰを用いてさらに精製した。カラムを併合して、溶媒を減圧除去した。物質をエーテルで粉砕して、所望の物質２７ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９３、保持時間＝０．７７（２分実行）。
【０３８４】
実施例１６９
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１６９）
【化１８６】
0005654001.tif 000246
４−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３４）（０．２５ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．１４７ｍｌ）に溶解させて、アルゴン雰囲気下で攪拌した。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１９６ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を４０分間攪拌した。透明な溶液が形成された。１，２，４−チアジアゾール−５−カルボヒドラジド（Ｉ８０）（０．１４９ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をアルゴン下で６０分間攪拌してから、溶媒を減圧除去した。１−ブタノール（２．１４７ｍｌ）を添加して、溶液をアルゴン雰囲気下、１２０℃で５時間還流させた。溶媒を減圧除去して、淡橙色の粗固体０．５６ｇを得た。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０：１０）により、アミドが残ったが、生成物が一部形成されたことが示された。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、５０ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製した。溶媒を減圧除去して所望の生成物を得たが、依然として不純物が一部含まれていた。そこで単離物質をＭＤＡＰにより精製して、溶媒を減圧除去して、バイアルに移した。物質をエーテルで粉砕して、所望の生成物５．７ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９９、保持時間＝０．８８（２分実行）。
【０３８５】
実施例１７０
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１７０）
【化１８７】
0005654001.tif 000247
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（０．３ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．５８ｍｌ）に溶解させた。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．２３５ｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をアルゴン雰囲気下で３０分間攪拌した。３−フルオロ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ３１）（０．１９２ｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をさらに４０分間攪拌した。溶媒を減圧除去して、１−ブタノール（２．５８ｍｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で３時間半還流させた。溶媒を減圧除去して、粗生成物０．８８７ｇを得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ４、５０ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製した。溶媒を減圧除去して、所望の化合物０．２５４ｇを得た。単離物質をＭＤＡＰを用いて精製して、精製された生成物０．１１０ｇを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１０、保持時間＝０．８７（２分実行）。
【０３８６】
実施例１７１
３−｛７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−２−ピリジノール（Ｅ１７１）
【化１８８】
0005654001.tif 000248
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２１５ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）を４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（３００ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２．５ｍＬ）にアルゴン下で添加した。混合物を室温で１時間１５分攪拌して、５５分後、混合物は透明になった。２−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ９２）（１８９ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）を溶液に添加して、混合物を室温で１日攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、残渣をｔｅｒｔ−ブタノール（２．５００ｍＬ）に溶解させた。混合物を還流で３時間攪拌して、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させて、水で３回およびブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。生成物をＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ  １：１中でゲル化した。ゲルをＥｔ２Ｏで洗浄して、ろ液を蒸発させた。粗生成物をＭＤＡＰにより精製した。得られた生成物を一晩乾燥させて、所望の生成物６．５５ｍｇを白色粉末として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．８［Ｍ＋Ｈ］（０．７２分目）（２分実行）。
【０３８７】
実施例１７２
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１７２）
【化１８９】
0005654001.tif 000249
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３１４ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）を４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（４８１ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（４ｍｌ）にアルゴン下で添加した。反応物を室温で４０分間（混合物が透明になるまで）攪拌した。４−メチル−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ２８）（３００ｍｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、１−ブタノール（４．００ｍｌ）を添加した。反応混合物を還流で１時間２０分攪拌して４０分後、反応混合物は完全に透明になった。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈してから、水（２５ｍＬ、２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰにより精製した。生成した油をヘキサン（１０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）中で粉砕して、６０℃、真空下で５日間乾燥させて、所望の生成物１８９．９ｍｇを白色粉末として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１４［Ｍ＋Ｈ］（０．９４分目）（２分実行）。
【０３８８】
実施例１７３
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１７３）
【化１９０】
0005654001.tif 000250
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（０．５ｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（４．２９ｍｌ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．３５９ｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温、アルゴン雰囲気下で一晩攪拌した。懸濁液は溶液に変わり、２−ピコリノイルヒドラジド（０．２５９ｇ、１．８８９ｍｍｏｌ、例えばＴｉｍＴｅｃ、Ｒｙａｎ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＡＫｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇから市販されている）を添加した。ＬＣＭＳにより、１時間後、ほぼ所望の中間体となったことが示された。溶媒をｂｕｃｈｉで蒸発させて、残渣を１−ブタノール（４．２９ｍｌ）中に取り上げて、還流（１３０℃）で加熱した。ＬＣＭＳにより、約３時間後、所望の生成物への完全な変換が示された。それをｂｕｃｈｉで濃縮して、粗物質（約１ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、Ｓｎａｐ１００ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製した。単離物質（４２０ｍｇ）をＭＤＡＰにより精製して、所望の生成物２９４ｍｇを白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２、保持時間＝０．８９分（２分実行）
【０３８９】
実施例１７４
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１７４）
【化１９１】
0005654001.tif 000251
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（０．２５ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（２．１４７ｍｌ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１７９ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温、アルゴン下で一晩攪拌した。白色懸濁液は溶液に変わり、４−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボヒドラジド（０．１５８ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ、例えばＭａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｎｉｃｈｅｍまたは３Ｂ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）を１回添加した。それは最初は懸濁液であったが、直ちに黄色溶液に変化した。半時間後、沈殿物が再形成された。ＬＣＭＳにより、主な生成物は中間体であり、微量の未反応開始アミドが存在することが示された。溶媒を真空除去して、残渣を１−ブタノール（２．１４７ｍｌ）中に取り上げて、３時間還流させた。ＬＣＭＳにより、所望の化合物への完全な変換が示された。それを真空濃縮して、粗製物（４９０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、Ｓｎａｐ１００ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により、続いてＭＤＡＰにより精製した。単離物質はある程度のギ酸を含むように見えた。そこでそれを５ｇＳＣＸカラムに適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、ＮＨ３（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）で溶出して、所望の生成物１６０ｍｇを白色固体として単離した。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２、保持時間＝０．９２分（２分実行）。
【０３９０】
実施例１７５
２−｛７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝−３−ピリジノール（Ｅ１７５）
【化１９２】
0005654001.tif 000252
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３４１ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）を４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（４７５ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（４ｍＬ）にアルゴン下で添加した。混合物を室温で１時間１５分攪拌して、溶液は透明になった。３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ９３）（３００ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、残っている残渣を１−ブタノール（４．００ｍＬ）に溶解させた。混合物を還流で１日攪拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残っている残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ、３回）およびブライン（１０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰにより精製した。生成固体をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中で粉砕して、５０℃で３日間、真空乾燥させて、所望の生成物９．０ｍｇをピンク系粉末として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．１８［Ｍ＋Ｈ］（１．０３分目）（２分実行）。
【０３９１】
実施例１７６
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１７６）
【化１９３】
0005654001.tif 000253
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（０．２５ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．１４７ｍｌ）に溶解させて、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１９６ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をアルゴン雰囲気下で１８時間攪拌した。６−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボヒドラジド（Ｉ９５）（０．１７２ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をアルゴン下でさらに６０分間攪拌した。ジクロロメタンを減圧除去して、１−ブタノール（２．１４７ｍｌ）を添加して、反応混合物を３時間還流させた。ＬＣＭＳにより、生成物が形成されたことが示されため、溶媒を減圧除去して、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ４、２５ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液）により精製した。溶媒を減圧除去して、物質０．２８５ｇを得て、これをＭＤＡＰを用いてさらに精製した。溶媒を除去して、精製された所望の生成物０．１０８ｇを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２１、保持時間＝０．９８（２分実行）。
【０３９２】
実施例１７７
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１７７）
【化１９４】
0005654001.tif 000254
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（０．２５０ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．１４７ｍｌ）に溶解させて、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１９６ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温、アルゴン下で１８時間攪拌した。４−メチル−２−ピリミジンカルボキシミドヒドラジド（Ｉ９９）（０．１５６ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（２．１４７ｍｌ）に溶解させて、これを反応混合物に添加して、これをアルゴン下でさらに６０分間攪拌した。ジクロロメタンを減圧除去して、反応混合物を４時間還流させた。溶媒を減圧除去して、粗生成物０．６９０ｇを得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ４、５０ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液）により精製した。溶媒を減圧除去して、物質０．２２３ｇを得て、これをＭＤＡＰを用いてさらに精製した。溶媒を減圧除去して、粗物質０．０９０ｇを得て、これをメタノールに溶解させて、５ｇＳＣＸカラム上に負荷した。カラムをメタノールで洗浄して、２Ｍアンモニアのメタノール溶液を用いて所望の化合物を溶出した。溶媒を減圧除去して、精製された生成物０．０７５ｇを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０６、保持時間＝０．８６（２分実行）。
【０３９３】
実施例１７８
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−イソチアゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１７８）
【化１９５】
0005654001.tif 000255
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（２４４ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２０９８μｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１７５ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を４５分間攪拌した。この時間後、５−イソチアゾールカルボヒドラジド（Ｉ８４）（１５３ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で６０時間（週末にかけて）攪拌した。１−ブタノール（２０９８μｌ）を添加して、反応混合物を１１０℃に２時間加熱した。溶液を室温に冷却して、溶媒を減圧除去した。残渣をＤＣＭ（約４０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、約２０ｍｌ）間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮して、淡黄色固体を得た。固体をＭＤＡＰを用いて精製して、白色固体を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．９３［Ｍ＋Ｈ］（０．８３分目）（２分実行）。
【０３９４】
実施例１７９
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１７９）
【化１９６】
0005654001.tif 000256
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３３０ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（４６０ｍｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（３．９ｍｌ）に添加した。反応混合物を室温で４５分間攪拌して、混合物は透明になった。４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボヒドラジド（３００ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ、市販されている）を添加して、生成した反応混合物を室温で２時間１０分攪拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残渣を１−ブタノール（３．９０ｍｌ）に溶解させて、反応混合物を還流で１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ、２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ、２回）で洗浄した。生成有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰ（塩基性方法）により精製した。生成残渣をエーテル（２ｍＬ）で５回粉砕してから、５０℃で真空乾燥させて、所望の生成物１１７．４ｍｇをクリーム色粉末として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．７［Ｍ＋Ｈ］（０．９２分目）（２分実行）。
【０３９５】
実施例１８０
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−ｄ１（Ｅ１８０）
【化１９７】
0005654001.tif 000257
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｉ１）（０．３ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（２．４４６ｍｌ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．２０４ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温、アルゴン下で１時間攪拌後、２−ピリジンカルボヒドラジド−ｄ１（Ｉ１０３）（０．１４９ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）（重水素の代わりに１Ｈ同位体４．８％含有）を１バッチ添加した。懸濁液を半時間攪拌して、ＬＣＭＳにより、主な生成物は所望の中間体であることが示された。溶媒を真空除去して、残渣を１−ブタノール（２．４４６ｍｌ）中に取り上げて、３時間還流させた。ＬＣＭＳにより、所望の化合物への完全な変換が示された。それを真空濃縮して、粗製物（７００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、Ｓｎａｐ５０ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により、続いてＭＤＡＰにより精製した。次いで単離物質を５ｇＳＣＸカラムに適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、ＮＨ３（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）で溶出して、所望の生成物の遊離塩基１６５ｍｇを白色固体として単離した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．７［Ｍ＋Ｈ］（０．９１分目）（２分実行）。
【０３９６】
実施例１８１
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−ｄ１（Ｅ１８１）
【化１９８】
0005654001.tif 000258
４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−ピペラジノン（Ｉ１）（０．３ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（２．４４６ｍｌ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．２０４ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温、アルゴン下で１時間攪拌後、２−ピリジンカルボヒドラジド−ｄ１（Ｉ１０５）（０．１４９ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を１バッチ添加した。半時間後、ＬＣＭＳにより、主な生成物は所望の中間体であることが示された。溶媒を真空除去して、残渣を１−ブタノール（２．４４６ｍｌ）中に取り上げて、３時間還流させた。ＬＣＭＳにより、所望の化合物への完全な変換が示された。それをｂｕｃｈｉで濃縮して、粗製物（７００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、Ｓｎａｐ５０ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により、続いてＭＤＡＰにより精製した。次いで単離物質を５ｇＳＣＸカラムに適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、ＮＨ３（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）で溶出して、所望の生成物の遊離塩基１５０ｍｇを白色固体として単離した。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９、保持時間＝０．９１分（２分実行）。
【０３９７】
実施例１８２
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−ｄ１（Ｅ１８２）
【化１９９】
0005654001.tif 000259
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（０．２５ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（２．１４７ｍｌ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１７９ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温、アルゴン下で一晩攪拌した。白色懸濁液は溶液に変わり、２−ピリジンカルボヒドラジド−ｄ１（Ｉ１０５）（０．１３１ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を１バッチ添加した。それは最初は懸濁液であったが、直ちに黄色溶液に変化した。半時間後、沈殿物が再形成された。ＬＣＭＳにより、主な生成物は所望の中間体であることが示された。溶媒を真空除去して、残渣を１−ブタノール（２．１４７ｍｌ）中に取り上げて、３時間還流させた。ＬＣＭＳにより、所望の化合物への完全な変換が示された。それをｂｕｃｈｉで濃縮して、粗製物（７００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、Ｓｎａｐ５０ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により、続いてＭＤＡＰにより精製した。次いで単離物質を５ｇＳＣＸカラムに適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、ＮＨ３（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）で溶出して、所望の生成物の遊離塩基１３９ｍｇを白色固体として単離した。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３、保持時間＝０．９３分（２分実行）。
【０３９８】
実施例１８３
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−ｄ１（Ｅ１８３）
【化２００】
0005654001.tif 000260
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（０．２５ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（２．１４７ｍｌ）にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１７９ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温、アルゴン下で一晩攪拌した。白色懸濁液は溶液に変わり、２−ピリジンカルボヒドラジド−ｄ１（Ｉ１０３）（０．１３１ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を１バッチ添加した。それは最初は懸濁液であったが、直ちに黄色溶液に変化した。半時間後、沈殿物が再形成された。ＬＣＭＳにより、主な生成物は所望の中間体であることが示された。溶媒を真空除去して、残渣を１−ブタノール（２．１４７ｍｌ）中に取り上げて、３時間還流させた。ＬＣＭＳにより、所望の化合物への完全な変換が示された。それをｂｕｃｈｉで濃縮して、粗製物（７００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、Ｓｎａｐ５０ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により、続いてＭＤＡＰにより精製した。次いで単離物質を５ｇＳＣＸカラムに適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、ＮＨ３（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）で溶出して、所望の化合物の遊離塩基を白色固体として単離したが、依然として不純物であり、それをＭＤＡＰによりさらに２回精製した（標準的な実行および拡張方法）。次いでそれを５ｇＳＣＸに適用して、所望の生成物の遊離塩基１００ｍｇを単離した。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３、保持時間＝０．８９分（２分実行）。
【０３９９】
実施例１８４
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１８４）
【化２０１】
0005654001.tif 000261
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ１０７）（１４．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍｌ）中、０℃で攪拌して、２，４−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリド（１８．８１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍｌ）を添加して、混合物を０℃で攪拌した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加して、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳＰ４  ５０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）により、粗生成物を得て、これをＳＣＸカラム（２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出）に通過させて、きれいな所望の生成物をゴムとして得た。これをエーテル／ヘキサンで粉砕して、白色固体２２．４ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ  ＭＨ＋＝３８１／３８３（０．８７分目）（２分実行）。
【０４００】
実施例１８５
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１８５）
【化２０２】
0005654001.tif 000262
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（２６３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中に懸濁後、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１８９ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）で処理して、ＲＴ、アルゴン下で４５分間攪拌後、１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド（Ｉ１０９）（１５５ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）を添加して、１８時間（一晩）攪拌した。ＤＣＭを除去して、残渣を１−ブタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させて、１１０℃で３時間加熱した。反応物をＲＴに冷却して、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で２回抽出して、併合して、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して蒸発させて、粗生成物の黄色ゴムを得て、これをＭＤＡＰにより精製した。所望の留分を単離して、溶媒を蒸発させて、無色ゴムを得て、これを固体化してＥｔ２Ｏで粉砕して、所望の生成物の淡黄色固体１００ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．９９［Ｍ＋Ｈ］（０．７９分目）（２分実行）。
【０４０１】
実施例１８６
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１８６）
【化２０３】
0005654001.tif 000263
３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ１１５）（３０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２ｍＬ）の混合物を室温で攪拌した。２，４−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリド（３６．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍｌ）を添加して、攪拌を室温で継続した。３０分後、ＭｅＯＨを２滴、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出して、これを乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物を高ｐＨ  ＭＤＡＰにより精製して、留分の蒸発後、所望の生成物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３９８／４００（０．９４分目）（２分実行）。
【０４０２】
実施例１８７
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１８７）
【化２０４】
0005654001.tif 000264
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１４４ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（１．７ｍｌ）に添加した。反応物を室温で１時間攪拌して、すべて溶解させた。１，３−チアゾール−２−カルボヒドラジド（Ｉ５０）（１１８ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、１−ブタノール（１．７００ｍｌ）を残渣に添加した。生成した反応混合物を還流で９時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ、２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ、２回）で洗浄した。生成有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰ（酸性方法）により精製した。生成残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、５０℃で３日間、真空乾燥させて、所望の生成物３０．５ｍｇを白色固体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．７［Ｍ＋Ｈ］（０．９５分目）（２分実行）。
【０４０３】
実施例１８８
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１８８）
【化２０５】
0005654001.tif 000265
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（３２９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１４１３μｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２３６ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１時間攪拌した。この時間後、５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボヒドラジド（Ｉ１１７）（２２４ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をさらに６０時間（週末かけて）攪拌した。溶媒を減圧除去した。生成残渣を１−ブタノール（１４１３μｌ）に溶解させて、溶液を１１０℃に４時間加熱した。溶液を減圧濃縮して、残渣をＤＣＭ（約４０ｍｌ）に溶解させた。有機物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、約２０ｍｌ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮して黄色油を得た。油をクロマトグラフ［ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液］にかけてから、ＭＤＡＰ（ギ酸方法）を用いてさらに精製して、所望の生成物の白色固体７４ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．９８［Ｍ＋Ｈ］（０．９８分目）（２分実行）。
【０４０４】
実施例１８９
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１８９）
【化２０６】
0005654001.tif 000266
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３６３ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）を４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（５０５ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（４．２ｍｌ）に添加した。反応混合物がすべて溶解するまで室温で４５分間攪拌した。１，２，３−チアジアゾール−４−カルボヒドラジド（３００ｍｇ、２．０８２ｍｍｏｌ、例えばＡｐｏｌｌｏから市販されている）を添加して、反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＤＣＭを蒸発させて、残渣を１−ブタノール（４．２ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を還流で１９時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄して、水（２５ｍＬ、２回）およびブライン（２５ｍＬ、２回）で洗浄した。生成有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕してから、５０℃で２日間、真空乾燥させた。生成固体をｎ−ヘキサンで粉砕して、５０℃で２０時間、真空乾燥させて、所望の生成物４．７１ｍｇを白色固体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．６［Ｍ＋Ｈ］（０．９１分目）（２分実行）。
【０４０５】
実施例１９０
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１９０）
【化２０７】
0005654001.tif 000267
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１４４ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（１．７ｍｌ）にアルゴン下で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌して、すべて溶解させた。１，２，５−チアジアゾール−３−カルボヒドラジド（Ｉ１１９）（１１９ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、１−ブタノール（１．７００ｍｌ）を残渣に添加した。生成した反応混合物を還流で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ、２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ、２回）で洗浄した。生成有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰ（塩基性方法）により精製した。生成残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、５０℃で３日間、真空乾燥させた。生成固体をｎ−ヘキサンで粉砕して、５０℃で２０時間、真空乾燥させた。生成固体をｎ−ヘキサンで再粉砕して、５０℃で一晩、真空乾燥させて、所望の生成物３７．５ｍｇを白色粉末として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．６［Ｍ＋Ｈ］（０．９６分目）（２分実行）。
【０４０６】
実施例１９１
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１９１）
【化２０８】
0005654001.tif 000268
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（１７０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１．４６３ｍｌ）の混合物を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１２２ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を２時間半攪拌した。この時間後、４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボヒドラジド（Ｉ１２１）（１１５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をさらに１８時間室温で攪拌した。溶液を減圧濃縮してから、１−ブタノール（１．４６３ｍｌ）に再溶解させて、生成溶液を還流で４時間加熱した。溶液を室温に冷却して、ＤＣＭ（約５０ｍｌ）で希釈して、水（約２０ｍｌ）で２回洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮して黄色油を得た。残渣をＭＤＡＰを用いて精製して、４日間、真空乾燥させて、所望の生成物４２ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９７分間（２分酸性方法）、［Ｍ＋Ｈ］＋４１２、４１５。
【０４０７】
実施例１９２
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１９２）
【化２０９】
0005654001.tif 000269
３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ１１５）（５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１．５ｍＬ）の混合物を２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（５５．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、市販されている）で処理して、室温で１時間攪拌した。１時間後、メタノールを２滴、続いてＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加して、生成物を酢酸エチル中に抽出して、これを乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。高ｐＨのＭＤＡＰにより精製して、所望の物質７６ｍｇを白色固体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３８０．６［Ｍ＋Ｈ］（０．８９分目）（２分実行）。
【０４０８】
実施例１９３
７−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１９３）
【化２１０】
0005654001.tif 000270
３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ１１５）（５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）の混合物を３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド（Ｉ５８）（５４．７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍｌ）で処理して、室温で１時間攪拌した。１時間後、メタノールを２滴、続いてＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出して、これを乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。高ｐＨのＭＤＡＰにより精製して、所望の生成物を白色固体４４ｍｇとして得た。
ＬＣ−ＭＳによりＭＨ＋＝３７９／３８１（０．９２分目）を確認（２分実行）。
注：本明細書には、実施例１９４は含まれない。
【０４０９】
実施例１９５
７−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１９５）
【化２１１】
0005654001.tif 000271
３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ１１５）（５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）の混合物を３−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリド（Ｉ１３０）（４９．９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍｌ）で処理して、室温で１時間攪拌した。１時間後、メタノールを２滴、続いてＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出して、これを乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。高ｐＨのＭＤＡＰにより精製して、所望の生成物６６ｍｇを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳによりＭＨ＋＝３６１／３６３（０．９０分目）を確認（２分実行）。
注：本明細書には、実施例１９６は含まれない。
【０４１０】
実施例１９７
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１９７）
【化２１２】
0005654001.tif 000272
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（２５０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２１４７μｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１７９ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加して、溶液を２時間攪拌した。次いで、５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（Ｉ１２３）（１６２ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を添加して、生成溶液を６５時間（週末にかけて）攪拌して、この時間中、溶媒を蒸発させた。残渣を１−ブタノール（２１４７μｌ）に再溶解させて、反応混合物を１１０℃に３時間加熱した。溶液を室温に冷却後、減圧濃縮して黄色油を得た。油をＤＣＭ（約３０ｍｌ）に再溶解させて、有機物を続いてＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、約２０ｍｌ）およびブライン（約２０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮して黄色油を得た。油をクロマトグラフ［ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液］にかけて、淡黄色油を得た。続いて油をＭＤＡＰ（ギ酸方法）を用いてさらに精製して、所望の物質の白色固体６８ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９１分間、［Ｍ＋Ｈ］＋４１２、４１６（２分実行）。
【０４１１】
実施例１９８
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１９８）
【化２１３】
0005654001.tif 000273
４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３）（２００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３３２９μｌ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１３７ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１５時間（一晩）攪拌した。１，３−チアゾール−２−カルボヒドラジド（Ｉ５１）（１５７ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を９０分間攪拌した。この時間後、１−ブタノール（３３２９μｌ）を添加して、混合物を２時間加熱して還流させた。ＤＣＭを減圧除去して、生成溶液（ＢｕＯＨ含有）を１時間還流させた。次いで溶液を室温に冷却して、さらに１５時間攪拌した。溶液をＤＣＭ（約５０ｍｌ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（約２０ｍｌ）および水（約２０ｍｌ）により連続洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮して、淡黄色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏおよびヘキサンで粉砕後、クロマトグラフ［ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液］にかけて、所望の物質の白色固体１３３ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８４分間、［Ｍ＋Ｈ］＋３８０、３８４（２分実行）。
【０４１２】
実施例１９９
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ１９９）
【化２１４】
0005654001.tif 000274
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ６）（０．２００ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３．２１ｍｌ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１３０ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）の溶液を調製して一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、中間体イミダートが形成されたことが示されため、１，３−チアゾール−２−カルボヒドラジド（Ｉ５１）（０．１５７ｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）を添加して、溶液をさらに２時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧除去して、１−ブタノール（３．２１ｍｌ）を添加して、反応混合物を一晩還流させた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７９、保持時間＝０．８６（２分実行）。溶媒を真空除去して、粗生成物０．５８７ｇを得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ４、２５ｇカートリッジ）（勾配０〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液）により精製して、これにより０．２４４ｇを得た。物質をＭＤＡＰを用いてさらに精製して、所望の生成物０．１４２ｇを白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７９、保持時間＝０．９２（２分実行）。
【０４１３】
実施例２００
７−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ２００）
【化２１５】
0005654001.tif 000275
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ１３４）（１８５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中に懸濁後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１３７ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）で処理して、ＲＴ、アルゴン下で１６時間攪拌後、１，３−チアゾール−２−カルボヒドラジド（Ｉ５１）（１５７ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）を添加して、さらに４時間攪拌した。１−ブタノール（３．００ｍＬ）を添加してから、ＤＣＭを蒸発除去して、残渣を１１０℃で３時間加熱した。反応物を一晩ＲＴに冷却してから、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈することによりワークアップして、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３０ｍｌ）で２回抽出して、併合抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して蒸発させて、粗物質のオレンジ色ゴムを得て、これをＭＤＡＰにより精製した。所望の留分を単離して、併合して蒸発させて、白色固体１２５ｍｇを得た。これを週末かけて４０℃で乾燥させてから、真空オーブンで４０℃で一晩乾燥させて、所望の生成物の白色固体１１５ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．９８／３６１．９４［Ｍ＋Ｈ］（０．８６分目）（２分実行）。
【０４１４】
実施例２０１
７−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ２０１）
【化２１６】
0005654001.tif 000276
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１３８ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を４−［（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ５９）（２００ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（３．６９４ｍｌ）にアルゴン下で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した（濁った混合物）。１，３−チアゾール−２−カルボヒドラジド（Ｉ５１）（１５９ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物は溶液状態となった後、沈殿物が生じた。１−ブタノール（３．６９ｍｌ）を添加して（混合物は溶液状態となった）、反応混合物を還流で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、ＤＣＭを真空除去した。反応混合物を還流で２時間加熱して、室温で一晩静置した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ、２回）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。生成有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。ＮＭＲ：大量ブタノールが残った。粗生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させて、水（２５ｍＬ、５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。生成ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。発泡体残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、黄色固体（１４３．３ｍｇ）を得た。粗生成物をＭＤＡＰ（高ｐＨ）により精製した。得られた固体を５０℃で１日半、真空乾燥させた。固体をヘキサンで粉砕してメタノールを除去して、５０℃で真空乾燥させて、所望の生成物７５．３６ｍｇをクリーム色固体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．８［Ｍ＋Ｈ］（０．９３分目）（２分実行）。
【０４１５】
実施例２０２
７−［（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ２０２）
【化２１７】
0005654001.tif 000277
３，４−ジフルオロ−２−メチル安息香酸（Ｉ６８）（１２４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．７ｍＬ）に溶解後、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５２ｍＬ、１．４４１ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴ、アルゴン下で１５分間攪拌後、３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ１１５）（１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加して、さらに１８時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、所望の物質が存在し、出発物質は残っていないことを確認した。反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈することによりワークアップして、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３０ｍｌ）で２回抽出した。併合抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して蒸発させて、淡ピンク色ゴムを得た。生成物を５０ｇＳＮＡＰカートリッジ上（０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出）にて精製して、所望の留分を回収して、溶媒を蒸発させて、濃オレンジ色ゴムを得た。残りのＤＭＦが存在しため、粗ゴム生成物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈して、ブライン（２０ｍｌ）で２回洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して蒸発させて、オレンジ色発泡体を得た。発泡体をｎ−ヘキサンで粉砕して、淡オレンジ色固体を得た。液体を除去して、残渣をｎ−ヘキサンで再粉砕した。液体を除去して、固体を真空オーブンで４０℃で一晩乾燥させて、所望の生成物１４６ｍｇを淡オレンジ色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．９４［Ｍ＋Ｈ］（０．８２分目）（２分実行）。
【０４１６】
実施例２０３
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（４−メチル−３−イソチアゾリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ２０３）
【化２１８】
0005654001.tif 000278
４−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ３７）（９０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．５ｍＬ）中に懸濁後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（５７．８ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）で処理して、ＲＴ、アルゴン下で１６時間攪拌後、４−メチル−３−イソチアゾールカルボヒドラジド（Ｉ１２９）（５８．３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加して、４時間攪拌した。１−ブタノール（１．５００ｍＬ）を添加してから、ＤＣＭを蒸発除去後、１１０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳにより、出発物質が一部残っていることが示されため、反応混合物をさらに１７時間加熱した。反応物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈することによりワークアップして、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で２回抽出して、併合抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して蒸発させて、褐色ゴム１２０ｍｇを得た。ゴムをＭＤＡＰにより精製して、所望の留分を単離して、溶媒を蒸発させて、白色固体を得た。固体を真空オーブンで４０℃で週末にかけて乾燥させて、所望の生成物のオフホワイト色固体２２ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．８８／４１３．８３［Ｍ＋Ｈ］（０．９８分目）（２分実行）。
【０４１７】
実施例２０４
２−クロロ−６−｛［３−（２−ピリジニル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ２０４）
【化２１９】
0005654001.tif 000279
ＥＤＣ（１７４ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ（１２７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ１０１）（１６６ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−シアノ安息香酸（Ｉ１２５）（１５０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）懸濁液（１ｍＬ）に添加して、反応物を室温で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、大きなピークが所望の生成物であることが示された。溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３間に分配して、有機層を回収した。これを乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、オレンジ色油を得た。これをＭＤＡＰにより精製して淡黄色油を得て、これを静置して固体化し、所望の生成物１７４ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．８［Ｍ＋Ｈ］（０．８２分目）（２分実行）。
【０４１８】
実施例２０５
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ２０５）
【化２２０】
0005654001.tif 000280
ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５２ｍｌ、１．４４１ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロ安息香酸（１３８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、市販されている）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）無色溶液（４．７１８ｍｌ）に添加した。混合物をＲＴで１５分間攪拌した。３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ１１５）（１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈して、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ、２回）およびＤＣＭ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。併合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物（褐色液、３２９．０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇＳＮＡＰ、０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液、１２ＣＶ）により精製した。得られた油残渣をヘキサンで粉砕した。生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、ブライン（２５ｍＬ）で３回洗浄した。生成有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。得られた生成物を５０℃で３日間、真空乾燥させて、所望の生成物６２．０５ｍｇを白色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．６［Ｍ＋Ｈ］（０．９１分目）（２分実行）。
【０４１９】
実施例２０６
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ２０６）
【化２２１】
0005654001.tif 000281
４−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ６）（０．２５０ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中に懸濁後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１７１ｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）で処理して、ＲＴ、アルゴン下で１６時間攪拌後、５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（Ｉ１２３）（０．２１６ｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）を添加して、さらに３時間攪拌した。ＤＣＭを蒸発除去して、残渣を１−ブタノール（３．００ｍＬ）に溶解後、１１０℃で１９時間加熱した。３Åモレキュラーシーブを添加して、反応混合物をさらに６時間加熱後、週末にかけてＲＴに冷却した。反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈することによりワークアップして、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３０ｍｌ）で２回抽出して、併合抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して蒸発させて、褐色ゴムを得た。生成物をＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製して、所望の留分を単離して、溶媒を蒸発させて、無色ゴムを得た。登録バイアルに入れて、一晩乾燥させて、所望の生成物のオフホワイト色発泡体１２２ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．８９［Ｍ＋Ｈ］（０．９１分目）（２分実行）。
【０４２０】
実施例２０７
７−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｅ２０７）
【化２２２】
0005654001.tif 000282
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ１３１）（２５０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中に懸濁後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１８５ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）で処理して、ＲＴ、アルゴン下で１６時間攪拌後、５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボヒドラジド（Ｉ１２３）（２３３ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）を添加して、さらに３時間攪拌した。ＤＣＭを蒸発除去して、残渣を１−ブタノール（３．００ｍＬ）に溶解後、１１０℃で４時間加熱してから、一晩ＲＴに冷却した。反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈することによりワークアップして、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３０ｍｌ）で２回抽出して、併合抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して蒸発させて、淡黄濁色ゴムを粗生成物として得た。生成物を５０ｇ  Ｉｓｏｌｅｒａカラム上（ＤＣＭ（３ＣＶ）次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（１０ＣＶ）で溶出）にて精製した。所望の留分を単離して、溶媒を蒸発させて、残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）によりさらに精製した。所望の留分を同定して、溶媒を蒸発させて、所望の生成物の白色発泡体１３０ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．９７／３７５．９７［Ｍ＋Ｈ］（０．８９分目）（２分実行）。
【０４２１】
マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ
適切な場合、以下の装置および条件を用いてマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによる精製を実施した：
ハードウェア
・Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ
・Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  Ｍａｋｅｕｐ  Ｐｕｍｐ
・Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｕｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｍｏｄｕｌｅ
・Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｉｎｊｅｃｔ  Ｃｏｌｌｅｃｔ
・Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍａｎａｇｅｒ
・Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
・Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＡＳＳ  ＳＰＥＣＴＲＯＭＥＴＥＲ
・Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
・Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ  ｗａｓｔｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ４版  ＳＰ２
カラム
使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓであり、この寸法は１９ｍｍ×１００ｍｍ（小型）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大型）である。固定相粒径は５μｍである。
【０４２２】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
溶媒構成＝メタノール：水  ８０：２０
ニードル洗浄用溶媒＝メタノール
【０４２３】
方法
興味の化合物の分析保持時間に応じて５つの方法を使用した。実行時間は１３．５分であり、これは１０分勾配、その後の３．５分カラムフラッシュおよび再平衡化工程を含む。
大／小型１．０〜１．５＝５〜３０％Ｂ
大／小型１．５〜２．２＝１５〜５５％Ｂ
大／小型２．２〜２．９＝３０〜８５％Ｂ
大／小型２．９〜３．６＝５０〜９９％Ｂ
大／小型３．６〜５．０＝８０〜９９％Ｂ（６分、その後７．５分フラッシュおよび再平衡化）
【０４２４】
流速
上のすべての方法において流速は２０ｍｌ／分（小型）または４０ｍｌ／分（大型）のいずれかである。
【０４２５】
液体クロマトグラフィー／質量分析
液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）による上の実施例の分析は、下記に示す方法において示した装置および条件を用いて実施した：
５分方法：ギ酸一般的分析ＨＰＬＣオープンアクセスＬＣ／ＭＳ
ＨＰＬＣ分析をＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ内径３．５μｍ包装直径）上で摂氏３０度で実施した。
使用した溶媒は以下であった：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液。
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液。
【０４２６】
【表９】
0005654001.tif 000283
【０４２７】
ＵＶ検出は波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均シグナルであり、質量スペクトルは質量分析計でスキャニングポジティブとネガティブのイオン化モード交互切り換えのエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０４２８】
２分方法：ギ酸一般的分析ＵＰＬＣオープンアクセスＬＣ／ＭＳ
ＵＰＬＣ分析をＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ内径１．７μｍ包装直径）上で摂氏４０度で実施した。
使用した溶媒は以下であった：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液。
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液。
【０４２９】
【表１０】
0005654001.tif 000284
【０４３０】
ＵＶ検出は波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均シグナルであり、質量スペクトルは質量分析計でスキャニングポジティブとネガティブのイオン化モード交互切り換えのエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０４３１】
薬理的データ
本発明の化合物または塩は、以下の試験に従い、Ｐ２Ｘ７受容体におけるインビトロ生物学的活性について試験し得る。
【０４３２】
エチジウム蓄積アッセイ１
以下の組成のＮａＣｌアッセイ緩衝液を用いて試験を実施した：１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−１−エタンスルホン酸］、５ｍＭ  Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、５．６ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、０．５ｍＭ  ＣａＣｌ２（ｐＨ７．４）。
【０４３３】
ヒト組換えＰ２Ｘ７受容体を安定的に発現するヒト胎児腎（ＨＥＫ）２９３細胞をポリ−Ｄ−リジン予備処置９６ウェルプレート内で１８〜２４時間増殖させた。（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングは米国特許第６，１３３，４３４号に記載されている。例えば実施例３を参照されたい）。
【０４３４】
細胞を３５０μｌアッセイ緩衝液で２回洗浄後、推定Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物を含むアッセイ緩衝液５０μｌを添加した。（最初に化合物を溶解するため、少量ジメチルスルホキシドが使用されてもよく、この５０μｌ試験化合物試料中に存在する。）次いで細胞を室温（１９〜２１℃）で３０分間インキュベート後、ＡＴＰおよびエチジウム（１００μＭ最終アッセイ濃度）を添加した。ＡＴＰ濃度は受容体タイプのＥＣ８０に近似するように選択し、ヒトＰ２Ｘ７受容体上の試験では１ｍＭであった。インキュベーションを８または１６分継続して、２５μｌの１．３Ｍショ糖（４ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストＲｅａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｃｋ５（Ａｌｄｒｉｃｈ）含有）を添加して停止した。エチジウムの細胞蓄積は、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｕｏｒｏｃｏｕｎｔ（１４  Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｏａｄ，  Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ，  Ｒｅａｄｉｎｇ，  Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ  ＲＧ８  ７ＡＮ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）で、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ機器（６６０−６６５  Ｅｓｋｄａｌｅ  Ｒｏａｄ，  Ｗｏｋｉｎｇｈａｍ，  Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ  ＲＧ４１  ５ＴＳ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）のＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ−ＩＩ  ３８４からプレート下の蛍光（励起波長５３０ｎｍおよび発光波長６２０ｎｍ）を測定することにより決定した。ＡＴＰ反応をブロックするアンタゴニストｐＩＣ５０値を、反復曲線適合技術を用いて決定した。
【０４３５】
エチジウム蓄積アッセイ２
以下の組成のＮａＣｌアッセイ緩衝液を用いて試験を実施した：１４０ｍＭ  ＮａＣｌ（８．１８２ｇ／リットル）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（２．３８３ｇ／リットル）、５ｍＭ  ＫＣｌ（０．４１７５ｇ／リットル）、１０ｍＭグルコース（１．８ｇ／リットル）、１ｍＭ  ＣａＣｌ２（０．５ｍｌの１Ｍ溶液／リットル）および５ｍＭ  Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（約４．５ｍｌの１Ｍ溶液にてｐＨを７．４に調節）；ＮａＣｌ緩衝液４９．６１ｍｌ中の１０ｍｇ／ｍｌ購入ストック３９５μＬの組成の臭化エチジウム溶液；ならびに３２ｍＭ  ＡＴＰ溶液１．５６ｍｌ（水中で調製したＮａ塩）〜臭化エチジウム溶液２３．４４ｍｌの組成のＡＴＰ溶液。
【０４３６】
ヒト組換えＰ２Ｘ７受容体を安定的に発現するヒト胎児腎（ＨＥＫ）２９３細胞をポリ−Ｄ−リジン予備処置９６ウェルプレート内で３７℃で２４時間増殖させた。（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングは米国特許第６，１３３，４３４号に記載されている。例えば実施例３を参照されたい）。
【０４３７】
細胞をアッセイ緩衝液（１００μＬ）で洗浄後、アッセイ緩衝液２５μＬ、次いで推定Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物を含むアッセイ緩衝液２５μＬを添加した。次いで細胞を室温（１９〜２１℃）で３０分間インキュベート後、ＡＴＰ溶液（５０μＭ）を添加した。インキュベーションを１６分間継続して、２５μｌの１．２８Ｍショ糖（４ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストＲｅａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｃｋ５（Ａｌｄｒｉｃｈ）含有）を添加して停止した。エチジウムの細胞蓄積は、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｕ  Ｗａｌｌａｃ製ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｉａ  Ｔｉｅｐｏｌｏ，  ２４，  −２００５２  Ｍｏｎｚａ，  Ｉｔａｌｙ）でプレート下の蛍光（励起波長５３５ｎｍおよび発光波長６２０ｎｍ）を測定することにより決定した。ＡＴＰ反応ブロッキングのアンタゴニストｐＩＣ５０値を、反復曲線適合技術を用いて決定した。ＡＴＰ反応をブロックするアンタゴニストｐＩＣ５０値を、反復曲線適合技術を用いて決定した。
【０４３８】
蛍光造影プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）Ｃａアッセイ
以下の組成のＮａＣｌアッセイ緩衝液を用いてヒトＰ２Ｘ７試験を実施した：１３７ｍＭ  ＮａＣｌ；２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−１−エタンスルホン酸］；５．３７ｍＭ  ＫＣｌ；４．１７ｍＭ  ＮａＨＣＯ３；１ｍＭ  ＣａＣｌ２；０．５ｍＭ  ＭｇＳＯ４；および１ｇ／ＬのＤ−グルコース（ｐＨ７．４）。
【０４３９】
ヒト組換えＰ２Ｘ７受容体を安定的に発現するヒト胎児腎（ＨＥＫ）２９３細胞をポリ−Ｄ−リジン予備処置３８４ウェルプレート内で室温で２４時間増殖させた（ウェル底の細胞の均質層増殖に十分な時間）。あるいは、ヒトＰ２Ｘ７受容体をコードする遺伝子を送達するために改変バキュロウイルス（ＢａｃＭａｍ）ベクターで導入した（すなわちヒト組換えＰ２Ｘ７受容体を一過性発現している）ヒト骨肉腫（Ｕ−２ＯＳ）細胞（市販されている）を、ウェルプレートをポリ−Ｄ−リジンで前処理しなかった点を除きＨＥＫ２９３細胞と実質的に同一条件で増殖させた。（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングは米国特許第６，１３３，４３４号に記載されている。例えば実施例３を参照されたい）。細胞をアッセイ緩衝液８０μｌで３回洗浄して、２μＭ  Ｆｌｕｏ４  ＡＭ［４−（６−アセトキシメトキシ−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−９−キサンテニル）−４′−メチル−２，２′−（エチレンジオキシ）ジアニリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸テトラキス（アセトキシメチル）エステル］、Ｃａ２＋感受性、細胞浸透性、蛍光染料（Ｔｅｆ  Ｌａｂｓ．  Ｉｎｃ．，  ９４１５  Ｃａｐｉｔｏｌ  Ｖｉｅｗ  Ｄｒｉｖｅ，  Ａｕｓｔｉｎ，  ＴＸ  ７８７４７，  ＵＳＡ）を３７℃で１時間負荷して、再び３回洗浄して（８０μｌで３回）、緩衝液３０μｌで静置後、推定Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物を含む１０μｌアッセイ緩衝液を添加した（化合物は選択した最終アッセイ濃度の４倍で添加）。推定Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物の溶液の作製は、（ｉ）化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて、ＤＭＳＯ中の原液を最終アッセイ濃度の２００倍で作製する、（ｉｉ）ＤＭＳＯ中の化合物の原液１μｌをアッセイ緩衝液５０μｌと混合して最終アッセイ濃度の約４倍の溶液を作製する、ことにより行った。次いで最終アッセイ濃度のＢｚＡＴＰ６０μＭを作製するなどのために、（オンライン、ＦＬＩＰＲ３８４またはＦＬＩＰＲ３機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  １３１１  Ｏｒｌｅａｎｓ  Ｄｒｉｖｅ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ  ９４０８９−１１３６，  ＵＳＡ）により）室温で細胞を３０分間インキュベート後、ベンゾイルベンゾイル−ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）を含むアッセイ緩衝液１０μｌを添加した（ＢｚＡＴＰはこの最終濃度の５倍で添加した）。ＢｚＡＴＰ濃度は、受容体タイプのＥＣ８０に近似するように選択した。インキュベーションおよびリーディングを９０秒間継続して、ＦＬＩＰＲ電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラでプレート下の蛍光（励起波長４８８ｎｍおよび発光波長５１６ｎｍ）を測定することにより細胞内カルシウム上昇を決定した。ＢｚＡＴＰ反応ブロッキングのアンタゴニストｐＩＣ５０値を、反復曲線適合技術を用いて決定した。
【０４４０】
ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性のための上記ＦＬＩＰＲ  Ｃａアッセイ（またはその微修正版）において、実施例１、２、４、５、６、８〜１７、１９〜２６、３０、３８〜７０、７２〜７７、７９〜９８、１００および１０３の化合物のｐＩＣ５０値はＦＬＩＰＲ  Ｃａアッセイまたはその微修正版において約５以上であることを見出した。
【０４４１】
実施例１〜２０７の化合物のヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性をエチジウム蓄積アッセイ１および／または２（またはそれらの微修正版）において試験し、エチジウム蓄積アッセイまたはその微修正版においてこれらのｐＩＣ５０値は（しばしば、複数の測定値の平均として）約６．３〜約８．９であることを見出した。得られた結果を下表に示す（＊印は６．３以上のｐＩＣ５０値を示し、＊＊印は７．０以上のｐＩＣ５０値を示し、＊＊＊印は８．０以上のｐＩＣ５０値を示す）。
【０４４２】
【表１１】
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