(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a-1）不快な呈味を有する粉末状薬物、
（a-2）その粉末状薬物の凝集を抑制し、かつ生理学的に許容可能な流動化剤、及び
（a-3）担体を含み、
予め混合した前記薬物（a-1）と前記流動化剤（a-2）との混合物が、前記担体（a-3）を用いて流動層造粒により造粒又は被覆され、見掛け比重が０．１〜０．５ｇ／ｍｌであり、かつ円形度が０．２〜０．７である第１の顆粒（Ａ）と、
（b-1）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、
（b-2）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び
（b-3）水溶性結合剤を含有し、
（b-3）前記水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下であり、流動層造粒により造粒又は被覆された第２の顆粒（Ｂ）とを含む、速崩壊錠。
【請求項２】
第１の顆粒（Ａ）が苦味を有する薬物を含有し、第２の顆粒（Ｂ）が苦味を有する薬物を実質的に含有しない請求項１記載の速崩壊錠。
【請求項３】
（a-2）流動化剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素から選択された少なくとも一種の製剤用担体である請求項１又は２記載の速崩壊錠。
【請求項４】
（a-2）流動化剤が、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択された少なくとも一種の製剤用担体である請求項１〜３のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項５】
第１の顆粒（Ａ）の見掛け比重が０．１５〜０．４５ｇ／ｍｌであり、かつ円形度が０．３〜０．６である請求項１〜４のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項６】
第１の顆粒（Ａ）と第２の顆粒（Ｂ）との円形度比が１：３〜３：１である請求項１〜５のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項７】
（a-3）担体が水不溶性担体である請求項１〜６のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項８】
（a-3）担体が、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ワックス状物質から選択された少なくとも一種である請求項１〜７のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項９】
（b-2）崩壊剤が、結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種である請求項１〜８のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項１０】
（b-2）崩壊剤が嵩密度０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースである請求項１〜９のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項１１】
（b-2）崩壊剤が結晶セルロースであり、崩壊剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１〜３０重量部である請求項１〜１０のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項１２】
（b-3）水溶性結合剤が、２重量％水溶液の粘度３ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下を有しており、２．５Ｎ／ｍｍ２以上の錠剤強度を与える請求項１〜１１のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項１３】
（b-3）水溶性結合剤がポリビニルアルコールである請求項１〜１２のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項１４】
（a-1）苦味を有する粉末状薬物と、
（a-2）この薬物の凝集を抑制する製剤用担体と、
（a-3）エタノール又は含水エタノールに可溶な水不溶性高分子又はワックス状物質とを含み、
予め混合した前記薬物（a-1）と前記製剤用担体（a-2）との混合物が、前記水不溶性高分子又はワックス状物質（a-3）を用いて流動層造粒により造粒又は被覆され、見掛け比重が０．１〜０．５ｇ／ｍｌであり、かつ円形度が０．２〜０．７である第１の顆粒（Ａ）と、
（b-1）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、
（b-2）アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチ類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを含まず、結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種の崩壊剤、及び
（b-3）２重量％水溶液の粘度３ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下のポリビニルアルコールで構成された水溶性結合剤を含有し、
（b-3）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下である第２の顆粒（Ｂ）とを含み、
第１の顆粒（Ａ）と第２の顆粒（Ｂ）との円形度比が１：３〜３：１である、苦味が抑制された速崩壊錠。
【請求項１５】
口腔内崩壊錠である請求項１〜１４のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項１６】
薬物含量の変動係数が３．５％以下である請求項１〜１５のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項１７】
薬物が、ゾニサミド、レバミピド、オルメサルタンメドキソミルから選択された少なくとも一種の苦味を有する薬物である請求項１〜１６のいずれかに記載の速崩壊錠。
【請求項１８】
糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、崩壊剤、及び水溶性結合剤を含有する顆粒と混合して打錠され、かつ薬物の不快な呈味が抑制された錠剤を調製するための顆粒であって、（a-1）不快な呈味を有する粉末状薬物、（a-2）その粉末状薬物の凝集を抑制し、かつ生理学的に許容可能な流動化剤、及び（a-3）担体とを含み、予め混合した前記薬物（a-1）と前記流動化剤（a-2）との混合物が、前記担体（a-3）を用いて流動層造粒により造粒又は被覆され、見掛け比重が０．１〜０．５ｇ／ｍｌであり、かつ円形度が０．２〜０．７である顆粒。
【請求項１９】
流動化剤（a-2）が、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択された少なくとも一種の製剤用担体であり、担体（a-3）が、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ワックス状物質から選択され、かつエタノール又は含水エタノールに可溶な水不溶性担体である請求項１８記載の顆粒。
【請求項２０】
（a-1）不快な呈味を有する粉末状薬物、
（a-2）その粉末状薬物の凝集を抑制し、かつ生理学的に許容可能な流動化剤、及び
（a-3）担体を含み、
予め混合した前記薬物（a-1）と前記流動化剤（a-2）との混合物が、前記担体（a-3）を用いて流動層造粒により造粒又は被覆され、見掛け比重が０．１〜０．５ｇ／ｍｌであり、かつ円形度が０．２〜０．７である第１の顆粒（Ａ）と、
（b-1）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、
（b-2）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び
（b-3）水溶性結合剤を含有し、（b-3）前記水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である第２の顆粒（Ｂ）とを含む製剤組成物。
【請求項２１】
（a-1）不快な呈味を有する粉末状薬物と、（a-2）その粉末状薬物の凝集を抑制し、かつ生理学的に許容可能な流動化剤とを予め混合した後、（a-3）担体を用いて、流動層造粒により造粒又は被覆した顆粒であり、見掛け比重が０．１〜０．５ｇ／ｍｌであり、かつ円形度が０．２〜０．７である第１の顆粒（Ａ）と、
（b-1）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分と、（b-2）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤と、（b-3）水溶性結合剤を含有し、（b-3）前記水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である第２の顆粒（Ｂ）とを含む混合物を打錠し、速崩壊錠を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主薬粒子及びその製造方法ならびに速崩壊錠に関し、より詳細には、苦味をマスキングし得る主薬粒子の製造方法並びにその口腔内崩壊錠剤を含む速崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、急速に高齢者の人口に占める割合が増加し、それに伴って高齢者用薬剤の開発が進められている。種々の生理機能などが低下した高齢者による薬剤摂取を容易にするため、口腔内速崩壊錠を含む速崩壊錠が注目されている。このような速崩壊錠に関して、例えば、ＷＯ２００６／０８５４９７（特許文献１）には、ａ）活性成分、ｂ）糖または糖アルコール（乳糖、Ｄ−マンニトールなど）、ｃ）冷水可溶分が１０〜２０重量％である部分アルファー化デンプン、およびｄ）崩壊剤（クロスポビドン、トウモロコシデンプンなど）を含有する口腔内崩壊錠が開示されている。また、ＷＯ００／０７８２９２（特許文献２）には、ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤（カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなど）およびｄ）セルロース類（結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースなど）を含有してなる速崩壊性固形製剤が開示され、固形製剤１００重量部に対して、糖または糖アルコール４０〜９５重量部、崩壊剤０．５〜１５重量部、セルロース類０．５〜４０重量部を含有することも開示されている。特開２００５−１１２８６１号公報（特許文献３）には、水への溶解度が０．５ｍｇ／ｍＬ以上の薬理活性成分、一次粒子の平均粒子径が３０μｍ以上でかつ比表面積が０．４ｍ２／ｇ以下であるＤ−マンニトールの結晶または微粒子およびクロスポビドンを含有する口腔内速崩壊性錠剤が開示され、滑沢剤が錠剤の表面にのみ含有されていることも開示されている。しかし、これらの製剤は吸湿膨潤しやすく、時間の経過に伴って硬度が低下し、錠剤が破損しやすくなる。
【０００３】
一方、口腔内崩壊錠は服用後、通常、口腔内で約３０秒以内に崩壊するため、水なしで服用できる。しかし、口腔内崩壊錠は、服用時に主薬の苦味が不快に感じさせるものもある。そのため、主薬を胃又は腸内で吸収し易くする技術とともに、主薬の苦味をマスキングする技術の開発が盛んに行われている。それらの技術のうち、最もシンプルな方法としては、アスパルテーム、ステビア、糖アルコールなどの甘味剤と、Ｌ−メントールなどの香料を添加して、苦味を隠蔽する技術が提案されている（例えば、特許文献４〜７）。しかし、これらの技術は、苦味を他の味で隠すものであるため、完全に薬物の苦味を消すことは難しい。
【０００４】
そこで、主薬をコーティング剤で被覆する技術が提案されている。例えば、特開２００５−３４３８００号公報（特許文献８）には、一次平均粒径２００〜６００μｍの苦味を有するカフェイン粒子に、水難溶性高分子および可塑剤を含むコーティング剤をコーティングしてなる被覆カフェイン粒子、この被覆カフェイン粒子を含有し、チュアブル錠または口腔内崩壊錠としての固形製剤が開示されている。また、特開２００８−２６０７１２号公報（特許文献９）には、塩基性又は酸性の主薬粒子が水不溶性のコーティング膜で被覆されてなる主薬粒子であって、水不溶性のコーティング膜内部に、塩基性の主薬に対して酸性物質が、酸性の主薬に対して塩基性物質が含有されてなる主薬粒子及びこれを用いた口腔内崩壊錠が開示されている。特開２００７−５２４５７５号公報（特許文献１０）には、コア部を含む活性物質の被覆粒子であって、前記コア部が該活性物質および酸性化合物を含み、前記コア部が、ｐＨ５以下では可溶性かつｐＨ５超では浸透性であるポリマーを主材とする味マスキング用コーティングで被覆されている被覆粒子が開示されている。特開２００４−３３９０７１号公報（特許文献１１）には、賦形剤と混合した苦味を有する薬物を水に不溶であるが消化液に可溶なフィルム形成ポリマーで造粒もしくは被覆してなる薬物顆粒、及び糖または糖アルコールを、水に不溶であるが親水性の造粒成分で造粒もしくは被覆してなる薬物不含有顆粒との混合圧縮成形物である、苦味を低減した口腔内崩壊錠について開示されている。
【０００５】
これらの先行技術文献では、流動層内に薬物単独あるいは薬物と糖アルコールとを流動させ、エチルセルロースあるいは水に不溶であるが消化液に可溶なフィルム形成ポリマーを含む液でコーティングがなされている。そのため、薬物が凝集したままの状態で流動造粒されることになり、ポリマーでコーティングしても均一な被覆が期待できない。また、このような被覆顆粒を用いて錠剤化すると、成形圧により顆粒が破壊されコーティングが施されていない面が現れ、その結果として苦味マスキングが不十分となることが考えられる。
【０００６】
さらに、これらの文献には、流動層内のボトムからスプレーコーティングするためのノズルを備えたワースタ型流動層造粒機、或いは流動層底面が回転する転動流動層造粒機で被覆粒子を調製する例が具体的に開示されており、このような装置で製造された被覆粒子は、通常、見掛け比重が０．５ｇ／ｍＬ以上であり、円形度が０．７以上であると推測される。そのため、被覆粒子を、ただ単に口腔内速崩壊錠用の賦形剤と混合して打錠することを試みても、混合・打錠工程において賦形剤と被覆粒子との見かけ比重の相違および流動性の相違により偏析が生じる可能性が高く、薬物含量の均一性を向上できない。ここで「偏析」とは、賦形剤中に被覆粒子が均一に分散されておらず、不均一に分散され偏りを生じている状態をいう。
【０００７】
この偏析を原因として種々問題が生じる。例えば、１．打錠時の杵面と被覆粒子との接触により、また被覆粒子同士の接触により、打錠圧が直接被覆粒子に伝わる結果、被覆粒子が破壊され、錠剤化後の溶出促進が起き苦味を感ずること、２．偏析の度合いにより被覆粒子の破壊の程度も異なるため、目標とする溶出制御を、錠剤化後には高い再現性で実現できないこと、３．錠剤一錠中に含有される徐放性微粒子の数にばらつきが生じ、薬物の含量均一性が確保できないこと、などの問題が生じる。また、見掛け比重が大きく、円形度が大きくなることは、被覆粒子自体の表面積が小さくなるため、錠剤の成形性の低下、吸湿後の硬度低下の増大を示唆する。さらに速崩壊性顆粒には、吸湿膨潤しやすいクロスポピドンを含有させているため、さらに吸湿後の硬度低下を招き、速崩壊錠として満足のできる特性を具備しているとはいえない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０８５４９７（特許請求の範囲）
【特許文献２】ＷＯ００／０７８２９２（特許請求の範囲）
【特許文献３】特開２００５−１１２８６１号公報（特許請求の範囲）
【特許文献４】特開平８−２０８５１７号公報
【特許文献５】特開平１０−１０１５８２号公報
【特許文献６】特開２００１−３０２５１０号公報
【特許文献７】特開２００１−１０６６３９号公報
【特許文献８】特開２００５−３４３８００号公報
【特許文献９】特開２００８−２６０７１２号公報
【特許文献１０】特開２００７−５２４５７５号公報
【特許文献１１】特開２００４−３３９０７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、薬物（例えば、ゾニサミドなどの苦味を有する薬物）の製剤化において、次のような知見を得た。すなわち、先行文献の記載に従って、（１）薬物単独又は薬物と賦形剤（Ｄ−マンニトールなど）との混合粉末を、水不溶性ポリマー（エチルセルロースなど）を用いて、通常の流動層装置でコーティング（又は造粒）すると、得られた顆粒は薬物由来の苦味を有し、抑制が不十分であること、さらに（２）得られた顆粒を口腔内崩壊錠とすると、顆粒の滑らかな粒子表面形状に起因して、錠剤の成形性が悪く、また錠剤が摩損しやすくなること、（３）得られた被覆顆粒の比重が大きく、かつ円形度が大きくなり、薬物を含まない顆粒（以下、薬物不含有顆粒という場合がある）と混合及び圧縮成形すると、薬物不含有顆粒との比重差、流動性の差から、錠剤中の含量均一性が低下すること、（４）薬物不含有顆粒との結合力が劣り、吸湿後に硬度低下しやすいこと、（５）薬物不含有顆粒に、固形製剤で汎用される崩壊剤（スーパー崩壊剤と称される崩壊剤など）を配合すると、更に吸湿後に硬度低下しやすくなる、などの課題があることを知見した。
【００１０】
従って、本発明の目的は、薬物の不快な呈味（苦味など）をマスキングできるとともに、速やかに崩壊する速崩壊錠又は口腔内の少量の唾液により速やかに崩壊する口腔内崩壊錠（又は口腔内速崩錠）、及びその製造方法を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、錠剤硬度が高く、高湿度下で長期間に亘り保存しても錠剤硬度の低下を抑制できるとともに、少量の水分又は口腔内の少量の唾液で短時間に崩壊可能な口腔内崩壊錠、及びその製造方法を提供することにある。
【００１２】
本発明のさらに他の目的は、苦味をマスキング可能な薬物粒子を有しているにも拘わらず、薬物の含量均一性に優れた口腔内崩壊錠を含む速崩壊錠、その製造方法を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、所定の顆粒と混合して打錠され、かつ薬物の不快な呈味が抑制された錠剤を調製するのに有用な顆粒とその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、前記知見に基づき前記課題を達成するため鋭意検討した結果、粉末状薬物の凝集を抑制する流動化剤（特に、前記凝集抑制機能を有する製剤担体）の共存下、不快な呈味を有する粉末状薬物を、通常の流動層造粒機を利用して、水不溶性担体で造粒又は被覆すると、薬物の不快な呈味を顕著に抑制でき、見掛け比重及び円形度の小さな顆粒が得られること、このような第１の顆粒と、ベース成分としての糖類と、スーパー崩壊剤と称される崩壊剤ではなく水膨潤度の小さな崩壊剤とを、水溶液粘度の小さな少量の水溶性結合剤で造粒した第２の顆粒とを混合して打錠すると、薬物の不快な呈味を抑制でき、高い硬度を長期間に亘り維持しつつ、口腔内での崩壊性を著しく向上し、含量均一性をも改善された口腔内崩壊錠を含む速崩壊錠が得られることを見いだし、本発明を完成した。
【００１５】
すなわち、本発明の速崩壊錠は、（a-1）不快な呈味（例えば、苦味）を有する粉末状薬物、（a-2）その粉末状薬物の凝集を抑制し、かつ生理学的に許容可能な流動化剤又は凝集抑制剤（例えば、製剤用担体）、及び（a-3）前記薬物と流動化剤との混合物を造粒又は被覆するための担体（例えば、前記混合物を造粒もしくは被覆する製剤用担体）とを含み、通常の流動層造粒機（流動層乾燥機とスプレーシステムとを組み合わせた単純型流動層造粒機）で流動層造粒された第１の顆粒（又は薬物含有顆粒）（Ａ）と、（b-1）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（b-2）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び（b-3）水溶性結合剤を含有し、（b-3）前記水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下であり、通常の流動層造粒機（流動層乾燥機とスプレーシステムとを組み合わせた単純型流動層造粒機）で流動層造粒された第２の顆粒（Ｂ）とを含んでいる。このような速崩壊錠では、薬物の呈味（例えば、苦味）が抑制されている。
【００１６】
このような速崩壊錠において、第１の顆粒（Ａ）は苦味を有する薬物を含有し、第２の顆粒（Ｂ）は苦味を有する薬物を実質的に含有していなくてもよい。すなわち、第２の顆粒（Ｂ）は、薬物不含有顆粒であってもよい。また、担体（a-3）は水不溶性担体、例えば、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ワックス状物質から選択された少なくとも一種であってもよい。また、担体（a-3）は、エタノール又は含水エタノールに可溶な担体であってもよい。（a-2）流動化剤又は凝集抑制剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素から選択された少なくとも一種の製剤用担体であってもよい。（a-2）流動化剤又は凝集抑制剤は、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択された少なくとも一種の製剤用担体である場合が多い。
【００１７】
第１の顆粒（Ａ）の見掛け比重は、０．１〜０．５ｇ／ｍｌ程度であってもよく、第１の顆粒（Ａ）の円形度は、０．２〜０．７程度であってもよい。
【００１８】
さらに、第２の顆粒（Ｂ）において、（b-2）崩壊剤は、結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種、例えば、結晶セルロース（嵩密度０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロースなど）であってもよい。また、（b-2）崩壊剤の含有量は、錠剤１００重量部に対して１〜３０重量部程度であってもよい。さらに、（b-3）水溶性結合剤は、２重量％水溶液の粘度が３ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下であってもよい。（b-3）水溶性結合剤は、２．０Ｎ／ｍｍ２以上、特に２．５Ｎ／ｍｍ２以上の錠剤強度を与える結合剤であってもよい。（b-3）水溶性結合剤は、例えば、ポリビニルアルコールであってもよい。また、第１の顆粒（Ａ）と第２の顆粒（Ｂ）との円形度比は、１：３〜３：１程度であってもよい。
【００１９】
なお、速崩壊錠は、通常、滑沢剤（Ｃ）を含んでおり、この滑沢剤（Ｃ）は、第１の顆粒（Ａ）及び／又は第２の顆粒（Ｂ）に含有させてもよく、第１の顆粒（Ａ）と第２の顆粒（Ｂ）との混合物に含有させてもよい。
【００２０】
より具体的には、本発明の速崩壊錠は、例えば、（a-1）苦味を有する粉末状薬物と、（a-2）この薬物の凝集を抑制する製剤用担体と、（a-3）前記薬物と製剤用担体との混合物を含む混合物を流動層造粒により造粒又は被覆するためのエタノール又は含水エタノールに可溶な水不溶性高分子又はワックス状物質とを含み、見掛け比重が０．１〜０．５ｇ／ｍｌであり、かつ円形度が０．２〜０．７である第１の顆粒（Ａ）と、（b-1）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（b-2）アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチ類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを含まず、結晶セルロース及びデンプン類から選択された少なくとも一種の崩壊剤、及び（b-3）２重量％水溶液の粘度３ｍＰａ・ｓ（２０℃）以下のポリビニルアルコールで構成された水溶性結合剤を含有し、（b-3）水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して０．５重量部以下である第２の顆粒（Ｂ）とを含み、第１の顆粒（Ａ）と第２の顆粒（Ｂ）との円形度比が１：３〜３：１であってもよい。この速崩壊錠は、（Ｃ）滑沢剤を含んでいてもよく、（Ｃ）滑沢剤の含有量は錠剤１００重量部に対して０．５〜１．０重量部程度であってもよい。このような速崩壊錠は、薬物の苦味が抑制されている。
【００２１】
前記速崩壊錠は、口腔内崩壊錠であってもよい。また、前記速崩壊錠では薬物が均一に含有されており、例えば、薬物含量の変動係数が３．５％以下であってもよい。なお、薬物としては、例えば、不快な呈味を有する種々の薬物、例えば、ゾニサミド、レバミピド、オルメサルタンメドキソミルなどから選択された少なくとも一種の苦味を有する薬物であってもよい。
【００２２】
本発明は、（a-1）不快な呈味を有する粉末状薬物、（a-2）その粉末状薬物の凝集を抑制し、かつ生理学的に許容可能な流動化剤、及び（a-3）前記薬物と流動化剤との混合物を造粒又は被覆するための担体とを含む第１の顆粒（Ａ）と、（b-1）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、（b-2）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤、及び（b-3）水溶性結合剤を含有し、（b-3）前記水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である第２の顆粒（Ｂ）と、滑沢剤（Ｃ）とを含む製剤組成物も包含する。
【００２３】
さらに、本発明は、（a-1）不快な呈味を有する粉末状薬物と、（a-2）その粉末状薬物の凝集を抑制し、かつ生理学的に許容可能な流動化剤との混合物を、（a-3）担体を用いて、前記単純型流動層造粒機で造粒又は被覆した第１の顆粒（Ａ）と、（b-1）平均粒子径１０〜５００μｍを有し、かつ糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分と、（b-2）吸水時の膨潤率が１．３以下の崩壊剤と、（b-3）水溶性結合剤を含有し、（b-3）前記水溶性結合剤の含有量が錠剤１００重量部に対して１重量部以下である第２の顆粒（Ｂ）と、滑沢剤（Ｃ）とを含む混合物を打錠し、速崩壊錠を製造する方法も包含する。
【００２４】
さらには、本発明は、糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、崩壊剤、及び水溶性結合剤を含有する顆粒と混合して打錠され、かつ薬物の不快な呈味が抑制された錠剤（例えば、口腔内崩壊錠などの速崩壊錠）を調製するための顆粒も包含する。この顆粒は、前記第１の顆粒（Ａ）に相当しており、（a-1）不快な呈味を有する粉末状薬物、（a-2）その粉末状薬物の凝集を抑制し、かつ生理学的に許容可能な流動化剤、及び（a-3）前記薬物と流動化剤との混合物を造粒又は被覆するための担体（前記混合物を造粒又は被覆した担体）とを含んでいる。
【００２５】
なお、本明細書において、単純型流動層造粒機とは、流動層乾燥機とスプレーシステムとを組み合わせただけの流動層造粒機を意味し、単純型流動層造粒機にさらに転動、強制循環、整粒解砕及び／又は回転手段を付加した複合型流動層造粒機を含まない。結合剤の錠剤強度は、Ｄ−マンニトール９９重量部と結合剤１重量部との混合物（又はＤ−マンニトール９９重量部を結合剤１重量部の水溶液で造粒した造粒物）を、打錠圧５．０ｋＮで製した錠剤（直径φ８ｍｍ、重量２００ｍｇ）の硬度を錠剤の破断面積で除した値として規定できる。
【００２６】
本明細書における「薬物量の変動係数（ＣＶ％）」は、含量均一性の指標であり、例えば、第十五改正日本薬局方記載の試験法に従い含量均一性試験を行い、次式により算出する。
【００２７】
ＣＶ％＝（個々の含量の標準偏差）／（含量の平均値）×１００
「ＣＶ％が０〜３．５％」であるとき、錠剤中の薬物含量のばらつきが少なく、偏析を生じていないとみなすことができ、「薬物の含量均一性が確保される」ということができる。一方「ＣＶ％が３．５％を超える」とき、薬物含量のばらつきが大きく、偏析が生じているとみなすことができ、「含量均一性に劣る」ということができる。なお、本発明でいう変動係数の適切な範囲、すなわち「ＣＶ％が０−３．５％」は、品質保証上必要と考えられる数値であり、一定含量の薬物を含む組成物が得られることを示すものである。
【００２８】
また、第１の顆粒は、薬物含有顆粒ということもでき、第２の顆粒は、薬物を含有する必要がないため、薬物不含有顆粒ということもできる。なお、「第２の顆粒」及び「薬物不含有顆粒」とは、薬物の不快な呈味を示さない顆粒を意味し、不快な呈味を呈する薬物であっても、実質的に不快な呈味を奏さない少量であれば、薬物を含有してもよく、不快な呈味を奏しない薬物であれば、薬物を含有してもよいことを意味する。「第２の顆粒」及び「薬物不含有顆粒」は、通常、不快な呈味を奏する薬物を含有しない場合が多い。
【発明の効果】
【００２９】
本発明では、特定の第１の顆粒と特定の第２の顆粒とを含むため、薬物の不快な呈味（苦味など）が抑制され、小量の水又は口腔内の少量の唾液により錠剤を速やかに崩壊できる。特に、錠剤の硬度が高く、長期間に亘り保存しても硬度の低下を抑制できるとともに、薬物の含量均一性にも優れている。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
［速崩壊錠及び製剤組成物］
速崩壊錠及び製剤組成物は、第１の顆粒（Ａ）と第２の顆粒（Ｂ）とを含んでおり、第１の顆粒（Ａ）により薬物の不快な呈味を抑制し、第２の顆粒（Ｂ）により主に速崩壊性を担保しつつ、前記成分（Ａ）〜（Ｃ）により錠剤の硬度及び薬物含量の均一性を向上させている。速崩壊錠及び製剤組成物は、通常、さらに滑沢剤（Ｃ）を含有している。
【００３１】
［第１の顆粒又は薬物含有顆粒（Ａ）］
第１の顆粒（Ａ）は、（a-1）不快な呈味（苦味など）を有する粉末状薬物と、（a-2）粉末状薬物の凝集を抑制し、かつ生理学的に許容可能な流動化剤（例えば、製剤用担体）と、（a-3）前記薬物と流動化剤との混合物を造粒又は被覆するための担体（混合物を造粒又は被覆した製剤用担体）とを含んでおり、薬物の不快な呈味が抑制されている。
【００３２】
（a-1）不快な呈味を有する粉末状薬物
薬物の種類は不快な呈味（苦味など）を有する限り特に制限されず、薬理活性成分及び生理活性成分が含まれる。前記薬物としては、例えば、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、消化性潰瘍用剤（胃粘膜修復剤など）、精神神経用剤（抗精神病剤など）、アルツハイマー型認知症治療剤、消化器官用剤（抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、食後過血糖改善剤など）、睡眠導入剤又は催眠鎮静剤、低血圧治療剤、降圧剤、偏頭痛治療剤、抗ヒスタミン薬、アレルギー用剤、気管支喘息治療剤、Ｈ２受容体拮抗薬、不整脈用剤などが例示できる。これらの薬物は単独で又は二種以上組み合わせて合剤とすることができる。
【００３３】
不快な呈味を有する薬物のうち、苦味を有する代表的な薬物としては、例えば、ゾニサミド、レバミピド、オルメサルタンメドキソミル、アセトアミノフェン、メクロフェノキサート塩酸塩、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、インデロキサジン塩酸塩、ホパテン酸カルシウム、フェノバビタール、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、エチレフリン塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、フルフェナム酸、ジギトキシン、テオフィリン、プロメタジン塩酸塩、キニーネ塩酸塩、スルピリン、イブプロフェン、アンブロキソール塩酸塩、炭酸カルシウム、アムロジピンベシル酸塩、ピオグリタゾン塩酸塩、メトホルミン塩酸塩、プラバスタチンナトリウム、クラリスロマイシン、セチリジン塩酸塩、アロプリノール、フェノキシフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、イミダプリル塩酸塩、ドネペジル塩酸塩、ゾピクロン、ニザチジン、トラネキサム酸、リスペリドン、イルソグラジンマレイン酸塩、セレギリン塩酸塩、プランルカスト水和物などが例示でき、それらの薬物も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００３４】
造粒又は被覆開始前の薬物の平均粒子径の上限としては、平均粒子径１５０μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下、さらに好ましくは５０μｍ以下、最も好ましくは３０μｍ以下である。粒子径の大きい薬物粒子を含むと、造粒物の粒子径が粗大となり、口に含んだときにザラつきを感じる。一方、平均粒子径又は粒子径０．３μｍより小さい薬物粒子が多いと、苦味抑制のために必要な担体の量が増加し、それに伴ってバイオアベイラビリティーが低下する。従って、薬物粒子の平均粒子径は、０．３〜１５０μｍ（例えば、０．５〜１００μｍ、好ましくは１〜７５μｍ、さらに好ましくは５〜５０μｍ）程度であり、薬物粒子のうち粒子径０．３μｍ以下の粒子の割合は、体積基準で、１０％以下、好ましくは５％以下である。
【００３５】
薬物の含有量は、薬物の種類に応じて広い範囲（例えば、錠剤１００重量部に対して０．００１〜５０重量部）から選択でき、通常、錠剤１００重量部に対して、０．０１〜５０重量部、好ましくは０．０１〜３０重量部程度、さらに好ましくは０．０１〜２０重量部程度であってもよい。
【００３６】
（a-2）流動化剤又は凝集抑制剤
流動化剤は、前記粉末状薬物（a-1）の凝集を抑制し、かつ生理学的に許容可能な成分（特に、製剤用担体）であればよい。（a-2）流動化剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが例示できる。これらの流動化剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい（a-2）流動化剤は、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択された少なくとも一種の製剤用担体である。軽質無水ケイ酸などの流動化剤（a-2）の共存下で、薬物（a-1）を担体（a-3）で造粒又は被覆すると、薬物の流動性を改善するだけでなく、凝集した薬物が一次粒子になりやすくなり、その結果として、より効果的に苦味を抑制したコーティング（造粒）ができる。流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸）の比表面積は、例えば、３０〜１０００ｍ２／ｇ（例えば、５０〜７５０ｍ２／ｇ，好ましくは１００〜５００ｍ２／ｇ程度であってもよい。また、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸）の容積試験は、通常、７０ｍｌ／５ｇ以上であってもよい。軽質無水ケイ酸としては、例えば、アドソリダー１０１（フロイント産業、平均粒子径：３．２μｍ、比表面積：３００ｍ２／ｇ、容積試験：９０ｍｌ／５ｇ）、アエロジル（日本アエロジル、一次粒子径：１０〜４０ｎｍ、比表面積：５０〜３８０ｍ２／ｇ）などが例示でき、アエロジルはアエロジル２００（日本アエロジル製）であってもよい。含水二酸化ケイ素としては、例えば、アドソリダー１０２（フロイント産業、平均粒子径：５．０μｍ、比表面積：７００ｍ２／ｇ、容積試験：２０ｍｌ／５ｇ）などが例示できる。流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、特にアドソリダーを用いる場合が多い。
【００３７】
流動化剤の使用量は、薬物の凝集を抑制可能な範囲で使用でき、例えば、薬物１００重量部に対し０．１重量部以上（例えば、０．５〜２５重量部）、好ましくは１重量部以上（例えば、１〜１５重量部）、さらに好ましくは２重量部以上（例えば、２〜１０重量部）程度であり、１．５〜１０重量部（例えば、２．５〜７．５重量部）程度であってもよい。
【００３８】
（a-3）担体（又は造粒担体）
（a-3）前記薬物と流動化剤との混合物を造粒又は被覆するための担体としては、種々の製剤用担体、例えば、水溶性担体、水不溶性担体が使用でき、通常、薬物のマスキング性を高めるため、水不溶性担体が使用される。
【００３９】
担体（a-3）は低分子物質又は高分子物質であってもよいが、通常、高分子物質（水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子）、ワックス状物質などが挙げられる。水不溶性高分子としては、エチルセルロース（商品名、エトセル）、酢酸セルロースなどの水不溶性セルロースエーテル、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、商品名オイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ）などの水不溶性アクリル酸系コポリマー、酢酸ビニル樹脂等が挙げられる。腸溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル（商品名ＨＰＭＣＰ）、メタクリル酸コポリマーＬ（メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、商品名オイドラギットＬ）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、商品名オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、メタクリル酸コポリマーＳ（メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、商品名オイドラギットＳ）、メタクリル酸−アクリル酸ｎ−ブチルコポリマーなどのメタクリル酸コポリマーが例示できる。胃溶性高分子としては、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどの胃溶性ポリビニル誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、商品名：オイドラギットＥ、レーム社製）などの胃溶性アクリル酸系コポリマーなどが挙げられる。ワックス状物質としては、例えば、硬化ひまし油、硬化ヤシ油、牛脂などの固形油脂、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸などの高級脂肪酸（特に、飽和高級脂肪酸）、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの高級アルコールが挙げられる。これらの製剤用担体は単独で又は二種以上を組み合わせて配合してもよい。これらの担体のうち、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ワックス状物質から選択された少なくとも一種、特に、環境および人体に対して無害なエタノール又は含水エタノールに可溶な水不溶性高分子（例えば、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマーＲＳ、メタクリル酸ポリマーＬ，ＬＤ，Ｓなど）又はワックス状物質（ステアリン酸などの高級脂肪酸）が好ましい。
【００４０】
本発明に用いられる製剤用担体には可塑剤を添加することが好ましい。かかる可塑剤としては、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、オイドラギットＮＥ３０Ｄ等が挙げられる。
【００４１】
担体の使用量は、薬物の呈味（苦味など）の程度により調整でき、通常、薬物１００重量部に対して０．５〜３００重量部、好ましくは１〜１００重量部、さらに好ましくは３〜１００重量部程度の範囲から選択でき、薬物の種類（例えば、ゾニサミドなど）によっては、薬物１００重量部に対して５〜５０重量部、好ましくは１０〜３０重量部程度であってもよい。
【００４２】
第１の顆粒（Ａ）は、さらに、医薬的に許容される添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香料、安定化剤、可塑剤、着色剤矯味剤などを含んでいてもよい。これらの添加剤は、一種または二種以上を組み合わせて添加される。
【００４３】
第１の顆粒（Ａ）は見掛け比重が小さく、円形度も小さいという特色がある。第１の顆粒（Ａ）の見掛け比重は、例えば、０．１〜０．５ｇ／ｍＬ、好ましくは０．１５〜０．４５ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．２〜０．４５ｇ／ｍＬ（例えば、０．２５〜０．４ｇ／ｍＬ）程度であってもよく、０．２〜０．３５ｇ／ｍＬ程度であってもよい。第１の顆粒（Ａ）の円形度は、例えば、０．２〜０．７、好ましくは０．３〜０．６（例えば、０．３５〜０．５５）、さらに好ましくは０．３７〜０．５３（例えば、０．４〜０．５）程度である。円形度が０．２未満になると第１の顆粒の比表面積が増大し、薬物の苦味を十分に抑制できない。なお、前記見掛け比重が０．５ｇ／ｍＬ以上であり、かつ円形度が０．７以上の第１の顆粒をただ単に速崩壊錠用の賦形剤と混合して打錠することを試みても、打錠工程において賦形剤と被覆粒子との見かけ比重の相違および流動性の相違により偏析が生じる可能性が高い。見掛け比重が大きく、円形度が高くなると、被覆粒子自体の表面積が小さくなるため、錠剤の成形性の低下、吸湿後の硬度低下の増大を示唆する。また、見掛け比重が小さくなると、第１の顆粒の比表面積が増大し、薬物の苦味が十分に抑制できない。
【００４４】
本明細書において『見掛け比重』とは、粉体の質量と容器に入れたときに占める体積との比（タッピング後）を意味する。見かけ比重が小さい程、粒子が中空であるか、又は多孔性であることを示唆する。見掛け比重は、例えば、かため見掛け比重測定用装置（ホソカワミクロン製、パウダーテスター）を用いて、一定回数（毎分６０回、３分間）のタッピング操作を行ない、１ｃｍ３当たりの粉体重量（ｇ）から求めることができる。
【００４５】
本明細書において『円形度』とは、顆粒を光学顕微鏡で撮影し、該顆粒の面積に４πを乗じた値を該顆粒の周囲長の２乗で除した値になる。円形度は、０より大きく１以下の数値となり１に近いほど、その顆粒が真円に近いことを意味する。円形度は、例えば、画像処理インテグレーションソフトウェア（Win ROOF ver 5.6, MITANI CORPORATION）を用いて測定することができる。
【００４６】
第１の顆粒の平均粒子径が３００μｍを超えると、添加量又は噴霧固形分量を低減できるものの、口腔内でのザラつきや異物感を感じる場合がある。そのため、平均粒子径は、３００μｍ以下、好ましくは２５０μｍ以下、さらに好ましくは２００μｍ以下である。一方、粒子径の小さな粒子が多いと薬物の比表面積が大きいため、苦味の抑制が充分でない場合がある。そのため、平均粒子径は５０μｍ以上であることが好ましい。このような観点から、第１の顆粒（Ａ）の平均粒子径は、例えば、５０〜２５０μｍ、好ましくは７０〜２００μｍ、さらに好ましくは１００〜２００μｍ程度であってもよく、１２０〜２００μｍ程度であってもよい。
【００４７】
第１の顆粒（Ａ）は、通常の流動層造粒により得ることができる。なお、通常の流動層造粒機とは、流動層乾燥機と、この乾燥機にスプレーシステムとを組み合わせただけの単純型流動層造粒機であり、具体的には、パウレック社製「グラットＷＳＧ」，「ＦＤ型」、フロイント産業製「ＦＬＯ型」、大河原社製「フローコーター」などが挙げられる。例えば、上記流動層造粒により前記薬物と流動化剤との混合物を含む混合物（粉粒体が流動した形態の混合物）を造粒又は被覆することにより第１の顆粒（Ａ）を得ることができる。この造粒では、担体の溶液又は懸濁液を、流動層に噴霧して造粒又は被覆する通常の流動層造粒機を用いて行うことができる。前記担体の溶液又は懸濁液は、ボトムスプレー、トップスプレー、サイドスプレーなどの慣用の方法で流動層に噴霧でき、通常、トップスプレー方式で流動層に噴霧する場合が多い。なお、噴霧造粒し、流動層を乾燥することにより、第１の顆粒（Ａ）を得ることができる。
【００４８】
通常の流動層造粒機以外の流動層造粒機は、造粒に噴流、転動、攪拌を伴う複合型造粒機を意味し、流動層の側面からの強制循環や、整粒解砕、流動層内のブレードローターの回転により、造粒物が噴流、転動、攪拌される複合型流動層造粒機である。具体的には、複合型流動層造粒機としては、流動層内に回転ディスクを備えた転動流動層造粒機（例えば、パウレック社製「マルチプレックス」、ホソカワミクロン社製「アグロマスタＰＪ型」、岡田精工社製「スピラコータ」など）、側面からの強制循環装置を備えるワースター法を改良した流動層造粒機（例えば、パウレック社製「ＳＰＣ」など）、整粒解砕機構（スクリーン・インペラ方式やブレード・ステータ方式、クロススクリュー、ランプブレーカなど）付き流動層造粒機（例えば、パウレック社製「微粒子コーティング・造粒装置ＳＦＰ−０１」など）、回転流動層造粒機（例えば、奈良機械製作所社製「オムニテックス」など）などが挙げられる。これらの複合型流動層造粒機を用いて造粒又は被覆すると、側面からの強制循環や、整粒解砕、流動層内のブレードローターの回転により、造粒物が噴流、転動、攪拌され、得られた造粒物（顆粒）の見掛け比重が０．５ｇ／ｍＬ以上、円形度が０．７以上となる。そのため、第１の顆粒を得るためには、上記造粒機以外の通常の流動層造粒機で造粒又は被覆するのが有効である。
【００４９】
第１の顆粒（Ａ）は、前記のように、糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種の粒状ベース成分、崩壊剤、及び水溶性結合剤を含有する顆粒と混合して打錠し、薬物の凝集が少なく、薬物の不快な呈味が抑制され、薬物含有量が均一な錠剤を調製するのに有用である。この顆粒においても、前記例示の流動化剤（a-2）、特に軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選択された少なくとも一種の製剤用担体が使用され、前記例示の担体（a-3）、特に、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ワックス状物質から選択され、かつエタノール又は含水エタノールに可溶な水不溶性担体が使用される。
【００５０】
［第２の顆粒（Ｂ）］
第２の顆粒（Ｂ）は、（b-1）主に糖類で構成された粒状ベース成分と、（b-2）膨潤度の小さな崩壊剤と、（b-3）水溶性結合剤とを含んでいる。
【００５１】
（b-1）粒状ベース成分
第２の顆粒（Ｂ）のベース成分は薬理的に不活性な水溶性粒状物で構成されており、糖、糖アルコール及びアミノ酸から選択された少なくとも一種が使用される。これらの粒状ベース成分は賦形剤として分類される場合がある。糖としては、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、ショ糖に酵素を作用させたパラチノース（三井製糖（株）、商標名）、パラチノースを水素添加したパラチニット（三井製糖（株）、商標名）などの単糖類及び二糖類などが挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、マンニトール（Ｄ−マンニトール）、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトールなどが例示できる。これらの糖及び糖アルコールは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの糖及び糖アルコールのうち、乳糖や糖アルコール類（マンニトールなど）を用いる場合が多い。
【００５２】
アミノ酸としては、グリシン、アラニン、アルギニンなどが例示できる。これらのアミノ酸も単独で又は二種以上組み合わせて使用でき、前記糖及び／又は糖アルコールと組み合わせて使用してもよい。これらのアミノ酸のうち、服用感の面からグリシン、アラニンが好ましい。
【００５３】
粒度の大きな粒状ベース成分を用いると、崩壊性は向上するものの、成形性が低下しやすくなり、錠剤が脆くなることから、ベース成分の平均粒子径は１０〜５００μｍ程度であるのが好ましい。粒状ベース成分の平均粒子径は、１０〜５００μｍの範囲から選択でき、通常、１５〜３００μｍ、好ましくは３０〜２５０μｍ、さらに好ましくは３０〜２００μｍ（例えば、３０〜１５０μｍ）であり、３０〜８０μｍ程度であってもよい。粒状ベース成分の粒子径が大きいと、錠剤内への水又は唾液の浸透性が向上し崩壊時間が短縮されるが、口腔内崩壊錠の場合は粒子径が大きすぎると、口腔内のザラツキを感じ、服用感又は食感を損なう。本発明では、粒度の大きな粒状ベース成分を用いても、所定の崩壊剤（結晶セルロースなど）と滑沢剤（場合によっては微量の滑沢剤を上下杵、臼に噴霧することで粉末接触面に滑沢剤被膜を形成させる外部滑沢法）とを用いることにより、高い硬度と崩壊性を有する錠剤とすることができる。なお、粒状ベース成分の平均粒子径は、例えば、シンパテック（SYMPATEC）社製のレーザー回析式粒度測定器［ヘロスアンドロドス（HELOS＆RODOS）］で測定できる。
【００５４】
粒状ベース成分の割合は、崩壊剤などの製剤成分の種類及び使用割合などに応じて選択でき、通常、錠剤１００重量部に対して、４０〜９８重量部、好ましくは４５〜９５重量部、さらに好ましくは４５〜８５重量部である。
【００５５】
（b-2）崩壊剤
本発明では、スーパー崩壊剤などの汎用の崩壊剤ではなく、吸水時の膨潤率（吸水膨潤率）が１．３以下の崩壊剤を用いる。崩壊剤の吸水膨潤率は、例えば、０．５〜１．３、好ましくは０．６〜１．２、さらに好ましくは０．６〜１．１程度である。吸水時の膨潤率（吸水膨潤率）が１．３を越える崩壊剤を含有させると、湿度が高い（又は加湿）条件下では錠剤の硬度が著しく低下するか、錠剤中心部への水の浸透が低下して口腔内崩壊時間が遅延し、所望の速崩壊錠又は口腔内崩壊錠が得られなくなる。なお、吸水時の膨潤率は、次のようにして測定できる。室温（１５〜２５℃、特に２０℃）で、試料１０ｇをメスシリンダーに入れて試料の体積を測定して膨潤前の体積とし、さらに水を加えて１００ｍＬとし、１時間後の崩壊剤の体積を膨潤後の体積とする。この膨潤後の体積を膨潤前の体積で除した値を吸水時の膨潤率とすることができる。このような低膨潤率の崩壊剤としては、結晶セルロース及びデンプン類が該当する。種々の崩壊剤について吸水時の膨潤率を調べた結果を以下の表１に示す。
【００５６】
【表１】
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【００５７】
上記表１から、吸水膨潤率が１．３以下の崩壊剤には、結晶セルロース及びデンプン類（ヒドロキシプロピルスターチを含む）が含まれ、これらの崩壊剤から選択された少なくとも一種が使用される。結晶セルロースは、粉粒体が使用され、目開き３８μｍの篩を大部分が通過する微粒子であってもよく造粒した粒状物であってもよい。結晶セルロースは、「セオラス」、「アビセル」、「セルフィア」、「ファーマセル」などの商品名で市販されている。デンプン類は、バレイョデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプンなどの未処理又は未加工デンプンの他、ヒドロキシプロピルスターチなどのヒドロキシアルキルスターチも含む。これらの崩壊剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００５８】
好ましい崩壊剤は、結晶セルロース、未処理又は未加工デンプン（バレイョデンプン、トウモロコシデンプン、特にトウモロコシデンプン）で構成できる。なお、結晶セルロースは崩壊剤として機能するとともに賦形剤としても機能する。そのため、成形性の劣る組成物であっても、崩壊剤として結晶セルロースを用いることにより、成形性（又は打錠性）を向上できる。
【００５９】
なお、上記表からも明らかなように、本発明で用いる崩壊剤は、一般的な崩壊剤（スーパー崩壊剤と称される崩壊剤を含む）を含まない。すなわち、アルファー化デンプン（完全又は部分アルファー化デンプン）、カルボキシメチルスターチ類（カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース類（カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロース、その架橋物若しくはそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンを含まない。
【００６０】
（b-2）崩壊剤の嵩密度（結晶セルロースなどの集合体の嵩密度）も崩壊性に影響を及ぼす。崩壊剤（結晶セルロースなど）の嵩密度は、例えば、０．２３ｇ／ｃｍ３以下、好ましくは０．１８ｇ／ｃｍ３以下、さらに好ましくは０．１５ｇ／ｃｍ３以下であり、通常、０．０８〜０．１７ｇ／ｃｍ３程度である場合が多い。
【００６１】
崩壊剤の含有量は、崩壊剤の種類に応じて選択でき、錠剤１００重量部に対して１〜４０重量部（例えば、１〜３０重量部）、好ましくは３〜３０重量部程度であってもよく、通常、１０〜３５重量部程度である。より具体的には、結晶セルロースの割合は、錠剤１００重量部に対して１〜３０重量部、好ましくは３〜２５重量部、さらに好ましくは５〜１５重量部である。デンプン類の割合は、錠剤１００重量部に対して１〜４０重量部、好ましくは５〜３０重量部、さらに好ましくは７〜２５重量部程度であり、１０〜２０重量部程度であってもよい。なお、崩壊剤の総量が多すぎると口腔内での服用感が損なわれ、少なすぎると所望の崩壊性及び錠剤硬度が得られない。
【００６２】
結晶セルロースとデンプン類とはそれぞれ単独で用いてもよいが、二種類併用するのが好ましい。結晶セルロースとデンプン類との重量割合は、前者／後者＝５／９５〜９５／５程度の広い範囲から選択でき、通常、５／９５〜８０／２０、好ましくは１０／９０〜７５／２５、さらに好ましくは１５／８５〜６５／３５程度であってもよい。
【００６３】
（b-3）水溶性結合剤
水溶性結合剤としては、ポリビニルアルコール類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セルロースエーテル類［メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）など］などが例示できる。これらの水溶性結合剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい水溶性結合剤はポリビニルアルコール類及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、特にポリビニルアルコール類で構成できる。ポリビニルアルコール類としては、例えば、ポリビニルアルコール（完全ケン化ポリビニルアルコール、部分ケン化ポリビニルアルコール）、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリエチレン・ポリビニルアルコールコポリマーなどが挙げられる。ポリビニルアルコール類としては、完全ケン化ポリビニルアルコールを用いる場合が多い。ポリビニルアルコール類も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。ポリビニルアルコール類は、市販されている単品を使用してもよく、プレミックス品（ＯＰＡ  ＤＲＹ  ＡＭＢ（日本カラコン社製、ポリビニルアルコールを含むプレミックス品）など）を使用してもよい。
【００６４】
水溶性結合剤は、高い錠剤硬度を付与する結合剤が好ましく、このような水溶性結合剤は、Ｄ−マンニトール９９重量部と結合剤１重量部との混合物（又はＤ−マンニトール９９重量部を結合剤１重量部の水溶液で、流動層造粒法で造粒した造粒物）を、打錠圧５．０ｋＮで製した錠剤（直径φ８ｍｍ、重量２００ｍｇ）の硬度を錠剤の破断面積で除した値（結合剤の錠剤強度）で評価できる。この結合剤の錠剤強度が大きいほど、結合剤の結合力が大きいといえる。水溶性結合剤は、結合剤の錠剤強度が２Ｎ／ｍｍ２以上、好ましくは２．３Ｎ／ｍｍ２以上、さらに好ましくは２．５Ｎ／ｍｍ２以上であるのが好ましい。なお、流動層造粒法の条件は後述する実施例の条件を参照でき、例えば、４２号の篩で篩過したＤ−マンニトール４９５ｇを流動層造粒乾燥機に投入し、給気温度７０℃で、水溶性結合剤５ｇの水溶液（例えば、濃度０．４重量％水溶液）を噴霧して造粒し、乾燥し、生成した顆粒を２２号の篩で整粒することにより、前記造粒物を得ることができる。
【００６５】
さらに、崩壊性を向上させるため、水溶性結合剤は低粘度タイプの結合剤であるのが好ましく、水溶性結合剤の２重量％水溶液の粘度は、温度２０℃において、６ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは５ｍＰａ・ｓ以下、さらに好ましくは４ｍＰａ・ｓ以下、特に３ｍＰａ・ｓ以下であってもよい。なお、結合剤の水溶液粘度は回転粘度計（Ｂ型粘度計、東京計器）を用いて測定できる。
【００６６】
口腔内での崩壊性を高めるため、本発明の錠剤は水溶性結合剤の含有量が少ないという特色がある。水溶性結合剤の含有量は、錠剤１００重量部に対して、１重量部以下（例えば、０．０５〜０．８重量部）、好ましくは０．７重量部以下（例えば、０．０５〜０．７重量部）、さらに好ましくは０．５重量部以下（例えば、０．０７〜０．５重量部）、特に０．１〜０．４重量部であり、０．０７〜０．２５重量部であってもよい。結合剤の割合が多すぎると、錠剤の硬度は大きくなるものの、速崩壊性が失われ、少なすぎると、錠剤の硬度が低下したり、打錠時に打錠障害が発生したりする。
【００６７】
なお、水溶性結合剤の使用量を少なくすると、錠剤の崩壊性を向上できるものの、錠剤の強度及び硬度が低下する。そのため、少量であっても錠剤の強度及び硬度を向上できる水溶性結合剤を用いるのが好ましい。このような水溶性結合剤は、前記錠剤強度で評価でき、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなどのセルロースエーテル類に比べて、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、特にポリビニルアルコール類は、少量であっても錠剤強度を向上できる。特に、低粘度の水溶性結合剤を用いると、少量であっても、速やかな崩壊性を維持しつつ、錠剤の強度及び硬度を向上できる。
【００６８】
第２の顆粒（Ｂ）は、必要であれば、薬物（例えば、不快な呈味を有さない薬物）を含有していてもよい。例えば、第２の顆粒（Ｂ）は、ビタミン類、ミネラル類などを含有していてもよい。不快な呈味を示さない薬物としては、例えば、フェニトイン、シンナリジン、クロルプロマジン・フェノールフタリネート、メシル酸ビトルテロール、ニフェジピン、塩酸プロメタジン、スルファメトキジン、ユビデカレノン、ピロミド酸、ボグリボース、アカルボース、カンデサルタンシレキセチル、ブロチゾラムなどが例示できる。第２の顆粒（Ｂ）は、不快な呈味（苦味など）を有する薬物を実質的に含有しない場合が多い。
【００６９】
第２の顆粒（Ｂ）は、第１の顆粒（Ａ）と同じく、さらに、医薬的に許容される添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香料、安定化剤、可塑剤、着色剤矯味剤などを含んでいてもよい。これらの添加剤は、一種または二種以上を組み合わせて添加される。
【００７０】
第２の顆粒（Ｂ）は、少なくとも（b-1）粒状ベース成分及び（b-2）崩壊剤を含む混合物（粉粒状混合物）を、（b-3）水溶性結合剤の水溶液を用いて、前記第１の顆粒（Ａ）と同様の流動層造粒法で調製できる。例えば、前記薬物と流動化剤との混合物を含む混合物（粉粒体が流動した形態の混合物）を流動層造粒により造粒又は被覆することにより得ることができる。この造粒では、水溶性結合剤を含む溶液又は懸濁液を、流動層に噴霧して造粒又は被覆する通常の流動層造粒機を用いて行うことができる。前記水溶性結合剤の溶液又は懸濁液は、ボトムスプレー、トップスプレー、サイドスプレーなどの慣用の方法で流動層に噴霧でき、通常、トップスプレー方式で流動層に噴霧する場合が多い。なお、噴霧造粒し、流動層を乾燥することにより、第２の顆粒（Ｂ）を得ることができる。
【００７１】
第２の顆粒（Ｂ）は、第１の顆粒（Ａ）と同様の見掛け比重、円形度及び平均粒子径を有している。すなわち、第２の顆粒（Ｂ）の見掛け比重は、例えば、０．１〜０．５ｇ／ｍL、好ましくは０．１５〜０．４５ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．２〜０．４５ｇ／ｍＬ（例えば、０．２５〜０．３５ｇ／ｍＬ）程度であってもよく、０．２〜０．３５ｇ／ｍＬ程度であってもよい。第２の顆粒（Ｂ）の円形度は、例えば、０．２〜０．７、好ましくは０．３〜０．６（例えば、０．３５〜０．５５）、さらに好ましくは０．３７〜０．５３（例えば、０．４〜０．５）程度である。なお、第２の顆粒（Ｂ）の平均粒子径は、例えば、５０〜３００μｍ、好ましくは７０〜２５０μｍ、さらに好ましくは１００〜２００μｍ（例えば、１００〜２００μｍ）程度であってもよい。
【００７２】
なお、前記先行技術文献には、不快な呈味を有する薬物を含有する製剤について、特定の比重、特定の円形度を有する第１の顆粒（Ａ）、及び特定の組成の第２の顆粒（Ｂ）について開示されておらず、第１の顆粒（Ａ）と第２の顆粒（Ｂ）とを含む混合物を圧縮成型して速崩壊錠又は口腔内崩壊錠を得ることも記載されていない。
【００７３】
第１の顆粒（Ａ）と第２の顆粒（Ｂ）との円形度の比率は１：３〜３：１、好ましくは１：２〜２：１、さらに好ましくは１：１．５〜１．５：１（例えば、１：１．２５〜１．２５：１）程度である。円形度の比が大きくなると、それぞれの顆粒の流動性に大きな差が生じ、含量偏析の原因となるとともに、粒子間の結合力不足から成形性の低下や、吸湿後の大きな硬度低下の原因となる。
【００７４】
［（Ｃ）滑沢剤］
本発明の速崩壊錠又は口腔内崩壊錠（若しくは製剤組成物）は、通常、（Ｃ）滑沢剤を含んでおり、この滑沢剤は、前記第１の顆粒（Ａ）及び／又は第２の顆粒（Ｂ）に含有させてもよいが、通常、第１の顆粒（Ａ）及び第２の顆粒（Ｂ）に添加する外添加成分として錠剤又は組成物内に含有されている。
【００７５】
滑沢剤としては、例えば、飽和高級脂肪酸又はその金属塩若しくは多価アルコールとのエステル（又は飽和高級アルコールと多価カルボン酸とのエステル又はその塩）、タルクなどが例示できる。より具体的には、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが例示できる。これらの滑沢剤も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００７６】
滑沢剤の含有量は、錠剤１００重量部に対して５．０重量部以下、好ましくは０．１〜４重量部、さらに好ましくは０．５〜３重量部である。
【００７７】
［添加剤成分］
本発明の速崩壊錠又は口腔内崩壊錠及びそのための組成物（若しくは製剤組成物）は、前記成分に加えて、固形製剤で一般的に使用される添加剤、例えば、賦形剤（結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、前記水膨潤度の小さな崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料、着色剤などを含有していてもよい。これらの添加剤の使用量は崩壊性及び錠剤硬度に悪影響を及ぼさない範囲で選択でき、添加剤の使用量は、例えば、錠剤１００重量部に対して０．０１〜５重量部、好ましくは０．０２〜３重量部、さらに好ましくは０．０５〜２重量部程度であってもよい。
【００７８】
本発明の錠剤は、薬物の不快な呈味（苦味など）を抑制しつつ、少量の水又は口腔内の少量の唾液により速やかに崩壊する。例えば、錠剤を噛まずに、錠剤が口腔内で完全に崩壊するまでの時間、及びその際の薬物の苦味を評価したとき、本発明の崩壊時間は日本薬局方の崩壊試験法で２分以内、好ましくは１．５分以内、さらに好ましくは１分以内である。また、速崩壊錠が口腔内速崩壊錠の口腔内での崩壊時間は、通常、１０〜５０秒、好ましくは１０〜４０秒（例えば、１５〜３５秒）、さらに好ましくは１０〜３０秒（例えば、１５〜２５秒）程度である。そのため、速崩壊錠又は口腔内崩壊錠として有用である。
【００７９】
また、本発明の錠剤は、薬物の不快な呈味（苦味など）は服用に問題ない程度に抑制され、好ましくはほとんど苦味を感じない程度に抑制される。さらに、本発明の錠剤は、錠剤硬度が高いだけでなく高湿度（加湿）条件下で保存しても硬度の低下を抑制できる。本発明の錠剤の初期硬度は、例えば、２０Ｎ以上（例えば、２５〜８０Ｎ）、好ましくは２５Ｎ以上（例えば、４０〜７５Ｎ）程度であってもよく、吸湿硬度は、２５℃、相対湿度７５％で１週間に亘り保存したとき、１０Ｎ以上（例えば、１５〜７０Ｎ）、好ましくは１５Ｎ以上（例えば、２５〜５５Ｎ）、さらに好ましくは２０Ｎ以上（例えば、３０〜４５Ｎ）程度であってもよく、通常、２５〜６０Ｎ（例えば、３０〜５０Ｎ）程度であってもよい。
【００８０】
さらに、本発明の錠剤は、薬物が均一に含有されており、薬物含量の変動係数が小さい。すなわち、本発明の錠剤は、薬物含量の変動係数（ＣＶ％）が３．５％以下（０〜３．５％）、通常、０．５〜３％、好ましくは１〜２．５％（例えば、１．５〜２．３％）程度である。薬物含量の変動係数（ＣＶ％）は、薬物の偏析の程度を示し、複数の錠剤について薬物の含量を測定し、変動係数を算出することにより得ることができる。
【００８１】
［速崩壊錠の製造方法］
本発明の錠剤（口腔内崩壊錠を含む速崩壊錠）は、第１の顆粒（Ａ）、第２の顆粒（Ｂ）、滑沢剤（Ｃ）、必要に応じて添加剤を含む混合物を打錠することにより得られる。この方法では、打錠という簡単な操作で、崩壊性に極めて優れ、硬度の高い口腔内崩壊錠を工業的に有利に製造できる。また、湿潤した粉末を用いる必要がないため、錠剤の生産性を高めることができる。
【実施例】
【００８２】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。なお、以下の実施例において、錠剤の特性を次のようにして測定した。
【００８３】
［口腔内崩壊時間］
口腔内崩壊時間は、成人男子４名で口腔内で錠剤を噛まずに、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定し、平均値を崩壊時間とした。
【００８４】
［薬物の苦味の評価］
薬物の苦味の評価については、以下の基準に基づいて、成人男性４名で行い、平均値を苦味スコアとした。平均スコアが１以下の場合は苦味について服用に問題がない程度であり、２以上の場合は苦味のため服用が困難であると判断した。
【００８５】
スコア「０」：全く苦くない
スコア「１」：やや苦い
スコア「２」：苦い
スコア「３」：苦味が強いが我慢できる
スコア「４」：苦味が強く我慢できない
【００８６】
［口腔内速崩壊錠の硬度］
口腔内速崩壊錠の硬度は、デジタル硬度計（PTB311E、Pharm Test GmbH Germany）で測定した。吸湿後の錠剤の硬度（吸湿硬度）は２５℃、相対湿度７５％で１週間保存した錠剤について測定した。
【００８７】
［結合剤の錠剤強度］
各実施例および比較例に用いた結合剤の２重量％水溶液の粘度（２０℃）および結合剤の錠剤強度を表２に示す。結合剤の粘度は回転粘度計（Ｂ型粘度計、東京計器（株）製）を用いて測定した。結合剤の錠剤強度測定用の検体は、β型Ｄ−マンニトール結晶（ロケット社：Pearlitol 160C）９９重量部を結合剤１重量部の４重量％水溶液で流動層造粒した顆粒を単発式打錠機（Tabflex、岡田精工（株）製）で打錠して調製した。
【００８８】
【表２】
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【００８９】
参考例１
表３に示す第１の顆粒原料（ゾニサミド、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、タルクを分散させたエチルセルロースの４．０重量％エタノール溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は５０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行いゾニサミド含有顆粒とした。ゾニサミド含有顆粒の平均粒子径は１４４μｍ、見掛け比重は０．３ｇ／ｍｌ、円形度は０．４８であり、苦味スコアは０であった。なお、表中、「部」は「重量部」を示す（以下同じ）。
【００９０】
【表３】
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【００９１】
実施例１
表４に口腔内速崩壊錠の処方を示す。第２の顆粒原料（Ｄ−マンニトール結晶、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行い第２の顆粒とした。実施例１で製造した第１の顆粒、第２の顆粒と外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて杵立て数６本、ターンテーブル回転数３０ｒｐｍにて打錠し錠剤（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００９２】
【表４】
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【００９３】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５０Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３５Ｎ、口腔内崩壊時間は２０秒であり、苦味のスコアは０であった。また、含量均一性を評価した結果、ＣＶ％=２．１％を示し、良好な含量均一性であることが確認された。得られた錠剤の溶出試験の結果はＤ１５min（１５分後の溶出率）＝７２．５％(パドル法５０ｒｐｍ、試験液：水、９００ｍL)であり、良好な溶出性を示した。
【００９４】
実施例２
表５に口腔内速崩壊錠の処方を示す。第１の顆粒原料（オルメサルタンメドキソミル、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、タルクを分散させたエチルセルロースの４．０重量％エタノール溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は５０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行いオルメサルタン含有顆粒とした。オルメサルタン含有顆粒の平均粒子径は１３０μｍ、見掛け比重は０．２５ｇ／ｍｌ、円形度は０．４３であった。別に第２の顆粒原料（乳糖、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行い第２の顆粒とした。第１の顆粒、第２の顆粒と外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて杵立て数６本、ターンテーブル回転数３０ｒｐｍにて打錠し錠剤（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００９５】
【表５】
0005680898.tif 000006
【００９６】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５０Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３３Ｎ、口腔内崩壊時間は２２秒であり、苦味のスコアは０であった。また、含量均一性を評価した結果、ＣＶ％=１．８％を示し良好な含量均一性であることが確認された。得られた錠剤の溶出試験の結果はＤ１５min＝８１．３％(パドル法５０ｒｐｍ、試験液：水、９００ｍL)であり、良好な溶出性を示した。
【００９７】
実施例３
表６に口腔内速崩壊錠の処方を示す。第１の顆粒原料（ファモチジン、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、タルクを分散させたメタクリル酸コポリマーＬの４．０重量％エタノール溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は５０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行いファモチジン含有顆粒とした。ファモチジン含有顆粒の平均粒子径は１６５μｍ、見掛け比重は０．２８ｇ／ｍｌ、円形度は０．４２であった。別に第２の顆粒原料（グリシン、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行い第２の顆粒とした。第１の顆粒、第２の顆粒と外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて杵立て数６本、ターンテーブル回転数３０ｒｐｍにて打錠し錠剤（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【００９８】
【表６】
0005680898.tif 000007
【００９９】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５０Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３０Ｎ、口腔内崩壊時間は１８秒であり、苦味のスコアは０であった。また、含量均一性を評価した結果、ＣＶ％＝２．０％を示し良好な含量均一性であることが確認された。得られた錠剤の溶出試験の結果はＤ１５min＝８０．３％(パドル法５０ｒｐｍ、試験液：水、９００ｍL)であり、良好な溶出性を示した。
【０１００】
実施例４
表７に口腔内速崩壊錠の処方を示す。第１の顆粒原料（レバミピド、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、タルクを分散させたエチルセルロースの４．０重量％エタノール溶液を噴霧した後、ステアリン酸の２．０重量％エタノール溶液を噴霧し造粒を行った。給気温度は５０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行いレバミピド含有顆粒とした。レバミピド含有顆粒の平均粒子径は１８５μｍ、見掛け比重は０．２６ｇ／ｍｌ、円形度は０．４０であった。別に第２の顆粒原料（Ｄ−マンニトール結晶、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行い第２の顆粒とした。第１の顆粒、第２の顆粒と外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて杵立て数６本、ターンテーブル回転数３０ｒｐｍにて打錠し錠剤（直径φ１０ｍｍ及び重量４００ｍｇ）を得た。
【０１０１】
【表７】
0005680898.tif 000008
【０１０２】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は７０Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は４５Ｎ、口腔内崩壊時間は２５秒であり、苦味のスコアは１であった。また、含量均一性を評価した結果、ＣＶ％＝１．６％を示し良好な含量均一性であることが確認された。得られた錠剤の溶出試験の結果はＤ１５ｍｉｎ＝６８．３％（パドル法５０ｒｐｍ、試験液：水、９００ｍＬ）であり、良好な溶出性を示した。
【０１０３】
比較例１
表８に示すゾニサミドのみを４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、タルクを分散させたエチルセルロースの４．０重量％エタノール溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は５０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行いゾニサミド含有顆粒とした。ゾニサミド含有顆粒の平均粒子径は１４４μｍ、見掛け比重は０．３ｇ／ｍｌ、円形度は０．４８であり、苦味スコアは２であった。
【０１０４】
【表８】
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【０１０５】
比較例２
表９に示す第１の顆粒原料（ゾニサミド、Ｄ−マンニトール）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、タルクを分散させたエチルセルロースの４．０重量％エタノール溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は５０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行いゾニサミド含有顆粒とした。ゾニサミド含有顆粒の平均粒子径は１４４μｍ、見掛け比重は０．３ｇ／ｍｌ、円形度は０．４８であり、苦味スコアは２であった。
【０１０６】
【表９】
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【０１０７】
比較例３
表１０に口腔内速崩壊錠の処方を示す。第２の顆粒原料（Ｄ−マンニトール結晶、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行い第２の顆粒とした。比較性２で得られた第１の顆粒、上記第２の顆粒と外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて杵立て数６本、ターンテーブル回転数３０ｒｐｍにて打錠し錠剤（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【０１０８】
【表１０】
0005680898.tif 000011
【０１０９】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は５２Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は３７Ｎ、口腔内崩壊時間は２１秒であり、苦味のスコアは２であった。また、含量均一性を評価した結果、ＣＶ％＝２．０％を示し良好な含量均一性であることが確認された。得られた錠剤の溶出試験の結果はＤ１５ｍｉｎ＝９８．８％（パドル法５０ｒｐｍ、試験液：水、９００ｍＬ）となり良好な溶出性を示した。
【０１１０】
比較例４
表１１に口腔内速崩壊錠の処方を示す。第１の顆粒原料（ゾニサミド、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、微粒子コーティング・造粒装置（ＳＦＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、タルクを分散させたエチルセルロースの４．０重量％エタノール溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は５０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行いゾニサミド含有顆粒とした。ゾニサミド含有顆粒の平均粒子径は１３０μｍ、見掛け比重は０．８０ｇ／ｍｌ、円形度は０．８５であった。別に第２の顆粒原料（Ｄ−マンニトール結晶、軽質無水ケイ酸、トウモロコシデンプン）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、ポリビニルアルコールの０．４重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行い第２の顆粒とした。第１の顆粒、第２の顆粒と外添加原料（結晶セルロース、トウモロコシデンプン及び軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて杵立て数６本、ターンテーブル回転数３０ｒｐｍにて打錠し錠剤（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【０１１１】
【表１１】
0005680898.tif 000012
【０１１２】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は４０Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は１６Ｎ、口腔内崩壊時間は２０秒であり、苦味のスコアは０であった。また、含量均一性を評価した結果、ＣＶ％＝３．８％を示し含量均一性が低いことが確認された。得られた錠剤の溶出試験の結果はＤ１５ｍｉｎ＝２０．５％（パドル法５０ｒｐｍ、試験液：水、９００ｍＬ）となり遅い溶出性を示した。
【０１１３】
比較例５
表１２に口腔内速崩壊錠の処方を示す。第１の顆粒原料（ゾニサミド、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、微粒子コーティング・造粒乾燥機（ＳＦＰ−０１、パウレック（株）製）に投入し、タルクを分散させたエチルセルロースの４．０重量％エタノール溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は５０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行いゾニサミド含有顆粒とした。ゾニサミド含有顆粒の平均粒子径は１３０μｍ、見掛け比重は０．８ｇ／ｍｌ、円形度は０．９０であった。別に第２の顆粒原料（Ｄ−マンニトール結晶、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースの４．０重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行い第２の顆粒とした。第１の顆粒、第２の顆粒と外添加原料（軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて杵立て数６本、ターンテーブル回転数３０ｒｐｍにて打錠し錠剤（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【０１１４】
【表１２】
0005680898.tif 000013
【０１１５】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は４０Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は８Ｎ、口腔内崩壊時間は３５秒であり、苦味のスコアは０であった。また、含量均一性を評価した結果、ＣＶ％＝４．２％を示し含量均一性が低いことが確認された。得られた錠剤の溶出試験の結果はＤ１５ｍｉｎ＝１７．８％（パドル法５０ｒｐｍ、試験液：水、９００ｍＬ）となり遅い溶出性を示した。
【０１１６】
比較例６
表１３に口腔内速崩壊錠の処方を示す。第１の顆粒原料（オルメサルタンメドキソミル、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、タルクを分散させたアクアコート（商品名：AquacoatECD30、エチルセルロースの水分散液）の４．０重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行いオルメサルタン含有顆粒とした。オルメサルタン含有顆粒の平均粒子径は１４５μｍ、見掛け比重は０．３１ｇ／ｍｌ、円形度は０．７８であった。別に第２の顆粒原料（Ｄ−マンニトール結晶、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸）を４２メッシュ篩で篩過し、流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−５、パウレック（株）製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースの４．０重量％水溶液を噴霧して造粒を行った。給気温度は７０℃とし、乾燥の終点の排気温度を４０℃とした。得られた顆粒を２２メッシュ篩で整粒を行い第２の顆粒とした。第１の顆粒、第２の顆粒と外添加原料（軽質無水ケイ酸、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム）とをＶ型混合機（ＶＩ−１０、（株）徳寿工作所製）で３分間混合し、打錠末を得た。打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）を用いて杵立て数６本、ターンテーブル回転数３０ｒｐｍにて打錠し錠剤（直径φ８ｍｍ及び重量２００ｍｇ）を得た。
【０１１７】
【表１３】
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【０１１８】
得られた口腔内速崩壊錠の錠剤硬度（初期硬度）は４０Ｎ、吸湿後の硬度（吸湿硬度）は１０Ｎ、口腔内崩壊時間は３５秒であり、苦味のスコアは３であった。また、含量均一性を評価した結果、ＣＶ％＝４．４％を示し含量均一性が低いことが確認された。得られた錠剤の溶出試験の結果はＤ１５ｍｉｎ＝５２．５％（パドル法５０ｒｐｍ、試験液：水、９００ｍＬ）を示した。
【０１１９】
実施例及び比較例の結果を表１４及び表１５に示す。
【０１２０】
【表１４】
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【０１２１】
【表１５】
0005680898.tif 000016
【０１２２】
表１４及び表１５から明らかなように、比較例に比べて実施例では錠剤の初期硬度及び吸湿硬度のいずれもが高く、実用的に問題のない硬度を有している。また、口腔内での崩壊時間が約２５秒以下、苦味スコアは１以下、溶出性もＤ１５ｍｉｎで６０％以上となり、口腔内崩壊錠として問題ない特性を備えている。さらに含量均一性の指標である変動係数は２．５％以下となり、比較例に比べ低い値となった。
【産業上の利用可能性】
【０１２３】
本発明の錠剤は、水又は口腔内で速い崩壊性を有するとともに、錠剤硬度が高い。さらに良好な溶出性を確保しながら薬物の苦味を抑制し、含量均一性にも優れている。そのため、高齢者などであっても水なしで又は少量の水で容易に服用できるとともに、製造工程及び輸送工程並びに分包工程で錠剤のカケなどが生じることがなく、錠剤の品質を向上できる。