(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005680558.tif 000039
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル（なお、後者３種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するものでもよい）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者２種の基のシクロアルキル部分におけるＣＨ２基はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよいし、２個の隣接するＣ原子は二重結合を形成してもよく、前記シクロアルキル部分は更に１、２、３又は４個のＲ１ｂ基を有するものでもよい）、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（なお、後者６種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個の同一又は異なるＲ１ｃ基を有するものでもよい）であり；
Ｒ１ａは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ３、ＳＯ２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ２−ＳＯ２−Ｒａ４、ＮＲａ２−ＣＯ−Ｒａ５、ＳＯ２−Ｒａ４及びＮＲａ６Ｒａ７から選択され、
Ｒ１ｂは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ハロゲン、場合により１、２又は３個のＲ１ｄ置換基を有するフェニル、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（なお、後者３種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するものでもよい）、
ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ３、ＳＯ２ＮＲｂ２Ｒｂ３、ＮＲｂ２−ＳＯ２−Ｒｂ４、ＮＲｂ２−ＣＯ−Ｒｂ５、ＳＯ２−Ｒｂ４及びＮＲｂ６Ｒｂ７から選択され、
更に２個のＲ１ｂ基は一緒になり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン基を形成してもよく、又はシクロアルキルの隣接するＣ原子と結合した２個のＲ１ｂ基はそれらが結合している炭素と一緒になり、ベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ１ｃは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（なお、後者４種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するものでもよい）、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ（なお、後者３種の基のシクロアルキル部分は１、２、３又は４個のＲ１ｂ基を有するものでもよく、前記シクロアルキル部分における１又は２個のＣＨ２基はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい）、
アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール（なお、後者３種の基はアリール部分が置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個のＲ１ｄ基を有するものでもよい）、
ＣＯＯＲｃ１、ＣＯＮＲｃ２Ｒｃ３、ＳＯ２ＮＲｃ２Ｒｃ３、ＮＲｃ２−ＳＯ２−Ｒｃ４、ＮＲｃ２−ＣＯ−Ｒｃ５、ＳＯ２−Ｒｃ４、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６である）及び
Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６である）から選択され；なお、
Ｒａ１、Ｒｂ１及びＲｃ１は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、
Ｒａ２、Ｒｂ２及びＲｃ２は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、及び
Ｒａ３、Ｒｂ３及びＲｃ３は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、又は
２個の基Ｒａ２とＲａ３、又はＲｂ２とＲｂ３、又はＲｃ２とＲｃ３はＮ原子と一緒になり、場合により更にＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を環員とするものでもよい場合により置換された３〜７員窒素複素環を形成し、
Ｒａ４、Ｒｂ４及びＲｃ４は相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、及び
Ｒａ５、Ｒｂ５及びＲｃ５は相互に独立してＲａ１、Ｒｂ１及びＲｃ１について記載した意味の１種であり；
Ｒａ６、Ｒｂ６及びＲｃ６は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ２−アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）又はＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（なお、後者１８種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、及び
Ｒａ７、Ｒｂ７及びＲｃ７は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、又は
２個の基Ｒａ６とＲａ７、又はＲｂ６とＲｂ７、又はＲｃ６とＲｃ７はＮ原子と一緒になり、場合により更にＯ、Ｎ及びＳの群からの１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を環員とするものでもよい場合により置換された３〜７員窒素複素環を形成し、
又は隣接するＣ原子と結合した２個のＲ１ｂ又はＲ１ｃ基はそれらが結合しているＣ原子と一緒になり、場合により置換された４員、５員、６員もしくは７員炭素環又はＯ、Ｎ及びＳの群からの１、２もしくは３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を環員とする場合により置換された複素環を形成し；
Ｒ１ｄはハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
Ｒ２はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者２種の基のシクロアルキル部分におけるＣＨ２基はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよいし、２個の隣接するＣ原子は二重結合を形成してもよく、前記シクロアルキル部分は更に１、２、３又は４個のＲ２ａ基を有するものでもよい）；
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（なお、後者８種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個の同一又は異なるＲ２ｂ基を有するものでもよい）であり；
Ｒ２ａはＲ１ｂについて記載した意味の１種であり、
Ｒ２ｂはＲ１ｃについて記載した意味の１種であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは相互に独立してヒドロキシ又はＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になり、Ｃ＝Ｏを形成し；又は
Ｒ３ａとＲ３ｂは一緒になり、Ｓ−Ａｌｋ−Ｓ、Ｏ−Ａｌｋ−Ｓ又はＯ−Ａｌｋ−Ｏ部分（式中、Ａｌｋは置換されていなくてもよいし、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はハロゲンから選択される１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい直鎖Ｃ２−Ｃ５−アルカンジイルである）を形成し；
Ｘは水素又は式Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｘ１、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ２Ｒｘ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ４）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−ＮＲｘ２Ｒｘ３もしくはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ４）ＮＲｘ２Ｒｘ３の基であり、
前記式中、Ｒｘ１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者６種の基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有する）、又はアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する）であり、
Ｒｘ２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（なお、後者１０種の基におけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有する）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、Ｏ−ＣＨ２−ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）又はＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（なお、後者１９種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する）であり、
Ｒｘ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者６種の基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有する）、
アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する）であり、又は
２個の基Ｒｘ２とＲｘ３はＮ原子と一緒になり、場合により更にＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を環員とするものでもよく、１、２又は３個のＲｘｂ置換基を有するものでもよい３〜７員窒素複素環を形成し、及び
Ｒｘ４はＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（なお、後者９種の基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有する）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）又はＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（なお、後者１８種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する）であり、及び
ＲｘａはＲ１ａについて記載した意味の１種であり、ＲｘｂはＲ１ｂについて記載した意味の１種であり、ＲｘｄはＲ１ｄについて記載した意味の１種であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４はＣＲｙであり、又は変項Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４の１又は２個は窒素原子であり、その他の変項Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４はＣＲｙであり；
Ｒｙは相互に独立して水素、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（なお、後者４種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲｙａ置換基を有するものでもよい）、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｏ（なお、後者３種の基におけるシクロアルキル部分は１、２、３又は４個のＲｙｂをもつものでもよく、前記シクロアルキル部分における１又は２個のＣＨ２基はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい）、
アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＣＨ２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール（なお、後者４種の基はアリール部分が置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個のＲｙｄ基を有するものでもよい）、
ＣＯＯＲｙ１、ＣＯＮＲｙ２Ｒｙ３、ＳＯ２ＮＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｙ４、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｙ５、ＳＯ２−Ｒｙ４、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｙ６Ｒｙ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６である）及び
Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｙ６Ｒｙ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６である）から選択され；
又は隣接するＣ原子と結合した２個のＲｙ基はこれらが結合しているＣ原子と一緒になり、場合により置換された４員、５員、６員もしくは７員炭素環又はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２もしくは３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を環員とする場合により置換された複素環を形成し；
ＲｙａはＲ１ａについて記載した意味の１種であり、
ＲｙｂはＲ１ｂについて記載した意味の１種であり、
ＲｙｄはＲ１ｄについて記載した意味の１種であり、
Ｒｙ１はＲｃ１について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ２はＲｃ２について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ３はＲｃ３について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ４はＲｃ４について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ５はＲｃ５について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ６はＲｃ６について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ７はＲｃ７について記載した意味の１種であり；
Ｗは式Ｗ１又はＷ２：
【化２】
0005680558.tif 000040
の基であり、
式中、
＊は６員芳香環との結合を意味し、＃はＲ２との結合を意味し、
ｍは０又は１であり、
ＱはＯ、Ｓ又はＮＲｗｗであり、
ＲｗはＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（なお、後者４種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲｗａ置換基を有するものでもよい）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ（なお、後者３種の基のシクロアルキル部分は１、２、３又は４個のＲｗｂ基を有するものでもよい）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール（なお、後者４種の基はアリール部分が置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個のＲｗｄ基を有するものでもよい）、
ＣＯＯＲｗ１、ＣＯＮＲｗ２Ｒｗ３、ＳＯ２ＮＲｗ２Ｒｗ３、ＮＲｗ２−ＳＯ２−Ｒｗ４、ＮＲｗ２−ＣＯ−Ｒｗ５、ＳＯ２−Ｒｗ４、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｗ６Ｒｗ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６である）及び
Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｗ６Ｒｗ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６である）から選択され；
又は隣接するＣ原子と結合した２個のＲｗ基はこれらが結合しているＣ原子と一緒になり、場合により置換された４員、５員、６員もしくは７員炭素環又はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２もしくは３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を環員とする場合により置換された複素環を形成し、なお：
ＲｗａはＲ１ａについて記載した意味の１種であり、
ＲｗｂはＲ１ｂについて記載した意味の１種であり、
ＲｗｄはＲ１ｄについて記載した意味の１種であり、
Ｒｗ１はＲｃ１について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ２はＲｃ２について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ３はＲｃ３について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ４はＲｃ４について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ５はＲｃ５について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ６はＲｃ６について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ７はＲｃ７について記載した意味の１種であり、
ＲｗｗはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲｗａ置換基を有するものでもよい）、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ（なお、後者３種の基のシクロアルキル部分は１、２、３又は４個のＲｗｂ基を有するものでもよい）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール（なお、後者４種の基はアリール部分が置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個のＲｗｄ基を有するものでもよい）、
ＣＯＯＲｗ１、ＣＯＮＲｗ２Ｒｗ３、ＳＯ２ＮＲｗ２Ｒｗ３、ＮＲｗ２−ＳＯ２−Ｒｗ４、ＮＲｗ２−ＣＯ−Ｒｗ５、ＳＯ２−Ｒｗ４、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｗ６Ｒｗ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６である）及び
Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｗ６Ｒｗ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６である）から選択され；
又はＷはＲ２と一緒になり、式Ｗ３：
【化３】
0005680558.tif 000041
の基を形成し、
式中、
＊は６員芳香環との結合を意味し、
Ｑは式Ｗ１でＱについて記載した意味の１種であり、及び
ｋは０、１又は２であり、
Ｒｗ＊はＲｗについて記載した意味の１種である］のカルボキサミド化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩。
【請求項２】
ｍが０である請求項１に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項３】
式ＩにおけるＸがＣ（＝Ｏ）−ＮＲｘ２Ｒｘ３基［式中、
Ｒｘ２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有し、及び
Ｒｘ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
ＮＲｘ２Ｒｘ３は下式：
【化４】
0005680558.tif 000042
の窒素複素環であり、
式中、Ｒｘ５は水素又は請求項１でＲｘｂについて記載した意味である］である請求項１又は２に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項４】
ＸがＣ（Ｏ）−ＮＨ２である請求項３に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていなくてもよいし、又は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよいし、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するものでもよいＣ３−Ｃ１０−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル並びにヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され、後者２種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、又は１、２、３もしくは４個の同一又は異なるＲ１ｃ基を有するものでもよい請求項１から４のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
【請求項６】
Ｒ２がアリール、ヘタリールから選択され、後者２種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、１、２、３もしくは４個の同一又は異なるＲ２ｂ基を有するものでもよい請求項１から５のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
【請求項７】
Ｒ２が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一又は異なるＲ２ｂ基を有するフェニルである請求項６に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項８】
Ｙ４がＮである請求項１から７のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
【請求項９】
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がＣＲＹであるか、Ｙ１がＮであり、Ｙ２及びＹ３がＣＲＹであるか、又はＹ２がＮであり、Ｙ１及びＹ３がＣＲＹであり、前記式中、ＲＹは同一でも異なっていてもよく、請求項１に記載した通りである請求項８に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４がＣＲＹであり、ＲＹは同一でも異なっていてもよく、請求項１に記載した通りである請求項１から７に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１１】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂがヒドロキシであるか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になり、Ｃ＝Ｏを形成する請求項１から１０のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１２】
式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ又は式Ｉ−Ｃ
【化５】
0005680558.tif 000043
【化６】
0005680558.tif 000044
【化７】
0005680558.tif 000045
（式中、ｍ、Ｘ、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲｗは上記と同義である）に対応する請求項１から１１のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩。
【請求項１３】
式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ又は式ｌ−ｄ
【化８】
0005680558.tif 000046
【化９】
0005680558.tif 000047
【化１０】
0005680558.tif 000048
（式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは上記と同義であり、ｎは０、１又は２であり、Ｒｙｙは水素以外のＲｙについて記載した意味の１種である）に対応する請求項１から１２のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩。
【請求項１４】
ＷがＷ１基である請求項１３に記載の式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄのカルボキサミド化合物。
【請求項１５】
ＷがＷ２基である請求項１３に記載の式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄのカルボキサミド化合物。
【請求項１６】
Ｗ−Ｒ２がＷ３基である請求項１３に記載の式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄのカルボキサミド化合物。
【請求項１７】
ＱがＳである請求項１から１６のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１８】
ＱがＯ又はＮＨである請求項１から１６のいずれかに記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１９】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［４−（ナフタレン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［２−（ナフタレン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１，３−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
から構成される群から選択される請求項１から１８のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩。
【請求項２０】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピリジン−３−カルボキサミドである請求項１に記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体又はその医薬的に適切な塩。
【請求項２１】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミドである請求項１に記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体又はその医薬的に適切な塩。
【請求項２２】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミドである請求項１に記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体又はその医薬的に適切な塩。
【請求項２３】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［２−（ナフタレン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミドである請求項１に記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体又はその医薬的に適切な塩。
【請求項２４】
医薬用としての請求項１から２３のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩。
【請求項２５】
請求項１から２３のいずれかに記載の少なくとも１種のカルボキサミド化合物、その互変異性体又はその医薬的に適切な塩を含有する医薬。
【請求項２６】
神経変性疾患又は障害、慢性的な脳供給不足、虚血又は外傷の結果として生じる神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症とそれに伴う神経系損傷、癲癇、疼痛、感染症、スローチャネル型筋無力症、ミトコンドリア経路を介する興奮毒性ＤＮＡ断片化、心筋虚血後の心臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、筋ジストロフィーにおける壊死プロセス、平滑筋細胞の増殖に起因する損傷、冠攣縮、脳血管攣縮、黄斑変性症、白内障、血管形成術後の血管再狭窄、腎虚血後の腎臓損傷及び腎疾患、インターロイキン−１、ＴＮＦ又はＡβ値上昇に伴う疾患又は障害から選択される疾患、障害又は病態の治療用としての請求項１から２３のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩。
【請求項２７】
腫瘍及びその転移の化学療法用又はＨＩＶ患者の治療用としての請求項１から２３のいずれかに記載のカルボキサミド化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規カルボキサミド化合物と、医薬の製造におけるその使用に関する。前記カルボキサミド化合物はカルパイン（カルシウム依存性システインプロテアーゼ）の阻害剤である。従って、本発明はカルパイン活性上昇に伴う疾患の治療用としてのこれらのカルボキサミド化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
カルパインはシステインプロテアーゼ群に由来する細胞内蛋白分解酵素であり、多くの細胞に存在する。酵素カルパインはカルシウム濃度上昇により活性化され、マイクロモル濃度のカルシウムイオンにより活性化されるカルパインＩないしμ−カルパインと、ミリモル濃度のカルシウムイオンにより活性化されるカルパインＩＩないしｍ−カルパインに分類される。現在では、他のカルパインイソ酵素も存在すると考えられている（Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），９１７−９２３頁；Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９５，３７６（９），５２３−９頁）。
【０００３】
カルパインは各種生理プロセスで重要な役割を果たす。これらのプロセスとしては、各種調節蛋白質（例えばプロテインキナーゼＣ）、細胞骨格蛋白質（例えばＭＡＰ２及びスペクトリン）及び筋蛋白質の分解、関節リウマチにおける蛋白質分解、血小板の活性化における蛋白質、神経ペプチド代謝、有糸分裂における蛋白質、並びにＭ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９１，４８，１６５９−６９頁；Ｋ．Ｗａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，４１２−４１９頁に記載されている他のプロセスが挙げられる。
【０００４】
カルパイン値上昇は各種病理生理プロセス、例えば心臓（例えば心筋梗塞）、腎臓、肺、肝臓又は中枢神経系（例えば脳卒中）の虚血、炎症、筋ジストロフィー，白内障、糖尿病、ＨＩＶ疾患、中枢神経系損傷（例えば脳外傷）、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症等（Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇ，前出参照）及び感染症（例えばマラリア）で測定されている（ＩＭ  Ｍｅｄａｎａら、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ及びＡｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，３３，１７９−１９２頁）。これらの疾患と常態的ないし持続的な細胞内カルシウム値の上昇の間には関係があると予想される。この結果、カルシウム依存性プロセスの活性化が亢進し、正常な生理的制御が不能になる。これに対応してカルパインの活性化も亢進するため、病態生理プロセスを誘発する可能性がある。
【０００５】
このため、カルパインの阻害剤はこれらの疾患の治療に有用であり得ると仮定された。この仮定は各種調査により確認された。即ち、Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ  Ｈｏｎｇら、Ｓｔｒｏｋｅ  １９９４，２５（３），６６３−６６９頁と、Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１９９５，１７，２４９−２５８頁は、カルパイン阻害剤には脳卒中後に生じるような急性神経変性障害又は虚血において神経保護作用があることを立証している。Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，３４２８−３４３３頁は、実験的脳外傷後にカルパイン阻害剤が記憶能力欠損と神経支配障害の回復も改善したと記載している。Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，７６６２−６頁は、カルパイン阻害剤には低酸素症により損傷した腎臓に保護効果があることを見出した。Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋｅｎ  ｌｓｃｈｉら、Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５，５９（１），４０−４８頁は、カルパイン阻害剤が虚血又は再潅流により生じた心臓損傷後に好ましい効果があると指摘した。Ｘ．Ｌｉら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７，１５５（１），２６−３２頁に示されているように、カルパイン阻害剤ＢＤＡ−４１０はマウスマラリア発症モデルにおいてマラリア感染の進行を遅らせた。
【０００６】
より最近の研究では、カルパスタチントランスジェニック動物でカルパインの天然阻害剤を発現させると、実験的糸球体腎炎（Ｊ．Ｐｅｌｔｉｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，３４１５−３４２３頁）、アンギオテンシンＩＩにより誘発した高血圧における心血管リモデリング、スローチャネル型筋無力症におけるシナプス伝達障害（Ｊ．Ｓ．Ｇｒｏｓｈｏｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００７，１１７（１０），２９０３−２９１２頁）、ミトコンドリア経路を介する興奮毒性ＤＮＡ断片化（Ｊ．Ｔａｋａｎｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１６），１６１７５−１６１８４頁）、及び筋ジストロフィーにおける壊死プロセス（Ｍ．Ｊ．Ｓｐｅｎｃｅｒら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．，２００２，１１（２１），２６４５−２６５５頁）において活性化したカルパインの病態生理作用が著しく低下することが分かっている。
【０００７】
近年では、アルツハイマー病の発症に関与する多数の重要な蛋白質の機能と代謝がカルパインにより調節されることが分かっている。例えば興奮毒、酸化ストレス又は他のアミロイド蛋白質の作用等の各種体外作用により、神経細胞中でカルパインの活性化が亢進し、その結果、カスケードとしてＣＮＳ特異的キナーゼｃｄｋ５の制御不全とそれに続いて所謂タウ蛋白質の過剰リン酸化が生じる。タウ蛋白質の実際の役割は微小管を安定化させ、その結果、細胞骨格を安定化させることであるが、リン酸化されたタウはこの機能を遂行できなくなり、細胞骨格は崩壊し、軸索輸送が妨害され、最終的に神経細胞が変性する（Ｇ．Ｐａｔｒｉｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０２，６１５−６２２頁；Ｅ．Ａ．Ｍｏｎａｃｏら、Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００４，１（１），３３−３８頁）。リン酸化したタウが蓄積すると、周知アミロイド斑と共にアルツハイマー病の病理特徴である所謂神経原線維変化（ＮＦＴ）を更に生じる。例えば脳卒中、脳内炎症後、パーキンソン病、正常圧水頭症及びクロイツフェルト・ヤコブ病等の他の（神経）変性疾患でもタウ蛋白質の同様の変化（一般にその重要な特徴をタウオパチーと言う）が認められている。
【０００８】
カルパインが神経変性プロセスに関与していることはカルパインの特異的な天然阻害剤であるカルパスタチンによりトランスジェニックマウスで立証されている（Ｈｉｇｕｃｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１５），１５２２９−１５２３７頁）。カルパイン阻害剤により、多発性硬化症のマウスモデルにおいて急性自己免疫性脳脊髄炎の臨床徴候を著しく緩和することが可能であった（Ｆ．Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６，Ｖｏｌ．１８０，１３５−１４６頁）。更に、カルパイン阻害剤はＡｂにより誘発したニューロン変性を阻止する（Ｐａｒｋら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５，５３６５−５３７５頁）と共に、βアミロイド前駆体蛋白質（βＡＰＰ）の放出を抑制する（Ｊ．Ｈｉｇａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｎ，１９９５，１４，６５１−６５９頁）ことも分かっている。この背景に鑑みると、十分なＣＮＳ利用性を有するカルパイン阻害剤は神経変性疾患一般と、特にアルツハイマー病の治療用の新規治療成分となる。
【０００９】
インターロイキン−１αの放出もカルパイン阻害剤により阻害される（Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １９９４，６（６），５９７−６０１頁）。更に、カルパイン阻害剤は腫瘍細胞に対して細胞傷害性作用を示すことも分かっている（Ｅ．Ｓｈｉｂａら、２０ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔ．Ａｓｓ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｓｅｎｄａｉ  Ｊｐ，１９９４，２５．−２８．Ｓｅｐｔ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｓ（Ｓｕｐｐｌ．），１９９４，３８１）。
【００１０】
極最近では、カルパインがＨＩＶ疾患に関与していることが分かった。即ち、ＨＩＶにより誘発した神経毒性がカルパインにより介在されることが立証されている（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２６（３），９８１−９９０頁）。カルパインがＨＩＶウイルスの複製に関与していることも分かっている（Ｔｅｒａｎｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００３，３０３（３），９４０−９４６頁）。
【００１１】
最近の研究によると、カルパインは疼痛の知覚である所謂侵害受容にも関与することが分かっている。カルパイン阻害剤は疼痛の各種前臨床該当モデル、例えばラットに熱誘発した痛覚過敏（Ｋｕｎｚら、Ｐａｉｎ  ２００４，１１０，４０９−４１８頁）、タキソールにより誘発したニューロパチー（Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ  ２００４，１２７，６７１−６７９頁）並びに急性及び慢性炎症プロセス（Ｃｕｚｚｏｃｒｅａら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｌｇｙ  ２０００，１５７（６），２０６５−２０７９頁）において著しく有益な効果を示した。
【００１２】
カルパインが慢性腎疾患（例えば糖尿病性腎症）等の腎疾患の発症に関与していることも最近分かっている。即ち、天然カルパイン阻害剤であるカルパスタチンが腎虚血再潅流中にダウンレギュレートされることがＹ．Ｓｈｉらにより立証されている（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９，５０９−５１７頁）。更に、Ａ．Ｄｎｙａｎｍｏｔｅら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ及びＡｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，２１５，１４６−１５７頁はカルパスタチンの過剰発現によりカルパインを阻害すると、急性腎不全モデルでＤＣＶＣにより誘発した腎損傷の進行が抑制されることを示している。更に、Ｐｅｌｔｉｅｒらはカルパインの活性化と分泌が実験的糸球体腎炎において糸球体損傷を促進することを立証した（Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，３４１５−３４２３頁）。カルパイン阻害剤が腎虚血再潅流に起因する腎不全及び損傷を抑制し、従って、大動脈手術や腎移植に伴う腎損傷に対する腎臓の耐性を強化するのに有用であり得ることも分かっている（Ｐ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，７，１１２１−１１３１頁）。
【００１３】
カルパイン阻害剤の他の可能な用途はＭ．Ｅ．Ｓａｅｚら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），９１７−９２３頁；Ｎ．Ｏ．Ｃａｒｒａｇｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６，１２，６１５−６３８頁；Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９８，２３（７），７４１−７４９頁；及びＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，４１２−４１９頁に詳述されている。
【００１４】
今日までに記載されているカルパイン阻害剤では不可逆的阻害剤と可逆的阻害剤、ペプチド阻害剤と非ペプチド阻害剤に一般に分類される。
【００１５】
不可逆的阻害剤は一般にアルキル化物質である。これらは最初に非選択的に反応し、及び／又は体内で不安定であるという欠点がある。従って、対応する阻害剤は毒性等の望ましくない副作用を示すことが多いため、その用途は著しく制限されている。不可逆的阻害剤としては、例えばＥ６４、α−ハロケトン及びジスルフィド等のエポキシドが挙げられる。
【００１６】
多くの公知可逆的カルパイン阻害剤は特に例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ  ２８１７０）等のジ又はトリペプチドから誘導されるペプチドアルデヒドである。アルデヒドから構造的に誘導される誘導体とプロドラッグ、特に対応するアセタール及びヘミアセタール（例えばヒドロキシテトラヒドロフラン、ヒドロキシオキサゾリンジン、ヒドロキシモルホリン等）のみならず、イミン又はヒドラゾンも記載されている。しかし、生理条件下では、ペプチドアルデヒド及び関連化合物は一般に、その反応性により不安定なことが多く、迅速に代謝され、毒性作用を生じる可能性もある非特異的反応を生じ易いという欠点がある（Ｊ．Ａ．Ｆｅｈｒｅｎｔｚ及びＢ．Ｃａｓｔｒｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８３，６７６−７８頁）。
【００１７】
近年、アミン部分にβ−ケト官能基をもち、カルパインを阻害する多数の非ペプチドカルボキサミドが記載されている。即ち、ＷＯ−９８／１６５１２はアミノ基が４−ピペリジンカルボン酸化合物でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載している。ＷＯ−９９／１７７７５はキノリンカルボン酸でアミド化された同様の化合物を記載している。ＷＯ−９８／２５８８３、ＷＯ−９８／２５８９９及びＷＯ−９９／５４２９４はアミノ基が置換安息香酸でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載している。ＷＯ−９９／６１４２３はアミノ基がテトラヒドロキノリン／イソキノリン及び２，３−ジヒドロインドール／イソインドール残基を有する芳香族カルボン酸でアミド化された３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体を記載している。芳香族カルボン酸残基が場合によりリンカーにより結合されたヘテロシクロアルキル基又は（ヘテロ）アリール基を有する同様の化合物もＷＯ−９９／５４３２０、ＷＯ−９９／５４３１０、ＷＯ−９９／５４３０４及びＷＯ−９９／５４３０５に記載されている。同様に、ＷＯ０８／０８０９６９はピリジン環の２位で窒素原子を介して置換ピラゾールと結合した３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体のニコチンアミドを記載している。ＷＯ−９９／５４２９３は４−アミノ−３−オキソカルボン酸誘導体のベンズアミドを記載している。ＷＯ−０３／０８０１８２は肺疾患の治療における上記アミドの使用を記載している。これらの文献に記載されている非ペプチドカルパイン阻害剤にも多数の欠点があり、特に各種カテプシン等の関連システインプロテアーゼに対する選択性が低いか又は欠如するため、同様に望ましくない副作用を生じる可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第９８／１６５１２号
【特許文献２】国際公開第９９／１７７７５号
【特許文献３】国際公開第９８／２５８８３号
【特許文献４】国際公開第９８／２５８９９号
【特許文献５】国際公開第９９／５４２９４号
【特許文献６】国際公開第９９／６１４２３号
【特許文献７】国際公開第９９／５４３２０号
【特許文献８】国際公開第９９／５４３１０号
【特許文献９】国際公開第９９／５４３０４号
【特許文献１０】国際公開第９９／５４３０５号
【特許文献１１】国際公開第０８／０８０９６９号
【特許文献１２】国際公開第９９／５４２９３号
【特許文献１３】国際公開第０３／０８０１８２号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），９１７−９２３頁
【非特許文献２】Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９５，３７６（９），５２３−９頁
【非特許文献３】Ｍ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９１，４８，１６５９−６９頁
【非特許文献４】Ｋ．Ｗａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，４１２−４１９頁
【非特許文献５】ＩＭ  Ｍｅｄａｎａら、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ及びＡｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，３３，１７９−１９２頁
【非特許文献６】Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ  Ｈｏｎｇら、Ｓｔｒｏｋｅ  １９９４，２５（３），６６３−６６９頁
【非特許文献７】Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１９９５，１７，２４９−２５８頁
【非特許文献８】Ｋ．Ｅ．Ｓａａｔｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，３４２８−３４３３頁
【非特許文献９】Ｃ．Ｌ．Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，７６６２−６頁
【非特許文献１０】Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋｅｎ  ｌｓｃｈｉら、Ｊａｐ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．１９９５，５９（１），４０−４８頁
【非特許文献１１】Ｘ．Ｌｉら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００７，１５５（１），２６−３２頁
【非特許文献１２】Ｊ．Ｐｅｌｔｉｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，３４１５−３４２３頁
【非特許文献１３】Ｊ．Ｓ．Ｇｒｏｓｈｏｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００７，１１７（１０），２９０３−２９１２頁
【非特許文献１４】Ｊ．Ｔａｋａｎｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１６），１６１７５−１６１８４頁
【非特許文献１５】Ｍ．Ｊ．Ｓｐｅｎｃｅｒら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．，２００２，１１（２１），２６４５−２６５５頁
【非特許文献１６】Ｇ．Ｐａｔｒｉｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０２，６１５−６２２頁
【非特許文献１７】Ｅ．Ａ．Ｍｏｎａｃｏら、Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ．２００４，１（１），３３−３８頁
【非特許文献１８】Ｈｉｇｕｃｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０（１５），１５２２９−１５２３７頁
【非特許文献１９】Ｆ．Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６，Ｖｏｌ．１８０，１３５−１４６頁
【非特許文献２０】Ｐａｒｋら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５，５３６５−５３７５頁
【非特許文献２１】Ｊ．Ｈｉｇａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｎ，１９９５，１４，６５１−６５９頁
【非特許文献２２】Ｎ．Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １９９４，６（６），５９７−６０１頁
【非特許文献２３】Ｅ．Ｓｈｉｂａら、２０ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔ．Ａｓｓ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｓｅｎｄａｉ  Ｊｐ，１９９４，２５．−２８．Ｓｅｐｔ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｓ（Ｓｕｐｐｌ．），１９９４，３８１
【非特許文献２４】Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２６（３），９８１−９９０頁
【非特許文献２５】Ｔｅｒａｎｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００３，３０３（３），９４０−９４６頁
【非特許文献２６】Ｋｕｎｚら、Ｐａｉｎ  ２００４，１１０，４０９−４１８頁
【非特許文献２７】Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ  ２００４，１２７，６７１−６７９頁
【非特許文献２８】Ｃｕｚｚｏｃｒｅａら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｌｇｙ  ２０００，１５７（６），２０６５−２０７９頁
【非特許文献２９】Ｙ．Ｓｈｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９，５０９−５１７頁
【非特許文献３０】Ａ．Ｄｎｙａｎｍｏｔｅら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ及びＡｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６，２１５，１４６−１５７頁
【非特許文献３１】Ｐｅｌｔｉｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７，３４１５−３４２３頁
【非特許文献３２】Ｐ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，７，１１２１−１１３１頁
【非特許文献３３】Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００６，１１（１９／２０），９１７−９２３頁
【非特許文献３４】Ｎ．Ｏ．Ｃａｒｒａｇｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００６，１２，６１５−６３８頁
【非特許文献３５】Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９８，２３（７），７４１−７４９頁
【非特許文献３６】Ｋ．Ｋ．Ｗａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４，１５，４１２−４１９頁
【非特許文献３７】Ｊ．Ａ．Ｆｅｈｒｅｎｔｚ及びＢ．Ｃａｓｔｒｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８３，６７６−７８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
従って、本発明は血清濃度が低くてもカルパインを特に選択的に阻害する化合物を提供することを目的とする。前記化合物は特にカルパインの阻害に関して高い選択性を示し、即ち他のシステインプロテアーゼ（例えばカテプシン）を全く又は著しく高濃度でしか阻害しないように努めた。更に、前記化合物は特にヒト肝細胞等のヒト細胞におけるサイトゾル安定性が十分であり、従って薬物動態を改善することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
この目的及び他の目的は下記一般式Ｉ：
【００２２】
【化１】
0005680558.tif 000002
のカルボキサミド化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩により達成され、前記式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル（なお、後者３種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するものでもよい）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者２種の基のシクロアルキル部分におけるＣＨ２基はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよいし、２個の隣接するＣ原子は二重結合を形成してもよく、前記シクロアルキル部分は更に１、２、３又は４個のＲ１ｂ基を有するものでもよい）、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（なお、後者６種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個の同一又は異なるＲ１ｃ基を有するものでもよい）であり；
Ｒ１ａは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ３、ＳＯ２ＮＲａ２Ｒａ３、−ＮＲａ２−ＳＯ２−Ｒａ４、ＮＲａ２−ＣＯ−Ｒａ５、ＳＯ２−Ｒａ４及びＮＲａ６Ｒａ７から選択され、
Ｒ１ｂは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ハロゲン、場合により１、２又は３個のＲ１ｄ置換基を有するフェニル、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（なお、後者３種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するものでもよい）、
ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮＲｂ２Ｒｂ３、ＳＯ２ＮＲｂ２Ｒｂ３、ＮＲｂ２−ＳＯ２−Ｒｂ４、ＮＲｂ２−ＣＯ−Ｒｂ５、ＳＯ２−Ｒｂ４及びＮＲｂ６Ｒｂ７から選択され、
更に２個のＲ１ｂ基は一緒になり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン基を形成してもよく、又はシクロアルキルの隣接するＣ原子と結合した２個のＲ１ｂ基はそれらが結合している炭素と一緒になり、ベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ１ｃは相互に独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（なお、後者４種の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するものでもよい）、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ（なお、後者３種の基のシクロアルキル部分は１、２、３又は４個のＲ１ｂ基を有するものでもよく、前記シクロアルキル部分における１又は２個のＣＨ２基はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい）、
アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール（なお、後者３種の基はアリール部分が置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個のＲ１ｄ基を有するものでもよい）、
ＣＯＯＲｃ１、ＣＯＮＲｃ２Ｒｃ３、ＳＯ２ＮＲｃ２Ｒｃ３、ＮＲｃ２−ＳＯ２−Ｒｃ４、ＮＲｃ２−ＣＯ−Ｒｃ５、ＳＯ２−Ｒｃ４、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６である）及び
Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６である）から選択され；なお、
Ｒａ１、Ｒｂ１及びＲｃ１は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、
Ｒａ２、Ｒｂ２及びＲｃ２は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、及び
Ｒａ３、Ｒｂ３及びＲｃ３は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、又は
２個の基Ｒａ２とＲａ３、又はＲｂ２とＲｂ３、又はＲｃ２とＲｃ３はＮ原子と一緒になり、場合により更にＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を環員とするものでもよい場合により置換された３〜７員窒素複素環を形成し、
Ｒａ４、Ｒｂ４及びＲｃ４は相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、及び
Ｒａ５、Ｒｂ５及びＲｃ５は相互に独立してＲａ１、Ｒｂ１及びＲｃ１について記載した意味の１種であり；
Ｒａ６、Ｒｂ６及びＲｃ６は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ２−アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）又はＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（なお、後者１８種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、
Ｒａ７、Ｒｂ７及びＲｃ７は相互に独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又は
Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲ１ｄ置換基を有する）であり、又は
２個の基Ｒａ６とＲａ７、又はＲｂ６とＲｂ７、又はＲｃ６とＲｃ７はＮ原子と一緒になり、場合により更にＯ、Ｎ及びＳの群からの１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を環員とするものでもよい場合により置換された３〜７員窒素複素環を形成し、又は隣接するＣ原子と結合した２個のＲ１ｂ又はＲ１ｃ基はそれらが結合しているＣ原子と一緒になり、場合により置換された４員、５員、６員もしくは７員炭素環又はＯ、Ｎ及びＳの群からの１、２もしくは３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を環員とする場合により置換された複素環を形成し；
Ｒ１ｄはハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
Ｒ２はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者２種の基のシクロアルキル部分におけるＣＨ２基はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよいし、２個の隣接するＣ原子は二重結合を形成してもよく、前記シクロアルキル部分は更に１、２、３又は４個のＲ２ａ基を有するものでもよい）；
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（なお、後者８種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個の同一又は異なるＲ２ｂ基を有するものでもよい）であり；
Ｒ２ａはＲ１ｂについて記載した意味の１種であり、
Ｒ２ｂはＲ１ｃについて記載した意味の１種であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは相互に独立してヒドロキシ又はＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になり、Ｃ＝Ｏを形成し；又は
Ｒ３ａとＲ３ｂは一緒になり、Ｓ−Ａｌｋ−Ｓ、Ｏ−Ａｌｋ−Ｓ又はＯ−Ａｌｋ−Ｏ部分（式中、Ａｌｋは置換されていなくてもよいし、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はハロゲンから選択される１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい直鎖Ｃ２−Ｃ５−アルカンジイルである）を形成し；
Ｘは水素又は式Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｘ１、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ２Ｒｘ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ４）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−ＮＲｘ２Ｒｘ３もしくはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ４）ＮＲｘ２Ｒｘ３の基であり、
前記式中、Ｒｘ１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者６種の基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有する）、又はアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する）であり、
Ｒｘ２はＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（なお、後者１０種の基におけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有する）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、Ｏ−ＣＨ２−ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）又はＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（なお、後者１９種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する）であり、
Ｒｘ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者６種の基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有する）、
アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する）であり、又は
２個の基Ｒｘ２とＲｘ３はＮ原子と一緒になり、場合により更にＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を環員とするものでもよく、１、２又は３個のＲｘｂ置換基を有するものでもよい３〜７員窒素複素環を形成し、及び
Ｒｘ４はＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（なお、後者９種の基におけるアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有する）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘタリール、ＳＯ２−（アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）又はＳＯ２−（ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（なお、後者１８種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する）であり、及び
ＲｘａはＲ１ａについて記載した意味の１種であり、ＲｘｂはＲ１ｂについて記載した意味の１種であり、ＲｘｄはＲ１ｄについて記載した意味の１種であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４はＣＲｙであり、又は変項Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４の１又は２個は窒素原子であり、その他の変項Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４はＣＲｙであり；
Ｒｙは相互に独立して水素、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（なお、後者４種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲｙａ置換基を有するものでもよい）、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｏ（なお、後者３種の基におけるシクロアルキル部分は１、２、３又は４個のＲｙｂをもつものでもよく、前記シクロアルキル部分における１又は２個のＣＨ２基はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい）、
アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＣＨ２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール（なお、後者４種の基はアリール部分が置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個のＲｙｄ基を有するものでもよい）、
ＣＯＯＲｙ１、ＣＯＮＲｙ２Ｒｙ３、ＳＯ２ＮＲｙ２Ｒｙ３、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｙ４、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｙ５、ＳＯ２−Ｒｙ４、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｙ６Ｒｙ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６である）及び
Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｙ６Ｒｙ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６である）から選択され；
又は隣接するＣ原子と結合した２個のＲｙ基はこれらが結合しているＣ原子と一緒になり、場合により置換された４員、５員、６員もしくは７員炭素環又はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２もしくは３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を環員とする場合により置換された複素環を形成し；
ＲｙａはＲ１ａについて記載した意味の１種であり、
ＲｙｂはＲ１ｂについて記載した意味の１種であり、
ＲｙｄはＲ１ｄについて記載した意味の１種であり、
Ｒｙ１はＲｃ１について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ２はＲｃ２について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ３はＲｃ３について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ４はＲｃ４について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ５はＲｃ５について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ６はＲｃ６について記載した意味の１種であり、
Ｒｙ７はＲｃ７について記載した意味の１種であり；
Ｗは式Ｗ１又はＷ２：
【００２３】
【化２】
0005680558.tif 000003
の基であり、
前記式中、
＊は６員芳香環との結合を意味し、＃はＲ２との結合を意味し、
ｍは０又は１であり、
ＱはＯ、Ｓ又はＮＲｗｗであり、
ＲｗはＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ（なお、後者４種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲｗａ置換基を有するものでもよい）、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ（なお、後者３種の基のシクロアルキル部分は１、２、３又は４個のＲｗｂ基を有するものでもよい）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール（なお、後者４種の基はアリール部分が置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個のＲｗｄ基を有するものでもよい）、
ＣＯＯＲｗ１、ＣＯＮＲｗ２Ｒｗ３、ＳＯ２ＮＲｗ２Ｒｗ３、ＮＲｗ２−ＳＯ２−Ｒｗ４、ＮＲｗ２−ＣＯ−Ｒｗ５、ＳＯ２−Ｒｗ４、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｗ６Ｒｗ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６である）及び
Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｗ６Ｒｗ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６である）から選択され；
又は隣接するＣ原子と結合した２個のＲｗ基はこれらが結合しているＣ原子と一緒になり、場合により置換された４員、５員、６員もしくは７員炭素環又はＯ、Ｎ、Ｓの群からの１、２もしくは３個の同一もしくは異なるヘテロ原子を環員とする場合により置換された複素環を形成し、なお：
ＲｗａはＲ１ａについて記載した意味の１種であり、
ＲｗｂはＲ１ｂについて記載した意味の１種であり、
ＲｗｄはＲ１ｄについて記載した意味の１種であり、
Ｒｗ１はＲｃ１について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ２はＲｃ２について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ３はＲｃ３について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ４はＲｃ４について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ５はＲｃ５について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ６はＲｃ６について記載した意味の１種であり、
Ｒｗ７はＲｃ７について記載した意味の１種であり、
ＲｗｗはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲｗａ置換基を有するものでもよい）、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ（なお、後者３種の基のシクロアルキル部分は１、２、３又は４個のＲｗｂ基を有するものでもよい）、
アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール（なお、後者４種の基はアリール部分が置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個のＲｗｄ基を有するものでもよい）、
ＣＯＯＲｗ１、ＣＯＮＲｗ２Ｒｗ３、ＳＯ２ＮＲｗ２Ｒｗ３、ＮＲｗ２−ＳＯ２−Ｒｗ４、ＮＲｗ２−ＣＯ−Ｒｗ５、ＳＯ２−Ｒｗ４、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｗ６Ｒｗ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６である）及び
Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｗ６Ｒｗ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６である）から選択され；
又はＷはＲ２と一緒になり、式Ｗ３：
【００２４】
【化３】
0005680558.tif 000004
の基を形成し、
前記式中、
＊は６員芳香環との結合を意味し、
Ｑは式Ｗ１でＱについて記載した意味の１種であり、
ｋは０、１又は２であり、及び
Ｒｗ＊はＲｗについて記載した意味の１種である。
【００２５】
従って、本発明は一般式Ｉのカルボキサミド化合物、その互変異性体及びカルボキサミド化合物Ｉの医薬的に適切な塩に関する。
【００２６】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物、その塩及びその互変異性体は低濃度でもカルパインを有効に阻害する。これらは更にカテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬ及びカテプシンＳ等の他のシステインプロテアーゼに比較してカルパインの阻害に関して高い選択性を示す。
【００２７】
従って、式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物、その塩及びその互変異性体は動物、特にヒトにおいてカルパイン活性上昇に伴う疾患、障害及び病態の治療に特に適している。
【００２８】
従って、本発明は更に医薬、特にカルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態の治療に適した医薬の製造における式Ｉのカルボキサミド化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩の使用に関する。
【００２９】
本発明は更に医薬、特にカルパイン活性上昇に伴う疾患又は病態の治療に適した医薬に関する。前記医薬は本願に記載するような式Ｉの少なくとも１種のカルボキサミド化合物、化合物Ｉの互変異性体又は医薬的に適切な塩を含有する。
【００３０】
本発明は更に処置を必要とする哺乳動物の治療及び／又は予防処置方法に関し、前記方法はカルパイン活性上昇に伴う疾病／疾患、病態もしくは障害又は特許請求のいずれか一項に記載の疾病等を治療するために有効量の本願に記載する式Ｉの少なくとも１種の化合物、その互変異性体又はその医薬的に適切な塩を投与する段階を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
式Ｉのカルボキサミド化合物はβケト化合物の形態とすることができ、即ちスキームＡの左側の式に示すように式Ｉの化合物においてＲ３ａ基とＲ３ｂ基はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、カルボニル基を形成する。本発明の化合物は水和物の形態でもよく、即ちスキームＡの右側の式に示すようにＲ３ａ基とＲ３ｂ基は各々ＯＨである。スキームＡにおけるＲ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ及びＹは上記と同義である。
【００３２】
【化４】
0005680558.tif 000005
【００３３】
水の存在下、特に生理条件下において、通常ではβケト形態と水和物形態の両方が混合物として共存する。
【００３４】
以下の式及び記載においてβケト形態のみを示す場合には、特に指定しない限り、水和物及び水和物とβケト形態の混合物も含むものとする。水和物とβケト形態は同等にカルパイン阻害剤として適切である。
【００３５】
Ｒ３ａとＲ３ｂがそれらと結合している炭素原子と一緒になり、カルボニル基を形成する場合には、式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物は互変異性体を形成することも可能である。互変異性体も同様にカルパイン阻害剤として適切である。言及すべき互変異性体の特定例は式Ｉ−Ｔ：
【００３６】
【化５】
0005680558.tif 000006
の化合物であり、式Ｉ−Ｔ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ及びＹは上記と同義である。
【００３７】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物はアルカノールと共にヘミアセタール、ヘミケタール、アセタール又はケタールを形成することもできる。これらの化合物はＣＲ３ａＲ３ｂがカルボニル基（即ちＣ＝Ｏ）又はＣ（ＯＨ）２である化合物Ｉのプロドラッグであるので、同様にカルパイン阻害剤として適切である。従って、Ｒ３ａ基とＲ３ｂ基の一方又は両方がアルカノールに由来する基、特にＣ１−Ｃ４−アルコキシである化合物も本発明により使用することができる。
【００３８】
本願で使用するプロドラッグなる用語は代謝条件下で式Ｉの化合物に変換される化合物を意味する。上記ヘミアセタール、ヘミケタール、アセタール及びケタール以外に、化合物Ｉのプロドラッグとしては、Ｒ３ａとＲ３ｂが一緒になり、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ、Ｓ−Ａｌｋ−Ｏ又はＳ−Ａｌｋ−Ｓ基（式中、Ａｌｋは置換されていなくてもよいし、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はハロゲンから選択される１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい直鎖Ｃ２−Ｃ５−アルカンジイルである）を形成する式Ｉの化合物が挙げられ、このような基の例としては、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）５Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）５Ｏ、Ｓ（ＣＨ２）４Ｏ等が挙げられる。化合物Ｉの他のプロドラッグとしては、Ｒ３ａとＲ３ｂが炭素原子と一緒になり、Ｃ＝ＮＲ３基（式中、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシから選択される）を形成する式Ｉの化合物が挙げられる。代謝条件下で上記プロドラッグは式Ｉの対応するβケト化合物（ＣＲ３ａＲ３ｂはＣ＝Ｏである）又はその水和物（ＣＲ３ａＲ３ｂはＣ（ＯＨ）２である）に変換される。
【００３９】
式Ｉのカルボキサミド化合物、その互変異性体又はそのプロドラッグの医薬的に適切な塩、特に生理的に許容される有機酸又は無機酸との酸付加塩を使用することも可能である。適切な生理的に許容される有機酸又は無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、炭素原子数１〜１２の有機スルホン酸（例えばＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、シクロ脂肪族スルホン酸、例えばＳ−（＋）−１０−カンファースルホン酸及び芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸）、炭素原子数２〜１０のジ及びトリカルボン酸及びヒドロキシカルボン酸（例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、粘液酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸及びアジピン酸）、並びにシス及びトランス桂皮酸、フラン−２−カルボン酸及び安息香酸である。その他の適切な酸は“Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ”，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，２２４頁以下，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ及びＳｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。式Ｉの化合物の生理的に許容される塩は一酸塩、二酸塩、三酸塩又は四酸塩の形態とすることができ、即ち、式Ｉの分子１個当たり上記酸分子１、２、３又は４個を含むことができる。酸分子はその酸形態又はアニオンとして存在することができる。
【００４０】
本発明の化合物はジアステレオマー混合物の形態でもよいし、２種のジアステレオマーの一方が過剰なジアステレオマー混合物の形態でもよいし、本質的に純ジアステレオマー化合物（ジアステレオマー過剰率ｄｅ＞９０％）の形態でもよい。前記化合物は本質的に純ジアステレオマー化合物（ジアステレオマー過剰率ｄｅ＞９０％）の形態が好ましい。本発明の化合物Ｉは更にエナンチオマー混合物（例えばラセミ体）の形態でもよいし、２種のエナンチオマーの一方が過剰なエナンチオマー混合物の形態でもよいし、本質的に純エナンチオマー化合物（エナンチオマー過剰率ｅｅ＞９０％）の形態でもよい。しかし、本発明の化合物はＲ１基を有する炭素原子の立体配置に関してラセミ化し易いことが多いため、この炭素原子に関して混合物が得られることが多く、又はこのＣ原子に関して同様の立体配置を示す化合物は生理条件下で混合物を形成する。他方、他の立体中心とそれに伴うエナンチオマー及びジアステレオマーの存在については、純エナンチオマー又は純ジアステレオマー化合物を使用することが好ましい。
【００４１】
本願の記載に関して、特に指定しない限り、「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」なる用語と、これらから誘導される基は夫々非分岐及び分岐「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」及び「アルキレン」を含む。
【００４２】
各用語の前に付けたＣｎ−Ｃｍは炭化水素単位における夫々の炭素数を示す。特に指定しない限り、ハロゲン化置換基は１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子、特にフッ素原子又は塩素原子をもつことが好ましい。本願の記載に関してＣ０−アルキレン又は（ＣＨ２）０又は同様の表記は特に指定しない限り、単結合を意味する。
【００４３】
「ハロゲン」なる用語は各場合にフッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００４４】
他の意味の例を以下に挙げる。
【００４５】
アルキル、及び例えばアルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキル、ヘタリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルコキシアルキルにおけるアルキル部分：Ｃ原子数１以上、例えば炭素原子数１〜４、１〜６又は１〜１０の飽和直鎖又は分岐炭化水素基、例えばＣ１−Ｃ６−アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル）。本発明の１態様において、アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキル等の短鎖アルキル基を意味する。本発明の別の態様において、アルキルはＣ５−Ｃ１０−アルキル等の長鎖アルキル基を意味する。
【００４６】
ハロアルキル：水素原子がフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素等のハロゲン原子で部分的又は完全に置換された通常はＣ原子数１〜６又は１〜４の上記定義によるアルキル基（例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、１−（クロロメチル）−２−クロロエチル、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル及びノナフルオロブチル）。
【００４７】
シクロアルキル、及び例えばシクロアルコキシ又はシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルにおけるシクロアルキル部分：Ｃ原子数３以上、例えば環員炭素数３〜７、例えば環員炭素数３、４、５、６又は７の単環式飽和炭化水素基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）。
【００４８】
アルケニル、及び例えばアリール−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルにおけるアルケニル部分：任意位置に１個の二重結合をもつＣ原子数２以上、例えば炭素原子数２〜４、２〜６又は２〜１０のモノ不飽和直鎖又は分岐炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ６−アルケニル（例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル）。
【００４９】
アルキニル：隣接しない任意位置に１又は２個の三重結合をもつＣ原子数２以上、例えば炭素原子数２〜４、２〜６又は２〜１０の直鎖又は分岐炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ６−アルキニル（例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、１−エチル−１−メチル−２−プロピニル）。
【００５０】
アルコキシ又は例えばアルコキシアルキルにおけるアルコキシ部分：Ｏ原子を介して結合した好ましくはＣ原子数１〜６又は１〜４の上記定義によるアルキル（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、又は１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ又は１−エチル−２−メチルプロポキシ）。
【００５１】
ハロアルコキシ：水素原子がハロゲン原子で部分的又は完全に置換された上記定義によるアルコキシ、即ち、例えばＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ（例えばクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、２−ブロモプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、１−（クロロメチル）−２−クロロエトキシ、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエトキシ、４−フルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、ノナフルオロブトキシ、５−フルオロ−１−ペントキシ、５−クロロ−１−ペントキシ、５−ブロモ−１−ペントキシ、５−ヨード−１−ペントキシ、５，５，５−トリクロロ−１−ペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、６−フルオロ−１−ヘキソキシ、６−クロロ−１−ヘキソキシ、６−ブロモ−１−ヘキソキシ、６−ヨード−１−ヘキソキシ、６，６，６−トリクロロ−１−ヘキソキシ又はドデカフルオロヘキソキシ、特にクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシ）。
【００５２】
アルコキシアルキル：１個の水素原子が通常はＣ原子数１〜６又は１〜４のアルコキシ基で置換された通常はＣ原子数１〜４のアルキル基。例えば、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル等。
【００５３】
アルキルチオ：Ｓ原子を介して結合した好ましくはＣ原子数１〜６又は１〜４の上記定義によるアルキル（例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ等）。
【００５４】
ハロアルキルチオ：Ｓ原子を介して結合した好ましくはＣ原子数１〜６又は１〜４の上記定義によるハロアルキル（例えばフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、２，３−ジフルオロプロピルチオ及びヘプタフルオロプロピルチオ）。
【００５５】
アリール：単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素基（例えばフェニル又はナフチル、特にフェニル）。
【００５６】
ヘテロシクリル：飽和でも部分不飽和でもよく、通常は３、４、５、６、７又は８個の環原子を含み、通常は環原子の１、２、３又は４個、特に１、２又は３が環員としての炭素原子以外のＮ、Ｓ又はＯ等のヘテロ原子である複素環基。
【００５７】
飽和複素環の例としては特に以下のものが挙げられる。
【００５８】
ヘテロシクロアルキル：即ち通常は３、４、５、６、７又は８個の環原子を含み、通常は環原子の１、２又は３が環員としての炭素原子以外のＮ、Ｓ又はＯ等のヘテロ原子である飽和複素環基。これらの例としては、例えば以下の基が挙げられる。
Ｃと結合した３〜４員飽和環（例えば２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）。
Ｃと結合した５員飽和環（例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル）。
Ｃと結合した６員飽和環（例えばテトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル）。
Ｎと結合した５員飽和環（例えばテトラヒドロピロール−１−イル、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル）。
Ｎと結合した６員飽和環（例えばピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル）。
【００５９】
通常は４、５、６又は７個の環原子を含み、通常は環原子の１、２又は３が環員としての炭素原子以外のＮ、Ｓ又はＯ等のヘテロ原子である不飽和複素環基。これらの例としては、例えば以下の基が挙げられる。
Ｃと結合した５員部分不飽和環（例えば２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル）。
Ｃと結合した６員部分不飽和環（例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５．６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イル又は３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル）。
Ｎと結合した５員部分不飽和環（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル）。
Ｎと結合した６員部分不飽和環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル又は３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル）。
【００６０】
ヘタリール：環員としての炭素原子以外に、通常は１、２、３もしくは４個の窒素原子又は酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子と、適切な場合には環員としての１、２又は３個の窒素原子をもつ５又は６員芳香族複素環基、例えば、
Ｃと結合した５員芳香族複素環基であって、１、２、３もしくは４個の窒素原子又は酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子と、適切な場合には環員としての１、２又は３個の窒素原子をもつもの（例えば２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル）。
Ｃと結合した５員芳香族複素環基であって、環員としての１、２、３又は４個の窒素原子をもつもの（例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル）。
Ｎと結合した５員芳香族複素環基であって、環員としての１、２、３又は４個の窒素原子をもつもの（例えばピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル）。
【００６１】
ヘテロシクリルとしては更に、上記５又は６員複素環の１個と、これと縮合した別の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環（例えばベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン又はシクロヘキサジエン環）、又は同様に飽和、不飽和もしくは芳香族のいずれでもよく、これと縮合した別の５もしくは６員複素環をもつ二環式複素環が挙げられる。これらの例としては、例えばキノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイミダゾリルが挙げられる。縮合ベンゼン環を含む５〜６員複素芳香化合物の例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニル及びクロマニルが挙げられる。
【００６２】
アリールアルキル：アルキレン基、特にメチレン、１，１−エチレン又は１，２−エチレン基を介して結合した上記定義によるアリール基（例えばベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチル）。
【００６３】
アリールアルケニル：アルケニレン基、特に１，１−エテニル、１，２−エテニル又は１，３−プロペニル基を介して結合した上記定義によるアリール基（例えば２−フェニルエテン−１−イル及び１−フェニルエテン−１−イル）。
【００６４】
シクロアルコキシ：酸素原子を介して結合した上記定義によるシクロアルキル基（例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ）。
【００６５】
シクロアルキルアルキル：アルキレン基、特にメチレン、１，１−エチレン又は１，２−エチレン基を介して結合した上記定義によるシクロアルキル基（例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル）。
【００６６】
ヘテロシクリルアルキル及びヘタリールアルキル：アルキレン基、特にメチレン、１，１−エチレン又は１，２−エチレン基を介して結合した上記定義によるヘテロシクリル又はヘタリール基。
【００６７】
本発明の文脈において「場合により置換された」なる用語は夫々の部分がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール及びＮＨ−ＣＯ−ヘタリール（なお、後者１１種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基を有するものでもよい）から選択される１、２又は３個、特に１個の置換基で置換されていること、換言するならばこのような基を有することを意味する。
【００６８】
カルパイン阻害剤としてのその使用に関して、変項Ｒ１、Ｒ２、Ｗ及びＸは以下の意味が好ましく、これらは単独及び相互に組合せて式Ｉの化合物の推奨態様に相当する。
【００６９】
Ｒ１は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するものでもよいＣ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ３−Ｃ１０−アルキル、特に非置換Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、具体的には非置換Ｃ３−Ｃ１０−アルキル、
シクロアルキル部分が１、２、３又は４個のＲ１ｂ基を有するものでもよいＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、具体的にはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルメチル、１−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチル又は２−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）エチル、特に具体的にはシクロヘキシルメチル、
フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ヘタリールメチル、１−ヘタリールエチル、２−ヘタリールエチル（例えばチエニルメチル、ピリジニルメチル）であり、最後に記載した基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個の同一又は異なるＲ１ｃ基を有するものでもよい。
【００７０】
これらのうちでは、Ｒ１が置換されていないか又は部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、及び／又は１、２もしくは３個のＲ１ａ置換基を有するものでもよいＣ３−Ｃ１０−アルキル、特にＣ３−Ｃ１０−アルキル、最も好ましくはＣ３−Ｃ８−アルキルである一般式Ｉの化合物が好ましい。
【００７１】
同様にこれらのうちでは、Ｒ１がフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである一般式Ｉの化合物が好ましく、後者２種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有する。ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにおいて、ヘタリール部分はピリジル又はチエニルが好ましい。
【００７２】
特に好ましい態様において、Ｒ１はフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、ベンジルが最も好ましく、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はベンジルにおけるフェニル環は置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有する。
【００７３】
これに関連して、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが存在する場合には上記と同義である。特に、
Ｒ１ａはＣ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ１ｂはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり；
Ｒ１ｃはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール（なお、後者１１種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基を有するものでもよい）、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６、特に０である）、及び
−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６、特に２である）であり、Ｒｃ６、Ｒｃ７は相互に独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はピペラジン残基を形成し、後者５種の基は置換されていなくてもよいし、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３又は４個の基を有するものでもよく、Ｒ１ｃは特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル（例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、特にＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ（例えばＯ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２又はＯ−ＣＨ２Ｆ、特にＯ−ＣＦ３）である。
【００７４】
Ｒ２は特に、
アリール又はヘタリール（なお、後者２種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個の同一又は異なるＲ２ｂ基を有するものでもよい）、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者３種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個の同一又は異なるＲ２ｂ基を有するものでもよい）である。
【００７５】
これらのうちでは、Ｒ２がアリール及びヘタリール、特にフェニル、ナフチル、チエニル及びピリジル、最も好ましくはフェニル及びナフチルから選択される一般式Ｉの化合物が好ましく、前記アリール及びヘタリール（又はフェニル、ナフチル、チエニル及びピリジル）は置換されていなくてもよいし、１、２、３又は４個、特に１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基を有するものでもよい。
【００７６】
これに関連して、Ｒ２ｂが存在する場合には上記と同義である。特に、
Ｒ２ｂはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール（なお、後者１１種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基を有するものでもよい）、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｐ＝０、１、２、３、４、５又は６、特に０である）、及び
−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｃ６Ｒｃ７（式中、ｑ＝２、３、４、５又は６、特に２である）であり、Ｒｃ６、Ｒｃ７は相互に独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、又はこれらが結合している窒素原子と一緒になり、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はピペラジン残基を形成し、後者５種の基は置換されていなくてもよいし、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３又は４個の基を有するものでもよい。
【００７７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは特にＯＨであり、又はＣＲ３ａＲ３ｂはカルボニル基であり、後者が最も好ましい。
【００７８】
Ｗは式Ｗ１又はＷ２の基であり、式中、ｍは０又は１、特に０であり、又はＷ−Ｒ２基は式Ｗ３の基であり、式中、ｋは０又は１、特に０である。
【００７９】
ｍ又はｋが１又は２である場合には、Ｒｗ及びＲｗ＊は好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、１、２又は３個のＲｗａ置換基で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルキル（例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、特にＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ（例えばＯ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２又はＯ−ＣＨ２Ｆ、特にＯ−ＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール（なお、後者１１種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基を有するものでもよい）から選択される。Ｒｗ及びＲｗ＊は特にＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｗａ置換基を有するものでもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルから選択される。これに関して、Ｒｗａは上記と同義であり、特にＣ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。Ｒｗ及びＲｗ＊はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５及びＯＣＨ３から選択することが特に好ましい。
【００８０】
一般式Ｉの本発明の化合物のうちで特に好ましい式Ｉの化合物は、ＷがＷ１又はＷ２基である化合物であり、各場合にＱはＳ、Ｏ及びＮＨ、特にＳ及びＯから選択され、これらのうちでは、ｍが０又は１、特に０である化合物が特に好ましい。ＷがＷ１又はＷ２であり、ＱがＳである式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００８１】
一般式Ｉの本発明の化合物のうちで特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｗ−Ｒ２がＷ３基である化合物であり、ＱはＳ、Ｏ及びＮＨ、特にＳ及びＯから選択され、これらのうちでは、ｍが０又は１、特に０である化合物が特に好ましい。Ｗ−Ｒ２がＷ３基であり、ＱがＳである式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００８２】
ＸはＣ（＝Ｏ）−ＮＲｘ２Ｒｘ３基であり、式中、Ｒｘ２及びＲｘ３は上記意味の１種である。これらのうちでは、
Ｒｘ２がＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する）であり、特に、Ｒｘ２が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１もしくは２個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、特に好ましくはＲｘ２が水素であり、
Ｒｘ３がＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキルであり、特に、Ｒｘ３が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１もしくは２個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキルであり、特に好ましくはＲｘ３が水素である。
【００８３】
同様に好ましい式Ｉの化合物は、ＮＲｘ２Ｒｘ３基が下式：
【００８４】
【化６】
0005680558.tif 000007
（式中、Ｒｘ５は水素であるか又はＲｘｂについて記載した意味である）の窒素複素環である。特に、Ｒｘ５はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者２種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する）、又はＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール（なお、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていなくてもよいし、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２又は３個の置換基を有するものでもよい）である。特に、Ｒｘ５は水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００８５】
本発明の特に好ましい態様において、ＸはＣ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００８６】
本発明の別の特に好ましい態様において、ＸはＣ（Ｏ）−ＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは水素以外のＲｘ２について上記に記載した意味の１種である。この特定態様において、Ｒｘ２ａは好ましくはＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（なお、後者７種の基におけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有する）、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ２−アリール、ヘタリール、Ｏ−ＣＨ２−ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（なお、後者７種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する）から選択される。特に、Ｒｘ２ａはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択される。
本発明の別の態様において、Ｘは水素である。
【００８７】
本発明の別の態様において、ＸはＣ（Ｏ）ＯＲｘ１であり、式中、Ｒｘ１は上記と同義である。特に、Ｒｘ１はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、１、２もしくは３個のＲｘａ置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、後者４種の基におけるアリール及びヘタリールは置換されていないか又は１、２もしくは３個のＲｘｄ置換基を有する。
【００８８】
これに関連して、Ｒｘａは上記と同義であり、特にＣ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。これに関連して、Ｒｘｄは上記と同義であり、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００８９】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４はＣＲｙであり、又は変項Ｙ１〜Ｙ４の１もしくは２個は窒素原子であり、その他の変項Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４はＣＲｙであり、Ｒｙ基は同一でも異なっていてもよく、各々上記意味の１種である。
【００９０】
本発明の好ましい態様において、Ｙ４はＮである。
【００９１】
本発明の特に好ましい態様において、Ｙ４はＮであり、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３はＣＲｙである。従って、本態様において、変項Ｙ１〜Ｙ４を含む式Ｉの２価６員複素芳香基はピリジンジイルである。
【００９２】
本発明の別の特に好ましい態様において、Ｙ４及びＹ１はＮであり、Ｙ２及びＹ３はＣＲｙである。従って、本態様において、変項Ｙ１〜Ｙ４を含む式Ｉの２価６員複素芳香基はピラジンジイルである。
【００９３】
本発明の別の特に好ましい態様において、Ｙ４及びＹ２はＮであり、Ｙ１及びＹ３はＣＲｙである。従って、本態様において、変項Ｙ１〜Ｙ４を含む式Ｉの２価６員複素芳香基はピリミジンジイルである。
【００９４】
本発明の更に別の特に好ましい態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４はＣＲｙである。従って、本態様において、変項Ｙ１〜Ｙ４を含む式Ｉの２価６員芳香基はベンゾジイルである。
【００９５】
変項Ｙ１〜Ｙ４を含む式Ｉの６員（複素）芳香基は好ましくは０、１もしくは２個の同一又は異なる水素以外のＲｙ置換基、より好ましくは０又は１個の水素以外のＲｙ置換基を有する。全Ｒｙ置換基が水素である式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００９６】
水素以外のＲｙ置換基が存在する場合には、好ましくはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯＮＲｙ２Ｒｙ３、ＳＯ２ＮＲｙ２Ｒｙ３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｙ４、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｙ６Ｒｙ７、ＮＨ−ＣＯ−Ｒｙ５（式中、ｐは０、１、２、３、４又は５であり、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４、Ｒｙ５、Ｒｙ６、Ｒｙ７は上記と同義であり、好ましくは以下に好ましいとして記載する意味であり、特にＨ及びＣ１−Ｃ６−アルキルである）、フェニル、ベンジル及びＯ−ベンジル（なお、後者３種の基におけるフェニル環はハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択される１、２又は３個の置換基を有するものでもよい）から選択される。
【００９７】
特に、水素以外のＲｙはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２（式中、ｐは２、３又は４である）である。
【００９８】
水素以外のＲｙはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＦ３、Ｏ−ＣＨＦ２、Ｏ−ＣＨ２Ｆ又はＣ１−Ｃ３−アルキルが特に好ましい。
【００９９】
ＷがＷ１であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物がより好ましい。
【０１００】
ＷがＷ１であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物もより好ましい。
【０１０１】
ＷがＷ２であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物もより好ましい。
【０１０２】
ＷがＷ２であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物もより好ましい。
【０１０３】
Ｗ−Ｒ２がＷ３であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物もより好ましい。
【０１０４】
Ｗ−Ｒ２がＷ３であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物もより好ましい。
【０１０５】
ＷがＷ１であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物もより好ましい。
【０１０６】
ＷがＷ１であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物もより好ましい。
【０１０７】
ＷがＷ２であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物もより好ましい。
【０１０８】
ＷがＷ２であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物もより好ましい。
【０１０９】
Ｗ−Ｒ２がＷ３であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物もより好ましい。
【０１１０】
Ｗ−Ｒ２がＷ３であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉの化合物もより好ましい。
【０１１１】
また、Ｒｘ４、Ｒｙａ、Ｒｗａ、Ｒｙｂ、Ｒｗｂ、Ｒｙｄ、Ｒｗｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｙ１、Ｒｗ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｙ２、Ｒｗ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｙ３、Ｒｗ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｙ４、Ｒｗ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｙ５、Ｒｗ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、Ｒｙ６、Ｒｗ６、Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、Ｒｙ７、Ｒｗ７及びＲｗｗは特に指定しない限り、相互に独立して好ましくは以下の意味の１種である。
【０１１２】
Ｒｘ４は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１１３】
Ｒｙａ、Ｒｗａは相互に独立してＣ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。
【０１１４】
Ｒｙｂ、Ｒｗｂは相互に独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシである。
【０１１５】
Ｒｙｄ、Ｒｗｄは相互に独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【０１１６】
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｙ１、Ｒｗ１は相互に独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール及びヘタリールメチルであり、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有する。
【０１１７】
Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｙ２、Ｒｗ２は相互に独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール及びヘタリールメチルであり、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有する。
【０１１８】
Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｙ３、Ｒｗ３は相互に独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、又はＲａ２とＲａ３（同様にＲｂ２とＲｂ３、Ｒｃ２とＲｃ３、Ｒｙ２とＲｙ３及びＲｗ２とＲｗ３）はこれらが結合している窒素原子と一緒になり、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はピペラジン残基を形成し、後者５種の基は置換されていなくてもよいし、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３又は４個の基を有するものでもよい。
【０１１９】
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｙ４、Ｒｗ４は相互に独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール及びヘタリールメチルであり、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有する。
【０１２０】
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｙ５、Ｒｗ５は相互に独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール及びヘタリールメチルであり、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有する。
【０１２１】
Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、Ｒｙ６、Ｒｗ６は相互に独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリール及びヘタリールメチルであり、後者４種の基におけるフェニル及びヘタリールは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有する。
【０１２２】
Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、Ｒｙ７、Ｒｗ７は相互に独立して水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、又はＲａ６とＲａ７（同様にＲｂ６とＲｂ７、Ｒｃ６とＲｃ７、Ｒｙ６とＲｙ７及びＲｗ６とＲｗ７）はこれらが結合している窒素原子と一緒になり、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン又はピペラジン残基を形成し、後者５種の基は置換されていなくてもよいし、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３又は４個の基を有するものでもよい。
【０１２３】
Ｒｗｗは水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０１２４】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物のうちでは、一般式Ｉ−Ａ
【０１２５】
【化７】
0005680558.tif 000008
に対応する化合物が好ましく、式中、ｍ、Ｘ、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲｗは上記と同義であり、特に好ましいとして記載した意味である。式Ｉ−Ａ中、ｍは好ましくは０又は１、特に０である。変項Ｑは好ましくは硫黄原子、酸素原子又はＮＨ部分である。好ましくは、変項Ｙ４は窒素原子であり、その他の変項Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は各々ＣＨ部分であり、又は変項Ｙ１及びＹ４又はＹ２及びＹ４は各々窒素原子であり、その他の変項Ｙ２及びＹ３又はＹ１及びＹ３は各々ＣＨ部分であり、又は全変項Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は各々ＣＨ部分である。Ｉ−Ａの互変異性体、その医薬的に適切な塩及びその互変異性体も好ましい。
【０１２６】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物のうちでは、一般式Ｉ−Ｂ
【０１２７】
【化８】
0005680558.tif 000009
に対応する化合物も好ましく、式中、ｍ、Ｘ、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲｗは上記と同義であり、特に好ましいとして記載した意味である。式Ｉ−Ｂ中、ｍは好ましくは０又は１、特に０である。変項Ｑは好ましくは硫黄原子、酸素原子又はＮＨ部分である。好ましくは、変項Ｙ４は窒素原子であり、その他の変項Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は各々ＣＨ部分であり、又は変項Ｙ１及びＹ４又はＹ２及びＹ４は各々窒素原子であり、その他の変項Ｙ２及びＹ３又はＹ１及びＹ３は各々ＣＨ部分であり、又は全変項Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は各々ＣＨ部分である。Ｉ−Ｂの互変異性体、その医薬的に適切な塩及びその互変異性体も好ましい。
【０１２８】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物のうちでは、一般式Ｉ−Ｃ
【０１２９】
【化９】
0005680558.tif 000010
に対応する化合物も好ましく、式中、ｍ、Ｘ、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲｗは上記と同義であり、特に好ましいとして記載した意味である。式Ｉ−Ｃ中、ｍは好ましくは０又は１、特に０である。変項Ｑは好ましくは硫黄原子、酸素原子又はＮＨ部分である。好ましくは、変項Ｙ４は窒素原子であり、その他の変項Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は各々ＣＨ部分であり、又は変項Ｙ１及びＹ４又はＹ２及びＹ４は各々窒素原子であり、その他の変項Ｙ２及びＹ３又はＹ１及びＹ３は各々ＣＨ部分であり、又は全変項Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は各々ＣＨ部分である。Ｉ−Ｃの互変異性体、その医薬的に適切な塩及びその互変異性体も好ましい。
【０１３０】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物のうちでは、一般式Ｉ−ａ
【０１３１】
【化１０】
0005680558.tif 000011
に対応する化合物も好ましく、式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは上記と同義である。Ｒｙｙは水素以外のＲｙについて記載した意味の１種であり、特に好ましいとして記載した意味である。変項ｎは好ましくは０又は１、特に０である。Ｗは好ましくはＷ１又はＷ２から選択され、式中、各場合にＱは好ましくはＳ、Ｏ及びＮＨから選択され、又はＷはＲ２と共にＷ３基を形成し、式中、Ｑは好ましくはＳ、Ｏ及びＮＨから選択される。Ｉ−ａの互変異性体、その医薬的に適切な塩及びその互変異性体も好ましい。
【０１３２】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物のうちでは、一般式Ｉ−ｂ
【０１３３】
【化１１】
0005680558.tif 000012
に対応する化合物も好ましく、式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは上記と同義である。Ｒｙｙは水素以外のＲｙについて記載した意味の１種であり、特に好ましいとして記載した意味である。変項ｎは好ましくは０又は１、特に０である。Ｗは好ましくはＷ１又はＷ２から選択され、式中、各場合にＱは好ましくはＳ、Ｏ及びＮＨから選択され、又はＷはＲ２と共にＷ３基を形成し、式中、Ｑは好ましくはＳ、Ｏ及びＮＨから選択される。Ｉ−ｂの互変異性体、その医薬的に適切な塩及びその互変異性体も好ましい。
【０１３４】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物のうちでは、一般式Ｉ−ｃ
【０１３５】
【化１２】
0005680558.tif 000013
に対応する化合物も好ましく、式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは上記と同義である。Ｒｙｙは水素以外のＲｙについて記載した意味の１種であり、特に好ましいとして記載した意味である。変項ｎは好ましくは０又は１、特に０である。Ｗは好ましくはＷ１又はＷ２から選択され、式中、各場合にＱは好ましくはＳ、Ｏ及びＮＨから選択され、又はＷはＲ２と共にＷ３基を形成し、式中、Ｑは好ましくはＳ、Ｏ及びＮＨから選択される。Ｉ−ｃの互変異性体、その医薬的に適切な塩及びその互変異性体も好ましい。
【０１３６】
式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物のうちでは、一般式Ｉ−ｄ
【０１３７】
【化１３】
0005680558.tif 000014
に対応する化合物も好ましく、式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂは上記と同義である。Ｒｙｙは水素以外のＲｙについて記載した意味の１種であり、特に好ましいとして記載した意味である。変項ｎは好ましくは０又は１、特に０である。Ｗは好ましくはＷ１又はＷ２から選択され、式中、各場合にＱは好ましくはＳ、Ｏ及びＮＨから選択され、又はＷはＲ２と共にＷ３基を形成し、式中、Ｑは好ましくはＳ、Ｏ及びＮＨから選択される。Ｉ−ｄの互変異性体、その医薬的に適切な塩及びその互変異性体も好ましい。
【０１３８】
ＷがＷ１であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物が特に好ましい。
【０１３９】
同様に、
ＷがＷ１であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物も特に好ましい。
【０１４０】
同様に、
ＷがＷ２であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物も特に好ましい。
【０１４１】
同様に、
ＷがＷ２であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物も特に好ましい。
【０１４２】
同様に、
Ｗ−Ｒ２がＷ３であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物も特に好ましい。
【０１４３】
同様に、
Ｗ−Ｒ２がＷ３であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
ＸがＣＯＮＨ２であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物も特に好ましい。
【０１４４】
同様に、
ＷがＷ１であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物も特に好ましい。
【０１４５】
同様に、
ＷがＷ１であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物も特に好ましい。
【０１４６】
同様に、
ＷがＷ２であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物も特に好ましい。
【０１４７】
同様に、
ＷがＷ２であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物も特に好ましい。
【０１４８】
同様に、
Ｗ−Ｒ２がＷ３であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物も特に好ましい。
【０１４９】
同様に、
Ｗ−Ｒ２がＷ３であり、式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＨ、特にＯ又はＳであり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
ＸがＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−ａ及びＩ−ｂの化合物も特に好ましい。
【０１５０】
また、式Ｉ−Ａの本発明のカルボキサミド化合物のうちでは、一般式Ｉ−Ａ．ａ、Ｉ−Ａ．ｂ、Ｉ−Ａ．ｃ又はＩ−Ａ．ｄ
【０１５１】
【化１４】
0005680558.tif 000015
に対応する化合物が好ましく、式中、ｎ、Ｒｙｙ、ｍ、Ｒｗ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは上記と同義であり、特に好ましいとして記載した意味である。
【０１５２】
ｍが０であり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２又はＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−Ａ．ａ及びＩ−Ａ．ｂの化合物が特に好ましい。
【０１５３】
ｍが０であり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２又はＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−Ａ．ａ及びＩ−Ａ．ｂの化合物が特に好ましい。
【０１５４】
式Ｉ−Ａ．ａ及びＩ−Ａ．ｂの化合物の好ましい例としては、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［４−（ナフタレン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド、及び
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）ニコチンアミド、
並びにその医薬的に適切な塩、そのプロドラッグ、その水和物及びその互変異性体が挙げられる。
【０１５５】
また、式Ｉ−Ｂの本発明のカルボキサミド化合物のうちでは、一般式Ｉ−Ｂ．ａ、Ｉ−Ｂ．ｂ、Ｉ−Ｂ．ｃ又はＩ−Ｂ．ｄ
【０１５６】
【化１５】
0005680558.tif 000016
に対応する化合物が好ましく、式中、ｎ、Ｒｙｙ、ｍ、Ｒｗ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは上記と同義であり、特に好ましいとして記載した意味である。
【０１５７】
ｍが０であり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２又はＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−Ｂ．ａ及びＩ−Ｂ．ｂの化合物が特に好ましい。
【０１５８】
ｍが０であり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２又はＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−Ｂ．ａ及びＩ−Ｂ．ｂの化合物が特に好ましい。
【０１５９】
式Ｉ−Ｂ．ａ及びＩ−Ｂ．ｂの化合物の好ましい例としては、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［２−（ナフタレン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド、及び
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ニコチンアミド、
並びにその医薬的に適切な塩、そのプロドラッグ、その水和物及びその互変異性体が挙げられる。
【０１６０】
また、式Ｉ−Ｃの本発明のカルボキサミド化合物のうちでは、一般式Ｉ−Ｃ．ａ、Ｉ−Ｃ．ｂ、Ｉ−Ｃ．ｃ又はＩ−Ｃ．ｄ
【０１６１】
【化１６】
0005680558.tif 000017
に対応する化合物が好ましく、式中、ｎ、Ｒｙｙ、ｍ、Ｒｗ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは上記と同義であり、特に好ましいとして記載した意味である。
【０１６２】
ｍが０であり、
Ｒ１が置換されていないか又は１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるＲ１ｃ基を有するフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２又はＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−Ｃ．ａ及びＩ−Ｃ．ｂの化合物が特に好ましい。
【０１６３】
ｍが０であり、
Ｒ１がＣ３−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、前記フェニル及びナフチルは置換されていなくてもよいし、１又は２個の同一又は異なるＲ２ｂ基で置換されていてもよく、
ＸがＣＯＮＨ２又はＣＯＮＨＲｘ２ａであり、式中、Ｒｘ２ａは上記と同義であり、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが各々ＯＨであるか、又はＣＲ３ａＲ３ｂ基がカルボニル基である式Ｉ−Ｃ．ａ及びＩ−Ｃ．ｂの化合物が特に好ましい。
【０１６４】
式Ｉ−Ｃ．ａの化合物の好ましい例としては、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；及び
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１，３−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
並びにその医薬的に適切な塩、そのプロドラッグ、その水和物及びその互変異性体が挙げられる。
【０１６５】
ＣＲ３ａＲ３ｂがカルボニル官能基又はＣ（ＯＨ）２基である下表１〜１６０に示す一般式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物とその互変異性体、プロドラッグ及び医薬的に許容可能な塩はそれ自体本発明の好ましい態様に相当する。下表Ａに示すＲ１及びＲ２の意味と、下表Ｂに示すＲ１及び（Ｗ−Ｒ２により表される）Ｗ３の意味は相互に独立し、特に組合せた場合に同様に好ましい本発明の態様に相当する。
【０１６６】
【化１７】
0005680558.tif 000018
0005680558.tif 000019
【０１６７】
下表１〜８０中、変項Ｗ１ａ、Ｗ１ｂ、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは以下の意味：
【０１６８】
【化１８】
0005680558.tif 000020
であり、式中、＊及び＃は上記と同義である。
【０１６９】
表１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０１７０】
表２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１７１】
表３  
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１７２】
表４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１７３】
表５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１７４】
表６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０１７５】
表７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１７６】
表８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１７７】
表９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１７８】
表１０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１７９】
表１１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０１８０】
表１２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１８１】
表１３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１８２】
表１４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１８３】
表１５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１８４】
表１６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０１８５】
表１７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０１８６】
表１８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１８７】
表１９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１８８】
表２０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１８９】
表２１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０１９０】
表２２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１９１】
表２３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１９２】
表２４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１９３】
表２５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１９４】
表２６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０１９５】
表２７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１９６】
表２８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１９７】
表２９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１９８】
表３０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０１９９】
表３１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２００】
表３２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２０１】
表３３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２０２】
表３４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２０３】
表３５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２０４】
表３６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２０５】
表３７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２０６】
表３８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２０７】
表３９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２０８】
表４０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２０９】
表４１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２１０】
表４２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２１１】
表４３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２１２】
表４４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２１３】
表４５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２１４】
表４６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２１５】
表４７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２１６】
表４８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２１７】
表４９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２１８】
表５０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２１９】
表５１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２２０】
表５２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２２１】
表５３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２２２】
表５４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２２３】
表５５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２２４】
表５６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２２５】
表５７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２２６】
表５８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２２７】
表５９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２２８】
表６０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２２９】
表６１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２３０】
表６２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２３１】
表６３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２３２】
表６４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２３３】
表６５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２３４】
表６６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２３５】
表６７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２３６】
表６８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２３７】
表６９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２３８】
表７０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２３９】
表７１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２４０】
表７２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２４１】
表７３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２４２】
表７４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２４３】
表７５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２４４】
表７６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２４５】
表７７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２４６】
表７８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２４７】
表７９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２４８】
表８０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２４９】
表８１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２５０】
表８２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２５１】
表８３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２５２】
表８４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２５３】
表８５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２５４】
表８６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２５５】
表８７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２５６】
表８８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２５７】
表８９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２５８】
表９０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２５９】
表９１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２６０】
表９２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２６１】
表９３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２６２】
表９４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２６３】
表９５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２６４】
表９６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２６５】
表９７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２６６】
表９８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２６７】
表９９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２６８】
表１００
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２６９】
表１０１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２７０】
表１０２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２７１】
表１０３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２７２】
表１０４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２７３】
表１０５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２７４】
表１０６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２７５】
表１０７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２７６】
表１０８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２７７】
表１０９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２７８】
表１１０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２７９】
表１１１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２８０】
表１１２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２８１】
表１１３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２８２】
表１１４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２８３】
表１１５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２８４】
表１１６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２８５】
表１１７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２８６】
表１１８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２８７】
表１１９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２８８】
表１２０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２８９】
表１２１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物（以下、−ｃ−Ｃ３Ｈ５はシクロプロピルである）。
【０２９０】
表１２２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２９１】
表１２３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２９２】
表１２４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２９３】
表１２５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２９４】
表１２６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２９５】
表１２７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０２９６】
表１２８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２９７】
表１２９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２９８】
表１３０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０２９９】
表１３１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３００】
表１３２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３０１】
表１３３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３０２】
表１３４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３０３】
表１３５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３０４】
表１３６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３０５】
表１３７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３０６】
表１３８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３０７】
表１３９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３０８】
表１４０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３０９】
表１４１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３１０】
表１４２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３１１】
表１４３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３１２】
表１４４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３１３】
表１４５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３１４】
表１４６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３１５】
表１４７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３１６】
表１４８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３１７】
表１４９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３１８】
表１５０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ａであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３１９】
表１５１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３２０】
表１５２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３２１】
表１５３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３２２】
表１５４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３２３】
表１５５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３２４】
表１５６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３２５】
表１５７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、ＷがＷ１ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３２６】
表１５８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３２７】
表１５９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３２８】
表１６０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、ＷがＷ２ｂであり、各場合の化合物のＲ１とＲ２の組合せが表Ａの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３２９】
【表１】
0005680558.tif 000021
0005680558.tif 000022
0005680558.tif 000023
0005680558.tif 000024
0005680558.tif 000025
0005680558.tif 000026
0005680558.tif 000027
0005680558.tif 000028
0005680558.tif 000029
【０３３０】
下表１６１〜２００に関して、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄ中のＷ−Ｒ２基は上記定義に従い、Ｗ３を表す。
【０３３１】
表１６１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３３２】
表１６２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３３３】
表１６３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３３４】
表１６４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３３５】
表１６５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３３６】
表１６６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３３７】
表１６７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３３８】
表１６８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３３９】
表１６９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３４０】
表１７０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３４１】
表１７１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３４２】
表１７２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３４３】
表１７３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３４４】
表１７４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３４５】
表１７５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘがカルバモイルであり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３４６】
表１７６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３４７】
表１７７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３４８】
表１７８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３４９】
表１７９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３５０】
表１８０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３５１】
表１８１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３５２】
表１８２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３５３】
表１８３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３５４】
表１８４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３５５】
表１８５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３５６】
表１８６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３５７】
表１８７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３５８】
表１８８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３５９】
表１８９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３６０】
表１９０
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ３であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３６１】
表１９１
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３６２】
表１９２
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３６３】
表１９３
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３６４】
表１９４
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３６５】
表１９５
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ＝Ｏであり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３６６】
表１９６
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、ｎ＝０、即ち（Ｒｙｙ）ｎが不在であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３６７】
表１９７
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｆであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ及びＩ−ｄの化合物。
【０３６８】
表１９８
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−Ｃｌであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３６９】
表１９９
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＮであり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３７０】
表２００
Ｃ（Ｒ３ａＲ３ｂ）基がＣ（ＯＨ）２であり、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５であり、（Ｒｙｙ）ｎが５−ＣＨ３であり、各場合の化合物のＲ１とＷ３の組合せが表Ｂの１行に対応する式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ及びＩ−ｄの化合物。
【０３７１】
【表２】
0005680558.tif 000030
【０３７２】
一般式Ｉの本発明の化合物と前記化合物を製造するために使用される必要な出発材料は有機化学の標準成書（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓとその引用文献；及びＲ．Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，第２版，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ  １９９９とその引用文献）に記載されているような公知有機化学法と同様に製造することができる。一般式Ｉの本発明の化合物は以下及び／又は実験のセクションに記載する方法による有利に製造される。
【０３７３】
以下、変項Ｒ１、Ｒ２、Ｗ及びＸは上記と同義であり、変項Ｙはジラジカル：
【０３７４】
【化１９】
0005680558.tif 000031
（式中、ｎ、Ｒｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は本願に定義する通りであり、＊はＷとの結合点を示し、＃はカルボニル基との結合点を示す）を表す。
【０３７５】
一般式Ｉの化合物の製造用中間体として使用される式ＹのＣジ置換ヘタリール残基の合成は複素環化学の標準成書（例えばＪ．Ｊｏｕｌｅら、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ；及びＴ．Ｅｉｃｈｅｒ，Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ  “Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，第１版）に記載されているように実施することができる。
【０３７６】
式Ｉの化合物はＷＯ９９／５４３０５及びＷＯ２００８／０８０９６９に記載されているスキーム及び方法と同様に製造することができる。
【０３７７】
【化２０】
0005680558.tif 000032
【０３７８】
スキーム１に示すように、第１段階ｉ）ではカルボン酸ＩＩをアミノアルコールＩＩＩと反応させることにより対応するヒドロキシアミドＩＶに変換する。これについては、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，９７２−９７６頁又はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，第４版，Ｅ５，第５章に記載されているような従来のペプチドカップリング法を通常では使用する。カルボン酸ＩＩを予め活性化しておくと有利であると思われる。このためには、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下でカルボン酸ＩＩをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）等のカルボジイミドと反応させ、活性化エステルＩＩａを得る。更に塩基（例えば第３級アミン）の存在下で活性化エステルＩＩａを製造すると有利であると思われる。次に活性化エステルＩＩａを式ＩＩＩのアミノアルコール又はそのハロゲン化水素酸塩と反応させ、ヒドロキシアミドＩＶを得る。反応は一般に塩素化炭化水素類（例えばジクロロメタン又はジクロロエタン）、エーテル類（例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）又はカルボキサミド類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドン）等の無水不活性溶媒中で実施される。段階ｉ）は通常では−２０℃〜＋２５℃の範囲の温度で実施される。
【０３７９】
次に第２段階ｉｉ）でヒドロキシアミド化合物ＩＶを酸化してカルボキサミド化合物Ｉとする。これには例えばスワーン酸化及びスワーン様酸化（Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０，８５７−８７０頁）又はフィッツナー・モファット酸化等の種々の従来の酸化反応が適している（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９８９，６０４頁以下参照）。適切な酸化剤はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの併用、ジメチルスルホキシドとピリジン−ＳＯ３錯体の併用、又はジメチルスルホキシドと塩化オキサリル、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ：Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２９１８−２９２９）、及び高原子価ヨウ素試薬（例えば２−ヨードオキシ安息香酸（ＩＢＸ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７２７２）、デス・マーチン試薬（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５）又はポリマー担持ＩＢＸ（Ｈ．Ｓ  Ｊａｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７，４８，３７３１−３７３４））の併用である。使用する酸化剤に応じてヒドロキシアミド化合物ＩＶの酸化は−５０〜＋２５℃の温度で実施される。
【０３８０】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ４）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−ＮＲｘ２Ｒｘ３又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ４）ＮＲｘ２Ｒｘ３（式中、Ｒｘ２、Ｒｘ３及びＲｘ４は上記と同義である）である式ＩＶの化合物は、ＸがＣＯＯＨである式ＩＩＩの化合物を式ＮＨ（Ｒｘ４）ＮＲｘ２Ｒｘ３のヒドラジン化合物又は式ＮＨ（Ｒｘ４）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）−ＮＲｘ２Ｒｘ３のジアミンと反応させることにより製造することもできる。その後、スキーム１の段階ｉ）と同様に反応を実施することができる。
【０３８１】
アミノアルコールＩＩＩは購入することもできるし、文献に開示されている方法（アミノヒドロキシカルボン酸誘導体については、例えばＳ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２９１８−２９２９又はＪ．Ｐ．Ｂｕｒｋｈａｒｄｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，３４３３−３４３６参照）又はＷＯ２００８／０８９６９に記載の方法及び手順により製造することもできる。
【０３８２】
カルボン酸ＩＩは一般的な慣用条件下で酸又は塩基を使用してカルボン酸エステルＶを加水分解することにより製造することができる。加水分解は水性媒体又は水と有機溶媒（例えばメタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル類）の混液中で室温又は高温（例えば２５〜１００℃）にてアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）等の塩基を使用して実施することが好ましい。
【０３８３】
【化２１】
0005680558.tif 000033
【０３８４】
式ＩＩ及びＶ中、Ｒ２、Ｗ及びＹは上記と同義である。式Ｖ中、Ｒ’はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０３８５】
一般に、式Ｖのカルボン酸エステルはスキーム３に示すように適切な出発材料を利用する鈴木反応又はスティル反応を使用して製造することができる。
【０３８６】
【化２２】
0005680558.tif 000034
【０３８７】
スキーム３中、ＬＧは鈴木反応やスティル反応等の金属触媒反応で置換可能であることが知られているハロゲンやトリフラート等の基を表す。変項Ｖはこれらの反応に必要な相補基（例えば鈴木カップリングの場合にはボロン酸もしくはボロン酸エステル、又はスティル反応の場合には有機スタニル化合物）を表す。
【０３８８】
適切なフェニル又はヘタリールボロン酸及びボロン酸エステルの鈴木カップリングは夫々例えば、１）チアゾールについてＴ．Ｂａｃｈら、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２，１２，２０８９−２０９１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，１１，１７０７−１７１０；ＷＯ２００３／２９７７及びＷＯ２００５／１９１６１；２）イミダゾールについてＵＳ２００３／２２０３７２及びＷＯ２００３／９３２５２；３）オキサゾールについてＨ．Ａｒａｋｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００６，４，５５５−５５８；Ｅ．Ｆｌｅｇａｕら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６，８，１２，２４９５−２４９８に記載されている。ハロゲン化フェニル又はヘタリール残基と適切な有機スタニル化合物のスティルカップリングは、１）チアゾールについてＭ．Ｗｅｎｔｌａｎｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１１，１５８０−１５９６；Ｊ．Ｈａｅｍｍｅｒｌｅら、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００７，１９，２９７５−２９７８、及び２）オキサゾールについてＫｅｌｌｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，３０，５３１９−５３２２に記載されているように適用することができる。
【０３８９】
又は、以下に概説するように適切な前駆体から出発してヘタリール残基Ｗを直接結合することにより一般式Ｖの化合物を製造することもできる。
【０３９０】
ＷがＷ１又はＷ２基を表し、Ｑ＝Ｓである場合、又はＷ−Ｒ２がＷ３基を表し、Ｑ＝Ｓである場合には、式ＶＩＩ又はＩＸの適切な出発材料は購入することもできるし、既に記載されている方法により製造することもできる。置換チアゾール合成の概要については、例えばＧ．Ｖｅｒｎｉｎ，“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”１９７９，３４，１６５−３３５；Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｖｏｌ．Ｅ８，Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ＩＩＩ  Ｐａｒｔ  ２，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；又はＪ．Ｖ．Ｍｅｔｚｇｅｒ，
“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４，Ｖｏｌ．６，２３５−３３２頁に記載されている。
【０３９１】
ＷがＷ１、Ｗ２であるか又はＷがＲ２と共にＷ３を形成し、各々ＱがＳである式Ｖの化合物はＨａｎｔｚｓｃｈ（Ａ．Ｈａｎｔｚｓｃｈ，Ｊ．Ｈ．Ｗｅｂｅｒ，Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１８８７，２０，３１１８）により最初に開示された方法により特に有利に製造され、実験のセクションに記載された反応条件に従ってα−ハロ又はα−ヒドロキシケトンをチオアミドと反応させると、対応するチアゾールＶが得られる。
【０３９２】
ＷがＷ１、Ｗ２基を表すか又はＲ２と共にＷ３基を形成し、各々ＱがＮＨである場合には、適切な出発材料は購入することもできるし、既に記載されている方法により製造することもできる。置換イミダゾール合成の概要については、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｖｏｌ．Ｅ８，Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ＩＩＩ  Ｐａｒｔ  ３，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；及びＭ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７０，１２，１０３−８３に記載されている。
【０３９３】
Ｑ＝ＮＨである式ＩＩのフェニル又はヘタリール置換イミダゾール化合物はＷＯ２００５／００２５０３及びＣＡ２０２７３４７Ａ１に開示されている方法により特に有利に製造され、スキーム４（式中、Ｙは１例としてフェニルを表す）に示すように、３−イミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンをα−ハロケトンでアルキル化することにより２位置換３−イミノ−２−（２−オキソ−２−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンに変換すると、塩基処理後に対応する４位置換２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸に転位する。
【０３９４】
【化２３】
0005680558.tif 000035
【０３９５】
ＷがＷ１、Ｗ２基を表すか又はＲ２と共にＷ３基を形成し、各々ＱがＯである場合には、適切な出発材料は購入することもできるし、既に記載されている方法により製造することもできる。置換オキサゾール合成の概要については、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｖｏｌ．Ｅ８，Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ＩＩＩ  Ｐａｒｔ  １，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；又はＤ．Ｃ．Ｐａｌｍｅｒ，Ｅｄ．“Ｏｘａｚｏｌｅｓ：Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｐａｒｔ  Ａ，Ｖｏｌ．６０，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００３に記載されている。
【０３９６】
本発明の一態様によると、下式Ｉ−Ｄ：
【０３９７】
【化２４】
0005680558.tif 000036
（式Ｉ−Ｄ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ及びＸは上記と同義である）に示すように、化合物ＩのＲ１基を有する炭素原子と結合した水素原子を重水素原子で置換する。
【０３９８】
式Ｉ−Ｄの化合物はＦ．Ｍａｌｔａｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２（２４），７９９３−８００１（ＤＯＩ  １０．１０２１／ｊｍ９０１０２３ｆ）に記載されている方法と同様に製造することができる。前記位置における重水素化率は通常では８０％を上回り、好ましくは９０％を上回り、特に９５％を上回る。式Ｉ−Ｄの重水素化された化合物は恐らく速度論的同位体効果により、多くの場合に式Ｉのその対応物よりもセラミ化に対する安定性が著しく高い（Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２（２４），７９９３−８００１参照）。
【０３９９】
例えば水と混合し、相分離し、必要に応じて粗生成物をクロマトグラフィーにより精製することにより、反応混合物を従来通りに後処理する。中間体と最終生成物は場合により無色又は薄茶色がかった粘性油状物となり、揮発分を除去するか又は減圧下に中高温で精製する。中間体と最終生成物が固体として得られる場合には、再結晶又は温浸により精製を行ってもよい。
【０４００】
上記経路により各化合物Ｉを取得できない場合には、他の化合物Ｉの誘導体化により製造することができる。
【０４０１】
本発明の化合物はカルパインの阻害に関して非常に低いＫｉ値を示すため、低血清濃度でカルパイン、特にカルパインＩの効率的な阻害を可能にする。本発明の化合物は通常では、カルパインのインビトロ阻害に関して＜５００ｎＭ、特に＜１００ｎＭ、具体的には≦４０ｎＭのＫｉ値を示す。従って、本発明の化合物はカルパイン活性上昇に伴う疾患の治療に特に適している。
【０４０２】
更に、本発明の化合物は選択的カルパイン阻害剤であり、即ちカテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬ又はカテプシンＳ等の他のシステインプロテアーゼの阻害はカルパインの阻害に必要な濃度よりも著しく高濃度でしか生じない。従って、カルパインの阻害に関して比較的非選択的であり、他のシステインプロテアーゼも阻害する従来技術の化合物に比較して、本発明の化合物は副作用が著しく少ないはずである。
【０４０３】
従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンＢの阻害に関する選択性をカテプシンＢの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉの比で表すと、≧１０、特に≧３０である。
【０４０４】
従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンＫの阻害に関する選択性をカテプシンＫの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉの比で表すと、≧１０、特に≧３０である。
【０４０５】
従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンＬの阻害に関する選択性をカテプシンＬの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉの比で表すと、≧３０、特に≧５０である。
【０４０６】
従って、本発明の好ましい化合物はカテプシンＳの阻害に関する選択性をカテプシンＳの阻害に関するＫｉとカルパインの阻害に関するＫｉの比で表すと、≧５０、特に≧１００である。
【０４０７】
更に、本発明の化合物はヒト細胞のサイトゾルにおける安定性の改善を特徴とするため、総合的な代謝安定性が著しく良好になる。サイトゾル安定性は、例えば本発明の化合物の溶液を特定種（例えばラット、イヌ、サル又はヒト）に由来する肝サイトゾルの存在下でインキュベートし、これらの条件下で化合物の半減期を測定することにより測定することができる。半減期の延長から、化合物の代謝安定性が改善されていると判断することができる。ヒト肝サイトゾルの存在下の安定性はヒト肝臓における化合物の代謝分解の予測を可能にするため、特に重要である。従って、サイトゾル安定性の高い化合物は肝臓内の分解速度が遅くなると思われる。肝臓内の代謝分解が遅くなると、体内の化合物の濃度（有効レベル）を上昇及び／又は長時間持続させることができるので、本発明の化合物の排出半減期は長くなる。有効レベルが上昇及び／又は長時間持続すると、各種カルパイン依存性疾患の治療又は予防における化合物の効力は良好になると思われる。化合物は腸で吸収された後に肝臓で低代謝分解（初回通過効果と言う）を受けるため、代謝安定性の改善は更に経口投与後の生体利用率の増加につながると思われる。経口生体利用率が増加すると、化合物の濃度（有効レベル）が上昇するため、経口投与後の化合物の効力が良好になると思われる。
【０４０８】
従って、サイトゾル安定性の改善により、本発明の化合物はサイトゾルに長時間留まり、即ちサイトゾルクリアランスが低下するため、ヒト薬物動態が改善されるはずである。
【０４０９】
従って、本発明の好ましい化合物はヒト肝サイトゾルにおけるサイトゾルクリアランスが≦３０μｌ／ｍｉｎ／ｍｇ、特に≦１５μｌ／ｍｉｎ／ｍｇである。
【０４１０】
本発明の化合物のサイトゾル安定性の改善は主にヒト及びサルの肝サイトゾルにおいてカルボニル基を有する化合物の代謝分解に介在するアルドケトレダクターゼ（ＡＫＲ）に対する感受性が低いためであると思われる。従って、ＡＫＲに触媒される式Ｉのケトアミドの還元は低安定性ケトアミドの還元よりも低下するはずである。このため、親化合物、即ち式Ｉのケトアミドの濃度と代謝物、即ちケトアミドから生成されるヒドロキシアミドの濃度の比は本発明の化合物の安定性の指標となる。
【０４１１】
従って、本発明の好ましい化合物はヒト肝細胞中で４時間インキュベーション後のヒドロキシアミド代謝物とその対応する式Ｉの親化合物の濃度比が≦５、特に≦２、具体的には≦０．５である。
【０４１２】
カルパインに対するその阻害効果と、他のシステインプロテアーゼと比較した場合のカルパインに対するその選択性により、式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩は例えば冒頭に挙げた従来技術に記載されているようなカルパイン活性上昇に伴う疾患、障害又は病態の治療に特に適している。
【０４１３】
カルパイン活性上昇に伴う疾患、障害又は病態は特に神経変性疾患、特に慢性的な脳供給不足、虚血（脳卒中）又は外傷（例えば脳外傷）の結果として生じる神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及びハンチントン病からなる神経変性疾患、更に多発性硬化症とそれに伴う神経系損傷、特に視神経（視神経炎）及び眼球運動を制御する神経の損傷である。従って、本発明の好ましい態様は神経変性疾患、特にヒトにおける上記神経変性疾患の治療と、これらの疾患の治療用医薬の製造における式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩の使用に関する。
【０４１４】
カルパイン活性上昇に伴う疾患、障害又は病態としては更に癲癇が挙げられる。従って、本発明の好ましい態様はヒトにおける癲癇の治療と、癲癇の治療用医薬の製造における式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩の使用に関する。
【０４１５】
カルパイン活性上昇に伴う疾患、障害又は病態としては更に疼痛及び疼痛性障害が挙げられる。従って、本発明の好ましい態様は哺乳動物、特にヒトにおける疼痛及び疼痛性障害の治療と、疼痛及び疼痛性障害の治療用医薬の製造における式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩の使用に関する。
【０４１６】
カルパイン活性上昇に伴う疾患、障害又は病態としては更に心筋虚血後の心臓損傷、腎虚血後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖に起因する損傷、冠攣縮、脳血管攣縮、黄斑変性症、白内障又は血管形成術後の血管再狭窄が挙げられる。従って、本発明の好ましい態様は哺乳動物、特にヒトにおける心筋虚血後の心臓損傷、腎虚血後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖に起因する損傷、冠攣縮、脳血管攣縮、黄斑変性症、白内障又は血管形成術後の血管再狭窄に伴う疾患又は病態の治療と、これらの疾患の治療用医薬の製造における式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩の使用に関する。
【０４１７】
更にカルパインの阻害は腫瘍細胞に対して細胞傷害作用を生じることが判明した。従って、本発明の化合物は腫瘍及びその転移の化学療法に適している。従って、本発明の好ましい態様は腫瘍及び転移の治療における式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩の使用と、腫瘍及び転移の治療用医薬の製造におけるその使用に関する。
【０４１８】
更に、ＨＩＶ疾患に伴う各種障害、特に神経損傷（ＨＩＶ誘発性神経毒性）はカルパインに介在されるため、カルパインの阻害はこのような障害を治療又は緩和できることが判明した。従って、式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩はＨＩＶ患者の治療に適している。従って、本発明の好ましい態様はＨＩＶ感染患者の治療、特にＨＩＶ誘発性神経毒性に起因する障害の治療における式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩の使用と、ＨＩＶ患者の治療用医薬の製造におけるその使用に関する。
【０４１９】
更に、カルパイン阻害剤によりインターロイキン−１、ＴＮＦ又はβアミロイドペプチド（ＡβないしＡβペプチド）の放出を低減又は完全に阻止できることも判明した。従って、式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びその医薬的に適切な塩を使用することにより、インターロイキン−１、ＴＮＦ又はＡβ値上昇に伴う障害又は疾患を治療することができる。従って、本発明の好ましい態様はリウマチ、関節リウマチ等のインターロイキン−１、ＴＮＦ又はＡβ値上昇に伴う障害又は疾患の治療における式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体、そのプロドラッグ及びその医薬的に適切な塩の使用と、このような障害又は疾患の治療用医薬の製造におけるその使用に関する。
【０４２０】
一般式（Ｉ）の化合物は特に良好な代謝安定性も特徴とする。化合物の代謝安定性は、例えばこの化合物の溶液を特定種（例えばラット、イヌ又はヒト）に由来する肝ミクロソームの存在下でインキュベートし、これらの条件下で化合物の半減期を測定することにより測定することができる（ＲＳ  Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。半減期の延長から、化合物の代謝安定性が改善されていると判断することができる。ヒト肝ミクロソームの存在下の安定性はヒト肝臓における化合物の代謝分解の予測を可能にするため、特に重要である。従って、代謝安定性の高い化合物は（肝ミクロソーム試験で測定した場合に）肝臓内の分解が遅くなると思われる。肝臓内の代謝分解が遅くなると、体内の化合物の濃度（有効レベル）を上昇及び／又は長時間持続させることができるので、本発明の化合物の排出半減期は長くなる。有効レベルが上昇及び／又は長時間持続すると、各種カルパイン依存性疾患の治療又は予防における化合物の効力は良好になると思われる。化合物は腸で吸収された後に肝臓で低代謝分解（初回通過効果と言う）を受けるため、代謝安定性の改善は更に経口投与後の生体利用率の増加につながると思われる。経口生体利用率が増加すると、化合物の濃度（有効レベル）が上昇するため、経口投与後の化合物の効力が良好になると思われる。
【０４２１】
式Ｉの本発明の化合物は更に、患者又は治療用予後所見を可能にする関連動物モデルにおいて従来技術に開示されている式Ｉのカルボキサミド化合物に比較して改善された薬理活性を示すという特徴がある。
【０４２２】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の本発明の化合物又はその互変異性体もしくは医薬的に適切な塩と、必要に応じて１種以上の適切な賦形剤／薬剤担体を含有する医薬組成物（即ち医薬）に関する。
【０４２３】
これらの薬剤担体／賦形剤は剤形と所望投与方法に従って選択される。
【０４２４】
一般式Ｉの本発明の化合物、その互変異性体及びこれらの化合物の医薬的に適切な塩は経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻孔内、経皮又は直腸投与用医薬組成物を製造するために使用することができ、上記障害又は疾患の予防又は治療のために従来の医薬担体と混合した単位用量形態で動物又はヒトに投与することができる。
【０４２５】
適切な単位用量形態としては、経口投与用形態（例えば経口摂取用錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤及び溶液又は懸濁液）、舌下、口腔、気管内又は鼻孔内投与用形態、エアゾール、インプラント、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態及び直腸投与形態が挙げられる。
【０４２６】
本発明の化合物は局所投与用クリーム、軟膏又はローションとして使用することができる。
【０４２７】
所望の予防又は治療効果を達成するためには、活性主成分の用量を１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１と５０ｍｇの間とすることができる。
【０４２８】
各単位用量は医薬担体と共に活性成分０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを含有することができる。０．５〜２５０００ｍｇ、好ましくは１〜５０００ｍｇの１日用量を投与するように、この単位用量を１日１〜５回投与することができる。
【０４２９】
錠剤形態で固体組成物を製造する場合には、主成分をゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素等の医薬担体と混合する。
【０４３０】
錠剤はスクロース、セルロース誘導体又は別の適切な物質でコーティングしてもよいし、活性延長又は遅延を示し、所定量の活性主成分を連続的に放出するように他の方法で処理してもよい。
【０４３１】
ゼラチンカプセル形態の製剤は、活性成分を増量剤と混合し、得られた混合物をソフト又はハードゼラチンカプセルに充填することにより得られる。
【０４３２】
シロップもしくはエリキシル剤形態又はドロップ形態で投与するための製剤は好ましくはノンカロリーの甘味料、防腐剤としてメチルパラベン又はプロピルパラベン、着香剤及び適切な着色料と共に活性成分を含有することができる。
【０４３３】
水分散性散剤又は顆粒剤は分散剤、湿潤剤又は懸濁剤（例えばポリビニルピロリドン）及び甘味料又は矯味剤と混合した活性成分を含有することができる。
【０４３４】
直腸投与は直腸温度で溶融する結合剤（例えばココアバターやポリエチレングリコール）を使用して製造される座剤を使用することにより行われる。非経口投与は薬理的に適切な分散剤及び／又は湿潤剤（例えばプロピレングリコールやポリエチレングリコール）を加えた水性懸濁液、等張塩類溶液又は滅菌注射用溶液を使用することにより行われる。
【０４３５】
１種以上の担体又は添加剤に適合する場合には、活性主成分をマイクロカプセル又はリポソーム／セントロソームとして製剤化してもよい。
【０４３６】
一般式Ｉの化合物、その互変異性体又はその医薬的に適切な塩に加え、本発明の組成物は上記障害又は疾患の治療に有益であると思われる他の活性主成分を含有することができる。
【０４３７】
従って、本発明は更に、複数の活性主成分が共存し、その少なくとも１種が本発明の化合物である医薬組成物に関する。
【０４３８】
本発明の化合物は１個以上の原子をその安定な非放射性同位体で置換（例えば水素原子を重水素で置換）した化合物も包含する。
【０４３９】
安定な同位体（例えば重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は夫々の原子の通常多量に存在する同位体以外に１個の別の中性子を含む非放射性同位体である。重水素化された化合物は重水素化されていない親化合物の作用メカニズムと代謝経路の評価により化合物のインビボ代謝結末を調査するために医薬研究で使用されている（Ｂｌａｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。患者に投与されるインビボ活性化合物又は親化合物から生成される代謝物は毒性又は発癌性であることが分かっているため、このような代謝試験は安全で有効な治療薬の設計に重要である（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，２−３６頁，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９））。
【０４４０】
重原子を導入、特に水素を重水素で置換すると、同位体効果を生じ、薬剤の薬物動態を変化させることができる。分子の代謝不活性位置に標識を配置する場合には、この効果は通常では小さい。
【０４４１】
薬剤を安定な同位体で標識すると、ｐＫａや脂質溶解度等のその物理化学的性質を変化させることができる。これらの変化はその体内通過に伴う各種段階で薬剤の結末に影響を与える可能性がある。吸収、分配、代謝又は排泄を変化させることができる。吸収と分配は主に物質の分子サイズと親油性に依存するプロセスである。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合には、これらの効果及び変化は薬剤分子の薬理応答に影響を与えることができる。
【０４４２】
前記プロセスにおいて重水素原子との化学結合の切断が律速段階である場合、薬剤代謝は大きな同位体効果を生じることができる。安定な同位体で標識した分子の物理的性質は標識していない分子と異なる場合もあるが、重い同位体の質量増加により、重い同位体と別の原子との結合が軽い同位体とその原子との同一結合よりも強くなるという重要な点を除き、化学的及び生物学的性質は同一である。この結合の切断が律速段階である任意反応において、反応は「速度論的同位体効果」により重い同位体を含む分子のほうがゆっくりと進行する。Ｃ−Ｄ結合の切断を伴う反応はＣ−Ｈ結合の切断を伴う同様の反応よりも７００％まで遅くすることができる。代謝物を生じる段階にＣ−Ｄ結合を含まない場合には、薬剤の性質を変える効果はないと思われる。薬剤の代謝に関与する部位に重水素を配置するならば、Ｃ−Ｄ結合の切断が律速段階である場合のみに同位体効果が認められよう。通常では混合機能オキシダーゼにより触媒される酸化により脂肪族Ｃ−Ｈ結合の切断が生じる場合には常に、水素を重水素で置換すると、観測可能な同位体効果を生じることを示唆する報告がある。代謝部位に重水素を導入すると、重水素で置換されない炭素原子における攻撃により生じる別の代謝物が「代謝スイッチング」と呼ばれるプロセスである主経路となる点までその速度が低下することを理解することも重要である。
【０４４３】
重水素で標識した薬剤や、場合により反復使用される数千ミリグラムの用量の重水等の重水素トレーサーも新生児と妊婦を含む全年齢の健常者で使用され、事故は報告されていない（例えばＰｏｎｓ  Ｇ及びＲｅｙ  Ｅ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９  １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａら、Ｌａｎｃｅｔ  １９７９  ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４  ５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅら、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９  １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆら、Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１  ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１  １３９：９４８）。従って、重水素が例えば本発明の化合物の代謝中に放出されたとしても、健康上のリスクにならないことは明白である。
【０４４４】
哺乳動物に含まれる水素の重量百分率（約９％）と重水素の天然存在率（約０．０１５％）から、体重７０ｋｇのヒトは通常、ほぼ１グラムの重水素を含有しているとみなされる。更に、通常の水素の約１５％までを重水素で置換することが実施されており、齧歯類やイヌを含む哺乳動物で数日間から数週間維持されており、最小の悪影響しか認められていない（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ及びＦｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。動物では、通常２０％を上回る高濃度の重水素は毒性であり得る。しかし、ヒト体液中の水素の１５％〜２３％を重水素で置換しても毒性を生じないことが分かった（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎら、“Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ及びＨａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．１２５−１３４頁；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【０４４５】
化合物中に存在する重水素の量をその天然存在量よりも増加させることを濃縮又は重水素濃縮と言う。濃縮量の例としては、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６〜約１００モル％が挙げられる。
【０４４６】
特定の有機化合物上に存在する水素は重水素との交換能が異なる。所定の水素原子は生理条件下で容易に交換可能であり、重水素原子で置換すると、患者に投与後にプロトンと容易に交換すると予想される。Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏ等の重水素酸の作用により所定の水素原子を重水素原子に交換してもよい。又は、本発明の化合物の合成中に各種組合せで重水素原子を導入してもよい。所定の水素原子は重水素原子と容易に交換できない。他方、重水素化した出発材料又は中間体を本発明の化合物の製造中に使用することによりその他の位置に重水素原子を導入することができる。
【０４４７】
本発明の重水素化化合物及び重水素濃縮化合物は文献に記載されている公知方法を使用することにより製造することができる。このような方法は本願に記載する化合物を合成するための対応する試薬及び／又は中間体として重水素化され、場合により他の同位体を含有するものを利用するか、又は同位体原子を化学構造に導入するためのプロトコルとして当分野で公知の標準合成プロトコルを利用して実施することができる。例えばＬｉｚｏｎｄｏ，Ｊら、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１），１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３），６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂら、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７），９６３（２００３）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号；７５３４８１４号；７５３１６８５号；７５２８１３１号；７５２１４２１号；７５１４０６８号；７５１１０１３号；並びに米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；２００９０１３１４８５号；２００９０１３１３６３号；２００９０１１８２３８号；２００９０１１１８４０号；２００９０１０５３３８号；２００９０１０５３０７号；２００９０１０５１４７号；２００９００９３４２２号；２００９００８８４１６号；２００９００８２４７１号に該当手順及び中間体が開示されており、これらの方法を本願に援用する。
【０４４８】
以下、実施例により本発明を例証するが、これらの実施例により本発明を限定するものではない。反応及び後処理の操作に応じて、一般式Ｉの化合物はカルボニル形態の混合物及び対応する水和物として得られる。純カルボニル化合物への変換は一般に物質を不活性溶媒中、ＨＣｌで処理することにより行われる。
【０４４９】
製造例
【実施例１】
【０４５０】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
１．１  ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチン酸
フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（２．０ｇ，１３．４１ｍｍｏｌ）とベンゼン−１，２−ジアミン（１．４５ｇ，１３．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌに加えた混合物を１００℃まで３時間加熱した。反応混合物を蒸発乾涸し、得られた残渣をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、３０分間５℃で撹拌した。吸引濾過し、乾燥し、赤色固体１．０ｇを得、それ以上精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１。
【０４５１】
１．２  （４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチン酸（０．２ｇ．０．８３６ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（１７０ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に５℃にてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）０．２ｇと、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．０４ｇと、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）１５０μＬを順次加え、混合物を５℃で約５分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ  ５０μｌの添加によりｐＨを８〜９に調整し、混合物を５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。後処理として、反応混合物を蒸発乾涸し、水５０ｍｌで処理し、沈殿を吸引濾別し、３回水洗し、５０℃で一晩乾燥した。２−プロパノール１０ｍｌから結晶させることにより粗生成物を精製し、標記化合物５０ｍｇを白色非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２。
【０４５２】
１．３  Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２ｍｌ中、Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド４２ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）にＥＤＣ  １６０ｍｇと２，２−ジクロロ酢酸３６μＬを加え、反応混合物を２５分間室温で撹拌した。後処理として、反応混合物をＮａＣｌ溶液４０ｍｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３（１：１）と１０分間混合した。得られた固体を吸引濾別し、水洗し、乾燥した。標記化合物２４ｍｇをライトグレー非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．１。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １３．０（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ），９．５５（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６−７．５（ｍ，３Ｈ），７．３−６．９０（ｍ，６Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，部分的に水と重なる），３．０６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０４５３】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
２．１  ７−イミノ−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
７−イミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（１４７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と２−ブロモアセトフェノン（２１９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）とＫＩ（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。濾過後、母液を蒸発乾涸し、得られた残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル３０ｍｌで処理し、濾過し、乾燥し、標記化合物１４０ｍｇを非晶質固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ９．９６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）。
【０４５４】
２．２  ２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ニコチン酸
７−イミノ−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（８２５ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＮａＯＨ（６．２２ｍｌ）に懸濁した懸濁液に水４０ｍｌを加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を水１００ｍｌで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨを２〜３に調整した。得られた沈殿を濾別し、乾燥し、標記化合物４１４ｍｇを固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２６６．１。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  １４．０１（ｓ  ｂｒｏａｄ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０４５５】
２．３  Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド
２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ニコチン酸（２００ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（１６１ｍｇ，０．８２９ｍｍｏｌ）を実施例１．２と同様にカップリングし、粗生成物１４２ｍｇを得、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２＋０−２０％メタノール）により精製した。生成物フラクションを合わせて蒸発後、残留油状物を水で処理し、得られた沈殿を濾別し、乾燥し、標記化合物５５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．２。
【０４５６】
２．４  Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド（６０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  ２ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌの混液に溶解した溶液にＩＢＸ−ポリスチレン（３７１ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。ポリマーを濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、有機層を合わせて水洗し、乾燥し、蒸発乾涸した。残留油状残渣を水で処理し、黄色い固体を得、濾別し、再び乾燥した。得られた固体を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）２０ｍｌに溶解した溶液に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液２滴を加え、得られた沈殿を濾別した。粗生成物を酢酸エチル１５ｍｌから再結晶させ、標記化合物３１ｍｇを固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：４５８．２。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ９．５５（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，６Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），３．７及び２．９０（各々ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０４５７】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
３．１  Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）安息香酸（１．０ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．５ｍｌとＴＨＦ  ２０ｍｌの混液に溶解した溶液に５℃にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．５８ｇと、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０．７５ｍｌと、ＥＤＣ  ０．８２ｇを順次加え、５℃で１時間撹拌した。３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（０．８ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。後処理として、水を冷却下に加え、形成された沈殿を吸引濾別し、乾燥し、標記化合物１．３３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．３。
【０４５８】
３．１  Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（０．５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  １．５ｍｌとジクロロメタン１５ｍｌに溶解した溶液にＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチロール３．０４ｇ（１．９ｍｍｏｌ／ｇ；５．７８ｍｍｏｌ）とジクロロ酢酸０．２４ｍｌ（０．３８ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。後処理として、ポリマーを濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、有機層を合わせて蒸発乾涸した。混合物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル混液で処理し、濾過し、乾燥し、標記化合物２６０ｍｇを白色非晶質固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３１．０４。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：９．０６（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．５３−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０４５９】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
４．１  ２−カルバモチオイルニコチン酸エチル
２−シアノニコチン酸エチル（１，９ｇ，１０．７８ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液にＥｔ３Ｎ（１０ｍｌ）を加えた。硫化水素を反応混合物に５℃で２０分間流した後、混合物を１時間室温で撹拌した。後処理として、溶液を３０分間窒素パージし、蒸発乾涸し、残留固形分をジクロロメタン２００ｍｌに溶解した。有機層を水とブラインで順次洗浄し、乾燥し、蒸発させ、酢酸エチルで処理し、赤色油状物２．１５ｇを得、それ以上精製せずに反応させた。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．１。
【０４６０】
４．２  ２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチン酸エチル
２−カルバモチオイルニコチン酸エチル（１．９ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に４−フルオロフェンアシルブロミド（２．０ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を吸引濾過し、母液を蒸発乾涸し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２＋０−５％メタノール）により精製し、標記化合物４３４ｍｇを非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．１。
【０４６１】
４．３  ２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ溶液３ｍｌを２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチン酸エチル（４３０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に加えた後、２時間６０℃で撹拌した。次に反応混合物を蒸発乾涸し、水と混合し、２Ｎ  ＨＣｌを加えることにより中和した。形成された沈殿を吸引濾過し、乾燥し、酸３５６ｍｇを黄色い非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１．０５。
【０４６２】
４．４  Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド
２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチン酸（３５６ｍｇ，１，１８５ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（２８０ｍｇ，１．４４２ｍｍｏｌ）を実施例１．２に記載したと同様にカップリングし、標記化合物５３０ｍｇを白色非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．２。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ８．６９（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，９Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０４６３】
４．５  Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（３１０ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）を実施例１．３と同様に酸化した。後処理後に得られた粗生成物を２−プロパノールから結晶させ、形成された沈殿を吸引濾別し、乾燥し、標記化合物２０５ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７５．１５。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ８．９６（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，３ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，７Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），３．１２及び２．６８（各々ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０４６４】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
５．１  ２−（２−ブロモアセチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジニウムブロミド
Ｈ．Ｎａｇａｎｏら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８７，２６，１２６３−１２７０に従って製造した２−アセチルニコチン酸メチル（７５０ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を３３％  ＨＢｒ酢酸溶液２ｍｌに溶解した溶液にピリジニウムブロミドペルブロミド（１．４ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）懸濁液を加え、５時間室温で撹拌した。形成された沈殿を吸引濾別し、ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥し、標記化合物１．１７ｇを得た。
【０４６５】
５．２  ２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）ニコチン酸メチル
２−（２−ブロモアセチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジニウムブロミド（１．１７ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に４−フルオロベンゾチオアミド（０．７ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。後処理として、反応混合物を蒸発乾涸し、得られた粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２ＣＬ２＋０．２％メタノール）により精製し、チアゾール８６５ｍｇを黄色い油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５．０５。
【０４６６】
５．３  ２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）ニコチン酸
２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）ニコチン酸メチル（８５０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ溶液５．５ｍｌを加えた後、４時間５０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発乾涸し、水と混合し、２Ｎ  ＨＣｌを加えることにより中和した。形成された沈殿を吸引濾過し、乾燥し、酸６９０ｍｇを非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１．０。
【０４６７】
５．４  Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）ニコチンアミド
２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）ニコチン酸（３５０ｍｇ，１．１６５ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（２７０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を実施例１．２に記載したと同様にカップリングし、標記化合物５２０ｍｇを白色非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７７．１。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ  ８．６８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，９Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２及び２．６７（各々ｍ，１Ｈ）。
【０４６８】
５．５  Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）ニコチンアミド（３５０ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）を実施例１．３と同様に酸化した。後処理後に得られた粗生成物を２−プロパノールから結晶させ、形成された沈殿を吸引濾別し、乾燥し、標記化合物２０８ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．１。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．８６（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），３．１０及び２．８１（各々ｄｄ，１Ｈ）。
【０４６９】
特に指定しない限り、実施例５の製造と同様に下記実施例の化合物を製造した。
【実施例６】
【０４７０】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．０。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．８２（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１−７．０（ｍ，５Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），３．１及び２．６８（各々ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０４７１】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．２。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．８６（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，５Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），３．１２及び２．７５（各々ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０４７２】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．１。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．８２（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２（，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），３．０８及び２．６９（各々ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０４７３】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−［２−（ナフタレン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．２。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．９２（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），３．１１及び２．７６（各々ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０４７４】
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．１。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．６９（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｍ，４Ｈ），０．６８（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１１】
【０４７５】
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド
１１．１  Ｎ−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−１−オキソヘプタン−３−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ベンズアミド
２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）安息香酸（２００ｍｇ，０．７１１ｍｍｏｌ）と１−アミノ−２−ヒドロキシ−１−オキソヘプタン−３−アミニウムクロリド（１４５ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）を実施例１．２に記載したと同様にカップリングし、標記化合物２６４ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．１５。
【０４７６】
１１．２  Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド
Ｎ−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−１−オキソヘプタン−３−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を実施例１．３と同様に酸化した。粗生成物を２−プロパノール中で再結晶させ、標記化合物５０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．１。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．６６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，７Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），１．６９及び１．４５（各々ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１２】
【０４７７】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンズアミド
実施例１０の製造と同様に製造し、標記化合物６０ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．１。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．９０（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２３（ｍ，１３Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０及び２．７８（各々ｄｄ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０４７８】
Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド
１３．１  ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド）ブタン酸エチル
（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチン酸（８２０ｍｇ，２，９０ｍｍｏｌ）と４−エトキシ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−アミニウムクロリド（８００ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に５℃にてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（７００ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５５０ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．２ｍｌ，６．８７ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を５℃で約５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ  ０．６ｍｌを加えることによりｐＨを８に調整し、混合物を５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。次に混合物を減圧濃縮し、水２００ｍｌに注ぎ、形成された沈殿を吸引濾別し、減圧乾燥し、標記生成物１．３３ｇを白色非晶質固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］，：８．６８（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，５Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，３Ｈ），２．８２及び２．６６（各々ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，３Ｈ）。
【０４７９】
１３．２  ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド）ブタン酸
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド）ブタン酸エチル（１．３１ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（０．１４ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を１０℃にて加え、混合物を室温で１時間、次いで６０℃で２時間撹拌した。次に混合物を減圧濃縮し、２ｎ  ＨＣｌ  ３ｍｌを加え、ジクロロメタンと５％アセトンの混液３００ｍｌに注いだ。有機層を乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記酸１．１９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．１。
【０４８０】
１３．３  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド）ブタン酸（２３０ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（４０μＬ，０．５７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（２３０ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１００μＬ，０，６０５ｍｍｏｌ）を５℃にて加えた。混合物を５℃で１時間、次いで室温で５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水４０ｍｌを加え、形成された沈殿を吸引濾別し、水洗し、減圧乾燥し、白色非晶質固体２２７ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２。
【０４８１】
１３．４  Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド
ＥＤＣ（７００ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）と２，２−ジクロロ酢酸（１２０μｌ，１．４６ｍｍｏｌ）をＮ−（４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド（２１７ｍｇ，０，４３５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を１０分間室温で撹拌した。後処理として、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液８０ｍｌと１０分間混合した。得られた固体を吸引濾別し、水洗し、減圧乾燥し、標記生成物１９３ｍｇを白色非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：８．８４（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１４】
【０４８２】
Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド
１４．１  Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド）ブタン酸（２５０ｍｇ，０，５４４ｍｍｏｌ）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９０ｍｇ，１．０７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液に５℃にてＤＩＰＥＡ（２００μｌ，０．５６７ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後に２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（６６５ｍｇ，１．７４８ｍｍｏｌ）を加え、更にＤＩＰＥＡを加えることによりｐＨを８に調整後、混合物を５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。次にジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、水２×１０ｍｌとブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物４３０ｍｇを得、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン＋１１−１２％メタノール）により精製した。フラクションを合わせて濃縮し、乾燥し、白色非晶質固体２２４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．１。
【０４８３】
１４．２  Ｎ−（４−（メトキシアミノ）−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中、ポリマーに担持したＩＢＸ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，１．１ｍｍｏｌ／ｇ；４００ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）にＮ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシアミノ）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド（１４０ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加え、混合物を２日間室温で振盪した。ＩＢＸを１日置きに更に２回（２００ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）加えた。更に４日後に混合物を濾過し、減圧濃縮し、粗生成物１３５ｍｇを得、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを合わせて濃縮し、残渣を水で処理し、吸引濾別し、乾燥し、目的生成物８４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．１。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ），δ［ｐｐｍ］：１２．０１（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ），８．８９（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１６及び２．６６（各々ｍ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０４８４】
Ｎ−（４−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ニコチンアミド
標記化合物は実施例５の製造と同様に製造し、標記化合物１４６ｍｇを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４７５．０５。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．８０（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，５ｈ），７．１５（ｍ，２ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），３．１及び２．６８（各々ｍ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０４８５】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ニコチンアミド
１６．１  ２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ニコチン酸エチル
２−クロロニコチン酸エチル（１００ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）と、２−（トリブチルスタニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３１４ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）と、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３９．４ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた混合物をマイクロ波照射により１１０℃まで１時間加熱した。同一規模で反応を繰返し、こうして得られた反応混合物を合わせた。過剰の水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，勾配：１−１０％  ＤＣＭ）により精製し、標記化合物（２９０ｍｇ，９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６９．１。
【０４８６】
１６．２  ２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ニコチン酸
ＮａＯＨ（１．６５ｍＬ，２Ｍ水溶液）を２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ニコチン酸エチル（２９０ｍｇ，０．９７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に加えた。３時間室温で撹拌後、溶媒を減圧除去した。残渣を水（４ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ（１．８ｍＬ，２Ｍ水溶液）を加え、混合物のｐＨを２〜３とした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、標記化合物（１９０ｍｇ，８１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４１．１。
【０４８７】
１６．３  Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ニコチンアミド
トリエチルアミンの代わりにＤＩＰＥＡを使用して実施例１．２に記載した方法と同様に２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ニコチン酸（１９０ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（１６９ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）のカップリングを行った。反応の結果、標記化合物２７９ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１７．１。
【０４８８】
１６．４  Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ニコチンアミド（６０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を実施例１．３と同様に酸化した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ，勾配１−９％  ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物８．５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１５．１。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ：９．１９（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．４８−５．４６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１７】
【０４８９】
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ニコチンアミド
１７．１  ２−フェニルオキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
Ｎ．Ｆ．Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｌ．Ａ．Ｄａｋｉｎ，Ｊ．Ｓ．Ｐａｎｅｋ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２，４，１５，２４８５に記載されているように２−フェニルオキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩を製造した。
【０４９０】
１７．２  ２−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール
Ｈ．Ａｒａｋｉ，Ｔ，Ｋａｔｏｈ，Ｍ，Ｉｎｏｕｅ，Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００６，４，５５５に公表された手順に従って２−フェニルオキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩から２−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾールを製造した。
【０４９１】
１７．３  ２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ニコチン酸エチル
２−クロロニコチン酸エチル（１２０ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）と２−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（２２０ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）の加えた混合物に［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｋ２ＣＯ３（４０２ｍｇ，２．９１０ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を６５℃に４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて水洗し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。こうして得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ，勾配５−１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物（８０ｍｇ，４２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９５．１。
【０４９２】
１７．４  ２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ニコチン酸
２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ニコチン酸エチル（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）溶液にＮａＯＨの水溶液（０．２７ｍＬ，２Ｍ水溶液，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶解し、ｐＨ〜１が得られるまでＨＣｌ（２Ｍ水溶液）を加えた。溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物をそれ以上精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６７．１。
【０４９３】
１７．５  Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ニコチンアミド
ＮＥｔ３の代わりにＤＩＰＥＡを使用して実施例１．２の方法と同様に２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ニコチン酸（１２０ｍｇ，純度６０％，０．２７０ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（５８ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）をカップリングし、標記化合物８７ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４３．２。
【０４９４】
１７．６  Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ニコチンアミド（８０ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を実施例１．３の方法と同様に酸化した。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４１．１。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．９８（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０７，ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，５Ｈ），５．５３−５．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４９５】
カルパイン及びカテプシンの阻害の生物学的検証
以下の溶液及び緩衝液を使用した：
−ＨＢＳ（４０ｍｌ当たり）：８００μｌ  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ；２．１６ｍｌ  １００ｍＭ  ＫＣｌ；４．８ｍｌ  １Ｍ  ＮａＣｌ；３．５９ｍｌ  ５％グルコース；６０μｌ  １Ｍ  ＭｇＳＯ４；４００μｌ  １００ｍＭ  ピルビン酸Ｎａ；２８．１９ｍｌ  水；ｐＨ７．２−７．５。
−溶解バッファー（２０ｍｌ当たり）：４００μｌ  １Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．２；２．７４ｍｌ  １Ｍ  ＮａＣｌ；５２０μｌ  ０．５Ｍ  ＥＤＴＡ；２ｍｌ  １０％  ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；０．８ｍｌ（＝１：２５）ＣｏｍｐｌｅｔｅＰｌｕｓ（１錠／２ｍｌ  Ｈ２Ｏ）；２００μｌ  １００ｍＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃ；１３．３４ｍｌ  水，ｐＨ８．２。
−ＴＢＳＴ（１０×）（１ｌ当たり）：１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ（１２．１ｇ）；１．５Ｍ  ＮａＣｌ（８７ｇ）；１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（１０ｇ），ｐＨ８に調整。
【０４９６】
Ｉ  インビトロ酵素阻害：
速度論的蛍光アッセイ（３９０ｎｍ励起，４６０ｎｍ発光）により対応する酵素活性の阻害試験を実施した。
【０４９７】
実験により決定したＩＣ５０値から可逆的競合酵素阻害を想定してチェン−プルソフ式により見かけのＫｉ値を計算した。上記アッセイ条件下で使用した基質のＫｍ値は９０μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ，カテプシンＢ）、１０μＭ（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ，カテプシンＫ）、２μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ，カテプシンＬ）、及び３０μＭ（Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ，カテプシンＳ）であった。
【０４９８】
上記Ｋｉは２〜４個の独立した用量作用プロットに基づいて計算した阻害定数の平均である。
【０４９９】
以下のアッセイを使用した：
１．カルパインＩ：
６２ｍＭイミダゾール，０．３ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．１０％  ＣＨＡＰＳ，０．０５％  ＢＳＡ，１ｍＭ  ＤＴＴを含有する緩衝液（ｐＨ７．３）中で基質として１００μＭ  Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１３５５）と共に、ヒト赤血球から単離された２０ｎＭカルパインＩ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２０８７１３），室温。
２．カテプシンＢ：
５０ｍＭ  ＭＥＳ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５，２．５ｍＭ  Ｌ−システイン，ｐＨ６．０中で基質として１００μＭ  Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１１６０）と共に、ヒト肝臓から単離された０．２５ｎＭカテプシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９３６２），室温。
３．カテプシンＫ：
５０ｍＭ  ＭＥＳ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５，２．５ｍＭ  Ｌ−システイン，ｐＨ６．０中で基質として１０μＭ  Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂｉｏｍｏｌ  ＃Ｐ−１４２）と共に、大腸菌由来組換えヒトプロカテプシンＫから活性化された３ｎＭカテプシンＫ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃３４２００１），室温。
４．カテプシンＬ：
５０ｍＭ  ＭＥＳ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５，２．５ｍＭ  Ｌ−システイン，ｐＨ６．０中で基質として２μＭ  Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１１６０）と共に、ヒト肝臓から単離された１ｎＭカテプシンＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９４０２），室温。
５．カテプシンＳ：
５０ｍＭ  ＭＥＳ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５，２．５ｍＭ  Ｌ−システイン，ｐＨ６．０中で基質として２０μＭ  Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃Ｉ−１５４０）と共に、０．５ｎＭ大腸菌由来組換えヒトカテプシンＳ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃２１９３４３），室温。
【０５００】
インビトロ測定結果を表１に示す。表１では以下の略語を使用する：
「カルパイン活性」の列において、＋＋＋はカルパインＫｉ（Ｋｉ（カルパイン））≦４０ｎＭを意味し、＋＋は４０ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦１００ｎＭを意味し、＋は１００ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦３００ｎＭを意味する。
【０５０１】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｂ」の列はＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。なお、＋＋はＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比≧３０を意味し、＋は１０≦Ｋｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）＜３０を意味する。
【０５０２】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｋ」の列はＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。なお、＋＋はＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比≧３０を意味し、＋は１０≦Ｋｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）＜３０を意味する。
【０５０３】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｌ」の列はＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。なお、＋＋はＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比≧５０を意味し、＋は３０≦Ｋｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５０を意味する。
【０５０４】
「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｓ」の列はＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。なお、＋＋はＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比≧１００を意味し、＋は５０≦Ｋｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）＜１００を意味する。
【０５０５】
【表３】
0005680558.tif 000037
【０５０６】
ＩＩ  細胞内カルパイン阻害を測定するためのスペクトリンｍｏｌｔ−４アッセイ：
アッセイデザイン及び手順はＣｈａｔｔｅｒｊｅｅ；ＢＭＣ  １９９８，６，５０９−５２２頁に開示されている通りとし、用量の関数としてスペクトリンの分解百分率からＥＣ５０値を計算する。
【０５０７】
細胞培養条件：ＲＰＭＩ  １６４０＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（登録商標）Ｉ培地（Ｇｉｂｃｏ）に１０％  ＦＣＳと５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを添加した中でｍｏｌｔ−４細胞を３７℃，５％  ＣＯ２に維持し、週に２回１：１５に分割する。
【０５０８】
ｍｏｌｔ−４細胞の作製：細胞を洗浄し、計数し、２×１０７個／ｍｌの濃度でＨＢＳバッファーに溶解する。
【０５０９】
阻害剤物質の希釈：全阻害剤を１０−２Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶解する。次にストック溶液をＤＭＳＯで１５倍に希釈する（＝６．６７×１０−４Ｍ）。その後、１５倍に希釈したストック溶液を２段階でＤＭＳＯで４倍に希釈する（＝１．６７×１０−４Ｍ及び４．１７×１０−５Ｍ）。その後、これらの３種類の溶液を更にＨＢＳバッファーで５０倍に希釈し、１．３３×１０−５Ｍ、３．３６×１０−６Ｍ及び８．３４×１０−７Ｍの濃度の溶液とする。
【０５１０】
試験混合物：混合物毎に細胞１０６個（上記参照）を１．５ｍｌエッペンドルフチューブに導入する。これらに各々物質希釈液１５０μｌ（最終濃度１０−５Ｍ、２．５×１０−６Ｍ及び６．２５×１０−７Ｍ）を加え、十分に混合する。対照として陰性対照と陽性対照を使用する。この場合には、まずＨＢＳバッファー１５０μｌのみをピペットで細胞に添加する。全混合物をインキュベーターで３７℃，５％  ＣＯ２にて１０分間インキュベートする。その後、陰性対照を除く各場合にＣａＣｌ２（最終濃度５ｍＭ）とイオノマイシン（最終濃度５μＭ）を加え、十分に混合し、インキュベーターで３７℃，５％  ＣＯ２にて３０分間インキュベートする。次に７００ｇで５分間遠心する。上清を捨て、ペレットを溶解バッファー２０μｌに溶解する。次に混合物を氷上に３０〜６０分間静置した後、１５０００ｇで１５分間遠心する。上清を採取し、別のエッペンドルフチューブに入れる。次に例えばＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）により蛋白質定量を実施する。
【０５１１】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動：各混合物からの全蛋白質１０μｇを別のエッペンドルフチューブに入れ、同一容量の２×Ｔｒｉｓ−グリシンＳＤＳサンプルバッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と１／１０容量１Ｍ  ＤＴＴにピペットで注入後、十分に混合し、９５℃に１５分間加熱する。溶液を短時間遠心し、６％  ＳＤＳゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にロードする。マーカーの下部バンドがゲルの下端に到達するまで１×Ｔｒｉｓ−グリシンレムリバッファー（Ｂｉｏｍｏｌ）を使用してゲルを１００Ｖで泳動させる。
【０５１２】
ウェスタンブロッティング：ゲルを装置から取出し、ＦａｓｔＢｌｏｔチャンバー（Ｂｉｏｍｅｔｒａ）で１×Ｔｒｉｓ−グリシン転写バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋２０％メタノール中、１．５Ａ／ｃｍ２で３０分間ニトロセルロースにブロットする。ニトロセルロースフィルターを取出し、ＴＢＳＴバッファーで短時間洗浄し、ＴＢＳＴ／５％粉乳で１時間室温にてブロックする。ブロックしたニトロセルロースを次に抗スペクトリンＡｂ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）（ＴＢＳＴ／５％粉乳で１００００倍に希釈）の存在下で室温にて３時間又は４℃にて一晩インキュベートする。ニトロセルロースをＴＢＳＴバッファーで３回洗浄する。次に抗マウスＩｇＧ（ＰＯＤ）抗体（Ｓｉｇｍａ）（ＴＢＳＴ／５％粉乳で１００００倍に希釈）の存在下で室温にて１時間インキュベートする。
【０５１３】
次にニトロセルロースをＴＢＳＴバッファーで５回洗浄する。次段階で、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）の調製溶液５ｍｌをフィルターに加え、５分間インキュベートする。次にニトロセルロースを溶液から取出し、軽く叩いて水分を取除き、現像フィルムフォルダー（Ｔｒｏｐｉｘ）に挿入する。デジタル画像分析システム（ＶｅｒｓａＤｏｃ，Ｂｉｏｒａｄ）を使用してＥＣＬを記録及び定量し（ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ）、データからスペクトリンの分解百分率を計算する。グラフパッドプリズムを使用し、用量の関数としてのスペクトリン分解百分率をＳ字状用量作用プロット（最高１００％、最低０％）にフィットさせ、ＥＣ５０％を計算する。
【０５１４】
ＩＩＩ  式Ｉの化合物のサイトゾルクリアランスを測定するためのアッセイ：
比較のために、ヒト肝サイトゾルで測定されたデータをカニクイザル肝サイトゾルで得られたデータと対比した。
【０５１５】
０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中、０．５μＭ被験化合物をヒト肝サイトゾル及びサル肝サイトゾル１ｍｇ／ｍｌの存在下で３７℃にて振盪下にインキュベートした（雌性カニクイザル肝サイトゾルをＴｅｂｕ  ｂｉｏ、ヒト肝サイトゾルをＢＤｇｅｎｔｅｓｔから購入）。
【０５１６】
各場合に０、５、１０及び１５分後に６５μｌを分取し、ウェルプレートのウェルに注入し、すぐにエタノール１３０μｌを加えて反応を停止した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＳＣＩＥＸ  ４０００）で分析するまでサンプルを凍結保存した。
【０５１７】
読取りパラメータは親化合物の減少とし、これから半減期（Ｔ１／２）を計算した。これらのデータに基づき、下式：
１）ｃｙｔＣＬ＝（Ｉｎ２／Ｔ１／２）×［サイトゾル蛋白質］×１０００
２）ＣＬｓ＝ｃｙｔＣＬ×［サイトゾル収率］／１，０００，０００×６０
３）ＣＬｐ＝（ＣＬｓ＋肝血漿流量）／肝血漿流量／ＣＬｓ
を使用してサイトゾルクリアランス（ｃｙｔＣＬ）、スケールドクリアランス（ＣＬｓ）及び推定クリアランス（ＣＬｐ）のパラメータを計算した。
【０５１８】
試験した化合物の安定性を評価するために、以下の基準：
安定＝肝血漿流量の０〜約１／３；
やや安定＝肝血漿流量の約１／３〜約２／３；
不安定＝肝血漿流量の＞２／３
に従ってクリアランス範囲を種毎の肝血漿流量に補正した。
【０５１９】
この補正に基づき、以下の分類を割り当て、試験した化合物のサイトゾル安定性を評価した。こうして本発明の化合物について得られたｃｙｔＣＬデータを下表に示す。
【０５２０】
【表４】
0005680558.tif 000038