(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（３）の化合物。
【化１】
0005680418.tif 000009
［式中、ＸはＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５はＦであり、Ｒ２は、ベンジル（Ｂｎ）またはメチル（Ｍｅ）であり、そしてＲ４は、
（Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン、（Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：（Ｓ）−１−（ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン、（Ｓ）−ＢＤＩ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル２−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−メトキシ−２，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボキシレート、メチル−（Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート、メチル−（Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：（Ｓ）−１−（ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−イミダゾリジノンまたはメチル−（Ｓ）−ＢＤＩ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−５−メチル−４−メトキシ−２−ヒドロイミダゾール−１−カルボキシレートであり、但しここで、式の書き方としてＲ４は
【化２】
0005680418.tif 000010
である］
【請求項２】
以下の一般式（３）
【化３】
0005680418.tif 000011
［式中、ＸはＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ５はＦであり、Ｒ２はベンジル（Ｂｎ）またはメチル（Ｍｅ）であり、そしてＲ４は（Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン、（Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：（Ｓ）−１−（ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン、（Ｓ）−ＢＤＩ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル２−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−メトキシ−２，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボキシレート、メチル−（Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート、メチル−（Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：（Ｓ）−１−（ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−イミダゾリジノンまたはメチル−（Ｓ）−ＢＤＩ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−５−メチル−４−メトキシ−２−ヒドロイミダゾール−１−カルボキシレートであり、但しここで、式の書き方としてＲ４は
【化４】
0005680418.tif 000012
である］
で表される化合物の製造方法であって、工程（ｉｖ）において化合物（ｄ）
【化５】
0005680418.tif 000013
［式中、Ｒ５はＦであり、Ｒ１はＢｒまたはＩであり、そしてＲ２はベンジル（Ｂｎ）またはメチル（Ｍｅ）である］
を還元して化合物（ｅ）とし、
【化６】
0005680418.tif 000014
化合物（ｅ）を、更なる工程（ｖ）において、触媒の存在下に及び溶剤中で、０℃〜室温の温度下に、そのＯＨ基を、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）及びシリル保護基から選択される保護基で保護することによって、化合物（ｆ）に転化し、
【化７】
0005680418.tif 000015
［式中、Ｒ３は保護基、すなわちテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、またはメトキシメチル（ＭＯＭ）、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ、シリル保護基である］
化合物（ｆ）において、工程（ｖｉ）で、−２０〜−８０℃の温度下に、溶剤中、金属化剤の存在下にアニリド、ホルミルピペリジンまたはジメチルホルムアミドを用いて、基Ｒ１をホルミル基で置換し、この際、生成物（ｇ）が生成し、
【化８】
0005680418.tif 000016
式（ｇ）の化合物を、更なる工程（ｖｉｉ）においてアルコール（ｈ）へと還元し、
【化９】
0005680418.tif 000017
これを、更なる反応（ｖｉｉｉ）において、臭素化して、生成物（ｉ）に転化し、
【化１０】
0005680418.tif 000018
この際、Ｂｒ基の代わりに、トシル化によってトシル基を導入することができ、更なる工程（ｉｘ）において、化合物（ｉ）を、（Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン、（Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：（Ｓ）−１−（ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン、（Ｓ）−ＢＤＩ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル２−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−メトキシ−２，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボキシレート、メチル−（Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート、メチル−（Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：（Ｓ）−１−（ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−イミダゾリジノンまたはメチル−（Ｓ）−ＢＤＩ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−５−メチル−４−メトキシ−２−ヒドロイミダゾール−１−カルボキシレートの群から選択されるキラルな剤Ｒ４と反応させて化合物（ｊ）とし、
【化１１】
0005680418.tif 000019
［ここで、式の書き方としてＲ４は
【化１２】
0005680418.tif 000020
である］
これを、工程（ｘ）において、そのアルコール官能基の所で解保護して化合物（ｋ）とし、
【化１３】
0005680418.tif 000021
その後、工程（ｘｉ）において、アルコール官能基を酸化して式（３）
【化１４】
0005680418.tif 000022
の化合物に転化する、上記方法。
【請求項３】
次の式（１）
【化１５】
0005680418.tif 000023
［式中、ＸはＨまたはＣＨ３である］
で表される化合物の製造方法であって、請求項１で定義される式（３）の化合物を１８Ｆ−フッ化物化し、更なる工程で分離し、酸化し、得られた生成物を加水分解し、そして分離することを特徴とする、前記方法。
【請求項４】
１８Ｆ−フッ化物化が、アニオン活性剤としての相間移動触媒を用いて行われることを特徴とする、請求項３の方法。
【請求項５】
１８Ｆ−フッ化生成物の分離が固相抽出法によって行われることを特徴とする、請求項３または４の方法。
【請求項６】
ホルミル基がエステルに酸化されることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか一つの方法。
【請求項７】
酸化が、ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、または過酢酸もしくは過ホウ酸塩を用いて行われることを特徴とする、請求項６の方法。
【請求項８】
エステルが加水分解されることを特徴とする、請求項３〜７のいずれか一つの方法。
【請求項９】
式（１）の生成物がＨＰＬＣによって分離されることを特徴とする請求項３〜７のいずれか一つの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌ−３，４−ジヒドロキシ−６−［１８Ｆ］フルオロ−フェニルアラニン及び２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−チロシン及びそれらのα−メチル化誘導体の前駆体の製造方法、前駆体、並びにそれぞれの前駆体からＬ−３．４−ジヒドロキシ−６−［１８Ｆ］フルオロ−フェニルアラニン及び２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−チロシン及びそれらのα−メチル化誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
芳香族アミノ酸、特にＬ−３，４−ジヒドロキシ−６−［１８Ｆ］フルオロ−フェニルアラニン（＝［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ）のＰＥＴポテンシャルは２０年前から知られており、これらは、中でも、パーキンソン病の患者の診断に、並びに加えて近年では腫瘍診断（アミノ酸輸送）に国際的に臨床的にも定着している。全体としては、神経学的及び腫瘍学的な用途のために、容易に製造可能な［１８Ｆ］フルオライドとの反応によって［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡの合成のための簡単な方法に対する大きな関心が変わらずに存在する。
【０００３】
２００１年から、“Ａ  ｎｅｗ  ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ  ａｓｙｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ６−［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｏ−ＤＯＰＡ”（６−［１８Ｆ］フルオロ−ＤＯＰＡの新規の求核非対称的合成法）というタイトルのＴ．Ｔｉｅｒｌｉｎｇ、Ｋ．Ｈａｍａｃｈｅｒ及びＨ．Ｈ．Ｃｏｅｎｅｎの発表が知られており、これは、Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４４，Ｓｕｐｐｌ．１（非特許文献１）に刊行されており、そしてそこには、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ−前駆体の製造方法及びそれを反応させてＬ−６−［１８Ｆ］フルオロ−ＤＯＰＡとすることが記載されている。その方法では、先ず、一つの前駆体を、Ｋ１８Ｆクリプタンドでの求核置換によって複数種の前駆体に転化し、次いで［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡに転化する。生成物は、８５％のエナンチオマー純度で得られる。
【０００４】
現在の多段階の求核合成経路は、時間及び装置への高い支出を前提とする。これまで知られている直接的な求核標識法では、Ｔｉｅｒｌｉｎｇ、Ｈａｍａｃｈｅｒ及びＣｏｅｎｅｎの合成法の場合と同じようにわずか８５％のエナンチオマー純度しか得ることができない。求電子反応混合物は、放射性核種の製造に比較的高いコストを掛けながら約１０倍低い活性度量での放射合成しか可能にしない。というのも、求電子放射フッ素化に必要な元素状［１８Ｆ］Ｆ２の反応速度は、同じ照射コストにおいてかなりより低いからである。
【０００５】
多段階の求核法は、自動化が困難であり、障害を起こしやすい。従来技術から既知の［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ−及び［１８Ｆ］ＦＴｙｒ−前駆体の製造方法は、比較的低い放射化学収量を与え、そして高コストである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４４，Ｓｕｐｐｌ．１
【非特許文献２】Ｓ．Ｌｅｅ、Ｓ  Ｏｈ、Ｄ．Ｃｈｉ、Ｓ．Ｋａｎｇ、Ｈ．Ｋｉｌ、Ｊ  Ｋｉｍ、Ｄ．ＭｏｏｎのＮｕｃ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００７；３４：３４５−３５１
【非特許文献３】Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．．２００４；３１：１７９−１８９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それ故、本発明の課題は、高い放射化学的収量をもたらしかつ高いエナンチオマー純度を与える、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ、［１８Ｆ］ＦＴｙｒ及びそれらのαメチル化誘導体の製造方法、並びにそれらの前駆体、及び該前駆体の製造方法を提供することである。更に該方法は、自動化された合成作業に適したものであるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題は、独立形式請求項の特徴を用いて本発明に従い解決される。
【０００９】
本発明の方法及び前駆体を用いて、今や、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ、［１８Ｆ］ＦＴｙｒ及びそれらのα−メチル化誘導体を、三つの放射活性工程だけでエナンチオマー的に純粋に製造することが可能である。この合成は自動化して行うことができ、９８％以上のエナンチオマー純度を与える。
【００１０】
図は、本発明の前駆体の製造方法、並びに目的の化合物である［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ及び［１８Ｆ］ＦＴｙｒ及びそれらのαメチル化誘導体の製造方法の反応式を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】該前駆体の製造のための一般反応式を示す。
【図２】具体的な反応工程を示した該前駆体合成の一つの反応式を示す。
【図２ａ】該前駆体の合成のための具体的な実施例を示す。
【図３】［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ及びそのαメチル化誘導体の製造のための一般工程を示す。
【図３ａ】［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ及びそのαメチル化誘導体の模範的な製造法を示す。
【図３ｂ】［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡの製造工程（例）を示す。
【図４】［１８Ｆ］ＦＴｙｒ及びそのαメチル化誘導体の製造のための一般工程を示す。
【図４ａ】［１８Ｆ］ＦＴｙｒ及びそれのαメチル化誘導体の模範的な製造法を示す。
【図４ｂ】Ｌ−［１８Ｆ］ＦＴｙｒの製造工程を示す（例）。
【００１２】
式１は、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ及びそのαメチル化誘導体の構造を示す。この式中、ＨはＨまたはＣＨ３である。
【００１３】
【化１】
0005680418.tif 000002
【００１４】
式２は、［１８Ｆ］ＦＴｙｒ及びそれのαメチル化誘導体の構造を示す。式中、ＸはＨまたはＣＨ３である。
【００１５】
【化２】
0005680418.tif 000003
【００１６】
式（３）は前駆体の構造を示す。式中、ＸはＨまたはＣＨ３である。
【００１７】
【化３】
0005680418.tif 000004
【００１８】
以下、本発明を、それの一般形態について記載する。
【００１９】
上記式及び図において、置換基Ｒｎ、Ｘとして以下の基を挙げることができる。
Ｒ１  ＝  Ｂｒ、Ｉ。
Ｒ２  ＝  ベンジル（Ｂｎ）、メチル（Ｍｅ）。
Ｒ３  ＝  テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ、一般的にシリル保護基。
Ｒ４  ＝  （Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：  （Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン；  （Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：  （Ｓ）−１−（ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−ミダゾリジノン、
（Ｓ）−ＢＤＩ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル２−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−メトキシ−２，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボキシレート、
メチル−（Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：  （２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート、
メチル−（Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：  （Ｓ）−１−（ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−イミダゾリジノンまたは
メチル−（Ｓ）−ＢＤＩ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−５−メチル−４−メトキシ−２−ヒドロイミダゾール−１−カルボキシレート。
式の書き方：
【００２０】
【化４】
0005680418.tif 000005
【００２１】
Ｒ５  ＝  求核性脱離基、例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、−ＮＲ３＋：  Ｒ＝アルキル、例えばＣＨ３、Ｃ２Ｈ５。  
Ｘ  ＝  ＨまたはＣＨ３。
【００２２】
図１に、式３に従う［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ及び［１８Ｆ］ＦＴｙｒの前駆体を製造することができる一般反応式を示す。
【００２３】
本発明の前駆体の合成の準備では、式ａの化合物が反応工程ｉに従い生成物ｂへとハロゲン化される。
【００２４】
ハロゲンとしては、特に臭素またはヨウ素を使用することができる。
【００２５】
ハロゲン化は、−２０℃〜−８０℃、好ましくは−５０℃〜−８０℃、特に好ましくは−７８℃、すなわちドライアイスの温度で行うことができる。
【００２６】
好ましくは、ハロゲン化は、緩衝剤を添加して行われる。
【００２７】
緩衝剤としては、例えば酢酸ナトリウムが挙げられる。
【００２８】
溶剤としては、メタノール、エタノールまたは酢酸を緩衝剤無しで使用することができる。
【００２９】
別の工程ｉｉでは、式ｂの化合物は、そのカルボン酸基の所で保護、好ましくはエステル化される。好ましくは、エステル化は、メチル基を用いて行うことができる。このためには、例えば、メチル化剤としてトリメチルシリルジアゾメタンを使用することができる。
【００３０】
この際、溶剤として、メタノールまたはクロロホルムからなる群から選択される少なくとも一種の成分を使用することができる。
【００３１】
好ましくは、メタノールとクロロホルムからなる混合物が使用される。この際、１／５の混合比率が特に好ましい。
【００３２】
反応は室温で行うことができる。
【００３３】
代替的に、エチルエステルへのエステル化も行うことができる。
【００３４】
式ｃの化合物のエステルのＯＨ基には、工程ｉｉｉにおいて保護基を供することができる。
【００３５】
保護基としては、ベンジル基またはメチル基を使用することができる。保護基としてのメチル基の導入は、ヨウ化メチルまたは臭化メチルとの反応によって行うことができる。
【００３６】
ベンジル基の導入は臭化ベンジルまたはヨウ化ベンジルを用いて行うことができる。
【００３７】
溶剤の選択は基本的に自由である。しかし、例えばアセトンまたはハロゲン化された炭化水素、例えばクロロメタン、塩化メチレンまたはクロロホルムを使用することができる。
【００３８】
反応は好ましくは還流下に行われる。
【００３９】
好ましくは、反応は塩基の存在下に、例えば炭酸カリウムまたはアミン、例えば第一、第二もしく第三アミン、またはＮａＨの存在下に行われる。
【００４０】
溶剤の選択は自由である。例えば、アセトンまたはハロゲン化された炭化水素、例えばクロロメタン、塩化メチレンもしくはクロロホルムを使用できる。
【００４１】
好ましくは、反応は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に行われる。
【００４２】
上記製造法を用いて、前駆体の本発明の製造方法のための反応体としての化合物ｄを模範的に製造することができる。しかし、ｄには、他の合成経路を取ることもできる。
【００４３】
化合物ｄのエステル基はここで本発明に従い還元される。この還元は、例えば、水素化物、特に好ましくは水素化リチウムアルミニウムを用いて行うことができる。
【００４４】
好ましくは、水素化は室温で行われる。
【００４５】
溶剤としては、エーテル、例えばジエチルエーテルもしくはＴＨＦを使用することができる。好ましくは、ジエチルエーテルが溶剤として使用される。
【００４６】
生ずるアルコールｅは、工程ｖにおいて、保護基で保護される。保護基としては、ＴＨＰ、ＭＴＭまたはＭＯＭを使用できる。このためには、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として加えることができる。
【００４７】
Ｒ２がメチル基の場合には、Ｒ３には第三ブチルジメチルシリル−（ＴＢＤＭＳ）を使用できる。
【００４８】
溶剤としては、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランを使用できる。
【００４９】
反応温度は、好ましくは０〜室温、例えば１７℃〜２５℃である。
【００５０】
次の工程ｖｉでは、化合物ｆにおいて、置換基Ｒ１がホルミル基に置換される。
【００５１】
この際、ホルミル化は、例えばアニリド、ホルミルピペリジンまたはジメチルホルムアミドを用いて、金属化剤、例えばｓｅｃ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムまたはマグネシウムの存在下に、行うことができる。
【００５２】
溶剤としては、テトラヒドロフランまたは例えば他のエーテルを使用することができる。
【００５３】
反応は、−２０℃〜−８０℃、好ましくは−５０℃〜−８０℃、特に好ましくは−７８℃で、すなわちドライアイスの温度で行うことができる。
【００５４】
得られた化合物ｇは、次の工程ｖｉｉにおいてアルコールｈに還元される。
【００５５】
還元剤としては、例えば、水素化金属、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムを使用することができる。
【００５６】
適当な溶剤は、特に、水素化ホウ素ナトリウムの使用の場合には、メタノールまたは他のアルコールである。
【００５７】
好ましくは反応は室温で行われる。
【００５８】
アルコールｈは、次の反応ｖｉｉｉにおいて化合物ｉへとハロゲン化またはトシル化される。
【００５９】
このためには、好ましくは、テトラブロモメタンを、酸素補足剤としてのトリフェニルホスフィンの存在下に使用することができる。
【００６０】
溶剤としては、ジクロロメタンまたは一般的にハロゲン化された炭化水素を使用することができる。
【００６１】
好ましい温度は０℃〜約４℃である。
【００６２】
化合物ｉは、反応工程ｉｘにおいてキラルなアミノ酸試薬と反応させる。このためには、化合物ｉを、（Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン、（Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：  （Ｓ）−１−（ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン、（Ｓ）−ＢＤＩ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル２−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−メトキシ−２，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボキシレート、メチル−（Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：  （２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート、メチル−（Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：  （Ｓ）−１−（ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−イミダゾリジノンまたはメチル−（Ｓ）−ＢＤＩ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−５−メチル−４−メトキシ−２−ヒドロイミダゾール−１−カルボキシレートと反応させる。この反応は、リチウムジイソプロピルアミンの存在下に行うことができる。
【００６３】
溶剤としては、テトラヒドロフランまたはエーテル、好ましくはジエチルエーテル、それらの少なくとも一つの成分を使用することができる。
【００６４】
生ずる化合物ｊは、工程ｘにおいて、ＯＲ３基のところで解保護される。このためには、例えば、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸を使用することができる。しかし、保護基の除去には任意の既知の方法を使用することができ、例えば酸またはＭｇＢｒ２の使用が可能である。
【００６５】
溶剤としては、アルコール、例えばエタノールなどが挙げられる。
【００６６】
反応生成物ｋはアルデヒドに酸化される。
【００６７】
このためには、既知の穏和な酸化方法を使用できる。
【００６８】
反応は、−２０℃〜−８０℃、−３０℃〜−８０℃または好ましくは−５０℃〜−８０℃の範囲で行われる、典型的には、約−７８℃のドライアイス温度で行う。
【００６９】
このためには、模範的には、スワーン酸化を行うことができる。この反応は、オキサリルクロライド、ジメチルスルホキシドを用いてトリエチルアミンの存在下に行われる。
【００７０】
溶剤としては、ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタンを使用できる。
【００７１】
反応生成物は、式３の本発明の前駆体である。
【００７２】
【化５】
0005680418.tif 000006
【００７３】
更なる反応において、式３の前駆体を、［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡまたは［１８Ｆ］ＦＴｙｒに転化することができる。
【００７４】
このためには、式３の前駆体のフッ素原子または他の求核性脱離基を１８Ｆによって置換する。
【００７５】
このフッ化物化は標準的な方法で行うことができる。この際、相間移動触媒であるクリプトフィックス−カリウムオキシレートまたはテトラブチルアンモニウム炭酸水素塩を［１８Ｆ−］フッ化物のためのアニオン活性化剤として使用することができる。
【００７６】
１８Ｆ−フッ化された中間生成物は、更に別の工程で分離し、そして［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ及びそのαメチル化誘導体の場合には酸化してエステルにする。
【００７７】
分離は、固相抽出法に従い行うことができる。このためには、反応混合物を逆相カートリッジ（Ｒｅｖｅｒｓｅ−ｐｈａｓｅ−Ｋａｒｔｕｓｃｈｅ）により精製する。
【００７８】
アルデヒド基の酸化は、ｍＣＰＢＡ、または過酢酸もしくは過ホウ酸塩を用いて行うことができる。溶剤としては、ハロゲン化された炭化水素、例えばクロロホルムまたは塩化メチレンを使用することができる。
【００７９】
［１８Ｆ］ＦＴｙｒまたはそのαメチル化誘導体の場合には、酸化する代わりに、脱カルボニル化が行われる。
【００８０】
脱カルボニル化のための適当な触媒は、好ましくは、Ｉ．、ＩＩ．、ＶＩ．、ＶＩＩ．及びＶＩＩＩ．亜族の一種またはそれ以上の遷移金属、例えばクロム、マンガン、ニッケル、銅または亜鉛を、しかしより好ましくは白金族金属の群からの一種またはそれ以上の金属、特にロジウムを含むことが有利である。この際、キャリア上に存在する固形の触媒を有する不均一系で、または液状相中での均一系で行うことができる。
【００８１】
均一液状系で作業することが可能かまたはキャリアの含浸が可能な可溶性ロジウム錯体は、例えば、ロジウム（Ｉ）−錯体、例えばＣｌＲｈ（ＰＰｈ３）３（"ウィルキンソン触媒"）、ＣｌＲｈ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）２、［ＣｌＲｈ（ＣＯ）２］２、ａｃａｃＲｈ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）、ａｃａｃＲｈ（ＣＯ）２、（Ｃ５Ｈ５）Ｒｈ（Ｃ８Ｈ１４）及び（Ｃ３Ｈ５）Ｒｈ（ＰＰｈ３）であり、この際、Ｐｈはフェニルを表し、ａｃａｃはアセチルアセトネートを表し、Ｃ８Ｈ１４はシクロオクテンを表し、Ｃ５Ｈ５はシクロペンタジエニルを表し、そしてＣ３Ｈ５はアリルを表す。また、ロジウム（ＩＩ）−またはロジウム（ＩＩＩ）−錯体、例えばロジウム（ＩＩ）−アセテート、ロジウム（ＩＩ）−２，４−ジフルオロベンゾエート、Ｒｈ（ａｃａｃ）３、ＲｈＣｌ３'ｘＨ２０、Ｒｈ（Ｎ０３）３及び（Ｃ３Ｈ５）ＲｈＣｌ２（ＰＰｈ３）２も適切である。これらのロジウム錯体に、配位子として作用し得る化合物、例えばホスファン、ホスフィットまたはアミンを有利に加えることもできる。
【００８２】
更に別の工程において、得られたエステルは加水分解に付される。この際に［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡまたは［１８Ｆ］ＦＴｙｒもしくはそれらのαメチル化誘導体が得られる。
【００８３】
加水分解は、水性で好ましくは濃縮化されたＨＩもしくはＨＢｒ中で、またはＫＩ及びＨＢｒを含む溶液中で行うことができる。
【００８４】
生成物の分離はＨＰＬＣにより可能である。
【００８５】
本発明の更なる対象は、式３の化合物であり、ここでＸはＨまたはＣＨ３であり、Ｒ５は求核性脱離基、例えばＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＯ２、−ＮＲ３＋であり、Ｒはアルキル、例えばＣＨ３、Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ２はベンジル（Ｂｎ）、メチル（Ｍｅ）であり、そしてＲ４は、（Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：  （Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノン、（Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：  （Ｓ）−１−ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−ミダゾリジノン、（Ｓ）−ＢＤＩ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル２−ｔｅｒｔ．−ウチル−４−メトキシ−２，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボキシレート、メチル−（Ｓ）−ＢＯＣ−ＢＭＩ：  （２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート、メチル−（Ｓ）−Ｃｂｚ−ＢＭＩ：  （Ｓ）−１−（ベンゾイルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３，５−ジメチル−４−イミダゾリジノンまたはメチル−（Ｓ）−ＢＤＩ：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−５−メチル−４−メトキシ−２−ヒドロイミダゾール−１−カルボキシレートである。
式の書き方：
【００８６】
【化６】
0005680418.tif 000007
【００８７】
【化７】
0005680418.tif 000008
【００８８】
該新規標識前駆体の使用によって、エナンチオマー的に純粋な式３の生成物（ｅｅ≧９８％）の製造を、三つの放射活性工程しか持たない求核性合成法を介して首尾良く行うことができる。それにより、自動化されたルーチンな合成が実現可能である。放射化学的収率は２２％である。最終生成物である［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ及び［１８Ｆ］ＦＴｙｒもまた９８％以上のエナンチオマー純度で得ることができる。
【００８９】
本発明の方法及び式３の前駆体は、自動化して行うことができる合成を可能にする。
【００９０】
自動化された合成作業のための装置は、一般的に、供給槽を含む。この供給槽には、導管を介してそれと接続された貯留槽から、制御下に反応物が装填される。供給槽の充填及び排液は、一般的に、加圧または減圧状態を生むことによって行われる。模範的には、商業的に入手可能な装置であるＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＦＸ  Ｆ−Ｎが挙げられ、これは、反応物のための貯留槽、ガラス状炭素からなる供給槽及びマグネットスターラー並びに抜き出し可能な針の他に、活性度検出器、並びに冷却トラップを有する減圧システムを備える。この装置は、［１８Ｏ］水処理と、並びに分取（praeparative）ＨＰＬＣ、二つのＨＰＬＣ溶離液及びＨＰＬＣ流量コントロールを有する固相抽出ユニット、ＨＰＬＣ用のＵＶ及び放射活性度検出器、各画分のための収容容器、固相抽出並びにＨＰＬＣ−溶剤再循環系とを有する。類似の装置が、Ｓ．Ｌｅｅ、Ｓ  Ｏｈ、Ｄ．Ｃｈｉ、Ｓ．Ｋａｎｇ、Ｈ．Ｋｉｌ、Ｊ  Ｋｉｍ、Ｄ．ＭｏｏｎのＮｕｃ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００７；３４：３４５−３５１（非特許文献２）中の“Ｏｎｅ−ｓｔｅｐ  ｈｉｇｈ−ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ−ｙｉｅｌｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ［１８Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｐｒｏｔｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ”（プロトン性溶剤系を用いた［１８Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴのワンステップ放射化学収量合成）から、更にＣｈｅｎ  Ｘ、Ｐａｒｋ  ｒ、Ｓｈａｈｉｎｉａｎ  ＡＨ等の“１８Ｆ−ｌａｂｅｌｅｄ  ＲＧＤ  ｐｅｐｔｉｄｅ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ”（１８Ｆ標識ＲＧＤペプチド：  脳腫瘍血管形成の結像のための初期評価）／Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．．２００４；３１：１７９−１８９（非特許文献３）から知られている。
【００９１】
本発明の前駆体は、このような装置の完全に自動化された反応を可能とし、ここで、式３の前駆体の１８Ｆフッ化物化が行われ、その後、最終生成物への加工、すなわち［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡまたは［１８Ｆ］ＦＴｙｒへの加工が行われる。［１８Ｆ］ＦＤＯＰＡ及び［１８Ｆ］ＦＴｙｒは９８％以上のエナンチオマー純度で得られる。
【実施例】
【００９２】
例１：
図１に従う合成は、以下の反応物を用いて行うことができる：
ｉ）        メタノール、酢酸ナトリウム、臭素
ｉｉ）      メタノール、クロロホルム、トリメチルシリルジアゾメタン
ｉｉｉ）    アセトン、炭酸カリウム、ヨウ化メチル
ｉｖ）      ジエチルエーテル、水素化リチウムアルミニウム
ｖ）        ジクロロメタン、ジヒドロピラン、ｐ−トルエンスルホン酸
ｖｉ）      テトラヒドロピラン、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ジメチルホルムアミド
ｖｉｉ）    メタノール、水素化ホウ素ナトリウム
Ｖｉｉｉ）  ジクロロメタン、テトラブロモメタン、トリフェニルホスフィン
ｉｘ）      テトラヒドロピラン、リチウムジイソプロピルアミン、（Ｓ）−Ｂｏｃ−ＢＭＩ
ｘ）        エタノール、ピリジウニウム−ｐ−トルエンスルホン酸
ｘｉ）      ジクロロメタン、オキサリルクロライド、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン
【００９３】
具体例
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸
１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸及び２．２ｇ（２６．８８ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを１０ｍｌの無水メタノール中に溶解し、そして−７０℃に冷却する。１０ｍｌのメタノール中の０．３３ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）の臭素を加えた後、この反応溶液を室温に加温し、溶剤を減圧下に除去しそしてその残留物を希塩酸中に入れる。生じた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄しそして酢酸エチルエステル中に入れる。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧下に除去して、純粋な生成物が得られる。
形態：  無色固形物
収量：  １．２３ｇ（５．２ｍｍｏｌ；  ８２％）
Ｒｆ：  ０．５０（クロロホルム／メタノール＝２：１＋０．１％ＴＥＡ）
【００９４】
メチル５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート
１０ｍｌの水不含ジクロロメタン及び２ｍｌの無水メタノール中に、１．２３ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸を溶解し、３．４ｍｌ（６．７６ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルジアゾメタンと混合し、そして３０分間室温で攪拌する。揮発性の成分を減圧下に除去し、そして生成物が純粋な形で得られる。
形態：  無色固形物
収量：  １．２７ｇ（５．１ｍｍｏｌ；  ９９％）
Ｒｆ：  ０．８５（ジエチルエーテル／ペトロールエーテル＝１：２）
メチル−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロベンゾエート
１００ｍｌのアセトン中の１２．７ｇ（５１ｍｍｏｌ）のメチル−５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート、６．７ｍｌ（５６．１ｍｍｏｌ）のベンジルブロマイド及び１４．０１ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの懸濁液を、１２時間還流下に加熱する。冷却後、炭酸カリウムを濾過し、そしてアセトンで洗浄し、溶剤を減圧下に除去し、そして粗製生成物を、ジエチルエーテル／ペトロールエーテル１：３を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製する。
形態：  無色固形物
収量：  １３．１４ｇ（３８．７６ｍｍｏｌ；  ７６％）
Ｒｆ：  ０．５８（ジエチルエーテル／ペトロールエーテル＝１：３）
［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロフェニル］メタノール
１００ｍｌの水不含ジエチルエーテル中の１３．１４ｇ（３８．７６ｍｍｏｌ）のメチル−２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロベンゾエートの溶液に、アルゴン雰囲気下に、２３．２５ｍｌ（２３．２５ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウム溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）をゆっくりと滴下する。その後、還流下に６０分間加熱し、冷却し、反応溶液を氷水中に注ぎ入れ、そして沈殿物が溶解するまで酸性化する。この反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を除去した後、純粋な生成物が得られる。
形態：  無色固形物
収量：  １０．２５ｇ（３２．９５ｍｍｏｌ；  ８５％）
Ｒｆ：  ０．５８（ジエチルエーテル／ペトロールエーテル＝１：３）
【００９５】
２−［２−（ベンジルオキシ）５−ブロモ−４−フルオロベンジルオキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ジクロロメタン中の１０．２５ｇ（３２．９５ｍｍｏｌ）の［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロフェニル］メタノール及び１．９ｍｌ（２０．５ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの溶液を、０℃で、スパチュラ先端量のトルエンスルホン酸一水和物と混合し、そして４５分間攪拌する。この反応溶液をジエチルエーテルと混合し、そして塩化ナトリウム−及び炭酸ナトリウム溶液並びに水及びもう一度塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶剤を減圧下に除去する。
形態：  無色油状物
収量：  １２．７６ｇ（３２．２９ｍｍｏｌ；  ９８％）
Ｒｆ：  ０．７５（ジエチルエーテル／ペトロールエーテル＝１：２）
【００９６】
４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−５−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ］メチル）ベンズアルデヒド
１２．７６ｇ（３２．２９ｍｍｏｌ）の２−［２−（ベンジルオキシ）５−ブロモ−４−フルオロベンジルオキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを、７０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、−７８℃でアルゴン雰囲気下に２４．２ｍｌ（３３．９ｍｍｏｌ）のｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ）とゆっくりと混合し、そして４５分間攪拌する。３．５ｍｌ（４５．２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドを添加した後、反応溶液を更に６０分間室温で攪拌する。水を添加した後に、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶剤を減圧下に除去する。粗製生成物をジエチルエーテル／ペトロールエーテル１：３を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィに付す。
形態：  無色固形物
収量：  ４．３３ｇ（１２．５９ｍｍｏｌ；  ３９％）
Ｒｆ：  ０．５３（ジエチルエーテル／ペトロールエーテル＝１：３）
【００９７】
［４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］メタノール
５０ｍｌの水不含メタノール中の４．３３ｇ（１２．５９ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−５−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ］メチル）ベンズアルデヒドの溶液を攪拌下に少しづつ０．７１ｇ（１８．８９ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムと混合し、そして３０分間室温で攪拌する。水の添加後、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶剤を減圧下に除去する。
形態：  無色油状物
収量：  ４．２７ｇ（１２．３４ｍｍｏｌ；  ９８％）
Ｒｆ：  ０．４３（ジエチルエーテル／ペトロールエーテル＝１：１）
【００９８】
２−（２−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンジルオキシ−テトラヒドロ−ピラン
１００ｍｌの無水ジクロロメタン中の４．２７ｇ（１２．３４ｍｍｏｌ）の［４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］メタノール及び５．１１ｇ（１５．４２ｍｍｏｌ）のテトラブロモメタンの氷で冷却した溶液に、４．５３ｇ（１７．２７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを１０分間かけてゆっくりと加え、そして４５分間攪拌する。この反応溶液をペンタンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄する。濾液を５％炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を除去した後、その残留物を、ジエチルエーテル／ペトロールエーテル１：５を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィにより精製する。
形態：  無色油状物
収量：  １．９５ｇ（４．７７ｍｍｏｌ；  ３９％）
Ｒｆ：  ０．６７（ジエチルエーテル／ペトロールエーテル＝１：５）
【００９９】
ｔｅｒｔ．−ブチル−５｛４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ベンジル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−オキソイモダゾリジン−１−カルボキシレート
水不含ジエチルエーテル中の１．２２ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）ＢＯＣ−ＭＢＩの溶液に、−７８℃でアルゴン雰囲気下に、３．２ｍｌ（４．７７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．５Ｍ）のＬＤＡを加え、そして４０分間攪拌する。１．９５ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）の２−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンジルオキシ−テトラヒドロ−ピランを加えた後、反応溶液を１８時間室温で攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液と混合し、そしてジエチルエーテル及び水中に入れる。水性相をジエチルエーテルで２度抽出する。一緒にした有機抽出物をＮａＳＯ４上で乾燥し、そして溶剤を減圧下に減少させる。次いで残留物を、ジエチルエーテル／ペトロールエーテル２：１を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィに付す。
形態：  無色の泡
収量：  ０．７５ｇ（１．２９ｍｍｏｌ；  ２７％）
Ｒｆ：  ０．６９（ジエチルエーテル／ペトロールエーテル＝２：１）
【０１００】
ｔｅｒｔ．−ブチル−５−［４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンジル］２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート
０．７５ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチル−５｛４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］ベンジル−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−オキソイモダゾリジン−１−カルボキシレートを３０ｍｌのエタノール中に溶解し、２８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＰＰＴＳと混合し、そして１８時間５５℃で攪拌する。冷却後、溶剤を除去し、残留物をジエチルエーテル中に入れ、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を減圧下に除去し、そして残留物を、ジエチルエーテル／ペトロールエーテル５：１を使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィにより精製する。
形態：  無色の泡
収量：  ０．６０ｇ（１．２０ｍｍｏｌ；  ９３％）
Ｒｆ：  ０．７８（ジエチルエーテル／ペトロールエーテル＝２：１）
【０１０１】
ｔｅｒｔ．−ブチル−５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ホルミルベンジル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下に、１ｍｌのジクロロメタン中の０．１１ｍｌ（１．３２ｍｍｏｌ）のオキサリルクロライドを−６０℃で０．２ｍｌ（２．８８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシドとゆっくりと混合しそして１０分間攪拌する。５ｍｌのジクロロメタン中の０．６０ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチル−５−［４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンジル］２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレートを加えた後、更に１５分間攪拌し、反応溶液を０．８３ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと混合し、室温までゆっくりと加温し、そして５ｍｌの水を加えた後に更に１０分間攪拌する。水性相を分離しそしてジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に除去し、そして残留物をジエチルエーテル／ペトロールエーテル２：１を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィに付す。
形態：  無色の泡
収量：  ０．４２ｇ（０．８５ｍｍｏｌ；  ７１％）
Ｒｆ：  ０．７８（ジエチルエーテル／ペトロールエーテル＝２：１）
【０１０２】
活性合成
マグネチックスターラーバーを備えた先が円錐形の反応容器（レクチバイアル、５ｍｌ）中に、［１８Ｆ］フッ化物水溶液の乾燥のために、０．９ｍｌの無水アセトニトリル（ＤＮＡ合成用、Ｍｅｒｋ社）中の１３０μｌの炭酸水素テトラブチルアンモニウムを一緒に加える。この反応器をスクリューキャップによってシリコーンセプタムで密閉し、このシリコーンセプタムに、減圧及びアルゴン引き込み用の二つの使い捨てカニューレを刺し通す。次いでこの溶液を減圧下に８０℃の温度で蒸発乾固する。この共沸乾燥をそれぞれ０．８ｍｌアセトニトリルを用いて二度繰り返し、最後に装置を５分間排気する。反応器をアルゴンでガス処理した後、１２０℃の温度を調整し、２３μｍｏｌのｔｅｒｔ．−ブチル−５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ホルミルベンジル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレートを０．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れ、そしてツベルクリン注射器を用いて反応容器中に移す。１８Ｆ標識のこの反応混合物を、８分間の反応時間の後に、溶剤及び相間移動触媒の分離のために、９ｍｌの水中に入れ、そしてＬｉＣｈｒｏｌｕｔ（登録商標）ＲＰ−１８ｅカードリッジ（５００ｍｇ）に通す。このカートリッジを５ｍｌの水ですすいだ後、これを、強いアルゴン流で２分間乾燥する。固定された有機成分を、反応器中で１．５ｍｌのアセトニトリルを用いて溶離し、そして共沸的に乾燥する。１ｍｌのクロロホルム中の２２ｍｇ（９２μｍｏｌ、７７％濃度）のｍＣＰＢＡを加えた後、２０分間６０℃で攪拌し、次いで溶剤を除去する。残留物を１ｍｌの４８％ＨＢｒと混合し、そして３０分間１５０℃に加熱する。冷却後、ＨＢｒ相を１ｍｌの水中に入れ、そして生成物を準分取（ｓｅｍｉｐｒａｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣを用いて精製する。
【図１】
0005680418.tif 000024
【図２】
0005680418.tif 000025
【図２ａ】
0005680418.tif 000026
【図３】
0005680418.tif 000027
【図３ａ】
0005680418.tif 000028
【図３ｂ】
0005680418.tif 000029
【図４】
0005680418.tif 000030
【図４ａ】
0005680418.tif 000031
【図４ｂ】
0005680418.tif 000032