(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群
【表１】
0005662143.tif 000094
【表２】
0005662143.tif 000095
【表３】
0005662143.tif 000096
【表４】
0005662143.tif 000097
【表５】
0005662143.tif 000098
【表６】
0005662143.tif 000099
【表７】
0005662143.tif 000100
【表８】
0005662143.tif 000101
【表９】
0005662143.tif 000102
【表１０】
0005662143.tif 000103
【表１１】
0005662143.tif 000104
【表１２】
0005662143.tif 000105
【表１３】
0005662143.tif 000106
【表１４】
0005662143.tif 000107
【表１５】
0005662143.tif 000108
【表１６】
0005662143.tif 000109
【表１７】
0005662143.tif 000110
【表１８】
0005662143.tif 000111
【表１９】
0005662143.tif 000112
【表２０】
0005662143.tif 000113
【表２１】
0005662143.tif 000114
【表２２】
0005662143.tif 000115
【表２３】
0005662143.tif 000116
から選択される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、および／または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物の、
請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための使用であって、前記チロシンキナーゼの阻害により影響される疾患が、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍、眼の血管新生および炎症の成長を促進する病理学的血管新生から選択される、前記使用。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための使用であって、前記Ｍｅｔキナーゼの阻害により影響される疾患が、血管形成、癌、腫瘍形成、成長および増殖、動脈硬化、眼の疾患、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝性疾患、免疫系の疾患、自己免疫性疾患、肝硬変、糖尿病および血管の疾患から選択される、前記使用。
【請求項５】
眼の疾患が、年齢により誘発された黄斑変性症、脈絡膜血管新生または糖尿病性網膜症から選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
処置するべき疾患が固形腫瘍である、請求項３または４に記載の使用。
【請求項７】
固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群に由来する、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群に由来する、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
処置するべき疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項３または４に記載の使用。
【請求項１１】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物または立体異性体、および／またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項１３】
（ａ）請求項１に記載の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩または立体異性体、および／またはすべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに当該化合物の、キナーゼにより誘発された疾患の処置のための使用に関する。
特に、本発明は、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞調節を行う主要な機構の１つは、膜を横切る細胞外シグナルの伝達によるものであり、これは次いで細胞内で生化学的経路を調整する。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子ごとに伝播され、最終的に細胞応答をもたらす１つの経過を表す。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調節され、しばしば重複するが、これは、多種のプロテインキナーゼおよびホスファターゼの存在から明白である。タンパク質のリン酸化は、主にセリン、トレオニンまたはチロシン残基において発生し、したがって、プロテインキナーゼは、リン酸化部位のこれらの特異性によって分類される。即ちセリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼである。
【０００４】
リン酸化が細胞内でのこのような普遍的なプロセスであるため、また細胞表現型がこれらの経路の活性により大きく影響されるため、多数の疾患状態および／または疾患が、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能的な変異のいずれかに起因すると、現在考えられている。したがって、これらのタンパク質およびこれらの活性を調整することができる化合物を特徴づけするために、顕著な注意が向けられた（概説については、Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。
【０００５】
ヒト発癌におけるレセプターチロシンキナーゼＭｅｔの役割およびＨＧＦ（肝細胞増殖因子）依存性Ｍｅｔ活性化を阻害する可能性は、S. Berthou et al.により、Oncogene、第２３巻、No. 31, ５３８７〜５３９３頁(2004)に記載されている。この中に記載されているピロール−インドリン化合物である阻害剤ＳＵ１１２７４は、癌に対処するのに潜在的に適する。
癌療法のための他のＭｅｔキナーゼ阻害剤は、J.G. Christensen et al.により、Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
【０００６】
癌に対処するための他のチロシンキナーゼ阻害剤は、H. Hov et al.によりClinical Cancer Research第１０巻、6686-6694 (2004)に報告されている。インドール誘導体である化合物ＰＨＡ−６６５７５２は、ＨＧＦレセプターｃ−Ｍｅｔを標的とする。さらに、ＨＧＦおよびＭｅｔが癌の種々の形態の悪性のプロセス、例えば多発性骨髄腫に顕著な寄与をなすことが、当該文献中で報告されている。
【０００７】
したがって、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する小化合物の合成が所望されており、本発明の目的である。
【０００８】
本発明の化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容されることが見出された。
【０００９】
本発明は特に、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに哺乳類におけるＭｅｔキナーゼにより誘発された疾患および愁訴、例えば血管形成、癌、腫瘍形成、成長および増殖(propagation)、動脈硬化、眼の疾患、例えば年齢により誘発された黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝性疾患および免疫系の疾患、また自己免疫性疾患、肝硬変、糖尿病および血管の疾患、また不安定性および浸透性などを処置するためのこれらの使用方法に関する。
【００１０】
固形腫瘍、特に迅速に成長する腫瘍を、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤で処置することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器腫瘍、リンパ系腫瘍、胃癌、喉頭癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌が含まれる。
【００１１】
本発明は、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患を防止および／または処置するための、Ｍｅｔキナーゼを調節、調整または阻害するための方法を対象とする。特に、式Ｉで表される化合物を、特定の形態の癌を処置するにあたり用いることもできる。式Ｉで表される化合物をさらに、特定の既存の癌化学療法において相加的な、または相乗的な効果を提供するために用いることができ、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復するために用いることができる。
【００１２】
式Ｉで表される化合物をさらに、Ｍｅｔキナーゼの単離および活性または発現の調査のために用いることができる。さらに、これらは特に、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患についての診断法において用いるのに適する。
【００１３】
本発明の化合物が異種移植腫瘍モデルにおいてインビボで抗増殖性作用を有することを、示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復などによる移植片拒絶または神経学的損傷を阻害する。本発明の化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる用語「処置」は、疾患の防止と既存の状態の処置との両方を指すのに用いられる。増殖の防止は、明白な疾患が発生する前に本発明の化合物を投与することによって達成され、これは例えば腫瘍の成長を防止し、転移性増殖を防止し、心血管手術に関連する再狭窄を軽減するためなどに行う。あるいはまた、患者の臨床的症状を安定化するかまたは改善することによって進行中の疾患を治療するために、当該化合物が用いられる。
【００１４】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために重要であり、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験により決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、本発明の化合物と、種々の濃度において、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、混ぜ合わせる。インビトロ試験を生検試料から培養された細胞を用いて行うことができる。次に、処理の後に残留する生細胞を計数する。
【００１６】
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には標的組織中の所望されない細胞集団を減少させ、同時に患者の生存能を維持するのに顕著に十分である。処置を一般的に、顕著な減少、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が発生するまで継続し、本質的に所望されない細胞が身体中でもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１７】
シグナル伝達経路を同定するため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、種々の科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調整させることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。
【００１８】
キナーゼ活性の測定は、当業者に十分知られている手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, ３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, １４５３５頁）。
【００１９】
キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射活性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在下では、低減された放射活性シグナルが検出可能であるか、またはシグナルは完全に検出不能である。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として適する（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００２０】
他の非放射活性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ−抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いて、ケモルミネセンス（chemoluminescence）により検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
【００２１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連する多くの疾患がある。関連する状態には、以下のものが含まれるが、これらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、例えば新生内膜閉塞性病変の場合などにおけるように、当該血管を通過する制限された血流をもたらす種々の状態の処置に適する。対象となる閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄症、吻合部周囲の(peri-anastomatic)補綴再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが含まれる。
【００２２】
Ｍｅｔキナーゼ阻害剤に関する従来技術
チアジアジノン類は、WO 03/037349に開示されている。
癌に対処するための４，５−ジヒドロピラゾール類は、WO 03/079973 A2に記載されている。
キノリン誘導体は、EP 1 411 046 A1に記載されている。
ピロール−インドリン誘導体は、WO 02/096361 A2に開示されている。
１−アシルジヒドロピラゾール誘導体は、WO 2007/019933から公知である。
ピリダジノン誘導体は、WO 2006/010668に記載されている。
置換５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２−オキソ−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン類は、WO 2006/010285から公知である。
３，６−ジヒドロ−２−オキソ−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン誘導体は、WO 2006/010286に記載されている。
【００２３】
さらに、他のＭｅｔキナーゼ阻害剤は、WO 2005/004607、WO 2005/030140、WO 2006/014325、WO 2006/021881およびWO 2006/021881から公知である。
【発明の概要】
【００２４】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005662143.tif 000002
式中、
Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’は、各々、互いに独立してＣまたはＮを示し、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒になって（ＣＨ２）ｐを示し、ここで１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏおよび／またはＮＨにより置き換えられていてもよく、
【００２５】
Ｒ３は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ａ、ＣＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、ＣＮ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡ−ＣＯＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＯＨｅｔ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＡＡ’、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＡ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡ、ＳＯ２（ＣＨ２）ｍＯＨ、ＯＣＨ（Ａ）ＣＨ２Ｈｅｔ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＡ、ＯＣＨ２Ｃ（ＡＡ’）ＣＨ２ＮＡＡ’、ＯＣＨ２ＣＨ（Ａ）ＣＨ２ＮＡＡ’、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＡＡ’またはＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＨｅｔを示し、
Ｒ３’は、ＨまたはＨａｌを示し、
【００２６】
Ｒ４は、Ｈｅｔ１、ＮＨＣＯＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、ＮＨＣＯＣＯＮＨＲ５、ＮＯ２またはＮＨＣＯＡを示し、
Ｒ４’は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ４およびＲ４’はまた、一緒になってＮＨＣＯＮＨを示し、
Ｒ５は、Ａ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’または（ＣＨ２）ｍＨｅｔを示し、
【００２７】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ピリジル、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、または、各々の場合において互いに独立してＲ３により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示し、
【００２８】
Ｒ６は、ＨまたはＡを示し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル
（ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、
かつ／または、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよい）
または
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
【００２９】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３、４または５を示し、
また、Ｒ３がＥ’に結合しており、Ｒ３’がＥ’’に結合している場合には、
Ｒ３およびＲ３’はまた、一緒になってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを示す、
で表される化合物、ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
【００３０】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
【００３１】
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００３２】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００３３】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００３４】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩、ならびに、請求項１〜１１に記載の式Ｉで表される化合物、ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0005662143.tif 000003
式中、Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’、Ｒ３およびＲ３’は、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
0005662143.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ４’は、請求項１に示す意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
【００３５】
ｂ）ラジカルＲ３および／またはＲ４を、他のラジカルＲ３および／またはＲ４に、
ｉ）アミノ基をアシル化すること、
ｉｉ）カルボキシル基をアミドに変換すること
により変換し、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸をこの塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３６】
本明細書中、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｅ、Ｅ’、Ｅ’’およびＥ’’’は、他に明確に述べない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
略語：
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ  ジクロロメタン
【００３７】
Ａ、Ａ’は、各々の場合において互いに独立してアルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３８】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００３９】
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４０】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
【００４１】
他の例において、Ｈｅｔは、好ましくは、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ピリジルおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。
【００４２】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニルまたはピラゾリルを示し、
ここで当該ラジカルはまた、Ａ、ピリジルおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換または二置換されていてもよい。
【００４３】
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔ１は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは−５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニルを示す。
【００４４】
Ｈｅｔ１は、特に好ましくは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＡＡ’、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＡ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＯＣＨ（Ａ）ＣＨ２Ｈｅｔ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＡＡ’、ＯＣＨ２Ｃ（ＡＡ’）ＣＨ２ＮＡＡ’、ＯＣＨ２ＣＨ（Ａ）ＣＨ２ＮＡＡ’、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよび／またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’により単置換もしくは二置換されている。
【００４５】
Ｅは、ＣまたはＮを示し；Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’は、好ましくはＣを示す。
Ｒ６は、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００４６】
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、従って種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４７】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｇにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００４８】
Ｉａにおいて、Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく；
【００４９】
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔは、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ピリジルおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；
【００５０】
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ１は、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＡＡ’、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＡ、Ｎ＝ＣＨ-ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＯＣＨ（Ａ）ＣＨ２Ｈｅｔ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＡＡ’、ＯＣＨ２Ｃ（ＡＡ’）ＣＨ２ＮＡＡ’、ＯＣＨ２ＣＨ（Ａ）ＣＨ２ＮＡＡ’、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよび／またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’により単置換もしくは二置換されており；
【００５１】
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニルまたはピラゾリルを示し、
ここで当該ラジカルはまた、Ａ、ピリジルおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換または二置換されていてもよく；
【００５２】
Ｉｅにおいて、Ｅは、ＣまたはＮを示し、
Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’は、Ｃを示し；
Ｉｆにおいて、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示し；
【００５３】
Ｉｇにおいて、Ｅは、ＣまたはＮを示し、
Ｅ’、Ｅ’’、Ｅ’’’は、Ｃを示し；
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
【００５４】
Ｒ３は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ａ、ＣＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、ＣＮ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡ−ＣＯＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、ＯＨｅｔ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＡＡ’、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＡ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＳＯ２（ＣＨ２）ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨまたはＯ（ＣＨ２）ｍＯＡを示し、
Ｒ３’は、ＨまたはＨａｌを示し、
【００５５】
Ｒ４は、Ｈｅｔ１、ＮＯ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５またはＮＨＣＯＣＯＮＨＲ５を示し、
Ｒ４’は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ４およびＲ４’はまた、一緒になってＮＨＣＯＮＨを示し、
Ｒ５は、Ａ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’または（ＣＨ２）ｍＨｅｔを示し、
【００５６】
Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、１-アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニルまたはピラゾリルを示し、
ここで当該ラジカルはまた、Ａ、ピリジルおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換または二置換されていてもよく、
【００５７】
Ｈｅｔ１は、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＡＡ’、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨＡ、Ｎ＝ＣＨ-ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＯＣＨ（Ａ）ＣＨ２Ｈｅｔ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＡＡ’、ＯＣＨ２Ｃ（ＡＡ’）ＣＨ２ＮＡＡ’、ＯＣＨ２ＣＨ（Ａ）ＣＨ２ＮＡＡ’、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨおよび／またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＡＡ’により単置換もしくは二置換されており、
【００５８】
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
またＲ３がＥ’に結合しており、Ｒ３’がＥ’’に結合している場合には、
Ｒ３およびＲ３’はまた、一緒になってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを示す、
ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
【００５９】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。
【００６０】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
【００６１】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００６２】
反応を、一般的に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることがまた、好ましい場合がある。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
【００６３】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＮＭＰおよび／またはＤＭＦである。
【００６４】
さらに、式Ｉで表される化合物を式Ｉで表される他の化合物に、ラジカルＲ３および／またはＲ４を他のラジカルＲ３および／またはＲ４に変換することにより変換することが、可能である。
例えば、遊離アミノ基を、酸塩化物または無水物を用いる慣用の方法で、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、−６０℃〜＋３０℃の温度にてアシル化することができる。
【００６５】
さらに、好ましくはＴＨＦ中で、Burgess試薬を用いて、６０℃〜８０℃の温度にて、オキシアミジン誘導体を環化して、オキサジアゾール誘導体を得ることができる。
カルボン酸をまた、標準条件下で、好ましくはアミンとの反応によりカルボキサミドに変換することができる。
【００６６】
さらに、式Ｉで表される化合物を式Ｉで表される他の化合物に、ラジカルＲ４を他のラジカルＲ４に変換することにより、例えばニトロ基をアミノ基に（例えばラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中での水素化により）還元することにより変換することが、可能である。
【００６７】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００６８】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を生成することができる。
【００６９】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００７０】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００７１】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７２】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００７３】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００７４】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００７５】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００７６】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００７７】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７８】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００７９】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８０】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【００８１】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【００８２】
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００８３】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００８４】
カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【００８５】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
【００８６】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００８７】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【００８８】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００８９】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【００９０】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００９１】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【００９２】
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００９３】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【００９４】
目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００９５】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【００９６】
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【００９７】
非経口投与のために適合された医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、これにより処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、が含まれる。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００９８】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【００９９】
式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって１日総投与量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１００】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１０１】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１０２】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１０３】
使用
本発明の化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、固形腫瘍、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生（または血管形成）の増殖が含まれる。
【０１０４】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、癌の処置または防止のための医薬を調製するための使用を包含する。処置のために好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の好ましい形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１０５】
また、包含されるのは、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血管形成が関与する疾患を処置または防止するための医薬を調製するための使用である。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
【０１０６】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を、炎症性疾患を処置または防止するための医薬を調製するために用いることもまた、本発明の範囲内にある。このような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏症応答などが含まれる。
【０１０７】
また、包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼにより誘発された疾患またはチロシンキナーゼにより誘発された状態を処置するかまたは防止するための医薬を調製するための使用であり、ここでこの方法に対して、本発明の化合物の治療的に有効な量を、このような処置を必要とする疾患を有する哺乳類に投与する。治療的な量は、特定の疾患によって変動し、過度の努力を伴わずに当業者により決定することができる。
【０１０８】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、網膜血管化を処置または防止するための医薬を調製するための使用を包含する。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病からの骨の病態の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
【０１０９】
表現「チロシンキナーゼにより誘発された疾患または状態」は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病理学的状態に言及する。チロシンキナーゼは、直接または間接的に、種々の細胞活動のシグナル伝達経路に関与し、当該細胞活動には、増殖、付着および移動ならびに分化が含まれる。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）の成長を促進する病理学的血管新生が含まれる。
【０１１０】
式Ｉで表される化合物を、癌、特に迅速に成長する腫瘍を処置するために、患者に投与することができる。
したがって、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
【０１１１】
好ましいのは、ここではＭｅｔキナーゼである。
好ましいのは、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
【０１１２】
特に好ましいのは、請求項１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害によって影響される、疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患を処置するための使用である。
【０１１３】
固形腫瘍は、好ましくは肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１１４】
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍を処置するための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を処置するための使用である。
【０１１５】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで用いる用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的で癌を有する患者に投与されるすべての剤に関する。
【０１１６】
本明細書中で定義した抗癌処置を、単一の療法として適用してもよいか、またはこれは、本発明の化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。このような化学療法には、１種または２種以上の以下の分類の抗腫瘍剤が含まれ得る：
【０１１７】
（ｉ）医学的オンコロジーにおいて用いられる、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤／ＤＮＡ損傷剤およびこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン類(fluoropyrimidines)、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、並びにタキソイド類、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えばエピポドフィロトキシン類(epipodophyllotoxins)、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）並びに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸（all-trans-retinoic acid）、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド(fenretinide)）；
【０１１８】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲンレセプター下方調節剤(downregulator)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン類（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）並びに５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１１９】
（ｉｉｉ）癌細胞侵入を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤）；
【０１２０】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
【０１２１】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公開された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）、並びに他の機構により作動する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
【０１２２】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；
【０１２３】
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
【０１２４】
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法方法であって、以下を含むもの、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のための方法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法）法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼを用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるための方法、例えば多剤耐性遺伝子療法；並びに
【０１２５】
（ｉｘ）免疫療法であって、以下を含むもの、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivo方法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を用いる方法、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０１２６】
以下の表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
【０１２７】
【表１】
0005662143.tif 000005
【０１２８】
【表２】
0005662143.tif 000006
【０１２９】
【表３】
0005662143.tif 000007
【０１３０】
【表４】
0005662143.tif 000008
【０１３１】
【表５】
0005662143.tif 000009
【０１３２】
【表６】
0005662143.tif 000010
【０１３３】
【表７】
0005662143.tif 000011
【０１３４】
【表８】
0005662143.tif 000012
【０１３５】
【表９】
0005662143.tif 000013
【０１３６】
【表１０】
0005662143.tif 000014
【０１３７】
このタイプの組み合わせ処置を、その処置の個別の成分を、同時に、連続的に、または別個に投薬することにより達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を用いる。
【０１３８】
アッセイ
例に記載する式Ｉで表される化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができた（例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照）。
【０１３９】
Ｍｅｔキナーゼ活性の測定
製造者のデータ（Met、活性、upstate、カタログNo.14-526）に従って、Ｍｅｔキナーゼを、バキュロウイルス発現ベクター中の「Ｎ末端６Ｈｉｓタグ化」組換えヒトタンパク質として、昆虫細胞(Sf21; S. frugiperda)におけるタンパク質産生およびその後のアフィニティークロマトグラフィー精製のために発現させる。
【０１４０】
キナーゼ活性を、種々の入手可能な測定システムを用いて測定することができる。シンチレーション近接法(Sorgら、J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験においては、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、放射性標識したＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ、３３Ｐ−ＡＴＰ）を用いて測定する。阻害化合物が存在する場合には、低下した放射性シグナルを検出することができるかまたは、放射性シグナルを全く検出することができない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術を、アッセイ法として用いることができる(Sillsら、J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
【０１４１】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ抗体は、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗体を用いて、化学発光により検出することができる(Rossら、2002, Biochem. J.)。
【０１４２】
フラッシュプレート法（Ｍｅｔキナーゼ）：
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の９６ウェルのFlashplate（登録商標）マイクロタイタープレート(カタログNo. SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットする。Ｍｅｔキナーゼおよび基質ポリＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ｐＡＧＬＴ、６：２：５：１）を、試験物質の存在下および不存在下で、１００μｌの合計容積において、放射性標識３３Ｐ−ＡＴＰと共に、３時間室温にてインキュベートする。反応を、１５０μｌの６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を用いて終了させる。室温でさらに３０分間インキュベートした後に、上清を、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において２００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。結合した放射性の測定を、シンチレーション測定器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)により行う。
【０１４３】
用いる最大値（full value）は、阻害剤を伴わないキナーゼ反応である。これは、ほぼ６０００〜９０００ｃｐｍの範囲内にあるはずである。用いる薬理学的なゼロ値は、０．１ｍＭの最終濃度のスタウロスポリンである。阻害値（ＩＣ５０）を、ＲＳ１＿ＭＴＳプログラムを用いて決定する。
【０１４４】
ウェルあたりのキナーゼ反応条件：
３０μｌのアッセイ緩衝液
１０μｌの１０％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
１０μｌのＡＴＰ（最終濃度１μＭ、０．３５μＣｉの冷３３Ｐ−ＡＴＰ）
５０μｌのアッセイ緩衝液中のＭｅｔキナーゼ／基質混合物；（１０ｎｇの酵素／ウェル、５０ｎｇのｐＡＧＬＴ／ウェル）
【０１４５】
用いる溶液：
−アッセイ緩衝液：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ
３ｍＭの塩化マグネシウム
３μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム
３ｍＭの塩化マンガン（ＩＩ）
１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）
ｐＨ＝７．５（水酸化ナトリウムを用いて調整）
【０１４６】
−停止溶液：
６０ｍＭのTitriplex III（ＥＤＴＡ）
−３３Ｐ−ＡＴＰ：Perkin-Elmer；
−Ｍｅｔキナーゼ：Upstate, カタログNo. 14-526, Stock１μｇ／１０μｌ；比活性９５４Ｕ／ｍｇ；
−ポリ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、６：２：５：１：SigmaカタログNo. P1152
【０１４７】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用的な精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調節し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）
カラム：Chromolith RP18e 50*4.6 mm
流量：２ｍｌ／分
溶媒Ａ：０．０５Ｍの水性ＮａＨＰＯ４
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋１０％の水
勾配  ８分
０〜１分：９９：１→９９：１
１〜７分：９９：１〜１：９９
７〜８分：１：９９→１：９９
【０１４９】
ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）
流量：２ｍｌ／分
９９：０１〜０：１００水＋０．１％（ｖｏｌ．）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（ｖｏｌ．）のＴＦＡ
０．０〜０．２分：９９：０１０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００
３．８〜４．２分：０：１００カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、内径３ｍｍ、波長：２２０ｎｍ
【０１５０】
ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）
流量：４ｍｌ／分
溶媒Ａ：水に溶解した０．１Ｍのトリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル：水（９：１）に溶解した０．１Ｍのトリフルオロ酢酸
勾配  ８分
０〜１分：９９：１→９９：１
１〜７分：９９：１〜１：９９
７〜８分：１：９９→１：９９
【０１５１】
ＬＣ−ＭＳ方法：
カラム：Chromolith RP18e 50*4.6 mm
流量：２．４ｍｌ／分
溶媒Ａ：水に溶解した０．１Ｍのトリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリルに溶解した０．１Ｍのトリフルオロ酢酸
０．０〜２．６分：９６：０４（溶媒Ａ：溶媒Ｂ）→１００％の溶媒Ｂ
２．６〜３．３分：１００％の溶媒Ｂ
【０１５２】
例１
［３−（５−メトキシ−２−オキソベンゾオキサゾール−３−イルメチル）フェニル］カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（「Ａ１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化４】
0005662143.tif 000015
【０１５３】
１．１  ３．５６ｇの４−メトキシ−２−ニトロフェノールを、３５ｍｌのメタノールに溶解し、１ｇの５％Ｐｄ／Ｃを、不活性ガス雰囲気下で加え、混合物を、出発物質がＴＬＣにおいてもはや視覚不能になるまで水素を加えることにより、大気圧にて水素化する。
濾過の後に得られる水素化溶液を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる。残留物をアセトンに溶解し、セライトを通して吸引しながら活性炭を用いて濾別し、母液を蒸発乾固させる。残留物をエーテルで粉末にし、吸引により濾別し、５０℃にて真空乾燥オーブン中で乾燥する；
融点１３４〜１３６℃；ＥＳＩ：１４０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２．１９分（方法Ａ）；
収量：１．７８ｇ（６４％）の２−アミノ−４−メトキシフェノール。
【０１５４】
１．２  １．７８ｇの２−アミノ−４−メトキシフェノールを、マグネチックスターラーおよび乾燥管を備えた１００ｍｌのフラスコ中で２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、２．１２ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを、撹拌しながら加え、混合物をＲＴにてさらに１時間撹拌する。暗い茶色の反応溶液を蒸発させ、５０ｍｌの水を加え、この間、沈殿物が発生する。これを濾別する。これを水で十分洗浄し、結晶をジクロロメタンに吸収させ、残留する水を分離し、溶液を、活性炭を加えることにより乾燥し、混合物を吸引しながらセライトを通して濾過し、母液を蒸発乾固させる。残留物をエーテルで粉末にし、吸引により濾別し、乾燥する；融点１７３〜１７５℃；ＥＳＩ：１６６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．５５分（方法Ａ）；
収量：１．２８ｇ（６１％）の５−メトキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン。
【０１５５】
１．３  １．２８ｇの５−メトキシ−２−ベンゾキサゾリノンを、マグネチックスターラー、凝縮器および乾燥管を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ中で２０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、１．８８ｇの臭化３−ニトロベンジルおよび４．３７ｇの炭酸カリウムを加え、混合物を、８０℃の浴温度にて１時間撹拌する。混合物を、水中に注入し、十分撹拌し、吸引により濾過する。結晶をジクロロメタンに溶解し、残留する水を分離し、混合物を乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。残留物をエーテルと共に撹拌し、再び吸引により濾別し、乾燥する；
融点１２５〜１２６℃；ＥＳＩ：３０１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２０分（方法Ａ）；
収量：１．９２ｇ（８３％）の５−メトキシ−３−（３−ニトロベンジル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン。
【０１５６】
１．４  １．９ｇの５−メトキシ−３−（３−ニトロベンジル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを、１０ｍｌのＴＨＦと１０ｍｌのメタノールとの混合物に溶解し、１ｇのラネーＮｉを不活性ガス雰囲気下で加え、混合物を、出発物質がＴＬＣにおいてもはや視覚不能になるまで水素を加えることにより、大気圧にて水素化する。濾過により触媒を除去した溶液を、濃厚な結晶スラリーが存在するまで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後濃縮する。この結晶スラリーを、約２００ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、結晶を吸引により濾別し、エーテルで洗浄し、５０℃にて真空乾燥キャビネット中で乾燥する；
融点１１８℃；ＥＳＩ：２７１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５６（方法Ａ）；
収量：１．１９ｇ（６９％）の３−（３−アミノベンジル）−５−メトキシ−２−ベンゾキサゾリノン。
【０１５７】
１．５  ３２４．３４ｍｇの３−（３−アミノベンジル）−５−メトキシ−２−ベンゾキサゾリノンを、マグネチックスターラーを備えた反応バイアル中で５ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、２５２．０３μｌのトリエチルアミンを加え、１４５．３５ｍｇのビス−（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）を、冷却し、撹拌しながら注意深く加え、混合物をＲＴにて１０分間撹拌する。次に、２０８．８８ｍｇの３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−プロパノールを加え、混合物を、堅く密封した反応バイアル中で複数の合成装置においてＲＴにて２４時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上に吸着させ、２０ｇのLiChroprep 60（２５〜４０μｍ）およびジクロロメタン＋０〜５０％のメタノールと共に、FlashMaster上でフラッシュカラムでクロマトグラフィー分離する。残留物をメタノールに溶解し、エーテル性塩酸を加え、塩をエーテルを用いて沈殿させ、上清溶液を流出させる。塩をメタノール／エーテルを用いて結晶化させ、吸引により濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥する；融点１２０℃、１５０℃から分解；ＥＳＩ：４５５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．００（方法Ａ）；
収量：３８３ｍｇ（６１％）の「Ａ１」。
【０１５８】
［３−（５−メチル−２−オキソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）フェニル］カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（「Ｂ１」）の調製
【化５】
0005662143.tif 000016
段階ａ：
２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オールの調製：
例１．１に対応する方法における６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オールの還元により、所望の生成物を得る；ＥＳＩ：１２５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝０．５１分（方法Ｂ）。
【０１５９】
段階ｂ：
５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの調製：
例１．２に対応する方法における２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オールのＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）との反応により、所望の生成物を得る；ＥＳＩ：１５１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝１．５８分（方法Ｂ）。
【０１６０】
段階ｃ：
（３−ヒドロキシメチルフェニル）カルバミン酸３−クロロプロピルの調製：
３．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）の３−アミノベンジルアルコールを、５０ｍｌのアセトンに溶解し、３．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを加える。５．７ｇ（３６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸３−クロロプロピルを、この懸濁液に２５℃にて計量して加える。反応混合物を、さらに１８時間室温にて撹拌する。水を加水分解のために反応混合物に加え、その後固体を濾別する。溶液を蒸留により濃縮し、この間生成物は油として沈殿する。生成物相を分離する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を混ぜ合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。その後混合物を蒸発乾固させる。粗生成物を、さらに精製せずにさらに直接反応させる；
ＥＳＩ：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
段階ｄ：
（３−ヒドロキシメチルフェニル）カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルの合成：
１０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピペラジンを、２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（３−ヒドロキシメチルフェニル）カルバミン酸３−クロロプロピルを１０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に加える。溶液物を４時間還流させる。次に、混合物を、水を加えることにより加水分解し、約６５℃に冷却し、酢酸エチルを加える。次に、混合物を室温に冷却し、この間生成物が、有機相と水性相との間で固体として得られる。生成物を濾別し、水、アセトニトリルおよび酢酸エチルで洗浄する。その後、生成物を、５０℃にて数時間乾燥する；ＥＳＩ：３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
段階ｅ：
［３−（５−メチル−２−オキソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）フェニル］カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルの調製：
９８ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の（３−ヒドロキシメチルフェニル）カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルおよび３２５ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）を、５ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、混合物を３０分間振盪する。その後、２２９ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。反応混合物を、室温にて振盪する。反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を蒸発させる。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
生成物：６８ｍｇの「Ｂ１」；ＥＳＩ：４４０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．１１分（方法Ｂ）；
【０１６３】
【化６】
0005662143.tif 000017
【０１６４】
｛３−［１−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−ベンゾキサゾール−３−イル）エチル］フェニル｝カルバミン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル（「Ａ２７」）の調製
【化７】
0005662143.tif 000018
段階ａ：
１−（３−ニトロフェニル）エタノールの調製：
２６．４ｇ（１６０ｍｍｏｌ）の１−（３−ニトロフェニル）エタノンを、２７０ｍｌのメタノールに懸濁させ、６．１ｇ（１６０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、氷冷しながら分割して加える。その後、反応混合物を、冷却せずにさらに３時間撹拌し、３００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、３×２００ｍｌの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。
生成物：２６．１５ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８７分（方法Ａ）。
【０１６５】
段階ｂ：
１−（１−ブロモエチル）−３−ニトロベンゼンの調製：
２６．１５ｇ（１５６ｍｍｏｌ）の１−（３−ニトロフェニル）エタノールを、１３０ｍｌの氷酢酸に溶解し、５５ｍｌ（３１３ｍｍｏｌ）の氷酢酸中の３３％のＨＢｒを、氷冷しながら滴加する。反応混合物を、室温にて５日間撹拌する。その後、混合物を３００ｍｌのＤＣＭで希釈し、３×２００ｍｌのＨ２Ｏおよび２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、残留物を石油エーテルから結晶化させる。
生成物：３０．４ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３９分（方法Ａ）。
【０１６６】
段階ｃ：
５，６−ジフルオロ−３−［１−（３−ニトロフェニル）エチル］−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンの調製：
５００ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の５，６−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン、６７２ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の（１−ブロモエチル）−３−ニトロベンゼンおよび１．５８ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、６ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、混合物を６０℃にて６時間撹拌する。その後、混合物を３０ｍｌのＭＴＢＥで希釈し、３×２０ｍｌのＨ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
生成物：６３８ｍｇ；ＥＳＩ：３２１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５２分（方法Ａ）。
【０１６７】
段階ｄ：
３−［１−（３−アミノフェニル）エチル］−５，６−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンの調製：
６３３ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の５，６−ジフルオロ−３−［１−（３−ニトロフェニル）エチル］−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンを、１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、７００ｍｇのラネーニッケル（水湿潤）を用いて水素雰囲気下で水素化する。２４時間後、反応溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテル／石油エーテルから結晶化させる。
生成物：５００ｍｇ；ＥＳＩ：２９１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０１分（方法Ａ）。
【０１６８】
段階ｅ：
｛３−［１−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−ベンゾキサゾール−３−イル）エチル］フェニル｝カルバミン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルの調製：
２５０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の３−［１−（３−アミノフェニル）エチル］−５，６−ジフルオロ−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン、１３７ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールおよび２００μｌ（１．８１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを、１０ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、混合物を室温にて１０分間撹拌し、１２８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の炭酸ビス（トリクロロメチル）を加える。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌する。その後、混合物を３０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、２×２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトンに溶解し、エーテル中のＨＣｌと共に加温し、結晶化が完全な際に、吸引により濾別し、乾燥する。
生成物（「Ａ２７」）：９５ｍｇ、生成物は塩酸塩の形態にある；
融点２３６〜２３８℃（分解）；ＥＳＩ：４６１；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２１分（方法Ａ）；
【０１６９】
【化８】
0005662143.tif 000019
【０１７０】
以下の化合物が、同様にして得られる：
【表１１】
0005662143.tif 000020
【０１７１】
【表１２】
0005662143.tif 000021
【０１７２】
【表１３】
0005662143.tif 000022
【０１７３】
【表１４】
0005662143.tif 000023
【０１７４】
例２
｛３−［６−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−２−オキソベンゾキサゾール−３−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸エチル（「Ａ２９」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化９】
0005662143.tif 000024
【０１７５】
２．１  ９．３６ｇ（０．０５６ｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−４−アミノ安息香酸メチルおよび９．８５ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを、還流凝縮器および乾燥管を有する２５０ｍｌの１つ首フラスコ中で１２５ｍｌのＴＨＦに溶解し、混合物を３時間還流させる。精製操作のために、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、残留物をジクロロメタン中に吸収させ、１ＮのＨＣｌで３回および水で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させる；収量  ９．９２ｇ（９２％）の２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−６−カルボン酸メチル；ＥＳＩ：１９４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５７分（方法Ｂ）。
【０１７６】
２．２  １ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の物質２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−６−カルボン酸メチルを、２０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２．８ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．２４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の臭化ｍ−ニトロベンジルを加え、混合物を還流下で１６時間加熱する。冷却後、３０ｍｌのジクロロメタンを反応混合物に加え、混合物を２×２０ｍｌの水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸留により除去する。残留物をメタノールでスラリーにし、吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄する。当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる；収量：１．１５ｇ（６７％）の３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−６−カルボン酸メチル；融点１４９〜１５１℃；ＥＳＩ：３２９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１２分（方法Ａ）。
【０１７７】
２．３  ５９４ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の３−（３−ニトロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−６−カルボン酸メチルを、１０ｍｌのメタノールに溶解し、混合物を水素雰囲気下で０．６ｇのラネーニッケルと共に撹拌する。数時間後、沈殿物の生成が観察され、したがって１０ｍｌのＴＨＦを加え、混合物を水素雰囲気下でさらに水素化する。１６時間後、反応は終了し、触媒を吸引により濾別し、メタノール／ＴＨＦで洗浄する。残留物を蒸発させる；収量：５６２ｍｇの３−（３−アミノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−６−カルボン酸メチル。当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる；ＥＳＩ：２９９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０７分（方法Ｂ）。
【０１７８】
２．４  ５６２ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の３−（３−アミノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−６−カルボン酸メチルを、丸底フラスコ中で２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１５２μｌ（１．８８ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、１８３μｌ（１．８８ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを、冷水で冷却しながら滴加する。混合物をＲＴにてさらに１時間撹拌し、この間微細な結晶が沈殿する。さらに４０ｍｌのＤＣＭを反応混合物に加え、これを次に２０ｍｌの１ＮのＨＣｌで洗浄する。有機相を中性になるまで２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸留により除去する；収量：５３９ｍｇ（７７％）の３−（３−エトキシカルボニルアミノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−６−カルボン酸メチル。当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる；ＥＳＩ：３７１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８９分（方法Ｂ）。
【０１７９】
２．５  １０ｍｌの水および１０ｍｌの濃ＨＣｌを、５０ｍｌの丸底フラスコ中で、５１７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の３−（３−エトキシカルボニルアミノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−６−カルボン酸メチルに加える。懸濁液を４時間還流させる。さらに１０ｍｌの濃ＨＣｌを加え、混合物を１６時間還流させる。１０ｍｌの濃ＨＣｌをさらに２回加え、混合物を各々の場合においてさらに１６時間還流させる。
混合物を室温に冷却し、沈殿物を吸引により濾別し、水で十分洗浄する；収量：４１７ｍｇ（８４％）の３−（３−エトキシカルボニルアミノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−６−カルボン酸。当該物質を、さらに精製せずにさらに反応させる；ＥＳＩ：３５７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５４分（方法Ｂ）。
【０１８０】
２．６  １００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の３−（３−エトキシカルボニルアミノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−６−カルボン酸を、２ｍｌのＤＭＦに溶解し、１０９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、３９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび６３μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。３７μｌ（０．３４ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノエチルアミンをその後加え、反応溶液を室温にて３日間撹拌する。
反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、清浄な画分を凍結乾燥する。
収量：８９ｍｇ（５９％）の「Ａ２９」、ＴＦＡ塩；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２．１７５分（方法Ｂ）；ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．４３１分にて［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７。
【０１８１】
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボキサミド（「Ａ３５」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１０】
0005662143.tif 000025
【０１８２】
段階ａ）
３−（３，４−ジニトロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチルの調製：
２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチル、２．９７ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−１，２−ジニトロベンゼン（DE 3904797に対応する方法において調製した）および５．７ｇ（４１．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、５０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、混合物を８０℃にて１時間撹拌する。反応混合物を５０ｍｌの水中に注入し、５００ｍｌのＭＴＢＥで抽出し、乾燥し、蒸発乾固させる。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する；生成物：１．５ｇ；ＥＳＩ：３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
段階ｂ：
３−（３，４−ジアミノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチルの調製：
１．４５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジニトロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチルを２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、１ｇのラネーニッケル（水湿潤）を用いて水素雰囲気下で水素化する。２４時間後、反応溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固させる；生成物：１．１ｇ、ＥＳＩ：３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
段階ｃ：
２−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチルの調製：
１．１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジアミノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチルおよび６２６ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを、室温にて２４時間１０ｍｌのＴＨＦ中で撹拌する。反応混合物を１５０ｍｌの水に加え、得られた沈殿物を吸引により濾別し、真空中で乾燥する；生成物：１．１ｇ；ＥＳＩ：３４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
段階ｄ：
２−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸の調製：
１．１ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の２−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチルを２０ｍｌの水に懸濁させ、３０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物を１００℃の浴温度にて２４時間撹拌する。さらに２０ｍｌの濃ＨＣｌを加え、反応混合物を１３０℃の浴温度にて３日間撹拌する。懸濁液を水で濾過し、洗浄し、残留物を乾燥キャビネット中で５０℃にて乾燥する；生成物：９９６ｍｇ；融点２３０〜２３１℃；ＥＳＩ  ３２６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２４分（方法Ａ）。
【０１８６】
段階ｅ：
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボキサミドの調製：
３３０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の２−オキソ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、２９４ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、１０６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１５７μｌ（１．５２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。８１ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノエチルアミンをその後加え、反応溶液を室温にて３日間撹拌する。その後、反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を分取ＨＰＬＣにより再び精製する；１００ｍｇの「Ａ３５」、トリフルオロメチル酢酸塩；ＥＳＩ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８９分（方法Ａ）。
【０１８７】
以下の化合物が、同様にして得られる：
【表１５】
0005662143.tif 000026
【０１８８】
【表１６】
0005662143.tif 000027
【０１８９】
【表１７】
0005662143.tif 000028
【０１９０】
【表１８】
0005662143.tif 000029
【０１９１】
例３
（３−｛６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］−２−オキソベンゾキサゾール−３−イルメチル｝フェニル）カルバミン酸エチル（「Ａ４１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１１】
0005662143.tif 000030
【０１９２】
１．３  １．６ｍｌ（１４．２ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを、最初に５０ｍｌのエタノール中に導入し、４．３ｍｌ（３１．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、３ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）の６−クロロアセチル−２−ベンゾキサゾリノンを、撹拌しながら室温にて加える。反応混合物を、室温にて一晩撹拌する。さらに１ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを加え、混合物をＲＴにて１５時間にわたり、その後７０℃にて２４時間にわたり撹拌する。冷却後、沈殿した結晶を吸引により濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥する；収量：０．８ｇの６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２６３分（方法Ｂ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７６ｇ／ｍｏｌ。
【０１９３】
例４
３−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（「Ａ４２」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１２】
0005662143.tif 000031
３０９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンおよび３８７ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、２００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の３−［３−（ブロモメチル）フェニル］−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを加える。反応混合物を、１００℃にて５日間撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４２．１ｍｇ（１０％）の「Ａ４２」、ＴＦＡ塩；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．００３分（方法Ｂ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８２分にて［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８。
【０１９４】
例５
３−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル］−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（「Ａ４３」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１３】
0005662143.tif 000032
【０１９５】
５．１  ９５．２ｇ（０．７ｍｏｌ）の塩化アルミニウムを、最初に攪拌機、凝縮器、温度計および滴下漏斗を有する１ｌの３つ首フラスコ中に導入し、２７ｇ（０．２ｍｏｌ）のベンゾキサゾロン［例２．１と同様の調製］を撹拌しながら加え、この間、撹拌可能な、暗い茶色のスラリーが、短い時間の後に生成する（弱い発熱反応）。混合物をさらに５分間撹拌し、２９．７ｍｌ（０．３ｍｏｌ）の塩化３−クロロプロピオニルを、次にゆっくりと滴加する。混合物を、その後８０℃にて２時間撹拌する。冷却後、混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、１５分間撹拌し、５００ｇの氷中に撹拌して注入する。沈殿物を吸引により濾別し、少量のジクロロメタンおよび次に水で洗浄し、乾燥する。粗製の結晶（４１．２ｇ）を、１００ｍｌのイソプロパノールに懸濁させ、吸引により濾別し、５０ｍｌのイソプロパノールおよび次にＭＴＢエーテルで洗浄し、乾燥する；収量：３４．１ｇ（７６％）の６−（３−クロロプロピオニル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン。
【０１９６】
５．２  ２．９５ｍｌ（２６．６ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジン、４ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび４４ｇ（２６６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを、最初に７０ｍｌのＤＭＦ中に導入し、６ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）の６−（３−クロロプロピオニル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンを加え、混合物を一晩ＲＴにて撹拌する。反応混合物を吸引により濾過し、残留物をＴＨＦで多数回洗浄する。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、ＮａＣｌを水性相に加え、混合物を各々の回において２５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で蒸発させる；収量：６４０ｍｇの６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル］−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン。
【０１９７】
５．３  １４８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル］−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンおよび２４３ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、１２６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−［３−（ブロモメチル）フェニル］−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを加える。反応混合物を、８０℃にて５日間撹拌する。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４２．２ｍｇ（１６％）の「Ａ４３」、ＴＦＡ塩；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９０２分（方法Ｂ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５１分にてＭ＋Ｈ＝４６２。
【０１９８】
以下のものが、上記の反応スキームに対応する方法において得られる：
【表１９】
0005662143.tif 000033
【０１９９】
例６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［３−（５−メチル−２−オキソベンゾキサゾール−３−イルメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝ホルムアミジン（「Ａ４４」）の調製：
【化１４】
0005662143.tif 000034
【０２００】
ａ）
３．７８１ｇの３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（１８．５８ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの無水メタノール中に懸濁させ、２．６９４ｍｌの塩化チオニル（３７．１３ｍｍｏｌ）を、氷／Ｈ２Ｏで冷却し、撹拌しながら滴加し、混合物を、冷却せずにさらに７２時間撹拌し、この間透明な溶液が生成する。
溶媒を除去し、残留物を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、溶液を５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液と共に振盪し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテル／石油エーテルから結晶化させる。
収量：３．４６ｇ（１５．８６ｍｍｏｌ）＝８５％の３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル；融点８１〜８２℃；ＥＳＩ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６５分（方法Ｂ）。
【０２０１】
ｂ）
３．４６ｇの３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル（１５．８６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの３つ首フラスコ中で無水ＴＨＦに溶解し、０．６９１ｇのＬｉＢＨ４（３１．７１ｍｍｏｌ）を、氷／Ｈ２Ｏで冷却し、撹拌しながら分割して導入し、混合物を冷却せずにさらに２０時間撹拌する。
精製操作：ｐＨを、撹拌しながら１ＮのＨＣｌをゆっくりと滴加することにより７に調整し（激しい発泡）、混合物を１００ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍｌのジクロロメタンと共に振盪し、混ぜ合わせた抽出物を、１００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、残留物をクロマトグラフィーにより精製する。
粗製のクロマトグラフィー残留物を、ジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶させる。
収量：１．６４３ｇ（８．６４ｍｍｏｌ）＝５４％の［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノール；融点５７〜５８℃；ＥＳＩ  １９１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８８分（方法Ｃ）。
【０２０２】
ｃ）
１ｇのラネーニッケル（水湿潤）を、１０ｍｌのメタノール、１ｍｌの氷酢酸および１ｍｌの水の混合物中の８００ｍｇの［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノール（４．２１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、９１ｍｌの水素が吸収されるまで、室温および大気圧にて水素化する。精製操作のために、触媒を濾別し、残留する溶液を蒸発乾固させる。精製を、メタノール／ジエチルエーテルからの結晶化により行う；収量：７１６ｍｇ（３．４１ｍｍｏｌ）＝８１％の酢酸３−ヒドロキシメチルベンズアミジニウム；融点１８８℃；ＥＳＩ  １５１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５１分（方法Ｃ）。
【０２０３】
ｄ）
７１６ｍｇの酢酸３−ヒドロキシメチルベンズアミジニウム（３．４１ｍｍｏｌ）および１６６２ｍｇのアミノレダクトン(aminoreductone)前駆体(Acros Order No. 292440050)を、窒素雰囲気下で１００ｍｌの３つ首フラスコ中で１５ｍｌの無水メタノールに懸濁させ、０．２３５ｇのナトリウムを５ｍｌの無水メタノールに溶解した新たに調製した溶液を、攪拌しながら滴加し、その後混合物を６０℃にて３０分間撹拌し、この間透明な溶液が生成する。
精製操作のために、反応混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、２０ｍｌのＨ２Ｏで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、残留物をクロマトグラフィー（FlashMaster II、勾配、４０分においてジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製する；収量、５９７ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）＝６８％のＮ’−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン；融点１０５〜１０６℃；ＥＳＩ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２４分（方法Ｃ）。
【０２０４】
ｅ）
１９０ｍｇの２−ホルミル−３−オキソプロピオン酸エチル（１．３２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの無水ピリジンに溶解し、２５２ｍｇの酢酸３−ヒドロキシメチルベンズアミジニウム（１．２ｍｍｏｌ）を加える。この懸濁液を、加熱ブロック中で９０℃にて２時間加熱し、この間すべてが溶解する。反応混合物を、３０ｍｌの水中に攪拌して加える。沈殿した結晶を吸引により濾別し、水で十分洗浄し、乾燥キャビネット中で真空において一晩８０℃にて乾燥する；収量：２７９ｍｇのベージュ色結晶＝理論値の９０％；ＥＳＩ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０６分（方法Ｂ）。
【０２０５】
ｆ）
１４９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の５−メチルベンゾキサゾロンを、２５ｍｌの１つ首フラスコ中で保護ガス雰囲気下で５ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁させ、２４９ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のＮ’−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンおよび３９７ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、その後室温にて加える。反応混合物を、ＲＴにて３０分間撹拌する。その後、反応バッチを氷浴中で冷却し、３１０μｌ（１．５０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを０℃にて滴加し、添加が完了した際に、混合物をＲＴにてさらに２時間撹拌する。反応バッチを３０ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、得られた結晶を吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥キャビネット中で５０℃にて乾燥する。
収量：２６３ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）＝６８％のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［３−（５−メチル−２−オキソ−ベンゾキサゾール−３−イルメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝ホルムアミジン（「Ａ４４」）；ＥＳＩ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７１分（方法Ｃ）；
【０２０６】
【化１５】
0005662143.tif 000035
【０２０７】
例７
５−メチル−３−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（「Ａ４５」）を、以下のスキームと同様にして得る：
【化１６】
0005662143.tif 000036
【０２０８】
段階ａ：
３−（５−メチルピリミジン−２−イル）安息香酸メチルの調製：
２．４１ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメチル３−カルバムイミドイルベンゾエートアセテートを、４０ｍｌのメタノールに懸濁させ、１．３１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）の３−エトキシメタクロレインおよび２．０４ｍｌのメタノール中の３０％ナトリウムメトキシドを加え、混合物を５０℃にて１５時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、１００ｍｌの水を加える。精製した沈殿物を吸引により濾別し、真空において乾燥する。粗生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；生成物：１．６５ｇ；ＥＳＩ：２２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
段階ｂ：
［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］メタノールの調製：
７ｍｌのＴＨＦに溶解した１．６５ｇ（７．１６ｍｍｏｌ）の３−（５−メチルピリミジン−２−イル）安息香酸メチルを、２７２ｍｇ（７．１６ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを７ｍｌのＴＨＦに懸濁させた懸濁液に窒素雰囲気下で滴加し、混合物を室温にて２４時間撹拌する。４ｍｌのＴＨＦ／水混合物（１：１）を、その後滴加する。１．５ｇのＮａ２ＣＯ３を４ｍｌの水に溶解した溶液を次に加え、沈殿物を吸引により濾別し、残留物を２×ＴＨＦ／酢酸エチルと共に沸騰させ、再び吸引により濾別する。混ぜ合わせた母液を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、再び蒸発乾固させる。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する；生成物：５００ｍｇ；ＥＳＩ：２０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
段階ｃ：
５−メチル−３−［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ベンジル］−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンの調製：
１１２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１８０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の［３−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］メタノールおよび２３８ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、５ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、混合物を３０分間撹拌する。混合物をその後０℃に冷却し、１８６μｌ（０．９０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加える。反応混合物を、室温にて２時間撹拌する。反応混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、２×２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する；収量：１０１ｍｇの「Ａ４５」；ＥＳＩ：３３２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝４．９１分（方法Ｃ）；
【０２１１】
【化１７】
0005662143.tif 000037
【０２１２】
例８
Ｎ−プロピル−３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリダジン−３−イル］ベンジル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボキサミド（「Ａ５４」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１８】
0005662143.tif 000038
【０２１３】
段階ｆ）
出発物質２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチルの調製を、以下と同様にして行う。
1) Varma; Kapoor; CUSCAM; Curr. Sci.; 46; 1977; 779
2) Einhorn; Ruppert; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; 325; 1902; 320.
３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸へのカップリングを、標準的な方法により行う。
【０２１４】
段階ｇ）
３−［３−（６−クロロピリダジン−３−イル）ベンジル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチルの調製
段階ｇ）で得られるボロン酸の３−クロロ−６−ヨードピリダジンとの反応(Goodman, Allan J.; Stanforth, Stephen P.; Tarbit, Brian; TETRAB; Tetrahedron; EN; 55; 52; 1999; 15067 - 15070と同様の調製)を、Goodman, Allan J.; Stanforth, Stephen P.; Tarbit, Brian; Tetrahedron; 55; 52; 1999; 15067 - 15070と同様にして行う。
【０２１５】
段階ｈ）
３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリダジン−３−イル］ベンジル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチルの調製を、Heinisch, Gottfried; Langer, Thierry; J. Heterocycl. Chem.; 30; 6; 1993; 1685-1690と同様にして行う。
段階ｉ）
標準的方法による酸性エステル切断
段階ｊ）
標準的方法によるアミドの精製（試薬ＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ）
【０２１６】
以下の化合物が、同様にして得られる：
【表２０】
0005662143.tif 000039
【０２１７】
【表２１】
0005662143.tif 000040
【０２１８】
【表２２】
0005662143.tif 000041
【０２１９】
例９
｛３−［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−オキソベンゾキサゾール−３−イルメチル］フェニル｝カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル（「Ａ９」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１９】
0005662143.tif 000042
【０２２０】
４７７ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の［３−（６−アセチル−２−オキソベンゾオキサゾール−３−イルメチル）フェニル］カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルを２０ｍｌのエタノールに溶解し、３８．７ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを冷却しながら分割して加える。混合物を室温にてさらに１時間撹拌し、透明な反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を、４Ｎのジオキサン／ＨＣｌおよびエーテルを用いて二塩酸塩として沈殿させ、３２２ｍｇの「Ａ９」を得る；融点２１５℃；ＥＳＩ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６３分（方法Ａ）。
【０２２１】
以下の化合物が、同様にして得られる：
【表２３】
0005662143.tif 000043
【０２２２】
例１０
３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチル（「Ａ６４」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化２０】
0005662143.tif 000044
【０２２３】
段階１：
３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）安息香酸の調製：
１３８２ｇ（１０．０ｍｏｌ）の炭酸カリウムを、撹拌しながら、５００ｇ（３．４０ｍｏｌ）の３−シアノ安息香酸を８ｌのメタノールに懸濁させた、３０℃にて保持した懸濁液に分割して加える。６９５ｇ（１０．０ｍｏｌ）の塩化ヒドロキシルアンモニウムを、その後４０〜４５℃の内部温度にて少量に分割して加える。次に、反応混合物を沸騰にて１５時間加熱する。反応混合物を真空において蒸発させ、残留物を水に溶解し、３７％の水性塩酸を用いて酸性化する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、真空において乾燥する：３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）安息香酸、無色結晶として；融点２０８℃；ＥＳＩ  １８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
段階２：
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の調製：
６１４ｇ（３．４１ｍｏｌ）の３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）安息香酸、７５６ｍｌ（８．０ｍｏｌ）の無水酢酸および２ｌの酢酸の混合物を、１１８℃の温度にて１４時間加熱する。反応混合物を６℃に冷却し、吸引により濾過する。残留物を２ｌの水に吸収させ、吸引により濾別し、水で十分洗浄する。残留物を、エタノール／水から再結晶させる：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸、無色結晶として；融点２２５℃；ＥＳＩ  ２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
段階３：
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチルの調製：
７．８３ｍｌ（１４７ｍｍｏｌ）の濃硫酸を、３０．０ｇ（１４７ｍｍｏｌ）の３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸を１５０ｍｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を沸騰にて１８時間加熱する。反応混合物を氷浴中で冷却し、水を加え、固体を吸引により濾別し、水で十分洗浄する：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチル、無色結晶として；融点８１℃；ＥＳＩ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６５分（方法Ｂ）。
【０２２６】
段階４：
メチル３−カルバムイミドイルベンゾエートアセテートの調製：
１５０ｍｌの酢酸、１５０ｍｌの水および５０ｇの水湿潤ラネーニッケルを、３２７ｇ（１．４７ｍｏｌ）の３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸メチルを３ｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を室温および大気圧にて１８時間水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに吸収させ、沸騰に加熱し、吸引により濾別する。残留物を真空において乾燥する：酢酸３−メトキシカルボニルベンズアミジニウム、無色結晶として；融点２２２℃；ＥＳＩ  １７９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．４０分（方法Ｂ）。
【０２２７】
段階５：
３−［５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルの調製：
２．２ｌの新たに調製した１．５Ｍのナトリウムメトキシド溶液を、２５９ｇ（１．０９ｍｏｌ）の酢酸３−メトキシカルボニルベンズアミジニウムおよび５２８ｇ（１．０８ｍｏｌ）のジヘキサフルオロリン酸（｛２−ジメチルアミノ−１−［ジメチルイモニオメチル］ビニルアミノ｝メチレン）ジメチル−アンモニウム（「アミノレダクトン前駆体」、C. B. Dousson et al., Synthesis 2005, 1817に従って調製した）をｌｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に、撹拌しながら滴加する。次に、反応混合物を４０分にわたり６０℃に加温し、この温度にて３０分間保持する。次に、反応混合物を室温に冷却し、１０ｌのジクロロメタンで希釈し、各々の回において５ｌの水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を酢酸エチルから再結晶させる：３−［５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル、ベージュ色結晶として；融点１４６℃；ＥＳＩ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０３分（方法Ｂ）。
【０２２８】
段階６：
３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸の調製：
１６０ｍｌ（２．８８ｍｏｌ）の濃硫酸を、１０３．５ｇ（３６４ｍｍｏｌ）の３−［５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルを１．３ｌの水に懸濁させた懸濁液に加え、混合物を沸騰にて４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、吸引により濾過する。残留物を水で洗浄し、真空において乾燥する：３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸、茶色を帯びた結晶として；融点２９３〜２９５℃；ＥＳＩ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２５分（方法Ｃ）。
【０２２９】
段階７：
３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸メチルの調製：
３２．７ｍｌ（４４５ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、８８．０ｇ（３６６ｍｍｏｌ）の３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸を１．４ｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を８０℃にて２時間加熱する。２０ｍｌ（２７６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルおよび２時間後にさらに１０ｍｌ（１３８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、加える。各々の添加の後、反応混合物を８０℃にて２時間撹拌する。反応混合物を、真空において約３００ｍｌの容積に濃縮する。得られた沈殿物を濾別し、真空において乾燥する：３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸メチル、茶色を帯びた結晶として；融点２１９〜２２３℃、ＥＳＩ  ２３１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８７分（方法Ｃ）。
【０２３０】
段階８：
３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルの調製：
６．１ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）の３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）安息香酸メチル、１０．５ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび４．７６ｍｌ（３９．８ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノールを２００ｍｌのＴＨＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液を、氷浴中で冷却し、８．２１ｍｌ（３９．８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、その後撹拌しながらゆっくりと滴加する。室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を真空において蒸発させる。残留物を、ジクロロメタンと飽和水性硫酸水素カリウム溶液との間で分割する。水性相を濾別し、飽和水性水酸化ナトリウム溶液を用いて１２のｐＨに調整し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：
３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチル、無色結晶として；融点６６℃；ＥＳＩ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：２．１８分（方法Ｂ）。
【０２３１】
段階９：
｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールの調製：
２００ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニウムをＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液を、１２．６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルを２００ｍｌのＴＨＦに溶解した、窒素の下に保持した溶液に、撹拌しながら滴加する。混合物を室温にて１時間撹拌した後、１０ｍｌの飽和水性硫酸ナトリウム溶液を滴加する。得られた沈殿物を吸引により濾別し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジエチルエーテルと石油エーテルとの混合物に吸収させる。得られた沈殿物を吸引により濾別し、石油エーテルで洗浄し、真空において乾燥する：｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノール、無色結晶として；融点９５〜９７℃；ＥＳＩ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．３５分（方法Ｂ）。
【０２３２】
段階１０：
３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチルの調製：
１．８４ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸メチルおよび４．７５ｇ（１４．２５ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）を、３．０３ｇ（１０．４５ｍｍｏｌ）の｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールを４０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加える。懸濁液を室温にて３０分間振盪する。懸濁液を氷浴中で冷却し、３．３５ｇ（１４．２５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、分割して加える。混合物を室温にて２４時間撹拌した後、さらに４．７５ｇ（１４．２５ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および３．３５ｇ（１４．２５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物を室温にてさらに２４時間振盪する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、９４７ｍｇの「Ａ６４」を得る；融点１２５℃、ＥＳＩ：４６３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．０７分（方法Ｃ）；
【０２３３】
【化２１】
0005662143.tif 000045
【０２３４】
以下の化合物を、同様にして調製する。いくつかの場合において、段階１０において、出発物質がより良好に溶解するために、ＤＭＦを溶媒として用いる。いくつかの場合において、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。いくつかの場合において、目的化合物をアセトンに溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを用いて塩酸塩として沈殿させる。
【０２３５】
以下の化合物が、同様にして得られる：
【表２４】
0005662143.tif 000046
【０２３６】
【表２５】
0005662143.tif 000047
【０２３７】
【表２６】
0005662143.tif 000048
【０２３８】
【表２７】
0005662143.tif 000049
【０２３９】
【表２８】
0005662143.tif 000050
【０２４０】
【表２９】
0005662143.tif 000051
【０２４１】
【表３０】
0005662143.tif 000052
【０２４２】
【表３１】
0005662143.tif 000053
【０２４３】
【表３２】
0005662143.tif 000054
【０２４４】
例１１
３−｛３−［５−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（「Ａ１０９」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化２２】
0005662143.tif 000055
【０２４５】
段階ａ：
［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］メタノールの調製：
７５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、６．１１ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、３．９１ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸および９．１１ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物を１２０ｍｌのジオキサンおよび１４ｍｌの水に溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を９０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび水を加え、混合物を珪藻土を通して濾過する。濾液の有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する。
生成物：２．４９ｇ；融点１１４〜１１７℃；ＥＳＩ：２６５、２６７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５１分（方法Ｂ）。
【０２４６】
段階ｂ：
３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの調製：
２８３ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、５００ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の（３−ヒドロキシメチルフェニル）カルバミン酸３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルおよび９４３ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）を、１５ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、混合物を３０分間振盪する。６６５ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、その後加える。反応混合物を室温にて振盪する。反応混合物を濾過し、残留物をＴＨＦで洗浄し、濾液を蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する；ＥＳＩ：３９９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝３．１２分（方法Ｂ）；
【０２４７】
【化２３】
0005662143.tif 000056
【０２４８】
段階ｃ：
２−（３−（（５−メチル−２−オキソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル−５−ボロン酸の調製：
３７４ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）二ホウ素および３３４ｍｇ（３．４０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを、５００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンを２５ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を７０℃にて窒素の下で加熱する。混合物をこの温度にて１５分間撹拌した後、８２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、反応混合物を７０℃にて窒素の下で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に放冷し、次に氷水に加え、３０分間撹拌する。生成した固体を吸引により濾別し、真空において乾燥する。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；ＥＳＩ：３６３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．４５分（方法Ｂ）。
【０２４９】
段階ｄ：
３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの調製：
４１９ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）の過ホウ酸ナトリウムを、氷冷しながら１０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌの水中の５００ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の２−（３−（（５−メチル−２−オキソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−５−イル−５−ボロン酸に加え、混合物を室温にて２時間撹拌する。反応混合物を、珪藻土を通して吸引により濾過する。濾液をジクロロメタンで繰り返し抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；ＥＳＩ：３３５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．７１分（方法Ｂ）。
【０２５０】
段階ｅ：
３−｛３−［５−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの調製：
１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および３０μｌ（０．３ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノエタノールを、６７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンを３ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に、連続的に加える。６９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、その後加える。反応混合物を、室温にて１８時間振盪する。さらに１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および６９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物を室温にて１８時間振盪する。さらに１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）、６９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび３０μｌ（０．３ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノエタノールを、その後加え、混合物を室温にて１８時間振盪する。反応混合物を濾過し、濾液を真空において蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、「Ａ１０９」を得る。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する；ＥＳＩ：４０６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．３１分（方法Ｂ）；
【０２５１】
【化２４】
0005662143.tif 000057
【０２５２】
以下の化合物を、同様にして調製する。いくつかの場合において、目的化合物をアセトンに溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを用いて塩酸塩として沈殿させる。
【表３３】
0005662143.tif 000058
【０２５３】
【表３４】
0005662143.tif 000059
【０２５４】
例１２
３−｛３−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（「Ａ１２０」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化２５】
0005662143.tif 000060
【０２５５】
３７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１，２−プロパンジオールおよび１５６ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、３ｍｌのアセトン中の６７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−［３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンに加える。反応混合物を室温にて１６時間攪拌し、その後濾過し、残留物をアセトンで洗浄し、濾液を真空において蒸発させる。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製する；ＥＳＩ：４０９、ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５０分（方法Ｂ）。
【０２５６】
以下の化合物を、同様にして調製する。いくつかの場合において、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。いくつかの場合において、目的化合物をアセトンに溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを用いて塩酸塩として沈殿させる。
【０２５７】
【表３５】
0005662143.tif 000061
【０２５８】
例１３
５−メチル−３−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（「Ａ１２５」）の調製
１３．１  ３−（５−アミノピリミジン−２−イル）安息香酸メチルの調製
【化２６】
0005662143.tif 000062
６５．４ｇ（２７４ｍｍｏｌ）の３−カルバムイミドイル安息香酸メチルを、８００ｍｌのメタノールに懸濁させ、１３４ｇ（２７４ｍｍｏｌ）のアミノレダクトン前駆体を加える。１０２ｍｌ（５４８ｍｍｏｌ）のメタノールに溶解した３０％ナトリウムメトキシド溶液を、この懸濁液に滴加する。溶液が生成する。これを、６０℃の内部温度にて１時間撹拌する。混合物を室温に冷却した後、メタノールに溶解した３０％ナトリウムメトキシド溶液をさらに２０ｍｌ滴加し、混合物を６０℃にて１時間撹拌する。混合物を室温に冷却した後、得られた沈殿物を吸引により濾別し、残留物を１ｌの水に懸濁させ、懸濁液を室温にて３０分間攪拌する。沈殿物を吸引により濾別し、真空の乾燥キャビネット中で８０℃にて乾燥する；収量：６８．５ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０３分（方法Ｂ）；ＬＣ−ＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
１０．２ｇ（３５．９ｍｍｏｌ）の３−［５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルを、１ｌのメタノールに懸濁させる。５．３ｍｌ（１０７．３ｍｍｏｌ）の発煙硫酸を、穏やかに冷却しながら（約５〜１０℃）滴加する（注、強度の発熱反応）。添加が完了した際に、混合物を、先ず室温にて３０分間およびその後８８℃の油浴温度にて撹拌する。反応を、ＨＰＬＣによりモニタリングする。２０時間後、透明であり、暗い黄色の溶液を、蒸発乾固させる。残留物を、６００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２×１５０ｍｌの１ＮのＮａＯＨおよび２×１ＮのＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる；収量：３ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．１７分（方法Ｂ）；ＬＣ−ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
１３．２  ｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールの調製：
【化２７】
0005662143.tif 000063
２．５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の３−（５−アミノピリミジン−２−イル）安息香酸メチルを、１０ｍｌのＮＭＰに溶解し、２．５９ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび３．６ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）エチルアミン塩酸塩を加える。懸濁液を、１２０℃にてアルゴン雰囲気下で１５時間撹拌する。混合物を、その後１４０℃にてさらに１２時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を１５０ｍｌの水中に撹拌して加える。得られた沈殿物を、吸引しながら珪藻土を通して濾別し、廃棄する。濾液を、３２％のＮａＯＨを用いてｐＨ＝１４に調整する。わずかに濁った溶液を、２×２００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、真空において乾燥する。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；
収量：８６０ｍｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．１１分（方法Ｂ）；ＥＳＩ：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
８６０ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルを、１６ｍｌのＴＨＦに溶解し、１３．８ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムを、室温にて滴加し、反応混合物を室温にて１時間撹拌する。さらに１３．８ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムを滴加し、反応混合物を室温にて１時間撹拌する。３ｍｌの飽和硫酸ナトリウム溶液を、反応混合物に氷冷しながら加える。ジクロロメタンを粘着性の混合物に加え、これを次に３０分間撹拌し、濾過する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。収量：３００ｍｇ、黄色固体。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；ＨＰＬＣ：１．６８分（方法Ｂ）；ＥＳＩ：２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
１３．３  ５−メチル−３−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの調製：
【化２８】
0005662143.tif 000064
６７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１２５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールを、２２２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）と共に５ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、混合物を室温にて３０分間振盪する。１５６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。反応混合物を、室温にて１５時間振盪する。反応混合物を濾過し、残留物を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、６７ｍｇの「Ａ１２５」を得る；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２６分（方法Ｂ）；ＥＳＩ：４１８（Ｍ＋Ｈ）；
【０２６３】
【化２９】
0005662143.tif 000065
【０２６４】
例１４
５−メチル−３−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（「Ａ１２６」）の調製
１４．１  ４−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化３０】
0005662143.tif 000066
３．２ｇ（１３．９５ｍｍｏｌ）の３−（５−アミノピリミジン−２−イル）安息香酸メチルを８０ｍｌのＮＭＰに溶解し、４．７３ｇ（２５．９６ｍｍｏｌ）の塩化ビス（２−クロロエチル）アンモニウムおよび３．１３ｇ（２３．７３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。懸濁液を、１３０℃にてアルゴン雰囲気下で７日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を１ｌのジエチルエーテル中に撹拌して加える。当該プロセスにおいて、残留物が油として堆積する。有機相を分離し、廃棄する。５００ｍｌの酢酸エチルおよび２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を残留物に加え、有機相を分離し、水性相を５００ｍｌの酢酸エチルで再び抽出する。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、さらに精製操作せずにさらに反応させる；収量：２．４ｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０７分（方法Ｂ）；ＥＳＩ：２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
２．４ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の３−（５−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）安息香酸メチルを１５ｍｌのＤＭＦに溶解し、２．９８ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．５ｍｌ（７．０ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物を室温にて３０分間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、２００ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に吸収させる。有機相を分離し、５０ｍｌの１ＮのＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；収量：１．１ｇ；ＨＰＬＣ：３．１８分（方法Ｂ）；ＥＳＩ：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
８６２ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の４−［２−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、１０．８ｍｌ（１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムを室温にて加える。反応混合物を、室温にて１時間撹拌する。３ｍｌの飽和硫酸ナトリウム溶液を、反応混合物に氷冷しながら加える。３０ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌのメタノールを、粘着性混合物に加え、これを次に１０分間撹拌し、吸引しながら珪藻土を通して濾過する。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をジクロロメタンで溶解し、濾過し、濾液を蒸発させる。生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる；収量：６７７ｍｇの４−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；ＨＰＬＣ：２．６６分（方法Ｂ）；ＥＳＩ：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
１４．２
【化３１】
0005662143.tif 000067
５−メチル−３−［３−（５−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの調製：
段階ａ：
６７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１６３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の４−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２２２ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（１ｇあたり約３ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィン）と共に、５ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、混合物を室温にて３０分間振盪する。１５６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。反応混合物を室温にて１５時間振盪する。反応混合物を濾過し、残留物を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。
生成物：８０ｍｇ；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１０分（方法Ｂ）；
ＥＳＩ：５０３（Ｍ＋Ｈ）、４０３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）。
【０２６８】
段階ｂ：
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−｛２−［３−（５−メチル−２−オキソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、６ｍｌのアセトニトリルに溶解し、６ｍｌのジオキサン中の４ＭのＨＣｌを加える。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、蒸発させる。残留物を水および酢酸エチルに吸収させ、水性相を、ＮａＯＨを用いてｐＨ１２に調整し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：４４ｍｇの「Ａ１２６」；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２３分（方法Ｂ）；ＥＳＩ：４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
以下の化合物が、同様にして得られる：
【表３６】
0005662143.tif 000068
【０２７０】
例１５
Ｎ−プロピル−３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（「Ａ４９」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化３２】
0005662143.tif 000069
【０２７１】
段階ａ：
３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸塩酸塩の調製：
８８６ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸を、１８ｍｌの水に懸濁させ、１８ｍｌの濃ＨＣｌを加える。反応混合物を、１３０℃にて２時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、真空において乾燥し、さらに精製せずにさらに反応させる；
生成物：１．０ｇ。生成物は塩酸塩の形態にある。
ＥＳＩ：４４９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．７７分（方法Ｃ）。
【０２７２】
段階ｂ：
Ｎ−プロピル−３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の調製：
４８５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾール−５−カルボン酸塩酸塩を、４ｍｌのＤＭＦに溶解し、３８７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、１３９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび５１６μｌ（５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。７１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のプロピルアミンを、その後加え、反応溶液を、室温にて３日間撹拌する。その後、反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物をメタノールに吸収させ、エーテル性ＨＣｌを加え、混合物を蒸発乾固させ、３４９ｍｇの「Ａ４９」塩酸塩を得る；
ＥＳＩ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６７分（方法Ｃ）；
【０２７３】
【化３３】
0005662143.tif 000070
【０２７４】
以下の化合物を、同様にして調製する。いくつかの場合において、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【表３７】
0005662143.tif 000071
【０２７５】
【表３８】
0005662143.tif 000072
【０２７６】
【表３９】
0005662143.tif 000073
【０２７７】
例１６
３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（「Ａ１３６」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化３４】
0005662143.tif 000074
段階ａ：
６−（１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンの調製：
２．５ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）の６−アセチル−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンを、１５０ｍｌのメタノールに溶解し、混合物を５時間、活性炭上の２．５ｇのパラジウム（５％）と共に、および水素雰囲気下で撹拌する。触媒を吸引により濾別し、メタノールで洗浄する。濾液を蒸発乾固させ、真空において乾燥する。
【０２７８】
段階ｂ：
３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−６−（１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンの調製：
９４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の６−（１−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンおよび２６１ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）を、１５０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝メタノールを６ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加える。懸濁液を、室温にて３０分間振盪する。２１２ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを懸濁液に加える。混合物を室温にて２４時間振盪した後、さらに２６１ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）および２１２ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物を室温にてさらに２４時間振盪する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３３ｍｇの「Ａ１３６」トリフルオロ酢酸塩を得る；ＥＳＩ：４４９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．２０分（方法Ｂ）；
【０２７９】
【化３５】
0005662143.tif 000075
【０２８０】
以下の化合物を、同様にして調製する：
【表４０】
0005662143.tif 000076
【０２８１】
例１７
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソベンゾキサゾール−３−イルメチル）フェニル］アセトアミド（「Ａ１３８」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化３６】
0005662143.tif 000077
【０２８２】
３００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の３−（３−アミノベンジル）−６−クロロ−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンを、３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１３４μｌ（１．４２ｍｍｏｌ）の無水酢酸および３０３μｌ（２．１８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、混合物を室温にて２時間放置し、この間沈殿物が生成する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄する。残留物をエーテルで粉末にし、吸引により濾別し、乾燥し、２７２ｍｇの「Ａ１３８」を得る；融点２０９〜２１０℃；ＥＳＩ：３１７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４３分（方法Ｃ）；
【０２８３】
【化３７】
0005662143.tif 000078
【０２８４】
例１８
１−［３−（６−クロロ−２−オキソベンゾキサゾール−３−イルメチル）フェニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］尿素（「Ａ１３９」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化３８】
0005662143.tif 000079
【０２８５】
３００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の３−（３−アミノベンジル）−６−クロロ−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンを、６ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２２７ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルおよび８８μｌ（１．０９ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、混合物を室温にて４０分間撹拌する。３８１ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１７４μｌ（１．６４ｍｍｏｌ）の１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンをその後加え、混合物を７０℃にて２４時間撹拌する。反応混合物を５０ｍｌの水中に注入し、３×１００ｍｌのジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物をメタノールに溶解し、エーテル性塩酸を加え、混合物を蒸発乾固させる。塩をメタノール／エーテルから結晶化させ、吸引により濾別し、乾燥し、２５６ｍｇの「Ａ１３９」、二塩酸塩を得る；融点２４６℃；ＥＳＩ：４５８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８０分（方法Ｃ）；
【０２８６】
【化３９】
0005662143.tif 000080
【０２８７】
以下の化合物を、同様にして調製する：
【表４１】
0005662143.tif 000081
【０２８８】
例１９
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソベンゾキサゾール−３−イルメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）オキサルアミド（「Ａ１４１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化４０】
0005662143.tif 000082
【０２８９】
段階ａ：
エチルＮ−［３−（６−クロロ−２−オキソベンゾキサゾール−３−イルメチル）フェニル］オキサルアミネートの調製：
３００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の３−（３−アミノベンジル）−６−クロロ−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オンを、３ｍｌのジクロロメタンおよび１１５μｌ（１．４２ｍｍｏｌ）のピリジンに懸濁させる。１２４μｌ（１．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルミルギ酸エチルをその後加え、混合物を室温にて３０分間撹拌し、この間透明な溶液が生成する。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸および次に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。生成物を、さらに精製せずにさらに直接反応させる；生成物：４０８ｍｇ；ＥＳＩ：３７５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：４．３２分（方法Ｃ）。
【０２９０】
段階ｂ：
Ｎ−［３−（６−クロロ−２−オキソベンゾキサゾール−３−イルメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−ジメチルアミノエチル）オキサルアミドの調製：
４０８ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のエチルＮ−［３−（６−クロロ−２−オキソベンゾキサゾール−３−イルメチル）フェニル］オキサルアミネートを、２０ｍｌのエタノールに懸濁させ、１３３μｌ（１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を室温にて４８時間撹拌する。沈殿物を吸引により濾別し、エタノールおよび次にエーテルで洗浄し、乾燥する。粗生成物をメタノールに懸濁させ、エーテル性塩酸を加え、この間実質的に透明な溶液が短時間で生成し、これから、塩が直ちに再び晶出する。沈殿物を吸引により濾別し、少量のメタノールおよび次にエーテルで洗浄し、乾燥し、２９２ｍｇの「Ａ１４１」、塩酸塩を得る；融点２７３℃；ＥＳＩ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０９分（方法Ｃ）；
【０２９１】
【化４１】
0005662143.tif 000083
【０２９２】
例２０
Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−２−［３−（５−メチル−２−オキソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド（「Ａ１４２」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化４２】
0005662143.tif 000084
【０２９３】
段階ａ：
１ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを、４０ｍｌのＴＨＦおよび４ｍｌの水に溶解し、３７２ｍｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加える。反応混合物を４時間還流させる。その後、ＴＨＦを蒸留により除去し、溶液を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５に調整し、固体を吸引により濾別し、真空において乾燥し、さらに精製せずにさらに直接反応させる。
ＥＳＩ：２３１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝１．９８分（方法Ｂ）。
【０２９４】
段階ｂ：
１．４ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）の２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸を、８ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのＤＭＦに溶解し、１．３６ｍｌ（１２．２ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、１．７７ｇ（９．１２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび１．１０ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加える。９１９ｍｇ（７．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノブチルアミンを加え、反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに吸収させ、混合物を１ＮのＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる。
ＥＳＩ：３２９；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．８１分（方法Ｂ）。
【０２９５】
段階ｃ：
上記のようにMitsunobu反応における出発物質の反応、「Ａ１４２」を得る；ＥＳＩ：４６１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ＝２．３２分（方法Ｂ）；
【化４３】
0005662143.tif 000085
【０２９６】
例２１
５−メチル−３−［３−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（「Ａ１４３」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化４４】
0005662143.tif 000086
【０２９７】
段階ａ：
５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンの（３−ヨードフェニル）メタノールとのMitsunobu条件下での反応により、３−（３−ヨードベンジル）−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンが得られる；ＥＳＩ：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
段階ｂ：
１４．３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、７６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の８−ヒドロキシキノリンを、１８４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−（３−ヨードベンジル）−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよび５５．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを２ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を１２０℃にて２４時間加熱する。反応混合物を放冷し、１０％水性アンモニア溶液および酢酸エチルを加える。得られた沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、乾燥する。残留物を酢酸エチル中で沸騰させ、吸引により濾別し、酢酸エチルで洗浄する。残留物を真空において乾燥し、「Ａ１４３」を得る。ＥＳＩ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
例２２
５−メチル−３−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（「Ａ１４４」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化４５】
0005662143.tif 000087
【０３００】
段階ａ：
９２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、８４９ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム、３４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−メチルピリジンおよび３０４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸を１２ｍｌのジオキサンおよび１ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に加え、混合物を撹拌しながら１８時間沸騰にて加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：［３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メタノール、帯黄色油として；ＥＳＩ  ２００。
【０３０１】
段階ｂ：
［３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メタノールの５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンとのMitsunobu条件下での反応により、所望の５−メチル−３−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンジル］−３Ｈ−オキサゾロ［４，５  ｂ］ピリジン−２−オンが得られる。ＥＳＩ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
５−メチル−３−（３−ピリミジン−５−イルベンジル）−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（「Ａ１４５」）を、同様にして調製する：
【化４６】
0005662143.tif 000088
【０３０３】
例２３
５−メチル−３−［３−（４−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−イル）ベンジル］−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（「Ａ１４６」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化４７】
0005662143.tif 000089
【０３０４】
段階ａ：
５６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）と３．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムとの０．４ｍｌのＴＨＦ中での５５℃における反応により調製された触媒溶液を、８４９ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム、５９８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（WO 03/104225に記載されているように調製した）および３０４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸を１２ｍｌのジオキサンおよび１ｍｌの水に懸濁させた、窒素の下に保持した懸濁液に加える。反応混合物を、９７℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：４−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、帯黄色固体として；ＥＳＩ  ３７１。
【０３０５】
段階ｂ：
１１８ｍｇ（０．５８２ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、１４４ｍｇ（０．３８８ｍｍｏｌ）の４−［２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、８７ｍｇ（０．５８２ｍｍｏｌ）の５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１５３ｍｇ（０．５８２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを３ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加える。反応混合物を、室温にて１８時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する；ＥＳＩ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
段階ｃ：
ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ１．３ｍｌを、７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−｛２−［３−（５−メチル−２−オキソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１ｍｌのジオキサンに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて１８時間放置する。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分割する。水性相を、１ＮのＮａＯＨを用いて１４のｐＨに調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、「Ａ１４６」を塩酸塩として得る；ＥＳＩ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
例２４
５−メチル−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（「Ａ１４７」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化４８】
0005662143.tif 000090
【０３０８】
４２５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物および５６．２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、３９７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよび２２９ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を８０℃にて１８時間撹拌し、この間灰色沈殿物が生成する。反応混合物を水で希釈し、濾過する。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、「Ａ１４７」を得る。ＥＳＩ：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
例２５
３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（「Ａ１４８」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う：
【化４９】
0005662143.tif 000091
【０３１０】
４２５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物および５６．２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、４８４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよび２２９ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解した、窒素の下に保持した溶液に加え、混合物を８０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、濾過する。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、「Ａ１４８」を得る。ＥＳＩ：４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
薬理学的データ
Ｍｅｔキナーゼ阻害
【表４２】
0005662143.tif 000092
【０３１２】
【表４３】
0005662143.tif 000093
【０３１３】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０３１４】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０３１５】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０３１６】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０３１７】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３１８】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３１９】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３２０】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。