(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005654715.tif 000102
［式中、
Ｒは、水素原子、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、ここで、
Ｒが、水素原子である場合、
Ｒ１は、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基で置換されたメトキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されたメトキシ基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、２乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ４は、フッ素原子、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり；
Ｒが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である場合、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子及びＣ３−８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、又は４−６員へテロシクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はフッ素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基及び４−６員へテロシクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４は、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基である］
で示される化合物、又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子及びＣ３−８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、又は４−６員へテロシクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はフッ素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基及び４−６員へテロシクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４は、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基である、
請求項１記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒが、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基である、請求項２記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、１，１−ジフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルオキシ基、又は（オキセタン−３−イル）オキシ基である、
請求項３記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、又は（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ基である、
請求項４記載の化合物又はその薬剤学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項６】
Ｒ３が、水素原子、又はメチル基である、請求項５記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
Ｒ４が、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、又はメトキシ基である、請求項６記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項８】
Ｒが、１乃至２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
Ｒ１が、水素原子、塩素原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又はＣ３−６シクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２が、シアノ基、塩素原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３が、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ４が、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、
請求項２に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項９】
Ｒが、１乃至２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又はＣ３−６シクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２が、シアノ基、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３が、メチル基であり、
Ｒ４が、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
ただし、Ｒ１が非置換のメトキシ基の場合、Ｒ２はフッ素原子ではない、
請求項２に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項１０】
以下の化合物から選ばれる化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−６−メチル−３−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−（フルオロメチル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、及び
（Ｓ）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン。
【請求項１１】
下記の構造式で示される、（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化２】
0005654715.tif 000103
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項１２】
下記の構造式で示される、（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化３】
0005654715.tif 000104
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項１３】
下記の構造式で示される、（Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化４】
0005654715.tif 000105
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項１４】
下記の構造式で示される、（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化５】
0005654715.tif 000106
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項１５】
下記の構造式で示される、（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化６】
0005654715.tif 000107
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項１６】
下記の構造式で示される、（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化７】
0005654715.tif 000108
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項１７】
下記の構造式で示される、（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化８】
0005654715.tif 000109
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩、及び薬剤学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記疾患又は症状がアルツハイマー病である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体の拮抗作用を有する、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩に関する。本発明はまた、上記化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系において記憶・学習などの高次機能を調節する主要な興奮性神経伝達物質の一つとして知られている。グルタミン酸受容体は、イオンチャネル共役型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｉＧｌｕ受容体）とＧタンパクと共役した代謝型受容体（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｍＧｌｕ受容体）の二つに大別される。（非特許文献１参照）。
ｉＧｌｕ受容体はそのアゴニストの種別からＮ−メチル−Ｄアスパラギン酸（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ；ＮＭＤＡ）受容体、α―アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（α−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ；ＡＭＰＡ）受容体及びカイニン酸受容体の三つに分類される。一方、ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ（ｍＧｌｕＲ１〜８）が存在し、共役する情報伝達系及び薬理学的特性によりグループＩ（ｍＧｌｕＲ１，ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２，ｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４，ｍＧｌｕＲ６，ｍＧｌｕＲ７，ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩおよびグループＩＩＩ  ｍＧｌｕＲは主に神経終末で自己受容体或いはヘテロ受容体として発現し、Ｇｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、特定のＫ＋あるいはＣａ２＋チャネル活性を調節している（非特許文献２参照）。
グルタミン酸受容体の中でも、グループＩＩ  ｍＧｌｕＲの拮抗剤は、動物モデルに於いて認知機能改善作用を示し、また抗うつ作用・抗不安作用を示すことから、グループＩＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤は新規認知機能改善薬や抗うつ薬としての効能が示唆されている（非特許文献３、４、５参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，５９７−６０３，１９９２
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．，１４，１３（１９９３）
【非特許文献３】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４６（７），９０７−９１７(２００４)
【非特許文献４】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０４（３），２３３−２４４（２００４）
【非特許文献５】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６６，４０−５２（２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用を有する、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩、及びそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の［１］から［２９］に関する。
［１］一般式（Ｉ）：
【化１】
0005654715.tif 000002
［式中、
Ｒは、水素原子、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、ここで、
Ｒが、水素原子である場合、
Ｒ１は、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基で置換されたメトキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されたメトキシ基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、２乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ４は、フッ素原子、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり；
Ｒが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である場合、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子及びＣ３−８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、又は４−６員へテロシクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はフッ素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基及び４−６員へテロシクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４は、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基である］
で示される化合物、又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［２］Ｒが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子及びＣ３−８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、又は４−６員へテロシクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はフッ素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基及び４−６員へテロシクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４は、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基である、
上記［１］記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［３］Ｒが、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、又はジフルオロメチル基である、上記［２］記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［４］Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、１，１−ジフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルオキシ基、又は（オキセタン−３−イル）オキシ基である、
上記［３］記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［５］Ｒ２が、水素原子、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、又は（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ基である、
上記［４］記載の化合物又はその薬剤学的に許容しうる酸付加塩。
［６］Ｒ３が、水素原子、又はメチル基である、上記［５］記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［７］Ｒ４が、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、又はメトキシ基である、上記［６］記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［８］Ｒが、１乃至２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
Ｒ１が、水素原子、塩素原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又はＣ３−６シクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２が、シアノ基、塩素原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３が、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ４が、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、
上記［２］に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［９］Ｒが、１乃至２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又はＣ３−６シクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２が、シアノ基、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３が、メチル基であり、
Ｒ４が、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
ただし、Ｒ１が非置換のメトキシ基の場合、Ｒ２はフッ素原子ではない、
上記［２］に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１０］以下の化合物から選ばれる化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−６−メチル−３−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−（フルオロメチル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、及び
（Ｓ）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン。
［１１］下記の構造式で示される、（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化２】
0005654715.tif 000003
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１２］下記の構造式で示される、（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化３】
0005654715.tif 000004
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１３］下記の構造式で示される、（Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化４】
0005654715.tif 000005
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１４］下記の構造式で示される、（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化５】
0005654715.tif 000006
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１５］下記の構造式で示される、（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化６】
0005654715.tif 000007
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１６］下記の構造式で示される、（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化７】
0005654715.tif 000008
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１７］下記の構造式で示される、（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化８】
0005654715.tif 000009
又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［１８］上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩、及び薬剤学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物。
［１９］グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療のための、上記［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］上記疾患又は症状がアルツハイマー病である、上記［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療方法。
［２２］上記疾患又は症状がアルツハイマー病である、上記［２１］に記載の治療方法。
［２３］グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療に使用される、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［２４］上記疾患又は症状がアルツハイマー病である、上記［２３］に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［２５］グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療のための医薬組成物の製造のための、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩の使用。
［２６］上記疾患又は症状がアルツハイマー病である、上記［２５］に記載の使用。
［２７］医薬組成物の活性成分としての使用のための、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［２８］医薬組成物が、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状の治療のための医薬組成物である、上記［２７］に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
［２９］上記疾患又は症状がアルツハイマー病である、上記［２７］に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩。
【発明の効果】
【０００６】
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物（以下、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体ともいう。）又はその薬剤学的に許容される酸付加塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用を有している。したがって、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患又は症状、例えばアルツハイマー病の治療薬剤としての利用可能性を有している。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下に、本願明細書において使用する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においてはそれらに限定されず、いずれもが含まれる。なお、いずれかの異性体、ラセミ化合物、又はその他異性体の混合物が他の異性体に比べて強い活性を示すこともある。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形又はそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物又は溶媒和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。
本発明には、式（Ｉ）の化合物の同位体標識された化合物も含まれる、これは１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、式（Ｉ）の化合物と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、リン、硫黄およびヨウ素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等が含まれる。
前述の同位元素および／又は他の同位元素を含む本発明の化合物とその薬剤学的に許容できる誘導体（例えば、塩）は本願明細書の特許請求の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／又は１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物、は医薬および／又は基質の組織分布アッセイに有用であろう。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、これらの同位元素は脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加又は必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の図式および／又は実施例に開示された手順を行うことによって、一様に調製することができる。
【０００９】
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味し、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【００１０】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝状アルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等が挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が挙げられる。
【００１１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基が挙げられる。
【００１２】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８の環状アルキル基を意味し、具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００１３】
「１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」とは、無置換の上記「Ｃ１−６アルキル基」又は上記「Ｃ１−６アルキル基」の１乃至３個の水素原子がフッ素原子で置換された基を意味する。１乃至３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル基は、具体的に例えば、フルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、ジフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００１４】
「フッ素原子及びＣ３−８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」とは、無置換の上記「Ｃ１−６アルコキシ基」又は上記「Ｃ１−６アルコキシ基」の１乃至３個の水素原子がフッ素原子又はＣ３−８シクロアルキル基で置換された基を意味する。フッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基は、具体的に例えば、フルオロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、３−フルオロプロピルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基は、具体的に例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルエトキシ基、シクロペンチルエトキシ基、シクロへキシルエトキシ基等が挙げられる。
【００１５】
「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基」とは、上記「Ｃ３−８シクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
【００１６】
「４−６員へテロシクロアルキル基」とは、窒素、酸素及び硫黄等のヘテロ原子を１以上含む４乃至６員環基を意味し、具体的には例えば、３−アゼチジニル基、１−メチル−３−アゼチジニル基、３−ピロリジニル基、１−メチル−３−ピロリジニル基、１−メチル−３−ピペリジニル基、１−メチル−４−ピペリジニル基、３−オキセタニル基、３−テトラヒドロフリル基、３−テトラヒドロピラニル基、４−テトラヒドロピラニル基、３−テトラヒドロチエニル基、４−テトラヒドロチオピラニル基等が挙げられる。
【００１７】
「４−６員へテロシクロアルキルオキシ基」とは、上記「４−６員へテロシクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、３−アゼチジニルオキシ基、１−メチル−３−アゼチジニルオキシ基、３−ピロリジニルオキシ基、１−メチル−３−ピロリジニルオキシ基、１−メチル−３−ピペリジニルオキシ基、１−メチル−４−ピペリジニルオキシ基、３−オキセタニルオキシ基、３−テトラヒドロフリルオキシ基、３−テトラヒドロピラニルオキシ基、４−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−テトラヒドロチエニルオキシ基、４−テトラヒドロチオピラニルオキシ基等が挙げられる。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）のテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体は、薬剤学的に許容される酸付加塩の形態でもよい。薬剤学的に許容される酸付加塩としては、具体的には、例えば無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などが挙げられる。
【００１９】
本発明の実施態様は、式（Ｉ）：
【化９】
0005654715.tif 000010
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記［１］の定義と同義である。］
で示される化合物又はその薬剤学的に許容される酸付加塩を含む。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様は、
式（Ｉ）において、Ｒが、水素原子である場合、
Ｒ１は、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、エチル基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基で置換されたメチル基、Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されたメトキシ基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、２乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいエトキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子、メチル基であり、
Ｒ４は、フッ素原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩である。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施態様は、
式（Ｉ）において、Ｒが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である場合、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子及びＣ３−８シクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、又は４−６員へテロシクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はフッ素原子、Ｃ３−８シクロアルキル基及び４−６員へテロシクロアルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４は、フッ素原子及び水酸基から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基である、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩である。
【００２２】
式（Ｉ）において、
Ｒが、メチル基、エチル基、フルオロメチル基又はジフルオロメチル基であることが好ましく、
Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、１，１−ジフルオロエチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルオキシ基又は（オキセタン−３−イル）オキシ基であることが好ましく、
Ｒ２が、水素原子、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−プロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又は（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ基であることが好ましく、
Ｒ３が、水素原子又はメチル基であることが好ましく、
Ｒ４が、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシ基であることが好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の好ましい組み合わせは、
Ｒが、１乃至２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又はＣ３−６シクロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２が、シアノ基、ハロゲン原子、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ３が、メチル基であり、
Ｒ４が、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、
ただし、Ｒ１が非置換のメトキシ基の場合、Ｒ２はフッ素原子ではない、
である。
【００２４】
具体的には、本発明のテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩としては、以下の化合物から選ばれる、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩が好ましい。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−６−メチル−３−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−３−（３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−（フルオロメチル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン、又は
（Ｓ）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン。
【００２５】
更に好ましいテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩としては、
下記式で示される、（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
【化１０】
0005654715.tif 000011
下記式で示される、（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
【化１１】
0005654715.tif 000012
下記式で示される、（Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
【化１２】
0005654715.tif 000013
下記式で示される、（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
【化１３】
0005654715.tif 000014
下記式で示される、（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
【化１４】
0005654715.tif 000015
下記式で示される、（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩：
【化１５】
0005654715.tif 000016
下記式で示される、（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン又はその薬剤学的に許容される酸付加塩
【化１６】
0005654715.tif 000017
が挙げられる。
【００２６】
次に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物［以下、化合物（Ｉ）という、他式で表される化合物についても同様に表記する］又はその薬剤学的に許容される酸付加塩の製造法について説明する。
【００２７】
スキーム１
【化１７】
0005654715.tif 000018
【００２８】
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、上記と同義である）の化合物をスキーム１により、例えば、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物を鈴木−宮浦反応によって調製することができる。鈴木−宮浦反応は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば、パラジウム触媒と塩基の存在下、必要ならば、リン配位子を添加し、溶媒中で加熱処理することにより行うことができる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ＤＢＡ３あるいは（Ａ−ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２等を使用することができる。また、塩基として、例えば、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等を使用することができる。また、リン配位子として、例えば、トリフェニルホスフィン、ブチルジ（１−アダマンチル）ホスフィンあるいは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを使用することができる。反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、水あるいはそれらの混合溶媒等を使用することができる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行い、必要に応じてマイクロ波による加熱も使用できる。
Ｒ４が例えば、ヒドロキシメチル基の場合は、Ｒ４がメチルの化合物から、ｍＣＰＢＡ等による酸化の後、無水酢酸等による転位反応を経て、アルカリ加水分解することでも製造することができる。
Ｒ２が例えば、ヒドロキシメチル基の場合は、ヒドロキシメチル基がＭＯＭ等で保護された対応する化合物を、脱保護することでも製造することができる。
Ｒ１若しくはＲ２が例えば、アルコキシ基の場合は、ＭＯＭ、ベンジルまたはメチルなどで保護された対応するアルコール化合物を脱保護して得られる化合物から、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基存在下、アルキルブロミド、アルキルヨージドまたはアルキルトリフラート等でアルキル化することでも製造することができる。反応は、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
Ｒ４若しくはＲ２が例えば、フルオロメチル基の場合は、ヒドロキシメチル基をＤＡＳＴ、ＢＡＳＴ等によってフッ素化することで製造することができる。
【００２９】
スキーム２
【化１８】
0005654715.tif 000019
一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である）の化合物をスキーム２により、例えば、一般式（ＩＶ）の化合物をエステル加水分解、及びここで得られる一般式（Ｖ）の化合物を脱炭酸的ブロム化することにより調製することができる。一般式（ＩＶ）の化合物のエステル加水分解に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦあるいはその含水溶媒を使用することができる。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用することができる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（Ｖ）の化合物の脱炭酸的ブロム化反応に使用する溶媒は、特に制限されず、例えば、ＤＭＦ、エタノールあるいはＤＭＦとエタノールの混合溶媒を使用することができる。また、ブロム源としては、例えば、ＮＢＳ等を用いることができる。また、塩基として炭酸カリウム等を用いることで反応は加速され、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
Ｒ１若しくはＲ２が例えば、アルコキシ基の場合は、ＭＯＭ、ベンジルまたはメチルなどで保護された対応するアルコール化合物を脱保護して得られる化合物から、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基存在下、アルキルブロミド、アルキルヨージドまたはアルキルトリフラート等でアルキル化することでも製造することができる。反応は、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
【００３０】
スキーム３
【化１９】
0005654715.tif 000020
一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である）の化合物をスキーム３により、例えば、一般式（ＶＩ）の化合物を、一般式（ＶＩＩ）の化合物と縮合、及びここで得られる一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基で処理することにより調製することができる。一般式（ＶＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物の縮合反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥあるいはそれらの混合溶媒等が使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行い、必要に応じてマイクロ波による加熱も使用できる。一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩基処理に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、メタノールが使用できる。塩基には、例えば、ナトリウムメトキシドが使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行い、必要に応じてマイクロ波による加熱も使用できる。
Ｒ１若しくはＲ２が例えば、アルコキシ基の場合は、ＭＯＭ、ベンジルまたはメチルなどで保護された対応するアルコール化合物を脱保護して得られる化合物から、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基存在下、アルキルブロミド、アルキルヨージドまたはアルキルトリフラート等でアルキル化することでも製造することができる。反応は、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
【００３１】
スキーム４
【化２０】
0005654715.tif 000021
一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である）の化合物をスキーム４により、例えば、一般式（ＩＸ）の化合物を酸クロリド化、及びここで得られる一般式（Ｘ）の化合物と一般式（ＸＩ）の化合物との塩基性条件下でのアミド化、及びここで得られる一般式（ＸＩＩ）の化合物の環化反応により調製することができる。一般式（ＩＸ）の化合物の酸クロリド化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン、あるいはＤＣＭ等が使用できる。また、反応には、例えば、オキサリルクロリドあるいはチオニルクロリド等が使用でき、ＤＭＦの添加で反応は促進される。反応は加熱することで促進されるが、通常、氷冷から溶液の還流温度で行う。一般式（Ｘ）の化合物と一般式（ＸＩ）の化合物のアミド化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、水あるいはそれらの混合溶媒等が使用できる。また、塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用できる。反応は通常、氷冷から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＩＩ）の化合物の環化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエンあるいはＴＨＦ等が使用できる。また、環化反応には、クロロギ酸メチル、クロロギ酸イソプロピルあるいはＤＣＣ等が使用できる。反応は通常、−７８℃から溶液の還流温度で行う。
【００３２】
スキーム５
【化２１】
0005654715.tif 000022
一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である）の化合物をスキーム５により、例えば、一般式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｘはハロゲンを意味する）の化合物と一般式（ＸＩＶ）の化合物との鈴木−宮浦反応によって調製することもできる。鈴木−宮浦反応は、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物と一般式（ＸＩＶ）の化合物を、例えば、パラジウム触媒と塩基の存在下、必要ならば、リン配位子を添加し、溶媒中で加熱処理することにより行うことができる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２ＤＢＡ３あるいは（Ａ−ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２等を使用することができる。また、塩基として、例えば、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等を使用することができる。また、リン配位子として、例えば、トリフェニルホスフィン、ブチルジ（１−アダマンチル）ホスフィンあるいは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを使用することができる。反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンあるいはベンゼン等を使用することができる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行い、必要に応じてマイクロ波による加熱も使用できる。
【００３３】
スキーム６
【化２２】
0005654715.tif 000023
一般式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒは、上記と同義であり、Ｘはハロゲンを意味する）の化合物をスキーム６により、例えば、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、一般式（ＸＶ）の化合物と縮合、及びここで得られる一般式（ＸＶＩ）の化合物を、ホフマン転位型反応を行い、ここで得られる一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ハロゲン化することにより調製することができる。一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式（ＸＶ）の化合物の縮合反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥあるいはそれらの混合溶媒等が使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行い、必要に応じてマイクロ波による加熱も使用できる。一般式（ＸＶＩ）の化合物の転位反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＥあるいはそれらの混合溶媒等が使用できる。また、反応には、ヨードベンゼンジアセタート等が使用できる。反応は、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＶＩＩ）の化合物のハロゲン化に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、トルエン等が使用できる。また、反応には、オキシ塩化リンあるいはオキシ臭化リンが使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
【００３４】
スキーム７
【化２３】
0005654715.tif 000024
一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒは、上記と同義である）の化合物をスキーム７により、例えば、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と一般式（ＸＩＸ）の化合物の１，４−付加反応、及びここで得られる一般式（ＸＸ）の化合物の酸性条件下の加アルコール分解反応、及びここで得られる一般式（ＸＸＩ）の化合物の塩基性条件下の環化反応、及びここで得られる一般式（ＸＸＩＩ）の化合物のＯ−アルキル化の４工程で調製することができる。一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の１，４−付加反応には、一般式（ＸＩＸ）の化合物を溶媒に用いる事ができる。また、塩基にはＤＢＵ、ＴＥＡあるいはＤＩＰＥＡ等が使用できる。通常、氷冷から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸ）の化合物の加アルコール分解反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば１，４−ジオキサン等が使用できる。また、酸には塩化水素等が使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸＩ）の化合物の環化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、メタノール等が使用できる。また、塩基にはＤＢＵ、ＴＥＡ，炭酸カリウムあるいは炭酸セシウムが使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸＩＩ）の化合物のＯ−アルキル化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、ＤＣＭ、トルエン等が使用できる。アルキル化剤にはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートあるいはジメチル硫酸等が使用できる。通常、氷冷から溶液の還流温度で行う。
【００３５】
スキーム８
【化２４】
0005654715.tif 000025
一般式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒは、上記と同義である）の化合物はスキーム８により、例えば、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と一般式（ＸＸＩＶ）の化合物の脱水縮合反応、及びここで得られる一般式（ＸＸＶ）の化合物の酸性条件下の環化反応、及びここで得られる一般式（ＸＸＶＩ）の化合物の水素添加反応、及びここで得られる一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の脱保護反応の４工程でも調製することができる。一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と一般式（ＸＸＩＶ）の化合物の脱水縮合反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦあるいはＤＣＭ等が使用できる。また、縮合剤には、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵあるいはそれらを組み合わせて使用することができる。また、反応の際に、ＤＩＰＥＡあるいはＴＥＡ等を添加剤に用いることができる。反応は、通常、氷冷から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸＶ）の化合物の環化反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエンあるいはキシレン等が使用できる。また、酸には、例えば、ＰＴＳあるいはＰＰＴＳ等が使用できる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸＶＩ）の化合物の水素添加反応に使用する溶媒としては不活性な溶媒であれば、特に制限されず、例えば、メタノール、エタノールあるいはＴＨＦ等が使用できる。触媒には、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素あるいは酸化白金等が使用できる。反応は、通常、室温から溶液の還流温度で行う。一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の脱保護反応は、例えば、ＴＦＡ等の溶媒中で行うことができる。また、添加剤として、例えば、トリエチルシラン等のスカベンジャーを使用することができる。反応は加熱することで促進されるが、通常、室温から溶液の還流温度で行う。
【００３６】
かくして得られる本発明の式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、常法により、薬剤学的に許容される塩とすることができる。その製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法などを適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明化合物の遊離型の溶液を酸溶液で中和滴定することなどが挙げられる。また、必要に応じて、それ自体周知の溶媒和物形成反応に付すことにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を溶媒和物に変換することができる。
【００３７】
以上が化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、化合物（Ｉ）の製造方法における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、上記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。同様に、化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩として得られる場合、化合物（Ｉ）のフリー体に、常法に従って変換することができる。また、化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を含む。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を含み、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは１つ以上の成分の相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を含むことを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体を薬剤学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を含む。「薬剤学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
【００３９】
本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体への結合能として１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示しているものが殆どであり、好ましくは３０ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す。
【００４０】
本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用を有している。したがって、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患の治療剤としての利用可能性を有している。グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用が有効な疾患とは、例えばアルツハイマー病が挙げられる。
【００４１】
本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩は、通常の方法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。
【００４２】
経口用固形製剤を製造する場合には、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等を添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤を製造することができる。また、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は、必要に応じて、皮膜コーティングを施してもよい。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、皮膜コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤は、通常、０．００１〜９９．５重量％、好ましくは０．００１〜９０重量％等の本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
【００４３】
注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等）を製造する場合には、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤等を添加し、常法により注射剤を製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸または無機酸および／またはその塩等を、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
これらの注射剤は、通常、０．０００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０００００１〜９０重量％等の本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
【００４４】
外用剤を製造する場合には、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩に、基剤原料を添加し、必要に応じて、例えば、上記の保存剤、安定剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて、常法により、例えば、経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点眼剤、点鼻剤、坐剤等を製造することができる。
使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
これらの外用剤は、通常  ０．０００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０００００１〜９０重量％等の本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
【００４５】
本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１ｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与する。
【００４６】
本発明の化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．５，２００３，ｐ４９２−４９８または  ＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィープローブ、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記の（１）ないし（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
【００４７】
以下、本発明を実施例、製造例及び試験例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である、いくつかの略語は以下に示す。
（Ａ−ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２：ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＢＡＳＴ：ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＳＡ：カンファースルホン酸
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＩ：デス−マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＦＩＰ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＭＯＭ：メトキシメチル
ｎ−：ノルマル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルフォリン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム・ジクロロメタン錯体
Ｐｄ２ＤＢＡ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＰＴＳ：ピリジニウム  パラトルエンスルホン酸
ＰＴＳ：パラトルエンスルホン酸
ｔ−：ターシャリー
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ：ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＭＥ：ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｔ；トリプレット、ｑ；カルテット、ｂｒ；ブロード、ｓｅｐ；セプテット。
【００４８】
以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
製造例及び実施例化合物の化学名は「Ｅ−ノートブック」バージョン１２（パーキンエルマー社）を用いて、化学構造から発生させた。
【００４９】
製造例１
（Ｒ）−５−メトキシ−２−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンの合成
【化２５】
0005654715.tif 000026
【００５０】
（１）（Ｒ）−１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）プロパン−２−オールの合成
（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（ＣＡＳ  Ｎｏ．２７９９−１６−８；２４．０ｇ，３２０ｍｍｏｌ）と酢酸（４０．２ｍＬ，７０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４０ｍＬ）溶液に、室温で２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ  Ｎｏ．６１３−４５−６５；５５．８ｇ，３３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。室温で反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０２ｇ，４７９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。反応後溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。得られた水層にクロロホルム（３００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルを用いてろ過精製（酢酸エチル）し、粗製の標記化合物（７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．３９−６．４８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００５１】
（２）（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメトキシプロパンアミドの合成
製造例１−（１）で得られた化合物（７４．７ｇ，３３２ｍｍｏｌ）と３，３−ジメトキシプロピオン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．６１９１−９８−６：３８．５ｇ，２８７ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（９５ｇ，４９７ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（６７．２ｇ，４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１７３ｍＬ，９９５ｍｍｏｌ）を加え１４時間撹拌した。反応液に水（１Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を水（１Ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ―ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６１ｇ，１７９ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５２】
（３）（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの合成
製造例１−（２）で得られた化合物（５３．５ｇ，１５７ｍｍｏｌ）のトルエン（９００ｍＬ）溶液に、室温でＰＰＴＳ（１９．７ｇ，７８．４ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３０．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【００５３】
（４）（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチル−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
製造例１−（３）で得られた化合物（３０．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、室温で２０％水酸化パラジウム／炭素（３ｇ，５０％含水）を加え、水素雰囲気下、４０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応液をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２９．１ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．０，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【００５４】
（５）（Ｒ）−２−メチル−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
製造例１−（４）で得られた化合物（３０．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルシラン（２６．２ｍＬ，１６４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物（１２．３ｇ，９５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．９，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，７．６，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，８．４，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−６．０７（ｍ，１Ｈ）．
【００５５】
（６）（Ｒ）−５−メトキシ−２−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンの合成
製造例１−（５）で得られた化合物（１３．４ｇ，１０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１６．８ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた水層にＤＣＭを加え、有機層を分離した。得られた有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（１３．７ｇ，９６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．５，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ）．
【００５６】
製造例２
（Ｒ）−２−メチル−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
【化２６】
0005654715.tif 000027
【００５７】
（１）（Ｒ）−ｔ−ブチル（２−（２−シアノエトキシ）プロピル）カルバマートの合成
（Ｒ）−ｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロピル）カルバマート（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１９７６８−４４−４；７１．０ｇ，４０５ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（４００ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（２７．３ｍＬ，１８２ｍｍｏｌ）を加え、同温にて５時間撹拌した。反応液に酢酸（１０．４ｍＬ，１８２ｍｍｏｌ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（６３．１ｇ，２７６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝６．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００５８】
（２）（Ｒ）−メチル  ３−（（１−アミノプロパン−２−イル）オキシ）プロパノアート  塩酸塩の合成
製造例２−（１）で得られた化合物（６３．１ｇ，２７６ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（６９１ｍＬ）と５−１０％塩化水素／メタノール溶液（１４０ｍＬ）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。反応液に、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３１１ｍＬ）を更に加え、５０℃で３時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、減圧下濃縮し、粗製の標記化合物（７６．９ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ １６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
（３）（Ｒ）−２−メチル−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
製造例２−（２）で得られた化合物（７６．９ｇ）のメタノール（６９３ｍＬ）溶液に、室温でＤＢＵ（１３２ｍＬ，８８４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて２回精製し、標記化合物（２１．５ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．９，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，７．６，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，８．４，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，５．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−６．０７（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６０】
製造例３
（Ｓ）−２−（フルオロメチル）−５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンの合成
【化２７】
0005654715.tif 000028
【００６１】
（１）（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）プロパン−２−オールの合成
２，４−ジメトキシベンジルアミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．２０７８１−２０−８；４６．７ｍＬ，３１０．６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（＋）−ベンジルグリシジルエーテル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６４９５−１３−９；５０．０ｇ，３０４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０Ｌ）溶液に、水冷下、リチウム  ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（８７ｇ，３０４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２０時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去して、粗製の標記化合物（１１９．４ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
（２）（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，３−ジメトキシプロパンアミドの合成
製造例３−（１）で得られた化合物（１１９．４ｇ）と３，３−ジメトキシプロピオン酸（４７．０ｇ，３５０．１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５９ｍＬ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）溶液に、室温にて、ＥＤＣ（８８ｇ，４５６．７ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（４５６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した後、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層をシリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル＋シリカゲル，酢酸エチル）に通した。得られた濾液を、減圧下濃縮して、粗製の標記化合物（１２５．５ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００６３】
（３）（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの合成
製造例３−（２）で得られた化合物（１２５．５ｇ）とＰＰＴＳ（３５．２ｇ，１４０．２ｍｍｏｌ）のキシレン（１Ｌ）溶液を６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（５７．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋，４０６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００６４】
（４）（Ｓ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
製造例３−（３）で得られた化合物（５７．７ｇ，１５０．５ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム／炭素（６ｇ，５０％含水）と酢酸（２０ｍＬ）とエタノール（６００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、４〜５ＭＰａ、７０℃で５０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。不溶物をセライト（登録商標）上で除去し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  →酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（３３．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋，３１８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００６５】
（５）（Ｓ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（フルオロメチル）−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
製造例３−（４）で得られた化合物（３３．７ｇ，１１４．１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４９．２ｍＬ，２８５．３ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカート（７３．９ｇ，１３６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液にペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（４５．１ｍＬ，２５１．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温で６４時間撹拌した。減圧下、反応混合物を濃縮した。得られた残渣に、トルエン／酢酸エチル（５／１）混合溶媒と飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で更に２回洗浄した。減圧下、有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）とＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて順次精製し、粗製の標記化合物（４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．３，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４−６．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】
（６）（Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
製造例３−（５）で得られた化合物（４１ｇ）のＴＦＡ（３００ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（２７．４ｍＬ，１７１．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。減圧下、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（１５ｇ，１０１．９４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．１，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，８．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．５３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００６７】
（７）（Ｓ）−２−（フルオロメチル）−５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンの合成
製造例３−（６）で得られた化合物（１５ｇ，１０１．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１７．３４ｇ，１１７．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、有機層を濃縮し、標記化合物（１４．９ｇ，９３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．３，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，４．３，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．５０（ｍ，２Ｈ）．
【００６８】
製造例４
（Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
【化２８】
0005654715.tif 000029
【００６９】
（１）（Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル−４−メチルベンゼンスルフォナートの合成
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）（９．２６ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、ＨＦＩＰ（６４．４ｍＬ，６１３ｍｍｏｌ）と、ＤＢＮ（１．５１ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルエーテル（１．００Ｌ）、（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１３８２６−０６−５；５０．０ｇ，２１９ｍｍｏｌ）とベンゾイルフルオリド（３３．４ｍＬ，３０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、７Ｍアンモニア／メタノール溶液（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４５．５ｇ，１８３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１８（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００７０】
（２）（Ｓ，Ｅ）−メチル  ３−（（１−フルオロ−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）アクリラートの合成
製造例４−（１）で得られた化合物（４５．５ｇ，１８３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１２．１ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）、とプロピオン酸メチル（ＣＡＳ  Ｎｏ．９２２−６７−８；１９．８ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１５ｍＬ）溶液を、氷冷下、３時間攪拌した。反応混合物に酢酸（６．２９ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４９．２ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７０ （ｓ，３Ｈ），４．１１−４．３７（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．６６（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ, ３Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００７１】
（３）（Ｓ）−メチル  ３−（（１−フルオロ−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）プロパノアートの合成
製造例４−（２）で得られた化合物（４８．８ｇ，１４７ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／炭素（６．２５ｇ，５０％含水）のエタノール（２７９ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。不溶物を除去した後、減圧下、濾液を濃縮し、粗製の標記化合物（４５．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．２７−３．８７（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄｔ，Ｊ＝１．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００７２】
（４）（Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
製造例４−（３）で得られた化合物（４５．８ｇ，１３７ｍｍｏｌ）と７Ｍアンモニア／メタノール溶液（３９１ｍＬ，２．７４ｍｏｌ）の混合物をオートクレーブ内、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下、混合物を濃縮した。残渣にメタノール（３００ｍＬ）とＤＢＵ（４１．０ｍＬ，２７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃にて、３時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（１０．４ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．１，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，８．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．５３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５  ［Ｍ＋Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
製造例５
（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンの合成
【化２９】
0005654715.tif 000030
【００７４】
（１）（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ（１．０３ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロリド（１．１８ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、製造例３−（４）で得られた化合物（３．３０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を同温にて滴下した。混合物を同温で１時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（７．７９ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、反応混合物を室温まで昇温し、更に１時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、有機層を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（６６ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。同温にて、混合物にＢＡＳＴ（６．１８ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、１５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．１３ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．７６（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
（２）（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
製造例５−（１）で得られた化合物（１．１６ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（０．８８１ｍＬ，５．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（４７２ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，４．８，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，８．８，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．９２（ｍ，１Ｈ），６．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００７６】
（３）（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンの合成
製造例５−（２）で得られた化合物（５８０ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（５９７ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷下で２０分撹拌したのち、室温まで昇温し、更に１４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、有機層を濃縮し、標記化合物（４５０ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．８６（ｍ，１Ｈ）．
【００７７】
製造例６
（Ｒ）−２−エチル−５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンの合成
【化３０】
0005654715.tif 000031
【００７８】
（１）（Ｒ）−１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ブタン−２−オールの合成
製造例３−（１）の方法に準じ、（Ｒ）−（＋）−１，２−エポキシブタン（ＣＡＳ  Ｎｏ．３７６０−９５−０；５．０ｇ，６９ｍｍｏｌ）と２，４−ジメトキシベンジルアミン（１５．７ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）から粗製の標記化合物（１５．７ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
（２）（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−３，３−ジメトキシプロパンアミドの合成
製造例１−（２）の方法に準じ、製造例６−（１）で得られた化合物（１５．７ｇ）と３，３−ジメトキシプロピオン酸（８．８０ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１６．３ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００８０】
（３）（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの合成
製造例１−（３）の方法に準じ、製造例６−（２）で得られた化合物（１６．３ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）から標記化合物（５．８８ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
（４）（Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−エチル−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
製造例１−（４）の方法に準じ、製造例６−（３）で得られた化合物（５．８８ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）から標記化合物（５．９２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００８２】
（５）（Ｒ）−２−エチル−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
製造例１−（５）の方法に準じ、製造例６−（４）で得られた化合物（５．９２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．７８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−６．２２（ｍ，１Ｈ）．
【００８３】
（６）（Ｒ）−２−エチル−５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンの合成
製造例１−（６）の方法に準じ、製造例６−（５）で得られた化合物（２．７８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．５１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，４．５，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ）．
【００８４】
製造例７
（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンの合成
【化３１】
0005654715.tif 000032
【００８５】
（１）（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル  ４−メチルベンゼンスルホナートの合成
（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシラート（２５．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２２．７ｍＬ，２１９ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ボロントリフルオリド−エチルエーテルコンプレックス（０．６９４ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）で２回、水（５０．０ｍＬ）でさらに２回洗浄した。有機層に、懸濁液が透明になるまでエタノールを加えた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（２８．０ｇ，８３．０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，７Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，２Ｈ）． 
【００８６】
（２）（Ｒ，Ｅ）−メチル  ３−（（１−（ベンジルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）アクリラートの合成
製造例７−（１）で得られた化合物（２８．０ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）、プロピオール酸メチル（１５．３ｍＬ，１８３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（９．１５ｍＬ，８３．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２８０ｍＬ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（３４．７ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．５５（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ）．
【００８７】
（３）（Ｒ）−メチル  ３−（（１−（ベンジルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）プロパノアートの合成
製造例７−（２）で得られた化合物（３４．７ｇ，８２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３４７ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（４．３９ｇ，５０％含水）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、７時間攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）濾過で除いた。溶媒を減圧下留去することで標記化合物（３４．５ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ）．
【００８８】
（４）（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１，４−オキサゼパン−５−オンの合成
製造例７−（３）で得られた化合物（２２．０ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア／メタノール溶液（１００ｍＬ，７００ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を封管中、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物をナスフラスコに移し、ＤＢＵ（２４．９ｍＬ，１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（５．５６ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．６０（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
【００８９】
（５）（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンの合成
製造例７−（４）で得られた化合物（２．００ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）溶液に室温にてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１．５１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で２０分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去することで標記化合物（２．１２ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｄｄｄ，１．２，４．４，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．６，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．６５（ｍ，９Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，４．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．６０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
【００９０】
製造例８
（Ｒ）−メチル  ３−クロロ−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
【化３２】
0005654715.tif 000033
【００９１】
（１）（Ｒ）−メチル  ３−アミノ−２−（２−メチル−１，４−オキサゼパン−５−イリデン）−３−オキソプロパノアートの合成
製造例１−（６）で得た化合物（１６．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）とメチル  カルバモイルアセタート（ＣＡＳ  Ｎｏ．５１５１３−２９−２；１８．３ｇ，１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（１４．２ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ）．
【００９２】
（２）（Ｒ）−メチル  ６−メチル−３−オキソ−２，３，５，６，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例８−（１）で得た化合物（１４．２ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）／トルエン（１００ｍＬ）溶液に、ヨードベンゼンジアセタート（２４．１ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）と飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（９．９７ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．０，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
（３）（Ｒ）−メチル  ３−クロロ−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例８−（２）で得られた化合物（９．９７ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（６０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎーヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（５．９４ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
製造例９
（Ｓ）−メチル  ３−クロロ−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
【化３３】
0005654715.tif 000034
【００９５】
製造例３−（７）で得た化合物（９．３９ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）から、製造例８−（１）、（２）、（３）に準じて、標記化合物（１．７７ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．６５（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
製造例１０
メチル  ３−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
【化３４】
0005654715.tif 000035
【００９７】
（１）メチル  ３−オキソ−２，３，５，６，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン（ＣＡＳ  Ｎｏ．３８４３３０−３６−３；２５．０ｇ，１９４ｍｍｏｌ）から、製造例８−（１）、（２）の方法に準じて、標記化合物（１３．０ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
（２）メチル  ３−クロロ−５，６，８，９−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例１０−（１）で得た化合物（１１ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）から製造例８−（３）の方法に準じて、標記化合物（７．５８ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．２８（ｍ，２Ｈ）．
【００９９】
製造例１１
メチル  ３−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
【化３５】
0005654715.tif 000036
【０１００】
製造例１０−（１）で得た化合物（７．６４ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）溶液にオキシ臭化リン（２５．０ｇ，８７．２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え３時間撹拌した。固体をろ過して除去し、濾液をクロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで３回洗浄し、標記化合物（３．１８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を得た。濾液を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．８４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１０１】
製造例１２
（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ボロン酸の合成
【化３６】
0005654715.tif 000037
【０１０２】
４−ブロモ−２−クロロ−１−シクロプロポキシベンゼン（ＣＡＳ  ８６９５６９−６８−６；１．１０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２．６９ｍｏｌ／Ｌ，１．７０ｍＬ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応液にホウ酸トリエチル（０．９８０ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、冷却バスのドライアイスを除き、内温が０℃に昇温するまで攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え、生じた固体を濾取し、標記化合物（５２０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８５−０．９８（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０３】
製造例１３
２−（３−クロロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化３７】
0005654715.tif 000038
【０１０４】
４−ブロモ−２−クロロ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ  １３０１１４６−８４−８；４．８５ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．８７ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．７３ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．７８８ｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（７６ｍＬ）中、８０℃で５時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え、有機層を分離した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４．５０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｓ，１２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０５】
製造例１４
２−（４−シクロプロポキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化３８】
0005654715.tif 000039
【０１０６】
製造例１３の方法に準じ、４−ブロモ−１−シクロプロポキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ  １３３７６０６−８９−９；１．３０ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．０５ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７６−０．８４（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｑｄ，Ｊ＝１．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０７】
製造例１５
２−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化３９】
0005654715.tif 000040
【０１０８】
製造例１３の方法に準じ、４−ブロモ−２−クロロ−１−シクロプロポキシベンゼン（ＣＡＳ  ８６９５６９−６８−６；１．１０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．１０ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７４−０．９６（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），３．７１−３．９４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０９】
製造例１６
２−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化４０】
0005654715.tif 000041
【０１１０】
製造例１３の方法に準じ、４−ブロモ−１−シクロプロポキシ−２−メチルベンゼン（ＣＡＳ  １２４３３４５−４１−６；２．００ｇ，８．８１ｍｍｏｌから、標記化合物（１．２０ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６２−０．８５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１１】
製造例１７
２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化４１】
0005654715.tif 000042
【０１１２】
（１）４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンの合成
５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ  Ｎｏ．３２９２６９−６４−９；７５０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷下にて３０分間撹拌した。反応液に酢酸を加え、室温に昇温したのち、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールと３回共沸させ、更にクロロホルムと共沸させた。得られた残渣をＤＣＭに溶解させた。得られた溶液にジメトキシメタン（５．２９ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、反応混合物に五酸化二リン（４．２４ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷下にて３０分撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム（２０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）を加えたのち、室温まで昇温した。反応溶液をろ過したのち、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（６２２ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１３】
（２）２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
製造例１７−（１）で得られた化合物（６２２ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（６１６ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（１．０６ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温にて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｇ，２０９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃にて２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水で５回洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、粗製の標記化合物（７２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．７３，（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１４】
製造例１８
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルの合成
【化４２】
0005654715.tif 000043
【０１１５】
５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２１０９０６−１５−２；５００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）から製造例１７−（２）の方法に準じて粗製の標記化合物（７４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，１２Ｈ），７．３７，（ｑｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１６】
製造例１９
２−（３−（（メトキシメトキシ）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化４３】
0005654715.tif 000044
【０１１７】
（１）４−ブロモ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
（５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（ＣＡＳ  Ｎｏ．６８５１２６−８６−７；５．００ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（９．６４ｍＬ，５５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル（２．８０ｍＬ，３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷冷下にて３０分間撹拌した後、室温に昇温し１３時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（５．６０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１８】
（２）２−（３−（（メトキシメトキシ）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
製造例１９−（１）で得られた化合物（１．１２ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）から製造例１７−（２）の方法に準じて、粗製の標記化合物（１．６６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．７４，（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｑｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１１９】
製造例２０
２−（４−クロロ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化４４】
0005654715.tif 000045
【０１２０】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼン（ＣＡＳ  Ｎｏ．７９０２２８−９８−７；３．９５ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）から製造例１７−（２）の方法に準じて、標記化合物（３．３６ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２１】
製造例２１
２−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化４５】
0005654715.tif 000046
【０１２２】
４−ブロモ−２−メトキシ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ  Ｎｏ．６７２９４８−６５−１；５．２３ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）から製造例１７−（２）の方法に準じて、標記化合物（４．５８ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，１２Ｈ），３．９２，（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｑｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ）．
【０１２３】
製造例２２
２−（４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化４６】
0005654715.tif 000047
【０１２４】
（１）４−ブロモ−１−クロロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンの合成
５−ブロモ−２−クロロフェノール（ＣＡＳ  Ｎｏ．１８３８０２−９８−４；１．００ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）とアセトン（１５．０ｍＬ）の混合物に、クロロメチルメチルエーテル（０．４４ｍＬ，５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．２０ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５２（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２５】
（２）２−（４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
製造例２２−（１）で得られた化合物（１．２０ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）から製造例１７−（２）の方法に準じて、標記化合物（６８８ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）
【０１２６】
製造例２３
（２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸  塩酸塩の合成
【化４７】
0005654715.tif 000048
【０１２７】
（６−メチルピリジン−２−イル）メチルアセタート（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３２８７−６４−４；８３９ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（１．２９ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）とビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（３３７ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）と４，４’−ジ−ｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（１３６ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（９．０８ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、８０℃にて３０分撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（１５．１ｍＬ）に溶解させ、そこに５Ｎ塩酸（５．０８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を４８時間撹拌した後、減圧下ＴＨＦを留去した。得られた溶液をジエチルエーテルで４回洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた固体をＤＣＭで洗浄して、標記化合物（５１４ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：２．７８（ｂｒｓ，３Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１２８】
製造例２４
２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの合成
【化４８】
0005654715.tif 000049
【０１２９】
（１）２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジンの合成
６−メチル−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ  Ｎｏ．１１２２−７１−０；３．００ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、イミダゾール（２．１６ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４．０４ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に水とｎ−ヘプタンを加え、有機層を分離した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４．７０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３０】
（２）２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの合成
製造例２４−（１）で得られた化合物（２．００ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１４ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（１６８ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）、４，４−ジ−ｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（６８ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）中、８５℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて２回精製し、標記化合物（４５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１２（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．
【０１３１】
実施例１
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化４９】
0005654715.tif 000050
【０１３２】
（１）２−（４−クロロ−３−メトキシベンズアミド）酢酸の合成
４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．８５７４０−９８−３；２５．０ｇ，１３４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１９．６ｍＬ，２６８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．０４ｍＬ）の混合物をトルエン（４２８ｍＬ）中、１１０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下、溶媒を留去して粗酸クロリドを得た。 得られた粗酸クロリドを適量のＴＨＦに溶解させ、そこに、グリシン（ＣＡＳ  Ｎｏ．５６−４０−６；１７．９３ｇ，１６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物へ３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３４ｍＬ）を室温でゆっくりと加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を塩酸で酸性にし、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、有機層を濃縮して標記化合物（３１．１ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：３．９４−３．９７（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１３３】
（２）２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
実施例１−（１）で得られた化合物（３０．５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）とＮＭＭ（１４．５ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却した。同温にて、反応溶液にクロロギ酸メチル（１０．２ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、更に１時間室温で撹拌した。生じた不溶物を濾過で除き、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、標記化合物（２４．３ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９７（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ）．
【０１３４】
（３）（Ｒ）−メチル  ３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例１−（６）で得られた化合物（１．９０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）と実施例１−（２）で得られた化合物（３．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で２時間加熱撹拌した。混合物を、減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた。混合物に、ナトリウムメトキシド（７１８ｍｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３．４７ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３５】
（４）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン
実施例１−（３）で得られた化合物（３．４７ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．９ｍＬ，４９．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、５Ｎ塩酸で酸性にした。減圧下、混合物を濃縮した。残渣にＤＭＦ（２０ｍＬ）と炭酸カリウム（２．３２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（１．９９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．４２ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３６】
（５）（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１−（４）で得られた化合物（５７０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．８４６５４８−４４−５；４６３ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ，０．０７７ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２．３ｍＬ）とＤＭＥ（８ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。混合物に、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（３８８ｍｇ，０．９７５ｍｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
実施例２
１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化５０】
0005654715.tif 000051
【０１３８】
（１）２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
４−ベンジルオキシ−３−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１５２５５２−６４−２；２．００ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）から、実施例１−（１）、（２）の方法に準じて、標記化合物（１．５８ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．３９（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０１３９】
（２）３−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２−（１）で得られた化合物（１．１０ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）と５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン（０．５００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）から実施例１−（３）、（４）、（５）の方法に準じて、標記化合物（０．１１２ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝４．３，９．０Ｈｚ，４Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．４６（ｍ，６Ｈ）．
【０１４０】
（３）４−（１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−フルオロフェノールの合成
実施例２−（２）で得られた化合物（１０５ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／炭素（２５．２ｍｇ，５０％含水）と酢酸（０．０１４ｍＬ，０．２３７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．００ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。不溶物を除去した後、減圧下、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（７１．０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５５(ｓ,６Ｈ)，３．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．２９(ｍ,２Ｈ)，６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
（４）１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２−（３）で得られた化合物（１４．０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６．４ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５００μＬ）の混合物に、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（１６．６ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（４．８８ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
実施例３
３−（４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化５１】
0005654715.tif 000052
【０１４３】
（１）１−ブロモ−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１−（２）で得られた化合物（８７３ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）と５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン（０．５００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）から、実施例１−（３）、（４）の方法に準じて、標記化合物（７３．０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４４】
（２）５−（１−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−クロロフェノールの合成
実施例３−（１）で得られた化合物（６８．０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素ＤＣＭ溶液（０．９５１ｍＬ，０．９５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、アンモニア水溶液を加えた。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４１．２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４５】
（３）１−ブロモ−３−（４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３−（２）で得られた化合物（３８．１ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６１．３ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物に、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（６９．８ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３１．１ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．５０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４６】
（４）３−（４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３−（３）で得られた化合物（３１．０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（２２．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて標記化合物（７．２０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
実施例４
３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化５２】
0005654715.tif 000053
【０１４８】
（１）メチル  ３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．５０８１−３６−７；３．８８ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）から、実施例１−（１）、（２）の方法に準じてオキサゾロン化合物を得た。このオキサゾロン化合物（３．３６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）と５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン（１．８２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）から、実施例１−（３）の方法に準じて、標記化合物（１．２０ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４９】
（２）１−ブロモ−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例４−（１）で得られた化合物（１１１ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）から、実施例１−（４）の方法に準じて、標記化合物（８３．４ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔｄ，Ｊ＝４．２，８．０Ｈｚ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８，３７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０，３９２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１５０】
（３）１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例４−（２）で得られた化合物（８３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（６８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、粗製の標記化合物（１０１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｓ，６Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
（４）４−（１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−メトキシアニリンの合成
実施例４−（３）で得られた化合物（１０１ｍｇ）と１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ，５０％含水）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下６時間撹拌した。反応溶液をセライト（登録商標）上でろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３９．８ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５３（ｓ，６Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２３−４．３４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
（５）３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例４−（４）で得られた化合物（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）と水（０．１０ｍＬ）と濃硫酸（０．１０ｍＬ）のアセトニトリル（０．４０ｍＬ）溶液に対し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，０．１１ｍＬ）を加えた。同温にて１０分間撹拌した後、臭化銅（Ｉ）水溶液（２．０Ｍ，０．２２ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応混合物を５０℃に加熱し５時間撹拌したのち、室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチルを加え、アンモニア水で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８，４３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
実施例５
（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化５３】
0005654715.tif 000054
【０１５４】
（１）４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）安息香酸の合成
４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．５１４４６−３１−２；１０．０ｇ，６４．１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３５．７ｍＬ，２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル（１４．５ｍＬ，１９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、シリカゲルパッド（シリカゲル，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）に通した。得られた濾液を、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３８．４ｍＬ）を加え、８０℃、１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応液に５Ｎ塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、粗製の標記化合物（１０．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５４（ｓ,３Ｈ），５．２８（ｓ,２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ,１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ,Ｊ＝２．０，４．５,８．４Ｈｚ,１Ｈ），７．９３（ｄｄ,Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ,１Ｈ）．
【０１５５】
（２）ベンジル  ２−（４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ））ベンズアミド）アセタートの合成
実施例５−（１）で得られた化合物（８．９０ｇ）とグリシンベンジルエステル  ｐ−トルエンスルホン酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．２８６０７−４６−７；１９．５ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（７．８１ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１６．１ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＥＤＣ（１１．１ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した後、１Ｎ塩酸とクロロホルムを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１４．２ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ,１Ｈ），７．３０−７．５１（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５６】
（３）２−（４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ベンズアミド）酢酸の合成
実施例５−（２）で得られた化合物（１４．２ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／炭素（０．４４ｇ，５０％含水）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。パラジウム触媒を除去し、減圧下、溶媒を留去して、粗製の標記化合物（１０．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：３．５１（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５７】
（４）２−（４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
実施例５−（３）で得られた化合物（１０．３ｇ）から、実施例１−（２）の方法に準じて、標記化合物（９．１１ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５４（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５８】
（５）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例５−（４）で得られた化合物（１．５０ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）と製造例１―（６）で得られた化合物（０．８９８ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）から、実施例１−（３）、（４）の方法に準じて、標記化合物（３８８．０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９３−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５９】
（６）（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例５−（５）で得られた化合物（３３０ｍｇ，０．８５７ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、標記化合物（７８ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６０】
（７）（Ｒ）−５−（１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−フルオロフェノール  塩酸塩の合成
実施例５−（６）で得られた化合物（７８ｍｇ，１９０μｍｏｌ）のメタノール溶液に、４Ｎ塩酸（０．４７４ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去する事で、粗製の標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ）．
【０１６１】
（８）（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例５−（７）で得られた化合物（３０．０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３０．８ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３００μＬ）の混合物に、２−フルオロエチルトシラート（２４．３ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２４．３ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．２７（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．８９（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
実施例６
（Ｒ）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化５４】
0005654715.tif 000055
【０１６３】
（１）（Ｒ）−５−（１−ブロモ−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−フルオロフェノール塩酸塩の合成
実施例５−（５）で得られた化合物（１７０ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素／メタノール（１．１０ｍＬ，４．４１ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去し、粗製の標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ）．
【０１６４】
（２）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例６−（１）で得られた化合物（５０．０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４００μＬ）の混合物に、シクロプロピルメチルブロミド（６４．２μＬ，０．６６２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２０．８ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２８−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．７５（ｍ、２Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．４０（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．２７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０１６５】
（３）（Ｒ）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例６−（２）で得られた化合物（１９．５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（８．９４ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、標記化合物（６．８０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２９−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
実施例７
（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化５５】
0005654715.tif 000056
【０１６７】
（１）２−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）酢酸の合成
３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．２７６８６１−６３−３；２０．５ｇ，９３．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．２０５ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１ｍＬ）／ＤＣＭ（１６４ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、オキサリルクロリド（９．５９ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温まで昇温し、更に２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、対応する粗酸クロリドを得た。氷冷下、グリシン（８．３９ｇ，１１２ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム（９３ｍＬ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、粗酸クロリドのＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を１５分以上かけて滴下した。反応混合物を室温にて３日間撹拌した。反応液を氷冷下、５Ｎ塩酸にて酸性にした。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、標記化合物（２５．６ｇ，９２．０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１６８】
（２）２−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
実施例７−（１）で得られた化合物（８．００ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）とＮＭＭ（３．３３ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、−１０℃でクロロギ酸メチル（２．３４ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−１０℃で１時間撹拌した後に、ゆっくりと室温に温めながら２時間撹拌した。生じた固体をセライト（登録商標）上で濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（７．４８ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）．
【０１６９】
（３）（Ｒ）−メチル  ３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
実施例７−（２）で得られた化合物（４．１６ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）と製造例１−（６）で得られた化合物（２．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を、６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させた。混合物に、ナトリウムメトキシド（７５５ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３．１８ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
（４）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例７−（３）で得られた化合物（３．１８ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．３１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、５Ｎ塩酸で酸性にした。混合物を減圧下、濃縮した。得られた残渣にエタノール（５０ｍＬ）を加え、不溶物を濾別した。得られた濾液を、減圧下濃縮し、エタノール（５ｍＬ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物に炭酸カリウム（２．８６ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（２．２１ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．７３ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５，４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
（５）（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例７−（４）で得られた化合物（９００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（４０２ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、（Ａ−ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（７９ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，５．５５ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を１３０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  →  酢酸エチル／メタノール）及び、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で順次精製し、標記化合物（７５０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
実施例８
（Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化５６】
0005654715.tif 000057
【０１７３】
実施例７−（４）で得られた化合物（１８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）と２−ピコリン−４−ボロン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．５７９４７６−６３−４；１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、実施例７−（５）の方法に準じて、標記化合物（８．０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
実施例９
（Ｒ）−６−メチル−３−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化５７】
0005654715.tif 000058
【０１７５】
（１）（Ｒ）−１−ブロモ−６−メチル−３−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から実施例７−（１）、（２）の方法に準じてオキサゾロン化合物を得た。このオキサゾロン化合物（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）と製造例１−（６）で得られた化合物（１６６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）から実施例７−（３）、（４）の方法に準じて、標記化合物（４４．０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
（２）（Ｒ）−６−メチル−３−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例９−（１）で得られた化合物（１４．０ｍｇ，０．０３５０ｍｍｏｌ）と２−ピコリン−４−ボロン酸（９．４６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）から、実施例７−（５）の方法に準じて、標記化合物（７．２０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ），８．４７−８．５２（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
実施例１０
（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（４−エチル−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９，−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化５８】
0005654715.tif 000059
【０１７８】
（１）（Ｒ）−メチル  ３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラ−トの合成
４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．５６２５６−１４−５）から、実施例７−（１）、（２）、（３）の方法に準じて、標記化合物（２２４ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
（２）（Ｒ）−メチル  ３−（３−メトキシ−４−ビニルフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラ−トの合成
実施例１０−（１）で得られた化合物（２１４ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ），トリブチルビニルすず（０．１９０ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．００ｍＬ）の混合物を１３０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を窒素吹き付け濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  １／１〜０／１）で精製することで粗製の標記化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
（３）（Ｒ）−メチル  ３−（４−エチル−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラ−トの合成
実施例１０−（２）で得た粗製の化合物（１８２ｍｇ）、１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ，５０％含水）およびメタノール（３．００ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下攪拌した。さらに１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ，５０％含水）を追加し、水素雰囲気下にて３日間攪拌した。反応の終了後、不溶物をセライト（登録商標）濾過で除いた。溶媒を減圧下で留去して、標記化合物（１５７ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８−１．２４（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．４，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
（４）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（４−エチル−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９，−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１０−（３）で得た化合物（１５７ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）から、実施例７−（４）の方法に準じて、標記化合物（９０．０ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８−１．２４（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．６，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，４Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
（５）（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（４−エチル−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９，−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１０−（４）で得た化合物（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）から、実施例７−（５）の方法に準じ（溶媒はＤＭＥを使用）、標記化合物（２２．８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
実施例１１
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−フルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化５９】
0005654715.tif 000060
【０１８４】
（１）（Ｓ）−メチル  ３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−フルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
実施例１−（２）で得られた化合物（１．３９ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）と製造例３−（７）で得られた化合物（８３０ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）から、実施例１−（３）の方法に準じて、標記化合物（１．１０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．５７（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８５】
（２）（Ｓ）−１−ブロモ−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−フルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１１−（１）で得られた化合物（１．１０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）から、実施例１−（４）の方法に準じて、標記化合物（８５８ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９４−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ、１Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．６０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８６】
（３）（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−フルオロメチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１１−（２）で得られた化合物（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（２３２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、標記化合物（３６４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．６５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
実施例１２
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２−（フルオロメチル）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化６０】
0005654715.tif 000061
【０１８８】
（１）（Ｒ）−（４−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノールの合成
実施例１−（４）で得られた化合物（１００ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２イル）メタノール（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３１４１３５−８４−６；７６．０ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて標記化合物（５３．０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
（２）（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２−（フルオロメチル）ピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１２−（１）で得られた化合物（５０．０ｍｇ，１２５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＢＡＳＴ（３２．０μＬ，１７５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、更に１３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（９．５ｍｇ，２４μｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
実施例１３
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２−（フルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化６１】
0005654715.tif 000062
【０１９１】
（１）（Ｒ）−１−（２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１−（４）で得られた化合物（３００ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）と製造例２４で得られた化合物（４４０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、標記化合物（２８３ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．１６（ｍ，６Ｈ），０．９２−１．０２（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，３Ｈ）．
【０１９２】
（２）（Ｒ）−（４−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノールの合成
実施例１３−（１）で得られた化合物（３６０ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，０．８１８ｍＬ，０．８１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと室温にて加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（２２８ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．６，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
（３）（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２−（フルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１３−（２）で得られた化合物（３１ｍｇ，７５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、室温でＢＡＳＴ（９７．０μＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３時間撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭを加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）及び、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３．５ｍｇ，８．４μｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
実施例１３−Ａ（実施例１３の別法）
（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２−（フルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン（実施例１３）の合成
【化６２】
0005654715.tif 000063
【０１９５】
（１）（Ｒ）−４−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，６−ジメチルピリジン  １−オキシドの合成
実施例１−（５）で得られた化合物（５０．０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７５重量％，２４．０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。混合物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（４５．０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
（２）（Ｒ）−（４−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノールの合成
実施例１３−Ａ−（１）で得られた化合物（４５.０ｍｇ，１０９μｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下、濃縮した。得られた残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４５．１ｍｇ，３２６μｍｏｌ）加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  →  酢酸エチル／メタノール）及び、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて順次精製し、標記化合物（３．５ｍｇ，８．４μｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
（３）（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２−（フルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１３−Ａ−（２）で得られた化合物（３１ｍｇ，７５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、室温でＢＡＳＴ（９７．０μＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３時間撹拌し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭを加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて順次精製し、標記化合物（３．５ｍｇ，８．４μｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
実施例１４
（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化６３】
0005654715.tif 000064
【０１９９】
（１）（Ｒ）−メチル  ３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例８−（３）で得られた化合物（３００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）と４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ベンゼンボロン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．９５８４５１−７２−４；２９７ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４２ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，２．４５ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２９０ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
（２）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１４−（１）で得られた化合物（２９０ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３１７ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、５Ｎ塩酸で酸性にした。混合物を減圧下濃縮し、残渣にＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物に炭酸カリウム（２７３ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（２１１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。混合物に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１３５ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
（３）（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１４−（２）で得られた化合物（１３５ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（７３．７ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，０．６９７ｍＬ）とＤＭＥ（３．００ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  →  酢酸エチル／メタノール）とＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で順次精製し、標記化合物（１０４ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
実施例１５
（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化６４】
0005654715.tif 000065
【０２０３】
実施例１４−（２）で得られた化合物（２４ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）から、実施例８の方法に準じて、標記化合物（８．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４，６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），８．４７−８．５０（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
実施例１６
（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化６５】
0005654715.tif 000066
【０２０５】
（１）（Ｓ）−メチル  ６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例９で得られた化合物（２００ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）と製造例２１で得られた化合物（４８４ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）から、実施例１４−（１）の方法に準じて、粗製の標記化合物（３１９ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０６】
（２）（Ｓ）−１−ブロモ−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１６−（１）で得られた化合物（３１９ｍｇ）から、実施例１−（４）の方法に準じて、標記化合物（１３８ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９８−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．６３（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ）．
【０２０７】
（３）（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１６−（２）で得られた化合物（６９．０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（３５．６ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、標記化合物（４２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．６６（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
実施例１７
（Ｓ）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化６６】
0005654715.tif 000067
【０２０９】
実施例１６−（２）で得られた化合物（６９ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）と２−ピコリン−４−ボロン酸（（３２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、標記化合物（３６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．１，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．６６（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｑ，Ｊ＝１．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１０】
実施例１８
（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化６７】
0005654715.tif 000068
【０２１１】
（１）（Ｒ）−メチル  ３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例８−（３）で得た化合物（１５０ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１７５８８３−６２−２；１２２ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）から、実施例１４−（１）の方法に準じて、標記化合物（１４３ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６−１．２４（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１２】
（２）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１８−（１）で得た化合物（１４３ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）／ＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４３３μＬ，２．１６ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に５Ｎ塩酸を加えて中和し、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＭＦ（２．０ｍＬ）とエタノール（２．０ｍＬ）を加え、その混合物に、炭酸カリウム（５９．８ｍｇ，０．４３３ｍＬ）とＮＢＳ（１０８ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物に亜硫酸ナトリウム（５１０ｍｇ，４．０４ｍＬ）と水を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（８１．０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．２４（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１３】
（３）（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１８−（２）で得た化合物（３０．０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（２０．６ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）から、実施例１４−（３）の方法に準じ、標記化合物（９．１ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８−１．３２（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．０９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
実施例１９
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化６８】
0005654715.tif 000069
【０２１５】
（１）（Ｒ）−メチル  ３−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例８−（３）で得た化合物（１１５ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）と製造例１２で得た化合物（１１５ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）から、実施例１４−（１）の方法に準じて、標記化合物（８９．０ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８４−０．９３（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，３Ｈ），３．００−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１６】
（２）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１９−（１）で得た化合物（８９．０ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）から、実施例１８−（２）の方法に準じて、標記化合物（４８．０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８４−０．９１（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，３Ｈ），２．８８−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１７】
（３）（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例１９−（２）で得た化合物（２５．０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（１５．２ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、標記化合物（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８５−０．９３（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
実施例２０
（Ｒ）−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化６９】
0005654715.tif 000070
【０２１９】
（１）（Ｒ）−メチル  ３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例８−（３）で得た化合物（２００ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）と製造例１６で得た化合物（２６９ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）から、実施例１４−（１）の方法に準じて、標記化合物（２４８ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６９−０．９２（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．３３（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０２２０】
（２）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２０−（１）で得た化合物（２４８ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）から、実施例１８−（２）の方法に準じて、標記化合物（１１５ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７３−０．９０（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．２７（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，３Ｈ）．
【０２２１】
（３）（Ｒ）−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２０−（２）で得た化合物（３０．０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（１９．２ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、標記化合物（２．７ｍｇ，６．７μｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７３−０．９０（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
実施例２１
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化７０】
0005654715.tif 000071
【０２２３】
（１）（Ｒ）−メチル  ３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例８−（３）で得た化合物（１５０ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）と２−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３１０９４９−９２−８；２２４ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）から、実施例１４−（１）の方法に準じて、標記化合物（１７７ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６−１．３０（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２４】
（２）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２１−（１）で得た化合物（１７７ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）から、実施例１８−（２）の方法に準じて、標記化合物（９８．０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３−１．３４（ｍ，３Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２５】
（３）（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２１−（２）で得た化合物（３０．０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）と２−ピコリン−４−ボロン酸（１５．１ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）から、実施例１７の方法に準じて、標記化合物（１３．８ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．３８（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
実施例２２
（Ｓ）−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化７１】
0005654715.tif 000072
【０２２７】
（１）（Ｓ）−メチル  ３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例９で得た化合物（２００ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）と製造例１６で得た化合物（２５１ｍｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）から、実施例１４−（１）の方法に準じて、標記化合物（１０７ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７３−０．８７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．６４（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ）．
【０２２８】
（２）（Ｓ）−１−ブロモ−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２２−（１）で得た化合物（１０７ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）から、実施例１８−（２）の方法に準じて、標記化合物（７５．０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７２−０．８７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．６３（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｑｄ，Ｊ＝０．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２２９】
（３）（Ｓ）−３−（４−シクロプロポキシ−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２２−（２）で得た化合物（２６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸（１５．９ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）から、実施例１４−（３）の方法に準じて、標記化合物（１２．０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７０−０．９３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．６６（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
実施例２３
（Ｒ）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化７２】
0005654715.tif 000073
【０２３１】
（１）（Ｒ）−１−（４−（１−ブロモ−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−メトキシフェニル）エタノンの合成
１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（ＣＡＳ  Ｎｏ．６３８２１４−６５−０；２９３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）と製造例８−（３）で得られた化合物（１７３ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）から、実施例１４−（１）、及び実施例１８−（２）の方法に準じて、標記化合物（７９．４ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，３．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９，  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０１，  ４０３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２３２】
（２）（Ｒ）−１−（４−（１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−メトキシフェニル）エタノンの合成
実施例２３−（１）で得られた化合物（３９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）に準じて、標記化合物（３５ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２３３】
（３）（Ｒ）−３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２３−（２）で得られた化合物（３５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に対し、−７８℃にてＤＡＳＴ（２３μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に昇温し１６時間撹拌した後、ＤＣＥ（１ｍＬ）とＢＡＳＴ（０．０８０ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した後、ＢＡＳＴ（０．２０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて５時間撹拌した後、ＢＡＳＴ（０．５０ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて５時間撹拌した後、室温に冷却し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）およびＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）によって順次精製し、標記化合物（３．４ｍｇ，０．００８０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．７，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
実施例２４
（Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化７３】
0005654715.tif 000074
【０２３５】
（１）（Ｒ）−メチル  ３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例８−（３）で得られた化合物（６００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、製造例２１で得られた化合物（１．５６ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８３ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，４．９ｍＬ）及びＤＭＥ（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。不溶物をセライト（登録商標）を用いて除去し、得られたろ液の有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９８２ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
（２）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２４−（１）で得られた化合物（９８２ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９８１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５Ｎ塩酸（０．９８ｍＬ）を加え中和した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣にＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。反応液に炭酸カリウム（６７８ｍｇ，４．９１ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（４８０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。混合物に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６４０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ）．
【０２３７】
（３）（Ｒ）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２４−（２）で得られた化合物（６４０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）と２−ピコリン−４−ボロン酸（３１２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７６ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，３．０４ｍＬ，６．０８ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間、撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）にて順次精製し、標記化合物（１５２ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．５２（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
実施例２５
（Ｒ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化７４】
0005654715.tif 000075
【０２３９】
実施例２４−（２）で得られた化合物（１９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（１４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）から、実施例７−（５）の方法に準じて、標記化合物（６．７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４０】
実施例２６
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−フルオロメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化７５】
0005654715.tif 000076
【０２４１】
実施例１１−（２）で得られた化合物（３０．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）と２−ピコリン−４−ボロン酸（２１．１ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、標記化合物（１３．３ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．６４（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
実施例２７
（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化７６】
0005654715.tif 000077
【０２４３】
（１）（Ｓ）−メチル  ３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例９で得られた化合物（２０３ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）と４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ベンゼンボロン酸（２３４ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，１．４７ｍＬ）のＤＭＥ（３．０９ｍＬ）の混合物に、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。混合物に、酢酸エチルと塩化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２８１ｍｇ，０．７３１ｍｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
（２）（Ｓ）−１−ブロモ−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２７−（１）で得られた化合物（２８１ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７３１ｍＬ，３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）−メタノール（１．８ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を塩酸で中性にした。減圧下、混合物を濃縮し、トルエンと共沸させた。残渣にＤＭＦ（３．６ｍＬ）とエタノール（３．６ｍＬ）と炭酸カリウム（１０１ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（２６０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温でその混合物を１６時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウムを加え、減圧下エタノールを留去した。得られた溶液に酢酸エチルを加え、水にて５回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１４０ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，３．５，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，９．４，４６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，９．８，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５，４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２７，４２９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２４５】
（３）（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２７−（２）で得られた化合物（２８ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（２０．９ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ，０．００６９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，０．３５ｍＬ）とＤＭＥ（０．７０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、シリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２１．０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，９．８，４６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
実施例２８
（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメチル）−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化７７】
0005654715.tif 000078
【０２４７】
（１）（Ｓ）−１−ブロモ−３−（４−（ジフルオロメチル）−３−メトキシフェニル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
製造例９で得られた化合物（１４０ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）と２−（４−（ジフルオロメチル）−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３１０９４９−７７−９；２６７ｍｇ，０．９４０ｍｍｏｌ）から、実施例２７−（１）、（２）の方法に準じて、標記化合物（１０７ｍｇ，０．２６４ｍｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５，  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２７，  ４２９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２４８】
（２）（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメチル）−３−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成 
実施例２８−（１）で得られた化合物（２１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）から、実施例２７−（３）の方法に準じて、標記化合物（１６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８，１Ｈ），４．２８−４．６６（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
実施例２９
（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化７８】
0005654715.tif 000079
【０２５０】
（１）（Ｓ）−メチル  ６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例９で得られた化合物（２０２ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）と２−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１００４７７５−３３−０；４６５ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，１．４６ｍＬ）のＤＭＥ（３．０８ｍＬ）の混合物に、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。混合物に、酢酸エチルと塩化ナトリウムを加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで４回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、粗製の標記化合物（３９１ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
（２）（Ｓ）−１−ブロモ−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２９−（１）で得られた化合物（３９１ｍｇ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９７２ｍＬ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）／メタノール（２．４ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応液を塩酸で中性にした。減圧下、混合物を濃縮し、トルエンと共沸させた。残渣にＤＭＦ（２．４ｍＬ）とエタノール（２．４ｍＬ）と炭酸カリウム（１３４ｍｇ，０．９７２ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（３４６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で反応混合物を２０時間撹拌した。反応液にＮＢＳ（３４６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウムを加え、減圧下エタノールを留去した。得られた溶液に酢酸エチルを加え、水にて５回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１７９ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，９．４，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３，４２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４５，４４７  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２５２】
（３）（Ｓ）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成 
実施例２９−（２）で得られた化合物（２６ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−ピリジン−４−ボロン酸（１８．６ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．１ｍｇ，０．００６１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，０．４０ｍＬ）とＤＭＥ（０．８０ｍＬ）の混合物に、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、シリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１７．３ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，９．６，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
実施例３０
（Ｒ）−１−（２−（フルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化７９】
0005654715.tif 000080
【０２５４】
（１）（Ｒ）−（４−（３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノールの合成
実施例２４−（２）で得られた化合物（３９ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）と製造例２３で得られた化合物（３７．７ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、標記化合物（７．１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
（２）（Ｒ）−１−（２−（フルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３０−（１）で得られた化合物（７．１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に対し、−７８℃にてＤＡＳＴ（１２μＬ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温に昇温し、１６時間撹拌した後、シリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に通した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３．５ｍｇ，０．００７５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．７，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２５６】
実施例３１
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化８０】
0005654715.tif 000081
【０２５７】
（１）（Ｓ）−１−（２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）―６−メチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例２９−（２）で得られた化合物（１４０ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）と製造例２４−（２）で得られた化合物（１６２ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、粗製の標記化合物（１４８ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
（２）（Ｓ）−（４−（６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノールの合成
実施例３１−（１）で得られた化合物（１４４ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．３７３ｍＬ，０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８８．０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６０（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．６６（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５９】
（３）（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３１−（２）で得られた化合物（６０．０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、室温でＤＭＰＩ（８２．０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させ、そこに−２０℃でＤＡＳＴ（０．０４３ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温までゆっくり昇温させ３時間撹拌した後、反応液に氷水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５５．３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．６６（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６０】
実施例３２
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化８１】
0005654715.tif 000082
【０２６１】
（１）（Ｒ）−メチル  ３−（３−クロロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例８−（３）で得た化合物（４７０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）と製造例１３で得た化合物（６８８ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６６ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，１．９２ｍＬ）とＤＭＥ（７．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（４６０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．２６（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６２】
（２）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（３−クロロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３２−（１）で得られた化合物（４６０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２１ｍＬ，６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、５Ｎ塩酸で中和し、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（５ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１６７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（３０１ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に、亜硫酸ナトリウム（１．２２ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２４０ｍｇ，０．５９７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．２６（ｍ，３Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８４−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６３】
（３）（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３２−（２）で得られた化合物（２００ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸（１２０ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３．２ｍｇ，０．０３７０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．８０ｍＬ）とＤＭＥ（１．７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（１７５ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．３２（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６４】
（４）（Ｒ）−２−クロロ−４−［１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル］フェノールの合成
実施例３２−（３）で得た化合物（１７５ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、室温で５Ｎ塩酸（０．８１８ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下メタノールを留去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を減圧下乾燥し、粗製の標記化合物（３６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．２９（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２６５】
（５）（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３２−（４）で得た粗製の化合物（６９ｍｇ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２９．８ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３．１ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）および水（３５．２μＬ，１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）とシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて順次精製し、標記化合物（６．７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．３５（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
実施例３３
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化８２】
0005654715.tif 000083
【０２６７】
実施例３２−（４）で得た化合物（４６ｍｇ）、ジメチル硫酸（９．８６μＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（３４．０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、生じた固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（８．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．３５（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
実施例３４
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化８３】
0005654715.tif 000084
【０２６９】
実施例３２−（４）で得た化合物（４６ｍｇ）とヨードエタン（８．３３μＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）から、実施例３３の方法に準じて、標記化合物（１０．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．２８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
実施例３５
（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化８４】
0005654715.tif 000085
【０２７１】
実施例３２−（４）で得た化合物（４６ｍｇ）と２−ブロモプロパン（９．７８μＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（５０．９ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＤＣＭで希釈した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１２．０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．０９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
実施例３６
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化８５】
0005654715.tif 000086
【０２７３】
（１）（Ｓ）−メチル  ３−（３−クロロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボキシラートの合成
製造例９で得た化合物（６００ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）と製造例１３で得た化合物（８１８ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）から、実施例３２−（１）の方法に準じて、標記化合物（７６０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．６６（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７４】
（２）（Ｓ）−１−ブロモ−３−（３−クロロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３６−（１）で得た化合物（７６０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）から、実施例３２−（２）の方法に準じて、標記化合物（５３０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．６３（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７５】
（３）（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３６−（２）で得た化合物（２００ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸（１１５ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）から、実施例３２−（３）の方法に準じて、標記化合物（１５４ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．６９（ｍ，４Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７６】
（４）（Ｓ）−２−クロロ−４−（１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）フェノールの合成
実施例３６−（３）で得た化合物（１５４ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）から、実施例３２−（４）の方法に準じて、粗製の標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．６７（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７７】
（５）（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３６−（４）で得た化合物（４８ｍｇ）とジメチル硫酸（９．４２μＬ，０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例３３の方法に準じて、標記化合物（５．１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．６７（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
実施例３７
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化８６】
0005654715.tif 000087
【０２７９】
実施例３６−（４）で得た化合物（４８ｍｇ）とヨードエタン（７．９６μＬ，０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例３３の方法に準じて、標記化合物（８．８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．６６（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
実施例３８
（Ｓ）−３−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（フルオロメチル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化８７】
0005654715.tif 000088
【０２８１】
実施例３６−（４）で得た化合物（４８ｍｇ）と２−ブロモプロパン（９．３５μＬ，０．１００ｍｍｏｌ）から、実施例３５の方法に準じて、標記化合物（１４．０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），３．１１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．６３（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｓｅｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
実施例３９
（Ｒ）−３−（３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化８８】
0005654715.tif 000089
【０２８３】
（１）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（３−（（メトキシメトキシ）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
製造例１９で得られた化合物（３７０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）と製造例８−（３）で得られた化合物（１２５ｍｇ，０．５１１ｍｍｏｌ）から、実施例２７−（１）及び、実施例１８−（２）の方法に準じて、標記化合物（１０１ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，３．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５，  ４６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７，  ４８９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２８４】
（２）（Ｒ）−３−（３−（（メトキシメトキシ）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３９−（１）で得られた化合物（５０．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）と２−ピコリン−４−ボロン酸（２９．４ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）から、実施例１−（５）の方法に準じて、標記化合物（４６．８ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
（３）（Ｒ）−（５−（６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールの合成
実施例３９−（２）で得られた化合物（４６．８ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）とＣＳＡ（６８．３ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を加熱還流下、４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に通した後、溶出物を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し，標記化合物（２５．２ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．６，１Ｈ），３．５９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
（４）（Ｒ）−３−（３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
実施例３９−（３）で得られた化合物（２１．３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６９μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に対し、氷冷下、ＤＡＳＴ（０．０３３ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温に昇温し、２０時間撹拌した後、シリカゲルパッド（ＮＨシリカゲル）に通じた。得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）とＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）によって順次精製し、標記化合物（３．０ｍｇ，０．００６９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
実施例４０
（Ｓ）−３−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−６−（フルオロメチル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化８９】
0005654715.tif 000090
【０２８８】
実施例２７−（２）で得られた化合物（２８ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）から実施例３９−（２）の方法に準じて、標記化合物（１８ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．９，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，９．８，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
実施例４１
（Ｓ）−６−（フルオロメチル）−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化９０】
0005654715.tif 000091
【０２９０】
実施例２９−（２）で得られた化合物（２６ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）から、実施例３９−（２）の方法に準じて標記化合物（１３ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６０（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．００（ｍ，４Ｈ）４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．６６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
表１から表７に記載の化合物は上記実施例の何れかの方法に準じて合成した。
【０２９２】
【表１】
0005654715.tif 000092
【０２９３】
【表２】
0005654715.tif 000093
【０２９４】
【表３】
0005654715.tif 000094
【０２９５】
【表４】
0005654715.tif 000095
【０２９６】
【表５】
0005654715.tif 000096
【０２９７】
【表６】
0005654715.tif 000097
【０２９８】
【表７】
0005654715.tif 000098
【０２９９】
試験例１  ｍＧｌｕＲ２への親和性 
（ヒト代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）安定発現ＨＥＫ２９３細胞の細胞膜画分調製）
ヒトｍＧｌｕＲ２およびヒトグルタミン酸トランスポーターＳＬＣ１Ａ３安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、１０％牛胎仔血清含有ダルベッコ改変イーグル培地（５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ペニシリン、５０μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、６０μｇ／ｍＬ  ゲネチシン、４００μｇ／ｍＬ  ハイグロマイシンＢ、２ｍＭ  グルタミン）を用いて、３７℃、５％  ＣＯ２下で培養した。コンフルエント状態の細胞培養をＰＢＳ（−）で２回洗浄した後、セルスクレーパーで剥離し、４℃、１５００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈渣を１０ｍＭ  ＥＤＴＡ含有２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中で、ソニケーターを用いて細胞を破砕した後、４℃、１，５００ｘｇ、３０分間遠心分離した。得られた上清を４℃、４０，０００ｘｇにて遠心分離し、沈渣を得た。さらに得られた沈渣を１０ｍＭ  ＥＤＴＡ含有２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁させ、１回遠心洗浄した。次に沈渣を０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ含有２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液に懸濁し、４℃、４０，０００ｘｇにて遠心洗浄することで、細胞膜画分を得た。得られた細胞膜画分は、タンパク質濃度が３ｍｇ／ｍＬになるように０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ含有２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液に懸濁し、−８０℃で保存した。
（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合試験）
上記で調製した凍結細胞膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３μＭ  ＧＤＰ、３００μｇ／ｍＬ  サポニン、０．１％  ＢＳＡ）にて希釈した。プレート上で膜タンパク質  １．８〜３μｇ／ａｓｓａｙの細胞膜画分に実施例化合物を添加して、室温３０分間インキュベーションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度１０μＭ）を添加して室温１５分間インキュベーションを行った後、０．８ｋＢｑ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳと５８８μｇ  ＷＧＡ−ＳＰＡビーズを添加して、室温で１時間インキュベーションを行った。プレートを２，５００ｒｐｍ、室温で遠心分離した後、トップカウントを用いて細胞膜画分に結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ量を測定した。
グルタミン酸非存在下で上記反応を行った場合における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合とし、グルタミン酸存在下で得られた［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合とした。各実施例化合物の様々な濃度における特異的結合阻害率より、阻害曲線を得た。特異的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合量が５０％抑制される各実施例化合物の濃度（ＩＣ５０値）を阻害曲線より算出し、表８及び表９に示した。
【０３００】
【表８】
0005654715.tif 000099
【０３０１】
【表９】
0005654715.tif 000100
【０３０２】
試験例２  ラット新奇物体認識試験  （Novel Object Recognition； NOR試験）
６週齢の雄性Long-Evansラットを試験に用いた。試験開始前２日間、ラットを投与などの実験操作および試験装置（幅４０ｃｍｘ奥行３０ｃｍｘ高さ４５ｃｍの黒または灰色のプラスチック製ケージ）に対して馴化させた。試験化合物は０．１Ｎ塩酸に溶解し、経口投与した。その３０分後、スコポラミン臭化水素酸塩を０．３ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投与し、認知機能障害を誘発させた。さらにその３０分後、試験装置内に３分間馴化させた後、獲得試行として試験装置に同じ形をしたブロックを二つ置き、５分間それぞれのブロックに対する探索時間を計測した。獲得試行の２時間後、３分間ラットを試験装置内に馴化させた後、ケージ内に獲得試行時と同じブロックと異なる形の新しいブロック１つずつ置き保持試行を実施した。それぞれのブロックに対する探索時間を３分間計測し、各ブロックに対する探索時間の合計に対して、新しく変えたブロックに対する探索時間の割合を弁別指標（Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）として算出した。媒体のみを投与した群（媒体群）、スコポラミンのみを投与した群（スコポラミン単独群）、および試験化合物とスコポラミンを投与した群における弁別指標を比較することで、ラット新奇物体認識機能（認知機能）に対する試験化合物の作用を評価した。
弁別指標（Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）は、平均値及び標準誤差で示した。媒体群とスコポラミン単独投与群間の統計学的有意性は、対応のないt検定により解析した。スコポラミン単独投与群と各検体群間の統計学的有意性については、一元配置分散分析後、Dunnett型多重比較検定により解析した。有意水準はいずれも両側５％とする。媒体群と比較して、スコポラミン単独投与群で有意な弁別指標の低下が起きている場合に認知機能障害が十分に誘発できていると判断し、試験化合物の評価を行った。解析はPrism 5 for Windows日本語版 ver. 5.03を用いて行った。
表１０にスコポラミン誘発障害群と化合物処置群とを比較して統計学的に有意差を認めた最小有効用量を示した。
【０３０３】
【表１０】
0005654715.tif 000101
＊統計学的な有意差が試験用量において認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【０３０４】
以上に説明したように、本発明に係るテトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体又はその薬剤学的に許容される酸付加塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体の拮抗剤であり、ｍＧｌｕＲ２の下流シグナル伝達を抑制する作用を示した。また、本発明に係る化合物はスコポラミン誘発認知機能障害ラットにおける新奇物質認識機能の改善作用を示した。したがって、代謝型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ２が関与するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的な障害、例えばアルツハイマー病の治療剤としての利用可能性を有している。
【要約】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005654715.tif 000110
［式中、Ｒは水素原子又はＣ１−６アルキル基などであり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基などであり、Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基などであり、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−６アルキル基などであり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基などである。］
で示される化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、ｍＧｌｕＲ２の拮抗剤であり、かつｍＧｌｕＲ２が関与するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的な障害、例えばアルツハイマー病の治療剤として利用可能性を有している。