(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0005662321.tif 000025
｛式中、
R1は、-(CH2)n-（CHR4）-（CH2）ｍ-N(R5)(R5’)を表し；
R2は、場合により１、２又は３個のR6基で置換されたヘテロアリールを表し；
R3は、アルキル又はシクロアルキルを表し；
R4は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシを表し；
R5及びR5’は、同じか又は異なることができ、そして、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、又はアルコキシアルキルであるか、或いは、R5及びR5’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、酸素、窒素又はイオウから選ばれる少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含み、かつ場合により１つ以上のR6’基で置換されることのできる、窒素含有３〜７員へテロ環を形成することができるか、或いは、R4及びR5は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により、１つ以上の窒素、酸素又はイオウ原子を含み、かつ場合により１つ以上のR6’基で置換されることのできる、窒素含有５〜６員へテロ環を形成することができ；
各R6は、同じか又は異なることができ、そして、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロ環、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−OR7、アルキル−SR7、アルキル−N(R7)(R7’)、アルキル−COR7、-CN、-COOR7、-CON(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)、又は‐NR7COR7であり、それらはそれぞれ、場合により１つ以上のR8基で置換されることができ；
各R6’は、同じか又は異なることができ、そして、独立してアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアルキル‐OR7であり；
各R7及びR7’は、同じか又は異なることができ、そして、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、へテロ環、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
各R8は、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、へテロ環、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは、１〜４の整数であり、そしてｍは、０〜４の整数であるが、ただし、R4及びR5がそれらが結合する原子と一緒になって窒素含有３〜７員環を形成する場合には、ｎ＋ｍ≦４である。｝
により表される化合物、或いは生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体の、多発性骨髄腫の治療のための医薬の製造のための使用。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物において、R2が、場合により１、２又は３個のR6基で置換された、窒素含有ヘテロアリールである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記式（I）の化合物において、R5及びR5’が独立してアルキルである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記式（I）の化合物において、R5及びR5’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、又はイオウから選ばれる少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含み、かつ場合により１つ以上のR6’基により置換されることができる、窒素含有５〜６員へテロ環を形成する、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記式（I）の化合物において、R4がヒドロキシである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記式（I）の化合物において、R4及びR5が、それらが結合する原子と一緒になって、場合により1つ以上の窒素、酸素又はイオウ原子を含み、かつ場合により１つ以上のR6’基で置換されることができる、窒素含有５〜６員へテロ環を形成する、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記式（I）の化合物において、R3がメチルである、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記式（I）の化合物において、R2が、場合により１、２又は３個のR6基で置換された、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェンである、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記式（I）の化合物において、R2が、場合により１、２又は３個のR6基で置換された、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記式（I）の化合物が、以下の式：
【化２】
0005662321.tif 000026
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物において、R2が、場合により１、２又は３個のR6基で置換された、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェンである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物において、R2が、場合により１、２又は３個のR6基で置換された、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、以下の：
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-（８−｛３−［（２R,６S）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
N-（８−｛３−［（２R,６S）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド；
N-｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
N-（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
N-｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド  １−オキシド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルアミノ）−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［８−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-｛７−メトキシ−８−［３−（３−メチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
N-（８−｛２−［４−（シクロブチルメチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
N-（７−メトキシ−８−｛２−［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
N-｛８−［（４−エチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
N-（７−メトキシ−８−｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛７−メトキシ−８−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１H−イミダゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−６−メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アセトアミド−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１H−イミダゾール−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチルニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（モルホリン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミドハイドロクロライド；
６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドハイドロクロライドハイドレート；
６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドハイドロクロライド；
６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
N-｛７−メトキシ−８−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
６−（イソブチリルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-｛７−メトキシ−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−６−メチルニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
N-［８−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
N-｛８−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［８−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドトリフルオロアセテート；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−３−フルアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
６−（アセチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
或いは、生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物、又は立体異性体である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、以下の：
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−2,4−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド、
或いは、生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨髄腫、形質細胞性骨髄腫又は（Otto Kahlerにちなんで）カーラー病としても知られており、抗体を産生する骨髄中の形質細胞の癌のタイプである多発性骨髄腫の治療又は予防のための、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物及びかかる化合物を単独の剤として又は１つ以上の他の活性成分とともに含む医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
この１０年間、異常に活性なプロテインキナーゼを標的とする抗癌薬物療法開発のコンセプトは多くの成功に導いた。プロテインキナーゼの作用に加えて、脂質キナーゼも決定的な調節セカンドメッセンジャーの生成に重要な役割を演じる。脂質キナーゼのPI3Kファミリーは、多様な細胞標的に結合しそして活性化し、幅広い情報伝達カスケードを開始する、３‘−ホスホイノシチドを生成する（Vanhaesebroeck et al., 2001; Toker, 2002; Pendaries et al., 2003; Downes et al., 2005）。これらのカスケードは、究極的には細胞増殖、細胞生存、分化、小胞輸送、遊走、及び走化性を含む複数の細胞内プロセスにおける変化を誘導する。
【０００３】
PI3Kは、構造及び基質選択の違いに基いて３つの異なるクラスに分割されることができる。PI3KのクラスIIファミリーのメンバーが腫瘍成長の制御に関係するとされてきた一方（Brown and Shepard, 2001; Traer et al., 2006）、大量の研究がクラスI酵素及び癌におけるそれらの役割に焦点を当ててきた（Vivanco and Sawyers, 2002; Workman, 2004, Chen et al., 2005; Hennessey et al., 2005; Stauffer et al., 2005; Stephens et al., 2005; Cully et al., 2006）。
【０００４】
クラスI  PI3Kは、伝統的に、タンパク質サブユニット組成の違いに基いて２つの異なるサブクラスに分けられてきた。クラスIA  PI3Kは、p85調節サブユニットファミリーのメンバーとヘテロ二量体化している触媒性P110触媒サブユニット（p110α、β又はγ）から成る。対照的に、クラスIB  PI3K触媒サブユニット（p110γ）は、異なるp101調節サブユニットとヘテロ二量体化する（Vanhaesebroeck及びWaterfieldによる総説、1999；Funaki et al., 2000; Katso et al., 2001）。これらのタンパク質のC-末端領域は、プロテインキナーゼに対する遠隔ホモロジーを有する触媒ドメインを含む。PI3Kγの構造は、クラスIA  p110に類似するが、N-末端のp85結合部位を欠いている（Domin and Waterfield, 1997）。全体的構造において類似するにもかかわらず、触媒性p110サブユニット間のホモロジーは、低度〜中度である。PI3Kアイソフォーム間の最も高いホモロジーは、キナーゼドメインのキナーゼポケット内にある。
【０００５】
クラスI  PI3Kアイソフォームは、それらのp85調節サブユニットを介して（PDGFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R及びMetを含む）活性化された受容体型チロシンキナーゼ（RTKｓ）、サイトカイン受容体、GPCR、インテグリン、又は（Grb2、Cbl、IRS-1又はGab1などの）チロシンリン酸化アダプタータンパク質と結合し、脂質キナーゼ活性が刺激される。P110β及びp110γアイソフォームの脂質キナーゼ活性の活性化は、ras癌遺伝子の活性化形態への結合に応答して起こることが示された（Kodaki et al., 1994）。実際、これらのアイソフォームの発癌活性は、rasへの結合を必要としうる（Kang et al., 2006）。対照的に、p110α及びp110δアイソフォームは、ras結合とは独立したAktの構成的活性化を通して発癌活性を示す。
【０００６】
クラスI  PI3Kは、PI［4,5］P2［PIP2］のPI［3,4,5］P3[PIP3]への変換を触媒する。PI3KによるPIP3の産生は、細胞増殖、細胞生存、分化及び細胞遊走の生物学的エンドポイントを調節し、調整する複数の情報伝達プロセスに影響を与える。PIP3は、ホスホイノシチド依存性キナーゼ、PDK1及びAktプロトオンコジーン産物を含む、プレクストリン相同（PH）ドメイン含有タンパク質によって結合され、情報伝達が活性な領域にこれらのタンパク質を局在化し、そしてそれらの活性化にも直接寄与する（Klippel et al., 1997; Fleming et al., 2000; Itoh and Takenawa, 2002; Lemmon, 2003）。このPDK1とAktとの共局在は、Aktのリン酸化及び活性化を容易にする。Ser473上でのAktのカルボキシ末端リン酸化は、Akt活性化ループ内のThr308のリン酸化を促進する（Chan and Tsichlis, 2001; Hodgekinson et al., 2002; Scheid et al., 2002; Hresko et al., 2003）。いったん活性になると、Aktは細胞周期の進行及び細胞生存に直接影響する経路の複数の調節性キナーゼをリン酸化しかつ制御する。
【０００７】
Akt活性化の効果の多くは、細胞生存に影響を与えかつ一般的に癌において無調節である経路の負の調節により仲介される。Aktは、アポトーシス及び細胞周期機構の要素を制御することによって腫瘍細胞の生存を促進する。Aktは、プロアポトーシス性のBADタンパク質をリン酸化し、そして不活性化するいくつかのキナーゼのうちの一つである（del Paso et al., 1997; Pastorino et al., 1999）。Aktはまた、Ser196においてカスパーゼ９をリン酸化することによってシトクロームC-依存性のカスパーゼ活性化をブロックすることを通じても細胞生存を促進する（Cardone et al., 1998）。
【０００８】
Aktは、いくつかのレベルにおいて遺伝子の転写に影響を与える。Aktを介するSer166及びSer186におけるMDM2 E3ユビキチンリガーゼのリン酸化は、MDM2の核内への輸送とユビキチンリガーゼ複合体の生成及び活性化を容易化する。核のMDM2はp53腫瘍サプレッサーを分解のための標的とし、これはLY294002によってブロックされうるプロセスである（Yap et al., 2000; Ogarawa et al., 2002）。MDM2によるp53のダウンレギュレーションは、ｐ５３により調節されるプロアポトーシス遺伝子（例えば、Bax, Fas, PUMA and DR5）、細胞周期インヒビター、ｐ２１Cip1及びPTEN腫瘍サプレッサーの転写に負の影響を与える（Momand et al., 2000; Hupp et al., 2000; Mayo et al., 2002; Su et al., 2003）。同様に、フォークヘッド転写因子FKHR、FKHRL及びAFXのAktを介するリン酸化（Kops et al., 1999; Tang et al., 1999）はそれらの14-3-3タンパク質への結合及び細胞核からサイトゾルへのエクスポートを容易化する（Brunet et al., 1999）。フォークヘッド活性のこの機能的な不活性化は、Fasリガンド（Ciechomska et al., 2003）、プロアポトーシス性のBcl-2ファミリーメンバーであるBim（Dijkers et al., 2000）及びアンギオポエチン−１（Ang-1）アンタゴニストであるAng-2（Daly et al., 2004）の転写を含むプロアポトーシス性及び血管新生刺激性の遺伝子転写にも影響を与える。フォークヘッド転写因子は、サイクリン依存性キナーゼ（Cdk）阻害剤p27Kip1の発現を調節する。実際に、PI3K阻害剤は、CdK1阻害、細胞周期停止及びアポトーシスを引き起こすp27Kip1の発現を誘導することが示されている(Dijkers et al., 2000)。AktはThr145においてp21Cip1を、そしてThr157においてp27Kip1をリン酸化してそれらの１４−３−３タンパク質との結合を容易化し、核外輸送と細胞質保留を引き起こし、それらによる核のCdkの阻害も防ぐ（Zhou et al., 2001; Motti et al., 2004; Sekimoto et al., 2004）。これらの効果に加えて、AktはIKKをリン酸化し（Romashkova and Makarov, 1999）、IκBのリン酸化及び分解、そしてその後のNFκBの核転座に導き、IAP及びBcl-XLなどの生存遺伝子（survival gene）の発現を引き起こす。
【０００９】
PI3K/Akt経路は、アポトーシスの誘導に関連しているJNK及びp38MAPK  MAPキナーゼを介するアポトーシスの抑制にも結びついている。Aktは2つのJNK/p38調節キナーゼ、アポトーシスシグナル−調節キナーゼ１（ASK1）（Kim et al., 2001; Liao and Hung, 2003；Yuan et al., 2003）、及び混合系統キナーゼ３（Mixed Lineage Kinase 3）（MLK3）のリン酸化及び阻害を介してJNK及びp38MAPK情報伝達を抑制すると考えられる（Lopez-Ilasaca et al., 1997; Barthwal et al., 2003; Figueroa et al., 2003;）。P38MAPK活性の誘導は、細胞毒性薬で治療された腫瘍において観察され、そしてこれらの薬による細胞死の誘導に必要である（Olson and Hallahanによる総説, 2004）。したがって、PI3K経路の阻害剤は、同時投与された細胞毒性薬の活性を促進しうる。
【００１０】
PI3K/Akt情報伝達のさらなる役割は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（GSK3）活性の調節を介する細胞周期進行の調節を含む。GSK3活性は、静止細胞中で上昇しており、Ser286においてサイクリンD1をリン酸化し、該タンパク質をユビキチン化及び分解についての標的とし（Diehl et al., 1998）、そしてS-相に入ることをブロックする。Aktは、Ser9におけるリン酸化を介してGSK3活性を阻害する（Cross et al., 1995）。これは、細胞周期進行を促進するサイクリンD1レベルの上昇を引き起こす。GSK3活性の阻害はまた、wnt/ベータ−カテニン情報伝達経路の活性化を介して細胞増殖に影響を与える（Abbosh and Nephew, 2005; Naito et al., 2005; Wilker et al., 2005; Kim et al., 2006; Segrelles et al., 2006）。Aktにより仲介されるGSK3のリン酸化は、ベータ−カテニンタンパク質の安定化及び核局在化を引き起こし、これは次にベータ−カテニン/Tcf経路の標的である、c-myc及びサイクリンD1の発現を増加させる。
【００１１】
PI3K情報伝達が、癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の両方に関連する情報伝達ネットワークの多くによって利用されるにもかかわらず、PI3K及びその活性は癌に直接結び付けられてきた。p110α及びp110βアイソフォーム両方の過剰発現が、膀胱及び結腸の癌及び細胞株において観察され、そして、過剰発現は一般に増加したPI3K活性と相関する（Benistant et al., 2000）。p110αの過剰発現は、卵巣及び頚部の腫瘍及び腫瘍細胞株、そして肺扁平上皮細胞癌においても報告されている。頚部及び卵巣腫瘍株におけるp110αの過剰発現は、増加したPI3K活性と関連している（Shayesteh et al., 1999; Ma et al., 2000）。上昇したPI3K活性は、結腸直腸癌において観察されており（Phillips et al., 1998）、発現の増加は乳癌において観察されている（Gershtein et al., 1999）。
【００１２】
この数年間にわたって、p110αをコードする遺伝子（PIK3CA）における体細胞変異が多くの癌において確認されている。これまで集められたデータは、結腸直腸癌の約３２％(Samuels et al., 2004; Ikenoue et al., 2005)、乳癌の１８〜４０％（Bachman et al., 2004; Campbell et al., 2004; Levine et al., 2005; Saal et al., 2005; Wu et al., 2005）、神経膠芽腫の２７％（Samuels et al., 2004; Hartmann et al., 2005; Gallia et al., 2006）、胃腸癌の２５％（Byun et al., 2003; Samuels et al,. 2004; Li et al., 2005）、肝細胞癌の３６％（Lee et al., 2005）、卵巣癌の４〜１２％（Levine et al., 2005; Wang et al., 2005）、肺癌の４％（Samuels et al., 2004; Whyte and Holbeck, 2006）及び子宮内膜癌の最高４０％まで（Oda et al., 2005）においてPIK3CAが突然変異していることを示唆する。PIK3CAの突然変異は、乏突起膠腫（oligodendroma）、星細胞腫、髄芽腫及び甲状腺腫瘍においても同様に報告されている（Broderick et al., 2004; Garcia-Rostan et al,. 2005）。観察された高頻度の突然変異に基づいて、PIK3CAは2つの最も頻繁に突然変異する癌関連遺伝子のひとつであり、もうひとつはK-ras である。PIK3CA突然変異の８０％超は、該タンパク質の螺旋ドメイン（E545K）及び触媒ドメイン（H1047R）の２つの領域内に集中している。生化学分析及びタンパク質発現研究は、両方の突然変異が構成的なp110触媒活性の増加に導き、そして実際に、発癌性であることを示した（Bader et al, 2006; Kang et al., 2005; Samuels et al., 2005; Samuels and Ericson, 2006）。最近、PIK3CAノックアウトマウスの胚線維芽細胞が、さまざまな成長因子受容体（IGF-1、インスリン、PDGF、EGF）から下流の情報伝達を欠いていること、そしてさまざまな発癌遺伝子RTK（IGFR、野生型EGFR及びEGFRの体細胞活性化突然変異体、Her2/Neu）による形質転換に対して耐性であることが報告された（Zhao et al., 2006）。
【００１３】
インビボでのPI3Kの機能的研究は、p110βのsiRNA-介在性ダウンレギュレーションは、ヌードマウスにおいてAktリン酸化及びHeLa細胞腫瘍成長の両方を阻害することを示した（Czauderna et al., 2003）。同様の実験において、p110βのsiRNA-介在性ダウンレギュレーションは、インビトロ及びインビボで悪性グリオーマ細胞の増殖を阻害することも示された（Pu et al., 2006）。ドミナント・ネガティブp85調節サブユニットによるPI3K機能の阻害は、有糸分裂誘発及び細胞形質転換をブロックすることができる（Huang et al., 1996; Rahimi et al., 1996）。脂質キナーゼ活性の上昇をもたらす、PI3KのP85α及びp85β調節サブユニットをコードする遺伝子におけるいくつかの体細胞変異が多くの癌細胞においても確認されている（Janssen et al., 1998; Jimenez et al., 1998; Philp et al., 2001; Jucker et al,. 2002; Shekar et al., 2005）。PI3K中和抗体も、有糸分裂誘発をブロックし、そしてインビトロでアポトーシスを誘発することができる（Roche et al., 1994; Roche et al., 1998; Benistant et al., 2000）。PI3K阻害剤、LY294002及びワートマニンを用いたインビボの原理証明試験は、PI3K情報伝達の阻害が腫瘍成長をインビボで遅くさせることをしめす（Powis et al., 1994; Shultz et al., 1995; Semba et al., 2002; Ihle et al., 2004）。
【００１４】
クラスI  PI3K活性の過剰発現、又はそれらの脂質キナーゼ活性の刺激は、（イマチニブ及びトラツズマブなどの）標的化学療法及び細胞毒性化学療法アプローチの両方並びに放射線療法に対する耐性と結びついている（West et al,. 2002; Gupta et al., 2003; Osaki et al., 2004; Nagata et al., 2004; Gottschalk et al,. 2005; Kim et al., 2005）。PI3Kの活性化は、前立腺がん細胞において多剤耐性タンパク−１（MRP-1）の発現及びその後の化学療法に対する耐性の誘発に導くことも示されている（Lee et al., 2004）。
【００１５】
腫瘍形成におけるPI3K情報伝達の重要性は、PTEN腫瘍サプレッサー、PI(3)Pホスファターゼがヒトの癌において最も一般的に不活性化される遺伝子のひとつであるという発見によって、さらに強調される（Li et al., 1997; Steck et al., 1997; Ali et al., 1999; Ishii et al., 1999）。PTENは、PI(3,4,5)P3をPI(4,5)P2に脱リン酸化し、それによってPI3K−依存性の情報伝達をアンタゴナイズする。機能的に不活性なPTENを含む細胞は、PIP3のレベルが上昇しており、PI3K情報伝達の活性が高レベルであり（Haas-Kogan et al,. 1998; Myers et al., 1998；Taylor et al., 2000）、増殖能が増加し、そしてプロアポトーシス刺激に対する感受性が減少している（Stambolic et al,. 1998）。機能的PTENの再構成は、PI3K情報伝達を抑制し（Taylor et al., 2000）、細胞増殖を阻害し、そしてプロアポトーシス刺激に対して細胞を再び感受性にさせる（Myers et al,. 1998; Zhao et al., 2004）。同様に、機能的PTENを欠く腫瘍におけるPTEN機能の回復は、インビボで腫瘍成長を阻害し（Stahl et al., 2003; Su et al., 2003; Tanaka and Grossman, 2003）、そして、細胞を細胞毒性薬に対して感受性とする（Tanaka and Grossman, 2003）。
【００１６】
PI3KのクラスIファミリーは、細胞生存及び細胞増殖を促進する複数の情報伝達経路の調節において明らかに重要な役割を果たし、それらの脂質キナーゼ活性の活性化はヒトの悪性腫瘍の発生に著しく寄与する。さらに、PI3Kの阻害は、化学療法剤に対する耐性の根底にある細胞メカニズムを回避する可能性がある。したがって、クラスI PI3K活性の強力な阻害剤は、インビボで、腫瘍成長を阻害するのみでなくプロアポトーシス刺激に対して腫瘍細胞を感受性とする能力を有するであろう。
【００１７】
走化性因子受容体に由来する情報伝達経路は、炎症性疾患における白血球の運動性の制御における重要な標的であると考えられる。白血球輸送は、ヘテロ三量体GPCRを活性化し、それによってさまざまな下流の細胞内事象の引き金となる走化性因子によって制御される。これら経路のうちの一つに沿った、遊離のCa2+の動員、細胞骨格の再構築及び方向性運動を引き起こす情報伝達は、PI3K活性によって生成された脂質由来のセカンドメッセンジャーに依存する（Wymann et al., 2000; Stein and Waterfield, 2000）。
【００１８】
PI3Kγは、細胞においてcAMPのベースラインレベルを調節し、そして収縮性を制御する。最近の研究は、cAMPのベースラインレベルの変化が突然変異マウスにおける収縮性の増加に寄与することを示している。したがって、この研究は、PI3Kγ阻害剤が、うっ血性心不全、虚血、肺高血圧、腎不全、心臓肥大、アテローム性動脈硬化、血栓塞栓症及び糖尿病の治療の可能性を提供するであろうことを示す。
【００１９】
PI3K阻害剤は、GPCRからの情報伝達をブロックし、さまざまな免疫細胞の活性化をブロックして、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、敗血性ショック、関節疾患、関節リューマチ及びバセドウ病などの自己免疫病変、糖尿病、癌、冠れん縮、血栓塞栓症、及びアテローム性動脈硬化を含む、炎症性及び免疫調節性の疾患の治療の可能性を有する、広い抗炎症性プロフィールに導く。
【００２０】
多発性骨髄腫は、一年あたりの新たな症例が２０，０００例である二番目に多い血液の悪性腫瘍であり（Jemal A, et al, Cancer J. Clin., 2007, 57: 43-66）、生存中央値が３〜５年のいまだ治療不能のものである（Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma, N. Engl. J. Med., 2004, 351: 1860-73）。
【００２１】
さらに、多発性骨髄腫は複雑で不均質な細胞遺伝学的異常に特徴を有する形質細胞の悪性腫瘍であり、骨髄微小環境が多発性骨髄腫細胞の増殖及び伝統的療法に対する抵抗性を促進する。
【００２２】
したがって、本発明は、多発性骨髄腫の治療において使用されるための医薬の調製のための化合物を提供する。
【００２３】
出願人の知見によれば、従来技術においては、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が多発性骨髄腫の治療又は予防に有効でありうるということの包括的又は特異的な開示又は示唆は知られていない。
【００２４】
本明細書において記載され、定義されたように、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物が多発性骨髄腫の治療において有益な効果を示すことが発見され、そしてこれは本発明の基礎である。
【００２５】
したがって、本発明は、骨髄腫、形質細胞骨髄腫又は（Otto Kahlerにちなんで）カーラー病としても知られ、抗体を産生する骨髄中の形質細胞の癌のタイプである、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、及びかかる化合物を単独の剤として又は他の１つ以上の活性成分とともに含む医薬組成物の使用に関する。
【発明の概要】
【００２６】
本発明の第一の態様は、以下の一般式（A）：
【００２７】
【化１】
0005662321.tif 000002
【００２８】
｛式中、
Xは、CR5R6又はNHを表し；
Y1は、CR3又はNを表し；
【化２】
0005662321.tif 000003
という化学結合は、単結合又は二重結合を表すが、ただし、
【化３】
0005662321.tif 000004
が二重結合を表す場合には、Y2及びY3は独立してCR4又はNを表し、そして、
【化４】
0005662321.tif 000005
が単結合を表す場合には、Y2及びY3は独立してCR3R4又はNR4を表し；
Z1、Z2、Z3及びZ4は、独立してCH、CR2又はNを表し；
R1は、場合によりR11から選ばれる１〜３個の置換基を有するアリール、場合によりR11から選ばれる１〜３個の置換基を有するC3-8シクロアルキル、場合によりアリール、ヘテロアリール、C1-6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又は１つ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、場合によりカルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又は１つ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、或いは、場合によりR11から選ばれる１〜３個の置換基を有し、かつN、O及びSから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環又は二環式３〜１５員へテロ環であり、
ここで、R11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N-（C1-6アルキル）アミノ、N-(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノ、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、N-（C1-6アシル）アミノ、N-（ホルミル）-N-（C1-6アルキル）アミノ、N-（C1-6アルカンスルホニル）アミノ、N-（カルボキシC1-6アルキル）-N-（C1-6アルキル）アミノ、N-（C1-6アルコキシカルボニル）アミノ、N-［N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノメチレン］アミノ、N-［N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ(C1-6アルキル)メチレン］アミノ、N-［N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノC2-6アルケニル］アミノ、アミノカルボニル、N-（C1-6アルキル）アミノカルボニル、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1-6アルコキシカルボニル、アリール部分が場合によりR101から選ばれる１〜３個の置換基を有するN-アリールアミノ、アリール部分が場合によりR101から選ばれる１〜３個の置換基を有するN-（アリールC1-6アルキル）アミノ、アリール部分が場合によりR101から選ばれる１〜３個の置換基を有するアリールC1-6アルコキシカルボニル、場合によりモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、アミノ、N-（C1-6アルキル）アミノ又はN,N-ジ（C1-6アルキル）アミノによって置換されたC1-6アルキル、場合によりモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、N-（C1-6アルキル）スルホンアミド、又はN-（アリール）スルホンアミドによって置換されたC1-6アルコキシ、或いは、N、O及びSから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ場合によりR101から選ばれる１〜３個の置換基を有する、飽和又は不飽和の５〜７員環を表し、
ここで、R101は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N-（C1-6アルキル）アミノ、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、アミノカルボニル、N-（C1-6アルキル）アミノカルボニル、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、場合によりシアノ又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、及び場合によりシアノ、カルボキシ、アミノ、N-（C1-6アルキル）アミノ、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、アミノカルボニル、N-（C1-6アルキル）アミノカルボニル、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノカルボニル又はモノ、ジ、若しくはトリ−ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシを表し、
R2は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N-（C1-6アルキル）アミノ、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、N-（ヒドロキシC1-6アルキル）アミノ、N-（ヒドロキシC1-6アルキル）-N-（C1-6アルキル）アミノ、C1-6アシロキシ、アミノC1-6アシロキシ、C2-6アルケニル、アリール、O、S及びNから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ場合によりヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1-6アルキル、N-（C1-6アルキル）アミノ、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、N-（C1-6アシル）アミノ、N-（C1-6アルキル）カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1-6アルキル、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N-(C1-6アルキル)アミノカルボニル、又はN,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、-C(O)-R20によって置換された飽和又は不飽和の５〜７員へテロ環を表し、
ここで、R20は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、N-（C1-6アシル）アミノ、又はO、S及びNから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ場合により、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、N-（C1-6アルキル）アミノ、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、N-（C1-6アシル）アミノ、フェニル、又はベンジルで置換された、飽和又は不飽和の５〜７員へテロ環、場合によりR21により置換されたC1-6アルキル、又は場合によりR21により置換されたC1-6アルコキシを表し、
ここで、R21は、シアノ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N-（C1-6アルキル）アミノ、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、N-（ヒドロキシC1-6アルキル）アミノ、N-（ハロフェニルC1-6アルキル）アミノ、アミノC2-6アルキレニル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、-C(O)-R201、−NHC(O)-R201、C3-8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、アリール又はO、S及びNから成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ場合によりヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1-6アルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、N-（C1-6アシル）アミノ、又はベンジルにより置換された、飽和又は不飽和の５〜６員へテロ環を表し、
ここで、R201は、ヒドロキシ、アミノ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、N-（ハロフェニルC1-6アルキル）アミノ、C1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、アミノC2-6アルキレニル、C1-6アルコキシ、O、SおよびNから成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ場合によりヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-ジ（C1-6アルキル）アミノ、N-（C1-6アシル）アミノ、又はベンジルにより置換された、飽和又は不飽和の５〜６員へテロ環を表し；
R3は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、或いは場合によりアリールC1-6アルコキシ又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンで置換されたC1-6アルキルを表し；
R4は、水素又はC1-6アルキルを表し；
R5は、水素又はC1-6アルキルを表し；そして、
R6は、ハロゲン、水素又はC1-6アルキルを表す。｝
により表される化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の、単独の剤として又は１つ以上の他の活性成分との組み合わせとしての、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用に関する。
【００２９】
上記の第一の態様の特別な態様においては、本発明は、以下のリストから選ばれた化合物の、単独の剤として又は１つ以上の他の活性成分との組み合わせとしての、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用に関する。
【００３０】
N-（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−５−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
２−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−［７−メトキシ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
２−［８−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−８−イル｝オキシ）アセティックアシッド；
４−（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−８−イル｝オキシ）ブタノイックアシッド；
（｛５−［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−c］キナゾリン−８−イル｝オキシ）アセトニトリル；
【００３１】
２−［７−メトキシ−８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
２−［７−メトキシ−８−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−３−オール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ニコチンアミド；
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−［８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
【００３２】
Ｎ−｛８−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−ブロモ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝エチレノール；
２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチレノール；
Ｎ−（９−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
【００３３】
Ｎ−（８−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−クロロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
６−（アセトアミド）−Ｎ−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチレノール；
Ｎ−｛５−［１−ヒドロキシ−２−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
６−メチル−Ｎ−（８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチレノール；
Ｎ−（２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
【００３４】
Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（７，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［２−（７，９−ジメトキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−［２−（７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ヒドロキシビニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；及び
２−（８，９−ジメトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
【００３５】
本発明の他の態様は、以下の式（Ｉ）：
【００３６】
【化５】
0005662321.tif 000006
【００３７】
｛式中、
R1は、-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)を表し；
R2は、場合により１、２又は３個のR6基で置換されたヘテロアリールを表し；
R3は、アルキル又はシクロアルキルを表し；
R4は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシを表し；そして
R5及びR5’は、同じか又は異なることができ、そして、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、又はアルコキシアルキルを表すか、或いは、R5及びR5’はそれら結合する窒素原子と一緒になって、場合により、酸素、窒素又はイオウから選ばれる少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含み、かつ場合により１つ以上のR6’基で置換されることができる、窒素含有３〜７員へテロ環を形成するかことができるか、或いはR4及びR5はそれらが結合する原子と一緒になって、場合により、１つ以上の窒素、酸素又はイオウ原子を含み、かつ場合により１つ以上のR6’基で置換されることができる窒素含有５〜６員へテロ環を形成することができ、；
各R6は、同じか又は異なることができ、そして、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、へテロ環、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−OR7、アルキル−SR7、アルキル−N(R7)(R7’)、アルキル−COR7、−CN、−COOR7、−CON(R7)(R7’)、−OR7、−SR7、−N(R7)(R7’)、又はNR7COR7であり、それらはそれぞれ、場合により１つ以上のR8基で置換されることができ；
各R6’は、同じか又は異なることができ、そして、独立して、アルキル、シクロアルキルアルキル又はアルキル−OR7であり；
各R7及びR7’は、同じか又は異なることができ、そして、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
各R8は、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、へテロ環、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは、１〜４の整数であり、そしてｍは、０〜４の整数であるが、ただし、R4及びR5がそれらが結合する原子と一緒になって窒素含有５〜６員環を形成する場合、ｎ＋ｍ≦４である。｝
により表される化合物、或いは生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用に関する。
【００３８】
好ましい態様においては、本発明は、R2が、場合により１、２又は３個のR6基で置換された窒素含有へテロアリールである、式（I）の化合物の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００３９】
他の好ましい態様においては、本発明は、R5及びR5’が独立してアルキルである、式（I）の化合物の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の製造のための使用を包含する。
【００４０】
さらに他の好ましい態様においては、本発明は、R5及びR5’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素又はイオウから選ばれる少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含み、かつ場合により１つ以上のR6’基により置換されることができる、窒素含有５〜６員へテロ環を形成する、式（I）の化合物の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００４１】
さらに他の好ましい態様においては、本発明は、R4がヒドロキシルである、式（I）の化合物の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００４２】
他の好ましい態様においては、本発明は、R4及びR5が、それらの結合する原子と一緒になって、場合により1つ以上の窒素、酸素又はイオウ原子を含み、かつ場合により１つ以上のR6基で置換されることができる、窒素含有５〜６員へテロ環を形成する、式（I）の化合物の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００４３】
さらに他の好ましい態様においては、本発明は、R3がメチルである、式（I）の化合物の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００４４】
さらに他の好ましい態様においては、本発明は、R2が、場合により１、２又は３個のR6基で置換された、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェンであり、より好ましくは、場合により１、２又は３個のR6基で置換された、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである、式（I）の化合物の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００４５】
別の態様においては、本発明は、以下の式（Ia）：
【００４６】
【化６】
0005662321.tif 000007
【００４７】
｛式中、
R2は、上記の定義のとおりである。｝
により表される化合物、或いは生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００４８】
他の異なる態様においては、本発明は、以下の式（Ib）：
【００４９】
【化７】
0005662321.tif 000008
【００５０】
｛式中、
R2は、上記の定義のとおりである。｝
により表される化合物、或いは生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００５１】
さらに他の異なる態様においては、本発明は、以下の式（Ic）：
【００５２】
【化８】
0005662321.tif 000009
【００５３】
｛式中、
R2は、上記の定義のとおりである。｝
により表される化合物、或いは生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００５４】
さらに他の異なる態様においては、本発明は、以下の式（Id）：
【００５５】
【化９】
0005662321.tif 000010
【００５６】
｛式中、
R2及びR4は、上記の定義のとおりである。｝
により表される化合物、或いは生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００５７】
さらに他の異なる態様においては、本発明は、以下の式（Ie）：
【００５８】
【化１０】
0005662321.tif 000011
【００５９】
｛式中、
R2及びR4は、上記の定義のとおりである。｝
により表される化合物、或いは生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００６０】
好ましい態様においては、本発明は、R2が、場合により１、２又は３個のR6基で置換されている、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン又はチオフェンである；さらに好ましくは、場合により１、２又は３個のR6基で置換された、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール又はチアゾールである、式（I）〜（V）の化合物の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【００６１】
さらに他の好ましい態様においては、本発明は、以下の式を有する化合物、或いは生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の製造のための使用を包含する：
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-（８−｛３−［（２R,６S）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-（８−｛３−［（２R,６S）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド；
N-｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
【００６２】
N-（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド  １−オキシド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルアミノ）−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［８−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-｛７−メトキシ−８−［３−（３−メチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-（８−｛２−［４−（シクロブチルメチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
N-（７−メトキシ−８−｛２−［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
【００６３】
N-｛８−［（４−エチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-（７−メトキシ−８−｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛７−メトキシ−８−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１H−イミダゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−６−メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アセトアミド−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１H−イミダゾール−５−カルボキサミド；
【００６４】
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチルニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（モルホリン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
【００６５】
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミドハイドロクロライド；
【００６６】
６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドハイドロクロライドハイドレート；
６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドハイドロクロライド；
６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
N-｛７−メトキシ−８−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
【００６７】
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
６−（イソブチリルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-｛７−メトキシ−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−６−メチルニコチンアミド；
【００６８】
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
【００６９】
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
N-［８−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
N-｛８−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
【００７０】
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［８−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドトリフルオロアセテート；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−３−フルアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
【００７１】
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
６−（アセチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
【００７２】
好ましい態様においては、本発明は、以下の式を有する化合物、或いは生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、水和物又は立体異性体の、多発性骨髄腫の治療又は予防のための医薬の製造のための使用を包含する：
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−2,4−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
N-｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
【００７３】
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
N-［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
【００７４】
示された化学名と化学構造の間に矛盾がある場合には、示された化学構造が化学名に優先する。
【００７５】
理論又はメカニズムにとらわれることなく、本発明の化合物は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害についての驚くべき活性と、従来技術の化合物よりも優れた構造的安定性を示す。この驚くべき活性は、化合物の化学構造、特にR1が場合によりR5及びR5’で置換されているアミノである結果としての化合物の塩基性、に基づく。さらに、R3及びR2の好適な選択は、インビボでの活性を可能とするために、適切なアイソフォームに対して必要な活性を提供する。
【００７６】
定義
「アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などの、炭素及び水素原子のみからなる、炭素及び水素原子のみを含み、不飽和を含まない、分子の残りの部分に単結合によって結合している、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルをさす。
【００７７】
「アルケニル」という用語は、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル及び２−ブテニルなどの、炭素−炭素二重結合を含み、約２〜約１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖であることのできる、脂肪族炭化水素基をさす。
【００７８】
「アルキニル」という用語は、エチニルなどの、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ約２〜１２個の炭素原子（ラジカルについては現在好ましいのは、約２〜１０個の炭素原子）を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルをさす。
【００７９】
「アルコキシ」という用語は、酸素結合を介して分子の残りの部分に結合している、本明細書中に定義されたアルキル基を意味する。これらの基の代表的な例は、メトキシ及びエトキシである。
【００８０】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に酸素結合を介して結合しており、そしてアルキル基の任意の炭素において主要構造に結合することによって、分子の残りの部分を安定な構造とする、本明細書において定義されたアルコキシ基をさす。これらの基の代表的な例は、−CH2OCH3、…CH2OC2H5である。
【００８１】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの、約３〜１２個の炭素原子の単環又は多環式非芳香族環系をさし、多環式シクロアルキル基の例は、ペルヒドロナフチル、アダマンチル及びノルボルニル基、架橋された環状基又はスピロ（４，４）ノン−２−イルなどのスピロ二環式基を含む。
【００８２】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルなどの、アルキル基に直接結合しており、そしてアルキル基の任意の炭素において主要構造に結合することによって、安定な構造をつくり出す、約３〜８個の炭素原子を含む環含有ラジカルをさす。
【００８３】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルなどの、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカルをさす。
【００８４】
「アリールアルキル」という用語は、…CH2C6H5、…C2H5C6H5などの、本明細書において定義されたアルキル基に直接結合しており、そしてアルキル基の任意の炭素において主要構造に結合することによって、安定な構造をつくり出す、本明細書において定義されたアリール基をさす。
【００８５】
「ヘテロ環」という用語は、炭素原子と窒素、リン、酸素及びイオウからなる群から選ばれる１〜５個のヘテロ原子からなる、安定な３〜１５員環ラジカルをさす。本発明の目的のためには、へテロ環ラジカルは、単環、二環又は三環系であることができ、これは、縮合された、架橋された、又はスピロ環系を含むことができ、かつ、へテロ環ラジカル中の窒素、リン、炭素、酸素又はイオウ原子は、場合によりさまざまな酸化状態まで酸化されることができる。さらに、窒素原子は、場合により四級化されることができ；環ラジカルは部分的又は完全に飽和（すなわち、ヘテロ芳香族、またはヘテロアリール芳香族）されることができる。かかるへテロ環ラジカルの例は、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソオピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルを含むが、これらに限定されない。
【００８６】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である、本明細書中で定期されたヘテロ環ラジカルをさす。ヘテロアリール環ラジカルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合することができ、安定な構造を作り出す。
【００８７】
ヘテロ環ラジカルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合することができ、安定な構造を作り出す。
【００８８】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、本明細書中で定義されたヘテロアリール環ラジカルをさす。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル基の任意の炭素原子において主要構造に結合することができ、安定な構造を作り出す。
【００８９】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で定義されたヘテロ環ラジカルをさす。ヘテロ環ラジカルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合することができ、安定な構造を作り出す。
【００９０】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、本明細書中で定義された複素環ラジカルをさす。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、アルキル基の炭素原子において主要構造に結合することができ、安定な構造を作り出す。
【００９１】
「カルボニル」という用語は、二重結合によって分子の炭素原子に結合された酸素原子をさす。
【００９２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のラジカルをさす。
【００９３】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの単語の複数形が本明細書中で使用される場合、これは単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると解釈される。
【００９４】
本発明の化合物は、所望のさまざまな置換基の位置及び性質に依存して、１つ以上の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は、（R）又は（S）配置で存在することができ、不斉中心が一つの場合にはラセミ混合物を、そして不斉中心が複数の場合にはジアステレオマー混合物を作り出す。ある場合には、所与の結合、例えば、特定された化合物の2つの置換された芳香環を結合する中心結合、の周りの制限された回転によっても、非対称性は存在することができる。環上の置換基も、シス又はトランス形態のいずれかで存在することができる。（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）すべてのかかる配置は、本発明の範囲内に含まれることを意図される。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。分離された、純粋な、又は部分的に精製された本発明の化合物の異性体及び立体異性体又は立体異性体又はラセミ混合物又はジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内に含まれる。かかる材料の精製及び分離は、本分野で知られた標準的な技術によって達成可能である。
【００９５】
本発明は、実施例のすべての化合物の医薬として許容可能な塩、共沈殿、代謝物、水和物、溶媒和物及びプロドラッグなどの、本明細書中に開示された化合物の有用な形態にも関する。「医薬として許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の、無機又は有機酸付加塩をさす。例えば、S.M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。医薬として許容可能な塩は、主要化合物を塩基として機能させて、有機又は無機酸と反応させることによって、塩、例えば、塩酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩を生成することによって得られるものを含む。医薬として許容可能な塩は、主要化合物を酸として機能させて、適切な塩基と反応させることによって、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びコリン（chorine）塩を生成するものも含む。当業者は、権利請求された化合物の酸付加塩が、多数の既知の方法のいずれかを介して該化合物と適切な無機又は有機酸を反応させることにより調製されうることをさらに認識するであろう。或いは、本発明の酸性化合物のアルカリ又はアルカリ土類金属塩が、さまざまな既知の方法を介して本発明の化合物と適切な塩基を反応させることにより調製される。
【００９６】
本発明の化合物の代表的な塩は、例えば、無機又は有機酸又は塩基から、本分野において周知の手段によって生成された、慣用の無毒性の塩及び４級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。
【００９７】
塩基塩は、カリウム及びナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン及びN-メチル‐D-グルカミンなどの有機塩基を含むアンモニウム塩を含む。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル又はブチルなどの低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル硫酸塩又はジアミル硫酸塩などのジアルキル硫酸塩、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハライド、臭化ベンジル及びフェネチルなどのアラルキルハライドのような剤で四級化されることができる。
【００９８】
本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒と固体状態の本発明の化合物の複合体である。例示的な溶媒和物は、本発明の化合物とエタノール又はメタノールとの複合体を含むが、これらに限定されない。水和物は、溶媒が水の場合の特定の形態の溶媒和物である。
【００９９】
上で列挙された化合物の合成は、そのどちらもが参照することにより全体として本明細書中に援用されている、PCT国際特許出願公開第WO2004/029055A1号として公開された、PCT国際特許出願第PCT/EP2003/010377号及びPCT国際特許出願公開第WO2008/070150号として公開された、PCT国際特許出願第PCT/US2007/024985号に記載されている。
【０１００】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１つ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。これらの組成物は、それらを必要とする患者に投与されることによって所望の薬理効果を達成するために利用可能である。本発明の目的のためには、患者は、特定の状態又は病気の治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。したがって、本発明は、医薬として許容可能な担体及び医薬としての有効量の本発明の化合物又はその塩を含む医薬組成物を含む。医薬として許容可能な担体は、担体に起因するいかなる副作用も活性成分の有益な効果を損なわないように、活性成分の有効活性と合致する濃度において比較的無毒性かつ無害である担体であることが好ましい。医薬としての有効量の化合物は、治療される特別な状態に対して結果をもたらすか又は影響を与える量であることが好ましい。本発明の化合物は、即時、徐放性及び持続放出型製剤、経口、腸管外、局所、鼻腔内、点眼、光学的、舌下、直腸内、経膣などを含む任意の有効な慣用の単位剤形を用いて、本分野で周知の医薬として許容可能な担体とともに投与されることができる。
【０１０１】
経口投与のためには、化合物は、カプセル、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融液、粉末剤、溶液、懸濁液又はエマルジョンなどの固体又は液体製剤に製剤化されることができ、そして、医薬組成物の製造のための本分野で知られた方法によって調製されることができる。固体単位剤形は、界面活性剤、潤滑剤並びにラクトース、シュークロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチなどの不活性の賦形剤などを含む、通常のハード又はソフトシェルゼラチンタイプのカプセルであることができる。
【０１０２】
他の実施態様においては、本発明の化合物は、アカシアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤、ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーゴム、トラガントゴム、アカシアゴム、などの投与後の錠剤の破壊及び溶解を支援することを目的とする崩壊剤、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウム若しくは亜鉛などの錠剤の造粒の流れを改善し、錠剤材料の錠剤ダイ及びパンチ表面への付着を防止することを目的とする潤滑剤、並びに錠剤の美的質を高め、そしてそれらを患者にとってより受け入れ可能なものとするためのペパーミント、冬緑油又はチェリー風味剤などの風味剤と組み合わせた、ラクトース、シュークロース及びコーンスターチなどの慣用の錠剤用基材とともに打錠されることができる。経口液体剤形において使用される好適な賦形剤は、医薬として許容可能な界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を追加するか又はしない、リン酸二カルシウム並びに水並びにエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコールなどのアルコールなどの希釈剤を含む。さまざまな他の材料がコーティングとして、又はそうでなければ単位剤形の物理的形態を変更するために存在することができる。例えば、錠剤、ピル又はカプセルは、シェラック、糖またはその両方でコーティングされることができる。
【０１０３】
分散性粉末及び顆粒は、水性懸濁液の調製のために好適である。それらは、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の防腐剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記したものによって例示されている。上記の甘味料、風味剤及び着色剤などの追加の賦形剤も存在することができる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であることもできる。油相は、液体パラフィン又は植物油の混合物などの植物油であることができる。好適な乳化剤は、（１）アカシアゴム及びトラガントゴムなどの天然ゴム、（２）大豆及びレシチンなどの天然のホスファチド、（３）モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、（４）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、上記部分エステルとエチレンオキシドどの縮合産物であることができる。エマルジョンは、甘味料及び風味剤も含むことができる。
【０１０５】
油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油などの植物油或いは液体パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤されることができる。油性懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸などの１つ以上の防腐剤；1つ以上の着色剤；1つ以上の風味剤；及びシュークロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味料を含むこともできる。
【０１０６】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はシュークロースなどの甘味料とともに製剤されることができる。かかる製剤は、粘滑剤並びにメチル及びプロピルパラベンなどの防腐剤並びに風味剤並びに着色剤も含むことができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、石鹸又は洗浄剤などの医薬として許容可能な界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤、或いは乳化剤及び他の医薬用アジュバントを加えるか加えずに、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液などの滅菌された液体又は液体混合物、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコールなどのアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなどのグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００などのエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドであることのできる医薬担体とともに、好ましくは生理学的に許容可能な希釈剤中の化合物の注射用剤形としても腸管外、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑液嚢内、筋肉内、又は腹腔内に投与されることができる。
【０１０８】
本発明の腸管外製剤中に使用可能な油の例は、ピーナツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油などの石油、動物、植物又は合成由来のものである。好適な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸を含む。好適な脂肪酸エステルは、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどである。好適な石鹸は、脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩を含み、好適な洗浄剤は、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、及びアルキルアミン酢酸塩などの陽イオン性洗浄剤；アルキル、アリール及びオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセライド硫酸塩並びにスルホコハク酸塩などの陰イオン性洗浄剤；脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレンオキシプロピレン）又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマーなどの非イオン性洗浄剤；そして、アルキル−ベータ−アミノプロピオン酸塩及び２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩などの両性洗浄剤、並びに混合物を含む。
【０１０９】
本発明の腸管外組成物は、典型的には、約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む。防腐剤及び緩衝剤も有利に使用されることができる。注射部位における刺激を最小化又は除去するために、かかる組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水−親油バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含むことができる。かかる製剤中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲にあることが好ましい。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分又は所望のＨＬＢを有する２つ以上の成分の混合物であることができる。
【０１１０】
腸管外製剤中で使用される界面活性剤の例は、モノオレイン酸ソルビタン及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって生成された、疎水性塩基を含むエチレンオキシドの高分子量付加物などのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラスである。
【０１１１】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であることができる。かかる懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁剤；レシチンなどの天然のホスファチド、ポリオキシエチレンステアリン酸塩などのアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸塩などの、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物、又はポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩などの、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物であることのできる分散剤又は湿潤剤を用いて製剤されることができる。
【０１１２】
滅菌注射用製剤は、無毒性の腸管外において許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であることもできる。採用可能な希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム溶液及び等張のグルコース溶液である。さらに、滅菌固定油は、通常は溶媒又は懸濁媒として採用される。この目的のためには、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が採用されることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製において使用可能である。
【０１１３】
本発明の組成物は、薬物の直腸投与のための座剤の形態でも投与されることができる。これらの組成物は、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する、好適な無刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製可能である。かかる材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールなどである。
【０１１４】
本発明の方法において採用される他の製剤は、経皮デリバリー装置（「パッチ」）を採用する。かかる経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の持続的又は非持続的な輸注を提供するために使用されることができる。医薬品のデリバリーのための経皮パッチの構築及び使用は、本分野で周知である（例えば、参照することによって本明細書中に組み込まれる、１９９１年６月１１日に付与された米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと）。かかるパッチは、医薬品の持続的な、パルス式の、又は必要に応じたデリバリーのために構築されることができる。
【０１１５】
腸管外投与のための徐放性製剤は、本分野で知られたリポソーム、高分子ミクロスフィア及び高分子ゲル製剤を含む。
【０１１６】
機械的デリバリー装置を介して患者に医薬組成物を導入することが望ましいか又は必要であるかもしれない。医薬品のデリバリーのための機械的デリバリー装置の構築及び使用は本分野において周知である。例えば、薬品を直接的に脳に投与する直接的技術は、通常、血液−脳関門をバイパスするために患者の脳室系内に薬物デリバリーカテーテルを設置することを含む。体の特定の解剖学的領域に剤を輸送するために使用される、かかる移植型デリバリーシステムの一つは、１９９１年４月３０日に付与された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０１１７】
本発明の組成物は、一般的に担体又は希釈剤と呼ばれる、医薬として許容可能な他の慣用の配合剤を必要に応じて又は所望により含むこともできる。適切な剤形のかかる組成物を調製するための慣用の手順が使用可能である。かかる配合剤及び手順は、それぞれが参照することにより本明細書中に組み込まれる、以下の参考文献：Powell, M.F. et al, “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G. “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 及びNema, S. et al, “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171に記載されたものを含む。
【０１１８】
その目的とする投与経路のための組成物を製剤するために適切に使用可能な慣用の配合剤は、以下のものを含む：
酸性化剤（その例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むがこれらに限定されない）；
アルカリ化剤（その例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンを含むが、これらに限定されない）；
吸収剤（その例は、セルロース粉末及び活性炭を含むが、これらに限定されない）；
エアロゾル噴射剤（その例は、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC-CClF2及びCClF3を含むがこれらに限定されない）；
空気置換剤（その例は、窒素及びアルゴンを含むがこれらに限定されない）；
抗真菌防腐剤（その例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
抗菌防腐剤（その例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールを含むが、これらに限定されない）；
抗酸化剤（その例は、アスコルビン酸、アスコルビルパルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ホスフィン酸、モノチオグリセロール、プロピル没食子酸塩、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
結合剤（その例は、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーを含むが、これらに限定されない）；
緩衝剤（その例は、メタリン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物及びクエン酸二水素ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
【０１１９】
担体（その例は、アカシアシロップ、アロマティックシロップ、アロマティックエリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び注射用の静菌水を含むがこれらに限定されない）；
キレート剤（その例は、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸を含むが、これらに限定されない）；
着色剤（その例は、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメル及び赤酸化第二鉄を含むが、これらに限定されない）；
清澄化剤（その例は、ベントナイトを含むが、これに限定されない）；
乳化剤（その例は、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０を含むが、これらに限定されない）；
カプセル化剤（その例は、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない）；
風味剤（その例は、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンを含むが、これらに限定されない）；
保湿剤（その例は、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールを含むが、これらに限定されない）；
研和剤（その例は、鉱油及びグリセリンを含むが、これらに限定されない）；
油（その例は、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油及び植物油を含むが、これらに限定されない）；
軟膏基材（その例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びローズウォーター軟膏を含むが、これらに限定されない）；
【０１２０】
浸透促進剤（経皮デリバリー）（その例は、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、一価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素を含むが、これらに限定されない）；
可塑剤（その例は、フタル酸ジエチル及びグリセロールを含むが、これらに限定されない）；
溶剤（その例は、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用の水、注射用の滅菌水及び洗浄用の滅菌水を含むが、これらに限定されない）；
硬化剤（その例は、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微晶質ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウ及び黄ロウを含むが、これらに限定されない）；
座剤基材（その例は、ココアバター及びポリエチレングリコール（混合物）を含むが、これらに限定されない）；
界面活性剤（その例は、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
懸濁剤（その例は、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントゴム及びビーゴムを含むが、これらに限定されない）；
甘味料（その例は、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びシュークロースを含むが、これらに限定されない）；
錠剤用抗凝集剤（その例は、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを含むが、これらに限定されない）；
錠剤用結合剤（その例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びアルファ化デンプンを含むが、これらに限定されない）；
【０１２１】
錠剤及びカプセル用希釈剤（その例は、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンを含むが、これらに限定されない）；
錠剤用コーティング剤（その例は、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックを含むが、これらに限定されない）；
錠剤直接打錠用賦形剤（その例は、二塩基性リン酸カルシウムを含むが、これに限定されない）；
錠剤用崩壊剤（その例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
錠剤用流動促進剤（その例は、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクを含むが、これらに限定されない）；
錠剤用潤滑剤（その例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない）；
錠剤／カプセル不透明化剤（その例は、二酸化チタニウムを含むが、これに限定されない）；
錠剤用研磨剤（その例は、カルナウバろう及び白ろうを含むが、これらに限定されない）；
増粘剤（その例は、蜜ろう、セチルアルコール及びパラフィンを含むが、これらに限定されない）；
等張化剤（その例は、デキストロース及び塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない）；
粘度増加剤（その例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガントゴムを含むが、これらに限定されない）；及び
湿潤剤（その例は、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、及びステアリン酸ポリオキシエチレンを含むが、これらに限定されない）。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、以下のように例示されることができる：
【０１２３】
滅菌IV溶液：本発明の所望の化合物の５mg/mL溶液は、滅菌注射用水を用いて作製可能であり、必要であれば、pＨが調整される。溶液は投与のため、５％滅菌デキストロースで１〜２mg/mLに希釈され、そして、約６０分間にわたってIV輸注として投与される。
【０１２４】
IV投与用の凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（ｉ）１００〜１０００mgの凍結乾燥粉末としての所望の本発明の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７mg/mLのクエン酸ナトリウム、及び（ｉｉｉ）３００〜３０００mgのデキストラン４０によって調製されることができる。製剤は、滅菌注射用生理食塩水又は５％デキストロースで、１０〜２０mg/mlの濃度に再構成され、これはさらに、生理食塩水又は５％デキストロースで０．２〜０．４mg/mLに希釈され、そしてIVボーラス又は１５〜６０分間にわたるIV輸注のいずれかによって投与される。
【０１２５】
筋肉内投与用懸濁液：筋肉内注射のために、以下の溶液又は懸濁液が調製されることができる：
５０mg/mLの所望の水不溶性の本発明の化合物
５mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４mg/mLのTWEEN80
９mg/mLの塩化ナトリウム
９mg/mLのベンジルアルコール。
【０１２６】
ハードシェルカプセル：標準的なツーピースハードゼラチンカプセルのそれぞれに100mgの粉末活性成分、１５０mgのラクトース、５０mgのセルロース及び６mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
【０１２７】
ソフトゼラチンカプセル：大豆油、綿実油又はオリーブ油などの食用油中の活性成分の混合物が調製され、そして容積型ポンプによって融解されたゼラチン中に注入されて、１００mgの活性成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルは洗浄され、そして乾燥される。活性成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解されて、水混和性医薬混合物を調製することができる。
【０１２８】
錠剤：単位用量が、１００mgの活性成分、０．２mgのコロイド状二酸化ケイ素、５mgのステアリン酸マグネシウム、２７５mgの微晶質セルロース、１１mgのデンプン、及び９８．８mgのラクトースであるように、慣用の手順によって多数の錠剤が調製される。適切な水性及び非水性コーティングが、おいしさを増し、優美さ及び安定性を改善し、又は吸収を遅くするために塗布されることができる。
【０１２９】
即時放出型錠剤／カプセル：これらは、慣用の及び新規な方法によって作製される、固体経口用剤形である。これらの単位は、医薬の即時の溶解及びデリバリーのために、水なしで経口摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料などの成分を含む液体中に混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固体抽出法によって、固体錠剤又はカプセル中に固形化される。薬物化合物は、粘弾性及び熱弾性の糖及びポリマー又は発泡性の成分とともに圧縮されて、水を必要としない、即時放出を目的とする、多孔質のマトリックスを生成することができる。
【０１３０】
多発性骨髄腫の治療方法
本発明は、哺乳動物の多発性骨髄腫を治療するために、本発明の化合物及びその組成物を用いる方法に関する。化合物は、多発性骨髄腫の治療又は予防において、細胞増殖及び／又は細胞分割を阻害、ブロック、低下、減少等させ、及び／又はアポトーシスを生じさせるために利用されることができる。この方法は、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、本発明の化合物、或いはその医薬として許容可能な塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物又はエステルなどの、上記のとおり骨髄腫、形質細胞性骨髄腫又は（Otto Kahlerにちなんで）カーラー病としても知られ、抗体を産生する骨髄中の形質細胞の癌のタイプである多発性骨髄腫の治療又は予防のための有効量を投与することを含む。
【０１３１】
この疾患は、ヒトにおいてよく特徴付けされているが、他の哺乳動物においても類似の病因で存在し、そして、本発明の医薬組成物を投与することによって治療可能である。
【０１３２】
本明細書全体を通して記載される、「治療すること」又は「治療」という用語は、例えば、癌などの病気又は疾患の症状と闘い、緩和し、減少させ、軽減し、改善することを目的とする、対象の管理又はケアにおいて慣用的に使用される。
【０１３３】
用量及び投与
多発性骨髄腫の治療又は予防のために有用な化合物を評価するための知られた標準的な実験技術に基づいて、哺乳動物における上記で特定された状態の治療を決定するための標準的な毒性試験及び標準的な薬理学的アッセイによって、そして、これらの結果とこれらの状態を治療するために使用される知られた医薬の結果とを比較することによって、適応症の治療のために本発明の化合物の有効用量が容易に決定されることができる。状態の治療において投与される活性成分の量は、採用される特定の化合物及び単位用量、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢及び性別、そして治療される状態の性質及び範囲などの考慮事項によって広く変化しうる。
【０１３４】
投与される活性成分の総量は、一般的に、一日あたり約０．００１mg/kg体重〜約２００mg/kg体重、好ましくは、一日あたり約０．０１mg/kg体重〜約２０mg/kg体重の範囲である。臨床的に有用な投薬スケジュールは、一日１〜３回投与から４週間おきに１回の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投薬されない「休薬期間」は、薬理効果及び忍容性の間の全体的バランスに有益であることができる。単位用量は、約０．５mg〜約１，５００mgの活性成分を含むことができ、そして１日あたり１回以上又は１日あたり１回未満で投与可能である。静脈内、筋肉内、皮下及び腸管外の注射を含む注射並びに輸注技術の使用によって投与されるための平均日用量は、０．０１〜２００mg/kg総体重となることが好ましい。平均日用直腸投与計画は、０．０１〜２００mg/kg総体重となることが好ましい。平均日用経膣投与計画は、０．０１〜２００mg/kg総体重となることが好ましい。平均日用局所投与計画は、１日１〜４回投与される０．１〜２００mgとなることが好ましい。経皮用の濃度は、０．０１〜２００mg/kgの日用量を維持するのに必要なものであることが好ましい。平均日用吸入投与計画は、０．０１〜１００mg/kg総体重となることが好ましい。
【０１３５】
各患者のための特別な初期及び持続投与計画は、担当診断医によって決定される状態の性質及び重症度、採用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び一般的健康状態、投与時間、投与経路、薬物の排出速度、薬物併用などによって変化するであろう。所望の治療様式及び本発明の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくはエステル又若しくは組成物の投薬回数は、慣用の治験を用いて当業者によって確認されることができる。
【０１３６】
併用療法
本発明の化合物は、単独の薬剤として又はその組み合わせが許容できない副作用を有さない1つ以上の他の薬剤とともにで投与されることができる。例えば、本発明の化合物は、知られた抗血管新生剤、抗過増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿薬、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、糖尿病薬、又は抗ウイルス剤など、並びにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせられることができる。
【実施例】
【０１３７】
本発明は、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図しない以下の実施例によって実証される。
【０１３８】
実施例１
本発明にしたがって、薬物への暴露後７２時間における腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する、細胞に基づくアッセイにおいて化合物を評価した。CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて細胞の生存を測定した。細胞を（細胞株に依存して）２０００〜５０００細胞／ウエルで９６ウエルマイクロタイタープレートの１００μL増殖培地中に播いた。ｔ＝０時間及びｔ＝７２時間の時点におけるルミネッセンスを測定するために、アッセイした各細胞株について細胞を別々のプレート上に播いた。３７℃で一夜インキュベーション後、ｔ＝０サンプルについてのルミネッセンス値を測定した。ｔ＝７２時間時点のための投薬プレートを、増殖培地で希釈した化合物で処理した。そして、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。ｔ＝７２時間サンプルのルミネッセンス値を測定した。データ分析のために、処理及び未処理サンプルの両方について、ｔ＝０の値をｔ＝７２時間時点について測定した値から差し引いた。薬物処理及び対照の値の間の蛍光のパーセント相違を、増殖のパーセント阻害を決定するために使用した。
【０１３９】
以後化合物Aと称する、以下の構造を有する化合物２−アミノ−N−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドのこの機能的アッセイにおけるIC50値を表１に示す：
【０１４０】
【化１１】
0005662321.tif 000012
【０１４１】
化合物Aは、試験した９種の多発性骨髄腫の増殖を、３〜１００nMのIC50で強力に阻害する。これらのデータは、化合物Aがボルテゾミブ、サリドマイド／レナリドマイド、デキサメタゾン及びメルファランなどの現在の標準的な多発性骨髄腫の治療薬に比較して、同等又はより強力な抗増殖活性を有することを示唆する。
【０１４２】
【表１】
0005662321.tif 000013
【０１４３】
血管新生が、MM細胞及びBMSC間に類似したパラクリンと細胞接着を介する相互作用を通して、多発性骨髄腫の増殖、生存及び薬物耐性の刺激において重要な役割を演じることが示唆されているため、試験化合物の内皮細胞増殖に対する効果が評価されうる。
【０１４４】
対照物質
（Sigma, St Louis, MO, USAから入手した）ラパマイシンを参照阻害剤として用いる。
【０１４５】
【表２】
0005662321.tif 000014
【０１４６】
【表３】
0005662321.tif 000015
【０１４７】
【表４】
0005662321.tif 000016
【０１４８】
【表５】
0005662321.tif 000017
【０１４９】
【表６】
0005662321.tif 000018
【０１５０】
【表７】
0005662321.tif 000019
【０１５１】
【表８】
0005662321.tif 000020
【０１５２】
【表９】
0005662321.tif 000021
【０１５３】
【表１０】
0005662321.tif 000022
【０１５４】
【表１１】
0005662321.tif 000023
【０１５５】
【表１２】
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