(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１５】
0005662346.tif 000038
（式中、
Ｘ１、Ｘ３；Ｘ４及びＸ６は、互いに独立して、窒素原子又はＣＲ２を表すが、但し、Ｘ１、Ｘ３；Ｘ４及びＸ６のうちの少なくとも１個は窒素原子を表し；
Ｘ２は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−ＣＯＯＨを表し；
Ｘ５は、Ｃ−Ｈ又はＣ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ−ハロゲンを表し；
Ｒ１は、水素、又はハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルコキシから選択される置換基を表し、ここで、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ基、又はヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、この置換基では、アルキル部分は、非置換であるか、又はハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換フェノキシもしくはフェニルカルボニル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリルもしくはカルボキシにより更に置換され；
Ｒ２は、水素、又はヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルコキシから選択される置換基を表し、ここで、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ基、又はヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、この置換基では、アルキル部分は、非置換であるか、又はハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換フェノキシもしくはフェニルカルボニル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリルもしくはカルボキシにより更に置換され；
Ａ１は、以下の式：
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）−又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）−のうちの１個で表される二価基を表し、ここで、前記（ＣＨ２）ｍ部分は、場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、モルホリノメチル、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジルオキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ又はアシルアミノにより置換され、この置換基では、アルキル部分は、１個以上のフルオロ原子により更に置換されてもよく；
ｍは、０、１又は２であるが、但し、Ａ１の２個の末端原子価（terminal valencies）間の直接鎖（direct chain）における原子数は、少なくとも３であり、
この基Ａ１は、末端（ＣＨ２）−部分を介してＡ２に結合し；
Ａ２は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキレン及びヘテロ原子として１又は２個の窒素原子を含む飽和又は不飽和の４〜６員ヘテロシクロジイルから選択され、この基Ａ２は、非置換であるか又は置換されており；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ａ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、又は炭素原子を介して隣接するＮＲ４−基に結合している−Ｃ２Ｈ４ＮＨ−、−Ｃ２Ｈ４Ｏ−、及び−Ｃ２Ｈ４Ｓ−から選択される基を表し；
Ｇは、アリール又はヘテロアリールを表し、この基は、非置換であるか又は置換されており；
ｎは、０、１又は２である）で表される化合物；
又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ１のみ、Ｘ３のみ、Ｘ４のみもしくはＸ６のみ、又はＸ３及びＸ１、Ｘ３及びＸ６もしくはＸ１及びＸ４が、窒素を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールカルボニルオキシ、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ａ２が、非置換Ｃ５−Ｃ６シクロアルキレン及びヘテロ原子として１個の窒素原子を含む飽和４〜６員ヘテロシクロジイルから選択される基を表す、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２が、
【化１６】
0005662346.tif 000039
（式中、＊は、式Ｉ中の（ＣＨ２）ｎ基への結合を示す）
から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、式
【化１７】
0005662346.tif 000040
で表される基から選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が、―Ｏ（ＣＨ２）ｍ―（ＣＨ２）−又は―Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）−を表し、
ｍが、請求項１に記載の通りである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０又は１である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ３及びＸ６、又はＸ３及びＸ１が窒素である、請求項６又は９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ２が、非置換であるか、又はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びカルボキシから選択される基で置換されている、請求項４又は５記載の化合物。
【請求項１３】
（ＣＨ２）ｍが、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ２−Ｃ４アルケニルから選択される基で置換されている、請求項８記載の化合物。
【請求項１４】
薬剤として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
細菌感染症を治療するための薬剤として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及び／又は表皮ブドウ球菌（Staphylococcusepidermidis）による感染症を治療するための薬剤として使用するための、以下：
（１）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（２）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（３）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（４）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（５）５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（６）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（７）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（７−フルオロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（８）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−アゼチジン−３−イル｝−アミド；
（９）６−［（｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（１４）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（１５）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（１６）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（１７）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（１８）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（１９）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（２０）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（２８）６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル；
（２９）６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル；
（３０）６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル；
（３１）６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸trans−４−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチルアミノ］−シクロヘキシルメチルエステル；
（３５）５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（３６）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（３７）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（３８）｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチル］−アミン；
（３９）２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（４０）６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノ）−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
（４１）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
（４２）｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミン；
（４３）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン；
（４４）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（４５）６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４６）６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（４７）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−エチル−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
（４８）７−クロロ−６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（４９）（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
（５０）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（５１）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（５２）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミド；
（５３）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（５４）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（５５）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
及び
（５６）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
の化合物から選択される、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１７】
黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌及び／又は肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）による感染症を治療するための薬剤として使用するための、以下：
（２）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（５）５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（９）６−［（｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（３５）５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（３６）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（３７）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（３８）｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチル］−アミン；
（３９）２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（４０）６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノ）−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
（４１）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
（４２）｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミン；
（４３）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン；
（４４）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（４５）６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４６）６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（４７）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−エチル−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
（４８）７−クロロ−６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（４９）（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
（５０）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（５２）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミド；
（５３）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
及び
（５５）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
の化合物から選択される、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１８】
黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌及び／又は肺炎球菌及び／又は大腸菌（Escherichia coli）による感染症を治療するための薬剤として使用するための、以下：
（９）６−［（｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（３６）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（３７）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（４０）６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノ）−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
（４４）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（４５）６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
（４６）６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（４８）７−クロロ−６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（４９）（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
（５０）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（５１）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（５３）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
及び
（５４）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
の化合物から選択される、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１９】
黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌による感染症を治療するための薬剤として使用するための、以下：
（５８）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−エトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（６２）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−ジフルオロメトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（６３）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３−メトキシ−２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（６７）（３Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシメチル−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（７１）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（２−メトキシ−キノリン−７−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（７３）６−（｛１−［２−（７−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（７６）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７，８−ジメトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（７８）（３Ｒ，４Ｒ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（７９）（３Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（８０）（３Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（８１）（３Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（９４）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（９５）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３−フルオロ−２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（１０１）２−クロロ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル；
（１０２）７−クロロ−６−（｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（１０３）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（１０４）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（１０５）６−（｛３−ヒドロキシメチル−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（１１３）６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステル；
（１１４）６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステル；
及び
（１２２）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
の化合物から選択される、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２０】
黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌及び／又は肺炎連鎖球菌による感染症を治療するための薬剤として使用するための、以下：
（６７）（３Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシメチル−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（７８）（３Ｒ，４Ｒ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（８１）（３Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（９５）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３−フルオロ−２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（１０２）７−クロロ−６−（｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（１０３）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
（１０４）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−３−イル｝−アミド；
（１０５）６−（｛３−ヒドロキシメチル−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
及び
（１２２）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
の化合物から選択される、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２１】
黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌及び／又は肺炎球菌及び／又は大腸菌による感染症を治療するための薬剤として使用するための、以下：
（１０２）７−クロロ−６−（｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
及び
（１０３）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド；
の化合物から選択される、請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２２】
細菌感染症を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容しうる担体からなる医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物を調製するための方法であって、式II
【化１８】
0005662346.tif 000041
で表される化合物を、式III
Ｇ−Ａ３ｂ−Ｌ０      III：
で表される化合物と反応させる方法、ここで、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ａ２、Ｇ、Ｒ４、ｍ及びｎは、式Ｉの通りであり、
Ａは、−Ｏ−；−Ｓ−；及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基は、酸素原子を介して隣接する（ＣＨ２）ｍ基に結合する）から選択される基を表し、
Ｌ０は、−ＣＨ２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌから選択され、
Ｙは、メチルスルホニル、トリルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル又はハロゲンであり、
Ａ３ｂは、存在しないか、又はＣ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン、もしくは−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２Ｓ−（前記基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合する）から選択される基を表す。
【請求項２５】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物を調製するための方法であって、式IVで表される化合物
【化１９】
0005662346.tif 000042
で表される化合物を式Ｖ
【化２０】
0005662346.tif 000043
で表される化合物と反応させる方法、ここで、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ａ２、Ｒ４、ｍ及びｎは、式Ｉの通りであり、
Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨもしくは対応する酸ハロゲン化物であるか又は他の活性化されたアシル誘導体、無水物もしくは混合無水物、ＯＨ、ＳＨ、Ｂｒ、Ｃｌ又は基ＯＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、ＣＨ３、ＣＦ３又はトリルである）であり、
Ｌ２は、ハロゲン原子、ＳＨ、ＯＨ又は基ＯＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、ＣＨ３、ＣＦ３又はトリルである）であり、
Ｌ１及びＬ２は、前記反応が式VIII
【化２１】
0005662346.tif 000044
（式中、Ａは、−Ｏ−；−Ｓ−；及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基は、酸素原子を介して隣接する（ＣＨ２）ｍ基に結合する）から選択される基を表す）
で表される化合物の生成に帰するものから選択され、
Ｅは、アミノ保護基又は式−Ａ３−Ｇ（式中、Ａ３及びＧは、式Ｉにおけるものと同じ意味を有する）で表される基であり、
Ｅが保護基であるとき、前記保護基を除去し、脱保護された中間体を式III
Ｇ−Ａ３ｂ−Ｌ０      III：
（式中、Ｇは、上に定義された通りであり、
Ａ３ｂは、存在しないか、又はＣ１−Ｃ３アルキレンもしくは−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２Ｓ−（前記基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合する）から選択される基を表し、
Ｌ０は、−ＣＨ２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌから選択され、
Ｙは、メチルスルホニル、トリルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル又はハロゲンである）
で表される化合物と反応させる、方法。
【請求項２６】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物を調製するための方法であって、式VI
【化２２】
0005662346.tif 000045
で表される化合物を、式VII
【化２３】
0005662346.tif 000046
で表される化合物と反応させる方法、ここで、式VI及びVII中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ｒ４、ｍ及びｎは、式Ｉの通りであり、
Ａは、−Ｏ−；−Ｓ−；及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基は、酸素原子を介して隣接する（ＣＨ２）ｍ基に結合する）から選択される基を表し、
Ａ２は、非置換であるか又は置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である飽和又は不飽和の４〜８員ヘテロシクロジイル基であり、
Ｈ［−Ｎ］は、Ａ２の窒素環原子に結合している水素原子を表し、
Ｌ３は、−ＣＨＯであり、
Ｅは、アミノ保護基又は式−Ａ３−Ｇ（式中、Ａ３及びＧは、式Ｉにおけるものと同じ意味を有する）で表される基であり、
Ｅが保護基であるとき、前記保護基を除去し、脱保護された中間体を式III
Ｇ−Ａ３ｂ−Ｌ０      III：
（式中、Ｇは、上に定義された通りであり、
Ａ３ｂは、存在しないか、又はＣ１−Ｃ３アルキレンもしくは−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２Ｓ−（前記基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合する）から選択される基を表し、
Ｌ０は、−ＣＨ２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌから選択され、
Ｙは、メチルスルホニル、トリルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル又はハロゲンである）
で表される化合物と反応させる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式：
【化１】
0005662346.tif 000002
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、互いに独立して、窒素又はＣＲ２を表し、全ての基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３；Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの少なくとも１個であるが、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ７のいずれかのうちの２個以下は、窒素を表し、Ｒ１及びＲ２は、水素、及びより複雑な分子側鎖も含む特定の置換基から選択される）で表される抗菌化合物に関する。
【０００２】
このような抗菌化合物の多くは、当技術分野において既知である。これら公知の化合物は、Ｘ１がＣＲ２（式中、Ｒ２は、例えば、対応するキノリン、キノキサリン又はナフチリジンなどのような分子側鎖を表す）を表すという点で共通しており、これらは国際公開公報第2002/072572号、国際公開公報第2004/035569号、国際公開公報第2006/002047号、国際公開公報第2006/014580号、国際公開公報第2006/021448号、国際公開公報第2006/032466号、及び国際公開公報第2007/086016号により公知である。
【０００３】
一例として、国際公開公報第2006/021448号は、以下の一般構造を有する抗菌化合物を開示している：
【化２】
0005662346.tif 000003
（式中、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、独立して、Ｎ又はＣＲ２
（式中、Ｒ２は、水素又は置換基を表す）を表し；
ＳＰは、特に以下のような、直鎖２原子スペーサ基（linear two-atomic spacer group）を表し：−ＮＨＣＯ−；−ＣＨ２ＣＯ−；−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−；−ＮＨＳＯ２−；−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−；−ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−；−ＣＯＮＨ−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−；−ＣＨ２Ｏ−、又は−ＣＨ２Ｓ−；
Ｒは、Ｃ６−Ｃ８シクロアルキレン基；窒素及び酸素から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む飽和及び不飽和の４〜８員ヘテロシクロジイルから選択される基を表し、この基は、非置換であるか、又は置換されている）。
【０００４】
多数の例証されている化合物は、以下の微生物のうちの少なくとも１つに対して８μg/mL以下のＭＩＣ（μg/mL）を示すと言われている：アシネトバクター  バウマンニ（Acinetobacter baumannii）；エンテロバクター  クロアカエ（Enterobacter cloacae）；大腸菌（Escherichia coli）；肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae）；プロテウスミラビリス（Proteus mirabilis）；緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）；ステノトロホモナス  マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）；エンテロコッカスファエカリス（Enterococcus faecalis）；表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）；肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）及びエンテロコッカスファエシウム（Enterococcus faecium）。
【０００５】
多剤耐性を含む、公知の抗菌剤に対する病原性細菌の耐性発現の増加を鑑みて、新規抗菌物質、特に、異なる化学構造を有する化合物を見出すことが継続して必要とされている。
【０００６】
本発明は、新規化学構造を有するこのような抗菌化合物に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
0005662346.tif 000004
（式中、
Ｘ１、Ｘ３；Ｘ４及びＸ６は、互いに独立して、窒素原子又はＣＲ２を表すが、但し、Ｘ１、Ｘ３；Ｘ４及びＸ６のうちの少なくとも１個は窒素原子を表し；
Ｘ２は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−ＣＯＯＨを表し；
Ｘ５は、Ｃ−Ｈ又はＣ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ−ハロゲンを表し；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、又はヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、メルカプト（ＳＨ）、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルコキシから選択される置換基を表し、ここで、前記ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ基、又はヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、この置換基では、アルキル部分は、非置換であるか、又はハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換フェノキシもしくはフェニルカルボニル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリルもしくはカルボキシにより更に置換され；
Ａ１は、以下の式：
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）−又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）−のうちの１個で表される二価基を表し、ここで、前記（ＣＨ２）ｍ部分は、場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルメチル、モルホリノメチル、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキレンオキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジルオキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ又はアシルアミノにより置換され、この置換基では、アルキル部分は、１個以上のフルオロ原子により更に置換されてもよく；
ｍは、０、１又は２であるが、但し、Ａ１の２個の末端原子価（terminal valencies）間の直接鎖（direct chain）における原子数は、少なくとも３であり、
この基Ａ１は、末端（ＣＨ２）−部分を介してＡ２に結合し；
Ａ２は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン；窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む飽和及び不飽和の４〜８員ヘテロシクロジイルから選択され、この基Ａ２は、非置換であるか又は置換されており；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ａ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、又は炭素原子を介して隣接するＮＲ４−基に結合している−Ｃ２Ｈ４ＮＨ−、−Ｃ２Ｈ４Ｏ−、及び−Ｃ２Ｈ４Ｓ−から選択される基を表し；
Ｇは、アリール又はヘテロアリールを表し、この基は、非置換であるか又は置換されており；
ｎは、０、１又は２である）で表される化合物；
又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、病原菌に対して、特に、実施例に示すような、ブドウ球菌（staphylococci）、連鎖球菌（streptococci）などのグラム陽性病原菌、及び例えば大腸菌などのグラム陰性菌のうちの少なくとも１つに対して、優れた活性を示す。更に、本発明の化合物は、腸球菌（enterococci）及びインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）に対して活性である。
【０００８】
以下の表に示すように、国際公開公報第2006/021448号に開示されている位置から、本発明の位置に側鎖を変化させたとき、国際公開公報第2006/021448号の化合物は、抗菌活性を失う（loose）ことがわかっているので、見出された抗菌活性は、非常に驚くべきことである。
【０００９】
【表１】
0005662346.tif 000005
【００１０】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という表現は、好ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、又は２，２−ジメチルブチルなどの、１〜６個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。一般に、Ｃ１−Ｃ４アルキルが好ましい。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アラルキル、又はヘテロアラルキルなどの複合的表現において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、同様に理解される。また、アルキル基は、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲノ（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換フェノキシ又はフェニルカルボニル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル、或いは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又はＮＯ２基などにより更に置換されてもよく、これらアルキル置換基では、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシは、非置換である。
【００１１】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」及び「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という表現は、好ましくは、例えば、エテニル、アリル、プロパルギル、イソプレニル又はヘキサ−２−エニル基などの、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む少なくとも部分的に不飽和である、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニル基は、１個又は２個の（特に１個の）二重結合を有し、アルキニル基は、１個又は２個の（特に１個の）三重結合を有する。例えば、ペンタ−３−エン−１−インなどの１個の二重結合と１個の三重結合とを有する基も含まれる。また、アルケニル及びアルキニル基は、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲノ（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換フェノキシ又はフェニルカルボニル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル、或いは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又はＮＯ２基などによって更に置換されてもよく、これらアルキル置換基では、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、非置換である。
【００１２】
「Ｃ３−Ｃ６ヘテロアルキル」という表現は、好ましくは、１個以上（好ましくは１、２又は３個）の炭素原子が、互いに独立して、酸素、窒素、ケイ素又は硫黄原子、好ましくは、酸素、硫黄又は窒素原子により置換されている、アルキル、アルケニル又はアルキニル基（例えば、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル）を指す。ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピル−アミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルである。Ｃ１−Ｃ６アルキルについて定義されたように、「Ｃ３−Ｃ６ヘテロアルキル」のアルキル部は、更に置換されてもよい。
【００１３】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン」という表現は、好ましくは、３〜８個の炭素原子、特に、３、４、５、６又は７個、好ましくは、５又は６個の環炭素原子を含む、二価の、飽和又は部分的に不飽和である（例えば、シクロアルキレン基等の、１個、２個又はそれ以上の二重結合を有する環状基）環状基を指す。本発明の目的のために、シクロアルキレンという表現は、更に、１個以上の水素原子が、互いに独立して、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲノ（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換フェノキシ又はフェニルカルボニル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル、或いは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又はＮＯ２基などによって置換されている基を指し、これらアルキル置換基では、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、非置換である。したがって、例えば、シクロヘキサノン、２−シクロヘキセノン又はシクロペンタノンなどの環状ケトンの二価の残基を指す。更に、シクロアルキレン基の具体例は、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロペンテニレン及びシクロヘキサジエニレンである。
【００１４】
本明細書において使用するとき、「ヘテロシクロジイル」という表現は、好ましくは、１個以上（好ましくは、１、２又は３個）の環炭素原子が、互いに独立して、酸素、窒素、ケイ素又は硫黄原子、好ましくは、酸素、硫黄、又は最も好ましくは窒素原子により置換されている、シクロアルキレン（二価芳香族複素環基を含む）の定義に関連して上に定義された飽和又は不飽和の二価４〜８員環状基を指す。ヘテロシクロジイルという表現は、更に、１個以上の水素原子が、互いに独立して、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ハロゲノ（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換フェノキシ又はフェニルカルボニル、非置換もしくは置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル、或いは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ又はＮＯ２基などによって置換されている基を指し、これらアルキル置換基では、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、非置換である。ヘテロシクロジイル基の好ましい置換基、特に「ヘテロシクロジイル」の意味におけるＡ２の好ましい置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びカルボキシである。ヘテロシクロジイル基の適切な例は、ピペリジン−ジイル、ピペラジン−ジイル、モルホリン−ジイル、ピロリジン−ジイル、テトラヒドロ−チオフェニル−ジイル、テトラヒドロピラン−ジイル、テトラヒドロフラン−ジイル又は２−ピラゾリン−ジイルを含む。ヘテロ原子として１個又は２個の窒素原子を含む飽和又は不飽和の４〜６員ヘテロシクロジイル基、特に、ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む飽和４〜６員ヘテロシクロジイルが特に好ましい。
【００１５】
本明細書で使用するとき、「アリール」という表現は、好ましくは、１個以上の環と、６〜１４個の環炭素原子、好ましくは６〜１０個（特に６個）の環炭素原子とを含む芳香族基を指す。更に、アリールという表現は、好ましくは、１個以上の水素原子が、互いに独立して、アルキル、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、或いはカルボキシ、アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ＯＨ、ＮＨ２、シアノ、又はＮＯ２基により置換されている、このような基を指す。例は、フェニル、４−メチル−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル；３−フルオロ−４−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル；ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロ−フェニル又は４−ヒドロキシフェニルである。
【００１６】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という表現は、好ましくは、１個以上の環と、５〜１４個の環原子、好ましくは、５〜１０個（特に、５、６、８、９又は１０個）の環原子とを含み、そして、１個以上（好ましくは、１、２、３又は４個）の酸素、窒素、又は硫黄環原子、好ましくは、酸素、硫黄、又は窒素原子を含む芳香族基を指す。更に、ヘテロアリールという表現は、好ましくは、１個以上の水素原子が、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又はカルボキシ、アルキル、アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ＯＨ、メルカプト、ＮＨ２、シアノ、ＮＯ２基により置換されている基、或いは非置換のヘテロアリール基を指す。例は、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、ピラゾリル及びイソキノリニル基である。
【００１７】
上に定義されたアリール及びヘテロアリール基に、更なる環、特に更なるシクロアルカン及び／又は特にヘテロシクロアルカン基が縮合してもよい。
【００１８】
本発明の目的のために、用語「シクロアルカン」は、好ましくは、１個以上、例えば、１又は２個の環と、３〜１４個の環炭素原子、好ましくは、３〜１０個、最も好ましくは、５又は６個の環炭素原子とを含む、飽和又は部分的に不飽和である環状基を指す。更に、シクロアルカンという用語は、好ましくは、１個以上の水素原子が、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又はカルボキシ、アルキル、アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又はＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、シアノもしくはＮＯ２基により置換されているこのような基を指し、したがって、例えば、シクロヘキサノン又はシクロペンタノンなどの環状ケトンを指す。シクロアルカン基の更なる具体例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキサジエンである。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクロアルカン」という表現は、好ましくは、１個以上、好ましくは１、２又は３個の環炭素原子が、互いに独立して、酸素、窒素、ケイ素、又は硫黄原子、好ましくは、酸素、硫黄、又は窒素原子により置換されている、上に定義されたシクロアルカン基を指す。ヘテロシクロアルカン基は、３〜１０個、最も好ましくは、５又は６個の環原子を含む１又は２個の環を好ましくは有する。更に、ヘテロシクロアルカンという表現は、好ましくは、１個以上の水素原子が、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又はカルボキシ、アルキルアルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又はＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、シアノ、もしくはＮＯ２基により置換されている基を指す。例は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロチオフェン、［１，４］ジオキサン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン又はピラゾリンであり、そして、また、ラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状無水物、例えば、モルホリン−３−オン又はチオモルホリン−３−オンなどである。
【００２０】
ハロゲンという表現は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００２１】
式（Ｉ）で表される特定の化合物は、１個、２個又はそれ以上のキラル中心を含んでよい。したがって、本発明は、全ての純鏡像異性体及び全ての純ジアステレオ異性体の両方を含み、また、任意の混合比によるこれらの混合物も含む。また、本発明は、更に一般式（Ｉ）で表される化合物の全てのシス／トランス異性体及びその混合物を含む。本発明は、更に、式（Ｉ）で表される化合物の全ての互変異性体を含む。
【００２２】
Ｘ３のみが窒素原子を表す（対応するキノリン誘導体）か、又はＸ３及びＸ１が窒素原子を表す（対応するキノキサリン誘導体）か、又はＸ３及びＸ６が窒素原子を表す（対応する［１，５］−ナフチリジン誘導体）、式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。Ｘ３及びＸ１又はＸ３及びＸ６が窒素を表す化合物が特に好ましい。窒素原子を表さない基Ｘは、好ましくは、ＣＨ基である。
【００２３】
更に、Ｒ１が、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシから、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシから、特にフルオロ及びメトキシから選択される、本発明に係る化合物が特に好ましい。
【００２４】
別の好ましい基を有する本発明に係る化合物は、Ａ２が、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキレン及びヘテロ原子として１又は２個の窒素を含む飽和又は不飽和の４〜６員ヘテロシクロジイルから選択される基、特に、非置換Ｃ５−Ｃ６シクロアルキレン及びヘテロ原子として１個の窒素原子を含む飽和４〜６員ヘテロシクロジイルを表す化合物であり、特に、
Ａ２が、
【化４】
0005662346.tif 000006
（式中、
＊は、式（Ｉ）中の（ＣＨ２）ｎ基への結合を示す）から選択される、式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２５】
式（Ｉ）の中の基Ｇは、好ましくは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子（特に、クロロまたはフルオロ）、及び／又は、場合により、フルオロにより更に置換されてもよい直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基（例えば、トリフルオロメチルなど）により更に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール基であるか；或いは、フェニル基、又は酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール基であり、前記フェニル基又は５もしくは６員ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子（特に、クロロまたはフルオロ）、及び／又は、場合により、フルオロにより更に置換されてもよい直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基（例えば、トリフルオロメチルなど）により置換されるか、又は非置換５もしくは６員ヘテロアリール基に置換され、前記フェニル基又は５もしくは６員ヘテロアリール基に、更に、場合により、ベンゼン環又は５もしくは６員ヘテロアレーン環（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子（特に、クロロまたはフルオロ）、及び／又は、場合により、フルオロにより更に置換されてもよい直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基（例えば、トリフルオロメチルなど）により置換される）、又は５〜６個の環原子と酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子と、場合により、置換基として＝Ｏ基とを含むヘテロシクロアルカン基が縮合してもよい。
【００２６】
以下の基：
【化５】
0005662346.tif 000007
が、基Ｇとして特に好ましい。
【００２７】
抗菌活性を鑑みて、Ａ１が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）−を表す式（Ｉ）で表される化合物が特に好ましく、Ａ１が、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）−を表す式（Ｉ）で表される化合物が更により好ましい。
【００２８】
ｍが１である化合物が特に好ましい。
【００２９】
ｎが０又は１である式（Ｉ）で表される化合物が、本発明の化合物の更に好ましい群である。
【００３０】
本発明の更なる特定の態様は、以下のものである：
−  Ｘ３及びＸ１が窒素である、本発明に係る化合物；
−  Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシから選択される、本発明に係る化合物；
−  Ａ２が、非置換であるか、又はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びカルボキシから選択される基で置換される、本発明に係る化合物；ならびに
−  （ＣＨ２）ｍが、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルケニルから選択される基で置換される、本発明に係る化合物。
【００３１】
また、前述の特定の態様又は好ましい選択は全て、任意の可能な方法で組み合わせてもよく、これらの組み合わせは全て、本発明の更なる態様であるとみなされる。
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容しうる塩の例は、塩酸、硫酸及びリン酸などの生理学的に許容しうる鉱酸の塩、又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びサリチル酸などの有機酸の塩である。式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容しうる塩の更なる例は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウムの塩などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、又は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リシン、水酸化コリン、メグルミン、モルホリンもしくはアルギニンの塩などの有機塩基の塩である。
【００３３】
また、式（Ｉ）で表される化合物は、溶媒和、特に水和されてもよい。溶媒和及び水和は、例えば、調製工程中に行ってよい。
【００３４】
本発明に係る化合物、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物は、例えば、下記工程（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のうちの１つによって調製することができ；必要に応じて、続いて：
任意の保護基を除去し；
薬学的に許容しうる塩を形成し；
薬学的に許容しうる溶媒和物又は水和物を形成する。
【００３５】
工程（ａ）：
式II
【化６】
0005662346.tif 000008
で表される化合物を、式（III）
Ｇ−Ａ３ｂ−Ｌ０（III）：
で表される化合物と反応させる、ここで、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ａ２、Ｇ、Ｒ４、ｍ及びｎは、式Ｉの通りであり、
Ａは、−Ｏ−；−Ｓ−；及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基は、酸素原子を介して隣接する（ＣＨ２）ｍ基に結合する）から選択される基を表し、
Ｌ０は、−ＣＨ２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌから選択され、
Ｙは、メチルスルホニル、トリルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、又はハロゲンなどの脱離基であり、
Ａ３ｂは、存在しないか、又はＣ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルケニレン、もしくは−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２Ｓ−（前記基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合する）から選択される基を表す。
【００３６】
場合によっては、以下により詳細に記載するように、式IIで表される化合物とIIIで表される化合物とを反応させるために、Ｌ０を適切に活性化させることを要する。
【００３７】
工程（ｂ）：
式IV
【化７】
0005662346.tif 000009
で表される化合物を式Ｖ
【化８】
0005662346.tif 000010
で表される化合物と反応させる、ここで、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ａ２、Ｒ４、ｍ及びｎは、式Ｉの通りであり、
Ｌ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨもしくは対応する酸ハロゲン化物であるか、又は他の活性化されたアシル誘導体、無水物、もしくは混合無水物、ＯＨ、ＳＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、又は基ＯＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、ＣＨ３、ＣＦ３又はトリルである）であり、
Ｌ２は、ハロゲン原子、ＳＨ、ＯＨ又は基ＯＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、ＣＨ３、ＣＦ３又はトリルである）であり、
Ｌ１及びＬ２は、前記反応が式VIIIで表される化合物の生成に帰するものから選択され、
【化９】
0005662346.tif 000011
（式中、Ａは、上に定義された通りである）、
Ｅは、−Ａ３−Ｇ（Ａ３及びＧは、式Ｉで定義された通りである）であるか、又はアリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニルtert−ブトキシカルボニルもしくはベンジルなどのアミノ保護基であり、
Ｅが保護基であるとき、前記保護基を除去し、脱保護された中間体を式III
Ｇ−Ａ３ｂ−Ｌ０（III）：
（式中、Ｇ、Ａ３ｂ及びＬ０は、上に定義された通りである）で表される化合物と反応させる。
【００３８】
この工程でも、場合によっては、脱保護された中間体と式（III）で表される化合物とを結合させるために、Ｌ０を適切に活性化させることを要する。
【００３９】
工程（ｃ）：
式VI
【化１０】
0005662346.tif 000012
で表される化合物を、式VII
【化１１】
0005662346.tif 000013
で表される化合物と反応させる、ここで、式（VI）及び（VII）中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ｒ４、ｍ及びｎは、式Ｉの通りであり、
Ａは、−Ｏ−；−Ｓ−；及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（前記−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基は、酸素原子を介して隣接する（ＣＨ２）ｍ基に結合する）から選択される基を表し、
Ａ２は、非置換であるか又は置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である飽和又は不飽和の４〜８員ヘテロシクロジイル基であり、
Ｈ［−Ｎ］は、Ａ２の窒素環原子に結合している水素原子を表し、
Ｌ３は、−ＣＨＯであり、
Ｅは、アミノ保護基又は式−Ａ３−Ｇ（式中、Ａ３及びＧは、式Ｉにおけるものと同じ意味を有する）で表される基であり、
Ｅが保護基であるとき、前記保護基を除去し、脱保護された中間体を式III
Ｇ−Ａ３ｂ−Ｌ０（III）：
（式中、Ｇ、Ａ３及びＬ０は、上に定義された通りである）で表される化合物と反応させる。
【００４０】
この工程でも、場合によっては、脱保護された中間体と式（III）で表される化合物とを結合させるために、Ｌ０を適切に活性化させることを要する。
【００４１】
本明細書に記載される合成方法に必要な出発物質は、市販されていない場合、科学文献に記載されている手順により製造してもよく、又は科学文献に報告されている方法を改変して市販の化合物から製造してもよい。更に、反応条件及び試薬に関する一般的な指針については、Advanced Organic Chemistry, 5thEdition, by J. March and M. Smith, published by John Wiley & Sons, 2001を参照されたい。
【００４２】
更に、本明細書に言及される反応の一部では、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要であるか、又は望ましい場合もある。従来の保護基は、標準的な実施法に従って用いることができる（例証のために、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEdition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons,1999を参照されたい）。
【００４３】
当技術分野において周知である従来の技術を使用して、合成における任意の都合のよい段階で保護基を除去してもよく、又は後続の反応工程もしくはワークアップ中に除去してもよい。
【化１２】
0005662346.tif 000014
【００４４】
スキーム１では、ＰＧ１は、保護基（アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジルなど）であり、Ｌ１及びＬ２は、ハロゲン、特に、Ｂｒ、Ｃｌ又はＯＨであり、他の記号は、既に記載された意味と同じ意味を有する。
【００４５】
式Ｖ−１で表される化合物は、通常、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン又はイミダゾールなどの塩基の存在下で、対応する遊離アミンを、アリル、フルオレニルメチルもしくはクロロギ酸ベンジルと反応させるか、又はジtert−ブチルジカーボネートと反応させることにより得られる。また、これらは、炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、臭化ベンジル又は塩化ベンジルと反応させることにより、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することができる。或いは、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒドの存在下で、還元的アミノ化によって得ることができる。他のアミン保護基を導入するための更なるストラテジーは、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEdition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons,1999.に記載されている。
【００４６】
Ｌ１がヒドロキシ基である式IV−１で表される化合物との光延カップリング（O. Mitsunobu,Synthesis 1981, 1に概説されている）を介して、Ｌ２が−ＯＨである式Ｖ−１で表される化合物から、式VIII−１で表される化合物（スキーム１）を得ることができる。この反応は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィンとの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン又はジクロロメタンなどの広範囲の溶媒中にて、広範囲の温度（−２０℃〜６０℃）内で実施される。また、前記反応は、ポリマー担時トリフェニルホスフィンを使用して実施してもよい。
【００４７】
式VIII−１で表される化合物を形成するための他の経路は、水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、−２０℃〜８０℃の温度で、Ｌ２が−ＯＨである式Ｖ−１で表される化合物を、Ｌ１がヒドロキシ基（以下に記載するように反応前に活性化させる必要がある）又はハロゲン原子である式IV−１で表される化合物と反応させることから構成される。トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンなどの無水非プロトン性溶媒中にて、−３０℃〜６０℃で、Ｌ２が−ＯＨである式Ｖ−１で表される化合物を、それぞれ、メタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、例えば、メシレート、トシレート、又はトリフラートとして、Ｌ２が−ＯＨである式Ｖ−１で表される化合物のヒドロキシ基を活性化することができる。
【００４８】
最後に、Ｌ１がヒドロキシ基である式IV−１で表される化合物を、Ｌ２がハロゲン原子又はヒドロキシル基（上記のように、例えば、メシレート、トシレート又はトリフラートとして反応前に活性化させる必要がある）である式Ｖ−１で表される化合物と反応させることにより、式VIII−１で表される化合物を生成することができる。水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、−２０℃〜８０℃の温度で、カップリングを行う。
【００４９】
標準的な条件下で、式VIII−１で表される化合物中の保護基ＰＧ１を除去して、式II−１で表される化合物を生成する。例えば、カルバミン酸ベンジルは、貴触媒（例えば活性炭−パラジウム）を用いる水素化分解により脱保護される。Ｂｏｃ基は、酢酸エチルなどの溶媒中の塩酸、又はトリフルオロ酢酸ニート、もしくはジクロロメタンなどのなどの溶媒で希釈されたトリフルオロ酢酸などの酸性条件下で除去される。Ａｌｌｏｃ基は、酢酸パラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム塩及びモルホリン、ピロリジン、ジメドン又はトリブチルスタンナンなどのアリルカチオンスカベンジャーの存在下で、０℃〜７０℃にて、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて除去される。Ｎ−ベンジル保護アミンは、貴触媒（例えば、二水酸化パラジウム）を用いる水素化分解により脱保護される。Ｆｍｏｃ保護基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈されたモルホリン又はピペリジンなどの穏やかな塩基性条件下で除去される。アミン保護基を除去するための更なる一般的な方法は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEdition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons,1999に記載されている。
【００５０】
適切な還元剤の存在下で、又は適切な還元剤との反応後に、Ｌ０が−ＣＨＯである式IIIで表される化合物と反応させることにより、中間体II−１（スキーム１）から、Ａ３がＣＨ２である式Ｉ−１で表される化合物を得ることができる。物理的手段又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留又は分子ふるい、硫酸マグネシウム、もしくは硫酸ナトリウムなどの乾燥剤の存在）を通して、生成される水を除去することができる溶媒系において、アミンとアルデヒドとを反応させて中間体イミンを形成する反応を行う。このような溶媒は、典型的に、トルエン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、１，２−ジクロルエタン又はメタノール：１，２−ジクロロエタンなどの混合溶媒である。微量の酸（通常、酢酸）により、前記反応を触媒することができる。その後又は同時に、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な試薬でイミンを還元する（R.O. and M.K. Hutchins, Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost,I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 8,p. 25-78）。０℃〜６０℃で反応を行うことが好ましい。
【００５１】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを任意で添加し、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩などの活性化剤の存在下で、カルボン酸誘導体III（Ｌ０＝ＣＯＯＨ）との反応を通して、中間体II−１（スキーム１）から、Ａ３が＞Ｃ（＝Ｏ）である式Ｉ−１で表される化合物を得ることができる。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾール又はジエチルホスホリルシアン化物などの他の適切なカップリング剤を利用してもよい。場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基を添加して、カップリングを行ってもよい。−２０℃〜８０℃の温度で、不活性溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びクロロホルムなどの無水非プロトン性溶媒中にて、ペプチドカップリングを行う。或いは、カルボン酸は、対応する酸塩化物又はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（Org. Process Res. & Dev., 2002, 863) もしくはベンゾチアゾリルチオエステル (J. Antibiotics, 2000, 1071）などの対応する活性化エステルに変換することにより活性化してもよい。−２０℃〜８０℃の温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、生成された活性化体を式II−１で表される化合物と反応させて、式Ｉ−１で表される化合物を生成することができる。場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を添加して、カップリングを行ってもよい。
【００５２】
或いは、炭酸カリウム又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の非存在下又は存在下で、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの無水非プロトン性溶媒中にて、−２０℃〜１００℃の温度で、Ｌ０が−ＣＨ２Ｙであり、そしてＹが、メチルスルホニル、トリルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル又はハロゲンなどの脱離基である式IIIで表される化合物と反応させることにより、中間体II−１から、Ａ３が−ＣＨ２−である式Ｉ−１で表される化合物を得ることができる。
【００５３】
スキーム１では、一般式IV−１及びＶ−１で表される化合物をカップリングさせ、次いで、脱保護工程を行い、そして、最後に、Ａ３−Ｇ置換基を導入することにより、式Ｉ−１で表される化合物を生成させた。或いは、上記方法に従って式Ｖ−１で表される化合物の保護基ＰＧ１を除去し、次いで、この反応の生成物を、上に定義された式IIIで表される化合物のうちの１つと反応させてもよい。続いて、式VIII−１で表される化合物の合成について上に記載された方法に従って、これら中間体を式Ｉ−１で表される化合物に変換する。
【００５４】
【化１３】
0005662346.tif 000015
【００５５】
スキーム２では、Ｌ１は、カルボン酸Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくはその対応する酸ハロゲン化物であるか又は他の活性化アシル誘導体、無水物もしくは混合無水物である。他の記号は全て、式Ｉ又はスキーム１における意味と同じ意味を有する。
【００５６】
式Ｉ−２で表される化合物を生成するための、Ｌ１がＣＯＯＨである式IV−２で表される化合物と式Ｖ−２で表される化合物との反応は、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤を添加し、場合により、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールなどを添加して行われる。式Ｉ−２で表される化合物を生成するための、Ｌ１が酸ハロゲン化物である式IV−２で表される化合物又は任意の他の活性化アシル誘導体と、式Ｖ−２で表される化合物との反応は、トリエチルアミン又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、場合により４−ジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。−２０℃〜６０℃の温度で、不活性溶媒中にて、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はクロロホルムなどの無水非プロトン性溶媒中にて、アシル化を行う。
【００５７】
或いは、まず、上記方法に従って、式IV−２で表される化合物と式Ｖ−３で表される化合物とをカップリングさせて、中間体VIII−２を生成し、次いで、保護基ＰＧ１を除去し、スキーム１に既に記載した手順に従って置換基Ａ３−Ｇを導入することにより、式Ｉ−２で表される化合物を生成してもよい。
【化１４】
0005662346.tif 000016
【００５８】
スキーム３では、Ｌ１及びＬ２は、ＳＨ、Ｂｒ、Ｃｌ又は基ＯＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、ＣＨ３、ＣＦ３又はトリルである）であり、他の記号は全て、式Ｉ又はスキーム１における意味と同じ意味を有する。
【００５９】
化合物VIII−３中のＡ２が、環窒素原子を介して−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−基に結合している、飽和又は不飽和の４〜８員ヘテロシクロジイル基である場合、中間体II−１とＬ０が−ＣＨＯである式IIIで表される化合物との反応により、Ａ３がＣＨ２である式Ｉ−１で表される化合物を調製するために、スキーム１に関連して既に記載した手順に従って、VI−１とVII−１との還元的アミノ化を介して、式VIII−３で表される化合物を得ることができる。
【００６０】
或いは、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、アセトン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、０℃〜１２０℃の温度で、Ｌ１がＳＨである式IV−３で表される化合物と、Ｌ２がＢｒ、Ｃｌ又は基ＯＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、ＣＨ３、ＣＦ３又はトリルである）である式Ｖ−４で表される化合物とを反応させることにより、式VIII−３で表される化合物を得てもよい。この手順では、既にスキーム１で記載した手順に従って、対応するアルコールからメシレート、トシレート又はトリフラート誘導体を生成する。
【００６１】
或いは、Ｌ１がＢｒ、Ｃｌ又は基ＯＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、ＣＨ３、ＣＦ３又はトリルである）である式IV−３で表される化合物と、Ｌ２がＳＨである式Ｖ−４で表される化合物とを反応させることにより、式VIII−３で表される化合物を得てもよい。この場合、酢酸パラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム塩の存在下で、任意にナトリウムtert−ブチレートなどの塩基を添加し、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンなどの溶媒中にて、０℃〜１５０℃の温度で、前記反応を実施することができる。
【００６２】
更に、スキーム１で既に記載した合成経路を使用して、中間体VIII−３を式Ｉ−３で表される化合物に変換する。
【００６３】
或いは、式Ｖ−４で表される化合物の保護基ＰＧ１を除去し、次いで、上記方法に従って、この反応の生成物を式IIIで表される化合物と反応させてもよい。続いて、式VIII−１で表される化合物を合成するために上に記載された方法に従って、これら中間体を式IV−３で表される化合物と反応させて、式Ｉ−３で表される化合物を得る。
【００６４】
出発物質：
特に明記しない限り、式IV及びVIで表される必要な出発化合物は、市販されているか、又は以下の文献の手順に従って調製される。例えば、J. Med. Chem., 2001, 44, 1758, J. Chem. Soc., 1949, 1271及び国際公開公報第2004/014871号に記載されているような標準的な経路に従って、対応するアニリンから、キノキサリン（ＩＶ；Ｘ２＝Ｘ４＝Ｘ５＝Ｘ６＝ＣＨ、Ｘ１＝Ｘ３＝Ｎ）を調製することができ；J. Med. Chem., 2002, 45, 3130及び、国際公開公報第2004/058144号、国際公開公報第95/00511号、米国特許第5442065号、欧州特許第0293071号などの特許文献に記載されているような標準的な手順を適用することにより、それぞれ、対応するアミノピリジン又はアニリンから、［１，５］−ナフチリジン（ＩＶ；Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ４＝Ｘ５＝ＣＨ、Ｘ３＝Ｘ６＝Ｎ）及びキノリン（ＩＶ；Ｘ３＝Ｎ、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ４＝Ｘ５＝Ｘ６＝ＣＨ）を調製することができる。
【００６５】
特に明記しない限り、式Ｖ及びVIIで表される必要な出発誘導体は、国際公開公報第2006/099884号及び国際公開公報第2006/004949号などの特許文献に記載されている合成手順に従うか、又は前記合成手順を適応させて調製される。
【００６６】
特に明記しない限り、式III−１、III−２及びIII−３で表される化合物は、市販されているか、又は国際公開公報第2007/093507号、国際公開公報第2007/052843号、国際公開公報第2006/105289号、国際公開公報第2006/038734号、国際公開公報第2006/021448号、国際公開公報第2004/058144号、国際公開公報第2004/002992号、国際公開公報第02/34754などの特許文献に記載されている手順によって得ることができる。
【００６７】
本発明の化合物の１つの光学活性形態が必要なとき、出発物質として純鏡像異性体又はジアステレオ異性体を使用して、上記手順のうちの１つを行うことによるか、又は標準的な手順を使用して最終生成物又は中間体の鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物を分割することにより、それを得ることができる。鏡像異性体の分割は、REGIS PIRKLE COVALENT(R-R)WHELK-02、10μm、100Å、250×21.1mmカラムなどのキラル固定相上でクロマトグラフィーにより行うことができる。或いは、ショウノウスルホン酸などのキラル酸を用いてキラル中間体又はキラル生成物のジアステレオ異性体塩を調製及び選択的結晶化することにより立体異性体の分割を行ってもよい。或いは、反応順序が適切な場合には、例えば、保護基のキラル変異体、キラル触媒又はキラル試薬を使用することにより、立体選択的合成方法を使用してもよい。
【００６８】
また、光学活性化合物及び／又は中間体の調製に酵素技術が有用である場合もある。
【００６９】
本発明の更なる局面は、
・式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物及び薬学的に許容しうる担体からなる医薬組成物；
・薬剤、特に、細菌感染症を治療する薬剤として使用するための、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物；及び
・細菌により引き起こされる感染性疾患を治療するための薬剤を調製するための、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物の使用
を含む。
【００７０】
以下の表１に示される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２８、２９、３０、３１、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５及び５６番の化合物は、黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌による感染症の治療に特に有益であり、そして、一般的に、該菌種に対して２mg/L以下のＭＩＣを示す。
【００７１】
以下の表１に示される２、５、９、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５３及び５５番の化合物は、黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌及び／又は肺炎球菌による感染症の治療に特に有益であり、そして、一般的に、該菌種に対して２mg/L以下のＭＩＣを示す。
【００７２】
以下の表１に示される９、３６、３７、４０、４４、４５、４６、４８、４９、５０、５１、５３及び５４番の化合物は、黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌及び／又は肺炎球菌及び／又は大腸菌による感染症の治療に特に有益であり、そして、該菌種に対して、一般的に４mg/L以下、ほとんどの場合２mg/L未満のＭＩＣを示す。
【００７３】
更に、５８、６２、６３、６７、７１、７３、７６、７８、７９、８０、８１、９４、９５、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１１３、１１４及び１２２番の化合物から選択される化合物は、黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌による感染症の治療に特に有用であり、６７、７８、８１、９５、１０２、１０３、１０４、１０５及び１２２番の化合物は、黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌及び／又は肺炎球菌による感染症の治療に特に有用であり、そして１０２及び１０３番の化合物は、黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌及び／又は肺炎球菌及び／又は大腸菌による感染症に対する薬剤として使用するために特に有用である。
【００７４】
一般的に、式（Ｉ）で表される化合物は、公知であり、そして許容しうる方法を用いて、個別に投与されるか、又は場合により、別の所望の治療剤と組み合わせて投与される。例えば、以下の経路のうちの１つにより、このような治療上有用な剤が投与されうる：例えば、糖衣錠、コーティング錠、丸剤、半固形物質、軟質もしくは硬質カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口的に；例えば、注射液の形態で非経口的に；坐剤の形態で直腸内に；例えば粉末製剤又はスプレーの形態で吸入によって；経皮的に、或いは鼻腔内に投与されうる。
【００７５】
このような錠剤、丸剤、半固形物質、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルの調製については、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、モルト、シリカゲル、デンプンもしくはその誘導体、滑石、ステアリン酸もしくはその塩、脱脂粉乳などの、薬理学的に不活性である無機又は有機の薬学的担体物質と、治療上使用可能な生成物とを混合してもよい。軟質カプセル剤の調製については、例えば、植物油、石油、動物油もしくは合成油、ろう、脂肪及び多価アルコールなどの薬学的担体物質を使用してよい。
【００７６】
液体溶液及びシロップ剤の調製については、例えば、水、アルコール、生理食塩水、デキストロース水溶液、多価アルコール、グリセロール、植物油、石油及び動物油もしくは合成油などの薬学的担体物質を使用してよい。
【００７７】
坐剤については、例えば、植物油、石油、動物油もしくは合成油、ろう、脂肪及び多価アルコールなどの薬学的担体物質を使用してよい。
【００７８】
エアロゾル製剤については、例えば、酸素、窒素及び二酸化炭素などの、この目的に適している圧縮ガスを使用してよい。また、薬学的に許容しうる剤は、保存及び安定のための添加剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、カプセル化添加剤及び酸化防止剤を含んでもよい。
【００７９】
本発明によって包含される他の治療剤との組合せは、１つ、２つ又はそれ以上の他の抗微生物性及び抗真菌性の活性成分を含んでもよい。
【００８０】
細菌感染症の予防及び／又は治療について、本発明に係る生物活性化合物の用量は、広い範囲内で変化してよく、そして、個々の要件に応じて調節してよい。一般的に、１日当たり１０mg〜４０００mgの用量が適切であり、１日当たり５０〜３０００mgの用量が好ましい。適切な場合には、用量は、上述の値を下回ってもよく又は上回ってもよい。日用量は、単回用量として投与してもよく又は複数回用量として投与してもよい。典型的な個体用量は、およそ５０mg、１００mg、２５０mg、５００mg、１ｇ又は２ｇの活性成分を含有する。
【００８１】
実施例
以下の実施例に本発明の特定の態様を記載するが、これらは、本発明をより詳細に例証するためのものである：
【００８２】
全ての試薬及び無水溶媒は、一般的に、商用供給者から受け取ったまま使用する；
反応は、慣例的に、アルゴン又は窒素の雰囲気下で、十分乾燥させたガラス容器内において行う；
蒸発は、真空内で回転蒸発により行い、ワークアップ手順は、濾過により残留固形物を除去した後に行う；
全ての温度は、℃で示す；操作は、室温、すなわち、典型的には、１８〜２５℃の範囲で行う；
カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）を使用して化合物を精製し、特に断らない限り、Merckシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ  ＡＳＴＭ）を使用して行う；
一般的に、反応過程後にＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳを行い、反応時間は、例証するためにのみ示す；収率は、例証するためにのみ示すものであり、必ずしも到達可能な最大値ではない；
本発明の最終生成物の構造は、一般的に、ＮＭＲ及び質量スペクトル解析技術により確認する。Brucker 400MHz分光計によりプロトンＮＭＲスペクトルを記録する。ケミカルシフト（δ）は、内部標準としてのＭｅ４Ｓｉに対するppmで報告し、Ｊ値は、ヘルツ（Ｈｚ）である。各ピークは、ブロードシングレット（ｂｒ）、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）ダブルダブレット（ｄｄ）、トリプルダブレット（ｔｄ）、又はマルチプレット（ｍ）を意味する。ポジティブＥＳＩモードにおいてq-Tof Ultima（Waters AG）質量分析計を使用して、質量スペクトルを作成する。このシステムは、標準的なLocksprayインターフェースを装備している；
各中間体は、後続工程に必要な標準物質に精製され、決められた構造が正確であることを確認するために十分詳細に特性評価される；
ＲＰ−Ｃ１８系カラムを使用して、非キラル相上で全ての分析的及び分取ＨＰＬＣ試験を行う；
以下の略語を使用してよい：
アセトン−ｄ６：重水素化アセトン
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｊ：結合定数
ＬＣ／ＭＳ：質量分析に連結された液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ−ｄ４：重水素化メタノール
Ｍｅ４Ｓｉ：テトラメチルシラン
ＭＳ：質量分光法
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００８３】
以下の実施例は、表１に示される式Ｉで表される化合物を指す（式（Ｉ）中のＡ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）−であるとき、表１中のＡはＯであるか、又はＡ１が−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）−−であるとき、表１中のＡはＳであるか、又はＡ１が−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ２）であるときＣＯ２である）：
【００８４】
【表２】
0005662346.tif 000017
0005662346.tif 000018
0005662346.tif 000019
0005662346.tif 000020
0005662346.tif 000021
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0005662346.tif 000025
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0005662346.tif 000029
0005662346.tif 000030
＊実施例１４では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−を有し；
実施例６３では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−ＣＨ２−を有し；
実施例６４では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）−ＣＨ２−を有し；
実施例６５では、基Ａ１は式：−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ２−モルホリノ）−ＣＨ２−を有し；
実施例７５では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（シクロプロピル）−ＣＨ２−を有し；
実施例９４では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を有し；
実施例９５では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−ＣＨ２−を有し；
実施例９６では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）−ＣＨ２−を有し；
実施例９７では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−を有し；
実施例１０６では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５）−ＣＨ２−を有し；
実施例１０７では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ２−を有し；
実施例１０８では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＣＨ２−を有し；
実施例１０９では、基Ａ１は式：−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＣＨ２−を有する。
【００８５】
表１の左端の列において使用される式Ｉで表される化合物の番号は、それぞれの化合物を識別するために出願全体で、例えば、生物活性の試験における結果を示す表２で用いられる。
【００８６】
実施例１：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７．０ｇ、３３．５mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００mL）撹拌溶液に、２−ブロモ−エタノール（２．３８mL、３３．５mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、炭酸カリウム（４．６４ｇ、３３．５mmol、１．０eq）を添加する。室温で６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（３×４０mL）及び水（４０mL）で残留物を抽出する。０．１Ｎの塩酸水溶液で水層のｐＨを中和する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、そして濃縮して、オフホワイトの油状物として［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７．９６ｇ、収率９７％）を得る。
【００８７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.40 (br, 1H), 3.47 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 (br, 1H), 3.17 (br, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.2Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (m, 10H).
MS m/z (+ESI): 245.3 [M+H]+.
【００８８】
｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン（２００mg、０．９９mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（純度５５％、６２mg、１．４８mmol、１．５eq）を室温で添加し、次いで、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２６８mg、０．９９mmol、１．０eq）を添加する。室温で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（３×２０mL）及び水（２０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール、１：１：０〜０：９：１、v/v/v）によって精製して、橙色の固体として｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１０mg、収率５２％）を得る。
【００８９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.41 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20-7.28(m, 2H), 6.75 (br, 1H), 4.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.25 (m, 1H),2.92 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (m, 11H).
MS m/z (+ESI): 403.2 [M+H]+.
【００９０】
１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミンの調製：
｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０６mg、０．５０mmol、１．０eq）のジクロロメタン（２０mL）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５８０μL、７．５２mmol、１５．０eq）を０℃で添加する。室温で１５時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×２０mL）及び水（２０mL）で反応混合物を抽出し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを１２に調整する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、そして濃縮して、橙色の油状物として１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（１５５mg、収率９９．５％）を得る。
【００９１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.41 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20-7.28(m, 2H), 4.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.08 (td, J = 2.3, 11.5, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.45 (br, 1H), 1.22 (m,2H).
MS m/z (+ESI): 303.3 [M+H]+.
【００９２】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（８０mg、０．２６mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）撹拌溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（６０mg、０．２６mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８mg、０．２９mmol、１．１eq）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７mg、０．３０mmol、１．１５eq）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μL、０．５８mmol、２．２５eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（１８mg、収率１３％）を得る。
【００９３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 8.42 (s,1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 4.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H),2.18 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 494.4 [M+H]+.
【００９４】
実施例２：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
２−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステルの調製：
３−アミノ−６−メトキシ−ピリジン（２００．０ｇ、１６１１．０５mmol、１．０eq）及び２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（３４８．４ｇ、１６１１．０５mmol、１．０eq）のトルエン（６５０mL）溶液を加熱還流し、そして形成されたエタノールを共沸蒸留により除去する。１１５℃で２．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、得られる固体を５００mLのヘキサンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、赤色の固体として２−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル（４３４．０ｇ、収率９０％）を得る。
【００９５】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.36(d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H),6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 6H).
MS m/z (+ESI): 295.1 [M+H]+.
【００９６】
６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
２−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル（２６０．０ｇ、１．３６５mol、１．０eq）のジフェニルエーテル（５００mL）溶液を加熱還流する。形成されたエタノールを共沸蒸留により除去している間、還流温度は２４５℃に達した。反応混合物を３時間２４５℃で維持し、次いで、それを２８℃に冷却したところ、茶色の固体が沈殿し、そしてそれを濾過によって回収し、そしてヘキサン（５００mL）で洗浄する。真空下で前記固体を乾燥させて、茶色の粉末として６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４．２ｇ、収率３２％）を得る。
【００９７】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 12.28(s, 1H), 8.47 (s,1H), 7.98 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d,1H, J = 9.2 Hz), 4.20(d, J = 7.2 Hz, 2H). 3.93 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI): 249.1 [M+H]+.
【００９８】
４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１１０．０ｇ、４０７．６７mmol、１．０eq）のオキシ塩化リン（６５０mL）溶液を４時間還流させる。次いで、反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させる。残留物を氷水へ注ぎ、そして反応混合物を２５％の水酸化アンモニウムでｐＨ＝８〜９に塩基性化し、酢酸エチル（３×５００mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、粗生成物として茶色の固体を得、次いで、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：４、v/v）によって精製して、淡黄色の固体として４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７８ｇ、収率６２％）を得る。
【００９９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 1.47 (t, J =6.8 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI): 267.1 [M+H]+.
【０１００】
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
エタノール（１３５０mL）中における４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７５ｇ、２４１．８６mmol、１．０eq）、トリエチルアミン（７５mL、５３８．０８mmol、２．２２eq）、及び１０％の活性炭パラジウム（８．２ｇ）の混合物を、６時間室温で水素流下にて撹拌する。次いで、濾過により触媒を除去し、そして溶液を蒸発させて、乾燥させて、粗生成物として黄色の固体を得、それを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、淡黄色の粉末として６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４６．２ｇ、収率７７％）を得る。
【０１０１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H),4.47 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI): 233.1 [M+H]+.
【０１０２】
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸の調製：
エタノール（１１０mL）中における６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３２．０ｇ、７４．４５mmol、１．０eq）及び水酸化ナトリウム（１０．１２ｇ、１３７．５１mmol、１．８５eq）の混合物を３時間還流させる。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで洗浄し、次いで、３Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化する。沈殿物を濾過により回収し、一晩５０℃で乾燥させて、白色の固体として６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（２４．５ｇ、収率８２％）を得る。
【０１０３】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.60 (br, 1H), 9.19 (t, J =2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
MS m/z(+ESI): 205.2 [M+H]+.
【０１０４】
（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ジメチルホルムアミド（３３８mL）中における６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（２４．５ｇ、１２０mmol、１．０eq）、トリエチルアミン（５０．２mL、３６０mmol、３．０eq）及びtert−ブタノール（２９２mL、３．５４mol、３２eq）の混合物をジフェニルホスホリルアジ化物（４９．５ｇ、１８０mmol、１．５eq）に滴下して、黄色の透明な溶液を形成させる。前記混合物を７０℃で４０分間撹拌し、次いで、３時間１００℃に加温する。前記混合物を室温に冷却し、そして濃縮して乾燥させる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン：石油エーテル：酢酸エチル、２５：２５：２、v/v/v）により残留物を精製して、黄色の固体として（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２３．１５ｇ、収率６９％）を得る。
【０１０５】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.96 (s 1H), 8.77(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.05(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 276.3 [M+H]+.
【０１０６】
３−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンの調製：
（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８．２ｇ、６６．１１mmol、１．０eq）のジクロロメタン（５００mL）撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０１mL、１．３２mol、２０．８５eq）を添加する。室温で１９時間撹拌した後、溶液を蒸発させて乾燥させ、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを９〜１０に調整し、そして多くの固体が沈殿する。ジクロロメタン（２００mL）で前記混合物を抽出し、酢酸エチル（３×２５０mL）で残留物を抽出する。ジクロロメタン相を蒸発させることにより、純度８３％の生成物が２．４４ｇ得られ、次いで、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン：石油エーテル：酢酸エチル、２５：２５：２、v/v/v）により精製して、淡黄色の固体として６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミノ（１．９５ｇ、純度９８％）を得る。酢酸エチル相を蒸発させることにより、純度９９％の淡黄色の生成物が更に９．８８ｇ生じる。合計：１１．８３ｇ（収率９８％）。
【０１０７】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.25 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
MS m/z(+ESI): 176.1 [M+H]+.
【０１０８】
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オールの調製：
０〜４℃で、硫酸（２０．７mL、３８８mmol、５．０eq）の水（１７７mL）溶液に６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミノ（１３．６ｇ、７７．６３mmol、１．０eq）を添加する。次いで、この溶液に亜硝酸ナトリウム（５．８９ｇ、８５．３９mmol、１．１eq）の水（１３６mL）溶液を添加する。混合物を２時間−５℃〜０℃で撹拌し、次いで、それを室温にして、そして２時間撹拌する。ｐＨ＝７に調整した後、酢酸エチル（３×２５０mL）で前記混合物を抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル、８：１〜１：１、v/v）により精製して、黄色の固体として６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（９．７ｇ、収率６５％）を得る。
【０１０９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.58 (br, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H),8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H),3.95 (s, 3H).
MS m/z(+ESI): 177.1 [M+H]+.
【０１１０】
［trans−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ボランジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン（１１．７mL、２３．３２mmol、３．０eq）溶液を、（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸（２．０ｇ、７．７７mmol、１．０eq）のテトラヒドロフラン（５０mL）撹拌溶液に−５℃で１０分間以内に滴下する。反応混合物を２０分間−５℃で撹拌し、次いで、３時間室温で撹拌する。メタノール（１０mL）を前記反応混合物に慎重に添加し、次いで、それをを蒸発させ、そしてメタノールで繰り返し処理し、そして濃縮して乾燥させて、白色の固体として［trans−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．８９ｇ、収率９９．５％）を得る。
【０１１１】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6). δ ppm: 6.62 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H),1.64-1.73 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.20-1.30 (m, 3H), 1.04-1.13 (m, 2H),0.83-0.91 (m, 2H).
【０１１２】
｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
［trans−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．８４ｇ、７．５７mmol、１．０eq）、６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（１．８０ｇ、１０．２２mmol、１．３５eq）及びトリフェニルホスフィン（５．９６ｇ、２２．７２mmol、３．０eq）のテトラヒドロフラン（７０mL）撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（３．９６ｇ、２２．７２mmol、３．０eq）を室温で添加する。３０℃で１４時間撹拌した後、テトラヒドロフランを蒸発させ、そして得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル、６：１、v/v）により精製して、オフホワイトの固体として｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６５ｇ、収率５３．５％）を得る。
【０１１３】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.26 (s, 1H),1.76-1.79 (m, 4H),1.65-1.70 (m, 2H), 1.35 (s, 10H), 0.98-1.14 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 402.2 [M+H]+.
【０１１４】
trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシルアミンの調製：
｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６５ｇ、４．１１mmol、１．０eq）のジクロロメタン（１００mL）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（６．３３mL、８２．２mmol、２０eq）を室温で添加する。室温で２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で反応混合物を分配し、そしてｐＨの値は約１０である。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色の固体としてtrans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシルアミン（１．２４ｇ、収率９５％）を得る。
【０１１５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.49 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H),2.48 (s, 1H),1.69-1.75 (m, 4H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 1H), 0.95-1.00 (m,4H).
MS m/z (+ESI): 302.3 [M+H]+.
【０１１６】
（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝）−アミドの調製：
【０１１７】
trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシルアミン（８０mg、０．２５mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）撹拌溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（５９mg、０．２５mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７mg、０．２８mmol、１．１eq）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６mg、０．２９mmol、１．１５eq）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７μL、０．５７mmol、２．２５eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の凍結乾燥粉末として（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝）−アミド（３６mg、収率２７％）を得る。
【０１１８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.7, 9.0 Hz,2H), 7.62 (dd, J = 0.5, 2.5 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz,1H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.50 (s, 2H),1.80-1.90 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 2H),1.05-1.18 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 493.4 [M+H]+.
【０１１９】
実施例３：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
出発物質として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（４９mg、０．２５mmol、１．０eq）及びtrans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシルアミン（８０mg、０．２５mmol、１．０eq）を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例２と同様に、白色の凍結乾燥粉末（１９mg、収率１５％）として表題化合物を調製する。
【０１２０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.35 (br, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.7, 9.0 Hz,1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H),3.68-3.78 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 1H),1.22-1.38 (m, 2H), 1.10-1.22 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 478.4 [M+H]+.
【０１２１】
実施例４：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
出発物質として２−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノキサリン、［trans−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例２と同様に、白色の非晶質凍結乾燥固体として表題化合物を調製する。
【０１２２】
MS m/z (+ESI): 493.4 [M+H]+,515.4 [M+Na]+.
【０１２３】
実施例５：５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５１mg、０．２６mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（８０mg、０．２６mmol、１．０eq）を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、黄色の固体（３９mg、収率３０％）として表題化合物を調製する。
【０１２４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.70 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.42 (s,1H), 7.75-7.90 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.17 (s, 1H),4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H),2.48 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 480.3 [M+H]+.
【０１２５】
実施例６：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
出発物質として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（５０mg、０．２５mmol、１．０eq）及びtrans−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシルアミン（８０mg、０．２５mmol、１．０eq）を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例２と同様に、白色の非晶質凍結乾燥固体（１９mg、収率１５％）として表題化合物を調製する。
【０１２６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.80 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.7, 9.0 Hz,1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 0.5, 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m,2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.24 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.68-3.80 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 4H), 1.70-1.80(m, 2H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.25-1.45 (m, 2H), 1.05-1.20 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 477.4 [M+H]+.
【０１２７】
実施例７：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（７−フルオロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸の調製：
ブロモ酢酸（５．３４ｇ、３２．０mmol、０．５eq）を、１２０℃で４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１０．０ｇ、６４．１mmol、１．０eq）に滴下する。添加後、１２０℃で２時間反応混合物を撹拌し、次いで、キシレン（１０mL）を添加する。得られる反応混合物を１時間１３０℃で加熱し、次いで、２５％のアンモニア水溶液でそれをアルカリ性にする。減圧下でキシレンを除去し、そして水（１００mL）で残留物を希釈する。混合物を６０℃で濾過し、そして不溶性の残留物を６０℃にて１０％のアンモニア水溶液で２度抽出する。塩酸で水層をｐＨ５に酸性化し、沈殿した生成物を濾過し、水及びエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、赤色の固体として（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸（２．９８ｇ、収率３４％）を得る。
【０１２８】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.48 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 2.8,9.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4.0 Hz, 2H).
MS m/z(+ESI): 214.9 [M+H]+.
【０１２９】
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの調製：
（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸（６．８５ｇ、２３．４mmol、１．０eq）の氷酢酸（４０mL）撹拌溶液に、鉄粉（６．５２ｇ、１１６．８mmol、５．０eq）を室温で添加する。得られる懸濁液を３時間９０℃で加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチル（４０mL）で希釈し、そしてシリカゲルを通して濾過する。濾液を濃縮して、粗製物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：３、v/v）によって精製して、茶色の固体として７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（４．０１ｇ、収率７２％）を得る。
【０１３０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.28 (s, 1H),6.63-6.51 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 3.66 (d, J = 2.0 Hz, 2H).
MS m/z (+ESI): 167.1 [M+H]+.
【０１３１】
７−フルオロ−キノキサリン−２−オールの調製：
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（４．００ｇ、２４．１mmol、１．０eq）、水酸化ナトリウム（１．９３ｇ、４８．２mmol、２．０eq）、及び３％の過酸化水素溶液（５０mL）の混合物を、２時間還流させ、次いで、酢酸をゆっくりと添加することによってそれを酸性化する。得られる混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過により回収し、氷水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、粗製物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン：メタノール、５０：１、v/v）によって精製して、黄色の固体として７−フルオロ−キノキサリン−２−オール（２．６０ｇ、収率６９％）を得る。
【０１３２】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12.48 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 2.8,8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H).
MS m/z(+ESI): 165.1 [M+H]+.
【０１３３】
２−クロロ−７−フルオロ−キノキサリンの調製：
７−フルオロ−キノキサリン−２−ｏｌ（２．６０ｇ、１５．８４mmol、１．０eq）及びオキシ塩化リン（５０mL、５３６．４mmol、３４．０eq）の混合物を１時間還流させ、次いで、濃縮し、水（６０mL）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加することによりｐＨ７に塩基性化し、そして酢酸エチル（３×１００mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、そして粗製物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：２０、v/v）によって精製して、白色の固体として２−クロロ−７−フルオロ−キノキサリン（２．５０ｇ、収率８４％）を得る。
【０１３４】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 8.22(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H).
MS m/z (+EI): 183.0 [M+H]+.
【０１３５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［２−（７−フルオロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミドの調製：
出発物質として２−クロロ−７−フルオロ−キノキサリン、［trans−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、白色の非晶質凍結乾燥固体として表題化合物を調製する。
【０１３６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 8.58 (s,1H), 8.20 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.37-7.47 (m,3H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.76(m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.12 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 481.2 [M+H]+.
【０１３７】
実施例８：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−アゼチジン−３−イル｝−アミド：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、３−ブロモ−プロパン−１−オール、アゼチジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、オフホワイトの凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０１３８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.70 (s, 1H), 8.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H),8.39 (s,1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.20-7.28 (m, 2H),4.37-4.42 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.06(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 480.2 [M+H]+.
【０１３９】
実施例９：６−［（｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
Ｃ−｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミンの調製：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、３−ブロモ−プロパン−１−オール、及びピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、茶色の粘稠な油状物として表題化合物を調製する。
【０１４０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21-7.27(m, 2H), 4.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.37-2.48 (m,4H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.00-1.22 (m, 3H).
MS m/z (+ESI): 331.3 [M+H]+.
【０１４１】
６−［（｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製：
Ｃ―｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−メチルアミン（４０mg、０．１２mmol、１．０eq）の１，２−ジクロロエタン（２mL）及びメタノール（０．５mL）撹拌溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（２２mg、０．１２mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、酢酸（９μL、０．１５mmol、１．３eq）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１mg、０．１５mmol、１．３eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×５mL）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５mL）で反応混合物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の粘稠な油状物として６−［（｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン）（１８mg、収率２９％）を得る。
【０１４２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.20 (br, 1H),8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.25 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H),3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.88-2.04(m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.15 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 493.3 [M+H]+.
【０１４３】
実施例１０：（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン：
４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．９３mmol、１．０eq）の１，２−ジクロロエタン（８mL）及びメタノール（２mL）撹拌溶液に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（１５３mg、０．９３mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、酢酸（６１μL、１．０７mmol、１．１５eq）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６mg、１．２１mmol、１．３eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×２０mL）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０mL）で反応混合物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン：酢酸エチル、３：１〜１：３、v/v）によって精製して、オフホワイトの油状物として４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９５mg、収率５５％）を得る。
【０１４４】
MS m/z (+ESI): 363.2 [M+H]+.
【０１４５】
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンの調製：
４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９５mg、０．５１mmol、１．０eq）のジクロロメタン（１０mL）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５９１μL、７．６７mmol、１５．０eq）を０℃で添加する。室温で３時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で反応混合物を抽出し、そして、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、ｐＨを１２に調整する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、淡黄色の固体として（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン（１４８mg、収率９９％）を得る。
【０１４６】
MS m/z (+ESI): 263.2 [M+H]+.
【０１４７】
２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−４−イル｝−エタノールの調製：
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン（１４８mg、０．５１mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）撹拌溶液に、２−ブロモ−エタノール（３６μL、０．５１mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、炭酸カリウム（７０mg、０．５１mmol、１．０eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（３×８mL）及び水（８mL）で残留物を抽出する。０．１Ｎの塩酸水溶液で水層のｐＨを中和する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の半固体として２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール（１６０mg、収率９３％）を得る。
【０１４８】
MS m/z (+ESI): 307.3 [M+H]+.
【０１４９】
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミンの調製：
２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン（９５mg、０．４７mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）撹拌溶液に水素化ナトリウム（純度５５％、２０mg、０．４７mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール（１６０mg、０．４７mmol、１．０eq）を添加する。室温で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色の油状物として（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン（１１mg、収率５％）を得る。
【０１５０】
MS m/z (+ESI): 465.4 [M+H]+.
【０１５１】
実施例１１：６−（｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、３−ブロモ−プロパン−１−オール、ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒドを使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１及び９と同様に、黄色の非晶質凍結乾燥固体として表題化合物を調製する。
【０１５２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.52 (s, 1H), 8.39 (s,1H), 7.88 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (s,2H), 3.57 (s, 2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 2.43 (m, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.79 (m, 2H),1.60 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.07 (m, 1H). 
MS m/z (+ESI): 494.3 [M+H]+.
【０１５３】
実施例１２：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（８−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
｛１−［２−（８−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
２−クロロ−８−メトキシ−キノキサリン（８００mg、４．０７mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０mL）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（純度９８％、１４８mg、６．１０mmol、１．５eq）を室温で添加し、次いで、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．１７ｇ、４．０７mmol、１．０eq）を添加する。室温で１５時間、及び８０℃で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（３×３０mL）及び水（３０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール、１：３：０〜０：９：１、v/v/v）によって精製して、橙色の固体として｛１−［２−（８−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８２５mg、収率４８％）を得る。
【０１５４】
MS m/z (+ESI): 403.3 [M+H]+.
【０１５５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（８−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として｛１−［２−（８−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、オフホワイトの凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０１５６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 8.60 (s,1H), 8.21 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 1.8, 6.7 Hz,1H), 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.03(m, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 494.4 [M+H]+.
【０１５７】
実施例１３：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−ニトロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として２−クロロ−７−ニトロ−キノキサリン、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１及び１２と同様に、黄色の凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０１５８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 8.83 (s,1H), 8.61 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.19-8.28 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 3H), 4.64 (t, J =5.8 Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz,2H), 2.18 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 509.2 [M+H]+.
【０１５９】
実施例１４：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３，３，３−トリフルオロ−２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、オフホワイトの凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０１６０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.61 (s, 1H), 8.58 (s,1H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 6.30 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.48 (s,2H), 3.15 (m, 1H), 2.82-3.00 (m, 3H), 2.00-2.35 (m, 2H), 1.65 (m, 2H),1.15-1.35 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 562.3 [M+H]+.
【０１６１】
実施例１５：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（３１mg、０．１３mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（４０mg、０．１３mmol、１．０eq）を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、白色の凍結乾燥粉末（１１mg、収率１６％）として表題化合物を調製する。
【０１６２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.70 (s, 1H), 8.42 (s,1H), 8.35 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H),7.22 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (s,2H), 2.96 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
MS m/z(+ESI): 528.2 [M+H]+.
【０１６３】
実施例１６：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（３７mg、０．１９mmol、１．０eq）のテトラヒドロフラン（５mL）撹拌溶液に、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０mg、０．１９mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、ポリマーに結合した（polymer-bound）トリフェニルホスフィン（３mmol/g、１９３mg、０．５８mmol、３．０eq）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１５μL、０．５８mmol、３．０eq）を添加する。室温で３時間撹拌した後、ポリマーに結合しているものを濾過し、そしてテトラヒドロフラン（５mL）、ジクロロメタン（５mL）、及びメタノール（５mL）で連続的に洗浄する。得られる溶液を濃縮し、酢酸エチル（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール、４：１：０〜０：９：１、v/v/v）によって精製して、橙色の固体として｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３５mg、収率３３％）を得る。
【０１６４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.53 (d, J =2.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.7, 9.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 0.7, 2.7 Hz, 1H),7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H),4.02 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.07 (m,2H), 1.70 (m, 2H), 1.37 (m, 11H).
MS m/z (+ESI): 403.2 [M+H]+.
【０１６５】
代替方法：
メタンスルホン酸２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチルエステルの調製：
［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、３．８９mmol、１．０eq）のジクロロメタン（４０mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（５１５μL、３．６９mmol、０．９５eq）を０℃で添加し、次いで、塩化メタンスルホニル（２８６μL、３．６９mmol、０．９５eq）を滴下する。０℃で２時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×３０mL）及び水（３０mL）で反応混合物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、そして濃縮して、オフホワイトの半固体としてメタンスルホン酸２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチルエステル（９６１mg、収率６１％、ＥＬＳＤ純度８０％）を得、これを次の工程で直接使用する。
【０１６６】
｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（４２mg、０．２２mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（純度５５％、９mg、０．２２mmol、１．５eq）を室温で添加し、次いで、メタンスルホン酸２−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチルエステル（１０２mg、０．２２mmol、１．０eq）を添加する。１０分間１１０℃で反応混合物にマイクロ波を照射し、次いで、溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチル（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール、１：１：０〜０：９：１、v/v/v）によって精製して、橙色の固体として｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２７mg、収率２９％）を得る。
【０１６７】
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として｛１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、オフホワイトの凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０１６８】
MS m/z (+ESI): 528.2 [M+H]+.
【０１６９】
実施例１７：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノリン、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１及び１２と同様に、オフホワイトの凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０１７０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.00 (s, 1H),8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H),7.06 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.9 Hz,2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 494.2 [M+H]+.
【０１７１】
実施例１８：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
２，７−ジメトキシ−［１，５］ナフチリジンの調製：
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（９．８ｇ、５０．０６mmol、１．０eq）のアセトン（３００mL）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１３．８４ｇ、１００．１mmol、２．０eq）を室温で添加し、次いで、ヨードメタン（３．７４mL、６０．１mmol、１．２eq）を添加する。還流条件下で４時間撹拌した後、濾過により固体を除去し、そして濾液を濃縮して、残留物を得、これを酢酸エチル（３×１００mL）及び水（１００mL）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル、６：１、v/v）によって精製して、黄色の固体として２，７−ジメトキシ−［１，５］ナフチリジン（５．２ｇ、収率５２％）を得る。
【０１７２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 191.3 [M+H]+.
【０１７３】
２−クロロ−７−メトキシ−［１，５］ナフチリジンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中における２，７−ジメトキシ−［１，５］ナフチリジン（５．０ｇ、２６．２９mmol、１．０eq）及びオキシ塩化リン（４．９mL、５２．５８mmol、２．０eq）の混合物を０℃で１時間、次いで、８０℃で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸ナトリウム飽和水溶液１０mLでクエンチし、次いで、そして３０分間３０℃で撹拌する。酢酸エチル（３×６０mL）で前記混合物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：６、v/v）によって精製して、黄色の固体として２−クロロ−７−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（３．３ｇ、収率６４％）を得る。
【０１７４】
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ ppm: 8.70(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 195.2 [M+H]+.
【０１７５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−［１，５］ナフチリジン、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、オフホワイトの凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０１７６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.14-8.23 (m, 2H), 7.57 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.9 Hz,2H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 494.2 [M+H]+.
【０１７７】
実施例１９：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−［１，５］ナフチリジン、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、オフホワイトの凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０１７８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.70 (s, 1H),8.54 (d, J = 2.7 Hz,1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H),4.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.98 (m,2H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 528.2 [M+H]+.
【０１７９】
実施例２０：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、オフホワイトの凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０１８０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.00 (s, 1H), 8.42 (s,1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H),4.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.93 (m,2H), 2.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 495.2 [M+H]+.
【０１８１】
実施例２１：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として２−クロロ−キノキサリン、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、白色の非晶質凍結乾燥固体として表題化合物を調製する。
【０１８２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 8.62 (s,1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J =1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 4.58(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
MS m/z(+ESI): 464.2 [M+H]+.
【０１８３】
実施例２２：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−アゼチジン−３−イル｝−アミド：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、２−ブロモ−エタノール、アゼチジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、オフホワイトの凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０１８４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.74 (s, 1H),8.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.41 (s,1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m,3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 4.44-4.55 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.50 (s,2H), 3.35 (m, 2H), 3.00 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 466.1 [M+H]+.
【０１８５】
実施例２３：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピロリジン−３−イルアミド：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、３−ブロモ−プロパン−１−オール、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、白色の固体として表題化合物を調製する。
【０１８６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (s, 1H),8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H),7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H),3.92 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.78 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 480.2 [M+H]+.
【０１８７】
実施例２４：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミド：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、２−ブロモ−エタノール、ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、オフホワイトの固体として表題化合物を調製する。
【０１８８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.72 (s, 1H),8.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.41 (s,1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H),7.25 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (s,2H), 3.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.07 (m,2H), 1.70 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.22 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 542.3 [M+H]+.
【０１８９】
実施例２５：６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンの調製：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒドを使用して、スキーム１に従って、そして、実施例９と同様に、黄色の粘稠な油状物として表題化合物を調製する。
【０１９０】
MS m/z (+ESI): 480.2 [M+H]+.
【０１９１】
６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンの調製：
６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（５０mg、０．１０mmol、１．０eq）の、１，２−ジクロルエタン（２mL）及びメタノール（０．５mL）撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２９mg、０．１０mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、酢酸（７μL、０．１２mmol、１．３eq）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９mg、０．１２mmol、１．３eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×５mL）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５mL）で反応混合物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、薄茶色の粘稠な油状物として６−［（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１１mg、収率２１％）を得る。
【０１９２】
MS m/z (+ESI): 494.3 [M+H]+.
【０１９３】
実施例２６：５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミド：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、２−ブロモ−エタノール、ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、橙色の半固体として表題化合物を調製する。
【０１９４】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 1.1, 3.6Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H),3.27 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.40-2.65 (m, 3H), 1.90(m, 1H), 1.52 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 480.2 [M+H]+.
【０１９５】
実施例２７：７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミド：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、３−ブロモ−プロパン−１−オール、ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、淡黄色の凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０１９６】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.38 (s, 1H), 8.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H),6.91 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.28 (br, 1H), 4.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.92 (s,3H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.33-2.70 (m, 7H), 2.00 (m, 2H),1.90 (m, 1H), 1.50 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 528.3 [M+H]+.
【０１９７】
実施例２８：６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル：
trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸の調製：
trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、６９．８mmol、１．０eq）をジオキサン（１００mL）及び水（２００mL）に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム（７．０ｇ、８３．８mmol、１．２eq）を室温で添加し、次いで、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（２１．３ｇ、９７．８mmol、１．４eq）のジオキサン（１００mL）溶液を添加する。室温で２４時間撹拌した後、ジオキサンを蒸発させ、そして１Ｎの塩酸水溶液を添加することにより、水性残留物のｐＨを３に調整し、そして酢酸エチル（３×５０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、そして濃縮して、白色の固体としてtrans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１６．１ｇ、収率９３％）を得る。
【０１９８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.05 (br, 1H),6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.37(s, 9H), 1.05-1.35 (m, 4H). 
MS m/z (+ESI): 266.2 [M+Na]+.
【０１９９】
trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製：
trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１．５０ｇ、６．０４mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）撹拌溶液に、炭酸カリウム（８７７mg、６．３４mmol、１．０５eq）を室温で添加し、次いで、ヨウ化メチル（３９５μL、６．３４mmol、１．０５eq）を添加する。室温で５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチル（３×３０mL）及び水（３０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、そして濃縮して、黄色の固体としてtrans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ、収率９８％）を得る。
【０２００】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.72 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.37(s, 9H), 1.07-1.36 (m, 4H). 
MS m/z (+ESI): 280.2 [M+Na]+.
【０２０１】
trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製：
trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３．５３ｇ、１１．６６mmol、１．０eq）のジクロロメタン（１００mL）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１３．４７mL、１９．９４mmol、１５．０eq）を０℃で添加する。室温で１５時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×５０mL）及び水（５０mL）で反応混合物を抽出し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを１２に調整する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の油状物としてtrans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．５３ｇ、収率７９％）を得る。
【０２０２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.58 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.18 (m, 1H),1.72-1.90 (m, 4H), 1.35 (qd, J = 3.4, 13.2 Hz, 2H), 1.02 (qd, J = 3.4, 13.2 Hz,2H).
MS m/z (+ESI): 158.2 [M+H]+.
【０２０３】
trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製：
trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８０mg、０．５０mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）撹拌溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（１１６mg、０．５０mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４mg、０．５５mmol、１．１eq）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７mg、０．５６mmol、１．１５eq）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２μL、１．１２mmol、２．２５eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、オフホワイトの固体としてtrans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２７mg、収率６６％）を得る。
【０２０４】
MS m/z (+ESI): 349.2 [M+H]+.
【０２０５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（trans−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミドの調製：
trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１２７mg、０．３３mmol、１．０eq）のテトラヒドロフラン（２mL）撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．６６mL、０．６６mmol、２．０eq）を添加する。０℃で１時間撹拌した後、氷水（３mL）で反応混合物を慎重にクエンチする。テトラヒドロフランを蒸発させ、そして酢酸エチル（３×１０mL）及び水（１０mL）で粗製物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の固体として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（trans−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド（４７mg、収率４０％）を得る。
【０２０６】
MS m/z (+ESI): 321.2 [M+H]+.
【０２０７】
６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステルの調製：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（trans−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アミド（４７mg、０．１３mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）撹拌溶液に、６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸（２７mg、０．１３mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８mg、０．１５mmol、１．１０eq）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４mg、０．２０mmol、１．５０eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル（７mg、収率１０％）を得る。
【０２０８】
MS m/z (+ESI): 506.4 [M+H]+.
【０２０９】
実施例２９：６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル：
trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製：
trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２００mg、１．２１mmol、１．０eq）の１，２−ジクロロエタン（８mL）及びメタノール（２mL）撹拌溶液に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（１９８mg、１．２１mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、酢酸（８０μL、１．３９mmol、１．１５eq）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９９mg、１．５７mmol、１．３eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×２０mL）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０mL）で反応混合物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、橙色の油状物としてtrans−４−［（２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３５９mg、収率９２％）を得る。
【０２１０】
MS m/z (+ESI): 306.2 [M+H]+.
【０２１１】
trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−メタノールの調製：
trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３５５mg、１．１０mmol、１．０eq）のテトラヒドロフラン（３０mL）撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２．２０mL、２．２０mmol、２．０eq）を０℃で添加する。０℃で２時間撹拌した後、氷水（６mL）で反応混合物を慎重にクエンチする。テトラヒドロフランを蒸発させ、そして酢酸エチル（３×５０mL）及び水（５０mL）で粗製物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、橙色の油状物として｛trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−メタノール（３２２mg、収率９９％）を得る。
【０２１２】
MS m/z (+ESI): 278.3 [M+H]+.
【０２１３】
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステルの調製：
trans−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−メタノール（１２９mg、０．４４mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）撹拌溶液に、６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（１００mg、０．４４mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９３mg、０．４８mmol、１．１０eq）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８１mg、０．６６mmol、１．５０eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの半固体として６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル（３３mg、収率１５％）を得る。
【０２１４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.22 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.60 (dd, J = 0.7, 1.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J =0.7, 9.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.85 (m, 3H), 4.20(m, 6H), 4.07 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.87 (m, 2H),1.78 (m, 1H), 1.05-1.25 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 464.4 [M+H]+.
【０２１５】
実施例３０：６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル：
出発物質として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸、trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、及び６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸を使用して、スキーム２に従って、そして、実施例２８と同様に、薄茶色の半固体として表題化合物を調製する。
【０２１６】
MS m/z (+ESI): 492.4 [M+H]+.
【０２１７】
実施例３１：６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸trans−４−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチルアミノ］−シクロヘキシルメチルエステル：
２−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−チオフェンの調製：
チオフェン−２−チオール（８１３μL、８．６１mmol、１．０eq）の１，２−ジブロモエタン（１０mL）撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．０７mmol、２．１eq）を室温で添加し、そして得られる混合物を３時間７８℃で撹拌する。次いで、濾過により炭酸カリウムを除去し、そして母液を濃縮して、粗製物を得、それを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン１００％）によって精製して、淡黄色の油状物として２−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−チオフェン（１．８６ｇ、収率９５％）を得る。
【０２１８】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm:7.68 (dd, J = 1.2, 5.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.2, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J =3.5, 5.3 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.19 (m, 2H).
【０２１９】
trans−４−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製：
trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２００mg、１．２１mmol、１．０eq）のアセトニトリル（６mL）撹拌溶液に、２−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−チオフェン（２７５mg、１．２１mmol、１．０eq）を室温で添加する。１００℃で１５時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させて、オフホワイトの油状物としてtrans−４−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２６１mg、収率６８％）を得る。
【０２２０】
MS m/z (+ESI): 300.2 [M+H]+.
【０２２１】
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸trans−４−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチルアミノ］−シクロヘキシルメチルエステルの調製：
出発物質として６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸及びtrans−４−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを使用して、スキーム２に従って、そして、実施例２８と同様に、オフホワイトの粘稠な油状物として表題化合物を調製する。
【０２２２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J =0.7, 2.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 0.7, 9.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (dd, J =1.2, 5.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.2, 3.5 Hz, 1H),7.05 (dd, J = 3.5, 5.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H),2.75-2.90 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 1.72-1.97 (m, 5H), 0.92-1.18 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 458.3 [M+H]+.
【０２２３】
実施例３２：６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル：
trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製：
trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３１mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）撹拌溶液に、カリウムtert−ブチラート（３５mg、０．３１mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、ヨウ化メチル（１０μL、０．１６mmol、０．５eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１０μL、０．１６mmol、０．５eq）を再度添加する。室温で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチル（３×５mL）及び水（５mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層をブライン（５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、茶色の油状物としてtrans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ、収率９８％）を得る。
【０２２４】
MS m/z (+ESI): 320.3 [M+H]+, 334.3 [M+Na]+.
【０２２５】
６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステルの調製：
出発物質として６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸及びtrans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを使用して、スキーム２に従って、そして、実施例２８と同様に、黄色の油状物として表題化合物を調製する。
【０２２６】
MS m/z (+ESI): 477.4 [M+H]+.
【０２２７】
実施例３３：６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル：
出発物質として６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸（４０mg、０．１９mmol、１．０eq）及び｛trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−メタノール（５５mg、０．１９mmol、１．０eq）を使用して、スキーム２に従って、そして実施例２８と同様に、オフホワイトの半固体（２４mg、収率２６％）として表題化合物を調製する。
【０２２８】
代替手順：
６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステルの調製：
６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸（５６４mg、２．４６mmol、１．０eq）のジクロロメタン（１５mL）撹拌溶液に、trans−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４８０mg、２．４６mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３２mg、３．９４mmol、１．６eq）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０４ｇ、５．４１mmol、２．２eq）、及びトリエチルアミン（７５４μL、５．４１mmol、２．２eq）を添加する。３０℃で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル、４：１、v/v）により精製して、白色の粉末として６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル（７８７mg、収率７７％）を得る。
【０２２９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.29(s, 1H), 8.74 (s,1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.50 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 2.8 Hz, 1H),4.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H),3.97 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 1H), 1.45 (s,9H), 1.11-1.25 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 415.2 [M+H] +.
【０２３０】
６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−アミノ−シクロヘキシルメチルエステルのトリフルオロ酢酸塩の調製：
６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル（７８０mg、１．８８mmol、１．０eq）のジクロロメタン（１０mL）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４５mL、１８．８２mmol、１０．０eq）を０℃で添加する。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、それをジエチルエーテル中で粉砕して、オフホワイトの粉末として６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−アミノ−シクロヘキシルメチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（８００mg、収率９８％）を得る。
【０２３１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, D2O) δ ppm: 9.11 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 H z, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.90-2.97 (m, 1H),1.85-1.96 (m, 4H), 1.73-7.78 (m, 1H), 1.14-1.32 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 315.2 [M+H] +.
【０２３２】
６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステルの調製：
６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−アミノ−シクロヘキシルメチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（２００mg、０．６４mmol、１．０eq）の１，２−ジクロロエタン（１０mL）撹拌溶液に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（１８８mg、１．１４mmol、１．８eq）を室温で添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ、６．３６mmol、１０．０eq）を添加する。室温で１８時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×１０mL）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０mL）で反応混合物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の粉末として６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル（１２３mg、収率４０％）を得る。
【０２３３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.17 (m, 6H),3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.84-2.02 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 1.12(m, 4H).
MS m/z(+ESI): 463.2 [M+H]+.
【０２３４】
実施例３４：６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−エチル−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル：
６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル（３７mg、０．０８mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）撹拌溶液に、ヨウ化エチル（５１μL、０．６３mmol、８．０eq）を室温で添加し、次いで、酸化銀（７３mg、０．３１mmol、４．０eq）を添加する。室温で４時間撹拌した後、decaliteを通して反応混合物を濾過し、そして母液を濃縮して残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの凍結乾燥固体として６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸trans−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−エチル−アミノ］−シクロヘキシルメチルエステル（９mg、収率１４％）を得る。
【０２３５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.17-4.21 (m,6H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.78-1.95 (m, 4H),1.73 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI): 491.4([M+H]+.
【０２３６】
実施例３５：５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エタノールの調製：
２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン（５．２ｇ、２６．７２mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０mL）撹拌溶液に、２−メルカプトエタノール（２．５ｇ、３２．０６mmol、１．２eq）を室温で添加し、次いで、炭酸カリウム（７．４ｇ、５３．４４mmol、２．０eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチル（３×１５０mL）及び水（１００mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル：ヘキサン、１：２、v/v）によって精製して、淡黄色の固体として２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エタノール（６．２２ｇ、収率９９％）を得る。
【０２３７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.57 (s,1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.24(d, J = 2.4 Hz,1H), 5.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H),3.69 (m, 2H), 3.38 (m, 2H).
MS m/z(+ESI): 236.9 [M+H]+.
【０２３８】
（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−アセトアルデヒドの調製：
２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エタノール（３．０ｇ、１２．７mmol、１．０eq）のジクロロメタン（１００mL）撹拌溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（１０．８ｇ、２５．４mmol、２．０eq）を０℃で添加する。反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で３時間撹拌する。次いで、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（５０mL）を添加し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０mL）を添加する。得られる混合物を３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル：ヘキサン、１：５、v/v）によって精製して、黄色の油状物として（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−アセトアルデヒド（２．２２ｇ、収率７５％）を得る。
【０２３９】
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ ppm: 9.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.4, 9.2Hz, 1H,), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
MS m/z(+ESI): 235.1 [M+H]+.
【０２４０】
｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−アセトアルデヒド（２．２ｇ、９．３９mmol、１．０eq）の１，２−ジクロロエタン（８０mL）撹拌溶液に、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．８２ｇ、１４．０９mmol、１．５eq）を室温で添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９８ｇ、１８．７８mmol、２．０eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×６０mL）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６０mL）で反応混合物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル：ヘキサン、１：１、v/v）によって精製して、黄色の固体を得、それを酢酸エチル：ヘキサン（１：６、v/v）で更に再結晶化させて、淡黄色の針状物として｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．６ｇ、収率６６％）を得る。
【０２４１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.58 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.1, 9.6Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (br, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
MS m/z(+ESI): 419.0 [M+H]+.
【０２４２】
１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミンの調製：
｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、４．６８mmol、１．０eq）のジクロロメタン（２００mL）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５．４１mL、７０．２mmol、１５．０eq）を０℃で添加する。室温で１５時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×５０mL）及び水（５０mL）で反応混合物を抽出し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨ値を１２に調整する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、橙色の油状物として１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（１．４０ｇ、収率９２％）を得る。
【０２４３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.61 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.44 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68 (m, 2H),1.48 (br, 1H), 1.22 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 319.3 [M+H]+.
【０２４４】
５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（７０mg、０．２２mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）撹拌溶液に、５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（４３mg、０．２２mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２mg、０．２４mmol、１．１eq）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７mg、０．２５mmol、１．１５eq）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３μL、０．４８mmol、２．２５eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、そして残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、橙色の固体として５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（１５mg、収率１３％）を得る。
【０２４５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.73 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.62 (s,1H), 7.88 (m, 2H), 7.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.48(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.62 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 496.2 [M+H]+.
【０２４６】
実施例３６：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（４２mg、０．２２mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（７０mg、０．２２mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例３５と同様に、オフホワイトの固体（４２mg、収率３８％）として表題化合物を調製する。
【０２４７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.81 (s, 1H),8.62 (s,1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28-7.45 (m,4H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.48(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.57 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 494.2 [M+H]+.
【０２４８】
実施例３７：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（３１mg、０．１２mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（４０mg、０．１２mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例３５と同様に、オフホワイトの固体（４２mg、収率６０％）として表題化合物を調製する。
【０２４９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.73 (s, 1H), 8.62 (s,1H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz,1H), 6.94 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.48 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 544.2 [M+H]+.
【０２５０】
実施例３８：｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチル］−アミン：
１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（７０mg、０．２２mmol、１．０eq）のアセトニトリル（５mL）撹拌溶液に、２−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−チオフェン（５１mg、０．２２mmol、１．０eq）を室温で添加する。９０℃で１５時間撹拌した後、得られる混合物を濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色のワックス状固体として｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチル］−アミン｝（１９mg、収率２０％）を得る。
【０２５１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.61 (s,1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.2, 5.5 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 3.5, 5.3 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (m, 6H), 2.68 (m, 3H), 2.07 (m, 2H),1.80 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 461.2 [M+H]+.
【０２５２】
実施例３９：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（３９mg、０．２２mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（７０mg、０．２２mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例３５と同様に、黄色の固体（６１mg、収率５６％）として表題化合物を調製する。
【０２５３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.62 (s,1H),8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 4H), 6.90 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.28 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (t, J = 7.0 Hz,2H), 2.01 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.57(m, 2H).
MS m/z (+ESI): 481.2 [M+H]+.
【０２５４】
実施例４０：６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノ）−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（０．６５ｇ、２．００mmol、１．０eq）の、１，２−ジクロロエタン（４mL）及びメタノール（１mL）撹拌溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（３５４mg、２．００mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、酢酸（０．１１mL、２．００mmol、１．０eq）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６０mg、２．６mmol、１．４eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×２０mL）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０mL）で反応混合物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、そして残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミノ）−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５００mg、収率５２％）を得る。
【０２５５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.60 (br, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.8, 9.2Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (m, 3H),4.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 480.1 [M+H]+.
【０２５６】
実施例４１：（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン：
出発物質として２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（７９２mg、４．７７mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（１．５２ｇ、４．７７mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例４０と同様に、淡黄色の油状物（２．０３ｇ、収率７８％）として表題化合物を調製する。
【０２５７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.75 (m, 3H),4.17 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 467.1 [M+H]+.
【０２５８】
実施例４２：｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミン：
出発物質として５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルバルデヒド（４３mg、０．２２mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（７０mg、０．２２mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例４０と同様に、黄色の油状物（５７mg、収率５２％）として表題化合物を調製する。
【０２５９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.61 (s,1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.1, 5.0 Hz, 1H),7.68 (dd, J = 1.1, 3.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H),6.83 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (m,2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.28(m, 2H).
MS m/z (+ESI): 482.2 [M+H]+.
【０２６０】
実施例４３：（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン：
出発物質としてパラホルムアルデヒド（３７mg、０．６４mmol、３．０eq）及び（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン（１００mg、０．２２mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして実施例４０と同様に、黄色の泡状物（３０mg、収率２９％）として表題化合物を調製する。
【０２６１】
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 8.47 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.90 (m, 3H),4.62 (s, 3H), 4.25(s, 4H), 3.97 (m, 5H), 3.53 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 481.5 [M+H]+.
【０２６２】
実施例４４：７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（２９mg、０．１２mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミンを使用して、スキーム３に従って、そして、実施例３５と同様に、オフホワイトの固体（３７mg、収率５１％）として表題化合物を調製する。
【０２６３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.62 (s,1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.51 (s,1H), 6.38 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.69(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.49 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 530.2 [M+H]+.
【０２６４】
実施例４５：６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
出発物質として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（４０mg、０．２２mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（７０mg、０．２２mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例４０と同様に、黄色の固体（４８mg、収率４４％）として表題化合物を調製する。
【０２６５】
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.20 (br, 1H), 8.61 (s,1H),7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H),3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.67 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 481.3 [M+H]+.
【０２６６】
実施例４６：６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
出発物質として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（４２mg、０．２２mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（７０mg、０．２２mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例４０と同様に、黄色のワックス状固体（５４mg、収率４８％）として表題化合物を調製する。
【０２６７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.53 (s, 1H), 8.61 (s,1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J =2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (m,2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 496.2 [M+H]+.
【０２６８】
実施例４７：（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−エチル−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン：
出発物質としてアセトアルデヒド（１８１μg、３．２１ｍｍｏｌ、５．０eq）及び（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン（３００mg、０．６４mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして実施例４０と同様に、黄色の固体（６７mg、収率２０％）として表題化合物を調製する。
【０２６９】
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 8.46 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.84 (m,3H), 7.30 (m, 2H), 4.23 (s, 4H),3.97 (s, 3H), 3.63(s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 5H), 2.15 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.05 (m, 3H).
MS m/z (+ESI):495.6 [M+H]+.
【０２７０】
実施例４８：７−クロロ−６−（｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
出発物質として７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（３０mg、０．１２mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（４０mg、０．１２mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例４０と同様に、黄色の固体（２４mg、収率３５％）として表題化合物を調製する。
【０２７１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.63 (br, 1H), 8.61 (s,1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H),7.34 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.40 (m, 1H),2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). 
MS m/z (+ESI): 530.2 [M+H]+.
【０２７２】
実施例４９：（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミン：
出発物質として７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（２７mg、０．１２mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（４０mg、０．１２mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例４０と同様に、黄色のワックス状固体（２３mg、収率３４％）として表題化合物を調製する。
【０２７３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.61 (s,1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.21(br, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 2.68 (m, 2H),2.42 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 516 [M+H]+.
【０２７４】
実施例５０：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（２６mg、０．１２mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（４０mg、０．１２mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例３５と同様に、黄色の固体（７mg、収率１０％）として表題化合物を調製する。
【０２７５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.00 (s, 1H),8.63 (s,1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.48 (t, J = 7.0 Hz,2H), 2.94 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52(m, 2H).
MS m/z (+ESI): 511.2 [M+H]+.
【０２７６】
実施例５１：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（３１mg、０．１２mmol、１．０eq）及び１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（４０mg、０．１２mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例３５と同様に、黄色の固体（９mg、収率１２％）として表題化合物を調製する。
【０２７７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.23 (s, 1H),8.62 (s,1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H),7.34 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 545.2 [M+H]+.
【０２７８】
実施例５２：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミド：
Ｎ−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製：
１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（２３７mg、０．７３mmol、１．０eq）のジクロロメタン（４mL）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１８μL、１．８２mmol、２．５eq）を室温で添加し、次いで、２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１８３mg、０．８０mmol、１．１eq）を添加する。室温で２時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で反応混合物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル１００％）によって精製して、黄色のワックス状固体としてＮ―｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（３０７mg、収率８２％）を得る。
【０２７９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.59 (s,1H),8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.85-7.96 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 2.8,9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H),3.11 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.60 (m,2H), 1.45 (m, 2H).
MS m/z(+ESI): 504.2 [M+H]+.
【０２８０】
Ｎ−｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製：
Ｎ―｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（３０７mg、０．６０mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２９３mg、０．９０mmol、１．５eq）を室温で添加し、次いで、ヨウ化メチル（５６μL、０．９０mmol、１．５eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチル（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン：酢酸エチル、４：１〜１：０、v/v）によって精製して、黄色の固体としてＮ―｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１０６mg、収率３４％）を得る。
【０２８１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.61 (s,1H), 8.05(m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.26(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02(m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.68 (m, 2H),1.40 (m, 2H).
MS m/z(+ESI): 518.3 [M+H]+.
【０２８２】
｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミンの調製：
Ｎ―｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１０４mg、０．２０mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３６μL、０．２４mmol、１．２eq）を室温で添加し、次いで、２−メルカプトエタノール（５６μL、０．９０mmol、１．５eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチル（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、そして濃縮して、黄色の油状物として｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン（４３mg、収率６２％）を得る。
【０２８３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.61 (s,1H),7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz,1H), 3.94 (s, 3H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz,2H), 2.28 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).
MS m/z(+ESI): 333.3 [M+H]+.
【０２８４】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミドの調製：
｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミン（４０mg、０．１１mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）撹拌溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（２６mg、０．１１mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４５mg、０．１１mmol、１．０eq）、及びトリエチルアミン（１６μL、０．１１mmol、１．０eq）を添加する。室温で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミド（２２mg、収率３５％）を得る。
【０２８５】
MS m/z (+ESI): 524.3 [M+H]+.
【０２８６】
実施例５３：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
２−（６−メトキシ−キノリン−２−イルスルファニル）−エタノールの調製：
３−ブロモ−６−メトキシ−キノリン（２００mg、０．７６mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）撹拌溶液に、２−メルカプトエタノール（０．１１mL、１．５１mmol、２．０eq）を室温で添加し、次いで、水素化ナトリウム（５０％、１７４mg、３．７８mmol、５．０eq）を添加する。８０℃で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチル（３×５０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル：ヘキサン、１：４〜１：２、v/v）によって精製して、黄色の粘稠な油状物として２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エタノール（１４０mg、収率７９％）を得る。
【０２８７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 8.62 (s, 1H), 8.19(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.99 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.2Hz, 2H).
MS m/z (+ESI): 236.1[M+H]+.
【０２８８】
（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−アセトアルデヒドの調製：
２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エタノール（１３０mg、０．５５mmol、１．０eq）のジクロロメタン（５mL）撹拌溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（４００mg、０．９４mmol、２．０eq）を０℃で添加する。反応混合物を１時間室温で撹拌し、濃縮して、粗生成物を得、それを次の工程で直接使用する（１３０mg、１００％）。
【０２８９】
MS m/z (+ESI): 234.0 [M+H]+.
【０２９０】
｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−アセトアルデヒド（４．０ｇ、１７．１５mmol、１．０eq）の１，２−ジクロロエタン（２００mL）撹拌溶液に、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．４ｇ、１７．１５mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０６ｇ、３４．３mmol、２．０eq）を添加する。室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×５０mL）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０mL）で反応混合物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン：メタノール、２０：１〜１０：１、v/v）によって精製して、黄色の固体を得、それを酢酸エチル：ヘキサン（１：６、v/v）で更に再結晶化させて、黄色の油状物として｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７２４ｍｇ、収率１０％）を得る。
【０２９１】
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 8.61(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.19 (m,3H), 2.82 (m, 2H), 2.56 (m, 2H),1.96 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 11H).
MS m/z (+ESI): 418.4[M+H]+.
【０２９２】
１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミンの調製：
｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７２４mg、１．６１mmol、１．０eq）のジクロロメタン（７５mL）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８８mL、２４．２mmol、１５．０eq）を０℃で添加する。室温で１５時間撹拌した後、ジクロロメタン（３×５０mL）及び水（５０mL）で反応混合物を抽出し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨ値を１２に調整する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、茶色の油状物として１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（５４４mg、収率９９％）を得る。
【０２９３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz,1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (m, 1H),3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H),1.65 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 318.4 [M+H]+.
【０２９４】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（３０mg、０．０９mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）撹拌溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（２１mg、０．０９mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３mg、０．１０mmol、１．１eq）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０mg、０．１０mmol、１．１５eq）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μL、０．２０mmol、２．２５eq）を添加する。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（３×５mL）及び水（５mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（３０mg、収率５９％）を得る。
【０２９５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.65 (s, 1H),8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20-8.25 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.30-7.45 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.29 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.78 (m, 2H),1.58 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 509.3 [M+H]+.
【０２９６】
実施例５４：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６カルボン酸（２２mg、０．０９mmol、１．０eq）及び１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（３０mg、０．０９mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例５３と同様に、白色の固体（１３mg、収率２４％）として表題化合物を調製する。
【０２９７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.73 (s, 1H),8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H),7.86 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11(m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 543.3 [M+H]+.
【０２９８】
実施例５５：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（１９mg、０．０９mmol、１．０eq）及び１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（３０mg、０．０９mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例５３と同様に、淡黄色の固体（６４mg、収率３０％）として表題化合物を調製する。
【０２９９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.00 (s, 1H),8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.31-7.35 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.26 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.75 (m, 2H),1.50 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 510.3 [M+H]+.
【０３００】
実施例５６：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
出発物質として７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（２２mg、０．０９mmol、１．０eq）及び１−［２−（６−メトキシ−キノリン−３−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミン（３０mg、０．０９mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例５３と同様に、淡黄色の固体（４９mg、収率９１％）として表題化合物を調製する。
【０３０１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.22 (s, 1H),8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H),8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
MS m/z(+ESI): 544.3 [M+H]+
【０３０２】
実施例５７：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（１９０mg、０．３７mmol、１．０eq）のジクロロメタン（２．５mL）撹拌溶液に、１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（２．９３mL、２．９３mmol、８．０eq）を０℃で添加する。反応混合物を０℃で３０分間、そして次いで、４０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却した後、メタノール（１mL）を添加する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を水（１０mL）に入れ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを１０に調整し、そして得られる水層をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の凍結乾燥粉末として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（２８mg、収率３０％）を得る。
【０３０３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 10.35 (br, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.15 (dd, J =2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (m,1H), 3.50 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.55 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 480.3 [M+H]+.
【０３０４】
実施例５８：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−エトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（７５mg、０．１６mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）撹拌溶液に、臭化エチル（１２．８μL、０．１７mmol、１．１eq）を室温で添加し、次いで、炭酸カリウム（２８．１mg、０．２０mmol、１．３eq）を添加する。６０℃で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×５mL）及び水（５mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の粉末として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−エトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（１５mg、収率１８％）を得る。
【０３０５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.64 (s, 1H),8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.36-7.48(m, 3H), 7.23 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.55 (t, J =5.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (m,2H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.40(t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI): 508.2 [M+H]+.
【０３０６】
実施例５９：酢酸３−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−キノキサリン−６−イルエステル：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（７０mg、０．１５mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）撹拌溶液に、塩化アセチル（１１．４μL、０．１６mmol、１．１eq）を室温で添加し、次いで、トリエチルアミン（４０．７μL、０．２９mmol、２．０eq）を添加する。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×５mL）及び水（５mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の粉末として酢酸３−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−キノキサリン−６−イルエステル（３５mg、収率４１％）を得る。
【０３０７】
MS m/z (+ESI): 522.1 [M+H]+.
【０３０８】
実施例６０：メタンスルホン酸３−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−キノキサリン−６−イルエステル：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（７０mg、０．１５mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）撹拌溶液に、メタンスルホン酸無水物（５１９mg、２．９２mmol、２０．０eq）を０℃で添加し、次いで、トリエチルアミン（６１０．４μL、４．３８mmol、３０．０eq）を添加する。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×５mL）及び水（５mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの粉末としてメタンスルホン酸３−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−キノキサリン−６−イルエステル（２５mg、収率２６％）を得る。
【０３０９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.64 (s, 1H),8.66 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 4.58 (t, J = 5.7 Hz,2H), 3.75 (m, 1H), 3.48 (s, 5H), 2.98 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.14(m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 558.1 [M+H]+.
【０３１０】
実施例６１：［３−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−キノキサリン−６−イルオキシ］−酢酸メチルエステル：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（１００mg、０．２１mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）撹拌溶液に、ブロモ酢酸メチルエステル（２０．０μL、０．２２mmol、１．０５eq）を室温で添加し、次いで、炭酸カリウム（５７．６mg、０．４２mmol、２．０eq）を添加する。室温で５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×５mL）及び水（５mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の粉末として［３−（２−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−キノキサリン−６−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（８mg、収率６％）を得る。
【０３１１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.64 (s, 1H),8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m,3H), 7.31 (dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H),4.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.99 (m,2H), 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 552.2 [M+H]+.
【０３１２】
実施例６２：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−ジフルオロメトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（５０mg、０．１０mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）撹拌溶液に、クロロ−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（１３．８μL、０．１０mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、炭酸カリウム（１４．４mg、０．１０mmol、１．０eq）を添加する。７０℃で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして１Ｎの塩酸水溶液で残留物を酸性化し、そして得られる水層を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の凍結乾燥粉末として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−ジフルオロメトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（５mg、収率１０％）を得る。
【０３１３】
MS m/z (+ESI): 530.2 [M+H]+.
【０３１４】
実施例６３：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３−メトキシ−２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
（１−オキシラニルメチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．０ｇ、１．４４mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０mL）撹拌溶液に、エピブロモヒドリン（１．２５mL、１．４４mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、炭酸カリウム（２．００ｇ、１．４３mmol、１．０eq）を添加する。室温で２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×４０mL）及び水（４０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、オフホワイトの固体として（１−オキシラニルメチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．８６ｇ、収率９９％）を得る。
【０３１５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.77 (d, J = 7.9Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.80, 2.87 (2m, 2H), 2.68 (dd, J = 4.3,5.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 3.8, 13.3 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 2.6, 5.2 Hz, 1H),2.15 (dd, J = 6.5, 13.3 Hz, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.65 (m,2H), 1.39 (m, 11H).
MS m/z (+ESI): 257.4 [M+H]+.
【０３１６】
［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
（１−オキシラニルメチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．７６mmol、１．０eq）を、ナトリウムメチラートのメタノール（５，４Ｍ、３mL）溶液に室温で溶解させる。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水をゆっくりと添加することによりクエンチし、濃縮する。ジクロロメタン（３×５mL）及び水（５mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の泡状物として［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４９ｇ、収率９７％）を得る。
【０３１７】
MS m/z (+ESI): 289.3 [M+H]+.
【０３１８】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３−メトキシ−２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、オフホワイトの凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０３１９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.62 (s, 1H),8.39 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m,3H), 7.25 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H),3.91 (s, 3H), 3.62-3.77 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94, 3.08 (2m,2H), 2.53-2.73 (m, 2H), 2.09, 2.18 (2m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.37, 1.48 (2m, 2H).
MS m/z (+ESI): 538.4 [M+H]+.
【０３２０】
実施例６４：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
｛１−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
（１−オキシラニルメチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．６４mmol、１．０eq）の２−メトキシ−エタノール（４mL）撹拌懸濁液に、ナトリウム（５７mg、２．５６mmol、４．０eq）を室温で添加する。室温で７２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、氷水を滴下することにより慎重にクエンチし、濃縮して、橙色の油状物として｛１−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１０mg、収率９９％）を得る。
【０３２１】
MS m/z (+ESI): 333.4 [M+H]+.
【０３２２】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、｛１−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、白色の凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０３２３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.62 (br, 1H),8.39 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m,3H), 7.26 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.67 (m, 1H),3.91 (s, 3H), 3.65-3.80 (m, 3H), 3.53-3.63 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.41 (m, 2H),3.20 (s, 3H), 2.63, 2.68 (2m, 2H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.09, 2.16 (2m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.39, 1.50 (2m, 2H).
MS m/z (+ESI): 582.2 [M+H]+.
【０３２４】
実施例６５：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−３−モルホリン−４−イル−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
（１−チイラニル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００mg、２．４０mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）撹拌溶液に、エピチオクロロヒドリン（２６８mg、２．４０mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、炭酸カリウム（３３５mg、２．４０mmol、１．０eq）を添加する。室温で２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×２０mL）及び水（２０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、そして濃縮して、白色の固体として（１−チイラニル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７４５mg、収率５７％）を得る。
【０３２５】
MS m/z (+ESI): 273.3 [M+H]+.
【０３２６】
［１−（２−メルカプト−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
（１−チイラニル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３００mg、０．５５mmol、１．０eq）のエタノール（２mL）撹拌溶液に、モルホリン（８０μL、０．８３mmol、１．５eq）を室温で添加する。１４０℃及び８０Ｗで４分間、マイクロ波条件下で反応混合物に照射し、そして次いで、溶媒を蒸発させて、オフホワイトの半固体として［１−（２−メルカプト−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２６６mg、収率６７％）を得る。
【０３２７】
MS m/z (+ESI): 360.3 [M+H]+.
【０３２８】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−３−モルホリン−４−イル−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、［１−（２−メルカプト−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例１と同様に、薄茶色の凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０３２９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.63 (s, 1H),8.60 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m,4H), 7.22 (d, J 2.7 = Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.92 (s,3H), 3.72 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 10H), 3.05(m, 2H), 2.60-2.78 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 609.2 [M+H]+.
【０３３０】
実施例６６：（３Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシメチル−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
出発物質として（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（国際公開公報第2005/066176号に記載の手順に従って調製された）、２−ブロモ−エタノール及び２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリンを使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、黄色の油状物として表題化合物を調製する。
【０３３１】
MS m/z (+ESI): 509.4 [M+H]+.
【０３３２】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．３５mmol、１．０eq）のメタノール（２０mL）撹拌溶液に、１０％の活性炭パラジウム（１８８mg、０．１８mmol、０．５eq）を室温で添加する。混合物を４時間水素化し、次いで、decaliteを通して濾過する。溶媒を除去して、黄色の油状物として（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１１９mg、収率８１％）を得る。
【０３３３】
MS m/z (+ESI): 375.4 [M+H]+.
【０３３４】
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
出発物質として（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、黄色の油状物として表題化合物（１３５mg、収率７１％）を調製する。
【０３３５】
MS m/z (+ESI): 566.4 [M+H]+.
【０３３６】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシメチル−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．０８mmol、１．０eq）のテトラヒドロフラン（５mL）撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、８０μL、０．０８mmol、１．０eq）を−１０℃で滴下する。−１０℃で３０分間撹拌した後、氷水（２mL）で反応混合物を慎重にクエンチする。テトラヒドロフランを蒸発させ、ジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で粗製物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の凍結乾燥粉末として（３Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシメチル−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（６mg、収率１４％）を得る。
【０３３７】
MS m/z (+ESI): 524.3 [M+H]+.
【０３３８】
実施例６７：（３Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシメチル−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
出発物質として（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．６３mmol、１．０eq）（国際公開公報第２００５／０６６１７６号に記載の手順に従って調製された）及び（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−アセトアルデヒド（１５８mg、０．６３mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして実施例３５と同様に、オフホワイトの固体として表題化合物（２３２mg、収率７０％）を調製する。
【０３３９】
MS m/z (+ESI): 525.4 [M+H]+.
【０３４０】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．０９mmol、１．０eq）のジクロロメタン（５mL）撹拌溶液に、ヨードトリメチルシラン（２６μL、０．１８mmol、２．０eq）を０℃で添加する。０℃で２時間、及び室温で４時間撹拌した後、メタノール（２mL）で反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（３×５mL）及び０．１Ｎの塩酸水溶液（５mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の油状物として（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２１mg、収率５５％）を得る。
【０３４１】
MS m/z (+ESI): 391.3 [M+H]+.
【０３４２】
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
出発物質として（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２１６mg、０．５０mmol、１．０eq）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（１１３mg、０．５０mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして実施例３５と同様に、橙色の半固体として表題化合物（２８０mg、収率８７％）を調製する。
【０３４３】
MS m/z (+ESI): 582.3 [M+H]+.
【０３４４】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛３−ヒドロキシメチル−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
【０３４５】
出発物質として（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１３７mg、０．２１mmol、１．０eq）を使用して、スキーム３に従って、そして実施例６６と同様に、淡黄色の凍結乾燥粉末として表題化合物（３８mg、収率３２％）を調製する。
【０３４６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (s, 1H),8.62 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m,5H), 4.62 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.46(m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.33, 2.43 (2m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.67,1.76 (2m, 2H).
MS m/z (+ESI): 540.6 [M+H]+.
【０３４７】
実施例６８：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンの調製：
４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミン（１０．０ｇ、５９．５mmol、１．０eq）のメタノール（７０mL）撹拌溶液に、１０％の活性炭パラジウム（１．０ｇ、９．４mmol、０．１５eq）を室温で添加する。混合物を７２時間水素化し、次いで、decaliteを通して濾過する。溶媒を除去して、暗褐色の油状物として４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（８．０ｇ、収率９７％）を得る。
【０３４８】
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 6.62(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz,1H), 3.82 (s, 3H).
【０３４９】
７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの調製：
１．８Ｍの硫酸水溶液（１０００mL）中における４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｇ、７２４mmol、１．０eq）の撹拌懸濁液に、ピルビン酸（６０mL、８６８mmol、１．２eq）を室温で添加する。室温で２４時間撹拌した後、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより反応混合物を中和する。得られる沈殿を濾過し、そして水で洗浄して、暗紫色の固体として７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１２５ｇ、収率９１％）を得る。
【０３５０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J, 2.0, 8.8Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz,1H), 3.78(s, 3H), 2.31 (s, 3H).
【０３５１】
３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−キノキサリンの調製：
７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１２５ｇ、６３１mmol、１．０eq）のオキシ塩化リン（８００mL）溶液を１時間還流させながら加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物を氷水へ注ぎ、そして得られる混合物を２０％の水酸化ナトリウム水溶液で中和する。得られる沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル、１００：１、v/v）によって精製して、白色の固体（４４．４ｇ、収率３４％）として３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−キノキサリンを得る。
【０３５２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 9.2Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz,1H), 3.90(s, 3H), 2.66 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 209.1 [M+H]+.
【０３５３】
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メトキシ−３−メチル−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−キノキサリン、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、淡黄色の凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０３５４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.70 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.55 (t, J =5.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.81 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 542.3 [M+H]+.
【０３５５】
実施例６９：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メチルスルファニル−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
７−ブロモ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの調製：
１Ｈ−キノキサリン−２−オン（２０ｇ、１３７mmol、１．０eq）の酢酸（４００mL）撹拌懸濁液に、臭素（７．３６mL、１４７mmol、１．０５eq）を室温で添加する。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を氷（５００mL）に注ぎ、そして得られる沈殿物を濾過により回収し、水及び酢酸エチルで洗浄して、黄色の固体として７−ブロモ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（２９．４ｇ、収率７３％）を得る。
【０３５６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.44 (br, 1H),8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 225.1 [M+H]+.
【０３５７】
７−メチルスルファニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの調製：
７−ブロモ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１２．０ｇ、５３．３mmol、１．０eq）及びナトリウムメタンチオラート（９．４４ｇ、１３３．３mmol、２．５eq）のＮ−メチルピロリドン溶液を１時間１６０℃で撹拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解させ、０℃の２０％塩酸水溶液を用いてｐＨ＝５に酸性化し、そして得られる沈殿物を濾過により回収し、水及び酢酸エチルで洗浄して、黄色の固体として７−メチルスルファニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（９．２３ｇ、収率５４％）を得る。
【０３５８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.27 (br, 1H),8.03 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 193.2 [M+H]+.
【０３５９】
２−クロロ−７−メチルスルファニル−キノキサリンの調製：
７−メチルスルファニル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（９．２３ｇ、４８．０mmol、１．０eq）のオキシ塩化リン（３６mL、３８４．０mmol、８．０eq）溶液を３０分間還流させながら加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させる。残留物を氷水へ注ぎ、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウでｐＨ＝８〜９に塩基性化し、そして酢酸エチル（３×５０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：ジクロロメタン、４：１〜１：１、v/v）によって精製して、緑色の固体として２−クロロ−７−メチルスルファニル−キノキサリン（３．４１ｇ、収率３３％）を得る。
【０３６０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.86 (s, 1H), 7.99(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 2.63 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 211.1 [M+H]+.
【０３６１】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−メチルスルファニル−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として２−クロロ−７−メチルスルファニル−キノキサリン、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、淡黄色の凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０３６２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz,1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.53 (m, 5H), 4.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H),3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (s,3H), 2.15 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 510.3 [M+H]+.
【０３６３】
実施例７０：５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（３−メトキシ−キノリン−６−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
３−メトキシ−キノリン−６−イルアミンの調製：
３−ブロモ−キノリン−６−イルアミン（９．０ｇ、４０．３mmol、１．０eq）、ナトリウムメトキシド（１０．９ｇ、２０１．７mmol、５．０eq）及び銅粉末（７．７ｇ、１２１．０mmol、３．０eq）のメタノール（２４０mL）懸濁液を１３５℃で１５時間加熱する。次いで、反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色の残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル：トリエチルアミン、２：１：０．０５、v/v/v）によって精製して、黄色の固体として３−メトキシ−キノリン−６−イルアミン（４．２ｇ、収率５９％）を得る。
【０３６４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J =2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 175.1 [M+H]+.
【０３６５】
３−メトキシ−キノリン−６−オールの調製：
３−メトキシ−キノリン−６−イルアミン（８．０ｇ、４５．９mmol、１．０eq）の塩酸（１６０mL、３２１．３mmol、７．０eq）撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（３．４９ｇ、５０．５mmol、１．１eq）の水（２０mL）溶液を０℃で滴下する。混合物を０℃で２時間撹拌した後、それを２０分以内に、激しく撹拌された８５〜９０℃の１０％硫酸（６００mL）溶液に添加する。得られる溶液を１時間９０℃で撹拌し、室温に冷却し、炭酸ナトリウムで中和し、そして酢酸エチル（３×２５０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル：トリエチルアミン、３：１：０．１、v/v/v）によって精製して、赤色の固体として３−メトキシ−キノリン−６−オール（２．９ｇ、収率３４％）を得る。
【０３６６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.91 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 176.1 [M+H]+.
【０３６７】
５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−［２−（３−メトキシ−キノリン−６−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として３−メトキシ−キノリン−６−オール、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例２と同様に、茶色の固体として表題化合物を調製する。
【０３６８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.78-7.87 (m, 3H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.18-7.28 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 479.2 [M+H]+.
【０３６９】
実施例７１：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（２−メトキシ−キノリン−７−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
２−メトキシ−キノリン−７−オールの調製：
ナトリウムメトキシドのメタノール（１５重量％、２００mL、５６１．６mmol、２４．０eq）撹拌溶液に、２−クロロ−キノリン−７−オール（４．２ｇ、２３．４mmol、１．０eq）を室温で添加し、２０時間還流させながら得られる混合物を加熱する。溶媒を除去し、残留物を水（５０mL）に溶解させ、そして酢酸で中和し、次いで、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル、６：１、v/v）によって精製して、黄色の固体として２−メトキシ−キノリン−７−オール（３．３ｇ、収率７９％）を得る。
【０３７０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.99 (s, 1H), 8.03(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 176.1 [M+H]+.
【０３７１】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（２−メトキシ−キノリン−７−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として２−メトキシ−キノリン−７−オール、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例２と同様に、白色の凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０３７２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.64 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (m,1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H),7.07 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz,2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 493.2 [M+H]+.
【０３７３】
実施例７２：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−シアノ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
３−クロロ−キノキサリン−６−カルボニトリルの調製：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−６−カルボニトリル（５．９９ｇ、３５mmol、１．０eq）のオキシ塩化リン（２６mL、２８０mmol、８．０eq）溶液を１時間還流させながら加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物を氷水へ注ぎ、得られる混合物を炭酸ナトリウムで中和し、そして酢酸エチル（３×５０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：ジクロロメタン  １００％）によって精製して、白色の固体として３−クロロ−キノキサリン−６−カルボニトリル（５．２７ｇ、収率７９％）を得る。
【０３７４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.14 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H).
MS m/z(+ESI): 190.2 [M+H]+.
【０３７５】
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７−シアノ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として３−クロロ−キノキサリン−６−カルボニトリル、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、黄色の凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０３７６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.61 (s, 1H),8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.57(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 523.2 [M+H]+.
【０３７７】
実施例７３：６−（｛１−［２−（７−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンの調製：
７−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−３−オールの調製：
７−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−３−イルアミン（仏国特許第2862301号に記載の手順に従って調製された、８３０mg、４．３mmol、１．０eq）と、濃塩酸（１２Ｎ、３．０ｇ、３０．２mmol、７．０eq）との混合物を４℃で撹拌した後、水（２４mL）中の亜硝酸ナトリウム（３１３mg、４．７mmol、１．１eq）を添加する。４℃で２時間撹拌した後、得られる混合物を１０分以内に９０℃の濃硫酸（８．２mL）及び水（２４mL）の撹拌溶液に滴下する。９０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３×８０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、それをメタノール中で再結晶化させて、オフホワイトの固体として７−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−３−オール（０．６０ｇ、収率７２％）を得る。
【０３７８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.21 (s, 1H),8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 194.1 [M+H]+.
【０３７９】
６−（｛１−［２−（７−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンの調製：
出発物質として７−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−３−オール、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒドを使用して、スキーム１に従って、そして、実施例２及び９と同様に、オフホワイトの凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０３８０】
MS m/z (+ESI): 497.2 [M+H]+.
【０３８１】
実施例７４：７−メトキシ−２−（２−｛trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸：
７−メトキシ−２−（２−｛trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステルの調製：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸、［trans−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１及び２８と同様に、薄茶色の固体として表題化合物を調製する。
【０３８２】
MS m/z (+ESI): 550.3 [M+H]+.
【０３８３】
７−メトキシ−２−（２−｛trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸の調製：
テトラヒドロフラン／水（６mL、２：１、v/v）混合物中における７−メトキシ−２−（２−｛trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１７３mg、０．２８mmol、１．０eq）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８mg、０．４２mmol、１．５eq）を室温で添加する。１５時間室温で撹拌した後、溶媒を蒸発させ、０．５Ｎの塩酸水溶液で残留物をｐＨ５に酸性化し、そして得られる水層をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの凍結乾燥粉末として７−メトキシ−２−（２−｛trans−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−シクロへキシル｝−エトキシ）−キノリン−３−カルボン酸（１１mg、収率６％）を得る。
【０３８４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.85 (br, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.18(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (s,3H), 3.72 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.32(m, 2H), 1.11 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 536.3 [M+H]+.
【０３８５】
実施例７５：６−（｛１−［２−シクロプロピル−２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
［１−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３００mg、１．４４mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）撹拌溶液に、２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノン（２４４mg、１．４４mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、炭酸カリウム（２００mg、１．４４mmol、１．０eq）を添加する。６０℃で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×３０mL）及び水（３０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、淡黄色の固体として［１−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４２５mg、収率９９％）を得る。
【０３８６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.76 (d, J =7.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.27 (m,1H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 0.80(m, 2H).
MS m/z (+ESI): 283.3 [M+H]+.
【０３８７】
［１−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
［１−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４２０mg、１．４１mmol、１．０eq）のテトラヒドロフラン（２５mL）撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１．４１mL、１．４１mmol、１．０eq）を０℃で添加する。０℃で２時間撹拌した後、氷水（５mL）で反応混合物を慎重にクエンチする。テトラヒドロフランを蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×３０mL）及び水（３０mL）で粗生成物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、白色の固体として［１−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３７３mg、収率８４％）を得る。
【０３８８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.73 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.78 (m,2H), 2.30 (m, 2H), 1.90, 2.00 (2m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (m,2H), 0.77 (m, 1H), 0.32 (m, 2H), 0.17, 0.22 (2m, 2H).
MS m/z (+ESI): 285.3 [M+H]+.
【０３８９】
６−（｛１−［２−シクロプロピル−２−（７−メトキシ−キノキサリン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンの調製：
出発物質として２−クロロ−７−メトキシ−キノキサリン、［１−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒドを使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１及び９と同様に、白色の凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０３９０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (m, 1H),2.30 (m, 1H), 1.90, 2.07 (2m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.98 (m, 1H),0.57 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.38 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 520.2 [M+H]+.
【０３９１】
実施例７６：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７，８−ジメトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−安息香酸の調製：
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．４ｇ、１．９mmol、１．０eq）の酢酸（１０mL）撹拌溶液に、過マンガン酸カリウム（０．６ｇ、３．８mmol、２．０eq）を室温で添加する。室温で一晩撹拌した後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応混合物をクエンチし、そして酢酸エチル（３×２０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、白色の固体として３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−安息香酸（０．３５ｇ、収率８１％）を得る。
【０３９２】
1H-NMR(400 MHz, Acetone-d6) δ ppm:7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
MS m/z (-ESI): 226.1 [M-H]-.
【０３９３】
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニルアミンの調製：
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−安息香酸（６．２６ｇ、２７．６mmol、１．０eq）の１，２−ジクロロエタン（１００mL）撹拌溶液に、塩化チオニル（１０mL、１３７．４mmol、４．９８eq）を室温で添加する。２時間８２℃で反応混合物を加熱し、次いで、溶媒を除去し、そして得られる粗酸塩化物をアセトン（５０mL）に溶解させ、５℃に冷却した後、アジ化ナトリウム（１０．０ｇ、１５４．０mmol、５．５８eq）の水（２０mL）溶液を添加する。１時間撹拌した後、反応混合物を水（３００mL）に注ぎ、得られるアジ化アシルの白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、酢酸（３００mL）及び水（３０mL）に溶解させる。２時間１１８℃で混合物を加熱し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を温エタノールに入れ、そして濾過する。濾液を濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル、１０：１〜５：１、v/v）によって精製して、赤色の固体として３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニルアミン（３．５ｇ、収率６４％）を得る。
【０３９４】
1H-NMR(400 MHz, Acetone-d6) δ ppm:7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.11 (br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 199.1 [M+H]+.
【０３９５】
（３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸の調製：
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニルアミン（２．５ｇ、１２．６１mmol、１．０eq）にブロモ酢酸（０．８７６ｇ、６．３１mmol、０．５eq）を少しずつ添加し、１６時間５８℃で混合物を撹拌する。次いで、２５％のアンモニア水溶液により反応物をクエンチし、そして水で希釈する。固体を濾過し、１０％のアンモニア水溶液で洗浄する。合わせた溶液を濃塩酸により酸性化し、そして得られる沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、赤色の固体として（３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸（１．１ｇ、収率３４％）を得る。
【０３９６】
1H-NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ ppm:7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 257.3 [M+H]+.
【０３９７】
７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの調製：
（３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸（１．１ｇ、４．２９mmol、１．０eq）のメタノール（３０mL）撹拌溶液に、１０％の活性炭パラジウム（０．２２ｇ、２．０６mmol、０．４８eq）を室温で添加する。混合物を１６時間水素化し、次いで、decaliteを通して濾過する。溶媒を除去して、オフホワイトの固体として７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．４６ｇ、５２％の収率）を得る。
【０３９８】
1H-NMR(400 MHz, Acetone-d6) δ ppm:6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (br, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 209.2 [M+H]+.
【０３９９】
７，８−ジメトキシ−キノキサリン−２−オンの調製：
７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（０．４６ｇ、２．２１mmol、１．０eq）の水（５mL）撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．１８ｇ、４．４２mmol、２．０eq）を室温で添加し、次いで、３％の過酸化水素（５mL、１４．６９mmol、６．６５eq）を添加する。３時間還流させながら反応混合物を加熱し、次いで、酢酸でｐＨ５に酸性化する。沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、茶色の固体として７，８−ジメトキシ−キノキサリン−２−オン（０．３ｇ、収率６５％）を得る。
【０４００】
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ ppm: 7.92 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz,1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 207.2 [M+H]+.
【０４０１】
２−クロロ−７，８−ジメトキシ−キノキサリンの調製：
７，８−ジメトキシ−キノキサリン−２−オン（５．０ｇ、２４．２５mmol、１．０eq）のオキシ塩化リン（２５mL、２６８．２１mmol、１１．０６eq）溶液を１時間還流させながら加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させる。残留物を氷水へ注ぎ、得られる混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、そして酢酸エチル（３×５０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル、２：１〜１：１、v/v）によって精製して、淡黄色の固体として２−クロロ−７，８−ジメトキシ−キノキサリン（４．２ｇ、収率７７％）を得る。
【０４０２】
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ ppm: 8.70 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz,1H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 225.1 [M+H]+.
【０４０３】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（７，８−ジメトキシ−キノキサリン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として２−クロロ−７，８−ジメトキシ−キノキサリン、２−メルカプトエタノール、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム３に従って、そして、実施例３５と同様に、薄茶色の固体として表題化合物を調製する。
【０４０４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.64 (br, 1H),8.61 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.57(s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.76 (m, 2H),1.55 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 540.2 [M+H]+.
【０４０５】
実施例７７：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（４−エトキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド：
３−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オールの調製：
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オール（２００mg、１．１４mmol、１．０eq）の酢酸（３mL）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６３mg、１．４８mmol、１．３eq）を１５℃で添加する。１５℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温にし、そして得られるケークを濾過し、酢酸で洗浄し、そして乾燥させて、オフホワイトの固体として３−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オール（２８０mg、収率９７％）を得る。
【０４０６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.90 (br, 1H),8.45 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 255.0 [M+H]+.
【０４０７】
８−ベンジルオキシ−７−ブロモ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジンの調製：
３−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オール（１．０ｇ、３．９２mmol、１．０eq）、ベンジルアルコール（６４０mg、５．８８mmol、１．５eq）、及びトリフェニルホスフィン（２．０５ｇ、７．８４mmol、２．０eq）のテトラヒドロフラン（２５mL）撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．３７ｇ、７．８４mmol、２．０eq）を室温で添加する。室温で１５時間撹拌した後、テトラヒドロフランを蒸発させ、そして得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、v/v）によって精製して、白色の固体として８−ベンジルオキシ−７−ブロモ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（１．０ｇ、収率７４％）を得る。
【０４０８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.78 (s, 1H), 8.25(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 4H), 5.84 (s, 2H), 4.03(s, 3H).
MS m/z (+ESI): 345.0 [M+H]+.
【０４０９】
４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オールの調製：
８−ベンジルオキシ−７−ブロモ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（６８０mg、１．９７mmol、１．０eq）の水（１０mL）及びジオキサン（２０mL）撹拌溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６mg、０．０３９mmol、０．０２eq）を室温で添加し、次いで、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４７mg、０．０９９mmol、０．０５eq）と、水酸化カリウム（２２０mg、３．９４mmol、２．０eq）の水（１０mL）溶液とを添加する。９０℃で６時間撹拌した後、１Ｎの塩酸水溶液（４mL）で反応混合物をクエンチし、そして酢酸エチル（３×１０mL）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：石油エーテル：酢酸エチル、４：１、v/v）によって精製して、淡黄色の固体として４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（２７８mg、収率５３％）を得る。
【０４１０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.59 (s, 1H), 8.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.43 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H),4.08 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 283.1 [M+H]+.
【０４１１】
｛１−［２−（４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（４．４４ｇ、１５．７３mmol、１．０eq）、［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．７６ｇ、２３．５９mmol、１．５eq）、及びトリフェニルホスフィン（８．２５ｇ、３１．４６mmol、２．０eq）のテトラヒドロフラン（１５０mL）撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（５．４８ｇ、３１．４６mmol、２．０eq）を室温で添加する。室温で１５時間撹拌した後、テトラヒドロフランを蒸発させ、そして得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：酢酸エチル：メタノール、１０：０〜９：１、v/v）によって精製して、薄茶色の粘稠な油状物として｛１−［２−（４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９．３１ｇ、収率８８％）を得る。
【０４１２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.51 (s, 1H), 8.05(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.59(s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.23 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.38, (m, 11H).
MS m/z (+ESI): 509.2 [M+H]+.
【０４１３】
｛１−［２−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
｛１−［２−（４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９．３ｇ、１８．２８mmol、１．０eq）のメタノール（１００mL）撹拌溶液に、１０％の活性炭パラジウム（３．４５ｇ、３．２９mmol、０．１８eq）を室温で添加する。混合物を７時間水素化し、次いで、decaliteを通して濾過する。溶媒を除去して、オフホワイトの固体として｛１−［２−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７．１ｇ、収率９１％）を得る。
【０４１４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.97 (s,3H), 3.51 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.39 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 419.4[M+H]+.
【０４１５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
出発物質として｛１−［２−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を使用して、スキーム１に従って、そして、実施例１と同様に、白色の凍結乾燥粉末として表題化合物を調製する。
【０４１６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H),8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.10 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.05(m, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 510.6 [M+H]+.
【０４１７】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（４−エトキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミドの調製：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（９０mg、０．１６mmol、１．０eq）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）撹拌溶液に、ヨウ化エチル（１３μL、０．１６mmol、１．０eq）を室温で添加し、次いで、炭酸カリウム（２２mg、０．１６mmol、１．０eq）を添加する。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で残留物を抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の凍結乾燥粉末として３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛１−［２−（４−エトキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−アミド（２９mg、収率３２％）を得る。
【０４１８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H),8.70 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m,3H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.5 Hz,2H), 4.01 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.76 (t, J = 5.5Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI): 538.6 [M+H]+.
【０４１９】
以下の表に列挙する実施例は、既に記載した手順を使用して調製される：
【表３】
0005662346.tif 000031
0005662346.tif 000032
0005662346.tif 000033
0005662346.tif 000034
0005662346.tif 000035
【０４２０】
抗微生物活性アッセイ
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）方法により、化合物の抗菌活性を測定する。CLSI指針(National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003. Methods for dilution antimicrobial susceptibilitytests for bacteria that grow aerobically, 5th ed.; approved standardM7-A6. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA.)に従って、カチオンを調整したミュラー−ヒントン培養液（CAMHB;BBL）で培養液を微量希釈することにより、肺炎球菌（pneumococci）及びインフルエンザ菌以外の全ての細菌についてのＭＩＣを得る：（ｉ）肺炎球菌については、CAMHBに５％（v/v）のウマ血清を添加し；（ii）インフルエンザ菌については、CAMHBに５％（v/v）のFildes enrichment（BBL）を添加する（Pankuch, G. A., Hoellman, D. B.,Lin, G., Bajaksouzian, S., Jacobs, M. R., and Appelbaum, P. C. 1998. Activityof HMR 3647 compared to those of five agents against Haemophilus influenzae andMoraxella catarrhalis by MIC determination and time-kill assay. Antimicrob.Agents Chemother. 42:3032-3034）という点を変更する。２０〜２４時間周囲空気中にて３５℃でマイクロタイタープレートをインキュベートし、次いで、拡大鏡（MIC 2000; Cooke Laboratory Products, Alexandria, Va）が取付けられた照明付マイクロタイタープレートリーダを使用して検査する。一部のアシネトバクター  バウマンニ、大便連鎖球菌、フェシウム菌、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌及び肺炎連鎖球菌を含むいくつかの細菌菌種に対して本発明の化合物を試験する。実施例１〜５６に対するＭＩＣ値（mg/L）を表２に示す。
【０４２１】
【表４】
0005662346.tif 000036
0005662346.tif 000037
他の記載された実施例の化合物は、黄色ブドウ球菌ATCC29213について８mg/L以下のＭＩＣを有する。