(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005662411.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、フェニル基であり；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、単環のアリール基であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
Ｒ５およびＲ７は、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
ここで、フェニル、アリールおよび直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ポリフッ素化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから独立して選択される１つ以上の基により、任意の自由位置で、任意に置換されていてもよい。］
の化合物、
但し、化合物１−メチル−５−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｏ−トリルアミドが除外される化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、式：
【化２】
0005662411.tif 000046
［式中、Ｒ’４、Ｒ”４およびＲ’’’４は、独立して、水素原子、もしくはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ポリフッ素化Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルである。］
のフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ’４が水素原子ではない、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化３】
0005662411.tif 000047
［式中、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子またはメチル基である。］
の請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１−メチル−５−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
２−クロロ−５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２−クロロ−５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２−クロロ−５−｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２−ブロモ−５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛５−ブロモ−２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２−ブロモ−５−｛５−ブロモ−２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１−メチル−５−［２−（２−メチル−４−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１−メチル−５−｛２−［２−メチル−４−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イル］−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−（２−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−（２−｛４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１−（２−フルオロ−エチル）−５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−（２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
５−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１−メチル−５−｛２−［２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１−メチル−５−（２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−エチル−６−メチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−４−メチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミドおよび
１−メチル−５−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
工程Ａ１）  式（ＩＩ）：
【化４】
0005662411.tif 000048
の化合物をＣ１−Ｃ４アルコール中の塩基と反応させること；
工程Ａ２）  得られた式（ＩＶ）：
【化５】
0005662411.tif 000049
の化合物を、ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、ジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセタールまたはジメチルホルムアミド−ジエチルアセタールと反応させること、
および任意に、得られた式（ＶＩ）：
【化６】
0005662411.tif 000050
［式中、Ｒ２は水素原子である。］
の化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ２−Ｙ  （Ｖ）  ［式中、Ｙは、離脱基またはハロゲン原子であり、Ｒ２は、請求項１で定義された通りであるが、水素原子ではない。］
の化合物とのアルキル化により、Ｒ２が水素原子ではない式（ＶＩ）の異なる化合物に変換すること；
工程Ａ３）  上記で定義された通りの式（ＶＩ）の化合物を、以下の代替的工程の（工程Ａ３ａ）、（工程Ａ３ｂ）または（工程Ａ３ｃ）：
工程Ａ３ａ）  グアニジンと反応させ、次に得られた式（ＶＩＩ）：
【化７】
0005662411.tif 000051
［式中、Ｒ２は上記で定義された通りである。］
の化合物を、ヨウ素およびＣｕＩの存在下で亜硝酸イソアミルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムと反応させ、次に得られた式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
0005662411.tif 000052
［式中、Ｒ２は、上記で定義された通りである。］
の化合物を、式（ＩＸ）：
Ｒ１−ＮＨ２  （ＩＸ）  ［式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである。］
の化合物と反応させること、または
工程Ａ３ｂ）  式（ＸＩ）：
【化９】
0005662411.tif 000053
［式中、Ｒ１は上記で定義された通りである。］
のグアニジン誘導体と反応させること、または
工程Ａ３ｃ）  グアニジンと反応させ、次に得られた上記で定義された通りの式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）：
Ｒ１−Ｉ  （ＸＩＩ）  ［式中、Ｒ１は上記で定義された通りである。］
の化合物と反応させること、
のいずれか１つに従って反応させること；
工程Ａ４）  得られた式（Ｘ）：
【化１０】
0005662411.tif 000054
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである。］
の化合物を、酸性または塩基性条件下で反応させること；
工程Ａ５）  得られた式（ＸＩＩＩ）：
【化１１】
0005662411.tif 000055
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである。］
の化合物またはその塩を、式（ＸＩＶ）：
Ｒ３−ＮＨ−Ｒ４  （ＸＩＶ）  ［式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義された通りである。］
のアミンと、縮合剤の存在下で反応させること；
および任意に、得られた式（Ｉ）
【化１２】
0005662411.tif 000056
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子である。］の化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること；
および所望により、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換すること；
を含む方法。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
工程Ｄ１）  式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１３】
0005662411.tif 000057
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義された通りである。］
の化合物を、請求項６で定義された通りの式（ＸＩＩ）の化合物と反応させること；または
工程Ｆ１）  式（ＶＩＩ）：
【化１４】
0005662411.tif 000058

［式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りであるが、水素原子ではない。］
の化合物を、強塩基の存在下、請求項６で定義された通りの式（ＸＩＶ）のアミンと反応させ、次に得られた、上記で定義された通りの式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ヨウ素およびＣｕＩの存在下で亜硝酸イソアミルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムと反応させ、最後に得られた、式（ＸＶＩ）：
【化１５】
0005662411.tif 000059
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りである。］
の化合物を、請求項６で定義された通りの式（ＩＸ）の化合物と反応させること；
のいずれかを含み、
および任意に、得られた、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素原子である上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること；
および所望により、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換すること；
を含む方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物の、式（Ｉ）の別の異なる化合物への変換が、以下の方法：
変換ｂ）  Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が請求項１で定義された通りである式（Ｉ）の化合物を、請求項６で定義された通りの式（Ｖ）の化合物との反応により、Ｒ２が水素原子ではない式（Ｉ）の化合物に変換すること；
変換ｃ）  Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が請求項１で定義された通りである式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＩＸ）：
Ｒ２−ＯＨ  （ＸＩＸ）  ［式中、Ｒ２は、請求項１で定義された通りであるが、水素原子ではない。］
のアルコールとの反応により、Ｒ２が水素原子ではない式（Ｉ）の化合物に変換すること；
変換ｄ）  Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがＢｒである式（Ｉａ）：
【化１６】
0005662411.tif 000060

の化合物を、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが式：−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノからなる群からそれぞれ独立して選択される。）の基である式（Ｉａ）の化合物に、式（ＸＶ）：
Ｒ８Ｒ９−ＮＨ  （ＸＶ）  ［式中、Ｒ８およびＲ９は、上記で定義された通りである。］
のアミンでの処理によって変換すること；
変換ｅ）  Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがニトロ基である式（Ｉａ）の化合物を、従来の還元方法により、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがアミノ基（−ＮＨ２）である式（Ｉａ）の化合物に変換すること；
変換ｆ）  Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがアミノ基（−ＮＨ２）である式（Ｉａ）の化合物を、縮合剤の存在下、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが基−ＮＨＣＯＲ１０であり、Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物に、Ｒ１０が上記で定義された通りである式：Ｒ１０−ＣＯＯＨ（ＸＸ）の酸での処理によって変換すること；
変換ｇ）  Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがｔ−ブチルオキシカルボニルである式（Ｉａ）の化合物を、酸性条件下で、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが−ＣＯＯＨである式（Ｉａ）の化合物に変換すること；
変換ｈ）  Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがＣＯＯＨである式（Ｉａ）の化合物を、縮合剤の存在下、上記で定義された通りの式（ＸＶ）のアミンでの処理により、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが、基−ＣＯＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８およびＲ９は上記で定義された通りである。）である式（Ｉａ）の化合物に変換すること；
変換ｉ）  Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素原子である式（Ｉ）の化合物を、Ｎ−ハロスクシンイミドとの反応により、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つ以上がハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物に変換すること；
変換ｌ）  Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つ以上がハロゲンである式（Ｉ）の化合物を、有機金属化合物での処理により、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つ以上がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（Ｉ）の化合物に変換すること；
の１つによって実施されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項９に記載のその医薬組成物および１つ以上の化学療法剤を、抗癌療法における同時、個別または連続の使用のために複合製剤として含む製品。
【請求項１１】
薬剤としての使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
タンパク質キナーゼの活性を阻害するインビトロ方法であって、キナーゼを、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼの活性を調節する置換ピロリル−ピリミジンに関する。したがって本発明の化合物は、調節不全タンパク質キナーゼ活性により引き起こされた疾患を治療するのに有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、これらを含む医薬組成物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用して疾患を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌療法における有糸分裂阻害剤の使用は、広範囲のヒト癌の治療に広く受け入れられている臨床戦略である。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）ならびにビンカアルカロイド（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）は、微小管を安定化するまたは不安定化することのいずれかによって作用して、有糸分裂の進んでいる細胞に破滅的な結末をもたらす。これらは、幾つかの腫瘍型にとって一次治療薬であり、シスプラチン難治性卵巣癌、乳癌、肺癌、膀胱癌および食道癌における二次治療薬（タキサン）である。しかし、細胞移動などのプロセスにおける微小管の役割に起因して、食作用および末梢神経障害などの特定毒性の軸索輸送が、これらの作用物質によって頻繁に観察される。有糸分裂を介した進行は、全ての増殖細胞にとって必要条件であり、したがって、有糸分裂を標的にする癌療法は、広範囲の腫瘍型に一般に適用可能である。幾つかのタンパク質キナーゼが細胞周期の調和的統合において主要な役割を果たし、Ｃｄｋ−２およびオーロラＡを含むそれらのうちの幾つかは、腫瘍学の設定において既に標的療法の主題である。有糸分裂の忠実度は最も重要なことであり、幾つかの「チェックポイント」が、細胞周期の際に染色体の完全性を維持するために正常な細胞に存在している。
【０００３】
紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）は、細胞分裂のときに２つの娘細胞への正確な染色体分離のために特に必要である。これは、中期板で整列している姉妹染色分体が、有糸分裂紡錘体への全ての重複染色体の両極結合の前に分離しないことを確実にする（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３頁、２００７年において検討されている）。
【０００４】
単一の非整列染色体でさえもＳＡＣシグナルを誘発するのに十分であるので、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）媒介ポリユビキチン化の阻害および２つの主要な有糸分裂成分：サイクリンＢ１およびセキュリンの分解を最終的にもたらすのは、厳密に調節された経路である。セキュリンは、姉妹染色分体の分離および後期移行を得るために特に必要であり、その代わり、サイクリンＢ１は、有糸分裂終了を促進するマスター有糸分裂キナーゼＣＤＫ１を不活性化する。（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３頁、２００７年において検討されている）。
【０００５】
大くのタンパク質群がＳＡＣ機能において役割を果たすことが既に確認されており、ヒトＭＰＳ１（単極紡錘体１）キナーゼ（ＴＴＫとしても知られている）は、間違いなく大きな役割を有する。ＭＰＳ１は、酵母から哺乳動物まで高度に保存されている二重チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼである。ヒトゲノムは、他のタンパク質キナーゼと高い配列類似性を有さない１つのＭＰＳ１遺伝子ファミリーメンバーのみコードする。
【０００６】
ＭＰＳ１は、リン酸化により有糸分裂において上方制御および活性化される細胞周期調節酵素である（Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭら、Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３頁、２００２年）。
【０００７】
サッカロマイセス・セレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）において、ＭＰＳ１は、紡錘体極体複製（Ｗｉｎｅｙ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：７４５頁、１９９１年）、紡錘体形成（Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０頁、２００５年）および紡錘体形成チェックポイント（ＷｅｉｓｓおよびＷｉｎｅｙ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３２：１１１頁、１９９６年）を制御する。代わりに、高等真核生物において、ＭＰＳ１キナーゼ活性は、ＳＡＣ調節および機能に主に関与する（Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎ．ら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年）。
【０００８】
ＲＮＡ干渉実験は、ＭＰＳ１の不在下ではＳＡＣ機能が損なわれることを示し、有糸分裂の長さは低減され、細胞は中期板整列なしで急速に分裂し、このことは異常な異数性発現、分裂期細胞死を最終的にもたらし、細胞の生存との適合性は全くない（Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年；Ｔｉｇｈｅ  Ａ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８年；Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ  ３（６）：ｅ２４１５頁、２００８年）。更に、これらの結果を支持するために、小型分子ＡＴＰ競合剤ＭＰＳ１阻害剤が記載され、明確な選択性プロフィールがないにもかかわらず、ＳＡＣ機能を不活性化する、ノコダゾールおよびタキソール媒介有糸分裂停止を不活性化するならびに主に腫瘍形成性細胞株において細胞死を促進する能力を示した（Ｓｃｈｍｉｄｔら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ、６（９）：８６６頁、２００５年）。
【０００９】
大部分の腫瘍が異数体であるにもかかわらず、ＭＰＳ１は癌において突然変異していることが全く見出されておらず、代わりに、膀胱癌、未分化甲状腺癌、乳癌および前立腺癌のような多数の異なる由来の腫瘍において上方制御されていることが見出されている（Ｙｕａｎ  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１２（２）：４０５−４１０頁）。更に、これは、乳癌および肺癌、髄芽腫、グリオーマ、中皮腫ならびにリンパ腫における臨床結果を予測する、ＣＩＮおよび異数体腫瘍において過剰発現している上位２５個の遺伝子の痕跡の中に見出された（Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３頁、２００６年）。最後に、これは、転移腫瘍において大いに増加しており、ｐ５３突然変異乳癌において過剰発現していることが見出された（Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ら、Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ  ４（３）：ｅ９０頁、２００７年）。
【００１０】
ＭＡＤ２、ＢＵＢＲ１またはＢＵＢ１のような他のＳＡＣ成分も異なる腫瘍において上方制御されていることが見出されている（Ｄｅ  Ｃａｒｅｅｒ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９頁、２００７年）という事実と一緒にすると、ＳＡＣ機能は、腫瘍異数性の高い細胞が分離できることを保持するために必要および必須であり得ると思われ、ＳＡＣ阻害剤の腫瘍選択性は、結腸癌、肺癌および乳癌のような特に異数性の高い腫瘍において予見される（Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、５：７７３頁、２００５年）。
【００１１】
最後に、大量の異数性誘発およびＳＡＣ調節解除は、腫瘍を起こしやすいマウスにおいて腫瘍形成を低減することが示されており、ＳＡＣ阻害が腫瘍増殖の阻害を付与し得るという仮説を支持している（Ｗｅａｖｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１（１）：２５頁、２００７年）。
【００１２】
このように、これらの理由から、ＭＰＳ１機能の薬理学的減衰は、幾つかの多様な癌の治療において治療利益を有することができる。
【００１３】
癌などの過剰増殖性疾患の治療のための幾つかのピロリル−ピリミジン誘導体が、ＷＯ２００６／０７１６４４（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ．）、ＷＯ２００５／０１４５７２、ＷＯ２００７／０６８７２８およびＷＯ２００７／０７１６２１（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｔａｌｉａ  ＳｒＩ）において開示されている。本出願人名義のＷＯ２００７／１１０３４４も、ピロリル−ピリミジン誘導体癌を記載し、請求している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０７１６４４号
【特許文献２】国際公開第２００５／０１４５７２号
【特許文献３】国際公開第２００７／０６８７２８号
【特許文献４】国際公開第２００７／０７１６２１号
【特許文献５】国際公開第２００７／１１０３４４号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３頁、２００７年
【非特許文献２】Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭら、Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３頁、２００２年
【非特許文献３】Ｗｉｎｅｙ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：７４５頁、１９９１年
【非特許文献４】Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０頁、２００５年
【非特許文献５】ＷｅｉｓｓおよびＷｉｎｅｙ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３２：１１１頁、１９９６年
【非特許文献６】Ｊｅｌｌｕｍａ、Ｎ．ら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年
【非特許文献７】Ｔｉｇｈｅ  Ａ．ら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８年
【非特許文献８】Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ  ３（６）：ｅ２４１５頁、２００８年
【非特許文献９】Ｓｃｈｍｉｄｔら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ、６（９）：８６６頁、２００５年
【非特許文献１０】Ｙｕａｎ  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１２（２）：４０５−４１０頁
【非特許文献１１】Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬら、  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３頁、２００６年
【非特許文献１２】Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ら、Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ  ４（３）：ｅ９０頁、２００７年
【非特許文献１３】Ｄｅ  Ｃａｒｅｅｒ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９頁、２００７年
【非特許文献１４】Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、５：７７３頁、２００５年
【非特許文献１５】Ｗｅａｖｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１（１）：２５頁、２００７年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
これらの進展にもかかわらず、前記疾患のために有効な作用物質の必要性が依然として存在する。
【００１７】
本発明は、下記に記載されている式（Ｉ）の化合物がキナーゼ阻害剤であり、したがって治療において抗癌剤として有用であり、毒性および副作用の両方の観点から、現在利用可能な抗癌薬に関わる前述の欠点がないことを、現在発見している。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化１】
0005662411.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アリール基であり；
Ｒ２は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基であり；
Ｒ３は、アリール基であり；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリルであり、またはＲ３が表す基の原子の１個と一緒になって、５員から８員の環状基を形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
ここで、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルキニルの各基は、任意に置換されていてもよい。］
の化合物、
但し、化合物１−メチル−５−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ｏ−トリルアミドが除外される化合物、
ならびにその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容される塩を提供することである。
【００２０】
本発明はまた、標準的合成変換からなる方法によって調製される、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、薬剤としての使用のための、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２２】
本発明はまた、調節不全タンパク質キナーゼ活性、ヒトＭＰＳ１（ＴＴＫ）、ＰＬＫファミリーメンバー、異なるアイソフォームのタンパク質キナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、オーロラ１、オーロラ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、ＡｂＩ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、とりわけヒトＭＰＳ１により引き起こされたおよび／またはそれに関連する疾患の治療のために、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物を提供することであり、上記で定義された通りの式（Ｉ）により表される置換ピロリル−ピリミジン化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００２３】
好ましくは、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、自己免疫性および神経変性障害からなる群から選択される調節不全タンパク質キナーゼ活性により引き起こされたおよび／またはそれに関連する疾患を治療するために使用される。
【００２４】
本発明の上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物の別の好ましい使用は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小型細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫（ｈａｉｒｙ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマおよびシュワン細胞腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫、中皮腫、異数性の高い腫瘍ならびにＭＰＳ１、ＭＡＤ２、ＭＡＤ１、ＢＵＢ１、ＢＵＢＲ１、ＢＵＢ３などのような有糸分裂チェックポイント成分を過剰発現する腫瘍を含む他の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない特定の種類の癌を治療することである。
【００２５】
本発明の上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物の別の好ましい使用は、例えば良性前立腺肥大症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑筋細胞（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｃｅｌｌ）増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などの、特定の細胞増殖性障害を治療することである。
【００２６】
加えて、腫瘍血管形成および転移の阻害における使用のための、ならびに臓器移植拒否反応および宿主体移植片疾患の治療のための、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２７】
本発明は、上記で定義された変化したタンパク質キナーゼ活性により引き起こされたおよび／またはそれに関連する疾患を治療する方法であって、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００２８】
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物またその薬学的に許容される塩ならびに薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む、医薬組成物も提供する。
【００２９】
本発明は、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型作用物質、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型作用物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子レセプター作用物質、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた放射線療法または化学療法レジメンなどの既知の抗癌治療と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を更に提供する。
【００３０】
本発明は、タンパク質キナーゼの活性を阻害するインビトロ方法であって、キナーゼを、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物の有効量と接触させることを含む方法を更に提供する。
【００３１】
特に指定のない限り、式（Ｉ）の化合物それ自体ならびにその任意の医薬組成物、またはこれらを含む任意の治療措置を参照するとき、本発明は、本発明の化合物の立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容される塩の全てを含む。
【００３２】
Ｎ−オキシドは、窒素および酸素が供与結合を介してつながれている式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
立体中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物に存在する場合、そのような異性体または鏡像異性体およびジアステレオマーを含む異性体の全ての形態は、本明細書によって網羅されることが意図される。立体中心を含有する化合物を、鏡像異性的に豊富化された混合物であるラセミ混合物として使用することができる、またはラセミ混合物を周知の技術の使用により分離することができる、および個別の鏡像異性体を単独で使用することができる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両方の異性体は、本発明の範囲内である。
【００３４】
化合物がケト−エノール互変異性体などの互変異性形態で存在し得る場合、それぞれの互変異性形態は、平衡で存在するまたは１つの形態が優勢的に存在するにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることが考慮される。
【００３５】
Ｒ４が、Ｒ３が表す基のうちの１個の原子と一緒になる場合、これらは５員から８員の環状基、例えば下記：
【００３６】
【化２】
0005662411.tif 000003
を形成し、ここで、ｘは、２から５の整数である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
用語「アリール」では、少なくとも１つの環が芳香族である、縮合しているまたは単結合で互いに結合している、のいずれかである１から２つの環部分を含有する炭素環式または複素環式の基が意図され、存在する場合、ヘテロアリール基とも呼ばれる任意の芳香族複素環も、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員の環を含む。本発明のアリール基の例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。用語「ヘテロシクリル」（「ヘテロシクロアルキル」としても知られている）では、１個以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子で置換されている、３員から７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環が意図される。複素環式基の非限定例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００３８】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」では、提供がない限り、１つ以上の二重結合を含有し得るが完全な共役π電子系を有さない、３員から７員の全炭素単環式の環が意図される。シクロアルキル基の例は、限定されることなく、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘサジエン、シクロエプタン、シクロエプテン、シクロエプタジエンである。
【００３９】
用語「直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル」、よって包括的なＣ１−Ｃ４アルキルでは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかが意図される。
【００４０】
用語「直鎖または分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルケニル」では、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニルなどの基のいずれかが意図される。
【００４１】
用語「直鎖または分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルキニル」では、例えばエチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどの基のいずれかが意図される。
【００４２】
本発明によると、特に提供がない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が表す上記基のいずれかは、ハロゲン原子、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立して選択される、１つ以上の基、例えば１から６つの基により、任意の自由位置で任意に置換されていてもよい。
【００４３】
次に、適切であれば、上記の置換基はそれぞれ１つ以上の前述の基により更に置換されていることができる。
【００４４】
この点において、ハロゲン原子という用語では、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子が意図される。
【００４５】
シアノという用語では、−ＣＮ残基が意図される。
【００４６】
ニトロという用語では、−ＮＯ２基が意図される。
【００４７】
アルケニルまたはアルキニルという用語では、二重または三重結合を更に有する前述の直鎖または分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルキル基のいずれかが意図される。本発明のアルケニルまたはアルキニル基の非限定例は、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどである。
【００４８】
ポリフッ素化アルキルまたはアルコキシという用語では、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどの２個以上のフッ素原子で置換されている、上記の直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基のいずれかが意図される。
【００４９】
アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびこれらの誘導体という用語では、酸素原子（−Ｏ−）を介して分子の残りに結合している上記のＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたは複素環基のいずれかが意図される。
【００５０】
上記の全てによって、名称が例えばアリールアミンなどの複合名称である任意の基は、それが由来する部分により、例えばアリール（ここで、アリールは上記で定義された通りである）で更に置換されているアミノ基により一般に解釈されるように意図される必要があることが、当業者には明白である。
【００５１】
同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語のいずれも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上記で定義された通りである基を含む。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸との酸付加塩が含まれる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸塩またはメシレート塩から選択される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、特に水酸化、炭酸または重炭酸ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウム、非環状または環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含まれる。
【００５４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ１が式：
【００５５】
【化３】
0005662411.tif 000004
［式中、Ｒ’４、Ｒ”４およびＲ’’’４は、独立して、水素もしくはハロゲン原子であり、またはニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートもしくはアルキルホスホネートであり、より好ましくは、上記式においてＲ’４は水素原子ではない。］
のアリールである、化合物である。
【００５６】
他の好ましい化合物は、Ｒ１が、−ＮＨ−部分を介して分子の残りに結合しているアリール基であるオルト置換アリール基であるものであり、前記アリール基は、−ＮＨ−部分に対してオルト位置で置換されており、また他の任意の位置で任意に置換されている。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の更に好ましい部類は、式（Ｉａ）：
【００５８】
【化４】
0005662411.tif 000005
［式中、Ｒ２は、水素原子であり、または任意に置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
Ｒ３は、任意に置換されているアリール基であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ３が表す基の原子の１個と一緒になって、５員から８員の環状基を形成し；
Ｒ’４、Ｒ”４、Ｒ’’’４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記で定義された通りである。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
本発明の化合物の別の特に好ましい部類は、Ｒ２が水素であり、または任意に置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
Ｒ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、またはＲ３が表す基の原子の１個と一緒になって、５員から８員の環状基を形成し；
Ｒ３、Ｒ’４、Ｒ”４およびＲ’’’４が、上記で定義された通りであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素もしくはハロゲン原子またはメチル基である、上記で定義された通りの式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
式（Ｉ）の好ましい特定の化合物は、下記に提示されている：
１）  ５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
３）  １−メチル−５−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５）  ５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル；
６）  ５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
７）  ４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イる。］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
８）  ２−クロロ−５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
９）  ２−クロロ−５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１０）  ２−クロロ−５−｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１１）  ２−ブロモ−５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１２）  ５−｛５−ブロモ−２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１３）  ２−ブロモ−５−｛５−ブロモ−２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１４）  ５−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１５）  １−メチル−５−［２−（２−メチル−４−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１６）  ５−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１７）  ５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１８）  １−メチル−５−｛２−［２−メチル−４−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
１９）  ５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２０）  ５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２１）  ５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イる。］−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２２）  ５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２３）  ５−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２４）  ５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２５）  ５−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２６）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２７）  ４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イる。］−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２８）  ５−（２−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
２９）  ４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イる。］−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
３０）  ５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
３１）  ５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
３２）  ５−（２−｛４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
３３）  ５−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イる。］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
３４）  １−（２−フルオロ−エチル）−５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
３５）  ５−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
３６）  ５−（２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イる。］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
３７）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
３８）  ５−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
３９）  １−メチル−５−｛２−［２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
４０）  ５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
４１）  １−メチル−５−（２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
４２）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド；
４３）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−エチル−６−メチル−フェニル）−アミド；
４４）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−アミド；
４５）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−アミド；
４６）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
４７）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミド；
４８）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
４９）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
５０）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５１）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５２）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−４−メチル−フェニル）−アミド；
５３）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５４）  ５−｛２−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５５）  ５−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミドおよび
５６）  １−メチル−５−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド。
【００６１】
任意に薬学的に許容される塩の形態である本発明の式（Ｉ）のいずれかの特定の化合物の参照には、実験のセクションおよび請求項を参照すること。
【００６２】
本発明は、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物の調製方法も提供し、下記のスキームに示されている：
【００６３】
【化５】
0005662411.tif 000006
本発明の最初の方法は、
工程Ａ１）式（ＩＩ）：
【００６４】
【化６】
0005662411.tif 000007
の化合物を、エタノール中の炭酸カリウムのようなＣ１−Ｃ４アルコール中の塩基と反応させること；
工程Ａ２）式（ＩＶ）：
【００６５】
【化７】
0005662411.tif 000008
の得られた化合物を、ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、ジメチルホルムアミドアセタールまたはジメチルホルムアミド−ジエチルアセタールと反応させること；
任意に、式（ＶＩ）：
【００６６】
【化８】
0005662411.tif 000009
［式中、Ｒ２はＨである。］の得られた化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ２−Ｙ  （Ｖ）
［式中、Ｙは、メシルもしくはトシル基などの適切な離脱基またはハロゲン原子であり、Ｒ２は、上記で定義された通りであるが、水素ではない。］の化合物を用いるアルキル化により、Ｒ２が水素原子ではない式（ＶＩ）の異なる化合物に変換すること；
工程Ａ３）上記で定義された通りの式（ＶＩ）の化合物を、以下の代替的工程の（工程Ａ３ａ）、（工程Ａ３ｂ）または（工程Ａ３ｃ）：
工程Ａ３ａ）グアニジンと反応させ、次に式（ＶＩＩ）：
【００６７】
【化９】
0005662411.tif 000010
［式中、Ｒ２は上記で定義された通りである。］の得られた化合物を、ヨウ素およびＣｕＩの存在下で亜硝酸イソアミルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムと反応させ、次に式（ＶＩＩＩ）：
【００６８】
【化１０】
0005662411.tif 000011
［式中、Ｒ２は、上記で定義された通りである。］の得られた化合物を、Ｒ１が上記で定義された通りである式（ＩＸ）：Ｒ１−ＮＨ２の化合物と反応させること、または
工程Ａ３ｂ）式（ＸＩ）：
【００６９】
【化１１】
0005662411.tif 000012
［式中、Ｒ［０−９］は上記で定義された通りである。］のグアニジン誘導体と反応させること、
工程Ａ３ｃ）グアニジンと反応させ、次に上記で定義された通りの式（ＶＩＩ）の得られた化合物を、Ｒ１が上記で定義された通りである式（ＸＩＩ）：Ｒ１−Ｉの化合物と反応させること
の１つに従って反応させること；
工程Ａ４）式（Ｘ）：
【００７０】
【化１２】
0005662411.tif 000013
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである。］の得られた化合物を、酸性または塩基性条件下で反応させること；
工程Ａ５）式（ＸＩＩＩ）：
【００７１】
【化１３】
0005662411.tif 000014
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義された通りである。］の得られた化合物またはその塩を、式（ＸＩＶ）：
Ｒ３−ＮＨ−Ｒ４  （ＸＩＶ）
［式中、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りである。］のアミンと、適切な縮合剤の存在下で反応させること；任意に、式（Ｉ）
【００７２】
【化１４】
0005662411.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りであり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子である。］の得られた化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること；望ましい場合、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換すること
を含む。
【００７３】
本発明の別の方法は、
工程Ｂ１）上記で定義された通りの式（Ｘ）の化合物を、強塩基の存在下で上記で定義された通りの式（ＸＩＶ）のアミンと反応させること、
任意に、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素原子である上記で定義された通りの式（Ｉ）の得られた化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること；望ましい場合、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換すること
を含む。
【００７４】
本発明の更なる方法は、
工程Ｃ１）上記で定義された通りの式（ＶＩＩ）の化合物を、酸性または塩基性条件下で反応させること；
工程Ｃ２）式（ＸＶＩＩ）：
【００７５】
【化１５】
0005662411.tif 000016
［式中、Ｒ２は、上記で定義された通りである。］の得られた化合物を、適切な縮合剤の存在下で上記で定義された通りの式（ＸＩＶ）のアミンと反応させること；
工程Ｃ３）式（ＸＶＩＩＩ）：
【００７６】
【化１６】
0005662411.tif 000017
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りである。］の得られた化合物を、ヨウ素およびＣｕｌの存在下で亜硝酸イソアミルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムと反応させること；
工程Ｃ４）式（ＸＶＩ）：
【００７７】
【化１７】
0005662411.tif 000018
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りである。］の得られた化合物を、上記で定義された通りの式（Ｘ）のアリールアミンと反応させること；
任意に、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素原子である上記で定義された通りの式（Ｉ）の得られた化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること；望ましい場合、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換すること
を含む。
【００７８】
本発明の更なる方法は、
工程Ｄ１）上記で定義された通りの式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、上記で定義された通りの式（ＸＩＩ）の化合物と反応させ、任意に、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素原子である上記で定義された通りの式（Ｉ）の得られた化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること；望ましい場合、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換すること
を含む。
【００７９】
本発明の更なる方法は、
工程Ｆ１）上記で定義された通りの式（ＶＩＩ）の化合物を、強塩基の存在下で上記で定義された通りの式（ＸＩＶ）のアミンと反応させ、次に、工程Ｃ３）および工程Ｃ４）または工程Ｄ１）の工程において上記に記載されたように、上記で定義された通りの式（ＸＶＩＩＩ）の得られた化合物を、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素原子である上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に変換し、任意に、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素原子である上記で定義された通りの式（Ｉ）の得られた化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換すること；望ましい場合、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物（Ｉ）に変換すること
を含む。
【００８０】
Ｒ２が水素である式（ＶＩＩ）、（Ｘ）または（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、上記で定義された通りの式：Ｒ２−Ｙ（Ｖ）の適切な化合物との反応により、Ｈと異なるＲ２を有する対応する化合物に変換することができる（変換ａ）。
【００８１】
上記に記載されたように、上記に記載されたように調製される式（Ｉ）の化合物を、周知の合成条件に従って操作することにより、式（Ｉ）の別の化合物に任意におよび都合良く変換することができ、以下は、可能な変換の例である：
変換ｂおよびｃ）Ｒ２が水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が上記で定義された通りである式（Ｉ）の化合物を、上記で定義された通りの式（Ｖ）の化合物との反応により、または
Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではない式：Ｒ２−ＯＨ（ＸＩＸ）のアルコールとの反応により
Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではない式（Ｉ）の化合物に変換すること；
変換ｄ）Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがＢｒである式（Ｉａ）の化合物を、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが式：−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノからなる群からそれぞれ独立して選択される）の基である式（Ｉａ）の化合物に、Ｒ８およびＲ９が上記で定義された通りである式：Ｒ８Ｒ９−ＮＨ（ＸＶ）のアミンでの処理によって変換すること；
変換ｅ）Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがニトロ基である式（Ｉａ）の化合物を、従来の還元方法により、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがアミノ基（−ＮＨ２）である式（Ｉａ）の化合物に変換すること；
変換ｆ）Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがアミノ基（−ＮＨ２）である式（Ｉａ）の化合物を、適切な縮合剤の存在下、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが基−ＮＨＣＯＲ１０であり、Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される基−ＮＨＣＯＲ１０である式（Ｉａ）の化合物に、Ｒ１０が上記で定義された通りである式：Ｒ１０−ＣＯＯＨ（ＸＸ）の酸での処理によって変換すること；
変換ｇ）Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがｔ−ブチルオキシカルボニルである式（Ｉａ）の化合物を、酸性条件下で、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが−ＣＯＯＨである式（Ｉａ）の化合物に変換すること；
変換ｈ）Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがＣＯＯＨである式（Ｉａ）の化合物を、適切な縮合剤の存在下、上記で定義された通りの式（ＸＶ）のアミンでの処理により、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが、基−ＣＯＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８およびＲ９は上記で定義された通りである）である式（Ｉａ）の化合物に変換すること；
変換ｉ）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素原子である式（Ｉ）の化合物を、Ｎ−ハロゲンスクシンイミドとの反応により、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つ以上がハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物に変換すること；
変換ｌ）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つ以上がハロゲンである式（Ｉ）の化合物を、例えばＡｌＭｅ３などの適切な有機金属化合物での処理により、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つ以上がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（Ｉ）の化合物に変換すること。
【００８２】
同様に、Ｒ１が式：
【００８３】
【化１８】
0005662411.tif 000019
のアリール基を表す場合、同じ変換ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）およびｈ）を実施することができる。
【００８４】
方法の工程の（工程Ａ１）によると、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物が得られるように、エタノールの存在下で炭酸カリウムと反応させる。反応は、室温で好ましく実施される。
【００８５】
上記に記載されたように、Ｒ２が水素である式（ＶＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩＩ）または（Ｉ）の化合物のいずれかを、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではない対応する化合物を得るために、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではなく、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である式：Ｒ２−Ｙ（Ｖ）の適切な化合物と反応させることができる。反応は、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドにおいて、室温から１００℃の範囲の温度で実施される。
【００８６】
方法の工程の（工程Ａ２）によると、式（ＩＶ）の化合物とジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、ジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセタールまたはジメチルホルムアミド−ジエチルアセタールとの反応は、式（ＶＩ）の化合物を得るために、例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で実施される。好ましくは、反応は、室温から８０℃の範囲の温度で実施される。
【００８７】
任意に、Ｒ２が水素である式（ＶＩ）の化合物を、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではない式（ＶＩ）の化合物を得るように、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドにおいて、室温から１００℃の範囲の温度で、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではなく、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である式：Ｒ２−Ｙ（Ｖ）の適切な化合物と反応させる。
【００８８】
方法の工程の（工程Ａ３ａ）によると、式（ＶＩ）の化合物を、ピリミジン環形成を介して式（ＶＩＩ）の化合物を得るように、グアニジンまたはグアニジン塩と反応させる。式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の対応する化合物により調製される式（ＶＩＩＩ）の対応するヨード誘導体から得ることができる。
【００８９】
任意に、Ｒ２が水素である式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではない式（ＶＩＩ）の化合物を得るように、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドにおいて、室温から１００℃の範囲の温度で、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではなく、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である式：Ｒ２−Ｙ（Ｖ）の適切な化合物と反応させる。
【００９０】
式（ＶＩＩＩ）のヨード誘導体の調製は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンなどの適切な溶媒において、室温から約８０℃の範囲の温度で約２から約４８時間の時間で実施することができる。
【００９１】
式（Ｘ）の化合物への式（ＶＩＩＩ）のヨード誘導体の続く変換は、式（ＩＸ）のアミンの存在下、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒において、触媒量の酢酸パラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）および炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、室温から１１０℃の範囲の温度で約２から約２４時間の範囲の時間で実施することができる。
【００９２】
任意に、Ｒ２が水素である式（Ｘ）の化合物を、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではない式（Ｘ）の化合物を得るように、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドにおいて、室温から１００℃の範囲の温度で、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではなく、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である式：Ｒ２−Ｙ（Ｖ）の適切な化合物と反応させる。
【００９３】
方法の工程の（工程Ａ３ｂ）によると、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＸＩ）のグアニジン誘導体と反応させて、ピリミジン環形成を介して式（Ｘ）の対応する化合物を得る。上記反応のいずれも、従来の方法に従って実施される。例としては、グアニジンまたは塩酸塩、炭酸塩もしくは硝酸塩などのその塩との反応、または工程の（工程３ａ）もしくは（工程３ｂ）に記載された通りの式（ＸＩ）のグアニジン誘導体との反応は、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒において、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレートの存在下、８０℃から最終的には還流温度の範囲の温度で実施される。
【００９４】
方法の工程の（工程Ａ３ｃ）によると、式（ＶＩＩ）の化合物を、従来の方法に従って式（ＸＩＩ）の化合物と反応させる。例として、反応は、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒において、式（ＸＩＩ）のオルト置換アリールヨウ素、触媒量の酢酸パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）もしくは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）および炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、室温から１００℃の温度で約２から約２４時間の範囲の時間で実施することができる。
【００９５】
方法の工程の（工程Ａ４）によると、式（Ｘ）の化合物を、当該技術において広く知られている塩基性または酸性の加水分解条件を介して、式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸誘導体または対応する塩に変換することができる。
【００９６】
方法の工程の（工程Ａ５）によると、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｒ３およびＲ４が上記で定義された通りである式（Ｉ）のカルボキサミド誘導体に変換することができる。反応は、塩基性条件下、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンを用いて、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適切な溶媒において、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの適切な縮合剤の存在下（触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールも必要な場合がある）、室温から８０℃の範囲の温度で約２から約２４時間の範囲の時間で式（ＸＩＶ）のアミンにより実施される。
【００９７】
方法の工程の（工程Ｂ１）によると、式（Ｘ）の化合物を、Ｒ３およびＲ４が上記で定義された通りである式（Ｉ）のカルボキサミド誘導体に変換することができる。反応は、塩基性条件下、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いて、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適切な溶媒において、０℃から４０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間で式（ＸＩＶ）のアミンにより実施される。
【００９８】
方法の工程の（工程Ｃ１）によると、式（ＶＩＩ）の化合物を、当該技術において広く知られている塩基性または酸性の加水分解条件を介して、式（ＸＶＩＩ）のカルボン酸誘導体または対応する塩に変換することができる。
【００９９】
方法の工程の（工程Ｃ２）によると、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、Ｒ３およびＲ４が上記で定義された通りである式（ＸＶＩＩＩ）のカルボキサミド誘導体に変換することができる。反応は、塩基性条件下、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンを用いて、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適切な溶媒において、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの適切な縮合剤の存在下（触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールも必要な場合がある）、式（ＸＩＶ）のアミンの存在下で実施される。
【０１００】
任意に、Ｒ２が水素である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではない式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得るように、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドにおいて、室温から１００℃の範囲の温度で、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素ではなく、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である式：Ｒ２−Ｙ（Ｖ）の適切な化合物と反応させる。
【０１０１】
方法の工程の（工程Ｃ３）によると、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が上記で定義された通りである式（ＸＶＩ）の誘導体に変換することができる。反応は、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒において、ヨウ化セシウム、ヨウ素、ヨウ化銅および硝酸イソペンチルの存在下、５０から８０℃の範囲の温度で約２から約２４時間の範囲の時間で実施される。
【０１０２】
方法の工程の（工程Ｃ４）によると、式（ＸＶＩ）の化合物は、式：Ｒ１ＮＨ２（ＩＸ）のアミンとの反応により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が上記で定義された通りである式（Ｉ）の化合物に変換される。反応は、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒において、触媒量の酢酸パラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）および炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、室温から１１０℃の範囲の温度で約２から約２４時間の範囲の時間、式（ＩＸ）のアミンの存在下で実施される。
【０１０３】
方法の工程の（工程Ｄ１）によると、上記で定義された通りの式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、従来の方法に従って、上記で定義された通りの式（ＸＩＩ）の化合物と反応させる。例として、反応は、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒において、上記で定義された通りの式（ＸＩＩ）のオルト置換アリールヨウ素、触媒量の酢酸パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）もしくは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）および炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、室温から１１０℃の温度で約２から約２４時間の範囲の時間で実施することができる。
【０１０４】
方法の工程の（工程Ｆ１）によると、上記で定義された通りの式（ＶＩＩ）の化合物を、上記で定義された通りの式（ＸＶＩＩＩ）のカルボキサミド誘導体に変換することができる。反応は、塩基性条件下、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いて、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適切な溶媒において、０℃から４０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間で上記で定義された通りの式（ＸＩＶ）のアミンにより実施される。
【０１０５】
方法の変換の（変換ｂ）によると、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドにおける、室温から１００℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間での、上記で定義された通りの式（Ｖ）の適切な化合物との反応により、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素以外である式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。
【０１０６】
方法の変換の（変換ｃ）によると、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、ジ−ｔ−ブチルアザジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンまたは樹脂に担持されたトリフェニルホスフィンの存在下、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒における、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間での、上記で定義された通りの式（ＸＩＸ）のアルコールとの反応により、Ｒ２が上記で定義された通りであるが、水素以外である式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。
【０１０７】
方法の変換の（変換ｄ）によると、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが臭素である式（Ｉａ）の化合物を、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適切な溶媒における、触媒量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニルおよびＬｉＮ（ＴＭＳ）２などの塩基の存在下、室温から還流の範囲の温度で１から２４時間の範囲の時間での、上記で定義された通りの式（ＸＶ）のアミンによる処理によって、上記で定義されたＲ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが−ＮＲ８Ｒ９である式（Ｉａ）の別の化合物に変換することができる。
【０１０８】
方法の変換の（変換ｅ）によると、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがＮＯ２である式（Ｉａ）の化合物を、ニトロをアミノ基に還元する従来の方法に従った多様な方法によって、上記で定義されたＲ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが−ＮＨ２である式（Ｉａ）の別の化合物に変換することができる。好ましくは、この反応は、例えばメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸またはこれらの混合物などの適切な溶媒において、例えば水素および水素化触媒などの適切な還元剤の存在下またはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンまたはギ酸もしくはギ酸アンモニウムおよび水素化触媒または鉄もしくは亜鉛などの金属による処理により、塩酸などの無機酸の存在下または塩化スズ（ＩＩ）での処理により、０℃から還流の範囲の温度で約１時間から約９６時間に変わる時間で実施される。水素化触媒は、通常は金属であり、最も頻繁にパラジウムであり、これをそのまま使用することができるまたは炭素に担持して使用することができる。
【０１０９】
方法の変換の（変換ｆ）によると、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが−ＮＨ２である式（Ｉａ）の化合物を、塩基性条件下、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンを用いる、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適切な溶媒における、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの適切な縮合剤の存在下（触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールも必要な場合がある）、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間での上記で定義された通りの式（ＸＸ）の酸との反応により、上記で定義されたＲ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが−ＮＨＣＯＲ１０である式（Ｉａ）の別の化合物に変換することができる。
【０１１０】
方法の変換の（変換ｇ）によると、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つがｔ−ブチルオキシカルボニルである式（Ｉａ）の化合物を、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンにおける、室温から６０℃の範囲の温度で約１から１２時間の範囲の時間での、酸性条件下における反応、例えば塩酸またはトリフルオロ酸との反応によって、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが−ＣＯＯＨである式（Ｉａ）の別の化合物に変換することができる。
【０１１１】
方法の変換の（変換ｈ）によると、Ｒ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが−ＣＯＯＨである式（Ｉａ）の化合物を、塩基性条件下、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンを用いる、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適切な溶媒における、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの適切な縮合剤の存在下（触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールも必要な場合がある）、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間での上記で定義された通りの式（ＸＶ）のアミンとの反応により、上記で定義されたＲ’４、Ｒ”４またはＲ’’’４のうちの１つが−ＣＯＮＲ８Ｒ９である式（Ｉａ）の別の化合物に変換することができる。
【０１１２】
方法の変換の（変換ｉ）によると、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が水素原子である式（Ｉ）の化合物を、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒において、ハロゲン供給源としてＮ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドを使用して、室温から約１００℃の範囲の温度で約２から約４８時間の時間、反応を実施すること、必要であれば得られた混合物を既知の方法により分離することにより、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の１つ以上がハロゲンである式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。
【０１１３】
方法の変換の（変換ｌ）によると、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の１つ以上がハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物を、適切な有機金属化合物との反応により、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の１つ以上がＣ１−Ｃ６アルキル基である式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。例えば、メチル基を導入するために、反応を、トリフェニルホスフィンの存在下、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒において、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間でトリメチルアルミニウムを使用して実施することができる。
【０１１４】
上記の全てから、当該技術において周知の方法により作用させることにより別の官能基に更に誘導体化することができ、それによって式（Ｉ）の別の化合物をもたらす官能基を有する式（Ｉ）の任意の化合物が、本発明の範囲内に含まれることが意図されることは、当業者に明白である。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法の任意の変形によると、出発物質および他の任意の反応体は、既知であるまたは既知の方法に従って容易に調製される。例としては、式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）の化合物は、市販されているまたは以下の実施例において記載されているように調製することができる。
【０１１６】
上記の全てから、前述の方法の変形のいずれか１つに従って式（Ｉ）の化合物を調製する場合、不要な副反応を引き起こし得る、出発物質またはその中間体における任意の官能基を、従来技術に従って適切に保護する必要がある。同様に、遊離脱保護化合物にこれらの後者を変換することは、既知の手順に従って実施できる。
【０１１７】
容易に理解されるように、上記に記載された方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物が、異性体の混合物として得られる場合、従来の技術を使用して式（Ｉ）の単一異性体へこれらを分離することは、本発明の範囲内である。
【０１１８】
ラセミ化合物の分割の従来の技術には、例えば、ジアステレオ異性体塩誘導体の分割結晶化または分取キラルＨＰＬＣが含まれる。
【０１１９】
加えて、本発明の式（Ｉ）の化合物を、当該技術において広く知られているコンビナトリアル化学技術によって、例えば前述の反応を幾つかの中間体の間で並行および／または連続して達成することならびに固相合成（ＳＰＳ）条件下で作用されることによって調製することもできる。
【０１２０】
薬理学
式（Ｉ）の化合物はタンパク質キナーゼとして活性であり、したがって例えば腫瘍細胞の無調節な増殖を制限するために有用である。
【０１２１】
治療では、これらを、先に定義されたものなどの多様な腫瘍の治療において、また良性前立腺肥大、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などの他の細胞増殖性障害の治療において使用することができる。
【０１２２】
推定ＭＰＳ１阻害剤の阻害活性および選択された化合物の効力を、下記に記載されているアッセイによって決定した。
【０１２３】
本明細書で使用される短縮形および略語は以下の意味を有する。
【０１２４】
Ｃｉ              キュリー
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｋＤａ            キロダルトン
ｍｉｃｒｏＣｉ    マイクロキュリー
ｍｉｃｒｏｇ      マイクログラム
ｍｉｃｒｏＬ      マイクロリットル
ｍｉｃｒｏＭ      マイクロモル
Ｅｔ              エチル
【０１２５】
組み換えＭＰＳ１完全長タンパク質のクローニング、発現および精製
ＭＰＳ１完全長（残基２−８５７の完全長配列に相当、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｐ３３９８１を参照すること）を、クローンｐＧＥＸ４ｔ＿ＭＰＳ１として内部にある完全長ヒトＭＰＳ１遺伝子からＰＣＲ増幅した。
【０１２６】
増幅は、順方向オリゴヌクレオチド：５’ＧＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＴＧＴＴＣＣＡＧＧＧＧＣＣＣＧＡＡＴＣＣＧＡＧＧＡＴＴＴＡＡＧＴＧＧＣＡＧＡＧ３’［配列番号１］および逆方向オリゴヌクレオチド：５’ＧＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＴＡＴＴＴＴＴＴＴＣＣＣＣＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＡＡＡＡＧＴＣＴＴＧＧＡＧＧＡＴＧＡＡＧ３’［配列番号２］を使用して実施した。
【０１２７】
両方のオリゴヌクレオチドは、２００９年１２月３０日公開のＷＯ２００９／１５６３１５に記載されている。
【０１２８】
クローニングのために、オリゴヌクレオチドは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用したクローニングに適したａｔｔＢ隣接ＰＣＲ産物を得るためにａｔｔＢ部位を含んだ。更に、精製のために、順方向プライマーは、プロテアーゼ切断部位を含んだ。得られたＰＣＲ産物をｐＤＯＮＲ２０１プラスミドでクローン化し、次にバキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３ＧＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）修飾に移した。クローニングを、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）のマニュアルに記載されたプロトコールに従って実施した。
【０１２９】
バキュロウイルスは、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）形質移入キット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用して、発現ベクターを有するＳｆ９昆虫細胞およびウイルスＤＮＡを同時形質移入することにより発生させた。ウイルス上澄みを５日後に回収し、３回の増幅に付して、ウイルス力価を増加した。組み換えタンパク質は、Ｈｉｇｈ５昆虫細胞を感染することにより産生した。２１℃での感染の７２時間後、細胞を回収し、ペレット化し、−８０℃で冷凍した。組み換えタンパク質の精製では、ペレットを解凍し、溶解緩衝液（ＰＢＳ、ＮａＣｌ  １５０ｍＭ、グリセロール１０％、ＣＨＡＰＳ  ０．１％、ＤＴＴ  ２０ｍＭ、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）に再懸濁し、Ｇａｕｌｉｎで溶解した。溶解産物を遠心分離により明澄にし、ＧＳＴ親和カラムに装填した。十分に洗浄した後、組み換えタンパク質を特定のプロテアーゼで切断し、インキュベーションにより溶出した。
【０１３０】
完全に活性化した酵素を得るために、次にタンパク質を、ＡＴＰ  １ｍＭの存在下、キナーゼ緩衝液（ヘペス  ｐＨ７．５  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２．５ｍＭ、ＭｎＣｌ２  １ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ホスファターゼ阻害剤）において２５℃で２時間自己リン酸化に付し、次にＡＴＰを脱塩カラムで除去した。
【０１３１】
ＭＰＳ１キナーゼ活性の阻害剤の生化学アッセイ
推定キナーゼ阻害剤の阻害活性および選択された化合物の効力は、リン酸転移アッセイを使用して決定した。
【０１３２】
特定のペプチドまたはタンパク質基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰで追跡したＡＴＰの存在下ならびに自己の最適緩衝液および補助因子の存在下、特定のｓｅｒ−ｔｈｒまたはｔｙｒキナーゼによりリン酸転移する。
【０１３３】
リン酸化反応の終了時には、９８％を超える非標識ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰが、過剰量のイオン交換ダウエックス樹脂により捕捉され、次に樹脂は、重力により反応プレートの底部に沈降する。続いて上澄みを抜き取り、計数プレートに移し、次にβ計数により評価する。
【０１３４】
試薬／アッセイの条件
ｉ．ダウエックス樹脂の調製
５００ｇの湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ、特別仕様樹脂ＤＯＷＥＸ  １×８  ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）を計量し、１５０ｍＭのギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００で２ｌに希釈する。
【０１３５】
樹脂を沈降させ（数時間）、次に上澄みを廃棄する。
【０１３６】
数日間にわたって上記のように３回洗浄したあと、樹脂を沈降させ、２容量（樹脂の容量に関して）の１５０ｍＭのギ酸ナトリウム緩衝液を加える。
【０１３７】
次にｐＨを測定し、およそ３．００のはずである。
【０１３８】
洗浄された樹脂は１週間を超えても安定しており、貯蔵樹脂を使用前に４℃で保持する。
【０１３９】
ｉｉ．キナーゼ緩衝液（ＫＢ）
ＭＰＳ１アッセイ用の緩衝液を、ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ、ｐＨ７．５と、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭのＮａＶＯ３、２ｍＭのグリセロホスフェートおよび０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡから構成した。
【０１４０】
ｉｉｉ．アッセイ条件
アッセイを、１５ｍｉｃｒｏＭのＡＴＰおよび１．５ｎＭの３３Ｐ−−ＡＴＰの存在下、ＭＰＳ１の最終濃度５ｎＭで実施し、基質はｐ３８−ｔｉｄｅであり、２００ｍｉｃｒｏＭで使用した。
【０１４１】
自動化ダウエックスアッセイ
試験ミックスは、
１）３×酵素ミックス（キナーゼ緩衝液３×により実施）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウエル
２）３×基質および３３Ｐ−γ−ＡＴＰと一緒にしたＡＴＰミックス（ｄｄＨ２Ｏにより実施）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウエル
３）３×試験化合物（ｄｄＨ２Ｏで希釈−３％ＤＭＳＯ）−５ｍｉｃｒｏＬ／ウエル
から構成された。
【０１４２】
化合物の希釈およびアッセイスキームについて下記を参照すること。
化合物の希釈およびアッセイスキームを下記に定義する：
ｉ．化合物の希釈
試験化合物を、９６または３８４ウエルプレートに分配された、１００％ＤＭＳＯ中の１ｍＭ溶液として受け取る：
ａ）阻害率研究（ＨＴＳ）では、１ｍＭの個別の希釈プレートを、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＮＸ自動ピペット操作プラットフォームを使用してｄｄＨ２Ｏにより３×濃度（３０ｍｉｃｒｏＭ）（３％ＤＭＳＩ＝最終濃度）に希釈する。同じ器具を使用して、希釈親プレートを試験プレートに分配する。
【０１４３】
ｂ）ＩＣ５０の決定（ＫＳＳプラットフォーム）では、１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭの各化合物の１００ｌを、元のプレートから別の９６ウエルプレートの第１カラムに移し（Ａ１からＧ１へ）、ウエルＨ１を、内部標準阻害剤、通常はスタウロスポリンのために空にしておく。
【０１４４】
段階希釈の自動装置（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を、ラインＡ１からＡ１０において１００％ＤＭＳＯ中の１：３希釈を生成するために使用し、カラムにおいて７つ全ての化合物のために使用する。更に、娘プレートの４−５コピーを、１００％ＤＭＳＯ希釈プレートの５ｍｉｃｒｏＬのこの第１セットを３８４深ウエルプレートに再編成することにより調製し、試験化合物の段階希釈を有する娘プレートの１コピーを、実験の当日に解凍し、水で３×濃度に再構成し、ＩＣ５０決定アッセイに使用する。標準的実験において、全化合物の最高濃度（３×）は、３０ｍｉｃｒｏＭであり、一方、最低は１．５ｎＭである。
【０１４５】
各３８４ウエルプレートは、バックグラウンド評価のため、Ｚ’およびシグナルの参照ウエル（総酵素活性対酵素活性なし）を含有する。
【０１４６】
ｉｉ．アッセイスキーム
Ｖ型底部の３８４ウエルプレート（試験プレート）を、５ｍｉｃｒｏＬの化合物希釈（３×）で調製し、次にＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２ロボット化装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイを開始するために１つの３８４チップピペット操作ヘッド＋樹脂を分配するために１つの９６チップヘッドを有する。）に、酵素ミックス（３×）用の１つのレザバーおよびＡＴＰミックス（３×）用の１つのレザバーと一緒に設置する。
【０１４７】
稼働の開始時に、ロボットは、５ｍｉｃｒｏＬのＡＴＰミックスを吸引し、空隙をチップの内部に作り（２ｍｉｃｒｏＬ）、２ｍｉｃｒｏＬのＭＰＳ１ミックスを吸引する。続くプレートへの分配は、ロボット自体により行われる３サイクルの混合を開始するキナーゼ反応を可能にする。
【０１４８】
この時点で、全ての試薬が正確な濃度に戻る。
【０１４９】
ロボットは、プレートを室温で６０分間インキュベートし、次に、７０ｍｉｃｒｏＬのダウエックス樹脂懸濁液を反応ミックスにピペットで移して反応を停止させる。３サイクルの混合は、樹脂の添加の直後に行われる。
【０１５０】
樹脂懸濁液は非常に濃密であり、目詰まりを回避するために、広口径チップを使用してそれを分配する。
【０１５１】
別の混合サイクルは、全てのプレートが停止した後に実施され、今度は通常のチップが使用され、次にプレートは、ＡＴＰ捕捉を最大にするために、約１時間放置される。この時点で、２０ｍｉｃｒｏＬの上澄みは、７０ｍｉｃｒｏＬの  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を有する３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移され、５分間の軌道振とうの後、プレートはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射能計数器で読み取られる。
【０１５２】
ｉｉｉ．データ分析
データを、一次アッセイの阻害％または二次アッセイ／ヒット確認ルーチンのＩＣ５０決定における１０希釈曲線のＳ字当てはめのいずれかを提供する、内部特別仕様型ＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」により分析する。
【０１５３】
他のキナーゼ活性の阻害剤についての生化学アッセイを、既知の方法に従って実施することができる。
【０１５４】
インビトロ細胞増殖アッセイ
Ａ２７８０ヒト卵巣癌およびＭＣＦ７ヒト乳癌の細胞（１２５０細胞／ウエル）を、完全培地（ＲＰＭＩ  １６４０またはＥＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）中の白色３８４ウエルプレートに接種し、０．１％ＤＭＳＯに溶解した化合物で、接種の２４時間後に処理した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートし、７２時間後、プレートを、製造会社の指示に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してプロセスした。
【０１５５】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝産物的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づいた均質な方法である。ＡＴＰは、発光をもたらすルシフェラーゼおよびＤルシフェリンに基づいた系を使用して定量化される。発光シグナルは、培養に存在する細胞の数に比例する。
【０１５６】
簡潔には、２５ｌ／ウエルの試薬溶液を各ウエルに加え、５分間振とうした後、マイクロプレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）照度計で読み取る。発光シグナルは、培養に存在する細胞の数に比例する。
【０１５７】
阻害活性は、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを使用して処理データ対対照データを比較することにより評価した。ＩＣ５０は、Ｓ字補間曲線を使用して計算した。
【０１５８】
上記の阻害アッセイを考慮すると、本発明の式（Ｉ）の化合物は、典型的には０．００１から１ｍｉｃｒｏＭの範囲のＩＣ５０の良好なＭＰＳ１阻害活性および典型的には０．０１０から１ｍｉｃｒｏＭの範囲のＩＣ５０の良好なＡ２７８０阻害活性を有する結果をもたらした。
【０１５９】
以下の表Ａは、上記に記載された特定のインビトロキナーゼアッセイにおいてＭＰＳ１酵素により試験された式（Ｉ）の本発明の幾つかの代表的な化合物の実験データを報告する（ＩＣ５０ｍｉｃｒｏＭ）。
【０１６０】
【表１】
0005662411.tif 000020
【０１６１】
本発明の化合物を、単一の作用物質として、または代替的には、細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤、抗生物質型作用物質、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型作用物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子レセプター作用物質、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた放射線療法または化学療法レジメンなどの既知の抗癌治療と組み合わせて、投与することができる。
【０１６２】
一定用量で配合される場合、そのような組み合わせ生成物は、下記に記載される投与範囲内で本発明の化合物を用い、承認された投与範囲内で他の薬学的に活性な作用物質を用いる。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物を、組み合わせ製剤が不適当な場合、既知の抗癌剤と連続して用いることができる。
【０１６４】
哺乳動物、例えばヒトに投与することが適している本発明の式（Ｉ）の化合物を、患者の年齢、体重、状態および投与経路に応じて通常の経路および投与レベルで投与することができる。
【０１６５】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に適合した適切な投与量は、１用量あたり１０から約５００ｍｇを毎日１から５回の範囲であることができる。本発明の化合物を、多様な投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、液剤または懸濁剤の形態で経口的に、坐剤の形態で直腸内に、非経口的に、例えば筋肉内にもしくは静脈を介して、ならびに／または鞘内および／もしくは髄腔内の注射もしくは注入により投与することができる。
【０１６６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、担体または希釈剤であり得る薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物も含む。
【０１６７】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、従来の方法に従って通常調製され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはグリコールデンプンナトリウム；沸騰剤；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートなどの湿潤剤；ならびに医薬製剤に使用される一般に非毒性であり薬理学的に不活性な物質を含有することができる。これらの医薬調合剤は、既知の方法、例えば混合、造粒、錠剤成形、糖衣または被覆方法によって製造することができる。
【０１６８】
経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ剤、乳剤および懸濁剤であることができる。例としては、シロップ剤は、担体として、サッカロース、またはサッカロースとグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよびソルビトールを含有することができる。
【０１６９】
懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、望ましい場合、適切な量の塩酸リドカインを含有することができる。
【０１７０】
静脈内注射または注入用の液剤は、担体として、滅菌水を含有することができ、または好ましくは、これらは滅菌水性等張食塩液の形態であることができ、またはこれらは、担体としてプロピレングリコールを含有することができる。
【０１７１】
坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレクチンを含有することができる。
【０１７２】
本発明をより良好に説明する目的で、いかなる制限も課すことなく、ここで、以下の実施例を提示する。
【実施例】
【０１７３】
本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物の合成調製を、以下の実施例において記載する。また以下の実施例に従って調製される本発明の化合物を、１Ｈ  ＮＭＲまたはＨＰＬＣ／ＭＳ分析データにより特徴決定し、ＨＰＬＣ／ＭＳデータを、方法１、２、３および４のいずれか１つから収集した。
【０１７４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法１
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン供給源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウエアにより提供された。ＨＰＬＣは、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｍｉｃｒｏｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２．１×５０ｍｍ）カラムを使用して、４５℃、流速０．８ｍＬ／分で実施した。移動相Ａは、ギ酸０．１％  ｐＨ＝３．３緩衝液とアセトニトリル（９８：２）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は、５から９５％のＢで２分間であり、次に９５％のＢで０．１分保持した。注入量は２ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に設定し、供給源温度は１２０℃であり、コーンは１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり、１００から８００ａｍｕの全走査質量範囲を設定した。
【０１７５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法２
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン供給源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウエアにより提供された。ＨＰＬＣは、Ｃ１８、３ｍｉｃｒｏｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（４．６×５０ｍｍ）カラムを使用して、３０℃、流速１．０ｍＬ／分で実施した。移動相Ａは、酢酸アンモニウム５ｍＭ  ｐＨ＝５．２緩衝液とアセトニトリル（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ［０−９］Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は、１０から９０％のＢで８分間であり、次に１００％のＢで１．０分の傾斜であった。注入量は１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に設定し、供給源温度は１２０℃であり、コーンは１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり、１００から８００ａｍｕの全走査質量範囲を設定した。
【０１７６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法３
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン供給源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウエアにより提供された。ＨＰＬＣは、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｍｉｃｒｏｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２．１×５０ｍｍ）カラムを使用して、４５℃、流速０．８ｍＬ／分で実施した。移動相Ａは、水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０緩衝液とアセトニトリル（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ［０−９］Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は、５から９５％のＢで２分間であり、次に９５％のＢで０．１分保持した。注入量は２ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に設定し、供給源温度は１２０℃であり、コーンは１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり、１００から８００ａｍｕの全走査質量範囲を設定した。
【０１７７】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法４
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン供給源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウエアにより提供された。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ（３．０×２０ｍｍ）カラムを使用して、２５℃、流速１ｍＬ／分で実施した。移動相Ａは、水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０緩衝液とアセトニトリル（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり、勾配は、１０から９０％のＢで４分間であり、次に９０％のＢで１分保持した。注入量は１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を２．５ＫＶに設定し、供給源温度は１２０℃であり、コーンは１０Ｖであり、１００から８００ａｍｕの全走査質量範囲を設定した。
【０１７８】
以下の実施例に従って調製された式（Ｉ）の本発明の幾つかの化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。
操作条件を下記に定義する：
【０１７９】
ＨＰＬＣ／ＭＳ調製方法１
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン供給源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウエアにより提供された。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを使用して、２５℃、流速２０ｍＬ／分で実施した。移動相Ａは、水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０緩衝液とアセトニトリル（９５：５）であり、移動相Ｂはアセトニトリルであり、勾配は、１０から９０％のＢで１５分間であり、次に９０％のＢで３分保持した。注入量は１０ｍｉｃｒｏＬであった。
質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を２．５ＫＶに設定し、供給源温度は１２０℃であり、コーンは１０Ｖであり、１００から８００ａｍｕの全走査質量範囲を設定した。
【０１８０】
ＨＰＬＣ／ＭＳ調製方法２
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン供給源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ  ａｎｄ  ＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウエアにより提供された。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを使用して、２５℃、流速２０ｍＬ／分で実施した。移動相Ａは、水／アセトニトリル（９５：５）中０．１％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂはアセトニトリルであり、勾配は、１０から９０％のＢで１５分間であり、次に９０％のＢで３分保持した。注入量は１０ｍｉｃｒｏＬであった。
質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を２．５ＫＶに設定し、供給源温度は１２０℃であり、コーンは１０Ｖであり、１００から８００ａｍｕの全走査質量範囲を設定した。
【０１８１】
正確なＭＳ
正確な質量データＥＳＩ（＋）は、以前に記載されている（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ、Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ、Ｖ．Ｒｉｚｚｏ、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４年、１８、５１１−５１７頁）、マイクロＨＰＬＣ  １１００  Ａｇｉｌｅｎｔに直接連結したＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａによって得た。
【０１８２】
調製例Ａ：
１−（５−アセチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，２，２−トリクロロ−エタノン
【０１８３】
【化１９】
0005662411.tif 000021
１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノン（０．９８０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、無水三塩化アルミニウム（３．０５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１５分間激しく撹拌した。７ｍＬのジクロロメタン中の塩化トリクロロアセチル（１．５３ｍＬ、１３．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次に混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、７５ｍＬのＨＣｌ  ２Ｎの氷冷溶液に注ぎ、２時間激しく撹拌した。有機層を分離し、次にＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×１００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、真空下で濃縮して、１．０６１ｇ（４６％）の標記化合物を淡褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δｐｐｍ  ２．８０（ｓ，３Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４４ＨｚおよびＪ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．５４ＨｚおよびＪ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）１２．９０（ｂｓ，１Ｈ）
【０１８４】
調製例Ｂ：
５−アセチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１８５】
【化２０】
0005662411.tif 000022
１−（５−アセチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，２，２−トリクロロ−エタノン（０．９８０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．２２４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流した。混合物を室温に冷却し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄したセライトパッドで濾過した。有機溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、０．５６７ｇ（８１％）の標記化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．５６ＨｚおよびＪ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．２９ＨｚおよびＪ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）１２．３５（ｂｓ，１Ｈ）
【０１８６】
調製例Ｃ：
５−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１８７】
【化２１】
0005662411.tif 000023
５−アセチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５６０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジメチルホルムアミド中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（１．９ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＨＣＯ３  ２％の水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、０．５３１ｇ（７２％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２６（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）２．８９（ｂｓ，３Ｈ）３．１０（ｂｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝１２．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４４ＨｚおよびＪ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．１７ＨｚおよびＪ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１２．３１Ｈｚ，１Ｈ）１１．９６（ｂｓ，１Ｈ）
【０１８８】
調製例Ｄ：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１８９】
【化２２】
0005662411.tif 000024
５−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の４ｍＬのエタノール中懸濁液に、グアニジン塩酸塩（０．１２１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびナトリウムエチレート（０．０８６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩加熱した。次に、更なる量のナトリウムエチレート（０．０８６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１１５℃での加熱を更に２４時間延長した。得られた混合物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により単離し、１０ｍＬの水で洗浄し、真空炉により４０℃で乾燥して、０．１９７ｇ（８０％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｂｓ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４４ＨｚおよびＪ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．００（ｂｓ，１Ｈ）
【０１９０】
調製例Ｅ：
５−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１９１】
【化２３】
0005662411.tif 000025
５−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３．５０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（９．６５ｇ、２９．６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．０ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間続け、テトラヒドロフランを真空下で除去し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／エタノール  ９５／５）による精製は、３．１５ｇ（８５％）の標記化合物を淡黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ計算値：２５１．１３９０；ＭＳ実測値：２５１．１３８６。
【０１９２】
調製例Ｆ：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１９３】
【化２４】
0005662411.tif 000026
氷水浴で冷却した、５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５．１ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．９６ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．５ｍＬ、２４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１２時間続け、テトラヒドロフランを真空下で除去し、次にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性画分をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／エタノール  ９５／５）による精製は、４．４５ｇ（８２％）の標記化合物を淡黄色の固体としてもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３−１．２９（ｍ，３Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
同じ方法に従うが、適切な出発材料を用いて、以下の中間体化合物を調製した：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．７２（ｄｔ，Ｊ＝４７．８０，４．５７Ｈｚ，２Ｈ）４．９１（ｄｔ，Ｊ＝２７．４７，４．５６Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
調製例Ｇ：
５−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１９６】
【化２５】
0005662411.tif 000027
エチル５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４．５５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のジメトキシエタン（２００ｍＬ）中のＮ２下で十分に撹拌した懸濁液に、ヨウ化セシウム（７．０４ｇ、０．０２７０ｍｏｌ）、２回昇華させたヨウ素（３．４２ｇ、０．０１３５ｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．５４ｇ、０．００８１ｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（５．４１ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を順に加えた。反応混合物を６５−７０℃で６時間激しく撹拌した。氷水浴で冷却した後、固体を濾取した。濾液をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、３０％水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／エタノール  ９５／５）による精製は、１．６ｇ（２５％）の標記化合物を固体としてもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
同じ方法に従うが、適切な出発材料を用いて、以下の化合物を調製した：
５−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．６７−４．８１（ｍ，２Ｈ）４．８１−４．８６（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
調製例Ｈ：
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１９８】
【化２６】
0005662411.tif 000028
酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］（６０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１６９ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を、アルゴンでフラッシュした丸底フラスコに投入した。フラスコを排気し、アルゴンを戻し充填した。混合物をアルゴン下で３０分間撹拌し、２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（６００ｍｇ、２．７１２ｍｍｏｌ）、５−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４８４ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物をアルゴン下、８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を濃縮し、粗固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）により精製して、１６０ｍｇ（２６％）の標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ計算値：４３７．２２９６；ＭＳ実測値：４３７．２２９５。
同じ方法に従うが、適切な出発材料を用いて、以下の化合物を調製した：
５−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ計算値：４９１．２０１３；ＭＳ実測値：４９１．２００１
５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ計算値：４３７．２１８４；ＭＳ実測値：４３７．２１７８
【０１９９】
調製例Ｉ：
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０２００】
【化２７】
0005662411.tif 000029
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１６０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をエタノール（１３ｍＬ）に懸濁し、水酸化カリウムのエタノール（２．４ｍＬ、１０当量）中１．５Ｍ溶液により還流温度で３時間処理した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を水に溶解した。酢酸で処理した後、得られた沈殿物を濾過により収集して、標記化合物（１５０ｍｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ＭＳ計算値：２１９．０８７７；ＭＳ実測値：２１９．０８７１
【０２０１】
実施例１：
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
【０２０２】
【化２８】
0005662411.tif 000030
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、１．７７５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（９１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）で処理した。次に混合物を２，６−ジエチルアニリン（０．３ｍＬ、１．７７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をアルゴン下、８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）による精製は、２３ｍｇ（２３％）の標記化合物をもたらした。
ＭＳ計算値：５５４．３２３８；ＭＳ実測値：５５４．３２３４
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：３５０．１９７６；ＭＳ実測値：３５０．１９８２
５−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５３４．１４９９；ＭＳ実測値：５３４．１５１７
５−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：４５６．２３９４；ＭＳ実測値：４５６．２４０９
１−メチル−５−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド
ＭＳ計算値：５９４．２４３５；ＭＳ実測値：５９４．２４３４
５−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５１８．１５５０；ＭＳ実測値：５１８．１５４８
１−メチル−５−（２−ｏ−トリルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：４４０．２４４５；ＭＳ実測値：４４０．２４４１
【０２０３】
実施例２：
５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
【０２０４】
【化２９】
0005662411.tif 000031
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（２．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、５−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド（１５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュした丸底フラスコに投入した。フラスコを排気し、アルゴンを戻し充填した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７ｍＬ）およびジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン（１０８ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間還流した。次に反応混合物を室温に冷まし、濃縮した。粗固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール  ９６／４）により精製して、１２４ｍｇ（収率７６％）の標記化合物を得た。
ＭＳ計算値：５８２．３５５１；ＭＳ実測値：５８２．３５５２
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５６８．３３９５；ＭＳ実測値：５６８．３３９５
５−（２−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５５６．３３９５；ＭＳ実測値：５５６．３３９５
５−（２−｛４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５７０．３５５１；ＭＳ実測値：５７０．３５４６
５−（２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イる。］−２−メトキシ−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５８４．３３４４；ＭＳ実測値：５８４．３３４７
１−メチル−５−｛２−［２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５３８．３２８９；ＭＳ実測値：５３８．３２７９
５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド  
ＭＳ計算値：５６６．３６０２；ＭＳ実測値：５６６．３５９３
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：６０８．３７０８；ＭＳ実測値：６０８．３７２１
５−｛２−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５６８．３３９５；ＭＳ実測値：５６８．３３７９
５−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５４２．３２３８；ＭＳ実測値：５４２．３２３５
【０２０５】
調製例Ｌ：
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２０６】
【化３０】
0005662411.tif 000032
５−（（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．７ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのエタノール中懸濁液に、Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニる。］−グアニジン（１．９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により単離し、１０ｍＬの水で洗浄し、真空炉により４０℃で乾燥して、１．８ｇ（収率５７％）の標記化合物を得た。
ＭＳ計算値：４３７．２２９６；ＭＳ実測値：４３７．２２９５
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ計算値：４５１．２４５２；ＭＳ実測値：４５１．２４５５
１−メチル−５−｛２−［４−（１−メチル−ピペンジン−４−イルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ計算値：５４７．２２７５；ＭＳ実測値：５４７．２２７５
【０２０７】
調製例Ｍ：
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２０８】
【化３１】
0005662411.tif 000033
氷水浴で冷却した、５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１２時間続け、テトラヒドロフランを真空下で除去し、次にジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄した。水性画分をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）による精製は、３８２ｍｇ（７４％）の標記化合物を淡黄色の固体としてもたらした。
ＭＳ計算値：４５１．２４５２；ＭＳ実測値：４５１．２４５５
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
５−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イる。］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：６３６．０９８３；ＭＳ実測値：６３６．１００１
５−［２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イる。］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５８６．３３０１；ＭＳ実測値：５８６．３２８８
【０２０９】
調製例Ｎ：
５−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２１０】
【化３２】
0005662411.tif 000034
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、１−（４−ヨード−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（７３２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを排気し、アルゴンを戻し充填した。次に［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（１５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を投入し、混合物をアルゴン下、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で酸性化し、濾過し、蒸発乾固し、粗固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）により精製して、１２６ｍｇ（収率１５％）の標記化合物を得た。
ＭＳ計算値：４９１．２０１３；ＭＳ実測値：４９１．２００１
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：４８３．２５０３；ＭＳ実測値：４８３．２５０５
４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イる。］−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ計算値：５５４．３１２６；ＭＳ実測値：５５４．３１３５
４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イる。］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ計算値：５４０．２９６９；ＭＳ実測値：５４０．２９６８
【０２１１】
実施例３：
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミド
【０２１２】
【化３３】
0005662411.tif 000035
ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、２，４，６−トリメチルアニリン（１．２ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）および５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で３０分間かけて加えた。得られた褐色溶液を０℃で１０分間撹拌し、２０分間かけて室温に温めた。室温で４時間撹拌した後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加により停止させた。反応を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）により精製して、１．１０ｇ（収率７２％）の標記化合物を得た。
ＭＳ計算値：５６８．３３９５；ＭＳ実測値：５６８．３３９２
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５２６．２９２５；ＭＳ実測値：５２６．２９０８
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−エチル−６−メチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５４０．３０８２；ＭＳ実測値：５４０．３０６９
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５４２．２８７４；ＭＳ実測値：５４２．２８７６
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５９０．１８７４；ＭＳ実測値：５９０．１８７４
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５３４．２４２４；ＭＳ実測値：５３４．２４２５
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５４０．３０８２；ＭＳ実測値：５４０．３０７６
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
ＭＳ計算値：５２７．２８７８；ＭＳ実測値：５２７．２８７５
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：６２４．１４８４；ＭＳ実測値：６２４．１４７５
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：６３２．２３４３；ＭＳ実測値：６３２．２３５８
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−クロロ−２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５８８．２８４９；ＭＳ実測値：５８８．２８５０
５−｛２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５４６．２３７９；ＭＳ実測値：５４６．２３６０
１−メチル−５−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：６５０．３０６１；ＭＳ実測値：６５０．３０６９
【０２１３】
実施例４：
５−｛５−ブロモ−２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
【０２１４】
【化３４】
0005662411.tif 000036
５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド（１００ｍｇ、０．１６２６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２９ｍｇ、０．１６２６ｍｍｏｌ）の７．５ｍＬのＤＭＦ中溶液を、室温で１時間撹拌した。次に混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。標的生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し（３９．８ｍｇ、３５％、正確な質量：計算値６９３．２５４７、実測値６９３．２５４８）ならびに２−ブロモ−５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド（２４．７ｍｇ、２２％、正確な質量：計算値６９３．２５４７、実測値６９３．２５５６）および２−ブロモ−５−｛５−ブロモ−２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド（８．１ｍｇ、６．５％、正確な質量：計算値７７１．１６５２、実測値７７１．１６５３）を精製した。
同じ方法に従うが、適切な出発材料を用いて、以下の化合物を調製した：
５−（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ計算値：２６７．０６４４；ＭＳ実測値：２６７．０６４３
５−｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド。
ＭＳ計算値：６４９．３０５３；ＭＳ実測値：６４９．３０５３。
２−クロロ−５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド。
ＭＳ計算値：６４９．３０５３；ＭＳ実測値：６４９．３０７４。
２−クロロ−５−｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド。
ＭＳ計算値：６８３．２６６３；ＭＳ実測値：６８３．２６５３。
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド。
ＭＳ計算値：５１７．２１１４；ＭＳ実測値：５１７．２１２２。
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド。
ＭＳ計算値：５１７．２１１４；ＭＳ実測値：５１７．２１０６。
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド。
ＭＳ計算値：５１７．２１１４；ＭＳ実測値：５１７．２１１９。
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−クロロ−ピリミジン−４−イる。］−２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド。
ＭＳ計算値：５５１．１７２４；ＭＳ実測値：５５１．１７２７。
５−｛５−ブロモ−２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
【０２１５】
調製例Ｏ：
５−（２−アミノ−５−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
【０２１６】
【化３５】
0005662411.tif 000037
５−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド（８３．７ｍｇ、０．１９５４ｍｍｏｌ）の４ｍＬの無水ＴＨＦ中溶液に、ＡＩＭｅ３（トルエン中１Ｍ、０．４８８ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２．６ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を６５℃で１時間加熱した。水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔ２Ｏで処理すると、５８．８ｍｇ（８３％）の所望の生成物を得た。
ＭＳ計算値：３６４．２１３２；ＭＳ実測値：３６４．２１３４。
【０２１７】
実施例５：
４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イる。］−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−安息香酸
【０２１８】
【化３６】
0005662411.tif 000038
４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イる。］−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３８ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を蒸発乾固して、３９３ｍｇの標記化合物を定量収率で得た。
ＭＳ計算値：４９８．２５００；ＭＳ実測値：４９８．２５０４
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イる。］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メチル−安息香酸
ＭＳ計算値：４８４．２３４３；ＭＳ実測値：４８４．２３４６
【０２１９】
実施例６：
５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−フェニルアミノ］−５−メチル−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
【０２２０】
【化３７】
0005662411.tif 000039
４−｛４−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イる。］−５−メチル−ピリルニジン−２−イルアルニノ｝−３−メチル−安息香酸（１７７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．６０ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１８３ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）で処理した。次に混合物をジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン（９１ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で２４時間撹拌した。反応を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集した。粗固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール  ９／１）により精製して、１１８ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ計算値：６０８．３７０８；ＭＳ実測値：６０８．３７１１。
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
５−［２−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−５−メチル−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：４９７．２６６０；ＭＳ実測値：４９７．２６６４
５−｛２−［４−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：６１５．３４４２；ＭＳ実測値：６１５．３４３５
５−［２−（４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５１１．２８１６；ＭＳ実測値：５１１．２８１５
１−メチル−５−［２−（２−メチル−４−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イる。］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：４９７．２６６０；ＭＳ実測値：４９７．２６６４
５−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５５４．３２３８；ＭＳ実測値：５５４．３２４１
５−｛２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：５９４．３５５１；ＭＳ実測値：５９４．３５６４
１−メチル−５−｛２−［２−メチル−４−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
ＭＳ計算値：６２０．３７０８；ＭＳ実測値：６２０．３７２５
【０２２１】
調製例Ｐ：
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
【０２２２】
【化３８】
0005662411.tif 000040
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（３０．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュした丸底フラスコに投入した。フラスコを排気し、アルゴンを戻し充填した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２８８ｍＬ）およびＮ−メチルピペラジン（２６．７ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間還流した。次に反応混合物を室温に冷まし、セライトパッドで濾過した。有機相を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解し、水（１×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を真空下で蒸発させ、粗固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９０／１０）により精製して、２３ｇの４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（収率７０％）を明褐色の粉末として得た。
ＭＳ計算値：２７６．１３１８；ＭＳ実測値：２７６．１３２０
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン
ＭＳ計算値：２２２．１６０１；ＭＳ実測値：２２２．１５９６
【０２２３】
調製例Ｑ：
Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニる。］−グアニジン
【０２２４】
【化３９】
0005662411.tif 000041
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ  ６Ｎ（１ｍＬ）中溶液に、シアンアミド（３３６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。ＮａＯＨ  ２Ｎを加えてｐＨ＞１１にした。水相をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物（２４０ｍｇ、収率７６％）を白色の固体として得た。
ＭＳ計算値：３１８．１５３６；ＭＳ実測値：３１８．１５２６
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニる。］−グアニジン
ＭＳ計算値：２６４．１８１９；ＭＳ実測値：２６４．１８１７
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−２−メトキシ−フェニる。］−グアニジン
ＭＳ計算値：２６６．１４９９；ＭＳ実測値：２６６．１４９１
【０２２５】
調製例Ｒ：
４−ヨード−３−メトキシ安息香酸
【０２２６】
【化４０】
0005662411.tif 000042
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５ｍｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＨＣｌ  ３７％（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＮＯ２（２．２７ｇ、３２９．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。次に、得られた溶液を２０分間撹拌し、次にＫＩ（３４．７５ｇ，７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を３時間撹拌した。氷水浴で冷却した後、固体を濾取した。濾液を酢酸エチルで希釈し、１０％メタ重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、３．７ｇの標記化合物（収率４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．９０（ｓ，３Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ  １．７１ＨｚおよびＪ  ８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ  １．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ  ８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、１３．１５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２２７】
調製例Ｓ：
ｔｅｒｔ−ブチルオキシ４−ヨード−３−メトキシベンゾエート
【０２２８】
【化４１】
0005662411.tif 000043
４−ヨード−３−メトキシ安息香酸（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を２４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化して、標記化合物（２．３ｇ、収率６２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．５５（ｓ，９Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ  １．７１ＨｚおよびＪ  ８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ  １．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ  ８．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した：
４−［ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）フェニる。］４−メチルピペラジン
ＭＳ計算値：３８７．０１７６；ＭＳ実測値：３８７．０１８２
４−ヨード−Ｎ−（１−メチルピペリジン−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
ＭＳ計算値：４２９．０２８２；ＭＳ実測値：４２９．０２８９
【０２２９】
調製例Ｔ：
４−ヨード−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−イル）ベンズアミド
【０２３０】
【化４２】
0005662411.tif 000044
４−ヨード−３−メトキシ安息香酸（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．６３ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４０４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。次に混合物を１−メチルピペリジン−４−アミン（０．１６０ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で２４時間撹拌した。反応を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集して、標記化合物（２５０ｍｇ、収率７１％）を得た。
ＭＳ計算値：３７５．０５６４；ＭＳ実測値：３７５．０５７６。
同じ方法に従うが、適切な出発材料を用いて、以下の化合物を調製した：
４−ヨード−３−メチル−ベンズアミド。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．４１（ｓ，３Ｈ）７．３６（ｂｓ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１７ＨｚおよびＪ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｂｓ，１Ｈ）。
【配列表】
0005662411000001.app