(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
【化１】
0005684406.tif 000081
(I)
（式中、
式（Ｉ）の窒素含有環が、ピラゾール環に縮合した５、６または７員環となって二環系を形成することができるように、ｔは０、１または２であり、
Ａｒ１は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが１〜３個のＲａで置換されていてもよく、
Ａｒ２は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが１〜３個のＲｂで置換されていてもよく、
Ｙは、結合または（ＣＲ２Ｒ３）ｍであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルは、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはヒドロキシル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、およびヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
または、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれが１〜３個のＲｇで置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環を形成することができ、ただし、Ｒ２およびＲ３は、同じ炭素原子上にあり、
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ４−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＨ−、Ｒ４−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アリールまたはカルボキシルであり、
Ｒｂは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｄ、Ｒ４−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）０−１−、Ｒ４−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲｅ−、Ｒ４−ＮＲｅ−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）０−１−、−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｄ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒｂは、１〜３個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Ｒｃ、Ｒｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ０−３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｅＲｆであり、
各Ｒｅ、Ｒｆは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アシルであり、
Ｒｇは、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、炭素環、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）またはオキソであり、
Ｒ４は、水素、ヘテロシクリルまたはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、各環は、１〜３個のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アシルアミノでさらに置換されていてもよく、
各ｎ、ｘは、独立して、０〜３であり、
各ｍは、独立して、０〜２であり、
Ｒ５は、５、６または７位に共有結合で付着しており、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル（ＣＨ２）０−１、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｒｅ）−、Ｃ１−６アルキルＣＯ２−、カルボキシル、Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、Ｒ４−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ４−ＮＲｅ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ１−６アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ６は、５、６または７位に共有結合で付着しており、水素、それぞれが１〜３個のＣ１−６アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
または、Ｒ５、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成することができ、ただし、Ｒ５およびＲ６は、同じ炭素原子上にあり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルである）
上で定義された各アルキル基が、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、１〜３個のＲａで置換されているアリールであり、
Ａｒ２が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが１〜３個のＲｂで置換されていてもよく、
Ｙが（ＣＲ２Ｒ３）ｍであり、
Ｒ１が水素であり、
各Ｒｅ、Ｒｆが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルが部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、
または、Ｒ２、Ｒ３が、Ｃ３−７シクロアルキル環を形成することができ、ただし、Ｒ２、Ｒ３が、同じ炭素原子に付着しており、
Ｒ５が、水素、Ｃ１−６アルキルＣＯ２−、カルボキシル、Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ７が水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、１〜３個のＲａで置換されているフェニルであり、
Ａｒ２が、フェニルであるか、またはフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジニルおよびベンゾジオキソリルから選ばれるヘテロアリールであり、
それぞれが１〜３個のＲｂで置換されていてもよい、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が、フェニル、ベンジル、フェネチルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれるヘテロアリールであり、
それぞれが、１〜３個のＲｂで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２が、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはピリジニルであり、
それぞれが１〜３個のＲｂで置換されていてもよい、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｂが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシル、Ｒ４−Ｓ（Ｏ）ｍ−またはＲ４−ＮＲｅ−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、
Ｒ４が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルであるか、または、Ｃ１−４アルコキシ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒｅが、水素またはＣ１−３アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
または、Ｒ２、Ｒ３が、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成することができ、ただし、Ｒ２、Ｒ３が同じ炭素原子に付着している、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｂが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシル、Ｒ４−Ｓ（Ｏ）ｍ−またはＲ４−ＮＲｅ−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、
Ｒ４が、Ｃ１−３アルコキシ、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルで置換されているＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
または、Ｒ２、Ｒ３が、Ｃ３−５シクロアルキル環を形成することができ、ただし、Ｒ２、Ｒ３が、同じ炭素原子に付着している、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が、１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Ａｒ２が、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｒｂが、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＨ、
【化２】
0005684406.tif 000082
であり、
Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであり、
または、Ｒ２、Ｒ３が、シクロプロピル環を形成することができ、ただし、Ｒ２、Ｒ３が、同じ炭素原子に付着しており、
Ｒ５が、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ）２ＯＨであり、
Ｒ６が、水素、−ＣＨ３である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１が、
【化３】
0005684406.tif 000083
である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が、
【化４】
0005684406.tif 000084
である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が、
【化５】
0005684406.tif 000085
【化６】
0005684406.tif 000086
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
【化７】
0005684406.tif 000087
0005684406.tif 000088
0005684406.tif 000089
0005684406.tif 000090
0005684406.tif 000091
0005684406.tif 000092
0005684406.tif 000093
0005684406.tif 000094
0005684406.tif 000095
0005684406.tif 000096
0005684406.tif 000097
から選ばれる化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物、ならびに１つまたは複数の薬学的担体および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する、慢性炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、喘息、慢性腎疾患、敗血症、自己免疫性心筋炎および全身性エリテマトーデスを治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
治療が関節リウマチおよび多発性硬化症に対するものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
治療が関節リウマチに対するものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
治療が多発性硬化症に対するものである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２０１０年１２月２３日に出願した米国仮出願第６１／４２６，５５０号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ＣＣＲ１活性のアンタゴニストとして有用であり、したがって自己免疫性疾患を含めた、ＣＣＲ１の活性を介して媒介または持続される様々な疾患および障害、例えば関節リウマチおよび多発性硬化症などを治療するのに有用であるピラゾロピペリジンに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を様々な疾患および障害の治療において使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセスおよびこれらのプロセスにおいて有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
走化性サイトカイン受容体１（ＣＣＲ１）は、特定のケモカイン（＞５０）と相互作用することによって、白血球のトラフィッキング、脱顆粒、遺伝子転写、分裂促進作用およびアポトーシスを媒介する走化性サイトカイン（ケモカイン）受容体の大きなファミリー（＞２０）に属する。ケモカインは、基底白血球および炎症性白血球のトラフィッキングを媒介するこれらの能力で最もよく知られている。少なくとも３つのケモカイン（ＭＩＰ−１アルファ／ＣＣＬ３、ＭＣＰ３／ＣＣＬ７およびＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５）のＣＣＲ１への結合は、単球、マクロファージおよびＴＨ１細胞の、関節リウマチ（ＲＡ）および多発性硬化症（ＭＳ）患者の炎症性組織へのトラフィッキングに関与している（Trebst et al. (2001) American J of Pathology 159 p. 1701）。マクロファージ炎症性タンパク質１アルファ（ＭＩＰ−１アルファ）、マクロファージ化学誘引物質タンパク質３（ＭＣＰ−３）および活性化により調節される、発現および分泌される正常なＴ−細胞（ＲＡＮＴＥＳ、ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ）はすべて、ＭＳ患者のＣＮＳ内で発見され、その一方で、ＭＩＰ−１アルファおよびＲＡＮＴＥＳは、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルのＣＮＳ内で発見されている（Review: Gerard and Rollins (2001) Nature Immunology）。ＲＡ患者の炎症性の滑液中のマクロファージおよびＴｈ１細胞はまた、ＭＩＰ−１アルファおよびＲＡＮＴＥＳを多く産生しており、ＲＡ患者の滑膜組織に白血球を持続的に動員することによって、慢性炎症を伝播する（Volin et al. (1998) Clin. Immunol. Immunopathology；Koch et al. (1994) J. Clin. Investigation; Conlon et al. (1995) Eur. J. Immunology）。ＣＣＲ１とそのケモカインリガンドとの間の相互作用に対抗することは、単球、マクロファージおよびＴｈ１細胞の炎症性組織への走化性を遮断し、これにより、自己免疫性疾患、例えばＲＡおよびＭＳなどに伴う慢性炎症を回復させると仮定されている。
【０００４】
実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）に伴う慢性炎症の発症および進行におけるＣＣＲ１の役割についての証拠である、多発性硬化症モデルは、ＣＣＲ１の遺伝子欠失および小分子アンタゴニストの両方に基づく。ＣＣＲ１欠損マウスは、活性のあるＥＡＥの感受性の減少（５５％対１００％）および重症度の減少（１．２対２．５）を示すことが示された（Rottman et al. (2000) Eur. J. Immunology）。さらに、ＣＣＲ１ラットに対して中等度の親和性（Ｋi＝１２０ｎＭ）を有するＣＣＲ１の小分子アンタゴニストの投与は、静脈内に投与した場合、ＥＡＥの開始を遅らせ、重症度を減少させることが示された。（Liang et al. (2000) J. Biol. Chemistry）。ＣＣＲ１リガンドＭＩＰ−１アルファに対して特異的な抗体を用いたマウスの治療は、ＣＮＳに動員されるＴ細胞およびマクロファージの数を減少させることによって、急性ＥＡＥの発症およびＥＡＥの再発を予防するのに効果的であることが示された（Karpus et al. (1995) J. Immunology; Karpus and Kennedy (1997) J. Leukocyte Biology）。したがって、少なくとも１つのＣＣＲ１リガンドが、ＥＡＥにおいて、白血球をＣＮＳへ動員し、慢性炎症を伝播することが実証され、ＥＡＥおよびＭＳにおけるＣＣＲ１の役割についてのさらなるインビボ検証を提供している。
【０００５】
ＲＡに伴う慢性炎症の発症および伝播におけるＣＣＲ１のインビボ検証もまた重要である。例えば、ＤＢＡ／１マウスのコラーゲン誘発性関節炎モデル（ＣＩＡ）におけるＣＣＲ１アンタゴニストの投与は、滑膜炎および関節破壊を減少させるのに効果的であることが示された（Plater-Zyberk et al. (1997) Immunology Letters）。別の刊行物は、経口的に投与した場合、ＬＰＳ促進したコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）の重症度を減少させた（５８％）、マウスＣＣＲ１の強力アンタゴニストについて記載した（Biorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5160-5164）。経口のＣＣＲ１アンタゴニストを用いた第Ｉｂ相治験の公開された結果は、有害な副作用が存在することなく、臨床的改善に向かう傾向であることを実証した（Haringman et al. (2003) Ann. Rheum. Dis.）。患者の３分の１が第１８日目に関節リウマチの徴候と症状（ＡＣＲ２０）において２０％の改善を達成し、ＣＣＲ１陽性細胞が治療した患者の滑液において７０％減少し、特定の細胞型における顕著な減少は、ＣＤ４+Ｔ細胞における５０％の減少、ＣＤ８+Ｔ細胞における５０％の減少およびマクロファージにおける３４％の減少を含んだ。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記に引用したような研究は、ＭＳおよびＲＡにおけるＣＣＲ１の役割を支持し、ＣＣＲ１アンタゴニストの開発のための治療上の論理的根拠を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＣＣＲ１とそのリガンドの相互作用を遮断し、したがって自己免疫性疾患を含めた、ＣＣＲ１の活性を介して媒介または持続される様々な疾患および障害、例えば関節リウマチおよび多発性硬化症などを治療するのに有用である新規の化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を様々な疾患および障害の治療において使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセスおよびこれらのプロセスにおいて有用な中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
その最も広範な一般的な態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
【化１】
0005684406.tif 000002
(I)
（式中、
式（Ｉ）の窒素含有環が、ピラゾール環に縮合した５、６または７員環となって二環系を形成することができるように、ｔは０、１または２であり、
Ａｒ1は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが１〜３個のＲaで置換されていてもよく、
Ａｒ2は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが１〜３個のＲbで置換されていてもよく、
【０００９】
Ｙは、結合または（ＣＲ2Ｒ3）mであり、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルであり、このＣ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルは、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはヒドロキシル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、およびヘテロシクリルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
または、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれが１〜３個のＲgで置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環を形成することができ、ただし、Ｒ2およびＲ3は、同じ炭素原子上にあり、
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アシルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−ＮＨ−、Ｒ4−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）m−、アリールまたはカルボキシルであり、
Ｒbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）n−ＮＲcＲd、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲe−、Ｒ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＮＲcＲd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒbは、１〜３個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Ｒc、Ｒdは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アシル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ0-3アルキルまたは−（ＣＨ2）n−ＮＲeＲfであり、
【００１０】
各Ｒe、Ｒfは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アシルであり、
Ｒgは、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、炭素環、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）またはオキソであり、
Ｒ4は、水素、ヘテロシクリルまたはＣ1-4アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、各環は、１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはＣ1-6アシルアミノでさらに置換されていてもよく、
各ｎ、ｘは、独立して０〜３であり、
各ｍは、独立して０〜２であり、
【００１１】
Ｒ5は、５、６または７位に共有結合で付着しており、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル（ＣＨ2）0-1、モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（ＣＨ2）2-3Ｎ（Ｒe）−、Ｃ1-6アルキルＣＯ2−、カルボキシル、Ｎ（Ｒe）（Ｒf）−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）m−、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはＣ1-6アシルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ6は、５、６または７位に共有結合で付着しており、水素、それぞれが１〜３個のＣ1-6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
または、Ｒ5、Ｒ6は、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成することができ、ただし、Ｒ5およびＲ6は、同じ炭素原子上にあり、
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルである）
本実施形態で定義された各アルキル基が、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい、化合物を提供する。
【００１２】
本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物であって、
Ａｒ1が、１〜３個のＲaで置換されているアリールであり、
Ａｒ2が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが１〜３個のＲbで置換されていてもよく、
Ｙが（ＣＲ2Ｒ3）mであり、
Ｒ1が水素であり、
各Ｒe、Ｒfが、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルであり、このＣ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルが部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、
または、Ｒ2、Ｒ3が、Ｃ3-7シクロアルキル環を形成することができ、ただし、Ｒ2、Ｒ3が同じ炭素原子に付着しており、
Ｒ5が、水素、Ｃ1-6アルキルＣＯ2−、カルボキシル、Ｎ（Ｒe）（Ｒf）−Ｃ（Ｏ）−または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
Ｒ6が、水素、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ7が水素である、
化合物が提供される。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物であって、
Ａｒ1が、１〜３個のＲaで置換されているフェニルであり、
Ａｒ2が、フェニルであるか、またはフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジニルおよびベンゾジオキソリルから選ばれるヘテロアリールであり、
それぞれが１〜３個のＲbで置換されていてもよい、
化合物が提供される。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物であって
Ａｒ2が、フェニル、ベンジル、フェネチルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれるヘテロアリールであり、
それぞれが１〜３個のＲbで置換されていてもよい、
化合物が提供される。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物であって、
Ａｒ2が、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはピリジニルであり、
それぞれが１〜３個のＲbで置換されていてもよい、
化合物が提供される。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物であって
Ｒbが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシル、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−またはＲ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）m−であり、
Ｒ4が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルであるか、またはＣ1-4アルコキシ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり、
Ｒeが、水素またはＣ1-3アルキルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよいＣ1-6アルキルであり、
または、Ｒ2、Ｒ3が、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成することができ、ただし、Ｒ2、Ｒ3が、同じ炭素原子に付着している、
化合物が提供される。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒbが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシル、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−またはＲ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）m−であり、
Ｒ4が、Ｃ1-3アルコキシ、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルで置換されているＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルであり、
または、Ｒ2、Ｒ3が、Ｃ3-5シクロアルキル環を形成することができ、ただし、Ｒ2、Ｒ3が同じ炭素原子に付着している、
化合物が提供される。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物であって、
Ａｒ1が、１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Ａｒ2が、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｒbが、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ3、ヒドロキシル、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＯＨ、
【００１９】
【化２】
0005684406.tif 000003
であり、
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルであり、
または、Ｒ2、Ｒ3が、シクロプロピル環を形成することができ、ただし、Ｒ2、Ｒ3が、同じ炭素原子に付着しており、
Ｒ5が、水素、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ）2ＯＨであり、
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3である、
化合物が提供される。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物であって、
Ａｒ1が、
【化３】
0005684406.tif 000004
である、
化合物が提供される。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物であって、
Ａｒ1が、
【化４】
0005684406.tif 000005
である、
化合物が提供される。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物であって
Ａｒ2が、
【化５】
0005684406.tif 000006
【００２３】
【化６】
0005684406.tif 000007
である、
化合物が提供される。
【００２４】
以下は、当技術分野における、一般的な合成スキーム、例および知られている方法で作製することができる代表的な本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【表１】
0005684406.tif 000008
0005684406.tif 000009
0005684406.tif 000010
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0005684406.tif 000028
【００２５】
別の態様では、本発明は、医薬としての式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、有効成分として、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容されるその塩を、従来の賦形剤および／または担体と任意選択で組み合わせて含有する医薬製剤に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、自己免疫性疾患を治療する方法に関する。
別の態様では本発明は、式（Ｉ）化合物を含む医薬製剤に関するが、この式（Ｉ）の化合物はまた、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物の形態、またはすべての上述の形態の薬学的に許容される塩であってもよい。
【００２６】
別の態様では、本発明は、これらの同位体で標識された形態もまた含む本発明の化合物に関する。本発明の活性剤の組合せの同位体標識された形態は、前記活性物質の１つまたは複数の原子が、通常自然界に見られる前記原子の原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子または複数の原子で置き換えられているという事実を除いて、前記活性物質と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分に確立した手順に従い本発明の活性物質の組合せに組み込むことができるアイソトープの例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素のアイソトープ、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。
別の態様では、本発明は、自己免疫性疾患の治療に使用される他の活性物質と組み合わせて使用することができる式（Ｉ）の化合物に関する。このような組合せは、医薬組成物において、別々にまたは組み合わせて投与することができる。
【００２７】
定義
すべての用語は、この明細書中において使用する場合、他に述べられていない限り、当技術分野で知られているこれらの通常の意味で理解されるものとする。他のさらなる具体的な定義は以下の通りである：
「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応または他の問題または合併症なしにヒトの組織と接触させて使用することに対して適切であり、妥当な損益比の釣り合いがとれているような化合物、物質、組成物および／または剤形を指すよう本明細書中で利用されている。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、酸性または塩基性のその塩を作製することによってその親化合物が改質される、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属の陽イオンと共に形成することができる。
【００２９】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から、従来の化学的手法により合成することができる。全般的に、このような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基の形態を、十分な量の適当な塩基または酸性と、水またはエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物などの有機希釈剤の中で反応させることによって、調製することができる。
「Ｃ1-n−アルキル」（ｎは、２〜ｎの整数である）という用語は、単独または別の基との組合せのいずれかにおいて、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の飽和した分枝または直鎖の炭化水素基を意味する。例えばＣ1-5−アルキルという用語は、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−の基を包含する。
【００３０】
アルケニルは、１または複数の不飽和度を有する、不飽和のＣ2-n−アルキルであると理解されるものとする。
アルコキシは、酸素原子を有し、結合点がこの酸素を介するＣ1-n−アルキル、例えばメトキシ：Ｈ3ＣＯ−であると理解されるものとする。アルキルチオは、アルコキシのチオ（Ｓ）類似体を意味すると理解されるものとする。アルキルスルホニルは、アルキルチオＣ1-n−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−の硫黄酸化された類似体を意味すると理解されるものとする。アルコキシカルボニルは、結合点：Ｃ1-n−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−でＣ＝Ｏカルボニル基が付加されているＣ1-n−アルコキシであると理解されるものとする。
アシルは、カルボニル基を有し、結合点がこのカルボニルを介するＣ1-n−アルキル、例えばアセチル：Ｈ3ＣＣ（Ｏ）−であると理解されるものとする。
アミノは、ＮＨ2−であると理解されるものとし、アミノカルボニルは、１個または両方の水素が、本明細書中で定義された任意の置換基で置き換えられることによって、例えばモノ−もしくはジ−Ｃ1-n−アルキルアミノまたはＣ1-n−アルキルアミノカルボニルを形成することができる、ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−であると理解されるものとする。
【００３１】
炭素環として、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環が挙げられる。これらの炭素環は、芳香族（アリール）または非芳香族環系のいずれかであってよい。非芳香族環系は、モノ不飽和または多価不飽和であってよい。好ましい炭素環として、これらに限定されないが、Ｃ3-n−シクロアルキルおよびＣ3-n−シクロアルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、インダニル、インデニル、ナフチルが挙げられる。シクロアルキルに対する特定の用語、例えばシクロブタニルおよびシクロブチルなどは、交換可能なように使用されるものとする。
【００３２】
「Ｃ3-n−シクロアルキル」（ｎは４〜ｎの整数（好ましくはｎは４〜１０）である）という用語は、単独または別の基との組合せのいずれかにおいて、３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の、飽和した炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ3-7−シクロアルキルという用語として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独または別の基との組合せのいずれかにおいて、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味し、これら６個の炭素原子は、第２の５または６員の炭素環式基とさらに縮合していてもよく、この第２の５または６員の炭素環式基は、芳香族、飽和または不飽和であってよい。アリールとして、これらに限定されないが、フェニル、ベンジル、フェネチル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。「アリール」という用語は、すべての可能な水素化した形態を含むことを意図する。
【００３３】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含めた、飽和または不飽和の単環式環系または多環式環系を意味し、このヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部とはならない。「ヘテロ環」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。他に述べられていない限り、ヘテロ環として、これらに限定されないが、例えばオキシラニル、テトラヒドロフラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジオキサラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニルが挙げられる。上記の構造は、当業者には明らかであり、他の具体例として、
モルホリニル
【００３４】
【化７】
0005684406.tif 000029
テトラヒドロピラニル
【化８】
0005684406.tif 000030
が挙げられる。
【００３５】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式環系または多環式環系を意味し、このヘテロ原子（複数可）は、芳香族環の一部である。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体および水素化した形態を含むことを意図する。他に述べられていない限り、このようなヘテロアリールとして、これらに限定されないが、例えば：フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ピロロピペリジニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられる。上記の構造は、当業者には明らかであり、他の具体例として、ピロロピリジニル
【００３６】
【化９】
0005684406.tif 000031
およびピリジニル
【化１０】
0005684406.tif 000032
ならびにすべての可能なその水素化した形態が挙げられる。
【００３７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子を包含する。
上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールまたは本出願に列挙した任意の他の置換基のそれぞれは、任意選択で、完全にまたは部分的に、可能である場合、好ましくはＣｌ、ＦまたはＢｒでハロゲン化されていると理解されるものとする。
【００３８】
この結合
【化１１】
0005684406.tif 000033
を示した任意の環構造では、このような結合は、点線の位置において、別の部分に共有結合で付着しており、水素原子を置き換えることになる環内の任意の点（流動的）で共有結合で付着しており、これにより安定した結合が生じることになると理解されるものとし、例えば
【００３９】
【化１２】
0005684406.tif 000034
は、２、３または４位において付着したピリジニルを表す。
【００４０】
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な例から明らかとなり、これらの例は、その範囲を限定することなく、例を用いて本発明の原理を例示している。
【００４１】
一般的合成方法
本発明は、式Ｉの化合物を作製するための方法をさらに提供する。本発明の化合物は、以下に提供された一般的方法および例により、ならび当業者に知られている、化学的文献において報告された方法により、調製することができる。他に特定されていない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例のセクションで提供されている。中間体ベンジルアミンは、市販されているか、または対応するアリールニトリルと、Ｐｄ／Ｃとの（Van Rompaey, K. et al. Tetrahedron 2003, 59 (24), 4421）またはＲａｎｅｙ  Ｎｉとの（Gould, F. et al. J. Org. Chem. 1960, 25, 1658）、触媒による還元を介して、または臭化ベンジルをアジ化ナトリウムで置換し、還元することを介して合成することもできる。中間体アミノメチルピリジンもまた、市販されているか、または当業者に知られている方法で調製することもできる。例えば、１−置換−１−（ピリジル）メチルアミンを、アルデヒドまたはケトンから調製する方法は知られている（Kuduk, S. D. et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6641およびChelucci, G. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3163を参照）。アリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、対応するアリールまたはヘテロアリールニトリルを、グリニャール試薬で（Szymoniak, J. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 3965およびBertus, P. et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 7133）または亜鉛試薬で（de Meijere, A. et al. Org. Lett. 2003, 5, 753）、チタンアルコキシド媒介された還元性シクロプロパン化を介して合成してもよい。代替として、アリール−シクロプロピルアミンは、アリールニトリルまたはアリールエステルからのシクロアルキル化（例えば、Jonczyk, A. et al. Org. Prep. Proc. 1995, 27, 355）、これに続くニトリルまたはエステル基からカルボン酸への変換、生成したカルボン酸からカルバミン酸エステルへのクルチウス転位（例えば，Hanano, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 881）および生成したカルバミン酸エステルの脱保護を介して合成してもよい。上記中間体は、国際特許出願第２０１００３６６３２号および国際特許出願第２００９１３４６６６号に記載されている手順に従い合成することができる。中間体イソシアネートは、市販されているか、または当技術分野で知られている方法で合成することもできる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは結晶化を含めた当技術分野で知られている方法で精製することができる。中間体アリールおよびアルキルヒドラジンは市販されているか、または当技術分野で知られている方法で合成することもできる。
【００４２】
以下および合成例のセクションに記載されている方法を使用することによって、式Ｉの化合物を調製することができる。以下のスキームにおいて、Ａｒ1、Ａｒ2、ＹおよびＲ1〜Ｒ7は、式Ｉの詳細な記載において定義された意味を有するものとする。
式Ｉの化合物（式中、ｔ＝１である）は、スキームＩに示されているように調製することができる。
スキームＩ
【化１３】
0005684406.tif 000035
【００４３】
上記に例示されているように、酢酸ナトリウムの存在下、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、Ａｒ1を保持する式ＩＩＩのヒドラジン（遊離塩基または適切な塩の形態、例えば塩酸塩など）を、ピリジンＩＩと反応させることによって、ヒドラゾンＩＶを得る。ＣｕＩなどの銅塩およびＫ2ＣＯ3などの適切な塩基の存在下、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの適切な溶媒中、ＩＶを、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの適切なジアミンと反応させることによって、４−アザインダゾールＶを得る。適切な圧力で、酸化白金などの適切な触媒の存在下、メタノールまたはＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、塩酸または硫酸などの適切な酸の存在下、Ｖの水素付加を行うことによって、構造ＶＩの化合物を得る。ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適切な溶媒中、水性ＮａＨＣＯ3または水性Ｋ2ＣＯ3などの適切な塩基の存在下、式ＶＩの化合物を、ホスゲン（トリホスゲンなどのトルエンまたはホスゲン同等物の溶液中で）と反応させることによって、式ＶＩＩの化合物を得る。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＤＣＭなどの適切な溶媒中、式ＶＩＩＩのアミンをＶＩＩで処理することによって、所望の式Ｉの化合物を得る。代替として、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、式ＶＩの化合物を式Ａｒ1−Ｙ＝Ｎ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによって、式Ｉの化合物を得る。
【００４４】
式Ｉの化合物（式中、ｔ＝１である）を得るために使用することができる代わりの手法をスキームＩＩに例示する。
スキームＩＩ
【化１４】
0005684406.tif 000036
【００４５】
上記に例示されているように、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下、式ＩＸの３−アミノピリジンを、無水酢酸または塩化アセチルを用いてアシル化することによって、式Ｘの化合物を得る。トルエン−酢酸などの適切な溶媒混合物中、酢酸カリウムおよび無水酢酸の存在下、亜硝酸イソアミルを使用して、アシル化したアミノピリジンＸを環化することによって、式ＸＩのアシル化した４−アザインダゾールを得る。式ＸＩの化合物は単離してもよく、またはこの反応混合物を濃縮し、Ｋ2ＣＯ3などの塩基と、メタノールなどの適切な溶媒中で反応させてもよく、これによって、式ＸＩＩの脱アシル化した４−アザインダゾールを得ることができる。ヨウ化銅（Ｉ）（ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）ｉｏｄｉｎｅ）などの触媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンなどのジアミンを使用して、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの適切な溶媒およびＫ2ＣＯ3などの適切な塩基中、ＸＩＩを様々なＡｒ1−Ｘ（Ｘはヨウ素などのハロゲンである）とカップリングすることによって、式Ｖの化合物を生成する。適切な圧力で、酸化白金などの適切な触媒の存在下、メタノールまたはＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、塩酸または硫酸などの適切な酸の存在下、Ｖを水素付加することによって、構造ＶＩの化合物を得る。スキームＩに例示されているように、式ＶＩの化合物を式Ｉの化合物に変換する。
【００４６】
様々なＲ5基を用いて、式Ｉの化合物（式中、ｔ＝１または２である）を得るために使用することができる代わりの手法をスキームＩＩＩに例示する。
【化１５】
0005684406.tif 000037
スキームＩＩＩ
【００４７】
上記に例示されているように、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、式ＸＩＩＩのケトンを、様々なＲ5を有するグリニャール試薬（Ｘはハロゲンである（Ｘ＝臭素または塩素））と反応させることによって、式ＸＩＶのカルビノールを生成する。代替として、ＴＨＦまたはＴＨＦ−メタノールなどの適切な溶媒または溶媒混合物中、式ＸＩＩＩのケトンを、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤および酢酸などの適切な酸と反応させることによって、式ＸＩＶのアルデヒド（Ｒ5は水素である）を生成する。水性過塩素酸の存在下、ＴＨＦおよび水などの適切な溶媒中、式ＸＩＶのカルビノールをＮ−ブロモアセタミドと反応させることによって、式ＸＶのケトン（Ｒ5はアルキルである）またはアルデヒド（Ｒ5はＨである）を生成する。ＴＨＦなどの適切な溶媒中、式ＸＶの化合物を、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（Ｒ＝ｔ−ＢｕＳ（Ｏ）−）などのアミン、チタンテトライソプロポキシドなどの脱水剤と反応させることによって、式ＸＶＩのイミンを得る。ＴＨＦなどの適切な溶媒中、式ＸＶＩのイミンを、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅなどの適切な還元剤と反応させることによって、式ＸＶＩＩの保護されたアミンを得る。ジオキサン中ＨＣｌなどの酸性条件下、メタノールなどの適切な溶媒中、この保護基を加水分解することによって、式ＸＶＩＩＩのアミンを得る。Ｐｄ（ｄｂａ）2などのパラジウム触媒、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニルなどのリガンド、およびＴｅｒｔ−ブトキシドナトリウムなどの塩基を使用して、トルエンなどの適切な溶媒中、式ＸＶＩＩＩのアミンを環化することによって、式ＶＩａの中間体を得る。スキームＩに例示されているように、式ＶＩａの化合物を式Ｉの化合物に変換する。
【００４８】
様々なＲ5およびＲ6基（ｔ＝１または２である）を有する式Ｉの化合物を得るための別の手法をスキームＩＶに例示する。
【化１６】
0005684406.tif 000038
スキームＩＶ
【００４９】
上記に例示されているように、トルエンなどの適切な溶媒中、式ＸＶＩのイミンを、様々なＲ6を有するグリニャール試薬（Ｘはハロゲンである（Ｘ＝臭素または塩素））と反応させることによって、式ＸＶＩＩａの保護されたアミンを得る。ジオキサン中ＨＣｌなどの酸性条件下、メタノールなどの適切な溶媒中、この保護基を加水分解することによって、式ＸＶＩＩＩａのアミンを得る。Ｐｄ（ｄｂａ）2などのパラジウム触媒、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニルなどのリガンド、およびＴｅｒｔ−ブトキシドナトリウムなどの塩基を使用して、トルエンなどの適切な溶媒中、式ＸＶＩＩＩａのアミンを環化することによって、式ＶＩｂの中間体を得る。スキームＩに例示されているように、式ＶＩｂの化合物を式Ｉの化合物に変換する。
【００５０】
様々なＲ5、Ｒ6、およびＡｒ1基を有する式Ｉの化合物（式中、ｔ＝０である）を得るための別の手法をスキームＶに例示する。
スキームＶ
【化１７】
0005684406.tif 000039
【００５１】
上記に例示されているように、式ＸＩＸのピロリジノンをトリフルオロ酢酸無水物と反応させることによって、式ＸＸのアシル化されたアミンを得る。ジオキサンなどの適切な溶媒中、ケトンＸＸをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合することによって、式ＸＸＩのエナミンを得る。メタノールまたはＥｔＯＨなどのアルコールの適切な溶媒混合物および水の中、エナミンＸＸＩを、式ＩＩＩのヒドラジンと反応させることによって、式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。Ｋ2ＣＯ3などの適切な塩基を用いて、メタノールなどの適切な溶媒中、ＸＸＩＩＩを加水分解することによって、中間体ＶＩｃを得る。スキームＩに例示されているように、式ＶＩｃの化合物を式Ｉの化合物に変換する。
対応するピペリジノンから開始して、様々なＲ5、Ｒ6、およびＡｒ1基を有する式Ｉの化合物（式中、ｔ＝１である）を得るスキームＶの手法もまた使用することができる。
【００５２】
合成例
一般的方法：すべての反応は、特に示されていない限り室温で実行する。すべての反応物は、特に示されていない限り、後処理前に室温に戻す。すべての化合物は、以下の方法のうちの少なくとも１つで特徴づけられる：1ＨＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、または融点。
【００５３】
保持時間（ＲＴ）は、以下の方法のうちの１つを使用して表Ｉに報告されている：
【表２】
0005684406.tif 000040
0005684406.tif 000041
【００５４】
【表３】
0005684406.tif 000042
【００５５】
中間体
中間体Ａの合成：１−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化１８】
0005684406.tif 000043
【００５６】
Ａ−１（２．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、水（５ｍＬ）中Ａ−２ＨＣｌ塩（２．３８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．７１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を５０℃に温める。１８時間後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過で固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、Ａ−３を得る。
【００５７】
Ａ−３（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ；スキーム全体を通して「ジアミン」と呼ぶ）、およびＫ2ＣＯ3（２．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）中混合物を１２０℃で１８時間温める。この混合物を水性ＮＨ4Ｃｌ（４００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過で収集する。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中に溶解する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、粗生成物を精製することによって、Ａ−４を得る。
【００５８】
Ａ−４（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ５０ｍＬ中溶液を脱気し、アルゴンを充填する。アルゴン流下で酸化白金（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いて硫酸（０．２５ｍＬ）を加える。容器を空にし、バルーンを介してＨ2を充填する。この混合物を１８時間撹拌する。反応容器を空にし、アルゴンでパージし、濾過剤を介してこの混合物を濾過する。塩基性になるまで濾液を２Ｍ  ＮａＯＨで希釈し、濃縮する。水溶液をＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。粗物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５０ｍＬ）を使用するシリカのパッドに通す。濾液を濃縮することによって、表題化合物を得る。
【００５９】
適当なヒドラジン成分を使用して、以下の中間体を同様にして合成する：
【化１９】
0005684406.tif 000044
【００６０】
中間体Ｄの合成：１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化２０】
0005684406.tif 000045
【００６１】
Ｄ−１（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の冷やした（−７８℃）溶液を、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのジエチルエーテル（３５．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）中溶液に加える。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、３０分間にわたり室温まで温めておく。この反応混合物を飽和したＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、Ｄ−２を得る。
Ｄ−２（１２ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の冷やした（０℃）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）（５０．３ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温に温める。１４時間後、この混合物を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を使用して精製することによって、Ｄ−３を得る。
【００６２】
Ｄ−３（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、水（３０ｍＬ）中Ａ−２  ＨＣｌ塩（８．９ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１２．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を６０℃で温める。２時間後、この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、粗物質を精製することによって、Ｄ−５を得る。
Ｄ−５（１３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５００ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（８００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１１．６６ｇ、８４．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２０℃で温める。３時間後、混合物を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（４００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、粗物質を精製することによって、Ｄ−６を得る。
【００６３】
Ｄ−６（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、酸化白金（０．７８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素１気圧下に置く。３時間後、濾過剤を介してＰｔＯ2を濾過し、メタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン（２×２０ｍＬ）で共蒸留することによって、微量のＡｃＯＨを取り除く。６０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製することによって、表題化合物を得る。
【００６４】
中間体Ｅの合成：１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール
【化２１】
0005684406.tif 000046
【００６５】
Ｅ−１（３．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌する。ＴＦＡを減圧下で取り除く。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、減圧下で２回取り除くことによって、Ｅ−２を得る。
Ｅ−２（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（２０ｍＬ）を加える。１７時間後、この混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回希釈し、濃縮することによって、Ｅ−３を得る。
Ｅ−３（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｆｏｒｍａｍｉｄｅ）ジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）（５．６ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で温める。１時間後、溶媒を濃縮し、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＡＯｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、残渣を精製することによって、Ｅ−４を得る。
【００６６】
Ａ−２（６９０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、にＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中Ｅ−４（９５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）に加え、１００℃に温める。１．５時間後、この混合物を飽和したＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、不純なＥ−５を得る。Ｈ2Ｏ中２０〜９５％ＭｅＣＮの勾配を使用する逆相−ＨＰＬＣでこれをさらに精製することによって、Ｅ−５を得る。
【００６７】
Ｅ−５（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３ｍＬ）中溶液を加える。２時間後、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。
【００６８】
中間体Ｆの合成：１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール
【化２２】
0005684406.tif 000047
【００６９】
Ｆ−１（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびＦ−２（８．５ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を加える。５時間後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水させ、濾過し、濃縮する。ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨの溶媒勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、Ｆ−３を得る。
Ｆ−３（１１．０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の冷やした（０℃）溶液に、トリエチルアミン（１５．０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ2Ｏ（１８．５ｍＬ、７６．４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温に温める。１２時間後、この反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、Ｆ−４を得る。
【００７０】
Ｆ−４（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１７５ｍＬ）中の冷やした（０℃）溶液に、ＫｔＯＢｕ（１１．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温に温める。３０分後、酢酸（５ｍＬ）を加え、続いて水性のモノヒドロリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｍｏｎｏｈｙｄｒｏｐｈｏｓｐａｔｅ）（１００ｍＬ中２７ｇ）を加える。この混合物をクロロホルム（２×４００ｍＬ）で抽出し、リン酸塩緩衝剤（ｐＨ約７、２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。この混合物をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解し、炭酸塩（ｐＨ約９．５）緩衝液（１０×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中）０〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、Ｆ−５を得る。
【００７１】
Ｆ−５（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加える。４時間後、この混合物を濃縮することによって、Ｆ−６を得る。
Ｆ−６（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡＡ（９．３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、この混合物を濃縮することによって、Ｆ−７を得る。
Ｆ−７（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦＤＭＡ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で温める。１．５時間後、この混合物を濃縮し、ヘプタン中２０〜７０％ＥｔＡＯｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、Ｆ−８を得る。
【００７２】
Ａ−２（３１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびＦ−８（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加える。２０分後、１２Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で温める。１時間後、この混合物を濃縮し、ヘプタン中０〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、Ｆ−９を得る。
Ｆ−９（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３ｍＬ）中溶液を加える。１時間後、ＭｅＯＨを濃縮し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。
【００７３】
中間体Ｇの合成：１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化２３】
0005684406.tif 000048
【００７４】
Ａ−１（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中溶液に、Ｇ−１のＨＣｌ塩（０．８９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．４６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の水５ｍＬ中溶液を加え、この混合物を５０℃で温める。１８時間後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、Ｇ−２を得る。
Ｇ−２（１．５６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を１２０℃で温める。３時間後、この混合物を水性ＮＨ4Ｃｌ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製することによって、Ｇ−３を得る。
【００７５】
Ｇ−３（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を脱気し、アルゴンを充填する。アルゴン流下で酸化白金（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて硫酸（０．２５ｍＬ）を加える。容器を空にし、バルーンを介してＨ2を充填する。１８時間後、濾過剤を介してこの混合物を濾過し、濃縮する。粗物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和したＮａＨＣＯ3で洗浄する。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得る。
【００７６】
適当なヒドラジン成分を使用して、中間体Ｇに対して記載されている同様にして、以下の中間体を合成する：
【化２４】
0005684406.tif 000049
【００７７】
以下の中間体は、適当なヒドラジン成分を使用して同様にして合成し、５０バールおよび６０℃で、３ｍＬ／分間の流速で、炭素上１０％Ｐｔカートリッジを使用する連続流水素付加装置上で最終の水素付加ステップを実施する。
【化２５】
0005684406.tif 000050
【００７８】
中間体Ｊの合成：１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化２６】
0005684406.tif 000051
【００７９】
Ｊ−１（５．００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（５．００ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（６．５０ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、この混合物を濃縮し、水で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（８×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、Ｊ−２を得る。
Ｊ−２（５．２５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（１０．０ｍＬ、１０５．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１０．０ｍＬ、１７４．７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．５０ｇ、６０１．７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流に温め、トルエン（１６ｍＬ）中亜硝酸アミル（５．２０ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、反応物を水の中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２５：７５）で溶出するシリカゲル上で粗物質を精製し、続いてエーテル−ヘキサンから結晶化することによって、Ｊ−３を得る。
【００８０】
メタノール（２０ｍＬ）中Ｊ−３（１．５０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を還流で５分間温める。この混合物を濾過し、濃縮することによって、Ｊ−４を得る。
【００８１】
マイクロ波反応器内で、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中Ｊ−４（１．１０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９８０．０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．７５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１５０．０ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）および４−フルオロヨードベンゼン（２．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を１３０℃で温める。１時間後、この反応物を飽和した水性のＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ3を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、エーテル−ヘキサンから結晶化することによって、Ｊ−６を得る。
【００８２】
炭素上５％Ｐｔ触媒カートリッジを使用する連続流水素付加装置上で、５０バール、５０℃、および１ｍＬ／分間の流速で、メタノール中Ｊ−６および１Ｎの水性ＨＣｌの溶液を水素化する。この混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3で塩基性にする。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。
【００８３】
条件：ヘプタン中２−プロパノール（ｉ−ＰＡ）、７５ｍＬ／分間の下で、ＡＤカラム（５０ｘ５００ｍｍ）を使用して、ラセミ物質を分離することによって、最初にＪ−Ａ、次いでＪ−Ｂを得る。
【００８４】
中間体Ｋの合成：１−（４−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化２７】
0005684406.tif 000052
【００８５】
Ｋ−１（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（３．３０ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加える。６日後、反応物を濃縮し、水で希釈し、ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＤＣＭ−ヘプタン（１：１）、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製する。ＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１：９、次いで２：８、次いで１００：０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、混合した画分を精製することによって、Ｋ−２を得る。
【００８６】
Ｋ−２（３．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（４．２０ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（４．２０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２８８０ｍｇ、２９．３４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流で温め、亜硝酸イソアミル（２５２０．０ｍＬ、１８．３８ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、この反応物を濃縮し、メタノール（６０ｍＬ）で希釈し、Ｋ2ＣＯ3（１５．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流で温める。１時間後、この反応物を水の中に注ぎ入れ、濃縮し、固体を濾過で収集する。フィルターケーキを１０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最初にＤＣＭ、次いでＤＣＭ中１０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのパッドに通すことによって、Ｋ−４を得る。
【００８７】
マイクロ波反応器内で、Ｋ−４（２．６０ｇ、（１３．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．４０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１８８．０μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＪ−５（２．２０ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）中溶液を１４０℃で温める。１．５時間後、この反応物を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ3を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌する。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（２×３０ｍＬ）、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＤＣＭ−ヘプタン（４：６、次いで１：１、次いで１００：０）で溶出するシリカゲル上で残渣を精製し、次いでエーテル−ヘプタンから結晶化することによって、Ｋ−５を得る。
【００８８】
メタノール（１２０ｍＬ）中Ｋ−５（１３．２ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）と、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１５．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃および３００〜３５０ｐｓｉの間で、炭素上１０％Ｐｔ（６ｇ）を用いて水素化する。３時間後、この反応物を濾過し、濃縮する。残渣を飽和した水性ＮａＨＣＯ3（ｐＨ約７）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上で残渣を精製することによって、表題化合物を得る。
条件：ヘプタン中３５％２−プロパノール、７５ｍＬ／分の下で、ＡＤカラム（５０×５００ｍｍ）を使用して、ラセミ物質を分離することによって、最初にＫ−Ａ、次いでＫ−Ｂを得る。
【００８９】
中間体Ｌの合成：１−シクロヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化２８】
0005684406.tif 000053
【００９０】
マイクロ波反応器内で、Ｌ−１（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９６０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．７８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．１３０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＬ−２（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１３ｍＬ中溶液を１３０℃で温める。１時間後、この反応物を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3を加え、この混合物を３０分間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を１５ｍＬのメタノール中に溶解し、８０℃で３０分間撹拌し、１時間冷却させておく。この物質を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることによって、Ｌ−３を得る。
【００９１】
メタノール（５０ｍＬ）中Ｌ−３（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ2（２５０ｍｇ）とジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．４５ｍＬ）の混合物を、水素１気圧下に置く。６４時間後、この混合物を、濾過剤を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮する。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、水およびＮａＨＣＯ3で希釈し、濃縮する。水性層をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＤＣＭ中０〜５％メタノールの勾配を使用して溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。
【００９２】
５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンから開始して、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼンとカップリングする同様にして、以下の中間体を合成する：
【化２９】
0005684406.tif 000054
【００９３】
中間体Ｎの合成：１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化３０】
0005684406.tif 000055
【００９４】
Ｎ−１（１ｇ、７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（１．２ｇ、０．０１モル）を加える。１６時間後、この混合物を濃縮し、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、Ｎ−２を得る。
Ｎ−２（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および酸化白金（１５０ｍｇ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液をＨ2雰囲気下に置く。２日後、濾過剤を介してこの混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮する。ＤＣＭ中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Ｎ−３を得る。
Ｎ−３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２．０μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮ−４（０．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液をマイクロ波内で、１３０℃で６０分間温める。この反応混合物を２０ｍＬの飽和した水性ＮＨ4Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮＨ4Ｃｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。
【００９５】
中間体Ｏの合成：１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，４−トリアザ−アズレン
【化３１】
0005684406.tif 000056
【００９６】
J. Org. Chem, 1987, 52, 4384に記載されているように、４−フルオロフェニルヒドラジンを使用して出発物質ケトンＯ−１を合成する。
Ｏ−１（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．５ｍＬ）およびメタノール（１６ｍＬ）中に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷酢酸（１．３２ｍＬ）を加える。１８時間後、この混合物を濃縮し、ブライン（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することによって、Ｏ−２を得る。
【００９７】
Ｏ−２（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の冷やした（０℃）溶液に、１ＭのＨＣｌＯ4水溶液（２１．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ブロモアセタミド（２．９７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。２時間後、この混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Ｏ−３を得る。
【００９８】
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4（１６．８ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を、Ｏ−３（５．８８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３．４３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に加える。１８時間後、Ｈ2Ｏ（１２０ｍＬ）を加える。５分後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過する。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Ｏ−４を得る。
【００９９】
Ｏ−４（６．８８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の冷やした（−７８℃）溶液に、Ｌ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅのＴＨＦ（１９．９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を加える。１時間後、この反応混合物を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Ｏ−５を得る。
Ｏ−５（６．８６ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン（４．９４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）中４Ｎ溶液を加える。２時間後、この混合物を濃縮することによって、Ｏ−６を得る。
【０１００】
Ｏ−６（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニル（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３１９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を反応バイアルに加える。新たに脱気したトルエン（２５ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃に温める。１８時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および水（３５ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する）で精製することによって、表題化合物を得る。
【０１０１】
中間体Ｐｂの合成：（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，４−トリアザ−アズレン
【化３２】
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【０１０２】
Ｏ−１（０．５００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（１．０９ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）中３Ｍ溶液で処理する。溶液を室温で１８時間撹拌させておく。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Ｐ−１を得る。
【０１０３】
Ｐ−１（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、１ＮのＨＣｌＯ4水溶液（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ブロモアセタミド（１１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加える。１８時間後、この混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離する。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Ｐ−２を得る。
Ｐ−２（６２０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．７１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）4（１．６８ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を還流で温める。１８時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（６ｍＬ）で希釈する。１０分後、この混合物を濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、Ｐ−３を得る。
【０１０４】
Ｐ−３（７１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷やした（−７８℃）溶液に、Ｌ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅのＴＨＦ（１．８２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）中１Ｎ溶液を加える。１時間後、この混合物を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、２つのジアステレオマー、最初のＰ−４ａ（６０ｍｇ、８．４％）および２番目のＰ−４ｂ（３０２ｍｇ、４２．３％）を得る。立体配置は、Ｒ−スルフィンアミドキラル補助基を使用した場合、反応はＳ−ジアステレオマーの形成を好むという知られている立体化学的優先度に基づいて割り当てられる（Chelucci, G. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3163を参照されたい）。両方の中間体を別々に取り上げる。Ｐ−４ｂからＰｂへの変換を以下に記載する。
Ｐ−４ｂ（３０２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．２１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）中溶液を加える。１時間後、この混合物を濃縮することによって、Ｐ−５ｂを得る。
【０１０５】
Ｐ−５ｂ（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニル（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（２２９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を反応バイアルに加える。新たに脱気したトルエン（１ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃に温める。１８時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。
【０１０６】
中間体Ｑの合成：（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化３３】
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【０１０７】
Ｑ−１（０．５００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、３Ｍ塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ（１．１６ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）中溶液を加える。１８時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Ｑ−２を得る。
Ｑ−２（２３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、１Ｎ  ＨＣｌＯ4水溶液（１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ブロモアセタミド（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。１８時間後、この混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１５ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Ｑ−３を得る。
【０１０８】
Ｑ−３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．０８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）4（０．２８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を６０℃で温める。１８時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（６ｍＬ）で希釈する。１０分後、この混合物を濾過し、濃縮し、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを精製することによって、Ｑ−４を得る。
Ｑ−４（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷やした（−７８℃）溶液に、Ｌ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅのＴＨＦ（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）中１Ｎ溶液を加える。１時間後、この反応混合物を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Ｑ−５を得る。立体配置は、Ｒ−スルフィンアミドキラル補助基を使用した場合、反応はＳ−ジアステレオマーの形成を好むという知られている立体化学的優先度に基づいて割り当てられる（Chelucci, G. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3163を参照されたい）。中間体Ｑは、中間体と最終化合物の両方の分析により中間体Ｊ−Ｂと一致している。Ｓ−スルフィンアミドキラル補助基の使用により、Ｊ−Ａが得られることが予想される。
【０１０９】
Ｑ−５（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．０３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中溶液を加える。１時間後、この混合物を濃縮することによって、Ｑ−６を得る。
Ｑ−６（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（４．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニル（６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応バイアルに加える。新たに脱気したトルエン（１ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で温める。１８時間後、この溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Ｑを得る。
【０１１０】
中間体Ｒ：１−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成
【化３４】
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【０１１１】
Ｑ−４（０．３４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、３Ｍ塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ（０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中溶液を加える。この混合物を２時間にわたり周辺温度にゆっくりと温め、次いで飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン勾配中０〜７０％ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーでこの物質を精製することによって、Ｒ−１を得る。
【０１１２】
Ｒ−１（０．２３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中溶液を加える。２時間後、この混合物を濃縮することによって、Ｒ−２を得る。
Ｒ−２（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニル（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応バイアルに加え、このバイアルをいっぱいにし、アルゴンで３回空にする。新たに脱気したトルエン（３ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃に温める。１０時間後、この混合物を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で使用するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。
【０１１３】
中間体Ｓの合成：１−（４−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化３５】
0005684406.tif 000060
【０１１４】
Ｓ−１（３．２０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．２０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加える。６１時間後、この反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和した水性ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲル上で粗物質を精製することによって、Ｓ−２を得る。
【０１１５】
密閉した圧力管内で、Ｓ−２（２．７０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５５ｍＬ）中溶液を１４０℃で温める。２８時間後、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、９０℃に温める。６時間後、この混合物を室温に冷却し、２Ｎの水性ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2中０〜８％ＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、Ｓ−３を得る。
【０１１６】
Ｓ−３（１．３０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および炭素上１０％Ｐｄ（１．８０ｇ、水５０％（重量で））の、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）の混合物中溶液を、Ｈ2雰囲気下で撹拌する。完了したら（１Ｈ  ＮＭＲで判定）、濾過剤を介してこの混合物を濾過し、濃縮することによって、Ｓ−４を得る。
Ｓ−４（７２０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の冷やした（５℃）溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、１６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加える。Ｈ2の発生が停止した後、ｐ−メトキシベンジルクロリド（０．５５０ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に温める。１６時間後、この反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＭＴＢＥの勾配を使用するＳｉＯ2上で粗混合物を精製する。固体をＥｔ2Ｏ（２×２ｍＬ）と共に粉砕することによって、Ｓ−５を得る。
【０１１７】
ヘキサン中１Ｍ  ＬＨＭＤＳ（２．８５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷やした（−７８°Ｃ）溶液に、Ｓ−５（９１０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加える。３０分後、ＭｅＩ（１７７μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜９０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してＳｉＯ2上で粗混合物を精製することによって、Ｓ−６を得る。
【０１１８】
Ｓ−６（７６８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の冷やした（−７８℃）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１．１６ｍＬ）のＴＨＦ中２Ｍ溶液を加える。３０分後、ＭｅＩ（１４４μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してＳｉＯ2上で残渣を精製し、Ｅｔ2Ｏ（３ｍＬ）と共に粉砕することによって、Ｓ−７を得る。
Ｓ−７（７７２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＬＡＨのＴＨＦ（８．２０ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）中溶液を加え、この混合物を還流で温める。８時間後、この混合物を室温に冷却する。３９時間後、この混合物を０℃に冷却し、最初にＴＨＦ（２ｍＬ）と水（６００μＬ）の混合物で、次いで水（１．２ｍＬ）でクエンチする。３０分後、この混合物をブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）、飽和した水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してＳｉＯ2上で残渣を精製することによって、Ｓ−８を得る。
【０１１９】
Ｓ−８（６００ｍｇ）および炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）2（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液および１２Ｍの水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）をＨ2雰囲気下に置く。３時間後、濾過剤を介して、この混合物を濾過し、濃縮する。２０％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）のＨ2Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中均一濃度混合物を使用するＣ１８半分取カラム上でのＲＰ−ＨＰＬＣで残渣を２０分間にわたり精製する。合わせた所望の画分を飽和した水性ＮａＨＣＯ3で中和し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。
【０１２０】
中間体Ｔの合成：１−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化３６】
0005684406.tif 000061
【０１２１】
鉱油（５．５６４ｇ、１３９．１ｍｍｏｌ）中６０％水素化ナトリウムのＤＭＦ（１００ｍＬ）中の冷やした（−１０℃）懸濁液に、マロン酸ジエチル（２１．５０ｍＬ、１４１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を加える。水素の発生が停止した後、Ｔ−１（２０．６２ｇ、８６．８４ｍｍｏｌ）を加える。４時間後、この混合物を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ2Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（５×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、Ｔ−２を得る。
【０１２２】
Ｔ−２（３１．４ｇ、３６１ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（３２０ｍＬ）中混合物を還流で温める。４時間後、この混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、Ｅｔ2Ｏ（３×１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和した水性Ｋ2ＣＯ3（３ｘ５０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をヘプタンで希釈することによって、Ｔ−３を得る。
【０１２３】
Ｔ−３（１３．２ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）および鉄粉末（１１．５０ｇ、２０５．９ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）中混合物を還流で温める。２時間後、この反応物をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過剤を介して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、最初にＫ2ＣＯ3、次いでＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和した水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、Ｔ−４を得る。
【０１２４】
Ｔ−４（１２．１ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（９．５０ｍＬ、９８．５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ3Ｎ（２０．０ｍＬ、１４３．７ｍｍｏｌ）を加える。１８時間後、この反応物を濃縮し、残渣をメタノール（２００ｍＬ）で希釈し、Ｋ2ＣＯ3（３５ｇ）を加える。１時間後、この混合物を濃縮し、水で希釈し、固体を濾過で収集することによって、Ｔ−５を得る。
【０１２５】
Ｔ−５（１３．１４ｇ、５７．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（１６．５０ｍＬ、１７４．５ｍｍｏｌ）、酢酸（１６．５０ｍＬ、２８８．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２．３０ｇ、１２５．３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流で温め、亜硝酸イソアミル（１０．０ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）を加える。３時間後、この反応物を濃縮することによって、単離なしでＴ−６を得る。残渣をメタノール（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｋ2ＣＯ3（３２．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流で温める。１時間後、この反応物を水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドおよび濾過剤を介して濾過し、濃縮する。固体をＥｔ2Ｏと共に粉砕することによって、Ｔ−７を得る。ヘキサン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで酢酸エチル中５％メタノールの勾配を使用するシリカゲル上で濾液を精製する。カラムの物質をエーテル−ヘプタンと共に粉砕することによって、Ｔ−７を得る。
【０１２６】
圧力反応器内で、Ｔ−７（１．６０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（２００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中混合物を、１５バールの一酸化炭素下に置き、１３５℃で温める。４時間後、この混合物を室温に冷却し、大気圧に戻し、開く。この反応物を濃縮し、次いでブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、脱色炭素で処理し、濾過剤およびシリカゲルを介して濾過し、濃縮する。残渣をＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ2Ｏで溶出するシリカゲルに通すことによって、Ｔ−８を得る。
【０１２７】
マイクロ波反応器内で、Ｔ−８（１．２０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８７．０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（８０．０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＪ−５（９３５．０μＬ、８．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を１３０℃で温める。１．５時間後、さらなるＣｕＩ（２５０ｍｇ）、４−フルオロヨードベンゼン（０．４６ｍＬ）およびジアミン（４０μＬ）を加える。１．５時間後、この反応物を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ3を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加える。この混合物をホットプレート上で温め、有機層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）、ブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、脱色炭素で処理し、等量のヘプタンで希釈し、シリカゲルおよび濾過剤を介して濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、エーテル−ヘプタンから結晶化することによって、Ｔ−９を得る。
【０１２８】
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中Ｔ−９（３１０．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌの溶液に、アルゴン下で、Ｐｔ（ＩＶ）オキシド水和物（２００ｍｇ）を加え、この混合物を水素１気圧下に置く。１８時間後、この混合物を濾過剤で希釈し、濾過剤を介して濾過する。この混合物を飽和した水性ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、濃縮する。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。
【０１２９】
２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから開始し、ＰＯＣｌ3を使用してこれを２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに変換することで、以下の中間体を同様にして合成する。
【化３７】
0005684406.tif 000062
【０１３０】
中間体Ｖの合成：１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
【化３８】
0005684406.tif 000063
Ｔ−９（５７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３７５ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を加える。１８時間後、この混合物を水でクエンチし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過剤を介して濾過し、濃縮する。ヘプタン中酢酸エチルの５〜４０％勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Ｖ−１を生成する。
上に記載されている方法に従いＶ−１をＶに変換する。例えば中間体Ｔの合成（Ｔ−９からＴ）を参照されたい。
合成例：すべての化合物番号は、表ＩおよびＩＩにおいて見出される番号に対応している。
【０１３１】
（例１）
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（化合物１）の合成
【化３９】
0005684406.tif 000064
【０１３２】
フェニルイソシアネート（３２．９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中に溶解し、Ａ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中溶液を加える。２日後、この反応物を蒸発乾燥させ、残渣を逆相ＬＣＭＳで精製することによって、表題化合物を得る。
適当なイソシアネートを使用して同様にして以下の化合物を合成する：
化合物２〜２０、および３７。
【０１３３】
（例２）
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（化合物２１）
【化４０】
0005684406.tif 000065
【０１３４】
中間体Ａ（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷やした（０℃）溶液および飽和したＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）にホスゲン（０．４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン中２０％溶液を、そのまま下相（ＤＣＭ）に加える。次いでこの混合物を激しく撹拌する。１時間後、有機相を分離し、水性層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、３−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。３時間後、この混合物を濃縮し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得る。
【０１３５】
適当な中間体を使用して、上記の通り中間体Ａから以下の化合物および中間体を合成する：
化合物２２、２４〜２５、３１、３８〜４０；および中間体１−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミドおよび（１−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン３−イル）−エチル］−アミド）。
適当なベンジルアミンの添加に続く２当量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の添加のみを用いて、中間体Ａから以下の化合物を同様にして合成する。
化合物４１、４２、４６、５９、６０。
１．２当量のトリイソプロピルアミン（ＴＥＡ）の添加のみを用いて、以下の化合物を同様にして合成する。
化合物２３。
適当ならば、中間体ＢまたはＣを使用して上記の通り以下の化合物を合成する：
化合物６２、６３。
【０１３６】
上に記載のような中間体ＧまたはＨを使用して、上記の通りホスゲンを用いて以下の化合物を合成する。
化合物６５〜６７。
上に記載のような中間体Ｉを使用して、ホスゲンを用いて以下の化合物を合成する。
化合物７１。
上に記載のような中間体ＬまたはＮを使用して、上記の通りホスゲンを用いて以下の化合物を合成する。
化合物８６および１１０。
上に記載のような中間体Ｍを使用して、上記の通りホスゲンを用いて以下の化合物を合成する：
化合物９３。
【０１３７】
（例３）
１−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（化合物４８）の合成
【化４１】
0005684406.tif 000066
【０１３８】
トリホスゲン（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、アミン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を２０分間にわたり加える。ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｍｏｌ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたりＤＣＭ（１ｍＬ）に滴加し、この溶液を３０分間撹拌する。Ａ（１０１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１ｍＬ中溶液を加える。１８時間後、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を飽和したＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。
中間体Ａから同様にして以下の化合物を合成する：
化合物４９。
【０１３９】
（例４）
１−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファモイル）−ベンジルアミド（化合物２８）の合成
【化４２】
0005684406.tif 000067
【０１４０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中ＣＤＩ（０．０６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、３−１（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を加える。３時間後、Ａ（０．０８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流で温める。１８時間後、この混合物を濃縮し、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化することによって、表題化合物を得る。
以下の化合物および中間体を中間体Ａから同様にして合成する：
化合物２６、２７、２９、３０、３３〜３６；および中間体１−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸４−メタンスルホニル−３−メトキシ−ベンジルアミド（例８、８−１）および１−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド。
【０１４１】
（例５）
１−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド（化合物４４）の合成
【化４３】
0005684406.tif 000068
【０１４２】
マイクロ波管内で、４１（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）2（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をマイクロ波内、１１０℃で温める。３０分後、この混合物を１２０℃で温める。１時間後、この溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ3（１２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＤＣＭ中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。
【０１４３】
適当な出発物質から同様にして以下の化合物を合成する：
化合物４５、４７、５０、５１、５２、６９。
Ｃｕ（ＯＴｆ）2をＣｕＩで置き換えること以外は同様にして、適当な出発物質から以下の化合物を合成する。
化合物７７、８２、８４、９０、９５および１０５。
【０１４４】
（例６）
１−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブチル］−アミド（化合物８７）
【化４４】
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Ｅ（１０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中の冷やした（氷浴）溶液およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液（６ｍＬ）に、２０％ホスゲンのトルエン（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中溶液を加える。１時間後、この混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、６−１を得る。
【０１４５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中６−１（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、６−２（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。１６時間後、この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）との間に分配する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。ＭｅＣＮ中）２０〜９５％Ｈ2Ｏの溶媒勾配を使用する逆相Ｃ１８半分取ＨＰＬＣカラムで残渣を精製することによって、表題化合物を得る。
適当な中間体から同様にして以下の化合物を合成する：
化合物８８および８９。
【０１４６】
（例７）
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブチル］−アミド（化合物１０８）
【化４５】
0005684406.tif 000070
【０１４７】
Ｆ（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．５ｍＬ）中の冷やした（０℃）溶液および飽和した水性ＮａＨＣＯ3（７ｍＬ）を、ホスゲンのトルエン（０．５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中２０％溶液で処理する。１時間後、この混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、７−１を得る。
７−１（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中溶液に、７−２（１０５．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加える。２．５時間後、この混合物を濃縮する。ＭｅＣＮ中２０〜１００％Ｈ2Ｏの溶媒勾配を使用する逆相Ｃ１８半分取ＨＰＬＣで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。
【０１４８】
適当な中間体から以下の化合物を同様にして合成する：
化合物１０９。
上に記載のような中間体Ｏを使用して、上記の通り以下の化合物を合成する。
化合物７２〜７５。
上に記載のような中間体ＰａまたはＰｂを使用して、上記の通り以下の化合物を合成する。
化合物１００および１０１。
【０１４９】
（例８）
１−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニル−ベンジルアミド（化合物４３）の合成
【化４６】
0005684406.tif 000071
【０１５０】
８−１（０．０４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷やした（−７８℃）溶液に、ＢＢｒ3（０．３ｍＬ）のＤＣＭ中１Ｍ溶液を加える。この混合物をゆっくりと周辺温度に温め、飽和した水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化することによって、表題化合物を得る。
適当な中間体から同様にして以下の化合物を合成する：
化合物８５、９６および１０６。
【０１５１】
（例９）
１−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブチル］−アミド（化合物１１９）の合成
【化４７】
0005684406.tif 000072
【０１５２】
Ｒ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液および飽和した水性ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）に、２０％ホスゲンのトルエン（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中溶液を加える。３０分後、さらなるトルエン中２０％ホスゲン（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭ層を分離する。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。
【０１５３】
９−１のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、６−２（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。１８時間後、この混合物を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（１５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。
【０１５４】
中間体Ｄから以下の化合物を、同様にして合成する：化合物９８、９９、１２０、１２１。
中間体Ｊから以下の化合物を、同様にして合成する：
化合物５３、５４、５５、７０、８０、８１、９１、１０７。化合物８０および８１は、メチル置換基において反対の構成を有する２つのジアステレオマーを表している。
中間体Ｋから以下の化合物を、同様にして合成する：
化合物５６、５７および５８。化合物５６および５７は、トリフルオロメチル置換基において反対の構成を有する２つのジアステレオマーを表す。
中間体Ｋ−Ａから以下の化合物を、同様にして合成する：
化合物５６、６１、６４、６８、９２、９４、９７、および１０４。
【０１５５】
中間体Ｋ−Ａから以下の中間体を、同様にして合成する：
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−ブチル］−アミド、
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド、
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド、
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−ブチル］−アミド
【０１５６】
中間体Ｍから以下の化合物を、同様にして合成する：
化合物９３。
中間体Ｑから以下の化合物を、同様にして合成する：
化合物１１１、１１２および１１３。
中間体Ｓから以下の化合物を、同様にして合成する：
化合物１０３。
中間体Ｕから以下の化合物を、同様にして合成する：
化合物７６、７８、７９、８３。
中間体Ｖから以下の化合物を、同様にして合成する：
化合物１０２。
【０１５７】
（例１０）
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブチルカルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（化合物１１４）の合成
【化４８】
0005684406.tif 000073
Ｔ（３００．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の冷やした（０℃）溶液に、飽和した水性ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）を加え、続いて２０％ホスゲン（６３５μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を加える。１時間後、この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、１０−１を得る。
【０１５８】
１０−１（３６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、６−２（２９１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２４μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加える。１８時間後、この反応物を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中３０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、表題化合物を得る。
【０１５９】
（例１１）
１−（４−フルオロフェニル）−４−［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブチルカルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物１１５）の合成
【化４９】
0005684406.tif 000074
【０１６０】
１１４（３１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｍ水性ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加える。４時間後、メタノールを濃縮し、水溶液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５×２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得る。
【０１６１】
（例１２）
１−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４，６−ジカルボン酸４−｛［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブチル］−アミド｝６−メチルアミド（化合物１１７）の合成
【化５０】
0005684406.tif 000075
【０１６２】
１１５（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５３．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、エタノールアミン（１１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。１８時間後、この反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製する。カラムの合わせた画分を濃縮し、水溶液を飽和した水性ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得る。
１１５から以下の化合物を同様にして合成する：
化合物１１６。
【０１６３】
（例１３）
１−｛（Ｒ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル］−２−メチル−プロピル（ｍｅｔｈｙ−ｌ−ｐｒｏｐｙｌ）｝−３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−尿素（化合物１１８）の合成
【化５１】
0005684406.tif 000076
【０１６４】
１３−１（１５５ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、Ｊ−Ａ（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２１９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（２７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、ＤＩＰＥＡ（４５０μＬ）を加える。５日後、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）、飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（２ｘ１００ｍＬ）、飽和した水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、１３−２を得る。
【０１６５】
１３−２（１５３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加える。１６時間後、この混合物を濃縮することによって、１３−３を得る。
【０１６６】
１３−３（１９６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷やした（０°Ｃ）溶液に、飽和した水性ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加え、続いてホスゲン（２８０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン中２０％溶液を加える。３時間後、水性層を分離し、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって１３−４を得る。
【０１６７】
１３−４（１２２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、１３−５（４１．５ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１７μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加える。２０時間後、この混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和した水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）の間に分配する。有機層をブライン（２０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。０．１％ＴＦＡを含有するＨ2Ｏ中５〜９５％ＭｅＣＮの勾配を使用するＣ１８半分取カラム上のＲＰ−ＨＰＬＣで、２０分間にわたり残渣を精製する。合わせた所望の画分を飽和した水性ＮａＨＣＯ3で中和し、濃縮することによって、ＭｅＣＮを取り除き、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。
【０１６８】
生物学的特性の評価
ＣＣＲ１トランスフェクトした細胞内のカルシウム流動を測定する機能的細胞アッセイにおいて、ＣＣＲ１とＭＩＰ−１αの相互作用を遮断する能力について化合物を評価する。
【０１６９】
方法Ａ：組換え型ＣＣＲ１およびＧ−アルファ−１６を安定して発現する、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＨＴＳ００５Ｃ）から購入した非接着細胞を、１０％熱失活したＦＢＳ、０．４ｍｇ／ｍＬのジェネテシンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  １０−０８０−ＣＭ）内で培養する。アッセイ当日、細胞をビーカーに移し、室温で１時間、０．８Ｅ６細胞／ｍＬで、プロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｆ３６２０５）と共にＦｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキットを使用してまとめて色素充填する。１時間後、３８４−ウェルの組織培養物処理したプレート内に、２０，０００細胞／ウェルの密度でこれらを播種する。適当に希釈した試験化合物をこのウェルに加えることによって、最高濃度である３，０００ｎＭ（合計１０用量で４倍に希釈）を達成する。ＤＭＳＯの最終濃度は１％である。緩衝液は、ｐＨ７．４で、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを有するＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １４０２５）である。細胞は、室温で１時間、暗所でインキュベートさせておく。プレートをＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡに移す。ここで、１％ＢＳＡ中ＭＩＰ−１アルファをＥＣ８０最終濃度で加える。化合物の代わりに希釈したＤＭＳＯを含有するウェル＋／−ＭＩＰ−１アルファは、対照として機能する。４７０／４９５ｎｍで励起を、５１５／５７５ｎｍで発光を使用して、細胞内カルシウム流動をＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡに記録する。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウエアを使用してデータを解析する。
【０１７０】
方法Ｂ：組換え型ＣＣＲ１およびＧ−アルファ−１６を安定して発現する、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＨＴＳ００５Ｃ）から購入した非接着細胞を、１０％ＦＢＳ、０．４ｍｇ／ｍＬジェネテシンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  １０−０８０−ＣＭ）内で培養する。アッセイ当日、これらの細胞に、室温で１時間、８Ｅ５細胞／ｍＬで、プロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐ３４６４００）を有するカルシウム４色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｒ７４４８）を充填する。１時間後、３８４−ウェルの組織培養物処理したプレート内に、２０，０００細胞／ウェルの密度でこれらを播種する。適当に希釈した試験化合物をこのウェルに加えることによって、最高濃度である３，０００ｎＭ（合計１０用量で４倍に希釈）を達成する。ＤＭＳＯの最終濃度は１％である。緩衝液は、ｐＨ７．４で２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを有するＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １４０２５）である。細胞を３７℃で３０分間インキュベートし、次いで３０分間室温でインキュベートする。プレートを、１％ＢＳＡ中ＭＩＰ−１アルファをＥＣ８０最終濃度で加えたＨＡＭＡＭＡＴＳＵ  ＦＤＳＳ６０００に移す。すべてのプレートは、色素添加を開始してから４時間以内に読み取らなければならない。化合物の代わりに希釈したＤＭＳＯを含有するウェル＋／−ＭＩＰ−１アルファが対照として機能する。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウエアを使用してデータを解析する。
【０１７１】
一般的に、上記アッセイのうちの１つまたは両方において、化合物の好ましい作用強度範囲（ＩＣ50）は、０．１ｎＭ〜３μＭの間であり、最も好ましい作用強度範囲は、０．１ｎＭ〜５０ｎＭである。選択した化合物により示されているように両方のアッセイの結果は同等である。
本発明の代表的な化合物は、上記アッセイの変化型のうちの１つまたは両方において試験され、ＣＣＲ１アンタゴニストとしての活性を示した。
【表４】
0005684406.tif 000077
0005684406.tif 000078
0005684406.tif 000079
0005684406.tif 000080
【０１７２】
使用方法
本発明の化合物は、ＣＣＲ１とそのケモカインリガンドとの間の相互作用の効果的なアンタゴニストであり、したがってＣＣＲ１媒介される活性を阻害する。したがって、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を使用して自己免疫性障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、本発明の化合物を使用して炎症性障害を治療する方法が提供される。
【０１７３】
理論に制約されることを望むことなく、ＣＣＲ１とそのケモカインリガンドとの間の相互作用に対抗することによって、化合物は、単球、マクロファージ樹枝状細胞、好酸球、およびＴ細胞（ＴＨ１）細胞および他のＣＣＲ１陽性細胞を含めた炎症誘発性細胞の炎症性組織への走化性を遮断し、これによって、自己免疫性疾患に伴う慢性炎症を回復させる。したがって、ＣＣＲ１活性の阻害は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、器官（Horuk et al. (2001) JBC 276 p. 4199）および骨髄の移植拒絶反応ならびに炎症誘発性細胞の流入に伴う他の障害を含めた様々な自己免疫性障害を予防および治療するための魅力的手段である。例えば、本発明の化合物を使用して、急性または慢性炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病（および他の形態の器官または骨髄の移植拒絶反応）、アルツハイマー病（Halks-Miller et al. (2003) Ann Neurol 54 p.638）、喘息（Jouber et al. (2008) J. Immun180 p. 1268）、慢性腎疾患（Topham et al. (1999) J. Clin. Invest. 104 p. 1549）、敗血症（He et al. (2007) Am J. Physio 292 p. G1173）、自己免疫性心筋炎（Futamats et al. (2006) J Mol Cell Cardiology 40 p. 853）および全身性エリテマトーデスを予防または治療することができる。特に、化合物を使用して、関節リウマチおよび多発性硬化症を予防または治療することができる。炎症誘発性細胞のトラフィッキングに伴う他の障害は、当業者には明らかであり、同様に本発明の化合物および組成物で治療することができる。
【０１７４】
上に記載された疾患および状態の治療に対して、治療有効量は、全般的に本発明の化合物の１用量当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは、１用量当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。例えば、７０ｋｇの人間への投与に対して、用量範囲は、本発明の化合物１用量当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは１用量当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適な投薬レベルおよびパターンを判定するためには、ある程度の慣用的用量の最適化が必要なこともある。有効成分は、１日１〜６回投与することができる。
【０１７５】
一般的投与および医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で通常投与される。このような組成物は、医薬品技術においてよく知られている手順を使用して調製することができ、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、または本発明の化合物の安定性を増強し、特定の実施形態においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解または分散の増加、アンタゴニスト活性の増加をもたらし、補助療法などをもたらすアジュバントと組み合わせて投与することができる。本発明による化合物は、これらだけで、または本発明による他の活性物質と併用して、任意選択で他の薬理学的活性物質とも併用して使用することができる。一般的に、本発明の化合物は、治療または薬学的有効量を投与するが、診断用または他の目的のためにはより低量を投与してもよい。
【０１７６】
純粋な形態または適当な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の一般に認められた形式のいずれかを使用して行うことができる。したがって、投与は、例えば、経口的、口腔（例えば、舌下）、経鼻、非経口的、局所的、経皮的、経膣、または経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥した粉末の形態で、または液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質の弾性ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁剤、またはエアゾール剤など、好ましくは正確な用量の簡単な投与に対して適切な単位剤形であってよい。医薬組成物は、一般的に従来の薬学的担体または賦形剤と、唯一の／１つの活性物質としての本発明の化合物とを含み、さらに他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せを含んでもよい。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤ならびに様々な形式または投与のための医薬組成物を作製する方法は当業者にはよく知られている。
【０１７７】
当業者であれば予想するように、ある特定の医薬製剤で利用された本発明の化合物の形態は、製剤が効果的となるために必要とされる適切な物理的特性（例えば、水溶性）を保有するもの（例えば、塩）が選択されることになる。