(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態またはそのＮ−オキシド形態：
【化１】
0005723850.tif 000168
［式中：
M1は、少なくとも一つのフルオロ基またはクロロ基を有するフェニル基であり、
M2は、(C1-C6)アルキルオキシ基、ピリジニル(C1-C6)アルキルオキシ基、モルホリニル(C1-C6)アルキルオキシ基、任意にオキソ基で置換されたピロリジニル(C1-C6)アルキルオキシ基、イソキサゾリル(C1-C6)アルキルオキシ基、イミダゾリル(C1-C6)アルキルオキシ基、テトラゾリル(C1-C6)アルキルオキシ基およびチアゾリル(C1-C6)アルキルオキシ基（ここで、前記イソキサゾリル環、イミダゾリル環、テトラゾリル環およびチアゾリル環は任意にメチル基で置換されていてもよい。）からなる群から選ばれる、少なくとも一つの置換基を有するフェニル基である。］
【請求項２】
M1が一つのフルオロ基および一つのクロロ基を有するフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
M1が
【化２】
0005723850.tif 000169
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
M2が少なくとも一つの(C1-C6)アルキルオキシ基で置換されたフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
M2がメトキシ基で置換されたフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
M2が少なくとも一つのテトラゾリル(C1-C6)アルキルオキシ基で置換されたフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
M2が
【化３】
0005723850.tif 000170
で置換されたフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が下記から選択される、請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態：
1-(3-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(2-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(3-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(2-フルオロ-4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロベンジル)-5-(2-エトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-エトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-sec-ブトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(2-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
5-(4-((2H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン  ヒドロクロリド；
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-イソブトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((2-メチルチアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-プロポキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン；
5-(2-メトキシベンジル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン；
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オンの異性体混合物。
【請求項９】
前記化合物が光学異性体として存在し、ラセミ混合物であるか個々の光学異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の治療有効量と、製薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを含む医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、特に、代謝調節型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与するグルタメート系の機能障害および疾患と関連する神経障害および精神障害を治療または予防するために有用な代謝調節型受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターである新規な新規ピリジノン誘導体およびその誘導体に関する。本発明は、また、ｍＧｌｕＲ２が関与する上記疾患の予防および治療のための医薬品組成物、上記化合物および組成物を調製する方法ならびに上記化合物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
グルタメートは、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要なアミノ酸系伝達物質である。グルタメートは、学習および記憶ばかりでなく、知覚、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸、および心血管機能調節などの多数の生理的機能で大きな役割を果たす。その上、グルタメートは、グルタミン酸作動性神経伝達に不均衡が存在する場合のいくつかの異なる神経疾患および精神病の中核をなす。
【０００３】
グルタメートは、急速な興奮性伝達に関与する向イオン性グルタメート受容体チャネル（ionotropic glutamate receptors channels;ｉＧｌｕＲ類）、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体(kainate receptors)の活性化を経るシナプス神経伝達を媒介する（Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、（１９９８）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．，２６：  ２３０−２３５）。
【０００４】
さらに、グルタメートは、シナプス効率の微調整に寄与する、より修飾的な役割を有する代謝調節型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ類）を活性化する。
【０００５】
ｍＧｌｕＲ類は、カルシウム感知、ＧＡＢＡｂ、およびフェロモン受容体とともにＧＰＣＲ類のファミリー３に属する７回膜貫通型Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ類）である。
【０００６】
グルタメートは、本明細書ではオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）結合部位と呼ぶ、その受容体の大きなアミノ末端細胞外ドメインに結合することによってｍＧｌｕＲ類を活性化する。この結合によって該受容体中のコンホメーション変化が引き起こされ、Ｇタンパク質および細胞内シグナル伝達経路の活性化がもたらされる。
【０００７】
ｍＧｌｕＲファミリーは、８つのメンバーからなる。それらは、配列相同性、薬理学的特性、および活性化された細胞内シグナル伝達カスケードの性質により３つのグループに分類される（グループＩは、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含み；グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み；グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含む）（Ｓｃｈｏｅｐｐら、（１９９９）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：１４３１−７６）。
【０００８】
ｍＧｌｕＲメンバーの中で、ｍＧｌｕＲ２サブタイプは、Ｇαｉタンパク質の活性化によってアデニル酸シクラーゼにネガティブに結合し、その活性化が、シナプスにおけるグルタメート放出の阻害をもたらす（ＣａｒｔｍｅｌｌおよびＳｃｈｏｅｐｐ（２０００）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７５：８８９−９０７）。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ２受容体は、主として、皮質、視床領域、副嗅球、海馬、扁桃体、尾状核−被殻および側坐核にわたって豊富である（Ｏｈｉｓｈｉら（１９９８）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ３０：６５−８２）。ｍＧｌｕＲ２の活性化は、不安障害を治療するのに有効であることが臨床試験で示された（Ｌｅｖｉｎｅら（２００２）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４３：  ２９４  ；  Ｈｏｌｄｅｎ（２００３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３００：１８６６−６８；  Ｇｒｉｌｌｏｎら（２００３）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １６８：４４６−５４  ；  Ｋｅｌｌｎｅｒら（２００５）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７９：  ３１０−１５）。さらに、さまざまな動物モデルにおいてｍＧｌｕＲ２の活性化が、有効であることが示され、かくして、統合失調症（ＳｃｈｏｅｐｐおよびＭａｒｅｋ（２００２）Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．１：２１５−２５に概説）、てんかん（Ｍｏｌｄｒｉｃｈら、（２００３）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７６：３−１６に概説）、片頭痛（Ｊｏｈｎｓｏｎら（２００２）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４３：２９１）、耽溺／薬物依存症（Ｈｅｌｔｏｎら（１９９７）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８４：  ６５１−６６０）、パーキンソン病（Ｂｒａｄｌｅｙら（２０００）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０（９）：３０８５−９４）、疼痛（Ｓｉｍｍｏｎｓら（２００２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ７３：４１９−２７）、睡眠障害（Ｆｅｉｎｂｅｒｇら（２００２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ７３  ：４６７−７４）およびハンチントン氏病（Ｓｃｈｉｅｆｅｒら（２００４）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １０１９：２４６−５４）の処置についての有力で新規な治療のためのアプローチが示されている。
【０００９】
今日までのところ、ｍＧｌｕＲ類を対象とした利用可能な薬理的手段のほとんどは、これらがグルタメートの構造的類似体であるために、ファミリーのいくつかのメンバーを活性化するオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）リガンドである（Ｓｃｈｏｅｐｐら（１９９９）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：１４３１−７６）。
【００１０】
ｍＧｌｕＲ類に選択的に作用する化合物を開発するための新たな方途は、高度に保存されているオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）結合部位とは異なる部位に結合させることによって該受容体を調節するアロステリック機構により作用する分子を特定することである。
【００１１】
ｍＧｌｕＲ類の明確なアロステリックモジュレーターが、最近、この魅力的な代替手段を提供する、新規で薬理学的に実体のあるものとして出現した。このタイプの分子は、いくつかのｍＧｌｕＲ類に対して発見されている（Ｍｕｔｅｌ（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２：１−８に概説）。特に、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターとして複数の分子が記載されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＭＰら（２００３）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４６：３１８９−９２；  Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎら（２００４）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４７：４５９５−９）。
【００１２】
国際公開第２００４０９２１３５号（ＮＰＳ社およびＡｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ社）、国際公開第０４０１８３８６号（Ｍｅｒｃｋ社）および国際公開第０１５６９９０号（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社）は、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターとして、それぞれ、フェニルスルホンアミド、アセトフェノンおよびピリジルメチルスルホンアミド誘導体を記載している。しかしながら、具体的に開示された化合物はいずれも本発明の化合物とは構造的に無関係である。
【００１３】
上記の分子はそれら自身によっては上記受容体を活性化することはないことが示された（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＭＰら（２００３）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４６：３１８９−９２；  Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら（２００３）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６４：７９８−８１０）。むしろそれらは、それ自身が引き起こす反応が最小限であるグルタメート濃度に対し、受容体が最大限の反応を生じることを可能にする。変異解析により、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターの結合は、オルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）部位では起こらず、その代わり該受容体の７回膜貫通型領域内に位置するアロステリック部位で起こることがはっきりと示された（Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら（２００３）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６４：７９８−８１０）。
【００１４】
動物データは、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターが、不安症および精神病のモデルにおいて、オルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）アゴニストで得られるものと同じ効果を有することを示している。ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーターは、恐怖で増強された驚愕（Ｊｏｈｎｓｏｎら  （２００３）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４６：３１８９−９２；  Ｊｏｈｎｓｏｎら  （２００５）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７９：２７１−８３）、およびストレスで誘発された高熱（Ｊｏｈｎｓｏｎら（２００５）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７９：２７１−８３）の不安症モデルにおいて活性であることが示された。その上、該化合物は、ケタミンに誘発される（Ｇｏｖｅｋら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １５（１８）：４０６８−７２）またはアンフェタミンに誘発される（Ｇａｌｉｃｉら（２００５）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  Ｆａｓｔ  Ｆｏｒｗａｒｄ，２００５  Ａｕｇ  ２５，Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）自発運動の亢進（hyperlocomotion）とは逆に、統合失調症の音響驚愕効果（Ｇａｌｉｃｉら  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  Ｆａｓｔ  Ｆｏｒｗａｒｄ，２００５  Ａｕｇ  ２５，Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）モデルの、アンフェタミンに誘発される前パルス阻害の破壊とは逆に作用することが示された。
【００１５】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、グルタメート反応の増強を可能にするが、それらはまた、ＬＹ３７９２６８（Ｊｏｈｎｓｏｎら（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  ３２：８８１−８７）またはＤＣＧ−ＩＶ（Ｐｏｉｓｉｋら（２００５）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４９：５７−６９）などのオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）ｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する反応を増強することも示されている。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターをｍＧｌｕＲ２のオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）アゴニストとともに組み合わせて使用する、上記ｍＧｌｕＲ２絡みの神経疾患を治療するための新しい別の治療アプローチについての根拠をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１〔Figure C〕は、１０μＭの化合物４−１６が、５０ｎＭのＤＣＧ−ＩＶ（ｍＧｌｕＲ２アゴニスト）により誘導される［ＧＴＰγ35Ｓ］結合を増大させる能力を示す。
【図２】図２〔Figure D〕は、本発明の代表的な化合物4-16がPCPにより誘導された自発運動の増加を有意に減衰させることを示す。
【図３】図３〔Figure E〕は、本発明の代表的な化合物4-16がアンフェタミンにより誘導された自発運動の増加を有意に減衰させることを示す。
【図４】図４〔Figure F〕は、マウスの試験的な（食塩水処理した）自発運動に対する本発明の代表的な化合物である化合物4-16の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は代謝調節型グルタミン酸受容体2の調節因子活性をもつ化合物に関する。最も一般的な化合物として、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、
【００１８】
【化１】
0005723850.tif 000002
【００１９】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を与える。
【００２０】
上記式（Ｉ）において、
XはC(=O)、S(O)、S(O)2、C(=NR6)およびC(=S)から選択され、
YはS、-C(R4)=C(R5)-、-C(R5)=N-、-N=C(R5)-および-N(R5)-から選択され、
R1は水素ではなく、-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基および基-V1-T1-M1の群から選ばれる、場合により置換されてもよい基であり、
T1およびV1は、それぞれ独立に共有結合であるか、あるいは-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)-シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルNR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6
)アルキル-C(=NR7)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基よりなる群から選択される、任意に置換された基であり、
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、-SH、-C(=NR10)NR11R12、-C(=O)R10、-C(=NR10)R11、-C(=O)OR10、-C(=O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR10C(=O)R11、-NR10C(=NR11)R12、-NR10C(=NR11)NR12R13、-NR10C(=O)OR11、-NR10C(=O)NR11R12、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR10R11、-C(=S)NR10R11、-OC(=O)R10、-OC(=O)NR10R11および-OR10、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルへテロアリール基、アリール基、ヘテロアリール基の群から選ばれる基、ならびに基-V2-T2-M2よりなる群から選択され、
T2およびV2はそれぞれ独立に共有結合、または-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR10-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR10-、-NR10-、-NR10C(=O)-、-NR10C(=O)NR11-、-NR10S(O)2-、-NR10C(=S)NR11-、-OC(=O)-、-OC(=O)NR10、-NR10C(=O)O-、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C0-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)0-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NRl0-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-NR11-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C-(=NR11)NR12-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C4-C10)アルキルシクロアル
キル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基であり、
(R2およびR3)または(R4およびR5)は一緒になって、アリール基、ヘテロアリール基、複素環およびシクロアルキル基の群から選ばれる任意に置換された3〜10員環を形成してもよく、
M1およびM2はそれぞれ独立に水素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、-SH、-C(=NR14)NR15R16、-C(=O)R14、-C(=NR14)R15、-C(=O)OR14、-C(=O)NR14R15、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-NR14R15、-NR14C(=O)R15、-NR14C(=NR15)R16、-NR14C(=NR15)NR16R17、-NR14C(=O)OR15、-NR14C(=O)NR15R16、-NR14S(O)2R15、-C(=S)NR14R15、-OC(=O)R14、-OC(=O)NR14R15、-OR14および-S(O)2NR14R15、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C8)シクロアルキル基および-(C3-C8)シクロアルケニル基、また任意に置換された3〜10員環でアリール基、ヘテロアリール基、複素環基およびシクロアルキル基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基であり、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニル-ヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、
R7、R8およびR9は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよく、
R10、R11、R12およびR13は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよく、
R14、R15、R16およびR17は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
【００２１】
式（I）の１番目の好ましい化合物では、本発明は式（II）で表される化合物、
【００２２】
【化２】
0005723850.tif 000003
【００２３】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態に関する。上記式（II）において、
XはC(=O)およびS(O)2から選択され、
Z1、Z2、Z3およびZ4はそれぞれ独立に、共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、５または６員環のヘテロアリール環またはアリール環を形成し、その環はさらに1〜4個の基Anによって置換されていてもよく、
基Anはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-S-R18基、-O-(C2-C6)アルキル-S-R18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20および-V2-T2-M2基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
nは1〜4の整数であり、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に、水素であるかまたは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、そして
R18、R19、R20およびR21は一緒になって、3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
【００２４】
式（II）で表される化合物の好ましい構造を以下のFigure Aに示す。
【００２５】
【化３】
0005723850.tif 000004
【００２６】
式（II）のより好ましい化合物として、本発明は式（II-a）で表される化合物、
【００２７】
【化４】
0005723850.tif 000005
【００２８】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。上記式（II-a）において、
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9はそれぞれ独立に、共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、５または６員環のヘテロアリール環またはアリール環を形成し、この環は1〜5個の基Bmで任意に任意に置換されていてもよい：
Bm基はそれぞれ水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR22基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR22基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR22基、-(C3-C6)アルキニル-OR22基、-(C3-C6)アルケニル-OR22基、-(C0-C6)アルキル-S-R22基、-O-(C2-C6)アルキル-SR22基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22R23基、-O-(C2-C6)アルキル-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-OR23基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=NR23)-NR24R25基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-NR23R24基および-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=S)-NR23R24基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
mは1〜5の整数であり、
R22、R23、R24およびR25はそれぞれ独立に水素、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選択される任意に置換された基から選択され、そして
R22、R23、R24およびR25は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族性複素環または5〜10員環である任意に置換された芳香族性複素環を形成してもよい。
【００２９】
式（II-a）のさらに好ましい化合物として、本発明は式（II-b）で表される化合物、
【００３０】
【化５】
0005723850.tif 000006
【００３１】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。上記式（II-b）において、
V1は、-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)-アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C4-C10)ア��キルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基よりなる群から選ばれる任意に置換された基であり、
R2は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR26基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR26基、-O-ヘテロアリール基、-ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR26基、-(C0-C6)アルキル-SR26基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R26基、-(C0-C6)アルキル-NR26R27基、-O-(C2-C6)アルキル-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26-S(=O)2R27基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基、-O-(C1-C6)アルキルC(=O)-NR26R27基、-O-(C1-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基および-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R26基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基であり、
R26およびR27はそれぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C0-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、そして
R26およびR27は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
【００３２】
式（II-b）のさらに好ましい化合物として、本発明は式（II-c）で表される化合物、
【００３３】
【化６】
0005723850.tif 000007
【００３４】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。
【００３５】
式（II-c）のさらに好ましい化合物として、本発明は式（II-c1）、（II-c2）または（II-c3）のいずれかで表される化合物、
【００３６】
【化７】
0005723850.tif 000008
【００３７】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。上記式において、
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9は少なくとも２つの炭素原子があり、さらに置換され得る位置が1〜5個の基Bmにより置換されていてもよいという条件で、CまたはNから選択され、そして
R2、R3、A1、A2、A3およびA4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C2-C6)アルキニル基、-S-(C2-C6)アルケニル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基、-O-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-O-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基および-O-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される。
【００３８】
式（I）の２番目の好ましい化合物として、本発明は式（III）で表される化合物、
【００３９】
【化８】
0005723850.tif 000009
【００４０】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。上記式（III）において、
XはC(=O)およびS(O)2から選択され、
Z1、Z2、Z3およびZ4はそれぞれ独立に共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、5または6員環のヘテロアリール環またはアリール環を形成し、さらにその環は1〜4個の基Anによって置換されていてもよく、
An基はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)-シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)-アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)-アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20基および-V2-T2-M2の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基であり、
nは1〜4の整数であり、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、そして
R18、R19、R20およびR21は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
【００４１】
式（III）で表される化合物の好ましい構造を以下のFigure Bに示す。
【００４２】
【化９】
0005723850.tif 000010
【００４３】
式（III）の好ましい化合物として、本発明は式（III-a）で表される化合物、
【００４４】
【化１０】
0005723850.tif 000011
【００４５】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を与える。上記式（III-a）において、
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9はそれぞれ独立に共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、5または6員環であるヘテロアリール環またはアリール環を形成し、この環は1〜5個の基Bmによって任意に置換されていてもよく、
Bm基はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR22基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR22基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR22基、-(C3-C6)アルキニル-OR22基、-(C3-C6)アルケニル-OR22基、-(C0-C6)アルキル-S-R22基、-O-(C2-C6)アルキル-S-R22基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22R23基、-O-(C2-C6)アルキル-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-OR23基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=NR23)-NR24R25基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-NR23R24基および-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=S)-NR23R24基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
mは1〜5の整数であり、
R22、R23、R24およびR25はそれぞれ独立に水素、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基または-(C2-C6)アルケニルアリール基よりなる群から選ばれる任意に置換された基から選ばれ、そして
R22、R23、R24およびR25は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
【００４６】
式（III-a）のより好ましい化合物として、本発明は式（III-b）で表される化合物、
【００４７】
【化１１】
0005723850.tif 000012
【００４８】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。上記式（III-b）において、
V1は-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)-アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)-NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基の群から選ばれる任意に置換された基であり、
R2は水素、ハロゲン、-CNおよび-CF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR26基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR26基、-O-ヘテロアリール基、-ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR26基、-(C0-C6)アルキル-SR26基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R26基、-(C0-C6)アルキル-NR26R27基、-O-(C2-C6)アルキル-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26-S(=O)2R27基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR26R27基、-O-(C1-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基および-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R26基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基であり、
R26およびR27はそれぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C0-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基よりなる群から選ばれる任意に置換された基であり、
R26およびR27は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
【００４９】
式（III-b）のさらに好ましい化合物として、本発明は式（III-c）で表される化合物、
【００５０】
【化１２】
0005723850.tif 000013
【００５１】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。
【００５２】
式（III-c）のより好ましい化合物として、本発明は式(III-cl)、(III-c2)、または(III-c3)のいずれかで表される化合物、
【００５３】
【化１３】
0005723850.tif 000014
【００５４】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。上記式において、
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9は少なくとも２つの炭素原子があり、さらに置換されうる位置が1〜5個の基Bmによって置換されていてもよいという条件でCまたはNから選択され、また、
R4、R5、A1、A2、A3およびA4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3および-OCF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C2-C6)アルキニル基、-S-(C2-C6)アルケニル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基、-O-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-O-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基および-O-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される。
【００５５】
式（I）の３番目の好ましい化合物として、本発明は式（IV）で表される化合物、
【００５６】
【化１４】
0005723850.tif 000015
【００５７】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。上記式（IV）において、
XはC(=O)およびS(O)2から選択され、
R2、R3およびR5はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、および-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基および-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に水素、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
R18、R19、R20およびR21は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環である任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
【００５８】
式（I）の４番目の好ましい化合物として、本発明は式（V）で表される化合物、
【００５９】
【化１５】
0005723850.tif 000016
【００６０】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。上記式（V）において、
R2、R4およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基および-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に水素、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる基、よりなる群より選択され、そして
R18、R19、R20およびR21は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
【００６１】
式（V）のさらに好ましい化合物として、本発明は式（V-a）で表される化合物、
【００６２】
【化１６】
0005723850.tif 000017
【００６３】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。上記式（V）において、
V1は共有結合ではなく
V2は共有結合、-O-、-C(=O)、-C(=O)O、-C(=O)NR10、-S-、-S(O)、-S(O)2、-S(O)2NR10-、-NR10-、-NR10C(=O)-、-NR10C(=O)NR11-、-NR10S(O)2-、-NR10C(=S)NR11-、-OC(=O)-、-OC(=O)NR10-および-NR10C(=O)O-、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)-シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C2-C6)アルキニル基、-O-(C2-C6)-アルケニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-C(=O)-(C3-C7)アルキルシクロアルキル基、-C(=O)-(C4-C10)シクロアルキル基、-C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-C(0)0-(C2-C6)アルキニル基、-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-C(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-C(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-C(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C2-C6)アルキニル基、-S-(C2-C6)アルケニル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S(O)-(C1-C6)アルキル基、-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S(O)2NR10-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2NR10-(C2-C6)アルキニル基、-S(O)2NR10-(C2-C6)アルケニル基、-S(O)2NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10-(C1-C6)アルキル基、-NR10-(C2-C6)アルキニル基、-NR10-(C2-C6)アルケニル基、-NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=O)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=O)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-NR10S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-NR10S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-NR10S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=S)NR11-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=S)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=S)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-OC(=O)-(C1-C6)アルキル基、-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-OC(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-OC(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-OC(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=NR11)-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=NR11)-(C2-C6)��ルキニル基、-NR10C(=NR11)-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=NR11)-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=NR11)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-C(=NR10)NR11-(C1-C6)アルキル基、-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-C(=NR10)NR11-(C3-C7)シクロアルキ基および-C(=NR10)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
R2、R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)-アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)-アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基および-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基である。
【００６４】
式（V-a）のさらに好ましい化合物として、本発明は式（V-a）で表される化合物を与える。式（V-a）において、
V2は、共有結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR10-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR10-、-NR10-、-NR10C(=O)-、-NR10C(=O)NR11-、-NR10S(O)2-および-NR10C(=S)NR11-、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)-(C4-C10)シクロアルキル基、-C(=O)O-(C1-C6)-アルキル基、-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)NR10-(C3-C7)-シクロアルキル基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)-(C1-C6)アルキル基、-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2NR10-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10S(O)2-(C1-C6)アルキル基および-NR10S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基である。
【００６５】
式（V-a）のさらに好ましい化合物として、本発明は式（V-b）で表される化合物、
【００６６】
【化１７】
0005723850.tif 000018
【００６７】
製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態を提供する。上記式（V-b）において、
V1は-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)-アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基および-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基の群から選ばれる任意に置換された基であり、
R7は水素、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基または-(C1-C6)アルキルシアノ基の群から選ばれる基であり、
M1およびM2は互いに独立に、水素、またはアリール基、ヘテロアリール基および(C3-C7)シクロアルキル基の群から選ばれる任意に置換された基である。
【００６８】
式（V-b）のさらに好ましい化合物として、本発明は式（V-b）で表される化合物を与える。上記式（V-b）において、
V1は任意に一つ以上のOCH3基、-OCF3基、-CF3基、フルオロ基またはシアノ基によって置換されていてもよい-(C1-C6)アルキル基であり
M1およびM2は互いに独立に、水素、アリール基、チエニル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チオナフチル基、インドリル基、ピリミジニル基、キノリル基、シクロヘキシル基およびシクロペンチル基から選ばれる置換されていてもよい基である。
【００６９】
最も好ましくは、本発明は式（I）で表される化合物、それらの製薬学的に許容される酸または塩基の付加塩およびそれらの立体異性体およびＮ−オキシド型に関する。上記式（I）において、
XはC(=O)であり、
Yは-C(R4)=C(R5)-、-C(R5)=N-および-N=C(R5)-から選択され、
R1は-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基および基-V1-T1-M1の群から選ばれる任意に置換された基であり、
T1、V1は互いに独立に、共有結合、あるいは-(C1-C6)アルキル基；-(C2-C6)アルケニル基、-(C2-C6)アルキニル基；-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基；-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基の群から選ばれる、置換されていてもよい基であり、ヒドロキシ基、ハロ基およびハロ-(C1-C6)アルキル基で置換されていることが好ましく、R7は水素、または-(C1-C6)-アルキル基および-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基であり、
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(=O)OR10-、-OR10-、ならびに-(C1-C6)アルキル基および基-V2-T2-M2の群より選ばれる任意に置換された（好ましくはヒドロキシ基で置換された）基の群から選択され、
T2、V2は互いに独立に、共有結合、あるいは-O-；-C(=O)-；-NR10-、ならびに、-(C1-C6)アルキル基；-(C2-C6)アルケニル基；-(C2-C6)アルキニル基；-(C0-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基；および-(C0-C6)アルキル-NR10-(C1-C6)アルキル基の群から選ばれる任意に置換された（好ましくはヒドロキシ基で置換された）基の群から選択され、好ましくはR10は水素または(C1-C6)アルキル基であり、（R2およびR3）または（R4およびR5）は一緒になって-V2-M2と同じn個の基Anで任意に置換されたアリール基を形成してもよく、
M1およびM2は互いに独立に、水素、任意に置換された-(C1-C6)アルキル基および任意に置換された3〜10員環の群から選ばれ、前記3〜10員環は-(C1-C6)シクロアルキル基；アリール基、好ましくはフェニル基またはナフチル基；ヘテロアリール基および複素環基、好ましくはピリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、キノリニル基、キノキサリニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾテトラヒドロフリル基およびベンゾチエニル基の群から選ばれ、前記環における任意の置換基は、-(C1-C6)アルキル基；-(C1-C6)アルキルオキシ基；ヒドロキシ-(C1-C6)アルキルオキシ基；-(C1-C6)アルキルオキシ-(C1-C6)アルキル基；-(C1-C6)アルキルオキシ-(C1-C6)アルキルオキシ基；-(C1-C6)アルキルオキシカルボニル基；-(C1-C6)アルキルオキシカルボニル-(C1-C6)アルキル基；-(C1-C6)アルキルオキシカルボニルオキシ基；-(C1-C6)アルキルオキシカルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基；-(C1-C6)アルキルカルボニル基；-(C1-C6)アルキルカルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基；-(C1-C6)アルキルカルボニルオキシ基；-(C1-C6)アルキルチエノ基；(C1-C6)アルキルスルホニル基；ヘテロサイクリックスルホニル基、好ましくはモルホリニルスルホニル基およびピロリジニルスルホニル基；-(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ基；-(C1-C6)アルケニル基；アリール基、好ましくはフェニル基；カルボキシル-(C1-C6)アルキル基；カルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基；ハロ基、好ましくはフルオロ基およびクロロ基；ヒドロキシ基；ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル基；フェニル-(C1-C6)アルキルオキシ基；シアノ基；シアノ-(C1-C6)アルキルオキシ基；トリフルオロ-(C1-C6)アルキル基；トリフルオロ-(C1-C6)アルキルオキシ基；アミノ基；アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基；モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ基；モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ基；モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルオキシカルボニル)アミノ基；モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ-(C1-C6)アルキル基；モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルスルホニル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基；モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基；モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基；モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル基；モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル-(C1-C6)アルキル基；モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル-(C1-C6)アルキルオキソ基；モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ-(C1-C6)アルキルアミノ基；ニトロ基；トリ-(C1-C6)アルキルシリル基；複素環基、好ましくはモルホリニル基；複素環-(C1-C6)アルキル基、好ましくは-(C1-C6)アルキルテトラゾリル基；および複素環(C1-C6)アルキルオキシ基（該複素環基は、オキソ基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはチアゾリル基で置換されていてもよいピリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基が好ましい）の群から選ばれ、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17はそれぞれ独立に、水素または任意に置換された-(C1-C6)アルキル基であり、
Anは水素またはハロゲンであり、そして
nは0または1と等しい整数である。
【００７０】
本発明の特に好ましい化合物は、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN-オキシド形態に加えて、以下のリスト（特に好ましい化合物のリスト）に示される化合物である。
1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-メチルベンジル)-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(2-メチルベンジル)-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-シンナミル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-クロロベンジル)-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-メチルベンジル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(チオフェン-2-yl)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン
1-(3-クロロベンジル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(3-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3-クロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-シアノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-m-トリルピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
エチル-4-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾエート
1-ベンジル-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-トリル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-(4-フルオロベンジル)イソキノリン-1(2H)-オン
1-(2-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-ニトロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-ニトロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-メトキシベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-イソブトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-メトキシベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-((5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(3-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(1-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-エチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3,4-ジメチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-((3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(インドール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-プロポキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-(トリメチルシリル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(4-フルオロベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
1-((5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)-4-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)-3-ニトロピリジン-2(1H)-オン
1-(4-メチルベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル-4-((5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート
4-((5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
5-(4-メトキシフェニル)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-フルオロ-4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)キノリン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-フェネチルピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2-エトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(キノリン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-トリル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル-3-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)プロパノエート
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-イソブチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-sec-ブチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-ビニルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)プロパン酸
メチル-3-(3-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)プロパノエート
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(エチルチオ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-エトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(3-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
1-(4-クロロベンジル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((3-メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(フラン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(メチルチオ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
tert-ブチル-2-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピロール-1-カルボキシレート
1-(3-フルオロベンジル)-5-p-トリルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)フェニル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-5-(2-(3-メトキシフェニル)エチニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-5-(2-(ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2(1H)-オン  ヒドロクロリド
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(1H-インドール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-4-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-メチルベンジル)-2-オキソ-4-チオフェン-2-イル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-フルオロフェネチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(4-フェニルブチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((メチル(フェニル)アミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((フェニルアミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
(Z)-5-(3-メトキシスチリル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
(E)-5-(3-メトキシスチリル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-4-フェネトキシピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
エチル-2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテート
1-(4-クロロベンジル)-5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1H-ピリジン-2-オン
1-((4-クロロフェノキシ)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-sec-ブトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-メトキシベンゾイル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(3-メトキシフェネチル)-1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(3-メトキシフェネチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(3-メトキシベンジル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェネチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-メチル-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(チオフェン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
N-(4-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N-(3-クロロベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
N-ベンジル2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
N-(3-メトキシベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(ベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-メチルフェニルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-4-メチルキノリン-2(1H)-オン
N-(4-ニトロベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2Η)-イル)-N-メチルアセトアミド
N-(4-メチルベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
1-(4-クロロベンジル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン  ヒドロクロリド
4-(1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
1-(4-メトキシベンジル)-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン  ヒドロクロリド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-((4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン
メチル-1-(4-クロロベンジル)-2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
1-(4-クロロベンジル)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトニトリル
5-(4-((2H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン  ヒドロクロリド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニルメチルカーボネート
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-オキソプロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-イソブトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテート
5-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン  ヒドロクロリド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3-アミノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-フルオロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソブチル-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(ペント-4-イニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(シクロヘキシルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((2-メチルチアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-アミノエトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
tert-ブチル-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジルカルバメート
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-プロポキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(3-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(アミノメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン1-(4-クロロベンジル)-5-(3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジル)アセトアミド
N-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド
N-(3-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジル)アセトアミド
N-(3-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド
1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-ブロモ-4-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-(メトキシメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-ブロモ-4-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(3-アミノプロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-(エトキシメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(エトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチル)アセトアミド
N-アセチル-N-(2-(4-[1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェノキシ)エチル)アセトアミド
N-(2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチル)メタンスルホンアミド
N-(3-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)プロピル)メタンスルホンアミド
N-アセチル-N-(3-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)プロピル)アセトアミド
N-(3-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)プロピル)アセトアミド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-モルホリノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(エトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(ベンジルオキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(キノキサリン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル-4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾエート
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(1-イソペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
N-(3-(1-イソペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
3-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(6-クロロピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(5-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
5-(4-メトキシフェニル)-1-ペンチルピリジン-2(1H)-オン
1-(シクロプロピルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(シクロペンチルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル-2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセテート
1-(4-クロロベンジル)-5-シクロヘキシルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(キノリン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(イソブトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-フェニルピラジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-((2-(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-((2-モルホリノエトキシ)メチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸
4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルアセトアミド
N-(2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジルオキシ)エチル)アセトアミド
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-((2-メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-フルオロベンジル)-4-(フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルアセトアミド
3-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルプロパンアミド
3-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
2-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-(フラン-2-イル)-1-イソペンチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-(フラン-2-イル)-2-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-メチルフェニルメチル)-4-(フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(3-メトキシフェニル)ブチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-フェニルブチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-ブチルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(2-メトキシエチルアミノ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(プロピルアミノ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,3-ジメチルブチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3-フェノキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-4-メチルキノリン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-プロポキシピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(シクロヘキシルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-フェネトキシピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-(メトキシメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-4-(2-メトキシエチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-3-クロロ-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(2-メトキシベンジル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(3-(1-(4-クロロベンジル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド
5-(4-メトキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン
5-(4-ヒドロキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-6-メトキシ-4-メチルキノリン-2(1H)-オン
1-イソブチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
5-(4-メトキシフェニル)-1-((6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-((6-エチニルピリジン-3-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-((6-エチルピリジン-3-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-オキソ-1-(ペンタン-2-イル)-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
5-(4-メトキシフェニル)-1-((2-メチルチアゾール-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(フェノキシメチル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オンの異性体混合物
1-(4-クロロベンジル)-3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(3-(5-クロロ-1-イソペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(ペンタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((4-メチルシクロヘキシル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-イソペンチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-エトキシベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-5-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
2-オキソ-1-プロピル-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-ブチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(2-メチルブチル)-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-クロロベンジル)-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
6-クロロ-1-イソペンチルキノリン-2(1H)-オン
4-(4-メトキシフェネチル)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン
5-(4-メトキシフェネトキシ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン
【００７１】
用語の定義
下に掲げたのは、本発明を説明する明細書および特許請求の範囲で用いられているさまざまな用語の定義である。
【００７２】
疑義を回避するため、本明細書において「（Ｃ1〜Ｃ6）」は、炭素の基が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することを意味するものと理解すべきである。「（Ｃ0〜Ｃ6）」は、炭素の基が０、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することを意味する。本明細書において、「Ｃ」は、炭素原子を意味し、「Ｎ」は、窒素原子を意味し、「Ｓ」は、硫黄原子を意味する。
【００７３】
下付き文字が整数の０（ゼロ）である場合は、その下付き文字が属する基はその基が存在しないこと、すなわち基間は直接結合していることを示す。
【００７４】
２つ以上の結合が相互に隣接しているとき、それらは１つの結合と同等とみなされる。例えば、ＡおよびＢが結合であり得る基、−Ａ−Ｂ−は、その基は単一の結合を表現している。
【００７５】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「結合」は、飽和共有結合を指す。
【００７６】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖のアルキル基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシル、ｔ−ヘキシルを含む。用語「（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル」は、０、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルであり得る。
【００７７】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含有せずに、一、二および三環式飽和炭素環ならびに縮合環系を含む、置換されていてもよい炭素環を指す。上記縮合環系としては、例えばベンゾ縮合炭素環といった縮合環系を形成するベンゼン環などの部分的または完全に不飽和である１個の環を挙げることができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環系としての上記縮合環系を含む。シクロアルキルの例としては、シクロピロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。用語「（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどであり得る。
【００７８】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルケニル」は、直鎖および分岐鎖の両方のアルケニル基を含む。用語「（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有するアルケニル基を指し、これらに限定されないが、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、クロチル、ペンテニル、イソペンテニルおよびヘキセニルであり得る。
【００７９】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖の両方のアルキニル基を含む。用語「（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および１個または２個の三重結合を有しており、これらに限定されないが、エチニル、プロパルギル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、イソペンチニルおよびヘキシニルであり得る。
【００８０】
用語「アリール」は、少なくとも１つの不飽和芳香環を含有する、場合によって置換されている単環式または二環式炭化水素環系を指す。用語「アリール」の例および適当な有価物は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル、インデニルなどである。
【００８１】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式または二環式不飽和芳香環系を指す。「ヘテロアリール」の例は、これらに限定されないが、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリルおよびチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、チオナフチル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、シンノリル、プテリジニル、フラザニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、プリニルなどであり得る。
【００８２】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」および「アルキルシクロアルキル」は、それぞれアルキル基を介してアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基に結合している置換基をそれぞれ指す。用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール」には、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール」には、ヘテロアリールの例が上の定義で示したものと同じであるヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基、例えば、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、１−イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、１−キノリルメチルなどが含まれる。
【００８３】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式または二環式の飽和、部分飽和または不飽和の環系を指す。
【００８４】
本明細書において、他に記述がない限り、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数の原子を含有する５−または６員環としては、芳香環および複素芳香環ならびに飽和または不飽和であってよい炭素環および複素環を含む。上記環の例は、これらに限定されないが、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであり得る。
【００８５】
本明細書において、他に記述がない限り、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数の原子を含有する３〜１０員環としては、芳香環および複素芳香環ならびに飽和または不飽和であってよい炭素環および複素環を含む。上記環の例は、これらに限定されないが、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニル、シクロプロピル、アジリジニル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルなどであり得る。
【００８６】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
【００８７】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキルハロ」は、１個または複数のハロ基で置換されている、上記定義のアルキル基を意味する。用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ」は、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルおよびジフルオロエチルを含み得る。用語「Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ」は、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフルオロエトキシを含み得る。
【００８８】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキルシアノ」は、１個または複数のシアノで置換されている上記定義のアルキル基を意味する。
（この段落は明日削除される。）
【００８９】
本明細書において、ほかに記載がない限り、「場合によって置換されていてもよい」という用語はさらにひとつ以上の置換基を有する基を示し、その置換基は好ましくは(C1-C6)アルキル基；(C1-C6)アルキルオキシ基；ヒドロキシ-(C1-C6)アルキルオキシ基；(C1-C6)アルキルオキシ-(C1-C6)アルキル基；(C1-C6)アルキルオキシ-(C1-C6)アルキルオキシ基；(C1-C6)アルキルオキシカルボニル基；(C1-C6)アルキルオキシカルボニル-(C1-C6)アルキル基；(C1-C6)アルキルオキシカルボニルオキシ基；(C1-C6)アルキルオキシカルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基；(C1-C6)アルキルカルボニル基；(C1-C6)アルキルカルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基；(C1-C6)アルキルカルボニルオキシ基；(C1-C6)アルキルチエノ基；(C1-C6)アルキルスルホニル基；ヘテロサイクリックスルホニル基、好ましくはモルホリニルスルホニル基およびピロリジニルスルホニル基；(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ基；(C1-C6)アルケニル基；アリール基、好ましくはフェニル基；カルボキシル-(C1-C6)アルキル基；カルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基；ハロ基、好ましくはフルオロ基およびクロロ基；ヒドロキシ基；ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル基；フェニル-(C1-C6)アルキルオキシ基；シアノ基；シアノ-(C1-C6)アルキルオキシ基；トリフルオロ-(C1-C6)アルキル基；トリフルオロ-(C1-C6)アルキルオキシ基；アミノ基；アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基；モノおよびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ基；モノおよびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ基；モノおよびジ-((C1-C6)アルキルオキシカルボニル)アミノ基；モノおよびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ-(C1-C6)アルキル基；モノおよびジ-((C1-C6)アルキルスルホニル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基；モノおよびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基；モノおよびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基；モノおよびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル基；モノおよびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル-(C1-C6)アルキル基；モノおよびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル-(C1-C6)アルキルオキソ基；モノおよびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ-(C1-C6)アルキルアミノ基；ニトロ基；トリ-(C1-C6)アルキルシリル基；複素環基、好ましくはモルホリニル基；ヘテロサイクリック-(C1-C6)アルキル基、好ましくは(C1-C6)アルキルテトラゾリル基；およびヘテロサイクリック-(C1-C6)アルキルオキシ基、好ましくはピリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基である複素環基であって、任意にオキソ基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはチアゾリル基で置換されている複素環基よりなる群から選ばれる。
【００９０】
本明細書において、用語「溶媒和物」は、溶質（例えば式（Ｉ）の化合物）と溶媒とによって形成される様々な化学量論的組成の複合体を指す。この溶媒は、好ましくは水のような製薬学的に許容される溶媒であり、その溶媒は溶質の生物学的活性を妨げることはない。
【００９１】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーター」または「ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター」は、同様に、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態を指す。
【００９２】
医薬品組成物
本明細書に記載のｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーター、および製薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物は、製薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた医薬品に使用することができる。製薬学的に許容される適切な担体として、不活性な固体賦形剤または希釈剤および無菌の水性溶液または有機の溶液が挙げられる。ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターは、本明細書に記載されている範囲内の所望の投薬量含量を提供するのに充分な量で当該医薬品組成物中に存在するであろう。本発明の化合物の処方方法および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎのｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９th  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）の中で見出すことができる。
【００９３】
患者に投与するｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの量は、疾患または病態のタイプと重篤度に依存し、ならびに患者の特徴、例えば総合的健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性などに依存する。熟練した当業者であれば、これらおよびその他の要因に基づいて適切な投与量を決めることができるであろう。一般によく使われる中枢神経系薬剤についての有効量は、当業者にはよく知られている。１日の投与合計量は、通常約０．０５〜２０００ｍｇの範囲である。
【００９４】
本発明は、単位投与量あたり約０．０１〜１０００ｍｇの活性有効成分を提供する医薬品組成物に関する。該組成物は、任意の適切な経路、例えば、カプセルなどの形での経口で、注射用の溶液の形態での非経口的に、軟膏（ｕｎｇｕｅｎｔ）またはローションの形態での局所に、点眼液の形態での眼、坐剤の形態での直腸、パッチのような送達システムの形態で鼻腔内または経皮的に投与することができる。
【００９５】
経口投与については、そのｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターは、適当な固体または液体の担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、ピル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。
【００９６】
錠剤、ピル、カプセルなどは、約０．０１重量パーセントから約９９重量パーセントの活性成分と、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；第二リン酸カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤とを含有する。投与単位の形態がカプセルであるとき、それは、上記のタイプの材料に加えて脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
【００９７】
コーティングとしてまたは単位投与量の物理的形状を変更するために様々なその他の材料を存在させることができる。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖またはその両方で被覆することができる。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存料としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含有することができる。
【００９８】
非経口投与については、開示されたｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターは、無菌の水性媒体または有機性媒体と組み合わせて注射可能な溶液または懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマ油またはピーナッツ油、水性プロピレングリコール中などの溶液、ならびに製薬学的に許容される水溶性の該化合物塩の水溶液を使用することができる。グリセロール、液体のポリエチレングリコールおよび油中でのそれらの混合物における分散物も調製することができる。保存および使用の普通の条件下で、これらの製剤は、微生物の繁殖を防止するための保存料を含有する。
【００９９】
これまで説明した処方に加えて、本発明化合物は、また、デポー製剤（depot preparation）として処方することもできる。そのような長時間にわたって作用する製剤は、例えば皮下または筋肉内への埋め込み、あるいは筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、許容され得る油、またはイオン交換樹脂中のエマルジョンとして、あるいは微溶性誘導体、例えばやや溶けにくい塩として投与することができる。
【０１００】
開示されているｎＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターまたはこれらの化合物を含有する医薬品組成物は、哺乳動物に投与するための単位投与量の形態をしていることが好ましい。その単位投与量の形状は、当該技術分野で知られている任意の単位投与量の形態であってよく、例えば、カプセル、点滴袋（ＩＶ  ｂａｇ）、錠剤、またはバイアルが挙げられる。組成物の単位投与量における活性成分量は、有効量であり、必要とされる具体的な治療によって変化し得る。患者の年齢および状態に応じて、所定の変化を与えることが必要であり得ることは当然のことである。投与量は、また、投与経路に依存し、それは、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内および鼻腔内を含むさまざまな経路によるものであり得る。
【０１０１】
薬理
本発明で提供される化合物は、代謝型受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、特にそれらはｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。本発明の化合物は、グルタメート認識部位、すなわちオルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、むしろ該受容体の７回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合するようである。グルタメートまたはｍＧｌｕＲ２のアゴニストの存在する中で、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２反応を増大する。本発明で提供される化合物は、グルタメートまたはｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する該受容体の反応を増強するその能力に基づいて、ｍＧｌｕＲ２でのそれらの効果を示すことが期待され、その結果、該受容体の反応を高める。それゆえ本発明は、薬物として使用するための化合物、ならびに治療もしくは予防が、ｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーター、特にポジティブｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーターの神経調節性作用によって影響または促進される、哺乳動物（ヒトを含む）の病気を治療もしくは予防するための薬物の製造における本発明化合物または本発明による医薬品組成物の使用に関する。
【０１０２】
また、本発明は、治療もしくは予防が、ポジティブｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーターの神経調節性効果によって影響または促進される、哺乳動物（ヒトを含む）のグルタミン酸機能障害と関係する様々な神経および精神障害の治療もしくは予防、改善、制御あるいはその危険の低減のための薬物の製造についての本発明による化合物または本発明による医薬品組成物の使用に関する。
【０１０３】
本発明が、例えば哺乳動物の治療のための薬剤の製造についての本発明による化合物または組成物の使用に関すると記されている場合、上記使用は、当然のこととして、そのような、例えば治療を必要としている哺乳動物に、本発明による化合物または組成物の有効量を投与することを含む、例えば哺乳動物を治療する方法として、ある一定の法的権限の管轄内にあるものと解釈すべきである。
【０１０４】
特に、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神障害としては、以下の病態または疾患の１つまたは複数が挙げられる：心臓バイパス手術および移植後の脳欠損などの急性神経障害および急性精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経細胞損傷、認知症（エイズ誘発認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、視覚障害、網膜症、認識障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直と関連する筋肉痙攣および障害、てんかん、痙攣、片頭痛（偏頭痛性の頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質禁断症状（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を含む）、精神病、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、および強迫観念障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、両相性障害）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性の状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、および外傷後の痛みを含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、および行為障害。
【０１０５】
特に、その状態または障害は、不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、幼児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血の群から選択される中枢神経系障害である。
【０１０６】
好ましくは、該中枢神経系障害は、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫観念障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖およびその他の恐怖症の群から選択される不安障害である。
【０１０７】
好ましくは、該中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択される精神障害である。
【０１０８】
好ましくは、該中枢神経系障害は、強迫性人格障害および分裂性統合失調型障害の群から選択される人格障害である。
【０１０９】
好ましくは、該中枢神経系障害は、アルコール中毒、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール禁断譫妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症およびオピオイド禁断症状の群から選択される化学物質関連障害である。
【０１１０】
好ましくは、該中枢神経系障害は、神経性食欲不振症および神経性過食症の群から選択される摂食障害である。
【０１１１】
好ましくは、該中枢神経系障害は、両相性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【０１１２】
好ましくは、該中枢神経系障害は、片頭痛である。
【０１１３】
好ましくは、該中枢神経系障害は、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うか伴わない部分てんかん、幼児痙攣症（Ｉｎｆaｎｔｉｌｅ ｓｐａｓｍｓ）、部分持続てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｐａｒｔｉａｌｉｓ  ｃｏｎｔｉｎｕａ）、およびその他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性の障害である。
【０１１４】
好ましくは、該中枢神経系障害は、注意欠陥／多動性障害である。
【０１１５】
好ましくは、該中枢神経系障害は、譫妄、物質誘発持続性譫妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される認知障害である。
【０１１６】
上記の障害で、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病、およびてんかんの治療が特に重要である。
【０１１７】
現時点で、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の「精神障害の診断と統計の手引き（"Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ"）」の第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）は、本明細書に記載の障害を確認するための診断用手段を提供している。当業者であれば、本明細書に記載した神経障害および精神障害についての別の命名法、疾病分類、および分類体系が存在すること、およびこれらは医学および科学の進歩とともに進化することを認識していよう。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２の上記ポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ２のグルタメートに対する反応を高めるために、本方法は内生のグルタメートを利用するのが有利である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ２のアゴニストに対する反応を高めるので、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの有効量をｍＧｌｕＲ２アゴニストと組み合わせて投与することによりグルタミン酸機能障害と関連する神経障害および精神障害を治療することにまで及ぶことが理解される。
【０１２０】
本発明の化合物は、薬物を互いに組み合わせたものがいずれかの薬物単独よりも安全であるか、より有効である場合、式（Ｉ）の化合物またはその他の薬物が有効性を有する疾患または状態の治療、予防、制御、改善、またはリスク低減に、１種または複数種のその他の薬物と組み合わせて利用することができる。
【０１２１】
合成方法
本発明に基づく化合物、特に、式(I), (II), (II-a), (II-b), (II-c), (II-c1), (II-c2), (II-c3), (III), (III-a), (III-b), (III-c), (III-c1), (III-c2), (III-c3), (IV), (V), (V-a) および(V-b) による化合物は、有機合成分野において知られた方法により、または後述する合成スキームにより合成することができる。以下に記載された全スキームで、有機化学の一般原則に従い、必要な場合には、敏感なまたは反応性の高い基に対して保護基を用いることが理解される。保護基は標準的な方法に従い操作される（T.W.Green and P.G.M. Wuts, 1991, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.）。次いでこれらの保護基は、合成における都合のよい段階において、当業者にはすぐにわかる方法を用いて除去される。
【０１２２】
本発明に基づく化合物は、鏡像異性体の混合物として示される場合があるが、その鏡像異性体は、各々、R-鏡像異性体またはS-鏡像異性体に分割することが可能である。例えば、特定の鏡像異性体を必要とする場合には、不斉合成によるか、あるいはキラル補助基（chiral auxiliary）を用いて誘導体化を行い、その結果得られる鏡像異性体混合物を分離することにより、その異性体の合成を行うことができる。次にその補助基を開裂することにより所望の純粋なエナンチオマーを得ることができる。分子がアミノ基などの塩基性官能基、または、カルボシル基などの酸性官能基を含む場合には、代わりに、種々の溶媒から光学活性な酸の塩として分別晶出を行うか、あるいは文献に知られた他の方法（例えば、キラルカラムクロマトグラフィー）を用いることにより分割を行うことができる。
【０１２３】
最終生成物、中間体または出発物質の分離は、有機合成分野において知られた任意の適切な方法により行うことが可能である（E.L. Eliel, S.H. Wilen and L.N. Mander, 1984, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience）。
【０１２４】
M1またはM2が複素芳香環基または複素環基である、式(I)から(V-b)の複素環式化合物の多くは、有機合成分野においてよく知られた合成経路を用いて調製することが可能である(A.R. Katrizky and C. W. Rees, 1984, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press)。
【０１２５】
本明細書に開示されるmGluR2モジュレーターの合成を、以下の合成スキームで示す。これらの反応を実行するための具体的条件は、実施例中に示されている。本発明の一実施態様で、式Vで示される化合物が提供される。ここでV1T1M1基は、適切な出発物質（すなわち、ピリジン誘導体またはピリジノン誘導体）を用いて、アルキル化（ここで、窒素−炭素結合が形成される。）を行うことにより導入することができる。このV1T1M1基は、アルキル化（ここで、酸素−炭素結合もしくは窒素−炭素結合が形成される。）、還元的アミノ化（ここで、炭素−窒素結合が形成される。）、または塩素、臭素、ヨウ素もしくはOPである離脱基の置換反応（ここで、炭素−窒素結合または炭素−酸素結合が形成される。）により導入することができる。ここでOPは、トシル基やメシル基を例とする離脱基として定義される。炭素−窒素結合、炭素−酸素結合および炭素−炭素結合の形成は、有機化学分野の当業者によりよく理解されている。以下に示される合成スキームにより、本発明化合物を得る方法を例示して説明するが、これらの工程だけをもって、本発明化合物に至る可能な唯一の合成工程であると限定するものではない。
【０１２６】
ピリジノンg1は、商業的に入手可能で、あるいは文献（Synthesis, 2002, 79-82; Tetrahedron Asymmetry, 1998, 2027; J. Heterocycl. Chem., 1974, 251; Synth. Commun., 1994, 1367）記載の方法により合成可能である。適切な置換基を有するピリジノンg1に選択的臭素化を行うことにより、ブロモピリジノンg2を得る。このような臭素化を行うことにより異性体ができる（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 197-202）ことはよく知られており、これらの異性体は結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。次にこのV1T1M1基を、入念に合成されたW-V1T1M1基（ここでWはCl、BrまたはOPである。）を用いるアルキル化により一工程で導入することができる。代わりに、「光延」条件下（Tetrahedron Letters, 1994, 2819-2822）にて、HO-V1T1M1基を用いて導入することもできる。この手順は望まないO-アルキル化された生成物（結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより分離できる）を与える場合があることがその文献に記載されている。
【０１２７】
【化１８】
0005723850.tif 000019
【０１２８】
代わりに、V1T1M1基は、適切な置換基を有する２−メトキシピリジンを、入念に合成されたW-V1T1M1基（ここで、WはCl、BrまたはOPである。）と反応させることにより導入することができる（スキーム２）。
【０１２９】
【化１９】
0005723850.tif 000020
【０１３０】
本発明において、「適切な置換基を有する」とは、(i) 望ましい置換基のリストにて定義された置換基、または、(ii) 前記望ましい置換基の前駆体となり得て、かつそのために当業者が認識する手法にて保護される置換基をいう。
【０１３１】
V2T2M2基は、炭素−炭素結合の形成を通じて導入することができる（スキーム３）。
【０１３２】
* 鈴木−宮浦条件下にてボロン酸を用いる（Chem. Rev., 1995, 95, 54, 263）。ここでV2T2は結合であり、M2はアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルケンアリール基またはシクロアルケンヘテロアリール基である（方法Ａ）。
【０１３３】
* 薗頭条件下にて適切なアルキリジニル基を用いる（J. Med. Chem., 2000, 43, 4288-4312）。ここで、V2T2はアルキリジニル基であり、M2はアリール基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基またはアルキルヘテロアリール基である（方法Ｂ）。
【０１３４】
* ヘック条件下にて適切なアルキリデニル基を用いる。ここで、V2T2はアルキリデニル基であり、M2はアリール基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基またはアルキルヘテロアリール基である。
【０１３５】
【化２０】
0005723850.tif 000021
【０１３６】
鈴木−宮浦条件下（スキーム３、方法Ａ）での炭素−炭素カップリング反応においては、PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd2(dρρf), Pd(OAc)2などの触媒、ならびにジオキサン、トルエン、ジメトキシエタン、DMFなどの適切な溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化セシウムなどの水和もしくは非水の塩基を用いて行う必要がある。薗頭条件下（スキーム３、方法Ｂ）での炭素−炭素カップリング反応においては、PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2などの触媒を用いて、DMF、アセトニトリル、ベンゼンといった適切な溶媒中にて行う必要がある。通常は、ヨウ化銅(I)などの共触媒およびトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、KOAcなどの塩基もまた、反応混合物に存在することとなる。鈴木−宮浦反応および薗頭反応は、通常0℃から150℃の温度範囲で行う。これらの反応は具体的には1時間から24時間行われるが、たいていの場合は12時間で充分である。反応生成物は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、結晶化、蒸留、昇華等の標準的技術を用いて単離および精製することができる。
【０１３７】
有機化学分野における当業者にとり、化合物g7は、例えば（水素供給源として）Pd/Cおよび水素またはギ酸アンモニウムを用いる触媒条件下にて水素化することができ、その結果、部分還元類似体g8が得られることはよく理解されている。g8もまた、本発明の一部である。これらの条件下において、完全に水素化された化合物を得ることはできないため、完全に還元された化合物を得るためには他の方法の使用を想定する必要がある（スキーム８）ことは、注目に値する。
【０１３８】
本発明者らは、V1T1M1基中の化学基の中には、薗頭反応、ヘック反応、鈴木-宮浦反応といった前記炭素−炭素結合形成反応と相容れない基もあることを承知している。そのためV1T1M1基は、合成の後の方で導入することができ（スキーム４、方法Ａ）、例えば最初の工程において、適切な置換基を有する2−メトキシピリジン  ５−ボロン酸 g9に薗頭反応を行うこともよい。そのようなボロン酸の合成は文献（J. Org. Chem., 2002, 67, 7541-7543）によく記載されており、これは、市販されている前駆体からアリール及びヘテロアリールのトリフラート（triflate）または臭化物を用いる合成である。アリール及びヘテロアリールの臭化物は、市販品より入手可能である。その合成は、５位にハロゲン化物またはトリフラートを有している、適切な置換基を有する２−メトキシピリジンを、鈴木−宮浦反応でボロン酸化合物Q-M2（QがB(OR)2である。）と反応させることによっても行うことができる（方法Ｂ）。
【０１３９】
【化２１】
0005723850.tif 000022
【０１４０】
同様に最初の工程（スキーム５）において、g2にV2T2M2基（この場合において、V2およびT2は結合であり、M2はアリール基、アルケンアリール基またはヘテロアリール基である。）を導入することにより、化合物g12を得ることができ、その後、このg12に対して、スキーム１、工程２に記載された条件と同様の条件下でW-V1T1M1基と反応させる。
【０１４１】
【化２２】
0005723850.tif 000023
【０１４２】
有機化学分野における当業者にとって、化合物g5（ここで、YはCOOMe、CNまたはCHOである。）中に存在する官能基は、YがCOOMeである例で示したように、さらに化合物g13に変換されうることはよく理解されている（スキーム６）。
【０１４３】
【化２３】
0005723850.tif 000024
【０１４４】
エステルg5から生じる酸化合物は、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、ベンゾキサゾール、イソオキサゾールなどの複素環形成にとって優れた固定点（anchoring point）である。本発明の構成は、前述の複素環のみに限定されず、類似のスキーム（A. R. Katrizky and C. W. Rees, 1984, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press）を通じて合成することができる、本発明者による好ましい複素環のリストにも拡張される。
【０１４５】
有機化学分野における当業者にとって、化合物g5（ここで、YはCOOMe、CNまたはCHOである。）中に存在する官能基は、さらに、化合物g14、g15、g16およびg17に変換されうることはよく理解されている（スキーム７）。
【０１４６】
【化２４】
0005723850.tif 000025
【０１４７】
化合物g14を得るための還元的アミノ化は、文献によく記載されている（HeIv. Chim. Acta, 1998, 81, 1754）。アルコールg15の合成は、本明細書にて例示したグリニャール試薬などの有機金属試薬を用いることができる。しかしながら、グリニャール試薬の代わりとなる多くの有機金属試薬も用いることもでき、これらの試薬の調製及び使用については、文献によく例示されている（M. Schlosser, 1994, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.）。化合物g15は、その後は酸化によりケトンg16に変換することができるが、還元的脱離によりアルキルg17に変換することもできる。
【０１４８】
本発明者らは、本発明における特定の化合物、例えば化合物g19を得るためには、化合物g5も化合物g3も相容れる中間体ではなく、したがって化合物g4が適切な出発物質であることを見いだした（スキーム８）。
【０１４９】
【化２５】
0005723850.tif 000026
【０１５０】
スキーム８中に用いられているすべての方法は、それより前のスキームにて記載されている。
【０１５１】
有機化学分野における当業者は、V1T1M1基の集合体を段階的に形成することにより化合物g20とg22とが得られる（スキーム９）ことを理解するであろう。
【０１５２】
【化２６】
0005723850.tif 000027
【０１５３】
g21に存在する酸部分は、本発明化合物であるベンゾチアゾールg23、ベンゾオキサゾールg24、オキサジアゾールg25、イソオキサゾールといった複素環形成にとって優れた固定点（anchoring point）である（スキーム１０）。本発明の構成は、前記複素環のみに限定されず、本発明者が好ましい複素環として列挙した、類似のスキーム（A. R. Katrizky and C. W. Rees, 1984, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press; Chem. Pharm. Bull., 1999, 47, 120-122）を通じて合成することができる複素環にも拡張される。
【０１５４】
【化２７】
0005723850.tif 000028
【０１５５】
本発明は、他の実施態様として、式(II)に示される化合物を提供する（スキーム１１）。出発物質（すなわち、イソキノリン−１−オン誘導体）が市販品として入手されない場合のその合成については、文献によく記載されている（Chem. Ber., 1972, 3726-3747; Chem. Pharm. Bull., 1982, 1680-1691, Chem. Pharm. Bull., 1986, 2754-2759）。有機合成分野における当業者にとって、本発明請求の範囲で規定された好ましい置換基は、類似の化学を用いて導入可能であることはよく理解されている。V1T1M1基は、THF、DMFなどの適切な溶媒中で、NaH、K2CO3、NaHMDSなどの塩基の存在下、入念に合成されたW-V1T1M1（ここで、Wは、Cl、BrまたはOPである。）を用いて導入することができる。これらの手順により、不要なO-アルキル化された生成物（結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより分離することが可能である）が得られる場合があることは注目に値する。
【０１５６】
【化２８】
0005723850.tif 000029
【０１５７】
本発明は、他の実施態様として、式(III)に示される化合物を提供する（スキーム１２）。類似の化合物の合成については、文献によく記載されている（Magn. Reson. Chem., 26, 1988, 511-517; J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1980, 197-202; J. Heterocycl. Chem., 1983, 1707-1708, Heterocycles, 1997, 483-492）。有機合成分野における当業者にとって、請求の範囲にて規定された好ましい置換基が類似の化学を用いて導入可能であることは、よく理解されている。V1T1M1基は、NaH、K2CO3などの塩基の存在下、入念に合成されたW-V1T1M1（ここで、Wは、Cl、BrまたはOPである。）を用いて導入することができるが、代わりに「光延」条件（Tetrahedron Letters, 1994, 2819-2822）の使用によりHO-V1T1M1を用いて導入することもできる。これらの手順により、不要なO-アルキル化された生成物（結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより分離することが可能である）が得られる場合があることは、注目に値する。
【０１５８】
【化２９】
0005723850.tif 000030
【０１５９】
本発明は、他の実施態様として、式(IV)に示される化合物を提供する（スキーム１３）。
【０１６０】
【化３０】
0005723850.tif 000031
【０１６１】
2,4−ジヒドロキシピリジン（市販品として入手可能）の置換ベンジルハライドとのアルキル化は、K2CO3などの塩基を用いてTHF、CH3CN、DMFなどの適切な溶媒中、80℃に加熱して行われる。このような変換により生成物の混合物が得られる場合があるが、その後この混合物を分離することにより中間体g27を単離することができる。ヒドロキシベンジル部分の脱保護は、（水素供給源として）Pd/CおよびH2またはギ酸アンモニウムを用いることにより選択的に行うことができる。上記脱保護により得られるアルコールは、前述のようにアルキル化することができ、また、トリフラート（triflate）に変換することもできる。トリフラートg28は反応性が高い分子であり、炭素−炭素結合の形成に用いられる（本明細書において、スキーム３に示された鈴木−宮浦反応または薗頭カップリングで例示する。）。
【０１６２】
本発明の他の実施態様において、式(V)に示される化合物は、スキーム１４に従って合成することができる。化合物g31は、BBr3存在下にて脱保護を行なうことができる（J. Med. Chem., 1997, 40, 2085-2101）。この脱保護の結果得られるアルコールg32を、K2CO3、Cs2CO3、NaHなどの塩基存在下、DMF、アセトン、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、適当な温度にて、XCH2R（ここで、XはCl、Br、I、OPといった良好な離脱基としてもよい。）によりアルキル化することができる。また、このアルコールg32を、Et3N、DIEAなどの塩基存在下、適切な溶媒中にて、XCOR（ここで、XはClである。）によりアシル化することもできる。
【０１６３】
【化３１】
0005723850.tif 000032
【０１６４】
本発明の他の実施態様において、式(V)に示される化合物は、スキーム１５に示される一連の合成に従って合成することができる。化合物g35は、標準的手順により加水分解することができ、次いで、第１級もしくは２級アミンとの反応により化合物g37を得ることができる（スキーム15）。化合物g36およびg38は、チアゾール、オキサジアゾール、オキザゾール、イソオキサゾールなどの複素環を形成する上で、優れた固定点（酸、ニトリルまたはアミド）である。本発明の構成は、前記複素環のみに限定されず、本発明者が好ましい複素環リストとして列挙され、類似のスキーム（A. R. Katrizky and C. W. Rees, 1984, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press）を通じて合成することができる複素環にも拡張される。
【０１６５】
【化３２】
0005723850.tif 000033
【０１６６】
本発明の別の実施態様において、式(V)に示される化合物は、スキーム１６に従って合成することができる。有機化学分野における当業者にとり、アルデヒドg4をLiAlH4により還元することでアルコールg40を得ることができ、このアルコールは、DMF、アセトン、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にてK2CO3、Cs2CO3、NaHなどの塩基存在下、R'X（XはCl、Br、またはOPである。）を用いることにより、あるいはスキーム１に記載した「光延」条件下でR'OHを用いることにより、アルキル化することができることはよく理解されている。化合物g42を合成する別の方法は、まず、化合物g4をアルキル化し、次いで還元し、最後に２番目のアルキル化を行うことである。
【０１６７】
【化３３】
0005723850.tif 000034
【０１６８】
本発明の１つの実施態様において、式(V-b)に示される化合物は、スキーム１７に示された一連の合成に従って合成することができる。化合物g3は、Pd(PPh3)4存在下、金属−ハロゲン交換を経由して、ボロン酸エステルに変換することができる。結果として得られるボロン酸エステルは、スキーム３に記載したように鈴木−宮浦カップリングを経由してM2とカップリングすることができる。
【０１６９】
【化３４】
0005723850.tif 000035
【０１７０】
本発明の別の実施態様において、式(V)に示される化合物は、スキーム１８に従って合成することができる。有機化学の分野における当業者にとって、エステルg44をLiAlH4により還元することでアルコールg45を得ることができることは、よく理解されている。
【０１７１】
【化３５】
0005723850.tif 000036
【０１７２】
本発明の他の実施態様において、式(V)で示される化合物はまた、スキーム１９に示される一連の合成に従って合成することができる。化合物g3は、ボロン酸化合物を用いて鈴木−宮浦カップリングを行うことにより保護されたアミノ部分による置換を受ける。次いで方法Ａにおいて、化合物g46中のBoc基の除去を、HClまたはTFAといった、当業者によく知られた古典的な条件下にて行うことができる。その結果生ずる第１級アミンは、その後、標準的方法によりアシル化することもできるし、還元的アミノ化を施すこともできる（スキーム７）。また方法Ｂにおいて、化合物g46は、まずテトラヒドロフランを有機溶媒として、好ましくはNaHを塩基として用いるアルキル化を行い、次いで、酸性条件下にて脱保護を行うことができる。例えばこの脱保護の反応は、DCMなどの有機溶媒中で、TFAといった酸を使用し、典型的には室温にて行うことができ、その結果、化合物g48bを生じさせる。
【０１７３】
【化３６】
0005723850.tif 000037
【０１７４】
アルコールg50の合成を行うためには、ここで例示しているグリニャール試薬などの有機金属試薬が必要となる（スキーム２０）。しかしながら、グリニャール試薬の代わりとなる有機金属試薬の多くを用いることができ、かかる有機金属試薬の合成及び使用については、文献によく例示されている（M. Schlosser, 1994, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.）。
【０１７５】
【化３７】
0005723850.tif 000038
【０１７６】
本発明は、もう一つの実施態様として式(IV)で示される化合物を提供する（スキーム２１に例示されている。）。置換基を有する３−ブロモピリジンまたは３−ヨードピリジンである化合物g51は、THF、ジエチルエーテルなどの溶媒中、低温（例えば−78℃）にてリチウムジイソプロピルアミドを用いて、指定のオルトメタル化（ortho metalation）を行い、引き続いて求電子的なハロゲン供給源（例えば、Br2またはI2）を用いてクエンチ処理を行うことができる。それから４−ハロピリジンg52には、炭素−炭素結合の形成反応（工程２、本発明では鈴木―宮浦反応またはStille反応により例示している。）をスキーム３に記載された反応と類似の条件下にて行うことにより、官能基を付与することができる。２−ハロピリジンg53をメタノール中のナトリウムメトキシド（sodium methoxide）により置換することで、２−メトキシピリジンg54を得た。引き続きアルキル化をスキーム２に記載されたように行うことにより、ピリジノンg55を得た。
【０１７７】
【化３８】
0005723850.tif 000039
【０１７８】
本発明は、他の実施態様として式(V)で示される化合物を提供する（スキーム２２に例示されている）。方法Ａにおいて、置換基を有する５−ブロモ−２−メトキシピリジンg4につき、THF、ジエチルエーテルなどの溶媒中、−78℃にてブチルリチウムを用いてリチウム−ハロゲン交換を行い、置換アルキルブロミド（M2V2T2X）でクエンチ処理を行ったところ化合物g56を得た。それから、アルキル化を実施例1に記載されるように実施したところ、化合物g57が得られた。
【０１７９】
同様にして化合物g4を有機化学分野で公知の条件にて、パラジウム、適切な触媒およびリガンドを使用し、アミンとBuchwald反応に付すことで（方法Ｂ）、アルキル化後に化合物g57（ここで、V2はＮＨまたはＮ−アルキル）を得ることができる。
【０１８０】
【化３９】
0005723850.tif 000040
【０１８１】
本発明は他の実施態様として、式(V-b)で示される化合物を提供する（スキーム２３）。工程１として、２-ハロピリジンg58（ここでXはI、Br、ClまたはF）に対してメタノール中のナトリウムメトキシドにより求核置換反応を行うことにより、２−メトキシピリジンg59を得た。次いでブロム化を、臭素、臭化カリウム水溶液、水酸化カリウムおよび水を使用して実施した（工程２）。それから、以上の２工程により得られたブロモピリジンg60に対し、炭素−炭素結合の形成反応（工程３、本発明では鈴木―宮浦反応により例示している。）をスキーム３に記載のものと類似の条件下にて行うことにより官能基を付与した。その後、工程４として、アルキル化をスキーム２に記載したように行うことで化合物g62を得た。
【０１８２】
【化４０】
0005723850.tif 000041
【０１８３】
本発明は、他の実施態様として式(V-b)で示される化合物を提供する（スキーム２４）。工程１として、置換基を有するピリジンg2（ここで、XはBr、IまたはTfO）に対し、まず、炭素−炭素結合形成反応（工程１、本発明では鈴木―宮浦反応により例示している。）をスキーム３に記載されたものと類似の条件下にて行うことにより、官能基を付与した。次いでアルキル化を、MeCN中70℃にて、アルキルハライド（W-R1）とNaIとを使用して行った（工程２）。その結果得られるアルコールg63に対し、標準的なWilliamsonエーテル合成（工程３、0℃にてNaH、DMFおよびアルキルハライドを使用）を用いてアルキル化を行ない、化合物ｇ64を得た。
【０１８４】
【化４１】
0005723850.tif 000042
【０１８５】
本発明は、他の実施態様として式(V-b)で示される化合物を提供する（スキーム２５）。２−ヒドロキシピリジンg2のアルキル化を実施例１に記載されたように行った。工程２において、まず、ブロモピリジン3に対し、炭素−炭素結合形成反応（本発明では鈴木―宮浦反応により例示している。）を、スキーム３に記載されたものと類似の条件下にて行うことにより、官能基を付与した。次にアルコールg65をアルキル化したところ、化合物g66が得られた。あるいは、化合物g65の臭素化を、-20℃にてPPh3、NBSおよびEt2Oを使用して行った（工程３）。その結果得られる臭化物に対し、標準的なWilliamsonエーテル合成（工程４、0℃にてアルキルアルコール、NaHおよびDMFを用いた。）を用いてアルキル化を行ない、化合物ｇ66を得た。
【０１８６】
【化４２】
0005723850.tif 000043
【０１８７】
本発明は、他の実施態様として、式(V-b)で示される化合物を提供する（スキーム２６）。工程１において、置換基を有する５−ブロモ−２−メトキシピリジンg4に対し、THF中-78℃にて、ブチルリチウムを使用してリチウム−ハロゲン交換を行い、置換カルボニル化合物と反応させた。次いで、その結果得られるアルコールg67について、MsCl、TEAおよびDCMを用いて室温にて脱離反応を行った（工程２）。この脱離反応により得られたオレフィンg68に対して、標準的な条件下（エタノール中、H2およびPd/Cを用いた。）水素化を行った。最後に、この化合物へのアルキル化をスキーム２に記載されたように行うことで、化合物g70を得た。
【０１８８】
【化４３】
0005723850.tif 000044
【０１８９】
本発明は、他の実施態様として式(I)で示される化合物を提供する（スキーム２７）。Wが、Cl、Br、IまたはOtfである場合、ピラジンg71は、標準的な条件下にてアルキル化された（工程１）。すなわち、DMF中NaH、またはMeCN中K2CO3を用い、室温、昇温またはマイクロ波照射のもとで行った。一方、WがOHの場合には、代わりに、DEAD、PPh3およびTHFを用いて、室温または60℃にて「光延」反応を行うことにより、アルキル化を行うことができた。その後、ブロモピラジンg72に対し、炭素−炭素結合形成反応（工程２、本発明では鈴木―宮浦反応により例示している。）をスキーム３に記載された反応と類似した条件下にて行ったところ、化合物g73を得た。
【０１９０】
【化４４】
0005723850.tif 000045
【０１９１】
本発明の別の実施態様において、式(II)で示される化合物は、スキーム２８に示される一連の合成に従い合成してもよい。イソキノリンg74をMCPBAにより酸化し、この酸化により得られるＮ−オキシドを無水酢酸の存在下に転位させ、次いで、水酸化ナトリウムを用いた塩基による切断を行うことにより、イソキノロンg76に変換することができる（Heterocycles, 1996, 42, 415）。最後に、このイソキノロンg76をスキーム１に記載したようにアルキル化し、ここでV2がNRである場合には、さらにスキーム２２に示したようなBuchwaldカップリングを行うことができる。V1T1M1またはV2T2M2基の導入について、前記と同様の工程により行うことができることは明らかである。
【０１９２】
【化４５】
0005723850.tif 000046
【０１９３】
本発明のもう一つの実施態様において、式(II)で示される化合物は、スキーム２９に示される一連の合成に従い合成することができる。化合物g77に薗頭カップリングを施して還元することにより（スキーム８）、化合物g79を得ることができる。その後このイソキノリンを、スキーム２９に示されるように、アルキル化されたイソキノロンｇ82に変換することができる。
【０１９４】
【化４６】
0005723850.tif 000047
【０１９５】
本発明の他の実施態様において、式(V-b)で示される化合物は、スキーム３０に従い合成することができる。ブロモピリジンg83に、炭素−炭素結合形成反応（本発明では鈴木―宮浦反応により例示している。）をスキーム３に記載された条件と類似した条件下にて行うことにより、官能基を付与することができる。その結果として得られるピリジンg84を、THF中、低温（例えば、-78℃）にて、ブチルリチウム、LDAといった強塩基によりリチオ化し、その後、パラホルムアルデヒドを用いてクエンチ処理を行うことにより、後処理した後でアルコールg85が得られる。このg85に対して、W-V1T1M1を使用し、アセトニトリル中、昇温のもとNaIによりＮ−アルキル化を行なうと化合物g86が得られる。その結果得られるアルコールg86は、スキーム２４、工程３に記載の方法によりアルキル化することができる。
【０１９６】
【化４７】
0005723850.tif 000048
【０１９７】
本発明の別の実施態様において、式(V-b)で示される化合物は、スキーム３１に従い合成することができる。ピリジンg84はスキーム３０に記載されたように合成された。NBSを用いた臭素化を、UV光のもとでCCl4中、還流して行ったところ化合物g88が得られた。ROHおよびナトリウムメトキシドを用いて還流しながらアルキル化を行ったところ、化合物g89が得られた。次いでこのようにして得られたアルコールg89に対するアルキル化は、スキーム１に記載の方法により行うことができる。
【０１９８】
【化４８】
0005723850.tif 000049
【０１９９】
スキーム３２に記載の化合物g93は、有機合成の分野において公知である任意の手法を用いて、臭化物g91またはアルコールg92から合成することができる。例えば、Rがアリール基の場合には銅触媒によるカップリング反応条件を用いた手法が、Rがアルキル基の場合には「光延」反応条件を経由する手法がそれぞれ用いられる。最後に得られたエーテルg93は、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドといった有機溶媒中、K2CO3のような塩基を用いて、アルキルハライドによりアルキル化することができる。
【０２００】
【化４９】
0005723850.tif 000050
【０２０１】
スキーム３３に記載の化合物g96は、ハロゲン交換によりピリジンg95（スキーム１および３に記載されたように合成される。）から合成することができる。それからこのヨードピリジンに対して、薗頭条件によりアルキンと、あるいはHeck条件によりアルケンと、それぞれカップリングを行うことができる。その結果得られる不飽和化合物g97を、前記に例示したように水素化にて還元することにより、化合物g98を得ることができる。
【０２０２】
【化５０】
0005723850.tif 000051
【０２０３】
本発明の他の実施態様において、式(II)で示される化合物は、スキーム３４に示される一連の合成に従い合成してもよい。イソキノリンg99をMCPBA存在下で酸化することにより、対応するＮ−オキシドｇ100とすることができ、次いでこのＮ−オキシドに対して標準的なアルキル化を行うことができる。Ｎ−オキシドg101を無水酢酸存在下にて転位させ、水酸化ナトリウムを用いた塩基による切断により、イソキノロンg102が得られた。最後にこのイソキノロンg102は、スキーム１に記載されたようにアルキル化を行うことができる。V1T1M1またはV2T2M2基の導入については、明らかに前記と同様の工程により行うことができる。
【０２０４】
【化５１】
0005723850.tif 000052
【実施例】
【０２０５】
実験の部
本発明に記載されている化合物を合成する方法の一部を、以下の実施例に示す。
【０２０６】
特に記載のない限りすべての出発物質は、市販元から入手したもので、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０２０７】
特に、以下に示す略語については、実施例中や明細書を通じて使用されている場合がある。
【０２０８】
【表Ａ】
0005723850.tif 000053
【０２０９】
「塩水」というときには、すべての場合においてNaClの飽和食塩水を指す。特に指定のない限り、すべての温度は、℃（摂氏）にて表してある。すべての反応について、特に記載のない限り、室温にて、不活性雰囲気下ではない条件下にて行っている。
【０２１０】
本発明において用いられた電子レンジは、反応温度および圧力を監視する内部プローブを装着したBiotageからの装置（OptimizerTM）であり、コンピュータ制御により所望の温度を維持する。
【０２１１】
実施例
［実施例1］1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物6-51）
【０２１２】
【化５２】
0005723850.tif 000054
【０２１３】
工程1：5-ブロモピリジン-2(1H)-オン
スキーム1の工程1に準拠：酢酸（100mL）中、2-ヒドロキシピリジン（1当量、100mmol、10.0g）の混合物を、室温で4時間、N-ブロモスクシンイミド（NBS, 1.06当量、110mmol、19.8g）により処理した。この混合物を濃縮し、エタノールにより２度共沸した後、生じた固形物を熱エタノール（100mL）中に溶解させた。室温にまで冷却した後、生じた沈殿物を濾過することによって除去し、エタノール中で再結晶化させ、淡茶色の固形物として5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（51.7mmol、9.00g、49%）を与えた。
Rf=0.60（100/15/1の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム）：RT=0.59〜2.46分；MS m/z(CI)[MH]+=174、176。
【０２１４】
工程2：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン
スキーム1の工程2に準拠：炭酸カリウム（10当量、0.11mmol、16.0g）と1-(ブロモメチル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼン（1.5当量、17.0mmol、3.90g）とを、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、11.0mmol、2.00g）のテトラヒドロフラン（100mL）溶液に添加した。この懸濁液を室温で2時間および60℃で17時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として80/20のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素70g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として、表記化合物である1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（9.10mmol、2.87g、79%）を得た。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム）：RT=4.12分；MS m/z(CI)[MH]+=316、318。
【０２１５】
工程3：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム3の方法Aに準拠：ジオキサン／リン酸カリウム（2M、10mL）中、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、1.00mmol、0.40g）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.3当量、0.4mmol、0.4g）と6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸（1.5当量、2.00mmol、0.30g）とを添加した後、この反応混合物を80℃で17時間加熱した。この混合物を酢酸エチルにより希釈した。生じた有機画分を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g、70/30のジクロロメタン／酢酸エチル）およびペンタン／ジエチルエーテル中における再結晶化化により精製し、白色固形物として1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン（0.91mmol、0.40g、91%）を与えた。
M.p.：136℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mm カラム)；RT=4.13分；MS m/z (CI) [MH]+=345、347；1H NMR (300MHz、DMSO-d6) δ 3.87 (s、3H)、5.17 (s、2H)、6.53 (d, J=9.5Hz, 1H)、6.89 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.17〜7.24 (m、1H)、7.27 (dd, J=2.0Hzおよび8.4Hz、1H)、7.46 (dd, J=2.0Hzおよび10.2Hz、1H)、7.84〜7.94 (m、2H)、8.20 (d, J=2.6Hz, 1H)、8.38 (d, J=2.3Hz, 1H)。
【０２１６】
［実施例2］1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物2-16）
【０２１７】
【化５３】
0005723850.tif 000055
【０２１８】
工程1：1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン
スキーム1の工程2に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2に記載した手順にしたがい、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、29.0mmol、5.00g、実施例1の工程1）と4-クロロベンジルブロミド（1.2当量、34.0mmol、7.10g）とから調製した。溶媒を濃縮した後、水を添加した。この水相を酢酸エチルにより抽出し、合一した有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をペンタン／ジエチルエーテルにより再結晶化化させ、白色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（26.2mmol、7.82g、91%）を得た。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム）：RT=4.18分；MS m/z(CI)[MH]+=299、301。
【０２１９】
工程2：1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム3の方法Aに準拠：ジオキサン／炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（1：1、6mL）中、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.33mmol、0.10g）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.15当量、0.05mmol、58mg）と4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸（1.5当量、0.50mmol、90.0mg）とを添加した。その後、反応を90℃で4.5時間撹拌することによって行った。この反応系を冷まして酢酸エチルで希釈した。この反応物を、塩化アンモニウム飽和溶液と塩水とにより洗浄し、有機相を抽出（3回）した。合一させた有機画分を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として高純度の酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素15g）上、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン（0.22mmol、78mg、66%）を与えた。
M.p.：165℃；Rf=0.05(80/20のジクロロメタン／酢酸エチル)；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.78分；MS m/z (CI) [MH]+=354、356；1H NMR (300MHz、DMSO- d6) δ 1.64〜1.77 (m, 2H)、2.61 (t, J=7.3Hz, 2H)、3.32〜3.46(m, 2H)、4.48 (t, J=5.1Hz, 1H)、5.15 (s, 2H)、6.52 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.24 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.35〜7.44 (4H)、7.47 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.83 (dd, J=2.6Hz, 9.5Hz, 1H)、8.23 (d, J=2.6Hz, 1H)。
【０２２０】
［実施例3］N-(3-(1-イソペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド（最終化合物8-02）
【０２２１】
【化５４】
0005723850.tif 000056
【０２２２】
工程1：5-ブロモ-1-イソペンチルピリジン-2(1H)-オン
スキーム1の工程2に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.01mol、1.73g）と1-イソペンチルブロミド（1当量、0.01mmol、1.51g）とから調製した。反応条件：アセトニトリル中、還流下、3時間。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（80/20）を使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素）に通してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、茶色の油状物質として5-ブロモ-1-イソペンチルピリジン-2(1H)-オン（6.23mmol、1.52g、62%）を与えた。
【０２２３】
工程2：N-(3-(1-イソペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
スキーム3の方法Aに準拠：標題の化合物を、実施例2の工程2に記載の手順にしたがい、5-ブロモ-1-イソペンチルピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.41mmol、0.10g）と3-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸（1.5当量、0.61mmol、0.13g）とから調製した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（80/20）を使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素15g）に通してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物としてN-(3-(1-イソペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド（0.32mmol、0.11g、77%）を与えた。
M.p.：159℃；Rf=0.42 (50/50のジクロロメチル/酢酸エチル)；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.49分；MS m/z (CI) [MH]+=335；1H NMR (300MHz、DMSO-d6) δ 0.93 (d, 6H)、1.49〜1.62 (m, 3H)、3.02 (s, 3H)、3.91〜4.00 (m, 2H)、6.48 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.10〜7.18 (m, 1H)、7.28〜7.42 (m, 3H)、7.70 (dd, J=2.6Hz, 9.4Hz, 1H)、8.03 (d, J=2.6Hz, 1H)、9.78 (s, 1H)。
【０２２４】
［実施例4］N-(5-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド（最終化合物2-56）
【０２２５】
【化５５】
0005723850.tif 000057
【０２２６】
工程1：4-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸
3-アミノ-4-メトキシフェニルボロン酸（1当量、2.10mmol、0.35g）のジクロロメタン（5mL）溶液に、−78℃でトリエチルアミン（6当量、13.0mmol、1.7mL）を添加した。この反応を30分間撹拌することによって行った後、メタンスルフォニルクロライド（1.1当量、2.30mmol、0.26g）を添加した。それから反応を−78℃で1時間撹拌することによって行った。この反応物を室温に温まるまで放置し、ジクロロメタンにより希釈した。反応物を、1.0Nの塩酸水溶液により洗浄し、生じた有機相を抽出（3回）した。合一させた有機画分を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固形物として4-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸（1.92mmol、0.49g、96%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=2.11分；MS m/z (CI) [MH]+=246。
【０２２７】
工程2：N-(5-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
スキーム3の方法Aに準拠：標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、1.80mmol、0.55g、実施例2の工程1）と4-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸（1.1当量、2.00mmol、0.49g）とから調製した。反応条件：80℃で4時間。粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（90/10）を使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した後、ペンタン／ジエチルエーテルから再結晶化させ、白色の固形物としてN-(5-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド（0.31mmol、0.32g、41%）を与えた。
M.p.：151℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mm カラム)：RT=3.75分；MS m/z (CI) [MH]+=419、421；1H NMR (300MHz、DMSO-d6) δ 2.88 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、5.08 (s, 2H)、6.44 (d, J=10.9Hz, 1H)、7.05 (d, J=10.9Hz, 1H)、7.27〜7.35 (m, 3H)、7.42〜7.60 (m, 3H)、7.68 (dd, J=3.5Hz, J=10.9Hz, 1H)、8.08 (d, J=3.5Hz, 1H)、8.94 (s, 1H)。
【０２２８】
［実施例5］1-(3-フルオロベンジル)-5-(2-(ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩（最終化合物7-02）
【０２２９】
【化５６】
0005723850.tif 000058
【０２３０】
工程1：1-(3-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン
スキーム1の工程2に準拠：1-(3-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オンを、実施例2の工程1に記載の手順にしたがい、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（実施例1の工程1）と3-フルオロベンジルブロミドとから調製した。粗生成物を、50/50のペンタン／ジエチルエーテルにより洗浄し、白色の固形物として1-(3-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（10.7mmol、3.00g、62%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.05分；MS m/z (CI) [MH]+=283。
【０２３１】
工程2：1-(3-フルオロベンジル)-5-(2-(ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩
スキーム3の方法Bに準拠：N,N-ジメチルホルムアミド（5mL）中、ヨウ化銅（0.1当量、6.7mg、35μmol）およびトリエチルアミン（20当量、7.09mmol、1.00mL）を、窒素雰囲気下、10分間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.1当量、35μmol、25mg）を上記反応混合物に添加し、この反応混合物を室温でさらに15分間撹拌した。1-(3-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.35mmol、0.10g）および3-エチニルピリジン（1.2当量、0.43mmol、0.04g）を連続して反応混合物に添加した。80℃で4時間、撹拌した後、この反応混合物に水を添加することにより反応を停止させ、生じた水層を酢酸エチル（30mLで3回）により洗浄した。合一させた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液として90/10のジクロロメタン／酢酸エチル＋2M塩酸の1%ジオキサンを使用し、シリカゲルに通してクロマトグラフィーにより精製した。ベージュ色の固形物（32μmol、11mg、9%）として、1-(3-フルオロベンジル)-5-(2-(ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩を得た。
M.p.：179℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.68分；MS m/z (CI) [MH]+=305；1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 5.12 (s, 2H)、6.50 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.11〜7.20 (3H)、7.37〜7.43 (m, 1H)、7.51 (dd, J=5.0Hzおよび8.0Hz, 1H)、7.58 (dd, J=2.5Hzおよび9.4Hz, 1H)、7.96〜8.00 (m, 1H)、8.37 (d, J=2.4Hz, 1H)、8.59 (dd, J=I.6Hzおよび5.0Hz, 1H)、8.73 (d, J=2.1Hz, 1H)。
【０２３２】
［実施例6］1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物6-19）
【０２３３】
【化５７】
0005723850.tif 000059
【０２３４】
工程1：2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール
スキーム4の方法Aに準拠：標題の化合物を、実施例2の工程2に記載の手順にしたがい、2-ブロモベンゾ[d]チアゾール（1当量、0.91mmol、0.20g）と6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸（1.5当量、1.36mmol、0.21g）とから調製した。粗生成物を、溶離液として95/5のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）により精製し、白色の固形物として2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール（0.74mmol、0.18g、82%）を与えた。
【０２３５】
工程2：1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム4の工程1に準拠：アセトニトリル（10mL）中の2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール（1当量、0.25mmol、60mg）とヨウ化ナトリウム（5当量、1.20mmol、0.19g）と4-クロロ-3-フルオロベンジルブロミド（5当量、1.20mmol、0.28g）の混合物を、90℃で14時間撹拌した。生じた粗残渣を、ジクロロメタンと水とに分別した。水層をジクロロメタンにより抽出した。合一させた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として95/5のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）により精製し、ベージュ色の固形物として1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン（0.14mmol、0.05g、58%）を与えた。
M.p.：164℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.89分；MS m/z (CI) [MH]+=371、373；1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 5.26 (s, 2H)、6.61 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.22〜7.25 (m, 1H), 7.41〜7.45 (m, 1H)、7.45〜7.48 (m, 1H)、7.50〜7.54 (m, 1H)、7.56〜7.60 (m, 1H)、7.96 (d, J=7.7Hz, 1H)、8.11 (dd, J=2.7Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.11〜8.13 (m, 1H)、8.81 (d, J=2.6Hz, 1H)。
【０２３６】
［実施例7］5-(4-メトキシフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物 5-18）
【０２３７】
【化５８】
0005723850.tif 000060
【０２３８】
工程1：5-(4-メトキシフェニル)-(1H)-ピリジン-2-オン
スキーム5の工程1に準拠：標題の化合物を、実施例2の工程2に記載の手順にしたがい、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、17.2mmol、3.00g、実施例1の工程1）と4-メトキシフェニルボロン酸（1.5当量、25.9mmol、3.93g）とから調製した。反応条件：120℃で4.5時間。粗生成物を、溶離液として高純度の酢酸エチル、次に95/5の酢酸エチル／メタノールを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素70g）に通してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として5-(4-メトキシフェニル)-(1H)-ピリジン-2-オン（11.9mmol、2.40g、69%）を与えた。
Rf=0.48 (90/10の酢酸エチル/メタノール)；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=2.56分；MS m/z (CI) [MH]+=202。
【０２３９】
工程2：5-(4-メトキシフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム5の工程2に準拠：5-(4-メトキシフェニル)-(1H)-ピリジン-2-オン（1当量、0.30mmol、60mg）のテトラヒドロフラン（3mL）溶液に、炭酸カリウム（10当量、3.00mmol、0.41g）を添加した。この反応を室温で30分間撹拌することによって行い、その後1-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン（3当量、0.90mmol、0.18g）を添加した。この反応を60℃で12時間撹拌することによって行なった。溶媒を濃縮した後、アセトニトリル（3mL）を添加し、引き続き炭酸カリウム（10当量、3.00mmol、0.41g）と1-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン（10当量、3.00mmol、0.60g）とを添加し、次いでこの反応物を180℃で5分間マイクロ波加熱した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（80/20）を使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素10g）に通してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物質として5-(4-メトキシフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン（0.13mmol、42mg、44%）を与えた。
Rf=0.29 (90/10のジクロロメタン/酢酸エチル)；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.31分；MS m/z (CI) [MH]+=322；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.86 (s, 3H)、4.33〜4.37 (m, 2H)、4.38〜4.43 (m, 2H)、6.67 (d, J=10.1Hz, 1H)、6.87〜6.90 (m, 2H)、6.95〜6.99 (m, 3H)、7.25〜7.30 (m, 2H)、7.32〜7.35 (m, 2H)、7.59〜7.62
(m, 2H)。
【０２４０】
［実施例8］5-(4-メトキシフェニル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩（最終化合物4-47）
【０２４１】
【化５９】
0005723850.tif 000061
【０２４２】
スキーム5の工程2に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、5-(4-メトキシフェニル)-(1H)-ピリジン-2-オン（1当量、0.50mmol、0.10g、実施例7の工程1）と5-(クロロメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン（1.5当量、0.74mmol、0.15g）とから調製した。反応条件：70℃で6時間および室温で48時間。粗生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素10g、90/10のジクロロメタン／酢酸エチル）により精製した。この精製した油状物質を、ジエチルエーテル中に溶解させ、塩酸（ジオキサン中、4M）を添加した。生じた沈殿物を濾過し、乾燥させ、白色の固形物として5-(4-メトキシフェニル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩（83μmol、30mg、17%）を与えた。
M.p.：168℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.06分；MS m/z (CI) [MH]+=361；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H)、5.27 (s, 2H)、6.51 (d, J=9.4Hz, 1H)、6.98 (d, J=6.7Hz, 2H)、7.51 (d, J=6.7Hz, 2H)、7.83 (dd, J=2.7Hzおよび9.4Hz,  1H)、7.88 (d, J=8.2Hz, 1H)、8.00 (dd, J=I.7Hzおよび8.2Hz, 1H)、8.28 (d, J=2.5Hz, 1H)、8.81 (d, J=I.7Hz, 1H)。
【０２４３】
［実施例9］1-(シクロヘキシルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物4-03）
【０２４４】
【化６０】
0005723850.tif 000062
【０２４５】
スキーム5の工程2に準拠：5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.35mmol、70mg、実施例7の工程1）のアセトニトリル溶液（2mL）に、炭酸カリウム（10当量、3.50mmol、0.48g）と(ブロロメチル)シクロヘキサン（10当量、3.50mmol、0.49mL）を添加した。この反応系を180℃で10分間マイクロ波加熱した。反応物が冷めるまで放置した。その後、この反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（80/20、Rf=0.3）を使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素15g）に通してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。精製後の生成物を、60/40の水／アセトニトリルを使用し、逆相C18カラムによりさらに精製し、無色の油状物質として1-(シクロヘキシルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（0.11mmol、32mg、31%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.72分；MS m/z (CI) [MH]+=298；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.85〜1.09 (m, 2H)、1.09〜1.32 (m, 3H)、1.53〜1.78 (m, 5H)、1.78〜2.00 (m, 1H)、3.74 (d, J=7.3Hz, 2H)、3.77 (s, 3H)、6.57 (d, J=9.4Hz, 1H)、6.88 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.29〜7.35 (3H)、7.49 (dd, J=2.7Hz, 9.4Hz, 1H)。
【０２４６】
［実施例10］1-(4-クロロベンジル)-5-((メチル(フェニル)アミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物3-07）
【０２４７】
【化６１】
0005723850.tif 000063
【０２４８】
工程1：1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
スキーム2に準拠：標題の化合物を、実施例6の工程2に記載の手順にしたがい、6-メトキシニコチンアルデヒド（1当量、13.4mmol、1.83g）と4-クロロ-ベンジルブロミド（2当量、26.8mmol、5.50g）とから調製した。反応条件：還流下、17時間。粗生成物を、溶離液として95/5のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）により精製し、オレンジ色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド（9.08mmol、2.25g、68%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.51分；MS m/z (CI) [MH]+=248。
【０２４９】
工程2：1-(4-クロロベンジル)-5-((メチル(フェニル)アミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム7の方法Aに準拠：N-メチルベンゼンアミン（1当量、0.40mmol、0.04mL）および1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド（1当量、0.40mmol、0.10ｇ）のジクロロメタン溶液（8mL）を、室温で10分間撹拌後、酢酸（1当量、0.40mmol、0.02mL）とナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（NaBH(OAc)3）、1.5当量、0.60mmol、0.10g）とを添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、水により反応を停止させ、生じた水相をジクロロメタンにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、95/5のジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）により精製し、続いてペンタン／ジイソプロピルエーテル中で結晶化し、白色固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-((メチル(フェニル)アミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン（0.12mmol、0.04g、29%）を与えた。
M.p.：106℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.43分；MS m/z (CI) [MH]+=339、341；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (s, 3H)、4.25 (s, 2H)、5.03 (s, 2H)、6.37 (d, J=9.3Hz, 1H)、6.61〜6.66 (m, 1H)、6.75 (dd, J=0.9Hzおよび8.8Hz, 2H)、7.11〜7.17 (m, 2H)、7.21〜7.25 (m, 2H)、7.30 (dd, J=2.6Hzおよび9.3Hz, 1H)、7.33〜7.38 (m, 2H)、7.67 (d, J=2.0Hz, 1H)。
【０２５０】
［実施例11］1-(4-クロロベンジル)-5-(3-メトキシベンゾイル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物3-12）
【０２５１】
【化６２】
0005723850.tif 000064
【０２５２】
スキーム7の方法Cに準拠：1-(4-クロロベンジル)-5-(ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)-メチル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.28mmol、0.10g、実施例41）と二酸化マンガン（30当量、8.43mmol、0.73g）とを、ジクロロメタン（10mL）中、室温で一晩撹拌した。撹拌終了後、粗混合物を、セライト充填物に通して濾過して濾液を濃縮した。濃縮して生じた粗残渣を、水とジクロロメタン間に分液した。水層をジクロロメタンにより抽出した。合一させた有機層を塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して白色の固形物（0.28mmol、0.10g、100%）である標題の化合物を与えた。
M.p.：104℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.41分；MS m/z ES+=354、356；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H)、5.13 (s, 2H)、6.65 (d, J=9.6Hz, 1H)、7.11〜7.17 (3H)、7.26〜7.29 (m, 2H)、7.33〜7.39 (3H)、7.89 (dd, J=2.6Hzおよび9.6Hz, 1H)、7.97 (d, J=2.6Hz, 1H)。
【０２５３】
［実施例12］5-(3-メトキシベンジル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物3-02）
【０２５４】
【化６３】
0005723850.tif 000065
【０２５５】
スキーム7の方法Dに準拠：トリエチルシラン（3当量、0.84mmol、0.10g）を、1-(4-クロロベンジル)-5-(ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.28mmol、0.10g、実施例41）のトリフルオロ酢酸溶液（2mL）に添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。撹拌終了後、メタノールを添加し、この溶液を蒸発させた。生じた粗残渣を、水とジクロロメタンとの間に分液した。水層をジクロロメタンにより抽出した。合一させた有機層を塩水により続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素10g）（95/5から90/10のジクロロメタン／酢酸エチル）により精製し、黄色の油状物質として、標題の化合物である5-(3-メトキシベンジル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン（0.20mmol、0.07g、71%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.49分；MS m/z ES+=340、342；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)、5.08 (s, 2H)、6.57 (d, J=9.3Hz, 1H)、6.63〜6.66 (m, 1H)、6.70〜6.73 (m, 1H)、6.76〜6.80 (m, 1H)、7.02 (d, J=1.9Hz, 1H)、7.18 (dd, J=2.5Hzおよび9.3Hz, 1H)、7.21〜7.25 (3H)、7.32 (d, J=8.5Hz, 2H)。
【０２５６】
［実施例13］5-(3-メトキシフェネチル)-1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物7-06）
【０２５７】
【化６４】
0005723850.tif 000066
【０２５８】
工程1：5-(3-メトキシフェネチニル)-2-メトキシピリジン
スキーム8の工程1に準拠：トリエチルアミン（15当量、12.0mmol、1.68mL）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.05当量、0.04mmol、17.5mg）とトリフェニルホスフィン（0.2当量、0.16mmol、41.8mg）と5-ブロモ-2-メトキシピリジン（1当量、0.80mmol、0.15g）とを、撹拌したヨウ化銅（0.05当量、0.04mmol、7.6mg）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（8mL）に添加した。その後、1-エチニル-3-メトキシベンゼン（1.1当量、0.88mmol、0.12g）を添加し、この混合物をマイクロ波加熱（120℃/25分）し、室温で一晩撹拌した。生じた溶液を水に上から注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合一させた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として98/2のペンタン／ジエチルエーテルを使用してシリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物質として5-(3-メトキシフェネチニル)-2-メトキシピリジン（0.64mmol、154mg、81%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=5.13分；MS m/z ES+=240。
【０２５９】
工程2：2-メトキシ-5-(2-(3-メトキシフェニル)エチル)ピリジン
スキーム8の工程2に準拠：5-(3-メトキシフェネチニル)-2-メトキシピリジン（1当量、0.64mmol、154mg）とPd/C（15mg）とのメタノール懸濁液（10mL）を、大気圧の水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。その結果生じた混合物を、その後セライト充填物により濾過し、メタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、無色の油状物質として2-メトキシ-5-(2-(3-メトキシフェニル)エチル)ピリジン（0.49mmol、0.12g、77%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.66分；MS m/z ES+=244。
【０２６０】
工程3：5-(3-メトキシフェネチル)-1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム8の工程3に準拠：標題の化合物を、実施例6の工程2に記載の手順にしたがい、2-メトキシ-5-(2-(3-メトキシフェニル)エチル)ピリジン（1当量、0.25mmol、0.06g）と4-クロロ-3-フルオロベンジルブロミド（2当量、0.49mmol、0.11g）とから調製した。反応条件：100℃で12時間。生じた暗褐色の油状物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g、98/2のジクロロメタン／メタノール）により精製し、黄色の油状物質として5-(3-メトキシフェネチル)-1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン（0.14mmol、55.0mg、60%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.68分；MS m/z ES+=372、374；1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 2.65 (t, J=7.4Hz, 2H)、2.79 (t, J=7.4Hz, 2H)、3.76 (s, 3H)、4.98 (s, 2H)、6.59 (d, J=9.2Hz, 1H)、6.60〜6.65 (2H)、6.72〜6.75 (m, 1H)、6.79〜6.82 (m, 1H)、6.90〜6.94 (m, 1H)、6.99 (d, J=2.0Hzおよび9.6Hz, 1H)、7.13〜7.18 (m, 1H)、7.23 (dd, J=2.5Hzおよび9.2Hz, 1H)、7.31〜7.36 (m, 1H)。
【０２６１】
［実施例14］N-(3-クロロベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド（最終化合物5-24）
【０２６２】
【化６５】
0005723850.tif 000067
【０２６３】
工程1：エチル2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩
スキーム9の工程1に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、3.73mmol、0.75g、実施例7の工程1）とエチルブロモ酢酸塩（1.2当量、4.47mmol、0.50mL）とから調製した。反応を60℃で12時間撹拌することによって行なった。反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物質を生じた。この生成物をジイソプロピルエーテルにて粉末に粉砕し、白色の固体としてエチル2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩（3.38mmol、0.97g、91%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.53分；MS m/z (CI) [MH]+=288。
【０２６４】
工程2：2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸
スキーム9の工程2に準拠：エチル2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩（1当量、3.38mmol、0.97g）の水／エタノール溶液（1:1、20mL）に、水酸化リチウム（10当量、33.8mmol、1.44g）を0℃で添加した。その後この反応系を室温に温まるまで、2時間撹拌した。次いで反応系を0℃まで冷却し、1Mの塩酸溶液によりpH=2まで酸性化した。その結果生じた沈殿物を、減圧下で濾過し、白色の固形物として2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸（2.56mmol、0.66g、76%）を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=2.89分；MS m/z (CI) [MH]+=260。
【０２６５】
工程3：N-(3-クロロベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
スキーム9の工程3に準拠：室温で、 （3-クロロフェニル)-N-メチルメタンアミン（1当量、0.19mmol、0.03g）、2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸（1当量、0.19mmol、0.05g）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（1.1当量、0.21mmol、0.03g）のジクロロメタン溶液（2mL）に、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDCI、1.5当量、0.29mmol、55mg）を添加した。この反応を、室温で12時間撹拌して行った後、酢酸エチルで希釈した。反応物を塩水で洗浄し、有機相を抽出（3回）した。合一させた有機画分を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル(50/50)を使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素10g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物質としてN-(3-クロロベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド（0.11mmol、44mg、57%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.06分；MS m/z (CI) [MH]+=397、399；1H NMR (500MHz, CDCl3) 2:1の異性体混合物δ 2.79 (s, 3Hb)、3.05 (s, 3Ha)、3.77 (s, 3Ha, 3Hb)、4.54 (s, 2Ha)、4.70 (s, 2Hb)、4.93 (s, 2Hb)、4.93 (s, 2Ha)、6.47 (d, J=9.5Hz, 1Hb)、6.49 (d, J=9.5Hz, 1Ha)、7.00 (d, J=8.5Hz, 2Ha, 2Hb)、7.23 (d, J=7.6Hz, 1Ha)、7.30〜7.35 (m, 2Ha, 2Hb)、7.35〜7.41 (m, 1Ha, 2Hb)、7.41〜7.51 (m, 2Ha, 2Hb)、7.82 (dd, J=2.8Hzおよび9.5Hz, 1Ha, 1Hb)、7.96 (d, J=2.5Hz, 1Ha)、7.98 (d, J=2.5Hz, 1Hb)。
【０２６６】
［実施例15］1-((5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)-ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物4-51）
【０２６７】
【化６６】
0005723850.tif 000068
【０２６８】
スキーム10の方法Aに準拠：2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸（1当量、0.35mmol、0.09g、実施例14の工程2）、2-アミノ-4-フルオロフェノール（1当量、0.35mmol、0.04g）、トリエチルアミン（3当量、1.04mmol、0.15mL）および四塩化炭素（4当量、1.39mmol、0.13mL）のアセトニトリル／ピリジン混合物（1:1、3mL）に、トリフェニルホスフィン（3当量、1.04mmol、0.27g）のアセトニトリル／ピリジン（1:1）溶液（3mL）を、1時間かけて滴下しながら添加した。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をジクロロメタンとアンモニア水とに溶解した。この水相をジクロロメタンにより3回抽出した。合一させた有機画分を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として90/10のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素15g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、茶色の固形物として1-((5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)-ピリジン-2(1H)-オン（0.06mmol、0.02g、16%）を与えた。
M.p.：115℃；Rf=0.21(90/10のジクロロメタン／酢酸エチル)；LC XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.06分；MS m/z (CI) [MH]+=351；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H)、5.46 (s, 2H)、6.74 (d, J=9.5Hz, 1H)、6.96 (d, J=8.8Hz, 2H)、7.05〜7.12 (m, 1H)、7.35 (d, J=8.8Hz, 2H)、7.40 (dd, J=8.3Hzおよび2.6Hz, 1H)、7.46 (dd, J=9.1Hzおよび4.2Hz, 1H)、7.58 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.66 (dd, J=9.5Hzおよび2.6Hz, 1H)。
【０２６９】
［実施例16］1-((3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物4-42）
【０２７０】
【化６７】
0005723850.tif 000069
【０２７１】
スキーム10の方法Bに準拠：2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸（1当量、0.23mmol、60mg、実施例14の工程2）、4-フルオロフェニルアミドキシム（1.2当量、0.28mmol、43mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1当量、0.23mmol、35mg）および塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDCI、1.5当量、0.35mmol、67mg）のジオキサン混合物（2mL）を、室温で12時間撹拌した後、3日間100℃に加熱した。この溶液を、塩水および酢酸エチルに注ぎ、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合一させた有機画分を塩水により1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として90/10のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素15g）を通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として標題の化合物（0.12mmol、44mg、50%）を与えた。
M.p.：123℃；Rf=0.25(90/10のジクロロメタン／酢酸エチル)；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.39分；MS m/z (CI) [MH]+=378；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H)、5.46 (s, 2H)、6.73 (d, J=9.5Hz, 1H)、6.98 (d, J=8.8Hz, 2H)、7.13〜7.18 (m, 2H)、7.36 (d, J=8.8Hz, 2H)、7.53 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.68 (dd, J=9.5Hzおよび2.3Hz, 1H)、8.05〜8.08 (m, 2H)。
【０２７２】
［実施例17］2-(4-フルオロベンジル)イソキノリン-1(2H)-オン（最終化合物13-01）
【０２７３】
【化６８】
0005723850.tif 000070
【０２７４】
スキーム11に準拠：0℃で、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（NaHMDS、2当量、3.00mmol、0.50g）のテトラヒドロフラン溶液（3mL）に、テトラヒドロフラン（3mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解したイソキノリン-1(2H)-オン（1当量、1.00mmol、0.20g）を添加した。この反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、-70℃まで冷却した。1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン（4当量、4.00mmol、0.80g）を少量ずつ、この反応混合物に添加した。反応混合物を、室温になるまで1時間放置した。終了次第、この反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗残留物を、水と酢酸エチルとの間に分液し、水層を酢酸エチルにより抽出した。合一させた有機層を、水（30mLで2回）と１M塩酸（30mLで2回）と塩水（20mLで2回）とで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色の油状物質を与えた。粗化合物を、溶離液として80/20のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用し、シリカゲルに通して精製し、白色の固形物（0.70mmol、0.26g、74%）として2-(4-フルオロベンジル)イソキノリン-1(2H)-オンを与えた。
M.p.：107℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.76分；MS m/z (CI) [MH]+=254；1H NMR (DMSO-d6) δ 5.16 (s, 2H)、6.67 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.14〜7.18 (m, 2H)、7.37〜7.39 (m, 2H)、7.51 (m, 1H)、7.60 (d, J=7.2 Hz51H)、7.66 (m, 1H)、7.71 (m, 1H)、8.23 (m, 1H)。
【０２７５】
［実施例18］1-(4-クロロベンジル)キノリン-2(1H)-オン（最終化合物15-04）
【０２７６】
【化６９】
0005723850.tif 000071
【０２７７】
スキーム12に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、キノリン-2-オール（1当量、0.69mmol、0.10g）と1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン（1.5当量、1.03mmol、0.21g）とから調製した。反応条件：還流下、17時間。生じた残渣を、溶離液として高純度のジクロロメタンを使用し、シリカゲルに通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物（0.55mmol、0.15g、79%）として1-(4-クロロベンジル)キノリン-2(1H)-オンを与えた。
M.p.：139℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.40分；MS m/z (CI) [MH]+=270、272。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.52 (s, 2H)、6.80 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.13〜7.24 (4H)、7.25〜7.30 (m, 2H)、7.40〜7.48 (m, 1H)、7.58 (dd, J=1.5Hzおよび7.9Hz, 1H)、7.75 (d, J=9.5Hz, 1H)。
【０２７８】
［実施例19］1-(3-フルオロベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物11-03）
【０２７９】
【化７０】
0005723850.tif 000072
【０２８０】
工程1：1-(3-フルオロベンジル)-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム13の工程1に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、ピリジン-2,4-ジオール（1当量、2.52mmol、0.28g）と1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼン（3当量、7.56mmol、0.93mL）とから調製した。反応条件：N,N-ジメチルホルムアミド中、還流下で17時間。粗生成物を、シリカゲル（90/10のジクロロメタン／酢酸エチル）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物（0.95mmol、0.29g、36%）として1-(3-フルオロベンジル)-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オンを与えた。
M.p.：121℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.33分；MS m/z (CI) [MH]+=328；1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (d, 1H, J=7.88 Hz)；7.47〜7.42 (m, 1H)；7.40〜7.38 (m, 1H)；7.28〜7.26 (m, 2H)；7.18 (m, 1H)；7.10〜7.07 (m, 3H)；6.08〜6.06 (dd, 1H, J=2.8 Hz, J=7.56Hz)；5.93(d, 1H, J=2.83Hz)；5.09(s, 2H)；5.02 (s, 2H)。
【０２８１】
工程2：1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
スキーム13の工程2に準拠： 1-(3-フルオロベンジル)-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.95mmol、0.29g）およびPd/C（0.3当量、0.29mmol、30.3mg）のメタノール懸濁液（3mL）を、終了するまで（30分間）水素化した。この懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色粉末として1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（0.75mmol、0.16g、79%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=2.88分；MS m/z (CI) [MH]+=220。
【０２８２】
工程3：1-(3-フルオロベンジル)-1,2-ジヒドロ-2-オキソピリジン-4-イル  トリフルオロメタンスルホン酸
スキーム13の方法Bに準拠：-78℃で、1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（1当量、1.00mmol、0.30g）およびピリジン（3当量、4.00mmol、0.30mL）のジクロロメタン溶液（10mL）に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（2当量、3.00mmol、0.50mL）溶液を滴下しながら添加した。この溶液を室温になるまで放置し、さらに1時間撹拌した。この混合物は冷水により反応を停止させた。水層をジクロロメタンにより抽出した。合一させた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粘性のある油状物質（0.90mmol、0.41g、90%）として1-(3-フルオロベンジル)-1,2-ジヒドロ-2-オキソピリジン-4-イル  トリフルオロメタンスルホン酸を与えた。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用する。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.34分；MS m/z (CI) [MH]+=352。
【０２８３】
工程4：1-(3-フルオロベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム13の方法Cに準拠：標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、1-(3-フルオロベンジル)-1,2-ジヒドロ-2-オキソピリジン-4-イル  トリフルオロメタンスルホン酸（1当量、0.28mmol、0.10g）と4-メトキシフェニルボロン酸（1.5当量、0.43mmol、65mg）とから調製した。粗生成物を、溶離液として70/30のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用し、シリカゲルに通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として標題の化合物（0.17mmol、52mg、59%）を与えた。
M.p.：114℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.18分；MS m/z (CI) [MH]+=310；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (s, 3H)、5.11 (s, 2H)、6.62 (dd, J=2.1Hzおよび7.2Hz, 1H)、6.66 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.02 (d, J=8.9Hz, 2H)、7.09〜7.17 (m, 3H)、7.36〜7.42 (m, 1H)、7.70 (dd, J=2.1Hzおよび6.8Hz, 2H)、7.85 (d, J=7.1Hz, 1H)。
【０２８４】
［実施例20］2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-フェノキシ)アセトニトリル（最終化合物6-46）
【０２８５】
【化７１】
0005723850.tif 000073
【０２８６】
工程1：1-(2-フルオロ-4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム3の方法Aに準拠：標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、16.4mmol、5.20g、実施例1の工程2）と4-メトキシフェニルボロン酸（1.5当量、25.0mmol、3.80g）とから調製した。粗生成物を、溶離液として95/5から80/20のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲルに通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として1-(2-フルオロ-4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（16.4mmol、5.64g、100%）を与えた。
Rf=0.29(90/10のジクロロメタン／酢酸エチル)；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.58分；MS m/z (CI) [MH]+=344、346。
【０２８７】
工程2：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム14の工程1に準拠：三臭化ホウ素（BBr3、4当量、65.6mmol、6.56mL）を、-50℃で、1-(2-フルオロ-4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（16.4mmol、5.64g）のジクロロメタン溶液に添加した。反応混合物を-40℃で1.5時間、室温で一晩撹拌した後、-30℃で三臭化ホウ素（20mL）を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を-40℃まで冷却してから、メタノール（50mL）を滴下しながら添加し、この粗混合物を室温で撹拌した。蒸発後、生じた粗混合物を、95/5のジクロロメタン／メタノールを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー（二酸化珪素300g）により精製し、オレンジ色の固形物として1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（14.9mmol、4.80g、83%）を与えた。
M.p.：207℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.67分；MS m/z (CI) [MH]+=330；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.16 (s, 2H)、6.47 (d, J=9.5Hz, 1H)、6.79 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.15〜7.20 (m, 1H)、7.25 (dd, J=2.1Hzおよび8.7Hz, 1H)、7.34 (d, J=6.6Hz, 2H)、7.45 (dd, J=2.1Hzおよび10.1Hz, 1H)、7.77 (dd, J=2.7Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.03 (d, J=2.7Hz, 1H)、9.51 (s, 1H)。
【０２８８】
工程3：2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-フェノキシ)アセトニトリル
スキーム14の方法Aに準拠：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、1.21mmol、0.40g）、炭酸カリウム（10当量、12.1mmol、1.68g）および2-ブロモアセトニトリル（1当量、1.21mmol、0.15g）のアセトニトリル懸濁液（10mL）を、180℃で5分間マイクロ波加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、生じた粗残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し蒸発させた。未精製の油状物質を、溶離液として98/2のジクロロメタン／メタノールを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、引き続きアセトニトリルにて粉砕して粉末化し、白色の固形物として2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-フェノキシ)アセトニトリル（0.51mmol、0.19g、42%）を与えた。
M.p.：160℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.20分；MS m/z (CI) [MH]+=369、371；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.19 (s, 2H)、5.20 (s, 2H)、6.52 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.11〜7.16 (m, 2H)、7.18〜7.23 (m, 1H)、7.27 (dd, J=2.0Hzおよび8.4Hz, 1H)、7.46 (dd, J=2.0Hzおよび10.1Hz, 1H)、7.55〜7.60 (m, 2H)、7.86 (dd, J=2.7Hzおよび9.5Hz,  1H)、8.16 (d, J=2.7Hz, 1H)。
【０２８９】
［実施例21］1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-オキソプロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物6-40）
【０２９０】
【化７２】
0005723850.tif 000074
【０２９１】
スキーム14の方法Aに準拠：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.61mmol、0.20g、実施例20の工程2）、炭酸カリウム（10当量、6.10mmol、0.84g）およびクロロアセトン（4当量、2.43mmol、0.20mL）のテトラヒドロフラン懸濁液（10mL）を、110℃で30分間、マイクロ波加熱した。濾過および蒸発後、その結果生じた未精製の油状物質を、80/20のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させたところ、白色の固形物として1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-オキソプロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン（0.12mmol、46mg、20%）を与えた。
M. p.：127℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.02分；MS m/z (CI) [MH]+=386、388；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H)、4.83 (s, 2H)、5.18 (s, 2H)、6.50 (d, J=9.3Hz, 1H)、6.93〜7.02 (m, 2H)、7.15〜7.24 (m, 1H)、7.27 (dd, J=2.1Hzおよび8.7Hz, 1H)、7.42〜7.51 (3H)、7.83 (dd, J=2.4Hzおよび9.3Hz, 1H)、8.11 (d, J=2.4Hz, 1H)。
【０２９２】
［実施例22］2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルアセトアミド（最終化合物2-44）
【０２９３】
【化７３】
0005723850.tif 000075
【０２９４】
工程1：2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)酢酸
スキーム3の方法Aに準拠：標題の化合物を実施例2の工程2にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.67mmol、0.20g、実施例2の工程1）と2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸（1.5当量、1.00mmol、0.26g）とから調製した。反応条件：90℃で4.5時間。この反応混合物を酸性にしてから、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および蒸発させた。生じた残渣を、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g、95/5の酢酸エチル／メタノール）に通すクロマトグラフィーにより精製した後、白色の固形物として標題の化合物（0.24g、100%）を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.53分；MS m/z (CI) [MH]+=354、356。
【０２９５】
工程2：2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルアセトアミド
スキーム15の方法B：標題の化合物を、実施例14の工程3にしたがい、2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)酢酸（1当量、0.10mmol、50mg）とメチルアミン（メタノール中2M、0.10mmol、0.07mL）とから調製した後、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素10g、50/50のジクロロメタン／酢酸エチル）に通すクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として標題の化合物（0.07mmol、34mg、66%）を生じた。
M.p.：183℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.32分；MS m/z (CI) [MH]+=367、369；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (d, J=4.6Hz, 3H)、3.36 (s, 2H)、5.15 (s, 2H)、6.52 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.29 (d, J=8.2Hz, 2H)、7.33〜7.45 (4H)、7.49 (d, J=8.2Hz, 2H)、7.83 (dd, J= J=2.6Hz, 9.45Hz, 1H)、7.92〜8.01 (m, 1H)、8.24 (d, J=2.6Hz, 1H)。
【０２９６】
［実施例23］5-(4-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)フェニル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物2-51）
【０２９７】
【化７４】
0005723850.tif 000076
【０２９８】
工程1：2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)アセトニトリル
スキーム3の方法Aに準拠：標題の化合物を、4-(シアノメチル)フェニルボロン酸（1.5当量、0.50mmol、80.9mg）と1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.33mmol、0.10g、実施例2の工程1）とを基質として使用し、実施例2の工程2に記載のとおりに合成した。粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物（0.33mmol、110mg、98%）として2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)アセトニトリルを与えた。
M.p.：172℃；LC (XTerra RPl8、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.18分、MS m/z (CI) [MH]+=335、337。
【０２９９】
工程2: 5-(4-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)フェニル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム15の方法Dに準拠：2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)アセトニトリル（1当量、0.24mmol、0.08g）を、ジブチリチン酸化物（dibutyltin oxide、0.22当量、0.05mmol、0.01g）およびアジドトリメチルシラン（6.0当量、1.43mmol、0.19mL）のトルエン溶液（4mL）とともに、窒素雰囲気下で一晩110℃に加熱した。この懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として20/80のメタノール／酢酸エチルを使用し、シリカゲルに通すクロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテル中で再結晶化させ、白色の固形物として（0.09mmol、35mg、39%）として標題の化合物を与えた。
M.p.：231℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.56分；MS m/z (CI) [MH]+=376、378；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 2H)、5.13 (s, 2H)、6.48 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.25 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.35〜7.40 (4H)、7.42 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.80 (dd, J=2.7Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.21 (d, J=2.5Hz, 1H)。
【０３００】
［実施例24］5-(4-((2H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物6-65）
【０３０１】
【化７５】
0005723850.tif 000077
【０３０２】
スキーム15の方法Dに準拠：標題の化合物を、実施例23の工程2に記載の手順にしたがい、2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトニトリル（1当量、0.35mmol、0.13g、実施例20の工程3）から調製した。粗生成物を、溶離液として95/5のジクロロメタン／メタノールを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素10g）により精製し、続いてジエチルエーテルにて粉砕して粉末化し、白色の固形物として5-(4-((2H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン（85μmol、35mg、24%）を与えた。
M.p.：197℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.57分；MS m/z (CI) [MH]+=412、414；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.00〜3.60 (br. s, 1H)、5.18 (s, 2H)、5.35 (s, 2H)、6.50 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.11〜7.17 (m, 2H)、7.18〜7.23 (m, 1H)、7.27 (dd, J=2.0Hzおよび8.4Hz, 1H)、7.45 (dd, J=2.0Hzおよび10.2Hz, 1H)、7.47〜7.60 (m, 2H)、7.84 (dd, J=2.7Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.13 (d, J=2.7Hz, 1H)。
【０３０３】
［実施例25］1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物16-03）
【０３０４】
【化７６】
0005723850.tif 000078
【０３０５】
工程1：(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール
スキーム16の方法Aに準拠： 6-メトキシニコチンアルデヒド（1当量、2.19mmol、0.30g）および水素化リチウムアルミニウム（0.5当量、1.05mmol、0.04g）のテトラヒドロフラン溶液（10mL）を、0℃で30分間、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加した後、この反応混合物を水により希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。その結果生じた粗残渣を、80/20のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素10g）により精製し、淡色の油状物質として(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール（1.80mmol、0.26g、90%）を与えた。
LC (XTerra RP18,3.5μm,3.0x50mmカラム)：RT=1.86分；MS m/z (CI) [MH]+=140。
【０３０６】
工程2：2-メトキシ-5-(フェノキシメチル)ピリジン
スキーム16の方法Aに準拠：フェノール（1.5当量、2.80mmol、0.26g）、トリフェニルホスフィン（2当量、3.70mmol、1.20g）およびジエチルアゾジカルボン酸（DEAD、2当量、3.70mmol、1.60g）を、(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール（1当量、1.87mmol、0.26g）のテトラヒドロフラン溶液（6mL）に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、反応混合物を水により希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。その結果生じた粗残渣を、85/15のシクロヘキサン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）により精製し、淡色の油状物質として2-メトキシ-5-(フェノキシメチル)ピリジン（0.93mmol、0.20g、49%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.46分；MS m/z (CI) [MH]+=216。
【０３０７】
工程3：1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム16の方法Aに準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、2-メトキシ-5-(フェノキシメチル)ピリジン（1当量、0.46mmol、0.10g）と4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン（3当量、1.39mmol、0.18mL）とから調製した。反応条件：N, N-ジメチルホルムアミド（5mL）中、還流下で3日間。未精製の油状物質を、90/10のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、続いてジイソプロピルエーテル中で再結晶化させ、白色固形物として1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン（0.14mmol、0.04g、29%）を与えた。
M.p.：89℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.29分；MS m/z (CI) [MH]+=328；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 4.80 (s, 2H)、5.06 (s, 2H)、6.45 (d, J=9.3Hz, 1H)、6.91〜6.96 (m, 1H)、6.96〜6.99 (m, 2H)、7.12〜7.17 (m, 1H)、7.25〜7.30 (m, 2H)、7.36〜7.43 (m, 2H)、7.53 (dd, J=2.5Hzおよび9.3Hz, 1H)、7.99 (d, J=2.3Hz, 1H)。
【０３０８】
［実施例26］1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物6-69）
【０３０９】
【化７７】
0005723850.tif 000079
【０３１０】
工程1：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム17の工程1に準拠：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（1当量、1.26mmol、0.40g、実施例1の工程2）のジオキサン（20mL 脱気した）溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロレン（1.3当量、1.64mmol、0.42g）、ビスジフェニルホスフィノフェロセン二塩化パラジウム（PdCl2(dppf)2、0.03当量、38μmol、28mg）とジフェニルホスフィノフェロセン（dppf、0.06当量、76μmol、42mg）および酢酸カリウム（3当量、3.79mmol、0.37g）を、窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を80℃で4時間撹拌し、水により反応を停止させ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として90/10のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）により精製し、淡色の油状物質として1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン（0.74mmol、0.27g、59%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.03分；MS m/z (CI) [MH]+=364、366。
【０３１１】
工程2：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム17の工程2に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、1.26mmol、0.40g）と5-ブロモベンゾ[b]チオフェン（1.5当量、0.29mmol、0.06g）とから調製した。粗生成物を、90/10のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテル／ペンタンにより再結晶化させ、白色固形物として標題の化合物（17μmol、6.4mg、9%）を与えた。
M.p.：110℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=5.03分；MS m/z (CI) [MH]+=370、372；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (s, 2H)、6.55 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.19〜7.24 (m, 1H)、7.26〜7.30 (m, 1H)、7.43〜7.49 (m, 2H)、7.57 (dd, J=1.8Hzおよび8.6Hz, 1H)、7.80 (d, J=5.4Hz, 1H)、7.95 (dd, J=2.7Hzおよび9.4Hz, 1H)、8.05 (d, J=8.4Hz, 1H)、8.07 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.28 (d, J=2.3Hz, 1H)。
【０３１２】
［実施例27］1-(4-クロロベンジル)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物9-08）
【０３１３】
【化７８】
0005723850.tif 000080
【０３１４】
工程1：メチル1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸塩
スキーム1の工程2に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、メチル5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸塩（1当量、10.0mmol、3.00g）と1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン（1.5当量、20.0mmol、4.00g）とから調製した。反応条件：テトラヒドロフラン／N,N-ジメチルホルムアミド（2:1、300mL）中、50℃で3時間。粗生成物を、溶離液として85/15のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素130g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルから再結晶化させ、白色の固形物として標題の化合物（9.00mmol、4.17g、90%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.05分；MS m/z (CI) [MH]+=357、359。
【０３１５】
工程2：メチル1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸塩
スキーム3の方法Aに準拠：標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、メチル1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸塩（1当量、7.00mmol、2.50g）と4-メトキシフェニルボロン酸（1.5当量、11.0mmol、1.60g）とから調製した。反応条件：80℃で4時間。粗生成物を、80/20のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素80g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ペンタンにより再結晶化させ、ベージュ色の固形物としてメチル1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸塩（5.74mmol、2.22g、82%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.38分；MS m/z (CI) [MH]+=384、386。
【０３１６】
工程3：1-(4-クロロベンジル)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム18に準拠：-78℃で、メチル1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸塩（1当量、0.52mmol、0.20g）のジエチルエーテル溶液（7mL）に、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL、3当量、1.60mmol、1.11g）を添加した。この反応を-78℃で30分間、0℃で1時間撹拌して行った。その後、反応を室温まで温まるまで放置し、飽和塩化アンモニウム水溶液により停止させた。水相を酢酸エチルにより3回抽出し、合一させた有機画分を水により2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として80/20のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素50g）を通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製後、ペンタン／ジエチルエーテルから再結晶化させ、ベージュ色の固形物として標題の化合物（0.04mmol、16.0mg、9%）を与えた。
M.p.：128℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.98分；MS m/z (CI) [MH]+=356、358；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (s, 3H)、4.37 (d, J=5.8Hz, 2H)、5.12〜5.19 (3H)、7.00 (d, J=8.9Hz, 2H)、7.35〜7.43 (m, 4H)、7.44〜7.52 (m, 2H)、7.72〜7.76 (m, 1H)、8.07〜8.10 (m, 1H)。
【０３１７】
［実施例28］1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩（最終化合物6-23）
【０３１８】
【化７９】
0005723850.tif 000081
【０３１９】
工程1：tert-ブチル4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニルカルバミン酸塩
スキーム19の工程1に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（l当量、2.81mmol、0.89g、実施例1の工程2）と4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノフェニルボロン酸（1.5当量、4.20mmol、1.00g）とから調製した。反応条件：80℃で2時間。粗生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素50g、90/10のジクロロメタン／酢酸エチル）により精製した。その結果生じた茶色の固形物をアセトニトリルにより2回洗浄し、ベージュ色の固形物としてtert-ブチル4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニルカルバミン酸塩（2.11mmol、0.90g、75%）を与えた。
M.p.：208℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.82分；MS m/z (CI) [MH]+=429、431。
【０３２０】
工程2：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩
スキーム19の工程2に準拠：塩酸／ジオキサン（10当量、4M、5.00mL）を、0℃でtert-ブチル4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニルカルバミン酸塩（l当量、2.00mmol、1.00g）のメタノール溶液（20mL）に添加した。この反応を80℃で2日間撹拌して行った後、溶媒を濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。固形物を濾過しておよび乾燥させ、ベージュ色の固形物として1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩（1.78mmol、0.76g、89%）を生じた。
M.p.：266℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.18分；MS m/z (CI) [MH]+=329、331；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.10〜3.70 (br s, 3H)、5.19 (s, 2H)、6.53 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.16〜7.24 (m, 1H)、7.24〜7.37 (3H)、7.46 (dd, J=I.8Hzおよび10.2Hz, 1H)、7.63 (dd, J=8.2Hz, 2H)、7.87 (dd, J=2.6Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.23 (s, 1H)。
【０３２１】
［実施例29］N-(2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチル)アセトアミド（最終化合物6-53）
【０３２２】
【化８０】
0005723850.tif 000082
【０３２３】
工程1：tert-ブチル2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチルカルバミン酸
標題の化合物を、実施例25の工程2に記載された手順にしたがい、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.60mmol、0.20g、実施例20の工程2）とtert-ブチル2-ヒドロキシエチルカルバミン酸塩（1.5当量、0.90mmol、0.10g）とから調製した。粗生成物を、ペンタン／ジエチルエーテル中において結晶化し、続いてシリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g、80/20のジクロロメタン／酢酸エチル）により精製し、黄色の油状物質としてtert-ブチル2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチルカルバミン酸（0.40mmol、0.19g、66%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.73分；MS m/z (CI) [MH]+=473、475。
【０３２４】
工程2：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-アミノエトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム19の工程2に準拠：標題の化合物を、実施例28の工程2に記載の手順にしたがい、tert-ブチル2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチルカルバミン酸（1当量、0.40mmol、0.19g）から調製した。反応条件：室温で一晩。ジエチルエーテルにて粉末化した後、白色の固形物として1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-アミノエトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン（0.40mmol、0.16g、100%）を得た。
M.p.：226℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=2.63分；MS m/z (CI) [MH]+=373、375。
【０３２５】
工程3：N-(2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチル)アセトアミド
スキーム19の工程3に準拠：0℃で、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-アミノエトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.18mmol、0.07g）のジクロロメタン溶液（5mL）に、トリエチルアミン（6当量、1.10mmol、0.15mL）を、30分後には塩化アセチル（1.5当量、0.27mmol、19μL）を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を、水により反応を停止させ、ジクロロメタンにより抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g、70/30のジクロロメタン／酢酸エチル）により精製し、白色の固形物としてN-(2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチル)アセトアミド（0.08mmol、0.04g、47%）を与えた。
M.p.：153℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.51分；MS m/z (CI) [MH]+=415、417；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (s, 3H)、3.99 (t, J=5.6Hz, 2H)、5.18 (s, 2H)、5.75 (s, 1H)、6.51 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.00 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.15〜7.23 (m, 1H)、7.23〜7.29 (m, 1H)、7.43〜7.53 (m, 3H)、7.84 (dd, J=2.8Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.09〜8.20 (m, 1H)。
【０３２６】
［実施例30］1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物2-15）
【０３２７】
【化８１】
0005723850.tif 000083
【０３２８】
工程1：1-(4-クロロベンジル)-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム3の方法Aに準拠：標題の化合物を、実施例2の工程2に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン（実施例2の工程1）と4-アセチルフェニルボロン酸とから調製した。反応条件：80℃で4時間。粗生成物を、溶離液として50/50のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）により精製し、黄色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（0.29mmol、0.10g、86%）を与えた。
M.p.：162℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.21分；MS m/z (CI) [MH]+=338、340；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (s, 3H)、5.17 (s, 2H)、6.55 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.37〜7.42 (4H)、7.74 (d, J=2.6Hz, 2H)、7.95 (dd, J=2.6Hzおよび9.4Hz, 1H)、 7.99 (d, J=8.6Hz, 2H)、8.45 (d, J=2.6Hz, 1H)。
【０３２９】
工程2：1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム20に準拠：-50℃で1-(4-クロロベンジル)-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.20mmol、80mg）のテトラヒドロフラン溶液（5mL）に、メチルマグネシウムブロミド（3M、1.3当量、0.30mmol、0.04g）溶液を添加し、この反応を-50℃で1時間撹拌することにより行なった。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液により-78℃で停止させた。反応物を室温まで温まるまで放置し、酢酸エチルにより希釈し、有機相を抽出（3回）した。合一させた有機画分を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、80/20のジクロロメタン／酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ペンタン／ジエチルエーテルから再結晶化させ、白色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン（0.08mmol、30mg、36%）を与えた。
M.p.：157℃。LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.86分；MS m/z (CI) [MH]+=354、356。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 6H)、5.05 (s, 1H)、5.15 (s, 2H)、6.52 (d, J=9.7Hz, 1H)、7.32〜7.43 (m, 4H)、7.43〜7.52 (m, 3H)、7.84 (dd, J=1.8Hz, 9.5Hz, 1H)、8.22 (d, J=1.8Hz, 1H)。
【０３３０】
［実施例31］1,2-ジヒドロ-1-イソペンチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル（最終化合物10-28）
【０３３１】
【化８２】
0005723850.tif 000084
【０３３２】
スキーム21に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2にしたがい、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル（1当量、0.50mmol、0.10g）と1-ブロモ-3-メチルブタン（1.5当量、0.70mmol、0.10g）とから調製した。反応条件：アセトニトリル（10mL）中、60℃で17時間。粗生成物を、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素、80/20のシクロヘキサン／酢酸エチル）に通すクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン／ジエチルエーテル中で再結晶化させ、黄色の固形物として標題の化合物（88mg、0.30mmol、65%）を生じた。
M.p.：123℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.29分；MS m/z (CI) [MH]+=273；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (d, J=5.6Hz, 6H)、1.48〜1.63 (m, 3H)、3.90〜4.02 (m, 2H)、6.72 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.32 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.96〜8.04 (m, 2H)、8.08 (d, J=7.2Hz, 1H)。
【０３３３】
［実施例32］1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物7-08）
【０３３４】
【化８３】
0005723850.tif 000085
【０３３５】
工程1：2-メトキシ-5-(3-フェニルプロピル)ピリジン
スキーム22の方法Aに準拠：窒素雰囲気下の-78℃で、5-ブロモ-2-メトキシピリジン（1当量、2.70mmol、0.50g）のテトラヒドロフラン溶液（4.4mL）中に、n-ブチルリチウム（1当量、ヘキサン中2.5M、2.70mmol、1.10mL）を滴下しながら添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、1-(3-ブロモプロピル)ベンゼン（1当量、2.70mmol、0.40mL）のテトラヒドロフラン溶液（1mL）を滴下しながら添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌後、室温まで温まるまで1時間放置した。この反応を水により0℃で停止させ、ジエチルエーテルにより抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去すると、オレンジ色の油状物質が残った。この残留物を、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素、97.5/2.5のシクロヘキサン／酢酸エチル）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、無色の半固形物として標題の化合物（0.46mmol、0.10g、17%）を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=5.08分；MS m/z (CI) [MH]+=228。
【０３３６】
工程2：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム22の工程2に準拠：標題の化合物を、実施例6の工程2にしたがい、2-メトキシ-5-(3-フェニルプロピル)ピリジン（1当量、0.44mmol、0.10g）と1-(ブロモメチル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼン（2当量、0.88mmol、0.20g）とから調製した。反応条件：90℃で一晩。生じた残渣を、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素、70/30のシクロヘキサン／酢酸エチル）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物質として標題の化合物（75mg、0.21mmol、48%）を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=5.07分；MS m/z (CI) [MH]+=356、358；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76〜1.93 (m, 2H)、2.30〜2.46 (m, 2H)、2.52〜2.70 (m, 2H)、5.09 (s, 2H)、6.54 (d, J=9.2Hz, 1H)、7.04〜7.35 (9H)、7.35〜7.50 (m, 1H)。
【０３３７】
［実施例33］1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物9-18）
【０３３８】
【化８４】
0005723850.tif 000086
【０３３９】
工程1：2,4-ジメトキシピリジン
スキーム23の工程1に準拠：ナトリウムメトキシド（メタノール中30%、2当量、35mmol）の溶液に、2-クロロ-4-メトキシピリジン（1当量、17.0mmol、2.50g）を添加した。この反応を一晩、還流した。反応を冷めるまで放置し、水（10mL）に注ぎ、ジクロロエタンにより抽出（3回×10mL）した。合一させた有機画分を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、無色の油状物質として2,4-ジメトキシピリジン（10.1mmol、1.40g、58%）を与えた。粗生成物をさらに反応に用いた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=1.40分；MS m/z (CI) [MH]+=140。
【０３４０】
工程2：5-ブロモ-2,4-ジメトキシピリジン
スキーム23の工程2に準拠：水酸化カリウム（0.5当量、0.8mmol、40mg）水溶液（75mL）に、2,4-ジメトキシピリジン（1当量、2.00mmol、0.21g）を添加し、続いて1M臭化カリウム水溶液（75mL）中の臭素（1当量、2.00mmol、0.20g）を滴下しながら添加した。この反応は室温で5時間、撹拌した後、水（10mL）に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出（3回×10mL）した。合一させた有機画分を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物質として5-ブロモ-2,4-ジメトキシピリジン（1.40mmol、0.30g、70%）を与えた。粗生成物をさらに反応に用いた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.92分；MS m/z (CI) [MH]+=219、221。
【０３４１】
工程3：2,4-ジメトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン
スキーム23の工程3に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、5-ブロモ-2,4-ジメトキシピリジン（1当量、1.40mmol、0.30g）と4-メトキシフェニルボロン酸（1.5当量、2.10mmol、0.32g）とから調製した。粗生成物を、98/2のジクロロメタン／メタノールを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、茶色の油状物質として2,4-ジメトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン（1.39mmol、0.34g、99%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.85分；MS m/z (CI) [MH]+=246、248。
【０３４２】
工程4：1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム23の工程4に準拠：標題の化合物を、実施例6の工程2に記載の手順にしたがい、2,4-ジメトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン（1当量、0.20mmol、0.05g）と4-クロロベンジル-2-フルオロベンジルブロミド（1.5当量、0.30mmol、68mg）とから調製した。反応条件：80℃で2日間。粗生成物を、98/2のジクロロメタン／メタノールを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（0.10mmol、36mg、48%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.62分；MS m/z (CI) [MH]+=374、376；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、5.11 (s, 2H)、5.99
(s, 1H)、6.88〜6.95 (m, 2H)、7.08〜7.15 (m, 2H)、7.20〜7.30 (m, 3H)、7.40〜7.50 (m, 1H)。
【０３４３】
［実施例34］1-(4-(メトキシメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（最終化合物4-25）
【０３４４】
【化８５】
0005723850.tif 000087
【０３４５】
工程1：2-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン
スキーム4の方法Bに準拠：標題の化合物を、実施例1の工程3にしたがい、5-ブロモ-2-メトキシピリジン（12.1mmol、2.30g）と4-メトキシフェニルボロン酸（18.2mmol、2.76g）とから調製した後、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g、100/0から95/5のジクロロメタン／メタノール）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物（1.60g、61%）を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.03分；MS m/z (CI) [MH]+=216。
【０３４６】
工程2：1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム4の工程1に準拠：標題の化合物を、実施例6の工程2にしたがい、2-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン（1当量、4.60mmol、1.00g）と(4-(ブロモメチル)フェニル)メタノール（1.1当量、5.10mmol、1.00g）とから調製した。反応条件：70℃で5時間、室温で一晩。生じた残留物をペンタンにて粉末化し、標題の化合物（3.70mmol、1.20g、80%）を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.23分；MS m/z (CI) [MH]+=322。
【０３４７】
工程3：1-(4-(メトキシメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム24の工程3に準拠：1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、0.25mmol、0.08g）、水素化ナトリウム（55%、1.5当量、0.37mmol、18mg）およびヨードメタン（3当量、0.75mmol、0.11g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を酢酸エチルにより希釈した。有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生じた残渣を、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素5g、99/1のジクロロメタン／メタノール）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として標題の化合物（0.14mmol、46mg、55%）を生じた。
M.p.：72℃；LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム)：RT=3.92分；MS m/z (CI) [MH]+=336；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.25 (s, 3H)、3.77 (s, 3H)、4.36 (s, 2H)、5.15 (s, 2H)、6.50 (d, J=9.3Hz, 1H)、6.98 (d, J=9.0Hz, 2H)、7.25〜7.39 (m, 4H)、7.49 (d, J=9.0Hz, 2H)、7.80 (dd, J=2.7Hzおよび9.6Hz, 1H)、8.15 (d, J=2.7Hz, 1H)。
【０３４８】
［実施例35］1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(エトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オ
ン（最終化合物2-25）
【０３４９】
【化８６】
0005723850.tif 000088
【０３５０】
工程1：1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム25の工程2に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(l当量、3.30mmol、1.00g、実施例2の工程1)と4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(1.5当量、5.00mmol、0.76g)とから調製した。反応条件：80℃で一晩。粗生成物を、溶離液として98/2のジクロロメタン／メタノールを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素70g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、茶色の油状物質として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン（1.72mmol、0.62g、52%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.47分；MS m/z (CI) [MH]+=326、328。
【０３５１】
工程2：1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(エトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
スキーム25の方法Aに準拠：標題の化合物を、実施例34の工程3に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン（1当量、2.50mmol、0.80g）とヨードエタン（3当量、7.40mmol、1.10g）とから調製した。粗生成物を、溶離液として99/1のジクロロメタン／メタノールを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素5g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(エトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン（1.02mmol、0.36g、41%）を与えた。
M.p.：109℃；LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム)：RT=4.62分；MS m/z (CI) [MH]+=354、356；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, J=6.9Hz, 3H)、3.47 (q, J=6.9Hz, 2H)、4.45 (s, 2H)、5.16 (s, 2H)、6.53 (d, J=9.6Hz, 1H)、7.32〜7.40 (4H)、7.55 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.85 (dd, J=2.7Hzおよび9.3Hz, 1H)、8.28 (d, J=2.7Hz, 1H)。
【０３５２】
［実施例36］1-(4-クロロベンジル)-5-シクロヘキシルピリジン-2(1H)-オン（最終化合物2-01）
【０３５３】
【化８７】
0005723850.tif 000089
【０３５４】
工程1：1-(6-メトキシピリジン-3-イル)シクロヘキサノール
スキーム26の工程1に準拠：4-ブロモ-2-メトキシピリジン（1当量、5.30mmol、1.00g）の無水テトラヒドロフラン（30mL）溶液に、-78℃で窒素雰囲気下、撹拌しながらブチルリチウム（1.3当量、ヘキサン中2.5Mの溶液、6.90mmol、2.8mL）溶液を滴下しながら添加した。その後、反応を-78℃で2時間撹拌して行った。次いでシクロヘキサノン（5当量、27.0mmol、2.8mL）を滴下しながら5分間にわたり添加した。反応を-78℃で2時間撹拌した後、室温になるまで放置した。この反応をさらに16時間撹拌してから水により停止させた。反応物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（100mL）中に再溶解し、塩水（100mL）で洗浄した。有機相を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物質を残した。その油状物質を、カラム・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g、高純度の酢酸エチル）により精製し、静置すると凝固した無色の油状物質として標題の化合物（4.10mmol、0.86g、78%）を生じた。
LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム)：RT=3.33分；MS m/z (CI) [MH]+=208。
【０３５５】
工程2：5-シクロヘキセニル-2-メトキシピリジン
スキーム26の工程2に準拠：標題の化合物を、実施例4の工程1に記載された手順にしたがい、1-(6-メトキシピリジン-3-イル)シクロヘキサノール（1当量、1.21mmol、0.25g）と塩化メタンスルフォニル（4当量、4.82mmol、0.37mL）とから調製した。生じた粗残渣を、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素10g、30/10の酢酸エチル／ペンタンから高純度の酢酸エチル）に通すクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物質として標題の化合物（0.76mmol、0.14g、63%）を生じた。
LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム)：RT=5.08分；MS m/z (CI) [MH]+= 190。
【０３５６】
工程3：5-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン
スキーム26の工程3に準拠：標題の化合物を、実施例19の工程2にしたがい、5-シクロヘキセニル-2-メトキシピリジン（1当量、0.74mmol、0.14g）から調製した。反応条件：室温で32時間。生じた残渣を、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素10g、95/5のジクロロメタン／酢酸エチル）に通すクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物質として標題の化合物（0.33mmol、63mg、45%）を生じた。
LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム)：RT=5.15分；MS m/z (CI) [MH]+=192。
【０３５７】
工程4：1-(4-クロロベンジル)-5-シクロヘキシルピリジン-2(1H)-オン
スキーム26の工程4に準拠：標題の化合物を、実施例6の工程2にしたがい、5-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン（1当量、0.30mmol、57mg）と1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン（1.5当量、0.44mmol、92mg）とから調製した後、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素5g、98/2のジクロロメタン／メタノール）に通すクロマトグラフィーにより精製した後、ペンタン／ジイソプロピルエーテル中において再結晶化させ、ベージュ色の固形物として標題の化合物（0.20mmol、0.09g、68%）を生じた。
M.p.：72℃；LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム)：RT=5.07分；MS m/z (CI) [MH]+=302、304；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07〜1.43 (5H)、1.63〜1.86 (5H)、2.13〜2.28 (m, 1H)、5.08 (s, 2H)、6.58 (d, J=9.5Hz, 1H)、6.99 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.20〜7.25 (m, 2H)、7.26〜7.30 (m, 2H)、7.31〜7.33 (m, 1H)。
【０３５８】
［実施例37］1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2(1H)-オン（最終化合物12-06）
【０３５９】
【化８８】
0005723850.tif 000090
【０３６０】
工程1：1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピラジン-2(1H)-オン
スキーム27の工程1に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2に記載された手順にしたがい、5-ブロモピラジン-2(1H)-オン（1当量、2.86mmol、0.50g）と1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン（1.5当量、4.29mmol、0.88g）とから調製した。反応条件：アセトニトリル中、70℃で3時間。粗生成物を、溶離液として高純度の酢酸エチルを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピラジン-2(1H)-オン（2.48mmol、0.74g、87%）を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.91分；MS m/z (CI) [MH]+=300、302。
【０３６１】
工程2：1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2(1H)-オン
スキーム27の工程2に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程3に記載された手順にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピラジン-2(1H)-オン（1当量、0.67mmol、0.20g）と4-メトキシフェニルボロン酸（1.5当量、1.00mmol、0.15g）とから調製した。反応条件：80℃で1時間。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（98/2）を使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素10g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2(1H)-オン（0.47mmol、0.15g、71%）を与えた。
M.p.：133℃；LC (XTerra RP18、 3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.41分；MS m/z (CI) [MH]+=327、329。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H)、5.12 (s, 2H)、7.00 (d, J=9.0Hz 2H)、7.40〜7.50 (m, 4H)、7.77 (d, J=9.0Hz, 2H)、8.14 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)。
【０３６２】
［実施例38］ 5-(4-ヒドロキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン（最終化合物13-05）
【０３６３】
【化８９】
0005723850.tif 000091
【０３６４】
工程1：5-クロロイソキノリンN-酸化物
スキーム28の工程1に準拠：メタクロロ過安息香酸（MCPBA、1.9当量、15.0mmol、3.6g）および5-クロロイソキノリン（1当量、7.80mmol、1.27g）のジクロロメタン溶液（30mL）を、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタン（30mL）とメタノール（10mL）とにより希釈し、有機相を2Mの水酸化ナトリウム溶液により洗浄した。水層をジクロロメタンにより抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから蒸発させ、オレンジ色の固形物として標題の化合物（6.20mmol、1.12g、79%）を生じた。
【０３６５】
工程2：5-クロロイソキノリン-1(2H)-オン
スキーム28の工程2に準拠：5-クロロイソキノリンN-酸化物（1当量、6.88mmol、1.25g）の無水酢酸溶液（20mL）を、還流下において3時間、室温で一晩撹拌した。無水酢酸を蒸留した後、水酸化ナトリウム（2M、10mL）の溶液を添加し、反応混合物を50〜60℃で1時間撹拌した。その後、この反応混合物をクエン酸（水中、5%）により酸性化（pH=6）した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。この粗残留物をジクロロメタン（20mL）中に回収した。有機相を塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから蒸発させ、茶色の固形物として標題の化合物（3.73mmol、0.67g、100%）を生じた。
【０３６６】
工程3：5-クロロ-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン
スキーム28の工程3に準拠：標題の化合物を、実施例1の工程2に記載された手順にしたがい、5-クロロイソキノリン-1(2H)-オン（1当量、2.66mmol、0.48g）と1-ブロモプロピル（1.1当量、2.93mmol、0.27mL）とから調製した。反応条件：アセトン中、150℃で60分間、マイクロ波加熱した。粗生成物を、高純度のジクロロメタンを使用し、シリカゲル（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素25g）に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固形物として5-クロロ-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン（1.06mmol、0.24g、40%）を与えた。
【０３６７】
工程4：5-(4-メトキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン
スキーム28の工程4に準拠：脱気し水を含まないトルエン（4mL）中、5-クロロ-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン（1当量、1.08mmol、0.24g）、t-ブトキシナトリウム（1.5当量、1.62mmol、0.16g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（Pd2(dba)3、0.05当量、54μmol、50mg）および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP、0.05当量、54μmol、34mg）との混合物に（1.5当量、1.62mmol、0.25g）を添加した。この反応混合物を180℃で2時間、200℃で1時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水により反応を停止させ、水相をジクロロメタンにより抽出した。有機画分を飽和水酸化アンモニウム溶液および塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパック・カラム／二酸化珪素、90/10のシクロヘキサン／酢酸エチル）により精製し、白色の固形物として5-(4-メトキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン（0.39mmol、0.13g、36%）を与えた。
Rf=0.05(80/20のシクロヘキサン／酢酸エチル)；M.p.：109〜110℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=4.60分；MS m/z (CI) [MH]+=337。
【０３６８】
工程5：5-(4-ヒドロキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン
標題の化合物を、実施例20の工程2に記載された手順にしたがい、5-(4-メトキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン（1当量、0.20mmol、66mg）から調製した。粗生成物をジイソプロピルエーテル中にて粉末化するともに精製し、濾過すると、茶色の粉末として5-(4-ヒドロキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン（64μmol、20mg、32%）を生じた。
M.p.：170〜171℃；LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム)：RT=3.78分；MS m/z (CI) [MH]+=323；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H)、1.40〜1.72 (br. s, 1H)、1.72〜1.87 (m, 2H)、2.99 (t, J=7.2Hz, 2H)、3.47 (t, J=6.9Hz, 2H)、3.95 (t, J=7.4Hz, 2H)、6.35〜6.47 (m, 1H)、6.79 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.99〜7.12 (m, 4H)、7.34〜7.42 (m, 1H)、7.91〜8.02 (m, 1H)。
【０３６９】
［実施例39］4−（４−メトキシフェネチル）−2−プロピルイソキノリン−1（2H）−オン（最終生成物14−01）
【０３７０】
【化９０】
0005723850.tif 000092
【０３７１】
工程1：4−（2−（4−メトキシフェニル）エチニル）イソキノリン
スキーム29の工程1に準拠：表題の化合物を、実施例13の工程1で示された手順に従い，4−ブロモイソキノリン（l当量、5.30mmol、l.l0g）および1−エチニル−4−メトキシベンゼン（l当量、5.30mmol、0.70g）から調製した。反応条件：70℃、4時間。粗生成物をシリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル、90／10から80／20）により精製して、白色固体として4−（2−（4−メトキシフェニル）エチニル）イソキノリン（3.11mmol、0.81g、59%）を得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm カラム): RT = 5.19分; MS m/z (CI) [MH]+=260。
【０３７２】
工程2：4−（4−メトキシフェネチル）イソキノリン
スキーム29の工程2に準拠：実施例13の工程2で示された手順に従い、表題の化合物を4−（2−（4−メトキシフェニル）エチニル）イソキノリン（l当量、3.11mmol、0.81g）から調製した。反応条件：50℃、一晩。粗生成物をシリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 30g、シクロヘキサン／酢酸エチルの85／15）により精製し、4−（4−メトキシフェネチル）イソキノリン（1.33mmol、0.35g、43%）を黄色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm カラム): RT = 3.26分; MS m/z (CI) [MH]+=264。
【０３７３】
工程3：4−（4−メトキシフェネチル）イソキノリン−N−オキシド
スキーム29の工程3に準拠：実施例38の工程1で示された手順に従い、4−（4−メトキシフェニル）イソキノリン（l当量、1.33mmol、0.35g）から、標題の化合物を調製した。粗生成物は精製せずに用い、4−（4−メトキシフェネチル）イソキノリン−N−オキシド（1.33mmol、0.37g、100%）を橙色固体として得た。
【０３７４】
工程4：4−（4−メトキシフェネチル）イソキノリン−1（2H）−オン
スキーム29の工程4に準拠：実施例38の工程2で示した手順に従い、4−（4−メトキシフェネチル）イソキノリン−N−オキシド（l当量、1.33mmol、0.37g）から、標題の化合物を調製した。粗生成物は精製せず用い、4−（4−メトキシフェネチル）イソキノリン−1（2H）−オン（0.36mmol、0.10g、27%）を茶色の固体として得た。
【０３７５】
工程5：4−（4−メトキシフェネチル）−2−プロピルイソキノリン−1（2H）−オン
スキーム29の工程5に準拠：実施例1の工程2で示された手順に従い、4−（4−メトキシフェネチル）イソキノリン−1（2H）−オン（l当量、0.36mmol、0.10g）および1−ブロモプロパン（1.5当量、0.54mmol、49μL）から、標題の化合物を調製した。反応条件：180℃で15分間マイクロ波照射。ジクロロメタン／メタノールの99.5／0.5を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g）で粗生成物を精製し、4−（4−メトキシフェネチル）−2−プロピルイソキノリン−1（2H）−オン（47μmol、15mg、13%）を橙色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm カラム): RT = 4.89分; MS m/z (CI) [MH]+=322; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.55〜1.70 (m, 2H), 2.75〜2.90 (4H), 3.72 (s, 3H), 3.81 (t, J=7.3Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.40〜7.50 (m, 1H), 7.62〜7.68 (m, 2H), 8.40〜8.45 (m, 1H)。
【０３７６】
［実施例40］1−（4−クロロ−２−フルオロベンジル）−3−メトキシ−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（最終化合物9−10）
【０３７７】
【化９１】
0005723850.tif 000093
【０３７８】
工程1：5−ブロモ−2，3−ジメトキシピリジン
実施例1の工程1で示した手順に従い、2，3−ジメトキシピリジン（1当量、7.19mmol、1.00g）から、標題の化合物を調製した。反応条件：室温48時間。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルの96／4を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g）で粗生成物を精製し、5−ブロモ−2，3−ジメトキシピリジン（3.81mmol、0.83g、53%）を得た。
【０３７９】
工程2：2，3−ジメトキシ−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン
スキーム4の方法Bに準拠：実施例1の工程3に記載された手順に従い、5−ブロモ−2，3−ジメトキシピリジン（1当量、1.83mmol、0.40g）および4−メトキシフェニルボロン酸（1当量、1.83mmol、0.28g）から、標題の化合物を調製した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルの90／10を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g）で粗生成物を精製し、2，3−ジメトキシ−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン（0.82mmol、0.20g、45%）を得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm カラム): RT = 4.27 分; MS m/z (CI) [MH]+=246。
【０３８０】
工程3：1−（4−クロロ−2−フルオロベンジル）−3−メトキシ−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム4の工程1に準拠：実施例6の工程2で示した手順に従い、2，3−ジメトキシ−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン（l当量、0.41mol、0.10g）および1−（ブロモメチル）−4−クロロ−2フルオロベンゼン（2当量、0.82mmol、0.18g）から、標題の化合物を調製した。反応条件：アセトニトリル中80℃、14時間。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルの70／30から50／50を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレ充填カラム、SiO2 10g）で粗生成物を精製し、1−（4−クロロ−2−フルオロベンジル）−3−メトキシ−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（0.24mmol、0.09g、59%）を得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm カラム): RT = 4.53分; MS m/z (CI) [MH]+= 374, 376; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.82 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.07〜7.12 (m, 2H), 7.13〜7.15 (m, 1H), 7.32 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.47〜7.55 (m, 1H)。
【０３８１】
［実施例41］1−(4−クロロベンジル)−5−（ヒドロキシ（3−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−2（1H）−オン（最終化合物3−10）
【０３８２】
【化９２】
0005723850.tif 000094
【０３８３】
スキーム7の方法Bに準拠：窒素雰囲気下、−78℃で、3−メトキシベンジルマグネシウムブロミド溶液（1.2当量、1.00mmol、1.00mL）を1−（4−クロロベンジル）−1，6−ジヒドロ−6−オキソピリジン−3−カルバルデヒド（l当量、1.21mmol、0.30g、実施例10の工程1）のTHF溶液（15mL）に滴下した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。得られた混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタン（CH2Cl2）で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥してろ過した後、溶媒を蒸発させた。フラッシュ・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g、CH2Cl2／酢酸エチルの80/20から70/30)で精製して、1−(4−クロロベンジル)−5−（ヒドロキシ（3−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−2（1H）−オン（0.64mmol、0.28g、64%）を黄色の半固形物として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 3.76 分; MS m/z ES+=356, 358; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.13 (d, J=3.4Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.56 (d, J=3.5Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.4Hz, 1H), 6.84〜6.90 (3H), 7.22〜7.35 (5H)。
【０３８４】
［実施例42］1−（3−フルオロベンジル）−4−フェネトキシピリジン−2（1H）−オン（最終化合物7−03）
【０３８５】
【化９３】
0005723850.tif 000095
【０３８６】
スキーム13の方法Aに準拠：実施例1の工程2で示した手順に従い、1−(3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリジン−2（1H）−オン（l当量、0.23mmol、0.05g、実施例19の工程2）および1−（2−ブロモエチル）ベンゼン（2当量、0.46mmol、0.06mL）より、標題の化合物を調製した。マイクロ波の照射条件：アセトニトリル（2mL）中180℃、900秒。溶離液としてCΗ2Cl2／酢酸エチルの80／20を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g）で粗生成物を精製し、ペンタン中で再結晶化することで、1−（3−フルオロベンジル）−4−フェネトキシピリジン−2（1H）−オン（0.13mmol、43mg、58%）を白色固体として得た。
M.p.: 93℃; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mカラム): RT = 4.41分; MS m/z (CI) [MH]+= 324; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.00 (t, J=6.7Hz, 2H), 4.18 (t, J=6.7Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.84 (d, J=2.7Hz, 1H), 5.95 (dd, J=2.7Hzおよび7.6Hz, 1H), 7.03〜7.11 (3H), 7.18〜7.25 (m, 1H), 7.29 (d, J=4.7Hz, 4H), 7.32〜7.38 (m, 1H), 7.66 (d, J=7.6Hz, 1H)。
【０３８７】
［実施例43］4−（１−（4−クロロ−2−フルオロベンジル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリジン−3−イル）フェニルメチルカーボネート（最終化合物6−39）
【０３８８】
【化９４】
0005723850.tif 000096
【０３８９】
スキーム14の方法Bに準拠：1−(4−クロロ2−フルオロベンジル)−5−（4-ヒドロキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（l当量、0.61mmol、0.20g、実施例20の工程2）、K2CO3（10当量、6.10mmol、0.84g）およびメチルクロロホルメート（4当量、2.43mmol、0.19mL）のTHF懸濁液(10mL)を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥してろ過した後、溶媒を蒸発させた。得られた粗油状物質を、CH2Cl2／酢酸エチルの90／10を用いてシリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 10g)により精製した後、Et2Oで洗浄し、さらに乾燥させることで、4−（１−（4−クロロ−2−フルオロベンジル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリジン−3−イル）フェニルメチルカーボネート（0.36mmol、139mg、59%)を白色固体として得た。
M.p.: 124℃; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.28分; MS m/z (CI) [MH]+= 388, 390; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.53 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.17〜7.27 (m, 2H), 7.27〜7.33 (3H), 7.45 (dd, J=2.1Hz および 9.9Hz, 1H), 7.58〜7.66 (m, 2H), 7.88 (dd, J=2.7Hzおよび9.9Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.7Hz, 1H)。
【０３９０】
［実施例44］1−（4−クロロベンジル）−5−（（4−メトキシフェノキシ）メチル）ピリジン−2（1H）−オン(最終化合物16−02)
【０３９１】
【化９５】
0005723850.tif 000097
【０３９２】
工程1：1−（4−クロロベンジル）−5−（ヒドロキシメチル）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム16の方法Bに準拠：1−（4−クロロベンジル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリジン−3−カルバルデヒド溶液（l当量、1.41mmol、0.35g、実施例10の工程1）およびDIBAL（3当量、4.20mmol、4.20mL）のTHF溶液（5mL）を−78℃で30分間撹拌し、その後、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、反応混合物を水で希釈した。有機層を飽和NH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥してセライトでろ過した。その後、溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、CH2Cl2／メタノールの95／5を用いるシリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g）で精製して、１−（4−クロロベンジル）−5−（ヒドロキシメチル）ピリジン−2（1H）−オン（0.45mmol、0.11g、32%）を橙色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 2.86分; MS m/z (CI) [MH]+=250, 252。
【０３９３】
工程2：1−（4−クロロベンジル）−5−（（4−メトキシフェノキシ）メチル）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム16の方法Bに準拠：4−メトキシフェノール（1.5当量、0.68mmol、84.3mg）、PPh3 （2.0当量、0.91mmol、0.30g）およびDEAD（2当量、0.91mmol、0.16g）を、1−（4−クロロベンジル）−5−（ヒドロキシメチル）ピリジン−2（1H）−オン（1当量、0.45mmol、0.11g）のTHF溶液（5ｍL）に加えた。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、反応混合物を水で希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥してろ過した。その後、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチルの80／20を用いるシリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g）により精製し、1−（4−クロロベンジル）−5−（（4−メトキシフェノキシ）メチル）ピリジン−2（1H）−オン（0.19mmol、0.07g、42%）を白色固体として得た。
M.p.: 114℃. LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.36分; MS m/z (CI) [MH]+= 356, 358. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.45 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.82〜6.87 (m, 2H), 6.88〜6.93 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.52 (dd, J=2.5Hz および 9.0Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.3Hz, 1H)。
【０３９４】
［実施例45］1−（4−クロロベンジル）−5−（4−（2−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニル）ピリジン−2（1H）−オン（最終生成物2−50）
【０３９５】
【化９６】
0005723850.tif 000098
【０３９６】
工程1：tert−ブチル4−（１−（4−クロロベンジル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリジン−3−イル）フェニルカルバメート
スキーム19の工程1に準拠：1−（4−クロロベンジル）−5−ブロモピリジン−2（1H）−オン（3.35mmol、1.00g、実施例2の工程1）、N−tert−ブトキシカルボニル−4−アミノフェニルボロン酸（6.03mmol、1.42g）、Pd(PPh3)4（0.17mmol、195mg）およびNa2CO3（13.4mmol、1.42g）のDME（20mL）およびH2O（5mL）における懸濁液を脱気して酸素を除去した。該混合物を85℃で20時間加熱した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液をCH2Cl2で洗浄した。有機溶媒を分離し、乾燥（Na2SO4）させた後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をSep-Pakシリカ・カートリッジ、CH2Cl2/メタノール(NH3)sat.の98/2を用いるマニホルド（vac.）中で精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させることで、表題の化合物（627mg、46%）を得た。
【０３９７】
工程2：tert−ブチル4−（1−（4−クロロベンジル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリジン−3−イル）フェニル（2−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート
スキーム19の工程4に準ずる：tert−ブチル4−（1−（4−クロロベンジル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリジン−3−イル）フェニルカルバメート（0.34mmol 0.14g）を乾燥THF（4mL）に溶解し、得られた溶液を0℃で冷却した。その後、NaH（60%鉱油；1.02mmol、40.8mg）を加え、混合物を0℃で10分間撹拌した後、室温に戻し、30分間撹拌した。その後、N，N−ジメチルアミノエチルクロリド（0.69mmol）およびKI（0.34mmol、57.0mg）を加え、反応混合物を90℃で16時間加熱した。得られた懸濁液をCH2Cl2に溶解し、水、塩水の順に洗浄した。その後、洗浄した懸濁液をろ過し、ろ液をCH2Cl2で洗浄した。有機溶媒を分離して乾燥（Na2SO4）させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、Sep-Pakシリカ・カートリッジ（CH2Cl2/メタノール（NH3）sat.95/5）を用いるマニホルド（vac.）中で精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させることで、tert-ブチル4−（1−（4−クロロベンジル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリジン−3−イル）フェニル（2−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（87.9mg）を得た。
【０３９８】
工程3：1−（4−クロロベンジル）−5−（4−（2−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニル）ピリジン−2(1H)−オン
スキーム19の工程5に準拠：tert−ブチル4−（1−（4−クロロベンジル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリジン−3−イル）フェニル（2−（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（0.16mmol、79.0mg）を乾燥CH2Cl2（30mL）に溶解した後、これにTFA（7mL）を滴下し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成した残渣をCH2Cl2に溶解させ、得られた懸濁液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機溶媒を分離して乾燥（Na2SO4）させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、Sep-Pakシリカ・カートリッジ、CH2Cl2/メタノール(NH3)sat.の95／5を用いてマニホルド(vac.)中で精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させることで、1−（4−クロロベンジル）−5−（4−（2−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フェニル）ピリジン−2（1H）−オン（16.4mg、26%）を得た。
LC (ACEカラム): RT = 3.23分; MS m/z (CI) [MH]+= 382; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (dd, 1H, J=9.5, 2.6 Hz); 7.34 (d, 1H, J=2.6 Hz); 7.26〜7.33 (m, 4H); 7.17 (d, 2H, J=8.7 Hz); 6.67 (d, 1H, J=9.5 Hz); 6.64 (d, 2H, J=8.4 Hz); 5.15 (s, 2H); 4.43 (s, 1H); 3.16 (t, 2H, J=5.8 Hz); 2.58 (t, 2H, J=5.8 Hz); 2.27 (s, 6H)。
【０３９９】
［実施例46］1−（4−クロロベンジル）−5−（（4−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−2（1H）−オン（最終化合物3−21）
【０４００】
【化９７】
0005723850.tif 000099
【０４０１】
工程1：N−（4−フルオロフェニル）−6−メトキシ−N−メチルピリジン−3−アミン
スキーム22の方法Bに準拠：5−ブロモ−2−メトキシピリジン（l当量、1.06mmol、0.14mL）、KOtBu（1.5当量、1.60mmol、0.18g）、Pd（OAc)2（0.02当量、21μmol、48mg）およびBINAP（0.04当量、42μmol、26mg）混合物の脱気DMF溶液（1.5mL）に、4−フルオロ−N−メチルベンゼンアミン（1.2当量、1.28mmol、0.14mL）を加えた。反応混合物に、130℃で5分間、マイクロ波照射をした。反応混合物を水で停止し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥してろ過した後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2  15g、CH2Cl2／酢酸エチルの90／10）で精製して、N−（4−フルオロフェニル）−6−メトキシ−N−メチルピリジン−3−アミン（0.08mmol、20mg、8%）を黄色の油状物質として得た。
Rf=0.45 (CH2Cl2/酢酸エチル 80/20); LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 2.49分; MS m/z (CI) [MH]+= 233。
【０４０２】
工程2 ： 1−（4−クロロベンジル）−5−（（4−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−2（1H）-オン
スキーム22の工程2に準拠：実施例6の工程2で示した手順に従い、N−（4−フルオロフェニル）−6−メトキシ−N−メチルピリジン−3−アミン（l当量、86μmol、20mg）および4−クロロ−ベンジルブロミド（1.7当量、0.15mmol、30mg）から、標題の化合物を調製した。反応条件：アセトニトリル中80℃で、12時間。溶離液としてCH2Cl2／酢酸エチルの50／50を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 10g）で粗生成物を精製し、1−（4−クロロベンジル）−5−（（4−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ピリジン−2（1H）−オン（29μmol、l0mg、34%）を黄色の油状物質として得た。
Rf=0.20 (CΗ2Cl2/酢酸エチル 90/10); LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.36分; MS m/z (CI) [MH]+= 343, 345; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.24 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.56 (dd, J=2.7Hz および 7.7Hz, 1H), 5.74 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.07〜7.12 (m, 2H), 7.13〜7.18 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H)。
【０４０３】
［実施例47］N−（2−（4−（１−（4−クロロベンジル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリジン−3−イル）ベンジルオキシ）エチル）アセトアミド（最終生成物2−42）
【０４０４】
【化９８】
0005723850.tif 000100
【０４０５】
工程1：1−（4−クロロベンジル）−5−（4−（ブロモメチル）フェニル）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム25の工程3に準拠：１−（4−クロロベンジル）−5−（4−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−2（1H）−オン（l当量、3.07mmol、1.00g、実施例35の工程1）のTΗF溶液（8mL）に、NBS（1.22当量、3.74mmol、0.67g）およびPPh3（1.20当量、3.68mmol、0.97g）を−20℃で4時間かけて加えた。溶媒を蒸発させた後、溶離液としてCH2Cl2／メタノールの98／2を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 50g）で粗生成物を精製し、１−（4−クロロベンジル−5−（4−（ブロモメチル）フェニル）ピリジン−2（1H）−オン（2.06mmol、0.80g、67%）を得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.71分; MS m/z (CI) [MH]+=388, 390。
【０４０６】
工程2：N−（2−（4−（1−（4−クロロベンジル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリジン−3−イル）ベンジルオキシ）エチル）アセトアミド
スキーム25の工程4に準拠：実施例34の工程3で示した手順に従い，1−（4−クロロベンジル）−5−（4−（ブロモメチル）フェニル）ピリジン−2（1H）−オン（l当量、0.26mmol、0.10g）および（1.5当量、0.39mmol、0.04g）から、標題の化合物を調製した。溶離液としてCH2Cl2／メタノールの98／2を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 5g）で粗生成物を精製して、N−（2−（4−（1−（4−クロロベンジル）−6−オキソ−1，6−ジヒドロピリジン−3−イル）ベンジルオキシ）エチル）アセトアミド（0.13mmol、54mg、51％）を白色固体として得た。
M.p.:152℃; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 3.55分; MS m/z (CI) [MH]+=411, 413; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (s, 3H), 3.18〜3.27 (m, 2H), 3.42 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.52 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.35〜7.42 (6H), 7.56 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.86 (dd, J=2.7Hzおよび9.6Hz, 2H), 8.28 (d, J=2.7Hz, 1H)。
【０４０７】
［実施例48］1−（4−クロロベンジル）−4−（2−メトキシエチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（最終化合物9−17）
【０４０８】
【化９９】
0005723850.tif 000101
【０４０９】
工程1：2−メトキシ−5−（4−メトキシフェニル）−4−メチルピリジン
スキーム30の工程1に準拠：実施例1の工程3で示した手順に従い，5−ブロモ−2− メトキシ−4−メチルピリジン（l当量、15.8mmol、3.20g）および4−メトキシフェニルボロン酸（1.5当量、23.8mmol、3.61g）から、標題の化合物を調製した。反応条件：80℃、21時間。溶離液として酢酸エチル／メタノールの95／5を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 130g）で粗生成物を精製し、2−メトキシ−5−（4−メトキシフェニル）−4−メチルピリジン（12.8mmol、2.94g、81%）を淡黄色の固体として得た。
LC (Zorbax C18, 3.5μm, 4.60x50mmカラム): RT = 4.52分; MS m/z (CI) [MH]+=230。
【０４１０】
工程2：2−（2−メトキシ−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−4−イル）エタノール
スキーム30の工程2に準拠：−78℃、アルゴン雰囲気下で、ブチルリチウム（2.5M、1.5当量、15.1mmol、6.0mL）を、2−メトキシ−5−（4−メトキシフェニル）−4−メチルピリジン（l当量、10.0mmol、2.30g）の無水THF溶液(66mL)に撹拌しながら滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、その後緩やかに0℃まで加温し，0℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、パラホルムアルデヒド（6.07g）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液（30mL）で停止し、反応液を酢酸エチルで希釈して、水相を3回抽出した。有機フラクションを合一して乾燥し（Na2SO4）、その後、ろ過して減圧下で濃縮した。アセトニトリルで希釈した粗残渣の溶液（l0mL）に、3MHCl（15mL）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。水相をEt2Oで抽出し、NaHCO3（40mL）で中和した後、水相をCH2Cl2で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥(Na2SO4)し、ろ過してから減圧下で濃縮した。溶離液としてCH2Cl2／酢酸エチルの（99／1）を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 20g）で粗生成物を精製し、2−（2−メトキシ−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−4−イル）エタノール（0.62mmol、0.16g、6%）を無色の油状物質として得た。
LC (Zorbax C18, 3.5μm, 4.6x50mmカラム): RT = 3.42分; MS m/z (CI) [MH]+=260。
【０４１１】
工程3：1−（4−クロロベンジル）−4−（2−ヒドロキシエチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム30の工程3に準拠：実施例6の工程2で示した手順に従い、2−（2−メトキシ− 5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−4−イル）エタノール（1当量、0.62mmol、0.16g）および1−（ブロモメチル）−4−クロロベンゼン（1.5当量、0.93mmol、0.19g）から、標題の化合物を調製した。反応条件：90℃、19時間。溶離液としてCH2Cl2／メタノールの98／2を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 10g）で粗生成物を精製し、1−（4−クロロベンジル）−4−（2−ヒドロキシエチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（0.22mmol、82mg、36%）を黄白色の固体物質として得た。
LC (Zorbax C18, 3.5μm, 4.6x50mmカラム): RT = 3.83分; MS m/z (CI) [MH]+=370, 372。
【０４１２】
工程4：1−（4−クロロベンジル）−4−（2−メトキシエチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム30の工程4に準拠：実施例34の工程3で示した手順に従い、1−（4−クロロベンジル）−4−（2−ヒドロキシエチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（l当量、0.14mmol、50mg）およびヨードメタン（3当量、0.41mmol、58mg）から、標題の化合物を調製した。さらに、溶離液としてEt2O／ペンタンの90／10を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 5g）により粗生成物を精製し、1−（4−クロロベンジル）−4−（2−メトキシエチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（0.12mmol、47mg、91%）を無色の油状物質として得た。
LC (Zorbax C18, 3.5μm, 4.6x50mm カラム): RT = 4.49分; MS m/z (CI) [MH]+=384, 386; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.65 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.23〜7.32 (4H)。
【０４１３】
［実施例49］1−（4−クロロ−2−フルオロベンジル）−4−（メトキシメチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（最終化合物9−16）
【０４１４】
【化１００】
0005723850.tif 000102
【０４１５】
工程1：4−（ブロモメチル）−2−メトキシ−5−（4メトキシフェニル）ピリジン
スキーム31の工程2に準拠：2−メトキシ−5−（4−メトキシフェニル）−4−メチルピリジン（2.20mmol、0.50g、実施例48の工程1）のCCl4溶液（10mL）に、NBS（2当量、4.40mmol、0.78g）を加えた。その後、反応液を加熱して還流し、UV光を48時間照射することで反応を行った。反応液を冷却し、ろ過した後、減圧下で濃縮することにより、4−（ブロモメチル）−2−メトキシ−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン（0.70グラム）を黄色の油状物質として得た。この油状物質は何ら精製することなく次の工程で使用した。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.87分; MS m/z (CI) [MH]+= 307, 309。
【０４１６】
工程2：2−メトキシ−4−（メトキシメチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン
スキーム31の工程3に準拠：実施例33の工程1で示した手順に従い、4−（ブロモメチル）−2−メトキシ−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン（l当量、2.30mmol、0.70g）から、標題の化合物を調製した。後処理して、2−メトキシ−4−（メトキシメチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン（0.66mmol、0.17g）を淡黄色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.56分; MS m/z (CI) [MH]+= 260。
【０４１７】
工程3：1−（4−クロロ−2−フルオロベンジル）−4−（メトキシメチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム31の工程4に準拠：実施例6の工程2で示した手順に従い、2−メトキシ−4−（メトキシメチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン（l当量、0.66mmol、0.17g）および1−（ブロモメチル）−4−クロロ−2−フルオロベンゼン（1.5当量、0.98mmol、0.22g）から、標題の化合物を調製した。反応条件：80℃、12時間。溶離液としてCH2Cl2／メタノールの98／2を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g）により粗生成物を精製し、1−（4−クロロ−2−フルオロベンジル）−4−（メトキシメチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（5μmol、2mg、1%）を黄色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 3.83分; MS m/z (CI) [MH]+=388, 390; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.64 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.93 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.13〜7.28 (m, 5H), 7.40〜7.46 (m, 1H)。
【０４１８】
［実施例50］1−（4−クロロベンジル）−5−（4−フルオロフェノキシ）ピリジン−2（1H）−オン（最終化合物3−13）
【０４１９】
【化１０１】
0005723850.tif 000103
【０４２０】
工程1：5−（4−フルオロフェノキシ）−2−メトキシピリジン
スキーム32の方法Ａに準拠：5−ブロモ−2−メトキシピリジン（5.32mmol、1.00g）、4−フルオロベンジルアルコール（7.98mmol、0.90g）、N，N−ジメチルアミノ酢酸（15.9mmol、1.69g）、CuI（5.32mmol、1.01g）、CsCO3（12.4mmol、4.05g）のジオキサン（25mL）／DMF（2.5mL）溶液を150℃で25分間、マイクロ波照射条件下で加熱した。その後、冷却した粗反応物をセライトによりろ過した。ろ液を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。Sep-Pakシリカ・カートリッジ(へプタン/酢酸エチル、80/20)を用いてマニホルド(vac.)中で、残渣を精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させることで、目的物と4-フルオロベンジルアルコールが夾雑した混合物を得た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、1Ｎ  NaOH水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、5−（4−フルオロフェノキシ）−2−メトキシピリジン（520mg、45%）を得た。
【０４２１】
工程2：1−（4−クロロベンジル）−5−（4−フルオロフェノキシ）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム32の工程1に準拠：5−（4−フルオロフェノキシ）−2−メトキシピリジン （2.37mmol、520mg）、4−クロロベンジルクロリド（3.55mmol、603mg）、NaI（2.37mmol、356mg）のアセトニトリル溶液（15mL）を、150℃で20分間、マイクロ波照射条件下で加熱した。その後、冷却した粗反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、乾燥（Na2SO4）した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。Sep-Pakシリカ・カートリッジ（へプタン/酢酸エチル,90/10からCH2Cl2）を用いてマニホルド(vac.)中で、残渣を精製した。続けて、CH2Cl2／アセトン90:10でHPLCにより精製することで、1−（4−クロロベンジル）−5−（4−フルオロフェノキシ）ピリジン−2（1H）−オン（211mg、27%）を得た。
LC (ACEカラム): RT = 4.56分; MS m/z (CI) [MH]+= 330。
【０４２２】
［実施例51］1−（4−クロロベンジル）−5−（4−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−2（1H）−オン（最終化合物3−17）
【０４２３】
【化１０２】
0005723850.tif 000104
【０４２４】
工程1：2−メトキシ−5−（4−メトキシベンジルオキシ）ピリジン
スキーム32の方法Bに準拠：2−メトキシ−5−ヒドロキシピリジン（2.87mmol、0.36g）、4−メトキシベンジルアルコール（5.75mmol、0.72mL）およびPPh3（5.29mmol,、1.4g）混合物のTHF溶液（3.75mL）を氷−水浴中で冷却し、DEAD（5.47mmol、0.86ml）を滴下した。得られた混合物に、90℃で30分間マイクロ波照射を行った．生じた反応混合物を冷却し、1N NaOH溶液で洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化した。生じた沈殿物（PPh3O）をろ過除去した。Sep-Pakシリカ・カートリッジ、へプタン／CH2Cl2、80/20を用いてマニホルド(vac.)中で、残渣を精製することにより、2−メトキシ−5−（4−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（339mg、48%）を得た。
【０４２５】
工程2：1−（4−クロロベンジル）−5−（4−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム32の工程1に準拠：2−メトキシ−5−（4−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（1.38mmol、339mg）、4−クロロベンジルクロリド（2.76mmol、468mg）、NaI（1.38mmol、207mg）のアセトニトリル溶液(15mL)を、150℃で50分間、マイクロ波照射条件下で加熱した。その後、冷却した粗反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、乾燥（Na2SO4）した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。Sep-Pakシリカ・カートリッジCH2Cl2およびCH2Cl2／アセトン90／10）を用いてマニホルド（vac.）中で、残渣を精製することにより、1−（4−クロロベンジル）−5−（4−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−2（1H）−オン（141mg、29%）を得た。
LC (ACEカラム): RT = 4.39分; MS m/z (CI) [MH]+= 355; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27〜7.32 (m, 2H); 7.19〜7.25 (m, 3H); 7.14〜7.19 (m, 2H, J=8.3 Hz); 6.85〜 6.90 (m, 2H); 6.72 (d, 1H, J=3.1 Hz); 6.58 (d, 1H, J=9.7Hz); 5.03 (s, 2H); 4.75 (s, 2H); 3.82 (s, 3H)。
【０４２６】
［実施例52］1−（（6−エチルピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（最終化合物4−45）
【０４２７】
【化１０３】
0005723850.tif 000105
【０４２８】
工程1：1−（（6−クロロピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン
5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（4.20mmol、0.85g）、2−クロロ−5−（クロロメチル）ピリジン（1.5当量、6.30mmol、1.02グラム）、K2CO3（2当量、8.40mmol、1.17g）のTHF溶液（10mL）を、70℃で2時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却した。懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。短い開放型カラムクロマトグラフィーを用いてCH2Cl2／MeOH（NH3）sat.1%で残渣を精製することにより、1−（（6−クロロピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オンを白色固体（1.04g、75%）として得た。
【０４２９】
工程2：1−（（6−ヨードピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム33の工程1に準拠：1−（（6−クロロピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（2.54mmol、0.83g）、塩化トリメチルシリル（3.3mmol、0.42mL）およびNaI（7.60mmol、1.14g）のプロピオニトリル溶液(20mL)を、マイクロ波照射条件下、140℃で20分間加熱した。その後、懸濁液をろ過し、得られた固体をCH2Cl2／水に分配した。水層をCH2Cl2で数回抽出した。有機層は合一して乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その後、残渣をEt2Oで処理することで、1−（（6−ヨードピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オンを薄い灰色の固体（600mg、61%）として得た。
【０４３０】
工程3：5−（4−メトキシフェニル）−1−（（6−（2−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−3−イル）メチル）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム33の工程2に準拠：1−（（6−ヨードピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（0.48mmol、200mg）、PdCl2（PPh3）2（33μmol、23mg）、CuI（24μmol、4.5mg）, iPr2EtN（0.99mmol、1.72μl）、トリメチルシリルアセチレン（1.43mmol、203μL）およびDMF（3 mL、予め酸素除去）の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。Sep-Pakシリカ・カートリッジ、CH2Cl2／メタノール（NH3）Sat.3%を用いてマニホルド（vac.）中で残渣を精製することで、5−（4−メトキシフェニル）−1−（（6−（2−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−3−イル）メチル）ピリジン−2（1H）−オン（174mg、93%）を得た。
【０４３１】
工程4：1−（（6−エチニルピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン
5−（4−メトキシフェニル）−1−（（6−（2−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−3−イル）メチル）ピリジン−2（1H）−オン（0.60mmol,240mg）、フッ化テトラブチルアンモニウム（1.20mmol、1.2mL）のTHF溶液（5mL）およびH2O（1mL）の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解させた。水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した後、減圧下で蒸発させた。Sep-Pakシリカ・カートリッジ、CH2Cl2／メタノール（NH3）sat.3%を用いて、マニホルド（vac.）中で残渣を精製した後、フラクションを収集して、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた残渣を、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、沈殿した固体をろ過して乾燥した。さらに、環状クロマトグラフィー−TLCでCH2Cl2／メタノール（NH3）sat.3％により精製することで、1−（（6−エチニルピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（68mg、35%）を得た。
M.p.: 273℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, 1H, J=2.1 Hz); 7.72 (dd, 1H, J=8.1, 2.1 Hz); 7.60 (dd, 1H, J=9.4, 2.6 Hz); 7.46 (d, 1H, J=8.1 Hz); 7.40 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.28 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.94 (d, 2H, J=8.7 Hz); 6.64 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.28 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.94 (d, 2H, J=8.7 Hz); 6.70 (d, 1H, J=9.5 Hz); 5.21 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.16 (s, 1H)。
【０４３２】
工程5：1−（（6−エチルピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン
スキーム33の工程3に準拠：窒素雰囲気下、室温で、1−（（6−エチニルピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（0.15mmol、48mg）溶液を、10%Pd/C（0.05当量）のメタノール懸濁液（10mL）に加えた。フラスコを排気し、水素ガスを圧力が20 psiに達するまで充満させた。得られた懸濁液を、室温で1時間振盪した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で蒸発させることで残渣を得た。環状クロマトグラフィー−TLCでCH2Cl2／メタノール（NH3）sat.2％用いることにより残渣を精製し、1−（（6−エチルピリジン−3−イル）メチル）−5−（4−メトキシフェニル）ピリジン−2（1H）−オン（30mg、61%）を得た。
M.p.: 130℃; LC (ACEカラム): RT = 3.55分; MS m/z (CI) [MH]+= 321; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, 1H, J=2.1 Hz); 7.66 (dd, 1H, J=8.0, 2.4 Hz); 7.58 (dd, 1H, J=9.5, 2.7 Hz); 7.42 (d, 1H, J=2.3 Hz); 7.25〜7.30 (m, 2H); 7.15 (d, 1H, J=7.9 Hz); 6.90〜6.95 (m, 2 H); 6.69 (d, 1H, J=9.5 Hz); 5.18 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.81 (q, 2H, J=7.7 Hz); 1.29 (t, 3H, J=7.6 Hz)。
【０４３３】
［実施例53］5−（4−メトキシフェネトキシ）−2−プロピルイソキノリン−1（2H）−オン（最終化合物13−06）
【０４３４】
【化１０４】
0005723850.tif 000106
【０４３５】
工程1：5−クロロイソキノリン−N−オキシド
スキーム34の工程1に準拠：実施例38の工程1で示した手順に従い、イソキノリン−5−オール（l当量、6.89mmol、1.00g）から、標題の化合物を調製した。粗残渣をCH2Cl2中で再結晶化することにより、5−クロロイソキノリン−N−オキシド（6.58mmol、1.06g、96%）をベージュ色の固体として得た。
【０４３６】
工程2：5−（4−メトキシフェネトキシ）イソキノリン−N−オキシド
スキーム34の工程2に準拠：実施例1の工程2で示した手順に従い、5−クロロイソキノリン−N−オキシド（l当量、6.21mmol、1.00g）および１−（2−クロロエチル）−4−メトキシベンゼン（2当量、12.4mmol、2.12g）から、標題の化合物を調製した。反応条件：アセトニトリル中マイクロ波照射で、180℃、12時間。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルの85／15から50／50およびメタノールを用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 70g）で粗生成物を精製し、5−（4−メトキシフェネトキシ）イソキノリン−N−オキシド（2.73mmol、0.81g、44%）を黄色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.98分; MS m/z (CI) [MH]+=296。
【０４３７】
工程3：5−（4−メトキシフェネトキシ）イソキノリン−1（2H）−オン
スキーム34の工程3に準拠：実施例38の工程2で示した手順に従い、5−（4−メトキシフェネトキシ）イソキノリン−N−オキシド（l当量、2.73mmol、0.81g）から、標題の化合物を調製した。粗生成物は精製することなく使用し、5−（4−メトキシフェネトキシ）イソキノリン−1（2H）−オン（1.08mmol、0.32g、40%）を茶色の固体として得た。
【０４３８】
工程4：5−（4−メトキシフェネトキシ）−2−プロピルイソキノリン−1（2H）−オン
スキーム34の工程4に準拠：実施例1の工程2で示した手順に従い、5−（4−メトキシフェネトキシ）イソキノリン−1（2H）−オン（l当量、0.34mmol、0.10g）および１−ブロモプロピル（1.5当量、0.51mmol、46μmol）から、標題の化合物を調製した。反応条件：アセトニトリル中マイクロ波照射を15分間、180℃。溶離液として純CH2Cl2／メタノール100/0から99/1を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー（AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g）で粗生成物を精製し、5−（4−メトキシフェネトキシ）−2−プロピルイソキノリン−1（2H）−オン（59μmol、20mg、17%）を橙色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.84分; MS m/z (CI) [MH]+=338; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J=7.7Hz, 3H), 1.74 (q, J=8.5Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (t, J=7.4Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.6Hz, 2H), 6.75〜6.83 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 1H)。
【０４３９】
以下の表１および２における化合物は、「Ｅｘ．Ｎｒ」の列に示されるように、上記の実施例に従って合成された。アスタリスクを付した化合物は、実施例に例示している。二価のリンカーＶ1およびＶ2に関しては、V1およびV2の左部分がピリジニル部分に結合していることを意味する。
【０４４０】
表１
【０４４１】
【表１−１】
0005723850.tif 000107
【０４４２】
【表１−２】
0005723850.tif 000108
【０４４３】
【表１−３】
0005723850.tif 000109
【０４４４】
表２
【０４４５】
【表２−１】
0005723850.tif 000110
【０４４６】
【表２−２】
0005723850.tif 000111
【０４４７】
【表２−３】
0005723850.tif 000112
【０４４８】
【表２−４】
0005723850.tif 000113
【０４４９】
【表２−５】
0005723850.tif 000114
【０４５０】
【表２−６】
0005723850.tif 000115
【０４５１】
表３
【０４５２】
【表３−１】
0005723850.tif 000116
【０４５３】
【表３−２】
0005723850.tif 000117
【０４５４】
表４
【０４５５】
【表４−１】
0005723850.tif 000118
【０４５６】
【表４−２】
0005723850.tif 000119
【０４５７】
【表４−３】
0005723850.tif 000120
【０４５８】
【表４−４】
0005723850.tif 000121
【０４５９】
表５
【０４６０】
【表５−１】
0005723850.tif 000122
【０４６１】
【表５−２】
0005723850.tif 000123
【０４６２】
【表５−３】
0005723850.tif 000124
【０４６３】
表６
【０４６４】
【表６−１】
0005723850.tif 000125
【０４６５】
【表６−２】
0005723850.tif 000126
【０４６６】
【表６−３】
0005723850.tif 000127
【０４６７】
【表６−４】
0005723850.tif 000128
【０４６８】
【表６−５】
0005723850.tif 000129
【０４６９】
【表６−６】
0005723850.tif 000130
【０４７０】
【表６−７】
0005723850.tif 000131
【０４７１】
表７
【０４７２】
【表７】
0005723850.tif 000132
【０４７３】
表８
【０４７４】
【表８】
0005723850.tif 000133
【０４７５】
表９
【０４７６】
【表９−１】
0005723850.tif 000134
【０４７７】
【表９−２】
0005723850.tif 000135
【０４７８】
【表９−３】
0005723850.tif 000136
【０４７９】
表10
【０４８０】
【表１０−１】
0005723850.tif 000137
【０４８１】
【表１０−２】
0005723850.tif 000138
【０４８２】
表11
【０４８３】
【表１１】
0005723850.tif 000139
【０４８４】
表12
【０４８５】
【表１２】
0005723850.tif 000140
【０４８６】
表13
【０４８７】
【表１３】
0005723850.tif 000141
【０４８８】
表14
【０４８９】
【表１４】
0005723850.tif 000142
【０４９０】
表15
【０４９１】
【表１５】
0005723850.tif 000143
【０４９２】
表16：（Ｃ1-6）アルキル基に対応するＴ2を持つ化合物
【０４９３】
【表１６−１】
0005723850.tif 000144
【０４９４】
【表１６−２】
0005723850.tif 000145
【０４９５】
理化学的データ
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ５００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δユニット）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。スプリット・パターンは明確な多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クィンテット）、ｍ（マルチプレット）に帰属した。
【０４９６】
ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ２９９６システムで、次の条件により記録した。  ５μｍ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ  Ｃ−１８で充填された３．０*５０ｍｍステンレス鋼カラム；流速  １ｍｌ／分；移動相：Ａ相＝０．１％ギ酸水溶液、Ｂ相＝０．０７％ギ酸のアセトニトリル溶液。０〜０．５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．５〜６．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、６．０〜６．５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、６．５〜７分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）；ＵＶ検出  ダイオードアレイ：２００〜４００ｎｍ；注入容量：３μｌ。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製ＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３.０ μｍ、４.６ x ３０mm）、流速1.5mL／分。使用した標準グラジェント条件：８０ ％ Ａ（0.5 g／l酢酸アンモニウム溶液）、１０％ Ｂ（アセトニトリル）、１０％ Ｃ（メタノール）から、５０％Ｂおよび５０％ Ｃ6.5分間、その後、１００％ Ｂ７分および最初の条件につりあわせて7.5分。9.0分まで。5μL量のサンプルを注入した。一部の例では、重炭酸ナトリウム（1g／l）を緩衝液として用いた。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法の下で得た。
【０４９７】
反応のほとんどは、０．２５ｍｍ  Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌシリカゲルプレート（６０Ｆ−２２５４）で、ＵＶ光を用いて可視化する薄層クロマトグラフィーによりモニターした。フラッシュ・カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２２０〜４４０メッシュ，Ｆｌｕｋａ）で行った。
【０４９８】
融点の決定は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０装置で行った。
【０４９９】
表17：物理化学データ
【０５００】
【表１７−１】
0005723850.tif 000146
【０５０１】
【表１７−２】
0005723850.tif 000147
【０５０２】
【表１７−３】
0005723850.tif 000148
【０５０３】
【表１７−４】
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【０５０４】
【表１７−５】
0005723850.tif 000150
【０５０５】
【表１７−６】
0005723850.tif 000151
【０５０６】
【表１７−７】
0005723850.tif 000152
【０５０７】
【表１７−８】
0005723850.tif 000153
【０５０８】
表18：NMRデータ
【０５０９】
【表１８−１】
0005723850.tif 000154
【０５１０】
【表１８−２】
0005723850.tif 000155
【０５１１】
【表１８−３】
0005723850.tif 000156
【０５１２】
【表１８−４】
0005723850.tif 000157
【０５１３】
【表１８−５】
0005723850.tif 000158
【０５１４】
【表１８−６】
0005723850.tif 000159
【０５１５】
【表１８−７】
0005723850.tif 000160
【０５１６】
【表１８−８】
0005723850.tif 000161
【０５１７】
【表１８−９】
0005723850.tif 000162
【０５１８】
【表１８−１０】
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【０５１９】
【表１８−１１】
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【０５２０】
【表１８−１２】
0005723850.tif 000165
【０５２１】
【表１８−１３】
0005723850.tif 000166
【０５２２】
薬理学
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ２の正の（positive）アロステリックモジュレーターである。それら自体では、これらの化合物がオルトステリックなグルタメート認識部位に結合するようではなく、それら自体でｍＧｌｕＲ２を活性化しない。代わりに、グルタメート濃度またはｍＧｌｕＲ２アゴニストへのｍＧｌｕＲ２の応答が、式（Ｉ）の化合物が存在すると増加する。式（Ｉ）の化合物は、グルタメートまたはｍＧｌｕＲ２アゴニスト活性化への受容体機能を増強させるそれらの能力によって、ｍＧｌｕＲ２でのそれらの作用を発揮すると予想される。とりわけ式Ｉに示すもののような正のアロステリックモジュレーターのｍＧｌｕＲ２における作動は実施例Ａに示され、これはこのような化合物の同定に好適である。
【０５２３】
［実施例Ａ］
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）の機能を研究するのに用いられる、機能性膜ベースのアッセイである。この方法は、組換えＧＰＣＲを発現する細胞から調製された膜における、受容体仲介−Ｇタンパク質活性化における最初のステップを評価するために結合アッセイを用いるか、あるいはラット脳の別々の領域からの膜を用いる。簡単には、該アッセイは、αサブユニットにおけるグアノシン５'−トリホスフェート（ＧＴＰ）によるグアノシン５'−ジホスフェート（ＧＤＰ）の交換を触媒することによるＧタンパク質の活性化を測定している。ＧＴＰ結合Ｇタンパク質は、２つのサブユニット、Ｇα−ＧＴＰとＧβγに解離し、これが次に細胞内酵素およびイオンチャネルを調節する。ＧＴＰは、Ｇαサブユニット（ＧＴＰアーゼ）により急速に加水分解され、Ｇタンパク質は不活性化されて、新しいＧＴＰ交換サイクルのための準備ができる（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。ＧＴＰの非加水分解アナログである［35Ｓ］ＧＴＰγＳは、この目的のために用いられる。
【０５２４】
この方法は、ｍＧｌｕＲ２受容体を含め、ラット脳組織から調製された膜におけるＧタンパク質の受容体活性化を研究するのに広く用いられる（Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら，２００３，Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎら，２００４）。ｍＧｌｕＲ２受容体は、ラット大脳皮質で発現され（Ｍｕｔｅｌら（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７１：２５５８〜６４；Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら（１９９８）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５３：２２８〜３３）、Ｇαｉ−タンパク質と結合する（この方法のための優先的な結合である）。代謝調節型グルタメート受容体を介する高親和性ＧＴＰアーゼ活性の薬理学的特徴に関する研究（Ｎｉｓｈｉら（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３０：１６６４〜１６７０）は、ラットの大脳皮質膜におけるＧタンパク質の活性化がグループＩＩのｍＧｌｕＲ、特にｍＧｌｕＲ２により仲介されることを示した。
【０５２５】
天然のラットｍＧｌｕＲ２に対する本発明化合物のポジティブアロステリックモジュレーター特性を決定するために、ラットの大脳皮質膜調製物を用いる［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイが使用され、Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら（（２００３）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４：７９８〜８１０）から適合させた。ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８；ｍＧｌｕＲ６は皮質で発現しない（Ｌａｕｒｉｅら（１９９７）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：１４５〜５２））に結合したグループＩＩＩのＧαｉ−タンパク質での干渉可能性を除くために、ＤＣＧ−ＩＶ（Ｃａｒｔｍｅｌｌら（１９９８）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２３（３）：４９７〜５０４）またはＬＹ３７９２６８（Ｍｏｎｎら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ４２：１０２７〜４０）のような選択的ｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する応答の本発明化合物による増強を行った。
【０５２６】
膜調製
皮質を、２００〜３００ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌ'Ａｒｂｒｅｓｌｅ，フランス）の脳から切り離した。組織を、６容量（ｖｏｌ／ｗｔ）の１０％スクロース中においてガラス−テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用し、４℃にてホモジナイズした。ホモジネートを、１２５０ｇで１０分間遠心分離し、上清を４０，０００ｇにて２０分間遠心分離した（４℃）。ペレットを２５ｍｌの水に、ポリトロン粉砕器（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ，Ｌｕｚｅｒｎ，スイス）を用いて再懸濁し、３０００ｇにて１０分間遠心分離した（４℃）。上清を４０，０００ｇにて２０分間遠心分離した（４℃）。上清を捨て、ペレットを、１０容量の５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４に再懸濁することにより、２回洗浄した。ホモジネートを２回、凍結−融解し、４０，０００ｇにて２０分間遠心分離した。最後のペレットを、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４に再懸濁し、その使用前まで−８０℃にて貯蔵した。タンパク質濃度は、ブラッドフォード法（Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイ，Ｒｅｉｎａｃｈ，スイス）により、ウシ血清アルブミンを標準として用いて決定した。
【０５２７】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ラットの皮質膜におけるｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーター特性の測定を、次のようにして行った：ラットの皮質膜（１．５μｇ）を、９６ウェルマイクロプレートにおいて、３０℃にて１５分間、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０μＭ  ＧＤＰ、１０μｇ／ｍｌサポニン、ＥＧＴＡ  ０．２ｍＭ）中でインキュベートした。このバッファーは、増加する濃度のポジティブアロステリックモジュレーター（１ｎＭ〜１０μＭ）および最小濃度のＤＣＧ−ＩＶまたはＬＹ３７９２６８（選択的ｍＧｌｕＲ２アゴニスト、以前の実験において決定されており、アゴニストの最大応答の２０％を与える濃度であるＥＣ20に相当し、これは公表されたデータ（Ｐｉｎら（１９９９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７５：２７７〜２９４）に従う。）を含んでいた。
【０５２８】
同様に、ＤＣＧ−ＩＶまたはＬＹ３７９２６８のようなｍＧｌｕＲ２選択的アゴニストの１０点濃度−応答曲線を、３μＭまたは１０μＭポジティブアロステリックモジュレーターの存在下または非存在下で、アゴニストの濃度−応答曲線の左方シフト（ＥＣ50における減少によって認識される）および／またはその最大効果の増大を検出するために試験した。０．１ｎＭの［35Ｓ］ＧＴＰγＳを添加して総反応容量を２００μｌとした後に、マイクロプレートを１分間振とうし、３０℃にて３０分間さらにインキュベートした。インキュベーションは、９６ウェルプレート細胞ハーベスタ（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｄｏｗｎｅｒｓ  Ｇｒｏｖｅ，ＵＳＡ）を使用し、ガラスファイバーフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタープレート，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｓｃｈｗｅｒｚｅｎｂａｃｈ，スイス）マイクロプレート上で急速に吸引ろ過することにより停止した。
【０５２９】
Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを、３００μｌの氷冷洗浄バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ）を用いて３回洗浄した。フィルターが乾燥したときに、４０μｌの液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０）を各ウェルに加えた。膜結合［35Ｓ］ＧＴＰγＳの量を、９６ウェルプレートリーダー（Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｄｏｗｎｅｒｓ  Ｇｒｏｖｅ，ＵＳＡ）を用いて測定した。非特異的な［35Ｓ］ＧＴＰγＳの結合は、１０μＭ ＧＴＰの存在下で決定する。
【０５３０】
データ分析
ｍＧｌｕＲ２アゴニストのＥＣ20存在下で、本発明の代表的化合物の濃度−応答曲線を、Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄプログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）を用いて作成した。曲線を、４パラメータ−ロジスティック方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ50−Ｘ）*Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ）に適合させ、ＥＣ50値の決定を可能にした。各曲線を、データポイントあたり３連試料および１０個の濃度を用いて行った。
【０５３１】
本発明の代表的化合物の存在下または非存在下で、選択的ｍＧｌｕＲ２アゴニストの濃度−応答曲線も、Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄプログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）を用いて作成した。曲線を、４パラメータ−ロジスティック方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ50−Ｘ）*Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ）に適合させ、選択的ｍＧｌｕＲ２アゴニストのＥＣ50値の決定を可能にした。各曲線を、データポイントあたり３連試料および１０個の濃度を用いて行った。
【０５３２】
図１〔Figure C〕に示すデータは、１０μＭの化合物４−１６が、５０ｎＭのＤＣＧ−ＩＶ（ｍＧｌｕＲ２アゴニスト）により誘導される［ＧＴＰγ35Ｓ］結合を増大させる能力を示している。この例は、バッファーの値（０％の最大応答）に比べて、５０ｎＭのＤＣＧ−ＩＶ非存在下で試験したときに、統計的に有意なアゴニスト活性を示さない。代わりに、化合物がグルタメートまたはＤＣＧ−ＩＶのようなｍＧｌｕＲ２アゴニストとともに一緒に加えられたときに測定される効果は、同一濃度のアゴニストのみの効果と比べて、著しく増強される。各バーグラフは、３連データポイントの平均およびＳ．Ｅ．Ｍ．であり、３つの独立した実験の代表である。
【０５３３】
表１９は、ＬＹ３７９２６８のような選択的ｍＧｌｕＲ２アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフトさせるか、および／またはその最大効果を増大させるそれらの能力に従って３つのクラスに分類した代表的な本発明化合物を示す。
【０５３４】
表19：選択された化合物についての活性データ
【０５３５】
【表１９】
0005723850.tif 000167
【０５３６】
（＋）：ｍＧｌｕＲ２アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフト［＜2倍］
（＋＋）：ｍＧｌｕＲ２アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフト［2〜3.5倍］
（＋＋＋）：ｍＧｌｕＲ２アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフト［＞3.5倍］
つまり、本発明により提供されるポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ２でのグルタメートまたはｍＧｌｕＲ２アゴニストの有効性を増強させると予想され、よってこれらのポジティブアロステリックモジュレーターは、本明細書において治療されることが記載されるグルタミン酸機能障害に関係した種々の神経障害および精神障害、ならびにかかるポジティブアロステリックモジュレーターにより治療できるその他のものの治療に有用であると期待される。
【０５３７】
［実施例Ｂ］
統合失調症の動物モデル
統合失調症のフェンシクリジン（PCP）モデル
PCPが誘発する歩行運動の増加は、総合失調症の動物モデルとして広く受け入れられている。このモデルは、増大した運動動作、認知混乱および作業記憶の障害を含む、人間の統合失調症様の症候群をフェンシクリジンが誘発するという根拠に基づいている（Steinpreis RE (1996) Behav Br Res. 74:45-55; Abi-Saabら(1998) harmacopsychiatry, 31:104-109）。さらにまた、統合失調症の治療に効果的である抗精神病薬が、PCPによる自発運動賦活作用を減少させることも示されている（Gleason & Shannon (1997) Psychopharmacology, 129:79-84）。これらの結果は、統合失調症の治療に有用であると考えられる化合物のスクリーニングのためには、PCPにより誘発された自発運動の活性化が有用なモデルであることを示している。
【０５３８】
統合失調症のアンフェタミンモデル
アンフェタミンにより誘導される歩行運動増加はよく知られており、また総合失調症の明白な症状のモデルとして広く用いられている。このモデルは、アンフェタミンが人間の運動行動を増加させ、精神病的な状態を誘導しうるという根拠に基づいている（Yuiら (2000) Ann NY Acad Sci 914:1-12）。さらに、統合失調症の治療に効果的な抗精神病薬が、アンフェタミンにより誘導される運動行動の増加を阻害することがよく知られている（Arnt (1995) Eur J Pharmacol 283:55-62）。これらの結果は、アンフェタミンにより誘導される運動活性化が統合失調症の治療に有用な化合物のスクリーニングのために有用なモデルであることを示している。
【０５３９】
対象：
本研究は、Addex Pharmaceuticalsの動物の管理および使用の規定ならびに実験目的および他の科学的目的に用いられる動物の保護に関するEECの指示（86/609/EECおよび後の修正）に従って行なわれた。納入時に7週齢であった雄性C57BL6/Jマウス（20〜30g）を、使用前に12時間の明／暗サイクルで温度と湿度が制御された施設内で、少なくとも5日間集団飼育した。自発運動活動の実験をしている間を除き、マウスは自由に食物と水を摂取できるようにした。
【０５４０】
自発運動（歩行）活動：
PCPもしくはアンフェタミンにより誘導されるマウスの自発運動活性化に及ぼす化合物の影響を試験した。マウスの自発運動活性は、高さ40 cmの壁を備えた35cmX35cmの正方形の白いプラスチックの箱の中で試験した。自発運動活性（歩行）は、マウスの歩行移動を記録するビデオトラッキングシステム（VideoTrack, Viewpoint, Champagne au Mont d'Or, France）により監視した。マウスは、今回の試験以前にこの装置を経験したことはなかった。試験当日には、PCP（5 mg/kg s.c.（皮下））、アンフェタミン（3.0 mg/kg s.c.）、または生理食塩水を注射する前に、試験化合物（200 mg/kg i.p.（腹腔内））またはベヒクル（vehicle）を直ちに投与した。PCP、アンフェタミン、または生理食塩水ベヒクルの注射後にマウスを直ちに運動箱に入れ、移動した距離としてセンチメートル（cm）で定義した、その運動活性を60分間測定した。
【０５４１】
化合物投与：
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)（最終濃度4%）に溶解し、その後Labrafil Ml944 CS（杏仁油、Gattefosse, Saint Priest, France）（最終濃度40%）、滅菌水（最終体積56％）およびTween 80（10 mlにつき10μLの溶液）と混合し、10 ml／kgの容量で投与した。化合物-ベヒクルで処理したマウスに、添加した化合物を含まない当量のベヒクル溶液を腹腔内に与えた。PCP塩酸塩（Sigma, Switzerland）を生理食塩水に溶解させ、10 ml／kgの容量で一回分5 mg/kgとして皮下に投与した。PCP-ベヒクル処理したマウスに、等量の食塩水ベヒクルを腹腔内に注射した。D−硫酸アンフェタミン（Amino AG, Neuenhof, Switzerland）を生理食塩水に溶解させ、10 ml／kgの容量で1回分3.0 mg/kgとして腹腔内に注射した。D-硫酸アンフェタミン-ベヒクル処理したマウスに、等量の生理食塩水ベヒクルを腹腔内に注射した。
【０５４２】
統計分析:
GraphPad PRISM統計ソフトウェア（GraphPad, San Diego, CA, USA）を用いて統計分析を行った。データは、対応のないt-検定を用いて分析した。危険率の有意水準をp<0.05とした。
【０５４３】
マウスにおいてPCPが誘導する自発運動に及ぼす化合物の影響
代表的な化合物を用いた前記実験から得られたデータを図２〔Figure D〕に示した。
【０５４４】
図２から見てとれるように、代表的な化合物はPCPにより誘導された自発運動の増加を有意に減衰させている（t= 4.491, di=29, n=15 veh/PCP グループ；n=16化合物 4-16/PCPグループ）。この結果は、式（Ｉ）の化合物が統合失調症の治療において有用であることを示唆している。
【０５４５】
マウスにおけるアンフェタミンが誘導する自発運動に及ぼす化合物の影響
代表的な化合物を使用した前記実験から得られたデータを図３〔Figure E〕に示した。
【０５４６】
図３から見てとれるように、代表的な化合物はアンフェタミンにより誘導された自発運動の増加を有意に減衰させている（t=3.213, df=30, n=16、マウス1グループあたり）。これらの結果は、式Ｉの化合物が統合失調症の治療において有用であることを示唆している。
【０５４７】
基線探索の自発運動に及ぼす化合物の影響
マウスの試験的な（食塩水処理した）自発運動に対する本発明の代表的な化合物である化合物4-16の効果を図４〔Figure F〕に示した。
【０５４８】
図４から見てとれるように、化合物4-16はマウスの自発運動に対し、統計的に有意の影響を及ぼしていない（t=0.5793, df=30, n=16、マウス1グループあたり）。これらの結果は、投与習慣がなく食塩水処理されたマウスの調べている運動活動に対して、化合物4-16の影響がないことを示している。従って、本発明の代表的な化合物である化合物4-16は、PCPまたはアンフェタミンのいずれかにより誘導された運動活動の亢進を減衰させる。この減衰は、PCPもしくはアンフェタミンが誘導する運動活動に対して特異的であり、自発運動における非特異的な減少ではない。さらにこれらの結果は、統合失調症の治療における式（Ｉ）の化合物の可能性を支持している。
【０５４９】
製剤実施例
本発明の処方製剤に関して、処方の典型的な例を以下に示した。
【０５５０】
1. 錠剤
化合物4-16  5〜50 mg
リン酸二カルシウム  20 mg
ラクトース  30 mg
タルク  10 mg
ステアリン酸マグネシウム  5 mg
ジャガイモでん粉  ad 200 mg
本実施例では、化合物4-16を本発明の任意の化合物、特に例示されたいずれかの化合物の同量で置き換えることができる。
【０５５１】
2. 懸濁液
水性懸濁液を、各1ミリリットル中に、活性化合物のうち一つを1〜5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウムを50 mg、安息香酸ナトリウムを1 mg、ソルビートル500 mgおよび水をad 1 ml含有するように経口投与用にそれぞれ調製した。
【０５５２】
3. 注射可能な剤
非経口組成物として、10体積％プロピレングリコールおよび水の中で、1.5重量%の本発明の活性成分を撹拌することにより調製した。
【０５５３】
4. 軟膏
化合物4-16  5〜1000 mg
ステアリルアルコール  3 g 
ラノリン  5 g 
白色ワセリン  15 g
水   ad 100 g
本実施例では、化合物4-16を本発明の任意の化合物、特に例示されたいずれかの化合物の同量で置き換えることができる。
【０５５４】
妥当な変更は、本発明の範囲から逸脱すると見なされるべきではない。従って、当業者がここに示した発明を多数の方法に変更できることは明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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