(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における抗凝固療法にて国際標準比（ＩＮＲ）又はワルファリンの望ましい投与量を予測する方法であって、
凝固計算機を提供すること、
ｌｏｇｉｔ（１／ＩＮＲ）＝−ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）を従属変数として用いる計算操作を実行し、計算操作に基づいた結果を生成するように凝固計算機を構成すること、及び
計算操作の結果を提示できるように凝固計算機をさらに構成することを含む方法。
【請求項２】
計算操作が、所望のＩＮＲ値を達成するための前記ワルファリンの目標投与量の計算である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ワルファリンの目標投与量が方程式（Ｉ）：
ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）＝ｌｏｇ（Ｉ＊−１）＋ｂ（ｗ−ｗ＊）    （Ｉ）
に従って算出され、
式中、ＩＮＲは患者で測定されたＩＮＲであり、Ｉ＊は患者にとって所望のＩＮＲであり、ｂはワルファリンに対する患者特異的な応答を記載する患者特異的な定数であり、ｗ＊は目標投与量であり、ｗはワルファリンの有効用量である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
患者がワルファリンの同一１日用量ｗ’を長く服用しているので有効用量がｗ’に等しい請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ｗが患者の投与量の前歴から推定される請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ｂがｗの値及び患者の相当するＩＮＲから推定される請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ワルファリンの目標投与量が方程式（ＩＩ）：
ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）＝ｌｏｇ（Ｉ＊−１）＋ｂ（ｗ−ｗ＊）−ｃｌｏｇ（Ｋ／Ｋ０）    （ＩＩ）
に従って算出され、
式中、ＩＮＲは患者で測定されたＩＮＲであり、Ｉ＊は患者にとって所望のＩＮＲであり、ｂはワルファリンに対する患者特異的な応答を記載する患者特異的な定数であり、ｗ＊は目標投与量であり、ｗはワルファリンの有効用量であり、ｃは患者特異的なパラメータであり、Ｋは患者によるビタミンＫの有効な取り込みであり、Ｋ０は患者によるビタミンＫの平均の取り込みである請求項２に記載の方法。
【請求項８】
所望のＩＮＲ値を達成するためにビタミンＫの補完取り込みを算出する工程をさらに含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
補完取り込みｒＫ０が方程式（ＩＩＩ）：
ｒ＝ｅｘｐ［ｂ（ｗ１−ｗ＊）／ｃ］−１    （ＩＩＩ）
に従って算出され、
式中、ｗ１は目標投与量より多いワルファリンの投与量である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
抗凝固療法が患者で開始され、ワルファリンの目標投与量の計算が、方程式（ＩＶ）：
ｗ＊＝ｗ−（１／ｂ）ｌｏｇ［（ＩＮＲ−１））（Ｉ＊−１）］    （ＩＶ）
に従って算出され、
式中、ＩＮＲは患者で測定された最初のＩＮＲ値であり、Ｉ＊は患者にとって所望のＩＮＲであり、ｂは患者の既知の特徴に適用可能なワルファリンへの感受性の演繹的な値であり、ｗ＊は目標投与量であり、ｗは患者の既知の特徴に適用可能な安定化ハーフタイムの演繹的な値に基づいた有効用量である請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
凝固計算機であって、プロセッサに機能的に連結された記憶要素と、入力モジュールと出力モジュールとを含み、
記憶要素が、ｌｏｇｉｔ（１／ＩＮＲ）＝−ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）を従属変数として用いる計算操作を実行するソフトウエアの指示を保存し、
ソフトウエアの指示が、計算操作を用いて、患者における抗凝固療法でのＩＮＲ又はワルファリンの望ましい投与量の予測を可能にし、
プロセッサがソフトウエアの指示を実行するので結果を生成するように構成され、
出力モジュールが、結果を提示できるように構成される凝固計算機。
【請求項１２】
計算操作が、所望のＩＮＲ値を達成するためのワルファリンの目標投与量の計算である請求項１１に記載の凝固計算機。
【請求項１３】
ワルファリンの目標投与量が方程式（Ｉ）：
ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）＝ｌｏｇ（Ｉ＊−１）＋ｂ（ｗ−ｗ＊）    （Ｉ）
に従って算出され、
式中、ＩＮＲは患者で測定されたＩＮＲであり、Ｉ＊は患者にとって所望のＩＮＲであり、ｂはワルファリンに対する患者特異的な応答を記載する患者特異的な定数であり、ｗ＊は目標投与量であり、ｗはワルファリンの有効用量である請求項１２に記載の凝固計算機。
【請求項１４】
ワルファリンの目標投与量が方程式（ＩＩ）：
ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）＝ｌｏｇ（Ｉ＊−１）＋ｂ（ｗ−ｗ＊）−ｃｌｏｇ（Ｋ／Ｋ０）    （ＩＩ）
に従って算出され、
式中、ＩＮＲは患者で測定されたＩＮＲであり、Ｉ＊は患者にとって所望のＩＮＲであり、ｂはワルファリンに対する患者特異的な応答を記載する患者特異的な定数であり、ｗ＊は目標投与量であり、ｗはワルファリンの有効用量であり、ｃは患者特異的なパラメータであり、Ｋは患者によるビタミンＫの有効な取り込みであり、Ｋ０は患者によるビタミンＫの平均の取り込みである請求項１２に記載の凝固計算機。
【請求項１５】
抗凝固療法が患者で開始され、ワルファリンの目標投与量の計算が、方程式（ＩＶ）：
ｗ＊＝ｗ−（１／ｂ）ｌｏｇ［（ＩＮＲ−１））（Ｉ＊−１）］    （ＩＶ）
に従って算出され、
式中、ＩＮＲは患者で測定された最初のＩＮＲであり、Ｉ＊は患者にとって所望のＩＮＲであり、ｂは患者の既知の特徴に適用可能なワルファリンへの感受性の演繹的な値であり、ｗ＊は目標投与量であり、ｗは患者の既知の特徴に適用可能な安定化ハーフタイムの演繹的な値に基づいた有効用量である請求項１２に記載の凝固計算機。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１０月２０日に出願された、参照によって本明細書に組み入れられる出願番号６１／１０６６９５を持つ我々の同時係属米国仮出願に対して優先権を主張する。本明細書で議論されるこの及びそのほかすべての非本質的な物質はその全体が参照によって組み入れられる。組み入れられた参考文献における用語の定義又は使用が、本明細書で提供されるその用語の定義と一致する又はそれに反する場合、本明細書で提供されるその用語が適用され、参考文献におけるその用語の定義は適用されない。
【０００２】
本発明の分野は、特にそれが、ワルファリン及びビタミンＫの投与に関するとき、凝固剤及び抗凝固剤を用いた血液凝固の調節である。
【背景技術】
【０００３】
ワルファリン及びそのほかの種々のビタミンＫ−阻害薬物（まとめてクマリンとして知られる；用語、クマリンとワルファリンは本明細書では相互交換可能に使用される）広く使用される抗凝固剤であり、第ＩＩ（プロトロンビン）、第ＶＩＩ、第ＩＸ及び第Ｘ凝固因子並びにタンパク質Ｓ及びＣのビタミンＫに関連するカルボキシル化を阻害することによって作用する。凝固の抑制は、心房細動、心臓弁移植、静脈血栓塞栓症及びそのほかの症状の患者に適応があり、米国では、およそ３００万人がクマリンを服用している。ワルファリンは、酵素、ビタミンＫＯ還元酵素を阻害するが、それは、次には、ワルファリン耐性ビタミンＫ還元酵素によってビタミンＫＨ２に還元されるビタミンＫ１に、酸化されたビタミンＫエポキシド（ＫＯ）を還元する。ビタミンＫＨ２が次いで、幾つかの凝固因子を含む幾つかのタンパク質におけるグルタミン酸残基のカルボキシル化に利用される。その過程でＫＨ２はエポキシドに酸化される。従って、ワルファリンはビタミンＫの再利用にのみ影響を及ぼし、ビタミンＫ代謝の阻害は、ビタミンＫの高い取り込みによって圧倒されることが言及される。
【０００４】
凝固カスケード自体は、ＰＴ又は「プロトロンビン時間」、トロンボプラスチンの添加後、血漿が凝固するのにかかる時間として測定される。通常ＰＴは、ＩＮＲ、国際標準比という形で表され、それは、試薬を説明する実験室と変動に特異的な方法との間の抗凝固測定値を標準化するのに使用される。ＩＮＲは、
ＩＮＲ＝（ＰＴｐｔ／ＰＴｎｏｒｍ）ＩＳＩ
として定義される。
【０００５】
式中、ＰＴｐｔは秒で測定される患者のプロトロンビン時間であり、ＰＴｎｏｒｍは正常の、未処理の血漿のプールについてのプロトロンビン時間であり、ＩＳＩ（国際感度指数）はトロンボプラスチンの反応性を特徴付ける。高いＩＮＲ（約０．８〜１．３の範囲を上回る）は延長されたＰＴ又は遅い凝固形成を反映し、それは、薬物としてのワルファリンの有用性の基本である。治療は普通、通常２．０≦ＩＮＲ≦３．０の目標ＩＮＲの範囲を達成するように適合させる。１．５≦ＩＮＲ≦２．５の低い強度の抗凝固は、出血合併症の低下を伴った深部静脈血栓症で有効であることが示されている一方で、２．５≦ＩＮＲ≦４．５の目標範囲の高い強度の抗凝固は心臓弁置換で使用される。
【０００６】
ワルファリン療法は、さらに少ない因子が生成されるにつれて生体内でそれが分解することに基づいて、凝固因子のプールの緩やかな低下を生じる。それはさらに急速にプロトロンビン時間を下げるが、高い初期投与量は、一時的な凝固因子であるタンパク質Ｃの迅速な枯渇、及び過剰な抗凝固を招き得るので、ワルファリンの初期負荷投与量は推奨されない。米国胸部専門医学会からの学会報告の進行中のシリーズで詳説されるように出血が、ワルファリン治療の一義的な危険障害である。主な出血は、主な適応に応じてワルファリン治療患者において年に０．８〜２．０％の比率で生じ；これは、年当たり７％の最初の診断で未治療だった患者における重症の血栓塞栓症のリスクに匹敵する。ワルファリンにおける患者の致死率は、長期療法（６ヵ月を超える）についておよそ０．１８％程度である。ＡＣＣＰの報告は、以下のように抗凝固における変動の結果を強調している：
【０００７】
「・・・ＩＮＲにおける変動によって示される抗凝固剤効果における高い変動は、平均ＩＮＲとは無関係な出血の高い頻度と関係する。この効果は多分、ＩＮＲにおける顕著な上昇の高い頻度と程度に起因する。抗凝固剤の制御を改善する（ＩＮＲのバラツキをできるだけ抑える）アプローチは、ビタミンＫ拮抗剤の安全性と有効性を改善し得る・・・」
【０００８】
抗凝固制御の最新技術は、熟練医師が患者における一連のＩＮＲ測定値を解釈し、最近の測定値に基づいて投与量を増やす、そのままにする、又は減らすかどうかを決定することである。第２の決定は、次いで現在の測定値に満足したかどうかに基づいて次の測定日を確定する、又は投与量における変更の結果をモニターすることである。ＩＮＲが危険なまでに高い場合、医師は、ワルファリンの投与量を控えてもよく、又はビタミンＫの１以上の投与量を処方して過剰なワルファリンに歯止めをかけてＩＮＲを迅速に下げてもよく、又はワルファリンを控え、ビタミンＫを投与してもよい。
【０００９】
ほとんどの医師は、ワルファリンに関する一揃いの想定のもとで操作し、想定は、多数の概説、公表された投与アルゴリズム、及び医師の主観的判断を置き換えるように意図するコンピュータプログラムの解析に反映される。これらの重要な想定は以下のとおりである。
【００１０】
ａ．ワルファリンは作用するのに時間がかかるが、ＩＮＲに対する以前の投与の効果は経時的に迅速に低下する。
【００１１】
ｂ．ワルファリンの効果は凝固因子の産生を阻害することである。しかしながら、プロトロンビン複合体活性とＩＮＲの間の定量的関係に関する研究はほとんどなく、阻害の時間的経過はほとんど分析されていないことに留意すべきである。
【００１２】
ｃ．患者のワルファリンに対する感受性はかなり迅速に変化し、ＩＮＲが高い場合又は低い場合、ワルファリンの投与量を変えることを適当な処置とする。従って、ワルファリンを控えることは十分に迅速に高いＩＮＲをもたらし、それは介入として好まれる。ワルファリンの投与量を下げることはＩＮＲをかなり迅速に低下させるはずなので、新しい低い投与量の数日後、ＩＮＲが高いままであれば、さらに下げることが推奨される。
【００１３】
ｄ．ビタミンＫ投与の効果は迅速であるが、一時的である。
【００１４】
たとえば、最近公表されたコンピュータモデルＩＣＡＤはこれらの想定を反映し、さらに初期のさらに初歩的なコンピュータモデルＴＲＯＤＩＳと比べても、診療所では凝固制御を改善することができない。これらのプログラムを比較する臨床試験では、７１２人の患者をいずれかのプログラムに無作為化し、１２，０００回のＩＮＲ試験と共に１年間経過観察した。双方のプログラムにおける患者は、８０％の時間の広い治療域の範囲内にあったが、それは、コンピュータモデルの助言なしで管理された患者に典型的なＩＮＲの分布に一致している。明らかに、いずれのアルゴリズムもＩＮＲの変動を低下させなかった。さらに、この試験で示されたように、患者は、低いＩＮＲ可動域と共に時間の４％を費やし、高いＩＮＲ可動域と共にその時間の１６％を費やしたということは、抗凝固剤の投与量が一貫して高すぎることを示している。双方のアルゴリズムは、その初期出力として提案された新しい投与量を主治医に提示したが、それは、ＩＣＡＤついての時間の２０％及びＴＲＯＤＩＳについての時間の９％の医師によって拒絶された。しかしながら、ＴＲＯＤＩＳは、提案することができず、ＩＣＡＤのたった２％の来院に対して３９％の来院での医師の入力を要求した。
【００１５】
そのような及びそのほかの症例研究は、上記の想定がクマリン及びそのほかの因子の薬物動態を適切に反映できないことを強く示唆している。さらに、これらの想定は患者の治療においてほとんどの開業医も導いているので、十分な改善がやはり実現されるべきである。
【００１６】
たとえば、米国特許出願第２００９／０２１６５６１号に記載されたようなそのほかの既知の方法では、治療期間の間での患者のＩＮＲ、目標ＩＮＲ及び抗凝固剤の以前の累積投与量を用いて次の治療期間についての抗凝固剤の新しい投与量を算出する。そのような方法が概念的に単純であり、過剰の及び過少の投与量の頻度を減らす可能性がある一方で、所望のＩＮＲへの調整は通常遅い。さらに、精度は高いＩＮＲ値では望ましいものより低い。ＷＯ２００４／００３５５０に記載されたようなさらなる既知の方法では、ＩＮＲの維持に代謝の表現型決定を用いる。そのような方法は、制御の新しい態様を提供するが、初期治療及び大きなＩＮＲの変動の縮小には通常好適ではない。或いは、個別化された凝固剤の投与量は、ＶＫＯＲＣＩ遺伝子の多型に基づいて決定することができるが、それは、ＷＯ２００６／０４４６８６に教示されたようにワルファリンを代謝することに関与する。ＣＹＰ２Ｃ９の追加の分析は、ＷＯ２００７／１４３６１７で開示されたような適切な投与量の予測をさらに改善し得る。これらの方法がワルファリン代謝における個々の変動を特定する傾向がある一方で、それらはそれでもなお、特にＩＮＲが相対的に高い場合、ＩＮＲにおける変動性を減らすことはできない。
【００１７】
結果的に、多数の方法や装置がＩＮＲを制御するのに知られている一方で、それらのすべて又はほとんどすべては１以上の短所に悩まされている。従って、凝固制御における医薬介入のシステムや方法を改善するニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明者らは今や、凝固を防止する患者におけるビタミンＫ自体と同様にビタミンＫ拮抗剤についての用量反応関係を発見したが、それを数字で表現して、適当な初期の及び進行中の投与の計算、及び非最適な投与量の早期の検出でさえ、その基礎を形成することができる。
【００１９】
さらに詳しくは、本発明者らは、ＩＮＲがビタミンＫ拮抗剤（クマリン）による投薬とビタミンＫの関数である、凝固を防止する患者における定量的な用量反応関係を発見した。顕著なことに、及びグラフ形態で表すと、この用量反応関係は、従来の用量反応曲線に反して鋭敏性を有する。最も通常では、本発明の主題に係る用量反応曲線は、患者特異的なパラメータの推定のための過去の投与量データの畳み込みによる患者自身のＩＮＲデータに適合し、次いでそれを用いてその患者にとってのビタミンＫ拮抗剤の最適な用量を算出する。
【００２０】
そのように算出された最適投与量を利用可能な投与形態を変えることによって相対的に密接に近似させ、算出された最適値に近づく平均毎週投与量が得られることが十分に理解されるべきである。さらに、アルゴリズムを使用して抗凝固状態に対する補完ビタミンＫの効果を予測し、応答の調整を早めるまたは応答を安定化することができる。定量的な用量反応関係を数学的モデルで表現することができるので、コンピュータプログラム及びそのほかの手段を用いて医師に指針を提供することができる。本発明の主題のさらに熟考された態様では、安定効果を達成し、安定への移行の間のＩＮＲを予測するために患者とって独特のハーフタイムを計算するための方法が提示される。さらに、高い頻度の用量変動（たとえば、毎日の調整）によって患者にとって適当な投与量を制御するための関連する装置が開示される。
【００２１】
上記及び追加の知見に基づいて、本発明者らは従って、ロジット（１／ＩＮＲ）＝−ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）が従属変数として使用されるので、計算操作に基づいた結果を生じる計算操作を実行するように構成される凝固計算機が提供される、患者における抗凝固療法を助力する方法を企図する。凝固計算機はさらに好ましくは計算操作の結果を提示できるように構成される。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
特に好ましい態様では、計算操作は、所望のＩＮＲを達成するための抗凝固剤の目標投与量の計算であり、その際、抗凝固剤の目標投与量は方程式（Ｉ）：
ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）＝ｌｏｇ（Ｉ＊−１）＋ｂ（ｗ−ｗ＊）    （Ｉ）
に従って算出される。
【００２３】
式中、ＩＮＲは患者で測定されたＩＮＲであり、Ｉ＊は患者にとって所望のＩＮＲであり、ｂは抗凝固剤に対する患者特異的な応答（すなわち、最適用量での用量反応曲線に傾きを与える患者特異的なパラメータ）であり、ｗ＊は目標投与量であり、ｗは抗凝固剤の有効用量である。或いは、ビタミンＫのデータが利用可能であるか、又は正確な投与量を計算するのにそれが必要とされる場合、抗凝固剤の目標投与量は方程式（ＩＩ）：
ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）＝ｌｏｇ（Ｉ＊−１）＋ｂ（ｗ−ｗ＊）−ｃｌｏｇ（Ｋ／Ｋ０）    （ＩＩ）
に従って算出される。
【００２４】
式中、ＩＮＲは患者で測定されたＩＮＲであり、Ｉ＊は患者にとって所望のＩＮＲであり、ｂは抗凝固剤に対する患者特異的な応答（すなわち、最適用量での用量反応曲線に傾きを与える患者特異的なパラメータ）であり、ｗ＊は目標投与量であり、ｗは抗凝固剤の有効用量であり、ｃは患者特異的なパラメータであり、Ｋは患者によるビタミンＫの有効な取り込みであり、Ｋ０は患者によるビタミンＫの平均の取り込みである。さらに、補完ビタミンＫの取り込み、ｒＫ０が必要とされる場合、取り込みに対する投与量は、方程式（ＩＩＩ）：
ｒ＝ｅｘｐ［ｂ（ｗ１−ｗ＊）／ｃ］−１    （ＩＩＩ）
に従って算出されてもよい。
【００２５】
式中、ｗ１は目標投与量より多い抗凝固剤の投与量であり、その際、残りのパラメータは上記と同義である。
【００２６】
患者の抗凝固療法の開始については、抗凝固剤の目標投与量は方程式（ＩＶ）：
ｗ＊＝ｗ−（１／ｂ）ｌｏｇ［（ＩＮＲ−１）／（Ｉ＊−１）］    （ＩＶ）
に従って算出される。
【００２７】
式中、ＩＮＲは患者で測定された最初のＩＮＲであり、Ｉ＊は患者にとって所望のＩＮＲであり、ｂは患者の既知の特徴に適用可能な抗凝固剤への感受性の演繹的な値であり、その際、ｗ＊は目標投与量であり、ｗは患者の既知の特徴に適用可能な安定化ハーフタイムの演繹的な値である。ｂと安定化ハーフタイムの演繹的な値は、十分なＩＮＲデータが得られると患者特異的な推定値で置き換えられる。
【００２８】
異なった観点から見ると、プロセッサに機能的に連結された記憶要素と、入力モジュールと出力モジュールとを含む凝固計算機が企図され、その際、記憶要素はソフトウエアの指示を保存して、ロジット（１／ＩＮＲ）＝−ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）が従属変数として使用される計算操作を実行し、プロセッサはソフトウエアの指示を実行するので結果を生成するように構成され、出力モジュールは結果を提示できるように構成される。特定の方程式と使用に関して、上記で提供されたのと同様の検討材料及び方式が適用される。
【００２９】
本発明の種々の目的、特徴、態様及び利点は、本発明の好ましい実施態様の以下の詳細な説明からさらに明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】ワルファリンの低い平均１日用量を服用している患者についての用量効果関係を説明するグラフを示す図である。
【図２】ワルファリンの高い平均１日用量を服用している患者についての用量効果関係を説明するグラフを示す図である。
【図３】ワルファリンの中程度の平均１日用量を服用している患者についての用量効果関係を説明するグラフを示す図である。
【図４】（ＩＮＲ−１）の平均値の関数としてのＩＮＲの推定された標準偏差を説明するグラフを示す図である。
【図５】投与量を服用して以来の時間の関数としてのワルファリンの維持用量の有効性を描くグラフを示す図である。
【図６】１人の例となる患者についての実際の用量、有効な用量及び最適な用量を描くグラフを示す図である。
【図７】別の例となる患者についての実際の用量、有効な用量及び最適な用量を描くグラフを示す図である。
【図８】さらに別の例となる患者についての実際の用量、有効な用量及び最適な用量を描くグラフを示す図である。
【図９】ＩＮＲに対するビタミンＫの摂取の効果を描くグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明者らは今や、凝固制御における使用のために十分に改善され、定量化できる、ビタミンＫ拮抗剤についての用量反応関係を発見し、それによって必要とされる薬物のさらに一定の投与量を確立し、ワルファリンとビタミンＫに対する患者特異的な感受性を明らかにし、考慮に入れることができる。確立された想定や計算に反して、本発明者らは、最も正確な従属変数が、ロジット（１／ＩＮＲ）＝−ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）であることを発見した。
【００３２】
従属変数のロジット形態の使用はこれまで認識されていなかったことが十分に理解されるべきである。対照的に、定義によるＩＮＲは２つの量の間の比であり、理論的には１より小さい境界を有すると想定されていたので、以前の計算は、アルゴリズムにおいて最小化の基準として（予測ＩＮＲ−１）対（測定ＩＮＲ−１）の比の対数を使用していた。そのような想定は、アルゴリズムにおける従属変数としてのこの構成を使用できないし、分散を安定化することに対する変換の効果を十分に理解することができない。従属変数としてのロジット（１／ＩＮＲ）を使用することは、以下に示されるようにＩＮＲのあらゆる値に対して分散を安定化し、さらに、クマリン又はその拮抗剤ビタミンＫのいずれかの用量とＩＮＲとの間の関係を単純化するので、各患者について推定されるパラメータの数を減らすことにもなる。特に特定されない限り、用語「ｌｏｇ」は本明細書で使用されるとき、自然対数（対数の底について定数ｅを有する）を指す。
【００３３】
典型的な例では、ＩＮＲ＝１の測定値が生じるとき、ｌｏｇ（ＩＮＲ−ｈ）が０＜ｈ＜１（最も通常ではｈは約．８５）と共に使用され、それは、負の無限のｌｏｇを提供し、また、ＩＮＲの標準偏差は小さいが「正常な」患者では正確にはゼロではないので、「正常な」ＩＮＲが平均についてのみ単一であるとき、ｌｏｇ（ＩＮＲ−ｈ）が０＜ｈ＜１と共に使用される。従って、ほとんどの症例に適合する実践的な値としてｈ＝０．８５の選択が使用されることに留意すべきである。文脈が正反対を指示しない限り、本明細書で示される範囲はすべてその端点を含むと解釈されるべきであり、制限のない範囲は、商業的に実践的な値のみを含むように解釈されるべきである。同様に、値のリストはすべて、文脈が正反対を指示しない限り、中間値を含むとみなされるべきである。
【００３４】
ビタミンＫ拮抗剤の効果は、凝固因子の濃度の低下を介して、測定されたＩＮＲによって表現されるように、長い凝固時間を提供する。ＩＮＲは、凝固因子に対して用量反応性であり、凝固因子の濃度が高まるにつれてＩＮＲの逆数は漸近的に１に近づく。その結果、ロジット（１／ＩＮＲ）は、
ロジット（１／ＩＮＲ）＝ｙｌｏｇ（ＰＣＡ）−ｘ
として表現することができ、
式中、ＰＣＡ又はプロトロンビン複合体活性は凝固因子の「濃度」であり、ｘ及びｙはパラメータである。この関係は、ビタミンＫと凝固因子の質量作用相互作用、及びＫＯ還元酵素の阻害に由来し得る。
【００３５】
以下において、ビタミンＫ拮抗剤のモデルとしてワルファリンを使用する。上記に基づいて、凝固因子の定量的枯渇は量ｂｗによって効率的に表すことができ、その際、ｗは特定の拮抗剤（ここでは、ｍｇでのワルファリンの１日用量）の有用用量であり、ｂは拮抗剤に対する患者の感受性の測定値又は用量ｗでの用量反応曲線の傾きである（このアプローチは、枯渇について線形の測定基準を想定するが、対数関係も熟考ざれる）：
ロジット（１／ＩＮＲ）＝ｙｌｏｇ（ＰＣＡ０）−［ｘ＋ｂｗ］及び
ロジット（１／ＩＮＲ）＝−    ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）
従って
ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）＝［ｂｗ＋ｘ］−ｙｌｏｇ（ＰＣＡ０）
【００３６】
単純化するには、ａ＝ｙｌｏｇ（ＰＣＡ０）−ｘ、それは、患者自身の凝固因子系の固定された分布を表し；これは、方程式（１）：
ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）＝ｂｗ−ａ    （１）
を生じるであろう。
【００３７】
その結果、患者特異的なパラメータは今やａとｂである。ｂはワルファリンに対する患者の直接的な応答の特徴であり、用量は、年齢によってやや変化することを除いて一般に経時的には変化しないことが言及されるべきである。さらなる情報の非存在下では、ａは、患者の一定の特徴であると想定されるが、以下に示すように、患者のＩＮＲに対するビタミンＫの摂取の効果も含み、その効果は、別の項目（以下を参照）を加えることによって表すことができる。方程式（１）は、ａ、ｂ及びｗについての値を想定してＩＮＲのどの値が観察されるかを特定するので、定義ではなく、提案であることが指摘されるべきである。さらに、こうして特定の患者について予測される値が、治療の順序にてそれが何時生じるかにかかわりなく、ｗにのみ依存することが十分に理解されるべきである。従って、医師は、患者のビタミンＫの摂取が有意に変化しない限り適用可能であり続けるという保証と共に患者特異的な用量反応曲線のグラフを使用することができる。調べた患者について式（１）におけるａの平均値は約２．８であり、ｂの平均値は約０．５４であり、彼らすべてがビタミンＫ拮抗剤としてワルファリンを服用していた。有効な用量にＩＮＲを関係付けるこれら２つのパラメータは、用量ａについてのスケール因子及び用量反応ｂの急峻さとみなすことができる。
【００３８】
図１、２及び３は、実際の患者の測定されたＩＮＲに方程式（１）を適合させた場合に明らかにされた用量−効果の関係を示し、患者は時に単回用量のビタミンＫを投与された。治療域は、患者ごとに２．０〜３．０だった。図１における患者は、ワルファリンの低い１日平均用量を必要とし、患者＃６は５ｍｇの経口ビタミンＫを２回服用した。図２における患者は、ワルファリンの高い１日平均用量を必要とし、患者＃１２は５ｍｇの経口ビタミンＫを１回服用した。図３における患者は、ワルファリンの中程度の１日平均用量を必要とし、患者＃１８は５ｍｇの経口ビタミンＫを１回服用した。用量スケールにて図の間での差異は方程式（１）におけるパラメータの効果を示す。
【００３９】
上記に基づいて、Ｉ＊はＩＮＲが維持されるべきである目標値である場合、最適用量ｗ＊は方程式（２）に従って維持されるべきであることが認識されるべきである：
ｗ＊＝（１／ｂ）・［ａ＋ｌｏｇ（Ｉ＊−Ｉ）    （２）
【００４０】
この最適用量ｗ＊は、患者のＩＮＲを目標Ｉ＊に最も近く保つ維持用量である。
【００４１】
（２）からｗ＊の関数として引き出されるパラメータａは今や、方程式（１）にて置き換えられて、本発明の主題に従ってコア方程式（３）を得ることができる：
ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）＝ｌｏｇ（Ｉ＊−Ｉ）＋ｂ（ｗ−ｗ＊）    （３）
【００４２】
患者の既往歴（通常、Ｉ＊＝２．５、普通の治療域の中点）に従って医師によって目標ＩＮＲ、Ｉ＊が特定される。最適用量ｗ＊は医師が知りたいと思うものなので、方程式（３）は日常の臨床応用で最も実践的である。２つの患者特異的なパラメータｂ及びｗ＊は最大公算法又は最小二乗法のような常法によって推定される。
【００４３】
方程式（３）の形態で用量関係を表現することは幾つかの重要な利点を有することが特に十分に理解されるべきである：（ａ）医師がｗ＊の位置づけを試みるにつれて患者のデータは通常、利用可能で一般的な値の範囲になる。パラメータの良好な推定値はこうして迅速に得ることができる。（ｂ）ｗ＊のおおまかではあるが、臨床的に有用な推定値は、非常に限られたデータに適用される粗末な方法でも得ることができる。１つのＩＮＲ及び１つの有効な用量ｗ（以下を参照）でさえ（３）に置き換えてｗ＊の最初の推定値を得ることができる。
【００４４】
たとえば、最適な用量ｗ＊は、ワルファリン療法の開始後、最初のＩＮＲから推定することができる。方程式（３）から
ｗ＊＝ｗ−（１／ｂ）ｌｏｇ［（ＩＮＲ−１）／（Ｉ＊−Ｉ）］
【００４５】
有効用量ｗは、患者が集団平均の最大ハーフタイムを有することを想定することによって推定することができる。最適用量ｗ＊は、次いで患者が集団平均の感受性ｂを有することを想定することによって上記方程式から推定することができる。この方法によって、３日間の治療の後、たった１．８８ｍｇ／日の推定された最適用量、及びＧｒｉｃｅら（J. Thromb. Haemost., 2008;6: 207-9)の異常に困難な患者について１．５のＩＮＲが得られ、最終的に推定されたその維持用量は０．９ｍｇ／日であった。そのような推定値は、十分に正確であれば、治療のこの相の間での患者の危険な過剰抗凝固を防ぐであろう。本発明者らは、たとえば、尤度比法又は最小誤差法のような当業者に既知の方法によって、ＩＮＲデータが蓄積するにつれて完全に推定されるモデルへの段階的移行を考えている。彼らはまた、患者の遺伝的特性及びそのほかの個人的な状況を考慮することによって感受性についての演繹的な想定及び最大ハーフタイムを改善することも考えている。
【００４６】
ＩＮＲの変動と凝固を防止する患者の管理の意味合いとに関して、幾つかの観察が留意されるべきである。図４に示すように、ＩＮＲの標準偏差はＩＮＲ−１の平均値に比例するが、それは、本発明者らの知る限り、当該技術では十分に認識されていなかった。ここで、データは、Ｓｃｈｕｒｇｅｒｓら（Blood, 2004; Nov. 1:104(9): 2682-9）の表３及び４から得られた。容易に理解できるように、ＩＮＲの標準偏差は平均値（ＩＮＲ−１）に比例する。点線は、比例の適合関数である。従って、変動の係数は、低い値から高い値の測定されたデータについて一定であることを理解することができる。そのようなデータの対数変換が一定の標準偏差を生じることも周知である。その結果、ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）の標準偏差はその平均値に無関係であり、患者のＩＮＲの一般的な安定性は、方程式（３）によって予測される値からの残りの変動の標準偏差によって適切に測定することができる。図４の関係に気付かないで、以前の作業は、未変換のＩＮＲの標準偏差によって安定性を測定していたので、そのレベルで混乱していた。従って、最近の研究は、患者のワルファリン投与量への外来性ビタミンＫの添加は、外来性ビタミンＫが単にＩＮＲを下げるのでその分散も低下させる場合、そのＩＮＲ測定値における変動を低下させる一般的な全身性の効果を有すると結論付けていた。
【００４７】
標準偏差の正確な推定値を可能にするのに十分長いＩＮＲの前歴には、医師が過剰な及び過少な抗凝固の徴候を治療するとき、普通、用量に対する若干の調整が含まれるであろう。これらの変化する用量の効果は、方程式（３）を用いて軽視することができるが、利用できる用量反応関数がない場合、以前の作業は、標準偏差を計算した場合、変化する用量からのＩＮＲにおける変動を含む以外に選択肢はない。従って、患者の安定性のこの測定は、医師に起因する変動を含むしかなかった。ここで提示される用量−反応の関係はＩＮＲの真の安定性を測定することを可能にし、それは、すでに生じた理由によって臨床的に相当に重要である。
【００４８】
安定化へのハーフタイムに関して、以下が留意されるべきである：ワルファリンは安定化する効果について時間を必要とする。凝固因子を枯渇させなければならず、又は、用量を低下させる場合、系における過剰なワルファリンを代謝しなければならない一方で、残りのワルファリンの存在下で凝固因子のプールは緩やかに増大する。本発明では、経験的な近似を用いて、用量の変化に対する患者の応答の時間的経過を予測する。ここでは、「有効用量」は、ＩＮＲに対するその効果が特定の時間での系におけるワルファリンの量と同等であるその変わらない用量として定義される。延長された時間に同一用量を患者が服用する場合、「有効用量」は、安定化時間後のその規則的な用量に等しい。「有効用量」は、投与量に及び安定化期間の間に変化がある場合、算出されることが必要であるだけである。
【００４９】
「有効用量」は、用量が服用されるので、時間の関数によって実際の用量を畳み込むことによって算出される。この関数は、時間を介してＩＮＲに対する単回用量の効果を表す。ワルファリンについての「有効用量」を算出するための畳み込みへの第１の近似がここで開示される。たった１回服用された用量についての重み付けは、時間からのｋの傾きを持った三角関数であり、用量はＩＮＲに対するその最大効果の時間まで服用され、その後、−ｋの傾きと共に先細ることが想定される。維持された１日用量について得られた関数は、Ｓ字形の増加関数であり、図５に描かれた２つの４分の１放物線から成る。さらに具体的には、図５のグラフは、単回用量が時間に対して三角の特性としてグラフにすることができる効果を有するという想定を用いて用量が服用されるので、時間の関数としてのワルファリンの維持用量の有効性を説明している。ここでは、最大遅延の半分は、用量が最大効果の半分を有する時間の１単位である。患者が薬剤の服用を止めた場合、崩壊は無効にされる。このアプローチは、ビタミンＫの存在下又は非存在下でのワルファリンの単回投与に続くＰＴの期間的経過の一般的形状に一致する。
【００５０】
用量反応方程式（１）を用いて、本発明者らは、有効用量とｌｏｇ（ＩＮＲ−１）の相当する観察された値との間に約０．６と見られる相関を見つけ出した。ここで開示される畳み込みの近似は、当該技術で共通して知られるツールを用いてそのほかの重み付けに拡大してもよい。その結果、有効用量の近似（新しい投与の効果が加速し、次いで間隔にわたって減速して時間間隔にわたってＩＮＲに対する大まかにＳ字状の効果を呈するように）を得る畳み込み関数が本明細書で明白に企図されることが十分に理解されるべきである。対照的にこれまでは、既知の方法によって、ワルファリンの投与の効果がその投与の血漿濃度に比例する（すなわち、服用した日に最大となり、次いで経時的に指数的に低下する）と想定されていた。ＩＮＲを予測することについての投与の遅延効果の重要性は、図６〜８に見ることができ、その際、投与に対する医師の逆相の変更は後にいずれ、ＩＮＲにて相当する変動を誘導する。
【００５１】
図６、７及び８はそれぞれ、例となる患者についての実際の、有効な及び最適の用量のグラフを示す。「最適な」用量は、治療域の中点にてＩＮＲが得られることが期待される用量である。有効な用量は、それぞれ、６．４、６．４及び９．０日の最大遅延の半分を用いて算出された。ｌｏｇ（ＩＮＲ−０．８５）と有効な用量との相関はそれぞれ、０．９１、０．７５及び０．７５である。図７における患者は、１８日目と７７日目にその投与を逃した。
【００５２】
この畳み込みに使用されるパラメータｔｍａｘ１／２は、維持用量について最大効果の半分を達成する時間であり、また、単回用量の最大効果を達成する時間でもある。標準的な非線形の方法によって、現在、ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）の観察値と予測値の間の残差平方偏差和を最小化することによってパラメータｔｍａｘ１／２を推定することができる。ワルファリンについてのｔｍａｘ１／２の一般的な平均値は６．４日であると計算されているが、患者ごとに異なるので、個々の患者のデータに合わせることが必要である。従って、一定用量にてＩＮＲが安定化するまでの時間はワルファリンについては普通１３日間である。しかしながら、多数の人々は、一次酵素ＣＹＰ２Ｃ９について変異遺伝子を持っており、それが、ビタミンＫ拮抗剤の代謝率に影響を及ぼすので、患者間でのハーフタイムパラメータにおける相当の変動をもたらすことが言及されるべきである。
【００５３】
従って、これらのデータを用いて、各個人について、投与の最大効果の半分までの時間、用量反応曲線の関連部分、及び投与の既往歴と測定されたＩＮＲからの患者のｌｏｇ（ＩＮＲ−１）の残存標準偏差を推定することが思い描かれる。ワルファリン療法は通常長期間である。従って、多数の患者が薬剤に対する応答の長い前歴を有する。これらの計算されたパラメータを用いて用量の変化の効果を予測し、患者の応答におけるシフトを検出し、新しいＩＮＲが本当に許容可能な境界を越えるのかどうか、又はそれらの範囲内で無作為な変動を表すのかどうかを評価することができる。対照的に、既知の方法は通常、個々の最大ハーフタイムを計算することができず、用量反応曲線の関連する部分を描くことができず、用量対無作為変動の変化による患者のＩＮＲにおける変動の程度を評価することができない。
【００５４】
上記ですでに指摘したように、患者のデータがその最大ハーフタイムの良好な推定値を入手するのに十分に広範でなくても、推定値が一般的な平均値と同じであると想定することによって患者の最適用量の臨床的に有用な推定値を得ることができる。経時的にデータが蓄積するにつれて、新しいデータを使用してこの推定値を改善することができる。
【００５５】
さらに、本明細書で提示される系及び方法も有効な投与量を調整するためのビタミンＫの効果の計算を可能にすることが十分に理解されるべきである。注射又は経口錠剤のいずれかによって、過剰投与量のビタミンＫ拮抗剤の解毒剤としてビタミンＫを使用する。ビタミンＫの使用は、ビタミンＫ拮抗剤の停止よりも速くＩＮＲを範囲内に持ち込み、それは、凝固因子のプールが増大してＩＮＲを低下させ得る前に代謝されなければならない。ワルファリンを過剰投与されずに過大なＩＮＲを提示している患者は、通常、多分ビタミンＫ含有食品の摂取不足によるが、ほかの薬物との相互作用による可能性もあるビタミンＫ欠乏である。偶発的な過剰投与は、過大ＩＮＲについて考えられる別の経路である。ほとんどの場合、主治医が、治療域にＩＮＲを下げるが、それを下回らないビタミンＫの量の提案を要求するであろう。本発明の主題に係るアルゴリズムが、患者の既往歴に基づいてそのような用量又は範囲を提案し、医師の判断を助けることができることが十分に理解されるべきである。
【００５６】
さらに具体的には、ＩＮＲの逆数は、上記で議論されたように正常な方法でビタミンＫに対して用量反応性なので、ｌｏｇ（Ｋ）においてロジット（１／ＩＮＲ）は線形であり、その際、Ｋはμｇ／日でのビタミンＫの有効な総摂取である。ビタミンＫの総摂取に関するデータは診療所では極めて稀にしか利用されないが、たとえば、ビタミンＫの補完が処方される場合のような機会が生じる場合、それは普通の量からの逸脱を検討するのに実践的である。従って、ｌｏｇ（Ｋ）は、２つの項目の和：ｌｏｇ（Ｋ）＝ｌｏｇ（Ｋ０）＋ｌｏｇ（Ｋ／Ｋ０）として表現され、式中、Ｋ０はビタミンＫの１日の平均摂取である。
【００５７】
ここで記載される用量反応曲線は、２つの項目の和：ａ＝ａ’＋ｃｌｏｇ（Ｋ０）である方程式（１）（式中、ａ’は別の定数であり、ｃは患者特異的なパラメータである）におけるパラメータａを考慮し、Ｋ０からの逸脱の効果について項目を加えることによって外来性ビタミンＫの効果を含む。従って、以下のようになる：
ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）＝ｂｗ−ａ−ｃｌｏｇ（Ｋ／Ｋ０）    （４）
【００５８】
従って、方程式（２）における最適用量ｗ＊の値は、患者が、患者特異的なパラメータＫ０として定義される、ビタミンＫの普通の摂取を有するという条件で、目標ＩＮＲを得るであろう用量である。
【００５９】
方程式（４）に基づいて、ワルファリンの固定用量について（どんなに大きくても）、ビタミンＫの相当する用量はＩＮＲが１．０に近づくように見つけられ得ることを主張し得ることが十分に理解されるべきである。方程式（４）がそのような主張に数学的に一致する一方で、ビタミンＫの適切な用量は、方程式（４）がワルファリンをＫの対数に線形に連結させるのでワルファリンの用量が増えるにつれて指数的に増大することに留意すべきである。実際、そのような計算は、有意なリスクで患者を運び出さない、又は少なくとも患者を有意なリスクに置く可能性がある。
【００６０】
そのような仮説上の限界を克服するには、項目「ｂｗ」を項目「ｌｏｇ（１＋ｂｗ）」で置き換え得ることが熟考される。そのようなシナリオでは、ｗが普通の臨床用量の範囲内である場合、結果は方程式（４）によって密接して近似され、改変された式を方程式（４）における式とほとんど区別できないようにする。その結果、項目「ｂｗ」と項目「ｌｏｇ（１＋ｂｗ）」は本明細書では相互交換可能に使用することができる（少なくとも、ｗの投与量が正常な臨床の範囲内である場合）ことが言及されるべきである。しかしながら、ほとんどの状況下では、項目「ｂｗ」は、そのような項目が日常の臨床応用を有意に単純化するので好まれる。
【００６１】
その上さらに、ビタミンＫの摂取が考慮に入れられる場合、方程式（３）は以下のように定式化することができることが十分に理解されるべきである。
ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）＝ｌｏｇ（Ｉ＊−Ｉ）＋ｂ（ｗ−ｗ＊）−ｃｌｏｇ（Ｋ／Ｋ０）    （５）
【００６２】
患者特異的なパラメータｃは、たとえば、最大公算法又は最小二乗法のような常法によって推定される。文献データに由来する平均値は０．４３である。Ｋ０を決定するのは難しいので、医師はワルファリンに加えてビタミンＫの補完を試みて、方程式（５）を用いてｃ及びＫ０の双方を推定してもよい。たとえば、ワルファリンのみの現在の用量で維持される場合、患者が３．２のＩＮＲを有し、ビタミンＫの１００μｇの１日補完の１週間後ＩＮＲが２．６５であり、２００μｇの１日補完の１週間後ＩＮＲが２．４であることが想定される。ワルファリンのみと２つの補完との間の方程式（５）における差異は、ｃｌｏｇ（１＋１００／Ｋ０）＝０．２８８及びｃｌｏｇ（１＋２００／Ｋ０）＝０．４５２を示す。反復法は、ｃ＝０．３９４とＫ０＝９３．１５μｇのビタミンＫという解を与える。その結果、１５３μｇの１日補完は、ワルファリンの用量を変えることなく、この患者について２．５の目標ＩＮＲをもたらすはずである。
【００６３】
ビタミンＫの有効な１日総摂取は、ビタミンＫ１の安定化へのハーフタイムが約１．６日であると推定されることを除いて、ワルファリンの有効な用量と同様の方法にて患者の既往歴から算出される。ここで開示される方法を用いて、ビタミンＫの補完投与に続いてＩＮＲを測定することによって患者のＫ０の正確な評価に達することができる。
【００６４】
ビタミンＫについてのこの用量反応曲線のパラメータは、合成ビタミンＫ錠剤の使用に基づく公表されたデータに主として由来する。そのような公表された研究では、ビタミンＫの１日平均摂取は、対象の食事中５５μｇと測定された。ここで我々は図９におけるこれらのデータへの方程式（４）の適合を示すが、それは、ビタミンＫの総摂取（用量）の関数としての測定されたＩＮＲ（効果）を示すので、データが予測された線形関係を有することを示すためにＩＮＲが変換されることを除いて真の用量反応曲線である。ここで、合成ビタミンＫの１日用量によって補完された標準食（およそ５５μｇ／日）からビタミンＫは得られた。点線は適合させた用量効果曲線である。有効なビタミンＫの総摂取は、投与の効果が３日間にわたって広がることを想定する。用量はＩＮＲが測定される前、各月曜日に増やした；従って火曜日のＩＮＲは増加などの後１日だった。
【００６５】
文献で利用できるデータは、予想されたように、ビタミンＫの１日摂取の標準偏差が平均摂取に比例することを示している。その結果、ｌｏｇ（Ｋ）の標準偏差はＫ０とは無関係であろう。もし、Ｋが比率ｒ＜１によってＫ０を超えて増大するので、Ｋ＝（１＋ｒ）Ｋ０であれば、方程式（５）はおよそｃｒのｌｏｇ（ＩＮＲ−１）において増加があるだろうことを示す。従って、摂取の昼間の変動によって誘導されるｌｏｇ（ＩＮＲ−１）におけるこの変動は、時間において大まかに一定であり、平均摂取とは無関係である。従って、ＩＮＲの変動の特定の比率は、単に無作為な食事因子によるものであり、ビタミンＫ含量が固定される食事なしでは低下させることはできない。
【００６６】
ビタミンＫの１日の食事からの平均摂取の推定値は、季節、地理的位置、推定の方法、及び当該個体の特徴によってかなり異なる。栄養目的にて米国で推奨される量は９０〜１２０μｇ／日である。ブラジルでは、３日間にわたる１日摂取は１１８μｇ／日であると報告された。オランダでは、７日間にわたる平均が５４μｇ／日であり、３２〜１０１μｇ／日の範囲だった。北部イングランドでは、ＩＮＲの測定に先行する４日間の平均が４７μｇ／日であり、７〜３７７μｇ／日の範囲だったが、２８日間の平均は７６μｇ／日と顕著に高く、１８〜２１１μｇ／日の範囲だった。これらの摂取の実際の生体利用効率は、合成ビタミンＫからのそれの小さな分画であることに留意すること。
【００６７】
従って、ビタミンＫ摂取の変動は、ＩＮＲに対して２つの識別可能な効果を有することを期待することができる：（ａ）平均摂取からの一時的な逸脱による短期間の変動、及び（ｂ）食事Ｋの季節的利用性のようなことに応答した平均摂取の浮動としての長期間の傾向。ここで我々はまた、投与形態間の段階が大きい、特に低用量ワルファリンの患者において有効な用量を可能にしてさらに密接に最適用量に近づくためにワルファリンの投与量を調整するためのビタミンＫの日常的な使用も企図する。
【００６８】
ｗ１＞ｗ＊が医師によって選択されたワルファリンの投与形態であるのなら、そのとき、
ｒ＝ｅｘｐ［ｂ（ｗ１−ｗ＊）／ｃ］−１    （６）となるようにビタミンＫの補完１日量ｒＫ０によって目標ＩＮＲを得ることができる。
【００６９】
ビタミンＫとビタミンＫ拮抗剤の併用は、ＷＯ０１／３７８１８Ａ３（作動薬と固定用量の拮抗剤の同時適用によって改善された投薬法）にてＢｅｒｔｌｉｎｇらによって報告された。しかしながら、Ｂｅｒｔｌｉｎｇらは、ここで示されるような、作動薬と拮抗剤の相対的な投与量を計算する好適な方法を開示できなかったし、示唆することさえできなかった。投与されるビタミンＫの量は少なく、単にそれを使用して最適用量を微調整し、ワルファリンの利用できる投与形態にそれを近づける。１日当たり２５０μｇ未満の量のビタミンＫで十分である。
【００７０】
その結果、本明細書で提示される用量反応関係を採用して、患者において適当な投与量を算出してもよいことが十分に理解されるべきである。さらに具体的には、患者自身のデータを使用してワルファリンに対するその応答を特徴付ける３つのパラメータ：安定化へのハーフタイムと、用量反応曲線の２つのパラメータｗ＊とｂとを計算することができる。困難な症例では、医師は、ビタミンＫの外来性投与のＩＮＲに対する効果に追随することによって、追加のパラメータとしてＫ０及びｃを計算することを望んでもよい。
【００７１】
安定化へのハーフタイム、又は時間的ズレは、一部の特定の波形で用量が変化し、相当する波形が応答に位置し得る場合のみ推定することができる。従って、入力波形は十分な振幅を有して出力にてそれ自体を再生しなければならない。症例の大半では、経験のない患者でワルファリン治療を開始する場合、医師は最初のＩＮＲ測定に対応して用量を操作しなければならないので、データはすでに十分である。すでに上記で言及したように、新しい患者が安定化への一般的な平均的ハーフタイムを有することを想定することによって早期のしかし頻繁な臨床的に有用な、最適用量の推定値を実際、得ることができる。そのような推定値は、用量に対して逆相の修正を行う一部の医師の傾向を減らすのに役立つ。患者がワルファリンに対して一般的な平均的な感受性を有するというさらなる想定に基づいた非常に早期の推定値も有用であることが分かっている。用量の効果が患者の既往歴から推定できない場合、応答のパラメータを得るために医師は故意に全身性に用量を変化させるべきである。用量反応パラメータの適合を改善するために誘導された変動を用い、次いで得られたＩＮＲを治療域内に調整するための用量反応アルゴリズムを用いた、抗凝固剤の一時的な過剰投与及び過少投与を故意に導入するこの方法がここで開示される。いったん、用量反応関数の時間的ズレとパラメータが推定されると、適切なレベルでの患者の安定化は有意に容易であることが十分に理解されるべきである。
【００７２】
さらに、本明細書で提示されるアルゴリズムの適当なコンピュータプログラム、表、マトリクス又はそのほかの手段への変換は、当該技術で周知の方法を用いて行うことができる。最も通常では、プログラム又はそのほかのツールは、患者のＩＮＲの成績及び投与量の前歴から３つのパラメータを引き出す。次いでプログラムは、目標とされるＩＮＲ値についての最適用量を決定すると共に、新しい値でＩＮＲが安定化するにつれて新しい用量での連続する日々におけるＩＮＲを予測する。プログラムはまた、所望のＩＮＲレベルを得るのに好適なワルファリンとビタミンＫの併用最適用量も計算してもよく、又は代わりに平均して最適用量になる一連の標準投与形態を計算してもよい。最終的に、兆候を示すと判断される高い可動域のＩＮＲの症例では、Ｋ０及びｃが決定されている、及びさもなければ平均値を使用する患者について、プログラムはＩＮＲを安全に目標に下げるのに十分なＶＫの用量を提案することができる。
【００７３】
従って、患者において抗凝固療法を助力する方法は、凝固計算機を提供する工程と、ロジット（１／ＩＮＲ）＝−ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）を従属変数として用いる計算操作を実行し、計算操作に基づいた結果を生成する凝固計算機を構成するさらなる工程とを含む。さらに別の工程では、凝固計算機は計算操作の結果を提示できるように構成される。その結果、及び異なった観点から見ると、プロセッサに機能的に連結された記憶要素と、入力モジュール（たとえば、キーボード、音声テキスト変換機、グラフィカルユーザーインターフェースにおけるマウス／画面など）と、出力モジュール（たとえば、画面、プリンター、数字／英数字の表示部）とを含み、記憶要素がソフトウエアの指示を保存してロジット（１／ＩＮＲ）＝−ｌｏｇ（ＩＮＲ−１）を従属変数として用いる計算操作を実行する凝固計算機が企図される。最も通常では、プロセッサは、ソフトウエアの指示を実行するので結果を生成するように構成され、その際、出力モジュールは結果を提示できるように構成される。
【００７４】
本発明の主題の態様が凝固計算機の文脈で議論される一方で、サービス、インターフェース、システム、データベース又は個々に若しくはまとめて操作するそのほか種類の計算装置を含む種々のそのほかの計算装置も適当であると判断されることがさらに十分に理解されるべきである。計算装置がコンピュータの読み出し保存媒体（たとえば、ハードドライブ、ＲＡＭ、フラッシュ、ＲＯＭなど）に保存されたソフトウエア指示を実行するように構成されたプロセッサを含むことも十分に理解すべきである。ソフトウエアの指示は好ましくは、特定の装置に関して議論されるような役割、責務又はそのほかの機能性を提供するための計算装置を構成する。特に好ましい実施態様では、種々のサービス、システム、データベース又はインターフェースが、多分ＨＴＴＰ，ＨＴＴＰＳ、ＡＥＳ、公的−私的なキー交換、ウエブサービスＡＰＩｓ、既知の金融取引プロトコール、又はそのほかの電子情報交換法に基づいた標準化されたプロトコール又はアルゴリズムを用いてデータを交換する。データ交換は好ましくは、パケット交換ネットワーク、インターネット、ＬＡＮ、ＷＡＮ、ＶＰＮ、又はそのほかの種類のパケット交換ネットワークを通じて行われるが、その一部には、ワイヤレスのデータ転送が含まれてもよい。
【００７５】
ＩＮＲの可動域の解釈に関して、不適当な投与によるＩＮＲにおける変動を説明することにおいて開示された関数の精度にもかかわらず、ＩＮＲには未だ説明されない残りの変動があることが言及されるべきである。たとえば、中央値の相関は、患者の安定性と医師が用量を操作した程度に依存して、図１〜３の１２人の患者について、計算された有効用量とＩＮＲの間ではｒ＝０．６９であり、その範囲はｒ＝０．４８〜ｒ＝０．９１である。従って、ＩＮＲの分散の１７％〜７７％の間が、用量反応関係のみでは説明されないままである。患者の前歴とＩＮＲ−１のｌｏｇ変換を用いて、今や患者についての標準偏差を計算し、有意である高い又は低いＩＮＲ、又は偶然生じるＩＮＲの確率を評価することができる。現在の投与についてのアルゴリズムは、高い又は低い可動域すべてを、上手く無作為であってもよいＩＮＲの結果における潜在的に有意であり、推奨される用量変化とみなすので、これは若干重要である。
【００７６】
有意である可動域の確率を評価するために変換された標準偏差を使用することもまた、高い及び低い可動域についての見込みのバランスを取ることがさらに十分に理解されるべきである。抗凝固の目標レベルを下回る可動域は、患者が凝固の危険にさらされているが、低いＩＮＲ値もさらに低い標準偏差を有することを示す。従って、控えめであると思われる低い可動域は、非変換スケールでは危険であると思われるおよそ高い可動域である。１．８の平均ＩＮＲを持つ患者は、３．２の平均ＩＮＲを持つ患者より顕著に頻度の低い２．０〜３．０の治療域内にあるだろう。これは、ＩＮＲ＝１．８での標準偏差がＩＮＲ＝３．２での標準偏差より小さいからである。これらのＩＮＲが治療域から同等の距離であると考える医師の患者は、治療のポイントがこれらのリスクのバランスを取ることにある場合、出血よりも血栓塞栓症の大きなリスクにあるだろう。これが真の問題であるということは、患者は治療域の上よりも下にあることが多く、潜在的結末が容易に明らかであることを報告している幾つかの論文によって確認される。
【００７７】
実用化では、測定された高い又は低いＩＮＲが、臨床家に知らせる変換された標準偏差に基づいた確率に割り振られ得る。特定の患者の既往歴に基づいた、無作為な事象である可動域の比率見込みが、別の回の変動を始動することができる即時の用量変更ではなく、後で測定を繰り返すことのような保存的反応を可能にするであろう。可動域が単に無作為でありそうにない場合、医師は、前週の間、処方された投与計画によって患者が持ちこたえたかどうかを調べ、薬剤の相互作用を検討し、ビタミンＫの食事摂取が前の２日間正常量から逸脱したかどうかを調べるように催促されるであろう。
【００７８】
用量反応関係を用いた長期の患者データの解析によって、何週間及び何ヵ月にもわたってＩＮＲ値の上昇及び低下を招くパラメータａ及びその結果として、また、ｗ＊における以前報告されていなかった周期的な変動が明らかにされた。一部の患者では、この周期的な変動は平均ＩＮＲの２０％に達してもよい。季節に続く年間の成分があってもよく、それはビタミンＫが豊富な産物の利用性を反映してもよい。ワルファリン若しくはビタミンＫのいずれか又はその双方の投与量を調整することによって周期的な変動を検出し、治療するための規則的なＩＮＲの試験と併せたアルゴリズムの使用がここで企図される。
【００７９】
本発明の主題のさらに熟考された態様では、高い頻度の交替を採用して最適用量を達成してもよいことが十分に理解されるべきである。最適な投与量は市販されない中間的な値であることが多い。たとえば、クマリン系ワルファリンは、１、２、２．５、３、４、５、６、７．５及び１０ｍｇを記録する錠剤で利用可能である。算出された最適用量は、これらの投与形態を組み合わせることによっては利用できない分画の値であってもよい。この例では、最適用量の良好な近似は、１日投与量を替えることによって得ることができる。たとえば、１．２５ｍｇ／日の平均投与量は、３つの１ｍｇ、次いで２ｍｇを繰り返し順で服用することによって得ることができる。ほかの最適投与量は同様に計算することができる。提案された投与量における変動は上記で見られる変動よりもはるかに高い頻度を有し、応答は安定化するのに１４日間を必要とするので、そのような戦略によってＩＮＲに変動は誘導されない。市販の錠剤は最適用量に十分に近くないことが多いので、用量調整のこの高頻度法を用いて、ここで開示されるアルゴリズムによって計算された最適のものに近い有効な用量を提供することができる。従って、この代替シリーズの適当な錠剤を決定し、服用することにおいて患者を助ける装置が熟考され、たとえば、適当な丸薬を順に分配するプログラム可能な丸薬分配器、又は同様の機能を実行するプログラム可能な時計又はコンピュータ若しくは携帯電話用のプログラムがすべてここで熟考される。平均として最適用量に調整された順次日を伴った、まさに丸薬箱がこの目的を達成するであろう。
【００８０】
本明細書の発明の概念から逸脱することなく、すでに記載されたものに加えて多数のさらなる改変が可能であることは当業者に明らかであるはずである。従って、本発明の主題は、添付の特許請求の範囲の精神におけるものを除いて制約されるべきではない。さらに明細書及び特許請求の範囲を解釈することにおいて、あらゆる用語は文脈に一致してできる限り広く解釈されるべきである。特に、用語「含む」及び「含むこと」は、非排他的様式にて要素、成分又は工程を指すとして解釈されるべきであり、参照された要素、成分又は工程は存在してもよく、利用されてもよく、又は明らかに参照されていない要素、成分又は工程と組み合わせられてもよいことを示す。明細書、特許請求の範囲が、Ａ、Ｂ、Ｃ，・・・及びＮから成る群から選択される少なくとも１つを指す場合、本文はＡ＋Ｎ又はＢ＋Ｎなどではない群からのたった１つの要素を必要とするとして解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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