(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005684474.tif 000132
（式中、Ｙは、
【化２】
0005684474.tif 000133
であり、式中、（Ｌ5）および（Ｌ6）は、それぞれ式ＩのＬ5およびＬ6への結合を示し、
Ａｒは、
【化３】
0005684474.tif 000134
からなる群から選択され、
Ｒ1は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ7は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ10aおよびＲ10bは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、およびＸ9は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、およびＬ4は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２、または３でなければならず、
Ｌ5およびＬ6は独立して、Ｏ、ＣＲ8aＲ8b、およびＮＲ9からなる群から選択され、ここで、Ｒ8aおよびＲ8bは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ9は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される。）
で表されるもののうち、下記５０２、５５１、５５２、５５８、５６３、５６８、５７０および５７１
【化４】
0005684474.tif 000135
からなる群から選ばれたもの、またはその光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物である構造、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物である化合物。
【請求項２】
（ａ）請求項１に記載の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む医薬組成物。
【請求項３】
胃腸の運動過剰または高モチリン血症（ｈｙｐｅｒｍｏｔｉｌｉｎｅｍｉａ）により引き起こされる１つ以上の疾患に罹患する対象に投与するための、請求項１に記載の化合物を含有する、胃腸の運動の抑制剤。
【請求項４】
経口的に投与される請求項３に記載の抑制剤。
【請求項５】
非経口的に投与される請求項３に記載の抑制剤。
【請求項６】
前記対象が、哺乳動物である請求項３に記載の抑制剤。
【請求項７】
前記対象が、ヒトである請求項３に記載の抑制剤。
【請求項８】
胃腸の運動を抑制するために有用である追加の薬剤と併用投与される請求項３に記載の抑制剤。
【請求項９】
前記胃腸疾患が、下痢、癌治療関連の下痢、癌誘発性の下痢、化学療法誘発性の下痢、放射線腸炎、放射線誘発性の下痢、ストレス誘発性の下痢、慢性下痢、ＡＩＤＳ関連の下痢、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連下痢症、旅行者下痢症、移植片対宿主病誘発性の下痢、消化不良、過敏性腸症候群、化学療法誘発性の嘔気嘔吐（催吐）および術後嘔気嘔吐症、ならびに機能性胃腸疾患から選択される請求項３に抑制剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を含有する、対象における異常胃または腸内吸収と関連する疾患を治療するための治療薬。
【請求項１１】
前記疾患が、短腸症候群またはセリアック病である請求項１０に記載の治療薬。
【請求項１２】
前記疾患が、悪液質である請求項１０に記載の治療薬。
【請求項１３】
前記疾患が、癌による悪液質、ＡＩＤＳによる悪液質、または腎臓病による悪液質である請求項１２に記載の治療薬。
【請求項１４】
前記対象が、哺乳動物である請求項１０に記載の治療薬。
【請求項１５】
前記対象が、ヒトである請求項１０に記載の治療薬。
【請求項１６】
前記対象が、胃または腸内吸収を調節する追加の化合物で治療される請求項１０に記載の治療薬。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物を含有する、対象における胃腸管の炎症と関連する疾患を治療するための治療薬。
【請求項１８】
前記疾患が、胃または腸にある請求項１７に記載の治療薬。
【請求項１９】
前記疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、または膵炎である請求項１７に記載の治療薬。
【請求項２０】
前記対象が、哺乳動物である請求項１７に記載の治療薬。
【請求項２１】
前記対象が、ヒトである請求項１７に記載の治療薬。
【請求項２２】
前記対象が、炎症を調節する追加の化合物で治療される請求項１７に記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００６年９月１１日に出願の、米国特許仮出願第６０／８２５，２３７号の利益を主張し、その開示は、参照することにより、それ全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、そのサブタイプ、イソ型、および／または変異体を含む、モチリン受容体の機能モジュレーターに結合する、および／またはモチリン受容体の機能モジュレーターである、新規の配座的に定義される大環状化合物に関する。これらの大環状化合物は、一連の疾病の兆候に対する治療法として有用である十分な薬理学的特性を有する。特に、これらの化合物は、下痢、癌治療関連の下痢、癌誘発性の下痢、化学療法誘発性の下痢、放射線腸炎、放射線誘発性の下痢、ストレス誘発性の下痢、慢性下痢、ＡＩＤＳ関連の下痢、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連下痢症、旅行者下痢症、移植片対宿主病誘発性の下痢、他種の下痢、消化不良、過敏性腸症候群、機能性胃腸疾患、化学療法誘発性の嘔気嘔吐（催吐）および術後嘔気嘔吐症等が挙げられるが、これらに限定されず、高モチリン血症（ｈｙｐｅｒｍｏｔｉｌｉｎｅｍｉａ）または胃腸の運動過剰を特徴とする疾患の治療および予防に有用である。さらに、該化合物には、短腸症候群、セリアック病、および悪液質等の胃または腸内吸収の低下を特徴とする疾病および疾患の治療の有用性がある。また、該化合物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、および膵炎等の胃腸管の炎症性の疾病および疾患を治療するために使用されてもよい。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
多くのペプチドホルモンは、吸収、分泌、血流、および運動性を含む、胃腸（ＧＩ）管における異なる機能の制御に関与する（Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ，Ｓ．Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ，Ｆ．Ｓ．；Ｂａｘｔｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｄｓ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ：Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐｐ  ５５１−５７０）。脳とＧＩ系との間の相互作用が、これらの機能の適切な調節には極めて重要であるため、これらのペプチドは、ＧＩ管内において局所的に、またはＣＮＳにおいて末端に、生成され得る。
【０００４】
これらのペプチドホルモン、モチリン、直鎖２２−アミノ酸ペプチドのうちの１つは、空腹時の胃腸の運動活性の管理することにより、ＧＩ生理学系において重大な規制の役目を果たす。または、該ペプチドは、ヒトを含む、哺乳動物における空腹時に、十二指腸粘膜から周期的に放出される。より正確には、モチリンは、小腸において、胃内容排出を刺激し、腸管輸送時間を減少させ、伝播性運動群（ＭＭＣ）の第ＩＩＩ相を開始するために、胃腸管平滑筋の収縮を通じて胃運動性に強力な効果を与える（Ｉｔｏｈ，Ｚ．，Ｅｄ．，Ｍｏｔｉｌｉｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９０，ＡＳＩＮ：０１２３７５７３０４；Ｉｔｏｈ，Ｚ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９９７，１８，５９３−６０８；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，４１，２００６−２０１５；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｖａｎｔｒａｐｐｅｎ，Ｇ．；Ｊａｎｓｓｅｎｓ，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９８０，７９，７１６−７１９；Ｉｔｏｈ，Ｚ．；Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．１９８３，８２，１２１−１３４；Ｉｔｏｈ，Ｚ．；Ａｉｚａｗａ，Ｉ．；Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９８２，１１，４９７−５２１；Ｌｕｉｋｉｎｇ，Ｙ．Ｃ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｓｔｏｌｋ，Ｍ．Ｆ．；Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｊｓ，Ｖ．Ｂ．；Ｐｏｒｔｉｎｃａｓａ，Ｐ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｖａｎ  Ｂｅｒｇｅ  Ｈｅｎｅｇｏｕｗｅｎ，Ｇ．Ｐ．；Ａｋｋｅｒｍａｎｓ，Ｌ．Ｍ．Ａ．Ｇｕｔ  １９９８，４２，８３０−８３５）。
【０００５】
モチリンの受容体は、全ＧＩ管に沿って、ある程度認められるが、モチリンは、主にヒトの空洞および近位十二指腸上にある受容体を通じてこれらの効果を与え得る（Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｂｏｒｍａｎｓ，Ｖ．；Ｖａｎｔｒａｐｐｅｎ，Ｇ．Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．１９８８，２３，１７１−１８２；Ｐｏｉｔｒａｓ，Ｐ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐ．；Ｄｉｃｋｎｅｒ，Ｍ．；Ｍａｏ，Ｙ．Ｋ．；Ｄａｎｉｅｌ，Ｅ．Ｅ．；Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｓ．；Ｔｒｕｄｅｌ，Ｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９９６，１７，７０１−７０７；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐ．；Ｔｒｕｄｅｌ，Ｌ．；Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｓ．；Ｔａｋａｎａｓｈｉ，Ｈ．；Ｐｏｉｔｒａｓ，Ｐ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２０００，２１，２８３−２８７；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｅ，Ｍａｔｓｕｕｒａ  Ｂ，Ｄｏｎｇ  Ｍ，Ｍｉｌｌｅｒ  ＬＪ，Ｍａｔｓｕｉ  Ｈ，Ｏｎｊｉ  Ｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６，４１，２２３−２３０）。従って、モチリンホルモンは、ＧＩ系の上部および下部の双方の運動性に関与する。さらに、モチリンおよびその受容体は、ＣＮＳおよび末端に認められ、まだ断定的に解明されていない神経系における生理学的役割を示唆する（Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｔａｎｇ，Ｍ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２００７，２８，６２５−６３１；Ｌｉｕ，Ｍ．；Ｄｏｎｇ，Ｌ．；Ｄｕａｎ，Ｚ．；Ｚｈｕ，Ｗ．−ｙ．；Ｃｕｉ，Ｙ．；Ｌｅｉ，Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｏｌｌｅｇｅｓ  ＰＬＡ  ２００５，２０，３２１−３２６；Ｔｈｉｅｌｅｍａｎｓ，Ｌ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ，Ｇ．；Ｂｅｎｄｅｒ，Ｅ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１，８９５，１１９−１２８；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７，２７２，Ｇ９９４−Ｇ９９９およびＯ’Ｄｏｎｏｈｕｅ，Ｔ．Ｌ．；ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９８１，２，４６７−４７７）。近年、モチリン受容体は、ヒトおよびラットの双方の小脳のプルキンエ細胞に発現されていることが認められた（Ｃｈｅｎ，Ｈ．；Ｃｈｅｎ，Ｌ．；Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｊ．；Ｗｅｉ，Ｈ．Ｊ．；Ｙｕｎｇ，Ｗ．Ｈ．ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ２００７，１８，１３４５−１３４９）。脳におけるモチリン受容体は、摂食および飲水行動、排尿反射、中枢および脳幹神経調節、ならびに下垂体ホルモン分泌を含む、多くのＣＮＳ機能を規制する役目を果たすことが示唆されている（Ｉｔｏｈ，Ｚ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９９７，１８，５９３−６０８；Ａｓａｋａｗａ，Ａ．；Ｉｎｕｉ，Ａ．；Ｍｏｍｏｓｅ，Ｋ．Ｍ．；ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９９８，１９，９８７−９９０およびＲｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｄ．Ｊ．；Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ，Ｔ．Ｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．１９８７，３９，７５３−７５６）。幼児における研究では、エネルギーバランスの長期規制におけるモチリンの役割も示されている（Ｓａｖｉｎｏ，Ｒ．；Ｇｒａｓｓｉｎｏ，Ｅ．Ｃ．；Ｆｉｓｓｏｒｅ，Ｍ．Ｆ．；ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６，６５，１５８−１６２）。
【０００６】
ヒトモチリン受容体の最近の同定およびクローニング（国際特許出願第ＷＯ  ９９／６４４３６号、Ｆｅｉｇｈｎｅｒ，Ｓ．Ｄ．；Ｔａｎ，Ｃ．Ｐ．；ＭｃＫｅｅ，Ｋ．Ｋ．；ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８４，２１８４−２１８８）は、特定の治療目的の活性を調節し得る薬剤への探求を簡易化、および促進している。胃運動性の制御におけるモチリンの関与により、モチリン受容体で、活性を減少させる（運動過剰疾患の場合）、あるいは増進する（運動低下疾患の場合）薬剤は、多くのＧＩの兆候のために、新しい効果的な医薬品への探求においてさらなる研究のための特に魅力的な領域である（Ｂｅｓｔｅｒｍａｎ，Ｈ．Ｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．１９７８，８，７６−８４；Ｔａｃｋ，Ｊ．Ｂａｓｉｃ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００７，２１，６３３−６４４）。
【０００７】
２つの主要な手段が、運動性を強化するための治療薬としてモチリンアゴニストを発見し、開発するために追求されている（Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２００６，１８，１−５；Ｓａｎｄｈａｍ，Ｄ．Ａ．；Ｐｌａｎｎｋｕｃｈｅ，Ｈ．−Ｊ．Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４１，２１１−２１９）。これらの１つめである、モチリン受容体のペプチドアゴニストは、運動低下疾患、特に、胃不全麻痺の治療のための臨床的応用を有する（Ｈａｒａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｔｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．；Ｏｋａｍａｃｈｉ，Ａ．；ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，１８０５−１８１１、米国特許第５，４２２，３４１号、同第５，４３２，２６１号、同第５，４５９，０４９号、同第５，６９５，９５２号、同第５，７２１，３５３号、同第５，７３４，０１２号、同第６，０１８，０３７号、同第６，３８０，１５８号、同第６，４２０，５２１号、同第６，８３８，４３８号、米国特許出願公開第２００１／０４１７９１号、同第２００３／１７６６４０号、同第２００４／２５４３４５号、同第２００５／０６５１５６号、同第２００５／０８０１１６号、同第２００５／１０６１４６号、同第２００５／２０８６２６号、国際特許出願公開第ＷＯ  ９８／４２８４０号、同第ＷＯ  ０１／００８３０号、同第ＷＯ  ０２／０５９１４１号）。構造活性研究は、ネイティブペプチドにおける、重要な残渣を決定しており（Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｍａｃｉｅｌａｇ，Ｍ．Ｊ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９９２，１３，１１０３−１１０７；Ｈａｒａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｔｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．；Ｏｋａｍａｃｈｉ，Ａ．；ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９，４７，１５５５−１５５９）、ＮＭＲ研究は、その溶液構造を明確にしている（Ｍａｓｓａｄ，Ｔ．；Ｊａｒｖｅｔ，Ｊ．；Ｔａｎｅｒ，Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．ＮＭＲ  ２００７，３８，１０７−１２３）。さらに、モチリン受容体およびモチリン受容体を伴うペプチドアゴニストおよび非ペプチドアゴニストの相互作用における研究は、結合への受容体細胞外ドメインの異なる寄与を説明している（Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｂ．；Ｄｏｎｇ，Ｍ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，９８３４−９８３９；Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｂ．；Ｄｏｎｇ，Ｍ．；Ｎａｉｋ，Ｓ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．；Ｏｎｊｉ，Ｍ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１，１２３９０−１２３９６）。アチルモチン（Ａｔｉｌｍｏｔｉｎ）、モチリンのＣ末端１４残渣に由来するペプチド類似体は、人類の初期研究における有望な結果を示している（Ｐａｒｋ，Ｍ．Ｉ．；Ｆｅｒｂｅｒ，Ｉ．；Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．；ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２００６，１８，２８−３６、国際特許出願公開第ＷＯ  ２００６／１３８０２３号、同第ＷＯ  ２００６／１３８０２６号、米国特許出願公開第２００６／２８７２４３号、同第２００６／２９３２４３号）。
【０００８】
マクロライド系抗生物質エリスロマイシンは、副作用としてＧＩ運動性の刺激を有することが長年周知であるため、胃不全麻痺の治療として利用されている。本効果は、その後、モチリン受容体で相互作用を介して媒介されることが示されている（Ｈａｓｌｅｒ，Ｗ．Ｌ．；Ｈｅｌｄｓｉｎｇｅｒ，Ａ．；Ｃｈｕｎｇａｌ，Ｏ．Ｙ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９２，２６２，Ｇ５０−Ｇ５５；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９３，１０５，１８８６−１８９９；Ｗｅｂｅｒ，Ｆ．Ｈ．，Ｊｒ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓ，Ｒ．Ｄ．；ＭｃＣａｌｌｕｍ，Ｒ．Ｗ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９３，８８，４８５−４９０）。しかしながら、エリスロマイシン治療の使用は、嘔吐、下痢、筋けいれん、および腹痛に関連し、さらに、菌耐性の進行を避ける持続期間が限定される可能性がある。従って、第２の主要戦略がモチリンアゴニスト治療法を目的としている場合、抗生物質活性がほとんどない、または全くない、さらにＧＩ促進作用を維持する、エリスロマイシン（一般にモチライドを意味する）の誘導体の開発は、非常に多くの研究努力の主題である（Ｆａｇｈｉｈ，Ｒ．；Ｎｅｌｌａｎｓ，Ｈ．Ｎ．；Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ１９９８，２３，８６１−８７２；Ｓａｌａｔ，Ｐ．；Ｐａｒｉｋｈ，Ｖ．Ｉｎｄ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，３１，３３３−３３９；Ｗｕ，Ｙ．Ｊ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０００，６，１８１−２２３；Ｉｎａｔｏｍｉ，Ｎ．；Ｓａｔｏ，Ｆ．；Ｉｔｏｈ，Ｚ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．Ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｔｉｌｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｍｏｔｉｌｉｄｅｓ．Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｍｕｒａ，Ｓ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００２，ｐｐ５０１−５３１；米国特許第４，６７７，０９７号、同第４，９２０，１０２号、同第５，００８，２４９号、同第５，１７５，１５０号、同第５，４１８，２２４号、同第５，４７０，９６１号、同第５，５２３，４０１号、同第５，５２３，４１８号、同第５，５３８，９６１号、同第５，５５４，６０５号、同第５，５７８，５７９号、同第５，６５８，８８８号、同第５，７１２，２５３号、同第５，８５４，４０７号、同第５，９１２，２３５号、同第５，９２２，８４９号、同第６，０７７，９４３号、同第６，０８４，０７９号、同第６，１００，２３９号、同第６，１６５，９８５号、同第６，４０３，７７５号、同第６，５６２，７９５号、同第６，７５０，２０５号、同第６，９３９，８６１号、同第６，９４６，４８２号、同第７，２１１，５６８号、米国特許出願公開第２００２／０２５９３６号、同第２００２／０９４９６２号、同第２００３／２２０２７１号、同第２００４／１３８１５０号、同第２００４／１４７４６１号、同第２００５／１１９１９５号、同第２００６／２７０６１６号、国際特許出願公開第ＷＯ０１／６０８３３号、同第ＷＯ  ０２／０５１８５５号、同第ＷＯ  ２００４／１９８７９号、同第ＷＯ  ２００５���１８５７６号、同第ＷＯ  ２００６／０７０９３７号、同第ＷＯ  ２００６／１２７２５２号）。通常、治験の期待はずれの結果は、主として、バイオアベイラビリティ、化学的不安定性、および速成耐性の低下等の問題によって、ＥＭ−５７４（Ｓａｔｏｈ，Ｍ．；Ｓａｋａｉ，Ｔ．；Ｓａｎｏ，Ｉ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４，２７１，５７４−５７９；Ｃｈｏｉ，Ｍ．Ｇ．；Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．；Ｂｕｒｔｏｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．；Ｅｄｍｏｎｄｓ，Ａ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８５，３７−４０）；ＡＢＴ−２２９（アレムシナール（ａｌｅｍｃｉｎａｌ），Ｔａｌｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．；Ｖｅｒｌｉｎｄｅｎ，Ｍ．；Ｓｎａｐｅ，Ｗ．；ｅｔ  ａｌ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０００，１４，１６５３−１６６１；Ｔａｌｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．；Ｖｅｒｌｉｎｄｅｎ，Ｍ．；Ｇｅｅｎａｎ，Ｄ．Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．Ｇｕｔ  ２００１，４９，３９５−４０１；Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｌ．；Ｏｒｒ，Ｗ．Ｃ．；Ｖｅｒｌｉｎｄｅｎ，Ｍ．Ｈ．；ｅｔ  ａｌ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，１６，７４９−７５７；Ｎｅｔｚｅｒ，Ｐ．；Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｂ．；Ｉｎａｕｅｎ，Ｗ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，１６，１４８１−１４９０）およびＧＭ−６１１（ミテムシナル（ｍｉｔｅｍｃｉｎａｌ），Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００１，２，５５５−５５７；Ｋｏｇａ，Ｈ．；Ｔａｋａｎａｓｈｉ，Ｈ．；Ｉｔｏｈ，Ｚ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２００２，２７，２５５−２７２；Ｔａｋａｎａｓｈｉ，Ｈ．；Ｙｏｇｏ，Ｋ．；Ｏｚａｋｉ，Ｋ．；Ｋｏｇａ，Ｈ．；Ｉｔｏｈ，Ｚ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７，７９，１３７−１４８；Ｏｚａｋｉ，Ｋ．Ｉ．；Ｙｏｇｏ，Ｋ．；Ｓｕｄｏ，Ｈ．；Ｏｎｏｍａ，Ｍ．；Ｋａｍｅｉ，Ｋ．；Ａｋｉｍａ，Ｍ．；Ｋｏｇａ，Ｈ．；Ｉｔｏｈ，Ｚ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｔａｋａｎａｓｈｉ，Ｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７，７９，２２３−２３５；Ｏｚａｋｉ，Ｋ．；Ｓｕｄｏ，Ｈ．；Ｍｕｒａｍａｔｓｕ，Ｈ．；Ｙｏｇｏ，Ｋ．；Ｋａｍｅｉ，Ｋ．；Ｋｏｇａ，Ｈ．；Ｉｔｏｈ，Ｚ．；Ｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｔａｋａｎａｓｈｉ，Ｈ．Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７，１５，３６−４２；ＭｃＣａｌｌｕｍ，Ｒ．Ｗ．；Ｃｙｎｓｈｉ，Ｏ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００７，２６，１０７−１１６）等のモチライドに対して観察されている（Ｔｈｉｅｌｅｍａｎｓ，Ｌ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｐｅｒｒｅｔ，Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１３，１３９７−１４０５；Ｍｉｔｓｅｌｏｓ，Ａ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，７３，１１５−１２４）。それでもなお、このような薬剤の治療可能性によって、本分野におけるモチリンアゴニストの研究は、継続され、近年、ＫＯＳ−２１���７（Ｃａｒｒｅｒａｓ，Ｃ．Ｗ．；Ｌｉｕ，Ｙ．；Ｃｈｅｎ，Ｙ．；ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００５，１２８，Ａ４６４；Ｃａｒｒｅｒａｓ，Ｃ．Ｗ．；Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，Ｍ．；Ｃａｒｎｅｙ，Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００５，１９，１５）が説明され、これらの多くの問題を回避すると考えられている。これらの分子の型の治療効果を分析するために有用な方法もまた、考案されている（米国特許第６，８７５，５７６号、米国特許出願第２００２／１９２７０９号、国際特許出願第ＷＯ  ０２／６４０９２号）。
【０００９】
同様に、非ペプチド、非モチライドアゴニストが、報告されている（米国特許第７，２６２，１９５号、米国特許出願公開第２００４／１５２７３２号、同第２００５／０６５１５６号、国際特許出願公開第ＷＯ  ０２／１３７１２７号、同第ＷＯ  ０２／９２５９２号、同第ＷＯ  ２００５／０２７９０８号、同第ＷＯ  ２００５／０２７６３７号、日本特許出願第０９２４９６２０号）。これらのうち、ＢＭＳ−５９１３４８は、多くの上述のモチリンアゴニストの取り組みを悩ました速成耐性問題を回避する薬理学的特性を有するとして、記載されている（Ｌｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｃｈａｏ，Ｈ．Ｇ．；Ｗａｎｇ，Ｈ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，１７０４−１７０８；Ｌａｍｉａｎ，Ｖ．；Ｒｉｃｈ，Ａ．；Ｍａ，Ｚ．；Ｌｉ，Ｊ．Ｓｅｅｔｈａｌａ，Ｒ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．；Ｄｕｂａｑｕｉｅ，Ｙ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，６９，１０９−１１８）。
【００１０】
その一方、モチリン受容体のアンタゴニストは、下痢、癌治療関連の下痢、癌誘発性の下痢、化学療法誘発性の下痢、放射線腸炎、放射線誘発性の下痢、ストレス誘発性の下痢、慢性下痢、ＡＩＤＳ関連の下痢、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連下痢症、旅行者下痢症、移植片対宿主病誘発性の下痢、他種の下痢、消化不良、過敏性腸症候群、機能性胃腸疾患、化学療法誘発性の嘔気および嘔吐（催吐）、および術後嘔気および嘔吐を含む、高モチリン血症（ｈｙｐｅｒｍｏｔｉｌｉｎｅｍｉａ）および／または胃腸の運動過剰に関連する疾病の治療上の処置として潜在的に有用である。これらの病状に対する現在の治療は、多くの場合において、効果がない。オピオイドアゴニストである、ロペラミドは、軽度の下痢に対して有効であるが、一般に、高い確率で患者に、効き目がない。ソマトスタチンアゴニストである、オクトレオチドは、注射で投与される、認可されていない下痢治療として使用されるが、比較的高価であり、多くの例において、効果もない。さらに、モチリンレベルは、急性下痢（Ｂｅｓｔｅｒｍａｎ，Ｈ．Ｓ．；Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉｄｅｓ，Ｎ．Ｄ．；Ｗｅｌｓｂｙ，Ｐ．Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．Ｇｕｔ  １９８３，２４，６６５−６７１）および旅行者下痢症（Ｂｅｓｔｅｒｍａｎ，Ｈ．Ｓ．；Ｃｏｏｋ，Ｇ．Ｃ．；Ｓａｒｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．；ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９７９，１７，１２５２−１２５５）を罹患する患者において上昇することが観察されている。
【００１１】
下痢は、手術、骨髄移植、化学療法および放射線治療によって起こる、癌患者が経験する一般的かつ重篤な副作用である（Ｓｔｅｒｎ，Ｊ．；Ｉｐｐｏｌｉｔｉ，Ｃ．Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．Ｎｕｒｓ．２００３，１９，１１−１６；Ｂｅｎｓｏｎ，Ａ．Ｂ．，ＩＩＩ；Ａｊａｎｉ，Ｊ．Ａ．；Ｃａｔａｌａｎｏ，Ｒ．Ｂ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００４，２２，２９１８−２９２６；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｂ．Ｅ．；Ｋａｋｌａｍａｎｉ，Ｖ．Ｇ．；Ｂｅｎｓｏｎ，Ａ．Ｂ．ＩＩＩ  Ｃｌｉｎ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃ．２００５，４，３７５−３８１）。特に、フロロピリミジンおよびイリノテカン等を含む、ある化学療法レジメンは、５０〜８０％の高率で、化学療法誘発性の下痢（ＣＩＤ）を引き起こす（Ａｒｂｕｃｋｌｅ，Ｒ．Ｂ．；Ｈｕｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．；Ｚａｃｋｅｒ，Ｃ．Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２０００，５，２５０−２５９；Ｓａｌｔｚ，Ｌ．Ｂ．Ｊ．Ｓｕｐｐｏｒｔ．Ｏｎｃｏｌ．２００３，１，３５−４６；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ−Ａｒｎｏｌｄ，Ｒ．Ｊ．；Ｇａｂｒａｉｌ，Ｎ．；Ｒａｕｔ，Ｍ．；Ｋｉｍ，Ｒ．；Ｓｕｎｇ，Ｊ．Ｃ．Ｙ．；Ｚｈｏｕ，Ｙ．Ｊ．Ｓｕｐｐｏｒｔ．Ｏｎｃｏｌ．２００５，３，２２７−２３２；Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．；Ｔｏｂｉｎ，Ｐ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｊ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２００５，６，９３−１０２；Ｇｉｂｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｋｅｅｆｅ，Ｄ．Ｍ．Ｋ．Ｓｕｐｐｏｒｔ．Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６，１４，８９０−９００）。ＣＩＤの影響は、罹患率および死亡率の増加を含む。これは、２００１年に米国内で１４０万人を超える個人が癌の化学療法を受けたため、深刻な問題であることを示す。すべての治療段階で、癌患者の多くの異種の研究では、下痢の有病率は１４％であった（Ｍ．Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ，Ｃａｎｃｅｒ  ２０００，８９（７），１６３４−１６４６）。しかしながら、癌のいくつかの型に関しては、発現率はさらに高い。例えば、結腸直腸癌において、患者の半数以上が重度（グレード３）以上と評価された下痢を経験した。腫瘍細胞の急成長を阻止するように設計された薬物により引き起こされる腸内の組織の損傷に起因するため、腸壁の内側を覆う細胞にも影響する。効果的な治療は、本損傷にも関連下痢症にも存在しない。
【００１２】
一般に、患者の１０〜２０％がＣＩＤを経験し、いくつかの化学療法剤がなかったら、発生率は、９０％になり得る。患者の約２０％において、有害事象は、非常に重症であり、治療レジメンの休止、またはその縮小、および、しばしば、入院を必要とする。さらに、しばしば、患者が通常、食事をとることができなくなるため、非経口的栄養法を実施しなければならない。したがって、これは、化学療法の有効性における効果に影響を与える。実際には、結腸直腸癌における治験の検査は、胃腸毒性のため、主としてより高い死亡率を示した（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｌ．；Ｍｅｒｏｐｏｌ，Ｎ．Ｊ．；Ｐｏｐｌｉｎ，Ｅ．Ａ．；ＶａｎＣｕｔｓｅｍ，Ｅ．；Ｗａｄｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００１，１９，３８０１−３８０７）。現在の薬理学的治療は、一部の患者のみに作用し、さらに深刻なグレードの下痢に対してほとんど効果がない（ＭａｃＮａｕｇｈｔｏｎ，Ｗ．Ｋ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０００，１４，５２３−５２８）。
【００１３】
急性放射線腸炎（ＡＲＥ）または放射線誘発性の腸の機能障害は、放射線治療を受けている患者の７５％に生じ、一般に治療の第２週または第３週目に生じる。腹部の筋けいれんおよび下痢を特徴とするため、これは、生活の質の低下、ならびに全治療期間の増加をもたらす、深刻かつ懸念される副作用であり、死に至る可能性もある。患者の５〜１５％において、病状は、慢性になる。不快症状に加えて、本副作用は、全治療期間の増加により放射線治療からの治療的有用性の低下をもたらす（ＭａｃＮａｕｇｈｔｏｎ，Ｗ．Ｋ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０００，１４，５２３−５２８；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｎ．Ｐ．；Ａｎｔｏｉｎｅ，Ｊ．Ｅ．；Ｄｕｔｔａ，Ｓ．；Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ｕ．；Ｓａｌｌａｈ，Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００２，９５，１１５１−１１６３；Ｇｗｅｄｅ，Ｃ．Ｋ．Ｓｅｍ．Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｏｎｃｏｌ．２００３，１９，６−１０）。
【００１４】
実際には、慢性下痢は、多くの病状の結果として発生し得る（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｒ．Ｃｕｒｒ．Ｔｒｅａｔ．Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００５，８，２５９−２６６；Ｓｐｉｌｌｅｒ，Ｒ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２００６，１８，１０４５−１０５５）。例えば、慢性下痢は、ヒト免疫不全ウイルス感染に罹患する患者、特に、進行疾患に罹患する患者に対して一般的な問題である。これは、６０〜９０％のＡＩＤＳ患者に生じる衰弱性副作用である（Ｃｏｈｅｎ，Ｊ．；Ｗｅｓｔ，Ａ．Ｂ．；Ｂｉｎｉ，Ｅ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２００１，３０，６３７−６６４；Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｅ．Ｃ．，ＩＩＩ  Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００２，２，１７６−８８；Ｓｅｓｔａｋ，Ｋ．；Ｃｕｒｒ．ＨＩＶ  Ｒｅｓ．２００５，３，１９９−２０５；Ｔｈｏｍ，Ｋ．；Ｆｏｒｒｅｓｔ，Ｇ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６，２２，１８−２３）。さらに、ストレス等の心理的要因は、ＧＩ管の適切な機能に悪影響を及ぼす役割を果たすことで知られている（Ｎｏｒｔｈ，Ｃ．Ｓ．；Ａｌｐｅｒｓ，Ｄ．Ｈ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．；Ｓｐｉｔｚｎａｇｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，４１，６３３−６４０；Ｋａｍｍ，Ｍ．Ａ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｓｕｐｐｌ．１９９８，５８３，３７−４０；Ｂｏｔｈａ，Ｃ．；Ｌｉｂｂｙ，Ｇ．Ｂｒ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｍｅｄ．（Ｌｏｎｄ．）２００６，６７，３４４−３４９）。
【００１５】
旅行者下痢症は、いくつかの旅行先、特に、熱帯への旅行先への５０％を超える旅行者に影響し、年間１１００万人を超える個人を悩ますことが推定される。商用、旅行、休暇の計画への混乱は別として、この状態は、しばしば、嘔気、嘔吐、腹痛、便意切迫、血便、発熱などの他の臨床症状に付随して起こる（Ｌｉｍａ，Ａ．Ａ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００１，１４，５４７−５５２；Ａｌ−Ａｂｒｉ，Ｓ．Ｓ．；Ｂｅｅｃｈｉｎｇ，Ｎ．Ｊ．；Ｎｙｅ，Ｆ．Ｊ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００５，５，３４９−３６０；ＤｕＰｏｎｔ，Ｈ．Ｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２００６，３５，３３７−３５３）。
【００１６】
クロストリジウムディフィシレは、抗生物質関連の下痢の約１／３に関与する病原体であり、米国において、１０億ドルの年間コストをもたらすことが推定されている。抗生物質関連の下痢によって、病院において、２９％までの患者が滞在日数の増加、治療費の増加、死亡率の増加を生じる状態に発展することがさらに一般的である（Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｊ．Ｇ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２，３４６，３３４−３３９；Ｋｅｌｌｙ，Ｃ．Ｐ．；Ｐｏｔｈｏｕｌａｋｉｓ，Ｃ．；ＬａＭｏｎｔ，Ｊ．Ｔ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３０，２５７−２６２；Ｋｙｎｅ，Ｌ．；Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｒ．Ｊ．；Ｋｅｌｌｙ，Ｃ．Ｐ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．２００１，３０，７５３−７７７；Ｍａｌｎｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．Ｈ．；Ｚｉｍｈｏｎｙ，Ｏ．Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２，３６，１７６７−１７７５；Ｈｕｌｌ，Ｍ．Ｗ．；Ｂｅｃｋ，Ｐ．Ｌ．Ｃａｎ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓ．２００４，５０，１５３６−１５４０；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｍ．Ｓ．Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓ．２００５，７１，９２１−９２８；Ｖｏｔｈ，Ｄ．Ｅ．；Ｂａｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｄ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００５，１８，２４７−２６３）。これは、虚弱な高齢の患者において、死亡率２５％の深刻な状態である。最近、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連下痢症（ＣＡＤＤ）の罹患率および重症度は、著しく増加し始めている（Ｆｒｏｓｔ．Ｆ．；Ｃｒａｕｎ，Ｇ．Ｆ．；Ｃａｌｄｅｒｏｎ，Ｒ．Ｌ．Ｅｍｅｒｇ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９９８，４，６１９−６２５；Ｏｌｆｉｅｌｄ，Ｅ．Ｃ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００６，６，７９−９６）。
【００１７】
また、下痢は、移植片対宿主拒絶反応（ＧＶＨＤ）に罹患する患者において誘発される。ＧＶＨＤは、同種造血幹細胞移植の一般的かつ潜在的に生命にかかわる合併症である。胃腸のＧＶＨＤは、結腸に頻繁に関与し、これらの重症患者の管理を複雑にする（Ｆｌｏｗｅｒｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｋａｎｓｕ，Ｅ．；Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｋ．Ｍ．Ｈｅｍａｔｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．１９９９，１３，１０９１−１１１２；Ｒｏｓｓ，Ｗ．Ａ．；Ｃｏｕｒｉｅｌ，Ｄ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００５，２１，６４−６９）。さらに、下痢は、罹患率１０％〜４３％の、他の型の移植後の一般的な副作用である。また、下痢は、免疫抑制薬の薬物治療における高頻度の副作用である（Ｇｉｎｓｂｕｒｇ，Ｐ．Ｍ．；Ｔｈｕｌｕｖａｔｈ，Ｐ．Ｊ．Ｌｉｖｅｒ  Ｔｒａｎｓｐｌ．２００５，１１，８８１−８９０）。
【００１８】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、世界的規模の約１０〜１５％の有病率を有する、最も一般的な機能的なＧＩ疾患である（Ｓａｉｔｏ，Ｙ．Ａ．；Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ，Ｐ．；Ｌｏｃｋｅ，Ｇ．Ｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００２，９７，１９１０−１９１５；Ｇｉｌｋｉｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｒ．Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２００５，２７，１６９６−１７０９；Ｌａｃｙ，Ｂ．Ｅ．；Ｄｅ  Ｌｅｅ，Ｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００５，３９，Ｓ２３０−Ｓ２４２；Ｔａｌｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．２００６，３６，７２４−７２８；Ｏｈｍａｎ，Ｌ．；Ｓｉｍｒｅｎ，Ｍ．Ｄｉｇ．Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．２００７，３９，２０１−２１５）。ＩＢＳに起因する総年間コストは、欠勤日からの重要な経費、ならびに、通院、および医療用医薬品からの直接経費における１００億ドルを含む３００億ドルであることが推定される（Ｔａｌｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．；Ｇａｂｒｉｅｌ，Ｓ．Ｅ．；Ｈａｒｍｓｅｎ，Ｗ．Ｓ．；ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９５，１０９，１７３６−１７４１；Ｍａｘｉｏｎ−Ｂｅｒｇｅｍａｎｎ，Ｓ．；Ｔｈｉｅｌｅｃｋｅ，Ｆ．；Ａｂｅｌ，Ｆ．；Ｂｅｒｇｅｍａｎｎ，Ｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ２００６，２４，２１−３７）。ＩＢＳ患者は、下痢型ＩＢＳ（ＩＢＳ−ｄ）、便秘型ＩＢＳ（ＩＢＳ−ｃ）、またはこれら２つのパターンの混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−ｍ）に細分類される。これらの様々なサブセットの処置は、通常、個別かつ具体的な療法で行わなければならない。鎮痙剤、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、下剤、下痢止め剤、および充填剤は、広く効果があることが立証されておらず、潜在的な病態生理よりもむしろ、症状を治療する傾向がある（Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ，Ｐ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２００５，３４，３１９−３３５；Ｃｒｅｍｏｎｉｎｉ，Ｆ．；Ｔａｌｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２００５，２，８２−８８；Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｖ．；Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．Ｄｒｕｇｓ  ２００６，６６，１０７３−１０８８）。モチリンの血漿中濃度は、ＩＢＳに罹患する患者において上昇することが示されている（Ｓｉｍｒｅｎ，Ｍ．；Ｂｊｏｒｎｓｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．；Ａｂｒａｈａｍｓｓｏｎ，Ｈ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２００５，１７，５１−５７）。したがって、モチリンアンタゴニストは、ＩＢＳに罹患する患者に対する有用な治療であり得る。それらは、ＩＢＳ−ｄにより適していて、ＩＢＳ−ｍにはそれほどではない。ＩＢＳ−ｄは、便意切迫、および頻発な下痢動作（１日あたり３回を超える）を示す。ＩＢＳ−ｄに罹患している個人は、全ＩＢＳ患者人口の約１／３を占める。
【００１９】
別の極めて一般的なＧＩ疾患である、消化不良は、明らかな身体的原因がない、慢性または再発性の上部ＧＩ障害を特徴とする（Ｔａｃｋ，Ｊ．；Ｂｉｓｓｃｈｏｐｓ，Ｒ．；Ｓａｒｎｅｌｌｉ，Ｇ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００４，１２７，１２３９−１２５５；Ｋｌｅｉｂｅｕｋｅｒ，Ｊ．Ｈ．；Ｔｈｉｊｓ，Ｊ．Ｃ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００４，２０，５４６−５５０；Ｔａｌｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．；Ｖａｋｉｌ，Ｎ．；ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００５，１００，２３２４−２３３７；Ｔａｌｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．；Ｖａｋｉｌ，Ｎ．；Ｍｏａｙｙｅｄｉ，Ｐ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００５，１２９，１７５６−１７８０；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｌ．Ｄｉｇ．Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．２００５，３７，５４７−５５８；Ｓａａｄ，Ｒ．Ｊ．；Ｃｈｅｙ，Ｗ．Ｄ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００６，２４，４７５−４９２；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｔ．；Ｈｉｂｉ，Ｔ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６，４１，５１３−５２３；Ｍａｈａｄｅｖａ，Ｓ．；Ｇｏｈ，Ｋ．Ｌ．Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６，１２，２６６１−２６６６；Ｍｏｎｋｅｍｕｌｌｅｒ  Ｋ，Ｍａｌｆｅｒｔｈｅｉｎｅｒ  Ｐ．Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６，１２，２６９４−２７００；Ｍｉｚｕｔａ，Ｙ．；Ｓｈｉｋｕｗａ，Ｓ．；Ｉｓｏｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｍｉｓｈｉｍａ，Ｒ．；Ａｋａｚａｗａ，Ｙ．；Ｍａｓｕｄａ，Ｊ．；Ｏｍａｇａｒｉ，Ｋ．；Ｔａｋｅｓｈｉｍａ，Ｆ．；Ｋｏｈｎｏ，Ｓ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６，４１，１０２５−１０４０；Ｃｈｕａ，Ａ．Ｓ．Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６，１２，２６５６−２６５９）。典型的な症状は、胃膨満、腫脹、痛み、嘔気、および嘔吐を含む。本疾病は、西洋諸国において、年間の有病率が２０％である。これは一次診療医へのすべての受診の最大５％、ＧＩ専門医への受診の３０％を占める。ＩＢＳと同様に、患者人口は、症状に基づく様々なサブセットに分類され得る（Ｃｈｏｕｎｇ，Ｒ．Ｓ．；Ｌｏｃｋｅ，Ｇ．Ｒ．ＩＩＩ；Ｓｃｈｌｅｃｋ，Ｃ．Ｄ．；Ｚｉｎｓｍｅｔｉｓｔｅｒ，Ａ．Ｒ．；Ｔａｌｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００７，１０２，１９８３−１９８９）。しかしながら、最大の患者サブセット（最大６０％）は、周知の器質的原因がなく、あるいは「機能性消化不良（ＦＤ）」として知られる、消化不良に罹患する。ＦＤは、生活の質および医療資源において大きな影響がある。ＩＢＳの類推において、ＦＤの治療において広く受け入れられている治療は、現在存在しない（Ｓｔａｎｇｈｅｌｌｉｎｉ，Ｖ．；Ｄｅ  Ｐｏｎｔｉ，Ｆ．；Ｄｅ  Ｇｉｏｒｇｉｏ，Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇｓ  ２００３，６３，８６９−８９２；Ｃｒｅｍｏｎｉｎｉ，Ｆ．；Ｄｅｌｇａｄｏ−Ａｒｏｓ，Ｓ．；Ｔａｌｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００４，１８，７１７−７３３；ＭｃＮａｌｌｙ，Ｍ．Ａ．；Ｔａｌｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．Ｃｕｒｒ．��ｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００７，１０，１５７−１６８）。また、循環するモチリンの血漿中濃度は、消化不良に罹患する患者において上昇することが認められる（Ｋｕｓａｎｏ，Ｍ．；Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｏ．；Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｋ．；Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｍ．；Ｔｓｕｎｏｄａ，Ｔ．；Ｈｏｒｉｋｏｓｈｉ，Ｔ．；Ｍｏｒｉ，Ｍ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９７，９２，４８１−４８４；Ｋａｍｅｒｌｉｎｇ，Ｉ．Ｍ．；Ｖａｎ  Ｈａａｒｓｔ，Ａ．Ｄ．；Ｂｕｒｇｇｒａａｆ，Ｊ．；Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒ，Ｒ．Ｃ．；Ｂｉｅｍｏｎｄ，Ｉ．；Ｈｅｉｎｚｅｒｌｉｎｇ，Ｈ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．；Ｃｏｈｅｎ，Ａ．Ｆ．；Ｍａｓｃｌｅｅ，Ａ．Ａ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００３，２８４，Ｇ７７６−Ｇ７８１）。ＩＢＳと同様に、モチリンアンタゴニストは、このような患者において、モチリンの効果を軽減し得る。
【００２０】
化学療法誘発性の嘔気嘔吐（ＣＩＮＶ）、または催吐は、癌治療に由来する最も重度の悪影響の１つであり、患者が最も心配する副作用として、しばしば記載される。癌化学療法を受ける患者の７０〜８０％がＣＩＮＶを経験する。生活の質の著しい低下に加えて、この状態は、しばしば、治療効果に付随するマイナスの影響がある化学療法レジメンの修正または遅延を必要とする。ＣＩＮＶの効果を軽減する新しい手法の開発および可能性における最近の進歩にもかかわらず、現在の治療が不適切である患者に対する代替的な戦略として切迫した需要がある（Ｌｉｎｄｌｅｙ，Ｃ．Ｍ．；Ｈｉｒｓｃｈ，Ｊ．Ｄ．；Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｃ．Ｖ．；Ｔｒａｎｓａｕ，Ｍ．Ｄ．；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｃ．Ｓ．；Ｏｓｔｅｒｈａｕｓ，Ｊ．Ｔ．Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｒｅｓ．１９９２，１，３３１−３４０；Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １９９６，５３，２６−３１；Ｋｏｖａｃ，Ａ．Ｌ．Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ  ２００３，２６，２２７−２５９；Ｇｒｕｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ｍ．Ｊ．Ｓｕｐｐｏｒｔ．Ｏｎｃｏｌ．２００４，２，１−１２；Ｊｏｒｄａｎ，Ｋ．；Ｋａｓｐｅｒ，Ｃ．；Ｓｃｈｍｏｌｌ，Ｈ．−Ｊ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃ．２００５，４１，１９９−２０５；Ｈｅｒｒｓｔｅｄｔ，Ｊ．；Ｄｏｍｂｅｒｎｏｗｓｋｙ，Ｐ．Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００７，１０１，１４３−１５０）。
【００２１】
術後嘔気嘔吐症（ＰＯＮＶ）は、患者の３０〜５０％に起こる、手術からの一般的な合併症である。ＰＯＮＶは、意図的でない、または延長した入院期間、電解質異常、および外科縫合における損傷に加えて、生活の質の実質的なマイナスの効果をもたらし得る。それ自体は、医療費の増加、患者満足度を低下させる。ＰＯＮＶを治療する重要性は、医学界においてよく認識され、効果的な治療の必要性がある（Ｏｓｏｂａ，Ｄ．；Ｚｅｅ，Ｂ．；Ｗａｒｒ，Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｐｐｏｒｔ．Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９７，５，３０３−３１３；Ｋｏｖａｃ，Ａ．Ｌ．Ｄｒｕｇｓ  ２０００，５９，２１３−２４３；Ｇａｎ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２００２，２８７，１２３３−１２３６；Ｔｒａｍ閧秩CＭ．Ｒ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．２００４，１８，６９３−７０１；Ｈａｂｉｂ，Ａ．Ｓ．；Ｇａｎ，Ｔ．Ｊ．Ｃａｎ．Ｊ．Ａｎｅｓｔｈ．２００４，５１，３２６−３４１；Ｇｏｌｅｍｂｉｅｗｓｋｉ，Ｊ．；Ｃｈｅｒｎｉｎ，Ｅ．；Ｃｈｏｐｒａ，Ｔ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．２００５，６２，１２４７−１２６０）。
【００２２】
運動性におけるその作用に加えて、モチリンは、胃腸管内で分泌の誘発性に関与する。モチリンは、犬における胃および膵臓の分泌物に役割を果たす（Ｋｏｎｔｕｒｅｋ，Ｓ．Ｊ．；Ｄｅｍｂｉｎｓｋｉ，Ａ．；Ｋｒｏｌ，Ｒ．；Ｗｕｎｓｃｈ，Ｅ．Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９７６，１１，５７−６１；Ｍａｇｅｅ，Ｄ．Ｆ．；Ｎａｒｕｓｅ，Ｓ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９８４，３５５，４４１−４４７；Ｌｅｅ，Ｋ．Ｌ．；Ｓｈｉｒａｔｏｒｉ，Ｋ．；Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｆ．；Ｃｈａｎｇ，Ｔ．−Ｍ．；Ｃｈｅｙ，Ｗ．Ｙ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９８６，１４，Ｇ７５９−７６４）。同様に、ヒトにおける腸の分泌促進活性は、［Ｎｌｅ１３］−モチリンに対して記載されている（Ｋａｃｈｅｌ，Ｇ．Ｗ．；Ｆｒａｓｅ，Ｌ．Ｌ．；Ｄｏｍｓｃｈｋｅ，Ｗ．；Ｃｈｅｙ，Ｗ．Ｙ．；Ｋｒｅｊｓ，Ｇ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９８４，８７，５５０−５５６）。したがって、モチリン受容体のアンタゴニストは、抗分泌効果を示し、下痢止め薬としての役割を果たし得る。抗分泌薬は、下痢止めの治療法に効果的であることが証明されている（Ｆａｒｔｈｉｎｇ，Ｍ．Ｊ．Ｇ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４，１３，７７７−７８５；Ｆａｒｔｈｉｎｇ，Ｍ．Ｊ．Ｇ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．２００６，２４，４７−５８）。腸運動抑制薬と抗分泌薬の両方として、この二次元的役割は、モチリンアンタゴニストが下痢の病状の治療に対するさらになお効果的な治療法となるであろう。
【００２３】
運動過剰に特徴付けられる疾患の治療に加えて、モチリンアンタゴニストの使用はまた、胃または腸内吸収の低下に特徴付けられる疾病および疾患の治療に有用であろう。モチリンアンタゴニストは、必要な栄養物の吸収のためのＧＩの暴露時間を長くすることにより、胃腸の運動を遅らせる。このような疾病および疾患は、人口のほぼ１％を悩ます慢性疾患であるセリアック病を含む。セリアック病は、小腸の粘膜内層への損傷をもたらす、炎症に特徴付けられる胃腸疾患である。グルテンを含む食物に認められるたんぱく質であるグリアジンが、遺伝的に感染しやすい個人に消化される場合、炎症が起こる。粘膜障害およびその後の栄養物の吸収不良は、多くの合併症をもたらし得る（Ａｌａｅｄｉｎｉ，Ａ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｈ．Ｒ．Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２００５，１４２，２８９−２９８；Ｋｏｎｉｎｇ，Ｆ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００５，１２９，１２９４−１３０１；Ｃｈａｎｄ，Ｎ．；Ｍｉｈａｓ，Ａ．Ａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６，４０，３−１４；Ｗｅｓｔｅｒｂｅｒｇ，Ｄ．Ｐ．；Ｇｉｌｌ，Ｊ．Ｍ．；Ｄａｖｅ，Ｂ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｏｓｔｅｏｐａｔｈ．Ａｓｓｎ．２００６，１０６，１４５−１５１；Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｂ．；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｇ．Ｇ．；Ｈｏｗｄｌｅ，Ｐ．Ｄ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６，２２，１１７−１２３；Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｈ．Ｒ．；Ｊａｂｒｉ，Ｂ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２００６，５７，２０７−２２１；Ｈｉｌｌ，Ｉ．Ｄ．Ｃｕｒｒ．Ｔｒｅａｔ．Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００６，９，３９９−４０８）。唯一の現在の治療は、無グルテンの食生活への修正である。
【００２４】
短腸症候群は、小腸の広範囲切除後に生じる病状である（Ｍｉｓｉａｋｏｓ，Ｅ．Ｐ．；Ｍａｃｈｅｒａｓ，Ａ．；Ｋａｐｅｔａｎａｋｉｓ，Ｔ．；Ｌｉａｋａｋｏｓ，Ｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００７，４１，５−１８；Ｂｕｃｈｍａｎ，Ａ．Ｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００６，１３０（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ５−Ｓ１５、Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｃ．；Ｂｕｃｈｍａｎ，Ａ．Ｌ．Ｃｕｒｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｒｅｐ．２００５，７，３７３−３７８；Ｓｃｏｌａｐｉｏ，Ｊ．Ｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００４，２０，１４３−１４５；Ｂｕｃｈｍａｎ，Ａ．Ｌ．；Ｓｃｏｌａｐｉｏ，Ｊ．；Ｆｒｙｅｒ，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３，１２４，１１１１−１１３４；Ｗｅｓｔｅｒｇａａｒｄ，Ｈ．Ｓｅｍ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｄｉｓ．２００２，１３，２１０−２２０）。該症候群は、特に、小児を悩ませ、死亡率および罹患率は極めて高い（Ｖａｎｄｅｒｈｏｏｆ，Ｊ．Ａ．；Ｙｏｕｎｇ，Ｒ．Ｊ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ２００３，５，６２５−６３１；Ｖａｎｄｅｒｈｏｏｆ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｐｅｄ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒｉ．２００４，３９，５７６８−５７７１；Ｓｕｋｈｏｔｎｉｋ，Ｉ．；Ｃｏｒａｎ，Ａ．Ｇ．；ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｓｕｒｇ．Ｉｎｔ．２００５，２１，９４７−９５３）。現在の薬理作用のある薬剤では、ＳＢＳとして現在承認されたものがなく、ＳＢＳの患者の栄養状態を改善するために、腸内の適応または修繕を通して、一般的には治療される（ＤｉＢａｉｓｅ，Ｊ．Ｋ．；Ｙｏｕｎｇ，Ｒ．Ｊ．；Ｖａｎｄｅｒｈｏｏｆ，Ｊ．Ａ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００４，９９，１８２３−１８３２）。
【００２５】
さらに、モチリンアンタゴニストの使用を通して栄養の吸収を改善する可能性は、悪液質、高齢者、および癌、ＡＩＤＳ、慢性心不全および他の循環器疾患、ならびに腎疾患等の深刻な病気によく見られる消耗病の治療に有用であり得る。癌悪液質は、体重減少および筋肉疲労により特徴付けられる治療の状態であり、すべての癌患者の約５０％を悩まし、患者の２０％以上における、死亡の主要因である。さらに、本状態は、死亡率の強力な独立危険要因であると示されている（Ｋｅｒｎ，Ｋ．Ａ．；Ｎｏｒｔｏｎ，Ｊ．Ａ．ＪＰＥＮ  １９８０，１２，２８６−２９８；Ｔｉｓｄａｌｅ，Ｍ．Ｊ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９７，８９，１７６３−１７７３；Ｇａｇｎｏｎ，Ｂ．；Ｂｒｕｅｒａ，Ｅ．Ｄｒｕｇｓ  １９９８，５５，６７５−６８８；Ｉｎｕｉ，Ａ．ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．２００２，５２，７２−９１）。同様に、慢性心不全を罹患している患者は、類似の消耗症候群からの深刻な危険がある（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｊ．；Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ，Ｇ．；Ａｋａｓｈｉ，Ｙ．Ｊ．；Ａｎｋｅｒ，Ｓ．Ｄ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６，２１，２２９−２３３；Ａｋａｓｈｉ，Ｙ．Ｊ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｊ．；Ａｎｋｅｒ，Ｓ．Ｄ．Ｃｕｒｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．Ｒｅｐ．２００５，２，１９８−２０３；Ａｎｋｅｒ，Ｓ．Ｄ．；Ｓｔｅｉｎｂｏｒｎ，Ｗ．；Ｓｔｒａｓｓｂｕｒｇ，Ｓ．Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２００４，３６，５１８−５２９）。本状態はまた、高齢者の割合の増加に影響する（Ｍｏｒｌｅｙ，Ｊ．Ｅ．Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ，Ｓｅｒ．Ａ：Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２００３，５８Ａ，１３１−１３７）。
【００２６】
さらに、腸炎と変質した腸運動との間の関連性は、定着している。さらになお、モチリンは、胃腸系の炎症性疾患に関わっている。上昇したモチリンのレベルは、炎症性腸疾患（Ｂｅｓｔｅｒｍａｎ，Ｈ．Ｓ．；Ｍａｌｌｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．；ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９８３，１８，８４５−８５２）；潰瘍性大腸炎（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｇ．Ｒ．；Ｂｕｃｈａｎ，Ａ．Ｍ．；ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．Ｓ．；Ｐｒｅｓｔｏｎ，Ｐ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｚ．Ｇｕｔ  １９８９，３０，１７２１−１７３０）、および慢性膵炎（Ｂｅｓｔｅｒｍａｎ，Ｈ．Ｓ．；Ａｄｒｉａｎ，Ｔ．Ｅ．；Ｂｌｏｏｍ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  １９８２，２４，１９５−２０８）を罹患する患者において観察されている。さらに、モチリンおよびｍＲＮＡ発現の増加は、ウサギの大腸炎モデルにおいて認められている（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ，Ｇ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２００１，１３，５５−６３）。モチリンの血漿中濃度の増加はまた、腸切除（Ｂｅｓｔｅｒｍａｎ，Ｈ．Ｓ．；Ａｄｒｉａｎ，Ｔ．Ｅ．．；Ｍａｌｌｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．Ｇｕｔ  １９８２，２３，８５４−８６１）および回腸造瘻術（Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｈ．Ｊ．；Ｓａｒｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｂｌｏｏｍ，Ｓ．Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  １９８２，２４，１３３−１３６）後の患者において得られた。非ステロイド系の抗炎症薬は、高モチリン血症（ｈｙｐｅｒｍｏｔｉｌｉｎｅｍｉａ）を誘発し、消化間期伝播性運動群（ｉｎｔｅｒｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｍｉｇｒａｔｉｎｇ  ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ）を阻害し、胃潰瘍の形成の一因となりうることがさらに示されている（Ｎａｒｉｔａ，Ｔ．；Ｏｋａｂｅ，Ｎ．；Ｈａｎｅ，Ｍ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００６，２９，５６９−５７７）。従って、モチリンアンタゴニストは、既存の治療に対して有益な特性を有し、特に、胃腸管に使用のために、抗炎症薬として使用してもよい。
【００２７】
運動過剰および吸収不良の疾患を治療するために新規の手法としてモチリンアンタゴニストにより与えられた可能性にもかかわらず、取り組みは、アゴニストに向けられたものより遅れている。様々なペプチド性化合物は、モチリン受容体のアンタゴニストとして記載されている［（ＡＮＱ−１１１２５：Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｍａｃｉｅｌａｇ，Ｍ．Ｊ．；Ｍａｒｖｉｎ，Ｍ．Ｓ．；Ｆｌｏｒａｎｃｅ，Ｊ．Ｒ．；Ｇａｌｄｅｓ，Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９４，１９８，４１１−４１６）；（ＯＨＭ−１１５２６：Ｆａｒｒｕｇｉａ，Ｇ．；Ｍａｃｉｅｌａｇ，Ｍ．Ｊ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｓａｒｒ，Ｍ．Ｇ．；Ｇａｌｄｅｓ，Ａ．；Ｓｚｕｒｓｚｅｗｓｋｉ，Ｊ．Ｈ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７，２７３，Ｇ４０４−Ｇ４１２；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｍａｃｉｅｌａｇ，Ｍ．Ｊ．；Ｇａｌｄｅｓ，Ａ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，２８６，２４１−２４７）；（ＭＡ−２０２９：Ｍｉｔｓｅｌｏｓ，Ａ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，７３，１１５−１２４）；Ｐｏｉｔｒａｓ，Ｐ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐ．；Ｇａｇｎｏｎ，Ｄ．；Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９４，２０５，４４９−４５４、米国特許第５，４７０，８３０号、同第６，２５５，２８５号、同第６，５８６，６３０号、同第６，７２０，４３３号，米国特許出願公開第２００３／１７６６４３号、国際特許出願公開第ＷＯ  ９９／０９０５３号、同第ＷＯ  ００／１７２３１号、同第ＷＯ  ００／４４７７０号、同第ＷＯ  ０２／６４６２３号］。これらのペプチドアンタゴニストは、薬物分子として周知のペプチドの限界、特に、経口バイオアベイラビリティおよび分解代謝の低下に悩まされる。
【００２８】
ペプチド誘導体の環化は、代謝的安定性と構造的統一性の両方について、直鎖ペプチドの特性を改善するために使用され得る方法である。環状分子は、代謝酵素にさらに耐性を示す傾向がある。このような環状ペプチドモチリンアンタゴニストが、報告され、ＧＭ−１０９で強調されている（Ｔａｋａｎａｓｈｉ，Ｈ．；Ｙｏｇｏ，Ｋ．；Ｏｚａｋｉ，Ｍ．；Ａｋｉｍａ，Ｍ．；Ｋｏｇａ，Ｈ．；Ｎａｂａｔａ，Ｈ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９５，２７３，６２４−６２８；Ｈａｒａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｏｋａｍａｃｈｉ，Ａ．；Ｔｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．；Ｙｏｇｏ，Ｋ．；Ｉｋｕｔａ，Ｍ．；Ｋｏｚｏｎｏ，Ｔ．；Ｔａｋａｎａｓｈｉ，Ｈ．；Ｍｕｒａｙａｍａ，Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００１，４９，４０−４３；Ｈａｒａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｏｋａｍａｃｈｉ，Ａ．；Ｔｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．；Ｙｏｇｏ，Ｋ．；Ｉｋｕｔａ，Ｍ．；Ｋｏｚｏｎｏ，Ｔ．；Ｔａｋａｎａｓｈｉ，Ｈ．；Ｍｕｒａｙａｍａ，Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，６７０−６７５、米国特許第７，０１８，９８１号、米国特許出願公開第２００３／１９１０５３号、国際特許出願公開第ＷＯ  ０２／１６４０４号、日本特許要約第０７１３８２８４号）。
【００２９】
大環状ペプチド模倣は、モチリン受容体のアンタゴニストとして、および様々な胃腸疾患の治療、および要約された伝播性運動群を調節するためのその使用を以下に記載している（国際特許出願公開第ＷＯ  ２００４／１１１０７７号、米国特許出願公開第２００５／０５４５６２号、米国暫定特許出願第６０／９３８，６５５号、米国暫定特許出願第６０／９３９，２８０号、Ｍａｒｓａｕｌｔ，Ｅ．；Ｈｏｖｅｙｄａ，Ｈ．Ｒ．；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｌ．；Ｓａｉｎｔ−Ｌｏｕｉｓ，Ｃ．；Ｌａｎｄｒｙ，Ａ．；Ｖ驍嘯奄獅＝CＭ．；Ｏｕｅｌｌｅｔ，Ｌ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．；Ｒａｍａｓｅｓｈａｎ，Ｍ．；Ｂｅａｕｂｉｅｎ，Ｓ．；Ｂｅｎａｋｌｉ，Ｋ．；Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ，Ｓ．；Ｄ驍嘯奄・戟CＲ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．；Ｆｒａｓｅｒ，Ｇ．Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，７１９０−７１９７；Ｍａｒｓａｕｌｔ，Ｅ．；Ｂｅｎａｋｌｉ，Ｋ．；Ｂｅａｕｂｅｉｎ，Ｓ．；Ｓａｉｎｔ−Ｌｏｕｉｓ，Ｃ．；Ｄ驍嘯奄・戟CＲ．；Ｆｒａｓｅｒ，Ｇ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，４１８７−４１９０）。これらのペプチド模倣の大環状モチリンアンタゴニストは、Ｄアミノ酸を含有する該ペプチド誘導体が活性を欠いていることが認められた点において、このような環状ペプチドモチリンアンタゴニストとは区別される。対照的に、本発明のトリペプチド模倣化合物である、Ｄ−立体化学は、３つのビルディング要素のうちの２つにとって有益である。さらになお、分子のテザー部分は、非ペプチド成分、従って、異なる構造を提供する。
【００３０】
本発明のペプチド模倣の大因環は、モチリン受容体で結合および機能活性を有することが示される。結合能力および標的親和性は、創薬および開発における要因であるが、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）のパラメーターの最適化もまた、実行可能な医薬剤の開発にとって重要である。製薬業界における研究の焦点領域では、本方法における分子の適合性を決定する基礎的要素をより理解しており、しばしば、「薬らしさ」と口語的に称する（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．；Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｆ．；Ｄｏｍｉｎｙ，Ｂ．Ｗ．；Ｆｅｅｎｅｙ，Ｐ．Ｊ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２３，３−２５；Ｍｕｅｇｇｅ，Ｉ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００３，２３，３０２−３２１；Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｈ．−Ｙ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｒ．；Ｗａｒｄ，Ｋ．Ｗ．；Ｋｏｐｐｌｅ，Ｋ．Ｄ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，２６１５−２６２３）。例えば、分子量、ログＰ、膜透過性、水素結合ドナーの数、全極性表面積（ＴＰＳＡ）、回転結合の数はすべて、薬物開発において成功した化合物と関連付けられる。さらに、血漿タンパク質結合の実験的測定、シトクロムＰ４５０酵素との相互作用、および薬物動態パラメーターは、新しい薬物候補を選択し、推進させるために製薬業界で使用される。
【００３１】
しかしながら、これらのパラメーターは、大環状の構造的分野内では広範に探索、または報告されていない。これは、このような分子に対する薬物開発において、非常に大きな変化をもたらす。本発明の大環状化合物は、実施例に例示されるように、モチリン受容体に対する十分な結合親和性および選択性を維持しながら、所望の薬理学的特徴を持つことが認められている。これらの混合した特徴によって、医薬剤としての開発に大環状化合物をより好適なものとする。
【００３２】
本来は非ペプチドで非大員環である他のモチリンアンタゴニストも報告されている［（ＲＷＪ−６８０２３：Ｂｅａｖｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｇｕｎｎｅｔ，Ｊ．Ｗ．；Ｈａｇｅｍａｎ，Ｗ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｗ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｂ．；Ｚｈｏｕ，Ｌ．；Ｃｈｅｎ，Ｒ．Ｈ．Ｋ．；Ｘｉａｎｇ，Ａ．；Ｕｒｂａｎｓｋｉ，Ｍ．；Ｃｏｍｂｓ，Ｄ．Ｗ．；Ｍａｙｏ，Ｋ．Ｈ．；Ｄｅｍａｒｅｓｔ，Ｋ．Ｔ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｄｉｓｃ．２００１，１７，２４３−２５１）；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓ．Ｇ．；Ｇｕｎｎｅｔ，Ｊ．Ｗ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｂ．；ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，３３６２−３３６６、米国特許第５，９７２，９３９号、同第６，３８４，０３１号、同第６，３９２，０４０号、同第６，４２３，７１４号、同第６，５１１，９８０号、同第６，６２４，１６５号、同第６，６６７，３０９号、同第６，９６７，１９９号、米国特許出願公開第２００１／０４１７０１号、同第２００１／０５６１０６号、同第２００２／００２１９２号、同第２００２／０１３３５２号、同第２００２／１０３２３８号、同第２００２／１１１４８４号、同第２００３／２０３９０６号、同第２００５／１４８５８４号、同第２００７／０５４８８８号、国際特許出願公開第ＷＯ  ９９／２１８４６号、同第ＷＯ  ０１／６８６２０号、同第ＷＯ  ０１／６８６２１号、同第ＷＯ  ０１／６８６２２号、同第ＷＯ  ０１／８５６９４］。これらのうち、ＲＷＪ−６８０２３は、ヒトにおいて検討されているが、本分子の効力レベルのためだと思われるが、結果が出ていない（Ｋａｍｅｒｌｉｎｇ，Ｉ．Ｍ．Ｃ．；ｖａｎ  Ｈａａｒｓｔ，Ａ．Ｄ．；Ｂｕｒｇｇｒａａｆ，Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，５７，３９３−４０１）。
【００３３】
実際には、前述でよく研究されたモチリンアンタゴニストのＲＷＪ−６８０２３あるいはＧＭ−１０９の両方とも、モチリン受容体で高結合親和性および機能活性、良好のＣａｃｏ−２膜透過性、適切な薬物動態プロファイル［適度な血中濃度半減期（ｔ１／２）およびクリアランス値（ＣｌＴ）］、経口バイオアベイラビリティ、製剤および生体内有効性を促進するために十分な特異性を含む、本受容体を標的とする潜在的な医薬生成物のための好ましい十分なプロファイルを得なかった。対照的に、本発明の大環状モチリンアンタゴニストは、全部ではないが、これらの有益な特徴のうちの少なくとも一部を有することが認められている。
【発明の概要】
【００３４】
本発明は、改良された薬理学的特性がある新規の配座的に定義される大環状化合物を提供する。これらの化合物は、モチリン受容体のアンタゴニストとして機能し得る。
【００３５】
本発明の側面によると、本発明は、式Ｉ
【化１】
0005684474.tif 000002
の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を対象とし、
式中、Ｙは、
【化２】
0005684474.tif 000003
であり、
式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示し、
Ａｒは、
【化３】
0005684474.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択され、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される。
【００３６】
本発明の特定の側面において、式ＩのＡｒは、
【化４】
0005684474.tif 000005
から選択される。
【００３７】
本発明の別の側面において、式ＩのＲ１は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される。
【００３８】
本発明の他の側面において、式ＩのＲ２は、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１Ｒ１１、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｎ２ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎ３Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５Ｒ１６、（ＣＨ２）ｎ４ＮＲ１７Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ１９Ｒ２０、および（ＣＨ２）ｎ５ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から選択され、式中、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、およびｎ５は独立して、１、２、３または４であり、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１５、およびＲ１９は独立して、水素、低アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、およびスルホニルから選択され、Ｒ１４およびＲ１８は独立して、水素、低アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニル、およびシアノから選択される。
【００３９】
本発明の付加的な側面において、式ＩのＲ２は、
【化５】
0005684474.tif 000006
から選択され、
式中、Ｍは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＮＣＨ３からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の別の側面において、式ＩのＬ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、それぞれＣＨであり、Ｌ５はＯであり、Ｌ６はＣＨ２である。
【００４１】
本発明の他の側面において、式ＩのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ水素である、または、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ水素である、または、Ｒ３はヒドロキシメチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ水素である、または、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ水素であり、Ｒ５はメチルである、または、Ｒ３およびＲ５は、それぞれメチルであり、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ水素である。
【００４２】
さらに別の側面において、式ＩのＹは、
【化６】
0005684474.tif 000007
から選択され、
式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれＬ５およびＬ６への結合を示す。
【００４３】
付加的な側面において、本発明は、式ＩＩの化合物に関し、
【化７】
0005684474.tif 000008
式中、Ｒ２５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ２６は、水素、アルキル、アリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニル、およびアミノ酸に使用される標準的な保護基から選択され、Ｒ２７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、Ｒ２８は、
【化８】
0005684474.tif 000009
からなる群から選択され、
式中、Ｍは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＮＣＨ３からなる群から選択される。
【００４４】
他の側面において、本発明は、式ＩＩＩの化合物に関し、
【化９】
0005684474.tif 000010
式中、Ｘ１０およびＸ１１は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４４は、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニル、およびアミン官能基の保護基からなる群から選択され、
Ｒ４５は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４６は、水素、アルキル、アシル、スルホニル、およびヒドロキシル官能基の保護基からなる群から選択され、
Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、およびＬ１４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ１５およびＬ１６は独立して、Ｏ、ＣＲ４７Ｒ４８、およびＮＲ４９からなる群から選択され、式中、Ｒ４７およびＲ４８は独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ４９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される。
【００４５】
式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を提供するために、本発明の別の側面において使用され得る。式ＩＩＩの化合物は、アミノ酸ビルディングブロック構造、式ＩＩＩの化合物等のビルディングブロック構造を含む、大環状化合物を提供するために、さらに使用され得る。
【００４６】
別の側面において、本発明はまた、本明細書に記載の化合物、および本明細書に記載の疾患の予防および／または治療のための薬物の調製に使用される化合物の使用方法に関する。
【００４７】
上述および本発明の他の側面は、下記に示される明細書のさらなる詳細において説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の代表的なアミノ酸ビルディングブロックの合成スキームを示す図である。
【図２】本発明の別の代表的なアミノ酸ビルディングブロックの合成スキームを示す図である。
【図３】本発明の代表的なビルディングブロックの合成スキームを示す図である。
【図４】本発明の別の代表的なビルディングブロックの合成スキームを示す図である。
【図５】本発明の代表的なテザービルディングブロックの合成スキームを示す図である。
【図６】本発明の別の代表的なテザービルディングブロックの合成スキームを示す図である。
【図７】本発明の大環状化合物の固相合成の一般的なスキームを示す図である。
【図８】本発明の大環状化合物の液相合成の一般的なスキームを示す図である。
【図９】本発明の代表的化合物の合成スキームを示す図である。
【図１０】本発明の別の代表的化合物の合成スキームを示す図である。
【図１１】本発明の別の代表的なアミノ酸ビルディングブロックの合成スキームを示す図である。
【図１２】本発明の代表的化合物の合成スキームを示す図である。
【図１３】本発明の典型的化合物の薬物動態パラメーター、特に、２．０ｍｇ／ｋｇのシクロデキストリンを有する化合物５０２の静脈内投与後（パネルＡ）、２．０ｍｇ／ｋｇのシクロデキストリンを有さない化合物５０２の皮下注射後（パネルＢ）、１．９ｍｇ／ｋｇのシクロデキストリンを有する化合物５５２の静脈内投与後（パネルＣ）、２．０ｍｇ／ｋｇのシクロデキストリンを有さない化合物５５２の皮下投与後（パネルＤ）、８．０ｍｇ／ｋｇのシクロデキストリンを有する化合物５５２の経口投与後（パネルＥ）、２．０ｍｇ／ｋｇのシクロデキストリンを有する化合物５６３の静脈内投与後（パネルＦ）、７．７ｍｇ／ｋｇのシクロデキストリンを有する化合物５６３の経口投与後（パネルＧ）を示す図である。
【図１４】本発明の代表的なテザービルディングブロックの合成スキームを示す図である。
【図１５】本発明の別の代表的なテザービルディングブロックの合成スキームを示す図である。
【図１６】本発明の別の代表的なテザービルディングブロックの合成スキームを示す図である。
【図１７】本発明の代表的化合物の合成スキームを示す図である。
【図１８】トガリネズミの結腸内のモチリン誘発性の収縮（パネルＡ）およびトガリネズミの結腸内の［Ｎｌｅ１３］モチリン誘発性の収縮（パネルＢ）における本発明の代表的化合物の効果を示す図である。
【図１９】化学療法誘発性の下痢のイヌモデルにおける本発明の代表的化合物の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明の前述および他の側面を、本明細書に記載の他の実施形態についてさらに詳細に説明する。本発明は、異なる形態に統合され得、本明細書に説明される実施形態に限定されると解釈されるべきではないことを理解すべきである。むしろ、これらの実施形態は、本開示が綿密かつ完全であり、当業者に本発明の範囲が十分伝わるように提供される。
【００５０】
本明細書で本発明の説明に使用される術語は、特定の実施形態のみを記載するためであり、本発明を限定することを意図しない。本発明の説明および添付の特許請求で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味を示す場合を除き、複数形も含まれることを意味する。さらに、本明細書において使用される「および／または」とは、１つ以上の関連した記載の項目のいずれか、およびすべての組み合わせを含み、「／」として省略されてもよい。
【００５１】
別途定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５２】
すべての刊行物、米国特許出願、米国特許、および本明細書に記載の他の参考文献は、参照することにより、それ全体が本明細書に組み込まれる。
【００５３】
「アルキル」とは、１つから２０の炭素原子、場合によっては、１つから８つの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは部分的に不飽和の炭化水素基を意味する。「低アルキル」とは、１つから６つの炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヘキセニル、および２−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。「不飽和の」とは、１つ、２つ、もしくは３つの２重もしくは３重結合の存在、またはその２つの組み合わせを意味する。このようなアルキル基はまた、下記に記載のように任意に置換されてもよい。
【００５４】
下付き文字がアルキルまたは本明細書に定義される他の炭化水素基に関して使用される場合、下付き文字は、基が含み得る炭素原子の数を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキルは、２つ、３つ、または４つの炭素原子を有するアルキル基を示す。
【００５５】
「シクロアルキル」とは、環中に３つから１５、場合によっては、３つから７つの炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素基、および該環状炭化水素基を含むアルキル基を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、２−（シクロヘキシル）エチル、シクロヘプチル、およびシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に定義されるシクロアルキルはまた、複数の炭素環を有する基を含み、そのそれぞれは、飽和もしくは部分的に不飽和された、例えば、デカリニル、［２．２．１］−ビシクロヘプタニル、またはアダマンタニルも含む。すべてのこのようなシクロアルキル基はまた、下記に記載のように、任意に置換されてもよい。
【００５６】
「芳香族」とは、ｎが１以上の整数である４ｎ＋２の電子を含む共役のパイ電子系を有する不飽和環状炭化水素基を意味する。芳香族分子は、例えば、ベンゼンまたはナフタレン等の、典型的に安定し、交互の２重および単結合からなる共鳴構造を有する原子の平面環として示される。
【００５７】
「アリール」とは、６つから１５、場合によっては、６つから１０の環原子を有する単一、または縮合炭素環系における芳香族基、および該芳香族基を含むアルキル基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に定義されるアリールはまた、複数のアリール環を有する基を含み、ナフチルおよびアントラセニル等の場合、縮合される、またはビフェニルおよびテルフェニル等の場合、縮合されなくてもよい。アリールはまた、２環または３環式炭素環を意味し、環のうちの１つは、芳香族であり、それらのうちの他は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族、例えば、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）等であってもよい。すべてのこのようなアリール基はまた、下記に記載のように、任意に置換されてもよい。
【００５８】
「複素環」または「複素環式」とは、飽和もしくは部分的に不飽和された単環、２環、もしくは３つから１５、場合によっては、３つから７つの原子を有する３環基を意味し、環のうちの少なくとも１つにおいて、少なくとも１つのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子はＯ、Ｓ、またはＮから選択される。複素環基のそれぞれの環は、１つまたは２つのＯ原子、１つまたは２つのＳ原子、１つから４つのＮ原子を含み得、ただし、それぞれの環中のヘテロ原子の総数は、４以下であり、それぞれの環は、少なくとも１つの炭素原子を含む。２環または３環式複素環基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和もしくは部分的に不飽和されてもよい。ＮおよびＳ原子は、任意に酸化されてもよく、Ｎ原子は、任意に四級化されてもよい。複素環はまた、該単環、２環、または３環式複素環基を含むアルキル基を意味する。複素環の例としては、２−もしくは３−ピペリジニル、２−もしくは３−ピペラジニル、２−もしくは３−モルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。すべてのこのような複素環基はまた、下記に記載のように、任意に置換されてもよい。
【００５９】
「ヘテロアリール」とは、５つから１５、場合によっては、５つから１０の環原子を有する単一または縮合環系において、芳香族基を意味し、環のうちの少なくとも１つにおいて、少なくとも１つのヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される。ヘテロアリール基のそれぞれの環は、１つまたは２つのＯ原子、１つまたは２つのＳ原子、１つから４つのＮ原子を含み得、ただし、それぞれの環中のヘテロ原子の総数は、４以下であり、それぞれの環は、少なくとも１つの炭素原子を含む。２環または３環式複素環基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分的に不飽和、または芳香属であってもよい。窒素原子の電子の孤立電子対が、芳香族パイ電子系の完成に関与しない構造において、Ｎ原子は、任意に四級化される、またはＮ酸化物に酸化されてもよい。ヘテロアリールはまた、該環状基を含むアルキル基を意味する。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。３環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。すべてのこのようなヘテロアリール基はまた、下記に記載のように、任意に置換されてもよい。
【００６０】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
【００６１】
「アルコキシ」とは、−ＯＲａ基を意味し、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、または複素環である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシロキシ、およびテトラヒドロピラニロキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
「アリールオキシ」とは、−ＯＲｂ基を意味し、Ｒｂは、アリールまたはヘテロアリールである。例としては、フェノキシ、ベンジルオキシ、および２−ナフチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ基を意味し、Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールである。例としては、アセチル、ベンゾイル、およびフロイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アミノアシル」とは、アミノ酸に由来するアシル基を示す。
【００６５】
「アミノ」とは、−ＮＲｄＲｅ基を意味し、ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。代替として、ＲｄおよびＲｅは共に、３員から８員の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換され、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１つから３つの追加のヘテロ原子を任意に含む。
【００６６】
「アミド」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｇ基を意味し、ＲｆおよびＲｇは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。代替として、ＲｆおよびＲｇは共に、３員から８員の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換され、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１つから３つの追加のヘテロ原子を任意に含む。
【００６７】
「アミジノ」とは、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｉＲｊ基を意味し、Ｒｈは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ＲｉおよびＲｊは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。代替として、ＲｉおよびＲｊは共に、３員から８員の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換され、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１つから３つの追加のヘテロ原子を任意に含む。
【００６８】
「カルボキシ」とは、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００６９】
「カルボキシアルキル」とは、−ＣＯ２Ｒｋ基を意味し、Ｒｋは、アルキル、シクロアルキル、または複素環である。
【００７０】
「カルボキシアリール」とは、−ＣＯ２Ｒｍ基を意味し、Ｒｍは、アリールまたはヘテロアリールである。
【００７１】
「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。
【００７２】
「ホルミル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を意味し、また、−ＣＨＯで示される。
【００７３】
「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」とは、それぞれ、フルオロ、フッ素もしくはフッ化物、クロロ、塩素もしくは塩化物、ブロモ、臭素もしくは臭化物、およびヨード、ヨウ素もしくはヨウ化物を意味する。
【００７４】
「ヒドロキシメチル」とは、−ＣＨ２ＯＨ基を意味する。
【００７５】
「メルカプト」とは、−ＳＲｎ基を意味し、Ｒｎは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールである。
【００７６】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を意味する。
【００７７】
「オキソ」とは、＝Ｏの２価基を意味し、カルボニル基を形成するために、同一炭素上で２つの水素原子の代わりに置換される。
【００７８】
「スルフィニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｐ基を意味し、Ｒｐは、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールである。
【００７９】
「スルホニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｑ１基を意味し、Ｒｑ１は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールである。
【００８０】
「トリフルオロメチル」とは、−ＣＦ３基を意味する。
【００８１】
「アミノスルホニル」とは、−ＮＲｑ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｑ３基を意味し、Ｒｑ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒｑ３は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールである。
【００８２】
「スルホンアミド」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｒＲｓ基を意味し、ＲｒおよびＲｓは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択される。代替として、ＲｒおよびＲｓは共に、３員から８員の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換され、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１つから３つの追加のヘテロ原子を任意に含む。
【００８３】
「カルバモイル」とは、式−Ｎ（Ｒｔ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｕの基を意味し、Ｒｔは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールから選択され、Ｒｕは、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【００８４】
「グアニジノ」とは、式−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（＝ＮＲｗ）−ＮＲｘＲｙの基を意味し、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、およびＲｙは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールから選択される。代替として、ＲｘおよびＲｙは共に、３員から８員の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換され、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１つから３つの追加のヘテロ原子を任意に含む。
【００８５】
「ウレイド」とは、式−Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａａＲｂｂの基を意味し、Ｒｚ、Ｒａａ、およびＲｂｂは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールから選択される。代替として、ＲａａおよびＲｂｂは共に、３員から８員の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換され、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１つから３つの追加のヘテロ原子を任意に含む。
【００８６】
「任意に置換された」とは、任意の置換基が明白に特定されない限り、特定基が非置換または１つ以上の適した置換基で置換されることを明白に示すことを意図し、その場合、用語は、基が非置換または特定の置換基で置換されることを示す。本明細書に別途記載がない限り（例えば、特定基が置換されないことを示すことにより）、上記に定義されるように、様々な基は、非置換または置換されてもよい（すなわち、それらは、任意に置換される）。
【００８７】
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールと使用される「置換される」とは、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、ハロ、オキソ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、および式−ＮＲｃｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄｄ、−ＮＲｅｅＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｇｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｈｈＲｉｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｊｊ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｋｋ、−ＮＲｍｍＳＯ２Ｒｎｎ、もしくは−ＮＲｐｐＳＯ２ＮＲｑｑＲｒｒから独立して選択される置換基で置換される基の１つ以上の水素原子を有するアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基を意味し、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｍｍ、Ｒｐｐ、Ｒｑｑ、およびＲｒｒは独立して、水素、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、ＲｋｋおよびＲｎｎは独立して、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。代替として、ＲｇｇおよびＲｈｈ、ＲｊｊおよびＲｋｋ、またはＲｐｐおよびＲｑｑは共に、３員から８員の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、もしくはウレイドで任意に置換され、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１つから３つの追加のヘテロ原子を任意に含む。さらに、アリールおよびヘテロアリール基に対して「置換された」とは、シアノ、ニトロ、もしくはトリフルオロメチルで置換される基の水素原子のうちの１つを有する選択を含む。
【００８８】
いかなる原子の正常価数を超えず、置換によって安定化合物がもたらされることを条件として、置換は行われる。通常、基の置換型が存在する場合、このような置換基は、さらに置換されないことが好ましい、または置換される場合、置換基は、限定された数の置換基のみ、場合によっては、１、２、３、もしくは４のこのような置換基を含む。
【００８９】
いずれの構成要素、または本明細書のいずれの式において、いかなる変数が１回以上存在する場合、それぞれの存在におけるその定義は、他のすべての存在でその定義から独立している。また、置換基、および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定化合物をもたらす場合のみ、許容できる。
【００９０】
「安定化合物」または「安定構造」とは、有用な純度での単離、および有効な治療薬への調合に耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
【００９１】
「アミノ酸」とは、当業者に周知である、共通の天然（遺伝的に符号化された）または合成アミノ酸、およびその共通の誘導体を意味する。アミノ酸に適用される場合、「標準的な」または「タンパク質新生」とは、それらの天然配置において、遺伝的に符号化された２０個のアミノ酸を意味する。同様に、アミノ酸に適用される場合、「非天然」または「異常」とは、Ｈｕｎｔ，Ｓ．がＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｇ．Ｃ．，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５に説明するもののような、非天然の、希有な、もしくは合成アミノ酸の広範な選択を意味する。
【００９２】
アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関して、「残渣」とは、式の基を意味し、
【化１０】
0005684474.tif 000011
式中、ＲＡＡは、アミノ酸側鎖であり、この場合は、ｎ＝０、１、もしくは２である。
【００９３】
ジペプチド、トリペプチド、またはより高位のペプチド誘導体に関して、「フラグメント」とは、それぞれ、２つ、３つ、もしくはそれ以上のアミノ酸残渣を含む基を示す。
【００９４】
「アミノ酸側鎖」とは、標準的、または非天然アミノ酸からのいずれかの側鎖を意味し、ＲＡＡで示される。例えば、アラニンの側鎖は、メチルであり、バリンの側鎖は、イソプロピルであり、トリプトファンの側鎖は、３−インドリルメチルである。
【００９５】
「アゴニスト」とは、タンパク質、受容体、酵素等の内因性リガンドの少なくともいくつかの効果を複製する化合物を意味する。
【００９６】
「アンタゴニスト」とは、タンパク質、受容体、酵素等の内因性リガンドの少なくともいくつかの効果を抑制する化合物を意味する。
【００９７】
受容体に適用される場合の「変異体」とは、２量体、３量体、４量体、５量体、および複数の成分を含む他の生物学的複合体を含むことを意味する。これらの成分は、同一、または異なり得る。
【００９８】
「ペプチド」とは、共に共有結合した２つ以上のアミノ酸からなる化合物を意味する。
【００９９】
「ペプチド模倣薬」とは、ペプチドを模倣することを目的とする化合物を意味するが、これは、その活性または溶解性、代謝的安定性、経口バイオアベイラビリティ、親油性、透過性等の他の特性を調節するために、ペプチドのさらなる官能基の１つを付加または置換することによる構造差を含む。これは、ペプチド結合の置換、官能基の側鎖修飾、切断、付加等を含み得る。化学構造がペプチドに由来しないが、その活性を模倣する場合、しばしば、「非ペプチドのペプチド模倣薬」を意味する。
【０１００】
「ペプチド結合」とは、個々のアミノ酸は、典型的に、ペプチドにおいて互いに共役結合されるアミド［−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−］官能性を意味する。
【０１０１】
「保護基」とは、化学変化が分子の他の部分に生じる一方、分子におけるアミン、ヒドロキシル、またはカルボキシル等の潜在的に反応官能基が化学反応を起こすことを防ぐために使用され得る、任意の化合物を意味する。多くのこのような保護基は、当業者には周知であり、実施例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｗｕｔｓ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［ＩＳＢＮ  ０４７１１６０１９９］に見られる。アミノ保護基の例としては、フタルイミド、トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびアダマンチルオキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アミノ保護基は、アミノ基に結合される場合、カルバメートを形成するアミノ保護基として定義されるカルバメート系アミノ保護基である。他の実施形態において、カルバメート系アミノ保護基は、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびα，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）である。最新の窒素保護基の近年の考察に関しては、Ｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，２３３９−２３５８を参照のこと。ヒドロキシル保護基の例としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ｔｅｒｔ−ブチル、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。カルボキシル保護基の例としては、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、および２，２，２−トリクロロエチルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
「固相化学反応」とは、反応のうちの１つの構成要素が高分子材料（下記に記載の固体支持体）に共役結合する化学反応の処理を意味する。固相における化学反応を行うための反応方法は、さらに広範に周知であり、ペプチドおよびオリゴヌクレオチドの化学反応の従来の分野外で確立されている。
【０１０３】
「固体支持体」、「固相」、または「樹脂」とは、固相化学反応を行うために利用される機械的および化学的に安定している高分子マトリックスを意味する。これは、「樹脂」、「Ｐ−」、または以下の記号で示される。
【化１１】
0005684474.tif 000012
【０１０４】
適切な高分子材料の例としては、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリスチレンに移植または共役結合されるポリエチレングリコール（また、ＰＥＧ−ポリスチレンと称する、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標），Ｒａｐｐ，Ｗ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｂａｙｅｒ，Ｅ．Ｉｎ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；Ｅｐｔｏｎ，Ｒ．，Ｅｄ．；ＳＰＣＣ  Ｌｔｄ．：Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＵＫ；ｐ  ２０５）、ポリアクリル酸塩（ＣＬＥＡＲ（登録商標））、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ＰＥＧＡ［ポリエチレングリコールポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセチルアミド）コポリマー、Ｍｅｌｄａｌ，Ｍ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，３０７７−３０８０］、セルロース等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの材料は、構造を力学的に安定化する架橋結合を形成するために追加の化学剤、例えば、ジビニルベンゼンで架橋結合したポリスチレン（ＤＶＢ、通常、０．１〜５％、好ましくは、０．５〜２％）を任意に含み得る。本固体支持体は、アミノメチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミンポリスチレン（ＢＨＡ）、メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）ポリスチレン、および遊離化学官能基、最も典型的には、−ＮＨ２または−ＯＨ、さらに誘導体または反応物を含む、他の高分子骨格等の限定されない例として含み得る。用語はまた、ポリエチレンイミンおよび架橋結合分子から調製されるもの等の官能基の高比率（「負荷」）を有する「超樹脂」を含むことを意味する（Ｂａｒｔｈ，Ｍ．；Ｒａｄｅｍａｎｎ，Ｊ．Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００４，６，３４０−３４９）。合成の終了時、樹脂は、Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．；Ｈａｑｕｅ，Ｋ．Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７５，１６，３０５５等では、再使用することが可能であることを示しているが、典型的に廃棄される。
【０１０５】
一般に、樹脂として使用される材料は、不溶性高分子であるが、ある高分子は、溶媒により異なった溶解性を有し、固相化学反応にも利用され得る。例えば、ポリエチレングリコールは、化学反応が行われ得る多くの有機溶媒に溶性であるが、ジエチルエーテル等の他の不溶媒であるため、本方法に利用され得る。したがって、反応は、溶液中で均一に行われ、その後、高分子上の生成物は、ジエチルエーテルの付加を通して沈殿し、固体として処理される。これは、「液相」化学反応と称されている。
【０１０６】
「リンカー」とは、固相化学反応に関連して使用される場合、固体支持体に共有結合され、固体支持体から基質の放出（切断）させるために典型的に支持体と基質との間で結合される、化学基を意味する。しかしながら、固体支持体への結合に安定性を与えるため、または単に、スペーサー分子として使用され得る。多くの固体支持体は、既に結合されたリンカーとともに市販されている。
【０１０７】
アミノ酸に使用される略語およびペプチドの称号は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７２，２４７，９７７−９８３におけるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅの規定に従う。本文書は、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９８４，２１９，３４５−３７３；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８４，１３８，９−３７；１９８５，１５２，１；Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，１９８４，２４，ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐ  ８４；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２６０，１４−４２；Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，５６，５９５−６２４；Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９８５，１６，３８７−４１０；およびＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２，ｐｐ  ３９−６７に更新されている。規定の範囲は、ＪＣＢＮ／ＮＣ−ＩＵＢ  Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ  １９８５，１９８６，１９８９に公開された、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２，ｐｐ  ６８−６９を参照のこと。
【０１０８】
「有効量」または「効果的」とは、臨床試験および評価、患者の観察、および／またはその他等に記載の疾病もしくは疾患の症状を緩和する用量、および／または生物学的もしくは化学的活性において検出可能な変化を生じる用量を示すことを意図する。検出可能な変化は、関連のある機構または処理に対して、当業者により検出、および／またはさらに定量化されてもよい。一般に当技術分野で理解されるように、用量は、投与経路、症状および患者の体重だけでなく、投与される化合物により、異なるであろう。
【０１０９】
２つ以上の化合物を「組み合わせた」投与とは、２つの化合物は、１つの存在が他の生物学的効果を変える場合に、密接に十分な量を投与することを意味する。２つの化合物は、同時に（共に）または連続して投与され得る。同時投与は、投与前に化合物を混合する、または同じ時点であるが、異なる解剖的部位での化合物の投与、もしくは異なる投与経路を使用して、実行され得る。本明細書において使用される「併用投与」、「組み合わせ投与」、「同時投与」、または「同時に投与される」とは、化合物が、同じ時点で投与される、もしくは互いに直ちに続いて投与されることを意味する。後者の場合は、２つの化合物は、化合物が同じ時点で投与される場合、観察される結果が達成されるものと区別ができない十分に近い時期で投与される。
【０１１０】
「薬学的に活性な代謝物」とは、特定化合物の体内の代謝を通して生成される薬学的に活性な生成物を意味することを意図する。
【０１１１】
「溶媒」とは、このような化合物の生物学的効果を維持する特定化合物の薬学的に許容できる溶媒を意味することを意図する。溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンとの組み合わせで、本発明の化合物を含むが、限定されない。
【０１１２】
「同時に」または「共に」とは、疾病または疾患に適用される場合、疾病または疾患は、対象が疾病または疾患に罹患しているが、少なくともある時期に同じ時点で生じるが、必ずしも１日中ではないことを意味することを意図する。
【０１１３】
「連続して」とは、疾病または疾患に適用される場合、疾病または疾患は、同じ時点で生じないが、互いの直後に生じることを意味することを意図する。
【０１１４】
１．化合物
本発明の新規大環状化合物は、大環状化合物を形成するために環化を行うテザー（ｔｅｔｈｅｒ）要素を含むビルディングブロック構造を備える大環状化合物を含む。ビルディングブロック構造は、アミノ酸（標準的および非天然）、および本明細書に記載のテザー要素を備え得る。テザー要素は、以下の構造
【化１２】
0005684474.tif 000013
において生じる化合物から選択され得、
式中、（ＮＨＡ）は、ＣＨ（ＣＨＲ７Ａｒ）が結合される式Ｉにおいて窒素原子への結合を示し、（ＮＨＢ）は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）が結合される式Ｉにおいて窒素原子への結合を示し、Ｒ３１は、水素、メチル、およびヒドロキシメチルから選択され、Ｒ３２は、水素、メチル、およびヒドロキシルから選択される。
【０１１５】
本発明の大環状化合物は、式Ｉ
【化１３】
0005684474.tif 000014
の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物からなる化合物をさらに含み、
式中、Ｙは、
【化１４】
0005684474.tif 000015
、
式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示し、
Ａｒは、
【化１５】
0005684474.tif 000016
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択され、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選択される。
【０１１６】
本発明は、単離化合物を含む。いくつかの実施形態において、単離化合物とは、混合物の化合物のうちの少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％を備える、化合物を意味する。いくつかの実施形態において、化合物、その薬学的に許容される塩または化合物を含む医薬組成物は、ヒトモチリン受容体で生物学的アッセイにおいて試験される場合、統計的に有意な結合、および／またはアンタゴニスト活性を示す。
【０１１７】
該化合物、塩、または溶媒が固体である場合、本発明の化合物、塩、および溶媒は、異なる結晶または多形相に存在し得ることが当業者により理解され、それらのすべては、本発明および特定式の範囲内であることを意図する。
【０１１８】
本明細書に開示される式Ｉの化合物は、不斉中心を有する。本発明の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、および／または鏡像体および／またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。すべてのこのような単一の立体異性体、ラセミ化合物、およびその混合物は、本発明の範囲内であることを意図する。しかしながら、特定の実施形態において、本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。本明細書において使用される「Ｓ」および「Ｒ」配置とは、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙで定義された通りである（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１３−３０）。
【０１１９】
別途特定配向であることを示さない限り、本発明は、すべての立体異性体を説明する。化合物は、単一の立体異性体または立体異性体の混合物として調製されてもよい。非ラセミ体は、合成あるいは分解のいずれかにより得られ得る。化合物は、例えば、標準的な方法、例えば、塩の生成を介してジアステレオマー対の形成によって、鏡像体を成分に分解されてもよい。また、化合物は、キラル部分への共有結合によって分解されてもよい。ジアステレオマーは、その後、クロマトグラフ分離、および／または結晶学的分離によって分解され得る。キラル付属部分の場合は、その後、除去され得る。別の方法として、化合物は、キラルクロマトグラフィーの使用を通して分解され得る。分解の酵素法はまた、一部の例において使用され得る。
【０１２０】
当業者により一般に理解されるように、「光学的に純粋な」化合物は、単一の鏡像体のみを含むものである。本明細書に使用される「光学活性な」とは、混合物が平面偏光を回転するような他を超える１つの鏡像体の少なくとも十分な超過を備える化合物を意味することを意図する。光学活性化合物は、偏光の平面を回転する能力を有する。別を超える１つの鏡像体の超過は、典型的に、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）として、表現される。光学活性化合物の記載において、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、その不斉中心について分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞「ｄ」および「ｌ」、または（＋）および（−）は、化合物の旋光度（すなわち、偏光の平面が光学活性化合物により回転される方向）を示すために使用される。「ｄ」または（＋）の接頭辞は、化合物が右旋性である（すなわち、右回りに、または時計方向に偏光の平面を回転する）ことを示す一方、「ｌ」または（−）の接頭辞は、化合物が左旋性である（すなわち、左回りに、または反時計方向に偏光の平面を回転する）ことを示す。旋光度の記号である、（−）および（＋）は、分子である、ＲおよびＳの絶対配置に関与する。
【０１２１】
所望の薬理学的特性を有する本発明の化合物は、光学活性であり、単一異性体の少なくとも９０％（鏡像体過剰率８０％）、少なくとも９５％（鏡像体過剰率９０％）、少なくとも９７．５％（鏡像体過剰率９５％）、または少なくとも９９％（鏡像体過剰率９８％）からなり得る。
【０１２２】
同様に、２重結合等の多くの幾何異性体はまた、本明細書に開示される化合物に存在し得、すべてのこのような安定した異性体は、別途特定されない限り、本発明内に含まれる。また、式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの互変異性体および回転異性体は、本発明に含まれる。
【０１２３】
以下の記号の使用は、定義済みの置換基Ｒを有する指示された環の１つ以上の水素原子の置換を意味する。
【化１６】
0005684474.tif 000017
【０１２４】
以下の記号の使用は、単結合または任意の２重結合：
【化１７】
0005684474.tif 000018
を示す。
【０１２５】
２．合成法
式Ｉの化合物は、従来の溶液合成手法または固相化学反応方法を使用して、合成され得る。大環状構造の一般型に対する合成方法は、国際特許出願第ＷＯ  ０１／２５２５７号、同第ＷＯ  ２００４／１１１０７７号、同第ＷＯ  ２００５／０１２３３１号、同第ＷＯ  ２００５／０１２３３２号、同第ＷＯ  ２００６／００９６４５号、および同第ＷＯ  ２００６／００９６７４号に記載され、同第ＷＯ  ２００４／１１１０７７号および同第ＷＯ  ２００５／０１２３３１号に記載の精製手順を含む。本発明の化合物に対する代表的手順は、実施例に示される。
【０１２６】
Ａ．一般
試薬および溶媒は、試薬特性またはよりよい特性からなり、別途記載がない限り、様々な商業的供給元から得たものを使用された。使用されるＤＭＦ、ＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２）、ＤＭＥ、ＣＨ３ＣＮ、およびＴＨＦは、ＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡの一部、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、または（ｉ）脱保護、（ｉｉ）樹脂キャッピング反応、および（ｉｉｉ）洗浄を除いて、合成グレードの特性からなる。アミノ酸（ＡＡ）カップリング反応に使用されるＮＭＰは、分析グレードからなる。ＤＭＦは、使用する最低３０分前に、真空下に置くことにより、適切に脱気された。均一触媒をＳｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗｂｕｒｙ  Ｐｏｒｔ，ＭＡ，ＵＳＡ）から得た。Ｎ−メチルおよび非天然アミノ酸からなるものを含むＣｂｚ−、Ｂｏｃ−、およびＦｍｏｃ−保護されたアミノ酸および側鎖保護誘導体は、商業的供給元から得る、または当業者に周知の標準的な手法を通して合成される。Ｄｄｚ−アミノ酸は、標準的な方法による合成、あるいはＯｒｐｅｇｅｎ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）もしくはＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ，ＵＳＡ）から商業的に入手されるか、のいずれかである。Ｂｔｓ−アミノ酸は、構築された手順により合成された。分析ＴＬＣは、蛍光指示薬を含むシリカゲル６０Ｆ２５４（厚さ０．２５ｍｍ）のプレコートされたプレート上で実施され、例えば、紫外線（ＵＶ）、および／またはセリウムモリブデン酸（ＣＭＡ）溶液（１００ｍＬの硫酸、１０ｇのセリウム硫酸アンモニウム、２５ｇのモリブデン酸アンモニウムとの混合によって調製）を使用して示される、方法および試薬を使用して可視化された。
【０１２７】
「減圧下で濃縮／蒸発／除去された」とは、水吸引圧下（典型的に、１０〜３０トール）、あるいは溶媒が除去されるためにふさわしい機械式油真空ポンプ（「高真空」、典型的に、≦１トール）により提供される、より強力な真空下のいずれかで、回転式蒸発器を利用して溶媒および揮発性成分の除去を示す。「真空内」または「高真空」下での化合物の乾燥とは、低圧（≦１トール）で、油真空ポンプを使用して乾燥することを意味する。「フラッシュクロマトグラフィー」は、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｋａｈｎ，Ｍ．；Ｍｉｔｒａ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３−２９２５）を使用して実施され、当業者に周知の手順である。「乾燥充填した」とは、溶媒で事前処置されていない、Ｒｆにおける大きな差異が所望の生成物といずれかの不純物との間に存在する精製に対してより大きな尺度に一般に適用される、シリカゲル上のクロマトグラフィーを示す。固相の化学反応処理に対して、「標準的な方法で乾燥される」とは、まず、樹脂を空気中で乾燥させ（１時間）、次いで、十分な乾燥が得られるまで（約３０分間から一晩）、真空（大抵、油ポンプ）下で乾燥させることである。空気中で使用されるガラス製品および感水性のある反応物は、少なくとも一晩オーブンで乾燥させ、使用前にデシケーターで冷却した。
【０１２８】
Ｂ．アミノ酸
Ｎ−メチルおよび非天然アミノ酸からなるものを含むアミノ酸、Ｂｏｃ−およびＦｍｏｃ−保護されたアミノ酸、ならびに側鎖保護誘導体は、商業用供給者［例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ（Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡの子会社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰｅｐＴｅｃｈ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ（Ａｌｂａｎｙ，ＯＲ，ＵＳＡ）、ＡｓｔａＴｅｃｈ（Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＰＡ，ＵＳＡ）］から得られる、または当業者に周知の標準的な方法を通して合成された。Ｄｄｚ−アミノ酸は、Ｏｒｐｅｇｅｎ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）あるいはＡｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ，ＵＳＡ）から商業的に入手される、またはＤｄｚ−ＯｐｈまたはＤｄｚ−Ｎ３を利用して標準的な方法を使用して合成された（Ｂｉｒｒ，Ｃ．；Ｌｏｃｈｉｎｇｅｒ，Ｗ．；Ｓｔａｈｎｋｅ，Ｇ．；Ｌａｎｇ，Ｐ．Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７２，７６３，１６２−１７２）。Ｂｔｓ−アミノ酸は、周知の方法により合成された（Ｖｅｄｅｊｓ，Ｅ．；Ｌｉｎ，Ｓ．；Ｋｌａｐａｒａ，Ａ．；Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，９７９６−９７９７；Ｖｅｄｅｊｓ，Ｅ．；Ｋｏｎｇｋｉｔｔｉｎｇａｍ，Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００,６５,２３０９−２３１８、また国際特許出願第ＷＯ  ０１／２５２５７号、同第ＷＯ  ２００４／１１１０７７号）。Ｎ−アルキルアミノ酸、特に、Ｎ−メチルアミノ酸は、複数のベンダーから市販されている（Ｂａｃｈｅｍ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ，ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ，Ｐｅｐｔｅｃｈ）。さらに、Ｎ−アルキルアミノ酸誘導体は、文献の方法を通してアクセスされた（Ｈａｎｓｅｎ，Ｄ．Ｗ．，Ｊｒ．；Ｐｉｌｉｐａｕｓｋａｓ，Ｄ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，９４５−９５０）。アジリジン−２−カルボン酸は、文献から報告される方法を使用して作製された（Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，６３０９−６３３０；Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９７８，５１，１５７７−１５７８）。３−クロロチロシンは、文献の方法を使用して、合成された（Ｙｕ，Ｇ．；Ｍａｓｏｎ，Ｈ．Ｊ．；Ｇａｌｄｉ，Ｋ．；ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３，４０３−４０７）。
【０１２９】
他のアミノ酸は、特に、式ＩＩの大員環等のこれらの大員環に使用するために、作製されており、
【化１８】
0005684474.tif 000019
式中、Ｒ２５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ２６は、水素、アルキル、アリール、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニル、およびアミノ酸に使用される標準的な保護基から選択され、Ｒ２７は、水素およびアルキルからなる群から選択され、Ｒ２８は、
【化１９】
0005684474.tif 000020
から選択され、
式中、Ｍは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＮＣＨ３からなる群から選択される。
【０１３０】
この型の代表的アミノ酸の構成方法を実施例に提供する。これらのアミノ酸のいくつかは、アルギニン、および／またはそのグアニジン部分の模倣体として見なされ得る（Ｐｅｔｅｒｌｉｎ−Ｍａｓｉｃ，Ｌ．；Ｋｉｋｅｌｊ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７，７０７３、およびそれに記載されるものを参照）。
【０１３１】
Ｃ．テザー
テザーは、国際特許出願第ＷＯ  ０１／２５２５７号、同第ＷＯ  ２００４／１１１０７７、同第ＷＯ  ２００５／０１２３３１、同第ＷＯ  ２００６／００９６４５、および同第ＷＯ  ２００６／００９６７４号において上述に記載の方法から得られた。本明細書に記載の代表的テザーの合成に対する手順はまた、以下の実施例に示される。本発明の化合物に有用なテザーは、周知の、ならびに上記に記載の参照において記載されるように、適したテザー、および／または本明細書に記載の新規テザーを含み得る。テザーの例としては、以下のもの
【化２０】
0005684474.tif 000021
およびその製造における中間体等が挙げられるが、これらに限定されず、式中、ＰＧ１は、水素およびアミン官能基のための保護基から選択され、ＰＧ２は、水素およびヒドロキシ官能基のための保護基から選択される。
【０１３２】
これらのテザーを使用して、本発明の典型的化合物の合成に適用できる特定の手順を実施例に提供する。
【０１３３】
Ｄ．大環状合成
本発明の大環状化合物の合成のための特定の固相法は、国際特許出願公開第ＷＯ  ０１／２５２５７号、同第ＷＯ  ２００４／１１１０７７号、同第ＷＯ  ２００５／０１２３３１号、および同第ＷＯ  ２００５／０１２３３２号に記載されている。より尺度の大きい製造に従う方法を含む、溶液相合成経路は、国際特許出願公開第ＷＯ  ２００６／００９６４５号、同第ＷＯ  ２００６／００９６７４号に記載された。本発明の代表的化合物に対するこれらの方法は、実施例にさらに記載される。表１は、本発明の９０の代表的化合物の合成の概要を示す。大環状分子の構成のために使用される反応方法は、２列めに示され、合成戦略の特定のスキーム、例えば、図７に示される固相戦略、または図８に示され、実施例９に記載される溶液相方法の使用に関する。３〜６列は、それぞれの化合物に使用される個々のアミノ酸およびテザービルディングブロックを示し、標準的な術語、あるいは本願の他の部分に示されるビルディングブロック称号に関して、利用される。ＡＡ１は、式Ｉの化合物の−ＮＲ１０ａ−ＣＨ（ＣＨＲ７Ａｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−部分を形成するビルディングブロックを意味し、ＡＡ２は、式Ｉの化合物の−ＮＨ−ＣＨＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−部分を形成するビルディングブロックを意味し、ＡＡ１は、式Ｉの化合物の−ＮＨ−ＣＨＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−部分を形成するビルディングブロックを意味し、テザーは、ＮＲ１０ａとＮＲ１０ｂとの間で、典型的にＮＲ１０ａを含む式Ｉの化合物の残り部分を形成するビルディングブロックを意味する。１−置換テザー、例えば、Ｔ３８、Ｔ９０、Ｔ９１、Ｔ９２、Ｔ９３、Ｔ９４、Ｔ９５、Ｔ９６、Ｔ９７、Ｔ９８、およびＴ９９等のために、その導入に対する反応化学は、その中心で立体化学に転化することに留意すべきである。したがって、（Ｒ）−置換テザービルディングブロックは、（Ｓ）−立体中心を有する式Ｉの化合物をもたらす。同様に、（Ｓ）−置換テザービルディングブロックは、（Ｒ）−立体中心を有する式Ｉの化合物をもたらす。テザーＴ９０およびＴ９１は、それぞれ、実施例６および５に記載されるように、フラグメントＦ２およびＦ１として、ＡＡ１と共に導入される。環化前駆物質のアセンブリに必要とされる関連脱保護およびカップリングプロトコルは、標準的な手順を利用して実施され、ふさわしいビルディングブロックの特性として、第ＷＯ  ２００４／１１１０７７号、同第ＷＯ  ２００６／００９６４５号、および同第ＷＯ  ２００６／００９６７４号に記載される。最終の大員環を適切な脱保護配列の適用後に得る。いかなる反応を環化後に実行する必要がある場合、それを７列めに記載する。表１に示されるすべての大員環は、精製され、内部の合否基準に合わせた。
【０１３４】
【表１Ａ】
0005684474.tif 000022
【表１Ｂ】
0005684474.tif 000023
【表１Ｃ】
0005684474.tif 000024
【表１Ｄ】
0005684474.tif 000025
【表１Ｅ】
0005684474.tif 000026
【表１Ｆ】
0005684474.tif 000027
【表１Ｇ】
0005684474.tif 000028
【表１Ｈ】
0005684474.tif 000029
【表１Ｉ】
0005684474.tif 000030
【表１Ｊ】
0005684474.tif 000031
【０１３５】
真下にある表は、精製された生成物のＬＣ−ＭＳ分析により決定されるように、化合物５０１〜５８９（表２）のために得られた分析データを示す。これらの化合物は、本明細書に記載の動物実験方法を利用して、ヒトモチリン受容体で相互に作用する能力がさらに検査される。
【０１３６】
【表２Ａ】
0005684474.tif 000032
【表２Ｂ】
0005684474.tif 000033
【表２Ｃ】
0005684474.tif 000034
【表２Ｄ】
0005684474.tif 000035
【表２Ｅ】
0005684474.tif 000036
【表２Ｆ】
0005684474.tif 000037
【０１３７】
Ｅ．分析方法
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００ＭＨｚ  スペクトロメータ（Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）上で記録され、別途記載がない限り、溶媒の残留陽子信号に対して内部で参照される。１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下のｐｐｍ（多重度、積分、結合定数）における化学シフト（δ）である、標準的な略語を使用して、示される。以下の略語は、信号の多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｂまたはｂｒ＝広範、およびｍ＝マルチプレットを示すために使用される。溶液中の分子の配座についての情報は、当業者に周知の適切な２次元ＮＭＲ法を利用して決定され得る（Ｍａｒｔｉｎ，Ｇ．Ｅ．；Ｚｅｋｔｚｅｒ，Ａ．Ｓ．Ｔｗｏ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ＮＭＲ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８，ＩＳＢＮ  ０４７１１８７０７０）。
【０１３８】
ＨＰＬＣ分析をＸｔｅｒｒａ（登録商標）  ＭＳ  Ｃ１８カラム（または同程度）４．６×５０ｍｍ（３．５μｍ）および指示された傾斜法を使用して、１ｍＬ／分で起動し、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）システム２６９５で実施した。Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡは、純度評価のためのＵＶデータを得た（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）。ＬＣＰａｃｋｉｎｇｓ（Ｄｉｏｎｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）スプリッター（５０：４０：１０）は、流量が３つの部分に分離するようにした。第１の部分（５０％）は、識別確認のために質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  ＭＳ  ｅｑｕｉｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ＡＰＣＩ  ｐｒｏｂｅ）に流用された。第２の部分（４０％）は、純度評価のために蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ｎｏｗ  ｐａｒｔ  ｏｆ  Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ，ＰＬ−ＥＬＳ−１０００（登録商標））に流用され、最後の部分（１０％）は、定量および純度評価のために化学発光窒素検出器（ＣＬＮＤ，Ａｎｔｅｋ（登録商標）  Ｍｏｄｅｌ  ８０６０，Ａｎｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ｐａｒｔ  ｏｆ  Ｒｏｐｅｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｄｕｌｕｔｈ，ＧＡ）に送った。Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ（登録商標）ソフトウェアパッケージの最新版を利用して、データを回収し、処理した。
【０１３９】
鏡像異性体ジアステレオマーの純度をＷａｔｅｒｓ  Ｂｒｅｅｚｅシステム（または同程度）を使用して、適切なキラルＨＰＬＣカラムを使用して評価した。他の充填材料を利用され得るが、これらの分析に特に有用なカラムは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＲＨおよびＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−ＲＨ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ，ＵＳＡ）である。
【０１４０】
調製用ＨＰＬＣ精製をＸＴｅｒｒａ（登録商標）  ＭＳ  Ｃ１８カラム（または同程度）１９×１００ｍｍ（５μｍ）上でＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（登録商標）システムを使用して、最終の脱保護された大員環で実施した。注射は、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７注射器／コレクターおよび２ｍＬ／分で送液するＷａｔｅｒｓ  ５１５ポンプを備えるＡｔ−Ｃｏｌｕｍｎ−Ｄｉｌｕｔｉｏｎを実装して行われた。質量分析計、ＨＰＬＣ、および質量を標的とした画分の回収（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（登録商標）を搭載するＭａｓｓＬｙｎｘ（登録商標）ソフトウェアバージョン３．５を介して制御される。生成物を含むＭＳ分析で示される画分（１３×１２５ｍｍ管）を減圧下で、最も典型的には、遠心蒸発器システム（Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）  ＨＴ−４（Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｉｎｃ，Ｖａｌｌｅｙ  Ｃｏｔｔａｇｅ，ＮＹ）、ＴｈｅｒｍｏＳａｖａｎｔ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）、ＳｐｅｅｄＶａｃ（登録商標）、もしくは同程度（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）蒸発させる、または別法として、凍結乾燥された。その後、化合物は、識別確認、純度および定量評価のためにＬＣ−ＭＳ−ＵＶ−ＥＬＳＤ−ＣＬＮＤ分析によって、徹底的に分析された。
【０１４１】
自動中圧のクロマトグラフ精製を、使い捨てシリカを伴うＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）１６×システム、または最大１６の試料を同時に起動することが可能なＣ１８カートリッジ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）で実施した。ＭＳスペクトルをＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩまたはＺＱ（登録商標）システムで記録した。ＨＲＭＳスペクトルをＶＧ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＡＢ−ＺＦスペクトロメータで記録した。化学および生体情報は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）データベースソフトウェア（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を利用して、保存され、分析された。
【０１４２】
Ｆ．キラル純度測度
立体異性体純度のＨＰＬＣ測定の一般法を、当業者に周知の手法に従い、使用し、本発明の化合物に対してさらに最適化した。
【０１４３】
キラルＡの方法：Ｇｒａｄ３５Ａ−０５（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−ＲＨ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ）：
１．  Ｈ２Ｏ中の３５％のＡＣＮ、６５％の５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液で、４０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）プラトー
２．  Ｈ２Ｏ中の７０％のＡＣＮ、３０％の５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液で、５分間の勾配
３．  Ｈ２Ｏ中の７０％のＡＣＮ、３０％の５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液で、１０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）プラトー
４．  Ｈ２Ｏ中の３５％のＡＣＮ、６５％の５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液で、５分間の勾配
５．  Ｈ２Ｏ中の３５％のＡＣＮ、６５％の５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液で、１０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）プラトー
６．  流速：０．５ｍＬ／分
７．  カラム温度：室温
８．  試料温度：室温
【０１４４】
キラルＢの方法：Ｇｒａｄ４０Ａ−０５（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−ＲＨ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ）：
１．  Ｈ２Ｏ中の４０％のＡＣＮ、６０％の５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液で、４０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）プラトー
２．  Ｈ２Ｏ中の７０％のＡＣＮ、３０％の５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液で、５分間の勾配
３．  Ｈ２Ｏ中の７０％のＡＣＮ、３０％の５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液で、１０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）プラトー
４．  Ｈ２Ｏ中の４０％のＡＣＮ、６０％の５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液で、５分間の勾配
５．  Ｈ２Ｏ中の４０％のＡＣＮ、６０％の５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液で、１０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）プラトー
６．  流速：０．５ｍＬ／分
７．  カラム温度：室温
８．  試料温度：室温
【０１４５】
キラルＣの方法：Ｇｒａｄ５５Ａ−０５（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−ＲＨ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ）：
１．  ４０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）、Ｈ２Ｏ中の５５％／４５％のＡＣＮ／５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４
２．  ５分間の勾配、Ｈ２Ｏ中の７０％／３０％のＡＣＮ／５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４
３．  １０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）、Ｈ２Ｏ中の７０％／３０％のＡＣＮ／５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４
４．  ５分間の勾配、Ｈ２Ｏ中の５５％／４４％のＡＣＮ／５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４
５．  １０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）、Ｈ２Ｏ中の５５％／４５％のＡＣＮ／５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４
６．  流速：０．５ｍＬ／分
７．  カラム温度：室温
８．  試料温度：室温
【０１４６】
キラルＤの方法：Ｇｒａｄ  Ｉｓｏ１００Ｂ＿０５（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−ＲＨ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ）：
１．  ４０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）、Ｈ２Ｏ中の２７％／７３％のＡＣＮ／５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４
２．  ５分間の勾配、Ｈ２Ｏ中の７０％／３０％のＡＣＮ／５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４
３．  １０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）、Ｈ２Ｏ中の７０％／３０％のＡＣＮ／５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４
４．  ５分間の勾配、Ｈ２Ｏ中の２７％／７３％のＡＣＮ／５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４
５．  １０分間のアイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）、Ｈ２Ｏ中の２７％／７３％のＡＣＮ／５０ｍＭのＣＨ３ＣＯＯＮＨ４
６．  流速：０．５ｍＬ／分
７．  カラム温度：室温
８．  試料温度：室温
【０１４７】
３．生物学的方法
本発明の化合物は、下に記載されるように、優位性のある放射性リガンド結合分析、蛍光分析、またはエクオリン機能分析を利用して、ヒトモチリン受容体で相互に作用するための能力に対して評価された。このような方法は、多くの化合物の同時評価を許可するためにハイスループット法で実行され得る。
【０１４８】
モチリン受容体に対する特定の分析法、ならびにそのアゴニストおよびアンタゴニストを一般に同定するための使用法は、周知である（Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｍａｃｉｅｌａｇ，Ｍ．Ｊ．；Ｍａｒｖｉｎ，Ｍ．Ｓ．；Ｆｌｏｒａｎｃｅ，Ｊ．Ｒ．；Ｇａｌｄｅｓ，Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９４，１９８，４１１−４１６；Ｆａｒｒｕｇｉａ，Ｇ．；Ｍａｃｉｅｌａｇ，Ｍ．Ｊ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｓａｒｒ，Ｍ．Ｇ．；；Ｇａｌｄｅｓ，Ａ．；Ｓｚｕｒｓｚｅｗｓｋｉ，Ｊ．Ｈ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７，２７３，Ｇ４０４−Ｇ４１２；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｍａｃｉｅｌａｇ，Ｍ．Ｊ．；Ｇａｌｄｅｓ，Ａ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，２８６，２４１−２４７；Ｐｏｉｔｒａｓ，Ｐ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐ．；Ｇａｇｎｏｎ，Ｄ．；Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９４，２０５，４４９−４５４、Ｈａｒａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｏｋａｍａｃｈｉ，Ａ．；Ｔｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．；Ｙｏｇｏ，Ｋ．；Ｉｋｕｔａ，Ｍ．；Ｋｏｚｏｎｏ，Ｔ．；Ｔａｋａｎａｓｈｉ，Ｈ．；Ｍｕｒａｙａｍａ，Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，６７０−６７５；Ｂｅａｖｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｇｕｎｎｅｔ，Ｊ．Ｗ．；Ｈａｇｅｍａｎ，Ｗ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｗ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｂ．；Ｚｈｏｕ，Ｌ．；Ｃｈｅｎ，Ｒ．Ｈ．Ｋ．；Ｘｉａｎｇ，Ａ．；Ｕｒｂａｎｓｋｉ，Ｍ．；Ｃｏｍｂｓ，Ｄ．Ｗ．；Ｍａｙｏ，Ｋ．Ｈ．；Ｄｅｍａｒｅｓｔ，Ｋ．Ｔ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．Ｄｉｓｃ．２００１，１７，２４３−２５１）。
【０１４９】
ヒトモチリン受容体で相互に作用する本発明の化合物の機能活性、薬理学的特性、および生体内活性を決定するための適切な方法は、以下にも記載される。
【０１５０】
Ａ．優位性のある放射性リガンド結合分析（モチリン受容体）
ヒトモチリン受容体で優位性のある放射性リガンド結合分析を文献に記載の類似の分析で実行された。
【０１５１】
材料：
・膜は、ヒトモチリン受容体で安定に導入されたＣＨＯ細胞から調製し、１．５μｇ／分析点の量で使用した［ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）  ＳｉｇｎａｌＳｃｒｅｅｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔ＃６１１０５４４］
・［１２５Ｉ］−モチリン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，＃ＮＥＸ−３７８）、最終濃度：０．０４〜０．０６ｎＭ
・モチリン（Ｂａｃｈｅｍ（登録商標），＃Ｈ−４３８５）、最終濃度：１μＭ
Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｈａｒｖｅｓｔプレート−ＧＦ／Ｂ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）、＃ＭＡＨＦＢ１Ｈ６０）
・ディープウェルのポリプロピレン滴定プレート（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ（登録商標）、＃２６７００６）
・ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃６００５１８５）
・底シール（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、＃ＭＡＴＡＨ０Ｐ００）
・ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃６０１３６１１）
・結合バッファー：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  ＢＳＡ
【０１５２】
分析体積：
・１５０μＬの結合バッファーに希釈された膜
・１０μＬの結合バッファーに希釈された化合物
・１０μＬの結合バッファーに希釈された放射性リガンド（［１２５Ｉ］−モチリン）
【０１５３】
化合物のための最終試験濃度（Ｎ＝１１）：
１０、５．０、２．０、１．０、０．５０、０．２０、０．１０、０．０５０、０．０２０、０．０１０、０．００５０μＭ。
【０１５４】
化合物の取り扱い：
化合物は、１００％ＤＭＳＯで希釈された１０ｍＭの保存濃縮でドライアイス上で冷凍し、提供され、試験日まで−２０℃で保存された。試験日に、化合物を室温で解凍させた後、所望の試験濃度に従い、分析バッファーに希釈した。これらの条件下で、分析における最大最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であった。
【０１５５】
分析プロトコル：
ディープウェルプレートにおいて、希釈した細胞膜（１．５μｇ／ｍＬ）を、１０μＬの結合バッファー（全結合、Ｎ＝５）、１μＭのモチリン（非特異性結合、Ｎ＝３）、あるいは試験化合物の適切な濃度のいずれかで混合した。反応物をそれぞれのウェルへの１０μＬの［１２５Ｉ］−モチリン（最終濃度、０．０４〜０．０６ｎＭ）の添加により開始した。プレートは、ＴｏｐＳｅａｌ−Ａで密閉され、徐々にボルテックスし、室温で２時間培養した。反応物をＴｏｍｔｅｃ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、事前に浸した（０．３％ポリエチレンイミン、２時間）Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｈａｒｖｅｓｔプレートにて試料を濾過することにより獲得し、５００μＬの冷却した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で９回洗浄した後、プレートを３０分間ドラフトで風乾した。底シールを、それぞれのウェルへの２５μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−０の添加前にプレートに適用する。その後、プレートは、ＴｏｐＳｅａｌ−Ａで密閉され、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎおよびＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上でウェルごとに３０秒間カウントされ、結果は、秒当たりカウント（ｃｐｍ）として表される。
【０１５６】
データは、可変勾配型の非線形回帰分析を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で分析される。Ｋｉ値は、［１２５Ｉ］−モチリン（膜特性解析中、測定済み）の０．１６ｎＭのＫｄ値を使用して算出された。
【数１】
0005684474.tif 000038
全結合および非特異結合は、それぞれ１μＭのモチリンの非存在または存在で得られたｃｐｍを示す。
【０１５７】
本発明の代表的化合物のモチリン受容体で結合活性を表３に示す。表３の化合物構造は、式Ｉの一般構造に対して定義されるように様々な群で示される。
【０１５８】
【表３Ａ】
0005684474.tif 000039
【表３Ｂ】
0005684474.tif 000040
【０１５９】
Ｂ．エクオリン機能分析（モチリン受容体）
機能活性に対する本発明の化合物の評価は、文献の方法に従い、または下に記載されるように実行され得る（Ｃａｒｒｅｒａｓ，Ｃ．Ｗ．；Ｓｉａｎｉ，Ｍ．Ａ．；Ｓａｎｔｉ，Ｄ．Ｖ．；Ｄｉｌｌｏｎ，Ｓ．Ｂ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２，３００，１４６−１５１）。
【０１６０】
材料：
・膜は、ヒトモチリン受容体（細胞株ＥＳ−３８０−Ａ；受容体取得＃ＡＦ０３４６３２）を発現するＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（ＥＵＲＯＳＣＲＥＥＮ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）細胞株を使用して調製した。本細胞株は、Ｇα１６を共発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞およびミトコンドリアに標的化されたエクオリン（参照＃ＥＳ−ＷＴ−Ａ５）へのヒトモチリン受容体のトランスフェクションにより実行される。
・モチリン（Ｂａｃｈｅｍ、＃Ｈ−４３８５）
・分析バッファー：１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．０）を有するＤＭＥＭ−Ｆ１２（Ｄｕｌｂｅｃｃｏｅ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅｓ  Ｍｅｄｉｕｍ）
・セレンテラジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（登録商標），Ｌｅｉｄｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）
【０１６１】
化合物のための最終試験濃度（Ｎ＝５）：
１０、３．１６、１．０、０．３１６、０．１０μＭ。
【０１６２】
化合物の取り扱い：
化合物は、フォーマット済みの９６−ウェルプレートに、約１．２μｍｏｌの量で乾燥塗膜として提供された。化合物は、１０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解され、さらに使用されるまで、−２０℃で保存された。娘プレートは、０．１％ＢＳＡを伴う３０％ＤＭＳＯ中の５００μＭの濃度で調製され、試験まで−２０℃で保存された。試験日に、化合物を室温で解凍させた後、所望の試験濃度に従い、分析バッファーに希釈した。これらの条件下で、分析における最大最終ＤＭＳＯ濃度は、０．６％であった。
【０１６３】
細胞調製：
細胞は、５ｍＭ  ＥＤＴＡが追加されたＣａ２＋およびＭｇ２＋−遊離リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を有する培養プレートから回収され、１０００ｘｇで２分間ペレットされ、５×１０６細胞／ｍＬの密度で、分析バッファー（上記参照）中で再懸濁し、５μＭセレンテラジンの存在下で、一晩培養した。負荷後、細胞は、５×１０５細胞／ｍＬの濃度まで分析バッファーで希釈された。
【０１６４】
分析プロトコル：
アゴニスト試験のために、５０μＬの細胞懸濁は、９６−ウェルプレート（複製試料）中で、５０μＬの適切な濃度の試験化合物またはモチリン（参照アゴニスト）と混合した。受容体活性化から生じる光の放出は、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ６０００「ＦＤＳＳ６０００」（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ  Ｋ．Ｋ．，Ｊａｐａｎ）を使用して記録された。
【０１６５】
アンタゴニスト試験のために、モチリンの約ＥＣ８０濃度（すなわち、０．５ｎＭ；１００μＬ）は、アゴニスト試験の終了してから１５〜３０分後、試験化合物（複製試料）を含む細胞懸濁に注入され、受容体活性化から結果として生じる光の放出は、上記の段落に記載されるように測定された。
【０１６６】
結果は、相対発光量（ＲＬＵ）として表す。濃度反応曲線は、式Ｅ＝Ｅｍａｘ／（１＋ＥＣ５０／Ｃ）ｎに基づいた非線形回帰分析（シグモイド用量−反応）でＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して分析され、Ｅは、既定のアゴニスト濃度（Ｃ）での測定済みのＲＬＵ値であり、Ｅｍａｘは、最大反応であり、ＥＣ５０は、５０％の刺激を生成する濃度であり、ｎは、勾配指数である。アゴニスト試験のために、試験化合物のそれぞれの濃度に対する結果は、ＥＣ８０に相当する濃度（すなわち、０．５ｎＭ）で、モチリンで誘発される信号に対する活性化の割合として表された。アンタゴニスト試験のために、試験化合物のそれぞれの濃度に対する結果は、ＥＣ８０に相当する濃度（すなわち、０．５ｎＭ）で、モチリンで誘発される信号に対する抑制の割合として表された。
【０１６７】
受容体の選択性の広範な評価は、ＣＥＲＥＰ（Ｐｏｉｔｉｅｒｓ，Ｆｒａｎｃｅ）で市販される広範な標的スクリーン、「ＥｘｐｒｅｓＳＰｒｏｆｉｌｅ」の使用を通して得ることができる。本スクリーンにおいて、一点（１０μＭ）結合分析は、４つの異なる標的の種類：非ペプチドＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）、ペプチドＧＰＣＲ、イオンチャネル、およびアミン輸送体から５０の個人受容体にわたり実施される。
【０１６８】
本発明の代表的化合物のモチリン受容体で結合活性を表４に示す。表４の化合物構造は、式Ｉの一般構造に対して定義されるように様々な群で表３に示される。
【０１６９】
【表４】
0005684474.tif 000041
【０１７０】
Ｃ．ＦｌａｓｈＰｌａｔｅモチリン［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ機能分析
材料：
・膜をヒトモチリン受容体で安定に導入されたＣＨＯ細胞から調製し、１．５μｇ／分析点の量で使用した［ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）  ＳｉｇｎａｌＳｃｒｅｅｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔ＃６１１０５４４］
・ＧＴＰγＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ−８６３４）
・［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ＮＥＸ−０３０Ｈ）
・モチリン（Ｂａｃｈｅｍ、＃Ｈ−４３８５）
・９６−ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅマイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ＳＭＰ２００）
・ディープウェルのポリプロピレン滴定プレート（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、＃２６７００６）
・ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃６００５１８５）
・分析バッファー：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１μＭ  ＧＤＰ、０．１％  ＢＳＡ
【０１７１】
分析体積：
・２５μＬの分析バッファーに希釈された化合物
・２５μＬの分析バッファー（アゴニスト分析）、または分析バッファー（アンタゴニスト分析）で希釈された０．６μＭモチリン（０．１μＭ  最終濃度）
・１００μＬの分析バッファーに希釈された［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ
【０１７２】
化合物のための最終試験濃度（Ｎ＝１２）：
５０、２０、１０、５．０、２．０、１．０、０．５０、０．２０、０．１０、０．０５０、０．０２０、０．０１０μＭ。
【０１７３】
化合物の取り扱い：
化合物は、１００％ＤＭＳＯで希釈された１０ｍＭの保存濃縮でドライアイス上で冷凍し、提供され、試験日まで−２０℃で保存された。試験日に、化合物を室温で解凍させた後、所望の試験濃度に従い、分析バッファーに希釈した。これらの条件下で、分析における最大最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であった。
【０１７４】
分析プロトコル：
ＣＨＯ膜は、９６−ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅマイクロプレートに固定化された。試験化合物、ＧＴＰγＳ、モチリンおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳは、上記に記載の分析体積に従い、それぞれのウェルで混合した。
【０１７５】
アゴニスト活性を測定するための分析のために、さらに２５μＬのバッファーを、２５μＬのバッファー（基底値、Ｎ＝４）、１．０μＭ（最終濃度）のモチリン（Ｅｍａｘ値、Ｎ＝３）、２５μＭ（最終濃度）のＧＴＰγＳ（非特定値、Ｎ＝４）、あるいは適切な濃度の試験化合物（Ｎ＝３）のいずれかに加えて、それぞれのウェルに加えた。
【０１７６】
アンタゴニスト活性を測定するための分析のために、さらに２５μＬのバッファーを、２５μＬのバッファー（非刺激対照）、あるいはモチリン（０．１０μＭの最終濃度）のいずれかを、２５μＬのバッファー（基底値、Ｎ＝３）、１．０μＭ（最終濃度）のモチリン（Ｅｍａｘ値、Ｎ＝３）、２５μＭ（最終濃度）のＧＴＰγＳ（非特定値、Ｎ＝４）、あるいは適切な濃度の試験化合物（Ｎ＝３）のいずれかに加えて、それぞれのウェルに加えた。
【０１７７】
反応物をそれぞれのウェルへの１００ｍＬの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの添加により開始した。それぞれのプレートは、密閉され（ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ）、暗室で１５０分間室温で培養した。その後、プレートは、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ上でウェルごとに３０秒間カウントされる。
【０１７８】
データは、ＩＣ５０／ＥＣ５０値の算出のために、非線形回帰分析（シグモイド用量−反応）を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で分析された。
【数２】
0005684474.tif 000042
上限値および下限値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで算出された用量反応曲線の上限値および下限値に対応する。
【０１７９】
Ｄ．ウサギの十二指腸収縮性分析
生体外活性のための本発明の化合物の評価は、文献の方法に従い、ウサギの十二指腸の一片で実行された（Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ，Ｇ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｔｈｉｊｓ，Ｔ．；Ｊａｎｓｓｅｎｓ，Ｊ．Ｊ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３７，２６７−２７４；Ｍａｔｔｈｉｊｓ，Ｇ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｖａｎｔｒａｐｐｅｎ，Ｇ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，３３９，３３２−３３９）。関連方法も、この型の研究に使用され得る（Ｔｏｍｏｍａｓａ，Ｔ．；Ｙａｇｉ，Ｈ．；Ｋｉｍｕｒａ，Ｓ．；Ｓｎａｐｅ，Ｗ．Ｊ．，Ｊｒ．；Ｈｙｍａｎ，Ｐ．Ｅ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ．１９８９，２６，４５８−４６１；Ｔａｋａｎｉｓｈｉ，Ｈ．；Ｙｏｇｏ，Ｋ．；Ｏｚａｋｉ，Ｍ．；Ａｋｉｍａ，Ｍ．；Ｋｏｇａ，Ｈ．；Ｎａｂａｔａ，Ｈ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９５，２７３，６２４−６２８）。
【０１８０】
十二指腸の切片を、Ｋｒｅｂｓバッファーで満たされた１０ｍＬの臓器室に垂直に懸垂し、１ｇの前負荷と共に、等張力変換器に接続した。安定期間後、筋肉片は、１０−４Ｍアセチルコリンでチャレンジし、洗浄した。安定した最大濃度が得られるまで（２〜３回）、少なくとも２０分間隔で、これを繰り返した。
【０１８１】
安定した基線に達した後、試験化合物を浴槽に加えた。１５分間の培養後、モチリンへの用量反応は、浴槽にモチリンの濃度を対数的に増加させる（最終濃度１０−９から１０−６Ｍ）ことにより、記録された。空試験（試験化合物が存在しない）もまた、実施した。用量反応曲線の末端で、アセチルコリンの最大用量（１０−４Ｍ）を得、本反応は、対照（１００％収縮）として使用された。
【０１８２】
試験化合物の異なる濃度で実験の結果は、混合し、シルドプロットからｐＡ２値を由来するために分析された。
【０１８３】
Ｅ．化学療法誘発性下痢の動物モデル
本発明の化合物の生体内有効性は、適切な動物モデルを用いて評価され得る。ラットモデルは、化学療法誘発性の下痢（ＣＩＤ）における化合物の評価のために利用されている（Ｔａｋａｓｕｎａ，Ｋ．；Ｋａｓａｉ，Ｙ．；Ｋｉｔａｎｏ，Ｙ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ  Ｒｅｓ．１９９５，８６，９７８−９８４；Ｔａｖａｋｋｏｌｉｚａｄｅｈ，Ａ．；Ｓｈｅｎ，Ｒ．；Ａｂｒａｈａｍ，Ｐ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２０００，９１，７７−８２；Ｈｏｒｉｋａｗａ，Ｍ．；Ｋａｔｏ，Ｙ．；Ｓｕｇｉｙａｍａ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００２，１９，１３４５−１３５３）。同様に、マウスモデルは、化学療法剤の胃腸毒性の改善のために薬剤を試験するために使用されている（Ｂｏｕｓｈｅｙ  ＲＰ，Ｙｕｓｔａ  Ｂ，Ｄｒｕｃｋｅｒ  ＤＪ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００１，６１，６８７−９３；Ｚｈａｏ，Ｊ．；Ｈｕａｎｇ，Ｌ．；Ｂｅｌｍａｒ，Ｎ．；Ｂｕｅｌｏｗ，Ｒ．；Ｆｏｎｇ，Ｔ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．２００４，１０，２８５１−２８５９）。さらに、犬は、一般的な化学療法剤で治療中、下痢を罹患していることは周知である（Ｋａｗａｔｏ，Ｙ．；Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．；Ａｋａｈａｎｅ，Ｋ．；Ｔｓｕｔｏｍｉ，Ｙ．；Ｈｉｒｏｔａ，Ｙ．；Ｋｕｇａ，Ｈ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｗ．；Ｈａｋｕｓｕｉ，Ｈ．；Ｓａｔｏ，Ｋ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，４５，４４４−４４８；Ｋａｔｏ，Ｔ．；Ｓｈｉｍａｍｏｔｏ，Ｙ．；Ｕｃｈｉｄａ，Ｊ．；Ｏｈｓｈｉｍｏ，Ｈ．；Ａｂｅ，Ｍ．；Ｓｈｉｒａｓａｋａ，Ｔ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｍ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，２１，１７０５−１２）。しかしながら、ラットおよびマウスは、機能的モチリン受容体を有さず、モチリンアンタゴニストの適切な動物モデルではないが、モチリン受容体での効果と非特異的効果に差異を認めるために使用され得た。犬は、機能的モチリン受容体を有し、モチリン調節を伴う研究に上述で使用されているため、適切なモデル種である。このような評価に適切な他の種は、ハムスター、豚、ウサギ、トガリネズミ、モルモット、およびフクロネズミを含む。さらに、ラットおよびマウスのために記載される類似の方法は、本発明の化合物を試験するために犬科または他のモデルに適合され得た。したがって、犬または他の動物モデルにおける下痢の発生の頻度および重症度の本発明の化合物での治療効果は、本発明の化合物の有効性の測定として使用され得る。
【０１８４】
犬モデル
本研究の目的は、最高３２日間、雄のビーグル犬（ケイネスファミリアリス）への静脈内投与後の化学療法誘発性の下痢（ＣＩＤ）における本発明の代表的大環状化合物の有効性を決定することである。本条件で使用される既存の薬剤、オクトレオチド、およびロペラミドとの比較は、さらなる目的であった。
【０１８５】
実験用の設計
２１の実験未使用の雄のビーグル犬を無作為に７つの群に割り当て、以下のように処置した。
【０１８６】
【表５】
0005684474.tif 000043
【０１８７】
略語：ＩＦ、静脈内投与；ＩＶ、静脈内ボーラス注射；ＮＡ、適用せず；ＴＡ１、イリノテカン（１群のための既製の溶液、および２から４、６、および７群のためのイリノテカン塩酸塩）；ＴＡ２、化合物５５２。
【０１８８】
注意：ａＴＡ１（イリノテカン溶液またはイリノテカン塩酸塩）は、１群から４、６、および７群の動物における下痢を誘発するために使用された。１群の動物のために、ＴＡ１の処置は、３つのサイクルからなる：サイクル１では、イリノテカン溶液は、５日間連続で、９日間の休息期間を伴い、埋め込み型カテーテルを介して１時間の注入により４ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで投与された。サイクル２では、イリノテカン溶液を、４日間連続で、埋め込み型カテーテルを介して１時間の注入により４ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで投与し、５日間の休息期間の前に、５日目に埋め込み型カテーテルを介してボーラス注射（約１分間にわたり）により８ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで投与した。サイクル３では、１匹の予備動物を１群に加えた。イリノテカンの製剤は、イリノテカン塩酸塩の粉末で調製され、５日間連続で、埋め込み型カテーテルを介してボーラス注射により４ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで４匹の動物に投与された。これらの４匹の動物は、９日間観察され、食事なしで一晩後、解剖が行われた。
【０１８９】
２から４、６、および７群の動物に対し、イリノテカンの製剤を、イリノテカン塩酸塩の粉末で調製し、２８日間の研究期間、最高２回の処置サイクルで、埋め込み型カテーテルにより投与された。それぞれの処置サイクルにおいて、動物は、治療を行わない９日間の休息期間の前に、５日間連続で、毎日１回の６ｍｇ／ｋｇの服用で処置された。イリノテカン（４群）で処置を開始前、またはイリノテカン誘発性の下痢（２、３、６、および７群）の発病後、これらの動物は、下記の詳細のように、ＴＡ２（化合物５５２）（２群から４群）、オクトレオチド（６群）またはロペラミド（７群）で処置された。処置／観察期間の完了後、食事なしで一晩後、すべての生存動物を解剖した。
【０１９０】
ｂＴＡ２（化合物５５２）を、４５分間にわたり、埋め込み型カテーテルを介して群におけるすべての動物に注入により投与した。化合物５５２での処置は、下痢が午前中に群から３匹の動物のうちのいずれかに観察された場合、下痢の発病日に、または下痢が午後に観察された場合、翌日に開始された。その後、化合物５５２での処置は、２８日間の研究期間の残りまで継続された。１日投与量（すなわち、２群および３群に対して、それぞれ５．０および１５．０ｍｇ／ｋｇ／日）は、２つの等しい用量（すなわち、２群および３群に対して、それぞれ２．５および７．５ｍｇ／ｋｇ／ｏｃｃａｓｉｏｎ）に分割され、それぞれの日に少なくとも６時間あけて注入された。動物は、化合物５５２のそれぞれの注入の間で、２．５ｍＬ／時間の割合で、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰを受けた。
【０１９１】
ｃＴＡ２（化合物５５２）は、２群および３群のために同一の手順に従い、群の３匹の動物のすべてに、ＴＡ１（イリノテカン）処置を開始する４日前、および２８日間の研究期間を通じて投与された。１日投与量（５．０ｍｇ／ｋｇ／日）は、２つの等しい用量（すなわち、２．５ｍｇ／ｋｇ／ｏｃｃａｓｉｏｎ）に分割され、それぞれの日に少なくとも６時間あけて注入された。動物は、化合物５５２のそれぞれの注入の間で、２．５ｍＬ／時間の割合で、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰを受けた。
【０１９２】
ｄ媒体対照群（５％デキストロース注射液、ＵＳＰ）における動物は、イリノテカンおよび化合物５５２の媒体で処置された。イリノテカンのための媒体は、最高２回の処置サイクルで、注入ラインを介して低速のボーラス注射（約１分間にわたり）により投与された。それぞれの処置サイクルにおいて、動物は、９日間の休息期間の前に、連続５日間、毎日１回の服用で処置された。化合物５５２のための媒体は、化合物５５２の投与手順に従い、または２３日間（６日目から２８日目）、投与された。
【０１９３】
ｅ群のすべての動物は、下痢が午前中に群から３匹の動物のうちのいずれかに観察された場合、イリノテカン誘発性の下痢の発病日に、または下痢が午後に観察された場合、翌日に皮下注射によりオクトレオチドを投与された。処置は、２８日間の研究期間の残りまで維持された。１日投与量（０．０２１ｍｇ／ｋｇ／日）は、３つの等しい用量（０．００７ｍｇ／ｋｇ／ｏｃｃａｓｉｏｎ）に分割され、早朝、正午、夕方に、それぞれ皮下注射により投与された。それぞれの投与は、少なくとも４時間（±３０分間）により分けられた。
【０１９４】
ｆ群のすべての動物は、下痢が午前中に群から３匹の動物のうちのいずれかに観察された場合、イリノテカン誘発性の下痢の発病日に、または下痢が午後に観察された場合、翌日に強制経口投与によりロペラミドを投与された。処置は、２８日間の研究期間の残りまで維持された。１日投与量（０．１８ｍｇ／ｋｇ／日）は、３つの等しい用量（０．０６ｍｇ／ｋｇ／ｏｃｃａｓｉｏｎ）に分割され、およそ早朝、正午、夕方に、それぞれ強制経口投与により投与された。それぞれの投与は、少なくとも４時間（±３０分間）により分けられた。
【０１９５】
ロペラミドおよびオクトレオチド（Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １９９８，３，５０−５３）、ならびにイリノテカン（Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １９９６，２３，１１−２０）の用量レベルは、示された文献データに基づいて選択された。
【０１９６】
試験化合物および対照の調製
試験化合物、対照、および比較器は、適切な間隔で調製された。試験動物への投与を意図するすべての製剤は、２〜８℃で冷蔵保存された。イリノテカンは、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で、既製のイリノテカン塩酸塩三水和物を含有する静脈注射用の滅菌溶液として得た。１群（サイクル１および２のみ）における動物への投与用のイリノテカン製剤（０．５ｍｇ／ｍＬ）は、５％デキストロース注射液で２０ｍｇ／ｍＬの製剤を希釈することにより、ＵＳＰを達成された。投与製剤を、冷蔵保存し（２から８℃）、遮光し、４８時間以内に使用した。
【０１９７】
イリノテカン（すなわち、１群のサイクル３；２から４群；６および７群）での残りの処置のために、貯蔵用のイリノテカン製剤は、イリノテカン固体（イリノテカン塩酸塩）から調製され、下に記載のように、投薬剤の調製に使用された。
【０１９８】
媒体物質の調製：注射液用の滅菌水中の４．５％のソルビトール（ｗ／ｖ）および０．０９％乳酸（ｗ／ｖ）
以下のプロトコルを使用した。本手順は、１０ｍＬの調製用である。本手順は、必要に応じて計測されてもよい。
１．  ４５０ｍｇのソルビトールおよび９ｍｇの乳酸を正確に重さを量る／測定し、適切な大きさの容器に入れる。
２．  容器に最終体積の約９０％まで注射用の滅菌水を徐々に加える。よくかき混ぜる。
３．  ｐＨを測定する。必要に応じて、水酸化ナトリウム、および／または塩酸を伴い、ｐＨを３．０〜３．８に調整する。
４．  最終体積に十分な質。よくかき混ぜる。
【０１９９】
イリノテカン貯蔵製剤（１０ｍｇ／ｍＬ）の調製
以下のプロトコルを使用した。
１．  適切な量のイリノテカン塩酸塩を正確に重さを量り、適切な大きさの容器に入れる。
２．  媒体溶液の適切な体積（最終体積の約９０％）を試験物質の粉末に加える。イリノテカン塩酸塩が完全に溶解されるまで、撹拌プレート上でかき混ぜる。水浴（すなわち、４５〜５５℃）または短期の超音波処理が、溶解を促進するために使用されてもよい。
３．  ｐＨを測定する。必要に応じて、水酸化ナトリウム、および／または塩酸を伴い、ｐＨを３．０〜３．８に調整する。
４．  最終体積に十分な質量。よくかき混ぜる。
５．  上記の溶液は、０．２２μｍのフィルターにて滅菌容器に滅菌濾過される。複製試料（各１．０ｍＬ）は、得られ、出荷まで、冷凍保存（約−８０℃）される。貯蔵溶液は、調製後直ちに使用されない場合、冷蔵保存（２〜８℃）され、調製してから１週間以内に使用される。
６．  動物への投与用の製剤は、５％デキストロース注射液で貯蔵剤希釈することにより、ＵＳＰを達成される。投与製剤を、冷蔵保存し（２から８℃）、遮光し、４８時間以内に使用した。
【０２００】
オクトレオチドは、滅菌用リオフィリセートとして提供され、注射用の滅菌水と共に再構成され、貯蔵溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を得た。貯蔵溶液は、冷蔵保存（２から８℃）された。投与のそれぞれの日に、貯蔵溶液は、０．１ｍｇ／ｍＬの最終濃度まで注射用の滅菌水で希釈される。ロペラミド塩酸塩は、注射用の生理用食塩水に溶解され、０．１ｍｇ／ｍＬのロペラミド塩基の最終濃度を得た（注意：１ｇのロペラミド塩酸塩＝０．９２９ｇのロペラミド塩基。１．０７６の補正率は、製剤調製に使用された）。ロペラミド塩酸塩溶液は週ごとに調製される。化合物５５２は、水中の１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（９７％）を伴う溶液として処方された。製剤の試験物質の濃度を確認するために、研究中、代表的試料（オクトレオチドを除く、１．０ｍＬの複製において、それぞれ０．１ｍＬのみが回収される）を適切な間隔で回収した。
【０２０１】
試験動物
治療開始で５から７月齢で、治療開始で６〜９ｋｇの体重がある２１匹の雄および２匹の予備の雄の全部を商業用供給者（例えば、Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ｒｏｓｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から得た。動物は、動物の受け取りと処置の開始の間で順応させ、研究の開始まで、１群のために約３週間、２から４群のために５週間、５から７群のために約３週間前に、実験室環境に犬を慣れさせた。それぞれの犬は、必要に応じて、採水器で補充される自動給水システムを装備したステンレス製のケージに収容された。それぞれのケージは、研究、群、動物数、性別、および用量レベルを示す色分けされたケージカードで明確に表示された。それぞれの動物は、１つの耳介の腹側面上に入れ墨によって供給者により独自に識別された。動物の部屋環境は、指定された手順の間を除いては、制御された（標的範囲：温度２１±３℃、相対湿度５０±２０％、１２時間昼、１２時間夜、１時間ごとに１０〜１５の換気）。温度および相対湿度は、継続的に観察され、毎日、４回記録された。
【０２０２】
標準的に認定された業務用のドッグチャウ（例えば、４００ｇのＴｅｋｌａｄ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  ２５％  Ｌａｂ  Ｄｏｇ  Ｄｉｅｔ＃８７２７Ｃ）は、１日１回の最低２時間であるが、最高４時間の給餌期間に、それぞれの犬に対して与えられる。環境順化中、動物を２時間の給餌レジメンに徐々に順化させた。食事成分および汚染物質（例、重金属、アフラトキシン、有機リン酸エステル、殺虫剤、および塩化炭化水素）の濃度は、制御され、製造業者により定期的に測定された。市営の水道水（逆浸透、紫外線で精製され、０．２μｍのフィルターでさらに濾過されている）は、指定された手順の間を除いては、随意に動物に供給された。
【０２０３】
動物の調製
前処置期間中、すべての犬は、処置を開始する約２〜３週間前に、手術の準備がなされた。これらの動物には、外科的処置前に一晩餌を与えず、静脈内カテーテルを挿入するために手術の朝には水を除去した。犬は、手術部位の前処理用に前麻酔のカクテル（例、ブトルファノール、アセプロマジン、およびグリコピロレート）を用いて筋肉注射で注入された。手術前および手術中、動物は、イソフルラン吸入で麻酔された。医療グレードのチューブの長さからなる静脈内カテーテルを大腿静脈に挿入し、大静脈に促した。カテーテルは、鼠径部から背頸部に皮下トンネルを形成するトロカールを使用して首の上頸で露出させた。麻酔からの回復中、それぞれの動物は、清潔なジャケットを着用させた。カテーテルは、ジャケットおよびテザー系を介してスイブルデバイスに装着され、医療グレードのチューブの別部分で注射器に接続された。ポンプおよび容器は、ケージの外に設置された特別に設計された箱に含まれた。
【０２０４】
それぞれの犬は、手術の１日前および手術してから２日後、予防的に、抗生物質（例えば、ベンザチンペニシリンＧおよびプロカインペニシリンＧ）の筋肉注射を受けた。局所的防腐薬は、随時、１日１回、手術部位に適用された。研究期間中、首の上頸に局在したカテーテル出口部位を毎日検査した。必要な場合には、部位は剃毛され、デブリがないよう洗浄され、局所的防腐薬／抗生物質を塗られた。ジャケットは、毎月交換され、必要であると見なされる場合には、さらに頻繁に交換された。手術から回復後、動物は、化合物５５２の注入の開始まで、２．５ｍＬ／時間の割合で、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰを受けた。食塩水を含有する注射器／袋は、前処置期間中、適切な頻度で交換された。
【０２０５】
試験、対照／媒体物質および比較器の投与
１群の動物のために、試験物質１番（イリノテカン）での処置は、３つのサイクルからなる。サイクル１では、イリノテカンは、５日間連続で、９日間の休息期間を伴い、埋め込み型カテーテルを介して１時間の注入による４ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで投与された。サイクル２では、イリノテカンは、４日間連続で、埋め込み型カテーテルを介して１時間の注入により４ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで投与され、５日間の休息期間の前に、５日目に埋め込み型カテーテルを介してボーラス注射（約１分間にわたり）により８ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで投与した。サイクル３では、１匹の予備動物を１群に加えた。イリノテカンの製剤は、イリノテカン塩酸塩の粉末で調製され、５日間連続で、埋め込み型カテーテルを介してボーラス注射により４ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで４匹の動物に投与された。２から４、６、および７群の動物のために、イリノテカン塩酸塩の粉末で調製されたイリノテカンの製剤は、２８日間の研究期間、最高２回の処置サイクルで、埋め込み型カテーテルにより投与された。それぞれの処置サイクルにおいて、動物は、治療を行わない９日間の休息期間の前に、５日間連続で、毎日１回の６ｍｇ／ｋｇの服用で処置された。イリノテカンに対する対照／媒体物質は、イリノテカン投与の同一の投与手順に従い、５群におけるすべての犬に投与された。用量体積は、１群のサイクル１およびサイクル２の開始から４日では、８ｍＬ／ｋｇであり、１群のサイクル２の最終日では、２ｍＬ／ｋｇであり、２から４、６および７群では、３ｍＬ／ｋｇであった。それぞれの犬に注入される実体積は、それぞれの動物の最新の実際の体重に基づいて算出され、調整された。
【０２０６】
試験物質２番（化合物５５２）は、４群の動物のすべてに、ＴＡ１（イリノテカン）処置を開始する４日前、および２８日間の研究期間を通じて、４５分間にわたり、埋め込み型カテーテルを介して静脈内に注入された。同一の投与手順に従い、ＴＡ２（化合物５５２）は、下痢が午前中に群から３匹の動物のうちのいずれかに観察された場合、イリノテカン誘発性の下痢の発病の同日に、または下痢が午後に群から３匹の動物のうちのいずれかに観察された場合、下痢の発病の翌日に、および２８日間の研究期間の残りまで、２および３群の動物のすべてに投与された。１日投与量（すなわち、２から４群のそれぞれ５．０、１５．０および５．０ｍｇ／ｋｇ／日）は、２つの等しい用量（すなわち、２から４群のそれぞれ２．５、７．５および２．５ｍｇ／ｋｇ／ｏｃｃａｓｉｏｎ）で投与され、少なくとも６時間により分けられた。それぞれの用量は、用量体積の１０ｍＬ／ｋｇ／時間で注入された。化合物５５２ための媒体は、化合物５５２の２３日間（６日目から２８日目）の投与の同一の投与手順およびレジメンに従い、５群のすべての犬に投与された。注入される実体積は、それぞれの動物の最新の実際の体重に基づいて算出され、調整された。注射器／袋は、必要に応じて、適切な間隔で交換され、体重は、注入の開始前および終了時に記録された。
【０２０７】
オクトレオチドは、下痢が午前中に群から３匹の動物のうちのいずれかに観察された場合、下痢の発病の同日に、または下痢が午後に群から３匹の動物のうちのいずれかに観察された場合、下痢の発病の翌日に、６群のすべての動物に皮下注射により投与された。処置は、２８日間の研究期間の残りまで維持された。１日投与量（０．０２１ｍｇ／ｋｇ／日）は、３つの等しい用量（０．００７ｍｇ／ｋｇ／ｏｃｃａｓｉｏｎ）に分割され、およそ早朝、正午、夕方に、それぞれ皮下注射により投与された。それぞれの投与は、少なくとも４時間（±３０分間）により分けられた。それぞれの投与の用量体積は、０．０７ｍＬ／ｋｇであった。実用量体積は、それぞれの動物の最新の実際の体重に基づいて算出され、調整された。
【０２０８】
ロペラミドは、下痢が午前中に群から３匹の動物のうちのいずれかに観察された場合、下痢の発病の同日に、または下痢が午後に群から３匹の動物のうちのいずれかに観察された場合、下痢の発病の翌日に、７群のすべての動物に強制経口投与により投与された。処置は、２８日間の研究期間の残りまで維持された。１日投与量（０．１８ｍｇ／ｋｇ／日）は、３つの等しい用量（０．０６ｍｇ／ｋｇ／ｏｃｃａｓｉｏｎ）に分割され、およそ早朝、正午、夕方に、それぞれ強制経口投与により投与された。それぞれの投与は、少なくとも４時間（±３０分間）で分けられた。それぞれの投与の用量体積は、０．６ｍＬ／ｋｇであった。実用量体積は、それぞれの動物の最新の実際の体重に基づいて算出され、調整された。
【０２０９】
研究の処置期間中、それぞれの動物の注入ラインは、イリノテカン、化合物５５２または媒体のそれぞれの処置の間で、２．５ｍＬ／時間の割合で、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰの注入により維持された。
【０２１０】
ケージ側での臨床的兆候（不健康、行動変化、便の変化等）は、詳細な臨床検査日を除いては、順応期間中、１日１回記録された。ケージ側での臨床的兆候は、１回（午後）に記録される詳細な臨床検査日を除いて、処置／観察期間中、１日２回（午前および午後）記録された。それぞれの犬の詳細な臨床検査は、前処置に１回、処置／観察期間中および解剖前に、毎週実施された。手術部位に特別な注意を払った。
【０２１１】
便の硬さの観察は、イリノテカンの第１の処置の１週間前、および２８日の研究期間を通して、１日２回記録され、以下のように等級分けされた。
【０２１２】
【表６】
0005684474.tif 000044
【０２１３】
可能な時に、１日あたりの嘔吐および排出の数、便の硬さ、ならびに下痢の重症度を記録した。下痢誘発性の脱水症の症状は、獣医の指示でリンガー溶液の注入により処置される。
【０２１４】
体重は、群の割り当て前に１回、および処置の開始の約１週間前に、すべての動物に対して記録された。体重は、最終的に解剖前（絶食）に、ならびに投与する１日前、その後、処置／観察期間中、１週間に２回、すべての動物に対して記録された。飼料消費は、処置前の週間、および処置／観察期間を通して、毎日測定された。１連の血液試料（それぞれ、約２．０ｍＬ）を、化合物５５２での処置の１日目における第１の（午前）注入後、および化合物５５２での処置の最終日における第２の（午後）注入後、２群および３群でそれぞれの犬から除去された（注意：化合物５５２での処置の１日目における第２の（午後）注入は、最終の血液試料の完了後に実施された）。本目的のために、それぞれの犬は、静脈穿刺で出血させ、試料は、抗凝固剤、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するチューブに回収された。チューブは、処置まで湿潤の氷上に設置された。そのたびごとに、試料は、注入開始前、化合物５５２の注入開始から５、１５、３０、４５、５０、６５、９５、１３５分、３および６時間後、回収された。回収に続いて、試料は、約１５００エｇ、約４℃で、少なくとも１０分間、遠心分離され、得られる血漿を回収し、２つのアリコートに分配し、出荷まで、冷凍保存（約−８０℃で）された。
【０２１５】
研究実行中に得られた数値データは、群平均の算出に従い、標準偏差は、すべての個別数値および非数値結果に沿って報告される。データは、Ｌｅｖｅｎｅ  Ｍｅｄｉａｎを使用して分散の均一性およびＫｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｒｎｏｖ試験を使用して正常性が分析された。均一データは、分散分析を使用して分析され、集団間差異の有意性は、ダネット検定を使用して分析された。異種のデータは、クラスカルワリス検定を使用して分析され、対照群と処置群との間の集団間差異の有意性は、ダネット検定を使用して評価された。ｐ≦０．０５の有意水準が報告された。
【０２１６】
結果
図１９に示されるように、化合物５５２、強力かつ選択的なモチリンアンタゴニストは、現在の標準的治療に対して、犬におけるイリノテカン誘発性のＣＩＤの処置において優良な有効性を示した。該化合物はまた、より速い発現で、作用の持続時間が長く、さらに有効であることが証明された。
【０２１７】
上記の実験の部分として、化合物５５２の低量および大量の静脈内投与を受けている雄のビーグル犬における化合物５５２の血漿濃度が測定された。血漿試料は、固相分離抽出による分析のために調製され、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析された。４５分間の注入開始から３０分後に観察された平均Ｃｍａｘは、化合物５５２での処置の第１日目、および最終日に、２．５ｍｇ／ｋｇを受けた動物に対して、それぞれ約１．５および１．８μｇ／ｍＬであった。７．５ｍｇ／ｋｇを投与された高用量群に対して観察された平均Ｃｍａｘは、４５分間の注入開始から１５から４５分の間に生じ、化合物５５２での処置の第１日目、および最終日に、それぞれ約３．４および５．０μｇ／ｍＬであった。平均ＡＵＣ０−ｔは、低用量群（２．５ｍｇ／ｋｇ／ｏｃｃａｓｉｏｎ）での投与の第１日目（７８，２３３ｎｇ．分／ｍＬ）および最終日（８３，０４７ｎｇ．分／ｍＬ）に類似し、高用量群（７．５ｍｇ／ｋｇ／ｏｃｃａｓｉｏｎ）での投与の第１日目（２４６，０７３ｎｇ．分／ｍＬ）に比例的により高くなった。平均ＡＵＣ０−ｔは、高用量群での投与の最終日により高い（３８０，７５８ｎｇ．分／ｍＬ）が、特に高いＡＵＣ０−ｔを示す１匹の動物からもたらされた平均値はより高かった。血漿濃度データは、ＣＩＤの有効性研究中、ビーグル犬における化合物５５２の用量関連性を明らかに示した。
【０２１８】
代替的な治療レジメンはまた、これらのモデルにおいて下痢を誘発するために使用され得る。
【０２１９】
Ｆ．シトクロムＰ４５０の抑制のための分析
シトクロムＰ４５０酵素は、薬物のＩ相の代謝に関わっている。薬物薬物相互作用の大部分は、代謝ベースであり、さらに、これらの相互作用は、典型的に、シトクロムＰ４５０の抑制を伴う。６つのＣＹＰ４５０酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４）は、ほとんどの薬物の代謝および関連の薬物薬物相互作用に対して一般に関与するように思われる。シトクロムＰ４５０の代謝酵素の様々な代謝的に重要なイソ型への本発明の化合物の結合を測定するための分析は、例えば、ＮｏＡｂ  ＢｉｏＤｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇｕａ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）およびＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）で市販されている。なお、多くの適切な方法は、文献において記載、または概説されている（Ｗｈｉｔｅ，Ｒ．Ｅ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０００，４０，１３３−１５７；Ｌｉ，Ａ．Ｐ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ  ２００１，６，３５７−３６６；Ｔｕｒｐｅｉｎｅｎ，Ｍ．；Ｋｏｒｈｏｎｅｎ，Ｌ．Ｅ．Ｔｏｌｏｎｅｎ，Ａ．；ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００６，２９，１３０−１３８）。
【０２２０】
実験的方法の重要な側面は、以下のようであった。
・分析は、個々のヒトＣＹＰ−４５０サブタイプを発現する昆虫細胞から調製されたミクロゾーム（Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標），ＢＤＧｅｎｔｅｓｔ，Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で実施された、具体的には、
−  ＣＹＰサブタイプ：１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４
−  ２つの基質が、複雑な抑制反応速度論を示す酵素としてＣＹＰ−３Ａ４に対して一般的に試験される。
・蛍光検出を介して分析は、特異的ＣＹＰ基質でのミクロソームの培養後、蛍光代謝体の形成を観察した。
・本発明の化合物は、３倍の連続希釈法を使用して８つの試験濃度（０．０４５７から１００μＭの濃度範囲）で複製試料において試験された。
・それぞれのＣＹＰ−４５０酵素のために、特異的阻害剤は、陽性対照として８つの濃度で複製において試験された。
・５０％（ＩＣ５０）で代謝物生成を抑制した阻害剤または試験化合物の濃度は、抑制率に対するログ濃度（Ｍ）曲線の非線形回帰分析で算出された。
【０２２１】
本発明の代表的化合物の結果は、表５に要約される。
【０２２２】
【表７】
0005684474.tif 000045
【０２２３】
Ｇ．  血漿タンパク質結合
薬物の薬物動態および薬理学的特性は、主として、アルブミンおよびα１−酸性糖タンパク質等の血漿または血清タンパク質への薬物の可逆的結合の機能である。一般に、非結合の薬物のみが細胞膜をわたって拡散または輸送、および薬理学的標的での相互作用に使用可能である。他方では、低血漿タンパク質結合を有する薬物は、非結合薬物のみが、糸球体濾過、時には、肝クリアランスに使用可能であるため、通常、大量の分布および迅速なクリアランスを有する。従って、血漿タンパク質結合の限度は、有効性、分布、および排出に影響を及ぼし得る。血漿タンパク質結合の理想的範囲は、ほとんどの薬物製品に対して８７〜９８％である。
【０２２４】
タンパク質結合の研究は、ヒト血漿を使用して実施された。つまり、９６−ウェルマイクロプレートは、６０分間、３７℃で様々な濃度の試験物質を培養するために使用された。結合および非結合画分は、平衡透析で分けられ、非結合画分に残っている濃度は、ＬＣ−ＭＳまたはＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析で定量化される。キニーネ（約３５％）、ワルファリン（約９８％）、およびナプロキセン（約９９．７％）等の周知の血漿タンパク質結合値を有する薬物は、参照対照として使用された。
【０２２５】
本発明の代表的化合物の結果は、表６に要約される。
【０２２６】
【表８】
0005684474.tif 000046
【０２２７】
Ｈ．Ｃａｃｏ−２透過性の測定
ヒト結腸直腸癌に由来しているＣａｃｏ−２細胞株は、ヒト腸にわたり薬物吸収の予想のための構築された体外モデルになっている（Ｓｕｎ，Ｄ．；Ｙｕ，Ｌ．Ｘ．；Ｈｕｓｓａｉｎ，Ｍ．Ａ．；Ｗａｌｌ，Ｄ．Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｌ．；Ａｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．２００４，７，７５−８５；Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，Ｃ．Ａ．Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００５，９６，１５６−６１；Ｂａｌｉｍａｎｅ，Ｐ．Ｖ．；Ｈａｎ，Ｙ．Ｈ．；Ｃｈｏｎｇ，Ｓ．ＡＡＰＳ  Ｊ．２００６，８，Ｅ１−１３；Ｓｈａｈ，Ｐ．；Ｊｏｇａｎｉ，Ｖ．；Ｂａｇｃｈｉ，Ｔ．；Ｍｉｓｒａ，Ａ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２００６，２２，１８６−１９８）。半透性の膜上に培養される場合、Ｃａｃｏ−２細胞は、顕著な小腸円柱上皮との形態および生化学的な類似点を有する高度に官能基化された上皮バリアに分化する。十分に分化した細胞単分子層は、新規化合物の膜輸送特性を評価するために使用され得る。さらに、Ｃａｃｏ−２細胞輸送研究から得られた見掛け透過係数（Ｐａｐｐ）は、ヒト腸内吸収と適度に相関があることを示されている。
【０２２８】
Ｃａｃｏ−２細胞を利用して本発明の化合物の透過性を測定するための分析は、例えば、ＮｏＡｂ  ＢｉｏＤｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇｕａ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）およびＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）で市販されている。
【０２２９】
あるいは、パラレル人工膜透過性分析（ＰＡＭＰＡ）は、腸透過性を評価するために利用できる（Ａｖｄｅｅｆ，Ａ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ．Ｍｅａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００５，１，３２５−４２）。
【０２３０】
方法
Ｃａｃｏ−２細胞層にわたる透過性は、２つ（ドナーおよびアクセプタ−）の室の間に設置された膜上で細胞を増殖させることにより測定された。薬物候補は、細胞層の先端（Ａ）側に典型的に加えられ、基底外（Ｂ）側の外観は、培養時間にわたり測定される。本方向の透過性は、腸内吸収を示す。透過性はまた、Ｃａｃｏ−２細胞の基底外側から先端側まで測定され得る。担体輸送の指標は、基底外側から先端のＰａｐｐと比較して、先端から基底外側のＰａｐｐがより高い。先端から基底外側のＰａｐｐに対して基底外側から先端のＰａｐｐの方が高いことが観察される場合、Ｐ−ｇｐ媒介輸送が提案される。
【０２３１】
先端から基底外側および底外側から先端への方向における本発明の化合物の透過性（１０μＭ）が、複製において試験された。試料は、３７℃での培養の開始時（０分）、６０分後にドナーおよびアクセプターの室から回収され、生物分析まで−７０℃で冷凍保存された。Ｃａｃｏ−２透過性分析から生成されたそれぞれの試験化合物の試料は、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによりさらに分析された。［３Ｈ］−マンにトールおよび［３Ｈ］−プロプラノロールの透過性は、対照として同時に測定された。
【０２３２】
各化合物および放射性同位元素を用いた標準の透過係数（Ｐａｐｐ）は、次の式を用いて決定された。
【数３】
0005684474.tif 000047
式中、ｄＱ／ｄＴは、透過率を示し、Ｃｉは、ドナー部分の初期濃度を意味し、Ａは、フィルターの表面積を示す。Ｃｉは、ドナー部分に添加前に得られた複製試料の平均濃度から決定される。透過率は、アクセプター部分で測定された化合物の累積量を時間と共にプロット化し、線形回帰分析による線の傾きを決定することにより算出された。先端から基底外側および底外側から先端へのＰａｐｐの複製および平均は、それぞれの化合物および標準に対して報告された。
【０２３３】
本発明の代表的化合物の結果は、表７に要約される。
【０２３４】
【表９】
0005684474.tif 000048
【０２３５】
Ｉ．  本発明の代表的化合物の薬物動態解析
本発明の化合物の薬物動態学的挙動は、当業者に周知の方法で確認され得る（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｇ．Ｒ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：Ｔｈｅ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ”ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．；Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｌ．Ｅ．，Ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ，２００１，Ｃｈａｐｔｅｒ１）。以下の方法は、本発明の化合物の静脈内、皮下、および経口投与のための薬物動態パラメーター（排出半減期、全血漿クリアランス等）を調査するために使用された。
【０２３６】
血漿の回収
ラット：雄、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（約２５０ｇ）
ラット／処置群：６（それぞれ３匹のラットからなる２つのサブセット、代替種）
試験化合物のそれぞれの試料は、投与に適している製剤（シクロデキストリン等を有する）において、溶液に送られた。本プロトコルへの適切な修正が、分析下で、化合物の特性を適切に試験するために必要とされるように作製され得ることを当業者は理解するであろう。
【０２３７】
通常用量
１．  静脈（ｉ．ｖ．）：２ｍｇ／ｋｇ
２．  皮下（ｓ．ｃ）：２ｍｇ／ｋｇ
３．  経口（ｐ．ｏ．）：８ｍｇ／ｋｇ
【０２３８】
【表１０】
0005684474.tif 000049
【０２３９】
血漿の回収
１．  すべての投与群に対する同一プロトコル
２．  それぞれの群のために、３匹のラット／サブセットの２つのサブセット（ＡおよびＢ）
【０２４０】
上記に指示された時間で、０．７ｍＬの血液をそれぞれの動物から採取した。血液の体積は、少なくとも０．３ｍＬの血漿の試料を産出することが期待される。ＥＤＴＡは、全血液採取の抗凝血剤として使用された。全血液試料は、冷却され、血漿を得るために直ちに遠心分離で処理された。
【０２４１】
血漿試料は、分析まで冷凍保存（−７０℃）された。血漿試料における親化合物の分析的検出は、適切な調製プロトコル後にＬＣ−ＭＳで実施された。固相分離抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（Ｏａｓｉｓ  ＭＣＸ，Ｏａｓｉｓ  ＨＬＢ）または液液抽出を使用して抽出
【０２４２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ法
カラム：ＷａｔｅｒｓからのＡｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×３０ｍｍ）
移動相：
Ａ：９５％ＭｅＯＨ、５％水、０．１％ＴＦＡ
Ｂ：９５％水、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ
流速：０．５ｍＬ／分
勾配（線状）：
【０２４３】
【表１１】
0005684474.tif 000050
【０２４４】
検体は、標準曲線に基づいて定量化され、該方法は、内部標準で確認された。
【０２４５】
【表１２】
0005684474.tif 000051
【０２４６】
化合物５０２、５５２、および５６３の経時経過の結果を図１３Ａ〜１３Ｇに提供する。
【０２４７】
Ｊ．トガリネズミの胃、十二指腸、および結腸から摘出された筋肉片の収縮性活性の評価
上述の研究は、モチリンがウサギの胃前庭部（Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅ，Ｇ．；Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｔｈｉｊｓ，Ｔ．；Ｊａｎｓｓｅｎｓ，Ｊ．Ｊ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｒｖｅｓ  ｏｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｂｙ  ［Ｎｌｅ１３］−ｍｏｔｉｌｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｒａｂｂｉｔ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎｔｒｕｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３７，２６７−２７４．）から、または上記の方法３−Ｄに記載されるように、環状筋から摘出された平滑筋片における収縮性活性を刺激することが示されている。モチリン（１０−８Ｍの閾値濃度）は、コリン作動性神経伝達での神経節相互作用後により電場刺激（４Ｈｚ）で誘発された収縮性を増強する。濃度が高くなると、モチリンは、膣の平滑筋と直接相互作用する持続性収縮を生じる。同様に、モチリンおよび［Ｎｌｅ１３］−モチリン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）の効果は、モチリン受容体の選択的なアゴニストとして、トガリネズミの胃前庭部、十二指腸の環状筋、および結腸から摘出された平滑筋片上で調査された。免疫組織化学研究は、ジャコウネズミの胃腸管における内分泌細胞は、モチリンを発現することが示されている（Ｋａｎａｍｏｒｉ，Ｙ．；Ｎａｋａｚａｗａ，Ｓ．；Ｋｉｔｏｈ，Ｊ．；Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｍ．Ｔｈｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｕｃｏｓａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｏｕｓｅ  ｍｕｓｋ  ｓｈｒｅｗ，Ｓｕｎｃｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓ（Ｉｎｓｅｃｔｉｖｏｒａ）．Ｃｅｌｌ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ．１９８９，２５８，３６５−７１；Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｎ．；Ｙａｍａｄａ，Ｊ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．Ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｓｋ  ｓｈｒｅｗ，Ｓｕｎｃｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓ．Ｈｉｓｔｏｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．１９９０，５，８３−８８）。トリネズミは、８〜１０時間絶食させ、ＣＯ２吸入で安楽死させ、胃、十二指腸、および結腸を直ちに摘出し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で通気したＫｒｅｂｓバッファーに入れた。特に、粘膜がない環状筋片を、解剖顕微鏡を使用して、膣領域、十二指腸、および結腸を摘出した。等尺性収縮は、ＰｏｗｅｒＬａｂデータ収集システムを使用して、器官槽内で、最適な張力で平衡を記録された。電場刺激（ＥＦＳ：０．５ｍｓのパルス幅、１〜３２Ｈｚのパルス周波数）を神経的に媒介された濃度を誘発するために使用した。特に、４つの結腸部分（１０〜１２ｍｍ）は、それぞれの動物から用意された。該部分を、１０ｍＬの器官槽で１ｇの初張力で懸濁し、９０分間平衡した。実験は、ａ）自発的な一過性収縮の自然張力（ｂａｓａｌ  ｔｏｎｅ）および進行；ｂ）ＥＦＳで誘発された神経的媒介の収縮反応における、モチリンおよび［Ｎｌｅ１３］−モチリン（１０−９−１０−７Ｍ）の効果を調査するために実施された。０．３μＭの浴濃度で適用されたモチリンまたは［Ｎｌｅ１３］−モチリンで誘発された収縮性の効果は、処置開始から４分以内に、最大値に達し、８〜１０分以内に減少した。結果は、モチリン受容体がトガリネズミの胃腸筋収縮性の調整に関与することを確定する。
【０２４８】
トガリネズミの胃腸管の異なる領域（胃前庭部、回腸、および結腸）における試験化合物の効果を定義し、本モデルシステムにおける試験化合物のアンタゴニスト親和性を評価するために、モチリンまたは［Ｎｌｅ１３］−モチリン誘発性の収縮性を拮抗するために試験化合物の異なる濃度の能力は、上記に記載されるように器官槽で測定された。用量依存的に抑制した化合物５５２は、図１８に示されるように、モチリンおよび［Ｎｌｅ１３］モチリンによるモチリン受容体の活性化でトガリネズミから摘出した結腸部分において収縮性を誘発した。化合物５５２（０．０１μＭ〜１０μＭ）は、０．３μＭのモチリンまたは０．３μＭの［Ｎｌｅ１３］−モチリンへの収縮反応の用量依存の抑制を生じた。それぞれの実験のために、データは、平均値±ＳＥＭであり、動物数は、それぞれの処置に対して示された。化合物５５２は、基底収縮性活性における有意な変化を生じなかった（データは示さず）。
【０２４９】
Ｋ．ストレス誘発性またはＰＧＥ２誘発性下痢の動物モデル
動物モデルは、異なる様式、特に、ストレスまたはＰＧＥ２において誘発された下痢の進行からなる症状または予防の改善における本発明の代表的化合物での処置の効果を調査するために使用され得る。ラットおよびマウスは、モチリン受容体を発現しないため、ジャコウネズミ（スンクス（Ｓｕｎｃｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓ））は、モチリン受容体を発現し、本研究に適しているある適切な動物モデルである。さらに、フクロネズミ、ウサギ、または豚も、本評価型の適した動物モデルである。
【０２５０】
動物
実験用のジャコウネズミ（スンクス（Ｓｕｎｃｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓ））が本研究で使用された。ジャコウネズミは、社会集団で生活せず、一緒に入れた場合、攻撃的な行動を有するため、動物は、寝床用にマツの木の削りくずおよび細断された紙を有するプレキシガラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）ケージに単独で収容した（適切な取り扱い手順に関しては、Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊ．Ｌ．Ｔｈｅ  ｍｕｓｋ  ｓｈｒｅｗ（Ｓｕｎｃｕｓ  ｍｕｒｉｎｕｓ）：ａ  ｍｏｄｅｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．ＩＬＡＲ  Ｊ．２００４，４５，２５−３４を参照）。研究を通して、温度は、７０〜７２ｏＦで保たれ、１４：１０時間（昼：夜）サイクルを維持した。トガリネズミは、夜明けおよび夕暮れで最も活動的であるため、実験は、ｌｉｇｈｔ−ｏｎ相の第１の時間以内に開始された。飼料および水は、種の要件に従い、随意に提供された：飼料：３部のＰｕｒｉｎａ  Ｃａｔ  Ｃｈｏｗおよび１部のＭｉｎｋ  Ｃｈｏｗ（例えば、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ「Ｍｉｎｋ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｅｌｌｅｔｓ−Ｇｒｏｗ−Ｆｕｒ」：粗タンパク質＜３４％、粗脂質＞２０％、粗繊維＞４％）。飼料は、ケージ内の小型プラスチック皿に置かれた。水：水道水の供給の汚染を減らすために弱酸性（ｐＨ５．５）の蒸留水。ケージおよび採水器は、週ごとに交換した。すべての動物は、研究を開始する少なくとも１週間前に動物施設に順応させた。
【０２５１】
実験的設計および方法
まず、トガリネズミにおける正常の飼料摂取量および糞粒の排せつ量に関する情報を得た。動物は、取り扱いに順応させ、日常の飼料摂取量および糞粒の排せつ量を１群の１２匹のトガリネズミにおいて測定した。動物は、家庭用のケージで研究室に持ち込まれ、３時間放置した。本期間中、それぞれの動物は、ケージから出され、折り畳まれたタオルで覆われた。背上部の皮膚は、皮下注射を投与するために使用される手順を模倣するために、穏やかに押され、持ち上げられた。その後、動物は、家庭用ケージに戻され、糞粒の排せつ量を２時間観察した。データは、ＰＧＥ２誘発性の排便のモデルを構築する場合、実験未使用の動物の参照としての役目を果たした。取り扱いに順応させてから、トガリネズミは、２つの群（群あたりｎ＝６）に無作為に割り当てられ、下痢を連想させる糞粒の排せつ量を誘発する異なる手順に従った。第１の群において、トガリネズミを室温で個々の拘束ケージに入れた。糞の排せつ量（糞粒の数）を固定化してから１時間、拘束ストレス後１時間以内に測定した。一貫性を３レベルの採点システム：０、正常；１、軟；２、形を成さない、を使用して評価した（Ｓａｉｔｏ，Ｔ．；Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｆ．；Ｉｗａｎａｇａ，Ｙ．；Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｋ．；Ｋａｔｏ，Ｈ．Ｌａｘａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ｄｉａｒｒｈｅａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｒａｔｓ．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，８９，１３３−１４１）。第２の群において、糞の排せつ量の増加をＰＧＥ２の投与（０．３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で誘発し、便の硬さの変化を２時間観察した。便の硬さを３レベルの採点システムを使用して評価した。マウスにおけるＳａｉｔｏにより得られた文献結果に基づいて、軟便または形を成さない便は、ＰＧＥ２投与してから１５〜３０分以内に生成されるべきである。ＰＧＥ２投与から下痢の誘発までに測定された時間（軟性の水様便の第１の出現）も記録された。さらに、糞粒の湿重量／乾重量の割合をＰＧＥ２の投与または拘束の前後で測定した。
【０２５２】
ストレス誘発性の下痢のモデルとして、拘束ストレスで誘発された促進排便における試験化合物またはその媒体の効果を調査するために、動物（用量レベルあたり８匹）を試験化合物（０．１、１、および１０ｍｇ／ｋｇの皮下注射、または他の適切用量および投与モード）または媒体で処置した。動物を室温で個々の拘束ケージに１時間入れ、上記に記載のように、糞の排せつ量を測定した。動物には、実験前に飼料および水に自由にアクセスさせた。
【０２５３】
ＰＧＥ２誘発性の下痢における試験化合物またはその媒体の効果を調査するために、動物を８つの群に無作為に割り当て、それぞれの群を試験化合物（０．１、１、および１０ｍｇ／ｋｇの皮下注射、または他の適切用量および投与モード）または媒体で処置した。下痢をＰＧＥ２の投与（０．３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）により誘発し、便の硬さの変化を上記に記載されるように評価した。動物は、飼料および水に自由にアクセスするように順応させた。
【０２５４】
統計的分析
すべての値は、それぞれの処置群に対する８つの成功した実験から平均値±ＳＥを示す。値の統計的有意性は、一元分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）およびダネット多重比較テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ´ｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｅｓｔ）（媒体対照との差異）で決定した。＜５％（ｐ＜０．０５）の確率は、有意であると見なされる。
【０２５５】
Ｌ．炎症の動物モデル
炎症、特に、炎症性疾患および胃腸管の疾患の多くの動物モデルは、当技術分野において定着しており、胃腸の炎症の治療における本発明の代表的化合物を評価するために使用され得る（Ｗｉｒｔｚ，Ｓ．；Ｎｅｕｒａｔｈ，Ｍ．Ｆ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ．Ｄｉｓ．２０００，１５，１４４−１６０；Ｐｏｗｒｉｅ，Ｆ．；Ｕｌｂｉｇ，Ｈ．Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．２００４，２６３，１６４−１７８；Ｊｕｒｊｕｓ，Ａ．Ｒ．；Ｋｈｏｕｒｙ，Ｎ．Ｎ．；Ｒｅｉｍｕｎｄ，Ｊ．−Ｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００４，５０，８１−９２；Ｅｃｋｍａｎｎ，Ｌ．Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００６，１０７２，２８−３８；Ｂｙｒｎｅ，Ｆ．Ｒ．；Ｖｉｎｅｙ，Ｊ．Ｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．２００６，９，２０７−２１７）。
【０２５６】
４．医薬組成物
本発明に従い、本発明の大環状化合物またはその薬理学的に許容される塩は、様々な剤形の医薬組成物に調合され得る。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、１つ以上の化合物は、製剤処方の分野の当業者に周知の手法に従い、適切な担体と添加物で密に混合した。
【０２５７】
薬学的に許容される塩とは、調合薬としての使用または製剤を許可するために本発明の化合物の塩形態を意味し、特定化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を維持し、生物学的また別様に望ましくないというわけではないこのような塩の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚ・窒奄モ・C２００２［ＩＳＢＮ  ３−９０６３９０−２６−８］に記載される。このような塩の例としては、アルカリ金属塩および遊離酸および塩基からなる追加塩を含む。薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリル酸塩、ヘプタン酸、プロピオール酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオ酸塩、ヘキシン−１，６−ジオ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸類、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５８】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、当業者に周知のいかなる適した方法で調製され得、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、炭酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられるが、これらに限定されない無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸等のピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸等のアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸または桂皮酸等の芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンチオール酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシル−アミノスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない有機酸とによる遊離塩基の処置を含む。
【０２５９】
本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は、当業者に周知のいかなる適した方法で調製され得、例えば、アミン（第１級、第２級、または第３級）等；アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物等のような、無機または有機塩基による遊離酸の処置を含む。適した塩の例示的な例は、グリシン、リジンおよびアルギニン等のアミノ酸；アンモニア；エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、コリンおよびプロカイン等の第１級、第２級および第３級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン、およびピペラジン等の環状アミンに由来する有機塩と；ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムに由来する無機塩とを含む。
【０２６０】
当該医薬組成物に使用される担体および添加剤は、予測される投与モードにより様々な形態を取り得る。従って、経口投与用の組成物は、でんぷん、砂糖、結合剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、崩壊剤等の適した担体および添加剤を伴う、例えば、錠剤、糖衣錠、硬カプセル剤、軟カプセル剤、粉剤等の固形製剤であり得る。その使いやすさ、およびより高い患者の薬剤服用順守のため、錠剤およびカプセル剤は、多くの病状のための最も有利な経口剤形を示す。
【０２６１】
同様に、液体製剤の組成物は、水、アルコール、油、グリコール、防腐剤、香料、着色剤、懸濁化剤等の適した担体および添加剤を伴う、溶液、乳液、分散、懸濁液、シロップ、エリキシル剤等を含む。非経口的投与の典型的な製剤は、滅菌水等またはポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油、もしくはゴマ油を含む非経口的に許容される油の担体と、溶解性を援助する他の添加剤とを伴う活性成分を備え、または保存もまた含まれ得る。溶液の場合は、粉末に凍結乾燥された後、使用前に直ちに還元され得る。分散液および懸濁液としては、適切な担体および添加剤は、水溶性ゴム、セルロース、ケイ酸塩、または油を含む。
【０２６２】
本発明の実施形態に従う医薬組成物は、いかなる既定の場合において最も適した経路は、治療状態の本質および重症度、ならびに使用される特定の活性薬剤の本質により異なるが、経口、直腸、局所、吸入（例、エアロゾル経由）、口腔（例、舌下）、膣、局所（すなわち、気道面を含む皮膚と粘膜面の双方）、経皮投与および非経口（例、皮下、筋肉内、皮内、関節内、胸膜内、腹腔内、髄腔内、大脳内、頭蓋内、動脈内、または静脈内）に適したものを含む。
【０２６３】
注射のための組成物には、プロピレングリコール−アルコール水、アイソトニック・ウォーター、注射（ＵＳＰ）用滅菌水、ｅｍｕｌＰｈｏｒ−アルコール水、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、または当業者に既知の他の適した担体を含む、適した担体を備える、活性成分を含む。これらの担体は、単独で、またはエタノール、プロピレングリコール、もしくは当業者に既知の他の薬剤等の他の従来の可溶化剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２６４】
本発明の大環状化合物が、水溶液または注射の形態で適用される場合、該化合物は、いずれの従来の希釈剤で溶解または懸濁することによって、使用してもよい。希釈剤は、例えば、生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、グルコース水溶液、デキストロース水溶液、アルコール、脂肪酸エステル、グリセロール、グリコール、植物または動物源由来の油、パラフィン等を含み得る。これらの調製剤は、当業者に既知のいずれの従来の方法に従って調製してもよい。
【０２６５】
経鼻投与のための組成物は、エアロゾル、ドロップ、粉末、およびゲルとして調合してもよい。エアロゾル製剤は典型的に、生理学的に許容される水性溶媒または非水性溶媒内に活性成分の溶液または純粋な懸濁液を含む。このような製剤は典型的に、密閉された容器に無菌形態で、単回投与または複数回投与の量で提示される。密閉された容器は、細分化装置を用いる、使用用のカートリッジまたはリフィルであることが可能である。代替的に、密閉された容器は、治療有効量を送達するための、単回使用の鼻吸入器、ポンプ噴霧器、または計量バルブセットに固定されたエアロゾルディスペンサー等のユニタリー分注装置であってよく、これは、内容物が完全に使用されると、破棄することを目的とする。投薬形態がエアロゾルディスペンサーを含む場合、例として、圧縮ガス、気体、またはフッ素化塩素化炭化水素（ｆｌｕｏｒｏｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）またはフッ化炭化水素を含む有機推進剤等の推進剤を含む。
【０２６６】
頬側または舌下投与に適した組成物は、活性成分が、糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリン等の担体と調合される、錠剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅおよびｐａｓｔｉｌｌ）を含む。
【０２６７】
直腸投与のための組成物は、ココアバター等の従来の座薬の基剤を含有する座薬を含む。
【０２６８】
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲル、およびパッチを含む。
【０２６９】
当業者に既知の他の組成物も、こう薬等、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）または皮下投与のために適用することができる。
【０２７０】
さらに、該組成物の調合に必要な要素との混合物内の活性成分を含む、このような医薬組成物を調製する際、他の従来の薬理学的に許容される添加物、例えば、賦形剤、安定剤、防腐薬、湿潤剤、乳化剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、香料、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤等を組み込んでもよい。添加物として、例えば、でんぷん、蔗糖、フルクトース、デキストロース、乳糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、沈降炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アカシア、ＥＤＴＡ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、メタ重亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、該組成物は、錠剤またはカプセル等の単位投薬形態で提供される。
【０２７２】
さらなる実施形態において、本発明は、有効量の本発明の１つ以上の化合物を含む、医薬投薬単位を含む１つ以上の容器を含むキットを提供する。
【０２７３】
本発明は、本明細書に記載の化合物を含むプロドラッグをさらに提供する。「プロドラッグ」とは、生理学的条件の下、または加溶媒分解によって変換される、もしくは代謝的に医薬的に活性がある特定の化合物へ変換される化合物を意味することを意図する。「プロドラッグ」は、（ｉ）親薬物化合物の生物活性の一部、すべてを保持、またはまったく保持しない、および（ｉｉ）対象内で代謝され、親薬物化合物を産生するように、化学的に誘導体化された本発明の化合物であることが可能である。本発明のプロドラッグはまた、（ｉ）親薬物化合物の生物活性の一部、すべてを保持、またはまったく保持しない、および（ｉｉ）対象内で代謝され、化合物の生物学的に活性がある誘導体を産生するように、化合物が化学的に誘導体化されたという点において、「部分的プロドラッグ」であってもよい。化合物を誘導体化してプロドラッグを提供するための既知の技術を採用することができる。このような方法は、化合物への加水分解性結合の形態を利用し得る。
【０２７４】
本発明は、本発明の化合物を、代謝性および／または内分泌疾患、胃腸疾患、心臓血管疾患、肥満および肥満関連疾患、中枢神経系疾患、遺伝性疾患、過剰増殖性疾患および炎症性疾患を予防および／または治療するために、使用される治療剤と組み合わせて投与してもよいことをさらに提供する。例示的な薬剤には、鎮痛剤（オピオイド鎮痛剤を含む）、麻酔剤、抗真菌剤、抗生物質、抗炎症性剤（非ステロイド抗炎症剤を含む）、駆虫剤、制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗圧剤、抗精神病剤、抗関節炎剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、心臓作用薬、下剤、科学治療剤（ＤＮＡ相互作用剤、代謝拮抗剤、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、およびアスパラギナーゼまたはヒドロキシウレア等の薬剤等）、コルチロイド（ステロイド）、抗うつ剤、抑制剤、利尿剤、睡眠剤、ミネラル、栄養補助剤、副交感神経興奮薬、ホルモン（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、サイロトロピン放出ホルモン、および甲状腺刺激ホルモン等）、鎮静剤、サルファ剤、覚醒剤、交感神経様作用剤、トランキライザー、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミンおよびキサンチン誘導体を含む。
【０２７５】
本発明による治療に適した対象には、鳥類および哺乳類対象が挙げられるが、これらに限定されず、好ましくは哺乳類である。本発明の哺乳類には、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類、ヒト等、ならびに子宮内哺乳類が挙げられるが、これらに限定されない。本発明による治療を必要とするいずれの哺乳類対象が適する。ヒト対象が好ましい。男女ともに、およびいずれの発育段階のヒト対象（すなわち、新生児、幼児、児童、青年、成人）が本発明により治療することができる。
【０２７６】
本発明による例示的な鳥類には、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）、および家畜化された鳥（例えば、オウムおよびカナリア）、ならびに卵内の鳥を含む。
【０２７７】
本発明は主に、ヒト対象の治療に関するが、本発明は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜および家畜目的のウマ等の動物対象、特に哺乳類対象でも実施することが可能である。本発明は、薬剤スクリーニングおよび薬剤開発目的のために実施することがさらに可能である。
【０２７８】
モチリン受容体のアンタゴニストが効果的である、哺乳類（すなわち、ヒトまたは動物）の状態の治療のための治療的使用において、本発明の化合物またはその適切な医薬組成物は、有効量で投与してもよい。化合物の活性および治療効果の程度は変動することから、実際投与される用量は、年齢、対象の状態、送達経路、および対象の体重等の一般的に認識される要因に基づいて判断される。用量は、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇで、１日１〜４回経口投与することができる。さらに、化合物は、注射によって、用量あたり約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、１日１〜４回投与することができる。治療は、数週間、数ヶ月、またはそれ以上継続することが可能である。特定状況での最適な用量の判断は、当業者の能力において行われる。
【０２７９】
５．使用方法
本発明の式Ｉの化合物は、運動過剰または高モチリン血症（ｈｙｐｅｒｍｏｔｉｌｉｎｅｍｉａ）により特徴付けられる一連の消化器疾患の予防および治療のために使用され得る。
【０２８０】
特定の実施形態において、本発明の大環状化合物は、下痢、癌治療関連の下痢、化学療法誘発性の下痢、放射線腸炎、放射線誘発性の下痢、ストレス誘発性の下痢、慢性下痢、ＡＩＤＳ関連の下痢、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連下痢症、旅行者下痢症、移植片対宿主病誘発性の下痢、他種の下痢を治療するために使用され得る。
【０２８１】
他の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、消化不良、機能性胃腸疾患、化学療法誘発性の嘔気および嘔吐（催吐）、術後嘔気および嘔吐、クローン病、胃食道逆流性疾患、潰瘍性大腸炎、膵炎、乳児肥厚性幽門狭窄症、カルチノイド症候群、吸収不良症候群、真性糖尿病、肥満、胃切除後（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｅｃｔｏｍｙ）症候群、萎縮性大腸炎もしくは胃炎、胃内容うっ滞、胃腸のダンピング症候群、セリアック病、短腸症候群、ヒトおよび他の哺乳動物における肥満をもたらす悪液質および摂食障害を治療するための方法を対象とする。
【０２８２】
本明細書において使用される、「治療」とは、それに関連する疾患または症状の治癒または完全な撲滅を示すことを必ずしも意味しない。
【０２８３】
本発明の化合物は、胃腸の運動機能障害を伴う一連の病状の治療のための薬物の調製にさらに利用され得る。
【０２８４】
本発明のさらなる実施形態は、以下の実施例に関して、ここより記載される。これらの実施例は、本発明の実施形態を例示する目的のためであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解するべきである。
【実施例１】
【０２８５】
実施例１
Ｂｏｃ−Ｄａｐ（チアゾール−２−イル）の合成のための標準的な手順（Ｂｏｃ−ＡＡ１、図１）
ステップ１−１．［２−ヒドロキシ−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ１−１）。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ（ＡＡ１−０、３．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５．５３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物は、均一溶液を得るまで、室温で撹拌した。その後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８５ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を、０℃で、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加で反応停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチルを使用し、フラッシュクロマトグラフィーは、収率８５％のＡＡ１−１を供給した。
ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．４０（ＣＭＡ）。
【０２８６】
ステップ１−２．チアゾール−２−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（ＡＡ１−２）。２−アミノチアゾール（ＡＡ１−Ａ、３．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水の順次で洗浄し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。得られる黄色固体をエタノールから結晶化し、収率７０％のＡＡ１−２を得た。
【０２８７】
ステップ１−３．Ｂｏｃ−Ｄａｐ（Ｚ−チアゾール−２−イル）（Ｂｏｃ−ＡＡ１）本手順は、Ｇａｕｔａｍ  Ｐａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．ＳｙｎＬｅｔｔ  ２００４，４，７１４−７１６における他の基質のために示される手順に基づく。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＷｅｉｎｒｅｂアミドＡＡ１−１（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４．７５ｇ、１８ｍｍｏｌ）との混合物を氷浴中で冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（３．６３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を本混合物に滴下した。５分間、溶液を混合した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＡＡ１−２（５．６５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、８：２）で精製し、収率４０％のＡＡ１−３を得た。
ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル  ８：２）：Ｒｆ＝０．３０（ＣＭＡ）
【０２８８】
次の反応配列は、文献に記載の手順に基づいた（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７，２８，６１４１）。ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＡＡ１−３（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、８：２）は、収率８０％のＢｏｃ−ＡＡ１を供給した。
ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール、８：２）：Ｒｆ＝０．４０（ＣＭＡ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２８（ｓ，９Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔＲ＝７．６７分；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓに対し計算した質量：４２１．４６７４、結果：４２１
【実施例２】
【０２８９】
実施例２
Ｂｏｃ−イミダゾール−１−イル−Ａｌａ（ＡＡ２）の合成のための標準的な手順
【化２１】
0005684474.tif 000052
ステップ２−１．Ｂｏｃ−セリン−b−ラクトン（ＡＡ２−１）。本手順は、文献に認められる手順に基づく（Ｖｅｄｅｒａｓ、Ｊ．Ｃ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７、１０９、４６４９−４６５９）。機械撹拌機を装備する乾燥した２５０ｍＬの３口フラスコに、機械撹拌器窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（４．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、１００ｍＬの無水ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（１：９）の混合物の順次で加えた。混合物を、溶液を得るまで、撹拌した後、−５５℃（浴温）まで冷却し、ジメチルアゾジカルボン酸（ＤＭＡＤ、１．９ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０分間にわたり滴下した。添加後、混合物を２０分間撹拌し、５０ｍＬの無水ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（１：９）中のＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ（３．１８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間にわたり滴下した。混合物を−５５℃で１．５時間撹拌した後、浴槽を除去し、溶液を室温までゆっくり温めた。混合物が室温に達した時点で、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られる黄色油をフラッシュクロマトグラフィー［勾配、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、（８０：２０）〜（６０：４０）］で精製し、収率７２％の白色固体として、２．１０ｇのＡＡ２−１を得た。粗物質の精製は、分解を避けるために、その反応の同日に行われることが最もよい。ＤＣＭは、粗残渣の溶解を促進するために添加され得る。
ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、６０／４０）：Ｒｆ＝０．５５（ＣＭＡ）
【０２９０】
ステップ２−２．１−トリメチルシリルイミダゾール（ＡＡ２−２）。ＨＭＤＳ（１１．４６ｍＬ、０．０５５ｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン下で、１５０ｍｌのトルエン中のイミダゾール（５．０ｇ、０．０７４ｍｏｌ、２当量）の溶液に２０分間にわたり滴下した後、反応混合物を３時間還流加熱した。その後、反応混合物を乾燥するまで減圧下で濃縮した。残渣の蒸留は、８５％の無色油としてＡＡ２−２を得た。最良の結果を得るためには、本生成物は、アルゴン下で、０℃で保存されるべきである。
【０２９１】
ステップ２−３．Ｂｏｃ−イミダゾール−１−イル−Ａｌａ（ＡＡ２）。Ｖｅｄｅｒａｓ、Ｊ．Ｃ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５、１０７、７１０５−７１０９に記載の類似した方法で、乾燥したＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のトリメチルシリルイミダゾールＡＡ２−２（０．４８８ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．３当量）を、アルゴン下で、乾燥したＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＡＡ２−１（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）で５分間にわたり滴下処理した後、混合物を２８時間撹拌した。その後、反応物を氷水中で冷却し、１０ｍｌの冷却した塩化アンモニウム（０．１Ｍ）水溶液に加えた。混合物を室温までもどし、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｃ１８カートリッジ（１０ｇ）上のクロマトグラフィー［勾配、水：メタノール、（１００：００）〜（９０：１０）］に付し、収率５５％の白色固体として、０．４８ｇのＡＡ２を得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール：水、８：２：１）：Ｒｆ＝０．３０（ＣＭＡ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．２０（ｓ，９Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．５０（Ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔＲ＝３．０２分；Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４に対し計算した質量：２５５．２７０４；結果：２５５。
【実施例３】
【０２９２】
実施例３
Ｂｏｃ−ピラゾール−１−イル−Ａｌａ（ＡＡ３）の合成のための標準的な手順
【化２２】
0005684474.tif 000053
手順は、文献に記載の手順に基づく（Ｖｅｄｅｒａｓ，Ｊ．Ｃ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，７１０５−７１０９）。乾燥したＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のピラゾール（０．８０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン下で、乾燥したＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のラクトンＡＡ３−１（上述に記載のように合成、０．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）で５分間にわたり滴下処理し、得られる混合物を５０℃で１２時間撹拌した。その後、反応物を乾燥するまで減圧下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、８：２）で精製し、白色固体として、１．０ｇ（収率６０％）のＡＡ３を得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール、８：２）：Ｒｆ＝０．３０（ＣＭＡ）；
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔＲ＝５．１４分；Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４に対し計算した質量：２５５．２７０４、結果：２５５。
【実施例４】
【０２９３】
実施例４
Ｄｄｚ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ−Ｍｅ）−ＯＨの合成のための標準的な手順（Ｄｄｚ−ＡＡ４、図２）
ステップ４−１．Ｚ−セリン−β−ラクトン（ＡＡ４−２）。本中間体は、Ｂｏｃ誘導のＡＡ３−１のために上述に記載の類似した方法において、調製された。機械撹拌機を装備する乾燥した２５０ｍＬの３口フラスコに、窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（４．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、１００ｍＬの無水ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（１：９）の溶媒混合物の順次で加えた。混合物を、溶液を得るまで撹拌した後、−５５℃（浴温）まで冷却し、ジメチルアゾジカルボン酸（ＤＭＡＤ、１．９ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０分間にわたり滴下した。添加が完了した後、混合物を２０分間撹拌した後、５０ｍＬの無水ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（１：９）中のＺ−Ｓｅｒ−ＯＨ（ＡＡ４−１、３．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を３０分間にわたり滴下した。反応混合物を−５５℃で１．５時間撹拌した後、冷却槽から除去し、溶液を室温までゆっくり温めた。混合物が室温に達すると、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られる黄色油をフラッシュクロマトグラフィー［勾配、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、（８０：２０）〜（６０：４０）］で精製し、収率７２％の白色固体として、２．５ｇのＡＡ４−２を得た。原油の精製は、分解を避けるために、同日に優先的に行われる。ＤＣＭは、残渣の可溶化を促進するために添加され得る。
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０／４０）：Ｒｆ＝０．５５（ＵＶ、ＣＭＡ）
【０２９４】
ステップ４−２．Ｚ−Ｄａｐ（Ｍｅ）−ＯＨ塩酸塩（ＡＡ４−３）。乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、６０ｍｌの無水ＣＨ３ＣＮ、Ｎ−メチルトリメチルシリルアミン（ＡＡ４−０、ステップ４〜６に記載のように合成、１．９ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の順次で入れた。４０ｍＬの無水ＭｅＣＮ中のＡＡ４−２（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をフラスコに加え、混合物は、ＴＬＣが出発物質の痕跡がないことを示すまで、窒素下で、室温で撹拌した［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６０：４０）、ＵＶ、ＣＭＡ］。その後、混合物を０℃まで冷却し、１８０ｍＬの冷却した０．１Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる残渣をトルエンで２回共沸した後、真空下で乾燥させ、淡黄色の発泡体として、３．１ｇの粗製ＡＡ４−３を得た。粗物質を精製することなく使用した。
【０２９５】
ステップ４−３．Ｚ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ−Ｍｅ）−ＯＨ（ＡＡ４−４）。粗製物ＡＡ４−３（８．９ｍｍｏｌ、理論的収量に基づく１．０当量）を含むフラスコに、９０ｍＬの無水ＤＣＭを加えた。混合物を０℃まで冷却し、粗基質の可溶化を促進するジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、７．８ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を１回分加えた後、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる残渣を５０ｍＬのＥｔ２Ｏ：ＮａＯＨ（１Ｍ、１：１）の混合物に吸収した。ｐＨは、９から１０の間に確定され、確定されない場合、このレベルに調節された。分離した水相をＥｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２までに酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥させ、白色発泡体として２．５ｇ（収率８０％）のＡＡ４−４を得た。
【０２９６】
ステップ４−４．Ｈ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ−Ｍｅ）−ＯＨ（ＡＡ４−５）。７５ｍＬのＭｅＯＨ中のＡＡ４−４（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、活性炭（２５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）上の１０％のパラジウムに加えた。その後、水素は、反応が完了するまで、混合物に発泡した。［ＴＬＣ  ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１：１）、ＵＶ、ニンヒドリン］。その後、混合物を窒素で浄化し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）パットにて濾過し、ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）でよく洗い流した。濾液を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥させ、黄白色固体として、１．５ｇ（９３％）のＡＡ５−５を得た。
【０２９７】
ステップ４−５．Ｄｄｚ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ−Ｍｅ）−ＯＨ（Ｄｄｚ−ＡＡ４）。２０ｍＬのＭｅＯＨ中のＡＡ４−５（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリトンＢ（４．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（２×）で共沸し、過剰なＨ２ＯおよびＭｅＯＨを除去した。得られるスラリーを２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、Ｄｄｚ−ＯＰｈ（３．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を１回分加えた。混合物を、窒素下で、５０℃で３６〜４８時間撹拌した。その後、ＤＭＦを高真空下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。得られる水相（ｐＨを９に確保するために確認し、必要であれば調整）は、ＴＬＣが水相中にフェノールがないことを示すまで、Ｅｔ２Ｏで洗浄された。塩基性水相を０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、水相をクエン酸塩緩衝剤（１．０Ｍ、ｐＨ３．５）で酸性化した。分離した水相をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その後、混合した有機相をクエン酸塩緩衝剤（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、塩水（１×５０ｍＬ）の順次で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、薄茶色固体として、２．５ｇ（６５％）のＤｄｚ−ＡＡ４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，２Ｈ）、６．３５（２，１Ｈ）、４．１０（ｑ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，６Ｈ）、３．６５−３．５５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５−３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０２９８】
ステップ４−６．Ｎ−メチルトリメチルシリルアミンの合成（ＡＡ４−０）。メチルアミン（２５．０ｍＬ、０．５６ｍｏｌ、２．５当量）を−２０℃で凝縮した後、窒素雰囲気下で、−２０℃で２５０ｍＬの無水Ｅｔ２Ｏに加えた。（ＬＡＨから）新しく蒸留されたクロロトリメチルシラン（２８．１ｍＬ、０．２２ｍｏｌ、１．０当量）を−２０℃で溶液に滴下した。白色沈殿物を形成した。添加が完了した後、反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。その後、混合物を０℃まで冷却し、濾過冷却した。濾過された塩を無水Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、濾液を４５ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘカラムで蒸留し、Ｅｔ２Ｏを除去した。その後、残渣を１５ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘカラムで再度蒸留し、無色の液体として、９．７ｇ（４４％）のＮ−メチルトリメチルシリルアミン（ｂｐ６８〜７２℃）を単離した。
【実施例５】
【０２９９】
実施例５
フラグメントＦ１の合成のための標準的な手順（図３）
ステップ５−１．３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（Ｆ１−２）。亜硝酸ナトリウム（３．７７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を、熱電対を担持するために氷水中への浸水により室温で維持される酢酸（８２ｍＬ）中のＬ−３−フルオロフェニルアラニン（Ｆ１−１、５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液に数回加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その後、水を残渣に加え、生成物をＥｔ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２．５７ｇ（４２％）の対応する酸を得た。粗生成物をトルエン（１２０ｍＬ）に溶解した後、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ、２１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（５．６２ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で一晩還流した。得られる溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配、１００％ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル、４／１）で精製され、不純な留分（３．１４ｇ）と共に１．６３ｇ（５２％）のベンジルエステルＦ１−２を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５（４／１ヘキサン／酢酸エチル）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．３９および１３．６７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨ）；３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．４５および１３．７８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨ）；４．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨ）；５．１８（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）；６．８６−６．９３（ｍ，３Ｈ）；７．１７〜７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．３１〜７．３９（ｍ，５Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔＲ＝７．１６分；（Ｍ＋Ｎａ）＋２９７。
【０３００】
ステップ５−２．｛３−［２−（２−アミノ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆ１−５）。ジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、３．１３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の十分撹拌したトリフェニルホスフィン（４．１７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで温めた。ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物は、白色固体として沈殿しなければならない。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＣｂｚ−バリノール（Ｆ１−４、３．４３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を本溶液、ヨードフェニル（Ｆ１−３、３．１８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の順次で加え、得られる溶液を窒素下で、一晩撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、９／１〜８／２  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、対応する付加物（２．９８ｇ、４７％）を得た。これをＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−プロパルギルアミン（１．３１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。アルゴンを１５分間、本溶液に発泡した後、Ｅｔ３Ｎ（２３ｍＬ）を加えた。アルゴンを５分間、得られる溶液に発泡した後、ＣｕＩ（４５ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４５ｍｇ）を加え、得られる溶液をアルゴン下で、一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで溶解し、水性クエン酸塩緩衝剤（２×）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）、塩水（１×）の順次で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる油をフラッシュクロマトグラフィー（８／２  ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、対応するアルキン（２．３９ｇ、７６％）を得た。また、粗生成物は、次の反応において、さらに精製することなく使用され得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ）；１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ）；１．２２〜１．２８（ｍ，１Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３Ｃ）；２．０１〜２．１６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）；３．７９〜３．８４（ｍ，１Ｈ）；３．９９〜４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．０８〜４．１５（ｍ，２Ｈ）；５．０４（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２Ｏ）；５．２８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１〜７．３７（ｍ，７Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔＲ＝１２．４５分、（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋３６７。
【０３０１】
アルキン（２．３９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を９５％のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。ＰｔＯ２（１１６ｍｇ）を加え、溶液をＨ２（２×）で浄化した後、Ｈ２（１２０ｐｓｉ）下で加圧され、一晩撹拌した。得られる溶液を減圧し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）上にて濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、溶液をＨ２（２×）で浄化した後、Ｈ２（１２０ｐｓｉ）下で加圧され、一晩撹拌した。得られる混合物を減圧し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）上にて濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、１００％酢酸エチル〜１０％ＭｅＯＨ／９０％酢酸エチル）で精製し、対応するアミンＦ１−５（１．１５ｇ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，６Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ）；１．４４（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３Ｃ）；１．７９（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，（ＣＨ３）２ＣＨ）；２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）；２．９８〜３．００（ｍ，１Ｈ）；３．０９〜３．１１（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）；３．９９（ｄｄ）；５．０４〜５．０６（ｍ）；６．８２〜６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．１１〜７．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】
ステップ５−３．２−｛１−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−フェノキシメチル］−２−メチル−プロピル−アミノ｝−３−（３−フルオロフェニル）−プロピオン酸ベンジルエステルＦ１。新しく蒸留された（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（２９．５μＬ、１７５μｍｏｌ）を、０℃で５分間にわたり、ＣＨ２Ｃｌ２中のアルコール溶液Ｆ１−２（４５ｍｇ、１６４μｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２２μＬ、１８９μｍｏｌ）の順次で加えた。得られる溶液を０℃で１０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（３２μＬ、１８１μｍｏｌ）を直ちに加え、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のアミン溶液Ｆ１−５（５５ｍｇ、１６４μｍｏｌ）を１５分間にわたり加えた。得られる溶液を窒素下で、室温で一晩撹拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機溶液を水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水の順次で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる油をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ベンジルエステルＦ１（４０ｍｇ、４１％）を得た。
【実施例６】
【０３０３】
実施例６
フラグメントＦ２の合成のための標準的な手順
関連フラグメントＦ２は、図４に例示されるように、フラグメントＦ１に記載の同一の合成経路に従い、作製された。
【実施例７】
【０３０４】
実施例７
保護されたテザーＤｄｚ−Ｔ３８（Ｓ）の合成のための標準的な手順（図５）
ステップ７−１．ヨードアルコールＴ３８−２（Ｓ）。アセトン（１５０ｍＬ）中の２−ヨードフェニル（Ｔ３８−１、１９．０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（１３．１ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、（Ｓ）−（−）−酸化プロピレン（Ｔ３８−Ａ、３０．１ｍＬ、０．４３１ｍｏｌ、５．０当量）の順次で加えた。混合物を密閉された高圧フラスコ内で７５℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターをアセトンで２回洗い流した。混合した濾液およびすすぎ水を減圧下で濃縮し、得られる残渣をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）および塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、定量的収率において、黄色油として、２３．９ｇのＴ３８−２（Ｓ）を得た。本ステップにおいて、（Ｒ）−（＋）−酸化プロピレンの使用は、同一の手順を介して鏡像異性体の保護されたテザー［Ｄｄｚ−Ｔ３８（Ｒ）］の形成をもたらす。
【０３０５】
ステップ７−２．Ｄｄｚ−アミノ−アルキン［Ｔ３８−４（Ｓ）］。ＣＨ３ＣＮ（１３０ｍＬ）中のＴ３８−２（Ｓ）（２３．９ｇ、８６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤｄｚ−プロパルギルアミン（Ｔ３８−３、２９．８ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液に、アルゴンを１０分間発泡させた。その後、（ＣａＨ２で一晩撹拌後）蒸留されたトリエチルアミン（４５ｍＬ）を溶液に加え、混合物を５分間、アルゴンで発泡させることにより、浄化した。再結晶化されたヨウ化銅（Ｉ）（５７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．０３５当量、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ  Ｍａｎｕａｌ、Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、２００２、ｐ．６６９）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．０３５当量）を加え、反応混合物をアルゴン下で室温で一晩撹拌した。反応物は、ＴＬＣ［（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、６０／４０）、Ｒｆ＝０．６２、ＵＶ、ＣＭＡ］によって観察された。混合物をシリカゲルパッドにて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い流した。混合した濾液およびすすぎ水を乾燥するまで減圧下で濃縮し、残留油をＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏの混合物（１５：８５、３００ｍＬ）で希釈した。有機相を１．０Ｍクエン酸塩緩衝剤（３×１５０ｍＬ）、飽和されたＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ、ＣＡＵＴＩＯＮ、圧力生成）、塩水（１×１５０ｍＬ）の順次で連続して洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［勾配、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ：Ｅｔ３Ｎ（３０：７０：０．５）〜ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ：Ｅｔ３Ｎ（６０：４０：０．５）］で精製し、定量的収率において、茶色のシロップとして３５．０ｇのＴ３８−４（Ｓ）を得た。
【０３０６】
ステップ７−３．Ｄｄｚ−アミノ−アルコール［Ｄｄｚ−Ｔ３８（Ｓ）］。９５％のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のＴ３８−４（Ｓ）（３５．０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素下で、酸化白金（１．８６ｇ、８．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。撹拌しながら、水素は、混合物に一晩発泡させた。反応は、完了するまで１Ｈ  ＮＭＲによって観察された。反応が完了したら、窒素を１０分間発泡させ、過度水素を除去した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）パッドにて濾過し、物質が溶出されなくなるまで９５％ＥｔＯＨで洗浄した［ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、６０／４０）］。溶媒を減圧下で除去した。生成物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に希釈し、ＭＰ−ＴＭＴスカベンジャー樹脂（５当量、触媒量に基づく）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濾過し、樹脂をＤＣＭで２回洗い流した。混合した濾液およびすすぎ水を減圧下で蒸発させ、黄色からオレンジ色の油として、３４．１ｇ（８９％）のＤｄｚ−Ｔ３８（Ｓ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０−７．１０、（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｂｓ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｂｔ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．１５（ｂｑ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、１．９８（ｂｓ，２Ｈ）、１．６５（ｂｓ，６Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６０．８、１５６．６、１５５．８、１４９．６、１３０．４、１２７．５、１２１．３、１１１．７、１０３．２、９８．４、８０．７、７３．５、６６．６、５５．５、４０．２、３０．５、２９．３、２９．１、２７．３、１９．５。
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔＲ＝８．４６分
【０３０７】
Ｔ３８（Ｓ）は、（Ｒ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を作製するために使用されることに留意する。同様に、Ｔ３８（Ｒ）は、実施例１０および１１にさらに記載のように、（Ｓ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を合成するために使用される。
さらに、保護されたテザーの誘導体Ｔ９２およびＴ９３は、それぞれ、３−フルオロ−２−ヨードフェニルおよび６−フルオロ−２−ヨードフェニル、または対応する２−ブロモフェノールを根幹として、実施例７の誘導体に対して類似の方法を使用して得られ得る。
【実施例８】
【０３０８】
実施例８
保護されたテザーＢｏｃ−Ｔ８１（１Ｒ，８Ｓ）の合成のための標準的な手順（図６）
ステップ８−１．３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸エチルエステル（Ｔ８１−２）。ＴＨＦ（７４６ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（油中６５％、２６．４ｇ、６６１ｍｍｏｌ、ヘキサンで十分に洗浄し、油を除去した）の懸濁液に、０℃で、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ２Ｅｔ（１４４ｍＬ、６６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、溶液を０℃まで冷却し、アルデヒドＴ８１−１（６０．０ｇ、４４１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を一晩撹拌し、ＴＬＣ［（酢酸エチル：ヘキサン、２：７）、Ｒｆ＝０．４９（ＵＶ、ＣＭＡ）］によって観察された。塩化アンモニウム飽和溶液を加え、水相をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２／８）で精製し、黄色油としてＴ８１−２（収率９７〜１００％）を得た。
【０３０９】
ステップ８−２．３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｔ８１−３）。９５％のエタノール（１００ｍｌ）中のＴ８１−２（７．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７３０ｍｇ）を慎重に加えた。水素を溶液を介して発泡した後、溶液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。懸濁液をシリカゲルのパッドにて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。混合した濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく次のステップに使用するのに適したＴ８１−３を得た（収率：８６〜９０％）。
【０３１０】
ステップ８−３．３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール（Ｔ８１−４）。ＴＨＦ（１．２Ｌ）中のＴ８１−３（５５．１ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（１８．８ｇ、４９６ｍｍｏｌ）を数回加えた。添加完了後、溶液を０℃で１５分間撹拌し、完了するまでＴＬＣ［（３０％ＥｔＯＡｃ、７０％ヘキサン）、Ｒｆ＝０．３０（ＵＶ、ＣＭＡ）］によって観察された。水（１８．８ｍＬ）の添加は、（窒素フロー下で）、１５％水酸化ナトリウム（１８．８ｍＬ）の溶液、水（５６ｍＬ）の順次で非常にゆっくり達成された。残留塩を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次のステップにさらに精製することなく使用されるアルコールＴ８１−４（９９％）を得た。
【０３１１】
ステップ８−４．酢酸３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルエステル［Ｔ８１−５（Ｓ）］および３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール［Ｔ８１−５（Ｒ）］。酵素アマノＰＳ（１．７ｇ）およびラセミアルコールＴ８１−４（３０．７、０．６７ｍｏｌ）を、撹拌棒を含むふたをしない反応フラスコ内でＴＢＭＥ（２９２ｍＬ）と混合した。別のフラスコにおいて、ＴＢＭＥは、デシケーターに設置され、２４時間後、反応量を回復させるために使用された（蒸発による消失による）。混合物を飽和されたＭｇＣｌ２の存在下で、デシケーター内で２４時間撹拌した（５〜１０ｍＬのＭｇＣｌ２飽和水溶液を調製し、ふたをしないデシケーター内に保存された）。２４時間後、前平衡溶媒を反応フラスコに加え、蒸発の消失を補正した。酢酸ビニル（５６ｍＬ、３．７当量）を反応フラスコに加え、セプタムで直ちに密閉した。ＬＣ−ＭＳによって測定される場合、４２％の変換を得るまで、混合物を室温で撹拌した（反応が一般に完了してから２時間から最高５．５時間後にアリコートを開始）。反応物を中型のガラスフリットの漏斗にて濾過した。残渣をヘキサンで洗浄し、混合した濾液および洗浄液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０〜５０／５０）で精製し、酢酸塩Ｔ８１−５（Ｓ）（１８．３ｇ）およびアルコールＴ８１−５（Ｒ）を得た。鏡像異性体純度を決定するために、少量の酢酸塩Ｔ８１−５（Ｓ）を、ＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３（３当量）で１時間撹拌することにより、加水分解した（精密検査のため、水を加え、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた後、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、定量的収率において、アルコールを得た）。粗アルコールを、光学異性体過剰率を測定するために、キラルＨＰＬＣカラムを有するＬＣ−ＭＳを使用して、分析した。
【０３１２】
アルコールＴ８１−５（Ｒ）は、ＬＣ−ＭＳによって測定される場合、反応が２０％の変換まで継続されることを除いては、ラセミアルコールに使用される同一の手順で、アマノＰＳで再度処理された（２時間でアリコート開始、通常、８．５時間後、このレベルに到達する）。その後、混合物は、Ｔ８１−５（Ｓ）に対して記載されるように処理され、アルコールＴ８１−６（Ｒ）（１４．１ｇ）および酢酸塩Ｔ８１−５（Ｓ）を得た（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  ２０００、３６７）。本アルコールは、下記のステップ８−６において、Ｔ８１−６（Ｓ）異性体に置換され、８Ｒ−立体中心を含むＴ８１に変換され得る。
【０３１３】
ステップ８−５．３−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール［Ｔ８１−６（Ｓ）］。ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の酢酸塩Ｔ８１−５（Ｓ）（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−３０℃でＤＣＭ（３３．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ、２．５当量）中の１Ｍ  ＢＢｒ３の溶液を加えた。混合物を、ＴＬＣ［（３０％ＡｃＯＥｔ、７０％ヘキサン）、Ｒｆ＝０．３０（ＵＶ、ＣＭＡ）］によって観察しながら、０℃で３時間撹拌した。メタノール（１３５ｍＬ、４×ＢＢｒ３の体積）を０℃でゆっくり加え、次いで、水を加えた。混合物を一晩撹拌した。水相をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、８／２、Ｒｆ＝０．３）で精製し、２．２５ｇのＴ８１−６（Ｓ）（９８％）を得た。
【０３１４】
ステップ８−６．３−［２−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１−オール［Ｔ８１−７（１Ｒ，８Ｓ）］。ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のフェノールＴ８１−６（Ｓ）（１．４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、炭酸カリウム（１．６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１当量）、および（Ｒ）−メチルカーボネート（Ｔ８１−Ａ、０．７３ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られる混合物を、ＴＬＣ［（酢酸エチル／ヘキサン：２／８）；Ｒｆ＝０．３０，ＵＶ，ＣＭＡ］によって反応物を観察しながら、８５℃で７２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、塩水を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機相を塩水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２／８、Ｒｆ＝０．３０）で精製し、Ｔ８１−７（１Ｒ，８Ｓ）（１．４５ｇ、７６％）を得た。本反応における（Ｓ）−メチルカーボネートの使用は、対応する（１Ｒ）−異性体に対して下記に記載されるような同一の変換を通して（１Ｓ）−立体中心を含むＴ８１（１Ｓ，８Ｓ）を生じた。
【０３１５】
ステップ８−７．トルエン−４−スルホン酸３−［２−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メチル−プロピルエステル［Ｔ８１−８（１Ｒ，８Ｓ）］。ピリジン：ジクロロメタン（１：５、２５ｍＬ）中のアルコールＴ８１−７（１Ｒ，８Ｓ）（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で１０ｍＬのジクロロメタン中のＴｓ−Ｃｌ（１．９０ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下し、ＴＬＣ［（酢酸エチル：ヘキサン、３：７）Ｒｆ＝０．５０（ＵＶ）］によって反応物を観察しながら、得られる混合物を０℃で一晩撹拌した。水を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌの溶液で３回洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、３／７、Ｒｆ＝０．５）で精製し、Ｔ８１−８（１Ｒ，８Ｓ）（２．２９ｇ、７０％）を得た。少量のジトシル化合物はまた、収率約１０％において単離された。
【０３１６】
ステップ８−８．１−［２−（３−アジド−２−メチル−プロピル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール［Ｔ８１−９（１Ｒ，８Ｓ）］。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のトシレートＴ８１−８（１Ｒ，８Ｓ）（２．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＮ３（１．８５ｇ、０．０３ｍｏｌ、５当量）を加え、得られる混合物を５０℃で２４時間、または完了するまで撹拌した。反応物は、ＴＬＣ［（酢酸エチル：ヘキサン、３：７）、Ｒｆ＝０．３５（ＵＶ、ＣＭＡ）］によって観察された。水を加え、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、３／７）で精製し、Ｔ８１−９（（１Ｒ，８Ｓ）（１．２ｇ、８０％）を得た。
【０３１７】
ステップ８−９．１−［２−（３−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェノキシ］−プロパン−２−オール［Ｔ８１−１０（１Ｒ，８Ｓ）］。酢酸エチル（２５ｍＬ）中のＴ８１−９（（１Ｒ，８Ｓ）（１．２０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ）を慎重に加えた。水素を溶液を通して継続的に発泡し、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。反応物は、ＴＬＣ［（酢酸エチル／ヘキサン；３／７）、Ｒｆ＝ベースライン、ＵＶ、ＣＭＡ］によって観察された。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）にて濾過し、酢酸エチルで洗い流した。混合した濾液およびすすぎ水を減圧下で蒸発させし、粗アミンＴ８１−１０（（１Ｒ，８Ｓ）（１．１２ｇ、９８％）を得た。
【０３１８】
ステップ８−１０．｛３−［２−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂｏｃ−Ｔ８１（１Ｒ，８Ｓ）］。ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中のＴ８１−１０（１Ｒ，８Ｓ）（１．１２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（３．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物は、ＴＬＣ［（酢酸エチル／ヘキサン、４／６）、Ｒｆ＝０．５０（ＵＶ，ニンヒドリン）］によって観察された。水性クエン酸塩緩衝剤を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。混合した有機相をクエン酸塩緩衝剤、水、塩水の順次で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、４／６）で精製し、Ｂｏｃ−Ｔ８１（１Ｒ，８Ｓ）（１．０ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９（ｄ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８０−３．０５（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔＲ＝８．５２分；結果質量：３２３；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９．０１  ２９．１０、３５．１０、３６．２０、３８．１０、４６．２０、６２．２０、７０．００、８０．１０、１１５．２０、１２０．１５、１２８．１０、１３０．００、１３２．１０、１５８．５０。
【０３１９】
Ｔ８１（１Ｒ，８Ｓ）およびＴ８１（１Ｒ，８Ｒ）は、（１Ｓ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を作製するために使用されることに留意する。同様に、Ｔ８１（１Ｓ，８Ｓ）およびＴ８１（１Ｓ，８Ｒ）は、（１Ｒ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を合成するために使用される。
【実施例９】
【０３２０】
実施例９（図８）
本発明の化合物の溶液相合成の一般的手順
Ａ．）フラグメント１合成
ステップ９−１．Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を装備する丸底フラスコにおいて、トルエン（０．２ｍｏｌあたり１Ｌ、手順における溶媒／洗浄量は、縮小拡大されれる）中のアミノ酸Ｇ−１（０．２ｍｏｌ、１．０当量）に懸濁された。ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ、１．２当量）およびベンジルアルコール（５．０当量）を加え、混合物を１６〜１８時間、還流撹拌した。混合物を室温まで冷却し、白色沈殿物を形成した。沈殿物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で粉砕された。固体を高真空下で、１６〜１８時間乾燥させ、中間型トシラート塩を得た。
【０３２１】
トシラート塩を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）水溶液に吸収した。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空内で乾燥させ、遊離アミノエステルＧ−２を得た。
【０３２２】
当業者により理解されるように、ベンジルエステルに対する代替エステルは、脱保護プロトコルの修飾を伴う手順に使用され得る。
【０３２３】
ステップ９−２．ＤＣＭ（９０〜１００ｍＬ）中の新しい遊離塩基性のＧ−２（１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１．１当量）、ピリジン（３．４当量）およびＢｔｓ−Ｃｌ（２．０当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水性クエン酸塩緩衝剤（２×）、塩水（１×）の順次で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｂｔｓ保護されたアミノエステルＧ−３を得た。
【０３２４】
ステップ９−３．保護されたテザーＧ−４（１．５当量）、トリフェニルホスフィン（８．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＧ−３（１．０当量）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を氷水浴で０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、１．４５当量）を滴下した。実施されたＤＩＡＤ：ＰＰｈ３付加物（実施例３８）は、本ステップにも使用され得た。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温までゆっくり温め、窒素下で、１６〜１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、アルキル化アミノ酸エステルＧ−５を得た。
【０３２５】
テザーＧ−４が、キラル炭素原子に結合するヒドロキシ基を含む場合、逆位は、その中心で生じることに留意する。従って、テザー内の（Ｓ）−立体中心は、そのキラル炭素原子で（Ｒ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を生じる。同様に、（Ｒ）−立体中心を有するテザーは、そのキラル炭素原子で（Ｓ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を生じる。
【０３２６】
ステップ９−４．ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のＧ−５（１．０当量）の溶液に、固体炭酸ナトリウム（５．０当量）、２−メルカプトエタノール（５．０当量）の順次で加えた。混合物を室温で１６〜１８時間撹拌した。反応は、ＨＰＬＣ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）によって観察された。水（１５０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、脱ベンジル化アミノ酸エステルＧ−６を得た。本副生成物は、反応後、水素化分解反応を阻害することが示される場合、ＬＣ−ＭＳによって測定されるように、ベンゾチアゾール：メルカプトエタノール付加物が残留しないことを確認することは重要である。
【０３２７】
ステップ９−５．本ステップは、約１５ｍｍｏｌの縮尺で記載される。窒素雰囲気下で、丸底フラスコは、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、１０重量％）および９５％ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）を入れ、次いで、９５％のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中のＧ−６（１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた。混合物を、水素発泡下で、ガス分散管を使用して、４時間撹拌した。２時間後、沈殿物を混合物中に形成した。ＥｔＯＡｃまたはＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、撹拌懸濁液を得た。混合物を窒素で１０分間浄化し、過剰水素を除去し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）パッドにて濾過し、ＴＬＣが物質がもはや溶離しないことを示すまで、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる固体を高真空下で乾燥させ、アミノ酸Ｇ−７を得た。
【０３２８】
Ｂ．）フラグメント２合成
ステップ９−６．アミノ酸ベンジルエステル塩（Ｇ−８、１当量、１５ｍｍｏｌの縮尺で記載）のために、固体を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液に吸収した。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を塩水（１×６００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で４〜６時間乾燥させ、遊離アミノエステルＧ−９を得た。
【０３２９】
ステップ９−７．Ｇ−９（市販の、またはステップ９−１または９−６に記載のように合成、１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および保護されたアミノ酸（Ｇ−１０、１．０５当量）を無水ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（８０ｍＬ）に溶解した。その後、６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ（１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（５．０当量）を加えた。混合物を氷水浴で０℃まで冷却し、ＥＤＣＩ（１．１当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、１６〜１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を水性クエン酸塩緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ３．５）（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）飽和水溶液、塩水（１×５０ｍＬ）の順次で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で１６〜１８時間乾燥させ、粗ジペプチドを得た。
【０３３０】
粗ジペプチド（１．０当量）をＥｔＯＡｃ中の３．３Ｍ  ＨＣｌ溶液（０℃でＥｔＯＡｃへの気体ＨＣｌの発泡により調製、１０当量）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌し、白色の沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１×５０ｍＬ）の順次で連続して洗浄した後、高真空下で１６〜１８時間乾燥させ、塩酸塩Ｇ−１１を得た。
【０３３１】
Ｃ．）大環状合成
ステップ９−８．無水ＴＨＦ／ＤＣＭ（１：１）（１０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌのために記載）中の酸フラグメントＧ−７（１．０当量）およびジペプチド塩酸塩Ｇ−１１（１．０５当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５．０当量）、ＨＡＴＵ（１．０５当量）の順次で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、窒素下で１６〜１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。有機相を水性クエン酸塩緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ３．５）（２×２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）飽和水溶液、塩水（１×２５ｍＬ）の順次で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の保護されたアルキル化トリペプチドＧ−１２を得た。
【０３３２】
ステップ９−９．窒素雰囲気下で、丸底フラスコには、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、１０重要％）および９５％ＥｔＯＨ（５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌのために記載）を入れ、次いで、９５％ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のＧ−１２（１．０当量）溶液を入れた。混合物を水素発泡下で４時間撹拌した。反応混合物は、２〜３時間後、非常に高粘度になった。ＴＨＦを少なくとも部分的に懸濁液を溶解するために加えた。混合物を窒素で５分間浄化し、過剰水素を除去し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）パッドにて濾過し、物質が溶離しなくなるまで、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる固体を高真空下で乾燥させ、酸Ｇ−１３を得た。
【０３３３】
ステップ９−１０．Ｂｏｃ保護されたＧ−１３（１．０当量、１．３０ｍｍｏｌのために記載）をＴＦＡ／ＴＥＳ／ＤＣＭ（３３／３／６４）（９．８当量、約３ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦで２回同時に蒸発させた後、高真空下で１６〜１８時間乾燥させ、大環状前駆物質Ｇ−１４を得た。
【０３３４】
ステップ９−１１．無水ＴＨＦ（１０ｍＭの濃縮溶液もまた許容されるが、２５ｍＭ溶液を形成するためには十分である）中のＧ−１４（１．０当量、１．３０ｍｍｏｌのために記載）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）およびＤＥＰＢＴ（１．１当量）を加えた。混合物を室温で１６〜１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）：ＥｔＯＡｃ（１：１）（５０ｍＬ）に吸収した。分離した塩基性水相を塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー、または逆相ＨＰＬＣで精製して、大環状Ｇ−１５を得た。
【０３３５】
下表１３は、本標準的な手順に従い合成されている本発明の他の代表的化合物に対する最終大環状化ステップの収率を記載する。
【０３３６】
【表１３】
0005684474.tif 000054
【実施例１０】
【０３３７】
実施例１０
化合物５５２の合成のための標準的な手順（図９）
ステップ１０−１．Ｈ−（Ｄ）Ｔｙｒ−Ｏｍｅの塩素化。氷酢酸（５５０ｍＬ）中のＨ−（Ｄ）Ｔｙｒ−ＯＭｅ（遊離塩基、１０−１、０．１１ｍｏｌ、２１．７ｇ）の溶液に、５℃でＳＯ２Ｃｌ２（１２．１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３５当量）を滴下した。１時間撹拌後、Ｅｔ２Ｏを加え、生成物を沈殿した。それを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、２０．８ｇ（８５．４％）の１０−２を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ，ＣＬＮＤ，ＥＬＳＤ）：９８．２／９８．４／９９．４；ｔＲ＝３．３９分、（Ｍ＋Ｈ）＋２２９。
【０３３８】
ステップ１０−２．２重Ｂｔｓ保護。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１０−２、ＨＣｌ塩の溶液に、ピリジン（５．８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ、６．８当量）およびＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、次いで、固体Ｂｔｓ−Ｃｌ（９．３ｇ、４０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その後、混合物を室温で１６時間撹拌した。それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、クエン酸塩緩衝剤（２×５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）、塩水で１回の順次で連続して洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。精製物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン３０：７０〜５０：５０）で精製し、オフホワイトの固体として１０−３（５．３ｇ、８５％）を得た。代替として、生成物を１．０Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで粉砕することにより、定量的収率において、単離され得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：構造で一致
ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ，ＣＬＮＤ，ＥＬＳＤ）：９４．２／９５．２／１００；ｔＲ＝８．８８分、（Ｍ＋Ｈ）＋６２４
【０３３９】
ステップ１０−３．Ｆｕｋｕｙａｍａ−Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１０−３（３．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｔ３８（Ｒ）（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＰＰｈ３（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、０℃でＮ２下で、ＤＩＡＤ（１．５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、１．４当量）を滴下した。添加後、混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３０：７０〜４５：５５）で精製し、放置されたら固化した黄色油として、１０−４（５．７ｇ、＞１００％）を得た。本物質は、次のステップでそのまま使用され得る。代替として、ＰＰｈ３およびＤＩＡＤは、最初に、１．１当量まで低減された後、必要であれば、後に０．３〜０．４当量をそれぞれ加え、完了するまで反応を促進した。
ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ，ＣＬＮＤ，ＥＬＳＤ）：９１／８０／１００；ｔＲ＝１４．５３分、（Ｍ＋Ｈ）＋２２９
【０３４０】
ステップ１０−４．脱ベンジル化。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１０−４（５．２ｇ）の溶液に、炭酸ナトリウム（３．３ｇ、３１ｍｍｏｌ、５当量）、および２−メルカプトエタノール（２．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その後、混合物をＮ２下で、１６時間撹拌した後、ＤＭＦを蒸発させ、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを８まで調節した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、勾配、４０：６０〜７０：３０）で精製し、黄色油として、１０−５を４．９８ｇ得た。ＬＣ／ＭＳは、本物質が、ベンゾチアゾール：メルカプトエタノールの付加物の有意な量（ＵＶで８４％）を含むことを示した。高反応濃度に対して、反応はまた、塩基としてＬｉＯＨを有する溶媒としてＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：２）において実施され得る。
【０３４１】
ステップ１０−５．エステル加水分解。１：１のＴＨＦ：水（合計４０ｍＬ）の混合物中の粗物１０−５（４．９８ｇ、ベンゾチアゾールメルカプトエタノール付加物で汚染された）の溶液に、２．６ｇのＬｉＯＨＨ２Ｏ（６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で除去した。混合物に２００ｍＬの水を加え、ｐＨを６に調節した。濾過され、冷水（２×４０ｍＬ）、冷却したＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）の順次で洗浄し、ｉＰｒＯＨ：ヘプタン（１：２）で粉砕され、白色沈殿物を形成した。オフホワイトの固体、１０−６を得た（１．９４ｇ、最終３つのステップで７５％）。生成物はまた、固体形成を誘発するためにヘプタンを使用して、９５％ＥｔＯＨに再結晶され得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ，ＣＬＮＤ，ＥＬＳＤ）：６５／９８／１００（１６％ベンゾチアゾール付加物残留、ｔＲ＝５．０５分）：ｔＲ＝６．４８分；（Ｍ＋Ｎａ）＋５０７。
【０３４２】
ステップ１０−６．フラグメント結合。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１０−６（１．９４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）と１０−７（ステップ１０−９に記載のように合成、１．２４ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（４．０ｍｌ、２３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下で、室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）に吸収させ、ｐＨを８〜９に調整し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＴＨＦを混合した有機層に加え、懸濁固体を溶解し、混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、４０：６０〜６０：４０）で精製し、黄褐色の油として、１０−８（１．５ｇ、５２％）を得た。繰り返される反応は、７３．６％の粗収率を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ，ＣＬＮＤ，ＥＬＳＤ）：９０．７／１００／９８．７；ｔＲ＝１１．３３分；（Ｍ＋Ｈ）＋７６１。
【０３４３】
ステップ１０−７．脱保護。１０−８（１．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（７０ｍＬ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（３ｍＬ）の混合物を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。それをＤＣＭで２回蒸発させた後、真空内で乾燥させた。粗残渣、１０−９は、ステップＸ−８で大環状化する前に、ＴＨＦ（２×）で共沸した。
【０３４４】
ステップ１０−８．大環状化。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の上記の粗物１０−９をＤＥＰＢＴ（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、６当量）に加え、混合物をＮ２下で、室温で１６〜８６時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色発泡体として、化合物５５２（０．８０ｇ、２つのステップで６８．３％）を得た。類似の収率（７０．９％）および純度（８９．３／９１．１／１００，ＵＶ，ＣＬＮＤ，ＥＬＳＤ）を上記の手順を修正することにより得、シリカゲルパッドの通過でフラッシュクロマトグラフィーに置換した。
ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ，ＣＬＮＤ，ＥＬＳＤ）：９２．９／１００／９８．６；ｔＲ＝５．８４分；（Ｍ＋Ｈ）＋５８６。
【０３４５】
ステップ１０−９．塩酸塩形成。化合物５５２をアセトニトリル（６０ｍｇ．ｍＬ）および１．５当量に溶解した。０．５Ｍ  ＨＣｌ（水性）を加え、固体沈殿物を直ちに発泡させた。固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄した。化合物５５２の得られるＨＣｌ塩を、固体形成を誘発するためにヘプタンを使用して、９５％ＥｔＯＨから１回以上再結晶され得る。
【０３４６】
ステップ１０−１０．ジペプチド水素化分解
【化２３】
0005684474.tif 000055
９５％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のジペプチド１０−１０（Ｃｂｚ−Ｖａｌ−ＯＨおよびＨ−Ｎｖａ−ＯｔＢｕから標準方法を介して形成、２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、０．５ｇ）の混合物を３０ｐｓｉの水素下でパール装置（Ｐａｒｒ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）で振とうした。６時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を十分に充填したＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）プラグで濾過し、エタノールで洗浄した後、混合した濾液および洗浄剤を減圧下で濃縮し、上記のステップ１０−６に使用される、十分な純度の１０−７を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：構造で一致
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．８６分；（Ｍ＋Ｈ）＋２７２。
【実施例１１】
【０３４７】
実施例１１
代表的化合物５５６の合成のための標準的な手順（図１０）
Ａ．）ＡＡ１−テザーフラグメント合成
ステップ１１−１．Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を装備する丸底フラスコにおいて、トルエン（１Ｌ）中のＨ−（Ｄ）Ｐｈｅ（３Ｆ）−ＯＨ（１１−１、３５．６ｇ、１９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を懸濁した。ｐａｒａ−トルエンスルホン酸（４４．３ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ベンジルアルコール（１０１ｍＬ、９７０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、混合物を１６〜１８時間還流撹拌した。混合物を室温まで冷却し、白色沈殿物を形成した。沈殿物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で粉砕された。固体を高真空下で１６〜１８時間乾燥させ、白色固体として、トシラート塩（８５．１ｇ、９８．６％）を得た。
【０３４８】
トシラート塩（８５．１ｇ）を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２１０ｍＬ）に吸収した。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した後、混合した有機相を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、透明な油として、遊離アミノエステル１１−２（４９．５ｇ、９５％）を得た。
【０３４９】
ステップ１１−２．ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の新しい遊離塩基性の１１−２（４９．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（２７．８ｍＬ、６１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ピリジン（４９．８ｍＬ、６１６ｍｍｏｌ、３．４当量）、およびＢｔｓ−Ｃｌ（８４．７ｇ、３６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液がオレンジ色に変わった時点で、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、クエン酸塩緩衝剤（２×）、塩水（１×）の順次で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留油をフラッシュクロマトグラフィー［勾配、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）］で精製し、黄褐色の油として、Ｂｔｓ保護されたアミノエステル１１−３（６３．４ｇ、７４．４％）を得た。
ＴＬＣ［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）］：Ｒｆ＝０．３０（ＵＶ，ＣＭＡ）。
【０３５０】
ステップ１１−３．Ｂｏｃ−Ｔ３８（Ｒ）テザー（１１−４、１０．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリフェニルホスフィン（８．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＢｔｓ−（Ｄ）Ｐｈｅ（３Ｆ）−ＯＢｎ（１１−３、１０．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（１０８ｍＬ）に溶解した。溶液を氷水浴で０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、６．２ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ、１．４５当量）を滴下した。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温までゆっくり温め、窒素下で、１６〜１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー［勾配、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５）］で精製し、黄白色固体として、アルキル化アミノ酸エステル１１−５（１５．１ｇ、９１％）を得た。
ＴＬＣ［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）］：Ｒｆ＝０．６７（ＵＶ，ＣＭＡ）。
【０３５１】
ステップ１１−４．ＤＭＦ（７４ｍＬ）中のアルキル化アミノ酸１１−５（１４．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸ナトリウム（９．８ｇ、９２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）、２−メルカプトエタノール（６．５ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）の順次で加えた。混合物を室温で１６〜１８時間撹拌した。反応は、ＨＰＬＣ［（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：９．６９分（生成物）、１５．３７分（出発物質）］によって観察された。水（１５０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を乾燥充填したシリカゲルクロマトグラフィー［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）］で精製し、黄色油として、脱ベンジル化アミノ酸エステル１１−６（７．９５ｇ、７６％）を得た。反応後、ベンゾチアゾール：メルカプトエタノールの付加物をＬＣ−ＭＳによって残留しないことを確認することはとても重要である。本副生成物は、その後の水素化分解反応を阻害することが周知である。
【０３５２】
ステップ１１−５．窒素雰囲気下で、丸底フラスコは、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、７８５ｍｇ、１０重量％）および９５％ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）を入れ、次いで、９５％ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中のアミノ酸エステル１１−６（７．８５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた。混合物を、水素発泡下で、ガス分散管を使用して、４時間撹拌した。２時間後、沈殿物を形成した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、撹拌懸濁液を得た。反応混合物を窒素で１０分間浄化し、過剰水素を除去し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）パッドにて濾過し、物質が溶離しなくなるまで、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる固体を高真空下で乾燥させ、白色固体として、アミノ酸１１−７（６．２ｇ、９４％）を得た。
ＴＬＣ［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）］：Ｒｆ＝ベースライン（ＵＶ，ＣＭＡ）；
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：７．０４分。
【０３５３】
Ｂ．）ＡＡ２−ＡＡ３ジペプチド合成
ステップ１１−６．市販のＨ−Ｌｅｕ−ＯＢｎトシラート塩（１１−８、６．１ｇ）を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に吸収した。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を塩水（１×５８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で４〜６時間乾燥させ、黄白色の油として、遊離アミノエステル１１−９（３．４４ｇ、１００％）を得た。
【０３５４】
ステップ１１−７．新しい遊離塩基性のＨ−Ｌｅｕ−ＯＢｎ（１１−９、３．４４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＢｏｃ−（Ｄ）Ｖａｌ−ＯＨ（１１−１０、３．５４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を無水ＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、８１ｍＬ）に溶解した。６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ（２．６３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１４．２ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を氷水浴で０℃まで冷却し、ＥＤＣ（３．２８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、１６〜１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を水性クエン酸塩緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ３．５）（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）飽和水溶液、塩水（１×５０ｍＬ）の順次で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で１６〜１８時間乾燥させ、黄白色の固体として、粗ジペプチド（６．６ｇ、１００％を超える残渣）を得た。
ＴＬＣ［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）］：Ｒｆ＝０．４０（ＵＶ，ＣＭＡ）。
【０３５５】
粗ジペプチド（６．６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＡｃ中の３．３Ｍ  ＨＣｌ溶液（０℃でＥｔＯＡｃへの気体ＨＣｌの発泡により調製、４３．６ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ、１０当量）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１×５０ｍＬ）の順次で連続して洗浄した後、真空下で１６〜１８時間乾燥させ、白色固体として、塩酸塩１１−１１（４．３８ｇ、２ステップで７９％）を得た。
ＴＬＣ［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）］：Ｒｆ＝ベースライン（ＵＶ，ニンヒドリン）；
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：６．５９分。
【０３５６】
Ｃ．）大環状合成
ステップ１１−８．無水ＴＨＦ：ＤＣＭ（１：１、１０．５ｍＬ）中の１１−７（７５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１１−１１（５９１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＡＴＵ（６３１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の順次で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、窒素下で１６〜１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。有機相を水性クエン酸塩緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ３．５、２×２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２５ｍＬ）、塩水（１×２５ｍＬ）の順次で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー［勾配、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７５：２５）〜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）］で精製し、黄白色の粘着性固体として、所望の保護されたアルキル化トリペプチド１１−１２（９８８ｍｇ、８１％）を得た。
ＴＬＣ［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）］：Ｒｆ＝０．４３（ＵＶ，ＣＭＡ）。
【０３５７】
ステップ１１−９．窒素雰囲気下で、丸底フラスコは、Ｐｄ／Ｃ１０％（５０％ｗｅｔ、２０８ｍｇ、１０重量％）および９５％ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を入れ、次いで、９５％ＥｔＯＨ（８．４ｍＬ）中のベンジルエステルＸ−１２（１．０４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた。混合物を水素発泡下で４時間撹拌した。反応混合物は、２〜３時間後、非常に高粘度になり、ＴＨＦを加え、懸濁液を溶解した。混合物を窒素で５分間浄化し、過剰水素を除去し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）パッドにて濾過し、物質が溶離しなくなるまで、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる固体を高真空下で乾燥させ、白色固体として、酸１１−１３（９１１ｍｇ、１００％）を得た。
ＴＬＣ：［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）］：Ｒｆ＝ベースライン（ＵＶ，ＣＭＡ）。
【０３５８】
ステップ１１−１０．Ｂｏｃ保護されたアルキル化トリペプチド１１−１３（９１１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ／ＴＥＳ／ＤＣＭ（３３／３／６４、３．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ、９．８当量）に溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。油性残渣をＴＨＦで２回同時に蒸発させた後、高真空下で１６〜１８時間乾燥させ、黄白色の粘着性固体として、大環状前駆物質１１−１４（１．２７ｇ、＞１００％）を得た。
ＴＬＣ：［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）］：Ｒｆ＝ベースライン（ＵＶ，ニンヒドリン）；
【０３５９】
ステップ１１−１１．無水ＴＨＦ（５３．６ｍＬ、２５ｍＭ溶液で）中の大環状前駆物質１１−１４［１．２７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ（水素化分解後、得られた量に基づく）、１．０当量］の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＤＥＰＢＴ（４４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で１６〜１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）：ＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）に吸収した。分離した塩基性水相を塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー［勾配、１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９８：２）］で精製し、黄白色として、大環状５５６（６１７ｍｇ、８１％）を得た。
ＴＬＣ［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）］：Ｒｆ＝０．４５（ＵＶ，ＣＭＡ）；
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ｂ４）：１０．８８分。
【実施例１２】
【０３６０】
実施例１２
イミダゾリニルおよび大環状ジヒドロピリミジニルの合成のための標準的な手順
【化２４】
0005684474.tif 000056
合成は、本機能性の導入のための文献の合成に基づく（Ｓｔ  Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｄ．Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３，１１４５）。１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の大環状第１級アミン１２−１（０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、チオエーテル試薬１２−Ａまたは１２−Ｂ（０．３０ｍｍｏｌ、１０当量、６５ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６０ｍｍｏｌ、２０当量、０．０８３ｍＬ）の順次で加えた。混合物を窒素下で１６時間還流撹拌した後、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。ＬＣ−ＭＳ分析は、双方の場合において、Ｂｏｃ保護された（１２−２）とＢｏｃ−脱保護された（１２−３）の大環状生成物の混合物を示した。Ｂｏｃ脱保護された生成物は、ＭＳ誘発逆相ＨＰＬＣによって混合物から単離された。代替として、混合物は、精製前に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで処理し、Ｂｏｃ基を開裂し得た。一般的手順を代表的大員環５１９（１２−３、ｍ＝１）および５２１（１２−３、ｍ＝２）に適用した。
【実施例１３】
【０３６１】
実施例１３
グアニジニル大員環の合成のための標準的な手順
【化２５】
0005684474.tif 000057
無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の十分に脱保護された大員環１３−１（７．０ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８μＬ、１２９μｍｏｌ、１０当量）、グアニジニル化試薬１３−Ａ（１０．１ｍｇ、２５．８μｍｏｌ、２．０当量）の順次で加えた（Ｆｅｃｈｔｉｎｇｅｒ，Ｋ．；Ｚａｐｆ，Ｃ．；Ｓｉｎｇｓ，Ｈ．Ｌ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，３８０４）。混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー［勾配、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９）〜（５：９５）］で精製し、１３−２を得た。所望の留分の蒸発後、２０ｍＬのバイアル中で、ＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨ／ＤＣＭ（５０／３／４７、２ｍＬ）の溶液を２重にＢｏｃ保護された大環状生成物１３−２に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、そのＴＦＡ塩として、所望のグアニジン類似体１３−３を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
ＴＬＣ［ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）］：Ｒｆ＝０．５７（ＵＶ，ＣＭＡ）。
【実施例１４】
【０３６２】
実施例１４
大環状シアノグアニジニルの合成のための標準的な手順
【化２６】
0005684474.tif 000058
一般的手順を代表的大員環５２２のために例示する。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の大員環１４−１（０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍｍｏｌ、１０当量）および試薬１４−Ａを加えた。混合物を５５℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。生成物をＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）を使用して精製した後、次のステップにそのまま施した。中間体チオエーテルをＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３に溶解した後、耐圧瓶中で５５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を調製ＨＰＬＣに従って、シアノグアニジン大員環５２２を得た。
【実施例１５】
【０３６３】
実施例１５
Ｂｏｃ−ＡＡ５の合成のための標準的な手順（図１１）
ステップ１５−１．（Ｐａｎｄａ，Ｇ．；Ｒａｏ，Ｎ．Ｖ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００４，７１４．）１６０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＯＨ（１５−１、５．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した懸濁液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４．２５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物に、ＨＢＴＵ（９．３０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、および室温で５〜１０分間活発に撹拌した反応物を加えた後、氷水浴で冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（２．６５ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、１．１当量）の順次で加えた。混合物を１時間撹拌した後、氷浴から除去し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色の固体として、１５−２（５．５０ｇ、９０％）を得た。
ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．４０（ニンヒドリン）。
【０３６４】
ステップ１５−２．１００ｍＬの無水ジクロロメタン中のアルコール１５−２（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）とトリエチルアミン（５．６０ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｎ２下で、新しく蒸留された塩化メタンスルホニル（２．３５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分間にわたり滴下した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を冷水、１Ｍクエン酸塩緩衝剤、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩水の順次で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次のステップに使用するのに十分な１５−３（混合した収率９８％）を得た。本化合物は、同日に調製され、使用されるべきである。
【０３６５】
ステップ１５−３．６０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１５−３（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、アジ化ナトリウム（３．０ｇ、４６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した（注意！このような量のＮａＮ３は、慎重に取り扱われるべきである。）。反応混合物を０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）を非常にゆっくり加えた。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。油性算さをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製し、無色の固体として、Ｂｏｃ−ＡＡ５（３．３５ｇ、８０％）を得た。
ＴＬＣ［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）］：Ｒｆ＝０．５（ニンヒドリン）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５。
【実施例１６】
【０３６６】
実施例１６
大員環のＢｏｃ保護のための標準的な手順
【化２７】
0005684474.tif 000059
ＴＨＦ：水（１：１、１０ｍＬ）中の５３７（１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（１．０８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（０．３５２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）で精製し、保護された大員環Ｂｏｃ−５３７（収率７５％）を得た。
【実施例１７】
【０３６７】
実施例１７
大環状アジドから大環状アミンの形成のための標準的な手順
【化２８】
0005684474.tif 000060
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の大員環（５３７、実施例９の一般的手順によって合成、１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（０．４４０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）、および１ｍｌの水を加えた。混合物を４０℃で一晩反応させるために撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、水相を酢酸エチル（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９：１）で精製し、１７−２（収率９０％）を得た。
【０３６８】
同様に、本手順を化合物５３８（実施例９の一般的手順によっても合成、０．９４０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）に適用し、１７−１３（収率９０％）を得、化合物５４５（実施例９の一般的手順によっても合成、０．９６０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）に適用し、１７−２０（収率９０％）を得た。
【０３６９】
このような大環状アミノはまた、実施例９または図７に例示される固相手順を使用して適切に保護されたＤａｐ誘導体との組立により合成し得る。
【実施例１８】
【０３７０】
実施例１８
モルホリン含有の大員環の合成のための標準的な手順
【化２９】
0005684474.tif 000061
手順を代表的大員環５２５のために例示する。アセトニトリル／オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ、２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の大員環１７−２（５０ｍｇ、８６．５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で、グルタルアルデヒド（３５μｌ、８６．５μｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、および１滴の酢酸を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、１ｍＬのＮａＯＨ溶液（２５％）をゆっくり加えた。反応物を５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出した後、混合した有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、５２５（収率５０％）を得た。
【０３７１】
化合物５３４を、収率５０％において、実施例１８の標準的な手順を使用して、１７−１３から合成した。
【実施例１９】
【０３７２】
実施例１９
ピロール含有の大員環の合成のための標準的な手順
【化３０】
0005684474.tif 000062
アセトニトリル／ＴＭＯＦ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の大員環１７−２（５０ｍｇ、８６．５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でブタン１，４−ジアルデヒド（７．５ｍｇ、８６．５μｍｏｌ、１当量）、および１滴の酢酸を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、１ｍＬの２５％ＮａＯＨ溶液をゆっくり加えた。反応物を５分間撹拌した後、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、大員環１９−１（収率５０％）を得た。
【０３７３】
化合物５４０を、３つのステップの順序のための全収率５０％において、実施例１９の標準的な手順を使用して、１７−１３から合成した。
【実施例２０】
【０３７４】
実施例２０
ピロリジン含有の大員環の合成のための標準的な手順
【化３１】
0005684474.tif 000063
９５％エタノール（２ｍＬ）中の大員環１９−１（５０ｍｇ、８６．５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でＰｔＯ２（１０ｍｇ、２０重量％）、および１滴の酢酸を加えた。混合物をバルーンを使用して水素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。ＰｔＯ２をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）にて濾過し、エタノールで洗浄した。すべての溶媒を減圧下で除去した。得られる残渣をＨＰＬＣで精製し、２０−１（収率９８％）を得た。
【実施例２１】
【０３７５】
実施例２１
５−メチル−トリアゾール含有の大員環の合成のための標準的な手順
【化３２】
0005684474.tif 000064
手順を代表的大員環５２６のために例示し、本官能基のために文献の手順に基づく（Ｒｏｓｔｏｖｓｔｅｖ，Ｖ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｋ．；Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００２，４１，２５９６および引用文献）。アセトニトリル／メタノール（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の大員環５３７（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（３．４ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で加えた。反応物を−７８℃まで冷却し、過剰プロピレンガスを、溶液（１０当量を超える）に発泡させ、フラスコを密閉した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、プロピレンをゆっくり放出し、ＣｕをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）にて濾過し、アセトニトリルで洗浄した。すべての溶媒を減圧下で除去した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：０５）で精製し、５２６（収率７６％）を得た。
【実施例２２】
【０３７６】
実施例２２
４，５−ジメチル−トリアゾール含有の大員環の合成のための標準的な手順
【化３３】
0005684474.tif 000065
手順を代表的大員環５２８のために例示する。トルエン（１ｍＬ）中の５３７（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で２−ブチン（３ｍＬ、超過）を加え、フラスコを密閉した。混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、２−ブチンをゆっくり放出し、すべての溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、５２８（収率６５％）を得た。
【実施例２３】
【０３７７】
実施例２３
５−メチル−テトラゾール含有の大員環の合成のための標準的な手順
【化３４】
0005684474.tif 000066
手順を代表的大員環５２７のために例示する。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の５３７（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でＺｎＢｒ２（３７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）、アセトニトリル（５ｍＬ、超過）を加えた。混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。得られる残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、５２７（収率３５％）を得た。
【実施例２４】
【０３７８】
実施例２４
４−アミノメチル−トリアゾール含有の大員環の合成のための標準的な手順
【化３５】
0005684474.tif 000067
手順を代表的大員環５２３のために例示する。５３７（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｂｏｃ−プロパルギルアミン（２８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、アセトニトリル／メタノール（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＣｕＩ（３．４ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：０５）で精製し、２４−１（収率８０％）を得た。
【０３７９】
２４−１をジオキサン（４Ｎ、０．７９ｍｍｏｌ、２０当量）中の２ｍＬのＨＣｌで処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、５２３（収率９８％）を得た。
【実施例２５】
【０３８０】
実施例２５
モノメチルアミノ含有の大員環の合成のための標準的な手順
【化３６】
0005684474.tif 000068
ステップ２５−１．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１７−２（１．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でＢｔｓ−Ｃｌ（０．４１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（０．１７５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）の順次で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）で精製し、２５−１（収率９５％）を得た。
【０３８１】
ステップ２５−２．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２５−１（５０ｍｇ、６４．５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でメタノール（２６μＬ、０．６４５ｍｍｏｌ、１０当量）、事前に形成されたトリフェニルホスフィン−ＤＩＡＤ付加物（実施例３８に記載のように合成、３２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）で精製し、２５−２（収率９８％）を得た。
【０３８２】
ステップ２５−３．２５−２（５０ｍｇ）を室温でエタノール：ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、チオフェノール樹脂（１ｇ）で処理し、オービタルシェーカー（ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｈａｋｅｒ）によって２時間激しく撹拌した。樹脂を濾過し、エタノール：ＴＨＦで数回洗浄した。濾液および洗浄剤を減圧下で除去し、粗残渣をＨＰＬＣ精製に施し、２５−３（収率５０％）を得た。
【０３８３】
化合物５４６を、３つのステップの順序のための全収率約４４％において、実施例２５の標準的な手順を使用して、１７−２０から合成した。
【０３８４】
化合物５４８を、３つのステップの順序のための全収率４０％において、実施例２５の標準的な手順を使用して、１７−１３から合成した。
【０３８５】
モノメチルアミノ含有の大員環はまた、実施例７に例示されるような固相法、または実施例９に記載のような固相手順における、ビルディングブロックＢｏｃ−ＡＡ４を使用して合成される。
【実施例２６】
【０３８６】
実施例２６
ピリミジン含有の大員環の合成のための標準的な手順
【化３７】
0005684474.tif 000069
手順を代表的大員環５２４のために例示する。ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の１７−２（０．１０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で２−ブロモピリミジン（０．１３６ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、５当量）、およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、塩水の順次で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）で精製し、５２４（収率９６％）を得た。
【０３８７】
化合物５３５を、収率９６％において、実施例２６の標準的な手順を使用して、１７−１３から合成した。
【０３８８】
化合物５５０を、収率８０％において、実施例２６の標準的な手順を使用して、Ｘ−１３から合成した。
【実施例２７】
【０３８９】
実施例２７
ジメチルアミノ含有の大員環状の合成のための標準的な手順（図１２Ａ）
ステップ２７−１．ＴＦＡ（５０ｍＬ、０．６５３ｍｏｌ、１８０当量）中の２７−１（ステップ１１−２に記載されるものと同様に、Ｂｔｓ−Ｃｌでの処置、次いで、標準的な条件下で、Ｂｏｃの脱保護による、遊離第２級アミンおよび保護された第１級アミンを含む対応する大員環から合成、３．３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でポリスチレン（ＰＳ）スルホンアミド樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、現在はＢｉｏｔａｇｅ  ＡＢの一部、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、１６．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。樹脂を濾過し、ＴＦＡおよびＤＣＭで数回洗浄した。濾液および洗浄剤を減圧下で除去した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、２７−２（収率７０％）を得た。
【０３９０】
ステップ２７−２．アセトニトリル／ＴＭＯＦ（６ｍＬ／２ｍＬ）中の２７−２（１．２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でホルムアルデヒド（０．４２６ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ、１０当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（９７ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１０当量）、および１滴の酢酸を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却した後、１ｍＬの２５％ＮａＯＨ溶液をゆっくり加え、反応物を５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９５：５）で精製し、２７−３（収率７５％）を得た。
【０３９１】
ステップ２７−３．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２７−３（１．３３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でメルカプトプロパン酸（０．９ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、５当量）の順次で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、９：１）で精製し、２７−４（収率８０％）を得た。
【実施例２８】
【０３９２】
実施例２８
ジメチルアミノ含有の大員環の合成のための追加の標準的な手順（図１２Ｂ）
ステップ２８−１．ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５３８（０．２００ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ、１２２μＬ、０．８８２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、２５０μＬ、１．７６ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）で精製し、２８−１（収率３５％）を得た。
【０３９３】
ステップ２８−２．酢酸エチル（５ｍＬ）中の２８−１（６６ｍｇ、０．０９９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ、２０重量％）、および１滴の酢酸を加えた。混合物をバルーンを使用して水素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）にて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄剤を減圧下で除去し、２８−２を得た。
【０３９４】
ステップ２８−３．粗物２８−２を室温でアセトニトリル／ＴＭＯＦ（６ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（２２μＬ、０．０９９５ｍｍｏｌ、３当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．１５ｍｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ、２当量）、および１滴の酢酸を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、１ｍＬの２５％ＮａＯＨ溶液をゆっくり加え、混合物を５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を室温でそのままメタノール（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、１ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくり加え、混合物を５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣ精製に施し、５４９（＜５ｍｇ）を得た。
【実施例２９】
【０３９５】
実施例２９
本発明含有のＡＡ１の化合物の脱保護のための標準的な手順
【化３８】
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ＴＦＡ（１０ｍＬ、１８０当量）中の２９−１（３６ｍｇ、１当量）の溶液に、室温でポリスチレン（ＰＳ）スルホンアミド樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、現在はＢｉｏｔａｇｅ  ＡＢの一部、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ、０．５ｇ、５当量）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。樹脂を濾過し、ＴＦＡおよびＤＣＭで数回洗浄した。濾液および洗浄剤を減圧下で除去した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、５０９（５０％）を得た。
【実施例３０】
【０３９６】
実施例３０
側鎖スルホンアミドの合成のための標準的な手順
【化３９】
0005684474.tif 000071
手順を化合物５７６の合成のために例示する。無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＢｔｓ保護された大員環３０−１（５０ｍｇ、６７．６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、２０当量）、ＤＭＡＰ（１．６ｍｇ、１３．５μｍｏｌ、０．２当量）の順次で加えた。混合物を氷水浴で０℃まで冷却し、ＭｓＣｌ（１０５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｂｔｓ保護基を、２時間、ＴＨＦ：９５％ＥｔＯＨ（１：１）の溶液中の重合体に結合したチオフェノール（１ｇの新しく調製された樹脂）を使用して、３０−２から除去した。濾過および減圧下で溶媒の蒸発を行い、逆相ＨＰＬＣで精製した粗物５７６を得た。
ＴＬＣ［ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）］：Ｒｆ＝０．２４（ＵＶ，ＣＭＡ）。
【実施例３１】
【０３９７】
実施例３１
側鎖カルボキサミドの合成のための標準的な手順
【化４０】
0005684474.tif 000072
手順を化合物５７７の合成のために例示する。無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の３１−１（ステップ１１−２に記載されるものと同様に、Ｂｔｓ−Ｃｌでの処置、次いで、標準的な条件下で、Ｂｏｃの脱保護による、遊離第２級アミンおよび保護された第１級アミンを含む対応する大員環から合成、４０ｍｇ、５４．０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ、２０当量）、ＤＭＡＰ（１．３ｍｇ、１０．８μｍｏｌ、０．２当量）の順次で加えた。混合物を氷水浴で０℃まで冷却し、ＴＭＳイソシアン酸（１４３μＬ、１．０８ｍｍｏｌ、２０当量）をその後加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応は、ＨＰＬＣ−ＭＳによって観察された。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー［勾配、ＤＣＭ〜ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）］で精製した。混合した生成物含有の留分を蒸発させた後、Ｂｔｓ保護基を、２時間、ＴＨＦ：９５％ＥｔＯＨ（１：１）の溶液中の重合体に結合されたチオフェノール（１ｇの新しく調製された樹脂）を使用して、３１−２から除去した。濾過および減圧下で溶媒の蒸発を行い、逆相ＨＰＬＣで精製した粗物５７７を得た。
【実施例３２】
【０３９８】
実施例３２
側鎖アルキルアミンの合成のための標準的な手順
【化４１】
0005684474.tif 000073
手順を代表的化合物５８１の合成のために例示する。ＴＭＯＦ：ＭｅＣＮ（１：１、５ｍＬ）中の３２−１（６０ｍｇ、８１．１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アセトン（１４８μＬ、２．０２ｍｍｏｌ、２５当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、２５当量）、氷酢酸（１１．６μＬ、２０２．８ｕｍｏｌ、２．５当量）の順次で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。その後、水酸化ナトリウム（１Ｍ）の溶液をｐＨ１０〜１２まで加え、得られる水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機相を塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製した粗物３２−２を得た。Ｂｔｓ基の除去は、実施例３１に記載のように達成された。
【０３９９】
本手順におけるアセトンの代わりに他の脂肪族アルデヒドおよびケトンの使用は、他の類似アルキル化アミン生成物を生じる。
【実施例３３】
【０４００】
実施例３３
アミジニル含有の大員環の合成のための標準的な手順
【化４２】
0005684474.tif 000074
手順を代表的化合物５０６の合成のために例示し、また、３３−２を根幹として代表的化合物５１８に適用できる。ニトリル３３−１（実施例７に説明された手順に従い、適切なアミノ酸ビルディングブロックでの固相合成から得られた、２１８ｍｇ粗物）を０℃でＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ溶液に溶解し、気体ＨＣｌを溶液に３０分間発泡させた。その後、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させた後、高真空下で乾燥させた。粗残渣をエタノール（２５ｍＬ）中の２Ｍアンモニア溶液に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、３３−３（１７．４ｍｇ）を得た。Ｂｔｓ基の除去は、実施例３１に記載のように達成された。
【実施例３４】
【０４０１】
実施例３４
テザーＢｏｃ−Ｔ９４（Ｒ）の合成のための標準的な手順（図１４）
ステップ３４−１．３−（２−（Ｒ）ヒドロキシエチル−１−オキシ）−２−ブロモピリジン［Ｔ９４−２（Ｒ）］。２−ブロモ−３−ピリジノールＴ９４−１、２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下で、室温でＤＭＦ（無水、５０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｒ）−炭酸メチル（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を１５分間活発に撹拌した。その後、反応物を油浴処理をして、８５℃まで７２時間加熱した。混合物に、１００ｍＬの水を加え、水層を酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）に施し、黄白色の油として、Ｔ９４−２（Ｒ）（２．１２ｇ、７６％）を得た。
ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）：Ｒｆ：０．５５（ＵＶ，ＣＭＡ）
【０４０２】
ステップ３４−２．３−（２−（Ｒ）ヒドロキシエチル−１−オキシ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロパ−２−ｙｎ−３−イル）ピリジン［Ｔ９４−３（Ｒ）］。Ｔ９４−２（Ｒ）（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＢｏｃ−プロパルギルアミン誘導体（１．１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）をＥｔ３Ｎ（ＣａＨ２で蒸留）：ＤＭＦ（１：３、１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を、溶液を通してアルゴンを発泡させることにより脱気した。ｔｒａｎｓ−ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９１ｍｇ、３ｍｏｌ％、０．１３ｍｍｏｌ）、および新しく再結晶化されたヨウ化銅（Ｉ）（２８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．５ｍｏｌ％）を加え、混合物を５０℃まで温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧（油ポンプ真空）下で除去し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、薄茶色固体として、Ｔ９４−３（Ｒ）（１．１２ｇ、８５％）を得た。
ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）：Ｒｆ：０．３３（ＵＶ，ＣＭＡ）
【０４０３】
ステップ３４−３．３−（２−（Ｒ）ヒドロキシエチル−１−オキシ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパ−３−イル）ピリジン［Ｂｏｃ−Ｔ９４（Ｒ）］。アセチレン化合物Ｔ９４−３（Ｒ）（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解した後、ＰｔＯ２（４ｍｏｌ％、１５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気（水素ガスを充填したバルーンを使用）下で一晩撹拌した。本期間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）のパッドにて濾過し、ＴＨＦで洗浄した後、混合した濾液および洗浄剤を減圧下で濃縮し、定量的収率において、（１Ｈ  ＮＭＲにより）比較的純粋であるが、まだ着色した、Ｂｏｃ−Ｔ９４（Ｒ）の試料を得た。さらなる精製は、本物質をフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）に施すことにより、達成され得る。生成物Ｂｏｃ−Ｔ９４（Ｒ）は、出発物質として同一のＲｆを有し、したがって、１Ｈ  ＮＭＲは、それらを識別するには最良の方法である。
ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）：Ｒｆ：０．３３（ＵＶ，ＣＭＡ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｄ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１５０（ｍ，１Ｈ）、５，０１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓｂ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９．６９、２８．６２、２９．７７、４０．２５、６６．０７、７３，６２、７６．９０、７７．３２、７９．１８、１１８．２１、１２２．１９、１２８．８０、１３２．４９、１４０．７４、１５１．６３、１５３．０８、１５６．４１。
ＬＣ−ＭＳ（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔＲ＝４．７１分；［Ｍ＋Ｈ］＋４１１。
【０４０４】
Ｔ９４（Ｒ）は、（Ｓ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を作製するために使用されることに留意する。同様に、Ｔ９４（Ｓ）は、（Ｒ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を作製するために使用される。
【実施例３５】
【０４０５】
実施例３５
テザーＢｏｃ−Ｔ９５（Ｒ）の合成のための標準的な手順（図１５）
配列は、文献に報告された反応の方法論に基づいた（Ｌｉｎ，Ｎ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ  １９９８，８，２４９−２５４；Ｓｗｉｎｄｅｌｌ，Ｃ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８６，２４，３３７３−３３７７；Ｓｈｉｍａｎｏ，Ｍａｓａｎａｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，４３６３−４３６６；Ｓｎｉｅｃｋｕｓ，Ｖ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，５４３６−５４３８）。
【０４０６】
ステップ３５−１．ＴＨＦ／ＤＭＦ（３１５ｍＬ／３１５ｍＬ）中の３−ヒドロキシピリジン（Ｔ９５−１、１４．０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４．７ｇ、２２１ｍｍｏｌ）をほんの一部加えた。混合物を５分間撹拌した後、ＭＯＭ−Ｃｌ（１３．０ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、ＴＨＦを減圧下で除去した。その後、水相をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物Ｔ９５−２（オレンジ色の油）は、次のステップに得られるように使用された。
【０４０７】
ステップ３５−２．ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中のＴ９５−２（６．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（７．８ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、機械撹拌機で激しく撹拌した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．５６Ｍ、３１．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を滴下した。粘着性の高いオレンジ色のシロップを刑しえし、長期にわたり溶解した。溶液を１時間撹拌した後、Ｉ２（１４．２ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。水を反応物に加え、ＴＨＦを減圧下で除去した。水相をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、８／２  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜６／４  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、黄褐色の油として、７．０ｇ（６８％）のＴ９５−３を得た。
【０４０８】
ステップ３５−３．ＤＣＭ（４９ｍＬ）中のＴ９５−３（６．５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（４９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、さらに１時間、同一の条件下で、同一の試薬で再処理した。反応は、処理後の反応アリコート上で、１Ｈ  ＮＭＲスペクトロスコピーによって観察された。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次のステップに使用される、黄褐色の固体として、５．１ｇ（９４％）のＴ９５−４を得た。
【０４０９】
ステップ３５−４．ＤＭＦ（９５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−ヨードピリジン（５．０９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−プロピレンカーボネート（Ｔ９５−Ａ、２．３５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ））および炭酸カリウム（３．１８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８５℃で７２時間撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機相を塩水（１×）および水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、１．４ｇ（２４％）のＴ９５−４（Ｒ）を得た。
【０４１０】
ステップ３５−５．ＣＨ３ＣＮ／ＴＥＡ（１３．２ｍＬ／５．４ｍＬ）中のヨウ化物Ｔ９５−４（Ｒ）（１．２７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−プロパルギルアミン（１．０６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間脱気した後、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２（９５ｍｇ）およびＣｕＩ（２５ｍｇ）を加えた。溶液を５０℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、１．２３ｇ（８９％）のＴ９５−５（Ｒ）を得た。
【０４１１】
ステップ３５−６．９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＴ９５−５（Ｒ）（９３５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（２８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を水素（２時間、反応混合物にＨ２ガスを発泡）で飽和した後、水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）にて濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨの順次で数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、従って、得られた残渣は、さらに精製することなく本発明の大環状化合物の構造での使用に適している（実施例３７を参照）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ  Ｂ４）：ｔＲ＝４．８３分
【０４１２】
Ｔ９５（Ｒ）は、実施例３７にさらに記載されるように、（Ｓ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を作製するために使用されることに留意する。同様に、Ｔ９５（Ｓ）は、（Ｒ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を合成するために使用される。
【実施例３６】
【０４１３】
実施例３６
テザーＢｏｃ−Ｔ９６（Ｒ）の合成のための標準的な手順（図１６）
配列は、文献に報告された反応の方法論に基づいた（Ｍｅａｎａ，Ａ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００３，１６７８−１６８２；Ｃａｎｉｂａｎｏ，Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１，２１７５−２１７９）。
【０４１４】
ステップ３６−１．ＣＣｌ４（３６０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピリジン（Ｔ９６−１、７．０ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（２６．２ｇ、０．１４７ｍｏｌ）を加えた。溶液を暗室（アルミホイルで覆う）で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られる残渣をＭｅＯＨ、アセトンの順次で粉砕した後、１８．９ｇ（１００％）のＴ９６−２を得た。
【０４１５】
ステップ３６−２．ＴＨＦ（３０７ｍＬ）中のＴ９６−２（８．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−９０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．１５Ｍ、７１ｍＬ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を４０分間撹拌した後、水（１０当量）を加え、混合物を室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン：ＭｅＯＨ、１０：１）で精製し、３．２２ｇ（６０％）のＴ９６−３を得た。
【０４１６】
ステップ３６−３．Ｔ９６−３（３．２２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４．８２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−グリセロール（Ｔ９６−Ａ、標準的な方法を使用して、対応するジオールから合成、１．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のモノ−ＰＭＢエーテルをＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却した後、温度を０℃で維持しながら、ＤＩＡＤ（３．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で１時間後、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０／５０  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、Ｔ９６−４（Ｒ）（４２％）を産出した。
ステップ３６−４．ＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）中のＴ９６−４（Ｒ）（１．２５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−プロパルギルアミンを加え、混合物をアルゴンで１０分間脱気した。その後、トリフェニルホスフィン（１２１ｍｇ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ）、およびＰｄ（Ｃｌ）２ＰＰＨ３（１６０ｍｇ）を加えた。溶液を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、４０％〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１．３ｇ（８０％）のＴ９６−５（Ｒ）を得た。
【０４１７】
ステップ３６−５．Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０％  ｗｅｔ、６２８ｍｇ）を９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＴ９６−５（Ｒ）（９００ｍｇ）およびＡｃＯＨ（１．５当量）の溶液に加えた。溶液を１３００ｐｓｉでＨ２で飽和した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）にて濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨの順次で数回洗浄した。混合した濾液および洗浄剤を減圧下で濃縮しし、得られた粗物Ｂｏｃ−Ｔ９６（Ｒ）は、さらに精製することなく本発明の大環状化合物の合成に使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４（ｄ，ＣＨ３）、１．５（ｓ，Ｂｏｃ）、１．８（ｔ，ＣＨ２）、２．６（ｔ，ＣＨ２）、３．１５（ｔ，ＣＨ２）、４．０（ｍ，２×ＣＨ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、４．９８（１Ｈ，ＮＨ）、６．８（ｄ，１Ｈ芳香族）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ芳香族）。
【０４１８】
Ｔ９６（Ｒ）は、（Ｓ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を作製するために使用されることに留意する。同様に、Ｔ９６（Ｓ）は、（Ｒ）−立体中心を有する式Ｉの化合物を作製するために使用される。
【実施例３７】
【０４１９】
実施例３７
化合物５６５の合成のための標準的な手順（図１７）
ステップ３７−１．Ｂｏｃ−Ｔ９５（Ｒ）（９０１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７６２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、およびＢｔｓ−（Ｄ）Ｐｈｅ（３Ｆ）−ＯＢｎ（９７６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷水浴で０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、５５１μＬ）を滴下した。添加が完了した時点で、混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温までゆっくり温め、窒素下で、さらに１６〜１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜８０／２０  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、８５８ｍｇの３７−１を得た。本ステップに対する収率は、一般に、８０〜９０％である。
【０４２０】
ステップ３７−２．ＤＭＦ（６ｍＬ）中のアルキル化アミノ酸３７−１（７７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（５１９ｍｇ、５当量）、２−メルカプトエタノール（３４６μＬ、５当量）の順次で加えた。混合物を室温で１６〜１８時間撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機相を塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配  ６／３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、５５２ｍｇの３７−２（９６％）を得た。
【０４２１】
ステップ３７−３．Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０％ｗｅｔ、６２８ｍｇ）を９５％ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の３７−２（５０２ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の溶液、およびＡｃＯＨ（２滴）を慎重に加えた。溶液を水素（２時間、反応混合物にＨ２ガスを発泡）で飽和した後、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）にて濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨの順次で数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、従って、得られた粗物３７−３（９４％）は、さらに精製することなく次のステップで使用された。
【０４２２】
ステップ３７−４．無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のアミノ酸双性イオン３７−３（２９３ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｎｖａ−ＯＢｎ塩酸塩（４２２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の順次で加えた。混合物を窒素下で１６〜１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をクエン酸塩緩衝剤の水溶液（１Ｍ、ｐＨ３．５、２×）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×）、および塩水（２×）の順次で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。従って、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０／２０  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、２９０ｍｇの３７−４（６２％）を得た。
【０４２３】
ステップ３７−５．Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０％ｗｅｔ、２８ｍｇ）を９５％ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３７−４（２８４ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を水素（２時間、反応混合物にＨ２ガスを発泡）で飽和した後、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）にて濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨの順次で数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗物３７−５の２５６ｍｇ（１００％）は、さらに精製することなく次のステップで使用された。
【０４２４】
ステップ３７−６．Ｂｏｃ保護されたアルキル化トリペプチド３７−５（２５６ｍｇ）をＴＦＡ／ＴＥＳ／ＤＣＭ（３３／３／６４、１７ｍＬ）の混合物に溶解した。反応物を室温で１時間撹拌後、減圧下で濃縮した。得られる油性残渣をＤＣＭ（３×）、ＴＨＦ（３×）の順次で同時に蒸発させ、減圧下で乾燥させ、大環状前駆物質３７−６を得た。
【０４２５】
ステップ３７−７．無水ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の３７−６（０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３０μＬ、５当量）およびＤＥＰＢＴ（１３６ｍｇ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で１６〜１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに吸収し、塩水（２×）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、大員環５６５（６５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ｂ４）：ｔＲ＝５．２６分。
【実施例３８】
【０４２６】
実施例３８
ＰＰｈ３−ＤＩＡＤ付加物の合成
【化４３】
0005684474.tif 000075
ジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、１当量）を窒素下で、ＴＨＦ（０．４Ｍ）中の十分に撹拌したトリフェニルホスフィン（１当量）の溶液に０℃で滴下した。添加が完了した後、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。得られた白色固体を濾過（中型のフリットフィルターを使用）で回収し、洗剤が無色になるまで冷却した無水ＴＨＦで洗浄した。最後に、白色沈殿物を無水Ｅｔ２Ｏで１回洗浄する。その後、付加物を真空内で十分に乾燥させ、窒素下で保存した。（無水条件下で、本試薬を保存することが重要である！）付加物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型反応において、別々に追加した試薬の代わりに使用され得る。
【実施例３９】
【０４２７】
実施例３９
本発明の化合物の代表的製剤の調製
薬物の溶解性を強化するために設計された製剤は、しばしば、経口バイオアベイラビリティと臨床効果の双方の増加をもたらす。最も人気の高い手法は、油（Ｂｕｒｃｈａｍ，Ｄ．Ｌ．；Ｍａｕｒｉｎ，Ｍ．Ｂ．；Ｈａｕｓｎｅｒ，Ｅ．Ａ．；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ＤＭＰ  ５６５  ｉｎ  ｄｏｇｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｏｒａｌ  ｄｏｓｉｎｇ  ｉｎ  ｏｉｌ  ａｎｄ  ｇｌｙｃｏｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓ．１９９７，１８，７３７−７４２）、界面活性剤分解（Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ，Ａ．Ｔ．Ｍ．；Ｓｈｅｅｎ，Ｐ．−Ｃ．；Ｍｕｆｓｏｎ，Ｄ．；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｆ．；Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ，Ｍ．Ａ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８８，７７，４１４−４１７）、自己乳化性製剤（Ｃｈａｒｍａｎ，Ｓ．Ａ．；Ｃｈａｒｍａｎ，Ｗ．Ｎ．；Ｒｏｇｇｅ，Ｍ．Ｃ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔ．Ｄ．；Ｄｕｔｋｏ，Ｆ．Ｊ．；Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．Ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ：ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９２，９，８７−９３；Ｃｒａｉｇ，Ｄ．Ｑ．Ｍ．；Ｌｉｅｖｅｎｓ，Ｈ．Ｓ．Ｒ．；Ｐｉｔｔ，Ｋ．Ｇ．；Ｓｔｏｒｅｙ，Ｄ．Ｅ．Ａｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｕｓｉｎｇ  ｌｏｗ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，ｓｕｒｆａｃｅ  ｔｅｎｓｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９９３，９６，１４７−１５５；Ｓｈａｈ，Ｎ．Ｈ．；Ｃａｒｖａｊａｌ，Ｍ．Ｔ．；Ｐａｔｅｌ，Ｃ．Ｉ．；Ｉｎｆｅｌｄ，Ｍ．Ｈ．；Ｍａｌｉｃｋ，Ａ．Ｗ．Ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ（ＳＥＤＤＳ）ｗｉｔｈ  ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｓｅｄ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｄｒｕｇｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９９４，１０６，１５−２３）、および乳剤（Ｐａｌｉｎ，Ｋ．Ｊ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ａ．Ｊ．；Ｎｉｎｇ，Ａ．Ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ  ｆｒｏｍ  ｏｉｌ  ａｎｄ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｖｅｈｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，９９−１０４、Ｋａｒａｒｌｉ，Ｔ．Ｔ．；Ｎｅｅｄｈａｍ，Ｔ．Ｅ���；Ｇｒｉｆ謔氏CＭ．；Ｓｃｈｏｅｎｈａｒｄ，Ｇ．；Ｆｅｒｒｏ，Ｌ．Ｊ．；Ａｌｃｏｒｎ，Ｌ．Ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｒｅｎｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｕｓｉｎｇ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９２，９，８８８−８９３）等の不活性脂質賦形剤（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．Ｈ．Ｐｏｒｔｅｒ  ＆  ａｌ．Ｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ；ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｄｒｕｇｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃ．２００７，６，２３１−２４６；Ａｕｎｇｓｔ，Ｂ．Ｊ．Ｎｏｖｅｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｏｒ  ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９３，８２，９７９−９８７）に活性親油性成分を組み込む。
【０４２８】
代表的製剤の薬物動態パラメーターは、方法３−Ｉにおいて、既に参照されたように当業者に既知の構築された方法を通して決定される。本発明の代表的化合物の代表的製剤を伴う結果を下記に示す。
【０４２９】
【表１４】
0005684474.tif 000076
【０４３０】
前述した内容は、本発明の実例となるが、それに限定されるとは解釈されない。本発明は、請求項に含まれる同等物とともに、以下の請求項で定義される。
本願の出願当初の特許請求の範囲は、以下の通りである。
［請求項１］  式Ｉ
【化４４】
0005684474.tif 000077
、その薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物である化合物であって、
式中、Ｙは、
【化４５】
0005684474.tif 000078
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示
し、
Ａｒは、
【化４６】
0005684474.tif 000079
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからな
る群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが
、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２、または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択さ
れ、ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択
され、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から
選択される化合物。
［請求項２］  前記Ａｒが、
【化４７】
0005684474.tif 000080
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
［請求項３］  前記Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
［請求項４］  前記Ｒ２が、（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｎ１Ｒ１１、ＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｎ２ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎ３Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５Ｒ１６、（ＣＨ２）ｎ４Ｎ
Ｒ１７Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ１９Ｒ２０、および（ＣＨ２）ｎ５ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１
Ｒ２２からなる群から選択され、式中、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎ１、ｎ２
、ｎ３、ｎ４、およびｎ５は独立して、１、２、３または４であり、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ
１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は独立して、水素および低アルキルからな
る群から選択され、Ｒ１２、Ｒ１５、およびＲ１９は独立して、水素、低アルキル、カル
ボキシアルキル、カルボキシアリール、およびスルホニルからなる群から選択され、Ｒ１
４およびＲ１８は独立して、水素、低アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアリー
ル、スルホニル、およびシアノからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
［請求項５］  前記Ｒ２が、
【化４８】
0005684474.tif 000081
からなる群から選択され、
式中、Ｍは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＮＣＨ３からなる群から選択される請求項１に
記載の化合物。
［請求項６］  前記Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４が、それぞれＣＨであり、前記Ｌ５がＯであり、前記Ｌ６がＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
［請求項７］  前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素である、または、前記Ｒ３がメチルであり、前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素である、または、前記Ｒ３がヒドロキシメチルであり、前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素である、または、前記Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、それぞれ水素であり、前記Ｒ５がメチルである、または、前記Ｒ３およびＲ５が、それぞれメチルであり、前記Ｒ４およびＲ６が、それぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
［請求項８］  前記Ｙが、
【化４９】
0005684474.tif 000082
であり、
式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ前記Ｌ５およびＬ６への結合を示す請求項
１に記載の化合物。
［請求項９］  以下の構造
【化５０】
0005684474.tif 000083
【化５１】
0005684474.tif 000084
【化５２】
0005684474.tif 000085
【化５３】
0005684474.tif 000086
【化５４】
0005684474.tif 000087
【化５５】
0005684474.tif 000088
【化５６】
0005684474.tif 000089
【化５７】
0005684474.tif 000090
【化５８】
0005684474.tif 000091
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは、立
体化学的混合物の構造を有する請求項１に記載の化合物。
［請求項１０］  以下の構造
【化５９】
0005684474.tif 000092
またはその光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学
的混合物の構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ２５は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、およびヘテロ
アリールからなる群から選択され、Ｒ２６は、水素、アルキル、アリール、アシル、カル
ボキシアルキル、カルボキシアリール、スルホニル、およびアミノ酸に使用される標準的
な保護基からなる群から選択され、Ｒ２７は、水素およびアルキルからなる群から選択さ
れ、Ｒ２８は、
【化６０】
0005684474.tif 000093
からなる群から選択され、
式中、Ｍは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群から選択される化合物。
［請求項１１］  以下の構造
【化６１】
0005684474.tif 000094
またはその光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学
的混合物の構造を有する化合物であって、
式中、Ｘ１０およびＸ１１は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、および
低アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は独立して、水素、低アルキル、および置換低
アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４４は、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、スル
ホニル、およびアミン官能基の標準的な保護基からなる群から選択され、
Ｒ４５は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４６は、水素、アルキル、アシル、スルホニル、およびヒドロキシル官能基の標準的
な保護基からなる群から選択され、
Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１３、およびＬ１４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択
されるが、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２、または３でなければならず、
Ｌ１５およびＬ１６は独立して、Ｏ、ＣＲ４７Ｒ４８、およびＮＲ４９からなる群から
選択され、式中、Ｒ４７およびＲ４８は独立して、水素および低アルキルからなる群から
選択され、Ｒ４９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる
群から選択される化合物。
［請求項１２］  以下の構造
【化６２】
0005684474.tif 000095
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体
化学的混合物の構造を有し、
式中、ＰＧ１は、水素およびアミン官能基の保護基からなる群から選択され、ＰＧ２は
、水素およびヒドロキシ官能基の保護基からなる群から選択される請求項１１に記載の化
合物。
［請求項１３］（ａ）ビルディングブロック構造と、
（ｂ）請求項１に記載の式Ｉの化合物と
を含む大環状化合物。
［請求項１４］  式Ｉの化合物を合成するための請求項１１に記載の化合物の使用方法。
［請求項１５］（ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む医薬組成物。
［請求項１６］（ａ）請求項９に記載の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む医薬組成物。
［請求項１７］（ａ）請求項１３に記載の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と
を含む医薬組成物。
［請求項１８］  胃腸の運動過剰または高モチリン血症（ｈｙｐｅｒｍｏｔｉｌｉｎｅｍｉａ）により引き起こされる１つ以上の疾患に罹患する対象に、有効量の式Ｉ
【化６３】
0005684474.tif 000096
の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与するステップ
を含む、胃腸の運動を抑制する方法であって、
式中、Ｙは、
【化６４】
0005684474.tif 000097
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示
し、
Ａｒは、
【化６５】
0005684474.tif 000098
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからな
る群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが
、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択さ
れ、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択さ
れ、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選
択される方法。
［請求項１９］  前記化合物が、以下の構造
【化６６】
0005684474.tif 000099
【化６７】
0005684474.tif 000100
【化６８】
0005684474.tif 000101
【化６９】
0005684474.tif 000102
【化７０】
0005684474.tif 000103
【化７１】
0005684474.tif 000104
【化７２】
0005684474.tif 000105
【化７３】
0005684474.tif 000106
【化７４】
0005684474.tif 000107
のうちのいずれか、
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体
化学的混合物の構造を有する請求項１４に記載の方法。
［請求項２０］  前記化合物が、経口的に投与される請求項１８に記載の方法。
［請求項２１］  前記化合物が、非経口的に投与される請求項１８に記載の方法。
［請求項２２］  前記対象が、哺乳動物である請求項１８に記載の方法。
［請求項２３］  前記対象が、ヒトである請求項１８に記載の方法。
［請求項２４］  前記化合物が、胃腸の運動を抑制するために有用である追加の薬剤と併用投与される請求項１８に記載の方法。
［請求項２５］  前記胃腸疾患が、下痢、癌治療関連の下痢、癌誘発性の下痢、化学療法誘発性の下痢、放射線腸炎、放射線誘発性の下痢、ストレス誘発性の下痢、慢性下痢、ＡＩＤＳ関連の下痢、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連下痢症、旅行者下痢症、移植片対宿主病誘発性の下痢、消化不良、過敏性腸症候群、化学療法誘発性の嘔気嘔吐（催吐）および術後嘔気嘔吐症、ならびに機能性胃腸疾患から選択される請求項１８に記載の方法。
［請求項２６］  治療有効量の式Ｉ
【化７５】
0005684474.tif 000108
の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与するステップ
を含む、対象における異常胃または腸内吸収と関連する疾患を治療する方法であって、
式中、Ｙは、
【化７６】
0005684474.tif 000109
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示
し、
Ａｒは、
【化７７】
0005684474.tif 000110
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからな
る群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが
、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択さ
れ、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択さ
れ、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選
択される方法。
［請求項２７］  前記化合物が、以下の構造
【化７８】
0005684474.tif 000111
【化７９】
0005684474.tif 000112
【化８０】
0005684474.tif 000113
【化８１】
0005684474.tif 000114
【化８２】
0005684474.tif 000115
【化８３】
0005684474.tif 000116
【化８４】
0005684474.tif 000117
【化８５】
0005684474.tif 000118
【化８６】
0005684474.tif 000119
のうちのいずれか、
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体
化学的混合物の構造を有する請求項２６に記載の方法。
［請求項２８］  前記疾患が、短腸症候群またはセリアック病である請求項２６に記載の方法。
［請求項２９］  前記疾患が、悪液質である請求項２６に記載の方法。
［請求項３０］  前記疾患が、癌による悪液質、ＡＩＤＳによる悪液質、または腎臓病による悪液質である請求項２９に記載の方法。
［請求項３１］  前記対象が、哺乳動物である請求項２６に記載の方法。
［請求項３２］  前記対象が、ヒトである請求項２６に記載の方法。
［請求項３３］  前記対象が、胃または腸内吸収を調節する追加の化合物で治療される請求項２６に記載の方法。
［請求項３４］  治療有効量の式Ｉ
【化８７】
0005684474.tif 000120
の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与するステップ
を含む、対象における胃腸管の炎症と関連する疾患を治療する方法であって、
式中、Ｙは、
【化８８】
0005684474.tif 000121
であり、式中、（Ｌ５）および（Ｌ６）は、それぞれ式ＩのＬ５およびＬ６への結合を示
し、
Ａｒは、
【化８９】
0005684474.tif 000122
からなる群から選択され、
Ｒ１は、低アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、低アルキル、置換低アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、低アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択され、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは独立して、水素、低アルキル、および置換低アルキルからな
る群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、および低アルキルからなる群から選択され、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は独立して、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるが
、ただし、環中の窒素の総数は、０、１、２または３でなければならず、
Ｌ５およびＬ６は独立して、Ｏ、ＣＲ８ａＲ８ｂ、およびＮＲ９からなる群から選択さ
れ、式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、水素および低アルキルからなる群から選択さ
れ、Ｒ９は、水素、低アルキル、ホルミル、アシル、およびスルホニルからなる群から選
択される方法。
［請求項３５］  前記化合物が、以下の構造
【化９０】
0005684474.tif 000123
【化９１】
0005684474.tif 000124
【化９２】
0005684474.tif 000125
【化９３】
0005684474.tif 000126
【化９４】
0005684474.tif 000127
【化９５】
0005684474.tif 000128
【化９６】
0005684474.tif 000129
【化９７】
0005684474.tif 000130
【化９８】
0005684474.tif 000131
のうちのいずれか、
またはそれらの光学異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは、立
体化学的混合物の構造を有する請求項３４に記載の方法。
［請求項３６］  前記疾患が、胃または腸にある請求項３４に記載の方法。
［請求項３７］  前記疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、または膵炎である請求項３４に記載の方法。
［請求項３８］  前記対象が、哺乳動物である請求項３４に記載の方法。
［請求項３９］  前記対象が、ヒトである請求項３４に記載の方法。
［請求項４０］  前記対象が、炎症を調節する追加の化合物で治療される請求項３４に記載の方法。
【図１】
0005684474.tif 000136
【図２】
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【図３】
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【図４】
0005684474.tif 000139
【図５】
0005684474.tif 000140
【図６】
0005684474.tif 000141
【図７】
0005684474.tif 000142
【図８Ａ−８Ｂ】
0005684474.tif 000143
【図８Ｃ】
0005684474.tif 000144
【図９】
0005684474.tif 000145
【図１０Ａ−１０Ｂ】
0005684474.tif 000146
【図１０Ｃ】
0005684474.tif 000147
【図１２】
0005684474.tif 000148
【図１３Ａ−１３Ｂ】
0005684474.tif 000149
【図１３Ｃ−１３Ｄ】
0005684474.tif 000150
【図１３Ｅ】
0005684474.tif 000151
【図１３Ｆ−１３Ｇ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１１】
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【図１４】
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【図１８】
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【図１９】
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