(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素、またはその薬学的に許容される塩およびゼラチン前処理デンプンからなり、１重量％未満のトランス−４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシルアミン、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素からなることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素、またはその薬学的に許容される塩を、その製剤を必要とする患者に投与後最初の６０分間以内に８０％以上の速度で放出することを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項４】
統合失調症、双極性障害および急性躁病を治療するための薬剤の製造における請求項１に記載の固形製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はドーパミン受容体リガンドからなる安定かつ体内に吸収利用される即放性製剤に関する。また、本製剤の投与による種々の疾患の治療方法についても述べる
【背景技術】
【０００２】
固形の経口薬組成物あるいは製剤は、ＦＤＡガイドライン（“即放性固形経口製剤の溶解試験”、８／１９９７刊、ＩＶ−Ａ節）に参照される即放性プロフィル、あるいはＦＤＡガイドライン（“徐放性経口製剤：インビトロ／インビボ相関の開発、評価および応用”、食品医薬品局、ＣＤＥＲ、１９９７年９月、１７頁）に参照される徐放性プロフィルのような様々な放出特性をもつ。即放性プロフィルの溶解試験ガイドラインでは、最初の３０から６０分間に少なくとも８０％溶液中に溶解する物質を即放性プロフィルとみなしている。それゆえ、即放性の固形製剤は６０分またはそれ未満のような短時間で全てまたは殆どの活性成分の放出を可能にし、薬剤の迅速な吸収を可能にする。
【０００３】
さらに、即放性製剤には標的薬物を低力価製剤で複数回でも強力価製剤で単回でも投与可能にすることによって薬剤投与の柔軟性を増す利点がある。
【０００４】
食品医薬品局ガイドライン（例えば、ＩＣＨガイドラインＱ３Ｂ、改正２、２００６年７月を見よ）は製剤処方中に存在する分解物の限界量を規定している。
【０００５】
【表１】
0005774988.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
分解物の量が閾値を超えたならば、ガイドラインに従ってさらに安全性および毒性試験が求められるであろう。そこで、追加試験の必要を避けるため、長時間にわたって安定で、分解物の量がＦＤＡガイドライン内にある投与形体の開発が重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ＦＤＡ分解物ガイドラインに適合する化合物を含む安定な投与形体が求められる。出願者は今や安定かつ体内に吸収利用される（チオ）−カルバモイル−シクロヘキサン誘導体を含む即放性製剤を開発した。これらの処方をここに開示する。
【０００８】
ある実施例では、本発明は即放性投与形体に処方可能なカリプラジン（トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素）のような（チオ）−カルバモイル−シクロヘキサン誘導体および例えば塩酸カリプラジンのような薬学的に許容されるその塩に関連し、その投与形体は有利な安定特性を有し、好ましくは薬剤を急速に放出し、体内に吸収利用される。
【０００９】
他の実施例では、加水分解物の量がおよそ１重量％未満であるカリプラジンあるいはその薬学的に許容される塩からなる安定で体内に吸収利用される製剤について述べる。
【００１０】
さらに他の実施例では、加水分解物の量がおよそ１重量％未満である、塩酸カリプラジンからなる安定で体内に吸収利用される製剤について述べる。
【００１１】
さらなる実施例では、その製剤の単回投与が（ｉ）平均Ｃｍａｘがおよそ２６．３ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０→∞がおよそ２ｎｇ．ｈｒ／ｍＬより大、（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘがおよそ３時間かそれ以上のインビボ血漿プロフィルを与えるおよそ０．０５ｍｇから１５ｍｇのカリプラジンまたはその薬学的に許容される塩からなる製剤について述べる。
【００１２】
他の実施例では、
（ａ）  およそ０．５％からおよそ１５％の塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素
（ｂ）  およそ５％からおよそ９５％のラクトース一水和物
（ｃ）  ０％からおよそ１０％のタルク
（ｄ）  ０％からおよそ５％のコロイド状ニ酸化ケイ素
（ｅ）  ０％からおよそ１５％のデンプングリコール酸ナトリウム
（ｆ）  ０％からおよそ１５％のヒドロキシプロピルセルロース、および
（ｇ）  およそ０．１％からおよそ３％のステアリン酸マグネシウム
からなる薬剤処方について述べる。
【００１３】
さらに他の実施例では、
（ａ）  およそ０．５％からおよそ１５％の塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素
（ｂ）  およそ０．１％からおよそ２０％の炭酸ナトリウム
（ｃ）  ０％からおよそ１０％のタルク
（ｄ）  ０％からおよそ５％のコロイド状ニ酸化ケイ素
（ｅ）  ０％からおよそ１５％のデンプングリコール酸ナトリウム
（ｆ）  およそ５％からおよそ９５％の微結晶セルロース、および
（ｇ）  およそ０．１％からおよそ３％のステアリン酸マグネシウム
からなる製剤処方について述べる。
【００１４】
さらなる実施例では、それを必要とする患者に投与した後、活性成分をおよそ６０分以内におよそ８０％以上の速度で放出する塩酸カリプラジンからなる製剤について述べる。
【００１５】
さらに他の実施例では、それを必要とする患者に加水分解物の量がおよそ１重量％未満であるカリプラジンまたはその薬学的に許容される塩からなる製剤を有効量投与することからなる、ドーパミン受容体の調節が必要な疾患の治療方法について述べる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の一実施例は、トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤は１重量％未満のトランス−４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル−アミン、またはその薬学的に供される塩を含む。米国特許公開Ｎｏ．２００６／０２２９２９７はドーパミンＤ３／Ｄ２受容体アンタゴニストとして（チオ）−カルバモイル−シクロヘキサン誘導体を開示している。米国特許公報に引用されている全ての誘導体は、ここにそのまま参考として含まれる。そこで開示された１つの特定の化合物は：
【化１】
0005774988.tif 000003
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキルまたはアロイル、またはＲ１およびＲ２は近接する窒素原子と複素環を形成する；
ＸはＯまたはＳ；
ｎは１または２；
である構造式（Ｉ）の化合物および／またはその幾何学異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は経口で活性がある強力なＤ２／Ｄ３受容体アンタゴニストであり、Ｄ２受容体よりもＤ３にはるかに高い力価で結合する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は加水分解に不安定であることが見出されている。例えば、塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素（塩酸カリプラジン）はアミド結合が開裂してトランス−４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル−アミン二塩酸（Ｄｅ−ＢＯＣ）になる。出願者は式（Ｉ）の化合物は一般に用いられる賦形剤（例えば無水リン酸二カルシウム、５％の水を含む微結晶セルロース）で製剤化したとき加水分解することを見出した。製剤処方中のＤｅ−ＢＯＣのような分解物の形性は活性に有害である。さらに、分解物の量がＦＤＡガイドラインを超えた場合、安全性および毒性の追加試験を実施しなければならない。それ故、分解物の量がＦＤＡガイドラインの許容範囲内である、例えばカリプラジンおよびその塩を含む安定で体内に吸収利用される製剤を開発することは重要である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物を含む安定で体内に吸収利用される投与形体の調製は、しかしながら、簡単ではない。例えば、低水分微結晶セルロース（例えば、アビセルＰＨ１１２）、吸湿性／吸着剤（例えば、酸化マグネシウム）あるいはキレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸“ＥＤＴＡ”）の使用は加水分解物生成に対し安定性が強化された製剤を与えない。
【００２０】
出願者は驚くべきことに式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に供用される塩（例えば、塩酸カリプラジン）からなる安定で体内に吸収利用される即放性の投与形体が調製できることを見出した。その製剤は分解物生成に関する安定性の強化を示し、体内吸収利用性が高く胃の環境、例えばｐＨ１−４で活性成分を放出する。
【００２１】
ある面で、本発明の安定な製剤は固体状態の製剤の微環境ｐＨを制御することによって得られる。かくして、ある実施例では、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および固形製剤のｐＨ環境を調節する化合物（例えば、アルカリ性または酸性の緩衝剤）からなる製剤処方（例えば、固形経口投与形体）に関する。適切な緩衝剤は、例えば、有機化合物（例えば、トリエチルアミン、アルギニン、ジエタノールアミンおよびメグルミン）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム）および重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸リチウム、重炭酸カリウム、重炭酸マグネシウム）を含む。典型的な製剤は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸カリプラジン）、および炭酸ナトリウムからなる。ある実施例では、緩衝剤（例えば、炭酸ナトリウム）の量はおよそ０．１％とおよそ５０重量％の間、例えば、およそ１％とおよそ１５重量％の間にある。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と緩衝剤の適切な比率は、例えば、およそ１．２からおよそ１２．８である。ある実施例では、製剤の微環境ｐＨはおよそ６以上、例えば、およそ８以上、およそ９以上、およそ１０以上である。
【００２２】
理論に束縛されることは望まないが、出願者は製剤の固体状態での微環境ｐＨを上げることは弱い塩基性の薬剤のイオン化を減少させることにより活性成分の加水分解に対する安定性を増強し、それによって加水分解を抑制すると信じる。
【００２３】
他の面では、安定な製剤は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を低水分活性の賦形剤（例えば、活性成分の加水分解に影響するように放出される自由水の量が少ない賦形剤）とともに製剤化することによって得られる。出願者は驚くべきことに賦形剤中にある全水分量は加水分解に関して制御因子にならないことを見出した。むしろ、賦形剤中に存在する放出に利用される水の量が加水分解を減少させる制御因子である。例えば、アビセルＰＨ１０２（およそ５％の水を含む微結晶セルロース）を含む塩酸カリプラジン製剤は緩衝剤（例えば、炭酸ナトリウム）なしで４０℃および７５％相対湿度で１ヵ月貯蔵後にかなりのＤｅ−ＢＯＣの生成を示す。対照的に、およそ５％の水を含むラクトース一水和物を含む塩酸カリプラジン製剤は同様の貯蔵条件で６カ月貯蔵後に検出できるレベルのＤｅ−ＢＯＣを示さない。
【００２４】
それ故、もう一つの実施例では、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とラクトース一水和物、ゼラチン前処理デンプン（例えば、デンプン  １５００）、マンニトール、および第二リン酸カルシウム二水和物から選ばれる賦形剤からなる製剤処方に関する。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば塩酸カリプラジン）およびラクトース一水和物からなる。さらなる典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および第二リン酸カルシウム二水和物からなる。さらなる典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩およびマンニトールからなる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のある実施例では、Ｒ１および／またはＲ２がアルキルを表す場合、アルキル部分は直鎖または非直鎖で１から６個の炭素原子（例えば、１から４個の炭素原子）を含み、一つまたはそれ以上のＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール（例えば、フェニル）または（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）−Ｃ１−６アルキル基、またはその組合せで任意に置換した、置換または非置換飽和炭化水素ラジカルである。
【００２６】
さらなる実施例では、Ｒ１およびＲ２は近接する窒素原子と複素環を形成し、それは飽和あるいは不飽和の、任意に置換された、単環または二環であり、さらにＯ、Ｎ、あるいはＳから選ばれるヘテロ原子を含んでもよい。例えば、複素環はピロリジン、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリンでよい。
【００２７】
さらなる実施例では、Ｒ１および／またはＲ２がアルケニルを表す場合、アルケニル部分は２から７個の炭素原子および１から３個の不飽和結合を持つ。
【００２８】
さらなる実施例では、Ｒ１および／またはＲ２がアリールを表す場合、アリール部分は、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオロノニル、またはアンスラキノニル基（例えば、フェニルまたはナフチル）のような任意に置換された一、二または三環アリールから選ばれる。アリール部分は一つまたはそれ以上のＣ１−６アルコキシ、トリフルオロ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルカノイル、アリール、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、シアノ基またはそれらの組合せで置換してもよい。
【００２９】
さらなる実施例では、Ｒ１および／またはＲ２がシクロアルキルを表す場合、シクロアルキル部分は任意に置換されたシクロヘキシルあるいはアダマンチルのような一、二または三環シクロアルキル基から選ばれる。
【００３０】
さらなる実施例では、Ｒ１および／またはＲ２がアロイルを表す場合、そのアリール部分は例えばフェニルのように上記の定義による。
【００３１】
典型的な実施例では、式（Ｉ）の化合物はトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩、例えば塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素である。
【００３２】
さらなる実施例では、本発明はトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、その中に存在するＤｅ−ＢＯＣの量は、およそ０．５重量％未満のように、およそ１重量％未満である。例えば、ＦＤＡガイドラインに従って、存在するＤｅ−ＢＯＣの量は１重量％未満（およそ５ｍｇまでの活性薬剤を含む投与形体に対し）、およそ０．５％未満（およそ５．１ｍｇから１０ｍｇの活性薬剤を含む投与形体に対し）、およそ０．５％未満（およそ１０．１ｍｇから４０ｍｇの活性薬剤を含む投与形体に対し）である。
【００３３】
典型的な塩酸カリプラジン製剤を表１および２に例示する。
【００３４】
【表２】
0005774988.tif 000004
【００３５】
【表３】
0005774988.tif 000005
【００３６】
本発明の即放性製剤の血漿中濃度は、ヒト患者の最大血漿濃度時間（Ｔｍａｘ）がおよそ３から６時間の範囲にあり、およそ８０％以上のインビトロの放出速度はおよそ６０分、より好ましくは３０分である。
【００３７】
本発明の製剤処方は製剤の強度を変えることによって薬剤のＴｍａｘに大きく影響することなしにＣｍａｘの変更ができる。本発明で述べる即放性製剤は初期ピーク（Ｃｍａｘ）を譲歩することなく望ましいＴｍａｘを与える。
【００３８】
さらなる側面では、本発明はおよそ０．０５ｍｇからおよそ１５ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなる製剤に関し、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ２６．３ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ２ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ２２．５ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００３９】
ある実施例では、製剤はおよそ０．１ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ０．２ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ２ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ０．２ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００４０】
ある実施例では、製剤はおよそ０．２５ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ０．５ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ０．４ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ７ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００４１】
ある実施例では、製剤はおよそ０．５ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ０．９ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ１０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ０．８ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ１５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００４２】
ある実施例では、製剤はおよそ１ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ１．８ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ２０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ１．５ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ３０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００４３】
ある実施例では、製剤はおよそ１．５ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ２．７ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ３０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ２．３ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ４５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００４４】
ある実施例では、製剤はおよそ２ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ３．５ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ４０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ３．０ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ６０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００４５】
ある実施例では、製剤はおよそ２．５ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ４．４ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ３．８ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００４６】
ある実施例では、製剤はおよそ３ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ５．３ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ６０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ４．５ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ９０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００４７】
ある実施例では、製剤はおよそ４．５ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ７．９ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ９０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ６．８ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ１３５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００４８】
ある実施例では、製剤はおよそ５ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ８．８ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ１００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ７．５ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ１５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００４９】
ある実施例では、製剤はおよそ６ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ１０．５ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ１２０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ９．０ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ１８０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００５０】
ある実施例では、製剤はおよそ７．５ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ１３．２ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ１５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ１１．３ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ２２５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００５１】
ある実施例では、製剤はおよそ９ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ１５．８ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ１８０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ１３．５ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ２７０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００５２】
ある実施例では、製剤はおよそ１２．５ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ２１．９ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ２５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ１８．８ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ３７５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００５３】
ある実施例では、製剤はおよそ１５ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素、またはその薬学的に許容される塩からなり、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ２６．３ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ３００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ２２．５ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ４５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００５４】
薬学的に許容される塩は、塩基として作用する主化合物を、塩を形成するように無機または有機酸と反応して得られる塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、およびカルボン酸の塩を含む。薬学的に許容される塩はまた主化合物が酸として作用し、塩を形成するように適切な塩基と反応して得られる塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびコリン塩を含む。当業者はさらに酸付加塩は、化合物の適切な無機あるいは有機酸との既知の多くの方法の何れかを用いる反応によって得られることを認めるだろう。また、アルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を用いて、本発明の化合物と適切な塩基との反応によって得ることができる。
【００５５】
以下は無機あるいは有機酸との反応によって得られる酸性塩のさらなる例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレン−スルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩。
【００５６】
例えば、薬学的に許容される塩は塩酸塩、臭化水素酸塩またはメシル酸塩でよい。ある実施例では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００５７】
もう一つの実施例では、本発明の製剤は塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素を含む。
【００５８】
さらに他の実施例では、本発明はおよそ０．０５ｍｇからおよそ１５ｍｇ、およそ０．１ｍｇ、およそ０．２５ｍｇ、およそ０．５ｍｇ、およそ１ｍｇ、およそ１．５ｍｇ、およそ２ｍｇ、およそ２．５ｍｇ、およそ３ｍｇ、およそ４．５ｍｇ、およそ５ｍｇ、およそ６ｍｇ、およそ７．５ｍｇ、およそ９ｍｇ、およそ１２．５ｍｇ、またはおよそ１５ｍｇの塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素を含む製剤に関する。他の実施例では、製剤は何れか２つの用量の間で変動する量で投与される。
【００５９】
さらに他の例では、本発明は０．０５ｍｇからおよそ１５ｍｇの塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素を含む製剤に関し、そこで製剤の単回投与は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ２６．３ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ２ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。例えば、製剤は（ｉ）平均Ｃｍａｘおよそ２２．５ｎｇ／ｍＬ未満、（ｉｉ）平均ＡＵＣ０−∞およそ３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上、および（ｉｉｉ）平均Ｔｍａｘおよそ３時間またはそれ以上からなるインビボ血漿プロフィルを与える。
【００６０】
ここに述べる処方に有用な化合物のいくつかは、様々な多形で存在する。当技術分野で周知のように、多形は化合物が１つ以上の異なる結晶すなわち“多形”種として結晶化する能力である。そのような多形の利用は本発明の範囲内である。
【００６１】
ここに述べる製剤中の有用な化合物のいくつかは種々の溶媒和した形で存在する。本発明の化合物の溶媒和物もまた溶媒分子が結晶化工程の間に化合物の結晶格子構造中に組み込まれるときに生じる。例えば、適切な溶媒和物は水和物、例えば一水和物、二水和物、セスキ水和物、および半水和物を含む。そのような水和物の利用は本発明の範囲内である。
【００６２】
投与形体
本発明による化合物の投与に適した様々な製剤を調製する方法について述べている多くの標準的な参考文献が利用可能である。可能性のある剤形および製剤の例は、例えば、医薬品賦形剤ハンドブック、米国薬学会（現行版）；医薬品投与形体：錠剤（リーベルマン、ラックマンおよびシュワルツ編）現行版、マーセルデッカー社、同様にレミントンの薬学（アーサー  オーソル編）、ｉ５５３−１５９３（現行版）に含まれている。
【００６３】
投与方法および投与形体は所与の治療用途に望ましくかつ有効な化合物または製剤の治療量に密接に関係する。
【００６４】
適切な投与形体は、これに限らないが、経口、直腸、舌下、粘膜、経鼻、点眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ管、子宮内投与、および活性物質の全身送達のためのその他の投与形体を含む。経口投与に適した製剤が好ましい（例えば、錠剤、カプセル）。
【００６５】
そのような投与形体を調製するために、一般に活性成分は通常の医薬配合技術によって医薬担体と混合される。担体は、投与に望まれる調剤の形によって多種多様な形をとることができる。
【００６６】
経口投与型の製剤を調製するために、通常の医薬媒体はどれでも使用できる。かくして、例えば、懸濁、エリシキルおよび溶液のような液体経口製剤のためには、適切な担体および水、グリコール、オイル、アルコール、着香料、保存料、着色剤などを含む添加剤が用いられる。例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような固形経口製剤のためには、適切な担体およびデンプン、砂糖、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、崩壊剤などを含む添加剤が用いられる。適切な担体および添加剤は、例えば、蔗糖、マンニトール、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、クレモフォア、ツイ−ン、スパン、プルロニック、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、タルク、ヒュームド・シリカ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ワックス、および脂肪酸などを含む。
【００６７】
投与の容易さのため、錠剤およびカプセルは最も有利な経口投与単位形体を代表する。望むならば、錠剤は標準的な技術による糖衣または腸溶コートにしてもよい。
【００６８】
非経口製剤に対して、担体は、例えば、溶解性あるいは保存性を補助する成分のような他の成分を含んでもよいが、通常、滅菌水からなる。注射用溶液もまた調製されるが、そこでは適切な安定剤が用いられる。
【００６９】
ある種の用途では、活性薬剤を、リポソームまたは他のカプセル材料でカプセル化する、あるいは、例えば、タンパク、リポタンパク、糖タンパク、および多糖類から選ばれる適切な生体分子上に共有結合、キレート化、配位結合によって結合するといった“ベクトル化した”形で用いるのが有利である。
【００７０】
経口投与に適した製剤を用いる本発明の治療法は、カプセル、カシェー、錠剤またはトローチ剤のような、各々が粉末または顆粒として予め定められた量の活性成分を含む個々の単位とし与えられる。任意に、シロップ、エリキシル、エマルジョンまたはドラフトのような水性液または非水性液体中の懸濁液が用いられる。
【００７１】
錠剤は、任意に１つまたはそれ以上の補助成分とともに、圧縮あるいは成型または湿式造粒によってつくられる。圧縮錠は適切な機械中で、粉末または顆粒のような自由流動性形体の活性化合物を、任意に、例えば、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、界面活性剤または帯電防止剤と混合して圧縮することによってつくられる。粉砕した活性化合物と適切な担体からなる成型錠は適切な機械中で成型することによってつくられる。
【００７２】
シロップは活性化合物を糖類、例えば蔗糖の濃厚水溶液に添加することによってつくられ、それにどんな補助成分もまた加えてよい。そのような補助成分は香料、適切な保存料、糖の結晶化遅延剤、およびポリヒドロキシアルコール、例えばグリセロールまたはソルビトールのような他の成分の溶解度を増強する物質を含む。
【００７３】
非経口投与に適する製剤は通常、活性化合物の滅菌水製剤からなり、それは受容者の血液と等張であることが望ましい（例えば、生理食塩水）。そのような製剤は懸濁剤および増粘剤および化合物を血液成分あるいは１つまたはそれ以上の器官を標的とするよう考案されたリポソームまたは他の微粒子システムを含む。製剤は１回分または複数回分の形で与えられる。
【００７４】
非経口投与は全身への搬送または直接ＣＮＳへの搬送に適した形からなる。投与は例えば静脈内、動脈内、髄腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹内（例えば、腹腔内）などであり、注入ポンプ（外付けあるいは埋め込み）または望まれる投与様式にふさわしい適切な手段によって行われる。
【００７５】
鼻および他の粘膜スプレー製剤（例えば吸入剤）は、活性化合物の精製水溶液と保存剤および等張剤からなる。そのような製剤は好ましくは鼻または他の粘膜にあうｐＨおよび等張状態に調整される。あるいは、気体キャリヤに懸濁した細かく分割された固体粉末の形でもよい。そのような製剤は、例えば、ネブライザ−、アトマイザー、定量吸入器、または同様の適切な手段あるいは方法によって与えられる。
【００７６】
直腸投与のための製剤はココアバター、水素化脂肪、または水素化脂肪酸のような適切な担体を用いた坐薬として提供される。
【００７７】
経皮製剤は、活性薬剤をセルロース媒体のようなチクソトロピックまたはゲル状の担体、例えばメチルセルロースあるいはヒドロキシエチルセルロース中に組み入れることによって調製され、得られた製剤は使用者の皮膚との接触を確実にするよう適合した経皮デバイスに詰められる。
【００７８】
前述の成分に加えて、本発明の製剤はさらに稀釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料（抗酸化剤を含む）などから選ばれる１つまたはそれ以上の補助成分を含んでもよい。
【００７９】
投薬量
製剤中に存在する活性成分は、通常、例えば、およそ０．０５ｍｇからおよそ５０ｍｇの間、およそ０．１ｍｇからおよそ２０ｍｇの間、およそ０．１ｍｇからおよそ１５ｍｇの間、およそ０．１ｍｇからおよそ１２．５ｍｇの間の組み合わせの日用量レジメで投与される。
【００８０】
ある実施例では、製剤処方はおよそ０．０５ｍｇ、およそ０．１ｍｇ、およそ０．２ｍｇ、およそ０．２５ｍｇ、およそ０．３ｍｇ、およそ０．４ｍｇ、およそ０．５ｍｇ、およそ０．７５ｍｇ、およそ１ｍｇ、およそ１．５ｍｇ、およそ２ｍｇ、およそ２．５ｍｇ、およそ３ｍｇ、およそ３．５ｍｇ、およそ４ｍｇ、およそ４．５ｍｇ、およそ５ｍｇ、およそ５．５ｍｇ、およそ６ｍｇ、およそ６．５ｍｇ、およそ７ｍｇ、およそ７．５ｍｇ、およそ８ｍｇ、およそ８．５ｍｇ、およそ９ｍｇ、およそ９．５ｍｇ、およそ１０ｍｇ、およそ１０．５ｍｇ、およそ１１ｍｇ、およそ１１．５ｍｇ、およそ１２．０ｍｇ、およそ１２．５ｍｇ、およそ１３．０ｍｇ、およそ１３．５ｍｇ、およそ１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇまたはおよそ１５．０ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素あるいはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素）のような活性成分を含む。
【００８１】
例えば、薬剤処方はおよそ０．１ｍｇ、およそ０．２５ｍｇ、およそ０．５ｍｇ、およそ１ｍｇ、およそ１．５ｍｇ、およそ２ｍｇ、およそ２．５ｍｇ、およそ３ｍｇ、およそ５ｍｇ、およそ６ｍｇ、およそ７．５ｍｇ、およそ９ｍｇ、およそ９．５ｍｇ、およそ１０ｍｇ、およそ１２．５ｍｇ、またはおよそ１５．０ｍｇのトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素あるいはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素）のような活性成分を含む。
【００８２】
さらなる実施例では、活性成分（例えばトランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素あるいはその薬学的に許容される塩）は製剤中にこれら２つの投与量の間（例えば、およそ０．１ｍｇからおよそ１５ｍｇの間、およそ０．５ｍｇからおよそ１２．５ｍｇの間、およそ１．５ｍｇからおよそ６ｍｇの間、およそ６ｍｇからおよそ１２．５ｍｇの間）で変わる量存在する。
【００８３】
望ましい用量が、１日を通して適切な時間間隔で投与される１日１回またはそれ以上の分服として投与されるか、あるいは、１回服用、例えば、朝投与または夕方投与、で投与される。例えば、１日服用量は１日１，２，３または４分割投与に分けてもよい。
【００８４】
治療の期間は、効果が続く限り、数十年、数年、数カ月、数週間あるいは数日間でもよい。
【００８５】
治療法
本発明はさらにドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ３および／またはＤ２受容体の調節を必要とする疾患の治療のための方法を提供する。さらなる実施例では、本発明はドーパミンＤ３および／またはＤ２受容体の調節を必要とする疾患を１つまたはそれ以上の本発明の製剤を用いて治療する方法を提供する。
【００８６】
ドーパミン作動性の神経伝達物質系の機能不全は、それぞれ、統合失調症、薬物依存およびパーキンソン病のようないくつかの精神神経疾患および神経変性疾患の病理に関与する。ドーパミンの作用はＤ１−（Ｄ１，Ｄ５）またはＤ２−（Ｄ２，Ｄ３，Ｄ４）ファミリーに属する少なくとも５つの異なるドーパミン受容体を介して調節される。Ｄ３受容体は脳のドーパミン作動系に特徴的な分布を持つことが示されてきた。すなわち、側坐核およびカレハ島のような特定の辺縁系構造に高密度に見られた。それゆえ、Ｄ３受容体を優先的に標的とすることはドーパミン作動性機能のより選択的な調節に有望な方法であり、その結果として統合失調症、心理的あるいは認知機能障害および依存症（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４７，１４６；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．：Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，１６，２９５；Ｌｅｖａｎｔ，Ｂ．：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７，４９，２３１を見よ）、依存症（例えば、Ｐｉｌｌａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４００，３７１を見よ）およびパーキンソン病（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．：ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，１２，３９１を見よ）あるいは痛み（例えば、Ｌｅｖｅｎｔ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．：Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００１，３０３，９を見よ）のようないくつかの障害へのよい治療的介入となる。
【００８７】
ドーパミンＤ２受容体は脳に広く分布し、多くの生理的機能および病理状態に関与することが知られている。Ｄ２アンタゴニストは、例えば、抗精神病薬として広く用いられている薬物である。しかしながら、Ｄ２受容体の重度の拮抗作用は錐体外路運動症状、精神運動性沈静状態あるいは認知障害のような望ましくない副作用に導くこともまたよく知られている。これらの副作用はＤ２アンタゴニスト化合物の臨床利用を大きく限定する。（Ｗｏｎｇ  Ａ．Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，２７，２６９，２００３）
【００８８】
さらなる面では、本発明は、例えば精神病（例えば統合失調症、分裂情動性障害）、認知障害を伴う統合失調症、軽度から中等度の認知障害、痴呆、痴呆に伴う精神状態、精神性うつ病、躁病、急性躁病、偏執症および妄想型統合失調症、パーキンソン病のような運動障害疾患、精神抑制薬誘導パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジー、摂食障害（例えば神経性過食症）、注意欠陥障害、子どもの多動性障害、うつ病、不安、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃、自閉症および薬物乱用などのドーパミンＤ２および／またはＤ３受容体の優先的調節を要する状態の治療方法を与え、その方法はそれを必要とする患者に有効量の本発明化合物および／または製剤を投与することからなる。
【００８９】
本発明によるＤ３優先的なＤ３／Ｄ２アンタゴニストの好ましい用途は統合失調症、分裂情動性障害、認知障害を伴う統合失調症、軽度から中等度の認知障害、痴呆、痴呆に伴う精神状態、精神性うつ病、躁病、偏執症および妄想型統合失調症、パーキンソン病のような運動障害疾患、精神抑制薬誘導パーキンソン症候群、うつ病、不安、薬物乱用（例えばコカイン乱用）の治療である。
【００９０】
上述の２つの受容体作用の独特な組み合わせは、Ｄ３拮抗の有益な作用（例えば認知増強効果、錐体外路運動症候の抑制、薬物乱用の抑制）およびＤ２拮抗の有益な作用（例えば抗精神病効果）の両方を同時に示すことを可能にする。さらに、同じ組み合わせは驚くべきことにＤ２拮抗の不利な特性（例えば錐体外症候、精神運動鎮静、認知障害）を取り除く結果となる。
【００９１】
代表的な実施例において、本発明は統合失調症（例えば、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状）の治療方法に関する。他の実施例では、本発明は統合失調症に伴う認知障害の治療方法に関する。
【００９２】
もう１つの実施例では、本発明は急性躁病の治療方法に関する。
【００９３】
さらに別の実施例では、本発明は双極性障害の治療方法に関する。
【００９４】
定義
用語“薬学的に許容される”は動物またはヒトにおけるインビボでの使用に生物学的にあるいは薬理学的に合うことを意味し、望ましくは、動物での使用、より望ましくはヒトでの使用に対し連邦または州の規制当局によって承認されること、あるいは米国薬局法または他の一般に認められている薬局方に掲載されることを意味する。
【００９５】
用語“統合失調症”は思考および知覚障害によって特徴付けられる一群の精神疾患を含むことを意味し、統合失調症（およびそのすべての亜型；妄想型、緊張型、解体型、残遺型、未分化型）および統合失調症様障害および統合失調性感情障害、短期精神障害などのようなその他の精神病（精神病の診断および統計マニュアル、第４版、ワシントンＤ．Ｃ（１９９４）：米国精神医学会、あるいはＩＣＤ−１０精神および行動障害の分類：臨床記述と診断ガイダンス、ジュネーブ（１９９２）：世界保健機構による）を含む。
【００９６】
臨床評価において、統合失調症は一般に、幻覚（特に通常声として経験される幻聴）、思考過程の混乱および妄想のような“陽性症状”、同様に情緒平坦、失語症、意欲消失、および快感消失を含む“陰性症状”によって特徴付けられる。
【００９７】
用語“統合失調症の陰性症状”は機能的、方向づけされた思考あるいは活動の‘損失’を反映すると考えられる統合失調症の１群の症状をいう。統合失調症の陰性症状は当業界ではよく知られており、情緒平坦（例えば、表情が動かないおよび／または無表情、アイコンタクトが乏しいおよびボディランゲージが少ないことで特徴付けられる）、失語症（‘会話の欠乏’または短く、簡潔なおよび／または空ろな応答）、意欲喪失（目標に向けた活動を開始し実行する能力の減少または欠如によって特徴付けられる）、快感喪失（興味あるいは喜びの喪失）、非社交性（社会的動因および相互作用の低下）、無感情およびその他の当業界で知られている症候を含む。統合失調症の陰性症状はこれに限るものではないが簡易精神医学評価スケール（ＢＰＲＳ）および陽性および陰性症候スケール（ＰＡＮＳＳ）を含む当業界で知られているどんな方法を用いても評価できる。ＢＰＲＳおよびＰＡＮＳＳは陰性症状の測定に用いることができるサブスケールまたは要素を持つ。陰性症状を特定的に扱う他のスケールが考案されてきた：例えば陰性症状の評価スケール（ＳＡＮＳ）、陰性症状評価（ＮＳＡ）および欠損症候群一覧（ＳＤＳ）。陽性症状を特定的に評価する方法（例えば陽性症状の評価スケール、すなわちＳＡＰＳ）も利用できるが、ＢＰＲＳおよびＰＡＮＳＳのサブスケールもまた陽性症状の評価に用いられる。
【００９８】
用語“統合失調症に伴う認知障害”および“統合失調症に伴う認知欠陥”は統合失調症患者における認知欠損をいう。統合失調症における認知障害は疾患の核となる特徴である（すなわち、治療の結果あるいは臨床症状ではない）。認知欠損は、これに限るものではないが、注意／警戒、動作記憶、言語学習および記憶、視覚空間記憶、論証／問題解決および社会的認識の欠損を含む。ウィスコンシンカード分類テスト（ＷＣＳＴ）のような、統合失調症における認知欠損の測定に用いられる多くの神経心理テストがある。
【００９９】
用語“治療”、“治療する”および“治療している”は以下の１つまたはそれ以上をいう：被験者の障害の徴候の少なくとも１つの緩和または軽減；被験者によって経験される障害の発現強度および／または期間の緩和または軽減；および発病の抑制、遅延（すなわち、障害の臨床的発現の前の期間）および／または障害の発現または悪化のリスクの軽減。
【０１００】
“有効量”は状態、障害あるいは症状を治療するため患者に投与したときその治療が十分効果的であるような本発明による製剤の量を意味する。“有効量”は活性成分、治療すべき哺乳動物の治療すべき状態、障害または症状およびその重症度、および年齢、体重、体調および反応性によって変わる。
【０１０１】
投与量または量に適用される用語“治療的に有効”はそれを必要とする哺乳動物への投与において望ましい活性をもたらすに十分な化合物または製剤処方の量をいう。トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素あるいはその薬学的に許容される塩、例えば塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素からなる製剤処方に関してここで用いられるように、用語“治療的に有効な量／投与量”は、併用した場合、哺乳動物への投与において有効な反応を生じるに十分な化合物の量／投与量をいう。
【０１０２】
治療用化合物の投与が疾患または障害の有効な治療法である被験者または患者は好ましくはヒトであるが、試験またはスクリーニングまたは活性実験に関係する実験用動物を含むどんな動物でもよい。このように、当業者によって容易に認められるように、本発明の方法、化合物および製剤はいかなる動物への投与に特に適する、特に哺乳動物への投与に特に適するものであり、また決してこれに限るものではないが、ヒト、ネコやイヌのような家畜、これに限るものではないがウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタのような家畜、野生動物（野外または動物園内のどちらでも）、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなどの研究動物、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽などの鳥類を含む動物への投与に適する、すなわち獣医学的用途に適するものである。
【０１０３】
用語“およそ”あるいは“おおよそ”は当業者によって定められた特定の値に対し許容誤差範囲内であることを意味し、ある程度その値がどのように測定あるいは決定されたか、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、“およそ”は行われる技術につき、１標準偏差または１標準偏差以上の範囲内を意味する。あるいは、製剤に関して“およそ”はプラスまたはマイナス２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％までの範囲を意味する。
【０１０４】
ここで述べる薬物動態パラメーターは血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞）、最大血中濃度（Ｃｍａｘ）、最大血中濃度時間（Ｔｍａｘ）、および最終排出半減期（Ｔ１／２）を含む。最大濃度時間、ＴｍａｘはＣｍａｘに対応する時間として決定される。最終測定可能濃度に対応する時間までの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）は以下の線形台形公式を用いる数値積分法によって計算される：
【数１】
0005774988.tif 000006
ここで、Ｃｉは対応する採血時点ｔ１における血中メマンチン濃度、ｎは最終定量可能濃度を含むそれまでの時点数である。
【０１０５】
最終半減期（Ｔ１／２）は以下の式を用いて計算される：
【数２】
0005774988.tif 000007
ここで、λｚは最終排出速度定数である。
【０１０６】
時間０から無限大までの血中濃度−時間曲線下面積は以下の式に従って計算される：
【数３】
0005774988.tif 000008
ここで、Ｃｌａｓｔは最終測定可能濃度である。
【実施例】
【０１０７】
以下の例は本発明の単なる例示であり、当業者にとって本開示を読むことで本発明に包含される多くの変化や同等のものが明らかになることから本発明の範囲を決して限定するものではない。
【０１０８】
アビセルＰＨ１０２はＦＭＣバイオポリマー（フィラデルフィア、ペンシルバニア）から入手できる微結晶セルロースである。アビセルＰＨ１１２はＦＭＣバイオポリマー（フィラデルフィア、ペンシルバニア）から入手できる低水分微結晶セルロースである。アビセル２００ＶＶはエボニックインダストリーズ／デグサ（パーシッパニー、ニュージャージー）から入手できるヒュームドシリカである。プロソルブＳＭＣ  Ｃ９０はＪＲＳファーマ（パターソン、ニューヨーク）から入手できる微結晶セルロースである。スターチ１５００およびスターカップ１５００はカラーコン（ウェストポイント、ペンシルバニア）から入手できる共処理デンプンである。スターラック（８５％ラクトース一水和物と１５％トウモロコシデンプンの混合物）はロケットファーム（ケオクク、アイオワ）から入手できる。サイロイド６３ＦＰはＷ．Ｒ．グレース社のデヴィソン化学事業部（ボルチモア、メリーランド）から入手できるシリカゲルである。
【０１０９】
溶解速度はＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を用いて０．２５％ポリソルベートを含む０．０１Ｎ塩酸５００ｍｌで測定した。
【０１１０】
実施例１：塩酸カリプラジンを含むカプセル製剤の調製
実施例１Ａ
塩酸カリプラジンおよび無水リン酸水素カルシウムを含むカプセルを表３に従って調製した。
【０１１１】
【表４】
0005774988.tif 000009
【０１１２】
微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０２）と無水リン酸水素カルシウムを一緒に０．８０ｍｍの篩を通して篩った。最終的に得られた粉末を高せん断力ミキサーで２分間混合した。空のカプセル殻に手動カプセル充填機を用いて粉末混合物を充てんした。ついで多量のカプセルを手作業でガラス瓶に詰めた。
【０１１３】
カプセル製剤の安定性（４０℃、７５％ＲＨ）を表４に示す。
【０１１４】
【表５】
0005774988.tif 000010
【０１１５】
カプセルＩについて３ヶ月後に高レベルのさらなる分解生成物が見られた。
【０１１６】
実施例１Ｂ
塩酸カリプラジンとゼラチン前処理デンプンを含むカプセルを表５に従って調製した。
【０１１７】
【表６】
0005774988.tif 000011
【０１１８】
ゼラチン前処理デンプンとカリプラジンを＃２０の篩を通して篩い、Ｖブレンダーで２０分間、最終工程で増強バーを用い５段階で幾何級数的に混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃２０スクリーンで篩って加え混合物をさらに２分間混合した。ついで最終混合物を、ＭＧ２フーツラカプセル充填機を用いてカプセルに充填した。カプセルはＨＤＰＥボトルに詰め誘電シールした。
【０１１９】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでのカプセル製剤の安定性（４０℃、７５％ＲＨ）を表６に示す。
【０１２０】
【表７】
0005774988.tif 000012
【０１２１】
カプセルＩＩおよびＩＩＩの溶解速度を表７に示す。
【０１２２】
【表８】
0005774988.tif 000013
【０１２３】
実施例１Ｃ
塩酸カリプラジン、スターラック（８５％ラクトース一水和物と１５％デンプンの配合）を含むカプセルを表８に従って調製した。
【０１２４】
【表９】
0005774988.tif 000014
【０１２５】
スターラックとカリプラジンを＃２０の篩を通して篩い、Ｖブレンダーで２０分間、最終工程で増強バーを用い５段階で幾何級数的に混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃２０スクリーンで篩って加え混合物をさらに２分間混合した。ついで最終混合物を、ＭＧ２フーツラカプセル充填機を用いてカプセルに充填した。カプセルはＨＤＰＥボトルに詰め誘電シールした。
【０１２６】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでのカプセル製剤の安定性（４０℃、７５％ＲＨ）を表９に示す。
【０１２７】
【表１０】
0005774988.tif 000015
【０１２８】
実施例１Ｄ
塩酸カリプラジンとマンニトールを含むカプセルを表１０に従って調製した。
【０１２９】
【表１１】
0005774988.tif 000016
【０１３０】
マンニトールとカリプラジンを＃２０の篩を通して篩い、Ｖブレンダーで２０分間、最終工程で増強バーを用い５段階で幾何級数的に混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃２０スクリーンで篩って加え混合物をさらに２分間混合した。ついで最終混合物を、ＭＧ２フーツラカプセル充填機を用いてカプセルに充填した。カプセルはＨＤＰＥボトルに詰め誘電シールした。
【０１３１】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでのカプセル製剤の安定性（４０℃、７５％ＲＨ）を表１１に示す。
【０１３２】
【表１２】
0005774988.tif 000017
【０１３３】
実施例１Ｅ
塩酸カリプラジンとラクトース一水和物を含むカプセルを表１２に従って調製した。
【０１３４】
【表１３】
0005774988.tif 000018
【０１３５】
ラクトース一水和物とカリプラジンを＃２０の篩を通して篩い、Ｖブレンダーで２０分間、最終工程で増強バーを用い５段階で幾何級数的に混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃２０スクリーンで篩って加え混合物をさらに２分間混合した。ついで最終混合物を、ＭＧ２フーツラカプセル充填機を用いてカプセルに充填した。カプセルはＨＤＰＥボトルに詰め誘電シールした。
【０１３６】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでのカプセル製剤の安定性（４０℃、７５％ＲＨ）を表１３に示す。
【０１３７】
【表１４】
0005774988.tif 000019
【０１３８】
実施例１Ｆ
塩酸カリプラジン、スターカップ１５００（コーンスターチとゼラチン前処理デンプンとの共処理混合物）を含むカプセルを表１４に従って調製した。
【０１３９】
【表１５】
0005774988.tif 000020
【０１４０】
スターカップ１５００とカリプラジンを＃２０の篩を通して篩い、Ｖブレンダーで２０分間、最終工程で増強バーを用い５段階で幾何級数的に混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃２０スクリーンで篩って加え混合物をさらに２分間混合した。ついで最終混合物を、ＭＧ２フーツラカプセル充填機を用いてカプセルに充填した。カプセルはＨＤＰＥボトルに詰め誘電シールした。
【０１４１】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでのカプセル製剤の安定性（４０℃、７５％ＲＨ）を表１５に示す。
【０１４２】
【表１６】
0005774988.tif 000021
【０１４３】
実施例２：カリプラジンを含む安定な錠剤処方の調製
実施例２Ａ
塩酸カリプラジンラクトース一水和物を含む錠剤処方を表１６に示すように調製した。
【０１４４】
【表１７】
0005774988.tif 000022
【０１４５】
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分は＃２０篩を通して篩いＶブレンダーで１０分間混合した。混合は最終工程で増強バーを用いてさらに１０分間継続した。ステアリン酸マグネシウムを＃２０スクリーンを通して篩って添加し、混合物をさらに２分間混合した。ついで最終混合物を、コルシュＰＨ１０６圧縮機を用いて錠剤に圧縮した。錠剤はＨＤＰＥボトルに詰め誘電シールした。
【０１４６】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでの錠剤の安定性（４０℃、７５％ＲＨ）を表１７に示す。
【０１４７】
【表１８】
0005774988.tif 000023
【０１４８】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでの錠剤Ｉの４０℃、７５．５％ＲＨで貯蔵後の溶解速度を表１８に示す。
【０１４９】
【表１９】
0005774988.tif 000024
【０１５０】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでの錠剤ＩＩの４０℃、７５．５％ＲＨで貯蔵後の溶解速度を表１９に示す。
【０１５１】
【表２０】
0005774988.tif 000025
【０１５２】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでの錠剤ＩＩＩの４０℃、７５．５％ＲＨで貯蔵後の溶解速度を表２０に示す。
【０１５３】
【表２１】
0005774988.tif 000026
【０１５４】
実施例２Ｂ
塩酸カリプラジンとラクトース一水和物を含む錠剤処方を表２１に示すように調製した。
【０１５５】
【表２２】
0005774988.tif 000027
【０１５６】
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分は＃２０篩を通して篩いＶブレンダーで１０分間混合した。混合は最終工程で増強バーを用いてさらに１０分間継続した。ステアリン酸マグネシウムは＃２０スクリーンを通して篩って添加し、混合物をさらに２分間混合した。ついで最終混合物を、コルシュＰＨ１０６圧縮機を用いて錠剤に圧縮した。錠剤はＨＤＰＥボトルに詰め誘電シールした。
【０１５７】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでの錠剤の安定性（４０℃、７５％ＲＨ）を表２２に示す。
【０１５８】
【表２３】
0005774988.tif 000028
【０１５９】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでの錠剤Ｉの４０℃、７５．５％ＲＨで貯蔵後の溶解速度を表２３に示す。
【０１６０】
【表２４】
0005774988.tif 000029
【０１６１】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでの錠剤ＩＩの４０℃、７５．５％ＲＨで貯蔵後の溶解速度を表２４に示す。
【０１６２】
【表２５】
0005774988.tif 000030
【０１６３】
実施例２Ｃ
塩酸カリプラジンと緩衝剤として炭酸ナトリウムを含む錠剤を表２５に従って調製した。
【０１６４】
【表２６】
0005774988.tif 000031
【０１６５】
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分は＃２０篩を通して篩いＶブレンダーで１５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムは＃２０スクリーンを通して篩って添加し、混合物をさらに２分間混合した。ついで最終混合物を、コルシュＰＨ１０６圧縮機を用いて錠剤に圧縮した。錠剤はＨＤＰＥボトルに詰め誘電シールした。
【０１６６】
誘電シールしたＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしでの錠剤の安定性（４０℃、７５％ＲＨ）を表２６に示す。
【０１６７】
【表２７】
0005774988.tif 000032
【０１６８】
異なる量の炭酸ナトリウムを含む製剤中に存在するＤｅ−ＢＯＣの量（シールした６０ｃｃ  ＨＤＰＥボトル中、乾燥剤なしで４０℃、７５％ＲＨで３ヵ月貯蔵）を表２７に示す。錠剤を採集し２％固体を含む懸濁液をつくるために必要な正確な容積の脱イオン水中に分散することによって、スラリーを調製した。ついでスラリーのｐＨをｐＨメーターを用いて測定した。
【０１６９】
【表２８】
0005774988.tif 000033
【０１７０】
実施例３：比較例
さらに塩酸カリプラジンとその他の賦形剤を含む錠剤を表２８に従って調製した。
【０１７１】
【表２９】
0005774988.tif 000034
【０１７２】
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分は＃２０篩を通して篩いＶブレンダーで１５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムは＃２０スクリーンを通して篩って添加し、混合物をさらに２分間混合した。ついで最終混合物を、コルシュＰＨ１０６圧縮機を用いて錠剤に圧縮した。錠剤はＨＤＰＥボトルに詰め誘電シールした。
【０１７３】
表２９の錠剤処方の安定性（誘電シールした６０ｃｃ  ＨＤＰＥボトル中乾燥剤なしで４０℃、７５％ＲＨで貯蔵）を表２９に示す。
【０１７４】
【表３０】
0005774988.tif 000035
【０１７５】
表３０に見られるように、これらの錠剤処方中に存在するＤｅ−ＢＯＣの２か月での量は、実施例１および２で述べた本発明のカプセルおよび錠剤よりも多い。
【０１７６】
実施例４：健康な男子ボランティアで実施したプラセボ対照単回投与二重盲検試験
健康な男子ボランティアにおけるカリプラジン（カプセル）の薬物動態パラメーターのプラセボ対照単回投与二重盲検試験を実施した。
【０１７７】
【表３１】
0005774988.tif 000036
【０１７８】
カプセルの組成を下の表３１に示す。
【０１７９】
【表３２】
0005774988.tif 000037
【０１８０】
カリプラジン０．５から２．５ｍｇを単回投与した後の平均薬物動態パラメーターを下の表３２に示す。
【０１８１】
【表３３】
0005774988.tif 000038
【０１８２】
平均最大血中濃度（Ｃｍａｘ）は一般に投与およそ３からおよそ６時間に得られた。Ｔｍａｘ値はおよそ３からおよそ６時間である。
【０１８３】
塩酸トランス−１｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル尿素の０．５ｍｇから２．５ｍｇの範囲にわたる単回投与での薬物動態は、ＡＵＣに関連した曝露はおおよそ投与量に比例することを示唆する。２．０ｍｇを超える投与量に対して２．０ｍｇのデータ（表３５、ＡＵＣｌａｓｔの８０％、処置群Ｉ）、また０．５ｍｇ以下の濃度に対して０．５ｍｇのデータ（表３３）に基づいた薬物動態線形パラメーター計算値を表３３に示す。
【０１８４】
【表３４】
0005774988.tif 000039
【０１８５】
この開示のお陰で当業者は製剤中に用いられるカリプラジンのどんな特定の用量に対しても薬物動態パラメーターを容易に決めることができる。
【０１８６】
実施例５：一施設、無作為、非盲検、並列群での単回投与試験
本研究の目的は（ｉ）カリプラジン（２ｍｇ錠）の経口での生物学的利用能に対する食物の影響を評価する、（ｉｉ）  カリプラジンの単回経口投与（２ｍｇ錠）後の経口での生物学的利用能に対する性の影響を評価する、および（ｉｉｉ）カリプラジンおよびその代謝物の経口投与（２ｍｇ錠）後の薬物動態を評価することであった。
【０１８７】
方法
この臨床試験は一施設、無作為、非盲検、並列群での単回投与試験として実施された。年齢１８−４５歳の健康な男女被験者を全部で４２人、男女比およそ１：１で選んだ。
【０１８８】
投与は５ないし７日空けて２つの処置セッション（処置１および処置２）で行った。被験者は男女比〜１：１に無作為に分け次の２つの処置の１つを受けた：
処置１：絶食状態で２ｍｇカリプラジン錠を１錠単回経口投与（女１２名、男１１名）
処置２：給食状態で２ｍｇカリプラジン錠を１錠単回経口投与（女１０名、男９名）
【０１８９】
被験者は診療所で第１日目の０８：００時に絶食／給食状態で被験薬物を２４０ｍＬの水とともに与えられた。処置１の被験者は第１日目の投与前の１０時間夜中絶食し、投与後さらに４時間絶食を続けた。処置２の被験者は投与第１日目の０７３０時に米国食品医薬局標準高脂肪朝食を食べる前まで１０時間夜中絶食した。
【０１９０】
この試験の期間は３０日であった（第１日目から第２９日目の最後の薬物動態（ＰＫ）用血液試料採取まで）。
【０１９１】
患者の評価
バイタルサイン／有害事象評価
心拍数および血圧は、試験を通して同じ腕でまた対応する血液試料を採取する前に、仰臥位で測定した（被験者は測定前に少なくとも５分間横臥した）。スクリーニングおよび試験終了時の測定に加えて、バイタルサイン（ＢＰおよび心拍数）を：
第１日目：（０．０（投与前）、投与後２、４、８および１２時間）
第２日目：第１日目の薬剤投与２５時間後
第３日目：第１日目の薬剤投与４８時間後
第５日目：第１日目の薬剤投与９６時間後
に測定した。
【０１９２】
血液採取
血液採取はカリプラジンの血中濃度を測定するために以下の時間に行った：
０．０（投与前）、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、２４、３６、４８、７２、９６、１６８、３３６、５０４および６７２時間
【０１９３】
試験中に観察した平均血中動態パラメーターを表３４に示す。
【０１９４】
【表３５】
0005774988.tif 000040
【０１９５】
実施例６：健康な男子ボランティアで実施した多様な投与試験
３２人の健康な男子被験者を無作為に４群（Ｉ‐ＩＶ）に分けた。各群で、２人はプラセボを６人は以下の処置の１つを受けた。
（Ｉ）０．５ｍｇカリプラジンを１日おきに、７回投与；
（ＩＩ）０．５ｍｇカリプラジンを毎日、１４回投与；
（ＩＩＩ）０．５ｍｇカリプラジンを２回、引き続き１．０ｍｇカリプラジンを１２回、毎日投与；および
（ＩＶ）１．０ｍｇカリプラジンを毎日、２１回投与
【０１９６】
血液試料をカリプラジンについ検証したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によりて分析した（内部標準：重水素化化合物；資料調製：アルカリ化後液−液抽出；資料容積：１ｍＬ；較正範囲：０．０５−２５ｎｇ／ｍＬ；イオン化：ＭＲＭモードで＋ＥＳＩ）。
【０１９７】
試験のデザインを下の表３５に示す。
【０１９８】
【表３６】
0005774988.tif 000041
【０１９９】
観測された平均薬物動態パラメーターを下の表３６に示す。
【０２００】
【表３７】
0005774988.tif 000042
【０２０１】
本発明はここに述べた特定の実施例による範囲に限るものではない。実際、ここに述べたことに加えて、当業者にとっては、これまでの記述および付随する図表から本発明の多くの修飾が明らかである。そのような修飾は付記の請求項の範囲にあると見なされる。さらにすべての値はおおよその値であり、また記述のために与えられたことを理解すべきである。