(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物またはその塩
【化１】
0005722037.tif 000135
［式中、
Ｒ１３は、
【化２】
0005722037.tif 000136
から選択され、
Ｌは、ＯまたはＳであり、
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２またはｈｅｔＡｒ３であり、
Ａｒ１は、それぞれが、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（アルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いフェニルまたはナフチルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１−３個の環窒素原子を有し、並びに（１−６Ｃアルキル）、Ｃｌ、ＣＦ３および（１−６Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良い５−６員のヘテロアリール基であり、
ｈｅｔＡｒ２は、１−２個の環窒素原子を有し、並びに環酸素原子を有していても良い、部分的に不飽和の５，６または６，６二環式ヘテロアリール環系であり、
ｈｅｔＡｒ３は、１−３個の環窒素原子を有する、９−１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アリール、ｈｅｔＡｒａ、ＳＲ６またはＯＲ６であり、
ｈｅｔＡｒａは、１−２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、ポリヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、−ＣＨ（Ｒ９）−Ａｒ３、−ＣＨ（Ｒ１０）−ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＡｒ６、１〜４個のＯＨで置換されている（５−６Ｃ）シクロアルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃアルキル）またはシクロプロピル（１−６Ｃアルキル）であり、
Ａｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ４は、１−３個の窒素原子を有し、並びに（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良い５−６員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ５は、１−２個の環窒素原子を有する５−６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ６は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２−３個のヘテロ原子を有する９−１０員の二環式の芳香族複素環｛但し、環は、Ｏ−Ｏ結合を含有しないものとする｝であり、環は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良く、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルＯＨまたはＣＦ３であり、並びに
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ２は、独立して、ＮおよびＯから独立して選択される１−２個の環ヘテロ原子を有する５−７員の複素環である］。
【請求項２】
Ｒ６は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、ポリヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、−ＣＨ（Ｒ９）−Ａｒ３、−ＣＨ（Ｒ１０）−ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＡｒ６または１〜４個のＯＨで置換されている（５−６Ｃ）シクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＳＲ６であり、並びにＲ６が（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、（１−６Ｃアルキル）、Ｃｌ、ＣＦ３および（１−６Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いｈｅｔＡｒ１である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＳＲ６である、請求項１〜２および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＳＲ６であり、Ｒ６が、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いｈｅｔＡｒ４である、請求項１〜２および４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物
【化３】
0005722037.tif 000137
［式中、
Ｒ１３は、１，２−ジヒドロキシエチルであり、
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、それぞれが、１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル基で置換されていても良いフェニル、ピリジルまたはピラゾリルであり、並びに
Ｒ６は、フェニル、ピリジルまたは（１−６Ｃアルキル）ＯＨであり、ここで前記フェニルおよびピリジルは、１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル基で置換されていても良い］。
【請求項８】
式Ｉｃを有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩
【化４】
0005722037.tif 000138
［式中、
Ｒ１３は、以下の構造：
【化５】
0005722037.tif 000139
から選択され、
Ｒ２は、それぞれが、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いピリジルまたはピラゾリル環であり、並びに
Ｒ６は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いピリジルである］。
【請求項９】
式Ｉｄを有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩
【化６】
0005722037.tif 000140
［式中、
Ｒ１３は、以下の構造：
【化７】
0005722037.tif 000141
から選択され、
Ｒ２は、それぞれが、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていても良いピリド−３−イル、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−５−イルであり、並びに
Ｒ６は、メトキシ（２−３Ｃアルキル）、シクロプロピルメチル、または（１−６Ｃアルキル）で置換されていても良いピリジル−２−イルである］。
【請求項１０】
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−トリフルオロメチル−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メチルピリジン−３−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
【表１】
0005722037.tif 000142
0005722037.tif 000143
0005722037.tif 000144
0005722037.tif 000145
0005722037.tif 000146
0005722037.tif 000147
0005722037.tif 000148
0005722037.tif 000149
0005722037.tif 000150
0005722037.tif 000151
0005722037.tif 000152
0005722037.tif 000153
0005722037.tif 000154
0005722037.tif 000155
0005722037.tif 000156
0005722037.tif 000157
0005722037.tif 000158
0005722037.tif 000159
0005722037.tif 000160
0005722037.tif 000161
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物および医薬として許容されるその塩、または
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（シクロプロピルメチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（３−メトキシプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メトキシプロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール；および
（Ｒ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
からなる群から選択される化合物および医薬として許容されるその塩。
【請求項１１】
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メトキシプロパン−１，２−ジオール；および
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物および医薬として許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の対応化合物：
【化８】
0005722037.tif 000162
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＬは請求項１に記載の通りである）を、
式（ＩＩＩ）の化合物:
【化９】
0005722037.tif 000163
（式中、Ｒ１３およびＤ２は請求項１に記載の通りである）と塩基触媒もしくは金属触媒の存在下で反応させるステップを含む方法。
【請求項１３】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｂ）式（ＩＶ）の対応化合物：
【化１０】
0005722037.tif 000164
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＬは請求項１に記載の通りである）を、
式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
0005722037.tif 000165
（式中、Ｒ１３およびＤ２は請求項１に記載の通りであり、Ｘは、脱離原子または脱離基である）と、塩基触媒もしくは金属触媒の存在下で反応させるステップを含む方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｃ）式Ｉの化合物（式中、Ｄ２はＣＨである）を得る目的で、式（ＶＩ）の対応化合物：
【化１２】
0005722037.tif 000166
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＬは請求項１に記載の通りである）を、
式Ｒ１３ＣＯＣＨ２Ｘの化合物（式中、Ｒ１３は請求項１に記載の通りであり、Ｘは脱離基または脱離原子である）と、塩基の存在下で反応させるステップを含む方法。
【請求項１５】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｄ）式Ｉの化合物（式中、Ｄ２はＮである）を得る目的で、式（ＶＩＩ）の対応化合物：
【化１３】
0005722037.tif 000167
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＬは請求項１に記載の通りである）を、
式（ＶＩＩＩ）を有する化合物：
【化１４】
0005722037.tif 000168
（式中、Ｒ１３は請求項１に記載の通りであり、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いアリールである）と、塩基の存在下で反応させるステップを含む方法。
【請求項１６】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｅ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＳＲ６である）を得る目的で、式（ＩＸ）を有する対応化合物：
【化１５】
0005722037.tif 000169
（式中、Ｒ２、Ｌ、Ｒ１３およびＤ２は請求項１に記載の通りである）を、
式Ｒ６ＳＨ（式中、Ｒ６は請求項１に記載の通りである）を有する化合物と、適切な塩基の存在下で反応させるステップを含む方法。
【請求項１７】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｆ）式（ＸＩ）を有する対応化合物：
【化１６】
0005722037.tif 000170
（式中、Ｒ２、Ｌ、Ｒ１３およびＤ２は請求項１に記載の通りであり、Ｘａは脱離原子または脱離基である）を、式Ｒ３−Ｘｂを有する化合物（式中、Ｒ３は請求項１に記載の通りであり、Ｘｂは脱離原子または脱離基である）と、適切な塩基存在下で反応させるステップを含む方法。
【請求項１８】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｇ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＳＲ６である）を得る目的で、式（ＸＩＩ）を有する対応化合物：
【化１７】
0005722037.tif 000171
（式中、Ｒ２、Ｌ、Ｒ１３およびＤ２は請求項１に記載の通りである）を、
式Ｒ６−Ｘｃを有する化合物（式中、Ｒ６は請求項１に記載の通りであり、Ｘｃは脱離原子または脱離基である）と、適切な塩基の存在下で反応させるステップを含む方法。
【請求項１９】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｈ）式Ｉの化合物（式中、ＬはＯである）を得る目的で、式（ＸＩＩＩ）を有する対応化合物：
【化１８】
0005722037.tif 000172
（式中、Ｒ３、Ｒ１３およびＤ２は請求項１に記載の通りである）を、
式Ｒ２−Ｘｄを有する化合物（式中、Ｒ２は請求項１に記載の通りであり、Ｘｄは脱離原子または脱離基である）と、塩基の存在下または銅もしくはパラジウム触媒の存在下で反応させるステップを含む方法。
【請求項２０】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｉ）式（ＸＩＶ）を有する対応化合物：
【化１９】
0005722037.tif 000173
（式中、Ｒ３、Ｒ１３およびＤ２は請求項１に記載の通りであり、Ｘｅは脱離基または脱離原子である）を、式Ｒ２ＬＨを有する化合物（式中、Ｒ２は請求項１に記載の通りであり、ＬはＯである）と、パラジウム触媒および適切な塩基の存在下で反応させるステップを含む方法。
【請求項２１】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｊ）式Ｉの化合物［式中、Ｒ１３は以下の式
【化２０】
0005722037.tif 000174
｛式中、各Ｒｘは水素およびメチルから独立して選択され、並びにｎは０である｝を有する］を得る目的で、式（ＸＶ）を有する対応化合物：
【化２１】
0005722037.tif 000175
（式中、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３およびＤ２は請求項１に記載の通りである）を、酸化剤と反応させるステップを含み、ただし、ＲＸは請求項１のＲ１３の定義に整合するように選択される、方法。
【請求項２２】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｋ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ１３は以下の式を有する）を得る目的で、
【化２２】
0005722037.tif 000176
式（ＸＶＩ）を有する対応化合物
【化２３】
0005722037.tif 000177
｛式中、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３およびＤ２は請求項１に記載の通りであり、各Ｒｘは水素およびメチルから独立して選択され、並びにｎは０である｝を加水分解するステップを含み、ただし、ＲＸは請求項１のＲ１３の定義に整合するように選択される、方法。
【請求項２３】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｎ）式Ｉの化合物［式中、Ｒ１３は以下の式
【化２４】
0005722037.tif 000178
｛式中、各Ｒｘは水素およびメチルから独立して選択され、並びにｎは０である｝を有する］を得る目的で、式（ＸＩＸ）を有する対応化合物：
【化２５】
0005722037.tif 000179
（式中、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３およびＤ２は請求項１に記載の通りである）を、式ＲｘＭまたは（Ｒｘ）２Ｍ｛式中、各Ｒｘは水素およびメチルから独立して選択され、並びにＭは金属アニオンである｝を有する、２当量の金属水素化物試薬または有機金属試薬と反応させるステップを含み、ただし、ＲＸは請求項１のＲ１３の定義に整合するように選択される、方法。
【請求項２４】
請求項１の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
（ｏ）式Ｉの化合物［式中、Ｒ１３は以下の式
【化２６】
0005722037.tif 000180
｛式中、各Ｒｘは水素およびメチルから独立して選択され、並びにｎは０である｝を有する］を得る目的で、式（ＸＸ）を有する対応化合物：
【化２７】
0005722037.tif 000181
（式中、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３およびＤ２は請求項１に記載の通りである）を、式ＲｘＭまたは（Ｒｘ）２Ｍ｛式中、各Ｒｘは水素およびメチルから独立して選択され、並びにＭは金属アニオンである｝を有する金属水素化物試薬または有機金属試薬と反応させるステップを含み、ただし、ＲＸは請求項１のＲ１３の定義に整合するように選択される、方法。
【請求項２５】
任意の保護基または任意の複数の保護基を除去し、必要に応じて、塩を形成するステップをさらに含む、請求項１２〜２４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年９月２１日に出願した米国仮特許出願第６０／９７４２２５号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、新規な化合物、この化合物を含む医薬組成物、この化合物を生成するための方法およびこの化合物の治療での使用に関する。より詳しくは、本発明は、グルコキナーゼの活性化がプラスに働くことになるような疾患および障害の治療に有用な、ある種のグルコキナーゼ活性化剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
グルコキナーゼ（ヘキソキナーゼＩＶまたはＤ）は、肝臓および膵β細胞におけるグルコースの利用および代謝に関連した血中の糖制御において重要な役割を果たす糖分解酵素である。グルコースセンサーとしての機能を果たすグルコキナーゼは、血漿グルコースレベルを制御する。グルコキナーゼは、血漿グルコースレベルの低下において二重の役割を担っている。つまり、グルコース媒介による肝実質細胞の酵素の活性化は、肝臓のグルコースアップデートおよびグリコゲン合成を亢進し、その一方で膵β細胞においては、最終的にインスリン分泌を誘発する。よってこれらの効果は両方とも、血漿グルコースレベルを低下させる。
【０００４】
臨床的証拠が示すところによると、活性が低下および増加したグルコキナーゼの変異型は、若年性糖尿病（ＭＯＤＹ２）および乳児期の持続性高インスリン性低血糖症（ＰＨＨＩ）にそれぞれ関連している。また、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者が、不適切に低いグルコキナーゼ活性を有することが報告されている。さらに食事または遺伝的に糖尿病である動物モデルにおけるグルコキナーゼの過剰発現は、疾患における病理学的症状の進行の予防、回復または逆転のいずれかとなる。これらの理由で、グルコキナーゼを活性化する化合物が、医薬品業界で探求されている。
【０００５】
国際特許出願、すなわち２００７年５月１０日に公開された公開番号ＷＯ２００７／０５３３４５は、グルコキナーゼ活性化剤として、３位にメチレンオキシ結合した芳香族基を保持し、アミノ基上にチアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリルなどのヘテロアリール環を保持する特定の２−アミノピリジン誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００７／０５３３４５号
【発明の概要】
【０００７】
３位に、オキシ結合またはチオ結合した芳香族基を保持し、アミノ基上に、チアゾールまたはチアジアゾール環の４位または３位で、ポリヒドロキシアルキルまたはポリヒドロキシシクロアルキル基でそれぞれ置換されているチアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリルを保持する２−アミノピリジン誘導体は、グルコキナーゼ活性化剤であることが現在までに判明した。このような化合物のうちの特定の化合物は、血漿グルコースレベルが制御された、経口での使用に特に適応した特性の卓越した組合せを有することが判明した。
【０００８】
一態様に従い、本発明は、一般式Ｉの化合物またはその塩を提供する
【０００９】
【化１】
0005722037.tif 000002
（式中、
Ｒ１３は、ポリヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル、メトキシ（ポリヒドロキシ−（３−６Ｃ）アルキル）またはポリヒドロキシ−（５−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｌは、ＯまたはＳであり、
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２またはｈｅｔＡｒ３であり、
Ａｒ１は、それぞれが、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（アルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１−３個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃアルキル）、Ｃｌ、ＣＦ３および（１−６Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい５−６員のヘテロアリール基であり、
ｈｅｔＡｒ２は、１−２個の環窒素原子を有し、環酸素原子を有していてもよい部分的に不飽和の５，６または６，６の二環式ヘテロアリール環系であり、
ｈｅｔＡｒ３は、１−３個の環窒素原子を有する、９−１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アリール、ｈｅｔＡｒａ、ＳＲ６またはＯＲ６であり、
ｈｅｔＡｒａは、１−２個の環窒素原子を有する、６員のヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、ポリヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、−ＣＨ（Ｒ９）−Ａｒ３、−ＣＨ（Ｒ１０）−ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＡｒ６、１から４つのＯＨで置換されている（５−６Ｃ）シクロアルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃアルキル）またはシクロプロピル（１−６Ｃアルキル）であり、
Ａｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ４は、１−３個の窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい５−６員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ５は、１−２個の環窒素原子を有する５−６−員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ６は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２−３個のヘテロ原子を有する９−１０員の二環式芳香族複素環（ただし、環は、Ｏ−Ｏ結合を含有しないものとする。）であり、この環は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で場合によって置換されおり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルＯＨまたはＣＦ３であり、ならびに、
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ２は、独立して、ＮおよびＯから独立して選択される１−２個の環ヘテロ原子を有する、５−７員の複素環である。）。
【００１０】
式Ｉの化合物は、その塩を含めた以下の化合物を含む
（式中、
Ｒ１３は、ポリヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルまたはポリヒドロキシ−（５−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｌは、ＯまたはＳであり、
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、またはｈｅｔＡｒ３であり、
Ａｒ１は、それぞれが、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（アルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、１−３個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃアルキル）、Ｃｌ、ＣＦ３および（１−６Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、５−６員のヘテロアリール基であり、
ｈｅｔＡｒ２は、１−２個の環窒素原子を有し、環酸素原子を有していてもよい、部分的に不飽和の５，６または６，６の二環式ヘテロアリール環系であり、
ｈｅｔＡｒ３は、１−３個の環窒素原子を有する、９−１０員の二環式のヘテロアリール環であり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アリール、ｈｅｔＡｒａ、ＳＲ６またはＯＲ６であり、
ｈｅｔＡｒａは、１−２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、（１−６Ｃアルキル）、−（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、ポリヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、−ＣＨ（Ｒ９）−Ａｒ３、−ＣＨ（Ｒ１０）−ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＡｒ６または１から４つのＯＨで置換されている（５−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ａｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ４は、１−３個の窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい５−６員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ５は、１−２個の環窒素原子を有する５−６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ６は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２−３個のヘテロ原子を有する９−１０員の二環式芳香族複素環であり（ただし、環は、Ｏ−Ｏ結合を含有しないものとする。）、この環は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルＯＨ、またはＣＦ３であり、ならびに、
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ２は、独立して、ＮおよびＯから独立して選択される１−２個の環ヘテロ原子を有する５−７員の複素環である。）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）アルキル」、「（１−３Ｃ）アルキル」および「（２−６Ｃ）アルキル」という用語は、それぞれ１から６個、１から３個、または２から６個の炭素原子の、飽和した、直鎖状または分枝鎖状の、一価の炭化水素基を指す。例として、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチルおよび３，３−ジメチル−２−ブチルが挙げられるが、これらに限らない。
【００１２】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１３は、ポリヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルである。例えば、一実施形態において、Ｒ１３は、２から３つのヒドロキシ基、例えば２つのヒドロキシ基で置換されている（２−６Ｃ）アルキル基である。例として、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよび２から３つのヒドロキシ基、例えば２つのヒドロキシ基で置換されているイソペンチル基が挙げられる。
【００１３】
Ｒ１３に対する特定の意味は、以下の構造を含む。
【００１４】
【化２】
0005722037.tif 000003
【００１５】
特定の実施形態において、Ｒ１３は、メトキシ（ポリヒドロキシ−（３−６Ｃ）アルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ１３は、メトキシ（ジヒドロキシ（３−６Ｃ）アルキル）である。Ｒ１３に対するある特定の意味の例は、以下の構造である。
【００１６】
【化３】
0005722037.tif 000004
【００１７】
式Ｉの特定の実施形態において、アルファ炭素はＳ配置にある。他の実施形態において、アルファ炭素はＲ配置にある。
【００１８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１３は、以下の構造から選択される。
【００１９】
【化４】
0005722037.tif 000005
【００２０】
ある特定の実施形態において、Ｒ１９は１，２−ジヒドロキシエチルである。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｒ１３は、ヒドロキシ基の一つが、アルファ炭素上にあるポリヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル基である。一実施形態において、このアルファ炭素は、Ｓ配置にある。他の実施形態において、このアルファ炭素は、Ｒ配置にある。Ｒ１３に対するある特定の意味は、（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチルまたは（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチルであり、これらはそれぞれ以下の構造で表すことができる。
【００２２】
【化５】
0005722037.tif 000006
【００２３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１３は、ポリヒドロキシ−（５−６Ｃ）シクロアルキル基である。例えば、特定の実施形態において、Ｒ１３は、２−３つのヒドロキシル基、例えば２つのヒドロキシル基で置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。Ｒ１３に対する特定の意味は、以下の構造を含む。
【００２４】
【化６】
0005722037.tif 000007
【００２５】
特定の実施形態において、Ｒ２はＡｒ１である。特定の実施形態において、Ａｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ａｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、ＢｒおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００２６】
特定の実施形態において、Ａｒ１はフェニルである。他の実施形態では、Ａｒ１はナフチルである。特定の実施形態において、Ａｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＭｅおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００２７】
Ｒ２の例示的実施形態は、Ａｒ１によって表される場合、以下の構造を含む。
【００２８】
【化７】
0005722037.tif 000008
【００２９】
一実施形態において、Ｒ２はｈｅｔＡｒ１である。
【００３０】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は非置換である。別の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃアルキル）、Ｃｌ、ＣＦ３および（１−５Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されている。
【００３１】
一実施形態においてｈｅｔＡｒ１は、１−２個の環窒素原子を有する、置換されていてもよい６員のヘテロアリール基である。ｈｅｔＡｒ１の例として、非置換または置換のピリジル、ピラジニルおよびピリダジニル基が挙げられる。特定の実施形態において、６員のｈｅｔＡｒ１は、非置換であり、またはメチル、エチル、イソプロピル、クロロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されている。例として、ピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、エチルピリジル、イソプロピルピリジル、クロロピリジル、トリフルオロメチルピリジル、ヒドロキシメチルピリジル、ヒドロキシエチルピリジル、メチルピラジニルおよびメチルピリダジニルが挙げられる。
【００３２】
別の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、１−３個の環窒素原子有する、置換されていてもよい５員のヘテロアリール基である。例として、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリル基が挙げられる。特定の実施形態において、５員のｈｅｔＡｒ１は、非置換であり、または（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、Ｃｌもしくは（１−３Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１つ以上の基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されている。例として、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ヒドロキシエチルピラゾリルおよびジメチルヒドロキシエチルピラゾリル基が挙げられる。
【００３３】
ｈｅｔＡｒ１のさらなる例として、エチルピラゾリルおよびトリメチルピラゾリル基が挙げられる。
【００３４】
Ｒ２に対する特定の意味は、ｈｅｔＡｒ１で表される場合、以下の構造を含む。
【００３５】
【化８】
0005722037.tif 000009
【００３６】
Ｒ２に対する追加の意味は、ｈｅｔＡｒ１で表される場合、以下の構造を含む。
【００３７】
【化９】
0005722037.tif 000010
【００３８】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているピリジルまたはピラゾリル環である。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチルおよびエチルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているピリド−３−イル、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−５−イルである。Ｒ２に対する特定の意味は、以下の構造を含む。
【００３９】
【化１０】
0005722037.tif 000011
【００４０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ２であり、ここで、ｈｅｒＡｒ２は、１−２個の環窒素原子を有し、環酸素原子を有していてもよい、部分的に不飽和の５，５、５，６または６，６の二環系である。このような環系の例として、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニルが挙げられる。
【００４１】
Ｒ２の具体例は、ｈｅｔＡｒ２で表される場合、以下の構造を含む。
【００４２】
【化１１】
0005722037.tif 000012
0005722037.tif 000013
【００４３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ３であり、ここで、ｈｅｔＡｒ３は、１−３個の環窒素原子を有する、９−１０員の二環式ヘテロアリール環である。このような環系の例として、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルおよび［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル環が挙げられる。
【００４４】
Ｒ２に対する特定の意味は、ｈｅｔＡｒ３で表される場合、以下の構造を含む。
【００４５】
【化１２】
0005722037.tif 000014
【００４６】
式ＩのＲ３基に関し、特定の実施形態においてＲ３はＳＲ６である。
【００４７】
特定の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、Ｒ６はＡｒ２である。特定の実施形態において、Ａｒ２は、非置換である。他の実施形態において、Ａｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。ある特定の実施形態において、Ａｒ２は、Ｃｌ、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１または２つの基で置換されている。
【００４８】
ある実施形態において、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニルである。
【００４９】
Ｒ３の例示的実施形態は、−Ｓ−Ａｒ２で表される場合、フェニルチオ、（クロロフェニル）チオ、（フルオロフェニル）チオ、（メチルフェニル）チオ、（トリフルオロメチルフェニル）チオ、（ジメチルフェニル）チオ、（シアノトリフルオロメチルフェニル）チオ、（シアノフェニル）チオおよび（メトキシフェニル）チオが挙げられる。
【００５０】
Ｒ３の特定の意味は、−Ｓ−Ａｒ２で表される場合、以下の構造を含む。
【００５１】
【化１３】
0005722037.tif 000015
【００５２】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、ここで、Ｒ６はｈｅｔＡｒ４であり、ｈｅｔＡｒ４は、１−３個の環窒素原子を有する、置換されていてもよい５−６員のヘテロアリール環である。例として、置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリルおよびトリアゾリル環が挙げられる。特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ４は、非置換であり、または（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ４は、１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル基、例えば１つ以上のメチル基で置換されている。
【００５３】
Ｒ３に対する特定の意味は、−Ｓ−ｈｅｔＡｒ４で表される場合、以下の構造を含む。
【００５４】
【化１４】
0005722037.tif 000016
【００５５】
−Ｓ−ｈｅｔＡｒ４の追加の意味は、以下の構造を含む。
【００５６】
【化１５】
0005722037.tif 000017
【００５７】
−Ｓ−ｈｅｔＡｒ４基として特に挙げられるのは、−Ｓ−（メチルピリジル）、−Ｓ−（ジメチルピリジル）、−Ｓ−（メチルイミダゾリル）および−Ｓ−（メチルトリアゾリル）である。
【００５８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、（１−６Ｃアルキル）ＯＨまたはポリヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）である。ポリヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）基の例として、２から３つのヒドロキシ基で置換されている１−６Ｃアルキル基が挙げられる。特定の意味として、以下の構造が挙げられる。
【００５９】
【化１６】
0005722037.tif 000018
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、１−４つのＯＨ基、例えば１−２つのＯＨ基で置換されている（５−６Ｃ）シクロアルキルである。
【００６１】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、ここで、Ｒ６はＣＨ（Ｒ５）−Ａｒ３である。特定の実施形態において、Ｒ９はＨである。特定の実施形態において、Ｒ９は（１−６Ｃ）アルキル、例えば（１−３Ｃアルキル）、例えばメチルである。特定の実施形態において、Ｒ９はＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、Ａｒ３は、非置換フェニルである。他の実施形態では、Ａｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているフェニルである。Ｒ３に対する特定の意味は、Ｓ−ＣＨ（Ｒ５）−Ａｒ３で表される場合、以下の構造を含む。
【００６２】
【化１７】
0005722037.tif 000019
【００６３】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、ここで、Ｒ６はＣＨ（Ｒ１０）−ｈｅｔＡｒ９である。特定の実施形態において、Ｒ１０はＨである。特定の実施形態において、Ｒ１０は（１−６Ｃ）アルキル、例えば（１−３Ｃアルキル）、例えばメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１０はＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ５はピリジルである。他の実施形態において、ｈｅｔＡｒ５はピリミジルである。
【００６４】
Ｒ３に対する特定の意味は、Ｓ−ＣＨ（Ｒ１０）−ｈｅｔＡｒ５で表される場合、以下の構造を含む。
【００６５】
【化１８】
0005722037.tif 000020
【００６６】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、ここで、Ｒ６はｈｅｔＡｒ６であり、ｈｅｔＡｒ６は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２−３個のヘテロ原子を有する９−１０員の二環式芳香族複素環（ただし、環は、Ｏ−Ｏ結合を含有しないものとする。）である。例として、５，５および５，６の縮合環系が挙げられる。具体例として、チエノピリジル、チエノピリミジル、イソオキサゾロピリジル、ピラゾロピリミジルおよびイミダゾピリジン環が挙げられる。
【００６７】
特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ６は非置換である。特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。
【００６８】
特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ６は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＯ（１−６アルキル）から独立して選択される１または２つの基で置換されていてもよい。特定の置換基として、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｍｅ、およびＯＭｅが挙げられる。
【００６９】
Ｒ３の特定の意味は、Ｓ−ｈｅｔＡｒ６で表される場合、以下の構造を含む。
【００７０】
【化１９】
0005722037.tif 000021
【００７１】
特定の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ３に対するある特定の意味は、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）で表される場合、ＳＭｅである。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃアルキル）である。Ｒ６の例としてメトキシ（１−６Ｃアルキル）基が挙げられる。ＳＲ６に対する特定の意味として、−Ｓ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅおよび−Ｓ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅが挙げられる。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、ここで、Ｒ６はシクロプロピル（１−６Ｃアルキル）である。ＳＲ６に対するある特定の意味は、−ＳＣＨ２（シクロプロピル）である。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、（１−３Ｃアルコキシ）（Ｉ−６Ｃアルキル）、シクロプロピル（１−６Ｃアルキル）、および（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいピリジルから選択される。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、メトキシ（２−３Ｃアルキル）、シクロプロピルメチル、または（１−６Ｃアルキル）で置換されていてもよいピリジル−２−イルから選択される。
【００７６】
式ＩのＲ６に対するある特定の意味は、以下の構造を含む。
【００７７】
【化２０】
0005722037.tif 000022
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ３はアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ｈｅｔＡｒａである。特定の実施形態において、Ｒ３はピリジルまたはピリミジルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は２−ピリジルである。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ３はＢｒである。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ３はＯＲ６である。一実施形態においてＲ６は、置換されていてもよいＡｒ２である。他の実施形態において、Ｒ６は、置換されていてもよいｈｅｔＡｒ４である。特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ４は、１−２個の環窒素、例えばピリジルを有する６員のヘテロアリールである。Ｒ６基の例として、フェニル、クロロフェニル、ピリジルおよびメチルピリジルが挙げられる。Ｒ３のある特定の意味は、ＯＲ６で表された場合、以下の構造を含む。
【００８４】
【化２１】
0005722037.tif 000023
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６はｈｅｔＡｒ４である。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は（１−６Ｃアルキル）である。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は−（１−６Ｃアルキル）ＯＨである。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６はポリヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）である。
【００８９】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は−ＣＨ（Ｒ９）−Ａｒ３である。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は−ＣＨ（Ｒ１０）−ｈｅｔＡｒ５である。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６はｈｅｔＡｒ６である。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は１−４つのＯＨで置換されている（５−６Ｃ）シクロアルキルである。
【００９３】
式Ｉの一実施形態において、Ｄ２はＣＨである。
【００９４】
式Ｉの一実施形態において、Ｄ２はＮである。
【００９５】
式Ｉの一実施形態において、ＬはＯである。
【００９６】
式Ｉの一実施形態において、ＬはＳである。
【００９７】
式Ｉの化合物はまた、式Ｉａの化合物およびその塩も含む
【００９８】
【化２２】
0005722037.tif 000024
（式中、
Ｒ１３は、ジヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルまたはジヒドロキシ−（５−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２またはｈｅｔＡｒ３であり、
ｈｅｔＡｒ１は、１−３個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃアルキル）、Ｃｌ、ＣＦ３および（１−６Ｃアルキル）ＯＨから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい５−６員のヘテロアリール基であり、
ｈｅｔＡｒ２は、１−２個の環窒素原子を有し、環酸素原子を有していてもよい、部分的に不飽和の５，５、５，６または６，６の二環系であり、
ｈｅｔＡｒ３は、１−３個の環窒素原子を有する、９−１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アリール、ｈｅｔＡｒａ、ＳＲ６またはＯＲ６であり、
ｈｅｔＡｒａは、１−２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ４、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（Ｒ９）−Ａｒ３、またはＣＨ（Ｒ１０）−ｈｅｔＡｒ５であり、
Ａｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ４は、１−３個の窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）Ｎ（１−３Ｃアルキル）２およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（１−３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、５−６員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ５は、１−２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、ならびに、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたはＣＨ２ＯＨである。）。
【００９９】
式Ｉａの特定の実施形態において、Ｒ２はｈｅｔＡｒ１である。
【０１００】
式Ｉａの特定の実施形態において、Ｒ２はｈｅｔＡｒ２である。
【０１０１】
式Ｉａの特定の実施形態において、Ｒ２はｈｅｔＡｒ３である。
【０１０２】
式Ｉａの特定の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。
【０１０３】
式Ｉａの特定の実施形態において、Ｒ３はＢｒである。
【０１０４】
式Ｉａの特定の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。
【０１０５】
式Ｉａの特定の実施形態において、Ｒ３はアリールである。
【０１０６】
式Ｉａの特定の実施形態において、Ｒ３はｈｅｔＡｒａである。
【０１０７】
式Ｉａの特定の実施形態において、Ｒ３はＳＲ６である。
【０１０８】
式Ｉａの特定の実施形態において、Ｒ３はＯＲ６である。
【０１０９】
式Ｉの化合物はまた、式Ｉｂの化合物およびその塩も含む
【０１１０】
【化２３】
0005722037.tif 000025
（式中、
Ｒ１３は、１，２−ジヒドロキシエチルであり、
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、それぞれが１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル基で置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはピラゾリルであり、ならびに
Ｒ６は、フェニル、ピリジルまたは（１−６Ｃアルキル）ＯＨであり、ここで、前記フェニルおよびピリジルは、１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル基で置換されていてもよい。）。
【０１１１】
式Ｉｂの化合物は、薬物動態特性が改善されていることが判明した。例えば、式Ｉｂの特定の化合物では、経口での生物学的利用度が増加し、露出量が増加（すなわち、時間の経過と共に血中濃度が上昇）および／またはクリアランスが低下したことが判明した。加えて、式Ｉｂの特定の化合物は、水溶解度が上昇したことが判明した。
【０１１２】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ１３は（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチルである。
【０１１３】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ１３は（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチルである。
【０１１４】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｄ２はＮである。
【０１１５】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｄ２はＣＨである。
【０１１６】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０１１７】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ２はピリジルである。特定の実施形態において、このピリジル基は、１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル基、例えば１つ以上のメチル基、例えば１つのメチル基で置換されている。式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造から選択される。
【０１１８】
【化２４】
0005722037.tif 000026
【０１１９】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル基で置換されていてもよいピラゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は１Ｈ−ピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ２は１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。特定の実施形態において、このピラゾリル基は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキル基、例えば１つ以上のメチル基で置換されている。式Ｉｂのある特定の実施形態において、Ｒ２は以下の構造から選択される。
【０１２０】
【化２５】
0005722037.tif 000027
【０１２１】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ６はフェニルである。
【０１２２】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ６はピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ６は３−ピリジルである。特定の実施形態において、ピリジルは、（１−６Ｃ）アルキル基、例えばメチル基で置換されている。Ｒ６に対するある特定の意味として、ピリド−３−イルおよび２−メチルピリド−３−イルが挙げられる。
【０１２３】
式Ｉｂの特定の実施形態において、Ｒ６は（１−３Ｃアルキル）ＯＨである。ある特定の意味は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１２４】
式Ｉｂのある特定の実施形態において、
Ｄ２はＮであり、
Ｒ２は、それぞれが１つ以上のメチル基で置換されていてもよい、ピリジルまたはピラゾリルであり、ならびに
Ｒ３は、１つ以上のメチル基で置換されていてもよいピリジルである。
【０１２５】
式Ｉはまた、一般式Ｉｃの化合物または医薬として許容されるその塩も含む
【０１２６】
【化２６】
0005722037.tif 000028
（式中、
Ｒ１３は、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキルまたはメトキシ（ジヒドロキシ（３−６Ｃ）アルキル）であり、
Ｒ２は、それぞれが、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいピリジルまたはピラゾリル環であり、ならびに
Ｒ６は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃアルキル）−、シクロプロピル（１−６Ｃアルキル）−、または（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいピリジルである。）。
【０１２７】
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ１３はジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルまたはメトキシ（ジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル）である。
【０１２８】
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ１３は１，２−ジヒドロキシ（２−４Ｃアルキル）またはメトキシ（１，２−ジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル）、例えば３−メトキシ−１，２−ジヒドロキシ（３−４Ｃアルキル）である。式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ１３基のアルファ炭素はＳ配置にある。別の実施形態において、Ｒ１３基のアルファ炭素はＲ配置にある。
【０１２９】
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ１３は以下の構造から選択される。
【０１３０】
【化２７】
0005722037.tif 000029
【０１３１】
式Ｉｃに対するＲ１３の特定の意味は、以下の構造で表すことができる。
【０１３２】
【化２８】
0005722037.tif 000030
【０１３３】
式Ｉｃの特定の実施形態において、Ｒ２は、それぞれが、（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基、例えばメチルおよびエチルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいピリド−３−イル、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−５−イルである。Ｒ２に対するある特定の意味は、以下の構造を含む。
【０１３４】
【化２９】
0005722037.tif 000031
【０１３５】
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ６は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃアルキル）である。一実施形態において、Ｒ６はＣＨ３Ｏ−（２−３Ｃアルキル）−である。式Ｉｃに対するＲ６のある特定の意味は、以下の構造を含む。
【０１３６】
【化３０】
0005722037.tif 000032
【０１３７】
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ６はシクロプロピル（１−６Ｃアルキル）−である。ある特定の実施形態において、Ｒ６はシクロプロピルメチルである。
【０１３８】
式Ｉｃの一実施形態において、Ｒ６は、（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいピリジルである。一実施形態においてＲ６は、（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の基、例えばメチルまたはエチルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいピリジル−２−イルである。式ＩｃのＲ６に対するある特定の意味は、以下の構造を含む。
【０１３９】
【化３１】
0005722037.tif 000033
【０１４０】
式Ｉはまた、一般式Ｉｄの化合物または医薬として許容されるその塩も含む
【０１４１】
【化３２】
0005722037.tif 000034
（式中、
Ｒ１３は、１，２−ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキルまたはメトキシ（１，２−ジヒドロキシ（３−６Ｃ）アルキル）であり、
Ｒ２は、それぞれが、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよいピリド−３−イル、ピラゾール−４−イルまたはピラゾール−５−イルであり、ならびに
Ｒ６は、メトキシ（２−３Ｃアルキル）、シクロプロピルメチル、または（１−６Ｃアルキル）で置換されていてもよいピリジル−２−イルである。）。
【０１４２】
式Ｉｄの一実施形態において、Ｒ１３基のアルファ炭素はＳ配置にある。別の実施形態において、Ｒ１３基のアルファ炭素はＲ配置にある。
【０１４３】
式Ｉｄの一実施形態において、Ｒ１３は、１，２−ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルまたはメトキシ（１，２−ジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルキル）、例えば３−メトキシ−１，２−ジヒドロキシ（３−４Ｃアルキル）である。
【０１４４】
式Ｉｄの一実施形態において、Ｒ１３は、以下の構造から選択される。
【０１４５】
【化３３】
0005722037.tif 000035
【０１４６】
式Ｉｄに対するＲ１３のある特定の意味は、以下の構造で表すことができる。
【０１４７】
【化３４】
0005722037.tif 000036
【０１４８】
式Ｉｄの特定の実施形態において、Ｒ２は、（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１から３つの基、例えばメチルおよびエチルから独立して選択される１から３つの基で置換されていてもよい。Ｒ２に対するある特定の意味は、以下の構造を含む。
【０１４９】
【化３５】
0005722037.tif 000037
【０１５０】
式Ｉｄの特定の実施形態において、Ｒ６はメトキシ（２−３Ｃアルキル）である。ある特定の意味は、以下の構造を含む。
【０１５１】
【化３６】
0005722037.tif 000038
【０１５２】
式Ｉｄの特定の実施形態において、Ｒ６はシクロプロピルメチルである。
【０１５３】
式Ｉｄの特定の実施形態において、Ｒ６は、（１−６Ｃアルキル）、例えばメチルまたはエチルで置換されていてもよいピリジル−２−イルである。式ＩｄのＲ６に対する特定の意味は、以下の構造を含む。
【０１５４】
【化３７】
0005722037.tif 000039
【０１５５】
式ＩｃおよびＩｄの化合物は、特に予想外の、望ましい特性を有することが判明した。例えば、これらの化合物は、低ｐＨでの場合を含め、用量に比例したＰＫを得るのに十分な溶解度を有する。式ＩｃおよびＩｄの化合物はまた、実施例Ａに記載のアッセイで試験した場合、血漿タンパクの存在下で（すなわち４％ＨＳＡの存在下で）優れた活性を有する。
【０１５６】
式ＩｃおよびＩｄの化合物はまた、共役結合反応を介し予想外に低いクリアランスを有する。式ＩｃおよびＩｄの化合物のクリアランスの主な経路は、Ｓ−ＳＲ６部分の肝臓の酸化を介するもので、ジオール部分に対する結合および／または酸化ではない。この特性は、クリアランス機序が飽和する可能性を低減させ、活性化合物の血中濃度の優れた予測性を実現し、用量に比例したＰＫに寄与する。
【０１５７】
加えて、式ＩｃおよびＩｄの化合物は、予想外に高い経口ＡＵＣ（低経口投与後の薬物血漿中濃度−時間曲線下面積）を達成し、これにより、グルコキナーゼ酵素に結合可能な化合物の量が増えることになる。直線状の、用量に比例したＰＫと共に、これは、治療用の化合物濃度が予測可能な形で達成されることを可能とする。
【０１５８】
式ＩｃおよびＩｄの化合物の用量比例性および高い露出量により、異なる用量が投与される場合、または薬物が異なる投与経路を介して、単回投与以上回投与で与えられる場合でも変わらないような薬物動態パラメータが得られる。その結果、用量がわずかに増加した場合でも、患者が過量に投与を受ける可能性はより低くなる。加えて、治療効果を達成するために必要とされる用量は減ることになる。
【０１５９】
反対に、非直線性を示す薬物は、考えられるいくつかの理由により、経口での生物学的利用度が減少する可能性がある。これらの理由としては、薬物濃度が消化管における薬物溶解度の限界に接近すること、または吸収のための移送システムが過剰供給になっていること、または高濃度で飽和し得る代謝により経口の生物学的利用度が増加したことなどが挙げられる。
【０１６０】
式ＩｃおよびＩｄの化合物の具体例を表１に提供する。これには、実施例Ｂに記載のアッセイで試験した場合の、経口ＡＵＣ（１０ｍｇ／ｋｇ）に対する相対値も含まれる。表１の化合物は、実施例Ａに記載のアッセイに従い、４％ＨＳＡにおいて試験した場合、ＥＣ５０値が１μＭ未満であることが判明した。
【０１６１】
式ＩｃおよびＩｄの化合物の具体例を表１に提供する。これは、実施例Ｂに記載のアッセイで試験した場合の、経口ＡＵＣ（１０ｍｇ／ｋｇ）に対する相対値も示している。表１の化合物は、実施例Ａに記載のアッセイに従い、４％ＨＳＡにおいて試験した場合、ＥＣ５０値が１μＭ未満であることが判明した。
【０１６２】
【表１】
0005722037.tif 000040
0005722037.tif 000041
0005722037.tif 000042
【０１６３】
本発明による特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ混合物などの異性体混合物、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離してもよいということを認識されたい。
【０１６４】
式Ｉの化合物またはその塩は、溶媒和物の形態に単離してもよく、したがってこのようないずれの溶媒和物も本発明の範囲内に含まれることをさらに認識されたい。
【０１６５】
式Ｉの化合物は、医薬として許容されるその塩を含む。加えて式Ｉの化合物は、必ずしも医薬として許容される塩ではないが、中間体として、式Ｉ化合物を調製および／もしくは精製するために有用であり得る、ならびに／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するために有用であり得る、このような化合物の他の塩も含む。
【０１６６】
本発明の化合物は、合成経路により合成することができ、この合成経路には、特に本明細書中に含まれる記載を踏まえ、化学的分野において周知な方法に類似した方法が含まれる。出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの販売元から一般的に入手可能であり、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１−１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９年版）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む。）に全般的に記載された方法で調製される。）。
【０１６７】
例示の目的のため、スキームＡ−Ｓにおいて、本発明の化合物および主要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な記載に関しては、以下の実施例のセクションを参照されたい。
【０１６８】
【化３８】
0005722037.tif 000043
【０１６９】
スキームＡは、式Ｉの化合物（３Ａ）を調製する方法を示す。化合物（３Ａ）を調製するために、２−アミノ複素環（１）をベンゾイルイソチオシアネートと反応させることによって、ベンゾイルチオ尿素中間体を生成させる。この中間体を、これだけには限定されないが、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、これだけには限定されないが、エタノールなどの適切な溶媒中で、チオ尿素（２）へと加水分解する。別法として、アミノ複素環（１）を、酸の存在下、無機物またはイソチオシアン酸アンモニウムで、例えば、Ｍｅｃｋｌｅｒの手順により処理することによって、１段階でチオ尿素（２）を生成することもできる。α−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＲ３（式中、Ｒ＝Ｃ１−Ｃ６アルキル））を、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇの塩基、ＤＢＵ、アルカリカーボネート、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基中で、エタノールなどの適切な溶媒中で、チオ尿素（２）を処理することによって、チアゾール（３Ａ）を生成する。所望のα−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨ２Ｘが市販されていない場合には、当業者に知られた様々な方法で調製することができる。例として、商業的にまたは容易に合成されたメチルケトンの臭素化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、（１９７０年）５６１１−５６１５頁、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９４６年）１３−１５頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、（１９９０年）２９４３−２９６４頁）、塩化カルボニルのジアゾメタン処理、１−クロロ−２−アルカノールの酸化、シリルエノールエーテルの臭素化またはβ−ケトエステルのハロゲン化、それに続く脱炭酸などが挙げられるが、これらに限らない。チアゾール（３Ａ）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１７０】
【化３９】
0005722037.tif 000044
【０１７１】
スキームＢは、式Ｉの化合物を調製する代替法を示す。スキームＢに従い、ヒドロキシル化ヘテロアリールハロゲン化物（５）は（市販されていない場合には）、ヘテロアリールハロゲン化物（４）から、以下により調製することができる：１）ＬＤＡまたは別の適切な塩基を用いてオルトメタル化する、２）Ｂ（ＯＲ）３との反応を介してアニオンをボロネートへと変換する、および３）Ｎ−メチルモルホリンオキシドまたは過酸化水素など、適切なオキシダントを用いてボロネートを酸化する。オルトメタレート化した種は、（ＴＭＳＯ）２でクエンチすることによって、ヒドロキシル化した物質（５）を、酸による後処理により直接得ることができる。このヒドロキシル化したヘテロ芳香族化合物（５）は、これだけには限定されないが、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、これだけには限定されないが、ＤＭＦなど適切な溶媒中で、Ｒ２Ｘでアルキレート化することによって、化合物（６）を生成することができる。化合物（６）は、Ｈａｒｔｗｉｇらの方法（類似の方法を介してのこの変換の例については、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１）２７２９−２７３２頁を参照されたい。）、またはＰｄ触媒およびベンゾフェノンイミンでの処理、またはアンモニア存在下での加熱（またはＮＨ２ＰＧ（式中、ＰＧは保護基である。）により、化合物（７）へと変換することができる。
【０１７２】
化合物（７）は、塩基触媒または金属（例えば、銅またはパラジウム）触媒の存在下で、ハロ置換されているチアゾールまたはハロ置換されているチアジアゾールと反応させることによって、式Ｉの化合物（３）へと変換することができる。別法として、化合物（６）は、塩基触媒作用を介してまたは銅またはパラジウム触媒作用を介して、すなわちＢｕｃｈｗａｌｄ反応により、アミノ置換チアゾールまたはアミノ置換チアジアゾールで処理することによって、式Ｉの化合物（３）へと直接変換することができる。化合物（３）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１７３】
【化４０】
0005722037.tif 000045
【０１７４】
スキームＣは、２−アミノチアゾールおよび２−ハロチアゾール中間体、それぞれ（８）および（９）を調製する方法を示しており、これら中間体は、スキームＢに示した式Ｉの化合物の調製に使用するのに適している。スキームＣに従い、α−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨ２Ｘは、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、チオ尿素で処理することによって、アミノチアゾール（８）を生成することができる。このアミノチアゾール（８）は、これだけには限定されないが、酸中の亜硝酸ナトリウムまたはイソブチル亜硝酸ナトリウムとの処理を含めた多数の方法によって、ジアゾニウム塩中間体へと変換することができる。ジアゾニウム塩と、Ｃｕ（Ｘ１）２（Ｘ１＝ＣｌまたはＢｒ）またはＨＢｒとのその場での処理により、対応する２−ハロチアゾール（９）を生成する。別法として、Ｈａｎｔｚｓｃｈ合成方法を用いて、α−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨ２Ｘを、まずＫＳＣＮで処理し、次いでＨＸ（式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである。）で処理することによって、２−ハロチアゾール（９）を得ることができる。この２−ハロチアゾール化合物（８）および（９）は、スキームＢに示した方法により、化合物（３Ａ）へと変換することができる。
【０１７５】
【化４１】
0005722037.tif 000046
【０１７６】
スキームＤは、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾールおよび５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール中間体、それぞれ（１５）および（１６）を調製する方法を示しており、これら中間体は、スキームＢに示した式Ｉの化合物の調製に使用するのに適している。スキームＤに従い、第一級のアミド（１４）は、ＫＳＣＮと共に、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で加熱することにより、５−アミノ−１，２，４チアジアゾール（１５）へと変換することができる（Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９８２年）３２、２８５頁）。化合物（１５）のジアゾニウム塩を生成し、続いてその場でジアゾニウム塩をＣｕＣｌ２で処理することによって、対応する５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１６）を生成する。この対応するブロモ誘導体は、ＣｕＢｒ２の使用を介して合成することもできる。別法として、アミジン（１７）をペルクロロメチルメルカプタンと反応させることによって、５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１６）を生成する（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（２００３年）１１、５５２９−５５３７頁）。中間体（１５）および（１６）は、スキームＢに示した方法により式Ｉの化合物（３Ｃ）へと変換することができる。
【０１７７】
【化４２】
0005722037.tif 000047
【０１７８】
スキームＥは、式Ｉの化合物（３Ｇ）を調製する代替法を示す。スキームＥに従い、ハロ置換された複素環（２８）（スキームＡまたはＢの方法で調製）（式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩである。）を、まず適量のメチルリチウム溶液で処理することによって、交換性プロトン（複数可）を除去し、次いでｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、またはｉ−ＰｒＭｇ−ハロゲン化物などのグリニャール試薬でトランスメタル化する。生成したアニオンを、次いで求電子剤でクエンチすることによって、化合物（３Ｇ）を得る。化合物（３Ｇ）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１７９】
【化４３】
0005722037.tif 000048
【０１８０】
スキームＦは、ハロ置換された複素環（２８）から式Ｉの化合物（３Ｈ）を調製する方法を示す。スキームＦに従い、スキームＡまたはＢの方法で調製した、ハロ置換された複素環（２８）を、いくつかの手順のうちの１つを介してチオール（２９）へと変換することができる。１つの方法に従い、このハロ置換された複素環（２８）を、まず適量のメチルリチウム溶液で処理することによって、交換性プロトン（複数可）を除去し、次いでｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、またはｉ−ＰｒＭｇ−ハロゲン化物などのグリニャール試薬でトランスメタル化する。生成したアニオンを、元素硫黄またはビス（トリメチルシリル）ペルオキシドのいずれかでクエンチすることによって、対応するメルカプト置換された化合物（２９）を形成する。別法として、このハロゲン化物（２８）は、カリウムトリイソプロピルシランチオラートを利用して、Ｐｄ−媒介された条件下でチオール（２９）へと変換することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４年）、３２２５−３２２６頁）。標準的な反応物条件を用いて、チオールを様々な求電子剤と反応させることによって、式Ｉの対応するエーテル（３Ｈ）を得ることができる。適切な求電子剤として、活性化したヘテロアリールハロゲン化物、例えば、これだけには限らないが、２−フルオロシアノベンゼン、４−フルオロシアノベンゼン、２−フルオロニトロベンゼン、４−フルオロニトロベンゼン、２−クロロ−４−ニトロピリジン、２−ハロピリジン、２−ハロピリミジン、４−ハロピリミジン、アリールハロゲン化物およびヘテロアリールハロゲン化物などが挙げられるがこれらに限らない。化合物（３Ｈ）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１８１】
【化４４】
0005722037.tif 000049
【０１８２】
スキームＧは、核複素環へリンカーＯＲ２を加えることによって式Ｉの化合物（３）を得る代替の方法を示す。スキームＧに従い、スキームＡまたはＢの方法で調製したベンジルエーテル（３２）を、例えば強酸（例えば、６Ｎ  ＨＣｌ）を用いての加水分解または水素付加（例えば金属触媒の存在下でのＨ２またはギ酸アンモニウム）により、ヒドロキシル置換された複素環（３３）へと変換することができる。Ｒ２Ｘ（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＲ３（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。）である。）を用いて、これだけには限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、これだけには限定されないが、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、または銅もしくはパラジウム触媒作用を介して（すなわちＵｌｌｍａｎ反応により）、ヒドロキシル化した複素環（３３）をアルキル化することによって、式Ｉの化合物（３）を生成する。化合物（３）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１８３】
【化４５】
0005722037.tif 000050
【０１８４】
スキームＨは、式Ｉの化合物（３Ｌ）を調製する代替法を示す。スキームＨに従い、２−アミノピリジン（３８）を、ＮＢＳまたは臭素などの適切な臭素化剤で位置選択的にブロム化することによって、化合物（３９）を得る。このブロム化した化合物は、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンなど適切な塩基の存在下、金属触媒（すなわち、ＣｕＩまたはＰｄ２ｄｂａ３）の存在下で、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で、Ｒ２ＬＨ（式中、ＬはＯである。）との反応により化合物（４０）に変換することができる。塩素化した生成物（４０）は、スキームＡ、ＢまたはＬの方法で、化合物（４１）に変換することができる。化合物（４１）は、スキームＥまたはＦの方法で、５位置換されている式Ｉの化合物（３Ｌ）に変換することができる。別法として、塩素化した２−アミノピリジン（４０）を、スキームＥまたはＦの方法で５位置換されている化合物（４２）に変換することができ、次いでチアゾリルまたはチアジアゾリル基をスキームＡ、ＢまたはＬの方法で化合物（４２）に加えることによって、化合物（３Ｌ）を得ることができる。化合物（３Ｌ）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１８５】
【化４６】
0005722037.tif 000051
【０１８６】
スキームＩは、式Ｉの化合物（３Ｌ）を調製する代替法を示す。スキームＩに従い、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中の金属触媒（すなわち、Ｐｄ２ｄｂａ３またはＣｕＩ）を用いて、または用いず、いずれかによって、化合物（４３）とＲ２ＬＨ（式中、ＬはＯである。）を反応させることによって、化合物（４４）（式中、ＬはＯである。）を生成する。
【０１８７】
次いで２−アミノピリジン（４４）を、ＮＢＳまたは臭素などの適切な臭素化剤で位置選択的にブロム化することによって、化合物（４５）を得る。このブロム化された生成物（４５）は、スキームＡ、ＢまたはＬの方法により、化合物（４６）に変換することができる。化合物（４６）は、スキームＥまたはＦの方法により、５位置換されている式Ｉの化合物（３Ｌ）に変換することができる。別法として、ブロム化された２−アミノピリジン（４５）を、スキームＥまたはＦの方法により５位置換されている化合物（４７）に変換することができ、次いでチアゾリルまたはチアジアゾリル基をスキームＡ、ＢまたはＬの方法で化合物（４７）に加えることによって、化合物（３Ｌ）を得ることができる。化合物（３Ｌ）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１８８】
【化４７】
0005722037.tif 000052
【０１８９】
スキームＪは、式Ｉの化合物（３Ｌ）を調製する代替法を示す。スキームＪに従い、化合物（４８）（市販されていない場合、位置選択的臭素化を介して、市販のアミノピリジンから生成することができる。）を、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中の金属触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３またはＣｕＩ）を用いてまたは用いずに、例えば、Ｒ６ＳＨを用いたｉｐｓｏ交換、Ｒ６ＳＨを用いたＢｕｃｈｗａｌｄチオエーテル生成などの方法により、文献において周知の手順に従い、反応させることによって、化合物（４９）を生成する。次いで２−アミノピリジン（４９）を、ＮＢＳまたは臭素などの適切な臭素化剤で位置選択的にブロム化することによって、化合物（５０）を得る。このブロム化した生成物（５０）は、スキームＡ、ＢまたはＬの方法により化合物（５１）に変換することができる。化合物（５１）は、Ｒ２ＯＨを用いてのＢｕｃｈｗａｌｄエーテル生成により、５位置換されている式１の化合物（３Ｌ）に変換することができる。別法として、ブロム化した２−アミノピリジン（５０）を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ化学反応により、まず化合物（５２）に変換することができ、化合物（５２）をスキームＡ、ＢまたはＬの方法により化合物（３Ｌ）に変換することができる。化合物（３Ｌ）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１９０】
【化４８】
0005722037.tif 000053
【０１９１】
スキームＫは、式Ｉの化合物（３Ｌ）を調製する代替法を示す。炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの適切な塩基存在下、金属触媒を用いてまたは用いずに、化合物（５３）をＲ２Ｘで処理することによって、化合物５４を生成する。続いて、化合物（５４）を位置選択的にブロム化することによって、化合物（５５）を生成することができる。この化合物をスキームＥまたはＦに記載の方法を介して化合物（５６）に変換することができる。次いで化合物（５６）を、スキームＡ、ＢまたはＬに見出される手順を介して化合物（３Ｌ）に変換する。別法として、化合物（５５）を、スキームＡ、ＢまたはＬに見出される手順を介して化合物（５７）に変換することができ、次いでスキームＥまたはＦに見出される手順を介して化合物（３Ｌ）に変換することができる。化合物（３Ｌ）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１９２】
【化４９】
0005722037.tif 000054
【０１９３】
スキームＬは、式３Ｃの化合物（式中、Ｄ２はＮである。）を生成するための代替法を示す。アルデヒド（７９）からのオキシム（８０）の生成により、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いたクロル化が可能となることで、化合物（８１）を作成する。化合物（８１）を、式Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）であり、またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えばトリル）で置換されていてもよいアリールである。）を有する塩化スルホニルを用いて、これだけには限定されないがトリエチルアミンなどの塩基の存在下、スルホニル化することによって、化合物（８２）を生成する（例えば、Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｌ．、米国特許第３９８３２４６号を参照されたい。）。化合物（８２）を、ＮａＮＣＳなどのチオシアナート塩と、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、これだけには限定されないがピリジンなどの塩基の存在下、反応させることによって、活性化した中間体（８３）を生成する（例えば、Ｔａｋｅｕｃｈｉ、Ｋ．、ＪＰ２００１０８１０８４を参照されたい。）。中間体（８３）を、適切なアミノ複素環（７）とその場で反応させることによって、式Ｉの化合物（３Ｃ）を生成することができる。化合物（３Ｃ）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１９４】
【化５０】
0005722037.tif 000055
【０１９５】
スキームＭは、式Ｉの化合物の構成のための代替法を示す。市販の２−シアノピリジン（８４）から始めて、式Ｒ２ＬＨの化合物および水素化ナトリウムなどの適切な塩基を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で用いて、選択的求核置換を達成することによって、化合物（８５）を得ることができる。式Ｒ６ＳＨを有する第２の求核剤を、同様条件下で添加することによって、官能化された２−シアノピリジン（８６）を生成する。亜硝酸塩の加水分解は、多くの条件下で実施することできるが、水性エタノール中のＮａＯＨを用いるのが好ましく、これによりピコリナート（８７）が生成する。適切なアルコールの存在下でのクルチウス転位により、カルバメート（８８）を生成する。そのカルバメートは、この前のステップで使用したアルコールに応じて様々な条件を用いて取り除くことができ、これにより２−アミノピリジン（８９）を得る。スキームＡ、ＢまたはＬで概要を述べた手順を用いて、化合物（８９）から式Ｉの化合物（９０）を合成することができる。化合物（９０）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１９６】
【化５１】
0005722037.tif 000056
【０１９７】
スキームＮは、式Ｉの化合物の構成のための別の代替法を示す。市販の５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（８４）から始めて、式Ｒ２ＬＨの化合物および水素化ナトリウムなどの適切な塩基を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で用いて、選択的求核置換を達成することによって、化合物（８５）を得ることができる。式Ｒ６ＳＨを有する第２の求核剤を、同様の条件下で添加することによって、官能化された２−シアノピリジン（８６）を生成する。ニトリルのアミド（９１）への加水分解は、標準的条件、例えば濃縮したＨ２ＳＯ４を用いて行うことができる。（９１）をアミノピリジン（９２）へと変換するためのＨｏｆｍａｎｎ反応は、標準的な条件下、例えばＮａＯＢｒを用いて行うことができる。スキームＡ、ＢまたはＬで概要を述べた手順を用いて、化合物（９２）から式Ｉの化合物（９３）を合成することができる。化合物（９３）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０１９８】
【化５２】
0005722037.tif 000057
【０１９９】
スキームＯは、式Ｉの化合物の構成のための代替法を示す。市販の、置換されているピリジン（９４）（ここで、ＸはＢｒまたはＣｌである。）から始めて、式Ｒ２ＬＨの化合物および水素化ナトリウムなどの適切な塩基を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で用いて、選択的求核置換を達成することによって、化合物（９５）を得ることができる。亜硝酸塩のアミド（９６）への加水分解は、標準的条件、例えば濃縮Ｈ２ＳＯ４を用いて行うことができる。（９６）をアミノピリジン（９７）へと変換するためのＨｏｆｍａｎｎ反応は、標準的な条件、例えばＮａＯＢｒを用いて行うことができる。スキームＡ、Ｂ、Ｅ、ＦまたはＬで概要を述べた手順を用いて、化合物（９７）から式Ｉの化合物（９８）を合成することができる。化合物（９８）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０２００】
【化５３】
0005722037.tif 000058
【０２０１】
スキームＰは、式Ｉの化合物（１０５）（式中、Ｒ３はＣＦ３である。）を合成する方法を示す。２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９９）をＤＭＡＰと反応させ、続いて、ＮａＣＮなどのシアン化物源と反応させることによって、シアノピリジン（１００）を得る。式Ｒ３ＬＨの化合物および水素化ナトリウムなどの適切な塩基を用いて、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で塩素を求核置換することによって、化合物（１０１）を得る。スキームＭまたはＮの経路を利用して、シアノピリジン（１０１）をアミノピリジン（１０３）へと変換することができる。スキームＡ、ＢまたはＬで概要を述べた手順を用いて、化合物（１０３）から式Ｉの化合物（１０５）を合成することができる。化合物（１０５）の生成後、保護基が存在する場合は、これを取り除くことができる。
【０２０２】
【化５４】
0005722037.tif 000059
【０２０３】
スキームＱは、式Ｉの化合物（式中、ｎ＝０−２であり、各Ｒｘは、水素または（１−２Ｃ）アルキル基から独立して選択される。）を合成する方法を示す。化合物（１０６）中のペンダントアルケンは、スキームＡ、ＢまたはＬの方法から合成することができるが、この化合物（１０６）は、様々な条件、例えばこれだけには限定されないが、ＯｓＯ４などの酸化剤を用いてこれを処理することによりジヒドロキシ化することができ、これによりジオール（１０７）を得ることができる。別法として、化合物（１０７）は、試薬またはキット、例えばこれだけには限定されないが、ＡＤ−ｍｉｘ−α（Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４、（ＤＨＱ）２−ＰＨＡＬ（キラルなキニーネリガンド）およびフェリシアン化カリウムまたはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドのいずれか）、ならびにＡＤ−ｍｉｘ−β（Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４、（ＤＨＱＤ）２−ＰＨＡＬ（キラルなキニーネリガンド）およびフェリシアン化カリウムまたはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドのいずれか）の使用を介してキラルな方法で調製することができる。さらに、アルケン（１０６）をエポキシド（１０８）へと酸化させることができ、これを加水分解することによって、ジオール（１０７）を得る。
【０２０４】
【化５５】
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【０２０５】
スキームＲは、式Ｉの化合物（式中、ｎ＝０−２であり、各Ｒｘは、水素または（１−２Ｃ）アルキル基から独立して選択される。）を合成する代替法を示す。スキームＲに従い、エポキシド（１０８）を、ＮａＣＮなどのシアン化物源を用いて開環することによって、化合物（１０９）を生成することができる。化合物（１０９）は、１当量もしくは２当量の水素化アルカリ金属試薬（例えばＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−ＨまたはＢＨ３）または有機金属試薬ＲｘＭもしくは（Ｒｘ）２Ｍ（式中、Ｍは金属（例えば、ＲｘＬｉ、（Ｒｘ）２Ｚｎまたは（Ｒｘ）２ＣｕＬｉ）である。）と反応させることによって、化合物（１１０）または（１１１）をそれぞれ生成することができる。別法として、化合物（１１０）は、水素化アルカリ金属試薬（例えばＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−ＨまたはＢＨ３）または有機金属試薬ＲｘＭもしくは（Ｒｘ）２Ｍ（式中、Ｍは金属（例えば、ＲｘＬｉ、（Ｒｘ）２Ｚｎまたは（Ｒｘ）２ＣｕＬｉ）である。）を用いてさらに還元することによって、化合物（１１１）を生成することができる。
【０２０６】
【化５６】
0005722037.tif 000061
【０２０７】
スキームＳは、式Ｉの化合物（式中、ｎ＝０−２であり、各Ｒｘは、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキル基から独立して選択される。）の合成を示す。カルボニル化合物（１１２）は、スキームＡ、ＢまたはＬの方法により合成することができるが、これをシアノヒドリン（１１３）へと変換できる。シアノヒドリン（１１３）は、１もしくは２当量の水素化アルカリ金属試薬（例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−ＨまたはＢＨ３）または有機金属試薬ＲｘＭもしくは（Ｒｘ）２Ｍ（式中、Ｍは金属（例えば、ＲｘＬｉ、（Ｒｘ）２Ｚｎまたは（Ｒｘ）２ＣｕＬｉ））で処理することによって、化合物（１１４）または（１１５）をそれぞれ得ることができる。別法として、化合物（１１４）は、水素化アルカリ金属試薬ＲｘＭまたは（Ｒｘ）２Ｍ（式中、Ｍは金属（例えばＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−ＨまたはＢＨ３）である。）または有機金属試薬（例えば、ＲｘＬｉ、（Ｒｘ）２Ｚｎまたは（Ｒｘ）２ＣｕＬｉ）とさらに反応させることによって、化合物（１１５）を生成することができる。
【０２０８】
したがって、本発明の別の実施形態は、
（ａ）式（ＩＩ）の対応化合物を、
【０２０９】
【化５７】
0005722037.tif 000062
【０２１０】
式（ＩＩＩ）の化合物と、
【０２１１】
【化５８】
0005722037.tif 000063
【０２１２】
塩基触媒もしくは金属触媒の存在下で反応させるステップ、または
（ｂ）式（ＩＶ）の対応化合物を、
【０２１３】
【化５９】
0005722037.tif 000064
【０２１４】
式（Ｖ）の化合物と
【０２１５】
【化６０】
0005722037.tif 000065
（式中、Ｘは、脱離原子または脱離基である。）、塩基触媒もしくは金属触媒の存在下で反応させるステップ、または
（ｃ）式Ｉの化合物（式中、Ｄ２はＣＨである。）を得る目的で、式（ＶＩ）の対応化合物を、
【０２１６】
【化６１】
0005722037.tif 000066
【０２１７】
式Ｒ１３ＣＯＣＨ２Ｘの化合物（式中、Ｘは脱離基または脱離原子である。）と、塩基の存在下で反応させるステップ、または
（ｄ）式Ｉの化合物（式中、Ｄ２はＮである。）を得る目的で、式（ＶＩＩ）の対応化合物を、
【０２１８】
【化６２】
0005722037.tif 000067
【０２１９】
式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と
【０２２０】
【化６３】
0005722037.tif 000068
（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアリールである。）、塩基の存在下で反応させるステップ、または
（ｅ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＳＲ６である。）を得る目的で、式（ＩＸ）を有する対応化合物を、
【０２２１】
【化６４】
0005722037.tif 000069
【０２２２】
式Ｒ６ＳＨを有する化合物と、適切な塩基の存在下で反応させるステップ、または
（ｆ）式（ＸＩ）を有する対応化合物を
【０２２３】
【化６５】
0005722037.tif 000070
（式中、Ｘａは脱離原子または脱離基である。）、式Ｒ３−Ｘｂを有する化合物（式中、Ｘｂは、脱離原子または脱離基である。）と、適切な塩基の存在下で反応させるステップ、または
（ｇ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＳＲ６である。）を得る目的で、式（ＸＩＩ）を有する対応化合物を、
【０２２４】
【化６６】
0005722037.tif 000071
【０２２５】
式Ｒ６−Ｘｃを有する化合物（式中、Ｘｃは脱離原子または脱離基である。）と、適切な塩基の存在下で反応させるステップ、または
（ｈ）式Ｉの化合物（式中、ＬはＯである。）を得る目的で、式（ＸＩＩＩ）を有する対応化合物を、
【０２２６】
【化６７】
0005722037.tif 000072
【０２２７】
式Ｒ２−Ｘｄを有する化合物（式中、Ｘｄは脱離原子または脱離基である。）と、塩基の存在下または銅もしくはパラジウム触媒の存在下で反応させるステップ、または
（ｉ）式（ＸＩＶ）を有する対応化合物を
【０２２８】
【化６８】
0005722037.tif 000073
（式中、Ｘｅは脱離基または脱離原子である。）、式Ｒ２ＬＨを有する化合物（式中、ＬはＯまたはＳである。）と、パラジウム触媒および適切な塩基の存在下で反応させるステップ、または
（ｊ）式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１３は以下の式
【０２２９】
【化６９】
0005722037.tif 000074
（式中、各Ｒｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、ｎは０−２である。）を有する。）を得る目的で、式（ＸＶ）を有する対応化合物を、
【０２３０】
【化７０】
0005722037.tif 000075
【０２３１】
酸化剤と反応させるステップ、または
（ｋ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ１３は以下の式を有する。）を得る目的で、
【０２３２】
【化７１】
0005722037.tif 000076
【０２３３】
式（ＸＶＩ）を有する対応化合物
【０２３４】
【化７２】
0005722037.tif 000077
（式中、各Ｒｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、ｎは０−２である。）を加水分解するステップ、または
（ｌ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ１３は以下の式
【０２３５】
【化７３】
0005722037.tif 000078
（式中、各Ｒｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、ｎは０−２である。）を有する。）を得る目的で、式（ＸＶＩＩ）を有する対応化合物を、
【０２３６】
【化７４】
0005722037.tif 000079
【０２３７】
式ＲｘＭまたは（Ｒｘ）２Ｍ（式中、各Ｒｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、Ｍは金属アニオンである。）を有する、２当量の金属水素化物試薬もしくは有機金属試薬と反応させるステップ、または
（ｍ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ１３は以下の式
【０２３８】
【化７５】
0005722037.tif 000080
（式中、各Ｒｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、ｎは０−２である。）を有する。）を得る目的で、式（ＸＶＩＩＩ）を有する対応化合物を、
【０２３９】
【化７６】
0005722037.tif 000081
【０２４０】
式ＲｘＭまたは（Ｒｘ）２Ｍ（式中、各Ｒｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、Ｍは金属アニオンである。）を有する金属水素化物試薬もしくは有機金属試薬と反応させるステップ、または
（ｎ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ１３は以下の式
【０２４１】
【化７７】
0005722037.tif 000082
（式中、各Ｒｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、ｎは０−２である。）を有する。）を得る目的で、式（ＸＩＸ）を有する対応化合物を、
【０２４２】
【化７８】
0005722037.tif 000083
【０２４３】
式ＲｘＭまたは（Ｒｘ）２Ｍ（式中、各Ｒｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、Ｍは金属アニオンである。）を有する、２当量の金属水素化物試薬もしくは有機金属試薬と反応させるステップ、または
（ｏ）式Ｉの化合物（式中、Ｒ１３は以下の式
【０２４４】
【化７９】
0005722037.tif 000084
（式中、各Ｒｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、ｎは０−２である。）を有する。）を得る目的で、式（ＸＸ）を有する対応化合物を、
【０２４５】
【化８０】
0005722037.tif 000085
【０２４６】
式ＲｘＭまたは（Ｒｘ）２Ｍ（式中、各Ｒｘは水素および（１−２Ｃアルキル）基から独立して選択され、Ｍは金属アニオンである。）を有する金属水素化物試薬もしくは有機金属試薬と反応させるステップ、および
任意の保護基または任意の複数の保護基を除去し、必要に応じて、塩を形成するステップを含む、式Ｉの化合物またはその塩を調製するための方法を提供する。
【０２４７】
方法（ｂ）については、Ｘは、脱離原子（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）または脱離基（例えば、ＯＴｓまたはＯＴｆ）とすることができる。
【０２４８】
方法（ｃ）については、Ｘは、脱離基（例えばＯＴｓまたはＮＲ３（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。））であり、または脱離原子（例えばＣｌ、ＢｒまたはＩ）とすることができる。
【０２４９】
方法（ｅ）については、適切な塩基は、例えばメチルリチウム、ブチルリチウムまたはこれらの混合物などのアルキルリチウム塩基であってよい。
【０２５０】
方法（ｆ）については、Ｘａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）などの脱離原子、またはスルホネート（例えば、ＯＭｓまたはＯＴｓ）などの脱離基とすることができる。Ｘｂは、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）などの脱離原子、またはスルホネート（例えば、ＯＭｓまたはＯＴｓ）などの脱離基であってよい。適切な塩基は、例えば、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドであってよい。
【０２５１】
方法（ｇ）については、Ｘｃは、脱離原子、例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩなどのハロゲンであってよい。適切な塩基は、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム、またはこれらの組合せなどのアルキルリチウムであってよい。
【０２５２】
方法（ｈ）については、Ｘｄは、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）などの脱離原子またはスルホネート（例えば、ＯＭｓまたはＯＴｓ）などの脱離基であってよい。
【０２５３】
方法（ｉ）については、Ｘｅは、脱離基または脱離原子、例えば、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンまたはトリフレートまたはトシレート基であってよい。適切な塩基として、アルカリ金属炭酸塩、例えばＣｓＣＯ３などが挙げられる。
【０２５４】
方法（ｊ）については、適切な酸化剤として、ＯｓＱ４、ＫＭｎＯ４、ＡＤ−ｍｉｘ−α、ＡＤ−ｍｉｘ−βなどが挙げられる。
【０２５５】
方法（ｋ）については、エポキシドの加水分解は、酸性または塩基性のいずれかの条件下で行うことができる。
【０２５６】
方法（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）および（ｏ）については、適切な金属水素化物試薬として、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−ＨおよびＢＨ３が挙げられる。
【０２５７】
方法（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）および（ｏ）については、適切な有機金属試薬として、アルキルリチウム、アルキル亜鉛およびアルキル銅塩試薬が挙げられる。
【０２５８】
式（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物については、新規であるとも考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
【０２５９】
式Ｉの化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級または第二級アミンなど）を保護することが必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なることになる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびこれらの使用の一般的記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。
【０２６０】
本発明の化合物は、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性で媒介される疾患もしくは障害、またはグルコキナーゼを活性化することで治療することができる疾患もしくは障害を治療するための予防薬または治療薬として使用することができ、このような疾患もしくは障害としては、糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）、ならびに以下に記載されているような他の疾患および障害が挙げられるが、これらに限らない。さらに本発明の化合物は、境界型の、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）またはＩＦＧ（空腹時高血糖）が糖尿病へと進行するのを予防するために使用することもできる。
【０２６１】
したがって、本発明の別の態様は、ヒトなどの哺乳動物に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することによって、本明細書に記載されている疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。
【０２６２】
「治療有効量」という句は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を、治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症状を、減弱、回復もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症状の発症を、予防もしくは遅らせるような本発明の化合物の量を意味する。
【０２６３】
このような量に相当する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の独自性（体重など）などの因子に応じて異なることになるが、当業者であれば規定通りに決定することができる。
【０２６４】
「治療する」および「治療」という用語は、治療のための処置および予防対策または防止対策の両方を指し、この目的は、望まれない生理的変化または障害を予防または遅らせる（和らげる。）ことにある。本発明の目的のために有利とされる、または所望される臨床的結果とは、検出可能であるかまたは検出不可能であるかを問わず、症状の軽減、疾患の程度の低減、疾患の状態の安定化（すなわち悪化させないこと）、病状悪化の遅延または徐脈化、疾患状態の回復または緩和および寛解（部分的または全体的を問わず）が挙げられるがこれらに限らない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予想された生存時間と比較して、生存時間が延長されることも意味することができる。治療を必要とする者の中には、その状態または障害をすでに有している者、さらにはその状態もしくは障害を有する傾向にある者またはその状態もしくは障害を予防すべき者が含まれる。
【０２６５】
本明細書で使用する場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載される疾患を有する、または発症するリスクのある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターおよびヒトなどの霊長類を含むが、これらに限らない。
【０２６６】
特定の実施形態において、本発明の方法は、糖尿病を治療するのに有用である。糖尿病とは、空腹時血漿グルコースレベル（静脈血漿中のグルコース濃度）が、１２６ｍｇ／ｄＬ以上（検査を２回実施）であり、７５ｇの経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）の２時間後の血漿グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄＬ以上である状態を言う。さらなる典型的症状として、多飲、多食および多尿が挙げられる。
【０２６７】
特定の実施形態において、本発明の方法は、耐糖能障害（ＩＧＴ）の症候群を治療するのに有用である。空腹時の血漿グルコースレベルが１２６ｍｇ／ｄＬ未満であり、グルコース経口から２時間後のグルコース負荷試験の濃度が１４０ｍｇ／ｄＬを超えることが示された場合ＩＧＴと診断される。
【０２６８】
本発明の化合物は、糖尿病合併症、例えば、これらだけに限らないが、ニューロパチー、腎症、網膜症、白内障、脈硬化性血管合併症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧性昏睡、感染症（例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、消化管感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症など）、糖尿病性壊疽、口内乾燥、聴覚減少、脳血管疾患、末梢性循環障害などの予防薬または治療薬としても使用することができる。
【０２６９】
本発明の化合物は、疾患および障害、例えば、これらだけに限らないが、肥満症、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高インスリン血症誘発性感覚障害、異リポタンパク質血症（血液中の異常なリポタンパク質）、例えば糖尿病性異脂肪血症など、高脂血症、高リポタンパク質血症（血液中の過剰なリポタンパク質）、例えばＩ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）など、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、アテローム動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、神経変性疾患、うつ病、ＣＮＳ障害、脂肪肝、骨粗鬆症、高血圧症、腎疾患（例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末端腎障害など）、心筋梗塞、狭心症および脳血管疾患（例えば、脳梗塞、脳卒中）などの治療においても、予防薬または治療薬として使用することができる。
【０２７０】
本発明の化合物は、例えば、これだけには限定されないが、骨粗鬆症、脂肪肝、高血圧症、インスリン抵抗症候群、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術後または傷害性の炎症、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む。）、肺炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、内臓肥満症候群、カヘキシー（例えば、癌性カヘキシー、結核性カヘキシー、糖尿病性カヘキシー、血液疾患性カヘキシー、内分泌病性カヘキシー、感染性カヘキシー、エイズ誘発性カヘキシー）、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィー、腫瘍（例えば、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌など）、過敏性大腸症候群、急性または慢性の下痢、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、ＳＩＤＳなどの疾患および障害の治療において、予防薬または治療薬として使用することもできる。
【０２７１】
本発明の化合物は、１つ以上の追加の薬物、例えば、同一であるまたは異なる作用メカニズムで作用する化合物、例えばインスリン調合薬、インスリン抵抗性を改善する薬剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、インスリン分泌促進剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）阻害剤、ベータ−３作用剤、アミリン作用剤、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、糖新生阻害剤、ナトリウム−グルコース共輸送体阻害剤、糖尿病合併症のための既知の治療薬、抗高脂血症剤、血圧降下薬および抗肥満剤などと組み合わせて使用することもできる。インスリン抵抗性を改善するための薬剤の例として、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−ガンマ（ＰＰＡＲガンマ）に対する作用剤がある。
【０２７２】
本発明の化合物は、例えば消化管（例えば直腸からまたは経口的に）、鼻、肺、筋系もしくは血管系から、または経皮的に、任意の便利な経路で投与することができる。化合物は、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳濁液、パッチなど、任意の便利な投与形態で投与することができる。このような組成物は、医薬調合物における標準的成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、塊状薬剤および追加の活性薬剤などを含有してもよい。非経口投与が所望される場合、組成物は、無菌であり、注射または点滴に適した溶液または懸濁液の形態をとることになる。このような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０２７３】
別の態様によると、本発明は、本明細書中でこれまでに定義された式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において医薬組成物は、医薬として許容される希釈剤または担体と組み合わせた式Ｉの化合物を含む。
【０２７４】
本発明はまた、不十分な濃度のグルコキナーゼ活性で媒介された疾患もしくは障害、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療することができる疾患もしくは障害の治療における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０２７５】
本発明の追加の態様は、不十分な濃度のグルコキナーゼ活性で媒介された疾患もしくは障害、またはグルコキナーゼを活性化することによって治療することができる疾患もしくは障害の治療または予防のための薬物の調製における式Ｉの化合物の使用である。
【実施例】
【０２７６】
以下の実施例は、本発明を例示している。以下に記載の実施例において、特に指定しない限り、すべての温度は、摂氏で記述されている。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの販売製造元から購入し、特に指定しない限り、さらなる精製なしで使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、塩化メチレン）、トルエンおよびジオキサンは、Ｓｕｒｅシールボトルに入ったＡｌｄｒｉｃｈ製のものを購入し、そのまま使用した。
【０２７７】
以下に記述する反応は、窒素またはアルゴンの陽圧下、または無水溶媒中の乾燥チューブ（特に明記しない限り）を用いて一般的に行われ、反応フラスコは通常、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム製セプタムを備えていた。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥した。
【０２７８】
１ＨＮＭＲスペクトルは、対照基準として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）を用いて、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏまたはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで記録）として得た。最大多重度が報告される場合には、以下の省略形を用いる：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広域化）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数が与えられる場合には、ヘルツ（Ｈｚ）で記録される。
【０２７９】
実施例１
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール
【０２８０】
【化８１】
0005722037.tif 000086
【０２８１】
ステップＡ：（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（９．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬと水６０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を加え、透明になるまでこの反応物を撹拌した（１０分間）。炭酸ナトリウム（２．７５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で一晩撹拌した。この反応物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離させた。有機物を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（９．０８ｇ、４９ｍｍｏｌ、９２．７％）。
【０２８２】
ステップＢ：（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（９．０８ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（７．２０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で一晩撹拌した。この反応物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。この有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この物質を真空中で濃縮することによって、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１０．４ｇ、４７ｍｍｏｌ、９６．６％）。
【０２８３】
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１０．４ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却した、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（５．９７ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．７３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で１時間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮した。この物質をジクロロメタン中に溶解し、８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２コラム）を用いてクロマトグラフィーにかけることによって、粘稠の油として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを得た。これを静置で固化させた（１２ｇ、４０ｍｍｏｌ、収率８５％）．
ステップＤ：フラスコに、２−メチルピリジン−３−オール（３．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を仕込んだ。水素化ナトリウム（０．７６０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（６．２６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ３００ｍＬおよび水３００ｍＬを含有するフラスコに、この反応物を活発に撹拌しながら注ぎ入れた。固体を濾過し、高真空下で乾燥させることによって、薄い黄褐色の固体として、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（７．７８ｇ、収率９７．６％）。
【０２８４】
ステップＥ：フラスコに、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（６０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）および硫酸（２０３ｇ、２０６８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応物を周辺温度で一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を慎重に加え、５０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨ５．０に中和した。混合物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮することによって、黄色の固体として、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミドを生成した（６３．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ、収率９８．９％）。
【０２８５】
ステップＦ：フラスコに、２Ｍ水酸化ナトリウム（２５６ｍｌ、５１１ｍｍｏｌ）を仕込み、０℃に冷却した。臭素（７．８５ｍｌ、１５３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。ジオキサン（６５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（３１．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で一晩撹拌した。水層を酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中２５−５０−７５−１００％酢酸エチル）精製することによって、黄色の固体として、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（１２ｇ、４３ｍｍｏｌ、収率４１．９％）。
【０２８６】
ステップＧ：（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１．８６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（０．５８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍＬ）中に溶解した。この溶液を４０℃で４０分間加熱した。５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩加熱した。この溶液を０℃に冷却し、濾過し、固体を乾燥させることによって、白色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを得た（０．９０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率５０％）。
【０２８７】
ステップＨ：（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．０７２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、濃縮したＨＣｌ（３滴）を加え、反応物を３時間８０℃に加熱した。この反応物を真空中で濃縮した。この物質を酢酸エチル／メタノール１／１（１０ｍＬ）で粉砕することによって、白色の固体として（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８３％）を得た（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４２４、４２６  Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
実施例２
（Ｓ）１−（５−（５−トリフルオロメチル−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール
【０２８９】
【化８２】
0005722037.tif 000087
【０２９０】
ステップＤの５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリルの代わりに、５−トリフルオロメチル−３−クロロピコリノニトリルを使用して、実施例１の手順に従い、（Ｓ）−１−（５−（５−トリフルオロメチル−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４１４  Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
実施例３
（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール
【０２９２】
【化８３】
0005722037.tif 000088
【０２９３】
ステップＡ：２−メチルピリジン−３−オール（０．９６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（０．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応物を周辺温度に温めた。この混合物に、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で一晩撹拌した。この反応物に、チオフェノール（０．９６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。ＮａＨ（０．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度に温め、反応物を周辺温度で一晩撹拌した。この反応物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、固体として５−フェニルチオ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（２．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２９４】
ステップＢ：ステップＥの５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルの代わりに、５−フェニルチオ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルを使用して、実施例１の手順に従い、（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４５４  Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
実施例４
４（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１，２−ジオール
【０２９６】
【化８４】
0005722037.tif 000089
【０２９７】
ステップＡの２−メチルピリジン−３−オールの代わりに、ピリジン−３−オールを使用して、実施例３の手順に従い、（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４４０  Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
実施例５
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール
【０２９９】
【化８５】
0005722037.tif 000090
【０３００】
ステップＡのチオフェノールの代わりに、２−チオピリジンを使用して、実施例３の手順に従い、（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４５５  Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
実施例６
（Ｓ）−１−（５−（５（２ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール
【０３０２】
【化８６】
0005722037.tif 000091
【０３０３】
ステップＡ：Ｎ２で持続的にバブリングを行ったジオキサン（５０ｍＬ）に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０４１ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｐｈｏｓ（０．０５５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．４６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、エチル２−メルカプトアセテート（０．１１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．１２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、反応物を６時間８０℃に加熱した。この反応物を真空中で濃縮し、この物質を４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてクロマトグラフィーにかけることによって、（Ｓ）−エチル−２−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）１，２，４−チアジアゾ−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）アセテートを得た（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）。
【０３０４】
ステップＢ：（Ｓ）−エチル−２−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）１，２，４−チアジアゾ−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）アセテート（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、周辺温度に温めながら、３時間撹拌した。反応を水の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離させた。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、（Ｓ）−２−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）１，２，４−チアジアゾ−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）エタノールを得た（０．２８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）。
【０３０５】
ステップＣ：ステップＨの（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンの代わりに、（Ｓ）−２−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）１，２，４−チアジアゾ−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）エタノールを使用して、実施例１の手順に従い、（Ｓ）−１−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４２２  Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
実施例７
（Ｓ）−１−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール
【０３０７】
【化８７】
0005722037.tif 000092
【０３０８】
ステップＡ：フラスコに４−フルオロフェノール（４４ｇ、３６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）を仕込んだ。この反応物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１６．６ｇ、４１４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（９０ｇ、３９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。この反応物を、水（５０００ｍＬ）を含有するフラスコに注ぎ入れ、１０分間撹拌した。ｐＨを１０に調整することによって、固体として５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピコリノニトリルを得た（１２１ｇ、４１３ｍｍｏｌ、収率１０５％）。
【０３０９】
ステップＢ：ピリジン−２−チオール（２．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（０．９０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で２０分間撹拌し、続いて５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピコリノニトリル（６．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、周辺温度で一晩撹拌した。この反応物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れると、固体が形成した。固体を収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥することによって、３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（５ｇ、１６ｍｍｏｌ、７０％）。
【０３１０】
ステップＣ：ステップＥの５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルの代わりに、３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを使用して、実施例１の手順に従い、（Ｓ）−１−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４５８  Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
実施例８
（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール
【０３１２】
【化８８】
0005722037.tif 000093
【０３１３】
ステップＡ：フラスコに、５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピコリノニトリル（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）および硫酸（５０ｍＬ）を仕込んだ。反応物を周辺温度で一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を慎重に加え、５０％水酸化ナトリウムを用いて混合物をｐＨ５．０に調整した。この混合物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮することによって、黄色の固体として５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピコリンアミドを生成した（１０．６ｇ、３４ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０３１４】
ステップＢ：フラスコに、２Ｍ水酸化ナトリウム（１１５ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ）を仕込み、０℃に冷却した。臭素（９．３ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ジオキサン（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド（１５．８ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で一晩撹拌した。水層を酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中、２５−５０−７５−１００％酢酸エチル）で精製することによって、黄色の固体として５−ブロモ−３−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（１２ｇ、４２ｍｍｏｌ、収率８２％）。
【０３１５】
ステップＣ：５−ブロモ−３−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（９．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で一晩撹拌した。この反応物をヘキサン（２Ｌ）に注ぎ入れ、固体を収集し、真空中で乾燥させることによって、Ｎ−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミドを得た（２５ｇ、５６ｍｍｏｌ、収率９３％）。
【０３１６】
ステップＤ：Ｎ−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド（２５ｇ、５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ）（５６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、スラリーを濾過した。収集した固体を真空中で乾燥させることによって、１−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素を生成した（１５．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）。
【０３１７】
ステップＥ：（Ｓ）−メチル２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（１．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（４．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、ＬＤＡ溶液（１６．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。この混合物に、酢酸（５０ｍＬ）のＴＨＦ中１０％溶液を−７８℃で加えた。添加後、スラリーを周辺温度に温めた。この反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層を１Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性化した。有機物を分離させ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この物質を、溶離液としてＤＣＭを用いてクロマトグラフィーで精製することによって、油として（Ｓ）−２−クロロ−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノン（０．６０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
【０３１８】
ステップＦ：エタノール（５０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−クロロ−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノン（０．３４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１時間撹拌した。この反応物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。この固体を酢酸エチルおよびメタノールで粉砕した。固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に懸濁し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機物を濃縮し、粗原料を、３から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いてクロマトグラフィーで精製することによって、（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオールを得た（０．０４３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７％）（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４２６、４２８  Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
実施例９
（Ｓ）−１−（２−（５−ブロモ−３（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール
【０３２０】
【化８９】
0005722037.tif 000094
【０３２１】
ステップＥの（Ｓ）−メチル２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレートの代わりに、（Ｒ）−メチル２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレートを使用して、実施例８の手順に従い、（Ｓ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４２６、４２８  Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
実施例１０
（Ｒ）−１−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール
【０３２３】
【化９０】
0005722037.tif 000095
【０３２４】
ステップＣの５−ブロモ−３−（２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに、３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを使用して、実施例８の手順に従い、（Ｒ）−１−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４５７  Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
実施例１１
（１Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール
【０３２６】
【化９１】
0005722037.tif 000096
【０３２７】
ステップＤの２−メチルピリジン−３−オールの代わりに、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オールを使用して、実施例１の手順に従い、（１Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した。Ｍ＋Ｈ（ａｐｃｉ）＝４６４、４６６。
【０３２８】
実施例１２
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル−）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール
【０３２９】
【化９２】
0005722037.tif 000097
【０３３０】
ステップＡ：ＰＯＣｌ３（１２．９ｍｌ、１４１．２ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１０．９ｍｌ、１４１．２ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を直ちに周辺温度に温め、３０分間撹拌した。（（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル）ベンゼン（１０．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）をクロロホルム８０ｍＬ中溶液として加えた。この溶液を７５℃で３．５時間撹拌した。この溶液を冷却し、氷水上へ注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。残留物をクロロホルムで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を再びＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、５８ｍｌ、２５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−ヒドラジニルエタノール（１０．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で一晩撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で希釈した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、２−（４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを得た（１．８１ｇ、収率１３％）。
【０３３１】
ステップＢ：２−（４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（１．８１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０．２２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を真空下に置き、水素バルーンを充填した。この水素雰囲気下、周辺温度で一晩この混合物を撹拌した。この溶液をＧＦ／Ｆペーパーを介して濾過し、濃縮することによって、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを得た（１．８ｇ定量）。
【０３３２】
ステップＣ：ステップＤの２−メチルピリジン−３−オールの代わりに、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを使用して、実施例１の手順に従い、（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを合成した（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４４３、４４５  Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
以下の化合物もまた、上記の方法により調製した。
【０３３４】
【表２】
0005722037.tif 000098
【０３３５】
本発明は、さらに式Ｉの以下の化合物の調製についても考察している。
【０３３６】
【表３】
0005722037.tif 000099
0005722037.tif 000100
0005722037.tif 000101
0005722037.tif 000102
0005722037.tif 000103
0005722037.tif 000104
0005722037.tif 000105
0005722037.tif 000106
0005722037.tif 000107
0005722037.tif 000108
0005722037.tif 000109
0005722037.tif 000110
0005722037.tif 000111
0005722037.tif 000112
0005722037.tif 000113
0005722037.tif 000114
0005722037.tif 000115
【０３３７】
実施例１３４
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【０３３８】
【化９３】
0005722037.tif 000116
【０３３９】
ステップＡ：窒素下の、オーバーヘッド撹拌メカニズムを備えた３０００ｍＬ４口丸底フラスコ内のＤＭＦ６００ｍＬに、２−メチルピリジン−３−オール（７１．８ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２℃に冷却した。内部温度が１０℃を超えないような速度で、３０分間という時間に渡り、６０％水素化ナトリウム（２６．３ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、周辺温度に温めながら、１時間撹拌した。この反応物に、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１５０ｇ、６５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４００ｍＬ中溶液を２回に分けて加え、この反応物を１．５時間周辺温度で放置した。周辺温度のこの反応物に、固体のピリジン−２−チオール（７３．１ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応物を１５分間撹拌することによって、物質を溶解した。この反応物を３℃に冷却し、内部温度が１０℃を超えないように、水素化ナトリウム（２６．３ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を再び少しずつ加えた（添加時間３５分間）。この反応物を氷浴から取り除き、１２時間撹拌しながら周辺温度に温めた。この反応物をブライン４容量（８Ｌ）で希釈した。混合物を３０分間撹拌し、この時点で固体が形成した。この固体を濾別し、濾液をＭＴＢＥ（全量１０Ｌ）で抽出した。このＭＴＢＥ相を真空中で濃縮した。固体を濃縮した物質と合わせ、酢酸エチル（３Ｌ）中で溶解した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄（４×１Ｌ）し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。形成した固体を粉末へと粉砕し、真空中で４時間乾燥させた。この物質をＭＴＢＥ３０ｍＬ／生成物１０ｇで取り出し、この反応物を３０分間撹拌した。この固体を濾過し、真空中で乾燥させた（２時間）。母液を濃縮し、ＭＴＢＥで（同じ希釈速度で）粉砕した。これらの固体を合わせ、３時間真空中で乾燥させることによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（１８１ｇ、８５％）。
【０３４０】
ステップＢ：氷浴内で冷却した濃縮Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬ）に、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリル（４３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を少しずつ、内部温度が５０℃を超えず、しかも２５℃より低くならないように加えた。添加完了後、この混合物を氷浴内で撹拌し、これを反応物が冷却し始めるまで続け、冷却し始めた時点でこの反応物を氷浴から取り除き、混合物を５０℃まで加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、３分間に渡りゆっくりと氷水へと加えた（水中３０％氷を約１４００ｍＬ）。この混合物を氷浴内で５℃にさらに冷却し、内部温度を２０℃より低く保ちながら、４Ｍ  ＮａＯＨ（約８００ｍＬ）でｐＨ約１０に中和し、この時点で固体が形成した。この混合物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（５×１５０ｍＬ）、ヘキサン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下乾燥させることによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミドを生成した（４３ｇ、９６％）。
【０３４１】
ステップＣ：２Ｌ３口丸底フラスコに、水性の２Ｍ水酸化ナトリウム（３４３ｍｌ、６８６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴内で冷却した。臭素（１２ｍｌ、２５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、この間に氷浴を取り除いた。３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（５８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン約６００ｍＬ中のスラリーとして一度に加えた。３０分後、濃縮ＨＣｌを１ｍＬずつｐＨが約１になるまで加えた。この反応物を１５分間撹拌し、４Ｎ  ＮａＯＨをｐＨが約１０になるまで溶液に加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出し、水（２×２５０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を真空中で、５０℃で乾燥させ、この時点で赤色の固体が形成された。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（物質５ｇに対しＣＨ２Ｃｌ２約４０ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させた。濾液を真空中で濃縮し、この物質をシリカゲル上で（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、赤色の固体を生成した。これら２つの生成物を合わせることによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（２４ｇ、４５％）を生成した。
【０３４２】
ステップＤ：Ｄｌ水１０００ｍＬに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３８．１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を、３つに大きく分けて加え、この反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）を反応物に加え、（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（１２５ｇ、７３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８００ｍＬ中に一度に加えた。この反応物を４時間撹拌し、４Ｌ分液ロートに注ぎ入れ、層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（全量約３０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって透明な粘稠の油として（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３５ｇ、９９％）。
【０３４３】
ステップＥ：２Ｌ４口丸底フラスコに、（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１３５．１ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ７５０ｍＬを加えた。この反応物を水槽内に置き、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９７．４０ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を２分間に渡って少しずつ加えた。この反応物を水槽内で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ２Ｌで希釈し、水１Ｌで洗浄した。水をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（５×８００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中濃縮することによって、緑色の粘稠の油として、付加された（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、９８％）。
【０３４４】
ステップＦ：５Ｌ４口フラスコ内に、ＴＨＦ２．５Ｌ中の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１５８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を３℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５６．１ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り１０ｍＬの分量ずつ加えた。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２６ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を滴下ロートを介して１２分間に渡り加えた。この反応物を氷浴中で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で１時間撹拌した。この反応物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（約３Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で（７：１から３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）精製することによって油を生成し、これをゆっくりと真空下で固化した。この固体を乳鉢および乳棒を用いて砕き、ヘキサン（約１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、白色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、５３１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。
【０３４５】
ステップＧ：アセトニトリル７００ｍＬに、イソチオシアン酸ナトリウム（１２．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５．２ｍｌ、３０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（３８．４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１５分間６０℃に加熱した（白色固体が形成）。この混合物に、固体として３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（３２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で１４時間撹拌した。この反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨの間で分離させた。水性混合物（塩基性、約７００ＭＬ）をＥｔＯＡｃで（総容積３０００ｍＬ）２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル約１ｋｇ上で１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を１％ＭｅＯＨと共に溶離液として用いてクロマトグラフィーで精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（３８．７ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、収率７０．２％）。
【０３４６】
ステップＨ：無水エタノール１Ｌ中に、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４１ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃に加熱した。水性ＨＣｌ４１ｍＬ（濃縮ＨＣｌ１１．６ｍＬを水中で希釈）を加えた。２時間後、生成した固体の物質を熱濾過し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させることによって、固体として粗生成物を生成した。これには出発物質約２％が含有されていた。固体をＥｔＯＨ（１Ｌ）中で懸濁し、８０℃に加熱し、続いて水性ＨＣｌ（濃縮ＨＣｌ１１．６ｍＬを水中で希釈）中で懸濁した。３．５時間後、生成した固体の物質を熱濾過し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させることによって、（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩（３５ｇ、８５％）を生成した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０３４７】
実施例１３５
（Ｓ）−１−（５−（３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【０３４８】
【化９４】
0005722037.tif 000117
【０３４９】
ステップＡ：２，６−ジメチルピリジン−３−オール（１０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中０℃溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、３．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間後、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１８．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度にゆっくりと温めさせておいた。反応混合物を急速撹拌している水５００ｍＬにゆっくりと加えた。薄い赤色の固体が形成され、次いでこの物質がゴムを形成した。このゴムを酢酸エチルへと抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、５−ブロモ−３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ、収率１０１％）。
【０３５０】
ステップＢ：５−ブロモ−３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（２５ｍｌ）を加え、この混合物を周辺温度で一晩撹拌した。この混合物を氷（５００ｍｌ）上へ注ぎ、この水性混合物を、５０％ＮａＯＨを用いて中和した。ｐＨ７で固体を形成した。この固体を収集し、真空中で乾燥させることによって、３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−ブロモピコリンアミドを生成した（２４．２ｇ、９２％）。
【０３５１】
ステップＣ：ＮａＯＨ（１５０ｍＬ、２Ｍ）の０℃溶液に、臭素（１４．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてジオキサン（３００ｍｌ）中に溶解した３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−ブロモピコリンアミド（２４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で１時間撹拌し、次いで８０℃で１時間撹拌した。この反応物を周辺温度に冷却し、濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。この混合物を周辺温度で１時間撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１０に塩基性化した。水層を酢酸エチルへと抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、５−ブロモ−３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（２０．５ｇ、９２％）。
ステップＤ：２５０ｍＬフラスコに、５−ブロモ−３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（５．００ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を仕込み、窒素でパージした。溶液を−７８℃に冷却し、メチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．７ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した（固体を形成）。２−（２−（ピリジン−３−イル）ジスルファニル）ピリジン（４．４９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度に温め、１８時間撹拌した。反応物を水性のＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）精製することによって、３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを生成した（３．５ｇ、６３％）。
【０３５２】
ステップＥ：ＤＩ水１０００ｍＬに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３８．１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を３つに大きく分けて加え、反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）をこの反応物に加え、（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（１２５ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ８００ｍＬ中で一度に加えた。反応物を４時間撹拌し、４Ｌ分液ロートに注ぎ入れ、層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（全量約３０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、透明な粘稠の油として（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３５ｇ、９９％）。
【０３５３】
ステップＦ：２Ｌ４口丸底フラスコに、（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１３５．１ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ７５０ｍＬ中に溶解した。この反応物を水槽内に置き、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９７．４０ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を２分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を水槽内で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ２Ｌで希釈し、水１Ｌで洗浄した。水をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（５×８００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、緑色の粘稠の油として、付加された（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、９８％）。
【０３５４】
ステップＧ：４口５Ｌフラスコに、ＴＨＦ２．５Ｌ中の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１５８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を３℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５６．１ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り１０ｍＬの分量ずつ加えた。次に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２６ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１２分間に渡り滴下ロートを介して加えた。この反応物を氷浴内で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で１時間撹拌した。この反応物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（約３Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で（７：１から３：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）精製することによって、油を生成し、これを真空下でゆっくりと固化した。この固体を乳鉢および乳棒を用いて砕き、ヘキサン（約１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥することによって、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、５３１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。
【０３５５】
ステップＨ：イソチオシアン酸ナトリウム（０．２４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．５１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（０．７７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で２０分間撹拌し、続いて３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩６０℃で撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＮａＯＨの間で分離させた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この物質をシリカゲル上で（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（０．５０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率４２％）。
【０３５６】
ステップＩ：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．７０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、濃縮ＨＣｌ（２．４ｍｌ）を加え、反応物を８０℃に２時間加熱した。この反応物を濃縮し、この物質をＥｔＯＨで粉砕した。この固体を逆相ＨＰＬＣでさらに精製することによって、純粋な生成物を生成した。この生成物をエタノール中で取り出し、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、真空中で乾燥させることによって、ＨＣｌ塩として生成物を生成した（７３．２ｍｇ、１２％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０３５７】
実施例１３６
（Ｓ）−１−（５−（５−（シクロプロピルメチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【０３５８】
【化９５】
0005722037.tif 000118
【０３５９】
ステップＡ：２−メチルピリジン−３−オール（１１．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中０℃の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、４．３２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を周辺温度に温めた。この混合物に、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（２４．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩周辺温度で撹拌した。この反応物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（３×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（１５ｇ、４８％）。
【０３６０】
ステップＢ：５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（１５ｇ、５２ｍｍｏｌ）に濃縮Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を加え、スラリーを一晩撹拌したまま置いた。この時点でこの物質は完全に溶解した。この反応物を０℃の水に少量ずつ注ぎ入れた。温度を２０℃より低く維持しながら、ＮａＯＨペレットの添加によりこの水層をｐＨが約５となるように塩基性化した。この時点で固体が形成された。この固体を濾過し、残っている水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を固体と合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミドを生成した（１１ｇ、６９％）。
【０３６１】
ステップＣ：ＮａＯＨ（２Ｍ、９０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、臭素（８．７１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物にジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（１１．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で１時間撹拌し、続いて１時間８０℃に加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、濃縮ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。この反応物を塩基性化し、固体を沈殿させた。この固体を濾過し、真空中で乾燥させることによって、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（４．１ｇ、４１％）。
【０３６２】
ステップＤ：ＤＩ水１０００ｍＬ中にヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３８．１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を大きく３つに分けて加え、反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）をこの反応物に加え、ＴＨＦ８００ｍＬ中の（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（１２５ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を４時間撹拌し、次いで４Ｌ分液ロートに注ぎ入れた。層を分離させ、水層をＭＴＢＥ（全量約３０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、透明な粘稠の油として（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３５ｇ、９９％）。
【０３６３】
ステップＥ：２Ｌ４口丸底フラスコに、ＤＭＦ７５０ｍＬ中に溶解した（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１３５．１ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を水槽内に置き、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９７．４０ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を２分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を水槽内で３時間撹拌した。この反応物をＭＴＢＥ２Ｌで希釈し、水１Ｌで洗浄した。水をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（５×８００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、緑色の粘稠の油として、付加された（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、９８％）。
【０３６４】
ステップＦ：５Ｌ４口フラスコに、ＴＨＦ２．５Ｌ中の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１５８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を３℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５６．１ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り１０ｍＬの分量ずつ加えた。次に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２６ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１２分間に渡り滴下ロートを介して加えた。この反応物を氷浴中で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で１時間撹拌した。この反応物を濾過させ、固体をＭＴＢＥ（約３Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で（シリカ３ｋｇ、７：１から３：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）精製することによって、油を生成し、これを真空下でゆっくりと固化した。この固体を乳鉢および乳棒を用いて砕き、ヘキサン（約１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、白色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、５３１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。
【０３６５】
ステップＧ：アセトニトリル１００ｍＬ中に、チオイソシアン酸ナトリウム（１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（５．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３０分間６０℃に加熱した。５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩６０℃で加熱した。この反応物を、容量が四分の一になるように濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させ、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この物質をシリカゲル上で（ＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（５．４ｇ、７３％）。
【０３６６】
ステップＨ：（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３．１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の、窒素で持続的にパージした溶液に、Ｘａｎｐｈｏｓ（０．１７７ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、メチル３−メルカプトプロパノエート（０．７３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩８０℃で加熱した。この反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上で（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、（Ｓ）−メチル３−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエートを生成した（２．３ｇ、６８％）。
【０３６７】
ステップＩ：（Ｓ）−メチル３−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（０．４２８ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３６ｍｌ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で５分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１０６ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、反応物を周辺温度で１時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層を１：１水溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ（全量１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で（４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（５−（シクロプロピルメチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（０．３０ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、収率７４．５％）。
【０３６８】
ステップＪ：（Ｓ）−Ｎ−（５−（シクロプロピルメチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．３０ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（０．８７ｍＬ）を加え、この反応物を２時間８０℃に加熱した。この反応物を冷却し、真空中で濃縮し、固体をエタノールで粉砕した。この固体を真空中で乾燥させることによって、モノＨＣｌ塩として（Ｓ）−１−（５−（５−（シクロプロピルメチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを生成した（０．１４６ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、収率５７．７％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３２．０（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０３６９】
実施例１３７
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール
【０３７０】
【化９６】
0005722037.tif 000119
【０３７１】
ステップＡ：２−ブロモピリジン−３−イルアセテート（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３２ｍｌ、２３１ｍｍｏｌ）中に溶解し、エチニルトリメチルシラン（１９．５ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下、周辺温度で１８時間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、シリカゲル上で（２５％酢酸エチル／ヘキサン）精製することによって、２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−イルアセテートを生成した（９．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）。
【０３７２】
ステップＢ：２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−イルアセテート（９．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、水（２５ｍｌ）を加えた。この反応物を０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周辺温度に温め、１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、容量を２分の１に減らした。生成物をエーテル（３×１００ｍＬ）へと抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を真空中で濃縮することによって、淡褐色の油として２−エチニルピリジン−３−イルアセテートを生成した（５．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）。
【０３７３】
ステップＣ：２−エチニルピリジン−３−イルアセテート（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、水素の二重層バルーン下に置いた。この反応物を周辺温度で３０分間撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮することによって、２−エチルピリジン−３−イルアセテートを得た（５．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０３７４】
ステップＤ：２−エチルピリジン−３−イルアセテート（５．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、３Ｍ  ＬｉＯＨ（５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。この混合物を乾燥濃縮し、シリカゲル上で（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）精製することによって、２−エチルピリジン−３−オールを生成した（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）。
【０３７５】
ステップＥ：２−エチルピリジン−３−オール（２．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中０℃の溶液に、水素化ナトリウム（０．５１２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（４．６３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周辺温度にゆっくりと温めさせておき、２時間撹拌した。ピリジン−２−チオール（０．８０４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化ナトリウム（０．１８２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周辺温度で一晩撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中の２５から７５％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（１．４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）。
【０３７６】
ステップＦ：３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリル（１．４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１０ｍＬ）中で、一晩周辺温度で撹拌した。氷（１００ｇ）を加え、４Ｍ  ＮａＯＨを用いて溶液を中和した。温度を２０℃より低く維持するため、必要に応じて氷を加えた。生成物を酢酸エチルへと抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミドを生成した（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）。
【０３７７】
ステップＧ：ＮａＯＨ（１０．６ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を０℃に冷却し、臭素（０．３８ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、続いて３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（１．５０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。溶液がｐＨ１になるまで濃縮したＨＣｌを加え、混合物を５分間撹拌した。この反応物を１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）へと抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中５０から１００％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを生成した（０．６２０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）。
【０３７８】
ステップＨ：ＤＩ水１０００ｍＬ中にヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３８．１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を大きく３つに分けて加え、反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）を反応物に加え、（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（１２５ｇ、７３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８００ｍＬ中で一度に加えた。この反応物を４時間撹拌し、次いで４Ｌ分液ロートに注ぎ入れ、層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（全量約３０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、透明な粘稠の油として（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３５ｇ、９９％）。
【０３７９】
ステップＩ：２Ｌ４口丸底フラスコに、（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１３５．１ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ７５０ｍＬを加えた。この反応物を水槽内に置き、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９７．４０ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を２分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を水槽内で３時間撹拌した。この反応物をＭＴＢＥ２Ｌで希釈し、水１Ｌで洗浄した。水をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出し、合わせた有機層を水（５×８００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、緑色の粘稠の油として、付加された（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、９８％）。
【０３８０】
ステップＪ：５Ｌ４口フラスコに、ＴＨＦ２．５Ｌ中の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１５８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を３℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５６．１ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り１０ｍＬの分量ずつ加えた。次に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２６ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１２分間に渡り滴下ロートを介して加えた。この反応物を氷浴内で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で１時間撹拌した。この反応物を濾過し、この固体をＭＴＢＥ（約３Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（３ｋｇシリカ、７：１から３：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、油を生成し、これを真空下でゆっくりと固化した。固体を乳鉢および乳棒を用いて砕き、ヘキサン（約１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、白色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、５３１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。
【０３８１】
ステップＫ：（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（０．８５４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６１８ｍｌ、７．６４ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（０．３１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を３０分間６０℃に加熱した。３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．６２０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩加熱した。この溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この物質をシリカゲル上で（ヘキサン中の２５から１００％酢酸エチル）精製することによって（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（０．６００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）。
【０３８２】
ステップＬ：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．６００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）および水（６００ｍｇ）中に溶解し、濃縮ＨＣｌ（６００ｍｇ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、真空中で濃縮し、溶解し、ＥｔＯＨ（２×５０ｍＬ）で濃縮した。この物質をアセトニトリルから粉砕することによって、固体として（Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール（０．４２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、８２％）を生成した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０３８３】
実施例１３８
（Ｓ）−１−［５−（５−［３−メトキシプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【０３８４】
【化９７】
0005722037.tif 000120
【０３８５】
ステップＡ：２−メチルピリジン−３−オール（１１．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中０℃の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、４．３２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を周辺温度に温めた。この混合物に５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（２４．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩周辺温度で撹拌した。この反応物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（１５ｇ、４８％）。
【０３８６】
ステップＢ：５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（１５ｇ、５２ｍｍｏｌ）に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を加え、このスラリーを一晩撹拌した。この時点で物質は完全に溶解した。この反応物を少量ずつ０℃の水に注ぎ入れた。温度を２０℃より低く維持しながら、ＮａＯＨペレットの添加によりｐＨが約５になるように水層を塩基性化した。この時点で固体が形成された。固体を濾過し、残っている水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を固体と合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミドを生成した（１１ｇ、６９％）。
【０３８７】
ステップＣ：ＮａＯＨ（２Ｍ、９０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、臭素（８．７１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（１１．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で１時間撹拌し、続いて１時間の間８０℃に加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、濃縮ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。この反応物を塩基性化し、固体を沈殿させた。この固体を濾過し、真空中で乾燥させることによって、生成物５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（４．１ｇ、４１％）。
【０３８８】
ステップＤ：ＤＩ水１０００ｍＬ中にヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３８．１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を３つに大きく分けて加え、反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）をこの反応物に加え、（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（１２５ｇ、７３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８００ｍＬ中で一度に加えた。この反応物を４時間撹拌し、４Ｌ分液ロートに注ぎ入れ、層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（全量約３０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、透明な粘稠の油として（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３５ｇ、９９％）。
【０３８９】
ステップＥ：２Ｌ４口丸底フラスコに、ＤＭＦ７５０ｍＬ中に溶解した（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１３５．１ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を水槽内に置き、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９７．４０ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を２分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を水槽内で３時間撹拌させ、次いでＭＴＢＥ２Ｌで希釈し、水１Ｌで洗浄した。この水をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（５×８００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、緑色の粘稠の油として、付加された（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、９８％）。
【０３９０】
ステップＦ：５Ｌ４口フラスコ中に、ＴＨＦ２．５Ｌ中の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１５８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を３℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５６．１ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り１０ｍＬの分量ずつ加えた。次に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２６ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１２分間に渡り滴下ロートを介して加えた。この反応物を氷浴内で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で１時間撹拌した。この反応物を濾過し、この固体をＭＴＢＥ（約３Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で（３ｋｇシリカ、７：１から３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）精製することによって、油を生成し、これをゆっくりと真空下で固化した。この固体を乳鉢および乳棒を用いて砕き、ヘキサン（約１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、白色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、５３１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。
【０３９１】
ステップＧ：アセトニトリル１００ｍＬ中に、チオイソシアン酸ナトリウム（１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（５．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間６０℃に加熱した。５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩６０℃で加熱した。この反応物を約４分の１の容量に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水層の間で分離させ、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この物質をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＥｔＯＡｃ）上で精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（５．４ｇ、７３％）。
【０３９２】
ステップＨ：（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３．１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の、持続的に窒素でパージした溶液に、Ｘａｎｐｈｏｓ（０．１７７ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、メチル３−メルカプトプロパノエート（０．７３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩８０℃で加熱した。この反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上で（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、（Ｓ）−メチル３−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエートを生成した（２．３ｇ、６８％）。
【０３９３】
ステップＩ：（Ｓ）−メチル３−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、ＫＯｔＢｕ（６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間かき混ぜ、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間かき混ぜ、酢酸エチルで希釈し、重曹溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で（６０−７５％酢酸エチル／ヘキサン）精製することによって、ガラス状の無色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−メトキシプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（８５ｍｇ、収率８３％）。
【０３９４】
ステップＪ：（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−メトキシプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を７０℃に加熱し、３時間かき混ぜた。冷却してから、反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成した固体を少量のジクロロメタンで溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理した。蒸発後、（Ｓ）−１−（５−（５−（３−メトキシプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩（６５ｍｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５０．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０３９５】
実施例１３９
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【０３９６】
【化９８】
0005722037.tif 000121
【０３９７】
ステップＡ：１Ｌガラスビーカー中で、エチルヒドラジンオキサレート（５１．４ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を水（３００ｍｌ）と合わせた。生成したスラリーに５０％ｗ／ｖＮａＯＨ溶液（７５．５ｇ）を加えることによって、ｐＨを９．５に調整した（ｐＨメータによる。）。この混合物を４０℃に加熱し、メチル−トランス−３−メトキシアクリレート（２４．５ｍｌ、２２８ｍｍｏｌ）を１時間に渡り滴加した。５０％ｗ／ｖＮａＯＨ溶液の添加により、ｐＨを定期的に９．０−９．５の範囲に調整した。添加完了後、混合物をさらに３時間４０℃でかき混ぜ、ｐＨを時々約９．０−９．５に調整した。この混合物を５℃に冷却し、濾過した。濾液を約１５０ｍｌまで蒸発させ、５℃に冷却し、再び濾過した。６Ｍ  ＨＣｌ（４５ｍｌ）を用いて濾液をｐＨ３−４まで酸性化し、クロロホルム／イソプロパノールの３：１混合物で８回抽出した。合わせた抽出を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上で（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）精製することによって、黄色の固体として１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを生成した（１８．３ｇ、収率７１％）。
【０３９８】
ステップＢ：５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（２４．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１３．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）と合わせた。この混合物を２０時間加熱還流し、次いで周辺温度に冷却し、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（８００ｍｌ）中に溶解し、水（３×２００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。この粗原料をシリカゲル上で（１５：３５：５０、次いで２０：３０：５０酢酸エチル／クロロホルム／ヘキサン）で精製することによって、白色の固体として５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（１６．４ｇ、収率５３％）。
【０３９９】
ステップＣ：５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピコリノニトリル（１６．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．９ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６０ｍｌ）中で合わせ、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解したピリジン−２−チオール（６．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）を３０分間に渡り滴加した。この混合物を１時間かき混ぜ、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で（２０−３５％酢酸エチル／ヘキサン）精製することによって、白色固体として３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（１６．６ｇ、収率９３％）。
【０４００】
ステップＤ：３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリル（１６．６ｇ、５１．３３ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却し、同じ温度に冷却した濃縮ＨＣｌ（１２０ｍｌ、１４４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。固体が大部分溶解するまで（３０分間）、この混合物を冷却槽内でかき混ぜた。槽を取り除き、混合物を２４時間かき混た。次いでこの混合物を−１０℃に冷却し、温度を２０℃より低く保ちながら、氷（１５０ｇ）と５０％ｗ／ｖＮａＯＨ（１２０ｍｌ）の混合物をゆっくりと加えることによって、ｐＨを約１２−１３に調整した。次いで混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機抽出物を重曹溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させることによって、高粘度の琥珀色の油として３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（１６．５ｇ、収率９４％）を生成し、これを後に固化した。
【０４０１】
ステップＥ：ＫＯＨ（１５．９９ｍｌ、４７．９８ｍｍｏｌ）の３Ｍ溶液を０℃槽内で冷やし、臭素（０．５１２０ｍｌ、９．９９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を１５分間撹した。ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解した３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（１．３６５ｇ、３．９９８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、生成した混合物を一晩周辺温度で撹拌した。大部分のジオキサンを真空中で取り除き、生成した水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗原料３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを生成した（１．１２ｇ、３．５７４ｍｍｏｌ、収率８９．３９％）（ＬＣによると、生成物８２％、出発物質１８％）。この粗生成物は、さらなる精製なしで、次のステップでそのまま引き継いで使用した。
【０４０２】
ステップＦ：ＤＩ水１０００ｍＬ中に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３８．１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を大きく３つに分けて加え、反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）をこの反応物に加え、ＴＨＦ８００ｍＬ中の（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（１２５ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を４時間撹拌し、４Ｌ分液ロートに注ぎ入れ、層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（全量約３０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、透明な粘稠の油として（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３５ｇ、９９％）。
【０４０３】
ステップＧ：２Ｌ４口丸底フラスコに、ＤＭＦ７５０ｍＬ中に溶解した（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１３５．１ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を水槽内に置き、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９７．４０ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を２分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を水槽内で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ２Ｌで希釈し、水１Ｌで洗浄した。この水をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（５×８００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、緑色の粘稠の油として、付加された（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、９８％）。
【０４０４】
ステップＨ：５Ｌ４口フラスコ中で、ＴＨＦ２．５Ｌ中の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１５８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を３℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５６．１ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り１０ｍＬの分量ずつ加えた。次に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２６ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１２分間に渡り滴下ロートを介して加えた。この反応物を氷浴内で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で１時間撹拌した。この反応物を濾過し、この固体をＭＴＢＥ（約３Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（３ｋｇシリカ、７：１から３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、油を生成し、これを真空下でゆっくりと固化した。この固体を乳鉢および乳棒を用いて砕き、ヘキサンで洗浄し（約１０００ｍＬ）、乾燥させることによって、白色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、５３１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。
【０４０５】
ステップＩ：ＥｔＯＡｃ７５ｍＬに、イソチオシアン酸ナトリウム（０．５７９ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８７４ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（２．１３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（１．１２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）に加え、反応物を７５℃で６５時間撹拌した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ５０ｍｌおよび１Ｎ  ＮａＯＨ７５ｍｌで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製することによって、黄褐色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（１．２４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率６４．５％）。
【０４０６】
ステップＪ：ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１．２４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（１．０９ｍｌ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、濃縮ＨＣｌ（０．４８０ｍｌ、５．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８時間加熱還流した。この反応物を周辺温度まで冷却させておき、一晩撹拌した。この混合物を濃縮して、残留物を生成させた。これをＥｔＯＡｃおよび飽和した水性ＮａＨＣＯ３中に溶解した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、クリーム色の固体として（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを生成した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合物を乾燥濃縮し、真空オーブン内で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩を生成した（０．５６９ｇ、収率４９．９％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０４０７】
実施例１４０
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール
【０４０８】
【化９９】
0005722037.tif 000122
【０４０９】
ステップＡ：１Ｌガラスビーカー中で、エチルヒドラジンオキサレート（５１．４ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を水（３００ｍｌ）と合わせた。ｐＨを９．５に調整する（ｐＨメータを使用）ために、生成したスラリーに、５０％ｗ／ｖＮａＯＨ溶液（７５．５ｇ）を加えた。この混合物を４０℃に加熱し、メチルトランス−３−メトキシアクリレート（２４．５ｍｌ、２２８ｍｍｏｌ）を１時間に渡り滴加した。５０％ｗ／ｖＮａＯＨ溶液の添加によって、ｐＨを定期的に約９．０−９．５に調整した。添加完了後、混合物をさらに３時間４０℃でかき混ぜ、ｐＨを時々約９．０−９．５に調整した。この混合物を５℃に冷却し、濾過した。濾液を約１５０ｍｌまで蒸発させ、５℃に冷却し、濾過した。濾液を６Ｍ  ＨＣｌ（４５ｍｌ）でｐＨ３−４まで酸性化し、クロロホルム／イソプロパノールの３：１混合物で８回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上で（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）精製することによって、黄色の固体として１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを生成した（１８．３ｇ、収率７１％）。
【０４１０】
ステップＢ：５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（２４．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１３．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）と合わせた。この混合物を２０時間加熱還流した。次いで混合物を周辺温度に冷却し、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（８００ｍｌ）中に溶解し、水（３×２００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。この粗原料をシリカゲル上で（１５：３５：５０、次いで２０：３０：５０酢酸エチル／クロロホルム／ヘキサン）精製することによって、白色の固体として５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（１６．４ｇ、収率５３％）。
【０４１１】
ステップＣ：５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）ピコリノニトリル（１６．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．９ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６０ｍｌ）と合わせ、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解したピリジン−２−チオール（６．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）を３０分間に渡り滴加した。次いでこの混合物を１時間かき混ぜ、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で（２０−３５％酢酸エチル／ヘキサン）精製することによって、白色の固体として３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（１６．６ｇ、収率９３％）。
【０４１２】
ステップＤ：３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド：３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルの調製物（１６．６ｇ、５１．３３ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却し、同じ温度に冷却した濃縮ＨＣｌ（１２０ｍｌ、１４４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を固体の大部分が溶解するまで（３０分間）冷却槽内でかき混ぜた。槽を取り除き、混合物を２４時間かき混ぜた。次いでこれを−１０℃に冷却し、温度を２０℃より低く保ちながら氷（１５０ｇ）と５０％ｗ／ｖＮａＯＨ（１２０ｍｌ）の混合物をゆっくりと加えることによって、ｐＨを１２−１３に調整した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機抽出物を重曹溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させることによって、高粘度の琥珀色の油として３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミドを生成し（１６．５ｇ、収率９４％）、これを後に固化した。
【０４１３】
ステップＥ：ＫＯＨ（１５．９９ｍｌ、４７．９８ｍｍｏｌ）の３Ｍ溶液を０℃槽内で冷やし、臭素（０．５１２０ｍｌ、９．９９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を１５分間撹拌した。ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解した３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（１．３６５ｇ、３．９９８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。次いで生成した混合物を周辺温度で一晩撹拌した。ジオキサンの大部分を真空中で取り除き、生成した水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗原料３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを生成した（１．１２ｇ、３．５７４ｍｍｏｌ、収率８９．３９％）（ＬＣにより、生成物８２％および出発物質１８％）。この粗生成物は、さらなる精製なしで、次のステップでそのまま引き継いで使用した。
【０４１４】
ステップＦ：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（１６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）（Ｂｕｒｇｅｒ、Ａ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８９年、（２）９３−９７頁）を１：１メタノール：水（２５０ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で２時間撹拌した。メタノールを真空中で部分的に取り除き、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、琥珀色の油として（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３ｇ、７５ｍｍｏｌ、収率７４％）。
【０４１５】
ステップＧ：（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシム（１３ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度にゆっくりと温めながら、反応物を一晩撹拌した。淡黄色の溶液を水（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（１２．４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、収率７９．６％）。
【０４１６】
ステップＨ：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（１２．４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（４．６ｍｌ、５９．７ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（８．３ｍｌ、５９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を氷浴内で３０分間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲル上で（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、白色の固体として（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（１１．３ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ、収率６６．２２％）。
【０４１７】
ステップＩ：ＥｔＯＡｃ３０ｍＬに、イソチオシアン酸ナトリウム（０．０９７０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１９５ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（０．３４２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５分間６０℃に加熱した。この混合物に３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．２５０ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ５０ｍｌおよび１Ｎ  ＮａＯＨ５０ｍｌで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（０．１３４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率３２．０％）。
【０４１８】
ステップＪ：ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．１３４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）と水（０．２２７ｍｌ、０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物に、濃縮ＨＣｌ（０．０５３１ｍｌ、０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５時間加熱還流した。この反応物を濃縮して残留物を得た。これをＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間で分離させた。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール（０．１１５ｇ、収率９２．９％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）。
【０４１９】
実施例１４１
（Ｓ）−１−５−（５（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【０４２０】
【化１００】
0005722037.tif 000123
【０４２１】
ステップＡ：チオ尿素（２２．１ｇ、２９１ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−３−メチルピリジン（２５．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中溶液に加え、一晩還流させた。この反応物を周辺温度に冷却し、水酸化ナトリウム（２．３３ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）の２５％水溶液を加えた。この反応物を１時間加熱還流し、冷却した。蝋様の固体が形成された。この反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（１Ｌ）の間で分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この固体を１時間エーテル（１５０ｍＬ）で粉砕し、濾過することによって、黄色の粉末として３−メチルピリジン−２−チオールを生成した（５．６９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、収率３１．３％）。
【０４２２】
ステップＢ：２−メチルピリジン−３−オール（１１．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中０℃の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、４．３２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を小量ずつ加え、この反応物を周辺温度に温めた。この混合物に、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（２４．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩周辺温度で撹拌した。この反応物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（１５ｇ、４８％）。
【０４２３】
ステップＣ：３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−チオン（０．９０６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（２．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（９５％、０．１８３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を周辺温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、次いで濾過することによって固体を生成した。これをシリカゲル上で（２：３ヘキサン：酢酸エチル）で精製した。ＵＶ活性のある第２の画分を溶離のために濃縮することによって、淡黄色／オフホワイト色の粉末／結晶として５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（１．４０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率６０．７％）。
【０４２４】
ステップＤ：濃硫酸（８ｍＬ）を５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（１．４０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を週末にかけて撹拌し、次いで氷（１００ｇ）上に注ぎ、氷浴内で冷却し、５０％ＮａＯＨでｐＨ１０へと塩基性にした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって、無色の油として５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミドを生成した（１．４０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率９４．９％）。これが真空下、一晩で白色の結晶性固体となった。
【０４２５】
ステップＥ：２Ｎ水酸化ナトリウム（８．９４ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、臭素（０．８２５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を１５分間撹拌し、５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（１．４０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。この反応物を周辺温度に対して１時間撹拌し、次いで８０℃でさらに１時間撹拌した。この反応物を冷却し、次いで一晩周辺温度で撹拌した。濃縮ＨＣｌを加えることによって、反応混合物を約ｐＨ２に調整し、二酸化炭素の生成が停止するまで約２０分間、混合物を撹拌した。この混合物を２Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルの間で分離させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を１：５ジクロロメタン（６０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることによって、淡黄色の粉末として５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（０．９２０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率７１．４％）。
【０４２６】
ステップＦ：ＤＩ水１０００ｍＬに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３８．１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を大きく３つに分けて加え、反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）を反応物に加え、ＴＨＦ８００ｍＬ中の（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（１２５ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を４時間撹拌し、４Ｌ分液ロートに注ぎ入れ、層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（全量約３０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、透明な粘稠の油として（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３５ｇ、９９％）。
【０４２７】
ステップＧ：２Ｌ４口丸底フラスコに、ＤＭＦ７５０ｍＬ中に溶解した（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１３５．１ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を水槽内に置き、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９７．４０ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）２分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を水槽内で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ２Ｌで希釈し、水１Ｌで洗浄した。この水をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（５×８００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、緑色の粘稠の油として、付加された（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、９８％）。
【０４２８】
ステップＨ：５Ｌ４口フラスコに、ＴＨＦ２．５Ｌ中の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１５８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を３℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５６．１ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り１０ｍＬの分量ずつ加えた。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２６ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１２分間に渡り滴下ロートを介して加えた。この反応物を氷浴内で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で１時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（約３Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で（７：１から３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）精製することによって、油を生成した。これをする真空下でゆっくりと固化した。この固体を乳鉢および乳棒を用いて砕き、ヘキサン（約１０００ｍＬ）で洗浄し乾燥させることによって、白色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、５３１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。
【０４２９】
ステップＩ：アセトニトリル（５０ｍＬ）に、イソチオシアン酸ナトリウム（０．１７４９ｇ、２．１５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３７４０ｍｌ、４．６２４ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（０．５５０７ｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を３０分間６０℃に加熱した。５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．５００ｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩６０℃で撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと１Ｎ  ＮａＯＨの間で分離させた。有機層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲル（１００％酢酸エチル）上で乾燥させた。Ｒｆ０．５を有する、主要なＵＶ活性のある画分を濃縮することによって、オフホワイト色の粉末／結晶として（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（０．５６５ｇ、１．０３０ｍｍｏｌ、収率６６．８％）。
【０４３０】
ステップＪ：（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．５６５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）水溶液を加えた。この反応物を８０℃で２時間加熱し、周辺温度に冷却し、３０分間撹拌し、次いで０℃で１時間冷却した。この反応物を濾過し、冷たいエタノール、ヘキサンで洗浄し、乾燥することによって、白色の結晶として（Ｓ）−１−（５−（５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩を生成した（０．４５０ｇ、０．８９１ｍｍｏｌ、収率８６．５％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０４３１】
実施例１４２
（Ｓ）−１−（５−（３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【０４３２】
【化１０１】
0005722037.tif 000124
【０４３３】
ステップＡ：フラスコに、２，４−ジメチルピリジン−３−オール（９．０ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を仕込み、ＤＭＦ（８０ｍＬ）を加えた。水素化ナトリウム（２．０３ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１６．７ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５分間撹拌した。反応混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ６００ｍＬおよび水６００ｍＬに注ぎ入れ、次いで濾過し、水および少量のヘキサンで洗浄し、高真空で乾燥させることによって、薄い黄褐色の固体として５−ブロモ−３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルを得た（２０．５ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、収率９２．２％）。
【０４３４】
ステップＢ：ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（０．７６８ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（２．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。９５％水素化ナトリウム（０．１７４ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を周辺温度に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。濾過できない濁った乳状溶液が生じた。この反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（２：３から０：１ヘキサン：酢酸エチル）精製することによって、白色の粉末として３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（２．０３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、収率９２．３％）。
【０４３５】
ステップＣ：濃硫酸（８ｍＬ）を、３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリル（２．０３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を一晩撹拌し、次いで氷（１００ｇ）へ注ぎ、氷浴内で冷却し、５０％ＮａＯＨで、ｐＨ１０へと塩基性にした。この反応物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって、白色の固体として３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミドを生成した（２．０２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、収率９４．４％）。
【０４３６】
ステップＤ：２Ｎ水酸化ナトリウム（１２．９ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、臭素（１．１９ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を１５分間撹拌し、次いで３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（２．０２ｇ、５７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。この反応物を周辺温度で１時間撹拌し、８０℃でさらに１時間撹拌し、次いで一晩周辺温度で撹拌した。濃縮塩酸を加えることによって、混合物を約ｐＨ２に調整した。ＣＯ２生成が鎮静し、反応物が均質になるまで、この反応物を２０分間撹拌した。この反応物を２Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルの間で分離させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを生成した（１．９０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、収率８５．８％）。
【０４３７】
ステップＥ：ＤＩ水１０００ｍＬ中にヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３８．１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を大きく３つに分けて加え、この反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）をこの反応物に加え、（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（１２５ｇ、７３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８００ｍＬ中に一度に加えた。この反応物を４時間撹拌し、４Ｌ分液ロートに注ぎ入れ、層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（全量約３０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、透明な粘稠の油として（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３５ｇ、９９％）。
【０４３８】
ステップＦ：２Ｌ４口丸底フラスコに、（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１３５．１ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ７５０ｍＬを加えた。この反応物を水槽内に置き、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９７．４０ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を２分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を水槽内で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ２Ｌで希釈し、水１Ｌで洗浄した。水をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（５×８００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、緑色の粘稠の油として、付加された（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、９８％）。
【０４３９】
ステップＧ：５Ｌ４口フラスコに、ＴＨＦ２．５Ｌ中の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１５８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を３℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５６．１ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り１０ｍＬの分量ずつ加えた。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２６ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１２分間に渡り滴下ロートを介して加えた。この反応物を氷浴内で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で１時間撹拌した。この反応物を濾過し、この固体をＭＴＢＥ（約３Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で（７：１から３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）精製することによって、油を生成し、これを真空下でゆっくりと固化した。この固体を乳鉢および乳棒を用いて砕き、ヘキサン（約１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、白色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、５３１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。
【０４４０】
ステップＨ：アセトニトリル（５０ｍＬ）に、イソチオシアン酸ナトリウム（０．１４６９ｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３１４１ｍｌ、３．８８４ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（０．４６２６ｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を６０℃で３０分間加熱した。３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．５００ｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩６０℃で撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと１Ｎ  ＮａＯＨの間で分離させた。有機層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（１００％酢酸エチル）精製した。Ｒｆ０．５を有する主要なＵＶ成分を濃縮することによって、淡黄色の粉末として（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（０．３６０ｇ、０．６５６１ｍｍｏｌ、収率５０．７％）。
【０４４１】
ステップＩ：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．３６０ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの６Ｎ水溶液（２ｍＬ）を加えた。この反応物を８０℃で２時間加熱し、次いで周辺温度に冷却し、３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。エーテル（２５ｍＬ）をゆっくりと加えることによって、沈殿／結晶化を開始させた。この反応物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。この固体を数回エーテルで洗浄し、次いでヘキサンで洗浄し、真空下、５０℃で一晩乾燥させることによって、淡黄色の粉末／微細結晶として（Ｓ）−１−（５−（３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩を生成した（０．２０５ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率６１．９％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０４４２】
実施例１４３
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩
【０４４３】
【化１０２】
0005722037.tif 000125
【０４４４】
ステップＡ：窒素下の、オーバーヘッド撹拌メカニズムを備えた３０００ｍＬ４口丸底フラスコ内のＤＭＦ６００ｍＬに、２−メチルピリジン−３−オール（７１．８ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２℃に冷却した。内部温度を１０℃より低く維持しながら、６０％水素化ナトリウム（２６．３ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を３０分間に渡り加えた。この反応物を、１時間周辺温度に温めながら撹拌した。この反応物に、ＤＭＦ４００ｍＬ溶液中の５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１５０ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、反応物を１．５時間周辺温度で放置した。ピリジン−２−チオール（７３．１ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を、周辺温度で固体として少しずつ加え、この反応物を１５分間撹拌することによって、この物質を溶解した。この反応物を３℃に冷却し、反応物の温度１０℃より低く維持しながら、水素化ナトリウム（２６．３ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を約３５分間に渡り、再び少しずつ加えた。この反応物を氷浴から取り除き、１２時間撹拌しながら周辺温度へ温めた。この反応物を４容量（８Ｌ）のブラインで希釈し、３０分間撹拌し、この時点で固体が形成された。この固体を濾過で取り除き、濾液をＭＴＢＥ（全量１０Ｌ）で抽出した。このＭＴＢＥ相を真空中で濃縮した。固体を濃縮した物質と合わせ、酢酸エチル（３Ｌ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。形成した固体を砕いて粉末にし、真空中で４時間乾燥させた。この物質をＭＴＢＥ３０ｍＬ／生成物１０ｇで取り出し、反応物を３０分間撹拌した。固体を濾過し、真空中で乾燥させた（２時間）。母液を濃縮し、ＭＴＢＥ（同じ希釈速度）で再び粉末にした。この固体を合わせ、３時間真空中で乾燥させることによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（１８１ｇ、８５％）。
【０４４５】
ステップＢ：氷浴を用いて冷却した濃縮Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬ）に、内部温度が５０℃を超えず、しかも２５℃より低くならないようにして、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリル（４３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後、混合物を氷浴内で撹拌し、反応物が冷却し始めるまでこれを続け、冷却した時点で反応物を氷浴から取り除き、混合物を５０℃に加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、３分間に渡りゆっくりと氷水に加えた（水中の３０％氷、約１４００ｍＬ）。混合物を氷浴内で５℃にさらに冷却した。内部の温度が２０℃を超えないように、この混合物を４Ｍ  ＮａＯＨ（約８００ｍＬ）でｐＨ約１０に中和し、この時点で固体が形成された。この混合物を２０分間撹拌し、次いで濾過し、ＭＴＢＥ（５×１５０ｍＬ）、ヘキサン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミドを生成した（４３ｇ、９６％）。
【０４４６】
ステップＣ：２Ｌ３口丸底フラスコに水性の２Ｍ水酸化ナトリウム（３４３ｍｌ、６８６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴内で冷却した。臭素（１２ｍｌ、２５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３０分間撹拌し、この間に氷浴を取り除いた。３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（５８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）をジオキサン約６００ｍＬ中のスラリーとして一度に加えた。３０分後、濃縮ＨＣｌを１ｍＬの分量ずつ、約ｐＨが１になるまで加えた。この反応物を１５分間撹拌し、ｐＨが約１０になるまで４Ｎ  ＮａＯＨを溶液に加えた。水性の混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出し、水（２×２５０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を真空中で、５０℃で乾燥させ、この時点で赤色の固体が形成された。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（物質５ｇに対してＣＨ２Ｃｌ２約４０ｍＬ）で粉末にし、固体を濾過した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で、５０℃で乾燥させた。濾液を真空中で濃縮し、物質をシリカゲル上で（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、赤色の固体を生成した。これら２つの生成物を合わせることによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを生成した（２４ｇ、４５％）。
【０４４７】
ステップＤ：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（１６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）［Ｂｕｒｇｅｒ、Ａ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８９年、（２）９３−９７頁］を１：１メタノール：水（２５０ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（５．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で２時間撹拌した。このメタノールを真空中で部分的に取り除き、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、琥珀色の油として（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３ｇ、７５ｍｍｏｌ、収率７４％）。
【０４４８】
ステップＥ：（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシム（１３ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度までゆっくりと温めながら反応物を一晩撹拌した。この淡黄色の溶液を水（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（１２．４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、収率７９．６％）。
【０４４９】
ステップＦ：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（１２．４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（４．６ｍｌ、５９．７ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（８．３ｍｌ、５９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を氷浴内で３０分間撹拌した。この反応物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、白色の固体として（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（１１．３ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ、収率６６．２２％）。
【０４５０】
ステップＧ：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（１３８ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中に溶解し、ＮａＮＣＳ（３９．２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０４μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４５℃に４５分間加熱した。３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩６５℃に加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（１４５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率８６．１％）。
【０４５１】
ステップＨ：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１４５ｍｇ、０．２７７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、６Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加えた。この反応物を周辺温度で２時間撹拌し、次いで７０℃で２時間撹拌した。この反応物を周辺温度に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和した水性重曹の間で分離させた。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で（ＥｔＯＡｃ中１０％メタノール）精製することによって、ＨＣｌ塩の生成後、淡黄色の固体として（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩を生成した（１１１．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、収率７７．６％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０４５２】
実施例１４４
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【０４５３】
【化１０３】
0005722037.tif 000126
【０４５４】
ステップＡ：２−メチルピリジン−３−オール（１１．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、４．３２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応物を周辺温度に温めた。５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（２４．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩周辺温度で撹拌した。この反応物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（１５ｇ、４８％）。
【０４５５】
ステップＢ：５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリノニトリル（１５ｇ、５２ｍｍｏｌ）に濃縮Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を加え、このスラリーを一晩撹拌し、この時点で物質が完全に溶解した。温度を２０℃より低く維持しながら、この反応物を少量ずつ０℃の水に注ぎ入れた。ＮａＯＨペレットを添加することによって、ｐＨが約５になるまで水層を塩基性化すると、この時点で固体が形成した。この固体を濾過し、残った水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を固体と合わせ、これをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミドを生成した（１１ｇ、６９％）。
【０４５６】
ステップＣ：ＮａＯＨ（２Ｍ、９０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、臭素（８．７１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（１１．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で１時間撹拌し、続いて８０℃で１時間加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、濃縮ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。この反応物を塩基性化し、固体を沈殿させた。この固体を濾過し、真空中で乾燥させることによって、生成物５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（４．１ｇ、４１％）。
【０４５７】
ステップＤ：ＤＩ水１０００ｍＬ中にヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３８．１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を３つに大きく分けて加え、反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）をこの反応物に加え、（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（１２５ｇ、７３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８００ｍＬ中で一度に加えた。この反応物を４時間撹拌し、４Ｌ分液ロートに注ぎ入れ、層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（全量３０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、透明な粘稠の油として（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３５ｇ、９９％）。
【０４５８】
ステップＥ：２Ｌ４口丸底フラスコに、（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１３５．１ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ７５０ｍＬ中に溶解した。この反応物を水槽内に置き、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９７．４０ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を２分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を水槽内で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ２Ｌで希釈し、水１Ｌで洗浄した。水層をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（５×８００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、緑色の粘稠の油として、付加された（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、９８％）。
【０４５９】
ステップＦ：５Ｌ４口フラスコ中に、ＴＨＦ２．５Ｌ中の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１５８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この物質を３℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５６．１ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り、１０ｍＬ分量ずつ加えた。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２６ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１２分間に渡り滴下ロートを介して加えた。この反応物を氷浴内で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で１時間撹拌した。この反応物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（３Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で（３ｋｇシリカ、７：１から３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）精製することによって、油を生成し、これを真空下でゆっくりと固化した。この固体を乳鉢および乳棒を用いて砕き、ヘキサン（約１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、白色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、５３１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。
【０４６０】
ステップＧ：アセトニトリル１００ｍＬ中に、チオイソシアン酸ナトリウム（１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（５．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に３０分間加熱した。５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩６０℃で加熱した。この反応物を４分の１の容量に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させ、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。合わせた有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この物質をシリカゲル上で（ＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（５．４ｇ、７３％）。
【０４６１】
ステップＨ：（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３．１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の、窒素で持続的にパージした溶液にＸａｎｐｈｏｓ（０．１７７ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、メチル３−メルカプトプロパノエート（０．７３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩８０℃で加熱した。この反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上で（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、（Ｓ）−メチル３−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエートを生成した（２．３ｇ、６８％）。
【０４６２】
ステップＩ：（Ｓ）−メチル３−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（２．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液に対して５分間窒素をバブリングした。カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．０ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で１分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．５１８ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で２０分間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと水性ＮＨ４Ｃｌの間で分離させ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（１００％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（Ｓ）Ｎ−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（１．９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０４６３】
ステップＪ：（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１．９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、６Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、１．５時間６０℃に加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和した水性の重曹の間で分離させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ＥｔＯＡｃ中０から１０％メタノール）精製することによって、ＨＣｌ塩の生成後、白色の固体として（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩を生成した（１．１３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率６５．０％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３６．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０４６４】
実施例１４５
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メトキシプロパン−１，２−ジオール塩酸塩
【０４６５】
【化１０４】
0005722037.tif 000127
【０４６６】
ステップＡ：２−ブロモピリジン−３−イルアセテート（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（３２ｍｌ、２３１ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１９．５ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンで１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、アルゴン下、周辺温度で１８時間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃへ溶解し、濾過し、シリカゲル上での（２５％酢酸エチル／ヘキサン）精製することによって、２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−イルアセテートを生成した（９．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）。
【０４６７】
ステップＢ：２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−イルアセテート（９．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、水（２５ｍｌ）を加えた。この反応物を０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周辺温度に温め、１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、容量を２分の１に減らした。この生成物をエーテル（３×１００ｍＬ）へと抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を真空中で濃縮することによって、淡褐色の油として２−エチニルピリジン−３−イルアセテート（５．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を生成した。
【０４６８】
ステップＣ：２−エチニルピリジン−３−イルアセテート（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、水素の二重層バルーン下に置いた。この反応物を周辺温度で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮することによって、２−エチルピリジン−３−イルアセテート（５．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）を得た。これをさらなる精製なしで使用した。
【０４６９】
ステップＤ：２−エチルピリジン−３−イルアセテート（５．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、３Ｍ  ＬｉＯＨ（５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周辺温度で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮乾燥し、シリカゲル上で（ＣＨ２Ｃｌ２中での１０％ＭｅＯＨ）精製することによって、２−エチルピリジン−３−オールを生成した（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）。
【０４７０】
ステップＥ：２−エチルピリジン−３−オール（２７．５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。６０％水素化ナトリウム（８．９３ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を滴加し、氷浴内で３０分間撹拌した。５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（５０．９ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を氷浴内で１時間撹拌した。ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（２４．８ｇ、２２３ｍｍｏｌ）、続いて６０％水素化ナトリウム（８．９３ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度へと一晩ゆっくりと温めながら、反応物を氷浴内で撹拌した。この反応物を真空中で約３００ｍＬへと濃縮し、活発に撹拌しながら水３Ｌに注ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、暗色の油として３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（８１ｇ、２４２ｍｍｏｌ、収率１０８％）。
【０４７１】
ステップＦ：３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリル（８０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を氷／アセトン槽内で冷却した。１２Ｍ塩化水素（５９８ｍｌ、７１７７ｍｍｏｌ）を氷／アセトン槽内で冷やし、次いでフラスコ内の油にゆっくりと加えた。４０分間撹拌後、すべての出発物質が溶解したので、槽を取り除き、この混合物を週末にかけて周辺温度で撹拌した。この反応物を氷浴内で冷却し、温度を２０℃より低く保ちながら、最終ｐＨが約９となるよう、６Ｎ  ＮａＯＨ（１２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、濃緑色の泡として３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミドを生成した（７１ｇ、２０１ｍｍｏｌ、収率８４％）。
【０４７２】
ステップＧ：３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（７１ｇ、２０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）中に溶解した。１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４６．６ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で５分間撹拌し、次いで氷浴内で冷却した。水（２００ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（４１．９ｇ、１０４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を周辺温度で１時間撹拌し、８時間還流させ、次いで周辺温度に一晩冷却した。この反応物を水２．５ＬおよびＮＨ４Ｃｌ０．５Ｌで希釈し、３０分間撹拌した。この沈殿物を濾過し、乾燥させることによって、黄褐色の固体として３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを生成した（５２．６ｇ、１６２ｍｍｏｌ、収率８０．５％）。
【０４７３】
ステップＨ：（２Ｒ，３Ｒ）−ジエチル２，３−ジヒドロキシコハク酸塩（８２．９９ｍｌ、４８５．０ｍｍｏｌ）をトルエン（４００ｍＬ）中に溶解し、シクロヘキサノン（５５．２９ｍｌ、５３３．５ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５イオン交換樹脂（２．０ｇ）を加え、反応物をディーンスタークトラップ下で１２時間還流させた。この反応物を周辺温度に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を０．５ｍＭ  Ｈｇで蒸留し、１２５−１４０℃画分を収集することによって、（２Ｒ，３Ｒ）−ジエチル１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２，３−ジカルボキシレートを生成した（９１．３ｇ、収率６６％）。
【０４７４】
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ）−ジエチル１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２，３−ジカルボキシレート（９１．３ｇ、３１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５Ｌ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。２Ｍ  ＬＡＨ（１２０ｍｌ、２３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を０℃で撹拌した。少量の一定分量を取り、反応の完了を１ＨＮＭＲ分析した。硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加え、周辺温度で１時間撹拌させておいた。この反応物を、セライトを介して濾過し、濃縮することによって、バッチ１（４５．３ｇ）を生成した。このセライトをＥｔＯＡｃ中で３０分間撹拌し、再び濾過することによって、バッチ２（９．８ｇ）を生成した。このセライトを再びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中で３０分間撹拌し、再び濾過することによって、バッチ３（１．６ｇ）を生成した。これら３つのバッチを合わせることにより、（２Ｓ，３Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２，３−ジイルジメタノールを生成した（５６．７ｇ、収率８８％）。
【０４７５】
ステップＪ：（２Ｓ，３Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２，３−ジイルジメタノール（６５ｇ、３２１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。６０％水素化ナトリウム（１５．４３ｇ、３８５．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を３０分間氷浴内で撹拌し、次いで周辺温度に２時間温めた。ヨードメタン（２０．０５ｍｌ、３２１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で一晩撹拌した。ＤＭＦの大部分を回転式エバポレータで取り除き、残留物を水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間で分離させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２１Ｋｇ上で（ヘキサン中の２０から４０％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、油として（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）メタノールを生成した（３１．３ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ、収率４５．０３％）。
【０４７６】
ステップＫ：メチルスルホニルメタン（２０．６ｍｌ、２８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍＬ）中の−６０℃の溶液を、シュウ酸ジクロリド（１５．２ｍｌ、１７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中２Ｍ溶液に滴加した。この混合物を２０分間撹拌し、次いで（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）メタノール（３１．３ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中溶液を滴加した。この混合物を１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１０１ｍｌ、７２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物混合物を周辺温度温め、水を加えた。この混合物が透明になったところで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させることによって、粗原料（２Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドを生成した（３４．３ｇ、収率９６．２％、純度８７％）。これをさらなる精製なしで次の反応で引き続き用いた。
【０４７７】
ステップＬ：粗原料（２Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（３１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を１：１メタノール：水（６００ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７．６７ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で３時間撹拌した。減圧下でメタノールを取り除き、残った物質をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、３−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（３３．６ｇ、１４７ｍｍｏｌ、収率１０１％）。これを、さらなる精製なしで次に使用した。
【０４７８】
ステップＭ：３−（メトキシメチル）−１，４−ジオキスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（３３．２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１９．３ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩周辺温度へとゆっくりと温めさせておいた。大部分のＤＭＦを減圧下で取り除き、残った物質を水とＥｔＯＡｃの間で分離させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（３５．６ｇ、１３５ｍｍｏｌ、収率９３．２％）。これを、さらなる精製なしで次に使用した。
【０４７９】
ステップＮ：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（３５．６ｇ、１３５．０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１０．４９ｍｌ、１３５．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１８．８２ｍｌ、１３５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を３０分間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２１Ｋｇ上で（ＣＨ２Ｃｌ２中の１から５％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（２２．６ｇ、６６．１２ｍｍｏｌ、収率４８．９８％）。
【０４８０】
ステップＯ：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（２．２９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＮＣＳ（０．５４４ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）とピリジン（１．４４ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃に４５分間加熱した。３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（１．４５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩７０℃に加熱した。（２Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１．１５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＮＣＳ（０．２７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃に４５分間加熱した。この溶液を初期反応物に加え、７０℃に一晩加熱した。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、Ｎ−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（１．６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率６０．４％）。
【０４８１】
ステップＰ：Ｎ−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１．６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、５０℃で一晩加熱した。追加の４Ｎ  ＨＣｌを加え（１ｍＬ）、４時間加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和した水性の重曹の間で分離させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ＥｔＯＡｃ中１０％メタノール）精製することによって、ＨＣｌ塩の生成後、黄褐色の固体として（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メトキシプロパン−１，２−ジオール塩酸塩を生成した（．９５７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率６４．６％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０４８２】
実施例１４６
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩
【０４８３】
【化１０５】
0005722037.tif 000128
【０４８４】
ステップＡ：フラスコに粉末にした水酸化カリウム（２１．８９ｇ、３９０．２ｍｍｏｌ）、安息香酸（４７．６５ｇ、３９０．２ｍｍｏｌ）を仕込み、ＤＭＦ（５００ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃で１時間加熱した。３−クロロペンタン−２，４−ジオン（５２．５ｇ、３９０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。この反応物を周辺温度に冷却し、水（１．５Ｌ）で希釈し、エーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和したＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、黄色の油として２，４−ジオキソペンタン−３−イルベンゾエートを生成した（８２．５９ｇ、収率９６．１２％）。
【０４８５】
ステップＢ：フラスコに２，４−ジオキソペンタン−３−イルベンゾエート（８２．５９ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ）を仕込み、エタノール（１．５Ｌ）を加えた。エタノール（１５０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（３９．９０ｍｌ、７５０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルベンゾエートを生成した（８０ｇ、収率９２．６％）。
【０４８６】
ステップＣ：フラスコに、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルベンゾエート（８０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）を仕込み、５００ｍＬエタノールを加えた。３Ｍ  ＮａＯＨ（１７４ｍｌ、５２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で２時間撹拌した。このエタノールを真空中で取り除き、水層をジクロロメタン、酢酸エチルおよびジクロロメタン：イソプロピルアルコール（４：１）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、白色の固体として１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを生成した（３４ｇ、収率７８％）。
【０４８７】
ステップＤ：フラスコに、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１０．４６ｇ、８２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ：ジオキサン（９：１）（７００ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（３．３１５ｇ、８２．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を１５分間撹拌し、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１８ｇ、７８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で３時間撹拌し、次いで水６００ｍＬへとゆっくりと注ぎ、１０分間撹拌した。生成した固体を濾過し、乾燥させることによって、非常に薄い黄褐色（白色）の固体として５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（２３．７０ｇ、収率９７．７４％）。
【０４８８】
ステップＥ：フラスコに、５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリノニトリル（２７．７７ｇ、９０．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−チオール（１０．５５ｇ、９４．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）を仕込んだ。この反応物を０℃に冷却し、９５％水素化ナトリウム（２．７４１ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を周辺温度で一晩撹拌し、次いで水（２Ｌ）で慎重に希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（４×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の固体として５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（２９．５０ｇ、８７．４３ｍｍｏｌ、収率９６．７０％）。
【０４８９】
ステップＦ：フラスコに、５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリノニトリル（３５．１９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）および硫酸（２２７．３ｇ、２３１７ｍｍｏｌ）を仕込み、周辺温度で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）をこの反応物に非常にゆっくりと加え、これを氷浴内で冷却し、次いで氷１５０ｇを加えた。ｐＨを調整して約１２になるまで、ＮａＯＨ（４０％）をゆっくりと加えた。この混合物を酢酸エチル（７５０ｍＬ×２）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリンアミドを生成した（２７．６９ｇ、７７．９ｍｍｏｌ、収率８９％）。
【０４９０】
ステップＧ：フラスコに、水酸化カリウム（７８．８ｍｌ、２３６ｍｍｏｌ）を仕込み、臭素（４．０４ｍｌ、７８．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で１５分間撹拌した。ジオキサン（２８０ｍＬ）中の５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシニコチンアミド（１４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で一晩撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中５０から１００％酢酸エチル）精製することによって、黄色の固体として５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（４．６４ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、収率３６％）。
【０４９１】
ステップＨ：（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（１６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）［Ｂｕｒｇｅｒ、Ａ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８９年、（２）９３−９７頁］を１：１メタノール：水（２５０ｍＬ）中に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で２時間撹拌した。メタノールを真空中で部分的に取り除き、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、琥珀色の油として（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３ｇ、７５ｍｍｏｌ、収率７４％）。
【０４９２】
ステップＩ：（Ｓ）−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシム（１３ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと周辺温度に温めながら、反応物を一晩撹拌した。この淡黄色の溶液を水（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（１２．４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、収率７９．６％）。
【０４９３】
ステップＪ：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（１２．４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（４．６ｍｌ、５９．７ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（８．３ｍｌ、５９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を３０分間氷浴内で撹拌した。この反応物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、白色の固体として（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（１１．３ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ、収率６６．２２％）。
【０４９４】
ステップＫ：フラスコに、（Ｒ）−２，２，５，５−テトラメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（０．３７１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、チオシアン酸ナトリウム（０．０９２９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２７８ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を仕込み、反応物を３０分間４０℃に加熱した。５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．２５０ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中５０から１００％酢酸エチル）精製することによって、黄色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（０．２３３ｇ、収率５６．５％）。
【０４９５】
ステップＬ：フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．２３３ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）および３Ｍ  ＨＣｌ（０．２８８ｍｌ、０．８６３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応物を１時間７５℃に加熱し、次いで真空中で濃縮した。この残留物にエーテルを加え、混合物を２分間撹拌することによって、生成物を沈殿させた。この混合物をデカントし、生成した固体を真空中で乾燥させることによって、黄色の固体として（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩を生成した（０．２４８ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、収率８９．６％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０４９６】
実施例１４７
（Ｓ）−１−（５−（５（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【０４９７】
【化１０６】
0005722037.tif 000129
【０４９８】
ステップＡ：フラスコに、粉末にした水酸化カリウム（２１．８９ｇ、３９０．２ｍｍｏｌ）、安息香酸（４７．６５ｇ、３９０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を５０℃で１時間加熱した。３−クロロペンタン−２，４−ジオン（５２．５ｇ、３９０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。この反応物を周辺温度に冷却し、水（１．５Ｌ）中で希釈し、エーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、黄色の油として２，４−ジオキソペンタン−３−イルベンゾエートを生成した（８２．５９ｇ、収率９６．１２％）。
【０４９９】
ステップＢ：フラスコに、２，４−ジオキソペンタン−３−イルベンゾエート（８２．５９ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ）を仕込み、エタノール（１．５Ｌ）を加えた。この溶液に、エタノール（１５０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（３９．９０ｍｌ、７５０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で２時間撹拌し、真空中で濃縮することによって、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルベンゾエートを生成した（８０ｇ、収率９２．６％）。
【０５００】
ステップＣ：フラスコに、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルベンゾエート（８０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）を仕込み、エタノール５００ｍＬを加えた。３Ｍ  ＮａＯＨ（１７４ｍｌ、５２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で２時間撹拌した。エタノールを真空中で取り除き、水層をジクロロメタン、酢酸エチルおよびジクロロメタン：イソプロピルアルコール（４：１）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、白色の固体として１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを生成した（３４ｇ、収率７８％）。
【０５０１】
ステップＤ：フラスコに、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１０．４６ｇ、８２．８９ｍｍｏｌ）を仕込み、ＤＭＦ：ジオキサン（９：１）（７００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（３．３１５ｇ、８２．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応物を１５分間撹拌した。５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１８ｇ、７８．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で３時間撹拌した。この反応物を水６００ｍＬへとゆっくりと注ぎ、１０分間撹拌した。生成した固体を濾過し、乾燥することによって、非常に薄い黄褐色（白色）固体として５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（２３．７０ｇ、収率９７．７４％）。
【０５０２】
ステップＥ：フラスコに、５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリノニトリル（２７．７７ｇ、９０．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−チオール（１０．５５ｇ、９４．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）を仕込んだ。この反応物を０℃に冷却し、９５％水素化ナトリウム（２．７４１ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を周辺温度で一晩撹拌し、次いで水（２Ｌ）で慎重に希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（４×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の固体として５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（２９．５０ｇ、８７．４３ｍｍｏｌ、収率９６．７０％）。
【０５０３】
ステップＦ：フラスコに、５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリノニトリル（３５．１９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）および硫酸（２２７．３ｇ、２３１７ｍｍｏｌ）を仕込み、周辺温度で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）をこの反応物にゆっくりと加え、これを氷浴内で冷却し、次いで氷（１５０ｇ）を加えた。ｐＨが約１２になるまで４０％ＮａＯＨをゆっくりと加えた。この混合物を酢酸エチル（７５０ｍＬ×２）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリンアミドを生成した（２７．６９ｇ、７７．９ｍｍｏｌ、収率８９％）。
【０５０４】
ステップＧ：フラスコに、水酸化カリウム（７８．８ｍｌ、２３６ｍｍｏｌ）および臭素（４．０４ｍｌ、７８．８ｍｍｏｌ）を仕込み、この混合物を周辺温度で１５分間撹拌した。ジオキサン（２８０ｍＬ）中の５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリンアミド（１４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で一晩撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中５０から１００％酢酸エチル）精製することによって、黄色の固体として５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（４．６４ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、収率３６％）。
【０５０５】
ステップＨ：ＤＩ水１０００ｍＬに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３８．１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を大きく３つに分けて加え、反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）を加え、続いてＴＨＦ８００ｍＬ中の（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（１２５ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、次いで４Ｌ分液ロートに注ぎ入れた。層を分離させ、水層をＭＴＢＥ（全量約３０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、透明な粘稠の油として（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３５ｇ、９９％）。
【０５０６】
スップＩ：２Ｌ４口丸底フラスコに、（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１３５．１ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ７５０ｍＬ中に溶解させた。反応物を水槽内に置き、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９７．４０ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を２分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を水槽内で３時間撹拌した。この反応物をＭＴＢＥ２Ｌで希釈し、水１Ｌで洗浄した。水をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（５×８００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、緑色の粘稠の油として、付加された（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、９８％）。
【０５０７】
ステップＪ：５Ｌ４口フラスコに、ＴＨＦ２．５Ｌ中の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１５８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５６．１ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り１０ｍＬの分量ずつ加えた。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２６ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１２分間に渡り滴下ロートを介して加えた。この反応物を氷浴内で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で１時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（約３Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーで（３ｋｇシリカ、７：１から３：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）精製することによって、油を生成し、これを真空下でゆっくりと固化した。固体を乳鉢および乳棒を用いて砕き、ヘキサン（約１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、白色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、５３１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。
【０５０８】
ステップＫ：フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（２．３２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、チオシアン酸ナトリウム（０．５５７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．６７ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を仕込んだ。この反応物を３０分間４０℃に加熱し、次いで５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩７０℃へ加熱した。水を加え、反応物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中５０−１００％酢酸エチル）精製することによって、黄色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（１．３８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率５４．６％）。
【０５０９】
ステップＬ：フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１．３８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）および３Ｍ  ＨＣｌ（１．６７ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を仕込み、１時間７５℃に加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、飽和した水性の重曹をゆっくりと加えた。この混合物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中５０から１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中５％メタノール）精製した。生成物をジクロロメタン中１０％メタノール中に溶解し、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌ５ｍＬを加えた。この溶液を濃縮し、真空オーブン内で乾燥することによって、黄色の固体として（Ｓ）−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−ｌ，２−ジオール塩酸塩を生成した（０．９５８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率６５．９％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０５１０】
実施例１４８
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
【０５１１】
【化１０７】
0005722037.tif 000130
【０５１２】
ステップＡ：フラスコに、粉末にした水酸化カリウム（２１．８９ｇ、３９０．２ｍｍｏｌ）、安息香酸（４７．６５ｇ、３９０．２ｍｍｏｌ）を仕込み、ＤＭＦ（５００ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃で１時間加熱した。３−クロロペンタン−２，４−ジオン（５２．５ｇ、３９０．２ｍｍｏｌ）およびこの反応物を５０℃で一晩撹拌した。この反応物を周辺温度に冷却し、水（１．５Ｌ）で希釈し、エーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和したＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、黄色の油として２，４−ジオキソペンタン−３−イルベンゾエートを生成した（８２．５９ｇ、収率９６．１２％）。
【０５１３】
ステップＢ：フラスコに、２，４−ジオキソペンタン−３−イルベンゾエート（８２．５９ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．５Ｌ）を仕込んだ。この溶液に、エタノール（１５０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（３９．９０ｍｌ、７５０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で２時間撹拌し、真空中で濃縮することによって、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルベンゾエートを生成した（８０ｇ、収率９２．６％）。
【０５１４】
ステップＣ：フラスコに、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルベンゾエート（８０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）およびエタノール５００ｍＬを仕込んだ。上記混合物に、３Ｍ  ＮａＯＨ（１７４ｍｌ、５２１ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で２時間撹拌した。エタノールを真空中で取り除き、水層をジクロロメタン、酢酸エチルおよびジクロロメタン：イソプロピルアルコール（４：１）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、白色の固体として１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オールを生成した（３４ｇ、収率７８％）。
【０５１５】
ステップＤ：フラスコに、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１０．４６ｇ、８２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ：ジオキサン（９：１）（７００ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（３．３１５ｇ、８２．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いで５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１８ｇ、７８．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で３時間撹拌した。この反応物を水６００ｍＬへゆっくりと注ぎ、１０分間撹拌した。生成した固体を濾過し、乾燥することによって、非常に薄い黄褐色（白色）の固体として５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリノニトリルを生成した（２３．７０ｇ、収率９７．７４％）。
【０５１６】
ステップＥ：フラスコに、５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリノニトリル（７．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（５６ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を仕込み、この反応物を周辺温度で一晩撹拌した。この反応物を氷浴内で冷却し、水（１００ｍＬ）を慎重に加えた。ｐＨが約１２になるまで、４０％ＮａＯＨ溶液をゆっくりと加えた。この混合物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、淡黄色の固体として５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリンアミドを生成した（７．４ｇ、２３ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０５１７】
ステップＦ：フラスコに、３Ｍ  ＫＯＨ（４５．５ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）および臭素（１．９８ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）を仕込み、この反応物を周辺温度で５分間撹拌した。ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピコリンアミド（７．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で６時間撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中５０から１００％酢酸エチル）精製することによって、黄色の固体として５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（３．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、収率５６．２％）。
【０５１８】
ステップＧ：ＤＩ水１０００ｍＬに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３８．１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を大きく３つに分けて加え、この反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）を加え、続いてＴＨＦ８００ｍＬ中の（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒド（１２５ｇ、７３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４時間撹拌した。層を分離させ、水層をＭＴＢＥ（全量約３０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（７００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、透明な粘稠の油として（Ｓ）−１、４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシムを生成した（１３５ｇ、９９％）。
【０５１９】
ステップＨ：２Ｌ４口丸底フラスコに、（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルバルデヒドオキシム（１３５．１ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ７５０ｍＬを加えた。この反応物を水槽内に置き、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９７．４０ｇ、７２９．４ｍｍｏｌ）を２分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を水槽内で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ２Ｌで希釈し、水１Ｌで洗浄した。水層をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水（５×８００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、緑色の粘稠の油として、付加された（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、９８％）。
【０５２０】
ステップＩ：５Ｌ４口フラスコに、ＴＨＦ２．５Ｌ中の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１５８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５６．１ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り１０ｍＬの分量ずつ加えた。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２６ｍｌ、７１９ｍｍｏｌ）を１２分間に渡り滴下ロートを介して加えた。この反応物を氷浴内で３０分間撹拌し、次いで周辺温度で１時間撹拌した。この反応物を濾過し、この固体をＭＴＢＥ（約３Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（３ｋｇシリカ、７：１から３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、油を生成し、これを真空下でゆっくりと固化した。この固体を乳鉢および乳棒を用いて砕き、ヘキサン（約１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥することによって、白色の固体として（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリドを生成した（１５８ｇ、５３１ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。
【０５２１】
ステップＪ：フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−カルビミドイルクロリド（１．５３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２５ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）、チオシアン酸ナトリウム（０．４１７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を仕込んだ。この溶液を４０℃に４０分間加熱した。５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（１．０２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩７０℃に加熱した。反応物を周辺温度に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）精製することによって、黄色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（１．６６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率９２．７％）。
【０５２２】
ステップＫ：封管に、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．５５０ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６０６５ｇ、０．１０５５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．５８２１ｇ、２．７４２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１２２１ｇ、０．２１１０ｍｍｏｌ）を仕込み、トルエン（５ｍＬ）を脱気した。この溶液に対して５分間窒素をバブリングした。メチル３−メルカプトプロパノエート（０．１７５２ｍｌ、１．５８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩１００℃に加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中の５０から１００％酢酸エチル）精製することによって、黄色の油として．（Ｓ）−メチル３−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエートを生成した（０．２７６ｇ、０．４９２３ｍｍｏｌ、収率４６．６７％）。
【０５２３】
ステップＬ：（Ｓ）−メチル３−（６−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−３−イルチオ）プロパノエート（０．４２０ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（２．３６ｍｌ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で５分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１３２ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ２ｍＬ中溶液として）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応物を２０分間周辺温度で撹拌した。この溶液を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（１００％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（０．２００ｇ、収率５０．１％）。
【０５２４】
ステップＭ：フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．２００ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、３Ｍ  ＨＣｌ（０．７５１ｍｌ、０．７５１ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）を仕込んだ。この反応物を８０℃で１時間加熱し、次いで周辺温度に冷却した。この反応物を真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用いて（水中の５から９５％アセトニトリル）精製することによって、ＨＣｌ塩の生成後、白色の固体として（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩を生成した（０．１６５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、収率７９．４％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０５２５】
実施例１４９
（Ｒ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール
【０５２６】
【化１０８】
0005722037.tif 000131
【０５２７】
ステップＡ：（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノン（１０．５ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０（ｍＬ）：水６０ｍＬ中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０６ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（３．７８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシムを生成した（１０．３ｇ、７１．０ｍｍｏｌ、収率９７．４％）。
【０５２８】
ステップＢ：（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシム（１０．３ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４０ｍＬ中溶液に、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１０．４ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩周辺温度で撹拌した。この反応混合物をエーテル（１４００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。エーテル層を水（５×５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（１０．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、収率７８．５％）。
【０５２９】
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（９．８８ｇ、５５．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の０℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．７０３ｍｌ、６０．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．５４ｍｌ、６０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間周辺温度で撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中の２５から１００％酢酸エチル）精製することによって、無色の油として（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（１２．２８ｇ、４７．６５ｍｍｏｌ、収率８６．６３％）。
【０５３０】
ステップＤ：窒素下の、オーバーヘッド撹拌メカニズムを備えた、３０００ｍＬ４口丸底フラスコ内のＤＭＦ６００ｍＬに、２−メチルピリジン−３−オール（７１．８ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２℃に冷却した。内部温度を１０℃よりも低く維持しながら、６０％水素化ナトリウム（２６．３ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を３０分間に渡り加えた。１時間周辺温度に温めながらこの反応物を撹拌した。ＤＭＦ４００ｍＬ溶液中の５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１５０ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、反応物を１．５時間周辺温度に保った。ピリジン−２−チオール（７３．１ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を固体として少しずつ加え、反応物を１５分間撹拌することによって、この物質を溶解し、次いで３℃に冷却した。内部温度を１０℃より低く維持しながら、水素化ナトリウム（２６．３ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を３５分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を氷浴から取り除き、１２時間撹拌しながら周辺温度に温めた。この反応物を４容量（８Ｌ）のブラインで希釈し、３０分間撹拌すると、この時点で固体が形成された。この固体を濾別し、濾液をＭＴＢＥ（全量１０Ｌ）で抽出した。このＭＴＢＥ相を真空中で濃縮した。固体を濃縮物質と合わせ、酢酸エチル（３Ｌ）中に溶解した。有機層をブライン（４×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。形成された固体を粉末に砕き、真空中で４時間乾燥させた。この粉末をＭＴＢＥ３０ｍＬ／生成物１０ｇで取り出し、混合物を３０分間撹拌した。この固体を濾過し、真空中で乾燥させた（２時間）。母液を濃縮し、ＭＴＢＥで粉末にした（同じ希釈速度）。固体を合わせ、３時間真空中で乾燥させることによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（１８１ｇ、８５％）。
【０５３１】
ステップＥ：氷浴で冷却した濃縮Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬ）に、内部温度が５０℃を超えず、しかも２５℃より低くならないように、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリル（４３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後、この混合物を氷浴内で撹拌し、反応物が冷却し始めるまでこれを続け、冷却した時点で反応物を氷浴から取り除き、混合物を５０℃に加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、混合物を３分間に渡り氷水へゆっくりと加えた（水中３０％氷、約１４００ｍＬ）。この混合物を氷浴内で５℃にさらに冷却した。内部温度を２０℃より低く維持しながら、この混合物を４Ｍ  ＮａＯＨ（約８００ｍＬ）で約ｐＨ１０に中和し、この時点で固体が形成された。この混合物を２０分間撹拌した。この混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（５×１５０ｍＬ）、ヘキサン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥することによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミドを生成した（４３ｇ、９６％）。
【０５３２】
ステップＦ：ＮａＯＨ（２Ｍ、９０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、臭素（８．７１ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピコリンアミド（１１．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周辺温度で１時間撹拌し、続いて８０℃で１時間加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、濃縮ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。この反応物を塩基性化し、固体を沈殿させた。この固体を濾過し、真空中で乾燥することによって、５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−アミンを生成した（４．１ｇ、４１％）。
【０５３３】
ステップＧ：フラスコに、（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、チオシアン酸ナトリウム（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．８ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を仕込んだ。この反応物を撹拌し、４０℃で４５分間加熱した。３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中２５から１００％酢酸エチル）精製することによって、（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（３．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ、収率７５％）。
【０５３４】
ステップＨ：フラスコに、（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３．８ｇ、７．６８３ｍｍｏｌ）を仕込み、エタノール（４０ｍＬ）を加えた。３Ｍ  ＨＣｌ（５．１２２ｍｌ、１５．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間７０℃に加熱し、次いで周辺温度に冷却した。エタノールを真空中で取り除き、重曹飽和溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。生成物の大部分が水層から砕け出るので、これを濾過で収集した。固体および有機層からの残留物をシリカゲル上で（酢酸エチル中１０−１５％メタノール）精製することによって、黄色の固体として（Ｒ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオールを生成した（２．８７７ｇ、６．３３０ｍｍｏｌ、収率８２．３８％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
実施例１５０
（Ｓ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩
【０５３６】
【化１０９】
0005722037.tif 000132
【０５３７】
ステップＡ：窒素下の、オーバーヘッド撹拌メカニズムを備えた３０００ｍＬ４口丸底フラスコ内のＤＭＦ６００ｍＬに、２−メチルピリジン−３−オール（７１．８ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２℃に冷却した。３０分間という時間に渡り内部温度が１０℃を超えないような速度で、水素化ナトリウム（６０％、２６．３ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間周辺温度に温めながらこの反応物を撹拌した。ＤＭＦ４００ｍＬ溶液中の５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１５０ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、この反応物を周辺温度で１．５時間保った。周辺温度でのこの反応物に、固体としてピリジン−２−チオール（７３．１ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応物を１５分間撹拌することによって、この物質を溶解した。この反応物を３℃に冷却し、３５分間に渡り、内部温度が１０℃を超えないような速度で、水素化ナトリウム（２６．３ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を氷浴から取り除き、１２時間撹拌しながら周辺温度に温めた。この反応物を４容量（８Ｌ）のブラインで希釈し、３０分間撹拌し、この時点で固体が形成された。この固体を濾別し、濾液をＭＴＢＥ（全量１０Ｌ）で抽出した。このＭＴＢＥ相を真空中で濃縮した。この固体を濃縮物質と合わせ、酢酸エチル（３Ｌ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃをブライン（４×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。形成された固体を粉末へと砕き、真空中で４時間乾燥させた。この粉末をＭＴＢＥ３０ｍＬ／生成物１０ｇで取り出し、この混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過し、真空中で乾燥させた（２時間）。母液を濃縮し、ＭＴＢＥで粉末にした（同じ希釈速度）。固体を合わせ、３時間真空中で乾燥させることによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（１８１ｇ、８５％）。
【０５３８】
ステップＢ：氷浴内で冷却した濃縮Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬ）に、内部の温度が５０℃を超えず、しかも２５℃より低くならないように、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリル（４３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後、この混合物を氷浴内で撹拌し、反応物が冷却し始めるまでこれを続け、冷却した時点で、反応物を氷浴から取り除き、この混合物を５０℃に加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、次いで氷水を３分間に渡りゆっくりと加えた（水中の３０％氷、約１４００ｍＬ）。この混合物を氷浴内で５℃にさらに冷却し、内部温度を２０℃より低く維持しながら、４Ｍ  ＮａＯＨ（約８００ｍＬ）で約ｐＨ１０に中和し、この時点で固体が形成された。この混合物を２０分間撹拌し、次いで濾過し、ＭＴＢＥ（５×１５０ｍＬ）およびヘキサン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥することによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミドを生成した（４３ｇ、９６％）。
【０５３９】
ステップＣ：２Ｌ３口丸底フラスコに、水性の２Ｍ水酸化ナトリウム（３４３ｍＬ、６８６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を氷浴内で冷却した。臭素（１２ｍｌ、２５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌し、この間に氷浴を取り除いた。３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（５８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン約６００ｍＬ中スラリーとして一度に加えた。３０分間後、濃縮ＨＣｌを１ｍＬの分量ずつ加えることによって、混合物を約ｐＨ１に調整した。この反応物を１５分間撹拌し、４Ｎ  ＮａＯＨを約ｐＨ１０になるまでこの溶液に加えた。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出し、水（２×２５０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を真空中で、５０℃で乾燥させると、この時点で赤色の固体が形成された。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２約４０ｍＬ／物質５ｇ）で粉末にし、この固体を濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で、５０℃で乾燥させた。濾液を真空中で濃縮し、物質をシリカゲル上で（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、赤色の固体を生成した。これら２つの生成物を合わせることによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを生成した（２４ｇ、４５％）。
【０５４０】
ステップＤ：Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７４．６ｇ、７６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解し、ピリジン（１２３ｍｌ、１５３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。メタクリロリルクロリド（３７．４ｍｌ、３８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、一晩撹拌した。この固体を濾過し、濃縮した。残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルメタクリルアミドを生成した（５６．５ｇ、３３５ｍｍｏｌ、収率８７．５％）。
【０５４１】
ステップＥ：丸底フラスコに、ｔ−ＢｕＯＨ（８５０ｍＬ）、水（８５０ｍＬ）、Ａｄ−Ｍｉｘ−α（２３０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１５．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。両方の相が透明になるまで（約５分間）、この混合物を周辺温度で撹拌し、次いで０℃に冷却し、この後オレンジ色の塩が沈殿した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルメタクリルアミド（２１．５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加え、不均質なスラリーを０℃で２時間勢いよく撹拌し、周辺温度に温め、２４時間撹拌した。重硫酸ナトリウム（２２３ｇ）をゆっくりと滴加することによって、この反応をクエンチし、１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色の油として（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドを生成した（３２．７ｇ、２００ｍｍｏｌ、収率１２０％）。
【０５４２】
ステップＦ：（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（３２ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン（２４１ｍｌ、１９６１ｍｍｏｌ）中に溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（３．７３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、周辺温度で一晩撹拌した。この反応物を飽和した水性の重曹とＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミドを生成した（２２．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ、収率５７．５％）。
【０５４３】
ステップＧ：（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド（２２．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。１Ｍ  ＬＡＨ（１２４ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を、約３０分間に渡り、滴下ロートを介してゆっくりと加えた。この反応物をさらに３０分間撹拌し、飽和した水性ＮＨ４Ｃｌを加え（１２５ｍＬ）、この反応物を周辺温度に温めさせておいた。濾過後、このスラリー混合物をＥｔＯＡｃで数回洗浄し、濃縮することによって、粗原料（Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドを生成した（１０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、収率６１．６％）。これをさらなる精製なしで、次の反応で引き続き用いた。
【０５４４】
ステップＨ：（Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（６．９ｇ、４８ｍｍｏｌ）を１：１メタノール水（１００ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で一晩撹拌した。メタノールを真空中で取り除き、残っている物質をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、（Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシムを生成した（５．７ｇ、３６ｍｍｏｌ、収率７５％）。
【０５４５】
ステップＩ：（Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシム（５．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）中に溶解し、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（４．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で一晩撹拌し、次いで撹拌しながら水（６００ｍＬ）に注いだ。１５分後、濁った懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（６．４ｇ、３３ｍｍｏｌ、収率９２％）。
【０５４６】
ステップＪ：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（６．４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に溶解し、メタンスルホニルクロリド（２．２１ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３．９６ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を周辺温度で１時間撹拌した。生成した固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、琥珀色の油として（Ｒ）−２，２，４−トリメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（５．８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、収率６４．６％）。
【０５４７】
ステップＫ：（Ｒ）−２，２，４−トリメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）に溶解した。ＮａＮＣＳ（１０４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６０μｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４５℃で４５分間加熱した。３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃で２４時間加熱した。この反応物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（５５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率１６．８％）。
【０５４８】
ステップＬ：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（５５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、この混合物を周辺温度で２４時間撹拌した。追加の１Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を飽和した水性の重曹とＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ＥｔＯＡｃ中の１５％メタノール）精製することによって、ＨＣｌ塩の生成後、白色の固体として（Ｓ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩を生成した（３４．９ｍｇ、０．０６９１ｍｍｏｌ、収率６３．９％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５１．１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ−ＨＣｌ）（１００）および４６９．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣＩ）（３０）．
【０５４９】
実施例１５１
（Ｒ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩
【０５５０】
【化１１０】
0005722037.tif 000133
【０５５１】
ステップＡ：窒素下の、オーバーヘッド撹拌メカニズムを備えた４つ口３０００ｍＬ丸底フラスコ中のＤＭＦ６００ｍＬに、２−メチルピリジン−３−オール（７１．８ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％、２６．３ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を、３０分間という時間に渡り、内部温度が１０℃を超えないような速度で加えた。周辺温度に１時間温めながら、この反応物を撹拌した。ＤＭＦ４００ｍＬ溶液中の５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１５０ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、反応物を周辺温度で１．５時間放置した。周辺温度のこの反応物に、ピリジン−２−チオール（７３．１ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を固体として少しずつ加え、この反応物を１５分間撹拌することによって、この物質を溶解した。この反応物を３℃に冷却し、内部温度が１０℃を超えないように、水素化ナトリウム（２６．３ｇ、６５８ｍｍｏｌ）を３５分間に渡り少しずつ再び加えた。この反応物を氷浴から取り除き、１２時間撹拌しながら周辺温度に温めた。この反応物をブライン４容量（８Ｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。この時点で固体が形成された。固体を濾別し、濾液をＭＴＢＥ（全量１０Ｌ）で抽出した。このＭＴＢＥ相を真空中で濃縮した。固体を濃縮した物質と組み合わせ、酢酸エチル（３Ｌ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃをブライン（４×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中濃縮した。形成された固体を粉末へと砕き、真空中で４時間乾燥させた。この物質を、ＭＴＢＥ３０ｍＬ中生成物１０ｇの量で取り出し、反応物を３０分間撹拌した。固体を濾過し、真空中で乾燥させた（２時間）。母液を濃縮し、ＭＴＢＥで粉末にした（同じ希釈速度で）。固体を合わせ、３時間真空中で乾燥させることによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリルを生成した（１８１ｇ、８５％）。
【０５５２】
ステップＢ：氷浴で冷却した濃縮Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬ）に、内部温度が５０℃を超えず、しかも２５℃より低くならないように、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリノニトリル（４３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後、この混合物を氷浴内で撹拌し、反応物が冷却し始めるまでこれを続け、冷却し始めた時点で反応物を氷浴から取り除き、混合物を５０℃に加熱した。この反応物を周辺温度に冷却し、３分間に渡り、氷水にゆっくりと加えた（水中３０％氷、約１４００ｍＬ）。この混合物を氷浴内で５℃までさらに冷却し、内部温度が２０℃を超えないような速度で、４Ｍ  ＮａＯＨ（約８００ｍＬ）で約ｐＨ１０に中和し、この時点で固体が形成された。この混合物を２０分間撹拌し、次いで濾過し、ＭＴＢＥ（５×１５０ｍＬ）、ヘキサン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥することによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミドを生成した（４３ｇ、９６％）。
【０５５３】
ステップＣ：２Ｌ３口丸底フラスコに、水性の２Ｍ水酸化ナトリウム（３４３ｍｌ、６８６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を氷浴内で冷却した。臭素（１２ｍｌ、２５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌し、その間に氷浴を取り除いた。３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピコリンアミド（５８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）をジオキサン約６００ｍＬ中のスラリーとして一度に加えた。３０分間後、約ｐＨ１になるまで濃縮ＨＣｌを１ｍＬの分量で加えた。この反応物を１５分間撹拌し、４Ｎ  ＮａＯＨをこの溶液にｐＨ約１０になるまで加えた。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出し、水（２×２５０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を真空中、５０℃で乾燥させ、この時点で赤色の固体が形成された。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（生成物５ｇに対してＣＨ２Ｃｌ２約４０ｍＬ）で粉末にし、固体を濾過した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させた。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上で（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、赤色の固体を生成した。これら２つの生成物を合わせることによって、３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンを生成した（２４ｇ、４５％）。
【０５５４】
ステップＤ：Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７４．６ｇ、７６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解し、ピリジン（１２３ｍｌ、１５３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。メタクリロイルクロリド（３７．４ｍｌ、３８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、一晩撹拌した。固体を濾過し、濃縮した。残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルメタクリルアミドを生成した（５６．５ｇ、３３５ｍｍｏｌ、収率８７．５％）。
【０５５５】
ステップＥ：丸底フラスコに、ＢｕＯＨ（８５０ｍＬ）、水（８５０ｍＬ）、Ａｄ−Ｍｉｘ−β（２３０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１５．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を両方の相が透明になるまで（約５分間）周辺温度で撹拌し、次いで０℃に冷却した。この後、オレンジ色の塩が沈殿した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルメタクリルアミド（２１．５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加え、不均質のスラリーを０℃で２時間勢いよく撹拌し、周辺温度に温め、２４時間撹拌した。この反応を、重硫酸ナトリウム（２２３ｇ）を遅く、少しずつ添加することによってクエンチし、１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色の油として（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドを生成した（３２ｇ、１９６ｍｍｏｌ、収率１１８％）。
【０５５６】
ステップＦ：（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（３２ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン（２４１ｍｌ、１９６１ｍｍｏｌ）中に溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（３．７３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周辺温度で一晩撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和した水性の重曹の間で分離させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカプラグ上で（１．５Ｌ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶離）精製することによって、（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミドを生成した（２３．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ、収率５８．０％）。
【０５５７】
ステップＧ：（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド（２３．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、１２５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）を、滴下ロートを介して約１５分間に渡りゆっくりと加えた。この反応物をさらに３０分間−７８℃で撹拌し、次いで飽和した水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させた。これら２層を、シリカプラグを介して濾過し、分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、（Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドを生成した（１６．４ｇ、１１４ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０５５８】
ステップＨ：（Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（５．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を１：１メタノール水（１００ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）中に溶解した。この反応物を周辺温度で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し，有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、（Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシムを生成した（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ、収率７５％）。
【０５５９】
ステップＩ：（Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドオキシム（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周辺温度で一晩撹拌し、次いで撹拌しながら水（６００ｍＬ）に注いだ。１５分間後、この濁った懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（５．５ｇ、２８ｍｍｏｌ、収率９４％）。
【０５６０】
ステップＪ：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（５．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に溶解し、メタンスルホニルクロリド（２．２１ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３．９６ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応物を周辺温度で１時間撹拌した。生成した固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上で（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）精製することによって、琥珀色の油として（Ｓ）−２，２，４−トリメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリドを生成した（４．７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、収率６０．９％）。
【０５６１】
ステップＫ：（Ｓ）−２，２，４−トリメチル−Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジオキソラン−４−カルビミドイルクロリド（４３８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中に溶解し、ＮａＮＣＳ（１３１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（３１１μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４５分間４５℃に加熱した。３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃に２４時間加熱した。この反応物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）精製することによって、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを生成した（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率１９．８％）。
【０５６２】
ステップＬ：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（６５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加えた。この混合物を周辺温度で２４時間撹拌した。追加の１Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を一晩撹拌した。この混合物を飽和した水性の重曹とＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させ、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で（ＥｔＯＡｃ中１５％メタノール）精製することによって、ＨＣｌ塩の生成後、白色の固体として（Ｒ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩を生成した（４２．６ｍｇ、０．０８４４ｍｍｏｌ、収率６６．０％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
【０５６３】
実施例Ａ
インビトロのグルコキナーゼアッセイ
本発明のグルコキナーゼ活性化剤のインビトロにおける有効性を２つの別個のアッセイで評価した。ＥＣ５０アッセイは、固定された、生理学的に関連するグルコース濃度において各化合物の効力を評価するものであり、グルコースＳ０．５アッセイは、固定された、飽和に近い（可能であれば）濃度の化合物において、グルコースについてのＶｍおよびＳ０．５に対するその効果を評価するためのものである。これらの各アッセイでは、ＮＡＤ＋およびグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼを含有する共役アッセイシステムにおいて３４０ｎｍでの吸光度の増加をモニターすることによって、グルコキナーゼ活性を推定した。アッセイは、サーモスタット制御による吸光度プレート読取り器（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ３４０ＰＣ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）および透明な９６ウェル平底ポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９５、Ｃｏｒｎｉｎｇ）を用いて３０℃で行った。各５０μＬアッセイ混合物には、１０  ｍＭ  Ｋ＋ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２％ＤＭＳＯ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＮＡＤ＋、５Ｕ／ｍＬグルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ、約５または０．２ｎＭのヒトグルコキナーゼならびに（アッセイに応じて）異なる濃度のグルコースおよび試験化合物が含まれていた。３４０ｎｍにおける吸光度を、５分間という時間に渡り（１０秒／サイクル）動力学的にモニターし、速度を、生データに当てはめた直線の傾きから推定した。
【０５６４】
グルコキナーゼ  ＥＣ５０アッセイ：
このアッセイでは、グルコース濃度を５ｍＭに固定し、対照化合物または試験化合物を、３倍希釈系列の１０点に渡り変化させ、通常、範囲は５０μＭの高用量から約２．５ｎＭの低用量までに及んだ。あるアッセイにおいて、４％ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）をアッセイ緩衝液中に入れて、ＥＣ５０推定値と、ＨＳＡの非存在下で求められた値とを比較することにより、試験化合物のそれぞれの血漿タンパク質結合能を評価した。
【０５６５】
それぞれの場合（ＨＡＳ有り無しで）、標準的な、４−パラメータロジスティックモデル（方程式１）を生データに当てはめた（速度対化合物濃度）：
【０５６６】
【数１】
0005722037.tif 000134
（式中、ｘは化合物の濃度であり、ｙは推定速度であり、ＡおよびＢは、それぞれ下の漸近線および上の漸近線であり、ＣはＥＣ５０であり、ＤはＨｉｌｌスロープである。）。ＥＣ５０は、上の漸近線と下の漸近線の間の中間点または変曲点として定義される。
【０５６７】
本明細書中に例示された化合物は、上記アッセイにおいて、６から５０，０００ｎＭの範囲のＥＣ５０を有することが判明した。本明細書中に例示されたある化合物は、２から５０００ｎＭの範囲のＥＣ５０を有することが判明した。本明細書中に例示されたある化合物は、アッセイをＨＳＡなしで実施した場合、１０−４００の範囲のＥＣ５０を有することが判明した。本明細書中に例示されたある化合物は、アッセイを４％ＨＳＡで実施した場合、３０−１０００の範囲のＥＣ５０を有することが判明した。
【０５６８】
グルコースＳ０．５アッセイ
このアッセイでは、対照化合物または試験化合物の濃度を、飽和濃度または飽和濃度の付近を固定し、可能であれば、通常５０μＭに固定し、グルコース濃度を、８０から約０．１６ｍＭの範囲で２倍希釈系列の１０点に渡り変化させた。ＥＣ５０アッセイ（方程式１）に使用したものと同じ４パラメータロジスティックモデルを使用して、関連する動力学パラメータを推定した。このアッセイにおいて、変数およびパラメータの定義は、ｘがグルコース濃度を表し、Ｂが飽和しているグルコースでの速度（Ｖｎ）であり、Ｃがグルコースに対するＳ０．５（Ｖｍ／２におけるグルコース濃度）であり、ＤがＨｉｌｌ係数であることを除いて同様である。
【０５６９】
本明細書中に例示されたある化合物は、上記アッセイにおいて、０．３から５ｍＭの間のＳ０．５を有することが判明した。本明細書中に例示されたある化合物は、０．３０から１．５ｍＭの間のＳ０．５を有することが判明した。
【０５７０】
実施例Ｂ
マウスＰＫ試験
【０５７１】
表１（「試験化合物」）に示した化合物のそれぞれの経口による薬物動態を以下の通り求めた。
【０５７２】
物質
試験化合物は、ＣＤ−ＩマウスへのＩＶ投与用としてＰＥＧ４００：エタノール：生理食塩水（容量比４０：２０：４０）中で配合し、ならびにＩＶおよびＰＯの両投与用として、水中３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中で配合した。ＣＤ−ＩマウスサンプルのＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイに対する内標準としてラベタロールを使用した。
【０５７３】
オスの成体ＣＤ−Ｉマウスは、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩのＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。試験開始時の各ＣＤ−Ｉマウスの体重は約３０グラムであり、週齢は、７−９週の間であった。すべてのＣＤ−Ｉマウスは、尾静脈注射（５ｍＬ／ｋｇ）によるＩＶ投与または経口胃内投与によるＰＯ投与（１０ｍＬ／ｋｇ）の前少なくとも５日間は、Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．の飼育場で環境に順応させておいた。
【０５７４】
ＣＯ２吸入により動物を安楽死させ、心臓穿刺により、水中の１．５％ＥＤＴＡ溶液（ｗ／ｖ、５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを７．４に滴定、ＥＤＴＡに対する血液の最終比は約１：９）を抗凝血薬として含有するシリンジに血液試料を収集した。遠心分離により血液試料から血漿を収集し、分析時まで−２０℃で保管した。ＩＶ治療群に対しては、以下の時間点で収集した：投与後、０．０１７、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２および２４時間。ＰＯ治療群に対しては、以下の時間点で収集した：投与後、０．２５、０．５０、１、４、８および２４時間。
【０５７５】
方法
アセトニトリル中０．１％酢酸２００μＬの添加により、マウス血漿２０μＬからタンパク質を沈殿させた。単一の１２点検量線を、アセトニトリル中試験化合物の４０μｇ／ｍＬ保存液を最初に連続性に希釈する（３倍）ことにより作成した。次いで純粋なＣＤ−Ｉマウス血漿（２０μＬ）を各標準液（２００μＬ）に加えた。続いて内標準（ラベタロール、アセトニトリル中０．１μｇ／ｍＬを１８０μＬ）の保存液を、総容積４００μＬになるまで標準溶液および試料溶液にそれぞれ加えた。試料をボルテックスで５分間撹拌混合し、Ａｌｌｅｇｒａ  Ｘ−１２Ｒ遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）内で、約１５００×ｇで、４℃で１５分間回転させた。それぞれの上清１００μＬアリコットを、５５０μＬ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｐｉｐｅｔｔｏｒ（Ａｐｒｉｃｏｔ  Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ｍｏｎｒｏｖｉａ、ＣＡ）を介して９６ウェルプレートに移し、ＨＰＬＣ等級の水を用いて、１：１で希釈した。得たプレートをプレートマットで密閉し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで解析した。
【０５７６】
このＬＣ−ＭＳ／ＭＳ  システムは、ＨＴＣ−ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）、ＨＰＩ１Ｏ０  ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）およびＡＰＩ４０００トリプル四極子質量分析器（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）から構成されていた。分析物および内標準のクロマトグラフィー保持は、移動相Ａ（水性の０．１％ギ酸および１％ＩＰＡ）とＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸）を用いた勾配条件と組み合わせて、Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌカラム（２．１×３０ｍｍ、３μｍ粒度、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いることにより遂行された。再平衡時間を含めた、単回投与の全実行時間は、３．５分であった。分析物の質量分析検出は、ＥＳＩ＋イオン化方法を用いて行った。試験化合物の保存液の点滴の間にイオン電流を最適化した。分析物の反応を、各化合物特有の遷移をマルチプルリアクションモニタリング（ＭＲＭ）することにより測定した。
【０５７７】
計算
Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｎａｌｙｓｔソフトウェア（バージョン１．４．２）を用いて、データを取得および処理した。内標準に対する分析物のピーク領域比を、標準試料の名目上の濃度の関数としてプロットすることによって、キャリブレーションを遂行した。キャリブレーションモデルは加重因子が１／ｘである検量線の二次回帰により作成した。このモデルを使用することによって、すべての試料の濃度を算出した。この分析の定量化（ＬＬＯＱ）の下限は、一桁のμｇ／ｍＬ範囲であった（２．０３または６．１０μｇ／ｍＬのいずれか）。
【０５７８】
確立した非コンパートメント分析法により、自社製のＥｘｃｅｌ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）マクロ、ＰＫ  Ｔｏｏｌｂｏｘバージョン２．０を用いて薬物動態パラメータを計算した。各時間点に対する、複製動物からの、試験化合物の血漿中濃度（ｎ＝３）の平均を取った。この平均濃度対時間をモデルにしてＰＫパラメータを求めた。２匹以上の複製動物が比較用として存在する場合にのみ（すなわち値がＬＬＯＱを超える場合にのみ）、血漿中濃度の標準偏差を求めた。血漿中濃度対時間の曲線下の領域（ＡＵＣ）を線形の台形積分を用いて求めた。最後の測定可能濃度から無限までのＡＵＣの部分を、方程式Ｃｌ／ｋｅｌ（式中Ｃｌは、最後の測定可能な濃度を表し、ｋｅｌは、排出速度定数である。）から推定した。後者は、濃度対時間曲線から、片対数プロットの最終段階におけるユーザー選択によるデータポイントの直線回帰により求めた。最後の時間点からの外挿前および外挿後のＡＵＣ値の和をＡＵＣｉｎｆ値として記録した。経口の生物学的利用度を、ＩＶおよびＰＯ投与に対し、平均用量を正規化したＡＵＣｉｎｆ値の比から計算した。
【０５７９】
前述の記載は、本発明の本質の単なる例示として考えられる。さらに、当業者には多数の改変および変更が容易に明らかであるので、本発明を、正確な解釈および上で説明された通り示された方法に限定してしまうことは望ましくない。したがって、すべての適切な改変および均等物は、以下の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲内に入ると考えてもよい。
【０５８０】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」などの単語は、本明細書および以下の特許請求の範囲において使用される場合、述べられた特徴、整数、成分またはステップの存在を明記することを意図しているが、これらは、他の１つ以上の特徴、整数、成分、ステップまたはこれらの群の存在または追加を排除しない。