(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)
【化１】
0005809288.tif 000185
（式中、
R5は、トリフルオロメチル及びハロゲンの中から選択され；
R6、R7及びR8は、独立にいずれの場合も水素及びC1-4アルキルの中から選択されるか又はR6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に飽和3〜5員炭化水素環を形成し；
環系Aは、C6-10アリール、3〜14員ヘテロシクリル及び5〜12員ヘテロアリールの中から選択され；
各R9は独立に、いずれの場合もC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン及び-CNの中から選択され；
mは、0、1、2又は3を表し；
L1は、結合、-(CH2)n-O、-(CH2)n-NH、-(CH2)n-NH-C(O)、-(CH2)n-C(O)-NH、-(CH2)n-及び-(CH2)n-C(O)の中から選択され（本命名法では、リンカー基L1は右側で環系Aに結合する）；
nは、0、1、2又は3を表し；
環系Bは、4〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル及びフェニルの中から選択され；
各R10は、独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
pは、0、1、2又は3を表し；
各Raは、独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbは、独立にいずれの場合も-ORc、-SRc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(NRf)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NRfC(O)Rc、-NRfC(O)ORc、-NRfC(O)NRcRc、-NRfC(NRf)NRcRc及び-NRfS(O)2Rc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcは、独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdは、独立にいずれの場合もORe、-SRe、-NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(NRf)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)ORe、-NRfC(O)NReRe、-NRfC(NRf)NReRe及び-NRfS(O)2Re、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reは、独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfは、独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される）
の化合物であって、前記化合物(I)は、任意にそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態で、或いは前記全ての形態のそれぞれの塩として存在してもよい化合物。
【請求項２】
環系Aが、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールの中から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
mが値0を有する、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
mが値1又は2を有し、かつ
R9が、ハロゲン、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの中から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項５】
環系Aとm個の基R9が一緒に下記基を表し、
【化２】
0005809288.tif 000186
R9aは、水素、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの中から選択され、かつ
R9bは、水素及びC1-4アルキルの中から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
L1が、結合、-(CH2)2-O、-NH-C(O)、-C(O)-NH-及び-C(O)の中から選択され、さらに本命名法ではリンカー基L1は右側で環系Aに結合する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
環系Bが4〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
pが値0を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
pが値1又は2を有し；
各R10が独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
各Raが独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbが独立にいずれの場合も-ORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc及び-S(O)2NRcRc、二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdが独立にいずれの場合も-ORe、-NReRe、-CN、-C(O)Re、-C(O)ORe及び-NRfC(O)ORe、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択され、かつ
各Rfが独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
pが値1を有する、請求項1又は9に記載の化合物。
【請求項１１】
下記化合物の中から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【化１１】
0005809288.tif 000187
0005809288.tif 000188
0005809288.tif 000189
0005809288.tif 000190
0005809288.tif 000191
0005809288.tif 000192
0005809288.tif 000193
0005809288.tif 000194
0005809288.tif 000195
0005809288.tif 000196
【請求項１２】
薬物を調製するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１３】
がん、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防で用いる薬物であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含有する、薬物。
【請求項１４】
活性物質として、請求項1〜11のいずれか1項に記載の一般式(I)の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含有する医薬製剤。
【請求項１５】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の1種と、式(I)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂阻害性又は細胞傷害性活性物質とを含んでなる医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適した下記一般式(I)
【化１】
0005809288.tif 000002
（式中、基R5〜R10、A、L1、B、m及びpは、特許請求の範囲及び明細書に記載の意味を有する）の新規ベンジリックオキシインドールピリミジン、該化合物を含む医薬製剤及びそれらの薬物としての使用に関する。本発明の化合物は、細胞膜内にあるIGF-1受容体のリン酸化活性への阻害作用を示す。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
WO 2006/021544は、ピリミジン環の4位に二環式及び三環式置換基を有するジアミノ置換ピリミジンについてPLK1阻害薬として記載している。
WO 2004/080980は、ピリミジン環の4位にとりわけ二環式置換基を有するジアミノ置換ピリミジンについてIGF-1R阻害薬として記載している。
本発明の目的は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療のために使用できる新規化合物を示すことである。本発明の化合物は、細胞膜内にあるIGF-1受容体のリン酸化活性への強力な阻害作用並びに腫瘍細胞、例えば神経膠芽腫細胞に対する強力な効力（IGF-1受容体のリン酸化の阻害によって媒介される）を特徴とする。阻害作用及び細胞活性に加えて、本化合物は他のキナーゼを超える良い溶解性及び良いPK特性及び良い選択性を有する(Invitrogenパネル)。
インスリン様成長因子(IGF)及びインスリンシグナル伝達ネットワークは、成長、代謝及びホメオスタシスを含めた生物学的プロセスに関与する高度に保存された必須経路である。さらに、このネットワーク経由の制御されないシグナル伝達は、特定がんの腫瘍化及び転移を促進する恐れがある。
リガンドIGF-1、IGF-2及びインスリンは高度に相同性であり、IGF-1R及びIRの特異的ヘテロダイマー又はホモダイマーを活性化する。リガンドの結合後、IGF-1R及びIRは、該受容体チロシンキナーゼドメインによって媒介される自己リン酸化を受ける。リン酸化された受容体は、正準のRas-Raf-MEK-ERK1/2及びPI3K-PDK1-Akt細胞内シグナル伝達カスケードを活性化し、このカスケードが細胞の増殖と生存をもたらす。さらに、インスリンによるIRの活性化は、肝臓、脂肪及び筋肉等の代謝組織におけるグルコースの取込み及びグリコーゲンの貯蔵を刺激する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
公開された研究論文並びに医学及び疫学調査は、腫瘍の発生及び進行におけるIGF-1R及びIRの発現とこれらの受容体のリガンドとの間の強い相関関係を確認した。従ってがんにおける成長及び生存のシグナル伝達カスケードを遮断する手段としてIGF-1R及びIRのATP結合ポケットの小分子競合的阻害薬を開発することが望ましい。該相互作用の遮断の期待される臨床的利益は、腫瘍の成長速度を低減すること及び腫瘍を細胞傷害性薬物又は標的療法に対して感作させる可能性があることであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、一般式(I)（式中、基R5〜R10、A、L1、B、m及びpは、後述する意味を有する）の化合物は細胞増殖の制御に関与する受容体の阻害薬として作用することが分かった。従って、本発明の化合物を、例えばこれらの受容体の活性と関連し、かつ過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために使用することができる。
従って、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、
【化２】
0005809288.tif 000003
【０００５】
（式中、
(A0)
R5は、トリフルオロメチル及びハロゲンの中から選択され；
--
(B0)
R6、R7及びR8は、それぞれ独立に水素及びC1-4アルキルの中から選択されるか又は
R6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に飽和3〜5員炭化水素環を形成し；
--
(C0)
環系Aは、C6-10アリール、3〜14員ヘテロシクリル及び5〜12員ヘテロアリールの中から選択され；
--
(D0)
各R9は、独立にいずれの場合もC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン及び-CNの中から選択され；
mは、0、1、2又は3を表し；
--
(E0)
L1は、結合、-(CH2)n-O、-(CH2)n-NH、-(CH2)n-NH-C(O)、-(CH2)n-C(O)-NH、-(CH2)n-及び-(CH2)n-C(O)の中から選択され、さらに本命名法ではリンカー基L1は右側で環系Aに結合し；
nは、0、1、2又は3を表し；
--
(F0)
環系Bは、4〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル及びフェニルの中から選択され；
--
【０００６】
(G0)
各R10は、独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
pは、0、1、2又は3を表し；
各Raは、独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbは、独立にいずれの場合もORc、-SRc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(NRf)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NRfC(O)Rc、-NRfC(O)ORc、-NRfC(O)NRcRc、-NRfC(NRf)NRcRc及び-NRfS(O)2Rc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcは、独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdは、独立にいずれの場合もORe、-SRe、-NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(NRf)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)ORe、-NRfC(O)NReRe、-NRfC(NRf)NReRe及び-NRfS(O)2Re、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reは、独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfは、独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される）
--
さらに、化合物(I)は、任意にそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態で、或いは上記全ての形態のそれぞれの塩として存在してもよい。
本発明はさらに、一般式(I)の化合物に関し、
【０００７】
【化３】
0005809288.tif 000004
【０００８】
（式中、
(A0)
R5は、トリフルオロメチル及びハロゲンの中から選択され；
--
(B0)
R6、R7及びR8は、独立にいずれの場合も水素及びC1-4アルキルの中から選択されるか又は
R6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に飽和3〜5員炭化水素環を形成し；
--
(C0)
環系Aは、C6-10アリール及び5〜12員ヘテロアリールの中から選択され；
--
(D0)
各R9は、独立にいずれの場合もC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン及び-CNの中から選択され；
mは、0、1、2又は3を表し；
--
(E0)
L1は、結合、-(CH2)n-O、-(CH2)n-NH、-(CH2)n-NH-C(O)、-(CH2)n-C(O)-NH、-(CH2)n-及び-(CH2)n-C(O)の中から選択され、さらに本命名法ではリンカー基L1は右側で環系Aに結合し；
nは、0、1、2又は3を表し；
--
(F0)
環系Bは、4〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル及びフェニルの中から選択され；
--
【０００９】
(G0)
各R10は、独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
pは、0、1、2又は3を表し；
各Raは、独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbは、独立にいずれの場合もORc、-SRc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(NRf)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NRfC(O)Rc、-NRfC(O)ORc、-NRfC(O)NRcRc、-NRfC(NRf)NRcRc及び-NRfS(O)2Rc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcは、独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdは、独立にいずれの場合もORe、-SRe、-NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(NRf)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)ORe、-NRfC(O)NReRe、-NRfC(NRf)NReRe及び-NRfS(O)2Re、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reは、独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfは、独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される）
--
さらに、化合物(I)は、任意にそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態で、或いは上記全ての形態のそれぞれの塩として存在してもよい。
【００１０】
一態様(A1)では、本発明は、
R5がトリフルオロメチルを表す、化合物(I)に関する。
一態様(A2)では、本発明は、
R5が塩素を表す、化合物(I)に関する。
一態様(A3)では、本発明は、
R5が臭素を表す、化合物(I)に関する。
別の態様(B1)では、本発明は、
R6及びR7がいずれの場合もメチルを表し、R8が水素を表す、化合物(I)に関する。
別の態様(B2)では、本発明は、
R6、R7及びR8がいずれの場合も水素を表す、化合物(I)に関する。
別の態様(B3)では、本発明は、
R6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し、R8が水素を表す、化合物(I)に関する。
別の態様(C1)では、本発明は、
環系Aがフェニル及び5〜6員ヘテロアリールの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(C2)では、本発明は、
環系Aがフェニルである、化合物(I)に関する。
別の態様(C3)では、本発明は、
環系Aが5〜6員窒素含有ヘテロアリールである、化合物(I)に関する。
別の態様(C4)では、本発明は、
環系Aがピリジル又はピラゾリルである、化合物(I)に関する。
別の態様(D1)では、本発明は、
mが値0を有する、化合物(I)に関する。
別の態様(D2)では、本発明は、
mが値1又は2を有し、かつ
R9がハロゲン、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの中から選択される、化合物(I)に関する。
【００１１】
別の態様(D3)では、本発明は、
mが値1又は2を有し、かつ
R9がC1-4アルキル及びC1-4アルコキシの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(D4)では、本発明は、
mが値1又は2を有し、かつ
R9がメチル、エチル、メトキシ及びエトキシの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(CD1)では、本発明は、
環系Aとm個の基R9が一緒に下記基を表し、
【化４】
0005809288.tif 000005
【００１２】
R9aは、水素、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの中から選択され、かつ
R9bは、水素及びC1-4アルキルの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(CD2)では、本発明は、
環系Aとm個のR9が一緒に下記基を表し、
【化５】
0005809288.tif 000006
【００１３】
R9aは、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの中から選択され、かつ
R9bは、水素及びC1-4アルキルの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(CD3)では、本発明は、
環系Aとm個の基R9が一緒に下記基を表し、
【化６】
0005809288.tif 000007
【００１４】
R9aは、水素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシの中から選択され、かつ
R9bは、水素、メチル及びエチルの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(CD4)では、本発明は、
環系Aとm個の基R9が一緒に下記基を表し、
【化７】
0005809288.tif 000008
【００１５】
R9aは、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシの中から選択され、かつ
R9bは、水素、メチル及びエチルの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(CD5)では、本発明は、
環系Aとm個の基R9が一緒に下記基を表す、化合物(I)に関する。
【化８】
0005809288.tif 000009
【００１６】
別の態様(E1)では、本発明は、
L1が結合、-(CH2)2-O、-NH-C(O)、-C(O)-NH-及び-C(O)の中から選択され、さらに本命名法ではリンカー基L1は右側で環系Aに結合する、化合物(I)に関する。
別の態様(E2)では、本発明は、
L1が結合に相当する、化合物(I)に関する。
別の態様(E3)では、本発明は、
L1が-(CH2)2-O、-NH-C(O)-及び-C(O)-の中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(F1)では、本発明は、
環系Bが4〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルである、化合物(I)に関する。
別の態様(F2)では、本発明は、
環系Bが5〜7員の飽和した窒素含有ヘテロシクリルである、化合物(I)に関する。
別の態様(F3)では、本発明は、
環系Bがピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及び2,5-ジアザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプチルの中から選択される、化合物(I)に関する。
【００１７】
別の態様(G1)では、本発明は、
pが値0を有する、化合物(I)に関する。
別の態様(G2)では、本発明は、
pが値1又は2を有し；
各R10が独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
各Raが独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbが独立にいずれの場合もORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc及び-S(O)2NRcRc、二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdが独立にいずれの場合もORe、-NReRe、-CN、-C(O)Re、-C(O)ORe及び-NRfC(O)ORe、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択され、かつ
各Rfが独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される、化合物(I)に関する。
【００１８】
別の態様(G3)では、本発明は、
pが値1又は2を有し、
各R10が独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
各Raが独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbが独立にいずれの場合もORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc及び-S(O)2NRcRc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdが独立にいずれの場合もORe、-NReRe、-CN、-C(O)Re、-C(O)ORe及び-NRfC(O)ORe、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfが独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(FG1)では、本発明は、
環系Bとp個の基R10が一緒に下記基を表し、
【００１９】
【化９】
0005809288.tif 000010
【００２０】
各R10が独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
各Raが独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbが独立にいずれの場合もORc、-SRc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(NRf)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NRfC(O)Rc、-NRfC(O)ORc、-NRfC(O)NRcRc、-NRfC(NRf)NRcRc及び-NRfS(O)2Rc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdが独立にいずれの場合もORe、-SRe、-NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(NRf)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)ORe、-NRfC(O)NReRe、-NRfC(NRf)NReRe及び-NRfS(O)2Re、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfが独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(FG2)では、本発明は、
環系Bとp個の基R10が一緒に下記基を表し、
【００２１】
【化１０】
0005809288.tif 000011
【００２２】
各R10が独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
各Raが独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbが独立にいずれの場合もORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc及び-S(O)2NRcRc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdが独立にいずれの場合もORe、-NReRe、-CN、-C(O)Re、-C(O)ORe及び-NRfC(O)ORe、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfが独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(FG3)では、本発明は、
環系Bとp個の基R10が一緒に下記基を表し、
【００２３】
【化１１】
0005809288.tif 000012
【００２４】
各R10が独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
各Raが独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbが独立にいずれの場合もORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc及び-S(O)2NRcRc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdが独立にいずれの場合もORe、-NReRe、-CN、-C(O)Re、-C(O)ORe及び-NRfC(O)ORe、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfが独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(FG4)では、本発明は、
環系Bとp個の基R10が一緒に下記基を表し、
【００２５】
【化１２】
0005809288.tif 000013
【００２６】
各R10が独立にいずれの場合もC(O)-C1-4アルキル、水素、C1-6アルキル(CN)、C1-6ハロアルキル-C(O)-O-C1-4アルキル、-COOH、(C1-4アルキル)2N-C1-4アルキレン-C(O)、(C1-4アルキル)NH-C1-4アルキレン-C(O)、H2N-C1-4アルキレン-C(O)、HO-C1-4アルキレン-C(O)、-C(O)-N(C1-4アルキル)2、-C(O)-NH(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、C1-4アルキル-O-C1-4アルキレン-C(O)、4〜6員ヘテロシクリル(任意にC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル又は3〜6員ヘテロシクリルで置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、HO-C2-4アルキル、C1-4アルキル-O-C2-4アルキル、HO-C2-4ハロアルキル、C1-4アルキル-S(O)2、C1-4アルキル-NH-C(O)-C1-4アルキル、H2N-C(O)-C1-4アルキル及びC1-4アルキル-S(O)2-C1-4アルキルの中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様(FG5)では、本発明は、
環系Bとp個の基R10が一緒に下記基を表す、化合物(I)に関する。
【００２７】
【化１３】
0005809288.tif 000014
別の態様(FG6)では、本発明は、
環系Bとp個のR10が一緒に下記基を形成し、
【００２８】
【化１４】
0005809288.tif 000015
各R10が独立にいずれの場合もC1-4アルキル-O-C2-4アルキレン-NH、C1-4アルキル-O-C2-4アルキレン-N(C1-4アルキル)、HO-C2-4アルキレン-N(C1-4アルキル)、HO-C2-4アルキレン-NH、4〜6員ヘテロシクリル(任意にC1-4アルキル、3〜6員ヘテロシクリル、ハロゲン、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、-N(C1-4アルキル)2又はC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい)、(C1-4アルキル)2N-C2-4アルキレン-N(C1-4アルキル)、(C1-4アルキル)2N-C2-4アルキレン-NH、-N(C1-4アルキル)2、-NH(C1-4アルキル)、C1-4アルキル-NH-C(O)-及び(C1-4アルキル)2N-C(O)の中から選択される、化合物(I)に関する。
別の態様では、本発明は、
pが値1を有する、化合物(I)に関する。
【００２９】
全ての上記構造態様A1〜A3、B1〜B3、C1〜C4、D1〜D4、CD1〜CD5、E1〜E3、F1〜F3、G1〜G3及びFG1〜FG6は、それぞれの態様A0、B0、C0、D0、CD0、E0、F0、G0及びFG0の好ましい実施形態であり、CD0はC0とD0の組合せを表し、FG0はF0とG0の組合せを表す。本発明の化合物(I)の異なる分子部分についての構造態様A0〜A3、B0〜B3、C0〜C4、D0〜D4、CD0〜CD5、E0〜E3、F0〜F3、G0〜G3及びFG0〜FG6を所望どおりに互いに交換してABCDEFGの組合せを形成してよく、このようにして好ましい化合物(I)を得る。各ABCDEFGの組合せは、本発明の個々の実施形態又は一般的部分量の化合物A0B0C0D0E0F0G0を表し、かつ定義する。この組合せにより定義されるあらゆる個々の実施形態又は部分量も明白に本発明に包含され、かつ本発明の主題である。
本発明はさらに一般式(I)の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝物、誘導体及びプロドラッグに関する。
本発明はさらに一般式(I)の化合物の無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基との医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、薬物としての一般式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒト又は動物の体の治療方法で用いる一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防で用いる一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒト及び動物の体のがん、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防方法で用いる一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防で用いる一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、ヒト又は動物の体のがんの治療及び／又は予防方法で用いる一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、乳がん及び前立腺がんの治療及び／又は予防で用いる一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、乳がん及び前立腺がんの治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、肝細胞癌(HCC)及び非小細胞肺がん(NSCLC)の治療及び／又は予防で用いる一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、肝細胞癌(HCC)及び非小細胞肺がん(NSCLC)の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の1種をヒトに投与する工程を含む、がんの治療及び／又は予防方法に関する。
別の態様では、本発明は、活性物質として一般式(I)の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩を、必要に応じて通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて含有する医薬製剤に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の1種と、式(I)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂阻害性又は細胞傷害性活性物質とを含んでなる医薬製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
定義
ここで具体的に定義しない用語は、本開示全体及び全体としての文脈を考慮して当業者に明白な意味を有する。
本明細書では、特に指定のない限り、下記定義が適用される。
接頭辞Cx-y（x及びyは、それぞれ自然数を表す(x<y)）の使用は、直接の関連で特定及び言及した鎖若しくは環構造又は鎖構造と環構造の組合せが全体として最大y個かつ最小x個の炭素原子から成り得ることを示す。
1個以上のヘテロ原子を含む基(ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル)中の員数の指示は、全ての環員若しくは鎖員の総原子数又は全ての環員と鎖員の総数に関するものである。
【００３２】
アルキルは、一価の飽和炭化水素鎖を意味し、直鎖(非分岐)及び分岐の両形態で存在し得る。アルキルが置換される場合、置換は互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換により、全ての水素保有炭素原子上で起こり得る。
用語「C1-5-アルキル」としては、例えばH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-が挙げられる。
アルキルのさらなる例は、メチル(Me；-CH3)、エチル(Et；-CH2CH3)、1-プロピル(n-プロピル；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr；イソプロピル；-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-ブチル；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(イソブチル；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル；t-Bu；-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(イソペンチル；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオペンチル；-CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(n-ヘキシル；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-ジメチル-1-ブチル(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ペンチル(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-メチル-1-ペンチル(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘプチル(n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル(n-オクチル)、1-ノニル(n-ノニル)；1-デシル(n-デシル)等である。
【００３３】
さらなる定義のない用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、対応数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形を包含する。
アルキルについての上記定義は、例えばCx-y-アルキルアミノ又はCx-y-アルキルオキシのようなアルキルが別の基の一部である場合にも適用される。
用語アルキレンもアルキルから導くことができる。アルキレンは、アルキルと異なって二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的に、第2の原子価は、アルキル中の水素原子を除去することによって生成される。対応する基は、例えば-CH3と-CH2、-CH2CH3と-CH2CH2又は>CHCH3等である。
用語「C1-4-アルキレン」としては、例えば-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が挙げられる。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、ヘキシレン等である。
さらなる定義のない一般的用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロピレンには1-メチルエチレンが含まれ、ブチレンには1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンが含まれる。
アルキレンについての上記定義は、アルキレンが例えばHO-Cx-y-アルキレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキレンオキシにおけるような別の基の一部である場合にも適用される。
【００３４】
アルキルと異なり、アルケニルは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C二重結合によって結合している。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子上の2個の水素原子が形式的に除去され、自由な原子価が飽和されて第2の結合を形成すれば、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル(エテニル)、プロパ-1-エニル、アリル(プロパ-2-エニル)、イソプロペニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチル-プロパ-2-エニル、2-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチリデンプロピル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-3-エニル、ペンタ-4-エニル、3-メチル-ブタ-3-エニル、3-メチル-ブタ-2-エニル、3-メチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、ヘキサ-5-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1,3-ジエニル、ヘキサ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,3-ジエニル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等である。
さらなる定義のない一般的用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロペニルにはプロパ-1-エニル及びプロパ-2-エニルが含まれ、ブテニルにはブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル等が含まれる。
アルケニルは、任意に二重結合に関してシス若しくはトランス又はE若しくはZ配向で存在し得る。
アルケニルについての上記定義は、アルケニルが例えばCx-y-アルケニルアミノ又はCx-y-アルケニルオキシにおけるような別の基の一部であるときにも適用される。
【００３５】
アルキレンと異なり、アルケニレンは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C二重結合によって結合している。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキレンにおいて、隣接炭素原子上の2個の水素原子が形式的に除去され、自由な原子価が飽和されて第2の結合を形成すれば、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
さらなる定義のない一般的用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロペニレンには1-メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには1-メチルプロペニレン、2-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン及び1,2-ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、任意に二重結合に関してシス若しくはトランス又はE若しくはZ配向で存在し得る。
アルケニレンについての上記定義は、アルケニレンが例えばHO-Cx-y-アルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルケニレンオキシにおけるような別の基の一部であるときにも適用される。
【００３６】
アルキルと異なり、アルキニルは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合によって結合している。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子のいずれの場合も2個の水素原子が形式的に除去され、自由な原子価が飽和されて2つのさらなる結合を形成すれば、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例はエチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、3-メチル-ブタ-1-イニル、ヘキサ-1-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-3-イニル、ヘキサ-4-イニル、ヘキサ-5-イニル等である。
さらなる定義のない一般的用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロピニルにはプロパ-1-イニル及びプロパ-2-イニルが含まれ、ブチニルにはブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-1-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル等が含まれる。
炭化水素鎖が少なくとも1個の二重結合と少なくとも1個の三重結合の両方とも有する場合、定義によれば、それはアルキニル部分群に属する。
アルキニルについての上記定義は、アルキニルが例えばCx-y-アルキニルアミノ又はCx-y-アルキニルオキシにおけるように別の基の一部である場合にも適用される。
【００３７】
アルキレンと異なり、アルキニレンは、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合によって結合している。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキレンにおいて、隣接炭素原子のいずれの場合も2個の水素原子が形式的に除去され、自由な原子価が飽和されて2つのさらなる結合を形成すれば、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
さらなる定義のない一般的用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等は、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味する。すなわち、プロピニレンには1-メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンが含まれる。
アルキニレンの上記定義は、アルキニレンが例えばHO-Cx-y-アルキニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキニレンオキシにおけるように別の基の一部である場合にも適用される。
【００３８】
ヘテロ原子は、酸素、窒素及びイオウ原子を意味する。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、既に定義したアルキル(アルケニル、アルキニル)から、炭化水素鎖の1個以上の水素原子を互いに独立にハロゲン原子（同一又は異なってよい）と置き換えることによって導かれる。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)をさらに置換すべき場合、該置換は、全ての水素保有炭素原子上で、いずれの場合も一置換又は多置換の形で互いに独立に起こり得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等である。
既に定義したハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から用語ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)も導かれる。ハロアルキレン(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、ハロアルキルと異なって二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的に、第2の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は、例えば-CH2Fと-CHF-、-CHFCH2Fと-CHFCHF-又は>CFCH2F等である。
上記定義は、対応するハロゲン基が別の基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。
【００３９】
シクロアルキルは、部分群の単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成されている。この系は飽和している。二環式炭化水素環では、2つの環が少なくとも2個の炭素原子を一緒に有するように結合している。スピロ炭化水素環では、炭素原子(スピロ原子)が2つの環に同時に属している。シクロアルキルを置換すべき場合、該置換は、全ての水素保有炭素原子上で、いずれの場合も一置換又は多置換の形で互いに独立に起こり得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置で置換基として分子に連結し得る。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ-[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)、ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン)、ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)、ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル等である。
シクロアルキルについての上記定義は、シクロアルキルが例えばCx-y-シクロアルキルアミノ又はCx-y-シクロアルキルオキシにおけるように別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの自由な原子価が飽和されると、脂環式基が得られる。
従って、既に定義したシクロアルキルから用語シクロアルキレンを導くことができる。シクロアルキレンは、シクロアルキルと異なって二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的に、第2の原子価はシクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば下記である。
【００４０】
【化１５】
0005809288.tif 000016
シクロアルキレンについての上記定義は、シクロアルキレンが例えばHO-Cx-y-シクロアルキレンアミノ又はH2N-Cx-y-シクロアルキレンオキシにおけるように別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルも部分群の単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成されている。しかし、この系は不飽和である。すなわち少なくとも1つのC-C二重結合があるが、芳香族系ではない。前記定義どおりのシクロアルキルにおいて、隣接する環炭素原子の2個の水素原子が形式的に除去され、自由な原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルを置換すべき場合、該置換は、全ての水素保有炭素原子上で、いずれの場合も一置換又は多置換の形で互いに独立に起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系のあらゆる適切な位置で置換基として分子に連結し得る。
【００４１】
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ-1-エニル、シクロプロパ-2-エニル、シクロブタ-1-エニル、シクロ-ブタ-2-エニル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、シクロ-ヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘプタ-1-エニル、シクロヘプタ-2-エニル、シクロヘプタ-3-エニル、シクロ-ヘプタ-4-エニル、シクロブタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-1,4-ジエニル、シクロペンタ-1,3-ジエニル、シクロ-ペンタ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,5-ジエニル、シクロヘキサ-2,4-ジエニル、シクロ-ヘキサ-1,4-ジエニル、シクロヘキサ-2,5-ジエニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル)、スピロ[4.5]デカ-2-エン等である。
シクロアルケニルについての上記定義は、シクロアルケニルが例えばCx-y-シクロアルケニルアミノ又はCx-y-シクロアルケニルオキシにおけるように別の基の一部であるときにも適用される。
シクロアルケニルの自由な原子価が飽和されると、不飽和脂環式基が得られる。
従って、既に定義したシクロアルケニルから用語シクロアルケニレンを導くことができる。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルと異なって二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的に第2の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば下記である。
【００４２】
シクロペンテニルと
【化１６】
0005809288.tif 000017
シクロアルケニレンについての上記定義は、シクロアルケニレンが例えばHO-Cx-y-シクロアルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-シクロアルケニレンオキシにおけるように別の基の一部であるときにも適用される。
アリールは、少なくとも1つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式基を意味する。好ましくはアリールは、6個の炭素原子を有する単環式基(フェニル)又は9若しくは10個の炭素原子を有する二環式基(2つの6員環又は1つの6員環と5員環)（第2の環は芳香環であってもよいが、飽和又は部分的に飽和であってもよい）を意味する。アリールを置換すべき場合、該置換は、全ての水素保有炭素原子上で、いずれの場合も一置換又は多置換の形で互いに独立に起こり得る。アリール自体は、環系のあらゆる適切な位置で置換基として分子に連結し得る。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラリニル)、ジヒドロナフチル(1,2-ジヒドロナフチル)、フルオレニル等である。
アリールの上記定義は、アリールが例えばアリールアミノ又はアリールオキシにおけるように別の基の一部であるときにも適用される。
アリールの自由な原子価が飽和されると、芳香族基が得られる。
既に定義したアリールから用語アリーレンを導くこともできる。アリーレンは、アリールと異なって二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的に、第2の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は例えば下記である。
【００４３】
【化１７】
0005809288.tif 000018
【００４４】
アリーレンについての上記定義は、アリーレンが例えばHO-アリーレンアミノ又はH2N-アリーレンオキシにおけるように別の基の一部であるときにも適用される。
ヘテロシクリルは、既に定義したシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから、該炭化水素環の1つ以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-と置き換えることによって、或いは1つ以上の基=CH-を基=N-と置き換えることによって導かれる環系を意味し、最高5個までのヘテロ原子が存在してよく、2個の酸素原子間及び2個のイオウ原子間又は1個の酸素原子と1個のイオウ原子との間に少なくとも1個の炭素原子が存在してよく、該環は全体として化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は任意に全ての可能な酸化段階(イオウ→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素→N-オキシド)で存在してよい。ヘテロシクリルにはヘテロ芳香環がなく、すなわち、ヘテロ原子は芳香族系の一部でない。
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから導かれる直接の結果は、ヘテロシクリルは、部分群の単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環で構成されているということであり、これらの環は飽和又は不飽和形態で存在し得る。不飽和とは、問題となっている環系に少なくとも1つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では、2つの環が少なくとも2個の(ヘテロ)原子を共有するように結合している。スピロヘテロ環では、炭素原子(スピロ原子)は2つの環に同時に属する。ヘテロシクリルが置換される場合、該置換は、全ての水素保有炭素及び／又は窒素原子上で、いずれの場合も一置換又は多置換の形で互いに独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置で置換基として分子に連結し得る。
【００４５】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ホモモルフォリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S,S-ジオキシド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルフォリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロ-フリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルフォリニル-S-オキシド、2,3-ジヒドロゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]-ウンデシル、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等である。
さらなる例は、以下に示す構造であり、各水素保有原子を介して付着され(水素と交換され)得る。
【００４６】
0005809288.tif 000019
【００４７】
（表続き）
0005809288.tif 000020
【００４８】
（表続き）
0005809288.tif 000021
【００４９】
ヘテロシクリルの上記定義は、ヘテロシクリルが例えばヘテロシクリルアミノ又はヘテロシクリルオキシにおけるように別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロシクリルの自由な原子価が飽和されると、ヘテロ環式基が得られる。
既に定義したヘテロシクリルから用語ヘテロシクリレンも導かれる。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルと異なって二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的に、第2の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば下記である。
【００５０】
【化１８】
0005809288.tif 000022
【００５１】
ヘテロシクリレンの上記定義は、ヘテロシクリレンが例えばHO-ヘテロシクリレンアミノ又はH2N-ヘテロシクリレンオキシにおけるように別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールは、対応するアリール又はシクロアルキル(シクロアルケニル)と比べて、1個以上の炭素原子の代わりに、窒素、イオウ及び酸素の中から互いに独立に選択される1個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を含む、単環式ヘテロ芳香環又は少なくとも1つのヘテロ芳香環を有する多環式環を意味し、結果として生じる基は化学的に安定していなければならない。ヘテロアリールの存在の必要条件は、ヘテロ原子とヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールを置換すべき場合、該置換は、全ての水素保有炭素及び／又は窒素原子上で、いずれの場合も一置換又は多置換の形で互いに独立に起こり得る。ヘテロアリール自体は、環系のあらゆる適切な位置（炭素でも窒素でも）で置換基として分子に連結し得る。
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソオキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンゾイミダゾリル-N-オキシド等である。
さらなる例は、以下に示す構造であり、各水素保有原子を介して付着され(水素と交換され)得る。
【００５２】
【化１９】
0005809288.tif 000023
【００５３】
ヘテロアリールの上記定義は、ヘテロアリールが例えばヘテロアリールアミノ又はヘテロアリールオキシにおけるように別の基の一部であるときにも適用される。
ヘテロアリールの自由な原子価が飽和されると、ヘテロ芳香族基が得られる。
従って、既に定義したヘテロアリールから用語ヘテロアリーレンを導くことができる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと異なって二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式的に、第2の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば下記である。
【００５４】
【化２０】
0005809288.tif 000024
ヘテロアリーレンの上記定義は、ヘテロアリーレンが例えばHO-ヘテロアリーレンアミノ又はH2N-ヘテロアリーレンオキシにおけるように別の基の一部であるときにも適用される。
上記二価基(アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等)は、複合基(例えばH2N-C1-4アルキレン又はHO-C1-4アルキレン-)の一部であってもよい。この場合、原子価の1つは、付着される基(この場合：-NH2、-OH)によって飽和され、結果としてこの命名法におけるこの種の複合基は、全体で一価の置換基ということになる。
置換されるとは、対象としている原子に直接結合している水素原子を別の原子又は複数原子の別の基(置換基)と置き換えることを意味する。開始条件(水素原子数)に応じて1つの原子について一置換又は多置換が起こり得る。置換する予定の置換基及び原子の許容される原子価が互いに対応し、かつ該置換の結果、安定化合物(すなわち例えば転位、環化又は脱離によって自発的に変換されない化合物)をもたらす場合にのみ、特定の置換基による置換が可能である。
=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2等の二価置換基は、炭素原子においてのみ置換基であり得、二価置換基=Oはイオウにおいても置換基であり得る。一般的に、環系でのみ二価置換基による置換が遂行可能であり、2個のジェミナルな水素原子、すなわち、置換前に飽和している同一炭素原子に結合している水素原子との置き換えを必要とする。従って、二価置換基による置換は環系の基-CH2-又はイオウ原子でのみ可能である。
【００５５】
立体化学／溶媒和物／水和物：特に指定のない限り、本明細書又は特許請求の範囲で与える構造式又は化学名は、対応する化合物自体を表すが、その互変異性体、立体異性体、光学異性体、幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)、ラセミ体、任意の所望の組合せの個別エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、前記形態(該形態が存在する場合)の混合物並びに塩、特に医薬的に許容できる塩をも包含する。本発明の化合物及び塩は、溶媒和形(例えば水、エタノール等の医薬的に許容できる溶媒との)又は非溶媒和形で存在し得る。一般的に、本発明の目的では、溶媒和形、例えば水和物は、非溶媒和形と等価なものとみなすことになっている。
塩：本明細書では、「医薬的に許容できる」という用語を用いて、一般に認められている医学的所見に照らして、ヒト及び／又は動物組織と共に使用するのに適しており、かつ如何なる過剰の毒性、刺激若しくは免疫反応をも引き起こさないか或いは他の問題又は合併症をもたらさない、すなわち全体的に許容できる危険／利益比に対応する化合物、材料、組成物及び／又は製剤を表す。
【００５６】
用語「医薬的に許容できる塩」は、親化合物が酸又は塩基の添加により修飾されている開示化合物の誘導体に関するものである。医薬的に許容できる塩の例には(これに限定するものではない)、例えばアミン等の塩基性官能基と関連する鉱酸又は有機酸の塩或いは例えばカルボン酸等の酸性官能基のアルカリ金属塩又は有機塩がある。これらの塩として、特に酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ca／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタン二スルホン酸塩、エストラート(estolate)、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、スルホン酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属カチオンで他の医薬的に許容できる塩を形成することができる(下記文献も参照されたい：Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19)。
塩基性又は酸性官能性を有する親化合物から出発して、通常の化学的方法で本発明の医薬的に許容できる塩を調製することができる。一般的に、水中又は例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル(又はその混合物)等の有機溶媒中でこれらの化合物の遊離酸又は遊離塩基を十分な量の対応する塩基又は酸と反応させることによって該塩を合成することができる。
例えば反応混合物から化合物を精製又は単離するために役立つ、上述したもの以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)をも本発明の一部とみなすべきである。
例えば下記のような表現では、
【００５７】
【化２１】
0005809288.tif 000025
文字Aは、例えば、問題になっている環の他の環への付着を示すことを容易にするために環表示の機能を有する。
どちらの隣接基に結合するか、またどちらの原子価と結合するかを決めることが重要な二価基では、下記表現におけるように、明瞭化のために必要な場合には、対応する結合相手を括弧内に示す。
【００５８】
【化２２】
0005809288.tif 000026
又は(R2)-C(O)NH-又は(R2)-NHC(O)-
基又は置換基は、対応する基名(例えばRa、Rb等)を用いていくつかの選択的基／置換基の中から選択されることが多い。異なる分子部分で該基を繰り返し用いて本発明の化合物を定義する場合、種々の使用は、全体的に互いに独立とみなすべきであることに常に留意しなければならない。
本発明の目的に適した治療的に有効な量とは、病気の症状を取り除き、又はこれらの症状を予防若しくは軽減することができるか、或いは治療患者の生存期間を延長する、物質の量を意味する。
【００５９】
略語のリスト
0005809288.tif 000027
【００６０】
（表続き）
0005809288.tif 000028
【００６１】
本発明の特徴及び利点は、以下の詳細な実施例から明らかになるであろう。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することなく例として本発明の基礎を説明する。
【実施例】
【００６２】
本発明の化合物の調製
一般
特に指定のない限り、全ての反応は、市販装置で、化学実験室で一般的に用いられる方法を利用して行なう。空気及び／又は水分に敏感な出発物質は、保護ガス下で貯蔵し、それとの対応する反応及び操作は保護ガス(窒素又はアルゴン)下で行なう。
Beilstein則に従い、Autonomソフトウェア(Beilstein)を用いて化合物を命名する。化合物を構造式とその名称の両方で表示するためには、矛盾する場合は構造式が決め手となる。
マイクロ波反応は、Biotage社製の開始剤／反応器又はAnton Paar社製のSynthos 3000及びMonowave 300で、密封容器(好ましくは2、5又は20mL)内にて、好ましくは撹拌しながら行なう。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル60の既製のTLCプレート上、Merck社製のガラス(蛍光指示薬F-254を含む)上で行なう。
【００６３】
本発明の実施例化合物の分取高速クロマトグラフィー(HPLC)はWaters社製のカラム(名称：Sunfire C18、5μm、30×100mm、部品番号186002572；X-Bridge C18、5μm、30×100mm、部品番号186002982)を用いて行なう。
H2O／アセトニトリル又はH2O／MeOH（好ましくは0.1%のHCOOHを水に添加する(酸性条件)）のどちらかの様々な勾配を用いて化合物を溶出する。塩基性条件下のクロマトグラフィーではH2O／アセトニトリル勾配をも利用し、下記処方により水を塩基性にする：5mLの炭酸水素アンモニウム溶液(1LのH2Oに158g)及び2mLのアンモニア(MeOH中7M)を取り入れてH2Oで1Lにする。
本発明の実施例化合物の順相分取高速クロマトグラフィー(HPLC)は、Macherey & Nagel社製のカラム(名称：Nucleosil、50-7、40×250mm)及びVDSoptilab(名称：Kromasil 100NH2、10μM、50×250mm)で行なう。DCM／MeOH（MeOHに添加した0.1%のNH3を含む）の様々な勾配を用いて化合物を溶出する。
中間化合物の分析HPLC(反応モニタリング)は、Agilent、Waters及びPhenomenex社製のカラムで行なう。分析機器は、いずれの場合も質量検出器をも備えている。
HPLC質量分析／紫外分光測定
Agilent社製のHPLC-MS装置(高速液体クロマトグラフィーと質量検出器)を用いて、本発明の実施例化合物を特徴づけるための保持時間／MS-ESI+を生じさせる。注入ピークで溶出する化合物に保持時間tRet.=0.00を与える。
【００６４】
HPLC法
分取
分取HPLC1
HPLC：333及び334 Pumps
カラム：Waters X-Bridge C18、5μm、30×100mm、部品番号186002982
溶出液：A：10mM NH4HCO3（H2O中）；B：アセトニトリル(HPLCグレード)
検出：UV/Vis-155
流量：50mL/分
勾配：0.00分：             5%B
3.00〜15.00分：      可変(個々の方法参照)
15.00〜17.00分：     100%B
分取HPLC2
HPLC：333及び334 Pumps
カラム：Waters Sunfire C18、5μm、30×100mm、部品番号186002572
溶出液：A：H2O+0.2%HCOOH；B：アセトニトリル(HPLCグレード)+0.2%HCOOH
検出：UV/Vis-155
流量：50mL/分
勾配：0.00分：             5%B
3.00〜15.00分：      可変(個々の方法参照)
15.00〜17.00分：     100%B
【００６５】
分析
0005809288.tif 000029
【００６６】
0005809288.tif 000030
【００６７】
0005809288.tif 000031
【００６８】
0005809288.tif 000032
【００６９】
0005809288.tif 000033
【００７０】
0005809288.tif 000034
【００７１】
0005809288.tif 000035
【００７２】
0005809288.tif 000036
【００７３】
0005809288.tif 000037
【００７４】
0005809288.tif 000038
【００７５】
0005809288.tif 000039
【００７６】
0005809288.tif 000040
【００７７】
0005809288.tif 000041
【００７８】
0005809288.tif 000042
【００７９】
0005809288.tif 000043
【００８０】
0005809288.tif 000044
【００８１】
0005809288.tif 000045
【００８２】
0005809288.tif 000046
【００８３】
本発明の化合物を下記合成方法で調製する。その中で一般式の置換基は前述した意味を有する。これらの方法は本発明の実例として意図され、本発明の主題及び請求化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製を記載していない場合は、それらは市販されているか或いは既知化合物又はここに記載の方法に類似して調製可能である。文献に記載されている物質は、公表された合成方法に従って調製される。
合成経路の一般式スキーム及び概要
【００８４】
【化２３】
0005809288.tif 000047
【００８５】
原則的に、2,4-ジアミノピリミジン誘導体は、対応して置換されているクロロピリミジンから調製し得る。これらのクロロピリミジンの反応性は、位置5の置換基によって制御され、その結果、この置換基の性質に応じて異なる合成戦略を採択しなければならない。
トリフルオロメチル基(-CF3)を除く全ての置換基について、第1工程として4位で官能化を行なうことができる。2,4-ジクロロ化合物A1を対応するアミンR4-NH2と反応させることによって、中間体Bが得られ、これを今度は(ヘテロ)芳香族アミンR2-NH2との反応によって2,4-ジアミノピリミジンC1に変換することができる。
或いは、2-メチルスルファニル-3H-ピリミジン-4-オンから、(ヘテロ)芳香族アミンR2-NH2と反応させた後、中間体D及びEを介して位置5でのハロゲン化によって、2,4-ジアミノピリミジンC1を調製することもできる。環状アミドEを塩化ホスホリルと反応させて4-クロロピリミジンF1を得ることができ、これは今度は、対応して構成されたアミンR4-NH2との反応によりC1をもたらす。
5位でトリフルオロメチル基によって置換された2,4-ジクロロピリミジンA2を塩化亜鉛の存在下で(ヘテロ)芳香族アミンR2-NH2と反応させて、4-クロロピリミジンF2を得、これを今度はアミンR4-NH2と反応させて2,4-ジアミノピリミジンC2に変換することができる。
2,4-ジアミノピリミジンC1及びC2は、一方では本発明の目標化合物(I)であり得るが、他方ではこれを用いて、対応して位置2及び4で保護されたアミンを調製し、通常の方法で脱保護してから、例えばアミド形成、アルキル化又はアミノ化等の1以上の誘導体化工程でG1又はG2と命名された実際の目標化合物(I)に変換することができる。保護されたアミンに代えて、保護基に頼らずに直接官能化又は誘導体化できる合成成分を使用することもできる。
本発明の目標化合物(I)において基R2は、下記構造を有するグルーピングに相当し、
【００８６】
【化２４】
0005809288.tif 000048
基R4は、下記構造を有するグルーピングに相当する。
【００８７】
【化２５】
0005809288.tif 000049
1.  オキシインドール成分(=アミンR4-NH2)の調製
【００８８】
【化２６】
0005809288.tif 000050
【００８９】
1.1  4-シアノオキシインドールの調製(方法A)。4-ブロモオキシインドール(2.0g,9.43mmol)、シアン化亜鉛(680mg,5.68mmol)、トリス(ビスベンジリデンアセトン)ジパラジウム(250mg,0.27mmol)及び1,1'-ジフェニルホスフィンフェロセン(300mg,0.54mmol)を無水DMF(10mL)中でアルゴン下140℃で2時間撹拌する。反応混合物を冷却し、30%エタノール水溶液上に注ぐ。沈殿物をろ別し、水及びEtOHで温浸し、乾燥させる。
1.2  4-シアノ-3,3-ジメチルオキシインドールの調製(方法B)。無水THF(40mL)中の4-シアノオキシインドール(6.80g,43.0mmol)を水素化ナトリウム(ホワイトオイル中60%の分散系,7.0g,175mmol)と-72℃でアルゴン下にて混ぜ合わせ、この温度で20分間撹拌する。ヨウ化メチル(4.0mL,64.3mmol)を加え、反応混合物をゆっくりRTに戻して48時間撹拌する。混合物を-72℃で塩化アンモニウム飽和溶液(38mL)と混ぜ合わせて水とEtOAcに分配する。水相をEtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。粗生成物を結晶化させるか又はカラムクロマトグラフィーで精製する。
6当量のNaHと7当量のヨウ化メチルを用いて窒素下でさらなるアルキル化を達成する。さらに、ヨウ化メチル以外のアルキル化剤を使用してよい。
1.3  4-シアノ-3-スピロシクロプロピルオキシインドールの調製(方法C)。4-シアノオキシインドール(500mg,3.16mmol)を2mLの無水DMFに取って248μL(2.85mmol)の1,2-ジブロモエタンと混ぜ合わせる。溶液を0℃に冷却した後、379mgのNaH(9.5mmol,油中60%の分散系)を加えて反応混合物をRTで16時間撹拌する。それを数ミリリットルの塩化アンモニウム飽和水溶液と混合し、3回EtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中での揮発性成分の除去後、残渣をクロマトグラフィー(RP相)で精製する。
【００９０】
表1
0005809288.tif 000051
【００９１】
1.4  4-アミノメチル-3,3-ジメチルオキシインドールの調製(方法D)。MeOH(35mL)と6N HCl(15mL)中の4-シアノ-3,3-ジメチルオキシインドール(3.70g,19.9mmol)を酸化白金(500mg)と混合し、RTで5バールの水素圧下にて17時間水素化する。反応混合物をろ過し、エバポレートする。
4-シアノ-3-スピロシクロプロピルオキシインドールをラネーニッケル及び溶媒としてメタノール性アンモニアを用いて水素化する(方法E)。
さらなる4-シアノオキシインドールを類似して水素化してもよい。
【００９２】
表2
0005809288.tif 000052
【００９３】
2.  中間体／実施例化合物C1及びG1又は(I)の調製
2.1  変形1
【化２７】
0005809288.tif 000053
2.1.1  中間体B-1の合成(方法F)。
無水DCM中の2,4,5-トリクロロピリミジンA1-1(0.30mL,2.61mmol)を0℃でN-エチルジイソプロピルアミン(1.4mL,8.0mmol)及び4-アミノメチル-3,3-ジメチルオキシインドール(653mg,2.88mmol)と混ぜ合わせてRTで30分間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム希薄溶液及び水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートし、水で結晶化させる。
5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンから出発して類似して臭素類似体B-2を調製する。
【００９４】
表3
0005809288.tif 000054
【００９５】
2.1.2  中間体Bから出発する中間体/実施例化合物C1又は(I)の一般的合成(方法G)。
対応する2-クロロピリミジンB(0.22mmol)、(ヘテロ)芳香族アミンR2-NH2(0.29mmol)及びメタンスルホン酸(0.77mmol)の混合物を無水2-プロパノール(400μL)中で90℃にて18時間撹拌する。反応混合物を分取HPLC-MSで精製する。反応生成物を含むフラクションを凍結乾燥させる。
メタンスルホン酸の代わりにp-トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸を使用してよい。溶媒として2-プロパノールの代わりに、4-メチル-2-ペンタノールを使用してよい。使用アミンR2-NH2がBOC保護基を有する場合、これを酸性反応条件下で現場開裂する。
この方法で下記中間体／実施例化合物C1又は(I)を調製する(表4)。
【００９６】
表4
0005809288.tif 000055
【００９７】
（表4続き）
0005809288.tif 000056
【００９８】
（表4続き）
0005809288.tif 000057
【００９９】
（表4続き）
0005809288.tif 000058
【０１００】
（表4続き）
0005809288.tif 000059
【０１０１】
1 WO 2002/030927参照
2 BOC保護アミンR2-NH2を用いて現場開裂する合成
3 構造式のラセミ表示は、いずれの場合も両立体配置、すなわち、
【化２８】
0005809288.tif 000060
を明示的に包含する。
2.2  変形2
【０１０２】
【化２９】
0005809288.tif 000061
2.2.1  中間体D-1の合成(方法H)。
無水NMP(5mL)中の2-メチルスルファニル-3H-ピリミジン-4-オン(1.50g,10.55mmol)及び4-(4-メチルピペラジン-イル)アニリン(1.82g,9.50mmol)をマイクロ波反応器内で210℃にて40分間撹拌する。反応混合物を凍結乾燥させ、残渣をクロマトグラフィーで精製する。
【０１０３】
表5
0005809288.tif 000062
【０１０４】
2.2.2  中間体E-1の合成(方法I)。
無水酢酸(5mL)中のD-1(910mg,3.19mmol)を0℃で無水酢酸(5mL)中の臭素(180μL,3.51mmol)と混ぜ合わせて室温で60分間撹拌する。沈殿固体をろ過で単離する。
【０１０５】
表6
0005809288.tif 000063
【０１０６】
2.2.3  中間体F1-1の合成(方法I)。
オキシ塩化リン(8mL)中のE-1(780mg,2.14mmol)を沸騰温度で30分間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、氷上に滴下し、炭酸カリウム飽和溶液で中和し、DCMで徹底的に抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。
【０１０７】
表7
0005809288.tif 000064
【０１０８】
2.2.4  実施例化合物I-8(C1-8)の合成(方法I)。
マイクロ波反応器(Anton Paar製のSynthos 3000,Rotor 4x24MG5)内でF1-1(70mg,0.18mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン(0.64mmol)及び4-アミノメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(38mg,0.19mmol)の混合物を無水NMP(400μL)中120℃で10分間撹拌する。反応混合物を分取HPLC-MSで精製する。反応生成物を含むフラクションを凍結乾燥させる。
【０１０９】
表8
0005809288.tif 000065
【０１１０】
2.3  中間体／実施例化合物C1又は(I)の他の中間体／実施例化合物G1又は(I)を形成するための誘導体化。
2.3.1  Fmoc開裂(方法J)
Fmoc保護された化合物C1(例えばC1-3又はC1-4)をDMF(10mL/1gの出発化合物)中のピペリジン(5当量)と混ぜ合わせて室温で1時間撹拌する。混合物をエバポレートし、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。
下記成分G1が得られる(表9)。
【０１１１】
表9
0005809288.tif 000066
【０１１２】
2.3.2  アミド開裂／脱アセチル化(方法K)
マイクロ波反応器内でC1-1(1.22g,2.22mmol)を濃HCl(0.5mL)中で120℃にて15分間撹拌する。反応混合物を濃アンモニアで塩基性にし、水で希釈し、DCMで徹底的に抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製する。
下記成分G1が得られる(表10)。
【０１１３】
表10
0005809288.tif 000067
【０１１４】
3.  中間体／実施例化合物C2及びG2又は(I)
【化３０】
0005809288.tif 000068
3.1  中間体F2の一般的合成(方法L)。
2-(ヘテロ)アリールアミノ-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン誘導体F2の調製をWO 2005/023780に類似体して行なう。得られた粗生成物を必要に応じてクロマトグラフィーで精製する。
下記成分F2が得られる(表11)。
【０１１５】
表11
0005809288.tif 000069
【０１１６】
（表11続き）
0005809288.tif 000070
【０１１７】
（表11続き）
0005809288.tif 000071
【０１１８】
（表11続き）
0005809288.tif 000072
【０１１９】
（表11続き）
0005809288.tif 000073
【０１２０】
（表11続き）
0005809288.tif 000074
【０１２１】
4 遊離体アニリンR2-NH2は、ニトロ化合物から、標準的方法を用いる還元によりWO 2006/021548に類似して調製される。
5 遊離体アニリンR2-NH2は、US 2008/300242に従って調製される。
6 遊離体アニリンR2-NH2は、WO 2002/006232に類似して調製される。
7 遊離体アニリンR2-NH2は、US 2008/300242に類似して調製される。
8 遊離体アニリンR2-NH2は、4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼンから、標準的方法を用いてWO 2006/021548に類似して調製される。
9 遊離体アニリンR2-NH2は、WO 2006/021548に従って調製される。
10 遊離体アニリンR2-NH2は、WO 2005/016894に類似して調製される。
11 F2-10は、対応するアミノ安息香酸(WO 2007/115999参照)から、塩化チオニル及び1-メチルピペリジン-4-アミンとの反応によって標準的方法を用いて調製される。
12 遊離体アニリンR2-NH2は、2-エトキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンから、WO 2006/021548に類似して標準的方法を用いて調製される。
13 遊離体アニリンR2-NH2は、4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン及びピペリジン-4-カルボン酸エチルから、WO 2006/021548に類似して標準的方法を用いて調製される。
14 遊離体アニリンR2-NH2は、対応するニトロ化合物から還元によって調製される。
15 遊離体アニリンR2-NH2は、下記方法に従うか又は下記方法に類似して調製される。
【０１２２】
【化３１】
0005809288.tif 000075
【０１２３】
アルゴン雰囲気内で4-クロロ-2-メトキシ-ニトロベンゼン(2.0g,9.6mmol)を40mLの無水ジオキサンに取る。この混合物に3-ピリジンホウ酸(1.77g,14.4mmol)を加えた後、脱気した炭酸ナトリウム溶液(10mL,3M)及びビス-トリフェニルホスフィン-パラジウム(II)クロリド(337mg,48mmol)を加える。反応混合物をアルゴン雰囲気下80℃で16時間撹拌する。さらなる炭酸ナトリウム(3.2g)及び0.1当量のパラジウム触媒の添加後、混合物を再び85℃で4時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水(100mL)上に注ぎ、酢酸エチル(20mLアリコート)で3回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートする。シクロヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルを通してクロマトグラフィー精製によりカップリング生成物を得る。
得られたカップリング生成物(2.04g,8.63mmol)を氷酢酸(100mL)に取り、酸化白金(100mg,0.1当量)と混合し室温及び9バールのH2圧力で48時間水素化する。反応混合物をCeliteでろ過し、真空中で揮発性成分を除去し、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)中に注ぐ。それを酢酸エチル(30mLアリコート)で3回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させてからエバポレーション後にクロマトグラフィー(シリカゲル,シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製してアニリンを得る。
得られたアニリン(971mg,4.71mmol)をジクロロメタン(50mL)に取り、ジ-tert-ブチルカルボナート(1.03g,4.71mmol)を加えて反応混合物を室温で3時間撹拌する。真空中で濃縮後、Boc保護されたアニリンの粗生成物を得、これをさらに直接使用する。
16 構造式のラセミ表示は常に両立体配置、すなわち、
【０１２４】
【化３２】
0005809288.tif 000076
を明示的に包含する。
3.2  中間体F2のさらなる中間体F2を形成するための誘導体化。
3.2.1  中間体F2-17の合成(Boc開裂、方法M)
無水DCM(5mL)中のF2-17(200mg,0.43mmol)を0℃でTFA(30当量)と混ぜ合わせてRTで2時間撹拌する。混合物を水と混合し、2N NaOHで中和し、DCMで徹底的に抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。
3.2.2  中間体F2-18(還元的アミノ化、方法N)
無水DCM(10mL)中のF2-17(156mg,0.43mmol)を37%ホルムアルデヒド水溶液(1.2当量)及び酢酸(2.4当量)と混ぜ合わせて室温で30分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.4当量当量)を加える。反応混合物を16時間撹拌してからエバポレートする。残渣をEtOAcに取り、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。粗生成物を必要に応じてカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１２５】
表12
0005809288.tif 000077
【０１２６】
3.3  中間体F2から出発する中間体／実施例化合物C2又は(I)の一般的合成(方法F)。
4-クロロピリミジン成分F2と対応アミンR4-NH2との反応は方法Fに従って行なう(2.1.1参照)。
【０１２７】
表13
0005809288.tif 000078
【０１２８】
（表13続き）
0005809288.tif 000079
【０１２９】
（表13続き）
0005809288.tif 000080
【０１３０】
（表13続き）
0005809288.tif 000081
【０１３１】
（表13続き）
0005809288.tif 000082
【０１３２】
17 構造式のラセミ表示は常に両立体配置、すなわち、
【化３３】
0005809288.tif 000083
【０１３３】
を明示的に包含する。
3.4  中間体／実施例化合物C2又は(I)の他の中間体／実施例化合物G2又は(I)を形成するための誘導体化。
3.4.1  Boc開裂(方法O)
無水DCM(20mL)中のC2-1(2.0g,3.26mmol)を0℃でTFA(5mL)と混ぜ合わせてRTで3時間撹拌する。混合物を水と混合し、2N NaOHで中和し、DCMで徹底的に抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。粗生成物を必要に応じてカラムクロマトグラフィーで精製する。
下記成分G2(表14)をこの方法で調製する(或いは、Z保護基を使用する場合は水素添加分解により開裂を行なってよい、方法P)。
【０１３４】
表14
0005809288.tif 000084
【０１３５】
（表14続き）
0005809288.tif 000085
【０１３６】
（表14続き）
0005809288.tif 000086
【０１３７】
（表14続き）
0005809288.tif 000087
【０１３８】
18 構造式のラセミ表示は常に両立体配置、すなわち、
【化３４】
0005809288.tif 000088
【０１３９】
を明示的に包含する。
3.4.2  ケタール開裂(方法Q)
6N HCl(10mL)とMeOH(5mL)中のC2-2(1.20g,2.10mmol)を室温で18時間撹拌する。1.5mLの濃HClの添加後、混合物を室温でさらに2時間撹拌する。反応混合物を濃アンモニアで塩基性にし、水で希釈し、DCMで徹底的に抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。粗生成物を必要に応じてカラムクロマトグラフィーで精製する。
下記成分G2(表15)をこの方法で調製する。
【０１４０】
表15
0005809288.tif 000089
【０１４１】
3.4.3  アルキルエステル開裂(方法R)
THF(2mL)とEtOH(0.5mL)中のC2-9(320mg,0.52mmol)を1N NaOH(3当量)と混ぜ合わせて室温で16時間撹拌する。反応混合物を1N HClで中和し、エバポレートして体積を1/3にし、水とDCMに分配する。水相をDCMで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムム上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。粗生成物を必要に応じてカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１４２】
表16
0005809288.tif 000090
【０１４３】
3.4.4  脱ベンジル化(方法S)
C2-10(155mg,0.27mmol)をEtOH(6.5mL)中のPd(OH)2の存在下、1バールの水素圧下で16時間水素化する。反応混合物をろ過し、ろ液をエバポレートする。
【０１４４】
表17
0005809288.tif 000091
【０１４５】
3.4.5  ベンジルエステル開裂(方法T)
C2-11のベンジルエステル開裂：脱ベンジル化(方法S、3.4.4)に類似してベンジルエステル開裂を行なう。
【０１４６】
表18
0005809288.tif 000092
【０１４７】
3.4.6  鈴木カップリングによる
【化３５】
0005809288.tif 000093
【０１４８】
3.4.6.1  鈴木反応(方法U)
N-Boc-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-ホウ酸ピナコールエステル(192mg,0.60mmol)、C2-13(268mg,0.50mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(36mg,0.03mmol)及び炭酸ナトリウム(159mg,1.5mmol)をマイクロ波反応器内で水(1.5mL)とジオキサン(3mL)中、アルゴン下で120℃にて20分間撹拌する。反応混合物をEtOH(80mL)と混ぜ合わせ、ろ過し、次工程で直接使用する。
【０１４９】
表19
0005809288.tif 000094
【０１５０】
3.4.6.2  還元／水素化(方法V)
前工程の反応混合物をH-Cubeスルーフロー反応器(through-flow reactor)(Thalos Nano、40℃、流量：1mL/分、フルH2モード、触媒：10%Pd/C)内で水素化する。反応混合物をエバポレートする。
【０１５１】
表20
0005809288.tif 000095
【０１５２】
3.4.6.3  Boc開裂(方法O、3.4.1参照)
方法Oに類似してBoc保護基の開裂を行なう。
【０１５３】
表21
0005809288.tif 000096
【０１５４】
4.  実施例化合物／中間体C1又はC2、G1又はG2及び(I)の誘導体化によるさらなる実施例化合物(I)の調製
4.1  アシル化
4.1.1  一般的合成：酸塩化物によるアシル化(方法W)
対応する化合物C1、C2、G1又はG2を無水DCMに取り、酸塩化物(1.4当量)及びトリエチルアミン(3当量)と混ぜ合わせて室温で3時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残渣をDMSOに取って分取HPLC-MSで精製する。反応生成物を含むフラクションを凍結乾燥させる。
4.1.2  一般的合成：酸によるアミドカップリング(方法X)
無水DMSO(1mL)中の出発化合物(50mg)をTBTU(1.5当量)、トリエチルアミン(1.5当量)及び対応するカルボン酸(5当量)と混ぜ合わせて室温で5時間撹拌する。反応混合物を分取HPLC-MSで精製する。反応生成物を含むフラクションを凍結乾燥させる。
(引き続く工程で今度はBoc保護アミノ官能性を含む酸成分をTFA又はHClと反応させることによって脱保護する。)
下記実施例化合物(表22)は、対応する前駆物質のアシル化によって得られる。得られた実施例化合物を最初に必要に応じて通常の方法で脱保護し、及び／又はさらなる標準的反応(例えば直接アルキル化、還元的アルキル化、カルボン酸アミド形成、スルホンアミド形成、アシル化等)により反応させて他の実施例化合物を形成することができる。
【０１５５】
表22
0005809288.tif 000097
【０１５６】
（表22続き）
0005809288.tif 000098
【０１５７】
（表22続き）
0005809288.tif 000099
【０１５８】
（表22続き）
0005809288.tif 000100
【０１５９】
（表22続き）
0005809288.tif 000101
【０１６０】
（表22続き）
0005809288.tif 000102
【０１６１】
（表22続き）
0005809288.tif 000103
【０１６２】
（表22続き）
0005809288.tif 000104
【０１６３】
（表22続き）
0005809288.tif 000105
【０１６４】
（表22続き）
0005809288.tif 000106
【０１６５】
（表22続き）
0005809288.tif 000107
【０１６６】
19 構造式のラセミ表示は常に両立体配置、すなわち、
【化３６】
0005809288.tif 000108
【０１６７】
を明示的に包含する。
4.2  還元的アミノ化
4.2.1  一般的合成：アミンC1、C2、G1又はG2の還元的アミノ化(方法Y)
対応する化合物C1、C2、G1又はG2を無水NMPに取り、カルボニル化合物(3当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.9当量)と混ぜ合わせて室温で1.5時間撹拌する。反応混合物をギ酸と混ぜ合わせて分取HPLC-MSで精製する。反応生成物を含むフラクションを凍結乾燥させる。
下記実施例化合物(表23)を対応する前駆物質の還元的アミノ化によって得る。得られた実施例化合物を最初に必要に応じて通常の方法で脱保護し、及び／又はさらなる標準的反応(例えば直接アルキル化、還元的アルキル化、カルボン酸アミド形成、スルホンアミド形成、アシル化等)により反応させてさらなる実施例化合物を形成することができる。
【０１６８】
表23
0005809288.tif 000109
【０１６９】
（表23続き）
0005809288.tif 000110
【０１７０】
（表23続き）
0005809288.tif 000111
【０１７１】
（表23続き）
0005809288.tif 000112
【０１７２】
（表23続き）
0005809288.tif 000113
【０１７３】
（表23続き）
0005809288.tif 000114
【０１７４】
（表23続き）
0005809288.tif 000115
【０１７５】
（表23続き）
0005809288.tif 000116
【０１７６】
（表23続き）
0005809288.tif 000117
【０１７７】
（表23続き）
0005809288.tif 000118
【０１７８】
（表23続き）
0005809288.tif 000119
【０１７９】
（表23続き）
0005809288.tif 000120
【０１８０】
（表23続き）
0005809288.tif 000121
【０１８１】
（表23続き）
0005809288.tif 000122
【０１８２】
（表23続き）
0005809288.tif 000123
【０１８３】
（表23続き）
0005809288.tif 000124
【０１８４】
（表23続き）
0005809288.tif 000125
【０１８５】
（表23続き）
0005809288.tif 000126
【０１８６】
（表23続き）
0005809288.tif 000127
【０１８７】
（表23続き）
0005809288.tif 000128
【０１８８】
（表23続き）
0005809288.tif 000129
【０１８９】
20 構造式のラセミ表示は常に両立体配置、すなわち、
【化３７】
0005809288.tif 000130
を明示的に包含する。
4.2.2  一般的合成：カルボニル化合物G1又はG2の還元的アミノ化(方法Y参照)
カルボニル部分構造を有するG1又はG2及びアミンを用いる還元的アミノ化を方法Yに従って行なう。
下記実施例化合物(表24)は、対応する前駆物質の還元的アミノ化によって得られる。得られた実施例化合物を最初に必要に応じて通常の方法で脱保護し、及び／又はさらなる標準的反応(例えば直接アルキル化、還元的アルキル化、カルボン酸アミド形成、スルホンアミド形成、アシル化等)により反応させてさらなる実施例化合物を得ることができる。
【０１９０】
表24
0005809288.tif 000131
【０１９１】
（表24続き）
0005809288.tif 000132
【０１９２】
（表24続き）
0005809288.tif 000133
【０１９３】
（表24続き）
0005809288.tif 000134
【０１９４】
（表24続き）
0005809288.tif 000135
【０１９５】
（表24続き）
0005809288.tif 000136
【０１９６】
（表24続き）
0005809288.tif 000137
【０１９７】
（表24続き）
0005809288.tif 000138
【０１９８】
4.3  スルホニル化
4.3.1  一般的合成：スルホニル化(方法Z)
対応する化合物C1、C2、G1又はG2を無水DCMに取り、スルホン酸クロリド(1.4当量)及びトリエチルアミン(3当量)と混ぜ合わせて室温で3時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残渣をDMSOに取って分取HPLC-MSで精製する。反応生成物を含むフラクションを凍結乾燥させる。
下記実施例化合物(表25)は、対応する前駆物質のスルホニル化によって得られる。得られた実施例化合物を最初に必要に応じて通常の方法で脱保護し、及び／又はさらなる標準的反応(例えば直接アルキル化、還元的アルキル化、カルボン酸アミド形成、スルホンアミド形成、アシル化等)により反応させてさらなる実施例化合物を形成し得る。
【０１９９】
表25
0005809288.tif 000139
【０２００】
4.4  直接アルキル化
4.4.1  一般的合成：アルキル化(方法AA)
対応する化合物C1、C2、G1又はG2を無水DMSOに取り、ハロゲン化アルキル(1.2当量)及びトリエチルアミン(3当量)と混ぜ合わせて室温で12時間撹拌する。反応混合物を分取HPLC-MSで精製する。反応生成物を含むフラクションを凍結乾燥させる。
下記実施例化合物(表26)は、対応する前駆物質の直接アルキル化によって得られる。得られた実施例化合物を最初に必要に応じて通常の方法で脱保護し、及び／又はさらなる標準的反応(例えば直接アルキル化、還元的アルキル化、カルボン酸アミド形成、スルホンアミド形成、アシル化等)により反応させてさらなる実施例化合物を形成し得る。
【０２０１】
表26
0005809288.tif 000140
【０２０２】
（表26続き）
0005809288.tif 000141
【０２０３】
（表26続き）
0005809288.tif 000142
【０２０４】
（表26続き）
0005809288.tif 000143
【０２０５】
（表26続き）
0005809288.tif 000144
【０２０６】
（表26続き）
0005809288.tif 000145
【０２０７】
（表26続き）
0005809288.tif 000146
【０２０８】
（表26続き）
0005809288.tif 000147
【０２０９】
（表26続き）
0005809288.tif 000148
【０２１０】
（表26続き）
0005809288.tif 000149
【０２１１】
21 構造式のラセミ表示は常に両立体配置、すなわち、
【化３８】
0005809288.tif 000150
を明示的に包含する。
4.5  カルボン酸成分G1又はG2へのアミドカップリング(方法X参照)
方法X(すなわちTBTUを用いる)に類似してアミドカップリングを行なうが、この場合は、対応する化合物G1又はG2がカルボキシ官能基を有し、アミンと反応させる。
下記実施例化合物(表27)は、対応する前駆物質のアミドカップリングにより得られる。得られた実施例化合物を最初に必要に応じて通常の方法で脱保護し、及び／又はさらなる標準的反応(例えば直接アルキル化、還元的アルキル化、カルボン酸アミド形成、スルホンアミド形成、アシル化等)により反応させてさらなる実施例化合物を形成し得る。
【０２１２】
表27
0005809288.tif 000151
【０２１３】
（表27続き）
0005809288.tif 000152
【０２１４】
4.6  フェノール成分G1又はG2の誘導体化(方法AB)
対応する化合物G1又はG2、有機ハロゲン化物(例えばハロゲン化アルキル、0.9当量)及び炭酸カリウム(1.9当量)をDMF中で100℃にて48時間撹拌する。反応混合物をDCMと飽和食塩水に分配し、水相を徹底的に抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートする。粗生成物を分取HPLCで精製する。反応生成物を含むフラクションを凍結乾燥させる。
或いはフェノールのヒドロキシル官能基に対する光延反応によって誘導体化を行なってもよい。
下記実施例化合物(表28)は、対応する前駆物質のアルキル化によって得られる。得られた実施例化合物を最初に必要に応じて通常の方法で脱保護し、及び／又はさらなる標準的反応(例えば直接アルキル化、還元的アルキル化、カルボン酸アミド形成、スルホンアミド形成、アシル化等)により反応させてさらなる実施例化合物を形成することができる。
【０２１５】
表28
0005809288.tif 000153
【０２１６】
22 G2-10の還元による合成
下記実施例は、これらの実施例に本発明を限定することなく、本発明の化合物の生物学的活性を記述する。
一般式(I)の化合物は、治療分野における多くの適用可能性を特徴とする。培養ヒト腫瘍細胞の増殖に及ぼすが、例えば上皮細胞等の他の細胞の増殖にも及ぼす阻害作用が関与する当該適用可能性に特に言及すべきである。
インスリン様成長因子-1受容体(IGF-1R)-キナーゼアッセイ
キナーゼ活性をDELFIA(登録商標)アッセイ(解離増感ランタニド蛍光イムノアッセイ(dissociation-enhanced lanthanide fluorescence immunoassay)、Perkin Elmer)で測定する。ヒトIGF-1Rの細胞質キナーゼドメイン(アミノ酸964〜1370)をグルタチオン-S-トランスフェラーゼタグとの融合タンパク質(IGF-1R-GST)としてHigh FiveTM細胞(Invitrogen)内で発現させる。物質及びコントロール物質の存在下で酵素活性を測定する。ポリグルタミン酸-チロシンペプチド(pEY, Sigma Aldrich)及びビオチン化pEY(bio-pEY)を反応基質として用いる。
96ウェルプレート内で25%DMSO中10μLの物質を30μLのIGF-1R-GST溶液(67mM HEPES pH 7.4、15μg/mLのpEY、1.7μg/mLのbio-pEY、13.3mM MgCl2、3.3mMのジチオスレイトール、0.0033%のBrij 35、2ngのIGF-1R-GST)と混合する。反応を10μLの750μM ATP溶液で開始する。RTで40分後、反応を50μLの停止液(250mM EDTA、20mM HEPES、pH 7.4)で停止させる。各反応から90μLをストレプトアビジン被覆96ウェルプレート上に移す。室温で120分のインキュベーション後、ウェル毎に200μLのリン酸緩衝食塩水(PBS)で3回プレートを洗浄する。ウェル毎に100μLの、ホスホチロシンに対するユーロピウム結合抗体(Perkin Elmer DELFIAアッセイ緩衝液で1/2000に希釈)と60分間プレートをインキュベートする。ウェル毎に200μLのDELFIA洗浄緩衝液で3回プレートを洗浄する。100μLのDELFIA Enhancement Solution (Perkin Elmer)を各ウェルに加え、プレートを10分間インキュベートする。蛍光シグナルWallac Victor TRF Readerで測定する。IGF-1R-キナーゼ活性の阻害についてのIC50値をプログラムFifty(バージョン2)及びGraphPad(バージョン3.0)を用いて計算する。
表29は、上記アッセイで決定した実施例化合物のIC50値を示す。
【０２１７】
表29
0005809288.tif 000154
【０２１８】
（表29続き）
0005809288.tif 000155
【０２１９】
（表29続き）
0005809288.tif 000156
【０２２０】
（表29続き）
0005809288.tif 000157
【０２２１】
（表29続き）
0005809288.tif 000158
【０２２２】
0005809288.tif 000159
【０２２３】
（表続き）
0005809288.tif 000160
【０２２４】
（表続き）
0005809288.tif 000161
【０２２５】
細胞のIGF-1R-リン酸化アッセイ
活性化細胞におけるIGF-1Rのリン酸化に対する物質の活性を以下のように測定する：マウス線維芽細胞(ヒトIGF-1Rをトランスフェクトした；Fibro-hIGF-1R)を5%CO2/95%空気を含む湿性インキュベーター内で標準培地(DMEM、10%ウシ胎仔血清(FCS, Gibco)、1×MEM 可欠アミノ酸(NEAA, Gibco)、7.5%炭酸水素ナトリウム(Gibco)及び0.3mg/mLのピューロマイシン(Sigma))中37℃で培養する。
200μLの標準培地中ウェル毎に10000個のFibro-hIGF-1R細胞を96ウェルプレートに播種して一晩培養する。次の日、培地を吸引ろ過し、細胞を90μLの血清減少培地(DMEM、0.5%のFCS、1×MEM NEAA、7.5%の炭酸水素ナトリウム)内でさらに24時間培養する。それに10μLの物質溶液(血清減少培地で希釈した)を加え、インキュベーター内でさらに120分間細胞をインキュベートする。IGF-1(血清減少培地中20ng/mL)の添加によりIGF-1Rのリン酸化を30分間活性化する。全てのさらなるインキュベーションはRTで行なう。ウェルから上清を吸引ろ過し、細胞をウェル毎に100μLの4%パラホルムアルデヒド(PBSで希釈)内で固定する。ウェル内の上清を吸引ろ過し、ウェル毎に300μLの0.1%TritonX-100(PBSで希釈)内で細胞を5分間透過処理する。上清をもう一度吸引ろ過し、細胞を20分間クエンチング緩衝液(PBS＋0.1%TritonX-100及び1.2%過酸化水素)内でインキュベートして細胞の内在性ペルオキシダーゼを阻害する。細胞を5分間ウェル毎に300μLのPBS＋0.1%TritonX-100で洗浄してから、ウェル毎に100μLの遮断緩衝液(PBS＋0.1%TritonX-100及び5%ウシ血清アルブミン(BSA))と60分間インキュベートする。遮断緩衝液を50μLの一次抗体緩衝液(遮断緩衝液で1/1000希釈した抗ホスホ-IGF-1受容体β(Tyr1135/1136)/インスリン受容体β(Tyr1150/1151)(19H7)ウサギモノクロナール抗体(Cell Signaling Technologyから))と交換し、プレートを4℃で一晩インキュベートする。次の日、プレートを5分間300μLのPBS/0.1%TritonX-100でRTにて洗浄してから60分間ウェル毎に50μLの二次抗体緩衝液(遮断緩衝液で1/500に希釈したヤギ抗ウサギ免疫グロブリン-西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(Dako))とRTでインキュベートする。プレートを最初に300μLのPBS/0.1%TritonX-100で5分間、次いで300μLのPBSでさらに5分間室温で洗浄する。プレートをウェル毎に100μLのペルオキシダーゼ溶液(Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc.からのTMBペルオキシダーゼ基質とペルオキシダーゼ溶液Bの1:1混合物)で発達させる。反応をウェル毎に100μLの停止液(1Mリン酸)で停止させる。各ウェルの吸光度を450nmでSpectraMax Absorbance Readerを用いて測定する。プログラムFifty(バージョン2)及びGraphPad(バージョン3.0)を用いて活性化細胞におけるIGF-1Rのリン酸化の阻害についてのEC50値を計算する。
本発明の化合物(I)は一般的に上記細胞アッセイで良い阻害作用、すなわち、例えば5μmol/L未満、多くの場合3μmol/L未満のEC50値を示す。
【０２２６】
細胞増殖アッセイ
化合物をTC-71(ユーイング肉腫)及びHCT 116(結腸直腸癌)がん細胞株におけるそれらの抗増殖作用についてin vitroで試験した。公表された科学データは、インスリン様成長因子-1受容体(IGF-1R)シグナル伝達経路との干渉がTC-71細胞の増殖を減らすことを示した[1]。従ってTC-71細胞は、IGF-1R媒介細胞増殖に対する化合物の活性をモニタリングするためのポジティブコントロール細胞株としての役割を果たした。対照的に、公表された科学データは、HCT 116細胞の増殖はIGF-1Rシグナル伝達と無関係であることを実証した[2]。従ってHCT 116細胞株はネガティブコントロールとしての役割を果たした。
ウェル毎に180μLのIMDM+10%ウシ胎仔血清(FCS)+ペニシリン/ストレプトマイシンに2000個のTC-71細胞又は1000個のHCT 116細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに播種した。プレートを細胞培養インキュベーター内(37℃、95%O2/5%CO2の加湿雰囲気内)に一晩置いた。次の日、二通り調製した化合物の段階希釈物を細胞層(化合物なしのコントロール)上に移した。細胞を細胞培養インキュベーター内でさらに72時間培養した。各ウェルに20μLのAlamar BlueTM(Serotec Ltd, Duesseldorf, Germany)を加え、細胞培養インキュベーター内でプレートを7時間インキュベートした。次に蛍光(544nmの吸光波長及び590nmで発光)を測定し、シグモイド曲線解析プログラム(Graph Pad Prism)で可変Hill勾配を用いる反復計算により正規化データを適合させてIC50値を決定した。
このアッセイに従ってTC-71細胞について下記化合物のEC50範囲を決定した(「+++」<50nM；50nM<「++」<250nM；250nM<「+」<3μM)。
【０２２７】
0005809288.tif 000162
【０２２８】
（表続き）
0005809288.tif 000163
【０２２９】
（表続き）
0005809288.tif 000164
【０２３０】
TC-71に加えて、IGF-1R阻害に感受性であることが以前に実証された多様な組織起源由来のいくつかの他のがん細胞株が化合物(I)に感受性であることが示された。例にはCOLO 205(結腸直腸癌)[3]、LP-1(多発性骨髄腫)[4]及びHL-60(急性骨髄性白血病)[5]がある。
参考文献リスト
1 Manara,M.C., Landuzzi,L., Nanni,P., Nicoletti,G., Zambelli,D., Lollini,P.L., Nanni,C., Hofmann,F., Garcia-Echeverria,C., Picci,P. and Scotlandi,K. (2007) Preclinical in vivo study of new insulin-like growth factor-I receptor--specific inhibitor in Ewing's sarcoma.  Clin.Cancer Res., 13, 1322-1330.
2 Pitts,T.M., Tan,A.C., Kulikowski,G.N., Tentler,J.J., Brown,A.M., Flanigan,S.A., Leong,S., Coldren,C.D., Hirsch,F.R., Varella-Garcia,M., Korch,C. and Eckhardt,S.G. (2010) Development of an integrated genomic classifier for a novel agent in colorectal cancer: approach to individualized therapy in early development.  Clin Cancer Res., 16, 3193-3204.
3 Haluska,P., carboni,J.M., Loegering,D.A., Lee,F.Y., Wittman,M., Saulnier,M.G., Frennesson,D.B., Kalli,K.R., Conover,C.A., Attar,R.M., Kaufmann,S.H., Gottardis,M. and Erlichman,C. (2006) In vitro and in vivo antitumor effects of the dual insulin-like growth factor-I/insulin receptor inhibitor, BMS-554417.  Cancer Res., 66, 362-371.
4 Georgii-Hemming,P., Wiklund,H.J., Ljunggren,O. and Nilsson,K. (1996) Insulin-like growth factor I is a growth and survival factor in human multiple myeloma cell lines.  Blood, 88, 2250-2258.
5 Wahner Hendrickson,A.E., Haluska,P., Schneider,P.A., Loegering,D.A., Peterson,K.L., Attar,R., Smith,B.D., Erlichman,C., Gottardis,M., Karp,J.E., carboni,J.M. and Kaufmann,S.H. (2009) Expression of insulin receptor isoform A and insulin-like growth factor-1 receptor in human acute myelogenous leukemia: effect of the dual-receptor inhibitor BMS-536924 in vitro.  Cancer Res., 69, 7635-7643.
【０２３１】
本発明の一般式(I)の化合物、それらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び上記全ての形態の塩は、それらの生物学的特性に基づいて、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
該疾患には例えば以下のものがある：ウイルス感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性及び自己免疫性疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍(例えば癌及び肉腫)、皮膚疾患(例えば乾癬)；細胞数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患(例えば線維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨又は平滑筋細胞又は上皮細胞(例えば子宮内膜増殖症))；骨疾患及び心血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)。それらは、増殖性細胞(例えば毛細胞、腸細胞、血液細胞及び前駆細胞)を放射線、UV治療及び／又は細胞分裂阻害治療に起因するDNA損傷から保護するためにも適している。
例えば、下記がんを本発明の化合物で治療することができる（これらに限定するものではないが）：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質星状細胞腫、肥胖細胞(gemistocytary)星状細胞腫、未分化星状細胞腫及び神経膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体性腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腫瘍及びACTH産生性腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫及び乏突起神経膠腫；神経腫瘍(新生物)、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば交感神経系(sympathicum)の神経芽細胞腫、神経節腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系に関する腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(neurinoma)(神経鞘腫(neurilemmoma)、シュワン腫)及び悪性シュワン腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳及び骨髄の腫瘍；腸がん、例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸及び十二指腸の腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓がん又は膵臓癌；膀胱がん又は膀胱癌；肺がん(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌(NSCLC)、例えば扁平(plate)上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；乳がん、例えば乳癌、例えば浸潤性乳管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺嚢癌(adenocystic carcinoma)及び乳頭癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉腫；子宮がん又は子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群(原発不明がん)；卵巣がん又は卵巣癌、例えば粘液性、子宮内膜又は漿液性がん；胆嚢がん；胆管がん、例えばクラッツキン腫瘍；精巣がん、例えばセミノーマ及び非セミノーマ；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、バーキットリンパ腫、Tゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球腫；喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門及び声門下の喉頭腫瘍；骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢腫及び動脈瘤性骨嚢腫；頭頚部腫瘍、例えば唇、舌、口底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓がん、例えば肝臓細胞癌又は肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃がん又は胃癌、例えば乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌；黒色腫、例えば表面的伝播性結節性悪性黒子及び末端黒子型黒色腫；腎臓がん、例えば腎臓細胞癌又は副腎腫又はグラヴィッツ腫瘍；食道がん又は食道癌；陰茎がん；前立腺がん；咽喉がん又は咽頭癌、例えば鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；膣がん又は腟癌；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌(in situ carcinoma)、悪性黒色腫及び肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞性��び髄様甲状腺癌、並びに未分化癌；皮膚の棘細胞腫、類表皮癌及び扁平上皮癌；胸腺腫、尿道がん及び外陰部がん。
【０２３２】
新規化合物は、上記疾患の予防、短期又は長期治療のため、任意に放射線療法或いは例えば細胞分裂阻害性若しくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害薬、抗血管新生物質、ステロイド薬又は抗体等の他の「最新技術」の化合物と併用してもよい。
一般式(I)の化合物を単独で或いは本発明の他の活性物質と組み合わせて使用してよく、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。
本発明の化合物と併用投与し得る化学療法薬としては、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルトアミド、ニルトアミド、ビカルトアミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシ-プロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRH作動薬及び拮抗薬(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、成長因子の阻害薬(例えば「血小板由来成長因子(PDGF)」、「線維芽細胞成長因子(FGF)」、「血管内皮成長因子(VEGF)」、「上皮成長因子(EGF)」、「インスリン様成長因子(IGF)」、「ヒト上皮成長因子(HER、例えばHER2、HER3、HER4)」及び「肝細胞成長因子(HGF)」等の成長因子、阻害薬は、例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである)；代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン)；抗腫瘍抗体(例えばアントラサイクリン系薬剤、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスフアミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチン及びロムスチン、チオテパ)；有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；及びタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル)；チューブリン阻害薬；PARP阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポホース、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)、セリン／スレオニンキナーゼ阻害薬(例えばPDK1阻害薬、B-Raf阻害薬、mTOR阻害薬、mTORC1阻害薬、PI3K阻害薬、二重mTOR/PI3K阻害薬、STK33阻害薬、AKT阻害薬、PLK1阻害薬、CDKの阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬)、チロシンキナーゼ阻害薬(例えばPTK2/FAK阻害薬)、タンパク質-タンパク質相互作用阻害薬(例えばIAP、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK阻害薬、ERK阻害薬、IGF-1R阻害薬、ErbB受容体阻害薬、ラパマイシン類似体(例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス)並びに種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロナート及びポルフィマーが挙げら��る。
【０２３３】
他の可能な併用相手は、2-クロロデオキシアデノシン、2-フルオロデオキシ-シチジン、2-メトキシエストラジオール、2C4、3-アレチン、131-I-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロンB、A 105972、A 204197、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン-7、アルトレトアミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、AG-2037、AP-5280、アパジクォン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(ガニツマブ)、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(セルメチニブ)、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(プリマセルチブ)、アバスチン、AZD-2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、ベバシズマブ、BEZ-235、ビリコダルジシトラート、BCX-1777、BKM-120、ブレオシン、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(アファチニブ、トムトボク)、BIBF 1120(バルガテフ)、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BIIB-022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン-1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL-719、CA-4プロドラッグ、CA-4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスフアミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCI-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1、セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドスズ、CH4987655/RO-4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害薬、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3、クリプトフィシン52、CTP-37、CTLA-4モノクロナール抗体、CP-461、CV-247、シアノモルフォリノドキソルビシン、シタラビン、D 24851、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンB、デキサメタゾン、デキスラゾキサネト、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS-7423、E7010、E-6201、エダトレキサト、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、EGFR阻害薬、EKB-569、EKB-509、エンザスタウリン、エルサミトルシン、エポチロンB、エプラツズマブ、ER-86526、エルロチニブ、ET-18-OCH3、エチニルシチジン、エチニルオエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシラート、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロキスリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトラート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルホスフアミド、GCS-IOO、GDC-0623、GDC-0941(ピクトレリシブ)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-ペプチドワクチン、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(トラメチニブ)、GSK-2118436(ダブラフェニブ)、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、グラニセトロン、ヘルセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハ���ングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、イバンドロナート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、IDN-5109、IGF-1R阻害薬、IMC-1C11、IMC-A12(シキスツムマブ)、インムノール、インジスラム、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、ペグ化インターフェロンα-2b、インターロイキン-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX-2、JSF-154、J-107088、結合型エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW-2170、KW-2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU223651、ルルトテカン、LY-S6AKT1、LY-2780301、マホスフアミド、マリマスタット、メクロロエタミン、MEK阻害薬、MEK-162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI-573、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK-2206、MK-0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテキサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6、ネリドロナート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、オンコVEXGM-CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(リンシチニブ)、4-1BB抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリキス、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害薬、PI3K/mTOR阻害薬、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(ベムラフェニブ)、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチラート、ピキサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF-265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害薬、レブイミド、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG-7440、リゾキシン、rhu-MAb、リンファバート、リセドロナート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルルビプロフェン、RX-0201、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベルアニロヒドロキサム酸、スーテント、T 900607、T 138067、TAK-733、TAS-103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテル、タキソプ���キシン、タザロテン、テガフール、テモゾールアミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルキス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデキス、トレモフィン、トラベクトジン、TransMID-107、トランスレチン酸(transretinic acid)、トラスズツマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK-286TXD 258、タイケルブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、WX-554、ベクチビキス、キセロダ、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ZSTK-474、ゾレドロナト及びゾスキダルである。
【０２３４】
適切な製剤には、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、液剤、特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び点滴用液剤、エリキシル剤、乳剤又は散剤がある。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、好ましくは0.5〜50wt.-%の範囲内、すなわち、後述する薬用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。必要ならば、指定用量を1日に数回与えてよい。
適切な錠剤は、活性物質を既知賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸等の崩壊剤、デンプン又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等の潤沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、若しくはポリ酢酸ビニル等の遅延放出用薬剤と混合することによって得られる。錠剤がいくつかの層を含んでもよい。
従ってコーティング錠剤は、錠剤に類似して作製したコアを錠剤コーティングに一般的に用いられる物質、例えばコリドン又はシェラック、アカシアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製可能である。遅延放出を達成するか又は不適合性を防止するためにコアがいくつかの層から成ってもよい。同様に錠剤コーティングが、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いていくつかの層から成って、遅延放出を達成してもよい。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖等の甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香味料を含有し得る。それらは、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース等、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物等、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等をも含有し得る。
【０２３５】
注射及び点滴用液剤は、普通の方法、例えば等張剤、保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等を添加して、必要に応じて乳化剤及び／又は分散剤を用いて（さらに希釈剤として水を使用する場合は、例えば、有機溶媒を溶媒和剤又は溶解助剤として任意に使用してもよい）調製され、これを注射バイアル若しくはアンプル又は点滴ボトルに移す。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース又はソルビトール等の不活性な担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製可能である。
適切な座剤は、例えばこの目的のために提供された担体、例えば天然脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体等と混合することによって調製可能である。
使用し得る賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容できる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリコール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
通常の方法で、好ましくは経口又は経皮経路、最も好ましくは経口経路で製剤を投与する。経口投与では、錠剤は当然に、上記担体とは別に、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を含んでよい。さらに、錠剤化プロセスのためにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を同時に使用してよい。水性懸濁液の場合、活性物質を上記賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色料と併用してよい。
非経口使用では、活性物質と適切な液体担体との溶液を使用し得る。
静脈内使用の薬用量は、1時間当たり1〜1000mg、好ましくは1時間当たり5〜500mgである。
しかしながら、体重、投与経路、該薬物への個々の反応、その製剤の性質及び薬物を投与する時間又は間隔によっては、指定量を逸脱する必要があることもある。従って、場合によっては上記最少用量未満の使用で十分なこともあり、他の場合には上限を超えなければならいこともある。大量投与時には、一日にわたっていくつかのより少ない用量に分割するのが賢明かもしれない。
【０２３６】
下記製剤例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例証する。
医薬製剤の実施例
A)  錠剤                        1錠当たり
式(I)の活性物質             100mg
ラクトース                  140mg
トウモロコシデンプン        240mg
ポリビニルピロリドン         15mg
ステアリン酸マグネシウム      5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。この混合物を篩いにかけてからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩いにかけて一緒に混合する。この混合物を圧縮して適切な形状とサイズの錠剤を作製する。
【０２３７】
B)  錠剤                                    1錠当たり
式(I)の活性物質                          80mg
ラクトース                               55mg
トウモロコシデンプン                    190mg
微結晶性セルロース                       35mg
ポリビニルピロリドン                     15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン       23mg
ステアリン酸マグネシウム                  2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩いにかけ、残りのトウモロコシデンプン及び水とこねて顆粒を形成し、これを乾燥させて篩いにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混ぜ込み、混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成する。
【０２３８】
C)  アンプル液剤
式(I)の活性物質      50mg
塩化ナトリウム       50mg
注射用水              5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要に応じてpH5.5〜6.5で溶かし、塩化ナトリウムを加えてそれを等張にする。得られた溶液を発熱物質を伴わずにろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌し、融合によりシールする。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
また、本発明は以下の事項を含む。
〔１〕下記一般式(I)
【化３９】
0005809288.tif 000165
（式中、
R5は、トリフルオロメチル及びハロゲンの中から選択され；
R6、R7及びR8は、独立にいずれの場合も水素及びC1-4アルキルの中から選択されるか又はR6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒に飽和3〜5員炭化水素環を形成し；
環系Aは、C6-10アリール、3〜14員ヘテロシクリル及び5〜12員ヘテロアリールの中から選択され；
各R9は独立に、いずれの場合もC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ハロゲン及び-CNの中から選択され；
mは、0、1、2又は3を表し；
L1は、結合、-(CH2)n-O、-(CH2)n-NH、-(CH2)n-NH-C(O)、-(CH2)n-C(O)-NH、-(CH2)n-及び-(CH2)n-C(O)の中から選択され（本命名法では、リンカー基L1は右側で環系Aに結合する）；
nは、0、1、2又は3を表し；
環系Bは、4〜10員飽和又は不飽和ヘテロシクリル及びフェニルの中から選択され；
各R10は、独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
pは、0、1、2又は3を表し；
各Raは、独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbは、独立にいずれの場合もORc、-SRc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(NRf)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NRfC(O)Rc、-NRfC(O)ORc、-NRfC(O)NRcRc、-NRfC(NRf)NRcRc及び-NRfS(O)2Rc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcは、独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdは、独立にいずれの場合もORe、-SRe、-NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(NRf)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)ORe、-NRfC(O)NReRe、-NRfC(NRf)NReRe及び-NRfS(O)2Re、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reは、独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfは、独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される）
の化合物、前記化合物(I)は、任意にそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態で、或いは前記全ての形態のそれぞれの塩として存在してもよい。
〔２〕R5がトリフルオロメチルを表す、前記〔1〕に記載の化合物。
〔３〕R5が塩素を表す、前記〔1〕に記載の化合物。
〔４〕R5が臭素を表す、前記〔1〕に記載の化合物。
〔５〕R6及びR7がいずれの場合もメチルを表し、R8が水素を表す、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔６〕R6、R7及びR8がいずれの場合も水素を表す、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔７〕R6とR7が、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し、R8が水素を表す、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔８〕環系Aが、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールの中から選択される、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔９〕環系Aがフェニルである、前記〔8〕に記載の化合物。
〔１０〕環系Aが5〜6員窒素含有ヘテロアリールである、前記〔8〕に記載の化合物。
〔１１〕環系Aがピリジル又はピラゾリルである、前記〔10〕に記載の化合物。
〔１２〕mが値0を有する、前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔１３〕mが値1又は2を有し、かつ
R9が、ハロゲン、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの中から選択される、前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔１４〕mが値1又は2を有し、かつ
R9が、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの中から選択される、前記〔13〕に記載の化合物。
〔１５〕mが値1又は2を有し、かつ
R9が、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシの中から選択される、前記〔14〕に記載の化合物。
〔１６〕環系Aとm個の基R9が一緒に下記基を表し、
【化４０】
0005809288.tif 000166
R9aは、水素、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシの中から選択され、かつ
R9bは、水素及びC1-4アルキルの中から選択される、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔１７〕環系Aとm個のR9が一緒に下記基を表し、
【化４１】
0005809288.tif 000167
R9aは、水素、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシの中から選択され、かつ
R9bは、水素、メチル及びエチルの中から選択される、前記〔16〕に記載の化合物。
〔１８〕環系Aとm個の基R9が一緒に下記基を表す、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の化合物。
【化４２】
0005809288.tif 000168
〔１９〕L1が、結合、-(CH2)2-O、-NH-C(O)、-C(O)-NH-及び-C(O)の中から選択され、さらに本命名法ではリンカー基L1は右側で環系Aに結合する、前記〔1〕〜〔18〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔２０〕L1が結合に相当する、前記〔19〕に記載の化合物。
〔２１〕L1が-(CH2)2-O、-NH-C(O)-及び-C(O)-の中から選択される、前記〔19〕に記載の化合物。
〔２２〕環系Bが4〜10員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルである、前記〔1〕〜〔21〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔２３〕環系Bが5〜7員の飽和した窒素含有ヘテロシクリルである、前記〔22〕に記載の化合物。
〔２４〕環系Bがピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及び2,5-ジアザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプチルの中から選択される、前記〔23〕に記載の化合物。
〔２５〕pが値0を有する、前記〔1〕〜〔24〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔２６〕pが値1又は2を有し；
各R10が独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
各Raが独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbが独立にいずれの場合もORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc及び-S(O)2NRcRc、二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdが独立にいずれの場合もORe、-NReRe、-CN、-C(O)Re、-C(O)ORe及び-NRfC(O)ORe、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択され、かつ
各Rfが独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される、
前記〔1〕〜〔24〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔２７〕pが値1又は2を有し、
各R10が独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
各Raが独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbが独立にいずれの場合もORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc及び-S(O)2NRcRc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdが独立にいずれの場合もORe、-NReRe、-CN、-C(O)Re、-C(O)ORe及び-NRfC(O)ORe、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfが独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される、
前記〔1〕〜〔24〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔２８〕pが値1を有する、前記〔1〕、〔26〕又は〔27〕に記載の化合物。
〔２９〕環系Bとp個の基R10が一緒に下記基を表し、
【化４３】
0005809288.tif 000169
各R10が独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
各Raが独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbが独立にいずれの場合もORc、-SRc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(NRf)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NRfC(O)Rc、-NRfC(O)ORc、-NRfC(O)NRcRc、-NRfC(NRf)NRcRc及び-NRfS(O)2Rc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdが独立にいずれの場合もORe、-SRe、-NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(NRf)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)ORe、-NRfC(O)NReRe、-NRfC(NRf)NReRe及び-NRfS(O)2Re、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-10シクロアルケニル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfが独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される、
前記〔1〕〜〔21〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔３０〕環系Bとp個の基R10が一緒に下記基を表し、
【化４４】
0005809288.tif 000170
各R10が独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
各Raが独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbが独立にいずれの場合もORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc及び-S(O)2NRcRc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdが独立にいずれの場合もORe、-NReRe、-CN、-C(O)Re、-C(O)ORe及び-NRfC(O)ORe、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfが独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される、
前記〔29〕に記載の化合物。
〔３１〕環系Bとp個の基R10が一緒に下記基を表し、
【化４５】
0005809288.tif 000171
各R10が独立にいずれの場合もRa及びRbの中から選択され；
各Raが独立に任意に1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rbが独立にいずれの場合もORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc及び-S(O)2NRcRc、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Rcが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し；
各Rdが独立にいずれの場合もORe、-NReRe、-CN、-C(O)Re、-C(O)ORe及び-NRfC(O)ORe、並びに二価置換基=O（二価置換基=Oは非芳香族環系でのみ置換基となり得る）の中から選択され；
各Reが独立に水素或いは任意に1つ以上の同一若しくは異なるRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜7員ヘテロシクリルの中から選択される基を表し、かつ
各Rfが独立にいずれの場合も水素及びC1-6アルキルの中から選択される、
前記〔30〕に記載の化合物。
〔３２〕環系Bとp個の基R10が一緒に下記基を表し、
【化４６】
0005809288.tif 000172
各R10が独立にいずれの場合もC(O)-C1-4アルキル、水素、C1-6アルキル(CN)、C1-6ハロアルキル-C(O)-O-C1-4アルキル、-COOH、(C1-4アルキル)2N-C1-4アルキレン-C(O)、(C1-4アルキル)NH-C1-4アルキレン-C(O)、H2N-C1-4アルキレン-C(O)、HO-C1-4アルキレン-C(O)、-C(O)-N(C1-4アルキル)2、-C(O)-NH(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、C1-4アルキル-O-C1-4アルキレン-C(O)、4〜6員ヘテロシクリル(任意にC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル又は3〜6員ヘテロシクリルで置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、HO-C2-4アルキル、C1-4アルキル-O-C2-4アルキル、HO-C2-4ハロアルキル、C1-4アルキル-S(O)2、C1-4アルキル-NH-C(O)-C1-4アルキル、H2N-C(O)-C1-4アルキル及びC1-4アルキル-S(O)2-C1-4アルキルの中から選択される、前記〔1〕〜〔21〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔３３〕環系Bとp個の基R10が一緒に下記基を表す、前記〔32〕に記載の化合物。
【化４７】
0005809288.tif 000173
〔３４〕環系Bとp個の基R10が一緒に下記基を表し、
【化４８】
0005809288.tif 000174
各R10が独立にいずれの場合もC1-4アルキル-O-C2-4アルキレン-NH、C1-4アルキル-O-C2-4アルキレン-N(C1-4アルキル)、HO-C2-4アルキレン-N(C1-4アルキル)、HO-C2-4アルキレン-NH、4〜6員ヘテロシクリル(任意にC1-4アルキル、3〜6員ヘテロシクリル、ハロゲン、-OH、-CN、C1-4アルコキシ、-N(C1-4アルキル)2又はC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい)、(C1-4アルキル)2N-C2-4アルキレン-N(C1-4アルキル)、(C1-4アルキル)2N-C2-4アルキレン-NH、-N(C1-4アルキル)2、-NH(C1-4アルキル)、C1-4アルキル-NH-C(O)-及び(C1-4アルキル)2N-C(O)の中から選択される、前記〔1〕〜〔21〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔３５〕下記化合物の中から選択される、前記〔1〕に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩。
【化４９】
0005809288.tif 000175
0005809288.tif 000176
0005809288.tif 000177
0005809288.tif 000178
0005809288.tif 000179
0005809288.tif 000180
0005809288.tif 000181
0005809288.tif 000182
0005809288.tif 000183
0005809288.tif 000184
〔３６〕薬物としての、前記〔1〕〜〔35〕のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
〔３７〕がん、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防で用いる、前記〔1〕〜〔35〕のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
〔３８〕がんの治療及び／又は予防で用いる、前記〔1〕〜〔35〕のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
〔３９〕肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、乳がん及び前立腺がんの治療及び／又は予防で用いる、前記〔1〕〜〔35〕のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
〔４０〕治療的に有効な量の、前記〔1〕〜〔35〕のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩をヒトに投与する工程を含む、がんの治療及び／又は予防方法。
〔４１〕活性物質として、前記〔1〕〜〔35〕のいずれか1項に記載の一般式(I)の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩を、必要に応じて通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて含有する医薬製剤。
〔４２〕前記〔1〕〜〔35〕のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の1種と、式(I)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂阻害性又は細胞傷害性活性物質とを含んでなる医薬製剤。