(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式XXII：
【化４６】
0005728752.tif 000060
（式中、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、そしてＸは、ハロゲン原子である）で示される大環状化合物の製造方法であって、
ａ）式II：
【化４７】
0005728752.tif 000061
（式中、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、ＰＧは、ベンゾイルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）で示されるジエン化合物を、式：
【化５１】
0005728752.tif 000062
［式中、Ｌ、Ｌ１及びＬ２は、互いに独立して、
【化６５】
0005728752.tif 000063
から選択される中性リガンドであり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ２−６−アルケニル又は１−アダマンチルであり、
Ｒ９ａ−ｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニルもしくはアリールであるか、又はＲ９ｂとＲ９ｃもしくはＲ９ａとＲ９ｄは、一緒になって、−（ＣＨ２）４−架橋を形成しているか、
又は式IX中のＲ９ａ及びＲ９ｄは、両方とも、ハロゲンの意味を有し、
Ｒａ１−ａ３は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又はＲａ１とＲａ２、もしくはＲａ２とＲａ３、もしくはＲａ１とＲａ３は、一緒になって、１，５−架橋シクロオクチル基を形成しており；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物から選択される陰イオン性リガンドであり；
Ｙは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニルもしくはアリールであるか、又はＹとＲ８は、一緒になって、（ＣＨ＝ＣＲ）−又は−（ＣＨ２）ｎ−架橋を形成しており、ここで、ｎは、２又は３の意味を有し、そしてＲは、Ｒ４に関して定義されたとおりであり；
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであるか；又は
Ｙ１とＹ２は、一緒になって、形式：
【化５２】
0005728752.tif 000064
（ここで、Ｇは、水素又はアリールである）の環を形成しているか；又は
Ｙ１とＹ２は、一緒になって、形式：
【化５３】
0005728752.tif 000065
のクムレニル基を形成しており；
Ｙ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
Ｙ４及びＹ５は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
Ｒａ１、Ｒａ２及びＲａ３は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又はＲａ１とＲａ２、もしくはＲａ２とＲａ３、もしくはＲａ１とＲａ３は、一緒になって、１，５−架橋シクロオクチル基を形成しており；
Ｒｂは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”の意味を有し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはＣ１−６−アルキルの意味を有するか、又はＲ’とＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、炭素環を形成しており；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”の意味を有し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはＣ１−６−アルキルの意味を有するか、又はＲ’とＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、炭素環を形成しており；
アレーンは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”で場合により一置換、二置換、三置換又は多置換されているフェニル又はナフチルを表し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、又は−ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素，Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか、又はＲ’とＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、更なるヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含みうる５〜８員炭素環を形成しており；
Ｒ２ａ及びＲ３ａは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ７−１８−アリールアルキルであるか、又は
Ｒ１ａとＲ２ａもしくはＲ３ａは、一緒になって、５〜１２員炭素環を形成している］で示される化合物から選択される、ルテニウム（II）カルベン錯体触媒の存在下で閉環メタセシス反応に供して、式Ｉ：
【化４８】
0005728752.tif 000066
（式中、Ｒ１及びＰＧは、上記のとおりであり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）で示される大環状エステルを形成させる工程；
ｂ）式Ｉで示される大環状エステルを加水分解し、そして保護基ＰＧを除去して、式XX：
【化４９】
0005728752.tif 000067
（式中、Ｒ１は、上記のとおりであり、そしてＸは、ハロゲンである）で示される大環状酸を形成させる工程：
ｃ）式XXで示される大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングさせることにより、式XXI：
【化５０】
0005728752.tif 000068
（式中、Ｒ１は、上記のとおりであり、そしてＸは、ハロゲンである）で示される大環状スルホンアミドを形成させる工程；及び
ｄ）式XXIで示される大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理して、式XXIIで示される大環状化合物を形成させる工程、
を含む方法。
【請求項２】
Ｙが、水素であり；
Ｙ１及びＹ２が、同一又は異なっており、そして水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、フェニル、フェニルチオを表すか、又は
Ｙ１とＹ２が、一緒になって、形式：
【化５５】
0005728752.tif 000069
（ここで、Ｇは、水素又はフェニルである）の環状化合物を形成しており；
Ｙ３が、水素であり； 
Ｙ４及びＹ５が、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、アリール又はアリールチオであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒｂが、Ｃ１−６−アルキル又はハロゲン−Ｃ１−６−アルキルであり；
ａ、ｂ及びｄが、水素であり；そして
ｃが、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、アリールの意味を有するか、又はＲ’とＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、炭素環を形成している）であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
アレーンが、ベンゼン、ｐ−シメン、メシチレン又はｐ−キシレンであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２ａが、Ｃ１−６−アルキルであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）における閉環メタセシス反応が、有機溶媒中、２０℃〜１４０℃で実施されることを特徴とする、請求項１〜５記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）における閉環メタセシス反応が、２０〜１００００の範囲内の触媒に対する基質比で実施されることを特徴とする、請求項１〜６記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）における閉環メタセシス反応が、０．１〜２５％の範囲内の基質濃度で実施されることを特徴とする、請求項１〜７記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）における加水分解が、０℃〜４０℃の温度、水酸化アルカリ水溶液で実施されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）で得られた式XXで示される大環状酸が、ジクロロメタンによる抽出と、続くテトラヒドロフラン中での結晶化により単離されることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式XXで示される大環状酸が、式Ｉで示される大環状エステルを単離せずに得られることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
工程ｃ）における式XXIで示される大環状スルホンアミドの形成が、第一の工程において、式XXで示される大環状酸を、無機塩基及び適切な有機溶媒の存在下で無水酢酸と反応させて、式XXIII:
【化５６】
0005728752.tif 000070
（式中、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、そしてＸは、ハロゲンである）で示されるアズラクトン中間体にして、続いて該アズラクトンを、無機塩基の存在下でシクロプロピルスルホンアミドと反応させて、式XXIで示される大環状スルホンアミドにすることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
工程ｄ）における式XXIで示される大環状スルホンアミドの処理に用いられるナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート又はナトリウムエトキシドであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｂｏｃであり、Ｒ２が、エチルであり、そして式：
【化５７】
0005728752.tif 000071
で示される部分が、
【化５８】
0005728752.tif 000072
を表すことを特徴とする、請求項１〜１３記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉ：
【化５９】
0005728752.tif 000073
（式中、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、ＰＧは、ベンゾイルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）で示される大環状エステル。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｂｏｃであり；
Ｒ２が、エチルであり；
ＰＧが、ベンゾイルであり、そして式：
【化６０】
0005728752.tif 000074
で示される部分が、
【化６１】
0005728752.tif 000075
を表す、請求項１５記載の大環状エステル。
【請求項１７】
式II：
【化６２】
0005728752.tif 000076
（式中、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、ＰＧは、ベンゾイルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）で示されるジエン化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｂｏｃであり；Ｒ２が、エチルであり；ＰＧが、ベンゾイルであり、そして式：
【化６３】
0005728752.tif 000077
で示される部分が、
【化６４】
0005728752.tif 000078
を表す、請求項１７記載のジエン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式XXII：
【０００２】
【化１】
0005728752.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである）で示される大環状ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤化合物の新規な製造方法に関する。
【０００４】
特に、式XXIIｂ：
【０００５】
【化２】
0005728752.tif 000003
【０００６】
で示されるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤化合物は、前臨床開発に推薦された。
【０００７】
式XXIIで示される大環状化合物の合成における重要な工程は、適切な閉環メタセシス（ＲＣＭ）触媒の存在下でのジエン化合物の閉環メタセシス反応である。
【０００８】
ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０３７２１４又はＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０１５８２４によれば、式２ａ：
【０００９】
【化３】
0005728752.tif 000004
【００１０】
で示されるジエン化合物を、Nolan又はHoveyda触媒の存在下でＲＣＭに供して、式２ｂ：
【００１１】
【化４】
0005728752.tif 000005
【００１２】
で示される大環状エステルを形成させる。
【００１３】
ヒドロキシ官能基の置換は、最先端の技術により、次の工程で実施される。
【００１４】
当該技術で開示されたＲＣＭが、収率が高くないこと、触媒選択性が低いこと、及び非常に低い基質濃度で反応を実施する必要があることから、反応の性能が低くなり、言い換えれば、効率が低く、コストが高いことが見出された。
【００１５】
それゆえ本発明の目的は、技術的規模に適用可能であり、そして当該技術分野で公知の欠点を克服することが可能な改善された方法を見出すことである。
【００１６】
この目的が、以下に概説する本発明の方法により達成しうることが見出された。
【００１７】
式XXII：
【００１８】
【化５】
0005728752.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲン原子である）で示される大環状化合物の製造方法は、
ａ）式II：
【００２０】
【化６】
0005728752.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ１及びＰＧは、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）で示されるジエン化合物を、ルテニウム（II）カルベン錯体触媒の存在下で閉環メタセシス反応に供して、式Ｉ：
【００２２】
【化７】
0005728752.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒ１及びＰＧは、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）で示される大環状エステルを形成させる工程；
ｂ）式Ｉで示される大環状エステルを加水分解し、そして保護基ＰＧを除去して、式XX：
【００２４】
【化８】
0005728752.tif 000009
【００２５】
（式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである）で示される大環状酸を形成させる工程：
ｃ）式XXで示される大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングさせることにより、式XXI：
【００２６】
【化９】
0005728752.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである）で示される大環状スルホンアミドを形成させる工程；及び
ｄ）式XXIで示される大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理して、式XXIIで示される大環状化合物を形成させる工程、
のうちの一つ以上を含む。
【００２８】
以下の定義は、本発明を本明細書に記載するのに用いられた様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために示している。
【００２９】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基の反応性を妨害するために従来から用いられている任意の置換基を指す。適切なアミノ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385に記載されている。Ｒ１に適したアミノ保護基は、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ又はＶｏｃである。Ｒ１に関して定義された好ましいアミノ保護基は、Ｂｏｃである。ＰＧに適したアミノ保護基は、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はＣ１−６−アルコキシカルボニルであるが、好ましくはベンゾイルである。
【００３０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。一般に好ましいハロゲンは、塩素であるが、Ｘに関して好ましいハロゲンは、フッ素である。
【００３１】
好ましい実施態様において、式：
【００３２】
【化１０】
0005728752.tif 000011
【００３３】
で示される部分は、
【００３４】
【化１１】
0005728752.tif 000012
【００３５】
を表す。
【００３６】
単独又は他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ１−６−アルキル」は、炭素原子が１〜６個、好ましくは炭素原子が１〜４個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及びペンチル又はヘキシル、並びにそれらの異性体を例とする。
【００３７】
Ｒ２に関して本明細書で用いられる用語「Ｃ１−４−アルキル」は、炭素原子が１〜４個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルを指し、好ましくはエチルを指す。
【００３８】
単独又は他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、炭素原子が２〜６個、好ましくは炭素原子が２〜４個の分枝鎖又は直鎖一価不飽和脂肪族炭化水素基を指す。この用語は、更に、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニル、並びにそれらの異性体を例とする。好ましいアルケニル基は、ビニルである。
【００３９】
単独又は他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、炭素原子が２〜６個、好ましくは炭素原子が２〜４個の分枝鎖又は直鎖一価不飽和脂肪族炭化水素基を指す。この用語は、更に、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニル及びそれらの異性体を例とする。
【００４０】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロゲンで置換されたＣ１−６−アルキル基を指し、ここで、ハロゲンは、上記で示された意味を有する。好ましい「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」基は、フッ素化されたＣ１−６−アルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、Ｃ４Ｆ９である。
【００４１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、酸素原子に結合した、炭素原子が１〜６個、好ましくは炭素原子が１〜４個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ及びヘキシルオキシである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されたアルコキシ基である。
【００４２】
アルコキシ基のアルキル鎖は、上記で定義されたアルコキシ基、好ましくはメトキシもしくはエトキシで、又はアリール基、好ましくはフェニル基で場合により置換、特に一置換、二置換又は三置換されていてもよい。好ましい置換されたアルコキシ基は、ベンジルオキシ基である。
【００４３】
用語「Ｃ１−６−アルキルカルボニル」は、Ｃ１−６−アルキルで置換されたカルボニル基、好ましくはＣ１−４−アルキルカルボニル基を指す。それは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル又はピバロイルを含む。好ましいアルキルカルボニル基は、アセチルである。
【００４４】
用語「Ｃ１−６−アルキルチオ」は、基Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−、好ましくはＣ１−４−アルキル、例えばメチルチオ又はエチルチオを指す。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されたアルキルチオ基である。
【００４５】
用語「アリールチオ」は、基アリール−Ｓ−、好ましくはフェニルチオを指す。
【００４６】
用語「Ｃ１−６−アルキルスルホニル」は、Ｃ１−６−アルキルで置換されたスルホニル基、好ましくはメチルスルホニルを指す。
【００４７】
用語「Ｃ１−６−アルキルスルフィニル」は、Ｃ１−６−アルキルで置換されたスルフィニル基、好ましくはメチルスルフィニルを指す。
【００４８】
用語「ＳＯ２−アリール」は、スルホニルで置換されたアリール基を指す。好ましいＳＯ２−アリール基は、ＳＯ２−フェニルである。
【００４９】
用語「ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”」は、アミノ基ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素もしくはＣ１−６−アルキルの意味を有するか、又はＲ’とＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、炭素環、例えば、−（ＣＨ２）４−もしくは−（ＣＨ）４−を形成している）で置換されたスルホニル基を指す。好ましいＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”基は、ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００５０】
用語「モノ−又はジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」は、Ｃ１−６−アルキル、好ましくはＣ１−４−アルキルで一置換又は二置換されているアミノ基を指す。モノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ基としては、例えば、メチルアミノ又はエチルアミノが挙げられる。用語「ジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はエチルメチルアミノが挙げられる。好ましいのは、本明細書に具体的に例示されたモノ−又はジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基である。本明細書では、用語「ジ−Ｃ１−６−アルキル−アミノ」が、２個のアルキル基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員複素環を形成している環系を包含し、その環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される更なるヘテロ原子を１個有していてもよいことを理解されたい。
【００５１】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個含む「Ｃ３−７−シクロアルキル」基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す。
【００５２】
用語「アリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，アルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、アリール及び／又はアリールオキシで場合により一置換、二置換、三置換又は多置換されていてもよいフェニル又はナフチル基に関する。好ましいアリール基は、通常、フェニルであるが、アリール基に関する選好性は、特定の置換基に関して以後に示されるとおり異なっていてもよい。
【００５３】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合したアリール基に関する。用語「アリール」は、上記で定義された意味を有する。好ましいアリールオキシ基は、フェニルオキシである。
【００５４】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基に結合したアリール基に関する。用語「アリール」は、上記で定義された意味を有する。好ましいアリールアルキル基は、ベンジルである。
【００５５】
用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基に結合したアリール基に関する。用語「アリール」は、上記で定義された意味を有する。好ましいアリールカルボニル基は、ベンゾイルである。
【００５６】
用語「ヘテロアリール」は、環内にヘテロ原子を１〜３個含み、残りが炭素原子である、複素環式アリール基に関する。適切なヘテロ原子としては、非限定的に、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。例示的なヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルが挙げられる。アリール基と同様に、ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，アルキル）、Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”、アリール及び／又はアリールオキシで場合により一置換、二置換、三置換又は多置換されていてもよい。
【００５７】
式XVで示されるジエン出発化合物は、以下のスキーム１により調製することができる。
【００５８】
【化１２】
0005728752.tif 000013
【００５９】
例えば、ビニルシクロプロパンカルボキシラートＸを、硫酸で処理してXIを形成させ、その後、Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリンとカップリングさせて、XIIを形成させる。４−フルオロイソインドリンを用いて、遊離ＯＨ基の位置でカルバマートを形成させると、XIIIが得られ、その後、Ｂｏｃ−保護基を除去し、そして（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エン酸側鎖を付加すると、ジエンXVを提供することができる。
【００６０】
Ｎ−置換の導入及び式IIで示されるジエンの形成は、以下のスキーム２により達成することができる。
【００６１】
【化１３】
0005728752.tif 000014
【００６２】
例えば、ジエンXVを、アルカリもしくはアルカリ土類ハロゲン化物（例えば、塩化リチウム）の存在下、カルボン酸無水物で処理して、アセチルのようなＣ１−６−アルキルカルボニル置換基を導入するか、又は塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下、二カルボン酸ジアルキルで処理して、ＢｏｃのようなＣ１−６−アルコキシカルボニル置換基を導入する。
【００６３】
式II：
【００６４】
【化１４】
0005728752.tif 000015
【００６５】
（式中、Ｒ１及びＰＧは、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）で示されるジエン化合物は、当該技術分野で公知ではない化合物であり、したがって、本発明の更なる実施態様を表す。
【００６６】
好ましいのは、Ｒ１が、Ｂｏｃであり、Ｒ２が、エチルであり、ＰＧが、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はＣ１−６−アルコキシカルボニルであり、そして式：
【００６７】
【化１５】
0005728752.tif 000016
【００６８】
で示される部分が、
【００６９】
【化１６】
0005728752.tif 000017
【００７０】
を表す、式IIで示されるジエン化合物である。
【００７１】
更により好ましいのは、ＰＧが、ベンゾイルである、式IIで示されるジエン化合物である。
【００７２】
工程ａ）
【００７３】
工程ａ）では、ＲＣＭ反応を介して式IIで示されるジエン化合物を式Ｉで示される大環状エステルに変換することが必要となる。
【００７４】
ＲＣＭ反応は、上記で概説されたとおり、式：
【００７５】
【化１７】
0005728752.tif 000018
【００７６】
［式中、Ｌ、Ｌ１及びＬ２は、中性リガンドであり；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、陰イオン性リガンドであり；
Ｙは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニルもしくはアリールであるか、又はＹとＲ８は、一緒になって、（ＣＨ＝ＣＲ）−又は−（ＣＨ２）ｎ−架橋を形成しており、ここで、ｎは、２又は３の意味を有し、そしてＲは、Ｒ４に関して定義されたとおりであり；
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであるか；又は
Ｙ１とＹ２は、一緒になって、形式：
【００７７】
【化１８】
0005728752.tif 000019
【００７８】
（ここで、Ｇは、水素又はアリールである）の環状化合物を形成しているか；又は
Ｙ１とＹ２は、一緒になって、形式：
【００７９】
【化１９】
0005728752.tif 000020
【００８０】
のクムレニル基を形成しており；
Ｙ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
Ｙ４及びＹ５は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニルであり；
Ｒａ１、Ｒａ２及びＲａ３は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、又はＲａ１とＲａ２、もしくはＲａ２とＲａ３、もしくはＲａ１とＲａ３は、一緒になって、１，５−架橋シクロオクチル基を形成しており；
Ｒｂは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”の意味を有し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはＣ１−６−アルキルの意味を有するか、又はＲ’とＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、炭素環を形成しており；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル又はＯＳｉ（Ｃ１−６−アルキル）３及びＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”の意味を有し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、アリールもしくはＣ１−６−アルキルの意味を有するか、又はＲ’とＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、炭素環を形成しており；
アレーンは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ＮＯ２、アミノ、モノ−Ｃ１−６−アルキル−もしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”で場合により一置換、二置換、三置換又は多置換されているフェニル又はナフチルを表し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、アリールチオ、又は−ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素，Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキルであるか、又はＲ’とＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、更なるヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含みうる５〜８員炭素環を形成しており；
Ｒ２ａ及びＲ３ａは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ７−１８−アリールアルキルであるか、又は
Ｒ１ａとＲ２ａもしくはＲ３ａは、一緒になって、５〜１２員炭素環を形成している］で示される化合物から選択されるルテニウム（II）カルベン錯体触媒を用いて実施される。
【００８１】
リガンドＬは、好ましくは
【００８２】
【化２０】
0005728752.tif 000021
【００８３】
（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ２−６−アルケニル又は１−アダマンチルであり、そして
Ｒ９ａ−ｄは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニルもしくはアリールであるか、又はＲ９ｂとＲ９ｃもしくはＲ９ａとＲ９ｄは、一緒になって、−（ＣＨ２）４−架橋を形成しているか；
又は式IX中のＲ９ａ及びＲ９ｄは、両方とも、ハロゲン、好ましくは塩素の意味を有し；
Ｒａ１−ａ３は、上記で概説されたとおりであるが、好ましくはシクロヘキシル又はフェニルである）から選択される中性リガンドである。
【００８４】
好ましい実施態様において、Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−６−アルキル又はフェニル基であり、該フェニル基は、Ｃ１−６−アルキルで一置換、二置換又は三置換されている。
【００８５】
Ｒ１０及びＲ１１は、より好ましくは、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、イソプロピル、２−メチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニル、最も好ましくは２，４，６−トリメチルフェニルの意味を有する。
【００８６】
好ましい実施態様において、Ｒ９ａ及びＲ９ｃは、メチルもしくはフェニルであり、そしてＲ９ｂ及びＲ９ｄは、水素であるか、又はＲ９ａとＲ９ｃもしくはＲ９ｂとＲ９ｄは、一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−架橋を形成しており、ここで、ｎは、３もしくは４の意味を有する。本明細書では、キラル炭素原子が、存在する場合には、ラセミ体及び鏡像的に純粋な形態の両者が含まれることを理解されたい。
【００８７】
更に好ましい実施態様において、Ｒ９ａ〜ｄは、水素である。
【００８８】
更に好ましい実施態様において、Ｌは、
【００８９】
【化２１】
0005728752.tif 000022
【００９０】
（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、上記で記載されたとおりである）である。
【００９１】
陰イオン性リガンドＸ１及びＸ２は、好ましくは、ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物、例えば、シアン化物、チオシアン酸塩、シアン酸塩、イソシアン酸塩、酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩から選択してもよい。
【００９２】
Ｘ１及びＸ２に関する好ましい陰イオン性リガンドは、ハロゲン化物であるが、クロロが、最も好ましい陰イオン性リガンドである。
【００９３】
Ｙは、好ましくは水素である。
【００９４】
Ｙ１及びＹ２は、同一又は異なっており、そして好ましくは水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、フェニル、フェニルチオを表すか、又は    
Ｙ１とＹ２は、一緒になって、形式：
【００９５】
【化２２】
0005728752.tif 000023
【００９６】
（ここで、Ｇは、水素又はフェニルである）の環状化合物を形成しており；
Ｙ３は、好ましくは水素である。
【００９７】
Ｙ４及びＹ５は、同一又は異なっており、好ましくは水素、Ｃ１−６−アルキル、アリール又はアリールチオを表す。
【００９８】
Ｒｂは、上記で概説されたとおりであるが、好ましくはＣ１−６−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルを表す。
【００９９】
ａ、ｂ及びｄに関する好ましい意味は、水素である。
【０１００】
ｃに関する好ましい意味は、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、アリールの意味を有するか、又はＲ’とＲ”は、Ｎ原子と一緒になって、炭素環を形成している）である。
【０１０１】
より好ましいｃは、水素、Ｃｌ、ニトロ、ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”を意味する。
【０１０２】
アレーンの好ましい意味は、ベンゼン、ｐ−シメン、メシチレン又はｐ−キシレンである。
【０１０３】
以下の触媒は、好ましいルテニウム（II）カルベン錯体触媒を表す。
【０１０４】
【表１】
0005728752.tif 000024
0005728752.tif 000025
0005728752.tif 000026
0005728752.tif 000027
【０１０５】
更により好ましいのは、
［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（ベンジリデン）］、
［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（２−ｉＰｒＯＰｈ））（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］、
［ＲｕＣｌ２（ＰＣｙ３）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）（３−フェニルインデニル−１−イデン）］、
［ＲｕＣｌ２（３−フェニルインデニル−１−イデン）（ＩｍＭｅｓ）（ＰＣｙ３）］、
［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ２Ｍｅ）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］、
［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＥｔ２）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］、
［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−モルホリン）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］、
［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］、
［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＭｅ２ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］及び
［ＲｕＣｌ２（＝ＣＨ（ｏ−ＯＣＨ２ＣＯ−Ｎ−ピロリジン）Ｐｈ）（ＩｍＨ２Ｍｅｓ）］
である。
【０１０６】
ＲＣＭ反応は、通常、有機溶媒中、好ましくは芳香族有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン又はメシチレン）中、又はハロゲン化芳香族溶媒（例えば、α，α，α−トリフルオロトルエン、オクタフルオロトルエン、１，２−ジフルオロベンゼン又はヘキサフルオロベンゼンのようなポリフッ素化ベンゼン又はトルエン）中で実施される。同じくハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン）も、適切な溶媒である。溶媒は、単独の溶媒として、又は異なる溶媒の混合物として用いてもよい。加えて、脂肪族炭化水素から選択される共溶媒、例えば、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンを、用いてもよい。
【０１０７】
反応温度は、一般に、２０℃〜１４０℃、好ましくは４０℃〜１００℃、更により好ましくは５０℃〜９０℃の範囲内で選択される。
【０１０８】
触媒に対する基質のモル比Ｓ／Ｃは、通常、２０〜１００００の範囲内で選択されるが、好ましくは１５０〜４０００の範囲内で選択される。
【０１０９】
厳密な基質濃度は、重要ではなく、それは、０．１〜２５％の非常に広い範囲内で選択することができる。技術的見地から、５〜１５％の基質濃度を用いることが好ましい。
【０１１０】
反応混合物に不活性ガスをバブリングさせながら、又はわずかに減圧させて、反応を実施することが簡便である。
【０１１１】
式Ｉで示される大環状エステルは、当業者に公知の方法を用いることにより、例えば、カラムクロマトグラフィー又は結晶化により単離することができる。メタセシス反応混合物は、また、簡単な抽出後処理の後、次の工程に直接用いることができる。
【０１１２】
大環状エステルＩの溶液からほとんどの触媒を除去するために、反応混合物を錯化剤（例えば、エチレンジアミン）で処理して、得られた可溶化ルテニウム化合物を酸性水に抽出することができる。エチレンジアミンの量は、重要ではなく、それは、触媒に対して１：１〜１００：１のモル比、好ましくは２０：１〜７０：１のモル比で用いることができる。
【０１１３】
式Ｉ：
【０１１４】
【化２３】
0005728752.tif 000028
【０１１５】
（式中、Ｒ１及びＰＧは、アミノ保護基であり、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンである）で示される大環状エステルは、当該技術分野で公知ではない化合物であり、つまり本発明の更なる実施態様を表す。
【０１１６】
好ましい式Ｉで示される大環状エステルにおいて、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、Ｒ２は、エチルであり、ＰＧは、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はＣ１−６−アルコキシカルボニルであり、そして式：
【０１１７】
【化２４】
0005728752.tif 000029
【０１１８】
で示される部分は、
【０１１９】
【化２５】
0005728752.tif 000030
【０１２０】
を表す。
【０１２１】
更に好ましい式Ｉで示される大環状エステルにおいて、ＰＧは、ベンゾイルである。
【０１２２】
工程ｂ）
【０１２３】
工程ｂ）では、該エステルを加水分解して、式Ｉで示される大環状エステルの保護基ＰＧを除去し、そして式XXで示される大環状酸を形成させることが必要となる。
【０１２４】
好ましい実施態様において、式Ｉ：
【０１２５】
【化２６】
0005728752.tif 000031
【０１２６】
（式中、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、Ｒ２は、エチルであり、ＰＧは、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はＣ１−６−アルコキシカルボニルであり、そして式：
【０１２７】
【化２７】
0005728752.tif 000032
【０１２８】
で示される部分は、
【０１２９】
【化２８】
0005728752.tif 000033
【０１３０】
を表す）で示される大環状エステルが、用いられる。更により好ましい実施態様において、ＰＧは、ベンゾイルである。
【０１３１】
加水分解及び保護基ＰＧの除去は、通常、テトラヒドロフラン、メタノールもしくはエタノール、又はそれらの混合物のような溶媒中、水酸化アルカリ水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）で、０℃〜４０℃の温度で処理することにより達成することができる。
【０１３２】
ＰＧ＝Ｃ１−６−アルコキシカルボニルの場合、その除去は、通常、酸（例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）で処理することにより達成することができる。酸処理では、Ｂｏｃ基Ｒ１も除去される場合があるため、続く合成工程を実施するには、このＢｏｃ基Ｒ１を再導入する必要がある。
【０１３３】
反応混合物を、通常は塩酸で、中和した後、式XXで示される大環状酸を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）での抽出により単離することができる。適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で結晶化することにより、９８％を超える純度（ＨＰＬＣ、面積）の結晶生成物が得られる。
【０１３４】
本発明の更に好ましい実施態様において、式XXで示される大環状酸は、式XIVａで示される中間体から、中間体生成物を単離せずに直接得ることができる。
【０１３５】
【化２９】
0005728752.tif 000034
【０１３６】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上述の意味を有する）
【０１３７】
工程ｃ）
【０１３８】
工程ｃ）では、式XXで示される大環状酸をシクロプロピルスルホンアミドとカップリングさせて、式XXIで示される大環状スルホンアミドを形成させることが必要となる。
【０１３９】
好ましい実施態様において、式XXｂ：
【０１４０】
【化３０】
0005728752.tif 000035
【０１４１】
で示される大環状酸が、用いられる。
【０１４２】
第一の工程において、式XXで示される大環状酸を、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムのようなアルカリ炭酸塩）及び適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で無水酢酸と反応させて、式XXIII:
【０１４３】
【化３１】
0005728752.tif 000036
【０１４４】
（式中、Ｒ１は、アミノ保護基であり、そしてＸは、ハロゲンである）で示されるアズラクトン中間体にする。
【０１４５】
その反応は、便法として、１０℃〜５０℃の温度で実施される。
【０１４６】
一般的に、アズラクトン中間体は、単離せず、そのまま更に無機塩基（例えば、炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩）の存在下でシクロプロピルスルホンアミドと反応させて、式XXIで示される大環状スルホンアミドにする。
【０１４７】
この第二の工程における反応は、便法として、５０℃〜７０℃の温度で実施される。
【０１４８】
反応の完了時に、反応混合物を水で処理することができる。水相の分離及び除去の後、有機相を、更に、適切な有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はトルエン）で希釈して、例えば、水性硫酸及び水で洗浄してもよい。
【０１４９】
その後、溶媒をエタノールに交換した後、そのエタノール性溶液を水に添加して所望の生成物を沈殿させることにより、式XXIで示される大環状スルホンアミドの単離を果たすことができる。
【０１５０】
しかし、好ましい実施態様において、式XXIで示される大環状スルホンアミドは単離せず、本明細書の上記で記載されたとおり処理された有機相は、連続共沸蒸留により残留水を含まない。
【０１５１】
その後、混合物は、続く工程ｄ）に直接用いることができる。
【０１５２】
工程ｄ）
【０１５３】
工程ｄ）では、式XXIで示される大環状スルホンアミドをナトリウム塩基で処理して、最終生成物、即ち、式XXIIで示される大環状化合物を形成させることが必要となる。
【０１５４】
好ましい実施態様において、式XXIｂ：
【０１５５】
【化３２】
0005728752.tif 000037
【０１５６】
で示される大環状スルホンアミドが、用いられる。
【０１５７】
一般的に、工程ｃ）で得られた無水混合物を、メタノールの存在下、ナトリウム塩基、例えば水酸化ナトリウム、好ましくはその水溶液、ナトリウムメチラート又はナトリウムエトキシド、好ましくはナトリウムメチラートで、０℃〜５０℃の温度で処理する。
【０１５８】
反応の完了時に、反応混合物を適切な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と水との混合物で処理し、その後、式XXIIで示されるナトリウム化合物、好ましくは式XXIIｂで示される化合物の結晶を、良好な純度及び収率で回収することができる。
【０１５９】
実施例
略語：
ｒ．ｔ．＝室温
ＩｍＨ２Ｍｅｓ＝１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン
ＩｍＭｅｓ＝１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリリデン
ＩｍＨ２Ｐｒ＝１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン
ＲＣＭ＝閉環メタセシス
Ｓ／Ｃ＝基質モル対触媒比
Ｍｅｓ＝２，４，６−トリメチルフェニル
ａ％＝ＨＰＬＣ面積％
【０１６０】
ジエン XV：４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸、（３Ｒ、５Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル］−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル。
【０１６１】
【化３３】
0005728752.tif 000038
【０１６２】
Ｎ−アセチル−ジエン IIｂ：４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−［アセチル−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバモイル］−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【０１６３】
Ｎ−プロピオニル−ジエン IIｃ：４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−［（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−プロピオニル−カルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル
【０１６４】
Ｎ−ＢＯＣ−ジエン IIａ：４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−５−［tert−ブトキシカルボニル−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−アミノカルボニル］−ピロリジン−３−イルエステル
【０１６５】
Ｎ−ベンゾイル−ジエン IIｄ：
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−［ベンゾイル−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバモイル］−１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エノイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【０１６６】
Ｎ−アセチル−ＲＣＭ−エステル Ｉｂ：（Ｚ）−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−３−アセチル−１４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１８−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１６７】
原子のナンバリングを以下に示す。
【０１６８】
【化３４】
0005728752.tif 000039
【０１６９】
Ｎ−プロピオニル−ＲＣＭ−エステル Ｉｃ：
（Ｚ）−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−１４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１８−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３−プロピオニル−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１７０】
Ｎ−ＢＯＣ−ＲＣＭ−エステル−Ｉａ：
（Ｚ）−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−１４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１８−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−３，４−ジカルボン酸３−tert−ブチルエステル４−エチルエステル。
【０１７１】
Ｎ−ベンゾイル−ＲＣＭ−エステル Ｉｄ：
（Ｚ）−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−３−ベンゾイル−１４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１８−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１７２】
ＲＣＭ−カルボン酸 XXｂ：
（Ｚ）−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−１４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１８−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−４−カルボン酸。
【０１７３】
ＲＣＭ−エステル XVI：
（Ｚ）−（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−１４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１８−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル。
【０１７４】
【表２】
0005728752.tif 000040
0005728752.tif 000041
0005728752.tif 000042
0005728752.tif 000043
【０１７５】
ａ）Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Postfach, CH-9471 Buchs, Switzerlandより市販。
ｂ）Zannan Pharma Ltd. 4299 Jindu Road, Bld. 3, Shanghai, 201108, P.R. China and Strem Chemicals Inc., 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098, USAより市販。
ｃ）Umicore & Co., Rodenbacher Chaussee 4, D-63403 Hanau, Germany and Strem Chemicals Inc., 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098, USAより市販。
ｄ）Degussa AG, Rodenbacher Chaussee 4, D-63403 Hanau, Germanyより市販。
ｅ）WO2008/000644 A1に従って調製。 
ｆ）２００８年４月１１日に出願されたEP Appl. No. 08154367.0に従って調製。
ｇ）Strem Chemicals, Inc., Postfach 1215, KEHL, 77672, Germanyより市販。
【０１７６】
ジエン化合物IIａ〜IIｄの調製：
実施例Ａ
【０１７７】
【化３５】
0005728752.tif 000044
【０１７８】
テトラヒドロフラン３３０ml中のジエン XV（４０．０ｇ、５３．８０mmol、９２．１％含有）の溶液に、アルゴン下、トリエチルアミン２２．７０ml（１６３．５mmol）、塩化リチウム６．９０ｇ（１６１．６mmol）及び無水酢酸１５．０ml（１５９mmol）を加え、混合物を６時間の間６０℃（内部温度）で撹拌し、その後、わずか２面積％のジエン XVが未反応のまま残った。わずかに濁った反応混合物を冷却し、濾過し、沈殿物をテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固した（４０℃／１８０mbar）。油状残留物を酢酸エチル５００mlに溶解し、０．５M塩酸３００mlで抽出した。水相を酢酸エチル総量１Ｌで逆抽出した。合わせた有機相を塩酸３００ml、脱イオン水３００mlで洗浄し、次に硫酸ナトリウム７０ｇで乾燥させ、濾過した。濾液を脱色炭で処理し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。油状残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１kg ０．０４０〜０．０６３mm）により精製し、９：１〜３：２の勾配を用いヘプタンと酢酸エチルの混合物で溶出した。同程度の純度で所望の生成物を含有する画分を回収し、恒量に蒸発乾固して（４０℃／１６mbar／３時間）、９６面積％（ＨＰＬＣによる）及び８５％（ＮＭＲによる）でジエン−アセタート IIｂ ２７．６ｇを白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ法：実施例１と同じ。保持時間：ジエン XV ８．６６分、ジエン−アセタート IIｂ １０．１分。
ＭＳ［ＭＨ］＋６５７．４ｕ、７２７．４［ＭＮＨ４］＋。
ＮＭＲ（選択ピーク、δ、ＣＤＣｌ３）：（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）２．２６（ｓ、３Ｈ）、（ＣＨ３−ＣＨ２）１．２２（ｔ、３Ｈ）、（ＣＨ３−ＣＨ２）４．１３（ｍ、２Ｈ）、（ｔ−Ｂｕ）１．３３（ｓ、９Ｈ）。
ＩＲ：１７１０ｃm−１におけるカルボニルシグナル（強、幅広）、１６３２ｃm−１（中、幅広）。
【０１７９】
実施例Ｂ
【０１８０】
【化３６】
0005728752.tif 000045
【０１８１】
テトラヒドロフラン１２０ml中のジエン XV（１５．３ｇ、２２mmol）の溶液に、アルゴン下、トリエチルアミン６．８ｇ（６７mmol）、塩化リチウム２．９ｇ（６７mmol）及びプロピオン酸無水物６．４ｇ（４９mmol）を加えた。混合物を８０℃に１０時間３０分加熱し、次に室温に冷まし、更に１１時間撹拌した。この後、工程内制御により、９９．６％（ＨＰＬＣ）の変換が示された。混合物に、水１００mL及びＨＣｌ水溶液（３７％）３．５mLを加えた。二相性混合物を酢酸エチルで抽出し、水層を分離し、有機層をブライン１００mLで洗浄した。水層を酢酸エチル２００mLで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。褐色の油状残留物２６．８ｇを得た。油状残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６００ｇ ０．０４０〜０．０６３mm）により精製し、７：３〜７：４の勾配を用いヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出した。同程度の純度で所望の生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固して、９７．６面積％（ＨＰＬＣによる）の純度でIIｃ １６．８ｇを無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ、［ＭＨ］＋７８５．４１３１５。
ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、１５０℃）：１．０９（ｔ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．３−１．４（ｍ、６Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、ｂｒ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、ｂｒ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、４Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．１６−５．３３（ｍ、３Ｈ）、５．７４−５．８５（ｍ、２Ｈ）、６．０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）。
ＩＲ（選択吸収、ｃm−１）：３２９４、２９８０、２９３４、１７０５、１６３１、１５９６、１５１８、９９６、９１１、７７６。
【０１８２】
実施例Ｃ：
【０１８３】
【化３７】
0005728752.tif 000046
酢酸エチル９０ml中のジエン XV（１５．３ｇ、２２mmol）の溶液に、アルゴン下、４−ジメチルアミノピリジン０．８２ｇ（６．７mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル６．９ｇ（３１mmol）を５分以内に加えた。反応混合物を２３℃に加熱し、この温度で２２５分間撹拌した。この後、わずか３．８面積％のジエン XVが未反応のまま残った。混合物に、０．１N ＨＣｌ水溶液５０mL及び酢酸エチル５０mLを加えた。水相を分離し、酢酸エチル１００mLで抽出した。有機層を水５０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。褐色の油状残留物２１．１ｇを得た。油状残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．０４０〜０．０６３mm）により精製し、８：２〜７：３の勾配を用いヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出した。同程度の純度で所望の生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固して、９８．５面積％（ＨＰＬＣによる）でＮ−ＢＯＣ−ジエン IIａ １７．３ｇを黄色を帯びた固体として得た。
ＨＲＭＳ、［ＭＨ］＋７８５．４１３１５。
ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、１２０℃）：１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．４８−２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、４Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、６Ｈ）、５．７８（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）。ＩＲ（選択吸収、ｃm−１）：３２８９、１７１９、１６３４、１５２３、１０１９、９９７、７７６。
実施例Ｄ：
【０１８４】
【化３８】
0005728752.tif 000047
【０１８５】
トルエン２００ml中のジエン XV（３０．０ｇ、４１．６７mmol）の溶液に、アルゴン下、氷浴中、塩化ベンゾイル７．２０ml（７９．２mmol）を加えた。次に、テトラヒドロフラン（３８．５ml、７７．０mmol）中のリチウムtert−ブトキシド２M溶液を５分以内に加え、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。この後、わずか４．６面積％のジエン XVが未反応のまま残った。２M水酸化ナトリウム溶液（５０ml、１００mmol）を滴下した後、有機相を分離し、水、１M塩酸及び水各５０mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られた褐色の油状残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．０４０〜０．０６３mm）により精製し、３：１〜１：１の勾配を用いヘプタンと酢酸エチルの混合物で溶出した。同程度の純度で所望の生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固して、９６．０面積％（ＨＰＬＣによる）でＮ−ベンゾイル−ジエン IIｄ ２６．８ｇ（７８．２％）を黄色を帯びた固体として得た。
ＨＲＭＳ：［ＭＨ］＋７８９．３８５８．
ＩＲ（nujol、ｃm−１、選択シグナル）：１７０８、１６４０（Ｃ＝Ｏ）
【０１８６】
ＲＣＭ実施例：
比較例Ａ（Ｎ置換のないＲＣＭ）
【０１８７】
【化３９】
0005728752.tif 000048
【０１８８】
トルエン３９０ml中のジエン XV６．６０ｇ（５．００mmol）の溶液（トルエン中５１．４％溶液として）に、真空下（圧力＝約０．２６bar）、７０℃で、滴下漏斗により、トルエン２０ml中の触媒5058 ３．５９mg（０．００５mmol）の溶液を加えた。触媒は約１時間の間加えた。これらの条件下、反応の過程において、少量のトルエン（１９ml）を留去した。総反応時間の２時間後、周囲圧力で、エチレンジアミン１７μl（０．２５２mmol）を加え、反応混合物を真空下で濃縮し、０．５M塩酸水溶液で洗浄し、脱色炭で処理し、蒸発乾固した。ＲＣＭ−エステル XVIを、純度８４．２面積％（７５．７％含有、収率８２．５％）でオフホワイトの固体（３．５８ｇ）として単離した。
【０１８９】
実施例１（Ｓ／Ｃ２０）
【化４０】
0005728752.tif 000049
【０１９０】
グローブボックス（Ｏ２＜２ppm）中、トルエン１．７ml（塩酸水溶液で洗浄し、アルゴン下で蒸留）中のＮ−アセチル−ジエン IIｂ ６０．０mg（０．０７０mmol、含有量により修正）及び触媒5024 ２．３２mg（０．００３５mmol）の溶液を、１５mlスクリューキャップ付きフラスコ中、６０℃で撹拌した。１．５時間後、エチレンジアミン１滴を加え、混合物を、グローブボックスの外側で約３０分間撹拌した。１M塩酸水溶液１mlを加えた後、二相性混合物を約５分間撹拌した。有機相の一部０．５mlを除去し、蒸発乾固し；油状残留物をアセトニトリル１mlに溶解し、ＨＰＬＣにより分析した。変換は９９．６面積％であり、所望の生成物（Ｎ−アセチル−ＲＣＭ−エステル Ｉｂ）は、純度８９面積％であった。
変換及び選択性の決定のためのＨＰＬＣ法：Waters XBridge C18カラム、４．６×１５０mm、溶媒Ａ：水／アセトニトリル  ９５／５、溶媒Ｂ：アセトニトリル、溶媒Ｃ：Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４−緩衝液ｐＨ３（１ｇ  水／アセトニトリル  ９：１  １ｌ中）、勾配 Ａ／Ｂ／Ｃ  ５０／４０／１０→１０／８０／１０（６．５分以内）、次に１４分 定組成、４０℃、２１０nm、１ml／分。保持時間：トルエン ６．０分、ジエン−アセタート IIｂ １０．０分、Ｎ−アセチル−ＲＣＭ−エステル Ｉｂ ８．６５分（ＨＰＬＣ／ＭＳにより同定、［ＭＨ］＋６９９．４ｕ）、二量体副生成物のピーク（１３．３、１３．８及び１５．６分）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］＋１３９６及び１４２３ｕ）。二量体のピークの合計のみが表及び実験において示される。
【０１９１】
実施例２ａ〜２ｏ
表１の例を、種々の触媒の存在下で実施したことを除いては、実施例１と同じ手順及び条件を使用して実施した。
【０１９２】
【表３】
0005728752.tif 000050
【０１９３】
実施例３（Ｓ／Ｃ１８）：
【０１９４】
【化４１】
0005728752.tif 000051
グローブボックス（Ｏ２＜２ppm）中、トルエン１．７ml（塩酸水溶液で洗浄し、アルゴン下で蒸留）中のＮ−プロピオニル−ジエン IIｃ ６０．０mg（０．０７０mmol、含有量により修正）及び触媒5024 ２．４９mg（０．００３８mmol）の溶液を、１５mlスクリューキャップ付きフラスコ中、６０℃で撹拌した。１．５時間後、エチレンジアミン１滴を加え、混合物を、グローブボックスの外側で約３０分間撹拌した。１M塩酸水溶液１mlを加えた後、二相性混合物を約５分間撹拌した。有機相の一部０．５mlを除去し、蒸発乾固し；油状残留物をアセトニトリル１mlに溶解し、ＨＰＬＣにより分析した。変換は＞９９．５面積％であり、所望の生成物（Ｎ−プロピオニル−ＲＣＭ−エステル Ｉｃ）は、純度８６面積％であった。
変換及び選択性の決定のためのＨＰＬＣ法：実施例１と同じ。保持時間：トルエン６．０分、Ｎ−プロピオニル−ジエン IIｃ １０．７分、Ｎ−プロピオニル−ＲＣＭ−エステル Ｉｃ ９．２分（ＨＰＬＣ／ＭＳにより同定、［ＭＨ］＋７１３．３ｕ）、二量体副生成物のピーク（１７．４分）。
（ＭＳ：［ＭＨ］＋１４２６．６ｕ）、未知の副生成物のピーク（１２．３分）（ＭＳ：７６８）、１４．０及び１６．７（複雑なＭＳスペクトル）。
ＮＭＲ：（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、１２０℃）：１．０７（ｔ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．４８（ｍ、６Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．２２（ｍ、５Ｈ）、４．６６（ｓ、４Ｈ）、５．０８（ｔ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）。
ＩＲ（選択吸収、ｃm−１）：３２８６、１７１１、１６２７、１５２３、１３６６、１２４９、７７８。
【０１９５】
実施例４ａ〜４ｏ
表２の例を、種々の触媒の存在下で実施したことを除いては、実施例３と同じ手順及び条件を使用して実施した。
【０１９６】
【表４】
0005728752.tif 000052
【０１９７】
実施例５：（Ｓ／Ｃ５３３、濃度約１４％）
【０１９８】
【化４２】
0005728752.tif 000053
トルエン１１５ml中のＮ−ＢＯＣ−ジエンIIａ １５．７ｇ（２０mmol）の溶液を６０℃に加熱した。この温度で、トルエン５．９mLに溶解した触媒5024 １４．３mgを１時間以内に反応混合物に投与し；工程内制御により、投与の終了後、変換が完了したことが示された（IIａ 検出せず）。反応の間、混合物を窒素でパージした（１５０ml／分）。反応混合物に、エチレンジアミン１１８mgを加えた。それを室温に冷まし、０．５N ＨＣｌ水溶液４０mLを加えた。その相を分離し、水層をトルエン１００mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗生成物１８．５ｇを得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用い、８：２、次に７：３及び６：４の勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．０４０〜０．０６３mm）により、精製を行った。同程度の純度で所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮し、酢酸エチルから再結晶した。減圧下で乾燥させて、無色の結晶１１．６ｇ（９８．６面積％ＨＰＬＣ）及び濃縮した母液からの残留物２．９ｇ（９５．５面積％ＨＰＬＣ）を得た（収率９３％を示した）。
ＨＲＭＳ、［ＭＨ］＋７５７．３８１７４
ＮＭＲ（選択ピーク、δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、１２０℃）：１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）、１．２９−１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、４Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、ｂｒ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）。
ＩＲ（選択吸収、ｃm−１）：３３６１、１７３９、１６９２、１５１９、１３７０、１１７５、７９２。
【０１９９】
実施例６（Ｓ／Ｃ１０００、濃度＝８％））
トルエン７０ml中のＮ−アセチル−ジエン IIｂ ５．００ｇ（６．６７mmol）の溶液を０．５mol／ｌ ＨＣｌ １５mlで２回抽出し、ロータリーエバポレーターで、総重量４０．２ｇ（８％重量／重量濃度に対応）に濃縮した。この溶液に、真空下（圧力＝約０．２６bar）、７０℃で、滴下漏斗により、トルエン１０ml中の触媒5058 ４．７５mg（０．００６７mmol）の溶液を加えた。触媒は１時間の間加えた。これらの条件下、反応の過程において、少量のトルエン（約１０ml）を留去した。総反応時間の１．５時間後、エチレンジアミン２３μl（０．３４mmol）を周囲圧力で加え、反応混合物を真空下で濃縮し、０．５M塩酸水溶液で洗浄し、酢酸エチル１０ml及び炭０．４１ｇで処理し、３０分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固した。Ｎ−アセチル−ＲＣＭ−エステル Ｉｂを黄色の泡状物として単離した（５．０７ｇ）。
ＨＰＬＣ分析により、Ｉｂ（８９．２面積％）、０．２面積％のIIｂ及び７．７面積％の二量体が示された（ＨＰＬＣ／ＭＳにより同定）。内部標準を用いてＨＰＬＣから含有量は８３．５％であったが、これは収率９０．８％に対応する。
含有量決定のためのＨＰＬＣ法：Gemini C6-Phenolカラム、４．６×１５０mm、３．０um、溶媒Ａ：水／アセトニトリル  ９５／５、溶媒Ｂ：Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４−緩衝液ｐＨ３（１ｇ  水／アセトニトリル９：１  １ｌ中）；溶媒Ｃ：アセトニトリル勾配 Ａ／Ｂ／Ｃ  ２５／５／７０→１５／５／８０（１．０分以内）、次に４分定組成、４５℃、２１０nm、２．３ml／分。保持時間：Ｎ−アセチル−ジエン IIｂ １．８８分、Ｎ−アセチル−ＲＣＭ Ｉｂ ２．１８分、内部標準 ジニトロベンゼン（１ｇ／ｌ アセトニトリル）１０．３分。
ＭＳ：［ＭＨ］＋６９９．４；
ＮＭＲ（選択ピーク、δ、ＣＤＣｌ３）：（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）２．２７（ｓ、３Ｈ）、（ＣＨ３−ＣＨ２）１．２３（ｔ、３Ｈ）、（ＣＨ３−ＣＨ２）４．１４及び４．２２（それぞれｍ、１Ｈ）、（ｔ−Ｂｕ）１．２７（ｓ、９Ｈ）。
ＩＲ：カルボニル吸収（１７０５ｃm−１）（強、幅広）。
【０２００】
実施例７（Ｓ／Ｃ６００、濃度＝１％）
トルエン１１４ml中のＮ−アセチル−ジエン IIｂ １．０ｇ（１．３５mmol）の溶液に、真空下（圧力＝約０．２６bar）、７０℃で、滴下漏斗により、トルエン４ml中の触媒5058 １．６３mg（０．００１７mmol）の溶液を加えた。１時間の間、触媒を加えた。これらの条件下、反応の過程において、少量のトルエン（約１４ml）を留去した。総反応時間の２時間後、エチレンジアミン１０μl（０．１５mmol）を周囲圧力で加え、反応混合物を真空下で濃縮し、０．５M塩酸水溶液で洗浄し、炭８０mgで３０分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固した。Ｎ−アセチル−ＲＣＭ−エステル Ｉｂを白色の泡状物として単離した（１．０７ｇ）。
ＨＰＬＣ分析により、２．２面積％のトルエン、９１．９面積％のＩｂ、１．５面積％のIIｂ及び１．０面積％の二量体が示された。内部標準を用いてＨＰＬＣから純度は含有量は８９．０％であったが、これは収率９８％に相当する。
【０２０１】
実施例８ａ〜８ｅ
表４の実験を、実施例７と同様に実施し、触媒番号、温度、反応時間、Ｎ−アセチル−ＲＣＭエステル Ｉｂの収率及び純度を表に示す。
【０２０２】
【表５】
0005728752.tif 000054
全ての反応は、Ｓ／Ｃ１０００にて、７．０mmolスケールで、１．５時間行った。濃度は８％である。％ｙ．＝％収率（内部標準を用いてＨＰＬＣから決定）；ａ％：ＨＰＬＣ面積％。
＄）濃度１２％。
【０２０３】
実施例９（Ｓ／Ｃ１０００、濃度＝８％）
トルエン８０ml中のＮ−プロピオニル−ジエン IIｃ ５．８３ｇ（７．００mmol）の溶液に、真空下（圧力＝約０．２６bar）、７０℃で、滴下漏斗により、トルエン１５ml中の触媒5065 ５．２６mg（０．００７０mmol）の溶液を加えた。１時間の間触媒を加え、次に滴下漏斗をトルエン１５mlですすいだ。これらの条件下、反応の過程において、少量のトルエン（約１０ml）を留去した。総反応時間の１．５時間後、エチレンジアミン２４μl（０．３５mmol）を周囲圧力で加え、反応混合物を真空下で濃縮し、０．５M塩酸水溶液で洗浄し、ジクロロメタン１０ml及び炭０．５０ｇで処理し、３０分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固した。Ｎ−プロピオニル−ＲＣＭ−エステル Ｉｃをオフホワイトの泡状物として単離した（５．９６ｇ）。
ＨＰＬＣ分析により、Ｉｃ（８０．４面積％）、IIｃ（２．４面積％）及び二量体（４．８面積％、ＨＰＬＣ／ＭＳにより同定）が示された。内部標準を用いてＨＰＬＣから含有量は７４．５％であったが、これは収率８９％に対応する。所望であれば、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ヘプタン／酢酸エチル）により精製することができる。ＭＳ：［ＭＨ］＋７１３．３．
含有量決定のためのＨＰＬＣ法：Gemini C6-Phenolカラム、４．６×１５０mm、３．０um、溶媒Ａ：水／アセトニトリル  ９５／５、溶媒Ｂ：Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４−緩衝液ｐＨ３（１ｇ  水／アセトニトリル  ９：１  １ｌ中）；溶媒Ｃ：アセトニトリル勾配 Ａ／Ｂ／Ｃ  ２５／５／７０→１５／５／８０（１．０分以内）、次に４分定組成、５０℃、２１０nm、２．３ml／分。保持時間：Ｎ−プロピオニル−ジエン IIｃ １．９３分、Ｎ−プロピオニル−ＲＣＭ−エステル Ｉｃ ２．０７分、内部標準 ジニトロベンゼン（１ｇ／ｌ アセトニトリル）１．０３分。
【０２０４】
実施例１０（Ｓ／Ｃ２０）
【化４３】
0005728752.tif 000055
【０２０５】
グローブボックス（Ｏ２＜２ppm）中、トルエン１．７ml（塩酸水溶液で洗浄し、アルゴン下で蒸留）中のＮ−ベンゾイル−ジエン IIｄ ６０．０mg（０．０７３mmol、含有量により修正）及び触媒5024 ２．４０mg（０．００３８mmol）の溶液を、１５mlスクリューキャップ付きフラスコ中、６０℃で撹拌した。１．５時間後、エチルビニルエーテル２滴を加え、混合物を、グローブボックスの外側で約３０分間撹拌した。１M塩酸水溶液１mlを加えた後、二相性混合物を約５分間撹拌した。有機相の一部０．５mlを除去し、蒸発乾固し；油状残留物をアセトニトリル１mlに溶解し、ＨＰＬＣにより分析した。変換は９９面積％であり、所望の生成物（Ｎ−ベンゾイル−ＲＣＭ−エステル Ｉｄ）は、純度８３面積％であった。
変換及び選択性の決定のためのＨＰＬＣ法：Gemini C6 Phenyl（Phenomena, Torrance Ca, USAによる）、４．６×１５０mm、溶媒Ａ：水／アセトニトリル  ９５／５、溶媒Ｂ：アセトニトリル、溶媒Ｃ：Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４−緩衝液ｐＨ３（１ｇ  水／アセトニトリル  ９：１  １ｌ中）、勾配Ａ／Ｂ／Ｃ  ４５／５０／５→１０／８５／５（７．０分以内）、次に５分定組成、５０℃、２１０nm、２ml／分。保持時間：トルエン２．５分、ジエン−ベンゾアート IIｄ ６．６２分、Ｎ−ベンゾイル−ＲＣＭ−エステル Ｉｄ ５．９６分（ＨＰＬＣ／ＭＳにより同定、［Ｍ−Ｈ］＋７６１．２ｕ）、二量体副生成物のピーク（６．５〜９．１分）（ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋１５２０及び１５７６ｕ）。二量体のピークの合計のみが表及び実験において示される。
ＭＳ：［ＭＨ］＋７６１．２ｕ
ＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３、選択ピーク）：１．２５（ｔ．３Ｈ）、１．３４（ｄ、９Ｈ）
【０２０６】
実施例１１
表４の例を、種々の触媒の存在下で実施したことを除いては、実施例１０と同じ手順及び条件を使用して実施した。
【０２０７】
【表６】
0005728752.tif 000056
【０２０８】
実施例１２（Ｓ／Ｃ１３５）
トルエン４４ml中のＮ−ベンゾイル−ジエンIIｄ（純度９６％）３．２９ｇ（４．００mmol）の溶液に、アルゴンバブリング下（３３ml／分）、６０℃で、触媒5065 ２１．３mg（０．０３mmol）を加えた。この温度で４．５時間攪拌した後、エチルビニルエーテル９７μl、次にエチレンジアミン６７μl（１．０mmol）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。この後、混合物を１M塩酸水溶液及び水で抽出した。有機相を脱色炭で処理し、濾過し、蒸発乾固して、Ｎ−ベンゾイル−ＲＣＭ−エステル Ｉｄ ３．２ｇを明褐色の固体として得た。エタノールから粗生成物を結晶化して、所望のＩｄ（２．４６ｇ、８１％）を、純度９３％でオフホワイトの結晶質固体として得た。
【０２０９】
実施例１３（Ｓ／Ｃ１３５）
表５の例を、種々の触媒の存在下で実施したことを除いては、実施例１２と同じ手順及び条件を使用して実施した。
【０２１０】
【表７】
0005728752.tif 000057
【０２１１】
実施例１４（Ｓ／Ｃ２０００、濃度＝８％）
トルエン９３ml中のＮ−ベンゾイル−ジエン IIｄ ６．５７ｇ（８．００mmol）の溶液に、真空下（圧力＝約０．２６bar）、７０℃で、滴下漏斗により、トルエン１０ml中の触媒5065 ２．７８mg（０．００３９mmol）の溶液を加えた。１時間の間触媒を加えた。これらの条件下、反応の過程において、少量のトルエン（約１０ml）を留去した。総反応時間の１．５時間後、エチルビニルエーテル２０μl（０．２０mmol）を周囲圧力で加え、続いて１時間後、エチレンジアミン１４μl（０．２０mmol）を加え、反応混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン１０mlを加えた後、溶液を０．５M塩酸水溶液で洗浄し、ジクロロメタン５mlで処理し、蒸発乾固した。Ｎ−ベンゾイル−ＲＣＭ−エステル Ｉｄを明黄褐色の固体として単離した（７．０５ｇ）。ＨＰＬＣ分析により、８４．３面積％のＩｄ、１．４２面積％のIIｄ及び１０．３面積％の二量体が示された。内部標準を用いてＨＰＬＣから含有量は７０．３％であったが、これは収率８１．５％に相当する。
【０２１２】
実施例１５（Ｉｄの鹸化）
ＴＨＦ２５mL中のＮ−ベンゾイル−ＲＣＭ−エステル Ｉｄ ６．５２ｇ（６．７５mmol）、エタノール２５mL及び水５mLの懸濁液を０℃に冷却した。０．７℃〜４．０℃の内部温度で、水２０mL中の水酸化ナトリウム４．０ｇ（９８．０１mmol）の溶液を２２分以内に加えた。混合物を０℃で１６．５時間撹拌した。この温度で、２５％ＨＣｌ水溶液１２．９mL（９８．９６mmol）を加えた。混合物を、４５℃／４５mbarで、残留重量約３０ｇに濃縮した。懸濁液に、水５mLを加え、ジクロロメタン３０mLで抽出した。有機層を水２５mLで洗浄し、合わせた水層をジクロロメタン２５mLで抽出した。合わせた有機層を、６０℃／９００mbarで、残留容量１５mLに濃縮した。濃縮物に、ＴＨＦ５０mLをゆっくりと加え、６０℃／７００mbarで、残留重量約４０ｇに再び濃縮した。種晶を加え、懸濁液を室温で１時間、及び０℃で１．５時間攪拌して、結晶化を完了した。結晶をヌッチェフィルターで回収し、ＴＨＦ（−２０℃に予冷）１２mLで洗浄した。結晶を５０℃／１０mbarで５時間乾燥させた。純度９７．２％でXXｂ ３．５５ｇ（収率８１．３％）を得た。
【０２１３】
実施例１６
【０２１４】
【化４４】
0005728752.tif 000058
【０２１５】
エタノール２０ml中のＮ−アセチル−ＲＣＭ−エステルＩｂ（２．４１ｇ、２．８８mmol、８３．５％含有）の溶液に、アルゴン下、約３℃（氷浴）で、水（６．５ml）中の水酸化ナトリウム（１．５０ｇ、３６．７mmol）の溶液を加えた。溶液を５〜１０℃で６時間撹拌し、次に約３℃にて、３７％ＨＣｌ（４．５ml）で処理した。得られた懸濁液を濃縮し、ジクロロメタン（１５ml）と水（８ml）の混合物で抽出した。有機相を蒸発させ、油状残留物をＴＨＦ（２５ml）に取った。得られた懸濁液を総重量１２．６ｇに濃縮し、５５℃で１時間及び氷浴中で３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、冷ＴＨＦで洗浄し、恒量に乾燥させて（４０℃／５mbar／３時間）、カルボン酸XXｂ１．６４ｇを、９７面積％（ＨＰＬＣによる）及び含有量８９．２％の白色の固体として得た。二量体の総含有量：０．９％。
ＭＳ：［ＭＨ］＋６２７．３
ＩＲ：カルボニル吸収（１７０６ｃm−１）（強、幅広）及び１６８０ｃm−１（中、先鋭）。
【０２１６】
実施例１７（XXｂの調製のための短縮した方法）
ＴＨＦ ３７３ｇ中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（Synthetech Oregon, USAから市販）９０．２ｇ（１９１mmol）の懸濁液を−５℃に冷却し、塩化ピバロイル２２．７ｇ（１８８mmol）を３０分以内に加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。５〜１０℃で、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（XIV）７５．０ｇ（１７４mmol）を５回に分けて加え、続いてＴＨＦ １８ｇを加えた。懸濁液を２０〜２５℃に加熱し、４時間撹拌した。変換の完了後、水２２５ｇを加え、溶媒を、減圧下、５０℃で除去した。残留物に、トルエン６４９ｇを加え、内部温度を２０〜２５℃に下げた。懸濁液に、水８０ｇ及び３７％塩酸水溶液８．５７ｇ（８７mmol）を加えた。沈殿したジシクロヘキシルアンモニウム塩酸塩を濾過により除去し、フィルターケーキをトルエン１１４ｇで洗浄した。濾液に、トルエン２６ｇを加え、相を分離した。有機相を、２０〜２５℃にて、３０分間、水２６７ｇ、２８％水酸化ナトリウム水溶液４３．０ｇ（３０１mmol）及びエチレンジアミン２．１１ｇ（３５mmol）の混合物で処理した。次に、相を分離し、有機層を、水２６７ｇと２８％水酸化ナトリウム水溶液２１．５ｇ（１５１mmol）の混合物で洗浄した。有機相を、減圧下、６５℃で、残留容量５００mLに濃縮した。溶液を−３℃に冷却し、塩化ベンゾイル２７．５ｇ（１９６mmol）を加えた。次に、ＴＨＦ中のリチウムtert−ブトキシド８４．６mL（１８８mmol）を１時間以内に投与した。更に１５分間撹拌した後、サンプルは、変換が通常、ジエン XVの＜３％であることを示した。混合物を２０〜２５℃に加熱し、トルエン３３７ｇで希釈した。溶液を最初に水２１０ｇと２８％水酸化ナトリウム水溶液３３．５ｇ（２３５mmol）の混合物で、次に水２１０ｇと２８％水酸化ナトリウム水溶液１６．８ｇ（１１８mmol）の混合物で、最後に水２１０ｇと３７％塩酸水溶液１１．６ｇ（１１７mmol）の混合物で洗浄した。次に、有機相を、減圧下、６５℃で、残留容量６５０mLに濃縮することにより乾燥させた。残留物に、トルエン８６５ｇを加え、溶液をジャケット温度７５℃に加熱した。圧力を２９０〜３３０mbarに下げ、触媒5065 １６７mg（０．２３５mmol）をトルエン３５ｇに溶解し、ジクロロメタン１３ｇを３０分以内に加えた。更に１５分間撹拌した後、サンプルは、変換が通常、Ｎ−ベンゾイル−ジエン IIｄの＜３％であることを示した。次に、水０．５ｇを加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を、減圧下、７５℃で、残留容量２００mLに濃縮し、ＴＨＦ４１５ｇ及びエタノール４９６ｇを加えた。内部温度を２０〜２５℃に下げ、水１０６ｇを加えた。懸濁液を０〜５℃に冷却し、２８％水酸化ナトリウム水溶液３４０ｇ（２．３８mol）を加えた。内部温度を７〜１０℃に上げ、反応混合物を９〜１１時間撹拌した。この後、変換は通常、Ｎ−ベンゾイル−ＲＣＭ−エステル Ｉｄの＜１％であった。内部温度５〜１０℃で、３７％塩酸水溶液２３７ｇ（２．４０mol）を加えた。内部温度を４０℃に上げ、懸濁���を減圧下で７００mLに濃縮した。３０〜３５℃の内部温度で、水１０８ｇ及びジクロロメタン６２０ｇを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタン１２４ｇで抽出した。合わせた有機相を水９４ｇで洗浄し、水相をジクロロメタン１０２ｇで逆抽出した。合わせた有機相を、ジャケット温度８０℃で、残留容量３００mLに濃縮した。残留物に、最初は反応器容量４７０mLになる量で、種晶を加えた後は、蒸留を継続する間、残留容量４７０mLを維持することができるような速度で、ＴＨＦ ８９９ｇを投与した。全てのＴＨＦを加えた後、内部温度を１．５時間以内に０〜３℃に下げた。結晶をヌッチェフィルターで回収し、ＴＨＦ１１５ｇで洗浄した。生成物を、３０℃／１５mbarで、３〜６時間乾燥させた。無色の結晶 XXｂ７９．２ｇを、８９重量％のアッセイで得たが、これは収率６４％に相当する。
【０２１７】
実施例１８
【０２１８】
【化４５】
0005728752.tif 000059
【０２１９】
ナトリウム（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ、１６ａＳ，Ｚ）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロイソインドリン−２−カルボニルオキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１５，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［e］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボニル）（シクロプロピルスルホニル）アミド（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；化合物XXIIｂ）の調製。
テトラヒドロフラン２２５ｇ中のカルボン酸３０．０ｇ（０．０４３mol）（９０．２％（m／m）のアッセイを有する実施例１１の生成物）及び炭酸ナトリウム１４．０ｇの懸濁液に、４５℃で、３０分以内に、無水酢酸７．６０ｇ（０．０７４mol）を加え、得られた混合物を４５℃で８時間撹拌した。次に、得られた懸濁液に、炭酸カリウム３０．２ｇ（０．１７mol）及びシクロプロピルスルホンアミド８．０ｇ（０．０６５mol）を加えた。混合物を６２℃に加熱し、この温度で１７時間撹拌した。混合物を残留容量２００mlに濃縮し、次に水２００ｇで処理した。二相性混合物を１５分間撹拌し、次に層を分離させた。下側の水相を除去した。有機相を酢酸エチル９０ｇで希釈し、３％硫酸（１´１４０ｇ）及び水（３´１３０ｇ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、次に酢酸エチル４００mlで希釈した。水の残留量を、酢酸エチルを用いる連続共沸蒸留により除去した。次に、混合物を、１０℃にて、メタノール２０mlで、続いてナトリウムメチラート１０．０ｇ（メタノール中３０％）で処理した。次に、得られた混合物から、酢酸エチル／メタノール約３００mlを留去した。次に、混合物を、３４℃で、１時間以内に、酢酸エチル３００ml及び水５ｇで処理した。得られた混合物を４時間以内に周囲温度に放冷した。結晶を濾別し、酢酸エチル８０mlで洗浄し、８０℃／＜３０mbarで、２０時間乾燥させて、標記化合物３０．４ｇ（修正収率８７％）を、９２．７％（m／m）のアッセイを有する白色の結晶として得た。
ＭＳ：７３２．２８（Ｍ＋＋Ｈ）、６７６．２３、６３２．２５。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８９−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．４９−４．４１（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．２１（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、ｂｒ、４Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．０−１．２（ｍ、１２Ｈ）、１．１７及び１．１４（２ｓ、９Ｈ）、０．７８−０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．６２−０．５３（ｍ、２Ｈ）。