(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005786034.tif 000089
［式中、
「Ａ」は、任意で置換されたアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル基から選択される単一の又は縮合した基を表し；
「Ｙ」は、結合、又は未置換の直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、
「Ｚ」は、任意で置換されたアリール又はヘテロシクリルを表し、ここで前記アリール基は、置換された若しくは置換されていない一環式又は二環式芳香族基から選択され、そして前記ヘテロシクリル基が、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される一又は複数のヘテロ原子を含んでなる、単一の若しくは縮合した一環式、二環式又は三環式芳香族から選択され；
「Ｘ」は、結合を表し、あるいはＯ、又はＮＲ4から選択され、ここでＲ4はＨ、又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
「Ｗ」は、置換された若しくは未置換の直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
Ｒ1が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル基を表し；
Ｒ2が、水素、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、可能な限り、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）oからなる群から選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を含んでなる４〜７員の飽和した、又は部分的に飽和した環を一緒に形成してもよく、ここで「ｏ」は、０〜２の整数を表し；
Ｒ3は、各存在において水素を表し；
「ｎ」は、１の整数を表す］
の化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
「Ａ」がアリール基を表す場合、前記アリール基が、置換された若しくは置換されていない一環式又は二環式芳香族基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記アリール基が、任意で置換されたフェニル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
「Ａ」がヘテロシクリル基を表す場合、前記ヘテロシクリル基が、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される一又は複数のヘテロ原子を含んでなる、単一の若しくは縮合した一環式、二環式若しくは三環式芳香族、又は非芳香族基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記ヘテロシクリル基が、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル基から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
「Ｚ」が、任意で置換されたフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
「Ｚ」が、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドニリル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の、式（Ｉ）
【化２】
0005786034.tif 000090
［式中、
「Ａ」は、任意で置換されたアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル基から選択される単一の又は縮合した基を表し；
「Ｙ」は、結合、又は未置換の直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、
「Ｚ」は、任意で置換されたフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドニリル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリル基を表し；
「Ｘ」は、結合を表し、あるいはＯ、又はＮＲ4から選択され、ここでＲ4はＨ、又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
「Ｗ」は、置換された若しくは未置換の直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
Ｒ1が水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、又はヘテロシクリルアルキル基を表し；
Ｒ2が、水素、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、可能な限り、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）oからなる群から選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を含んでなる４〜７員の飽和した環を一緒に形成してもよく、ここで「ｏ」は、０〜２の整数を表し；
Ｒ3は、各存在において独立して、水素を表し；
「ｎ」は、１の整数を表す］
の化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェニル）アミノ）アセトアミド；
２，２’−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）オキサゾール−２−イル）アザネジイル）ビス（Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド）；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（２−メチル−４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−フェニル−１−（（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−モルホリノ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（２−チオモルホリノ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）アセトアミド；
２−（２−メチル−４−（２−（チオフェン−３−イル）−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェニル）アミノ）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（ベンジルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（２−メチル−４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）ブチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−メトキシ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−ヒドロキシ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（２−メチル−４−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−クロロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−クロロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（２−メチル−４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エトキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メトキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（（５−（（（４−クロロベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
メチル  ３−（（（（６−（２−オキソ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル）ベンゾエート；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）アセトアミド；
２−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）プロパンアミド；
２−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）プロパンアミド；
２−（４−（１−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（シクロヘキシルメトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（ナフタレン−２−イルメトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（（３−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリミジン−２−イル）プロパンアミド；
３−（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）プロパンアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）キノリン−８−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
１又は複数の医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、糖尿病、冠動脈心疾患及び高血圧の治療のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
インスリン、インスリン、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアナイド剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、メグリチニド、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１アナログ、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ＧＰＲ−１１９活性剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＰＰＡＲ調節物質、非グリタゾン型ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬、レニン阻害剤、抗血栓及び抗血小板剤、及び抗肥満薬、又はこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、一又は複数の医薬的に活性な薬剤を組み合わせた、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、冠動脈心疾患及び高血圧の治療のための、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２，２’−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）オキサゾール−２−イル）アザネジイル）二酢酸；
２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）酢酸；
２−（（５−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）酢酸；
２−（（５−（１−（（ベンジルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）酢酸；
２−（（３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
２−（（３−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）プロパン酸；
３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリミジン−２−イル）プロパン酸；
３−（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）プロパン酸；
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）キノリン−８−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）酢酸
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの医薬的に許容される塩、これらを含む医薬組成物、これらの調製のための方法、医薬におけるこれらの組成物の使用、及びこれらの調製に関する中間体に関する。
【０００２】
本発明は、疾患、例えば高脂血症を治療するために用いることができ、かつ、コレステロールに関する有益な効果を有する化合物を対象とする。
【０００３】
【化１】
0005786034.tif 000002
【０００４】
一般式（Ｉ）の化合物は、血中グルコースを低下させ、トリグリセリドレベル及び／又はコレステロールレベル及び／又は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低下させ、あるいは調節し、そして高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血漿レベルを上昇させ、それ故かかる低下（及び上昇）が有益である様々な医学的症状に有用である。従って、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症イベント、血管再狭窄、糖尿病及び多くの他の関連症状の治療及び／又は予防にこれを用いることができる。
【０００５】
一般式（Ｉ）の化合物は、疾患及び疾病、例えばアテローム動脈硬化性心血管疾患、脳卒中、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、及び関連疾患を引き起す、アテローム性動脈硬化症の発症の予防に、あるいは発症するリスクの減少に有用である。
【０００６】
一般式（Ｉ）のこれらの化合物は、Ｘ症候群として大まかに定義される代謝疾患の治療及び／又は予防に有用である。Ｘ症候群の特徴は、最初のインスリン耐性、その後の高インスリン血症、脂質異常症、耐糖能異常を含む。前記耐糖能異常は、高血糖に特徴付けられるインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病）を導き、管理されない場合、インスリン耐性により引き起される糖尿病性合併症又は代謝疾患を引き起し得る。糖尿病は、グルコース代謝のみと関連するとはもはや解釈されないが、しかしこれは解剖学的、及び生理学的パラメータに影響を及ぼし、その強度は、糖尿病の状態のステージ／期間及び重症度に応じて変化する。本発明の化合物はまた、上述の疾患に加えて結果として生じる二次疾患、例えば心血管疾患、例えば動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症；糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、及び糖尿病性腎障害を含む腎疾患、糸球体腎炎、糸球体硬化、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化、及び末期の腎臓病、例えば高血糖症又は高インスリン血症の結果でもある微量アルブミン尿症及びアルブミン尿の予防、治癒、又は進行の遅延、リスクの減少に有用である。
【０００７】
本発明の化合物は、痴呆症の認知機能の改善のための、そして疾患、例えば乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、癌、骨粗鬆症、レプチン抵抗性、炎症、及び炎症性大腸炎、創傷治癒、黄色腫、膵炎、筋緊張性ジストロフィー、内皮細胞機能障害、及び高脂血症の治療及び／又は予防のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００８】
発明の背景
血漿中の高いＬＤＬコレステロールレベルは、心血管系のリスクを増加させ、ＬＤＬのレベルの減少は、かなりな割合でＣＶＤリスクを減少させる（PNAS, 2009, 106, 9546-9547）。血漿からのＬＤＬコレステロールの除去は、肝臓におけるＬＤＬ受容体の作用であり、そしてＬＤＬ受容体は、ＬＤＬ粒子上のアポリポタンパク質Ｂ１００（ａｐｏＢ１００）と高い親和性で結合する細胞表面糖タンパク質であり、これらのエンドサイトーシス取り込みを仲介する。（Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 10561 - 10570）。肝臓のコレステロール除去の欠如、及び前記変異に起因する血漿ＬＤＬコレステロールの上昇したレベルは、家族性高コレステロール血症を引き起す。かかる変異は、ヒトＬＤＬ受容体において、そして後にアポリポタンパク質−Ｂにおいて同定された（Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413- 419）。近年、前駆タンパク質転換酵素サブチリシン遺伝子の特定のサブタイプ、例えばサブタイプ９型（以下「前記遺伝子」）内の変異が、常染色体優性の高コレステロール血症（ＡＤＨ）に関連する変異の第三のクラスを代表することが発見された。このサブタイプ遺伝子の発見、病因、及び機能は、Nature Genetics, 2003, 34, 154-156, Trends in Biochemical Sciences, 2008, 33, 426-434等において詳細に議論されている。いくつかのミスセンス変異（Ｓ１２７Ｒ、Ｄ１２９Ｇ、Ｆ２１６Ｌ、Ｄ３７４Ｈ、Ｄ３７４Ｙ）は、高コレステロール血症及び早期のアテローム性動脈硬化症と関連する（J Lipid Res. 2008, 49, 1333- 1343）。機能喪失型変異（Ｒ４６Ｌ、Ｌ２５３Ｆ、Ａ４３３Ｔ）は、上昇した受容体の充足を導き、血液循環からのＬＤＬコレステロールの除去を強化し、心血管系のリスクを減少させる（Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419）。
【０００９】
ＬＤＬＲ及び特定のサブタイプ遺伝子、並びにＬＤＬＲ分解の関連性を説明する詳細な分子機構は、不明である（Drug News Perspectives, 2008, 21, 323-330）。ＬＤＬＲ再利用の阻害のために、細胞表面上のＬＤＬ受容体の数は減少し、これは、血漿ＬＤＬレベルを増加させる（PNAS, 2009, 106, 9546-9547）。
【００１０】
ｓｉＲＮＡ若しくはアンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質−タンパク質相互作用を阻害するｍＡｂ、又はペプチドによる遺伝子サイレンシングを含むこの特定のサブタイプ遺伝子を阻害するための様々なアプローチは報告されており；全ての上述の戦略は、高コレステロール血症を治療するための有効的な療法であり得るＬＤＬコレステロールの低下を示している（Biochemical Journal, 2009, 419, 577-584；PNAS, 2008, 105, 1 1915-1 1920; Journal of Lipid Research, 2007, 48, 763-767；PNAS, 2009, 106, 9820- 9825）。しかしながら、小分子を用いることによるこのサブタイプ遺伝子を阻害するための試みにおいて、ごく僅かな成功しか報告されていない。かかる小分子阻害剤は、上述の他の手法を上回るその明らかな臨床的及び治療的利益を有する。我々は、インビトロ研究において、この特定の遺伝子を阻害することを示す新規小分子を開示し、それ故かかる療法を必要とする患者を治療するための代替の有益な手法を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の好ましい実施形態
本発明の重要な目的は、一般式（Ｉ）により表される新規の置換されたオキシイミノ誘導体、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらを含む医薬組成物、又はこれらの混合物を提供することである。
【００１２】
本発明の実施形態では、一般式（Ｉ）により表される新規の置換されたオキシイミノ誘導体及びこれらの誘導体、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの医薬的に許容される塩の調製のための方法を提供する。
【００１３】
本発明の更なる実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの医薬的に許容される塩、又は好適な担体、溶媒、希釈剤、及びかかる組成物の調製において通常用いられる他の媒体と組み合わされたこれらの混合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の更なる実施形態では、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはこれらの医薬的に許容される塩、又はこれらの好適な医薬組成物を提供することにより、疾患、例えば脂質異常症、高脂血症等を治療するための方法を提供する。
【００１５】
上記及び他の実施形態を、以下に詳述する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
従って、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１７】
【化２】
0005786034.tif 000003
【００１８】
の化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらを含む医薬組成物に関し、ここで、
「Ａ」は、任意で置換されたアリール、ヘテロシクリル若しくはシクロアルキル基から選択される単一の又は縮合した基を表し；
好ましい実施形態では、「Ａ」は、任意で置換されたアリール又はヘテロシクリル基から選択され；
更に好ましい実施形態では、前記アリール基は、置換された若しくは未置換の一環式又は二環式の芳香族基から選択されてもよく；
なお更に好ましい実施形態では、前記アリール基は、任意で置換されたフェニル基である。
【００１９】
一つの実施形態では、「Ａ」がヘテロシクリル基を表す場合、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択される一若しくは複数のヘテロ原子を含んでなる、単一の若しくは縮合した一環式、二環式、若しくは三環式の芳香族又は非芳香族基から選択されてもよく；
好ましい実施形態では、前記ヘテロシクリル基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル等から選択されてもよく；
【００２０】
「Ｙ」は、結合、又は置換された若しくは未置換の直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基のいずれかを表し、あるいは前記基は、「−Ｕ（ＣＨ2）m−」により表され、ここでＵはＯ、Ｓ（Ｏ）o、ＮＲ4を表し；「ｍ」は２〜４の整数を表し、「ｏ」は、０〜２の整数を表し、Ｒ4は、Ｈ、又は置換された若しくは未置換の直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し；
【００２１】
「Ｚ」は、任意で置換されたアリール、ヘテロシクリル若しくはシクロアルキル基から選択される単一の又は縮合した基を表し；
好ましい実施形態では、「Ｚ」は、任意で置換されたアリール又はヘテロシクリル基から選択され；
更に好ましい実施形態では、前記アリール基は、置換された若しくは未置換の一環式又は二環式の芳香族基から選択されてもよく；
なお更に好ましい実施形態では、前記アリール基は、任意で置換されたフェニル基である。
【００２２】
「Ｚ」がヘテロシクリル基を表す場合、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択される一若しくは複数のヘテロ原子を含んでなる、単一の若しくは縮合した一環式、又は二環式の芳香族基から選択されてもよく；
更に好ましい実施形態では、「Ｚ」がヘテロ芳香族基を表す場合、前記ヘテロ芳香族基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択されてもよい。
【００２３】
「Ｘ」は、いずれかの結合を表し、あるいはＯ、Ｓ（Ｏ）0又はＮＲ4から選択されてもよく、ここでＲ4は、先に定義した通りであり；
【００２４】
「Ｗ」は、置換された若しくは未置換の直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基を表し；
【００２５】
Ｒ1は、水素、又は任意で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル基を表し；
Ｒ2は、水素、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノから選択される基を表し、これらのそれぞれは任意で置換され；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は、可能な場合、４〜７員の飽和したあるいは部分的に飽和した、Ｎ、Ｏ、及びＳ（０）0からなる群から選択される、０〜２個の更なるヘテロ原子を含んでなる環を共に形成してもよく；
【００２６】
Ｒ3は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、チオ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体を表し；
「ｎ」は、０〜３の整数を表し；
【００２７】
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4が置換される場合、前記置換基は、各存在において独立して、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオール、二トロ、アミノ、シアノ、ホルミル、又は置換された若しくは未置換のアミジノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノから選択される基、一置換若しくは二置換されたアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸、及びこの誘導体、例えばエステル及びアミド、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、シクロアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロシクリルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフィニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸及びこの誘導体から選択されてもよい。
【００２８】
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4上の置換基が更に置換される場合、前記置換基は、上述の一又は複数の基から選択されてもよい。本明細書のいずれかで用いられる様々な基、ラジカル及び置換基は、以下の段落において説明される。
【００２９】
更に好ましい実施形態では、上述の基、ラジカルは、以下から選択されてもよい。
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等から選択される１〜６個の炭素を含んでなる直鎖又は分岐鎖のラジカルを表す。
【００３０】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アルケニル」基は、２〜６個の炭素を含んでなるラジカルから選択され、より好ましくはビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル等から選択される基であり；前記「アルケニル」基は、直鎖及び分岐鎖のジエン、及びトリエンを含む。
【００３１】
・単独、若しくは他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「シクロアルキル」又は「脂環」基は、３〜６個の炭素を含んでなる環式ラジカル、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等から選択される。
【００３２】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「シクロアルケニル」基は、好ましくは、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル等から選択され；前記用語「ビシクロアルケニル」とは、共に縮合した二以上のシクロアルケニル基を意味する。
【００３３】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アルコキシ」基は、酸素原子に直接結合した、上記で定義されたアルキルラジカルを含んでなる基から選択され、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等から選択される基である。
【００３４】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「シクロアルコキシ」基は、３〜７個の炭素を含んでなる環式ラジカル、より好ましくはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等から選択され；前記用語「ビシクロアルキルオキシ」とは、共に縮合した二以上のシクロアルキル基を意味する。
【００３５】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アルケノキシ」基は、酸素原子と結合した、上記で定義したアルケニルラジカルを含んでなる基、より好ましくはビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシ、ペンテノキシ、ヘキセノキシ等から選択される。
【００３６】
・前記「ハロアルキル」基は、一又は複数のハロゲンで好適に置換された上記で定義したアルキルラジカル；例えばペルハロアルキル、より好ましくはペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノ若しくはポリハロ置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基から選択される。
【００３７】
・前記「ハロアルコキシ」基は、酸素原子と直接結合した上記で定義した好適なハロアルキルから選択され、より好ましくはフルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ等から選択される基である。
【００３８】
・単独、若しくは他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アリール」又は「芳香族」基は、１、２又は３つの環を含んでなる好適な芳香族系であって、ここでかかる環はペンダント式に結合してもよく、あるいは縮合してもよい芳香族系から選択され、より好ましくは、前記基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル等から選択される。
【００３９】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アリールオキシ」基は、酸素原子と直接結合した上記で定義した好適なアリールラジカルを含んでなる基から選択され、より好ましくは、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、ビフェニルオキシ等から選択される基である。
【００４０】
・単独、若しくは他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環」基は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択される一若しくは複数のヘテロ原子を含んでなる好適な芳香族又は非芳香族ラジカルから選択される。前記非芳香族ラジカルは、窒素、硫黄、及び酸素から選択される一又は複数のヘテロ原子を含んでなる飽和した、部分的に飽和した、あるいは非飽和の一環式、二環式又は三環式ラジカルから選択されてもよく、より好ましくはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソペリジニル、４−オキソペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル，オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル等から選択され；前記芳香族ラジカルは、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択された一若しくは複数のヘテロ原子を含んでなる好適な単一の、若しくは縮合した一環式、二環式、又は三環式芳香族ヘテロ環ラジカルから選択されてもよく、より好ましくは、前記基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル等から選択される。
【００４１】
・前記「ヘテロシクロオキシ」、「ヘテロシクリルアルコキシ」基は、それぞれ酸素原子と結合した上記で定義された好適なヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択される。
【００４２】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アシル」基は、１〜８個の炭素を含んでなるラジカルから選択され、より好ましくはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル等から選択され、これらは置換されてもよい。
【００４３】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アシルオキシ」基は、酸素原子と直接結合した上記で定義された好適なアシル基から選択され、より好ましくは、かかる基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等から選択される。
【００４４】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アシルアミノ」基は、アミノラジカルと結合した上記で定義された好適なアシル基から選択され、より好ましくは、かかる基は、ＣＨ3ＣＯＮＨ、Ｃ2Ｈ5ＣＯＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＣＯＮＨ、Ｃ4Ｈ9ＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＮＨ等から選択される、これらは置換されてもよい。
【００４５】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「一置換されたアミノ」基は、上記で定義された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、又はアリールアルキル基から選択される一つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくは、かかる基は、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン等から選択される。
【００４６】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「二置換されたアミノ」基は、上記で定義された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、又はアリールアルキル基から選択される、同一又は異なってもよい二つのラジカルで置換されたアミノ基を表し、より好ましくは、前記基は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルメチルアミノ等から選択され；
【００４７】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アリールアミノ」基は、窒素原子からの自由原子価結合を有するアミノ酸を通して結合した上記で定義されたアリール基を表し、より好ましくは、前記基は、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、Ｎ−メチルアニリノ等から選択される。
【００４８】
・単独（−Ｃ＝Ｏ−）、若しくは他のラジカル、例えば上記のアルキル、例えば「アルキルカルボニル」との組み合わせのいずれかで用いられる「オキソ」又は「カルボニル」基は、上記のアルキルラジカルで置換されたカルボニルラジカル（−Ｃ＝Ｏ−）、例えばアシル又はアルカノイルを表す。
【００４９】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「カルボン酸」基は、−ＣＯＯＨ基を表し、カルボン酸の誘導体、例えばエステル及びアミドを含む。
【００５０】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「エステル」基は、−ＣＯＯ−基を表し、カルボン酸誘導体を含み、より好ましくは、前記エステル部分は、アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等（これらは任意で置換されてもよい）；アリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等（これらは任意で置換されてもよい）；アルアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等（これらは任意で置換されてもよい）；ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアルアルコキシカルボニル（前記ヘテロアリール基は上記で定義された通りであり、任意で置換されてもよい）；ヘテロシクリルオキシカルボニル（前記ヘテロ環基は上記で定義された通りであり、任意で置換されてもよい）から選択される。
【００５１】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アミド」基は、アミノカルボニルラジカル（Ｈ2Ｎ−Ｃ＝Ｏ）を表し、ここで前記アミノ基は、一又は二置換された、又は未置換であり、より好ましくは、前記基は、メチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミド等から選択される。
【００５２】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アミノカルボニル」基は、「アミノカルボニル」、「アミノカルボニルアルキル」、「ｎ−アルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル」、及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」から選択されてもよく、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい。用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、それぞれ一つのアルキルラジカル、及び二つのアルキルラジカルで置換された、上記で定義されたアミノカルボニルラジカルを示す。アミノカルボニルラジカルと結合した、上記で定義した低級アルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノカルボニル」は、好ましい。用語「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」は、それぞれ一つのアリールラジカル、又は一つのアルキル、及び一つのアリールラジカルで置換された、アミノカルボニルラジカルを表す。用語「アミノカルボニルアルキル」は、アミノカルボニルラジカルで置換されたアルキルラジカルを含む。
【００５３】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「ヒドロキシアルキル」基は、一又は複数のヒドロキシラジカルで置換された、上記で定義されたアルキル基から選択され、より好ましくは、前記基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル等から選択される。
【００５４】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アミノアルキル」基は、置換されてもよい上記で定義されたアルキルラジカルと結合したアミノ（−ＮＨ2）部分、例えば一及び二置換されたアミノアルキルを表す。本明細書で単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる用語「アルキルアミノ」は、置換されてもよいアミノ基と結合した上記で定義されたアルキルラジカル、例えば一及び二置換されたアルキルアミノを表す。
【００５５】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アルコキシアルキル」基は、上記で定義されたアルキル基と結合した上記で定義されたアルコキシ基を表し、より好ましくは、前記基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等から選択されてもよい。
【００５６】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アルキルチオ」基は、硫黄原子からの自由原子価結合を有する二価の硫黄原子を介して結合する、上記で定義されたアルキル基を含む直鎖若しくは分岐鎖、又は環状の一価の置換基を表し、より好ましくは、前記基は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオから選択されてもよい。
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「チオアルキル」基は、式−ＳＲ’の基（Ｒ’は、水素、アルキル又はアリール基を表す）と結合した上記で定義されたアルキル基、例えばチオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチル等を表し、これは任意で置換されてもよい。
【００５７】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる前記「アルコキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基と結合した上記で定義された好適なアルコキシカルボニル基、より好ましくはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等から選択される。
【００５８】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アリールチオ」基は、硫黄原子からの自由原子価結合を有する二価の硫黄原子を介して結合した上記で定義のアリール基を含むものを表し、より好ましくは、前記基はフェニルチオ、ナフチルチオ、テトラヒドロナフチルチオ、インダンチオ、ビフェニルチオ等から選択されてもよい。
【００５９】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「ヘテロシクリルチオ」基は、硫黄原子からの自由原子価結合を有する二価の硫黄原子を介して結合した上記で定義のヘテロシクリル基を含むものを表し、より好ましくは、前記基は、アジリジニルチオ、アゼチジニルチオ、ピロリジニルチオ、イミダゾリジニルチオ、ピペリジニルチオ、ピペラジニルチオ、２−オキソピペリジニルチオ、４−オキソピペリジニルチオ、２−オキソピペラジニルチオ、３−オキソピペラジニルチオ、モルホリニルチオ、チオモルホリニルチオ、２−オキソモルホリニルチオ、アゼピニルチオ、ジアゼピニルチオ、オキソピニルチオ、チアゼピニルチオ、オキサゾリジニルチオ、チアゾリジニルチオ、ジヒドロチオフェンチオ、ジヒドロピランチオ、ジヒドロフランチオ、ジヒドロチアゾールチオ、ベンゾピラニルチオ、ベンゾピラノニルチオ、ベンゾジヒドロフラニルチオ、ベンゾジヒドロチエニルチオ、ピラゾロピリミドニルチオ、アザキナゾリノイルチオ、チエノピリミドニルチオ、キナゾロニルチオ、ピリミドニルチオ、ベンゾオキサジニルチオ、ベンゾオキサジノニルチオ、ベンゾチアジニルチオ、ベンゾチアジノニルチオ、チエノピペリジニルチオ、ピリジルチオ、チエニルチオ、フリルチオ、ピロリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イミダゾリルチオ、イソキサゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、テトラゾリルチオ、ベンゾフラニルチオ、ベンゾチエニルチオ、インドリニルチオ、インドリルチオ、アザインドリルチオ、アザインドリニルチオ、ピラゾロピリミジニルチオ、アザキナゾリニルチオ、ピリドフラニルチオ、ピリドチエニルチオ、チエノピリミジルチオ、キノリニルチオ、ピリミジニルチオ、ピラゾリルチオ、キナゾリニルチオ、ピリダジニルチオ、トリアジニルチオ、ベンズイミダゾリルチオ、ベンゾトリアゾリルチオ、フタラジニルチオ、ナフチリジニルチオ、プリニルチオ、カルバゾリルチオ、フェノチアジニルチオ、フェノキサジニルチオ、ベンゾオキサゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオ等から選択されてもよい。
【００６０】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アルコキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基と結合した上記で定義の好適なアルコキシカルボニル基、より好ましくはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等から選択される。
【００６１】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アミノカルボニルアミノ」、「アルキルアミノカルボニルアミノ」、「ジアルキルアミノカルボニルアミノ」基は、それぞれアミノ（ＮＨ2）、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基と結合したカルボニルアミノ（−ＣＯＮＨ2）基であり、ここでアルキル基は上記で定義された通りである。
【００６２】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アミジノ」基は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2ラジカルを表し；前記「アルキルアミジノ」基は、アミジノ基と結合した上記で定義のアルキルラジカルを表す。
【００６３】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「アルコキシアミノ」基は、アミノ基と結合した上記で定義の好適なアルコキシ基を表す。
【００６４】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「ヒドロキシアミノ」基は、−ＮＨＯＨ部分を表し、上記のものから選択される好適な基で任意に置換されてもよい。
【００６５】
・単独、若しくは他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる「スルフェニル」基又は「スルフェニル誘導体」は、二価の基、−ＳＯ−又はＲxＳＯを表し、ここでＲxは、任意で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、上記で定義されたものから選択される基である。
【００６６】
・単独、又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで用いられる他の用語、例えばアルキルスルホニルを含む、「スルホニル」基又は「スルホン誘導体」は、二価のラジカルである−ＳＯ2−又はＲxＳＯ2−を表し、ここでＲxは、上記で定義された通りである。より好ましくは、前記基は、「アルキルスルホニル」（上記で定義されたものから選択される好適なアルキルラジカルは、スルホニルラジカルと結合する）、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等、又は「アリールスルホニル」（上記で定義されたアリールラジカルは、スルホニルラジカルと結合する）、例えばフェニルスルホニル等から選択されてもよい。
【００６７】
・用語「併用療法」とは、本開示に記載される治療的症状又は障害を治療するための、二又はそれ以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、実質的に同時の方法におけるこれらの治療薬の共投与（例えば所定の比の活性成分を含む単一のカプセル、又はそれぞれの活性成分についての複数の分離したカプセル）を含む。加えて、かかる投与はまた、連続した方法におけるそれぞれの種類の治療薬の使用を含む。いずれの場合においても、治療計画は、本明細書に記載される症状又は障害の治療において併用薬の有益な効果を提供する。
【００６８】
・語句「治療的に有効」とは、疾患又は障害の治療に用いられる活性成分の量が適切であることを意図する。この量は、前記疾患又は障害を減少させる又は取り除く目的を達成する。
【００６９】
・用語「治療的に許容される」とは、過度の毒性、炎症、及びアレルギー反応を生じることなく、患者の組織との接触に用いられるために好適であり、妥当な損益比を有し、そしてこれらの意図する使用に効果的である、これらの化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を意味する。
【００７０】
・本明細書で用いられるように、患者の「治療」への言及は、予防を含むことを意図する。用語「患者」とは、ヒトを含む全ての哺乳動物を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギを含む。好ましくは、患者は、ヒトである。
【００７１】
好適な基及び前記基上の置換基は、本明細書のいずれかに記載されるものから選択されてもよい。
【００７２】
特に有用な化合物は、
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェニル）アミノ）アセトアミド；
２，２’−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）オキサゾール−２−イル）アザネジイル）ビス（Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド）；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（２−メチル−４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−フェニル−１−（（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−モルホリノ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（２−チオモルホリノ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）アセトアミド；
【００７３】
２−（２−メチル−４−（２−（チオフェン−３−イル）−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェニル）アミノ）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（ベンジルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（２−メチル−４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）ブチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−メトキシ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−ヒドロキシ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
【００７４】
２−（２−メチル−４−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−クロロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−クロロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（２−メチル−４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エトキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メトキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）アセトアミド；
【００７５】
２−（（５−（（（４−クロロベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
メチル  ３−（（（（６−（２−オキソ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル）ベンゾエート；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）アセトアミド；
２−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）プロパンアミド；
２−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）プロパンアミド；
２−（４−（１−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（シクロヘキシルメトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（１−（（ナフタレン−２−イルメトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（３−（（（（４−（トリフルオロメエチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（（３−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）プロパンアミド；
【００７６】
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリミジン−２−イル）プロパンアミド；
３−（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）プロパンアミド；
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）キノリン−８−イル）オキシ）アセトアミド；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
から選択されてもよい。
【００７７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製に好適な特定の新規の中間体を開示する。具体的には、本発明は、
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２，２’−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）オキサゾール−２−イル）アザネジイル）二酢酸；
２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）酢酸；
２−（（５−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）酢酸；
２−（（５−（１−（（ベンジルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）酢酸；
２−（（３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
【００７８】
２−（（３−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸；
３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）プロパン酸；
３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリミジン−２−イル）プロパン酸；
３−（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）プロパン酸；
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）キノリン−８−イル）オキシ）酢酸；
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）酢酸
を開示する。
【００７９】
本発明の新規化合物は、下記のスキームに示されるような反応及び技術を用いて調製されてもよく、この欄に記載される。前記反応は、用いられる試薬及び材料に適切な溶媒中で行われ、影響を受ける変換に適している。示される合成ステップの性質及び順番は、本発明の化合物の形成を最適化する目的のために変更されてもよいことは当業者に理解される。合成を容易にするために、一又は複数の反応物を、当業者に知られている技術により、保護及び脱保護してもよいことはまた、理解される。一又は複数の本発明の化合物が、立体異性体及び／又はジアステレオマーの形態で存在してもよいことはまた、理解される。かかる立体異性体及び／又はジアステレオマー、並びにこれらの鏡像異性体は、本発明の範囲内であると解釈される。一又は複数のこれらの化合物は、当業者によく理解される化合物上に存在する特定の基に基づいたこれらの塩及び他の誘導体に変換されてもよいことは、また理解される。かかる塩及び／又は他の誘導体は、場合によっては、本発明の範囲内であると解釈されるべきである。
【００８０】
スキーム：１  一般式（Ｉ）の化合物（全ての記号は、上記で定義した通りである）は、以下を含む下記のスキーム１に概説される反応により調製されてもよい。
【００８１】
【化３】
0005786034.tif 000004
【００８２】
ｉ．一般式ＶＩの化合物（Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しく分岐鎖アルキル又はアラルキルを表し、全ての他の記号は上記で定義した通りである）は、標準的な求核置換反応についての文献において利用可能な方法に用いられる好適な塩基及び好適な反応媒体を用いた、一般式ＩＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）と一般式ＩＶの化合物（「Ｌ」は、好適な脱離基を表し、全ての他の記号は上記で定義した通りである）との結合により調製されてもよい。
【００８３】
ｉｉ．あるいは、一般式ＶＩの化合物は、標準的な求核置換反応についての文献において利用可能な方法に用いられる好適な塩基及び好適な反応媒体を用いた、一般式ＩＩＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）と一般式Ｖの化合物（全ての他の記号は上記で定義した通りである）との結合により調製されてもよい。
【００８４】
ｉｉｉ．一般式ＶＩＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、一般式ＶＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）とヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させることにより調製されてもよい。
【００８５】
ｉｖ．一般式ＩＸの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、好適な塩基及び好適な反応溶媒を用いて、一般式ＶＩＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）と一般式ＶＩＩＩ（「Ｌ」は、好適な脱離基を表し、全ての他の記号は上記で定義した通りである）との結合により調製されてもよい。
【００８６】
ｖ．一般式Ｘの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、好適な条件下で、一般式ＩＸの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）の加水分解により調製されてもよい。
【００８７】
ｖｉ．一般式（Ｉ）の化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、標準的なペプチド結合についての文献において用いられる好適な方法を用いて、一般式Ｘの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）と（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（ＸＩ）（全ての記号は上記で定義した通りである）との結合により調製されてもよい。
【００８８】
スキーム：２  あるいは、一般式（Ｉ）の化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、以下を含む下記のスキーム２に概説される反応により調製されてもよい。
【００８９】
【化４】
0005786034.tif 000005
【００９０】
ｉ．一般式ＸＩＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、好適な条件下で、一般式ＶＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）の加水分解により調製されてもよい。
【００９１】
ｉｉ．一般式ＸＩＩＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、標準的なペプチド結合についての文献において用いられる好適な方法を用いて、一般式ＸＩＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）と（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（ＸＩ）（全ての記号は上記で定義した通りである）との結合により調製されてもよい。
【００９２】
ｉｉｉ．一般式ＸＩＶの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、一般式ＸＩＩＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）とヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させることにより調製されてもよい。
【００９３】
ｉｖ．一般式（Ｉ）の化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、好適な塩基及び好適な反応溶媒を用いて、一般式ＸＩＶの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）と一般式ＶＩＩＩ（全ての記号は上記で定義した通りである）との結合により調製されてもよい。
【００９４】
方法Ａ：式ＶＩ、ＩＸ及び（Ｉ）の化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、好適な無機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等、又は有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いて、スキーム１及びスキーム２に記載されるような適切な出発物質により調製されてもよい。前記反応は、ニートで、あるいは好適なプロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、ブタノール等、若しくは好適な非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等、又はこれらの混合物の存在下で行ってもよい。前記反応は、０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲の温度において行なってもよく、前記反応時間は、１〜４８時間の範囲でもよい。
【００９５】
方法Ｂ：式ＶＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、好適な無機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等、又は好適な有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いて、スキーム１に記載されるような適切な出発物質により調製されてもよい。あるいは、式ＶＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）はまた、場合によっては有機リガンド、例えばＢＩＮＡＰ等とともに、好適なパラジウム系触媒、例えば酢酸パラジウム、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4等を用いることにより、調製されてもよい。前記反応は、ニートで、あるいは好適なプロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、ブタノール等若しくは好適な非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等又はこれらの混合物の存在下で行ってもよい。前記反応は、０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲の温度で行なってもよく、前記反応時間は、１〜４８時間の範囲でもよい。
【００９６】
方法Ｃ：式ＶＩＩ及びＸＩＶの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、ＮａＯＨ、ＮａＯＡｃ、ピリジン等の塩基の存在下で、スキーム１及びスキーム２に記載されるような適切なケトンと、ヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより調製されてもよい。前記反応は、好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、水等又はこれらの混合物の存在下で行われてもよい。前記反応は、０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲の温度で行なってもよく、前記反応時間は、１〜４８時間の範囲でもよい。
【００９７】
方法Ｄ：式Ｘ及びＸＩＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、好適な塩基、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ等を用いて、スキーム１及びスキーム２に記載されるような適切なエステルを加水分解することにより調製されてもよい。前記反応は、好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、水等又はこれらの混合物中で行われてもよい。前記反応は、２０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲の温度で行なってもよく、前記反応時間は、１〜４８時間の範囲でもよい。
【００９８】
方法Ｅ：式（Ｉ）及びＸＩＩＩの化合物（全ての記号は上記で定義した通りである）は、当業者によく知られている好適な修正及び変更を含む、例えばTetrahedron, 2005, 61(46), 10827-10852に記載されるような好適な条件下で、スキーム１及びスキーム２に記載されるような適切な酸と、適切なアミンの結合反応により調製されてもよい。前記反応は、試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の存在下で行ってもよい。前記反応は、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等、又はこれらの混合物中で行ってもよい。
【００９９】
前記反応は、０℃から用いられる溶媒の還流温度の範囲の温度で行なってもよく、前記反応時間は、１〜４８時間の範囲でもよい。
【０１００】
前記医薬組成物は、従来技術を用いることにより提供される。好ましくは、前記組成物は、有効量の活性成分、即ち本発明の式（Ｉ）の化合物を含んでなる単位用量形態である。
【０１０１】
医薬組成物、及びこれらの単位用量形態中の活性成分、即ち本発明の式（Ｉ）の化合物の量は、特定の適用方法、特定の化合物の有効性、及び所望の濃度に応じて、広い範囲で変更され、調整されてもよい。一般的に、活性成分の量は、組成物の０．５重量％〜９０重量％の範囲にある。
【０１０２】
本発明は、下記の実施例により、より詳細に説明され、これは、説明する目的でのみ提供され、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１０３】
実施例の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータ（下記を参照のこと）は、４００ＭＨｚスペクトルメーター（Bruker A VANCE-400）を用いて記録され、δスケールで報告される。他に言及のない限り、ＮＭＲに用いられる溶媒は、内部標準としてテトラメチルシランを用いたＣＤＣｌ3である。
【実施例】
【０１０４】
実施例１
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）アセトアミド
ステップ１：エチル  ２−（４−プロピオニルフェノキシ）アセテート
ＤＭＦ（１６５ｍＬ）中１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（３３ｇ、０．２２００ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６０．７ｇｍ、０．４４００ｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（４０．６ｇｍ、０．２４２０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、濃厚液体として４９ｇｍ（９４％）の生成物を得た。
【０１０５】
【表１】
0005786034.tif 000006
【０１０６】
ステップ２：エチル  ２−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）フェノキシ）アセテート
メタノール（３４３ｍｌ）中ステップ１の生成物（４９ｇ、０．２０７６ｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２８．６ｇ、０．４１５２ｍｏｌ）及び水（１４７ｍｌ）中酢酸ナトリウム（３４ｇ、０．４１５２ｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、固体として４０ｇｍ（７６％）の生成物を得た。
【０１０７】
【表２】
0005786034.tif 000007
【０１０８】
ステップ３：エチル  ２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）アセテート
ＤＭＦ（５４ｍＬ）中ステップ２の生成物（１８ｇ、０．０７２３ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４７ｇｍ、０．１４４６ｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１９ｇｍ、０．０７９５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、濃厚液体として２８ｇｍ（９５％）の生成物を得た。
【０１０９】
【表３】
0005786034.tif 000008
【０１１０】
ステップ４：２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）酢酸
ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中ステップ３の生成物（２８ｇ、０．０６８３ｍｏｌ）の溶液に、水（１４０ｍｌ）中水酸化リチウム（４．３ｇ、０．１０２４ｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、固体として２３ｇｍ（８８％）の生成物を得た。
【０１１１】
【表４】
0005786034.tif 000009
【０１１２】
ステップ５：Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）アセトアミド
ＤＭＦ（６９ｍＬ）中ステップ４の生成物（２３ｇ、０．０６０２ｍｏｌ）の溶液に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（７．６ｇｍ、０．０６６２ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、触媒量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１７．５ｇ、０．０９０３ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ、触媒量）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として１６．５ｇ（５７％）の生成物を得た。
【０１１３】
【表５】
0005786034.tif 000010
【０１１４】
実施例２
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
ステップ１：エチル  ２−（（５−アセチルピリジン−２−イル）オキシ）アセテート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（４．０ｇｍ、０．０２５７ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１６．８ｇｍ、０．０５１ｍｏｌ）を添加し、その後、２５℃、窒素雰囲気下でメチル  ２−ヒドロキシアセテート（８．０ｍｌ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０〜９０℃で１８時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中１６％酢酸エチル）により精製し、オフホワイト色固体として１．２５ｇｍ（２３％）の生成物を得た。
【０１１５】
【表６】
0005786034.tif 000011
【０１１６】
ステップ２：メチル−２−（（５−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセテート
エタノール（１０ｍＬ）中メチル  ２−（（５−アセチルピリジン−２−イル）オキシ）アセテート（１．２３ｇｍ、０．０５９ｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍｌ）中酢酸ナトリウム（０．９４２ｇｍ、０．０１１７ｍｏｌ）及び塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．２ｇｍ、０．０１１７ｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１時間還流した。前記反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残余物を氷冷した水で希釈し、分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で、Ｐ2Ｏ5上で乾燥させ、オフホワイト色固体として１．１５ｇｍ（８８％）の表題生成物を得た。
【０１１７】
【表７】
0005786034.tif 000012
【０１１８】
ステップ３：メチル  ２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセテート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．８７ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．３５ｇｍ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２５℃、窒素雰囲気下でメチル  ２−（（５−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセテート（１．１５ｇｍ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同一の温度で１２時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、濃厚液体として２．０ｇｍ（９４％）の生成物を得た。
【０１１９】
【表８】
0005786034.tif 000013
【０１２０】
ステップ４：２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
ＴＨＦ（１２ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物中ステップ３の生成物（２．０ｇｍ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４４０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、白色固体として１．７ｇｍ（８８％）の表題生成物を得た。
【０１２１】
【表９】
0005786034.tif 000014
【０１２２】
実施例３
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中実施例３において調製される化合物（２．０ｇｍ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（６２５ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０９ｇｍ、８．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２５ｇｍ、６．５２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルモルホリン（２．０５ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃、窒素雰囲気下で５時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンで練和し、白色固体として２．８ｇｍ（７２％）の生成物を得た。
【０１２３】
【表１０】
0005786034.tif 000015
【０１２４】
実施例４
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド
ステップ１：エチル  ２−（（５−アセチルピリジン−２−イル）アミノ）アセテート
１−（６−アミノピリジン−３−イル）エタノン（７００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び過塩素酸（１．４ｍｌ）の混合物中に、メタノール（１４ｍｌ）中グリオキサール（０．２４ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を４８時間還流した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム中１．５％メタノール）により精製し、オフホワイト色固体として３５０ｍｇ（３３％）の生成物を得た。
【０１２５】
【表１１】
0005786034.tif 000016
【０１２６】
ステップ２：２−（（５−アセチルピリジン−２−イル）アミノ）酢酸
ＴＨＦ（１２ｍｌ）、メタノール（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）の混合物中ステップ１の生成物（１．１ｇｍ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４４４ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、真空下で蒸発させた。残余物を酢酸エチルで希釈し、３０分撹拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、オフホワイト色固体として１．０ｇｍ（９８％）の表題生成物を得た。
【０１２７】
【表１２】
0005786034.tif 000017
【０１２８】
ステップ３：Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ステップ２の生成物（１．４ｇｍ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１．２ｇｍ、７．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４８ｇｍ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１６ｇｍ、８．６６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルモルホリン（２．７５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。
【０１２９】
前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、油状物として１．０ｇｍの粗生成物を得た。
【０１３０】
前記粗生成物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）中酢酸ナトリウム（０．５６４ｇｍ、６．８ｍｍｏｌ）及び塩化ヒドロキシルアンモニウム（０．６１５ｇｍ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１時間還流した。前記反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残余物を氷冷した水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、油状物として４２０ｍｇの生成物を得た。
【０１３１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中上記で得られた生成物（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９５９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２５℃、窒素雰囲気下で１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同一の温度で１２時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、オフホワイト色固体として１３５ｍｇ（５８％）の生成物を得た。
【０１３２】
【表１３】
0005786034.tif 000018
【０１３３】
実施例５
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェニル）アミノ）アセトアミド
ステップ１：Ｎ−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中Ｎ−（４−（１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）フェニル）アセトアミド（６ｇｍ、０．０２９１ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１８．９ｇｍ、０．０５８２ｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（６．９６ｇｍ、０．０２９１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、固体として１０ｇｍ（９４％）の生成物を得た。
【０１３４】
【表１４】
0005786034.tif 000019
【０１３５】
ステップ２：１−（４−アミノフェニル）プロパン−１−オン  Ｏ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシム
エタノール（７０ｍｌ）中ステップ１の生成物（１０ｇ、０．０２７５ｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍｌ）中水酸化カリウム（６．１５ｇ、０．１０９８ｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を８０〜９０℃で３６時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わされたジクロロメタン抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、液体として７．５ｇｍ（８４％）の生成物を得た。
【０１３６】
【表１５】
0005786034.tif 000020
【０１３７】
ステップ３：エチル  ２−（（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェニル）アミノ）アセテート
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中ステップ２の生成物（３．５ｇ、０．００９７ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４ｇｍ、０．０２９１ｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１．８ｇｍ、０．０１０７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、固体として２．２ｇｍ（５５％）の生成物を得た。
【０１３８】
【表１６】
0005786034.tif 000021
【０１３９】
ステップ４：２−（（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェニル）アミノ）酢酸
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中ステップ３の生成物（２．２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中水酸化リチウム（０．４５ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に中性化した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下でＣａＣｌ2上で乾燥させ、１．６４ｇ（８２％）の表題生成物を得た。
【０１４０】
【表１７】
0005786034.tif 000022
【０１４１】
ステップ５：Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル−２−（（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェニル）アミノ）アセトアミド
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中ステップ４の生成物（６．５ｇ、０．０１７１ｍｏｌ）の溶液に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（２．６ｇｍ、０．０１７１ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．３１ｇｍ、０．０１７１ｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．２４ｇｍ、０．０２２２ｍｏｌ）及びＮ−エチルモルホリン（５．９ｇｍ、０．０５１３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃、窒素雰囲気下で５時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶出液としてクロロホルム中１％ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として１．２２ｇ（１５％）の生成物を得た。
【０１４２】
【表１８】
0005786034.tif 000023
【０１４３】
実施例６
２，２’−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）オキサゾール−２−イル）アザネジイル）二酢酸
ステップ１：ジエチル  ２，２’−（（５−アセチルオキサゾール−２−イル）アザネジイル）ジアセテート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中１−（２−アミノオキサゾール−５−イル）エタノン（３００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．１６ｇｍ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２５℃、窒素雰囲気下でブロモ酢酸エチル（７９４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同一の温度で１８時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、濃厚液体として３１０ｍｇ（４４％）の生成物を得た。
【０１４４】
【表１９】
0005786034.tif 000024
【０１４５】
ステップ２：ジエチル  ２，２’−（（５−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）オキサゾール−２−イル）アザネジイル）ジアセテート
エタノール（６ｍＬ）中ジエチル  ２，２’−（（５−アセチルオキサゾール−２−イル）アザネジイル）ジアセテート（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）中酢酸ナトリウム（１６５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び塩化ヒドロキシルアンモニウム（１３９ｍｇｇｍ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１時間還流した。前記反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残余物を氷冷した水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、濃厚液体として２５２ｍｇ（８０％）の表題生成物を得た。
【０１４６】
【表２０】
0005786034.tif 000025
【０１４７】
ステップ３：ジエチル  ２，２’−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）オキサゾール−２−イル）アザネジイル）ジアセテート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４０８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２５℃、窒素雰囲気下でジエチル  ２，２’−（（５−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）オキサゾール−２−イル）アザネジイル）ジアセテート（２６２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同一温度で１８時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中１５％酢酸エチル）により精製し、濃厚液体として２９５ｍｇ（７５％）の生成物を得た。
【０１４８】
【表２１】
0005786034.tif 000026
【０１４９】
ステップ４：２，２’−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）オキサゾール−２−イル）アザネジイル）二酢酸
ＴＨＦ（６ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合物中ステップ３の生成物（２９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。分離した白色固体を濾過し、水で洗浄し、真空下でＰ2Ｏ5上で乾燥させ、オフホワイト色固体として２５０ｍｇ（８２％）の表題生成物を得た。
【０１５０】
【表２２】
0005786034.tif 000027
【０１５１】
実施例７
２，２’−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）オキサゾール−２−イル）アザネジイル）ビス（Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中実施例６において調製された化合物（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１３８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルモルホリン（２２７μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃、窒素雰囲気下で２〜５時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンで練和し、白色固体として１８０ｍｇ（４９％）の生成物を得た。
【０１５２】
【表２３】
0005786034.tif 000028
【０１５３】
実施例８
２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸
ステップ１：エチル  ２−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセテート
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中５−ヒドロキシインドールの溶液に、炭酸カリウム（９．４３ｇｍ、０．０６８ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（６．２９ｇｍ、０．０３７７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、固体として６．２ｇｍ（８２％）の生成物を得た。
【０１５４】
【表２４】
0005786034.tif 000029
【０１５５】
ステップ２：エチル  ２−（（３−（（ヒドロキシイミノ）メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセテート
窒素雰囲気下で、０℃に冷却したＤＭＦ（１．７４ｇｍ、０．０２３ｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（３．５ｇｍ、０．０２２ｍｏｌ）を少しずつ添加し、１５分間撹拌した。これに、０℃において、ジクロロエタン（１８ｍｌ）中ステップ１の生成物（２．５ｇｍ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液を添加し、８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を水に溶解し、ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中４０％ＥｔＯＡＣ）により精製し、固体として９００ｍｇ（３１％）の生成物を得た。
【０１５６】
【表２５】
0005786034.tif 000030
【０１５７】
ステップ３：エチル  ２−（（３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセテート
メタノール（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中ステップ２の生成物（８８０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４９１ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５８４ｍｇ、７．１２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶出液としてヘキサン中４０％ＥｔＯＡＣを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、固体として２８０ｍｇ（２７％）の生成物を得た。
【０１５８】
【表２６】
0005786034.tif 000031
【０１５９】
ステップ４：エチル  ２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル−３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセテート
ＤＭＦ（２ｍｌ）中ステップ３の生成物（２８０ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．０ｇｍ、３．２ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（５１０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶出液としてヘキサン中１５％ＥｔＯＡＣを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、固体として３５０ｍｇ（５６％）の生成物を得た。
【０１６０】
【表２７】
0005786034.tif 000032
【０１６１】
ステップ５：２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中ステップ４の生成物（３５０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水：（２ｍｌ）、水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水に注ぎ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、固体として２５０ｍｇ（７７％）の生成物を得た。
【０１６２】
【表２８】
0005786034.tif 000033
【０１６３】
実施例９
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中実施例８において調製された化合物（２５０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（８３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（触媒）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１３０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルモルホリン（０．１７３ｍｌ、１．３６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃、窒素雰囲気下で５時間撹拌した。前記反応混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わされた酢酸エチル抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として２００ｍｇ（６８％）の生成物を得た。
【０１６４】
【表２９】
0005786034.tif 000034
【０１６５】
実施例１０
２−（２−メチル−４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０１６６】
【表３０】
0005786034.tif 000035
【０１６７】
実施例１１
２−（４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０１６８】
【表３１】
0005786034.tif 000036
【０１６９】
実施例１２
２−（４−（２−フェニル−１−（（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０１７０】
【表３２】
0005786034.tif 000037
【０１７１】
実施例１３
２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０１７２】
【表３３】
0005786034.tif 000038
【０１７３】
実施例１４
２−（４−（２−モルホリノ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０１７４】
【表３４】
0005786034.tif 000039
【０１７５】
実施例１５
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（２−チオモルホリノ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）アセトアミド
【０１７６】
【表３５】
0005786034.tif 000040
【０１７７】
実施例１６
２−（２−メチル−４−（２−（チオフェン−３−イル）−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０１７８】
【表３６】
0005786034.tif 000041
【０１７９】
実施例１７
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）フェノキシ）アセトアミド
【０１８０】
【表３７】
0005786034.tif 000042
【０１８１】
実施例１８
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）アセトアミド
【０１８２】
【表３８】
0005786034.tif 000043
【０１８３】
実施例１９
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド
【０１８４】
【表３９】
0005786034.tif 000044
【０１８５】
実施例２０
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェニル）アミノ）アセトアミド
【０１８６】
【表４０】
0005786034.tif 000045
【０１８７】
実施例２１
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０１８８】
【表４１】
0005786034.tif 000046
【０１８９】
実施例２２
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）アセトアミド
【０１９０】
【表４２】
0005786034.tif 000047
【０１９１】
実施例２３
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド
【０１９２】
【表４３】
0005786034.tif 000048
【０１９３】
実施例２４
２−（（５−（１−（（ベンジルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０１９４】
【表４４】
0005786034.tif 000049
【０１９５】
実施例２５
２−（（５−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０１９６】
【表４５】
0005786034.tif 000050
【０１９７】
実施例２６
２−（（５−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０１９８】
【表４６】
0005786034.tif 000051
【０１９９】
実施例２７
２−（（５−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２００】
【表４７】
0005786034.tif 000052
【０２０１】
実施例２８
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２０２】
【表４８】
0005786034.tif 000053
【０２０３】
実施例２９
２−（２−メチル−４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）ブチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２０４】
【表４９】
0005786034.tif 000054
【０２０５】
実施例３０
２−（４−（２−メトキシ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２０６】
【表５０】
0005786034.tif 000055
【０２０７】
実施例３１
２−（４−（２−ヒドロキシ−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２０８】
【表５１】
0005786034.tif 000056
【０２０９】
実施例３２
２−（２−メチル−４−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２１０】
【表５２】
0005786034.tif 000057
【０２１１】
実施例３３
２−（４−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２１２】
【表５３】
0005786034.tif 000058
【０２１３】
実施例３４
２−（４−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２１４】
【表５４】
0005786034.tif 000059
【０２１５】
実施例３５
２−（４−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２１６】
【表５５】
0005786034.tif 000060
【０２１７】
実施例３６
２−（４−（１−（（（４−クロロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２１８】
【表５６】
0005786034.tif 000061
【０２１９】
実施例３７
２−（４−（１−（（（４−クロロベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２２０】
【表５７】
0005786034.tif 000062
【０２２１】
実施例３８
２−（２−メチル−４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２２２】
【表５８】
0005786034.tif 000063
【０２２３】
実施例３９
２−（４−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２２４】
【表５９】
0005786034.tif 000064
【０２２５】
実施例４０
２−（４−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２２６】
【表６０】
0005786034.tif 000065
【０２２７】
実施例４１
２−（４−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）−２−フェニルエチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２２８】
【表６１】
0005786034.tif 000066
【０２２９】
実施例４２
２−（４−（１−（（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２３０】
【表６２】
0005786034.tif 000067
【０２３１】
実施例４３
２−（４−（２−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２３２】
【表６３】
0005786034.tif 000068
【０２３３】
実施例４４
２−（４−（１−（（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エトキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２３４】
【表６４】
0005786034.tif 000069
【０２３５】
実施例４５
２−（４−（１−（（（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２３６】
【表６５】
0005786034.tif 000070
【０２３７】
実施例４６
２−（４−（１−（（（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メトキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２３８】
【表６６】
0005786034.tif 000071
【０２３９】
実施例４７
２−（４−（１−（（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２４０】
【表６７】
0005786034.tif 000072
【０２４１】
実施例４８
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）アセトアミド
【０２４２】
【表６８】
0005786034.tif 000073
【０２４３】
実施例４９
２−（（５−（（（４−クロロベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２４４】
【表６９】
0005786034.tif 000074
【０２４５】
実施例５０
２−（（５−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２４６】
【表７０】
0005786034.tif 000075
【０２４７】
実施例５１
２−（（５−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２４８】
【表７１】
0005786034.tif 000076
【０２４９】
実施例５２
メチル  ３−（（（（６−（２−オキソ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アミノ）オキシ）メチル）ベンゾエート
【０２５０】
【表７２】
0005786034.tif 000077
【０２５１】
実施例５３
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）酢酸
【０２５２】
【表７３】
0005786034.tif 000078
【０２５３】
実施例５４
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）アセトアミド
【０２５４】
【表７４】
0005786034.tif 000079
【０２５５】
実施例５５
２−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）フェノキシ）プロパンアミド
【０２５６】
【表７５】
0005786034.tif 000080
【０２５７】
実施例５６
２−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（４−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）プロパンアミド
【０２５８】
【表７６】
0005786034.tif 000081
【０２５９】
実施例５７
２−（４−（１−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２６０】
【表７７】
0005786034.tif 000082
【０２６１】
実施例５８
２−（４−（１−（（シクロヘキシルメトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２６２】
【表７８】
0005786034.tif 000083
【０２６３】
実施例５９
２−（４−（１−（（ナフタレン−２−イルメトキシ）イミノ）エチル）フェノキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２６４】
【表７９】
0005786034.tif 000084
【０２６５】
以下の化合物は、当該技術の範囲内にある反応、反応条件、及び試薬の量の適切な変形を含む、上記と同様の手順により調製することができる。
【０２６６】
実施例６０
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）酢酸
【０２６７】
実施例６１
２−（（５−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
【０２６８】
実施例６２
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
【０２６９】
実施例６３
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
【０２７０】
実施例６４
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）酢酸
【０２７１】
実施例６５
２−（（５−（１−（（ベンジルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
【０２７２】
実施例６６
２−（（５−（１−（（（４−メチルベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
【０２７３】
実施例６７
２−（（５−（１−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
【０２７４】
実施例６８
２−（（５−（１−（（（４−フルオロベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
【０２７５】
実施例６９
２−（（５−（１−（（（４−シアノベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
【０２７６】
実施例７０
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
【０２７７】
実施例７１
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２７８】
実施例７２
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）酢酸
【０２７９】
実施例７３
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２８０】
実施例７４
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド
【０２８１】
実施例７５
２−（（３−（（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸
【０２８２】
実施例７６
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド
【０２８３】
実施例７７
２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸
【０２８４】
実施例７８
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）アセトアミド
【０２８５】
実施例７９
２−（（３−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸
【０２８６】
実施例８０
２−（（３−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２８７】
実施例８１
２−（（３−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）酢酸
【０２８８】
実施例８２
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）プロパンアミド
【０２８９】
実施例８３
３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）プロパン酸
【０２９０】
実施例８４
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリミジン−２−イル）プロパンアミド
【０２９１】
実施例８５
３−（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリミジン−２−イル）プロパン酸
【０２９２】
実施例８６
３−（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）プロパンアミド
【０２９３】
実施例８７
３−（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）ピリミジン−２−イル）プロパン酸
【０２９４】
実施例８８
Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）キノリン−８−イル）オキシ）アセトアミド
【０２９５】
実施例８９
２−（（５−（１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）プロピル）キノリン−８−イル）オキシ）酢酸
【０２９６】
実施例９０
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アセトアミド
【０２９７】
実施例９１
２−（（５−（２−フェニル−１−（（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）イミノ）エチル）キノリン−８−イル）オキシ）酢酸
【０２９８】
本発明の化合物は、ＬＤＬ、トリグリセリド及び総コレステロールを低下させた。これは、インビトロ及びインビボ動物実験により例証された。
【０２９９】
Ａ）化合物のインビトロ有効性の例証
以下に記載されるインビトロ結合アッセイは、化合物の有効性を決定するための定量的固相結合アッセイである。プレートをサブタイプ９型の前駆タンパク質転換酵素の遺伝子と結合する組み換えＬＤＬＲ−ＡＢドメインで予めコートした。様々な濃度における試験化合物をサブタイプ遺伝子に添加し、ウェル上に固定化されたＬＤＬＲに添加した。結合した遺伝子の量を、これとビオチン化抗Ｈｉｓ−タグモノクローナル抗体との結合、その後の西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジン基質との結合により測定した。呈色を４５０ｎＭにおいてＥＬＩＳＡリーダーにより定量し、これは、阻害剤の存在及び非存在下におけるＬＤＬＲと結合する「前記遺伝子」の相対的量を反映する。ＥＣ50値を、グラフパッドプリズムソフトウェアを用いた非線形回帰分析により計算した。各濃度点は、二重に行なった値を表す。
【０３００】
【表８０】
0005786034.tif 000085
【０３０１】
【表８１】
0005786034.tif 000086
【０３０２】
【表８２】
0005786034.tif 000087
【０３０３】
Ｂ）高脂肪食Ｃ５７マウスにおけるＬＤＬ−Ｃ低下活性
試験化合物についてのインビボＬＤＬ−ｃ低下を、４週間の高脂肪食で飼育されたＣ５７マウスにおいて試験し、軽度のエーテル麻酔下で、眼窩静脈叢法により、０日目に血液を回収した（前処理）。動物をＬＤＬ−Ｃレベルに基づいて分類し、その後、１日あたり３０ｍｐｋ用量で、経口でのビヒクル又は試験化合物を用いた４〜６週間の処置を行なった。２８日目の処置の完了後、ＬＤＬ−Ｃレベル測定のために血液を回収した。試験化合物群対ビヒクル群のＬＤＬ−Ｃにおけるパーセント変化を計算した。
【０３０４】
【表８３】
0005786034.tif 000088
【０３０５】
場合によっては、別の治療薬と組み合わせて、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグを投与することは適切である。いくつかの理由は、患者の要求に応じて併用治療を用いること起因する。一つの例として、本明細書の化合物の一つを摂取した患者が受ける副作用の一つが高血圧である場合、従って、最初の治療薬と合わせて抗高血圧薬を投与することは、適切である。あるいは、実施例のみにより、患者が受ける利益は、治療的利益を有する別の治療薬（治療計画をまた含む）とともに、本明細書に記載の化合物の一つを投与することにより増加し得る。いくつかのかかる例は、当業者によく知られており、併用療法の使用は、全てのかかる状況を想定し得る。いずれの場合も、疾患、症状、又は治療される状態にかかわらず、患者が受ける全体の利益は、単に二つの治療薬の相加的でもよく、あるいは患者は相乗的な利益を受けてもよい。
【０３０６】
可能な併用療法の特定の非限定的な例としては、以下に示されるような薬物療法分類にみられる薬剤と合わせた、本明細書に記載される特定の化合物の使用が挙げられる。これらのリストは、限定的なものと解釈されるべきではないが、代わりに目下、関連する治療領域と共通する説明のための例として解釈されるべきである。さらに、併用療法は、様々な投与経路を用いてもよく、経口、静脈内、皮下、経皮、及び局所吸引を含むべきである。
【０３０７】
代謝疾患の治療のために、本明細書で開示される化合物は、インスリン、インスリン誘導体若しくは模倣薬、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアナイド剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、メグリチニド、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１アナログ、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ＧＰＲ−１１９阻害剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＰＰＡＲ調節物質、非グリタゾン型ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬、レンニン阻害剤、抗血栓及び抗血小板剤、及び抗肥満薬を含む群から選択される薬剤とともに投与されてもよい。
【０３０８】
代謝疾患の治療のために、本明細書で開示される化合物は、インスリン、メトホルミン、グリピジド、グリブリド、アマリール、グリクラジド、メグリチニド、ナテグリニド、レパグリニド、アミリン模倣薬（例えば、プラムリンチド）、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、エキセンディン−４、ビルダグリプチン、リラグルチド、ナリグルチド（naliglutide）、サクサグリプチン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン等）、コレステロール低下薬（例えば、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル等を含むフィブラート）；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、エフルチミブ等を含む群から選択される薬剤とともに投与されてもよい。
【０３０９】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な用途及び条件に適合させるために本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。かかる様々な実施形態はまた、本発明の範囲内であると解される。