(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005809704.tif 000021
[式中、
ｍは、０または１ないし３の整数であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ７基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ７基であり；
Ｇ１およびＧ２のうち一方は、窒素原子であり、他方は炭素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であるか、
（ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基およびピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）；
または、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基、または−ＮＲ８Ｒ９基であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
（ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ９基、−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ９基または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９基（式中、各ｎは、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は、非置換であるか、またはシアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は、非置換であるか、またはシアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
（ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）；
Ｒ８は、水素原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は、非置換であるか、またはシアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており；
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は、非置換であるか、またはシアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ７基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ７基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸおよびＹが、独立して、−ＣＲ７基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ１が窒素原子であり、Ｇ２が炭素原子である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇ２が窒素原子であり、Ｇ１が炭素原子である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、または５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であるか（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）；または、Ｒ１が、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基、または−ＮＲ８Ｒ９基である（式中、Ｒ８およびＲ９は請求項１に定義の通りである）、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であるか（ここで、該ヘテロシクリル環は、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）；または、Ｒ１が、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基である（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であるか（ここで、該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基で置換されている）；または、Ｒ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基である（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素原子またはメチル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であるか（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）；または、Ｒ２が、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基、または−ＮＲ８Ｒ９基である（式中、Ｒ８およびＲ９は、請求項１に定義の通りである）、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基である（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−ＮＲ８Ｒ９基である（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、水素原子またはメチル基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または多環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ９基、−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ９基または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている（式中、各ｎは、０、１または２であり、Ｒ８およびＲ９は、請求項１に定義の通りである)、
請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり、
ここで、該フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ９基、−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ９基または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている（式中、各ｎは０、１または２であり、Ｒ８およびＲ９は、請求項１に定義の通りである）、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、水素原子またはメチル基である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり、
ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジル基が、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている、
請求項１ないし２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉ−ａ）：
【化２】
0005809704.tif 000022
[式中、ｍ、Ｘ、ＹおよびＲ１ないしＲ９は、請求項１に定義の通りである]
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉ−ｂ）：
【化３】
0005809704.tif 000023
[式中、ｍ、Ｘ、ＹおよびＲ１ないしＲ９は、請求項１に定義の通りである]
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍが、０または１であり；
Ｘが、窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ７基であるか：または、Ｙが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹが両方とも−ＣＲ７基であり；
Ｇ１およびＧ２の一方が、窒素原子であり、他方が炭素原子であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、または５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であるか（ここで、該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基により置換されている）、または、Ｒ１が、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基であり（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基であり（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）；
Ｒ３が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または多環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であり、
（ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ９基、−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ９基または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９基（式中、各ｎは、０または１であり、Ｒ８は、水素原子、シアノ基、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ９は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）；
Ｒ４が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基である、
（ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが、０または１であり；
Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ７基であるか：または、Ｙが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹが両方とも、−ＣＲ７基であり；
Ｇ１およびＧ２の一方が、窒素原子であり、他方が炭素原子であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環（ここで、該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基により置換されている）であるか、またはＲ１が、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基（式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３が、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジニル基であり、
（ここで、該フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ８は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）；
Ｒ４が、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが、０または１であり；
Ｘが、窒素原子であり、Ｙが、−ＣＲ７基であるか：または、Ｙが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹの両方が、−ＣＲ７基であり；
Ｇ１およびＧ２の一方が窒素原子であり、他方が炭素原子であり；
Ｒ１が、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環（ここで、該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基により置換されている）であるか、またはＲ１が、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基（式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３は、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジニル基であり、
（ここで、該フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ８はシアノ基である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）；
Ｒ４が水素原子であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
３−オキソ−３−（（３Ｒ）−３−｛［３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−フルオロ−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（５−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−３−（５−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−３−（５−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−８−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−フルオロ−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物、もしくはＮ−オキシド、もしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体もしくは互変異性体のうちの１つである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ヒト身体または動物の治療的処置に使用するための、請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ヤヌスキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における使用のための、請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
該病状または疾患が、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患ならびに炎症性疾患から選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
該病状または疾患が、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３２ないし３４のいずれか一項に記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
ヒト身体または動物の処置における同時、別個または連続使用のための、（ｉ）請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の化合物；および、（ｉｉ）以下から選択される別の化合物を含む組合せ製品：
ａ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、
ｂ）ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、
ｃ）免疫調節剤、
ｄ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、
ｅ）免疫抑制剤、
ｆ）抗α４インテグリン抗体、
ｇ）α４インテグリンアンタゴニスト、
ｈ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、
ｉ）フマル酸エステル、
ｊ）抗腫瘍壊死因子α（抗ＴＮＦα）抗体、
ｋ）可溶性抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）受容体、
ｌ）抗ＣＤ２０（リンパ球タンパク質）モノクローナル抗体、
ｍ）抗ＣＤ５２（リンパ球タンパク質）、
ｎ）抗ＣＤ２５（リンパ球タンパク質）、
ｏ）抗ＣＤ８８（リンパ球タンパク質）、
ｐ）抗インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）、
ｑ）抗インターロイキン１２受容体（ＩＬ−１２Ｒ）／インターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）、
ｒ）カルシニューリン阻害剤、
ｓ）イノシン−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、
ｔ）カンナビノイド受容体アゴニスト、
ｕ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、
ｖ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、
ｗ）壊死因子−κＢ（ＮＦ−κＢまたはＮＦＫＢ）活性化阻害剤、
ｘ）アデノシンＡ２Ａアゴニスト、
ｙ）スフィンゴシン−１（Ｓ１Ｐ）ホスフェート受容体アゴニスト、
ｚ）スフィンゴシン−１（Ｓ１Ｐ）リアーゼ阻害剤、
ａａ）脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、
ｂｂ）タンパク質キナーゼ阻害剤（ＰＫＣ）阻害剤、
ｃｃ）抗コリン作動性薬剤、
ｄｄ）βアドレナリンアゴニスト、
ｅｅ）二官能性ムスカリンアンタゴニスト−β２アゴニスト活性（ＭＡＢＡ）を有する化合物、
ｆｆ）ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、
ｇｇ）ＴＨ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同性分子（ＣＲＴＨ２）阻害剤、
ｈｈ）ビタミンＤ誘導体、
ｉｉ）抗炎症剤または選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、
ｊｊ）抗アレルギー剤、
ｋｋ）抗ウイルス剤、
ｌｌ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ阻害剤、
ｍｍ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤、
ｎｎ）二重ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ／ＩＶ阻害剤、
ｏｏ）キサンチン誘導体、
ｐｐ）ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害剤、
ｑｑ）マイトージェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、
ｒｒ）ホスホイノシチド ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、
ｓｓ）インターフェロンβ１ａおよびインターフェロンβ１ｂを含む、インターフェロン類、ならびに
ｔｔ）インターフェロンα。
【請求項３８】
ａ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤が、メトトレキサートであり、
ｂ）ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤が、レフルノミドまたはテリフルノミドであり、
ｃ）免疫調節剤が、酢酸グラチラマー(Copaxone)、ラキニモドまたはイミキモドであり、
ｄ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤が、ミトキサントロンまたはクラドリビンであり、
ｅ）免疫抑制剤が、イムラン(アザチオプリン)またはプリントール(６−メルカプトプリン)であり、
ｆ）抗α４インテグリン抗体が、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）であり、
ｇ）α４インテグリンアンタゴニストが、フィラテグラストであり、
ｈ）コルチコイドおよびグルココルチコイドが、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾン、ブデソニド、シクレソニドまたはベータ−メタゾンであり、
ｊ）抗腫瘍壊死因子α（抗ＴＮＦα）抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴールであり、
ｋ）可溶性抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）受容体が、エタネルセプトであり、
ｌ）抗ＣＤ２０（リンパ球タンパク質）モノクローナル抗体が、リツキシマブ、オクレリズマブまたはオファツムマブであり、
ｍ）抗ＣＤ５２（リンパ球タンパク質）が、アレムツズマブであり、
ｎ）抗ＣＤ２５（リンパ球タンパク質）が、ダクリズマブであり、
ｏ）抗ＣＤ８８（リンパ球タンパク質）が、エクリズマブまたはペキシリズマブであり、
ｐ）抗インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）が、トシリズマブであり、
ｑ）抗インターロイキン１２受容体（ＩＬ−１２Ｒ）／インターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）が、ウステキヌマブであり、
ｒ）カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリンＡまたはタクロリムスであり、
ｓ）イノシン−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤が、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾリビンまたはミコフェノール酸であり、
ｔ）カンナビノイド受容体アゴニストが、サティベックスであり、
ｗ）壊死因子−κＢ（ＮＦ−κＢまたはＮＦＫＢ）活性化阻害剤が、スルファサラジンまたはイグラチモドであり、
ｘ）アデノシンＡ２Ａアゴニストが、リガデノソンであり、
ｙ）スフィンゴシン−１（Ｓ１Ｐ）ホスフェート受容体アゴニストが、フィンゴリモドであり、
ｃｃ）抗コリン作動性薬剤が、チオトロピウムまたはアクリジニウムであり、
ｄｄ）βアドレナリンアゴニストが、フォルモテロール、インダカテロールまたはアベジテロール（abediterol）であり、
ｆｆ）ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニストが、アゼラスチンまたはエバスチンであり、
ｈｈ）ビタミンＤ誘導体が、カルシポトリオールであり、
ｉｉ）抗炎症剤が、非ステロイド性抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）であり、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤が、アセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、セレコキシブ−１またはバルデコキシブであり、
ｍｍ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤が、ロフルミラストであり、
ｏｏ）キサンチン誘導体が、テオフィリンまたはテオブロミンであり、
ｓｓ）インターフェロンβ１ａが、アボネックス（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）もしくはＲｅｂｉｆ（EMD Serono）であり、インターフェロンβ１ｂが、ベタフェロン（Schering）もしくはＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）であり、そして
ｔｔ）インターフェロンαが、スミフェロンＭＰである、
請求項３７に記載の組合せ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
サイトカインは、免疫細胞の発生および分化から免疫応答の抑制に至る、免疫および炎症の多くの面を制御する重要な機能を有する。Ｉ型およびＩＩ型サイトカイン受容体は、シグナル伝達を仲介し得る内因性の酵素活性を欠き、故に、この目的のためにチロシンキナーゼと結合する必要がある。ＪＡＫキナーゼファミリーには、シグナル伝達を制御するためにＩ型およびＩＩ型サイトカイン受容体と結合する４つの異なるメンバー、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２が含まれる(Murray PJ, (2007). The JAK−STAT signalling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623)。各ＪＡＫキナーゼは、特定のサイトカイン受容体に選択的である。この点で、ＪＡＫを欠損する細胞株およびマウスは、受容体シグナル伝達における各ＪＡＫタンパク質の重要な役割を証明している：ｇｐ１３０鎖（ＩＬ−６ファミリー）および共通のγ鎖（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１）を共有する、クラスＩＩサイトカイン受容体におけるＪＡＫ１（ＩＦＮおよびＩＬ−１０ファミリー）(Rodig et al. (1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine−induced biological response. Cell, 93:373; Guschin et al. (1995). A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK／STAT signal transduction pathway in response to interleukin−6. EMBO J. 14: 1421; Briscoe et al. (1996). Kinase−negative mutants of JAK 1 can sustain intereferon−gamma−inducible gene expression but not an antiviral state. EMBO J. 15:799); 造血因子におけるＪＡＫ２（Ｅｐｏ、Ｔｐｏ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−５）およびＩＩ型ＩＦＮ類 (Parganas et al., (1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385);共通のγ鎖を共有する受容体におけるＪＡＫ３(ＩＬ−２ファミリー) (Park et al., (1995). Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase−deficient mice. Immunity, 3:771; Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK 3. Science, 270:794; Russell et al., (1995). Mutation of JAK 3 in a partient with SCID: Essential role of JAK 3 in lymphoid development. Science, 270:797);ならびに、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１３およびＩ型ＩＦＮ類の受容体におけるＴｙｋ２(Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2−deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL−12−mediated T cell function. Immunity, 13:561; Minegishi et al., (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。
【背景技術】
【０００２】
受容体刺激は、リン酸化から、受容体リン酸化、ＳＴＡＴタンパク質動員ならびにＳＴＡＴ活性化および二量化へとＪＡＫ活性化をもたらす。次いで、ＳＴＡＴ二量体は、転写因子として機能し、核への移行および複数の応答遺伝子の転写の活性化をもたらす。７個のＳＴＡＴタンパク質が同定されている：ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂおよびＳＴＡＴ６。それぞれの特定のサイトカイン受容体は、特定のＳＴＡＴタンパク質と選択的に結合する。ある結合は細胞タイプによって変化しないが（例えば：ＩＦＮｇ−ＳＴＡＴ１）、他の結合は、細胞タイプによって変化し得る (Murray PJ, (2007). The JAK−STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623)。
【０００３】
欠損マウスの表現型は、各ＪＡＫおよびそれらを介するサイトカイン受容体シグナル伝達の機能に関する理解を提供する。ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１サイトカイン受容体の共通のγ鎖とのみ結合する。この限定的な結合のために、ＪＡＫ３ノックアウトマウスおよび共通のγ鎖を欠損するマウスは、同一の表現型を有する(Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T リンパ球 activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; DiSanto et al., (1995). Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain. PNAS, 92:377)。さらに、この表現型は、共通のγ鎖またはＪＡＫ３遺伝子の変異／欠失を有するＳＣＩＤ患者の大部分に共通している(O’Shea et al., (2004). JAK 3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727). ＪＡＫ３欠損マウスは生存可能ではあるが、異常なリンパ球産生を示し、それは、胸腺サイズの減少をもたらす（野生型よりも１０−１００倍小さい）。ＪＡＫ３欠失末梢Ｔ細胞は、無反応であり、活性化／記憶細胞表現型を有する(Baird et al, (1998). T cell development and activation in JAK 3−deficient mice. J. Leuk. Biol. 63: 669)。これらのマウスにおける胸腺の欠陥は、ＩＬ−７およびＩＬ−７受容体ノックアウトマウスで見出されるものと顕著に類似しており、ＩＬ−７シグナル伝達の不存在が、ＪＡＫ３−／−マウスにおけるこの欠陥を説明することを示唆する(von Freeden−Jeffry et al., (1995). Lymphopenia in Inerleukin (IL)−7 Gene−deleted Mice Identifies IL−7 as a non−redundant Cytokine. J Exp Med, 181:1519; Peschon et al, (1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor−deficient mice. J Exp Med, 180: 1955)。ＳＣＩＤのヒトと同様、これらのマウスは、おそらくＮＫ細胞の生存因子であるＩＬ−１５シグナル伝達の不存在のために、これらの細胞を有さない。ＪＡＫ３ノックアウトマウスは、ＳＣＩＤ患者と異なり、Ｂ細胞リンパ球産生の欠失を示すが、ヒト患者において、Ｂ細胞は血液循環中に存在するが、低グロブリン血症をもたらす応答ではない (O’Shea et al., (2004). JAK 3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727)。このことは、マウスおよびヒトにおけるＢおよびＴ細胞発生におけるＩＬ−７機能の種特異的な差異によって説明される。一方、Grossmanら(1999. Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK 3. Blood, 94:932:939)は、Ｔ細胞画分におけるＪＡＫ３の欠失が、無調節な骨髄造血をもたらす骨髄細胞系列の増大をもたらすことを示した。
【０００４】
ＪＡＫ２欠損マウスは、決定的な赤血球産生の欠如のために、胚性致死である。骨髄性前駆細胞は、Ｅｐｏ、Ｔｐｏ、ＩＬ−３またはＧＭ−ＣＳＦに対して応答しないが、Ｇ−ＣＳＦおよびＩＬ−６シグナル伝達は影響を受けない。ＪＡＫ２は、リンパ系前駆細胞の発生、増幅または機能的分化に必要とされない(Parganas et al., (1998). JAK 2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385)。
【０００５】
ＪＡＫ１欠損マウスは、生育障害により周産期に死亡する。ＪＡＫ１は、共有しない受容体サブユニットと結合することによって、共通のγ鎖を共有する受容体の重要な構成要素である、ＩＬ−６サイトカイン類（すなわちＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＯＳＭ、ＣＴ−１）およびＪＡＫ３に共有されるｇｐ１３０鎖とのみ結合する。これ関して、ＪＡＫ１欠損マウスは、ＪＡＫ３欠損マウスと同様の造血障害を示す。さらに、それらは、神経栄養因子および全てのインターフェロン（クラスＩＩサイトカイン受容体）への不完全な反応を示す(Rodig et al, (1998). Disruption of the JAK 1 gene demonstrates obligatory and non−redundant roles of the JAKs in cytokine−induced biological response. Cell, 93:373)。
【０００６】
最後に、Ｔｙｋ２欠損マウスは、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３への応答障害ならびにＩＦＮαへの一部応答障害を示す(Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2−deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL−12−mediated T cell function. Immunity, 13:561)。しかしながら、ヒトＴｙｋ２欠損は、Ｔｙｋ２が、ＩＦＮ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３からのシグナル伝達に関与することが証明されている (Minegishi et al., (2006). human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745)。
【０００７】
多様なサイトカインからのシグナル伝達におけるＪＡＫキナーゼの役割は、それらを、サイトカインが病因的役割を有する疾患、例えばアレルギーおよび喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような自己免疫疾患、ブドウ膜炎、移植拒絶を含むが、これらに限定されない炎症性疾患、ならびに固体および血液悪性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病およびリンパ腫の処置のための可能性のある標的とする。
【０００８】
ＪＡＫキナーゼ、とりわけＪＡＫ１およびＪＡＫ３の阻害は、移植拒絶を予防するために治療的に用いられ得る強力な免疫抑制性を生じさせ得る。これに関して、ＪＡＫ阻害剤ＣＰ−６９０,５５０は、移植片の平均生存期間を延長することにより、移植のいくつかの動物モデル（マウスにおける異所心臓移植、マウスにおける耳に移植した心臓異種移植片、カニクイザルにおける腎臓異種移植、ラットにおける大動脈および気管移植）における有効性が示されている(West K (2009). CP−690,550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and other immune−mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10: 491)。
【０００９】
リウマチ様関節では、炎症促進性サイトカインと抗炎症性サイトカインの不均衡が、自己免疫の誘導を活性化し、次いで慢性炎症および組織崩壊が生じる。この点に関して、リウマチ性関節炎（ＲＡ）におけるＩＬ−６の病因的役割は、抗ＩＬ−６Ｒ抗体トシリズマブの使用により臨床的に確認されている。ＩＬ−６は、ｇｐ１３０受容体鎖に結合するＪＡＫ１の使用を介して、転写因子ＳＴＡＴ３を活性化する(Heinrich et al., (2003). Principles of interleukin (IL)−6−type cytokine signaling and its regulation. Biochem J. 374: 1)。構成的ＳＴＡＴ３は、ＲＡ滑膜細胞の異常な増殖および生存特性を仲介する(Ivashkiv and Hu (2003). The JAK／STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective？ Arth ＆ Rheum. 48:2092)。関節炎の病因に関与している他のサイトカインには、Ｔｈ１およびＴｈ１７細胞増殖にそれぞれ関係する、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３；ＩＬ−１５およびＧＭ−ＣＳＦが含まれる(McInnes and Schett, (2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Rew Immunol. 7:429.)。これらのサイトカインの受容体もまた、シグナル伝達のためにＪＡＫタンパク質を利用し、この病理学において可能性のある多面的作用を有する薬剤であるＪＡＫ阻害剤を製造する。従って、マウスのコラーゲンによって誘発された関節炎およびラットのアジュバントによって誘発された関節炎の動物モデルにおけるいくつかのＪＡＫ抑制剤の投与は、炎症と組織破壊を低減することが見出されている(Milici et al., (2008). Cartilage preservation by ihibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis. Arth. Res. 10:R14)。
【００１０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸の炎症の２つの主要な疾患である潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する。インターロイキンおよびインターフェロンを含む複数のサイトカインが、ＩＢＤの病因に関与していることを示す証拠が相次いでいる(Strober et al, (2002). The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev Immunol. 20: 495)。基底膜Ｔ細胞におけるＩＬ−６／ＳＴＡＴ３カスケードの活性化は、病原性Ｔ細胞の生存の延長を誘発することが示されている(Atreya et al, (2000). Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T−cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. Nature Med. 6:583)。具体的には、ＳＴＡＴ３は、クローン病患者の腸のＴ細胞で構成的に活性であることが示され、ＪＡＫ阻害剤は、これらの細胞においてＳＴＡＴ３の構成的活性化を阻止することが示されている(Lovato et al, (2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol Chem. 278:16777)。これらの所見は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路がＩＢＤにおいて病原的役割を果たすこと、およびＪＡＫ阻害剤がこの状況で治療的であり得ることを示す。
【００１１】
多発性硬化症は、脳の白質におけるプラークの形成によって特徴付けられる自己免疫性脱髄症である。多発性硬化症の発現におけるサイトカインの役割は、以前から知られていた。有力な治療法は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介するシグナルであるサイトカイン類である、ＩＦＮ−ｇ、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の阻止を含む(Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. J Clin Invest. 118:3557)。ＪＡＫ阻害剤であるチルホスチンの使用は、ＩＬ−１２により誘導されるＳＴＡＴ３のリン酸化を阻害し、能動および受動実験的自己免疫脳炎（ＥＡＥ）の発症率および重症度を低減することが示されている(Bright et al., (1999) Tyrphostin B42 inhibits IL−12−induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase−2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255)。別のマルチキナーゼ阻害剤であるＣＥＰ７０１は、ＥＡＥを有するマウスの末梢ＤＣにおける、ＴＮＦα、ＩＬ−６およびＩＬ−２３の分泌、ならびにホスホ−ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５のレベルを低減させ、マウスでのＥＡＥの臨床経過を顕著に改善したことが示されている(Skarica et al, (2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17 and Th1 responses in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 182:4192.)。
【００１２】
乾癬は、上皮再構築に至る、免疫細胞浸潤および活性化の過程を伴う皮膚の炎症性疾患である。乾癬の原因の背後にある現在の理論は、免疫細胞と上皮細胞の間の相互作用に影響を与えるサイトカインネットワークの存在を示す(Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13:242)。これに関して、樹状細胞によって産生されたＩＬ−２３は、乾癬皮膚においてＩＬ−１２と共に上昇することが見出される。ＩＬ−２３は、Ｔｈ１７細胞の形成を誘導し、それはＩＬ−１７およびＩＬ−２２を順に産生し、後者は、表皮肥厚の原因となる。ＩＬ−２３およびＩＬ−２２は、ＳＴＡＴ−３のリン酸化を誘導し、それは乾癬皮膚で豊富に見出される。故に、ＪＡＫ阻害剤は、この状況で治療的であり得る。これと同じく、ＪＡＫ１／３阻害剤であるＲ３４８が、乾癬の自然発生Ｔ細胞依存性マウスモデルにおける乾癬様皮膚炎を軽減することが見出されている(Chang et al., (2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL／J mice. J Immunol. 183:2183)。
【００１３】
アレルギーおよび喘息のようなＴｈ２サイトカインによる疾患もまた、ＪＡＫ阻害剤の標的であり得る。ＩＬ−４は、Ｔｈ２分化を促進し、Ｂ細胞機能および免疫グロブリンクラススイッチ組換を制御し、エオタキシン産生を制御し、Ｂ細胞上でのＩｇＥ受容体およびＭＨＣ ＩＩの発現を誘導し、マスト細胞を刺激する。他のＴｈ２サイトカイン様ＩＬ−５およびＩＬ−１３もまた、エオタキシン産生を刺激することにより、気管支肺胞洗浄における好酸球動員に関与し得る。ＪＡＫの薬理学的阻害は、Ｂ細胞におけるＩＬ−４刺激により誘導されるＩｇＥ受容体およびＭＨＣＩＩの発現を低減することが示されている(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690,550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582: 154)。さらに、ＪＡＫ３欠損マウスは、野生型マウスと比較して、ＯＶＡ暴露による気道内腔への好酸球集積および粘液分泌の減少を示す(Malaviya et al, (2000). Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3−dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4−(3’, 5’−dibromo−4’−hydroxyphenyl)amino−6,7−dimethoxyquinazoline (WHI−P97). JPET 295:912.)。これに関して、マウスにおけるＣＰ−６９０,５５０ ＪＡＫ阻害剤の全身投与は、肺好酸球増加症のマウスモデルにおけるＢＡＬでの、好酸球数ならびにエオタキシンおよびＩＬ１３のレベルを低減することが示されている(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690,550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。
【００１４】
サイトカインが、ブドウ膜炎またはドライアイ症候群のような眼性炎症性疾患において病原的役割を果たすという証拠が増大している。ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＦＮｇのような実験的自己免疫性ブドウ膜炎に関与するいくつかのサイトカインは、ＪＡＫ阻害の影響を受けやすい(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP−690,550 is a potent anti−inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。このことに関して、シクロスポリンまたは抗ＩＬ−２受容体抗体（ダクリズマブ）のようなＩＬ−２シグナル伝達を妨げる薬剤および生物製剤は、乾性角結膜炎および難治性のブドウ膜炎それぞれの処置において有効性が示されている(Lim et al, (2006). Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Exp Opht 34:365)。同様に、アレルギー性結膜炎、結膜充血により特徴付けられる通常のアレルギー性眼疾患、マスト細胞活性化および好酸球浸潤は、ＪＡＫ阻害により効果が得られた。通常ＩＬ−４により誘発される、減少したＴＨ２により仲介される免疫応答を示すＳＴＡＴ６欠損マウスは、古典的な早期および遅発相応答を生じず、ＪＡＫ阻害を介するＩＬ−４経路の無効化が、この状況で治療的であり得ることを示唆する(Ozaki et al, (2005). The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model. J Immunol, 175:5489)。
【００１５】
細胞周期調節異常、無制御増殖の促進、生存因子の誘導およびアポトーシスの阻害のような腫瘍形成に関与する過程におけるＳＴＡＴ３活性の重要な役割が相次いで証明されている (Siddiquee et al., (2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors. Cell Res. 18: 254)。ドミナントネガティブ変異体またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによるＳＴＡＴ３の拮抗作用は、癌細胞のアポトーシスを促進し、血管形成を阻害し、宿主の免疫能を上方制御することが示されている。ＪＡＫ阻害剤によるヒト腫瘍における構成的に活性なＳＴＡＴ３の阻害は、この疾患の処置への一つの治療選択肢を提供し得る。このことに関して、ＪＡＫ阻害剤チルホスチンの使用は、悪性細胞のアポトーシスを誘発し、インビトロおよびインビボでの細胞増殖を阻害することが示されている(Meydan et al., (1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK−2 inhibitor. Nature, 379:645)。
【００１６】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の調節異常を伴う血液学的悪性疾患は、ＪＡＫ阻害によって効果が得られ得る。最近の研究は、真性赤血球増加症、骨髄線維症および本態性血小板血症を含む多様な脊髄増殖性疾患(IhIe and Gililand, 2007)における、シュードキナーゼドメイン（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異）内での染色体転座および突然変異によるＪＡＫ２キナーゼ活性の調節不全を示唆している。これに関して、ＴＧ−１０１２０９(Pardanani et al., (2007). TG101209, a small molecular JAK2−selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder−associated JAK2V617F and MPLW515L／K mutations Leukemia. 21:1658−68)、ＴＧ１０１３４８(Wernig et al, (2008). Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F−induced polycythemia vera. Cancer Cell, 13：３11)、ＣＥＰ７０１(Hexner et al, (2008). Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2／STAT5 signaling and the prolifelation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663)、ＣＰ−６９０５５０ (Manshouri et al, (2008). The JAK kinase inhibitor CP−690550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cancer Sci, 99:1265)、およびＣＹＴ３８７ (Pardanani et al., (2009). CYT387, a selective JAK1／JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 23:1441)のような強力にＪＡＫに対処するいくつかのＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を担持する細胞におけるそれらの抗増殖活性に基づいて脊髄増殖性疾患を処置するために提案された。同様に、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１）の形質転換によるＴ細胞白血病は、ＪＡＫ３およびＳＴＡＴ５の構成的活性化と関与し(Migone et al, (1995). Constitutively activated JAK−STAT pathway in T cells transformed with HTLV−I. Science, 269: 79)、ＪＡＫ阻害剤は、この状況で治療的であり得る(Tomita et al, (2006). Inhibition of constitutively active JAK−STAT pathway suppresses cell growth of human T−cell leukemia virus type I−infected T cell lines and primary adult T−cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22)。ＪＡＫ１−活性化変異性もまた、新規な抗白血病薬の開発のためにこのキナーゼを標的とする、Ｔ細胞起源の成人急性リンパ球性白血病にて同定されている (Flex et al, (2008). Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751−8)。
【００１７】
ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの調節が、疾患の処置または予防に治療的に有用であることが意図される状態には、新生物疾患（例えば、白血病、リンパ腫、固形腫瘍）；移植拒絶、骨髄移植適用（例えば、移植片−対−宿主疾患）；自己免疫疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患）；呼吸器炎症疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患）、炎症と関係する眼疾患またはアレルギー性眼疾患（例えば、ドライアイ緑内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、アレルギー性結膜炎または加齢黄斑変性症）、および炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎または乾癬）が含まれる。
【００１８】
ＪＡＫ経路の調節またはＪＡＫキナーゼの調節を伴う処置により治療的利益を意図される多数の状態を考慮して、ＪＡＫ経路を調節する新規化合物およびこれらの化合物の使用が、多種多様な患者に対して実質的な治療的利益を提供することは、直ちに明らかである。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼの阻害が治療的に有用であり得る状態の処置における使用のための、新規イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体を提供する。
【００２０】
本発明において記載される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３に同様に強力な阻害剤、すなわち全ＪＡＫ阻害剤である。この特性は、それらを脊髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、骨髄および臓器移植拒絶、免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）を含む、炎症と関連する眼疾患もしくはアレルギー性眼疾患（例えば、ドライアイ、ブドウ膜炎またはアレルギー性結膜炎）、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および炎症性皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎または乾癬）のような病状または疾患の処置または予防のために有用にする。
【００２１】
この度、特定のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体が、新規の強力なＪＡＫ阻害剤であり、それ故に、これらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出された。
【００２２】
故に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005809704.tif 000002
[式中、
ｍは、０または１ないし３の整数であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ７基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方は、−ＣＲ７基であり；
Ｇ１およびＧ２のうち一方は、窒素原子であり、他方は炭素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式もしくは多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であるか、
（ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基およびピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）；
または、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基、または−ＮＲ８Ｒ９基であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
（ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ９基、−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ９基または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９基（式中、各ｎは、０、１または２である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は、非置換であるか、またはシアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は、非置換であるか、またはシアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロシクリル基であり、
（ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている。）；
Ｒ８は、水素原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は、非置換であるか、またはシアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており；
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は、非置換であるか、またはシアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物、もしくはＮ−オキシド、もしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体もしくは互変異性体に関する。
【００２３】
本発明はさらに、該化合物の製造に有用である、本明細書に記載の合成方法および中間体を提供する。
【００２４】
本発明はまた、ヒトまたは動物の治療的処置における使用のための、本明細書に記載の本発明の化合物に関する。
【００２５】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置に使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物に関する。
【００２７】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、とりわけ、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、さらにとりわけ、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２８】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置法であって、治療的有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明はまた、（ｉ）本明細書に記載の本発明の化合物；ならびに、（ｉｉ）骨髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ性悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、より具体的には、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに、免疫仲介疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置に有用であることが知られている１種以上のさらなる活性物質を含む、組合せ製品を提供する。
【００３０】
本発明はまた、ヒトの処置または動物の処理に、同時に、別個に、または連続して用いるための本発明の組合せ製品を提供する。
【００３１】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１ないし６個の炭素原子、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状ラジカルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルラジカルが挙げられる。
【００３２】
アルキルラジカルが所望により置換されていてよいと記載されるとき、それは、非置換であるか、または１個以上の置換基により、例えば１、２または３個の置換基により任意の位置で置換されていてよい、上記の直鎖もしくは分枝状アルキルを包含することを意味する。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同じか、または異なっていてよい。
【００３３】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基」は、アルキル基、例えばＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり、それは、１個またはそれ以上の、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子と結合している。好ましくは、該ハロアルキル基は、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される。
【００３４】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」は、１ないし４個の炭素原子（それらのうち１個が、１個またはそれ以上の、好ましくは１または２個の、より好ましくは１個のヒドロキシルラジカルで置換されていてよい。）を有する直鎖もしくは分枝状アルキルラジカルを包含する。かかるラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチルが挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いる用語「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」は、二価の−ＳＯ２−ラジカルに結合した１ないし４個の炭素原子の所望により置換されていてよい直鎖または分枝状アルキルラジカルを含むラジカル類を包含する。
【００３６】
本明細書で用いる用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、３ないし１０個の炭素原子、好ましくは３ないし７個の炭素原子を有する、飽和単環式もしくは多環式炭素環式ラジカルを包含する。所望により置換されていてよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルラジカルは、典型的に、非置換であるか、または１、２または３個の置換基（それらは同じか、または異なっていてよい）で置換されている。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。典型的に、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基上の置換基はそれ自体非置換である。多環式シクロアルキルラジカルは、２個またはそれ以上の縮合シクロアルキル基、好ましくは２個のシクロアルキル基を含む。典型的に、多環式シクロアルキルラジカルは、デカヒドロナフチル（デカリル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、カンフィル（camphyl）またはボロニル基から選択される。
【００３７】
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルが挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いる用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル」は、３ないし１０個の炭素原子、好ましくは３ないし７個の炭素原子を有する、部分的に不飽和の炭素環式ラジカルを包含する。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルラジカルは、典型的に非置換であるか、または１、２もしくは３個の置換基（それらは同じか、または異なっていてよい）により置換されている。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルラジカルが、２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。典型的に、シクロアルケニル基上の置換基は、それ自体非置換である。
【００３９】
例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルおよびシクロデシニルが挙げられる。
【００４０】
本明細書で用いる用語「Ｃ５−Ｃ１４アリールラジカル」は、典型的にＣ５−Ｃ１４、好ましくはＣ６−Ｃ１４、より好ましくはＣ６−Ｃ１０単環式もしくは多環式アリールラジカル、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを包含する。フェニルが好ましい。該所望により置換されていてよいＣ５−Ｃ１４アリールラジカルは典型的に、非置換であるか、または１、２または３個の置換基（それらは同じか、または異なっていてよい）で置換される。Ｃ５−Ｃ１４アリールラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。他に特記されない限り、Ｃ５−Ｃ１４アリール基上の置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
【００４１】
本明細書で用いる用語「５ないし１４員のヘテロアリールラジカル」は、典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５ないし１４員環系、好ましくは５ないし１０員環系、より好ましくは５ないし６員環系を包含する。５ないし１４員のヘテロアリールラジカルは、少なくとも１個の環系が１個のヘテロ原子を含む、単環または２個もしくはそれ以上の縮合環であり得る。
【００４２】
該所望により置換されていてよい５ないし１４員のヘテロアリールラジカルは、典型的に、非置換であるか、または１、２または３個の置換基（それは、同じか、または異なっていてよい）で置換される。５ないし１４員のヘテロアリールラジカルが２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。他に特記されない限り、５ないし１４員のヘテロアリールラジカル上の置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
【００４３】
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドーリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルおよび種々のピロロピリジルラジカルが挙げられる。
【００４４】
本明細書で用いる用語「５ないし１４員のヘテロシクリルラジカル」は、典型的に、非芳香族性の飽和または不飽和Ｃ５−Ｃ１４炭素環式環系、好ましくはＣ５−Ｃ１０炭素環式環系、より好ましくはＣ５−Ｃ６炭素環式環系であって、それらの炭素原子の１個以上、例えば１、２、３または４個、好ましくは１個または２個が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されるものを包含する。ヘテロシクリルラジカルは、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む、単環または２個もしくはそれ以上の縮合環であり得る。５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルは、２個またはそれ以上の置換基を有し、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。
【００４５】
該所望により置換されていてよい５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルは、典型的に、非置換であるか、または１、２または３個の置換基（それは、同じか、または異なっていてよい）で置換されている。典型的に、５ないし１４員のヘテロシクリルラジカル上の置換基は、それ自体非置換である。
【００４６】
５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルの例としては、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、１，３−ジオキソール−２−オン、テトラヒドロフラニル、３−アザ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チオフェニル(thiephanyl)、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル(oxathiepanyl)、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル(dithiepanyl)、１，４−チエアゼパニル(thieazepanyl)および１，４−チエアゼパニル(thieazepanyl)、トロパニル、（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，３−ヒドロベンゾフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、イソインドリニルおよびインドリニルが挙げられる。
【００４７】
５ないし１４員のヘテロシクリルラジカルが、２個またはそれ以上の置換基を有するとき、該置換基は、同じか、または異なっていてよい。
【００４８】
本明細書で用いる用語「５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロ環式基」は、炭素原子の１つが、Ｎで置換され、所望により１、２、または３個、好ましくは１個または２個のさらなる炭素原子が、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子により置換されている、Ｃ５−Ｃ７飽和炭素環式環系である。
【００４９】
該５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロ環式基は、典型的に、非置換であるか、または１、２または３個の置換基（それは、同じか、または異なっていてよい）で置換される。他に特記されない限り、典型的に、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロ環式基上の置換基は、それ自体非置換である。
【００５０】
５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロ環式基の例には、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびアゼパニルが包含される。
【００５１】
本明細書で用いる、本発明の一般的構造に存在する原子、ラジカル、部分、鎖および環のいくつかは、“所望により置換されていてよい”。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖および環が、それぞれ非置換であるか、または１個またはそれ以上の、例えば１、２、３または４個の置換基により任意の位置で置換され、それにより、非置換の原子、ラジカル、部分、鎖および環に結合する水素原子が、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖および環により置換されることを意味する。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は、同じか、または異なっていてよい。該置換基は、典型的に、それ自体非置換である。
【００５２】
本明細書で用いる用語「ハロゲン原子」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を含む。ハロゲン原子は、典型的に、フッ素、塩素または臭素原子であり、より好ましくは塩素またはフッ素である。接頭辞として用いる場合の用語ハロも同じ意味を有する。
【００５３】
１個またはそれ以上のキラル中心を含む化合物は、エナンチオマー的に、またはジアステレオ異性体的に純粋な形態、ラセミ混合物形態ならびに１種またはそれ以上の立体異性体に富む混合物形態で用いられ得る。本明細書に記載の本発明の範囲および特許請求の範囲には、化合物のラセミ形態ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、および立体異性体に富む混合物が包含される。
【００５４】
個々のエナンチオマーの精製／単離の常套技術としては、好適な光学的に純粋な前駆物質（precursor）からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物の分割が挙げられる。あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆物質）を、好適な光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、または、該化合物が酸性部分または塩基性部分を含むとき、酒石酸または１−フェニルエチルアミンのような酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶で分けることができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の方法で対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換させることができる。本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆物質）を、クロマトグラフィー、典型的に、０ないし５０％イソプロパノール、典型的に２ないし２０％、および０ないし５％のアルキルアミン、典型的に０．１％ジエチルアミンを含む、炭化水素、典型的にヘプタンまたはヘキサンで構成される移動相を含む非対称樹脂（asymmetric resin）におけるＨＰＬＣを用いて、エナンチオマーに富む形態を得ることができる。溶出物の濃縮により該エナンチオマーに富む混合物が得られる。立体異性体集合体を、当業者に公知の方法で分離することができる。例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by Ernest L. ElieI (Wiley, New York, 1994)を参照のこと。
【００５５】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、患者、例えば哺乳動物への投与に許容される酸または塩基から製造される塩を意味する。かかる塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基から、ならびに薬学的に許容される無機または有機酸から誘導され得る。
【００５６】
薬学的に許容される酸としては、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸；ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムコ酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホン酸(xinafoic)（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナパジシル酸（１，５−ナフタレンスルホン酸）などの両方が挙げられる。特に好ましい塩は、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キナホン酸および酒石酸から誘導される塩である。
【００５７】
薬学的に許容される無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。
【００５８】
薬学的に許容される有機塩基由来の塩は、一級、二級および三級アミンの塩を含み、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、環状アミン、天然に生じるアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００５９】
本発明の他の好ましい塩は、アニオン（Ｘ−）の等価物がＮ原子の正電荷と結合する、四級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、種々の無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
【００６０】
本明細書で用いる「Ｎ−オキシド」は、分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常用の酸化剤を用いて形成される。
【００６１】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態および溶媒和物形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および一定量の１種またはそれ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を記載するために用いられる。用語「水和物」は、該溶媒が水であるとき、用いられる。溶媒和物形態の例としては、水、アセトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはそれらの混合物と合わせた本発明の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。特に、本発明において１つの溶媒分子は、本発明の化合物の１つの分子と結合し得て、例えば水和物であることが意図される。
【００６２】
さらに、本発明において、２以上の溶媒分子が、本発明の化合物の１つの分子と結合し得る、例えば二水和物が具体的に意図される。さらに、本発明において１つ未満の溶媒分子が、本発明の化合物の１つの分子と結合し得る、例えばヘミ水和物が具体的に意図される。さらに、本発明の溶媒和物は、生物学的に有効な非溶媒和物形態の化合物を保持する本発明の化合物の溶媒和物として意図される。
【００６３】
本発明はまた、同位体で標識された本発明の化合物を含み、ここで１個またはそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然で見いだされる原子質量もしくは原子番号と異なる、原子質量または原子番号を有する原子で置換されている。本発明の化合物に包含されるのに好適な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３６ＣＩのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、３５Ｓのような硫黄の同位体が挙げられる。任意の同位体で標識された本発明の化合物は、例えば放射性導体が挿入された化合物は、薬剤および／または基質（substrate）の組織分布研究に有用である。放射活性のある同位体トリチウム、３Ｈ、および炭素−１４、１４Ｃは、それらの挿入の容易性および検出手段の容易性の点でこの目的に特に有用である。重水素、２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より増大した代謝安定性に起因する任意の治療的利点、例えば、増大したインビボ半減期または減少した必要投与量をもたらし得て、故にある状況下では好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）において有用であり得る。
【００６４】
同位体標識された本発明の化合物は、一般に当業者に公知の常套法により、または本明細書に記載の方法に準じて、適当な同位体標識された反応材を、先に用いた非標識の反応材に変えて使用することにより製造できる
【００６５】
好ましい同位体で標識した化合物としては、本発明の化合物の重水素化誘導体が挙げられる。本明細書で用いる用語「重水素化誘導体」には、特定の位置において、少なくとも１個の水素原子が重水素で置換されている、本発明の化合物が包含される。重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定な同位体であって、０．０１５モル％の自然界存在率で存在する。
【００６６】
水素−重水素交換（重水素挿入）は、共有結合した水素原子が重水素原子により置換される化学反応である。該交換（挿入）反応は、全体的または部分的に可能である。
【００６７】
典型的に、本発明の化合物の重水素化誘導体は、少なくとも３５００（５２．５％重水素挿入）の化合物上の重水素化の可能な部位として示される部位に存在する各重水素について同位体濃縮係数（同位体存在度とその同位体の自然界での存在度の比、すなわち水素の位置における分子中の所定の位置での重水素の挿入の割合）を有する。
【００６８】
好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも５０００（７５％重水素）である。より好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６３３３．３（９５％重水素挿入）である。最も好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素挿入）である。重水素化部分として示される部分に存在する各重水素の同位体濃縮係数は、他の重水素化部分とは独立していることが理解される。
【００６９】
同位体濃縮係数は、質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む、当業者に公知の常套の分析方法を用いて決定され得る。
【００７０】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内に包含される。故に、本発明の化合物の任意の誘導体、それら自体は薬理学的な活性がほとんどないか、または活性がない誘導体は、体内に投与されまたは体に適用されたとき、例えば加水分解により所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。かかる誘導体は、‘プロドラッグ’と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro−drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)に見いだされ得る。
【００７１】
本発明のプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適当な官能性部分が、例えばDesign of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載の“プロ−部分”として当業者に公知の任意の部分で置換されることにより製造され得る。
【００７２】
固体形態である化合物の場合、本発明の化合物および塩は、異なる結晶形態または多形体でか、またはアモルファス形態で存在し得ることが当業者に理解され、それらの全ては，本発明の範囲内であることが意図される。
【００７３】
本明細書に記載の化合物の互変異性体はまた、本発明の範囲内である。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）中に存在する
【化２】
0005809704.tif 000003
で示される部分はまた、
【化３】
0005809704.tif 000004
で示される形態でも存在し得る。
【００７４】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物の、例えば式（Ｉ−ａ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、同位体で標識された誘導体、プロドラッグおよび多形体を包含する。
【００７５】
典型的に、本発明は、本明細書に記載の化合物の、例えば式（Ｉ−ａ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、または重水素化誘導体を包含する。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｇ１およびＧ２を含む縮合ヘテロ環式環の中の点線は、その環中に２個の二重結合があることを示し、その位置は、Ｇ１およびＧ２のどちらが窒素原子あるいは炭素原子であるかによって変わり得る。故に、Ｇ１が窒素原子であり、Ｇ２が炭素原子であるとき、環は、式
【化４】
0005809704.tif 000005
で示され、Ｇ２が窒素原子であり、Ｇ１が炭素原子であるとき、該環は、式
【化５】
0005809704.tif 000006
で示される。
【００７７】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、窒素原子または−ＣＲ７基であり、ここで、ＸおよびＹの少なくとも一方が−ＣＲ７基である。
【００７８】
一態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基である。
【００７９】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｙは窒素原子であり、Ｘは−ＣＲ７基である。
【００８０】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、ＸおよびＹは、独立して、−ＣＲ７基である。
【００８１】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹは、独立して、−ＣＲ７基である。特定の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物において、ＸおよびＹは、独立して、−ＣＲ７基である。
【００８２】
誤解を避けるために、２個のＲ７基が存在するとき、それらは同じかまたは異なっていてよい。
【００８３】
一態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｇ１は窒素原子であり、Ｇ２は炭素原子である。
【００８４】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物において、Ｇ２は窒素原子であり、Ｇ１は炭素原子である。
【００８５】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基または５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であるか(ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている)；または、Ｒ１は、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基、または−ＮＲ８Ｒ９基である(式中、Ｒ８およびＲ９は上記に定義の通りである)。
【００８６】
好ましくは、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であるか（ここで、該ヘテロシクリル環は、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）；または、Ｒ１は、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基である(式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である)。
【００８７】
より好ましくは、Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であるか（ここで、該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基により置換されている）；または、Ｒ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基である(式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である)。最も好ましくは、Ｒ１は、水素原子またはメチル基である。
【００８８】
好ましくは、Ｒ１が５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であるとき、該ヘテロシクリル基は、環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合したピペラジニル基であり、言い換えれば、それは、環窒素原子を介して基イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンまたはイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに結合している。ピペラジニル基上の置換基は、任意の環原子上に存在していてよいが、好ましくは遊離窒素原子上、すなわち、基イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンまたはイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに結合していない窒素原子上に存在している。ピペラジニル基の好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基）および−Ｏ−（ＣＨ２）１−２Ｏ−ＣＨ３基である。
【００８９】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基または５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であるか（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）；または、Ｒ２は、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基、または−ＮＲ８Ｒ９基である(式中、Ｒ８およびＲ９は上記に定義の通りである)。
【００９０】
好ましくは、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基である(式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である)。
【００９１】
より好ましくは、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−ＮＲ８Ｒ９基である(式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である)。最も好ましくは、Ｒ２は、水素原子またはメチル基である。
【００９２】
誤解を避けるために、Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるとき、Ｒ２は、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基、または−ＮＲ８Ｒ９基であり得る。同様に、Ｒ１が−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基、または−ＮＲ８Ｒ９基であるとき、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり得る。
【００９３】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または多環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ９基、−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ９基または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており；式中、各ｎは、０、１または２であり；Ｒ８およびＲ９は上記の通りである。
【００９４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり、
ここで、該フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ９基、−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ９基または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており；式中、各ｎは、０、１または２であり；Ｒ８およびＲ９は上記に定義の通りである。
【００９５】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基である。
【００９６】
好ましくは、Ｒ３がフェニル基であるとき、それは、非置換であるか、またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基（好ましくは、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基）、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【００９７】
好ましくは、Ｒ３がピリジルまたはピリミジニル基であるとき、該基は、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、言い換えれば、それらは、環炭素原子を介して基−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−に結合している。ピリジルおよびピリミジニル基が非置換であるか、またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子または塩素原子）、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基（好ましくは−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基）、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ９基、−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ９基または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている；式中、各ｎは０または１であり、Ｒ８は、窒素原子、シアノ基またはメチル基であり、Ｒ９は、窒素原子またはメチル基である。より好ましくは、ピリジルおよびピリミジニル基は、１個または２個のハロゲン原子で置換されている。
【００９８】
ピリジルまたはピリミジニル基上の置換基は、何れかの環原子上に存在していてよいが、好ましくは炭素原子上に存在する。
【００９９】
好ましくは、Ｒ３がピペリジニル基であるとき、それは環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、言い換えれば、環炭素原子を介して基−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−に結合している。ピペリジニル基上の置換基は、いずれかの環原子上に存在し得るが、好ましくは窒素原子上に存在する。好ましくは、１個の置換基が環窒素原子上に存在する。存在するとき、他の置換基は、炭素原子上に存在する。より好ましくは、ピペリジニル基は、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＮ基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。最も好ましくは、ピペリジニル基は、窒素原子上で−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＮ基により置換されており、他の置換基が存在するとき、それは、炭素原子上に存在するハロゲン原子である。
【０１００】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。好ましくは、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示す。より好ましくは、Ｒ４は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ４は、水素原子またはメチル基である。
【０１０１】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基を示す。より好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基を示す。
【０１０２】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基を示し、
ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１０３】
好ましくは、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を示す。より好ましくは、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子または塩素原子）、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基（好ましくは、メチル基）またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基（好ましくは、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基）を示す。
【０１０４】
典型的に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ７が、１個またはそれ以上の置換基により置換されているアルキル基であるとき、該１個またはそれ以上の置換基は、アルキル基、ハロアルキル基またはヒドロキシアルキル基を含まない。
【０１０５】
典型的に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ７が、１個またはそれ以上の置換基により置換されているハロアルキル基であるとき、該１個またはそれ以上の置換基は、アルキル基またはハロアルキル基を含まない。
【０１０６】
典型的に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ７が、１個またはそれ以上の置換基により置換されているヒドロキシアルキル基であるとき、該１個またはそれ以上の置換基は、アルキル基またはヒドロキシアルキル基を含まない。
【０１０７】
典型的に、式（Ｉ）の化合物において、ｍは、０、１または２であり；好ましくは、０または１である。
【０１０８】
特に好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物において、ｍは、０または１であり；
Ｘは、窒素原子であり、Ｙは、−ＣＲ７基であるか；または、Ｙは、窒素原子であり、Ｘは、−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹは両方とも、−ＣＲ７基であり；
Ｇ１およびＧ２のうち一方は、窒素原子であり、他方は炭素原子であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環（該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基により置換されている）であるか、またはＲ１は、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）であり；
Ｒ３は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または多環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ９基、−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ９基または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されており；式中、各ｎは、０または１であり、Ｒ８は、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ９は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり、
ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている。
【０１０９】
さらに特定の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物において：
ｍは、０または１であり；
Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基であるか；または、Ｙは窒素原子であり、Ｘは−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹの両方が、−ＣＲ７基であり；
Ｇ１およびＧ２のうち一方が、窒素原子であり、他方が炭素原子であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環（ここで、該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基により置換されている）であるか、またはＲ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基（式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジニル基であり、
（ここで、該フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ８は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）；
Ｒ４は、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。
【０１１０】
さらなる特定の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物において：
ｍは０または１であり；
Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基であるか：または、Ｙは窒素原子であり、Ｘは−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹの両方が−ＣＲ７基であり；
Ｇ１およびＧ２のうち一方は、窒素原子であり、他方は、炭素原子であり；
Ｒ１は、水素原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環（ここで、該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基により置換されている）であるか、またはＲ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基（式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）であり；
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３は、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジニル基であり、
（ここで、該フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ８はシアノ基である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）；
Ｒ４は水素原子であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基である。
【０１１１】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化６】
0005809704.tif 000007
[式中、ｍ、Ｘ、ＹおよびＲ１ないしＲ９は、上記に定義の通りである。]
で示される化合物である。
【０１１２】
好ましい態様において、式（Ｉ−ａ）の化合物において：
ｍは０または１であり；
Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基であるか；または、Ｙは窒素原子であり、Ｘは−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹは両方とも、−ＣＲ７基であり；好ましくは、Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹは両方とも、−ＣＲ７基であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環（ここで、該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基により置換されている）であるか、またはＲ１は、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）であり；
Ｒ３は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または多環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であり、
（ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ９基、−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ９基または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９基（式中、各ｎは０または１であり、Ｒ８は、水素原子、シアノ基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ９は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基である
（ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されている）。
【０１１３】
さらなる特定の好ましい態様において、式（Ｉ−ａ）の化合物において：
ｍは０または１であり；
Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基であるか；または、Ｙは窒素原子であり、Ｘは−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹの両方が、−ＣＲ７基であり；好ましくは、Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹの両方は、−ＣＲ７基であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環（ここで、該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基により置換されている）であるか、またはＲ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基（式中、Ｒ９はＣ１−Ｃ３アルキル基である）であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジニル基であり、
（ここで、該フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ８は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）；
Ｒ４は、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。
【０１１４】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化７】
0005809704.tif 000008
[式中、ｍ、Ｘ、ＹおよびＲ１ないしＲ９は、上記に定義の通りである。]
で示される化合物である。
【０１１５】
好ましい態様において、式（Ｉ−ｂ）の化合物において：
ｍは０または１であり；
Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基であるか；または、Ｙは窒素原子であり、Ｘは−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹは両方とも、−ＣＲ７基であり；好ましくは、Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹは両方とも、−ＣＲ７基であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環（ここで、該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基により置換されている）であるか、またはＲ１は、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ９基、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基または−ＮＲ８Ｒ９基（式中、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）であり；
Ｒ３は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または多環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロアリール基、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５ないし７員のヘテロシクリル基であり、
ここで、該アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ９基、−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９基、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＲ９基および−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９基（式中、各ｎは、０または１であり、Ｒ８は、水素原子、シアノ基、または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ９は、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）から選択される１、２または３個の置換基により置換されており；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり、
ここで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１、２または３個の置換基により置換されている。
【０１１６】
さらなる特定の好ましい態様において、式（Ｉ−ｂ）の化合物において：
ｍは、０または１であり；
Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基であるか；または、Ｙは窒素原子であり、Ｘは−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹの両方が、−ＣＲ７基であり；好ましくは、Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ７基であるか；または、ＸおよびＹの両方が、−ＣＲ７基であり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、５ないし７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル環であり、該ヘテロシクリル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基により置換されているか、またはＲ１は、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２ＯＲ９基であり、式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ３は、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジニル基であり、
（ここで、該フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピペリジニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８基（式中、ｎは０または１であり、Ｒ８は、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている）；
Ｒ４は、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝状Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である。
【０１１７】
本発明の特定の個々の化合物には、
３−オキソ−３−（（３Ｒ）−３−｛［３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−フルオロ−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（５−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−３−（５−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−３−（５−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−８−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−フルオロ−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、重水素化誘導体および互変異性体が含まれる。
【０１１８】
好ましい化合物の例としては、
３−オキソ−３−（（３Ｒ）−３−｛［３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−フルオロ−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（５−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−３−（５−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−３−（５−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または立体異性体、重水素化誘導体および互変異性体が挙げられる。
【０１１９】
一態様において、本発明の特に注目される化合物には、
３−オキソ−３−（（３Ｒ）−３−｛［３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−８−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−フルオロ−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−フルオロ−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または立体異性体、重水素化誘導体および互変異性体が含まれる。
【０１２０】
この態様における好ましい化合物の例としては、
３−オキソ−３−（（３Ｒ）−３−｛［３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または立体異性体、重水素化誘導体および互変異性体が挙げられる。
【０１２１】
本発明の一態様に従い、下位の一般式（Ｉ−ａ）の化合物は、スキーム１に記載の合成経路に従い製造され得る：
【化８】
0005809704.tif 000009
【０１２２】
下位式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＶＩ）のメトキシ誘導体から、還流温度で、アセトニトリルのような好適な溶媒中、塩化トリメチルシリル／ヨウ化ナトリウムのような好適な反応材と反応させて得られ得る。式（ＶＩ）の化合物は、８０℃ないし還流温度の範囲の温度で、トルエンのような溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン(dibencylidenoacetone)）ジパラジウム（０）のような好適な触媒を用いて、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミンのようなリガンド、および例えばナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、式（ＩＶ）のクロロイミダゾピリダジンを式（Ｖ）のアミンと反応させて製造され得る。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）のヘテロアリール中間体（式中、Ｒ１０は、ボロン酸またはトリブチル錫のようなトリアルキル錫残渣である）を、好適な触媒を用いて、パラジウム触媒カップリング条件下で、式（ＩＩ）のジハロ誘導体と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【０１２４】
特定の場合において、下位式（ＩＩＩ−ａ）の化合物（式中、Ｒ１０は、ボロン酸（Ｒ１０＝Ｂ（ＯＨ）２）である）を、鈴木−宮浦反応条件（Miyaura, N. ;Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）下で、式（ＩＩ）のジハロ誘導体と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。かかる反応は、８０℃ないし還流温度の範囲の温度で、マイクロ波照射の使用の有無下、炭酸セシウムのような塩基の存在下、１，４−ジオキサンのような溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体（１：１）のような好適なパラジウム触媒により触媒され得る。
【０１２５】
別の特定の場合において、下位式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ１０は、トリアルキル錫部分を示し、Ｒ１１は、ｎ−ブチル基のようなＣ１−Ｃ６アルキル基を示す（Ｒ１０＝Ｓｎ（Ｒ１１）３））を、８０−１３０℃の範囲の温度で、マイクロ波照射の使用の有無下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびヨウ化銅（Ｉ）のような好適な触媒の存在下、式（ＩＩ）のジハロ誘導体と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【０１２６】
別の合成経路において、式（ＶＩ）の化合物は、鈴木−宮浦反応条件下で、式（ＶＩＩ）のブロモ誘導体と式（ＩＩＩ−ａ）のボロン酸とを反応させて製造され得る。かかる反応は、８０℃ないし還流温度の範囲の温度で、マイクロ波照射の使用の有無下、炭酸セシウムのような塩基の存在下、１，４−ジオキサンのような溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体（１：１）のような好適なパラジウム触媒により触媒され得る。
【０１２７】
密封管中、１００ないし１８０℃の範囲の温度で、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、フッ化セシウムのような塩基の存在下、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）のアミンで処理して、式（ＶＩＩ）のブロモ誘導体を得る。
【０１２８】
式（ＩＩ）のハロゲン化イミダゾピリダジン中間体を、スキーム２に記載の合成経路に従い製造することができる：
【化９】
0005809704.tif 000010
【０１２９】
密封管中、１００℃で、エタノールのような溶媒中、式（ＶＩＩＩ）のジクロロピリダジンを水性アンモニアと反応させて、式（ＩＸ）のアミノ誘導体を得る。
６０ないし１３０℃の範囲の温度で、ｎ−ブタノールのような好適な溶媒中、式（ＩＸ）のアミノピリダジンを２−クロロ−または２−ブロモ−アセトアルデヒドのような好適なアルキル化剤で処理して、式（Ｘ）のイミダゾピリダジンを得る。式（Ｘ）の化合物を、環境温度で、酢酸のような溶媒中、臭素のような臭素化剤で処理して、式（ＩＩ）のジハロ誘導体に変換させることができる。
【０１３０】
式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）のヘテロアリール中間体を、スキーム３に記載の合成経路に従い製造することができる：
【化１０】
0005809704.tif 000011
【０１３１】
特定の場合において、環境温度ないし１００℃の範囲の温度で、酢酸のような好適な溶媒中、酢酸ナトリウムのような好適な塩基の存在下、式（ＸＩ）のメトキシ誘導体を臭素のような臭素化剤と反応させて、式（ＸＩＩ）のブロモ誘導体を得る。式（ＸＩＩ）の化合物は、−１００℃にて、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、ｎ−ブチルリチウムのような適当なアルキルリチウム試薬と反応させて、対応するオルガノリチウム中間体を一次形成させ、次いでホウ酸トリイソプロピルのような適当なトリアルキルボラートを添加し、そして塩酸水で処理することによる中間体ボロン酸エステルの加水分解により、式（ＩＩＩ−ａ）のボロン酸に変換され得る。
【０１３２】
別の特定の場合において、式（ＸＩＩ）のメトキシ誘導体は、−７８℃ないし０℃の範囲の温度で、ジエチルエーテルのような好適な溶媒中、リチウム ２，２，６，６−テトラメチルピペリジドと反応させて対応するオルガノリチウム中間体を一次形成させ、次いでクロロトリブチルスタンナンのような適当なクロロトリアルキルスタンナンを添加することにより、式（ＩＩＩ−ｂ）のヘテロアリールスタンナンに変換され得る。
【０１３３】
本発明の別の態様において、下位の一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を、スキーム４に記載の合成経路に従い製造することができる：
【化１１】
0005809704.tif 000012
【０１３４】
式（ＸＩＩＩ）のピリジンを、環境温度ないし９０℃の範囲の温度にて、アセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、式（ＸＩＶ）のヘテロ芳香族性アミンと反応させて、式（ＸＶ）の化合物を得ることができる。
【０１３５】
マイクロ波照射の使用の有無下、８０℃にて、ｎ−ブタノールのような溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基の存在下、式（ＸＶ）の化合物を式（Ｖ）のアミンで処理して、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
【０１３６】
次に、式（ＸＶＩ）の化合物は、環境温度にて、エタノールまたは酢酸エチルのような溶媒中、パラジウム炭素またはラネー（登録商標）−ニッケルのような好適な触媒を用いて大気圧下で水素ガスを用いて還元することにより、式（ＸＶＩＩ）のアミンに変換され得る。
【０１３７】
式（ＸＶＩＩ）のアミンを、８５℃にて、エタノールのような溶媒中、酢酸ホルムアミジンのような好適な試薬と反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）のイミダゾピリジンを得る。
【０１３８】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、環境温度ないし還流温度の範囲の温度にて、アセトニトリルのような溶媒中、塩化トリメチルシリルおよびヨウ化ナトリウムの混合物のような好適な試薬で処理するか、または１００℃にて、臭化水素水溶液で処理して、式（Ｉ−ｂ）の化合物を得る。
【０１３９】
定義されたＲ基が上記の工程の条件下で化学反応に影響されやすいか、または該工程と互換性がないとき、常套の保護基が標準的方法に従って使用され得る。例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Edition, John Wiley ＆ Sons (1999)を参照のこと。脱保護は、下位式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物の合成における最終工程に行われ得る。
【０１４０】
用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素での望まれない反応を避けるために好適な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル；アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基での望まれない反応を避けるために好適な保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基としては、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基；アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
特定の場合において、下位の一般式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、基Ｒ３、Ｒ５またはＲ６は、一部に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）のような好適な保護基を有する官能基化されたアミン部分を含む）は、標準的条件下（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis）で、該アミン部分を脱保護され得る。次いで、対応する遊離アミンを、標準的条件下でさらに官能基化すること、例えばアルキル化、アミド化、スルホンアミド化（sulfonamidation）またはアリール化することができる。
【実施例】
【０１４３】
実施例
本発明の化合物の合成およびそれに使用するための中間体の合成を、以下の実施例（１−２１）（製造例１−２５を含む）により示し、それらは、当業者に、本発明を十分に明確に、かつ完全に説明するために提供されるが、本明細書の上記の一部に記載の通り、その対象とする本質的な面に限定されることを意図するものではない。
【０１４４】
製造例１
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ａ）６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
臭化水素酸（４８％水溶液、１．８ｍＬ、１５．４７ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１１．６ｍＬ、７７．１１ｍｍｏｌ）の水溶液（１８ｍＬ）に環境温度にて添加し、得られた混合物を１１０℃で加熱した。４５分後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加した。有機層を分け、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、無色油状物を得て、それを６−クロロピリダジン−３−アミン（５．０ｇ、３８．６０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール懸濁液（８ｍＬ）中に０℃にて添加した。得られた混合物を１３０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の混合物中に溶解し、有機層を分けた。水層を塩基性ｐＨが達成されるまで固体の炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た（４．８ｇ、８５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 7.08 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88−7.99 (m, 2H)．
【０１４５】
ｂ）３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
臭素（３．８ｍＬ、７４．１９ｍｍｏｌ）を、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１ａ、４．８ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ）の氷酢酸溶液（８０ｍＬ）に滴下し、得られた混合物を環境温度で２０分間撹拌した。形成した沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで数回洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体を酢酸エチルと炭酸カリウム飽和水溶液の間に分配させた。有機層を分け、炭酸カリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗物質をペンタンで処理し、濾過し、得られた固体を真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体として得た（６．６ｇ、９２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3):7.13 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.92 (d, 1H)．
【０１４６】
製造例２
６−クロロ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
シュレンクバイアル中、３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１ｂ、６．０ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（３．３ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０ｍＬの２Ｍ水溶液、６０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）の混合物を、アルゴンを用いる３サイクルの排出−充填を行った。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（１．８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）添加し、得られた混合物を再び３サイクルの排出−充填に付し、その後、１００℃で２時間加熱した。その後、反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで処理し、形成した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（３．５ｇ、６２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.07 (s, 3H), 7.02−7.16 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H)．
【０１４７】
製造例３
３−（（３Ｒ）−３−｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
ａ）Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
シュレンクバイアル中、６−クロロ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例２、０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を、アルゴンを用いる３サイクルの排出−充填を行った。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに３サイクルの排出−充填に付し、その後、１００℃で２時間加熱した。その後、反応物を冷却し、セライト（登録商標）を通して酢酸エチルおよびジクロロメタンで溶出しながら濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチルないし１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を固体として得た（０．１０５ｇ、４２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.18−1.51 (m, 10H), 1.67−1.86 (m, 2H), 1.86−2.03 (m, 1H), 3.33−3.52 (m, 3H), 3.81−3.98 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.33−4.58 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.95−7.09 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.10−8.17 (m, 1H), 8.73 (d, 1H)．
【０１４８】
ｂ）３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（製造例３ａ、０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびメタノール中の塩化水素（１．２５Ｎ溶液、４ｍＬ）の混合物を、環境温度で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で注意深く希釈し、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。有機層を、Phase Separator（登録商標）膜を通して溶出しながら乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色固体として得た（０．０８ｇ、９８％）．
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.25 (br.s., 1H), 1.78−2.00 (m, 3H), 2.72−3.07 (m, 4H), 3.10−3.28 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 5.14−5.43 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.68 (d, 1H)．
【０１４９】
ｃ）３−（（３Ｒ）−３−｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロパンニトリル（ＢＥ８７５０５４（Ａ１）に記載の通りに製造、７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例３ｂ、６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルないし３：２酢酸エチル／エタノール）により精製して、表題化合物を固体として得た（５８ｍｇ、６４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋１）＋．
【０１５０】
製造例４
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
製造例３に記載の実験方法に従い、６−クロロ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例２）および［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミンから得られ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル〜７：３  酢酸エチル／エタノール）により精製して、褐色油状物として得た（３４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.58 (d, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.84−5.00 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.32−7.42 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.16 (d, 1H)．
【０１５１】
製造例５
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
製造例３に記載の実験方法に従い、６−クロロ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例２）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００６／８２３９２Ａ１に記載の方法に従い製造）から得られ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル〜７：３  酢酸エチル／エタノール）により精製して淡黄色固体（３１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.59 (d, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.98−5.11 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.27−7.39 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.39−8.46 (m, 2H)．
【０１５２】
製造例６
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
製造例３ａに記載の実験方法に従い、６−クロロ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例２）および（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００９／０５８２９８Ａ１に記載の方法に従い製造）から得られ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル〜３：２  酢酸エチル／エタノール）により精製して固体として得た（１２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.59 (d, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.98−5.11 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.27−7.39 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.39−8.46 (m, 2H)．
製造例７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
製造例３ａに記載の実験方法に従い、６−クロロ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例２）および（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００６／８２３９２Ａ１に記載の方法に従い製造）から得られ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル〜３：２  酢酸エチル／エタノール）により精製して固体として得た（１４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.64 (d, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.17−5.33 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.99−7.08 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.11−8.19 (m, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.61 (d, 1H)．
【０１５３】
製造例８
３−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン
ａ）３−メトキシピリダジン
パラジウム炭素（１０％、０．１ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−６−メトキシピリダジン（２．５ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、窒素雰囲気下で、メタノールで溶出しながらセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．５５ｇ、８６％）。
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.16 (s, 3H), 7.00 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.82−8.87 (m, 1H)．
【０１５４】
ｂ）  ３−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液、７．１ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３ｍＬ、１７，７５ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（１６ｍＬ）溶液に、−３０℃にてアルゴン雰囲気下で、ゆっくり添加した（０．２ｍＬ／分）。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、−７８℃まで冷却し、３−メトキシピリダジン（製造例８ａ、０．８５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（４ｍＬ）溶液をゆっくり添加した（０．０３ｍＬ／分）。反応混合物をこの温度にてさらに１０分撹拌し、その後、トリブチルクロロスタンナン（２．５ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃にて４５分間撹拌後、ジエチルエーテルと塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ／１５ｍＬ）との混合液を添加し、温度を環境温度まで温めた。その後、さらなるジエチルエーテル（３００ｍＬ）を混合物に添加し、有機層を分け、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンないし１：１  ヘキサン／ジエチルエーテル）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（０．３１ｇ、１０％）。
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 0.88 (t, 9H), 1.03−1.19 (m, 6H), 1.23−1.40 (m, 6H), 1.43−1.61 (m, 6H), 4.09 (s, 3H), 7.44 (d, 1H), 8.69 (d, 1H)．
【０１５５】
製造例９
３−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ａ）６−クロロ−３−（３−メトキシピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
シュレンクバイアル中、３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１ｂ、１８２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（製造例８ｂ、３１３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物を、アルゴンを用いる３サイクルの排出−充填を行った。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに３サイクルの排出−充填に付し、その後、１００℃で２０時間撹した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチルないし１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た（１３１ｍｇ、６４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋１）＋．
【０１５６】
ｂ）３−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
製造例３に記載の実験方法に従い、６−クロロ−３−（３−メトキシピリダジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例９ａ）および［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンないし９７：３  ジクロロメタン／メタノール）により精製して固体として得た（２１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋．
【０１５７】
製造例１０
（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ溶液、２０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、−１００℃にてアルゴン雰囲気下、３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（６．０ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ）およびほう酸トリイソプロピル（８．４ｍＬ、３６．６２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液にゆっくり添加した（０．４ｍＬ／分）。反応混合物を−１００℃で２時間撹拌し、その後、温度を一晩かけてゆっくり環境温度まで温め、その後、０℃まで冷却した。塩酸水溶液（１Ｎ溶液、１２０ｍＬ）を混合物にゆっくり添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、水酸化ナトリウム水溶液（水中、３２％）を、ｐＨが約６になるまで添加し、得られた混合物をジエチルエーテル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得た（３．２８ｇ、６６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.04 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 7.88 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H)．
【０１５８】
製造例１１
６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
製造例２に記載の実験方法に従い、（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（製造例１０）および３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１ｂ）から黄色固体として得た（５５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.07 (s, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.95−8.06 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.64 (d, 1H)．
【０１５９】
製造例１２
３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
製造例３ａに記載の実験方法に従い、６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１１）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００６／８２３９２Ａ１に記載の方法に従い製造）から得られ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル〜７：３  酢酸エチル／エタノール）により精製して淡橙色固体として得た（２０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.60 (br. s., 3H), 4.05 (s, 3H), 4.99−5.26 (m, 1H), 5.38−5.65 (m, 1H), 6.47−6.77 (m, 1H), 7.30−7.54 (m, 3H), 7.64−7.83 (m, 1H), 7.87−8.09 (m, 1H), 8.31−8.51 (m, 1H), 8.51−8.72 (m, 1H)．
【０１６０】
製造例１３
（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸
ａ）３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン
臭素（１．５ｍＬ、２９．２８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（７ｍＬ）溶液を、５−クロロ−２−メトキシピリジン（２．１ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．２ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（７ｍＬ）中の混合物にゆっくり添加し、得られた混合物を８０℃にて６時間撹拌した。反応物を環境温度まで冷却し、その後、ジエチルエーテルおよび水を添加した。有機層を分け、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および４％重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．１ｇ、６４％）。
1H-NMR δ (300 MHz, CDCl3):3.99 (s, 3H), 7.81 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)．
【０１６１】
ｂ）（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸
製造例１０に記載の実験方法に従い、３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（製造例１３ａ）およびホウ酸トリイソプロピルから白色固体として得た（７２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.03 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.19 (d, 1H)．
【０１６２】
製造例１４
６−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
製造例２に記載の実験方法に従い、（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（製造例１３ｂ）および３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１ｂ）から黄色固体として得た（４０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, DMSO−d6)：３.99 (s, 3H), 7.51 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.63 (d, 1H)．
【０１６３】
製造例１５
３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
製造例３ａに記載の実験方法に従い、６−クロロ−３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１４）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００６／８２３９２Ａ１に記載の方法に従い製造）から得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（９７：３  ジクロロメタン／メタノール）により精製して褐色固体として得た（３０％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.63 (d, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.03−5.29 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.32−7.49 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H)．
【０１６４】
製造例１６
３−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ａ）６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（＋６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミン）
アンモニア（３２％水溶液、５４ｍＬ）を、密封管中、３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（５．０ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍＬ）に添加した。得られた混合物を、１００℃で７０時間撹拌し、冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン／酢酸エチルないし１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３．８ｇ、５７％）を２種の異性体の混合物として得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１４４（Ｍ＋１）＋．
【０１６５】
ｂ）６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
製造例１ａに記載の実験方法に従い、６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミンと６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（製造例１６ａ）の混合物から得て、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンないし７：３  ヘキサン／酢酸エチル）により精製してベージュ色固体として得た（４１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.46 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (s, 1H)．
【０１６６】
ｃ）３−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
製造例１ｂに記載の実験方法に従い、６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１６ｂ）からベージュ色固体として得た（１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD): 2.55 (s, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.06 (br. s., 1H)．
【０１６７】
製造例１７
６−クロロ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
製造例２に記載の実験方法に従い、（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸および３−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１６ｃ）から緑色固体として得た（７６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz CDCl3): 2.50 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.09 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (d, 1H)．
【０１６８】
製造例１８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチルイミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
製造例３ａに記載の実験方法に従い、６−クロロ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１７）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００６／８２３９２Ａ１に記載の方法に従い製造）から得て、その後、フラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル〜７：３  酢酸エチル／エタノール）により精製してベージュ色固体として得た（２５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.62 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.05−5.17 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.24−7.39 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H)．
【０１６９】
製造例１９
６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
製造例２に記載の実験方法に従い、（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（製造例１０）および３−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１６ｃ）からベージュ色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.51 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.87 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H)．
【０１７０】
製造例２０
３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
製造例３ａに記載の実験方法に従い、６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（製造例１９）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００６／８２３９２Ａ１に記載の方法に従い製造）から得て、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル〜７：３  酢酸エチル／エタノール）により精製してベージュ色固体として得た（２７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.65 (d, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.10−5.25 (m, 1H), 5.62 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H)．
【０１７１】
製造例２１
３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ａ）３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  （製造例１ｂ、０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００６／８２３９２Ａ１に記載の方法に従い製造、０．２４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．３１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）の混合物を、密封管中、１８０℃にて２時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで溶出しながらセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、４０−７０％アセトン）により精製して、表題化合物を褐色泡状物として得た（０．１１ｇ、６４％）。
1H−NMR δ (250 MHz, CDCl3): 1.67 (d, 3H), 5.29−5.41 (m, 1H), 5.68 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.58 (s, 2H)．
【０１７２】
ｂ）３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
製造例２に記載の実験方法に従い、３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例２１ａ）および（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（製造例１０）から得て、その後、フラッシュクロマトグラフィー（４０−６０％  アセトン／ヘキサン）により精製して黄色固体として得た（５４％）。
1H−NMR δ (250 MHz, CDCl3): 1.66 (d, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.18−5.32 (m, 1H), 5.50 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.57 (s, 2H)．
【０１７３】
製造例２２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
ａ）６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
トリエチルアミン（６．５ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）を、２−メトキシピリジン−３−アミン（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．６２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を環境温度にて５日間撹拌し、その後、５０℃にて２４時間撹拌した。形成した沈殿を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させた。その後、固体をテトラヒドロフランで処理し、濾過し、さらなるテトラヒドロフランで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を橙色固体として得た（０．３２ｇ、１１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１、２８３（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.11 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 6.99 (dd, 4.94 Hz, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.79 (br. s, 1H)．
【０１７４】
ｂ）Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（製造例２２ａ、０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および塩酸（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００６／８２３９２Ａ１に記載の方法に従い製造、０．１３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のブタノール溶液（５ｍＬ）に添加し、得られた混合物を８０℃にて一晩撹拌した。その後、反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した（ｘ３）。有機層を分け、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン１００％ないし１：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２５３ｍｇ、９４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.60 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.26 (br. s., 1H), 6.03 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 11.22 (br. s., 1H)．
【０１７５】
ｃ）Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２，３，６−トリアミン
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（製造例２２ｂ、１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、パラジウム炭素（１０％、１８ｍｇ）のエタノール懸濁液（５ｍＬ）に添加し、反応混合物を水素雰囲気下で環境温度にて撹拌した。７時間後、さらなるパラジウム炭素を添加し（１８ｍｇ）、反応混合物を環境温度にて水素雰囲気下でさらに１５時間撹拌した。その後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した（５ｘ１０ｍＬ）。合わせた濾液および表題化合物をエタノール溶液として含む洗浄液を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０１７６】
ｄ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
酢酸ホルムアミジン（１４１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２，３，６−トリアミンのエタノール溶液（製造例２２ｃ）に添加し、得られた混合物を８５℃にて５時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２ｘ１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン／酢酸エチルないし１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を緑色固体として得た（１０４ｍｇ、８４％、２工程）。
【０１７７】
製造例２３
５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン
ａ）５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
ナトリウムメトキシド（０．８４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）を、２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に滴下し、混合物を撹拌し、還流温度まで加熱した。７時間後、混合物を冷却し、水で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（０．９５ｇ、９７％）。
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.11 (s, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)．
【０１７８】
ｂ）５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン
臭化亜鉛（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および白金炭素（５％、４９１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（製造例２３ａ、９５０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）に添加し、反応混合物を、水素雰囲気で、環境温度にて５時間撹拌した。その後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（８２０ｍｇ、１００％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3)：３.97 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H)．
【０１７９】
製造例２４
３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
ａ）６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
トリエチルアミン（２．７ｍＬ）および触媒量の４−ジアミノピリミジンを、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（６３９ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（製造例２３、５０１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に添加し、得られた混合物を９０℃にて一晩撹拌した。その後、固体が沈殿するまで、溶媒を減圧下で除去した。固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。その後、固体をジクロロメタンで処理し、濾過し、さらなるジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を橙色固体として得た（３９０ｍｇ、３０％）。
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 4.08 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 10.74 (bs, 1H)．
【０１８０】
ｂ）Ｎ２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
製造例２２ｂに記載の実験方法に従い、６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（製造例２４ａ）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００６／８２３９２Ａ１に記載の方法に従い製造）から黄色固体として得た（６１％）。反応物を、マイクロ波照射下、８０℃にて３時間加熱した。後処理後、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：９  酢酸エチル／ヘキサンないし１００％酢酸エチル）により精製した。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.64 (d, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.37 (bs, 1H), 6.08 (d, 1H), 7.33−7.47 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 11.30 (bs, 1H)．
【０１８１】
ｃ）Ｎ２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］ピリジン−２，３，６−トリアミン
Ｎ２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（製造例２４ｂ、１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１１ｍＬ）を、８０バール圧力下、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）Ｃｏｎｔｉｎｏｕｓ−ｆｌｏｗ  水素化反応器およびラネー（登録商標）−ニッケル触媒カートリッジを用いて（流速＝０．３ｍＬ／分）、水素化した。その後、溶媒を減圧下で濃縮乾固させ、表題化合物を緑色油状物として得て（１００ｍｇ、６４％）、それをさらに精製することなく次合成工程に用いた。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.57 (d, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.98 (bs, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.26−7.43 (m, 2H), 7.55 (bs, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.81 (d, 1H)．
【０１８２】
ｄ）３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
製造例２２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］ピリジン−２，３，６−トリアミン（製造例２４ｃ）および酢酸ホルムアミジンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン／酢酸エチルないし１００％酢酸エチル）により精製して油状物を得た（７６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.54 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.98−5.14 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.29−7.39 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.11−8.13 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.39 (s, 1H)．
【０１８３】
製造例２５
３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
ａ）６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
水素化ナトリウム（鉱油中、６０％分散液、０．２３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（製造例２３ｂ、１．１５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を環境温度にて３０分間撹拌した。次いで、２，６−ジクロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（ＷＯ２０１０／０９４６４５（Ａ１）に記載の方法に従い製造、１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで、環境温度で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた残渣をメタノールで処理し、濾過し、さらなるメタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を橙色固体として得た（１．１８ｇ、７４％）。
1H−NMR δ (250 MHz, CDCl3): 2.38 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.81 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 10.61 (br.s., 1H)．
【０１８４】
ｂ）Ｎ６−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−メチル−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
製造例２２ｂに記載の実験方法に従い、６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（製造例２５ａ）および（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン（ＷＯ２００６／８２３９２Ａ１に記載の方法に従い製造）から橙色固体として得た（８８％）。
1H−NMR δ (250 MHz, CDCl3): 1.65 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 5.41 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.11 (br.s., 1H), 8.45 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 11.25 (br. S., 1H)．
【０１８５】
ｃ）Ｎ２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−メチルピリジン−２，３，６−トリアミン
ラネー（登録商標）−ニッケル（０．７ｇ）を、Ｎ６−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−メチル−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（製造例２５ｂ、０．６７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）に添加し、得られた混合物を、水素雰囲気下、環境温度にて２時間、撹拌した。その後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および表題化合物をメタノール溶液として含む洗浄液を、減圧下で半量まで濃縮して、それをさらに精製することなく次合成工程に用いた。
【０１８６】
ｄ）３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
製造例２２ｄに記載の実験方法に従い、Ｎ２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−メチルピリジン−２，３，６−トリアミン（製造例２５ｃ）および酢酸ホルムアミジンから得て、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％  アセトン／ヘキサン）により精製して緑色油状物として得た（３３％、２工程）。
1H−NMR δ (250 MHz, CDCl3): 1.57 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.26 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.16 (m, 3H), 8.39 (br.s., 1H)．
【０１８７】
実施例１
３−オキソ−３−（（３Ｒ）−３−｛［３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
３−（（３Ｒ）−３−｛［３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（製造例３ｃ、５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、クロロ（トリメチル）シラン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中の混合物を、８０℃にて５０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で処理した。得られた沈殿を濾過し、さらなる水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、固体を得て、それを逆相クロマトグラフィー（１００％水ないし１：１  水／（アセトニトリル／メタノール  １：１））により精製して、表題化合物を固体として得た（２０ｍｇ、３５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CD3COD): 1.45−1.72 (m, 2H), 1.73−1.88 (m, 1H), 2.04 (dd, 1H), 2.63−2.78 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.53−3.90 (m, 3H), 4.60−4.71 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.54−6.72 (m, 2H), 7.23−7.42 (m, 1H), 7.53−7.64 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.01 (d, 1H)．
【０１８８】
実施例２
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例４）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（１００％水ないし２：３  水／（アセトニトリル／メタノール  １：１））により精製して、褐色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD): 1.55 (d, 3H), 3.53−3.67 (m, 1H), 3.73 (d, 1 H), 6.30−6.45 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.12−7.26 (m, 1H), 7.29−7.48 (m, 5H), 7.65 (d, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.38 (d, 1H)．
【０１８９】
実施例３
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例５）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（１００％水ないし２：３  水／（アセトニトリル／メタノール  １：１））により精製して、黄色固体として得た（６４％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.51 (d, 3H), 4.91 (t, 1H), 6.17−6.33 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.43−7.54 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.71−7.86 (m, 2H), 8.34−8.43 (m, 2H), 8.57 (br. s., 1H)．
【０１９０】
実施例４
３−（６−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例６）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（１００％水ないし３：２  水／（アセトニトリル／メタノール  １：１））により精製して、黄色固体として得た（４２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD): 1.59 (d, 3H), 4.97 (q, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.42−8.50 (m, 2H)．
【０１９１】
実施例５
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例７）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（１００％水ないし３：２  水／（アセトニトリル／メタノール  １：１））により精製して、褐色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD): 1.64 (d, 3H), 5.08−5.23 (m, 1H), 6.47−6.61 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.65−8.77 (m, 3H)．
【０１９２】
実施例６
４−（６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（３−メトキシピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例９ｂ）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（１００％水ないし２：３  水／（アセトニトリル／メタノール  １：１））により精製して、黄色固体として得た（２６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CD3OD): 1.58 (d, 3H), 3.27−3.33 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.42−7.50 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55−8.60 (m, 1H)．
【０１９３】
実施例７
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例１２）から黄色固体として得た（９５％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.58 (d, 3H), 4.85−5.12 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.52 (br. s., 2H), 7.60−7.74 (m, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.40−8.71 (m, 3H), 11.88 (br. s., 1H)．
【０１９４】
実施例８
５−クロロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例１５）から褐色固体として得た（５７％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.57 (d, 3H), 4.93−5.12 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.61−7.74 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 12.33 (br. s., 1H)．
【０１９５】
実施例９
３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチルイミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例１８）からベージュ色固体として得た（５１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.63 (d, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.93−5.18 (m, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50−7.61 (m, 1H), 7.62−7.71 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.38−8.49 (m, 2H), 8.61 (br. s., 1H), 11.84 (br. s., 1H)．
【０１９６】
実施例１０
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例２０）から固体として得た（９９％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, DMSO−d6): 1.61 (d, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.97−5.15 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.41−7.55 (m, 2H), 7.55−7.67 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.36−8.61 (m, 2H)．
【０１９７】
実施例１１
５−フルオロ−３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（製造例２１ｂ）から得て、次いで分取薄層クロマトグラフィー（１：９  メタノール／ジクロロメタン）により精製して黄色固体として得た（１４％）。
1H−NMR δ (250 MHz, DMSO−d6): 1.57 (d, 3H), 4.97−5.13 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.78 (s, 2H), 11.87 (br. s, 1H)．
【０１９８】
実施例１２
３−（５−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（製造例２２ｄ）から得て、次いで逆相クロマトグラフィー（メタノールないし９５：５  水／メタノール）により精製して桃色固体として得た（４８％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (250 MHz, DMSO−d6): 1.45 (d, 3H), 4.86−4.99 (m, 1H), 6.31 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.28−7.47 (m, 3H), 7.54−7.65 (m, 1H), 7.66−7.77 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.25 (br.s., 1H)．
【０１９９】
実施例１３
５−クロロ−３−（５−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（製造例２４ｄ、６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の臭化水素水溶液（４８％、０．６ｍＬ）の懸濁液を、１００℃にて３時間加熱した。環境温度まで冷却後、水を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリルで処理した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を臭化水素塩として得た（８０ｍｇ）。その後、固体、撹拌した飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）に添加し、得られた懸濁液を２時間撹拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、水層を分け、酢酸エチルで洗浄した（２ｘ１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を桃色固体として得た（４４ｍｇ、６６％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (300 MHz, CDCl3): 1.53 (d, 3H), 5.03 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.42−7.48 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.71 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.46 (s, 1H)．
【０２００】
実施例１４
５−クロロ−３−（５−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の実験方法に従い、３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（製造例２５ｄ）からベージュ色固体として得た（６２％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋１）＋．
1H−NMR δ (400 MHz, DMSO−d6): 1.55 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 6.04 (br.s., 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.11 (br.s., 1H)．
【０２０１】
上記の方法と同様の方法に従い、以下の化合物を得た。
実施例１５
（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−５−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１７
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１８
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）−８−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１９
（Ｓ）−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２０
（Ｓ）−５−フルオロ−３−（６−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチルアミノ）−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２１
（Ｓ）−５−（６−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２０２】
薬理学的活性
インビトロＪＡＫキナーゼアッセイ
下記のアッセイを用いて、本発明の化合物のＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３を阻害する能力をスクリーニングした。
ヒトＪＡＫ１（ａａ ８５０−１１５４）、ＪＡＫ２（ａａ ８２６−１１３２）、ＪＡＫ３（ａａ ７９５−１１２４）およびＴｙｋ２（ａａ ８７１−１１８７）の触媒ドメインは、バキュロウイルス発現系を用いてＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質として発現され、Carna Biosciencesから購入した。
酵素活性を、ビオチニル化ペプチドであるポリ（ＧＴ）−ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ）を基質として用いてアッセイした。反応中のペプチド濃度は、ＪＡＫ１について６０ｎＭ、ＪＡＫ２について２０ｎＭ、ＪＡＫ３について１４０ｎＭ、そしてＴｙｋ２について５０ｎＭであった。リン酸化の程度を、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光エネルギー転移）により検出した。
【０２０３】
化合物のＩＣ５０値を、８ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ β−メルカプトエタノール、０．４５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ中に酵素、ＡＴＰおよびペプチドを含む反応混合物中の各キナーゼについて測定した。反応物中のＡＴＰ濃度は、ＪＡＫ１について３μＭ、ＪＡＫ２について０．２μＭ、ＪＡＫ３について０．６μＭ、そしてＴｙｋ２について１．８μＭであった。酵素反応は、室温で３０分間行った。次いで、反応を、０．１１５μｇ／ｍＬの抗ホスホＴｙｒ（ＰＴ６６）−クリプテート（ＣｉｓＢｉｏ）およびＳＡ−Ｂ比を一定に保つために可変濃度のＳＡ−ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ）を含む、２０μＬのクエンチ検出緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５Ｍ ＫＦ、ＥＤＴＡ ０．２５Ｍ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、ｐＨ７．５）を用いて停止させた。３時間インキュベートし、蛍光共鳴エネルギー移動を読み出すために設定したVictor 2V スペクトロフルオロメーター（PerkinElmer）で読み出した。
【０２０４】
上記で用いた略語のいくつかは以下の意味を有する：
ＡＡ：アミノ酸
ＧＳＴ：グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ
ＭＯＰＳ：３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＡＴＰ：アデノシン酸リン酸
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸。
【０２０５】
表１は、本発明で記載される任意の例示的化合物についてのＩＣ５０値を示す。表１において、“Ａ”は、０．１μＭ（１００ｎＭ）未満のＩＣ５０値を示し、“Ｂ”は、０．１μＭ（１００ｎＭ）ないし１μＭ（１０００ｎＭ）の範囲のＩＣ５０値を示し、“Ｃ”は、１μＭ（１０００ｎＭ）超のＩＣ５０値を示す。
【表１】
0005809704.tif 000013
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物が、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの強力な阻害剤であることは、表１から見出され得る。本発明者らの実験結果は、式（Ｉ）の化合物が、各ＪＡＫキナーゼの阻害について（上記の通りに測定）１μＭ未満のＩＣ５０値を有するＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの阻害剤であることを示唆する。本発明の好ましいイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体は、各ＪＡＫキナーゼの阻害について０．８μＭ未満のＩＣ５０値、好ましくは０．５μＭ未満のＩＣ５０値、より好ましくは０．２μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０２０７】
本発明はまた、ヒト身体または動物の治療的処置における使用のための本明細書に記載の本発明の化合物に関する。医薬としての使用を意図される本発明の化合物は、結晶製品またはアモルファス製品として、またはそれらの混合物として投与され得る。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得られ得る。マイクロ波または放射線−周波乾燥は、この目的に関して用いられ得る。
【０２０８】
組合せ剤
本発明のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体はまた、ヤヌスキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置において、他の有効化合物と併用され得る。
【０２０９】
本発明の組合せ剤は、所望により、脊髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症または骨髄線維症）、白血病、リンパ性悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置に有用であることが知られている１種以上の付加的活性剤、例えば（ａ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはＣＨ−１５０４；（ｂ）ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９／０２１６９６に記載の化合物；（ｃ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）、ラキニモドまたはイミキモド；（ｄ）ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例えば、ミトキサントロンまたはクラドリビン；（ｅ）免疫抑制剤、例えばイムラン(アザチオプリン)またはプリントール(６−メルカプトプリンまたは６−ＭＰ)；（ｆ）抗α４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）；（ｇ）α４インテグリンアンタゴニスト、例えば、Ｒ−１２９５、ＴＢＣ−４７４６、ＣＤＰ−３２３、ＥＬＮＤ−００２、フィラテグラストおよびＴＭＣ−２００３；（ｈ）コルチコイドおよびグルココルチコイド、例えば、プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾン、ブデソニド、シクレソニドまたはベータ−メタゾン；（ｉ）フマル酸エステル、例えばＢＧ−１２；（ｊ）抗腫瘍壊死因子α（抗ＴＮＦα）抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール；（ｋ）可溶性抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）受容体、例えばエタネルセプト；（ｌ）抗ＣＤ２０（リンパ球タンパク質）モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブまたはＴＲＵ−０１５；（ｍ）抗ＣＤ５２（リンパ球タンパク質）、例えば、アレムツズマブ；（ｎ）抗ＣＤ２５（リンパ球タンパク質）、例えば、ダクリズマブ；（ｏ）抗ＣＤ８８（リンパ球タンパク質）、例えば、エクリズマブまたはペキシリズマブ；（ｐ）抗インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）、例えばトシリズマブ；（ｑ）抗インターロイキン１２受容体（ＩＬ−１２Ｒ）／インターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）、例えばウステキヌマブ；（ｒ）カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはタクロリムス；（ｓ）イノシン−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、例えば、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾリビンまたはミコフェノール酸；（ｔ）カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、サティベックス；（ｕ）ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＭＬＮ−３８９７またはＰＳ−０３１２９１；（ｖ）ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＩＮＣＢ−８６９６；（ｗ）壊死因子−κＢ（ＮＦ−κＢまたはＮＦＫＢ）活性化阻害剤、例えば、スルファサラジン、イグラチモドまたはＭＬＮ−０４１５；���ｘ）アデノシンＡ２Ａアゴニスト、例えばＡＴＬ−３１３、ＡＴＬ−１４６ｅ、ＣＧＳ−２１６８０、リガデノソンまたはＵＫ−４３２，０９７；（ｙ）スフィンゴシン−１（Ｓ１Ｐ）ホスフェート受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、ＢＡＦ−３１２またはＡＣＴ１２８８００；（ｚ）スフィンゴシン−１（Ｓ１Ｐ）リアーゼ阻害剤、例えばＬＸ２９３１；（ａａ）脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、例えばＲ−１１２；（ｂｂ）タンパク質キナーゼ阻害剤（ＰＫＣ）阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＢ０７１；（ｃｃ）抗コリン作動性薬剤、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム；（ｄｄ）βアドレナリンアゴニスト、例えばフォルモテロール、インダカテロールまたはアベジテロール（abediterol）（ＬＡＳ１００９７７）；（ｅｅ）二官能性ムスカリンアンタゴニスト−β２アゴニスト活性（ＭＡＢＡ）を有する化合物；（ｆｆ）ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、例えばアゼラスチンまたはエバスチン；（ｇｇ）ＴＨ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同性分子（ＣＲＴＨ２）阻害剤、例えば、ＯＣ−４５９、ＡＺＤ−１９８１、ＡＣＴ−１２９９６８、ＱＡＶ−６８０；（ｈｈ）ビタミンＤ誘導体様カルシポトリオール（Ｄａｉｖｏｎｅｘ）；（ｉｉ）抗炎症剤、例えば非ステロイド性抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）または選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばアセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、セレコキシブ−１またはバルデコキシブ；（ｊｊ）抗アレルギー剤；（ｋｋ）抗ウイルス剤；（ｌｌ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ阻害剤；（ｍｍ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤、例えばロフルミラストまたはＧＲＣ−４０３９；（ｎｎ）二重ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩ／ＩＶ阻害剤；（ｏｏ）キサンチン誘導体、例えばテオフィリンまたはテオブロミン；（ｐｐ）ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害剤、例えばＡＲＲＹ−７９７；（ｑｑ）マイトージェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤，例えばＡＲＲＹ−１４２８８６またはＡＲＲＹ−４３８１６２；（ｒｒ）ホスホイノシチド ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤；（ｓｓ）インターフェロンβ１ａ、例えばアボネックス（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（EMD Serono）、ならびにインターフェロンβ１ｂ、例えばベタフェロン（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）を含む、インターフェロン類；ならびに（ｔｔ）インターフェロンα、例えばスミフェロンＭＰを含んでいてよい。
【０２１０】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なコルチコイドおよびグルココルチコイド類の特定の例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デキサメサゾンシペシル酸エステル、ナフロコート（naflocort）、デフラザコート、ハロプレドンアセテート、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、メチルプレドニゾロンアセポナート、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン（tipredane）、ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル、プレドニカルベート（prednicarbate）、アルクロメタゾン（alclometasone）ジプロピオネート、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、プレドニゾロンファルネシレート、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、ＲＰＲ−１０６５４１、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ハロベタソールプロピオネート、エタボン酸ロテプレドノール、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテート（probutate）である。
【０２１１】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なＳｙｋキナーゼ阻害剤の特定の例は、フォスタマチニブ（Rigel）、Ｒ−３４８（Rigel）、Ｒ−３４３（Rigel）、Ｒ−１１２（Rigel）、ピシアタンノール、２−（２−アミノエチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１（Rigel）、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ベンゼンスルホン酸（RigelからのＲ−４０６）、１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン、Ｎ−［４−［６−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（NovartisからのＱＡＢ−２０５）、２−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］ピリジン−３−カルボキサミドである。
【０２１２】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なコルチコイドおよびグルココルチコイド類の特定の例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デキサメサゾンシペシル酸エステル、ナフロコート（naflocort）、デフラザコート、ハロプレドンアセテート、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、メチルプレドニゾロンアセポナート、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン（tipredane）、ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル、プレドニカルベート（prednicarbate）、アルクロメタゾン（alclometasone）ジプロピオネート、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、プレドニゾロンファルネシレート、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、ＲＰＲ−１０６５４１、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ハロベタソールプロピオネート、エタボン酸ロテプレドノール、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテート（probutate）である。
【０２１３】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なＳｙｋキナーゼ阻害剤の特定の例は、フォスタマチニブ（Rigel）、Ｒ−３４８（Rigel）、Ｒ−３４３（Rigel）、Ｒ−１１２（Rigel）、ピシアタンノール、２−（２−アミノエチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１（Rigel）、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン ベンゼンスルホン酸（RigelからのＲ−４０６）、１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン、Ｎ−［４−［６−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（NovartisからのＱＡＢ−２０５）、２−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］ピリジン−３−カルボキサミドジヒドロクロライド（BayerからのＢＡＹ−６１−３６０６）およびＡＶＥ−０９５０（Sanofi−Aventis）である。
【０２１４】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なＭ３アンタゴニスト（抗コリン剤）の特定の例は、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、ザミフェナシン、レバトロパート、エスパトロペート、臭化ダロトロピウム、ＣＩ−９２３、ＮＰＣ−１４６９５、ＢＥＡ−２１０８、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩（特に、アクリジニウム塩、より好ましくは臭化アクリジニウム）、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル エステル塩（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（Ｂａｎｙｕ−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド（Ｂａｎｙｕ ＣＰＴＰ）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 ４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−ブチニルエステル（Ｒａｎｂａｘｙ ３６４０５７）、３（Ｒ）−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−［２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］ピロリジニウム アイオダイド、Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−１−メチルピペリジニウム−３（Ｓ）−イル］−Ｎ−［Ｎ−［４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］−Ｌ−チロシンアミド トリフルオロアセテート、ＵＣＢ−１０１３３３、Ｍｅｒｃｋ’ｓ ＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩、３（Ｒ）−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジニウム アイオダイド、トランス−４−［２−［ヒドロキシ���２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−メチル−１−（２−フェノキシエチル）ピペリジニウム ブロマイド(Novartis (412682))、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン塩、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン ９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩であり、それらの全ては、所望によりそれらのラセミ体形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩形態である。該塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
【０２１５】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なベータアドレナリンアゴニスト（β２−アゴニスト）の特定の例は、硫酸テルブタリン、フマル酸エフォルモテロール、フマル酸フォルモテロール、バンブテロール、イブテロール（ibuterol）、塩酸イソプレナリン、ドペキサミン、メタプロテレノール（metaprotenerol）、ツロブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸シベナデット（sibenadet）、塩酸マブテロール、硫酸アルブテロール、硫酸サルブタモール、サルメファモール、キシナホ酸サルメテロール、塩酸カルモテロール、塩酸（Ｒ）−アルブテロール、塩酸レバルブテロール；塩酸レボサルブタモール；塩酸（−）−サルブタモール、フォルモテロール、酒石酸（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール；酒石酸アルフォルモテロール、スルフォンテロール（sulfonterol）、硫酸ベドラドリン、インダカテロール、トランチンテロール塩酸塩、ミルベテロール塩酸塩、オロダテロール、フェノテロール塩酸塩、リモテロール（rimoterol）塩酸塩、リプロテロール塩酸塩、ビランテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、ピルブテロール塩酸塩、ビトルテロールメシル酸塩、クレンブテロール塩酸塩、ＡＺＤ−３１９９、ＧＳＫ−１５９８０２；ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−９６１０８１；４−［２−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチルプロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−（４−メトキシベンジルアミノ）フェノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、ＫＵＬ−１２４８、ＨＯＫＵ−８１、ＳＭ−１１０４４４、ＲＰ−５８８０２Ｂ、ＬＡＳ １００９７７、ならびに国際特許出願ＷＯ２００７／１２４８９８、ＷＯ２００６／１２２７８８Ａ１、ＷＯ２００８／０４６５９８、ＷＯ２００８０９５７２０、ＷＯ２００９／０６８１７７およびＷＯ２０１０／０７２３５４に記載の化合物である。
【０２１６】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）阻害剤の特定の例は、二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、ザルダベリン（Zardaverine）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、チペルカスト（tipelukast）、トフィミラスト（tofimilast）、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、リリミラスト（Lirimilast）、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト（filaminast）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＧＳＫ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（ＮＣＳ−６１３）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド（Ｄ−４４１８）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩（Ｖ−１１２９４Ａ）、６−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（ＧＳＫ−２５６０６６）、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｔ−４４０）、（−）−トランス−２−［３’−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］−３−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、ＭＫ−０８７３、ＣＤＣ−８０１、ＵＫ−５００００１、ＢＬＸ−９１４、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン（ＩＰＬ−４５５９０３）、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）、ならびに国際特許出願ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３、ＷＯ２００５／１２３６９２およびＷＯ２０１０／０６９５０４にて特許請求される化合物である。
【０２１７】
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わされ得る好適なホスホイノシチド ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤の例は、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（３−キノリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロパンニトリル（NovartisからのＢＥＺ−２３５）、ＣＡＬ−１０１（Calistoga Pharmaceuticals）およびＮ−エチル−Ｎ’−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］チオウレア（Aeterna ZentarisからのＡＥＺＳ−１２６）である。
【０２１８】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの組合せ剤は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患の処置に用いられ得る；ここで、ＪＡＫ阻害剤の使用は、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬に有益な効果を有することが期待される。
【０２１９】
該組合せ製品における有効化合物は、同一の医薬組成物で、または同じか、もしくは異なる経路により、別個、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物で、共に投与され得る。
【０２２０】
全ての有効物質は同時にもしくは極く近い時間に投与されることが意図されている。あるいは、１個もしくは２個の有効物質を朝に、そしてその他(複数を含む)を同日のその後に投与することができる。または、別の計画では、１個もしくは２個の有効物質を１日２回、そして他のもの(複数を含む)を１日２回行われる投与のうちの投与の１回と同時に、または別個に、１日１回投与することができる。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質が、同時に共に投与され得る。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質を、混合剤として投与し得る。
【０２２１】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置における使用のための１個以上の他の治療剤と共に本発明の化合物を含む組合せ製品に関する。
【０２２２】
本発明はまた、これらの疾患の処置のための製剤または医薬を製造するために、本発明の化合物を１個以上の他の治療剤と組み合わせて使用することを包含する。
【０２２３】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置法を提供し、特に該病状または疾患は、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択され、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択され；治療的有効量の本発明の化合物を１個以上の他の治療剤と共に含む組合せ剤を投与することを含む方法を提供する。
【０２２４】
本発明の組合せ剤における有効化合物は、処置される障害の性質に応じた何れかの好適な経路、例えば、経口的（シロップ、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、制御放出製剤、速溶性製剤等として）；局所的（クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾール等として）；注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内等）または吸入（乾燥粉末、溶液、分散物等として）により投与することができる。
【０２２５】
組合せ剤中の有効化合物、すなわち、本発明のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と他の任意の有効化合物は、同じ医薬組成物として共に、または同一もしくは異なる経路による別個、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物として投与することができる。
【０２２６】
本発明の１つの態様は、本発明のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体を、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、例えば骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に有用な別の有効化合物と組み合わせて、同時、併用、別個または逐次使用するための指示書と共に含む複数部分のキットからなる。
【０２２７】
本発明の別の態様は、本発明のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に有用な別の有効化合物とを含むパッケージからなる。
【０２２８】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【０２２９】
本明細書で用いる用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の１種以上の化合物、またはその生理学的／薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、重水素化誘導体もしくはそのプロドラッグと、生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤のような他の化学成分との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への該化合物の投与を容易にするためである。
【０２３０】
本明細書で用いる用語「生理学的／薬学的に許容される希釈剤または担体」は、生物に対して重大な刺激的炎症を引き起こさず、かつ投与された化合物の生物学的活性および特性を無効にしない、担体または希釈剤を意味する。
【０２３１】
本発明はさらに、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、例えば上記のような病状または疾患の処置に使用するための、本発明の化合物ならびに薬学的に許容される希釈剤または担体を１個以上の他の治療剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０２３２】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患、および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；ならびに免疫仲介疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置における使用のための医薬組成物を提供する。本発明はまた、これらの疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、本発明の医薬組成物の使用を包含する。
【０２３３】
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特に骨髄増殖性疾患、白血病、リンパ系悪性疾患および固形腫瘍；骨髄および臓器移植拒絶；免疫仲介疾患および炎症性疾患から選択される病状または疾患、より具体的には、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される病状または疾患の処置法であって、本発明の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２３４】
本発明はまた、有効成分として、少なくとも式（Ｉ）のヘテロアリールイミダゾロンまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される添加剤、例えば担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。有効成分は、製剤の性質によって変わり、組成物の０．００１重量％ないし９９重量％、好ましくは０．０１重量％ないし９０重量％含まれ、さらなる希釈が、適用前にされてもされなくてもよい。好ましくは該組成物は、経口、吸入、局所、経鼻、経直腸、経皮的または注射可能な投与に好適な形態で製造される。
【０２３５】
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびそれらの製造方法は、当業者に容易に理解され得る。かかる組成物およびそれらの製造方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001に見出され得る。
【０２３６】
本発明の組成物を形成する、有効化合物またはかかる化合物の塩類と混合される薬学的に許容される添加剤は、それ自体周知であり、実際に使用される添加剤は、とりわけ組成物の投与方法によって変わる。例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類ならびに種々のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールのような賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
本発明の化合物の製造に好適なさらなる担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001に見出され得る。
【０２３８】
ｉ）他の投与形態
本発明の化合物は、経口投与され得る（経口投与；経口で（latin））。経口投与は、嚥下を伴うため、化合物は胃から吸収され、門脈循環を介して肝臓に送達され（肝臓での初回通過代謝）、最後に消化（ＧＩ）管に入る。
【０２３９】
経口投与のための組成物は、錠剤、持続性（retard）錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または混合物、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸濁液（全て、本発明の化合物を含む。）のような液体調製物の形態であり得る；かかる調製物は、当技術分野で公知の方法により製造され得る。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在し得る。
【０２４０】
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために通常用いられる何れかの薬学的担体を用いてもよい。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
【０２４１】
錠剤は、所望により１個以上の副成分と共に圧縮または成型(moulding)することにより製造され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような易流動性の有効成分を、所望により結合剤、滑剤（lubricant）、不活性希釈剤、滑性物質（lubricating）、界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。
【０２４２】
成形錠剤(moulded tablet)は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造することができる。これらの錠剤は、所望によりコーティングされるか、または割線を入れられてもよく、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化され得る。
【０２４３】
錠剤投与形態に関して、薬剤は、用量によって変わるが、投与量形態の１重量％ないし８０重量％の投与量形態で製造され、より典型的には、５重量％ないし６０重量％で製造される。薬剤に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含む。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル−置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゼラチン化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に、崩壊剤は、投与量形態の１重量％ないし２５重量％、好ましくは５重量％ないし２０重量％で包含され得る。
【０２４４】
結合剤は、錠剤への凝集品質を上げるために一般的に用いられる。好適な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、スプレー乾燥させた一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含み得る。錠剤はまた、要すれば、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、および流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含んでいてよい。存在するとき、界面活性剤は、典型的に、錠剤の０．２重量％ないし５重量％であり、流動促進剤は、典型的に、錠剤の０．２重量％ないし１重量％である。
【０２４５】
錠剤はまた、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物のような滑剤を含む。滑剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％ないし１０重量％、好ましくは０．５重量％ないし３重量％の量で存在する。他の常用成分としては、抗酸化剤、着色剤、香味剤、防腐剤および味遮蔽剤が挙げられる。
【０２４６】
例示的錠剤は、約８０重量％までの薬剤、約１０重量％ないし約９０重量％の結合剤、約０重量％ないし約８５重量％の希釈剤、約２重量％ないし約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％ないし約１０重量％の滑剤を含む。錠剤混合物は、直接圧縮されるか、またはローラー圧縮されて錠剤を形成し得る。錠剤混合物または該混合物の一部は、湿式−、乾式−、または溶融−造粒されるか、溶融凝固されるか、または押出しされ、その後、打錠され得る。最終製剤は、１層またはそれ以上の層を含み得るか、またはコートされるか、もしくはコートされないでよく；または、カプセル化され得る。
【０２４７】
錠剤製剤は、H. Lieberman and L. Lachmanらの、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, Marcel Dekker, N.Y., 1980．に詳しく記載されている。
【０２４８】
組成物がカプセル形態であるとき、何れかの常用のカプセル化技術が好適であり、例えば、硬ゼラチンカプセル中に上記の担体を用いる方法が好適である。組成物が軟ゼラチンカプセル形態であるとき、分散液または懸濁液の製造に常用される何れかの薬学的担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩またはオイルが考慮され得て、それらは軟ゼラチンカプセル中に挿入され得る。
【０２４９】
経口投与用固体製剤は、即時放出および／または制御放出されるように製剤され得る。制御放出製剤としては、遅延−、持続−、間欠−、制御−、標的化およびプログラムされた放出が挙げられる。
【０２５０】
好適な制御放出製剤は、米国特許番号第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散体および浸透性かつコーティングされた粒子のような他の好適な放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On−line, 25(2), 1-14 (2001)に見出され得る。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの文献の開示内容は、それらの全体を参照により本明細書中に包含させる。
【０２５１】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。かかる製剤は、軟または硬カプセル中に充填剤として使用され得て、典型的に、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適なオイル、および１種またはそれ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。溶液は、可溶性塩または有効化合物の他の誘導体と、例えばスクロースとの水溶液であり、シロップを形成し得る。懸濁液は、本発明の不溶性有効化合物またはその薬学的に許容される塩と水、ならびに懸濁化剤または香味剤を含み得る。液体製剤はまた、固体の再構築により、例えば、サシェ剤から製造され得る。
【０２５２】
ｉｉ）口腔粘膜投与
本発明の化合物はまた、口腔粘膜を介して投与され得る。口腔粘膜の空洞内での、薬剤の送達は、３つのカテゴリーに分類される：（ａ）口床粘膜を介する薬剤の送達系である舌下送達、（ｂ）頬の粘膜（頬粘膜）を介する薬剤投与である、口腔送達および（ｃ）口腔への薬剤送達である、局所送達。
【０２５３】
口腔粘膜を介して投与される医薬製品は、膜付着性の、速やかに溶解する錠剤および固体ロゼンジ製剤を用いて設計され得て、それは、１種またはそれ以上の粘膜付着性（生体付着性）ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリイソブチレンまたはポリイソプレン）；および、口腔粘膜透過増強剤（ブタノール、酪酸、プロプラノロール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその他等）と共に製剤される。
【０２５４】
ｉｉｉ）吸入投与
本発明の化合物はまた、典型的に、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースを含む乾燥混合物、または混合された成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された成分粒子のいずれか）、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような好適な噴射剤の使用の有無での、加圧式コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、霧状ミストを生じるための電気流体力学を用いる噴霧器）、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、吸入により投与され得る。鼻腔内使用のために、粉末は、生体付着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０２５５】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または吹き入れ器（insufflator）に用いるための、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のようなブリスターで提供され得る。製剤は、一般的に、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような好適な粉末基剤（担体物質）の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に、０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜５ｍｇの有効成分または当量のその薬学的に許容される塩を含有し得る。あるいは、有効成分は添加剤を用いずに提供され得る。
【０２５６】
製剤の包装は、単回用量もしくは複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量の送達の場合には、製剤を予め定量するか、または使用時に定量することができる。故に、乾燥粉末吸入器は、３群：(ａ)単回用量、(ｂ)複数回単位用量、および(ｃ)複数回用量デバイスに分類される。
【０２５７】
第一のタイプの吸入器については、単回用量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により計り入れられている。カプセルは、別の箱もしくは容器から取り出され、吸入器の受容部位（receptacle area）に挿入されなければならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉剤を飛散させるか、または排出させるために、吸気流がカプセルを通ることを可能にしなければならない。吸入後に、空のカプセルを吸入器から再び除去しなければならない。多くの場合、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、このことは、ある種の患者にとって困難であり、かつ負担となり得る操作である。
【０２５８】
吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、（ａ）環境雰囲気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、（ｂ）カプセルが前もって極度の相対湿度に暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関係する問題（破砕もしくは凹み(indenture)が起る）、および（ｃ）カプセル破片の吸入の可能性である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている(例えば、Nielsen et al, 1997)。
【０２５９】
カプセル吸入器の中には、ＷＯ９２／０３１７５に記載の通り、それから個々のカプセルを受入チャンバー（receiving chamber）（その中で穿孔および排出が起こる）へ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらには、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数回単位用量型の吸入器が含まれる。
【０２６０】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、優れた薬剤の湿気防止を提供する。粉末剤の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。帯状ブリスター（blister strip）をディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空のブリスター帯(strip)を交換することは患者にとって不便である。故に、このような装置は、帯(strip)の輸送およびブリスターポケットの開口に利用する仕組みを含む用量システムと共に、使い捨てとされる。
【０２６１】
複数回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を装填していない。それらは、比較的大きい容器および患者によって用いられるべき用量測定方式（principle）で構成される。該容器は、容積置換（volumetric displacement）により大量の粉末から個々に小分けされる複数回用量を含有する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５)もしくはディスク(例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３)、回転可能シリンダー(例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２)および回転可能錐台(例えば、ＷＯ９２／００７７１)を含む様々な用量測定方式を有し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の複数回用量デバイスは、一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路(air conduit)に移動させるための局所または周辺のくぼみを持つ測定用スライド（例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３）または測定用プランジャー(例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８)、または以下の特許出願：ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５、ＷＯ０３／０６１７４２およびＷＯ２００６／００８０２７に記載の、Genuair（登録商標）（以前は、Novolizer SD2FLとして公知）のような測定用スライドを有している。
【０２６２】
再現性のある用量測定は、複数回用量吸入デバイスにとって主要な問題の一つである。  粉末製剤は、投与量を測定するカップもしくは空洞の充填が多くは重力の影響下にあるため、良好でかつ安定な流動特性を示さなければならない。
【０２６３】
再充填された単回用量および複数の単位用量吸入器については、用量測定精度および再現性は、製造業者により保証され得る。他方、複数回用量吸入器は、遥かに多数の用量を含有することができる一方で、投与量を充填するための操作数は概して少なくなる。
【０２６４】
複数回用量デバイス中の吸気性気流は、用量を測定する空洞をしばしば真っすぐに横切り、そして複数回用量吸入器の大量かつ厳格な用量測定システムは、この吸気性気流によりかき混ぜられないため、粉末塊は空洞から単に飛沫同伴されて、放出中に解凝集がほとんど得られない。
【０２６５】
そのため、別の崩壊手段が必要となる。しかしながら、実際には、それらは必ずしも吸入器設計の一部でなくてもよい。複数回用量デバイス中の用量が多数であるため、空気路の内壁上の粉剤付着および解凝集手段は最小でなければならず、そして／またはこれらの部分の定期的な洗浄が、デバイス内の残存用量に影響することなく、可能でなければならない。ある複数回用量吸入器は、処方された用量が使用された後、取り替えられ得る使い捨ての薬物容器を有する(例えば、ＷＯ９７／０００７０３)。使い捨ての薬物容器を有するそのような半永久的な複数回用量吸入器のために、薬物の蓄積を防止する要求がなお更に厳格となる。
【０２６６】
乾燥粉剤吸入器による利用とは別に、本発明の組成物を、噴射ガスを介して、もしくはいわゆる噴霧器により操作するエアロゾルで投与することができ、それを介して薬理学的に有効な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。これら噴霧器の利点は、噴射ガスを完全に使用しなくてよくなることである。かかる噴霧器は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）であり、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１４４６８および国際特許出願ＷＯ９７／１２６８７に記載されており、参照によりその記載内容は本明細書に包含される。
【０２６７】
吸入による肺への局所送達用の噴霧組成物は、例えば、水性の液剤もしくは懸濁剤として、または適当な液化噴射剤を使用して、定量用量吸入器のような、加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤され得る。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁剤もしくは液剤のいずれかであり、一般に、有効成分(複数を含む)およびフルオロカーボンもしくは水素含有のクロロフルオロカーボンまたはそれらの混合液、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、とりわけ１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合液のような、適当な噴射剤を含有する。二酸化炭素または他の適当なガスもまた、噴射剤として使用され得る。
【０２６８】
エアロゾル組成物は、添加剤不含有か、または所望により界面活性剤（例えば、オレイン酸もしくはレシチン）および共溶媒（例えば、エタノール）のような当分野で周知の更なる製剤用添加剤を含有していてよい。加圧式製剤は、一般的に、バルブ(例えば、定量バルブ)で閉じられて、マウスピースを備えたアクチュエーター中に取り付けたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)の中に保持され得る。
【０２６９】
吸入による投与用医薬品は、制御された粒子サイズを有することが望ましい。気管支系内に吸入するための最適な粒子サイズは、通常１〜１０μ、好ましくは２〜５μである。２０μ以上のサイズを有する粒子は、吸入されるときに末梢気道に到達するには一般的には大き過ぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造される活性成分の粒子を、通常の手段により、例えば、微粉化法により、サイズを縮小することができる。望ましい画分を、空気分類（air classification）もしくは篩過により分離し得る。好ましくは、粒子は結晶であり得る。
【０２７０】
微粒子化粉末により高い投与量再現性を達成することは、それらの乏しい流動性と極端な凝集傾向のために困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するために、粒子は吸入器中にある間は大きくあるべきであるが、呼吸気道に放出されるときには小さくあるべきでる。従って、ラクトースまたはグルコースなどの添加物が一般に使用される。添加剤の粒子径は通常、本発明内の吸入すべき医薬よりもかなり大きい。添加剤がラクトースであるとき、典型的には粉末ラクトース、好ましくは、結晶性アルファラクトース一水和物として存在し得る。
【０２７１】
加圧エアロゾル組成物は、バルブ、特に定量バルブを備えたキャニスター中に一般的に充填され得る。キャニスターは、Ｗ０９６／３２１５０に記載の通り、所望により、例えばフルオロカーボン高分子であるプラスチック材料でコーティングされ得る。キャニスターは、口腔送達用に適した作動装置中に組み込まれ得る。
【０２７２】
ｉｖ）鼻粘膜投与
本発明の化合物はまた、鼻粘膜を介して投与され得る。
鼻粘膜投与のための典型的な組成物は、一般的に、定量噴霧スプレーポンプにより利用され、所望により経鼻ポンプにより投与可能な緩衝剤、抗菌剤、張力調節剤および粘度調節剤のような常用の添加剤と組み合わせた、水のような不活性ビヒクル中の溶液または懸濁液の形態である。
【０２７３】
ｖ）非経腸投与
本発明の化合物はまた、血液中、筋肉内、または内臓内に直接投与され得る。非経腸投与に好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。非経腸投与に好適な装置としては、注射針・注射器（極微針を含む）、無針注射器および注入技術が挙げられる。
【０２７４】
非経腸製剤は、典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは、３ないし９のｐＨ）のような添加剤を含み得る水溶液であるが、ある適用に関して、それらは、より好適には、滅菌発熱性物質除去水のような滅菌ビヒクルと併用して用いられる、滅菌非水性溶液または乾燥形態として剤形化され得る
【０２７５】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経腸製剤の製造は、当業者に周知の標準的製薬技術を用いて容易に達成され得る。非経腸溶液の製造に用いる本発明の化合物の溶解性は、溶解性増強剤の挿入のような、好適な製剤技術の使用により増大され得る。
【０２７６】
非経腸投与のための製剤は、即時放出および／または制御放出されるように製剤され得る。制御放出製剤としては、遅延−、持続−、間欠−、制御−、標的化およびプログラムされた放出が挙げられる。故に、本発明の化合物は、有効化合物の制御放出を提供する埋め込みデポー剤として投与するために、固体、半固体、またはチキソトロピー性（thixotropic）の液体といて剤形化され得る。かかる製剤の例としては、薬剤−コーティングすてんとおよびＰＧＬＡマイクロスフェアが挙げられる。
【０２７７】
ｖｉ）局所投与
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚または経皮投与され得る。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、被覆剤（dressing）、泡状物、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた使用可能である。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が挿入され得る；例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955−958 by Finnin and Morgan (October 1999)を参照のこと。局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション法、イオン導入法、浸透法、超音波導入法および極微針注射または無針注射による送達が挙げられる。
【０２７８】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または制御放出されるように製剤され得る。制御放出製剤としては、遅延−、持続−、間欠−、制御−、標的化およびプログラムされた放出が挙げられる。
【０２７９】
ｖｉｉ）直腸／膣内投与
本発明の化合物は、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で、直腸または膣内に投与され得る。カカオバターは、既存の坐薬ベースであるが、種々の代替物が好適に使用され得る。直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または制御放出されるように製剤され得る。制御放出製剤としては、遅延−、持続−、間欠−、制御−、標的化およびプログラムされた放出が挙げられる。
【０２８０】
ｖｉｉｉ）点眼投与
本発明の化合物はまた、典型的に、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与され得る。点眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性の（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性の（例えば、シリコン）インプラント、ウェハー、レンズおよび微粒子系または小胞系、例えばNiosome(ニオゾーム)またはリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゼラチンゴムのようなポリマーは、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤と共に挿入され得る。かかる製剤はまた、イオン導入法によって送達され得る。
【０２８１】
点眼/耳投与のための製剤は、即時放出および／または制御放出されるように製剤され得る。制御放出製剤としては、遅延−、持続−、間欠−、制御−、標的化およびプログラムされた放出が挙げられる。
【０２８２】
ｉｘ）他の技術
本発明の化合物は、それらの溶解性、溶解速度、味の遮蔽、バイオアベイラビリティおよび／または上記の投与方法の何れかにおける使用のための安定性の改善のために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性高分子物質と組み合わされ得る。
【０２８３】
投与する有効化合物の量は、処置される対象、障害または病状の重症度、投与速度、化合物の性質および担当医の判断によって変わる。しかしながら、有効投与量は、典型的に、１日当たり、０．０１−３０００ｍｇ、より好ましくは０．５−１０００ｍｇの有効成分または当量のその薬学的に許容される塩の範囲である。１日投与量は、１日１回またはそれ以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置により投与され得る。
【０２８４】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口、吸入または局所投与に好適な形態で、特に好ましくは経口または吸入投与に好適な形態で製造される。
【０２８５】
医薬製剤は、便宜的に単位投与量形態で存在してよく、薬剤分野で周知の何れかの方法により製造され得る。
【０２８６】
好ましくは、該組成物は、患者が単回用量を投与することができる、例えば錠剤、カプセル剤または一定量エアロゾル用量のような単位投与量形態である。
【０２８７】
治療効果を達成するのに必要とされる各有効成分の量は、当然のことながら、特定の有効成分、投与経路、処置される対象および処置されている特定の障害もしくは疾患によって異なる。
【０２８８】
以下の製剤形態を製剤例として挙げる。
製剤例１（経口投与のためのカプセル剤）
それぞれ１００ｍｇの３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（有効成分）を含有する５０，０００カプセルを以下の製剤方法に従って製造した。
【表２】
0005809704.tif 000014
【０２８９】
方法
上記の成分を６０メッシュの篩を通し、適当なミキサーにかけ、５０，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
【０２９０】
製剤例２（経口投与のための錠剤）
それぞれ５０ｍｇの３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（有効成分）を含有する５０，０００錠剤を以下の製剤方法に従って製造した。
【表３】
0005809704.tif 000015
【０２９１】
方法
全ての粉末を孔径０．６ｍｍの篩に通した後、適当なミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクと平面傾斜パンチ(flat beveled punchs)を用いて３００ｍｇ錠剤に打錠した。
【０２９２】
製剤例３（経口用懸濁液）
【表４】
0005809704.tif 000016
【０２９３】
製剤例４（経口投与のための硬ゼラチンカプセル）
【表５】
0005809704.tif 000017
【０２９４】
製剤例５（吸入のためのゼラチンカートリッジ）
【表６】
0005809704.tif 000018
【０２９５】
製剤例６（ＤＰＩによる吸入用製剤）
【表７】
0005809704.tif 000019
【０２９６】
製剤例７（ＭＤＩ用製剤）
【表８】
0005809704.tif 000020
【０２９７】
製剤例３−７において、有効化合物は、３−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンである。
【０２９８】
本明細書に記載の化合物、組合せ剤または医薬組成物の本質的な面を改変、変更、変化または修飾しない変更は、本発明の範囲内に包含される。