(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４】
0005722924.tif 000006
で示されるペリンドプリルＬ−アルギニン塩の調製方法であって、下記：
アセトニトリルとジメチルスルホキシドとの二成分混合物、
酢酸エチルとジメチルスルホキシドとの二成分混合物、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド及びトルエンの三成分混合物
より選択される溶媒系中で、１０〜１００℃の温度で、ペリンドプリルとＬ−アルギニンと反応させ、続いて、それにより得たＬ−アルギニン塩の濾過を用いた単離による、調製方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化５】
0005722924.tif 000007
で示されるＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニンと、有機溶媒又は有機溶媒系中、−２０℃〜８０℃の温度で、式：Ｘ２Ｃ＝Ｏ［式中、Ｘは、脱離基を表す］の活性化剤との反応、続いて、それにより得た、式（ＩＩＩ）：
【化６】
0005722924.tif 000008
で示される中間体化合物と、０℃〜８０℃の温度で、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールとの反応により、ペリンドプリルが得られ、
そして次に、それにより得たペリンドプリルをＬ−アルギニンと請求項１記載の方法に従って、反応させる、
請求項１記載のペリンドプリルＬ−アルギニン塩の調製方法。
【請求項３】
活性化剤が、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン、（１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）又は炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）である、請求項２記載のペリンドプリルＬ−アルギニン塩の調製方法。
【請求項４】
活性化剤が、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、そしてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの量が、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニンの１mole当たり、０．８〜１．２moles（両限界値を含む）である、請求項３記載のペリンドプリルＬ−アルギニン塩の調製方法。
【請求項５】
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールの量が、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニンの１mole当たり、０．８〜１．２moles（両限界値を含む）である、請求項２〜４のいずれか一項記載のペリンドプリルＬ−アルギニン塩の調製方法。
【請求項６】
ペリンドプリルを、酸の作用によるペリンドプリルtert−ブチルアミンの脱塩化（desaltification）により得て、そして次にそれにより得たペリンドプリルをＬ−アルギニンと請求項１記載の方法に従って反応させる、請求項１記載のペリンドプリルＬ−アルギニン塩の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005722924.tif 000002
で示されるペリンドプリルのＬ−アルギニン塩の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリル及びその薬学的に許容しうる塩、ならびにより特別にはそのＬ−アルギニン塩は、価値ある薬理学的特性を有する。その主要な特性は、アンギオテンシンＩ変換酵素（又はキニナーゼＩＩ）を阻害する特性であって、該特性が、一方では、デカペプチドであるアンギオテンシンＩのオクタペプチドであるアンギオテンシンＩＩ（血管収縮剤）への変換を阻止すること、そして他方では、ブラジキニン（血管拡張剤）の不活性ペプチドへの分解を阻止することを可能にする。これら二つの作用が、心血管系疾患、より特別には動脈性高血圧、心不全及び安定した冠動脈疾患におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【０００３】
ペリンドプリル、その調製、及び治療におけるその使用は、欧州特許明細書 EP 0 049 658に記載されている。
【０００４】
ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩は、最初に欧州特許明細書 EP 1 354 873に記載された。ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩のα及びβ結晶形態は、欧州特許明細書 EP 1 989 182及びEP 2 016 051に記載されている。ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩のγ結晶形態は、特許出願 WO 2009/157018に記載されている。
【０００５】
ペリンドプリルＬ−アルギニンの薬学的価値の観点から、良好な収率かつ優れた純度でそれを得ることが非常に重要であった。
【０００６】
より特別には、問題は、Ｌ−アルギニンを含む塩へのペリンドプリルの変換が正しく行われる条件を見出すこと、及び反応混合物からペリンドプリルのＬ−アルギニン塩を簡単に単離することの両方であった。
【０００７】
実際、ペリンドプリル及びＬ−アルギニンから出発して、ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩を得るために、本出願者によって実施された実験の大部分は、結果としてゼラチン形状の生成物となり、これはその後、処理することが非常に困難であった。
【０００８】
特許明細書 EP 1 279 665は、ペリンドプリル塩、より具体的にはtert−ブチルアミン塩を得る方法を記載している。該記載された方法は、通例、ペプチドカップリングによって生じる環化不純物を回避しながら、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニン部分を、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドール部分とカップリングさせる。したがって、ペリンドプリルのtert−ブチルアミン塩は、EP 1 279 665の実施例３において良好な収率（８０％）かつ優れた純度（９９％）で得られる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本出願者は、EP 1 279 665の実施例３に記載されている方法を、ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩の調製に適用した。しかし、tert−ブチルアミンを（Ｌ）−アルギニンと取り換え、それ以外はEP 1 279 665の手順に従ったが、ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩を良好な収率で得ることはできなかった（比較実施例Ａを参照のこと）。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚いたことに、代わりに、塩への変換を、アセトニトリル／ジメチルスルホキシド、酢酸エチル／ジメチルスルホキシド及びアセトニトリル／ジメチルスルホキシド／トルエンより選択される溶媒系中で実施した場合、ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩は、良好な収率かつ優れた純度で得られ、そして単離が大いに促進される。
【００１１】
より具体的には、本発明は、ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩の調製方法であって、下記：
アセトニトリルとジメチルスルホキシドとの二成分混合物、
酢酸エチルとジメチルスルホキシドとの二成分混合物、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシド及びトルエンの三成分混合物
より選択される溶媒系中で、１０〜１００℃、好ましくは、４０〜８０℃の温度にて、ペリンドプリルとＬ−アルギニンと反応させ、続いて、それにより得たＬ−アルギニン塩の濾過による単離による、調製方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ペリンドプリルＬ−アルギニンのδ形態のディフラクトグラムである。
【００１３】
本発明の１つの実施態様によれば、反応で使用するペリンドプリル（遊離酸）は、式（ＩＩ）：
【化２】
0005722924.tif 000003
で示されるＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニンと、有機溶媒又は有機溶媒系、好ましくはアセトニトリル、酢酸エチル又はジクロロメタン中、−２０℃〜８０℃、好ましくは−１０〜４０℃の温度で、活性化剤、好ましくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン、（１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）又は炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）との反応、続いて、それにより得た、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005722924.tif 000004
で示される中間体化合物と、０℃〜８０℃、好ましくは５〜４０℃の温度で、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールとの反応により、得られる。
【００１４】
「活性化剤」とは、式：Ｘ２Ｃ＝Ｏ［式中、Ｘは、例えば、ハロゲン原子、又はトシラート、メシラート、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、スクシンイミジル、もしくは場合により置換されているアルコキシ基のような脱離基を表す］の化合物を意味すると理解される。
【００１５】
活性化剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである場合、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの量は、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニンの１mole当たり、好ましくは０．８〜１．２moles（両限界値を含む）である。
【００１６】
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールの量は、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニンの１mole当たり、好ましくは０．８〜１．２moles（両限界値を含む）である。
【００１７】
本発明の別の実施態様によれば、反応で使用するペリンドプリル（遊離酸）は、酸の作用による、ペリンドプリルtert−ブチルアミンの脱塩化（desaltification）により得る。
【００１８】
「ペリンドプリルtert−ブチルアミンの脱塩化」とは、ペリンドプリルtert−ブチルアミンを遊離酸の形態のペリンドプリルに戻すことを意味する。
【００１９】
以下の実施例は、本発明を説明する。これらの実施例は、必ずしも純粋なδ結晶形態を生じるわけではない。
【００２０】
略語：
ＣＤＴ          （１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール））
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ          （炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル））
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
【００２１】
濾過は、標準的な方法で：１時間当たり及び濾過面積m2当たりの、濾過された溶液のkgを単位として表現される。
【００２２】
実施例１：  ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩  −  アセトニトリル／ＤＭＳＯ ２５／７５の二成分混合物中のペリンドプリル（遊離酸）から出発、種晶添加なし
ペリンドプリル（１２．５ｇ、１当量）及びＬ−アルギニン（５．３２ｇ−０．９当量）を、アセトニトリル（２０ｇ、ｄ＝０．７８７）とＤＭＳＯ（６１ｇ、ｄ＝１．１００）の混合物に懸濁した。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。次に生成物をフリットによる濾過により単離した。フィルターケーキを洗浄し、乾燥させた。ペリンドプリルアルギニン（１４．５ｇ）を、ペリンドプリルに対して７９％の収率で得た。単離した結晶相は、δ相であった。単離した生成物のＨＰＬＣ品質は、９９．０％以上であった。母液の濾過速度は、ほぼ６０００kg/h/m2程度であった。
【００２３】
前記反応により得たペリンドプリルのＬ−アルギニン塩は、δ結晶形態であった。この形態は、銅の対陰極を備えた回折計を使用して測定され、そして面間隔ｄ、ブラッグ（Bragg）角２θ、及び相対強度（最も強いラインに対するパーセンテージとして表される）で表される、下記の粉末Ｘ線回折表を有する。
【００２４】
【表１】
0005722924.tif 000005
【００２５】
各ラインは、２θで±０．２°の精度を有していると見なされる。
【００２６】
実施例２：  ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩  −  アセトニトリル／ＤＭＳＯ ２５／７５の二成分混合物中のペリンドプリル（遊離酸）から出発、種晶添加あり
ペリンドプリル（１００ｇ、１当量）及びＬ−アルギニン（４２．６ｇ、０．９当量）を、アセトニトリル（２２０ｇ、ｄ＝０．７８７）とジメチルスルホキシド（６３０ｇ、ｄ＝１．１００）の混合物中に懸濁した。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、２％のδ相を種晶添加し、次にそれを１時間かけて４０℃に冷却した。混合物を撹拌しながら４０℃で１８時間保持し、次に１時間かけて２０℃に冷却した。次に生成物を濾過により単離した。フィルターケーキを洗浄し、乾燥させた。ペリンドプリル（Ｌ）−アルギニン（１１９ｇ）を、ペリンドプリルに対して７９％の収率で得た。単離した生成物のＨＰＬＣ品質は、９９．０％以上であった。母液の濾過速度は、約６０００kg/h/m2程度であった。
【００２７】
実施例３：  （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシ−ペルヒドロインドール及びＮ−［１−（Ｓ）−エトキシ−カルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニンから出発し、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールでの活性化による、ペリンドプリル（遊離酸）の生成のための一般手順
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（６５ｇ、１当量）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４８ｇ、１当量）を入れ、次にアセトニトリル（５００ｇ）を加えた。次に反応混合物を＋１０℃未満の温度で３時間撹拌した。反応混合物を（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドール（５０ｇ、１当量）に注いだ；新たなアセトニトリル（８０ｇ）の量を、装置をすすぐために使用した。次に反応混合物を＋１０℃未満の温度で５時間撹拌し、次にフィルターにより浄化して、清澄な溶液を得た。
【００２８】
実施例４：  ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩  −  アセトニトリル／ＤＭＳＯ ５０／５０の二成分混合物中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシ−ペルヒドロインドールから出発、種晶添加あり
アセトニトリル中のペリンドプリル（実施例３の一般手順に従って合成した）（生成物の１００ｇ）の溶液を、ＤＭＳＯ（５４０ｇ、ｄ＝１．１００）中のＬ−アルギニン（４４．３ｇ、０．８５当量）の懸濁液に５０℃で注ぎ入れることにより、ペリンドプリルＬ−アルギニン（１１０ｇ）を得た；反応混合物に２％のδ結晶形態（実施例１の化合物）を種晶添加した。混合物を、撹拌しながら、５０℃で１５時間保持し、次に０．５℃／分間の速度で２０℃に冷却した。懸濁液を、濾過セルを使用して濾過した。収率は、使用したペリンドプリルに対して７５％であった。単離した生成物の品質は、ＨＰＬＣによると９９．０％以上であった。母液の濾過速度は、約５０００kg/h/m2程度であった。
【００２９】
実施例５：  ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩  −  アセトニトリル／ＤＭＳＯ ７５／２５の二成分混合物中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシ−ペルヒドロインドールから出発、種晶添加あり
アセトニトリル中のペリンドプリル（実施例３の一般手順に従って合成した）（生成物の３８ｇ）の溶液を注ぎ、ジメチルスルホキシド（７８ｇ）に懸濁したＬ−アルギニン（１７ｇ、０．８５当量）を４０℃の温度で加え、そしてδ形態のペリンドプリルＬ−アルギニン（実施例１の化合物）４重量％を種晶添加した後で、ペリンドプリルＬ−アルギニン（４２ｇ）を得た。濾過を、濾過セルを使用して４０℃で実施した。収率は、使用したペリンドプリルに対して７３％であった。単離した生成物の品質は、ＨＰＬＣによると９９．０％以上であった。母液の濾過速度は、約５７００kg/h/m2程度であった。
【００３０】
実施例６：  ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩  −  （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシ−ペルヒドロインドール及びトリホスゲンから出発
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（２０ｇ、１当量）及びＮａ２ＨＰＯ４.１２Ｈ２Ｏ（４３ｇ、１．３当量）を、ジクロロメタン（２１２ｇ）に懸濁した。反応混合物を加熱還流し、次にジクロロメタン（６４ｇ）中のトリホスゲン（９．５５ｇ、０．３５当量）の溶液を注ぎ入れた。水での有機相の液体／液体の洗浄後、ジクロロメタンを蒸発させて、式（ＩＩＩ）の活性化Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（２２ｇ）を得た。次に、後者をアセトニトリル（１８０ｇ）に溶解した。溶液を、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドール（１５ｇ、１当量）に注ぎ入れ、反応混合をトリエチルアミン（９．１５ｇ、１当量）の存在下、１０℃未満の温度で約５時間撹拌し、次にそれを清澄な溶液を得るためにフィルターを通して浄化した。ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩を、５０℃の温度でのＤＭＳＯ（１８０ｇ）中に懸濁したＬ−アルギニン（１４．５ｇ、０．９０当量）の添加により得た。約５時間の接触時間の後、混合物にδ形態の２％を種晶添加し、次に５０℃で一晩撹拌し、濾過セルを使用して濾過した。ペリンドプリルＬ−アルギニン塩（４３ｇ）を、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドール（種晶を差し引き後）に対して、８９％の収率で得た。単離した生成物のＨＰＬＣ品質は、９９％以上であった。母液の濾過速度は、約２０００kg/h/m2程度であった。
【００３１】
実施例７：  ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩  −  アセトニトリル／ジメチルスルホキシド／トルエン ３０／４０／３０の三成分混合物中のペリンドプリルtert−ブチルアミンから出発、種晶添加あり
ペリンドプリルtert−ブチルアミン（１０３ｇ、１．００当量）及び塩化ナトリウム（５．８４ｇ）をトルエン（２６８ｇ、ｄ＝０．８６７）に懸濁した。周囲温度で撹拌した。塩酸の溶液（５７．８mL、#４N 、１当量）を添加した。周囲温度で４０分間撹拌した。水相からトルエン相を分離した。水相をトルエン（２×９０ｇ、ｄ＝０．８６７）で洗浄した。この段階で、ペリンドプリルは、トルエン中に溶液で１６％w/wの濃度で存在した。Ｌ−アルギニン（３６．６ｇ、０．９０当量）及びジメチルスルホキシド（５６６ｇ、ｄ＝１．１００）を加え、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。アセトニトリル（４０５ｇ、ｄ＝０．７８７）を加え、反応混合物に、２重量％のδ形態のペリンドプリルＬ−アルギニン（実施例１の化合物）を種晶添加した。懸濁液を１７時間撹拌した；次に温度を３０分間かけて３０℃にした。２時間の撹拌の後、生成物を濾過により単離した。フィルターケーキを洗浄し、乾燥させた。ペリンドプリルＬ−アルギニン（９５ｇ）をペリンドプリルtert−ブチルアミンに対して７５％の収率で得た。単離した生成物のＨＰＬＣ品質は、９９．８％以上であった。母液の濾過速度は、約４０００kg/h/m2であった。
【００３２】
実施例８：  ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩  −  アセトニトリル／ＤＭＳＯ／トルエン ３０／４０／３０の三成分混合物中のペリンドプリル（遊離酸）から出発、種晶添加あり
凍結乾燥させたペリンドプリル（８．３ｇ、１当量）を、トルエン（４３ｇ）とＤＭＳＯ（５５ｇ）の混合物に溶解した。Ｌ−アルギニン（３．９ｇ、１当量）をアセトニトリル（４０ｇ）中の懸濁液の形態で入れ、すべてのバッチを５０℃で加熱した。反応混合物に、３％のδ形態のペリンドプリルアルギニンを種晶添加し、懸濁液を５０℃で２２時間撹拌した。生成物を濾過により単離した。ペリンドプリルＬ−アルギニン（９ｇ）をペリンドプリルに対して７３％の収率で得た。単離した生成物のＨＰＬＣ品質は、９９％以上であった。
【００３３】
実施例９：  ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩  −  酢酸エチル／ＤＭＳＯ ５５／４５の二成分混合物中のペリンドプリルtert−ブチルアミンから出発、種晶添加あり
ペリンドプリルtert−ブチルアミン（２００ｇ、１当量）、メチルテトラヒドロフラン（７００ｇ）及びメタンスルホン酸（４３．５ｇ、１当量）を、反応器に入れた。不溶性物質を濾取し、Ｌ−アルギニン（７８．８ｇ、１当量）及びＤＭＳＯ（５００ｇ）を溶液に加えた。メチルテトラヒドロフランを留去し、７０℃で１時間加熱した。酢酸エチル（６００ｇ）を加え、２％のδ結晶形態のペリンドプリルアルギニンを種晶添加した。４時間かけて２５℃に冷却し、濾過し、生成物を酢酸エチル／ＤＭＳＯの混合物で洗浄した。ペリンドプリルＬ−アルギニン（２１７ｇ、種晶を差し引き後）を、ペリンドプリルに対して８８％の収率で得た。単離した生成物のＨＰＬＣ品質は、９９％以上であった。母液の濾過速度は、１５００kg/h/m2以上であった。
【００３４】
実施例１０：  ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩  −  アセトニトリル／ＤＭＳＯ／トルエン ４５／５０／５の三成分混合物中のペリンドプリル（遊離酸）から出発、種晶添加あり
凍結乾燥させたペリンドプリル（３０ｇ、１当量）、ＤＭＳＯ（１００ｇ）及びＬ−アルギニン（１３．８ｇ、１当量）を、反応器に入れた。混合物を７０℃で２時間時間加熱した。アセトニトリル（９０ｇ）とトルエン（１０ｇ）との混合物を加え、２％のδ結晶形態のペリンドプリルアルギニンを種晶添加した。懸濁液を７０℃で２時間撹拌した。４時間かけて２５℃に冷却し、濾過し、生成物をアセトニトリル及びＤＭＳＯで洗浄した。ペリンドプリルＬ−アルギニン（４１ｇ、種晶を差し引き後）をペリンドプリルに対して収率９２％で得た。単離した生成物のＨＰＬＣ品質は、９９％以上であった。母液の濾過速度は、１５００kg/h/m2以上であった。
【００３５】
比較実施例Ａ：  ペリンドプリルのＬ−アルギニン塩を得るためのEP 1 279 665の実施例３の手順の適用
反応器を前もって０℃に冷却した。Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（８０ｇ  −  １当量）及びジクロロメタン（１３２５ｇ、ｄ＝１．３２５）を、入れた。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（７１．５ｇ  −  １．２当量）及びジクロロメタン０．３３６Ｌを、混合物に加えた。混合物の温度を−５℃にして、その後、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドール（８１ｇ  −  １．３当量）を加えた。２時間３０分間の接触時間の後、混合物を乾燥させ、次に水（１２００ｇ、ｄ＝１．００）に取った。水相の酸性化（４N ＨＣｌ溶液１８５mLを用いて）の後、溶液をジクロロメタン（２５１７．５ｇ、ｄ＝１．３２５）で抽出し、水相をＮａＣｌで飽和させた。有機相を乾燥させ、乾燥処理からの残留物を酢酸エチル（１１７６．６ｇ、ｄ＝０．９０２）に取った。次にＬ−アルギニン（６８ｇ  −  １．０６当量）を加え、混合物を撹拌しながら５０℃で一晩保持した。固体が粘着性稠度を有していたので、混合物の濾過は不可能であることがわかった。タンクを取り外すことにより固体を反応器から除去した。収率（滴定により測定した）：１．６％。
【００３６】
比較実施例Ｂ：  特許出願WO 2009/157018の実施例６に従う
ペリンドプリル（３０ｇ）及びＬ−アルギニン（１３．８ｇ）を、周囲温度でトルエン（１３０ｇ、ｄ＝０．８６７）に懸濁した。混合物を１時間還流した。次にアセトニトリル（１１８０．５ｇ、ｄ＝０．７８７）を８０℃で加えた。その温度で撹拌を１時間保持した後、懸濁液を、窒素０．３bar下、セルを使用して濾過した。母液の濾過速度を、１００kg/h/m2で測定した。単離した生成物は、粘着性稠度を有しており、淡ピンク色であった。重量による収率は、４６．５％であった。単離した生成物のＨＰＬＣ品質は、およそ８３％程度であった。
【図１】
0005722924.tif 000009