(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造
Ａ−Ｑ−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
Ａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
ＱはＮおよびＯを含有する二価もしくは三価５員ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
Ｂは下記基：
【化１】
0005675359.tif 000111
から選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、ここで、各々、２位でＣと結合し、６位でＱと結合し、
Ｃは下記基
【化２】
0005675359.tif 000112
｛式中、
Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択される｝
であるか、
または、
Ｃは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり
Ｅはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
Ｅ’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅ’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
Ｅ”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ５およびＲ５’は、一体となって、式
【化３】
0005675359.tif 000113
｛式中、
Ｘ’はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり
ｒ’およびｓ’は、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒｘ”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成する；
ここで、上記の基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯは、カルボン酸の低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、およびモノもしくはジ置換低級アルキルエステルからなる群から選択される、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換できる薬学的に許容されるエステル誘導体を表す〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、遊離カルボン酸のエステル、またはチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルまたはＯ−アシル誘導体であり、ここで、遊離カルボン酸のエステルは、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステルおよびモノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステルからなる群から選択され、Ｓ−アシルおよびＯ−アシル誘導体におけるアシルは、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルおよびヘテロシクリロイルからなる群から選択される）。
【請求項２】
Ａが
Ｃ１−４アルキル、
置換もしくは非置換Ｃ６単環式アリール基、
置換もしくは非置換６員単環式ヘテロアリール基、
置換もしくは非置換９もしくは１０員二環式アリール基、
置換もしくは非置換ビフェニル、
置換もしくは非置換５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、
所望により置換されているアミノ、または、
９もしくは１０員二環式ヘテロシクリル基
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項３】
Ａが置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、所望により置換されているアミノまたは置換もしくは非置換ビフェニルから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項４】
Ａが、置換もしくは非置換イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンまたはピラジン残基から選択される置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項５】
Ａが置換もしくは非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾピロール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾロピリジン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、シンノリン、キナゾリン、クマリン、キノキサリンまたはフタラジン残基から選択される置換もしくは非置換二環式ヘテロシクリルである、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項６】
Ａが置換もしくは非置換フェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項７】
Ａが、下記基
【化４】
0005675359.tif 000114
〔式中、
Ｒ７、Ｒ’７およびＲ”７は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル；ヒドロキシル、保護されているヒドロキシル；ハロ；オキソ；所望により置換されているアミノ；所望により置換されているアルコキシ；シクロアルキル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ；アルコキシカルボニル；メルカプト；ニトロ；シアノ；スルファモイル；アルカノイルオキシ；アロイルオキシ；アリールチオ；所望により置換されているアリールオキシ；アルキルチオ；ホルミル；カルバモイル；所望により置換されているアラルキル；所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているフェニルから選択され、そして、
Ｒ８、Ｒ’８およびＲ”８は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているアルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミドまたは所望により置換されているヘテロシクリルから選択され、そして、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミドまたは所望により置換されているヘテロシクリルから選択される〕
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項８】
置換基Ｒ７、Ｒ’７およびＲ”７の１または２個が水素ではなく、そして、置換基Ｒ８、Ｒ’８およびＲ”８の１または２個が水素ではない、請求項７に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項９】
Ｑが、下記基
【化５】
0005675359.tif 000115
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項１０】
Ｑ基が、下記基
【化６】
0005675359.tif 000116
である、請求項９に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項１１】
部分Ｃが下記基
【化１０】
0005675359.tif 000117
〔式中、
Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択されるか、または、
Ｒ’１およびＲ’２は、一体となって、置換もしくは非置換６員アリールを形成する〕
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項１２】
部分Ｃが下記基
【化１１】
0005675359.tif 000118
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ２およびＲ’２は水素である〕
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項１３】
部分Ｃが下記基
【化１２】
0005675359.tif 000119
〔式中、
Ｒ１はハロゲンおよび低級アルキルから選択され、
Ｒ’１は水素、ニトロ、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ’２は水素である〕
である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項１４】
部分Ｄが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅおよび−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
ここで、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｅ’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｅ”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、スルホニルオキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ６は水素または低級アルキルであり、
上記の基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯは、請求項１における定義と同じ意味を有する、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項１５】
部分Ｄが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｌ２−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｌ２−アルコキシカルボニル、−Ｌ２−アシル、−Ｌ２−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）または−Ｏ−Ｌ２−Ｅから選択され、
ここで；
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅは置換もしくは非置換低級アルキル、アシル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素である、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項１６】
二価残基−Ｌ２−が下記配置：
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ’、−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ”、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ”
を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項１７】
部分Ｄが−Ｌ２−Ｅ”である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項１８】
部分Ｄが−Ｌ２−Ｅ”であり、
ここで；
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素またはＣ１−４アルキルである、
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項１９】
部分Ｅがホスホン酸、−Ｐ（Ｏ２）−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｐ（Ｏ２）−（置換もしくは非置換フェニル）、カルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換もしくは非置換フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２−トリフルオロメチル、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（置換もしくは非置換低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換５員単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項２０】
部分Ｄが水素、低級アルカノイルアミノまたはカルボキシである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項２１】
Ｌ２が−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’が、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’が０から１２であり、
Ｒ５およびＲ５’が、互いに独立して、水素である、
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項２２】
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’が０、１または２であり、そして／または、
ｍ＋ｎ＋ｐが０、１、２または３である、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項２３】
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ｍ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ｐ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（５−シクロペンチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−４−イル−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イル−アミン；
アダマンタン−１−イル−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−モルホリン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ピペリジン−１−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ピロリジン−１−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ｍ−トリル−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン；
（３−クロロ−フェニル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン；
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
３，５−ジメチル−４−｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノール；
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
３−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル；
３，５−ジメチル−４−｛６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノール；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン；
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−キノリン−２−イル−アミン；
（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸；
（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（３−クロロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸；
３−（４−｛５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
［３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸；
（３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピル）−ホスホン酸；
［３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸；
３−｛４−［６−（５−メトキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸；
３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−ｏ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛４−［６−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
から選択される請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項２５】
ＤＧＡＴ１関連障害の処置のための薬剤の製造のための１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩の使用（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩を含む、ＤＧＡＴ１介在障害処置用医薬（ここで、プロドラッグは、請求項１において定義したものと同じである）。
【請求項２７】
ＤＧＡＴ１介在障害が耐糖能異常、２型糖尿病または肥満である、請求項２６に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
肥満は、エネルギー摂取がエネルギー消費を越えると、過剰なカロリーの大部分がトリグリセリドに変換され、脂肪組織に保存されて生じる、エネルギー・バランス障害と見なすことができる。肥満の処置のために現在、承認されている薬物療法は、食欲の抑制または小腸での脂質吸収の阻止のいずれかによってエネルギー摂取を減少することにより、主としてエネルギー・バランスを元に戻そうとする。世界中での肥満の罹患率の急激な増加、そして現在の薬物療法が不十分なため、肥満のための新規薬物療法が必要である。
【背景技術】
【０００２】
１つの可能性のある治療戦略はトリグリセリド合成の阻害を含む。トリグリセリドは通常の生理機能のために必須であるが、過剰のトリグリセリド蓄積は肥満となり、そして、特にそれが非脂肪組織で起こったとき、インスリン抵抗性と関連する。ＤＧＡＴはトリアシルグリセロール生合成の最後の工程を触媒する酵素である。ＤＧＡＴは、コエンザイムＡおよびトリアシルグリセロールとなる１，２−ジアシルグリセロールの脂肪酸アシル−ＣｏＡとのカップリングを触媒する。ＤＧＡＴ活性を示す２つの酵素が同定されている：ＤＧＡＴ１（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１、Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998、参照）およびＤＧＡＴ２（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２、Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001、参照）。ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２は顕著なタンパク質配列相同性を共有していない。重要なことには、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは高脂肪食誘導体重増加およびインスリン抵抗性から保護される（Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000）。ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの表現型は、ＤＧＡＴ１阻害剤が肥満および肥満関連合併症を処置するために有用であることを示す。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ活性、とりわけＤＧＡＴ１活性と関連する状態または障害を処置または予防するのに有用である化合物を提供する。
【０００４】
下記構造
Ａ−Ｑ−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
Ａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｑは二価もしくは三価シクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
Ｂは下記基：
【化１】
0005675359.tif 000002
｛式中；
Ｘ１およびＸ２’は、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨから選択される｝
の１つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
【０００５】
Ｃは下記基
【化２】
0005675359.tif 000003
｛式中、
Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択される｝
であるか、
または、
Ｃは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
Ｅ’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅ’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
Ｅ”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２、好ましくは０、１、２、３または４であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ５およびＲ５’は、一体となって、式
【化３】
0005675359.tif 000004
｛式中、
Ｘ’はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり
ｒ’およびｓ’は、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒｘ”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【０００６】
他に記載のない限り、上記式で提供される化合物はそのすべての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態または多形を含むことを意味する。
【０００７】
本発明は、また、上記定義の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明は、また、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ活性、好ましくはＤＧＡＴ１活性と関連する状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。好ましくは、該障害は：代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質異常症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症および非アルコール性脂肪肝疾患；心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再かん流傷害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄症；腫瘍性疾患、例えば、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌（例えば、食道癌および膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌；皮膚疾患、例えば、尋常性座瘡から選択される。さらに他の局面において、本発明は、食欲抑制剤として本発明の化合物または組成物を使用するための方法を提供する。
【０００９】
本発明は、また、上記化合物の使用を提供する。
上記ＤＧＡＴまたはＤＧＡＴ１関連障害または状態の処置または予防は、治療有効量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することからなる。当該処置は、また、さらなる治療剤との共投与を含み得る。
【００１０】
下記は、本発明の化合物を記載するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、例えば、ある基の結合点が基の特定の原子に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用される。
【００１１】
一般的に、アルキル基が構造の一部として記載されているときは、所望により置換されていてもよいアルキルも意味する。
【００１２】
“置換もしくは非置換アルキル”なる用語は、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−１０個の炭素原子を有し、０から３個の置換基を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、１個以上の、ハロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルカノイル、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アリールチオ、アロイル、アロイルオキシ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシ、グアニジノ、所望により置換されているアミノ、ヘテロシクリルなどの基により置換されているアルキル基を含み、これらに限定されない。
【００１３】
“低級アルキル”なる用語は、１−７個、好ましくは２−４個の炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の二重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子およびさらに炭素と炭素の三重結合を結合点に有する、上記アルキル基のすべてを意味する。２−４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００１４】
“アルキレン”なる用語は、単結合により結合している４−６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−（ＣＨ２）ｘ−（ここでｘは４−６である）を意味し、これはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ（ここでＲは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどであってよく；該アルキレンはさらに所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよい。
【００１５】
“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されている単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、１個以上の炭素と炭素の二重結合を含んでいてもよく、あるいは、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１６】
“カルボキサミド”なる用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲα〔式中、Ｒαは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基およびカルボキサミドから選択される〕、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００１７】
単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含み、これらに限定されない。
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
【００１８】
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“シクロアルカノイル”なる用語は、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を各々意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００１９】
“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＨＣ（Ｏ）−、シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−などを意味する。
“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
“スルホニルカルバモイル”なる用語は、スルホニル−ＮＨＣ（Ｏ）−またはＨＯ−ＳＯ２−ＮＨＣ（Ｏ）−を意味する。
【００２０】
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルなどを意味する。
“スルホネート”または“スルホニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−などを意味する。
【００２１】
“所望により置換されているアミノ”なる用語は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどのような置換基により所望により置換されていてもよい一級または二級アミノ基を意味する。
【００２２】
“アリール”なる用語は、環部分に６−１４または６−１２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントリルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、その各々は、例えば、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、所望により置換されているシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなどのような１−４個の置換基により所望により置換されていてもよい。
【００２３】
“単環式アリール”なる用語は、アリールの下に記載したような、所望により置換されているフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アリールチオ”なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“シクロアルコキシカルボニル”なる用語は、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロシクリルオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００２４】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、４−７員単環式、７−１２員二環式または１０−１５員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、所望により置換されている、完全に飽和または不飽和の芳香族性または非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し得て、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合していてよい。
【００２５】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００２６】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどを含む。
【００２７】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００２８】
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、１、２または３個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する。置換基の例は、トリフルオロメチルを含む所望により置換されているアルキル；ヒドロキシル（または保護されているヒドロキシル）；ハロ（ハロゲン）、例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ；オキソ、すなわち、＝Ｏ；所望により置換されているアミノ；アルコキシ；シクロアルキル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ；アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル；メルカプト；ニトロ；シアノ；スルファモイル；アルカノイルオキシ；アロイルオキシ；アリールチオ；アリールオキシ；アルキルチオ；ホルミル；カルバモイル；アラルキル；またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで所望により置換されているアリールを含み、これらに限定されない。
【００２９】
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
“飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、非芳香族性ヘテロ環式または上記のヘテロシクリル基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロにより所望により置換されているピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾール、イソチアゾリル、フリル、チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式もしくは二環式アリールを意味する。
【００３０】
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“ホスホン酸”なる用語は、−Ｐ（Ｏ２）−ＯＨを意味する。
“ホスホネート”なる用語は、−Ｐ（Ｏ２）−Ｒ〔式中、ＲはＣ１−Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、好ましくは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基またはカルボン酸エステル基から選択される〕を意味する。好ましくはフェニル基Ｒは、非置換であるか、またはハロゲンまたは低級アルキルにより置換されている（例えば、４−Ｍｅ−フェニル−）。
【００３１】
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。“ヘテロシクリロイル（heterocyclyloyl）”なる用語は、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
【００３２】
“アシル”なる用語は、アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヘテロシクリロイルなどを意味する。“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。
【００３３】
“二価”なる用語は、少なくとも２個の残基に結合する残基を意味し、所望によりさらなる置換基を有する。例として、本発明の内容において、“置換もしくは非置換二価フェニル残基”の表現は“置換もしくは非置換フェニレン残基”の表現と同等であると考えられる。
【００３４】
カルボキシル基誘導体−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯに対して、“Ｒ−ＰＲＯ”なる用語は、プロドラッグとして使用することができる一般的なエステル誘導体を意味する。何らかの本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は投与後にインビボでいくつかの化学的または生理学的プロセスを介して親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理学的ｐＨに置かれることまたは酵素作用により親化合物に変換される。好ましくは、当分野で慣用に使用されている、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換できる薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノもしくはジ置換低級アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。
【００３５】
本発明は、下記構造
Ａ−Ｑ−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
Ａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｑは二価もしくは三価シクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
Ｂは下記基：
【化４】
0005675359.tif 000005
｛式中；
Ｘ１およびＸ２’は、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨから選択される｝
の１つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
【００３６】
Ｃは下記基
【化５】
0005675359.tif 000006
｛式中、
Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択される｝
であるか、
または、
Ｃは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
Ｅ’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅ’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
Ｅ”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２、好ましくは０、１、２、３または４であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ５およびＲ５’は、一体となって、式
【化６】
0005675359.tif 000007
｛式中、
Ｘ’はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり、
ｒ’およびｓ’は、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒｘ”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
【００３７】
他の態様には、下記構造
Ａ−Ｑ−Ｂ−Ｃ−Ｄ
〔式中、
Ａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、所望により置換されているアミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；
Ｑは二価もしくは三価５員ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
Ｂは下記基：
【化７】
0005675359.tif 000008
｛式中；
Ｘ１およびＸ２’は、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨから選択される｝
の１つから選択される置換もしくは非置換二価ヘテロアリール基であり、
【００３８】
Ｃは下記基
【化８】
0005675359.tif 000009
｛式中、
Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択される｝
であるか、
または、
Ｃは、また、置換もしくは非置換二環式アリールまたはヘテロアリール基であってよく、
Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
Ｅ’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅ’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
Ｅ”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ５およびＲ５’は、一体となって、式
【化９】
0005675359.tif 000010
｛式中、
Ｘ’はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり
ｒ’およびｓ’は、互いに独立して、０または１から３の整数であり、
Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒｘ”は水素または低級アルキルである｝
で示されるスピロ残基を形成する〕
を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグにより示される発明がある。
【００３９】
他に記載のない限り、上記式で提供される化合物はそれらのすべての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、結晶形態または多形を含むことを意味する。
【００４０】
好ましい態様において、部分ＡがＣ１−４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ６単環式アリール基、置換もしくは非置換６員単環式ヘテロアリール基、置換もしくは非置換９もしくは１０員二環式アリール基、置換もしくは非置換ビフェニル、置換もしくは非置換５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、所望により置換されているアミノまたは９もしくは１０員二環式ヘテロシクリル基からなる群から選択される。
【００４１】
部分Ａが置換もしくは非置換アルキル基であるとき、それは、第１の好ましい態様において、低級アルキル基である。
部分Ａが置換もしくは非置換アルコキシ基であるとき、それは、第１の好ましい態様において、低級アルコキシ基である。
部分Ａが置換もしくは非置換シクロアルキル基であるとき、それは、第１の好ましい態様において、置換もしくは非置換５もしくは６員単環式シクロアルキル基または置換もしくは非置換アダマンチル基である。
【００４２】
好ましい態様において、部分Ａは置換もしくは非置換アリール基、好ましくはフェニルまたはナフチル、および置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基からなる群から選択される。部分Ａの好ましい置換基はハロゲン、アルキル、フェニル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシル、所望により置換されているアミノ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミドおよびヘテロシクリルである。より好ましくは、部分Ａの置換基はハロゲン、非置換もしくは置換低級アルキル、アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨフェニル、シクロアルキル、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、非置換もしくは置換低級アルコキシ、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換フェノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換５員単環式ヘテロアリール、５もしくは６員単環式ヘテロシクリロイル、カルバモイル、所望により置換されているアミノから選択される。
【００４３】
部分Ａが置換もしくは非置換アリール基であるとき、それは、第１の好ましい態様において、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチルまたは置換もしくは非置換ビフェニルである。
【００４４】
部分Ａの他の置換基は、互いに独立して、水素、所望により置換されているアルキル；ヒドロキシル（または保護されているヒドロキシル）；ハロ（ハロゲン）、例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ；オキソ、すなわち＝Ｏ；所望により置換されているアミノ；アルコキシ；シクロアルキル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ；アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル；メルカプト；ニトロ；シアノ；スルファモイル；アルカノイルオキシ；アロイルオキシ；アリールチオ；アリールオキシ；アルキルチオ；ホルミル；カルバモイル；アラルキル；または、所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロ、トリフルオロメチル、アシル、アルカノイル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどで置換されているアリールから選択される。
【００４５】
部分Ａが単環式ヘテロシクリルであるとき、それは、第１の好ましい態様において、置換もしくは非置換５もしくは６員単環式ヘテロアリールである。
部分Ａが単環式ヘテロアリールであるとき、それは、好ましくは置換もしくは非置換イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、トリアジンまたはピラジン残基である。
部分Ａが６員単環式ヘテロアリールであるとき、それは、好ましくは置換もしくは非置換ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジンＮ−オキシドまたはピラジン残基である。
【００４６】
部分Ａが二環式ヘテロシクリルであるとき、それは、好ましくは置換もしくは非置換９もしくは１０員二環式ヘテロシクリル、好ましくは置換もしくは非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾピロール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾロピリジン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、シンノリン、キナゾリン、クマリン、キノキサリンまたはフタラジン残基から選択される。さらに好ましくは、二環式ヘテロシクリル基は置換もしくは非置換ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジンまたはイミダゾロピリジン基から選択される。
【００４７】
さらに好ましい態様において、部分Ａは置換もしくは非置換フェニルである。
【００４８】
好ましい態様において、部分Ａは、下記基：
【化１０】
0005675359.tif 000011
〔式中、
Ｒ７、Ｒ’７およびＲ”７は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル；ヒドロキシル（または保護されているヒドロキシル）；ハロ（ハロゲン）、例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ；オキソ、すなわち＝Ｏ；所望により置換されているアミノ；アルコキシ；シクロアルキル；カルボキシ；ヘテロシクロオキシ；アルコキシカルボニル、例えば、非置換低級アルコキシカルボニル；メルカプト；ニトロ；シアノ；スルファモイル；アルカノイルオキシ；アロイルオキシ；アリールチオ；所望により置換されているアリールオキシ；アルキルチオ；ホルミル；カルバモイル；所望により置換されているアラルキル；所望により置換されているフェニルまたは所望により置換されているアリール（例えば、所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されている）から選択され、好ましくは置換基Ｒ７、Ｒ’７およびＲ”７の１または２個のみが水素ではなく、
そして、
Ｒ８、Ｒ’８およびＲ”８は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなどから選択され、例えば、好ましくは５員単環式ヘテロアリールであり、そして、好ましくは置換基Ｒ８、Ｒ’８およびＲ”８の１または２個のみが水素ではなく、
そして、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなどから選択され、例えば、好ましくは５員単環式ヘテロアリールである〕
からなる群から選択される置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基である。
【００４９】
好ましい態様において、部分Ａは、下記基：
【化１１】
0005675359.tif 000012
〔式中、
Ｒ７、Ｒ’７およびＲ”７は、独立して、水素、ハロ、所望により置換されている低級アルキル；トリフルオロメチルから選択され、好ましくは置換基Ｒ７、Ｒ’７およびＲ”７の１または２個のみが水素ではなく、そして、
Ｒ８、Ｒ’８およびＲ”８は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているアルコキシ、アシル、アルカノイル、所望により置換されているフェニルオキシ、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているフェニル、シアノ、カルバモイルから選択され、そして、好ましくは置換基Ｒ８、Ｒ’８およびＲ”８の１または２個のみが水素ではなく、そして、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アルカノイル、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、所望により置換されているヘテロシクリルなど、例えば、好ましくは５員単環式ヘテロアリールから選択される〕
からなる群から選択される置換もしくは非置換アリール基または置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基である。
【００５０】
本発明の他の局面において、ＱはＮ、ＳまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する二価もしくは三価５員ヘテロ環またはヘテロアリールである。
本発明の他の局面において、部分Ｑはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾール、イソチアゾリル、フリルまたはチエニルから選択される二価もしくは三価５員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
【００５１】
他の態様において、部分Ｑは、下記基
【化１２】
0005675359.tif 000013
からなる群から選択される。
【００５２】
他の局面は、Ｑは下記基
【化１３】
0005675359.tif 000014
である。
【００５３】
本発明にしたがって、部分Ｂは置換もしくは非置換二環式９員ヘテロアリール基である。上記説明のとおり、“二価”なる用語は少なくとも２個のさらなる残基と結合する残基を意味する。
【００５４】
結合している部分Ａ−Ｑ−および−Ｃ−Ｄに加えて、部分Ｂは所望により１から４個、好ましくは０、１または２個の上記ヘテロシクリル基に対する置換基をさらに有することができる。好ましい置換基はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシルおよび所望により置換されているアミノを含む。
【００５５】
部分Ｂは下記配置
【化１４】
0005675359.tif 000015
を有することができる。
【００５６】
部分Ｂは、Ｘ１、Ｘ２’が、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳ（ここで、Ｒ９は低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択される）から選択され、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が、独立して、ＮまたはＣＨから選択される、本明細書に記載されている置換もしくは非置換二環式９員ヘテロアリール基からなる群から選択され得る。
【００５７】
他の態様において、部分Ｂは、５員環が部分Ｃに結合している本明細書に記載されている置換もしくは非置換二環式９員ヘテロアリール基である。
【００５８】
好ましくは、部分Ｂは、Ｘ１、Ｘ２’が、独立して、ＯまたはＮＨから選択され、Ｘ１’、Ｘ２が、独立して、ＮまたはＣＨから選択され、そして、Ｘ３、Ｘ４がＣＨである、本明細書に記載されている置換もしくは非置換二環式９員ヘテロアリール基からなる群から選択される。
【００５９】
好ましい態様において、部分Ｂは下記基；
【化１５】
0005675359.tif 000016
から選択される。
【００６０】
好ましい態様において、部分Ｂは、５員環が部分Ｃに結合している、本明細書に記載されている置換もしくは非置換二環式９員ヘテロアリール基、すなわち下記基
【化１６】
0005675359.tif 000017
である。
【００６１】
好ましい態様において、部分Ｂは、下記基：
【化１７】
0005675359.tif 000018
から選択される置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール基、より好ましくは５員環が上記のとおり部分Ｃに結合している基である。
【００６２】
他の好ましい態様において、部分Ｂは、下記基；
【化１８】
0005675359.tif 000019
から選択される置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール基、より好ましくは５員環が上記のとおり部分Ｃに結合している基である。
【００６３】
本明細書において、以下の２個の部分Ｂは等価であると考えられるべきである。
【化１９】
0005675359.tif 000020
【００６４】
好ましくは、部分Ｂは、所望により１から４個の置換基が上記ヘテロシクリル基に対する置換基から選択され、好ましくはハロゲン、置換もしくは非置換低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、所望により置換されているアミノから選択される、本明細書に記載されている置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール基からなる群から選択される。置換低級アルキルは、例えば、ヒドロキシルにより置換されている。
【００６５】
好ましい態様において、部分Ｃは下記基；
【化２０】
0005675359.tif 000021
〔式中、
Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択されるか、
または、
Ｒ’１およびＲ’２は、一体となって、置換もしくは非置換５から７員単環式アリール、置換もしくは非置換５から７員単環式ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換５から７員単環式シクロアルキル基を形成するか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、置換もしくは非置換５から７員単環式アリール、置換もしくは非置換５から７員単環式ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換５から７員単環式シクロアルキル基を形成する〕
である。
【００６６】
好ましい態様において、部分Ｃは下記基；
【化２１】
0005675359.tif 000022
〔式中、
Ｒ１は水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択されるか、
または、
Ｒ’１およびＲ’２は、一体となって、置換もしくは非置換６員アリールを形成する〕
である。
【００６７】
好ましい態様において、部分Ｃは下記基；
【化２２】
0005675359.tif 000023
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ’１は水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノおよびＮＯ２から選択され、
Ｒ２およびＲ’２は水素である〕
である。
【００６８】
他の好ましい態様において、部分Ｃは下記基；
【化２３】
0005675359.tif 000024
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
Ｒ’１は水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ’２は水素である〕
である。
【００６９】
他の好ましい態様において、部分Ｃは下記基；
【化２４】
0005675359.tif 000025
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
Ｒ’１はニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび低級アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ’２は水素である〕
である。
【００７０】
好ましい態様において、部分Ｄは水素、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
ここで；
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅはスルホニルオキシまたはスルホンアミドではなく、
Ｅ’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、置換もしくは非置換アリール、スルホニルカルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、そして、ｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０であるとき、Ｅ’はスルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホニルオキシではなく、
Ｅ”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２、好ましくは０、１、２、３または４であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ５およびＲ５’は、一体となって、式
【化２５】
0005675359.tif 000026
〔式中、
Ｘ’はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり、
ｒ’およびｓ’は、互いに独立して、０から３の整数であり、
Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒｘ”は水素または低級アルキルである〕
で示されるスピロ残基を形成する。
【００７１】
さらなる好ましい態様において、部分Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅおよび−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
ここで、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｅ’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｅ”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、スルホニルオキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２、または０、１、２、３もしくは４、または好ましくは０、１もしくは２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５’は、一体となって、式
【化２６】
0005675359.tif 000027
〔式中、
Ｘ’はＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり、
ｒ’およびｓ’は、互いに独立して、０から３の整数であり、
Ｒｘは水素または低級アルキルであり、
Ｒｘ’は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒｘ”は水素または低級アルキルである〕
で示されるスピロ残基を形成する。
【００７２】
さらなる好ましい態様において、部分Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ”、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅおよび−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
ここで、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅはアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｅ’はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｅ”はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、スルホニルオキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２、または０、１、２、３もしくは４、または好ましくは０、１もしくは２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシまたは低級アルキルであり、
Ｒ６は水素または低級アルキルである。
【００７３】
第２のさらなる好ましい態様において、部分Ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｌ２−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｌ２−アルコキシカルボニル、−Ｌ２−アシル、−Ｌ２−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）または−Ｏ−Ｌ２−Ｅから選択され、
ここで、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
Ｅは置換もしくは非置換低級アルキル、アシル、置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立して、０から４の整数であり、
ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は０から１２、または０、１、２、３もしくは４、または好ましくは０、１もしくは２であり、
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素である。
【００７４】
好ましくは、二価残基−Ｌ２−は下記配置：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ’、−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ”、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ”を有する。
【００７５】
他の局面において、二価残基−Ｌ２−は下記配置：−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’→Ｅ”を有し、ここで、ｎ’は１であり、ｐ’は１であり、そして、ｍ’は０であり；Ｒ５Ｒ５’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｅ”、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｅ”または−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｅ”。
【００７６】
Ｅがスルホン酸基またはその誘導体であるとき、それは好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ基、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＲ１０基または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０基から選択され、ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、好ましくは置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基またはカルボン酸エステル基から選択される。より好ましくは、Ｅは−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ基または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０基から選択される。好ましくは、フェニル基Ｒ１０は非置換であるか、またはハロゲンまたは低級アルキルにより置換されている（例えば、４−Ｍｅ−フェニル−）。
【００７７】
スルホン酸基またはその誘導体は、その硫黄原子またはその窒素原子を介して、部分Ｌ２に結合することができる。好ましくは、その硫黄原子を介して部分Ｌ２に結合している。
【００７８】
好ましい態様の化学式は、また、下記部分：
【化２７】
0005675359.tif 000028
〔式中、Ｒは上記定義のＲ１０と同じ意味を有する〕
を示す。
【００７９】
Ｅがアシルであるとき、非置換であるか、または上記定義のとおりに置換されているヘテロシクリロイルまたはアルカノイルが好ましい。好ましい置換基は、オキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび／またはチオール基から選択される、１個以上の置換基、例えば、１、２、３、４または５個の置換基である。
【００８０】
Ｅが“ヘテロシクリロイル”、すなわちヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−であるとき、好ましくはカルボニル部分“−Ｃ（Ｏ）−”は、置換もしくは非置換、単環式５もしくは６員ヘテロシクリル基または二環式９もしくは１０員ヘテロシクリル基に環員アミノを介して結合している。“ヘテロシクリロイル基”は、非置換であるか、またはヘテロシクリル環に対して上記定義のとおりに置換されている。好ましい置換基は、オキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび／またはチオール基から選択される、１個以上の置換基、例えば、１、２、３、４または５個の置換基である。
【００８１】
１つの態様において、“ヘテロシクリロイル基”は完全に飽和なヘテロシクリルを含む。好ましい置換されているか、または非置換であるヘテロシクロイル基の例は下記の部分である；
【化２８】
0005675359.tif 000029
【００８２】
Ｅがアルカノイルであるとき、アルキル部分は好ましくは置換もしくは非置換低級アルキルである。好ましい置換基、例えば、１、２、３、４または５個の置換基は−ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび／またはチオール基から選択される。
【００８３】
Ｅがカルバモイルであるとき、アルキル部分は好ましくは置換もしくは非置換低級アルキルであるか、アリール部分は好ましくは置換もしくは非置換フェニルであるか、ヘテロシクリル部分は好ましくは置換もしくは非置換６もしくは５員ヘテロシクリルであるか、または置換もしくは非置換９もしくは１０員ヘテロシクリルである。
【００８４】
好ましいカルバモイルは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素および置換もしくは非置換低級アルキルから選択される。
【００８５】
Ｅがアルコキシカルボニルであるとき、アルキル部分は好ましくは置換もしくは非置換低級アルキルである。好ましい置換基、例えば、１、２、３、４または５個の置換基は−ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび／またはチオール基である。
【００８６】
Ｅがアリール基を含む、例えば、“Ｅ”がアリールまたはアリールオキシカルボニルであるとき、アリールは置換されているか、または非置換であり、好ましくはフェニルである。好ましい置換基は、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび／またはチオール基から選択される、１個以上の置換基、例えば、１、２、３、４または５個の置換基である。
【００８７】
Ｅがヘテロシクリル基を含む、例えば、“Ｅ”がヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ＮＨＣ（Ｏ）−またはヘテロシクリルオキシカルボニルであるとき、ヘテロシクリル部分は所望により置換されている。好ましい置換基は、オキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび／またはチオール基から選択される、１個以上の置換基、例えば、１、２、３、４または５個の置換基である。
【００８８】
Ｅが置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるとき、好ましくは５員ヘテロシクリル残基であり、好ましくはテトラゾール残基、トリアゾール残基、オキサジアゾール残基、チアジアゾール残基、ジアゾール残基、オキサゾール残基、チアゾール残基、オキサチアジアゾール残基、テトラヒドロピロール（ピロリジン）からなる群から選択される。
【００８９】
好ましい置換基はオキソ基、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ基、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、所望により置換されているアミノ、シアノ、カルボキシおよび／またはチオール基から選択される、１個以上の置換基、例えば、１、２、３、４または５個の置換基である。
【００９０】
Ｅが５員ヘテロシクリル残基であるとき、代表的な部分Ｅを、また、以下に示す：
【化２９】
0005675359.tif 000030
【００９１】
さらなる態様において、部分Ｅはホスホン酸、−Ｐ（Ｏ２）−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｐ（Ｏ２）−（置換もしくは非置換フェニル）、カルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（置換もしくは非置換フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２−トリフルオロメチル、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロイル、置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換フェニルオキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（置換もしくは非置換低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（置換もしくは非置換低級アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換５員単環式ヘテロシクリルから選択される。
【００９２】
さらなる態様において、部分Ｄは水素、低級アルカノイルアミノまたはカルボキシである。
【００９３】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常、天然で見られる原子質量または質量数と異なっている原子により置換されている、すべての薬学的に許容される同位体で標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００９４】
本発明の化合物に包含される適当な同位体の例は、水素、例えば、２Ｈおよび３Ｈ、炭素、例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素、例えば、３６Ｃｌ、フッ素、例えば、１８Ｆ、ヨウ素、例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素、例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リン、例えば、３２Ｐおよび硫黄、例えば、３５Ｓの同位体を含む。
【００９５】
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち２Ｈでの置換は、より良い代謝的安定性、例えば、インビボで半減期の延長または必要用量の減少となる特定の治療利点を得ることができ、したがって、いくつかの状況において好ましい。
【００９６】
同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的にこれまで使用されている標識されていない反応物の代わりに適当な同位体で標識された反応物を使用する、当業者に既知の慣用の技術または本明細書の実施例および製造の部に記載されている方法と同様の方法により製造することができる。
【００９７】
本発明は、また、上記定義の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００９８】
本発明は、また、治療有効量の上記の化合物を投与することによりＤＧＡＴ１関連障害を処置するための方法を提供する。
【００９９】
好ましい態様において、薬剤の製造のために使用される化合物は本明細書に定義のもの、とりわけ本明細書に具体的に記載されている化合物である。
【０１００】
好ましいＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１関連障害として、以下のものを挙げることができる：
代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎および非アルコール性脂肪肝疾患；心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再かん流傷害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄症；腫瘍性疾患、例えば、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌（例えば、食道癌および膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌；皮膚疾患、例えば、尋常性座瘡。
【０１０１】
好ましくは、ＤＧＡＴ１関連障害は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満である。
【０１０２】
さらに他の局面において、本発明は、食欲抑制剤として本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。
【０１０３】
置換基の特性に依存して本発明の化合物は１個以上の立体中心を有する。得られたジアステレオマー、光学異性体、すなわち、エナンチオマーおよび幾何異性体ならびにそれらの混合物は本発明に包含される。
【０１０４】
上記化合物の製造のための本明細書に記載の処理は不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施され得る。
【０１０５】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体に存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、合成有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【０１０６】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基（ヒドロキシ基、アミノ基など）の性質、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【０１０７】
これらの条件に合う既知の保護基、それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【０１０８】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは反応剤に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の反応用剤各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【０１０９】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋な鏡像体の形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【０１１０】
本発明の化合物および中間体は、また、一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
本発明は、また、すべての新規出発物質、中間体およびこれらに製造方法に関する。
【０１１１】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（鏡像体）、ラセミ体またはそれらの混合物のような可能な異性体またはそれらの混合物の形態であってよい。上記可能な異性体またはそれらの混合物は本発明の範囲内である。
【０１１２】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【０１１３】
最後に、本発明の化合物は、遊離形、それらの塩形、好ましくは、薬学的に許容される塩形またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【０１１４】
酸性基を含む本発明の化合物はその薬学的に許容される塩基との塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【０１１５】
一般的に、本発明の化合物は酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、例えば、無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、または、有機カルボン酸、例えば、非置換であるかまたはハロゲンにより置換されている、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、または、有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；非置換であるかまたは置換されているアリールスルホン酸（例えば、ハロゲンにより）と形成される。
【０１１６】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は投与後にインビボでいくつかの化学的または生理学的プロセスを介して親化合物を放出する該化合物の誘導体であり、例えば、プロドラッグは生理学的ｐＨに置かれることまたは酵素作用により親化合物に変換される。典型的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル（ここで、アシルは本明細書に定義のとおりの意味を有する）誘導体である。好ましくは、当分野で慣用に使用されている、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換できる薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。
【０１１７】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびその塩形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、本明細書中で化合物について述べるときはいつでも、状況下で可能であるかまたは適切である限り、プロドラッグ誘導体および対応する塩もまた意図している。
【０１１８】
化合物は、その塩を含めてそれらの水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【０１１９】
本明細書の上記のとおり、本発明の化合物はＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１活性が介在する状態の処置のために使用し得る。したがって、このような化合物は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のために治療的に使用し得る。
【０１２０】
さらに他の局面において、本発明は、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１と関連する疾患または状態を処置または予防するために本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。脂質代謝および細胞増殖と関連する疾患および状態ならびにそれらの合併症は、対象化合物および組成物で処置し得る。態様の１つにおいて、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１機能の阻害剤で処置することができるヒトおよび他の種の慢性疾患を含む疾患および状態は、代謝障害、例えば、肥満、糖尿病、拒食症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎および非アルコール性脂肪肝疾患；心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再かん流傷害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄症；腫瘍性疾患、例えば、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌（例えば、食道癌および膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌；皮膚疾患、例えば、尋常性座瘡を含み、これらに限定されない。
【０１２１】
さらに他の局面において、本発明は食欲抑制剤として本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。
【０１２２】
本発明は、さらに治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物、単独または１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１活性が介在する状態を処置するための、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば、経口または経直腸；経皮および非経腸投与のために適当であるものである。このような状態は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満を含む。
【０１２３】
したがって、本発明の薬理学的に活性な化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸適用のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造において使用され得る。好ましくは、活性成分を
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１２４】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【０１２５】
該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【０１２６】
経皮適用のための適当な製剤は、治療有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。典型的には、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【０１２７】
したがって、本発明は、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満を処置するための上記医薬組成物を提供する。
【０１２８】
医薬組成物は、治療有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれ当分野で報告されているような有効な治療的用量で含み得む。このような治療剤は下記を含む：
ａ）インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ならびにビルダグリプチンのようなＤＰＰＩＶ(ジペプチヂジルペプチダーゼＩＶ)阻害剤のような抗糖尿病剤；
【０１２９】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような脂質低下剤；
【０１３０】
ｃ）オーリスタットまたはリモナバントのような抗肥満剤；
ｄ）例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；および、
【０１３１】
ｅ）フェノフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ＢＭＳ−２９８５８５、Ｌ−７９６４４９、特許出願ＷＯ２００４／１０３９９５に具体的に記載されている化合物、すなわち実施例１から３５の化合物または請求項２１に具体的に記載されている化合物、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に具体的に記載されている化合物、すなわち実施例１から７の化合物または請求項１９に具体的に記載されている化合物およびとりわけ（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩のようなペルオキシソーム増殖剤活性化受容体のアゴニスト。
【０１３２】
それぞれの場合、特に特許請求の範囲の化合物および実施例の最終産物において、最終産物、医薬製剤および特許請求の範囲の対象物はこれらの刊行物および特許出願の出典明示により本出願の内容に包含させる。
【０１３３】
他の特異的抗糖尿病化合物は、本明細書に出典明示により包含させる、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623 − 633の図１から７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与され得る。
【０１３４】
コード番号、一般名または商品名により特定した治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【０１３５】
したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、もっとも好ましくは上記抗糖尿病剤または脂質低下剤から選択される、治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
本発明は、さらに薬剤として使用するための上記医薬組成物に関する。
【０１３６】
本発明は、さらにＤＧＡＴ活性、好ましくはＤＧＡＴ１活性が介在する状態、好ましくは、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満を処置するための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用に関する。
【０１３７】
したがって、本発明は、また、薬剤として使用するための特許請求の範囲に定義および上記の化合物；ＤＧＡＴ活性、好ましくはＤＧＡＴ１活性が介在する状態の予防および／または処置のための医薬組成物の製造のための特許請求の範囲に定義および上記の化合物の使用、ならびに、特許請求の範囲に定義および上記の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含むＤＧＡＴ活性、好ましくはＤＧＡＴ１活性が介在する状態において使用するための医薬組成物に関する。
【０１３８】
本発明はさらに、ＤＧＡＴ活性、好ましくはＤＧＡＴ１活性が介在する状態を予防および／または処置するため方法であって、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
約５０−７０ｋｇの哺乳動物に対する単位用量は、約１−１０００ｍｇ、有利には約５−５００ｍｇの活性成分を含み得る。活性化合物の治療有効用量は温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個々の状態、投与形態および包含される化合物に依存する。
【０１４０】
前記にしたがって、本発明はまた、例えば、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種の他の治療剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時にまたは連続して使用すべき、特許請求の範囲に定義の化合物および上記の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に定義のいずれかの方法において使用するための、治療的組み合わせ、例えば、キット、複数パーツのキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【０１４１】
同様に、本発明は、（ｉ）本発明の医薬組成物；ならびに（ｉｉ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分（ｉ）から（ｉｉ）の２個の別々の単位の形で含む複数パーツのキットを提供する。
【０１４２】
同様に、本発明は、治療有効量の特許請求の範囲に定義の化合物および上記の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および、例えば、上記のような抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である第２の薬剤の、例えば、同時または連続した共投与を含む上記方法を提供する。
【０１４３】
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物をＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１活性の調節に応答する疾患の処置のために使用する。
好ましくは、ＤＧＡＴ、とりわけＤＧＡＴ１活性と関連する状態は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満から選択される。
最後に、本発明は、特許請求の範囲に定義および上記の化合物を治療有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
最終的に、本発明は、上記医薬組成物の形態において特許請求の範囲に定義および上記の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
明細書および特許請求の範囲を通して使用される、“処置”なる用語は、当業者に既知の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
【０１４４】
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。該化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−２モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１４５】
本発明の化合物の活性を下記の方法または当分野で既知の方法により評価し得る：
このアッセイで使用される酵素製造物は、ヒト（Ｈｉｓ）６ＤＧＡＴ１を過剰発現するＳｆ９細胞由来膜製造物である。全ての工程中、サンプルを４℃に冷やした。ヒト（Ｈｉｓ）６ＤＧＡＴ１を発現するＳｆ９細胞を室温で解凍し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ｐＨ７．５中で１０：１比（ｍＬ  バッファー／ｇ  細胞）で再懸濁した。再懸濁されたペレットを２０ｍｍジェネレーターを備えたＢｒｉｎｋｍａｎ  ＰＴ  １０／３５ホモジェナイザーを使用して１分ホモジェナイズした。細胞を１００００−１５０００ｐｓｉでＡｖｅｓｔｉｎ  Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ（４℃に冷やされた）を使用して溶解させる。溶解物を１００，０００×ｇで１時間４℃で遠心分離した。上清を取り除き、ペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ｐＨ７．５中で上清の１／６の容量で再懸濁した。再懸濁したペレットを貯め、Ｇｌａｓ−Ｃｏｌモーター駆動テフロン製乳棒（設定７０）の１０ストローク、ホモジェナイズした。膜調製物のタンパク質濃度を１％ＳＤＳを有するＢＣＡタンパク質アッセイを使用して定量した。膜調製物を分け、ドライアイスで凍らせ、−８０℃で保存した。
【０１４６】
５０ｍＬあたり、２５ｍＬの０．２ＭのＨＥＰＥＳ貯蔵バッファー、０．５ｍＬの１ＭのＭｇＣｌ２（最終濃度５ｍＭ）および２４．５ｍＬのｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏを５５ｍＬ  Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジェナイザーに加える。酵素製造物（０．１ｍＬ）をバッファーに加え、混合物を氷上でＧｌａｓ−Ｃｏｌ可変スピード・ホモジェナイザーシステム（設定７０）を使用して５ストローク、ホモジェナイズする。
【０１４７】
５０ｍＬあたり、０．５ｍＬの１０ｍＭのジオレインを、５０ｍＬ  Ｆａｌｃｏｎ  スクリューキャップ・コニカル遠心チューブ中、９．５ｍＬのＥｔＯＨに加える。５ｍＬの１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ４．５、次に０．５ｍＬの１０ｍＭのオレオイル−ＣｏＡを加える。最後に、残りの４．５ｍＬの１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ４．５、次に３０ｍＬのｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏを加える。混合を誘発するために溶液を手動で穏やかに撹拌する。ＥｔＯＨおよび酢酸ナトリウムの最終濃度はそれぞれ２０％および２ｍＭである。
【０１４８】
乾燥化合物を適当な容量のＤＭＳＯに最終濃度１０ｍＭで溶解させる。１０点、３倍用量反応を化合物効力を評価するために使用する。全ての希釈はＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルマイクロプレートでＤＭＳＯで実施する。
１．  ＤＭＳＯ中の２μＬの化合物を適当なウェルに加える。２μＬのＤＭＳＯを１００％活性および１００％阻害対照に加える。
２．  ２５μＬの酵素混合物を全てのウェルに加え、プレートを１０分室温でインキュベートする。
３．  １０μＬの２０％の酢酸（クエンチ用）を１００％阻害対照ウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定７  １０秒）を使用してボルテックスする。
４．  ２５μＬの基質混合物を全てのウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定７  １０秒）を使用してボルテックスする。プレートを３０分室温でインキュベートする。
５．  １０μＬの２０％の酢酸（クエンチ用）を全てのウェルに加える。プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定７  １０秒）を使用してボルテックスする。
６．  ５０μＬの１−ブタノール  ｗ／グリセリントリパルミトレアートの内部標準を全てのウェルに加える。
７．  プレートを、サーモシーラーを使用して、スーパーピアスストロングプレートシーラーで密閉する。
８．  プレートをＴｒｏｅｍｎｅｒ複数管処理用ボルテックスミキサー（設定１０  ５分）を使用してボルテックスする。
９．  プレートをＢｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６Ｒ  卓上遠心機を使用して５分、１６２×ｇ（１０００ｒｐｍ  ＧＨ−３．８ローター）で遠心する。
【０１４９】
サンプルをWaters 1525μ LCおよびQuattro Micro API MSを使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。望ましいとき、トリパルミトレインを装置変化を調整する内部標準として使用した。
【０１５０】
データを下記方程式を使用して曲線適合前に阻害％に変換する：
【数１】
0005675359.tif 000031
【０１５１】
上記方法を使用して、本発明の化合物が０．００１ｕＭから１００ｕＭの範囲であるＩＣ５０値を有して阻害活性を有することが示された。
【０１５２】
表１はヒトＤＧＡＴ１に対する代表的な化合物の阻害活性（ＩＣ５０値）を示す。
【表１】
0005675359.tif 000032
ＤＧＡＴ２受容体の活性は、国際特許出願ＷＯ０３／０５３３６３に記載されているとおりに評価することができる。
【０１５３】
製造方法：
一般的な製造法および合成法の下記説明において；
＊  ＡｒはＤおよびＣが上記定義のとおりであるＤ−Ｃ−を示すことができる。
＊  ＡｒＣＨＯはＤおよびＣが上記定義のとおりであるＤ−Ｃ−ＣＨＯを示すことができる。
＊  ＲＮＨ２はＨ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＡまたはＡ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２を示すことができ、ここで、Ａ、Ｒ４、Ｒ４’、ｐ、ｎおよびｍは上記で定義されているＬ１に対する定義と同じ定義を有する。
＊  ＲＣＯＣｌはＣｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−ＡまたはＡ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ４Ｒ４’）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌを示すことができ、ここで、Ａ、Ｒ４、Ｒ４’、ｐ、ｎおよびｍは上記で定義されているＬ１に対する定義と同じ定義を有する。
＊  ＹはＡ−Ｌ１−を示すことができる。
＊  Ｒ、Ｒ’はＡが上記定義のとおりであるＡを示すことができる。
【０１５４】
スキーム１
【化３０】
0005675359.tif 000033
置換ベンズアルデヒドでの３，４−ジアミノ−安息香酸またはそのメチルエステルの酸化的環化縮合はベンゾイミダゾール核を提供する。該反応はオープンエア下で酸化媒体、例えば、ＤＭＳＯまたはニトロベンゼン、好ましくは前者中で、触媒、例えば、オキソン、ＦｅＣｌ３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３／Ｃｕ（ＯＴｆ）２またはＹｂ（ＯＴｆ）３／Ｃｕ（ＯＴｆ）２の存在下で実施する。エステルの鹸化後、得られたカルボン酸を、塩化オキサリルの作用により酸塩化物に変換し、次に塩基、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＮａ２ＣＯ３（限定しない）の存在下でヒドラジンとのアミド化により化合物４を得る。化合物４を、カップリング剤、例えば、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵ（限定しない）により種々のアルキルまたは芳香族性カルボン酸とのアミド化反応により化合物５に変換する。あるいは、化合物５を類似の方法で種々のアシルヒドラジドでのアミド化反応により化合物３から得る。化合物５を変換し、環化縮合により化合物７を形成する。加えて、化合物４をチオウレアに変換し、次にＥＤＣＩを使用して環化し、化合物６を得る。
【０１５５】
スキーム２
【化３１】
0005675359.tif 000034
同様の方法で、化合物２をカップリング剤、例えば、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ（限定しない）の存在下で種々の１，２−アミノアルコールとのアミド化反応により化合物８に変換する。化合物８のヒドロキシル基の酸化により化合物９を得、これを環化縮合し、化合物１０を得る。あるいは、化合物９を種々のアミノケトンとのアミド化反応により化合物３から得る。
【０１５６】
スキーム３
【化３２】
0005675359.tif 000035
合成の別の形態において、環にあらかじめ挿入された最終的な５−置換基と共に、環化縮合によるベンゾイミダゾール形成を最後の段階で実施できる。市販の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸をスキーム２と同様に化合物１１に変換する。
【０１５７】
スキーム４
【化３３】
0005675359.tif 000036
化合物１４を、変換、例えば、Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化およびＰ（ＯＥｔ）３を使用する還元的環化、次にスキーム１に記載の方法により化合物１７に変換する。
ＨＰＬＣ方法１０：４．６ｍｍ×５ｃｍ  Ｉｎｅｒｓｉｌ  Ｃ８−３  逆相、３．０μｍの粒子サイズ  １０−９０％のＭｅＣＮ／水勾配（５ｍＭのギ酸アンモニウム）  ５０℃で４ｍＬ／分の流速で２分。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００ｎｍ。
【０１５８】
中間体の合成
下記中間体を実施例の製造に使用する。
中間体１．
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド
【化３４】
0005675359.tif 000037
Ａ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＦｅＣｌ３（１．４６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド（５．２７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）および３，４−ジアミノ−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくり加えた。反応物を空気中で１７時間撹拌した。さらにＦｅＣｌ３（０．７３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加える。さらに２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭでトリチュレートし、所望の生成物を明黄褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.71 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.53, 1.58 Hz, 1 H) 8.37 (br. s., 1 H); (M+H)+ 320.9.
【０１５９】
Ｂ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）に取り、２４時間撹拌した。さらに１ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）を加え、さらに３０時間撹拌した。減圧下濃縮した。濃縮物を０℃で１ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）の滴下により中和した。得られた沈殿を回収し、水、次にＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、所望の酸を黄褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.70 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 12.83 (br. s., 1 H) 13.23 (br. s., 1 H); (M+H)+ 306.9.
【０１６０】
Ｃ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２．５０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。塩化オキサリル（０．７５ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。３０分後、反応物を室温に温めた。室温で１時間撹拌後、ＴＥＡ（２．３８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をヒドラジン（２．５６ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で充填したフラスコの０℃でＮ２下で加えた。添加後、反応混合物を室温に温めた。１７時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、得られた固体を回収した。固体をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、所望のヒドラジドを黄褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.52 (br. s., 2 H) 7.58 - 7.66 (m + 互変異性体, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.70 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 7.80 (互変異性体, d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.04 (互変異性体, br. s., 1 H) 8.21 (互変異性体, br. s., 1 H) 9.78 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 13.08 (br. s., 1 H); (M+H)+ 320.9.
【０１６１】
中間体２．
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【化３５】
0005675359.tif 000038
Ａ．２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
１０．０ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）のメチル−３，４−ジアミノベンゾエート、１０．５３２０（６０．２ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロベンズアルデヒドおよび１００ｍＬのＤＭＳＯの溶液に１．９６４２ｇ（９．６４ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３を５分にわたって少しずつ加えた。暗褐色の溶液を外気に開放して室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次に水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体が沈殿するまで大部分の溶媒を真空除去した。固体を濾取し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 6 H) 3.93 (s, 3 H) 7.26 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H) 7.80 - 7.83 (m, 0.5 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 8.16 (d, J=1.14 Hz, 0.4 H) 8.33 (s, 0.5 H) 13.00 (d, J=15.28 Hz, 1 H).  MS (m/z) 281.1 M (+1), tR = 1.30, 方法 10
【０１６２】
Ｂ．２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の７．２３ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの黄褐色の懸濁液に８０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加えた。室温で４８時間撹拌した。赤褐色／褐色の溶液を乾燥させ、残渣に５０ｍＬの水を加え、ｐＨ４にした。固体を濾取し、ほぼ定量的収率の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 6 H) 7.14 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.27 (t, J=7.64 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.67 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.78 (dd, J=15.09, 8.40 Hz, 1 H) 8.03 (s, 0.5 H) 8.20 (s, 0.5 H) 12.64 (br. s., 1 H) 12.85 (d, J=16.29 Hz, 1 H).  MS (m/z) 267.1 M (+1), tR = 0.87, 方法 10
【実施例】
【０１６３】
実施例
下記実施例は本発明を説明することを意図し、それについて限定すると解釈してはならない。他に記載のない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約５０ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇで実施する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、ミクロ分析、融点（ｍ．ｐ．）および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認される。使用される略語は当分野で慣用のものである。
【０１６４】
実施例１−１
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３６】
0005675359.tif 000039
Ａ．４−クロロ−安息香酸Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド
１．００ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、．５５５４ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の４−クロロ−安息香酸ヒドラジドおよび１８ｍＬのＤＭＦの黄色の溶液に．７５０１ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび．５２８０ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加えた。それを室温で６時間撹拌した。２０ｍＬの水を、得られた沈殿を濾過により回収し、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.72 (m, 5 H) 7.81 - 7.89 (m, 1.5 H) 7.93 - 7.99 (m, 2.5 H) 8.17 (s, 0.5 H) 8.34 (s, 0.5 H) 10.51 - 10.66 (m, 2H) 13.23 (d, J=28.67 Hz, 1 H).  MS (m/z) 460.9 M (+1), tR = 1.18 (broad), 方法 10
【０１６５】
Ｂ．６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２０ｍＬのマイクロ波管に．５００ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−安息香酸Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド、１３ｍＬのＴＨＦおよび．５１８７ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）のＢｕｒｇｅｓｓ試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で１５０℃に２０分置いた。粗溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＡＣＮ／ＤＣＭ、１：９から６：４）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 4.5 H) 7.78 - 7.81 (m, 0.6 H) 7.94 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.02 - 8.10 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 2 H) 8.33 (d, J=1.01 Hz, 0.4 H) 8.49 - 8.52 (m, 0.6 H) 13.36 (d, J=10.36 Hz, 1 H).  MS (m/z) 442.9 M (+1), tR = 1.49, 方法 10
【０１６６】
実施例１−２
６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３７】
0005675359.tif 000040
表題化合物をピバル酸ヒドラジドを使用して実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から７：３）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.69 - 7.73 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.59 Hz, 0.5 H) 7.90 (s, 1 H) 7.95 (dd, J=8.46, 1.39 Hz, 0.5 H) 8.18 (s, 0.5 H) 8.34 (s, 0.5 H) 13.28 (d, J=6.57 Hz, 1 H).  MS (m/z) 387.1 M (+1), tR = 1.36, 方法 10
【０１６７】
実施例１−３
６−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３８】
0005675359.tif 000041
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から７：３）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.28 (m, 1 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H) 1.51 - 1.64 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 2.00 - 2.07 (m, 2 H) 2.95- 3.03 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.71 (br. s., 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 8.16 (d, J=56.46 Hz, 1 H) 13.24 (s, 1 H).  MS (m/z) 413.1M  (+1), tR =1.50, 方法 10
【０１６８】
実施例１−４
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ｍ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３９】
0005675359.tif 000042
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０．５：９．５から１：９）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.54 (t, J=7.64 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.82 (br.s., 0.5 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 8.07 (br. s., 1 H) 8.35 (br. s., 0.3 H) 8.52 (br. s., 0.5 H) 13.36 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 421.1 M (+1), tR = 1.47, 方法 10
【０１６９】
実施例１−５
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４０】
0005675359.tif 000043
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から７：３）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.79 (m, 1 H) .86 - 7.92 (m, 1 H) 7.93 - 7.98 (m, 2.8 H) 8.05 (br. s., 0.5 H) 8.17 (br. s., 0.3 H) 8.23 - 8.30 (m, 2 H) 8.32 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.60 (br. s., 0.4 H) 8.78 (br. s., 0.5 H) 13.60 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 425.0 M (+1), tR = 1.46, 方法 10
【０１７０】
実施例１−６
６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４１】
0005675359.tif 000044
Ａ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２０ｍｌのシンチレーションバイアル中に．５００ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド、．３８０４ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の３，４−ジアミノ−ベンゾニトリルおよび６ｍＬのＤＭＳＯを加えた。褐色の溶液に．１９９５ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３を加えた。室温で外気に開放して１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄した。乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から７：３）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 7.79 (br. s., 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 13.48 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 288.1 M (+1), tR = 1.18, 方法 10
【０１７１】
Ｂ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン
２５ｍｌのｒｂｆに．１００ｇ（．３４７ｍｍｏｌ）の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、２ｍＬのＥｔＯＨ、．０４８２ｇ（．６９４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンＨＣｌおよび．０４８ｍＬ（．６９４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを加えた。８０℃で還流下で４時間撹拌した。それを真空で減らし、粗物質を直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 321.1 M (+1), tR = 0.93, 方法 10
【０１７２】
Ｃ．６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２５ｍｌのｒｂｆに．１１１ｇ（．３４７ｍｍｏｌ）の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン、２．５ｍＬのピバル酸無水物（溶媒）を加えた。１００℃で１８時間撹拌した。それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、１ＮのＫＯＨおよび塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を真空除去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から５：５）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 2.5 H) 7.84 - 7.98 (m, 1.5 H) 8.18 (br. s., 0.5 H) 8.32 (br. s., 0.5 H) 13.20 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 387.1 M (+1), tR = 1.55, 方法 10
【０１７３】
実施例１−７
６−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４２】
0005675359.tif 000045
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から１０：０）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.23 (m, 4 H) 2.30 - 2.37 (m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 2.5 H) 7.85 - 7.94 (m, 1.4 H) 8.13 (s, 0.4 H) 8.29 (s, 0.5 H) 13.30 (s, 1 H).  MS (m/z) 371.0 M (+1), tR = 1.24, 方法 10
【０１７４】
実施例１−８
６−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４３】
0005675359.tif 000046
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から１０：０）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.40 (s, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 4 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.85 - 7.93 (m, 1.5 H) 8.13 (s, 0.5 H) 8.28 (s, 0.4 H) 13.32 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 421.1 M (+1), tR = 1.38, 方法 10
【０１７５】
実施例１−９
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４４】
0005675359.tif 000047
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から６：４）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 7.25 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.99 (d, J=7.07 Hz, 0.4 H) 8.06 - 8.15 (m, 1 H) 8.18 (d, J=8.72 Hz, 2 H) 8.37 (br. s., 0.4 H) 8.54 (br. s., 0.5 H) 13.40 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 437.1 M (+1), tR = 1.45, 方法 10
【０１７６】
実施例１−１０
６−［５−（４−ブロモ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４５】
0005675359.tif 000048
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から７．５：２．５）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 - 7.74 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.21 Hz, 0.5 H) 7.93 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=6.82 Hz, 0.4 H) 8.08 - 8.16 (m, 1 H) 8.19 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 8.40 (br. s., 0.4 H) 8.57 (br. s., 0.5 H) 13.42 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 486.9 M (+1), tR = 1.57, 方法 10
【０１７７】
実施例１−１１
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ｐ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４６】
0005675359.tif 000049
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から７：３）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 6.61 (d, J=7.96 Hz, 2 H) 6.77 - 6.83 (m, 1 H) 6.84 - 6.88 (m, 2 H) 6.94 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H) 7.08 (d, J=8.46 Hz, 0.4 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.46 (s, 0.4 H) 7.64 (s, 0.5 H) 12.49 (d, J=7.33 Hz, 1 H).  MS (m/z) 421.1 M (+1), tR = 1.52, 方法 10
【０１７８】
実施例１−１２
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４７】
0005675359.tif 000050
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から７：３）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.63 - 7.67 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.46 Hz, 0.6 H) 7.88 (d, J=8.59 Hz, .5 H) 7.96 - 8.04 (m, 1 H) 8.16 - 8.22 (m, 2 H) 8.27 (d, J=0.88 Hz, 0.4 H) 8.45 (s, 0.6 H) 13.30 (d, J=11.24 Hz, 1 H).  MS (m/z) 424.9 M (+1), tR = 1.47, 方法 10
【０１７９】
実施例１−１３
６−（５−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４８】
0005675359.tif 000051
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から７：３）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J=7.39 Hz, 3 H) 1.44 - 1.53 (m, 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 3.02 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 2 H) 7.83 (d, J=8.46 Hz, 0.6 H) 7.93 - 8.02 (m, 1.4 H) 8.21 (s, 0.4 H) 8.35 (s, 0.5 H) 13.38 (s, 1 H).  MS (m/z) 387.3 M (+1), tR = 1.43, 方法 10
【０１８０】
実施例１−１４
６−（５−シクロペンチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４９】
0005675359.tif 000052
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から７：３）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 1.91 - 2.01 (m, 2 H) 2.09 - 2.18 (m, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2.5 H) 7.88 - 7.97 (m, 1.5 H) 8.17 (s, 0.4 H) 8.31 (s, 0.6 H) 13.32 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 399.1 M (+1), tR = 1.43, 方法 10
【０１８１】
実施例１−１５
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５０】
0005675359.tif 000053
Ａ．５−メチル−ニコチン酸Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド
．２００ｇ（．６２３ｍｍｏｌ）の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（中間体１）、．０８５４ｇ（．６２３ｍｍｏｌ）の５−メチルニコチン酸および５ｍＬのＤＭＦの黄色の溶液に．１４５３ｇ（．７４７ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび．１０１０ｇ（．７４７ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加えた。室温で１８時間撹拌した。５ｍＬの水、ＥｔＯＡｃを加え、固体を濾取し、．１６８０ｇの表題化合物を得た。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 440.0 M (+1), tR = 1.00, 方法 10
【０１８２】
Ｂ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例１−１の工程Ｂと同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、１：９から１０：０）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H) 7.76 - 7.81 (m, 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 2 H) 7.94 (d, J=8.46 Hz, 0.6 H) 8.08 (d, J=8.46 Hz, 0.4 H) 8.18 - 8.26 (m, 1 H) 8.48 - 8.55 (m, 1.4 H) 8.68 (s, 0.6 H) 8.81 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) 13.50 (d, J=11.37 Hz, 1 H).  MS (m/z) 422.1 M (+1), tR = 1.31, 方法 10
【０１８３】
実施例１−１６
２−（２，６−ジメチル−フェニル）−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５１】
0005675359.tif 000054
５ｍＬのマイクロ波管に．２２２５ｇ（．５３７ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−安息香酸Ｎ’−［２−（２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド、４ｍＬのＴＨＦおよび．２５５８ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のｂｕｒｇｅｓｓ試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で１５０℃に１５分置いた。粗溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１：９から６：４）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 (s, 6 H) 4.02 (s, 3 H) 7.35 (dd, J=15.73, 8.27 Hz, 4 H) 7.50 (t, J=7.64 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H) 8.04 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.15 (dd, J=12.19, 8.65 Hz, 1 H) 8.24 - 8.29 (m, 2 H) 8.38 (s, 0.4 H) 8.60 (s, 0.5 H) 13.15 (d, J=14.27 Hz, 1 H).  MS (m/z) 397.2 M (+1), tR = 1.48, 方法 10
【０１８４】
実施例１−１７
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５２】
0005675359.tif 000055
Ａ．２−メトキシ−イソニコチン酸Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド（４ｂ）
表題化合物を実施例１−１５の工程Ａと同様に合成した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 456.0 M (+1), tR = 1.06, 方法 10
【０１８５】
Ｂ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３ｂ）
表題化合物を実施例１−１の工程Ｂと同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣を酸性ＨＰＬＣにより精製し（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、３：７から１０：０）（水中で．１％のＴＦＡ）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.15 (s, 3 H) 7.73 (s, 1 H) 7.82 - 7.92 (m, 4 H) 8.06 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=8.53, 1.58 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H).  MS (m/z) 438.0 M (+1), tR = 1.39, 方法 10
【０１８６】
実施例１−１８
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５３】
0005675359.tif 000056
Ａ．２−メトキシ−ニコチン酸Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド（４ｃ）
表題化合物を実施例１−１５の工程Ａと同様に合成した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 456.0 M (+1), tR = 1.05, 方法 10
【０１８７】
Ｂ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３ｃ）
表題化合物を実施例１−１と同様に合成した。最終反応混合物を濃縮し、残渣を酸性ＨＰＬＣにより精製し（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、３：７から１０：０）（水中で．１％のＴＦＡ）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H 4.20 (s, 3 H) 7.40 (dd, J=7.52, 4.99 Hz, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.86 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.53, 1.58 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.61 (ddd, J=8.94, 7.11, 1.89 Hz, 2 H).  MS (m/z) 438.0 M (+1), tR = 1.32, 方法 10
【０１８８】
実施例１−１９
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５４】
0005675359.tif 000057
６−トリフルオロメチル−ニコチノイルクロライド（１１９ｕＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＥＤＩＰＡ（１４９ｕＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）中の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（５５５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）で充填したマイクロ波管に移した。反応物を１５０℃に１５分マイクロ波照射により加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（１５−４０％のＡＣＮ／ＤＣＭ）、得られた無色のフィルム状物をＭｅＯＨ／ＤＣＭでトリチュレートし、表題化合物（２１４ｍｇ）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.73 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.83 (互変異性体, d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.97 (互変異性体, d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=14.15, 8.72 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.41 (互変異性体, s, 1 H) 8.60 (互変異性体, s, 1 H) 8.85 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H) 13.41 (d, J=14.15 Hz, 1 H); LCMS tR= 1.53分, MS (m/z) 476.7.
【０１８９】
実施例１−２０
４−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
【化５５】
0005675359.tif 000058
４−シアノ−安息香酸（１２０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＩＰＡ（２０４ｕＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を合わせ、２５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。濃縮物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（５５５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃に２０分マイクロ波照射により加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（１０−４０％のＡＣＮ／ＤＣＭ）、白色の固体を得た。固体を水で懸濁し、６時間撹拌した。固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空下で４０℃で２日間乾燥させ、表題化合物（１３８ｍｇ）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 2 H) 7.79 - 7.85 (互変異性体, m, 1 H) 7.96 (互変異性体, d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.06 - 8.15 (m, 3 H) 8.35 - 8.40 (m + 互変異性体, 2 H) 8.52 - 8.60 (m, 1 H) 13.39 (d, J=12.76 Hz, 1 H); LCMS tR = 1.35分, MS (m/z) 432.0.
【０１９０】
実施例１−２１
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５６】
0005675359.tif 000059
Ａ．２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
３．６５ｇのメチル３，４−ジアミノベンゾエートおよび３．３ｇの２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを２５ｍＬのＤＭＳＯ中で室温で撹拌した。５ｍＬのＤＭＳＯ中の１７０ｍｇのＦｅＣｌ３の溶液をピペットで加え、反応物を同じ温度で５日間撹拌した。次に反応物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により回収した。濾過ケーキを水およびヘプタンで洗浄し、吸引漏斗で空気により乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T=1.01分.(M+H)+ = 297.01, 方法 10.
【０１９１】
Ｂ．２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
２．９ｇの２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを室温で窒素雰囲気下で２０ｍＬの無水ＤＭＦ中で撹拌した。それを１．９ｍＬのジイソプロピルエチルアミンおよび３．８ｇのＰｈＮＴｆ２で処理し、反応物を同じ温度で３日間撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により回収した。濾過ケーキを水で洗浄し、吸引漏斗で空気により乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.50分. MS (m/z) = 429.0. 方法 10.
【０１９２】
Ｃ．２−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
６ｍＬのトルエン中の２．４ｇの２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの撹拌溶液に４ｍＬのモルホリン、２８０ｍｇのＰｄ２（ｄｂａ）３、４００ｍｇのＰ（ビフェニル）ｔ−Ｂｕ２および２．０ｇのＫ３ＰＯ４を加えた。反応容器を密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびヘプタンで希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.14分, m/z = 366.2, 方法 10.
【０１９３】
Ｄ．２−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２０ｍＬのＴＨＦ中の１．８３ｇの粗２−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの撹拌溶液に、２０ｍＬの水および４００ｍｇのＬｉＯＨを加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、６ＮのＨＣｌにより中和した。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 0.75 分.  m/z = 352.1.  方法 10.
【０１９４】
Ｅ．４−クロロ−安息香酸Ｎ’−［２−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド
１０ｍＬのＤＭＦ中の粗２−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の撹拌溶液に９００ｍｇの４−クロロ安息香酸ヒドラジド、１．１ｇのＥＤＣＩおよび７００ｍｇのＨＯＢＴを加えた。反応物を室温で窒素雰囲気下で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により回収し、カラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.19分, m/z = 504.1, 方法 10.
【０１９５】
Ｆ．６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２５２ｍｇの４−クロロ−安息香酸Ｎ’−［２−（２，６−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−ヒドラジドをマイクロ波管に置き、４ｍＬのＴＨＦに溶解した。３００ｍｇの（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム水酸化物（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）を加え、管を密閉し、１５０℃で３０分マイクロ波照射した。次に反応物を水およびヘプタンで希釈した。沈殿を濾過により回収し、カラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１から１：２）、表題化合物を得た。LCMS 保持T = 1.44分, m/z = 486.1, 方法 10.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 2.29 (br. s., 6 H) 3.36 (br. s., 5 H) 3.99 (br. s., 4 H) 6.95 (br. s., 2 H) 7.81 (s, 2 H) 7.95 (br. s., 1 H) 8.25 (br. s.,1 H) 8.32 (br. s., 2 H) 8.56 (br. s., 1 H).
【０１９６】
実施例１−２２
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５７】
0005675359.tif 000060
Ａ．２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を中間体２の工程Ａと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 7.76 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.32 (br. s., 1 H) 8.90 (s, 2 H) 13.44 (s, 1 H).  MS (m/z) 322.0 M (+1), tR = 1.08, 方法 10
【０１９７】
Ｂ．２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
表題化合物を中間体２の工程Ｂと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (br. s., 1 H) 7.91 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 8.29 (br. s., 1 H) 8.90 (s, 2 H) 12.87 (br. s., 1 H) 13.41 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 308.0 M (+1), tR = 0.77, 方法 10.
【０１９８】
Ｃ．４−クロロ−安息香酸Ｎ’−［２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−ヒドラジド
表題化合物を実施例１−１の工程Ａと同様に製造した。粗物質を直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 461.9 M (+1), tR = 1.10 (broad), 方法 10
【０１９９】
Ｄ．６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題化合物を実施例１−１の工程Ｂと同様に製造した。最終反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＡＣＮ／ＤＣＭ、１：９から６：４）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 - 7.76 (m, 2 H) 7.91 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 2 H) 8.49 (br. s., 1 H) 8.92 (s, 2 H) 13.50 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 443.9 M (+1), tR = 1.42, 方法 10
【０２００】
実施例１−２３
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５８】
0005675359.tif 000061
表題化合物を実施例１−１６と同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 (s, 6 H) 7.22 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.35 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 2.5 H) 7.89 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.19 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 8.25 (s, 0.5 H) 8.47 (s, 0.5 H) 13.01 (d, J=16.04 Hz, 1 H).  MS (m/z) 401.1 M (+1), tR = 1.44, 方法 10
【０２０１】
実施例１−２４
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５９】
0005675359.tif 000062
Ａ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミド
２０ｍｌのシンチレーションバイアルに．２００ｇ（．６５１ｍｍｏｌ）の中間体１、．０８２５ｇ（．７１６ｍｍｏｌ）の２−アミノシクロヘキサノール、５ｍＬのＤＭＦ、．１８１５ｍＬ（１．３０ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび．４９５２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加えた。室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。表題化合物を実施例１−２４の工程Ａと同様に製造した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 502.1 M (+1), tR = 1.34, 方法 10
【０２０２】
Ｂ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２−オキソ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミド
表題化合物を実施例１−２４の工程Ｂと同様に製造した。粗物質を直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 500.1 M (+1), tR = 1.46, 方法 10
【０２０３】
Ｃ．２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
褐色の溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１：９から６：４）、表題化合物を得ること以外は、実施例１−２４と同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 - 7.56 (m, 6.5 H) 7.64 - 7.80 (m, 8 H) 7.91 (d, J=8.59 Hz, 0.6 H) 8.04 - 8.12 (m, 1 H) 8.29 (d, J=0.88 Hz, 0.5 H) 8.46 (d, J=0.76 Hz, 0.5 H) 13.27 (s, 1 H).  MS (m/z) 482.1 M (+1), tR = 1.79, 方法 10
【０２０４】
実施例１−２５
６−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−オキサゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化６０】
0005675359.tif 000063
Ａ．２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のｐ−クロロプロピオフェノン（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１滴の４８％のＨＢｒおよび１滴の臭素で処理した。色が抜けたとき、臭素（６０８μＬ、１．９０ｇｍ、１１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。色が完全に抜けた後、溶液を１５分撹拌し、次に混合物を減圧下濃縮し、表題化合物を得た。
【０２０５】
Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジホルミル−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−プロピオフェノン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程Ａからの２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オンおよびジホルムアミドナトリウム（１．２４ｇｍ、１３．０ｍｍｏｌ）溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、水で１回および塩水で５回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を２０−５０％のヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０２０６】
Ｃ．１−（４−クロロフェニル）−２−アミノプロピオフェノン塩酸塩
４０ｍＬの１９：１のエタノール／濃ＨＣｌ中のＮ，Ｎ−ジホルミル−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−プロピオフェノン（２．３６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得た。
【０２０７】
Ｄ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−アミド
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−アミノプロピオフェノン塩酸塩（３６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライド塩酸塩（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）（実施例１−２７、工程Ｅ）およびトリエチルアミン（９２４μＬ、６７１ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を５０−９０％のヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。MS: m/z  473.9 (M+1); H1-NMR (アセトン-d6): δ 8.57 (m, broad, 1H), 8.37 (m, 3H), 8.11 (m, broad, 1H), 7.83 (m, 5H), 5.92 (quintet, J = 7.2 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０２０８】
Ｅ．６−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−アミド（４８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（８４８ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波装置で１５０℃で３０分加熱した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残った油状物をアセトニトリルでトリチュレートし、表題化合物を得た。H1-NMR (DMSO-d6): δ 8.40 (s, broad, 0.5H), 8.22 (s, broad, 0.5H), 8.0 (m, 1H), 7.72 (m, 8H), 2.47 (s, 3H). MS: m/z  455.9 (M+1); 高分解能 MS (M+H): 理論値:  454.0281, 測定値: 454.0279.
【０２０９】
実施例１−２６
６−［５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化６１】
0005675359.tif 000064
Ａ．Ｎ，Ｎ−ジホルミル−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−アセトフェノン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−アセトフェノン（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびジホルムアミドナトリウム（２４４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水で１回および塩水で５回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を２０−６０％のヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
【０２１０】
Ｂ．１−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−アセトフェノン塩酸塩
２０ｍＬの１９：１のエタノール／濃ＨＣｌ中のＮ，Ｎ−ジホルミル−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−アセトフェノン（４９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得た。
【０２１１】
Ｃ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）＋水（２ｍＬ）中の３，４−ジアミノ安息香酸メチルエステル（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンズアルデヒド（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にオキソン（２．４６ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃを加えた。混合物を水および塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０２１２】
Ｄ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
４０ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５．８ｇ）の溶液に１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に１ＮのＨＣｌをｐＨ３まで加えた。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を得た。
【０２１３】
Ｅ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライド塩酸塩
触媒量のＤＭＦを含む塩化チオニル（１０ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５ｇ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。塩化メチレンを加え、得られた固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、減圧下乾燥させ、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。
【０２１４】
Ｆ．２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−アミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−アセトフェノン塩酸塩（３２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロライド塩酸塩（５６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８６６ｍＬ、６２９ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を５０−９０％のヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た。MS: m/z 460.0 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ 13.21 (s, 0.45H), 13.15 (s, 0.55H), 8.93(m, 1H), 8.32 (s, 0.55H), 8.14 (s, 0.45H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.66 (m, 5H), 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
【０２１５】
Ｇ．６−［５−（４−クロロフェニル）−オキサゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−アミド（３１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（６４４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波装置で１５０℃で３０分加熱した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および塩水で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を４０−７５％のヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィー、次にジクロロメタン／アセトン（０−２０％の勾配）の第２のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。H1-NMR (DMSO-d6): δ 8.69 (m, broad, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2, Hz 2H), 8.04 (s, broad, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H). MS: m/z  441.9 (M+1); 高分解能 MS (M+H) : 理論値 440.0124, 測定値 440.0126.
【０２１６】
実施例１−２７
６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化６２】
0005675359.tif 000065
Ａ．４−クロロ−安息香酸Ｎ’−（４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾイル）−ヒドラジド
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−安息香酸ヒドラジド（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−ニトロ−安息香酸（５．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）にＨＯＢＴ（３．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（１２．１ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ ppm 7.08 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.61 (m, 2 H) 7.82 - 7.97 (m, 5 H) 8.66 (d,J=2.15 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H; (M+H)+ = 335.0 
【０２１７】
Ｂ．２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒド
ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中で１．４Ｍ、５．４４ｍＬ）を滴下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−モルホリン（Tetrahedron  (2001),  57(36),  7657-7664, １．６０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で−７８℃で加えた。３０分撹拌した。ゆっくりＤＭＦ（２．６８ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を冷溶液に加えた。ＴＬＣにより出発物質の消失後、反応物を０℃に温めた。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表題化合物を得た。濾液を蒸発させ、さらなる表題化合物を黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 3.46 - 3.54 (m, 4 H) 3.85 - 3.93 (m, 4 H) 7.06 (s, 2 H) 10.44(s, 1 H); MS (m/z) 260.0 (M+1).
【０２１８】
Ｃ．４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロ−フェニルアミン
２０ｍＬのマイクロ波管に１．００ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−安息香酸Ｎ’−（４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾイル）−ヒドラジド、１２ｍＬのＴＨＦおよび１．９９３４ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）のｂｕｒｇｅｓｓ試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で１５０℃に３０分置いた。橙色／黄色の懸濁液に５ｍＬのＭｅＯＨを加え、得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させ、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.12 - 8.19 (m, 2.7 H) 8.25 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.77 (d, J=2.02 Hz, 1 H).  MS (m/z) 317.0 M (+1), tR = 1.33, 方法 10
【０２１９】
Ｄ．４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
２５ｍＬのｒｂｆに．４１３７ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロ−フェニルアミン、４ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）を加えた。３×真空フラッシュし、次に２ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）中の．１６５５ｇのＰｔＯ２（４０重量％）をスラリーとして加えた。それをＨ２で３×フラッシュし、室温で１８時間撹拌した。１０ｍｌのＤＣＭおよびセライトを加え、それを１時間撹拌した。次に混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬのＤＣＭで濯いだ。濾液を真空圧縮し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.85 (br. s., 1.7 H) 5.31 (br. s., 1.7 H) 6.62 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.08, 1.89 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 8.02 - 8.06 (m, 2 H).  MS (m/z) 287.2 M (+1), tR = 1.18, 方法 10
【０２２０】
Ｅ．６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５０ｍＬのｒｂｆに．２２５０ｇ（．７８５ｍｍｏｌ）４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン、．２０４１ｇ（．７８５ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドおよび５ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この暗褐色の溶液に．０１９０ｇ（．１１８ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３を加えた。それを外気に開放して１８時間撹拌した。次に粗物質をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発性物質を真空除去し、濃縮物をシリカゲルで精製し（ＡＣＮ／ＤＣＭ、１：９から１０：０）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30 (d, J=5.05 Hz, 4 H) 3.71 - 3.77 (m, 4 H) 7.17 (s, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.99 - 8.07 (m, 1 H) 8.19 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.47 (s, 1 H) 13.17 (d, J=8.97 Hz, 1 H).  MS (m/z) 528.0 M (+1), tR = 1.41, 方法 10
【０２２１】
実施例１−２８
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−４−イル−アミン
【化６３】
0005675359.tif 000066
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中で４−アミノピリジン（３０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（５６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を合わせ、２日間撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（７７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）で希釈した。反応物を８０℃で１時間加熱した。ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、１時間８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、反応物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収した。固体を逆相ＨＰＬＣにより精製し（２０−５０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.73 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.76 - 7.97 (m, 4 H) 8.05 - 8.27 (m, 1 H) 8.58 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 13.34 (br. s., 1 H); MS (m/z) 423.0 (M+1).
【０２２２】
実施例１−２９
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ピリジン−３−イル−アミン
【化６４】
0005675359.tif 000067
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中で３−アミノピリジン（３０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（５６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を合わせ、２日間撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（７７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）で希釈した。反応物を８０℃に１時間加熱した。ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、１時間８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、反応物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収した。固体を逆相ＨＰＬＣにより精製し（２５−６５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 (dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 7.63 - 7.67 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 2 H) 8.13 (ddd, J=8.40, 2.59, 1.39 Hz, 2 H) 8.25 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 10.98 (s, 1 H) 13.30 (br. s., 1 H); MS (m/z) 423.1 (M+1).
【０２２３】
実施例１−３０
アダマンタン−１−イル−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
【化６５】
0005675359.tif 000068
ＤＭＦ（２ｍＬ）中で２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）および１−イソチオシアネート−アダマンタン（７８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を合わせ、７０℃で１時間加熱した。ＥＤＣＩ（１１９ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、固体を逆相ＨＰＬＣにより精製し（３５−６５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.74 - 1.82 (m, 6 H) 2.12 (s, 6 H) 2.15 (br. s., 3 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.76 (br. s., 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 8.18 (br. s., 1 H); MS (m/z) 480.1 (M+1).
【０２２４】
実施例１−３１
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
【化６６】
0005675359.tif 000069
ジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（７２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中のビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン（４８ｕＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、３時間撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を反応物に加えた。混合物を８０℃に１．５時間加熱した。ＥＤＣＩ（１１９ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収した。該固体を沸騰ＡＣＮに懸濁した。懸濁液を室温、次に４℃に冷却した。濾過し、白色の固体を回収した。固体を１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）に懸濁し、２０分撹拌した。濾過し、固体を１ＮのＮａＯＨ、水およびＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 3 H) 1.42 - 1.49 (m, 1 H) 1.50 - 1.64 (m, 3 H) 1.87 (ddd, J=12.98, 8.05, 2.08 Hz, 1 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.40 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=7.77, 2.84 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.53, 1.20 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H); MS (m/z) 439.9 (M+1).
【０２２５】
実施例１−３２
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−モルホリン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化６７】
0005675359.tif 000070
トルエン中のホスゲンの２０％の溶液（１６３ｕＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中のモルホリン（２７ｕＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＩＰＡ（１０８ｕＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の添加前に、反応物を２５分撹拌した。氷浴中の氷を溶解し、反応物を室温にゆっくり温めた。反応物を４日間撹拌した。反応物をＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１１０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）で充填したマイクロ波管に移し、混合物をマイクロ波照射により１５０℃に１５分加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を黄色の油状物に濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し（２０−４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.66 - 3.72 (m, 4 H) 3.90 - 3.96 (m, 4 H) 7.63 - 7.72 (m, 3 H) 7.87 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H); MS (m/z) 416.1 (M+1).
【０２２６】
実施例１−３３
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ピペリジン−１−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化６８】
0005675359.tif 000071
トルエン中のホスゲンの２０％の溶液（１６３ｕＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中のピペリジン（３１ｕＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＩＰＡ（１０８ｕＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮ２下で滴下した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の添加前に、反応物を４０分撹拌した。氷浴中の氷を溶解し、反応物を室温にゆっくり温めた。反応物を４日間を撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を黄色の油状物に濃縮した。黄色の油状物をＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬で充填したマイクロ波管に加えた。混合物をマイクロ波照射により１５０℃に１５分加熱した。反応物を濃縮し、濃縮物を水で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、逆相ＨＰＬＣにより精製し（２５−６０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.74 (br. s., 6 H) 3.57 - 3.64 (m, 4 H) 7.55 - 7.63 (m, 3 H) 7.78 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.53, 1.33 Hz, 1 H) 8.20 (br. s., 1 H); MS(m/z) 414.1 (M+1).
【０２２７】
実施例１−３４
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（５−ピロリジン−１−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化６９】
0005675359.tif 000072
トルエン中のホスゲンの２０％の溶液（１６３ｕＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中のピロリジン（５１ｕＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＩＰＡ（２１６ｕＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮ２下で滴下した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）の添加前に、反応物を２０分撹拌した。２時間後、氷浴を除去し、反応物を一晩撹拌した。濃縮前に、反応物を６０℃に１．５時間加熱した。濃縮物をＢｕｒｇｅｓｓ試薬（２２０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）で充填したマイクロ波管に加え、混合物を１５０℃に１５分マイクロ波照射により加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機相を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し（２５−５０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.05 - 2.14 (m, 4 H) 3.58 - 3.67 (m, 4 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H) 7.79 (br. s., 1 H) 7.94 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H); MS m/z = 400.1 (M+1).
【０２２８】
実施例１−３５
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−ｍ−トリル−アミン
【化７０】
0005675359.tif 000073
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−トリルイソチオシアネート（６９ｕＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させ、トルエン／ＥｔＯＡｃから再結晶した。固体を１ＮのＮａＯＨに懸濁した。固体を回収し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 6.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 3 H) 7.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.53, 1.33 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H); MS m/z = 436.1 (M+1).
【０２２９】
実施例１−３６
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−フェニル−アミン
【化７１】
0005675359.tif 000074
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルイソチオシアネート（９７ｕＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させ、得られた残渣を１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）に懸濁した。固体を回収し、水で洗浄した。固体を沸騰トルエン／ＥｔＯＡｃに溶かした。冷却した。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.03 (t, J=7.39 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 7.63 - 7.69 (m, 3 H) 7.71 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.77 (互変異性体 A, d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.83 (互変異性体 B, dd, J=8.46, 1.52 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.46, 1.52 Hz, 1 H) 8.05 (互変異性体 B, d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.17 (互変異性体 A, s, 1 H) 10.68 (s, 1 H) 13.30 (d, J=4.17 Hz, 1 H); MS (m/z) = 422.0 (M+1).
【０２３０】
実施例１−３７
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
【化７２】
0005675359.tif 000075
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液に３−メトキシフェニルイソチオシアネート（６９ｕＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に５０分加熱した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させ、固体を１ＮのＮａＯＨに懸濁した。固体を回収し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を沸騰トルエン／ＥｔＯＡｃに懸濁した。懸濁液を４℃に冷却し、濾過した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を１ＮのＮａＯＨに再び懸濁し、１時間撹拌した。固体を回収し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄した。乾燥させ、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.78 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=8.15, 1.83 Hz, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.28 (t, J=8.15 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=9.35, 6.69 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.84 (br. s., 2 H) 7.72 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 8.11 (br. s., 1 H) 10.67 (br. s., 1 H) 13.29 (br. s., 1 H); MS m/z = 452.1 (M+1).
【０２３１】
実施例１−３８
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミン
【化７３】
0005675359.tif 000076
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で３−アミノ−６−メチル−ピリジン（６６ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を合わせ、４時間撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。３日間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に４５分加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、一晩放置した。合わせた水層を濾過し、合わせた固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を沸騰トルエン／ＥｔＯＡｃに懸濁した。懸濁液を４℃に冷却し、固体を回収した。Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を逆相ＨＰＬＣにより精製し（２０−６５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.73 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.86 (br. s., 2 H) 8.04 (dd, J=8.40, 2.46 Hz, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.70 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H); MS m/z = 437.0 (M+1).
【０２３２】
実施例１−３９
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
【化７４】
0005675359.tif 000077
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で３−アミノ−６−クロロ−ピリジン（７８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を合わせ、４時間撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。３日間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に４５分加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、一晩放置した。有機相を蒸発させた。合わせた水層を濾過し、合わせた固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を有機相からの残渣と合わせ、物質を逆相ＨＰＬＣにより精製し（２０−６５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.86 (br. s., 2 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.16 (dd, J=8.78, 2.97 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.91 Hz, 1 H) 11.16 (s, 1 H) 13.31 (br. s., 1 H); MS m/z = 458.9 (M+1).
【０２３３】
実施例１−４０
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
【化７５】
0005675359.tif 000078
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で３−アミノ−６−メトキシ−ピリジン（６４ｕＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を合わせ、３時間撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。８０℃に１時間加熱した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を熱ＥｔＯＡｃ／トルエンでトリチュレートし、白色の固体を得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ３に懸濁し、激しく撹拌した。固体を回収し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ＨＥＰ、０−５０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 6.89 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.64 Hz, 1 H) 7.76 (互変異性体, d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.81 (互変異性体, dd, J=8.46, 1.26 Hz, 1 H) 7.85 - 7.92 (互変異性体の混合物, m, 1 H) 7.96 - 8.01 (m, 1 H) 8.03 (互変異性体, s, 1 H) 8.16 (互変異性体, s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 10.63 (s, 1 H) 13.28 (s, 1 H); MS m/z = 453.0 (M+1).
【０２３４】
実施例１−４１
（３−クロロ−フェニル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン．
【化７６】
0005675359.tif 000079
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロフェニルイソチオシアネート（６９ｕＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、１．７５時間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に３０分加熱した。室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。水相を合わせ、４℃に冷却し、濾過した。固体を合わせ、それらを沸騰トルエン／ＥｔＯＡｃに懸濁した。懸濁液を４℃に冷却し、濾過した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07 (ddd, J=7.96, 2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.15 Hz, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.75 - 7.91 (m, 3 H) 8.11 (br. s., 1 H) 10.99 (br. s., 1 H) 13.28 (br. s., 1 H); MS m/z = 457.9 (M+1).
【０２３５】
実施例１−４２
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン
【化７７】
0005675359.tif 000080
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で４−アミノ−３−メチル−ピリジン（６６ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を合わせ、一晩撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。８０℃に１時間加熱した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を沸騰トルエン／ＥｔＯＡｃに溶かし、４℃に冷却した。得られた沈殿を回収し、逆相ＨＰＬＣにより精製し（２０−４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、明黄色の固体として表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 7.36 (dd, J=5.75, 2.14 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 3 H) 7.81 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.44, 1.47 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.27 (d, J=5.69 Hz, 1 H); MS m/z = 437.0 (M+1).
【０２３６】
実施例１−４３
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
【化７８】
0005675359.tif 000081
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で４−アミノ−３−クロロ−ピリジン（７８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を合わせ、一晩撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。８０℃に１時間加熱した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を逆相ＨＰＬＣにより精製し（２５−４０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (d, J=4.17 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.73 (dd, J=7.39, 1.96 Hz, 2 H) 7.75 - 7.87 (m, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 8.07 (互変異性体, br. s., 1 H) 8.19 (互変異性体, br. s., 1 H) 8.29 (d, J=5.68 Hz, 1 H) 11.58 (br. s., 1 H) 13.32 (br. s., 1 H); MS m/z = 456.9 (M+1).
【０２３７】
実施例１−４４
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
【化７９】
0005675359.tif 000082
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で３−アミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン（９８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を合わせ、一晩撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。６．５時間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（３−６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 7.78 (互変異性体, d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.82 - 7.87 (互変異性体, m, 1 H) 7.90 - 7.94 (m, 1 H) 7.96 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 8.08 (互変異性体, d, J=0.88 Hz, 1 H) 8.21 (互変異性体, s, 1 H) 8.38 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 11.51 (s, 1 H) 13.32 (d, J=2.91 Hz, 1 H); MS m/z = 490.9 (M+1).
【０２３８】
実施例１−４５
３，５−ジメチル−４−｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノール
【化８０】
0005675359.tif 000083
Ａ．４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
３０ｍＬのバイアルに０．５ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の３，４−ジアミノベンズヒドラジド、２５ｍＬのＤＣＭおよび０．６１ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチル−フェニルイソチオシアネートを加えた。室温で７２時間撹拌した。桃色の懸濁液を真空濃縮し、直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 370.0 M (+1), tR = 1.10, 方法 10。２０ｍＬのシンチレーションバイアルに１．０３ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）の粗物質、１０ｍＬのＤＭＦおよび０．５５ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを加えた。６０℃で３時間撹拌した。水を加え、固体を濾取した。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 336.0 M (+1), tR = 1.24, 方法 10
【０２３９】
Ｂ．３，５−ジメチル−４−｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノール
表題化合物を中間体２の工程Ａと同様に製造した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、固体を濾過し、表題化合物を得ることを除いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 6 H) 6.59 (s, 2 H) 7.73 - 7.84 (m, 5 H) 8.05 (br. s., 1 H) 9.62 (s, 1 H) 11.15 (s, 1 H) 12.85 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 466.0 M (+1), tR = 1.37, 方法 10
【０２４０】
実施例１−４６
（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
【化８１】
0005675359.tif 000084
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で４−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（９１ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を合わせ、一晩撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。６．５時間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより（３−６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次に逆相ＨＰＬＣにより（２０−６０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）精製し、表題化合物を明黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 7.41 (dd, J=5.49, 1.33 Hz, 1 H) 7.63 - 7.73 (m, 4 H) 7.78 (互変異性体, d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.81 - 7.86 (互変異性体, m, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 8.06 (互変異性体, d, J=0.88 Hz, 1 H) 8.19 (互変異性体, s, 1 H) 8.41 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 11.13 (s, 1 H) 13.31 (d, J=4.29 Hz, 1 H); MS m/z = 479.8 (M+1).
【０２４１】
実施例１−４７
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン
【化８２】
0005675359.tif 000085
２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン（６８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）の二相溶液に溶解した。チオホスゲン（４６ｕＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を有機相に加え、反応物を激しく１時間撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１４６ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、７時間撹拌した。さらなる２−アミノ−５−フルオロ−ピリジン（６８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応物を濾過し、合わせた固体をＤＣＭで洗浄した。濾液の有機相を濃縮し、固体と合わせた。ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥＤＣＩ（１７４ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３−６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次に逆相ＨＰＬＣ（２０−６０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.74 - 7.94 (m, 3 H) 8.01 (dd, J=9.22, 3.66 Hz, 1 H) 8.05 (互変異性体, s, 1 H) 8.19 (互変異性体, s, 1 H) 8.35 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 11.37 (br. s., 1 H) 13.29 (s, 1 H); MS m/z = 441.7 (M+1).
【０２４２】
実施例１−４８
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アミン
【化８３】
0005675359.tif 000086
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で３−アミノ−４−メチル−ピリジン（６６ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を合わせ、７．５時間撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。３日間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し（３０−４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を明黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 7.30 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.83 (br. s., 2 H) 7.98 - 8.19 (m, 1 H) 8.24 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.98 (s, 1 H) 9.95 (br. s., 1 H) 13.28 (br. s., 1 H); MS m/z = 436.9 (M+1). 
【０２４３】
実施例１−４９
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
【化８４】
0005675359.tif 000087
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で２−メトキシ−３−アミノ−ピリジン（７５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を合わせ、７．５時間撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。３日間撹拌した。ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し（３５−５０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を明黄褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 7.07 (dd, J=7.77, 4.99 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.72 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.74 - 7.92 (m, 3 H) 8.00 - 8.23 (m, 1 H) 8.42 (dd, J=7.83, 1.64 Hz, 1 H) 10.12 (br. s., 1 H) 13.30 (br. s., 1 H); MS m/z = 452.9 (M+1).
【０２４４】
実施例１−５０
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化８５】
0005675359.tif 000088
２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の二相溶液に溶解した。チオホスゲン（７８ｕＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を有機相に加え、反応物を２．５時間激しく撹拌した。相を分離し、水相をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、濃縮物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ＥＤＣＩ（２９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に４時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を逆相ＨＰＬＣにより精製し（３５−５０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物をクリーム色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 1 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 8.04 - 8.30 (m, 3 H) 8.72 (br. s., 1 H) 11.87 (br. s., 1 H) 13.31 (br. s., 1 H); MS m/z = 491.8 (M+1).
【０２４５】
実施例１−５１
３−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル
【化８６】
0005675359.tif 000089
Ａ．３−［５−（３，４−ジアミノ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル
表題化合物を実施例１−４５の工程Ａと同様に製造した。MS (m/z) 293.0 M (+1), tR = 1.03, 方法 10
【０２４６】
Ｂ．３−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル
表題化合物を中間体１の工程Ｂと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.81 - 7.85 (m, 2 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 0.5 H) 7.94 - 8.05 (m, 2.5 H) 8.16 - 8.24 (m, 1.5 H) 8.31 (br. s., 0.5 H) 11.28 (br. s., 1 H) 13.43 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 446.9 M (+1), tR = 1.28, 方法 10
【０２４７】
実施例１−５２
３，５−ジメチル−４−｛６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノール
【化８７】
0005675359.tif 000090
Ａ．４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
表題化合物を実施例１−４５の工程Ａと同様に製造した。MS (m/z) 336.0 M (+1), tR = 1.24, 方法 10
【０２４８】
Ｂ．３，５−ジメチル−４−｛６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノール
表題化合物を中間体１の工程Ｂと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (d, J=2.91 Hz, 6 H) 6.53 (s, 2 H) 7.31 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1.5 H) 7.67 - 7.72 (m, 0.5 H) 7.77 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 7.91 (s, 0.5 H) 8.05 (d, J=3.79 Hz, 1.5 H) 9.56 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 11.02 (s, 1 H) 12.74 (d, J=8.34 Hz, 1 H).  MS (m/z) 465..7 M (+1), tR = 1.35, 方法 10
【０２４９】
実施例１−５３
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
【化８８】
0005675359.tif 000091
Ａ．４−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
表題化合物を実施例１−４５の工程Ａと同様に製造した。MS (m/z) 353.9 M (+1), tR = 0.77, 方法 10
【０２５０】
Ｂ．｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
表題化合物を中間体１の工程Ｂと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 - 3.39 (m, 4 H) 3.67 - 3.74 (m, 4 H) 6.92 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.68 - 7.80 (m, 3 H) 7.83 - 7.91 (m, 2 H) 8.01 (br. s., 0.5 H) 8.13 (s, 0.5 H) 8.39 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 10.43 (s, 1 H) 13.26 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 507.7 M (+1), tR = 1.12, 方法 10
【０２５１】
実施例１−５４
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−アミン
【化８９】
0005675359.tif 000092
２−アミノ−５−クロロ−ピリジン（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の二相溶液に溶解した。チオホスゲン（４６ｕＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を有機相に加え、反応物を２時間激しく撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応物を濾過した。水相をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、固体と合わせた。溶媒を蒸発させ、黄色の固体として得た。ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥＤＣＩ（３０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を４℃に冷却し、沈殿を回収した。トルエン／ＡＣＮ／ＭｅＯＨから再結晶し、表題化合物をクリーム色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 2 H) 8.06 (互変異性体, s, 1 H) 8.19 (互変異性体, s, 1 H) 8.39 (dd, J=2.21, 0.95 Hz, 1 H) 11.50 (br. s., 1 H) 13.30 (br. s., 1 H); MS m/z = 456.9 (M+1).
【０２５２】
実施例１−５５
｛５−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−キノリン−２−イル−アミン
【化９０】
0005675359.tif 000093
２−アミノ−キノリン（８８ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）の二相溶液に溶解した。チオホスゲン（４７ｕＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）を有機相に加え、反応物を３時間激しく撹拌した。２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（１５０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応物を濾過した。水相をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、固体と合わせた。溶媒を蒸発させた。ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。８０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を逆相ＨＰＬＣにより精製し（３５−６５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍＭのＮＨ４ＯＨ）、表題化合物を黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.19 (br. s., 1 H) 7.45 (m, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.82 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 8.05 (dd, J=8.46, 1.52 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.32 (br. s., 1 H); MS m/z = 473.0 (M+1).
【０２５３】
実施例１−５６
（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸（１６ａ）
【化９１】
0005675359.tif 000094
Ａ．（４−｛６−［Ｎ’−（４−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
．３００ｇ（．８４７ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシカルボニルメトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸および６ｍＬのＤＭＦの溶液に．１３３８ｍＬの（．８４７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアニリン、．１９５３ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび．１３７４ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加えた。褐色の溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、固体を濾取し、表題化合物を得た。直接、次の反応に使用した。MS (m/z) 507.1 M (+1), tR = 1.13, 方法 10 
【０２５４】
Ｂ．（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
５ｍＬのマイクロ波管に．２０１０ｇ（．３６９ｍｍｏｌ）の（４−｛６−［Ｎ’−（４−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、５ｍＬのＴＨＦおよび．１８９０ｇ（．７９３ｍｍｏｌ）のｂｕｒｇｅｓｓ試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で１５０℃に２０分置いた。褐色がかった溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルにより精製し（ＡＣＮ／ＤＣＭ、１：９から５：５）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 6 H) 3.72 (s, 4 H) 4.86 (s, 2 H) 6.81 (s, 2 H) 7.68 - 7.74 (m, 2.5 H) 7.87 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.97 - 8.04 (m, 1 H) 8.15 - 8.24 (m, 2.5 H) 8.45 (s, 0.5 H) 12.93 (d, J=15.66 Hz, 1 H).  MS (m/z) 489.1 M (+1), tR = 1.40, 方法 10
【０２５５】
Ｃ．（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸
表題化合物を中間体２の工程Ｂと同様に製造した。ＬｉＯＨを代わりに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 6 H) 4.72 (s, 2 H) 6.78 (s, 2 H) 7.71 (d, J=8.72 Hz, 2.5 H) 7.82 - 7.91 (m, 0.5 H) 8.00 (br. s., 1 H) 8.14 - 8.27 (m, 2.5 H) 8.45 (br. s., 0.5 H) 12.97 (d, J=17.68 Hz, 1.7 H). MS (m/z) 475.1 M (+1), tR = 1.06, 方法 10
【０２５６】
実施例１−５７
（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノキシ）−酢酸
【化９２】
0005675359.tif 000095
Ａ．４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒド
２５０ｍＬのｒｂｆに０℃で１０．０ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロフェノール、１２０ｍＬのＤＭＦを加え、１０分撹拌した。次に９．１８８７ｇ（１３５ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加え、暗黄色の溶液を０℃で１０分撹拌した。次に１０．１７７０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢＤＭＳ−Ｃｌを加え、１分で薄黄色から透明になり、０℃から室温で１８時間にわたって撹拌した。０℃にし、１２０ｍＬの水を加え、１０分撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルで精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、０：１０から１：９）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.00 (s, 6 H) 0.73 (s, 9 H) 6.70 (d, J=1.89 Hz, 2 H) 6.99 (t, J=1.83 Hz, 1 H). 
【０２５７】
Ｂ．２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
５００ｍＬのｒｂｆに−７８℃で８０ｍＬのＴＨＦ、１５．５０５４ｇ（５５．９ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドを加え、１０分撹拌した。次に４１．１４２３ｍＬの（５７．６ｍｍｏｌ）のｓｅｃ−ブチルリチウムを２５分にわたって滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌した。ほぼ黄色の懸濁液に６．４６８２ｍＬの（８３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦを加えた。黄色の溶液を−７８℃で５時間撹拌した。反応混合物に１ｍＬのＭｅＯＨおよび６０ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、室温に１８時間温めた。褐色の溶液をｐＨ４にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を有機物から取り、濾過し、ＤＣＭで濯ぎ、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.93 (s, 2 H) 10.24 (s, 1 H) 11.45 (s, 1 H).  MS (m/z) 191.0 M (+1), tR = 1.07, 方法 10
【０２５８】
Ｃ．３，５−ジクロロ−４−ホルミル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
１．０３４６ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび４ｍＬのＤＭＳＯの溶液に．６１７６ｍＬの（６．５０ｍｍｏｌ）のメチル−ブロモ−アセテートを加えた。次に．５３１５ｇ（．７１０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および．１２３５ｇ（．０７１０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を加えた。室温で７２時間撹拌した。５０ｍＬの水を加え、固体を濾取し、３００ｍＬの水で濯ぎ、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (s, 3 H) 5.03 (s, 2 H) 7.27 (s, 2 H) 10.27 (s, 1 H).  MS (m/z) 263.0 M (+1), tR = 1.21, 方法 10
【０２５９】
Ｄ．２−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１０ｍＬのＤＭＳＯ中の．７８５４ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジアミノ安息香酸、１．３５８０（５．１６ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロ−４−ホルミル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルの溶液に．１２５５ｇ（．７７４ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３を少しずつ加えた。暗褐色の溶液を外気に開放して室温で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次に水、塩水で洗浄し、固体を有機層および水層両方で濾取し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 3 H) 5.06 (s, 2 H) 7.37 (s, 2 H) 7.54 - 7.96 (m, 2 H) 8.08 - 8.35 (m, 1 H) 12.79 (br. s., 1 H) 13.23 (d, J=16.42 Hz, 1 H).  MS (m/z) 395.0 M (+1), tR = 0.81, 方法 10
【０２６０】
Ｅ．（３，５−ジクロロ−４−｛６−［Ｎ’−（４−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
表題化合物を実施例１−５６の工程Ａと同様に製造した。MS (m/z) 549.0 M (+1), tR = 1.12, 方法 10
【０２６１】
Ｆ．（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
表題化合物を実施例１−５６の工程Ｂと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (s, 3 H) 5.04 (s, 2 H) 7.37 (s, 2 H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.00 - 8.09 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 2 H) 8.31 (s, 0.5 H) 8.49 (s, 0.5 H) 13.28 (d, J=11.12 Hz, 1 H).  MS (m/z) 531.0 M (+1), tR = 1.43, 方法 10
【０２６２】
Ｇ．（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノキシ）−酢酸
表題化合物を実施例１−５６の工程Ｃと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.01 (s, 2 H) 7.43 (s, 2 H) 7.83 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.90 (br. s., 1 H) 8.04 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 8.43 (br. s., 1 H) 8.61 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 13.45 (d, J=12.76 Hz, 1 H).  MS (m/z) 516.9 M (+1), tR = 1.08, 方法 10
【０２６３】
実施例１−５８
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
【化９３】
0005675359.tif 000096
Ａ．４−メトキシ−安息香酸Ｎ’−（４−アミノ−３−ニトロベンゾイル）−ヒドラジド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（３．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＢＴ（２．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３．８３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、溶液を２５℃で１０分撹拌し、次に４−メトキシ安息香酸ヒドラジド（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次にＮＥｔ３（８．３５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で一晩撹拌し、水を加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した。黄色の固体を減圧下乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：３）、表題化合物を得た。MS: m/z 331 (M+1).
【０２６４】
Ｂ．４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロフェニルアミン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−メトキシ安息香酸Ｎ’−（４−アミノ−３−ニトロベンゾイル）−ヒドラジド（７５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１．６２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で２０分マイクロ波照射した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：３）、表題化合物を黄色の固体として得た。MS: m/z 313 (M+1).
【０２６５】
Ｃ．４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
８０ｍＬのＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中の４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロフェニルアミン（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液をＰｔＯ２（１００ｍｇ）で１気圧で２−４時間で水素化した。触媒をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＨおよびＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を黄色の固体として得た。MS: m/z 283 (M+1).
【０２６６】
Ｄ．（Ｅ）−３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−アクリル酸メチルエステル
１０ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬの水中の４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（５６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−アクリル酸メチルエステル（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（実施例１−６０の工程Ｃ）の溶液にオキソン（８２４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分撹拌した。酢酸エチルを加え、次に水を加えながら撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得た。MS: m/z 481 (M+1).
【０２６７】
Ｅ．３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル
４０ｍＬのＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中の（Ｅ）−３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−アクリル酸メチルエステル（１．０ｇ）の溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）で１気圧で３時間水素化した。触媒をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＨおよびＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）、表題化合物を得た。MS: m/z 483 (M+1).
【０２６８】
Ｆ．３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの溶液に１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に得られた溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ３−４に注意深く酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を得た。MS: m/z 469.1 (M+1). H1-NMR (MeOD): δ 8.40 (s, broad, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 3H), 7.81 (s, broad, 1H), 7.16 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.15 (s, 6H).
【０２６９】
実施例１−５９
３−（４−｛６−［５−（３−クロロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
【化９４】
0005675359.tif 000097
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−アセトアミド
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（米国特許６，３９１，８６５）（１４．０ｇ．４７．３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で−７８℃でメチルリチウム／ＬｉＢｒ（４４．１ｍＬのＥｔ２Ｏ中で１．５Ｍの溶液、６６．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。撹拌５分後、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４７．３ｍＬのシクロヘキサン中で１．４Ｍの溶液、６６．２ｍｍｏｌ）を反応物溶液に−７８℃でゆっくり加えた。５分後、無水ＤＭＦ（２５．５ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次に溶液を２５℃に温めた。３０分後、反応混合物を水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を黄色の固体として得た。MS: m/z 246 (M+1).
【０２７０】
Ｂ．４−アミノ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）中の上記２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−アセトアミドの混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液に１００ｍＬの水を加え、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）、表題化合物を得た。MS: m/z 150 (M+1).
【０２７１】
Ｃ．３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−アクリル酸メチルエステル
０℃で撹拌した十分量の４２％のＨＢＦ４中の４−アミノ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４６３ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。３０分後、０℃で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、次にＰｄ（ＯＡｃ）２（２２９ｍｇ）およびアクリル酸メチル（１１５５ｍｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分加熱し、次に懸濁液をセライトを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から５：１）、表題化合物を得た。MS: m/z 219 (M+1).
【０２７２】
Ｄ．３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−アクリル酸メチルエステル（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）の混合物を１気圧で一晩水素化した。触媒をセライトを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）、表題化合物を得た。MS: m/z 221 (M+1).
【０２７３】
Ｅ．４−アミノ−３−ニトロ安息香酸ヒドラジド
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（１．６４ｇ、９ｍｍｏｌ）の懸濁液にジイソプロピルカルボジイミド（１．１３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分撹拌し、得られた黄色の溶液にヒドラジン（６００ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた橙色の懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、ＴＨＦで２回洗浄し、表題化合物を得た：MS: m/z 195.1 (M-1).
【０２７４】
Ｆ．［５−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−（３−クロロフェニル）−アミン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸ヒドラジド（３２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロイソチオシアネート（２７７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次にＥＤＣＩ（６２７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、次に水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を橙色の固体として得た。MS: m/z 330.1 (M-1).
【０２７５】
Ｇ．４−［５−（３−クロロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の［５−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−（３−クロロフェニル）−アミン（２４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（５０ｍｇ）の懸濁液を１気圧で４時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を減圧下蒸発させ、表題化合物を得た。これを直接、次の反応に使用した。
【０２７６】
Ｈ．３−（４−｛６−［５−（３−クロロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の４−［５−（３−クロロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（工程Ｄから）の溶液にＹｂ（ＯＴｆ）３（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄した。固体を溶離剤として１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MS: m/z  502.0 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 12.91 (m, 0.6H), 10.93 (s, 0.3 H), 10.48 (dd, 0.3H), 8.33 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.6H), 7.89 - 7.73 (M, 2.3H), 7.68 (d, 0.3 H), 7.59 (d, 0.4H), 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.08 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
【０２７７】
Ｉ．３−（４−｛６−［５−（３−クロロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（４−｛６−［５−（３−クロロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に１．０ＮのＮａＯＨ（１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、水を加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、１．０ＮのＨＣｌ（１．１４ｍＬ）を水相に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、得られたゴム状物をＭｅＣＮでトリチュレートし、表題化合物をベージュ色の固体として得た。MS: m/z 488.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 12.91 (s, broad, 0.6H), 12.12 (s, broad, 0.7H), 10.93 (s, 0.6 H), 8.17 - 7.95 (m, 1H), 7.90 - 7.65 (m, 3H), 7.53 (d, J = 9.47 Hz, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.10 (s, 6H).
【０２７８】
実施例１−６０
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
【化９５】
0005675359.tif 000098
Ａ．４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロフェニルアミン
表題化合物を、工程Ｆにおいて４−メトキシフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例１−５９の工程Ｅ、ＦおよびＧと同様に製造した。
【０２７９】
Ｂ．３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロフェニルアミン（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２１５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）（実施例１−６０の工程Ｄから）の混合物に水（４ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（５１１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、水酸化アンモニウムを加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤として８０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS: m/z  498.1 (M+1).
【０２８０】
Ｃ．３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
表題化合物を実施例１−５９の工程Ｉと同様に製造した。MS: m/z 482.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 13.00 (s, broad, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.09 (s, 6H).
【０２８１】
実施例１−６１
３−（４−｛６−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
【化９６】
0005675359.tif 000099
表題化合物を工程Ａにおいて４−クロロ安息香酸ヒドラジドおよび工程Ｄにおいて３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１−６０の工程Ｄ）を使用して実施例１−５８と同様に製造した。MS: m/z 473.7 (M+1). H1-NMR (MeOD):δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.16 (s, 6H).
【０２８２】
実施例１−６２
３−（４−｛５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化９７】
0005675359.tif 000100
Ａ．３−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
トルエン（５０ｍＬ）中の３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１−６０に記載のとおりに製造した、２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジオール（１．８６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して一晩還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
【０２８３】
Ｎ２保護下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（１６．８ｍＬのＴＨＦ中で１．８Ｍの溶液、３０．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、ＭｅＩ（４．２９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。溶液を−７８℃で３０分撹拌し、次に反応混合物を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−３，５−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
【０２８４】
アセトン（２０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の３−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−３，５−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（２３３ｍｇ）を加えた。懸濁液を環境温度で一晩撹拌し、懸濁液を濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステルを薄黄色の油状物として得た。
【０２８５】
表題化合物の別の合成は下記のとおりである。
Ｚｎ−Ｃｕ対を無水トルエンおよびジメチルアセトアミド（１２．５：１  ｖ／ｖ）中で室温で混合物に窒素ガスをバブリングしながら１５分激しく撹拌した。３−ヨード−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１．３５等量）をシリンジにより加え、反応混合物を１１０℃（油浴温度）で５時間窒素雰囲気下で加熱した。それを７０℃に冷却し、１．０等量の４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート、次に無水トルエン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｏｌ％）の溶液を加えた。反応物をＬＣＭＳ分析が出発トリフラートの完全な消失を示すまで同じ温度で４時間撹拌した。それを室温に冷却し、不溶性物を濾過により除去した。濾液を分液漏斗に置き、１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン／酢酸エチル）、所望の生成物を得た。LCMS: 方法 10, 保持時間 = 1.41分, (M+H)+ = 249.2.
【０２８６】
Ｂ．３−（４−｛５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
オキソン（４２０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の３−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例１−５９に記載されているとおりに製造した、３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。m/z 511.3 (MH+).
【０２８７】
Ｃ．３−（４−｛５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−（４−｛５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（３４０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、次に５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却後、混合物を３ＭのＨＣｌの添加によりｐＨ２〜３にゆっくり酸性化した。沈殿した生成物を溶液から分離した。固体を少量のＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ（塩基性）により精製し、表題化合物を固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 8.55-8.45 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.95-7.85 (m, 1 H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.15 (s, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 2.99 (s, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 1.30 (s, 6 H).  m/z 497.2 (MH+).
【０２８８】
実施例１−６３
［３−（４−｛６−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピル］−ホスホン酸
【化９８】
0005675359.tif 000101
Ａ．［（Ｅ）−３−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−フェニル）−アリル］−ホスホン酸ジエチルエステル
０℃で撹拌した十分量の４２％のＨＢＦ４中の４−アミノ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（３．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）（実施例１−６０の工程Ｂ）の懸濁液に水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．３９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。０℃で３０分後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、次にＰｄ（ＯＡｃ）２（６７７ｍｇ）およびジエチルアリルホスホネート（５．３８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分加熱し、懸濁液をセライトを介して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０：１から５：１、次に１００％のＥｔＯＡｃ）の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。MS: m/z 311 (M+1).
【０２８９】
Ｂ．［（Ｅ）−３−（４−｛６−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−アリル］−ホスホン酸ジエチルエステル
表題化合物を工程Ａにおいて４−クロロ安息香酸ヒドラジドおよび工程Ｄにおいて［（Ｅ）−３−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−フェニル）−アリル］−ホスホン酸ジエチルエステルを使用して実施例１−５９（工程Ａ−Ｅ）と同様に製造した。
【０２９０】
Ｃ．［３−（４−｛６−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピル］−ホスホン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の［（Ｅ）−３−（４−｛６−［５−（４−クロロフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−アリル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１．４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルブロマイド（１．６２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を０．７％のＮＨ４ＯＨを含む０−８０％のＭｅＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。MS: m/z 523.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 8.46 (s, 0.6H), 8.19 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.88 (s, broad, 0.4H), 7.72 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.41 (m, 2H).
【０２９１】
実施例１−６４
（３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピル）−ホスホン酸
【化９９】
0005675359.tif 000102
表題化合物を実施例１−６３（工程ＢおよびＣ）からの水素化および加水分解工程の副生成物として単離した。MS: m/z 489.1 (M+1). H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 13.06 (s, broad, 1H), 8.45 (s, broad, 0.6H), 8.28 - 8.15 (m, 2.4H), 8.01 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.94 - 7.62 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
【０２９２】
実施例１−６５
［３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピル］−ホスホン酸
【化１００】
0005675359.tif 000103
表題化合物を工程Ｄにおいて［（Ｅ）−３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−アリル］−ホスホン酸ジエチルエステル（実施例１−６３の工程Ａ）を使用して実施例１−５８と同様に製造した。MS: m/z 519.1 (M+1). H1-NMR (MeOD): δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, J = 10.23 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.18 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
【０２９３】
実施例１−６６
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
【化１０１】
0005675359.tif 000104
Ａ．４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（７９６μＬ、８３２ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９．４ｍｇ、７７μｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（１．５９ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を０−３０％のヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た。
【０２９４】
Ｂ．ベンジル４−｛（Ｅ）−２−［４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）−２，６−ジメチルフェニル］−ビニル｝−３−ニトロベンゾエート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸ベンジルエステル（２．０６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間加熱した。次にこの溶液に３−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェニル）−アクリル酸メチルエステル（１．２８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）（実施例１−６０の工程Ｃ）および炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水で１回および塩水で５回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を０−４０％のヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０２９５】
Ｃ．ベンジル２−［４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）−２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ベンジル４−｛（Ｅ）−２−［４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）−２，６−ジメチルフェニル］−ビニル｝−３−ニトロベンゾエート（１．８７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリメチル（５．０ｍＬ、５．２６ｇ、４２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣を１０−５０％のヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
【０２９６】
Ｄ．２−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）−２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
１００ｍＬの１：１の酢酸エチル／エタノール中のベンジル２−［４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）−２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（９５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（９５ｍｇ）の混合物を水素バルーン下で１８時間撹拌した。触媒をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下除去し、表題化合物を得た。MS: m/z  352.2 (M+1); 保持時間 = 1.35 分 (方法 10).
【０２９７】
Ｅ．メチル３−（４−｛６−［Ｎ’−（４−メトキシベンゾイル）−ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオネート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）−２，６−ジメチルフェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、５７０μｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８５ｍｇ、６３０μｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（１６４ｍｇ、８６０μｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０分撹拌した。次にＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−メトキシ安息香酸ヒドラジド（１０４ｍｇ、６３０μｍｏｌｓ）の溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残った物質を５０−９０％のヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
【０２９８】
Ｆ．メチル３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオネート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−（４−｛６−［Ｎ’−（４−メトキシベンゾイル）−ヒドラジノカルボニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオネート（２２０ｍｇ、４４０μｍｏｌ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（２１０ｍｇ、８８０μｍｏｌ）の混合物をマイクロ波装置で１５０℃で３０分加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣を３０−７０％のヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
【０２９９】
Ｇ．３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸
５ｍＬの２：１の水／メタノールおよび５ｍＬのＴＨＦ中のメチル３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオネート（３５ｍｇ、７３μｍｏｌ）および１ＮのＮａＯＨ（１７４μＬ、１７４μｍｏｌ）の混合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣を水と共に撹拌し、１７４μＬの１ＮのＨＣｌで中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。H1-NMR (DMSO-d6): δ ppm 12.17 (s, broad, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H). MS: m/z  468.2 (M+1); 保持時間 = 1.33 分 (方法 10). 高分解能 MS (M+H): 理論値 468.1923, 測定値 468.1918.
【０３００】
実施例１−６７
３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１０２】
0005675359.tif 000105
Ａ．３−（３，５−ジクロロ−４−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，５−ジクロロ−ヨード−ベンゼン（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｍＬ、２．５等量）、テトラブチル塩化アンモニウム水和物（５．１ｇ、１等量）、酢酸カリウム（５．４ｇ、３等量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（〜２００ｍｇ、３０ｍｏｌ％）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）中で溶液として室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空で減らし、水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、小さいシリカゲル栓で濾過した。シリカゲル栓を１０の％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで洗浄し、蒸発後、３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 6.69 (d, J=16.04 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=16.04 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.77 Hz, 2 H). 反応混合物を窒素でパージ後、エタノール（１００ｍＬ）中の３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に酸化白金（８００ｍｇ）を入れた。水素バルーンを取り付け、室温で一晩激しく撹拌した。過剰な水素の除去後、混合物をセライトパッドで濾過することにより触媒を除去し、得られた溶液を蒸発させ、３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物（３．８ｇ；９４％の単離収率）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 2.52 (s, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 7.08 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H).
【０３０１】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でｓ−ブチルリチウム（１．４Ｍのシクロヘキサン；５．７ｍＬ、２．２等量）を滴下した。得られた赤色の均一溶液を窒素下で−７８℃で１時間撹拌しながらＤＭＦ（５６０ｍＬ、２等量）を加えた。３０分後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で−７８℃でクエンチした。氷浴を除去し、反応物を室温にする。揮発性物質を真空で蒸発させ、水および酢酸エチルに分配した。合わせた酢酸エチル画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、適当にシリカゲルカラムで負荷した。クロマトグラフィー（定組成  ２０％の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）後、６００ｍｇの表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.35 - 1.44 (m, 10 H) 2.55 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 2.90 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.23 (s, 2 H) 10.45 (s, 1 H).
【０３０２】
Ｂ．４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロ−フェニルアミン
２０ｍＬのマイクロ波管に１．００ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−安息香酸Ｎ’−（４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾイル）−ヒドラジド（実施例１−２８のＡ）、１２ｍＬのＴＨＦおよび１．９９３４ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）のｂｕｒｇｅｓｓ試薬を加えた。懸濁液をマイクロ波で１５０℃に３０分置いた。橙色／黄色の懸濁液に５ｍＬのＭｅＯＨを加え、沈殿を濾過により回収し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.12 - 8.19 (m, 2.7 H) 8.25 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.77 (d, J=2.02 Hz, 1 H).  MS (m/z) 317.0 M (+1), tR = 1.33, 方法 10
【０３０３】
Ｂ．４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
２５ｍＬのｒｂｆに．４１３７ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロ−フェニルアミン、４ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）を加えた。３×真空フラッシュし、次に２ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）中のスラリーとしての．１６５５ｇのＰｔＯ２（４０重量％）を加えた。３×Ｈ２でフラッシュした。室温で１８時間撹拌した。１０ｍＬのＤＣＭおよびセライトを加え、１時間撹拌し、次にセライトパッドで濾過し、２０ｍＬのＤＣＭで濯いだ。真空で減らし、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.85 (br. s., 1.7 H) 5.31 (br. s., 1.7 H) 6.62 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.08, 1.89 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 8.02 - 8.06 (m, 2 H).  MS (m/z) 287.2 M (+1), tR = 1.18, 方法 10
【０３０４】
Ｃ．３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｍｌのシンチレーションバイアルに．３７８３ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン、．４０００ｇ（．１．３２ｍｍｏｌ）の３−（３，５−ジクロロ−４−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ａ）および６ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この暗褐色の溶液に．０３２１ｇ（．１９８ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３を加えた。外気に開放して７２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルで精製し（ＡＣＮ／ＤＣＭ、１：９から４：６）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.64 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 2.92 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.72 (d, 2 H) 7.78 (d, J=8.59 Hz, 0.5 H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 0.5 H) 8.00 - 8.09 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 2 H) 8.31 (s, 0.5 H) 8.50 (s, 0.5 H) 13.32 (d, J=11.24 Hz, 1 H).  MS (m/z) 571.1 M (+1), tR = 1.59, 方法 10
【０３０５】
Ｄ．３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
１００ｍＬのｒｂｆに．０９０ｇ（．１５７ｍｍｏｌ）の３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、数滴のアニソールおよび１，４−ジオキサン中の３ｍＬの４ＭのＨＣｌを加えた。紫色の溶液を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性ＨＰＬＣにより精製し（ＡＣＮ／．００５ｍＭのＨ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨ、２．５：７．５から８：２）、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.07 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.75 (s, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 2 H) 7.99 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.46, 1.39 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 2 H) 8.56 (br. s., 1 H).  MS (m/z) 515.0 M (+1), tR = 1.19, 方法 10
【０３０６】
実施例１−６８
３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−ｏ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１０３】
0005675359.tif 000106
Ａ．２−［４−（２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
７．６ｇの３，４−ジアミノ安息香酸を１２０ｍＬのＤＭＦ中で室温で撹拌した。それを１２．４ｇの３−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例１−６２の中間体Ａ）で処理し、次に６０ｍＬのＤＭＦ中のスラリーの１５ｇのオキソンを加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、６０ｍＬの水を加え、ｐＨ６に調節した。さらに１５０ｍＬの水を加え、得られた沈殿を濾過により回収した。回収した沈殿を水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。
【０３０７】
Ｂ．３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−ｏ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
ＥＤＣ（３８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２６８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−［４−（２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピル）−２，６−ジメチル−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６２６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および２−メチル−安息香酸ヒドラジド（２４８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下で加えた。ＬＣ／ＭＳによるカルボン酸の消失後、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、次に塩水（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１．１８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射により１５０℃に１５分加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）、次に塩水（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（１０−４５％のＡＣＮ／ＤＣＭ）、表題化合物を黄色の油状物として得た：(M+H)+ 495.3.
【０３０８】
Ｃ．３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−ｏ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−ｏ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（２８６ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．９ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）に溶解した。１ＮのＮａＯＨ（２．９ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳによるエステルの消失後、反応物を濃縮した。１ＮのＨＣｌ（５．４ｍＬ）の添加によりｐＨ１．５に酸性化した。固体を濾過により回収し、４０℃で真空オーブンで乾燥させた。固体をＤＣＭでトリチュレートし、表題化合物を白色の固体として得た：(M+H)+ 481.0.
【０３０９】
Ｄ．３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−ｏ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩
３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−ｏ−トリル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１６２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（３３７ｕＬ）を加えた。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加え、５０℃に１．５時間加熱した。懸濁液を減圧下濃縮した。残渣を水に再懸濁し、溶媒を蒸発させた。固体を４０℃で真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を黄褐色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 (s, 6 H) 2.15 (s, 6 H) 2.77 (s, 3 H) 2.86 (s, 2 H) 7.08 (s, 2 H) 7.40 - 7.55 (m, 3 H) 7.82 (br. s., 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 2 H) 8.41 (br. s., 1 H); (M+H)+ 481.3.
【０３１０】
実施例１−６９
３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１０４】
0005675359.tif 000107
Ａ．２−（４−ブロモメチル−３−ニトロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール
１００ｍＬの丸底フラスコに２．１ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の４−クロロ安息香酸ヒドラジド、３．２０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸、３．５４ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび２００ｍＬのＤＣＭを加えた。室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭの２／３を除去し、水を加え、白色の固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、３−ニトロ−４−ブロモメチル−安息香酸Ｎ’−（４−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジドを白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.99 (s, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 7.91 - 7.95 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.22 - 8.29 (m,1 H) 8.57 (dd, J=6.57, 1.77 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 10.94 (dd, J=5.18, 0.88 Hz, 1 H).  MS (m/z) 413.9 M (+1), tR = 1.28, 方法 10。５００ｍＬの丸底フラスコに４．９５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の３−ニトロ−４−ブロモメチル−安息香酸Ｎ’−（４−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジド、６．０９ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＣおよび１００ｍＬのＤＣＥを加えた。この薄黄色の溶液に６．７０ｍＬの（４８．０ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを５分にわたってゆっくり加えた。暗緑色の溶液を４０℃で３０分撹拌した。次に室温に冷却し、１８時間撹拌した。溶媒を除去し、シリカ栓で１０−３０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで精製し、表題化合物を黄色の固体として得た。MS (m/z) 350.0 M (+1), 保持時間 = 1.51, 方法 10.
【０３１１】
Ｂ．３−［４−（（Ｅ）−２−｛４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロ−フェニル｝−ビニル）−３，５−ジメチル−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中で２−（４−ブロモメチル−３−ニトロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（８９４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６５６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を合わせ、９５℃にＮ２下で４．５時間加熱した。３−（４−ホルミル−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例１−６２の中間体Ａ、６７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で６．５時間加熱を続けた。反応物を室温に冷却した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（１０−４５％のＥｔＯＡｃ／ＨＥＰ）、黄色の固体を得た：(M+H)+ 546.1.
【０３１２】
Ｃ．３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
亜リン酸トリエチル（６ｍＬ）中で３−［４−（（Ｅ）−２−｛４−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−ニトロ−フェニル｝−ビニル）−３，５−ジメチル−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（２４５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）をスラリーにし、１６０℃に２時間Ｎ２下で加熱した。反応物を減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（５−３５％のＥｔＯＡｃ／ＨＥＰ）、３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを黄色の固体として得た：(M+H)+ 514.3.
【０３１３】
Ｄ．３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸
３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（２６２ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）／１ＮのＮａＯＨ（２．６ｍＬ）に懸濁し、５０℃に３時間加熱した。ＴＨＦ（２．６ｍＬ）を加え、５０℃に１５時間加熱した。１ＮのＮａＯＨ（２．６ｍＬ）、ＴＨＦ（２．６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２２５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。エステルがＬＣ／ＭＳにより観察されなくなるまで反応物を５０℃で加熱した。反応物を減圧下濃縮した。１ＮのＨＣｌでｐＨ２に調節した。得られた沈殿を濾過により回収し、固体をＥｔ２Ｏで濯ぎ、明黄色の固体を得た：(M+H)+ 500.2.
【０３１４】
Ｅ．３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩
３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１８３ｍｇ、３６６ｕｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、１ＮのＮａＯＨ（３３６ｕＬ）をゆっくり加えた。２時間撹拌し、Ｎ２流下で溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ＤＣＭに再懸濁し、溶媒をＮ２流下で蒸発させた。得られた固体を一晩真空オーブンで４０℃で乾燥させ、３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩を黄褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (s, 6 H) 2.08 (s, 6 H) 2.67 (s, 2 H) 6.45 (br. s., 1 H) 6.98 (s, 2 H) 7.64 - 7.87 (m, 4 H) 8.08 (s, 1 H) 8.13 - 8.24 (m, 2 H) 11.69 (br. s., 1 H); (M+H)+ 500.1.
【０３１５】
実施例１−７０
３−｛４−［６−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１０５】
0005675359.tif 000108
表題化合物の製造は実施例１−６８の製造と同様である。シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドを使用した。３−｛４−［６−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩のスペクトルデータ；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.11 (s, 6 H) 1.32 - 1.61 (m, 3 H) 1.66 - 1.83 (m, 3 H) 1.90 (dt, J=13.04, 3.33 Hz, 2 H) 2.14 (s, 6 H) 2.16 - 2.26 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.03 - 3.12 (m, 1 H) 7.08 (s, 2 H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.46, 1.52 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H); (M+H)+ 473.3.
【０３１６】
実施例１−７１
３−（４−｛６−［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１０６】
0005675359.tif 000109
表題化合物の製造は実施例１−６８の製造と同様である。２−メトキシ安息香酸ヒドラジドを使用した。３−（４−｛６−［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩のスペクトルデータ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (s, 6 H) 2.07 (s, 6 H) 2.72 (s, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 6.99 (s, 2 H) 7.17 (td, J=7.55, 0.95 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.63 (ddd, J=8.65, 7.26, 1.77 Hz, 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=7.70, 1.77 Hz, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 13.20 (br. s., 1 H); (M+H)+ 497.0.
【０３１７】
実施例１−７２
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１０７】
0005675359.tif 000110
表題化合物の製造は実施例１−６８の製造と同様である。４−メトキシ−２−メチル−安息香酸ヒドラジドを使用した。３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸のナトリウム塩のスペクトルデータ；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (s, 6 H) 2.07 (s, 6 H) 2.71 (s, 5 H) 3.86 (s, 3 H) 6.95 - 7.08 (m, 4 H) 7.74 (br. s., 1 H) 7.93 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 13.13 (br. s., 1 H); (M+H)+ 511.2.
【０３１８】
本発明の特定の態様は説明の目的のために記載されているが、種々の修飾が本発明の精神および権限から逸脱されないことは理解されるべきである。
したがって、本発明は特許請求の範囲に記載されている場合を除き限定されない。