(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容されうる塩：
【化１】
0005684800.tif 000016
式中、
Ａは、一般式（ＩＩ）で表される化学部分を表し；
【化２】
0005684800.tif 000017
式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）ＣＨ２からなる群より選択され、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールまたはＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
ｎは、１または２である。
【請求項２】
化学部分Ａが、式（Ｉ）の化合物のＣ１，Ｃ２またはＣ３に化学結合を介して結合し、
ＸはＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＲ２Ｒ３ＣＨ２であり、
ｎは１または２である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、式（ＩＩＩ）を含む、請求項２に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩：
【化３】
0005684800.tif 000018
式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、または置換されていてもよいアルコキシを表し、
Ｒ１４およびＲ１５は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ヒドロキシル、および置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す。
【請求項４】
Ｒ２が、式（ＩＶ）、式（Ｖ）または式（ＶＩ）から選択される、請求項２に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩：
【化４】
0005684800.tif 000019
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、同一であるかまたは異なり、それぞれＣまたはＮを表し（ただし、それぞれの場合においてＡ、Ｄ、Ｅ、ＧまたはＪの少なくとも１つはＮである）、
Ｒ２が式（ＩＶ）の化合物から選択されるとき、ＥはさらにＯまたはＳであってもよく、
Ｒ２が式（Ｖ）の化合物から選択されるとき、ＡはさらにＯまたはＳであってもよく、
Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、あるいは、一緒になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員のヘテロ環または炭素環を形成する。
【請求項５】
Ｒ２が式（ＶＩＩ）の化合物から選択された、請求項２に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩：
【化５】
0005684800.tif 000020
式中、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、Ｒ１８およびＲ１９、またはＲ１９およびＲ２０、またはＲ２０およびＲ２１、またはＲ２１およびＲ２２の対のいずれかが、一緒になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員のヘテロ環または炭素環を形成してもよい。
【請求項６】
Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣＨ３である、請求項２に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項７】
Ｒ４は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６は置換されていてもよいアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項９】
Ａは式（ＶＩＩＩ）の化学部分である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【化６】
0005684800.tif 000021
式中、
Ｒ２は式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）の化合物から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上記で定義された通りである。
【請求項１０】
式（Ｉ）は、式（ＩＸ）、式（Ｘ）または式（ＸＩＩ）によって表される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【化７】
0005684800.tif 000022
式中、
Ａは式（ＶＩＩＩ）の化学部分であり、Ｒ３およびＲ４は請求項６および請求項７でそれぞれ定義された通りである。
【請求項１１】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−４，４−ジメチル１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−ｎ−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（４，４−ジメチル１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（４，４−ジメチル１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（４，４−ジメチル１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド
から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容されうる塩の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
カリウムチャネルの阻害を必要とする障害の予防または治療に用いるための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記障害が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症若しくは他の免疫学的障害、または不整脈である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜発明の分野＞
本発明は、カリウムチャネル阻害剤である式（Ｉ）の化合物に関する。この種の化合物は免疫修飾および、自己免疫、慢性炎症、代謝疾患などの治療のためのＫｖ１．３阻害剤として有用でありうる。また、この種の化合物は不整脈の治療または予防のためのＫｖ１．５阻害剤としても有用でありうる。上記化合物を含む薬剤組成物、並びに、自己免疫および炎症性疾患の治療や不整脈の治療におけるその用途もまた、提供される。
【背景技術】
【０００２】
＜背景＞
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重層にまたがり、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＣｌ−などの特定のイオンが通過できる水溶性の通路を提供するタンパク質である（Herbert, 1998）。カリウムチャネルは、イオンチャネルのうちで最大かつ最も多様なサブグループであり、膜電位の調節および細胞興奮性の制御において中心的な役割を担っている（Armstrong & Hille,1998）。カリウムチャネルはそのアミノ酸配列および生物物理学的特性に基づき、遺伝子ファミリー群に分類されている（命名法についてはGutman et al.,2003を参照）。
【０００３】
カリウムチャネルを調節する化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経疾患、聴覚疾患、腎疾患および代謝介在疾患などの各種の疾患領域において複数の治療用途を有している（Shieh et al.,2000;Ford et al.,2002,Xie et al,2004,Cahalan 
et al, 1997）。カリウムチャネルＫｖ１．３は、ニューロン、血球、破骨細胞、マクロファージ、上皮、並びにＴリンパ球およびＢリンパ球などの多くの組織に見られる。さらに、Ｋｖ１．３を阻害することで、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、肥満、糖尿病および炎症性腸疾患などの多くの自己免疫疾患に関与しているＴ細胞の機能が調節されることが明らかになっている（Beeton et al.,2006）。
【０００４】
自己免疫疾患のためのＫｖ１．３チャネルブロッカー
乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、ＩＢＤなどの種々の自己免疫疾患の発症における自己反応性後期メモリーＴ細胞の役割は十分に確立されている。ＴＥＭ細胞の活性化によってＫｖ１．３チャネルの発現が相当程度アップレギュレートされ、その結果、Ｋｖ１．３が細胞からのカリウム流出の主要な経路となる。よって、Ｋｖ１．３を選択的にブロックすると細胞膜の脱分極およびＣａ２＋流入が引き起こされ、サイトカイン産生並びに細胞増殖および細胞機能の阻害がもたらされる。このように、Ｋｖ１．３は自己免疫疾患の制御のための非常に興味深い新規な治療標的である。
【０００５】
Ｔ細胞および自己免疫
Ｔ細胞は、細胞介在性免疫において中心的な役割を担っているリンパ球である。Ｔ細胞の主要な形態の１つはヘルパーＴ細胞（ＴＨ）であり、このＴＨはＣＤ４＋細胞としても知られ、自己免疫疾患の進行に重要な役割を果たしている。サイトカインであるインターロイキン２（ＩＬ−２）の産生を介して、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋）として知られるＴ細胞の第２の主要なタイプを生み出すことができる。ナイーブ（不活性）なＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞は両方のタンパク質（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋）を発現し、リンパ節へ進入するための鍵としてケモカイン受容体ＣＣＲ７を用いる。リンパ節内部において、ナイーブＴ細胞は抗原と接触し、活性化プロセスを通じて、サイトカイン類を産生し増殖する「エフェクター」Ｔ細胞へと変化する。次の免疫応答が減弱すると、ほとんどのナイーブエフェクターは死滅するが、いくつかは長寿命のセントラルメモリー細胞（ＴＣＭ）へと分化する。ＴＣＭ細胞はナイーブ細胞と同様にリンパ節へ向かうのにＣＣＲ７を用い、そこで自身の同種抗原と遭遇する。抗原刺激によってＴＣＭ細胞は、サイトカイン類を産生し増殖する「ＴＣＭエフェクター」へと変化する。ＴＣＭエフェクターもまたナイーブエフェクターと同じ運命を辿り、その大多数は免疫応答が弱まった後に死滅し、さらなる抗原との接触のために長寿命の生存細胞をいくらか残すこととなる。抗原と繰り返し接触すると（自己免疫疾患または慢性感染で起こりうる）、ＴＣＭ細胞は、短寿命の、ＣＣＲ７およびＣＤ４５ＲＡを発現していない「エフェクターメモリーＴ細胞」（ＴＥＭ）へと分化し、抗原誘導活性化のためにリンパ節へ向かう必要がなくなる。ＣＤ８＋ＴＥＭ細胞の一部はＣＤ４５ＲＡを再獲得してＣＣＲ７−ＣＤ４５ＲＡ＋ＴＥＭＲＡ細胞となる。活性化によって、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の双方のＴＥＭ細胞はＴＥＭエフェクターへと変化し、これが炎症部位へと迅速に移動して大量の炎症性サイトカイン類、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）を産生する。また、ＣＤ８＋ＴＥＭエフェクターは大量のパーフォリンを有しており、よって非常に破壊的である（Wulff et al,2003,Beeton et al,2005）。
【０００６】
Ｔ細胞および自己免疫疾患におけるＫｖ１．３の機能的役割
ヒトＴ細胞は２つのＫ＋チャネル（Ｋｖ１．３およびＩＫＣａ１）を発現しており、これによって遺伝子転写、増殖およびサイトカイン分泌に必要とされる細胞質Ｃａ２＋レベルの持続的な上昇に必要なバランスのとれたカチオンの流出がもたらされる（Panyi et al,2004, Chandy et al,2004）。このＫｖ１．３チャネルおよびＩＫＣａ１（ＫＣａ３．１としても知られている）チャネルは膜電位を調節しており、Ｔリンパ球におけるＣａ２＋シグナル伝達を促進する。Ｋｖ１．３は膜の脱分極に応答して開き、静止膜電位を維持する（初期段階）。これに対し、ＩＫＣａ１は細胞質Ｃａ２＋の増加に応答して開き、膜電位を過分極させる（Beeton et al,2001）。Ｋ＋チャネルを選択的に封鎖すると膜の脱分極が起こり、これによってＣａ２＋の流入が阻害されてサイトカインの産生および細胞増殖が停止する。チャネルブロッカー毒素を用いた初期のインビトロでの研究によってＫｖ１．３チャネルがＴ細胞活性化後のサイトカインＩＬ−２の合成（遺伝子の活性化）および分泌に不可欠であることが明らかに示され（Price et al, 1989）、免疫不全における当該チャネルの阻害剤の潜在的な治療上の利用に理論的根拠が与えられている。自己免疫疾患の病態における自己反応性Ｔ細胞の役割は、動物モデルで明らかに示されている。他のいくつかの自己免疫疾患において疾患特異的な自己反応性Ｔ細胞がメモリー表現型を示すことも報告されている。自己反応性ＴＥＭ細胞も乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、ＩＢＤ、白斑、ブドウ膜炎、天疱瘡、炎症性筋疾患、橋本病および強皮症に関与しているとされている（Beeton et al,2005）。「後期の」メモリーＴ細胞およびメモリーＢ細胞は、多くの自己免疫疾患、移植拒絶反応および慢性の移植片対宿主病において疾患の進行および組織の損傷に関与しているとされている。Ｋｖ１．３チャネルの調節物質は、正常な免疫応答に悪影響を及ぼすことなく疾患誘導性のエフェクターメモリーＴ細胞およびメモリーＢ細胞の選択的なターゲティングを可能とすることができ、その結果、より一般的な免疫抑制を引き起こす物質よりも好ましい副作用プロファイルを有するものと考えられる。
【０００７】
Koo et al,1999によれば、Ｋｖ１．３ブロッカーであるマルガトキシン（ＭｇＴＸ）がインビボでの遅延型過敏症（ＤＴＨ）の応答を効果的に抑制することが観察された。また、ＭｇＴＸは感作されていない動物での初期の抗体応答を阻害する（二次的な抗体応答はＭｇＴＸの影響を受けない）ことも示されている。これらの最近の結果は、休止Ｔリンパ球ではＫｖ１．３チャネルが支配的でその機能を調節しているのに対し、ＩＫＣａ１チャネルは活性化前のＴリンパ球においてより重要であるとの考え方にも合致している。コレオリド（Correolide）（Koo et al,1999）およびＰＡＰ−１（Schmitz et al,2005）はＫｖ１．３チャネルをブロックする新規な免疫抑制剤であり、ＤＴＨモデルにおいても有効である。ＤＴＨ応答に関与する細胞構成成分は自己免疫疾患および同種移植片拒絶反応においてみられるものと類似していることから、上記の結果は新規な免疫抑制剤としてのＫｖ１．３チャネルブロッカーの開発に非常に有望である。
【０００８】
「薬剤ターゲットとしての電位依存性イオンチャネル（Voltage Gated Ion Channels as Drug Targets）」においてTriggle et alにより記載されているように、１９８０年代の初めに多くの化合物がμＭ〜ｍＭの濃度でＫｖ１．３チャネルをブロックすることが報告された。これらの化合物としては、４−アミノピリジンおよびテトラメチルアンモニウムなどの古典的なＫｖチャネル阻害剤、並びに、カルシウム活性化カリウムチャネルブロッカーであるキニンおよびセテイジル（ceteidil）、フェノチアジン抗精神病薬であるクロルプロマジンおよびトリフルオロペラジン、古典的なカルシウムチャネル阻害剤であるベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピンおよびニトレンジピン、並びにβブロッカーであるプロプラノロールなどの他の非特異的な化合物が挙げられる。
【０００９】
１９８０年代にはまた、サソリ、ヘビおよび他の海洋生物から抽出された天然産物がＫｖ１．３チャネルの強力な阻害剤であることが見出されたが、これらは主に、複数のスルフィド結合によって安定化された短ペプチド（＜７０残基）であった。これらの強力な阻害剤のうち最初のものはサソリ（Leiurus quinquestriatus hebraeus）の毒から単離され、カリブドトキシン（ＣｈＴＸ）と名付けられた（Sands et al,1989）が、他のサソリ毒のスクリーニングによってより強力なＫｖ１．３阻害毒が同定され、これらの毒としてはマルガトキシン（ＭｇＴＸ）（Garcia et al,1993）、アジトキシン−２（Garcia et al,1994）、ホンゴトキシン（Koshchak et al,1998）、ダイオウサソリ毒２（pandinus imperator toxin 2）（Ｐｉ２）（Peter et al,2001）およびオーソキラス  スクロビキュローサス（Orthochirus scrobiculosus）（ＯＳＫ１）（Mouhat et al,2005）などが挙げられる。ＯＳＫ１（最も近縁の関連チャネルに対して３００倍選択的である）を除き、サソリ毒はいずれもＫｖ１．３に対して選択的ではない。
【００１０】
これまでで最も強力で選択的なＫｖ１．３ブロッカーの１つは、イソギンチャクから抽
出された、スティコダクチラ  ヘリアンサス（stichodactyla helianthus）毒（Ｓｈｋ）である（Pennington et al,1996）が、これに関してはＫｖ１．３の封鎖を介した自己免疫疾患の治療について報告されている（US 6,077,680）。Ｓｈｋおよび、選択性プロファイルが改善されたその合成誘導体であるＳｈｋ−Ｄａｐ２２はｐＭで活性を示す（Pennington et al,1998）が、これらのペプチドはさらなる開発に対して好ましくない特性を有していることが判明した。
【００１１】
近年ではより新規で選択的な小分子であるＫｖ１．３チャネルブロッカーが自己免疫疾患の管理のために報告されている。これらの分子としては、イミノジヒドロキノリン類であるＷＩＮ１７３１７３およびＣＰ３３９８１８（Nguyen et al.,1996）、ベンズヒドリルピペリジンであるＵＫ−７８,２８２（Hanson et al.1999）、コレオリド（Felix et al.,1999）、シクロヘキシル置換ベンズアミドであるＰＡＣ（US-06194458, WO0025774）、スルファミドベンズアミドインダン（US-06083986）、ケリノン（Baell et al.,2004）、ジクロロプレニルピラゾロピリミジン（WO-00140231）およびソラレン類（Wulff et al.,1998., Vennekamp et al.,2004, Schmitz et al.,2005）が挙げられる。
【００１２】
置換アリールスルホンアミド類が、さまざまな治療分野への介入のために有用な配位子であることが広く報告されており、その治療分野は、２型糖尿病などの疾患における高血糖の治療および予防のための１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１の阻害剤（WO2004065351）から、有効な抗癌剤としての有糸分裂キネシン類の阻害剤（WO2007056078）、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症、癌および神経変性疾患の治療に有用である、因子Ｘａの阻害剤（WO96/40100）、アルツハイマー病およびβ−アミロイドの産生に起因する関連疾患を治療および予防するための有効な手段としてのＢＡＣＥ阻害剤（WO2005/030709）にまで至っている。置換アリールスルホンアミド類は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性に関連した疾患の治療または予防に有用なＬＸＲ調節剤（WO2003082205）として、およびウイルス性疾患の治療または予防、特にＣ型肝炎の治療に有用であるＬＸＲ調節剤（WO2007/110171）として特許請求もされている。
【００１３】
置換二環式第３級アリールスルホンアミド類は、特に、糖尿病などの代謝異常を予防するための、タンパク質ホスファラーゼ１（ＰＰ１）が関与するグリコーゲンの阻害剤(WO2008113760);緑内障、慢性疼痛、片頭痛、心臓障害や精神障害の治療のための、アルファ２Ｃ アドレナリン受容体の阻害剤(WO2007024944);尿路疾患から疼痛、心疾患から悪性腫瘍と糖尿病といった細胞増殖性および代謝の異常までに至るさまざまな症状の治療のための、ＫｖチャネルおよびＫｖベータサブユニットの相互作用の阻害を介したＫｖ１電位依存性カリウムチャネルの阻害剤(WO2008038053);並びに、深部静脈血栓症の治療および脳卒中のような症状における閉塞の予防についての潜在的な用途を備えた抗血栓剤(US63000342)として有用であることが報告されている。
【００１４】
この度、驚くべきことに、後述する一般式（Ｉ）の化合物がカリウムチャネルの阻害剤として機能することが見出された。これらの化合物は、カリウムチャネルＫｖ１．３を阻害し、カリウムチャネルＫｖ１．３の阻害に関連した疾患を治療するのに特に有用である。本発明はＫｖ１．３介在性の疾患の治療に限られず、上記化合物はＫｖ１．５カリウムチャネルの阻害を伴う疾患治療（例えば、心房細動の治療）にも有用である(Marban, 2002, Brendel and Peukert, 2002)。
【発明の概要】
【００１５】
＜本発明の説明＞
すなわち、一形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはこれらの製薬上許容されうる誘導体を提供する：
【００１６】
【化１】
0005684800.tif 000002
【００１７】
式中、
Ａは、一般式（ＩＩ）で表される化学部分を表し；
【００１８】
【化２】
0005684800.tif 000003
【００１９】
式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）ＣＨ２からなる群より選択され、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールまたはＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
ｎは、１または２である；
ただし、ＸがＣ（Ｒ５）（Ｒ６）ＣＨ２であるとき、ｎは１である。
【００２０】
本明細書で用いる場合、特記しない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００２１】
「置換されていてもよい」との語は、ある基が、同一であるかまたは異なる１または２以上の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。そうでないと特記しない限り、これらの置換基は、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３（好ましくは、−ＯＣＦ３）、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、アシル、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドまたはウレアから選択される。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「アルキル基」との語は通常、Ｃ１−４のアルキル基またはアルキル部分（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）などの、直鎖または分枝鎖のアルキル基または１〜６個の炭素原子（好ましくは、２、３、４または５個の炭素原子）を含有する部分である。アルキル基またはアルキル部分は、非置換であってもよいし、任意の位置で置換されていてもよい。通常、アルキル基またはアルキル部分は、非置換であるか、または１、２もしくは３個の置換基を有している。適当な置換基としては、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。アルキル部分はまた、「不飽和アルキル」部分であってもよく、これはアルキル部分が少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する。「アルケン」部分とは、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味する。「アルキン」部分とは、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」との語は、３〜１１個の炭素原子（すなわち、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子）からなる単環または二環の環または環系を意味する。当該環系は「飽和環」であってもよく、これはその環がアルケンまたはアルキン部分を含有しないことを意味する。シクロアルキル基はまた、「不飽和環」であってもよく、これは当該環系が少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含有し、かつ、当該環系が芳香族ではないことを意味する。上記シクロアルキル基は、本明細書で定義されるように、置換または非置換でありうる。上述した置換基に加えて、１または２以上の環炭素原子はまた、二重結合を介してＮＨ、ＳおよびＯから選択される基に結合してもよい。上記シクロアルキルの置換基は、追加の置換基がアルキルである場合を除き、Ｃ１−６アルキル基などの連結基を介して結合してもよい。連結基中のアルキル基の１または２以上の水素は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される部分により置換されうる。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「アリール基」との語は通常、フェニルまたはナフチルなどのＣ６−１０アリール基である。好ましいアリール基は、フェニルである。アリール基は、非置換であるか、または任意の位置で置換されうる。通常、アリール基は、１、２、３または４つの置換基を有する。適当な置換基としては、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。
【００２５】
「炭素環式」との語は、１または２以上の共有結合で閉じた環構造を含有し、かつ、当該環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である化合物を意味する。よってこの語により、炭素環式はヘテロ環と区別される。炭素環式基には、非芳香族の炭素環である「シクロアルキル基」と、芳香族の炭素環である「炭素環アリール」基との双方が含まれる。当該炭素環基は、本明細書で定義されるように、置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」または「ヘテロシクロ」との語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２以上のヘテロ原子を含む、単環または二環の環または環系を意味する。当該環または環系は、ヘテロ原子に加えて、１〜６個の炭素原子を含む。ヘテロ環基との語は、非芳香族のヘテロ環を意味する「ヘテロ脂環式」基と、芳香族のヘテロ環を意味する「ヘテロアリール」基との双方を含む。当該ヘテロ環部分は、非置換であってもよいし、本明細書で定義されるように置換されたものであってもよく、置換基は、互いに隣接するように位置するときには結合してシクロアルキルまたはヘテロ脂環式の環系（例えば、メチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシ）を形成してもよい。上記ヘテロ環の置換基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合しうる。上記ヘテロ環基はまた、窒素または硫黄が環中に存在する場合には、窒素および硫黄の酸化物をも含みうる。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」との語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２以上のヘテロ原子を含む、単環または二環の環または環系を意味する。当該環または環系は、ヘテロ原子に加えて、１〜１３個の炭素原子を含み、かつ、ヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香環を含有する。当該ヘテロアリール基はまた、窒素または硫黄が存在する場合には、窒素および硫黄の酸化物をも含みうる。単環のヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。二環のヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアゾニルなどが挙げられる。三環のヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。当該ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。置換基は、互いに隣接するように位置するときには結合してシクロアルキルまたはヘテロ脂環式の環（例えば、メチレンジオキシおよびジフルオロメチレンジオキシ）を形成してもよい。上記ヘテロアリールの置換基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合しうる。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「アリールアルキル」との語は、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−アリールの式の化学部分を意味し、これらの語は本明細書で定義されている。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリールアルキル」との語は、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−ヘテロアリールの式の化学部分を意味し、これらの語は本明細書で定義されている。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「アシル」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６である）の式の化学部分を意味する。
【００３１】
「アミジノ」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝ＮＨ）ＮＲｚＲ’ｚ（ここで、ｙは１〜６である）の式を有する化学部分を意味する。
【００３２】
「アミド」との語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｃ−アミド」基と、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｎ−アミド」基との双方を意味する。
【００３３】
「アミン」または「アミノ」との語は、式−ＮＲｚＲ’ｚの化学部分を意味する。アミンの定義にはそのＮ−オキシドも含まれるものと理解される。
【００３４】
「シアノ」基とは、式−ＣＮの化学部分を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」との語は、式−ＯＨの化学部分を意味する。
【００３６】
「ハロゲン」または「ハロ」との語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択される原子を意味する。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「アルカノイル」との語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚの式を有する化学部分を意味する。
【００３８】
「スルホン」または「スルホニル」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｚの式を有する化学部分を意味する。
【００３９】
「スルフィニル」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４０】
「スルフェニル」との語は、−ＳＲｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４１】
「スルファモイル」基は、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分
を意味する。
【００４２】
「スルホンアミド」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｓ−スルホンアミド」基と、−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｎ−スルホンアミド」基との双方を意味する。
【００４３】
「チオカルボニル」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｓ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）の式を有する化学部分を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「チオ」または「チオール」との語は、式−ＳＨの化学部分を意味する。
【００４５】
「チオアミド」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｓ）ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｃ−チオアミド」と、（ＣＨ２）ｙＮＲｚＣ（＝Ｓ）Ｒ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｎ−チオアミド」との双方を意味する（ここで、ｙは１〜６である）。
【００４６】
「ウレア」基とは、式−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲ’ｚの化学部分を意味する。
【００４７】
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４８】
好ましい実施形態において；ＸはＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）ＣＨ２である。
【００４９】
化学部分Ａは、式（Ｉ）の化合物のＣ１、Ｃ２またはＣ３に化学結合を介して結合している。好ましくは、Ｒ１が、式（ＩＩＩ）の化学部分である。
【００５０】
【化３】
0005684800.tif 000004
【００５１】
式中、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、または置換されていてもよいアルコキシを表す；
Ｒ１４およびＲ１５は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ヒドロキシル、および置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す。好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同一であるかまたは異なり、それぞれＨ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＨ３を表す。
【００５２】
Ｒ２は、式（ＩＶ）、式（Ｖ）または式（ＶＩ）から選択される。
【００５３】
【化４】
0005684800.tif 000005
【００５４】
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、同一であるかまたは異なり、それぞれＣまたはＮを表す（ただし、それぞれの場合においてＡ、Ｄ、Ｅ、ＧまたはＪの少なくとも１つはＮである）；
Ｒ２が式（ＩＶ）の化合物から選択されるとき、ＥはさらにＯまたはＳであってもよい；
Ｒ２が式（Ｖ）の化合物から選択されるとき、ＡはさらにＯまたはＳであってもよい；
式（ＩＶ）、式（Ｖ）および式（ＶＩ）の好ましい部分は、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびトリアジンである。より好ましくは、Ｒ２は、イミダゾール、ピラゾール、またはピリジンである。
【００５５】
Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、あるいは、一緒
になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員のヘテロ環または炭素環を
形成する。
【００５６】
好ましくは、Ｒ１６およびＲ１７はアルキルであり、より好ましくはＣＨ３である。
【００５７】
あるいは、Ｒ２は式（ＶＩＩ）の化合物から選択される。
【００５８】
【化５】
0005684800.tif 000006
【００５９】
式中、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、Ｒ１８およびＲ１９、またはＲ１９およびＲ２０、またはＲ２０およびＲ２１、またはＲ２１およびＲ２２の対のいずれかが、一緒になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員のヘテロ環または炭素環を形成してもよい。
【００６０】
式（ＶＩＩ）の好ましい部分としては、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、アミノフェニル、アセトアミドフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンズオキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、インドール、インダゾール、およびベンゾモルホリンが挙げられる。より好ましい（ＶＩＩ）は、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンズオキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、およびベンゾモルホリンから選択される。
【００６１】
Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であると好ましく、Ｒ３がＨであるとより好ましい。
【００６２】
Ｒ４は、好ましくは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。好ましい例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６３】
Ｒ５およびＲ６は、置換されていてもよいアルキルである。より好ましくは、Ｒ５およびＲ６はＣＨ３である。
【００６４】
より好ましい化合物はＡが式（ＶＩＩＩ）によって表されるものである；
【００６５】
【化６】
0005684800.tif 000007
【００６６】
式中、
Ｒ２は式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上記で定義された通りである。
【００６７】
最も好ましい化合物は、主要構造が式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）によって表される式（Ｉ）の化合物から選択されるものである。
【００６８】
【化７】
0005684800.tif 000008
【００６９】
式中、
Ａは式（ＶＩＩＩ）の化学部分であり、Ｒ３およびＲ４は上記で定義された通りである。
【００７０】
本発明の特に好ましい化合物としては：
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−４，４−ジメチル１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−ｎ−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（４，４−ジメチル１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（４，４−ジメチル１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（４，４−ジメチル１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド
が挙げられる。
【００７１】
本明細書で用いられる場合、製薬上許容されうる塩は、製薬上許容されうる酸または塩基を有する塩である。製薬上許容されうる酸には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸、および、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が含まれる。製薬上許容されうる塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、並びに、アルキルアミン類、アリールアルキルアミン類またはヘテロ環状アミン類などの有機塩基が含まれる。
【００７２】
本発明の化合物は、１または２以上の不斉中心を含みうる。疑いを避けるため、本明細書に記載の化学構造は、表記された化合物のすべての立体異性体（ラセミ混合物および非ラセミ混合物、並びに純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）を含むものとする。
【００７３】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は種々の症状の治療に有用である。よって、第２の形態として、本発明は、医薬として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、当該化合物は、免疫学的障害（乾癬、関節リウマチおよび多発性硬化症など）などの、カリウムチャネルの阻害を必要とする症状の予防または治療に用いられる。
【００７４】
さらに他の形態として、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ、および、１または２以上の賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬製剤を提供する。
【００７５】
本発明の組成物は、各活性成分の単回ごとの所定量を含有する単回用量の形態で提供されうる。かような単位は、化合物の５〜１００ｍｇ／日（好ましくは、５〜１５ｍｇ／日、１０〜３０ｍｇ／日、２５〜５０ｍｇ／日、４０〜８０ｍｇ／日、または６０〜１００ｍｇ／日のいずれか）を提供するように適用されうる。式Ｉの化合物については、１００〜１０００ｍｇ／日（好ましくは、１００〜４００ｍｇ／日、３００〜６００ｍｇ／日、または５００〜１０００ｍｇ／日のいずれか）の範囲の用量が提供される。かような用量は、単回の用量で、または、任意の回数の用量として提供されうる。最終的な用量は、治療される症状、投与経路、並びに患者の年齢、体重および症状に依存すると思われ、医師の裁量に委ねられるであろう。
【００７６】
本発明の組成物は、任意の投与経路（例えば、経口（口腔内もしくは舌下など）、直腸、鼻、局所（口腔内、舌下もしくは経皮など）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内など）の経路）による投与に適合しうる。かような製剤は、薬学の技術分野において公知の任意の手法により、例えば、活性成分を担体または賦形剤と組み合わせることにより、調製されうる。
【００７７】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用のフォームもしくはホイップ；または、水中油型の液状乳剤もしくは油中水型の液状乳剤といった個別の単位として提供されうる。
【００７８】
経皮投与に適した医薬製剤は、所定の期間にわたって、受容者の表皮に直接接触したままとされることを予定された個別のパッチとして提供されうる。例えば、活性成分はPharmaceutical Research,3(6),318(1986)に一般的に記載されたイオントフォレシスによって当該パッチから送達されうる。
【００７９】
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化されうる。
【００８０】
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）へ投与するためには、製剤は好ましくは局所の軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏として製剤化される場合には、活性成分はパラフィン性または水混和性の軟膏基材とともに用いられうる。あるいは、活性成分は水中油型のクリーム基材または油中水型の基材を用いてクリーム中に製剤化されてもよい。
【００８１】
眼への局所投与に適した医薬製剤としては点眼剤が挙げられ、この場合に活性成分は、適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
【００８２】
口中への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ、トローチ、および洗口剤が挙げられる。
【００８３】
直腸投与に適した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されうる。
【００８４】
担体が固体である場合の鼻投与に適した医薬製剤としては、嗅ぐようにして服用される（すなわち、鼻に近づけて保持された粗粉末の容器からの鼻道を通した迅速な吸入による）、例えば２０〜５００ミクロンの粒子径を有する粗粉末が挙げられる。経鼻スプレーまたは経鼻ドロップとして投与するための、担体が液体である場合の適当な剤形としては、活性成分の水性または油性の溶液が挙げられる。
【００８５】
吸入による投与に適した医薬製剤としては、種々のタイプの定量加圧式エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を用いることで生成しうる微粒子の粉末または霧が挙げられる。
【００８６】
経膣投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーの製剤として提供されうる。
【００８７】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および、製剤を予定された受容者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性または非水性の滅菌注射液；並びに、懸濁化剤および増粘剤を含有してもよい水性または非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。上記製剤は、単回用量または複数回用量の容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）中で提供されることができ、滅菌された液状の担体（例えば、注射用水）を使用直前に添加するのみでよい凍結乾燥条件下で貯蔵されうる。即席注射用の溶液および懸濁液は、滅菌された粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
【００８８】
好ましい単回用量製剤は、活性成分の１日量または本明細書において上述したそれ未満の量を含有するもの、あるいはその適当な画分である。
【００８９】
特に上述した成分の他にも、製剤は、当該製剤のタイプに関する技術分野において従来用いられている他の剤をも含みうるものと理解されるべきである。例えば、経口投与に適した製剤は着香剤を含みうる。
【００９０】
本発明の組成物は、カリウムチャネルの阻害を必要とする症状の治療に（例えば、免疫学的障害の治療に）用いられうる。よって、さらに他の形態として、本発明は、以下のものを提供する：
（ｉ）本発明の化合物または医薬組成物の少なくとも１つの有効量を患者に投与することを含む、カリウムチャネルの阻害を必要とする障害（例えば、免疫学的障害）を治療または予防する方法。
および
（ｉｉ）カリウムチャネルの阻害に用いるための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
【００９１】
特に、上記医薬は、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、他の免疫学的障害である および不整脈の治療または予防に用いられる。
【００９２】
＜方法＞
式（Ｉ）の化合物は、公知の経路（例えば、以下のスキーム１〜４に示すもの）により調製されうる。
【００９３】
【化８】
0005684800.tif 000009
【００９４】
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４はＨ、アルキルまたは置換されていてもよいアルキルであり、ＸはＣ＝ＯまたはＣＨ２またはＣ（Ｒ５）（Ｒ６）ＣＨ２であり、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは上記で定義されたものである）は、式(XIII)のスルホンアミド（ここで、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記で定義されたものである）から、例えば炭酸セシウムのような塩基およびテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような溶媒の存在下、室温から還流温度までの温度範囲で、式Ｒ１−Ｙ（ここで、Ｒ１は上記で定義されたものであり、ＹはＣｌまたはＢｒである）で示される求電子試薬との反応といった常法を用いて、スキーム１に示されるように調製されうる。また、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上記で定義された式（Ｉ）の化合物は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上記で定義された式(XII)のアミンから、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムといった塩基、およびテトラヒドロラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンといった溶媒の存在下、室温から還流温度までの温度範囲で、Ｒ２が上記で定義された式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌを有する塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応といった常法により調製されうる。Ｒ４がＨである式（Ｉ）の化合物が、式Ｒ４−Ｙ（ここで、Ｒ４がアルキルまたは置換されていてもよいアルキルであり、ＹがＣｌまたはＢｒであると定義されている）の化合物と反応させることにより、Ｒ４がアルキルまたは置換されていてもよいアルキルである式（Ｉ）の化合物に変換されうることは明らかであり、当業者により理解される。一般的に、この反応は、例えば水素化ナトリウムといった強塩基、およびテトラヒドロランまたはジメチルホルムアミドといった溶媒の存在下、室温から還流温度までの温度範囲で、マイクロ波または通常の加熱によって行われる。
【００９５】
Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上記で定義された式(XIII)の化合物は、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上記で定義された式(XIV)の化合物から、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンといった塩基、並びにジクロロメタン、テトラヒドロランおよびアセトニトリルといった溶媒の存在下、室温から還流温度までの温度範囲で、Ｒ２が上記で定義された式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌを有する塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応といった常法により調製されうる。
【００９６】
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上記で定義された式(XII)化合物は、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンといった塩基、並びにジクロロメタン、テトラヒドロランおよびアセトニトリルといった溶媒の存在下、室温から還流温度までの温度範囲で、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上記で定義された式(XIV)の化合物から、式Ｒ１−Ｙ（ここで、Ｒ１は上記で定義されたものであり、ＹはＣｌまたはＢｒである）を有する求電子試薬との反応によるアルキル化反応といった常法によって調製されうる。また、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上記で定義された式(XII)の化合物は、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤、並びにジクロロメタン、テトラヒドロランおよびアセトニトリルといった溶媒の存在下、室温で、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびが上記で定義された式(XIV)の化合物から、Ｒ１が上記で定義された式Ｒ１Ｃ＝Ｏのアルデヒドとの反応による還元的アミノ化反応といった常法により調製されうる。また、Ｒ４がＨであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびｎが上記で定義された式(XII)の化合物は、例えば炭酸カリウムといった塩基の存在下、マイクロ波または通常の加熱による高温下で、Ｘ、Ｒ３およびｎが上記で定義された式(XVI)の化合物から、Ｒ１が上記で定義された式Ｒ１ＮＨ２で示される一級アミンを用いて、アミドなどの電子溜め（electron sink）を有するフッ素化アリール系の求核置換反応（ＳｎＡｒ）といった常法により調製されうる。
【００９７】
ＸがＣＨ２、ｎが２、そしてＲ３が上記で定義された式(XVI)の化合物は、式(XVII)（ここで、ＸはＣＨ２、ｎは１、そしてＲ３は上記で定義されたものである）の化合物からシュミット（Schmidt）反応の条件を用いて調製されうるものであり、通常、インダノン(XVII)はジクロロメタンなどの溶媒中、室温以下で、メタンスルホン酸およびアジ化ナトリウムと反応する。フッ素置換されたインダノン(XVII)は、公知のものであり、市販されている。
【００９８】
Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上記で定義された式(XIV)の化合物は、ジメチルホルムアミドまたはエタノールといった適当な溶媒中、室温で、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上記で定義された式（ＸＶ）の化合物から、例えばパラジウム／炭素（１０％ｗｔ）およびギ酸アンモニウムまたは塩化スズ（ＩＩ）などの還元剤を用いた還元反応といった常法によって調製されうる。
【００９９】
Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上記で定義された式(XV)の化合物は、以下のスキーム２〜４に記載された標準的な経路によって調製されうる。
【０１００】
【化９】
0005684800.tif 000010
【０１０１】
Ｒ３、Ｒ４が上記で定義された式(XV)の化合物は、例えば、テトラヒドロランなどの溶媒中、室温で、式(XVIII)（ここで、YはBr、Clまたは任意の適当な脱離基であり、そしてＲ３は上記で定義されたものである）の化合物から、Ｒ４が上記で定義された式Ｒ４ＮＨ２の一級アミンとの反応といった常法を用いて、スキーム２に示されるように調製されうる。
【０１０２】
Ｒ３およびＹが上記で定義された式(XVIII)の化合物は、例えばＡＢＣＮまたはＡＩＢＮなどのラジカル開始剤の存在下、四塩化炭素等の溶媒中、室温で、Ｒ３が上記で定義された式（ＸＩＸ）の化合物から、ＹがＢｒまたはＣｌである式(XX)のハロ−スクシンアミドを用いたハロゲン化反応といった常法を用いて調製されうる。
【０１０３】
Ｒ３が上記で定義された式(XIX)の化合物は、例えば触媒量の硫酸の存在下、還流温度で、Ｒ３が上記で定義された式(XXI)の化合物から、メタノールを用いたエステル化反応といった常法により調製されうる。
【０１０４】
Ｒ３が上記で定義された式(XXI)の化合物は、市販または常法により調製されうる公知の化合物である。
【０１０５】
【化１０】
0005684800.tif 000011
【０１０６】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が上記で定義された式(XV)の化合物は、アセトニトリルおよび水の混合溶媒中、０℃〜室温までの温度範囲で、式(XXII)（ここで、Ｒ４は、例えばｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）のような保護基であり、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は上記で定義されたものである）の化合物から、例えば硝酸アンモニウムセリウムのような脱保護材を用いた常法によって、スキーム３に示されるように調製されうる。
【０１０７】
式(XXII)（ここで、Ｒ４は例えばＰＭＢなどの保護基であるか、または上記で定義されたものであり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたものである）の化合物は、テトラエチルアンモニウムクロリド、ギ酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、高温で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が上記で定義された式(XXIII)の化合物から、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）を用いて行う分子内のパラジウム触媒カップリング反応といった常法によって調製されうる。
【０１０８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が上記で定義された式(XXIII)の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−７８℃〜０℃の温度範囲で、Ｒ３およびＲ４が上記で定義された式(XXIV)の化合物から、例えば式(XXV)（ここで、Ｒ５およびＲ６が上記で定義されたものであり、ＹがＣｌまたはＢｒである）の求電子試薬との反応といった常法により調製されうる。
【０１０９】
Ｒ３およびＲ４が上記で定義された式(XXIV)の化合物は、Ｒ３が上記で定義された式(XXVI)の化合物と、Ｒ４がｐ−メトキシベンジルまたは上記で定義されたものである式Ｒ４ＮＨ２の一級アミンから調製されうる。一般的に、この反応は、テトラヒドロラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドといった溶媒中、室温から還流温度までの温度範囲で行われる反応といった常法を利用し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）といったカップリング剤を用いて行われる。
【０１１０】
式(XXVI)の化合物は、市販または常法により調製されうる公知の化合物である。
【０１１１】
【化１１】
0005684800.tif 000012
【０１１２】
Ｒ３およびＲ４が上記で定義された式（ＸＶ）の化合物は、Ｒ３が上記で定義された式(XXVII)の化合物、およびＲ４が上記で定義された式Ｒ４−ＯＨのアルコールから、光延(Mitsnobu)反応の条件を用いて、スキーム４に示されるように調製されうるものであり、一般的に、この反応は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）といったアゾジカルボン酸の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、室温で行われる。また、Ｒ３およびＲ４が上記で定義された式(XV)の化合物は、Ｒ３が上記で定義された式(XXVIII)の化合物およびＲ４が上記で定義された式Ｒ４−ＮＨ２の一級アミンからもまた調製されうる。
【０１１３】
式(XXVII)および式(XXVIII)の化合物は、市販または常法により調製されうる公知の化合物である。
【実施例】
【０１１４】
＜実験＞
ＨＰＬＣ分析は、１以上の以下の方法を用いて実施した：
溶媒:[MeCN-0.05% HCO2H : H2O-0.1% HCO2H], 10-95%勾配 3分, 95% 2.5分;カラム:フェノメネックス  ジェミニ（Phenomenex Gemini）50x4.6 mm i.d., C18逆相;流速:0.75mL/分（別途記載のない場合）
溶媒:[MeCN-H2O/0.01% HCO2H], 5-95%勾配 5分, 95% 3分;カラム:フェノメネックス  ジェミニ（Phenomenex Gemini）50x4.6 mm i.d., C18逆相;流速:1.5mL/分（別途記載のない場合）
溶媒:[MeCN-H2O/0.1% HCO2H], 5-95%勾配 3.5分, 95% 2分;カラム:フェノメネックス  ジェミニ（Phenomenex Gemini）50x3 mm i.d., C18逆相;流速: 1mL/分(別途記載のない場合)
溶媒:[MeCN-H2O/0.1% HCO2H], 5-95%勾配 6分, 95% 3分;カラム:フェノメネックス  ジェミニ（Phenomenex Gemini）50x4.6 mm i.d., C18 逆相;流速:1mL/分（別途記載のない場合）
分取ＨＰＬＣによる精製には、以下の方法を用いた：
溶媒:[MeCN-0.05% HCO2H:H2O-0.1% HCO2H], 5-95%勾配 12分, 95% 3分;ウォーターズ  エックス−ブリッジ（Waters X-Bridge）100x19 mm i.d., C18逆相;流速:16mL/分（別途記載のない場合）
実施例１）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド（方法Ａ）
ｉ）２−メチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
濃硫酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中、還流温度で１５時間、２−メチル−４−ニトロ安息香酸（２．００ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）を撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水およびジクロロメタンで分離し、有機層を分離した。ジクロロメタンで水層を抽出し（３回）、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて標記化合物を淡黄色固体として得た（１．８９ｇ，９６％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．３９分。
【０１１５】
上記の方法に従って、適切な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した：
２−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ｉｉ）２−ブロモメチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２−メチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２ｇ，１０．２５ｍｍｏｌ）およびＡＢＣＮ（６２６ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（８０ｍＬ）を撹拌しながら、室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１８ｇ，１２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で２時間加熱し、その後、室温まで冷却して１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をシリカパッドで濾過した（ジクロロメタンで溶離させた）。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物を黄色固体として得た（２．７０ｇ，９６％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．４９分。マススペクトル (ES+) m/z 256 (M+H)。
【０１１６】
上記の方法に従って、適切な出発物質または市販の原料を用いて、以下の化合物を合成した；
２−ブロモメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２−ブロモメチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ｉｉｉ）２−エチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−ブロモメチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）をエチルアミン（３０ｍＬ，２．０ＭのＴＨＦ溶液）中、室温で撹拌した。反応混合物を３時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗残渣をジエチルエーテルで混練した。得られたオレンジ色の固体を濾過し、減圧オーブン（４０℃）で乾燥させて、標記化合物を得た（６３４ｍｇ，８５％）。ＨＰＬＣ保持時間  ３．５６分。マススペクトル (ES+) m/z 207 (M+H)。
【０１１７】
上記の方法に従って、適切な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した；
２−エチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−エチル−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ｉｖ）５−アミノ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−エチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（６３４ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（９４９ｍｇ，１５．３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、パラジウム／炭素（１０％ｗｔ）（６３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を還流温度で１時間加熱し、その後、冷却してセライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をフラッシュカラム（５％メタノールを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を淡黄色油状物として得た（５３０ｍｇ，９８％）。ＨＰＬＣ保持時間  ０．９５分。マススペクトル (ES+) m/z 177 (M+H)。
【０１１８】
上記の方法に従って、適切な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した；
６−アミノ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
４−アミノ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ｖ）５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
５−アミノ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５４０ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ），４−クロロベンズアルデヒド（８５４ｍｇ，６．１０ｍｍｏｌ）および酢酸（１８３μＬ，３．０５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１２ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２８ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水を添加してクエンチした。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラム（０〜２０％の酢酸エチルを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を淡褐色固体として得た（１４８ｍｇ，１６％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．２３分。マススペクトル (ES+) m/z 301 (M+H)。
【０１１９】
上記の方法に従って、適切な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した;
６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ｖｉ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（４０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２３μＭ，０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（５２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中、０．５時間１５０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、分取用ＨＰＬＣで精製して（方法Ｂ）、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１７ｍｇ，２５％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．００分。マススペクトル (ES+) m/z 445 (M+H)。
【０１２０】
適当な出発物質を用いて、実施例１で記載された方法Ａによって調製された他の化合物を表１に示す。
【０１２１】
実施例２）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド（方法Ｂ）
ｉ）７−ベンジルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５００ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ），４−クロロベンズアルデヒド（４３１ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）および酢酸（１８３μＬ，３．０８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２９ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水を添加してクエンチした。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラム（５０％酢酸エチルを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を淡黄固体として得た（２８７ｍｇ，１６％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．０９分。マススペクトル (ES+) m/z 287 (M+H)。
【０１２２】
ｉｉ）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
７−ベンジルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（６３μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（１３８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラム（５０％酢酸エチルを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を無職個体として得た（６３ｍｇ，４１％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．１６分。マススペクトル (ES+) m/z 431 (M+H)。
【０１２３】
上記の方法に従って、適切な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
ｉｉｉ）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド（２０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードエタン（８μＬ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中、０．５時間１１０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製し、標記化合物を無色固体として得た（５ｍｇ，２４％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．３４分。マススペクトル (ES+) m/z 459 (M+H)。
【０１２４】
適当な出発物質を用いて、実施例２で記載された方法Ｂによって調製された他の化合物を表１に示す。
【０１２５】
実施例３）Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド（方法Ｂ）
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中、窒素下、０℃で撹拌した。水素化ナトリウム（８．８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。２−（２−ブロモエトキシテトラヒドロピラン）（３３μＬ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製した。残渣をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、２ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間、出発物質がＴＬＣ（酢酸エチル）で観測されなくなるまで撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取用ＴＬＣ（酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミドを無色油状物として得た（収量１１．７ｍｇ）。LCMS:ES+;4.28分;496;
適当な出発物質を用いて、実施例２ａで記載された方法Ｂによって調製された他の化合物を表１に示す。
【０１２６】
実施例４）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド（方法Ｃ）
ｉ）６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−フルオロ−１−インダノン（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（６ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、反応温度が２１〜２６℃の間になるように維持してアジ化ナトリウム（１．３０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌して、その後氷冷し、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性とした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラム（５０％酢酸エチルを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を淡褐色固体として得た（１．０ｇ，６１％）。ＨＰＬＣ保持時間  ３．１８分。マススペクトル (ES+) m/z 166 (M+H)。
【０１２７】
ｉｉ）６−ベンジルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５０ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（１．５ｍＬ）溶液を、１８０℃でマイクロ波中、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で分離した。有機層を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標記化合物を無色固体として得た（８０ｍｇ，１８％）。ＨＰＬＣ保持時間  ３．８１分。マススペクトル (ES+) m/z 253 (M+H)。
【０１２８】
iii)1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホン酸ベンジル-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミド
６−ベンジルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３１μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（７０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中、０．５時間、１５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣を分取用ＴＬＣ（５％メタノールを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を黄色固体として得た（１０ｍｇ，１４％）。ＨＰＬＣ保持時間  ３．８３分。マススペクトル (ES+) m/z 397 (M+H)。
【０１２９】
ｖｉ）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル（２−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド（９ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁液を２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液に、ヨードエタン（２μＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中、０．５時間、１１０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製し、標記化合物を無色固体として得た（４ｍｇ，２４％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．１４分。マススペクトル (ES+) m/z 425 (M+H)。
【０１３０】
適当な出発物質を用いて、実施例４で記載された方法Ｃによって調製された他の化合物を表１に示す。
【０１３１】
実施例５）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−４，４−ジメチル１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド（方法Ｄ）
ｉ）２−ブロモ−Ｎ−エチル−５−ニトロ−ベンズアミド
ＨＡＴＵ（５０１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ），２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（３２５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６４２μＬ，３．９０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、室温でエチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液を７２５μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をフラッシュカラム（２０％酢酸エチルを含む石油エーテル）で精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た（１５５ｍｇ，４３％）。ＨＰＬＣ保持時間  ３．７２分。マススペクトル (ES+) m/z 273 (M+H)。
【０１３２】
上記の方法に従って、適切な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した；
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ｉｉ）２−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド
２−ブロモ−Ｎ−エチル−５−ニトロ−ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、−７８℃で水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁液を４４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を０．２５時間撹拌し、その後、昇温して０℃とした。その後、３−ブロモ−２−メチルプロパン（１１１μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに時間、０℃で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水および酢酸エチルで分離した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、標記化合物を無色固体として得た（１５０ｍｇ，８４％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．４６分。マススペクトル (ES+) m/z 327 (M+H)。
【０１３３】
上記の方法に従って、適切な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した；
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ｉｉｉ）２−エチル−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ），テトラエチルアンモニウムクロリド（８４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ），ギ酸ナトリウム（３４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた残渣をフラッシュカラム（２０％酢酸エチルを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を黄色固体として得た（１１０ｍｇ，９６％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．２１分。マススペクトル (ES+) m/z 249 (M+H)。
【０１３４】
上記の方法に従って、適切な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した；
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ｉｖ）７−アミノ−２−エチル−４，４−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−エチル−４，４−ジメチル７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１３７ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を撹拌しながら、パラジウム／炭素（１０％ｗｔ）（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた懸濁液を還流温度で１時間加熱し、その後、冷却してセライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をフラッシュカラム（６０％酢酸エチルを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ，９８％）。ＨＰＬＣ保持時間  ２．９９分。マススペクトル (ES+) m/z 219 (M+H)。
【０１３５】
ｖ）７−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−エチル−４，４−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
７−アミノ−２−エチル−４，４−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ），４−クロロベンズアルデヒド（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸（１１μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水を添加してクエンチした。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取用ＴＬＣ（２０％酢酸エチルを含む石油エーテル）で精製し、標記化合物を無色固体として得た（２０ｍｇ，３２％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．７８分。マススペクトル (ES+) m/z 343 (M+H)。
【０１３６】
ｖｉ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−エチル−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
７−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−エチル−４，４−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびピリジン（９μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、０．５時間、１５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣を分取用ＴＬＣ（５％メタノールを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を無色固体として得た（５ｍｇ，２１％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．４２分。マススペクトル (ES+) m/z 487 (M+H)。
【０１３７】
実施例６）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（４，４−ジメチル１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド（方法Ｅ）
ｉ）２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジジメチル７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例４（方法Ｄ）のステップｉｉｉにしたがって合成した。
【０１３８】
ｉｉ）４，４−ジメチル７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．２ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）および硝酸アンモニウムセリウム（５．７８ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで昇温させてさらに１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、その後、乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラム（１５％酢酸エチルを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を得た（３００ｍｇ，３９％）。ＨＰＬＣ保持時間  ３．７１分。マススペクトル (ES+) m/z 221 (M+H)。
【０１３９】
ｉｖ）７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４，４−ジメチル７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３５０ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、室温でパラジウム／炭素（１０％ｗｔ）（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた懸濁液を還流温度で１時間加熱した後、冷却してセライトパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をフラッシュカラム（５％メタノールを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た（２１０ｍｇ，９８％）。ＨＰＬＣ保持時間  １．００分。マススペクトル (ES+) m/z 191 (M+H)。
【０１４０】
ｖ）７−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
７−アミノ−４，４−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ），４−クロロベンズアルデヒド（３２４ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）および酢酸（６９μＬ，１．１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８００ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水を添加してクエンチした。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラム（２０％酢酸エチルを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を淡褐色固体として得た（１４０ｍｇ，３９％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．４０分。マススペクトル (ES+) m/z 315 (M+H)。
【０１４１】
ｖｉ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−アミド
７−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−４，４−ジメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（２５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中、０．５時間、１５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標記化合物を無色固体として得た（１５ｍｇ，２１％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．０７分。マススペクトル (ES+) m/z 459 (M+H)。
【０１４２】
適当な出発物質を用いて、実施例６で記載された方法Ｅによって調製された他の化合物を表１に示す。
【０１４３】
実施例７）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド（方法Ｆ）
ｉ）２−イソプロピル−５−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン
４−ニトロフタルイミド（２．０ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（１１．４５ｍｍｏｌ，２．９９ｇ）およびイソ−プロパノール（１１．４５ｍｍｏｌ，０．７３ｍＬ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（２．３７ｇ，１１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラム（３０％酢酸エチルを含む石油エーテル）で精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た（１．２７ｇ，５２％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．６０分。マススペクトル (ES+) m/z 235 (M+H)。
【０１４４】
ｉｉ）５−アミノ−２−イソプロピル−イソインドール−１，３−ジオン
２−イソプロピル−５−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン（１．２０ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）無水物（３．４７ｇ，１５．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、６０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１９３ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた溶液を２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍの水酸化ナトリウムを用いて塩基性とした。水層をジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬで３回）、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製し、標記化合物を黄色固体として得た（５１２ｍｇ，４９％）。ＨＰＬＣ保持時間  ７．２分。マススペクトル (ES+) m/z 205 (M+H)。
【０１４５】
ｉｉｉ）５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−イソプロピル−イソインドール−１，３−ジオン
５−アミノ−２−イソプロピル−イソインドール−１，３−ジオン（０．５０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ），４−クロロベンズアルデヒド（０．３７ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）および酢酸（１６０μＬ，２．６９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０３ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水を添加してクエンチした。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラム（５％メタノールを含むジクロロメタン）で精製し、標記化合物を淡褐色固体として得た（１６０ｍｇ，２０％）。ＨＰＬＣ保持時間  ４．８６分。マススペクトル (ES+) m/z 329 (M+H)。
【０１４６】
ｉｖ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−イソプロピル−イソインドール−１，３−ジオン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３６μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製し、標記化合物を無色固体として得た（５ｍｇ，７％）。ＨＰＬＣ保持時間  ８．１４分。マススペクトル (ES+) m/z 473 (M+H)。
【０１４７】
【表１−１】
0005684800.tif 000013
【０１４８】
【表１−２】
0005684800.tif 000014
【０１４９】
【表１−３】
0005684800.tif 000015
【０１５０】
参照文献
Herbert, “General principles of the structure of ion channels”, Am. J. Med, 104, 87-98, 1998.
Armstrong & Hille, “Voltage-gated ion channels and electrical excitability”, Neuron, 20, 371-380, 1998.
Gutman GA et al., “International Union of Pharmacology. XLI. Compendium of voltage-gated ion channels: potassium channels”. Pharmacol Rev.  Dec; 55(4):583-6, 2003.
Shieh et al., “Potassium Channels: Molecular Defects, Diseases, and Therapeutic Opportunities”, Pharmacol Rev, 52(4), 557-594, 2000.
Ford et al., “Potassium Channels: Gene Family, Therapeutic Relevance, High-Throughput Screening Technologies and Drug Discovery”, Prog Drug Res, 58, 133-168, 2002. 
Xie M et al., “Ion Channel Drug Discovery Expands into New Disease Areas”, Current Drug Discovery, 31-33, 2004.
Cahalan MD & Chandy KG, “Ion Channels in the Immune System as Targets for Immunosuppression”, Current Opinion in Biotechnology, 8, 749-756, 1997. 
Beeton et al., “Kv1.3 channels are a therapeutic target for T cell-mediated autoimmune diseases”, Proceeds of the National Academy of Sciences, 46, 103, 17414-17419, 2006
Wulff H, Beeton C, Chandy KG: Potassium channels as therapeutic targets for autoimmune disorders. (2003) Curr. Opin. Drug Dis. 6(5):640-647
Beeton C, Pennington MW, Wulff H, Singh S, Nugent D, Crossley G, Khaytin I, Calabresi PA, Chen CY, Gutman GA, Chandy KG. Targeting effector memory T cells with a selective peptide inhibitor of Kv1.3 channels for therapy of autoimmune diseases. (2005) Mol Pharmacol. 67(4):1369-81.
Panyi G, Varga Z, Gaspar R. Abstract      Ion channels and lymphocyte activation. (2004) Immunology Lett. 92:55-66.
Chandy KG, Wulff H, Beeton C, Pennington M, Gutman G, Cahalan M: K+ channels as targets for specific immunomodulation. TIPS. (2004) 25(5):280-289
Beeton C, Barbaria J, Giraud P, Devaux J, Benoliel A, Gola M, Sabatier JM, Bernard D, Crest M, Beraud E: Selective blocking of voltage-gated K+ channel improves experimental autoimmune encephalomyelitis and inhibits T cell activation. (2001) J. Immunol. 166:936-944
Price MJ, Lee SC, Deutsch C: Charybdotoxin inhibits proliferation and interleukin-2 production of human peripheral blood lymphocytes. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. 86:10171-10175
Koo GC, Blake JT, Shah K, Staruch MJ, Dumont F,  Wunderler DL, Sanchez M, McManus OB, Sirontina-Meisher A, Fischer P, Boltz RC, Goetz MA, Baker R, Bao J, Kayser F, Rupprecht KM, Parsons WH, Tong X, Ita IE, Pivnichny J, Vincent S, Cunningham P, Hora D, Feeney W, Kaczorowski G, Springer MS: Correolide and derivatives are novel immunosuppressants blocking the lymphocyte Kv1.3 potassium channels. (1999) Cell. Immunol., 197:99-107 
Schmitz A, Sankaranarayanan A, Azam P, Schmidt-Lassen K, Homerick D, Hansel W, Wulff H: Design of PAP-1, a selective small molecule Kv1.3 blocker, for the suppression of effector memory cells in autoimmune diseases. (2005) Mol. Pharmacol., 68:1254-1270
Triggle D.J, Gopalakkrishnan M, Rampe D, Zheng W: Voltage gated Ion channels as Drug Targets, Wiley, 2005)
Sands et al,: Charabydotoxin blocks voltage-gated K+ channels in human and murine T lymphocytes.   J. Gen- Physiol. 1989, 93, 10061-1074.
Garcia et al,  Purification, characterisation and biosynthesis of margatoxin, a component of Centruroides maragritatus venom that selectively inhibits voltage-gated potassium channels,  J. Biol. Chem. 1993, 268, 18866-1887 
Garcia et al,: Purification and characterisation of three inhibitors of voltage dependent K+channels from Leiurus quinquesttriatus var. hebraeus. Biochemistry, 1994, 33, 6834-6839
Koshchak et al., Subunit composition of brain voltage-gated potassium channels determined by hongotoxin-1, a novel peptide derived from Centruroides limbatus venom. J. Biol. Chem. 1998, 273, 2639-2644.
Peter et al, Effect of toxins Pi2 and Pi3 on human T Lymphocyte kv1.3 channels: the role of Glu7 and Lys24.  J. Membr. Biol. 2001, 179, 13-25
Mouhat et al, K+ channel types targeted by synthetic OSK1, a toxin from Orthochirus scrobiculosus scorpion venom   Biochem. J. 2005, 385, 95-104
Pennington et al, Identification of there separate binding sites on Shk toxin, a potent inhibitor of voltage dependent potassium channels in human T-lymphocytes and rat brain. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 219, 696-701
Pennington et al,  ShK-Dap22, a potent Kv1.3-specific immunosuppressive  polypeptide. J. Biol. Chem. 1998, 273, 32697-35707
Nguyen A et al., “Novel Nonpeptide Agents Potently Block the C-Type Inactivated Conformation of Kv1.3 and Suppress T Cell Activation”, Mol. Pharmacol., 50, 1672-1679, 1996.
Hanson DC et al., “UK-78,282, a Novel Piperidine Compound That Potently Blocks the Kv1.3 Voltage-Gated Potassium Channel and Inhibits Human T Cell Activation”, Br. J. Pharmacol., 126, 1707-1716, 1999.
Felix JP et al., “Identification and Biochemical Characterization of a Novel Norterpene Inhibitor of the Human Lymphocyte Voltage-Gated Potassium Channel, Kv1.3”, Biochemistry, 38 (16), 4922-4930, 1999. 
Baell JB et al., “Khellinone Derivatives as Blockers of he Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.3: Synthesis and Immunosuppressive Activity” J. Med. Chem., 47, 2326-2336, 2004. 
Wulff H et al., “Alkoxypsoralens, Novel Nonpeptide Blockers of Shaker-Type K+ Channels: Synthesis and Photoreactivity”, J. Med. Chem., 41, 4542-4549, 1998.
Vennekamp J, Wulff H, Beeton C, Calabresi PA, Grissmer S, Hansel W, and Chandy KG. Kv1.3-blocking 5-phenylalkoxypsoralens: a new class of immunomodulators. (2004) Mol. Pharmacol.65, 1364-74.
Marban “Cardiac channelopalthies”, Nature, 415, 213-218, 213-218, 2002
Brendel and Peukert ‘Blockers of the Kv1.5 Channel for the Treatment of Atrial  Arrhythmias’, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 12 (11), 1589-1598 (2002).