(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料マトリクス内の流体中の標的分析物の濃度の非侵襲的計測のために電磁放射のビームを生成する方法であって、
電磁放射の組み合わされたビームを前記試料マトリクスに方向付ける工程であって、前記組み合わされたビームが、異なる波長を有する主周期および参照周期のビームを含む少なくとも２つの反復性の放射を含み、前記異なる波長に対して前記標的分析物が異なる吸収係数を有し、前記参照周期のビームが、異なる波長の少なくとも２つの放射の混合からなり、混合された少なくとも２つの放射の波長をそれぞれの強度で重み付けをした平均に等しい有効波長を有する工程と、
前記試料マトリクスが第１の状態にあるとき、前記主周期および参照周期のビームの強度を調節し、前記試料マトリクスが前記第１の状態と異なる状態にあるとき、前記参照周期のビームにおいて前記少なくとも２つの放射の強度比を制御することで前記有効波長を調節して、検出可能な透過または反射差を最小化する工程と、
を含む方法。
【請求項２】
前記試料マトリクスが生体組織を備え、前記流体が血液を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記標的分析物がグルコースを含み、前記主周期のビームの波長がグルコースにより強く吸収される実質的に１５５０ｎｍから１７００ｎｍの範囲にあり、前記参照周期のビームの波長がグルコースにより弱く吸収される１３５０ｎｍから１４３０ｎｍの範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組み合わされたビームが、３以上のダイオードレーザーから生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
試料マトリクス内の流体中の標的分析物の濃度の非侵襲的計測のためのシステムであって、
組み合わされた電磁放射のビームを前記試料マトリクスに方向付ける光源であって、前記組み合わされたビームが、異なる波長を有する主周期および参照波長のビームを含む少なくとも２つの反復性の放射を含み、前記異なる波長に対して前記標的分析物が異なる吸収係数を有し、前記参照周期のビームが、異なる波長の少なくとも２つの放射の混合からなり、混合された少なくとも２つの放射の波長をそれぞれの強度で重み付けをした平均に等しい有効波長を有する光源と、
前記試料マトリックスにより反射または吸収された放射を測定することで、前記標的分析物の濃度を検出する試料検出器と、
前記試料マトリクスが第１の状態にあるとき、前記主周期および参照周期のビームの強度を調節し、前記試料マトリクスが前記第１の状態と異なる状態にあるとき、前記参照周期のビームにおいて前記少なくとも２つの放射の強度比を制御することで前記有効波長を調節して、検出可能な透過または反射差を最小化するように構成されたコントローラと、
を含むシステム。
【請求項６】
前記光源が、３以上のレーザーダイオードを備える、請求項５に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００２年４月２６日に出願され２００６年２月２１日に発行され米国特許第７，００３，３３７号となった米国出願第１０／１３４，３１０号の継続である２００６年１月１９日に出願された米国出願第１１／３３５，８３３号の一部継続である２００６年９月２５日に出願された米国出願第１１／５２６，５６４号の利益を主張する継続である。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、電磁放射のプローブビームを使用する、ヒトまたは動物の身体組織等の吸収性かつ混濁性マトリクスにおいて光または赤外光等の電磁放射を吸収する物質の濃度の非侵襲的計測に関する。本発明は、近赤外線を使用するヒト組織におけるグルコース計測に特に適用可能である。しかし、電磁放射を吸収する任意の種類、特に強い吸収性と混濁性のマトリクスにおける濃度の計測に概ね適用可能である。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、Ｈａｒｊｕｎｍａａに交付された米国特許第５，０９９，１２３号（以下「１２３号特許」と言う。）の改良である。この特許は本明細書に参照によってその全体において組み込まれている。「１２３号特許」に開示された平衡差動（すなわち「光学ブリッジ」法は、標的分析物濃度計測のために２つの波長を利用する。第1すなわち主波長は、標的分析物中で強く吸収されるように選択される。第２すなわち参照波長は、平衡プロセスを使用して選択されるので、両波長は背景マトリクス中で実質的に同一の減衰係数を有する。このような２つの波長を含む放射ビームが、好適な周波数で交互に連続して生成される。標的分析物の残量のみを含む試料マトリクスによって発せられたかまたは反射された放射を計測するために設置された試料検出器は、ビームが計測のために適切に平衡すると、試料の厚みにかかわらず放射中に非常に小さい交番性の成分を検出することとなる。しかし試料マトリクス中に比較的有意量の標的分析物が存在する場合は、検出器は、波長交番と同期した相当量の交番信号を検出することとなる。この交番信号は増幅された後、位相検波器（またはロックインアンプ）を使用して検出される。光学ブリッジ平衡プロセスは、繰り返し放射周期の相対強度および／または波長を系統的に変化させることによる、試料検出器からの交番信号をゼロ化することを伴う。
【０００４】
その後、米国特許第５，１７８，１４２号（以下「１４２号特許」と言う。）において、Ｈａｒｊｕｎｍａａらは、組織と相互作用する２波長交番放射プローブビームを使用する濃度計測が実施される改良方法と装置を開示した。この特許も本明細書中にその全体において参照として組み込まれる。波長のうちの一方は参照波長として使用され、他方は主波長である。背景スペクトルの予測される変動を相殺するため、参照波長は調節可能である。所与の参照濃度の分析物を含むマトリクスを通過した後、参照波長および２つの波長の強度関係を制御することによって、プローブビームから検出された信号は平衡化されるかまたはゼロにされる。次に試料の血液含有物が変更される。相互作用したプローブビームの交番成分が次に検出される。試料検出器により与えられた信号の交番成分の振幅は、分析物の濃度にまたは所定の参照分析物濃度からの差に比例している。
【０００５】
他に関連する特許には、米国特許第５，１１２，１２４号、第５，１３７，０２３号、第５，１８３，０４２号、第５，２７７，１８１号、および第５，３７２，１３５号が含まれ、これらはそれぞれその全体において参照によって本明細書中に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，０９９，１２３号公報
【０００７】
【特許文献２】米国特許第５，１７８，１４２号公報
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、試料中の標的分析物の濃度を非侵襲的に推定するための電磁放射のビームを生成するためのシステムおよび方法に関する。
【０００９】
本発明は、試料中の標的分析物の濃度を計測するための公知の平衡化した差動すなわち「光学ブリッジ」システムの改良に関する。本明細書で使用した「光学ブリッジ」は、１以上の波長ペアで実施される、試料の極く小さい吸収度差の準同時差動光学計測のための装置および／または方法を意味する。１つの局面によると、改善された本発明の光学ブリッジ法およびシステムは、１）試料厚みの変化中および変化後の時系列計測、２）試料に流入する非束縛流体（血液等）との計測の同期、および３）試料背景マトリクスの吸収における日毎および長期の変化を補正するための、時系列計測から抽出されたパラメータの使用を含む。本発明の利点は、波長可変光源なしで要求された組み合わされたビームを生成し得ることである。従って、改善された精度の標的分析物濃度推定が可能である、さらに簡単な計測システムが提供される。
【００１０】
本発明による装置は、電磁放射のビームを生成する源を含む。このビームは、所望の狭線幅波長の時分割成分（主および参照）からなり、例えば３以上のダイオードレーザーを使用して生成される。
【００１１】
計測の間、交番する波長プローブビームが圧縮器に搭載された試料を通過する（または試料から反射する）。計測の間、圧縮器は試料の厚み（および結果的にその非束縛流体含有物）を制御可能に変化させる。試料検出器は、プローブビームが試料を通過した後これを受けるように位置決めされる。試料検出器はその後、光学ブリッジのハードウェア実装を含むアナログ信号前処理モジュールに信号を供給する。出力光学ブリッジ信号はその後、プロセッサに供給される。プロセッサは、試料検出器信号ならびに他の補助変数および時変信号から抽出されたパラメータに基づいて非束縛流体中の標的分析物の濃度を算出するようにプログラムされている。
【００１２】
他の利点は、組み合わされた光学システムの詳細なスペクトル構造および参照波長の領域内の試料が平衡プロセスに影響しないことである。
【００１３】
標的分析物の濃度の算出において使用される補助信号の１つは、試料内の非束縛流体（血液等）含有物の経時推定である。この推定は、例えば分離した補助血液信号検出器により得ることができる。この検出器は、標的分析物計測に使用される波長から区別された、好ましくはヘモグロビンが吸収する波長で、さらに特定的にはヘモグロビン吸収がその酸化状態と無関係である波長（すなわち等吸収点）で、放射を提供する分離した光源からの光の試料透過（または反射）を計測する。別の実施形態においては、試料血液含有物の計測値を得るためレーザードップラー流量計が使用され得る。
【００１４】
マトリクス（組織等）中の標的物質（グルコース等）の濃度を非侵襲的に計測するための本発明に従った方法は、次の工程を含む。第１に、圧縮器によって試料が圧縮されて標的分析物の大部分を含む非束縛流体を排出する。試料はその後、電磁放射のプローブビームで照射される。好ましくはビームは主周期および参照周期を含み、主周期中の放射の有効波長は、参照周期中の放射の有効波長よりも強くグルコース等の標的分析物によって吸収される。例示として、グルコースにより強く吸収される波長は、概ね１５５０ｎｍと１７００ｎｍとの間であり得、グルコースによって弱く吸収される波長は、概ね１３５０ｎｍと１４３０ｎｍとの間であり得る。
【００１５】
１つの実施形態において、主波長は一般的に事前設定されるか、または各患者に対して個別に事前設定される。この実施形態において参照放射は、試料塊への入口で混合されると、２成分の放射の相対強度の関数である有効波長を有する、２つの別々の波長の混合からなる。さらに正確には有効波長λＲは、
λＲ＝（ＩＲ１・λＲ１＋ＩＲ２・λＲ２）／（ＩＲ１＋ＩＲ２）
ここでＩＲｉ＝波長λＲｉにおける強度
【００１６】
強度関係が平衡化プロセスの間に調節される。この平衡化プロセスは計測より先に実施される。平衡化プロセスは、例えば交番する放射周期のうちの１つの強度を調整しつつ、他方で試料圧縮器によって加えられた選択された試料厚み／圧力において、試料検出器信号（すなわち光学ブリッジ信号）の実質的ゼロの交番成分を得るために、２つの成分強度の合計を一定に維持する工程を含む。この実施形態において、２つの固定レーザーは、典型的にはさらに高価である１つの調節可能レーザーに置き換えてもよい。試料検出器によって生成された信号中に交番成分が実質的に存在しないとき、光学ブリッジは「平衡化」される。適切に平衡化された光学ブリッジとは、残りの量のみの標的分析物のみを含む試料マトリクスによって、主および有効参照波長が等しく吸収されることを意味する。
【００１７】
計測手順には、試料および補助検出器（単数または複数）によって得られた、透過／反射されたプローブビーム波長成分の強度の一連の個別の計測が含まれる。この一連の計測は、試料厚みの交替の間に、および試料厚みの交替後の次の試料含有物平衡化プロセスの間にも得られる。試料の非束縛流体含有物が変化している間に好ましくは計測が得られる。
【００１８】
発明の好適な実施形態において、試料厚み変化は心拍と同期する。これの１つの利点は、血液の流入速度が血圧に依存するため、心周期の一定の位相で圧縮を元に戻すことで、形状が実質的に一定である血液再充填時間プロフィールを生じることである。この心位相は、最大限の血液含有物変化をもたらすようにも選択され得る。
【００１９】
補助パラメータ（例えば非束縛流体含有物、試料および検出器の温度、試料厚み、および／または電子制御システム操作用パラメータを含む）の計測は、プローブビーム強度の計測を伴う。記録されたデータは、さらに経時変化する非束縛流体含有物の同じ時間での対応する推定と組み合わされる。モデル化に基づいたアルゴリズムは、時系列プロフィールから特性パラメータを抽出するために使用され、このようなパラメータを他の計測されたパラメータと組合わせて、標的物質濃度の推定における改善された仕様と感度を達成する。
【００２０】
本発明の方法を使用して、他の「寄生」要因ではなく分析物の存在から得られる光学ブリッジ信号の成分を単離および定量化することにより、標的分析計測の精度が改善される。より詳細には、標的化された分析物は、マトリクスの固定した構造よりも主として非束縛流体内に配置され、光学ブリッジ信号の大きさは、試料内の流体の量に直接依存する。従って試料厚みの変化による有効波長におけるシフトを含む、「寄生」信号に貢献する他の要因が計測プロセス中で比較的一定のままであることを仮定すると、試料の変化する非束縛流体含有物が、時間とともに光学ブリッジ信号の大きさに対して推定されプロットされる場合は、結果は、その傾きが試料中の分析物の濃度に直接関係する実質的な直線となる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
先述の事項は、添付の図面に示したように先述の本発明の例示の実施形態のさらに詳細な説明から明らかとなる。図面において類似の参照符号は、異なる図面を通じて同じ部分を意味する。図面は必ずしも正確な縮尺ではなく、本発明の実施形態を図示するに際して強調されていることもある。
【００２２】
【図１】３ダイオード光学ブリッジ装置を有する標的分析物の非侵襲的計測用システムの概略である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
発明の例示の実施形態を次に説明する。
【００２４】
発明の方法の特徴および他の詳細を、添付の図面を参照してさらに特定的に説明し、特許請求の範囲中で指摘することとする。発明の特定の実施形態は例示により示され、発明を限定するものではないとして理解されよう。本発明の原理的特徴は、発明の範囲から逸脱することなく様々な実施形態に採用され得る。
【００２５】
光学的ブリッジシステムの例示の実施形態は、共有の米国出願第１１／３３５，８３３号および米国特許第７，００３，３３７号に示され記載されており、その全教示は本明細書に参照により組み込まれる。（through the）透過光に基づいた血中グルコース濃度計測用光学ブリッジ装置の１つの実施形態を図１に示す。透過光の代わりに反射または後方散乱光を使用する類似の装置が設計されてもよい。
【００２６】
好適な実施形態において、レーザーダイオード等の３つの固定波長単色光源１０１、１０２、１０３がプローブビーム２０２を生成するため使用されてもよい。
【００２７】
クロック発生器１１０は、プローブビームの主成分および参照成分ならびに血液推定成分の時分割多重化に必要な所望のチョッピング周波数ｆｃｈでタイミング信号を生成する。ＣＰＵ１０４は、主強度ＩＰ、λＰおよびλＲの両波長、ならびにプローブビーム２０２のチョッピング周波数ｆｃｈを制御するための信号を生成する。
【００２８】
プローブビームは、拡散体プレート７０に方向付けられる。試料前のビーム経路中に拡散体プレートを配置することで、試料の散乱特性におけるバラツキの効果を最小化する利点を提供する。好適な拡散体プレートは、関連する波長範囲に渡って実質的に一定の拡散特性を有するホログラフィックタイプのものである。耳たぶ、唇、頬、鼻中隔、舌、または被験者の指またはつま先の間の皮膚等の試料標本８０が拡散体プレート７０と試料検出レンズ９２との間に配置され、圧縮機構４００に搭載された計測ヘッド９０を動かすことで圧縮される。試料８０を透過したプローブビーム２０２は、試料検出器レンズ９２によって集束され、試料検出器９１に方向付けられる。試料検出器９１は、試料８０を透過したプローブビーム２０２の各波長周期における強度を検出し、プリアンプ２６に、および血液推定波長信号を平衡ペア信号から分離するデマルチプレクサ４０５に電気信号３０２を送る。後者は位相検波器（またはロックインアンプ）２４に供給される。位相検波器２４からの出力信号３０８は、試料検出器９１によって検出された主および参照強度の差（または比）に比例している。この信号３０８は、光学ブリッジ信号と言われる。
【００２９】
この実施形態において、赤外または可視光ＬＥＤ４４等の分離した補助放射源が、試料血液含有物の推定を提供するために使用される。この補助放射源４４は、拡散体プレート７０および試料に方向付けられる血液検出ビーム２０４を生成する。例えば５２５ｎｍ（ヘモグロビンの等吸収点波長）の波長で作動するＬＥＤは、血液への良好な感度を提供する。平衡したペアおよび血液検出波長が適切に時分割多重化されると、試料検出器９１は、血液検出ビーム２０４の透過した部分を検出するために使用され得、血液信号３０４を生成する。
【００３０】
血液含有物の推定を得るための他に可能性がある技術には、超音波および電気インピーダンスプレチスモグラフィが含まれる。
【００３１】
計測を実施するため試料８０は、拡散体プレート７０と試料検出器レンズ９２との間に導入される。計測ヘッド９０が圧縮機構４００によって動かされて所定の圧力が試料８０に加わるまで試料８０を徐々に圧縮する。圧縮機構４００の好適な実施形態には、ミニチュアリニアアクチュエータが含まれる。そのステップサイズ、速度、および移動距離は、ＣＰＵ１０４によって制御される。この実施形態は、電気アクチュエータを使用するが、圧力機構が小型となる利点を有する静水圧または空気圧アクチュエータが使用されてもよい。
【００３２】
本説明において、３つの異なるタイプのプローブビームの減衰が区別されている。第１は背景マトリクスであり、第２は標的分析物であり、また第３は非束縛流体の減衰である。
【００３３】
固定された試料区画の至る所で実質的にその濃度が一定である試料構成物によるプローブビーム２０２の吸収から、背景マトリクス減衰は生じる。非束縛流体（血液等）に通常集中している標的分析物（グルコース等）によるプローブビーム２０２の吸収によって、標的分析物減衰は生じる。組織が充分に圧縮されると、非束縛流体および標的分析物（グルコース等）は実質的に試料８０から移動する。非束縛流体中の標的分析物の濃度が背景マトリクス中の濃度（細胞内濃度）と異なるため、ビーム経路中のその平均濃度は圧縮の結果変化する。この濃度変化は、標的分析物がこの方法により検出されることを可能とする。
【００３４】
プローブビーム２０２の主波長λＰは、標的分析物によって高い減衰を有するように選択される。主波長強度ＩＰは、最適な透過信号強度を達成するように設定されている。プロープビームの有効な参照波長λＲは、光学ブリッジ平衡プロセスの間に選択される。その強度ＩＲは、計測プロセスの説明中以下に説明するように各計測の前に調節されるべきである。
【００３５】
次の内容において、理解が簡単なブリッジ平衡プロセスの実施例を提供する。信号処理アルゴリズムの対応するバリエーションと共に、異なるさらに複雑なブリッジ平衡シーケンスも使用され得ることが当業者に容易に理解されよう。
【００３６】
ブリッジ平衡の第１のステップにおいて、試料８０は、試料組織から非束縛流体の大部分を除去するため充分に圧縮される。主波長パラメータλＰおよびＩＰが設定され、有効参照波長λＲが初期される。プローブビーム２０２が試料に方向付けられ、プローブビーム参照波長強度ＩＲ＝ＩＲ１＋ＩＲ２を調節することによって光学ブリッジが平衡化され、すなわちゼロ化されて実質的にゼロの光学ブリッジ信号３０８を得る。別の実施形態においては、参照波長強度ＩＲが設定され、他方で主波長強度ＩＰが調節されてブリッジを平衡する。次に試料圧縮圧力が所定の量（典型的には０．１ｍｍ未満）だけ解放されて、ＣＰＵ１０４からの信号を使用してλＲ１およびλＲ２の強度比を制御することによって、プローブビーム有効参照波長λＲが調節されることで実質的にゼロの光学ブリッジ信号３０８を再び達成する。数回増加する厚みだけ試料８０を解放した後でも、試料に再流入する非束縛流体がほとんど存在しないように初期圧縮圧力が選択される。このような厚みの増加による光学ブリッジ信号３０８の変化は、増加した背景マトリクスの厚みからのみ得られ、流体の何らかの実質的な流入からは得られない。試料８０は次に１ステップ厚みだけ再び圧縮解放され、参照（または主）波長における強度がＣＰＵ１０４によって再び調節されて最小光学ブリッジ信号を達成する。
【００３７】
厚みをこのように段階的に増加する手順は、実質的にゼロの光学ブリッジ信号が得られるまで継続されてもよい。一旦試料厚みが増加すると、段階的に厚みを減少する工程を使用して手順が逆にされてもよい。この平衡化手順が完了すると、試料８０のその圧縮状態での吸収係数は２つの波長λＰおよび有効λＲにおいて実質的に等しい。
【００３８】
１つの実施形態において、計測のスピードアップおよび試料の圧縮応力の削減のため平衡化は１サイクルのみに制限される。
【００３９】
こうして光学ブリッジ平衡化フェーズは完了し、この時点で両波長とその強度が確立された。装置は計測を実施できる状態にある。血中グルコースの計測のための典型的な手順を図の計測装置を参照して次の文章に記載することとする。
【００４０】
概ね試料８０は、非束縛流体含有物を押し出すためにほぼ１〜１００秒の時間で圧縮状態で保持される。
【００４１】
次に光学ブリッジ出力３０８、血液信号３０４、および位置センサ出力３１２の経時変化計測を含む経時変化信号の連続計測が開始される。
【００４２】
一旦これらの計測が開始されると、圧縮機構４００はその後、ＣＰＵ１０４により設定された量と速度で計測ヘッド９０の開放を開始する。ヘッド開放の量は、固定（ヒトの耳については０．５ｍｍ等）されても、または厚み依存（圧縮された試料厚みの２０％等）であってもよい。これは圧縮制御用サブルーチンから接続３６５を介して直接制御される。速い開放フェーズの目的は、標的分析物を含む非束縛流体を試料に戻すことを可能にすることである。
【００４３】
圧縮機構の開放は試料組成の変化を生じ、これが主波長および有効参照波長で異なって試料に吸収させる。吸収におけるこの相対的変化が、非ゼロ光学ブリッジ信号３０８となる。計測はＣＰＵ１０４により停止されるまで継続する。典型的には、経時変化信号系列は、数百のデータセットを含むべきであり、試料圧縮解放の開始後概ね０．１秒〜１０秒の計測時間に渡ってこれは記録される。
【００４４】
これで計測プロセスを終了し、次は信号処理である。
【００４５】
このように発明のいくつかの特定の実施形態を記載してきたが、様々な改変、修正および改良が当業者に容易に想到されるであろう。本開示によって明らかとなったそのような改変、修正および改良は、本明細書中に明記が無くとも本説明の一部であることが意図され、発明の精神と範囲内であることが意図される。
【００４６】
例えば、方法は本明細書で不可変レーザーを採用する光学ブリッジに適用されると記載しているが、光学ブリッジの異なる実装にも適用されることができ、そのようなものには発光ダイオード、または超光発光ダイオード（superluminescent light emitting diode）あるいは要求される波長の組み合わせを含むビームを生成する他の手段を備えるもの等がある。さらに本明細書に記載した方法は、血中グルコースの濃度の計測に注目しているが、本発明の方法および装置は、血液または他の流体中のコレステロール、尿素、重金属、アルコール、ニコチン、または薬物等他の分析物の濃度の検出にも採用され得る。また、矩形ではなく１８０°位相がずれて設定され実質的に一定の強度が得られる正弦変調波形が、組み合わされた放射ビームを形成するために代替的に使用され得る。また、透過光ではなく組織によって反射または後方散乱された放射の計測が、所望のデータを得るために実施され得る。
【００４７】
しかるべく先述の記載は、例示のみによるものであり限定するものではない。発明は、特許請求の範囲に規定されたものとそれに均等なもののみによって限定される。
【００４８】
本発明は、その例示の実施形態を参照して特定的に示され記載されてきたが、添付の特許請求の範囲によって包含された発明の範囲から逸脱することなく、形式および詳細における様々な変更がなされ得ることが当業者によって理解されよう。
【図１】
0005723098.tif 000002