(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
常温で液体のポリエチレングリコールに溶解したカンデサルタンシレキセチルおよび抗酸化剤の溶液よりなるカプセル充填用組成物。
【請求項２】
常温で液体のポリエチレングリコールに溶解したカンデサルタンシレキセチルの溶液は、４０〜５０℃の温度に加熱処理されていることを特徴とする請求項１に記載のカプセル充填用組成物。
【請求項３】
常温で液体のポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、またはそれらの混合物である請求項１又は２のカプセル充填用組成物。
【請求項４】
常温で液体のポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００である請求項１ないし３のいずれかのカプセル充填用組成物。
【請求項５】
カンデサルタンシレキセチルは、その１重量部あたり、常温で液体のポリエチレングリコールの少なくとも２０重量部に溶解される請求項１ないし４のいずれかのカプセル充填用組成物。
【請求項６】
抗酸化剤は、トコフェロール、アスコルビン酸およびその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、エデト酸ナトリウム、クエン酸、または大豆レシチンから選ばれる請求項１ないし５のいずれかのカプセル充填用組成物。
【請求項７】
抗酸化剤は、カンデサルタンシレキセチル１重量部あたり、０．０５〜１重量部含まれている請求項１ないし６のいずれかの組成物。
【請求項８】
常温で液体のポリエチレングリコールと混和性の薬学的に許容し得る補助剤をさらに含んでいる請求項１ないし７のいずれかのカプセル充填用組成物。
【請求項９】
補助剤は、常温で固体のポリエチレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグタセリド、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはポリオキシエチレンヒマシ油から選ばれる請求項８のカプセル充填用組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかの組成物を充填してなる軟カプセル剤。
【請求項１１】
請求項１ないし９のいずれかの組成物を充填してなる硬カプセル剤。
【請求項１２】
（ａ）請求項１ないし９の組成物からなるコアと、
（ｂ）非水混和性の中間層と、
（ｃ）コアおよび中間層を収容するシームレスカプセルの外皮とから構成される多層構造のカプセル剤。
【請求項１３】
前記中間層は、油脂と親油性界面活性剤の混合物から構成される請求項１２のカプセル剤。
【請求項１４】
親油性界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポロキサマー（エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体）、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、レシチン、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる請求項１３のカプセル剤。
【請求項１５】
請求項１２ないし１４のいずれかのシームレスカプセル剤が１回の投与量に応じた個数毎に分包包装されている医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンデサルタンシレキセチルを活性成分として含み、活性成分の溶出率が高められたカプセル充填用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンデサルタンシレキセチルは、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体拮抗作用を示す高血圧治療薬である。市販されている製剤は、経口投与用の錠剤であるが、カンデサルタンシレキセチルが水に極めて難溶のため（溶解度０．０５μｇ／ｍｌ未満）、溶出率従ってバイオアベイラビリティが低い。
【０００３】
溶出率およびバイオアベイラビリティを高めるため、実質的に非晶質の形態のこの化合物を含んでいる経口投与用固形製剤が提案されている。特表２０１０−５０２６９８（特許文献１）参照。具体的には、この化合物をポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはこの化合物とＰＶＰと非イオン界面活性剤をエタノールに溶かし、この溶液を結合液として用いて賦形成分を造粒し、錠剤へ圧縮成形することよりなる。この文献では、実質的に非晶質のカンデサルタンシレキセチルの固体分散体を得る目的で化合物とポロキサマーまたはポリエチレングリコール６０００の混合物を溶融し、冷却固化して固体分散体とする実験を行っているが、いずれの場合も分散体中の薬剤は結晶質であったことを報告している。
【０００４】
特許第２６８２３５３号（特許文献２）は、カンデサルタンシレキセチル（化合物Ｖ）を含む錠剤等の固形製剤において、有効成分の経時的分解を抑制する安定剤としてポリエチレングリコール６０００を使用することを提案している。しかしながらこの技術は薬物のバイオアベイラビリティに関係する溶出率の改良に関するものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２０１０−５０２６９８号公報
【特許文献２】特許第２６８２３５３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
実質的に非晶質形態のカンデサルタンシレキセチルおよび可溶化剤を含む前述の経口投与用固形製剤は、エタノールのような有機溶媒の使用を含む多数の工程が必要である上、熱に対して不安定なこの化合物の製剤の製造工程および貯蔵時の安定性について十分に考慮されていない。さらにカンデサルタンシレキセチル原体と比較した時、溶出率が十分に改善されたとはいい難い。それ故本発明の課題は、これらの欠点が少なくとも部分的に改良されたカンデサルタンシレキセチルの新しい経口投与用製剤、特に溶出率に関して先行技術によって可能であったよりもさらに高められた製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、常温で液状のポリエチレングリコールに溶解したカンデサルタンシレキセチルと、抗酸化剤を含んでいるカプセル充填用組成物が提供される。溶媒である常温（２５℃）で液体のポリエチレングリコール（ＰＥＧと略す。）は、薬物の溶解補助および／または溶出速度および／または製剤の粘度調節および／または薬物の安定化等の機能を兼ね備えることができる補助剤を含むことができる。
【０００８】
本発明はまた、上で述べたカプセル充填用組成物を充填したカプセル剤を提供する。カプセル剤は、通常の軟カプセル剤、および硬カプセル剤のほか、本発明のカプセル充填用組成物をコアとし、コアを包被する親油性界面活性剤と油脂からなる中間層、中間層を包被する外皮を含む多層構造のカプセル剤であっても良い。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、従来技術で可能であったよりも高い薬物の溶出率が得られる。これは、カンデサルタンシレキセチルがＰＥＧに溶解した状態で存在するためである。
【００１０】
また、カンデサルタンシレキセチルは熱に対して不安定であることが知られているが、本発明ではこれをＰＥＧに溶解する場合これまでよりも低い４０〜５０℃に加熱すれば良く、製剤の製造工程での安定化が達せられる。また、製剤が抗酸化剤を含むため、製造後の貯蔵安定性も確保される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】試験例３においてテストした処方１および処方２の組成物の溶出率を対照（カンデサルタンシレキセチル原体）の溶出率と比較したグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ＰＥＧは、式
Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
で表すことができ、ｎが４以上のものをいう。一般にＰＥＧはその平均分子量に相当する数値を付して呼ばれ、例えば平均分子量４００のＰＥＧは「ポリエチレングリコール４００」と呼ばれ、医薬品分野では「マクロゴール４００」と呼ばれる。
【００１３】
常温（２５℃）で液体のＰＥＧは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ６００である。ＰＥＧ４００（ｍｐ４〜８℃）が好ましい。ＰＥＧ６０００のような常温で固体のＰＥＧは単独で使用することはできないが、常温で液体のＰＥＧに添加してその粘度などを調節するための補助剤として使用できる。
【００１４】
カンデサルタンシレキセチルは常温で液体のＰＥＧに溶解して溶液を形成する。溶解を促進するため、カンデサルタンシレキセチルとＰＥＧの混合物を加熱することが好ましい。前述したように、熱分解を避けるためこの時の加熱温度は５０℃までであることが好ましい。この時抗酸化剤も同時にＰＥＧへ加えて置くのが好ましい。溶解後は室温に降温するのを待ってカプセル充填に用いる。
【００１５】
カンデサルタンシレキセチルは液体ＰＥＧ中によく溶ける。しかしながらその１回当りの投与量は２〜１２ｍｇであるから、その最大溶解度またはその近くまで溶解させた溶液は、１回投与量当りの液量が少量過ぎてカプセルに充填するのが困難になる。そのため１回に投与される液量が少なくとも８０ｍｇとなるように薬物を液体ＰＥＧに溶解すればよい。
【００１６】
カンデサルタンシレキセチルの１回当りの投与量は最大１２ｍｇまで細分されている。そのためすべての投与量において１回当りの液量、従ってカプセル数が等しくなるように、薬物の投与量に比例してＰＥＧ中の薬物濃度を高めることができる。しかしながらこの場合は薬物の投与レベルの数に応じた異なる濃度の溶液を充填した複数カプセルを用意しなければならず、その選択を誤ると薬物の過小投与または過大投与の危険がある。従ってカプセル充填液の薬物濃度を一定とした１種類のカプセルのみを用意し、薬物の投与量はカプセルの個数によって選択できることが好ましい。このため一定濃度以上の高濃度に薬物をＰＥＧに溶解する必要はなく、薬物／ＰＥＧの重量比で表した薬物濃度は１／２０で十分であろう。
【００１７】
カプセルの充填に適した液量は、補助剤の添加によって調節することができる。補助剤は、ＰＥＧと混和性で、薬学的に許容し得る成分でなければならない。また、補助剤は、薬物の溶解補助、粘度の調節、薬物の安定化、薬物溶出率の制御などの他の機能を兼ね備えることができる。使用可能な補助剤の例は以下のものを含む。
【００１８】
ＰＥＧ６０００のような常温で固体のＰＥＧ；プロレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどの多価アルコール脂肪酸エステル；中鎖脂肪酸トリグリセリド、飽和ポリグリコール化グリセリドなどのグリセリド（水素添加植物油とＰＥＧとのエステル交換反応生成物）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油などのポリオキシエチレン鎖を含む非イオン界面活性剤。
【００１９】
補助剤は、重量で液体ＰＥＧの５％から１５０％まで、好ましくは１００％まで添加することができ、他の成分と同様に加温前にＰＥＧとあらかじめ混合しておくことができる。
【００２０】
本発明のカプセル充填用組成物は抗酸化剤を含まなければならない。医薬品添加物または食品添加物として承認されている抗酸化剤から選ぶことができる。その例はトコフェロール、アスコルビン酸およびその塩、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、エデト酸ナトリウム、クエン酸、大豆レシチンなどである。ジブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールが好ましい。その量は特定の抗酸化剤の抗酸化力によるが、ジブチルヒドロキシトルエンの場合、カンデサルタンシレキセチル１重量部あたり０．０５〜０．５重量部が適当である。抗酸化剤も他の成分と同様に加温前にＰＥＧへ混合することができる。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤であり軟カプセル剤であっても硬カプセル剤であってもよい。軟カプセル剤は、シームレス方式、平板方式、ロータリーダイ方式のいずれかにより、ゼラチン等の軟カプセル用の皮膜に充てんすることにより製造することができる。また硬カプセル剤は、液体、ペースト状の内容物を充てんする手法により、ゼラチン等の硬カプセルに封入することにより製造することができる。
【００２２】
本発明の医薬組成物をシームレスカプセルとする場合、皮膜と内容物との間に水と混和しにくい中間層が介在することも可能である。本発明に用いられるポリエチレングリコールは親水性物質であるため、カプセル充てん時の皮膜との相溶やカプセル充てん後の水分移行によるカプセルの軟化が生じ、安定な状態でカプセル化できないことがある。この場合、皮膜と内容物との間に水と混和しにくい中間層を介在させることにより、内容物と皮膜の接触を防ぐことで安定なカプセルとすることが可能となる。このような三層構造のシームレスカプセルは、同心円構造の三重ノズルを用いて、中心から内容物、内側環状ノズルから中間層、外側環状ノズルからカプセル皮膜を同時に押出し、三層構造の液滴を形成させ、固化することによって得ることができる。
【００２３】
中間層を構成する親油性界面活性剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等、またはそれらの混合物を使用することができる。好ましくは、縮合リシノール酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、パルミチン酸エステル、イソステアリン酸エステル、リノール酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル、ショ糖酢酸イソ酪酸、またはそれらの混合物等を使用することができる。中間層を構成する油脂の例としては、脂肪酸、植物油、合成油等が挙げられる。好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリドである。親油性界面活性剤と油脂の混合比は、重量比で、好ましくは、１９：１〜１：１、より好ましくは９：１〜７：３である。
【００２４】
また、シームレスカプセルを１回投与量ごと分包包装することも可能である。カンデサルタンシレキセチルは一製剤単位の含有量が微量であり、投与量も2mg〜12mgの間で細かい投与量の調節が行われている。シームレスカプセルは微量の内容物を精度よく充てんすることが可能であることから、一製剤単位の有効成分含量が微量なカプセルを精度よく調製することができる。これを投与量ごと分包包装することにより、微量且つ細かい投与量も精度良く投与できる製剤の提供が可能である。患者の１回投与量を分包化した製剤を提供することは服用量の間違いの防止や、服用しやすさの観点からも利点となる。分包包装については特に限定されないが、服用しやすさを考慮した形状が望ましく、スティック形状の分包包装が好ましい。
【００２５】
以下に試験例および実施例により、本発明を例証する。これらにおいて、特記しない限り、部および％は重量基準による。
【００２６】
試験例１
最初に各種添加剤中のカンデサルタンシレキセチル（以下単に「薬物」という。）の溶解性と貯蔵安定性を調べるため、以下の促進安定性試験を行った。
薬物３０ｍｇと、各種添加成分０．９ｇとをそれぞれ透明ガラス容器に秤取し、約８０℃で数分間加温し、薬物がこれらの成分に溶解するか否かを目視により観察した。次に液体をガラス瓶に移して密栓し、温度５０℃および湿度７５％ＲＨの環境で１週間保管し、保管後の薬物含量をＨＰＬＣにより定量し、残存率を算出した。結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
0005750278.tif 000002
【００２８】
試験例２
次に抗酸化剤の存在下各種添加剤中の薬物の安定性を調べるため、試験例１と同様な促進安定性試験を行った。試験方法は、試料が抗酸化剤を含むことを除いて、試験例１の試験方法と同じである。なお、抗酸化剤の量は各成分の１日最大投与量を考慮し、ジブチルヒドロキシトルエン約１０ｍｇ、トコフェロールは２４ｍｇ、クエン酸１０ｍｇとした。２種類の抗酸化剤を併用する場合は上記に示した量の合計量を添加した。結果を表２に示す。
【００２９】
【表２】
0005750278.tif 000003
【００３０】
上の結果から、各種添加剤中のカンデサルタンシレキセチルの溶解性が確かめられ、かつその各種添加剤中の安定性は抗酸化剤の添加によって大きく向上することがわかった。
【００３１】
試験例３
薬物の溶出性に与える影響を観察した。表３に示す処方を硬カプセルに充てんし、溶出試験を行った。溶出試験は日本薬局方・一般試験法・溶出試験法のパドル法により試験を行い、試験液には1.0％ポリソルベート20溶液、900mLを用い、回転数は50回転／分とした。なお、硬カプセルは試験液に浮いてしまうため、シンカーを用いた。規定の時間に20mLをサンプリングし、カンデサルタンシレキセチルの含量をHPLCにより測定した。なお、処方１，２は有効成分量2mgで試験を行い、対照については採取量の都合上10mgで試験を行った。それぞれの結果については、有効成分量に対する溶出率に換算し溶出性を比較した。
【００３２】
【表３】
0005750278.tif 000004
【００３３】
結果を図１のグラフに示す。見られるように、溶出率曲線のＡＵＣにおいて、処方１および処方２は対照の少なくとも３倍に増加することを示している。
【実施例】
【００３４】
以下に限定の意図しない実施例により本発明を説明する。なお処方例中の各種成分の数値は重量部を意味する。
【００３５】
〔処方例１〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０〜５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５〜２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
0005750278.tif 000005
【００３６】
〔処方例２〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０〜５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５〜２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
0005750278.tif 000006
【００３７】
〔処方例３〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０〜５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５〜２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
0005750278.tif 000007
【００３８】
〔処方例４〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０〜５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５〜２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
0005750278.tif 000008
【００３９】
〔処方例５〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０〜５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５〜２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
0005750278.tif 000009
【００４０】
〔処方例６〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０〜５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５〜２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
0005750278.tif 000010
【００４１】
〔処方例７〕
軟カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０〜５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５〜２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
0005750278.tif 000011
【００４２】
〔処方例８〕
硬カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０〜５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５〜２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
0005750278.tif 000012
【００４３】
〔処方例９〕
硬カプセル充填用組成物
下記に示す組成の成分を混合し、４０〜５０℃の温度で溶解するまで撹拌し、１５〜２５℃に攪拌冷却することによりカプセル充填用組成物を製造した。
0005750278.tif 000013
【００４４】
〔処方例１０〕
シームレスカプセル充填用組成物
0005750278.tif 000014
【００４５】
〔処方例１１〕
シームレスカプセル充填用組成物
0005750278.tif 000015
【００４６】
処方例１〜７および処方例８，９の組成物は、１カプセル当りの薬物の含有量が例えば２ｍｇになるような分量で常法に従って軟カプセルまたは硬カプセルに充填する。
【００４７】
処方例１０および１１の組成物を含むシームレスカプセルは、１カプセル当りの有効成分が１ｍｇまたは０．５ｍｇとなるように前に記載した操作によって製造した。
【００４８】
製造した１カプセル当り有効成分１ｍｇおよび０．５ｍｇを含むカプセルは、表４に示す１回投与量に対応した個数を例えばスティック形状の分包に包装する。
【００４９】
【表４】
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【図１】
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