(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はそれらの配合物：
【化１】
0005722149.tif 000038
式中
Ａは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、又はＣ２〜６アルキニレンであり、Ｑは、ＣＲ４であり、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｙは、ＣＨであり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｍは、２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり、
Ｒ３は、エチル、２−プロピル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はピリジル基であり、これら全ての基が１個、２個、３個、若しくはそれ以上のフッ素原子又はアミノ基により置換されてもよく、
Ｒ４は、ヒドロキシ、又は式ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、又はＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの基であり、
Ｒ５は、以下の構造：
【化２】
0005722149.tif 000039
を有し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又は１個、２個、又は３個のフッ素原子により置換されてもよいメトキシ基であるか、あるいはＲ７及びＲ３は一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−の架橋（式中、Ｍｅはメチル基を表す）を形成する。
【請求項２】
Ｒ２がＦ又はＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がシクロプロピル基である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７及びＲ３は一緒になって、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−の架橋を形成し、前記式−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−中のキラル中心の立体化学は、最終化合物で（Ｓ）配置を与えるものである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮ又はＣＨである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａは、式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−の基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩、あるいはその混合物。
【請求項８】
Ｒ４がＯＰＯ３Ｈ２又はＯＳＯ３Ｈである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩、あるいはその混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロン及びオキサゾリジノンのファーマコフォアが、生理学的条件下にお
いて安定したリンカーを介して結合される新規化合物及びこれらの化合物を含有する薬学
的な抗菌性組成物を記載する。
これらのニ重に作用する化合物は、増大した耐性を有するブドウ球菌(staphylococci)、
連鎖球菌(streptococci)及び腸球菌(enterococci)等のグラム陽性好気性細菌、並びにモ
ラクセラ・カタラーリス(moraxella catarrhalis)及びヘモフィルス・インフルエンザ(ha
emophilius influenza)等のグラム陰性細菌を含む様々なヒトの及び獣医学的な病原体、
及びバクテロイド亜種(bacteroides spp.)及びクロストリジウム亜種(clostridia spp.)
等の嫌気性生物及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス(mycobacterium tuberculosi
s)、マイコバクテリウム・アビウム亜種(mycobacterium avium spp.)等の抗酸性の生物に
対して効果的である有用な抗微生物剤である。
【０００２】
オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗生物質は、既に記載がある（ＷＯ  ０２０
５９１１６、ＷＯ  ０３００２５６０、ＷＯ  ０３０３１４４３、ＷＯ  ０３０３２９６
２）。当該分野の記載で既知であるこの化合物の主な欠点は、水溶性が低いことであり、
このことが配合物の開発を困難にしている。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。これは有用な抗菌剤であり、増大した対
薬剤性をもつバクテリアの多様性に対して効果的である。
【０００４】
【化１】
0005722149.tif 000002
【０００５】
式中
Ａは、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロア
ルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン（arylene）基、又はヘテロアリー
レン基であって、これらの基は全て、置換されていてもよく、
Ｑは、ＣＲ４又はＮであり（特に、ＣＲ４）、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｙは、ＣＲ６又はＮであり、
ｎは、１、２、又は３であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、又はヘテロアルキル基で
あり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアル
キル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基
、又はヘテロアリールアルキル基であって、これらの基は全て、１個、２個、又はそれよ
り多いFまたはCｌのようなハロゲン原子若しくはアミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ヒドロキシ、式ＯＰＯ３Ｒ９２若しくはＯＳＯ３Ｒ１０の基、又は少なくとも１
つのＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ９２若しくはＣＯＯＨ基を有するヘテロアル
キル基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそれらの誘導体であり、式中該
Ｒ９基は互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルで
あり、そして式中Ｒ１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルで
あり、
Ｒ５は、以下の基
【０００６】
【化２】
0005722149.tif 000003
【０００７】
から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＯＭｅであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、置換若しくは無置換のアルキル基、又は置換若し
くは無置換のヘテロ−アルキル基であるか、あるいはＲ３がＨではなく、かつＲ７がＨ、
Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、又はＣｌでない場合、Ｒ３及びＲ７は、アルキレン、アルケニレン、
若しくはヘテロアルキレン基を介して結合し得るか、又はシクロ−アルキレン若しくはヘ
テロシクロアルキレン基の一部であり得、かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロアルキルアリール、
又はヘテロアルキルヘテロアリール基である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はそれらの配合物で
ある。
【０００８】
本明細書中で示されているような式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の特定の化合物は、本明
細書中において特に言及又は記載されるであろう唯一のものである互変異性体、異なる幾
何学的異性体（これは通常シス／トランス異性体又はより一般的には（Ｅ）及び（Ｚ）異
性体として表される）、又は１個若しくはそれ以上のキラル炭素原子の結果としての異な
る光学異性体（これは通常カーン−インゴールド−プレログ(cahn-ingold-prelog)又はＲ
／Ｓシステムに基づいて命名される）を有していてもよいことが理解される。さらには、
多形を示す化合物があってもよい。これら全ての互変異性体、幾何学的又は光学的異性体
（並びにラセミ化合物及びジアステレオマー）及び多形体が本発明に含まれている。
【０００９】
用語アルキルは、飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基を表しており、１〜１０個の、好まし
くは１〜６個の炭素原子、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル
、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−オクチル又はｎ−ペンチル基を含有する。
どのアルキル基も本明細書中で定義されるように、１、２個、又はそれ以上の置換基、例
えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ又はＮＯ２で置換されてもよい。
【００１０】
用語アルケニル及びアルキニルは、不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル基（１、２、又は
それ以上の二重及び／又は三重結合、１又は２の二重結合を好ましくは有するアルケニル
、及び１又は２の三重結合を好ましくは有するアルキニルを有する）を表しており、これ
は２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子、例えば：エテニル（ビニル）、プロペニ
ル（アリル）、イソ−プロペニル、ｎ−ペンテニル、ブテニル、イソプレニル、又はヘキ
サ−２−エニル；エチニル、プロピニル、又はブチニル基を含有する。どのアルケニル又
はアルキニル基も本明細書中で定義されるように、１、２個、又はそれ以上の置換基、例
えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ又はＮＯ２で置換されていてもよい。
【００１１】
用語ヘテロアルキルは、本明細書中で定義されるようにアルキル基、アルケニル基、又
はアルキニル基を表しており、１又はそれ以上の炭素原子が酸素、窒素、リン、又は硫黄
原子によって置き換えられており、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロ
ポキシ、ブトキシ、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシのようなアルコキシ基、メトキシメチル
、エトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチル、又
は２−エトキシエチルのようなアルコキシアルキル基、メチルアミノ、エチルアミノ、プ
ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、若しくはジエチルアミノのような
アルキルアミノ基、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオのようなアルキルチオ基
、又はシアノ基で置き換えられていてもよい。また、ケト基を含有する上記基のうちの１
つを表していてもよい。
用語へテロアルキルはさらに、アセチル、プロピニル、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、アセチルアミノ、若しくはプロピオニルアミノのようなカルボン酸若しくはカルボ
ン酸アミド、カルボキシメチル、カルボキシエチル、若しくはカルボキシプロピルのよう
なカルボキシアルキル基、カルボキシルアルキルエステル、アルキルチオカルボキシアミ
ノ基、アルコキシイミノ基、アルキルアミノチオカルボキシアミノ基又はアルコキシカル
ボニルアミノ基から由来する基を表す。どのヘテロアルキル基も本明細書中で定義される
ように、１、２個、又はそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、
ＳＨ又はＮＯ２で置換されていてもよい。
【００１２】
用語シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和の（１、２又はそれ以上の二重及び／
又は三重結合を有する）、１、２又はそれ以上の環を有する環状基を表しており、３〜１
４個の炭素環原子、好ましくは５又は６〜１０個の炭素環原子を有しており、例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラリン、シクロペ
ンテニル、又はシクロヘキサ−２−エニル基を有する。どのシクロアルキル基も本明細書
中で定義されるように、１、２個、若しくはそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｎ３、ＮＯ２、メチル若しくはエチルのようなアルキル基、メ
トキシのようなヘテロアルキル基、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はシアン化物で置換
されていてもよい。
【００１３】
用語へテロシクロアルキルは本明細書中で定義されるように、シクロアルキル基を表し
ており、１、２個、又はそれ以上の炭素環原子が１、２個、又はそれ以上の酸素、窒素、
リン、又は硫黄原子あるいはＳ（０）１〜２基、例えばピペリジノ、モルフォリオ、又は
ピペラジノ基によって置き換えられている。
【００１４】
用語アリールは、１、２個、又はそれ以上の環を有する芳香族環状基を表しており、５
〜１４個の炭素環原子、好ましくは５個又は６〜１０個の炭素環原子を有し、例えばフェ
ニル、又はナフチル基を有する。どのアリール基も本明細書中で定義されるように、１、
２個、又はそれ以上の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｎ３、
ＮＯ２、メチル又はエチルのようなアルキル基、メトキシのようなヘテロアルキル基、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ又はシアン化物で置換されていてもよい。
【００１５】
用語ヘテロアリールは、本明細書中で定義されるようにアリール基を表しており、１個
、２個、又はそれ以上の炭素環原子が酸素、窒素、ホウ素、リン、又は硫黄原子で置き換
えられており、例えばピリジル、イミダゾリル、ピペラゾリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，
２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジ
ニル基である。
【００１６】
用語アラルキル（又はアリルアルキル、アルキルアリル）は、アリール又はアルキル及
び／又はシクロアルキル基の両方を含む基を表している。
【００１７】
用語へテロアリールアルキル（又はヘテロアルキルアリール又はヘテロアルキルヘテロ
アリールなど）は、本明細書中定義されるとおりのアラルキル基を表しており、１個、２
個、３個又はそれより多くの炭素原子が１個、２個、３個又はそれより多くの酸素、窒素
、リン、又は硫黄原子、又はＳ（Ｏ）１〜２基で置き換えられている。
【００１８】
本明細書中定義されるとおりの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアル
キル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル
、又はヘテロアリール−アルキル基は、１個又はそれより多くの、ハロゲン原子、ＮＨ２
、ＳＨ、ＮＯ２、又はＯＨ基、又は本明細書中定義されるとおりの無置換のアルキル、ヘ
テロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキル−オキシ、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられてもよい。
【００１９】
用語「随意に置換される」又は「置換される」は、１個又はそれより多くの水素原子が
、ハロゲン原子、ＮＨ２、ＳＨ、ＮＯ２、若しくはＯＨ基で、又は本明細書中定義される
とおりの無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ
、ヘテロアリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられて
もよい基を表す。
【００２０】
本発明の好ましい及び／又は有利な実施形態は、サブクレームの事項である。
【００２１】
Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２２】
Ｒ２がＦ又はＨである式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２３】
Ｒ３がエチル、２−プロピル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）、フェニル、又はピリジル基であ
る、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。これら全ての基は、１個、２個、３個、又はそれ
以上のフッ素原子又はアミノ基により置換されてもよい。
【００２４】
Ｒ３がシクロプロピル基である、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００２５】
Ｒ７及びＲ３がともに、式−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ
）−の架橋を形成する、式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。ここで、キラル中心におけ
る好ましい空間的配置は最終化合物においてＳ配置を与えるものである。
【００２６】
Ｒ４がヒドロキシ、又は式ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＯ
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの基、又は天然に生じるアミノ酸エステル、あるいはそれらの誘導
体（すなわち式−ＯＣＯＣＨＲ’ＮＨ２の基又はそのエステルアミド若しくはアルキルア
ミンなどの誘導体、式中Ｒ’はアスパラギン酸、グルタル酸、リシンなどの天然に生じる
アミノ酸の側鎖である。例えばジメチルアミノグリシンＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など
）である、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００２７】
さらに好ましいのは式(Ｉ)の化合物であり、ここで、Ｒ８は、式−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ
＝ＣＨアリール、−ＣＨ２Ｏヘテロアリール（特に、−オキサ−３−オキサゾール）、−
ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＨ２ＮＨ
ＣＳ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＳＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＳＯＭｅ
、又は−ＮＨＣＯＭｅの基である。特には、−ＣＨ２ＮＨＣＳＭｅ又は−ＣＨ２ＮＨＣＯ
Ｍｅである、式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２８】
Ｒ５が以下の構造：
【００２９】
【化３】
0005722149.tif 000004
【００３０】
を有する式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３１】
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又は１個、２個、又は３個のフッ素原子で置換されてもよいメト
キシ基である、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００３２】
ＸがＮ又はＣＨである、式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００３３】
ＹがＣＨ又はＮである、式（Ｉ）の化合物がより好ましい。
【００３４】
Ａが、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ１〜６
ヘテロアルキレン、シクロプロピレン、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、ラク
タム、又はラクトンである式（Ｉ）の化合物がさらに好ましく、これらの基は全て置換さ
れてもよい。
【００３５】
Ａが式−Ｏ−Ｂ−の基であり、ＢがＣ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、
Ｃ２〜４アルキニレン基又はＣ１〜４ヘテロアルキレン基であり、これらの基は全て、１
つ、２つ、又はそれより多くのヒドロキシ又はアミノ基で置換されてもよい、式（Ｉ）の
化合物がより好ましい。
【００３６】
Ａは、式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ
ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、又は−
ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＯＨ）−の基である、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３７】
ＢがＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３８】
以下の式（ＩＩ）：
【００３９】
【化４】
0005722149.tif 000005
【００４０】
式中、残基は上記のとおり定義される。好ましい実施形態において、ＢはＣＨ２又はＣＨ
２ＣＨ２であり、ＸはＣＨ、Ｎ、又はＣ−ＯＭｅであり、そしてＲ３はシクロプロピルで
あるか、あるいはＸはＣＲ７であり、そしてＲ７とＲ３が一緒に式−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（
Ｍｅ）−の架橋を形成し、式中キラル中心における好ましい立体配置は最終化合物におい
て（Ｓ）配置を与えるものであり、ｎは１、２、又は３であり、ｍは１、２、又は３であ
り、そしてＲ４はヒドロキシ、又は式ＯＳＯ３Ｈ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２
、ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそ
れらの誘導体である。
【００４１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩（最も好ましくは一ナ
トリウム塩）あるいはそれらの混合物がより好ましい。Ｒ４がＯＰＯ３Ｈ２又はＯＳＯ３
Ｈである式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩（最も好ましく
は一ナトリウム塩）あるいはそれらの混合物が特に好ましい。
【００４２】
Ｒ３がシクロプロピル基であり、ＸがＣＨ又はＮであり、ｎが２であり、ｍが２であり
、Ｒ４がＯＰＯ３Ｈ２であり、そしてＢがＣＨ２である、式（ＩＩ）の化合物のナトリウ
ム塩が特に好ましい。
【００４３】
本発明はまた、薬理学的に受容可能な塩、又は溶媒和物及び水和物の各々に関するもの
であり、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の組成物及び製剤に関する。本発明はこれらの
化合物を含む薬学的に有用な薬剤を製造する工程を記載し、並びに、薬学的に有用な薬剤
の生産のためのこれらの化合物の使用を記載する。
【００４４】
本発明による医薬組成物は、有効薬剤として式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を少なく
とも一つ含有し、任意で担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバンドを含有する。任意
で、本発明による医薬組成物は、さらに既知の抗生物質を含有してもよい。
【００４５】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の十分な塩基性化合物の薬理学的に受容可能な塩の例は、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような生理学的に受容可能な無機酸の塩；又はメタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸
、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、式（Ｉ）又は
式（ＩＩ）の十分な酸性化合物は、アルカリ、又はアルカリ土類金属塩を形成し、例えば
ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、若しくはマグネシウム塩；アンモニウム
塩；若しくは有機塩基塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピ
ペリジン、モルホリン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、リジン又はアルギニ
ン塩である。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は溶媒和されてもよく、特に水和されても
よい。水和は生産工程中に、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の最初は水不含の化合物の吸湿特性
の結果、生じることができる。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は不斉Ｃ原子を含有し、
アキラルの化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、又は任意の純
粋な化合物のどちらかとして存在してもよい。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物及び、アルコキシ−、アラルキルオキ
シ−、アシル−、スルホン酸、リン酸、アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキ
シメチル）、２−アルキル−、２−アリール−、又は２−アラキル−オキシカルボニル−
２−アルキリデンエチル基、又は本明細書中で定義されるようなアシルオキシ基、例えば
エトキシ、ベンジルオキシ、アセチル、アセチルオキシ等の、生理学的条件下で開裂され
るであろう少なくとも１つの薬理学的に受容可能な保護基から構成されるプロドラッグに
も関する。Ｒ４がＯＨである、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のヒドロキシ基のプロド
ラッグが特に好ましい。
【００４７】
上述したとおり、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する治療的に有用な薬剤、そ
の溶媒和物、塩又は製剤もまた、本発明の範囲に含まれる。一般的に、式（Ｉ）又は式（
ＩＩ）の化合物は当該技術分野では、既知の受容可能な様式を使用することによって、単
独で又は他の治療剤と組み合わせて投与されるだろう。そのような治療的に有用な薬剤は
以下の経路のうちの１つによって投与されることができる：錠剤、糖衣錠、被覆錠剤、丸
剤、半固体剤、柔らかい又は堅いカプセル、例えば柔らかい及び堅いゼラチンカプセル、
水性又は油性の液剤、乳剤、懸濁剤、又はシロップ剤などの経口、例えば注射可能な液剤
、又は懸濁剤などとしての静脈注射、筋内注射、皮下注射を含む非経口、坐剤として直腸
経由、例えば粉末製剤、微結晶剤、又は噴霧剤（例えば液状エーロゾル）として吸入又は
吹き入れによって、活性成分を含む膏剤のような例えば経皮的送達システム（ＴＤＳ）を
介した経皮、又は経鼻腔。錠剤、丸剤、半固体剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び堅い、例えば
ゼラチン及びカプセルの製造のために、治療的に有用な生成物が薬理学的に不活性の、無
機的又は有機的賦形剤、例えばラクトース、シュークロース、グルコース、ゼラチン、モ
ルト、シリカゲル、デンプン、又はその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はそれらの塩
、乾燥スキムミルク等と混合してもよい。柔らかいカプセルの製造のために、植物油脂、
石油、動物油脂、又は合成油脂、ワックス、脂肪、ポリオール等のような賦形剤を使用す
ることもできる。液状溶剤、乳剤又は懸濁剤、又はシロップ剤の製造のために、水、アル
コール、食塩水溶液、ブドウ糖水溶液、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シク
ロデキストリン、植物油脂、石油、動物性油脂、合成油脂などを賦形剤として使用をして
もよい。特に好ましいのは脂質であり、より好ましいのはリン脂質であり（天然由来のも
のが好ましく；特に３００から３５０ｎｍの間の粒子の大きさが好ましい）、好ましくは
、リン酸緩衝液塩中であることが好ましい（ｐＨ＝７〜８、好ましくは７．４）。坐剤の
場合、植物性油脂、石油、動物性油脂、又は合成油脂、ワックス、脂質、及びポリオール
のような賦形剤を用いることができる。エアロゾル製剤の場合、目的に適した圧縮ガスが
用いられ、例えば、酸素、窒素、及び二酸化炭素が用いられる。薬学的に有用な薬剤はま
た、保存用添加剤、例えばＵＶ安定化剤などの安定化剤、乳化剤、甘味料、芳香剤、浸透
圧を変化させる塩、緩衝液、被覆添加物、及び抗酸化剤を含む。
【００４８】
患者一人当たりの一日の投薬量は約１ｍｇ〜４０００ｍｇ、特に約５０ｍｇ〜３ｇが、
従来技術によると通例であり、服用量は年齢、哺乳動物の状態、及び治療又は予防される
病気の種類に応じることが推奨される。一日の投薬量は、一回の服用で投与することも、
又は数回の服用に分けることもできる。約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍ
ｇ、１０００ｍｇ、及び２０００ｍｇの平均一回服用量が計画できる。
【００４９】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームに従って合成することができる
：
【００５０】
【化５】
0005722149.tif 000006
【００５１】
反応条件：
工程１：ジクロロメタン、水酸化カリウム（５０％）、３時間、室温；９７％。工程２：
水素、白金（platinium）／活性炭、２０時間、室温；続いて、クロロギ酸ベンジル、ア
セトン／水、炭酸水素ナトリウム、１２時間、室温、９８％。工程３：ｎ−ブチル−リチ
ウム、−６０℃、２４時間、８０％。工程４：塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン
、ジクロロメタン、；１００％。工程５：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のアジ化ナ
トリウム、９０℃、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム、５時間、９０％。工程６
：水素、水酸化パラジウム、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、２４時間、続いて、酢酸、酢酸エチル、
室温、２時間、７０％。工程７：ジメチルホルムアミド、水素化ナトリウム、７０℃、１
２時間、７５％。工程８：水素、水酸化パラジウム、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、２４ｈ、室温、
１００％。工程９：Ｎ−メチル−ピロリジノン、１−シクロプロピル−７−クロロ−６−
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１、８−ナフチリジン−３−カルボン酸（市
販品）、ＴＭＳ−Ｃｌ、Ｈuｎｉｇ  Ｂａｓｅ又は炭酸カリウム、８０℃、５時間、８０
％。
【実施例】
【００５２】
実施例１：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【００５３】
【化６】
0005722149.tif 000007
【００５４】
工程１：（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエス
テル：
３４．９ｇの１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（ＷＯ  ０３
０６４４１３）（ＭＷ：２４７．２８、１４１ｍｍｏｌ）及び３４０ｍｇの５％白金（pl
atinium）／活性炭の３５０ｍｌ酢酸エチル溶液を、常圧及び室温で、水素存在下で撹拌
した。反応をＨＰＬＣでモニターし、その反応は、２０時間後に完了した。触媒をグラス
ファイバーフィルターで濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発乾固させた。油状残渣を５０
０ｍｌのアセトンに溶解させて、２５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液及び１７．５ｇ
の重炭酸ナトリウム（ＭＷ：８４．０１、２０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５℃に
冷却して、２６．０８ｇのクロロギ酸ベンジル（ＭＷ：１７０．５９、１５２ｍｍｏｌ）
を滴下して処理した。反応系を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル３：
１）でモニターした。アセトンを蒸発させ、残渣を５００ｍｌの水で希釈して、固体を濾
過した。結晶を５００ｍｌの水で洗って乾燥させた。収率：４８．０５ｇ、９５．８％。
ＭＳ：３５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋、３５０．８、（Ｍ−Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−
。
【００５５】
工程２：（５Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロ
キシ−メチル−オキサゾリジン−２−オン：
１７．５ｇの（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジ
ルエステル（ＭＷ：３５１．３８、５０ｍｍｏｌ）の３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン
溶液を、撹拌しながらドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。２．３Ｍのｎ−
ブチル−リチウムｎ−ヘキサン溶液（５２．５ｍｍｏｌ）２２．８ｍｌを滴下して加え、
そして反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。７．９２ｇのＲ（−）−酪酸グリシジ
ル（ＭＷ：１４４．１７、６０ｍｍｏｌ）を加えて、反応系を室温まで昇温させた。反応
をＨＰＬＣでモニターし、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷して１００ｍｌの酢酸エチル
で希釈した。有機層を２００ｍｌの水及び２００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を２００ｍｌの
１／１酢酸エチル／ヘキサン混合物から結晶化させた。固体を集め、１５０ｍｌの９／１
酢酸エチル／ジクロロメタン混合物から再結晶させた。無色結晶を集めて乾燥させた。収
率：１０．４ｇ、６５．５％。ＭＳ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００５６】
工程３：（５Ｓ）−５−アジドメチル−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェ
ニル）−オキサゾリジン−２−オン：
３００ｍｌのジクロロメタンに１０ｇの（５Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フ
ルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（ＭＷ：３１７
．３２、３１．５１ｍｍｏｌ）及び４．７８ｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９
、４７．２６ｍｍｏｌ）を加えた溶液を、１０℃で撹拌しながら、４．３２ｇの塩化メタ
ンスルホニル（ＭＷ：１１４．５５、３７．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を室温で
１時間撹拌し、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）でモニターした。反応混合物を１
００ｍｌの水で急冷して、有機層を１００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を１００ｍｌのジメチ
ルホルムアミドに溶解させ、５．１２ｇのアジ化ナトリウム（ＭＷ：６５．０１、７８．
７ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。懸濁液を９０℃で
一晩撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニターした。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発さ
せ、残渣を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、そして有機層を１００ｍｌの水及び
１００ｍｌの食塩水で続けて洗った。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を１５０ｍｌの１／１酢酸エチル：ヘ
キサン混合物から結晶化させた。結晶を集めてオフホワイト固体を得た。収率：１０．４
ｇ、９７％。ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋−。方法：ＥＳＩ＋。
【００５７】
工程４：Ｎ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−
オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド：
１０．４ｇの（５Ｓ）−５−アジドメチル−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ
フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＭＷ：３４２．３３、３０．３８ｍｍｏｌ）及び
１．５ｇの１０％パラジウム／活性炭を４００ｍｌの１：１メタノール：酢酸エチル混合
物に懸濁させ、水素存在下、室温で２日間撹拌した。触媒をグラスファイバー濾紙を用い
て濾別し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を１００ｍｌの酢酸に溶解させ、３．
７２ｇの無水酢酸（ＭＷ：１０２．０９、３６．４５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、そして残渣を１：１酢酸エチル：ヘキサン混合物から結晶化させてオフホ
ワイト固体を得た。収率：６．７６ｇ、８３％。ＭＳ：２６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、２６７
．３、（Ｍ−Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００５８】
工程５：４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
２２．７２ｇの１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベ
ンジルエステル（ＷＯ  ９８０３５０７）（ＭＷ：２４７．２９、９２ｍｍｏｌ）、２１
．４５ｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２
−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、
８０ｍｍｏｌ）、及び１６．５８ｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、１２０ｍｍｏ
ｌ）を１５０ｍｌのジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で７時間撹拌した。反応
をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）でモニターした。ジメチルホルムアミド
を減圧下で蒸発させ、そして残渣を６００ｍｌの９：１ジクロロメタン／メタノール混合
物に溶解させた。有機層を４００ｍｌの水及び４００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。
混合物を減圧下４００ｍｌの最終体積に濃縮した。スラリーを室温で一晩撹拌した。結晶
を濾過して、１５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌのペンタンで続けて洗った。収率：
３１．６５ｇ、７６．７％。ＭＳ：５１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００５９】
工程６：Ｎ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４
−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝］−ア
セトアミド：
３１ｇの４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキ
サゾリジン−３−イル］−２−フルオロフェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：５１５．５４、６０．１３ｍｍｏｌ）及び
２．５ｇの１０％パラジウム／活性炭を、３１０ｍｌのメタノール及び１５０ｍｌの酢酸
エチルに懸濁させ、水素存在下で４時間撹拌した。反応をＴＬＣ（酢酸エチル）でモニタ
ーした。反応スラリーを３００ｍｌのメタノールで希釈し、４０℃に温め、そしてグラス
ファイバー濾紙を用いて触媒を濾別した。濾液を１５０ｍｌに濃縮し、３００ｍｌの酢酸
エチルで希釈して再び２００ｍｌに濃縮した。２００ｍｌのジエチルエーテルを加え、そ
して懸濁液を撹拌しながら０℃に冷却した。固体を集めて乾燥させた。収率：２１．６ｇ
、９４．３％。ＭＳ：３８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００６０】
工程７：７−（４−｛［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキ
サゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
７１ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２５ｍｍ
ｏｌ）、９５ｍｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチ
ル｝］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．２５ｍｍｏｌ）、１０２ｍｇのトリエ
チルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．０ｍｍｏｌ）、及び８１ｍｇのトリメチルクロロ
シラン（ＭＷ：１０８．６４、０．７５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−
２−オンに懸濁させ、撹拌しながら５時間８０℃に加熱した。反応をＴＬＣ（ジクロロメ
タン：メタノール９：１）でモニターした。Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オンを蒸発さ
せ、残渣を２０ｍｌの９：１ジクロロメタン：メタノール混合物に溶解させ、そしてこの
溶液を１０ｍｌの０．１Ｎの塩酸水溶液及び２０ｍｌの食塩水で連続して洗った。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を１０ｍｌの９
：１ジクロロメタン：メタノール混合物に溶解させて、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈した
。沈殿した固体を集めてオフホワイト固体を得た。母液を減圧下濃縮して第二の収集物を
得た。収率：１００ｍｇ、６４％。ＭＳ：６２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２６．８（Ｍ−Ｈ
）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００６１】
実施例２：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキ
シ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【００６２】
【化７】
0005722149.tif 000008
【００６３】
工程１：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−ベンジ
ルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
１２５ｍｇの７−（４−｛［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：６２７．６０、０．２ｍｍｏ
ｌ）及び４２ｍｇのテトラゾール（ＭＷ：７０．０５、０．６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジク
ロロメタンに懸濁させ、１３８ｍｇのジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダ
イト（ＭＷ：３４５．４２、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。最初は懸濁液であったものが
ゆっくりと透明になった。溶液を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノ
ール９：１）でモニターした。反応混合物を０℃に冷却して、０．５Ｍのｍ−クロロ過安
息香酸のジクロロメタン溶液０．６ｍｌで処理した。混合物を室温で２時間撹拌して、２
０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機層を２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及
び２０ｍｌの食塩水で続けて洗って、硫酸マグネシウムで乾燥させた。スラリーを濾過し
、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として９／１ジクロロメタン／メタ
ノール混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーで精製してオフホワイト固体を得た。
収率：１５８ｍｇ、８９％。ＭＳ：８８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、８８７．０（Ｍ−Ｈ）−。
方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００６４】
工程２：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−（５−アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキシ
−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
１５８ｍｇの７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オ
キソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−
ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン
酸（ＭＷ：８８７．８４、０．１７７ｍｍｏｌ）及び２０ｍｇの２０％水酸化パラジウム
／活性炭を２０ｍｌの６／３／１ジクロロメタン／メタノール／水混合物に懸濁させ、水
素存在下、室温で３時間撹拌した。触媒を、グラスファイバー濾紙を用いて濾別した。溶
媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１０ｍｌのメタノールに溶解させた。溶液を２０ｍ
ｌの水で希釈すると白色固体が沈殿した。固体を集めて乾燥させた。収率：８５ｍｇ、６
８％。ＭＳ：７０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、７０６．５（Ｍ−Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳ
Ｉ−。
【００６５】
実施例３：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ジ
アミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【００６６】
【化８】
0005722149.tif 000009
【００６７】
工程１：４−｛４−［５Ｓ−（５−アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１の工程５と同様に、３．８３ｇの１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オ
クタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ  ０２０４４６２）（ＭＷ：２
１３．２８、１８ｍｍｏｌ）、４．０２ｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４
−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセト
アミド（ＭＷ：２６８．２４６、１５ｍｍｏｌ）、及び３．１ｇの炭酸カリウム（ＭＷ：
１３８．２０、２２．５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジメチルホルムアミド中で反応させた。
収率：４．８９ｇ、６７％。ＭＳ：４８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００６８】
工程２：４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ビス−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル：
９６ｍｇの４−｛４−［５−（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オ
キサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：４８１．５２、０．２ｍｍｏ
ｌ）、１９５ｍｇのＺ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ（ＭＷ：４１４．４６、０．４ｍｍｏｌ）、
及び４９ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＭＷ：１２２．１７、０．４ｍｍｏｌ）を
２ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、室温で撹拌しながら、１１５ｍｇのＮ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＭＷ：１９１．７０、０．
６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで
希釈し、そして有機層を１０ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液、２０ｍｌの水、及び２０ｍｌの食塩
水で続けて洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発さ
せて乾固させた。残渣を、溶離液として９／１のジクロロメタン／メタノールを用いてシ
リカのクロマトグラフィーで精製して、無色粘稠油状物を得た。収率：１５０ｍｇ、８８
％。ＭＳ：８７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００６９】
工程３：２，６−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸４−｛４−［（５
Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２
−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩：
２００ｍｇの４−｛４−［５−（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ビス
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：９７７．９７、０．２２ｍｍｏｌ）を、メタノール
中１．２５Ｍ乾燥塩酸４ｍｌに溶解させた。反応系を４０℃で２時間撹拌し、そして溶媒
を減圧蒸留により除去してオフホワイト固体を得た。収率：１７８ｍｇ、定量的。ＭＳ：
７７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７０】
工程４：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２,６−ビス
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−［１,８］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸：
実施例１の工程７と同様に、６２ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：
２８２．６６、０．２５ｍｍｏｌ）、１７８ｍｇの２、６−ビス−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−ヘキサン酸４−｛４−［５−（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−
オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン
−４−イルエステル塩酸塩（ＭＷ：８１４．３１、０．２２ｍｍｏｌ）、９０ｍｇのトリ
エチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、０．８８ｍｍｏｌ）及び４８ｍｇのトリメチルクロ
ロシラン（chlorsilan）（ＭＷ：１０８．６４、０．４４ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチ
ル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：９４ｍｇ、４２％。ＭＳ：１０２５．
３（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７１】
工程５：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−ジア
ミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
９４ｍｇの７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（２，６−
ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ）−ピペリジン−１−イル
］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナ
フチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：１０２４．０５、０．０９１ｍｍｏｌ）、及び２０
ｍｇの２０％水酸化パラジウム／活性炭を、２０ｍｌの６／３／１ジクロロメタン／メタ
ノール／水混合物に懸濁させ、水素存在下、室温で４時間撹拌した。触媒を、グラスファ
イバー濾紙を用いて濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を１０ｍｌのメタノ
ールに溶解させた。溶液を２０ｍｌの水で希釈すると白色固体が沈殿した。固体を集めて
乾燥させた。収率：２９ｍｇ、４３％。ＭＳ：７５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５５．２。方
法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００７２】
実施例４：コハク酸モノ−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−
２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−（
６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−
［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］エステル
【００７３】
【化９】
0005722149.tif 000010
【００７４】
工程１：コハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル：
実施例３工程２と同様に、１０ｍｌのジクロロメタン中の８２５ｍｇの４−｛４−［（
５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−
２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：４８１．５２、１．７１ｍｍｏｌ）、１．０７ｇのコハク
酸モノベンジルエステル（ＭＷ：２０８．２１、５．１４ｍｍｏｌ）、及び０．６３ｇの
４−ジメチルアミノピリジン（ＭＷ：１２２．１７、５．１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しな
がら、１．３ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨ
Ｃｌ（ＭＷ：１９１．７０、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。収率：８２０ｍｇ、７０％。
ＭＳ：６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７５】
工程２：コハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−ピペリジン−４−
イルエステルベンジルエステル：
８２０ｍｇのコハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−
オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル（ＭＷ：６
７１．７２、１．２３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解させた。反応混合物
を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を３０ｍｌの９／１ジクロロメタン／
メタノール混合物に溶解させ、そして有機層を３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及
び３０ｍｌの食塩水で続けて洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そ
して濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として２％のトリエチルアミンを含む９
５／５ジクロロメタン／メタノール混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーで精製し
た。収率：４２０ｍｇ、６０％。ＭＳ：５７２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００７６】
工程３：コハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−（６−カルボ
キシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ−５,８−ジヒドロ−［１,８］ナ
フチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル：
実施例１の工程７と同様に、１１３ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：
２８２．６６、０．４ｍｍｏｌ）、２３０ｍｇのコハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（
アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−
フェノキシメチル｝−ピペリジン−４−イルエステルベンジルエステル（ＭＷ：５７１．
６０、０．４ｍｍｏｌ）、１６１ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．６
ｍｍｏｌ）及び８７ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．８ｍｍｏ
ｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：２５ｍｇ、７
．６％。ＭＳ：８１９（Ｍ＋Ｈ）＋、８１７．８。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００７７】
工程４：コハク酸モノ−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２
−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−（６
−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ−５,８−ジヒドロ−［
１,８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］エステル：
実施例３の工程５と同様に、２２ｍｇのコハク酸４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチ
ルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノ
キシメチル｝−１−（６−カルボキシ−８−シクロプロピル−３−フルオロ−５−オキソ
−５,８−ジヒドロ−［１,８］ナフチリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルエステ
ルベンジルエステル（ＭＷ：８１７．８０、０．０２６ｍｍｏｌ）及び２ｍｇの２０％水
酸化パラジウム／活性炭を２０ｍｌの１／１テトラヒドロフラン／メタノール混合物に懸
濁させた。収率：１６ｍｇ、８１％。ＭＳ：７２９（Ｍ＋Ｈ）＋、７２７（Ｍ＋Ｈ）−。
方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００７８】
実施例５：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００７９】
【化１０】
0005722149.tif 000011
【００８０】
６０ｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−
４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝］−
アセトアミド（Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５、ＭＷ：３８１．４０、０．１５７ｍｏｌｅ）及
び２６．８７ｍｌのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．１５７ｍｏ
ｌｅ）を３００ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに溶解させ、６７．８１ｇ（７
−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸−ボロンジアセテート錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．１６５ｍｏｌｅ）
で処理し、そして混合物を８０℃で５時間撹拌した。Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
を減圧下で蒸発させ、そして残渣を３００ｍｌのメタノールに溶解させた。１０℃で３０
分間、無水塩化水素を溶液に吹き込んだ。溶液を室温で撹拌していると黄色固体が沈殿し
た。ホウ素錯体から遊離酸への転換をＨＰＬＣでモニターした。混合物を３００ｍｌの酢
酸エチルで希釈した。固体を濾過して１００ｍｌの８／２酢酸エチル／メタノール及び１
００ｍｌの酢酸エチルで洗った。黄色固体を乾燥させて８６．４ｇの黄色固体を得た。固
体を４０℃で２００ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解させ、そして黄色溶液を、撹拌し
ながら１０００ｍｌの水に加えた。黄色固体を集め、水で洗って、乾燥させた。収率：７
３ｇ、７４．５％。ＭＳ：６２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２５．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：Ｅ
ＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００８１】
実施例６：７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−ベン
ジルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００８２】
【化１１】
0005722149.tif 000012
【００８３】
３５ｇの７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ＭＷ：６２６．６１、５５．８５ｍｍｏｌ）、及び
６．４５ｇのテトラゾール（ＭＷ：７０．０５、９２．１５ｍｍｏｌ）を７００ｍｌのジ
クロロメタンに懸濁させ、２０ｍｌジクロロメタン溶液中の３１．８ｇのジベンジルジイ
ソプロピルホスホルアミダイト（ＭＷ：３４５．４２、９２．１５ｍｍｏｌ）を撹拌しな
がら室温で、処理した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）でモニター
した。反応系を１時間撹拌し、そして混合物を、０℃で、２００ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液及
び１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った。水層をジクロロメタンで逆洗浄した
。合わせた有機層を５００ｍｌに濃縮して、室温で、１３．２ｍlの７０％ｔｅｒ−ブチ
ルヒドロペルオキシド水溶液（ＭＷ：９０．１２、９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を
３０分間撹拌し、５００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、そして有機層を２００ｍｌの１
Ｎ塩酸水溶液及び３００ｍｌの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を４００ｍｌのジクロロメタンに溶解し
て４００ｍｌのＮ−ヘキサンで希釈した。混合物を４００ｍｌの体積に濃縮した（３００
−ｍｂａｒ、４０℃の浴温）。粘稠油状物を注いで４００ｍｌの還流しているメタノール
に溶解させた。溶液を減圧下３００ｍｌに濃縮して、室温で一晩撹拌した。スラリーを０
℃に冷却し、固体を回収した。収率：２７．６０ｇ、５５．６％。ＭＳ：８８８．３（Ｍ
＋Ｈ）＋、８８５．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００８４】
実施例７：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオキ
シ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００８５】
【化１２】
0005722149.tif 000013
【００８６】
２７ｇの７−［４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−（ビス−ベン
ジルオキシ−ホスホリルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ＭＷ：８８６．
８５、３０．４４ｍｍｏｌ）を６００ｍｌのアセトニトリルに懸濁し、３３％の無水臭化
水素酸の酢酸溶液５３ｍｌで処理した。黄色懸濁液を１５０ｍｌの酢酸で希釈して、４５
℃に加熱した。反応をＨＰＬＣ／ＭＳでモニターしたところ、３時間後に完了した。粘稠
懸濁液を、撹拌しながら、１．５Ｌの水に加えた。オフホワイト結晶を回収し、３００ｍ
ｌの水、１５０ｍｌのエタノール、及び１５０ｍｌのエーテルで洗った。固体を１．３Ｌ
の水に懸濁させて、３５ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理した
。固体は溶解し、その黄茶色溶液を１５ｇの活性炭で処理して、濾過した。濾液を、２０
０ｍｌの９５／５のジクロロメタン／メタノール混合物を３分割して抽出した。水層を４
０ｍｌの１Ｍ塩酸溶液で処理し、そして撹拌することで生成物が結晶化した。固体を回収
して乾燥させた。収率：１７．３−ｇ、８０．４％。ＭＳ：６０９．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６
０７．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００８７】
実施例８：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００８８】
【化１３】
0005722149.tif 000014
【００８９】
実施例５と同様に、１１４ｍｇのＮ−［{（５Ｓ）−３[３−フルオロ−４−(４−ヒド
ロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−
５−イルメチル}］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．３ｍｍｏｌ）、１２７ｍ
ｇの１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸−ジアセチルボレート（diacetylborate）（Ｓａｋｕｒａ
ｉ、Ｎｏｂｕｈｉｒｏ；Ｓａｎｏ、Ｍｉｔｓｕｈａｒｕ；Ｈｉｒａｙａｍａ、Ｆｕｍｉｈ
ｉｒｏ；Ｋｕｒｏｄａ、Ｔｓｕｙｏｓｈｉ；Ｕｅｍｏｒｉ、Ｓａｔｏｒｕ；Ｂｉｏｏｒｇ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；８；１６；１９９８；２１８５−２１９０）（ＭＷ：
４２３．１３７、０．３ｍｍｏｌ）及び３８ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：
１２９．２５、０．３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁
させた。収率：１３７ｍｇ、６９．５％。ＭＳ：６５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、６５５．８（
Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００９０】
実施例９：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【００９１】
【化１４】
0005722149.tif 000015
【００９２】
実施例５と同様に、１１４ｍｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−４−（４−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン
−５−イル−メチル｝］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．３ｍｍｏｌ）、１２
１ｍｇの１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸−ボロンジアセテート（boron diacetate）（ＷＯ  ０３０３２９６２）
（ＭＷ：４０５．１５、０．３ｍｍｏｌ）及び７７ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（
ＭＷ：１２９．２５、０．６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中
に懸濁させた。収率：１１７ｍｇ、６１．２％。ＭＳ：６３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６３７
．５（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００９３】
実施例１０：９−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ
−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【００９４】
【化１５】
0005722149.tif 000016
【００９５】
１４０ｍｇの９−１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（ＭＷ：
２８１．２２、０．５ｍｍｏｌ）、１９１ｍｇのＮ−［｛（５Ｓ）−３［３−フルオロ−
４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オ
キサゾリジン−５−イル−メチル｝］−アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．５ｍｍ
ｏｌ）、及び１２９ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、１ｍｍｏ
ｌ）の、１ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン溶液を、８０℃で２４時間撹拌した
。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解して、１．２Ｍの無水塩化水素メ
タノール溶液１０ｍｌで処理した。メタノールを蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルで温
浸した。固体を回収して、ジクロロメタン／エタノール混合物から２回結晶化させた。収
率：８８ｍｇ、２７％。ＭＳ：６４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４１．５（Ｍ＋Ｈ）−。方法
：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【００９６】
実施例１１：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ
−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸  
【００９７】
【化１６】
0005722149.tif 000017
【００９８】
工程１：１−オキサ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ベンジルエ
ステル：
３−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＷＯ  ９６２４５９３
）の５ｍｌのジクロロメタン溶液を、２．１６ｇの重炭酸ナトリウム（ＭＷ：８４．０１
、２６．２８ｍｍｏｌ）及び２．４７ｇの８０％ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＷ：１７２．
５７、１１．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合
物を２０ｍｌの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び４５ｍｌのジクロロメタンで希釈した。
有機層を、３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で続けて洗った。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（１／１酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン）で精製してオフホワイト固体を得た。収率：４４０ｍｇ、５７％。Ｍ
Ｓ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【００９９】
工程２：３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジ
ン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
４２０ｍｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝
−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４
６、１．５６ｍｍｏｌ）の２ｍｌのジメチルホルムアミド溶液を、８３ｍｇの水素化ナト
リウムで処理した。その懸濁液を、室温で１時間撹拌した。４４０ｍｇの１−オキサ−５
−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：２３３．
２６、１．８８ｍｍｏｌ）の１ｍｌのＤＭＦ溶液を加え、その混合物を７０℃で３時間撹
拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、そして残渣をシリカのクロマトグラ
フィー（１％のアンモニアを含む９５／５ジクロロメタン／メタノール混合物）で精製し
てオフホワイト粉末を得た。収率：６３０ｍｇ、８０％。ＭＳ：５０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
。方法：ＥＳＩ＋。
【０１００】
工程３：Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３
−イル−メトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−ア
セトアミド：
６６０ｍｇの３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピ
ロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：５０１．５１、１．３１ｍｍｏｌ）
及び２０ｍｇの活性炭上の１０％パラジウムを２０ｍｌの１／１酢酸エチル／メタノール
混合物に懸濁させ、水素下１２時間撹拌した。触媒をグラスファイバー濾紙で濾過し、そ
の濾液を減圧下で蒸発させて無色油状物を得た。収率：４００ｍｇ、８３．２％。ＭＳ：
３６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１０１】
工程４：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ−ピ
ロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒ
ドロ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸：
実施例１の工程７と同様に、３９ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−［１,８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：２
８２．６６、０．２４ｍｍｏｌ）、９９ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４
−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキ
サゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．２４ｍｍｏｌ
）、１０１ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．０ｍｍｏｌ）及び８０ｍ
ｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．７５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−
メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：７０ｍｇ、４６％。ＭＳ：６１４．
７（Ｍ＋Ｈ）＋、６１２．７（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１０２】
実施例１２：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ
−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１０３】
【化１７】
0005722149.tif 000018
【０１０４】
実施例５と同様に、１０６ｍｇのＮ−{（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−(３−ヒド
ロキシピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５
−イルメチル}−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．２９ｍｍｏｌ）、１１９ｍｇ
の（７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸−ボロンジアセテート錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．２９ｍｍ
ｏｌ）及び７５ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．５８ｍｍ
ｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：１９ｍｇ、１
１％。ＭＳ：６１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋、６１１．５（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳ
Ｉ−。
【０１０５】
実施例１３：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ
−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１０６】
【化１８】
0005722149.tif 000019
【０１０７】
実施例５と同様に、１４３ｍｇのＮ−{（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−(３−ヒド
ロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−
５−イルメチル}−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．３９ｍｍｏｌ）、１６５ｍ
ｇの１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸ジアセチルボレート（ＭＷ：４２３．１３７、０．３９
ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．７
８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：１４
３ｍｇ、５７％。ＭＳ：６４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４１．７（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳ
Ｉ＋、ＥＳＩ−。
【０１０８】
実施例１４：７−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ
−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１０９】
【化１９】
0005722149.tif 000020
【０１１０】
実施例５と同様に、４８ｍｇのＮ−{（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−(３−ヒドロ
キシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル]−２−オキソ−オキサゾリジン−５
−イルメチル}−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．１３ｍｍｏｌ）、５３ｍｇの
１−シクロプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボン酸ボロンジアセテート（ＭＷ：４０５．１５、０．１３ｍｍｏｌ）及び３３ｍｇのエ
チルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．２６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ−メ
チル−ピロリジン−２−オン中に懸濁させた。収率：４１ｍｇ、５０％。ＭＳ：６２５．
８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２３．８（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１１１】
実施例１５：９−（３−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−３−ヒドロキシ
−ピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ
−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【０１１２】
【化２０】
0005722149.tif 000021
【０１１３】
実施例１０と同様に、１１０ｍｇの９−１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メ
チル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド[１，２，３−ｄｅ]−１，４−ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸（ＭＷ：２８１．２２、０．３９ｍｍｏｌ）、１４３ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−
３［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル
］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３６７．３
８、０．３９ｍｍｏｌ）、及び１００ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９
．２５、０．７８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた
。収率：１０３ｍｇ、４２％。ＭＳ：６２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１１４】
実施例１６：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ
−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１１５】
【化２１】
0005722149.tif 000022
【０１１６】
工程１：４−メチレン−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１ｇのメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ＭＷ：３５７．２２、２．７９ｍｍ
ｏｌ）の２０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を、−７８℃で、２．３Ｍのｎ−ブチルリチ
ウムＮ−ヘキサン溶液１．２２ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、
−７８℃で１０分間、次いで０℃で１時間撹拌した。黄色懸濁液を−７８℃に冷却して、
５９５ｍｇの４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ  
２００００４４３７６）（ＭＷ：２１３．２７９、２．７８ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのテト
ラヒドロフラン溶液で処理した。その反応混合物を、室温で１時間半撹拌した。反応混合
物を、３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し
た。有機層を、３０ｍｌの水及び３０ｍｌの食塩水で続けて洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（シク
ロヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製した。収率：４８７ｍｇ、８３％。ＮＭＲ：（Ｃ
ＤＣｌ３）１．３５ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ｂｕｔ．）；１．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ
、−ＣＨ２−）、２．１４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、２．３３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）；３．２９
ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ２）；４．６７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ビニル−ＣＨ２）。
【０１１７】
工程２：１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．６］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチ
ルエステル：
実施例１１の工程１と同様に、４−メチレン−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチ
ルエステル（ＭＷ：２１１．３０７、１．７３ｍｍｏｌ）、１．１６ｍｇの重炭酸ナトリ
ウム（ＭＷ：８４．０１、１３．８ｍｍｏｌ）及び１．３６ｍｇの８０％ｍ−クロロ過安
息香酸（ＭＷ：１７２．５７、６．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ
た。収率：２５０ｍｇ、６３％。ＭＳ：２２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１２７．８（Ｍ−（Ｃ
Ｈ３）３ＣＯＣＯ）。方法：ＥＳＩ＋。
【０１１８】
工程３：４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−アゼパン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
実施例１の工程５と同様に、２４７ｍｇの１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．６］ノ
ナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（ＭＷ：２２７．３１、１．０８ｍｍｏｌ
）、２９６ｍｇのＮ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）
｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（ＭＷ：２６８．２
４６、８０ｍｍｏｌ）及び２２８ｍｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、１．６５ｍ
ｍｏｌ）を１５０ｍｌのジメチルホルムアミドに懸濁させた。収率：３３４ｍｇ、６２％
。ＭＳ：４９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０．８（Ｍ−（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋。方法：ＥＳ
Ｉ＋。
【０１１９】
工程４：Ｎ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−アゼパン−４−
イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセト
アミド：
３３４ｍｇの４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ア
ゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ：４９５．５５、０．６７４ｍ
ｍｏｌ）を３ｍｌの１．２５Ｍ無水塩化水素メタノール溶液中で、３５℃で４時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を４ｍｌの水に溶解させ、水層を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液でｐＨ７に中和した。水を蒸発させ、その残渣を３０ｍｌの９／１ジクロロメタ
ン／メタノール混合物に溶解させた。不溶性塩を濾過し、濾液を蒸発乾固させてオフホワ
イト固体を得た。収率：２６６ｍｇ、定量的。ＭＳ：３９５．８（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０．
６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１２０】
工程５：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ−ア
ゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸：
実施例５と同様に、１５０ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヒ
ドロキシ−アゼパン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−
５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３９５．４３）、９８ｍｇのエチルジイソプロ
ピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．７５８ｍｍｏｌ）、１６３ｍｇの（７−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸−二酢酸ホウ素錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．３９７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ−
メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：７０ｍｇ、２８．８％。ＭＳ：６４
１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。方法：ＥＳＩ＋。
【０１２１】
実施例１７：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ヒドロキシ
−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１２２】
【化２２】
0005722149.tif 000023
【０１２３】
実施例１の工程７と同様に、９８ｍｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ＭＷ：
２８２．６６、０．３４８ｍｍｏｌ）、１３８ｍｇのＮ−｛（５Ｓ）−３−［３−フルオ
ロ−４−（４−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−
オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド（ＭＷ：３９５．４３、０．３４８ｍ
ｍｏｌ）、１４０ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．３９ｍｍｏｌ）及
び１１３ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、１．０４ｍｍｏｌ）を１
ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オンに懸濁させた。収率：１５０ｍｇ、７７％。Ｍ
Ｓ：６４２．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４０．７（Ｍ＋Ｈ）−。方法：ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１２４】
実施例１８：７−（４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−４−ホスホノオ
キシ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のナトリウム塩
【０１２５】
１８３ｇの実施例７の化合物を、室温で４００ｍＬの乾燥ＤＭＳＯに溶解させた。次い
で、その溶液を６０ｇのフラー土（Fullers earth）で処理して濾別した。残った固体を
５０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯで洗った。合わせた濾液を、窒素下で、さらに５０ｍｌの乾燥Ｄ
ＭＳＯ及び２０００ｍｌの乾燥アセトンと混合した。この溶液に、室温で、４７．１ｇの
ナトリウム−２−エチルヘキサノエート（酢酸エチル中９７％、すなわち２５０ｍＬ）の
溶液を滴下して加えた。次いで、室温で、得られた懸濁液を１時間撹拌し、続いて２７５
０ｍＬの酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液をさらに１時間撹拌し、得られた結晶を濾
過により回収し、酢酸エチルで固体を洗って（１０×５００ｍｌ）ＤＭＳＯを除去し、そ
れから減圧で乾燥させた。まだＤＭＳＯ及び／又は酢酸エチルが残っている場合には、固
体をアセトン／水（９９：１）と共に２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、アセ
トン／水（９９：１）（２×５００ｍｌ）で洗い、次いでフィルター上で１２時間吸引乾
燥させた。次いで、固体を減圧乾燥させた。収率：９０％。
【０１２６】
実施例１９：Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応による構造ブロックの形成
−４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−
イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１２７】
【化２３】
0005722149.tif 000024
【０１２８】
工程１：（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル：
炭酸水素ナトリウム（２７．６３ｇ、０．３２９ｍｏｌ、１．２５当量）及び飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（３３３ｍｌ）を、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（５０．０ｇ
、０．２６３ｍｏｌ、１当量）のアセトン溶液（６６０ｍｌ）を撹拌しながら、これに加
えた。得られた混合物を１５℃に冷却し、反応温度が２２℃を超えないように注意しなが
ら、クロロギ酸ベンジル（３９ｍｌ、０．２７６ｍｏｌ、１．０５当量）を少しずつ加え
た。混合物を、室温で９０分以上撹拌し、アセトンを減圧下で除去した。次いで、水層を
酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。それから、合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗って、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去してｎ−ヘキサンを加
えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌し、結晶を濾過し、ヘキサンで洗って第一の固
体収集物を得た。濾液を蒸発させ、固体を０℃でヘプタンと混合して３０分間撹拌した。
その生成物を再び濾過し、固体の第二収集物を得た。そして２つの収集物を合わせて、固
体として生成物（８５、３ｇ、定量的）を得た。
【０１２９】
工程２：（５Ｒ）３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル
オキサゾリジン−２−オン：
窒素下−３０℃で、ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．３Ｍ、１１８．３ｍｌ、０．
２７２ｍｏｌ、１．０６当量）を無水ＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の無水ｔｅｒｔ−ブタノー
ル（２５．０ｇ、０．５３ｍｏｌ、２．０７当量）に加えた。その混合物を、−３０℃で
３０分間撹拌し、次いでゆっくりと０℃に昇温させた。０℃で３０分後、温度を低く保ち
ながら、（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（８
３ｇ、０．２５６ｍｏｌ、１当量）を少しずつ加え、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌
した。この氷冷した混合物に、Ｒ（−）−酪酸グリシジル（３９．７ｍｌ、０．２８８ｍ
ｏｌ、１．１２当量）を加え、混合物を徐々に室温に戻した。混合物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸
エチルで再結晶して生成物を得た（６４．１ｇ、８６．４％）。
【０１３０】
工程３：メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−
オキサゾリジン−（５Ｒ）−イルメチルエステル：
（５Ｒ）３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサ
ゾリジン−２−オン（５４．０ｇ、０．１８６ｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（
５１．８ｍｌ、０、３７２ｍｏｌ、２当量）の無水ＤＣＭ（４２０ｍｌ）溶液を０℃に氷
冷し、これに塩化メタンスルホニル（２７．４ｍｌ、０．３５４ｍｏｌ、１．９当量）を
加えた。得られた溶液を室温に戻し、次いで３時間以上撹拌した。それから、混合物を１
０％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗うと、沈殿が生じた。固体を濾過してＤＣＭで洗い、
その濾液と洗液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、得られた固体をジエ
チルエーテルとともに撹拌した。次いで、固体を濾過し、氷冷したジエチルエーテルで洗
い、乾燥させて生成物を得た（６８．５ｇ、定量的）。
【０１３１】
工程４：（５Ｒ）−アジドメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサ
ゾリジン−２−オン：
メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−（５Ｒ）−イルメチルエステル（６８．５ｇ、０．１８６ｍｏｌ、１当量）、
ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．６８６ｇ、０．００１８６ｍｏｌ、０．０１当量
）及びアジ化ナトリウム（２４．５７ｇ、０．３７８ｍｏｌ、２．０３当量）を無水ＤＭ
Ｆ（５００ｍｌ）に懸濁させ、それを窒素下、８０℃で一晩撹拌した。反応系を冷却し、
ＤＭＦを蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和塩化ナトリウムで洗っ
てＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た（５
８．６ｇ、定量的）。
【０１３２】
工程５：（５Ｒ）−アミノメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサ
ゾリジン−２−オン：
（５Ｒ）−アジドメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサゾリジ
ン−２−オン（１０．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１
２．６ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．４４当量）、及び水（７．８ｍｌ、４３３ｍｍｏｌ、１３
当量）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）中混合物を８０℃で撹拌した。いったん反応が終了すると
、これを冷却して、溶媒を減圧下除去した。残渣をクロマトグラフィー（トリフェニルホ
スフィン誘導体を除去するため最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン／メタノール９
／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（９．６３ｇ、定量的）。
【０１３３】
工程６：（５Ｓ）−Ｎ−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキ
サゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド：
（５Ｒ）−アミノメチル−３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）オキサゾリジ
ン−２−オン（９．６３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１当量）に、酢酸（９ｍｌ、１５６ｍｍ
ｏｌ、４．６８当量）及び無水酢酸（９ｍｌ、９５．３ｍｍｏｌ、２．８６当量）を加え
た。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を高真空下除去して、生成物をベージュ固
体として得た（１１．０３ｇ、定量的）。
【０１３４】
工程７：４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＢＯＣ２Ｏ（６．０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のジオキサン（２５ｍｌ）
溶液を、水／ジオキサン（５０ｍｌ、１／１）中４−ピペリドン塩酸塩水和物（３、９ｇ
、２５．４ｍｍｏｌ、１当量）に加えた。加えている間、反応系は発熱し、加え終わった
後、反応系を室温で４時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、そして得られた残渣を酢酸
エチルに抽出してＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体
として得た（５．０６ｇ、定量的）。
【０１３５】
工程８：４−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニルエチニルピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
窒素下−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．３Ｍ溶液、１６．０ｍｌ
、３６．８ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＭＳ−アルキン（６．０３ｍｌ、４２．４ｍｍｏ
ｌ、１．２６当量）のＴＨＦ（１２４ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で
さらに３０分間撹拌し、次いで４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（６．７ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８
℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで徐々に昇温させた
。３０分後、１０％硫酸水素ナトリウムを加えて反応を急冷した。２相を分離して、水層
を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。濃縮後の淡黄色残渣（７ｇ、７０％）は、さらに精製することなく用いるのに十分
なほど純粋であることがわかった。
【０１３６】
工程９：４−エチニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル：
４−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニルエチニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（１．０ｇ、
７．２５ｍｍｏｌ、０．３当量）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）混合物を、室温で６時間撹拌し
た。この後、溶媒を減圧下除去し、残渣をジエチルエーテルで懸濁した。懸濁液を、飽和
塩化アンモニウム及び水で洗ってＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生
成物を白色固体として得た（４．５ｇ、８６％）。
【０１３７】
工程１０：４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジ
ン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＰｄＣｌ２（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）２（２９７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、０．１当量）
及び１４８ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．２当量）をアル
ゴン下室温で撹拌した。次いで、（５Ｓ）−Ｎ−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニ
ル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（１．４０ｇ、４
．２２ｍｍｏｌ、１当量）、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中４−エチニル−４−ヒドロキシ−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４ｇ、５．５ｍｍｏｌ、
１．３当量）及びジイソプロピルアミン（１０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間室温で
撹拌した。反応が始まらなかったので、混合物を、一晩中撹拌しながら５０℃まで加熱し
た。水及びジエチルエーテルを加え、２層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで逆
抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗ってＭｇＳＯ４
で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（トリフェニルホス
フィン残渣を除去する目的で最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精
製して、生成物を灰色固体として得た（１．５５ｇ、７７％）。
【０１３８】
実施例２０：Ｈｅｃｋ反応による構造ブロックの形成
−４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン
−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペラジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔブチルエステル。
【０１３９】
【化２４】
0005722149.tif 000025
【０１４０】
工程１：ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
２０ｇのピペラジン（２０ｇ、０．２３ｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（８００ｍ
ｌ）溶液を撹拌しながら、室温で、ここに２４ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｇ
、０．１１ｍｏｌ、１当量）の２００ｍｌのジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）を加えた
。混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。引き続き
、ジエチルエーテルを残渣に加え、混合物を再び濾過して、濾液にｎ−ヘプタンを加えた
。懸濁液を再び濾過し、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た（１９ｇ、４３．
９％）。
【０１４１】
工程２：４−アクリロイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
ピペラジン１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）
及びトリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５０
ｍＬ）溶液を０℃に氷冷し、撹拌しながらここに塩化アクリロイル（０．８ｍｌ、９．８
ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加えた。次いで、混合物を撹拌して、２時間かけて室温に
戻した。１Ｍの塩酸溶液（５０ｍＬ）を混合物に加え、２層を分離した。有機相を、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗
ってＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（１．２６
ｇ、４９％）。
【０１４２】
工程３：４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾ
リジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペラジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、（５Ｓ）−Ｎ−［（４−ブロモ−３フルオロ−フェニル）−２
−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（１．９９８ｇ、６．０ｍ
ｍｏｌ、１当量）、４−アクリロイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエス
テル（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、
０．４ｍｍｏｌ、０．０６７当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３４ｍｇ、０．６ｍｍ
ｏｌ、０．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（８２９
ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１当量）を１４０℃で４時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジ
クロロメタンに溶解させ、水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、再び蒸発させた。残渣を
クロマトグラフィー（トリフェニルホスフィン残渣を除去する目的で最初に酢酸エチル、
次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物を灰色固体として得た（１．３ｇ
、４６％）。
【０１４３】
実施例２１：フェノールを用いたエポキシドの開環による構造ブロックの形成
−４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン
−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０１４４】
【化２５】
0005722149.tif 000026
【０１４５】
工程１：４−オキシランカルボニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
：
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に無水ｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（ノナン中５．５Ｍ
、２．０７ｍｌ、１１．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン下−７８℃で加えた。得
られた溶液に、−７８℃で、ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．３Ｍ、３．３６ｍｌ、
８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、溶液をこの温度でさらに５分間撹拌した。次いで
、４−アクリロイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．９６ｇ
、７．６４ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下して加え
た。引き続き、得られた混合物をゆっくりと室温まで昇温して、さらに１６時間撹拌した
。それから、混合物に亜硫酸ナトリウム（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．５５当量）を加
え、これを１５分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、セライ
トで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
４／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（０．３９ｇ、１９％）。
【０１４６】
工程２：４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾ
リジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピ
ペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
Ｎ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ
−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程４、実施例１）（０．１０４
ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．０８１ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、
１．５当量）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を撹拌しながら、ここに４−オキシランカルボニル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１
当量）を加えた。混合物を８０℃に加熱して、４時間撹拌した。次いで、これを室温まで
冷却し、そしてジクロロメタン／メタノール（１０ｍｌ、９／１）を加えた。有機層を水
（２×１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。
次いで、これを濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール９／１）で精製して、生成物を白色固体として得た（０．０８ｇ、３９％）
。
【０１４７】
実施例２２：フェノール基のアルキル化による構造ブロックの形成
−４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン
−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔブチルエステル
【０１４８】
【化２６】
0005722149.tif 000027
【０１４９】
工程１：４−（２−ブロモアセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエス
テル：
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（４．０ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ
、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．０５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ、４．３
当量）のジクロロメタン（１０８ｍｌ）中混合物を氷冷し撹拌しながら、ここにブロモア
セチルブロミド（４．８６ｍｌ、２１．４７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して加えた。得ら
れた混合物を水（２×５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗い、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン１／１）で精製して、生成物を橙色油状物として得た（２．７２ｇ、４
１％）。
【０１５０】
工程２：４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾ
リジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：
Ｎ−［（５Ｓ）−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）｝−２−オキソ
−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド（工程４、実施例１）（１．７５ｇ
、６．５ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（１．１３８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．
５当量）のＤＭＦ（３２ｍｌ）溶液を撹拌しながら、ここに４−（２−ブロモアセチル）
−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１
当量）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱して、３０分間撹拌し、そして冷却して
ジクロロメタン／メタノール（１００ｍｌ、９／１）を加えた。次いで、有機層を水（２
×１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。それ
から、これを濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
メタノール９／１）で精製して、生成物を褐色固体として得た（１．７２ｇ、５５％）。
【０１５１】
実施例２３：三重結合の還元による構造ブロックの形成
４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−
３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【０１５２】
【化２７】
0005722149.tif 000028
【０１５３】
４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−
イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１９）（０．９５ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）のメ
タノール／酢酸エチル（２０ｍｌ、１／１）溶液を撹拌しながら、ここに１０％Ｐｄ／Ｃ
（１００ｍｇ）を加えた。次いで、水素風船を用いて、混合物を水素化した。反応が完了
したところで、１０％Ｐｄ／Ｃをセライト濾過で除去し、そして固体をメタノール／酢酸
エチル（２×１０ｍｌ、１／１）で洗った。濾液及び洗液を蒸発させて、白色固体（０．
９６ｇ、定量的）を得た。これはさらに精製することなく用いるのに十分なほど純粋であ
ることがわかった。
【０１５４】
ｔ−ブチル保護基を除去する一般手順
塩化水素（１．２５Ｍメタノール溶液、４、０当量）を室温で、アミン（１当量）に加
えた。混合物を、室温で又は終了まで４０℃に加熱し、その後冷却するかのいずれかで撹
拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨをｐＨ１０に調整した。得られた混合物
を蒸発させて、ジクロロメタン／メタノール９／１で再び溶解させた。次いで、混合物の
入ったフラスコを超音波浴に入れ、５分間超音波処理して、濾過した。それから、濾液を
蒸発させて生成物を得、これをさらに精製することなくキノロン部分とのカップリングに
用いた。
【０１５５】
実施例２４：７−（４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキ
サゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸
【０１５６】
【化２８】
0005722149.tif 000029
【０１５７】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすること
で調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされ
るキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で８％の収率で、必要とされる生
成物を得た。
【０１５８】
実施例２５：７−（４−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキ
サゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニルエチニル｝−４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−[１，８]−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１５９】
【化２９】
0005722149.tif 000030
【０１６０】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすること
で調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必
要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１５％の収率で、必要
とされる生成物を得た。
【０１６１】
実施例２６：７−[４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペリジ
ン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボン酸
【０１６２】
【化３０】
0005722149.tif 000031
【０１６３】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすること
で調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされ
るキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１５％の収率で、必要とされる
生成物を得た。
【０１６４】
実施例２７：７−［４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−アクリロイル）−ピペリジ
ン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１６５】
【化３１】
0005722149.tif 000032
【０１６６】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすること
で調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必
要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１１％の収率で、必要
とされる生成物を得た。
【０１６７】
実施例２８：７−［４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピ
オニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸
【０１６８】
【化３２】
0005722149.tif 000033
【０１６９】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすること
で調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされ
るキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で５％の収率で、必要とされる生
成物を得た。
【０１７０】
実施例２９：７−［４−（３−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピ
オニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，
８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１７１】
【化３３】
0005722149.tif 000034
【０１７２】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすること
で調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必
要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で４％の収率で、必要と
される生成物を得た。
【０１７３】
実施例３０：７−［４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン
−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸
【０１７４】
【化３４】
0005722149.tif 000035
【０１７５】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすること
で調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされ
るキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で２０％の収率で、必要とされる
生成物を得た。
【０１７６】
実施例３１：７−［４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−アセチル）−ピペラジン
−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［
１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１７７】
【化３５】
0005722149.tif 000036
【０１７８】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすること
で調製した。次いで、実施例１の工程７に記載される方法を用いて、得られたアミンを必
要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１８％の収率で、必要
とされる生成物を得た。
【０１７９】
実施例３２：７−［４−（２−｛４−［５Ｓ−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−エチル）−４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【０１８０】
【化３６】
0005722149.tif 000037
【０１８１】
これは、上記のｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護の一般方法を用いてアミンとすること
で調製した。次いで、実施例５に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされ
るキノリンとカップリングさせた。これにより、２工程で１０％の収率で、必要とされる
生成物を得た。