(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（I)の化合物の製造方法であって、
【化１】
0005723079.tif 000006
この方法は反応(A)を有し、ここでは、次式（II)の化合物を触媒(A-cat)の存在下で試薬(A-rea)と反応させ、
【化２】
0005723079.tif 000007
試薬(A-rea)は、水素であり；
触媒(A-cat)は、
金属触媒(A-metcat)が、Pd(0)、Pt(0)、Ru(0)もしくはRh(0) 又はそれらの混合物由来の物質から選ばれ、
担体(A-sup)が、炭素又はアルミナである、方法。
【請求項２】
触媒(A-cat)は、炭素上の白金、炭素上のパラジウム、炭素上のルテニウム、アルミナ上のロジウム又は、炭素上のロジウムからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応(A)は補助物質（A-aux）の存在下で行われ、補助物質（A-aux）は、N(R1)(R2)R3、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、[N(R4)(R5)(R6)R7+][X-]、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、酢酸、ギ酸、塩化水素からなる群から選択され、
R1、R2、R3は同一であるか異なり、HとC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
R4、R5、R6、R7は同一であるか異なり、HとC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
X-はフッ化物、塩化物、水酸化物、炭酸塩からなる群から選択される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
補助物質（A-aux）は、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、酢酸、ギ酸、塩化水素からなる群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
反応(A)は溶媒（A-sol）中でなされ、溶媒（A-sol）は、水、酢酸、プロピオン酸、テトラヒドロフラン、2-メチル−テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、グリセロール及びその混合物からなる群から選択される、請求項１乃至４のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3-アザビシクロ[3.3.0]オクタンとも呼ばれるオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを1,2-ジシアノシクロ-1-ペンテンの水素化により製造する方法を開示する。
【０００２】
オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールは、抗糖尿病薬及び抗ウイルス剤のような種々の生物学的に活性な化合物の製造に重要な中間体である。
【０００３】
WO 2009/140279A2は、抗糖尿病薬のスルホニル尿素グリクラジドの製造のための中間体、式（I-gli）の化合物として、式（I）の化合物の使用を開示している。
【化１】
0005723079.tif 000002
【０００４】
さらに、3-アザビシクロ[3,3,0]オクタンの保護誘導体をテラプレビルのような抗ウイルス剤の製造のための中間体として使用している。
【０００５】
式（I）の化合物を製造するための種々の方法が文献で報告されている。それらの多くは、アジピン酸ジエチル又はジメチルのディークマン環化と、それに続くシアノヒドリンの生成、及び中間体の環状アミノ又はイミドの還元に基づいており、これは例えばWO 2009/140279 A2に開示されている。アミド又はイミドの還元はＬｉＡｌＨ４又はボランのような高価な還元試薬を必要とし、これは廃棄物として多量の無機塩を発生する。代わりに、JP 05-070429 Aに開示されているように、2-シアノ-1-シクロペンテンカルボン酸エステルを高圧で高温の２工程の水素化、即ち最初にラネー触媒、次に銅クロマイト触媒による水素化により、還元を低収率で実現することができる。
【０００６】
DE 1695677 Bは、シクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンの対応する1,2-ジカルボン酸をそれらのイミドへ変換し、次いでこれらのイミドを水素化アルミニウムリチウムにより還元する２工程で、3-アザ-ビシクロアルカンを製造することができることを開示している。
EP 1127876A13、フタロニトリルの水素化による3-アザ-ビシクロアルカンの製造を開示している。
【０００７】
US 3 192 262 Bは、シス-1,2-ジシアノシクロブタンを水素化によって3-アザ(3.2.0)ビシクロヘプタンへ変換できることを開示している。
【０００８】
先行技術には、不飽和のジシアノシクロアルカンから出発する方法で、この方法において、1つの工程で、不飽和C-C結合の還元と２つのシアノ残留物の環化との両者を行うことを開示しているものはない。
【０００９】
1,2-ジシアノシクロペンタンは文献では知られておらず、以下に定義するように、式(II)の化合物から合成されることを必要とし、これも２つの工程の合成で行われる。
【００１０】
還元試薬として高価な水素化物又はボランを使用せずに、又は銅クロマイトによる高温の水素化を使用せずに、或いは２つの異なる触媒を用いる２工程の水素化又は1,2-ジシアノシクロペンタンから出発する合成のような２工程プロセスを使用せずに、廉価な出発材料から式（I)の化合物を製造する方法が必要であった。
【００１１】
特に断らなければ、文中では、以下の意味で略称を使用する。
【００１２】
DABCO       ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、
ヘキサン    異性体ヘキサンの混合物、
THF         テトラヒドロフラン、
クアント    定量的。
【００１３】
本発明の目的は、式（I)の化合物の製造方法である；
【化２】
0005723079.tif 000003
【００１４】
この方法は反応(A)を有し、ここでは、式（II)の化合物を触媒(A-cat)の存在下で試薬(A-rea)と反応させ、
【化３】
0005723079.tif 000004
【００１５】
試薬(A-rea)は、水素であり；
触媒(A-cat)は、不飽和有機化合物の水素化反応で通常使用される触媒である。
【００１６】
式（II)の化合物は、1,2-ジシアノシクロ-1-ペンテンである。
【００１７】
反応(A)は還元である。反応のメカニズムは知られていない。開始時に反応器へ供給される式（II)の不飽和化合物を、反応(A)の経過中に、異性化によって式（II-c）又は（II-d）のその他の不飽和化合物のうちの１つへ変換することができ、或いは環化が反応(A)期間中に生じる前に、式（II-a）の飽和化合物へ還元することができる。又は、最初に環化が生じ、その後、二重結合が還元される。或いは、C-C二重結合が中間工程のうちの１つの期間に、または環化の２つの中間工程の間に、還元される。
【化４】
0005723079.tif 000005
【００１８】
好ましくは、試薬(A-rea)のモル量は６０００当量〜６当量であり、特に６００当量〜６当量であり、さらには１００当量〜６当量であり、当量は式（II)の化合物のモル量に基づいている。
【００１９】
反応(A)を大気圧〜６００バールのような圧力下で行うことができる。
【００２０】
反応(A)で使用する試薬(A-rea)の量は、式（II)の化合物に対してモル過剰にあり、圧力を加えるか、任意に試薬(A-rea)との圧力を維持することによって調節されることができ、前記圧力は好ましくは６００バール〜１０バール、より好ましくは３００バール〜２０バール、さらに好ましくは２００バール〜５０バールである。
【００２１】
好ましくは、反応(A)は３００℃〜１０℃、より好ましくは２００℃〜５０℃、さらに好ましくは１５０℃〜８０℃、特に１４５℃〜８０℃の温度（A-temp)で行われる。
【００２２】
好ましくは、反応(A)の反応時間は１０分〜７２時間、より好ましくは６０分〜４８時間、さらに好ましくは５時間〜３６時間である。
【００２３】
好ましくは、触媒(A-cat)は、金属触媒(A-metcat)と、担体(A-sup)上の金属触媒(A-metcat)と、その混合物からなる群から選択され；
金属触媒(A-metcat)は、有機還元反応で一般的に用いられる物質であり、好ましくは、Pd(0)、Pd (I)、Pd(II)、Ni(0)、Ni(I)、Ni(II)、Pt(0)、Pt(I)、Pt(II)、Pt(IV)、Co(0)、Co(II)、Ru(0)、Ir(0)、Rh(0)、Rh(I)、Rh(III)、Cr(III)、Cu(0)、Cu(I)又はCu(II)由来の物質であり、
担体(A-sup)は、有機還元反応で使用される金属触媒の担持に一般的に用いられる担体である。
【００２４】
好ましくは、金属触媒(A-metcat)は、Pd(0)、Ni(0)、Pt(0)、Pt(IV)、Co(0)、Co(II)、Ru(0)、Ir(0)、Rh(0)、Rh(I)、Cr(III)、Cu(I)又はCu(II)、或いはその混合物由来の物質から選択され、
より好ましくは、金属触媒(A-metcat)は、Pd(0)、Ni(0)、Pt(0)、Pt(IV)、Ru(0)、Rh(0)又はCo(0)、或いはその混合物由来の物質から選択され、
さらに好ましくは、金属触媒(A-metcat)は、Pd(0)、Pt(0)、Pt(IV)、Ru(0)またはRh(0)或いはその混合物由来の物質から選択される。
【００２５】
好ましくは、担体(A-sup)は、不均質に触媒化する有機反応で使用される金属触媒の担持に一般的に用いられる担体である。
【００２６】
より好ましくは、担体(A-sup)は、炭素、又は不均質触媒有機反応で使用される金属触媒の担持に一般的に用いられる無機物である。
【００２７】
さらに好ましくは、担体(A-sup)は、炭素と、アルミナと、金属の酸化物、硫酸塩、炭酸塩とからなる群から選択され、前記金属は、アルカリ土類金属と、Al、Si、Ce、Zr、La、Ti、Znと、前記金属の混合金属酸化物と、前記金属の混合金属炭酸塩と、前記金属の混合金属酸化物炭酸塩と、その混合物とからなる群から選択される。
【００２８】
特に、担体(A-sup)は、炭素と、アルミナと、アルカリ土類酸化物と、アルカリ土類炭酸塩と、シリカと、ゼオライトと、酸化物と、Ce、Zr、La、Ti、Znの混合金属酸化物及び混合金属炭酸塩と、その混合物とからなる。
【００２９】
特に、担体(A-sup)は、炭素またはアルミナである。
【００３０】
担体としての炭素は任意のタイプの炭素を含み、好ましくは担体としての炭素は木炭と黒鉛からなる群から選択される。
【００３１】
好ましくは、金属触媒(A-metcat)が、Pd(0)、Pd(I)又はPd(II)由来であるならば、触媒(A-cat)は、Pd、PdO、PdCl2、Pd(OAc)2、炭素上の、Al2O3上の、又はBaSO4上のPd、及びその混合物からなる群から選択され、
より好ましくは、Pd、PdO、炭素上の、Al2O3上の、又はBaSO4上のPd、及びその混合物からなる群から選択され、
さらに好ましくは、Pd、PdO、炭素上のPd、及びその混合物からなる群から選択され、
特に、Pd、炭素上のPdからなる群から選択される。
【００３２】
好ましくは、金属触媒(A-metcat)が、Ru(0)由来であるならば、触媒(A-cat)は、担体(A-sup)上のRuであり、担体(A-sup)は好ましくは炭素又はアルミナである。
【００３３】
好ましくは、金属触媒(A-metcat)が、Ni(0)、Ni(I)又はNi(II)由来であるならば、触媒(A-cat)は、担体(A-sup)上のラネー‐Ni又はNiであり、担体(A-sup)は好ましくはSiO2である。
【００３４】
好ましくは、金属触媒(A-metcat)が、Cu(0)、Cu(I)又はCu(II)由来であるならば、触媒(A-cat)は、Cu、CuCl、銅クロマイト、CuCl2からなる群から選択される。
【００３５】
好ましくは、金属触媒(A-metcat)が、Co(0)又はCo(II)由来であるならば、触媒(A-cat)は、ラネー‐銅、Co(OH)2、CoOからなる群から選択される。
【００３６】
好ましくは、金属触媒(A-metcat)が、Ir(0)由来であるならば、触媒(A-cat)は、Ir、炭素上のIr、Al2O3上のIr、炭酸カルシウム上のIrからなる群から選択される。
【００３７】
好ましくは、金属触媒(A-metcat)が、Rh(0)、Rh(I)又はRh(III)由来であるならば、触媒(A-cat)は、Rh、炭素上のRh、アルミナ上のRh、Al2O3上のRh、Rh2O3、RhCl(PPh3)3からなる群から選択される。
【００３８】
好ましくは、金属触媒(A-metcat)が、Pt(0)、Pt(II)又はPt(IV)由来であるならば、触媒(A-cat)は、Pt、炭素上のPt、Al2O3上のPt, 炭酸カルシウム上のPt、硫酸バリウム上のPt、二酸化ケイ素上のPt、PtO2、及びPtCl2からなる群から選択される。
【００３９】
好ましくは、金属触媒(A-metcat)が、Cr(III)由来であるならば、触媒(A-cat)は、銅クロマイトである。
【００４０】
好ましくは、触媒(A-cat)は、銅クロマイト、ラネーニッケル、ラネー銅、炭素上の白金、炭素上のパラジウム、炭素上のルテニウム、アルミナ上のロジウム、炭素上のロジウムからなる群から選択され、
より好ましくは、触媒(A-cat)は、ラネーニッケル、ラネー銅、炭素上の白金、炭素上のパラジウム、炭素上のルテニウム、アルミナ上のロジウム、炭素上のロジウムからなる群から選択され、
さらに好ましくは、触媒(A-cat)は、炭素上の白金、炭素上のルテニウム、アルミナ上のロジウム、炭素上のロジウムからなる群から選択され、
さらにより好ましくは、触媒(A-cat)は、炭素上の白金、アルミナ上のロジウム又は炭素上のロジウムである。
【００４１】
触媒(A-cat)が、炭素上の白金、炭素上のルテニウム、又は炭素上のロジウムであるとき、担体としての炭素は好ましくは木炭である。
【００４２】
好ましくは、金属触媒(A-metcat)のモル量は０．００１〜１０００％であり、より好ましくは、０．００１〜１００％、さらに好ましくは、０．５〜３０％であり、％は式（II）の化合物のモル量に基づいている。
【００４３】
好ましくは、触媒(A-cat)が担体(A-sup)を含むとき、担体(A-sup)の量は２０％〜９９．９９％であり、より好ましくは、４０％〜９９．９％、さらに好ましくは、７０％〜９９．５％であり、％は重量％であり、触媒(A-cat)の総重量に基づいている。
【００４４】
１態様では、反応(A)は補助物質（A-aux）の存在下でなされ又は行われ、補助物質（A-aux）は、N(R1)(R2)R3、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、[N(R4)(R5)(R6)R7+][X-]、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、酢酸、ギ酸、塩化水素からなる群から選択され、
R1、R2、R3は同一であるか異なり、HとC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
R4、R5、R6、R7は同一であるか異なり、HとC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
X-はフッ化物、塩化物、水酸化物、炭酸塩からなる群から選択される。
【００４５】
好ましくは、R1、R2、R3は同一であり、HとC1-4アルキルからなる群から選択され、
より好ましくは、同一であり、H、メチル、エチル、ブチルからなる群から選択され、
さらに好ましくは、同一であり、メチル又はエチルである。
【００４６】
好ましくは、R4、R5、R6、R7は同一であり、HとC1-4アルキルからなる群から選択され、
より好ましくは、同一であり、H、メチル、エチル、ブチルからなる群から選択され、
さらに好ましくは、同一であり、ブチルである。
【００４７】
好ましくは、X-はフッ化物である。
【００４８】
特に、補助物質（A-aux）は、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、酢酸、ギ酸、塩化水素からなる群から選択される。
【００４９】
好ましくは、補助物質（A-aux）のモル量は、１０００〜１％、好ましくは５００〜１０％、さらに好ましくは３００〜５０％であり、％は式（II）の化合物のモル量に基づいている。
【００５０】
反応(A)を気相で行うことができる。反応(A)を式（II）の気相化合物で行うことができる。
【００５１】
１態様では、反応(A)は溶媒なしでなされるか、行われる。
【００５２】
別の態様では、反応(A)は溶媒（A-sol）でなされるか、行われる。
【００５３】
好ましくは、溶媒（A-sol）は、水、酢酸、プロピオン酸、テトラヒドロフラン、2-メチル−テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、グリセロール、及びその混合物からなる群から選択され、
より好ましくは、酢酸、テトラヒドロフラン、2-メチル−テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1-プロパノール、及びその混合物からなる群から選択され、
さらに好ましくは、溶媒（A-sol）は、テトラヒドロフランである。
【００５４】
好ましくは、溶媒（A-sol）の量は、式(II)の化合物の重量の０．５〜２００倍、より好ましくは２〜１００倍、さらに好ましくは５〜６０倍である。
【００５５】
好ましくは、反応(A)を低い含水量または水が存在しない状態で行う。水が存在しないことは、水が溶媒として使用されないことを意味し、溶媒（A-sol）は好ましくは乾燥型で使用され、溶媒（A-sol）中の残留水は、好ましくは多くても１％（w/w）、より好ましくは多くても０．１％（w/w）、さらに好ましくは多くても０．０５％（w/w）であり、特に、多くても０．０１％（w/w）である。
【００５６】
式（II）の化合物は既知の化合物であり、既知の方法で製造することができる。1-シアノ-2-アミノ-1-シクロペンテンへのアジポニトリルの環化と、この生成物の2-シアノシクロペンタノンへの加水分解は、例えばThompson, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5483-5487で報告されている。2-シアノシクロペンタノンから1,2-ジシアノシクロ-1-ペンテン、即ち式（II）の化合物への変換も例えばCariou et al., Compt. Rend. Acad. Sci. Paris Serie C, 1974, 278, 1457-1460で報告されている。式（II）の化合物をWO 95/06631 A1に開示されているようにシクロペンタノンからも製造することができる。
【００５７】
反応(A)を不活性雰囲気下で行うことができる。不活性雰囲気は窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、二酸化炭素、その混合物からなる群から選択された気体（A-gas）から作られることができる。
【００５８】
方法を、バッチ式で又は連続的に行うことができる。連続方法の場合、即ち反応(A)は、連続的反応を行うための反応器（以下、これを連続反応器と呼ぶ）中で連続方法で行われる。好ましくは、溶融物又は混合物、好ましくは溶媒（A-sol）における式（II）の化合物の溶液と試薬（A-rea）は連続的に連続反応器、例えば管型反応器又はマイクロリアクタに添加され、式（II）の化合物と試薬（A-rea）を混合物として、または別々に添加することができる。連続反応器を好ましくは触媒（A-cat）で予備装填し、加熱し、好ましくは所望の温度（A-temp）まで予熱しておき、生成物を連続反応器の他方の端部で除去する。好ましくは、反応(A)が生じる場所であり、可能な触媒（A-cat）が位置づけられる場所である連続反応器のゾーン全体を、所望の温度（A-temp）まで加熱する。式（II）の化合物と試薬（A-rea）の接触時間は、式（II）の化合物と試薬（A-rea）の濃度と、連続反応器への式（II）の化合物と試薬（A-rea）との添加速度と、式（II）の化合物と試薬（A-rea）との流量(A-flow)と、任意には選択ガス(A-gas)の流量にしたがう。
【００５９】
連続反応(A)の場合、プロセスパラメータの調節は、式（II）の化合物から式（I）の化合物への高変換を実現するが副産物の量は低く維持される方法で行うことができる。
【００６０】
別の態様では、連続反応(A)を、式（II）の化合物から式（I）の化合物への低い変換率、好ましくは４０％未満のみを実現する方法で行うことができ、％で示す変換率は式（II）の化合物の重量に基づいた式（I）の化合物の重量％である。
【００６１】
任意に、連続反応(A)の場合、式（I）の化合物と式（II）の化合物を含む粗生成物と、試薬（A-rea）とを再度、連続反応器へ供給でき、再度、反応(A)の状況にさらすことができる。このような技術は連続ループリアクタのセットアップには好適であろう。
【００６２】
連続方法又は連続反応(A)は、上昇温度（A-temp）における、及び任意には溶媒（A-sol）における生成物、即ち式（I）の化合物の滞留時間を最少にすることができ、よって副反応を防止或いは最小限にすることができるという利点がある。
【００６３】
式（II）の化合物はとりわけ、気体として、または溶融物として、或いは溶媒（A-sol）との混合物として、または溶媒（A-sol）中の溶剤として反応器へ加えられることができる。
【００６４】
式(I)の化合物と式(II)の化合物との混合物が得られたならば、式（I）の化合物を濾過、蒸留または結晶化のような通常の分離技術によって分離させることができる。
【００６５】
式（I）の化合物を、当業者によく知られた通常の技術を用いて単離し、精製し、分析することができる。例えばバッチ反応の場合、反応混合物を触媒を除去するために濾過し、次いで蒸留することができる。例えば連続的反応の場合、反応器から出るガスを冷却することができ、反応の生成物を凍結トラップで集めることができる。代わりに、反応器から出るガスを、溶媒（A-sol）又はジクロロメタン、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル又はトルエンのような冷不活性溶媒へ送ることができる。結果として生じた溶液又は混合物を蒸留することができる。
【００６６】
式（I）の化合物を、好ましくは任意に減圧下で蒸留、或いは結晶化によって精製することができる。
【００６７】
反応(A)から濃縮された粗生成物を、未反応の式（II）の化合物を加水分解するために、水、任意に塩基を含む水、即ちアルカリｐＨの水で処理することもでき、式（I）の化合物を相分離及び蒸留により単離することができる。
【００６８】
式（I）の化合物を、酸性水溶液での溶解と、次いで式(II)の残留混合物、トルエン、ジクロロメタンまたは酢酸エステルのような水と混ざらない有機溶媒を有するその他の非塩基副産物の抽出と、次いで水相、酸相の塩基性化或いは、式（I）の化合物の抽出又は蒸留とによって、精製することもできる。
【００６９】
式（I）の化合物をさらに、塩（例えば塩酸塩、酢酸塩、安息香酸エステル、ギ酸塩）への変換と、適切な溶媒、好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、その混合物からなる群から選択された適切な溶媒からの再結晶化と、次いで塩基による処理による前記塩からのプロトン化されていない式（I）の化合物の遊離とによって精製することができる。
【００７０】
本発明の方法を連続的に行うことができ、それによって、バッチ式のプロセスよりも一定した生成物品質を与える。必要とする動作数及びオペレータ数が少数である理由と、危険とされる出発材料の蓄積が生じない理由と、プロセスの制御が容易である理由で、連続的なプロセスは化合物の大量生産にはより便利でもある。代わりに、本発明の方法をバッチ式で行うこともできる。
【００７１】
本発明の方法は廉価な出発材料を使用し、還元試薬として高価な水素化物又はボランの使用を要さず、比較的低温で行うことが可能で、銅クロマイトを使用する必要がない。さらに、本発明の方法は従来開示された方法よりも必要とするプロセス工程が少なく、式（I）の化合物とその塩の製造価格が廉価になる。
【００７２】
[例]
GC方法
カラム:ZS-G000111、Hp-5ms、30m×0.25mm×0.25μm
初期温度：60℃
初期時間：1.0分
ランプ数：１
速度：20K/分
最終温度：280℃
GC-MS方法
GC-MSのGC部については、GC単独に関するものと同じ上記パラメータを使用した。
【００７３】
例A−式（II）の化合物の製造
2-シアノシクロペンタノン（20.0g、183ミリモル、サポート情報でFleming et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 1431-1436に記載されているように製造)と、水(24.7 ml)と、シアン化ナトリウム(14.8g、302ミリモル)との混合物を氷浴により5℃〜10℃の温度まで冷却した。10℃の温度である、硫酸(29.3ml、550ミリモル)と水(24.7ml)との混合物を、撹拌しながら、0.5時間内に滴下した。その後、氷浴を取り除き、混合物を室温で2.5時間、撹拌した。水(50 ml)を加え、混合物をエチルアセテート(3×100ml)で抽出した。結合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ピリジン(51ml、631ミリモル)を添加した。溶液を氷浴により5℃〜10℃の温度まで冷却し、塩化アセチル(40.0ml、561ミリモル)を滴下した。結果として得た混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで終夜、室温で撹拌した。濾過と減圧下での濃縮後、トルエン(100ml)とエチルジイソプロピルアミン(94ml、553ミリモル)を残留物に添加し、混合物を100℃で6時間撹拌し、終夜、室温で撹拌した。混合物を水性の濃塩酸(68ml)と水(70ml)の混合物に注入し、相を分離させ、水相をエチルアセテート(3×150ml)で抽出し、結合した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ダーク油22.5gを生成した。蒸留(2ミリバール)で、8.6g(40%)の式(II)の化合物が生産された(bp 66-71℃)。
【００７４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)式(II)の化合物: δ 2.17 (quint、J=7Hz、2H)、2.83(t、J=7Hz、4H)。
【００７５】
例B−式（II-a）の化合物の製造
イソプロパノール(1.0ml)と、例Aにより製造された式(II)の化合物(0.10g、0.85ミリモル)と、木炭上のパラジウム(5%、水57%を含有; 0.10g、0.02ミリモル)との混合物を水素下に置き、80℃で21時間、活発に撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濾過濃縮し、0.10gの式(II-a)の化合物を生成した。
【００７６】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)式(II-a)の化合物: δ 1.82 (m、1H)、2.05(m、1H)、2.17 (m、 4H)、3.14(m、2H)。GC-MSによる分析は、式(II-a)の化合物の純度が73%であることを示した。
【００７７】
式(II-a)の化合物を、例1による式(I)の化合物の製造のための基質として使用することができ、ここで式(II-a)の化合物を式(II)の化合物の代りに用いてもよい。
【００７８】
例１
例Aにより製造された式(II)の化合物(496mg、4.20ミリモル)と、THF(110ml)と、木炭上のPt(0.88g、0.45ミリモル、触媒の総重量に基づき10重量%のPt)との混合物をオートクレーブに置き、水素下(55バール)で、140℃で、16時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、410mgのオイルを生成した。GC-MSによる分析は、43%の式(I)の化合物が形成されたことを示した。
【００７９】
例２
例Aにより製造された式(II)の化合物(2.04g、17.3ミリモル)と、THF(110ml)と、木炭上のPt(1.66g、0.85ミリモル、10重量%のPt)との混合物をオートクレーブに置き、水素下(55バール)で、88℃において、16時間撹拌し、次いで100℃で17時間撹拌した。混合物を濾過し、大気圧下で濃縮し、残留したオイルを蒸留して、2.6gのTHFと式（I）の化合物との混合物を生成した。GC-MSによる分析は、式(I)の化合物の純度が67%であることを示した。
【００８０】
例３
例Aにより製造された式(II)の化合物(497mg、4.21ミリモル)と、THF(109ml)と、木炭上のRh(0.87g、0.42ミリモル、5重量%のRh)との混合物をオートクレーブに置き、水素下(55バール)で、130℃において、11時間撹拌した。混合物を濾過し、大気圧下で濃縮し、残留したオイルをGC及びGC-MSにより分析した。GCによる分析は式(I)の化合物の純度が73%であることを示した。試料を抽出及び蒸留により精製した。
【００８１】
1H NMR(CDCl3、500 MHz)デルタ1.23〜1.33(m、2H)、1.45〜1.65(m、2H)、1.68〜1.77(m、2H)、2.47〜2.55(m、4H)、2.99(m、2H)
13C NMR(CDCl3、125MHz)デルタ26.42、32.90、44.45、54.85。
【００８２】
例４
例Aにより製造された式(II)の化合物(494mg、4.18ミリモル)と、THF(110ml)と、木炭上のRu(0.89g、0.44ミリモル、5重量%のRu)との混合物をオートクレーブに置き、水素下(55バール)で、130℃において、24時間撹拌した。混合物を濾過し、大気圧下で濃縮し、残留したオイルをGC及びGC-MSにより分析した。GCによる分析は式(I)の化合物の純度が63%であることを示した。
【００８３】
例５
例Aにより製造された式(II)の化合物(3.86g、32.7ミリモル)と、THF(89ml)と、アルミナ上のRh(1.35g、0.66ミリモル、5重量%のRh)との混合物をオートクレーブに置き、水素下(80バール)で、120℃において、22時間撹拌した。混合物を濾過し、250ミリバール下で濃縮し、残留したオイル(5.44g)を16ミリバールで蒸留した。160℃(1.64g)での分別蒸留をGC-MSにより分析し、この分析は式(I)の化合物の純度が40%であることを示した。
【００８４】
例６
例Aにより製造された式(II)の化合物(1.10g、9.31ミリモル)と、THF(90ml)と、アルミナ上のRh(0.39g、0.19ミリモル、5重量%のRh)との混合物をオートクレーブに置き、水素下(80バール)で、120℃において、22時間撹拌した。混合物を濾過し、250ミリバール下で濃縮し、残留したオイル(1.96g)を16ミリバールで蒸留した。160℃(0.63g)での分別蒸留をGC-MSにより分析し、この分析は式(I)の化合物の純度が58%であることを示した。これは式(I)の化合物の収率35%に対応する。