(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ビノレルビン塩と、
組成物の総重量の５６〜８０％の少なくとも１種類の希釈剤と、
組成物の総重量の０．５〜１０％の少なくとも１種類の滑沢剤と
組成物の総重量の１〜１０％の崩壊剤と
を含んでなる安定な医薬組成物であって、
経口投与用の固形形態をしており、かつ
希釈剤が、組成物の総重量の２２％の微晶質セルロースと、組成物の総重量の３４％の、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉またはリン酸二カルシウム二水和物またはＤ−マンニトールから選択される成分との混合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
滑沢剤が、脂肪酸塩、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸亜鉛、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、水素化されたまたは水素化されていないヒマシ油、水素化植物油、トウモロコシ油、安息香酸ナトリウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸トリグリセリド、並びにそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
希釈剤の割合が組成物の総重量の５６〜６０％である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
滑沢剤の割合が組成物の総重量の１〜５％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、セルロース、ポリビニルピロリドン、ゴム、ガーゴム、トラガカントゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、糖類、スクロースまたはグルコース、ゼラチン、ポリエチレングリコール、またはビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリビドンＫ３０およびそれらの混合物から選択される少なくとも１種類の結合剤を更に含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
結合剤の割合が組成物の総重量の１〜１０％である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、セルロース、カルボキシメチル澱粉、予備ゼラチン化澱粉、天然澱粉、ポリビニルピロリドン、クロスポピドンまたはコポピドンおよびそれらの混合物から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
崩壊剤の割合が組成物の総重量の２〜８％である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
親水性または疎水性のコロイド状シリカであって、その水和物または無水状のものから選択される流動剤を含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
流動剤および／または滑沢剤の総量の割合が組成物の総重量の０．５〜５％である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物の総重量に対して、
希釈剤 ５６％、
結合剤 ２．５％、
崩壊剤 ５％、
流動剤 ０．２５％、
滑沢剤 ０．５％
を含んでなる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物の総重量に対して、
希釈剤として、微晶質セルロース  ２２％と、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉またはリン酸二カルシウム二水和物またはＤ−マンニトールから選択される成分  ３４％、
結合剤としてポリビドンＫ３０  ２．５％、
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム  ５％、
流動剤としてコロイド状シリカ二水和物  ０．２５％、
滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム  ０．５％
を含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
粉末または顆粒としてまたはポリマー性ゼラチンカプセルに分配される粉末または顆粒として現れるか、または圧縮して錠剤とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
重量で水溶性ビノレルビン塩５〜３５％を含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
水溶性ビノレルビン塩がビノレルビン二酒石酸塩である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与を目的とするビンカアルカロイドの水溶性誘導体、更に詳細にはビノレルビン（vinorelbine）誘導体、特にビノレルビン二酒石酸塩の固形状の安定な医薬形態に関する。
【発明の背景】
【０００２】
抗癌化学療法は、最初は静脈内経路を用いることによって開発された。この投与経路のための理由は、
消化器毒性が少なく、
総体的バイオアベイラビリティー、並びに
経口経路によるよりも患者間および患者内での暴露変動が潜在的に低い
ことである。
【０００３】
しかしながら、静脈内経路には、静脈経路の罹病率、中心静脈経路の合併症の可能性（感染、血栓症）、溢血の危険といった多数の重大な不都合があり、その使用が限定される。
【０００４】
数年間に、経口形態の抗癌化学療法は、患者に対する実際的な利益からますます発展してきた。更に、治療法の選択においてますます重要になってきている薬物経済学の点からも、経口治療が開発されてきている。
【０００５】
以前の活性成分（例えば、エトポシド、シクロホスファミドおよびイダルビシン）、フルオロピリミジンの新規な合成誘導体（例えば、ＵＦＴ、カペシタビン、Ｓ−１）、白金の誘導体（例えば、ＪＭ−２１６）またはビンカアルカロイド（例えば、ビノレルビン）などの癌の治療を目的としかつ経口経路で投与される分子の使用の可能性について、多くの予備研究が行われてきた。
【０００６】
ビノレルビンまたは３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチンは、チューブリンの重合を阻害することによって細胞増殖抑制作用を発揮するビンカアルカロイドである。
【０００７】
ビノレルビン、更に詳細にはその塩であるビノレルビン二酒石酸塩は、非小細胞肺癌および乳癌の治療に動脈内で活性（active i.a.）である。
【０００８】
残念ながら、この塩は、固形状態では特に不安定である。注射可能な形態は、１９８９年に仏国で初めて発売された。今日では、これは、ビノレルビン塩基として表されかつ単位フラスコに１および５ｍｌの容量で分配される１０ｍｇ／ｍｌの濃度の灌流用に希釈される溶液として世界中で発売されている。
【０００９】
更に最近では、溶液状ビノレルビンの経口処方が開発され、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ  Ｏｒａｌ（商標）（ＷＯ０３／１０１３８３号）の名称で発売された。それは、溶解形態のビノレルビン二酒石酸塩とポリエチレングリコール、グリセロール、エタノールおよび水を含んでなる賦形剤混合物とを含むソフトゼラチンカプセルとして現れる。ポリエチレングリコールの平均分子量は２００〜６００であり、これらはＭａｃｒｏｇｏｌ  ４００のような液状ポリエチレングリコールである。ビノレルビン塩基として表される単位用量は５ｍｇ〜１００ｍｇであり、更に好都合には２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇである。
【００１０】
融解ポリエチレングリコールを基剤とする混合物に分散形態でビノレルビン二酒石酸塩を含む経口形態も開発されており、特許の主題である（仏国特許第２８８０２７４号明細書に公表）。ビノレルビン塩基として表される単位用量は５ｍｇ〜１００ｍｇであり、更に好都合には２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇである。
【００１１】
しかしながら、液体を満たしたソフトカプセルの開発は困難であることが立証された。液体組成物は、一方ではカプセルの材料を考慮しかつ液体組成物をカプセル封入したときにカプセルの分解を避ける必要がある。賦形剤と活性成分の間の有害な化学的相互作用も防止すべきである。最後に、活性成分の生物活性は余り欠陥を生じさせるべきでない。
【００１２】
従って、固形経口形態におけるこの種の細胞毒性活性成分に十分な安定性を提供することは特に困難である。凍結乾燥形態のビノレルビン二酒石酸塩は、実際には不活性雰囲気下にて−１５℃を下回る温度で密封包装しておくべきである。
【００１３】
賦形剤の選択にあっては、活性成分の安定性と有用性との間で妥協点を見出すべきである。賦形剤は活性成分を保護すべきであるが、その溶解および生物に対するその速やかな有用性に対して障害となってはならない。
【００１４】
更に、工業的規模で細胞毒性化合物を粉末としての取扱いに関する健康および環境上の危険は、解決が必要な更なる問題を生じる。
【発明の概要】
【００１５】
従って、本発明の目的は、冷凍の必要がない保管条件下で少なくとも２４ヶ月間の貯蔵寿命を有し、同時に発売されている「ソフトカプセル」形態と同等のバイオアベイラビリティーを有する固形医薬形態を達成することである。
【００１６】
本発明によるビノレルビン二酒石酸塩を基剤とする経口形態は、圧縮用またはゼラチンカプセル用の通常の賦形剤（希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動剤、滑沢剤）からなる固形形態である。驚くべきことには、これらの形態は、密封包装で５℃にて２４ヶ月間保存するのに十分な安定性を有する。
【００１７】
従って、本発明によれば、本発明によるゼラチンカプセルおよび錠剤の経口形態は家庭での投薬が可能になるので、患者の安心感を高めることができる。従って、それらは、患者による治療の慣習に寄与する。
【００１８】
更に、ゼラチンカプセルまたは錠剤型の固形経口形態の到来と共に、製造費用は、活性成分を医薬形態（例えば、ソフトカプセル型）内部で溶液または分散液状に保持するのに必要な手法と比較して低減することができる。
【発明の具体的説明】
【００１９】
本発明による経口形態は、水溶性ビノレルビン塩、好都合にはビノレルビン二酒石酸塩と賦形剤との混合物からなる固形形態である。それらは、少なくとも１種類の希釈剤と１種類の滑沢剤からなり、幾つかの工業的製造方法によって得ることができる。これらの方法は、当業者に知られている固形形態作製のための標準的方法である。
【００２０】
本発明による組成物の製造方法は、様々な成分の乾式混合の後、それらをゼラチンカプセルに分配しまたはそれらをまたはそれらを錠剤のフィルムコーティングの最終段階で圧縮することからなることができる。
【００２１】
例えば、それらを直接乾式混合によって作製する場合には、第一段階において、活性成分をタンブラーミキサーなどの医薬産業で標準的ミキサー中にて希釈剤（類）、場合によっては崩壊剤並びに流動剤と混合する。この予備混合物を、均質混合物が得られるまで約１０分間室温で攪拌する。その後、滑沢剤をミキサーに加えた後、更に約５〜１０分間連続攪拌により潤滑を続行する。このようにして得られた混合物を、医薬産業の適当な装置を用いてゼラチンカプセルに充填するのに用いることができる。あるいは、上記混合物をプレス上で圧縮して錠剤を得ることもできる。後者の場合には、得られた錠剤を好都合にはフィルムコーティング段階を受けさせることができる。
【００２２】
混合物を、上記と同じ方法で潤滑段階前に湿式または乾式造粒し、カプセルまたは錠剤に分配した後、場合によってはコーティングすることもできる。
【００２３】
よって、湿式造粒によって製造する場合には、活性成分を第一段階において医薬産業の標準的ミキサーによって希釈剤および結合剤と十分に混合する。好都合には、この混合をミキサー−造粒装置−乾燥機によって行い、活性成分の細胞毒性を考慮して装置の幾つかの部分での生成物の処理を回避する。
【００２４】
実際の造粒は、造粒溶媒の添加によって行うことができる。造粒溶媒は、水性、アルコール性または水−アルコール性であることができる。アルコール性溶媒の適用の場合には、エタノールがアルコール性溶媒として好ましく、水−アルコール性溶媒系の場合には、これは重量比が７０／３０〜３０／７０であり、好都合には６０／４０〜４０／６０であり、更に好都合には５０／５０の水／エタノール混合物となる。好ましくは、かつ造粒段階および保管中の活性成分の安定性を最大にするには、アルコール性溶媒、特にエタノールの選択が好ましい。
【００２５】
造粒溶媒と造粒する混合物の量との重量比は、８〜２０％であり、好ましくは１０〜２５％とすることができる。この方法で加湿した混合物を攪拌混合した後、造粒、すなわち顆粒としての成分を凝集させる。
【００２６】
次に、造粒混合物に乾燥段階を行い、乾燥グレイン、すなわち造粒前の混合物に相当する状態の湿度を有するものを得る。乾燥は、ミキサー−造粒装置−乾燥機内部で真空で行い、これにより活性成分の安定性を損なう過度の高温を避ける。あるいは、造粒混合物は、真空にすることができるオーブンで、または流動空気床でも乾燥することができる。
【００２７】
この方法の特定形態では、得られた顆粒を１００〜２５０μｍ、好ましくは約２００μｍの粒度に調整する。
【００２８】
崩壊剤および／または流動剤を含んでなる外部相を、湿式経路によって得られたこれらの顆粒に加えることができる。全体を、タンブラーミキサーのようなミキサーで十分に混合する。
【００２９】
次いで、滑沢剤をミキサーの内部に常に加えて、潤滑化顆粒を得る。
【００３０】
潤滑化顆粒を、当業者に周知の手法によってゼラチンカプセルに入れまたは錠剤プレスで圧縮することができる。
【００３１】
乾式造粒によって製造する場合には、医薬産業のミキサー中で、活性成分を希釈剤と、可能ならば結合剤を加えて十分に混合する。次に、混合物を、例えば、ローラー圧縮機で、スラッジング（slugging）または圧縮段階のような溶媒を全く添加しない造粒段階により造粒する。この方法で得られた凝集物に、微粉砕／調整段階を行って、その粒度を減少させ、顆粒を生成する。
【００３２】
この方法の特定形態では、得られた顆粒を１００〜２５０μｍ、好ましくは約２００μｍの粒度に調整する。
【００３３】
上記のように、流動剤および／または崩壊剤からなる外部相を、これらの顆粒に加えることができる。
【００３４】
この方法で得られた顆粒を、滑沢剤と顆粒上に滑沢剤を均一に分布させるのに要する時間混合する。
【００３５】
潤滑顆粒は、上記と同じ方法で、当業者に周知の手法によってゼラチンカプセルに入れ、または錠剤プレスで錠剤とすることができる。
【００３６】
あるいは、本発明による組成物は、直接乾式経路、すなわち活性成分を希釈剤および可能ならば崩壊剤と直接緊密に混合することによって得ることができる。
【００３７】
滑沢剤および可能ならば流動剤は、混合終了時に最後に加えた後、カプセルに分配または錠剤に圧縮する。
【００３８】
更に具体的には、本発明は、水溶性ビノレルビン塩と、少なくとも１種類の希釈剤と、１種類の滑沢剤とを含んでなる安定な医薬組成物であって、経口投与用の固形形態をしている上記組成物に関する。
【００３９】
本発明の意味において、「安定な」と呼ばれる組成物は、場合によっては不活性雰囲気下で０〜１０℃、好都合には２〜８℃の温度で２４ヶ月間保管後に、不純物含量が２％未満であり、好都合には１％未満であり、更に一層好ましくは０．５％未満の組成物であると理解される。
【００４０】
「希釈剤」という用語は、本発明の意味において、医薬組成物の嵩を増加させ、最終医薬形態である錠剤またはゼラチンカプセルの嵩を均一にしかつ活性成分含量を均一にすることができる物質を意味する。希釈剤はまた、製造工程中に、一般には適当に流れない活性成分についての混合物を適当に流レ留ようにすることもできる。それらはまた、錠剤製造中の圧縮を容易にすることもできる。
【００４１】
「滑沢剤」という用語は、本発明の意味において、粉末状であって可能ならば活性成分を含む賦形剤混合物の様々な成分間の摩擦を減少させることができる物質を意味する。滑沢剤は、また粉末がパンチおよびダイへ付着するのを減少させる。それらはまた、圧縮力の伝達を良好にする。しかしながら、それらを過剰に添加すると、錠剤の凝集力を減少させる。
【００４２】
「結合剤」という用語は、本発明の意味において、粒子同士の結合を促進することができる物質を意味する。結合剤によって、錠剤を生成するのに必要な圧縮力を減少させることができる。セルロース誘導体のようなある種の結合剤は、凝集させる粒子を絡み合わせる。他のものは融点が余り高くなく、圧縮中に誘発する温度上昇時に粒子間ブリッジを形成することができる。
【００４３】
「流動剤」という用語は、本発明の意味において、粉末の流動性、従って圧縮室の規則的充填を向上させることによって固形混合物の流れを向上させることができる物質を意味する。
【００４４】
「崩壊剤」という用語は、本発明の意味において、液体、例えば、胃における液体の存在においてまたは消化液と接触させたときに固形医薬形態を崩壊させることによって、活性成分を放出することができる物質を意味する。
【００４５】
「フィルム形成剤」という用語は、本発明の意味において、通常はポリマー性物質であり、錠剤、顆粒またはゼラチンカプセルエンベロープを薄い層で被覆することができる物質を意味する。これは、着色料の役割を果たし、または不快な臭いを遮断するのに用いることができる。それはまた、患者や医師を、手および頬咽頭レベルで活性成分の毒性から保護することもできる。それはまた、耐胃液性または透析性であることもできる。この場合には、付着量が多くなるので、「コーティング剤」と呼ばれる。
【００４６】
「フィルム形成アジュバント」という用語は、本発明の意味において、コーティングフィルムが脆くなるのを防止することができる可塑剤を意味する。それらは、フィルム形成温度を下げることもできる。
【００４７】
希釈剤は、好都合には糖類、好都合にはスクロース、フルクトース、グルコース、ポリオール、好都合にはマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、多糖類、好都合には天然または予備ゼラチン化澱粉、マルトデキストリン、シクロデキストリン、無機化合物、好都合にはリン酸二カルシウムまたはトリカルシウム二水和物または無水物、セルロース誘導体、好ましくは微晶質セルロース、ラクトース一水和物または無水物、並びにそれらの混合物から選択され、更に好都合にはリン酸二カルシウム二水和物、マンニトール、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、微晶質セルロース、およびそれらの混合物から選択される。
【００４８】
滑沢剤は、好都合には脂肪酸の塩、好都合にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸亜鉛、脂肪酸エステル、好都合には、ベヘン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、水素化または非水素化ヒマシ油、水素化植物油、トウモロコシ油、安息香酸ナトリウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸トリグリセリド、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、並びにそれらの混合物から選択され、好都合にはステアリン酸マグネシウムである。
【００４９】
希釈剤は、好都合には微晶質セルロースと、Ｄ−マンニトール、トウモロコシ澱粉およびリン酸二カルシウム二水和物から選択される成分との混合物からなる。
【００５０】
希釈剤の割合は、好都合には組成物の総重量の２０〜８０％であり、更に好都合には３０〜６０％であり、更に好都合には約５６％である。
【００５１】
滑沢剤の割合は、好都合には組成物の総重量の０．５〜１０％であり、好都合には１〜５％であり、更に好都合には約０．５％である。
【００５２】
本発明による組成物は、結合剤を含んでなることができる。
【００５３】
結合剤は、セルロース誘導体、好都合にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、セルロース、ポリビニルピロリドン、ゴム類、好都合にはガーゴム、トラガカントゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、糖類、サッカロースまたはグルコース、ゼラチン、ポリエチレングリコール、またはビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、並びにそれらの混合物から選択することができ、更に好都合にはポリビドンＫ３０である。
【００５４】
結合剤の割合は、好都合には組成物の総重量の１〜１０％であり、好都合には約２．５％である。
【００５５】
本発明による組成物は、崩壊剤を含んでなることができる。
【００５６】
崩壊剤は、好都合にはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、セルロース、澱粉誘導体、好ましくはカルボキシメチル澱粉、予備ゼラチン化澱粉、天然澱粉、ポリビニルピロリドン誘導体、好都合にはクロスポビドンまたはコポビドン、並びにそれらの混合物から選択することができ、好都合にはクロスポビドン、カルボキシメチル澱粉ナトリウムまたはラクロスカルメロースナトリウム（sodium lacroscarmellose）であり、更に好都合にはクロスカルメロースナトリウムである。
【００５７】
崩壊剤の割合は、組成物の総重量の１〜１０％であり、好都合には２〜８％であり、更に好都合には約５％である。
【００５８】
本発明による組成物は、流動剤を含んでなることができる。
【００５９】
流動剤は、好都合には水和したまたは無水の親水性または疎水性コロイド状シリカから選択され、好ましくは親水性のコロイド状シリカ二水和物である。
【００６０】
流動剤および／または滑沢剤の全体の割合は、好都合には組成物の総重量の０．２〜５％であり、好都合には約０．７５％である。
【００６１】
本発明の好都合な態様によれば、組成物は、重量で、
希釈剤約５６％、好都合には微晶質セルロース約２２％および予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉またはリン酸カルシウム二水和物またはＤ−マンニトール約３４％、
結合剤、好都合にはポリビドンＫ３０約２．５％、
崩壊剤、好都合にはクロスカルメロースナトリウム約５％、
流動剤、好都合にはコロイド状シリカ二水和物約０．２５％、
滑沢剤、好都合にはステアリン酸マグネシウム約０．５％
を含んでなる。
【００６２】
本発明による組成物は、粉末または顆粒として現れることがある。
【００６３】
あるいは、本発明による組成物は、錠剤に圧縮することができる。
【００６４】
粉末または顆粒としての本発明による組成物は、ポリマー性ゼラチンカプセル、好ましくはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびプルーランから選択されるものに分配することができる。
【００６５】
ゼラチンカプセルは、更に着色料、好都合には色素および酸化物、並びにそれらの混合物から選択され、更に好都合には酸化チタンおよび酸化鉄、およびそれらの混合物から選択されるものを含んでなることもできる。
【００６６】
ゼラチンカプセルは、好都合にはゼラチン、酸化鉄および二酸化チタンを含んでなる。
【００６７】
フィルムコーティング剤は、錠剤の表面に沈着させることができる。
【００６８】
フィルムコーティング剤は、好都合にはセルロース誘導体、好都合にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸誘導体、好都合にはポリブチルメタクリレート、ポリ２−メチルアミノエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルアクリレート、トリメチルアミノエチルメタクリレートクロリド、セチルアルコール、ベヘン酸グリセロール、ワックス類、好都合には蜜蝋、カルナウバ蝋、ゼラチン、セラック、ココヤシ油、水素化ヒマシ油、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアセテート、並びにそれらの混合物から選択される。
【００６９】
フィルムコーティング剤の割合は、好都合には錠剤の総重量の０．１〜２０％であり、好都合には０．５〜１０％である。
【００７０】
組成物は、更に少なくとも１種類のフィルムコーティングアジュバントを含んでなることができる。
【００７１】
フィルムコーティングアジュバントは、好都合にはポリオキシエチレンおよびアルキルエーテル、可塑剤、好都合にはクエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、ミグリオール、トリアセチン、充填剤、好都合にはタルク、シリカ、二酸化チタン、着色料、並びにそれらの混合物から選択される。
【００７２】
フィルムコーティングアジュバントの割合は、錠剤の総重量の０．０１〜５％である。
【００７３】
本発明の好ましい態様では、組成物は、重量でポリエチレングリコール約０．１９％、二酸化チタン約０．８１％、黄色キノリン着色料約０．０１％およびベンガラ（red iron oxide）約０．０１％を含んでなる。
【００７４】
本発明による組成物は、好都合には水溶性ビノレルビン塩を重量で５〜８０％、好都合には２０〜６０％含んでなる。
【００７５】
本発明による組成物を造粒によって得るときには、これは好都合には水溶性ビノレルビン塩を重量で３０〜５０％、更に一層好都合には約３５％含んでなる。
【００７６】
本発明による組成物を乾式混合によって得るときには、これは好都合には水溶性ビノレルビン塩を重量で３５〜５５％、更に一層好都合には約５０％含んでなる。
【００７７】
水溶性ビノレルビン塩は、好都合にはビノレルビン二酒石酸塩である。
【００７８】
本発明による組成物は、好都合には密封包装で保管して、その安定性を増加させることができる。
【００７９】
例えば、錠剤に圧縮しまたはゼラチンカプセルに分配した本発明による組成物は、密封包装に、好ましくは当業者に知られている手法による気密性かつ防湿性のアルミニウムラミネートまたはコラミネートでコーティングした熱成形ブリスターに保管することができる。
【実施例】
【００８０】
本発明を、下記の実施例によって非制限的に説明する。
【００８１】
本発明による錠剤およびゼラチンカプセルを調製した。それらの安定性並びにそれらの溶解速度を測定した。
【００８２】
実施例１
３５％ビノレルビン二酒石酸塩の濃縮混合物を湿式造粒によって調製し、次いで外相（クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ二水和物）を加えた後、潤滑およびゼラチンカプセル中への分配段階を行った。得られたゼラチンカプセルは、ビノレルビン塩基３０ｍｇで投与した。
主希釈剤は、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉である。
【００８３】
１．１．  顆粒の単位および百分率処方
【００８４】
【表１】
0005774308.tif 000002
【００８５】
１．２．  密封包装中５℃にて６および１２ヶ月後の安定性試験
ゼラチンカプセルとしての組成物を密封包装に入れ（Ｔ０）、外部２０％湿度で５℃にて保管する。次いで、不純物含量（組成物の総重量の％）を６および１２ヶ月後（それぞれＴ６およびＴ１２）に秤量し（ｄｏｓｅｄ）、Ｔ０に予め秤量した不純物含量と比較する。Ｔ６とＴ０、次にＴ１２とＴ０の百分率の差は、不純物含量の変化を示す。
これを、同じ条件下で保管した凍結乾燥ビノレルビン二酒石酸塩について得たものと比較する。
結果を、下表に移す。この作業手順を、下記の実施例２〜５に適用した。
【００８６】
【表２】
0005774308.tif 000003
【００８７】
１．３．  Ｔ０における溶解試験
溶解した活性成分の量を、標準的欧州薬局方のプロトコルに準じて、ゼラチンカプセルについて０．１Ｎ  ＨＣｌ  １リットル中で３７℃にて７５ｒｐｍでの攪拌で測定する。結果を、下表に移す。この作業手順は、以下の実施例２〜５で適用した。
【００８８】
【表３】
0005774308.tif 000004
【００８９】
本発明による経口形態でのビノレルビン二酒石酸塩のバイオアベイラビリティーを評価するため、ビノレルビン二酒石酸塩溶液を含む市販のソフトゼラチン型カプセルＮａｖｅｌｂｉｎｅ  Ｏｒａｌ（商標）（ＷＯ０３／１０１３８３号）の溶解動態を以下に示す（同一条件、５０ｒｐｍ攪拌）。
【００９０】
【表４】
0005774308.tif 000005
【００９１】
実施例２
ビノレルビン二酒石酸塩３５％濃度の混合物を湿式造粒によって調製し、次いで外相（クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ二水和物）を加えた後、潤滑およびゼラチンカプセル分配段階を行った。得られたゼラチンカプセルは、ビノレルビン塩基３０ｍｇで投与した。
主希釈剤は、リン酸二カルシウム二水和物である。
【００９２】
２．１．  単位および百分率形態
【００９３】
【表５】
0005774308.tif 000006
【００９４】
２．２．  密封包装中５℃にて６および１２ヶ月後の安定性試験
【００９５】
【表６】
0005774308.tif 000007
【００９６】
２．３．  Ｔ０における溶解試験
【００９７】
【表７】
0005774308.tif 000008
【００９８】
実施例３
ビノレルビン二酒石酸塩３５％濃度の混合物を湿式造粒によって調製し、次いで外相（クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ二水和物）を加えた後、潤滑およびゼラチンカプセル分配段階を行った。得られたゼラチンカプセルは、ビノレルビン塩基３０ｍｇで投与した。
主希釈剤は、Ｄ−マンニトールである。
【００９９】
３．１  単位および百分率処方
【０１００】
【表８】
0005774308.tif 000009
【０１０１】
３．２  密封包装中５℃にて６および１２ヶ月後の安定性試験
【０１０２】
【表９】
0005774308.tif 000010
【０１０３】
３．３  Ｔ０における溶解試験
【０１０４】
【表１０】
0005774308.tif 000011
【０１０５】
実施例４
ビノレルビン二酒石酸塩３５％濃度の混合物を乾燥混合によって調製した後、潤滑およびゼラチンカプセル分配の段階を行った。得られたゼラチンカプセルは、ビノレルビン塩基３０ｍｇで投与した。
主希釈剤は、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉である。
【０１０６】
４．１  単位および百分率処方
【０１０７】
【表１１】
0005774308.tif 000012
【０１０８】
４．２  密封包装中５℃にて６および１２ヶ月後の安定性試験
【０１０９】
【表１２】
0005774308.tif 000013
【０１１０】
４．３  Ｔ０における溶解試験
【０１１１】
【表１３】
0005774308.tif 000014
【０１１２】
実施例５
ビノレルビン二酒石酸塩３５％濃度の混合物を湿式造粒によって調製し、次いで外相（クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ二水和物）を加えた後、錠剤潤滑および圧縮段階を行った。得られた錠剤は、ビノレルビン塩基３０ｍｇで投与する。
主希釈剤は、予備ゼラチン化澱粉である。
【０１１３】
５．１  単位および百分率処方
【０１１４】
【表１４】
0005774308.tif 000015
【０１１５】
上記の実験は、本発明による組成物が５℃で密封包装において最低１２ヶ月間は安定であることを示している。従って、５℃で２４ヶ月間の貯蔵寿命を、組成物について合理的に考慮することができる。
【０１１６】
これらの実験は、本発明による組成物では、イン・ビトロでは８０％を上回るそれらの活性成分を３０分未満で放出することができることを示している。
【０１１７】
本発明による組成物の溶解実験の結果は、３０分後には、溶解したビノレルビン二酒石酸塩の量は、市販のＮａｖｅｌｂｉｎｅ  Ｏｒａｌ（商標）（ＷＯ０３／１０１３８３号に記載）のソフトカプセルの場合に見られた量と同じであることを示している。従って、３０分後のビノレルビン二酒石酸塩と同じバイオアベイラビリティーの観察が、これらの医薬形態のいずれについても期待することができる。
【０１１８】
実施例６
ビノレルビン二酒石酸塩の３５％濃度を有する混合物を乾式混合によって調製した後、潤滑およびゼラチンカプセル中の分配の段階を行った。
【０１１９】
ビノレルビン二酒石酸塩を、希釈剤（予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉および微晶質セルロース）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）および流動剤（コロイド状シリカ二水和物）にミキサー、好ましくはタンブラーミキサーで混合する。主希釈剤は、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉である。混合を、様々な成分の均質混合物を得るための時間行い、この時間は好ましくは１０分間である。混合段階の後に、ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いて同じミキサーで潤滑段階を行う。混合物の最適潤滑を得るためのこの段階の時間は、好ましくは５分間である。潤滑化段階に続いて、混合物のゼラチンカプセルへの分配を行う。得られたゼラチンカプセルは、ビノレルビン塩基３０ｍｇで投与する。
【０１２０】
６．１．  単位および百分率処方
【０１２１】
【表１５】
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