(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７５】
0005684719.tif 000157
（式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、または−ＹＲ１ａから選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１ａであり、それぞれ存在するＲ１ａは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＺＲ２ａ、または−ＯＲ２ｂから選択され、
Ｚは任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、Ｒ２ａは、−ＯＲ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＳＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＮＲ２ｂＳＯ２Ｒ２ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、または−ＮＲ２ｂＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ２ｂは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ２ｂが、それらが結合する１つの窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、または−（ＣＨ２）ｘＯＲ４ｂから選択され、
それぞれ存在するｘは、独立して、０〜６であり、
Ｒ４ａは水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ４ｂは、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリルまたはＣ３〜７カルボシクリル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環、−ＯＲ４ｄ、−Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−ＳＲ４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−ＮＲ４ｄＳＯ２Ｒ４ｄ、−ＮＲ４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）２、または−ＮＲ４ｄＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖または−ＮＲ５ｃであり、
Ｘが任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖である場合、Ｒ５ａは、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＳＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＮＲ５ｂＳＯ２Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、または−ＮＲ５ｂＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、
Ｘが−ＮＲ５ｃである場合、Ｒ５ａは水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、Ｒ５ａおよびＲ５ｃが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれ存在するＲ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、２つの存在するＲ５ｂまたはＲ５ａおよびＲ５ｃが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、
Ｒ４およびＲ５が共に任意選択的に置換された５〜７員の脂環式環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
該脂肪族が、直鎖、分岐、または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそのハイブリッドから選択される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６はそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＭｅである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１は、メチル、エチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２は水素または−Ｚ−Ｒ２ａであり、Ｚは−（ＣＨ２）２〜４であり、Ｒ２ａはＮ（Ｒ２ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ２ｂは水素またはＣ１〜４アルキルから選択されるか、２つの存在するＲ２ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環を形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ３はメチルまたはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ４はメチルまたは−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ５は任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５が共に以下：
【化７６】
0005684719.tif 000158
（式中、
Ｇ１は、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ７は、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、
Ｒ８は、フルオロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、または−ＹＲ１ａから選択され、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１ａであり、それぞれ存在するＲ１ａは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
ｙは０〜４である）から選択される環を形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
式Ｉ−Ａ：
【化７７】
0005684719.tif 000159
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＭｅである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ１は、メチル、エチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ３はメチルまたはＣＦ３である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ５は任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成する、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ５は、任意選択的に置換されたピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、ＸはＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基を形成する、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
前記ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基が１〜４個の存在するＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルに任意選択的に置換される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
以下：
ａ）  Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルであり、
ｂ）  Ｒ３はメチルまたはＣＦ３であり、
ｃ）  Ｒ５は、任意選択的に置換されたピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、ＸはＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基を形成する、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ１はＣｌまたはＣＦ３であり、Ｒ３はメチルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
式Ｉ−Ｂ：
【化７８】
0005684719.tif 000160
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＭｅである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ１は、メチル、エチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ３はメチルまたはＣＦ３である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ４は−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環または−Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成する、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ４は−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、−Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成する、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
以下：
ａ）  Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルであり、
ｂ）  Ｒ３はメチルまたはＣＦ３であり、
ｃ）  Ｒ４は−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、−Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成する、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒ１はＣｌまたはＣＦ３であり、Ｒ３はメチルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
前記化合物が、以下：
【化７９】
0005684719.tif 000161
【化８０】
0005684719.tif 000162
【化８１】
0005684719.tif 000163
【化８２】
0005684719.tif 000164
【化８３】
0005684719.tif 000165
【化８４】
0005684719.tif 000166
【化８５】
0005684719.tif 000167
【化８６】
0005684719.tif 000168
【化８７】
0005684719.tif 000169
【化８８】
0005684719.tif 000170
【化８９】
0005684719.tif 000171
【化９０】
0005684719.tif 000172
【化９１】
0005684719.tif 000173
【化９２】
0005684719.tif 000174
【化９３】
0005684719.tif 000175
【化９４】
0005684719.tif 000176
【化９５】
0005684719.tif 000177
【化９６】
0005684719.tif 000178
【化９７】
0005684719.tif 000179
【化９８】
0005684719.tif 000180
【化９９】
0005684719.tif 000181
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項２９に記載の組成物を含む、患者におけるＰＬＫ活性を阻害するための組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項２９に記載の組成物を含む、患者における増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症性障害、または免疫学的に媒介される障害を処置するための組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項２９に記載の組成物を含む、患者における癌を処置するための組成物。
【請求項３３】
前記癌が、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸、乳房、胃、卵巣、子宮頸部、肺、中枢神経系（ＣＮＳ）、直腸、前立腺、膀胱、もしくは膵臓から選択される癌である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩でのＰＬＫの阻害によって癌細胞の有糸分裂が妨げられる、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
化学療法薬および放射線療法からなる群から選択される細胞毒性薬と併せて投与されることを特徴とする、請求項３２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１２月５日出願の米国仮特許出願第６１／２００，９４５号（継続中）の利益を主張する。米国仮特許出願第６１／２００，９４５号の全体の内容が、本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からタンパク質受容体へリン酸基を移動させる構造的に関連する酵素の巨大なファミリーを構成する。無数の細胞機能（ＤＮＡ複製、細胞周期進行、エネルギー代謝、および細胞の成長および分化が含まれる）は、プロテインキナーゼによって媒介される可逆的タンパク質リン酸化事象によって制御される。さらに、プロテインキナーゼ活性は、多数の病状に関与している。したがって、最近、プロテインキナーゼが実質的な創薬の標的とされており、いくつかのプロテインキナーゼインヒビターが規制機関で承認されている（非特許文献１；非特許文献２に概説）。
【０００３】
ＰＬＫは、細胞周期調節で重要な役割を果たすセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＰＬＫは、中心体成熟の制御、誘発因子の活性化、阻害成分の分解、染色体凝縮、および有糸分裂からの排出によって複数の段階で有糸分裂を介した侵入および進行を調節する（非特許文献３；非特許文献４で概説）。ＰＬＫは、多数の癌（黒色腫、前立腺、卵巣癌、結腸直腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、食道癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部の扁平上皮癌、および非ホジキンリンパ腫など）で過剰発現されることが報告されている（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）。発現レベルが増加するにつれて、予後不良および低生存率との関連が高くなる（非特許文献６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献６；非特許文献２２；非特許文献２３）。キナーゼの過剰発現によって細胞が形質変換されて発癌性を示すようになり、それにより、これらの細胞がマウスにおいて腫瘍を形成する能力を獲得する（非特許文献２４）。ＰＬＫタンパク質レベルはまた、培養において正常な細胞株と比較して腫瘍中で上昇する。腫瘍細胞株におけるＲＮＡ干渉によるＰＬＫタンパク質発現の下方制御により、細胞増殖が減少し、前中期で有糸分裂が停止し、急速にアポトーシスに進行する（非特許文献２５；非特許文献２６）。この影響は正常な細胞株では認められなかった。さらに、ヒト異種移植片を使用したマウスにおける低分子ヘアピン発現によるＰＬＫの下方制御により、腫瘍成長が１８％に減少した（非特許文献２７；非特許文献２８）。有糸分裂の進行におけるＰＬＫの重要な役割、広範な悪性疾患におけるその過剰発現、およびその阻害の際に認められた抗増殖効果により、治療標的としての実施可能性が証明される。
【０００４】
したがって、ＰＬＫのインヒビターは、ＰＬＫ活性に関連する種々の疾患または容態の処置に有用であり、特に、多数のこれらの障害に現在利用可能な処置の不適切さを考慮すると必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１：１５６３（２００４）
【非特許文献２】Ｄａｎｃｅｙ  ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，２：２９６（２００３）
【非特許文献３】Ｂａｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，５；４２９（２００４）
【非特許文献４】Ｐｅｔｒｏｎｃｚｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ，５；６４６（２００８）
【非特許文献５】Ｋｎｅｉｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｕｔａｎ  Ｐａｔｈｏｌ  ２９：３５４（２００２）
【非特許文献６】Ｔａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  １６９：４１（２００１）
【非特許文献７】Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．；９４（２）：１４８（２００３）
【非特許文献８】Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．８：７２９（２００１）
【非特許文献９】Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．  ３：６４１（２００４）
【非特許文献１０】Ｄｉｅｔｚｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．５３：１（２００１）
【非特許文献１１】Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９０：４１４（２００５）
【非特許文献１２】Ｗｅｉｃｈｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ．５：２５９（２００５）
【非特許文献１３】Ｍｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ４６：２２５（２００５）
【非特許文献１４】Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ７４：９６（２００８）
【非特許文献１５】Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ７０（３）：２３１（２００６）
【非特許文献１６】Ｗｅｉｃｈｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．９７（４）：２７１（２００６）
【非特許文献１７】Ｗｏｌｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １４：５４３（１９９７）
【非特許文献１８】Ｋｎｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９（１９９９）
【非特許文献１９】Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．ＪＡＭＡ  ２８３：４７９（２０００）
【非特許文献２０】Ｗｅｉｃｈｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １１：５６４４（２００５）
【非特許文献２１】Ｔｏｋｕｍｉｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．１５：６８７（１９９９）
【非特許文献２２】Ｗｅｉｃｈｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ６０：２４０（２００４）
【非特許文献２３】Ｋａｎａｊｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ７０（２）：１２６（２００６）
【非特許文献２４】Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３４；３９７（１９９７）
【非特許文献２５】Ｓｐａｎｋｕｃｈ−Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９４（２４）：１８６３（２００２）
【非特許文献２６】Ｓｐａｎｋｕｃｈ−Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１（２０）：３１６２（２００２）
【非特許文献２７】Ｓｐａｎｋｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９６（１１）：８６２（２００４）
【非特許文献２８】Ｋａｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３４（１６）４５２７（２００６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化７５】
0005684719.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、または−ＹＲ１ａから選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１ａであり、それぞれ存在するＲ１ａは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＺＲ２ａ、または−ＯＲ２ｂから選択され、
Ｚは任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、Ｒ２ａは、−ＯＲ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＳＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＮＲ２ｂＳＯ２Ｒ２ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、または−ＮＲ２ｂＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ２ｂは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ２ｂが、それらが結合する１つの窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、または−（ＣＨ２）ｘＯＲ４ｂから選択され、
それぞれ存在するｘは、独立して、０〜６であり、
Ｒ４ａは水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ４ｂは、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリルまたはＣ３〜７カルボシクリル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環、−ＯＲ４ｄ、−Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−ＳＲ４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−ＮＲ４ｄＳＯ２Ｒ４ｄ、−ＮＲ４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）２、または−ＮＲ４ｄＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖または−ＮＲ５ｃであり、
Ｘが任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖である場合、Ｒ５ａは、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＳＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＮＲ５ｂＳＯ２Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、または−ＮＲ５ｂＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、
Ｘが−ＮＲ５ｃである場合、Ｒ５ａは水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、Ｒ５ａおよびＲ５ｃが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれ存在するＲ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、２つの存在するＲ５ｂまたはＲ５ａおよびＲ５ｃが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、
Ｒ４およびＲ５が共に任意選択的に置換された５〜７員の脂環式環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシから選択される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６はそれぞれ水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＭｅである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１は、メチル、エチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２は水素または−Ｚ−Ｒ２ａであり、Ｚは−（ＣＨ２）２〜４であり、Ｒ２ａはＮ（Ｒ２ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ２ｂは水素またはＣ１〜４アルキルから選択されるか、２つの存在するＲ２ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３はメチルまたはＣＦ３である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４はメチルまたは−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５は任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４およびＲ５が共に以下：
【化７６】
0005684719.tif 000003
（式中、
Ｇ１は、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ７は、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、
Ｒ８は、フルオロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、または−ＹＲ１ａから選択され、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１ａであり、それぞれ存在するＲ１ａは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
ｙは０〜４である）から選択される環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
式Ｉ−Ａ：
【化７７】
0005684719.tif 000004
の構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＭｅである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１は、メチル、エチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３はメチルまたはＣＦ３である、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ５は任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成する、項目１１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５は、任意選択的に置換されたピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、ＸはＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基を形成する、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
前記ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基が１〜４個の存在するＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルに任意選択的に置換される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
以下：
ａ）  Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルであり、
ｂ）  Ｒ３はメチルまたはＣＦ３であり、
ｃ）  Ｒ５は、任意選択的に置換されたピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、ＸはＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基を形成する、項目１１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１はＣｌまたはＣＦ３であり、Ｒ３はメチルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
式Ｉ−Ｂ：
【化７８】
0005684719.tif 000005
の構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＭｅである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１は、メチル、エチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３はメチルまたはＣＦ３である、項目２０に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ４は−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環または−Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成する、項目２０に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ４は−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、−Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成する、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
以下：
ａ）  Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルであり、
ｂ）  Ｒ３はメチルまたはＣＦ３であり、
ｃ）  Ｒ４は−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、−Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成する、項目２０に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１はＣｌまたはＣＦ３であり、Ｒ３はメチルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
前記化合物が、以下：
【化７９】
0005684719.tif 000006
【化８０】
0005684719.tif 000007
【化８１】
0005684719.tif 000008
【化８２】
0005684719.tif 000009
【化８３】
0005684719.tif 000010
【化８４】
0005684719.tif 000011
【化８５】
0005684719.tif 000012
【化８６】
0005684719.tif 000013
【化８７】
0005684719.tif 000014
【化８８】
0005684719.tif 000015
【化８９】
0005684719.tif 000016
【化９０】
0005684719.tif 000017
【化９１】
0005684719.tif 000018
【化９２】
0005684719.tif 000019
【化９３】
0005684719.tif 000020
【化９４】
0005684719.tif 000021
【化９５】
0005684719.tif 000022
【化９６】
0005684719.tif 000023
【化９７】
0005684719.tif 000024
【化９８】
0005684719.tif 000025
【化９９】
0005684719.tif 000026
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
（項目３０）
患者においてＰＬＫ活性を阻害するのに有効な量の項目１に記載の化合物を含む組成物または項目２９に記載の組成物を投与することを含む、患者におけるＰＬＫ活性を阻害するための方法。
（項目３１）
項目１に記載の化合物または項目２９に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、患者における増殖性障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症性障害、または免疫学的に媒介される障害を処置するための方法。
（項目３２）
項目１に記載の化合物または項目２９に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、患者における癌の処置方法。
（項目３３）
前記癌が、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸、乳房、胃、卵巣、子宮頸部、肺、中枢神経系（ＣＮＳ）、直腸、前立腺、膀胱、もしくは膵臓から選択される癌である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記方法が、項目１に記載の化合物でのＰＬＫの阻害によって癌細胞の有糸分裂を妨げる工程を含む、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
化学療法薬および放射線療法からなる群から選択される細胞毒性薬を前記患者に投与する工程をさらに含む、項目３２に記載の方法。
発明の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般的説明：
本発明は、ＰＬＫのインヒビターであり、したがって、増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害の処置に有用である化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0005684719.tif 000027
（式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、または−ＹＲ１ａから選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１ａであり、それぞれ存在するＲ１ａは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＺＲ２ａ、または−ＯＲ２ｂから選択され、
Ｚは任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、Ｒ２ａは、−ＯＲ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＳＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＮＲ２ｂＳＯ２Ｒ２ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、または−ＮＲ２ｂＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ２ｂは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ２ｂが１つの窒素原子と共に任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、または−（ＣＨ２）ｘＯＲ４ｂから選択され、
それぞれ存在するｘは、独立して、０〜６であり、
Ｒ４ａは水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ４ｂは、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリルまたはＣ３〜７カルボシクリル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環、−ＯＲ４ｄ、−Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−ＳＲ４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−ＮＲ４ｄＳＯ２Ｒ４ｄ、−ＮＲ４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）２、または−ＮＲ４ｄＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖または−ＮＲ５ｃであり、
Ｘが任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖である場合、Ｒ５ａは、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＳＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＮＲ５ｂＳＯ２Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、または−ＮＲ５ｂＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、
Ｘが−ＮＲ５ｃである場合、Ｒ５ａは水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、Ｒ５ａおよびＲ５ｃが、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれ存在するＲ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、２つの存在するＲ５ｂまたはＲ５ａおよびＲ５ｃが、それらが結合している窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、
Ｒ４およびＲ５が共に任意選択的に置換された５〜７員の脂環式環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシから選択される）またはその薬学的に許容可能な塩によって示される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
２．化合物および定義：
本発明の化合物には、一般に上記の式Ｉに記載の化合物が含まれ、本明細書中に開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに示される。本明細書中で使用する場合、他に示さない限り、以下の定義を適用するものとする。
【０００９】
本明細書中で記載する場合、本発明の化合物を、１つまたは複数の置換基（一般に上記に示す置換基または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示される置換基など）に任意選択的に置換することができる。句「任意選択的に置換された」は、句「置換または非置換の」と交換可能に使用されると認識されるであろう。一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択的に」が前に存在するかどうかと無関係に、置換によって安定または化学的に実現可能な化合物が得られることを条件として、指定した部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルに置換されることを意味する。用語「置換可能な」は、指定の原子に関して使用する場合、原子に結合するのは、水素原子を適切な置換基のラジカルに置換することができる水素ラジカルであることを意味する。他で示さない限り、「任意選択的に置換された」基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造中の１つを超える位置を指定の基から選択される１つを超える置換基に置換することができる場合、置換基は、あらゆる位置で同一でも異なっていても良い。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物が形成される組み合わせである。
【００１０】
安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、約−８０℃〜約＋４０°の温度に保持した場合に水分の非存在下または他の化学反応条件下で少なくとも１週間化学構造が実質的に変化しない化合物、または患者への治療的または予防的投与に有用であるのに十分な期間その完全性を維持する化合物である。
【００１１】
句「１つまたは複数の置換基」は、本明細書中で使用する場合、上記の安定性および化学的実現可能性の条件を満たすことを条件として、利用可能な結合部位数に基づいて１つから置換基の可能な最大数に等しい数の置換基をいう。
【００１２】
本明細書中で使用する場合、用語「独立して選択される」は、単一の化合物中の所与の変数の複数の例のために同一または異なる値を選択することができることを意味する。
【００１３】
本明細書中で使用する場合、「窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和、部分不飽和、または芳香族の単環式の環あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の部分不飽和または芳香族二環式環系」には、脂環式環、複素環、アリール環、およびヘテロアリール環が含まれる。
【００１４】
本明細書中で使用する場合、用語「芳香族」には、下記および本明細書中に一般に記載のアリール基およびヘテロアリール基が含まれる。
【００１５】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用する場合、完全飽和であるか１つまたは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１〜１２炭化水素または環式Ｃ１〜１２炭化水素を意味する（本明細書中で、「炭素環」、「脂環式」、「シクロアルキル」、または「シクロアルケニル」ともいう）。例えば、適切な脂肪族基には、任意選択的に置換された直鎖、分岐、または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそのハイブリッド（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなど）が含まれる。他で特定しない限り、種々の実施形態では、脂肪族基は、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、１〜３個、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００１６】
単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「アルキル」は、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、１〜３個、または１〜２個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
【００１７】
単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、且つ２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
【００１８】
単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有し、且つ２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
【００１９】
単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３〜約１４個の環炭素原子を有する任意選択的に置換された飽和または部分不飽和の環状の脂肪環系をいう。いくつかの実施形態では、脂環式基は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する任意選択的に置換された単環式炭化水素である。脂環式基には、任意選択的に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式の」には、二環系中の任意の各環が３〜８個の環炭素原子を有する、６〜１２個、６〜１０個、または６〜８個の環炭素原子を有する任意選択的に置換された架橋または縮合された二環式の環も含まれる。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の環炭素原子の任意選択的に置換された飽和環系をいう。例示的な単環式のシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【００２１】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、且つ約３〜約１０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された非芳香族単環系または多環系をいう。例示的な単環式のシクロアルケニル環には、シクロペンテニル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。
【００２２】
用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」は、場合によって１つまたは複数のハロゲン原子に置換された脂肪族基、アルキル基、アルケニル基、またはアルコキシ基をいう。本明細書中で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「フルオロ脂肪族」は、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族をいい、パーフッ素化脂肪族基が含まれる。フルオロ脂肪族基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素四級化形態；または複素環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどにおいて）、ＮＨ（ピロリジニルなどにおいて）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどにおいて））が含まれる）をいう。
【００２４】
単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」および「アル−」（例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」）は、１〜３個の芳香環を含む任意選択的に置換されたＣ６〜１４芳香族炭化水素部分をいう。好ましくは、アリール基はＣ６〜１０アリール基である。アリール基には、任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。用語「アリール」および「アル−」には、本明細書中で使用する場合、アリール環が１つまたは複数の脂環式の環に縮合して任意選択的に置換された環状構造（テトラヒドロナフチル環、インデニル環、またはインダニル環など）を形成する基も含まれる。用語「アリール」を、用語「アリール基」、「アリール環」、および「芳香環」と交換可能に使用することができる。
【００２５】
「アラルキル」基または「アリールアルキル」基は、そのいずれかが独立して任意選択的に置換されたアルキル基に共有結合したアリール基を含む。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル（ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが含まれるが、これらに限定されない）である。
【００２６】
単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有し、環状の配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であり、好ましくは単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄をいい、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態が含まれる。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であってよく、対応するＮ−オキシドに任意選択的に酸化することもできる。ヘテロアリールがヒドロキシ基で置換される場合、その対応する互変異性体も含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」には、本明細書中で使用する場合、芳香族複素環が１つまたは複数のアリール環、脂環式の環、または脂肪族複素環に縮合した基も含まれる。ヘテロアリール基の制限されない例には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。用語「ヘテロアリール」を、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「芳香族複素環」と交換可能に使用することができ、これらの用語のいずれかには、任意選択的に置換された基が含まれる。用語「ヘテロアラルキル」は、アルキル部分およびヘテロアリール部分が独立して任意選択的に置換された、ヘテロアリールに置換されたアルキル基をいう。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」、および「複素環」は交換可能に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、且つ、炭素原子に加えて、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式複素環部分または７〜１０員の二環式複素環部分をいう。複素環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」には置換窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環中で、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどにおいて）、ＮＨ（ピロリジニルなどにおいて）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどにおいて）であり得る。
【００２８】
複素環を、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合して安定な構造を得ることができ、任意の環原子を任意選択的に置換することができる。かかる飽和または部分不飽和の複素環ラジカルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびチアモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは単環式、二環式、または三環式、より好ましくは単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分およびヘテロシクリル部分が独立して任意選択的に置換された、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基をいう。さらに、複素環には、複素環が１つまたは複数のアリール環に縮合された基も含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和の」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和の」は、複数の不飽和部位を有する環を含むことを意図するが、本明細書中に定義の芳香族部分（例えば、アリールまたはヘテロアリール）を含むことを意図しない。
【００３０】
用語「アルキレン」は、２価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である））である。任意選択的に置換されたアルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基に任意選択的に置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載の置換基が含まれ、本明細書中に記載の置換基も含まれる。アルキレン基の２つの置換基が共に環系を形成することができると認識されるであろう。一定の実施形態では、２つの置換基が共に３〜７員環を形成することができる。置換基は、同一または異なる原子上に存在し得る。
【００３１】
アルキレン鎖を、官能基によって任意選択的に遮断することができる。内部メチレン単位が官能基によって遮断される場合、アルキレン鎖は官能基によって「遮断される」。適切な「遮断官能基」の例を、本明細書中および特許請求の範囲中に記載する。
【００３２】
明確にするために、本明細書中に記載の全ての２価の基（例えば、上記のアルキレン鎖リンカーが含まれる）は左から右へ読み取ることが意図され、変数が現れる式または構造は左から右への読み取りに対応している。
【００３３】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、およびアリールオキシアルキルなどが含まれる）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどが含まれる）は、１つまたは複数の置換基を含むことができ、したがって、「任意選択的に置換する」ことができる。上記または本明細書中で定義の置換基に加えて、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基も含まれ、一般に、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−ＳＯ２Ｒo、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒo、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒo、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒo、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒo）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２（式中、Ｒ＋は、独立して、水素または任意選択的に置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、またはヘテロシクリル基であるか、２つの独立して存在するＲ＋がその介在原子と共に任意選択的に置換された５〜７員のアリール環、ヘテロアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環を形成する）から選択される。各Ｒoは、任意選択的に置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、またはヘテロシクリル基である。
【００３４】
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族の炭素環（ｃａｒｂｙｃｙｃｌｉｃ）もしくは複素環は、１つまたは複数の置換基を含むことができ、したがって、「任意選択的に置換する」ことができる。上記および本明細書中で別段定義しない限り、脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族の炭素環もしくは複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に列挙の置換基から選択され、さらに、以下が含まれる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒo  ＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒo、または＝Ｎ−Ｒ＊（式中、Ｒoは上記のように定義され、各Ｒ＊は、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択される）。
【００３５】
上記及び本明細書中に定義の置換基に加えて、非芳香族複素環の窒素上の任意選択的な置換基も含まれ、一般に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋（式中、各Ｒ＋は上記で定義されている）から選択される。ヘテロアリール環または非芳香族複素環の環窒素原子を酸化して、対応するＮ−ヒドロキシ化合物またはＮ−オキシド化合物を形成することができる。酸化した環窒素原子を有するかかるヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００３６】
上で詳述するように、いくつかの実施形態では、２つの独立して存在するＲ＋（または本明細書中または特許請求の範囲中に同様に定義の任意の他の変数）がその介在原子と共に、３〜１３員の脂環式、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される単環式の環または二環式の環を形成する。
【００３７】
２つの独立して存在するＲ＋（または本明細書中および特許請求の範囲中に同様に定義の任意の他の変数）がその介在原子と共になった場合に形成される例示的な環には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ａ）同一の原子に結合し、この原子と共に環を形成する、２つの独立して存在するＲ＋（または本明細書中または特許請求の範囲中に同様に定義の任意の他の変数）（例えば、Ｎ（Ｒ＋）２（式中、両方の存在するＲ＋が窒素原子と共にピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、またはモルホリン−４−イル基を形成する）；およびｂ）異なる原子に結合し、これらの両原子と共に環を形成する、２つの独立して存在するＲ＋（または本明細書中または特許請求の範囲中に同様に定義の任意の他の変数）（例えば、フェニル基が２つの存在するＯＲ＋に置換される場合
【００３８】
【化２】
0005684719.tif 000028
、これらの２つの存在するＲ＋は、それらが結合する酸素原子と共に、縮合した６員の酸素含有環：
【００３９】
【化３】
0005684719.tif 000029
を形成する）。２つの独立して存在するＲ＋（または本明細書中および特許請求の範囲中に同様に定義の任意の他の変数）がその介在原子と共になった場合に種々の他の環（例えば、スピロ環および架橋環）を形成することができ、上で詳述した例は本発明を制限することを意図しないと認識されるであろう。
【００４０】
別段に記述しない限りは、本明細書中に示す構造は、その構造の全ての異性体の形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または立体配置）の形態）を含むことも意味する（例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配置異性体）。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または立体配置）の混合物は本発明の範囲内である。別段に記述しない限りは、本発明の化合物の全ての互変異性体の形態は、本発明の範囲内である。さらに、別段に記述しない限りは、本明細書中に示す構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素の重水素または三重水素への置き換えまたは炭素の１３Ｃまたは１４Ｃが豊富な炭素への置き換えを除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用のツールまたはプローブとして有用である。
【００４１】
開示の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、本発明は、対応する光学異性体を含まないインヒビターの１つの鏡像異性体、インヒビターのラセミ混合物、およびその対応する光学異性体と比較して１つの鏡像異性体が豊富な混合物を含むと理解すべきである。混合物がその光学異性体と比較して１つの鏡像異性体が豊富である場合、混合物は、例えば、鏡像異性体を少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％過剰に含む。
【００４２】
本発明の鏡像異性体を、当業者に公知の方法（例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩の形成；例えば、結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィによって分離することができるジアステレオ異性体の誘導体または錯体の形成；鏡像異性体特異的試薬を使用した１つの鏡像異性体の選択的反応（例えば、酵素的エステル化）；またはキラル環境でのガス−液体または液体クロマトグラフィ（例えば、キラル支持体上（例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ）またはキラル溶媒の存在下））によって分割することができる。上記の分離手順の１つによって所望の鏡像異性体を別の化学物質に変換する場合、さらなる工程には、所望の鏡像異性体の形態を遊離することが必要である。あるいは、具体的な鏡像異性体を、光学活性を示す試薬、基質、触媒、または溶媒を使用した不斉合成、または不斉変換による一方の鏡像異性体の他方の鏡像異性体への変換によって合成することができる。
【００４３】
開示の化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、本発明は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ  ｐａｉｒ）を含まないジアステレオマー対、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）の混合物、ジアステレオマー対（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ  ｐａｉｒ）の混合物、一方のジアステレオマーが他方のジアステレオマーと比較して豊富なジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）の混合物、および一方のジアステレオマー対が他方のジアステレオマー対と比較して豊富なジアステレオマー対（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ  ｐａｉｒ）の混合物を含む。混合物の一方のジアステレオマーまたはジアステレオマー対が他方のジアステレオマーまたはジアステレオマー対と比較して豊富である場合、混合物は、化合物について表示または参照したジアステレオマーまたはジアステレオマー対が他方のジアステレオマーまたはジアステレオマー対と比較して、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％、または９９．５％モル過剰で豊富である。
【００４４】
ジアステレオ異性体対を当業者に公知の方法（例えば、クロマトグラフィまたは結晶化）によって分離することができ、各対内の各鏡像異性体を上記のように分離することができる。本明細書中に開示の化合物の調製で使用した前駆体のジアステレオマー対の特定のクロマトグラフィによる分離手順を実施例に示す。
【００４５】
３．例示的化合物の説明：
一定の実施形態では、一般式Ｉの化合物について、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６はそれぞれ水素である。
【００４６】
他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素である。
【００４７】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＭｅである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルである。
【００４８】
さらなる他の実施形態では、Ｒ２は水素または−Ｚ−Ｒ２ａであり、Ｚは−（ＣＨ２）２〜４であり、Ｒ２ａはＮ（Ｒ２ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ２ｂは水素またはＣ１〜４アルキルから選択されるか、２つの存在するＲ２ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環を形成する。
【００４９】
さらに他の実施形態では、Ｒ３はメチルまたはＣＦ３である。
【００５０】
さらなる他の実施形態では、Ｒ４はメチルまたは−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環である。
【００５１】
さらに他の実施形態では、Ｒ５は任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成する。他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５が共に以下：
【００５２】
【化４】
0005684719.tif 000030
（式中、
Ｇ１は、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ７は、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、
Ｒ８は、フルオロ、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、または−ＹＲ１ａから選択され、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１ａであり、それぞれ存在するＲ１ａは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
ｙは０〜４である）から選択される環を形成する。
【００５３】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−Ａ：
【００５４】
【化５】
0005684719.tif 000031
の構造を有する。
【００５５】
式Ｉ−Ａの化合物についてのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＭｅである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルである。
【００５６】
式Ｉ−Ａの化合物についてのさらなる他の実施形態では、Ｒ３はメチルまたはＣＦ３である。
【００５７】
さらに他の実施形態では、Ｒ５は任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成する。
【００５８】
さらなる他の実施形態では、Ｒ５は、任意選択的に置換されたピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、ＸはＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基を形成する。いくつかの実施形態では、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基は、１〜４個の存在するＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルで任意選択的に置換される。
【００５９】
式Ｉ−Ａの化合物についてのさらなる他の実施形態では、
ａ）Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルであり、
ｂ）Ｒ３はメチルまたはＣＦ３であり、
ｃ）Ｒ５は、任意選択的に置換されたピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、ＸはＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基を形成する。
【００６０】
式Ｉ−Ａの化合物についてのさらなる他の実施形態では、Ｒ１はＣｌまたはＣＦ３であり、Ｒ３はメチルである。
【００６１】
さらに他の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｂ：
【００６２】
【化６】
0005684719.tif 000032
の構造を有する。
【００６３】
さらなる他の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ｂ（式中、Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＭｅである）の構造を有する。他の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルである。
【００６４】
式Ｉ−Ｂの化合物についてのさらなる他の実施形態では、Ｒ３はメチルまたはＣＦ３である。
【００６５】
式Ｉ−Ｂの化合物についてのさらなる他の実施形態では、Ｒ４は−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環または−Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成する。
【００６６】
他の実施形態では、Ｒ４は−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、−Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成する。
【００６７】
式Ｉ−Ｂの化合物についてのさらなる他の実施形態では、
ａ）Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ３、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、またはシクロプロピルであり、
ｂ）Ｒ３はメチルまたはＣＦ３であり、
ｃ）Ｒ４は−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環であるか、−Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換されたピロリジニル環、ピペラジニル環、ピペリジニル環、またはモルホリニル環を形成する。
【００６８】
式Ｉ−Ｂの化合物についてのさらなる他の実施形態では、Ｒ１はＣｌまたはＣＦ３であり、Ｒ３はメチルである。
【００６９】
以下の表１は、一定の例示的な式Ｉの化合物を示す。
【００７０】
【表１−１】
0005684719.tif 000033
【００７１】
【表１−２】
0005684719.tif 000034
【００７２】
【表１−３】
0005684719.tif 000035
【００７３】
【表１−４】
0005684719.tif 000036
【００７４】
【表１−５】
0005684719.tif 000037
【００７５】
【表１−６】
0005684719.tif 000038
【００７６】
【表１−７】
0005684719.tif 000039
【００７７】
【表１−８】
0005684719.tif 000040
【００７８】
【表１−９】
0005684719.tif 000041
【００７９】
【表１−１０】
0005684719.tif 000042
【００８０】
【表１−１１】
0005684719.tif 000043
【００８１】
【表１−１２】
0005684719.tif 000044
【００８２】
【表１−１３】
0005684719.tif 000045
【００８３】
【表１−１４】
0005684719.tif 000046
【００８４】
【表１−１５】
0005684719.tif 000047
【００８５】
【表１−１６】
0005684719.tif 000048
【００８６】
【表１−１７】
0005684719.tif 000049
【００８７】
【表１−１８】
0005684719.tif 000050
【００８８】
【表１−１９】
0005684719.tif 000051
【００８９】
【表１−２０】
0005684719.tif 000052
【００９０】
【表１−２１】
0005684719.tif 000053
【００９１】
【表２−１】
0005684719.tif 000054
【００９２】
【表２−２】
0005684719.tif 000055
【００９３】
【表２−３】
0005684719.tif 000056
【００９４】
【表２−４】
0005684719.tif 000057
【００９５】
【表２−５】
0005684719.tif 000058
【００９６】
【表２−６】
0005684719.tif 000059
【００９７】
【表２−７】
0005684719.tif 000060
４．一般的な合成方法および中間体：
本発明の化合物を、当業者に公知の方法および／または以下に示すスキームおよび下記の合成例を参照して調製することができる。例示的な合成経路を、以下のスキーム１および２ならびに実施例に示す。
【００９８】
スキーム１：式Ｉの化合物の一般的な合成経路
【００９９】
【化７】
0005684719.tif 000061
上記のスキーム１は、式Ｉの化合物の一般的な調製経路を示す。アニリンｉの式ｉｉのアシル化アミノ安息香酸メチルエステルへの変換を、適切に置換した塩化アシルを適切な塩基（ＤＩＥＡなど）とＤＭＡＰの存在下または非存在下でカップリングすることによって行うことができる。化合物ｉｉｉを、適切な塩基（金属アルコキシド（例えば、ＫＯｔ−ＢｕまたはＬｉＯｔ−Ｂｕ）など）での環化によってｉｉから調製することができる。ＤＭＳＯ／Ｈ２ＯまたはＮＭＰ／Ｈ２Ｏ中で加熱することによるｉｉｉの脱カルボキシル化によってｉｖが得られる。化合物ｉｖについて、Ｒ１がヨード置換基である場合、ヨウ化物の種々の官能基への変換がこの合成段階で起こり得る。
【０１００】
ＴＨＦ還流下での化合物ｉｖのＤＭＦ−ＤＭＡでの処理は、化合物ｖ（式ＩＩ）の調製方法である。エタノール中における弱塩基の存在下での式ＩＩＩの適切に置換したピリジルグアニジンでの処理によって、エナミンｖをピリミジンｖｉ（式ＩＶ）に変換することができる。ベンゾラクタムｖｉのチオラクタムＩへの２つの変換方法は、ピリジン中でのＰ２Ｓ５での処理またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬での処理である。
【０１０１】
スキーム２：式Ｉの化合物の別の合成経路
【０１０２】
【化８】
0005684719.tif 000062
式ｖｉの化合物を得るための別のピリジルグアニジン使用手順として、グアニジン自体をエナミンｖと反応させて化合物ｖｉｉを得ることができる（スキーム２）。Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下でのピリジルハライドでのアミンｖｉｉの処理は、式Ｉの化合物の調製方法である。
【０１０３】
式ｖｉ、ｖｉｉ、およびｖの中間体も提供すると認識されるであろう。特に、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が式Ｉの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りである式ｖｉの中間体を提供する。
【０１０４】
１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
【０１０５】
【化９】
0005684719.tif 000063
（式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、または−ＹＲ１ａから選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１ａであり、それぞれ存在するＲ１ａは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＺＲ２ａ、または−ＯＲ２ｂから選択され、
Ｚは任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、Ｒ２ａは、−ＯＲ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＳＲ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ２ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２、−ＮＲ２ｂＳＯ２Ｒ２ｂ、−ＮＲ２ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）２、または−ＮＲ２ｂＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ２ｂは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ２ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、または−（ＣＨ２）ｘＯＲ４ｂから選択され、
それぞれ存在するｘは、独立して、０〜６であり、
Ｒ４ａは水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ４ｂは、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリルまたはＣ３〜７カルボシクリル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環、−ＯＲ４ｄ、−Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−ＳＲ４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−Ｎ（Ｒ４ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｄ）２、−ＮＲ４ｄＳＯ２Ｒ４ｄ、−ＮＲ４ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｄ）２、または−ＮＲ４ｄＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが窒素原子と共に結合して任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖または−ＮＲ５ｃであり，
Ｘが任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖である場合、Ｒ５ａは、−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＳＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＮＲ５ｂＳＯ２Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、または−ＮＲ５ｂＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、
Ｘが−ＮＲ５ｃである場合、Ｒ５ａは水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、Ｒ５ａおよびＲ５ｃが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれ存在するＲ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、２つの存在するＲ５ｂまたはＲ５ａおよびＲ５ｃが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、
Ｒ４およびＲ５が共に任意選択的に置換された５〜７員の脂環式環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、または任意選択的に置換されたＣ１〜４アルコキシから選択される）の化合物またはその塩の調製プロセスを提供する。
【０１０６】
このプロセスは、以下：
（ａ−１）式ＩＩ：
【０１０７】
【化１０】
0005684719.tif 000064
（式中、変数Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りである）の化合物を、式ＩＩＩ：
【０１０８】
【化１１】
0005684719.tif 000065
（式中、変数Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りである）の化合物で処理して、式ＩＶ：
【０１０９】
【化１２】
0005684719.tif 000066
（式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りである）の化合物を形成する工程；および
（ａ−２）式ＩＶの化合物をチオ化（ｔｈｉｏｎａｔｉｏｎ）して式Ｉの化合物を形成する工程を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物のチオ化を、ピリジン中でのＰ２Ｓ５の存在下またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を使用して行う。
【０１１１】
別の態様では、本発明は、式ＩＡ：
【０１１２】
【化１３】
0005684719.tif 000067
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＭｅであり、
Ｒ３はメチルまたはＣＦ３であり、
Ｒ５は任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｘ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｒ５ｂ）２であり、それぞれ存在するＲ５ｂは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ５ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成する）の化合物またはその塩の調製プロセスを提供する。
【０１１３】
このプロセスは、以下：
（ｂ−１）式ＩＩ（式中、Ｒ１は式Ｉ−Ａの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りであり、Ｒ２はＨである）の化合物を式ＩＩＩ（式中、変数Ｒ３およびＲ５は式Ｉ−Ａの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りであり、Ｒ４およびＲ６はそれぞれＨである）の化合物で処理して、式ＩＶ（式中、変数Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は式Ｉ−Ａの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６はそれぞれＨである）の化合物を形成する工程；および
（ｂ−２）式ＩＶの化合物をチオ化して式Ｉ−Ａの化合物を形成する工程を含む。
【０１１４】
さらなる実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物の調製プロセスは、以下：
（ｃ−１）式ＩＩ（式中、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｒ２はＨである）の化合物を式ＩＩＩ（式中、Ｒ４およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ５はＸ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ３アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｍｅ）２である）の化合物で弱塩基（Ｋ２ＣＯ３など）の存在下にて適切な溶媒（エタノールなど）中で処理して式ＩＶの化合物を形成する工程；および
（ｃ−２）式ＩＶの化合物をＰ２Ｓ５の存在下にてピリジン中でチオ化して、式Ｉ−Ａの化合物を形成する工程を含む。
【０１１５】
別の実施形態では、このプロセスは、以下：
（ｃ−３）式Ｉ−Ａの化合物をＨＣｌにて適切な溶媒（エタノールなど）中で処理して式Ｉ−ＡのＨＣｌ塩を形成する工程をさらに含む。
【０１１６】
別の態様では、本発明は、式Ｉ−Ｂ：
【０１１７】
【化１４】
0005684719.tif 000068
（式中、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜４脂肪族、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＭｅであり、
Ｒ３はメチルまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は−ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成するか、Ｒ４ａは水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｂは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環であるか、Ｗ−Ｒ４ｃであり、Ｗは任意選択的に置換されたＣ２〜４アルキレン鎖であり、Ｒ４ｃは任意選択的に置換されたＣ３〜７−ヘテロシクリル環または−Ｎ（Ｒ４ｄ）２であり、それぞれ存在するＲ４ｄは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、２つの存在するＲ４ｄが、それらが結合する窒素原子と共に、任意選択的に置換された３〜７員ヘテロシクリル環を形成する）の化合物またはその塩の調製プロセスを提供する。
【０１１８】
このプロセスは、以下：
（ｄ−１）式ＩＩ（式中、Ｒ１は式Ｉ−Ｂの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りであり、Ｒ２はＨである）の化合物を式ＩＩＩ（式中、変数Ｒ３およびＲ４は式Ｉ−Ｂの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨである）の化合物で処理して、式ＩＶ（式中、変数Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は式Ｉ−Ｂの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りであり、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨである）の化合物を形成する工程；および
（ｄ−２）式ＩＶの化合物をチオナート化して式Ｉ−Ｂの化合物を形成する工程を含む。
【０１１９】
さらに別の態様では、本発明は、式ＩＩＩ：
【０１２０】
【化１５】
0005684719.tif 000069
（式中、Ｒ４およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ５はＸ−Ｒ５ａであり、Ｘは任意選択的に置換されたＣ３アルキレン鎖であり、Ｒ５ａは−Ｎ（Ｍｅ）２である）の化合物の調製プロセスを提供する。
【０１２１】
このプロセスは、以下：
（ｅ−１）式Ｖ：
【０１２２】
【化１６】
0005684719.tif 000070
の化合物を式ＶＩ：
【０１２３】
【化１７】
0005684719.tif 000071
の化合物でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、およびトリエチルアミンの存在下にて処理して式ＶＩＩ：
【０１２４】
【化１８】
0005684719.tif 000072
の化合物を得る工程、
（ｅ−２）式ＶＩＩの化合物を水素およびＰｄ（ＯＨ）２で適切な溶媒（イソプロピルアルコールなど）の存在下で水素化し、その後にＨＣｌで処理して式ＶＩＩＩ：
【０１２５】
【化１９】
0005684719.tif 000073
の化合物を得る工程、
（ｅ−３）式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸ：
【０１２６】
【化２０】
0005684719.tif 000074
の化合物で酢酸およびアセトニトリルの存在下にて処理して式ＩＩＩの化合物を得る工程を含む。
【０１２７】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩ：
【０１２８】
【化２１】
0005684719.tif 000075
（式中、変数Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りであり、
但し、以下：
ｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つがＨ以外であり、
ｉｉ）Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がＨである場合、Ｒ４はモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＭｅ、または−Ｏ−ｎ−ブチル以外であり、
ｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである場合、Ｒ３はクロロまたは−ＯＭｅ以外であり、
ｉｖ）式ＩＩＩの化合物が、以下：
【０１２９】
【化２２】
0005684719.tif 000076
【０１３０】
【化２３】
0005684719.tif 000077
またはその塩以外である
ことを条件とする）の化合物またはその塩に関する。
【０１３１】
本発明の別の態様は、式ＩＶ：
【０１３２】
【化２４】
0005684719.tif 000078
（式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉの化合物に関して一般的且つ本明細書の一部に記載の通りである）の化合物に関する。
【０１３３】
５．使用、処方、および投与
上記で考察するように、本発明は、ＰＬＫ酵素のインヒビターとして有用な化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、ＰＬＫによって媒介される増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害（腫瘍および／または癌性細胞成長など）の処置に有用である。特に、化合物は、被験体における癌（肺癌および気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌および直腸（ｒｅｃｕｍ）癌、甲状腺癌、肝臓癌および肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／膠芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌および腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌（ｕｔｅｒｉｎｇ  ｃｏｒｐｕｓ）、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、口腔癌および咽頭癌、小腸癌、非ホジキンリンパ腫、および絨毛性結腸線腫が含まれるが、これらに限定されない）の処置で有用である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子宮頸癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、脳腫瘍、または卵巣癌の処置に適切である。
【０１３５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、炎症性障害および心血管障害（アレルギー／過敏症、急性および慢性の炎症、関節リウマチ；自己免疫障害、血栓症、高血圧症、心臓肥大、および心不全が含まれるが、これらに限定されない）の処置に有用である。
【０１３６】
したがって、本発明の別の態様では、薬学的組成物であって、これらの組成物は、本明細書中に記載の任意の化合物を含み、薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを任意選択的に含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、これらの組成物は、１つまたは複数のさらなる治療薬を任意選択的にさらに含む。
【０１３７】
特定の本発明の化合物は、処置用の遊離形態で存在することができ、適切な場合、その薬学的に許容可能な誘導体として存在することができるとも認識されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容可能な誘導体には、必要な患者への投与の際に本明細書中に別なふうに記載の化合物またはその代謝産物もしくは残基を直接または間接的に得ることができる薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩、エステル、かかるエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応などを起こすことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適切であり、且つ妥当な利益／リスク比に見合う塩をいう。「薬学的に許容可能な塩」は、レシピエントへの投与の際に本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残基を直接または間接的に得ることができる本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。本明細書中で使用する場合、用語「その阻害的に活性な代謝産物または残基」は、その代謝産物または残渣がＰＬＫのインヒビターでもあることを意味する。
【０１３９】
薬学的に許容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９（本明細書中で参考として援用される）に薬学的に許容可能な塩を詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導された塩が含まれる。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸など）を使用するか、イオン交換などの当該分野で使用されている他の方法の使用によって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書中に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水または油に溶解性を示すか分散性を示すプロドラッグをかかる四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、対イオン（ハライド、水酸化物、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩イオンなど）を使用して形成した非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【０１４０】
上記のように、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、さらに、本明細書中で使用する場合、所望の特定の投薬形態に適している任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、および滑沢剤などを含む薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容可能な組成物の処方で使用される種々のキャリアおよびその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来のキャリア媒質が本発明の化合物と不適合である場合（任意の望ましくない生物学的影響または薬学的に許容可能な組成物の任意の他の成分との有害な様式での相互作用など）を除いて、その使用は本発明の範囲内であることを意図する。薬学的に許容可能なキャリアとしての機能を果たす材料のいくつかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、または電解質（硫酸プロタミンなど）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）；トラガカント末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（カカオバターおよび坐剤用ワックスなど）；油（ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油、およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；無発熱物質水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合可能な滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）が含まれるが、これらに限定されず、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味物質および香料、防腐剤および抗酸化剤も調剤者の判断にしたがって組成物中に存在させることができる。
【０１４１】
さらに別の態様では、増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害の処置方法であって、有効量の化合物または薬学的組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。本発明の一定の実施形態では、化合物または薬学的組成物の「有効量」は、増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害の処置に有効な量であるか、癌の処置に有効な量である。他の実施形態では、化合物の「有効量」は、ＰＬＫの結合を阻害し、それにより、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体、ならびにリン脂質キナーゼおよびホスファターゼの異常活動を引き起こす得られたシグナル伝達カスケードを遮断する量である。
【０１４２】
本発明の方法により、化合物および組成物を、疾患の処置に有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与することができる。正確な必要量は、被験体の種、年齢、および一般的健康状態、感染重症度、特定の薬剤、およびその投与様式などに応じて被験体毎に変化するであろう。本発明の化合物を、好ましくは、投与の容易さおよび投薬の均一性のために投薬単位で処方する。表現「単位投薬形態」は、本明細書中で使用する場合、処置すべき患者に適切な薬剤の物理的に個別の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の総１日投薬量を健全な医学的判断の範囲内で担当医が決定すると理解されるであろう。任意の特定の患者または生物のための特定の有効用量レベルは、種々の要因（治療を受ける疾患および疾患の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄率、処置の持続時間、使用した特定の化合物と組み合わせるか同時に使用した薬物、および医学分野で周知の要因などが含まれる）に依存するであろう。用語「患者」は、本明細書中で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、もっと好ましくはヒトを意味する。
【０１４３】
本発明の薬学的に許容可能な組成物を、治療される感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または液滴による）、頬側（ｂｕｃａｌｌｙ）、または経口または鼻内の噴霧としてなどによってヒトおよび他の動物に投与することができる。一定の実施形態では、本発明の化合物を、所望の治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ被験体体重／日の投薬レベルにて、１日１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
【０１４４】
経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容可能な乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般に使用されている不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、溶解補助剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（湿潤薬、乳化剤および懸濁化剤など）、甘味剤、香味物質および香料を含むことができる。
【０１４５】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の無刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
【０１４６】
注射用処方物を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態での安定剤の組み込みによって滅菌することができる。
【０１４７】
本発明の化合物の効果を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。水溶性の低い結晶または無定形材料の液体懸濁液の使用によってこれを行うことができる。次いで、化合物の吸収率は、その溶解率に依存し、言い換えると、結晶のサイズおよび結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の吸収を、オイルビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって遅延させる。注射用デポー形態を、生分解性ポリマー（ポリラクチド−ポリグリコリドなど）中での化合物のマイクロカプセル化マトリクスの形成によって作製する。化合物のポリマーに対する比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出率を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用処方物も、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中への化合物の封入によって調製する。
【０１４８】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックスなど）と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１４９】
経口投与のための固体投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒が含まれる。かかる固体投薬形態では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリア（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）および／またはａ）充填剤またはエキステンダー（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど）、ｃ）保湿剤（グリセロールなど）、ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど）、ｅ）溶液遅延剤（パラフィンなど）、ｆ）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど）、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、およびｉ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、ならびにその混合物と混合する。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投薬形態は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１５０】
類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体投薬形態を、腸溶コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使用して調製することができる。固体投薬形態は、任意選択的に、乳白剤を含むことができ、任意選択的に遅延様式で、腸管の一定の部分のみまたは優先して有効成分を放出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟質充填ゼラチンカプセルおよび硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。
【０１５１】
活性化合物はまた、１つまたは複数の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体投薬形態を、腸溶コーティング、放出調節コーティング、および製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使用して調製することができる。かかる固体投薬形態では、活性化合物を、少なくとも１つ不活性希釈剤（スクロース、ラクトース、またはデンプンなど）と混合することができる。かかる投薬形態はまた、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど））を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含むことができる。固体投薬形態は、任意選択的に、乳白剤を含むことができ、任意選択的に遅延様式で、腸管の特定の部分のみまたは優先して有効成分を放出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分を、必要に応じて、滅菌条件下で、薬学的に許容可能なキャリアおよび任意の必要な防腐剤または緩衝液と混合する。眼科処方物、点耳薬、および点眼薬も本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を意図する。経皮パッチは、身体への化合物の送達を調整する利点が付加される。かかる投薬形態を、適切な媒質への化合物の溶解または懸濁によって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流れを増大させることもできる。速度制御膜の準備またはポリマーマトリックスもしくはゲルへの化合物の分散のいずれかによって速度を制御することができる。
【０１５３】
１つまたは複数の本発明の化合物を障害、疾患、または症状を処置するための単剤療法の適用で使用することができる一方で、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用を障害、症状、および疾患の同一および／または他の型の処置のための１つまた複数の他の治療薬の使用と組み合わせる併用療法で化合物を使用することもできる。併用療法には、治療薬の同時投与または連続投与が含まれる。あるいは、治療薬を、患者に投与する１つの組成物中に組み合わせることができる。
【０１５４】
１つの実施形態では、本発明の化合物を、他の治療薬（他のＰＬＫのインヒビターなど）と組み合わせて使用する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、細胞毒性薬、放射線療法、および免疫療法からなる群から選択される治療薬と併せて投与する。本発明の範囲内にありながら他の組み合わせを試みることができると理解される。
【０１５５】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与するか、生物サンプルと接触させる工程を含む、生物サンプルまたは患者中のＰＬＫ活性の阻害に関する。用語「生物サンプル」には、本明細書中で使用する場合、一般に、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、およびｅｘ  ｖｉｖｏの材料が含まれ、細胞培養物または細胞抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液、またはその抽出物も含まれるが、これらに限定されない。
【０１５６】
本発明のさらに別の態様は、ＰＬＫキナーゼが役割を果たす障害、症状、および疾患を処置するための、本発明の薬学的化合物、組成物、および／またはその塩を薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて使用する、単一の包装中に個別の容器を含むキットを提供することである。
【実施例】
【０１５７】
実験手順
定義
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＨＸ  アミノヘキサン酸
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
Ｂｎ  ベンジル
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
Ｃ  セ氏
ＣＯ２  二酸化炭素
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ−ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ  ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ  デオキシリボ核酸
ＤＴＴ  ジチオトレイトール
ＥＤＣ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＢＳ  ウシ胎児血清
ｈ  時間
ＩＣ５０  ５０％阻害濃度
ＩｇＧ  免疫グロブリンＧ
ＫＣｌ  塩化カリウム
Ｌ  長さ
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬  ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン
ｍ／ｚ  質量対電荷比
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量スペクトル
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
Ｎｉ  ニッケル
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＰＢＳ  リン酸緩衝化生理食塩水
ＰＢＳＴ  リン酸緩衝化生理食塩水ツウィーン２０
ｐＨｉｓＨ３  セリン１０リン酸化ヒストンＨ３
ＰＬＫ１  ｐｏｌｏ様キナーゼ１
ｒｔ  室温
ｔ−ＢｕＯＫ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＳＴＡＢ  ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＴＢＤＰＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
Ｗ  幅
Ｘｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル
ＬＣＭＳ条件：
ギ酸（ＦＡ）法：０〜１００％の０．１％ギ酸水溶液を含むアセトニトリルを使用したＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラムにおけるＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００（２．５ｍＬ／分で３分間の運転）にてスペクトルを取った。
【０１５８】
長期ギ酸（ＦＡＬ）法：０〜１００％の０．１％ギ酸水溶液を含むアセトニトリルを使用したＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラムにおけるＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００（１．０ｍＬ／分で１６分間の運転）にてスペクトルを取った。
【０１５９】
酢酸アンモニウム（ＡＡ）法：０〜１００％の１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を含むアセトニトリルを使用したＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラムにおけるＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００（２．５ｍＬ／分で３分間の運転）にてスペクトルを取った。
【０１６０】
長期酢酸アンモニウム（ＡＡＬ）法：０〜１００％の１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を含むアセトニトリルを使用したＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラムにおけるＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００（１．０ｍＬ／分で１６分間の運転）にてスペクトルを取った。
【０１６１】
ＬＣＭＳ法であるＦＡＰ１、ＦＡＰ２、およびＦＡＰ３について、溶媒Ａ＝９９％水＋１％アセトニトリル＋０．１％ギ酸および溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸。
【０１６２】
ギ酸精製法１（ＦＡＰ１）：１００％Ａ〜１００％Ｂの溶媒勾配を使用したＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８  ４．６×１００ｍｍカラムにおけるＭｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に取りつけたＡｇｉｌｅｎｔ１１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣシステム（１ｍＬ／分で２０分間の運転）にてスペクトルを取った。
【０１６３】
ギ酸精製法２（ＦＡＰ２）：１００％Ａ〜１００％Ｂの溶媒勾配を使用したＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８  ４．６×１００ｍｍカラムにおけるＭｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に取りつけたＡｇｉｌｅｎｔ１１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣシステム（１ｍＬ／分で１６．５分間の運転）にてスペクトルを取った。
【０１６４】
ギ酸精製法３（ＦＡＰ３）：９５％Ａ／５％Ｂ〜１００％Ｂの溶媒勾配を使用したＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８  ４．６×１００ｍｍカラムにおけるＭｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に取りつけたＡｇｉｌｅｎｔ１１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣシステム（１ｍＬ／分で１０分間の運転）にてスペクトルを取った。
【０１６５】
実施例１：式ｉの化合物の合成
２−アミノ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
【０１６６】
【化２５】
0005684719.tif 000079
工程１：４−ヨード−２−ニトロ安息香酸
４−ヨード−２−ニトロトルエン（９．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（３４０ｍＬ）の混合物に、ＫＭｎＯ４（２２．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、乾燥させて、４−ヨード−２−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、２０％）を得た。濾液をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、第２ロットの４−ヨード−２−ニトロ安息香酸（０．１８ｇ、２％）を得た。
【０１６７】
工程２：メチル４−ヨード−２−ニトロベンゾアート
４−ヨード−２−ニトロ安息香酸（２．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ＤＢＵ（２．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後にヨードメタン（１．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温にゆっくり加温し、一晩撹拌した。１２時間後、反応混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル４−ヨード−２−ニトロベンゾアート（２．３ｇ、９６％）を得た。
【０１６８】
工程３：メチル２−アミノ−４−ヨードベンゾアート
メチル４−ヨード−２−ニトロベンゾアート（２．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液に、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（１０．８ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と２００ｍＬのＤＣＭとの間で分配した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２−アミノ−４−ヨードベンゾアート（１．８５ｇ、９０％）を得た。
【０１６９】
メチル２−アミノ−４−メトキシベンゾアート
工程１：メチル４−メトキシ−２−ニトロベンゾアート
【０１７０】
【化２６】
0005684719.tif 000080
０℃の４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）の溶液に、ＤＢＵ（１５．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加し、その後にヨードメタン（９．４７ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル４−メトキシ−２−ニトロベンゾアート（５０．７ｍｍｏｌ、８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
工程２：メチル２−アミノ−４−メトキシベンゾアート
メチル４−メトキシ−２−ニトロベンゾアート（９．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液を脱気し、窒素でパージした。この溶液に、炭素担持１０％水酸化パラジウム（１．２ｇ）を添加した。反応混合物を脱気し、水素でパージし、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮してメチル２−アミノ−４−メトキシベンゾアート（７．８０ｇ、７６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
メチル２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０１７３】
【化２７】
0005684719.tif 000081
工程１：２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（６４６ｇ、２．７５ｍｏｌ）と炭素担持１０％パラジウム（５０％水溶液、７１ｇ）を含むＭｅＯＨ（３．６Ｌ）の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて室温で撹拌した。３時間後、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）は、残存出発物質を示さなかった。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５２０ｇ、９２％）を白色固体として得た。
【０１７４】
工程２：メチル２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５０ｇ、０．７３ｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．５Ｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（０．５Ｌ、１６．５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら還流した。３時間後、さらなるＨＣｌの一部（０．５Ｌ、１６．５ｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で６０時間撹拌し続けた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。水（０．５Ｌ）を残渣に添加し、溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過して、メチル２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１２０ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０１７５】
メチル２−アミノ−４−クロロベンゾアート
【０１７６】
【化２８】
0005684719.tif 000082
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（１５０ｇ、０．８８ｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．６Ｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（０．５Ｌ、１６．５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら還流した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。水（０．５Ｌ）を残渣に添加し、溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過して、メチル２−アミノ−４−クロロベンゾアート（１０１ｇ、６２％）を得た。
【０１７７】
メチル２−アミノ−４−クロロ−５−ヨードベンゾアート
【０１７８】
【化２９】
0005684719.tif 000083
ヨウ素（６８ｇ、０．２７ｍｏｌ）および硫酸銀（８４ｇ、０．２７ｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（２．５Ｌ）の混合物に、メチル２−アミノ−４−クロロベンゾアート（５０ｇ、０．２７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×４００ｍＬ）、水（３×４００ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２−アミノ−４−クロロ−５−ヨードベンゾアート（８５ｇ、９９％）を得た。
【０１７９】
実施例２：式ｉｖの化合物の合成
８−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
【０１８０】
【化３０】
0005684719.tif 000084
工程１：メチル４−ヨード−２−［（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］ベンゾアート
メチル２−アミノ−４−ヨードベンゾアート（１７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０．６ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、３−（カルボメトキシ）プロピオニルクロリド（８．３ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物にＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル４−ヨード−２−［（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］ベンゾアート（２４．６ｇ、９９％）を得た。
【０１８１】
工程２：メチル８−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシラート
１０℃のメチル４−ヨード−２−［（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノ］  ベンゾアート（２４．６ｇ、６３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２４０ｍＬ）の溶液に、１０℃に維持しながら１ＭのＫＯｔ−Ｂｕを含むＴＨＦ（１８５ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）溶液を３０分間にわたって滴下した。２．５時間後、５０ｍＬのＨ２Ｏおよびその後に１９０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して、溶液をｐＨ４にした。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。有機溶液を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル８−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシラート（２２ｇ、９７％）を得た。
【０１８２】
工程３：８−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
メチル８−ヨード−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシラート（７４ｇ、０．２ｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（５６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１６ｍＬ）の混合物を、１５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷（１．０Ｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。フラスコに１Ｎ  ＨＣｌ（１．０Ｌ）を０℃で添加し、混合物を３時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で濃縮して８−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（６０ｇ、９７％）を得た。
【０１８３】
８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
【０１８４】
【化３１】
0005684719.tif 000085
工程１：メチル２−（４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
オーバーヘッドスターラーおよび温度プローブを備えた２２Ｌ反応器に、メチル２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（６８０ｇ、３．１ｍｏｌ）を充填した。ＤＣＭ（５．４Ｌ、８体積）をこれに添加し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。ＤＩＥＡ（１．０８Ｌ、６．２ｍｏｌ、２当量）を溶液に添加した。４−クロロ−４−オキソ−ブチラート（５６８ｍＬ、４．６５ｍｏｌ、１．５当量）を含むＤＣＭ（１．４Ｌ、２体積）の溶液を、内部温度を１５℃未満に維持しながら滴下した（３時間）。氷水浴を除去し、反応物を３時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析によって反応が完全であると判断した。水（３．４Ｌ、５体積）を反応物に添加し、二相性混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水層を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．４Ｌ、５体積）をＤＣＭ層に添加した。混合物を３０分間撹拌した。２層を分離し、別の３．４Ｌ（５体積）の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をＤＣＭ層に添加した。混合物を３０分間撹拌した。２層を分離し、ブライン／水の１：１混合物（３．４Ｌ、５体積）をＤＣＭ層に添加した。二相性混合物を３０分間撹拌した。２層を分離し、ＤＣＭ層を低体積（約１．４Ｌ、２体積）にポンプダウンした。ＴＨＦ（６．８Ｌ、１０体積）を溶液に添加し、溶媒を減圧下で低体積（約１．４Ｌ）に蒸発させて、メチル２−（４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート［１．０３２ｋｇ、理論収量、３．１ｍｏｌ］をＴＨＦ溶液として得た。
【０１８５】
工程２：メチル２，５−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート
オーバーヘッドスターラーおよび温度プローブを備えた２２Ｌ反応器にＬｉＯＢｕｔ（１．２４ｋｇ、１５．５ｍｏｌ、５当量）を充填し、ＴＨＦ（５Ｌ、５体積）をゆっくり添加して（１時間）溶液を得た。この間に内部温度は２８℃に上昇した。溶液を、２２℃に低下するまで撹拌した。上記で得たメチル２−（４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート［３．１ｍｏｌ］を含むＴＨＦの溶液をＴＨＦでさらに希釈し、総体積５Ｌにした。この溶液を、内部温度を３５℃未満に維持しながら反応器に滴下した（さらに２時間）。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、ＨＰＬＣ分析（方法１、１５分法）によって反応完了と判断した。反応器を氷水浴中で冷却した。内部温度を３５℃未満に維持しながらＡｃＯＨ（１．３３Ｌ、２３．２５ｍｏｌ、７．５当量）および水（５Ｌ、５体積）の混合物を添加することによって反応を停止させた。得られた二相性混合物は、ｐＨ６〜７であった。ＴＨＦを除去して、褐色懸濁液を得た。濾過によって固体を回収し、濾過ケーキを、５％ＴＨＦを含む水（４Ｌ、４体積）で洗浄した。固体を真空オーブン中にて３５℃で一晩乾燥させて、メチル２，５−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート（９７０ｇ、収率１０３％）を褐色固体として得た。この固体のＨＰＬＣでの純度は８９．２％（２２６ｎｍでのＡＵＣ）であった。
【０１８６】
上記で得た粗メチル２，５−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートを、ＩＰＡからの再結晶によって精製した。したがって、還流冷却器を備えた１２Ｌ反応器に、粗メチル２，５−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート（９７０ｇ）およびＩＰＡ（６．８Ｌ、７体積）を充填した。懸濁液を８０℃で１．５時間加熱して、褐色スラリーを得た。次いで、これを、周囲温度に３時間にわたってゆっくり冷却した。得られた懸濁液を、氷−メタノール浴の使用によって−１５℃にさらに冷却した。懸濁液を、この温度で２時間撹拌した。固体を濾過し、濾過ケーキを冷ＩＰＡ（３．８Ｌ、氷−メタノール浴中で冷却）で洗浄した。固体を３５℃の真空オーブン中で恒量になるまで乾燥させて、メチル２，５−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート（６７１ｇ、２工程の収率７２％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．３７（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１８７】
工程３：８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
２２Ｌ反応器に、メチル２，５−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート（６７０ｇ、２．２２ｍｏｌ）を含むＮＭＰ（４Ｌ、６体積）の溶液を充填した。水（６７ｍＬ、０．１体積）を添加し、得られた溶液を１３５℃にゆっくり加熱した。ＨＰＬＣ分析で９９％超の変換を示すまで、反応を１５時間継続した。反応物を周囲温度に冷却した。水（８．７Ｌ、１３体積）を強く撹拌しながらゆっくり添加して、懸濁液を得た。懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。濾過によって固体を回収し、濾過ケーキを水（１．５Ｌ）で洗浄した。固体を４５℃の真空オーブン中で恒量になるまで乾燥させて、８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（５２２ｇ、収率９７％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１８８】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から調製することができる。
【０１８９】
【表３】
0005684719.tif 000086
８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
【０１９０】
【化３２】
0005684719.tif 000087
８−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の脱気溶液に、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４Ｓｎ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１ＭのＫＦ水溶液（２５ｍＬ）を添加し、溶液をさらに４０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過した。有機溶液を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（６０ｍｇ、３２％）を得た。
【０１９１】
８−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
【０１９２】
【化３３】
0005684719.tif 000088
工程１：８−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
８−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の脱気溶液に、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリブチルエテニルスタンナン（０．５８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１ＭのＫＦ水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに４０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、有機溶液を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｎ−ペンタンで処理し、濾過した。得られた固体をカラムクロマトグラフィによって精製して、８−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（８０ｍｇ、４０％）を得た。
【０１９３】
工程２：８−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
８−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）の溶液に、炭素担持１０％（ｗ／ｗ）パラジウム（２６０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、反応が完了するまでＨ２（５ｂａｒ）雰囲気下にて７０℃で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して８−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（２．４ｇ、９１％）を得た。
【０１９４】
８−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
【０１９５】
【化３４】
0005684719.tif 000089
Ｎ２雰囲気下の８−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．３４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、得られた固体をセライト（登録商標）で濾過した。有機溶液を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、８−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（１００ｍｇ、２３％）を得た。
【０１９６】
８−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
【０１９７】
【化３５】
0005684719.tif 000090
８−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、有機溶液を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、８−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（１４０ｍｇ、７０％）を得た。
【０１９８】
実施例３：式ｖ（式ＩＩ）の化合物の合成
（４Ｚ）−８−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
【０１９９】
【化３６】
0005684719.tif 000091
８−クロロ−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（１０．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４４ｍＬ）の懸濁液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２１．１ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコ中の反応混合物を、アルゴン雰囲気下にて６０℃で撹拌した。懸濁した固体を含む淡橙色溶液を得た。１７時間後、反応混合物を室温に冷却した。エーテル（１００ｍＬ）を添加し、固体を吸引濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、（４Ｚ）−８−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（９．５０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
（４Ｚ）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン
【０２０１】
【化３７】
0005684719.tif 000092
磁石付きの撹拌棒および還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を充填し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）をこれに添加した。ＤＭＦ−ＤＭＡ（１３．４ｍＬ、０．１ｍｏｌ、５当量）を得られた懸濁液に添加し、反応物を６０℃で３時間加熱し、ＨＰＬＣ分析によって反応完了と判断した。反応混合物を周囲温度に冷却し、形成された黄色固体を濾過によって回収した。濾過ケーキを、１：１のＴＨＦ／ＭＴＢＥ（２５ｍＬ、５体積）で洗浄し、その後にＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、エナミン（４Ｚ）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（５．２８ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０２０２】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から調製することができる。
【０２０３】
【表４】
0005684719.tif 000093
実施例４：式ｖｉ（式ＩＶ）の化合物の合成
９−クロロ−２−（｛２−メチル−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
【０２０４】
【化３８】
0005684719.tif 000094
（４Ｅ）−８−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（３．２５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に、Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝グアニジン＊ｘＨＣｌ（６．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２日間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過し、濾液を濃縮して高粘度の赤色オイルを得た。水を残渣に添加し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、９−クロロ−２−（｛２−メチル−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（５．３ｇ、９３％）を得た。
【０２０５】
２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
【０２０６】
【化３９】
0005684719.tif 000095
Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝グアニジン三塩酸塩（２３３ｇ、６７６ｍｏｌ）をエタノール（１．４２Ｌ）に溶解し、これに炭酸カリウム粉末（３５９ｇ、２．６０ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。（４Ｚ）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（１５５ｇ、５２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。この混合物を７０℃でゆっくり加熱し、７０℃で３０分間保持した。反応混合物を、７５℃で１８時間加熱した。ＨＰＬＣは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して炭酸カリウムを除去した。ケーキをエタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を低体積（１．１Ｌ）に濃縮した。水（２．０Ｌ）をゆっくり添加しながら混合物を７０℃で加熱した。形成された懸濁液を７５℃で１時間撹拌し、次いで、室温にゆっくり冷却した。この固体を濾過し、３００ｍＬ水／ＥｔＯＨ（２体積／１体積）で洗浄した。真空下における４０℃で一晩の乾燥により、２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オンを淡桃色固体として得た（１７５ｇ、純度９８％超、収率７１．６％）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝５．７２分、ｍ／ｚ＝４６９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０２０７】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から調製することができる。
【０２０８】
【表５−１】
0005684719.tif 000096
【０２０９】
【表５−２】
0005684719.tif 000097
【０２１０】
【表５−３】
0005684719.tif 000098
【０２１１】
【表５−４】
0005684719.tif 000099
【０２１２】
【表５−５】
0005684719.tif 000100
【０２１３】
【表５−６】
0005684719.tif 000101
９−クロロ−２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
【０２１４】
【化４０】
0005684719.tif 000102
２−アミノ−９−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．３６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（０．３８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（０．０４７ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を含む密封マイクロ波管を脱気し、窒素を３回パージした。この固体に、シリンジを介してｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３．６ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍのｔ−ＢｕＯＨ溶液、２．６３ｍＬ）を添加した。混合物を十分に撹拌し、次いで、１５０℃で４５分間加熱しながらマイクロ波照射（１５０ワット）に供した。次いで、反応混合物を、強く撹拌しながら水（２５ｍＬ）に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、９−クロロ−２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．１２５ｇ、１８％）を得た。
【０２１５】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から調製した。
【０２１６】
【表６】
0005684719.tif 000103
９−クロロ−１０−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−［（２−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
【０２１７】
【化４１】
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工程１：２−アミノ−９−クロロ−１０−ヨード−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
（４Ｚ）−８−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（９．５０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、塩酸グアニジン（２．５６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１．１ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１４３）の懸濁液を、密封反応槽中で７０℃に加熱しながら撹拌した。１９時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（２００ｍＬ）に添加し、１時間撹拌した。得られた黄褐色固体を吸引濾過によって回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、２−アミノ−９−クロロ−１０−ヨード−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（７．６９ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
工程２：２−アミノ−９−クロロ−１０−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
２−アミノ−９−クロロ−１０−ヨード−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（１．６６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびプロパルギル（ジメチルアミン）（０．７４ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を含むトリエチルアミン（７ｍＬ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）の溶液をアルゴンを使用して脱気した。この溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１６３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を添加した。形成された沈殿物を濾過し、乾燥させて、２−アミノ−９−クロロ−１０−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（１．６１ｇ、９８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
工程３：２−アミノ−９−クロロ−１０−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
ラネーＮｉ（３．０ｍＬ）を含む水のスラリーを、２−アミノ−９−クロロ−１０−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）に添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた固体をＭｅＯＨ、ジエチルエーテル、およびヘキサンでトリチュレートした。固体を吸引濾過によって回収して、２−アミノ−９−クロロ−１０−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．１５８ｇ、５２％）淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
工程４：９−クロロ−１０−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−［（２−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
アルゴン雰囲気下の乾燥した密封マイクロ波管中の２−アミノ−９−クロロ−１０−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（８．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．７ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−２−メチルピリジン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．０ｍＬ）を添加し、その後に１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、マイクロ波照射下にて１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（５０ｍＬ）に添加した。沈殿した固体を吸引濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、９−クロロ−１０−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−［（２−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７５％）が褐色固体として生成された。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４５３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から調製した。
【０２２２】
【表７】
0005684719.tif 000105
２−｛［５−（３−アミノプロピル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
【０２２３】
【化４２】
0005684719.tif 000106
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−メチル−５−｛［６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロピル］カルバマート
（４Ｚ）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（１．０５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］カルバマート（１．６２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２．９１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−メチル−５−｛［６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロピル］カルバマート（２．１３ｇ、９９％超）を暗褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．７９分，ｍ／ｚ＝５４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
工程２：２−｛［５−（３−アミノプロピル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−メチル−５−｛［６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロピル］カルバマート（１．１０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮して、２−｛［５−（３−アミノプロピル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（１．３５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、９９％超）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝０．５５分，ｍ／ｚ＝４４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
２−［（６−アミノピリジン−３−イル）アミノ］−９−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
【０２２６】
【化４３】
0005684719.tif 000107
室温のＮ−｛５−［（９−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．２２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。溶液を、１００℃で２２時間撹拌した。有機溶媒を沸騰させて除去し、水性混合物を室温に冷却した。固体Ｋ２ＣＯ３を添加し、混合物を濾過した。得られた固体を回収し、カラムクロマトグラフィによって精製して、２−［（６−アミノピリジン−３−イル）アミノ］−９−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．０９５ｇ、７１％）を得た。
【０２２７】
２−｛［５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
【０２２８】
【化４４】
0005684719.tif 000108
工程１：２−｛［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
密封マイクロ波管中の２−アミノ−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．４２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（０．０５４ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、アルゴンで３回パージした。バイアルに、シリンジを介してｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．３ｍＬ）および１．００Ｍのｔ−ＢｕＯＫを含むｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ、２．０ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌して十分に混合し、次いで、１５０℃で１２００秒間のマイクロ波照射に供した。混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（６ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。有機溶液を合わせ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、２−｛［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．０８１ｇ、１２％）を固体として得た。
【０２２９】
工程２：２−｛［５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
２−｛［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．０５８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、プロパルギル（ジメチルアミン）（０．０１６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．６０ｍｌ）の混合物を、アルゴンを使用して１５分間脱気した。懸濁液に、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．００２０ｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ（０．００７６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を窒素で３回パージし、次いで、１５０℃で４８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、２−｛［５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．０４２ｇ、６６％）を固体として得た。
【０２３０】
工程３：２−｛［５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
丸底フラスコに、２−｛［５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．０４２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびラネーニッケル（２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、水素バルーン下で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、２−｛［５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．０３３ｇ、７８％）を固体として得た。
【０２３１】
実施例５：１０−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの鏡像異性体の分離
【０２３２】
【化４５】
0005684719.tif 000109
１０−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの鏡像異性体を、８０％ヘキサン：１０％イソ−プロピルアルコール：１０％エタノール：０．１％ジエチルアミンの定組成溶媒系を流速２０ｍＬ／分で使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２０×２５０ｍｍ）カラムを取り付けたＶｉｓｉｏｎ  ＨＰＬＣにて分離した。
【０２３３】
実施例６：式Ｉの化合物の合成
２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン（Ｉ−１１１）
【０２３４】
【化４６】
0005684719.tif 000110
２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（５４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１０ｍＬ）の溶液に、五硫化リン（８１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を６０〜６５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を１０〜１５℃に冷却し、２ｍＬの水を添加した。次いで、混合物を室温で５〜１０分間撹拌し、その間に固体が溶解した。溶液を撹拌しながら１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍｌ）にゆっくり添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオンをギ酸塩として得た（３７８ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（ＦＡＰ１）：Ｒｔ＝８．３分，ｍ／ｚ＝４８７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオンのギ酸塩（１．６３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を、強く撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍｌ）、およびＥｔＯＡｃの混合物に添加した。ブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。水溶液を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン（１．４１ｇ、９５％）を得た。
【０２３６】
２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオンを含むＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍｌ）の混合物の溶液を、穏やかな還流下で撹拌した。この溶液に１２Ｍ  ＨＣｌ（１５ｕｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液にシードを添加し、室温にゆっくり冷却した。得られたスラリーを室温で１８時間静置した。固体を濾過によって回収し、高真空下で乾燥させて、２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオンの一塩酸塩を得た（６９ｍｇ、７１％）。
【０２３７】
２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン（Ｉ−１１１）
【０２３８】
【化４７】
0005684719.tif 000111
２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（１７５ｇ、３７２ｍｍｏｌ）、五硫化リン（８２．７ｇ、３７２ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．３５Ｌ）の混合物を、５０℃で１８時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は反応完了を示した。反応混合物を室温未満に冷却した後、室温未満に保持しながら炭酸ナトリウム（５２５ｇ、４．９５ｍｏｌ）を含む５．１Ｌの水溶液をゆっくり添加した。得られた二相性溶液を分離し、有機層を同量の炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。次いで、有機相の体積を約１．１Ｌに減少させた。溶液を水（１．０Ｌ）で希釈し、室温で一晩撹拌して黄色懸濁液を得た。固体を濾過し、２００ｍＬ  ＥｔＯＨ／水（１体積／２体積）および水２００ｍＬで洗浄した。真空下における４０℃で一晩の乾燥後、粗生成物を還流にて１．２ＬのＥｔＯＨに溶解した。水（２．０Ｌ）を７５℃でゆっくり添加して、結晶化を誘導した。次いで、懸濁液を室温にゆっくり冷却し、一晩撹拌した。固体２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオンを濾過し、４０℃の真空下で恒量に乾燥させた（１４０．０ｇ、ＨＰＬＣ純度９８％超、収率７７％）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝６．２６分，ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ−Ｈ）。
【０２３９】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質からギ酸塩または塩酸塩のいずれかとして調製することができる。
【０２４０】
【表８−１】
0005684719.tif 000112
【０２４１】
【表８−２】
0005684719.tif 000113
【０２４２】
【表８−３】
0005684719.tif 000114
【０２４３】
【表８−４】
0005684719.tif 000115
９−クロロ−２−｛［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン（Ｉ−７０）
【０２４４】
【化４８】
0005684719.tif 000116
９−クロロ−２−｛［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．０１１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．５ｍｌ）の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．０２８ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。ＨＣｌ（６ｍＬ、１Ｍのエタノール溶液）を添加した。混合物を濾過し、固体をＴＨＦおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、９−クロロ−２−｛［５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン（Ｉ−７０）をギ酸塩として得た（７．０ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝７．１０分，ｍ／ｚ＝４９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質からギ酸塩または塩酸塩のいずれかとして調製した。
【０２４６】
【表９】
0005684719.tif 000117
実施例６：２−｛［５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン（Ｉ−５５）の合成
【０２４７】
【化４９】
0005684719.tif 000118
工程１：２−｛［５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン
２−｛［５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．２５ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液に、イミダゾール（０．０７７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．１０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。水（１０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、２−｛［５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
【０２４８】
工程２：２−｛［５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン（Ｉ−５５）
２−｛［５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オン（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７ｍＬ）の溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン（０．２３ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を濃縮した。水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、２−｛［５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオンをギ酸塩の固体として得た（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３８％）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝５．１０分、ｍ／ｚ＝４６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
実施例７：２−｛［５−（３−アミノプロピル）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−オンの合成
【０２５０】
【化５０】
0005684719.tif 000119
工程１：ジエチル（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロナート
５〜１０℃のＮａＨ（６０％を含む鉱物油、２７．９ｇ、０．６９ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３００ｍＬ）の懸濁液に、マロン酸エチル（１２５ｍＬ、０．６９ｍｏｌ）を３０分間にわたってゆっくり添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、その間に懸濁液が溶液になった。５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（７５ｇ、０．３２ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７５ｍＬ）の溶液を、５〜１０℃でゆっくり添加した。得られた暗赤色混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ  ＡｃＯＨ（０．７５Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、ジエチル（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロナート（２６０ｇ、９９％）を黄色オイルとして得た。
【０２５１】
工程２：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン
ジエチル（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロナート（６６ｇ、０．１８ｍｏｌ）に、水（２５０ｍＬ）および１２Ｍ  ＨＣｌ（３６０ｍＬ、４．３２ｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣが出発物質の消費を示すまで、混合物を１０５℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ブライン（０．６７Ｌ）を添加した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（３×０．６７Ｌ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブラインで再度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（３４．７ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
【０２５２】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から調製した。
【０２５３】
【表１０】
0005684719.tif 000120
実施例８：式ｖｉ（式ＩＶ）の化合物の調製のために使用した式ＩＩＩのグアニジンの合成
【０２５４】
【化５１】
0005684719.tif 000121
Ｎ−［２−メチル−５−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］グアニジン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１５．０ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４００ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．６３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（１１．７ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。水溶液をＤＣＭで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（７．０ｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．７７分，ｍ／ｚ＝２２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２．１８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１０．５ｍＬ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（３．７０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃に加温し、次いで、室温に加温し、一晩撹拌した。混合物の反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）の添加によって停止させた。３０分間の撹拌後、水溶液をＤＣＭで抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．３ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝２．３４分，ｍ／ｚ＝３６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］−オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．５５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロメタン（１０６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７１．７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．２７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素ガスを流し、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．５５ｇ、３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝２．５１分，ｍ／ｚ＝３３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル−３’，３’，６−トリメチル−５−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．１２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）の溶液に、５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（１．６４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６４２ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．９６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、および水（２２ｍＬ）を添加した。反応混合物に窒素ガスを流し、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３’，３’，６−トリメチル−５−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（１．３ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝２．１６分，ｍ／ｚ＝３４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
工程５：３’，３’，６−トリメチル−５−ニトロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン［ＨＣｌ］
ｔｅｒｔ−ブチル−３’，３’，６−トリメチル−５−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシラート（１．３０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、塩酸（４．０Ｍを含む１，４−ジオキサン、４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３’，３’，６−トリメチル−５−ニトロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジンを塩酸塩（１．１２ｇ、１００％）の白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝０．８９分，ｍ／ｚ＝２４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
工程６：１’，３’，３’，６−テトラメチル−５−ニトロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン
３’，３’，６−トリメチル−５−ニトロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン［ＨＣｌ］（１．１２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５５ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、４．０ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．４５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物の反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の添加によって停止させた。１０分間の撹拌後、水溶液をＤＣＭで抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、１’，３’，３’，６−テトラメチル−５−ニトロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン（０．９１４ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝０．８５分，ｍ／ｚ＝２６２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
工程７：２−メチル−５−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン
１’，３’，３’，６−テトラメチル−５−ニトロ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン（０．９１２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（７０ｍＬ）の溶液に、水酸化パラジウム（２０重量％の炭素担持Ｐｄ（乾燥重量基準）、８０８ｍｇ）を添加した。反応混合物に水素ガスを流し、水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、２−メチル−５−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン（０．８１４ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝０．２４分，ｍ／ｚ＝２３４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
工程８：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［２−メチル−５−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチルイリデン）ビスカルバマート
２−メチル−５−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン（０．８１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（１．５２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、塩化水銀（ＩＩ）（１．４２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．９２ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［２−メチル−５−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチルイリデン）ビスカルバマート（０．７９ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡＬ）：Ｒｔ＝５．０８分，ｍ／ｚ＝４７６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
工程９：Ｎ−［２−メチル−５−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］グアニジン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［２−メチル−５−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチルイリデン）ビスカルバマート（０．７８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、塩酸（４．０Ｍを含む１，４−ジオキサン、２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ−［２−メチル−５−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］グアニジンの塩酸塩（７５０ｍｇ、１１０％）を白色固体として得た。
【０２６３】
Ｎ−［２−メチル−５−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］グアニジンの合成中の工程７〜９は、一般的方法１を示す。
【０２６４】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から塩酸塩として調製した。
【０２６５】
【表１１】
0005684719.tif 000122
Ｎ−｛２−メチル−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝グアニジン
【０２６６】
【化５２】
0005684719.tif 000123
工程１：２−メチル−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）−メチル］−３−ニトロピリジン
９−ＢＢＮを含むＴＨＦ（０．５Ｍ、４．９３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−メチレンピペリジン（２７４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた溶液を、２−メチル−５−ニトロ−６−メチルピリジン（４８６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１１ｍＬ）の溶液に移した。混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの１：１複合体、５４．９ｍｇ、０．０６７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物の反応を、水（１０ｍＬ）の添加によって停止させた。水溶液をＤＣＭで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、２−メチル−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）−メチル］−３−ニトロピリジン（６４ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡＬ）：Ｒｔ＝３．３８分，ｍ／ｚ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
工程２：Ｎ−｛２−メチル−６［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝グアニジン
Ｎ−｛２−メチル−６［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝グアニジンの塩酸塩を、一般的方法１に従って、２−メチル−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）−メチル］−３−ニトロピリジンから白色固体として調製した。
【０２６８】
Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メトキシピリジン−３−イル｝グアニジン
【０２６９】
【化５３】
0005684719.tif 000124
工程１：３−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１．５０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８３．５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１−１’−ビフェニル（３９９ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、およびプロパルギル（ジメチルアミン）（０．８３２ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素ガスを流し、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、３−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（０．４１ｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝０．８５分，ｍ／ｚ＝２３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
工程２：Ｎ−｛２−メチル−６［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝グアニジン
Ｎ−｛２−メチル−６［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝グアニジンを、一般的方法１の手順にしたがって、３−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミンの塩酸塩の白色固体として調製した。
【０２７１】
Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝グアニジン
【０２７２】
【化５４】
0005684719.tif 000125
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−アミン
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（６．５０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含むジエチルアミン（１７ｍＬ）の混合物に、プロパルギル（ジメチルアミン）（４．０４ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で希釈した。３０分間の撹拌後、有機溶液を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−アミン（５．９８ｇ、９１％）を暗色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝０．７７分，ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
工程２：５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−アミン
Ｎ２雰囲気下のＮ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−アミン（３．１８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、移行のための５ｍＬのエタノールを使用してラネー２８００ニッケル（５０％スラリー水；７６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＨ２（１気圧）をパージし、Ｈ２雰囲気下にて室温で２０時間撹拌した。移行のための５ｍＬのエタノールを使用して、さらなるラネーニッケル（６２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＨ２（１気圧）をパージし、Ｈ２雰囲気下にて室温で２０時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して、５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−アミン（２．４５ｇ、９３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＡＬ）：Ｒｔ＝０．９８分，ｍ／ｚ＝１９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
工程３：Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝グアニジン
Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝グアニジンの塩酸塩を、工程２に記載のようにラネーＮｉを使用して水素化工程を行ったことを除いて一般的方法１にしたがって、５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−アミンから調製した。ＬＣＭＳ（ＡＡＬ）：Ｒｔ＝０．８２分，ｍ／ｚ＝２３６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝グアニジントリヒドロクロリド
【０２７６】
【化５５】
0005684719.tif 000126
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−アミン
オーバーヘッドスターラーおよびＮ２バブラーを備えた１２Ｌ反応器に、５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（９４５ｇ、４．３５ｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５．７Ｌ、６体積）の溶液を充填した。反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．４ｇ、０．０２２ｍｏｌ、０．００５当量）、ＣｕＩ（８．２８ｇ、０．０４３５ｍｏｌ、０．０１当量）、およびＥｔ３Ｎ（３Ｌ、２１．７５ｍｏｌ、５当量）を添加した。溶液に窒素を１５分間バブリングし、３−ジメチルアミノ−１−プロピン（５５６ｍＬ、５．２２ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応温度の設定を６０℃まで段階的に上昇させた。最大温度は６６℃に達した。反応を、この温度（６０℃）で３時間継続し、ＨＰＬＣ分析によって反応完了と判断した。反応物を周囲温度に冷却し、反応混合物をセライトパッドに通過させることによって無機塩を濾取した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２Ｌ、２体積）で洗浄した。濾液を２０Ｌ分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃ層を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×５Ｌ、５体積）で洗浄した。層を分離した。次いで、ＥｔＯＡｃ層を１０％ブラインを含む水（５Ｌ、５体積）で洗浄した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を減圧下で低体積（約２Ｌ、２体積）にポンプダウンした。ＩＰＡ（５Ｌ、５体積）を溶液に添加し、溶媒を低体積（約２Ｌ、２体積）に再度蒸発させた。Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−アミンの溶液を、以下の工程２に記載の手順を使用して、２バッチでの水素化に供した。
【０２７７】
工程２：５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルピリジン−３−アミンヒドロクロリド
前の工程で得たＮ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−アミン（２．１７ｍｏｌ）を含むＩＰＡ（約１Ｌ）の溶液を、ＩＰＡで希釈して総体積を２．３Ｌにし、ＭｅＯＨ（２．３Ｌ、５体積）を溶液に添加した。次いで、これを８Ｌ  Ｐａｒｒ反応器に移した。反応器にＮ２をパージした。触媒（２０重量％の５０％水で湿らせた炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２、１５重量％、７２ｇ）を、ＩＰＡ（５００ｍＬ）を含むスラリーとして反応器に充填した。冷却装置の温度を２０℃に設定した。反応器にＮ２（２回）をパージし、次いで、Ｈ２（２回）をパージした。圧力を３０ｐｓｉに設定した。冷却装置を２０℃に設定した場合でさえも、内部温度は６２℃まで上昇した。発熱が収まり、且つ３５℃に冷却した後（２時間）、冷却装置の温度を３０℃に上昇させた。反応をこの温度で１時間継続した。さらなる発熱は認められなかった。冷却装置の温度を４０℃に上昇させ、反応を１時間継続した。発熱は認められなかった。最後に、冷却装置の温度を５５℃に設定した（内部温度は４８℃であった）。次に、圧力を２時間にわたって１０ｐｓｉずつ１００ｐｓｉまで均一に上昇させた。１Ｈ  ＮＭＲ分析によって完全な変換が示されるまで、反応を２０時間継続した。反応物を周囲温度に冷却し、触媒を濾取した。濾液をＨＣｌ塩形成のために使用した。
【０２７８】
バッチ１およびバッチ２由来の濾液を合わせた。合わせた濾液を低体積（約２Ｌ）にポンプダウンした。ＩＰＡ（１０Ｌ、１０体積）を添加し、溶媒を低体積（約２Ｌ）に蒸発させた。ＩＰＡｃ（２Ｌ）を添加し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。５．９５Ｎ  ＨＣｌを含むＩＰＡ（５８５ｍＬ、３．４８ｍｏｌ、０．８当量）の溶液を、内部温度を１５℃未満に保持しながら滴下した。得られた懸濁液を、氷水浴温度で３時間撹拌した。濾過によって固体を回収し、濾過ケーキを１：１  ＩＰＡ／ＩＰＡｃ（２Ｌ）で洗浄した。固体を、３５℃の真空オーブン中で恒量に乾燥させて、５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルピリジン−３−アミンヒドロクロリド［６２０ｇ、２工程の収率６２％］をオフホワイト固体として得た。周囲温度で一晩の静置後、固体を濾液から分離した。濾過によって固体を回収して、第２の一連の５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルピリジン−３−アミンヒドロクロリド［４０ｇ、収率４％］をオフホワイト固体として得た。合わせた収量は６６０ｇであった（２工程の収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０２７９】
工程３：Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝グアニジントリヒドロクロリド
オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、Ｎ２注入チューブ、および温度プローブを備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチルピリジン−３−アミンヒドロクロリド（２５ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を充填した。これにアセトニトリル（２７５ｍＬ、１１体積）を添加し、その後に酢酸（２５ｍＬ、１体積）を添加した。最初の懸濁液は、酢酸の添加後に透明な溶液に変化した。クロロホルムアミジンヒドロクロリド（１５．６ｇ、０．１３６ｍｏｌ、１．２５当量）を溶液に添加して懸濁液を得た。反応物を４０℃で３０分間加熱し、５０℃でさらに３０分間加熱した。次いで、温度を６０℃に上昇させ、この温度で反応を継続した。６０℃で１〜２時間後、反応混合物は混濁し、３〜４時間後、固体が分離し始めた。反応を６０℃で２０時間継続し、ＬＣ−ＭＳ分析によって反応完了と判断した。反応物を周囲温度に冷却し、濾過によって固体を回収した（濾過中にＮ２流を使用した）。濾過ケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ、２体積）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝グアニジントリヒドロクロリド（３２．１ｇ、収率８５％）を淡褐色固体として得た。元素分析、計算値：Ｃ，４１．８１；Ｈ，７．０２；Ｃｌ，３０．８５；Ｎ，２０．３２．実測値：Ｃ，４１．０９；Ｈ，６．７２；Ｃｌ，３１．５１；Ｎ，２０．４７．；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０２８０】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から塩酸塩として調製することができる。
【０２８１】
【表１２】
0005684719.tif 000127
Ｎ−（２−メチル−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）グアニジン
【０２８２】
【化５６】
0005684719.tif 000128
工程１：４−（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン
２−フルオロ−５−ニトロ−６−ピコリン（３．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２６ｍＬ）の溶液に、モルホリン（３．３５ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．６４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン（４．０ｇ、９９％）を混濁した緑色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．５９分、ｍ／ｚ＝２２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
工程２：Ｎ−（２−メチル−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）グアニジン
Ｎ−（２−メチル−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）グアニジンの塩酸塩を、一般的方法１の手順にしたがって、４−（６−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリンから調製した。
【０２８４】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から塩酸塩として調製した。
【０２８５】
【表１３】
0005684719.tif 000129
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］グアニジン
【０２８６】
【化５７】
0005684719.tif 000130
工程１：１，６−ジメチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．４０ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ）を含む無水酢酸（３５ｍＬ）の溶液に、発煙硝酸（１５ｍＬ）を３時間にわたって滴下した。反応混合物をさらに３時間撹拌し、次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、固体をカラムクロマトグラフィによって精製して、１，６−ジメチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８２ｇ、３０％）を得た。
【０２８７】
工程２：１，６−ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）カルバマート
密封管に、１，６−ジメチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびアンモニア（１Ｍを含むメタノール、９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）カルバマート（０．０６６ｇ、２８％）を固体として得た。
【０２８８】
工程３：Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−アミン
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）カルバマート（０．１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍを含むジオキサン、８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、水（１０ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０分間撹拌した。溶液が塩基性になるまで固体ＮａＯＨを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−アミン（０．１１ｇ、９７％）を固体として得た。
【０２８９】
工程４：Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］グアニジン
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］グアニジンの塩酸塩を、一般的方法１の手順にしたがって、Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−アミンから調製した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝０．２４分，ｍ／ｚ＝２４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から塩酸塩として調製した。
【０２９１】
【表１４】
0005684719.tif 000131
Ｎ−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルピリジン−３−イル｝グアニジン
【０２９２】
【化５８】
0005684719.tif 000132
工程１：２−メチル−３−ニトロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（９．３８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（９．１６ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）を含むトリエチルアミン（３００ｍＬ）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．３４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．６４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。濾過パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、２−メチル−３−ニトロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（９．２２ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡＬ）：Ｒｔ＝１１．０４分，ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
工程２：５−エチニル−２−メチル−３−ニトロピリジン
２−メチル−３−ニトロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（２．３２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２２ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加温し、室温で１０分間撹拌し、その間に黄色沈殿が形成された。次いで、反応混合物を濃縮し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−エチニル−２−メチル−３−ニトロピリジン（１．４８ｇ、９２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．６４分，ｍ／ｚ＝１６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）エタンアミン
５−エチニル−２−メチル−３−ニトロピリジン（９３０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（７ｍＬ）の溶液に、ジメチルアミンヒドロクロリド（２．３４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびシアノホウ素化水素ナトリウム（０．７２１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら２４時間還流し、濃縮し、４Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。溶液をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）エタンアミン（４８９ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：Ｒｔ＝１．３５分，ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
工程４：Ｎ−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルピリジン−３−イル｝グアニジン
Ｎ−｛５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルピリジン−３−イル｝グアニジンの塩酸塩を、一般的方法１の手順にしたがって、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）エタンアミンから調製した。
【０２９６】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から塩酸塩として調製した。
【０２９７】
【表１５】
0005684719.tif 000133
Ｎ−｛２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−イル｝グアニジン
【０２９８】
【化５９】
0005684719.tif 000134
工程１：２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−アミン
５−エチニル−２−メチル−３−ニトロピリジン（６００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、１−メチル−ピペラジン（１．６４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、炭素担持水酸化パラジウム（０．０６０ｇ）を溶液に添加した。反応混合物に水素をパージし、次いで、Ｈ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−アミン（０．６６４ｇ、７７％）を得た。
【０２９９】
工程２：Ｎ−｛２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−イル｝グアニジン
Ｎ−｛２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−イル｝グアニジンの塩酸塩を、一般的方法１の手順にしたがって、２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピリジン−３−アミンから調製した。
【０３００】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から塩酸塩として調製した。
【０３０１】
【表１６】
0005684719.tif 000135
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］カルバマート
【０３０２】
【化６０】
0005684719.tif 000136
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル］カルバマート
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（２．８１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を含むＴＥＡ（２５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イルカルバマート（２．５８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを使用して溶液を脱気した。反応混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０９８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２．５時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、得られた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル］カルバマート（２．９８ｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．８１分，ｍ／ｚ＝２９２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−アミノ−６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル］カルバマート（２．９８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（０．７２ｇ）を添加した。反応槽にＨ２を流し、次いで、反応混合物を水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−アミノ−６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］カルバマート（２．９７ｇ、９９％超）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝０．８５分，ｍ／ｚ＝２６６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
工程３：ジベンジル｛（Ｚ）−［（５−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−メチルピリジン−３−イル）アミノ］メチルイリデン｝ビスカルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−アミノ−６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］カルバマート（２．９９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、１，３，−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（３．４１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）、および塩化水銀（ＩＩ）（３．３７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（５．１９ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、得られた濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、ジベンジル｛（Ｚ）−［（５−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−メチルピリジン−３−イル）アミノ］メチルイリデン｝ビスカルバマート（３．３４ｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．９０分，ｍ／ｚ＝５７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］カルバマート
ジベンジル｛（Ｚ）−［（５−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−２−メチルピリジン−３−イル）アミノ］メチルイリデン｝ビスカルバマート（３．３４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（０．４１ｇ）を添加した。反応槽に水素ガスを流し、次いで、水素ガス雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−メチルピリジン−３−イル）プロピル］カルバマート（１．７７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝０．７６分，ｍ／ｚ＝３０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロピリジン−３−イル｝グアニジン
【０３０７】
【化６１】
0005684719.tif 000137
工程１：５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−２−フルオロピリジン−３−アミン
５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−アミン（１．００ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（０．６８ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．４１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物をアルゴンを使用して１５分間脱気した。このスラリーに、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０６８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ（０．３２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を窒素雰囲気下にて５０℃で４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−２−フルオロピリジン−３−アミン（０．４６ｇ、４５％）を得た。
【０３０８】
工程２：Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロピリジン−３−イル｝グアニジン
Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロピリジン−３−イル｝グアニジンの塩酸塩を、一般的方法１の手順にしたがって、５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−２−フルオロピリジン−３−アミンから調製した。
【０３０９】
Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝グアニジン
【０３１０】
【化６２】
0005684719.tif 000138
工程１：５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］ピリジン−３−アミン
５−ブロモピリジン−３−アミン（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（１．５７ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を含むＴＥＡ（２６ｍＬ）の脱気溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２０３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下にて８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトで濾過した。濾過パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］ピリジン−３−アミン（０．５５ｇ、５４％）を得た。
【０３１１】
工程２：Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝グアニジン
Ｎ−｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−イル｝グアニジンの塩酸塩を、一般的方法１の手順にしたがって、５−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］ピリジン−３−アミンから調製した。
【０３１２】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から塩酸塩として調製した。
【０３１３】
【表１７】
0005684719.tif 000139
Ｎ−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）グアニジン
【０３１４】
【化６３】
0005684719.tif 000140
Ｎ−（２，４−ジメチルピリジン−３−イル）グアニジンの塩酸塩を、一般的方法１の手順にしたがって、２，４−ジメチル−３−ニトロピリジンから調製した。
【０３１５】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から塩酸塩として調製した。
【０３１６】
【表１８】
0005684719.tif 000141
５−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３１７】
【化６４】
0005684719.tif 000142
工程１：６−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
６−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸（０．５００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７ｍＬ）の溶液に、２−モルホリン−４−イルエタンアミン（１．０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．９９２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．３４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で反応を停止させた。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。有機溶液を合わせ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、６−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミド（０．２７ｇ、３０％）を得た。
【０３１８】
工程２：５−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
５−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−６−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミドの塩酸塩を、一般的方法１の手順にしたがって、適切な出発物質由来の６−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミドから調製した。
【０３１９】
Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］グアニジン
【０３２０】
【化６５】
0005684719.tif 000143
工程１：１−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン
１−メチルピペラジン（１．７９ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を、密封反応槽中にてアルゴン下で５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２６７ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．００ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１５０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を、次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、１−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン（０．７７ｇ、７１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．０７分，ｍ／ｚ＝２３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
工程２：Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］グアニジン
Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］グアニジンの塩酸塩を、一般的方法１の手順にしたがって、１−メチル−４−（６−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジンから調製した。
【０３２２】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から塩酸塩として調製した。
【０３２３】
【表１９】
0005684719.tif 000144
実施例９：式ｖｉの化合物の調製のために使用したピリジルハライドの合成
３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【０３２４】
【化６６】
0005684719.tif 000145
工程１：（２Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
（２Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ジメチルアミン（２．０Ｍを含むＴＨＦ、５．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．０２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（１．４９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水で停止させ、次いで、水溶液をＤＣＭで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、（２Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１．０５ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．６８分，ｍ／ｚ＝２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
工程２：３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
（２Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ａｃｒｙａｍｉｄｅ）（１．０５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、硫化炭素担持白金（５％Ｐｔ、６００ｍｇ）を添加した。反応混合物に水素ガスを流し、水素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１．０ｇ、９４％）をオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．６４分，ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
工程３：３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン（１．０Ｍを含むＴＨＦ、８．７１ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣に、ＨＣｌ溶液（３．０Ｍ水溶液、４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、水酸化カリウム溶液を用いてｐＨ１０超に塩基性化した。水溶液をＤＣＭで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（０．３７７ｇ、４０％）をオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．０３分，ｍ／ｚ＝２７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
３−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【０３２８】
【化６７】
0005684719.tif 000146
工程１：２−ヨード−３，５−ジブロモピリジン
密封管に、２，３，５−トリブロモピリジン（５．６３ｇ、１７．８３ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８．０２ｇ、５３．５０ｍｏｌ）、プロパンニトリル（４５ｍＬ）、およびクロロトリメチルシラン（２．２６ｍＬ、１７．８３ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１０５℃で５０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、２−ヨード−３，５−ジブロモピリジン（５．４ｇ、８３％）を固体として得た。
【０３２９】
工程２：３，５−ジブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
２−ヨード−３，５−ジブロモピリジン（４．２１ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（２５ｍＬ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４．４２ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．３５ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）、および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５．６１ｍＬ、３５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で一晩撹拌した。混合物を１２％アンモニア水に注ぎ、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２×１２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、３，５−ジブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６３ｇ、４６％）を液体として得た。
【０３３０】
工程３：３−ブロモ−５−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
３，５−ジブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．１１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を含む水溶液（９ｍＬ）に、２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．４２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１６．７ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（１．１６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機溶液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、３−ブロモ−５−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．４１ｇ、３８％）を得た。
【０３３１】
工程４：２−［５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
３−ブロモ−５−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン（０．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（９ｍＬ）の溶液に、水（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した。ジメチルアミンヒドロクロリド（０．９６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、５０分間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、２−［５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．０５２ｇ、１５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：Ｒｔ＝１．２４分，ｍ／ｚ＝２９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
４−［２−（５−ブロモピリジン−３−イル）エチル］モルホリン
【０３３３】
【化６８】
0005684719.tif 000147
工程１：４−［（５−ブロモピリジン−３−イル）アセチル］モルホリン
（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸（１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．５０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣ（１．７８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を分離し、破棄した。水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［（５−ブロモピリジン−３−イル）アセチル］モルホリン（１．２６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、９５％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．１１分，ｍ／ｚ＝２８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
工程２：４−［２−（５−ブロモピリジン−３−イル）エチル］モルホリン
４−［（５−ブロモピリジン−３−イル）アセチル］モルホリン（１．２６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に、１Ｍボランを含むＴＨＦ溶液（２３．２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色オイルを得た。これを、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［２−（５−ブロモピリジン−３−イル）エチル］モルホリン（０．６３１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、５３％）を淡黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝０．５０分，ｍ／ｚ＝２７３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から調製した。
【０３３６】
【表２０】
0005684719.tif 000148
５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
【０３３７】
【化６９】
0005684719.tif 000149
２，５−ジブロモピリジン（１．６０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５．６４ｍＬ、６７．６ｍｏｌ）を含む１−ブタノール（１０．０ｍＬ）の溶液を、密封反応槽中で７５℃に加熱しながら１６時間撹拌した。反応溶媒を蒸発させてオイル状の固体を得た。これをカラムクロマトグラフィによって精製して、５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（１．５０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から調製した。
【０３３９】
【表２１】
0005684719.tif 000150
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０３４０】
【化７０】
0005684719.tif 000151
ＴＥＡ（６．７８ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−クロロピリジン（５．００ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７５ｍＬ）の懸濁液に添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（５．７４ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の溶液を、５分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（８．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
３−（５−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン
【０３４２】
【化７１】
0005684719.tif 000152
３，５−ジブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ｄｉｍｅｔｈｌｐｙｒｉｄｉｎｅ）（６０５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を含むジエチルアミン（３．０ｍＬ）の混合物に、プロパルギル（ジメチルアミン）（０．２７ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。３０分間の撹拌後、有機溶液を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、３−（５−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（３１３ｍｇ、５１％）を暗色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：Ｒｔ＝１．４７分，ｍ／ｚ＝２６７．１（Ｍ−Ｈ），２６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジン
【０３４４】
【化７２】
0005684719.tif 000153
密封ｒｘｎ容器中の３，５−ジブロモピリジン（０．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）の懸濁液に、１−メチルピペラジン（０．１７０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中にて１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮した。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジン（０．１３ｇ、３９％）を褐色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝１．０３分，ｍ／ｚ＝２５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
以下の表中の化合物を、上記手順を使用して、適切な出発物質から調製した。
【０３４６】
【表２２】
0005684719.tif 000154
実施例１０：２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン一塩酸塩の合成
【０３４７】
【化７３】
0005684719.tif 000155
２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン（１３１．０ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を含む２００Ｐエタノール（１．０５Ｌ）の混合物を加熱還流した。溶液が形成された。塩酸（１．２５Ｍを含むエタノール、４３ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。シードを添加した。さらなる塩酸（１．２５Ｍを含むエタノール、１７２ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を、４時間にわたって滴下した。形成された懸濁液を還流しながら１時間保持し、次いで、５時間で室温に冷却した。濾過によって生成物を回収し、次いで、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。真空下における３５℃で一晩の乾燥により、２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン一塩酸塩を淡黄色固体として得た（１２８ｇ、ＨＰＬＣ純度９９％超、収率９０．９％）。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：Ｒｔ＝６．０８分，ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ−Ｈ）。ＦＴＩＲ：１５７５，１４３４，１４０８，１３３４，１３１５，１１７３，１１３６，１１１６，１０８７，７８７ｃｍ−１。
【０３４８】
実施例１１：２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン二塩酸塩の合成
【０３４９】
【化７４】
0005684719.tif 000156
穏やかな還流下（８５℃の油浴）での２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン（１５３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５．１ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．８９Ｍの塩酸を含むエタノール（７．０Ｅ２μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）（滴定された（ｔｒｉｔｒａｔｅｄ）、１０ｍｌのエタノール中の８５０μｌの濃ＨＣｌ）を添加した。得られた溶液にシードを添加し、その後にすぐに固体が形成された。混合物を油浴中で室温に冷却し、室温で一晩静置した。固体を濾取し、高真空下で乾燥させて、２−（｛５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルピリジン−３−イル｝アミノ）−９−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−チオン二塩酸塩を黄色固体として得た（１６３ｍｇ、収率９２．６％）。
【０３５０】
プロテインキナーゼ酵素の発現および精製
実施例１２：ＰＬＫ１酵素の発現および精製：
組換えヒトＰＬＫ１を、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（ＳＧＸ）の専売ベクター（ｐＳＧＸ４）を使用して、Ｎ末端Ｓｍｔ融合タンパク質として大腸菌中で発現させた。Ｎｉ２＋アフィニティカラムを使用した最初の精製後、融合パートナーをＵｌｐ１での切断によって除去した。
【０３５１】
実施例１３：プロテインキナーゼ酵素アッセイ
ＰＬＫ１  ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）キナーゼアッセイ
総量３０μＬのヒトＰＬＫ１酵素反応物は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％ＢＳＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３．３％ＤＭＳＯ、５０μＭ  ＡＴＰ、２μＭペプチド基質（ビオチン−ＡＨＸ−ＬＤＥＴＧＨＬＤＳＳＧＬＱＥＶＨＬＡ−ＣＯＮＨ２）、および０．３ｎＭ組換えヒトＰＬＫ１［２−３６９］Ｔ２１０Ｄを含んでいた。酵素反応混合物（ＰＬＫインヒビターを含むか含まない）を室温で９０分間インキュベートし、その後に１％ＢＳＡ、０．０５％ツウィーン２０、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０μＬのＳＴＯＰ緩衝液で反応停止させた。５０μＬの酵素反応を停止させた混合物を、ニュートラアビジンコーティングした３８４ウェルプレート（Ｐｉｅｒｃｅ）に移し、室温で６０分間インキュベートした。ウェルを洗浄緩衝液（２５ｍＭトリス、３ｍＭ  ＫＣｌ、１４ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．１％ツウィーン−２０）で洗浄し、１％ＢＳＡ、０．０５％ツウィーン−２０、抗ホスホ−ｃｄｃ２５ｃウサギモノクローナル抗体（３２５ｐＭ、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ユウロピウム標識した抗ウサギＩｇＧ（２ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をＤＥＬＰＨＩＡアッセイ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に含む５０μＬの抗体反応混合物と１時間インキュベートした。ウェルを洗浄し、次いで、結合したユウロピウムを５０μＬのＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して遊離させた。ユウロピウムを、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して定量した。
【０３５２】
以下の化合物は、ＰＬＫ１  ＤｅｌｆｉａにおいてＩＣ５０が５ｎＭ未満である：
Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３４、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−４２、Ｉ−４３、Ｉ−４５、Ｉ−４６、Ｉ−４７、Ｉ−４９、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、Ｉ−６０、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６３、Ｉ−６４、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−６７、Ｉ−６８、Ｉ−６９、Ｉ−７２、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−７５、Ｉ−７６、Ｉ−７７、Ｉ−７８、Ｉ−８０、Ｉ−８１、Ｉ−８４、Ｉ−８５、Ｉ−８６、Ｉ−８７、Ｉ−８８、Ｉ−８９、Ｉ−９０、Ｉ−９１、Ｉ−９２、Ｉ−９４、Ｉ−９５、Ｉ−９６、Ｉ−９９、Ｉ−１００、Ｉ−１０３、Ｉ−１０４、Ｉ−１０５、Ｉ−１０６、Ｉ−１０７、Ｉ−１０８、Ｉ−１０９、Ｉ−１１１、Ｉ−１１３、Ｉ−１１４、Ｉ−１１５、Ｉ−１１９。
【０３５３】
以下の化合物は、ＰＬＫ１  ＤｅｌｆｉａにおいてＩＣ５０が５〜２５ｎＭである：
Ｉ−３、Ｉ−１６、Ｉ−３３、Ｉ−３５、Ｉ−３６、Ｉ−４１、Ｉ−４４、Ｉ−５６、Ｉ−７０、Ｉ−７１、Ｉ−７９、Ｉ−８２、Ｉ−８３、Ｉ−９３、Ｉ−９７、Ｉ−１０１、Ｉ−１０２、Ｉ−１１０、Ｉ−１１２、Ｉ−１１６、Ｉ−１１７、Ｉ−１１８、Ｉ−１２１、Ｉ−１２２、Ｉ−１２３。
【０３５４】
以下の化合物は、ＰＬＫ１  ＤｅｌｆｉａにおいてＩＣ５０が２５ｎＭ超である：
Ｉ−３０、Ｉ−３７、Ｉ−９８、Ｉ−１２０。
【０３５５】
実施例１４：細胞アッセイ
ＰＬＫ１リン酸化アッセイ
全細胞系におけるＰＬＫ１活性の阻害を、ＰＬＫ１基質のリン酸化減少の決定によって評価することができる。例えば、トレオニン９６（ＰＬＫ１基質）におけるｃｄｃ２５ｃのリン酸化の減少の決定を利用して、全細胞系におけるＰＬＫ１活性の阻害を測定することができる。あるいは、任意の既知のＰＬＫ１基質を類似のアッセイ方法で使用して、ＰＬＫ１活性の阻害を評価することができる。
【０３５６】
具体例では、ＨｅＬａ細胞を、１０％ＦＢＳを補足した最小基本培地を含む９６ウェル細胞培養プレート（４．５×１０３細胞／ウェル）中に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。ｐＳＧｃｄｃ２５Ｃ（０．０５μｇ）およびｐＣＤＮＡ３．１  ＰＬＫ  Ｔ２１０Ｄ（０．０２μｇ）ＤＮＡを、各ウェル中で０．１５μｌのＦｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ）トランスフェクション試薬を使用してトランスフェクトした。細胞をＰＬＫ１インヒビターと３７℃で２時間インキュベートし、４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定し、次いで、ＰＢＳ中に０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００で１５分間透過処理した。１００μｌのＲｏｃｈｅブロッキング緩衝液をウェルに添加し、その後にウサギ抗ｐｃｄｃ２５ｃＴ９６（１：２５００、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびマウス抗ｍｙｃ（クローン９Ｅ１０）（１：２５０、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）抗体と４℃で一晩インキュベートした。ＰＢＳでの洗浄後、細胞を、抗ウサギＩｇＧ  Ａｌｅｘａ  ４８８（１：５００、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）および抗マウスＩｇＧ  Ａｌｅｘａ  ６６０（１：５００）を使用して室温で４５分間染色した。次いで、ＤＮＡをＨｏｅｃｈｓｔ溶液（２μｇ／ｍｌ）で染色した。ｐｃｄｃ２５ｃおよび抗ｍｙｃの陽性細胞の比率を、Ｏｐｅｒａ装置およびＡｃａｐｅｌｌａ画像分析（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ．）を使用して定量した。
【０３５７】
有糸分裂指数アッセイ
１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補足した７５μｌのＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中のＨＴ２９細胞（２．５×１０３細胞／ウェル）を、９６ウェルＯｐｔｉｌｕｘプレート（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）のウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。１０％ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）を補足したＭｃＣｏｙの５Ａ培地中の連続希釈した試験化合物の２５μｌをウェルに添加した。細胞を３７℃で２４時間インキュベートし、次いで、５０μｌの４％パラホルムアルデヒドを添加して１０分間固定し、ＰＢＳ中の０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を５０μｌ添加して１０分間透過処理した。ＰＢＳＴでの洗浄後、５０μｌの０．５％Ｒｏｃｈｅブロッキング緩衝液をウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。次いで、細胞を、マウス抗ｐＨｉｓＨ３（１：５００、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）と室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳＴでの洗浄後、細胞を、抗マウスＩｇＧ  Ａｌｅｘａ  ５９４（１：２００）を使用して室温で１時間染色した。次いで、ＤＮＡをＨｏｅｃｈｓｔ液（２μｇ／ｍｌ）で染色した。ｐＨｉｓＨ３細胞の比率を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ−１およびＭｅｔａＭｏｒｐｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ．）を使用して定量した。
【０３５８】
抗増殖アッセイ
８μｌの連続希釈した試験化合物を、Ｂｉｏｃｏａｔポリ−Ｄリジン３８４ウェル黒色／透明プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）において１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補足したＭｃＣｏｙの５Ａ培地中のＨＴ２９（２．６６×１０４細胞／ｍｌ）細胞の７５μｌを添加した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。上清をウェルから吸引し、各ウェル中に２５μｌずつ残した。ＡＴＰ−ｌｉｔｅの１ステップ試薬（２５μｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、各プレートについての発光を、ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で読み取った。阻害率を、１００％に設定したＤＭＳＯコントロール由来の値を使用して計算した。
【０３５９】
実施例１５：ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍有効性
ｐ５３欠損を有するＨＴ２９ヒト結腸癌細胞を、１０％ＦＣＳを含むＭｃＣｏｙの３Ａ培地中で培養し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。細胞をトリプシン処理し、ハンクス緩衝液中に２×１０７細胞／ｍＬに再懸濁する。１００μＬの細胞懸濁液（２×１０６細胞）を、２３ゲージの針を使用して雌ＮＣＲヌードマウス（７〜１０週齢、Ｔａｃｏｎｉｃ）の右背側部中の皮下腔に無菌的に注射する。移植７日後、腫瘍をカリパスを使用して二次元（長さおよび幅）で測定し、動物の体重を天秤を使用して測定する。腫瘍体積を、以下の式を使用して計算する：腫瘍体積＝Ｌ×Ｗ２×０．５。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に到達した場合、各動物を、乱数発生法を使用して異なる研究群に割り当てる。典型的な研究は、ビヒクルコントロール、種々の用量および計画でのＰＬＫ１インヒビターのみの群（１０動物／群）からなる。腫瘍サイズおよび体重を、３〜４週間にわたって１週間に２回測定する。一旦腫瘍体積が動物体重の１０％超に到達するか、マウスの体重減少が２０％を超える場合、マウスを安楽死させる。データを収集し、少なくとも７匹の動物を使用して研究を終了した研究群のみを分析に使用する。
【０３６０】
本発明者らは本発明の多数の実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な例を変化させて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を得ることができることが明らかである。したがって、本発明の範囲が例として示した特定の実施形態よりもむしろ添付の特許請求の範囲に定義されるべきであると認識されるであろう。