(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）イブプロフェン、（Ｂ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及び（Ｃ）二酸化ケイ素を含有し、（Ｃ）／｛（Ａ）＋（Ｂ）｝で表される、（Ａ）及び（Ｂ）成分の合計量に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．１５〜１であることを特徴とする固形医薬組成物。
【請求項２】
（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．６〜２である請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
（Ｃ）／｛（Ａ）＋（Ｂ）｝で表される、（Ａ）及び（Ｂ）成分の合計量に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．４〜１である請求項１又は２記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
（Ｂ）成分の配合量が、固形医薬組成物中１０〜６０質量％である請求項１乃至３のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
【請求項５】
（Ｂ）成分がポリオキシエチレンステアリン酸エステルである請求項１乃至４のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項記載の固形医薬組成物を配合してなり、粒状剤、錠剤、細粒剤又はカプセル剤である医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェンを含有する固形医薬組成物及び医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口タイプの医薬製剤、特に固形内服薬は、薬物の溶出性の向上が、体内吸収・薬効発現に重要である。特に、イブプロフェンは解熱鎮痛薬であり、速溶性が求められている。しかし、イブプロフェンは水難溶性成分であり、溶出性に課題を有する。
溶出性向上の手段として、界面活性剤との共溶融で溶解性を高める方法が提案されている（特許文献１：特表２００３−５０８４３４号公報）。この技術においては、界面活性剤の融点が初期溶解性に関与し、低融点のものほど溶出性の向上効果が高い傾向にあることがわかっている。しかし、初期溶出性が良好であっても、経時での溶出性には課題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００３−５０８４３４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、イブプロフェンの溶出性が向上し、経時でも溶出性が維持されるという、経時安定性に優れた固形医薬組成物、及びこれを配合してなる固形医薬製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、界面活性剤の中でもポリオキシエチレン脂肪酸エステルを用い、これに二酸化ケイ素を配合することにより、初期での溶出性はもちろん、経時でも予想外に高い溶出性が得られ、経時安定性が改善された医薬組成物が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００６】
従って、本発明は、下記固形医薬組成物及び医薬製剤を提供する。
請求項１：
（Ａ）イブプロフェン、（Ｂ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及び（Ｃ）二酸化ケイ素を含有し、（Ｃ）／｛（Ａ）＋（Ｂ）｝で表される、（Ａ）及び（Ｂ）成分の合計量に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．１５〜１であることを特徴とする固形医薬組成物。
請求項２：
（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．６〜２である請求項１記載の固形医薬組成物。
請求項３：
（Ｃ）／｛（Ａ）＋（Ｂ）｝で表される、（Ａ）及び（Ｂ）成分の合計量に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．４〜１である請求項１又は２記載の固形医薬組成物。
請求項４：
（Ｂ）成分の配合量が、固形医薬組成物中１０〜６０質量％である請求項１乃至３のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
請求項５：
（Ｂ）成分がポリオキシエチレンステアリン酸エステルである請求項１乃至４のいずれか１項記載の固形医薬組成物。
請求項６：
請求項１乃至５のいずれか１項記載の固形医薬組成物を配合してなり、粒状剤、錠剤、細粒剤又はカプセル剤である医薬製剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、イブプロフェンの溶出性に優れ、経時での溶出性が改善されて、経時安定性に優れた固形医薬組成物、及びこれを配合してなる固形医薬製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）イブプロフェン、（Ｂ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及び（Ｃ）二酸化ケイ素を含有するものである。
【０００９】
（Ｉ）固形医薬組成物
（Ａ）イブプロフェン
イブプロフェンとしては、イブプロフェン（２−（４−ｉｓｏｂｕｔｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びその塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、メチルグルカミン、さらにはリジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。イブプロフェン又はその塩は解熱鎮痛薬として有効である。これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。ＯＣＴ医薬品とする場合、医薬品承認基準量に基づき、イブプロフェン１日服用量として２００〜６００ｍｇが好ましく、３９０〜４５０ｍｇが特に好ましい。また、固形医薬組成物中１０〜６０質量％含まれることが好ましく、より好ましくは１５〜５５質量％である。
【００１０】
（Ｂ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、界面活性剤の１種でありイブプロフェンの溶解促進剤として配合する。界面活性剤のなかでもポリオキシエチレン脂肪酸エステルとイブプロフェンとを共溶融させることで、イブプロフェンの融点が低融点側にシフトし、初期溶出性を向上させることができると共に、後述する（Ｃ）二酸化ケイ素と組み合わせて用いることで経時での溶出性を向上させることができる。なお、イブプロフェンの融点のシフトはＤＳＣ等により確認することができる。
【００１１】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、エチレンオキサイド平均付加モル数が２０〜６０のものが好ましく、３０〜５０のものがより好ましい。また、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの脂肪酸としては、炭素数１０〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸が好ましく、炭素数１２〜１８の飽和脂肪酸がさらに好ましい。ポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリオキシエチレン（４０）モノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（４５）モノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（５５）モノステアリン酸エステル等が挙げられ、これらはイブプロフェンの溶解促進効果と取り扱い性の点において有利であり、これらのなかでも特に、ポリオキシエチレン（４０）モノステアリン酸エステルが好ましい。
【００１２】
（Ｂ）成分の配合量は、固形医薬組成物中１０〜６０質量％、特に２０〜４５質量％であることが好ましい。また、（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比が０．５〜２であることが好ましく、より好ましくは０．６〜２であり、更に好ましくは０．６〜０．８である。上記範囲よりも低すぎるとイブプロフェンの溶解促進効果が十分でなくなる場合がある。一方、高すぎると嵩高くなり、製剤化が困難になる場合がある。
【００１３】
（Ｃ）二酸化ケイ素
二酸化ケイ素は、イブプロフェンを経時安定的に高溶解状態に保つ補助をする。特に（Ｂ）成分のポリオキシエチレン脂肪酸エステルと二酸化ケイ素とを併用することで、これらをそれぞれ単独で配合しても達成することができないイブプロフェンの経時での溶出性を改善することができる。二酸化ケイ素としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、シリカ、ホワイトカーボン等の一般名称を有するものが挙げられる。
また、市販品を用いることもでき、富士シリシア化学社の「サイリシア」、「サイロスフェア」（いずれも商品名）等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１４】
（Ｃ）成分の含有量は内服薬として許容される範囲内であれば、特に限定されないが、ＯＴＣ医薬品とする場合、二酸化ケイ素を１日量として１〜３０００ｍｇが好ましい。また、固形医薬組成物中５〜６０質量％、特に１５〜５０質量％であることが好ましい。（Ｃ）／｛（Ａ）＋（Ｂ）｝で表される、（Ａ）及び（Ｂ）成分の合計量に対する（Ｃ）成分の含有質量比が０．１５〜１が好ましく、より好ましくは０．３〜１であり、更に好ましくは０．４〜０．９である。上記範囲よりも低すぎるとイブプロフェンの溶出速度が低下する場合がある。一方、高すぎると嵩高くなり、製剤化が困難になる場合がある。
【００１５】
本発明の固形医薬組成物中の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の合計含有量は、３０〜１００質量％、特に３０〜９５質量％とすることが好ましい。本発明の固形医薬組成物には、上記成分以外に本発明の効果を損なわない範囲で、他の成分を適量配合することができる。他の成分としては、例えば、上記成分以外の医薬品の有効成分や機能性食品の機能成分等の生理活性成分、結合剤、崩壊剤等の賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、界面活性剤等が挙げられる。
【００１６】
具体的には、生理活性成分としては、アスピリン、アセトアミノフェン、エトドラック、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム、イソプロピルアンチピリン、トラネキサム酸等の（Ａ）成分以外の抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタール、アミバルビタ−ル、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレニル尿素等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジヒドロコデイン等の鎮咳剤；ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、グアイフェネシン等の去痰剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；塩酸メチルエフェドリン等の交感神経興奮剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート、制酸剤（水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）等の消化器系疾患治療剤；カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、グルクロノラクトン、γ−アミノ酪酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ラクトフェリン、乳性タンパク、システイン、コラーゲン等が挙げられる。
【００１７】
結合剤としては、例えば、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。
【００１８】
賦形剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等の崩壊剤；乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等を用いることができる。
【００１９】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
【００２０】
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース、果糖等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
界面活性剤としては、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
【００２１】
本発明の固形医薬組成物は、（Ａ）イブプロフェン及び（Ｂ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを共溶融し、（Ｃ）二酸化ケイ素を加えて粉末化（固体分散体化）させる方法であれば、任意の方法で製造することができる。例えば、攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒、乾式造粒等が挙げられ、これらの製法を組み合わせて製造することもできる。この場合、共溶融は、８０〜９０℃で２０〜３０分間攪拌混合することで行うことができる。従来、イブプロフェンと、融点の低い界面活性剤とを共溶融させて製剤化するには、液状又は半液状の内容物をゼラチン膜等の強固な膜で覆ったソフトカプセルのような製剤に限られていた。本発明の製造方法によれば、粉体化が可能であるため種々の製剤を製造でき、製剤としての多様性に優れた医薬組成物を得ることができる。
【００２２】
固形医薬組成物の平均粒径は１〜８００μｍが好ましく、２〜４００μｍがより好ましく、４〜３５０μｍがさらに好ましい。なお、平均粒径はレーザー回折散乱式粒度分布測定器（乾式）によるメジアン径（Ｄ５０）である。
【００２３】
（ＩＩ）医薬製剤
固形医薬組成物を、そのまま又は他の任意成分と混合し、粒状剤（顆粒剤、細粒剤、散剤）としたり、さらに必要に応じて打錠して錠剤、カプセル剤等の医薬製剤にすることができる。固形医薬組成物の含有量は、医薬製剤中３０〜９５質量％が好ましく、４０〜９０質量％がより好ましい。
【００２４】
医薬製剤には、固形医薬組成物以外の任意成分を適量配合することができる。任意成分としては、錠剤、粒状剤、カプセル剤に配合される成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。これらの成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、その適量を配合することができる。任意成分としては、下記のものが挙げられる。なお、医薬製剤には、上記（Ｃ）成分を、固形医薬組成物とは別に配合することができる。医薬製剤中の（Ｃ）成分の含有量はＯＴＣ医薬品として許容される配合量であれば特に限定されないが、通常５〜６０質量％が好ましい。
【００２５】
具体的には、生理活性成分としては、アスピリン、アセトアミノフェン、エトドラック、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム、イソプロピルアンチピリン、トラネキサム酸等の（Ａ）成分以外の抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタール、アミバルビタ−ル、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレニル尿素等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジヒドロコデイン等の鎮咳剤；ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、グアイフェネシン等の去痰剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；塩酸メチルエフェドリン等の交感神経興奮剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸等）、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート、制酸剤（水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）等の消化器系疾患治療剤；カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、グルクロノラクトン、γ−アミノ酪酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ラクトフェリン、乳性タンパク、システイン、コラーゲン等が挙げられる。
【００２６】
結合剤としては、例えば、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。
【００２７】
賦形剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等の崩壊剤；乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等を用いることができる。
【００２８】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができる。香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
【００２９】
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース、果糖等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
界面活性剤としては、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３１】
［実施例１〜１６］
表１〜３の組成となるよう攪拌造粒装置内にて二酸化ケイ素を攪拌し、イブプロフェンとポリオキシエチレン（４０）ステアリン酸エステルを８５℃で２０分間プロペラ羽根攪拌装置にて共溶融させた液を滴下、含浸させることにより顆粒を得た。必要に応じ整粒を行い、３５０μｍ以下の粉体で評価を行った。
【００３２】
＜評価方法＞
［溶出性］
日局溶出試験法に基づき、下記方法に従って試験を実施した。試験開始後５分における溶出率を評価した。結果を表１〜３に示す。
［溶出試験の詳細な条件］
イブプロフェン１３０ｍｇ／９００ｍＬとなるように、各粉体を添加して試験を実施した。溶出試験液はｐＨ４．５の酢酸ナトリウム緩衝液（水２０Ｌに酢酸ナトリウム三水和物５９．８ｇと酢酸３３．２ｍＬを加えて溶かしたもの）を用い、溶出試験器（ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ  ＴＥＳＴＥＲ  富山産業（株）製）にて試験した。初期及び４０℃で１ヶ月保存後の粉体を評価した。
［溶出率：５分後の溶出率］
溶出率は、製剤中に含まれるイブプロフェンの量と溶液中に溶出したイブプロフェンの溶出量から、下記の式を用いて算出した。
溶出率（％）＝｛溶出したイブプロフェンの量（ｍｇ）
／製剤中のイブプロフェンの量（ｍｇ）｝×１００
評価基準
◎：溶出試験後５分の溶出率７０％以上
○：溶出試験後５分の溶出率５０％以上７０％未満
×：溶出試験後５分の溶出率５０％未満
【００３３】
【表１】
0005750856.tif 000002
【００３４】
【表２】
0005750856.tif 000003
【００３５】
【表３】
0005750856.tif 000004
【００３６】
［比較例１〜５］
表４の組成となるよう攪拌造粒装置内にて二酸化ケイ素（又は結晶セルロース）を攪拌し、イブプロフェンとＢ成分（又はショ糖ステアリン酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油）を８５℃で２０分間プロペラ羽根攪拌装置にて共溶融させた液を滴下、含浸させることにより顆粒を得た。必要に応じ整粒を行い、３５０μｍ以下の粉体で評価を行った。
得られた粉体を実施例１〜１６と同様に評価した。結果を表４に示す。
【００３７】
【表４】
0005750856.tif 000005
【００３８】
実施例で使用した原料を下記に示す。
【表５】
0005750856.tif 000006
【００３９】
［実施例１７］
下記成分を混合し、タブレッティングテスターにて打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。
組成                                                  配合量
実施例２の顆粒（固形医薬組成物）                  ２８６ｇ
ブロムヘキシン塩酸塩                                  ４ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                ０．４５ｇ
無水カフェイン                                      ２５ｇ
アスコルビン酸                                    １００ｇ
デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物            １６ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩                      ２０ｇ
二酸化ケイ素（サイリシア７４０）                    １０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）              １５０ｇ
乳糖                                              １５０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ３０ｇ
クロスカルメロースナトリウム                        ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ３ｇ
【００４０】
［実施例１８］
下記成分を混合し、細粒剤とした。
組成                                                  配合量
実施例３の顆粒（固形医薬組成物）                  ３３８ｇ
ブロムヘキシン塩酸塩                                  ４ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                ０．４５ｇ
アスコルビン酸                                    １００ｇ
ジヒドロコデインリン酸塩                              ８ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩                      ２０ｇ
二酸化ケイ素（サイリシア７４０）                    ３０ｇ
Ｄ−マンニトール                                  １５０ｇ
香料                                                  ０．５ｇ
【００４１】
［実施例１９］
下記成分を混合し、タブレッティングテスターにて打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。
組成                                                  配合量
実施例４の顆粒（固形医薬組成物）                  ３９０ｇ
無水カフェイン                                      ２５ｇ
結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２）              １５０ｇ
Ｄ−マンニトール                                  １５０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ３０ｇ
クロスポビドン（ＸＬ−１０）                        ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ３ｇ
スクラロース                                          １．５ｇ
香料                                                  ０．５ｇ
【００４２】
［実施例２０］
下記成分を混合し、細粒剤とした。
組成                                                  配合量
実施例２の顆粒（固形医薬組成物）                  ２８６ｇ
無水カフェイン                                      ２５ｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素                      ６０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）              １５０ｇ
乳糖                                              １５０ｇ
【００４３】
［実施例２１］
下記成分を混合し、タブレッティングテスターにて打錠し、直径１０ｍｍの錠剤とした。
組成                                                  配合量
実施例５の顆粒（固形医薬組成物）                  ４５４ｇ
アンブロキソール塩酸塩                              １５ｇ
クレマスチンフマル酸塩                                ０．４５ｇ
アスコルビン酸                                    １００ｇ
デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物            １６ｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩                      ２０ｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル                          ７０ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）              １５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム                        ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ３ｇ
香料                                                  ０．５ｇ