(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005722880.tif 000031
（式中：
●Ｒ１は、１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニル基を表し；
●Ｒ２は：
−水素もしくはハロゲン原子またはシアノ基；
−基−Ｃ（＝Ｏ）Ｙを表し、Ｙは、水素原子または−ＮＨ２もしくは−ＯＲａ基を表す；
−基−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２；
−基−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＯＨ；
−基−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｆ；
−基−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ；
−基−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ；
−基
【化２】
0005722880.tif 000032
または
【化３】
0005722880.tif 000033
；
を表し
Ｒａは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
●Ｒ３は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
●Ｒ４は−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を表す。）。
【請求項２】
Ｒ１が２，６−ジフルオロ−フェニル基を表し、およびＲ３が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｆ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、
【化４】
0005722880.tif 000034
から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３またはシクロプロピル基から選択されることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
以下のリストから選択される化合物：
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドオキシム；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−イル］メタノール；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−７−エチニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン；
■メチル  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレート；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボチオアミド；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒド；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボイミドアミド；
■［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（フルオロメチル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒド；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドオキシム；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−イル］メタノール；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（１−スルファモイルピペリジン−４−イル）アミノ］−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド；
■４−（｛５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル｝アミノ）ピペリジン−１−スルホンアミド；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン；
■５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン；
■４−｛［７−シアノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド；
■４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド；
■４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド。
【請求項６】
塩基または酸付加塩の形態にある、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化５】
0005722880.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は請求項１から６のいずれかにおいて定義される通りであり、並びにＸは水素もしくはフッ素原子またはシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３もしくは−ＣＯＯＲａ基を表し、Ｒａは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは基
【化６】
0005722880.tif 000036
を表す。）
の化合物の調製方法であって、
（ｉ）パラジウム錯体および、必要に応じて塩基の存在下で化合物Ｐ１およびＰ２をカップリングさせ、
【化７】
0005722880.tif 000037
（ｉｉ）前工程（ｉ）において得られる生成物を脱保護する、
ことを含み、
さもなければ
（ｉ’）式：
【化８】
0005722880.tif 000038
の化合物Ｐ’４をＲ４ＳＯ２Ｃｌと反応させ、
（ｉｉ’）前工程（ｉ’）において得られる生成物を脱保護する
ことを含み、ＰＧはピラゾール環のＮＨ官能基の保護基を表す方法。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化９】
0005722880.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は請求項１から６のいずれかにおいて定義される通りであり、並びにＲ２は以下の基：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ≡ＣＨ、
【化１０】
0005722880.tif 000040
のうちの１つを表す。）
の化合物を式：
【化１１】
0005722880.tif 000041
（式中、ＸはＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３基を表し、およびＡは水素原子またはピラゾール環のＮＨ官能基を保護する保護基ＰＧを表す。）
の化合物から調製するための方法であって：
（ｉ）
●基Ｘ＝−ＣＮを基Ｒ２＝−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２に加水分解し；
●硫化アンモニウムの存在下、マイクロ波を用いて、基Ｘ＝−ＣＮを基Ｒ２＝−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２に変換し；
●基Ｘ＝−ＣＮを基Ｒ２＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈに還元し；
●ＮＨ２ＯＨの存在下で基Ｘ＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを基Ｒ２＝−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨに変換し；
●基Ｘ＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを基Ｒ２＝−ＣＨ２ＯＨに還元し；
●基Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３を基Ｒ２＝−Ｃ≡ＣＨに変換し；
●基Ｘ＝−ＣＨ２ＯＨを基Ｒ２＝−ＣＨ２Ｆにフッ素化し；
●トリメチルシリルアジドＮ３ＳｉＭｅ３の存在下での付加環化によって基Ｘ＝−Ｃ≡ＣＨを基Ｒ２＝
【化１２】
0005722880.tif 000042
に変換し；
（ｉｉ）適切であるならば、前工程（ｉ）において得られる生成物を脱保護する、
ことを含む方法。
【請求項９】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌剤を調製するための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
式：
【化１３】
0005722880.tif 000043
または式
【化１４】
0005722880.tif 000044
の化合物であって、式中：
■Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１から５のいずれかにおいて定義される通りであり；
■Ｘは水素もしくはフッ素原子、またはシアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３、−Ｃ≡ＣＨもしくは−ＣＯＯＲａ基を表し、Ｒａは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、もしくは基
【化１５】
0005722880.tif 000045
を表し；
■ＰＧはピラゾール環のＮＨ官能基の保護基を表し；
■Ｂは水素原子またはアミン官能基の保護基ＰＧ’を表す、
化合物。
【請求項１３】
ＰＧが［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルもしくはＳＯ２ＮＭｅ２を表し、および／またはＰＧ’がｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から６に記載の化合物を調製するための反応中間体としての、請求項１２または１３に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン誘導体および、特に抗癌剤としての、治療におけるこれらの適用に関する。本発明は、本発明のこれらの化合物を調製するための方法および前記方法の反応中間体の幾つかにも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００２】
用いられる定義
本発明の脈絡において、特定の用語の意味は以下の通りである：
●ハロゲン原子（Ｈａｌ）：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
●アルキル基：直鎖または分岐鎖であり、アルカンから水素原子を除去することによって得られる、１から６個の炭素原子（有利には１から４個の炭素原子）を含む飽和脂肪族炭化水素基。例には基メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが含まれる；
●アルコキシ基：アルキル基が上で定義される通りである、−Ｏ−アルキル基；
●フルオロアルキル基：１個以上の水素原子の代わりに１個以上のフッ素原子を含むアルキル基；
●シクロアルキル基：このすべてが環状構造の一部を形成する、３から７個の炭素原子を含む環状アルキル基。例には基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが含まれる；
●保護基：保護工程において導入され、次の工程において放出される、化学官能基を望ましくない化学反応から保護することを目的とする基。保護基の例はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅまたはＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３に見出される。保護基の例にはｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）基が含まれる。
【０００３】
第１態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する：
【０００４】
【化１】
0005722880.tif 000002
Ｒ１は、１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニル基を表す。これは、より明確には、２，６−ジフルオロフェニル基である。
【０００５】
Ｒ２は以下を表す：
−水素もしくはハロゲン原子またはシアノ基；
−基−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、ここで、Ｙは水素原子または−ＮＨ２もしくは−ＯＲａ基を表す；
−基−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２；
−基−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＯＨ；
−基−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｆ；
−基−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ；
−基−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ；
−基
【０００６】
【化２】
0005722880.tif 000003
（４−ピラゾリル）または
【０００７】
【化３】
0005722880.tif 000004
（３−トリアゾリル）；
ここで、Ｒａは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。より明確には、Ｒａは水素原子を表す。Ｒ２は、より明確には、表Ｉに例示される基Ｒ２から選択することができる。
【０００８】
Ｒ３は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。より明確には、Ｒ３は水素原子を表す。
【０００９】
Ｒ４は−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を表す。Ｒ４は、より明確には、表Ｉに例示される基Ｒ４から選択することができる。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物のうち、式（ＩＩ）の化合物の下位群が区別され：
【００１１】
【化４】
0005722880.tif 000005
式中、Ｒ２およびＲ４は上で定義される通りである。
【００１２】
本発明の化合物には、より明確には、表Ｉの化合物が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物は塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。これらの塩は、例えばこれらの化合物の精製または単離に使用可能である他の酸の塩も本発明の一部を形成するものの、医薬的に許容される酸で有利に調製される。これらの化合物は、適切であるならば、１個以上の非対称炭素原子を含むことができる。その場合、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体並びにこれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【００１４】
第２態様において、本発明は本発明の化合物の調製方法および、その上、前記方法に含まれる反応中間体の幾つかを提供する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従い、Ｐ１およびＰ２から出発する幾つかの工程で調製される：
【００１６】
【化５】
0005722880.tif 000006
工程（ｉ）は、Ｐ３を導く、Ｐ１およびＰ２のブッフバルト・ハートウィッグカップリングを含む。
【００１７】
ＰＧはピラゾール環のＮＨ官能基の保護基を示し、Ｘは以下の基のうちの１つを表す：−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３、−ＣＯＯＲａまたは
【００１８】
【化６】
0005722880.tif 000007
。
【００１９】
このタイプのカップリングは（必要に応じてその場で調製される、（０）または（ＩＩ）酸化状態にある）パラジウム錯体の存在下で行う。例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２もしくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンの混合物を用いることができる。最も頻繁に用いられる錯体はパラジウム（０）錯体である。このカップリングは塩基の存在下において有利であり、この塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ３ＰＯ４、Ｂａ（ＯＨ）２、ＮａＯＨ、ＫＦ、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３等であり得る。カップリングは極性溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中で行うことができる。パラジウム系触媒システムの例は以下に見出される：Ｇｕｒａｍ，Ａ．；Ｒｅｎｎｅｌｓ，Ｒ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．ＡＣＩＥＥ  １９９５，３４，１３４８；Ｌｏｕｉｅ，Ｊ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９５，３６０９；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．；Ｗａｇａｗ，Ｓ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，７２１５；Ｄｒｉｖｅｒ，Ｍ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，７２１７；Ｈａｍａｎｎ，Ｂ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，７３６９；Ｋａｗａｔｓｕｒａ，Ｍ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１４７３．
置換基Ｘが上で定義される置換基Ｒ２のうちの１つを表す場合、経路１の工程（ｉｉ）における保護基ＰＧの脱保護の後に式（Ｉ）の化合物が得られる。脱保護条件はＰＧの性質に依存し、当業者に公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９を参照）。例えば、ＳＥＭ（［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）の場合、酸、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸の存在下で脱保護を行う。
【００２０】
置換基Ｘが置換基Ｒ２のうちの１つを表さない場合、当業者に公知の１以上の化学反応を用いて置換基Ｘを置換基Ｒ２に変換する。経路２によると、工程（ｉｉ’）においてＰ３をＰ３＊に変換した後、工程（ｉｉｉ’）におけるＰＧの脱保護の後に式（Ｉ）の化合物を得る。代替経路３によると、変換は式（Ｉ）の化合物に対して直接行う。
【００２１】
変換Ｘ→Ｒ２の例は以下に見出される：
Ｘ＝−ＣＮ→Ｒ２＝−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（工程２−実施例４および実施例１４）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ：例えば水酸化ナトリウムによる、ニトリル官能基の加水分解；
Ｘ＝−ＣＮ→Ｒ２＝−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２（実施例９）：この反応は硫化アンモニウムによりメタノール中でマイクロ波を用いて行うことができる（Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００４，１４，２６１５−２６１７を参照）；
Ｘ＝−ＣＮ→Ｒ２＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ：この反応は水素化ジイソブチルアルミニウムの存在下で行うことができる（工程１−実施例２３）；
Ｘ＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ→Ｒ２＝−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ：ＮＨ２ＯＨの存在下におけるアルデヒド官能基のオキシム官能基への変換（実施例２０）；
Ｘ＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ→Ｒ２＝−ＣＨ２ＯＨ（実施例３）：アルデヒド官能基を還元する試薬による、例えば、ＮａＢＨ４によるアルデヒド官能基の還元；
Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３→Ｒ２＝−Ｃ≡ＣＨ（工程４−実施例７）：フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で行うことができる反応；
Ｘ＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ→−ＣＨ２ＯＨ→Ｒ２＝−ＣＨ２Ｆ（工程１−実施例１７）：三フッ化ジエチルアミノイオウによってフッ素化を行う（ＤＡＳＴ）（Ａ．Ｈ．Ｆａｕｑ，「Ｎ，Ｎ−Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ  Ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ」  ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｅｄ：Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ  ２００４，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）；
Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３→−Ｃ≡ＣＨ→Ｒ２＝
【００２２】
【化７】
0005722880.tif 000008
：１，２，３−トリアゾール環の調製を可能にする、アルキン官能基とトリメチルシリルアジドＮ３ＳｉＭｅ３とのヒュスゲン環化付加反応。
【００２３】
化合物Ｐ１の調製
Ｘが−Ｈ、−Ｈａｌ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＮを表す化合物Ｐ１は、スキーム２に従い、塩基性媒体中でＰ４を臭素化した後、保護基ＰＧで保護することによって得られる。この臭素化は、例えば、ＫＯＨの存在下、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で臭素によって行う。塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下でＳＥＭ−Ｃｌによって導入されるＳＥＭ基、またはＣｌ−ＳＯ２ＮＭｅ２によって導入されるＳＯ２ＮＭｅ２基（実施例１を参照）が用いることができる保護基の例である。
【００２４】
【化８】
0005722880.tif 000009
【００２５】
Ｘが−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３または
【００２６】
【化９】
0005722880.tif 000010
を表す化合物Ｐ１は、Ｘが−Ｉを表し、およびＡが水素原子（Ｐ５）またはＰＧ（Ｐ１）を表す上記化合物Ｐ５またはＰ１から出発する１以上の工程で得られる（スキーム３）：
【００２７】
【化１０】
0005722880.tif 000011
スキーム３に詳述される反応は以下の通りである：
●Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ２について：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳｎＢｕ３およびパラジウム（０）錯体を用いるスティル反応；
●Ｘ＝−ＣＨＯについて：例えば四酸化オスミウムを用いる、酸化反応；
●Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３について：ＨＣ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３およびパラジウム（０）または（ＩＩ）錯体および銅塩の存在下におけるソノガシラ反応（この反応のさらなる詳細については、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，１０７（３），８７４−９２２を参照；工程２−実施例７も参照）；
●Ｘ＝
【００２８】
【化１１】
0005722880.tif 000012
について：パラジウム（０）または（ＩＩ）錯体および塩基の存在下における４−ピラゾールボロン酸とのスズキカップリング（対応ピナコールエステルを用いることができる。）。
【００２９】
Ｘが−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す化合物Ｐ１は、Ｘ＝−ＣＯＯＨである対応化合物Ｐ１のエステル化によってこれら自体が得られる。
【００３０】
化合物Ｐ４の調製
Ｘが−Ｈまたは−Ｈａｌを表す化合物Ｐ４は、市販製品（例えば、Ｘ＝Ｉ、ＣＡＳ  Ｎｏ．３１８２７−９４−８）であるか、または酸性媒体中での対応アセトフェノンの臭素化によって調製される（工程１−実施例１を参照）、Ｐ６から出発して得られる（スキーム４）：
【００３１】
【化１２】
0005722880.tif 000013
工程（ｉ）：Ｐ７を導く、Ｐ６とカリウムフタルイミドとの反応。この反応は極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で行うことができる（工程２−実施例１または工程１−実施例６を参照）；
工程（ｉｉ）：Ｐ８を導く、Ｐ７とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールとの反応。この反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール中、還流温度で直接行うことができる（工程１−実施例３を参照）；
工程（ｉｉｉ）：Ｐ９を導く、Ｐ８とヒドラジン水和物との反応。この反応は極性溶媒、例えば、エタノール中で行うことができる（工程４−実施例１または工程３−実施例６を参照）；
工程（ｉｖ）：Ｐ１０を導く、酸塩化物Ｒ１ＣＯＣｌでのＰ９のアシル化反応。この反応は塩素化溶媒、例えば、ＤＣＭ中、求核性触媒、例えば、ピリジンの存在下で行うことができる；
工程（ｖ）：Ｐ４を導く、Ｐ１０のビシュラー・ナピエラルスキー環化反応。この反応はＰ２Ｏ５および二塩化フェニルホスフィン酸の存在下、＞１００℃の温度で行うことができる（工程６−実施例１または工程５−実施例６を参照）。ＰＯＣｌ３を用いることもできる。
【００３２】
Ｘが−ＣＮを表す化合物Ｐ４はＸが−Ｉを表す対応保護化合物Ｐ４のシアノ化によって得られる。例えば、Ｚｎ（ＣＮ）２およびパラジウム（０）錯体が用いられる（ローゼンムント・ブラウン反応：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９５１，４９，３９２）。
【００３３】
Ｐ２の調製
Ｐ２は、アミン官能基が保護されているアミノピペリジンから出発して、スキーム５に従って調製することができる（ＷＯ  ２００３０８２８７１  工程１−４−実施例４、３４−３６頁も参照）：
【００３４】
【化１３】
0005722880.tif 000014
ＰＧ’はアミン官能基の保護基を表す。これは、有利には、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である。
【００３５】
従って、本発明は式：
【００３６】
【化１４】
0005722880.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上で定義される通りであり、並びにＸは水素もしくはフッ素原子、基シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３、−ＣＯＯＲａを表し、ここでＲａは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは基
【００３７】
【化１５】
0005722880.tif 000016
を表す。）
の化合物の調製方法であって：
（ｉ）パラジウム錯体および、必要に応じて塩基の存在下で、スキーム１において定義される化合物Ｐ１およびＰ２をカップリングさせ、
（ｉｉ）前工程（ｉ）において得られる生成物を脱保護する、
ことを含む方法を提供する。
【００３８】
本発明は、さらに、式の化合物：
【００３９】
【化１６】
0005722880.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上で定義される通りであり、並びにＲ２は以下の基のうちの１つを表す：Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ≡ＣＨまたは
【００４０】
【化１７】
0005722880.tif 000018
）
を式：
【００４１】
【化１８】
0005722880.tif 000019
（式中、Ｘは−ＣＮ、ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３基を表し、およびＡは水素原子または保護基ＰＧを表す。）
の化合物から出発して調製するための方法であって：
（ｉ）
●基Ｘ＝−ＣＮを基Ｒ２＝−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨに加水分解し；
●硫化アンモニウムの存在下、マイクロ波を用いて、基Ｘ＝−ＣＮを基Ｒ２＝−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２に変換し；
●基Ｘ＝−ＣＮを基Ｒ２＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈに還元し；
●ＮＨ２ＯＨの存在下で基Ｘ＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを基Ｒ２＝−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨに変換し；
●基Ｘ＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを基Ｒ２＝−ＣＨ２ＯＨに還元し；
●基Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３を基Ｒ２＝−Ｃ≡ＣＨに変換し；
●基Ｘ＝−ＣＨ２ＯＨを基Ｒ２＝−ＣＨ２Ｆにフッ素化し；
●トリメチルシリルアジドＮ３ＳｉＭｅ３の存在下での付加環化によって基Ｘ＝−Ｃ≡ＣＨを基Ｒ２＝
【００４２】
【化１９】
0005722880.tif 000020
に変換し；
（ｉｉ）適切であるならば、前工程（ｉ）において得られる生成物を脱保護する、
ことを含む方法を提供する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物はＰ１およびＰ’２から出発してスキーム６に従って調製することもできる：
【００４４】
【化２０】
0005722880.tif 000021
工程（ｉ）は、Ｐ’３を導く、Ｐ１とＰ’２とのブッフバルト・ハートウィッグカップリングを含む。ＰＧはピラゾール環のＮＨ官能基の保護基を示し、ＰＧ’はアミン官能基の保護基を表し、およびＸは以下の基のうちの１つを表す：−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３、−ＣＯＯＲａまたは
【００４５】
【化２１】
0005722880.tif 000022
。
【００４６】
工程（ｉｉ）において、アミン官能基を脱保護してＰ’４を得、次にこれを、工程（ｉｉｉ）において、Ｒ４ＳＯ２Ｃｌと反応させてＰ’５を得る。次いで、ピラゾール環のＮＨ官能基を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４７】
従って、本発明は、式：
【００４８】
【化２２】
0005722880.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上で定義される通りであり、並びにＸは水素もしくはフッ素原子、基シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３、−ＣＯＯＲａを表し、ここでＲａは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、もしくは基
【００４９】
【化２３】
0005722880.tif 000024
を表す。）
の化合物の調製方法であって：
（ｉ’）式：
【００５０】
【化２４】
0005722880.tif 000025
の化合物Ｐ’４をＲ４ＳＯ２Ｃｌと反応させ、
（ｉｉ’）前工程（ｉ）において得られる生成物を脱保護する
ことを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明は、式：
【００５２】
【化２５】
0005722880.tif 000026
（スキーム１）または式：
【００５３】
【化２６】
0005722880.tif 000027
（スキーム６）の化合物であって、式中：
■Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義される通りであり；
■Ｘが水素もしくはフッ素原子、基シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３、Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯＯＲａを表し、ここでＲａは水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、もしくは基
【００５４】
【化２７】
0005722880.tif 000028
を表し；
■ＰＧがピラゾール環のＮＨ官能基の保護基を表し；
■Ｂが水素原子またはアミン官能基の保護基ＰＧ’を表す、
化合物も提供する。
【００５５】
ＰＧは、より明確には、ＳＥＭまたはＳＯ２ＮＭｅ２を表し；ＰＧ’はＢＯＣを表す。
【００５６】
第３態様において、本発明は上で定義される化合物を医薬的に許容される賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物を提供する。賦形剤は、医薬形態および望ましい投与様式に従い、当業者に公知である慣例的な賦形剤から選択される。
【００５７】
第４態様において、本発明は、上で定義される化合物を含む医薬および、その上、医薬の調製への上で定義される化合物の使用を提供する。化合物は１以上の他の抗癌剤と組み合わせて投与することができる。この処置は同時に、別々に、さもなければ連続的に投与することができる。この処置は、施術者により、治療しようとする疾患および腫瘍に従って適用される。
【００５８】
第５態様において、本発明は、上に示される病理の治療方法であって、本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物のうちの１つの有効用量を患者に投与することを含む方法も提供する。
【実施例】
【００５９】
以下の実施例は本発明による幾つかの化合物の調製を示す。
【００６０】
ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３；３．０×５０ｍｍ；粒径３μｍ；Ｗａｔｅｒｓ  １８６００３７２１
溶離液流束＝０．８ｍｌ／分；炉温：ＬＣ＝３５℃；ＤＡＤ波長２００−４００ｎｍ  混合液Ａ（水／ギ酸  ０．１％）およびアセトニトリルＢを用いる７分での勾配：０分（９５％  Ａ；５％  Ｂ）；５分（５％  Ａ；９５％  Ｂ）；５．５分（５％  Ａ；９５％  Ｂ）；６．５分（９５％  Ａ；５％  Ｂ）；７分（９５％  Ａ；５％  Ｂ）。
【００６１】
１Ｈ  ＮＭＲ分析
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ機器で得た。化学シフトはｐｐｍで示す。
【００６２】
表Ｉの化合物の調製
【００６３】
実施例１  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド
工程１：１ｌ三首フラスコに氷酢酸５００ｍｌ中の５０ｇの４−ヨードアセトフェノンを投入する。次いで１０．４ｍｌの臭素を滴下により、室温（ＲＴ）で添加する。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した後、減圧（ＲＰ）下で蒸発させる。酢酸および臭素のすべての痕跡を除去するため、この粗製生成物を約２００ｍｌのトルエンに３回、次いで２００ｍｌの塩化メチレン（ＤＣＭ）に１回溶解し、毎回減圧（ＲＰ）下で濃縮する。得られたオレンジの固体を真空下、乾燥器内、ＲＴで乾燥させる。これで６６ｇの２−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）エタノンがオレンジの固体の形態で得られ、これを次の工程においてそのまま用いる。質量スペクトル（ＭＳ）（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：４．９０（ｓ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００６４】
工程２：５００ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＮ１４０ｍｌ中の６６ｇの２−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）エタノンおよび３８ｇのカリウムフタルイミドを投入する。この混合物をＲＴで４時間撹拌し、形成された沈殿をガラスフリットで濾別し、５０ｍｌのイソプロピルエーテルで３回洗浄する。ＲＰ下で乾燥させることで８０ｇの２−［２−（４−ヨードフェニル）−２−オキソエチル］イソインドール−１，３−ジオンが白色固体の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：５．２１（ｓ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８から７．９８（ｍ，４Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。融点（Ｋｏｆｌｅｒ）：２３０℃。
【００６５】
工程３：５００ｍｌ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール１３４ｍｌ中の８１．６ｇの２−［２−（４−ヨードフェニル）−２−オキソエチル］イソインドール−１，３−ジオンを投入する。この反応混合物を還流温度で５時間加熱した後、氷浴で０℃に冷却する。形成した沈殿を吸引しながらガラスフリットで濾別した後、５０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回洗浄し、次いで５０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回清澄洗浄（ｃｌａｒｉｆｙｉｎｇ  ｗａｓｈ）（撹拌なしのケークの洗浄）する。ＲＰ下での乾燥で２−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヨードベンゾイル）−ビニル］イソインドール−１，３−ジオンのＥおよびＺ異性体の混合物７９ｇがオレンジ−黄色固体の形態で得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：２．９２（ｂｒｏａｄ  ｍ，６Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２（ｍ，４Ｈ）；融点（Ｋｏｆｌｅｒ）：２２６℃。
【００６６】
工程４：１ｌ丸底フラスコに、ＲＴで、エタノール５３５ｍｌ中の２−［２−ジメチルアミノ−１−（４−ヨードベンゾイル）ビニル］イソインドール−１，３−ジオンのＥおよびＺ異性体の混合物７８．３ｇを投入する。褐色懸濁液が得られ、これを２１ｍｌのヒドラジン水和物と混合する。この懸濁液を還流温度で加熱する。加熱の３０分後、混合物は濃厚になったものと観察され、レモンイエローを呈する。この懸濁液を還流温度で４時間３０分間撹拌した後、この混合物をＲＴにする。懸濁液を吸引しながらフリットで濾過し、沈殿を１００ｍｌのエタノールで２回洗浄する。これで、元の沈殿２を残して濾液が得られ、蒸発の後、４６ｇの黄色固体１が得られ、元の沈殿２を４０℃、ＲＰ下で乾燥させることで３９ｇのクリーム色の粉末が得られる。１を３００ｍｌのＡｃＯＥｔ中で１５分間撹拌する。混合物を濾過し、毎回１５０ｍｌのＡｃＯＥｔを用いてこの操作を１３回反復する。様々なフィルターを組み合わせ、ＲＰ下で濃縮する。これで２４．３ｇの明黄色固体が得られる。２を３００ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解する。この混合物を濾過し、毎回１５０ｍｌのＡｃＯＥｔを用いてこの操作を７回反復する。様々なフィルターを組み合わせ、ＲＰ下で濃縮する。これで７．３ｇのレモンイエローの固体が得られる。これら２つのバッチを合わせ、３１．６ｇの３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（オレンジの固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：４．０４（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；１２．３５（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。
【００６７】
工程５：２ｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ４２５ｍｌおよびピリジン２７８ｍｌ中の３１．５ｇの３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを投入する。この混合物を氷浴で０℃に冷却し、１３．９ｍｌの２，６−ジフルオロ安息香酸の塩化物を添加する。温度を３時間にわたってＲＴまで徐々に戻す。ＲＰ下での溶媒の蒸発の後、この粗製反応生成物に水を添加し、次いで水相をＡｃＯＥｔで抽出する。有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させる。次に、真空下でＡｃＯＥｔを蒸発させて２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドおよびＮ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミドの混合物４９．２ｇをオレンジフォームの形態で得、これをそのまま用いる。この粗製反応生成物を処理して期待される生成物だけを得る：３ｌ丸底フラスコ内で、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドおよびＮ−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミドの混合物４９．２ｇを、ＲＴおよびアルゴン下で、９５０ｍｌのエタノールおよび４７０ｍｌのＴＨＦに溶解した後、３８５ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加する。ＲＴで１時間の撹拌の後、混合物を１０２５ｍｌの２Ｎ塩酸に注ぎ入れる。これをＡｃＯＥｔで抽出して有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させた後、ＲＰ下で濃縮する。これで粗製生成物が得られ、これを５７０ｍｌのＤＣＭに懸濁させ、ＤＣＭの還流温度で１５分間撹拌する。氷浴で冷却した後、沈殿を吸引しながら濾別し、３０ｍｌの氷冷ＤＣＭで２回洗浄する。これで２５．８ｇの２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（クリーム色の固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：７．１５から７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｍ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９３（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）；１３．３（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；融点（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）：２０４℃。
【００６８】
工程６：磁気撹拌機および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える５００ｍｌ丸底フラスコに９．２ｇの２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド、１６８ｍｌの二塩化フェニルホスフィン酸および４６．３ｇの五酸化リンを投入する。１６５℃で２３時間後、この混合物をＲＴに冷却し、次いで水２６０ｍｌおよび氷４００ｇの混合物に注ぎ入れる。温度を４０℃まで上昇させる。９３０ｍｌの３Ｍ炭酸ナトリウム溶液、次いで１１０ｍｌの２８％アンモニア水を徐々に添加することによって中和を行う。抽出を１１５０ｍｌのＡｃＯＥｔで１回、５５０ｍｌのＡｃＯＥｔで２回行う。有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させた後、ＲＰ下で濃縮する。得られる固体を２２０ｍｌのＤＣＭ中、還流温度で１５分間撹拌し、氷浴を用いて冷却した後、濾過し、２８ｍｌの氷冷ＤＣＭで２回洗浄する。真空下、４０℃で乾燥させることで、７．４ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（クリーム色の固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ，２Ｈ）；７．７１（ｍ，１Ｈ）；７．９９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｍ，２Ｈ）；８．４５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１４．３５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；融点（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）＝２６０℃。
【００６９】
工程７：１０００ｍｌ丸底フラスコに、アルゴンの下、テトラヒドロフラン１９０ｍｌおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌ中の７．４ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する；氷浴を用いて０℃に冷却した後、１ｇのＮａＨ（液体石油中の懸濁液中に５０％）を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、同じ温度で２．７ｍｌの塩化ジメチルスルファモイルと混合する。ＲＴで１時間後、この粗製生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ入れる。水相を３００ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水させた後、ＲＰ下で濃縮する。ＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９８／０２）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、位置異性体５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨードピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−１−スルホン酸ジメチルアミドおよび５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨードピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−２−スルホン酸ジメチルアミドの混合物９ｇが固体の形態で得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：３．０２（ｓ，６Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７４（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．３１（ｓ，１Ｈ）；融点＝２２４℃。
【００７０】
工程８：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する濃縮器を備える５００ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ１００ｍｌ中の５．４ｇの工程７において得られた固体を投入する。反応混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、１．６ｇのシアン化亜鉛および０．２８ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、この混合物を撹拌しながら１３０℃で１時間３０分加熱する。この粗製反応生成物を１００体積の水に注ぎ入れ、水相を４００ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出した後、有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で脱水させ、ＲＰ下で濃縮する。得られた残渣を酸化ジイソプロピルでペースト化して濾過し、乾燥器内、３５℃で乾燥させる。これで７−シアノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−１−スルホン酸ジメチルアミドの位置異性体の混合物（クリーム色の固体）３．３ｇが得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：３．０３（ｓ，６Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；８．２４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８，３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．４１（ｓ，１Ｈ）；融点：２３１℃（Ｋｏｆｌｅｒベンチ）。
【００７１】
工程９：２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ１６０ｍｌ中の４ｇの７−シアノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−１−スルホン酸ジメチルアミドの位置異性体の混合物を投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、１０８ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで６時間撹拌する。混合物をＲＰ下で濃縮し、得られる固体を６００ｍｌの水に溶解して５０ｍｌの０．７５Ｍアンモニア溶液を添加する。水相を１５０ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で脱水させる。ＲＰ下でのＡｃＯＥｔの濃縮で、２．６ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルが得られる（ベージュの固体）。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；８．２４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１４．５（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。
【００７２】
工程１０：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ８５ｍｌ中の２．６ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、０．８７ｍｌの臭素および１．５ｇのＫＯＨを投入する。ＲＴで１時間の撹拌の後、混合物を氷水に注ぎ入れる。水相を１５０ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させてＲＰ下で蒸発させる。これで３．３ｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルが得られ、これをそのまま次の工程に用いる（明黄色固体）。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；８．３４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１４．８５（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。
【００７３】
工程１１：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ８５ｍｌ中の３．３ｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、１０．６ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３．２ｍｌの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを投入する。ＲＴで５時間後、この混合物を８体積の氷水に注ぎ入れる。水相を２００ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させてＲＰ下で濃縮する。ＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９９．５／０．５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行い、一方で２．１ｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを白色固体の形態で得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：−０．１２（ｓ，９Ｈ）；０．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．１７（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）；８．４１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。および、他方で、１．２ｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル（白色固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０５（ｓ，９Ｈ）；０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．９２（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７６（ｍ，１Ｈ）；８．２４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７４】
工程１２：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える１５０ｍｌ丸底フラスコに、１−４−ジオキサン２７ｍｌ中の１ｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを投入する。反応混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、６９２ｍｇの１−メタンスルホニルｌ−ピペリジン−４−イルアミン、４ｇの炭酸セシウム、１３５ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび４３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この反応混合物を還流温度で４時間加熱する。冷却後、この混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で８５／１５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行い、１ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル（黄色固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０５（ｓ，９Ｈ）；０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；２．１１（ｍ，２Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；５．６９（ｓ，２Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｍ，１Ｈ）；７．９７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７５】
工程１３：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ９６ｍｌ中の１ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、１０．７ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで２０時間撹拌する。この反応混合物をＲＰ下で濃縮し、得られる固体を１００ｍｌの水に溶解して１００ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰ下で濃縮する。これで９９２ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルトリフルオロアセテートが得られ、これをそのまま次の工程において用いる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋）。
【００７６】
工程１４：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、９９２ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルトリフルオロアセテート、６３ｍｌのエタノール、３０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌの９．３Ｎ水酸化ナトリウムを投入する。還流温度で３時間後、混合物を冷却し、リン酸二水素カリウムの１Ｍ水溶液２５０ｍｌに注ぎ入れる。この混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰ下で濃縮乾固する。この粗製固体を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、１ｇの六フッ化ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、３２３ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１７０ｍｇの塩化アンモニウムおよび１ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加する。ＲＴで２時間の撹拌の後、反応混合物を水に注ぎ入れてＡｃＯＥｔで抽出し、リン酸二水素カリウム１Ｍ水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰ下で濃縮した後、ＤＣＭ、メタノールおよび４Ｎメタノール性アンモニア（体積基準で９０／１０／１）の混合液で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３２１ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド（レモンイエローの固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６８（ｍ，２Ｈ）；２．１１（ｍ，２Ｈ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，１Ｈ）；８．１７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．８５（ｓ，１Ｈ）。
【００７７】
実施例２  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドオキシム
工程１：頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ８０ｍｌ中の２．４ｇの、実施例１の工程６において調製した５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、０．８０ｍｌの臭素および１．４ｇのＫＯＨを投入する。ＲＴで１時間後、この混合物を氷冷水に注ぎ入れる。有機相を１５０ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、ＲＰ下で蒸発させる。これで２．２３ｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（クリーム色の固体）が得られ、これをそのまま次の工程に用いる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋）。
【００７８】
工程２：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ１１ｍｌ中の２．２２ｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する。混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、１．４７ｍｌのトリブチルビニルスタンナンおよび４８１ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｅｎｅ））パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却後、真空下で蒸発乾固する。これで油が得られ、これを３５０ｍｌのＡｃＯＥｔおよび３００ｍｌの２０％  ＫＦ水溶液に溶解する。混合物をＲＴで３０分間撹拌した後、この懸濁液をＣｌａｒｃｅｌ  Ｆｌｏの床を坦持するガラスフリットで濾過する。有機相をＡｃＯＥｔで抽出した後、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、ＲＰ下で蒸発乾固する。これで３．１ｇの粗製生成物が得られ、これをＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカゲル（２０−４５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製し、１．４４ｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（明黄色固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：５．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．００（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｍ，１Ｈ）；８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；１４．５９（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。
【００７９】
工程３：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える１５０ｍｌ丸底フラスコに、ＴＨＦ１３ｍｌ中の１ｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入した後、７ｍｌの水、１３ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール中に２．５％の四酸化オスミウムの溶液０．７９ｍｌおよび１．７ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを添加する。この混合物をＲＴで３時間撹拌した後、水に注ぎ入れてＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰ下で濃縮する。これで１．０４７ｇの粗製生成物が得られ、これをＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカゲル（２０−４５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製し、６８６ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒド（クリーム色の固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）；８．３４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）；１４．８９（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。
【００８０】
工程４：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える１５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ２０ｍｌ中の７８０ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒド、２．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび０．７５ｍｌの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを投入する。この混合物をＲＴで２４時間撹拌した後、水に注ぎ入れてＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰ下で濃縮する。これで１．１８ｇの粗製生成物が得られ、これをＤＣＭおよびメタノール（体積基準で９９．５／０．５）の混合液で溶出するシリカゲル（２０−４５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製し、一方で、５４５ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドをクリーム色の固体の形態で：ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：−０．１３（ｓ，９Ｈ）；０．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；６．１８（ｓ，２Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．７９（ｍ，１Ｈ）；８．３９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１７（ｓ，１Ｈ）、他方で、３５４ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒド（クリーム色の固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０８（ｓ，９Ｈ）；０．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）；８．２２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．１３（ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
工程５：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える５０ｍｌ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン１２．５ｍｌ中の３４８．４ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドを投入する。アルゴンを１０分間泡立てた後、初期投入物を３２０ｍｇの１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルアミン、１．１ｇの炭酸セシウム、６２ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび２０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）と混合する。この混合物を還流温度で４時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。これをＤＣＭおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で８５／１５）で溶出するシリカゲル（２０−４５μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２１７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒド（黄色固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：０．０５（ｓ，９Ｈ）；０．８９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；５．６８（ｓ，２Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｍ，１Ｈ）；８．０６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１０．０８（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
工程６：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える１００ｍｌ丸底フラスコに、ピリジン８．５ｍｌ中の２１１ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドを投入して３６ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンを添加し、この混合物をＲＴで６４時間撹拌する。これをＲＰ下で濃縮し、得られる固体をＡｃＯＥｔに溶解してリン酸カリウムの１Ｍ水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰ下で濃縮する。ＤＣＭおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で７５／２５）で溶出するシリカゲル（２０−４５μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行い、１８４ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドオキシム（黄色固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：０．０４（ｓ，９Ｈ）；０．８９（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；２．１１（ｍ，２Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｓ，２Ｈ）；６．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．７２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１１．３９（ｓ，１Ｈ）。
【００８３】
工程７：頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ１５ｍｌ中の１８０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドオキシムを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、１．８ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで６時間撹拌する。混合物をＲＰの下で濃縮し、得られる固体を５０ｍｌの水および２ｍｌの０．７５Ｍアンモニア水溶液に溶解する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。ＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９２．５／７．５）で溶出するシリカゲル（２０−４５μｍ）でのクロマトグラフィーで、６３ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドオキシム（レモンイエローの固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６７（ｍ，２Ｈ）；２．１１（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．８９（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｍ，１Ｈ）；６．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．８４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．４３（ｓ，１Ｈ）；１２．８１（ｓ，１Ｈ）。
【００８４】
実施例３  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−イル］メタノール
工程１：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＴＨＦ１．５ｍｌおよびメタノール１．５ｍｌ中の４５ｍｇの、実施例２の工程５において調製した５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、５．５ｍｇのＮａＢＨ４を添加し、この混合物を３０分間撹拌する。次に、１．５ｍｌのアセトンを添加し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れる。これをＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。これで４６ｍｇの［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−イル］メタノールが得られ、これをそのまま次の工程に用いる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋）。
【００８５】
工程２：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える３０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ４ｍｌ中の４６ｍｇの［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−イル］メタノールを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．４５ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで２時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を２５ｍｌの水および０．７５ｍｌの０．７５Ｍアンモニア水溶液に溶解する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。ＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９２．５／７．５）で溶出するシリカゲル（２０−４５μｍ）でのクロマトグラフィーで、１３ｍｇの［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−イル］メタノール（黄色固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６７（ｍ，２Ｈ）；２．１１（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）；１２．６８（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
実施例４  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド
工程１：手順は実施例１、工程１２における通りである。磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える５０ｍｌ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン４ｍｌ中の２００ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを投入する。アルゴンを１０分間泡立てた後、２６９ｍｇの１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イルアミントリフルオロアセテート、５４３ｍｇの炭酸セシウム、２２ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび８．７ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を還流温度で２時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。これをＡｃＯＥｔおよびヘプタンの混合液（体積基準で４０／６０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２７２ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル（淡黄色固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋）。
【００８７】
１，１−ジメチルエチル（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
磁気撹拌器を備える１５０ｍｌ丸底フラスコに、アルゴンの下で、ＤＣＭ３５ｍｌ中の２ｇの４−Ｎ−ｂｏｃ−アミノピペリジン、８２ｍｇの４−ジメチルアミノピリン（ＤＭＡＰ）および１．８６ｍｌのトリエチルアミンを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、１．６ｍｌの塩化トリフルオロメタンスルホニルを滴下により添加する。この混合物を０℃で３０分間、次いでＲＴで１時間撹拌する。これを１００ｍｌの飽和重炭酸水溶液に注ぎ入れる。これをＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮乾固する。ＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／０２）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーで、１．５ｇの１，１−ジメチルエチル（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）カルバメート（クリーム色の固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋）。
【００８８】
１５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ３０ｍｌ中の１．３７ｇの１，１−ジメチルエチル（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）カルバメートを投入する。３ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで１時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を３０ｍｌの水および２ｍｌの０．７５Ｍアンモニア水溶液に溶解する。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。これで１．２ｇの１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イルアミントリフルオロアセテート（オフホワイトの固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋）。
【００８９】
工程２：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える３０ｍｌ丸底フラスコに、２７２ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、１０ｍｌのエタノール、５ｍｌのＴＨＦおよび０．６１１ｍｌの９．３Ｎ  ＮａＯＨを投入する。２時間の還流の後、混合物を冷却し、リン酸二水素カリウムの１Ｍ水溶液５０ｍｌを注ぎ入れる。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮乾固する。得られる粗製固体を４ｍｌのＤＭＦに溶解した後、２７５ｍｇの六フッ化ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、８４ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、４４ｍｇの塩化アンモニウムおよび２ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加する。ＲＴで３時間後、混合物を水に注ぎ入れてＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮することで、３００ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミドが得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋）。
【００９０】
工程３：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ８ｍｌ中の３００ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミドを投入する。３ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで２時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を３０ｍｌの水および２ｍｌの０．７５Ｍアンモニア水溶液に溶解する。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。ＡｃＯＥｔで溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーで、３０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド（淡黄色固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｍ，２Ｈ）；３．８３（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｍ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，１Ｈ）；８．１７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【００９１】
実施例５  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン
工程１：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ１０ｍｌ中の３８０ｍｇの、実施例２の工程２において調製される３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、１．２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび０．３７ｍｌの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを投入する。この混合物をＲＴで２４時間撹拌した後、水に注ぎ入れてＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。これで５４８ｍｇの粗製生成物が得られ、これをＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９９．５／０．５）で溶出するシリカゲル（２０−４５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製し、一方で、１９８ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンをクリーム色の固体の形態で、および、他方で、１９４ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７−ビニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（クリーム色の固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：０．０５（ｓ，９Ｈ）；０．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；５．３９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７（ｓ，２Ｈ）；５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）７．７３（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９２】
工程２：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える３０ｍｌ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン５ｍｌ中の１８９ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７−ビニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する。アルゴンを１０分間泡立てた後、１３０ｍｇの１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルアミン、４５３ｍｇの炭酸セシウム、２５ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび８ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を還流温度で４時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。これをＤＣＭおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で８５／１５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９６ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−ビニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（黄色固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：０．０４（ｓ，９Ｈ）０．８９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）１．６０（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）２．７４（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）４．４４（ｍ，１Ｈ）５．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）５．６４（ｓ，２Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９３】
工程３：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える３０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ８ｍｌ中の９２ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−ビニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．９ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで２時間撹拌する。混合物をＲＰの下で濃縮し、得られる固体を３０ｍｌの水および１．５ｍｌの０．７５Ｍアンモニア水溶液に溶解する。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。これをＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９５／０５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで１４ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−７−ビニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（黄色固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６７（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｍ，１Ｈ）５．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．０１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．７３（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
実施例６  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン
工程１：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ１０ｍｌ中の４．２ｇの２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンおよび３．６ｇのカリウムフタルイミドを投入する。この混合物をＲＴで４時間撹拌し、形成された沈殿をガラスフリットで濾別し、５０ｍｌのイソプロピルエーテルで３回洗浄する。これで、ＲＰの下での乾燥の後、５ｇの２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドール−１，３−ジオン（白色固体）が得られ、これをそのまま次の工程において用いる。融点（Ｋｏｆｌｅｒ）：１４０℃；ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：５．２５（ｓ，２Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．８５−８．００（ｍ，４Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９５】
工程２：頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁および磁気撹拌器を備える１００ｍｌ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール２５ｍｌ中の５ｇの２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドール−１，３−ジオンを投入する。この混合物を還流温度で１５時間加熱した後、氷浴を用いて０℃に冷却する。形成された沈殿を吸引しながらガラスフリットで濾別し、５０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回洗浄した後、５０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回清澄洗浄（撹拌なしのケークの洗浄）する。ＲＰの下で乾燥させることで、２−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンゾイル）−ビニル］イソインドール−１，３−ジオンのＥおよびＺ異性体の混合物（オレンジ・イエローの固体）４．５ｇが得られる。融点（Ｋｏｆｌｅｒ）：２２８℃；ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：２．９４（ｂｒｏａｄ  ｍ，６Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．４６−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．８６−８．００（ｍ，４Ｈ）。
【００９６】
工程３：実効磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する濃縮器を備える１ｌ丸底フラスコに、ＲＴで、エタノール３０ｍｌ中の４．５ｇの２−［２−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンゾイル）ビニル］インドール−１，３−ジオンを投入するこれで褐色懸濁液が得られ、これをエタノール２０ｍｌ中の１．６２ｍｌのヒドラジン水和物と混合する。この懸濁液を還流温度まで加熱する。３０分の加熱の後、混合物は濃厚であるように観察することができ、レモンイエロー色を呈する。懸濁液を還流温度で３時間撹拌した後、この混合物をＲＴにする。不溶物をフリットで濾別し、２×２０ｍｌのイソプロピルエーテルで洗浄する。濾液を濃縮乾固し、６ｇのベージュの固体を得る。この粗製混合物を５０ｍｌの水および２０ｍｌの２Ｍ塩酸と混合する。５０ｍｌのＡｃＯＥｔを添加し、不溶物を濾別する。水相を分離し、３×１５ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解する。２Ｍ水酸化ナトリウムを添加することによって水相を１１のｐＨまで塩基性化した後、３×２０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。中性ｐＨが得られるまで有機相を水で洗浄する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、濃縮乾固する。これで１．９３ｇの３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（モーブ色の油）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：このバッチでは互変異性体の混合物が観察され、すべての吸収がブロードである：３．６９−４．１５（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．５１−８．０８（ｍ，２Ｈ）１２．１０−１２．５０（ｍ，１Ｈ）。
【００９７】
工程４：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える丸底フラスコに、ＤＣＭ２０ｍｌおよびピリジン１５ｍｌ中の１．９３ｇの３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを投入する。この混合物を氷浴を用いて０℃に冷却し、１．７ｍｌの塩化２，６−ジフルオロ安息香酸を添加する。３時間にわたって温度を室温まで徐々に上昇させる。ＲＰの下で溶媒を蒸発させた後、この粗製反応混合物に水を添加し、次いで水相をＡｃＯＥｔで抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させる。次にＡｃＯＥｔを真空下で蒸発させて２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドおよびＮ−［１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミドの混合物３ｇをベージュの固体の形態で得、これをそのまま用いる。この粗製反応生成物を処理して期待される生成物だけを得る：丸底フラスコ内で、６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドおよびＮ−［１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミドの混合物３ｇを、ＲＴおよびアルゴンの下で、２０ｍｌのメタノールおよび１２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した後、６ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加する。ＲＴで１時間後、この混合物を６ｍｌの５Ｎ塩酸に注ぎ入れる。これをＡｃＯＥｔで抽出して有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させた後、ＲＰの下で濃縮する。これで２．６ｇの２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド（クリーム色の固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）７．５６（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）８．０２（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）１０．２１（ｓ，１Ｈ）１２．９５−１３．２９（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；融点＝１１２℃。
【００９８】
工程５：磁気撹拌機および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、２．６ｇの２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド、６０ｍｌの二塩化フェニルホスフィンおよび１７．５ｇの五酸化リンを投入する。１６５℃で２３時間の加熱の後、この混合物をＲＴに冷却し、次いで２６０ｍｌの水および４００ｇの氷の混合物に注ぎ入れる。温度を４０℃まで上昇させる。１２０ｍｌの２８％アンモニア水を徐々に添加することによって混合物を中和する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させた後、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９９／１）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６８０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（クリーム色の固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）１４．２９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【００９９】
工程６：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ１０ｍｌ中の６８０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、０．２１ｍｌの臭素および３４４ｍｇのＫＯＨを投入する。ＲＴで５時間後、この混合物を氷水に注ぎ入れる。水相を３×１５０ｍｌのＡｃＯＥｔで抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、ＲＰの下で蒸発させる。これで７７０ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（黄色固体）が得られ、これをそのまま次の工程に用いる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：７．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｂｒｏａｄ  ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）１４．６９（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。
【０１００】
工程７：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ１５ｍｌ中の７７０ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．７６ｍｌの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを投入する。ＲＴで５時間後、この混合物を８体積の氷水に注ぎ入れる。水相を２００ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させてＲＰの下で濃縮する。これで５２０ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（オレンジ色の固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：０．１２（ｓ，９Ｈ）０．８５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｓ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｔｄ，Ｊ＝９．２；２．７Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２．５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０１】
工程８：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える５０ｍｌ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン１４ｍｌ中の５２０ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する。アルゴンを１０分間泡立てた後、２２５ｍｇの１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルアミン、７８０ｍｇの炭酸セシウム、９２ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび４０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を還流温度で５時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。これをＤＣＭおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で９５／０５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９４ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（黄色固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：−０．１３（ｓ，９Ｈ）０．８４（ｍ，２Ｈ）１．６９（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）３．５７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｍ，１Ｈ）５．８９（ｓ，２Ｈ）６．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０２】
工程９：頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える丸底フラスコに、ＤＣＭ１０ｍｌ中の９５ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．１７３ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで２０時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を３０ｍｌの水および２ｍｌの０．７５Ｍアンモニア水溶液に溶解する。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。これをＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９５／０５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（黄色固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６７（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｍ，１Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）１２．８０（ｓ，１Ｈ）＊。
【０１０３】
実施例７  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−７−エチニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン
工程１：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える１５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ２４ｍｌ中の１．２ｇの、実施例６の工程１において調製される３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、３ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび０．９２ｍｌの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを投入する。この混合物をＲＴで２４時間撹拌した後、水に注ぎ入れてＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。これで１．５２ｇ粗製生成物が得られ、これをＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９９．５／０．５）で溶出するシリカゲル（２０−４５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製し、一方で、８３２ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを白色固体の形態、ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋）で得、他方で、５２６ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７−ヨード−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（黄土色の油）を得、これをそのまま次の工程において用いる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋）。
【０１０４】
工程２：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える１０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ１．５ｍｌ中の２６３ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７−ヨード−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン、次いで１．５ｍｌのトリエチルアミンを投入する。混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、３０ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｅｎｅ））パラジウム（ＩＩ）、８．７ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）および１１８μｌのエチニルトリメチルシランを添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌した後、水に注ぎ入れてＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９９．５／０．５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１４０ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７−トリメチルシラニルエチニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（クリーム色の固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋）１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０５（ｓ，９Ｈ）０．２３（ｓ，９Ｈ）０．８９（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｍ，２Ｈ）５．８８（ｓ，２Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）７．７５（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０５】
工程３：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える３０ｍｌ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン５ｍｌ中の７９ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７−トリメチルシラニルエチニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する。反応混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、８１ｍｇの１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルアミン、２８２ｇの炭酸セシウム、１６ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を還流温度で５時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９５／０５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５４ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−トリメチルシラニルエチニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを黄色固体として得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６８３（Ｍ＋）。
【０１０６】
工程４：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える３０ｍｌ丸底フラスコに、ＴＨＦ５ｍｌ中の７４ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−トリメチルシラニルエチニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入して０．２２ｃｍ３のフッ化テトラブチルアンモニウムを添加し、この混合物をＲＴで３０分間撹拌する。これを水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で８５／１５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−エチニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（レモンイエローの固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋）。
【０１０７】
工程５：頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える３０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ４ｍｌ中の４７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−エチニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．４７ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで３時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を２５ｍｌの水および０．７５ｍｌの０．７５Ｍアンモニア水溶液に溶解する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９２．５／７．５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで６ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−７−エチニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（黄色固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．６６（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｍ，１Ｈ）４．３７（ｓ，１Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．８８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
実施例８  メチル  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレート
工程１：磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える２５０ｍｌ三首フラスコに、ＴＨＦ１２０ｍｌおよびＤＭＦ３ｍｌ中の４ｇの、実施例１の工程６において調製される５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する。この混合物を氷浴を用いて０℃に冷却した後、９５２ｍｇの水素化ナトリウム（６０％）を添加する。０℃で１５分後、１．３ｍｌの塩化ジメチルスルファモイルを添加する。ＲＴで１６時間後、混合物を３００ｍｌの水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。得られる固体をジイソプロピルエーテル中で摩砕する。不溶性物質をＲＰの下で濾別して真空下で乾燥させ、２．９４ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−１−スルホンアミド（ベージュ色の固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５１５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１０９】
工程２：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ９０ｍｌ中の２．９４ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−１−スルホンアミドを投入する。アルゴンを１０分間泡立てた後、１．８１ｇのトリブチルビニルスタンナンおよび３３１ｍｇのトリフェニルホスフィンパラジウム（０）を添加する。混合物を還流温度で３時間加熱し、冷却後、この混合物を水に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、ＲＰの下で蒸発乾固させる。これで２．３６ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−エテニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−１−スルホンアミド（褐色固体）が得られる。この生成物をそのまま用いる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４１５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１１０】
工程３：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＴＨＦ３０ｍｌ中の２．３６ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−エテニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−１−スルホンアミドを投入した後、２３ｍｌの水、３０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール中に２．５％の四酸化オスミウムの溶液２．１４ｍｌおよび５．０４ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを添加する。この混合物をＲＴで４時間撹拌した後、１００ｍｌの水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰ下で濃縮する。この粗製生成物をＤＣＭで溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製し、１．９２ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−１−スルホンアミド（ベージュの固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４１７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１１１】
工程４：２５０ｍｌ丸底フラスコにアセトン１２４ｍｌ中の１．４１ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−１−スルホンアミドを投入する。水６２ｍｌ中の１．０７ｇの過マンガン酸カリウムを添加する。ＲＴで１時間後、アセトンを蒸発させ、次いで５Ｎ塩酸を添加することによってこの混合物を１のｐＨまで酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮し、１．４６ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸（黄色固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４３３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１１２】
工程５：２５０ｍｌ丸底フラスコにＤＣＭ１００ｍｌ中の１．４６ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸を投入した後、２０ｍｌのＴＦＡを添加する。この混合物をＲＴで１６時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解して３０ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。３７％ＨＣｌを添加することによって水相を１のｐＨまで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮し、９２７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸（ベージュの固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３２６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１１３】
工程６：１００ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ２０ｍｌ中の６０５ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸を投入する。３３４ｍｇの水酸化カリウム、次いで５９５ｍｇの臭素を添加し、この混合物をＲＴで１時間撹拌する。これを１００ｍｌの水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮して１．２ｇのオレンジ色の油を得、これをＤＣＭ／メタノールの混合液（体積基準で８０／２０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５６２ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸（白色固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４０６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１１４】
工程７：磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える２５ｍｌ三首フラスコに、ＤＭＦ１１ｍｌ中の５６２ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸、１．３８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび７４０μｌの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを投入する。ＲＴで２時間後、反応混合物を１００ｍｌの水に注ぎ入れる。水相を１００ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させてＲＰの下で濃縮する。この粗製生成物をシクロヘキサン／ＤＣＭ混合液（体積基準で５０／５０）、次いでＤＣＭで溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸および３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸の混合物（淡黄色油）５０２ｍｇを得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６６５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１１５】
工程８：磁気撹拌器を備える２５ｍｌ丸底フラスコに、メタノール１０ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌ中の５００ｍｇの、工程７において得られる３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸および３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボン酸の混合物を投入する。ＲＴで５分後、この混合物を１０ｍｌのＡｃＯＥｔおよび５ｍｌの水に注ぎ入れる。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させてＲＰの下で濃縮し、メチル３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートおよびメチル３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートの混合物（ベージュの固体）３３６ｍｇを得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５４９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１１６】
工程９：磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える２５ｍｌ三首フラスコに、１，４−ジオキサン３ｍｌ中の１１３ｍｇの、工程８において得られるメチル３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートおよびメチル３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートの混合物を投入する。混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、３７ｍｇの１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルアミン、２５５ｍｇの炭酸セシウム、１８ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を１１０℃で４時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ、次いでＤＣＭおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で８０／２０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートおよびメチル  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートの混合物（黄色固体）４６ｍｇを得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６４６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１１７】
工程１０：磁気撹拌器を備える２５ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ５ｍｌ中の４６ｍｇの、工程９において得られるメチル  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートおよびメチル  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレートの混合物を投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．５ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで１８時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を２０ｍｌの水に溶解して２０ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で５０／５０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１２ｍｇのメチル  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキシレート（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６７（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．４２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．０１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５１６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１１８】
実施例９  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボチオアミド
５ｍｌの容量を有するマイクロ波管にメタノール２ｍｌ中の、実施例１２において調製される、４５ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルおよび硫化アンモニウムの２０％水溶液０．２ｍｌを投入する。この混合物を１００℃で２０分間マイクロ波加熱（出力は１００ワットに設定）した後、５０ｍｌの水に注ぎ入れてＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。得られる固体をジイソプロピルエーテル中で摩砕する。不溶物をＲＰの下で濾別して真空下で乾燥させ、３６ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボチオアミド（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．６６（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｍ，１Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）９．７４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）１０．０１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）１２．８７（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５１７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１１９】
実施例１０  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン
工程１：磁気撹拌器を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ１２０ｍｌ中の３０ｇの２−クロロアセトフェノンおよび３６．３ｇのカリウムフタルイミドを投入する。ＲＴで４時間後、この混合物を真空下で濃縮する。得られる固体を１２０ｍｌのＤＣＭおよび１水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌに溶解する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、真空下で濃縮する。得られる固体をジイソプロピルエーテル中で摩砕する。不溶物を濾過して真空下で乾燥させ、４２．６ｇの２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンをベージュの固体の形態で得、これをそのまま次の工程において用いる。
【０１２０】
工程２：磁気撹拌器を備える１００ｍｌ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール１０５ｍｌ中の４２．４ｇの２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオンを投入する。この混合物を還流温度で３時間加熱した後、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ、次いでＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−［１−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−３−フェニルプロプ−１−エン−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオンのＥおよびＺ異性体の混合物４０．６９ｇをクリーム色の固体の形態で得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３２１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１２１】
工程３：２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＲＴで、エタノール７５ｍｌ中の２０．５ｇの２−［１−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−３−フェニルプロプ−１−エン−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオンのＥおよびＺ異性体の混合物を投入する。７．８ｍｌのヒドラジン水和物を添加する。この懸濁液をＲＴで１時間３０分撹拌した後、還流温度まで加熱する。１時間３０分の加熱の後、混合物の濃厚化を観察することができ、これは黄色を呈する。懸濁液を吸引しながらフリットで熱いまま濾別し、沈殿をエタノールで洗浄する。濾液をＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭおよびＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９．４５ｇの５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：１６３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１２２】
工程４：磁気撹拌器を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ４５ｍｌおよびピリジン４５ｍｌ中の１０ｇの５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを投入する。この反応混合物を氷浴を用いて０℃に冷却し、１７．４ｍｌの塩化２，６−ジフルオロ安息香酸を添加する。混合物をＲＴで３時間撹拌する。ＲＰの下で溶媒を蒸発させた後、５０ｍｌの水を粗製反応生成物に添加し、次いで水相を５０ｍｌのＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させる。次に、ＡｃＯＥｔを真空下で蒸発させ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドおよびＮ−［１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミドの混合物を褐色油の形態で得る。この粗製反応生成物を処理して期待される生成物だけを得る：２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドおよびＮ−［１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミドの混合物を、ＲＴおよびアルゴンの下で、２０ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解する。ＲＴで３０分後、混合物を５０ｍｌの水に注ぎ入れてＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させた後、ＲＰの下で濃縮する。これで粗製生成物が得られ、これをＤＣＭに懸濁させてＤＣＭの還流温度で１５分間撹拌する。氷浴を用いて冷却した後、沈殿を吸引しながらフリットで濾別し、氷冷ＤＣＭで２回洗浄する。これで７．７ｇの２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（黄土色固体）が得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３００（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１２３】
工程５：磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える５００ｍｌ三首フラスコに、１２．５ｇの２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド、２１８ｍｌのオキシ塩化リンおよび６８．２ｇのＰ２Ｏ５を投入する。還流温度で３０分後、混合物が固化する。２０ｍｌのオキシ塩化リンを添加する。５時間の還流の後、反応混合物をＲＴに冷却し、次いで、温度を４０℃未満に維持しながら、２ｌの氷水に徐々に注ぎ入れる。炭酸カリウムを徐々に添加することによって中和を行い、５００ｍｌのＡｃＯＥｔで抽出を３回行う。有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させた後、ＲＰの下で濃縮する。得られる固体を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合液（体積基準で８０／２０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで６．４ｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（黄色フォーム）が得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２８２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１２４】
工程６：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ２５ｍｌ中の７００ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する。４４７ｍｇのＫＯＨ、次いで０．２６ｍｌの臭素、４４７ｍｇのＫＯＨを添加する。ＲＴで１時間後、この混合物を１００ｍｌの氷水に注ぎ入れる。水相を１００ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させてＲＰの下で蒸発させる。これで９５０ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（オレンジ色の固体）が得られる。この生成物をそのまま次の工程において用いる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３６２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１２５】
工程７：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える５０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ２０ｍｌ中の８９０ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノロン、２．４６ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび６５８μｌの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを投入する。ＲＴで１６時間後、この混合物を５０ｍｌの氷水に注ぎ入れる。水相を５０ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させてＲＰの下で濃縮する。この生成物をシクロヘキサンおよびＤＣＭの混合液（体積基準で８０／２０）、次いで（体積基準で５０／５０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、一方で、４９８ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを白色ゴムの形態、ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４９２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）で、および、他方で、２００ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（白色ゴム）、ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４９２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）を得る。
【０１２６】
工程８：磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える２５ｍｌ三首フラスコに、１，４−ジオキサン６ｍｌ中の２００ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する。反応混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、７３ｍｇの１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルアミン、５０５ｍｇの炭酸セシウム、３６ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび１０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を１２０℃で２時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をシクロヘキサンおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で５０／５０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７１ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（黄色ゴム）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５８８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１２７】
工程９：１０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ３ｍｌ中の７１ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．３ｍｌのＴＦＡを添加し、この反応混合物をＲＴで１６時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を２０ｍｌの水に溶解して２０ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ並びにＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（ベージュの固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６７（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２，８８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）６．０４（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）７．３２（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．７４（ｍ，３Ｈ）７．９２（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｄ，１Ｈ）１２．７６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４５８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１２８】
実施例１１  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル
工程１：磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える２５ｍｌ三首フラスコに、１，４−ジオキサン４ｍｌ中の１５０ｍｇの、実施例１の工程１１において調製される３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを投入する。混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、６０ｍｇの１−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イルアミン、３６１ｍｇの炭酸セシウム、２５ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび７ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を１２０℃で２時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰ下で濃縮する。この生成物をシクロヘキサンおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で５０／５０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル（黄色固体）。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６３９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１２９】
工程２：磁気撹拌器を備える１０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ５ｍｌ中の５７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．３ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで３時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を２０ｍｌの水に溶解して２０ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をシクロヘキサンおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で８０／２０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１６ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８９−１．０４（ｍ，４Ｈ）１．６７（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）２．５８（ｍ，１Ｈ）３．００（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｍ，１Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．０７（ｓ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５０９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１３０】
実施例１２  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル
工程１：磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える２５ｍｌ三首フラスコに、１，４−ジオキサン１２ｍｌ中の５２５ｍｇの、実施例１の工程１１において調製される３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを投入する。反応混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、２９４ｍｇの１−メチルスルホニルピペリジン−４−イルアミン、１．２６ｇの炭酸セシウム、８９ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび２３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この反応混合物を１２０℃で２時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合液（体積基準で８０／２０）、次いで（体積基準で５０／５０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４７０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル（黄色固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６１３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１３１】
工程２：磁気撹拌器を備える最大容量２０ｍｌのマイクロ波管に、５Ｎ塩酸１２ｍｌ中の３００ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを投入する。この反応混合物を１００℃で５分間マイクロ波加熱した後、２０ｍｌの水に注ぎ入れ、９．３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによって７のｐＨとし、２０ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で５０／５０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１８０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６７（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１３．０７（ｓ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４８３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１３２】
実施例１３  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル
工程１：磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える２５ｍｌ三首フラスコに、１，４−ジオキサン４ｍｌ中の１５０ｍｇの、実施例１の工程１１において調製される３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを投入する。反応混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、５６ｍｇの１−エチルスルホニルピペリジン−４−イルアミン、３６１ｍｇの炭酸セシウム、２５ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび７ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を１２０℃で２時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合液（体積基準で８０／２０）、次いで（体積基準で５０／５０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル（黄色固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６２７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１３３】
工程２：磁気撹拌器を備える１０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ５ｍｌ中の５０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．１ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで３時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を２０ｍｌの水に溶解して２０ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ並びにＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．６３（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．６１（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．２７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）１３．０７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４９７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１３４】
実施例１４  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド
１０ｍｌ丸底フラスコに、２９．７ｍｇの、実施例１１において調製される、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、１．３ｍｌのエタノールおよび１２５μＬの９．３Ｎ水酸化ナトリウムを投入する。還流温度で３０分後、この混合物をＲＰの下で濃縮し、得られる固体を１０ｍｌの水に溶解して１０ｍｌのＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮して１７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８９−１．０２（ｍ，４Ｈ）１．６７（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．５８（ｍ，１Ｈ）３．００（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｍ，１Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．２３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．３５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．８７（ｓ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５２７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１３５】
実施例１５  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒド
１０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ５ｍｌ中の５４ｍｇの、実施例２の工程５において調製される、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．３ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで１６時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／ＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で５０／５０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで９ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒド（黄色固体）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６８（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｍ，１Ｈ）６．１６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．３４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）１３．０２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４８６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１３６】
実施例１６  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボイミドアミド
１０ｍｌ丸底フラスコに、３０ｍｇの、実施例１２において調製される、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、１．３ｍｌのメタノール、０．８ｍｌのＴＨＦおよび６２ｍｇのトリエチルアミンを投入する。塩酸塩としてのヒドロキシルアミン４４ｍｇを添加する。この混合物を６５℃で３時間加熱した後、ＲＰの下で蒸発させる。得られる固体を１０ｍｌの水に溶解し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。これをＤＣＭ、次いでＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で８０／２０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９．７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボイミドアミドを黄色固体の形態で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６７（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｍ，１Ｈ）５．９５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）６．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１，６Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）９．８２（ｓ，１Ｈ）１２．７６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５１６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
【０１３７】
実施例１７  ［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（フルオロメチル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン
工程１：３７７ｍｇの、実施例３の工程１において調製される［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−イル］メタノールおよび７ｍｌのＤＣＭから出発。この混合物をドライアイス浴を用いて−７０℃に冷却し、８８μＬの三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）と混合する。３０分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合液（体積基準で８５／１５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９０ｍｇの［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（フルオロメチル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン（黄色固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０５（ｓ，９Ｈ）０．８８（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）２．７４（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｍ，２Ｈ）４．４４（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ，２Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３８】
工程２：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える３０ｍｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ７ｍｌ中の８７ｍｇの［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（フルオロメチル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミンを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．８５ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで３時間撹拌する。混合物をＲＰの下で濃縮し、得られる固体を２４ｍｌの水および１．１ｍｌの０．７５Ｍアンモニア水溶液に溶解する。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで２７ｍｇの［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（フルオロメチル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン（黄色固体）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ：１．６７（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ）６．０５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）７．５７−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
実施例１８  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド
工程１：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える１００ｍｌ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン１５ｍｌ中の６００ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを投入する。反応混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、４４８ｍｇの１−エタンスルホニルピペリジン−４−イルアミン、１．４ｇの炭酸セシウム、８０ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび２６ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を還流温度で４時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で９５／０５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４３６ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル（黄色固体）を得る。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０６（ｓ，９Ｈ）；０．８８（ｍ，２Ｈ）；１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６−３．７０（ｍ，４Ｈ）；４．４７（ｍ，１Ｈ）；５．６７（ｓ，２Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ｍ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３  ａｎｄ  １．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４０】
工程２：磁気撹拌器および頂部積載アルゴン取り込み口を有する隔壁を備える１００ｍｌ丸底フラスコに、トルエン４ｍｌ中の３９６ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを投入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．６４ｍｌの９５％硫酸を添加し、この混合物をＲＴで１５時間撹拌する。これを０℃に冷却し、９ｍｌの７．５Ｍ  ＮＨ３水溶液で中和する。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。これをＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合液（体積基準で９５／０５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで１７４ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド（黄色固体）が得られる。ＭＳ（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｍ，１Ｈ）；８．１７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
実施例１９  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒド
工程１：磁気撹拌器およびアルゴン取り込み口を備える５０ｍｌ三首フラスコに、１，４−ジオキサン７．８ｍｌ中の３５０ｍｇの、実施例２の工程５において調製される３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドを投入する。１９５ｍｇの１−エタンスルホニルピペリジン−４−イルアミン、８８０ｍｇの炭酸セシウム、５９ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび１５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を還流温度で２時間撹拌する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。これをシクロヘキサンおよびＡｃＯＥｔの混合液（体積基準で７５／２５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１９５ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒド（黄色固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ  ６２８＝（Ｍ−Ｈ）（＋）。
【０１４２】
工程２：２０ｍｌの最大容量を有するマイクロ波管に１９５ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドおよび１０ｍｌの５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を投入する。この反応混合物を１００℃で２０分間マイクロ波加熱した後、水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで９０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドが黄色フォームの形態で得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．６４（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｍ，１Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．３４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１１（ｓ，１Ｈ）１３．０２（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝５００。
【０１４３】
実施例２０  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドオキシム
２５ｍｌ丸底フラスコに、ピリジン２ｍｌ中の３０ｍｇの、実施例１９において調製される５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドを投入する。７ｍｇの、塩酸塩としてのヒドロキシルアミンを添加する。ＲＴで１時間後、この混合物をＲＰの下で蒸発させる。この生成物をＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２２ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドオキシム（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ＥまたはＺ異性を伴う：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．６３（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）３．６１（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｍ，１Ｈ）６．０８（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．１４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）１１．４５（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）１２．８２（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝５１５。
【０１４４】
実施例２１  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−イル］メタノール
２５ｍｌ丸底フラスコに、メタノール２ｍｌ中の３０ｍｇの、実施例１９において調製される５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボアルデヒドを投入する。この混合物を５℃に冷却し、１２ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加する。５℃で３０分後、混合物をＲＰの下で蒸発させる。得られる固体を１０ｍｌの０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解する。これをＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１２ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−イル］メタノール（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．６２（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．６１（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｍ，１Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）５．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）７．６６（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６８（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝５０２。
【０１４５】
実施例２２  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（１−スルファモイルピペリジン−４−イル）アミノ］−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド
工程１：７０７ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリルを１７ｍｌの１，４−ジオキサン中に導入する。混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、８４６ｍｇの４−アミノピペリジン−１−スルホンアミド、２．１５ｇの炭酸セシウム、９５ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび３０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を還流温度で２０時間加熱する。冷却後、この混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の７Ｎ溶液）混合液（体積基準で９０／１０／１）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４０７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０５（ｂｒｏａｄ  ｓ，９Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）１．３９（ｍ，２Ｈ）１．９３（ｍ，２Ｈ）２．０８（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）２．３９（ｍ，２Ｈ）２．９３（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）４．４２（ｍ，１Ｈ）５．６６（ｓ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．１２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４６】
工程２：３７５ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボニトリル、２ｍｌのＤＭＥおよび８４ｍｇのスルファミドを混合し、１５０℃で１時間マイクロ波加熱する。溶媒を蒸発させた後、エチルエーテルを添加することによって過剰のスルファミドを沈殿させ、次に吸引しながらフリットで濾過し、濾液をＲＰの下で濃縮する。これで４３９ｍｇの４−｛［７−シアノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド（黄色固体）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０５（ｍ，９Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）１．６１（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）３．４９（ｍ，２Ｈ）３．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）４．４０（ｍ，１Ｈ）５．６７（ｓ，２Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４７】
工程３：５４ｍｇの４−｛［７−シアノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドを０．５ｍｌのトルエン中に導入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、９０μｌの９５％硫酸を添加し、この混合物をＲＴで２４時間撹拌する。これを０℃に冷却し、９ｍｌの７．５Ｍアンモニア水溶液で中和する。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９５／０５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（１−スルファモイルピペリジン−４−イル）アミノ］−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−７−カルボキサミド（黄色固体）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ：１．６７（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｍ，１Ｈ）６．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．２２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．３５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例２３  ４−（｛５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル｝アミノ）ピペリジン−１−スルホンアミド
工程１：４０６ｍｇの、実施例２２の工程２において調製される４−｛［７−シアノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドおよび４ｍｌのトルエンから出発して、３ｍｌのＤＣＭを添加し、この混合物を氷浴を用いて０℃に冷却する。９７０μｌの水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下により添加し、この混合物を０℃で２時間撹拌する。これを０．１Ｍ水酸化ナトリウムに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで２５１ｍｇの４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ホルミル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド（黄色油）が得られ、これをそのまま次の工程において用いる。
【０１４９】
工程２：２５０ｍｇの４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ホルミル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドを５ｍｌのトルエン中に導入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、２０６μｌの９５％硫酸を添加し、０℃で１時間撹拌を継続する。この混合物を１０ｍｌの７．５Ｍアンモニア水溶液で中和する。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／エタノール混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで３８ｍｇの４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド（黄色固体）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ：１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ）６．１４（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）６．７３（ｓ，２Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６７−７．７５（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．３４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）１３．０４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
工程３：３８ｍｇの４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドを２ｍｌのピリジン中に導入した後、９ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンを添加し、この混合物をＲＴで４８時間撹拌する。これをＲＰ下で濃縮し、得られる固体をＡｃＯＥｔに溶解してリン酸カリウムの１Ｍ水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合液（体積基準で８０／２０）で溶出するシリカゲル（２０−４５μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１９ｍｇの４−（｛５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル｝アミノ）ピペリジン−１−スルホンアミド（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ：１．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｍ，１Ｈ）５．９７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｓ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．１４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）１１．４２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）１２．７９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）
【０１５１】
実施例２４  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン
工程１：３４２ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７−ヨード−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを１３ｍｌの１，４−ジオキサン中に導入する。７４ｍｇの４−ピラゾールボロン酸、７７ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４および１６５ｍｇの炭酸ナトリウムを添加する。この混合物を還流温度で４時間３０分加熱する。冷却後、この混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９５／０５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１３６ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（白色フォーム）を得、これをそのまま次の工程において用いる。
【０１５２】
工程２：１１５ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを２ｍｌのＤＭＦ、０．２６ｍｌのジイソプロピルエチルアミンおよび７７μｌの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル中に導入する。この反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した後、水に注ぎ入れてＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／０２）で溶出するシリカゲル（２０−４５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製し、１１６ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン（黄色粉末）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）０．８２−１．００（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｔ，１Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｔ，１Ｈ）７．７１−７．８３（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５３】
工程３：１１０ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを５ｍｌの１，４−ジオキサン中に導入する。混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、５７ｍｇの１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルアミン、１９９ｍｇの炭酸セシウム、１６ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を還流温度で２時間加熱する。冷却後、この混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９７．５／２．５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７７ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン（黄色フォーム）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０７（ｓ，９Ｈ）−０．０２（ｓ，９Ｈ）０．８４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）０．９０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）４．４７−４．５７（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）７．６６（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５４】
工程４：７３ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミンを５ｍｌのＤＣＭ中に導入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、０．５８ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで５時間撹拌する。反応混合物をＲＰの下で濃縮し、得られる固体を２３ｍｌの水に溶解して７．５Ｍアンモニア水溶液で中和する。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ：１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ）２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．８９−２．９５（ｍ，２Ｈ）３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ）５．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．８２−７．８８（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）８．１５−８．２４（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）８．１８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６６（ｓ，１Ｈ）１３．０５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
実施例２５  ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン
工程１：２３９ｍｇの、実施例７の工程４において調製される、５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−エチニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを４ｍｌのメタノールおよび４ｍｌのＤＭＦ中に導入し、２０８μＬのトリメチルシリルアジドおよび１５ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）を添加する。１００℃で２時間加熱した後、１０４μｌのトリメチルシリルアジドおよび７ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）を添加し、１００℃での加熱を２時間継続する。冷却後、この混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９５／０５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１２１ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン（黄色フォーム）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０４（ｓ，９Ｈ）０．９０（ｍ，２Ｈ）１．６１（ｍ，２Ｈ）２．１２（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｍ，１Ｈ）５．６６（ｓ，２Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．２５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）１５．２８（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。
【０１５６】
工程２：１１６ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミンを１０ｍｌのＤＣＭ中に導入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、１．１ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで５時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を６０ｍｌの水に溶解して７．５Ｍアンモニア水溶液で中和する。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９２．５／７．５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン（黄色固体）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ：１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）２．８２−２．９７（ｍ，５Ｈ）３．５７（ｍ，２Ｈ）３．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ）６．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．６３−７．７５（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．３９（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１２．７７（ｓ，１Ｈ）１５．２３（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）。
【０１５７】
実施例２６  ４−｛［７−シアノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド
３０６ｍｇの４−｛［７−シアノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドを２０ｍｌのＤＣＭ中に導入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、１．５ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで１６時間撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を３０ｍｌの水に溶解して２ｍｌの７．５Ｍアンモニア水溶液で中和する。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ混合液（体積基準で９２．５／７．５／０．７５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで８ｍｇの４−｛［７−シアノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドが得られる。１Ｈ  ＮＭＲ：１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．７２（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１３．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
実施例２７  ４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド
工程１：４４９ｍｇの、実施例２３の工程１において調製される、４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ホルミル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドを２０ｍｌのメタノール中に導入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、３４ｍｇのＮａＢＨ４を添加し、この混合物を１時間撹拌する。３ｍｌのアセトンを添加した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れる。これをＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ混合液（体積基準で９５／５／０．５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで１９７ｍｇの４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド（黄色フォーム）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ：−０．０５（ｓ，９Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）１．５８（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｍ，２Ｈ）２．５２（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）３．４８（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）４．３４−４．４３（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）５．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｓ，２Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）７．５８−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５９】
工程２：１９４ｍｇの４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドを２５ｍｌのＤＣＭ中に導入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、１．９ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで２時間３０分撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を５０ｍｌの水に溶解して２．５ｍｌの７．５Ｍアンモニア水溶液で中和する。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ混合液（体積基準で９０／１０／１）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで２８ｍｇの４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドが得られる。１Ｈ  ＮＭＲ：１．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ）２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．６２−２．７３（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）５．９１（ｄ，１Ｈ）６．７０（ｓ，２Ｈ）７．３２（ｔ，２Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
実施例２８  ４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド
工程１：
実施例２４の工程３の手順を用いて、３１０ｍｇの３−ブロモ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリンを８ｍｌの１，４−ジオキサン中に導入する。混合物を通してアルゴンを１０分間泡立てた後、２４４ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、７５５ｍｇの炭酸セシウム、６３ｍｇの９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンおよび２０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を還流温度で３時間加熱する。冷却後、混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３４０ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（黄色固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６２８＝（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
工程２：３４０ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを１６ｍｌのメタノールおよび１．５ｍｌのＴＨＦ中に導入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、ジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液２．７ｍｌを添加し、この混合物をＲＴで５時間撹拌する。これを２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れた後、酢酸エチルで抽出してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過してＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール／アンモニア水混合液（体積基準で９０／１０／１）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１８０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン（黄色固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５２８＝（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
工程３：１８０ｍｇの５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−アミン、２ｍｌのＤＭＥおよび４１ｍｇのスルファミドを混合し、１５０℃で１時間マイクロ波加熱する。この混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出して飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール／アンモニア水混合液（体積基準で９５／０５／０．５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１８３ｍｇの４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド（黄色固体）を得る。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：６０７＝（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
工程４：
１８３ｍｇの４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミドを２４ｍｌのＤＣＭ中に導入する。氷浴を用いて０℃に冷却した後、１．９ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物をＲＴで２時間３０分撹拌する。これをＲＰの下で濃縮し、得られる固体を５０ｍｌの水に溶解して２．５ｍｌの７．５Ｍアンモニア水溶液で中和する。これを酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、ＲＰの下で濃縮する。この生成物をＤＣＭ／メタノール／アンモニア水混合液（体積基準で９０／１０／１）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。これで２８ｍｇの４−｛［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−イル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド（淡黄色固体）が得られる。ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４７７＝（Ｍ＋Ｈ）１Ｈ  ＮＭＲ：１．６６（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｍ，１Ｈ）６．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．４０（ｍ，３Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｔｄ  Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）に対するＩＣ５０の決定
この試験は接着性腫瘍細胞株を用いて行う。これらの増殖を細胞内に取り込まれる１４Ｃ−チミジンの量によって測定する。これらの細胞を培養培地を収容する９６−ウェルＣｙｔｏｓｔａｒプレートに入れ、３７℃−５％  ＣＯ２で４時間インキュベートする。次に、試験中の生成物を添加し、プレートをインキュベーター内に戻す。処理の７２時間後に１４Ｃ−チミジンを培地に添加し、細胞を２４時間インキュベートする。これら２４時間の「パルス」の後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて１４Ｃ−チミジンの取り込みを測定する。試験中の生成物での細胞の処理の合計時間は９６時間である。
【０１６５】
各々のアッセイで、用いられる細胞濃度でプレートを準備する。生成物は１０の濃度で２回ずつ試験する。第１濃度は通常１０μＭであるが、希釈の程度であり得るように、生成物の活性レベルに依存して変化し得る。純粋ＤＭＳＯで連続希釈を行った後、各々の濃度を培養培地で希釈する。すべての生成物を２つの独立したアッセイで試験する。
【０１６６】
用いた材料
ダルベッコ（Ｇｉｂｃｏ  １１９６０−０４４）
不活性化仔ウシ血清（ＦＣＳ）（Ｇｉｂｃｏ  １０５００−０５６）
ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（ＰＳＧ）（Ｇｉｂｃｏ  １０３７８−０１６）
９６−ウェルＣｙｔｏｓｔａｒプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ０１６２）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ２６５０）
１４Ｃ−チミジン（ＮＥＮ  ＮＥＣ−５６８）
【０１６７】
【化２８】
0005722880.tif 000029
【０１６８】
【表１】
0005722880.tif 000030