(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘着基剤および支持体からなるインドメタシン及びｌ−メントールを含有する貼付剤において、製造工程中で粘着基剤に意図的に水を配合する工程無しで製造された粘着基剤が少なくともスチレン−イソプレン−スチレン系を含むゴム基剤及びオイル成分として流動パラフィンを含有するものであり、当該オイル成分がゴム基剤１００重量部に対して１１０重量部〜２００重量部であり、かつスチレン−イソプレン−スチレン系の配合量が粘着基剤の５〜９０質量％であり、平均粒径３５μｍ以上のインドメタシンの結晶が８０℃〜１２０℃で当該オイル成分の存在により平均粒径３０μｍ以下の結晶にされ、溶解剤としてのポリエチレングリコールを配合していないことを特徴とするインドメタシン含有貼付剤。
【請求項２】
ゴム基剤が、ポリイソブチレンを含有するものである請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
オイル成分が、ゴム基剤１００重量部に対して１１０〜１５０重量部である請求項１又は２に記載の貼付剤。
【請求項４】
粘着基剤が、酸化防止剤を含有するものである請求項１〜３のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項５】
酸化防止剤が、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である請求項４に記載の貼付剤。
【請求項６】
粘着剤中に存在するインドメタシンの結晶の平均粒子径が１０〜３０μｍで、融点が１５０℃以上である請求項１〜５のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項７】
ｌ−メントールの配合量が、０．１〜２０重量％である請求項１〜６のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項８】
少なくともスチレン−イソプレン−スチレン系のゴム基剤及びオイル成分として流動パラフィンを含有し、当該オイル成分がゴム基剤１００重量部に対して１１０重量部〜２００重量部であり、かつスチレン−イソプレン−スチレン系の配合量が粘着基剤の５〜９０質量％である粘着基剤および支持体からなるインドメタシン及びｌ−メントールを含有し、溶解剤としてのポリエチレングリコールを配合していない貼付剤の製造方法において、製造工程中で粘着基剤に意図的に水を配合する工程無しで製造されたスチレン−イソプレン−スチレン系を含むゴム基剤を加熱下に融解し、これを８０℃〜１２０℃とした後、これに平均粒径３５μｍ以上のインドメタシンの結晶及びオイル成分としての流動パラフィン並びにｌ−メントールとを添加し、均一に混合して平均粒径３５μｍ以上のインドメタシンの結晶が当該オイル成分の存在により平均粒径３０μｍ以下の結晶にされたインドメタシンの結晶を含有する粘着基材を製造し、次いでこれを支持体に展延することにより、製造工程中で粘着基剤に意図的に水を配合する工程無しでインドメタシン及びｌ−メントールを含有する貼付剤を製造する方法。
【請求項９】
ゴム基剤が、ポリイソブチレンを含有するものである請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
粘着基剤が、酸化防止剤を含有するものである請求項８又は９に記載の製造方法。
【請求項１１】
酸化防止剤が、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である請求項１０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、身体の皮膚上に貼付してインドメタシンを経皮的に生体内へ投与する外用インドメタシン製剤に関するものである。より詳細には、本発明は、粘着基剤および支持体からなるインドメタシン含有貼付剤において、実質的に水を含まない粘着基剤が少なくともゴム基剤及びオイル成分を含有するものであり、当該オイル成分がゴム基剤１００重量部に対して１１０重量部以上であり、平均粒径３５μｍ以上のインドメタシンが当該オイル成分の存在により平均粒径３０μｍ以下にされていることを特徴とするインドメタシン含有貼付剤、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、外用貼付剤としては、粘着性高分子に薬物を含有させ、柔軟性のある布、不織布、若しくはプラスチックフィルムなどの支持体上に直接または間接的に展膏した製剤として、プラスター剤、パップ剤、テープ剤等があった。
これらの外用貼付剤は、その使用にあたり貼付時の皮膚への応力の発生、剥離時の皮膚又は／及び毛の引っ張り等の物理的作用、原料に含まれる刺激成分による化学作用、長時間貼付によるムレ、発汗等の生理作用による発赤、カブレ等の副作用の発現が問題とされていた。その主たる原因として、従来の外用貼付剤では、貼付時の皮膚への応力の発生、剥離時の皮膚又は／及び毛の引っ張り等が皮膚表面の組織破壊を引き起こしていることが挙げられる。
【０００３】
また、皮膚から薬物を投与する場合、貼付剤に含まれる薬物自体によるそう痒、紅潮、発疹、疼痛、湿疹、皮膚炎等の皮膚刺激が認められる場合があり、特に皮膚刺激の激しい消炎鎮痛薬のインドメタシンを配合する貼付剤を皮膚に貼付する場合は、種々の研究がなされてきた。
【０００４】
さらに、インドメタシン貼付剤においては、吸収促進剤、薬効成分の一つとして、または清涼剤として、ｌ−メントールが汎用されている。ところが、インドメタシンの場合、長期保存中にｌ−メントールとの反応によりｌ−メントールエステル体が生成し、インドメタシンの量が減少するというように、安定性に問題もあった。これを解決する手段として金属塩や金属酸化物を配合する方法が開示されている（特許文献１及び２参照）。
【０００５】
一方、貼付剤における薬物を粘着剤層中に結晶状態で分散させて含有する方法が開発されてきた。この方法は、結晶状態の薬物の粘着剤層への溶解速度が薬物の放出速度よりも速い場合には、粘着剤層中の薬物濃度を長時間に亘って保つができ、長期間に亘って、安定で有効性の高い貼付剤として注目されてきた（特許文献３、４及び５参照）。より利便性の高い貼付剤を作るにあたり結晶状態の活性薬物の粒径を制御することが行われてきた。例えば、特許文献３では、平均粒径４μｍ〜３０μｍの微細結晶状のニコランジルおよび／またはその塩類を含有する粘着剤層と柔軟な支持体を積層してなる経皮吸収貼付剤が長期保存安定性を備えていることが開示されている。また、特許文献４では、薬物の平均径が７μｍ以上であり、且つ該薬物の粒径分布が粘着剤層の厚さの１/３倍以上のものが３０％未満であることを特徴とする粘着製剤が粘着剤層中への固体薬物の溶解度速度が充分に速く（製剤から薬物の貼付部位への放出速度と粘着剤層中への溶解速度が同じかそれ以上）、粘着剤層中の溶解薬物の放出により溶解薬物濃度が減少すると、固体（結晶）薬物が粘着剤層に溶解し、粘着剤層中の溶解薬物濃度が一定で、長時間にわたり放出特性が低下しない旨が記載されている。さらに、特許文献５には、経皮吸収性製剤の製法に関して感圧接着性である高分子系重合体に飽和溶解度の１．５倍以上の含有薬物を溶媒を含む貼着層内で平均粒径が１５μｍ以下の粒子に再結晶させて前記重合体に分散させる熟成工程を含む経皮吸収性製剤の製法が開示されており、良好な持続放出効果が示されている。
【０００６】
ところで、インドメタシンは、融点が１５５℃〜１６２℃の結晶性の化合物である。インドメタシンは、貼付製剤中の粘着成分に対する溶解性の低さから飽和又は過飽和状態で製剤化されるが、長期間に亘る保存により、製剤中に結晶が析出することが知られている。例えば、特許文献６には、樹脂発泡体からなる支持体Ａ上に、織布又は不織布からなる支持体Ｂ上に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、ミリスチン酸イソプロピル、流動パラフィン、酸化チタン、三二酸化鉄、ジブチルヒドロキシトルエン、ｌ−メントール、及び、インドメタシンからなる粘着剤層を間欠的に積層した貼付剤が開示されている。この粘着剤のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１００重量部に対してインドメタシン３重量部超えると、結晶析出が起こる旨の記載があるが、この製剤はインドメタシンを無理に溶解させるため比較的多量のミリスチン酸イソプロピルを加えるため凝集性の足りない製剤となっていた。また、特許文献７では、γ型結晶に比べα型結晶インドメタシン含有外用剤が保存安定性に有利であることが記載されている。さらにまた、特許文献８においては、支持体上に、有効成分としてインドメタシンを含有する粘着剤層貼付剤において、粘着剤層が、１３０℃以下の融点を示す結晶状態のインドメタシンを含有することを特徴とする貼付剤が経皮吸収性の向上に役立つ旨が開示されている。しかし、この貼付剤についての皮膚刺激性及びインドメタシンの安定性更にはその凝集性について何の開示もされていない。
このように、インドメタシンを含有する、特にインドメタシンとｌ−メントールとを動じに含有する貼付剤においては、インドメタシンを高濃度で長期間に亘って安定に、かつ効率的に放出させることが困難であり、より効率的なインドメタシン含有の貼付剤の開発が望まれていた。
【０００７】
【特許文献１】特許第３２３８４０９号公報
【特許文献２】特開２００２−２２６３６６号公報
【特許文献３】特許第２６５９９６１号公報
【特許文献４】特許第２９０３１３２号公報
【特許文献５】特許第２９０３１３２号公報
【特許文献６】特開平８−１３３９７３号公報
【特許文献７】特開平１１−１９９４８４号公報
【特許文献８】特開２００４−３００１１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、上述のようなこれまでのインドメタシン貼付剤における問題点、皮膚刺激性の問題、安定性の問題、粘着剤の凝集性の問題を一気に解決することを課題としている。つまり、インドメタシン貼付剤特有の皮膚刺激を低減させ、薬効を維持させたまま長期間インドメタシンを製剤中に安定的に存在させ、粘着剤の凝集性が高い貼付剤を目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
インドメタシンは、α型、β型、及びγ型の結晶型をもつ結晶多形の化合物であり、貼付剤基剤、特にゴム基剤に対する溶解度が低い化合物である。また、通常市販されているインドメタシン結晶の平均粒径は４０μｍ程度であり、これをそのまま混合しても溶解度の改善は期待できないものであった。
本発明者らは、インドメタシンを含有する貼付剤を開発するなかで、ゴム基剤１００重量部に対し、流動パラフィンなどのオイル成分を１１０部以上を含有させた粘着基剤と、平均粒径４０μｍ程度の市販のインドメタシン結晶を加温下で混合した貼付剤を作成したところ、意外なことに、この貼付剤が安定性、凝集性、皮膚刺激の抑制、全てについて良好であることを見出すと共に、思いもかけず本発明貼付剤の透過性が顕著に良好であることを見出した。そして、当該貼付剤について、インドメタシン結晶の平均粒径を計測したところ、結晶の平均粒径は３０μｍ以下に変化しており、なおかつその融点は１５０℃以上であることを確認し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、粘着基剤および支持体からなるインドメタシン含有貼付剤において、実質的に水を含有しない粘着基剤が少なくともゴム基剤及びオイル成分を含有するものであり、当該オイル成分がゴム基剤１００重量部に対して、１１０重量部以上好ましくは１１０〜２００重量部であり、平均粒径が３５μｍ以上、好ましくは４０μｍ程度のインドメタシンを当該オイル成分の存在によりインドメタシンの平均粒径が３０μｍ以下、好ましくは１０〜３０μｍにされていることを特徴とするインドメタシン含有貼付剤に関する。
また、本発明は、粘着基剤および支持体からなるインドメタシン含有貼付剤の製造方法において、実質的に水を含まないゴム基剤、好ましくはゴム基剤及びジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）など酸化防止剤を加熱下に混合し、融解した後、これを８０℃〜１２０℃とした後、これに平均粒径が３５μｍ以上、好ましくは４０μｍ程度のインドメタシン及びオイル成分とを添加し、均一に混合してインドメタシンの平均粒径を３０μｍ以下、好ましくは１０〜３０μｍとしたインドメタシン含有の粘着基材を製造し、次いでこれを支持体に展延することからなるインドメタシン含有貼付剤を製造する方法に関する。
【００１１】
本発明をより詳細に説明すれば、以下のとおりとなる。
（１）  粘着基剤および支持体からなるインドメタシン含有貼付剤において、実質的に水を含まない粘着基剤が少なくともゴム基剤及びオイル成分を含有するものであり、当該オイル成分がゴム基剤１００重量部に対して１１０重量部以上であり、平均粒径３５μｍ以上のインドメタシンが当該オイル成分の存在により平均粒径３０μｍ以下にされてることを特徴とするインドメタシン含有貼付剤。
（２）  ゴム基剤が、シリコーン系、スチレン−イソプレン−スチレン系、スチレン−ブタジエン系、アクリル系、ビニルエーテル系、天然ゴム系、ポリイソプレン系、ウレタン系、又はポリイソブチレン系の高分子ゴムから選ばれる前記（１）に記載の貼付剤。
（３）  ゴム基剤が、スチレン−イソプレン−スチレン系である前記（２）に記載の貼付剤。
（４）  ゴム基剤が、さらにポリイソブチレンを含有するものである前記（３）に記載の貼付剤。
（５）  オイル成分が、流動パラフィンである前記（１）〜（４）のいずれかに記載の貼付剤。
（６）  粘着基剤が、さらに酸化防止剤を含有するものである前記（１）〜（５）のいずれかに記載の貼付剤。
（７）  酸化防止剤が、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である前記（６）に記載の貼付剤。
（８）  粘着剤中に存在するインドメタシンの結晶の平均粒子径が１０〜３０μｍで、融点が１５０℃以上である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の貼付剤。
（９）  さらに、ｌ−メントールを含有してなる前記（１）〜（８）のいずれかに記載の貼付剤。
（１０）  粘着基剤および支持体からなるインドメタシン含有貼付剤の製造方法において、実質的に水を含まないゴム基剤を加熱下に融解し、これを８０℃〜１２０℃とした後、これにインドメタシン及びオイル成分とを添加し、均一に混合してインドメタシン含有の粘着基材を製造し、次いでこれを支持体に展延することからなるインドメタシン含有貼付剤を製造する方法。
（１１）  ゴム基剤が、酸化防止剤が配合されたものである前記（１０）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、インドメタシンを有効成分とする貼付剤において、皮膚のかぶれの発生が十分に抑制され、さらに良好な安定性と皮膚透過性を確保した貼付剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
本発明の貼付剤における粘着基剤は実質的に水を含有しないものであり、ここで「実質的」とは、製造工程中で粘着基剤に意図的に水を配合する工程がないことをいい、製造原料等に含有される水分などや、貼付剤の皮膚への適応中に汗等を粘着基剤が吸収した水分までを除くものではない。
【００１４】
本発明のインドメタシン含有貼付剤における、薬効成分であるインドメタシンの含有量は、好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは１〜１０重量％、さらに好ましくは３〜１０重量％であり、配合割合が過小であると、結晶が残らず、安定性に問題が出る。
また、薬効成分としては、インドメタシンの他に、インドメタシンと相乗的な治療効果を期待して加えられる薬物をさらに配合してもよい。このような薬物としては、トウガラシ成分（カプサイシンなど）やノニル酸ワニリルアミドなどの温感剤、ｌ−メントールなどのメントール類などの冷感剤が挙げられる。これらの配合量としては特に制限はないが、０．１〜２０重量％が好ましい。
【００１５】
本発明の貼付剤における粘着基剤としては、実質的に水を含有しないゴム基剤及びオイル成分を含有するもので、これらの成分の他にさらに、粘着付与剤や軟化剤を含有するものであってもよい。
本発明におけるゴム基剤は、ゴム系粘着基剤であれば特に制限はないが、熱可塑性ゴムを含有する粘着基剤が好ましい。好ましい熱可塑性ゴムとしては、極性ゴム、非極性ゴムのいずれでもよく、また、架橋によってエラストマーを形成する非架橋のポリマー、それに充填剤などを配合した混和物、ならびにそれらを部分架橋または架橋することによって生ずるゴム状弾性体など、ポリマーからゴム状弾性体に至るどのような段階であっても、その表面が、常態または加圧された状態で粘着性を有する、外観上固体のものを包含するものである。本発明のゴム系粘着基剤としては具体的には、例えば、シリコーン系、スチレン−イソプレン−スチレン系、スチレン−ブタジエン系、アクリル系、ビニルエーテル系、天然ゴム系、ポリイソプレン系、ウレタン系、ポリイソブチレン系、アクリル酸系重合体等の高分子物質が挙げられる。これらの高分子物質が粘着基剤中に含有される好ましい配合量は、５〜９０質量％であるが、その中でも熱可塑性ゴムの天然ゴム、ポリイソプレン系、スチレン−イソプレン−スチレン系、ポリイソブチレン等の所謂ジエン系の場合は粘着剤中５〜５０質量％であることが好ましい。
【００１６】
本発明におけるオイル成分としては、前記したゴム系粘着基剤に少なくとも加熱下で相溶性があり、インドメタシンに対する溶解性があまりなく、ゴム基剤の凝集性を極度に低下させることなく、かつ親油性の物質が挙げられる。好ましいオイル成分としては、室温で液状の炭化水素類、好ましくは飽和の炭化水素類が挙げられ、具体的には、例えば、流動パラフィンなどが挙げられる。ゴム系粘着基剤としてスチレン−イソプレン−スチレン系の高分子材料が使用される場合の好ましいオイル成分としては、流動パラフィンが挙げられる。本発明のオイル成分は、前記したゴム基剤１００重量部に対して、１１０重量部以上、好ましくは１１０〜２００重量部、より好ましくは１１０〜１５０重量部、さらに好ましくは１２０〜１５０重量部で使用されることを特徴とするものである。
即ち、本発明は、粘着基剤としてゴム基剤の他にオイル成分を含有することを特徴とするものであり、より詳細には、当該オイル成分をゴム基剤１００重量部に対して、１１０重量部以上、好ましくは１１０〜２００重量部の量で配合することを特徴とするものである。
このような粘着基剤を使用することにより、インドメタシンの結晶の平均粒径が変化し、貼付剤として好ましい特性を与えることになる。インドメタシンの結晶の平均粒径の変化がどのようにして生起するのかということについては、詳細は必ずしも明確になっていないが、粘着剤の作成直後にもインドメタシンの結晶が確認されたことから、初めの４０μｍのインドメタシン結晶が、完全に溶解することなく混合された操作により平均粒子径が３０μｍ以下に結晶が小さくなったと考えられる。
しかも、このような変化をした後のインドメタシンも、その融点は１５０℃以上、好ましくは１５５℃以上であり、明確な融点降下がみられないことから、インドメタシン自体に変化が生じたのではなく、インドメタシンの結晶の大きさだけが変化しているものと考えられる。
本発明の貼付剤における好ましいインドメタシンの結晶の平均粒径としては、市販のインドメタシンの平均粒径である４０μｍよりも小さいものであれば、特に制限はないが、より好ましくは１０〜３０μｍ、さらに好ましくは１５〜３０μｍである。
【００１７】
本発明の貼付剤における粘着基剤には、更に、従来から用いられている粘着付与剤、例えば、ロジン系樹脂［エステルガム（荒川化学工業）、ハリエスター（ハリマ化成）、ペンタリン（イーストマンケミカル）、フォーラル（イーストマンケミカル）］、テルペン系樹脂［ＹＳレジン（ヤスハラケミカル）、ピコライト（ルースアンドディルワース）］、石油樹脂［アルコン（荒川化学工業）、リガレッツ（イーストマンケミカル）、ピコラスチック（イーストマンケミカル）、エスコレッツ（エクソン）、ウイングタック（グッドイヤー）、クイントン（日本ゼオン）］、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等が必要に応じて５０質量％以下で配合されてもよい。
【００１８】
本発明の貼付剤の粘着基剤には、ゴム系粘着剤層全体の粘度を下げるために、さらに軟化剤を添加することが好ましい。軟化剤としては、典型的な軟化剤の他、可塑剤も含まれる。軟化剤の具体例としては、例えば、ポリブテン、流動パラフィン及びミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル類、フタル酸エステル、アジピン酸エステルなどの二塩基酸エステル系可塑剤、アーモンド油、ツバキ油、パーシック油及びラッカセイ油等の植物油、ポリエチレングリコール、クエン酸エステルなどのその他の可塑剤などが挙げられる。  これら軟化剤成分は２種以上混合して使用しても良く、このような軟化剤の粘着基剤層の組成全体に基づく配合量は、充分な透過性及び貼付製剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計でゴム基剤１００重量部に対して、１０〜３０重量部程度配合するのが好ましい。
【００１９】
本発明の貼付剤では、前記した薬効成分や粘着基剤の他に、経皮吸収促進剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、紫外線吸収剤などの任意の成分を適宜配合することもできる。  例えば、インドメタシンの経皮吸収性を高めるための経皮吸収促進剤としては、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、カプリン酸トリグリセリド等のモノ、ジ、トリ−グリセリド又は、ポリグリセリンの脂肪酸のエステルやそれらの混合物が挙げられる。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと、水酸基を有する脂肪酸同士が縮合した縮合物とがエステル結合してなるものであることがより好ましい。水酸基を有する脂肪酸としてはリシノレイン酸等も挙げられ、このリシノレイン酸同士をエステル結合により縮合させて得られる縮合物と、ポリグリセリンとの間でエステル結合させたものを、ポリグリセリン脂肪酸エステルとして好適に使用することもできる。
このような経皮吸収促進剤は、合計で、貼付製剤の粘着層の組成全体の重量に基づいて、凝集性などを考慮して好ましくは ２０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下、とくに好ましくは５重量％以下の量で配合されることができる。
【００２０】
さらに、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、紫外線吸収剤を本発明の貼付剤の粘着基剤中に配合することができ、抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましく、特にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は製造工程において溶解剤として使用することもできるので好ましい。充填剤としては、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。保存剤としては、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、メタリン酸ナトリウム等が望ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、紫外線吸収剤は、合計で貼付製剤の粘着層の組成全体の重量に基づいて、好ましくは ２０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下、とくに好ましくは５重量％以下の量で配合されることができる。
【００２１】
本発明の貼付剤における支持体としては、伸縮性又は非伸縮性のものが用いられ、薬効成分を効率的に放出可能なものが好ましい。具体的には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナオロン、ポリウレタン等の合成樹脂で形成された、フィルムもしくはシート又はこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布及び不織布、あるいは紙材を支持体として好適に用いることができる。
【００２２】
本発明の貼付剤は、例えば、以下のような製造方法によって製造することができる。例えば、ゴム系粘着基剤、好ましくは、酸化防止剤であるＢＨＴとの混合物をニーダー、ミキサー等の混合機を用いて１２０℃〜１６０℃に加熱して融解し、溶解したこれらの混合物の中に加熱状態、好ましくは８０℃〜１２０℃、より好ましくは８０℃〜１００℃でインドメタシンの結晶、好ましくはインドメタシンの結晶とｌ−メントールとの混合物、並びにオイル成分とを加え、その後、必要に応じて添加剤等の他の成分とを混合して粘着剤層形成用の混合物を調製する。そしてこの混合物を、支持体としてフィルムの上に直接展延して粘着剤層を形成するか、あるいは、離型処理された紙もしくはフィルム上に展延して粘着剤層を形成し、その上に支持体を載せて、粘着剤層を支持体上に圧着転写させてもよい。
【００２３】
上記方法で製造された貼付剤中のインドメタシンの結晶の平均粒径が３０μｍ以下であることは電子顕微鏡で確認し、また、その融点が１５０℃以上であることは、示差熱分析を行って測定した。ここにおいて、本発明貼付剤中のインドメタシン結晶の平均粒径は、３０μｍ以下であることが重要で、これ以上であると十分な薬効性が出ないことが考えられる。さらに、製剤中のインドメタシンが平均粒径３０μｍ以下の結晶型で存在することで、貼付剤中で溶解されたものに比べて、ｌ−メントール分子との単位時間当たりの分子運動による衝突回数が減り、インドメタシンとｌ−メントールとのエステル形成の化学反応を起こす機会を極端に低めることができるため、インドメタシンの安定性は、格段に良くすることができる。
【００２４】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２５】
（貼付剤の製造）
実施例として、表１の実施例１の欄に示す処方でゴム系粘着剤とＢＨＴを１２０〜１６０℃に加熱しながら溶解し、つぎに８０〜１２０℃の状態でインドメタシンを含む各成分（質量％）を加え、均一に混合した混合物を展延機でポリエステルフィルムに厚さ１００μｍとなるように展延した粘着基剤を覆うように支持体を積層した後、所定の形状に裁断して実施例１の貼付剤を製造した。
【実施例２】
【００２６】
実施例１と同様にして、表１の実施例２の欄に示す処方で、実施例２の貼付剤を製造した。
【実施例３】
【００２７】
実施例１と同様にして、表１の実施例３の欄に示す処方で、実施例３の貼付剤を製造した。
【００２８】
なお、比較例としてインドメタシンを３．７５％含有する従来の含有貼付剤を、また参考例としてインドメタシンを１．０％含有するクリーム剤を準備した。
これらの処方、及び後述する試験の結果を併せて次の表１に示す。
【００２９】
【表１】
0005684441.tif 000002
【００３０】
（インドメタシンの結晶の粒径の測定）
走査型電子顕微鏡（PHILIPS XL-30CP）にて実施例１で製造した製剤の膏体表面を観察し、顕微鏡システム付属の計測ツールを用いて粒子径を測定した。
走査型電子顕微鏡での観察結果を図１に図面に代わる写真で示す。図１中の右下のバーは５０μｍであることを示す。
【００３１】
（融点の測定）
貼付剤から粘着組成物を採取し、その約２０ｍｇをアルミニウム製のカップに入れ、同じくアルミニウム製のフタで密封し、測定試料とした。作成した試料を熱分析装置にセットし、室温から１８０℃まで、昇温速度５℃／分の条件にて、示差熱分析を行った。結果インドメタシンの融点は、１５６℃であった。
【００３２】
（４８時間パッチテスト）
上記貼付剤について、健康成人男性１５名を対象とした４８時間パッチテストを実施し、皮膚刺激性を評価した。試験は、各貼付剤（直径１．５ｃｍの円状）を各人の背中に貼付し、４８時間後の皮膚刺激指数（ＳＩ値）を求めるという方法で行った。なお、皮膚刺激指数は須貝式（「皮膚」、第２７巻、第４号、昭和６０年８月参照）によって求めた。得られた結果を前記した表１の下欄に示す。
この結果、本発明の貼付剤は、従来のインドメタシン貼付剤（ＳＩ値４０．０）に比べて、皮膚刺激指数（ＳＩ値）が極めて小さく、皮膚刺激の少ない優れたものであることがわかった。
【００３３】
（カラゲニン足浮腫試験）
実施例１〜３の貼付剤、及び参考例のクリーム製剤について、以下のようにしてカラゲニン足浮腫試験を行った。
まず、体重１４０ｇ前後のＳＤ系雄性ラット（１群１０匹）の右後肢に適応し、適用開始から４時間後、薬剤を除去した。なお、実施例１〜３の貼付剤はそれぞれ８ｃｍ２のサイズで、参考例のクリーム製剤は２００ｍｇの量で、それぞれ適用した。対照として、薬剤を投与せずにそのままとしたものをを疑似投与とした。薬剤を除去後、直ちに１．５％カラゲニン溶液０．１ｍＬを足蹠皮下へ注射して炎症反応を惹起した。炎症惹起から３時間後に足容積を測定し、注射前の足容積に対する比率を、浮腫率とした。その結果を表２に示す通り、本発明貼付剤が有効な薬効を維持していることが確認された。
【００３４】
（イースト炎症足疼痛試験）
実施例１〜３の貼付剤、及び参考例のクリーム製剤について、以下のようにしてイースト炎症足疼痛試験試験を行った。
まず、体重１３０ｇ前後のＳＤ系雄性ラット（１群１２匹）の右後肢に適応し、適用開始から４時間後、薬剤を除去した。なお、実施例１〜３の貼付剤はそれぞれ８ｃｍ２のサイズで、参考例のクリーム製剤は２００ｍｇの量で、それぞれ適用した。対照として、薬剤を投与せずにそのままとしたものを疑似投与とした。薬剤を除去後、直ちに２５％イースト液０．２ｍＬを足蹠皮下へ注射して炎症反応を惹起した。炎症惹起から３時間後に疼痛閾値を測定した。その結果、実施例１と参考例の疼痛値は、それぞれ６０と６５であり、本発明貼付剤が有効な薬効を維持していることが確認された。その結果を表２に示す通り、本発明貼付剤が有効な薬効を維持していることが確認された。
【００３５】
【表２】
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【００３６】
（透過試験）
実験方法
ヘアレスマウスの体側部皮膚を摘出し、真皮側の脂肪を注意深く除き、真皮側がレセプター槽となるように、３７℃の水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。この角質層側に貼付剤を適用し、レセプター槽にリン酸緩衝液を１ｍＬ／ｈｒで通水し、４時間ごとに緩衝液を採取した。これらのサンプルから、ＨＰＬＣ法により薬物濃度を定量し、次式によって各採取時間ごとの透過速度（Flux＝［サンプル濃度（μｇ／ｍＬ）×４ｈｒの流量（ｍＬ）］／製剤の適応面積（ｃｍ２）×４ｈｒ
＜試験条件＞
例数          ：３
透過セル      ：縦型フロースルーセル
製剤          ：直径１０ｍｍ円形
レセプター液  ：５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．４
試験温度      ：３７℃
この結果を図２にグラフで示す。図２のグラフの縦軸は累積透過量（μｇ／ｃｍ２）を示し、横軸は貼付開始からの時間（ｈｒ）を示す。図２のグラフ中の黒三角印（▲）は実施例１の貼付剤の場合を示し、白丸印（○）は実施例２の貼付剤の場合を示し、黒四角印（■）は実施例３の貼付剤の場合を示し、バツ印（×）は比較例の貼付剤の場合をそれぞれ示す。
この結果、比較例のものに比べて、本発明のインドメタシン製剤、特に実施例１及び３で製造した製剤は、きわめて好ましい結果を示した。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明によれば、インドメタシンを有効成分とする貼付剤において、皮膚のかぶれの発生が十分に抑制され、さらにインドメタシンの安定性と透過性を確保した貼付剤が提供されため産業上の利用可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、本発明の貼付剤の粘着基剤中の薬効成分のインドメタシンの結晶を、走査型電子顕微鏡で測定したときの結果を示す図面に代わる写真である。
【図２】図２は、本発明の貼付剤及び比較例の貼付剤における、皮膚透過性試験を行った結果を示すグラフである。
【図２】
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【図１】
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