(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の成分がフィブリノーゲンを含み、第２の成分がトロンビンを含む少なくとも２成分の薬物を投与する装置であって、
−（ｉ）第１の端部に入口開口部を伴うルーメン（１６）及びその第１の端部と反対の第２の端部（６２）に出口開口部を伴う先端部を有する内側カニューレ（１４）、並びに（ｉｉ）前記内側カニューレのそれぞれ第１及び第２の端部に面する互いに反対の第１及び第２の端部を有し、前記内側カニューレの前記第１の端部と第２の端部との間の軸方向長さに沿って前記内側カニューレを囲む外側シース（１８）を含む、同心ルーメン構成（１２）を備え、
−前記外側シースがその第２の端部（６０）において前記内側カニューレに封止的かつ固定的に結合され、前記内側カニューレの周りの外側ルーメン（２８）を画定し、
−前記内側カニューレが、前記内側カニューレの周りの前記外側ルーメン（２８）と前記内側カニューレの前記ルーメン（１６）との間に流体連通を提供するために、前記内側カニューレの前記先端部から３〜２５ｍｍの位置にある１つの穴部（６６）のみを備え、前記ルーメン（１６）内の前記穴部（６６）の下流で前記第１の成分と前記第２の成分とを混合する、装置。
【請求項２】
前記薬物の前記成分を貯蔵する少なくとも第１の貯蔵容器（３２）及び第２の貯蔵容器（３０）を更に備え、前記容器が前記同心ルーメン構成（１２）と接続でき、前記第１の容器が前記内側カニューレの前記ルーメン（１６）と流体連通し、前記第２の容器が前記内側カニューレ（１４）の周りの前記外側ルーメン（２８）と流体連通する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記容器（３０、３２）と前記同心ルーメン構成（１２）との間に流体連通を提供する接続要素（２０）を更に備える、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記接続要素（２０）が、前記第１の容器（３２）に接続する第１のポート（２４）及び前記第２の容器（３０）に接続する第２のポート（２６）を備え、前記第１のポートが前記内側カニューレの前記入口開口部と流体連通し、前記第２のポートが前記外側シースの前記第１の端部で前記外側ルーメンと流体連通している、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記接続要素（２０）が、前記同心ルーメン構成の前記内側カニューレ及び外側シースを保持する保持要素（２２）を更に備え、前記保持要素が、前記同心ルーメン構成が中を通って延伸する内部中空スペース（５８）を備え、前記外側シースの前記第１の端部が前記中空スペース内に位置し、前記内側カニューレが前記保持要素の中を通って更に延伸し、前記第２のポート（２６）に始まって前記保持要素の前記内部中空スペース内で終端する接続経路（５６）が備わった、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記内側カニューレの前記穴部（６６）が、前記外側シースの前記第２の端部（６０）に隣接して配置される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記同心ルーメン構成が、少なくとも１つの更なるシース（６８）を更に備え、該少なくとも１つの更なるシース（６８）が、軸方向長さに沿って前記外側シース（１８）を囲み、前記外側シースの前記第１及び第２の端部にそれぞれ面する第１及び第２の端部を備え、前記更なるシースが、前記外側シースの前記第２の端部に隣接した前記外側シース（１８）に封止的に結合し（６１）、前記外側シースの周りに更なるルーメン（７０）を画定し、前記外側シースが、前記外側シース（１８）の周りの前記更なる外側ルーメン（７０）と前記内側カニューレの周りの前記外側シース内の前記ルーメン（２８）との間に流体連通を提供する少なくとも第２の開口部（７２）を備え、前記薬物の更なる成分を貯蔵し、前記同心ルーメン構成の前記少なくとも１つの更なるシースの前記第１の端部に接続できる少なくとも１つの更なる貯蔵容器が備わっている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記成分を前記容器（３０、３２）から前記同心ルーメン構成（１２）へ、かつ更にその中を通って前記内側カニューレの前記第２の端部（６２）の前記先端部から外へ加圧する加圧機構（４６）を更に備える、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記投与が注射によって実行される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記投与が散布又は滴下によって実行される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも２成分の薬物を投与する装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも２種類の成分を有する薬物を、例えば患者の体組織の表面などの表面上に散布若しくは滴下するか、又は対組織内若しくは臓器内に注射するかのいずれかによって投与する装置は、基本的には既知である。具体的には、少なくとも２成分の薬物を投与する装置は、米国特許第Ｂ−６，５６５，５３９号、同第Ｂ−６，４６４，６６３号、同第Ｂ−６，２３４，９９４号、同第Ａ−６，１１３，５７１号、国際特許出願第ＷＯ−Ａ−２００７／０５９８０１号、欧州特許第Ｂ−１  ０９１  ６９４号及び同第Ｂ−０  ６５４  ９７６号から既知である。
【０００３】
米国特許出願第Ａ−２００８／０１０３５６４号、同第Ａ−２００８／００６０９７０号、同第Ａ−２００７／０，２１３，６６０号及び国際特許出願第ＷＯ−Ａ−２００８／１０３２９６号は、フィブリン封止剤を円板内に投与する装置を開示している。この装置は、２つの同心の針、又は外側の針及び内側のカテーテルを備えている。外側の針は内側の針を更に延出させ、治療の対象である患者内に挿入されるように設計されている。
【０００４】
国際特許出願第ＷＯ−Ａ−９７／２８８３４号及び米国特許第Ａ−５，８１４，０２２号は、２種類の成分を別個に収容する２つの円筒状の区画を含む調合器を開示している。この円筒状の区画は、同心円状に、又は並んで配置されている。本発明によれば、マニホールドは別個の内側及び外側手段を含むことができ、この内側手段は外側手段よりも遠くまで延出している。このような実施形態において、２つの円筒の内容物は、２種類の成分が一緒に混合される共通出口の中に導かれる。出願は、内側手段と外側手段との間の流体連通の存在については触れていない。
【０００５】
欧州特許第Ａ−０  １３９  ０９１号は、血管内への適正な進入を示すフラッシュバック開存性確認装置を開示している。カテーテルは、カテーテルと針との間の流体流路及び針の中に延在する開口部を伴う針上カテーテルを利用している。外側カテーテルは薬物を注射するのに好適ではなく、装置は２成分の薬物を生体組織内に投与することを目的としていない。
【０００６】
既知の装置を用いて、成分内の１つが成分内の別の１つを活性化することのできる薬物を投与することができる。
【０００７】
既知の装置の大半は、多重ルーメンカテーテル又はカニューレを備えており、成分がその先端から出ているので、カテーテル又はカニューレの外部で一体となっている。
【０００８】
米国特許第Ｂ−６，２５４，５８７号、同第Ａ−４，８９７，０７９号、同第Ａ−４，９５９，０５８号、同第Ａ−５，９８４，８８９号、欧州特許第Ｂ−０  ５３７  ５７３号、国際特許出願第ＷＯ−Ａ−２００８／０９２０２９号、同第ＷＯ−Ａ−２００８／１０６３５７号、及び同第ＷＯ−Ａ−８４／０４０４３号には、多重ルーメンカニューレなどを有するその他の医療装置が開示されている。
【０００９】
このような装置のほとんどは、装置内で成分を混合し、並びに組織損傷の最小限化及び／又は密閉適用を確実にするには適切ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来技術の弱点を克服した、少なくとも２成分の薬物を投与する装置の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様は、少なくとも２成分の薬物を投与する装置であって、
−（ｉ）第１の端部に入口開口部を伴うルーメン及びその第１の端部と反対の第２の端部に出口開口部を伴う先端部を有する内側カニューレ、並びに（ｉｉ）内側カニューレのそれぞれ第１及び第２の端部に面する互いに反対の第１及び第２の端部を有し、内側カニューレの第１の端部と第２の端部との間の軸方向長さに沿って内側カニューレを囲む外側シースを含む、同心ルーメン構成を備え、
−外側シースがその第２の端部において内側カニューレに封止的かつ固定的に結合され、内側カニューレの周りの外側ルーメンを画定し、
−内側カニューレが、内側カニューレの周りの外側ルーメンと内側カニューレのルーメンとの間に流体連通を提供する少なくとも１つの開口部を備えた、装置に関する。
【００１２】
本発明の一実施形態において、内側カニューレの少なくとも１つの開口部は、外側シースの第２の端部に隣接して配置されている。
【００１３】
この設計は、表面並びにひびわれ及び間隙などの狭い開口部上に薬物を散布若しくは滴下し、又は決められた量の薬物を、例えば椎間板（ＩＶＤ）のような生体組織などの区画内に注射するための、成分が装置を出る前に相互に接触する、本発明による装置の使用を可能とする。
【００１４】
別の実施形態において、本発明による装置は、薬物の成分を貯蔵する少なくとも第１の貯蔵容器及び第２の貯蔵容器を更に備え、これら容器は同心ルーメン構成と接続でき、第１の容器が内側カニューレのルーメンと流体連通し、第２の容器が内側カニューレの周りの外側ルーメンと流体連通している。
【００１５】
更に別の実施形態において、本発明による装置は、容器と同心ルーメン構成との間に流体連通を提供する接続要素を更に備えている。
【００１６】
本発明の更に別の実施形態において、接続要素は、第１の容器に接続する第１のポート及び第２の容器に接続する第２のポートを備え、第１のポートは内側カニューレの入口開口部と流体連通し、第２のポートは外側シースの第１の端部で外側ルーメンと流体連通している。
【００１７】
代替の実施形態において、接続要素は、同心ルーメン構成の内側カニューレ及び外側シースを保持する保持要素を更に備え、保持要素は、同心ルーメン構成が中を通って延伸する内部中空スペースを備え、外側シースの第１の端部は中空スペース内に位置し、内側カニューレは終端要素の中を通って更に延伸し、第２のポートに始まって終端要素の内部中空スペース内で終端する接続経路が提供されている。
【００１８】
投与すべき薬物の２種類よりも多い成分を取り扱う一実施形態において、同心ルーメン構成は、軸方向長さに沿って外側シースを囲み、外側シースの第１及び第２の端部にそれぞれ面する第１及び第２の端部を備えた少なくとも１つの更なるシースを更に備え、この更なるシースは、その第２の端部に隣接した外側シースに封止的に結合し、外側シースの周りに更なるルーメンを画定し、外側シースは、外側シースの周りの更なる外側ルーメンと内側カニューレの周りの外側シース内のルーメンとの間に流体連通を提供する少なくとも１つの開口部を備え、薬物の更なる成分を貯蔵し、同心ルーメン構成の少なくとも１つの更なるシースの第１の端部に接続できる少なくとも１つの更なる貯蔵容器が備わっている。
【００１９】
本発明の更に別の実施形態において、装置は、薬物の成分を容器から同心ルーメン構成へ、更にその中を通って内側カニューレの第２の端部の先端部から外へ加圧する加圧機構を更に備えている。
【００２０】
本発明の更に別の実施形態において、少なくとも１つの成分は、薬物の少なくとも第２の成分によって活性化される。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、少なくとも１つの成分は、フィブリノーゲンを含み、少なくとも第２の成分はトロンビンを含んでいる。
【００２２】
本発明の更に別の実施形態において、投与は注射によって実行される。
【００２３】
本発明の更にまた別の実施形態において、投与は散布又は滴下によって実行される。
【００２４】
本発明の別の態様は、必要としている患者に少なくとも２種類の成分を含む薬物を投与する方法に関し、この方法は、以下の工程を含む。
−本発明による装置を提供する工程と、
−同心ルーメン構成の内側カニューレの先端部を生体組織内に貫通させる工程と、
−同心ルーメン構成の内側カニューレの先端部を通じて混合状態の少なくとも２成分の薬物を投与する工程。
【００２５】
本発明の一実施形態において、薬物はフィブリノーゲン成分及びトロンビン成分を伴うフィブリン封止剤であって、フィブリン封止剤中に使用できるトロンビン成分の例が、欧州特許第Ｂ−０  ５３４  １７８号、国際特許出願第ＷＯ−Ａ−９３／０５８２２号、及び欧州特許第Ｂ−０  ３７８  ７９８号に記載されている。
【００２６】
薬物の成分のうちの１つは、米国特許第Ｂ−６，１２１，２３２号及び国際特許出願第ＷＯ−Ａ−９８／３３５３３号に記載されている、生物活性成分（ＢＡＣ）であって、欧州特許第Ｂ−１  ３９０  ４８５号に記載されているようにプラスミン（プラスミノゲン）が除去され、トラネキサム酸を添加していない（米国特許第Ｂ−７，６４１，９１８号）。
【００２７】
別の代替の形態として、薬物は、薬前駆体成分及び薬前駆体活性化成分を伴う薬である。
【００２８】
本発明の別の態様は、少なくとも２種類の成分を含む薬物を必要としている患者に投与する方法に関し、この方法は、以下の工程を含む。
−本発明による装置を提供する工程と、
−生体組織上に、同心ルーメン構成の内側カニューレの先端部を通じて混合状態の少なくとも２成分の薬物を投与する工程であって、この投与する工程は滴下又は散布によって実行される、工程。
【００２９】
本発明の一実施形態において、薬物の投与の方法は、散布による。このような実施形態において、成分のうちの１つは、気体、例えば空気である。
【００３０】
本発明の更なる態様において、本発明は、以下の工程を含む、患者の組織欠陥を治療する方法を提供する。
−本発明による装置を提供する工程と、
−患者に混合状態の少なくとも２種類の成分を含む薬物を投与する工程。
【００３１】
本発明の一実施形態において、欠陥は、腎臓欠陥、ろう孔、潰瘍、出血、硬膜の亀裂又はひびわれ、脳脊髄液漏れ、脊椎円板欠陥、線維輪の完全裂傷及び亀裂、線維輪の破裂、椎間板の亀裂若しくはひびわれ又は椎間板の高さの減少のような脊椎の疾患、障害又は症状、心臓血管疾患、心臓疾患、焼痂、乳腺切除後の漿液腫などの漿液腫、痔、肺切除によるなどの空気漏れ、悪性胸水、膀胱炎、及び尿管吻合又は腸吻合などの吻合からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、薬物は、封止剤である。
【００３３】
本発明の更に別の実施形態において、封止剤はフィブリン封止剤である。別の態様において、本発明は、同心ルーメン構成の内側カニューレの先端部を通じて混合状態の少なくとも２種類の成分を含む薬物を、表面上に投与する、本発明による装置の使用に関する。
【００３４】
本発明の一実施形態において、投与は滴下又は散布によって実行される。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、表面は、患者の身体部位の表面である。
【００３６】
本発明の更に別の実施形態において、薬物は、フィブリノーゲン成分及びトロンビン成分を伴うフィブリン封止剤である。
【００３７】
本発明の更なる実施形態において、薬物は、薬前駆体成分及び薬前駆体活性化成分を伴う薬である。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
図面を参照して本発明をより詳細に説明する。
【図１】投与すべき薬物の２成分のための貯蔵容器を伴う同心２重ルーメンカニューレを有し、手動操作可能な加圧機構を更に提供する、本発明による装置の実施形態。
【図２】装置の実施形態。
【図３】図２のＩＩＩ部位の更なる拡大図。
【図４】３成分薬物を投与する３重同心ルーメンを備えた同心ルーメンの構成の実施形態。
【図５】４成分薬物を投与する４重同心ルーメンを備えた同心ルーメンの構成の実施形態。
【図６】中実のスタイレットを備えた同心ルーメンの構成の実施形態。
【図７】ＩＶＤスペース内にフィブリン封止剤を注射した後の摘出され空になった円板の高さ回復。異なる穿刺直径（１．６〜３．５ｍｍ）において、測定を実施した。結果を、同一の実験における未処理の円板（１００％）の最大可能圧縮の百分率として呈示した。
【図８】等級１及び２の変性椎間板（Ｂ）をシミュレートした完全環状裂傷（Ａ）並びに環状亀裂を有する摘出された椎間板内に注射後のフィブリン封止剤の局在化。注射治療は、０．８１９２ｍｍの外径を有する針（２１Ｇ針）を使用して実施した。封止剤の局在化には矢印をつけた。
【図９】インビボ設定（Ａ）におけるフィブリン封止剤成分を注射したＩＶＤから得た代表的な切片内のフィブリンの免疫染色。対照（Ｂ）として、インビトロで調製された、染色されキャストされたフィブリン凝塊を使用した。図９Ｃは、実施された第２の調査におけるフィブリン封止剤成分を注射したＩＶＤから得た代表的な切片内のフィブリンの免疫染色。フィブリン染色には矢印をつけた。
【図１０】線維輪組織を０．８１９２ｍｍ、１．０６７ｍｍ、１．２７０ｍｍ、及び１．６５１ｍｍ（それぞれ２１Ｇ、１９Ｇ、１８Ｇ、及び１６Ｇ）の外径を有する針で穿刺したときの、穿刺が引き起こした環状切除（線維輪組織の切り取り）の百分率（Ａ）及び削り取られた組織の重量（Ｂ）。（Ｃ）は、穿刺手順後の椎間板の切片の代表的な写真。線維輪組織（annulus tissue）の破裂には矢印をつけた。
【図１１】０．６４１４ｍｍ／１．２７０ｍｍ（２３Ｇ／１８Ｇ）（内側／外側）及び０．８１９２ｍｍ／１．６５１ｍｍ（２１Ｇ／１６Ｇ）の外径寸法を有する同心針内で、異なる力で達成される流速。Ｎ＝ニュートン
【図１２】０．６４１４ｍｍ／１．２７０ｍｍ（２３Ｇ／１８Ｇ、Ａ）及び０．８１９２ｍｍ／１．６５１ｍｍ（２１Ｇ／１６Ｇ、Ｂ）の外径寸法を有する同心針内の針目詰まりを克服するために必要な最大力。目詰まり後に注射が再開されたときの最大値を記録した。
【図１３】外側シースの第２の端部が追加部品によって内側カニューレに封止的かつ固定的に結合している、装置の代替の実施形態。
【図１４】図１３のＩの部位を更に拡大した断面図。
【図１５】図１４のＩＩとして印された箇所における同心ルーメン構成の断面図の種々の実施形態。図Ａは、本発明による、内側ルーメンを囲む外側ルーメン。図Ｂは、２つの相対するルーメンを伴う外側カニューレを有する同心ルーメン構成。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明による２成分の薬物を投与する装置の第１の実施形態の多種多様な図を図１〜３に示す。
【００４０】
装置１０は、保持要素２２を備える接続要素２０に取り付けられた内側ルーメン１６及び外側シース又はカニューレ１８の双方を画定する内側カニューレ１４を備えた同心２重ルーメン構成１２を備えている。接続要素２０は、２つのポート２４、２６を備えており、第１のポート２４は、内側カニューレ１４の第１の又は内側のルーメン１６と流体連通しており、第２のポート２６は、内側カニューレ１４の周りに環状空隙として形成され、外側シース又はカニューレ１８によって半径方向に制限されている外側ルーメン２８と流体連通している。
【００４１】
２つのポート２４、２６は、例えば装置１０によって投与される（例えば、生体組織などの上に散布若しくは滴下され、又はその中に注射される）べき成分を貯蔵する貯蔵容器３０、３２に流体連通している。この実施形態において、貯蔵容器３０、３２は、中空シリンダ３４、３６及びそれらに関連づけられたプランジャ３８、４０を有する注射器として形成されている。双方の注射器を同時に手動操作するために、基本的には当該技術分野において既知（例えば、米国特許第Ｂ−６，２３４，９９４号を参照）のとおり、シリンダ３４、３６は、第１の結合要素４２によって結合しており、プランジャ３８、４０は第２の結合要素４４によって結合している。また、プランジャ３８、４０をシリンダ３４、３６内に加圧する自動的に又は手動で操作可能な加圧機構４６を使用することもできる。これらの加圧機構は、当該技術分野において一般に既知である（例えば、米国特許出願第Ａ−２００８／０１０３５６４号、同第Ａ−２００８／００６０９７０号、同第Ｂ−６，４６４，６６３号、及び同第Ｂ−６，５６５，５３９号を参照）。シリンダ３４、３６の出口は、接続要素２０の第１及び第２のポート２４、２６に直接取り付けることもでき、又は例えば、出口４８、５０とポート２４、２６との間に配置された流体制御装置５２、５４を用いることによって、間接的に取り付けることもできる。これら流体制御装置５２、５４は、第１の工程で流体制御装置に取り付けられた容器（図示せず）から注射器内に成分を吸い込む工程、並びに投与のために接続要素２０及び同心ルーメン構成１２を通じて注射器から成分を排出する工程に使用することができる。本発明による装置に使用できる流体制御装置の例は、欧州特許第Ｂ−０  ８１４  ８６６号及び米国特許第Ａ−６，１１３，５７１号に記載されている。
【００４２】
図２及び３により更に詳細に示されるように、接続要素２０の第２のポート２６は、例えば、２重ルーメン構成１２が中を通って延在し固定されている内部中空スペース５８に至る曲がり管５６のような接続経路によって保持要素２２と流体連通している。中空スペース５８は、外側環状ルーメン２８と流体連通している。
【００４３】
外側カニューレ又はシース１８は、内側カニューレ１４の先端部６２から間隔をあけた自由端６０で切頭されている。外側シース又はカニューレ１８は、その切頭された端部６０において、内側カニューレ１４の外面に固定的に取り付けられている。２つのカニューレのこの固定的な結合によって封止結合が形成されている。外側シース又はカニューレ１８の中に延在する内側カニューレの部位内で、内側カニューレ１４の壁部６４は少なくとも１つの穴部又は開口部６６を備えており、この開口部を介して内側ルーメン１６及び外側ルーメン２８が流体連通している。したがって、第２のポート２６を介して及び更にチューブ５６を通り、並びに中空スペース５８を通って及び更に外側ルーメン２８を通って流れる成分は、内側カニューレ１４の内側ルーメン１６を通って流れる他の成分と接触するので、少なくとも１つの穴部６６の下流では双方の成分が内側カニューレ１４を通って流れており、互いに混合され、混合物として先端部６２から排出される。
【００４４】
「混合される」という用語は、成分が一体となることを指す。混合によって、完全に、実質的に、又は部分的に均質な混合物を得ることができる。
【００４５】
３成分薬物を投与する装置１０’及び４成分薬物を投与する装置１０”の代替の実施形態を図４及び５に示す。装置１０’は、内側ルーメン１６を画定する内側カニューレ１４、中間環状ルーメン２８を画定する中間シース又はカニューレ１８、及び外側環状ルーメン７０を画定する外側シース又はカニューレ６８を有する３重ルーメン構成１２’を備えている。カニューレはその自由端６０、６１で封止的に結合されており、内側カニューレ１４内の少なくとも第１の開口部６６が内側ルーメン１６と中間の又は真ん中のルーメン２８との間に流体連通を提供する一方、少なくとも第２の開口部７２が中間ルーメン２８と外側ルーメン７０との間に流体連通を提供する。図４に示されるように、装置１０’の接続要素２０は、前述の３重ルーメン構成１２’のルーメンと流体連通する３つのポート２４、２６、及び７４を備えている。
【００４６】
図５において、装置１０”は、投与すべき薬物の４成分が中を通って適用される４つのポート２４、２６、７４、７６を有する接続要素２０を備えている。装置１０”は更に、図２〜４の３重ルーメン構成１２’及び２重ルーメン構成１２に類似した設計の４重ルーメン構成１２”を備え、次の内側カニューレ又はシース６８にある少なくとも１つの穴部８２を通って次の内側環状ルーメン７０と流体連通する更に外側の環状ルーメン８０を画定する更に外側のカニューレ又はシース７８を含んでいる。
【００４７】
成分のうちの一方をもう一方の成分によって活性化できる少なくとも２成分の薬物の適用を可能とする装置を設計した。例えば、人体の外面又は人体内の場所などの一定の場所に薬物を適用することができる。人体内の場所は、細胞及び／若しくは細胞外基質などの生体物質、液体並びに／又は気体で満たされた、閉じた区画であってもよい。このような実施形態では、投与は注射によって実行できる。
【００４８】
あるいは、人体内の場所は、体内の器官の表面であってもよい。このような実施形態では、投与は散布又は滴下によって実行できる。
【００４９】
装置は、少なくとも２成分の各々の別々の供給を可能とする、少なくとも２つの同心の針又はカニューレを備えている（図４及び５を参照）。本発明の一実施形態において、装置は２つの同心の針又はカニューレを備えている。外側のカニューレ又はシースは、内側のカニューレの先端部の近くで終端しており、外側カニューレはこの場所で内側カニューレと封止的かつ固定的に結合（例えば溶接又は接着によって）している。
【００５０】
外側シースの第２の端部が追加部品９０によって内側カニューレに封止的かつ固定的に結合している、装置１０”の代替の実施形態を図１３に示す。図１４は、図１３のＩの部位を更に拡大した断面図を示す。都合よくは、このような装置は、密閉された表面上への滴下による薬物の投与を可能とする小径の可撓性の同心構成を有している。このような装置の使用は、均質に混合された薬物を体内の遠隔部位又は狭い部位に投与するうえで有利であり、例えば脳脊髄液（ＣＳＦ）の漏れを低減し及び／又は最小限に抑えるための硬膜の閉鎖において腹腔鏡手術を行うときには特に有利である。
【００５１】
同心ルーメン構成は、押出し成形によって形成でき、多重ルーメンの外側カニューレを有することができる。図１５は、図１４のＩＩとして印された箇所における同心ルーメン構成の断面図の種々の実施形態を示す。図Ａは、本発明による、内側ルーメンを囲む外側ルーメンを示す。図Ｂは、２つの相対するルーメン９８を伴う外側カニューレを有する同心ルーメン構成を示す。
【００５２】
内側カニューレは、カニューレの封止点の近くに少なくとも１つの穴部６６を備えている。この又は内側カニューレにある各穴部は、外側ルーメンと内側ルーメンとの間に流体連通を提供する。成分は、内側及び外側ルーメンの中を別々に流れ、例えば組織又は領域などの選択された標的内に適用される直前に、内側カニューレ内で混合される。内側カニューレ内の穴部の下流で完全混合が行われる。
【００５３】
本発明の一実施形態において、流体の流速は、０．５、１、２．５、５、１０ｍＬ／分のように、約０．５〜約１０ｍＬ／分である。
【００５４】
内側カニューレの内径は、約０．００３５〜約２ｍｍの範囲であってよい。本発明の一実施形態において、内側カニューレの内径は、約０．４９５ｍｍである。都合よくは、内側針の外径と外側針の内径との間の距離が、例えば０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５ｍｍなどのように約０．０５ｍｍよりも大きい場合に、同心針内の適切な流れが得られる。本発明の一実施形態において、内側針の外径と外側針の内径との間の距離は、約０．２ｍｍである。本発明の別の実施形態において、内側針の外径と外側針の内径との間の距離は、約０．４９ｍｍである。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、装置は、造影剤、気体、又は細胞組成物などの第３の成分の、例えば注射による投与のための３重同心針を備えている。造影剤は、例えばＩｏｐａｍｉｒｏ（商標）のようなヨウ素系造影剤などの、種々の非毒性薬剤から選択できる。
【００５６】
装置は、混合されたときに安定しない薬物、又は適用時まで別個に保持する必要のある薬物を適用するために使用できる。
【００５７】
本発明によれば、２成分フィブリン封止剤、フィブリノーゲン及びトロンビンの椎間板内投与に際して、線維輪（ＡＦ）を通って髄核（ＮＰ）内に貫通する針は、与える損傷を可能な限り小さくするために可能な限り細い必要があることが判った。注射施術中に円板に与える損傷は、ＡＦの亀裂及び破裂並びに円板からのＮＰ物質の漏れにつながりかねない。本発明によれば、この装置設計によって、任意の所望の場所の標的組織に対する損傷を最小限に抑えることが可能となることが判った。
【００５８】
２つのカニューレの封止的かつ固定的な結合は、締まりばめ（圧入）締付け、接着、レーザー溶接、冷間成形、加熱成形などの様々な技術を使用して、又は当該技術分野において既知の封止を形成するその他任意の方法によって実行できる。
【００５９】
本発明の装置は、例えば腎切除術、外傷性の腎臓の再生及び瘻修復などの泌尿器科、糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、例えば止血栓として及び治癒の促進のための潰瘍、静脈瘤の閉鎖、拡張蛇行静脈の閉鎖、ろう孔内充填、円板の内部断裂、脊椎の疾患、障害又は症状の治療のため、硬膜の亀裂又はひびの封止（硬膜の閉鎖）及びＣＳＦの漏れの低減又は防止のためなどの神経外科、線維輪の完全裂傷及び亀裂の封止、線維輪の穿刺の封止、ＩＶＤの充填及び封止のため、ＩＶＤ高さ回復又は復元、心臓手術、焼痂を切除するため、漿液腫の治療のためなどの乳腺切除、痔核の閉塞、空気漏れの防止及び治療のためなどの肺切除、悪性胸水の寛解、膀胱炎の充填、及び尿管吻合術など、しかしこれらに限定されない任意の医療用途において、少なくとも２成分から作られる薬物を損傷した組織又は領域の中又は上に投与するために使用できる。別の例は、第１の成分として薬剤前駆体及び第２の成分として活性化剤の悪性組織内への投与である。
【００６０】
本発明の一実施形態において、装置は脊椎の疾患、障害又は症状の治療に使用される。
【００６１】
用語「脊椎疾患、障害又は症状」は、例えば椎間板及び／又は中枢神経系の疾患、障害又は症状を指す。
【００６２】
用語「椎間板疾患、障害又は症状」は、円板ヘルニア、円板亀裂、脊髄狭窄、黒色円板、椎間板性疼痛等のような椎間板変性及び／又は損傷を含む、複数の障害、疾患又は症状を指す。
【００６３】
しばしば、「椎間板疾患、障害又は症状」という用語は、「変性円板疾患（ＤＤＤ）」又は「円板内部断裂（ＩＤＤ）」という用語と同義に用いられる。
【００６４】
本発明の一実施形態において、円板の高さを復元又は増加するために、ＮＰ部位内にフィブリン封止剤が適用される。本発明の別の実施形態において、適用されるフィブリン封止剤は、天然髄核組織と同様に圧縮荷重に耐えることができる。ＡＦに存在する完全裂傷又は小さな亀裂によりＮＰ物質が漏れた結果、円板の高さが減少する場合がある。ＡＦ内の任意のひび、空隙又は開口部を塞ぐために、フィブリン封止剤を使用することができる。
【００６５】
円板の高さの減少は、ＡＦ内の裂傷若しくは亀裂の存在又は不在に拘らずに発生することがある。高さは、髄核の脱水及び謬原繊維の劣化に起因して減少することがある。
【００６６】
本発明の一実施形態において、装置は、椎間板内電熱治療後にＡＦ内の空隙を塞ぐフィブリン封止剤を投与するために用いられる（Ｄｅｒｂｙ及びＫｉｍ  ＢＪ．、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｄｉｓｃａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａ  ｓｈｏｒｔ  ｈｅａｔｉｎｇ  ｃａｔｈｅｔｅｒ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｉｎ  ｏｎ  ｄｉｓｃｏｇｅｎｉｃ  ｌｏｗ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ」、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅｈａｂｉｌ．２００５；８４：５６０〜５６１）。
【００６７】
本発明の更に別の実施形態において、装置は、ＮＰ内の空隙を塞ぐフィブリン封止剤を投与するために使用される。本発明のまた更に別の実施形態において、装置は、フィブリン封止剤を投与してＮＰの構造、物理的特性及び生体力学的機能をシミュレートするために使用される。
【００６８】
フィブリン封止剤は、ＮＰを除去せずに損傷した円板内に適用され得る。あるいは、フィブリン封止剤の投与前に、ＮＰの全て又は一部が摘出される。切除術は、細胞外マトリクスを崩壊させることにより酵素的に、機械的に、ニュークレオトーム（Nucleotome）プローブを用いることにより、及び／又は当該技術分野において既知である任意の他の方法により、実行できる。
【００６９】
軟骨組織を分解することができるタンパク質分解酵素としては、セリンプロテアーゼ、例えば、トリプシン、キモトリプシン、膵エラスターゼ、システインプロテアーゼ、例えばパパインキモパパイン、アスパラギン酸ペプチダーゼ、例えばペプシン、メタロペプチダーゼ、例えばコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、プロナーゼ、コンドロイチナーゼ、ヒアルロニダーゼ、及び／又は同じ若しくは同様の様式で板物質を分解する他の化学物質、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書で使用するとき、用語「中枢神経系の疾患、障害又は症状」とは、脳若しくは脊髄の正常な機能又は情報伝達を崩壊させる任意の疾患、障害、又は外傷を指す。制限なく、神経外科、外傷、虚血、低酸素症、神経変性疾患、代謝障害、感染疾患、椎間板の圧迫、腫瘍、自己免疫疾患及びＣＳＦ漏れによる、脳及び脊髄損傷に言及することができる。
【００７１】
薬物は、外科用封止剤であってもよい。生物学的封止剤（例えば、フィブリノーゲン及びトロンビンなどの凝固タンパク質並びに／又はその他の天然生成物から作られている）、アクリル酸、シアノアクリレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーなどの合成封止剤、並びに例えばゼラチン−レゾルシノール−ホルムアルデヒド（ＧＦＲ）接着剤などの生物学的材料及び合成材料の混合から作られた半合成封止剤を含むがこれらに限定されない、異なる種類の外科用封止剤を使用することができる。本発明の一実施形態において、薬物は国際特許出願第ＷＯ−Ａ−２００６／０８６５１０号に記載されているような合成封止剤である。本発明の別の実施形態において、薬物は、フィブリン封止剤である。
【００７２】
代表的な２成分の薬物には、フィブリノーゲン及びトロンビン、アルギン酸及びカルシウム、コンドロイチン硫酸塩及びヒアルロン酸などの酸、抗原及び補助剤、コロイド懸濁液を組成する２成分、リポソームの組成を可能とする２成分、一方が他方による活性化を必要とする２成分、一方の成分が他方の成分を活性化する２成分、任意の２種類の液体の混合が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態において、薬物中の２成分はフィブリノーゲン及びトロンビンである。このような実施形態において、２成分が混合されると、重合プロセスが活性化され、流れに対する抵抗が過剰になる前に封止剤の適用が遅滞なく有利に実行される。
【００７３】
本発明の一実施形態において、一方の成分は他方よりも粘稠度が高い。本発明の別の実施形態において、粘稠な成分が内側ルーメン内に移動する。内側ルーメン全体を通じて粘稠な成分の供給を促進するために、例えば外側カニューレの内径を犠牲にして、内側カニューレの内径を増加させることができる。本発明の更なる実施形態において、２成分の薬物は、ＢＡＣ及びトロンビンである。本発明の更に別の実施形態において、内側ルーメンを通ってＢＡＣ成分が供給され、外側ルーメンを通ってトロンビン成分が供給される。あるいは、外側ルーメンを通じてＢＡＣ成分を供給し、内側ルーメンを通じてトロンビン成分を供給することができる。
【００７４】
トロンビンの量を変えることで、重合に必要な時間が短縮又は延長される。典型的には、フィブリノーゲンの単位量当たりのトロンビンの濃度を上昇させることにより、より速いフィブリン組成が得られ、その結果凝塊の形成が早くなり過ぎ、針の目詰まりを招きかねない。他の脊椎針又は硬膜外針に比べて２成分が比較的短い距離を一緒に流れるので、装置に特有の設計がこの問題を最小限に抑える。一設定において、内側針内で部分的に固化した凝塊の形成を許容した場合（注射手技の約２分の遅延により）、凝塊は針から問題なく排出され、追加的な薬物の供給が可能であることが示された。本発明の同心針の目詰まりを取り除くのに必要な力は、合流した流れがより長い、同じゲージの他の針と比べて著しく低い。本発明の一実施形態において、使用されるトロンビンの濃度は約１０００ＩＵ／ｍＬである。本発明の別の実施形態において、使用されるトロンビンの濃度は約１００ＩＵ／ｍＬである。
【００７５】
本発明による同心ルーメン構成を備える装置は、少なくとも２成分の薬物の適用を可能とする。本発明の一実施形態において、第１の成分を第２の成分によって活性化できる２成分の薬物が適用される。２成分の薬物は、例えば体内などの一定の場所に適用できる。本発明による同心ルーメン構成は、国際特許出願第ＷＯ−Ａ−２００７／０５９８０１号に記載されたものからＹ混合モジュールを除いたものなどの、２種類以上の成分の適用のために設計された任意のアプリケータ装置に使用できる。
【００７６】
本発明の一実施形態において、同心ルーメン構成の内側針は０．８１９２ｍｍ（２１Ｇ）の外径を有し、外側針は１．６５１ｍｍ（１６Ｇ）の外径を有する。本発明の別の実施形態において、内側針は０．６４１４ｍｍ（２３Ｇ）の外径を有し、外側針は１．２７０ｍｍ（１８Ｇ）の外径を有する。本発明の更に別の実施形態において、内側針は０．６４１４ｍｍ（２３Ｇ）の外径を有し、外側針は１．６５１ｍｍ（１６Ｇ）の外径を有する。
【００７７】
同心針／ルーメン構成１２の長さは、約１０〜約７００ｍｍであることができる。本発明の一実施形態において、長さは約２０〜約５００ｍｍである。本発明の別の実施形態において、長さは３００ｍｍである。本発明の更に別の実施形態において、長さは１８０ｍｍである。本発明の更にまた別の実施形態において、長さは９０ｍｍである。外側針は、内側針の先端部から間隔をあけた部位で終端している。突出した内側針は、所望の場所内に貫通することができる。本発明の一実施形態において、内側針の突出によって、体内組織内への貫通が可能となる。本発明の別の実施形態において、装置は、椎間板内注射に使用され、内側針は外側針の後１２ｍｍで終端している。本発明の更に別の実施形態において、内側カニューレは、外側カニューレの後３〜５０ｍｍで終端している。
【００７８】
ポート２４の中心とポート２６の中心との間の距離は、アプリケータ装置９５の出口４８、５０間の距離に適することができる。本発明の一実施形態において、国際特許出願第ＷＯ−Ａ−２００７／０５９８０１号に記載されているアプリケータ装置が使用され、２つのポート２４、２６の中心間の距離は１８ｍｍである。
【００７９】
針／カニューレは、例えば生体適合性の材料などの任意の材料で形成されてもよい。本発明の一実施形態において、使用される材料は剛性であり、軟組織又は骨などの組織内に貫通することを可能とする。針は、組織内への薬物の浸透中に発生する可能性のある変形に耐えることができる。あるいは、針／カニューレは可撓性材料で作ることもできる。各種ステンレス鋼を含む金属、合金、塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエチレン（各種ＰＥ）、ポリウレタン（ＰＵ）、Ｕｌｔｅｍ（登録商標）（ポリエーテルイミド、ＰＥＩ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリプロピレン（ＰＰ）などのポリマー及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されないいくつかの材料を使用できる。
【００８０】
突出する内側針の外面を回転させることができる。内側針は、１つ以上の穴部を備えている。内側針内の穴部の下流で、成分の完全混合が行われる。最適なフィブリン封止剤の供給のために、穴部と突出する内側針の先端部との間の距離が均質な混合物の組成を可能にし、同時に、目詰まりが発生して流れに対する抵抗が過剰になる前に薬物が針から排出されることを可能にする。また、最適な結果を得るために、トロンビン濃度及び流速を変えることができる。本発明の一実施形態において、突出する内側針の先端部の端部から２０ｍｍのように、３〜５０ｍｍに位置する１つの穴部が備わっている。本発明の一実施形態において、装置は椎間板内注射に使用され、３４４，７３７Ｐａ（５０ＰＳＩ）のように、最大約６８９，４７４Ｐａ（１００ＰＳＩ）の圧力に耐える。
【００８１】
装置は、造影剤及び／又は細胞組成物を注射するための図４及び５に示されるような追加的なカニューレ又は針を収容することができる。
【００８２】
本発明による同心針構成を備える装置はまた、以下の部品のうちの１つ以上をも備えることができる。
１．端部にルアーロック（雌及び雄）を有する２つの接続管を出口４８、５０とポート２４、２６との間、又は流体制御装置５２、５４とポート２４、２６との間に取り付けることができる。接続管によって、操作者が組織内で針を動かすことなくアプリケータ装置を自由に動かすことができ、したがって潜在的な組織の損傷の危険を最小限に抑え、かつ／又は装置の使いやすさを最大限に引き出すことができる。
２．アプリケータ装置に緩やかな連続的な力を印加することを可能とする自動的又は手動の加圧機構。例えば図１の４６を参照。本発明の一実施形態において、加圧機構はネジを利用している。
３．損傷部位に加えられた圧力の監視を可能とする力又は圧力を測定するユニット。
４．同心ルーメン構成内に中実のスタイレットを追加できる（例えば図６）。このようなスタイレットを有することによって、アセンブリが体内を意図する場所に進むときに、内側針のルーメン内の皮膚及び皮下組織などの非標的組織の蓄積を防止でき、又は実質的に防止できる。その結果、投与手順の過程で意図する部位への非標的組織が侵入することによる感染の危険が低減される。都合よくは、スタイレットはまた、終端要素内の同心針構成を補強及び支持し、同心針の屈曲又は破壊を防止することができる。スタイレットは内側針のルーメン内に位置することができ、内側針構成全体を通って延伸することができる。スタイレットは、終端要素を通って内側針の第１の端部まで又は第１のポート２４の端部まで更に延伸することができる。図６では、同心針構成１２は、内側針のルーメン内に位置する中実のスタイレット８５を備えている。スタイレットは、各種ステンレス鋼を含む金属、合金、塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエチレン（各種ＰＥ）、ポリウレタン（ＰＵ）、Ｕｌｔｅｍ（登録商標）（ポリエーテルイミド、ＰＥＩ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリプロピレン（ＰＰ）などのポリマー及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない任意の物質で作ることができる。
【００８３】
「終端要素」という用語は、内部中空スペース５８内に位置する外側シース１８の第１の端部と内側ルーメン１６との間のＴ型継手を指す。
【００８４】
接続要素２０及びアプリケータ装置９５は、端部に雄及び雌のルアーロックを有する接続管などのアダプタ又はその他の当該技術分野において既知の類似のアダプタによって取り付けることができる。
【００８５】
接続管の長さは最大約６０ｃｍであることができる。接続管の内径は、約０．５〜約５ｍｍであることができる。接続管は、シリコン、塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（各種のＰＥ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）及びこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、アプリケータ装置と接続要素２０との間の可撓性の接続を可能とする任意の材料で形成され得る。
【００８６】
本発明の一実施形態において、接続管は少なくとも３４４，７３７Ｐａ（５０ＰＳＩ）の圧力に耐える。
【００８７】
加圧機構装置が存在する場合、この装置はアプリケータ装置に緩やかな連続的な力を印加することを可能とする。本発明の一実施形態において、加圧機構は、増加する圧力を放出することなく椎間板の背圧に対して連続した力を印加することを可能とする。
【００８８】
加圧機構は、異なる形状又は大きさで提供することができる。加圧機構は、アプリケータ装置の全部又は一部を収容することができる。前者の場合、加圧機構は目盛り付き注射器の可視化を可能とする。
【００８９】
加圧機構は、ステンレス鋼などの金属、合金、塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエチレン（各種ＰＥ）、ポリウレタン（ＰＵ）、Ｕｌｔｅｍ（登録商標）（ポリエーテルイミド、ＰＥＩ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）プラスチックなどのポリマー、及びこれらの組み合わせで作ることができる。
【００９０】
薬物を投与中に印加される圧力は、ロードセル及び／又はひずみゲージなどの力測定ユニットによって間接的に監視することができる。力測定ユニットは、任意の大きさ又は形状であることができる。本発明の一実施形態において、印加される圧力は、１０ｍｍの直径及び７ｍｍの高さを有する円筒形ロードセルによって間接的に監視されている。
【００９１】
圧力はまた、アナログ又はデジタル圧力計のような圧力センサー測定ユニットによって直接監視することもできる。圧力センサー測定ユニットは、例えば延長管によって流体の流動経路上、又は流体伝導路のその他任意の部品に定置できる。直接測定はまた、力情報を圧力測定データに変換する適切な圧力変換器要素を使用することによっても実行できる。圧力変換器要素は、流体の流動経路上に定置することができる。
【００９２】
力測定装置及び圧力センサーユニットは、７セグメントＬＣＤのコンピュータ用スクリーン及び当該技術分野において既知のその他任意の可視化ユニットのような、しかしこれらに限定されない視覚表示モニタを備えることができる。
【００９３】
力測定ユニット又は圧力測定ユニットは、加圧機構内に収容され得る。
【００９４】
装置の構成要素は、１人の患者用であってもよく、又は複数の患者による繰り返し用途のために滅菌することもできる。構成要素は、ガンマ線、蒸気滅菌、薬品蒸気、高電圧電子線照射などを含むがこれらに限定されない、当該技術分野において既知の異なる方法によって事前滅菌することができる。本発明の一実施形態において、装置の構成要素は、蒸気滅菌を用いて滅菌されている。
【００９５】
以上又は以下に引用する出願、特許、及び刊行物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。以下の例は例示であり、限定するものではない。
【実施例】
【００９６】
実施例１：同心針
１．２７０ｍｍ（１８Ｇ）、０．８１９２ｍｍ（２１Ｇ）、０．６４１４ｍｍ（２３Ｇ）（エチレンオキシドで滅菌した、日本、東京都の小林商事株式会社製の脊椎針「ｐｈｏｅｎｉｘ」）及び１．６５１ｍｍ（１６Ｇ）（Ｓｉｇｍａ社カタログ番号Ｚ１００８９７−１ＥＡ）の外径寸法を有する脊椎針を使用して、同心針を組み立てた。針の長さは９０ｍｍであった。
【００９７】
０．８１９２ｍｍ／１．６５１ｍｍ（２１Ｇ／１６Ｇ）及び０．６４１４ｍｍ／１．２７０ｍｍ（２３Ｇ／１８Ｇ）（内側／外側）の外径寸法を有する２つの同心針を組み立てた。内側針及び外側針を結合するために、プラスチック製のデルリンブッシュを使用した。ポリエチレン接着剤を使用して２つの針を封止した。突出する内側針の遠位先端部から２０ｍｍの距離をおいて、内側針に混合穴が位置しており、即ち、２成分は、針から放出されるまでの２０ｍｍの距離を一緒に流れる。これらの実験に使用した、組み立てられた同心ルーメン構成を図２及び３に示す。
【００９８】
実施例２：同心針を用いて適用される２成分のフィブリン封止剤
２成分のフィブリン封止剤中の１０００ＩＵ／ｍＬトロンビン（欧州特許第Ｂ−０  ３７８  ７９８号に記載されているものと同様）及びＢＡＣ（米国特許第Ｂ−６，１２１，２３２号及び国際特許出願第ＷＯ−Ａ−９８／３３５３３号に記載されているとおりに調製し、欧州特許第Ｂ−１，３９０，４８５号に記載されているとおりにプラスミン（プラスミノゲン）を除去し、トラネキサム酸は添加しなかった）を使用した。使用直前に、希釈緩衝液でトロンビン成分を１０倍希釈した（ＤＤＷ（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ社カタログ番号３１３０７）中の０．４ＭのＣａＣｌ２を生理食塩水中で１：１０に希釈して０．０４Ｍの最終濃度とした）。ＢＡＣ成分はそのまま使用した。下記の全ての実験において、トロンビン成分は外側針の中を通して投与し、ＢＡＣ成分は内側針の中を通して投与した。
【００９９】
実施例３：圧縮荷重後の円板の高さ回復に対する穿刺直径の影響
２成分のフィブリン封止剤、フィブリノーゲン及びトロンビンの椎間板内投与における同心針の有効性を観察した。フィブリン封止剤を椎間板内に注射する目的の１つは、円板の高さを復元し又は増加させることである。このような投与において、針は線維輪（ＡＦ）を通って髄核の部位まで導入される。注射手技の過程で加えられる穿刺直径は、ＡＦの亀裂及び破裂並びにその結果として起こる椎間板からのＮＰ物質の漏れのような、重大な円板の損傷を引き起こす可能性がある。円板は荷重を受けるので、どの穿刺直径が円板に重大な損傷を加えずに、圧縮荷重後の円板の高さ回復を可能とするかを評価する必要がある。したがって、圧縮荷重後にその最初の高さを維持する円板の能力に対する、穿刺直径の影響を観察するために、以下の実験を実行した。摘出したブタの腰椎（Ｌ１〜Ｌ５；Ｌａｈａｖ，Ｉｓｒａｅｌ）を筋組織から取り除き、腰椎体を電動骨のこぎりを使用して真ん中で切断して、摘出された椎間板を得た。その後、摘出した椎間板を、電気研磨機を用いて平坦化して、滑らかで平行な対称的上面及び下面を作製した。摘出した椎間板を引張圧縮試験機（ＬＦ  ｐｌｕｓ，ＬＬＯＹＤ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ，Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，ＵＫ）に定置し、５００Ｎで圧縮を測定した。次に、ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ社カタログ番号Ｃ−６８８５及びＨ−２１２６それぞれ０．５ｍＬ）中にコラゲナーゼ６ｍｇ／ｍＬ及びヒアルロニダーゼ２ｍｇ／ｍＬを含有する溶液の注射によりＮＰ組織を酵素学的に消化した。３０分後、１．６５１ｍｍ（１６Ｇ）の外径を有する針に結合した２つの注射器を摘出したＩＶＤの反対端に挿入し、約２ｍＬのＰＢＳをＩＶＤ内に注射した。２つの反対側の注射器間で円板の内容物を移すことによって、円板スペースを数回、空にし、充填し、次にＩＶＤ内容物を廃棄した。記述したとおりにＰＢＳを注射し、かつＩＶＤの内容物を空にすることを３回実行した。この手順を、約２ｍＬのＥＤＴＡ（１０ｍＭ；Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎ社カタログ番号３４５４９）を用いてもう１度繰り返した。
【０１００】
次に、１．６５１ｍｍの外径を有する針（１６Ｇ針）、又は異なる直径（１．６、２、２．５、及び３．５ｍｍ）の穴を得る異なるドリルを使用して各々の空になった円板を４回穿刺した。次に、各々の空になった円板の圧縮を５００Ｎで測定した。
【０１０１】
その後、Ｙ混合モジュールを除き国際特許出願第ＷＯ−Ａ−２００７／０５９８０１号に記載されているとおりにＯｍｒｉｘ社の注入装置を使用して、穿刺され空になった円板にフィブリン封止剤を注射した（上述のとおり、等量を同時に適用）。余剰の溶液が注射部位から溢れるまで、存在する穿刺の中を通して成分を注射した。再充填された椎間板を、凝塊が形成されるまで約３０分間、室温で温置した。温置期間後、充填された椎間板の圧縮測定を５００Ｎで行った。
【０１０２】
全ての測定を５回繰り返した。円板のばらつきを排除し、標準化を保証するために、各個別のＩＶＤについて、最大可能圧縮値（１００％とみなす）からの百分率として高さ回復を計算した。未処理の円板の５００Ｎ荷重下の圧縮値から空になった円板の５００Ｎ荷重下の圧縮値を差し引くことによって、最大値（下記の式の分母）を計算した。分子は再充填された円板の圧縮値を表す。
【０１０３】
以下の式に従って、フィブリン充填された円板の高さ回復能力を計算した。
【数１】
0005805542.tif 000002
【０１０４】
図７は、髄核スペースにフィブリン封止剤を注射した後の空になった円板の高さ回復能力を示す。異なる穿刺直径（１．６〜３．５ｍｍ）において測定を実施した。結果を、上述のとおり最大可能圧縮値（１００％）の百分率として示す。
【０１０５】
結果は、３ｍｍ及び３．５ｍｍの穿刺直径は、１．６〜２．５ｍｍの穿刺直径と比較して、圧縮荷重後の円板の高さの著しい減少となったことを示している。３ｍｍ及び３．５ｍｍの穿刺直径は、それらの初期の高さのそれぞれ５０％及び１２％を回復した。その一方、１．６〜２．５ｍｍの穿刺直径は、それらの最初の高さの約６０〜８０％を回復した（図７）。
【０１０６】
このことは、周囲の組織に加えられる損傷が最小限に抑えられるので、標的組織又は器官内への薬物の直接適用に１．６、２及び２．５ｍｍ（１６、１４及び１３Ｇ）の外径を有する針のような小径の針を使用する利点を示している。高圧を受ける器官に薬物を適用する場合、小径の針を使用することが非常に重要である。
【０１０７】
実施例４：０．８１９２ｍｍの外径を有する針（２１Ｇ針）を使用した摘出した椎間板内へのフィブリン封止剤の注射
上述のように、フィブリン封止剤を使用して、椎間板の高さを復元し又は増加させることができる。実験の目的は、０．８１９２ｍｍの外径を有する針（２１Ｇ針）による注射後、フィブリン封止剤がＮＰ領域内に浸透できるかを判定することであった。この目的のために、摘出されたブタの腰椎（Ｌ１〜Ｌ５）を筋組織から取り除き、腰椎体を電動骨のこぎりを使用して真ん中で切断して、摘出されたＩＶＤを得た。ＰＢＳ中２ｍｇ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含有する０．５ｍＬの消化液の注射によって摘出されたＩＶＤからそれらの髄核組織を空にした。３０分後、実施例３で指定したＰＢＳ及びＥＤＴＡでＩＶＤを洗浄した。その後、次のようにして空になった摘出されたＩＶＤの線維輪に瑕疵を加えた。１．６５１ｍｍの外径を有する針（１６Ｇ針）を使用して髄核組織に１．６ｍｍの穿刺直径の穴を開けた。次に、開けられた穴からメスを挿入して（「ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｄａｌｌａｓ  Ｄｉｓｃｏｇｒａｍ」命名システム（Ｓａｃｈｓら、「Ｄａｌｌａｓ  ｄｉｓｃｏｇｒａｍ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＴ／ｄｉｓｃｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｌｏｗ−ｂａｃｋ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｓｐｉｎｅ．１９８７；１２：２８７〜２９４）に従って特徴付けられた）等級１及び２変性円板をシミュレートした完全環状裂傷及び環状亀裂を得た。この工程の後、メスを取り去り、２ｍｍ金属製ネジを穴の中に挿入した。次に、０．８１９２ｍｍの外径を有する針（２１Ｇ針）を使用して、インジゴカルミン色素（トロンビン１００ＩＵ中０．１５ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ社カタログ番号１３１１６−４）を含有するフィブリン封止剤（上述のものと同様）を空になった摘出された椎間板内の髄核スペースに注射した。余剰の溶液が注射部位から溢れるまで、異なる場所に封止剤を注射した。図８は、等級１及び２の変性円板（Ｂ）をシミュレートした完全環状裂傷（Ａ）並びに環状亀裂を有する円板内に注射手順後のフィブリン封止剤の局在化を示す。封止剤の局在化には矢印をつけた。
【０１０８】
結果は、フィブリン封止剤は注射手順後にＮＰ領域内に浸透でき、環状亀裂及び裂傷を塞ぐことができることを明らかに示している。
【０１０９】
実施例５：同心針構成を使用したインビボ設定における椎間板内へのフィブリン封止剤の注射
インビボ設定において椎間板スペース内にフィブリン封止剤を注射する同心針構成の能力を調査するために、以下の実験を行った。また、注射手順中の同心針構成の使いやすさ及び機能をも評価した。
【０１１０】
この目的のために、本発明の同心針構成を使用して、ブタの椎間板内にフィブリン封止剤を注射した。対照として、０．８１９２の外径を有する標準２１Ｇ脊椎針でＰＢＳのインビボ注射を使用した。フィブリン封止剤及びＰＢＳを注射するために使用した注入装置について下記に説明する。
【０１１１】
フィブリン封止剤の注射に使用した注入装置図１に示されるように、Ｏｍｒｉｘ社のアプリケータ装置を（Ｙ混合モジュールを除いて国際特許出願第ＷＯ−Ａ−２００７／０５９８０１号に記載されているように）接続要素２０及び同心ルーメン構成１２に接続した。端部にルアーロックを有する２つの可撓性接続管を用いて接続した。アプリケータ装置を、注入装置のプランジャ（図１の３８、４０）に緩やかな連続した力を印加することを可能とするネジを収容する加圧機構の外殻の中に入れた。注射手順中に印加した圧力を監視するために、装置はロードセル圧力変換器（Ｂｕｒｓｔｅｒ社の９２０１−ｖ００１）を含んでいた。視覚表示のために、変換器を可撓性のコードを介してコンピュータシステムに接続した。
【０１１２】
同心針構成は、Ｔｅｇｒａ  Ｍｅｄｉｃａｌ社によって、１．６５１ｍｍの外径及び１．３５８９ｍｍの内径を有する薄い壁部の外側針（１６Ｇ針）、並びに０．８１９２ｍｍの外径及び０．５１４ｍｍの内径を有する内側針（２１Ｇ針）で特別に製作された。外側針を、その端部において内側針に結合し、レーザー溶接した。内側針は外側針よりも更に２０ｍｍ延伸し、内側針にある開口部（０．２×１．５ｍｍ）は内側針の先端部の端部の手前２５ｍｍに位置している。これは、２種類の成分が、突出した内側針から排出される手前２５ｍｍの距離で一緒に流れることを意味している。
【０１１３】
接続要素２０及び同心ルーメン構成１２を除く同一の注入装置でＰＢＳを注射した。その代わりに、標準の０．８１９２ｍｍ（２１Ｇ）脊椎針（エチレンオキシドで滅菌した、日本、東京都の小林商事株式会社製の「ｐｈｏｅｎｉｘ」脊椎針）を使用した。３方ストップコックを使用して、１つの延長接続管に２つのシリンダの出口を接続した。
【０１１４】
フィブリン封止剤
これらの実験には、ＯＭＲＩＸ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＴＤ社製のフィブリン接着剤、Ｅｖｉｃｅｌ（商標）を使用した。使用直前に、トロンビン希釈緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、２％のマニトール、６ｍｇ／ｍＬの人血清アルブミン及び４０ｍＭのＣａＣｌ２）を使用してトロンビン成分を１０倍（約１００ＩＵ／ｍＬに）希釈した。ＢＡＣ成分はそのまま使用した。
【０１１５】
注射手順の前に、２成分を３７℃で１５分間解凍し、室温で３０分間、ローラー上に定置した。
【０１１６】
注射手順の前に、造影剤（イオパミロ３７０；Ｂｒａｃｃｏ  ｓ．ｐ．ａ）を３０％の濃度でトロンビン成分中に添加した（混合フィブリン接着剤中では１５％の最終濃度）。
【０１１７】
生理食塩水
注射前に、１５％イオパミロを生理食塩水に加えた。
【０１１８】
実験動物
５１ｋｇ及び５３ｋｇの体重の２頭の交雑育種の雌の家畜ブタ（サススクロファ）を使用した。動物は、公認の施設で現行の倫理規定に従って取り扱われ、飼育されていた。動物は、手術前に身体検査を受けた。体重、体温、心拍数及び呼吸数を測定した。
【０１１９】
手術中、管理された呼吸補助及び輸液補助により、動物を継続的に観察した。
【０１２０】
麻酔レジメン
ケタミン（１５〜２５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（２ｍｇ／ｋｇ）及びジアゼパム（０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内混合液（intramuscular mixture）を用いて麻酔を誘導した。気管内挿管が可能となる十分な程度の麻酔が得られるまで、この混合液を投与した。次に、気管内挿入管を獣医麻酔器に取り付けた。残りの準備及び外科手術の間、１１〜１５ｍＬ／ｋｇ／分の酸素流量を伴う１〜３％イソフルランの半閉鎖循環式吸入によって麻酔を維持した。
【０１２１】
輸液療法
静脈内アクセスを確保し、手術の期間を通じて、約１０〜１１ｍＬ／ｋｇ／時の流量で乳酸化リンガー溶液を投与した。手術中、ＥＣＧ、脈拍、及び血圧を監視した。
【０１２２】
外科手術
外科用剃刀を備えた動物用電気バリカンで、脊椎部位の脱毛を行った。刈り取った毛及びくずを取り除くために、この部位に掃除機をかけた。動物の全身をドレープで覆った。上述のとおりに、麻酔下で外科手術を実施した。動物をその腹側を下にして横たえ、下記に詳述するように、フィブリン封止剤又は生理食塩水を含有する造影剤をＩＶＤスペース内に注射した。蛍光写真（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＯＥＣ９９００）を視覚誘導として使用して、ＩＶＤ空洞の場所を探し当て、注射物質の場所及び分布を視認した。
【０１２３】
注射手順
生理食塩水及びフィブリン封止剤の双方を、以下のとおりに各ブタに注射した。
１．２１Ｇ脊椎針をブタのＩＶＤ（Ｌ４〜Ｌ５）の付近に位置づけ、次に、上述のように、注入装置の接続管に取り付けた。次に、針を円板の髄核領域内に挿入し、造影剤を含有する生理食塩水をその中に注射した。圧力モニタが３４４，７３７Ｐａ（５０ＰＳＩ）を示したときに注射を停止した。
２．接続要素２０に接続された同心針構成をＩＶＤ（Ｌ２〜Ｌ３）の付近に位置づけた。次の工程で、針構成を上述のように注入装置の２つの接続管に取り付けた。２つの接続管を接続要素に取り付ける前に、それらの先端部までフィブリン接着剤成分を充填した。蛍光写真で内側針の先端部から造影剤が出るのが見られるまで、非常に少量の（針の先端部に存在する）２成分を注射した。次に、同心針を、円板の線維輪を通じて髄各領域の中まで挿入し、造影剤を含有するフィブリン封止剤を、圧力が３４４，７３７Ｐａ（５０ＰＳＩ）に達するまで注射した。
【０１２４】
同様の方法で生理食塩水及びフィブリン封止剤を第２のブタに注射したが、但し今回は、Ｌ２〜Ｌ３のＩＶＤには生理食塩水を注射し、Ｌ４〜Ｌ５のＩＶＤにはフィブリン封止剤を注射した。どちらのブタも、Ｌ１〜Ｌ２は処置を受けていない。
【０１２５】
手術後、安楽死まで、何らかの痛みの兆候又は異常な挙動を評価するために、動物を観察した。体重、挙動及び注射部位における局所的兆候について、これらを毎週検査した。手術後の動物の歩行能力に特に注意を払い、跛行の症状を観察した。
【０１２６】
動物は、ペントバルビタールナトリウム（０．３ｍＬ／ｋｇ）のＩＶ注射により、手術の２８日後に安楽死させた。背中（spine back）（胸部から仙骨まで）を周囲組織（筋組織）、骨盤及び大腿骨と共に取り出した。分析まで、脊椎及び周囲組織を冷凍機付きの容器内に定置した。
【０１２７】
円板摘出手順
約４時間後、電気のこぎりを使用して、双方の脊椎のＩＶＤ（Ｌ１〜Ｌ２、Ｌ２〜Ｌ３、Ｌ４〜Ｌ５）を真ん中で切断して摘出されたＩＶＤを得、１２０ｍＬの新鮮なホルマリンを収容する封止されたプラスチックチューブの中に４日間、室温で定置した。仙骨に対する腰椎の場所に従って、腰椎に番号をつけた。
【０１２８】
定着及び切片の作製
摘出されたＩＶＤを１０％ホルマリン溶液中に少なくとも４日間定置した。次の工程で、ＩＶＤをホルマリン溶液から脱灰溶液（Ｃａｌｃｉ−ｃｌｅａｒ；ｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ｒａｐｉｄ；カタログ番号ＨＳ  １０５）中に３〜４日間、移した。次に、７０％から１００％まで４段階で濃度を上昇させたエタノール中で静かに攪拌することによってＩＶＤを脱水した。その後、ＩＶＤを室温（２０〜２５℃）で３０分間、Ｈｉｓｔｏｃｌｅａｒ（Ｇａｄｏｔ社カタログ番号５９８９−２７−５）中で洗浄し、次に５６〜６０℃で１時間、パラフィン中に埋め込んだ。ミクロトームを使用してＮＰ領域から６μＭの切片を切り取り、この切片を７０％エタノール中ですすぎ、４０℃の水浴に最大１０分間定置し、スライドガラス上に乗せた。スライドを、３７℃で１時間放置して乾燥させた。
【０１２９】
免疫染色
免疫染色法によって、椎間板スペース内のフィブリンの存在を判定した。スライドを室温で５分間、ＰＢＳ中で静かに攪拌しながら温置した。この手順を４回繰り返した。次に、スライドをＩＦ緩衝液（ＰＢＳ中に５ｍＬ、５％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び１ｇ、２％のＢＳＡ）中に室温で３０分間温置し、ＰＢＳで５分間洗浄した。次の工程で、ヤギ抗フィブリノーゲン（Ｓｉｇｍａ社カタログ番号Ｆ８５１２、ＩＦ緩衝液中で１：１００に希釈）を用いてスライドを約７５分間温置し、ＰＢＳで５分間、４回洗浄した。スライドを２級抗ヤギ抗体（Ｓｉｇｍａ社カタログ番号Ａ７６５０、ＩＦ緩衝液中で１：２０００に希釈）を用いて３０分間温置し、ＰＢＳで５分間、４回洗浄した。抗体バインディングを可視化するために、「Ｓｉｇｍａ  Ｆａｓｔ  Ｒｅｄ」キット（カタログ番号Ｎ３０２０）を使用して切片を現像した。キットは、製造者の使用説明書に従って使用した。インビトロで予備成形された、染色されキャストされたフィブリン凝塊が参照の役割を果たした。希釈されたトロンビン成分（トロンビン希釈緩衝液で１：１０に希釈）及びＢＡＣ成分の等量（合計で０．５ｍＬ）を混合することによって、キャストされたフィブリン凝塊を予備成形した。凝塊を約３０分間放置して重合させた。
【０１３０】
ヘマトキシリン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色
細胞核及び細胞質を染色するＨ＆Ｅ染色法によって、注射された髄核領域の損傷を判定した。スライドをヘマトキシリン溶液（Ｓｉｇｍａ社カタログ番号ＭＨＳ３２）中に１０分間沈め、水道水で１０分間洗浄した。次に、スライドをエオシン溶液（Ｓｉｇｍａ社カタログ番号Ｅ４３８２）中に３０秒間定置し、水道水で洗浄した。次の工程で、濃度を上昇させたエタノール（７０％〜１００％）中に液浸することによってスライドを脱水した。その後、Ｈｉｓｔｏｃｌｅａｒでスライドを洗浄し、顕微鏡下で分析した。
【０１３１】
アルシアンブルー染色
アルシアンブルー溶液（１００ｍＬの３％酢酸中に溶解した１ｇのアルシアンブルー、Ｆｌｕｋａ社カタログ番号４５７３１）でスライドを３分間被覆した。次に、アルシアンブルー溶液を除去し、紙タオルを使用して残存物を丁寧に吸収した。その後、変色のために、スライドを５％酢酸で１０分間洗浄し、その後脱塩水で５分間洗浄した。
【０１３２】
本発明による同心ルーメン針構成を備えた注入装置を使用した椎間板内注射は、一切の合併症を伴わずに実行されたことが、外科医によって報告された。外科医は更に、同心針は、ＰＢＳ注射に使用された針（０．８１９２の外径を有する針）と比較して、曲げに対する耐性が増したと報告した。
【０１３３】
手術の１日後、どちらのブタもそれらの檻の中で立ち上がり自由に動き回ることができた。手術の有害作用は観察されず、鎮痛剤を必要とはしなかった。Ｈ＆Ｅ染色法によって判定されたように（データは図示せず）、同心針構成によって、又は０．８１９２ｍｍ（２１Ｇ）脊椎針（０．８１９２の外径を有する）によって注射されたブタの髄核領域に病理所見は観察されなかった。
【０１３４】
動物は、実験期間を通じて体重が増加した。２８日目には、動物の体重は６５及び６１．５であった（これらの体重は１０．５〜１２ｋｇ増加した）。
【０１３５】
図９Ａは、フィブリン封止剤成分を注射したＩＶＤから得た代表的な切片内のフィブリンの免疫染色を示している。フィブリン染色を実証するために使用した免疫染色されキャストされたフィブリン凝塊を図９Ｂに示す。陽性のフィブリン染色に矢印をつけた。
【０１３６】
染色した切片にフィブリンが存在することが明らかであり、本発明による同心針構成を備えたアプリケータ装置の使用を、インビボ設定においてＮＰ領域内に挿入し、椎間板スペース内にフィブリンを注射するために有効に使用できることを示している。
【０１３７】
これらの結果は、上述のように同心ルーメン構成を備えた注入装置を用いて、１５頭の動物の椎間板スペースにフィブリンを注射した別のセットの実験で確認された。実験は、上記に詳述したのと同一の方法に以下の変更を加えて実行された。造影剤として３０％の最終濃度のＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、カタログ番号ＮＤＣ  ０４０７−１４１３−５１）を使用し、溶液（フィブリン成分又は生理食塩水）を、４１３，６８５Ｐａ（６０ＰＳＩ）の圧力に達するまで注射し、注射手順の３日後に動物を安楽死させた。
【０１３８】
円板を抽出し、摘出されたＩＶＤを得、ＮＰ領域から６μＭの切片を切り取り、上記に詳述した手順に従ってスライドガラス上に乗せた。次の工程で、免疫染色法によって、椎間板内のフィブリンの存在を確認した（上述の手順を参照）。免疫染色の前に、上述のとおりアルシアンブルー溶液でスライドを対比染色した。
【０１３９】
図９Ｃは、実施された第２の調査におけるフィブリン封止剤成分を注射したＩＶＤから得た代表的な切片内のフィブリンの免疫染色を示している。フィブリン染色に矢印をつけた。
【０１４０】
得られた結果は、前回の結果と一致している。椎間板スペース内にフィブリンが存在し、したがって椎間板内への薬物の注射に同心針構成が好適であることが分かった。
【０１４１】
実施例６：異なる針ゲージによって線維輪組織に加えられた損傷の評価
実施例３は、注射手順中にできた穿刺直径が圧縮荷重後の高さ復元能力に影響することを示した。
【０１４２】
周辺組織に対する注射の影響を更に評価するために、線維輪組織の損傷（環状切除）の程度に対する針ゲージの影響を評価した。この目的のために、摘出されたブタの腰椎を筋組織から取り除き、線維輪組織を異なるゲージの針で穿刺した（針の鈍化を防止するために各針について約５回の穿刺）。各穿刺後、針の中に金属棒を挿入し、針内に溜まった線維輪物質（annulus material）を収集し、その重量を測定した。穿刺毎に削り取られた線維輪組織を計算できるように、削り取られた線維輪組織の合計重量を穿刺回数で除した。
【０１４３】
線維輪組織の切り取り（環状切除）をもたらした穿刺の百分率及び各ゲージ寸法についての穿刺毎の削り取られた組織の重量を図１０Ａ及びＢにそれぞれ示す。結果は、３〜４の独立した実験の平均値±Ｓ．Ｄ．を示している。
【０１４４】
結果は、穿刺の結果として起こる組織の切り取りは、針の直径に比例し、即ちより小さな直径の針ではより少ない組織が切り取られることを示している。
【０１４５】
穿刺手順後のＩＶＤ切片を観察すると（図１０Ｃ）、より大きなゲージの針（より小さな直径の針）による穿刺がより小さいゲージの針（より大きな直径の針）と比較して線維輪構造に対してより小さな損傷を加えることが明白である。線維輪組織内の破裂に矢印をつけた。
【０１４６】
これらの結果は、より大きな針ゲージを使用することによって、注射手順の結果として起こる組織の損傷の程度が軽減されることを示している。
【０１４７】
実施例７：流量に対する同心針の抵抗
本実施例は、同心針の流量特性を調査するために実施した。この目的のために、Ｏｍｒｉｘ社の注入装置（Ｙ混合モジュールを除いて国際特許出願第ＷＯ−Ａ−２００７／０５９８０１号に記載されたとおり）にフィブリン封止剤（上述のものと同様）を充填した。各成分２ｍＬを別個の注射器内に適用した。その後、同心針（外径０．８１９２ｍｍ／１．６５１ｍｍ（２１Ｇ／１６Ｇ）又は０．６４１４ｍｍ／１．２７０ｍｍ（２３Ｇ／１８Ｇ）（内側／外側））を装置に接続し、流量に対する同心針の抵抗を測定した。要求された流速（０．５〜５ｍＬ／分）を引張圧縮試験機に供給し、各流速を達成するために必要であった最大力を同心針の種類毎に記録した（図１１）。装置に印加された力によってプランジャが動き、その結果注射器から封止剤が排出された。結果は、３つの独立した実験の平均値±Ｓ．Ｄ．を表している。
【０１４８】
０．６４１４ｍｍ／１．２７０ｍｍ（２３Ｇ／１８Ｇ）の外径を有する同心針が、０．８１９２ｍｍ／１．６５１ｍｍ（２１Ｇ／１６Ｇ）の針と比較して流量に対するより高い抵抗を有することが明白である。
【０１４９】
更に、同等の流速を達成するためには、０．８１９２ｍｍ／１．６５１ｍｍ（２１Ｇ／１６Ｇ）の同心針と比較して、０．６４１４ｍｍ／１．２７０ｍｍ（２３Ｇ／１８Ｇ）の同心針ではより大きな力を必要としたことが明らかである。例えば、５ｍＬ／分の流量を所望の場合、０．６４１４ｍｍ／１．２７０ｍｍ（２３Ｇ／１８Ｇ）及び０．８１９２ｍｍ／１．６５１ｍｍ（２１Ｇ／１６Ｇ）の針では、それぞれ２０及び１１Ｎの力が必要である。
【０１５０】
実施例８：針の目詰まりを取り除くのに必要な力
２成分を一緒に混合するとき、重合プロセスが活性化され、装置の目詰まりが発生する場合がある。したがって、同心針の目詰まりを取り除くのに必要な力を調査するために、以下の実施例を実施した。
【０１５１】
Ｙ混合モジュールを除いて国際特許出願第ＷＯ−Ａ−２００７／０５９８０１号に記載されたようなＯｍｒｉｘ社の注入装置にフィブリン封止剤（上述のものと同様）を充填した。各成分２ｍＬを別個の注射器内に適用した。その後、０．８１９２ｍｍ／１．６５１ｍｍ（２１Ｇ／１６Ｇ）又は０．６４１４ｍｍ／１．２７０ｍｍ（２３Ｇ／１８Ｇ）の同心針を装置に接続した。余剰の溶液が針から溢れ、針が満たされていることを示すまで注射器から封止剤を排出した。
【０１５２】
注射を２分間停止し、流れが再開するまでプランジャに力を印加した。ＬＦ  ｐｌｕｓ（ＬＬＯＹＤ）測定器を使用して力を測定した。図１２は、０．６４１４ｍｍ／１．２７０ｍｍ（２３Ｇ／１８Ｇ、Ａ）及び０．８１９２ｍｍ／１．６５１ｍｍ（２１Ｇ／１６Ｇ、Ｂ）の同心針内の針目詰まりを克服するために必要な最大力を示している。結果は、針毎の１５回の測定値の平均値±Ｓ．Ｄ．を表している。
【０１５３】
結果は、０．６４１４ｍｍ／１．２７０ｍｍ（２３Ｇ／１８Ｇ）の針の目詰まりを取り除くのに必要な力が、０．８１９２ｍｍ／１．６５１ｍｍ（２１Ｇ／１６Ｇ）の針よりも著しく大きい（それぞれ１５Ｎ対６Ｎ）ことを実証している。分散測定の上限は、０．６４１４ｍｍ／１．２７０ｍｍ（２３Ｇ／１８Ｇ）及び０．８１９２ｍｍ／１．６５１ｍｍ（２１Ｇ／１６Ｇ）の同心針についてそれぞれ約３５及び９．５Ｎであった。
【０１５４】
これらの結果は、相応の力を印加すると、内側針内に部分的に固化した凝塊を針から問題なく排出することができることを示している。
【０１５５】
本発明は特定の実施例に関して図示して説明されたが、本発明がそれらの実施例に限定されることを意図するものではない。特許請求の範囲によって定義される本発明の真の範囲から逸脱することなく変更及び修正がなされ得ることが、当業者には理解されよう。したがって、添付の「特許請求の範囲」及びその等価物の範疇に含まれるような全ての変更及び修正が、本発明に含まれることが意図されている。
【０１５６】
〔実施の態様〕
（１）  少なくとも２成分の薬物を投与する装置であって、
−（ｉ）第１の端部に入口開口部を伴うルーメン（１６）及びその第１の端部と反対の第２の端部（６２）に出口開口部を伴う先端部を有する内側カニューレ（１４）、並びに（ｉｉ）前記内側カニューレのそれぞれ第１及び第２の端部に面する互いに反対の第１及び第２の端部を有し、前記内側カニューレの前記第１の端部と第２の端部との間の軸方向長さに沿って前記内側カニューレを囲む外側シース（１８）を含む、同心ルーメン構成（１２）を備え、
−前記外側シースがその第２の端部（６０）において前記内側カニューレに封止的かつ固定的に結合され、前記内側カニューレの周りの外側ルーメン（２８）を画定し、
−前記内側カニューレが、前記内側カニューレの周りの前記外側ルーメン（２８）と前記内側カニューレの前記ルーメン（１６）との間に流体連通を提供する少なくとも１つの開口部（６６）を備えた、装置。
（２）  前記薬物の前記成分を貯蔵する少なくとも第１の貯蔵容器（３２）及び第２の貯蔵容器（３０）を更に備え、前記容器が前記同心ルーメン構成（１２）と接続でき、前記第１の容器が前記内側カニューレの前記ルーメン（１６）と流体連通し、前記第２の容器が前記内側カニューレ（１４）の周りの前記外側ルーメン（２８）と流体連通する、実施態様１に記載の装置。
（３）  前記容器（３０、３２）と前記同心ルーメン構成（１２）との間に流体連通を提供する接続要素（２０）を更に備える、実施態様１又は２に記載の装置。
（４）  前記接続要素（２０）が、前記第１の容器（３２）に接続する第１のポート（２４）及び前記第２の容器（３０）に接続する第２のポート（２６）を備え、前記第１のポートが前記内側カニューレの前記入口開口部と流体連通し、前記第２のポートが前記外側シースの前記第１の端部で前記外側ルーメンと流体連通している、実施態様３に記載の装置。
（５）  前記接続要素（２０）が、前記同心ルーメン構成の前記内側カニューレ及び外側シースを保持する保持要素（２２）を更に備え、前記保持要素が、前記同心ルーメン構成が中を通って延伸する内部中空スペース（５８）を備え、前記外側シースの前記第１の端部が前記中空スペース内に位置し、前記内側カニューレが前記終端要素の中を通って更に延伸し、前記第２のポート（２６）に始まって前記終端要素の前記内部中空スペース内で終端する接続経路（５６）が備わった、実施態様４に記載の装置。
（６）  前記内側カニューレの前記少なくとも１つの開口部（６６）が、前記外側シースの前記第２の端部（６０）に隣接して配置される、実施態様１〜５のいずれかに記載の装置。
（７）  前記同心ルーメン構成が、軸方向長さに沿って前記外側シース（１８）を囲み、前記外側シースの前記第１及び第２の端部にそれぞれ面する第１及び第２の端部を備えた少なくとも１つの更なるシース（６８）を更に備え、前記更なるシースが、その第２の端部に隣接した前記外側シース（１８）に封止的に結合し（６１）、前記外側シースの周りに更なるルーメン（７０）を画定し、前記外側シースが、前記外側シース（１８）の周りの前記更なる外側ルーメン（７０）と前記内側カニューレの周りの前記外側シース内の前記ルーメン（２８）との間に流体連通を提供する少なくとも第２の開口部（７２）を備え、前記薬物の更なる成分を貯蔵し、前記同心ルーメン構成の前記少なくとも１つの更なるシースの前記第１の端部に接続できる少なくとも１つの更なる貯蔵容器が備わっている、実施態様１〜６のいずれかに記載の装置。
（８）  前記成分を前記容器（３０、３２）から前記同心ルーメン構成（１２）へ、かつ更にその中を通って前記内側カニューレの前記第２の端部（６２）の前記先端部から外へ加圧する加圧機構（４６）を更に備える、実施態様１〜７のいずれかに記載の装置。
（９）  前記少なくとも１つの成分が、前記薬物の前記少なくとも第２の成分によって活性化される、実施態様１〜８のいずれかに記載の装置。
（１０）  前記少なくとも１つの成分がフィブリノーゲンを含み、前記少なくとも第２の成分がトロンビンを含む、実施態様１〜８のいずれかに記載の装置。
【０１５７】
（１１）  前記投与が注射によって実行される、実施態様１〜１０のいずれかに記載の装置。
（１２）  前記投与が散布又は滴下によって実行される、実施態様１〜１０のいずれかに記載の装置。
（１３）  必要としている患者に少なくとも２種類の成分を含む薬物を投与する方法であって、
−実施態様１〜１０のいずれかに記載の装置を提供する工程と、
−前記同心ルーメン構成の前記内側カニューレの前記先端部を生体組織内に貫通させる工程と、
−前記同心ルーメン構成の前記内側カニューレの前記先端部を通じて混合状態の前記少なくとも２成分の薬物を投与する工程とを含む、方法。
（１４）  前記薬物が、フィブリノーゲン成分及びトロンビン成分を伴うフィブリン封止剤である、実施態様１３に記載の方法。
（１５）  前記薬物が、薬前駆体成分及び薬前駆体活性化成分を伴う薬である、実施態様１３に記載の方法。
（１６）  少なくとも２種類の成分を含む薬物を必要としている患者に投与する方法であって、
−実施態様１〜１０のいずれかに記載の装置を提供する工程と、
−生体組織上に、前記同心ルーメン構成の前記内側カニューレの前記先端部を通じて混合状態の前記少なくとも２成分の薬物を投与する工程であって、前記投与する工程が滴下又は散布によって実行される、前記投与する工程とを含む、方法。
（１７）  患者の組織欠陥を治療する方法であって、
−実施態様１〜１０のいずれかに記載の装置を提供する工程と、
−前記患者に混合状態の少なくとも２種類の成分を含む薬物を投与する工程とを含む、方法。
（１８）  前記欠陥が、腎臓欠陥、ろう孔、潰瘍、出血、硬膜の亀裂又はひびわれ、脳脊髄液漏れ、脊椎円板欠陥、線維輪の完全裂傷及び亀裂、線維輪の破裂、椎間板の亀裂若しくはひびわれ又は椎間板の高さの減少のような脊椎の疾患、障害又は症状、心臓血管疾患、心臓疾患、焼痂、乳腺切除後の漿液腫などの漿液腫、痔、肺切除によるなどの空気漏れ、悪性胸水、膀胱炎、及び尿管吻合又は腸吻合などの吻合からなる群から選択される、実施態様１７に記載の方法。
（１９）  前記薬物が封止剤である、実施態様１７又は１８に記載の方法。
（２０）  前記封止剤がフィブリン封止剤である、実施態様１９に記載の方法。
【０１５８】
（２１）  前記同心ルーメン構成の前記内側カニューレの前記先端部を通じて混合状態の少なくとも２種類の成分を含む薬物を、表面上に投与する、実施態様１〜１０のいずれかに記載の装置の使用。
（２２）  前記投与が、滴下又は散布によって実行される、実施態様２１に記載の使用。
（２３）  前記表面が、患者の身体部位の表面である、実施態様２１又は２２に記載の使用。
（２４）  前記薬物が、フィブリノーゲン成分及びトロンビン成分を伴うフィブリン封止剤である、実施態様２１〜２３のいずれかに記載の使用。
（２５）  前記薬物が、薬前駆体成分及び薬前駆体活性化成分を伴う薬である、実施態様２１〜２３のいずれかに記載の使用。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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