(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２】
0005722923.tif 000006
で示される、銅の対陰極を備えた回折計を使用して測定され、そしてブラッグ（Bragg）角２θ（°）：４．３、１１．０、１１．１、１３．２、１４．６、１６．０及び２１．９で表される、粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、ペリンドプリルＬ−アルギニン塩のδ形態の結晶化合物。
【請求項２】
銅対陰極を備えた回折計を使用して測定され、そしてブラッグ角２θ：４．３、１１．０、１１．１、１１．９、１２．５、１３．２、１４．６、１６．０、１９．２、１９．４、２０．０、２１．９、２２．２及び２２．６で表される、粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物のδ形態の結晶化合物。
【請求項３】
銅の対陰極を備えた回折計を使用して測定され、そして面間隔ｄ、ブラッグ角２θ、及び相対強度（最も強いラインに対するパーセンテージとして表される）で表される、下記の粉末Ｘ線回折表を特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物のδ形態の結晶化合物。
【表４】
0005722923.tif 000007
【請求項４】
ppmで表される下記のピークを有する、固体状態 １３Ｃ ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物のδ形態の結晶化合物。
【表５】
0005722923.tif 000008
【請求項５】
アセトニトリル、酢酸エチルもしくはメチルtert−ブチルエーテル及びジメチルスルホキシドの二成分混合物から、又はアセトニトリル、ジメチルスルホキシド及びトルエンの三成分混合物から、２０℃よりも高い温度で、結晶化又は再結晶化による、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物のδ形態の結晶化合物の調製方法。
【請求項６】
アセトニトリル、酢酸エチル又はメチルtert−ブチルエーテル及びジメチルスルホキシドの二成分混合物が、９０／１０w/w〜１０／９０w/wの範囲のアセトニトリル／ジメチルスルホキシド、酢酸エチル／ジメチルスルホキシド又はメチルtert−ブチルエーテル／ジメチルスルホキシドの比率を有する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
溶媒の温度が、２５〜８０℃（両限界値を含む）の間である、請求項５又は６のいずれかの項に記載の方法。
【請求項８】
混合物が６０〜８０℃の温度に加熱される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
混合物にδ形態の結晶化合物を種晶添加される、請求項５〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
活性成分として、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を、１つ以上の不活性で、無毒な薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物がまた、利尿剤、カルシウムアンタゴニスト又はＩｆ電流阻害剤も含むことを特徴とする、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
利尿剤がインダパミド（indapamide）であることを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
カルシウムアンタゴニストがアムロジピン（amlodipine）であることを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｉｆ電流阻害剤がイバブラジン（ivabradine）であることを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
心血管疾患の処置で使用するための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
動脈性高血圧、心不全又は安定型冠動脈疾患における処置で使用するための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005722923.tif 000002
で示されるペリンドプリルＬ−アルギニン塩のδ結晶形態、その調製方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリル及びその薬学的に許容しうる塩、より特別にはそのアルギニン塩は、価値ある薬理学的特性を有する。その主要な特性は、アンギオテンシンＩ変換酵素（又はキニナーゼＩＩ）を阻害する特性であって、該特性が、一方では、デカペプチドであるアンギオテンシンＩのオクタペプチドであるアンギオテンシンＩＩ（血管を収縮させるもの）への変換を阻止すること、そして他方では、ブラジキニン（血管を拡張させるもの）の不活性ペプチドへの分解を阻止することを可能にする。これら二つの作用が、心血管系疾患、より特別には動脈性高血圧、心不全及び安定型冠動脈疾患におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【０００３】
ペリンドプリル、その調製、及び治療におけるその使用は、欧州特許明細書 EP 0 049 658に記載されている。
【０００４】
ペリンドプリルのアルギニン塩は、最初に欧州特許明細書 EP 1 354 873に記載された。ペリンドプリルのアルギニン塩のα及びβ結晶形態は、欧州特許明細書 EP 1 989 182及びEP 2 016 051に記載されている。ペリンドプリルのアルギニン塩のγ結晶形態は、特許出願 WO 2009/157018に記載されている。
【０００５】
ペリンドプリルアルギニンを得る方法は、特許明細書 SI 23001に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ペリンドプリルアルギニンの薬学的価値の観点から、優れた安定性を有するそれを得ることが非常に重要であった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物のδ結晶形態に関する。
【０００８】
本発明によるペリンドプリルアルギニンのδ結晶形態は、図１に記載のそのＸ線ディフラクトグラム及び／又は図３に記載の固体のそのＮＭＲスペクトルを特徴とすることができる。
【０００９】
賦形剤及び不純物の非存在下、本発明によるペリンドプリルアルギニンのδ結晶形態は、銅の対陰極を備えた回折計を使用して測定され、そして面間隔ｄ、ブラッグ（Bragg）角２θ及び相対強度（最も強いラインに対するパーセンテージとして表される）で表される、下記の粉末Ｘ線回折表を特徴とすることができる：
【００１０】
【表１】
0005722923.tif 000003
【００１１】
各ラインは、２θで±０．２°の精度を有していると見なされる。相対強度は、情報目的のために示される。
【００１２】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、下記の実験条件下で測定した：
・  Panalytical X'Pert Pro 回折計
・  X'Celerator 検出器
・  銅対陰極、電圧４０kV、電流３０mA；
・  トランスミッション実装；固定標本；
・  温度：周囲温度；
・  測定範囲：３°〜４０°；
・  各測定間の増分：０．０１７°；
・  １ステップあたりの測定時間：４９秒；
・  内部標準なし；
・  X'Pert Highscore ソフトウエア（Version 2.2a）を用いて実験データを処理。
【００１３】
不純物又は賦形剤の存在下、特に乳糖の存在下、本発明によるペリンドプリルアルギニンのδ形態の特定のＸ線回折ピークは遮蔽される場合がある。
【００１４】
賦形剤又は不純物の性質に依存して、次に本発明によるペリンドプリルアルギニンのδ結晶形態は、銅対陰極を備えた回折計を使用して測定され、そして角２θ（°）で表される、下記の粉末Ｘ線回折ピークを特徴とすることができる：４．３、１１．０、１１．１、１３．２、１４．６、１６．０及び２１．９；又は４．３、１１．０、１１．１、１１．９、１３．２、１４．６、１９．２、２１．９及び２２．６；又は４．３、１１．０、１１．１、１１．９、１２．５、１３．２、１４．６、１６．０、１９．２、１９．４、２１．９、２２．２及び２２．６。
【００１５】
ペリンドプリルアルギニン塩のδ結晶形態はまた、固体状態のＮＭＲスペクトロスコピーを特徴とした。固体状態１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、４mm ＣＰ／ＭＡＳ ＳＢ ＶＴＮ型プローブを備えたBruker SB Avance 分光計を使用して、以下の条件下、記録した：
周波数：１２５．７６MHz，
分光幅：４０kHz，
サンプルのマジック・アングル・スピニング速度：１０kHz，
SPINAL64デカップリング（デカップリング強度８０kHz）付きＣＰ（Cross Polarization：交差分極）パルス列
繰り返し遅延：１０秒、
収集時間：４７ms、
コンタクト時間：４ms、
スキャンの数：４０９６。
【００１６】
フーリエ（Fourier）変換の前に、５Hzライン−広帯域化を適用した。それにより得られたスペクトルを、アダマンタンのサンプルと比較して参照した（アダマンタンの高周波ピークは、３８．４８ppmにセットされている）。
【００１７】
観察されたピークを、以下の表に順番に並べた（ppm±０．２ppmで表した）：
【００１８】
【表２】
0005722923.tif 000004
【００１９】
本発明はまた、アセトニトリル、酢酸エチルもしくはメチルtert−ブチルエーテル及びジメチルスルホキシドの二成分混合物から、又はアセトニトリル、ジメチルスルホキシド及びトルエンの三成分混合物から、２０℃よりも高い温度で、ペリンドプリルアルギニン塩の結晶化又は再結晶化による、ペリンドプリルのアルギニン塩のδ結晶形態の調製方法に関する。
【００２０】
結晶化による方法の場合、ペリンドプリルのアルギニン塩は、別のペリンドプリル塩、例えばtert−ブチルアミン塩から出発し、これを酸と反応させ、遊離酸形態のペリンドプリルを得て、これを、アセトニトリル、酢酸エチルもしくはメチルtert−ブチルエーテル及びジメチルスルホキシドの二成分混合物中、又はアセトニトリル、ジメチルスルホキシド及びトルエンの三成分混合物中のアルギニンにより塩に変換して、得ることができる。
【００２１】
再結晶化による方法の場合、出発物質として使用するペリンドプリルアルギニン塩は、無水もしくは水和形態、無定形形態、又は任意の結晶形態であり得る。
【００２２】
アセトニトリル、酢酸エチル又はメチルtert−ブチルエーテル及びジメチルスルホキシドの二成分混合物を用いる場合、アセトニトリル／ジメチルスルホキシド、酢酸エチル／ジメチルスルホキシド又はメチルtert−ブチルエーテル／ジメチルスルホキシドの比率は、好ましくは９０／１０w/w〜１０／９０w/w（両限界値を含む）の間である。
【００２３】
結晶化又は再結晶化の間の溶媒の温度は、好ましくは２５℃〜８０℃（両限界値を含む）の間、より好ましくは６０℃〜８０℃（両限界値を含む）の間である。
【００２４】
混合物は、冷却工程中に有利に種晶添加され得る（「種晶添加あり」様式）。
【００２５】
混合物が種晶添加されない場合（「種晶添加なし」様式）、溶媒の混合物とのコンタクト時間は、好ましくは６時間以上である。
【００２６】
本発明はまた、活性成分としての式（Ｉ）の化合物のδ結晶形態を、１つ以上の適切な、無毒で、不活性な賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物のうち、より特別には、経口、非経口（静脈内又は皮下）又は経鼻投与、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル、注射用製剤及び服用可能懸濁液剤に適切であるものを列挙し得る。
【００２７】
錠剤の剤形の医薬組成物は、好ましくは直接圧縮により調製する。
【００２８】
有用な用量は、障害の性質及び重篤度、投与経路、ならびにまた患者の年齢及び体重に従って変化させることができる。有用な用量は、１回または数回の投与で１日あたり１mg〜２０mg、好ましくは１回の投与で１日あたり２．５〜１０mgに変化する。
【００２９】
本発明による医薬組成物はまた、インダパミド（indapamide）のような利尿剤、アムロジピン（amlodipine）のようなカルシウムアンタゴニスト、及びイバブラジン（ivabradine）のようなＩｆ電流阻害剤から選択される１つ以上の他の活性成分も含み得る。
【００３０】
本発明による医薬組成物がまたインダパミドを含む場合、インダパミドの量は、好ましくは０．６２５〜２．５mg（両限界値を含む）の間である。
【００３１】
本発明による医薬組成物がまたアムロジピンを含む場合、アムロジピンの量は、好ましくは５〜１０mg（両限界値を含む）の間である。
【００３２】
本発明による医薬組成物がまたイバブラジンを含む場合、イバブラジンの量は、好ましくは５〜３０mg（両限界値を含む）の間である。
【００３３】
以下の実施例は、本発明を説明する。以下の実施例１〜４において、出発物質として使用されるペリンドプリルアルギニン塩は、含水量約３〜４％であった。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ペリンドプリルアルギニンのδ形態のディフラクトグラム。
【図２】アセトニトリル／ジメチルスルホキシドの二成分混合物中のペリンドプリルアルギニンのδ形態の相図。
【図３】ペリンドプリルアルギニンのδ形態の固体のＮＭＲスペクトル。
【００３５】
略語：
ＣＰＭＡＳ            交差分極マジック・アングル・スピニング
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
w/w                   重量／重量を単位として表した比率
ＮＭＲ                核磁気共鳴
【００３６】
実施例１：  ペリンドプリルのアルギニン塩のδ結晶形態（アセトニトリル／ジメチルスルホキシド ２５／７５w/wの二成分混合物、「種晶添加なし」様式）
ペリンドプリルアルギニン塩５５．３２ｇ、ジメチルスルホキシド２９７．５０ｇ及びアセトニトリル９４．４９ｇを、反応器に入れた。混合物を撹拌しながら、７０℃で７時間加熱し、次に１℃／分で４０℃に冷却した。４０℃で３０分間の後、混合物をガラスフリットにより濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、ファン循環オーブン中で５０℃にて一晩乾燥させて、ペリンドプリルアルギニンのδ結晶形態を収率５４％で得た。
【００３７】
実施例２：  ペリンドプリルのアルギニン塩のδ結晶形態（アセトニトリル／ジメチルスルホキシド ２５／７５w/wの二成分混合物、「種晶添加あり」様式）
ペリンドプリルアルギニン塩５２．２ｇ、ジメチルスルホキシド２１６ｇ及びアセトニトリル７６ｇを、反応器に入れた。混合物を撹拌しながら７０℃に加熱した。結晶化を開始するために、７０℃で、ペリンドプリルアルギニンのδ形態の０．５２ｇを加えた。混合物を７０℃で５時間加熱し（濁度曲線の安定化まで）、そして次に０．５℃／分で４０℃に冷却した。４０℃で３０分間の後、混合物を、１Ｌ容量のステンレス製セル中の濾過媒体（直径＝５cm、濾過閾値＝２０ミクロン）を通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、ファン循環オーブン中で５０℃にて一晩乾燥させた。ペリンドプリルアルギニンのδ結晶形態を、７２％（種晶を差し引き後）の収率で得た。
【００３８】
実施例３：  ペリンドプリルのアルギニン塩のδ結晶形態（アセトニトリル／ジメチルスルホキシド １０／９０w/wの二成分混合物、「種晶添加あり」様式）
ペリンドプリルアルギニン塩２８０ｇ、ジメチルスルホキシド９５０ｇ及びアセトニトリル９７ｇを、２Ｌ容量の反応器に入れた。懸濁液を８０℃に加熱し、溶液へと移行するのを確認した。混合物を８０℃に５分間保持し、次に０．５℃／分の速度で７０℃に冷却した。混合物の温度が７０℃になった時点で、アセトニトリル（１９７ｇ、注ぎ時間＝２０分間）を加えた。添加の終了時、混合物は清澄なままであった。溶液に、ペリンドプリルアルギニンのδ形態６ｇを種晶添加した。７０℃の段階を４５分間適用した。懸濁液を０．５℃／分の速度で２５℃に冷却した。２５℃でのコンタクト時間は４時間であり、その後、２Ｌ容量のセルを用いて濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、ファン循環オーブン中で５０℃にて一晩乾燥させた。ペリンドプリルアルギニンのδ結晶形態を、９１％（種晶を差し引き後）の収率で得た。
【００３９】
実施例４：  ペリンドプリルのアルギニン塩のδ結晶形態（アセトニトリル／ジメチルスルホキシド １０／９０w/wの二成分混合物、「２５℃」様式）
ペリンドプリルアルギニン塩２５ｇ及びアセトニトリル／ジメチルスルホキシド １０／９０（w/w）の二成分混合物９０ｇを、機械撹拌を装備した反応器に入れた。撹拌しながら２５℃で７２時間コンタクトさせた後、δ形態への転移が完了した。次に反応混合物を濾過し、結果としてペリンドプリルアルギニンのδ結晶形態の単離を、収率７９％でもたらした。
【００４０】
実施例５：  アセトニトリル／ＤＭＳＯ ２５／７５の二成分混合物中でペリンドプリル（遊離酸）から出発したペリンドプリルのアルギニン塩のδ結晶形態
ペリンドプリル（１２．５ｇ、１当量）及びＬ−アルギニン（５．３２ｇ〜０．９当量）を、アセトニトリル（２０ｇ、ｄ＝０．７８７）とＤＭＳＯ（６１ｇ、ｄ＝１．１００）との混合物に懸濁した。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。次に生成物をフリットによる濾過により単離した。フィルターケーキを洗浄し、乾燥させた。ペリンドプリルアルギニンのδ結晶形態をペリンドプリルと比較して、７９％の収率で得た。
【００４１】
実施例６：  ペリンドプリルのアルギニン塩のδ結晶形態（酢酸エチル／ジメチルスルホキシド ７０／３０w/wの二成分混合物、「種晶添加あり」様式）
ペリンドプリルアルギニン１５ｇ及びＤＭＳＯ ４３．６ｇを、０．５Ｌ容量の反応器に入れた。混合物中のペリンドプリルアルギニンの濃度は、２５．６％（重量パーセント）であった。混合物を約７０℃に加熱し、次に酢酸エチル１０２ｇを２０分間かけて加えた（酢酸エチル／ＤＭＳＯの比：７０／３０w/w）。混合物に７０℃にてδ結晶形態０．３ｇを種晶添加した。種晶添加後、混合物を、撹拌しながら７０℃に２時間保持した。０．２℃／分の速度で２０℃に冷却し、続いて１６時間のコンタクト時間を用いた。生成物の単離を、セル中の濾過媒体（多孔度０．４１μm）により実施した。固体を酢酸エチル／ＤＭＳＯの混合物で１回、そして酢酸エチルで２回洗浄し、オーブン中、減圧下で５０℃にて乾燥させた。ペリンドプリルアルギニンのδ結晶形態を収率９３％（種晶を差し引き後）で得た。
【００４２】
実施例７：  医薬組成物
各々、活性成分５mgを含有する、１０００錠剤の調製用処方：
ペリンドプリルアルギニンのδ形態・・・・・・・・・・・５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・２ｇ
コムギデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
【００４３】
実施例８：  医薬組成物
ペリンドプリルアルギニン１０mgを含有する錠剤（最終重量１００mg）
ペリンドプリルアルギニンのδ形態・・・・・・・・・・１０mg
乳糖一水和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・６４．２mg
微晶質セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・２５mg
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・０．５mg
無水コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．３mg
【００４４】
実施例９：  熱安定性
開口フラスコ中の１１０℃でのδ形態の熱安定性を、従来技術の同形態の熱安定と比較した。結果は、下記のとおりである：
【００４５】
【表３】
0005722923.tif 000005
【００４６】
これらの結果は、ペリンドプリルアルギニン塩のδ結晶形態が、その他の公知の形態に比べて改善された熱安定性を有していることを示す。
【図１】
0005722923.tif 000009
【図２】
0005722923.tif 000010
【図３】
0005722923.tif 000011