(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｂ、
【化１】
0005696142.tif 000092
（式中、
環Ａは、アリールもしくはヘテロアリールのいずれかを表わし；
環Ｂは、窒素原子を通して環Ａに付着されているヘテロシクリルであり、環Ｂはさらに、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環と縮合していてもよく、ただし、環Ｂは、イソオキサゾリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チアゾリル、ピリジルもしくは２−ピロリジノニルであってはならず；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルケニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基によって、置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｐＺを表わし；
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基によって、置換されていてもよく；
Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、オキソ、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＹＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基によって、置換されていてもよく；
Ｒ６は独立して、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、オキソ、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＹＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基によって、置換されていてもよく；
ただし、環Ｂがオキサゾリジニルでありかつｒが１である場合、Ｒ６はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルケニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＹＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂもしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ２Ｒｂであってはならず；
又は、
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって５〜１０員の複素環を形成し、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＳＨもしくは−ＳＲｃで置換されていてもよく；
Ｑは独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒａ）−、−（ＣＯ）−、−（ＣＳ）−、−ＣＲａ（Ｎ（Ｒｂ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−ＣＲａ（ＯＲｂ）−、−ＣＲａＲｂ−、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）−、−ＣＲａ（ＳＲｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯ３Ｒｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯＲｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯ２Ｒｂ）−もしくは−ＣＲａ（ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）−から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、同一もしくは異なり、かつ独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリールもしくはＣ２−１２アルキニル−ヘテロアリールから選択されてもよく；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒｄ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＯＣＯＲｃ、−ＯＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＨ、−ＳＲｃ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基によって、置換されていてもよく；
又は
Ｒａ及びＲｂは一緒になって、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒｃ及びＲｄは、同一もしくは異なり、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈもしくはハロゲンから選択され得；
ＹはＯもしくはＳであり；
ｍは０、１、２、３もしくは４であり；
ｎは０、１、２、３もしくは４であり；
ｒは０、１、２、３もしくは４であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０であり；
ｓは０、１、２、３もしくは４である）
を有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェン及びナフチルからなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉｂを有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
環Ｂが、
【化２】
0005696142.tif 000093
【化３】
0005696142.tif 000094
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の式Ｉｂを有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ−ＣＯＲａ及び−ＳＯ２Ｒａからなる群から選択され；その各々が、非置換であるか又はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉｂを有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７アルキル−シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ−ＣＯＲａ及び−ＳＯ２Ｒａからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉｂを有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、アルキル又はＣ１−４アルコキシアルキルから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉｂを有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲａ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＳＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ及び−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２からなる群から選択され、式中、ｐは、０、１、２又は３である、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉｂを有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ４が、水素、−ＣＨＯ、−ＯＨ、ＯＲａ、ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ及び−ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉｂを有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ又はハロゲンから選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉｂを有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＨ２及び−ＮＲａＲｂからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉｂを有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｑが、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−（ＣＯ）−及び−ＣＲａ（ＯＲｂ）−からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉｂを有する化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
【化４】
0005696142.tif 000095
【化５】
0005696142.tif 000096
【化６】
0005696142.tif 000097
【化７】
0005696142.tif 000098
【化８】
0005696142.tif 000099
【化９】
0005696142.tif 000100
【化１０】
0005696142.tif 000101
【化１１】
0005696142.tif 000102
【化１２】
0005696142.tif 000103
【化１３】
0005696142.tif 000104
【化１４】
0005696142.tif 000105
【化１５】
0005696142.tif 000106
からなる群から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
【化１６】
0005696142.tif 000107
【化１７】
0005696142.tif 000108
【化１８】
0005696142.tif 000109
【化１９】
0005696142.tif 000110
からなる群から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
【化２０】
0005696142.tif 000111
からなる群から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
１つ以上の薬学的に許容可能な担体と組合わされてもよい、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体、もしくはその溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
中枢神経系及び／もしくは末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置を必要とする対象での、中枢神経系及び／もしくは末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置における使用のための、治療有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
医薬としての使用のための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体、もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
他の治療剤と組合わされて使用される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体、もしくはその溶媒和物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の使用のための、経口、非経口又は局所投与される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性型、立体異性体又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、Ｒ及びＳ異性体を含む立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物に関する。発明はまた、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物の合成プロセスに関する。本発明はまた、式Ｉの新規化合物を含む医薬組成物、並びに中枢神経系及び／もしくは末梢神経系の１つ以上の障害又は微生物感染の処置方法又は予防方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体は、中枢神経系障害の処置のため、抗菌薬として、抗不安及び鎮痛活性を有するとして、バニロイド受容体リガンドとして並びにＣ型肝炎ウイルス感染の処置のために、従来から広範に知られてきた。主骨格「３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン」上の異なる種類の置換基の選択によって、異なる標的に対する特異性又は親和性が変化する。
【０００３】
例えば、特許文献１（アメリカン・シアナミド社（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ））は、抗うつ作用を示す３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン類を開示する。特許文献２（アメリカン・シアナミド社）は、抗不安及び鎮痛活性を有する３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン類を開示する。
【０００４】
特許文献３（ＤＯＶファーマシューティカルズ社）は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを開示する。特許文献４（ＤＯＶファーマシューティカルズ社）は、（−）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを開示する。ＤＯＶ社の特許文献５、特許文献６及び特許文献７はさらに、置換された３−アザビシクロ［３．２．１］ヘキサン類を開示する。特許文献８（ＤＯＶファーマシューティカルズ社）は、アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミン類を開示する。
【０００５】
グラクソ社の、以下のＰＣＴ出願は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体を開示する：特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０及び特許文献２１。
【０００６】
特許文献２２は、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−Ｏ−フェニル−オキサゾリジノン誘導体を、抗菌薬として開示する。特許文献２３は、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分に連結されたフェニルオキサゾリジノンを、抗生物質として開示する。特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７及び特許文献２８の番号を持つＰＣＴ国際公開は、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−フェニル−オキサゾリジノン誘導体を、抗菌薬として開示する。他の文献としては、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−フェニル−オキサゾリジノンを、抗菌薬として開示している非特許文献１及びアザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル環系を持つビアリールオキサゾリジノンを、抗菌薬として開示している非特許文献２が挙げられる。アザビシクロヘキサン骨格のシクロプロピル部分に連結されたフェニルオキサゾリジノンが、非特許文献３において議論されている。
【０００７】
特許文献２９は、フェニルオキサゾリジノンを、抗菌化合物として開示する。それらのマーカッシュ構造によれば、発明は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのコアに、アザビシクロヘキサンの窒素を通して連結されたフェニルオキサゾリジノンを包含する。しかしながら、構造Ａを代表する化合物番号３２、（Ｓ）−Ｎ−｛［３−（３−フルオロ−４−｛３−（１α，５α，６α）−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−フラン−２−イル）アミノ］−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキシル｝フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−5−イル］メチル｝アセトアミドは、データベース（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａ及びＳｃｉｆｉｎｄｅｒ）によって、誤って構造Ｂとして解釈されている。
【０００８】
【化１】
0005696142.tif 000002
【０００９】
この化合物番号３２は、‘８９９特許出願のマーカッシュの範囲内にも属さず、またそれは実際の発明でもない。‘８９９特許出願において与えられている、それの調製のための合成手法及び１Ｈ  ＮＭＲデータもまた、化合物番号３２が、構造Ａであることを示唆している。
【００１０】
本発明の化合物は、公知の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体とは、構造的に異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４４３５４１９号明細書
【特許文献２】米国特許第４１３１６１１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００２／０６６４２７号
【特許文献４】国際公開第２００３／０１７９２７号
【特許文献５】国際公開第２００８／１５３９３７号
【特許文献６】国際公開第２００７／０１６１５５号
【特許文献７】国際公開第２００６／０９６８１０号
【特許文献８】国際公開第２００８／０５７５７５号
【特許文献９】国際公開第２００９／０２７２９３号
【特許文献１０】国際公開第２００８／０７４７１６号
【特許文献１１】国際公開第２００７／１１３２５８号
【特許文献１２】国際公開第２００７／１１３２３２号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０２２９３５号
【特許文献１４】国際公開第２００７／０２２９３４号
【特許文献１５】国際公開第２００７／０２２９３６号
【特許文献１６】国際公開第２００７／０２２９３３号
【特許文献１７】国際公開第２００７／１３６２２３号
【特許文献１８】国際公開第２００６／１３３９４５号
【特許文献１９】国際公開第２００６／１０８７０１号
【特許文献２０】国際公開第２００６／１０８７００号
【特許文献２１】国際公開第２００５／０８０３８２号
【特許文献２２】米国特許出願公開第２００８／０１７６８６０号明細書
【特許文献２３】国際公開第０５／００５３９８号
【特許文献２４】国際公開第０３／０２７０８３号
【特許文献２５】国際公開第０４／０８９９４３号
【特許文献２６】国際公開第０４／０３３４５１号
【特許文献２７】国際公開第０５／００５３９９号
【特許文献２８】国際公開第０５／００５４２２号
【特許文献２９】国際公開第０５／０８２８９９号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２００５，４８，５００９
【非特許文献２】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２００８，５１，６５５８
【非特許文献３】Ｂｉｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．２００６，１６，１１２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、式Ｉ
【化２】
0005696142.tif 000003
の新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、Ｒ及びＳ異性体を含む立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物に関し、
【００１４】
式中、Ｅは、
【化３】
0005696142.tif 000004
を表わし；
【００１５】
環Ａは、アリールもしくはヘテロアリールのいずれかを表わし；
環Ｂは、環Ａの任意の利用可能な位置において窒素原子を通して環Ａに付着されているヘテロシクリルを表わし、環Ｂはさらに、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環と縮合していてもよく、ただし、環Ｂは、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルもしくは２−ピロリジノニルであってはならず；
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルケニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００１７】
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｐＺを表わし；
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂもしくは−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ５及びＲ６は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、オキソ、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＹＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
【００１９】
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって５〜１０員の複素環を形成し、それは任意の利用可能な位置において、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＳＨもしくは−ＳＲｃで随意に置換されていてもよく；
【００２０】
ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が−Ｈを表わし、環Ａがフェニルを表わし、ｍが１であり、Ｒ５が−ＦでありかつＲ６が−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３である場合、Ｒ４は
【化４】
0005696142.tif 000005
｛Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−フラン−２−イル）アミノ｝であってはならず；
【００２１】
Ｑは独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒａ）−、−（ＣＯ）−、−（ＣＳ）−、−ＣＲａ（Ｎ（Ｒｂ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−ＣＲａ（ＯＲｂ）−、−ＣＲａＲｂ−、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）−、−ＣＲａ（ＳＲｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯ３Ｒｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯＲｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯ２Ｒｂ）−もしくは−ＣＲａ（ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）−から選択され；
【００２２】
Ｒａ及びＲｂは、同一もしくは異なり、かつ独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリールもしくはＣ２−１２アルキニル−ヘテロアリールから選択されてもよく；その各々は、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒｄ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＯＣＯＲｃ、−ＯＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＨ、−ＳＲｃ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ハロゲン、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
【００２３】
Ｒａ及びＲｂは一緒になって、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し、それは任意の利用可能な位置において、随意にＱで置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なり、かつ独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ又はハロゲンから選択され得；
【００２５】
ＹはＯ又はＳであり；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは０、１、２、３又は４であり；
ｒは０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり；
ｓは０、１、２、３又は４である。
【００２６】
発明の別の態様は、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、Ｒ及びＳ異性体を含む立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物の調製のプロセスを提供する。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、Ｒ及びＳ異性体を含む立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルと組合せて含有する、医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様は、中枢神経系及び／もしくは末梢神経系の1つ以上の状態／疾患／障害又は微生物感染の予防、改善及び／又は処置のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００２９】
発明のさらに別の態様は、中枢神経系及び／もしくは末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害又は微生物感染の予防、改善及び／又は処置のための、本発明の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含む組成物、の使用方法 に関し、方法は、式Ｉの化合物又は薬学的に有効量の式Ｉの化合物を含む組成物を、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象に投与することを含む。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、中枢神経系及び／もしくは末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害又は微生物感染の予防、改善及び／又は処置のための薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００３１】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な塩を投与することによる、ほ乳動物における中枢神経系及び／もしくは末梢神経系の1つ以上の状態／疾患／障害又は微生物感染の処置方法を提供する。
【００３２】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物を包含する。
【００３３】
発明の他の態様は、以下に続く説明中に記述され、部分的には説明から明らかになるか、又は発明の実施によって学ばれ得るだろう。
【発明の詳細な説明】
【００３４】
本発明は、式Ｉ
【化５】
0005696142.tif 000006
の新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、Ｒ及びＳ異性体を含む立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物に関し、
【００３５】
式中、Ｅは、
【化６】
0005696142.tif 000007
を表わし；
【００３６】
環Ａは、アリールもしくはヘテロアリールのいずれかを表わし；
環Ｂは、環Ａの任意の利用可能な位置において窒素原子を通して環Ａに付着されているヘテロシクリルを表わし、環Ｂはさらに、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環と縮合していてもよく、ただし、環Ｂは、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルもしくは２−ピロリジノニルであってはならず；
【００３７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルケニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００３８】
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｐＺを表わし；
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂもしくは−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００３９】
Ｒ５及びＲ６は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、オキソ、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＹＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
【００４０】
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって５〜１０員の複素環を形成し、それは任意の利用可能な位置において、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＳＨもしくは−ＳＲｃで随意に置換されていてもよく；
【００４１】
ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が−Ｈを表わし、環Ａがフェニルを表わし、ｍが１であり、Ｒ５が−ＦでありかつＲ６が−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３である場合、Ｒ４は
【化７】
0005696142.tif 000008
｛Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−フラン−２−イル）アミノ｝であってはならず；
【００４２】
Ｑは独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒａ）−、−（ＣＯ）−、−（ＣＳ）−、−ＣＲａ（Ｎ（Ｒｂ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−ＣＲａ（ＯＲｂ）−、−ＣＲａＲｂ−、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）−、−ＣＲａ（ＳＲｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯ３Ｒｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯＲｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯ２Ｒｂ）−もしくは−ＣＲａ（ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）−から選択され；
【００４３】
Ｒａ及びＲｂは、同一もしくは異なり、かつ独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリールもしくはＣ２−１２アルキニル−ヘテロアリールから選択されてもよく；その各々は、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒｄ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＯＣＯＲｃ、−ＯＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＨ、−ＳＲｃ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ハロゲン、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
【００４４】
Ｒａ及びＲｂは一緒になって、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し、それは任意の利用可能な位置において、随意にＱで置換されていてもよい。
【００４５】
Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なり、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ又はハロゲンから選択され得；
【００４６】
ＹはＯ又はＳであり；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｎは０、１、２、３又は４であり；
ｒは０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり；
ｓは０、１、２、３又は４である。
【００４７】
本発明の一実施態様は、式Ｉａ
【化８】
0005696142.tif 000009
の化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、Ｒ及びＳ異性体を含む立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和を提供し、
【００４８】
式中、
環Ａは、アリールもしくはヘテロアリールのいずれかを表わし；
【００４９】
Ｒ１は、Ｃ５−１２アルキル、Ｃ５−１２アルケニル、Ｃ５−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール、Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＯＨ、ＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂもしくは−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００５０】
Ｒ２及びＲ４は独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルケニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＯＨもしくはＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００５１】
Ｒ３は、−Ｈもしくは−（ＣＨ２）ｐＺから選択され；
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂもしくは−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００５２】
Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲンもしくは−ＯＲａから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルケニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＹＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂもしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ２Ｒｂを表わし；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００５３】
ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が−Ｈを表わし、環Ａがフェニルを表わし、ｍが１であり、Ｒ５が−ＦでありかつＲ６が−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３である場合、Ｒ４は
【化９】
0005696142.tif 000010
｛Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−フラン−２−イル）アミノ｝であってはならず；
【００５４】
Ｒａ及びＲｂは、同一もしくは異なり、かつ独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリールもしくはＣ２−１２アルキニル−ヘテロアリールから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒｄ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＯＣＯＲｃ、−ＯＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＨ、−ＳＲｃ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
【００５５】
Ｒａ及びＲｂは一緒になって、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し、それは任意の利用可能な位置において、随意にＱで置換されていてもよく；
【００５６】
Ｒｃ及びＲｄは、同一もしくは異なり、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈもしくはハロゲンから選択され；
【００５７】
Ｑは独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒａ）−、−（ＣＯ）−、−（ＣＳ）−、−ＣＲａ（Ｎ（Ｒｂ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−ＣＲａ（ＯＲｂ）−、−ＣＲａＲｂ−、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）−、−ＣＲａ（ＳＲｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯ３Ｒｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯＲｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯ２Ｒｂ）−もしくは−ＣＲａ（ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）−から選択され；
【００５８】
ＹはＯもしくはＳであり；
ｍは０、１、２、３もしくは４であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０であり；
ｎは１、２、３、４、５もしくは６である。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｂ
【化１０】
0005696142.tif 000011
の化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、Ｒ及びＳ異性体を含む立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を提供し、
【００６０】
式中、
環Ａは、アリールもしくはヘテロアリールのいずれかを表わし；
環Ｂは、環Ａの任意の利用可能な位置において窒素原子を通して環Ａに付着されているヘテロシクリルであり、環Ｂはさらに、１つ以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環と縮合していてもよく、ただし、環Ｂは、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルもしくは２−ピロリジノニルであってはならず；
【００６１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルケニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００６２】
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｐＺを表わし；
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００６３】
Ｒ５は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、オキソ、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＹＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００６４】
Ｒ６は独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリール、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロアリール、オキソ、−ＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮ（Ｒｂ）２、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＹＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＨもしくは−ＯＲａから選択され；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００６５】
ただし、環Ｂがオキサゾリジニルでありかつｒが１である場合、Ｒ６はＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２アルコキシアルキル、Ｃ２−１２アルコキシアルケニル、Ｃ２−１２アルコキシアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＣＳ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＹＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂもしくは−（ＣＨ２）ｎＮＲａＳＯ２Ｒｂであってはならず；
又は、
【００６６】
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって５〜１０員の複素環を形成し、それは任意の利用可能な位置において、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲｃ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＳＨもしくは−ＳＲｃで随意に置換されていてもよく；
【００６７】
Ｑは独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ（Ｒａ）−、−（ＣＯ）−、−（ＣＳ）−、−ＣＲａ（Ｎ（Ｒｂ）２）−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−ＣＲａ（ＯＲｂ）−、−ＣＲａＲｂ−、−Ｐ（Ｏ）Ｒａ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）−、−ＣＲａ（ＳＲｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯ３Ｒｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯＲｂ）−、−ＣＲａ（ＳＯ２Ｒｂ）−もしくは−ＣＲａ（ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）−から選択され；
【００６８】
Ｒａ及びＲｂは、同一もしくは異なり、かつ独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２ハロアルケニル、Ｃ２−１２ハロアルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルケニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルケニル−アリール、Ｃ２−１２アルケニル−ヘテロアリール；Ｃ２−１２アルキニル−シクロアルキル、Ｃ２−１２アルキニル−ヘテロシクリル、Ｃ２−１２アルキニル−アリールもしくはＣ２−１２アルキニル−ヘテロアリールから選択されてもよく；その各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲｃ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲｃ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒｄ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＮ（Ｒｄ）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＳ）Ｎ（Ｒｄ）２、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＯＣＯＲｃ、−ＯＣＯＯＲｃ、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＨ、−ＳＲｃ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
【００６９】
Ｒａ及びＲｂは一緒になって、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し、それは任意の利用可能な位置において、随意にＱで置換されていてもよく；
【００７０】
Ｒｃ及びＲｄは、同一もしくは異なり、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈもしくはハロゲンから選択され得；
【００７１】
ＹはＯもしくはＳであり；
ｍは０、１、２、３もしくは４であり；
ｎは０、１、２、３もしくは４であり；
ｒは０、１、２、３もしくは４であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０であり；
ｓは０、１、２、３もしくは４である。
【００７２】
一般式Ｉａの化合物のある実施態様において、環Ａは、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、又はピリミジルから選択されることが好ましい。
【００７３】
一般式Ｉａの化合物のさらなる実施態様において、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択されることが好ましく；その各々は、非置換であるか又はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で、任意の利用可能な位置において置換されている。
【００７４】
一般式Ｉａの化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、−ＣＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯｉＰｒ、−ＣＯＯｔＢｕ、−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｐｈ、
【化１１】
0005696142.tif 000012
からなる群から選択されることが、さらにより好ましい。
【００７５】
一般式Ｉａの化合物のさらなる実施態様において、Ｒ２は、水素又はアルキルから選択されることが好ましい。
【００７６】
一般式Ｉａの化合物の別の実施態様において、Ｒ３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１−１２アルキル−ヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、ｐは０、１、２又は３である。
【００７７】
本発明の別の実施態様は、一般式Ｉａの化合物を提供し、式中、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１−１２アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１−１２アルキル−ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００７８】
一般式Ｉａの化合物の別の実施態様において、Ｒ５は、水素又はハロゲンから選択されることが好ましく、式中、ｍは０、１又は２である。
【００７９】
一般式Ｉａの化合物のさらなる実施態様において、Ｒ５は、水素又はフルオロから選択され、式中、ｍは１又は２であることがより好ましい。
【００８０】
一般式Ｉａの化合物の別の実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＹＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）Ｒｂ及び−（ＣＨ２）ｎＮＲａＣ（＝Ｙ）ＯＲｂからなる群から選択される。
【００８１】
一般式Ｉａの化合物のさらに別の実施態様において、Ｒ６は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＣ２Ｈ５又は−（ＣＨ２）ｎ−トリアゾリルから選択される。
【００８２】
一般式Ｉｂの化合物のある実施態様において、環Ａは、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェン及びナフチルからなる群から選択されることが好ましい。
【００８３】
一般式Ｉｂの化合物の別の実施態様において、環Ｂは、
【化１２】
0005696142.tif 000013
からなる群から選択されることが好ましい。
【００８４】
一般式Ｉｂの化合物のさらなる実施態様において、Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−１２アルキル−アリール、Ｃ１−１２アルキル−ヘテロアリール、ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ−ＣＯＲａ及び−ＳＯ２Ｒａからなる群から選択されることが好ましく；その各々は、非置換であるか又は−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＲａ、−ＣＨＳ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＯＲｂ）Ｒａ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＯＲｂ、Ｎ（Ｒａ）（ＣＯ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）（ＣＳ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ６−２０シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で、任意の利用可能な位置において置換されている。
【００８５】
一般式Ｉｂの化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７アルキル−シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ−ＣＯＲａ及び−ＳＯ２Ｒａからなる群から選択されることがより好ましい。
【００８６】
一般式Ｉｂの化合物のさらなる実施態様において、Ｒ２は、水素、アルキル又はＣ１−４アルコキシアルキルから選択されることが好ましい。
【００８７】
一般式Ｉｂの化合物の別の実施態様において、Ｒ３は、水素、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲａ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＳＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ及び−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２からなる群から選択され、式中、ｐは、０、１、２又は３である。
【００８８】
一般式Ｉｂの化合物の別の実施態様は、Ｒ４は、水素、−ＣＨＯ、−ＯＨ、ＯＲａ、ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−（Ｃ＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ及び−ＮＨ２からなる群から選択されることを規定する。
【００８９】
一般式Ｉｂの化合物の別の実施態様において、Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−ＯＲａ又はハロゲンから選択されることが好ましい。
【００９０】
一般式Ｉｂの化合物のさらなる実施態様において、Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＨ２及び−ＮＲａＲｂからなる群から選択される。
【００９１】
一般式Ｉｂの化合物の別の実施態様において、Ｑは、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−（ＣＯ）−及び−ＣＲａ（ＯＲｂ）−からなる群から選択される。
【００９２】
定義
本発明の化合物の上記説明に関連して、以下の定義が適用される:
【００９３】
他に特定されていない限り、用語「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」は、１〜１２炭素原子で、直鎖状又は分岐していてもよい。これらの基はさらに、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルキル、アジド、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキニル、アシルアシルオキシ、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９４】
用語「アルコキシ」は、分子の残りの部分に酸素結合を介して付着されている、上に定義したアルキル基をいう。そのような基の非限定的な例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５等が挙げられる。
【００９５】
用語「ハロアルキル」は、上に定義した「アルキル」基であって、アルキル基の１〜１２炭素原子の任意の１つ以上において、本明細書中に定義されている１つ以上の「ハロゲン」基で置換されたものをいう。ハロアルキルの代表的な例としては、クロロメチル、２−フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を通して、親分子部分に結合されている、上に定義した「ハロアルキル」基をいう。
【００９７】
用語「ハロアルケニル」は、上に定義したアルケニル基を通して、親分子部分に結合されている、本明細書中に定義されている少なくとも１つのハロゲンをいう。ハロアルケニルの代表的な例としては、クロロエテニル、２−フルオロエテニル、トリフルオロブテニル及びジクロロプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
用語「ハロアルキニル」は、上に定義したアルキニル基を通して、親分子部分に結合されている、本明細書中に定義されている少なくとも１つのハロゲンをいう。ハロアルケニルの代表的な例としては、２−フルオロエチニル、トリフルオロブチニル及びジクロロプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
用語「シクロアルキル」は、他に定義によって制限されない限り、単環式環又は多環式縮合環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇ）（例えば、縮合系もしくはスピロ系）を有する３〜２０炭素原子からなる環状アルキル基をいう。そのようなシクロアルキル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロオクチル等）、又は多環構造（例えば、アダマンチル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、又はアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基もしくは別のシクロアルキル基（例えば、インダン等）が縮合している環状アルキル基が挙げられる。シクロアルキル基は随意に、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。シクロアルキル基はさらに、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルキル、アジド、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキニル、アシルアシルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
用語「シクロアルケニル」は、随意に１つ以上の二重結合を含有し得る、上に定義したシクロアルキル基をいう。
【０１０１】
用語「シクロアルキニル」は、随意に１つ以上の三重結合を含有し得る、上に定義したシクロアルキル基をいう。
【０１０２】
本明細書中の用語「アリール」は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アミノ、アリールオキシ、ＣＦ３、ＣＯＯＲｄ（式中、Ｒｄは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり得る）、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールアルキルから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基で随意に置換された、例えば、フェニル又はナフチル環等の、単環式又は多環式炭素環芳香族基をいう。アリール基は、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又は別のアリール基と随意に縮合していてもよい。アリール基はさらに、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルキル、アジド、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキニル、アシルアシルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基で、任意の利用可能な位置において置換されていてもよい。
【０１０３】
用語「ヘテロアリール」は、他に特定されていない限り、完全に又は部分的に不飽和であり、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する、芳香族単環式又は多環式環構造をいう。窒素原子は、随意に四級化されていてもよく（ｑｕａｔｅｒｎｅｒｉｚｅｄ）、かつ硫黄原子は、随意に酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」はまた、二環式又は三環式環を含むが、これらに限定されず、ここで、アリール環は、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル環及び別の単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択される１つ又は２つの環と縮合している。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾアゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン等が挙げられるが、これらに限定されない。二環式又は三環式ヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自身を通してか、又はそれが縮合しているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリル基を通してのいずれかで、付着されていてもよい。ヘテロアリール基はさらに、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルキル、アジド、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキニル、アシルアシルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基で、任意の利用可能な位置において置換されていてもよい。
【０１０４】
用語「ヘテロシクリル」は、他に特定されていない限り、完全にもしくは部分的に不飽和であり、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を持ち、随意にベンゾ縮合もしくは縮合した５〜６員環のヘテロアリールでありかつ／又は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、カルボキシ、アリール、アルコキシ、アラルキル、シアノ、ニトロ、 ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない置換基で随意に置換されている、非芳香族単環式又は多環式シクロアルキル基をいう。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、ジヒドロインドニル、ピペリジニル又はピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基はさらに、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルキル、アジド、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキニル、アシルアシルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択されるが、これらに限定されない１つ以上の置換基で、任意の利用可能な位置において、置換されていてもよい。
【０１０５】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。
【０１０６】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【０１０７】
上の定義の全てにおいて、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、許容されるところで、随意に四級化されているか又は酸化されていてもよい。
【０１０８】
用語「保護基」又は「ＰＧ」は、保護部位における望ましくない副反応を防ぐために、修飾された形態にある基をいう。用語、保護基は、他に特定されていない限り、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル等の基と一緒に使用され得、そのような基の例は、参照によって本明細書中に援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」第３版、ワイリー、ニューヨーク中に見出される。用いられるカルボキシル保護基、アミノ保護基又はヒドロキシル保護基の化学種は、誘導体化された部分が、続く反応の状態で安定であり、残りの分子を分裂させることなく除去できる限り、重要ではない。適切なヒドロキシル保護基及びアミノ保護基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。適切なカルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、及びｔ−ブチル等である。
【０１０９】
本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、容体、障害又は状態を処置するためにほ乳動物に投与された場合に、そのような処置の効果をもたらすために十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、他の要素の中でも特に、化合物、処置されるほ乳動物の疾患及びその重症度、体重、健康状態及び応答性に依存して、変動するであろう。
【０１１０】
「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な、無機もしくは有機塩基及び無機もしくは有機酸を含む、無毒性の塩基又は酸から調製される塩をいう。
【０１１１】
本発明の化合物には、不斉中心が存在し得る。式Ｉの化合物は、１つ以上の立体中心を有し得、それによって光学異性を示し得る。エナンチオマー、ジアステレオマー、及びエピマーを含む全てのそのような異性体が、この発明の範囲内に含まれる。さらに、発明は、単一異性体（Ｒ及び／又はＳ）並びにラセミ体を含む混合物としてのそのような化合物を含む。望ましい場合には、化合物のラセミ混合物は、個別のエナンチオマーが単離されるように、分離され得る。分離は、例えば、鏡像異性的に純粋な化合物へ、化合物のラセミ混合物をカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、続いて標準的な方法（分別晶出又はクロマトグラフィー等）によって個別のジアステレオマーを分離する等の、当技術分野において周知の方法によって実行され得る。特定の立体化学の出発物質は、市販されていてもよく、又は本明細書中に記載されている方法によって作られて、当技術分野において周知の技術によって分離されてもよい。
【０１１２】
式Ｉの一定の化合物はまた、互変異性体として存在し得、それらは、１つ以上の二重結合シフトを伴う、異なる水素の付着点を有する。これらの互変異性体（別々に又は混合物としてのいずれかで）もまた、発明の範囲内であるとみなされる。 
【０１１３】
本発明はまた、式Ｉの化合物の幾何異性体及びそれらの混合物も包含する。 
【０１１４】
本発明の特に有用な例としては、表１〜３から選択される化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１１５】
本発明の一実施態様は、式Ｉａの化合物を提供し、ここで化合物は、表１から選択される：
【０１１６】
【表１】
0005696142.tif 000014
0005696142.tif 000015
0005696142.tif 000016
0005696142.tif 000017
【０１１７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｂの化合物を提供し、ここで化合物は、表２から選択される：
【０１１８】
【表２】
0005696142.tif 000018
0005696142.tif 000019
0005696142.tif 000020
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【０１１９】
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉｂの化合物を提供し、ここで化合物は、表３から選択される：
【０１２０】
【表３】
0005696142.tif 000027
【０１２１】
式Ｉａ及び式Ｉｂで表わされる本発明の化合物は、式ＩＩのアザビシクロヘキサン中間体等のアザビシクロヘキサン中間体から調製され得、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、本明細書中に記載されているものと同一である。
【０１２２】
式ＩＩの化合物は、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．２００６，８，３８８５−３８８８並びにＰＣＴ出願の国際公開第２００７／０１６１５５号、国際公開第２００８／０７４７１６号及び国際公開第２００７／０２２９３５号中に報告された手法に従って調製され得る。
【０１２３】
【化１３】
0005696142.tif 000028
【０１２４】
式Ｉａの化合物は、スキーム１に従って、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、本明細書中に定義されているものと同一である）から調製され得る。式ＩＩの化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）等の適正なカップリング試薬を、塩基及び適切な溶媒の存在下で使用することによって、適切なベンジルアミンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を与え得る（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ，２００６，７１，６５２２−６５２９）。塩基の例としては、ｔＢｕＯＮａ、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。適正な溶媒の例としては、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等、又はそれらの混合物が挙げられる。置換されたベンジルアミンの例としては、ｐ−メトキシベンジルアミン、及び３，４−ジメトキシベンジルアミン等が挙げられるが、これらに限定されない。式ＩＶの化合物は、脱ベンジル化によって、式ＩＩＩの化合物から調製され得る。脱ベンジル化は、活性炭上のパラジウム、白金、もしくはルテニウム等の適正な触媒上での水素化、又は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）及び１−クロロギ酸クロロエチルとの反応等の化学的方法等の、当業者によく知られた種々の方法を使用して実行され得る。あるいは、式ＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物のアンモニウムとの反応等の、当業者によく知られた他の方法を使用して、式ＩＩの化合物から直接調製され得る。得られた式ＩＶのアミン類は次いで、クロロギ酸ベンジル又はクロロギ酸メチルと炭酸水素ナトリウムとで、水及びアセトンの存在下で処置されて、対応する式Ｖのカルバミン酸ベンジル誘導体又はカルバミン酸メチル誘導体を形成し得、それは引き続き、ｎ−ブチルリチウム等のリチウム塩基を使用して次の工程において脱プロトン化され、その後、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等の適切な溶媒の存在下でのブチル酸グリシジルを添加して、式ＶＩのオキサゾリジノンを与える。式ＶＩの化合物のヒドロキシメチル基は次いで、Ｒ６（式ＶＩＩ）（式中、Ｒ６は、本明細書中に定義されている通りである）に変換され得る。この変換に使用される試薬の厳密な性質は、望まれるＲ６の性質に依存する。例えば、Ｒ６が−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３基であることが望まれる場合、ヒドロキシル基はまずアミノ基に変換され、それが次いで、無水酢酸、又は塩化アセチル等の適切なアシル化試薬の存在下でアセチル化される。もし、Ｒ６が−ＣＨ２−１，２，３−トリアゾリルであることが望まれる場合、ヒドロキシル基はまずアジドに変換され、次いでジオキサン中のノルボルナジエンと反応させられる。任意の特定のＲ６基のための適正な条件及び試薬は、当業者によって容易に選択され得る。式ＶＩＩの化合物は次いで、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の、当業者によく知られた標準的な脱保護試薬を使用して、又はメタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、及びジオキサン等の溶媒の溶液中にＨＣｌガ��を通過させることによって、式ＶＩＩＩの化合物に変換される。式ＶＩＩＩの化合物は次いで、式Ｉａの化合物に変換される（式中、Ｒ１は、先に定義されているとおりである）。
【０１２５】
この変換に使用される試薬の厳密な性質は、望まれるＲ１の厳密な性質に依存する。例えば、もしＲ１が、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３基であることが望まれる場合、式ＶＩＩＩの化合物は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、又はピリジン等の適切な塩基の存在下で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン及びそれらの混合物等の適切な溶媒中、クロロギ酸メチルと反応させられる。もしＲ１が、２−ピリジルであることが望まれる場合、式ＶＩＩＩの化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰの存在下、ｔＢｕＯＮａ、及びＤＩＰＥＡ等の適切な塩基とトルエン又はＤＭＦ等の適切な溶媒との存在下で、２−ブロモピリジンと反応させられる。任意の特定のＲ１基のための適正な条件及び試薬は、当業者によって、容易に選択され得る。
【０１２６】
【化１４】
0005696142.tif 000029
【０１２７】
【化１５】
0005696142.tif 000030
【０１２８】
式Ｉｂの化合物は、スキーム２に従って調製され得る。式ＩＩの化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３，ＢＩＮＡＰ等のパラジウム触媒及びｔＢｕＯＮａ等の塩基を使用して、ジオキサン、及びトルエン等の触媒中で、種々のアミン類とカップリングされ得、結果として式ＩＸ（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、本明細書中に定義されているものと同一である）の化合物が得られる。式ＩＸの化合物は、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌガス、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ｐＴＳＡ）又はリン酸等の種々の脱保護試薬を使用することによって、脱保護されて、式Ｘの化合物を提供し得る。式Ｘの化合物は引き続き、当業者に公知の種々の条件を使用して、適正な試薬Ｒ１Ｘとの反応によって式Ｉｂの化合物へと変換される。この変換のために選ばれる条件は、必要とされるＲ１の厳密な性質に依存するであろう。
【０１２９】
式Ｉｂの化合物はまた、代替のスキーム３に従って調製され得る。式ＩＩの化合物は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）から選択されるが、これらに限定されない塩基を使用して、ＣｕＩ並びに（±）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン及びエチレンジアミン等のジアミン類の存在下、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ等の種々の溶媒を使用して、種々の環状アミドとカップリングされて（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７−７７２９）、式ＸＩの化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ、環Ｂは、本明細書中に定義されているものと同一である）を提供し得る。式ＸＩの化合物は、ＴＦＡ、ＨＣｌガス、ｐＴＳＡ又はリン酸等、の種々の脱保護試薬によって脱保護されて、式ＸＩＩの化合物を提供し得る。式ＸＩＩの化合物は引き続き、当業者に公知の種々の条件を使用して、適正な試薬Ｒ１Ｘとの反応によって式ＸＩＩＩの化合物へと変換される。この変換のために選ばれる条件は、必要とされるＲ１の厳密な性質に依存するであろう。式ＸＩＩＩの化合物は次いで、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ）、及びボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＢＨ３．ＴＨＦ）等の還元剤を使用して、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びエーテル等の溶媒の存在下、環Ｂの還元を介して、式Ｉｂの化合物へと変換される。
【０１３０】
【化１６】
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【０１３１】
本明細書中で使用される場合、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容可能な塩もまた含み、かつ遊離化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩への前駆体として使用される場合又は他の合成操作においては薬学的に許容可能ではない塩もまた含むことを意味することが理解される。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機もしくは有機塩基及び無機もしくは有機酸を含む、薬学的に許容可能な無毒性の塩基又は酸から調製される塩をいう。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に調製され得、又は塩基付加塩もしくは酸付加塩を作ることによって、別々に調製され得る。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離塩基型を、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、ベシル酸、ブチル酸、スルホン酸カンフル、ジグルコン酸（ｄｉｆｌｕｃｏｎａｅ）、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ギ酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、ニコチン酸、オキサル酸、ピクリン酸、ピバル酸、コハク酸、酒石酸、トリクロロ酢酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、等を含むが、これらに限定されない適切な酸と反応させることによって調製され得る。本発明の酸性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離酸型を、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、一級アミン、二級アミン及び三級アミンの塩、並びに例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、リジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プリン、及びトリエチルアミン等の天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、等を含むが、これらに限定されない適切な塩基と反応させることによって調製され得る。カルボン酸（−ＣＯＯＨ）もしくはアルコール基、メチル及びエチル等のそれらの薬学的に許容可能なカルボン酸のエステル、又は酢酸等のアルコールのアシル誘導体、を含有する本発明の化合物が用いられ得る。塩基性窒素原子を含む本発明の化合物は、ハロゲン化アルキル及びアルキル硫酸塩等と共に四級化され得る。そのような塩は、水溶性及び油溶性両方の本発明の化合物の調製を可能とする。遊離塩基型及び遊離酸型は典型的には、それらの各塩型とは、極性溶媒中の溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、塩は、発明の目的のために、それらの各遊離型と同等であることが認識されるべきである。
【０１３２】
「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、水（即ち、水和物）又は例えば、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒、との溶媒和物をいう。
【０１３３】
発明はまた、インビボ投与されると、活性な薬理的物質になる前に、代謝過程による化学変換を経る、本発明の化合物の「プロドラッグ」も包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物へと容易に変換可能である、本発明の化合物の機能性誘導体であるだろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手法は、例えば、「Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  ｏｐｔｉｍｉｚｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍａＳｃｉ（２０００），２（１），Ｅ６中に記載されている。
【０１３４】
発明はまた、本発明の化合物の活性「代謝産物」を包含する。活性代謝産物とは、式Ｉの化合物が代謝される時に生産される、式Ｉの化合物の活性誘導体である。
【０１３５】
本発明の一部を形成する、一般式Ｉの化合物の種々の「多形」が、異なる条件下における式Ｉの化合物の結晶化によって調製され得る。例えば、再結晶化のために通常使用される異なる溶媒又はそれらの混合物の使用；異なる温度での結晶化；非常に速い冷却から非常にゆっくりとした冷却の範囲にわたる、結晶化の間の種々の冷却様式、化合物を加熱又は融解させ、その後、徐々に又は速く冷却すること、によってもまた、多形を得られる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折又はそのような他の技術によって、決定され得る。
【０１３６】
本発明はまた、賦形剤及び添加剤を含む、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と随意に組合わされた、本発明の化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、溶液、及び懸濁剤等の当技術分野において公知の任意の形態であり得、適切な固体担体もしくは液体担体又は希釈剤中に着香剤、甘味料等を含有し得、又は、注射可能な溶液もしくは懸濁液を形成するために適切な無菌培地中にあり得る。そのような組成物は典型的には、薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は溶媒と随意に組合わされて、活性化合物を含有する。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、例えば、慣用的な混合、溶解、乾式造粒、湿式造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセス又は噴霧乾燥の手段等の、当技術分野において周知のプロセスによって、製造され得る。本発明の化合物又はそのような本発明の化合物を含む医薬組成物は、任意の医薬製剤の形態で投与され得る。医薬製剤は、活性化合物の性質及びその投与経路に依存するだろう。例えば、経口、舌下、肺、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、経皮、眼（点眼薬）、経吸入、鼻腔内、経粘膜、移植又は直腸投与等の、任意の投与経路が使用され得る。好ましくは、本発明の化合物は、経口、非経口又は局所投与される。
【０１３８】
ある実施態様において、本発明の医薬組成物中に組み込まれる、本発明の式Ｉを有する新規化合物の量は、例えば、処置される障害、障害の重症度、患者の体重、投薬形態、選ばれた投与経路及び一日当たりの投与回数等の、公知の要素に依存して、広範に変動し得る。典型的には、本発明の医薬組成物中の式Ｉの化合物の量は、およそ０．０１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲にわたるだろう。ある実施態様において、式Ｉを有する新規化合物を含む組成物の一日量は、それを必要とする対象の体重に基づき、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、それは単回用量又は複数回用量として投与され得る。
【０１３９】
ある実施態様において、本発明の式Ｉを有する新規化合物は、性質が特に急性であり、短期的であるが軽度から中程度の処置を必要とする疾患もしくは障害の処置、又は式Ｉを有する新規化合物もしくはそれらを含む組成物に有利に応答するか又は式Ｉを有する新規化合物もしくはそれらを含む組成物によって軽減される、いくつかの慢性状態の処置にさえも、特に有用である。式Ｉを有する新規化合物を含む組成物は、予防される又は処置されことが意図される病的状態に依存して、それぞれ予防的又は治療的に有用である。
【０１４０】
一実施態様において、一般式Ｉの化合物は、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置において有用である。
【０１４１】
別の実施態様において、一般式Ｉａの化合物は、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置において、抗菌薬として有用である。
【０１４２】
さらなる実施態様において、一般式Ｉａの化合物は、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置において抗菌薬として有用であり、ブドウ球菌、レンサ球菌、腸球菌、バクテロイド、クロストリジウム菌、インフルエンザ菌、モラキセラ、及び結核菌等の抗酸菌等、の多剤耐性種等の、数々の好気性並びに／又は嫌気性のグラム陽性並びに／又はグラム陰性病原菌に対して有効である。
【０１４３】
別の実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、中枢神経系及び／又は末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置において有用である。
【０１４４】
さらなる実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、予防、改善並びに／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、神経学的並びに／又は精神医学的な標的（ＧＰＣＲ及び／もしくは非ＧＰＣＲ）の調節に応答性である中枢神経系並びに／又は末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善並びに／又は処置において有用である。
【０１４５】
一般式Ｉｂの化合物での処置によって、処置、制御、又は場合によっては予防され得る中枢神経系並びに／又は末梢神経系の状態/疾患/障害としては、例えば、うつ病、精神障害、気分障害、双極性障害、人格障害、摂食障害、攻撃的行動、統合失調症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、疼痛、慢性神経障害性疼痛、コカイン乱用を含む嗜癖障害、尿失禁、認知症、アルツハイマー性記憶喪失、パーキンソン症候群、脳卒中、不安、注意欠陥障害、社会恐怖、病的泣き並びに／又は笑い、強迫性障害、物質（ニコチン、アルコール及びアヘン等）乱用並びに離脱（物質関連障害）、認知障害、線維筋痛症、間質性膀胱炎、夜尿症、シガテラ中毒、身体醜形障害、慢性単純性苔癬、慢性しゃっくり並びに睡眠障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの障害に含まれるものとしては、仮性認知症等のうつ病関連障害、偏頭痛の疼痛もしくは頭痛、過食症、肥満症、月経前症候群もしくは黄体期後期症候群、タバコ乱用、喫煙、パニック障害、記憶喪失、加齢による認知症、ＡＩＤＳ認知症複合、加齢における記憶機能障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、神経性食欲不振症、ナルコレプシー、ジル・ド・ラ・トゥーレット病、初老期認知症、老人性認知症、認知機能障害、性機能障害、睡眠障害、又は自閉症、無言症もしくは抜毛癖が挙げられる。
【０１４６】
本明細書中に言及されている障害の種々の形態及びサブ形態の全てが、本発明の一部として意図される。
【０１４７】
前記障害の処置、制御又は場合によっては予防のために、一般式Ｉｂの化合物で調節され得る神経学的並びに／又は精神医学的な標的（ＧＰＣＲ及び／もしくは非ＧＰＣＲ）としては、例えば、生体アミン輸送、視床下部・下垂体・副腎皮質系、海馬機能障害、神経可塑性調節の神経栄養性機構；アセチルコリン（ムスカリン性）Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４、Ｍ５又はグルタミン酸作動性受容体、すなわち、イオンチャネル型受容体（ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、及びカイニン酸受容体）並びに代謝調節型受容体（Ｇタンパク質共役型受容体）；アデノシンＡ１；アドレナリン受容体α１Ｂ、α２Ａ、β１、２、３；ボンベシンＢＢ２；ブラジキニンＢ２；カンナビノイドＣＢ１；ケモカインＣＣＲ２Ｂ、ＣＸＣＲ３；コレシストキニンＣＣＫ１、ＣＣＫ２；ドーパミンＤ１、Ｄ２Ｌ、Ｄ５；ＧＡＢＡＡ；ガラニンＧＡＬ１、ＧＡＬ２；グルカゴンＧＬＰ−１、セクレチン受容体；グルタミン酸（代謝調節型）ｍＧｌｕ、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイニン酸；糖タンパク質ホルモンＴＳＨ；ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３；リゾリン脂質Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ５、ＬＰＡ１；神経ペプチドＹ２；Ｙ１受容体を介して作用するＮＰＹ；ニューロテンシンＮＴＲ１；Ｎ−ホルミルペプチドＦＰＲ１、ＦＰＲＬ１；ニコチン酸ＧＰＲ１０９Ａ；メラトニンＭＴ１並びにＭＴ２受容体；オピオイドδ、μ、ＮＯＰ／ＯＲＬ１、ＯＸ１；Ｐ２Ｙ  Ｐ２ＲＹ１；血小板活性化因子；プロラクチン放出ペプチド；プロスタノイドＥＰ１、ＥＰ２；セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ３、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７；ソマトスタチンＳＳＴ２、ＳＳＴ４；タキキニン／ニューロキニンＮＫ１、ＮＫ２、ＮＫ３；ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ  ＰＡＣ１ロングアイソフォーム、ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ２；アドレナリン受容体α２Ａ；副腎皮質刺激ホルモン放出因子ＣＲＦ１、ＣＲＦ２；リゾリン脂質ＬＰＡ１；メラニン凝集ホルモンＭＣＨＲ１；オピオイド（Ｏｐｉｏｄｓ）（δ、μ、κ及びＮＯＰ／ＯＲＬ１）；オレキシンＯＸ１、ＯＸ２；バソプレシンＶ（１ｂ）；シグマδ１；メラトニンＭＴ１、ＭＴ２；ＢＤＮＦ、ＴｒｋＢ；ホスホジエステラーゼ（Ｐｈｏｓｐｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）；βアドレナリン受容体β−１、２、３；グルココルチコイド（Ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）受容体アンタゴニスト；カルシウムチャネル、グリシン受容体；ＭＡＯ；一酸化窒素合成酵素；並びに神経学的及び精神医学的な障害を標的化する種々の他のＧＰＣＲ、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本発明のさらに別の実施態様において、１つ以上の状態／疾患／障害の処置のための、式Ｉの新規化合物を含む投薬形態組成物の使用が提供され、該使用は、処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の組成物を投与することを含む。
【０１４９】
本発明のさらに別の実施態様において、１つ以上の状態／疾患／障害の処置のための、式Ｉａの新規化合物を含む投薬形態組成物の抗菌薬としての使用が提供され、該使用は、処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の組成物を投与することを含む。
【０１５０】
本発明のさらに別の実施態様において、１つ以上の状態／疾患／障害の処置のための、式Ｉａの新規化合物を含む投薬形態組成物の、数々の好気性及び／又は嫌気性のグラム陽性及び／又はグラム陰性病原体に対して有効である抗菌剤としての使用が提供され、該使用は、処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の組成物を投与することを含む。
【０１５１】
本発明の別の実施態様において、中枢神経系及び／又は末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害の処置のための、式Ｉｂの新規化合物を含む投薬形態組成物の使用が提供され、該使用は、処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の組成物を投与することを含む。
【０１５２】
本発明のさらなる実施態様は、神経学的及び／又は精神医学的な標的（ＧＰＣＲ及び／もしくは非ＧＰＣＲ）の調節に応答性である、中枢神経系及び／又は末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害の処置のための、式Ｉｂの新規化合物を含む投薬形態組成物の使用を提供し、該使用は、処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の組成物を投与することを含む。
【０１５３】
本発明の別の実施態様は、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための薬の製造用の、式Ｉの化合物の使用である。
【０１５４】
本発明のさらなる実施態様は、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、細菌性感染症の予防、改善及び／又は処置のための薬の製造用の、式Ｉａの化合物の使用である。
【０１５５】
本発明のさらに別の実施態様は、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、中枢神経系及び／又は末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための薬の製造用の、式Ｉｂの化合物の使用である。
【０１５６】
本発明の別の実施態様は、予防、改善並びに／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、神経学的並びに／又は精神医学的な標的（ＧＰＣＲ及び／もしくは非ＧＰＣＲ）の調節に応答性である中枢神経系並びに／又は末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善並びに／又は処置のための薬の製造用の、式Ｉｂの化合物の使用である。
【０１５７】
本発明のある実施態様は、任意の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための、本発明の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物の使用方法に関し、該方法は、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象に、式Ｉの化合物又は薬学的に有効量の式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１５８】
本発明の別の実施態様は、１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための、本発明の式Ｉａの化合物又は式Ｉａの化合物を含む組成物の、抗菌薬としての使用方法に関し、該方法は、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象に、式Ｉａの化合物又は薬学的に有効量の式Ｉａの化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１５９】
さらに、本発明のある実施態様は、中枢神経系及び／又は末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための、本発明の式Ｉｂの化合物又は式Ｉｂの化合物を含む組成物の使用方法に関し、該方法は、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象に、式Ｉｂの化合物又は薬学的に有効量の式Ｉｂの化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１６０】
本発明のさらに別の実施態様は、神経学的並びに／又は精神医学的な標的（ＧＰＣＲ及び／もしくは非ＧＰＣＲ）の調節に応答性である、中枢神経系並びに／又は末梢神経系の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善並びに／又は処置のための、本発明の式Ｉｂの化合物又は式Ｉｂの化合物を含む組成物の使用方法に関し、該方法は、予防、改善並びに／又は処置を必要とする対象に、式Ｉｂの化合物又は薬学的に有効量の式Ｉｂの化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１６１】
本発明のある実施態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、１つ以上の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置方法を提供する。
【０１６２】
本発明の別の実施態様はさらに、治療有効量の式Ｉａの化合物を抗菌薬として投与することを含む、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、１つ以上の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置方法を提供する。
【０１６３】
本発明の別の実施態様はさらに、治療有効量の式Ｉａの化合物を、数々の好気性及び／又は嫌気性のグラム陽性及び／又はグラム陰性病原体に対して、１つ以上の状態／疾患／障害の処置のために有効である抗菌剤として投与することを含む、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、１つ以上の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置方法を提供する。
【０１６４】
本発明の別の実施態様はさらに、治療有効量の式Ｉｂの化合物を投与することを含む、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、中枢神経系及び／又は末梢神経系の１つ以上の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置方法を提供する。
【０１６５】
本発明のさらなる実施態様は、治療有効量の式Ｉｂの化合物を投与することを含む、予防、改善並びに／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、神経学的並びに／又は精神医学的な標的（ＧＰＣＲ及び／もしくは非ＧＰＣＲ）の調節に応答性である中枢神経系並びに／又は末梢神経系の１つ以上の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善並びに／又は処置方法を提供する。
【０１６６】
ある実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、疼痛を軽減する鎮痛薬として、有用であり得る。例えば、それらは、慢性炎症性疼痛（例えば、リウマチ性関節炎、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎に随伴する疼痛）；筋骨格痛；腰痛及び頚部痛；捻挫及び筋挫傷；神経障害性疼痛、交感神経依存性疼痛の筋炎、癌及び線維筋痛症に随伴する疼痛；偏頭痛に随伴する疼痛；インフルエンザ又は感冒等の他のウイルス性感染症に随伴する疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良等の腸機能障害に随伴する疼痛、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群；心筋虚血に随伴する疼痛；手術後疼痛；頭痛；歯痛；並びに月経困難症を含むが、これらに限定されない状態の処置において有用であり得る。
【０１６７】
さらなる実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；及び身体外傷、切断術、癌、トキシン又は慢性炎症性状態から生ずる疼痛が含まれるが、これらに限定されない神経障害性疼痛の処置において有用であり得る。神経障害性疼痛は、自発的な電撃痛及び乱刺痛；進行中の灼熱痛；「しびれ」等の通常無痛の感覚に随伴する疼痛（感覚異常症及び知覚不全）、触覚に対する感受性増大（触覚過敏）並びに；非侵害性の刺激に続く痛みの感覚に随伴する疼痛（動的、静的もしくは熱異痛症）、侵害性刺激に対する感受性増大（熱、寒冷、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に継続する痛みの感覚（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の欠如もしくは欠損（痛感鈍麻）、であり得る。
【０１６８】
別の実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード及び軽躁エピソードを含むうつ病及び気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害を含むうつ病性障害；うつ病の特徴を伴うサブタイプ、大うつ病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ及び混合の特徴を伴うサブタイプを含む一般的病状に起因する気分障害、物質誘発性気分障害（うつ病の特徴を伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ及び混合の特徴を伴うサブタイプを含む）、気分変調症及び不特定の気分障害を含む他の気分障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）、気分循環性障害、及び不特定の双極性障害を含む双極性障害；神経痛（神経障害性疼痛）並びに線維筋痛症、を含むが、これらに限定されないうつ病の処置において有用であり得る。
【０１６９】
ある実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、パニック発作、広場恐怖症を伴わないパニック障害及び広場恐怖症を伴うパニック障害におけるパニック障害を含む不安障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型及び他の型のサブタイプを含む単一恐怖症；社会恐怖症（社会不安障害）、強迫性障害、境界型人格障害（ＢＰＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）及び不特定の人格障害等の人格障害；外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、うつ病関連不安、一般的病状に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、分離不安障害、不安を伴う適応障害、並びに不特定の不安障害、を含むが、これらに限定されない不安の処置において有用であり得る。
【０１７０】
さらなる実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、物質中毒、物質離脱及び物質乱用等の物質使用障害を含む物質関連障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性的機能不全、物質誘発性睡眠障害及び幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）等の物質誘発性障害；アルコール依存、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害及び不特定のアルコール関連障害等のアルコール関連障害；アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害及び不特定のアンフェタミン関連障害等のアンフェタミン（もしくはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害及び不特定のカフェイン関連障害等のカフェイン関連障害；大麻依存、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害及び不特定の大麻関連障害等の大麻関連障害；コカイン依存、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害及び不特定のコカイン関連障害等のコカイン関連障害；幻覚剤依存、幻覚剤乱用、幻覚剤中毒、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害及び不特定の幻覚剤関連障害等の幻覚剤関連障害；吸入剤依存、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害及び不特定の吸入剤関連障害等の吸入剤関連障害；ニコチン依存、ニコチン離脱及び不特定のニコチン関連障害等のニコチン関連障害；オピオイド（Ｏｐｉｏｄ）依存、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド離脱、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性不安障害、オピオイド誘発性性的機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害及び不特定のオピオイド関連障害等のオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存、フェンシクリジン乱用、フェンシクリジン中毒、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害及び不特定のフェンシクリジン関連障害等のフェンシクリジン（もしくはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤依存、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤乱用、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤中毒、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤離脱、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤誘発性精神障害、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤誘発性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤誘発性睡眠障害及び不特定の鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤関連障害等の鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤関連障害；多物質依存等の多物質関連障害；並びにアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤及び亜酸化窒素等の他の（又は未知の）物質関連障害、を含むが、これらに限定されない物質関連障害の処置において有用であり得る。
【０１７１】
さらに別の実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、原発性不眠症、原発性過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害及び不特定の睡眠異常等の、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａ）等の原発性睡眠障害を含む睡眠障害；悪夢障害、睡眠恐怖障害、夢中歩行障害及び不特定の睡眠時異常行動等の、睡眠時異常行動等の原発性睡眠障害；別の精神障害に関連した不眠症及び別の精神障害に関連した過眠症等の、別の精神障害に関連した睡眠障害；一般的病状に起因する睡眠障害；並びに、不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型及び混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害、を含むが、これらに限定されない睡眠障害の処置において、有用であり得る。
【０１７２】
さらなる実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、制限型及び過食／瀉下型サブタイプを含む神経性食欲不振症等の摂食障害；瀉下型及び非瀉下型サブタイプを含む神経性食欲昂進症；肥満症；強迫性摂食障害；過食摂食障害並びに不特定の摂食障害（ｅａｔｉｎｇ  ｏｒｄｅｒ）、を含むが、これらに限定されない摂食障害の処置において、有用であり得る。
【０１７３】
さらに別の実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、混合型の注意欠陥／多動性障害、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害及び不特定の注意欠陥／多動性障害サブタイプを含む注意欠陥／多動性障害；多動障害；幼児期発症型、青年期発症型及び不特定発症型サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害並びに不特定の破壊的行動障害等の破壊的行動障害；並びにトゥーレット障害等のチック障害、を含むが、これらに限定されない注意欠陥／多動性障害の処置において、有用であり得る。
【０１７４】
ある実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神医学的障害及び認知機能障害に随伴する神病病状態（例えば、アルツハイマー病）等の他の疾患における認知機能障害を含む認知機能障害、を含むが、これらに限定されない認知機能障害の処置において、有用であり得る。
【０１７５】
別の実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、性的欲求低下障害、及び性的嫌悪障害等の性的欲求障害；女性性的刺激障害及び男性勃起障害等の性的刺激障害；女性オルガスム障害、男性オルガスム障害及び早漏等のオルガスム障害；性交疼痛症及び膣痙等の性的疼痛障害；不特定の性的機能（ｓｅｘｕａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）；露出症、フェティシズム、摩擦愛好症、ペドフィリア、性的マゾヒズム、性的サディズム、服装倒錯性フェティシズム、窃視症及び不特定の性的倒錯等の性的倒錯；子供の性的自己同一性障害及び青年又は成人における性的自己同一性障害等の性的自己同一性障害；並びに不特定の性的障害含む性機能障害、を含むが、これらに限定されない性的機能不全の処置において、有用であり得る。
【０１７６】
さらに別の実施態様において、一般式Ｉｂの化合物は、強迫性障害、身体醜形障害及び心気症（ｈｙｐｅｒｃｈｏｎｄｒｉａｓｉｓ）を含む身体表現性障害、神経性食欲昂進症及び神経性食欲不振症、過食等の未分類の摂食障害、未分類の衝動調節障害（間欠性爆発性障害、買い物依存又は衝動買い、反復性自傷、爪咬癖、心因性表皮剥離、窃盗癖、病的賭博、抜毛癖及びインターネット依存症を含む）、性的倒錯及び非性的倒錯性依存症、シデナム舞踏病（ｓｙｄｅｈａｍ’ｓ  ｃｈｏｒｅａ）、斜頚、自閉症性障害、強迫性貯蔵並びにトゥーレット症候群を含む行動障害、を含む強迫性障害を含むが、これらに限定されない強迫性障害の処置において、有用であり得る。
【０１７７】
さらに別の実施態様において、一般式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの他の治療剤と組合わされて、本明細書中に言及される疾患、障害及び状態の処置において有用である。一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉの化合物又は他の治療剤が有用性を有し得る、疾患又は状態の処置、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の治療剤と組合わされて使用され得、ここで、薬物の組合せは、いずれかの薬物単独よりも安全もしくはより効果的であるか、又はここで別の薬物の組入れは、式Ｉの化合物の用量を減少させ得る。
【０１７８】
一般式Ｉａの化合物との組合せに適した他の治療剤としては、キノリン、β−ラクタム剤（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ペナム、及びペネム等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
一般式Ｉｂの化合物との組合せに適している他の治療剤としては、他の抗うつ剤、気分安定剤、制吐剤、テストステロン受容体アンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、刺激薬、抗−抗不安剤、抗精神病薬、抗肥満症薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、抗注意欠陥多動障害剤、抗嗜癖障害剤、抗アルコール剤、抗ニコチン剤、抗アヘン剤、抗コカイン剤、オピオイドμ受容体アゴニスト／オピオイドκ受容体アンタゴニスト、血管拡張降圧薬、抗パーキンソン病剤、抗統合失調症剤、抗てんかん剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、バルビツレート、他の鎮静睡眠薬、食欲刺激薬、亜鉛、月経前剤、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、αアドレナリン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジンアゴニスト、セロトニン輸送阻害剤、ノルアドレナリン輸送阻害剤、５−ＨＴ１Ａアゴニスト、エストロゲンアゴニスト、錐体外路副作用のための薬物及び向知性薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
一般式Ｉｂの化合物と組合せた使用のために適切な向知性薬の例としては、コリンエステラーゼ阻害剤、食欲抑制薬、抗炎症剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗リゼルギン酸ジエチルアミド（「抗ＬＣＤ」）剤及び抗フェンシクリジン（「抗ＰＣＰ」）剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本明細書中に言及されている少なくとも１つ以上の他の治療剤と組合わせた一般式Ｉの化合物の使用は、これらの各薬単独で可能な結果よりも大きな成果又はこれらの薬によって生じる組合せの相加的効果よりも大きな成果を提供し得ると考えられる。
【実施例】
【０１８２】
発明は、以下の実施例において詳細に説明されているが、実施例は例証の目的のためにのみ示されており、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。全ての出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は有機化学の分野における当業者に周知であろう手法によって調製され得る。溶媒は、必要に応じて、標準的な方法によって、使用前に乾燥させた（Ｐｅｒｒｉｎ，Ｄ．Ｄ．；Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗ．Ｌ．Ｆ．  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８８）。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ａｐｐｌｉｅｄ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ４０００  Ｑ  ＴＲＡＰを使用して、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ｅＶによって取得した。１Ｈ  ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ＮＭＲ分光計で記録した。化学シフトは、内部標準であるＴＭＳに対して、百万分率（ｐｐｍ）で、δ値として表示する。全てのカップリング定数（Ｊ）値は、Ｈｚで示している。
【０１８３】
略号
以下の略号が、実施例及び本明細書中の他の個所において使用されている：
【０１８４】
【表４】
0005696142.tif 000032
0005696142.tif 000033
0005696142.tif 000034
【０１８５】
実施例
中間体Ｉ：１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
工程１：１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニトリルの調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（２３ｇ，１２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−ブロモフェニルアセトニトリル（１０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で加え、１０分間撹拌した。反応混合物にエピクロロヒドリン（４．７ｍＬ，５６．１１ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、次いで、混合物を室温で４時間攪拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を２：１のジオキサン：塩酸（１０ｍＬ）で０℃でクエンチさせ、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させて、茶色の油として表題化合物を得（１２．８ｇ，１００％）、それをそのまま次の工程において使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．８（Ｍ＋１，７９Ｂｒ同位体），２５２．９（Ｍ＋１，８１Ｂｒ同位体）
【０１８６】
工程２：［２−アミノメチル−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノールの調製
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニトリル（１２．８ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（１０．１５ｍＬ，０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で加熱した。反応混合物にボロンジメチルスルフィド錯体（６３．４ｍＬ，１２６．９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を、１０％塩酸によって、０℃で発泡が消えるまでクエンチさせた。反応混合物を、ジエチルエーテル（２×７０ｍＬ）で洗浄し、水層を、固体炭酸水素ナトリウムで、ｐＨ８まで中和した。中和された水層を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させて、茶色の油として表題化合物を得（９．４９ｇ，７３％）、それをそのまま次の工程において使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．６（Ｍ＋１，７９Ｂｒ同位体），２５８．５（Ｍ＋１，８１Ｂｒ同位体）
【０１８７】
工程３：１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製
ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の［２−アミノメチル−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−メタノール（９．４９ｇ，３７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．２ｍＬ，４４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間室温で攪拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）で０℃でクエンチさせた。ジクロロエタン層を、酸性層から分離して、廃棄した。酸性層を、炭酸水素ナトリウムで０℃にて、ｐＨ＝８まで中和し、ＤＣＭ中の５％メタノール（３×３００ｍＬ）で抽出した。組合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、白色のゲルとして、粗製形態の表題化合物を得（５．２０ｇ，５９％）、それをそのまま次の工程において使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．５（Ｍ＋１，７９Ｂｒ同位体），２４０．０（Ｍ＋１，８１Ｂｒ同位体）
【０１８８】
工程４：１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５．２０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．０６ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．７ｍＬ，３２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル，０．５：９．５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、無色の粘性液体として表題化合物を得た（６．２ｇ，８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５−０．８７（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４及び４１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４及び４１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．８（Ｍ＋１，７９Ｂｒ同位体），３４０．７（Ｍ＋１，８１Ｂｒ同位体）
【０１８９】
中間体ＩＩ：（１Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
中間体Ｉで報告されている手法に従って、中間体ＩＩを調製した。エピクロロヒドリンの（Ｒ）−異性体を、合成において使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０３−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７及び３６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．８（Ｍ＋１，７９Ｂｒ同位体），３４０．８（Ｍ＋１，８１Ｂｒ同位体）
【０１９０】
中間体ＩＩＩ：（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
中間体Ｉで報告されている手法に従って、中間体ＩＩＩを調製した。エピクロロヒドリンの（Ｓ）−異性体を、合成において使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６及び５３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８及び６４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．９（Ｍ＋１，７９Ｂｒ同位体），３４０．９（Ｍ＋１，８１Ｂｒ同位体）
【０１９１】
中間体ＩＶ：Ｎ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩の調製
工程１：１−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
トルエン（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｉ，３．５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１．２ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、４時間還流させた。反応の完了後、反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（３．０ｇ，８０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．６（Ｍ＋２３），３６６．７（Ｍ＋２），３６５．４（Ｍ＋１）
【０１９２】
工程２：１−（４−アミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ，２０重量％）を加えた。フラスコを真空にし、水素を導入した。反応混合物を水素下で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、溶媒としてメタノールを使用して、セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させて、茶色の固体として表題化合物を得（２．２ｇ，９７％）、いかなる精製もせずに、さらなる反応へと供した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．８（Ｍ＋２３），２７５．７（Ｍ＋１）
【０１９３】
工程３：１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１：１のアセトン：水（１２ｍＬ）中の１−（４−アミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸水素ナトリウム（１．２ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（２．８ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ，トルエン中５０％溶液）を滴下で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解した。有機層を、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５：５  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（２．０５ｇ，９２％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．９（Ｍ−１）
【０１９４】
工程４：１−［４−（５Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
無水ＴＨＦ（ｄｒｙ  ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（５．５ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ，ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を、窒素雰囲気下−７８℃で、滴下で加えた。反応混合物を、同じ温度で１時間攪拌し、次いで、（Ｒ）−ブチル酸グリシジル（０．７５ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴下で加えた。反応混合物を、−７８℃でさらに２時間攪拌し、次いで室温まで温めた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、完了次第、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．３１：９．６９  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（１．８ｇ，９６％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．８（Ｍ−１）
【０１９５】
工程５：１−［４−｛（５Ｒ）−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−［４−｛（５Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．９２ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．７ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。表題化合物を粗製形態の茶色の固体として得（１．８ｇ，８９％）、いかなる精製もせずに、さらなる反応へと供した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．７（Ｍ＋２３），４５３．７（Ｍ＋１）
【０１９６】
工程６：１−［４−｛（５Ｒ）−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−［４−（５Ｒ）−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（７８６ｍｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をを１１０℃で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。表題化合物を粗製形態の黄色の固体として得（１．６ｇ，９９％）、いかなる精製もせずに、さらなる反応へと供した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．７（Ｍ＋２３），４００．７（Ｍ＋１）
【０１９７】
工程７：１−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１−［４−｛（５Ｒ）−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）に、チオ酢酸（０．３ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を次いで、シリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２５：９．７５  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色の固体として表題化合物を得た（７１０ｍｇ，３９％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．４（Ｍ＋１）
【０１９８】
工程８：Ｎ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩の調製
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを通過させ、塩形成の進行をＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を減圧下で蒸発させて、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（５１０ｍｇ，８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．８（Ｍ＋１）
【０１９９】
中間体Ｖ：Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの塩酸塩の調製
中間体ＩＶで報告されている手法に従って、中間体Ｖを調製した。中間体Ｉの代わりに、中間体ＩＩを使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０７−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．１及び６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．８（Ｍ＋２３），３１７．６（Ｍ＋２），３１６．３（Ｍ＋１）
【０２００】
中間体ＶＩ：Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの塩酸塩の調製
中間体ＩＶで報告されている手法に従って、中間体ＶＩを調製した。中間体Ｉの代わりに、中間体ＩＩＩを使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０８−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．７（Ｍ＋２３），３１６．５（Ｍ＋１）
【０２０１】
中間体ＶＩＩ：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
工程１：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオンの調製
塩酸（ａｑｕｅｏｕｓ  ＨＣｌ）（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１０．０ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２水（４．０ｇ，５７．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。これに対し、アセトン（５０ｍＬ）中のマレイミド（７．６５ｇ，７８．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。酢酸ナトリウムを加えることによって、ｐＨを３〜３．５に調節した。得られた反応混合物に、ＣｕＣｌ（１．０５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を加え、それを０℃で１時間、及び室温で６時間攪拌した。最終的に、アセトンを蒸発させ、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、茶色の固体として表題化合物を得た（２．６ｇ，１８％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．０（Ｍ＋１）
【０２０２】
工程２：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンの調製
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のトルメチルスルホキソニウムアイオダイド（３．１８ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１．０８ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピロール−２，５−ジオン（２．６０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。表題化合物を、粗製形態の茶色の固体として得（２．５１ｇ，９２％）、それをそのまま次の工程において使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．０（Ｍ＋１）
【０２０３】
工程３：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２．５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）及びＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１１．０ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３時間還流させ、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を２０％  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチさせ、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を炭酸ナトリウムで中和し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。表題化合物を、粗製形態の茶色の液体として得（１．２２ｇ，５４％）、それをそのまま次の工程において使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．７（Ｍ＋２），２５７．５（Ｍ＋１）
【０２０４】
工程４：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．２２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５６ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製し、茶色の液体として表題化合物を得た（２．０１ｇ，４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８３−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．７５−１．７７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．９０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．６（Ｍ＋１，７９Ｂｒ同位体），３５６．５（Ｍ＋１，８１Ｂｒ同位体）
【０２０５】
中間体（Ｉｎｔｅｒｎｅｄｉａｔｅ）ＶＩＩＩ：Ｎ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イルメチル｝−アセトアミドの塩酸塩の調製
中間体ＩＶで報告されている手法に従って、中間体ＶＩＩＩを調製した。中間体Ｉの代わりに、中間体ＶＩＩを使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．３及び９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び１３．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．５（Ｍ＋１）
【０２０６】
中間体ＩＸ：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ブロモフェニル）−６−（メトキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
工程１：３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの調製
水（５．５ｍＬ）中の塩酸（３７％，１３ｍＬ）溶液に、４−ブロモアニリン（７．４８ｇ，４３．５２ｍｍｏｌ）を室温で、激しい攪拌下で加え、形成された沈殿を、３０分間攪拌させておいた。反応混合物を０℃まで冷却し、水（９ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３．３０ｇ，４７．８７ｍｍｏｌ）溶液を、滴下で加えた。ジアゾ化の終了時に、透明な黄色の溶液が得られた。アセトン（３５ｍＬ）中のマレイミド（８．４５ｇ，８７．０５ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下で加え、次いで、酢酸ナトリウムを加えることによって、溶液のｐＨを３〜３．５に調節した。激しく攪拌されている混合物に、ＣｕＣｌ２（０．８８ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間及び室温で一晩攪拌した。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去して、粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（５．８ｇ，５７％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．３（Ｍ＋１）
【０２０７】
工程２：エチル  １−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸塩の調製
トルエン（５０ｍＬ）中の、中間体ＩＸの工程１で得た３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３．４５ｇ，１３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジアゾ酢酸エチル（４．２７ｍＬ，４１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して、１８時間還流させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去して、粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（２．６６ｇ，５７％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．７（Ｍ＋１）
【０２０８】
工程３：１−［（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メタノールの調製
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、中間体ＩＸの工程２において得られたエチル  １−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸塩（２．６６ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（３１．５１ｍＬ，６３．１４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を加えた。混合物を加熱して、６時間還流させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を加熱して、１時間還流させた。溶媒を真空中で除去して粗製形態の表題化合物を得（２．１０ｇ）、それを、いかなる精製もせずに、次の工程で使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．３（Ｍ＋１）
【０２０９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、中間体ＩＸの工程３において得られた１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］メタノール（２．１０ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．９９ｍＬ，３９．４５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０５ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去して粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、粘着性の固体として、精製された表題化合物を得た（１．１４ｇ，３９％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．６（Ｍ＋２３）
【０２１０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ブロモフェニル）−６−（メトキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、中間体ＩＸの工程４において得られたｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩（１．１０ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３５８ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ，鉱油中６０％の懸濁液）を、０℃で窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、その後よう化メチル（０．２２ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、一晩攪拌した。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液によってクエンチさせ、粗製化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粘性の油として表題化合物を得（１．０ｇ）、それを、いかなる精製もせずに、次の工程で使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．９（Ｍ＋２３），３８１．８（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２１−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９１−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２１１】
実施例Ｉ：Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（４−（３−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製
【化１７】
0005696142.tif 000035
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０２ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．８３：９．１７  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色の固体として表題化合物を得た（４２ｍｇ，５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８８−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．６（Ｍ＋２３），３５８．５（Ｍ＋１）
【０２１２】
実施例ＩＩ：Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（４−（３−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製
【化１８】
0005696142.tif 000036
実施例１で報告されている手法に従って、表題化合物を調製した。中間体ＩＶの代わりに、中間体ＶＩＩＩを使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７０−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０２（合併している２つのｓ，６Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，０．５Ｈ），３．５５−３．８５（ｍ，４．５Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．１（Ｍ＋２３），３７６．３（Ｍ＋１）
【０２１３】
実施例ＩＩＩ：Ｎ−（（（５Ｓ）−２−オキソ−３−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製
【化１９】
0005696142.tif 000037
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（３５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃まで冷却し、トリフルオロ無水酢酸（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２：９．８  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（２２５ｍｇ，５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，１．５Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１．５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．００−６．１０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び８．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．７（Ｍ＋１）
【０２１４】
実施例ＩＶ：メチル  １−（４−（（Ｓ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
【化２０】
0005696142.tif 000038
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、クロロギ酸メチル（０．０７ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２：９．８  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（１６０ｍｇ，７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４及びＪ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１．５Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．６（Ｍ＋１）
【０２１５】
実施例Ｖ：（１Ｓ，５Ｒ）−メチル  １−（４−（（Ｓ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
【化２１】
0005696142.tif 000039
実施例ＩＶで報告されている手法に従って、表題化合物を調製した。中間体ＩＶの代わりに、中間体Ｖを使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．０及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１．５Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．６（Ｍ＋２３），３７４．８（Ｍ＋１）
【０２１６】
実施例ＶＩ：（１Ｒ，５Ｓ）−メチル  １−（４−（（Ｓ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
【化２２】
0005696142.tif 000040
実施例ＩＶで報告されている手法に従って、表題化合物を調製した。中間体ＩＶの代わりに、中間体ＶＩを使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．８（Ｍ＋２３），３７４．５（Ｍ＋１）
【０２１７】
実施例ＶＩＩ：１−｛４−［５（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化２３】
0005696142.tif 000041
実施例ＩＶで報告されている手法に従って、表題化合物を調製した。中間体ＩＶの代わりに、中間体ＶＩＩＩを使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．８０（ｍ，８Ｈ），３．８０−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．９７−５．９８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．６（Ｍ＋２），３９２．６（Ｍ＋１）
【０２１８】
実施例ＶＩＩＩ：１−｛４−［５（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステルの調製
【化２４】
0005696142.tif 000042
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸アリル（０．０５ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．３：９．７  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（５５ｍｇ，５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｂｓ，１Ｈ），１．１０−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．９６−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．４及び１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−５．９８（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．７（Ｍ＋２），４００．８（Ｍ＋１）
【０２１９】
実施例ＩＸ：Ｎ−｛３−［４−（３−メタンスルホニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【化２５】
0005696142.tif 000043
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．３：９．７  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（２２ｍｇ，２１．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．６（Ｍ＋２），３９４．６（Ｍ＋１）
【０２２０】
実施例Ｘ：Ｎ−（３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−アセチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イルメチル）−アセトアミドの調製
【化２６】
0005696142.tif 000044
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１８０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．３２ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）及びグリコール酸（６０．４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．３５：９．６５  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た（１６０ｍｇ，５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８−０．８２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．７５−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．６及び８．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．６（Ｍ＋２３），３７６．８（Ｍ＋２），３７４．５（Ｍ＋１）
【０２２１】
実施例ＸＩ：炭酸２−（１−｛４−［５（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−オキソ−エチルエステルエチルエステルの調製
【化２７】
0005696142.tif 000045
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−アセチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イルメチル）−アセトアミド（実施例Ｘ）（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（０．０７ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．３：９．７  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（７２ｍｇ，３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｂｓ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８４（ｍ，７Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び１４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０及び２４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），６．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．８（Ｍ＋２３），４４７．８（Ｍ＋２），４４６．５（Ｍ＋１）
【０２２２】
実施例ＸＩＩ：Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（３−ピリジン−２−イル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【化２８】
0005696142.tif 000046
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（０．４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン（０．９ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２：９．８  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（０．３ｇ，６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．９５−５．９７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．６（Ｍ＋２３），３９５．８（Ｍ＋３），３９３．３（Ｍ＋１）
【０２２３】
実施例ＸＩＩＩ：Ｎ−｛３−［４−（３−シアノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イルメチル｝−アセトアミドの調製
【化２９】
0005696142.tif 000047
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（０．２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（０．１８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物１００℃で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２：９．８  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（０．０５ｇ，２６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．００−６．１０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．９及び６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．８（Ｍ＋２３），３４２．８（Ｍ＋２），３４１．８（Ｍ＋１）
【０２２４】
実施例ＸＩＶ：Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（４−（３−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製
【化３０】
0005696142.tif 000048
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソオキサゾール−５−カルボン酸（７１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．１９ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解した。有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．４：９．６  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として、表題化合物を得た（１５６ｍｇ，６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１及び１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１及び１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．００−６．１５（ｂｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．３（Ｍ＋１）
【０２２５】
実施例ＸＶ：Ｎ−（（（５Ｓ）−２−オキソ−３−（４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製
【化３１】
0005696142.tif 000049
ジクロロエタン（２５ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（２１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチさせ、産物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５：９．５  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（９８ｍｇ，４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．８及び７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．８（Ｍ＋３９），４２９．７（Ｍ＋２３），４０７．９（Ｍ＋１）
【０２２６】
実施例ＸＶＩ：Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（４−（３−（２−（フラン−２−イル）−２−オキソアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製
【化３２】
0005696142.tif 000050
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（１６３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、α−オキソ−２−フラン酢酸（６５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．１１ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解した。有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．４：９．６  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（１４０ｍｇ，６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．２及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０２（１：１比で２つのｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，３．５Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１．５Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．７（Ｍ＋２３），４３８．６（Ｍ＋１）
【０２２７】
実施例ＸＶＩＩ：Ｎ−（３−｛４−［３−（２−アセチルアミノ−アセチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−（５Ｓ）−イルメチル）−アセトアミドの調製
【化３３】
0005696142.tif 000051
【０２２８】
工程１：［２−（１−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ−｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル−メチル｝−アセトアミドの塩酸塩（中間体ＩＶ）（４５０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２４５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６９ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（３．１ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２：９．８  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（４８０ｍｇ，８０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．８（Ｍ＋３９），４９５．９（Ｍ＋２３），４７３．９（Ｍ＋１）
【０２２９】
工程２：２−（１−｛４−［（５Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−オキソ−エチル−アンモニウム；トリフルオロ−酢酸塩の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、工程１において得られた化合物（４５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃、窒素雰囲気下で滴下で加えた。反応混合物を０℃で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、過剰量のＴＦＡ及びＤＣＭを減圧下で蒸発させて、白色固体として表題化合物を得（４５５ｍｇ，９８％）、いかなる精製もせずに、さらなる反応へと供した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．６（Ｍ＋２３），３７３．７（Ｍ＋１）
【０２３０】
工程３：Ｎ−（３−｛４−［３−（２−アセチルアミノ−アセチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−（５Ｓ）−イルメチル）−アセトアミドの調製
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の、工程２において得られた化合物（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃まで冷却し、無水酢酸（０．０６ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．４：９．６  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（１１０ｍｇ，６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２．５Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８５−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．５５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．８（Ｍ＋３９），４３７．７（Ｍ＋２３），４１５．７（Ｍ＋１）
【０２３１】
実施例ＸＶＩＩＩ：Ｎ−（２−（１−（４−（（Ｓ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−オキソエチル）ニコチンアミドの調製
【化３４】
0005696142.tif 000052
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、実施例ＸＶＩＩの工程２において得られた化合物（２２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ニコチン酸（６３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．１１ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．３：９．７  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（１４３ｍｇ，６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．９０−４．４０（ｍ，５Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｂｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．９及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．９（Ｍ＋３９），５００．７（Ｍ＋２３），４７８．６（Ｍ＋１）
【０２３２】
実施例ＸＩＸ：１−｛４−［５（Ｓ）−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化３５】
0005696142.tif 000053
【０２３３】
工程１：１−［４−（５（Ｓ）−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、１−［４−｛５（Ｒ）−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ、工程６）（７５０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加えて、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５：９．５  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（４５０ｍｇ，６２％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．７（Ｍ＋２３），３７４．７（Ｍ＋１）
【０２３４】
工程２：１−｛４−［５（Ｓ）−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、工程１において得られた化合物（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液の溶液に、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸メチル（０．１２ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（３２０ｍｇ，７０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．７（Ｍ＋２３），４３２．７（Ｍ＋１）
【０２３５】
工程３：｛３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステルの塩酸塩の調製
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の、工程２において得られた化合物（３１０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを約３０分間、室温で通過させた。固体の沈殿物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて表題化合物を得た。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．７（Ｍ＋１）
【０２３６】
工程４：１−｛４−［５（Ｓ）−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、工程３において得られた化合物（２５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０７ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．３：９．７  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（８０ｍｇ，３５．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８４−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．６（Ｍ＋２３），３７６．８（Ｍ＋２），３７４．５（Ｍ＋１）
【０２３７】
実施例ＸＸ：メチル  １−（４−（（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
【化３６】
0005696142.tif 000054
【０２３８】
工程１：１−［４−（２−オキソ−（５Ｒ）−［１，２，３］トリアゾル−１−イルメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ジオキサン（２５ｍＬ）中の、１−［４−（（５Ｒ）−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＶ、工程６）（２ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（５．１ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、６０℃で８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．４：９．６  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（１．６ｇ，７５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．６（Ｍ＋１）
【０２３９】
工程２：３−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−（５Ｒ）−［１，２，３］トリアゾル−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オンの塩酸塩の調製
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の、工程１において得られた化合物（１．５ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌガスを通過させた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（１．２ｇ，９４％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．５（Ｍ＋１）
【０２４０】
工程３：メチル  １−（４−（（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、工程２において得られた化合物（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ，３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸メチル（０．１ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２：９．８  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（２４５ｍｇ，７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１．５Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，２Ｈ），５．００−５．１０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．５（Ｍ＋１）
【０２４１】
実施例ＸＸＩ：１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
【化３７】
0005696142.tif 000055
【０２４２】
工程１：１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
無水トルエン（２０ｍＬ）中の、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｉ，６８０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．６ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９．４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３２ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．２ｍＬ，２．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を次いで濃縮し、粗製産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（４５６ｍｇ，６６％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．３（Ｍ＋２３），３４５．３（Ｍ＋１）
【０２４３】
工程２：１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
無水ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立たせて通過させた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、溶媒を真空中で除去して、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（１１５ｍｇ，９３．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１８−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．７（Ｍ＋１）
【０２４４】
実施例ＸＸＩＩ：（１Ｒ，５Ｓ）−３−エチル−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
【化３８】
0005696142.tif 000056
【０２４５】
工程１：（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
実施例ＸＸＩの工程１で報告されている手法に従って、表題化合物を調製した。中間体Ｉの代わりに、中間体ＩＩＩを使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．３（Ｍ＋２３），３４５．３（Ｍ＋１）
【０２４６】
工程２：（１Ｒ，５Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
実施例ＸＸＩの工程２で報告されている手法に従って、表題化合物を調製した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．７（Ｍ＋１）
【０２４７】
工程３：（１Ｒ，５Ｓ）−３−エチル−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、（１Ｒ，５Ｓ）−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩（５．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．７ｍＬ，７１．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２．１４ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、
反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２：９．８  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、粘性液体として表題化合物を得た（２．３ｇ，４７％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．５（Ｍ＋２），２７３．３（Ｍ＋１）
【０２４８】
工程４：（１Ｒ，５Ｓ）−３−エチル−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
無水ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の、（１Ｒ，５Ｓ）−（３−（２−メトキシ−エチル）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．３ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）及び酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（２．５ｇ，９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２６−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．５（Ｍ＋１）
【０２４９】
実施例ＸＸＩＩＩ：１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
【化３９】
0005696142.tif 000057
【０２５０】
工程１：１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製
無水トルエン（５ｍＬ）中の、１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩（実施例ＸＸＩ）（２５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−エチルトリフルオロメタンスルホン酸（４１３ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を３時間還流させた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を次いで濃縮し、粗製産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．３５：９．６５  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、粘性液体として表題化合物を得た（１３５ｍｇ，４６％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．５（Ｍ＋１）
【０２５１】
工程２：１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
無水ジエチルエーテル（４ｍＬ）中の、実施例ＸＸＩＩＩの工程１において得られた１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１３５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（１４５ｍｇ，９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ，３Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，５Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．８（Ｍ＋１）
【０２５２】
実施例ＸＸＩＶ：３−（２−メトキシ−エチル）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
【化４０】
0005696142.tif 000058
【０２５３】
工程１：３−（２−メトキシ−エチル）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩（実施例ＸＸＩ）（２５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルクロリド（０．１２ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了次第、反応混合物を次いで濃縮し、粗製産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２５：９．７５  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、粘性液体として表題化合物を得た（１００ｍｇ，３７％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４．７（Ｍ＋２），３０３．８（Ｍ＋１）
【０２５４】
工程２：３−（２−メトキシ−エチル）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
無水ジエチルエーテル（４ｍＬ）中の、実施例ＸＸＩＶの工程１において得られた３−（２−メトキシ−エチル）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（８５ｍｇ，７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０６（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｂｒ，４Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４．５（Ｍ＋２），３０３．４（Ｍ＋１）
【０２５５】
実施例ＸＸＶ：１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
【化４１】
0005696142.tif 000059
【０２５６】
工程１：１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
無水トルエン（１５ｍＬ）中の、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｉ，２００ｍｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３５ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．７６ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６８．２０ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．０５ｍＬ，０．６５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８時間８０℃で攪拌した。反応混合物を次いで濃縮し、粗製産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．４：９．６  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、粘性液体として表題化合物を得た（１４０ｍｇ，７２％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．７（Ｍ＋２），３２９．８（Ｍ＋１）
【０２５７】
工程２：１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
無水ジエチルエーテル（４ｍＬ）中の、実施例ＸＸＶの工程１において得られた１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（８０．０ｍｇ，７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１０−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．４（Ｍ＋１）
【０２５８】
実施例ＸＸＶＩ：１−［４−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
【化４２】
0005696142.tif 000060
【０２５９】
工程１：１−［４−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
無水トルエン（５ｍＬ）中の、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１，４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．６ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１．２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−ピロリジン塩酸塩（１７０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応化合物を３時間還流させた。反応混合物を次いで濃縮し、粗製産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、粘性液体として表題化合物を得た（９０ｍｇ，２２％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．９（Ｍ＋１）
【０２６０】
工程２：１−［４−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
無水ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の、実施例ＸＸＶＩの工程１において得られた１−［４−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ，８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．９及び８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．７（Ｍ＋１）
【０２６１】
実施例ＸＸＶＩＩ：１−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オンの塩酸塩の調製
【化４３】
0005696142.tif 000061
【０２６２】
工程１：１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
無水トルエン（１０ｍＬ）中の、炭酸カリウム（１．２３ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（４２．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）との攪拌懸濁液に、トルエン（１０ｍＬ）中に溶解された１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１，１．６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ピロリジノン（０．５ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）及びエチレンジアミン（０．０３ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。反応混合物を次いで濃縮し、粗製産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（８００ｍｇ，５２％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．７（Ｍ＋２３），３４３．８（Ｍ＋１）
【０２６３】
工程２：１−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オンの塩酸塩の調製
無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の、実施例ＸＸＶＩＩの工程１において得られた１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（６００ｍｇ，９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．１０−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．９４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．３（Ｍ＋２），２４２．９（Ｍ＋１）
【０２６４】
実施例ＸＸＶＩＩＩ：１−（４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
【化４４】
0005696142.tif 000062
【０２６５】
工程１：１−（４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
無水トルエン（２ｍＬ）中の、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｉ，２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．８ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン（０．０７ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１７時間還流させた。反応混合物を次いで濃縮し、粗製産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、粘性液体として表題化合物を得た（６６ｍｇ，３１％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．７（Ｍ＋２），３２９．８（Ｍ＋１）
【０２６６】
工程２：１−（４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
メタノール（２ｍＬ）中の、実施例ＸＸＶＩＩＩの工程１において得られた１−（４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（４２．０ｍｇ，８３．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１５−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．７１（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１．５（Ｍ＋１）
【０２６７】
実施例ＸＸＩＸ：１−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−４−エチル−［１，４］ジアゼパン−５−オンの二塩酸塩の調製
【化４５】
0005696142.tif 000063
【０２６８】
工程１：１−［４−（４−エチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
無水トルエン（５ｍＬ）中の、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｉ，２５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６５ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３．４２ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０６．５６ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）及び４−エチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン（２１０．２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，国際公開第２００８／１３６７５４号中に記載された手法によって調製した）を室温で加え、反応混合物を３時間還流させた。反応混合物を次いで濃縮し、粗製産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．３：９．７  ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、粘性液体として表題化合物を得た（６０ｍｇ，２０．３％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．７（Ｍ＋１）
【０２６９】
工程２：１−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−４−エチル−［１，４］ジアゼパン−５−オンの二塩酸塩の調製
メタノール（３ｍＬ）中の、実施例ＸＸＩＸの工程１において得られた１−［４−（４−エチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテル（２×３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（４５ｍｇ，８６．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１６−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｂｓ，１Ｈ），３．１３（ｂｓ，２Ｈ），３．５３−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｓ，５Ｈ），４．０１（ｂｓ，２Ｈ），７．５３（ｂｓ，２Ｈ），７．７４（ｂｓ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．９（Ｍ＋１）
【０２７０】
実施例ＸＸＸ：７−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］ピラジンの二塩酸塩の調製
【化４６】
0005696142.tif 000064
【０２７１】
工程１：１−［４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
無水トルエン（５ｍＬ）中の、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｉ，４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．４ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１．０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２７ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（文献Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，１４１−１５１中に記載された手法によって調製した）（３４０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えて、反応混合物を６時間還流させた。反応混合物を次いで濃縮し、粗製産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６：４  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（３３０ｍｇ，６２％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．９（Ｍ＋２３），４５１．９（Ｍ＋２），４５０．８（Ｍ＋１）．
【０２７２】
工程２：７−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリ−アゾロ［４，３−ａ］ピラジンの二塩酸塩の調製
無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の、実施例ＸＸＸの工程１において得られた１−［４−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（２７０ｍｇ，９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０５−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．６（Ｍ＋１）
【０２７３】
実施例ＸＸＸＩ：１−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの三塩酸塩の調製
【化４７】
0005696142.tif 000065
【０２７４】
工程１：（１−［４−｛４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
無水トルエン（２０ｍＬ）中の、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及び１−フェニルピペラジン（１．０５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１２０℃で２日間還流させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、過剰量の溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ０．８：９．２  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、濃いゲルとして表題化合物を得た（１．０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ，４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０３−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，８Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４及び４５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７及び４４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．６（Ｍ＋１）
【０２７５】
工程２：１−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの三塩酸塩の調製
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）と無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）との混合物中の、１−［４−｛４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＨＣｌガスを２時間、０℃で通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、化合物の沈殿を室温で沈降させて、過剰量の溶媒をデカントした。固体化合物を、過剰量のＨＣｌを除去するために無水ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（０．９２ｇ，９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１１−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，８Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，６Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．８（Ｍ＋１）
【０２７６】
実施例ＸＸＸＩＩ：３−エチル−１−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの三塩酸塩の調製
【化４８】
0005696142.tif 000066
【０２７７】
工程１：３−エチル−１−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、１−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの三塩酸塩（０．９２ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２１ｇ，６．４４ｍｍｏｌ））を加え、その後ヨウ化エチル（０．１９７ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、室温で３時間、アルゴン下で攪拌した。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、粗製化合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。組合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ０．８：９．２  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、純粋な表題化合物を得た（０．６１ｇ，７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．５（Ｍ＋１）
【０２７８】
工程２：３−エチル−１−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの三塩酸塩の調製
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）と無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）との混合物中の、３−エチル−１−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．６１ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＨＣｌガスを２時間、０℃で通過させた。ＴＬＣによって示される反応の完了後、過剰量の溶媒をデカントし、化合物を無水ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄して過剰量のＨＣｌを除去した。化合物を減圧下で乾燥させて、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（０．６９ｇ，８６．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｓ，４Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．５（Ｍ＋１）
【０２７９】
実施例ＸＸＸＩＩＩ：６−（メトキシメチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
【化４９】
0005696142.tif 000067
【０２８０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（メトキシメチル）−１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ブロモフェニル）−６−（メトキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩（中間体ＩＸ，８９０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ピロリジノン（０．１７７ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミン（０．１３９ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２１．３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４３ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１２０℃で３６時間加熱した。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、溶媒を真空中で除去して粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、粘性の油として、純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ６−（メトキシメチル）−１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩を得た（６００ｍｇ，６６％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．７（Ｍ＋２３），３８７．８（Ｍ＋１）
【０２８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（メトキシメチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、実施例ＸＸＸＩＩＩの工程２において得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（メトキシメチル）−１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ錯体（３．２３ｍＬ，６．４７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を４時間還流させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、メタノール（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を加熱して１時間還流させた。溶媒を真空中で除去して粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、粘性の油として表題化合物を得た（４００ｍｇ，８６％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．４（Ｍ＋１）
【０２８２】
工程３：６−（メトキシメチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、実施例ＸＸＸＩＩＩの工程２において得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（メトキシメチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩（４００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、反応混合物を過剰量の窒素でパージした。溶媒を真空中で除去して、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（３４０ｍｇ，８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５９−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，５Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．８２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．４（Ｍ＋１）
【０２８３】
実施例ＸＸＸＩＶ：３−エチル−６−（メトキシメチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
【化５０】
0005696142.tif 000068
【０２８４】
工程１：１−（４−（３−アセチル−６−（メトキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの調製
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（メトキシメチル）−１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩（実施例ＸＸＸＩＩＩ，工程１，５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．８７ｍＬ，３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、過剰量のトリフルオロ酢酸及びＤＣＭを真空中で蒸発させて、粘着性の固体を得た（４４２ｍｇ）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、この粘着性の固体の溶液に、トリエチルアミン（０．６１４ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６．９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１３５ｍｍｏｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％ＨＣｌ及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄した。有機層を分離して水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を得（３６０ｍｇ，９９％）、それをいかなる精製もせずに、次の工程で使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．７（Ｍ＋２３），３２９．５（Ｍ＋１）
【０２８５】
工程２：３−エチル−６−（メトキシメチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、実施例ＸＸＸＩＶの工程１において得られた１−（４−（３−アセチル−６−（メトキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３６０ｍｇ，１．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．０２７ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。反応混合物を同じ温度で２０分間加熱し、その後ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（２．７９ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ，２Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を加熱して、６時間還流させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、メタノール（１５ｍＬ）を冷却した溶液に加え、さらに１時間還流させた。溶媒を真空中で除去して粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、純粋な表題化合物を得た（１５０ｍｇ，４５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．４（Ｍ＋１）
【０２８６】
工程３：３−エチル−６−（メトキシメチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、実施例ＸＸＸＩＶの工程２において得られた３−エチル−６−（メトキシメチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５０ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、反応混合物を過剰量の窒素でパージした。溶媒を真空中で除去して粘着性の固体を得、それをヘキサンで滴定（ｔｉｔｕｒａｔｅ）して、白色の吸湿性の固体として表題化合物を得た（１８０ｍｇ，９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３０（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．５（Ｍ＋１）
【０２８７】
実施例ＸＸＸＶ：６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
【化５１】
0005696142.tif 000069
【０２８８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、中間体ＩＸの工程４において得られたｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩（５００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジクロロフェノール（４２８．０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６８８．４ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．４１４ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を室温で、一晩攪拌した。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）でクエンチさせた。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、粘性の油として表題化合物を得た（５００ｍｇ，７４％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．３（Ｍ＋１）
【０２８９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
実施例ＸＸＸＶの工程１において得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩と、２−ピロリジノンと、から、工程１（実施例ＸＸＸＩＩＩ）に記載されている方法を使用して、表題化合物を調製した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．７（Ｍ＋１）
【０２９０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩の調製
実施例ＸＸＸＶの工程２において得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩から、工程２（実施例ＸＸＸＩＩＩ）に記載されている方法を使用することによって、表題化合物を調製した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋１）
【０２９１】
工程４：６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの二塩酸塩の調製
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、実施例ＸＸＸＶの工程３において得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル）−１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩（１９０ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを泡立てて通過させた。ＴＬＣによって確認される反応の完了後、反応混合物を過剰量の窒素でパージした。溶媒を真空中で除去して、粘着性の固体を得、それをヘキサンで滴定（ｔｉｔｕｒａｔｅ）して、白色の吸湿性の固体として表題化合物の二塩酸塩を得た（１６０ｍｇ，９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．６６（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．５（Ｍ＋１）
【０２９２】
実施例ＸＸＸＶＩ：４−（６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）モルホリンの二塩酸塩の調製
【化５２】
0005696142.tif 000070
中間体ＩＸの工程５において得られたｔｅｒｔ−ブチル  １−（４−ブロモフェニル）−６−（メトキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸塩、及びモルホリンから開始して、実施例ＸＸＩの調製に記載のとおり、白色の吸湿性の固体として表題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４４−１．４５（ｍ，１Ｈ）２．０２−２．０４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，９Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８２（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋２）
【０２９３】
実施例ＸＸＸＶＩＩ：４−（３−エチル−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）モルホリンの二塩酸塩の調製
【化５３】
0005696142.tif 000071
実施例ＸＸＩＩで報告された手法に従って、表題化合物を、実施例ＸＸＸＶＩにおいて得られた４−（６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）フェニル）モルホリンの塩酸塩から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋２）
【０２９４】
表４〜６に列挙された化合物は、基本的に実施例Ｉ〜ＸＸＸＶＩＩに記載されている手法に従って調製した：
【０２９５】
【表５】
0005696142.tif 000072
0005696142.tif 000073
【０２９６】
【表６】
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【０２９７】
【表７】
0005696142.tif 000081
【０２９８】
インビトロの研究
インビトロの抗菌活性：
本発明の化合物（表７に記載の通り）のインビトロの抗菌活性を、臨床・検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）によって定められているガイドラインに従って、微量液体希釈法（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ）によって決定した。この方法は、参照によって本明細書中に援用される、ＣＬＳＩ文書Ｍ７−Ａ７，第２６巻，２号，「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」中に記載されている。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、肉眼によって目に明らかであるか又は見られる、細菌の生育を阻害する試験化合物の最小濃度として定義される。この試験はまた、寒天希釈法によっても行われ得る。
【０２９９】
本発明の化合物を、ＡＴＣＣ（アメリカ培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））から得た標準微生物のパネルに対して、試験した。全ての試験において、リネゾリドを比較対象として使用した。
【０３００】
【表８】
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【０３０１】
微量液体希釈法において、化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、９６ウェルのマイクロタイタープレート中で、２倍の段階希釈を行った。活発に生育中の肉汁培養の濁度を調節することによって種菌を調製し、ウェルに添加して、〜２−５×１０４ＣＦＵ／ウェルの最終的な細菌数を得た。マイクロタイタープレートを、３５±２℃で１６〜２０時間インキュベートし、次いで視覚的に判定した。いくつかの式Ｉａの化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）値を、表７に示す。
【０３０２】
【表９】
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【０３０３】
インビボの研究
強制水泳試験：
この試験を、Ｐｏｒｓｏｌｔら（Ｐｏｒｓｏｌｔ，Ｒ．Ｄ．ら，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：Ａ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ．Ａｒｃｈ．  ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．  Ｔｈｅｒ．，２２９，ｐｐ３２７−３３６（１９７７））の方法に従って実施した。
【０３０４】
試験化合物を、他に特定されていない限り脱イオン水に懸濁し、この懸濁液を、雄性ＳＷＩＳＳアルビノマウス（７〜９週齢）に経口投与した。１５分後、マウスを、１５ｃｍの水深及び２５±１℃の水温を有する水槽に置き、その直後から６分間泳がせた。次いで、マウスが不動の時間（不動時間）を、最後の４分間測定した。
【０３０５】
この実験において、試験化合物で処置された動物は、不動時間の減少を示した。このことは、試験化合物が抗うつ剤として有用であることを実証する。
【０３０６】
【表１０】
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【０３０７】
式Ｉの化合物における、異なる種類の置換基の選択に依存して、異なる標的に対する特異性又は親和性が変動した。選択的に、式Ｉａの化合物は、抗菌活性を示し、その一方で、式Ｉｂの化合物は、中枢神経系障害及び／又は末梢神経系障害に対する活性を示す。選択されたわずかな式Ｉａの化合物は、中枢神経系障害及び／又は末梢神経系障害に対する活性についてスクリーニングされた場合には不活性であり、選択されたわずかな式Ｉｂの化合物は、抗菌活性についてスクリーニングされた場合には不活性であることが見出された。結果を表９に示す。
【０３０８】
【表１１】
0005696142.tif 000091