(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
0005734870.tif 000096
［式中、
Ｒは、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４または基−ＳＯ２−Ｒ４を表し；Ｒ３およびＲ４は下で定義するとおりであり；
Ｒ１は、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−Ｗ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−Ｗ−アリール、基−Ｗ−ヘテロアリール、基−Ｗ−ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５または基−Ｗ−ＣＯＮＲ５Ｒ６を表し、
（ｉｉｉ）前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の炭素原子において、ハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ官能基、基−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−ＮＲ５Ｒ６、基−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ＮＲ５Ｒ６および基−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、ならびに
（ｉｖ）これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも１個の窒素原子（この原子は、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。）を含むと理解され、
Ｒ２は、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５または基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６を表し；Ｗ、Ｒ５およびＲ６は、下で定義するとおりであり；
○  ｎは、０、１または２を表すと理解され；
○  Ｗは、
（ｉｉｉ）基−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５および基−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６から選択される基で場合により置換されている、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−（この場合、ｎは、上で定義したとおりであり、ならびにＲ５およびＲ６は、下で定義するとおりである。）、または
（ｉｖ）基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−
であると理解され；
○  Ｒ３およびＲ４
（ｉｉｉ）これらは、同一であることがあり、または異なることがあり、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、基−ＣＨ２−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＯＨ、基−Ｗ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６または基−Ｗ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールを表すと理解され；
前記基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、
○  基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも１個の炭素原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６および基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の基で、ならびに／または
○  ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される少なくとも１個の基で、
場合により置換されており、
ここで、Ｗおよびｎは、前に定義したとおりであり、ならびにＲ５およびＲ６は、下で定義するとおりであり、ならびにＲ３およびＲ４が同一であるとき、これらは水素原子であることができないと理解され；
（ｉｖ）または代替的に、Ｒ３およびＲ４は、これらを有する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の炭素原子において、および／もしくは、適切な場合には、少なくとも１個のヘテロ原子において、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび基−ＣＨ２−アリールから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていると理解され；
○  Ｒ５およびＲ６（これらは、同一であることがあり、または異なることがある。）は、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−Ｃ（１−Ｃ５）ハロアルキルを表すと理解される。］
に対応する化合物であって、前記化合物は塩基または酸付加塩の形態であってもよい、化合物。
【請求項２】
Ｒが、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４もしくは基−ＳＯ２−Ｒ４を表し；Ｒ３およびＲ４が下で定義するとおりであり；
ならびに／または
Ｒ１が、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−Ｗ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−Ｗ−アリール、基−Ｗ−ヘテロアリール、基−Ｗ−ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５もしくは基−Ｗ−ＣＯＮＲ５Ｒ６を表し、
（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、少なくとも１個の炭素原子において、ハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ官能基、基−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−ＮＲ５Ｒ６、基−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ＮＲ５Ｒ６および基−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、ならびに
（ｉｉ）これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも１個の窒素原子（この原子は、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。）を含むと理解され、
ならびに／または
Ｒ２が、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５もしくは基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６を表し；Ｗ、Ｒ５およびＲ６が、下で定義するとおりであり；
ならびに／または
ｎが、０、１もしくは２を表し；
ならびに／または
Ｗが、
（ｉｉｉ）基−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５および基−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６から選択される基で場合により置換されている、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−（ｎは、上で定義したとおりであり、ならびにＲ５およびＲ６は、下で定義するとおりである。）；、もしくは
（ｉｖ）基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−
であり；
ならびに／または
Ｒ３およびＲ４
（ｉｉｉ）これらは、同一であることがあり、または異なることがあり、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、基−ＣＨ２−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＯＨ、基−Ｗ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６もしくは基−Ｗ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールを表し；
前記基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が、
○  基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも１個の炭素原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６および基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の基で、ならびに／または
○  ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される少なくとも１個の基で、
場合により置換されており、
（Ｗおよびｎは、前に定義したとおりであり、ならびにＲ５およびＲ６は、下で定義するとおりであり、ならびにＲ３およびＲ４が同一であるとき、これらは水素原子であることができないと理解される。）；
（ｉｖ）もしくは代替的に、Ｒ３およびＲ４が、これらを有する該窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、少なくとも１個の炭素原子において、および／もしくは、適切な場合には、少なくとも１個のヘテロ原子において、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび基−ＣＨ２−アリールから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており；
ならびに／または
Ｒ５およびＲ６（これらは、同一であることがあり、または異なることがある。）が、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−Ｃ（１−Ｃ５）ヘテロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）に対応する化合物。
【請求項３】
Ｒが、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表す（Ｒ３およびＲ４は、請求項１において定義したとおりである。）ことを特徴とする、請求項１から２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒが、基−ＳＯ２−Ｒ４を表す（Ｒ４は、請求項１において定義したとおりである。）ことを特徴とする、請求項１から２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒが、ピリジンのβ位における原子の置換基であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−Ｗ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−Ｗ−アリール、基−Ｗ−ヘテロアリール、基−Ｗ−ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５または基−Ｗ−ＣＯＮＲ５Ｒ６を表し、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、少なくとも１個の炭素原子において、ハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ官能基、基−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−ＮＲ５Ｒ６、基−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ＮＲ５Ｒ６および基−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、および
これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも１個の窒素原子（この原子は、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。）を含むと理解され、
ここで、Ｗは、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンまたは基（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンであり、ならびにＲ５およびＲ６（これらは、同じであることがあり、または異なることがある。）は、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
前記ヘテロシクロアルキル基が、ピペリジル基を表し、前記アリール基が、フェニル基を表し、および前記ヘテロアリール基が、ピリジル基を表すことを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５または基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６を表す（Ｗ、ＲおよびＲ６は、請求項１において定義したとおりである。）ことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒが、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表し、ならびにこの場合のＲ３およびＲ４（これらは、同一であることがあり、または異なることがある。）が、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、基−ＣＨ２−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＯＨ、基−Ｗ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６または基−Ｗ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールを表し；
Ｗ３およびＲ４が同一であるとき、これらは水素であり得ないと理解され；ならびに
Ｒ３および／またはＲ４が前記基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択されるとき、これらの基が、
○  基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも１個の炭素原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６および基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の基で、ならびに／または
○  ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される少なくとも１個の基で、
場合により置換されていることがあると理解され、
ここで、Ｗ、Ｒ５およびＲ６は請求項１に従って定義したとおりであり、ならびにｎは０、１または２を表す
ことを特徴とする、請求項１から３および５から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒがピリジンのβ位における基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表すことを特徴とする請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
前記ヘテロシクロアルキル基が、ピペリジル基を表し、前記アリール基が、フェニル基を表し、および前記ヘテロアリール基が、ピリジル基を表すことを特徴とする、請求項９又は１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒが、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表し、ならびにこの場合のＲ３およびＲ４が、これらを有する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、少なくとも１個の炭素原子において、および／または、適切な場合には、少なくとも１個のヘテロ原子において、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび基−ＣＨ２−アリールから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていることを特徴とする、請求項１から３および５から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒがピリジンのβ位における基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表すことを特徴とする請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
前記ヘテロシクロアルキル基が、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびヘキサメチレンイミノ基を表し、ならびに前記アリール基が、フェニル基を表すことを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
基Ｒ１およびＲ２が、基Ｒ５単独またはＲ５およびＲ６の両方を含む基であり、
Ｒ５が、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは基−（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルである；または
Ｒ５およびＲ６（これらは、同一であることがあり、または異なることがある。）が、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルを表す
ことを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５および／またはＲ６が、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒが、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表し（Ｒ３およびＲ４は、請求項１において定義したとおりである）、ならびに／またはＲ２が、水素原子もしくは基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表し、ならびに／またはＲ１が、基−Ｗ−アリールもしくは基−Ｗ−ヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項１から３、５から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がメチルを表すことを特徴とする請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
前記Ｗが−ＣＨ２−を表し、前記アリールが、フェニルを表し、および前記ヘテロアリールが、ピリジンを表すことを特徴とする、請求項１７または１８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
●４−（２−クロロベンジル）−５−メチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン・トリフルオロ酢酸塩；
●（±）４−（２−クロロベンジル）−２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（２−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２−クロロベンジル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［４−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン・トリフルオロ酢酸塩；
●２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−［４−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（２，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン・トリフルオロ酢酸塩；
●４−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（２，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−５−メチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン・トリフルオロ酢酸塩；
●４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（４−クロロベンジル）−２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［４−（メトキシメチル）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［３−（メトキシメチル）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（３−シアノベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（４−シアノベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−５−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−５−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［４−（４−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−５−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［４−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［４−（２−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−ベンジル−５−メチル−２−［５−（モルホリン−４−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−［４−（３−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−３−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−ベンジル−５−メチル−２−［５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●２−［５−（アゼパン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−ベンジル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−３−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●５−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２−［５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン・塩酸塩；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ−シクロプロピル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ−シクロペンチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−メチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●２−｛５−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−５−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（１−フェニルシクロプロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●６−［４−ベンジル−３−（メトキシメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−ベンジル−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●１−［５−（アゼパン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オラート；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−５−オキソ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−ベンジル−３−（２−メチルプロピル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−｛４−［（５−シアノピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ−エチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●５−メチル−２−［５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−｛４−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸；
●２−（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
●（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル；
●（４−ベンジル−１−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチル；
●２−（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
●２−（４−ベンジル−１−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
●３−（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸；
●３−［（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］安息香酸メチル；
●３−（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸メチル；
●｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（フェニル）酢酸メチル；
●２−［（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］安息香酸メチル；
●Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●２−［（１−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−５−オキシド−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ベンゾアート；
●２−［５−（アゼパン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロパン酸メチル；
●Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（｛６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）グリシン酸メチル；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●（１Ｓ，２Ｒ）−２−［メチル（｛６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチル；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−ベンジル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（シクロペンチルメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−ベンジル−２−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−シクロペンチル−６−｛４−［（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−ベンジル−２−（５−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●３−｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル；
●３−｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパン酸エチル；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル・塩酸塩；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩
であることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩ）の化合物
【化２】
0005734870.tif 000097
（この式中のＲ１およびＲ２は、請求項１において定義したとおりであり、ならびにｚは、アルキル基を表す。）
と式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
0005734870.tif 000098
（この式中のＲは、請求項１において定義したとおりである。）
を反応させることを特徴とする、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項２２】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸とこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする、薬物。
【請求項２３】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩を含み、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２４】
心血管疾患の治療／予防のための薬物の調製のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２５】
下肢の虚血、心不全、狭心症および心筋梗塞を含む虚血由来の冠疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血由来の発作、肺性高血圧、および部分または全血管閉塞によって引き起こされる任意の病態の治療／予防のための薬物の調製のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２６】
神経変性由来のもしくは神経変性由来でない緑内障、腎疾患もしくは脳性疾患、貧血の治療／予防のための薬物、または瘢痕形成を促進するための薬物、または術後回復期を短縮するための薬剤、または全身疲労状態を治療するための薬物、または代替的に頭部外科手術、胸部外科手術、心臓手術、頸動脈手術および大動脈手術を含む大きな外科的介入後に必要な自己血輸血に関連して血液を採取する目的で使用される薬物の調製のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２７】
幹細胞を使用する再生医療による虚血由来の心または末梢性疾患の治療／予防のための薬物の調製のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２８】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、高血圧、心不全、糖尿病および貧血の治療に有用である１つ以上の活性化合物との組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換ジヒドロピラゾロン誘導体、これらの調製、および転写因子ＨＩＦの活性化剤としてのこれらの治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
低酸素誘導因子（Ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ：ＨＩＦ）（ＨＩＦ１α）は、すべての組織において構成的に発現される転写因子である。このタンパク質は、１９９４年にＧｒｅｇｇ  ＳｅｍｅｎｚａによりＥＰＯ遺伝子の調節配列に関する研究中に発見された。彼は、「低酸素応答領域配列」（ｈｙｐｏｘｉａ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ：ＨＲＥ）という名を持つ、およびＥＰＯの転写活性化を可能にするタンパク質ＨＩＦ１αの結合部位である、ＥＰＯプロモーターの非コーディング３’位に位置する配列を同定した。その後、このＨＲＥ配列は、７０より多くの他の遺伝子、例えばＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）またはＧｌｕｔ１（グルコース輸送体１）でも発見された。転写複合体ＨＩＦ−１は、最低でも、タンパク質ＨＩＦ１αまたはＨＩＦ２αと（以前はＨＩＦ１βとして知られていた）もう１つの転写因子ＡＲＮＴとから成るヘテロ二量体である。ＡＲＮＴは、細胞において構成的におよび安定して発現され、この転写複合体調節の大部分が、細胞内に存在するＨＩＦ１αの量と関連しており、従って、これは制限因子である。
【０００３】
正常酸素条件下で、タンパク質ＨＩＦ１αは迅速に分解される（５分の半減期）。この分解は、ＨＩＦ１αまたはＨＩＦ２αの、それぞれ、プロリン４０２および５６３ならびにヒト型についてはプロリン４０５および５３１における、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ−ＰＨＤまたはＥＧＬＮ）でのヒドロキシル化の結果として起こる。このヒドロキシル化は、ユビキチンリガーゼと会合したフォンヒッペル・リンダウタンパク質（Ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌｌ  Ｌｉｎｄａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎ：ｐＶＨＬ）の結合を可能にし、その結果、ユビキチンプロテアソーム系によるＨＩＦ１αまたはＨＩＦ２αの分解が生ずる。細胞または組織が高低酸素状態／虚血に付されると、ＨＩＦ１αまたはＨＩＦ２αは、ユビキチンプロテアソーム系によってもはや分解されず、その場合、ＨＩＦ複合体の他の転写因子と化合して核内に移動し、これらのターゲット遺伝子を活性化することができる。
【０００４】
高低酸素状態は、タンパク質ＨＩＦ１αおよびＨＩＦ２αの活性化の主因であるが、他の誘導体、例えばインスリンおよび成長因子も、とりわけこれらのセリン６４１および６４３でのリン酸化により、これらの安定化に際して役割を果たす。
【０００５】
従って、タンパク質ＨＩＦ１αおよび／またはＨＩＦ２αの安定化の測定に向けて遺伝子型スクリーニングを確立して、本発明の化合物を同定した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物は、下の式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
0005734870.tif 000002
［式中、
Ｒは、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、水素原子、ハロゲン原子、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ＣＯ２Ｒ５または基−ＳＯ２−Ｒ４を表し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は下で定義するとおりであり；
Ｒ１は、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−Ｗ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−Ｗ−アリール、基−Ｗ−ヘテロアリール、基−Ｗ−ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５または基−Ｗ−ＣＯＮＲ５Ｒ６を表し、
（ｉ）前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の炭素原子において、ハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ官能基、基−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−ＮＲ５Ｒ６、基−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ＮＲ５Ｒ６および基−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、ならびに
（ｉｉ）これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも１個の窒素原子（この原子は、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。）を含むと理解され、
Ｒ２は、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５または基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６を表し；Ｗ、Ｒ５およびＲ６は、下で定義するとおりであり；
○  ｎは、０、１または２を表すと理解され；
○  Ｗは、
（ｉ）基−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５および基−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６から選択される基で場合により置換されている、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−（この場合、ｎは、上で定義したとおりであり、ならびにＲ５およびＲ６は、下で定義するとおりである。）、または
（ｉｉ）基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−
であると理解され；
○  Ｒ３およびＲ４
（ｉ）これらは、同一であることがあり、または異なることがあり、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、基−ＣＨ２−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＯＨ、基−Ｗ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６または基−Ｗ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールを表すと理解され；
前記基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、
○  基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも１個の炭素原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６および基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の基で、ならびに／または
○  ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される少なくとも１個の基で、
場合により置換されている
この場合、Ｗおよびｎは、前に定義したとおりであり、ならびにＲ５およびＲ６は、下で定義するとおりであり、ならびにＲ３およびＲ４が同一であるとき、これらは水素原子であることができないと理解され；
（ｉｉ）または代替的に、Ｒ３およびＲ４は、これらを有する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の炭素原子において、および／もしくは、適切な場合には、少なくとも１個のヘテロ原子において、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび基−ＣＨ２−アリールから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されていると理解され；
○  Ｒ５およびＲ６（これらは、同一であることがあり、または異なることがある。）は、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−Ｃ（１−Ｃ５）ハロアルキルを表すと理解される。］
に対応するが、以下の化合物を除外する：
●４−ベンジル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−（４−ブロモベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●２−（ピリジン−２−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−（３−メチルベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−（２−クロロベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−（４−メチルベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−（３−クロロベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−（４−ｔ−ブチルベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−ベンジル−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●５−メチル−４−（１−フェニルエチル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−ベンジル−２−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
●４−｛１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］エチル｝−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または塩の形態で存在することがあり、この場合、式（Ｉ）の化合物は、酸または塩基、とりわけ、医薬的に許容される酸または塩基で塩化されている。これらは付加塩と呼ばれ、該付加塩は本発明の一部を構成する。
【０００９】
これらの塩は、有利には医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に、有用である他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１つ以上の水分子とのまたは溶媒との会合または組み合わせ形態で、存在することもある。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部を構成する。
【００１１】
式（Ｉ）の様々な互変異性形態も本発明の一部を構成する。
【００１２】
【化２】
0005734870.tif 000003
【００１３】
さらに、本発明の主題は、細胞、好ましくはＨＥＫ細胞の核におけるＨＩＦ１−アルファ量を、該細胞を１つ以上の被検化合物で処理した後、ベータ−ガラクトシダーゼ相補性により直接測定するための一様検定プロセスであり、このプロセスは、
（ａ）適切な培養基、好ましくは１％ウシ胎仔血清（ＦＣＳと略記する。）に前記細胞を、好ましくは３８４ウエルプレートに、接種する段階；
（ｂ）前記培養基に前に接種した細胞に、適切な溶媒中の適切な濃度の被検化合物を添加する段階；好ましくは、被検化合物を０．１％ＦＣＳで希釈する；
（ｃ）このように調製した前記細胞を約３７℃の測定器内で、有利には約６時間、インキュベートする段階；
（ｄ）ベータ−ガラクトシダーゼのための化学発光基質を含有する溶解用緩衝液で細胞を溶解する段階；
（ｅ）光のない状態でインキュベートし、その後、ベータ−ガラクトシダーゼ活性の関数であるこの発光を読み取り、測定する段階
に存する。
【００１４】
上で定義したとおりの検定によるスクリーニング検定に本発明の化合物を付した。
【００１５】
本発明の文脈では、および本文中で別様に述べられていない限り、以下の定義が適用される：
−  ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−  アルキル基：１、２、３、４または５個の炭素原子を含有することがある、線状または分枝状、飽和脂肪族基（−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルと略記する。）。参照することができる例としては、（ｉ）基−Ｃ１アルキルとして、メチル基、（ｉｉ）基−Ｃ２アルキルとして、エチル基、（ｉｉｉ）基−Ｃ３アルキルとして、プロピルまたはイソプロピル基、（ｉｖ）基−Ｃ４アルキルとして、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル基、（ｖ）基−Ｃ５アルキルとして、ペンチルまたはイソペンチル基が挙げられる；
−  アルキレン基：１、２、３、４または５個の炭素原子を含有することがある、線状または分枝状の、飽和した二価の、前に定義したとおりのアルキル基（−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−と略記する。）。参照することができる例としては、メチレン（即ち−ＣＨ２−）、エチレン（即ち−ＣＨ２−ＣＨ２−）、またはプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ３）２−）基が挙げられる；
−  シクロアルキル基：３、４、５または６個の炭素原子を含有することがある、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルと略記もされる、環状アルキル基。参照することができる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられる；
−  シクロアルキレン基：３、４、５または６個の炭素原子を含有することがあり、従って−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−と略記される、飽和した二価の、前に定義したとおりの、環状アルキル基。参照することができる例としては、ラジカル−シクロプロピレン−、−シクロブチレン−、−シクロペンチレン−および−シクロヘキシレン−が挙げられる；
−  アルコキシ基：ラジカル−Ｏ−アルキル（このラジカルにおけるアルキル基は、前に定義したとおりである。）。参照することができる例としては、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ならびに特に、（ｉ）基−Ｏ−Ｃ１アルキルとして、基−Ｏメチル、（ｉｉ）基−Ｏ−Ｃ２アルキルとして、基−Ｏエチル、（ｉｉｉ）基−Ｏ−Ｃ３アルキルとして、基−Ｏプロピルまたは−Ｏイソプロピル、（ｉｖ）基−Ｏ−Ｃ４アルキルとして、基−Ｏブチル、−Ｏイソブチルまたは−Ｏｔ−ブチル、（ｖ）基−Ｏ−Ｃ５アルキルとして、基−Ｏペンチルまたは−Ｏイソペンチルが挙げられる；
−  アルコキシ−アルキル基：式−アルキレン−Ｏ−アルキルのラジカル（この式中のアルキルおよびアルキレン基は、同数の炭素原子を含むまたは同数の炭素原子を含まないものであり、前に定義したとおりである。）。参照することができる例としては、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、この場合の−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−および−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルは上で定義したとおりである；
−  アルコキシ−アルコキシ基：式−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルのラジカル（この式中のアルキレンおよびアルキル基は、同数の炭素原子を含むまたは同数の炭素原子を含まないものであり、前に定義したとおりである。）；
−  ハロアルキル基：前に定義したとおりのハロゲン原子１、２、３、４または５個で置換されている、上で定義したとおりのアルキル基。参照するだろう例としては、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（この場合の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルは上で定義したとおりである。）、例えば、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３と略記する。）または基−ＣＨ２−ＣＦ３である；
−  アリール基：５または６個の炭素原子を含有する環状芳香族基。参照することができるアリール基の例は、フェニル基である；
−  ヘテロアリール基：２、３、４、または５個の炭素原子を含有する、および１から３個のヘテロ原子を含む、環状芳香族基（前記ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から、これらの２つが存在するとき、同じであるまたは異なるように、互いに独立して選択することができ、またはこれらの３つが存在するとき、同じであるまたは異なるように、互いに独立して選択することができる。）。ピリジル、ピロリルおよびフラニル基に参照することができる；
−  ヘテロシクロアルキル：４、５、６または７個の炭素原子を含有する、および酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、場合により架橋されている環状アルキル基。とりわけ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリニルおよび１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル基に参照することができる；
−  式（Ｉ）の化合物のピリジンの周囲の文字α、β、γおよびδは、様々な炭素原子の位置の特定を可能にする。
【００１６】
本発明において説明される化合物の中で、
Ｒが、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、水素原子、ハロゲン原子、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ＣＯ２Ｒ５もしくは基−ＳＯ２−Ｒ４を表し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が下で定義するとおりであり；
ならびに／または
Ｒ１が、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−Ｗ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−Ｗ−アリール、基−Ｗ−ヘテロアリール、基−Ｗ−ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５もしくは基−Ｗ−ＣＯＮＲ５Ｒ６を表し、
（ｉ）前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、少なくとも１個の炭素原子において、ハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ官能基、基−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−ＮＲ５Ｒ６、基−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ＮＲ５Ｒ６および基−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、ならびに
（ｉｉ）これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも１個の窒素原子（この原子は、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。）を含むと理解され、
ならびに／または
Ｒ２が、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５もしくは基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６を表し；Ｗ、Ｒ５およびＲ６が、下で定義するとおりであり；
ならびに／または
ｎが、０、１もしくは２を表し；
ならびに／または
Ｗが、
（ｉ）基−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５および基−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６から選択される基で場合により置換されている、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−（この場合、ｎは、上で定義したとおりであり、ならびにＲ５およびＲ６は、下で定義するとおりである。）；、もしくは
（ｉｉ）基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−
であり；
ならびに／または
Ｒ３およびＲ４
（ｉ）これらは、同一であることがあり、または異なることがあり、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、基−ＣＨ２−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＯＨ、基−Ｗ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６もしくは基−Ｗ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールを表し；
前記基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が、
○  基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも１個の炭素原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６および基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の基で、ならびに／または
○  ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される少なくとも１個の基で、
場合により置換されており、
（この場合、Ｗおよびｎは、前に定義したとおりであり、ならびにＲ５およびＲ６は、下で定義するとおりであり、ならびにＲ３およびＲ４が同一であるとき、これらは水素原子であることができないと理解される。）；
（ｉｉ）もしくは代替的に、Ｒ３およびＲ４が、これらを有する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、少なくとも１個の炭素原子において、および／もしくは、適切な場合には、少なくとも１個のヘテロ原子において、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび基−ＣＨ２−アリールから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており；
ならびに／または
Ｒ５およびＲ６（これらは、同一であることがあり、または異なることがある。）が、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−Ｃ（１−Ｃ５）ハロアルキルを表す、
式（Ｉ）に対応する化合物（上で既にこれ自体述べた化合物を除外する。）の第一グループに参照することができる。
【００１７】
本発明の化合物の第一のサブグループは、Ｒが、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ＣＯ２Ｒ５または基−ＳＯ２−Ｒ４を表す（この場合、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである。）、式（Ｉ）の化合物によって構成される。
【００１８】
本発明の化合物の第二のサブグループは、ＮＲ３Ｒ４または−ＣＯ２Ｒ５を表す（この場合、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したとおりである。）、式（Ｉ）の化合物によって構成される。
【００１９】
本発明の化合物の第三のサブグループは、Ｒが、水素原子、ハロゲン原子、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ＣＯ２Ｒ５または基−ＳＯ２−Ｒ４を表す（この場合、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである。）、式（Ｉ）の化合物によって構成される。
【００２０】
本発明の化合物の第四のサブグループは、Ｒが、ピリジンのβ位における原子の置換基である、式（Ｉ）の化合物によって構成される。
【００２１】
本発明の化合物の第五のサブグループは、
Ｒ１が、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル基、基−Ｗ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−Ｗ−アリール、基−Ｗ−ヘテロアリール、基−Ｗ−ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５または基−Ｗ−ＣＯＮＲ５Ｒ６を表し、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、少なくとも１個の炭素原子において、ハロゲン原子、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シアノ官能基、基−Ｏ（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−ＮＲ５Ｒ６、基−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ＮＲ５Ｒ６および基−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されており、および
これがヘテロシクロアルキル基であるとき、前記基は、少なくとも１個の窒素原子（この原子は、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される置換基を場合により有することがある。）を含むと理解され、
この場合、Ｗは、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンまたは基（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンであり、ならびにＲ５およびＲ６（これらは、同じであることがあり、または異なることがある。）は、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物によって構成される。
【００２２】
有利には、前記ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジル基を表し、アリール器は、フェニル基を表し、およびヘテロアリール基は、ピリジル基を表す。
【００２３】
本発明の化合物の第六のサブグループは、Ｒ２が、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５、基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５または基−Ｗ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６を表す（この場合、Ｗ、ＲおよびＲ６が、上で定義したとおりである。）、式（Ｉ）の化合物によって構成される。
【００２４】
本発明の化合物の第七のサブグループは、
Ｒが、有利にはピリジンのβ位における、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表し、ならびにこの場合のＲ３およびＲ４（これらは、同一であることがあり、または異なることがある。）が、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、基−ＣＨ２−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＯＨ、基−Ｗ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ、基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６または基−Ｗ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アリールを表し；
Ｗ３およびＲ４が同一であるとき、これらは水素であり得ないと理解され；ならびに
Ｒ３および／またはＲ４が前記基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択されるとき、これらの基は、
○  基−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの場合、少なくとも１個の炭素原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシル官能基、基−Ｗ−ＮＲ５Ｒ６および基−Ｗ−ＣＯ２Ｒ５から選択される少なくとも１個の基で、ならびに／または
○  ヘテロシクロアルキル基の場合、窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子において、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される少なくとも１個の基で、
場合により置換されていることがあると理解され、
この場合、Ｗ、Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりであり、ならびにｎは、０、１または２を表す、
式（Ｉ）の化合物によって構成される。
【００２５】
有利には、前記ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジル基を表し、アリール器は、フェニル基を表し、およびヘテロアリール基は、ピリジル基を表す。
【００２６】
本発明の化合物の第八のサブグループは、Ｒが、有利にはピリジンのβ位における、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表し、ならびにこの場合のＲ３およびＲ４が、これらを有する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基が、少なくとも１個の炭素原子において、および／または、適切な場合には、少なくとも１個のヘテロ原子において、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび基−ＣＨ２−アリールから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されている、式（Ｉ）の化合物によって構成される。
【００２７】
有利には、ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびヘキサメチレンイミノ基を表し、ならびにアリール基は、フェニル基を表す。
【００２８】
本発明の化合物の第七のサブグループは、
基Ｒ、Ｒ１および／またはＲ２が、基Ｒ５および／またはＲ６を含み、
Ｒ５またはＲ６が、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは基−（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルである；または
Ｒ５およびＲ６（これらは、同一であることがあり、または異なることがある。）が、互いに独立して、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは基−（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物によって構成される。
【００２９】
有利には、Ｒ５および／またはＲ６は、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される。
【００３０】
本発明の化合物の第十のサブグループは、Ｒが、基−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４もしくは水素原子を表し（この場合のＲ３およびＲ４は、上で定義したとおりである。）、ならびに／またはＲ２が、水素原子もしくは基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、有利にはメチルを表し、ならびに／またはＲ１が、基−Ｗ−アリールもしくは基−Ｗ−ヘテロアリールを表し、有利には、Ｗが、−ＣＨ２−を表し、アリールが、フェニルを表し、およびヘテロアリールが、ピリジンを表す、式（Ｉ）の化合物によって構成される。
【００３１】
別々にまたは組み合わせで考える、上で定義したサブグループも、本発明の一部を構成する。
【００３２】
下の化合物、即ち、
４Ｒ１−１［２−ピリミジル］−ピラゾリン−５−オンであって、Ｒ１＝
【００３３】
【化３】
0005734870.tif 000004
の化合物；
下の３−メチル−４Ｒ１−［２−ピリミジル］−ピラゾリン−５−オンであって、Ｒ１が、基
【００３４】
【化４】
0005734870.tif 000005
または基
【００３５】
【化５】
0005734870.tif 000006
を表す化合物；
化合物：
【００３６】
【化６】
0005734870.tif 000007
および
化合物：
【００３７】
【化７】
0005734870.tif 000008
は、本発明から除外される。
【００３８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、とりわけ以下の化合物に参照することができる：
●４−（２−クロロベンジル）−５−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●酸６−［４−（２−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
●４−（２−クロロベンジル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（２−クロロベンジル）−５−メチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン・トリフルオロ酢酸塩；
●（±）４−（２−クロロベンジル）−２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（２−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２−クロロベンジル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［４−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン・トリフルオロ酢酸塩；
●２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−［４−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２−フルオロベンジル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（２，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（２，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（２，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン・トリフルオロ酢酸塩；
●４−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（２，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−５−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−５−メチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン・トリフルオロ酢酸塩；
●４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（２−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸メチル；
●４−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（４−クロロベンジル）−２−（５−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−５−メチル−２−［５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●２−｛［５−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
●４−｛［５−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［４−（メトキシメチル）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−［３−（メトキシメチル）ベンジル］−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［３−（メトキシメチル）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（３−シアノベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−（４−シアノベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●３−｛［５−メチル−３−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
●４−ベンジル−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−［３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−ベンジル−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−（４−ベンジル−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２，５−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−５−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−５−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（４−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−［４−（４−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−５−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−［４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−（３−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−［４−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［４−（２−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−ベンジル−５−メチル−２−［５−（モルホリン−４−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−［４−（３−ヒドロキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−３−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−（３−ヒドロキシベンジル）−５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−ベンジル−５−エチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●４−ベンジル−５−メチル−２−［５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●２−［５−（アゼパン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−ベンジル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−３−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●５−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２−［５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン・塩酸塩；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ−シクロプロピル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ−シクロペンチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●５−メチル−４−（２−フェニルエチル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−メチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●２−｛５−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−５−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（２−フェニルプロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（１−フェニルシクロプロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●６−［４−ベンジル−３−（メトキシメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−ベンジル−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●１−［５−（アゼパン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オラート；
●Ｎ−エチル−６−｛３−メチル−５−オキソ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［４−ベンジル−３−（２−メチルプロピル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−｛４−［（５−シアノピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル；
●６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●Ｎ−エチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−エチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●５−メチル−２−［５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−｛４−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸；
●２−（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
●（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル；
●（４−ベンジル−１−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチル；
●２−（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
●２−（４−ベンジル−１−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
●３−（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸；
●３−［（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］安息香酸メチル；
●３−（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸メチル；
●｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（フェニル）酢酸メチル；
●２−［（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］安息香酸メチル；
●Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●２−［（１−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−５−オキシド−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ベンゾアート；
●２−［５−（アゼパン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロパン酸メチル；
●Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
●Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（｛６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）グリシン酸メチル；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●（１Ｓ，２Ｒ）−２−［メチル（｛６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチル；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−ベンジル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−［４−（シクロペンチルメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●４−ベンジル−２−｛５−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−シクロペンチル−６−｛４−［（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−［５−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●４−ベンジル−２−（５−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド；
●３−｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル；
●３−｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−フェニルプロパン酸エチル；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
●Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル・塩酸塩；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩；
●６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩。
【００３９】
本文において、以降、用語「保護基」（ＰＧ）は、合成中に反応性の官能基、例えばアルコールまたはアミンを最初に保護することができる基を意味する。保護基の例ならびに保護および脱保護法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記されている。
【００４０】
本文において、以降、用語「脱離基」（ＬＧ）は、ヘテロリシス結合を壊すことにより、電子対を失って、分子から容易に切断され得る核脱離性の（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ）基を意味する。従って、例えば置換反応中に容易にこの基を別の求核基で置き換えることができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメシル基、トシル基、トリフラート基、アセチル基など、である。脱離基の例およびこれらを調製するための参考文献の例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．３１０−３１６に記されている。
【００４１】
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物を下記のプロセスによって調製することができる。
【００４２】
スキーム１は、Ｒが、−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４、水素原子、ハロゲン原子、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−ＣＯ２Ｒ５または基−ＳＯ２−Ｒ４であり得；Ｒ１が、窒素原子を含有しないヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、基−Ｗ−アリール、基−Ｗ−ヘテロアリール、基−Ｗ−ヘテロシクロアルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５または基−Ｗ−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり得、この場合のＲ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりであり；Ｗが、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンであり得、ならびにｎが、０、１または２であり得る、式Ｉの化合物の合成を説明するものである。
【００４３】
これらの化合物を下では式（Ｉａ）の化合物と呼ぶ。
【００４４】
スキーム１
【００４５】
【化８】
0005734870.tif 000009
スキーム１において、Ｒ１およびＲ２が、式（Ｉａ）の化合物について定義したとおりであり、ならびにｚが、アルキル基、例えばメチルまたはエチル基を表す、式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、エタノール／酢酸混合物などのプロトン性溶媒中、８０℃の温度で、またはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、８０℃と１１０℃の温度で、触媒量の有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と反応して、式（Ｉａ）の化合物を生じさせる。または、順次、中間体ヒドラゾンを得るためのメタノール／酢酸混合物中での反応、次にメタノール中、ナトリウムメトキシドの存在下、好ましくは４０℃で、環化反応により、これらを得ることができる。
【００４６】
得られた化合物（Ｉ）を酸または塩基でこれらの対応する塩へと場合により転化させる。
【００４７】
スキーム２
【００４８】
【化９】
0005734870.tif 000010
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２に従って、式（ＶＩ）の化合物を得るための、非極性溶媒、好ましくはｎ−ヘキサン、中、触媒量の塩ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下での、式（ＩＶ）Ｒ２ＣＯＣＨ２ＣＯ２ｚのβ−ケトンエステルと式（Ｖ）Ｒ１ＣＨＯのアルデヒドとのクネーベナゲール（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）タイプの反応［式について、Ｒ１は、前に定義したとおりであり、およびＲ２は、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５であり、この場合のＷは、前に定義したとおりであり；ｚは、アルキル基、例えばメチルまたはエチル基を表す］、次に極性非プロトン性溶媒、好ましくはエタノール中、チャコール担持パラジウムなどの触媒の存在下での水素化段階により、得ることができる。
【００４９】
スキーム３
【００５０】
【化１０】
0005734870.tif 000011
または、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム３に従って、逐次的に、アルコキシドタイプの有機塩基、好ましくは、アルコール溶媒中のナトリウムメトキシド、または無機塩基、例えば水酸化カリウムまたはより強い塩基、例えば水素化ナトリウムでの、式Ｒ２ＣＯＣＨ２ＣＯ２ｚのβ−ケトエステル（ＩＶ）の脱プロトン化、続いて式（ＶＩＩ）Ｒ１−ＣＨ２−Ｌｇの求電子試薬の付加により、得ることができ、この場合、Ｒ１は、前に定義したとおりであり、およびＲ２は、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、基−Ｗ−ＣＯＯＲ５であり、ここでのＷは前に定義したとおりであり、ならびにｚは、アルキル基、例えばメチルまたはエチル基であり、およびＬｇは、前に定義したとおりである。
【００５１】
Ｒ１が、Ｗ−アリールまたはＷ−ヘテロアリールタイプのものである［この場合のＷは、式−ＣＨ（アルキル）（アルキル）の分枝状アルキレン基を表す］、式（ＩＩ）の化合物の合成を、スキーム４に記載する。これらの化合物を下では式（ＩＩａ）と呼ぶ。
【００５２】
スキーム４
【００５３】
【化１１】
0005734870.tif 000012
無水酢酸などの溶媒中、ルイス酸、好ましくは塩化亜鉛の存在下、４０℃と８０℃の間で、式（ＶＩＩＩ）Ｒ７ＣＯＲ８のケトン［この場合のＲ７およびＲ８は、ことによると、独立してまたは一緒に、Ｃ１からＣ４アルキルである。］と式（ＩＶ）Ｒ２−ＣＨ２−ＣＯ２ｚのβ−ケトエステル［この式中のＲ２は、上で定義したとおりであり、およびｚは、アルキル基、例えばメチルまたはエチル基である。］の縮合によって、式（ＩＸ）の化合物を得る。次に、無水溶媒、好ましくはエチルエーテル、中の式（ＩＸ）の化合物と、触媒量のヨウ化銅の存在下での式（Ｘ）アリール−金属（「ＡｒＭ」）の有機金属化合物、好ましくはアリール−ＭｇＸタイプの有機マグネシウム化合物［この場合、Ｘは、ハロゲン原子、例えば臭素または塩素原子を表す］の１，４−付加によって、式（ＩＩａ）の化合物を得る。
【００５４】
Ｒ２が水素である式（ＩＩ）の化合物の合成をスキーム５に記載する。これらの化合物を下では式（ＩＩｂ）の化合物と呼ぶ。
【００５５】
スキーム５
【００５６】
【化１２】
0005734870.tif 000013
式Ｒ１−ＣＨ２−ＣＯ２ｚ（この式中、Ｒ１は、前に定義したとおりであり、およびｚは、アルキル基、例えばメチルまたはエチル基である。）のエステル（Ｖ）のホルミル化によって、式（ＩＩｂ）の化合物を得る。ホルミル化段階は、エチルエーテルなどの無水非プロトン性溶媒中、ナトリウム金属の存在下、０℃と３０℃の間の温度で、またはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下、ルイス酸、例えば四塩化チタン、および有機塩基、例えばトリブチルアミンの存在下、５０℃と６０℃の間の温度で、ギ酸メチルまたはエチルをエステル（Ｖ）と優先的に反応させることに存する。
【００５７】
これらが市販されていないときの、Ｒがハロアルキル基または−ＣＯ２Ｒ５（この場合のＲ５は前に定義したとおりである。）を表す式（ＩＩＩ）の化合物の合成を、スキーム６に記載する。これらの化合物を下では式（ＩＩＩａ）の化合物と呼ぶ。
【００５８】
スキーム６
【００５９】
【化１３】
0005734870.tif 000014
化合物ＸＩ（この場合のＬｇおよびＲは前に定義したとおりである。）から、好ましくは６０℃と８０℃の間の温度のＥｔＯＨなどのプロトン溶媒中でのヒドラジン水化物の付加によって、式（ＩＩＩａ）の化合物を得る。
【００６０】
Ｒが基−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４を表し、ならびにＲ３およびＲ４が前に定義したとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物の合成を、スキーム７に記載する。これらの化合物を下では式（ＩＩＩｂ）の化合物と呼ぶ。
【００６１】
スキーム７
【００６２】
【化１４】
0005734870.tif 000015
式（ＸＩＩ）の塩化２−クロロ−５−スルホニルピリジンから、極性溶媒、好ましくはジクロロメタン中、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下での、式（ＸＩＩＩ）Ｒ３ＮＨＲ４のアミン（この場合、Ｒ３およびＲ４は、前位に定義したとおりである。）に対する反応によって、式（ＩＩＩｂ）の化合物を得る。その後、得られた式（ＸＩＶ）の化合物を、７０℃でエタノールなどのプロトン性溶媒中のヒドラジン水化物で処理して、所望の化合物を得る。
【００６３】
Ｒがアルキルまたはアルコキシ基である式（ＩＩＩ）の化合物の合成を、スキーム８に記載する。これらの化合物を下では式（ＩＩＩｃ）の化合物と呼ぶ。式（ＩＩＩｃ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物（この場合、ＬｇおよびＲは、前に定義したとおりである。）から得られる。触媒量のパラジウムの存在下での式（ＸＶＩ）のベンゾフェノンヒドラゾンと式（ＸＶ）の化合物とのカップリング反応によりヒドラジン官能基を導入して式（ＸＶＩＩ）の中間体を得、１００℃でトルエンおよび水などの不混和性溶媒の二成分混合物中の塩酸などの酸処理により、このヒドラジン官能基を遊離させる。
【００６４】
スキーム８
【００６５】
【化１５】
0005734870.tif 000016
スキーム９は、Ｒ１が、基−Ｗ−アリールまたは−Ｗ−ヘテロアリールであり、基が１個以上の基−ＮＲ５Ｒ６で置換されており、およびＷが、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンである、式（Ｉ）の化合物の合成を記載するものである。これらの化合物を下では式（Ｉｂ）の化合物と呼ぶ。
【００６６】
スキーム９
【００６７】
【化１６】
0005734870.tif 000017
式（ＩＶ）Ｒ２ＣＯＣＨ２ＣＯ２ｚのβ−ケトエステル化合物［Ｒ２は、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたはハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、およびｚは、アルキル基、例えばメチルまたはエチル基を表す］と１つ以上のニトロ基で置換されている式（ＸＶＩＩＩ）のベンズアルデヒド化合物との反応によって、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。次に、エタノールなどのプロトン性溶媒中のチャコール担持パラジウムなどの触媒の存在下での完全水素化、続いて優先的に、Ｒ５およびＲ６がメチル基であるときには酢酸などのプロトン性溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下でのギ酸などの条件下での、還元的アミノ化によって、式（ＸＸ）の化合物を得る。次に、スキーム１に記載したように化合物（ＸＸ）を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、所望の式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００６８】
スキーム１０は、Ｒ１が、基−Ｗ−アリール［この場合、Ｗは、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンである。］であり、アリール基が、１個以上の基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ５Ｒ６で置換されている、式（Ｉ）の化合物の合成を記載するものである。これらの化合物を下では式（Ｉｃ）の化合物と呼ぶ。
【００６９】
スキーム１０
【００７０】
【化１７】
0005734870.tif 000018
式（ＩＶ）Ｒ２ＣｏＣＨ２ＣＯ２ｚのβ−ケトエステル化合物［この場合、Ｒ２は、前に説明したとおりであり、およびｚは、アルキル基、例えばメチルまたはエチル基を表す］と式（ＸＸＩ）のベンズアルデヒド化合物との反応、続いて、好ましくはエタノールなどの溶媒中、チャコール担持パラジウムの存在下での完全水素化段階により、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。次に、塩基、優先的には無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下およびＤＭＦなどの極性溶媒中、式（ＸＸＩＩＩ）Ｒ９−Ｌｇの化合物［この場合、Ｒ９は、基（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたは−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−ＮＲ５Ｒ６を表し、およびＬｇは、前に定義したとおりである。］でのアルキル化により、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得；次に、スキーム１に記載したようにこれを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉｃ）の所望の化合物を得る。
【００７１】
後続の実施例において、出発化合物、中間体および試薬は、これらの調製方式が記載されていない場合、市販されているか文献に記載されており、でなければ当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００７２】
後続の実施例は、本発明に従って一定の化合物の調製を例証するものである。実施例として示す化合物の番号は、本発明の少数の化合物の化学構造および物理的性質の例証するものである、後で示す表中の番号を指したものである。
【００７３】
以下の略語および式を用いる：
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＥｔＯＨ    エタノール
ｔＢｕＯＨ    ｔ−ブタノール
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ    メタノール
ｉＰｒＯＨ    イソプロパノール
ＡｃＯＨ    酢酸
ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ｈ    時間（単数または複数）
ＨＣｌ    塩酸
Ｈ２ＳＯ４    硫酸
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ＫＯＨ    水酸化カリウム
ＮＨ４Ｃｌ    塩化アンモニウム
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
Ｃｓ２ＣＯ３    炭酸セシウム
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＲＴ    室温
ＺｎＣｌ２    塩化亜鉛
ＰＰＴＳ    ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ａｎｈ．    無水
Ｐｄ−Ｃ    チャコール担持パラジウム
ＣｕＩ    ヨウ化銅
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＮａＩ    ヨウ化ナトリウム
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＤＣＣ    Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）
ＮＭＭ    ４−メチルモルホリン
ＮＭＯ    ４−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＯｓＯ４    四酸化オスミウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２    酢酸パラジウム
Ｐ（ＯＴｏｌ）３    トリ（ｏ−トリル）ホスフィン
ｐＴｓＯＨ    ｐ−トルエンスルホン酸
Ｔｒ    保持時間
Ｔ    時間
Ｔ℃    ℃での温度
Ｍｉｎ    分
ｍ．ｐ．    融点
【００７４】
下に記載する場合のプロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、基準としてＤＭＳＯ−ｄ５のピークを使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６中、４００ＭＨｚで記録する。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表示する。観察されたシグナルは、次のように表示する：ｓ＝一重線；ｂｓ＝広幅一重線；ｄ＝二重線；ｄｄ＝それぞれがさらに二重線に分裂している二重線；ｄｔ＝それぞれがさらに三重線に分裂している二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；Ｈ＝プロトン。
【００７５】
以下のＬＣ／ＭＳカップリング条件下で質量スペクトルを得る：
方法１：カラム：Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３×２ｍｍ；４μＭ；
溶離剤：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｔ０：９８％Ａ；Ｔ１．０からＴ５．０分：９５％Ｂ；
方法２：カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；１．７μＭ）；
溶離剤：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５ＴＦＡ。
Ｔ０：９８％Ａ；Ｔ１．６からＴ２．１分：１００％Ｂ；Ｔ２．５からＴ３分：９８％Ａ
流量１．０ｍＬ／分；Ｔ℃＝４０℃、注入２μＬ
方法３：カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）；
溶離剤：Ａ＝ＣＨ３ＣＯ２ＮＨ４＋３％ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；
Ｔ０：１００％Ａ；Ｔ５．５からＴ７分：１００％Ｂ；Ｔ７．１からＴ１０分：１００％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；Ｔ°＝４０℃−注入５μＬ。
【実施例】
【００７６】
（実施例１）
Ｎ−エチル−６−［３−メチル−４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−５−オキソ−２．５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物７７）
【００７７】
【化１８】
0005734870.tif 000019
【００７８】
１．１．  ２−アセチル−３−メチルブト−２−エン酸メチル
９．５４ｇ（７０ｍｍｏｌ）の無水ＺｎＣｌ２と５３．９ｍＬ（５００ｍｍｏｌ）のアセト酢酸メチルと５５ｍＬ（７５０ｍｍｏｌ）のアセトンの混合物に、６４ｍＬの無水酢酸を添加する。その後、この反応媒体を３日間、５０℃で加熱し、その後、１ＬのＤＣＭで希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、０から１０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下で濃縮した後、５１．５ｇの２−アセチル−３−メチルブト−２−エン酸メチルを無色油の形態で得る。
収率＝７０％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：３．７９（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；１．９７（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
１．２  ２−アセチル−３−メチル−３−フェニルブタン酸メチル
５ｍＬの無水エーテル中の１４６ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の無水ＣｕＩ（Ｉ）の懸濁液に、０℃で、アルゴン流下、Ｅｔ２Ｏ中の臭化フェニルマグネシウムの３Ｍ溶液  ３．６ｍＬ（１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間０℃で攪拌した後、１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の２−アセチル−３−メチルブト−２−エン酸メチルを一度に添加する。この混合物を放置して室温に温め、攪拌を１８時間継続する。その後、反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、沈降により相を分離し、有機相を再び１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理する。水性相を４×１００ｍＬのＤＣＭで抽出する。有機相を併せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮する。９５／５  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製の後、１ｇの２−アセチル−３−メチル−３−フェニルブタン酸メチルを無色油の形態で得る。
収率＝６７％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）；３．９（ｓ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）；１．６（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｓ，３Ｈ）。
【００８０】
１．３．  Ｎ−エチル−６−［３−メチル−４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−５−オキソ−２．５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
２ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ混合物（１：１）中の２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の２−アセチル−３−メチル−３−フェニルブタン酸メチルの溶液に、２４９ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを添加し、その後、この反応混合物を２時間、９０℃で加熱する。減圧下で濃縮した後、残留物を１００ｍＬのＤＣＭに溶かし、２×３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、その後、０から２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下で濃縮した後、３１２ｍｇの黄色油を得、２０ｍＬのペンタン中で凝固させる。得られた固体を濾過し、その後、真空下で乾燥させる。１７８ｍｇのＮ−エチル−６−［３−メチル−４−（１−メチル−１−フェニルエチル）−５−オキソ−２．５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率＝４４％
ｍ．ｐ．（℃）＝１２２
Ｍ＝Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ＝４７６；Ｍ＋Ｈ＝４７７；方法２：１．５４分
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．５５（ｂｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．５−７．３（ｍ，７Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｑ，２Ｈ）；１．９（ｓ，３Ｈ）；１．７（ｓ，６Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【００８１】
（実施例２）
Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物４３）
【００８２】
【化１９】
0005734870.tif 000020
【００８３】
２．１．  （２Ｅ／Ｚ）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチリデン）ブタン酸メチル
１０ｇ（８６ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸メチルと、９．２ｇ（８６ｍｍｏｌ）のピリジン−２−カルボキシアルデヒドと、２７ｍのヘキサン中の７０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＰＰＴＳと混合物を、４８時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置において還流させる。その後、減圧下で媒体を濃縮し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。１７．６ｇの（２Ｅ／Ｚ）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチリデン）ブタン酸メチルを黄色油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝９９％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
２．２．  ３−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）ブタン酸メチル
Ｐａｒｒ装置において、２００ｍＬのＭｅＯＨ中の１４ｇ（６８ｍｍｏｌ）の（２Ｅ／Ｚ）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチリデン）ブタン酸メチルと、２．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃとの混合物を、４８時間、７ｂａｒで水素化する。その後、この反応混合物をＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｆペーパーによって濾過し、減圧下で濃縮する。このようにして１４ｇの３−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）ブタン酸メチルを暗黄色油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝９９％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．５（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７，２１（ｄｄ，１Ｈ）；３．７８（ｔ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．１６（ｄｄ，２Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【００８５】
２．３．  Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩
４ｍＬのＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ混合物（１／１）中の３００ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）３−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）ブタン酸メチルおよび４２３ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドの溶液を４時間、８５℃で加熱する。室温に冷却した後、得られた沈殿を濾過し、その後、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびペンタン（２０ｍＬ）で順次洗浄する。２１０ｍｇの残留物を単離し、この残留物を４０ｍＬの水、２ｍＬのアセトニトリル、および０．４８ｍＬの０．２Ｎ  ＨＣｌ容器に溶かし、その後、凍結乾燥させる。このようにして、２２０ｍｇのＮ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩を白色凍結乾燥物の形態で得る。
収率＝３３％
ｍ．ｐ．（℃）＝１２８
Ｍ＝Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ＝４４９；Ｍ＋Ｈ＝４５０；方法２：Ｔｒ＝０．８５分
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．５（ｂｓ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｄ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｑ，２Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【００８６】
（実施例３）
６−（４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩（表Ｉの化合物５６）
【００８７】
【化２０】
0005734870.tif 000021
【００８８】
３．１．  （２Ｅ／Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−３−オキソブタン酸メチル
５ｇの３−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび４．７５ｇの３−オキソブタン酸メチルで出発し、実施例２．１において説明したプロセスに従って、２．５ｇの（２Ｅ／Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−３−オキソブタン酸メチルを淡黄色粉末の形態で得る。
収率＝２７％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．４（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；６．９−６．８（ｍ，２Ｈ）；５．１（ｓ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）。
【００８９】
３．２．  ２−（３−ヒドロキシベンジル）−３−オキソブタン酸メチル
２．５ｇの２Ｅ／Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−３−オキソブタン酸メチルで出発し、実施例２．２において説明したプロセスに従って、２．５ｇの２−（３−ヒドロキシベンジル）−３−オキソブタン酸メチルを半透明ワックスの形態で得る。
収率＝９９％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｔ，１Ｈ）；６．７−６．８５（ｍ，３Ｈ）；５．６（ｓ，１Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｄ，２Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【００９０】
３．３．  ２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソブタン酸メチル
１．５ｇ（６．７６ｍｍｏｌ）の２−（３−ヒドロキシベンジル）−３−オキソブタン酸メチルと、６．６ｇ（１０．２５ｍｍｏｌ）の無水Ｃｓ２ＣＯ３と、０．１ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のＮａＩと、２０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の１ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の塩化２−ジメチルアミノエチル・塩酸塩との混合物を４時間、９０℃で加熱し、その後、一晩、室温で攪拌する。この反応媒体を濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、その後、０から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下で濃縮した後、４０９ｍｇの２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソブタン酸メチルを褐色ワックスの形態で得る。
収率＝１９．５％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．２（ｔ，１Ｈ）；６．７−６．８（ｍ，３Ｈ）；４．１（ｔ，２Ｈ）；３．８（ｔ，１Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｄ，２Ｈ）；２．８（ｔ，２Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）。
【００９１】
３．４．  ６−（４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩
１９５ｍｇの２−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−３−オキソブタン酸メチルおよび１９４ｍｇのＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例２．３において説明したプロセスに従って、７０ｍｇの６−（４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩を白色凍結乾燥物の形態で得る。
収率＝２０％
ｍ．ｐ．（℃）＝１２４
Ｍ＝Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ＝５３５；Ｍ＋Ｈ＝５３６；方法２：Ｔｒ＝０．９８分
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；１０．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；６．９（ｄ，２Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；３．４（ｔ，２Ｈ）；２．８（ｓ，６Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【００９２】
（実施例４）
６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物５３）
【００９３】
【化２１】
0005734870.tif 000022
【００９４】
４．１．  （２Ｚ／Ｅ）−２−［（４−ニトロフェニル）メチリデン］−３−オキソブタン酸メチル
６．１８ｇの４−ニトロベンズアルデヒドおよび４．７５ｇの３−オキソブタン酸メチルで出発し、実施例２．１において説明したプロセスに従って、４．２ｇの（２Ｚ／Ｅ）−２−［（４−ニトロフェニル）メチリデン］−３−オキソブタン酸メチルを油の形態で得る。
収率＝４１％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．４（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）。
【００９５】
４．２．  ２−（４−アミノベンジル）−３−オキソブタン酸メチル
４．２ｇの（２Ｚ／Ｅ）−２−［（４−ニトロフェニル）メチリデン］−３−オキソブタン酸メチルで出発し、実施例２．２において説明したプロセスに従って、２ｇの２−（４−アミノベンジル）−３−オキソブタン酸メチルを油の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．１（ｔ，１Ｈ）；６．６−６．５（ｍ，３Ｈ）；３．９（ｔ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｓｌ，２Ｈ）；３．１（ｄ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。
収率＝５４％
【００９６】
４．３．  ２−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−オキソブタン酸メチル
１．５ｇ（６．７８ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノベンジル）−３−オキソブタン酸メチルと、４０μＬ（０．０４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨと、１３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のホルムアルデヒドの３７％水溶液  ５．１ｍＬ（６７．８ｍｍｏｌ）との混合物に、０℃で、４．３ｇ（２０．３４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。その後、この反応媒体を放置してゆっくりと室温に温め、１２時間攪拌を継続する。この反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および３０ｇの氷に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、その後、０から５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。３４４ｍｇの２−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−オキソブタン酸メチルを黄色油の形態で得る。
収率：２０％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．１（ｔ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｍ，２Ｈ）；３．９（ｔ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｄ，２Ｈ）；３．０（ｓ，６Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
４．４．  ６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
１７２ｍｇの２−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−オキソブタン酸メチルおよび２０２ｍｇのＮ−エチル−６−ヒドラジド−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、１３８ｍｇの６−｛４−［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
収率＝４１％
ｍ．ｐ．（℃）＝１２２
Ｍ＝Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ＝４９１；Ｍ＋Ｈ＝４９２；方法２：Ｔｒ＝０．９６
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．７（ｂｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）；７．１（ｔ，１Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；６．５（ｄ，２Ｈ）；３．７（ｑ，２Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；２．９（ｓ，６Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【００９８】
（実施例５）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物６６）
【００９９】
【化２２】
0005734870.tif 000023
【０１００】
５．１．  ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド
４．７ｍＬ（９．４３ｍｍｏｌ）のジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ）と２０ｍＬのＴＨＦ中の２．６ｍＬ（１８．８６ｍｍｏｌ）のＴＥＡとの混合物に、５ｍＬのＴＨＦ中の２ｇ（９．４３ｍｍｏｌ）の塩化６−クロロピリジン−３−スルホニル（特許ＷＯ  ９８４０３３２に従って調製したもの）の溶液を、０℃で一滴ずつ添加する。４０分間、０℃で攪拌した後、この反応媒体を４０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水（２×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。１．９３ｇの６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミドを褐色固体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝９３％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；２．７（ｓ，６Ｈ）。
【０１０１】
５．２．  ６−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド
１．９ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミドと、１０ｍＬのＥｔＯＨ中の４．６ｍＬ（９１．５ｍｍｏｌ）のヒドラジン・一水化物との混合物を、２時間、８０℃で加熱する。室温に冷却後、得られた沈殿を濾過し、その後、１０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させる。１．６２ｇの６−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．５（ｂｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；４．４（ｓ，２Ｈ）；２．６（ｓ，６Ｈ）。
【０１０２】
５．３．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド
４００ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の６−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミドと、４ｍＬのＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ混合物（１：１）中の３８３ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の３−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）ブタン酸メチルとの混合物を、４時間、８０℃で加熱し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。その後、残留物を２０ｍＬのＥｔ２Ｏ／ペンタン混合物（１／１）中で凝固させ、濾過し、シクロヘキサン／ＥｔＯＨ混合物から再結晶させる。１８８ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミドを白色結晶の形態で得る。
収率＝２８％
ｍ．ｐ．（℃）＝２１２
Ｍ＝Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ＝３７３；Ｍ＋Ｈ＝３７４；方法２：Ｔｒ＝０．５８分
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２（ｂｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；２．７（ｓ，６Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
（実施例６）
Ｎ−エチル−６−｛４−［３−（メトキシメチル）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表１の化合物３４）
【０１０４】
【化２３】
0005734870.tif 000024
【０１０５】
６．１．  ３−（メトキシメチル）安息香酸メチル
２０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の１５ｇ（６５．５ｍｍｏｌ）の３−（ブロモメチル）安息香酸メチルの溶液に、６５ｍＬのＭｅＯＨ中の２．２５ｇ（９８．２ｍｍｏｌ）から事前に調製したＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの溶液を、室温で、一滴ずつ添加する。その後、この反応媒体を４時間、６５℃で加熱し、その後、減圧下で濃縮し、５００ｍＬのＤＣＭに溶かし、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。７．８ｇの３−（メトキシメチル）安息香酸メチルを油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝６６％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．１（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｔ，１Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；３．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
６．２．  ２［３−（メトキシメチル）フェニル］メタノール
６０ｍＬのＴＨＦ／ジオキサン混合物（１／１）中の７．８ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の３−（メトキシメチル）安息香酸メチルの溶液に、０．９４ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素リチウムを添加する。その後、この反応媒体を３時間、８０℃で加熱し、一晩、室温で攪拌する。この反応媒体を５００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。５．９ｇの２［３−（メトキシメチル）フェニル］メタノールを黄色液体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝９０％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．４−７．２（ｍ，４Ｈ）；４．７（ｓ，２Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；３．４（ｓ，３Ｈ）；２．４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
６．３．  １−（ブロモメチル）−３−（メトキシメチル）ベンゼン
７５ｍＬのＥｔ２Ｏ中の５．９１ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）の２［３−（メトキシメチル）フェニル］メタノールの溶液に、９．１ｍＬ（９７．１ｍｍｏｌ）の三臭化リンを０℃で一滴ずつ添加する。この反応混合物を放置してゆっくりと室温に温め、攪拌を４時間継続する。その後、この粗製反応混合物を、１００ｇの氷と１００ｍＬのＭｅＯＨの混合物に注意深く注入する。減圧下でＭｅＯＨを蒸発させた後、水性相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機相を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、０から２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして３．２５ｇの１−（ブロモメチル）−３−（メトキシメチル）ベンゼンを油の形態で得る。
収率＝３９％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．４−７．１（ｍ，４Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）；３．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
６．４．  ２−［３−（メトキシメチル）ベンジル］−３−オキソブタン酸メチル
８ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の０．３４ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のナトリウムの溶液に、室温、アルゴン下で、１．６ｍＬ（１５．１ｍｍｏｌ）のアセト酢酸メチルを一滴ずつ添加する。３０分間攪拌した後、３．２５ｇ（１５．１１ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−３−（メトキシメチル）ベンゼンを一滴ずつ迅速に添加し、その後、この反応媒体を２時間３０分にわたって７０℃で加熱する。その後、反応媒体を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、０から２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。３．２ｇの２−［３−（メトキシメチル）ベンジル］−３−オキソブタン酸メチルを油の形態で得る。
収率＝８５％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．４−７．１（ｍ，４Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｔ，１Ｈ）；３．７（ｔ，３Ｈ）；３．４（ｔ，３Ｈ）；３．２（ｄ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
６．５．  Ｎ−エチル−６−｛４−［３−（メトキシメチル）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
３００ｍｇの２−［３−（メトキシメチル）ベンジル］−３−オキソブタン酸メチルおよび３５０ｍｇのＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、３４１ｍｇのＮ−エチル−６−｛４−［３−（メトキシメチル）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率＝５８％
ｍ．ｐ．（℃）＝１４４
Ｍ＝Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ＝４９２；Ｍ＋Ｈ＝４９３；方法２：Ｔｒ＝１．２９分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．７（ｂｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．３−７．１（ｍ，６Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；３．３（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１１０】
（実施例７）
Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物７４）
【０１１１】
【化２４】
0005734870.tif 000025
【０１１２】
７．１．  ３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸メチル
５．１６ｇの（２−ブロモエチル）ベンゼンおよび３．２ｇのアセト酢酸メチルで出発し、実施例６．４において説明したプロセスに従って、１．９ｇの３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸メチルを半透明の油として得る。
収率＝３１％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｔ，１Ｈ）；２．５−２．７（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；２．１５−２．３（ｍ，２Ｈ）。
【０１１３】
７．２．  Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
２６４ｍｇの３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸メチルおよび３５１ｍｇのＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、２９１ｍｇのＮ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率＝５３％
ｍ．ｐ．（℃）＝１５８
Ｍ＝Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ＝４６２；Ｍ＋Ｈ＝４６３；方法２＝１．３５分
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１１．８（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｄ，３Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；２．８（ｔ，２Ｈ）；２．５（ｔ，２Ｈ）；１．９（ｓ，３Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１１４】
（実施例８）
６−（４−ベンジル−５−オキソ−３−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物６８）
【０１１５】
【化２５】
0005734870.tif 000026
【０１１６】
８．１．  ２−ベンジル−３−オキソヘキサン酸エチル
２．２ｇの臭化ベンジルおよび４ｇのブチル酢酸エチルで出発し、実施例６．４において説明したプロセスに従って、２．５ｇの２−ベンジル−３−オキソヘキサン酸エチルを半透明の油の形態で得る。
収率＝４０％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．１５−７．３０（ｍ，５Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；３．８（ｔ，１Ｈ）；３．２（ｄｄ，２Ｈ）；２．５−２．３（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【０１１７】
８．２．  ６−（４−ベンジル−５−オキソ−３−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
３００ｍｇの２−ベンジル−３−オキソヘキサン酸エチルおよび３５３ｍｇのＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、４００ｍｇの６−（４−ベンジル−５−オキソ−３−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率＝６９％
ｍ．ｐ．（℃）＝１８０
Ｍ＝Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ＝４７６；Ｍ＋Ｈ＝４７７；方法２：Ｔｒ＝１．４５分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．４５−７．１（ｍ，１０Ｈ）；３．６５（ｑ，２Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；２．５（ｔ，２Ｈ）；１．５（ｍ，２Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）；０．９（ｔ，３Ｈ）。
【０１１８】
（実施例９）
Ｎ−エチル−６−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物３８）
【０１１９】
【化２６】
0005734870.tif 000027
【０１２０】
９．１．  ［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メタノール
１０ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシメチル）フェノールと、７８．４ｇ（２４１．７ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３と、１５０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の８．４ｍＬ（８８．６ｍｍｏｌ）のブロモエチルメチルエーテルとの混合物を１２時間、１１０℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、５００ｍＬのＤＣＭに溶かし、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。１０．９ｇの３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メタノールを黄色油の形態で得る。
収率＝７５％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．３（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；４．６（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｔ，２Ｈ）；３．８（ｔ，２Ｈ）；３．４（ｓ，３Ｈ）；２．１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
９．２．  １−（ブロモメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
１０ｇの［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メタノールで出発し、実施例６．３において説明したプロセスに従って、１１．８ｇの１−（ブロモメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンを油の形態で得る。
収率＝８７％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．３（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；３．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
９．３．  ２−［３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−３−オキソブタン酸メチル
５．６ｇの１−（ブロモメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンおよび２．５２ｇのアセト酢酸メチルで出発し、実施例６．４において説明したプロセスに従って、３．４４ｇの２−［３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−３−オキソブタン酸メチルを黄色油の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．２（ｔ，１Ｈ）；６．７５（ｍ，３Ｈ）；４．１５（ｄ，２Ｈ）；３．８（ｔ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｄ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
９．４．  Ｎ−エチル−６−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
３３６ｍｇの２−［３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−３−オキソブタン酸メチルおよび３５１ｍｇのＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、４４１ｍｇのＮ−エチル−６−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率＝７０％
ｍ．ｐ．（℃）＝１２６
Ｍ＝Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓ＝５２２；Ｍ＋Ｈ＝５２３；方法２：Ｔｒ＝１．２７分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．３−７．１（ｍ，３Ｈ）；６．８（ｄ，２Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；４．１（ｄ，２Ｈ）；３．６（ｍ，４Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；３．３（ｓ，３Ｈ）；２．１（ｓ，３Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１２４】
（実施例１０）
Ｎ−エチル−６−［４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物５４）
【０１２５】
【化２７】
0005734870.tif 000028
【０１２６】
１０．１．  ２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソブタン酸メチル
１．３４ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンと、０．９３ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）のアセト酢酸メチルと、０．２４ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の塩化テトラブチルアンモニウムと、５ｍＬのトルエン中の質量でＫ２ＣＯ３／ＫＯＨ（４／１）の６．９ｇの混合物との混合物を、マイクロ波反応器において１１０℃で５分間加熱する。この反応媒体を８０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、０から３０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして０．９３ｇの２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソブタン酸メチルを黄色油の形態で得る。
収率＝４８％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．２（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｍ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｔ，１Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
１０．２．  Ｎ−エチル−６−［４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
３００ｍｇの２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソブタン酸メチルおよび３７１ｍｇのＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、３３８ｍｇのＮ−エチル−６−［４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率＝５６％
ｍ．ｐ．（℃）＝１８８
Ｍ＝Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ＝４７８；Ｍ＋Ｈ＝４７９；方法２：Ｔｒ＝１．２９分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１１．８（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．３−７．１（ｍ，４Ｈ）；６．８（ｄ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；２．１（ｓ，３Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１２８】
（実施例１１）
６−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物２０）
【０１２９】
【化２８】
0005734870.tif 000029
【０１３０】
５２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソブタン酸メチルと、７３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドと、２ｍＬのトルエン中の５ｍｇのｐＴｓＯＨとの混合物を、１２時間、１１０℃で加熱し、その後、減圧下で濃縮する。残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、濾過し、０から１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ（２％ＴＦＡ含有）／ＣＨ３ＣＮ勾配で溶離するＲＰ１８逆相カラムでのクロマトグラフィーにこの濾液を付す。８６ｍｇの６−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る；
収率＝９９％
ｍ．ｐ．（℃）＝２０６
Ｍ＝Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ＝５０１。Ｍ＋Ｈ＝５０２；方法１
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１１．９（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）；７．２−７．０（ｍ，３Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；２．１（ｓ，３Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１３１】
（実施例１２）
Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（１−フェニルシクロプロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物８０）
【０１３２】
【化２９】
0005734870.tif 000030
【０１３３】
１２．１．  ２−アセチル−３−フェニルブト−３−エン酸メチル
５５ｍＬの無水トルエン中の３．２ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸メチル、５．６ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）のフェニルアセチレンおよび７００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の＊［ＲｅＢｒ（ＣＯ）３（ＴＨＦ）］２の懸濁液を、１８時間、５０℃で攪拌する。室温に冷却した後、この媒体を減圧下で濃縮する。得られた残留物を１００ｍＬのＤＣＭに溶かし、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮し、９９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。５ｇの２−アセチル−３−フェニルブト−３−エン酸メチルを黄色油の形態で得る。
収率＝８４％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．６（ｓ，１Ｈ）；７．３−７．２（ｍ，５Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；５．１（ｓ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；１．９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
＊：６０ｍＬの無水ＴＨＦ中で１６時間、還流させながら攪拌して２ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のＲｅＢｒ（ＣＯ）５から［ＲｅＢｒ（ＣＯ）３（ＴＨＦ）］２を新たに調製する。減圧下で濃縮し、５ｍＬのｎ−ヘキサン／ＴＨＦ（１／１）から再結晶した後、７００ｍｇの［ＲｅＢｒ（ＣＯ）３（ＴＨＦ）］２を白色粉末の形態で得る。
収率＝３５％。
【０１３５】
１２．２．  ３−オキソ−２（１−フェニルシクロプロピル）ブタン酸メチル
１６ｍＬのＤＣＭ中の１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の２−アセチル−３−フェニルブト−３−エン酸メチルの溶液に、トルエン中のジエチルスズの１．１Ｍ溶液  ２０．８ｍＬ（２２．９ｍｍｏｌ）、および３．７ｍＬ（４５．８ｍｍｏｌ）のジヨードメタンを順次、一滴ずつ添加する。この反応媒体を１８時間還流させる。室温に冷却した後、この反応混合物を１００ｍＬの水で処理し、その後、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機相を併せ、水（４×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、９５／５  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。２８０ｍｇの３−オキソ−２（１−フェニルシクロプロピル）ブタン酸メチルを黄色油の形態で得る。
収率＝２６％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．３−６．９（ｍ，５Ｈ）；３．７（ｓ，１Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；２．０（ｓ，３Ｈ）；１．４（ｓ，２Ｈ）；１．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０１３６】
１２．３．  Ｎ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（１−フェニルシクロプロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
２８０ｍｇの３−オキソ−２−（１−フェニルシクロプロピル）ブタン酸メチルおよび３５２ｍｇのＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、１１０ｍｇのＮ−エチル−６−［３−メチル−５−オキソ−４−（１−フェニルシクロプロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
ｍ．ｐ．（℃）＝１４６
Ｍ＝Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ＝４７４，Ｍ＋Ｈ＝４７５；方法２：Ｔｒ＝１．４４。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．４−７．１（ｍ，１０Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｄｄ，４Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１３７】
（実施例１４）
Ｎ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩（表Ｉの化合物９８Ｂ）
【０１３８】
【化３０】
0005734870.tif 000031
【０１３９】
１４．１．  Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド
１７．３ｍＬ（１６５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアミンと、３３０ｍＬのＤＣＭ中の６９ｍＬ（４９５ｍｍｏｌ）のＴＥＡとの混合物に、０℃で、３５ｇ（１６５ｍｍｏｌ）の塩化６−クロロピリジン−３−スルホニルを一滴ずつ添加する。２時間、０℃で攪拌した後、この反応媒体を６００ｍＬのＤＣＭに溶かし、水（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。３２．４ｇのＮ−ｔ−ブチル−６−クロロピリジン−３−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
収率＝７９％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；４．５（ｂｓ，１Ｈ）；１．２（ｓ，９Ｈ）。
【０１４０】
１４．２．  ２−ホルミル−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
５５ｍＬの無水Ｅｔ２Ｏ中の２．１ｇ（９０．８ｍｍｏｌ）のナトリウムの懸濁液に、０℃、アルゴン下で、１５ｇ（９０．８ｍｍｏｌ）の３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチルと７．３ｍＬ（５７．４１ｍｍｏｌ）のギ酸エチルの混合物を一滴ずつ添加する。その後、この媒体を１２時間、室温で攪拌し、２００ｍＬの水に溶かし、１００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出する。水性相をｐＨ５に酸性化し、その後、２×３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、０から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。４．８ｇの２−ホルミル−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル白色固体の形態で得る。
収率＝２８％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｄｄ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
１４．３  Ｎ−ｔ−ブチル−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミド
３２．４ｇのＮ−ｔ−ブチル−６−クロロピリジン−３−スルホンアミドおよび１２．９ｍＬのヒドラジン・一水化物で出発し、実施例５．２において説明したプロセスに従って、２２．６ｇのＮ−ｔ−ブチル−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
収率：７１％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．３（ｄ，２Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．０（ｂｓ，１Ｈ）；４．３（ｂｓ，２Ｈ）；１．２（ｓ，９Ｈ）。
【０１４２】
１４．４．  Ｎ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物９８Ａ）
１２ｇのＮ−ｔ−ブチル−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミドおよび９．１ｇの２−ホルミル−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチルで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、９９．２ｇのＮ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．９（ｂｓ１Ｈ）；８．５（ｂｓ，２Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；１．２（ｓ，９Ｈ）。
収率＝６４％
ｍ．ｐ．（℃）＝１６０
Ｍ＝Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ＝３８７；Ｍ＋Ｈ＝３８８；方法２：Ｔｒ＝０．５８。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｂｓ，３Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｔ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．４（ｂｓ，１Ｈ）；１．１（ｓ，９Ｈ）。
【０１４５】
１４．５．  Ｎ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩
２０ｍＬのＤＣＭ中の９１２ｍｇのＮ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミドに、１当量のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加し、その後、この媒体を真空下で濃縮する。１ｇのＮ−ｔ−ブチル−６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩を白色粉末の形態で得る。
収率＝１００％
ｍ．ｐ．（℃）＝１４０℃
Ｍ＝Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ＝３８７；Ｍ＋Ｈ＝３８８；方法２：Ｔｒ＝０．５８分。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．９（ｂｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；８．５（ｄ，２Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｔ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）；１．２（ｓ，９Ｈ）
【０１４７】
（実施例１５）
（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（表Ｉの化合物１０４）
【０１４８】
【化３１】
0005734870.tif 000032
【０１４９】
１５．１．  ２−ホルミルブタン二酸エチル
３５ｍＬの無水Ｅｔ２Ｏ中の１．３２ｇ（５７．４１ｍｍｏｌ）のナトリウムの懸濁液に、０℃、アルゴン下で、１０ｇ（５７．４１ｍｍｏｌ）のブタン二酸エチルと４．６２ｍＬ（５７．４１ｍｍｏｌ）のギ酸エチルの混合物を一滴ずつ添加する。その後、この媒体を１２時間、室温で攪拌し、１００ｍＬの水に溶かし、１００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出する。水性相をｐＨ５に酸性化し、その後、１００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出する。その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、７／３  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、４．３ｇの２−ホルミルブタン二酸エチルを無色の油の形態で得る。
収率：３７％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１０．０（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；４．４−４．２（ｍ，５Ｈ）；２．９（ｄｄ，２Ｈ）；１．３（ｍ，６Ｈ）；
【０１５０】
１５．２  （２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸
２．１７（７．４２ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドと、１５ｍＬのＥｔＯＨ中の１．５ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）の２−ホルミルブタン二酸エチルとの混合物を、５時間、８０℃で加熱する。その後、この媒体を減圧下で濃縮する。得られた沈殿をＥｔ２Ｏで研和し、その後、濾過し、ベーンポンプで脱水しる。得られた４．１ｇのベージュ色の粉末を、室温で１７ｍＬの無水ＭｅＨＯに溶解した２１２ｍｇ（９．２３ｍｍｏｌ）のナトリウムの溶液に添加し、攪拌を２時間継続する。減圧下で媒体を濃縮し、その後、１０ｍＬの水および４ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解し、１２時間、室温で攪拌する。その後、媒体を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、その後、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出する。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物をペンタン中で凝固させ、濾過し、真空下で乾燥させて、２．１ｇの（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸を白色粉末の形態で得る。
収率＝５８％
ｍ．ｐ．（℃）＝１７４℃
Ｍ＝Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ５Ｓ＝４０２；Ｍ＋Ｈ＝４０３；方法Ｔｒ＝１．０２。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，２Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．５（ｂｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｂｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）；３．７（ｑ，２Ｈ）；３．４（ｓ，２Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１５１】
（実施例１６）
（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（表Ｉの化合物１０７）
【０１５２】
【化３２】
0005734870.tif 000033
【０１５３】
１６．１  （２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル
０．５ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸と０．２５６ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＣの混合物を、３時間、室温で攪拌する。形成された沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。０．５ｇの２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチルを褐色粉末の形態で得る。
【０１５４】
収率＝９６％
ｍ．ｐ．（℃）＝１４０℃
Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ５Ｓ＝４１６；Ｍ＋Ｈ＝４１７；方法２；Ｔｒ＝１．４４分
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）；５．６（ｄ，０．５Ｈ）；３．７５（ｑ，２Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．３（ｄ，１．５Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）
【０１５５】
（実施例１７）
２−（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（表Ｉの化合物１０８）
【０１５６】
【化３３】
0005734870.tif 000034
【０１５７】
０．２８ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸と、０．６１ｍＬ（３．４８ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡと、２ｍＬのＤＣＭ中の０．８ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｎ溶液）との混合物に、０℃で、０．３３ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを添加する。３時間、室温で攪拌した後、この媒体を５００ｍＬのＤＣＭに溶かし、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×４０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮し、９５／５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。１８ｍｇの２−（２−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを褐色粉末の形態で得る。
収率＝６％
ｍ．ｐ．（℃）＝１９４℃
Ｍ＝Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ５Ｓ＝４１５；Ｍ＋Ｈ＝４１６；方法２  Ｔｒ＝．０．９８
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，２Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；３．１（ｓ，２Ｈ）；２．６（ｓ，３Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）
【０１５８】
（実施例１８）
（４−ベンジル−１−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチル（表Ｉの化合物１０６）
【０１５９】
【化３４】
0005734870.tif 000035
【０１６０】
１８．１  ２−ベンジル−３−オキソペンタン二酸エチル
アルゴン下、室温で、１．７ｇ（７４．１８ｍｍｏｌ）のナトリウムを７５ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解する。その後、１３．５ｍＬ（７４．２ｍｍｏｌ）の３−オキソペンタン二酸ジエチルおよび次に８．８ｍＬ（７４．２ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを室温で一滴ずつ添加する。その後、この媒体を３時間還流させ、減圧下で濃縮し、０から２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。８．２９ｇの２−ベンジル−３−オキソペンタン二酸エチルを半透明の油の形態で得る。
収率＝３８％
１Ｈ  ＮＭＲ，１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）；４．２（ｍ，４Ｈ）；４．１（ｔ，１Ｈ）；３．２（ｄ，２Ｈ）；１．２（ｍ，６Ｈ）；
【０１６１】
１８．２．  ４−ベンジル−１−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチル
５ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）の２−ベンジル−３−オキソペンタン二酸エチルおよび５ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、３ｇの４−ベンジル−１−｛５−［エチル（フェニル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチルを白色粉末の形態で得る。
収率＝３４％
ｍ．ｐ．（℃）＝１５６
Ｍ＝Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ＝５２０；Ｍ＋Ｈ＝５２１  方法２：Ｔｒ＝１．５２、
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．５（ｂｓ，２Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．４−７．１（ｍ，１０Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；３．８−３．６（ｍ，６Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１６２】
（実施例１９）
６−｛４−［（５−シアノピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物９７）
【０１６３】
【化３５】
0005734870.tif 000036
【０１６４】
１９．１  （５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール
アルゴン下、３００ｍＬの無水ＴＨＦ中の１２ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）の５−ブロモピリジン−３−カルボン酸の溶液に、−１０℃で、６．６ｍＬのＮＭＭおよび次に５．７ｍＬ（５９．４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを添加する。２０分間、−１０℃で攪拌した後、６．８ｇ（１７９．８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。その後、この媒体を−７０℃に冷却し、４００ｍＬのＭｅＯＨを１時間３０分かけて添加する。その後、温度を室温に上昇させ、１２時間、攪拌を継続する。その後、この媒体を減圧下で濃縮し、その後、９８／２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。８．４ｇの（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを黄色油の形態で得る。
収率＝７５％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．５（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｓ）；４．６（ｓ，２Ｈ）；２．８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６５】
１９．２  ５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−カルボニトリル
４．２ｇ（２２．３４ｍｍｏｌ）の（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールと、２２ｍＬのピリジン中の５ｇ（５５．８４ｍｍｏｌ）のシアン化銅との混合物を、封管の中で２０時間、１６０℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を１０ｍＬの濃アンモニア水および３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶かし、その後、２時間攪拌する。その後、この媒体を２００ｍＬのＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ混合物（８５／１５）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮し、９８／２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。２．１３ｇの５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−カルボニトリルを白色固体の形態で得る。
収率＝５１％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．９（ｄ，２Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；４．９（ｓ，２Ｈ）；２．３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６６】
１９．３  ５−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル
２ｍＬのＤＣＭ中の０．２ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−カルボニトリルに、ジオキサン中の１ｍＬ（４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ  ４Ｎを添加する。この混合物を減圧下で濃縮し、その後、０．６５ｍＬ（８．９５ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを添加し、その後、３時間、６０℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を２０ｍＬのトルエンに溶かし、形成された沈殿を濾過し、その後、３０ｍＬのＤＣＭおよび３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。１６１ｍｇの５−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルを油の形態で得る。
収率＝７３％
１Ｈ  ＮＭＲ，１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．９（ｄ，２Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）。
【０１６７】
１９．４．  ２−［（５−シアノピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソブタン酸メチル
３ｍＬの無水ＤＭＥ中の８４ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中６０％）の懸濁液に、アルゴン下、０℃で、０．２３ｍＬ（２．１１ｍｍｏｌ）のアセト酢酸メチルを添加する。この反応媒体を３０分間、０℃で、および３０分間室温で攪拌し、その後、１ｍＬのＤＭＥで希釈した１６１ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の５−（クロロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル、および２９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加する。その後、この媒体を６５℃で４時間加熱する。室温に冷却した後、媒体を１０ｍＬの水に溶かし、０．１Ｎ  ＨＣｌの添加により中和し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（８／２）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。１４０ｍｇの２−［（５−シアノピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソブタン酸メチルを無色の油の形態で得る。
収率＝５７％
１Ｈ  ＮＭＲ，１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；３．７（ｔ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｄｄ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）
【０１６８】
１９．５  ６−｛４−［（５−シアノピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
１２５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の２−［（５−シアノピリジン−３−イル）メチル］−３−オキソブタン酸メチルおよび９９ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、１０３ｍｇの６−｛４−［（５−シアノピリジン−３−イル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを黄色粉末の形態で得る。
収率＝５１％
ｍ．ｐ．（℃）＝１６４
Ｍ＝Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ＝４７４；Ｍ＋Ｈ＝４７５；方法２：Ｔｒ＝１．２４分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；３．７（ｓ，４Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０１６９】
（実施例２０）
５−メチル−２−［５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（表ＩＩの化合物１９７）
【０１７０】
【化３６】
0005734870.tif 000037
【０１７１】
２０．１  ２−クロロ−５−（フェニルスルファニル）ピリジン
３．４ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ヨードピリジンと、１．９ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）のチオフェノールと、０．９３ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドと、１８ｍＬのＭｅＯＨ中の０．３６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の銅との混合物を、１２時間、８０℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を１００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨに溶かし、減圧下でＭｅＯＨをを蒸発させる。この反応媒体をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を０．１Ｎ  ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（８／２）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。１．９０ｇの２−クロロ−５−（フェニルスルファニル）ピリジンを白色粉末の形態で得る。
収率＝６０％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．５（ｄ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．９（１Ｈ，ｓ）；７．５−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０１７２】
２０．２  ２−クロロ−５−（フェニルスルホニル）ピリジン
４０ｍＬのＤＣＭ中の１．９ｇ（８．５７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−（フェニルスルファニル）ピリジンの溶液に、２０ｍＬのＤＣＭ中７７％で４．８ｇ（２１．４２ｍｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸の懸濁液を、室温で、１５分かけて添加する。１時間攪拌した後、形成された沈殿を濾過し、濾液を２００ｍＬのＤＣＭに溶かし、１００ｍＬの０．２Ｎ水酸化ナトリウムおよび次の１００ｍＬのチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（８／２）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。０．６７ｇの２−クロロ−５−（フェニルスルホニル）ピリジンを白色粉末の形態で得る。
収率＝３１％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ）；８．１−７．９（ｍ，３Ｈ）；７．６−７．４（ｍ，３Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）
【０１７３】
２０．３  ２−ヒドラジニル−５−（フェニルスルホニル）ピリジン
０．６７ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−（フェニルスルホニル）ピリジンで出発し、実施例５．２において説明したプロセスに従って、３４０ｍｇの２−ヒドラジニル−５−（フェニルスルホニル）ピリジンを白色粉末の形態で得る。
収率＝５１％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：９．０（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｍ，２Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．８−７．５（ｍ，３Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１７４】
２０．４  ５−メチル−２−［５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
３４０ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の２−ヒドラジニル−５−（フェニルスルホニル）ピリジンおよび２８３ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の３−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）ブタン酸メチルで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、１３０ｍｇの５−メチル−２−［５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを白色粉末の形態で得る。
収率＝２３％
ｍ．ｐ．（℃）＝１７６
Ｍ＝Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ＝４０６；Ｍ＋Ｈ＝４０７；方法２：Ｔｒ＝０．７８分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｍ，２Ｈ）；８．０（ｄ，２Ｈ）；７．８−７．６（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）
【０１７５】
（実施例２１）
Ｎ−エチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩（表Ｉの化合物１０１）
【０１７６】
【化３７】
0005734870.tif 000038
【０１７７】
２１．１．  （２Ｅ）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロプ−２−エン酸メチル
３０ｍＬの無水ＴＨＦ中の３．１２ｇ（７８．１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中６０％）の懸濁液に、アルゴン下、０℃で、１０ｍＬのＴＨＦ中の１６．４ｇ（７８．１ｍｍｏｌ）の（ジエトキシホスホリル）酢酸メチルを４５分かけて添加する。３０分間、０℃で攪拌を維持し、その後、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の５．１ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）の５−メトキシピリジン−３−カルバルデヒドを０℃で一滴ずつ添加する。室温に冷却した後、この反応混合物を１５０ｍＬの水で処理し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機相を併せ、水（２×２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、０から４０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。１ｇの（２Ｅ）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロプ−２−エン酸メチルを白色粉末の形態で得る。
収率＝１４％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．４（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）
【０１７８】
２１．２．  ３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
Ｐａｒｒ装置において、２０ｍＬのＭｅＯＨ中の１ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロプ−２−エン酸メチルと、０．１ｇの１０％ｐｄ／Ｃとの混合物を７ｂａｒで５時間、水素化する。その後、この反応混合物をＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｆペーパーによって濾過し、減圧下で濃縮する。このようにして１ｇの３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチルをワックスの形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝１００％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．３（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）：；７．１（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｔ，２Ｈ）；２．７（ｔ，３Ｈ）。
【０１７９】
２１．３．  ２−ホルミル−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
１．０４ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）の３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチルで出発し、実施例２．４において説明したプロセスに従って、６００ｍｇの２−ホルミル−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチルをワックスの形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝５１％
【０１８０】
２１．４．  Ｎ−エチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩
２５０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の２−ホルミル−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチルおよび３２７ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例２．３において説明したプロセスに従って、１３１ｍｇのＮ−エチル−６−｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩を凍結乾燥物の形態で得る。
収率＝２５％
ｍ．ｐ．（℃）＝１３６
Ｍ＝Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ＝４６５；Ｍ＋Ｈ＝４６６；方法２：Ｔｒ＝０．９７分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，２Ｈ）；８．４（ｄ，２Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）
【０１８１】
（実施例２２）
｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（フェニル）酢酸メチル（表Ｉの化合物１１３）
【０１８２】
【化３８】
0005734870.tif 000039
【０１８３】
２２．１．  ３−シアノ−３−フェニルプロパン酸エチル
６４ｇ（２５７．８ｍｍｏｌ）のベンジリデンプロパン二酸ジエチルと、７５０ｍＬのＥｔＯＨおよび７５ｍＬの水中の１７ｇ（２６１ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムとの混合物を、１８時間、６０℃で加熱する。その後、この媒体を減圧下で濃縮し、５００ｍＬのブラインに溶かし、その後、Ｅｔ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。４３．５ｇの３−シアノ−３−フェニルプロパン酸エチルを固体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝８３％
【０１８４】
２２．２．  ２−フェニルブタン二酸
４３．５ｇ（２１４ｍｍｏｌ）の３−シアノ−３−フェニルプロパン酸エチルと、６７０ｍＬのＥｔＯＨ中の５２．２ｇ（９３０．４ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムとの混合物を、４時間、還流させる。室温に冷却した後、この媒体を真空下で濃縮し、その後、１Ｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理する。そのとき沈殿が形成し、これを濾過し、水（２×５０ｍＬ）ですすぐ。得られた固体を、２００ｍＬのトルエンと４０ｍＬのＥｔＯＨの混合物に溶かし、減圧下で濃縮し、その後、ベーンポンプで乾燥させる。３７ｇの２−フェニルブタン二酸を固体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝８９％
【０１８５】
２２．３．  ２−フェニルブタン二酸ジエチル
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置において、３７ｇ（１９０．５ｍｍｏｌ）の２−フェニルブタン二酸と６ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４と８０ｍＬのトルエンと８０ｍＬのＥｔＯＨの混合物を、７２時間還流させる。室温に冷却した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、３００ｍＬの水で処理し、Ｅｔ２Ｏ（２×４００ｍＬ）で抽出する。有機相を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、０から１０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。２２ｇの２−フェニルブタン二酸ジエチルを油の形態で得る。
収率＝４６％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．５（ｍ，５Ｈ）；４．２（ｍ，５Ｈ）；３．０（ｄｄ，２Ｈ）；１．０（ｔ，６Ｈ）
【０１８６】
２２．４．  ２−ホルミル−３−フェニルブタン二酸ジエチル
７．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）の２−フェニルブタン二酸ジエチルで出発し、実施例１４．２において説明したプロセスに従って、７．０ｇの２−ホルミル−３−フェニルブタン二酸ジエチルを油の形態で得る。
収率＝８９％
【０１８７】
２２．５．  ｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（フェニル）酢酸エチル
２ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）の２−ホルミル−３−フェニルブタン二酸ジエチルおよび１．７５ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）のＮ−ｔ−ブチル−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例２７．２において説明したプロセスに従って、３．１ｇの｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（フェニル）酢酸メチルを粉末の形態で得る。
収率＝９３％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．６（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，２Ｈ）；７．３（ｍ，５Ｈ）；４．６（ｓ，１Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；１．０（ｍ，１２Ｈ）；
【０１８８】
２２．６  １−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−４−［カルボキシ（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オラート
１２ｍＬのＥｔＯＨ中の、２．８ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（フェニル）酢酸エチルと５．８ｍＬ（５．８ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨの混合物を、室温で数時間攪拌する。５．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、この媒体をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮する。２ｇの１−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−４−［カルボキシ（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オラートをベージュ色の粉末の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
【０１８９】
２２．７．  ｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（フェニル）酢酸メチル
３ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の０．３ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の１−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−４−［カルボキシ（フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オラートの混合物に、０℃で、０．１１ｍＬ（０．７３ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを添加する。室温に冷却した後、１２時間、攪拌を継続する。この媒体を４０ｍＬのＤＣＭに溶かし、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物をＤＣＭ／ペンタン混合物中で凝固させ、その後、濾過し、真空下で乾燥させる。０．６７ｇの２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（フェニル）酢酸メチルをベージュ色の粉末の形態で得る。
収率＝７３％
ｍ．ｐ．（℃）＝６６
Ｍ＝Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ＝４４４；Ｍ＋Ｈ＝４４５；方法２：Ｔｒ＝１．２１分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．３（ｂｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄ，２Ｈ）；７．４（ｍ，５Ｈ）；４．９（ｓ，１Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；１．０（ｔ，９Ｈ）
【０１９０】
（実施例２３）
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（｛６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）グリシン酸メチル・塩酸塩（表Ｉの化合物１２８）
【０１９１】
【化３９】
0005734870.tif 000040
【０１９２】
２３．１．  ６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミド
５ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）の塩化６−クロロピリジン−３−スルホニルおよび２ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）のシクロペンチルアミンで出発し、実施例１４．１において説明したプロセスに従って、５．１ｇの６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミドを褐色の固体として得る。
収率＝８４％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；４．５（ｄ，１Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；１．３（ｍ，２Ｈ）
【０１９３】
２３．２．  Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−Ｎ−シクロペンチルグリシン酸メチル
２ｇ（７．６７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミドと、０．７ｍＬ（７．６７ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルと、１５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の１．２ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３との混合物を１２時間、８０℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を濾過し、濾液を濃縮する。残留物を１００ｍＬのＤＣＭに溶かし、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および５０ｍＬの水で順次洗浄し、その後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、８／２  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。２．４ｇのＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−Ｎ−シクロペンチルグリシン酸メチルを油の形態で得る。
収率＝９３％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：９．０（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；４．１（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；１．３（ｍ，２Ｈ）
【０１９４】
２３．３．  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）スルホニル］グリシン酸メチル
２．４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］−Ｎ−シクロペンチルグリシン酸メチルで出発し、実施例５．２において説明したプロセスに従って、２ｇのＮ−シクロペンチル−Ｎ−［（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）スルホニル］グリシン酸メチルを黄色固体の形態で得る。
収率＝８５％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．６（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；６．６（ｂｓ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｓ，２Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；１．２（ｍ，２Ｈ）
【０１９５】
２３．４．  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（｛６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）グリシン酸メチル・塩酸塩
２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＮ−シクロペンチル−Ｎ−［（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）スルホニル］グリシン酸メチルおよび１１７ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の３−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）ブタン酸メチルで出発し、実施例２．３において説明したプロセスに従って、１３０ｍｇのＮ−シクロペンチル−Ｎ−（｛６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）グリシン酸メチル・塩酸塩を白色凍結乾燥物の形態で得る。
収率＝３４％
ｍ．ｐ．（℃）＝１００
Ｍ＝Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓ＝４７１；Ｍ＋Ｈ＝４７２；方法２：Ｔｒ＝０．８７分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．７（ｄ，２Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，２Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｍ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；５．０−４．０（ｂｓ，２Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．４（ｓ，３Ｈ）；１．４−１．０（ｍ，８Ｈ）
【０１９６】
（実施例２４）
６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル（表ＩＩの化合物１９８）
【０１９７】
【化４０】
0005734870.tif 000041
【０１９８】
２４．１．  ６−クロロピリジン−３−カルボン酸２．２−ジメチルプロピル
１００Ｌの無水トルエン中の１０ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）の塩化６−クロロピリジン−３−カルボニルの溶液に、アルゴン下、室温で、１５ｇ（１７０．４ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルプロパノールを添加する。その後、この反応媒体を６時間、８０℃で加熱する。室温に冷却した後、媒体を濃縮し、得られた残留物を８００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮し、０から５％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。１１．９ｇの６−クロロピリジン−３−カルボン酸２．２−ジメチルプロピルを白色粉末の形態で得る。
収率＝９２％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．５（ｍ，５Ｈ）；４．２（ｍ，５Ｈ）；３．０（ｄｄ，２Ｈ）；１．０（ｔ，６Ｈ）
【０１９９】
２４．２．  ６−ヒドラジニルピリジン−３−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル
１１．９ｇ（５２．２６ｍｍｏｌ）の６−クロロピリジン−３−カルボン酸２．２−ジメチルプロピルで出発し、実施例５．２において説明したプロセスに従って、４．３ｇの６−ヒドラジニルピリジン−３−カルボン酸２，２−ジメチルプロピルを白色粉末の形態で得る。
収率＝３７％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．７（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；４．０（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｂｓ，１Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）
【０２００】
２４．３．  ６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル
０．３ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の６−ヒドラジニルピリジン−３−カルボン酸２，２−ジメチルプロピルおよび０．２６ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の３−オキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）ブタン酸メチルで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、１８５ｍｇの６−［５−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸２，２−ジメチルプロピルを白色固体の形態で得る。
収率＝３８％
ｍ．ｐ．（℃）＝１６０
Ｍ＝Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＝３６６；Ｍ＋Ｈ＝３６７；方法２：Ｔｒ＝１．０１分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｔ，１Ｈ）７．９（ｓ，１Ｈ）；３．９（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）
【０２０１】
（実施例２５）
３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロパン酸メチル（表Ｉの化合物１２１）
【０２０２】
【化４１】
0005734870.tif 000042
【０２０３】
２５．１．  ３−フェニルペンタン二酸ジエチル
６ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）の３−フェニルペンタン二酸と７．９ｍＬ（１０９．５ｍｏｌ）の塩化チオニルの混合物を８０℃で１時間加熱する。その後、この媒体を濃縮し、得られた固体を０℃で８ｍＬのＥｔＯＨに少しずつ添加する。その後、この媒体を８０℃で３０分間加熱する。室温に冷却した後、媒体を濃縮し、得られた残留物を４００ｍＬのＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。６．９７ｇの３−フェニルペンタン二酸ジエチルを粉末の形態で得、これをさらに精製せずに次の抗手で使用する。
収率＝９１．５％
【０２０４】
２５．２．  ２−ホルミル−３−フェニルペンタン二酸ジエチル
３ｇ（１１．３５ｍｍｏｌ）の３−フェニルペンタン二酸ジエチルで出発し、実施例１４．２において説明したプロセスに従って、０．２３ｇの２−ホルミル−３−フェニルペンタン二酸ジエチルを黄色油の形態で得る。
収率＝７％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１０．９（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）；４．５（ｔ，１Ｈ）；４．０（ｑ，４Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；１；０（ｍ，６Ｈ）
【０２０５】
２５．３．  ３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロパノアート
０．２３ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の２−ホルミル−３−フェニルペンタン二酸ジエチルおよび０．２１ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のＮ−シクロペンチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、プロセス２２．５および２２．６に従って、０．３８ｇの３−（１−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロパノアートを粉末の形態で得る。
収率＝８９％
【０２０６】
２５．４．  ３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロパン酸メチル
０．３８ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロパノアートで出発し、実施例２２．７において説明したプロセスに従って、０．３４ｇの３−（１−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−５−オキシド−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロパン酸メチルを得る。
ｍ．ｐ．（℃）＝８０
Ｍ＝Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ＝４８４；Ｍ＋Ｈ＝４８５；方法３：Ｔｒ＝４．４分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｂｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｔ，３Ｈ）；７．２（ｔ，２Ｈ）；４．４（ｔ，１Ｈ）；４．３（ｔ，１Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｄｄ，１Ｈ）；３．１（ｄｄ，１Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；１．８−１．４（ｍ，８Ｈ）
【０２０７】
（実施例２６）
６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩（表Ｉの化合物１２３）
【０２０８】
【化４２】
0005734870.tif 000043
【０２０９】
２６．１．  Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミド
１ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミドと、１．３２ｇ（９．５９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３と、８ｍＬの無水ＤＭＦ中の０．８８ｍＬ（４．９９ｍｍｏｌ）の［（３−ブロモプロポキシ）メチル］ベンゼンとの混合物を、１２時間、４０℃で加熱する。室温に冷却した後、この媒体を３００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮し、０から１０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして１．６５ｇのＮ−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミドを油の形態で得る。
収率＝９９％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．４−７．３（ｍ，５Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｔ，２Ｈ）；３．２（ｄｄ，２Ｈ）；２．１（ｍ，２Ｈ）；１．６−１．３（ｍ，８Ｈ）
【０２１０】
２６．２．  Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−シクロペンチル−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミド
１．５５ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例５．２において説明したプロセスに従って、１．５ｇのＮ−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−シクロペンチル−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミドを黄色固体の形態で得る。
収率＝９０％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．６（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｂｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；６．６（ｂｓ，１Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｔ，２Ｈ）；３．２（ｄｄ，２Ｈ）；２．１（ｍ，２Ｈ）；１．６−１．３（ｍ，８Ｈ）
【０２１１】
２６．３．  ６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミド
０．１９ｇの２−ベンジル−３−オキソプロパン酸メチルおよび０．４ｇのＮ−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−シクロペンチル−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、０．２９ｇの６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミドをベージュ色の固体の形態で得る。
収率＝５５％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．４−７．１（ｍ，１０Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｔ，２Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ）；２．０（ｍ，２Ｈ）；１．６−１．２（６Ｈ）
【０２１２】
２６．４．  ６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミド
２ｍＬのＤＣＭ中の１５０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−Ｎ−シクロペンチルピリジン−３−スルホンアミドの溶液に、−７８℃、アルゴン下で、０．８２ｍＬ（０．８２ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）を一滴ずつ添加する。１時間、−７８℃で攪拌を継続し、その後、２ｍＬのＭｅＯＨを０℃で添加する。この媒質を４０ｍＬのＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮し、９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして１０６ｍｇの６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミドを粉末の形態で得る。
収率＝８５％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，５Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；４．５（ｔ，１Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｑ，２Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；１．５−１．２（６Ｈ）。
【０２１３】
２６．５．  ６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩
０．５ｍＬの無水ＤＣＭ中の８２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−スルホンアミドおよび５０μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液に、アルゴン下、０℃で、２７μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）の塩化メシルを添加し、温度を徐々に室温に戻らせて、攪拌を１時間継続する。この媒体を２０ｍＬのＤＣＭに溶かし、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、減圧下で濃縮する。封管の中で、この得られた残留物（１１０ｍｇの黄色油）を２ｍＬのＤＣＭに溶かし、その後、１分間、ジメチルアミン流で処理する（ジメチルアミン流でこの溶液をバブリングする。）。続いてその後、この媒体を１１時間６０℃で加熱する。室温に冷却した後、媒体を濃縮し、得られた残留物をＥｔ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ混合物で研和する。形成された沈殿を濾過し、ペンタンですすぎ、減圧下で乾燥させて、１当量の１Ｎ  ＨＣｌの添加後、凍結乾燥させる。５７ｍｇの６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド・塩酸塩を凍結乾燥物の形態で得る。
収率＝８８％
ｍ．ｐ．（℃）＝２３０
Ｍ＝Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ＝４８３；Ｍ＋Ｈ＝４８４；方法２：Ｔｒ＝１．１分
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．０（ｂｓ，１Ｈ）；１０．８（ｂｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，５Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；４．５（ｍ，１Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；３．２（ｑ，２Ｈ）；２．７ｔ（ｓ，６Ｈ）；２．０（ｍ，２Ｈ）；１．６−１．３（６Ｈ）。
【０２１４】
（実施例２７）
６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物９３）
【０２１５】
【化４３】
0005734870.tif 000044
【０２１６】
２７．１．  ２−ベンジル−３−オキソプロパン酸メチル
アルゴン下、３ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の３−フェニルプロパン酸メチルと、３６ｍＬのトルエン中の３．５７ｍＬ（５４．８ｍｍｏｌ）のギ酸メチルとの混合物に、トルエン中のＴｉＣｌ４の５４．８ｍＬ（５４．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液、０．１７ｍＬ（０．９１ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、および１９．６ｍＬ（８２．２ｍｍｏｌ）のトリブチルアミンを順次一滴ずつ添加する。その後、この媒体を２時間３０分にわたって６０℃で加熱し、１２時間、室温で攪拌する。
【０２１７】
この反応媒質を２００ｍＬの水で加水分化し、２００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、Ｎａ２ＳＯ４を脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。３．１２ｇの２−ベンジル−３−オキソプロパン酸メチルを油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝８７％
【０２１８】
２７．２．  ６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
０．３８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドと、２ｍＬのＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ混合物（１／１）中の０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の２−ベンジル−３−オキソプロパン酸メチルとの混合物を、４時間、８０℃で加熱する。その後、この媒体を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔ２Ｏ／ペンタン混合物（１／１）中で凝固させ、その後、濾過し、減圧下で乾燥させる。その後、室温で、４４０ｍｇの得られた固体を１ｍＬのＭｅＯＨ中の２２ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のナトリウムの溶液に少しずつ添加し、その後、３時間、室温で攪拌を継続する。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、１０ｍＬの水に溶かし、その後、ＡｃＯＨの添加によりｐＨ３−４に酸性化する。その後、得られた沈殿を濾過し、ペンタンで洗浄し、その後、ＥｔＯＨから再結晶させ、乾燥させる。２４５ｍｇの６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色粉末の形態で得る。
収率＝５９％
ｍ．ｐ．（℃）＝１８０
Ｍ＝Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ＝４３４；Ｍ＋Ｈ＝４３５；方法２：Ｔｒ＝１．３５分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）；７．５−７．１（ｍ，１０Ｈ）；３．７（ｑ，２Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０２１９】
（実施例２８）
６−（４−ベンジル−５−オキソ−３−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物８３）
【０２２０】
【化４４】
0005734870.tif 000045
【０２２１】
２８．１．  ２−ベンジル−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジヒドロブタン酸メチル
アルゴン下、１５ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の６７５ｍｇ（２９．４ｍｍｏｌ）のナトリウムの溶液に、３．７３ｍＬ（２９．４ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロプロパン酸メチルを一滴ずつ添加する。３０分間、室温で攪拌した後、３．５ｍＬの臭化ベンジルを添加し、この媒体を１２時間、７０℃で加熱する。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（８５／１５）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製の後、３．４ｇの２−ベンジル−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジヒドロブタン酸メチルを油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝３７％
【０２２２】
２８．２．  ６−（４−ベンジル−５−オキソ−３−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
１ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）の２−ベンジル−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジヒドロブタン酸メチルと、１．０５ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−６−ヒドラジノ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドと、８ｍＬのＭｅＯＨ中の１ｇの４Åモレキュラーシーブとの混合物を、１２時間、９０℃で加熱する。室温で、この反応媒体を３０ｍＬのトルエンに溶かし、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置において１２時間還流させる。その後、この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、その後、得られた残留物を５０ｍＬのＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。このようにして得た固体をＥｔＯＨから再結晶させる。２２４ｍｇの６−（４−ベンジル−５−オキソ−３−トリフルオロメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色結晶の形態で得る。
収率＝１２％
ｍ．ｐ．（℃）＝１８６
Ｍ＝Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ＝５０２；Ｍ＋Ｈ＝５０３；方法３：Ｔｒ＝４．４分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２（ｂｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．５−７．１（ｍ，１０Ｈ）；３．９（ｓ，２Ｈ）；３．７（ｑ，２Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ）。
【０２２３】
（実施例２９）
６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物１３８）
【０２２４】
【化４５】
0005734870.tif 000046
【０２２５】
２９．１．  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２ｇ（８．７ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸および１．３３ｍＬ（９．６ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎの溶液に、−２０℃で、１．２ｍＬ（９．２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを一滴ずつ添加する。この媒体を４５分間、−２０℃で攪拌し、その後、形成された不溶性物質を濾過する。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物（１６ｍＬ／４ｍＬ）中の１ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を−１０℃でこの濾液に一滴ずつ添加し、その後、温度が室温に戻るに任せて攪拌を継続する。その後、１００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加し、その後、この反応媒体を２×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５／５）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる精製の後、１．４ｇの［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバミン酸ｔ−ブチルを油の形態で得る。
収率＝７７％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：４．５（ｂｓ，１Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；３．５（ｄ，２Ｈ）；２．１（ｍ，２Ｈ）；１．８−１．７（ｍ，３Ｈ）；１．５（ｓ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）；１．０（ｍ，１Ｈ）
【０２２６】
２９．２．  ｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１．４ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバミン酸ｔ−ブチルの溶液に、室温で、油中６０％での水素化ナトリウム  ０．２７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を添加する。４５分間攪拌した後、この媒体を０℃に冷却し、０．８ｍＬ（６．７ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加する。１時間、室温で攪拌した後、この媒体を３０ｍＬの水で加水分解し、２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、その後、９９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。１．５３ｇの｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルを油の形態で得る。
収率＝７５％
【０２２７】
２９．３．  （１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンタンアミン・塩酸塩
２０ｍＬのＤＣＭ中の１．５２ｇ（５ｍｍｏｌ）の｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルの溶液に、０℃で、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液  ５ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を添加する。その後、この媒体を１２時間、室温で攪拌し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を２０ｍＬのＥｔ２Ｏ中で凝固させ、濾過し、真空下で乾燥させる。１ｇの（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンタンアミン・塩酸塩を粉末の形態で得る。
収率＝８３％
【０２２８】
２９．４．  Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド
１ｇの（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンタンアミン・塩酸塩および１ｇの塩化６−クロロピリジン−３−スルホニルで出発し、１４．１のプロセスに従って、１．２ｇのＮ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝−６−クロロピリジン−３−スルホンアミドをピンク色粉末の形態で得る。
【０２２９】
収率＝８３％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．６（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄｄ，１Ｈ）；７．４−７．３（ｍ，５Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；５．８（ｄ，１Ｈ）；４．５（ｄｄ，２Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．６−１．５（ｍ，４Ｈ）；１．２（ｄｄ，１Ｈ）
【０２３０】
２９．５．  Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
０．６６ｇの４  Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝−６−クロロピリジン−３−スルホンアミドおよび０．２２ｍＬのヨウ化メチルで出発し、２３．２のプロセスに従って、０．５８ｇのＮ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドを油の形態で得る。
収率＝８６％
【０２３１】
２９．６．  Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝−６−ヒドラジニル−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
０．５８ｇのＮ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝−６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．１５ｍＬのヒドラジン水化物で出発し、５．２のプロセスに従って、０．４９ｇのＮ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝−６−ヒドラジニル−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドを得る。
収率＝８６％
【０２３２】
２９．７．  ６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝ピリジン−３−スルホンアミド
０．４９５ｇのＮ−｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝−６−ヒドラジニル−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．２４４ｇの２−ベンジル−３−オキソプロパン酸メチルで出発し、実施例１．３において説明したプロセスに従って、３０１ｍｇの６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝ピリジン−３−スルホンアミドを粉末の形態で得る。
収率＝４４％
【０２３３】
２９．８．  ６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
−７８℃に冷却した２ｍＬのＤＣＭ中の０．３ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロペンチル｝ピリジン−３−スルホンアミドの溶液に、１．７ｍＬの三臭化ホウ素を添加する。その後、温度を０℃に上昇させ、攪拌を１時間、０℃で継続する。その後、１０ｍＬのＭｅＯＨを−１０℃で添加し、この媒体を減圧下で濃縮する。媒体を１００ｍＬのＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、その後、９０／１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。１２６ｍｇの６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドを粉末の形態で得る。
収率＝５０％
α２０Ｄ＝：−１２°（ｃ＝０．１；ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．（℃）＝１０８
Ｍ＝Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ＝４４２；Ｍ＋Ｈ＝４４３；方法２：Ｔｒ＝１．０９分
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｂｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｂｓ，１Ｈ）；７．４−７．３（ｍ，５Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；４．５（ｂｓ，１Ｈ）；４．４（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｓｌ，２Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．６−１．１（ｍ，６Ｈ）
【０２３４】
（実施例３０）
６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物１４７）
【０２３５】
【化４６】
0005734870.tif 000047
【０２３６】
３０．１．  ４−メチルベンゼンスルホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル
０℃に冷却した、１５ｍＬのＤＣＭ中の１．５ｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノールおよび１．７１ｍＬのＥｔ３Ｎの溶液に、２．１５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の塩化トシルを添加する。この媒体を放置して室温に温め、攪拌を１時間継続する。媒体を１００ｍＬのＤＣＭに溶かし、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、９９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。３ｇの４−メチルベンゼンスルホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルを無色の油の形態で得る。
収率＝９７％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．８（ｄ，２Ｈ）；７．３（ｄ，２Ｈ）；４．１（ｄ，２Ｈ）；３．９（ｄｄ，２Ｈ）；３．６（ｄｄ，２Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｓ，３Ｈ）；１．２（ｓ，３Ｈ）
【０２３７】
３０．２．  Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］シクロペンタンアミン
１．５ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−メチルベンゼンスルホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルと１０ｍＬ（１０１ｍｍｏｌ）のシクロペンチルアミンの混合物を１２時間、８０℃で加熱する。この媒体を減圧下で濃縮し、その後、２００ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かし、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮する。１ｇのＮ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］シクロペンタンアミンを油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝１００％
【０２３８】
３０．３  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］シクロペンタンアミン、塩化６−クロロピリジン−３−スルホニルおよびヒドラジン水化物で出発し、プロセス１４．１および１４．３に従って、この化合物を得る。
収率：７０％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．５（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；４．４（ｓ，１Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｄｄ，２Ｈ）；３．６（ｄｄ，２Ｈ）；３．０（ｄｄ，２Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｄ，２Ｈ）；１．６−１．４（ｍ，４Ｈ）；１．３（ｓ，３Ｈ）；１．２（ｓ，３Ｈ）
【０２３９】
３０．４．  ６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド
０．４８５ｇのＮ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．２４２ｇの２−ベンジル−３−オキソプロパン酸メチルで出発し、実施例１１において説明したプロセスに従って、７９ｍｇの６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミドを粉末の形態で得る。
収率＝１４％
ｍ．ｐ．（℃）＞２６０
Ｍ＝Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓ＝４８６；Ｍ＋Ｈ＝４８７；方法２：Ｔｒ＝２．０９分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２（ｂｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｔ，２Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；１．６−１．３（ｍ，８Ｈ）
【０２４０】
（実施例３１）
６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物１４２）
【０２４１】
【化４７】
0005734870.tif 000048
【０２４２】
実施例３０において説明したプロセスに従って、［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール、シクロペンチルアミン、塩化６−クロロピリジン−３−スルホニルおよび２−ベンジル−３−オキソプロパン酸メチルからこの化合物を得る。
ｍ．ｐ．（℃）＝１８４
α２０Ｄ＝：−２４°（ｃ＝０．１；ＤＭＳＯ）
Ｍ＝Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ＝４７２；Ｍ＋Ｈ＝４７３；方法２：Ｔｒ＝１．３９分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２（ｂｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）；４．８（ｓ，１Ｈ）；４．６（ｓ，１Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；１．６−１．３（ｍ，９Ｈ）
【０２４３】
（実施例３２）
６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物１４８）
【０２４４】
【化４８】
0005734870.tif 000049
【０２４５】
実施例３０において説明したプロセスに従って、［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール、シクロペンチルアミン、塩化６−クロロピリジン−３−スルホニルおよび２−ベンジル−３−オキソプロパン酸メチルからこの化合物を得る。
ｍ．ｐ．（℃）＝１８４
α２０Ｄ＝：−＋３３°（ｃ＝０．１５；ＤＭＳＯ）
Ｍ＝Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ＝４７２；Ｍ＋Ｈ＝４７３；方法２：Ｔｒ＝１．３９分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２（ｂｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）；４．８（ｓ，１Ｈ）；４．６（ｓ，１Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，１Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；１．６−１．３（ｍ，９Ｈ）
【０２４６】
（実施例３３）
６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物１４３）
【０２４７】
【化４９】
0005734870.tif 000050
【０２４８】
３２．１．  ６−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
１ｇの塩化６−クロロピリジン−３−スルホニルおよび０．８６ｍＬのアニリンで出発し、プロセス１４．１に従って、１．１５ｇの６−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを黄色固体の形態で得る。
収率＝９１％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１０．５（ｂｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）
【０２４９】
３２．２．  ６−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
１．１５ｇの６−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．３７ｍＬの臭化アリルで出発し、プロセス２３．２に従って、１．２９ｇの６−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを黄色固体の形態で得る。
収率＝９７％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．６（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄｄ，１Ｈ）；７．９（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；５．７（ｍ，１Ｈ）；５．２（ｄｄ，１Ｈ）；５．１（ｄｄ，１Ｈ）；４．３（ｄ，２Ｈ）
【０２５０】
３２．３．  ６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロプロピル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
ｔＢｕＯＨと水の混合物（１／１）１７ｍＬ中の１．３ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの溶液に、室温で、１．３７ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のＮＭＯおよび０．５２ｍＬ（０．０４ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ中２．５％ＯｓＯ４を添加する。攪拌を１２時間継続する。その後、この媒体を２００ｍＬの水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。１．１４ｇの６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロプロピル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝８０％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．５（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．４−７．３（ｍ，４Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；３．７−３．５（ｍ，３Ｈ）；２．５（ｂｓ，１Ｈ）；２．０（ｂｓ，１Ｈ）；（ｍ，２Ｈ）
【０２５１】
３２．４．  ６−クロロ−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
０．６７ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロプロピル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドと、０．５３ｍＬ（４．３ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパンと、４ｍＬのＤＭＦ中の３７ｍｇのｐＴｓＯＨとの混合物を、３時間、室温で攪拌する。この媒体を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および５０ｍＬの水で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。０．５４ｇ  ６−クロロ−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを褐色固体の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝７３％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．５（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，３Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｄｄ，２Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；１．３（ｓ，３Ｈ）；１．２（ｓ，３Ｈ）
【０２５２】
３２．５．  Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−ヒドラジニル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
０．５４ｇの６−クロロ−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドおよび３０μＬのヒドラジン水化物で出発し、プロセス５．２に従って、０．５３ｇのＮ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−ヒドラジニル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
収率＝９９％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．６（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）；６．８（ｂｓ，１Ｈ）；１．３（ｓ，３Ｈ）；１．２（ｓ，３Ｈ）
【０２５３】
３２．６．  ６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミド
０．２ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＮ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−ヒドラジニル−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．１ｇの２−ベンジル−３−オキソプロパン酸メチルで出発し、プロセス１．３に従って、１２７ｍｇの６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−フェニルピリジン−３−スルホンアミドを白色固体の形態で得る。
収率＝５０％
ｍ．ｐ．（℃）＝１７４
Ｍ＝Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ＝４８０；Ｍ＋Ｈ＝４８１；方法２：Ｔｒ＝１．３９分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２（ｂｓ，１Ｈ）；８．５（ｂｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．４−７．２（ｍ，７Ｈ）；７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）；４．７（ｄ，１Ｈ）；４．５（ｔ，１Ｈ）；３．６（ｄｄ，２Ｈ）；３．４（ｍ，４Ｈ）
【０２５４】
（実施例３３）
３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（表Ｉの化合物１４６）
【０２５５】
【化５０】
0005734870.tif 000051
【０２５６】
３３．１  ３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
１ｍＬのＤＣＭ中の２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルプロパノアート、０．３ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび３０μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの溶液に、０℃で、２０７ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを添加する。この媒体を１２時間、室温で攪拌する。その後、さらなる０．３ｍＬの２，２，２−トリフルオロエチルアミンを添加し、この媒体を４０℃で６時間加熱する。媒体を２０ｍＬのＤＣＭに溶かし、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、その後、０から１０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして３２ｍｇの３−（２−｛５−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ピリジン−２−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドを粉末の形態で得る。
収率＝１４％
ｍ．ｐ．（℃）＝８０
Ｍ＝Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ＝５５１；Ｍ＋Ｈ＝５５２；方法２：Ｔｒ＝１．２１分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２（ｂｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｔ，２Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；１．６−１．３（ｍ，８Ｈ）
【０２５７】
（実施例３４）
６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド（表Ｉの化合物１４７）
【０２５８】
【化５１】
0005734870.tif 000052
【０２５９】
３４．１．  ４−メチルベンゼンスルホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル
０℃に冷却した、１５ｍＬのＤＣＭ中の１．５ｇ（１０．２６ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノールおよび１．７１ｍＬのＥｔ３Ｎの溶液に、２．１５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の塩化トシルを添加する。この媒体を放置して室温に温め、攪拌を１時間継続する。媒体を１００ｍＬのＤＣＭに溶かし、０．１１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、その後、９９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。３ｇの４−メチルベンゼンスルホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルを無色の油の形態で得る。
収率＝９７％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：７．８（ｄ，２Ｈ）；７．３（ｄ，２Ｈ）；４．１（ｄ，２Ｈ）；３．９（ｄｄ，２Ｈ）；３．６（ｄｄ，２Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｓ，３Ｈ）；１．２（ｓ，３Ｈ）
【０２６０】
３４．２．  Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］シクロペンタンアミン
１．５ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−メチルベンゼンスルホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルと１０ｍＬ（１０１ｍｍｏｌ）のシクロペンチルアミンの混合物を、１２時間、８０℃で加熱する。この媒体を減圧下で濃縮し、その後、２００ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かし、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮する。１ｇのＮ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］シクロペンタンアミンを油の形態で得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
収率＝１００％
【０２６１】
３４．３．  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］シクロペンタンアミン、塩化６−クロロピリジン−３−スルホニルおよびヒドラジン水化物で出発し、プロセス１４，１および５．２に従って、この化合物を調製する。
収率：７０％
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．５（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；４．４（ｓ，１Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｄｄ，２Ｈ）；３．６（ｄｄ，２Ｈ）；３．０（ｄｄ，２Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｄ，２Ｈ）；１．６−１．４（ｍ，４Ｈ）；１．３（ｓ，３Ｈ）；１．２（ｓ，３Ｈ）
【０２６２】
３４．４．  ６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミド
０．４８５ｇのＮ−シクロペンチル−Ｎ−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミドおよび０．２４２ｇの２−ベンジル−３−オキソプロパン酸メチルで出発し、実施例１１において説明したプロセスに従って、７９ｍｇの６−（４−ベンジル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−スルホンアミドを粉末の形態で得る。
収率＝１４％
ｍ．ｐ．（℃）＞２６０
Ｍ＝Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓ＝４８６；Ｍ＋Ｈ＝４８７；方法２：Ｔｒ＝２．０９分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２（ｂｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｔ，２Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；１．６−１．３（ｍ，８Ｈ）
【０２６３】
（実施例３５）
３−｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル（表Ｉの化合物１５４）
【０２６４】
【化５２】
0005734870.tif 000053
【０２６５】
３５．１．  （２Ｚ）−３−（ピリジン−３−イル）ペント−２−エン二酸ジエチル
５ｍＬの無水ＤＭＦ中の１５ｍＬ（８５．６ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−ペント−２−エン二酸ジエチルの溶液に、０．６２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２、１．７ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）のＰ（ＯＴｏｌ）３および５．５ｍＬ（３９．７ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎを添加し、その後、この媒体を４０℃に加熱し、４ｍＬ（３９．７５ｍｍｏｌ）の３−ブロモピリジンを添加する。その後、この媒体を２４時間、９０℃で加熱し、その後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、１００ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、０から１０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。９．１２ｇの（２Ｚ）−３−（ピリジン−３−イル）ペント−２−エン二酸ジエチルを黄色ワックスの形態で得る。
収率＝８７％
１Ｈ  ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｄｄ，１Ｈ）；６．３（ｓ，１Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）
【０２６６】
３５．２．  ２−ホルミル−３−（ピリジン−３−イル）ペンタン二酸ジエチル
（２Ｚ）−３−（ピリジン−３−イル）ペント−２−エン二酸ジエチルで出発し、プロセス２１．２および１４．２に従って、この化合物を調製する。
収率：１８％
【０２６７】
３５．３．  ３−｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル
プロセス２２．５から２２．７に従って、８８ｍｇの２−ホルミル−３−（ピリジン−３−イル）ペンタン二酸ジエチルおよび７４ｍｇのＮ−ｔ−ブチル−６−ヒドラジニルピリジン−３−スルホンアミドで出発し、その後、この得られた化合物を１当量の０．１Ｎ  ＨＣｌの存在下で冷凍乾燥させて（ｆｅｅ−ｄｒｙｉｎｇ）、１７ｍｇの３−｛２−［５−（ｔ−ブチルスルファモイル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸メチル・塩酸塩を緑色凍結乾燥物として得る。
収率＝１７％
ｍ．ｐ．（℃）＝１４６
Ｍ＝Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓ＝４５９；Ｍ＋Ｈ＝４６０；方法２：Ｔｒ＝１．１９分。
１Ｈ  ＮＭＲ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ）：１２．５（ｂｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｂｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｂｓ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｔ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；４．３（ｔ，１Ｈ）；３．５（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）
【０２６８】
下の表ＩおよびＩＩは、本発明の化合物の少数の実施例の化学構造および物理的性質の例証するものである。
【０２６９】
表Ｉは、Ｒが−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ４を表す本発明の式（Ｉ）の化合物を例証するものである。これらの化合物を下では式（Ｉ’）の化合物と呼ぶ。
【０２７０】
表ＩＩは、Ｒが該表中で定義するとおりである本発明の式（Ｉ）の化合物を例証するものである。これらの化合物を下では式（Ｉ’’）の化合物と呼ぶ。
【０２７１】
下の表Ｉおよび表ＩＩは、本発明の化合物の少数の実施例の化学構造および物理的性質を例証するものである。
【０２７２】
これらの表中：
−  「塩」の列において、「−」は、遊離形態の化合物を表すのに対し、「ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ＨＣｌ」および「Ｎａ」は、それぞれ、トリフルオロ酢酸塩の形態の、塩酸塩の形態の、およびナトリウム塩の形態の化合物を表す；
−  他の列において、「−」は、考慮している置換基がこの分子上に存在しないことを意味する；
−  Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕおよびｉ−Ｂｕは、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルを表す；
−  ＰｈおよびＢｎは、それぞれ、フェニルおよびベンジル基を表す；
−  「ｍ．ｐ．」列は、考慮している化合物の℃での融点を示す；
−  質量分析法によって同定したピークＭＨ＋、ならびに用いたおよび前に詳述した高性能クロマトグラフィー分析法を、それぞれ、「ＬＣ／ＭＳ」列および「方法」列に示す。
【０２７３】
【表１】
0005734870.tif 000054
0005734870.tif 000055
0005734870.tif 000056
0005734870.tif 000057
0005734870.tif 000058
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0005734870.tif 000060
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0005734870.tif 000065
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0005734870.tif 000083
0005734870.tif 000084
【０２７４】
【表２】
0005734870.tif 000085
0005734870.tif 000086
0005734870.tif 000087
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0005734870.tif 000090
0005734870.tif 000091
0005734870.tif 000092
【０２７５】
本発明の化合物を薬理試験に付して、詳細には、
−  タンパク質ＨＩＦ１−α（細胞において構成的に発現されるが、正常酸素条件下ではユビキチン／プロテアソーム系によって分解される転写因子）の安定化の直接測定のインビトロ検定；
−  肝細胞におけるＨＩＦ１−αの活性化の２つのマーカーであるＶＥＧＦおよびＥＰＯの分泌をＨｅ３ｐＢ細胞において測定するための機能性検定、
を用いて、これらの性質を判定した。
【０２７６】
これら２つの検定を下で説明する。
【０２７７】
１．ＨＥＫＥＡ細胞におけるＨＩＦ−１αの安定化の測定
１．１  目的
ＨＩＦは、細胞の低酸素状態への順応に関与する転写因子である。この転写因子は、最低でも２つのタンパク質、ＡＲＮＴおよびＨＩＦ１−α、から成るヘテロ二量体である。ＡＲＮＴは、細胞において構成的におよび安定して発現され、この転写複合体調節の大部分がタンパク質ＨＩＦ１−アルファの安定化によって果たされる。実際に、このタンパク質は、正常酸素条件（周囲酸素の値とほぼ等価の、２０％）のもとでは、ＨＩＦプロリル−ヒドロキシラーゼにより２つのプロリン（ヒトタンパク質については、プロリン４０２および５６４）が特異的ヒドロキシル化され、その結果、フォン・ヒッペル−リンダウ（ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌｌ  ｌｉｎｄａｕ：ＶＨＬ）タンパク質の結合が生ずる。その場合、ＨＩＦ１−アルファへのＶＨＬのこの結合に起因して、ユビキチン／プロテアソーム系によるＨＩＦ１−アルファの分解が生ずる。低酸素状態（細胞検定において、Ｏ２＜５％）のもとでは、ＨＩＦプロリル−ヒドロキシラーゼが抑制され、このことは細胞内のＨＩＦ１−アルファタンパク質の量の増加によって示される。その場合、このタンパク質は、ＡＲＮＴと化合して核に移入し、このターゲット遺伝子を活性化することができる。
【０２７８】
ＨＩＦにより活性化された遺伝子は、低酸素状態への細胞のおよび虚血への組織の適応応答に関与するので、本目的は、細胞内でＨＩＦ１−アルファを安定させてこの有益な効果を増幅または模倣する化合物の同定および特性づけである。
【０２７９】
レポーター遺伝子系（ＨＲＥ−ルシフェラーゼ）によるまたはＨＩＦ誘導タンパク質（例えば、ＶＥＧＦもしくはＥＰＯ）の測定によるＨＩＦの活性化の間接的測定を記述する多くの検定が存在する。さらに、細胞内のＨＩＦ１−アルファタンパク質の量の直接測定を可能にする唯一の検定は、抗体を使用する検定、例えばウエスタンブロッティング、であり、これらの検定は、細胞および時間の点からみて消費性である、従って化合物スクリーニング能力を制限する、細胞抽出（全溶解産物または核抽出物）の段階を含む。従って、本目的は、細胞核内のＨＩＦ１−アルファタンパク質の量を直接測定するための、３８４ウエルプレートに適応可能な、高感度スクリーニング検定を開発することであった。この検定をＨＥＫ細胞（腎腺癌から採取したヒト上皮細胞）において確証した。
【０２８０】
１．２  検定原理
この検定は、酵素相補性の原理に基づく細胞検定であり、ここで用いた酵素はベータ−ガラクトシダーゼであった。ＨＥＫＥＡ細胞は、突然変異体ベータ−ガラクトシダーゼ（ＥＡとしても公知の、オメガフラグメント）を安定して発現し、これらの核内に捕捉する、ＨＥＫ細胞（ＤｉｘｃｏｖｅｒＸによって販売されている系統）である。この構築物は、Ｐｒｏｌａｂｅｌ相補性フラグメントを含むタンパク質がこの核内に移動したときにのみ、ベータ−ガラクトシダーゼ活性を得ることができるようにする。
【０２８１】
Ｐｒｏｌａｂｅｌフラグメントを含む、対象のタンパク質は、この場合、ＨＩＦ１−アルファ、または２つのプロリン４０２および５６４が突然変異してアラニンで置換されているＨＩＦ１−アルファであり、これを分子生物学（Ｃｏｌｎｔｅｃｈによって販売されているＤｉｓｃｏｖｅｒＸベクター）により小さな相補性ペプチドフラグメント（ＰｒｏｌａｂｅｌまたはＥＤ、約４ｋＤａ）とＣ末端融合させる。その後、このキメラタンパク質ＨＩＦ１−アルファ＿ＰｒｏｌａｂｅｌをコードするベクターをＨＥＫＥＡ細胞にトランスフェクトして、安定なクローン（ＨＥＫＥＡ＿ＨＩＦ１−アルファＰＬＢＬ）を得る。
【０２８２】
細胞に低酸素状態をもたらしたまたはＨＩＦ活性化剤である可能性を秘めている化合物を与えた後に得られたＣ末端Ｐｒｏｌａｂｅｌ「標識」ＨＩＦ１−アルファタンパク質の量を、ベータ−ガラクトシダーゼのための化学発光基質を含有する溶解用緩衝液をこれらの細胞に添加することにより、測定する。
【０２８３】
このベータ−ガラクトシダーゼ活性の測定値は、Ｐｒｏｌａｂｅｌの量、従って、細胞核に移動したＨＩＦ１−アルファの量に比例するだろう。
【０２８４】
Ｐｒｏｌａｂｅｌフラグメントのみでは細胞内で安定でなかった、従って、いずれの活性も測定することができなかったことを確認するために、本質的に並行して実験を行った。
【０２８５】
１．３  プロトコル
１．３．１  実験計画
１）Ｄ０での細胞の接種
２）酸素正常状態のもとでの２４時間の接着
３）Ｄ＋１での製品（Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００およびＦＸ）の調製および添加
４）酸素正常状態のもとでの６時間のインキュベーション
５）プレートの読み取り（発光による）
【０２８６】
１．３．２  細胞の接種
白色、不透明底３８４ウエルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｒｅｆ  ３７０４）において、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、３０μＬの培養基（１％ＦＣＳ）中、１００００細胞／ウエル（細胞プレート）で細胞を接種する。
【０２８７】
１．３．３  処理
●希釈プレート（ＤＬプレート）の調製
被検製品を１００％ＤＭＳＯ中３×１０−２Ｍで調製し、その後、０．１％ＦＣＳを含有する培地中３×１０−４Ｍ（９９０μＬのＭＥＭ中、１０μＬ）に希釈する。次に、希釈プレート（ｄｌ）として公知の丸底９６ウエルプレートの第１２列に手でこれらを置く（２００μＬの各化合物）。次に、３×１０−４Ｍから１０−９Ｍの完全ＤＬプレートをＢｉｏｍｅｋ  ２０００（プログラム：連続して１０点の範囲）で調製する。基準および対照については、０．１％ＦＣＳを含有する１００μＬのＤＭＥＭを第１列に、１００μＬのデフェロキサミン  １０−３Ｍを第２列、ＡＢＣＤウエルに、およびデフェロキサミン  ５×１０−３Ｍを第２列、ＥＦＧＨウエルに添加する。
【０２８８】
●細胞プレート内へのＤＬプレートの分配
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ  ９６を用いてピペッティングによりＤＬプレートから３．３μＬを取り、それぞれの３８４ウエル細胞プレート（ＨＥＫＥＡ＿ＨＩＦ１−アルファＰＬＢＬ細胞プレート）に横方向二重反復で配置する。
【０２８９】
その後、これらの細胞を３７℃（周囲Ｏ２、６％ＣＯ２）のインキュベーター内に６時間置く。
【０２９０】
１．３．４  ベータ−ガラクトシダーゼ活性の測定
使用したキットは、Ｐｒｏｌａｂｅｌ化学発光キット（Ｒｅｆ  ９３−０００１  ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）である。
【０２９１】
６時間、３７℃でのインキュベーション後、プレート内の３０μＬの培地に直接添加する、ベータ−ガラクトシダーゼ基質を含有する１５μＬの溶解用緩衝液（１９容量のＰａｔｈ  ｈｕｎｔｅｒ細胞アッセイ緩衝液＋５容量のＥｍａｒａｌｄ  ＩＩ溶液＋１容量のＧａｒａｃｔｏｎ  ｓｔａｒ）の添加で、細胞を溶解する。これらのプレートを６０分間、光のない状態でインキュベートし、その後、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔマシンで発光を読み取る。その後、適切なフィッティングソフトウェアを用いて化合物についてのＥＣ５０値を計算し、これらを下の表ＩＩＩに示す。
【０２９２】
ＨＩＦに対する化合物の活性化活性を、この同じ化合物の最大応答の５０％を生じさせるモル濃度によって示す。
【０２９３】
【表３】
0005734870.tif 000093
【０２９４】
１．４  付録
１．４．１．  ＨＥＫＥＡ  ＨＩＦ１−アルファＰＬＢＬ細胞の維持
これらの細胞をＣＯ２インキュベーター内のフラスコＴ２２５の中の全培地（下記参照）において３７℃で培養する。
【０２９５】
１．４．２．  ＨＥＫＥＡ  ＨＩＦ１−アルファＰＬＢＬ細胞のための培養基
ＤＭＥＭ                                                  ５００ｍＬ
＋ＦＣＳ  １０％（ＧＩＢＣＯ  １０５００−０５６）          ５０ｍＬ
＋グルタミン（最終２ｍＭ）                                    ５ｍＬ
＋ペニシリン＋ストレプトマイシン（２００ｍｇ／ｍＬ）          ５ｍＬ
＋ヒグロマイシンＢ（１００μｇ／ｍＬ）                        １．１ｍＬ
＋ジェネティシン（最終４００μｇ／ｍＬ）                      ４．４ｍＬ
【０２９６】
２．Ｈｅｐ３Ｂ肝細胞によるＶＥＧＦおよびＥＰＯの分泌の測定
２．１．目的
ＨＩＦは、低酸素状態への細胞の適応に関与する転写因子である。ＨＩＦによって活性化される遺伝子は、低酸素状態への細胞のおよび虚血への組織の適応応答に関与するので、本目的は、細胞内でＨＩＦ１−アルファを安定させてこの有益な効果を増幅または模倣する化合物の同定および特性づけである。このタンパク質をＨＩＦ１−アルファ活性化の第一マーカーの１つにするＥＰＯ遺伝子プロモーターの分析に従って、ＨＩＦ１−アルファを同定した。さらに、ＶＥＧＦは、文献において、ＨＩＦ活性化の主要マーカーの１つとしても同定されている。これらの理由のため、Ｈｅｐ３Ｂ細胞におけるＨＩＦ活性化剤である化合物の特性づけに、これら２つのタンパク質の測定を選択した。
【０２９７】
従って、本目的は、可能性のあるＨＩＦ活性化剤に応じてＨｅｐ３Ｂ細胞（ヒト肝臓癌腫から得られる細胞）の上清中のＶＥＧＦおよびＥＰＯの量を直接測定するための、９６ウエルプレートに適応可能な、高感度スクリーニング検定の開発であった。
【０２９８】
２．２．検定原理
この検定は、低酸素状態のもとでまたは対照としてのデフェロキサミンでもしくは可能性のあるＨＩＦ活性化剤で処理したＨｅｐ３Ｂ細胞の上清中のＶＥＧＦおよびＥＰＯを測定するためのＥＬＩＳＡ検定である。この検定を９６ウエルプレートに適応させて、より大きな化合物スクリーニング能力を可能にした。
【０２９９】
２．３．プロトコル
２．３．１  実験計画
１）Ｄ０での細胞の接種
２）酸素正常状態のもとでの６時間の接着
３）製品（Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００およびＦＸ）の調製および添加
４）酸素正常状態のもとでの１８時間のインキュベーション
５）Ｄ＋１での上清中のＥＰＯおよびＶＥＧＦアッセイ
【０３００】
２．３．２  細胞の接種
黒色、不透明底９６ウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３９１６参照）において、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、１００μＬの培養基（１０％ＦＣＳ）に３００００細胞／ウエルで細胞を接種する。
【０３０１】
２．３．３  細胞の処理
●希釈プレート（ＤＬプレート）の調製
被検製品を１００％ＤＭＳＯ中１０−２Ｍで調製し、その後、０．１％ＦＣＳを含有する培地中３×１０−４Ｍ（１９４μＬのＭＥＭ中、６μＬ）に希釈する。２００μＬの各化合物を９６ウエルプレートの第１２列に置く。３×１０−４Ｍから３×１０−８Ｍの希釈範囲をＢｉｏｍｅｋ  ２０００（プログラム：連続して１０点の範囲）で調製する。１００μＬのＭＥＭ０．１％ＦＣＳおよびデフェロキサミン  ５×１０−３Ｍを対照として第３列に、ならびにそれぞれ、ＡＢＣＤウエルおよびＥＦＧＨウエルに添加する。
【０３０２】
●細胞プレート内へのＤＬプレートの分配
９６ウエルプレートに負荷する前日に接種した細胞の培地を、０．１％ＦＣＳを含有する９０μＬの培地に交換し、ＦＸ９６を用いてこれらの９６ウエルＤＬプレートから１０μＬを細胞プレートに分配する。
【０３０３】
このように処理した細胞プレートを１８時間、３７℃（周囲Ｏ２、６％ＣＯ２）のインキュベーター内に置く。
【０３０４】
２．３．４  ＥＰＯおよびＶＥＧＦアッセイ
可能性のあるＨＩＦ活性化剤で処理した９６ウエルプレート内のＨｅｐ３Ｂ細胞の上清（８０μＬ）を、供給業者の説示に従ってのＥＬＩＳＡによるＶＥＧＦおよびＥＰＯの同時アッセイ（Ｋｉｔ  ＥＰＯ  Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ（ｒｅｆ  Ｋ１５１２２Ｂ−２））のために、マルチチャネルピペットで回収する。その後、適切なフィッティングソフトウェアを用いて化合物のＥＰＯおよびＶＥＧＦについてのＥＣ５０値を計算し、これらを下の表ＩＶに報告する。
【０３０５】
２．４．付録
Ｈｅｐ３Ｂ細胞のための培養基：
ＭＥＭ＋Ｅａｒｌｅｓ（ＧＩＢＣＯ  ３１００９５）      ５００ｍＬ
＋１０％ＦＣＳ（ＧＩＢＣＯ  １０５００−０５６）        ５０ｍＬ
＋グルタミン  最終２ｍＭ                                  ５ｍＬ
＋１％非必須アミノ酸                                      ５ｍＬ
【０３０６】
３．結果
ＨＩＦに対する化合物の活性化活性を、この同じ化合物の最大応答の５０％を生じさせる濃度によって、下の表ＩＶに示す。
【０３０７】
【表４】
0005734870.tif 000094
0005734870.tif 000095
【０３０８】
従って、本発明の化合物は、薬物、特に、ＨＩＦ転写因子の活性化剤である薬物の調製に使用することができる。
【０３０９】
従って、この態様のうちの別のものによると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸とこの付加塩を含む薬物である。
【０３１０】
本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩を含み、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含む、医薬組成物にも関する。
【０３１１】
これら薬物は、治療／予防、詳細には人間および動物における心血管疾患、下肢の虚血、心不全、虚血由来の冠疾患、例えば狭心症または心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血由来の発作、肺性高血圧、および部分または全血管閉塞によって引き起こされる任意の病態の治療／予防に、とりわけこれらの治療用途を見いだせる。
【０３１２】
これらの薬物は、神経変性由来のもしくは神経変性由来でない緑内障、腎疾患もしくは脳性疾患、および貧血の治療／予防にも、または瘢痕形成を促進するための薬物、または術後回復期を短縮するための薬剤、または全身疲労状態を治療するための薬物、または大きな外科的介入、例えば頭部もしくは胸部外科手術、または心臓、頸動脈もしくは大動脈手術、後に必要な自己血輸血に関連して血液を採取する目的で使用される薬物にも、これらの治療用途を見いだせる。
【０３１３】
これらの化合物は、とりわけ貧血の治療／予防にこれらの治療用途を見いだせる。
【０３１４】
これらの化合物は、大きな外科的介入、例えば頭部もしくは胸部外科手術、または心臓、頸動脈もしくは大動脈手術、後に必要な自己血輸血に関連して血液を採取する目的で人間および動物において使用することもできる。
【０３１５】
これらの化合物は、瘢痕形成を促進するための薬剤、または術後回復期を短縮するための薬剤として、人間および動物において使用できる可能性を秘めている。
【０３１６】
これらの化合物は、人間および動物において、特に老年期に発生する悪液質までにわたる全身疲労状態の治療に使用できる可能性を秘めている。
【０３１７】
これらの化合物は、人間および動物において、神経変性由来のまたはそうでない緑内障、腎疾患または脳性疾患の治療に使用できる可能性を秘めている。
【０３１８】
最後に、本発明において説明する化合物は、人間および動物において、治療目的で非胚性幹細胞または筋芽細胞を使用する自家および異種アプローチでの再生医療による虚血由来の心または末梢性疾患の治療に、投与前のこれらの細胞の治療の場合であろうと、またはこれらの細胞の局所投与と同時での治療の場合であろうと、使用できる可能性を秘めている。
【０３１９】
さらに、本発明において説明する化合物は、単独で使用することができ、または必要な場合には、高血圧、心不全、糖尿病および貧血の治療に有用である１つ以上の他の活性化合物と併用することができる。
【０３２０】
例えば、変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ−遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウムアンタゴニスト、染色剤およびジギタリン誘導体から選択される１つ以上化合物と本発明の化合物の併用に参照することができる。
【０３２１】
この態様のうちの別のものによると、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩の有効用量を含有し、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含有する。
賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、剤形および所望の投与方式に従って、選択される。
【０３２２】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物の場合、上の式（Ｉ）の活性成分またはこの塩を、単位投与形で、標準的な医薬用賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のために人間および動物に投与することができる。
【０３２３】
適切な単位投与形としては、経口形、例えば錠剤、ソフトまたはハード・ゲル・カプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内、鼻および吸入投与形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形、直腸内投与形ならびにインプラントが挙げられる。局所適用については、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０３２４】
例として、錠剤形での本発明の化合物の単位投与形は、次の成分を含むことがある：
本発明の化合物                          ５０．０ｍｇ
マンニトール                              ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム              ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                      １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｍｇ
より多いまたはより少ない投薬量が適切である特別な場合があり；このような投薬量は、本発明の範囲を逸脱しない。通常の慣例に従って、医師が、それぞれの患者に適切である投薬量を、投与方式ならびに該患者の体重および応答に従って投与する。
【０３２５】
この態様のうちの別のものによると、本発明は、上に示した病態を治療するための方法にも関し、この方法は、本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む。