(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、若しくは医薬として許容し得る塩：
【化１】
0005734193.tif 000137
式中、式IのX1、U1及びR3により定義された部分構造が：
【化２】
0005734193.tif 000138
であり、
Q1が以下のものであり：
【化３】
0005734193.tif 000139
式中、R3aは、H、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、R5aR5N-、R5aR5N-脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、脂肪族、アルコキシ、アルコキシ脂肪族、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ脂肪族、ヘテロシクロオキシ脂肪族、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、アリール、若しくはヘテロアリールであり、又は、Q1は：
【化４】
0005734193.tif 000140
であり、
式中、Arは、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールであり；かつ、sは、0又は1であり；
Q2は、式(III)であり：
【化５】
0005734193.tif 000141
R1は、
【化６】
0005734193.tif 000142
であり（式中、X4及びX4’の各々は独立して、(CR4R4a)m、NR5、O、S、S=O又はSO2であり；m及びnの各々は独立して、0、1又は2であり；かつ、tは1、2又は3である。）;
R2は、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、R5aR5N-、-C(=O)NR5R5a、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)OR5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、R5aR5N-アルキル、R5(S=O)-アルキル、R5R5aN-(C=O)アルキル、R5aR5N-アルコキシ、R5(S=O)-アルコキシ、R5R5aN-(C=O)-アルコキシ、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノアルコキシ、縮合ビシクリル-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)O-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクリルアミノ、スピロヘテロビシクリルアミノ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)O-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はスピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族若しくはヘテロアリール脂肪族であり、但しアルコキシ又はアルキルアミノが置換されている場合、アルコキシ又はアルキルアミノの各々は独立して、1以上のヒドロキシ基、アミノ基又は置換されたアミノ基により置換されていることを条件とし；
U2は、CR4又はNであり；
W1、W2、W3及びW4の各々は独立して、CR4R4a、NR5、CR4若しくはNであるか、又はW1及びW2若しくはW3及びW4は一緒に、CR4R4a、NR5、O若しくはSであり；
Zは、-NHC(=O)-であり；
R4及びR4aの各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、-NR5aR5、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルであり、但しR4及びR4aが同じ炭素原子に結合される場合、R4及びR4aは、それらが結合された炭素原子と一緒に、置換又は非置換の3-8員の炭素環又は複素環を任意に形成することを条件とし；
R5及びR5aの各々は独立して、H、R6R6aNC(=O)-、R6OC(=O)-、R6C(=O)-、R6R6aNS(=O)-、R6OS(=O)-、R6S(=O)-、R6R6aNSO2-、R6OSO2-、R6SO2-、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルであり、但しR5及びR5aが、同じ窒素原子に結合されている場合、R5及びR5aは、それらが結合された窒素原子と一緒に、スピロ環及び縮合二環を含む、置換又は非置換の3-8員環を任意に形成することを条件とし；
R6及びR6aの各々は独立して、H、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり；
ここでR5aR5N-、-C(=O)NR5R5a、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)OR5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、OR5、NR5、CR4R4a、CR4、(CR4R4a)m、-NR5C(=O)-(CR4R4a)p-、-NR5C(=S)-(CR4R4a)p-、-NR5a-(CR4R4a)p-、-NR5-(CR4R4a)pC(=O)-、-NR5-(CR4R4a)pC(=S)-、-NR5S(=O)r-、-NR5S(=O)(CR4R4a)p-、-C(=O)NR5-(CR4R4a)p-、-NR5-(CR4R4a)p-S(=O)r-、R5aR5N-アルキル、R5S(=O)-アルキル、R5R5aN-C(=O)-アルキル、R5aR5N-アルコキシ、R5S(=O)r-アルコキシ、R5R5aN-C(=O)-アルコキシ、R6R6aNC(=O)-、R60C(=O)-、R6C(=O)-、R6R6aNS(=O)-、R6OS(=O)-、R6S(=O)-、R6R6aNSO2-、R6OSO2-、R6SO2-、ヒドロキシ-置換されたシクロプロピルアルコキシ、R5S(=O)2O-置換されたシクロプロピルアルコキシ、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノアルコキシ、縮合ビシクリル-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)O-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクリルアミノ、スピロヘテロビシクリルアミノ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)O-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はスピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族及びヘテロアリール脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、ヘテロシクリル及びカルボシクリルの各々は、独立して置換又は非置換である。)。
【請求項２】
前記R2は、H、ハロ、シアノ(CN)、R5aR5N-C1-6アルコキシ、任意に置換されたC1-6アルコキシ、C1-6ヒドロキシアルコキシ、C1-6アミノアルコキシ、C1-6ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキルアミノC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、C4-10ヘテロシクリルオキシC1-6アルコキシ、C5-12縮合ビシクリル、C5-12縮合ビシクリルC1-6脂肪族、C5-12縮合ヘテロビシクリルC1-6脂肪族、C5-12縮合ビシクロオキシ、C5-12縮合ビシクリルアミノ、C5-12縮合ビシクロオキソC1-6アルコキシ、C5-12縮合ビシクリルアミノC1-6アルコキシ、C5-12縮合ビシクリル-C(=O)-、C5-12縮合ビシクリル-C(=O)O-、C5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、C5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、C5-12縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、C5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、C5-12スピロビシクリル、C5-12スピロビシクロオキシ、C5-12スピロビシクリルアミノ、C5-12スピロビシクロオキソC1-6アルコキシ、C5-12スピロビシクリルアミノC1-6アルコキシ、C5-12縮合ヘテロビシクリル、C5-12縮合ヘテロビシクロオキシ、C5-12縮合ヘテロビシクリルアミノ、C5-12縮合ヘテロビシクロオキソC1-6アルコキシ、C5-12縮合ヘテロビシクリルアミノC1-6アルコキシ、C5-12スピロビシクリル、C5-12スピロヘテロビシクリル、C5-12スピロビシクリルC1-6脂肪族、C5-12スピロヘテロビシクリルC1-6脂肪族、C5-12スピロヘテロビシクロオキソC1-6アルコキシ、C5-12スピロヘテロビシクリルアミノC1-6アルコキシ、C5-12スピロビシクリル-C(=O)-、C5-12スピロビシクリル-C(=O)O-、C5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、C5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、C5-12スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はC5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリールC1-6脂肪族、又はC1-10ヘテロアリールC1-6脂肪族である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式（I）のX1、U1及びR3により定義される部分構造が
【化７】
0005734193.tif 000143
であり；
Q1が
【化８】
0005734193.tif 000144
であり（式中、Arは置換又は非置換のアリールである。）；
Q2が
【化９】
0005734193.tif 000145
であり；
R1が
【化１０】
0005734193.tif 000146
であり（式中、X4及びX4’の各々は独立してOであり；かつ、tは3である。）；
R2がHであり；
Zが-NHC(=O)-であり;
R3aが脂肪族であり；かつ、
R5及びR5aの各々は独立にH、脂肪族又はアリールである；請求項1記載の化合物。
【請求項４】
下記構造のひとつを有する請求項1記載の化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、若しくは医薬として許容し得る塩：
【化１１】
0005734193.tif 000147
0005734193.tif 000148
0005734193.tif 000149
0005734193.tif 000150
0005734193.tif 000151
。
【請求項５】
式(IV)の化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、若しくは医薬として許容し得る塩：
【化１２】
0005734193.tif 000152
式中、前記式(IV)のX2、V1、V2、V3、V4及びZにより定義された部分構造が：
【化１３】
0005734193.tif 000153
であり(式中、R3aは、H、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、R5aR5N-、R5aR5N-脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、脂肪族、アルコキシ、アルコキシ脂肪族、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ脂肪族、ヘテロシクロオキシ脂肪族、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、アリール、又はヘテロアリールである。)、
X1、U1及びR3により定義された部分構造は：
【化１４】
0005734193.tif 000154
であり、
(式中、Q2は、式(III)を有し：
【化１５】
0005734193.tif 000155
R1は
【化１６】
0005734193.tif 000156
であり（式中、X4及びX4’の各々は独立して(CR4R4a)m、NR5、O、S、S=O又はSO2であり；m及びnの各々は独立して0、1又は2であり；かつ、tは1、2又は3である。）;
R2は、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、R5aR5N-、-C(=O)NR5R5a、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)OR5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、R5aR5N-アルキル、R5S(=O)-アルキル、R5R5aN-C(=O)-アルキル、R5aR5N-アルコキシ、R5S(=O)-アルコキシ、R5R5aN-C(=O)-アルコキシ、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノアルコキシ、縮合ビシクリル-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)O-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクリルアミノ、スピロヘテロビシクリルアミノ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)O-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はスピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族又はヘテロアリール脂肪族であり、但しアルコキシ又はアルキルアミノが置換されている場合、アルコキシ又はアルキルアミノの各々は独立して、1以上のヒドロキシ基、アミノ基又は置換されたアミノ基により置換されていることを条件とし；
U2は、CR4又はNであり；
W1、W2、W3及びW4の各々は独立して、CR4R4a、NR5、CR4若しくはNであるか、又はW1及びW2若しくはW3及びW4は一緒に、CR4R4a、NR5、O若しくはSであり；
Zは、-NHC(=O)-であり；
R4及びR4aの各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、-NR5aR5、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルであり、但しR4及びR4aが同じ炭素原子に結合される場合、R4及びR4aは、それらが結合された炭素原子と一緒に、置換又は非置換の3-8員の炭素環又は複素環を任意に形成することを条件とし；
R5及びR5aの各々は独立して、H、R6R6aNC(=O)-、R6OC(=O)-、R6C(=O)-、R6R6aNS(=O)-、R6OS(=O)-、R6S(=O)-、R6R6aNSO2-、R6OSO2-、R6SO2-、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり、但しR5及びR5aが同じ窒素原子に結合されている場合、R5及びR5aは、それらが結合された窒素原子と一緒に、スピロ環及び縮合二環を含む、置換又は非置換の3-8員環を任意に形成することを条件とし；
R6及びR6aの各々は独立して、H、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり；
ここでR5aR5N-、-C(=O)NR5R5a、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)OR5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、OR5、NR5、CR4R4a、CR4、(CR4R4a)m、-NR5C(=O)-(CR4R4a)p-、-NR5C(=S)-(CR4R4a)p-、-NR5a-(CR4R4a)p-、-NR5-(CR4R4a)pC(=O)-、-NR5-(CR4R4a)pC(=S)-、-NR5S(=O)r-、-NR5S(=O)(CR4R4a)p-、-C(=O)NR5-(CR4R4a)p-、-NR5-(CR4R4a)p-S(=O)r-、R5aR5N-アルキル、R5(S=O)-アルキル、R5R5aN-(C=O)-アルキル、R5aR5N-アルコキシ、R5(S=O)-アルコキシ、R5R5aN-(C=O)-アルコキシ、R6R6aNC(=O)-、R6OC(=O)-、R6C(=O)-、R6R6aNS(=O)-、R6OS(=O)-、R6S(=O)-、R6R6aNSO2-、R6OSO2-、R6SO2-、ヒドロキシ-置換されたシクロプロピルアルコキシ、R5S(=O)2O-置換されたシクロプロピルアルコキシ、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノアルコキシ、縮合ビシクリル-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)O-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクリルアミノ、スピロヘテロビシクリルアミノ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)O-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はスピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族及びヘテロアリール脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、ヘテロシクリル及びカルボシクリルの各々は、独立して置換又は非置換である。)。
【請求項６】
前記R1が、下記構造のひとつである：
【化１７】
0005734193.tif 000157
(式中、X4及びX4'の各々は独立して、(CR4R4a)m、NR5、O、S、S=O又はSO2であり；m及びnの各々は独立して、0、1又は2であり；かつ、tは、1、2又は3である。)、請求項1及び5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
前記式(IV)のX1、Z、U1及びR3により定義される部分構造が
【化１８】
0005734193.tif 000158
であり；
式(IV)のX2、V1、V2、V3、V4及びZにより定義される部分構造が
【化１９】
0005734193.tif 000159
であり；
Q2が
【化２０】
0005734193.tif 000160
であり；
R1が
【化２１】
0005734193.tif 000161
であり（式中、X4及びX4’の各々は独立してOであり；かつ、tは3である。）；
R2がHであり;
R3aが脂肪族であり;かつ、
R5及びR5aの各々が独立してH、脂肪族又はアリールである；請求項5記載の化合物。
【請求項８】
下記構造のひとつを有する請求項5記載の化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、若しくは医薬として許容し得る塩：
【化２２】
0005734193.tif 000162
。
【請求項９】
式Vの化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、若しくは医薬として許容し得る塩：
【化２３】
0005734193.tif 000163
式中、X1、U1及びR3により定義された部分構造は：
【化２４】
0005734193.tif 000164
であり、
Z1、Z2、X2、X3及びVにより定義された部分構造が：
【化２５】
0005734193.tif 000165
である(式中、Arは、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールであり；かつ、sは、0又は1である)、
Q2は、式(III)を有し：
【化２６】
0005734193.tif 000166
R1は
【化２７】
0005734193.tif 000167
であり（式中、X4及びX4’の各々は独立して、(CR4R4a)m、NR5、O、S、S=O又はSO2であり；m及びnの各々は独立して、0、1又は2であり；かつ、tは1、2又は3である。）;
R2は、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、R5aR5N-、-C(=O)NR5R5a、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)OR5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、R5aR5N-アルキル、R5S(=O)-アルキル、R5R5aN-C(=O)-アルキル、R5aR5N-アルコキシ、R5S(=O)-アルコキシ、R5R5aN-C(=O)-アルコキシ、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノアルコキシ、縮合ビシクリル-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)O-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクリルアミノ、スピロヘテロビシクリルアミノ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)O-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はスピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族又はヘテロアリール脂肪族であり、但しアルコキシ又はアルキルアミノが置換されている場合、アルコキシ又はアルキルアミノの各々は独立して、1以上のヒドロキシ基、アミノ基又は置換されたアミノ基により置換されていることを条件とし；
U2は、CR4又はNであり； 
W1、W2、W3及びW4の各々は独立して、CR4R4a、NR5、CR4若しくはNであるか、又はW1及びW2若しくはW3及びW4は一緒に、CR4R4a、NR5、O若しくはSであり；
R4及びR4aの各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、-NR5aR5、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルであり、但しR4及びR4aが同じ炭素原子に結合される場合、R4及びR4aは、それらが結合された炭素原子と一緒に、置換又は非置換の3-8員の炭素環又は複素環を任意に形成することを条件とし；
R5及びR5aの各々は独立して、H、R6R6aNC(=O)-、R6OC(=O)-、R6C(=O)-、R6R6aNS(=O)-、R6OS(=O)-、R6S(=O)-、R6R6aNSO2-、R6OSO2-、R6SO2-、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルであり、但しR5及びR5aが、同じ窒素原子に結合されている場合、R5及びR5aは、それらが結合された窒素原子と一緒に、スピロ環及び縮合二環を含む、置換又は非置換の3-8員環を任意に形成することを条件とし；
R6及びR6aの各々は独立して、H、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり；
ここでR5aR5N-、-C(=O)NR5R5a、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)OR5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、OR5、NR5、CR4R4a、CR4、(CR4R4a)m、-NR5C(=O)-(CR4R4a)p-、-NR5C(=S)-(CR4R4a)p-、-NR5a-(CR4R4a)p-、-NR5-(CR4R4a)pC(=O)-、-NR5-(CR4R4a)pC(=S)-、-NR5S(=O)r-、-NR5S(=O)(CR4R4a)p-、-C(=O)NR5-(CR4R4a)p-、-NR5-(CR4R4a)p-S(=O)r-、R5aR5N-アルキル、R5(S=O)-アルキル、R5R5aN-(C=O)-アルキル、R5aR5N-アルコキシ、R5(S=O)-アルコキシ、R5R5aN-(C=O)-アルコキシ、R6R6aNC(=O)-、R60C(=O)-、R6C(=O)-、R6R6aNS(=O)-、R6OS(=O)-、R6S(=O)-、R6R6aNSO2-、R6OSO2-、R6SO2-、ヒドロキシ-置換されたシクロプロピルアルコキシ、R5S(=O)2O-置換されたシクロプロピルアルコキシ、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノアルコキシ、縮合ビシクリル-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)O-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクリルアミノ、スピロヘテロビシクリルアミノ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)O-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はスピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族及びヘテロアリール脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、ヘテロシクリル及びカルボシクリルの各々は、独立して置換又は非置換である。)。
【請求項１０】
前記Q2が：
【化２８】
0005734193.tif 000168
である、請求項1、5及び9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１１】
前記R1が、下記構造のひとつである：
【化２９】
0005734193.tif 000169
(式中、X4及びX4'の各々は独立して、(CR4R4a)m、NR5、O、S、S=O又はSO2であり；m及びnの各々は独立して、0、1又は2であり；かつ、tは、1、2又は3である。)、請求項9〜10のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１２】
式(V)のX1、U1及びR3により定義される部分構造が
【化３０】
0005734193.tif 000170
であり；
式(V)のZ1, Z2, X2, X3及びVにより定義される部分構造が
【化３１】
0005734193.tif 000171
であり（式中、Arは置換又は非置換のアリールである。）；
Q2が
【化３２】
0005734193.tif 000172
であり；
R1が
【化３３】
0005734193.tif 000173
であり（式中、X4及びX4’の各々は独立してOであり；かつ、tは3である。）；
R2がHであり;かつ
R5及びR5aの各々が独立にH、脂肪族又はアリールである、請求項9記載の化合物。
【請求項１３】
下記構造のひとつを有する請求項9記載の化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、若しくは医薬として許容し得る塩：
【化３４】
0005734193.tif 000174
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2008年10月14日に出願された米国特許仮出願第61/105,414号の利益を主張するものであり、この出願の内容はその全体が引用により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
(発明の分野)
哺乳動物における癌などの過増殖性疾患の治療に有用である新規化合物が、本明細書において提供される。特に本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害し、その結果細胞間及び/又は細胞内シグナル伝達の阻害を生じる化合物に関する。そのような化合物を、哺乳動物、特にヒトにおける過増殖性疾患の治療において使用する方法、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物も、本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞プロセスの調節、細胞機能制御の維持において中心的な役割を果たす、タンパク質の巨大なファミリーを表している。タンパク質チロシンキナーゼは、増殖因子受容体キナーゼ(例えば、VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR及びerbB2)又は非受容体キナーゼ(例えばc-src及びbcr-abl)として分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、約20種の異なる亜群を構成している。非受容体型チロシンキナーゼは、数多くの亜群を構成している。受容体チロシンキナーゼは、細胞膜を貫通している大型酵素であり、かつ増殖因子のための細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びタンパク質内の特異的チロシン残基をリン酸化しその結果細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を有する。異常な又は不適切なプロテインキナーゼ活性は、そのような異常なキナーゼ活性に関連した病態の発生の原因となり得る。
【０００４】
そのようなキナーゼの一覧の一部は、abl、AATK、ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、ROR1、ROR2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、tie、tie2、TRK、Yes、及びZap70を含む。そのようなキナーゼを阻害することは、治療上の重要な標的となりつつある。ある種の疾患、例えば、網膜症(糖尿病性網膜症を含む)などの眼の新血管形成；加齢黄斑変性症；乾癬；血管芽細胞腫；血管腫；動脈硬化；リウマチ又はリウマチ性炎症疾患、特に関節炎(関節リウマチを含む)などの、炎症疾患；又は、慢性喘息などの、他の慢性炎症障害；動脈の若しくは移植後のアテローム性動脈硬化症；子宮内膜症；並びに、例えばいわゆる固形癌及び液体腫瘍(白血病など)の新生物形成疾患などは、無秩序な(deregulated)血管新生に結びつけられることがわかっている。
【０００５】
血管新生は、胚発生及び創傷治癒などのある種の正常な生理的プロセスの重要な構成要素であるが、異常な血管新生は、いくつかの生理学的障害、特に腫瘍増殖の一因となる。VEGF-A(血管内皮増殖因子A)は、腫瘍の新血管形成(血管新生)を促進する重要な因子である。VEGFは、fms-様チロシンキナーゼ受容体flt-1、及びキナーゼインサートドメイン-含有受容体KDRの、2つの高親和性受容体を介したシグナル伝達により、内皮細胞の増殖及び遊走を誘導する。これらのシグナル伝達反応は、受容体二量体化、及び固有の受容体チロシンキナーゼ(RTK)活性の活性化に決定的に左右される。ジスルフィド連結されたホモ二量体としてのVEGFの結合は、受容体二量体化及びRTKドメインの活性化を刺激する。このキナーゼ活性は、細胞質の受容体チロシン残基を自己リン酸化し、これは次にシグナル伝達カスケードの伝播に関与した分子の結合部位として働く。
【０００６】
血管新生は、全ての固形腫瘍増殖の前提条件であり、かつ成熟内皮細胞は相対的に静止し続ける(例外は女性の生殖器系及び創傷治癒)ので、VEGF受容体シグナル伝達の破壊は、癌における非常に魅力的な治療上の標的である。中和抗体受容体アンタゴニスト、小型分子アンタゴニスト、アンチセンス構築体及びドミナント-ネガティブ戦略の使用を含む、VEGFシグナル伝達を阻害する数多くの実験的アプローチが試験されている(「スニチニブ薬効の分子基礎及び今後の臨床展開(Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development)」、Nature Review Drug Discovery, 6, 734(2007)；「血管新生：創薬の組織化原理(Angiogenesis: "an organizing principle for drug discovery?")」、Nature Review Drug Discovery, 6, 273(2007))。
【０００７】
肝細胞増殖因子(HGF)は、細胞分散因子としても公知であるが、これは有糸分裂促進及び細胞運動を誘導することにより、形質転換及び腫瘍発生を増強する多機能増殖因子である。HGFは、細胞作用を生じるためには、その受容体であるc-Met受容体チロシンキナーゼに結合しなければならない。c-Metは、様々な種類のヒト癌において著しい割合で過剰発現され、かつ原発性腫瘍と転移巣(metastasis)の間を移行する際に増幅されることが多い。c-Metは、アテローム性動脈硬化症及び肺線維症にも関与している(「分子癌療法：METへの期待(Molecular cancer therapy: can our expectation be MET)」、Euro. J. Cancer, 44, 641-651 (2008))。ある種の癌細胞の侵襲性増殖は、HGF/c-Met(HGF受容体)経路が関与している腫瘍−ストローマ細胞(stromal)の相互作用により劇的に増強される。HGFのc-Metへの結合は、受容体リン酸化及びRas/マイトジェン-活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路の活性化につながり、これらにより癌細胞の悪性の挙動を増強する。更には、HGF/c-Met経路それ自身の刺激は、VEGF発現の誘導につながり、VEGF自身は血管新生活性に直接寄与することができる(「Tpr-MetからMetへ、腫瘍発生及びチューブ(From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes)」、Oncogene, 26, 1276 (2007)；「癌におけるc-Metシグナル伝達経路の標的化(Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer)」、Clin. Cancer Res., 12, 3657 (2006)；「METインヒビターの創薬：標的化癌遺伝子の依存と便宜(Drug Development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience)」、Nature Review Drug Discovery, 7, 504 (2008))。
【０００８】
インスリン様増殖因子1受容体(IGF1R)は、インスリン様増殖因子(IGF)に高親和性で結合する内在性膜チロシンキナーゼ受容体である。IGF1Rは、形質転換事象及びヒト癌において重要な役割を果たす。これは、ほとんどの悪性組織において高度に過剰発現され、そこではこれがPI3K経路、同じくp53経路を介して細胞生存を増強することにより、抗アポトーシス物質として機能する。IGF1Rは、とりわけ乳癌及び卵巣癌、転移性ぶどう膜メラノーマ、黄斑変性、並びに子宮内発育遅延及び出生後発育不良などの、様々な病態に結びつけられている(「IGF1Rシグナル伝達及びその阻害(IGF1R signaling and its inhibition)」、Endocrine-Related Cancer, 13, S33-S43 (2006)；「IGF-1受容体遮断の新顔(The new kid on the block(ade) of the IGF-1 receptor)」、Cancer Cell, , 5, 201. (2004))。
【０００９】
VEGF/VEGFR、HGF/c-Met及び/又はIGF/IGF1Rシグナル伝達を標的とする抗腫瘍的アプローチは、VEGFR、HGFR又はIGF1Rの阻害単独に勝り腫瘍細胞の能力を無効化することができ、かつ改善された癌療法を提示し得る。ここで本発明者らは、例えば、とりわけVEGF受容体KDR、HGF受容体c-Met、及び/又はIGF受容体IGF1Rなどの、タンパク質チロシンキナーゼ活性の強力なインヒビターである小型分子を説明する。
【発明の概要】
【００１０】
(発明の概要)
本明細書において、細胞増殖性疾患を治療する新規化合物及び方法が提供される。本明細書に開示された化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ活性のインヒビターであることができる。一部の実施態様において、本明細書に開示された化合物は、例えば、VEGF、HGF及び/又はIGF受容体シグナル伝達を阻害することが可能である多機能インヒビターである。従って、例えばVEGF受容体KDR、HGF受容体c-Met、及び/又はIGF1Rを含む、VEGF受容体シグナル伝達、HGF受容体シグナル伝達、及び/又はIGF受容体シグナル伝達などのタンパク質チロシンキナーゼ受容体シグナル伝達の新規インヒビターが、本明細書において提供される。
【００１１】
詳細には、本明細書に開示された化合物、及びそれらの医薬として許容し得る組成物は、受容体チロシンキナーゼの、特にc-Met、KDR及び/又はIGF1Rのインヒビターとして有効であることがわかっている。一態様において、以下に示されている式(I)を有する化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、医薬として許容し得る塩又はプロドラッグが本明細書において提供される：
【化１】
0005734193.tif 000002
(式中、R3、U1、X1、Q1及びQ2の各々は、本明細書において定義されている。)。
【００１２】
別の態様において、以下に示されている式(IV)を有する化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、医薬として許容し得る塩又はプロドラッグが本明細書において提供される：
【化２】
0005734193.tif 000003
(式中、R3、U1、V1、V2、V3、V4、X1、X2、Z、及びQ2の各々は、本明細書において定義されている。)。
【００１３】
別の態様において、以下に示されている式(V)を有する化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、医薬として許容し得る塩又はプロドラッグが本明細書において提供される：
【化３】
0005734193.tif 000004
(式中、R3、U1、V、X1、X2、X3、Z1、Z2、及びQ2の各々は、本明細書において定義されている。)。
【００１４】
ある実施態様において、式(I)のQ1は、式(IIa)又は(IIb)を有する：
【化４】
0005734193.tif 000005
(式中、V、V1、V2、V3、V4、X2、X3、Z、Z1及びZ2の各々は、本明細書において定義されている。)。
【００１５】
別の実施態様において、式(IIa)は、下記のものである：
【化５】
0005734193.tif 000006
(式中、R3a、R5、R5a、Zの各々は、本明細書において定義されている。)。
【００１６】
別の実施態様において、式(IIb)は、下記のものである：
【化６】
0005734193.tif 000007
(式中、Arは、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールであり；かつ、sは、0又は1である)。
【００１７】
一部の実施態様において、式(I)、(IV)又は(V)のQ2は、式(III)を有する：
【化７】
0005734193.tif 000008
(式中、R1、R2、W1、W2、W3、W4及びU2の各々は、本明細書において定義されている。)。
【００１８】
ある実施態様において、式(I)、(IV)又は(V)のQ2は、下記のものである：
【化８】
0005734193.tif 000009
(式中、R1、R2及びR5の各々は、本明細書において定義されている。)。
【００１９】
一部の実施態様において、本明細書に開示された各R1は独立して、R5aR5N-、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、R5S(=O)-アルキル、R5R5aN-C(=O)-C1-6アルキル、R5S(=O)-アルコキシ、R5R5aN-C(=O)-アルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、アミノ-置換されたハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたハロアルコキシ、ヘテロシクリル(アミノアルコキシ)、ヘテロアリール(ヒドロキシアルコキシ)、ヒドロキシ-置換されたシクロプロピルアルコキシ、R5S(=O)2O-置換されたシクロプロピルアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノアルコキシ、縮合ビシクリル-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)O-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクリルアミノ、スピロヘテロビシクリルアミノ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)O-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はスピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-である。
【００２０】
別の実施態様において、本明細書に開示された各R1は独立して、R5aR5N-、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、R5S(=O)-アルキル、R5R5aN-C(=O)-C1-6アルキル、R5S(=O)-アルコキシ、R5R5aN-C(=O)-アルコキシ、ヒドロキシ-置換されたC1-6アミノアルコキシ、アミノ-置換されたC1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたC1-6ハロアルコキシ、C4-10ヘテロシクリルアミノC1-6アルコキシ、C1-10ヘテロアリール(ヒドロキシアルコキシ)、ヒドロキシ-置換されたシクロプロピルC1-6アルコキシ、R5S(=O)2O-置換されたシクロプロピルC1-6アルコキシ、C5-12縮合ビシクリル、C5-12縮合ヘテロビシクリル、C5-12縮合ビシクリル脂肪族、C5-12縮合ヘテロビシクリル脂肪族、C5-12縮合ビシクロオキシ、C5-12縮合ヘテロビシクロオキシ、C5-12縮合ビシクリルアミノ、C5-12縮合ヘテロビシクリルアミノ、C5-12縮合ビシクロオキソアルコキシ、C5-12縮合ヘテロビシクロオキソC1-6アルコキシ、C5-12縮合ビシクリル-C(=O)-、C5-12縮合ビシクリル-C(=O)O-、C5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、C5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、C5-12縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、C5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、C5-12スピロビシクリル、C5-12スピロヘテロビシクリル、C5-12スピロビシクリルC1-6脂肪族、C5-12スピロヘテロビシクリルC1-6脂肪族、C5-12スピロヘテロビシクロオキソC1-6アルコキシ、C5-12スピロヘテロビシクリルアミノC1-6アルコキシ、C5-12スピロビシクリル-C(=O)-、C5-12スピロビシクリル-C(=O)O-、C5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、C5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、C5-12スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はC5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-である。
【００２１】
更なる実施態様において、本明細書に開示された各R1は独立して、下記構造のひとつを有する：
【化９】
0005734193.tif 000010
(式中、X4及びX4'の各々は独立して、(CR4R4a)m、NR5、O、S、S=O又はSO2であり；m及びnの各々は独立して、0、1又は2であり；かつ、tは、1、2又は3である。)。
【００２２】
ある実施態様において、本明細書に開示された各R2は独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、R5aR5N-、-C(=O)NR5R5a、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)OR5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、R5aR5N-アルキル、R5 S(=O)-アルキル、R5R5aN-C(=O)-アルキル、R5aR5N-アルコキシ、R5 S(=O)-アルコキシ、R5R5aN- C(=O)-アルコキシ、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノアルコキシ、縮合ビシクリル-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)O-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクリルアミノ、スピロヘテロビシクリルアミノ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)O-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はスピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族若しくはヘテロアリール脂肪族であり、但しアルコキシ又はアルキルアミノが置換されている場合、アルコキシ又はアルキルアミノの各々は独立して、1以上のヒドロキシ基、アミノ基又は置換されたアミノ基により置換されていることを条件としている。
【００２３】
別の実施態様において、本明細書において開示された各R2は独立して、H、ハロ、シアノ(CN)、R5aR5N-C1-6アルコキシ、任意に置換されたC1-6アルコキシ、C1-6ヒドロキシアルコキシ、C1-6アミノアルコキシ、C1-6ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキルアミノC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、C4-10ヘテロシクリルオキシC1-6アルコキシ、C5-12縮合ビシクリル、C5-12縮合ビシクリルC1-6脂肪族、C5-12縮合ヘテロビシクリルC1-6脂肪族、C5-12縮合ビシクロオキシ、C5-12縮合ビシクリルアミノ、C5-12縮合ビシクロオキソC1-6アルコキシ、C5-12縮合ビシクリルアミノC1-6アルコキシ、C5-12縮合ビシクリル-C(=O)-、C5-12縮合ビシクリル-C(=O)O-、C5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、C5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、C5-12縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、C5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、C5-12スピロビシクリル、C5-12スピロビシクロオキシ、C5-12スピロビシクリルアミノ、C5-12スピロビシクロオキソC1-6アルコキシ、C5-12スピロビシクリルアミノC1-6アルコキシ、C5-12縮合ヘテロビシクリル、C5-12縮合ヘテロビシクロオキシ、C5-12縮合ヘテロビシクリルアミノ、C5-12縮合ヘテロビシクロオキソC1-6アルコキシ、C5-12縮合ヘテロビシクリルアミノC1-6アルコキシ、C5-12スピロビシクリル、C5-12スピロヘテロビシクリル、C5-12スピロビシクリルC1-6脂肪族、C5-12スピロヘテロビシクリルC1-6脂肪族、C5-12スピロヘテロビシクロオキソC1-6アルコキシ、C5-12スピロヘテロビシクリルアミノC1-6アルコキシ、C5-12スピロビシクリル-C(=O)-、C5-12スピロビシクリル-C(=O)O-、C5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、C5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、C5-12スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、C5-12スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はC5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリールC1-6脂肪族又はC1-10ヘテロアリールC1-6脂肪族である。
【００２４】
一部の実施態様において、本明細書に開示されたR3及びR3aの各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、R5aR5N-、R5aR5N-脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、脂肪族、アルコキシ、アルコキシ脂肪族、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ脂肪族、ヘテロシクロオキシ脂肪族、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施態様において、本明細書に開示されたR3及びR3aの各々は独立して、H、F、Cl、Br、-CN、R5aR5N-C1-3脂肪族、C1-3脂肪族、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、シクロアルコキシC1-3脂肪族、又はヘテロシクロオキシC1-3脂肪族である。
【００２５】
ある実施態様において、本明細書に開示されたU1及びU2の各々は独立して、CR4又はNである。
【００２６】
一部の実施態様において、本明細書に開示されたVは独立して、NR5R5a、OR5、脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族、又はヘテロアリール脂肪族である。別の実施態様において、本明細書に開示された各V1は、O又はNR5である。更なる実施態様において、本明細書に開示されたV2、V3及びV4の各々は独立して、V2、V3及びV4のひとつのみがNR5若しくはNであることを条件とし、CR4R4a、NR5、CR4若しくはNであるか、又は得られる構造が安定していることを条件とし、V2及びV3若しくはV3及びV4は一緒に、CR4R4a、NR5、O、CR4 若しくはNとなる。
【００２７】
ある実施態様において、本明細書に開示されたW1、W2、W3及びW4の各々は独立して、CR4R4a、NR5、CR4若しくはNであるか、又はW1及びW2若しくはW3及びW4は一緒に、CR4R4a、NR5、O若しくはSとなる。
【００２８】
一部の実施態様において、本明細書に開示された各X1は独立して、(CR4R4a)m、NR5、O、S、S=O又はSO2であり、ここでmは、0、1又は2である。別の実施態様において、本明細書に開示された各X1は独立して、O又はNR5である。更なる実施態様において、本明細書に開示されたX2及びX3の各々は独立して、O、S又はNR5である。
【００２９】
ある実施態様において、本明細書に開示された各Zは独立して、-NR5C(=O)-(CR4R4a)p-、-NR5C(=S)-(CR4R4a)p-、-NR5a(CR4R4a)p-、-NR5(CR4R4a)pC(=O)-、-NR5(CR4R4a)pC(=S)-、-NR5S(=O)r-、-NR5S(=O)r(CR4R4a)p-、-C(=O)NR5(CR4R4a)p-又は-NR5(CR4R4a)pS(=O)r-であり、ここでpは、0、1、2又は3であり；かつ、rは1又は2である。
【００３０】
一部の実施態様において、式(IIa)のZは、-NHC(=O)-であり；式(IIb)のZ1は、NHであり；かつ、式IのX1、U1及びR3により定義された部分構造は：
【化１０】
0005734193.tif 000011
である。
【００３１】
一部の実施態様において、本明細書に開示されたR4及びR4aの各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、-NR5aR5、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルであり、但しR4及びR4aが同じ炭素原子に結合される場合、R4及びR4aは、それらが結合された炭素原子と一緒に、置換又は非置換の3-8員の炭素環又は複素環を任意に形成することを条件とする。
【００３２】
ある実施態様において、R5及びR5aの各々は独立して、H、R6R6aNC(=O)-、R6OC(=O)-、R6C(=O)-、R6R6aNS(=O)-、R6OS(=O)-、R6S(=O)-、R6R6aNSO2-、R6OSO2-、R6SO2-、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルであり、但しR5及びR5aが同じ窒素原子に結合されている場合、R5及びR5aは、それらが結合された窒素原子と一緒に、スピロ環及び縮合二環を含む、置換又は非置換の3-8員環を任意に形成することを条件とする。
【００３３】
ある実施態様において、R6及びR6aの各々は独立して、H、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルである。
【００３４】
一部の実施態様において、本明細書に開示されたR5aR5N-、-C(=O)NR5R5a、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)OR5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、OR5、NR5、CR4R4a、CR4、(CR4R4a)m、-NR5C(=O)-(CR4R4a)p-、-NR5C(=S)-(CR4R4a)p-、-NR5a-(CR4R4a)p-、-NR5-(CR4R4a)pC(=O)-、-NR5-(CR4R4a)pC(=S)-、-NR5S(=O)r-、-NR5S(=O)(CR4R4a)p-、-C(=O)NR5-(CR4R4a)p-又は-NR5-(CR4R4a)p-S(=O)r-、R5aR5N-アルキル、R5S(=O)r-アルキル、R5R5aN-C(=O)-C1-6アルキル、R5aR5N-C1-6アルコキシ、R5S(=O)r-アルコキシ、R5R5aN-C(=O)-アルコキシ、R6R6aNC(=O)-、R6OC(=O)-、R6C(=O)-、R6R6aNS(=O)-、R6OS(=O)-、R6S(=O)-、R6R6aNSO2-、R6OSO2-、R6SO2-、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノアルコキシ、縮合ビシクリル-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)O-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクリルアミノ、スピロヘテロビシクリルアミノ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)O-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はスピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族及びヘテロアリール脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、ヘテロシクリル及びカルボシクリルの各々は、独立して置換又は非置換である。
【００３５】
別の態様において、本明細書に開示された化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグと、任意の医薬として許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、助剤、ビヒクル又はそれらの組み合わせを含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本化合物は、タンパク質チロシンキナーゼのインヒビターである。別の実施態様において、本化合物は、VEGF受容体シグナル伝達、HGF受容体シグナル伝達及び/又はIGF受容体シグナル伝達のインヒビターである。
【００３６】
一部の実施態様において、本明細書に開示された組成物は、追加の治療薬を更に含有する。別の実施態様において、この治療薬は、化学療法薬、抗増殖薬、アテローム性動脈硬化症治療薬、肺線維症治療薬、及びそれらの組み合わせである。
【００３７】
更なる実施態様において、前記治療薬は、アドリアマイシン、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、イクサベピロン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、エトポシド、フルオロウラシル、イマチニブメシラート、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、イレッサ、ソラフェニブ、スニチニブ、インターフェロン、カルボプラチン、トポテカン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テモゾロミド、トシツモマブ(ベキサール(Bexxar))、トラベデクチン、アバスチン(ベバシズマブ)、ハーセプチン(トラスツズマブ)、エルビタックス(セツキシマブ)、ベクチビックス(Vectibix)(パニツムマブ)又はそれらの組み合わせである。
【００３８】
別の態様において、本明細書に開示された化合物の医薬的有効量を増殖性障害に感染した患者へ投与することを含む、増殖性障害に感染した患者において、該増殖性障害を予防、管理、治療又は重症度を軽減する方法が、本明細書において提供される。
【００３９】
別の態様において、本明細書に開示された医薬組成物の医薬的有効量を増殖性障害に感染した患者へ投与することを含む、増殖性障害に感染した患者において、該増殖性障害を予防、管理、治療又は重症度を軽減する方法が、本明細書において提供される。
【００４０】
別の態様において、患者において増殖性障害を予防、管理、治療又は重症度を軽減するための医薬品の製造における、本明細書に開示された化合物の使用が、本明細書において提供される。
【００４１】
別の態様において、患者において増殖性障害を予防、管理、治療又は重症度を軽減するための医薬品の製造における、本明細書に開示された医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。
【００４２】
一部の実施態様において、前記増殖性障害は、転移性癌である。別の実施態様において、前記増殖性障害は、結腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵癌、中枢神経系(CNS)癌、膠芽細胞腫、又は骨髄増殖性障害である。更なる実施態様において、前記増殖性障害は、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である。
【００４３】
別の態様において、生物学的試料を本明細書に開示された化合物と接触させることを含む、生物学的試料中のプロテインキナーゼ活性を阻害又は調節する方法が、本明細書において提供される。
【００４４】
別の態様において、生物学的試料を本明細書に開示された医薬組成物と接触させることを含む、生物学的試料中のプロテインキナーゼ活性を阻害又は調節する方法が、本明細書において提供される。
【００４５】
一部の実施態様において、前記プロテインキナーゼは、受容体チロシンキナーゼである。別の実施態様において、これらの受容体チロシンキナーゼは、KDR、c-Met又はIGF1Rである。
【００４６】
別の態様において、タンパク質チロシンキナーゼを、本明細書に開示された化合物、又は本明細書に開示された組成物と接触させることを含む、タンパク質チロシンキナーゼを阻害する方法が、本明細書において提供される。別の実施態様において、VEGF受容体、HGF受容体及び/又はIGF受容体を、本明細書に開示された化合物、又は本明細書に開示された組成物と接触させることを含む、VEGF受容体シグナル伝達、HGF受容体シグナル伝達及び/又はIGF受容体シグナル伝達を阻害する方法が、本明細書において提供される。受容体プロテインキナーゼ活性の阻害、一部の実施態様においてはVEGF、HGF及び/又はIGF受容体シグナル伝達の阻害は、細胞又は多細胞生物においてであることができる。多細胞生物における場合、本明細書に開示された方法は、本明細書に開示された化合物、又は本明細書に開示された組成物を、該生物に投与することを含む。一部の実施態様において、前記生物は哺乳動物であり；他の実施態様において、前記生物はヒトである。更に別の実施態様において、本方法は、該キナーゼを、追加の治療薬と接触させることを更に含む。
【００４７】
別の態様において、増殖阻害有効量の本明細書に開示された化合物又はそれらの組成物を、細胞と接触させることを含む、細胞の増殖活性を阻害する方法が、本明細書において提供される。別の実施態様において、前記方法は、細胞を追加の治療薬と接触されることを更に含む。
【００４８】
別の態様において、治療有効量の本明細書に開示された化合物又はそれらの組成物を、そのような治療を必要としている患者へ投与することを含む、患者において細胞増殖性疾患を治療する方法が、本明細書において提供される。別の実施態様において、前記方法は、追加の治療薬を投与することを更に含む。
【００４９】
別の態様において、治療有効量の本明細書に開示された化合物又はそれらの組成物を、それらを必要としている患者へ投与することを含む、患者における腫瘍増殖を阻害する方法が、本明細書において提供される。別の実施態様において、前記方法は、追加の治療薬を投与することを更に含む。
【００５０】
別の態様において、式(I)、(IV)又は(V)の化合物の調製方法、分離方法、及び精製方法が、本明細書において提供される。
【００５１】
前述のものは、本明細書に開示されたある態様を単に要約するものであり、実際に限定されることを意図するものではない。これらの態様及び他の態様及び実施態様は、以下により完全に説明される。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
(発明の詳細な説明)
(定義及び一般的専門用語)
本明細書に開示されたある実施態様を詳細な参照とし、その例は付随する構造及び式において例示されている。本発明は、請求項により定義された本明細書に開示された範囲内に含まれ得る全ての代替物、修飾物及び同等物を対象とすることが意図されている。当業者は、本明細書に開示された実践において使用することができる、本明細書に開示されたものに類似した又はそれと同等の多くの方法及び材料を認めるであろう。本明細書に開示された方法及び材料は、いかなる意味においても限定されない。組み込まれている文献、特許、及び同様の素材の1以上が、非限定的に定義された用語、用語の使用、説明された技術などを含む本明細書と異なる又は矛盾する場合には、本明細書が支配する。
【００５３】
別途指示されない限り、本明細書において使用される以下の定義を、適用するものとする。本明細書に開示された目的に関して、化学元素は、CAS版の「元素周期表(Periodic Table of the Elements)」、及び「化学と物理ハンドブック(Handbook of Chemistry and Physics)」、第75版、1994年に従い確定されている。加えて、有機化学の一般的原理は、「有機化学(Organic Chemistry)」、Thomas Sorrell、University Science Books、サウサリート：1999年、並びに「March最新有機化学(March's Advanced Organic Chemistry)」、Michael B. Smith及びJerry March、John Wiley & Sons社、ニューヨーク：2007年において説明されており、これらの全内容は引用により本明細書中に組み込まれている。
【００５４】
本明細書に開示された化合物は、一般に先に例示されたように、又は本明細書に開示された特定のクラス、サブクラス及び種により例証されたように、1以上の置換基により任意に置換されることができる。語句「任意に置換された」は、語句「置換又は非置換の」と互換性を持って使用されることは理解されるであろう。概して、用語「任意に」が先行してもしなくても用語「置換された」とは、所与の構造における1以上の水素ラジカルの、特定された置換基のラジカルとの交換をいう。別途指示されない限りは、任意に置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができる。所与の構造における1よりも多い位置が、特定された基から選択された1よりも多い置換基により置換されることができる場合、この置換基は、各位置において同じ又は異なることができる。
【００５５】
本明細書において使用される用語「脂肪族」又は「脂肪族基」とは、完全に飽和されているか又は不飽和の単位を1以上含む、直鎖(すなわち分岐していない)又は分岐した、置換又は非置換の炭化水素鎖をいう。別途特定されない限りは、脂肪族基は、炭素原子を1〜20個含む。一部の実施態様において、脂肪族基は、炭素原子を1〜10個含む。別の実施態様において、脂肪族基は、炭素原子を1〜8個含む。更に別の実施態様において、脂肪族基は、炭素原子を1〜6個含み、かつ更に別の実施態様において、脂肪族基は、炭素原子を1〜4個含む。好適な脂肪族基は、線状又は分岐した、置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本明細書において使用される用語「アルキル」とは、炭素原子1〜20個の、飽和された直鎖又は分岐鎖の、一価の炭化水素ラジカルをいい、ここでアルキルラジカルは任意に、以下に説明された置換基の1以上により独立して置換されてよい。脂肪族基の更なる例は、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書において使用される用語「アルキル」及び接頭辞「アルキ-」は、直鎖及び分岐したの両方の飽和炭素鎖を含む。本明細書において使用される用語「アルキレン」は、2個の水素原子の除去により、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素に由来した、飽和された二価の炭化水素基を表し、かつメチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。
【００５７】
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素、sp2二重結合を伴う、炭素原子2〜12個の直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルをいい、ここでアルケニルラジカルは任意に、本明細書に説明された置換基の1以上により独立して置換されてよく、かつ「シス」及び「トランス」配向、あるいは「E」及び「Z」配向を有するラジカルを含む。例は、エチレニル又はビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素、sp三重結合を伴う、炭素原子2〜12個の線状又は分岐した一価の炭化水素ラジカルをいい、ここでアルキニルラジカルは任意に、1以上の本明細書に説明された置換基により独立して置換されてよい。例は、エチニル(-C≡CH)、プロピニル(プロパルギル、-CH2C≡CH)などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
用語「シクロ脂肪族」(又は「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式リング」及び「シクロアルキル」)は、単環として炭素原子3〜12個又は二環として炭素原子7〜12個を有する、一価又は多価の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の環をいう。7〜12個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]システムとして配置されることができ、並びに9又は10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]又は[6,6]システムとして配置されることができる。好適なシクロ脂肪族基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルを含むが、これらに限定されるものではない。シクロ脂肪族基の更なる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどを含む。
【００６０】
本明細書において互換的に使用される用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」又は「複素環式」とは、1以上の環員が独立して選択されたヘテロ原子であり、かつ完全に飽和された又は1以上の不飽和単位を含むが、該分子の残余への単独の結合点を有する、芳香族ではない、単環、二環、又は三環をいう。環原子の1以上は任意に、以下に説明される置換基の1以上により独立して置換されている。一部の実施態様において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」又は「複素環式」基は、環員3〜7個を有する単環(例えば、炭素原子1〜6個、及びN、O、P又はSから選択されたヘテロ原子1〜3個、ここで該環が3-員環である場合、ただ1個のヘテロ原子が存在することを条件とし、S又はPは任意に、1以上のオキソにより置換され、基SO又はSO2、PO又はPO2を提供する。)であるか、又は環員7〜10個を有する二環(例えば、炭素原子4〜9個、及びN、O、P又はSから選択されたヘテロ原子1〜3個、ここでS又はPは任意に、1以上のオキソにより置換され、基SO又はSO2、PO又はPO2を提供する。)である。
【００６１】
ヘテロシクリルは、炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカルであってよい。「ヘテロシクリル」は、複素環ラジカルが、飽和された環、部分的に不飽和の環、又は複素環と縮合されているラジカルも含む。複素環の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサアゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリルキノリジニル及びN-ピリジル尿素を含むが、これらに限定されるものではない。複素環のいくつかの非限定的例は、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルを含み、かつ環上の炭素原子2個がオキソ(=O)部分により置換されている複素環式基は、ピリミジンジオニルである。ここにおいて複素環式基は任意に、本明細書に説明された置換基の1以上により独立して置換される。
【００６２】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、複素環で置換されたアルキルラジカルをいう。用語「ヘテロシクリルアルコキシ」とは、酸素原子が該分子の残余への結合点として働く、複素環で置換されたアルコキシラジカルをいう。用語「ヘテロシクリルアルキルアミノ」とは、窒素原子が該分子の残余への結合点として働く、複素環で置換されたアルキルアミノラジカルをいう。用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、酸素原子が該分子の残余への結合点として働く、複素環で置換された酸素ラジカルをいう。用語「ヘテロシクリルアミノ」及び「ヘテロシクリルアルキルアミノ」とは、窒素原子が該分子の残余への結合点として働く、複素環で置換された窒素ラジカル、並びに複素環及びアルキルで置換された窒素ラジカルをいう。
【００６３】
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、イオウ、若しくはリンの任意の酸化された形を含む、1個以上の酸素、イオウ、窒素、リン、若しくはケイ素；任意の塩基性窒素の四級化された形；又は、複素環の置換可能な窒素、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおける)、NH(ピロリジニルにおける)若しくはNR(N-置換されたピロリジニルにおける)をいう。
【００６４】
用語「ハロゲン」とは、F、Cl、Br又はIをいう。
【００６５】
本明細書において使用される用語「不飽和の」とは、部分が不飽和単位を1以上有することをいう。
【００６６】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」とは、酸素(「アルコキシ」)原子を介して炭素主鎖に結合された、先に定義されたようなアルキル基をいう。
【００６７】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」又は「ハロアルコキシ」とは、1以上のハロゲン原子により置換されている、場合に応じた、アルキル、アルケニル、又はアルコキシをいう。
【００６８】
単独で使用されるか、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計6〜14の環員を有する、単環、二環、及び三環の炭素環系をいい、ここで該系の環の少なくとも1つは芳香族であり、ここで該系の各環は、3〜7の環員を含み、かつ該分子の残余への単独の結合点を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用されることができる。アリール環のいくつかの非限定的例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセンを含む。
【００６９】
単独で使用されるか、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計5〜14の環員を有する、単環、二環、及び三環の環系をいい、ここで該系中の環の少なくとも1つは芳香族であり、該系中の環の少なくとも1つはヘテロ原子を1個以上含み、ここで該系の各環は、3〜7の環員を含み、かつ該分子の残余への単独の結合点を有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香族」と互換的に使用されることができる。
【００７０】
好適なヘテロアリール環のいくつかの非限定的例は、以下の単環：2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル及び5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、並びに以下の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、又はイソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、又は4-イソキノリニル)を含む。
【００７１】
単独で使用されるか又はアルキルスルホニルなどの他の用語と組み合わせて使用されるかのいずれかの用語「スルホニル」とは、各々二価のラジカル-SO2-をいう。用語「アルキルスルホニル」とは、アルキルスルホニル(-SO2CH3)を形成する、アルキルラジカルにより置換されたスルホニルラジカルをいう。
【００７２】
用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」とは、スルホンアミド(-SO2NH2)を形成する、アミンラジカルにより置換されたスルホニルラジカルをいう。
【００７３】
単独で使用されるか又は「カルボキシアルキル」などの他の用語と組み合わせて使用されるかのいずれかの用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」とは、-CO2Hをいう。単独で使用されるか又は「アミノカルボニル」若しくは「カルボニルオキシ」などの他の用語と一緒に使用されるかのいずれかの用語「カルボニル」とは、-(C=O)-をいう。
【００７４】
用語「アラルキル」は、アリール-置換されたアルキルラジカルをいう。一部の実施態様において、アラルキルラジカルは、炭素原子1〜6個を有するアルキルラジカルに結合されたアリールラジカルを有する、「低級アラルキル」ラジカルである。別の実施態様において、アラルキルラジカルは、炭素原子1〜3個を有するアルキル部分に結合された「フェニルアルキレニル」である。そのようなラジカルのいくつかの非限定的例は、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルを含む。前記アラルキルにおけるアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシにより追加的に置換されることができる。
【００７５】
用語「アルキルチオ」とは、二価のイオウ原子に結合された炭素原子1〜10個の線状又は分岐したアルキルラジカルを含むラジカルをいう。別の実施態様において、アルキルチオラジカルは、炭素原子1〜3個を有する、低級アルキルチオラジカルである。「アルキルチオ」のいくつかの非限定的例は、メチルチオ(CH3S-)を含む。
【００７６】
用語「ハロアルキルチオ」とは、二価のイオウ原子に結合された炭素原子1〜10個のハロアルキルラジカルを含むラジカルをいう。別の実施態様において、ハロアルキルチオラジカルは、炭素原子1〜3個を有する低級ハロアルキルチオラジカルである。「ハロアルキルチオ」のいくつかの非限定的例は、トリフルオロメチルチオを含む。
【００７７】
用語「アルキルアミノ」とは、アミノ基が、各々、1個のアルキルラジカルによるか又は2個のアルキルラジカルにより独立して置換されている、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」をいう。別の実施態様において、アルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合された炭素原子1〜6個のアルキルラジカル1又は2個を有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。更に別の実施態様において、アルキルアミノラジカルは、炭素原子1〜3個を有する低級アルキルアミノラジカルである。好適なアルキルアミノラジカルのいくつかの非限定的例は、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどの、モノ又はジアルキルアミノを含む。
【００７８】
用語「アリールアミノ」は、1又は2個のアリールラジカルにより置換されているアミノ基をいう。アリールアミノのいくつかの非限定的例は、N-フェニルアミノを含む。一部の実施態様において、アリールアミノラジカルは、該ラジカルのアリール環部分上で置換されているものを含む。
【００７９】
用語「ヘテロアリールアミノ」とは、1又は2個のヘテロアリールラジカルにより置換されているアミノ基をいう。ヘテロアリールアミノのいくつかの非限定的例は、N-チエニルアミノを含む。別の実施態様において、「ヘテロアリールアミノ」ラジカルは、該ラジカルのヘテロアリール環部分上で置換されているものを含む。
【００８０】
用語「アミノアルキル」とは、そのいずれかひとつは1以上のアミノラジカルにより置換されているものを含む、炭素原子1〜約10個を有する線状又は分岐したアルキルラジカルをいう。一部の実施態様において、アミノアルキルラジカルは、炭素原子1〜6個及び1以上のアミノラジカルを有する「低級アミノアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルのいくつかの非限定的例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル又はアミノヘキシルを含む。
【００８１】
用語「アルキルアミノアルキル」とは、アルキルアミノラジカルにより置換されたアルキルラジカルをいう。一部の実施態様において、アルキルアミノアルキルラジカルは、炭素原子1〜6個のアルキルラジカルを有する、「低級アルキルアミノアルキル」ラジカルである。別の実施態様において、アルキルアミノアルキルラジカルは、炭素原子1〜3個のアルキルラジカルを有する、低級アルキルアミノアルキルラジカルである。好適なアルキルアミノアルキルラジカルのいくつかの非限定的例は、N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチル-アミノエチル、N,N-ジエチルアミノメチルなどの、置換されたモノ又はジアルキルを含む。
【００８２】
用語「アルキルアミノアルコキシ」とは、アルキルアミノラジカルにより置換されたアルコキシラジカルをいう。好適なアルキルアミノアルコキシラジカルのいくつかの非限定的例は、N-メチルアミノエトキシ、N,N-ジメチルアミノエトキシ、N,N-ジエチルアミノエトキシなどの、置換されたモノ又はジアルキルを含む。
【００８３】
用語「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」とは、アルキルアミノアルコキシラジカルにより置換されたアルコキシラジカルをいう。好適なアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルのいくつかの非限定的例は、N-メチルアミノメトキシエトキシ、N-メチルアミノエトキシエトキシ、N,N-ジメチルアミノエトキシエトキシ、N,N-ジエチルアミノメトキシメトキシなどの、モノ又はジアルキルを含む。
【００８４】
用語「カルボキシアルキル」とは、そのいずれかひとつは1以上のカルボキシラジカルにより置換され得る、炭素原子1〜約10個を有する線状又は分岐したアルキルラジカルをいう。そのようなラジカルのいくつかの非限定的例は、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどを含む。
【００８５】
用語「アリールオキシ」とは、酸素原子に結合された、先に定義されたような、任意に置換されたアリールラジカルをいう。そのようなラジカルのいくつかの非限定的例は、フェノキシを含む。
【００８６】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子に結合された、先に定義されたような、任意に置換されたヘテロアリールラジカルをいう。
【００８７】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」とは、酸素原子を介して他のラジカルに結合された、オキシ-含有ヘテロアリールアルキルラジカルをいう。
【００８８】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル-置換されたアルキルラジカルをいう。そのようなラジカルのいくつかの非限定的例は、シクロヘキシルメチルを含む。これらのラジカル中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシにより追加的に置換されてよい。
【００８９】
用語「縮合二環式」、「縮合環式」、「縮合ビシクリル」及び「縮合シクリル」とは、飽和され架橋された環系をいい、これは芳香族ではない二環系をいう。このような系は、その中心構造に、芳香環又はヘテロ芳香環ではない(しかし、それらの上に芳香族置換は有してよい)、分離された又は複合された不飽和を含んでよい。縮合ビシクリル中の各環は、炭素環式又はヘテロ脂環式のいずれかであることができる。縮合二環系のいくつかの非限定的例は、ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン、2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン、7-アザビシクロ[2.2.l]ヘプタン、及び1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロ-ナフタレンを含む。
【００９０】
用語「スピロシクリル」、「スピロ環式」、「スピロビシクリル」又は「スピロ二環式」とは、別の環の特定の環炭素から生じる環をいう。例えば、以下に示されるように、飽和され架橋された環系(環B及びB')は、「縮合二環式」と称されるのに対し、環A及び環Bは、これらの2つの飽和された環系間で原子を共有し、これは「スピロシクリル」又は「スピロビシクリル」と称される。スピロシクリル中の各環は、炭素環式又はヘテロ脂環式のいずれかであることができる。
【化１１】
0005734193.tif 000012
【００９１】
本明細書において説明されるように、置換基から環系内の1つの環の中心へ描かれた結合(以下に示す)は、それが結合された環上の任意の置換可能な位置での置換基の置換を表している。例えば、図aは、図bに示されたB環上の任意の位置での可能性のある置換を表している。
【化１２】
0005734193.tif 000013
【００９２】
本明細書に説明されるように、環系内の結合と一緒に描かれた点線(図cに示されたような)は、二重結合又は単結合のいずれかを表している。例えば、図cの構造は、図dから選択されたいずれかの構造を表している。
【化１３】
0005734193.tif 000014
【００９３】
特に指定しない限りは、本明細書に図示された構造は、その構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体(若しくは配座異性体))の形状；例えば、各不斉中心に関するR及びS立体配置、(Z)及び(E)二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)配座異性体を含むことも意味している。従って、本化合物の単独の立体化学的異性体に加え、鏡像異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体(若しくは配座異性体)の混合物は、本明細書に開示された範囲内である。
【００９４】
本明細書において使用される用語「プロドラッグ」とは、インビボにおいて式(I)の化合物に変換される化合物を表している。そのような変換は、例えば、血液中の加水分解、又は血液若しくは組織におけるプロドラッグ形の親形への酵素的変換により影響を受け得る。本明細書に開示された化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであることができる。本発明においてプロドラッグとして利用することができるエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1-C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、及びアミノ酸エステルである。例えば、OH基を含む本明細書に開示された化合物は、そのプロドラッグ形においてこの位置でアシル化されることができる。他のプロドラッグ形は、例えば、親化合物上のOH基のリン酸化から生じるそれらのリン酸エステルなどの、リン酸エステルを含む。プロドラッグの詳細な考察は、T. Higuchi及びV. Stellaの文献「新規送達システムとしてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)」、A.C.S. Symposium Series、第14巻、Edward B. Roche編集、「薬物設計における生体可逆性担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)」、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年、J. Rautioらの論文、「プロドラッグ：設計と臨床適用(Prodrugs: Design and Clinical Applications)」、Nature Review Drug Discovery、7, 255-270(2008)、並びに、S. J. Heckerらの論文、「リン酸エステル及びホスホン酸エステルのプロドラッグ(Prodrugs of Phosphates and Phosphonates)」、Journal of Medicinal Chemistry, 51, 2328-2345 (2008)において提供されており、これらは各々引用により本明細書中に組み込まれている。
【００９５】
特に指定しない限りは、本明細書に開示された化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。加えて特に指定しない限りは、本明細書に図示された構造は、1種以上の同位体的に多い原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味している。
【００９６】
「代謝産物」は、体内での代謝を通して生成される、特定された化合物又はそれらの塩の生成物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野において公知の慣例的技術を用いて同定し、かつそれらの活性は、本明細書に説明された試験などの試験を用い決定することができる。そのような生成物は、投与された化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じ得る。従って本発明は、本明細書に開示された化合物を、それらの代謝生成物を生じるのに十分な時間哺乳動物と接触させることを含むプロセスにより生成される化合物を含む、本明細書に開示された化合物の代謝産物を含む。
【００９７】
本明細書において使用される立体化学的定義及び慣例は、一般には、S. P. Parker編集の「McGraw-Hill化学用語辞典(McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)」(1984)、McGraw-Hill Book Company、ニューヨーク；並びに、Eliel, E.及びWilen, S.の文献、「有機化合物の立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)」、John Wiley & Sons社、ニューヨーク、1994年に従う。本明細書に開示された化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、その結果様々な立体異性形態で存在する。非限定的にジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体を含む本明細書に開示された化合物の全ての立体異性形態に加え、ラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物が、光学活性形態で存在し、すなわちこれらは平面偏光の面を回転する能力を有する。光学活性化合物の説明における接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を表すのに使用される。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すのに使用され、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭辞を持つ化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも称され、そのような異性体の混合物は、鏡像異性混合物と称されることが多い。鏡像異性体の50：50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ化合物と称され、これは化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」は、光学活性を欠いている、2種類の鏡像異性体種の等モル混合物をいう。
【００９８】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても公知)のいくつかの非限定的例は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００９９】
本明細書において使用される「医薬として許容し得る塩」とは、本明細書に開示された化合物の有機塩又は無機塩をいう。医薬として許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、論文J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)において、医薬として許容し得る塩を詳細に説明しており、この論文は引用により本明細書中に組み込まれている。医薬として許容し得る無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、又はイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩を含むが、これらに限定されるものではない。その他の医薬として許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。好適な塩基から生じた塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN+(C1-4アルキル)4の塩を含む。本発明は、本明細書に開示された化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水又は油に溶解性又は分散性の生成物は、そのような四級化により得ることができる。代表的アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。更なる医薬として許容し得る塩は、適宜、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、C1-8スルホン酸イオン又はアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成される、無毒なアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミン陽イオンを含む。
【０１００】
「溶媒和物」とは、1種以上の溶媒分子と本明細書に開示された化合物の会合又は複合体(complex)をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されるものではない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体をいう。
【０１０１】
用語「保護基」又は「Pg」は、その化合物上の他の官能基と反応する間、特定の官能性をブロック又は保護するために一般に使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、その化合物のアミノ官能性をブロック又は保護するためにアミノ基に結合された置換基である。好適なアミノ保護基のいくつかの非限定的例は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基をいう。好適なヒドロキシ保護基のいくつかの非限定的例は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基である。一般的カルボキシ保護基のいくつかの非限定的例は、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルホニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどを含む。保護基及びそれらの使用の全般的説明については、T. W. Greeneの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、John Wiley & Sons社、ニューヨーク、1991年；及び、P. J. Kocienskiの文献、「保護基(Protecting Groups)」、Thieme社、シュツットガルト、2005年を参照されたい。
【０１０２】
(本発明の化合物の説明)
プロテインキナーゼ、特にKDR、c-Met受容体及び/又はIGF受容体により調節された疾患、状態及び/又は障害の治療において潜在的に有用である、複素環式化合物、及びそれらの医薬製剤が、本明細書において開示されている。より詳細には、本明細書において提供されているものは、式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグを含む：
【化１４】
0005734193.tif 000015
(式中、R3、U1、X1、Q1及びQ2の各々は、本明細書において定義されている。)。
【０１０３】
ある実施態様において、Q1は、式(IIa)又は(IIb)を有し：
【化１５】
0005734193.tif 000016
(式中、V、V1、V2、V3、V4、X2、X3、Z、Z1及びZ2の各々は、本明細書において定義されている。)；かつ、Q2は、式(III)を有する：
【化１６】
0005734193.tif 000017
(式中、R1、R2、W1、W2、W3、W4及びU2の各々は、本明細書において定義されている。)。
【０１０４】
一部の実施態様において、本化合物は、式(IV)若しくは(V)を有するか、又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグであり：
【化１７】
0005734193.tif 000018
ここで、R3、U1、V、V1、V2、V3、V4、X1、X2、X3、Z、Z1、Z2及びQ2の各々は、本明細書において定義されており、式中：
R1及びR2の各々は独立して、H、ハロ、シアノ(CN)、ヒドロキシル、R5aR5N-、-C(=O)NR5R5a、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)OR5a、-NR5C(=O)R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2S-R5aN-、R5aR5N-アルキル、R5S(=O)r-アルキル、R5R5aN-C(=O)アルキル、R5aR5N-アルコキシ、R5S(=O)r-アルコキシ、R5R5aN-C(=O)-アルコキシ、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノアルコキシ、縮合ビシクリル-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)O-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクリルアミノ、スピロヘテロビシクリルアミノ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)O-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はスピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族であり；かつ、アルコキシ及びアルキルアミノ部分の各々は独立して、1以上のヒドロキシ基、アミノ基又は置換アミノ基により置換されており；
R3及びR3aの各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、R5aR5N-、R5aR5N-脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、脂肪族、アルコキシ、アルコキシ脂肪族、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ脂肪族、ヘテロシクロオキシ脂肪族、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、アリール、又はヘテロアリールの1以上の置換基であり；
U1及びU2の各々は独立して、CR4又はNであり；
Vは、NR5R5a、OR5、脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族、又はヘテロアリール脂肪族であり；
V1は、O又はNR5であり；
V2、V3及びV4のひとつのみがNR5若しくはNであることを条件とし、V2、V3及びV4の各々は独立して、CR4R4a、NR5、CR4若しくはNであるか；又は、得られる構造が安定していることを条件とし、V2及びV3若しくはV3及びV4は一緒に、CR4R4a、NR5、O、CR4若しくはNとなり；
W1、W2、W3及びW4の各々は独立して、CR4R4a、NR5、CR4若しくはNであり；W1及びW2若しくはW3及びW4は一緒に、CR4R4a、NR5、O若しくはSとなることができ；
X1は、(CR4R4a)m、NR5、O、S、S=O又はSO2であり；mは、0、1又は2であり；
X2及びX3の各々は独立して、O、S又はNR5であり；
Zは、-NR5C(=O)(CR4R4a)p-、-NR5C(=S)(CR4R4a)p-、-NR5a(CR4R4a)p-、-NR5(CR4R4a)pC(=O)-、-NR5(CR4R4a)pC(=S)-、-NR5S(=O)r-、-NR5S(=O)r(CR4R4a)p-、-C(=O)NR5(CR4R4a)p-、又は-NR5(CR4R4a)pS(=O)r-であり、ここでpは、0、1、2又は3であり；かつ、rは、1、又は2であり；
Z1及びZ2の各々は独立して、NR5又はCR4R4aであり；
R4及びR4aの各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、-NR5aR5、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルであり、但しR4及びR4aが同じ炭素原子に結合される場合、R4及びR4aは、それらが結合された炭素原子と一緒に、置換又は非置換の3-8員の炭素環又は複素環を任意に形成することを条件とし；
R5及びR5aの各々は独立して、H、R6R6aNC(=O)-、R6OC(=O)-、R6C(=O)-、R6R6aNS(=O)-、R6OS(=O)-、R6S(=O)-、R6R6aNSO2-、R6OSO2-、R6SO2-、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルであり、但しR5及びR5aが、同じ窒素原子に結合されている場合、R5及びR5aはそれらが結合された窒素原子と一緒に、スピロ環及び縮合二環を含む、置換又は非置換の3-8員環を任意に形成することを条件とし；並びに
R6及びR6aの各々は独立して、H、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリルである。
【０１０５】
一部の実施態様において、R5aR5N-、-C(=O)NR5R5a、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)OR5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、OR5、NR5、CR4R4a、CR4、(CR4R4a)m、-NR5C(=O)-(CR4R4a)p-、-NR5C(=S)-(CR4R4a)p-、-NR5a-(CR4R4a)p-、-NR5-(CR4R4a)pC(=O)-、-NR5-(CR4R4a)pC(=S)-、-NR5S(=O)r-、-NR5S(=O)r-(CR4R4a)p-、-C(=O)NR5-(CR4R4a)p-又は-NR5-(CR4R4a)p-S(=O)r-、R5aR5N-アルキル、R5S(=O)r-アルキル、R5R5aN-C(=O)-アルキル、R5aR5N-アルコキシ、R5S(=O)r-アルコキシ、R5R5aN-C(=O)-アルコキシ、R6R6aNC(=O)-、R6OC(=O)-、R6C(=O)-、R6R6aNS(=O)-、R6OS(=O)-、R6S(=O)-、R6R6aNSO2-、R6OSO2-、R6SO2-、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換されたハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、カルボシクリル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、(ヘテロシクロ)ヒドロキシアルコキシ、アジドアルコキシ、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、縮合ビシクリル脂肪族、縮合ヘテロビシクリル脂肪族、縮合ビシクロオキシ、縮合ヘテロビシクロオキシ、縮合ビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ビシクロオキソアルコキシ、縮合ヘテロビシクロオキソアルコキシ、縮合ビシクリルアミノアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノアルコキシ、縮合ビシクリル-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)O-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、スピロビシクリル、スピロヘテロビシクリル、スピロビシクリル脂肪族、スピロヘテロビシクリル脂肪族、スピロビシクロオキシ、スピロヘテロビシクロオキシ、スピロビシクリルアミノ、スピロヘテロビシクリルアミノ、スピロビシクロオキソアルコキシ、スピロヘテロビシクロオキソアルコキシ、スピロビシクリルアミノアルコキシ、スピロヘテロビシクリルアミノアルコキシ、スピロビシクリル-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)O-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又はスピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、アリール、ヘテロアリール、アリール脂肪族及びヘテロアリール脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、ヘテロシクリル及びカルボシクリルの各々は、独立して置換又は非置換である。
【０１０６】
別の実施態様において、R1及びR2の各々は独立して、H、ハロ、シアノ(CN)、ヒドロキシル、R5aR5N-、-C(=O)NR5R5a、-OC(=O)NR5R5a、-OC(=O)OR5、-NR5C(=O)NR5R5a、-NR5C(=O)OR5a、-NR5C(=O)-R5a、R5R5aN-O2S-、R5O2S-、R5O2SR5aN-、R5aR5N-C1-6アルキル、R5S(=O)r-C1-6アルキル、R5R5aN-C(=O)-C1-6アルキル、R5aR5N-C1-6アルコキシ、R5S(=O)r-アルコキシ、R5R5aN-C(=O)-アルコキシ、任意に置換されたC1-6脂肪族、任意に置換されたC1-6アルキルアミノ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、任意に置換されたC3-10ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ-C1-3アルコキシ、-C1-6アルコキシ-NR5a-C(=O)-OR5、-C1-3アルコキシ-NR5a-C(=O)-R5、-C1-3アルコキシ-C(=O)-C1-3アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6アルコキシ、アミノ-C1-6アルコキシ、ヒドロキシ-置換されたアミノ-C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ-置換された-C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキルアミノ-C1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシ-置換された-C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキルアミノ-C1-6アルコキシ、アリール-C1-6アルコキシ、任意に置換されたC4-10ヘテロシクリル-C1-6アルコキシ、任意に置換されたC4-10シクロアルキル-C1-6アルコキシ、任意に置換されたC4-10ヘテロシクリル(ヒドロキシ-C1-6アルコキシ)、任意に置換されたC3-10シクロアルキル(ヒドロキシ-C1-6アルコキシ)、アリール(ヒドロキシ-C1-6アルコキシ)、アリールオキシ-C1-6アルコキシ、任意に置換されたC4-10ヘテロシクリルオキシ-C1-6アルコキシ、任意に置換されたC3-10シクロアルキルオキシ-C1-6アルコキシ、任意に置換されたC6-10アリールオキシ、任意に置換されたC4-10ヘテロシクリルオキシ、任意に置換されたC3-10シクロアルキルオキシ、任意に置換されたC4-10(ヘテロシクロ)ヒドロキシ-C1-6アルコキシ、ハロ-C1-6アルコキシ、アジド-C1-6アルコキシ、任意に置換されたアリール-C1-6アルコキシ、任意に置換されたC1-6-アルコキシ、任意に置換されたC3-7シクロアルコキシ、任意に置換されたC4-10ヘテロシクロアルコキシ、任意に置換されたC6-10ヘテロアリールアルコキシ、任意に置換されたC5-12縮合ビシクリル、任意に置換されたC5-12縮合ヘテロビシクリル、任意に置換されたC5-12縮合ビシクリルC1-3脂肪族、任意に置換されたC5-12縮合ヘテロビシクリルC1-3脂肪族、任意に置換されたC5-12縮合ビシクロオキシ、任意に置換されたC5-12縮合ビシクリルアミノ、任意に置換されたC5-12縮合ビシクロオキソC1-6-アルコキシ、任意に置換されたC5-12縮合ビシクリルアミノC1-6アルコキシ、任意に置換されたC5-12縮合ビシクリル-C(=O)-、任意に置換されたC5-12縮合ビシクリル-C(=O)O-、任意に置換されたC5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)-、任意に置換されたC5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)O-、任意に置換されたC5-12縮合ビシクリルアミノ-C(=O)-、任意に置換されたC5-12縮合ヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、任意に置換されたC5-12縮合ビシクリル-C(=O)NR5-、任意に置換されたC5-12縮合ヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、任意に置換されたC5-12スピロビシクリル、任意に置換されたC5-12スピロヘテロビシクリル、任意に置換されたC5-12スピロビシクリルC1-3脂肪族、任意に置換されたC5-12スピロヘテロビシクリルC1-3脂肪族、任意に置換されたC5-12スピロビシクロオキソC1-6アルコキシ、任意に置換されたC5-12スピロビシクリルアミノC1-6アルコキシ、任意に置換されたC5-12スピロビシクロオキシ、任意に置換され��C5-12スピロビシクリルアミノ、任意に置換されたC5-12縮合ヘテロビシクロオキシ、任意に置換されたC5-12縮合ヘテロビシクリルアミノ、任意に置換されたC5-12縮合ヘテロビシクロオキソC1-6アルコキシ、任意に置換されたC5-12縮合ヘテロビシクリルアミノC1-6アルコキシ、任意に置換されたC5-12スピロヘテロビシクロオキソC1-6アルコキシ、任意に置換されたC5-12スピロヘテロビシクリルアミノC1-6アルコキシ、任意に置換されたC5-12スピロヘテロビシクロオキシ、任意に置換されたC5-12スピロヘテロビシクリルアミノ、任意に置換されたC5-12スピロビシクリル-C(=O)-、任意に置換されたC5-12スピロビシクリル-C(=O)O-、任意に置換されたC5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)-、任意に置換されたC5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)O-、任意に置換されたC5-12スピロビシクリルアミノ-C(=O)-、任意に置換されたC5-12スピロヘテロビシクリルアミノ-C(=O)-、任意に置換されたC5-12スピロビシクリル-C(=O)NR5-、又は任意に置換されたC5-12スピロヘテロビシクリル-C(=O)NR5-、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換されたC1-10ヘテロアリール、任意に置換されたC6-10アリールC1-6脂肪族又は任意に置換されたC1-10ヘテロアリールC1-6脂肪族であり；かつ、前述のアルコキシ及びアルキルアミノ部分の各々は、1以上のヒドロキシ基、アミノ基又は置換アミノ基により独立して置換されてよく；
R3及びR3aの各々は独立して、H、F、Cl、Br、I、-CN、ヒドロキシル、R5aR5N-、R5aR5N-C1-3脂肪族、ヒドロキシC1-3脂肪族、C1-3脂肪族、C1-3アルコキシ、C1-3アルコキシC1-3脂肪族、C1-3ハロアルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリルC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシC1-3脂肪族、C3-6ヘテロシクロオキシC1-3脂肪族、C1-3シクロアルキルC1-3アルコキシ、C3-6ヘテロシクリルC1-3アルコキシ、C6-10アリールオキシC1-3アルキル、C1-10ヘテロアリールオキシC1-3脂肪族、アリールC1-3脂肪族、C1-10ヘテロアリールC1-3脂肪族、C6-10アリール、又はC1-10ヘテロアリールであり；
U1及びU2の各々は独立して、CR4、又はNであり；かつ
Vは、NR5R5a、任意に置換されたC1-6脂肪族、任意に置換されたC6-10アリール、任意に置換されたC6-10ヘテロアリール、任意に置換されたC6-10アリールC1-6脂肪族、又は任意に置換されたC6-10ヘテロアリールC1-6脂肪族である。
【０１０７】
別の実施態様において、式(IIa)は：
【化１８】
0005734193.tif 000019
であり、式中、R3a、R5、及びR5aは、本明細書において定義されている。
【０１０８】
別の実施態様において、Q2は：
【化１９】
0005734193.tif 000020
0005734193.tif 000021
であり、式中、R1、R2及びR5は、本明細書において定義されている。
【０１０９】
別の実施態様において、X1は、O、又はNR5であり；
Zは、-NH-C(=O)-であり；かつ
Z1及びZ2の各々は独立して、NR5又はCR4R4aであり；但しR4及びR4aは、それらが結合された炭素原子と一緒に、置換又は非置換の3-8員の炭素環又は複素環を任意に形成し得ることを条件としている。
【０１１０】
別の実施態様において、X1、Z、U1及びR3により定義された部分構造は、下記式のひとつである：
【化２０】
0005734193.tif 000022
【０１１１】
別の実施態様において、式(IIb)は：
【化２１】
0005734193.tif 000023
であり、式中、Arは、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリールであり；かつ、sは、0又は1である。
【０１１２】
別の実施態様において、R1は、下記構造のひとつを有し：
【化２２】
0005734193.tif 000024
0005734193.tif 000025
式中、X4及びX4'の各々は独立して、(CR4R4a)m、NR5、O、S、S=O又はSO2であり；m及びnの各々は独立して、0、1又は2であり；かつ、tは、1、2、又は3である。
【０１１３】
別の実施態様において、本明細書に開示された化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩及びそれらの溶媒和物の非限定的例が、以下に示されている：
【化２３】
0005734193.tif 000026
0005734193.tif 000027
0005734193.tif 000028
0005734193.tif 000029
【０１１４】
本明細書において提供されているものは、本明細書に説明されたものを含む、血管新生媒介性病態の急性又は慢性のいずれかの治療のための医薬品の製造における、本明細書に開示された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の使用を含む。本明細書に開示された化合物は、癌治療用医薬品の製造において有用である。本明細書に開示された化合物は、KDR、c-Met及び/又はIGF1Rの阻害を通じ障害を軽減、予防、管理又は治療するための医薬品の製造においても有用である。同じく式(I)、(IV)又は(V)の化合物の治療的有効量を、少なくとも1種の医薬として許容し得る担体、助剤又は希釈剤と関連して含有する医薬組成物も本明細書において提供される。
【０１１５】
血管新生に関連した障害を有するか又はそれに罹患し易い対象において、そのような障害を治療する方法も、本明細書において提供され、該方法は、治療的有効量の式(I)、(IV)又は(V)の化合物により前記対象を治療することを含む。
【０１１６】
特に指定しない限りは、本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩、及び医薬として許容し得るプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【０１１７】
ある実施態様において、前記塩は、医薬として許容し得る塩である。語句「医薬として許容し得る」とは、その物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分と、及び/又はそれらにより治療される哺乳動物と、化学的及び/又は毒物学的に適合性がなければならないことをいう。
【０１１８】
本明細書に開示された化合物は、必ずしも医薬として許容し得る塩ではないそのような化合物の塩、並びに式(I)、(IV)若しくは(V)の化合物を調製及び/若しくは精製するための並びに/又は式(I)、(IV)若しくは(V)の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であることができるそのような化合物の塩も含む。
【０１１９】
本明細書に開示された化合物が塩基である場合、所望の塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸若しくは酒石酸などのαヒドロキシ酸、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸若しくはケイヒ酸などの芳香族酸、p-トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸による、遊離塩基の処理のような、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法により調製することができる。
【０１２０】
本明細書に開示された化合物が酸である場合、所望の塩は、例えば、アミン(第一級、第二級若しくは第三級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基又は有機塩基による、遊離酸の処理のような、任意の好適な方法により調製することができる。好適な塩の具体例は、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級若しくは第三級アミン、及びピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムなどに由来する無機塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
(本発明の化合物の組成物、製剤及び投与)
別の態様に従い、本発明は、式(I)、(IV)又は(V)の化合物、本明細書に列挙された化合物、又は実施例1-28において命名された化合物と、医薬として許容し得る担体、助剤、又はビヒクルを含有する医薬組成物を特徴としている。本明細書に開示された組成物中の前記化合物の量は、生物学的試料又は患者においてプロテインキナーゼを検出可能であるように阻害するのに有効であるものである。
【０１２２】
ある種の本明細書に開示された化合物は、治療のための遊離形で、又は適当ならば、それらの医薬として許容し得る誘導体として存在することができることも理解されるであろう。医薬として許容し得る誘導体のいくつかの非限定的例は、必要とする患者への投与時に、別途本明細書において説明されたような化合物、又はそれらの代謝産物若しくは残留物を、直接若しくは間接に提供することが可能である、医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、又は任意の他の付加物若しくは誘導体を含む。
【０１２３】
先に説明されたように、本明細書に開示された医薬として許容し得る組成物は、医薬として許容し得る担体、助剤、又はビヒクルを追加的に含有し、これらは本明細書において使用されるように、望ましい特定の剤形に適している、溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などのいずれか又は全てを含む。各々の内容が引用により本明細書中に組み込まれている「レミントンの調剤の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、2005年、D.B. Troy編集、Lippincott Williams & Wilkins社、フィラデルフィア、及び「製薬技術事典(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)」、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編集、1988-1999年、Marcel Dekker社、ニューヨークにおいて、医薬として許容し得る組成物の製剤において使用される様々な担体及びそれらの調製に関する公知の技術が明らかにされている。任意の通常の担体媒体が、何らかの望ましくない生物学的作用を生じること又はそうでなければ医薬として許容し得る組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどにより、本明細書に開示された化合物と不適合である場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが意図されている。
【０１２４】
医薬として許容し得る担体として働くことができる物質のいくつかの例は、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、若しくはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩、又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、羊毛脂、乳糖、グルコース及びショ糖などの糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油類；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、更にはラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒の適合性のある滑沢剤、加えて着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤及び香料、保存剤及び抗酸化剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
本明細書に開示された組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、口腔内、経膣によるか、又は埋植されたリザーバーを介して投与することができる。本明細書において使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、眼内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技術を含む。一部の実施態様において、本組成物は、経口、腹腔内又は静脈内投与される。本明細書に開示された組成物の無菌の注射可能な形状は、水性又は油性の懸濁液を含む。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、当該技術分野において公知の技術に従い製剤することができる。無菌の注射可能な調製品も、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることができる。とりわけ許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液を含む。加えて無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として慣例的に利用されている。
【０１２６】
この目的のための任意の低刺激性の(bland)不揮発性油は、合成モノ-又はジグリセリドを含む。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化された形などの、天然の医薬として許容し得る油のような、注射可能な調製品において有用である。これらの油状の溶液又は懸濁液は、乳剤及び懸濁剤を含む医薬として許容し得る剤形の製剤において通常使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤も含むことができる。Tweens、Spans及びその他の乳化剤などの他の通常使用される界面活性剤、又は医薬として許容し得る固体、液体又は他の剤形の製造において通常使用される生物学的利用能増強剤も、製剤目的に使用することができる。
【０１２７】
本明細書に開示された医薬として許容し得る組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤又は液剤を含むが、これらに限定されるものではない、任意の経口的に許容し得る剤形で経口投与されることを含む。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体は、乳糖及びトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的には添加される。カプセル剤形での経口投与に有用な希釈剤は、乳糖及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。経口使用のために水性懸濁剤が必要である場合、その活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせられる。望ましいならばある種の甘味剤、矯味矯臭剤又は着色剤も添加することができる。
【０１２８】
あるいは、本明細書に開示された医薬として許容し得る組成物は、直腸投与のために坐薬の形状で投与されることを含む。これらは、前記物質を、室温では固形物であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融し、該薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより、調製することができる。そのような物質は、カカオバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールを含む。本明細書に開示された医薬として許容し得る組成物は、特に眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含む、治療標的が局所適用により容易に接近可能である領域又は臓器を含む場合、局所的に投与することも含む。好適な局所用製剤は、これらの領域又は臓器の各々のために容易に調製される。
【０１２９】
下部腸管のための局所適用は、直腸の坐薬製剤(前記参照)において、又は好適な浣腸製剤において実行することができる。局所用経皮貼付剤も使用することができる。局所適用のための本医薬として許容し得る組成物は、1種以上の担体中に懸濁又は溶解された前記活性成分を含有する好適な軟膏で製剤することができる。本明細書に開示された化合物の局所投与のための担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス及び水を含むが、これらに限定されるものではない。あるいは、本医薬として許容し得る組成物は、1種以上の医薬として許容し得る担体中に懸濁又は溶解された前記活性成分を含有する好適なローション剤又はクリーム剤に製剤することができる。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
眼科使用の本医薬として許容し得る組成物は、例えば、等張なpH調節された無菌の食塩水若しくは他の水性溶液中に微粉化された懸濁剤として、又は別の実施態様において、等張なpH調節された無菌の食塩水若しくは他の水性溶液中に、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むか若しくは含まない液剤として、製剤することができる。あるいは、眼科使用の本医薬として許容し得る組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤することができる。本明細書に開示された医薬として許容し得る組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入剤として投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従い調製され、かつベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び/又は他の従来型の可溶化剤若しくは分散剤を使用し、食塩水中の溶液として調製される。
【０１３１】
経口投与のための液体剤形は、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含むが、これらに限定されるものではない。液体剤形は、前記活性化合物に加え、例えば、水、又は他の溶媒などの当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。経口組成物は、不活性希釈剤に加え、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、及び香料などの助剤も含有することができる。
【０１３２】
例えば無菌注射可能な水性又は油性の懸濁液などの注射可能な調製品は、公知の技術に従い、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用い製剤することができる。無菌の注射可能な調製品は、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射可能な液剤、懸濁剤又は乳剤であることもできる。とりわけ利用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液、米国薬局方(USP)収載及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として慣例的に利用されている。この目的のために、合成のモノ-又はジグリセリドを含む、任意の低刺激性の不揮発性油が使用され得る。加えてオレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な調製品において使用される。
【０１３３】
前記注射可能な製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターを通す濾過によるか、又は使用前に滅菌水又は他の無菌の注射可能な媒体中に溶解若しくは分散され得る無菌の固形組成物の形状において滅菌剤を混入することにより、滅菌することができる。本明細書に開示された化合物の作用を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの本化合物の吸収を遅延することが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が低い結晶又は非晶質物質の液体懸濁液の使用により実現することができる。従って本化合物の吸収の速度は、その溶解速度によって左右され、次に結晶サイズ及び結晶形によって左右され得る。代わりに、本化合物の油性ビヒクル中への溶解又は懸濁は、非経口的に投与される化合物形態の吸収の遅延を実現する。
【０１３４】
注射可能なデポー剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解可能なポリマー中の本化合物のマイクロ封入マトリクスを形成することにより作製される。化合物のポリマーに対する割合及び使用される特定のポリマーの性質に応じ、本化合物の放出速度は制御されることができる。他の生分解可能なポリマーのいくつかの非限定的例は、ポリ(オルトエステル)及びポリ(アンヒドリド)である。注射可能なデポー製剤は、体組織と適合性があるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に本化合物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１３５】
直腸又は膣投与のための組成物は、外界温度では固体であるが、体温では液体であり、従って直腸又は膣腔内で溶融し、本活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ワックスなどの、好適な非刺激性の賦形剤又は担体と、本明細書に開示された化合物を混合することにより調製することができる坐薬が好ましい。
【０１３６】
経口投与のための固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。そのような固形剤形において、本活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの、不活性の医薬として許容し得る賦形剤又は担体の少なくとも1種、並びに/又は、a)デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの、充填剤若しくは増量剤；b)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシアゴムなどの、結合剤；c)グリセロールなどの、保湿剤；d)アガーアガー、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの、崩壊剤；e)パラフィンなどの、溶解遅延剤(solution retarding agent)；f)第四級アンモニウム化合物などの、吸収促進剤；g)例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの、湿潤剤；h)カオリン及びベントナイトクレーなどの、吸収剤；並びに、i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの、滑沢剤、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含有することができる。
【０１３７】
類似型の固体組成物は、乳糖又はミルクシュガーのような賦形剤に加え、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟及び硬-充填ゼラチンカプセル剤において、充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、医薬製剤分野において周知の腸溶性コーティング及び他のコーティングなどの、コーティング及びシェルと共に調製することができる。これらは任意に、乳白剤を含んでよく、かつ前記活性成分のみを、又は優先的に腸管のある部分で、任意に遅延された様式で放出する組成物であることもできる。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー性物質及びワックスを含む。
【０１３８】
前記活性化合物は、前述の賦形剤の1種以上と共にマイクロカプセル封入された形状であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、医薬製剤分野において周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び他のコーティングなどの、コーティング及びシェルと共に調製されることができる。そのような固体剤形において、前記活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの、少なくとも1種の不活性希釈剤と混合されてよい。そのような剤形は、通常の実践のように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微晶質セルロースなどの打錠滑沢剤及び他の打錠助剤などを含有することもできる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤形は、緩衝剤を含有することもできる。これらは任意に、ある種の安定剤を含むことができ、かつ前記活性成分のみを放出する組成物、又は別の実施態様において腸管のある部分において、任意に除法様式の組成物であることもできる。使用することができる包埋組成物のいくつかの非限定的例は、ポリマー系物質及びワックスを含む。
【０１３９】
本明細書に開示された化合物の局所又は経皮投与のための剤形は、軟膏、泥膏、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤又は貼付剤を含む。前記活性成分は、必要に応じ、医薬として許容し得る担体及び任意の必要とされる保存剤又は緩衝液と共に、無菌条件下で混合される。眼用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であることが意図されている。加えて化合物の体への制御された送達を提供する追加の利点を有する経皮貼付剤の使用が、本明細書において意図されている。そのような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解又は分散することにより作製することができる。吸収増強剤は、皮膚を横切る本化合物の流入を増大するために使用することもできる。この速度は、速度制御膜を供するか、又は本化合物をポリマーマトリクス又はゲル中に分散するかのいずれかにより制御することができる。
【０１４０】
本明細書に開示された化合物は、容易な投与及び均一な用量のために、単位剤形で製剤されることが好ましい。本明細書において使用される「単位剤形」の表現は、治療される患者に適した物質の物理的に個別の単位をいう。しかし、本明細書に開示された化合物及び組成物の一日使用量の合計は、信頼できる医学的判断の範囲内で主治医により決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に関する具体的な有効な投与量レベルは、治療される障害及びその障害の重症度；使用される具体的化合物の活性；使用される具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路、及び排泄速度；治療期間；使用される具体的化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、並びに医療分野において周知の同様の因子を含む、様々な因子により左右されるであろう。
【０１４１】
単独剤形の組成物を作製するために担体物質と組み合わせることができる本明細書に開示された化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変動するであろう。別の実施態様において、本組成物は、前記インヒビターが0.01〜300mg/kg体重/日の用量で、これらの組成物を受け取る患者に投与され得るように製剤されなければならない。
【０１４２】
本明細書に開示された化合物は、単独の医薬物質として、又は1種以上の他の追加の治療(医薬)物質と組み合わせて投与されることができ、ここでこの組み合わせは、許容し難い有害作用を引き起こさない。これは、癌などの過増殖性疾患の治療に関して特に関連がある。この場合、本明細書に開示された化合物は、公知の細胞毒性物質、シグナル伝達インヒビターと、又は他の抗癌剤と、更にはそれらの混合物及び組み合わせと、組み合わせることができる。本明細書において使用される特定の疾患又は状態の治療のために通常投与される追加の治療薬は、「治療される疾患又は状態に適切なもの」として知られている。本明細書において使用される「追加の治療薬」とは、化学療法薬及び他の抗増殖薬を含むことをいう。
【０１４３】
例えば、化学療法薬又は他の抗増殖剤は、増殖性疾患又は癌を治療するために、本明細書に開示された化合物と組み合わせることができる。化学療法薬又は他の抗増殖薬の例は、非限定的にSAHA、MS-275、MGO 103、及びWO 2006/010264、WO 03/024448、WO 2004/069823、US 2006/0058298、US 2005/0288282、WO 00/71703、WO 01/38322、WO 01/70675、WO 03/006652、WO 2004/035525、WO 2005/030705、WO 2005/092899に開示されたものを含むHDACインヒビター、並びに非限定的に5-アザ-dC、ビダザ及びデシタビン、及びUS 6268137、US 5578716、US 5919772、US 6054439、US 6184211、US 6020318、US 6066625、US 6506735、US 6221849、US 6953783、US 11393380に開示されたものを含む脱メチル化剤を含む。
【０１４４】
別の本明細書に開示された実施態様において、例えば化学療法薬又は他の抗増殖薬は、増殖性疾患及び癌を治療するために、本明細書に開示された化合物と組み合わせることができる。公知の化学療法薬の例は、例えば、本明細書に開示された発明の抗癌剤と組み合わせて使用され得る他の治療薬又は抗癌剤を含むが、これらに限定されるものではなく、かつ手術、放射線治療(いくつか例を挙げると、γ線照射、中性子線による放射線治療、電子線による放射線治療、陽子線治療、密封小線源治療、及び全身用の放射性同位体であるが、単なる例である)、内分泌療法、タキサン(タキソール、タキソテレなど)、白金誘導体、生体応答修飾物質(いくつか例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子(TNF)、TRAIL受容体標的化物質)、温熱療法及び凍結療法、任意の有害作用を軽減する物質(例えば制吐薬)、並びに非限定的に、アルキル化薬(メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、代謝拮抗薬(メトトレキセート、ペメトレキセドなど)、プリンアンタゴニスト及びピリミジンアンタゴニスト(6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン)、紡錘体毒(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル)、ポドフィロトキシン(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソ尿素(カルムスチン、ロムスチン)、無機イオン(シスプラチン、カルボプラチン)、細胞周期インヒビター(KSP有糸分裂キネシンインヒビター、CENP-E及びCDKインヒビター)、酵素(アスパラギナーゼ)、並びにホルモン(タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール)、グリーベック(Gleevec)(商標)、アドリアマイシン、デキサメタゾン、及びシクロホスファミド、血管新生阻害剤(アバスチン及びその他)；キナーゼインヒビター(イマチニブ(グリーベック)、スーテント(Sutent)、ネクサバール(Nexavar)、エルビタックス、ハーセプチン、タルセバ、イレッサ及びその他)；mTOR、HIF(低酸素症誘導因子)経路及びその他などの癌経路を阻害又は活性化する物質を含む他の承認された化学療法薬を含む。最新の癌治療薬のより包括的考察については、http://www.nci.nih.gov/、FDA承認の癌治療薬のリスト(http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm)、及び「メルクマニュアル(The Merck Manual)」、第18版、2006年を参照し、これらの内容全体は引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１４５】
別の実施態様において、本明細書に開示された化合物は、細胞毒性抗癌剤と組み合わせることができる。そのような物質の例は、「メルクインデックス(the Merck Index)」第13版、(2001)に見ることができる。これらの物質は、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビンデシンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
本明細書に開示された化合物との使用に適した他の細胞毒性薬は、例えば、「グッドマン・ギルマン薬理書(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)」(第9版、1996年、McGraw-Hill社)記載のもののような、新生物形成疾患の治療において使用されることが分かっているそのような化合物を含むが、これらに限定されるものではない。これらの物質は、非限定的に、アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2',2'-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル-L-アスパラギン酸(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、又はビノレルビンを含む。
【０１４７】
本明細書に開示された化合物との併用に適した他の細胞毒性抗癌剤は、新たに発見された細胞毒性主薬(principle)も含み、いくつかの細胞毒性主薬の例は、オキサリプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、エポチロン及びその天然又は合成の誘導体、テモゾロミド(Quinnらの論文、J. Clin. Oncology, 21(4), 646-651 (2003))、トシツモマブ(ベキサール)、トラベデクチン(Vidalらの論文、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 23, 抄録, 3181 (2004))、並びにキネシン紡錘体タンパク質Eg5のインヒビター(Woodらの論文、Curr. Opin. Pharmacol., 1, 370-377 (2001))を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
別の実施態様において、本明細書に開示された化合物は、他のシグナル伝達インヒビターと組み合わせることができる。特に興味深いのは、EGFR、HER-2、及びHER-4(Raymondらの論文、Drugs, 60(補遺1), 15-23 (2000)；Harariらの論文、Oncogene, 19 (53), 6102-6114 (2000))などのEGFRファミリー、及びそれらの各々のリガンドを標的とするシグナル伝達インヒビターである。そのような物質の例は、ハーセプチン(トラスツズマブ)、エルビタックス(セツキシマブ)、ベクチビックス(Vectibix))(パニツムマブ)、及びペルツズマブを含むが、これらに限定されるものではない。そのような療法の例は、イレッサ(ゲフィチニブ)、タルセバ(エルロチニブ)、タイカーブ(Tykerb)(ラパチニブ)、カネルチニブ(Canertinib)(CI1033)、AEE788(Traxlerらの論文、Cancer Research, 64, 4931-4941 (2004))などの小型分子キナーゼインヒビターも含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】
別の実施態様において、本明細書に開示された化合物は、スプリット(split)-キナーゼドメインファミリーの受容体キナーゼ(VEGFR、FGFR、PDGFR、flt-3、c-kit、c-fins、その他)、及びそれらの各々のリガンドを標的化する他のシグナル伝達インヒビターと組み合わせることができる。これらの物質は、アバスチン(ベバシズマブ)などの抗体を含むが、これらに限定されるものではない。これらの物質は、グリーベック/イマニチブ、スプリセル(Sprycel)(ダサチニブ)、タシグナ(Tasigna)(ニロチニブ)、ネクサバール(Nexavar)(ソラフェニブ)、CHIR-265、パゾパニブ(Pazopanib)(GW-786034)、レセンチン(Recentin)(セジラニブ(Cediranib)/AZD2171)、ザクティマ(Zactima)(バンデタニブ(Vandetanib))、バタラニブ(Vatalanib)(PTK787/ZK222584)、テラチニブ(Telatinib)(BAY-579352)、BMS-690514、BMS582664(ブリバニブ(Brivanib))、BMS540215、アクシチニブ(Axitinib)(AG-013736)；モテサニブ(Motesanib)(AMG706)、スーテント(Sutent)(スニチニブ)、ZD6474(Hennequinらの文献、第92回AACR会議、ニューオーリンズ、2001年3月24-28日、抄録、3152)、チボザニブ(Tivozanib)(KRN-951)(Taguchiらの文献、第95回AACR会議、オーランド、FL、抄録, 2575 (2004))、CP-547、632(Beebeらの論文、Cancer Res., 63, 7301-7309 (2003))、CP-673、451(Robertsらの論文、Proceedings of the American Association of Cancer Research, 45, 抄録, 3989 (2004))、CHIR-258(Leeらの論文、Proceedings of the American Association of Cancer Research, 45, 抄録, 2130 (2004))、MLN-518(Shenらの論文、Blood, 102, 11, 抄録, 476 (2003))などの小型分子インヒビターも含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５０】
別の実施態様において、本明細書に開示された化合物は、ヒストンデアセチラーゼのインヒビターと組み合わせることができる。そのような物質の例は、スベロイドアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、LAQ-824(Ottmannらの論文、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 23, 抄録, 3024 (2004))、LBH-589(Beckらの論文、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 23, 抄録, 3025 (2004))、MS-275(Ryanらの論文、Proceedings of the American Association of Cancer Research, 45, 抄録, 2452 (2004))、FR-901228(Piekarzらの論文、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 23, 抄録, 3028 (2004))及びMGCDO103(US 6897220)を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
別の実施態様において、本明細書に開示された化合物は、プロテアソームインヒビター、及びm-TORインヒビターなどの、他の抗癌剤と組み合わせることができる。これらは、ボルテゾミブ(Mackayらの論文、Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 23, 抄録, 3109 (2004))、及びシロリムス(ラパマイシン)、エベロリムス、テムシロリムス(CCI-779)(Wuらの論文、Proceedings of the American Association of Cancer Research, 45, 抄録, 3849 (2004))を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に開示された化合物は、非限定的にカンプトテシンを含む、トポイソメラーゼインヒビターなどの他の抗癌剤と組み合わせることができる。
【０１５２】
それらの追加の物質は、多剤投薬計画の一部として、本化合物を含有する組成物とは個別に投与することができる。あるいはこれらの物質は、単独の組成物中に、本明細書に開示された化合物と一緒に混合された単独の剤形の一部であることができる。多剤投薬計画の一部として投与される場合、これら2種の活性物質は、これらの物質の所望の活性を生じ得るよう、同時に、逐次に、又は他方からある期間をおいて提供されることができる。
【０１５３】
単独の剤形を作製するために担体物質と組み合わせることができる本化合物及び追加の治療薬(前述のような追加の治療薬を含有するそのような組成物中の)の両方の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じ変動するであろう。通常、本明細書に開示された組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性物質としてその治療薬を含有する組成物中で通常投与される量を超えることはないであろう。別の実施態様において、ここで開示された組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の治療的活性物質としてその物質を含有する組成物中に通常存在する量の約50％〜100％の範囲であろう。追加の治療薬を含有するこれらの組成物において、その追加の治療薬及び本明細書に開示された化合物は、相乗的に作用することができる。
【０１５４】
(本発明の化合物及び組成物の使用)
本発明は、式(I)の化合物又は本明細書に列記された化合物と、医薬として許容し得る担体、助剤、又はビヒクルを含有する医薬組成物を特徴としている。本明細書に開示された組成物中の化合物の量は、VEGFR/KDR、IGF/IGF1R及び/又はc-Met阻害活性などの、プロテインキナーゼを検出できるように阻害するのに有効なものである。本明細書に開示された化合物は、抗新生物形成剤としての療法において、又はVEGF、IGF及び/若しくはHGFの有害な作用を最小化するために有用である。
【０１５５】
本明細書に開示された化合物は、本明細書に開示された化合物又は組成物の有効量を患者へ投与することにより、非限定的に患者における増殖性疾患、状態、又は障害の予防又は治療のために有用であろう。そのような疾患、状態、又は障害は、癌、特に転移性癌、アテローム性動脈硬化症、及び肺線維症を含む。
【０１５６】
本明細書に開示された化合物は、以下を含むが、これらに限定されるものではない、癌を含む新生物形成及び転移の治療に有用であろう：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(小細胞肺癌を含む)、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び皮膚癌(扁平上皮癌を含む)などの癌腫；リンパ系の造血系腫瘍(白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む)；骨髄細胞系の造血系腫瘍(急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む)；間葉起源の腫瘍(線維肉腫及び横紋筋肉腫、並びに例えば軟組織及び骨などの他の肉腫を含む)；中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍(星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む)；並びに、他の腫瘍(メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫を含む)。
【０１５７】
これらの化合物は、眼科学的状態、例えば角膜移植拒絶反応、眼の新血管形成、損傷又は感染症後の新血管形成を含む網膜新血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；小児血管腫を含む血管腫、鼻咽頭血管線維腫、及び無血管性骨壊死などの、病的であるが悪性でない状態；並びに、子宮内膜症などの女性生殖系障害の治療にも有用であろう。これらの化合物は、浮腫、及び血管の透過性亢進状態の治療にも有用である。
【０１５８】
本明細書に開示された化合物は、糖尿病性網膜症及び微小血管障害などの糖尿病性状態の治療にも有用である。本明細書に開示された化合物は、対象の腫瘍における血流の減少にも有用である。本明細書に開示された化合物は、対象の腫瘍の転移の減少にも有用である。
【０１５９】
これらの化合物は、ヒト治療に有用であることに加え、哺乳動物、齧歯類その他を含む、伴侶動物、外来(exotic)動物及び家畜の獣医学的治療についても有用である。別の実施態様において、動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。ここで使用される本明細書に開示された化合物は、それらの医薬として許容し得る誘導体を含む。
【０１６０】
化合物類、塩類など複数形が使用される場合、これは、単独の化合物、塩などもいうと解釈される。
【０１６１】
本明細書に開示された化合物又は組成物を投与することを含む治療方法は、化学療法薬若しくは抗増殖薬、又は抗炎症薬から選択された追加の治療薬を患者へ投与すること(併用療法)を更に含むことができ、ここで該追加の治療薬は、治療される疾患に適切であり、かつ該追加の治療薬は、単独の剤形として、又は複数の剤形の一部として本化合物若しくは組成物とは個別に、本明細書に開示された化合物又は組成物と一緒に投与される。追加の治療薬は、本明細書に開示された化合物と、同時に、又は異なる時点で投与されることができる。後者の場合、投与は例えば、6時間、12時間、1日、2日、3日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、又は2ヶ月ずらすことができる。
【０１６２】
本発明は、VEGFR、IGF1R又はc-Metを発現している細胞を、本明細書に開示された化合物又は組成物と接触させ、これによりこれらの細胞の増殖の阻害を引き起こすことを含む、これらの細胞の増殖を阻害する方法も特徴としている。その増殖が阻害され得る細胞の例は、乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、乳頭状癌細胞、前立腺癌細胞、リンパ腫細胞、結腸癌細胞、膵癌細胞、卵巣癌細胞、子宮頸癌細胞、中枢神経系癌細胞、骨原性肉腫細胞、腎癌細胞、肝細胞癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、頭頸部扁平上皮癌細胞、メラノーマ細胞、又は白血病細胞を含む。
【０１６３】
本明細書に開示された化合物又は組成物を生物学的試料と接触させることを含む、生物学的試料中のVEGFR、IGF1R又はc-Metキナーゼ活性を阻害する方法が、本明細書において提供される。本明細書において使用される用語「生物学的試料」は、生体の外部の試料を意味し、かつ細胞培養物又はそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検材料又はそれらの抽出物；及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、又はその他の体液又はそれらの抽出物を含むが、これらに限定されるものではない。生物学的試料中のキナーゼ活性、特にVEGFR、IGF1R又はc-Metキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例は、輸血、臓器移植、生物学的標本の保管、及び生物学的アッセイを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
本明細書に開示されたある実施態様において、本化合物又は医薬として許容し得る組成物の「有効量」又は「有効投与量」は、1種以上の前述の障害の治療又は重症度を軽減するのに有効な量である。本明細書に開示された方法に従う化合物及び組成物は、障害又は疾患の治療又は重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用い、投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全般的状態、感染症の重症度、特定の物質、その投与様式などに応じ、対象毎に変動するであろう。化合物又は組成物は、先に考察されたように、1種以上の他の治療薬と一緒に投与することもできる。
【０１６５】
本明細書に開示された化合物又はそれらの医薬組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテルなどの、移植可能な医療用具をコーティングするためにも使用することができる。例えば血管ステントは、再狭窄(損傷後の血管壁の再度の狭窄)を克服するために使用される。しかし、ステント又は他の移植可能な用具を使用している患者は、血栓形成又は血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、その用具を、本明細書に開示された化合物を含有する医薬として許容し得る組成物により予めコーティングすることにより、予防又は軽減することができる。
【０１６６】
好適なコーティング及びコーティングされた移植可能な用具の一般的調製は、米国特許第6099562号、第5886026号、及び第5304121号に開示されており、これらの各内容は、引用により本明細書中に組み込まれている。これらのコーティングは典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、及びそれらの混合物などの、生体適合性ポリマー系物質である。これらのコーティングは任意に、該組成物に制御放出特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせの好適なトップコートにより更に被覆されてよい。本明細書に開示された化合物によりコーティングされた移植可能な用具は、本明細書に開示された別の実施態様である。これらの化合物を、ビーズなどの移植可能な医療用具上にコーティングし、又はポリマー若しくは他の分子と同時製剤して、「薬物デポー(drug depot)」を提供することができ、これにより該薬物は、その薬物の水溶液の投与よりもより長い時間かけて放出されるようになる。
【０１６７】
(全般的合成手順)
一般に、本明細書に開示された化合物は、本明細書に説明された方法により調製されることができ、ここで該置換基は、更に注記された場合を除き、先に式(I)、(IV)又は(V)に関して定義されたものである。下記の非限定的スキーム及び実施例は、本発明を更に例証するために提示されている。
【０１６８】
当業者は、説明された化学反応は、本明細書に開示された多くの他の化合物を調製するために容易に適合させることができること、並びに本明細書に開示された化合物を調製するための代替方法は、本明細書に開示された範囲内であると判断されることを認めるであろう。例えば本発明に従う非例証的化合物の合成は、当業者に明らかな変更、例えば、適切な保護妨害基によるか、説明されたもの以外の当該技術分野において公知の好適な他の試薬の利用によるか、及び/又は反応条件に慣例的変更を行うことなどにより、巧く実施することができる。あるいは本明細書に開示された又は当該技術分野において公知の他の反応は、本明細書に開示された他の化合物の調製のための適用可能性を有するものとして認められるであろう。
【０１６９】
以下に説明された実施例において、別途指示しない限りは、温度は全て、摂氏度数で記している。試薬は、Aldrich Chemical社、Arco Chemical社及びAlfa Chemical社などの商業的供給業者から購入し、かつ別途指示しない限りは、更に精製することなく使用した。一般的溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tianjin YuYu Fine Chemical社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical社、及びQingdao Ocean Chemical Factory社などの商業的供給業者から購入した。
【０１７０】
無水THF、ジオキサン、トルエン、及びエーテルは、その溶媒をナトリウムと共に還流することにより得た。無水CH2Cl2及びCHCl3は、その溶媒をCaH2と共に還流することにより得た。EtOAc、PE、ヘキサン、DMA及びDMFは、使用前に、無水Na2SO4により処理した。
【０１７１】
以下に示された反応は一般に、窒素又はアルゴンの陽圧下で、又は無水溶媒中の乾燥チューブ(特に指定しない限りは)で行い、かつこれらの反応フラスコは、典型的には基質及び試薬をシリンジにより導入するために、ゴム栓を嵌めていた。ガラス製品は、炉乾燥するか、及び/又は熱乾燥した。
【０１７２】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用い行った。シリカゲル(300〜400メッシュ)は、Qingdao Ocean Chemical Factory社から購入した。1H NMRスペクトルは、Bruker 400MHz分光計により、外界温度で記録した。1H NMRスペクトルは、参照標準としてTMS(0ppm)又はクロロホルム(7.25ppm)を使用し、CDCl3、d6-DMSO、CD3OD又はd6-アセトン溶液(ppmで報告)として得た。ピークの多重度が報告される場合、下記略語が使用される：s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(ブロード)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)。結合定数が示される場合、これはヘルツ(Hz)で報告される。
【０１７３】
低解像度質量スペクトル(MS)データは、Agilent 1200シリーズLCMS(Zorbax SB-C18、2.1×30mm、4ミクロン、10分間、流量0.6mL/分、(H2O中0.1％ギ酸)中(CH3CN中0.1％ギ酸)の5〜95％、UV検出210/254nm、及び低共鳴エレクトロスプレーモード(ESI))上で測定した。
【０１７４】
化合物の純度は、Agilent 1100シリーズ高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、UV検出210nm及び254nm(Zorbax SB-C18、2.1×30mm、4ミクロン、10分間、流量0.6mL/分、(H2O中0.1％ギ酸)中(CH3CN中0.1％ギ酸)の5〜95％)で評価した。カラムは、40℃で操作した。
【０１７５】
下記略語を、本明細書を通じて使用する：
HOAc  酢酸
MeCN、CH3CN  アセトニトリル
NH3  アンモニア
NH4Cl  塩化アンモニウム
HBTU  O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
PyBop  ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Pd2(dba)3  ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
BINAP  2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
TEAC  ビス(テトラ-エチルアンモニウム)カーボネート
BBr3  三臭化ホウ素
BSA  ウシ血清アルブミン
Br2  臭素
BOC、Boc  tert-ブチルオキシカルボニル
Cs2CO3  炭酸セシウム
CHCl3  クロロホルム
CDCl3  重水素化クロロホルム
Cu  銅
CuI  ヨウ化銅(I)
Et2O  ジエチルエーテル
DBU  1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン
DIBAL  水素化ジイソブチルアルミニウム
DIAD  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA  ジイソプロピルエチルアミン
DEAD  アゾジカルボン酸ジメチル
DMF  ジメチルホルムアミド
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
DMSO  ジメチルスルホキシド 
EDC、EDCI  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
dppa  ジフェニルリン酸アジド
EtOAc  酢酸エチル
FBS  ウシ胎仔血清
g  グラム
h  時間
HBr  臭化水素酸
HCl  塩酸
HOBt  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2  水素
H2O2  過酸化水素
Fe  鉄
LiHMDS  リチウムビス(トリメチルシリル)-アミド
LDA  リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA  メタ-クロロ過安息香酸
MgSO4  硫酸マグネシウム
MeOH、CH3OH  メタノール
MeI  ヨウ化メチル
CH2Cl2、DCM  塩化メチレン
NMP  N-メチルピロリジノン
mL、ml  ミリリットル
N2  窒素
Pd/C  炭素に担持されたパラジウム
Pd(OAc)2  酢酸パラジウム
Pd(OH)2  水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4  テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Pd(dppf)Cl2  1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド
PE  石油エーテル(60〜90℃)
PBS  リン酸緩衝食塩水
POCl3  オキシ塩化リン
K2CO3  炭酸カリウム
KOH  水酸化カリウム
RT、rt  室温
Rt  保持時間
NaHCO3  炭酸水素ナトリウム
NaBH4  水素化ホウ素ナトリウム
NaBHsCN  シアノホウ水素化ナトリウム
NaOtBu  ナトリウムtert-ブトキシド
NaOH  水酸化ナトリウム
NaClO2  亜塩素酸ナトリウム
NaCl  塩化ナトリウム
NaH2PO4  リン酸二水素ナトリウム
NaH  水素化ナトリウム
NaI  ヨウ化ナトリウム
Na2SO4  硫酸ナトリウム
TBTU  O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
THF  テトラヒドロフラン
Et3N、TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
P(t-bu)3  トリ(tert-ブチル)ホスフィン
NBS  N-ブロモスクシンイミド
TBAI  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
H2O  水
【０１７６】
【化２４】
0005734193.tif 000030
置換された化合物7(式中、W1、W2、W3及びW4は、CHであり、X1はOであり；R1(すなわちEO-)、R5、及びPGは、先に定義されたものである)は、スキーム1に例示されたプロセスにより調製されることができる。置換されたアリール1は、HNO3などの好適なニトロ化試薬により、0℃などの適切な温度でニトロ化され、化合物2を生じる。その後NO2基は、Fe若しくはZn粉末などの還元試薬によるか、又はPd/CなどのPd触媒の存在下水素化条件下で、還元される。アニリン3は、ギ酸エチルなどのギ酸エステルと塩基性条件下で縮合され、置換されたキノリン4を生じる。4の適切なアリール誘導体とのカップリングは、置換されたジアリールエーテル5を生じる。保護基PGは除去され、化合物6を提供し、これはE-L(L＝OMs、Cl、Br又はIなどの好適な脱離基；E＝脂肪族、複素環式脂肪族、縮合複素二環式脂肪族、スピロ複素二環式脂肪族、環式脂肪族、縮合二環式脂肪族、スピロ二環式脂肪族、複素環式、縮合複素二環式、スピロ複素二環式、環式、縮合二環式、スピロ二環式など)と縮合され、所望のキナーゼインヒビター7を供する。
【０１７７】
【化２５】
0005734193.tif 000031
あるいは、置換されたインドール/アザインドールアナログ11は、スキーム2に図示された手順により合成されることができる。ここでR1、X1、U2及びPGは先に定義されたものであり、Rは、H、R5aR5N-、脂肪族、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ又はヘテロシクリルアルコキシである。置換された2-アミノピラゾール8は最初に、スキーム1に説明されたものに類似した様式で9へ変換される。次にOH基は、Cl、F又はOMsなどの良好な脱離基Lと置き換えられる。化合物10のLは、ジオキサン、トルエン、又はDMAなどの溶媒中、Cs2CO3、NaOH、DMAP、又はルチジンなどの塩基の存在下で、好ましくは高温で、キナーゼインヒビター11に変換される。
【０１７８】
【化２６】
0005734193.tif 000032
あるいは、置換されたキナーゼインヒビター16は、スキーム3に明らかにされたプロセスを用い、調製されることができる。ここでW1、W2、W3、W4、R1(すなわちEO-)、R3、U1、U2、X1及びPGは、先に定義されたものである。12のニトロ-アリール誘導体との縮合は、化合物13を生じる。脱保護は、保護基PGを除去し、化合物14につながる。カップリングプロセスを介したE基の結合、それに続くニトロ基の還元は、化合物15を供する。EDCI又はHATUなどのカップリング試薬の存在下での、アニリン15の酸とのカップリングは、所望のキナーゼインヒビター16を供給する。
【０１７９】
【化２７】
0005734193.tif 000033
あるいは、本発明のキナーゼインヒビターは、スキーム4に説明されたプロセスにより得ることができる。ここでR1(すなわちEO-)、R2及びPGは、先に定義されたものである。従って、化合物20は、2-クロロピリジン誘導体19のPd触媒されるアミノ化により調製される。アニリン20の酸とのカップリング、それに続く保護基PGの除去は、化合物22を生じる。スピロ又は二環式部分などの適切な基は、キノリン部分に付加され、化合物23を生じる。前記構造において、Rは、式(IIa)においてV1、V2、V3及びV4により定義される構造、又は式(IIb)においてZ1、Z2、X2、及びX3により定義される構造である。
【実施例】
【０１８０】
(実施例)
(実施例1：N-(4-(7-(((5S)-4-メチル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メトキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化２８】
0005734193.tif 000034
工程1)(S)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
ジクロロメタン20mL中の(S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(1.0g, 8.7mmol, Aldrich社)及びDHP(1.46g, 17.4mmol, Alfa社)の混合物へ、PPTS(0.437g, 1.74mmol, Aldrich社)を少しずつ添加した。この反応混合物を、室温で4時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液20mLでクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(25mL×2)で抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、かつ真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、表題化合物(ジアステレオマー混合物として)を、無色油状物(0.9g, 52％)として生じた。
【化２９】
0005734193.tif 000035
【０１８１】
工程2)(S)-1-メチル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
DMF 15mL中のNaH(0.48g, 12mmol, 60％鉱油, Aldrich社)の混合物へ、DMF 5mL中の(S)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(2g, 10mmol)の溶液をシリンジにより-40℃で添加した。この反応液を、-40℃で1時間攪拌した。CH3I(0.9mL, 12mmol, Shanghai Jingchun Reagent社)を、シリンジにより滴下した。この反応を、-40℃で4時間攪拌し継続し、かつ飽和NaHSO3水溶液10mLによりクエンチした。この混合物を、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、所望の生成物が無色油状物(1.98g, 92％)として生じた。
【化３０】
0005734193.tif 000036
【０１８２】
工程3)(5S)-4-メチル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン
THF 20mL中の(S)-1-メチル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)-ピロリジン-2-オン(0.6g, 2.82mmol)の混合物へ、Ti(Oi-Pr)4(2.56mL, 8.45mmol, d=0.937g/L, Aldrich社)をシリンジにより、窒素下、室温で添加した。室温で30分間攪拌した後、EtMgBr(5.63mL, 16.9mmol, 3Mエーテル溶液, Aldrich社)を、シリンジポンプにより3時間かけて添加した。この反応を、室温で一晩攪拌し継続し、その後水20mL及び酢酸エチル30mL混合液によりクエンチした。20分間攪拌した後、この混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を、酢酸エチル(30mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50:1(v/v) CH2Cl2/CH3OH)により精製し、(5S)-4-メチル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)-4-アザスピロ[2.4]ヘプタンを淡黄色油状物(64mg, 10％)として得た。
【化３１】
0005734193.tif 000037
【０１８３】
工程4)(5S)-4-メチル-5-(ヒドロキシメチル)-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン
メタノール10mL中の(5S)-4-メチル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン(64mg, 0.284mmol)の混合物へ、4-メチル-ベンゼンスルホン酸(97.8mg, 0.568mmol, Aldrich社)を添加した。この反応混合物を、50℃で一晩攪拌し、その後真空中で濃縮した。残渣を、飽和Na2CO3水溶液10mLにより処理し、ジクロロメタン(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、かつ真空中で濃縮し、所望の生成物を黄色油状物(32mg, 80％)として生じた。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 142.0 (M+1)。
【０１８４】
工程5)((5S)-4-メチル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチルメタンスルホネート
ジクロロメタン5mL中の(5S)-4-メチル-5-(ヒドロキシメチル)-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン(0.2g, 1.42mmol)及びトリエチルアミン(0.287g, 2.84mmol, Shantou Xilong chemical factory社)の混合物を、0℃で30分間攪拌した。この混合物へ、メタンスルホニルクロリド(0.325g, 2.84mmol, Shanghai Haiqu chemical社)を、シリンジにより添加した。この反応混合物を、0℃で4時間攪拌し、飽和Na2CO3水溶液5mL及び水5mLの混合物によりクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、((5S)-4-メチル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチルメタンスルホネートを黄色油状物(150mg, 48％)として生じた。
【０１８５】
工程6)N-(4-(7-(((5S)-4-メチル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メトキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化３２】
0005734193.tif 000038
N,N-ジメチルアセトアミド8mL中の((5S)-4-メチル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチルメタンスルホネート(150mg, 0.685mmol)及びN-(4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(331.5mg, 0.685mmol)の混合物へ、炭酸セシウム(893mg, 2.74mmol, Aladdin社)を添加した。40℃で3日間攪拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(50:1 (v/v)CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を淡黄色固形物(25mg, 6％)として生じた。
【化３３】
0005734193.tif 000039
【０１８６】
(実施例2：N-(4-(7-(((5R)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メトキシル)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化３４】
0005734193.tif 000040
工程1)(S)-テトラヒドロ-5-オキソフラン-2-カルボン酸
濃HCl 20ml及びH2O 40mL中のL-グルタミン酸(10.07g, 0.068mol, J&K CHEMICA社)の溶液へ、H2O(20mL)中のNaNO2(7.0g, 0.102mol, Shantou Xilong chemical factory社)の溶液をゆっくり-5℃で添加した。この混合物を、室温で12時間攪拌を継続した。反応混合液を、真空中で50℃未満で蒸発させ、黄色油状物を生じ、これをEtOAc中に溶解した。形成された固形物を濾過し、EtOAcで洗浄した。この濾液及び洗浄液を一緒にし、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮し、(S)-テトラヒドロ-5-オキソフラン-2-カルボン酸を淡黄色油状物(8.1g, 91.6％)1として生じた。
【化３５】
0005734193.tif 000041
【０１８７】
工程2)(S)-5-(ヒドロキシメチル)-ジヒドロフラン-2(3H)-オン
THF 10.8mL中の(S)-5-オキソ-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.6g, 0.0046mol)の溶液へ、BH3・Me2S溶液(2.76mL, 0.0055mol, THF中2M, Aldrich社)をシリンジにより-20℃で滴下した。この混合物を、室温で12時間攪拌した。その後この反応を、水性NH4Clによりクエンチし、EtOAcにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、かつ真空中で濃縮し、粗生成物を明黄色油状物として供給した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(100:1(v/v)CHCl3/MeOH)1の後、(S)-5-(ヒドロキシメチル)-ジヒドロフラン-2(3H)-オンを、無色油状物(0.253g, 47％)として得た。
【化３６】
0005734193.tif 000042
【０１８８】
工程3)(5S)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)-ジヒドロフラン-2(3H)-オン
CH2Cl2 40mL中の(S)-5-(ヒドロキシメチル)-ジヒドロフラン-2(3H)-オン(1.78g, 0.0153mol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.62g, 0.0312mol, Alfa社)の混合物へ、PPTS(0.391g, 0.00156mol, Aldrich社)をゆっくり添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を、水5mLによりクエンチした。この混合物を、EtOAc(50mL×2)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、かつ真空中で濃縮し、淡黄色油状物を生じた。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1(v/v)石油エーテル/EtOAc)により精製し、表題化合物を無色油状物(2.7g, 88％)として得た。
【化３７】
0005734193.tif 000043
【０１８９】
工程4)1-((S)-3-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブチル)シクロプロパノール
THF 18.7mL中のTi(OiPr)4(0.33mL, 0.001mol, Ardrich社)及び(5S)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)-ジヒドロフラン-2(3H)-オン(1.0g, 0.005mol)の混合物へ、Et2O(4.3mL, 0.0125mol, Aldrich社)中の3M EtMgBrの溶液を、シリンジにより、15℃で3時間かけて、添加した。更に15℃で1時間攪拌した後、この反応を、飽和NH4Cl溶液20mLによりクエンチし、濾過し、EtOAc(50mL×2)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-((S)-3-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブチル)シクロプロパノールを、無色油状物(0.853g, 74％)2として得た。
【化３８】
0005734193.tif 000044
【０１９０】
工程5)(5R)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン
無水THF 32mL中の1-((S)-3-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブチル)-シクロプロパノール(1.73g, 0.0075mol)及びPPh3(2.95g, 0.0113mol, Richjoint社)の溶液へ、N2下で、室温で、DEAD(1.96g, 0.0113mol, Aladdin社)をシリンジにより滴下した。この反応液を、60℃で12時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮した。赤色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(8:1(v/v)n-ヘキサン/EtOAc)により精製し、表題化合物を無色油状物(1.1g, 64％)2として生じた。
【化３９】
0005734193.tif 000045
【０１９１】
工程6)(5R)-5-(ヒドロキシメチル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン
MeOH 5mL中の(5R)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン(101mg, 0.48mmol)の混合物へ、PPTS(12.1mg, 0.048mol, Aldrich社)を室温で添加した。この反応混合物を、40℃で一晩攪拌し、その後真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製し、表題化合物を無色油状物(55mg, 89％)として生じた。
【化４０】
0005734193.tif 000046
【０１９２】
工程7)((5R)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチルメタンスルホネート
乾燥CH2Cl2(6mL)中の(5R)-5-(ヒドロキシメチル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン(116mg, 0.9mmol)及びEt3N(183.8mg, 1.82mmol, Shantou Xilong chemical factory社)の混合物へ、-10℃、N2下で、MsCl(203mg, 1.4mmol, Shanghai Haiqu chemical社)を、シリンジにより滴下した。室温で2時間攪拌した後、この反応を、氷水(3mL)によりクエンチし、かつ水相をCH2Cl2(20mL×2)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、((5R)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチルメタンスルホネートを淡黄色油状物として生じた。
【０１９３】
工程8)N-(4-(7-(((5R)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メトキシル)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化４１】
0005734193.tif 000047
N,N-ジメチルアセトアミド(1mL)中のN-(4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(300mg, 0.62mmol)及び炭酸セシウム(1.0g, 3.1mmol, Aladdin社)の混合物へ、N,N-ジメチルアセトアミド3mL中の((5R)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチルメタンスルホネート(187.5mg, 0.91mmol)を添加した。40℃で3日間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(1:6(v/v)n-ヘキサン/EtOAc)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色固形物(220mg, 60％)として得た。
【化４２】
0005734193.tif 000048
【０１９４】
(実施例3：N-(5-(7-(((5R)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メトキシル)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化４３】
0005734193.tif 000049
表題化合物を、実施例2に説明された手順に従い、DMA(5mL)中のN-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(280mg, 0.69mmol)、炭酸セシウム(1.17g, 3.45mmol, Aladdin社)、及び((5R)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチルメタンスルホネート(204mg, 0.99mmol)を用い、調製した。表題化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:8(v/v)n-ヘキサン/EtOAc))により、無色の固形物(110mg, 27.6％)として、精製した。
【化４４】
0005734193.tif 000050
【０１９５】
(実施例4：N-(3-フルオロ-4-(7-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ)キノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化４５】
0005734193.tif 000051
工程1)3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパン酸
ジクロロメタン(100mL)及びTHF(100mL)中の3-ヒドロキシプロパン酸(7.2g, 80mmol, TCI, 東京化成社)及びDHP(13.4g, 160mmol, Alfa社)の混合物へ、PPTS(2g, 8mmol, Aldrich社)を少しずつ添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、かつ飽和NaHCO3水溶液50mLによりクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(50mL×5)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1(v/v)石油エーテル/EtOAc)により精製し、無色油状物(7.8g, 56％)を生じた。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 196.9 (M+Na+)； (ESI, negative, ion) m/z: 172.8 (M-I)。
【０１９６】
工程2)3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパン酸ベンジル
CH2Cl2 50mL中の3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパン酸(1g, 5.7mmol)及びTEA(0.863g, 8.55mmol, Shantou Xilong chemical factory社)の溶液へ、BnBr(0.98g, 5.7mmol, Aldrich社)を、シリンジにより0℃で添加した。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を、水20mLによりクエンチし、かつ酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v)石油エーテル/EtOAc)により精製し、表題化合物を無色油状物(270mg, 18.6％)として生じた。
【化４６】
0005734193.tif 000052
【０１９７】
工程3)1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)シクロプロパノール
THF 2mL中の3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパン酸ベンジル(150mg, 0.568mmol)の混合物に、Ti(Oi-Pr)4(0.18mL, 0.568mmol, d=0.955g/L, Ardrich社)をシリンジにより、窒素下室温で添加した。18℃で30分間攪拌した後、EtMgBr(0.48mL, 1.42mmol, 3Mエーテル溶液, Aldrich社)を、シリンジポンプにより2時間かけて添加した。3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロパン酸ベンジルが完全に消費された後(TLCによりモニタリング)、この反応を水5mLによりクエンチした。この混合物を、セライトパッドを通して濾過し、かつ濾液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1(v/v)石油エーテル/EtOAc)により精製し、1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)シクロプロパノールを無色油状物(60mg, 57％)として得た。
【化４７】
0005734193.tif 000053
【０１９８】
工程4)1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパノール
メタノール20mL中の1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)シクロプロパノール(380mg, 2.04mmol)の混合物に、PPTS(51mg, 0.204mmol, Aldrich社)を添加した。この反応混合物を、40℃で一晩攪拌し、その後水10mLで処理した。得られた混合物を、ジクロロメタン(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、かつ真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1(v/v)石油エーテル/EtOAc)により精製し、表題化合物を無色油状物(170mg, 81.7％)として生じた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ0.55 (t, 2H), 0.85 (t, 2H), 1.85 (t, 2H), 4.02 (t, 2H).
【０１９９】
工程5)2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチルメタンスルホネート
ジクロロメタン10mL中の1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパノール(86mg, 0.843mmol)及びトリエチルアミン(136mg, 1.35mmol, Shantou Xilong chemical factory社)の混合物を、-10℃で30分間攪拌した。その後メタンスルホニルクロリド(106mg, 0.927mmol, Shanghai Haiqu chemical社)を、シリンジにより添加した。この反応液を、-10℃で1時間、室温で攪拌し、その後氷水1mLでクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチルメタンスルホネートを黄色油状物(更に精製することなく次工程で使用した)として得た。
【０２００】
工程6)N-(3-フルオロ-4-(7-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ)キノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化４８】
0005734193.tif 000054
DMA 8mL中のN-(3-フルオロ-4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(204mg, 0.421mmol)及び2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチルメタンスルホネート(152mg, 0.843mmol)の混合物へ、炭酸セシウム(1.37g, 4.2mmol, Aladdin社)を添加した。40℃で1日攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム(50:1(v/v)CH2Cl2/CH3OH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(60mg, 25％)として得た。
【化４９】
0005734193.tif 000055
【０２０１】
(実施例5：N-(3-フルオロ-4-(7-((1-シクロプロピルメタンスルホネート-1-イル)メトキシル)キノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化５０】
0005734193.tif 000056
工程1)2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)酢酸エチル
CH2Cl2 40mL中の2-ヒドロキシ酢酸エチル(2g, 20mmol, TCI社)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.2g, 40mmol, Alfa社)の混合物へ、PPTS(500mg, 2mmol, Aldrich社)を少しずつ室温で添加した。この混合物を、室温で4時間攪拌した。その後反応混合物をブラインで洗浄し、有機層を分離し、かつ一緒にした有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v)石油エーテル/EtOAc)により精製し、所望の化合物を無色油状物(3.01g, 81％)として生じた。
【化５１】
0005734193.tif 000057
【０２０２】
工程2)1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)シクロプロパノール
THF 18mL中の2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)酢酸エチル(1g, 5.3mmol)及びTi(O-iPr)4(1.06mL, 3.5mmol, Aldrich社)の混合物へ、N2下で、EtMgBr(4.5mL, 13.25mmol, 3Mエーテル溶液, Aldrich社)を2時間かけて滴下し、その温度は15〜20℃で維持しなければならなかった。2時間攪拌した後、この反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液により0℃でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、かつ真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20:1(v/v)石油エーテル/EtOAc)により精製し、1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)シクロプロパノールを無色油状物(500mg, 55％)として得た。
【化５２】
0005734193.tif 000058
【０２０３】
工程3)1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパノール
MeOH 30mL中の1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)シクロプロパノール(420mg, 2.44mmol)の混合物へ、PPTS(61mg, 0.244mmol, Aldrich社)を室温で添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:2(v/v)石油エーテル/EtOAc)により精製し、1-(ヒドロキシメチル)-シクロプロパノールを無色油状物(209mg, 99％)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.56 (t, J=5.6Hz, 2H), 0.82 (t, J=6Hz, 2H), 3.62 (s, 2H).
【０２０４】
工程4)(1-(メチルスルホニルオキシ)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
乾燥CH2Cl2 20mL中の1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパノール(100mg, 1.14mmol)及びTEA(202mg, 1.82mmol, Shantou Xilong chemical factory社)の混合物へ、N2下で、MsCl(156mg, 1.32mmol, Shanghai Haiqu chemical社)を、シリンジにより-10℃で滴下した。-10℃で4時間攪拌した後、この混合物を氷水で洗浄し、CH2Cl2(30mL×3)で抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、所望の化合物を淡黄色油状物(139mg, 50％)として生じた。
【０２０５】
工程5)N-(3-フルオロ-4-(7-((1-シクロプロピルメタンスルホネート-1-イル)メトキシル)キノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化５３】
0005734193.tif 000059
DMA 3mL中の(1-(メチルスルホニルオキシ)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(122mg, 0.5mmol)及びN-(4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,5-ジヒドロ-2,3-ジメチル-5-オキソ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(306mg, 0.57mmol)の混合物へ、N2下で、Cs2CO3(926mg, 2.84mmol, Aladdin社)を室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1(v/v)CH2Cl2/EtOAc)により精製し、表題化合物を白色固形物(200mg, 55％)として生じた。
【化５４】
0005734193.tif 000060
【０２０６】
(実施例6：N-(4-(7-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イルオキシ)-6-メトキシル-キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化５５】
0005734193.tif 000061
工程1)4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-ジヒドロフラン-2(3H)-オン
乾燥CH2Cl2 250mL中の4-ヒドロキシ-ジヒドロフラン-2(3H)-オン(10g, 0.1mol, Alfa社)及びジヒドロピラン(12.5g, 0.15mol, Alfa社)の混合物へ、PPTS(2.5g 0.01mol)を添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をブラインで洗浄し、CH2Cl2(100mL×3)で抽出し、かつ一緒にした有機相をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製し、表題化合物を無色油状物(15.6g, 68％)として生じた。
【化５６】
0005734193.tif 000062
【０２０７】
工程2)1-(3-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)シクロプロパノール
乾燥THF 40mL中の4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-ジヒドロフラン-2(3H)-オン(2.23g, 12mmol)及びTi(Oi-Pr)4(0.68g, 2.4mmol, Aldrich社)の溶液へ、15℃、N2下で、EtMgBr(30mmol, 10mL, 3Mエーテル溶液, Aldrich社)を、シリンジポンプにより2時間かけて滴下した。この反応液の温度は、常に20℃未満に維持した。2時間攪拌した後、この反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液30mLによりクエンチし、かつ酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製し、1-(3-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)シクロプロパノールを黄色油状物(1.92g, 73％)2として得た。
【化５７】
0005734193.tif 000063
【０２０８】
工程3)3-(1-ヒドロキシ シクロプロピル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピルメタンスルホネート
CH2Cl2 30mL中の1-(3-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)シクロプロパノール(1.0g, 4.63mmol)及びトリエチルアミン(1mL, 7.4mmol, Shantou Xilong chemical factory社)の混合物に、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.64g, 5.6mmol, Shanghai Haiqu chemical社)をシリンジにより添加した。この反応混合物を、0℃で1時間攪拌し、その後氷水5mLによりクエンチした。得られた混合物を、CH2Cl2(50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピルメタンスルホネートを黄色油状物(更に精製することなく次工程で直ちに使用した)として供給した。
【０２０９】
工程4)6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン
THF 20mL中の3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピルメタンスルホネート(1.3g, 4.63mmol)及びNaH(0.15g, 6mmol, Aldrich社)の混合物を、室温で4時間攪拌した。この反応混合物を、メタノール5mLでクエンチした。この混合物を、水10mLで希釈し、酢酸エチル(30mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、かつ真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:10(v/v)EtOAc/石油エーテル)により精製し、表題化合物を無色油状物(380mg, 42％)として生じた。
【化５８】
0005734193.tif 000064
【０２１０】
工程5)6-ヒドロキシ-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン
メタノール(40ml)中の6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン(1.03g, 5.2mmol)及びPPTS(0.26g, 1.0mmol, Aldrich社)の混合物を、40℃で5時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、かつ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:5(v/v)EtOAc/石油エーテル)により精製し、6-ヒドロキシ-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタンを無色油状物(570mg, 97％)として得た。
【化５９】
0005734193.tif 000065
【０２１１】
工程6)(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)メタンスルホネート
ジクロロメタン5mL中の6-ヒドロキシ-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン(100mg, 0.88mmol)及びトリエチルアミン(150mg, 1.5mmol, Shantou Xilong chemical factory社)の混合物へ、0℃で、メタンスルホニルクロリド(130mg, 1mmol, Shanghai Haiqu chemical社)をシリンジにより添加した。この反応混合物を0℃で1時間攪拌し、氷水5mLによりクエンチした。得られた混合物を、CH2Cl2(20mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、表題化合物を黄色油状物(168mg, 100％)として生じた。
【０２１２】
工程7)N-(4-(7-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イルオキシ)-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化６０】
0005734193.tif 000066
N,N-ジメチルアセトアミド5mL中の(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)メタンスルホネート(168mg, 0.877mmol)及びN-(4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(300mg, 0.584mmol)の混合物へ、炭酸セシウム(893mg, 2.74mmol, Aladdin社)を添加した。室温で4時間攪拌した後、この反応液を40℃に温め、16時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム(5:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(65mg, 18％)として得た。
【化６１】
0005734193.tif 000067
【０２１３】
(実施例7：N-(4-(7-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化６２】
0005734193.tif 000068
表題化合物を、実施例6に説明された手順に従い、DMA(6mL)中の(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)メタンスルホネート(220mg, 1.14mmol)、N-(4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(300mg, 0.62mmol)、及び炭酸セシウム(450mg, 2.4mmol, Aladdin社)を用い調製した。表題化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製し、かつ白色固形物(68mg, 19％)として得た。
【化６３】
0005734193.tif 000069
【０２１４】
(実施例8：N-(5-(7-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化６４】
0005734193.tif 000070
表題化合物を、実施例6に説明された手順に従い、DMA(6mL)中の(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)メタンスルホネート(220mg, 1.14mmol)、N-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(300mg, 0.64mmol)、及び炭酸セシウム(450mg, 2.4mmol, Aladdin社)を用いて調製した。表題化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、白色固形物(140mg, 39％)を生じた。
【化６５】
0005734193.tif 000071
【０２１５】
(実施例9：N-(3-フルオロ-4-(7-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化６６】
0005734193.tif 000072
工程1)1-(3-ヒドロキシプロピル)シクロプロパノール
乾燥THF 80mL中のジヒドロフラン-2(3H)-オン(2.0g, 23mmol, Alfa社)及びTi(Oi-Pr)4(1.32g, 4.6mmol, Aldrich社)の混合物へ、15℃、N2下で、EtMgBr(60mmol, 20mL, エーテル溶液中3M, Aldrich社)をシリンジポンプにより、3時間かけて添加した。その温度は常に20℃未満に維持した。更に3時間攪拌した後、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液60mLによりクエンチし、かつ酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、かつ真空中で濃縮した。オレンジ色の油状残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製し、1-(3-ヒドロキシプロピル)シクロプロパノールを黄色油状物(2.5g, 93％)として得た。
【０２１６】
工程2)3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロピルメタンスルホネート
ジクロロメタン8mL中の1-(3-ヒドロキシプロピル)シクロプロパノール(140mg, 1.2mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL, 2.1mmol, Shantou Xilong chemical factory社)の混合物を、0℃で10分間攪拌した。この混合物へ、メタンスルホニルクロリド(180mg, 1.6mmol, Shanghai Haiqu chemical社)をシリンジにより添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、その後氷水2mLによりクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(10mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、かつ真空中で濃縮し、3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロピルメタンスルホネートを黄色油状物として生じた。
【０２１７】
工程3)N-(3-フルオロ-4-(7-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化６７】
0005734193.tif 000073
N,N-ジメチルアセトアミド5mL中の3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロピルメタンスルホネート(240mg, 1.2mmol)及びN-(4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(300mg, 0.62mmol)の混合物へ、炭酸セシウム(470mg, 2.4mmol, Aladdin社)を添加した。室温で12時間攪拌した後、反応混合物を40℃に温め、更に6時間攪拌した。反応混合物を、水20mLで希釈し、かつ酢酸エチル(40mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、かつシリカゲルカラム(5:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(68mg, 19％)として提供した。
【化６８】
0005734193.tif 000074
【０２１８】
N-(3-フルオロ-4-(7-(3-(1-シクロプロピル-メタンスルホネート-1-イル)プロポキシ)-キノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドも、前記反応から分離した。
【化６９】
0005734193.tif 000075
【化７０】
0005734193.tif 000076
【０２１９】
(実施例10：N-(5-(7-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化７１】
0005734193.tif 000077
表題化合物を、実施例9に説明された手順に従い、DMA(10mL)中のN-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(277mg, 0.593mmol)、Cs2CO3(560mg, 1.724mmol, Aladdin社)、及び3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロピルメタンスルホネート(334mg, 1.724mmol)を用い調製した。表題化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(67:30:1:2(v/v/v/v)EtOAc/CH2Cl2/CH3OH/Et3N)により精製し、表題化合物を白色固形物(210mg, 62.6％)として得た。
【化７２】
0005734193.tif 000078
【０２２０】
(実施例11：N-(5-(7-((4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)アミノプロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化７３】
0005734193.tif 000079
工程1)(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)メタンスルホネート
乾燥CH2Cl2(8mL)中の6-ヒドロキシ-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン(200mg, 1.75mmol)及びEt3N(530.25mg, 5.25mmol)の溶液に、-10℃で、MsCl(401.7mg, 3.5mmol)を、N2大気下で滴下した。2時間攪拌した後、この反応を、氷水(3mL)によりクエンチし、CH2Cl2(2×10mL)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として生じた。
【０２２１】
工程2)(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)アミノプロパノール
乾燥THF(3mL)中の(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)メタンスルホネート(336mg, 1.75mmol)の溶液に、3-アミノプロパン-1-オール(656.3mg, 8.75mmol, TCI)を添加した。この反応液を一晩還流した。この混合物を真空中で濃縮し、茶色の残渣を生じ、これをシリカゲルカラム(8:1(v/v)EtOAc/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を淡黄色油状物(280mg, 93％)として生じた。
【化７４】
0005734193.tif 000080
【０２２２】
工程3) N-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ヒドロキシプロピルアミノギ酸tert-ブチル
CH2Cl2(10mL)中の(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)アミノプロパノール(361.9mg, 2.12mmol)及びEt3N(535.3mg, 5.3mmol)の溶液へ、室温で、(Boc)2O(692mg, 3.17mmol)を添加した。この反応液を、一晩攪拌し、その後水(5mL)によりクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAc 20mLにより抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(555.8mg, 97％)として生じた。
【化７５】
0005734193.tif 000081
【０２２３】
工程4)(N-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)-tert ブトキシカルボニルアミノ)プロピルメタンスルホネート
乾燥CH2Cl2(10mL)中のN-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)ヒドロキシプロピルアミノギ酸tert-ブチル(278mg, 1.03mmol)及びEt3N(260mg, 2.58mmol)の溶液へ、-10℃で、MsCl(234.8mg, 2.06mmol)を、N2大気下で添加した。2時間攪拌した後、この反応を氷水(3mL)でクエンチした。有機相を分離し、かつ水層を、CH2Cl2 15mLにより抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として生じた。
【０２２４】
工程5)N-(5-(7-((N-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)-tert ブトキシカルボニルアミノ)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化７６】
0005734193.tif 000082
N,N-ジメチルアセトアミド(1mL)中のN-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(200.6mg, 0.44mmol)及び炭酸セシウム(684.6mg, 2.1mmol, Aladdin社)の溶液へ、N,N-ジメチルアセトアミド(5mL)中の(N-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)-tertブトキシカルボニルアミノ)プロピルメタンスルホネート(0.63mmol)を添加した。40℃で2日間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(1:4(v/v)n-ヘキサン/EtOAc)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(200mg, 62.5％)として生じた。
【化７７】
0005734193.tif 000083
【０２２５】
工程6)N-(5-(7-((4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)アミノプロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化７８】
0005734193.tif 000084
乾燥THF(2mL)中のN-(5-(7-((N-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)-tertブトキシカルボニルアミノ)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(50mg, 0.069mmol)の溶液へ、2M HCl/THF(8mmol)を添加した。室温で4時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液10mLを添加し、この反応をクエンチした。この混合物を、EtOAc(15mL×2)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム(5:1(v/v)EtOAc/MeOH)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(30mg, 69％)として生じた。
【化７９】
0005734193.tif 000085
【０２２６】
(実施例12：N-(5-(7-(3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化８０】
0005734193.tif 000086
工程1)1-アセチルシクロプロパンカルボン酸エチル
アセトン(500mL)中の3-オキソブタン酸エチル(26g, 200mmol)の溶液へ、炭酸カリウム(82.8g, 600mmol)を添加し、引き続き1,2-ジブロモエタン(45.12g, 240mmol)を添加した。この反応液を、24時間還流し、その後反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、かつ残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:50(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製し、表題化合物を無色油状物(18.7g, 60％)として得た。
【化８１】
0005734193.tif 000087
【０２２７】
工程2)1-(2-ブロモアセチル)シクロプロパンカルボン酸エチル
100mL丸底フラスコに、1-アセチルシクロ-プロパンカルボン酸エチル(15.6g, 100mmol)及び固形NBS(21.36g, 120mmol)を添加し、引き続きp-トルエンスルホン酸(1.9g, 10mmol)を添加した。室温で8時間攪拌した後、反応混合物を、ジエチルエーテル(200mL)で抽出し、水80mLで洗浄した。その後有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:30(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製し、表題化合物を無色油状物(16.68g, 71％)として生じた。
【化８２】
0005734193.tif 000088
【０２２８】
工程3)5-((R)-α-メチルベンジル)-4,7-ジオキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン
THF(60mL)中の1-(2-ブロモアセチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(4.7g, 20mmol)の溶液へ、(R)-α-メチルベンジルアミン(2.9g, 24mmol)及びEt3N(4.04g, 40mmol)を添加した。室温で3日間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL×2)により抽出し、水(30mL)で洗浄した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、表題化合物を明黄色固形物(3.66g, 80％)として得た。
【化８３】
0005734193.tif 000089
【０２２９】
工程4)5-((R)-α-メチルベンジル)-7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン
THF(40mL)中のLiAlH4(0.995g, 26.2mmol)の懸濁液に、THF(10mL)中の5-((R)-α-メチルベンジル)-4,7-ジオキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(3.0g, 13.1mmol)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を、0℃で2時間攪拌し、その後50℃まで温め、6時間攪拌を続けた。その後反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)を添加した。この懸濁液を濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:3(v/v)2-ブタノール/n-ヘキサン)により精製し、表題化合物を無色油状物(2.4g, 85％)として得た。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 218 (M+l)；
【０２３０】
工程5)7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン
エタノール(30mL)中の5-((R)-α-メチルベンジル)-7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(2.4g, 11.1mmol)の溶液へ、触媒量のPd/Cを添加した。その後この懸濁液を、H2下で3時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮し、所望の化合物を明オレンジ色油状物(1.23g, 98％)として得た。粗生成物を、更に精製することなく次工程において使用した。
MS (ESI, pos. ion) m/z: 114 (M+l)；
【０２３１】
工程6)3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロパノール
THF(40mL)中の7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(1.23g, 11.0mmol)の溶液に、3-ブロモプロパノール(2.3g, 16.65mmol)及びEt3N(2.24g, 22.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で12時間攪拌し、その後真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:50:2(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)により精製し、所望の化合物をオレンジ色油状物(1.14g, 60％)として得た。
【化８４】
0005734193.tif 000090
【０２３２】
工程7)3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロピルメタンスルホネート
CH2Cl2(20mL)中の3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロパノール(1.14g, 6.67mmol)及びEt3N(1.35g, 13.34mmol)の溶液へ、メタンスルホニルクロリド(1.15g, 10mmol)を0℃で滴下した。その後この反応液を、0℃で3時間攪拌した。この反応混合物を、冷水(10mL)で洗浄し、その有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物をオレンジ色油状物として得た。粗生成物を、更に精製することなく次工程において使用した。
【０２３３】
工程8)N-(5-(7-(3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化８５】
0005734193.tif 000091
DMA(3mL)中のN-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(300mg, 0.642mmol)の溶液に、3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロピルメタンスルホネート(240mg, 0.963mmol)及びCs2CO3(417mg, 1.284mmol)を添加した。この反応液を、室温で24時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、飽和NaHCO3水溶液(15mL)とCHCl3(30mL)の間で分配した。その有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:15:1(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)により精製し、表題化合物を白色固形物(259mg, 65％)として得た。
【化８６】
0005734193.tif 000092
【０２３４】
(実施例13：N-(4-(7-(3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化８７】
0005734193.tif 000093
DMA(3mL)中のN-(3-フルオロ-4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(240mg, 0.525mmol)の溶液へ、3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロピルメタンスルホネート(261mg, 1.05mmol)及びCs2CO3(512mg, 1.575mmol)を添加した。その後この反応液を、室温で24時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)とCHCl3(30mL)の間で分配した。その有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:15:1(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)により精製し、所望の化合物を白色固形物(170mg, 53％)として得た。
【化８８】
0005734193.tif 000094
【０２３５】
(実施例14：N-(4-(7-(3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化８９】
0005734193.tif 000095
DMA(3mL)中のN-(3-フルオロ-4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(200mg, 0.413mmol)の溶液へ、3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロピルメタンスルホネート(154mg, 0.619mmol)及びCs2CO3(268mg, 0.826mmol)を添加した。その後この反応液を、室温で40時間攪拌した。その溶媒を除去し、かつ残渣を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)とCHCl3(25mL)の間で分配した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:15:1(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)により精製し、淡黄色固形物(192mg, 73％)を得た。
【化９０】
0005734193.tif 000096
【０２３６】
(実施例15：N-(4-(7-(3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化９１】
0005734193.tif 000097
DMA(2mL)中のN-(3-フルオロ-4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(200mg, 0.389mmol)の溶液へ、3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロピルメタンスルホネート(193mg, 0.778mmol)及びCs2CO3(379mg, 1.167mmol)を添加した。その後反応液を、室温で40時間攪拌した。溶媒を除去し、かつ残渣を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)とCHCl3(30mL)の間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、かつ残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:15:1(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)により精製し、所望の化合物を淡黄色固形物(171mg, 66％)として得た。
【化９２】
0005734193.tif 000098
【０２３７】
(実施例16：N-(5-(7-(3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化９３】
0005734193.tif 000099
DMA(2mL)中のN-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(110mg, 0.25mmol)の溶液に、3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロピルメタンスルホネート(125mg, 0.50mmol)及びCs2CO3(243mg, 0.75mmol)を添加した。その後この反応液を、室温で24時間攪拌した。溶媒を除去し、かつ残渣を飽和NaHCO3水溶液(10mL)とCHCl3(30mL)の間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:15:1(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)により精製し、所望の化合物を淡黄色固形物(110mg, 75％)として得た。
【化９４】
0005734193.tif 000100
【０２３８】
(実施例17：N-(4-(7-(3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化９５】
0005734193.tif 000101
DMA(3mL)中のN-(3-フルオロ-4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(260mg, 0.534mmol)の溶液に、3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロピルメタンスルホネート(266mg, 1.068mmol)及びCs2CO3(520mg, 1.602mmol)を添加した。その後反応液を、室温で2日間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液(15mL)とCHCl3(30mL)の間で分配した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:15:1(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)により精製し、所望の化合物を淡黄色固形物(264mg, 77％)として得た。
【化９６】
0005734193.tif 000102
【０２３９】
(実施例18：N-(4-(7-(3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化９７】
0005734193.tif 000103
DMA(3mL)中のN-(3-フルオロ-4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(240mg, 0.475mmol)の溶液へ、3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロピルメタンスルホネート(236mg, 0.95mmol)及びCs2CO3(463mg, 1.425mmol)を添加した。その後この反応液を、室温で2日間攪拌した。溶媒を除去し、かつ残渣を、飽和NaHCO3水溶液(15mL)とCHCl3(30mL)の間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:15:1(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)により精製し、所望の化合物を白色固形物(250mg, 80％)として得た。
【化９８】
0005734193.tif 000104
【０２４０】
(実施例19：N-(5-(7-(3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)
【化９９】
0005734193.tif 000105
DMA(4mL)中のN-(5-(7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(200mg, 0.402mmol)の溶液へ、3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロピルメタンスルホネート(150mg, 0.603mmol)及びCs2CO3(261mg, 0.804mmol)を添加した。その後この反応液を、室温で24時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)とCHCl3(25mL)の間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:15:1(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)により精製し、所望の化合物を淡黄色固形物(165mg, 63％)として得た。
【化１００】
0005734193.tif 000106
【０２４１】
(実施例20：N-(5-(7-(3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化１０１】
0005734193.tif 000107
DMA(4mL)中のN-(5-(7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(300mg, 0.640mmol)の溶液へ、3-(7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)プロピルメタンスルホネート(239mg, 0.960mmol)及びCs2CO3(416mg, 1.280mmol)を添加した。その後この反応液を、室温で48時間攪拌した。溶媒を除去し、かつ残渣を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)とCHCl3(25mL)の間で分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:15:1(v/v/v)EtOAc/CH3OH/Et3N)により精製し、所望の化合物を淡黄色固形物(240mg, 60％)として得た。
【化１０２】
0005734193.tif 000108
【０２４２】
(実施例21：N-(4-(7-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化１０３】
0005734193.tif 000109
工程1)シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸ジエチル
DMF(50.0mL)中のマロン酸ジエチル(3.2g, 20mmol)及び無水炭酸カリウム粉末(6.9g, 50mmol)の溶液へ、1,2-ジブロモエタン(4.136g, 22mmol)を添加した。2時間攪拌した後、触媒量のTBAI(0.738g, 2.0mmol)を添加し、かつこの混合物を、室温で8時間攪拌し続けた。反応混合物を濾過し、かつ固形物をジエチルエーテルで3回洗浄した。濾液を水(200mL)で希釈し、ジエチルエーテル(75mL×4)により抽出した。一緒にした有機相を、ブライン70mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、かつ真空中で濃縮した。残渣を、短いアルミナカラム(1:10(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製し、所望の化合物を黄色油状物(3.3g, 88.7％)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.27 (m, J=6.8Hz, 6H), 1.42 (m, 4H), 4.18 (m, 4H).
【０２４３】
工程2)1-(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸
エタノール(40mL)中のシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸ジエチル(4.77g, 25.6mmol)の溶液へ、H2O(8mL)中のKOH(1.43g, 25.6mmol)を添加し、かつこの反応混合物を室温で一晩攪拌した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を、HCl(6mL, 5mol/L)により中和し、その後EtOAc(100mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を白色固形物(3.58g, 88.4％)として生じた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.27 (t, J=6.7Hz, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 4.25 (m, 2H).
【０２４４】
工程3)1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸エチル
乾燥CH2Cl2(70mL)中の1-(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(7.4g, 46.84mmol)の溶液へ、HATU(35.62g, 93.67mmol)を0℃で添加した。10分間攪拌した後、乾燥CH2Cl2(30mL)中のアニリン(8.71g, 93.67mmol)及びEt3N(9.48g, 93.67mmol)の溶液を添加し、かつこの反応混合物を40℃で24時間攪拌し続けた。この反応混合物を、水(30mL)によりクエンチし、かつCH2Cl2(100mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(1:5(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製し、表題化合物を淡黄色固形物(9.7g, 89％)として得た。
【化１０４】
0005734193.tif 000110
【０２４５】
工程4)1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸
エタノール/THF(1/1, 100mL)中の1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸エチル(13g, 55.79mmol)の溶液へ、H2O(8mL)中のKOH(4.69g, 83.69mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。エタノール及びTHFを減圧下で除去した。残渣を、HCl(5mol/L, 20mL)により中和し、かつEtOAc(150mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を白色固形物(10.1g, 88.6％)として得た。
【化１０５】
0005734193.tif 000111
【０２４６】
工程5)N-(4-(7-(ベンジルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド
乾燥CH2Cl2(8mL)中の1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(1.14g, 5.6mmol)の溶液に、HATU(2.11g, 5.6mmol)を0℃で添加した。10分間攪拌した後、乾燥CH2Cl2(5mL)中の4-(7-(ベンジルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン(1.0g, 2.8mmol)及びEt3N(0.7g, 6.9mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を40℃で24時間攪拌し、水(10mL)によりクエンチし、かつCH2Cl2(30mL×3)により抽出した。一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(1:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(1.3g, 85％)として得た。
【化１０６】
0005734193.tif 000112
【０２４７】
工程6)N-(4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド
メタノール(20mL)中のN-(4-(7-(ベンジルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニル-シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(0.7g, 1.28mmol)及びPd/C(0.8g)の溶液を、H2下で、室温で1.5時間攪拌し、その後この反応混合物を濾過し、メタノール(3×10mL)で洗浄した。一緒にした有機溶媒を真空中で濃縮し、N-(5-(7-ヒドロキシ-キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドを白色固形物(0.53g, 90.6％)として生じた。
【化１０７】
0005734193.tif 000113
【０２４８】
工程7)N-(4-(7-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド
【化１０８】
0005734193.tif 000114
N,N-ジメチルアセトアミド5mL中の(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)メタンスルホネート(168mg, 0.877mmol, 実施例6より)及びN-(4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(300mg, 0.584mmol)の混合物へ、炭酸セシウム(893mg, 2.74mmol)を添加した。室温で36時間攪拌した後、この反応混合物を40℃まで温め、かつ8時間攪拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、かつ残渣を、シリカゲルカラム(1:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(65mg, 18％)として得た。
【化１０９】
0005734193.tif 000115
【０２４９】
(実施例22：N-(4-(7-(((5R)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メトキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化１１０】
0005734193.tif 000116
N,N-ジメチルアセトアミド5mL中の((5S)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)メチルメタンスルホネート(181.2mg, 0.877mmol, 実施例2より)及びN-(4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニル-シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(300mg, 0.656mmol)の混合物へ、炭酸セシウム(893mg, 2.74mmol)を添加した。室温で36時間攪拌した後、この反応混合物を40℃まで温め、かつ8時間攪拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、かつ残渣を、シリカゲルカラム(1:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(234mg, 63％)として生じた。
【化１１１】
0005734193.tif 000117
【０２５０】
(実施例23：N-(4-(7-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化１１２】
0005734193.tif 000118
N,N-ジメチルアセトアミド5mL中の3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロピルメタンスルホネート(170.7mg, 0.877mmol, 実施例9より)及びN-(4-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(300mg, 0.656mmol)の混合物へ、炭酸セシウム(893mg, 2.74mmol)を添加した。室温で36時間攪拌した後、この反応混合物を40℃で8時間温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、かつ残渣を、シリカゲルカラム(4:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(364.1mg, 74％)として得た。
【化１１３】
0005734193.tif 000119
【０２５１】
(実施例24：N-(5-(7-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化１１４】
0005734193.tif 000120
工程1)N-(5-(7-(ベンジルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド
表題化合物を、実施例21工程5に説明された手順に従い、乾燥DCM(50mL)中の1-(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(1.14g, 5.6mmol)、HATU(2.11g, 5.6mmol)、5-(7-(ベンジルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-アミン(960mg, 2.8mmol)及びDBU(868mg, 7.0mmol)を用い、調製した。表題化合物は、白色固形物(1.22g, 82％)として得た。
【化１１５】
0005734193.tif 000121
【０２５２】
工程2)N-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド
メタノール(30mL)中のN-(5-(7-(ベンジルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(1.22g, 2.3mmol)及びPd/C(1.2g)の溶液を、H2下で、室温で2時間攪拌し、その後この反応混合物を濾過し、かつメタノール(10mL×3)で洗浄した。一緒にした溶媒を、真空中で濃縮し、N-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニル-シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドを白色固形物(910.8mg, 90％)として生じた。
【化１１６】
0005734193.tif 000122
【０２５３】
工程3)N-(5-(7-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イルオキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド
【化１１７】
0005734193.tif 000123
N,N-ジメチルアセトアミド5mL中の(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)メタンスルホネート(168mg, 0.877mmol)及びN-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(300mg, 0.682mmol)の混合物へ、炭酸セシウム(893mg, 2.74mmol)を添加した。室温で36時間攪拌した後、次にこの反応混合物を40℃で8時間温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、かつ残渣を、シリカゲルカラム(2:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)によりクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色固形物(73mg, 20％)として得た。
【化１１８】
0005734193.tif 000124
【０２５４】
(実施例25：N-(5-(7-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化１１９】
0005734193.tif 000125
表題化合物を、実施例9に説明された手順に従い、DMA 3mL中のN-(5-(7-ヒドロキシキノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニル-シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(300mg, 0.682mmol)、3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-プロピルメタンスルホネート(155mg, 0.80mmol)、及びCs2CO3(668mg, 2.05mmol)を用い、調製した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製し、表題化合物を白色固形物(238.5mg, 65％)として生じた。
【化１２０】
0005734193.tif 000126
【０２５５】
【化１２１】
0005734193.tif 000127
クロマトグラフィー分離は同じく、N-(5-(7-(3-(1-シクロプロピルメタンスルホネート-1-イル)プロポキシ)キノリン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドを淡黄色固形物としても提供した。
【化１２２】
0005734193.tif 000128
【０２５６】
(実施例26：N-(4-(7-(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イルオキシ)-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化１２３】
0005734193.tif 000129
表題化合物を、実施例24に説明された手順に従い、DMA 3mL中の(4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)メタンスルホネート(138mg, 0.72mmol)、N-(4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(300mg, 0.616mmol)、及びCs2CO3(602.5mg, 1.848mmol)を用い調製した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製した。表題化合物を白色固形物(186.7mg, 52％)として得た。
【化１２４】
0005734193.tif 000130
【０２５７】
(実施例27：N-(4-(7-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化１２５】
0005734193.tif 000131
表題化合物を、実施例9に説明された手順に従い、DMA 3mL中のN-(4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(300mg, 0.616mmol)、3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロピルメタンスルホネート(155mg, 0.80mmol)、及びCs2CO3(602.5mg, 1.848mmol)を用い調製した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(6:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製した。表題化合物を白色固形物(263mg, 73％)として得た。
【化１２６】
0005734193.tif 000132
【０２５８】
N-(4-(7-(3-(1-シクロプロピルメタンスルホネート-1-イル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-フェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドを、淡黄色固形物として得た。
【化１２７】
0005734193.tif 000133
【化１２８】
0005734193.tif 000134
【０２５９】
(実施例28：N-(4-(7-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド)
【化１２９】
0005734193.tif 000135
表題化合物を、実施例9に説明された手順に従い、DMA 3mL中のN-(4-(7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(300mg, 0.594mmol)、3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロピルメタンスルホネート(155mg, 0.80mmol)、及びCs2CO3(581mg, 1.782mmol)を使用し調製した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(6:1(v/v)EtOAc/n-ヘキサン)により精製した。表題化合物を、白色固形物(247mg, 69％)として得た。
【化１３０】
0005734193.tif 000136
【０２６０】
(生物学的試験)
c-Met、KDR及び/又はIGF1R関連活性などの受容体チロシンキナーゼのインヒビターとしての、並びに異種移植動物モデルにおける抗腫瘍薬としての、本発明の化合物の有効性は、以下のように評価することができる。
【０２６１】
(MTT細胞アッセイ)
(調製の指示)：MTT((3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)は、水(10mg/ml)、エタノール(20mg/ml)中に可溶性であり、かつ緩衝された塩溶液及び培養培地(5mg/ml)中にも可溶性である。
MTT溶液：PBS中MTT 5mg/ml。溶液は、MTT添加後濾過滅菌しなければならない。
MTT溶媒：4mM HCl、0.1％ Nondet P-40 (NP40)、全てイソプロパノール中。
(手順)：
ショート96ウェルアッセイ：各条件は、3つ組以上で行った。
1.  1日目：1個のT-25フラスコをトリプシン処理し、かつトリプシン処理した細胞に完全培地5mlを添加した。滅菌した15mlファルコンチューブ内で、水平ローター(swinging bucked rotor)(〜400×g)において5分間、500rpmで遠心分離した。
2.  培地を除去し、細胞を完全培地により1.0mlに再浮遊させた。
3.  1ml当たりの細胞をカウントし、かつ記録した。
4.  細胞(cv=cv)を、75,000個細胞/mlまで希釈した。細胞の希釈には、完全培地を使用した。
5.  各ウェルに細胞液100μlを添加し(合計7500個細胞)、かつ一晩インキュベーションした。
6.  2日目：細胞をインヒビターにより、2日目に処理した。最終容積は、100μl/ウェルであった。
7.  3日目：各ウェルに、5mg/ml MTTの20μlを添加した。1セットのウェルは、MTTは含んだが、細胞は含まなかった(対照)。
8.  培養フード内で37℃で3.5時間、インキュベーションした。
9.  培地を慎重に除去した。
10.  MTT溶媒150μlを添加した。
11.  スズ箔で蓋をし、細胞を、オービタルシェーカー上で15分間激しく攪拌した。
12.  620nmの参照フィルターを用い、590nmで吸光度を測定した。
【０２６２】
(キナーゼアッセイ)
キナーゼアッセイは、γ-33P ATPの固定されたミエリン塩基性タンパク質(MBP)への取込みの測定により実行することができる。トリス-緩衝食塩水(TBS；50mMトリス、pH8.0、138mM NaCl、2.7mM KCl)中のMBP 20μg/mlを、60μl/ウェルで、4℃で24時間インキュベーションすることにより、高結合性白色384ウェルプレート(Greiner社)を、MBP(Sigma社、#M-1891)によりコーティングした。プレートは、100μl TBSにより3回洗浄した。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液(5mM Hepes、pH7.6、15mM NaCl、0.01％ウシγグロブリン(Sigma社、#I-5506)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.02％トリトンX-100)中で、総容積34μlで実行した。化合物の希釈は、DMSOにおいて実行し、アッセイウェルに、最終DMSO濃度1％となるよう添加した。各データポイントは、2つ組で測定し、かつ各個別の化合物の測定のために少なくとも2回の2つ組アッセイを行った。酵素は、例えば、最終濃度10nM又は20nMとなるよう添加した。非標識ATP及びγ-33P ATPの混合物を、反応を開始するために添加した(典型的には1ウェルにつき2×106cpmのγ-33P ATP(3000Ci/mmole)、及びいずれかの10μM非標識ATP)。この反応は、振盪しながら、室温で1時間実行した。プレートを、TBSにより7回洗浄し、引き続きシンチレーション液(Wallac社)を50μl/ウェルで添加した。プレートは、Wallac Triluxカウンターを使用し、測定した。これは、そのようなアッセイの単なるひとつのフォーマットであり、当業者に公知のように、様々な他のフォーマットが可能である。
【０２６３】
前記アッセイ手順を、阻害のIC50及び/又は阻害定数Kiを決定するために使用することができる。IC50は、アッセイ条件下で酵素活性を50％まで減少するために必要とされる化合物の濃度と定義される。組成物の例は、例えば約100μM未満、約10μM未満、約1μM未満のIC50を有し、かつ更に例えば約100nM未満のIC50を、かつなお更には例えば約10nM未満を有する。化合物のKiは、3つの仮定を基に、IC50から決定することができる。第一に、ただ1種類の化合物分子が、その酵素に結合し、そこには協働性は存在しないこと。第二に、活性酵素及び被験化合物の濃度が既知であること(すなわち、それらの調製品中に著しい量の不純物又は不活性型は存在しない)。第三に、酵素−インヒビター複合体の酵素反応速度はゼロであること。
【０２６４】
(キナーゼ阻害及び細胞アッセイ)
インビトロキナーゼアッセイは、様々な組換え受容体及び非受容体キナーゼに対するIC50値を確立するために実施することもできる。最適な酵素、ATP及び基質(ガストリンペプチド)の濃度を、均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイを用い、各酵素について確立する。化合物は、各々について2/3 KmのATP濃度を使用する、各酵素に関する10-ポイントの用量反応曲線で試験する。ほとんどのアッセイは、キナーゼ反応緩衝液[20mmol/Lトリス-HCl(pH7.5)、10mmol/L MgCl2、5mmol/L MnCl2、100mmol/L NaCl、1.5mmol/L EGTA]と混合された酵素からなる。各アッセイ前に、最終濃度1mmol/L DTT、0.2mmol/L NaVO4、及び20Ag/mL BSAを添加した。Srcに関して、20mmol/Lトリス-HCl(pH7.5)、2.5mmol/L MnCl2、100mmol/L NaCl、及び1.5mmol/L EGTAを含有する改変されたキナーゼ反応緩衝液を使用した。最終濃度1mmol/L DTT、0.2mmol/L NaVO4、及び20Ag/mL BSAを、各アッセイ前に添加した。全てのアッセイに関して、ストレプトアビジン-アロフィコシアニン(ProZyme社、サンレアンドロ、CA)5.75mg/mL及びEu-PT66(Perkin-Elmer社、ボストン、MA)0.1125nmol/Lを、HTRF反応の直前に添加した。プレートを、室温で30分間インキュベーションし、Discovery instrument(Packard Instrument社、ダウナーズグローブ、IL)上で読み取った。
【０２６５】
(c-Metアッセイ)
c-Met生化学活性は、先に説明されたようなルシフェラーゼ-結合化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを用い、評価することができる。再度、キナーゼ活性は、そのキナーゼ反応後に残存しているATPの割合(％)として測定した。残存ATPは、ルシフェラーゼ-ルシフェリン-結合化学発光により検出した。具体的には、この反応は、アッセイ緩衝液(20mMトリス-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、0.02％トリトンX-100、100mM DTT、2mM MnCl2)20μL中に被験化合物、1μM ATP、1μMポリ-EY及び10nM c-Met(バキュロウイルスで発現されたヒトc-MetキナーゼドメインP948-S1343)を混合することにより開始した。この混合物を、外界温度で2時間インキュベーションし、その後20μLルシフェラーゼ-ルシフェリン混合物を添加し、その化学発光シグナルを、Wallac Victor2リーダーを用いて読み取る。このルシフェラーゼ-ルシフェリン混合物は、50mM HEPES(pH7.8)、8.5μg/mLシュウ酸(pH7.8)、5(又は50)mM DTT、0.4％トリトンX-100、0.25mg/mLコエンザイムA、63μM AMP、28μg/mLルシフェリン及び40000光度単位/mLルシフェラーゼからなる。
【０２６６】
(腫瘍異種移植モデル)
ヒト神経膠腫腫瘍細胞(U87MG細胞、ATCC)を、培養で増殖し、収穫し、かつ5〜8週齢の雌のヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs社)(n=10)に、皮下注射した。経口強制投与によるか又はIP(10〜100mpk/投与量)による化合物の引き続きの投与を、腫瘍細胞のチャレンジ後0日目から29日目のいずれかの時点で開始し、かつ一般に本実験期間中は1日1回又は2回のいずれかで継続した。腫瘍成長の進行は、三次元キャリパー測定により追跡し、かつ時間の関数として記録した。最初の統計解析は、繰り返し要因のある分散分析(RMANOVA)により、引き続き多重比較のためにScheffe事後検定により行った。ビヒクル単独(カプチゾルなど)を陰性対照とした。
【０２６７】
ヒト胃腺癌腫瘍細胞(MKN45細胞、ATCC)を、培養で増殖し、収穫し、かつ5〜8週齢の雌のヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs社)(n=10)に、皮下注射した。経口強制投与によるか又はIP(10〜100mpk/投与量)による化合物の引き続きの投与を、腫瘍細胞のチャレンジ後0日目から29日目のいずれかの時点で開始し、かつ一般に本実験期間中は1日1回又は2回のいずれかで継続した。腫瘍成長の進行は、三次元キャリパー測定により追跡し、かつ時間の関数として記録した。最初の統計解析は、繰り返し要因のある分散分析(RMANOVA)により、引き続き多重比較のためにScheffe事後検定により行った。ビヒクル単独(カプチゾルなど)を陰性対照とした。
【０２６８】
A431細胞を、10％FBS及びペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミンを含有するDMEM(低グルコース)において培養した。細胞を、トリプシン処理により収集し、洗浄し、かつ血清-非含有培地中で濃度5×107個/mLに調節した。動物には、左腹側に、0.2mL中の1×107個細胞により、皮下チャレンジした。そのおよそ10日後、マウスを、最初の腫瘍容積の測定値を基にランダム化し、ビヒクル(Ora-Plus)又は被験化合物のいずれかにより処置した。腫瘍容積及び体重を、毎週2回及び/又は屠殺日に記録した。腫瘍容積は、Pro-Max電子デジタルキャリパー(Sylvac社、クリシエ、スイス)により測定し、かつ式：縦(mm)×横(mm)×高さ(mm)を用いて算出し、立方ミリメートル(mm3)で表した。データは、平均±SEとして表した。繰り返し要因のあるANOVA、それに続く多重比較に関するScheffe事後検定を用い、観察された差の統計学的有意性を評価した。