(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステップ（Ｎ）およびステップ（Ｍ１）を含む、メデトミジンの調製のための方法であって；
ステップ（Ｍ１）が反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）における、式（ＸＸＩ）の化合物、式（ＸＸＩ）の化合物の水和物および式（ＸＸＩ）の化合物のヘミアセタールからなる群から選択される化合物、
【化１】
0005779297.tif 000009
（式（ＸＸＩ）の化合物の前記ヘミアセタールは、式（ＸＸＩ）に描かれている通りのアルデヒドと、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択されるアルコールとの間の付加反応の生成物である）
および試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）の間の反応であり；
試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）が、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、トリフルオロメタンスルホニルメチルイソシアニド、メタンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミド、尿素、ウロトロピン、カルバミン酸エチル、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ１−６アルカノール、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
式（ＸＸＩ）の化合物が、ステップ（Ｎ）において調製され；
ステップ（Ｎ）が反応（Ｎ−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）が、式（ＸＸＩＩ）の化合物と触媒（Ｎ−ｃａｔ）との反応であり；
【化２】
0005779297.tif 000010
触媒（Ｎ−ｃａｔ）が、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌＯ４、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＢＦ３ＳＭｅ２、ＢＦ３ＴＨＦ、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＩ２、ＡｌＣｌ３、Ａｌ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、Ｔｉ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）４、ＺｒＣｌ４、Ｂｉ２Ｏ３、ＢｉＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＰｂＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＳｃＣｌ３、ＮｉＣｌ２、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（Ｃｌ）３、ＧａＣｌ３、ＡｌＢｒ３、Ｃｅ（ＯＴｆ）３、ＬｉＣｌ、Ｃｕ（ＢＦ４）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ＮｉＢｒ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＢｒ２、ＮｉＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｔＣｌ２、ＩｎＣｌ３、酸性の無機固体物質、酸性イオン交換樹脂、無機酸で処理された炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択される
方法。
【請求項２】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）が、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物または式（ＸＸＩ）の化合物の水和物、
【化３】
0005779297.tif 000011
および試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）の間の反応である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）が、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物、
【化４】
0005779297.tif 000012
および試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）の間の反応である、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）が、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、水、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）が化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、（ＮＨ４）ＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＸＸＩ）の化合物を先ず試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−Ａ）を添加する；
または
式（ＸＸＩ）の化合物を先ず試薬（Ｍ−Ａ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）を添加する；
または
式（ＸＸＩ）の化合物を、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と同時に反応させる、
請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
触媒（Ｎ−ｃａｔ）が、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＢＣｌ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、Ｃｕ（ＢＦ４）２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＮＯ３で処理された）炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）が、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）中において行われ；
溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）が、水、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＸＸＩＩ）の化合物が、ステップ（Ｏ）においてまたは２つのステップにおいて調製され、２つのステップがステップ（Ｏ１）およびステップ（Ｏ２）であり；
ステップ（Ｏ）が反応（Ｏ−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｏ−ｒｅａｃ）が、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と試薬（Ｏ−ｒｅａｇ）との反応であり；
【化５】
0005779297.tif 000013
試薬（Ｏ−ｒｅａｇ）が、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、３−クロロ過安息香酸、モノ過フタル酸、ジメチルジオキシラン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、ＫＨＳＯ５、Ｎａ２Ｏ２、Ｈ２Ｏ２水溶液、酢酸中に溶解されたＨ２Ｏ２、トリフルオロ酢酸中に溶解されたＨ２Ｏ２、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｏ１）が反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）が、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と水および化合物（Ｏ１−ｃｏｍｐ）との反応であり；
化合物（Ｏ１−ｃｏｍｐ）が、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ＩＢｒ、ＢｒＣｌおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｏ２）が反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）が、反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）の反応生成物と塩基（Ｏ２−ｂａｓｅ）との反応であり；
塩基（Ｏ２−ｂａｓｅ）が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
試薬（Ｏ−ｒｅａｇ）が、過酢酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、Ｈ２Ｏ２水溶液、酢酸中に溶解されたＨ２Ｏ２、トリフルオロ酢酸中に溶解されたＨ２Ｏ２、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が、ステップ（Ｐ）において調製され；
ステップ（Ｐ）が反応（Ｐ−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｐ−ｒｅａｃ）において、式（ＸＸＩＶ）の化合物が温度（Ｐ−ｔｅｍｐ）に曝露され；
【化６】
0005779297.tif 000014
温度（Ｐ−ｔｅｍｐ）が、０℃から３００℃である、
請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＸＸＩＶ）の化合物が３つのステップにおいて調製され、３つのステップがステップ（Ｑ１）、ステップ（Ｑ２）およびステップ（Ｑ３）であり；
ステップ（Ｑ１）が、式（ＸＸＶ）の化合物と試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）との反応による反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）を含み；
【化７】
0005779297.tif 000015
Ｑが、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩであり；
試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）が、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｑ２）が反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）が、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物とアセトンとの反応であり；
ステップ（Ｑ３）が反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）が、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応生成物と試薬（Ｑ３−ｒｅａｇ）との反応であり；
試薬（Ｑ３−ｒｅａｇ）が、水、メタノール、エタノール、シュウ酸、クエン酸、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、酢酸、プロピオン酸、ギ酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼンおよびアセトンから出発するメデトミジンの調製のための方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
メデトミジンは、式（ＸＸ）の化合物であり、現在では獣医学的鎮静薬および鎮痛薬として使用されているとともに麻酔薬として評価されているアルファ２アドレナリン作動性アゴニストである。
【０００３】
【化１】
0005779297.tif 000002
【０００４】
メデトミジンは４−アルキルイミダゾールである。窒素部分において追加の置換基がない４−アルキルイミダゾールは、通常、２つの互変異性体の混合物である。例えば、メデトミジンの場合、式（ＸＸ）の化合物および式（ＸＸ−Ｔ）の化合物によって表される２つの互変異性体形態は、
【０００５】
【化２】
0005779297.tif 000003
メデトミジンが溶解されているまたは非結晶性状態であるならば、通常相互変換する。互変異性体形態の１つが優勢であるか、またはそれらが等量で存在するかは、ｐＨ、溶媒または温度などの様々な因子に依存する。
【０００６】
本文において、式（ＸＸ）は、メデトミジンのために使用され、両方の互変異性体形態のみならずこれらの混合物も含むと意味される。
【０００７】
ＵＳ２０１０／００４８９１５Ａは、グリニャール試薬を使用するハロゲン化イミダゾールと２，３−ジメチルベンズアルデヒドとの反応によるメデトミジンの調製のための方法を開示している。
【０００８】
Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２６、１５８５−１５９３は、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドと２，３−ジメチルフェニルマグネシウムブロミドとの反応によるメデトミジンの調製を開示している。
【０００９】
ＷＯ００／４２８５１Ａは、表面上への海洋生物付着の阻害のためのメデトミジンの使用を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００４８９１５号明細書
【特許文献２】国際公開第００／４２８５１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２６、１５８５−１５９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
メデトミジンの調製の公知方法は、保護基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）基をしばしば使用し、これは、材料の多大な消費および保護／脱保護ステップの必要を必然的に伴う。その結果として、これらの合成は長くかかり高価である。さらに、かなり高価で容易に利用可能でない出発材料が使用される。
【００１３】
保護基を必要とせず、高価でない材料から出発し、大量の廃棄物を回避し、満足のいく収率を有する合成経路が必要とされてきた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
以下の文において、別に明記されていない限り、
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩを意味し；
「アルキル」は、別に明記されていない限り、線状または分岐アルキルを意味する。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられ；
「環式アルキル」または「シクロアルキル」には、シクロ脂肪族、ビシクロ脂肪族および三環脂肪族の基が含まれると意図され；
「アルカン」は、線状または分岐のアルカンを意味し；
「アルカノール」は、ヒドロキシアルカンを意味し、アルカンは、その好ましい実施形態も含め上記で定義されている通りの意味を有し；
Ａｃ：アセチル；
ｔＢｕ：第三ブチル；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＴＡ−Ｎａ２：エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム；
ヘキサン：異性体ヘキサンの混合物；
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＯＴｆ：トリフレートとしても知られているトリフルオロメタンスルホネート；
ＭＰＳ：ＫＨＳＯ５、またペルオキシ一硫酸カリウムまたはモノ過硫酸カリウムとしても知られており、Ｃａｒｏａｔ（登録商標）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）の商品名で式２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４を有する三重塩として市場に出ており、そのためＫＨＳＯ５は、この三重塩の形態でしばしば使用されている；
サレン：サリチルアルデヒドまたは置換サリチルアルデヒド誘導体と、エチレンジアミンまたは置換エチレンジアミンとの縮合から得られるリガンド；
スルファミン酸：ＨＯ−ＳＯ２−ＮＨ２；
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
キシレン：１，２−ジメチルベンゼン、１，３−ジメチルベンゼン、１，４−ジメチルベンゼン、またはこれらの混合物。
【００１５】
本発明の対象は、ステップ（Ｎ）およびステップ（Ｍ１）を含む、メデトミジンの調製のための方法であり、
ステップ（Ｍ１）は、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物、式（ＸＸＩ）の化合物の水和物および式（ＸＸＩ）の化合物のヘミアセタールからなる群から選択される化合物、
【００１６】
【化３】
0005779297.tif 000004
（式（ＸＸＩ）の化合物の前記ヘミアセタールは、式（ＸＸＩ）に描かれている通りのアルデヒドと、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択されるアルコールとの間の付加反応の生成物である）
および試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）の間の反応であり；
試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、トリフルオロメタンスルホニルメチルイソシアニド、メタンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミド、尿素、ウロトロピン、カルバミン酸エチル、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ１−６アルカノール、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
式（ＸＸＩ）の化合物は、ステップ（Ｎ）において調製され；
ステップ（Ｎ）は、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＩＩ）の化合物と触媒（Ｎ−ｃａｔ）との反応であり；
【００１７】
【化４】
0005779297.tif 000005
触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌＯ４、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＢＦ３ＳＭｅ２、ＢＦ３ＴＨＦ、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＩ２、ＡｌＣｌ３、Ａｌ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、Ｔｉ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）４、ＺｒＣｌ４、Ｂｉ２Ｏ３、ＢｉＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＰｂＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＳｃＣｌ３、ＮｉＣｌ２、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（Ｃｌ）３、ＧａＣｌ３、ＡｌＢｒ３、Ｃｅ（ＯＴｆ）３、ＬｉＣｌ、Ｃｕ（ＢＦ４）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ＮｉＢｒ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＢｒ２、ＮｉＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｔＣｌ２、ＩｎＣｌ３、酸性無機固体物質、酸性イオン交換樹脂、無機酸で処理された炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
好ましくは、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドである。
【００１９】
好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ホルムアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
いっそう好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、ｐ−トルエンスルホンアミド、ホルムアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニアまたはホルムアミドである。
【００２０】
好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、水、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、カルバミン酸エチル、ホルムアミド、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２１】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、（ＮＨ４）ＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
好ましくは、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
いっそう好ましくは、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、Ｋ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｎａ２ＣＯ３およびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｎａ２ＣＯ３およびこれらの混合物からなる群から選択され；
とりわけ、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、ＮａＣＮまたはアンモニアである。
【００２２】
試薬（Ｍ−Ａ）は、そのままで、または溶媒（Ｍ−Ａ）中溶液の形態で使用することができる。溶媒（Ｍ−Ａ）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）と同一でありまたは異なり、好ましくは同一であり、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の好ましい実施形態の全てを含めて溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）と同じ群の溶媒を含む。
【００２３】
試薬（Ｍ−Ａ）がアンモニアである場合、試薬（Ｍ−Ａ）は、溶液の形態で、好ましくはメタノール中溶液の形態で好ましくは使用される。
【００２４】
カルバミン酸エチル、ホルムアミドおよびアセトアミドの場合、試薬（Ｍ−Ａ）は溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）と同一であってよく、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）として使用することができる。
【００２５】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応温度は、−１０℃から２５０℃、より好ましくは０℃から２００℃、いっそう好ましくは１０℃から１８０℃である。
【００２６】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、大気に対して閉鎖または開放されている系において行うことができ；
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は閉鎖系において行われる。
【００２７】
閉鎖系において、圧力は、主に溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の沸点に、使用されるアンモニアの量に、および反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応温度に依存し；
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、大気圧から２０バール、より好ましくは大気圧から１０バール、いっそう好ましくは大気圧から５バールの圧力で行われる。
【００２８】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応時間は、３０分から７２時間、より好ましくは１時間から４８時間、いっそう好ましくは２時間から２４時間である。
【００２９】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は一定温度で実施することができ、または温度は反応の進行中に変更することができる。例えば、反応は、特定時間の間は第１温度で、次いで所定時間の間は第１温度と異なる第２温度で実行することができ；
別法として、温度は、反応中に連続的に変更することができる。
【００３０】
好ましくは、１．０モル当量から１０モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３モル当量の試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００３１】
アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる１種以上の試薬（Ｍ−Ａ）が使用される場合、試薬（Ｍ−Ａ）として使用されるアンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる物質の総量は、好ましくは１．０モル当量から１０モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３モル当量であり、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００３２】
アンモニア、ホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはこれらの混合物が試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、好ましくは１．０モル当量から１００モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５０モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３０モル当量のアンモニア、ホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはこれらの混合物が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００３３】
アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルからなる群から選択される１種以上の物質ならびにアンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる１種以上の物質が試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルの所定量ならびにアンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる１種以上の物質の所定量は、合計で試薬（Ｍ−Ａ）の総量となり、試薬（Ｍ−Ａ）の総量は、好ましくは１．０モル当量から１００モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５０モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３０モル当量であり、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００３４】
好ましくは１モル当量から１５モル当量、より好ましくは１モル当量から１０モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００３５】
好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の量は、式（ＸＸＩ）の化合物の重量の０．５倍から２０倍、より好ましくは１倍から１０倍、いっそう好ましくは２倍から５倍である。
【００３６】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、不活性雰囲気下で行われる。
【００３７】
トリチルアミンが試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の生成物はＮ−トリチルメデトミジンであってよく、トリチル基は除去されなければならない。
【００３８】
好ましくは、この場合、メデトミジンの調製のための方法は、さらなるステップ（Ｍ２）を含み、ステップ（Ｍ２）はステップ（Ｍ１）の後で行われ、ステップ（Ｍ２）は反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）を含み、反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）は、酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｄｅｔｒｉｔ）を用いる反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の生成物の処理である。酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｄｅｔｒｉｔ）は、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、ＨＣｌまたはこれらの混合物からなる群から好ましくは選択される。
【００３９】
酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｄｅｔｒｉｔ）は、水溶液として使用することができる。
【００４０】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）における、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と式（ＸＸＩ）の化合物との反応は、任意の順序が使用されることができ：
式（ＸＸＩ）の化合物を先ず試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−Ａ）を添加することができ；
または
式（ＸＸＩ）の化合物を先ず試薬（Ｍ−Ａ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）を添加することができ；
または
式（ＸＸＩ）の化合物を、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と同時に反応させることができ、この実施形態は、試薬（Ｍ−Ａ）および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）が同一であるとともにホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはアセトアミド、好ましくはホルムアミドである場合に好適である。
【００４１】
好ましくは、式（ＸＸＩ）の化合物を先ず試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−Ａ）を添加する；
または
式（ＸＸＩ）の化合物を、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と同時に反応させる。
【００４２】
ステップ（Ｍ１）は、そのため、３つの選択肢において行うことができ、３つの選択肢は、選択肢（Ｍ１−Ａ１）、選択肢（Ｍ１−Ａ２）および選択肢（Ｍ１−Ａ３）である。
【００４３】
選択肢（Ｍ１−Ａ１）は、２つのステップ、ステップ（Ｍ１−Ａ１−１）およびステップ（Ｍ１−Ａ１−２）を含み；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−１）は、反応（Ｍ１−Ａ１−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ１−１）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）との反応であり；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−２）は、反応（Ｍ１−Ａ１−２）を含み、
反応（Ｍ１−Ａ１−２）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物と試薬（Ｍ−Ａ）との反応である。
【００４４】
好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応温度は、−１０℃から２５０℃、より好ましくは０℃から２００℃、いっそう好ましくは１０℃から１８０℃である。
【００４５】
好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ１−２）の反応温度は２０℃から２５０℃、より好ましくは５０℃から２００℃、いっそう好ましくは８０℃から１８０℃である。
【００４６】
好ましくは０．０１モル当量から１モル当量、より好ましくは０．１モル当量から０．５モル当量、いっそう好ましくは０．２モル当量から０．３モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、反応（Ｍ１−Ａ１−１）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００４７】
好ましくは１モル当量から１０モル当量、より好ましくは１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から３モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、反応（Ｍ１−Ａ１−２）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００４８】
選択肢（Ｍ１−Ａ２）は、２つのステップ、ステップ（Ｍ１−Ａ２−１）およびステップ（Ｍ１−Ａ２−２）を含み；
ステップ（Ｍ１−Ａ２−１）は、反応（Ｍ１−Ａ２−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ２−１）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−Ａ）との反応であり；
ステップ（Ｍ１−Ａ２−２）は、反応（Ｍ１−Ａ２−２）を含み、
反応（Ｍ１−Ａ２−２）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における反応（Ｍ１−Ａ２−１）の反応生成物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）との反応である。
【００４９】
好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ２−１）の反応温度は、０℃から２５０℃、より好ましくは１０℃から２００℃、いっそう好ましくは２０℃から１８０℃である。
【００５０】
好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ２−２）の反応温度は、−１０℃から２５０℃、より好ましくは０℃から２００℃、いっそう好ましくは２０℃から１８０℃である。
【００５１】
アンモニアおよびトリチルアミンでない試薬（Ｍ−Ａ）の場合、反応（Ｍ１−Ａ２−１）は酸（Ｍ１−Ａ２−１）の存在下で行うことができ、酸（Ｍ１−Ａ２−１）は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸からなる群から選択され；
好ましくは０．０１モル当量から１モル当量、より好ましくは０．０５モル当量から０．５モル当量、いっそう好ましくは０．１モル当量から０．３モル当量の酸（Ｍ１−Ａ２−１）が、反応（Ｍ１−Ａ２−１）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００５２】
好ましくは１モル当量から１０モル当量、より好ましくは１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から３モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、反応（Ｍ１−Ａ２−２）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００５３】
選択肢（Ｍ１−Ａ３）は、ステップ（Ｍ１−Ａ３−１）を含み、
ステップ（Ｍ１−Ａ３−１）は、反応（Ｍ１−Ａ３−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ３−１）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）との反応である。
【００５４】
好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ３−１）の反応温度は、０℃から２５０℃、より好ましくは２０℃から２００℃、いっそう好ましくは５０℃から１８０℃である。
【００５５】
反応（Ｍ１−Ａ３−１）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行うことができ、好ましくは１モル当量から１０モル当量、より好ましくは１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から３モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、反応（Ｍ１−Ａ３−１）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００５６】
全てのこれらの３つの選択肢の場合、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）、試薬（Ｍ−Ａ）、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、それらの好ましい実施形態も含めて本明細書において定義されている通りである。
【００５７】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）が完了すると、メデトミジンは、揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、濾過、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。
【００５８】
好ましくは、反応混合物の揮発性構成成分は、減圧下での蒸発によって除去される。
【００５９】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて抽出することができ、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、水、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸Ｃ１−８アルキルエステルおよびこれらの組合せからなる群から好ましくは選択され；
酢酸Ｃ１−８アルキルエステルは、好ましくは酢酸Ｃ１−４アルキルエステルであり、より好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択され；
好ましくは、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００６０】
抽出後には、抽出物の濾過および濃縮を行うことができる。
【００６１】
好ましくは、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いる抽出後、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いる抽出から結果として得られた抽出物は、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液を用いて抽出することができる。酸（Ｍ−ａｃｉｄ）は、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４およびこれらの混合物からなる群から好ましくは選択される。
【００６２】
酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液を用いる抽出から結果として得られた抽出物は、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄することができる。
【００６３】
好ましくは、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）は、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸Ｃ１−８アルキルエステルおよびこれらの混合物からなる群から選択され、酢酸Ｃ１−８アルキルエステルは、好ましくは酢酸Ｃ１−４アルキルエステルであり、より好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択される。
【００６４】
生成物は、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄された抽出物の濃縮によって単離することができる。
【００６５】
別の好ましい実施形態において、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いる上述の抽出を用いず、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液と混合することによって酸性化することができる。それによって得られる混合物は、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄することができ、生成物は、濃縮によって単離することができる。
【００６６】
脱プロトン化メデトミジンが単離されるべきならば、メデトミジンの塩の懸濁液または溶液、好ましくはメデトミジンの塩の水性懸濁液または水溶液は、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）または塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の水溶液の添加によって塩基性化することができ；
好ましくは、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）は、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００６７】
好ましくは、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）は、結果として得られた混合物のｐＨが７から１２、より好ましくは８から１０、いっそう好ましくは８から９であるような量で添加される。
【００６８】
塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の添加後、水性相は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて抽出し、続いて抽出物の濃縮によって生成物を単離することができる。
【００６９】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の有機相の洗浄はいずれも、水を用いて、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）を用いて、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の水溶液を用いてまたはブラインを用いて行うことができる。
【００７０】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の水性相の抽出はいずれも、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて行われる。
【００７１】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の反応混合物は、最初に減圧下で濃縮され、次いで、水を用いて希釈され、上に記載されている通りの酸（Ｍ−ａｃｉｄ）を用いて酸性化され、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄され、好ましくは溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）はトルエンであり、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）を用いて塩基性化され、好ましくは塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）はＮａＨＣＯ３の水溶液であり、次いで、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて抽出され、好ましくは溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）はトルエン、ジクロロメタン、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルからなる群から選択され、続いて、抽出物の濃縮によって生成物が単離される。
【００７２】
別の好ましい実施形態において、メデトミジンは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後にクロマトグラフィーによって精製される。
【００７３】
有機相はいずれも、好ましくはＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水することができる。
【００７４】
濃縮はいずれも、蒸留によって、好ましくは減圧下での蒸留によって、好ましくは行われる。
【００７５】
メデトミジンは、好ましくは減圧下での結晶化または蒸留によって、より好ましくはシクロヘキサンおよびトルエンの混合物から、いっそう好ましくはシクロヘキサン：トルエン  ９９：１ｖ／ｖからの結晶化によって精製することができる。
【００７６】
メデトミジンは、酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）と混合することによって塩に変換することもでき、酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）は、水溶液として好ましくは使用され、酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）は、酢酸、シュウ酸、ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４からなる群から好ましくは選択され；
次いで、これは、濾過によって単離し、溶媒（Ｍ−ｃｒｙｓｔ）中における再結晶化によって精製することができ、溶媒（Ｍ−ｃｒｙｓｔ）は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から好ましくは選択され、再結晶化は、異なる溶媒（Ｍｃｒｙｓｔ）を使用して反復することができる。
【００７７】
好ましくは、酸性無機固体物質は、アルミノシリケートである。
【００７８】
好ましくは、酸性イオン交換樹脂は、スチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマー、ならびに過フッ素化された分岐または線状ポリエチレンのコポリマーからなる群から選択され、これらのポリマーはＳＯ３Ｈ基で官能化されており；
より好ましくは、酸性イオン交換樹脂は、５％超のジビニルベンゼンを含有し、好ましくは巨大網状である、スチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマー、ならびに過フッ素化ポリエチレンのコポリマーからなる群から選択され、これらのポリマーはＳＯ３Ｈ基で官能化されている。
【００７９】
好ましくは、炭素が処理される無機酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４およびＨＮＯ３からなる群から選択される。
【００８０】
好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＢＣｌ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、Ｃｕ（ＢＦ４）２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＮＯ３で処理された）炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＢＦ３ＯＥｔ２、Ｃｕ（ＢＦ４）２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００８１】
好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）中において行われ；
溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）は、水、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸およびこれらの混合物からなる群から選択され；
好ましくは、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸およびこれらの混合物から選択され；
より好ましくは、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物から選択され；
いっそう好ましくは、アセトニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物から選択される。
【００８２】
触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、純粋な形態で、または水和物として使用することができる。
【００８３】
触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）中溶液として使用することができる。
【００８４】
好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）と式（ＸＸＩＩ）の化合物との間のモル比は、１：１０００から１０：１、より好ましくは１：１００から５：１、いっそう好ましくは１：２０から１：１、特に１：１０から１：２である。
【００８５】
好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応温度は、−２０℃から２００℃、より好ましくは０℃から１５０℃、いっそう好ましくは１０℃から１００℃である。
【００８６】
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、大気に対して閉鎖または開放されている系において行うことができる。
【００８７】
閉鎖系において、圧力は、主に溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）の沸点および反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応温度に依存する。
【００８８】
好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、０．０１バールから２０バール、より好ましくは０．１バールから１０バール、いっそう好ましくは大気圧から５バールの圧力で行われる。
【００８９】
より好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、開放系において行われる。
【００９０】
好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応時間は、３０分から７２時間、より好ましくは１時間から４８時間、いっそう好ましくは２時間から２４時間である。
【００９１】
別法として、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、連続気相反応として、気化させた式（ＸＸＩＩ）の化合物を触媒（Ｎ−ｃａｔ）上に通過させることによって行うことができる。この気相反応は、不活性ガスの存在下で行うことができ、不活性ガスは、窒素、希ガスおよび二酸化炭素からなる群から好ましくは選択される。
【００９２】
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後、式（ＸＸＩ）の化合物は、揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、濾過、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。
【００９３】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）に描かれている通りのアルデヒドとして、ステップ（Ｎ）で得ることができるが、その水和物またはヘミアセタールの形態で得ることもできる。ステップ（Ｎ）からの生成物として結果として得ることができる式（ＸＸＩ）の化合物のヘミアセタールは、式（ＸＸＩ）に描かれている通りのアルデヒドと、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択されるアルコールとの間の付加反応の生成物であってよい。
【００９４】
また、この水和物およびこのヘミアセタールは、ステップ（Ｍ１）において直接使用することができる。
【００９５】
式（ＸＸＩ）の化合物が、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）から、この水和物またはヘミアセタールの形態で得られる場合、水和物またはヘミアセタールは、当業者に知られている標準的反応によってアルデヒドに変換することができる。
【００９６】
好ましくは、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ステップ（Ｏ）においてまたは２つのステップにおいて調製され、２つのステップは、ステップ（Ｏ１）およびステップ（Ｏ２）であり；
ステップ（Ｏ）は、反応（Ｏ−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｏ−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と試薬（Ｏ−ｒｅａｇ）との反応であり；
【００９７】
【化５】
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試薬（Ｏ−ｒｅａｇ）は、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、３−クロロ過安息香酸、モノ過フタル酸、ジメチルジオキシラン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、ＫＨＳＯ５、Ｎａ２Ｏ２、Ｈ２Ｏ２水溶液、酢酸中に溶解されたＨ２Ｏ２、トリフルオロ酢酸中に溶解されたＨ２Ｏ２、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｏ１）は、反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と水および化合物（Ｏ１−ｃｏｍｐ）との反応であり；
化合物（Ｏ１−ｃｏｍｐ）は、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ＩＢｒ、ＢｒＣｌおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｏ２）は、反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）は、反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）からの反応生成物と塩基（Ｏ２−ｂａｓｅ）との反応であり；
塩基（Ｏ２−ｂａｓｅ）は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００９８】
好ましくは、試薬（Ｏ−ｒｅａｇ）は、過酢酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、Ｈ２Ｏ２水溶液、酢酸中に溶解されたＨ２Ｏ２、トリフルオロ酢酸中に溶解されたＨ２Ｏ２、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、試薬（Ｏ−ｒｅａｇ）は、Ｈ２Ｏ２水溶液である。
【００９９】
好ましくは、反応（Ｏ−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｏ−ｓｏｌｖ）中において行われ；
溶媒（Ｏ−ｓｏｌｖ）は、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、（ＮＨ４）ＨＣＯ３水溶液、（ＮＨ４）２ＣＯ３水溶液、ＫＨＣＯ３水溶液またはＫ２ＣＯ３水溶液、ベンゼン、トルエン、ＮＭＰ、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
好ましくは、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ＫＨＣＯ３水溶液またはＫ２ＣＯ３水溶液、トルエン、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびこれらの混合物から選択される。
【０１００】
反応（Ｏ−ｒｅａｃ）は、触媒（Ｏ−ｃａｔ）の存在下で行うことができ；
触媒（Ｏ−ｃａｔ）は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロアセトン、Ｍｎ（サレン）錯体、アルデヒド、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
アルデヒドは、好ましくはイソブチルアルデヒドまたはベンズアルデヒドである。
【０１０１】
反応（Ｏ−ｒｅａｃ）は、緩衝剤（Ｏ−ｂｕｆ）の存在下で行うことができ；
好ましくは、緩衝剤（Ｏ−ｂｕｆ）は緩衝水溶液であり、Ｋ２ＣＯ３／ＥＤＴＡ−Ｎａ２緩衝剤、リン酸緩衝液、および当技術者によって知られている他の緩衝剤からなる群から選択され；
より好ましくは、緩衝剤（Ｏ−ｂｕｆ）は、Ｋ２ＣＯ３／ＥＤＴＡ−Ｎａ２緩衝剤である。
【０１０２】
好ましくは、反応（Ｏ−ｒｅａｃ）の反応温度は、−２０℃から１００℃、より好ましくは−１０℃から８０℃、いっそう好ましくは０℃から５０℃である。
【０１０３】
反応（Ｏ−ｒｅａｃ）は、大気に対して閉鎖または開放されている系において行うことができる。
【０１０４】
閉鎖系において、圧力は、溶媒（Ｏ−ｓｏｌｖ）の沸点および反応（Ｏ−ｒｅａｃ）の反応温度に依存する。
【０１０５】
好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、０．０１バールから２０バール、より好ましくは０．１バールから１０バール、いっそう好ましくは大気圧から５バールの圧力で行われる。
【０１０６】
より好ましくは、反応（Ｏ−ｒｅａｃ）は、開放系において行われる。
【０１０７】
好ましくは、反応（Ｏ−ｒｅａｃ）の反応時間は、３０分から７２時間、より好ましくは１時間から４８時間、いっそう好ましくは２時間から２４時間である。
【０１０８】
反応（Ｏ−ｒｅａｃ）後、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。
【０１０９】
好ましくは、反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｏ−ｓｏｌｖ）中において実施され、溶媒（Ｏ−ｓｏｌｖ）は、全てのその好ましい実施形態も含めて上記で定義されている通りである。
【０１１０】
好ましくは、反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）の反応温度は、同一でありまたは異なり、互いに独立して−２０℃から１００℃、より好ましくは−１０℃から８０℃、いっそう好ましくは０℃から５０℃である。
【０１１１】
反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）は、互いに独立して、大気に対して閉鎖または開放されている系において行うことができる。
【０１１２】
閉鎖系において、圧力は、溶媒（Ｏ−ｓｏｌｖ）の沸点ならびに反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｏ−ｒｅａｃ）の反応温度それぞれに依存する。
【０１１３】
好ましくは、反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）は、互いに独立して、０．０１バールから２０バール、より好ましくは０．１バールから１０バール、いっそう好ましくは大気圧から５バールの圧力で行われる。
【０１１４】
より好ましくは、反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）は、開放系において行われる。
【０１１５】
好ましくは、反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）の反応時間は、互いに独立して、３０分から７２時間、より好ましくは１時間から４８時間、いっそう好ましくは２時間から２４時間である。
【０１１６】
反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）の反応生成物および反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）からの式（ＸＸＩＩ）の化合物は、揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、濾過、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。
【０１１７】
反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）は、反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）の反応生成物を単離することなく連続して行うことができ、これらはワンポットで行うことができる。
【０１１８】
好ましくは、式（ＸＸＩＩ）の化合物は単離されず、ステップ（Ｎ）は、ステップ（Ｏ）またはステップ（Ｏ２）それぞれの後に直接、ワンポットで行われる。このため、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、反応（Ｏ−ｒｅａｃ）または反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）それぞれから結果として得られた反応混合物に、単純に添加される。
【０１１９】
好ましくは、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、ステップ（Ｐ）において調製され；
ステップ（Ｐ）は、反応（Ｐ−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｐ−ｒｅａｃ）において、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、温度（Ｐ−ｔｅｍｐ）に曝露され；
【０１２０】
【化６】
0005779297.tif 000007
温度（Ｐ−ｔｅｍｐ）は、０℃から３００℃である。
【０１２１】
好ましくは、温度（Ｐ−ｔｅｍｐ）は、５℃から２００℃、より好ましくは１００℃から１５０℃である。
【０１２２】
反応（Ｐ−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｐ−ｓｏｌｖ）中において行うことができ；
溶媒（Ｐ−ｓｏｌｖ）は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、１，２−ジクロロエタン、ＮＭＰ、ジクロロメタン、クロロホルムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタンおよびこれらの混合物から選択される。
【０１２３】
好ましくは、反応（Ｐ−ｒｅａｃ）は、触媒（Ｐ−ｃａｔ）の存在下で行われ；
触媒（Ｐ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＨＳＯ４、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌＯ４、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＢＦ３ＳＭｅ２、ＢＦ３ＴＨＦ、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＩ２、ＡｌＣｌ３、Ａｌ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）３、Ｉ２、Ａｌ２Ｏ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、Ｔｉ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）４、ＺｒＣｌ４、Ｂｉ２Ｏ３、ＢｉＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＰｂＣｌ２、ＦｅＣｌ３、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（Ｃｌ）３、ＧａＣｌ３、ＡｌＢｒ３、Ｃｅ（ＯＴｆ）３、ＬｉＣｌ、酸性不溶性無機固体、酸性イオン交換樹脂、無機酸で処理された炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
好ましくは、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、酸性不溶性無機固体、酸性イオン交換樹脂、無機酸で処理された炭素、およびこれらの混合物から選択される。
【０１２４】
好ましくは、酸性不溶性無機固体は、酸性アルミノシリケートまたはシリカゲルである。
【０１２５】
好ましくは、炭素が処理される無機酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４およびＨＮＯ３からなる群から選択される。
【０１２６】
好ましくは、酸性イオン交換樹脂は、スチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマー、ならびに過フッ素化された分岐または線状ポリエチレンのコポリマーからなる群から選択され、これらのポリマーは、ＳＯ３Ｈ基で官能化されており；
より好ましくは、酸性イオン交換樹脂は、好ましくは巨大網状である５％超のジビニルベンゼンを含有するスチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマー、ならびに過フッ素化ポリエチレンからなる群から選択され、これらのポリマーはＳＯ３Ｈ基で官能化されている。
【０１２７】
反応（Ｐ−ｒｅａｃ）が触媒（Ｐ−ｃａｔ）の存在下で行われる場合、温度（Ｐ−ｔｅｍｐ）は、好ましくは０℃から２００℃、より好ましくは１０℃から１５０℃、いっそう好ましくは１０℃から１００℃である。
【０１２８】
反応（Ｐ−ｒｅａｃ）は、気相において、気化させた式（ＸＸＩＶ）の化合物を加熱チューブに通過させることによって行うことができ、加熱チューブには、触媒（Ｐ−ｃａｔ）を装填することができる。
【０１２９】
反応（Ｐ−ｒｅａｃ）後、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。
【０１３０】
好ましくは、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、３つのステップにおいて調製され、３つのステップは、ステップ（Ｑ１）、ステップ（Ｑ２）およびステップ（Ｑ３）であり；
ステップ（Ｑ１）は、式（ＸＸＶ）の化合物と試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）との反応による反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）を含み；
【０１３１】
【化７】
0005779297.tif 000008
Ｑは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；
試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｑ２）は、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物とアセトンとの反応であり；
ステップ（Ｑ３）は、反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）は、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応生成物と試薬（Ｑ３−ｒｅａｇ）との反応であり；
試薬（Ｑ３−ｒｅａｇ）は、水、メタノール、エタノール、シュウ酸、クエン酸、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、酢酸、プロピオン酸、ギ酸およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１３２】
好ましくは、ＱはＢｒである。
【０１３３】
好ましくは、試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１３４】
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、触媒（Ｑ１−ｃａｔ）で触媒することができる。
【０１３５】
触媒（Ｑ１−ｃａｔ）は、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＰｂＣｌ２、ＢｉＣｌ３、ＬｉＣｌおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１３６】
好ましくは、試薬（Ｑ３−ｒｅａｇ）は、水またはＮＨ４Ｃｌ水溶液である。
【０１３７】
好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）中において実行される。
【０１３８】
好ましくは、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）中において実行される。
【０１３９】
好ましくは、反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｑ３−ｓｏｌｖ）中において実行される。
【０１４０】
好ましくは、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）、溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ３−ｓｏｌｖ）は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メトキシシクロペンタン、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トリＣ１−４アルキルアミンおよびこれらの混合物から選択され；
より好ましくはＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メトキシシクロペンタン、トリＣ１−４アルキルアミンおよびこれらの混合物から選択され；
いっそう好ましくは、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、トリエチルアミン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１４１】
好ましくは、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）、溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ３−ｓｏｌｖ）は同一である。
【０１４２】
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）の反応温度は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、好ましくは−１００℃から１５０℃、より好ましくは−６０℃から１００℃、いっそう好ましくは−２０℃から８０℃である。
【０１４３】
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）は一定温度で行うことができ、または温度は反応の進行中に変更することができる。例えば、反応は、特定時間の間は第１温度で、次いで後続の時間は第１温度と異なる第２温度で実行することができる。別法として、温度は、反応中に連続的に変更することができる。
【０１４４】
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）の反応時間は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、好ましくは３０分から４８時間、より好ましくは１時間から２４時間、いっそう好ましくは２時間から１２時間である。
【０１４５】
溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）、溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ３−ｓｏｌｖ）の量は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、式（ＸＸＶ）の化合物の重量、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物の重量、および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応生成物の重量それぞれの、好ましくは２倍から４０倍、より好ましくは３倍から１０倍、いっそう好ましくは５倍から７倍である。
【０１４６】
好ましくは、１．０モル当量から１０モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３モル当量の試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＶ）の化合物のモルに基づく。
【０１４７】
好ましくは、１．０モル当量から１０モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３モル当量のアセトンが使用され、モル当量は式（ＸＸＶ）の化合物のモルに基づく。
【０１４８】
好ましくは、１．０モル当量から１００モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５０モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３０モル当量の試薬（Ｑ３−ｒｅａｇ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＶ）の化合物のモルまたは反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応生成物のモルに基づく。
【０１４９】
好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）は、大気圧で行われる。
【０１５０】
好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）は、不活性雰囲気下で行われる。好ましくは、不活性雰囲気は、アルゴン、別の希ガス、より低い沸騰のアルカン、窒素およびこれらの混合物からなる群から選択される不活性ガスの使用によって達成される。
【０１５１】
より低い沸騰のアルカンは、好ましくはＣ１−３アルカン、即ちメタン、エタンまたはプロパンである。
【０１５２】
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）後、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応生成物および式（ＸＸＩＶ）の化合物はそれぞれ、揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。
【０１５３】
好ましくは、（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応生成物は、単離されない。
【０１５４】
好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）は連続して行われ、好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）はワンポットで行われる。
【０１５５】
別の好ましい実施形態において、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、ワンポットで、式（ＸＸＶ）の化合物およびアセトンの溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）中混合物に試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）を添加することによって行うことができ、反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）は、その後、好ましくは同じポットにおいて行われる。
【０１５６】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、揮発性構成成分の蒸発、より高い沸騰の残留物の加水分解および場合による酸性化、抽出、ならびに蒸留などの従来の方法を使用して、好ましくは単離される。
【０１５７】
水性相はいずれも抽出することができ、好ましくは、抽出は溶媒（Ｑ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて行われる。溶媒（Ｑ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである。
【０１５８】
有機相はいずれも、好ましくは硫酸マグネシウムを用いて、乾燥することができる。
【０１５９】
濃縮はいずれも、好ましくは蒸留によって、好ましくは減圧下で行われる。
【０１６０】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、好ましくは結晶化または蒸留によって、減圧下で精製することができる。
【０１６１】
メデトミジンならびに式（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の化合物は、キラル化合物であり、式は、それぞれ、メデトミジン、式（ＸＸＩ）または式（ＸＸＩＩ）の化合物の任意のエナンチオマーのみならずエナンチオマーの任意の混合物を含む。
【０１６２】
エナンチオマーは、Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２６、１５８５−１５９３においてメデトミジンについて開示されている通り、アルコール性媒体中における（＋）酒石酸塩の反復結晶化など、有機化学において知られている従来の手順によって分離することができる。
【０１６３】
式（ＸＸＶ）の化合物は公知化合物であり、公知方法に従って調製することができる。
【０１６４】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）、反応（Ｏ−ｒｅａｃ）、反応（Ｏ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｏ２−ｒｅａｃ）、反応（Ｐ−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ３−ｒｅａｃ）の反応のいずれの進行も、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、赤外分光法（ＩＲ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分光分析法（ＬＣＭＳ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などの標準的技術によってモニタリングすることができ、出発材料の変換が９５％を超えればまたは出発材料をもはや検出することができなければ、反応混合物の後処理を開始することができる。これが起こるのに必要とされる時間は、全ての試薬の正確な反応温度および正確な濃度に依存し、バッチによって変動し得る。
【０１６５】
一般に、有機相はいずれも、別段に明記されていない限り、好ましくはＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水することができる。
【０１６６】
従来技術と比較して、本発明の方法は、いくつかの利点を提供する。重要なことに、メデトミジンの全体の炭素骨格は、より少ない化学的ステップにおいて、安価な試薬のみを使用して構築される。保護基は必要とされず、使用される材料の全体的量はそのため低減され、モル量に基づくバッチサイズは増加される。
【０１６７】
特に、トリチル保護基またはアセタール保護基は使用されず、イミダゾールの保護は必要でない。それによって、例えばトリチル保護基またはアセタール保護基が使用される場合に反して、必要とされる試薬の数および量は低減され、保護または脱保護のステップは必要とされず、廃棄物は低減される。該方法は良好な収率を有する。
【実施例】
【０１６８】
方法
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲＳ  ５００（１Ｈには５００ＭＨｚ、１３Ｃには１２５ＭＨｚ）機器上でＣＤＣｌ３中において記録された。化学シフトは、ＴＭＳに対してｐｐｍで、カップリング定数（Ｊ）はヘルツで表される。
【０１６９】
ＥＩは、電子イオン化質量スペクトル（７０ｅＶ）を意味し、これらはＡＭＤ−６０４分光計上で得られた。
【０１７０】
ＥＳＩは、電子スプレーイオン化質量スペクトルを意味する。
【０１７１】
使用前にナトリウム／ベンゾフェノンケチルからＴＨＦを蒸留した。得られた無水ＴＨＦは以下の文において「乾燥ＴＨＦ」と呼ばれる。
【０１７２】
［実施例１］
２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパン−２−オール、式（ＸＸＩＶ）の化合物、有機マグネシウム中間体を介する調製
１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（式（ＸＸＶ）の化合物、式中ＱはＢｒである；８．４３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、滴下漏斗に入れた。別に、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｇワイヤー（１．１０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を、上述されている滴下漏斗、スターラーおよび還流凝縮器が備えられているフラスコに入れた。滴下漏斗を介して１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン溶液（１．０ｍＬ）を添加し、１，２−ジブロモエタン（３滴）の添加によって反応を惹起し、次いで、１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン溶液の残りを添加した。滴下漏斗の含有物を、わずかな還流を維持するような速度で添加した。添加の完了後、混合物を１時間の間還流し、次いで０℃に冷却した。乾燥アセトン（４．２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下により添加し、混合物を０℃から２０℃の間の温度で３時間の間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ヘキサンで抽出し（各々５０ｍＬで５回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（ｖ／ｖ  １５：１から１０：１の勾配）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して主生成物を単離することで、標題化合物３．５０ｇ（４７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．６８（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ：１７．７２，２１．０８，３１．２４，７３．７１，１２３．１１，１２５．０２，１２９．０２，１３５．０９，１３８．６９，１４５．４７．
ＭＳ（ＥＩ）：１６４（１２），１４９（３５），１４６（１００），１３１，１１６，１０５，９１．
【０１７３】
［実施例２］
２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパン−２−オール、式（ＸＸＩＶ）の化合物、有機リチウム中間体を介する調製
１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（式（ＸＸＶ）の化合物、式中ＱはＢｒである；４．２５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を、温度計および撹拌子が備えられているフラスコ内において、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を−７８℃に冷却した。温度を−７０℃より下に保持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１７．５ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下により添加した。添加が完了したら、混合物を−７８℃で維持し、この温度で１時間の間撹拌した。次いで、乾燥アセトン（１．８５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を室温にした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ヘキサンで抽出し（各々５０ｍＬで４回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（ｖ／ｖ  ３２：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物３．４５ｇ（９１％）が得られた。
【０１７４】
測定されたＮＭＲスペクトルは、実施例１において記録されたものと同一であった。
【０１７５】
［実施例３］
１，２−ジメチル−３−（２−プロペニル）ベンゼン、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
実施例１または実施例２のいずれかに従って調製した式（ＸＸＩＶ）の化合物である２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパン−２−オール（１．１０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２０ｍＬ）中に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間の間撹拌した。シリカゲル（２００ｍｇ）を添加し、撹拌を約１６時間の間続け、次いで反応混合物を３０分間還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、慣習的に乾燥させ、減圧下で濃縮することで、標題化合物０．９０ｇ（９２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ：２．０２（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０１７６】
［実施例４］
２−（２，３−ジメチルフェニル）メチルオキシラン、式（ＸＸＩＩ）の化合物
Ｋ２ＣＯ３（２０．７ｇ）およびＥＤＴＡ−Ｎａ２（１１．５ｍｇ）を水（１００ｍＬ）中に溶解させることによって、緩衝剤を調製した。実施例３に従って調製した式（ＸＸＩＩＩ）の化合物である１，２−ジメチル−３−（２−プロペニル）ベンゼン（０．９０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびアセトニトリル（ｖ／ｖ１：１、６０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、上に記載されている通りに調製した緩衝剤（９．３ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物に、最初に１，１，１−トリフルオロアセトン（６０μＬ）、次いで過酸化水素（３０％ｉｎ水、６．２ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで（各々５０ｍＬで２回）抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（ｖ／ｖ  ３２：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、標題化合物８５１ｍｇ（８５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．５９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：１６２，１４７，１３３，１１７（１００）．
【０１７７】
［実施例５］
２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパナール、式（ＸＸＩ）の化合物
実施例４に従って調製した式（ＸＸＩＩ）の化合物である２−（２，３−ジメチルフェニル）メチルオキシラン（０．８４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、粉末化Ｃｕ（ＢＦ４）２水和物（３１８ｍｇ）を室温で添加した。室温で２時間後、混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮することで、標題生成物０．８４ｇ（１００％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７８】
［実施例６］
メデトミジン
実施例５に従って調製した式（ＸＸＩ）の化合物である２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパナール（２．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．７３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）と混合した。撹拌懸濁液に、粉末化ＮａＣＮ（７３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間の間室温で撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。残留物をアンプル内に入れ、ＮＨ３（５０ｍＬ）で飽和させたＭｅＯＨで処理した。アンプルを１１０℃に油浴内で３日間加熱した。
【０１７９】
この実験をもう一度反復した（２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパナール：３．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ；ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド：３．９０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）。
【０１８０】
両方の反応混合物を合わせ、蒸発乾固させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解させ、１０％（ｗ／ｗ）のＮａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で、次いで水（２００ｍＬ）で洗浄し、慣習的に乾燥させ、減圧下で蒸発させ、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ  １５：１から１０：１の勾配）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メデトミジン３．０ｇ（４４％）が粘性油として得られた。メデトミジンをトルエン：シクロヘキサンから結晶化させ、次いでエタノール水溶液から再結晶化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（広幅なｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ：１４．６５，２０．７２，２０．８８，１４．１２，１１７．６１，１２４．６２，１２５．５３，１２７．９１，１３４．０５，１３４．６０，１３６．７６，１４１．１１，１４３．２３．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］−