(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロリンをエステル化して一般式（１）
【化１】
0005709101.tif 000008
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）に示される化合物にした後、減圧下で未反応のアルコールを留去させ、さらに、塩基と水を加えて中和し、その後、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩から選ばれる、少なくとも１種類以上の塩基共存下においてＮ−アシル化して一般式（２）
【化２】
0005709101.tif 000009
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は、アラルキルオキシカルボニル基を示す）で表されるヒドロキシプロリン誘導体を製造するヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【請求項２】
一般式（１）、および、一般式（２）のＲ１がメチル基である請求項１に記載のヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【請求項３】
一般式（２）のＲ２が、ベンジルオキシカルボニル基である請求項１または２に記載のヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【請求項４】
炭酸ナトリウム、または、炭酸水素ナトリウムの共存下において、Ｎ−アシル化する請求項１〜３のいずれかに１項記載のヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬や農薬の原料として有用なヒドロキシプロリン誘導体の工業的に有利な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシプロリン誘導体の製造法としてはトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発原料とし、Ｎ−アシル化した後、エステル化することでトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン誘導体を得る方法が示されている（特開２００５−１１２７６１号公報実施例）。
【０００３】
【化１】
0005709101.tif 000002
【０００４】
特許文献１記載の方法は、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを誘導化する際、アミノ基、カルボキシル基の順で誘導化している。この方法はアミノ基の誘導化は水溶液系で行い、次のカルボキシル基の誘導化は非水溶液系で行うため、抽出を行い、さらに共沸脱水を行い系内から水を除くため、工程数、及び溶媒使用量が多い。また、Ｎ位を誘導化した化合物はトルエン等の芳香族炭化水素に対しては溶解度が低いため、抽剤には高価なテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す）やシクロペンチルメチルエーテル（以下、ＣＰＭＥと略す）等のエーテル系溶媒を使用する必要があり、製造コストが高かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−１１２７６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、工業的に簡便かつ安価なヒドロキシプロリン誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、上記目標を達成できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわちヒドロキシプロリンをエステル化して一般式（１）
【０００９】
【化２】
0005709101.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）に示される化合物にした後、減圧下で未反応のアルコールを留去させ、さらに、塩基と水を加えて中和し、その後、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩から選ばれる、少なくとも１種類以上の塩基共存下において、Ｎ−アシル化して一般式（２）
【００１１】
【化３】
0005709101.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は、アラルキルオキシカルボニル基を示す）で表されるヒドロキシプロリン誘導体を製造するヒドロキシプロリン誘導体の製造法である。
【発明の効果】
【００１３】
ヒドロキシプロリンを出発原料とし、安価な原料を用いて簡便かつ収率よく工業的に適した方法でヒドロキシプロリン誘導体を得られる。本発明により得られたヒドロキシプロリン誘導体は、医薬や農薬の原料として有用である。
【００１４】
本発明の方法により、溶媒費用の大幅削減と工程数の削減が可能であり、さらに従来の方法より高い収率でヒドロキシプロリン誘導体を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の原料であるヒドロキシプロリンはトランス体、シス体、またＤ体、Ｌ体のいずれであっても同様に使用することができ、得られる化合物についても原料と同じ立体関係は保持される。例えば、トランス−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリンから得られる、ヒドロキシプロリン誘導体の立体配置は必ず（２Ｓ，４Ｒ）である。
【００１６】
本発明は、カルボキシル基をエステル化するエステル化工程、アミノ基を誘導化するＮ−アシル化の工程から構成される。収率よくヒドロキシプロリン誘導体を得るには、ヒドロキシプロリンをエステル化し、次いでＮ−アシル化する。
【００１７】
以下、エステル化、Ｎ−アシル化の各工程の詳細について説明する。
【００１８】
＜エステル化＞
本発明では、ヒドロキシプロリンをエステル化する。
【００１９】
エステル化は、好ましくは、ヒドロキシプロリンをアルコール中で塩化チオニルを用いて反応させる。エステル化に用いるアルコールは、炭素数が１〜６のアルキルアルコールを用いる。具体的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールなどが好ましい。またこの時、反応に関与しない脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素などの他の有機溶媒が混在していても問題ない。
【００２０】
エステル化反応において、使用するアルコールの量は、好ましくは、１〜３０モル倍量であり、より好ましくは５〜２５モル倍量、さらにより好ましくは１０〜２０モル倍量である。
【００２１】
好ましく使用する塩化チオニルの量は、０．２〜２．０モル倍量が好ましく、より好ましくは０．５〜１．０モル倍量である。また塩化チオニルの滴下温度は０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃である。添加後は温度を３０〜８０℃、好ましくは５０〜６０℃に昇温して熟成する。熟成時間は反応温度によって異なるため一概に言えないが、通常１〜１０時間、好ましくは３〜５時間である。
【００２２】
本発明では、ヒドロキシプロリンをエステル化して一般式（１）
【００２３】
【化４】
0005709101.tif 000005
【００２４】
に示される化合物を得る。Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基である。具体的には、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００２５】
エステル反応の終了は高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと略す）等の分析により、原料であるヒドロキシプロリンの消失を確認することが好ましい。
【００２６】
エステル反応の終了後は減圧下で未反応のアルコールを留去させる。系内の液量を、使用したヒドロキシプロリンに対して２〜３重量倍に濃縮することが好ましい。このときアルコールが過剰に残らないようにすると、後の抽出工程での効率が良い。
【００２７】
＜Ｎ−アシル化＞
本発明では、エステル反応に次いでＮ−アシル化反応を行う
Ｎ−アシル化は、好ましくは、塩基共存下でアシルハライド、もしくは二炭酸ジアルキルエステル等のアシル化試薬と反応させるが、原料を仕込む順番としては、エステル化した粗体に塩基、水の順で加え、次いでアシル化試薬を加えることが好ましい。
【００２８】
本発明では、まずエステル化で得られた粗体中に塩基と水を加えて中和する。このとき反応に影響しない有機溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ等のエーテル、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素などを加えてもよい。またこの時、温度が高いとエステル部分が加水分解を受けるため、好ましくは、−１０〜３０℃、より好ましくは０〜１０℃の範囲で中和を行うことが好ましい。
【００２９】
本発明では、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩から選ばれる、少なくとも１種類以上の塩基共存下においてＮ−アシル化を行う。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物はエステル部分の加水分解を引き起こすため適さない。
【００３０】
塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等のアルカリ金属炭酸水素塩が好ましい。より好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムであり、特に好ましくは炭酸ナトリウムである。塩基は水溶液や固体のままでも反応に使用することができる。また塩基の使用量としてはヒドロキシプロリンに対して１〜３モル倍量用いることが好ましく、より好ましくは１．２〜２．０モル倍量である。
【００３１】
Ｎ−アシル化する時のアシル化試薬の使用量は、好ましくは、０．９〜１．５モル倍量、より好ましくは１．０〜１．２モル倍量、さらにより好ましくは１．０５〜１．１０モル倍量であり、アシル化試薬の添加時の温度は、好ましくは、−１０〜３０℃、より好ましくは０〜１０℃である。
【００３２】
また系内の温度を保つため、アシル化試薬の添加方法は滴下による方法が好ましい。滴下終了後は、好ましくは、温度１０〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃に昇温して熟成する。熟成時間は、通常１〜１０時間、好ましくは３〜５時間である。
【００３３】
使用するアシル化試薬としては、アルキルカルボニルクロリド、アルコキシカルボニルクロリド、アリールカルボニルクロリド、アラルキルオキシカルボニルクロリド、アリールオキシカルボニルクロリド、二炭酸ジアルキルエステル等を用いることができる。アシル化試薬は、好ましくは、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステルであり、特に好ましくは、ベンジルオキシカルボニルクロリドを用いることができる。
【００３４】
本発明では、Ｎ−アシル化反応の終了はＨＰＬＣ等の分析により、原料であるヒドロキシプロリンエステルの消失を確認することが好ましい。
【００３５】
本発明では、ヒドロキシプロリンをエステル化した後、Ｎ−アシル化して一般式（２）
【００３６】
【化５】
0005709101.tif 000006
【００３７】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数がアラルキルオキシカルボニル基を示す）で表されるヒドロキシプロリン誘導体を製造する。Ｒ２は、好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基である。
【００３８】
ヒドロキシプロリン誘導体は、既知の方法を組み合わせることで分離することができるが、好ましくは、以下に有機溶媒を用いた抽出により分離する。
【００３９】
有機溶媒としてはジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ等のエーテル、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素の使用が好ましいが、抽出効率や経済性を考慮するとＴＨＦ、トルエンがより好ましく、特に好ましくはトルエンである。これらの溶媒は通常単独で用いるが、２種類以上の混合物であってもよい。得られたヒドロキシプロリン誘導体の溶液は必要に応じて、濃縮や蒸留、もしくは晶析を行うことによって、より純度の高い製品を得ることができる。
【実施例】
【００４０】
以下実施例により本発明を説明する。なお実施例において、反応液の組成分析はＨＰＬＣで分析した。分析条件は対象物によって異なるため一律には記載できないが、代表例としてトランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの分析条件を記載する。
【００４１】
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８（ＳＧ１２０），５μｍ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍφ（資生堂）
移動層Ａ：５ｍＭドデシル硫酸ナトリウム＋２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２．８調整）
移動層B：アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝８０／２０（１０分）−１０分→４５／５５（２５分）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出器：ＵＶ  ２１０ｎｍ
保持時間  １．８分：トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
４．１分：トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
８．７分：トランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
また、実施例で使用した試薬は、特に注記のない限り市販の試薬１級グレード品を使用した。
【００４２】
実施例１
温度計、ジムロート、攪拌機を備えた３０００ｍｌの４つ口フラスコにメタノール１７７１ｇ、トランス−Ｌ−ヒドロキシプロリン３５４ｇ（２．７０モル）を加えた。１５℃に冷却し、攪拌しながら滴下ロートを用いて塩化チオニル１９３ｇを１時間かけて滴下した。滴下終了後６０℃に昇温して５時間熟成した。次いで温度を保ちながら１３ｋＰａで減圧濃縮でメタノールを留出させ、スラリーを得た。スラリー中のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルの含量は２．５８モル（収率９５．７％）であった。
【００４３】
スラリー全量に水３５４ｇと炭酸ナトリウム３５８ｇを添加した。温度を１０℃に保ちながら滴下ロートを用いてベンジルオキシカルボニルクロリド４８４ｇを３時間かけて滴下添加した。滴下終了後は２０℃で２時間反応熟成した後、トルエン５３１ｇを加え分液してトランス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを抽出した。分液した水層側からはさらにトルエン１７７ｇを加えることで水層中のトランス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを抽出・回収した。分液した２種類のトルエン層は混合した後、６０℃で８ｋＰａの減圧下で濃縮し、トランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルの粗体７９９ｇを得た。
【００４４】
粗体中のトランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルの含量は２．４１モル（収率９１．６％）であった。また副生したベンジルアルコールと目的物の比率は０．００３（ａｒｅａ／ａｒｅａ）であった。トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンからトランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルまでの収率は８８％であった。
【００４５】
実施例２
実施例１と同様の操作で得た、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル０．１８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）に水２．０ｇを加え、炭酸水素ナトリウム０．１７ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに氷冷下でベンジルオキシカルボニルクロリド０．１５ｇを加え、２５℃で２時間熟成した。
【００４６】
反応後のサンプルを分析したところ、トランス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルの収率は８７％、副生したベンジルアルコールと目的物の比率は、０．００５（ａｒｅａ／ａｒｅａ）であった。トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンからトランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルまでの収率は８３％であった。
【００４７】
比較例１
実施例１と同様の操作で得た、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル０．３６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）に水２．０ｇを加え、２５％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに氷冷下でベンジルオキシカルボニルクロリド０．３ｇを加え、２５℃で２時間熟成した。
【００４８】
反応後のサンプルを分析したところ、トランス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルの収率は５７％、副生したベンジルアルコールと目的物の比率は、０．２１１（ａｒｅａ／ａｒｅａ）であった。トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンからトランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルまでの収率は５４％であった。
【００４９】
比較例２
実施例１と同様の操作で得た、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル０．３６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）にトルエン２．０ｇを加え、トリエチルアミン０．２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに氷冷下でベンジルオキシカルボニルクロリド０．３ｇを加え、２５℃で２時間熟成した。
【００５０】
反応後のサンプルを分析したところトランス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルの収率は２６％、副生したベンジルアルコールと目的物の比率は０．１７５（ａｒｅａ／ａｒｅａ）であった。トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンからトランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルまでの収率は２５％であった。
【００５１】
比較例３
実施例１と同様の操作で得た、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル０．３６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）にメタノール２．０ｇを加え、トリエチルアミン０．２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに氷冷下でベンジルオキシカルボニルクロリド０．３ｇを加え、２５℃で２時間熟成した。
【００５２】
反応後のサンプルを分析したところトランス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルの収率は６８％、副生したベンジルアルコールと目的物の比率は０．０８８（ａｒｅａ／ａｒｅａ）であった。トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンからトランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルまでの収率は６５％であった。
【００５３】
比較例４
特許文献１記載の方法を追試し、収率を確認した。
【００５４】
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計、ｐＨメーターを装着した２０００ ｍｌの４口フラスコに、Ｌ−ヒドロキシプロリン１３２．０ ｇ（１．０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液８６ｇ（１．０３モル）、水６５５ｇを仕込み、室温にて撹拌した。ｐＨを１１．５〜１２．０に保ちながら、ベンジルオキシカルボニルクロリド１７９ｇ（１．０５モル）と４８％水酸化ナトリウム水溶液８４ｇを交互に滴下した。滴下終了後１．５時間撹拌したのちトルエン３００ｇを加え、分液してトルエン層を除去した。水層にＣＰＭＥ６００ｇを加え、撹拌しながら９５％硫酸６３．８ｇを加えた。撹拌を停止し、分液して水層を除去したのち、４０ｋＰａで減圧濃縮を行った。留出液の水層を分液除去し、上層をフラスコに戻して再度減圧濃縮を行い、トランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンを含むＣＰＭＥ溶液８８８ｇを得た（トランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンとして２６重量％、２２９．６ｇ（０．８７モル，収率８６．６％）含有）。本工程の収率は８６．６％であった。
【００５５】
トランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンのＣＰＭＥ溶液８８８ｇ（トランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンとして２６重量％、２２９．６ｇ含有）にメタノール３２０ｇ（１０モル）、９５％硫酸１０．３ｇ（０．１モル）を加えた。４５〜５０℃に昇温して５時間撹拌したのち、炭酸ナトリウム１５．９ｇ（０．１５モル）を加え０．５時間撹拌したのち、４０ｋＰａで減圧濃縮して過剰のメタノールを除去した。この濃縮液にＣＰＭＥ４００ｇ、水２００ｇを加え撹拌し、水層を分液除去したのち、ＣＰＭＥ層を２４ｋＰａで減圧濃縮した。留出液の水層を分液除去し、上層をフラスコに戻して再度減圧濃縮を行い、トランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルを含むＣＰＭＥ溶液６２２ｇを得た（トランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルとして３５重量％、２１８．７ｇ（０．７８モル，収率９０．４％）含有）。
【００５６】
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンからトランス−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルまでの収率は７８％であった。
【００５７】
以上の実施例と比較例の結果を表１に示す。本発明の方法により、溶媒費用の大幅削減と工程数の削減が可能であり、さらに従来の方法より高い収率でヒドロキシプロリン誘導体を得ることができる。
【００５８】
【表１】
0005709101.tif 000007