(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の工程１〜３を含む、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法。
［工程１］  ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを含む組成物を塩基の存在下で加水分解し、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩と５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩を得る工程。
［工程２］  工程１で得られた３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩と５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩に対し、水とトルエンの存在下、無機酸を加えてｐＨを４以下に調整し、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が析出した液を得る工程。
［工程３］  工程２で得られた液を濾過した濾物を乾燥させて３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の結晶を得る工程。
【請求項２】
塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
無機酸が塩酸である、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として有用なピラゾール化合物の製造方法に関し、異性体純度を高めたピラゾール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法としては、アルコキシ基を脱離基とした２−アルコキシメチレンアシル酢酸エステルとヒドラジン類との反応による方法が知られており（特許文献１、２など）、特許文献２には、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルとメチルヒドラジン水溶液から３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの異性体混合物が得られることが記載されている。
【０００３】
また、アミノ基を脱離基とする反応も知られ、特許文献３は、２−ペルハロアシル−３−アミノアクリル酸誘導体がヒドラジン類と反応して３−ペルハロアルキル−置換ピラゾール類を与えることを開示している。また、特許文献４は、２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルとメチルヒドラジンから３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルとその異性体（５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル）との８９．２：１０．８の比の混合物が得られることを開示している。
【０００４】
これらの製造方法は１，５−異性体と１，３−異性体を生成するが、医農薬中間体としては、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルなどの１，３−異性体が求められることが多く、また、その異性体比の高いことが求められている。
【０００５】
したがって、これらの異性体を分離することは重要な課題である。特許文献５には、５−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを含む３−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１，５−異性体／１，３−異性体の異性対比１８．３%）を苛性水で加水分解し、次いで塩酸でpＨ値を酸性にして得られた白色結晶中の５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸／３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の異性対比が０．３％であったことが記載されている。
【０００６】
特許文献６には、５−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと３−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの比が9：91の混合物をヘキサンで洗浄すると、１，５−異性体を完全に除去できると記載されている。
【０００７】
また、特許文献３には、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルをトルエンおよび２５％の苛性ソーダ液と沸騰させた後水を添加し、これを塩酸でpＨ１〜２に調節することで３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が得られたことが記載されているが、異性体の挙動についての記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０００−２１２１６６号公報
【特許文献２】国際公開第２００６／０９０７７８号パンフレット
【特許文献３】特表２００５−５１１７８２号公報
【特許文献４】特表２００７−５０９８５０号公報
【特許文献５】特開２０００−１２８７６３号公報
【特許文献６】特表２０１０−５４０４７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸（異性体）を含む１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸から異性体の含有量を減少させた１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸を得ることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法に関する反応は、例えば、ジアルキルアミノアクリル酸エステルを出発原料として次の二段階のスキームで示すことができる。
【００１１】
【化１】
0005830957.tif 000002
【００１２】
得られる１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル（１，３−異性体）には、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル（１，５−異性体）が含まれるため、それを加水分解して得られる１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸にも１，５−異性体が含まれる。この１，５−異性体（１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸）を除去することを目的として、１，３−異性体と１．５−異性体の水への溶解度差を利用して１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸を濾物として回収する晶折法が報告されている（特許文献３）。
【００１３】
しかしながら、この晶折法では溶解度差は温度や水溶液のｐH値に大きく依存するのでこれらのパラメータを精密に調節することが必要なため、必ずしも期待される程の異性体分離効果を示さない場合がある。
【００１４】
そこで、本発明者らは、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸と１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸の各種溶媒への溶解度を測定したところ、特定の有機溶媒に対して、１，５−異性体は溶解するが１，３−異性体を溶解しないことを見出した。この知見に基づき検討を進めたところ、有機溶媒と水が併存する系においては、最初、塩として水相に溶解していた１，５−異性体は酸性となった水溶液から有機溶媒層に移動するため、１，３−異性体のみが結晶として析出して高純度の１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸を得ることができ、また、この操作においては、有機溶媒のない水溶液では必要であった精密な温度やｐHの調節が必要でないという特徴があることが判明し、本発明を完成させた。
【００１５】
本発明は、次の通りである。
【００１６】
［発明１］
１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩および有機溶媒を含む水性溶液を調製し、この水性溶液のｐHを１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸が析出するｐH範囲とすることを含む、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法。
【００１７】
［発明２］
有機溶媒がトルエンである発明１の１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法。
【００１８】
［発明３］
水性溶液のｐH範囲が４以下である発明１または２の１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法。
【００１９】
［発明４］
１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩を含む１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩および有機溶媒を含む水性溶液が、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルと１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルを含む組成物を加水分解して得られた生成物を含む水性溶液である、発明１〜３のいずれかの１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法。
【００２０】
［発明５］
１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルと１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルが、それぞれ、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルと５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルである、発明１〜４のいずれかの１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の製造方法は、高純度の１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸を得ることができ、また、この操作においては、有機溶媒のない水溶液では必要であった精密な温度やｐHの調節が必要とされないため、工業的な製造方法として適する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書において、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル等の１，３−位に置換基を有するピラゾール化合物をそれに対応する１，５−位に置換基を有するピラゾール化合物から区別するために１，３−異性体と称し、同様に、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル等を１，５−異性体と称する。したがって、これらの表示は特定のピラゾール化合物を意味するものではなく、文脈に応じて解釈される。
【００２３】
本明細書において、アルキル基は、直鎖状、分岐状および環状のアルキル基を包含するものとする。アルキル基またはアリール基というときは、それぞれは置換基を有してもよい。
【００２４】
本発明は、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩および有機溶媒を含む水性溶液を調製し、この水性溶液のｐHを１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸が析出するｐH範囲とすることを含む、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸の含有量を減らした１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法である。
【００２５】
本発明にかかる１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩および１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩、並びにそのエステル、酸は次の一般式で表される。
【００２６】
【化２】
0005830957.tif 000003
【００２７】
【化３】
0005830957.tif 000004
【００２８】
ここで、一般式（１）で表される１，３−異性体と一般式（２）で表される１，５−異性体におけるＲ１、Ｒ５は、それぞれ独立にアルキル基を表す。ここで、アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。各水素原子はハロゲン原子で置換していてもよい。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、フッ素または塩素が好ましい。アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、および、それらの任意の水素原子がハロゲン原子で置換したものが挙げられる。Ｒ１としては、炭素数１〜４のハロゲン化アルキルが好ましく、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、クロロアルキル基またはクロロフルオロアルキル基がより好ましい。具体的には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、モノクロロメチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、１，１，２，２−テトラクロロエチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基などを挙げることができる。これらのうち、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基などがさらに好ましい。Ｒ４は、水素原子、前記アルキル基、または金属原子を表す。金属原子としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属などが好ましく、アルカリ金属は水溶性が高くより好ましい。具体的には、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムなどであり、ナトリウム、カリウムが好ましい。
【００２９】
これらのピラゾール化合物のうちエステルは、公知の方法（特許文献１〜４など）で製造することができ、通常は、異性体の混合物として得られる。また、ピラゾール化合物の酸および金属塩はエステルを水で加水分解することで製造できる（特許文献３、５）。
【００３０】
有機溶媒としては、芳香族系炭化水素、ケトン類、塩素系溶媒が使用できる。芳香族系炭化水素としては、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、エチルベンゼン、スチレンなどが挙げられる。ケトン類としては、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。塩素系溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレンなどが挙げられる。また、イソプロピルエーテルなどのエーテルも使用できる。これらの溶媒は、２種以上を混合して使用することができる。これらの有機溶媒のうち、芳香族系炭化水素が好ましく、トルエン、キシレンがより好ましく、トルエンが特に好ましい。溶媒添加量は、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸含有量、溶媒の極性、析出温度、析出時のｐＨ等に依存するが、含有する１，５−異性体の質量の５〜５０００倍が好ましい。５倍よりも少ない時は、析出後の１，３−異性体への残存１，５−異性体が増えることがあり、５０００倍よりも多いときは、スペースイールドが低下して、生産性が下がる。例えば、異性体混合物が５質量％程度の１，５−異性体を含み、トルエンを有機溶媒として行うときは、異性体混合物１００重量部に対して、５０〜２０００重量部のトルエンを使用するのが好ましい。
【００３１】
本発明にかかる水性溶液は、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸と１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸を含む酸混合物を、塩基、水および有機溶媒と混合することで調製することができる。１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸およびその１，５−異性体は水への溶解性は高くないが、水性溶液は、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩と１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩を含む塩混合物を水に溶解した水溶液と有機溶媒を混合することで調製することができる。１，５−異性体を含む１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩（塩混合物）は、前述の通り特許文献１〜４等に記載の方法で製造した１，５−異性体を含む１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステル（異性体混合エステル）を塩基の存在下加水分解することで得ることができる。塩基としては、Ｒ４の金属として説明した金属の水酸化物、炭酸塩等が使用でき、水酸化物が好ましい。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが特に好ましい。また、この異性体混合エステルを製造する際に有機溶媒を用いている場合、または、加水分解の際に有機溶媒を添加している場合には、加水分解した反応生成物は既に「水性溶液」を形成しているため、そのまま本発明にかかる析出処理に用いることができる。加水分解して得られた「水性溶液」は、さらにアルカリ金属、水、有機溶媒を加え、または除去して１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸の析出に適した組成とすることができる。
【００３２】
塩混合物中の塩基の量は、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸と１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸１モルに対し１モルであればよいが、１〜１．５モルとし、１〜１．２モルが好ましい。
【００３３】
水性溶液の調製に用いる水の量は、処理する二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩混合物の質量の１〜１０００倍が好ましい。１倍よりも少ない時は、二置換ピラゾール−４−カルボン酸塩混合物が溶解できないことがあり、１０００倍よりも多いときは、スペースイールドが低下して、生産性が下がるので好ましくない。
【００３４】
この様にして調製した水性溶液には、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸と１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸が塩として水に溶解している。この水性溶液を１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸が析出するのに十分なｐH範囲とすることで、１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸を析出させることができる。このｐH範囲は、酸性（ｐH７以下）であればよく、４以下であるのが好ましく、２以下とするのがより好ましい。酸性であれば１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸は析出するが、ｐH値が４を超えると回収率が低く生産性が劣るので好ましくない。
【００３５】
水性溶液のｐHを調節する方法はどのようなものであってもよいが、酸を添加するのが簡便である。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸が好ましく、塩酸は特に好ましい。酸は塩化水素等の化合物そのまま、または水溶液または有機溶媒溶液として添加するが、水溶液として添加するのが操作が簡便で好ましい。攪拌しながら添加し、または添加した後に攪拌するなどこれらの順序は問わない。１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸を析出させる温度は任意であるが、−２０〜５０℃とし、−１０〜２０℃が好ましい。析出した結晶は、濾過により濾物として取得することができ、濾物をトルエンで洗浄することでさらに１，５−異性体含有量の少ない１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸を得ることができる。本発明にかかる操作では、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸は有機溶媒中に溶解するため結晶として析出しない。そのため、濾過等により取得した有機溶媒層（濾液）を濃縮することで１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸を得ることができる。
【実施例】
【００３６】
以下に実施例をもって、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施態様に限られない。
【００３７】
３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルとその異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、試料をアセトニトリル／水の混合溶液に溶解して、同じ組成の混合溶媒を移動相として分析し、組成または組成比を面積％で表示し、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸とその異性体および３−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸等のトリフルオロメチル基を有するピラゾール化合物は、１９NMRで分析し、組成または組成比をモル％で表示した。
【００３８】
［実施例１］
滴下ロートと温度計を備え、窒素風船でシールした３００ｍｌ三口フラスコに、４０質量％モノメチルヒドラジン（MMH）水溶液７．４５ｇ（MMH：０．０７ｍｏｌ）、トルエン４３ｇを加え、攪拌しながら−１５℃に設定した低温恒温槽で−１０℃以下に冷却した。２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（ＤＦＡＡＥ）１１．９３ｇ（０．０５ｍｏｌ）とトルエン４３ｇを混合した溶液を滴下ロートより内温−１０℃を超えないように速度を調節しながら滴下した。滴下終了後−１２℃で１時間反応を継続した後、０℃に昇温し水４２ｇを添加した。３０分攪拌後、分液ロートで上層の有機層を回収し、トルエン溶液（９６．８ｇ）を得た。ガスクロマトグラフで分析した結果、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：９１．６面積％、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル：５．９面積％であった。
【００３９】
２００ｍｌナスフラスコに、得られたトルエン溶液９６．８ｇ、水１５．２ｇ、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液１１．８ｇ（０．０７ｍｏｌ）を加えて、攪拌しながら、オイルバスで３時間加熱還流させた。室温まで冷却したのち、滴下ロートを用いて１５質量％塩酸２１．０ｇ（０．０９ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、試験紙でpHを測定したところpHは１以下であった。氷水浴で１時間冷却したのち、５Ｃ濾紙を用いて、桐山ロートで吸引濾過し、濾物を２倍量の冷水で洗浄した。得られた濾物を、８０℃で４時間、減圧乾燥して、７．９０ｇの結晶を得た。この結晶をＨＰＬＣ分析したところ、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：９８．６面積％、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：０．９面積％であった。濾液を二層分離して得られたトルエン層を、エバポレーターで濃縮したのち、８０℃で４時間減圧乾燥したところ、０．４６ｇの結晶を得た。この結晶をＨＰＬＣ分析したところ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：１１．０面積％、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：８２．９面積％であった。
【００４０】
［実施例２］
３００ｍｌナスフラスコに、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを０．２面積％含む、純度９６．６面積％の３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル１０．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）、トルエン９４ｇ、水１５．２ｇ、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液１１．８ｇ（０．０７ｍｏｌ）を加えて、攪拌しながらオイルバスで加熱して還流下で２3時間反応させた。室温まで冷却したのち、滴下ロートから１５質量％塩酸２１．０ｇ（０．０９ｍｏｌ）を滴下した。滴下後、氷水浴で１時間冷却したのち、５Ｃ濾紙を用いて、桐山ロートで吸引濾過し濾物を２倍量の冷水で洗浄した。得られた濾物を、８０℃で４時間減圧乾燥して、８．６０ｇの結晶を得た。この結晶をＨＰＬＣ分析したところ、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：９９．２面積％、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：０．１面積％であった。濾液を二層分離して得られたトルエン層を、エバポレーターで濃縮したのち、８０℃で４時間減圧乾燥したところ、０．０２ｇの結晶を得た。この結晶をＨＰＬＣ分析したところ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：２７．２面積％、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：１５．０面積％であった。
【００４１】
［実施例３］
１００ｍｌナスフラスコに、５−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを５．５モル％と３−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル９４．５モル％を含む粗結晶５．０８ｇ（０．０２ｍｏｌ）、水７．５８ｇ、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液５．５６ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加えて、攪拌しながらオイルバスで加熱して還流下で3時間反応させた。室温まで冷却したのち、滴下ロートから１５質量％塩酸１０．１ｇ（０．０４ｍｏｌ）を滴下し、次いでトルエン５０．０ｇを添加した。氷水浴で１時間冷却したのち、５Ｃ濾紙を用いて、桐山ロートで吸引濾過し濾物を２倍量の冷水で洗浄した。得られた濾物を、８０℃で４時間減圧乾燥して、３．９４ｇの結晶を得た。この結晶を１９Ｆ−ＮＭＲ分析したところ、３−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：９９．９モル％、その５−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：０．１モル％だった。濾液を二層分離して得られたトルエン層を、エバポレーターで濃縮したのち、８０℃で４時間減圧乾燥したところ、０．２８ｇの結晶を得た。この結晶を同様にＮＭＲ分析したところ３−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：１８．８モル％、５−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸８１．２モル％であった。
【００４２】
［比較例１］
２００ｍｌナスフラスコに、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを６．０面積％と３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル９１．４面積％を含む粗結晶２０．２ｇ（０．１ｍｏｌ）、水３０．６ｇ、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液２４．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）を加えて、攪拌しながらオイルバスで加熱して還流下で２3時間反応させた。室温まで冷却したのち、滴下ロートから１５質量％塩酸４２．３ｇ（０．１７ｍｏｌ）を滴下した。滴下後、氷水浴で１時間冷却したのち、５Ｃ濾紙を用いて、桐山ロートで吸引濾過し濾物を２倍量の冷水で洗浄した。得られた濾物を、８０℃で４時間、減圧乾燥して、１６．１ｇの結晶を得た。この結晶をＨＰＬＣ分析したところ、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：９５．２面積％、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：４．７面積％であった。
【００４３】
［比較例２］
２００ｍｌナスフラスコに、５−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを５．５モル％と３−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル９４．５％を含む粗結晶１０．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）、水１５．０ｇ、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液１０．２ｇ（０．０７ｍｏｌ）を加えて、攪拌しながらオイルバスで加熱して還流下で3時間反応させた。室温まで冷却したのち、滴下ロートから１５質量％塩酸１９．６ｇ（０．０８ｍｏｌ）を滴下した。滴下後、氷水浴で１時間冷却したのち、５Ｃ濾紙を用いて、桐山ロートで吸引濾過し濾物を２倍量の冷水で洗浄した。得られた濾物を、８０℃で４時間、減圧乾燥して、８．２９ｇの結晶を得た。この結晶を１９Ｆ−ＮＭＲ分析したところ、３−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：９６．６モル％、５−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：５．４モル％であった。
【００４４】
［比較例３］
冷却管を備えた３００ｍｌナスフラスコに、５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル５．８モル％と３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル９４．２モル％を含む粗結晶５０．１ｇ（０．２５ｍｏｌ）、２５質量％水酸化ナトリウム水溶液５９．２ｇ（０．３７ｍｏｌ）を加え、１９時間加熱還流した後、水６９ｇを添加し均一溶解して、２７．２質量％の５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルのナトリウム塩水溶液を調製した。
【００４５】
１００ｍｌのナスフラスコに、ナトリウム塩水溶液３０ｇを取り、室温（約２０℃）で攪拌しながら滴下ロートから１５質量％塩酸を滴下して表１に示す各ｐH値に調節し、室温で１時間に亘り結晶を析出させた。５Ｃ濾紙を用いて、桐山ロートで吸引濾過し濾物を２倍量の冷水で洗浄した。得られた濾物を、８０℃で４時間、減圧乾燥して結晶を得、この結晶を１９Ｆ−ＮＭＲ分析した。表１に示す各ｐＨで同様の実験を繰り返した。結晶に含まれる５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の含有量を回収率（回収された結晶／粗結晶の重量比。）と併せて表１に示す。
【００４６】
【表１】
0005830957.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００４７】
医農薬中間体として有用な１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法として有用である。