(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0005824573.tif 000067
［式中、
Ａは、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリールであり、ここで、前記へテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し；
Ｗは、Ｎ又はＣＲｃであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＦ５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲであり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は−ＯＲであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｘ）ＮＲａＲ４又は−ＮＲａＣ（Ｘ）Ｒ４であり、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり；ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ６ハロアルキニルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＯＲであり；ここで、アルキル及びアルキルシクロアルキル部分は、シアノ又は少なくとも１個のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルヘテロサイクルであり、そのそれぞれは少なくとも１個のハロで置換されていてもよく；
Ｒｃは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、又はＣ１−Ｃ５ハロアルキルであり；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルのそれぞれは、任意に及び独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４のＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルはさらに、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂで置換されていてもよく；
ｎは、整数０、１、又は２であり、ｎが２の場合、各Ｒ２は、互いに同じでも異なっていてもよく；そして
ｐは、整数０、１、又は２である］の化合物、
その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（２）又は（６）：
【化２】
0005824573.tif 000068
［式中、
Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＣ又はＮであり、Ｙ及びＺは同時にＮでない］を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はヒドロキシルであり；
Ｒ５がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒａが、水素、又はシアノもしくは少なくとも１個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、それぞれ独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、ハロ、シアノ、メチル、又はヒドロキシルであり；
Ｒａが、水素、メチル、又はエチルであり：そして
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり；ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、又はＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４のＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、任意に及び独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、及びヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−から選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｙ及びＺがどちらも炭素であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、それぞれ独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒａが、水素又はメチルであり： 
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；そして
ｎが整数０である、請求項４に記載の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式（７）又は（１１）：
【化３】
0005824573.tif 000069
［式中、
Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＣ又はＮであり、Ｙ及びＺは同時にＮでない］を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はヒドロキシルであり；
Ｒ５がトリフルオロメチルであり； 
Ｒａが、水素、又はシアノもしくは少なくとも１個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒｃが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１−Ｃ５ハロアルキルである、請求項６に記載の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、それぞれ独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、ハロ、シアノ、メチル、又はヒドロキシルであり；
Ｒａが、水素、メチル、又はエチルであり； 
Ｒｃが、ハロ、ヒドロキシル、又はトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり；ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、又はＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４のＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、任意に及び独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、及びヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−から選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｙ及びＺがどちらも炭素であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃが、それぞれ独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒａが、水素又はメチルであり： 
Ｒｃが、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；そして
ｎが整数０である、請求項８に記載の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド；
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド；  
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルアミド；
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルアミド；
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブチル）シクロプロパンカルボキサミド；及び
Ｎ−（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブチル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
からなる群から選ばれる化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
治療量の式（１）：
【化４】
0005824573.tif 000070
［式中、
Ａは、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリールであり、ここで、前記へテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し；
Ｗは、Ｎ又はＣＲｃであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＦ５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲであり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は−ＯＲであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｘ）ＮＲａＲ４又は−ＮＲａＣ（Ｘ）Ｒ４であり、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり；ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ６ハロアルキニルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＯＲであり；ここで、アルキル及びアルキルシクロアルキル部分は、シアノ又は少なくとも１個のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルヘテロサイクルであり、そのそれぞれは少なくとも１個のハロで置換されていてもよく；
Ｒｃは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、又はＣ１−Ｃ５ハロアルキルであり；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルのそれぞれは、任意に及び独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４のＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルはさらに、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂで置換されていてもよく；
ｎは、整数０、１、又は２であり、ｎが２の場合、各Ｒ２は、互いに同じでも異なっていてもよく；そして
ｐは、整数０、１、又は２である］の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩を含む獣医学用組成物。
【請求項１２】
獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体をさらに含む、請求項１１に記載の獣医学用組成物。
【請求項１３】
少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤をさらに含み、前記追加の獣医学用薬剤が、アベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、ピリプロキシフェン、ＤＥＥＴ、デミジトラズ、アミトラズ、フィプロニル、メトプレン、ヒドロプレン、メタフルミゾン、ペルメトリン、ピレトリン、及びスピノサド、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１２に記載の獣医学用組成物。
【請求項１４】
寄生虫感染又は侵入を有する非ヒト動物の治療法であって、それを必要とする前記動物に、有効量の式（１）：
【化５】
0005824573.tif 000071
［式中、
Ａは、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリールであり、ここで、前記へテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し；
Ｗは、Ｎ又はＣＲｃであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＦ５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲであり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は−ＯＲであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｘ）ＮＲａＲ４又は−ＮＲａＣ（Ｘ）Ｒ４であり、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり；ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ６ハロアルキニルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＯＲであり；ここで、アルキル及びアルキルシクロアルキル部分は、シアノ又は少なくとも１個のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルヘテロサイクルであり、そのそれぞれは少なくとも１個のハロで置換されていてもよく；
Ｒｃは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、又はＣ１−Ｃ５ハロアルキルであり；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルのそれぞれは、任意に及び独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４のＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルはさらに、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂで置換されていてもよく；
ｎは、整数０、１、又は２であり、ｎが２の場合、各Ｒ２は、互いに同じでも異なっていてもよく；そして
ｐは、整数０、１、又は２である］の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
化合物が局所、経口、又は皮下投与され、前記非ヒト動物が伴侶動物又は家畜である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗寄生虫薬としてのイソオキサゾリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
動物に使用するための改良された抗寄生虫薬が求められている。特に、改良された殺虫剤及び殺ダニ剤が求められている。さらに、投与に便利で、昆虫（例えば、ノミ、シラミ、及びハエ）及びダニ類(acarids)（例えば、マイト(mites)及びマダニ(ticks)）などの外部寄生虫を効果的に処置するために使用できる抗寄生虫薬を一つ又は複数含有する改良された局所用及び経口用の製品が求められている。そのような製品は、ネコ、イヌ、ラマ、及びウマのような伴侶動物（コンパニオンアニマル）、並びにウシ、バイソン、ブタ、ヒツジ、及びヤギのような家畜の治療に特に有用であろう。
【０００３】
動物の殺虫及び殺ダニ治療に現在入手できる化合物は、常に良好な活性、良好な作用速度、又は長期作用期間を示すとは限らない。ほとんどの治療法は、誤飲により神経毒性及び死亡などの深刻な結果を招きかねない有害化学薬品を含有している。これらの薬剤を使用する人は、一般的に暴露の制限が勧告されている。一部の問題を克服するためにペット用のカラー（首輪）及びタグが利用されているが、これらにしても、咀嚼、摂取、及びその後動物への毒物学的影響の恐れがある。このように、現在の治療法は、一部は毒性、投与法、及び効能に応じて、達成している成功の程度は様々である。現在、一部の薬剤は、寄生虫耐性のために実際無効になりつつある。
【０００４】
イソオキサゾリン誘導体は、当該技術分野で、殺虫及び殺ダニ活性を有すると開示されている。ＷＯ２００７／０７５４５９、ＷＯ２００８／０１９７６０、ＷＯ２００８／１５０３９３、及びＷＯ２００９／０５１９５６は、５−又は６−員のヘテロサイクルで置換されたフェニルイソオキサゾリンを開示している。効果的で広域の抗寄生虫薬が入手できるにもかかわらず、絶えず付きまとう耐性発現の脅威を克服する、より安全で便利かつ効果的な、そして環境にも優しい製品が依然として求められている。
【０００５】
これらの引用は、アゼチジンで置換されたフェニルイソオキサゾリンを何ら例示しておらず、先行技術も、そのような化合物が、伴侶動物及び家畜に関係する一定範囲の寄生種に対して、又は寄生虫の一連の形態学的ライフサイクルステージに対して有用であることを示していない。
【０００６】
本発明は、既存化合物の性質の様々な不利益の一つ又は複数を克服しているか又はそれに対して改良を加えている。特に、本発明は、そのような性質を示す新規イソオキサゾリン置換フェニルアゼチジンを開発した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０７５４５９
【特許文献２】ＷＯ２００８／０１９７６０
【特許文献３】ＷＯ２００８／１５０３９３
【特許文献４】ＷＯ２００９／０５１９５６
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、殺寄生虫薬、特に外部寄生虫駆除剤として作用する、従って、動物におけるダニ類及び昆虫の感染及び侵入を予防、治療、撃退、及び制御するために使用できる式（１）の化合物、その立体異性体を提供する。さらに、本発明は、ダニ媒介疾患、例えば、ライム病、イヌ及びウシのアナプラズマ病、イヌのエールリヒア症、イヌのリケッチア症、イヌ及びウシのバベシア症、ウシの流行性流産、及びタイレリア症の制御及び予防も想定している。そこで、本発明に従って、式（１）：
【０００９】
【化１】
0005824573.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ａは、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリールであり、ここで、前記へテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し；
Ｗは、Ｎ又はＣＲｃであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＦ５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲであり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は−ＯＲであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｘ）ＮＲａＲ４又は−ＮＲａＣ（Ｘ）Ｒ４であり、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルへテロサイクルであり；ここで、前記フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、又はＣ２−Ｃ６ハロアルキニルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＯＲであり；ここで、アルキル及びアルキルシクロアルキル部分は、シアノ又は少なくとも１個のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルへテロアリール、又はＣ０−Ｃ３アルキルヘテロサイクルであり、そのそれぞれは少なくとも１個のハロで置換されていてもよく；
Ｒｃは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、又はＣ１−Ｃ５ハロアルキルであり；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルのそれぞれは、任意に及び独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選ばれる一つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４のＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルはさらに、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ’、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂで置換されていてもよく；
ｎは、整数０、１、又は２であり、ｎが２の場合、各Ｒ２は、互いに同じでも異なっていてもよく；そして
ｐは、整数０、１、又は２である］の化合物、
その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩を提供する。
【００１１】
本発明の別の側面において、Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、及びベンゾ［１，２，５］チアジアゾールである。本発明のさらに別の側面において、Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、及びベンゾ［１，２，５］チアジアゾールである。本発明のさらに別の側面において、Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、及びベンゾ［１，２，５］チアジアゾールである。本発明のさらに別の側面において、Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピラゾリル、及びベンゾ［１，２，５］チアジアゾールである。本発明のさらに別の側面において、Ａは、フェニル、ナフチル、又はベンゾ［１，２，５］チアジアゾールである。本発明の別の側面において、Ａはフェニルである。本発明の別の側面において、Ａはナフチルである。本発明のさらに別の側面において、Ａはベンゾ［１，２，５］チアジアゾールである。本発明のさらに別の側面において、Ａはピリジニルである。
【００１２】
本発明の別の側面においては、ＷがＮである式（１）の化合物である。本発明の別の側面においては、ＷがＮであり、式（２）、（３）、（４）、（５）、又は（６）：
【００１３】
【化２】
0005824573.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｙ及びＺはどちらも炭素である、Ｙは炭素でＺは窒素である、又はＹは窒素でＺは炭素である］を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００１５】
本発明のさらに別の側面においては、ＷがＮであり、式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、（３ａ）、（４ａ）、（４ｂ）、（５ａ）、（５ｂ）、（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）、（６ｅ）、又は（６ｆ）：
【００１６】
【化３−１】
0005824573.tif 000004
【００１７】
【化３−２】
0005824573.tif 000005
【００１８】
を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００１９】
本発明の別の側面においては、ＷがＣＲｃである式（１）の化合物である。本発明の別の側面においては、ＷがＣＲｃであり、式（７）、（８）、（９）、（１０）、又は（１１）：
【００２０】
【化４】
0005824573.tif 000006
【００２１】
［式中、Ｙ及びＺはどちらも炭素である、Ｙは炭素でＺは窒素である、又はＹは窒素でＺは炭素である］を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００２２】
本発明のさらに別の側面においては、ＷがＣＲｃであり、式（７ａ）、（７ｂ）、（７ｃ）、（７ｄ）、（７ｅ）、（７ｆ）、（８ａ）、（９ａ）、（１０ａ）、（１１ａ）、（１１ｂ）、（１１ｃ）、（１１ｄ）、（１１ｅ）、又は（１１ｆ）：
【００２３】
【化５−１】
0005824573.tif 000007
【００２４】
【化５−２】
0005824573.tif 000008
【００２５】
を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００２６】
本発明のさらに別の側面においては、式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）、（６ｅ）、（６ｆ）、（７ａ）、（７ｂ）、（７ｃ）、（７ｄ）、（７ｅ）、（７ｆ）、（１１ａ）、（１１ｂ）、（１１ｃ）、（１１ｄ）、（１１ｅ）、（１１ｆ）、及び（１１ｆ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００２７】
本発明のさらに別の側面においては、式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、及び（２ｆ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）、（６ｅ）、及び（６ｆ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（７ａ）、（７ｂ）、（７ｃ）、（７ｄ）、（７ｅ）、及び（７ｆ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（１１ａ）、（１１ｂ）、（１１ｃ）、（１１ｄ）、（１１ｅ）、及び（１１ｆ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００２８】
本発明のさらに別の側面においては、式（２ａ）、（２ｂ）、（６ａ）、又は（６ｂ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（２ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（２ｂ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（６ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（６ｂ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００２９】
本発明のさらに別の側面においては、式（２ｃ）、（２ｄ）、（６ｃ）、又は（６ｄ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（２ｃ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（２ｄ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（６ｃ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（６ｄ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００３０】
本発明のさらに別の側面においては、式（２ｅ）、（２ｆ）、（６ｅ）、又は（６ｆ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（２ｅ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（２ｆ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（６ｅ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（６ｆ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００３１】
本発明のさらに別の側面においては、式（３ａ）、（４ａ）、（４ｂ）、又は（５ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（３ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（４ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（４ｂ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（５ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００３２】
本発明のさらに別の側面においては、式（７ａ）、（７ｂ）、（１１ａ）、又は（１１ｂ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（７ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（７ｂ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（１１ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（１１ｂ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００３３】
本発明のさらに別の側面においては、式（７ｃ）、（７ｄ）、（１１ｃ）、又は（１１ｄ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（７ｃ）を有する式（１）の化合物、その幾何異性体、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（７ｄ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（１１ｃ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（１１ｄ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００３４】
本発明のさらに別の側面においては、式（７ｅ）、（７ｆ）、（１１ｅ）、又は（１１ｆ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（７ｅ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（７ｆ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（１１ｅ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（１１ｆ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００３５】
本発明のさらに別の側面においては、式（８ａ）、（９ａ）、又は（１０ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（８ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（９ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。本発明のさらに別の側面においては、式（１０ａ）を有する式（１）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００３６】
本発明のさらに別の側面において、ＷがＮの場合、ＸはＳである。本発明のさらに別の側面において、ＷがＣＲｃの場合、ＸはＳである。本発明のさらに別の側面において、ＷがＮの場合、ＸはＮＲ６である。本発明のさらに別の側面において、ＷがＣＲｃの場合、ＸはＳである。
【００３７】
本発明の別の側面において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、及び−ＳＦ５から独立に選ばれる。本発明のさらに別の側面において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立に選ばれる。本発明のさらに別の側面において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立に選ばれる。本発明のさらに別の側面において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立に選ばれる。本発明のさらに別の側面において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、フルオロ、クロロ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立に選ばれる。本発明のさらに別の側面において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのそれぞれは、水素、フルオロ、クロロ、及び−ＣＦ３から独立に選ばれる。
【００３８】
本発明の別の側面において、（Ｒ２）ｎの整数ｎは０である。本発明のさらに別の側面において、（Ｒ２）ｎの整数ｎは２である。整数ｎが２の場合、各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はヒドロキシルである。さらに、整数ｎが２の場合、各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、又はヒドロキシルである。さらに、整数ｎが２の場合、各Ｒ２は、独立に、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はシアノである。本発明の別の側面において、（Ｒ２）ｎの整数ｎは１である。整数ｎが１の場合、Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、又は−ＯＲである。さらに、整数ｎが１の場合、Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はヒドロキシルである。さらに、整数ｎが１の場合、Ｒ２は、ハロ、シアノ、メチル、又はヒドロキシルである。さらに、整数ｎが１の場合、Ｒ２は、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、又はヒドロキシルである。さらに、整数ｎが１の場合、Ｒ２は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はシアノである。本発明のさらに別の側面において、整数ｎが１の場合、Ｒ２は、ブロモ、クロロ、又はフルオロである。
【００３９】
本発明の別の側面において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ４又は−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ４である。本発明の別の側面において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ４である。
【００４０】
本発明の別の側面において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ４の場合、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＯＲである。本発明のさらに別の側面において、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ４である。本発明のさらに別の側面において、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒａは、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、又はシクロブチルである。Ｒａのアルキル及びアルキルシクロアルキル部分は、本明細書中に記載の通り置換されていてもよい。本発明の別の側面において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ４の場合、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、又はＣ０−Ｃ３アルキルヘテロアリールである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ０−Ｃ３アルキルフェニルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。Ｒ４のフェニル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクル部分のそれぞれは、化学的に可能な場合、本明細書中に記載の一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。さらに、Ｒ４のアルキル又はアルキルシクロアルキル部分のそれぞれは、化学的に可能な場合、本明細書中に記載の通り、置換されていてもよい。
【００４１】
本発明の別の側面において、Ｒ３が−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ４の場合、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又はＣ（Ｏ）ＯＲである。本発明のさらに別の側面において、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ４である。本発明のさらに別の側面において、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒａは、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、又はシクロブチルである。Ｒａのアルキル及びアルキルシクロアルキル部分は、本明細書中に記載の通り、置換されていてもよい。本発明の別の側面において、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ４の場合、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルフェニル、又はＣ０−Ｃ３アルキルヘテロアリールである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ０−Ｃ３アルキルフェニルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。Ｒ４のフェニル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクル部分のそれぞれは、化学的に可能な場合、本明細書中に記載の一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。さらに、Ｒ４のアルキル又はアルキルシクロアルキル部分のそれぞれは、化学的に可能な場合、本明細書中に記載の通り、置換されていてもよい。
【００４２】
本発明の別の側面において、Ｒ５は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ５は、シアノ、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ５は、シアノ、メチル、又はトリフルオロメチルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ５は、シアノ又はトリフルオロメチルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ５はトリフルオロメチルである。
【００４３】
本発明のさらに別の側面において、Ｒ６は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。本発明のさらに別の側面において、Ｒ６は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ６は、シアノ、メチル、エチル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ６は、シアノ、メチル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ６は、シアノ又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ６はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ６は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、及び−ＣＦ２Ｃｌである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ６は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２Ｆである。本発明のさらに別の側面において、Ｒ６は−ＣＦ３である。
【００４４】
本発明のさらに別の側面においては、
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド；
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド；  
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルアミド；
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルアミド；
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブチル）シクロプロパンカルボキサミド；及び
Ｎ−（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブチル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミドから選ばれる式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００４５】
本発明のさらに別の側面においては、
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド；
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸；
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブチル）シクロプロパンカルボキサミド；及び
Ｎ−（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブチル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミドから選ばれる式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００４６】
本発明のさらに別の側面においては、
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルアミド；
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルアミド；
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；及び
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミドから選ばれる式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩である。
【００４７】
本発明の別の側面において、（ａ）式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩と、（ｂ）獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体とを含む獣医学用組成物を提供する。好ましくは、組成物は、治療上有効量の式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、及びその獣医学的に許容可能な塩と、獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体とを含む。
【００４８】
組成物は、少なくとも一つの追加的な獣医学用薬剤を含みうる。好適な追加の獣医学用薬剤は、内部寄生虫駆除剤、内外寄生虫駆除剤(endectocide)、外部寄生虫駆除剤、殺虫剤、及び駆虫剤を含み、本明細書中に記載されている。
【００４９】
組成物は、少なくとも一つの追加的な獣医学用薬剤を含みうる。好適な追加の獣医学用薬剤は、内部寄生虫駆除剤、内外寄生虫駆除剤、外部寄生虫駆除剤、殺虫剤、及び駆虫剤を含み、本明細書中に記載されている。本発明の一側面において、追加の獣医学用薬剤は、アミトラズ(amitraz)、アミノアセトニトリル、駆虫剤（例えば、アルベンダゾール(albendazole)、カムベンダゾール(cambendazole)、フェンベンダゾール(fenbendazole)、フルベンダゾール(flubendazole)、メベンダゾール(mebendazole)、オクタデプシペプチド(octadepsipeptides)、オクスフェンダゾール(oxfendazole)、オキシベンダゾール(oxibendazole)、パラヘルクアミド(paraherquamide)、パルベンダゾール(parbendazole)、ピペラジン、プラジカンテル(praziquantel)、チアベンダゾール、テトラミソール(tetramisole)、トリクラベンダゾール(triclabendazole)、レバミソール(levamisole)、ピランテル・パモエート(pyrantel pamoate)、オキサンテル(oxantel)、モランテル(morantel)など）、アベルメクチン類(avermectins)（例えば、アバメクチン(abamectin)、ドラメクチン(doramectin)、エマメクチン(emamectin)、エプリノメクチン(eprinomectin)、イベルメクチン(ivermectin)、モキシデクチン(moxidectin)、セラメクチン(selamectin)など）、ミルベマイシン(milbemycin)、ミルベマイシンオキシム、デミジトラズ(demiditraz)、ジエチルカルバマジン(diethylcarbamazine)、フィプロニル(fipronil)、ヒドロプレン(hydroprene)、キノプレン(kinoprene)、メトプレン(methoprene)、メタフルミゾン(metaflumizone)、ニクロサミド(niclosamide)、ペルメトリン(permethrin)、ピレトリン(pyrethrins)、ピリプロキシフェン(pyriproxyfen)、及びスピノサド(spinosad)から選ばれる。本発明の別の側面において、追加の薬剤は、アミノアセトニトリル、アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルクアミド、パルベンダゾール、プラジカンテル、チアベンダゾール、テトラミソール、トリクラベンダゾール、レバミソール、ピランテル・パモエート、オキサンテル、モランテル、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、デミジトラズ、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、メタフルミゾン、ニクロサミド、ピリプロキシフェン、及びスピノサドから選ばれる。本発明のさらに別の側面において、追加の薬剤は、アミノアセトニトリル、パラヘルクアミド、プラジカンテル、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシン、及びミルベマイシンオキシムから選ばれる。本発明のさらに別の側面において、追加の薬剤は、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシン、及びミルベマイシンオキシムから選ばれる。本発明のさらに別の側面において、追加の薬剤は、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシン、及びミルベマイシンオキシムから選ばれる。本発明のさらに別の側面において、追加の薬剤��、モキシデクチン、セラメクチン、及びミルベマイシンオキシムから選ばれる。本発明のさらに別の側面において、追加の薬剤は、モキシデクチン及びミルベマイシンオキシムから選ばれる。
【００５０】
本発明のさらに別の側面において、医薬を製造するための式（１）の化合物の使用を提供する。
【００５１】
本発明のさらに別の側面において、動物における寄生虫の感染又は侵入を治療するための方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする前記動物に治療上有効量の本発明の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、又はその獣医学的に許容可能な塩を投与するステップを含む。一側面において、動物は哺乳動物、具体的には伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、又はウマ）又は家畜（例えば、ヒツジ、ヤギ、ウシ、及びブタ）である。別の側面において、動物は鳥、具体的には家禽（例えば、ニワトリ、七面鳥、アヒル、及びガチョウ）である。別の側面において、動物は魚である。本発明の化合物、及びその組成物は、動物に経口又は局所投与できる。本発明の化合物、及びその組成物は、動物に筋肉内、腹腔内、又は皮下注射によって投与することもできる。好ましくは、本発明の化合物、及びその組成物は、動物に経口又は局所投与されうる。
【００５２】
本発明のさらに別の側面において、動物における寄生虫の感染又は侵入を治療するための方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする前記動物に治療上有効量の本発明の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、又はその獣医学的に許容可能な塩を、少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤と共に投与するステップを含む。一側面において、動物は哺乳動物、具体的には伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、又はウマ）又は家畜（例えば、ヒツジ、ヤギ、ウシ、及びブタ）である。別の側面において、動物は鳥、具体的には家禽（例えば、ニワトリ、七面鳥、アヒル、及びガチョウ）である。別の側面において、動物は魚である。本発明の化合物、及びその組成物は、動物に経口又は局所投与できる。本発明の化合物、及びその組成物は、動物に筋肉内、腹腔内、又は皮下注射によって投与することもできる。好ましくは、本発明の化合物、及びその組成物は、動物に経口又は局所投与されうる。同等に好ましくは、本発明の化合物は注射によって投与されうる。
【００５３】
本発明の化合物は、単独で又は追加の獣医学用薬剤と組み合わせて、（ａ）本発明の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、その獣医学的に許容可能な塩、及び任意に、本明細書中に記載の少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤、及び獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体を含む単一の獣医学用組成物として；又は（ｂ）（ｉ）本発明の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、その獣医学的に許容可能な塩、及び獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体を含む第一の組成物、及び（ii）本明細書中に記載の少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤、及び獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体を含む第二の組成物を含む二つの別個の獣医学用組成物として投与できる。獣医学用組成物は、同時に又は順次及び任意の順序で投与できる。
【００５４】
本明細書中に引用されているすべてのＷＯ特許公開公報は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５５】
定義
本明細書中に記載及び特許請求されている本発明の目的のために、下記の用語及び語句を下記のように定義する。
【００５６】
本明細書において、“追加の獣医学用薬剤”とは、別段の指示がない限り、本明細書中に記載の通り、動物における寄生虫感染の治療に有用な前記薬剤を治療上有効量提供する他の獣医学的又は製薬学的化合物又は製品のことを言う。
【００５７】
本明細書において、“アルコキシ”とは、別段の指示がない限り、更なるアルキル置換基を有する酸素部分のことを言う。アルコキシ基のアルキル部分(alkyl portion)（すなわちアルキル部分(alkyl moiety)）は、下記と同じ定義を有する。非制限的例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３などである。
【００５８】
本明細書において、“アルキル”とは、別段の指示がない限り、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の飽和一価炭化水素アルカンラジカルのことを言う。アルカンラジカルは、直鎖でも分枝でもよく、非置換でも置換されていてもよい。例えば、用語“（Ｃ１−Ｃ６）アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直鎖又は分枝脂肪族基のことを言う。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の非排他的例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル，ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、２−メチルペンチル、ヘキシルなどであるが、これらに限定されない。アルキル部分は、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。アルキル基は、本明細書中に記載のように置換されていてもよい。さらに、アルキルフェニルのような複合語に使用される場合、前記アルキル部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。複合語、アルキルフェニルの非制限的例を挙げると、Ｃ１アルキルフェニルは−ＣＨ２フェニルであり、Ｃ２アルキルフェニルは−ＣＨ２ＣＨ２フェニルであり、Ｃ０フェニルはフェニルである、などである。
【００５９】
本明細書において、“アルケニル”とは、別段の指示がない限り、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素炭素二重結合（例えば−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ＝ＣＨ２）を含有する直鎖又は分枝脂肪族炭化水素鎖のことを言う。アルケニルの非排他的例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルなどである。
【００６０】
本明細書において、“アルキニル”とは、別段の指示がない限り、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素炭素三重結合（例えば−Ｃ≡Ｃ−、又は−Ｃ≡ＣＨ）を含有する直鎖又は分枝脂肪族炭化水素鎖のことを言う。アルキニルの非排他的例は、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニルなどである。
【００６１】
本明細書において、“動物”とは、別段の指示がない限り、哺乳動物、鳥、又は魚である動物個体のことを言う。具体的には、哺乳動物は、ヒト及びヒト以外の脊椎動物のことを言い、分類学上は哺乳綱(class Mammalia)のメンバーである。ヒト以外の哺乳動物の非排他的例は、伴侶動物及び家畜などである。伴侶動物の非排他的例は、イヌ、ネコ、ラマ、及びウマなどである。好適な伴侶動物は、イヌ、ネコ、及びウマである。さらに好適なのはイヌである。家畜の非排他的例は、ブタ、ラクダ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヘラジカ、ウシ（畜牛）、及びバイソンなどである。好適な家畜はウシ及びブタである。具体的には、鳥は分類学上鳥綱(class Aves)の脊椎動物のことを言う。鳥は、羽毛及び翼を持ち、二足歩行、内温性であり、産卵する。鳥の非排他的例は、家禽(poultry)（例えば、ニワトリ、七面鳥、アヒル、及びガチョウ）などで、本明細書中ではこれらすべてを家禽(fowl)とも呼ぶ。具体的には、魚は、分類学上軟骨魚綱(class Chondrichthyes)（軟骨魚類、例えばサメ及びエイ）及び硬骨魚綱(class Osteichthyes)（硬骨魚類）のことを言い、水中に生息し、呼吸のためのエラ又は粘液で覆われた皮膚及びヒレを持ち、鱗も有しうる。魚の非排他的例は、サメ、サケ、マス、ホワイトフィッシュ、ナマズ、テラピア（イズミダイ）、シーバス、マグロ、オヒョウ、ターボット（大型ヒラメ）、ヒラメ（カレイ）、シタガレイ（シタビラメ）、シマスズキ、ウナギ、ブリ、ハタなどである。
【００６２】
本明細書において、“キラル”とは、分子をその鏡像に重ね合わせることができないという分子の構造的特徴のことである（例えば“Ｒ”及び“Ｓ”エナンチオマー）。一部の場合において、キラリティーは式内の
【００６３】
【化５−３】
0005824573.tif 000009
【００６４】
によって描かれている。
【００６５】
本明細書において、“本発明の化合物”とは、別段の指示がない限り、式（１）の化合物、その立体異性体のことを言う。さらに、本発明の一部の化合物は、幾何異性体、例えばシス及びトランス異性体としても存在しうる。これは、スキーム、製造、及び実施例において、単結合
【００６６】
【化５−４】
0005824573.tif 000010
【００６７】
によっても表される。
【００６８】
本明細書において、“シクロアルキル”とは、別段の指示がない限り、完全飽和又は部分飽和の炭素環式アルキル部分を含む。部分飽和シクロアルキルの非制限的例は、シクロプロペン、シクロブテン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘプタ−１，３−ジエンなどである。好適なシクロアルキルは、３〜６員の飽和単環式環で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。シクロアルキル基は、炭素環内の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。さらに、アルキルシクロアルキルのような複合語に使用される場合、前記アルキル及びシクロアルキル部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルの例は、メチルシクロプロパン（Ｃ１アルキルＣ３シクロアルキル又は−ＣＨ２シクロプロパン）、エチルシクロプロパン（Ｃ２アルキルＣ３シクロアルキル又は−ＣＨ２ＣＨ２シクロプロパン）、メチルシクロブタン（Ｃ１アルキルＣ４シクロアルキル又は−ＣＨ２シクロブタン）、エチルシクロブタン（Ｃ２アルキルＣ４シクロアルキル又は−ＣＨ２ＣＨ２シクロブタン）、メチルシクロヘキサン（Ｃ１アルキルＣ６シクロアルキル又は−ＣＨ２シクロヘキサン）などである。Ｃ０アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。シクロアルキル部分は本明細書中に記載のように置換されていてもよい。
【００６９】
本明細書において、“ハロゲン”又は“ハロ”とは、別段の指示がない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを言う。さらに、“ハロアルキル”、“ハロアルコキシ”、“ハロアルケニル”、又は“ハロアルキニル”のような複合語に使用される場合、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルは、同じ又は異なっていてもよいハロゲン原子で部分的に又は完全に置換されうる。前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニル部分は、上記と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。“ハロアルキル”の例は、Ｆ３Ｃ−、ＣｌＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２−及びＣＦ３ＣＣＩ２−などである。用語“ハロアルコキシ”は、用語“ハロアルキル”と同様に定義される。“ハロアルコキシ”の例は、ＣＦ３Ｏ−、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ−、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ−などである。用語“ハロアルケニル”は、脂肪族鎖が少なくとも一つの炭素炭素二重結合を含有しているという以外、用語“ハロアルキル”と同様に定義される。“ハロアルケニル”の例は、ＣＦ３Ｃ＝Ｃ−、ＣＣｌ３Ｃ＝Ｃ−、ＨＣＦ２Ｃ＝Ｃ−及びＣＦ３Ｃ＝ＣＣ−などである。用語“ハロアルキニル”は、脂肪族鎖が少なくとも一つの炭素炭素三重結合を含有しているという以外、用語“ハロアルキル”と同様に定義される。“ハロアルキニル”の例は、ＣＦ３Ｃ≡Ｃ−、ＣＣｌ３Ｃ≡Ｃ−、ＨＣＦ２Ｃ≡Ｃ−及びＣＦ３Ｃ≡ＣＣ−などである。
【００７０】
本明細書において、“ヘテロアリール”又は“Ｈｅｔ”とは、別段の指示がない限り、５〜６員の芳香族単環式環又は８〜１０員の縮合芳香環で、前記単環及び縮合環部分は、Ｎ、Ｏ、又はＳからそれぞれ独立に選ばれる一つ又は複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有するもののことを言う。単環式ヘテロアリールの非排他的例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどである。縮合ヘテロアリールの非排他的例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾールなどである。ヘテロアリール基は、単環式環又は縮合環内の炭素原子又は窒素ヘテロ原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。さらに、アルキルヘテロアリールのような複合語に使用される場合、前記アルキル及びヘテロアリール部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。例えば、Ｃ０アルキルへテロアリールはヘテロアリールであり、Ｃ１アルキルへテロアリールは−ＣＨ２ヘテロアリールであり、Ｃ２アルキルへテロアリールは−ＣＨ２ＣＨ２ヘテロアリールであるなどである。ヘテロアリールは、本明細書中に記載のように置換されていてもよい。
【００７１】
本明細書において、“ヘテロサイクル”とは、別段の指示がない限り、Ｎ、Ｏ、又はＳからそれぞれ独立に選ばれる一つ又は複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する部分飽和又は飽和３〜６員の単環式環のことを言う。ヘテロサイクルの非排他的例は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、２Ｈ−アジリン、２，３−ジヒドロ−アゼト、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールなどである。ヘテロサイクル基は、単環式環内の炭素原子又は窒素ヘテロ原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。さらに、アルキルヘテロサイクルのような複合語に使用される場合、前記アルキル及びヘテロサイクル部分は本明細書中に定義されているのと同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか一つによって化学部分に結合できる。例えば、Ｃ０アルキルへテロサイクルはヘテロサイクルであり、Ｃ１アルキルへテロサイクルは−ＣＨ２ヘテロサイクルであり、Ｃ２アルキルへテロサイクルは−ＣＨ２ＣＨ２ヘテロサイクルであるなどである。ヘテロサイクルは、本明細書中に記載のように置換されていてもよい。
【００７２】
本明細書において、“置換されていてもよい(optionally substituted)”は、置換又は非置換という語句と互換的に使用される。別段の指示がない限り、置換されていてもよい基は、基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、各置換は互いに独立である。置換されていてもよい基は置換基を持たなくてもよい。従って、“少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい”という語句は、置換基の数がゼロから置換に利用できる位置の数までの範囲で変動しうることを意味する。
【００７３】
本明細書において、“寄生虫”とは、別段の指示がない限り、内部寄生虫及び外部寄生虫のことを言う。内部寄生虫は、その宿主の体内に棲む寄生虫で、寄生蠕虫（例えば、吸虫、条虫、及び線虫）及び原虫を含む。外部寄生虫は、その宿主の皮膚を通じて又は皮膚上で摂餌する節足動物門(Arthropoda phylum)の生物である（例えば、クモ形類動物、昆虫、及び甲殻類（例えば、カイアシ−フナムシ））。好適なクモ形類動物は、ダニ目(order Acarina)、例えばマダニ(ticks)及びマイト(mites)である。好適な昆虫は、小昆虫、ノミ、カ、刺咬バエ（サシバエ、ノサシバエ、クロバエ、ウマバエなど）、トコジラミ、及びシラミである。本発明の好適な化合物は、寄生虫の治療、すなわち寄生虫感染又は侵入の治療に使用できる。
【００７４】
本明細書において、“治療上有効量”とは、別段の指示がない限り、（ｉ）特定の寄生虫感染又は侵入を治療する、（ii）特定の寄生虫感染又は侵入の一つ又は複数の症状を軽減、改善、又は除去する、又は（iii）本明細書中に記載の特定の寄生虫感染又は侵入の一つ又は複数の症状の発症を防止又は遅延する本発明の化合物の量のことを言う。
【００７５】
本明細書において、“治療”又は“治療する（こと）”とは、別段の指示がない限り、寄生虫の感染、侵入、又は状態を逆転、緩和、又は抑制することを言う。本明細書において、これらの用語は、哺乳動物の状態に応じて、障害もしくは状態、又は障害もしくは状態に伴う症状の発症を防止することも包含する。前記感染又は侵入による苦痛の前に障害又は状態又はそれに伴う症状の重症度を低減することも含む。従って、治療とは、投与時点で感染又は侵入に苦しめられていない哺乳動物への本発明の化合物の投与と言うこともできる。治療とは、感染もしくは侵入又はそれに伴う症状の再発を防止すること、並びに“制御”（例えば、殺滅、撃退、駆逐、無能化、抑止、排除、緩和、最小化、及び根絶）への言及も包含する。
【００７６】
本明細書において、“獣医学的に許容可能な”とは、別段の指示がない限り、物質又は組成物が、製剤、組成物を含む他の成分と、及び／又はそれで治療される哺乳動物と化学的に及び／又は毒性学的に適合性がなくてはならないことを示す。“製薬学的に”許容可能という用語は、“獣医学的に”許容可能に関して述べたのと同じ意味を有する。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
本発明は、動物及び鳥のための抗寄生虫薬として有用な、特に外部寄生虫駆除剤として作用する式（１）の化合物、その立体異性体、その幾何異性体、並びに獣医学用組成物を提供する。
【００７８】
本発明の化合物は、化学分野で周知の方法に類似した方法を含む合成経路によって、特に本明細書中に含まれる記載を踏まえて、合成することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のような商業的供給源から一般的に入手されるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に製造される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，１；１９，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク（１９６７，１９９９版）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ベルリン，補遺を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可）に概説されている方法によって製造される）。
【００７９】
本発明の化合物は、化学分野で周知の方法に類似した方法を含む合成経路によって、特に本明細書中に含まれる記載を踏まえて、合成することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のような商業的供給源から一般的に入手されるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に製造される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，１；１９，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク（１９６７，１９９９版）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ベルリン，補遺を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可）に概説されている方法によって製造される）。説明の目的のために、下記の反応スキームに、本発明の化合物及び主要中間体を合成するための可能性ある経路を示す。個別の反応ステップのさらに詳細な説明については、以下の実施例の項を参照。当業者であれば、他の適切な出発材料、試薬、及び合成経路を使用して本発明の化合物及びその様々な誘導体を合成できることは分かるであろう。さらに、下記の方法によって製造される化合物の多くは、本開示に鑑み、当業者に周知の従来化学を使用してさらに修正することができる。
【００８０】
本明細書中に記載の本発明の化合物は少なくとも一つの不斉中心又はキラル中心を含有しているので、異なる立体異性体形で存在する。Ｒ及びＳ配置は、公知のキラル反転／保持化学の知識に基づいている。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての立体異性体形並びにそれらの混合物（ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物を含む）は、本発明の一部を形成するものとする。
【００８１】
エナンチオマー混合物は、それらの物理的化学的相違に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶のような当業者に周知の方法によってそれらの個々のエナンチオマーに分離することができる。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するのに使用できる技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【００８２】
本発明の化合物は一つ又は複数の立体異性体として存在しうる。様々な立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体を含む。当業者であれば、一方の立体異性体のほうがより活性でありうること、及び／又は他方の立体異性体と比較して富化された場合又は他方の立体異性体から分離された場合に有益効果を示しうることは分かるであろう。さらに、当業者は、前記立体異性体を分離、富化、及び／又は選択的に製造する方法を承知している。本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、個別の立体異性体として、又は光学活性形として存在しうる。例えば、式１の二つの可能なエナンチオマーは、星印（＊）で識別されたスピロ環式イソオキサゾリンのキラル中心を含む式１ａ及び式１ｂとして示される。同様に、本明細書中の製造及び実施例は同じキラル中心を共有する。本明細書中に描かれている分子描写は、立体化学を描くための標準的慣例に従っている。
【００８３】
【化６】
0005824573.tif 000011
【００８４】
説明の目的のために、下記の反応スキームに、本発明の主要中間体及び化合物を合成するための可能性ある経路を示す。当業者であれば、他の適切な出発材料、試薬、及び合成経路を使用して本発明の中間体及び化合物及びその様々な誘導体を合成できることは分かるであろう。スキーム１〜６に本発明の化合物の製造に有用な一般的手順の概要を示す。しかしながら、本明細書において十分に説明され、特許請求の範囲に記載されている本発明は、以下のスキーム又は製造様式の詳細に限定されないものとすることは理解されるべきである。
【００８５】
以下のスキームにおいて、下記の触媒／反応物：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムIIクロリドＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ｓｔｒｅｍ社製）；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−ミュー−メトキシイリジウム（Ｉ）（Ｉｒ［ＣＯＤ］）２）（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）；４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル［２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン］（Ｂ２ｐｉｎ２）（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）；及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（ｄｔｂｐｙ）（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣｌ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）；ヨウ化メチル（ＭｅＩ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；Ｎ−Ｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ−クロロ−スクシンイミド（ＮＣＳ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；及びイソプロピルアミン（ｉＰｒＮＨ２）を含む。
【００８６】
スキーム１
【００８７】
【化７】
0005824573.tif 000012
【００８８】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは本明細書中に定義の通りである。
【００８９】
アリールオレフィン（１Ｃ）は、スキーム１に従って製造できる。必要な有機ボレートは、文献法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，７６１−７６４）からボロン酸エステル中間体（１Ｂ２）として製造しても、又はＡｌｄｒｉｃｈ社から３，５−ジクロロボロン酸のようなボロン酸（１Ａ１）として購入してもよい。中間体１Ａ１又は１Ｂ２の化合物を、ジオキサン又はＴＨＦと水に加え、次いで２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン、炭酸カリウム、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムIIクロリドを加え、アリールオレフィン（１Ｃ）を得る。
【００９０】
スキーム２
【００９１】
【化８−１】
0005824573.tif 000013
【００９２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ４及びｎは本明細書中に定義の通りである。
【００９３】
【化８−２】
0005824573.tif 000014
【００９４】
はキラル中心、例えば“Ｓ”又は“Ｒ”エナンチオマーを表す。
【００９５】
フェニルアゼチジンはスキーム２に示されているようにして製造できる。市販アルデヒド２．１をアミノ化し、次いでカルボン酸２．２をエステル化してアルデヒド中間体２．３を得る。このアルデヒドをヒドロキシルアミンと縮合してオキシム２．４を得る。オキシムからイソオキサゾリン環をワンポット、二段階法で製造できる。オキシムをＮ−クロロスクシンイミドで処理してクロロオキシムを得、これをアリールオレフィン１Ｃを用いて［３＋２］環化に付してイソオキサゾリンエステル２．５を得る。これらの段階は別個の反応として実施することもできる。イソオキサゾリンエステル２．５を水酸化リチウム水溶液で加水分解すると、酸２．６にすることができる。アミド（２．７）の形成は、ＨＡＴＵ又はＨＯＢｔのような縮合剤を用いて酸２．６をアミンとカップリングさせることによって達成できる。アミド（２．７）は、ローソン試薬(Lawesson’s reagent)又はＰ２Ｓ５で処理することにより、対応するチオアミドにさらに変換することもできる。
【００９６】
スキーム３
【００９７】
【化９−１】
0005824573.tif 000015
【００９８】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ４、及びｎは本明細書中に定義の通りである。
【００９９】
【化９−２】
0005824573.tif 000016
【０１００】
はキラル中心、例えば“Ｓ”又は“Ｒ”エナンチオマーを表し、
【０１０１】
【化９−３】
0005824573.tif 000017
【０１０２】
結合は幾何異性、例えばシス及びトランス異性体を表す。
【０１０３】
フェニルシクロブタンはスキーム３に示されているようにして製造できる。４−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール（３．１）とＭｇ金属又はｉＰｒＭｇＣｌとの反応によって有機金属試薬を得、これをエチル３−オキソシクロブタン−カルボキシレート（Ａ）に加えて、ジエチルアセタール（３．２．１）とアルデヒド（３．２．２）の混合物をシス及びトランス異性体の混合物（ａ及びｂ）として得る。ヒドロキシルアミンとの縮合によってオキシムを異性体の混合物（３．３ａ及びｂ）として得る。スキーム２に記載のようにアリールオレフィン（１Ｃ）による塩素化及び環化によってイソオキサゾリン（３．４）を得る（まだシクロブタン環における異性体の混合物）。ヒドロキシル基のフッ素化は、Ｘｔａｆｌｏｒ−Ｅとの反応によって達成でき、フルオロシクロブタン（３．５）をシス及びトランス異性体の混合物（ａ及びｂ）として得る。エステル（３．５）を水酸化リチウム水溶液で加水分解すると、酸（３．６）にすることができる。この時点で、シス及びトランス異性体をクロマトグラフィーによって分離し、酸（３．６ａ）及び（３．６ｂ）を別々にアミドにする。アミド（３．７ａ及び３．７ｂ）の形成は、酸（３．６ａ及び３．６ｂ）をＨＡＴＵ又はＨＯＢｔのような縮合剤を用いてアミンとカップリングさせることによって達成できる。アミド（３．７ａ及び３．７ｂ）は、ローソン試薬又はＰ２Ｓ５で処理することにより、対応するチオアミドにさらに変換することもできる。
【０１０４】
スキーム４
【０１０５】
【化１０−１】
0005824573.tif 000018
【０１０６】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ４、及びｎは本明細書中に定義の通りである。
【０１０７】
【化１０−２】
0005824573.tif 000019
【０１０８】
はキラル中心、例えば“Ｓ”又は“Ｒ”エナンチオマーを表し、
【０１０９】
【化１０−３】
0005824573.tif 000020
【０１１０】
結合は幾何異性、例えばシス及びトランス異性体を表す。
【０１１１】
あるいは、ヒドロキシシクロブタノン（３．４ａ及びｂ）は、スキーム４に示されているように対応するアミドに持って行くこともできる。エステル（３．４）を水酸化リチウム水溶液で加水分解すると、酸（４．１）にすることができる。この時点で、シス及びトランス異性体をクロマトグラフィーによって分離できる。アミド（４．２ａ及び４．２ｂ）は、酸（４．１ａ及び４．１ｂ）をＨＡＴＵ又はＨＯＢｔのような縮合剤を用いてアミンとカップリングさせることによって製造できる。
【０１１２】
スキーム５
【０１１３】
【化１１−１】
0005824573.tif 000021
【０１１４】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒ４、及びｎは本明細書中に定義の通りである。
【０１１５】
【化１１−２】
0005824573.tif 000022
【０１１６】
はキラル中心、例えば“Ｓ”又は“Ｒ”エナンチオマーを表し、
【０１１７】
【化１１−３】
0005824573.tif 000023
【０１１８】
結合は幾何異性、例えばシス及びトランス異性体を表す。
【０１１９】
フェニルシクロブチルアミドは、スキーム５に示されているようにして製造できる。２−トリメチルシリルエタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのような適切なイソシアネート捕捉試薬の存在下、ＴＨＦのような適切な溶媒中、ＤＰＰＡのような適切なホスホリルアジドを用いるカルボン酸（３．４）のカーチス転位(Curtis rearrangement)により、中間体シリルカルバメートを得る。遊離アミン（５．１）の形成は、中間体のシリルカルバメートをＴＢＡＦのような適切なフッ素源で処理することによって達成できる。アミド（５．２）の形成は、ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩのような適切なアミドカップリング試薬とＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ＤＭＦのような適切な極性非プロトン性溶媒中で、適切なカルボン酸をアミン（５．１）とカップリングさせることによってもたらすことができる。
【０１２０】
スキーム６
【０１２１】
【化１２−１】
0005824573.tif 000024
【０１２２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒａ、Ｒ４、及びｎは本明細書中に定義の通りである。
【０１２３】
【化１２−２】
0005824573.tif 000025
【０１２４】
はキラル中心、例えば“Ｓ”又は“Ｒ”エナンチオマーを表す。
【０１２５】
チオアミド６．２は、アミド６．１を還流トルエン中でローソン試薬で処理することによって製造できる。メチルトリフレートをＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でチオアミド６．２に加えると、チオイミデート中間体を溶液として形成できる。次に、ＴＨＦ中アミンをチオイミデート溶液に直接加えると、アミジン誘導体６．３を得ることができる。
【０１２６】
当業者であれば、場合によっては、スキームに示されているような所与の試薬の導入後、式（１）の化合物の合成を完成させるために、詳細には記載されていない追加の日常的合成ステップを実施することが必要になるかもしれないことは分かるであろう。
【０１２７】
本発明は、すべての獣医学的に許容可能な同位体標識された式（１）の化合物、すなわち、一つ又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが通常自然界で見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている化合物も含む。
【０１２８】
本発明の化合物に含有されるのに適切な同位体の例は、２Ｈ及び３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃび１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素、並びに３５Ｓのような硫黄の同位体などである。
【０１２９】
当業者であれば、本発明の化合物は、引用によって本明細書に援用されているような本明細書中に記載された方法以外の方法によって、本明細書中に記載の方法の適応及び／又は当該技術分野で公知の方法（例えば本明細書中に記載の技術）の適応によって、又は“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年又はそれ以降の版）のような標準テキストを用いて製造できることは分かるであろう。
【０１３０】
式（１）の化合物は抗寄生虫性外部寄生虫薬として有用であるので、本発明の別の態様は、治療上有効量の式（１）の化合物、その立体異性体、及び獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体を含む獣医学用組成物である。本発明の化合物（組成物及びその中で使用されている方法を含む）は、本明細書中に記載の治療用途のための医薬の製造に使用することもできる。
【０１３１】
典型的な製剤は、式（１）の化合物を、担体、希釈剤又は賦形剤と混合することによって製造される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を含む。使用される特別な担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、動物への投与に安全であると当業者に認められている溶媒に基づいて選択される。製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその獣医学用組成物）の洗練された見栄え(elegant presentation)を提供したり、又は獣医学用製品（すなわち医薬）の製造を補助するために、一つ又は複数の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、フレーバー及びその他の公知添加剤を含むこともできる。
【０１３２】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて製造できる。それらを製造するためのそのような組成物及び方法は、例えば‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５；及び、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる“Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１”，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に見出すことができる。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物又は化合物の安定化形（例えばシクロデキストリン誘導体又はその他の公知錯体形成剤との錯体））を一つ又は複数の他の賦形剤の存在下で適切な溶媒中に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な投与用剤形を提供するための獣医学用剤形に製剤化される。
【０１３３】
化合物は、単独で、又は想定される特定の使用、治療される宿主動物又は鳥の特定の種、及び関与する寄生虫に適切な製剤として投与できる。一般的に、それらは、一つ又は複数の獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体と組み合わされた製剤として投与される。“賦形剤”、“希釈剤”、又は“担体”という用語は、本明細書において、式（１）の化合物又は任意の追加的な抗寄生虫薬以外の任意の成分のことを言うために使用される。賦形剤、希釈剤、又は担体の選択は、特定の投与様式、賦形剤、担体、又は希釈剤が溶解性及び安定性に及ぼす影響、及び剤形の性質といった因子に大きく依存する。
【０１３４】
本発明の化合物の投与法は、経口、局所、及び皮下投与を含む。式（１）の化合物の好適な投与法は、経口固体剤形又は経口液体剤形である。
【０１３５】
式（１）の化合物は、カプセル、ボーラス、錠剤、散剤、ロゼンジ、咀嚼剤(chew)、マルチ及びナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム、スプレー、又は液体形によって経口投与できる。これは好適な投与法なので、そのような製剤に特に適した活性な式（１）の化合物を開発することが望ましい。そのような製剤は、軟質又は硬質カプセルの充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、及び一つ又は複数の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体形は、懸濁液、溶液、シロップ、水薬(drench)及びエリキシルを含む。液体製剤は、例えば小袋(sachet)から固体を取り出して再構成することによって調製されてもよい。経口用の水薬は、一般的に、活性成分を適切な媒体に溶解又は懸濁することによって製造される。経口製剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物を含むことができる。
【０１３６】
化合物は、皮膚又は粘膜に局所投与することもできる。すなわち皮膚又は経皮投与である。これは好適な投与法なので、そのような製剤、例えば液体形に特に適した活性な式（１）の化合物を開発することが望ましい。この目的のための典型的な製剤は、ポアオン(pour-on)、スポットオン(spot-on)、マルチスポットオン(multi-spot-on)、ストライプオン(stripe-on)、コームオン(comb-on)、ロールオン(roll-on)、ディップ、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤(dusting powders)、包帯、泡沫、フィルム、皮膚パッチ、ウエハース、インプラント、スポンジ、ファイバー、救急絆及びマイクロエマルジョンなどである。リポソームも使用できる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、Ｎ−メチルホルムアミド、グリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどである。浸透促進剤を配合してもよい。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（１９９９年１０月）参照。ポアオン又はスポットオン製剤は、活性成分を、ブチルジゴール(butyl digol)、流動パラフィン又は不揮発性エステルのような許容可能な液体担体ビヒクル中に溶解することによって製造できる。任意にプロパン−２−オール又はグリコールエーテルのような揮発性成分を添加してもよい。あるいは、ポアオン、スポットオン又はスプレー製剤は、活性薬の残渣を動物の表面に残すために被包化によって製造することもできる。この効果としては、式（１）の化合物が増大した作用の持続性を有するほか、より耐水性となりうるなど、より耐久性を持つことが保証されうる。本明細書において想定されている組合せの局所製剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物を含むことができる。
【０１３７】
本発明の化合物は、首輪又は耳標の形状をした支持マトリックス、例えば合成又は天然樹脂、プラスチック、布、皮革、又はその他のそのようなポリマー系を通じて局所投与することもできる。前記首輪又は耳標は、獣医学的に許容可能な量の本発明の化合物を、単独で又は獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体、及び任意に追加の獣医学用薬剤、又はそれらの獣医学的に許容可能な塩と共に提供するために、任意の手段によって被覆、含浸、層化することができる。
【０１３８】
本発明に従ってスポットオン用途に適切な組成物は、従来の混合手段によって製造できる。適用される組成物の容量は、約０．５ｍＬ／ｋｇ〜５ｍＬ／ｋｇ、好ましくは約１ｍＬ／ｋｇ〜３ｍＬ／ｋｇであろう。
【０１３９】
本発明の製剤に薬剤を添加して、該製剤を適用される動物の表面におけるそのような製剤の持続性を改良する、例えば、動物の被毛(coat)上でのそれらの持続性を改良することもできる。ポアオン又はスポットオン製剤として適用される製剤にそのような薬剤を含めることは特に好適である。そのような薬剤の例は、アクリル系コポリマー、特にフッ素化アクリル系コポリマーなどである。特に適切な試薬は、商標試薬の“Ｆｏｒａｐｅｒｌｅ”（Ｒｅｄｌｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ社、米国テキサス州）である。
【０１４０】
一定の局所製剤は、経口暴露を最小限にするために、不味い(unpalatable)添加剤を含むこともある。
【０１４１】
皮下注射用製剤は無菌溶液の形態で製造できる。これは、例えば溶液を血液と等張にするために十分な塩又はグルコースのような他の物質を含有しうる。許容可能な液体担体は、ゴマ油のような植物油、トリアセチンのようなグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル及びプロピレングリコールの脂肪酸誘導体のようなエステル、並びにピロリジン−２−オン及びグリセロールホルマールのような有機溶媒などである。製剤は、本発明の化合物を単独で又は追加の獣医学用薬剤と共に、最終製剤が約０．０１〜１０重量％の活性成分を含有するように液体担体中に溶解又は懸濁することによって製造される。
【０１４２】
皮下投与用の適切な機器は、針（マイクロ針を含む）注射器、無針注射器及び注入技術などである。皮下製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９にするための）のような賦形剤を含有しうる水溶液であるが、一部の用途によっては無菌の非水溶液として又は無菌の発熱物質除去水のような適切なビヒクルと共に使用される乾燥粉末形として、より適切に製剤化することもできる。無菌条件下での皮下製剤の製造（例えば凍結乾燥による）は、当業者に周知の標準的な獣医学的技術を用いて容易に達成できる。皮下溶液の製造に使用される式（１）の化合物の溶解度は、溶解度増強剤の配合などの適切な製剤化技術の使用により増大させることができる。
【０１４３】
そのような製剤は、標準の医学的又は獣医学的実践に従って従来通りに製造される。さらに、これらの製剤は、治療される宿主動物の種、感染又は侵入の重症度及び型、及び動物の体重に応じて、その中に含有される活性化合物の重量が変動するであろう。
【０１４４】
本明細書中に記載のように、本発明の化合物は、単独で投与することも又はさらに広域の獣医学的有用性を提供する多成分薬剤を形成するために、殺虫剤、殺ダニ剤、駆虫剤、殺真菌剤、殺線虫剤、抗原虫薬、殺菌剤、及び成長調整剤を含む少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤と組み合わせて投与することもできる。従って、本発明は、有効量の式（１）の化合物、その立体異性体、及び有効量の少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤を含み、さらに一つ又は複数の獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体も含みうる組成物にも関する。
【０１４５】
本発明の化合物と共に使用できる追加の獣医学用薬剤の下記リストは、可能な組合せを示すことを目的としたものであって、何らかの制限を課すことを意図したものではない。追加の獣医学用薬剤の非制限的例は、アミトラズ、公報ＷＯ１９９８／２４７６７及びＷＯ２００５／０６０７４９に記載されているアリールピラゾール、アミノアセトニトリル、駆虫剤（例えば、アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクタデプシペプチド、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルクアミド、パルベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、チアベンダゾール、テトラミソール、トリクラベンダゾール、レバミソール、ピランテル・パモエート、オキサンテル、モランテルなど）、アベルメクチン類（例えば、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチンなど）、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、ＤＥＥＴ、デミジトラズ、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、昆虫成長調整剤（例えば、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレンなど）、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、スピノサドなどである。一定の場合において、式（１）の化合物と追加の獣医学用薬剤との組合せは、相加効果以上のものをもたらしうる。効果的な害虫防除を確保しながら環境中に放出される活性成分の量を低減することは常に望ましい。
【０１４６】
本発明の化合物、その立体異性体を単独で又は獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体を含む組成物として、例えば特定の寄生虫感染又は侵入又はそれに伴う状態を治療する目的で投与することは望ましいであろう。二つ以上の獣医学用組成物（そのうちの少なくとも一つは本発明による式（１）の化合物を含有し、他は追加の獣医学用薬剤を含有する）を組成物の同時投与に適切なキットの形態で都合よく組み合わせうることも本発明の範囲内に含まれる。
【０１４７】
本発明の化合物（組成物及びその中で使用される方法を含む）は、本明細書中に記載の治療用途のための医薬の製造に使用することもできる。
【０１４８】
本発明の化合物、その立体異性体、及び治療上有効量の式（１）の化合物と獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体とを含む組成物は、外部寄生虫駆除剤として、動物における前記外部寄生虫によって現れる感染又は侵入の制御及び治療のために有用である。本発明の化合物は、外部寄生虫駆除剤、特に殺ダニ剤及び殺虫剤としての有用性を有する。それらは、特に、獣医学、家畜飼育及び公衆衛生維持の分野において、脊椎動物、特に伴侶動物、家畜、及び家禽を含む温血脊椎動物及び魚のような冷血脊椎動物に寄生するダニ類、昆虫、及びカイアシに対して使用できる。ダニ類、昆虫、及びカイアシ寄生虫のいくつかの非制限的例は、マダニ類(ticks)（例えば、イクソデス種(Ixodes spp.)[マダニ]、リピセファルス種(Rhipicephalus spp.)[コイマダニ]、ブーフィルス種(Boophilus spp.)[ウシマダニ]、アンブリオンマ種(Amblyomma spp.)[キララマダニ]、ヒアロンマ種(Hyalomma spp.)、ヘマフィサリス種(Haemaphysalis spp.)[チマダニ]、デルマセントル種(Dermacentor spp.)[カクマダニ]、オルニトドルス種(Ornithodorus spp.)など）;マイト(mites)（例えば、デルマニッスス種(Dermanyssus spp.)[ワクモ]、サルコプテス種(Sarcoptes spp.)[ヒゼンダニ]、プソロプテス種(Psoroptes spp.)[キュウセンヒゼンダニ]、コリオプテス種(Chorioptes spp.)[ショクヒヒゼンダニ]、デモデックス種(Demodex spp.) [ニキビダニ]など）;ハジラミ及び吸血性シラミ類(chewing and sucking lice)（例えば、ダマリニア種(Damalinia spp.)、リノグナツス種(Linognathus spp.)[ケモノホソジラミ]など）;カイアシ類(copepods)（例えば、レペオフテイルス(Lepeophtheirus)及びカリグス(Caligus)属を含むシフォノストマトイダ目(Order Siphonostomatoida) [ウオジラミ亜目]内のフナムシ(sea lice)）;ノミ類(fleas)（例えば、シフォナプテラ種(Siphonaptera spp.)、テノセファリデス種(Ctenocephalides spp.)[イヌノミ]など）;刺咬バエ(biting flies)及び小昆虫(midges)類（例えば、タバニダエ種(Tabanidae spp.)[アブ]、ヘマトビア種(Haematobia spp.) [ノサシバエ]、ストモキシス種(Stomoxys spp.)[サシバエ]、デルマトビア種(Dermatobia spp.)[ヒフバエ]、シムリイダエ種(Simuliidae spp.)[ブユ]、セラトポゴニダエ種(Ceratopogonidae spp.)、プシコディダエ種(Psychodidae spp.)[双翅類]など）;及びトコジラミ類(bed bugs)（例えば、シメックス属(genus Cimex)及びシミシダエ科(family Cimicidae)内の昆虫）などである。
【０１４９】
本発明の化合物及び本発明の化合物と少なくとも一つの他の獣医学用薬剤とを共に含む組成物は、伴侶動物、家畜、鳥、及び魚に有害な、又は疾患の媒介生物として蔓延又は作用する外部寄生虫、内部寄生虫、及び昆虫の制御に特に有益である。式（１）の化合物と追加の獣医学用薬剤との組合せで治療できる外部寄生虫、昆虫、及び内部寄生虫は、本明細書において前記したものを含み、扁形動物門(phylum platyhelminthes)の寄生蠕虫(helminthes)（例えば、吸虫(trematodes)、多節条虫亜綱(eucestoda)、及び条虫綱(cestoda)）、及び線形動物(nemathelminthes)（例えば線虫(nematodes)）を含む。
【０１５０】
本発明の化合物、又は本発明の化合物と任意に少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤との適切な組合せのいずれも、動物又は鳥に直接的に、及び／又は動物又は鳥が居住する局所環境（例えば、寝床、囲いなど）に適用することによって間接的に投与することができる。直接投与は、対象動物又は鳥の皮膚、獣毛、又は羽毛を化合物と接触させること、又は化合物を動物又は鳥に給餌又は注射することを含む。
【０１５１】
式（１）の化合物、その立体異性体、及び少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤との組合せは、本明細書中に記載の通り、卵、（不完全変態の）幼虫(nymph)、（完全変態の）幼虫(larvae)、幼若虫及び成虫期を含む昆虫及び寄生虫の様々なライフサイクルステージの治療及び制御に有益である。
【０１５２】
本発明はまた、本発明の化合物を単独で又は少なくとも一つの追加の獣医学用薬剤、及び任意に獣医学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体と組み合わせて、健康な動物に投与する方法にも関し、該方法は、動物が保有している寄生虫からのヒトの寄生虫感染又は侵入の可能性を削減又は排除するため、及び動物が居住する環境を改良するために、前記動物に適用することを含む。
【０１５３】
本明細書中に示した反応は、一般的に、陽圧のアルゴン又は窒素下、又は乾燥管を用いて、周囲温度で（別途記載のない限り）、無水溶媒中で、そして基質及び試薬をシリンジ経由で導入するためのゴムセプタムを備え付けた反応フラスコ内で実施できる。ガラス製品はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥される。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガラス下地のシリカゲル６０  Ｆ  ２５４プレコートプレートを用いて実施でき、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出できる。反応は、ＴＬＣ又はＬＣＭＳによって分析でき、出発材料の消費による判定で終了できる。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光（波長２５４ｎｍ）又は適切なＴＬＣ可視化溶媒と熱による活性化を用いて実施できる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９２３，（１９７８））は、シリカゲル（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ）又は様々なＭＰＬＣシステム、例えばＢｉｏｔａｇｅ又はＩＳＣＯ精製システムを用いて実施できる。
【０１５４】
当業者に公知の従来の分離及び精製法及び／又は技術を使用して、本発明の化合物もそれに関連する各種中間体も単離することができる。そのような技術は当業者には周知であり、例えば、あらゆるタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルのような通常の吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ））、再結晶、及び微分（すなわち液−液）抽出技術を含みうる。
【０１５５】
当業者であれば、式（１）の化合物及び本明細書中に記載の中間体は、置換基を加えるため、又は既存の置換基を修正するために、様々な求電子、求核、ラジカル、有機金属、酸化、及び還元反応に付すことができることも分かるであろう。
【実施例】
【０１５６】
以下の実施例は上記スキームに記載のようにして製造した。
【０１５７】
製造１：３−（４−ジエトキシメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【０１５８】
【化１３】
0005824573.tif 000026
【０１５９】
グリニャール試薬生成のため、マグネシウム（２．７０ｇ、１１２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（３．２５ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−ブロモ−４−ジエトキシメチル−ベンゼン（１８ｇ、７３．２３ｍｍｏｌ）を７５℃で加えた。マグネシウムは完全に溶解し、反応混合物は褐色に変わった。反応混合物を−１０℃に冷却し、予めＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した３−オキソ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（８ｇ、５６．３３ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチングした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて粗残渣を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出してアセタールを帯黄色油として得た（７ｇ）。アルデヒドも得た（２ｇ）。１H NMR (400 MHz, CDCl３)δ:アルデヒドとアセタールの混合物:  1.22 (t, 6H, J= 7.04 Hz), 1.27 (t, 3H, J= 7.14 Hz), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.82-2.89(m, 3H), 3.02(s, 1H), 3.48-3.63(m, 4H), 4.17(q, 2H, J= 7.12 Hz), 5.48(s, 1H), 7.46-7.50(m, 4H)。
【０１６０】
製造２：３−ヒドロキシ−３−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【０１６１】
【化１４】
0005824573.tif 000027
【０１６２】
３−（４−ジエトキシメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（製造１、７ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ、１：１）中溶液に、酢酸ナトリウム（３．２ｇ、３９．３１ｍｍｏｌ）、次いでヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．２４ｇ、３２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を真空下で濃縮し、水（７０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×７０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗残渣を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をヘキサン中４０％酢酸エチルを用いて溶出して帯黄色油を得た（４．７ｇ、８７％）。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.19 (t, J= 7.16 Hz, 3 H), 2.60-2.65 (m, 2 H), 2.78-2.82(m, 1H), 4.07(q, J= 7.1 Hz, 2 H), 7.50-7.50(m, 4H), 8.12(s, 1H), 11.18(s, 1H). LCMS (m/z):246.10(M+H)。
【０１６３】
製造３：３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【０１６４】
【化１５】
0005824573.tif 000028
【０１６５】
３−ヒドロキシ−３−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（製造２、４．７ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．６１ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間加熱した。出発材料の完全消費後、反応を０℃に冷却し、炭酸水素カリウム（２．６８ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１，２，３−トリクロロ−５−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼン（５．４０ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）の予溶解溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。クロロ中間体の消費後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水洗し（５×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。精製はカラムクロマトグラフィーによって実施した（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）。化合物を溶離液としてヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して白色の粘着性固体を得た（４．７ｇ、４９％）。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.28(t, J = 9.36 Hz, 3H), 2.57-2.62 (m, 2 H), 2.83-2.90 (m, 3 H), 3.68(d, J = 17.28 Hz, 1H), 4.08(d, J = 17.16 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.55-7.57(m, 2H), 7.64-7.67(m, 4H). LC-MS (m/z)： 536.10 (M-H)。
【０１６６】
製造４：３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸
【０１６７】
【化１６】
0005824573.tif 000029
【０１６８】
３−ヒドロキシ−３−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（製造３、１．２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、８０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．４７１ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を真空下で濃縮し、懸濁液を水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し（０℃で）、固体を析出させた。得られた固体をワットマン(Whatmann)ろ紙上でろ過した。固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し蒸発させて固体を得た。固体をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で沈殿させた。固体をろ過し、乾燥させて白色固体を得た（０．５７５ｇ、５１％）。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６)δ: 2.50-2.53(m, 2H), 2.56-2.62(m, 2H), 2.71-2.79 (m, 1H), 4.27-4.39(m, 2H), 7.63(d, 2H, J = 8.52 Hz), 7.70(d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.85(s, 2H), 12.19(bs, 1H);  LC-MS (m/z): 506.00 (M-H)。
【０１６９】
実施例１：３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【０１７０】
【化１７】
0005824573.tif 000030
【０１７１】
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造４、０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．０１３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２５ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０１９ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンヒドロクロリド（０．０１３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて０．０９３ｍｇの粗濃厚油を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中２％メタノールで溶出して濃厚黄色油を得た。これをペンタン中ＤＣＭ（９：１）によって再精製し、白色固体を得た（０．０２０ｇ、３７．５％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 2.55-2.57 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 3H), 3.67 (d, 1H, J=17.24), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.08 (d, 1H, J=17.2 Hz), 4.71 (s, 1H), 5.97 (t, 1H, J=6.32 Hz), 7.55 (d, 2H, J=8.44 Hz), 7.64-7.6 (m, 4H). LC-MS (m/z): [M-H] 586.90。
【０１７２】
実施例２：３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド
【０１７３】
【化１８】
0005824573.tif 000031
【０１７４】
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造４、０．１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５１ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５７ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．０１１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて０．２ｇを得た（粗製物）。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中０．７％メタノールを用いて溶出してオフホワイト色固体を得た（０．０５５ｇ、５１％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 0.54-0.59 (m, 2H), 0.81-0.86 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 4H), 3.67 (d, 1H, J=17.16 Hz), 4.07 (d, 1H, J=17.16 Hz), 5.73 (s, 1H), 5.79 (bs, 1H), 7.54 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.62-7.63 (m, 4H); LC-MS (m/z): [M-H] 544.70。
【０１７５】
実施例３：３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド
【０１７６】
【化１９】
0005824573.tif 000032
【０１７７】
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造４、０．０６０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０６７ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１７５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びメチルアミンのＴＨＦ中飽和溶液（２ｍＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化リチウムの飽和溶液（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて褐色粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中１．２％メタノールを用いて溶出して粘着性物質を得た。これをクロロホルム：ペンタン（１：９）によって結晶化し、白色固体を得た（０．０１８ｇ、２９％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 2.49-2.52 (m, 2H), 2.81-2.83 (m, 2H), 2.84-2.86 (m, 1H),  2.88 (d, 3H, J=4.88 Hz), 3.67 (d, 1H, J=17.08 Hz), 4.07 (d, 1H, J=17.16 Hz), 5.67 (bs, 1H), 5.81(s, 1H), 7.55 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.62-7.64 (m, 4H). LC-MS (m/z): [M-H] 518.80。HPLC純度：98.48%。
【０１７８】
実施例４：３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド
【０１７９】
【化２０】
0005824573.tif 000033
【０１８０】
３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造４、０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０５６ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンのＴＨＦ中飽和溶液（２ｍＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化リチウムの飽和溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中１．２％メタノールを用いて溶出して粘着性物質を得た。これをクロロホルム：ペンタン（１：９）によって結晶化し、白色固体を得た（０．０２９ｇ、５５％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 2.53-2.57 (m, 2H) , 2.79-2.88 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.67 (d, 1H, J=17.2 Hz), 4.08 (d, 1H, J=17.16 Hz), 5.04 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.64-7.65 (m, 4H); LC-MS (m/z): [M+H] 534.8。
【０１８１】
製造５：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【０１８２】
【化２１】
0005824573.tif 000034
【０１８３】
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（４．２１ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ、４当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．３２ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下方式で加えた。１５分後、Ｘ−ＴａｌＦｌｕｏｒｏ−Ｍ（４．７４ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）中に予め溶解された３−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（製造３、３．５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、室温で０．５時間撹拌した。水性層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。精製はシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーによって実施した。化合物をヘキサン中５％酢酸エチルを用いて溶出して２種類のオフホワイト色固体（２ｇの非極性スポット、及び１．２ｇの極性スポット）を得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３) (非極性スポット) δ: 1.26(t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 8.76 Hz, 2 H), 2.87 (d, J = 8.72 Hz, 2 H), 3.47-3.49 (m, 1H), 3.67(d, J = 17.16 Hz, 1H), 4.08(d, J = 17.16 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.51(d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.63(s, 2H), 7.67(d, J = 8.16Hz, 2H); LC-MS(m/z): 536.00 (M-H)。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) (極性スポット) δ: 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.77-2.83 (m, 3 H), 2.93-3.01 (m, 2 H), 3.68(d, J = 17.08 Hz, 1H), 4.08(d, J = 17.20 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.12 Hz, 2 H), 7.52(d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.64(d, J = 8.240Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.20Hz, 2H); LC-MS (m/z): 536.00 (M-H)。
【０１８４】
製造６：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（非極性スポット）：
【０１８５】
【化２２】
0005824573.tif 000035
【０１８６】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（製造５の非極性化合物、２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、１４０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．７８２ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を真空下で濃縮し、懸濁液を水（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した（０℃で）。固体を析出させ、これをワットマンろ紙上でろ過した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて固体を得た。固体をｎ−ペンタンで洗浄し（３×５ｍＬ）、乾燥させて白色固体を得た（１．６ｇ、８５％）。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 2.75 (d, J = 8.72 Hz, 2 H), 2.81 (d, J = 8.68 Hz, 2 H), 3.37-3.39(m, 1H), 4.29-4.41(m, 2H), 7.55(d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.84(s, 2H), 12.50(bs, 1H); LC-MS (m/z): 507.80 (M-H)。
【０１８７】
製造７：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（極性スポット）：
【０１８８】
【化２３】
0005824573.tif 000036
【０１８９】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（製造５の極性スポット、１．２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、８０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．４６９ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ＝２まで酸性化し（０℃で）、固体を析出させた。得られた固体をワットマンろ紙上でろ過した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて固体を得た。これをｎ−ペンタンで洗浄し（３×３ｍＬ）、白色固体を得た（０．８２０ｇ、７２％）。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６)δ: 2.75-2.84 (m, 5 H), 4.30-4.42(m, 2H), 7.65(d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.85(s, 2H), 12.52(bs, 1H); LC-MS (m/z): 507.90 (M-H)。
【０１９０】
実施例５：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド
【０１９１】
【化２４】
0005824573.tif 000037
【０１９２】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造６、０．０８０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．０２２ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０４５ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．００９ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）、塩化リチウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中１％メタノールを用いて溶出し、濃厚黄色油を得た。これをペンタン中ＤＣＭ（９：１）によって再精製し、白色固体を得た（０．０３５ｇ、４１％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 0.48-0.52(m, 2H), 0.76-0.81(m, 2H), 2.69-2.77(m, 2H), 2.83-2.93(m, 3H), 3.15-3.23(m, 1H), 3.67(d, 1H, J=17.2 Hz), 4.07(d, 1H, J=17.2 Hz), 5.58(bs, 1H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.64-7.66(m, 4H). LC-MS (m/z): [M-H] 546.90。
【０１９３】
実施例６：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルアミド
【０１９４】
【化２５】
0005824573.tif 000038
【０１９５】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造７、０．１ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．０２６ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５１ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５６ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．０１１ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて黄色半固体を得た（０．１０８ｇ、粗製物）。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中０．５％メタノールを用いて溶出し、オフホワイト色固体を得た（０．０２０ｇ、１９％、ＣＲ９６３−１２５２４９−７４−１）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 0.49-0.51 (m, 2H), 0.76-0.81 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 3H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.68 (d, 1H, J=17.04 Hz), 4.08 (d, 1H, J=17.16 Hz), 5.55 (bs, 1H), 7.51 (d, 2H, J=8.08 Hz), 7.63 (s, 2H), 7.68(d, 2H, J=8.20 Hz); LC-MS (m/z): [M-H] 546.80。
【０１９６】
実施例７：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【０１９７】
【化２６】
0005824573.tif 000039
【０１９８】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造６、０．１ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５０ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５６ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンヒドロクロリド（０．０２６ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて０．１５０ｇの粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中０．８％メタノールを用いて溶出し、白色固体を得た（０．０６０ｇ、５２％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 2.80-2.90(m, 3H), 2.91-2.98(m, 1H), 3.30-3.39(m, 1H), 3.67 (d, 1H, J=17.16Hz), 3.90-3.99(m, 2H), 4.07(d, 1H, J=17.16 Hz), 5.71 (bs, 1H), 7.53(d, 2H, J=8.32 Hz), 7.64-7.67(m, 4H); LC-MS (m/z): [M-H] 588.70。
【０１９９】
実施例８：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【０２００】
【化２７】
0005824573.tif 000040
【０２０１】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造７、０．１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．０２６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５６ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンヒドロクロリド（０．０２６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中１％メタノールで溶出して粘着性物質を得た。これをペンタンで結晶化し、白色固体を得た（０．０６５ｇ、５６％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 2.77-2.83 (m, 3H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.68 (d, 1H, J=17.2 Hz),  3.92-4.00 (m, 2H), 4.08 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.70 (t, 1H, J=6.3 Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.64 (s, 2H), 7.70 (d, 2H, J=8.12 Hz); LC-MS (m/z): [M-H] 588.60。
【０２０２】
実施例９：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド
【０２０３】
【化２８】
0005824573.tif 000041
【０２０４】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造７、０．１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．０２３ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を再度０℃に冷却し、メチルアミン（ガス）を２時間パージした。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中１％メタノールを用いて溶出し、粘着性物質を得た。これをペンタンで結晶化し、白色固体を得た（０．０３５ｇ、３４％）。H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 2.57-2.64 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.85 (d, 3H, J=4.84 Hz), 2.95-3.06 (m, 2H), 3.68(d, 1H, J=17.12 Hz), 4.08(d, 1H, J=17.2 Hz), 5.45(bs, 1H), 7.52(d, 2H, J=8.24 Hz), 7.63(s, 2H), 7.69(d, 2H, J=8.08 Hz); LC-MS (m/z): [M-H] 520.70。
【０２０５】
実施例１０：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸メチルアミド
【０２０６】
【化２９】
0005824573.tif 000042
【０２０７】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造６、０．１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．０２３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、０℃を維持しながらメチルアミン（ガス）を２時間パージした。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて濃厚油を得た（０．０７０ｇ、粗製物）。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中２％メタノールを用いて溶出し、粘着性物質を得た。これをＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨの移動相を用いて分取ＴＬＣによって再精製し、オフホワイト色固体を得た（０．０３０ｇ、２９％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 2.76-2.83 (m, 2H), 2.84(d, 3H, J=4.88 Hz ), 2.86-2.97(m, 2H), 3.22-3.28(m, 1H), 3.67(d, 1H, J=17.08 Hz), 4.07(d, 1H, J=17.20 Hz), 5.46(bs, 1H), 7.57(d, 2H, J=8.36 Hz), 7.64-7.66(m, 4H); LC-MS (m/z): [M-H] 520.7。
【０２０８】
実施例１１：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド
【０２０９】
【化３０】
0005824573.tif 000043
【０２１０】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造６、０．１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．０２３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌して０℃に冷却し、次いでジメチルアミン（ガス）を添加し、２時間パージした。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、水（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗濃厚油を得た（０．０７７ｇ）。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物をＤＣＭ中２％メタノールを用いて溶出し、クロロホルム：ペンタン（１：９）で結晶化してオフホワイト色固体を得た（０．０３５ｇ、３３％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 2.79-2.80(m, 1H), 2.80-2.94(m, 4H), 2.97(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.66-3.69(m, 1H), 4.07(d, 1H, J=17.16 Hz), 7.51(d, 2H, J=8.16 Hz), 7.63-7.65(m, 4H); LC-MS (m/z): [M-H] 535.0。
【０２１１】
実施例１２：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド
【０２１２】
【化３１】
0005824573.tif 000044
【０２１３】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造７、０．０８５ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．０２５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。１時間後、ジメチルアミンのＴＨＦ中飽和溶液（４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中０．７％メタノールを用いて溶出し、オフホワイト色固体を得た（０．０２６ｇ、２９％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 2.72-2.78 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.68 (d, 1H, J=17.2 Hz), 4.08 (d, 1H, J=17.16 Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.16 Hz), 7.64 (s, 2H), 7.70 (d, 2H, J=8.24 Hz); LC-MS (m/z): [M-H] 534.60。
【０２１４】
実施例１３：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸
【０２１５】
【化３２】
0005824573.tif 000045
【０２１６】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造６、０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（０．０４６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化リチウムの飽和溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をヘキサン中３％酢酸エチルを用いて溶出し、無色の粘着性物質を得た（０．１７０ｇ、７９％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 1.15(d, 6H, J=6.52 Hz), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.82-2.95 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.67 (d, 1H, J=17.2 Hz), 4.05-4.10(m, 2H), 5.26 (bs, 1H), 7.57 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.64-7.66 (m, 4H); LC-MS (m/z): [M-H] 548.80。
【０２１７】
実施例１４：３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸エチルアミド
【０２１８】
【化３３】
0005824573.tif 000046
【０２１９】
３−フルオロ−３−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−シクロブタンカルボン酸（製造６、０．２ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．２２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びエチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（２ｍＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）、塩化リチウムの飽和溶液（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中１％メタノールを用いて溶出し、オフホワイト色固体を得た（０．２０ｇ、６４％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 1.15 (t, 3H, J=7.28 Hz), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.67 (d, 1H, J=17.24 Hz), 4.07 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.43 (bs, 1H), 7.56 (d, 2H, J=8.36 Hz), 7.64-7.66 (m, 4H); LC-MS (m/z): [M-H] 535.00。
【０２２０】
実施例１５：３−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド
【０２２１】
【化３４】
0005824573.tif 000047
【０２２２】
実施例５〜１５の手順に従い、出発材料として２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドを用い、前の実験を使用して製造し、標記化合物を得た（２２．８ｍｇ）：m/z (CI) 649。
【０２２３】
製造８：１−（４−ホルミル−フェニル）−アゼチジン−３−カルボン酸
【０２２４】
【化３５】
0005824573.tif 000048
【０２２５】
４−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中撹拌溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸（８．１４ｇ、８０．５６ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（２０．３８ｇ、２０１．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で２４時間加熱した。出発材料の完全消費後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１５０ｍＬ）でクエンチングした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させて褐色固体を得た（４ｇ、４８％）。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.54-3.59 (m, 1H), 4.03 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 8.36 Hz), 6.52 (d, 2H, J = 8.36 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 9.68 (s, 1H); LC-MS (M-H): = 203.70。
【０２２６】
製造９：１−（４−ホルミル−フェニル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２２７】
【化３６】
0005824573.tif 000049
【０２２８】
１−（４−ホルミル−フェニル）−アゼチジン−３−カルボン酸（製造８、４ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４．０４ｇ、２９．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２．７７ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて褐色半固体を得た（４．７ｇ、粗製物）。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて溶出し、黄色半固体を得た（２．６ｇ、６１％）。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 3.58-3.62 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.15-4.22 (m, 4H), 6.42 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 6.98 Hz), 9.74 (s, 1H); LC-MS (M+H): = 220.20。
【０２２９】
製造１０：１−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２３０】
【化３７】
0005824573.tif 000050
【０２３１】
１−（４−ホルミル−フェニル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（製造９、２．６ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（１．７５ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）、次いでヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．２４ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の消費後、減圧下でメタノールを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して黄色固体を得た（２．８６ｇ、９９％）。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 3.55-3.59 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.05-4.13 (m, 4H), 6.42 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.03 (s, 1H); LC-MS (M+H): = 235.00。
【０２３２】
製造１１：１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２３３】
【化３８】
0005824573.tif 000051
【０２３４】
１−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（製造１０、２．３６ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４８ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間、次に１０℃で１時間撹拌した。クロロ中間体（赤色反応混合物）への出発材料の完全消費後、炭酸水素カリウム（１．５１ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで１，２，３−トリクロロ−５−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼン（１．２１ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。クロロ中間体の消費後、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して褐色半固体を得た（２．５ｇ、粗製物）。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）。化合物をヘキサン中２５％酢酸エチルを用いて溶出し、オフホワイト色固体を得た（１．９１ｇ、３３％）。１H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.58-3.63 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (d, 1H, J = 17.04 Hz), 4.07-4.15 (m, 4H), 6.39-6.42 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.63 (s, 2H); LC-MS (M+H): = 506.90。
【０２３５】
製造１２：１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸
【０２３６】
【化３９】
0005824573.tif 000052
【０２３７】
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（製造１１、１．９１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、６０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、水酸化リチウム（０．７９１ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２４時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を真空下で濃縮し、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ〜４まで酸性化した。酸性化された水性層を酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて黄色半固体を得た。これをクロロホルム：ｎ−ペンタン（１：９）で粉砕して黄色固体を得た（１．５７ｇ、８５％）。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.49-3.52 (m, 1H), 3.90 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 4.13-4.25 (m, 2H), 6.46 (d, 2H, J = 8.64 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.79 (s, 2H); LC-MS (M+H): = 492.60。
【０２３８】
実施例１６：１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０２３９】
【化４０】
0005824573.tif 000053
【０２４０】
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（製造１２、０．１ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．０１１ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中１．１％メタノールを用いて溶出し、白色固体を得た（０．０３６ｇ、３３％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 0.49-0.53 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 1H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.61 (d, 1H, J=16.88 Hz), 4.01-4.07 (m, 5H), 5.72 (bs, 1H), 6.40 (d, 2H, J=8.68 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.68 Hz), 7.63 (s, 2H). LC-MS (m/z): [M-H] 529.70。
【０２４１】
実施例１７：１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルアミド
【０２４２】
【化４１】
0005824573.tif 000054
【０２４３】
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（製造１２、０．１ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．０３０ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。１時間後、メチルアミンの飽和溶液（４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中０．７％メタノールを用いて溶出し、淡黄色固体を得た（０．０５５ｇ、５４％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 2.86-2.90 (d, 3H, J=4.84 Hz), 3.36-3.39 (m, 1H), 3.61 (d, 1H, J=17 Hz), 4.01-4.09 (m, 5H), 5.62-5.63 (m, 1H), 6.40-6.42 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.63 (s, 2H); LC-MS (m/z): [M-H] 503.80. HPLC純度: 96.77%。
【０２４４】
実施例１８：１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【０２４５】
【化４２】
0005824573.tif 000055
【０２４６】
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（製造１２、０．１ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンヒドロクロリド（０．０２７ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて０．１７０ｍｇの粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中０．８％メタノールを用いて溶出し、淡黄色固体を得た。これをペンタン中ＤＣＭ（９：１）によって再精製し、淡黄色固体を得た（０．０８２ｇ、７１％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 3.43-3.48 (m, 1H), 3.62 (d, 1H, J=17.04), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.04 (d, 1H, J=17.0), 4.09-4.14 (m, 4H), 5.94 (t, 1H, J=6.06 Hz), 6.43 (d, 2H, J=8.72 Hz), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.63 (s, 2H); LC-MS (m/z): [M-H] 571.70。
【０２４７】
実施例１９：１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド
【０２４８】
【化４３】
0005824573.tif 000056
【０２４９】
１−｛４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（製造１２、０．１ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１５ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルアミンのＴＨＦ中飽和溶液（２ｍＬ）を０℃で加え、０℃で３時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）、塩化リチウムの飽和溶液（５０ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中０．６％メタノールを用いて溶出し、白色固体を得た（０．０５０ｇ、４８％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 2.94 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.61 (d, 1H, J=17.08 Hz), 3.69-3.77 (m, 1H), 4.02 (d, 1H, J=17.04 Hz), 4.11 (d, 4H, J=7.48 Hz), 6.40 (d, 2H, J=8.72 Hz),7.46 (d, 2H, J=8.68 Hz), 7.63 (s, 2H); LC-MS (m/z): [M+H] 519.80。
【０２５０】
製造１３：１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２５１】
【化４４】
0005824573.tif 000057
【０２５２】
１−［４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（製造１０、０．９５ｇ、４．０５９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を４５℃で３０分間撹拌した。クロロ中間体への出発材料の完全消費後、反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素カリウム（０．６１ｇ、６．０８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで１，２，３−トリクロロ−５−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼン（１．３３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。クロロ中間体の消費後、反応混合物を氷冷水（２５０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して１ｇの粗製物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）、０．８５０ｇの不純生成物を得た。不純生成物をカラムクロマトグラフィーによって再精製し（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）、０．５５ｇを得た。１H NMR (400 MHz, CDCl３): 3.51-3.55 (m, 1H), 3.60 (d, 1H, J = 17.08 Hz), 3.75 (s, 3H), 4.0 (d, 1H, J = 17.04 Hz), 4.28 (t, 2H, J=7.2 Hz), 4.36 (t, 2H, J=8.36 Hz), 6.45(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.41 (dd, 1H, J１= 1.92 Hz, J２= 8.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J=1.88 Hz), 7.62(s, 2H ); LC-MS (M+H): = 542.50。
【０２５３】
製造１４：１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸
【０２５４】
【化４５】
0005824573.tif 000058
【０２５５】
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（製造１３、０．５５ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、９ｍＬ）中撹拌懸濁液に、水酸化リチウム（０．２２８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を真空下で濃縮し、１ＮのＨＣｌでｐＨ〜５まで酸性化した。酸性化された水性層を酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ｎ−ペンタン（２５ｍＬ）で粉砕してオフホワイト色固体を得た（０．４ｇ、７４％）。１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 3.45-3.50 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 2H), 4.26-4.33 (m, 4H), 6.67(d, 1H, J=9.04 Hz), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 12.75(bs, 1H); LC-MS (M+H): = 528.80。
【０２５６】
実施例２０：１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルアミド
【０２５７】
【化４６】
0005824573.tif 000059
【０２５８】
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（製造１４、０．１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１０８ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４８ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでメチルアミンのＴＨＦ中飽和溶液（２ｍＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化リチウムの飽和溶液（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて褐色液体粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中０．８％メタノールを用いて溶出して粘着性物質を得、これをクロロホルム：ペンタン（１：９）で結晶化して白色固体を得た（０．０２６ｇ、２６％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 2.85 (d, 3H, J=4.8 Hz ), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.59 (d, 1H, J=17.1 Hz), 4.00 (d, 1H, J=17Hz), 4.25-4.33 (m, 4H), 5.63 (bs, 1H), 6.47 (d, 1H, J=8.48 Hz), 7.41 (dd, 1H, J1=8.52 Hz, J2=1.96 Hz), 7.45 (d, 1H, J=1.92 Hz), 7.62 (s, 2H); LC-MS (m/z): [M-H]  537.50。
【０２５９】
実施例２１：１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【０２６０】
【化４７】
0005824573.tif 000060
【０２６１】
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（製造１４、０．１ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、及び２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンヒドロクロリド（０．０２６ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、白色固体を析出させ、固体をろ過し、乾燥させた。固体を分取ＴＬＣで精製し、オフホワイト色固体を得た（０．０４５ｇ、４１％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 3.38-3.42 (m, 1H), 3.60 (d, 1H, J=17.08 Hz), 3.93-4.03 (m, 3H), 4.26-4.36 (m, 4H), 5.95 (t, 1H), 6.49 (d, 1H, J=8.52 Hz), 7.42 (dd, 1H, J1=8.56 Hz, J2=1.88 Hz), 7.47 (d, 1H, J=1.84 Hz), 7.62 (s, 2H); LC-MS (m/z): [M-H]  605.40。
【０２６２】
実施例２２：１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０２６３】
【化４８】
0005824573.tif 000061
【０２６４】
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（製造１４、０．１ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルアミン（０．０１１ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化リチウムの飽和溶液（３×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をＤＣＭ中０．８％メタノールを用いて溶出して粘着性物質を得、これをクロロホルム：ペンタン（１：９）で結晶化してオフホワイト色固体を得た（０．０２０ｇ、２０％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 0.50-0.53 (m, 2H), 0.77-0.82 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.60 (d, 1H, J=17.12 Hz), 4.00 (d, 1H, J=17 Hz), 4.23-4.33 (m, 4H), 5.72 (bs, 1H), 6.47 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.40 (dd, 1H, J1=8.44 Hz, J2=1.88 Hz), 7.46 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.62 (s, 2H); LC-MS (m/z): [M-H] 563.50。
【０２６５】
実施例２３：１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸ジメチルアミド
【０２６６】
【化４９】
0005824573.tif 000062
【０２６７】
１−｛２−クロロ−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−フェニル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（製造１４、０．１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１０８ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４８ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミンのＴＨＦ中飽和溶液（２ｍＬ）を０℃で加え、０℃で２時間、室温で１８時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化リチウムの飽和溶液（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）上カラムクロマトグラフィーで精製した。ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣによってさらに精製し、白色固体を得た（０．０２０ｇ、１９％）。１H-NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 2.95(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.59 (d, 1H, J=17.08 Hz), 3.67-3.71 (m, 1H), 4.00 (d, 1H, J=17.04 Hz),4.29-4.38 (m, 4H), 6.48 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.40 (dd, 1H, J1=8.48 Hz, J2=2 Hz), 7.45 (d, 1H, J=1.92 Hz),  7.62(s, 2H); LC-MS (m/z): [M+H]  554.10。
【０２６８】
製造１５：２−（トリメチルシリル）エチル（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート
【０２６９】
【化５０】
0005824573.tif 000063
【０２７０】
ジフェニルホスホリルアジド（９３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸（製造６及び製造７より、２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中トリエチルアミン（６６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２−トリメチルシリルエタノール（６０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）と共に加え、混合物を６４℃に１６時間加熱する。室温に冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）間で分配させる。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色油を得る。これを通常のシリカ上で純ヘプタンから純ＥｔＯＡｃを用いてさらに精製し、標記化合物を得る（１３０ｍｇ）。1H NMR (CDCl３) δ: 7.64-7.60 (4H, m), 7.46-7.44 (2H, m), 4.83 (1H, m), 4.14-4.09 (2H, m), 4.05 (2H, d), 3.64 (2H, d), 2.97-2.87 (2H, m), 2.66-2.56 (2H, m), 1.26-1.20- (1H, m), 0.96-0.91 (2H, m), 0.00 (9H, s)。
【０２７１】
製造１６：３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブタンアミン
【０２７２】
【化５１】
0005824573.tif 000064
【０２７３】
ＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦ（５７６μＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を、２−（トリメチルシリル）エチル（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブチル）カルバメート（製造１５、１２０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）中混合物に加える。一晩撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）間で分配させ、有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、油を得た。これを通常のシリカを用い、純ヘプタンから純ＥｔＯＡｃで溶出してさらに精製し、標記化合物を得た（１００ｍｇ）。m/z (CI) 480。
【０２７４】
実施例２４：Ｎ−（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２７５】
【化５２】
0005824573.tif 000065
【０２７６】
シクロプロピルカルボニルクロリド（１４．１μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブタンアミン（製造１６、５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（５．４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と共に加える。反応混合物を室温で３日間撹拌する。混合物をブライン（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）間で分配させる。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて残渣を得る。これを通常のシリカ上で純ＤＣＭから１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、標記化合物を得る（２２ｍｇ）。１H NMR (DMSO-d６) δ: 8.83 (1H, d), 7.88 (2H, s), 7.79 (2H, d), 7.58 (2H, d), 4.61-4.53 (1H, m), 4.42-4.30 (2H, m), 2.89-2.78 (2H, m), 2.65-2.55 (2H, m), 1.50-1.44 (1H, m), 0.71-0.61 (4H, m); m/z (CI) 548。
【０２７７】
実施例２５：Ｎ−（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブチル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド
【０２７８】
【化５３】
0005824573.tif 000066
【０２７９】
２−（メチルスルホニル）酢酸（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）シクロブタンアミン（製造１６、５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と共に加えた。混合物を室温で３日間撹拌する。反応混合物をブライン（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）間で分配させる。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて残渣を得る。これを通常のシリカ上で純ＤＣＭから１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、標記化合物を得る（２０ｍｇ）。１H NMR (DMSO-d６) δ: 8.83 (1H, d), 7.85 (2H, s), 7.79 (2H, d), 7.58 (2H, d), 4.60-4.51 (1H, m), 4.42-4.30 (2H, m), 4.04 (2H, s), 3.12 (3H, s), 2.96-2.86 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m); m/z (CI) 602。
【０２８０】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の生物活性は、下記の試験法を用いて、ノミ(fleas)、ノサシバエ(horn flies) 、軟ダニ(soft ticks) 、及びカタダニの幼虫(hard tick larvae)に対して試験できる。
【０２８１】
蚊（ネッタイシマカ(Aedes aegypti)）幼虫アッセイ
式（１）の化合物をＤＭＳＯと水に溶解した。蚊の５齢幼虫を該溶液に加え、２２℃で２４時間のインキュベーション期間後の死亡又は麻痺について観察した。終点データは、μＭで表した最小有効量（ＭＥＤ）として記録された。このアッセイにおいて、実施例１−４及び７−２５は、ＭＥＤ≦１００μＭを有していた。
【０２８２】
ノミ（テノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)）の膜給餌アッセイ−成虫
式（１）の化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、一定分量を３７℃に予熱され膜で覆われたペトリ皿内のウシクエン酸血に加えた。約３０〜３５匹のノミ成虫を入れた給餌チューブをペトリ皿上に置いた。次にノミに約２時間餌を食べさせる。次にノミの約２及び２４時間時点でのノックダウン及び／又は死亡について観察する。終点データは、μｇ／ｍＬで表した８０％有効量（ＥＤ８０）又は８０％致死量（ＬＤ８０）として記録できる。このアッセイにおいて、実施例１−４、８−１５、及び２４−２５は、ＬＤ８０≦３０μｇ／ｍＬを有していた。実施例５、８、及び１２は、ＬＤ８０≦３μｇ／ｍＬを有していた。