(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ベンゾフェナントリジンアルカロイド；
ｂ）下記式：
【化１】
0005677936.tif 000003
［式中、Ｒは、水素または２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル鎖、またはアミン基、ニトロ基で置換されているアルキル鎖でありうる］
のベンゾフラン化合物；および
ｃ）ザントキシルムブンゲアヌム（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ  ｂｕｎｇｅａｎｕｍ）抽出物
を含む、膣感染および結果としてもたらされる炎症の治療用組成物。
【請求項２】
ａ）サンギナリン、ケレリトリンもしくはケリドニンまたはこれらの誘導体から選択されるベンゾフェナントリジンアルカロイド；
ｂ）前記ベンゾフラン化合物；および
ｃ）ザントキシルムブンゲアヌム（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ  ｂｕｎｇｅａｎｕｍ）抽出物
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
種々の成分が、以下のインターバル（１単位用量あたりの重量）：
ａ）ベンゾフェナントリジンアルカロイド：０．１５〜１５ｍｇ； 
ｂ）ベンゾフラン化合物：０．２〜２５ｍｇ；および
ｃ）ザントキシルムブンゲアヌム抽出物：０．１〜１０ｍｇ
で存在する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
種々の成分が、以下のインターバル（１単位用量あたりの重量）：
ａ）ベンゾフェナントリジンアルカロイド：０．４〜１０ｍｇ； 
ｂ）ベンゾフラン化合物：０．４〜１０ｍｇ；および
ｃ）ザントキシルムブンゲアヌム抽出物：０．２〜５ｍｇ
で存在する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記サンギナリンまたはケレリトリンが、遊離もしくは塩化形態、純粋な形態、またはサングイナリアカナデンシス、マクレアヤコルダタ、マクレアヤミクロカルパもしくはケリドニアマジュスの抽出物の形態で存在する、請求項２〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ルテイン酸で塩化された形態で存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ベンゾフラン化合物が、そのままで、またはそれらを含有する抽出物の形態で存在する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
ベンゾフラン化合物が、クラメリアトリアンドラ、エウポマティアラウリナおよびピペル属種の抽出物の形態で存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
水／油乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、膣坐薬、クリーム剤、軟膏剤、粉末剤、またはローション剤の形態の、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
膣感染および結果としてもたらされる炎症の治療用製剤を調製するための、
ａ）ベンゾフェナントリジンアルカロイド； 
ｂ）下記式：
【化２】
0005677936.tif 000004
［式中、Ｒは、水素または２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル鎖、またはアミン基、ニトロ基で置換されているアルキル鎖でありうる］
のベンゾフラン化合物；および
ｃ）ザントキシルムブンゲアヌム抽出物
の使用。
【請求項１１】
前記膣感染が炎症を伴う膣炎である、請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
概要
本発明は、膣感染および結果としてもたらされる炎症状態の治療に有用である、抗炎症、抗細菌および抗真菌活性を有する、ベンゾフラン化合物およびベンゾフェナントリジンアルカロイドを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術
膣炎は、多くの場合に最初は無症候性であるが、経時的に感染に変性する可能性があり、危険な場合がある。ウイルス、細菌、真菌または原生動物由来のいずれかである外陰腟感染（ヘルペス、トリコモナス症、カンジダ症）は、外陰部のかゆみ、刺痛、過敏および病変、続いて外排尿障害(external dysuria)および外陰部性交疼痛症を引き起こす。膣炎は、他の器官および臓器への毒性など、再発性感染を伴う一連の重篤な事象をもたらす可能性がある。この現象は、これらの事象が、罹患者にＨＩＶまたは他の性行為感染性疾患に罹患する危険性の素因を与えるので、多くの開発途上国において特に重要である。
【０００３】
トリコモナス病は、外陰部過敏、膣および外陰部上皮の炎症、ならびに子宮頸部の点状出血病変を伴う黄色を帯びた化膿性滲出液などの症状を表す。分泌物のｐＨは５を超え、したがってトリコモナス属の発生を促進する。カンジダ症では、紅斑および浮腫を伴う重篤な外陰部のかゆみがあり、分泌物は、細菌性膣炎の場合では悪臭がする。これらの障害は、抗生物質および抗真菌薬の高用量の経口投与により、または局所治療用のゲルにより治療される。これらの治療は、常に長期間かかり、副作用を有する可能性がある。
【０００４】
マクレアヤコルダタ(Ｍａｃｌｅａｙａ  ｃｏｒｄａｔａ)、マクレアヤミクロカルパ(Ｍａｃｌｅａｙａ  ｍｉｃｒｏｃａｒｐａ）、サングイナリアカナデンシス（Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉａ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）およびケリドニアマジュス（Ｃｈｅｌｉｄｏｎｉａ  ｍａｊｕｓ）から単離されたベンゾフェナントリジンアルカロイドは、腟トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）などのような膣感染に直接関与する菌株に特に活性である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によると、ベンゾフラン化合物は、以下の式：
【０００６】
【化１】
0005677936.tif 000002
［式中、Ｒは、水素または２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル鎖またはアミン基、ニトロ基で置換されているアルキル鎖が可能であり；Ｒは、好ましくは水素またはアルキルＣ１〜Ｃ３である］を有する。
【０００７】
前記のベンゾフラン化合物は既知であり、従来の方法によって、例えば２−フェノキシ−２',４'−ジメトキシアセトフェノンで適切に置換されたフェノールの、Ｃｈｉｍｉｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ１９７３，８，３９８に報告された条件下での反応、続いてポリリン酸の存在下でのキシレンにおける環化、そしてメトキシおよびヒドロキシ基の加水分解によって、調製することができる。本発明の組成物に使用されるベンゾフラン化合物は、構造式１を有し、カンジダの多数の菌株に対して強力な抗細菌および抗真菌作用を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の説明
本発明は、
ａ）ベンゾフェナントリジンアルカロイド；および
ｂ）ベンゾフラン化合物；
ならびに、場合によって
ｃ）ザントキシルムブンゲアヌム（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ  ｂｕｎｇｅａｎｕｍ）またはエキナセアアングスチホリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）の抽出物
を含み、
膣感染および結果としてもたらされる炎症状態、特に関連する炎症性の問題を伴う多様な由来の膣炎の治療に有用である、抗炎症、抗細菌および抗真菌活性を有する組成物に関する。
【０００９】
より詳細には、本発明は、
ａ）サンギナリンおよび／またはケレリトリンおよび／またはこれらの誘導体から選択されるベンゾフェナントリジンアルカロイド；および
ｂ）上記において特定されたベンゾフラン化合物；
ならびに、場合によって
ｃ）ザントキシルムブンゲアヌムまたはエキナセアアングスチホリアの抽出物
を含む製剤に関する。
【００１０】
現在、驚くべきことに、本発明の組成物は、別々に投与される種々の成分の合計を超える抗細菌、抗真菌および抗酵素活性を有することが見出されている。前記効果は、当該の関連する種々の成分の間に生じる相乗作用機構に起因しうる。本発明の組成物は、非病原菌の存在を排除すること、ならびに炎症、かゆみ、および膣のｐＨを低減することにより、これらの感染を迅速に排除する。
【００１１】
本発明によると、組成物は、以下のインターバル(intervals)で種々の成分を含有する（１単位用量あたりの重量）：
ａ）ベンゾフェナントリジンアルカロイド：０．１５〜１５ｍｇ；および
ｂ）ベンゾフラン化合物：０．２〜２５ｍｇ；
ならびに、場合によって
ｃ）ザントキシルムブンゲアヌムまたはエキナセアアングスチホリアの抽出物：０．１〜１０ｍｇ。
【００１２】
特に好ましい態様によると、当該の組成物は、以下のインターバルで種々の成分を含有する（１単位用量あたりの重量）：
ａ）ベンゾフェナントリジンアルカロイド：０．４〜１０ｍｇ；および
ｂ）ベンゾフラン化合物：０．４〜１０ｍｇ；
ならびに、場合によって
ｃ）ザントキシルムブンゲアヌムまたはエキナセアアングスチホリアの抽出物：０．２〜５ｍｇ。
【００１３】
ベンゾフェナントリジンアルカロイドのサンギナリンおよびケレリトリンは、遊離もしくは塩化形態、実質的に純粋なそのままの形態(as such in substantially pure form)、またはサングイナリアカナデンシス、マクレアヤコルダタ、マクレアヤミクロカルパもしくはケリドニアマジュスの抽出物の形態で存在しうる。好ましい態様によると、ベンゾフェナントリジンアルカロイドは、ルテイン酸(luteic acid)で塩化された形態で存在する。アルカロイドの硫酸塩または塩化物をルテイン酸のナトリウムまたはカリウム塩と反応させ、続いて結晶化させて調製した前記塩は、本発明の目的に特に効果的であることが証明されている。特にサンギナリンは、炎症を低減するのを助ける強力な抗血管形成因子である（Ｊｏｎｇ−Ｐｉｌ  Ｅｕｎ  ２００４）。インビボにおいて、サンギナリンは、Ｍａｔｒｉｇｅｌにおける毛細血管の形成およびニワトリ胚の絨毛尿膜における毛細血管の形成を抑制する（Ｊｏｎｇ−Ｐｉｌ  Ｅｕｎ  ２００４）。
【００１４】
前記ベンゾフェナントリジンアルカロイドは、顕著な抗細菌、抗真菌および抗トリコモナス活性を有するのみならず、サイトメガロウイルスおよびパピローマウイルスに対して顕著な活性も表す。このため、これらのアルカロイドの原型であるサンギナリン、ケレリトリンおよびケリドニンは、鎮痛効果も有し、異なる病因の膣炎の治療に非常に有用である。これらの化合物は、互いに相乗的に作用して、炎症を低減し、結果的に症状を低減し、障害を抑制する。
【００１５】
上記に記載されたベンゾフラン構造を有する化合物は、そのままで存在しうるか、またはクラメリアトリアンドラ(Ｋｒａｍｅｒｉａ  ｔｒｉａｎｄｒａ）、エウポマティアラウリナ（Ｅｕｐｏｍａｔｉａ  ｌａｕｒｉｎａ）およびピペル属種（Ｐｉｐｅｒ  ｓｐ．）の抽出物など、それらを含有する抽出物の形態で存在しうる。特に活性であることが証明されている、クラメリアトリアンドラから単離された化合物は、オイポマテノイド（Ｅｕｐｏｍａｔｅｎｏｉｄ）６およびネオリグナン２−（２,４−ジヒドロキシフェニル）−５−（Ｅ）−プロペニル−ベンゾフランであり、これらはグラム陽性細菌、真菌および嫌気性細菌の多数の菌株において抗細菌および抗真菌活性を実証している。
【００１６】
特に好ましい態様によると、当該の組成物は、ザントキシルムブンゲアヌムまたはエキナセアアングスチホリアの抽出物も含有して、存在する場合、かゆみおよび／または疼痛の除去を助ける。この作用は、カンナビノイドＣＢ２およびＣＢ１レセプターに結合するイソブチルアミドの存在に起因する。本発明の製剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”,Ｍａｃｋ ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ.，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡに記載されているものなど、周知の従来の方法にしたがって、適切な賦形剤と一緒に調製することができる。
【００１７】
本発明の組成物は、肛門性器領域の外部治療用には、他の適合する賦形剤により水／油乳剤に都合良く処方され、内部治療用には、化合物は、膣管への導入後に容易に分解する軟質ゼラチンカプセル中の油に懸濁される。
【００１８】
本発明の製剤の例には、クリーム剤、軟膏剤、粉末剤、ローション剤など、体内温度で溶解するカプセル剤を含む、膣坐薬または同等の製剤が挙げられる。
【実施例】
【００１９】
下記に記載されている例は、範囲を制限することなく本発明を説明する。
【００２０】
例１−ベンゾフラン化合物の調製
段階Ａ．  ２−フェノキシ−２',４'−ジメトキシアセトフェノン（ａ）の調製
２５ｍＬの２−ブタノン中の２−ブロモ−２',４'−ジメトキシアセトフェノン(５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ)の溶液を、２０．０ｍＬの同じ溶媒中のフェノール(１．８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(２．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ)およびＫＩ(４１．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)の懸濁液に加えた。次に溶液を２０時間還流した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で排除した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨの１０％水溶液、次に水で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。最後に、粗残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、低圧で乾燥して、４．４ｇ(収率：８４％)の標記化合物をもたらした。
【００２１】
段階Ｂ．  ２−（２',４'−ジメトキシフェニル）ベンゾフラン（ｂ）の調製
１２ｇのポリリン酸を、１３０．０ｍＬのキシレン中の段階Ａで得られた化合物(４．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。混合物を２時間環流し、次に周囲温度に放置して冷ました。次に、溶液をデカントし、低圧で蒸発させた。得られた残渣(３．７ｇ、収率：９０％)を、更に精製することなく次の段階に使用した。
【００２２】
段階Ｃ．  ２−（２',４'−ジヒドロキシフェニル）ベンゾフラン（１）の調製
段階Ｂで調製した化合物(３．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ)およびピリジン塩酸塩(１１．１ｇ、９６．４ｍｍｏｌ)の混合物を、２２５℃で４５分間加熱した。形成された赤色生成物を１０％ＨＣｌに注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。提供するために、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３)により精製した。最終化合物を、ベンゼンからの結晶化の後、収率４１％(１．３６ｇ)で得た。
【００２３】
処方例１
膣管に挿入される軟質ゼラチンカプセル剤のための油状懸濁剤
マクレアヤコルダタ親油性抽出物（７５％）                  １０ｍｇ
２，４−ジヒドロキシフェニル−３−ベンゾフラン            １０ｍｇ
ソーヤレシチン                                            ６０ｍｇ
ミツロウ                                                  ５０ｍｇ
植物油                                      ８００ｍｇにする十分量。
【００２４】
処方例２
クリーム剤（水中油乳剤）
クラメリアトリアンドラの抽出物                            ０．４ｇ
マクレアヤコルダタのアルカロイド画分                      ０．４ｇ
ザントキシルムブンゲアヌム親油性抽出物                    ０．２ｇ
プロピレングリコール                                  １０．００ｇ
ミリスチル酸イソプロピル                                ５．００ｇ
セチルアルコール                                        ５．００ｇ
ポリソルベート８０                                      ３．００ｇ
カルボマー                                              ０．４０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチル                            ０．１０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル                          ０．０５ｇ
精製水                                        １００ｇにする十分量。
【００２５】
処方例３
膣坐薬
２，４−ジヒドロキシフェニル−３−ベンゾフラン            １０ｍｇ
マクレアヤ(Ｍａｃｌｅａｙａ)アルカロイド画分                ３ｍｇ
脂肪剤のグリセリド                            ２．０ｇにする十分量。