(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005744019.tif 000085
［式中、
Ｒは、場合によって置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、またはこれらが結合している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するが、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素原子ではないことを条件とし；
Ｒ３は、水素原子もしくはハロゲン原子、シアノ、ニトロまたは場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ５Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ５、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、Ｒ５は、先に定義されている通りであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルであり、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１０は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７ａ、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、先に定義されている通りであり、Ｒ７ａは、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ５、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は、先に定義されている通りである。］
またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒが、場合によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、１個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、場合によるさらなる置換基は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、請求項１に定義されている通りであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒが、場合によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、１個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、場合によるさらなる置換基は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２が、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基である、または
Ｒ１およびＲ２が、これらが連結している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するのいずれかであり；および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、請求項１に定義されている通りであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒが、場合によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、１個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、場合によるさらなる置換基は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２が、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基である、または
Ｒ１およびＲ２が、これらが連結している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するのいずれかであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、請求項１に定義されている通りであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒが、場合によって置換されているヘテロシクリルまたはアリール基であり、場合による置換基が、１個以上の、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基もしくはＣＯＲ４であり、場合によるさらなる置換基は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、ＳＲ７もしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であるが、これらの両方が水素原子ではないことを条件とし；
Ｒ３が、水素またはハロゲン原子であり；
Ｒ４が、ＯＲ７であり；
Ｒ７が、水素原子、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、置換基が、１個以上のハロゲン原子であり；
Ｒ８が、水素原子であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９が、請求項１に定義されている通りであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒが、場合によって置換されている
ピペリジニルまたはフェニル基であり、場合による置換基は１個以上、場合によってさらに置換されたメチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ピペリジニル−メチル、ベンジル、ピリジル−メチル、ピロリル−メチル、ピラゾリル−メチル、イミダゾリル−メチル、チエニル−メチル、インドリル−メチル、チアゾリル−メチル、フリル−メチル基またはＣＯＲ４であり；場合によるさらなる置換基は１個以上の臭素、フッ素、塩素原子またはイソプロピル、メチル、フェニル、モルホリニル、またはピペリジニル、ヒドロキシ−メチル基、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）またはＳＲ７であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはメチル基であるが、これらの両方が水素原子ではないことを条件とし；
Ｒ３が、水素またはフッ素原子であり；
Ｒ４が、ＯＲ７であり；
Ｒ７が、水素原子、場合によって置換されているメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル基であり、置換基が、１個以上のフッ素原子であり、および
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、請求項１に定義されている通りであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
（１Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
（１Ｒ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−（１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−｛１−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−（１−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−｛１−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−｛１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−｛１−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−｛１−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−｛１−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−｛１−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−｛［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−２−｛１−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−２−（１−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−２−｛１−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−２−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−｛１−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−１−メチル−２−｛１−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−｛１−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６−フルオロ−２−（１−｛［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
（１Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
（１Ｒ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［４−シクロヘキシル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［４−シクロヘキシル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド  水和物、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（４−カルバモイル−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート、
１−メチル−２−｛１−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−｛１−［（１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−［１−（２−メチルブチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
メチル４−［４−（４−カルバモイル−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−イル］ブタノエート、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（２，２，２−トリクロロエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
エチル２−｛［４−（４−カルバモイル−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボキシレート、
２−（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−（１−ノニルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−ヘプチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−（１−ペンチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（５−ヒドロキシペンチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１−メチル−２−［１−（３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（２−エチルブチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２’−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
２’−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６’−フルオロ−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
２’−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
２’−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−６’−フルオロ−３’−オキソ−２，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
２’−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
２’−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６’−フルオロ−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチリデン−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチリデン−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−メチリデン−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチリデン−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドおよび
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下のシーケンスの段階：
シーケンスＡ）：
式（Ｘ）の化合物：
【化２】
0005744019.tif 000086
［式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１に定義されている通りである。］
をハロゲン化する段階ａ）；
得られた式（ＩＸ）の化合物：
【化３】
0005744019.tif 000087
［式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をシアノ−脱−アミノ化する段階ｂ）；
得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化４】
0005744019.tif 000088
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を加水分解する段階ｃ）；
得られた式（ＶＩＩ）の化合物：
【化５】
0005744019.tif 000089
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を加水分解する段階ｄ）；
得られた式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
0005744019.tif 000090
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をエステル化する段階ｅ）；
得られた式（Ｖ）の化合物：
【化７】
0005744019.tif 000091
［式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキル基であり；Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を、式（ＸＩＶ）の適切なアミン：
【化８】
0005744019.tif 000092
［式中、Ｒは、請求項１に定義されている通りである。］
と環化する段階ｆ）；
得られた式（ＩＶ）の化合物：
【化９】
0005744019.tif 000093
［式中、Ｈａｌ、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をアルキル化する段階ｇ）；
得られた式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
0005744019.tif 000094
［式中、Ｈａｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をシアノ−脱−ハロゲン化する段階ｈ）；
式（ＩＩ）の化合物：
【化１１】
0005744019.tif 000095
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を加水分解して、式（Ｉ）の化合物：
【化１２】
0005744019.tif 000096
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を得る段階ｉ）；あるいは
シーケンスＢ）：
式（ＸＩ）の化合物：
【化１３】
0005744019.tif 000097
［式中、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をハロゲン化する段階ｌ）；
先に定義されている得られた式（ＶＩ）の化合物をエステル化し、先に定義されている得られた式（Ｖ）の化合物をシアノ−脱−ハロゲン化する段階ｅおよびｍ）；
得られた式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１４】
0005744019.tif 000098
［式中、Ｔ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］を先に定義されている式（ＸＩＶ）の適切なアミンと環化する段階ｆ’）；
得られた式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１５】
0005744019.tif 000099
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をアルキル化する段階ｇ’）；
先に定義されている得られた式（ＸＩＩＩ）の化合物を加水分解して、先に定義されている式（Ｉ）の化合物を得る段階ｉ’）；あるいは
シーケンスＣ）：
式（ＸＶ）の化合物：
【化１６】
0005744019.tif 000100
［式中、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
の還元的アミノ化段階ｎ）；
または式（ＸＸ）の化合物：
【化１７】
0005744019.tif 000101
［式中、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
の還元的アルキル化段階ｑ）のいずれかと；
ディールスアルダー条件下で、無水マレイン酸と、得られた式（ＸＶＩ）の化合物：
【化１８】
0005744019.tif 000102
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を反応させる段階ｏ）と；
得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【化１９】
0005744019.tif 000103
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を芳香族化する段階ｐ）と；
得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【化２０】
0005744019.tif 000104
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りであり、Ｒ２は、水素原子である。］
をアミド化して、先に定義されている式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ２は、水素原子である。］を得る段階ｉ”）、または
先に定義されている式（ＸＶＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒは、先に定義されている通りである。］をエステル化する段階ｅ’）；および
得られた式（ＸＸＩ）の化合物：
【化２１】
0005744019.tif 000105
［式中、Ｔ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りであり、Ｒは、先に定義されている通りである。］をＮ−脱保護する段階ｓ）；および
得られた式（ＸＸＩＩ）の化合物：
【化２２】
0005744019.tif 000106
［式中、Ｔ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］をＮ−アルキル化する段階ｔ）；および
先に定義されている得られた式（ＸＸＩ）の化合物［式中、Ｒは、先に定義されている通りである。］を加水分解する段階ｒ）；
もしくは先に定義されている式（ＸＸＩ）の化合物［式中、Ｒは、先に定義されている通りである。］をアルキル化する段階ｇ”）のいずれか、および
得られた式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
【化２３】
0005744019.tif 000107
［式中、Ｔ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りであり、Ｒ２は、水素原子でない。］を加水分解し、次いで、得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りであり、Ｒ２は、水素原子でない。］を、段階ｉ”）下で先に記載された通りに操作し、必要であるときまたは所望されるとき、式（Ｉ）の化合物を公知の化学反応によって式（Ｉ）の異なる化合物に変換し；かつ／もしくは所望により、式（Ｉ）の化合物をこの薬学的に許容される塩に変換するもしくは塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換する段階ｒ’）
の１つを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
１種以上の化学治療剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗癌治療における同時使用、別個の使用または逐次使用のための組み合わされた製剤としての、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項９に記載の医薬組成物および１種以上の化学治療剤を含む製品。
【請求項１３】
ＰＡＲＰ−１タンパク質によって媒介される疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１の活性をポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２に対して選択的に阻害する置換３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド誘導体を提供する。したがって、この発明の化合物は、疾患、例えば、癌、心臓血管疾患、中枢神経系傷害および種々の炎症形態を処置するのに有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製するための方法、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用して疾患を処置する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼは、ＤＮＡまたは種々の受容体タンパク質へのＡＤＰ−リボースユニットの添加を触媒する１８のメンバーのファミリーに属し、複製、転写、分化、遺伝子調節、タンパク質分解および紡錘体維持の種々の細胞プロセスに影響する。ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２は、ＤＮＡ損傷によって活性化されＤＮＡ修復に関与する、ＰＡＲＰの中で最適の酵素である。
【０００３】
ＰＡＲＰ−１は、３つのドメイン：２つの亜鉛フィンガーを含有するＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン、自己修飾ドメインおよびＣ末端触媒ドメインからなる核タンパク質である。ＰＡＲＰ−１は、亜鉛フィンガードメインを介してＤＮＡ一本鎖切断（ＳＳＢ）に結合し、ＮＡＤ＋を開裂し、複数のＡＤＰ−リボースユニットを標的タンパク質、例えば、ヒストンおよび種々のＤＮＡ修復酵素に付着させる。これにより、高度に負に帯電した標的が生じ、ひいては、塩基除去修復経路を経て、損傷したＤＮＡの巻き戻しおよび修復をもたらす。ノックアウトマウスモデルにおいて、ＰＡＲＰ−１の欠失は、ＤＮＡ修復を損なうが、胚致死ではない。ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２ダブルノックアウトマウスは、代わりに、早期胚発生の間に死亡し、このことは、２つの酵素が、完全には重複しない機能を示すことを示唆している。向上したＰＡＲＰ−１発現および／または活性は、悪性リンパ腫、肝細胞癌腫、子宮頸癌腫、結腸直腸癌腫、白血病を含めた種々の腫瘍細胞株において示されている。このことは、腫瘍細胞が、遺伝毒性ストレスに抵抗することおよびＤＮＡ損傷剤への耐性を増大することを可能にし得る。結果として、小分子を介したＰＡＲＰ−１の阻害は、腫瘍細胞を、細胞毒性治療（例えば、テモゾロミド、白金、トポイソメラーゼ阻害剤および放射線）に対して敏感にさせることが示されている。有意な手段は、ＰＡＲＰ阻害剤が治療的利益を増強する能力と、望ましくない副作用との間に存在するようである。ＤＮＡ損傷剤と組み合わされたＰＡＲＰ阻害剤の治療的使用は新規ではないが、単独治療としてのこれらの剤の使用は、特に、相同的組換えＤＮＡ修復に欠けている腫瘍の遺伝的背景において、新しいアプローチを表す。ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２相同的組換え修復遺伝子においてヘテロ接合性生殖細胞系列変異を有する個体は、乳癌および他の癌を発症する高い寿命リスクを示す。変異の保因者において生じる腫瘍は、野生型対立遺伝子を一般に損失しており、機能的なＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２タンパク質を発現しない。
【０００４】
したがって、これらの２種のタンパク質の損失は、相同的組換えによる二本鎖切断の修復において腫瘍特異的機能障害をもたらす。ＰＡＲＰ−１が阻害されるとき、塩基除去修復が低減され、正常な細胞周期の間に発生する一本鎖切断が存続することが知られている。修復されていない切断と遭遇する複製フォークが、相同的組換えによって正常に修復される二本鎖切断を形成することができることも確立されている。相同的組換え修復に欠けている腫瘍細胞、例えば、ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２変異体は、したがって、野生型細胞と比較してＰＡＲＰ阻害に高度に感受性である。このことは、合成致死性の概念：２つの経路欠陥は単独では無害であるが組み合わされると致命的になる、と一致する。
【０００５】
ＰＡＲＰ阻害剤は、正常なヘテロ接合性組織に影響しない特異的なＤＮＡ修復欠陥による腫瘍を有する患者においてより有効であり得る。推定される患者集団は、大部分の遺伝性の乳癌および卵巣癌を表すＢＲＣＡ変異体の他に、「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」と称される現象である、相同的組換え修復における欠陥によるかなりの割合の散在性癌も含む。例えば、ＢＲＣＡ−１またはＦＡＮＣＦ遺伝子のプロモーターのメチル化およびＢＲＣＡ−２相互作用タンパク質をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅。ＰＡＲＰならびにＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２の合成致死性の理論を展開することにより、二本鎖切断修復における重複しないあらゆる遺伝子の欠損が、ＰＡＲＰ阻害に感受性となる傾向がある。例えば、Ｔ細胞前リンパ性白血病およびＢ細胞慢性リンパ性白血病ならびに乳癌を有する患者において見られるＡＴＭ欠損ならびに肉腫、乳癌、卵巣癌および脳腫瘍において同定されているＣＨＫ２生殖細胞系列変異は、ＰＡＲＰ欠損ならびに他の公知のＨＲ経路タンパク質（ＲＡＤ５１、ＤＳＳ１、ＲＡＤ５４、ＲＰＡ１、ＮＢＳ１、ＡＴＲ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＡおよびＦＡＮＣＣを含む）における欠損と組み合わされて合成的に致命的であることも示されている。
【０００６】
ＦＡＮＣＣおよびＦＡＮＣＧにおける変異は、膵臓癌において示されている。ＦＡＮＣＦプロモーターのメチル化は、卵巣癌腫、乳癌腫、子宮頸癌腫、肺癌腫において見出されている。ＢＲＣＡ変異癌がＰＡＲＰ阻害剤の単独治療に感受性であり得るという第１の臨床的証拠は、経口の小分子ＰＡＲＰ阻害剤ＡＺＤ２２８１の第Ｉ相試験に関する予備データに由来している。ＢＲＣＡ変異の保因者について強化された第Ｉ相集団において、部分的な応答が、ＢＲＣＡ−１変異が確認されている１０人の卵巣癌患者のうち４人に見られた。他のＰＡＲＰ阻害剤、例えば、ＡＧ０１４６９９、ＢＳＩ−２０１は、ＤＮＡ損傷剤と組み合わされておよびＢＲＣＡ欠損腫瘍における単剤としての両方において第ＩＩ相臨床試験にあることが現在公知である。早期指摘では、これらの治療が低い毒性を示すとしている。いずれにせよ、ＰＡＲＰ−１に高い選択性を有する化合物は、慢性処置スケジュールの観点からさらに低い毒性を示すことが予想されている。
【０００７】
ＰＡＲＰ−１は、血管形成にも関係している。特に、ＰＡＲＰ−１阻害は、低酸素症に対する腫瘍細胞の適応の重要な調節因子である低酸素誘導性転写因子１αの蓄積の減少を結果として生じるようである。
【０００８】
炎症誘発性刺激は、過酸化硝酸塩およびヒドロキシルラジカルの生成を誘導する炎症誘発性メディエーターの放出を引き起こし、これにより、ひいては、結果として起こるＰＡＲＰ−１の活性化によってＤＮＡ一本鎖切断を生じさせる。ＰＡＲＰ−１の過活性化は、ＮＡＤ＋の枯渇およびエネルギー貯蔵をもたらし、細胞機能障害および細胞壊死に至る。この細胞自殺メカニズムは、脳卒中、心筋虚血、糖尿病、糖尿病に伴う心臓血管不全、ショック、外傷性中枢神経系傷害、関節炎、大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎および種々の他の炎症形態の病理機序に関与している。特に興味深いのは、核因子ｋＢ媒介転写のＰＡＲＰ−１による向上であり、ＰＡＲＰ−１は、炎症性サイトカイン、ケモカインおよび炎症性メディエーターの発現において中心的役割を果たす。
【０００９】
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａの名義のＷＯ２００７０４７６４６は、キナーゼ障害を処置するのに有用な置換ジヒドロイソインドロンを記載しており；Ｗｅｎｄｅｒらは、ＵＳ７，２３２，８４２において、キナーゼ阻害剤としてのイソインドロン類似体を特許請求している。Ｇａｎｄｈｉらの米国特許出願公開第２００８／０１０８６５９号は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを記載しており、これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１０年、２０、１０２３−１０２６頁にも報告されている。本発明は、ＰＡＲＰ−２に対する選択的ＰＡＲＰ−１阻害剤であり、したがって、癌、心臓血管疾患、神経系傷害および炎症の治療において有用である新規な１Ｈ−イソインドール誘導体を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００７０４７６４６号
【特許文献２】米国特許第７，２３２，８４２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／０１０８６５９号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１０年、２０、１０２３−１０２６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明の第一の目的は、式（Ｉ）の化合物：
【００１３】
【化１】
0005744019.tif 000002
［式中、
Ｒは、場合によって置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、またはこれらが結合している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するが、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素原子ではないことを条件とし；
Ｒ３は、水素原子もしくはハロゲン原子、シアノ、ニトロまたは場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ５Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ５、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、Ｒ５は、先に定義されている通りであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ４であり、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されているヘテロシクリル基を形成し、ここで、Ｒ４は、先に定義されている通りであり；
Ｒ１０は、水素原子、または場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、先に定義されている通りである。］
またはこの薬学的に許容される塩を提供することである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、ＰＡＲＰ−２に対する強力な選択的ＰＡＲＰ−１阻害剤であり、したがって、癌、心臓血管疾患、神経系傷害および炎症の治療において有用である。
【００１５】
本発明はまた、標準的な合成変換からなるプロセスを介して調製される式（Ｉ）の３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド誘導体を合成する方法も提供する。
【００１６】
本発明はまた、ＰＡＲＰ−１タンパク質によって媒介される疾患を処置するための方法も提供する。
【００１７】
本発明の好ましい方法は、癌、心臓血管疾患、神経系傷害および炎症からなる群から選択される、ＰＡＲＰ−１タンパク質によって媒介される疾患を処置することである。
【００１８】
本発明の別の好ましい方法は、限定されないが：膀胱癌腫、乳癌腫、大腸癌腫、腎臓癌腫、肝臓癌腫、小細胞肺癌を含めた肺癌腫、食道癌腫、胆嚢癌腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、胃癌腫、子宮頸癌腫、甲状腺癌腫、前立腺癌腫および扁平上皮細胞癌腫を含めた皮膚癌腫などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血腫瘍；急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含めた骨髄細胞系列の造血腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含めた中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌およびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍を含めた特定の種類の癌を処置することである。
【００１９】
本発明の別の好ましい方法は、限定されないが：心筋再灌流傷害、心筋症、糖尿病性心臓血管機能障害を含めた特定の種類の心臓血管疾患を処置することである。
【００２０】
本発明の別の好ましい方法は、限定されないが、脳卒中、脳傷害および神経変性障害を含めた特定の種類の中枢神経系傷害を処置することである。
【００２１】
本発明は、抗癌治療における同時使用、別個の使用または逐次使用のために放射線療法レジメンまたは化学療法レジメンと組み合わされた式（Ｉ）の化合物を含む処置の方法をさらに提供する。
【００２２】
さらに、本発明は、ＰＡＲＰ−１タンパク質活性を式（Ｉ）の化合物の有効量と接触させることを含む、ＰＡＲＰ−１タンパク質活性を選択的に阻害するためのインビトロ方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、式（Ｉ）の１種以上の化合物またはこの薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を、公知の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型の剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型の剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子レセプタ剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チュブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
さらに、本発明は、抗癌治療における同時使用、別個の使用または逐次使用のための組み合わされた製剤としての、先に定義されている式（Ｉ）の化合物もしくはこの薬学的に許容される塩またはこれらの医薬組成物および１種以上の化学治療剤を含む製品またはキットを提供する。
【００２６】
さらに別の態様において、本発明は、薬剤として、好ましくは抗腫瘍活性を有する薬剤として使用するための、先に定義されている式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
さらに、本発明は、先に定義されている式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩の、抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における使用を提供する。
【００２８】
最後に、本発明は、癌を処置する方法において使用するための、先に定義されている式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を有し得、したがって、個々の光学異性体またはラセミ混合物またはジアステレオ異性体として存在し得る。したがって、式（Ｉ）の化合物の全ての起こり得る異性体およびこれらの混合物が、本発明の範囲内である。先に記述したように、式（Ｉ）の化合物の塩もまた、本発明の範囲内である。
【００３０】
別途特定しない限り、式（Ｉ）の化合物自体およびこの医薬組成物を参照するときまたはこれらを含むあらゆる治療的処置を参照するとき、本発明は、本発明の化合物の全ての異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、Ｎオキシドおよび薬学的に許容される塩を含む。
【００３１】
キラル中心または別の形態の異性中心が本発明の化合物に存在するとき、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた全ての形態のかかる異性体が、本明細書においてカバーされることが意図される。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物として、エナンチオマー的に富化された混合物として用いられてよく、またはラセミ混合物は、周知の技術を用いて分離されてよく、個々のエナンチオマーは、単独で用いられてよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）異性体およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
【００３２】
化合物が、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体形態にて存在し得る場合、各互変異性体形態は、平衡にあっても主に一形態にあっても、本発明内に含まれるものとする。
【００３３】
用語ハロゲン原子に関して、本発明者らは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意図している。
【００３４】
用語シアノに関して、本発明者らは、−ＣＮ残基を意図している。
【００３５】
用語ニトロに関して、本発明者らは、−ＮＯ２基を意図している。
【００３６】
用語「直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル」に関して、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかを意図している。
【００３７】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」に関して、本発明者らは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を意図している。代表例として、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニルなどが挙げられる。
【００３８】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」に関して、本発明者らは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を意図している。代表例として、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニルなどが挙げられる。
【００３９】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」に関して、本発明者らは、別途提供しない限り、３員から７員の全て炭素単環式環を意図しており、該環は、１個以上の二重結合を含有し得るが、完全に共役されたπ−電子系を有さない。シクロアルキル基の例は、非限定的に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンである。
【００４０】
用語「ヘテロシクリル」に関して、本発明者らは、１個以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子によって置き換えられている３員から８員の飽和または部分不飽和の炭素環式環を意図している。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００４１】
用語「アリール」は、単結合によって場合によってさらに互いに縮合または連結されている、１環系から４環系を有する炭素単環式、炭素二環式または炭素多環式炭化水素を称し、ここで、炭素環式環の少なくとも１個が「芳香族」であり、ここで、用語「芳香族」は、完全に共役されたπ−電子結合系を称する。かかるアリール基の非限定例は、フェニル基、α−もしくはβ−ナフチル基またはビフェニル基である。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式環、典型的には、Ｎ、ＯまたはＳの中から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員から８員の複素環を称し；ヘテロアリール環は、芳香族および非芳香族炭素環式環ならびにヘテロ環式環に場合によってさらに縮合または連結されていてよい。かかるヘテロアリール基の非限定例は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニルなどである。
【００４３】
本発明によると、別途提供しない限り、上記Ｒ−Ｒ３基のいずれもが、あらゆる自由な位置において：ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、多フッ素化アルキル、多フッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル−アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立して選択される１個以上の基、例えば１から６個の基によって場合によって置換されていてよい。同じく、適切な場合、上記置換基の各々が、１個以上の上記基によってさらに置換されていてよい。
【００４４】
用語多フッ素化アルキルまたは多フッ素化アルコキシに関して、本発明者らは、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどの、１個を超えるフッ素原子によって置換されているあらゆる上記の直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基を意図している。
【００４５】
用語ヒドロキシアルキルに関して、本発明者らは、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシル基を有するあらゆる上記のＣ１−Ｃ６アルキルを意図している。
【００４６】
上記の全てから、名称が、例えば、アリールアミノなどの複合名称であるいずれの基も、誘導する部分によって、例えば、先に定義されているアリールによってさらに置換されているアミノ基によって従来的に解釈されるように意図されなければならないことが当業者に明らかである。
【００４７】
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語のいずれもが、アルキル部分、アルコキシ部分、アリール部分、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル部分およびヘテロシクリル部分が先に定義されている通りである基を含む。
【００４８】
特に、先の定義において、「場合によって置換されている」は、基が、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ−（＝Ｏ）、ＳＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていてよいことを意味する。
【００４９】
これら全ての置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ−（＝Ｏ）、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって場合によってさらに置換されていてよく、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、先に定義されている通りである。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持するこれらの塩を称し、したがって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩として、無機酸または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、（Ｄ）または（Ｌ）乳酸、シュウ酸、アスコルビン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、イセチオン酸、コハク酸およびサリチル酸との酸付加塩が挙げられる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩として、無機塩基または有機塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、脂環式または環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も挙げられる。
【００５２】
第１の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩は、
Ｒは、場合によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、１個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ−（＝Ｏ）、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、場合によるさらなる置換基が、１個以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ−（＝Ｏ）、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、先に定義されている意味を有する
ことを特徴とする。
【００５３】
第２の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩は、
Ｒは、場合によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、１個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ−（＝Ｏ）、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、場合によるさらなる置換基が、１個以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ−（＝Ｏ）、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基である、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが連結している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するのいずれかであり、および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、先に定義されている意味を有する
ことを特徴とする。
【００５４】
第３の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩は、
Ｒは、場合によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、場合による置換基が、１個以上のハロゲン、シアノ、場合によってさらに置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＮＨＣＯＲ４、ＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ−（＝Ｏ）、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、場合によるさらなる置換基が、１個以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、オキソ−（＝Ｏ）、ＳＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１は、水素原子であり、Ｒ２は、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基である、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが連結している環炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている炭素−炭素二重結合、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成するのいずれかであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、場合によって置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＯＲ７、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、先に定義されている通りである
ことを特徴とする。
【００５５】
さらにより好ましくは、本発明は、
Ｒは、場合によって置換されているヘテロシクリルまたはアリール基であり、場合による置換基が、１個以上の、場合によってさらに置換されている直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣＯＲ４であり、場合によるさらなる置換基が、１個以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロシクリル基、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）、ＳＲ７またはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であるが、これらの両方が水素原子ではないことを条件とし；
Ｒ３は、水素またはハロゲン原子であり；
Ｒ４は、ＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素原子、場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、置換基が、１個以上のハロゲン原子であり；
Ｒ８は、水素原子であり、および
Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は先に定義されている通りである
ことを特徴とする先に定義されている式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００５６】
本発明から提供される他の好ましい化合物は、
Ｒは、場合によって置換されているピペリジニルまたはフェニル基であり、場合による置換基が、１個以上の、場合によってさらに置換されているメチル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキセニル−メチル、ピペリジニル−メチル、ベンジル、ピリジル−メチル、ピロリル−メチル、ピラゾリル−メチル、イミダゾリル−メチル、チエニル−メチル、インドリル−メチル、チアゾリル−メチル、フリル−メチル基またはＣＯＲ４であり；場合による異なる置換基は１個以上の臭素、フッ素、塩基原子またはイソプロピル、メチル、フェニル、モルホリニル、またはピペリジニル、ヒドロキシ−メチル基、ＯＲ７、オキソ（＝Ｏ）またはＳＲ７であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはメチル基であるが、これらの両方が水素原子ではないことを条件とし；
Ｒ３は、水素またはフッ素原子であり；
Ｒ４は、ＯＲ７であり；
Ｒ７は、水素原子、場合によって置換されているメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル基であり、置換基が、１個以上のフッ素原子であり、および
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は先に定義されている通りである
ことを特徴とする先に定義されている式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩である。
【００５７】
本発明の具体的な化合物は以下に列挙する：
１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
２．１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
３．２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
４．（１Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
５．（１Ｒ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６．２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
７．２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
８．１−メチル−３−オキソ−２−（１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
９．１−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１０．２−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１１．１−メチル−２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１２．２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１３．２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１４．１−メチル−２−｛１−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１５．２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１６．１−メチル−３−オキソ−２−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１７．１−メチル−２−（１−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１８．２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１９．１−メチル−３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２０．１−メチル−３−オキソ−２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２１．２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２２．２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２３．２−｛１−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２４  １−メチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２５．１−メチル−２−｛１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２６．２−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２７．２−｛１−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２８．１−メチル−３−オキソ−２−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
２９．１−メチル−２−｛１−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
３０．１−メチル−３−オキソ−２−｛１−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
３１．２−｛１−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
３２．２−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
３３．２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
３４．２−（１−｛［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
３５．１−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
３６．１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
３７．１−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
３８．１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
３９．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
４０．６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
４１．２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
４２．２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
４３．６−フルオロ−２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
４４．６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
４５．６−フルオロ−１−メチル−２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
４６．２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
４７．２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
４８．６−フルオロ−１−メチル−２−｛１−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
４９．６−フルオロ−２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
５０．６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
５１．６−フルオロ−１−メチル−２−（１−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
５２．２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
５３．６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
５４．６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
５５．２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
５６．２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
５７．６−フルオロ−２−｛１−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
５８．６−フルオロ−１−メチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
５９．６−フルオロ−２−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６０．２−｛１−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６１．６−フルオロ−１−メチル−２−｛１−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６２．２−｛１−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６３．６−フルオロ−２−（１−｛［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６４．（１Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６５．（１Ｒ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６６．１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６７．１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６８．１−メチル−２−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
６９．１−メチル−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
７０．１−メチル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
７１．２−［４−シクロヘキシル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
７２．２−［４−シクロヘキシル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
７３．２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
７４．１−メチル−３−オキソ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド  水和物、
７５．１−メチル−３−オキソ−２−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
７６．ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（４−カルバモイル−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート、
７７．１−メチル−２−｛１−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
７８．２−｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
７９．２−｛１−［（１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
８０．１−メチル−２−［１−（２−メチルブチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
８１．２−［１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
８２．メチル４−［４−（４−カルバモイル−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−イル］ブタノエート、
８３．１−メチル−３−オキソ−２−［１−（２，２，２−トリクロロエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
８４．エチル２−｛［４−（４−カルバモイル−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボキシレート、
８５．２−（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
８６．１−メチル−２−（１−ノニルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
８７．２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
８８．１−メチル−３−オキソ−２−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
８９．２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
９０．２−（１−ヘプチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
９１．１−メチル−３−オキソ−２−（１−ペンチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
９２．１−メチル−３−オキソ−２−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
９３．２−［１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
９４．１−メチル−３−オキソ−２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
９５．２−［１−（５−ヒドロキシペンチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
９６．１−メチル−３−オキソ−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
９７．２−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
９８．１−メチル−２−［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
９９．１−メチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１００．２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１０１．２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１０２．２−［１−（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１０３．２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１０４．１−メチル−２−［１−（３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１０５．２−［１−（２−エチルブチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１０６．２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１０７．２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１０８．２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１０９．２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１１０．２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１１１．２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１１２．２’−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
１１３．２’−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６’−フルオロ−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
１１４．２’−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
１１５．２’−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−６’−フルオロ−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
１１６．２’−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
１１７．２’−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−６’−フルオロ−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−４’−カルボキサミド、
１１８．２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチリデン−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１１９．２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチリデン−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１２０．２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−メチリデン−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１２１．２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチリデン−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１２２．２−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１２３．２−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１２４．２−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１２５．２−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１２６．２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、
１２７．２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドおよび
１２８．２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容される塩。
【００５８】
本発明はまた、先に定義されている式（Ｉ）の化合物の調製のための方法も提供する。
【００５９】
したがって、本発明の方法は、以下のシーケンスの段階：
シーケンスＡ）：
式（Ｘ）の化合物：
【００６０】
【化２】
0005744019.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をハロゲン化する段階ａ）；
得られた式（ＩＸ）の化合物：
【００６１】
【化３】
0005744019.tif 000004
［式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をシアノ−脱−アミノ化する段階ｂ）；
得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００６２】
【化４】
0005744019.tif 000005
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を加水分解する段階ｃ）；
得られた式（ＶＩＩ）の化合物：
【００６３】
【化５】
0005744019.tif 000006
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を加水分解する段階ｄ）；
得られた式（ＶＩ）の化合物：
【００６４】
【化６】
0005744019.tif 000007
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をエステル化する段階ｅ）；
得られた式（Ｖ）の化合物：
【００６５】
【化７】
0005744019.tif 000008
［式中、Ｔは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を、式（ＸＩＶ）の適切なアミン：
【００６６】
【化８】
0005744019.tif 000009
［式中、Ｒは、先に定義されている通りである。］
と環化する段階ｆ）；
得られた式（ＩＶ）の化合物：
【００６７】
【化９】
0005744019.tif 000010
［式中、Ｈａｌ、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をアルキル化する段階ｇ）；
得られた式（ＩＩＩ）の化合物：
【００６８】
【化１０】
0005744019.tif 000011
［式中、Ｈａｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をシアノ−脱−ハロゲン化する段階ｈ）；
式（ＩＩ）の化合物：
【００６９】
【化１１】
0005744019.tif 000012
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を加水分解して、式（Ｉ）の化合物：
【００７０】
【化１２】
0005744019.tif 000013
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を得る段階ｉ）；または
シーケンスＢ）：
式（ＸＩ）の化合物：
【００７１】
【化１３】
0005744019.tif 000014
［式中、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をハロゲン化する段階ｌ）；
先に定義されている得られた式（ＶＩ）の化合物をエステル化し、先に定義されている得られた式（Ｖ）の化合物をシアノ−脱−ハロゲン化する段階ｅおよびｍ）；
得られた式（ＸＩＩ）の化合物：
【００７２】
【化１４】
0005744019.tif 000015
［式中、Ｔ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］を先に定義されている式（ＸＩＶ）の適切なアミンと環化する段階ｆ’）；
得られた式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【００７３】
【化１５】
0005744019.tif 000016
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
をアルキル化する段階ｇ’）；
先に定義されている得られた式（ＸＩＩＩ）の化合物を加水分解して、先に定義されている式（Ｉ）の化合物を得る段階ｉ’）；または
シーケンスＣ）：
式（ＸＶ）の化合物：
【００７４】
【化１６】
0005744019.tif 000017
［式中、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］を先に定義されている式（ＸＩＶ）の適切なアミンと
還元的アミノ化する段階ｎ）；
もしくは式（ＸＸ）の化合物：
【００７５】
【化１７】
0005744019.tif 000018
［式中、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
の還元的アルキル化段階ｑ）のいずれか；
ディールスアルダー条件下で、無水マレイン酸と、得られた式（ＸＶＩ）の化合物：
【００７６】
【化１８】
0005744019.tif 000019
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を反応させる段階ｏ）；
得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【００７７】
【化１９】
0005744019.tif 000020
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］
を芳香族化する段階ｐ）；ならびに
得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【００７８】
【化２０】
0005744019.tif 000021
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りであり、Ｒ２は、水素原子である。］
をアミド化して、先に定義されている式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ２は、水素原子である。］を得る段階ｉ’’）もしくは
先に定義されている式（ＸＶＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒは、先に定義されている通りである。］をエステル化する段階ｅ’）のいずれか；
得られた式（ＸＸＩ）の化合物：
【００７９】
【化２１】
0005744019.tif 000022
［式中、Ｔ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りであり、Ｒは、先に定義されている通りである。］をＮ−脱保護する段階ｓ）；
得られた式（ＸＸＩＩ）の化合物：
【００８０】
【化２２】
0005744019.tif 000023
［式中、Ｔ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りである。］をＮ−アルキル化する段階ｔ）；
先に定義されている得られた式（ＸＸＩ）の化合物［式中、Ｒは、先に定義されている通りである。］を加水分解する段階ｒ）；
もしくは先に定義されている式（ＸＸＩ）の化合物［式中、Ｒは、先に定義されている通りである。］をアルキル化する段階ｇ’’）のいずれか；
得られた式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
【００８１】
【化２３】
0005744019.tif 000024
［式中、Ｔ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りであり、Ｒ２は、水素原子でない。］を加水分解し、次いで、得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、先に定義されている通りであり、Ｒ２は、水素原子でない。］を、段階ｉ’’）下で先に記載された通りに操作して変換する段階ｒ’）
の１つを含む。
【００８２】
必要であるときまたは所望されるとき、先に記載した方法は、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に公知の化学反応によって変換すること；および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物をこの薬学的に許容される塩に変換することもしくは塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換することを含む。
【００８３】
また、先に定義されている式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の異なる化合物に変換されてよい。
【００８４】
先に定義されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物の、先に定義されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の異なる化合物への起こり得る変換のための公知の化学反応は、例えば以下である：
１Ｃｖ）先に定義されている式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化；
２Ｃｖ）先に定義されている式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の保護；
３Ｃｖ）先に定義されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の脱保護；
４Ｃｖ）先に定義されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の還元的アミノ化。
【００８５】
上記の全ての方法は、周知の方法に従って当該分野において公知の適切な条件下で実施され得る類似する方法である。
【００８６】
先に記載されている合成プロセスに従った式（Ｉ）の化合物の合成は、段階的に実施され得るため、各中間体は、その後の反応を実施する前に、例えばカラムクロマトグラフィーのような標準的な精製技術によって単離および精製される。代替的に、合成シーケンスの２以上の段階が、当該分野において公知である、いわゆる「ワンポット」手順において実施され得るため、この２以上の段階から得られる化合物のみが、単離および精製される。
【００８７】
以下のスキーム１および２は、先に定義されている式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【００８８】
【化２４】
0005744019.tif 000025
【００８９】
【化２５】
0005744019.tif 000026
段階ａ）に従い、式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を当該分野において公知の種々の方法および実験条件においてハロゲン化することによって得られ得る。好ましくは、この反応は、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、臭素、ヨウ素、臭化水素酸／過酸化水素の存在下で、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水において、約室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約９６時間の範囲の時間にわたって実施される。
【００９０】
段階ｂ）に従い、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、２反応のシーケンスによって式（ＩＸ）の化合物から当該分野において公知の種々の方法および実験条件において得られ得る。第１の反応は、亜硝酸ナトリウム／塩酸または亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水において、約−２０℃から室温の範囲の温度にて１０分から約２４時間の範囲の時間にわたって好ましくは実施される。第２の段階は、シアン化ナトリウム、シアン化銅またはシアン化カリウムの存在下、頻繁には、例えば、追加の塩化銅または塩化カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、酢酸、トルエン、水において、約−２０℃から還流の範囲の温度にて、１０分から約９６時間の範囲の時間にわたって好ましくは実施される。段階ｃ）に従い、式（ＶＩＩ）の化合物を得る式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解は、種々の方法において、シアノ基をアミドに変換するための従来の方法に従って実施され得る。好ましくは、この反応は、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、１，４−ジオキサン、水またはこれらの混合物などにおいて、適切な酸もしくは塩基、例えば、硫酸、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは適切な試薬、例えば、過酸化水素もしくは過ホウ酸ナトリウムの存在下で実施される。典型的には、該反応は、室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約９６時間の範囲の時間の間実施される。
【００９１】
段階ｄ）に従い、式（ＶＩＩ）の化合物は、従来の方法に従って式（ＶＩ）の化合物に変換され得る。好ましくは、該反応は、水の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムによる処理によって、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノールにおいて、室温から還流の範囲の温度にて、約３０分から約９６時間の範囲の時間の間実施される。代替的に、この反応は、亜硝酸ナトリウム／酢酸、硫酸、リン酸の存在下で、室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約９６時間の範囲の時間の間実施され得る。
【００９２】
段階ｅ）に従い、式（ＶＩ）の化合物は、従来の方法に従って式（Ｖ）の化合物に変換され得る。好ましくは、該反応は、塩酸、硫酸、酢酸の存在下で、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合物のような溶媒において、室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約９６時間の範囲の時間の間実施される。代替的に、この反応は、ヨウ化アルキルまたは臭化アルキルによって、適切な塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムの存在下で、室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約９６時間の範囲の時間の間実施され得る。
【００９３】
段階ｆ）に従い、式（ＩＶ）の化合物は、２反応のシーケンスによって式（Ｖ）の化合物から式（ＸＩＶ）の化合物の存在下で当該分野において公知の種々の方法および実験条件において得られ得る。第１の反応は、Ｎ−ブロモスクシンイミドの存在下で、ラジカル開始剤、例えば、過酸化ベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルによって、適切な溶媒、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンまたはピバル酸メチルにおいて、約室温から還流の範囲の温度にて１０分から約２４時間の範囲の時間にわたって好ましくは実施される。第２の反応は、塩基性条件下または酸性条件下の両方において、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、Ν，Ν−Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは酢酸、塩酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエンにおいて、室温から還流の範囲の温度にて１時間から約９６時間の範囲の時間にわたって実施され得る。
【００９４】
段階ｇ）に従い、式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、種々の方法において、Ｃ−アルキル化反応のための従来の方法に従って実施され得る。好ましくは、この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンにおいて、適切な塩基、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水素化ナトリウムの存在下で、−７８℃から室温の範囲の温度にて約１０分から約２４時間の範囲の時間の間実施される。アルキル化剤は、通常、ハロゲンまたはスルホネート誘導体であり；最も頻繁には、脱離基は、ヨード、ブロモ、トリフレートまたはメシレートである。
【００９５】
段階ｈ）に従い、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換は、種々の方法において、シアン化反応のための従来の方法に従って実施され得る。好ましくは、この反応は、シアノ源としてのシアン化銅またはヘキサシアノ鉄酸（ＩＩ）カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはこれらの混合物において、室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約９６時間の範囲の時間の間実施される。触媒が必要とされるとき、該触媒は、適切な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、フッ化セシウムの存在下で、通常は金属であり、最も頻繁には、パラジウム誘導体、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）などである。
【００９６】
段階ｉ）に従い、式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、種々の方法および実験条件において実施され得る。好ましくは、該変換は、段階ｃ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【００９７】
段階ｌ）に従い、式（ＸＩ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物へのハロゲン化は、種々の方法において、ハロゲン化反応のための従来の方法に従って実施され得る。好ましくは、この反応は、臭化テトラブチルアンモニウムおよび／またはヨウ素によって、ハロゲン源としてフェニルヨウ素（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）またはフェニルヨード（ＩＩＩ）ジアセテートの存在下で、適切な溶媒、例えば、Ν，Ν−ジメチルホルムアミドまたはジクロロエタンにおいて、室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約４８時間の範囲の時間の間実施される。触媒は、通常は金属であり、最も頻繁には、パラジウム誘導体、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）などである。
【００９８】
段階ｍ）に従い、式（ＸＩＩ）の化合物を得る式（Ｖ）の化合物のシアノ化は、種々の方法および実験条件において実施され得る。好ましくは、該シアノ化は、段階ｈ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【００９９】
段階ｆ）に従い、式（ＸＩＶ）の化合物の存在下でおける式（ＸＩＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の化合物への変換は、種々の方法および実験条件において実施され得る。好ましくは、該変換は、段階ｆ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【０１００】
段階ｈ’）に従い、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る式（ＩＶ）の化合物のシアノ化は、種々の方法および実験条件において実施され得る。好ましくは、該シアノ化は、段階ｈ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【０１０１】
段階ｇ’）に従い、式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換は、種々の方法および実験条件において実施され得る。好ましくは、該変換は、段階ｇ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【０１０２】
段階ｉ）に従い、式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、種々の方法および実験条件において実施され得る。好ましくは、該変換は、段階ｃ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【０１０３】
段階ｎ）に従い、式（ＸＩＶ）の適切なアミンとの反応による、式（ＸＶＩ）の化合物を得る式（ＸＶ）の化合物の還元的アミノ化は、種々の方法において、還元的アミノ化を実施するための従来の方法に従って実施され得る。好ましくは、この反応は、適切な溶媒、例えば、メタノール、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはこれらの混合物において、適切な還元剤、例えば、ホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素テトラアルキルアンモニウム、シアノホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素テトラメチルアンモニウムの存在下ならびに酸性触媒または塩基性触媒、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ホウ素もしくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンの存在下で、約０℃から還流の範囲の温度にて約１時間から約９６時間の範囲の時間の間実施される。
【０１０４】
段階ｏ）に従い、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る式（ＸＶＩ）の化合物のディールスアルダー反応は、種々の方法において、これらの反応を実施するための従来の方法に従って実施され得る。好ましくは、この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレンにおいて、無水マレイン酸の存在下で、約室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約９６時間の範囲の時間の間実施される。
【０１０５】
段階ｐ）に従い、式（ＸＶＩＩ）の化合物の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物への変換は、種々の方法において、従来の方法に従って実施され得る。好ましくは、この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、水において、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸の存在下で、約室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約２４時間の範囲の時間の間実施される。
【０１０６】
段階ｉ’’）に従い、式（Ｉ）の化合物は、縮合反応の分野において広く知られている種々の方法および実験条件において式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させることによって得られ得る。好ましくは、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、活性化剤、例えば、カルボニルジイミダゾール，ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩の存在下で、場合によってヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、アンモニアまたはアンモニア源、例えば、アンモニウム塩と反応する。好ましくは、この反応は、適切な溶媒、例えば、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンにおいて、プロトン捕捉剤、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、室温から還流の範囲の温度にて、約３０分から約９６時間の範囲の時間の間実施される。
【０１０７】
段階ｑ）に従い、式（ＸＸ）の化合物の式（ＸＶＩ）の化合物への変換は、種々の方法および実験条件において実施され得る。好ましくは、該変換は、段階ｎ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【０１０８】
段階ｅ’）に従い、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の式（ＸＸＩ）の化合物への変換は、種々の方法および実験条件において実施され得る。好ましくは、該変換は、段階ｅ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【０１０９】
段階ｒ）に従い、式（ＸＸＩ）の化合物は、従来の方法に従って式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に変換され得る。好ましくは、該反応は、水の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムによる処理によって、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノールにおいて、室温から還流の範囲の温度にて、約３０分から約９６時間の範囲の時間の間実施される。代替的に、この反応は、塩酸、硫酸、リン酸の存在下で、室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約９６時間の範囲の時間の間実施され得る。
【０１１０】
段階ｓ）に従い、式（ＸＸＩ）の化合物は、窒素原子の脱保護によって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基、ベンジル保護基、４−メトキシベンジル保護基、２，４−ジメトキシベンジル保護基およびトリフェニルメチル保護基、フェニルエチル保護基の選択的加水分解を可能にする従来の方法に従って、式（ＸＸＩＩ）の化合物に変換され得る。好ましくは、この反応は、酸性条件下で、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、低級アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールにおいて、室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約４８時間の範囲の時間にわたって行われる。代替的に、この反応は、還元条件下、例えば、水素分子および水素化触媒の存在下で、適切な溶媒、例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたはこれらの混合物において実施される。触媒は、通常は金属であり、最も頻繁には、パラジウム誘導体、例えば、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウムまたはパラジウムブラックである。代替的に、塩基不安定な保護基の除去は、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミンを用いることにより、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノールにおいて、室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約４８時間の範囲の時間にわたって実施され得る。
【０１１１】
段階ｔ）に従い、式（ＸＸＩＩ）の化合物の式（ＸＸＩ）の化合物への変換は、種々の方法において、Ｎ−アルキル化反応のための従来の方法に従って実施され得る。好ましくは、この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ベンゼンにおいて、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で、−７８℃から還流の範囲の温度にて約１時間から約９６時間の範囲の時間の間実施される。アルキル化剤は、通常はハロゲンまたはスルホネート誘導体であり；最も頻繁には、脱離基は、ヨード、ブロモ、トリフレートまたはメシレートである。
【０１１２】
段階ｇ’’）に従い、式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＸＩＩＩ）の化合物への変換は、種々の方法および実験条件において実施され得る。好ましくは、該変換は、段階ｇ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【０１１３】
段階ｒ’）に従い、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物への変換は、種々の方法および実験条件において実施され得る。好ましくは、該変換は、段階ｒ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【０１１４】
１Ｃｖ）に記載されている変換に従い、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化は、種々の方法および実験条件において実施され得る。好ましくは、該アルキル化は、段階ｇ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【０１１５】
２Ｃｖ）に記載されている変換に従い、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の反応は、種々の方法および実験条件において実施されてよい。好ましくは、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとき、該反応は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下、種々の溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンにおいて、塩基、例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で、室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約９６時間の範囲の時間の間実施されてよい。
【０１１６】
３Ｃｖ）に記載されている変換に従い、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の脱保護は、種々の方法および実験条件において実施されてよい。好ましくは、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとき、該反応は、塩酸、トリフルオロ酢酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランにおいて、室温から還流の範囲の温度にて約１時間から約２４時間の範囲の時間の間実施されてよい。
【０１１７】
４Ｃｖ）に記載されている変換に従い、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の還元的アミノ化は、種々の方法および実験条件において実施されてよい。好ましくは、該アミノ化は、段階ｎ）に関して報告されている方法と類似の方法において実施される。
【０１１８】
置換イソインドールは、例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、２００７年において報告されている有機合成における標準的な手順を用いて調製され得る。化学官能基の別のものへの変換は、この官能基を含有する化合物中の１個以上の反応中心が望ましくない副反応を回避するために保護されることを必要とし得ることが当業者に公知である。かかる反応中心の保護および合成変換の終わりにおけるその後の脱保護は、例えば：Ｇｒｅｅｎ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．およびＷｕｔｓ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９９９年に記載されている標準的な手順に従って達成され得る。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物が１個以上の不斉中心を含有する場合、該化合物は、当業者に公知の手順によって単一異性体に分離され得る。かかる手順は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーを含めた標準的なクロマトグラフィー技術または結晶化を含む。１個以上の不斉中心を含有する化合物の分離のための一般的な方法は、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ、Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．、−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９８１年に報告されている。
【０１２０】
先に記述したように、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知である標準的な手順に従って薬学的に許容される塩に変換され得る。代替的に、塩として得られる式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知である標準的な手順に従って対応する遊離塩基または遊離酸に変換され得る。
【０１２１】
本発明の方法の出発物質、すなわち、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＸ）の化合物は、市販されているかまたは周知の方法を用いて調製され得るかのいずれかである。
【０１２２】
例えば、式（ＸＸ）の化合物は、還元的アミノ化反応について当該分野において広く公知である従来の手順（例えば、Ｄｅｍｉｒ、Ａｙｈａｎら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００３）、８６（１）、９１−１０５を参照されたい）に従って容易に得られ得る。
【０１２３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の中間体化合物は、新規であり、本発明の範囲内でもある。
【０１２４】
生物学的アッセイ
試験化合物の親和性評価および対象となる異なるＰＡＲＰアイソフォームに対するこれらの化合物の選択性を、置換アッセイにおいて評価した。
【０１２５】
数種のＰＡＲＰタンパク質に結合する可能性のある化合物の同定は、以下の段階を含むスクリーニング方法を介して実施される：
ａ）：調査対象のＰＡＲＰタンパク質アイソフォームである、式（ＩＰ）の化合物：
【０１２６】
【化２６】
0005744019.tif 000027
［式中、Ｒ１１は、水素原子またはメチル基であり、Ｂは、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ基であり、ここで、ｎは２から６であり；ｍは、０または１であり、Ｘ−は、対イオンである。］；および
試験化合物の連続希釈液；
を含有する反応混合物を得る段階
ｂ）試験化合物の不存在下で発生した偏光シグナルを種々の濃度の試験化合物の存在下で発生した偏光シグナルと比較する段階ならびに
ｃ）低減された蛍光偏光レベルから示されている、試験化合物の先に定義されている式（ＩＰ）の化合物を置換する能力を評価する段階。
【０１２７】
好ましくは、先に引用したスクリーニング方法に関して、ＰＡＲＰタンパク質および式（ＩＰ）の５Ｈ−フェナントリジン−６−オン−誘導プローブが予め混合されるかまたはＰＡＲＰタンパク質および試験化合物が予め混合されるかのいずれかである。さらに好ましいスクリーニング方法において、ＰＡＲＰタンパク質は、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２およびＰＡＲＰ−３である。用語「ＰＡＲＰタンパク質」は、全長天然タンパク質およびこれらのフラグメントを包含する。
【０１２８】
より好ましくは、Ｒ１１は、水素またはメチルであり、ｍは、０または１であり；ｍが１であるとき、ｎは３または６であり、Ｘ−は、トリフルオロアセテートである。
【０１２９】
５Ｈ−フェナントリジン−６−オン−誘導プローブ（ＩＰ）を、全長天然タンパク質およびこれらのフラグメントの両方を包含するＰＡＲＰタンパク質に結合する可能性に関して選択した。
【０１３０】
偏光シグナルは、例えば、プレートリーダ、例えば、Ｓａｐｈｉｒｅ２（Ｔｅｃａｎ）によって測定され得る。試験化合物の置換能力は、酵素のＮＡＤポケットについて化合物親和性と相関関係にある。試験化合物の親和性結合定数（ＫＤ）およびＤＣ５０は、実施例のセクションにおいて説明されているように決定され得る。
【０１３１】
本発明の化合物を試験するのに用いられているアッセイは、蛍光シグナルを与える部分と化学的に共役されている公知のＰＡＲＰ阻害剤の使用をベースとしている。用いた具体的な化合物は：
Ｐ１．９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−（３−｛メチル−［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−プロピル）−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート；
Ｐ２．９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート；
Ｐ３．９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート
である。
【０１３２】
先に定義されている式（ＩＰ）の化合物は、以下を含む方法を介して調製され得る：
式（ＸＸＩＶ）の化合物：
【０１３３】
【化２７】
0005744019.tif 000028
［式中、Ｌｇは、脱離基、好ましくは塩素原子である。］を式（ＸＸＶ）の化合物：Ｒ１１−ＮＨ２［式中、Ｒ１１は、先に定義されている通りである。］と反応させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物：
【０１３４】
【化２８】
0005744019.tif 000029
［式中、Ｒ１１は、先に定義されている通りであり、ｍは０である。］
を得る段階ｖ）または
先に定義されている式（ＸＸＩＶ）の化合物を式ＸＸＶａの化合物：
【０１３５】
【化２９】
0005744019.tif 000030
［式中、Ｒ１１およびＢは、先に定義されている通りであり、ｍは１であり、Ｒ１２は、水素原子、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどである。］と反応させる段階ｖ）ならびに
得られた式（ＸＸＶＩａ）の化合物：
【０１３６】
【化３０】
0005744019.tif 000031
［式中、Ｒ１１およびＢは、先に定義されている通りであり、ｍは１であり、Ｒ１２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル基などである。］を先に定義されている式（ＸＸＶＩ）の化合物に必要に応じて変換する段階ｚ）；
先に記載されている式（ＸＸＶＩ）の得られた化合物を式（ＸＸＶＩＩ）の化合物：
【０１３７】
【化３１】
0005744019.tif 000032
［式中、Ｘ−は、先に定義されている通りである。］とカップリングして、先に定義されている式（ＩＰ）の最終化合物を得るようにし；必要であるときまたは所望されるとき、式（ＩＰ）の化合物をＸ−が異なる別の式（ＩＰ）の化合物に変換する段階ｉｉ）。
【０１３８】
式（ＸＸＩＶ）の出発化合物は、詳しく記載されているように調製され得（例えばＷＯ２００１０４２２１９を参照されたい）；式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、Ｃｈａ、Ｊ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、４８、７５１３−７５１６頁に記載されており、ＮＨＳエステルとして活性化されているＡＴＴＯ６１０蛍光部分は、市販されている（ナフト［２，３−ｇ］キノリニウム、９−（ジメチルアミノ）−１−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブチル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１１，１１−ジメチル−、過塩素酸塩（１：１）、ＡＴＴＯ−ＴＥＣ  ＧｍｂＨ、Ｓｉｅｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【０１３９】
以下のスキーム３は、式（ＩＰ）の化合物［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｂおよびｍは、先に定義されている意味を有する。］の調製を示す。
【０１４０】
【化３２】
0005744019.tif 000033
方法の段階ｕおよびｖに従い、先に定義されている式（ＸＸＩＶ）の化合物は、塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの存在下で、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、エタノールまたはΝ，Ν−ジメチルホルムアミドにおいて、０℃から還流の範囲の温度にて、先に定義されている式（ＸＸＶ）の化合物または（ＸＸＶａ）と反応して、先に定義されている化合物（ＸＸＶ）から出発すると先に定義されている式（ＸＸＶＩ）の化合物を得または先に定義されている化合物（ＸＸＶａ）から出発すると先に定義されている式（ＸＸＶＩａ）の化合物を得る。
【０１４１】
方法の段階ｚに従い、式（ＸＸＶＩａ）の化合物［式中、ｍ＝１であり、Ｒ１２は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル基などである。］は、対応する窒素保護基を除去することによって、先に定義されている式（ＸＸＶＩ）の化合物に変換される。特に、保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどは、酸性条件下、好ましくは、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、低級アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールにおいて、室温から還流の範囲の温度にて除去され得る。保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニルなどは、適切な還元剤、例えば、水素分子、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどによって、水素化触媒、例えば、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、ラネーＮｉなどの存在下で、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサンなどにおいて室温から還流の範囲の温度にて除去され得る。
【０１４２】
保護基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、ヒドラジン、ピペリジン、モルホリンなどの塩基性条件下、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミドなどにおいて、室温から還流の範囲の温度にて除去され得る。
【０１４３】
方法の段階ｉｉに従い、先に定義されている式（ＸＸＶＩ）の化合物は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの存在下で、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミドなどにおいて、０℃から室温の範囲の温度にて式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と反応して、式（ＩＰ）の所望の化合物を得る。
【０１４４】
アッセイは、ＮＡＤ結合ポケットに結合して、プローブのＰＡＲＰ−１、−２および−３への結合の際に観察される偏光シグナルの有意な変化を利用する式（ＩＰ）のプローブの使用をベースとしている。
【０１４５】
式（ＩＰ）のプローブを、滴定実験においてＦＬ  ＰＡＲＰ−１、−２および−３に結合する能力に関して試験した。次いで、アッセイ性能を、プローブのその足場および公知の市販のＰＡＲＰ阻害剤による置換と共に評価した（Ｚ’因子）。全ての実験において、偏光シグナルを、Ｓａｐｈｉｒｅ２プレートリーダ（Ｔｅｃａｎ）を用いて測定した。分析データを、Ｄｙｎａｆｉｔソフトウエアを用いて実施した。特に、滴定データを、以下の平衡：酵素＋プローブ＜＝＝＞酵素−プローブ複合体に適合させた一方で、置換データを以下の平衡：酵素＋プローブ＜＝＝＞酵素−プローブ複合体、酵素＋化合物＜＝＝＞酵素−化合物複合体に適合させたところ、プローブおよび化合物の酵素への結合は、相互排他的である（純粋な競合メカニズム）。置換データも、Ｅｘｃｅｌｌスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｉｎｃ．Ｓｅａｔｔｌｅ、ＵＳＡ）を用いて４パラメータロジスティックモデル（４ＰＬ）またはＨｉｌｌ−Ｓｌｏｐｅモデルに適合させてＤＣ５０を算出した。ここで、ＤＣ５０値は、偏光シグナルが未処理対照と比較して５０％減少されている化合物濃度を表している。
【０１４６】
滴定実験を以下のように実施した：プローブが５０ｎＭ（化合物Ｐ１）、ＦＬ  ＰＡＲＰ−１、−２および−３が５μΜから０の濃度であり、希釈段階が５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．８、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭの塩化マグネシウム、０．００１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、１％のＤＭＳＯ（緩衝液１）において１：１．５であった。化合物Ｐ３滴定について、同様の手順に従った。
【０１４７】
得られた結果（以下の表１に示す）は、プローブ（化合物Ｐ１）が、ＰＡＲＰの試験された全てのアイソフォームに結合可能であることを示した。化合物Ｐ３に関して、ＰＡＲＰ−１  ＫＤのみを報告する。Ｚ’因子（Ｚ’＝１−（３＊（ＳＤプローブ＋タンパク質＋ＳＤプローブ）／（平均プローブ＋タンパク質−平均プローブ））を以下のように決定した：５０ｎＭのプローブ（化合物Ｐ１）、２５０ｎＭのＰＡＲＰ−１および−２、２００ｎＭのＰＡＲＰ−３。ＰＡＲＰ−１濃度は、化合物Ｐ３をプローブとして用いたときの１００ｎＭと等しかった。全ての場合において、Ｚ’は、アッセイが頑強であることを示している０．７よりも高かった（表１）。
【０１４８】
【表１】
0005744019.tif 000034
【０１４９】
以下のように実施される置換アッセイにおいて３−アミノベンズアミド（３−ＡＢ）およびＰＪ−３４（Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）を用い、アッセイを実証した：試験化合物の連続希釈液を１００％のＤＭＳＯにおいて最初に調製し、アッセイ緩衝液１においてさらに希釈して、１％の最終ＤＭＳＯ濃度を有するようにした。３−ＡＢを最大濃度として１００μΜにおいて試験したが、１０μΜがＰＪ−３４の最大濃度であった。酵素は、ＰＡＲＰ−１（化合物Ｐ３をプローブとして用いたとき１００ｎＭ）およびＰＡＲＰ−２に関して２５０ｎＭの最終濃度にて存在したが、ＰＡＲＰ−３には２００ｎＭを用いた。プローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）の最終濃度は５０ｎＭであった。酵素およびプローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）の混合物を、前もって希釈した化合物に添加した。結果（表２）は、プローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）を、試験した全てのＰＡＲＰアイソフォームから３−ＡＢおよびＰＪ−３４によって完全に置換することができたことを示しており、このことは、プローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）の結合が特異的であることを示している。同調して、親和性結合定数（ＫＤ）を、純粋な競合メカニズムと適合させることによって決定した。ＫＤ値は、３つの独立した実験の平均である。
【０１５０】
３−ＡＢは、予想通り、ＰＡＲＰアイソフォームの間で選択的でなく、ＰＪ−３４に対してより低い親和性を示した。
【０１５１】
【表２】
0005744019.tif 000035
【０１５２】
まとめると、これらの結果は、置換アッセイが特異的であることを示す。さらに、該アッセイは、試験した標準的なＰＡＲＰ阻害剤の定量的な力価評価、したがってアッセイ間での感度評価を可能にする。
【０１５３】
プローブＰ１またはＰ３のいずれかを用いることによる同一のアッセイを用いて、表３に報告されているように式（Ｉ）の化合物を評価した。
【０１５４】
【表３】
0005744019.tif 000036
＊プローブとして化合物Ｐ３を用いて実施したアッセイ。他の全ての場合において、化合物Ｐ１をプローブとして用いた。
【０１５５】
上記のデータから、本発明の式（Ｉ）の化合物が、ＰＡＲＰ−１阻害剤として高度に強力であり、ＰＡＲＰ−２およびＰＡＲＰ−３に対して極めて選択的であることが当業者に明らかである（ＰＡＲＰ−１のＫｄ、ＰＡＲＰ−２のＤＣ５０値およびＰＡＲＰ−３のＤＣ５０値を比較）。
【０１５６】
薬効薬理
ＰＡＲＰ−１は、ＮＡＤ＋の、ニコチンアミドおよびＡＤＰ−リボースへの開裂を触媒し、次いで後者を用いてポリマーであるポリ（ＡＤＰ−リボース）のような分枝核酸を合成するＤＮＡ損傷誘導ポリメラーゼである。インビボにおいて、最も豊富なポリ（ＡＤＰ−リボシル化）タンパク質は、ＰＡＲＰ−１自体であり、続いてヒストンである。ＰＡＲＰ−１は、このＤＮＡ損傷誘導活性の９０％に関与し、残り１０％は、ＰＡＲＰ−２に起因している。
【０１５７】
細胞アッセイ
ＰＡＲＰ−１阻害剤の細胞活性を、ＨｅＬａ細胞（ＥＣＡＣＣ）において過酸化水素誘導ＰＡＲ形成の阻害を測定することによって評価した。細胞のＰＡＲレベルを免疫細胞化学によって測定し、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ機器（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて定量化した。
【０１５８】
研究を以下のように実施した：６０００細胞／ウェルをＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ中の９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に播種し、３７℃、５％の二酸化炭素にて２４時間インキュベートした。次いで試験化合物を所要の濃度にて３０’添加した。次いで、ＤＮＡ損傷を、過酸化水素を０．１ｍＭの濃度にて１５分間添加して誘導した。濃度曲線を、ＤＭＳＯ中の化合物ストックからＭＥＭ／１０％  ＦＣＳにおいて調製し、最終ＤＭＳＯ濃度は０．００２％（ｖ／ｖ）であった。各濃度点について重複ウェルを２０μΜの典型的な最大化合物濃度および連続希釈１：３によって調製した。プレートを乾燥し、冷メタノール−アセトン（７０：３０）溶液を室温にて１５分間添加することによって固定し、固定溶液を吸引し、ウェルを５分間空気乾燥し、次いでＰＢＳにおいて脱水した。非特異的な結合部位を、５％の（ｗ／ｖ）ＦＢＳ、０．０５％のｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳにおいてウェルを３０分間インキュベートすることによって、ブロッキングした。次いで、ウェルを、ブロッキング溶液において１：２００に希釈した抗ＰＡＲマウスモノクローナル抗体（抗ＰＡＲ、Ｍｏｕｓｅ  ｍＡｂ  １０Ｈ、Ｔｕｌｉｐカタログ番号１０２０）を含有するＰＢＳにおいて室温にて１時間インキュベートした。ＰＢＳにおいて３回洗浄した後、ウェルを、２μｇ／ｍＬのＣｙ２−共役ヤギ抗マウス二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈカタログ番号ＰＡ４２００２）（最大吸収４８９ｎｍ、最大蛍光５０６ｎｍ）および１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（最大吸収３５９ｎｍ、最大蛍光４６１ｎｍ）（４’，６−ジアミジノ−２−フェニインドールジラクテート）（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ９５６４）（核酸染色のための高感度染料）を含有するＰＢＳ（ｗ／ｖ）５％ＦＢＳ  ０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０においてインキュベートした。ＰＢＳにおいてさらに３回洗浄した後、細胞のＰＡＲ免疫活性を、Ｚｅｉｓｓ１０倍０．５Ｎ．Ａ．対象を備えたＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ機器を用いて、ＸＦ１００フィルタを備えたＣｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｖ３アルゴリズム（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を適用して評価した。少なくとも９００細胞に相当する少なくとも１０のフィールドにおいて、各ウェルが読み取られた。ＩＣ５０値は、細胞のＰＡＲシグナルが未処理対照と比較して５０％減少されている化合物濃度を表している。
【０１５９】
以下の式を用いる：
ＩＣ５０＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０Λ（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）））；
Ｘは、濃度の対数である。ＩＣ５０は；ＩＣ５０が、Ｓ字形状を有して、ボトムにおいて開始してトップまで進むという応答である。上記アッセイを考慮すると、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の表４に表すように１０μＭより低いＩＣ５０値を有して、ＰＡＲ形成を阻害した。
【０１６０】
【表４】
0005744019.tif 000037
【０１６１】
薬理動態
化合物の薬理動態プロファイルおよび経口バイオアベイラビリティーをマウス（Ｂａｌｂ，Ｎｕ／Ｎｕ、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｔａｌｙ）において限定目的の薬理動態研究において調査した。化合物を静脈内ボーラス投与用に１０％ｔｗｅｅｎ８０／デキストロースにおいて配合した一方で、経口投与を０．５％メチルセルロースにおいて配合された化合物を用いて実施した。１０ｍｇ／ｋｇの用量の単回投与を与え、各経路について３匹の雄性動物を用いた。全ての血液サンプルを、静脈内投与の５分、３０分、１時間、６時間、２４時間後および経口投与の１５分、３０分、１時間、６時間、２４時間後に伏在静脈から採取した。血漿サンプルを、２００μＬのメタノールを１０μＬの血漿に９６ウェルプレートにおいて添加する血漿タンパク質の沈殿によって調製した。キャッピングおよびボルテックス混合後、プレートを３７００ｒｐｍにて６℃において１５分間遠心分離した。上清を最終抽出物としてみなし、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳシステム（ＨＰＬＣシステム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  Ｓｉｌｉｃａ  ５０＊２．１ｍｍ、５．０μｍの分析カラムを用いたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ１１００シリーズ；ＭＳ機器：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ２０００、陽イオンモードにおいてＴｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙによってイオン化を実施）に注入した。定量の下限は、５．０ｎｇ／ｍＬであり、定量の上限は、１００００ｎｇ／ｍＬである。分析を、Ｗａｔｓｏｎパッケージ（バージョン６．４．０．０４）およびＥｘｃｅｌスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｉｎｃ．Ｓｅａｔｔｌｅ、ＵＳＡ）を用いて実施した。非コンパーメント法（自然対数−変換した血漿濃度対時間データの線形台形規則および線形回帰分析）を用いた。静脈内投薬後、Ｃ０をＣ０．０８３に設定した。絶対バイオアベイラビリティー（Ｆ）を、平均経口用量正規化血漿ＡＵＣ（曲線下面積）値対平均ＩＶ（静脈内）用量正規化血漿ＡＵＣ値の比から算出した。
【０１６２】
式（Ｉ）のいくつかの代表的な化合物を平均値として表５に報告されている薬理動態パラメータについて評価した。
【０１６３】
【表５】
0005744019.tif 000038
上記から、式（Ｉ）の化合物が、良好から優れた薬理動態プロファイルおよび経口バイオアベイラビリティーを有することが当業者に明らかである。
【０１６４】
インビボ有効性研究
Ｈａｒｌａｎ（Ｉｔａｌｙ）からのＢａｌｂ無胸腺Ｎｕ／Ｎｕ雄性マウスを、実験または他の科学的目的に用いた動物の保護に関するＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ第８６／６０９／ＥＥＣ号に従って、紙製のフィルタカバー、食物および寝具、滅菌酸性水を含むケージにおいて維持した。Ｃａｐａｎ−１ヒト膵臓癌腫瘍のフラグメントを皮下に埋め込んだ。触診可能な腫瘍（１００−２００ｍｍ３）を有するマウスを選択し、対照群および処置群にランダム化した。各群は、数体の動物を含んだ。ランダム化の１日後に処置を開始した。式（Ｉ）の化合物を、経口経路によって、メトセル懸濁液として、示された用量および時間にて投与した。腫瘍寸法を、実験の間、キャリパによって規則的に測定し、腫瘍質量を、Ｓｉｍｅｏｎｉ  Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６４、１０９４−１１０１頁（２００４年）に記載されているように算出した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ、％）を、方程式：％ＴＧＩ＝１００−（処置群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量）＊１００に従って算出した。
【０１６５】
式（Ｉ）のいくつかの代表的な化合物を、Ｃａｐａｎ−１ＢＲＣＡ−２変異マウスモデルにおいて、単剤としての抗腫瘍活性について評価した。毒性を体重の減少を基準として評価した（処置した７匹のマウスのうち、体重減少が観察されたものは無かった。）。結果を表６に報告する。
【０１６６】
【表６】
0005744019.tif 000039
【０１６７】
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適切な本発明の式（Ｉ）の化合物は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路に応じて通常の経路および投薬量レベルによって投与され得る。
【０１６８】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な投薬量は、１日１回から５回、１用量あたり約１から約１０００ｍｇの範囲であり得る。本発明の化合物は、種々の投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルムコート錠、液剤または懸濁液において経口によって；坐剤形態において直腸内に；非経口によって、例えば、筋肉内にまたは静脈内および／もしくはくも膜下および／もしくは髄腔内注射または注入によって投与され得る。
【０１６９】
先に記述したように、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩を、担体または希釈剤であってよい薬学的に許容される賦形剤と併せて含む医薬組成物も含む。
【０１７０】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、従来の方法に従って通常は調製され、適切な医薬形態において投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロースサッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアガム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡剤混合物；染料；甘味剤；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート；ならびに、一般に医薬製剤に使用される非毒性の薬理学的に不活性な物質を含有することができる。これらの医薬製剤は、公知の方式で、例えば混合、造粒、打錠、糖コーティングまたはフィルムコーティング法によって製造され得る。
【０１７１】
経口投与のための液体分散剤は、例えばシロップ、エマルジョンおよび懸濁液であってよい。例として、シロップは、担体として、サッカロースを含有しても、サッカロースをグリセリンおよび／またはマンニトールならびにソルビトールと共に含有してもよい。
【０１７２】
懸濁液およびエマルジョンは、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコールならびに所望により適切な量の塩酸リドカインを含有していてよい。
【０１７３】
静脈内注射または注入のための溶液は、担体として滅菌水を含有していてよくまたは好ましくは滅菌水性等張生理食塩水溶液の形態であってよくまたは担体としてプロピレングリコールを含有していてよい。
【０１７４】
坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有していてよい。
【０１７５】
（実施例）
実験セクション
場合によって薬学的に許容される塩の形態の、本発明の式（Ｉ）のあらゆる具体的な化合物への参照については、実験セクションおよび特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本発明の化合物を、本明細書に記載されている方法または当業者に周知である他の方法を用いて合成した。
【０１７６】
本明細書において用いた短形および省略形は、以下の意味を有する：
μΜ（マイクロモル）
μＬ（マイクロリットル）
μｍ（マイクロメータ）
ｍｏｌ（モル）
ｍＭ（ミリモル濃度）
ｍｍｏｌ（ミリモル）
ｇ（グラム）
ｍｇ（ミリグラム）
ＤＣ５０（半最大置換濃度）
ＩＣ５０（半最大阻害濃度）
ＳＴＤ（標準偏差）
ＰＡＲ（ポリ（ＡＤＰ−リボース））
ＭＥＭ（最小必須培地）
ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）
ＦＢＳ（ウシ胎児血清）
ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）
ＡＵＣ（最終の検出可能濃度までの血漿濃度下面積対時間曲線）
Ｃｌ（血漿クリアランス）
Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）
Ｔ１／２（終末相半減期）
Ｖｄｓｓ（定常状態における分布容積）
ＴＧＩ（腫瘍成長阻害）
ＭＨｚ（メガヘルツ）
Ｈｚ（ヘルツ）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）
【０１７７】
本発明をより良好に説明する目的により、何ら限定することなく、以下の実施例をここで提供する。
【０１７８】
本明細書において用いられるとき、方法、スキームおよび実施例において用いられている記号および慣例は、現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて用いられているものと一致する。
【０１７９】
別途記述しない限り、全ての材料を民間の最高級の供給者から得、さらに精製することなく用いた。Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびトルエンなどの無水溶媒を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから得た。空気または湿気に敏感な化合物を含む全ての反応を、窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気下で実施した。
【０１８０】
一般的な精製および分析方法
フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲルにおいて実施した（Ｍｅｒｃｋ  ｇｒａｄｅ９３９５、６０Ａ）。ＨＰＬＣを、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ２７９０ＨＰＬＣシステムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュールＺＱシングル四重極質量分析計を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（４，６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラムにおいて実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸−アセトニトリル９５：５によってｐＨ５．５）であり、移動相Ｂは、水−アセトニトリル（５：９５）であった。８分にて１０％から９０％Ｂの勾配、９０％Ｂを２分間保持。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍにおけるＵＶ検出。流速１ｍＬ／分。注入体積１０μＬ。フルスキャン、質量範囲１００ａｍｕから８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶであり；供給源温度は１２０℃であり；コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ室温）を、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍにおいて数分得た。質量をｍ／ｚ比として得た。
【０１８１】
必要な場合、化合物を、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓの分取ＨＰＬＣ６００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュールＺＭＤシングル四重極質量分析器、エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモードを用いて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムにおける分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相Ａは、水−０．０１％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂは、アセトニトリルであった。８分にて１０％から９０％Ｂの勾配、９０％Ｂを２分間保持。流速２０ｍＬ／分。代替的に、移動相Ａは、水−０．１％水酸化アンモニウムであり、移動相Ｂは、アセトニトリルであった。８分にて１０％から１００％Ｂの勾配、１００％Ｂを２分間保持。流速２０ｍＬ／分。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ分光分析を５ｍｍの二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備えたＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ４００において、４００．４５ＭＨｚにて操作して実施した。
【０１８３】
［実施例１］
段階ａ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチルアニリン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．７ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の７０ｍＬのΝ，Ν−ジメチルホルムアミド中溶液を、４−フルオロ−２−メチルアニリンの７０ｍＬのΝ，Ν−ジメチルホルムアミド中溶液に２０℃にて滴加した。反応混合物を一晩中撹拌した。暗色溶液を水（１０００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物を分離漏斗に移し、振とうし、分離した。水相を酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を水（５×１００ｍＬ）、塩水（２×１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、濃縮した。粗材料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、少なくとも９５％の純度を示した。生成物をシリカゲルパッドにおいてさらに精製した（溶離液系、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン：１／８）。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、１４．９ｇの生成物を得た。純粋でない画分を合わせ、濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）に再溶解し、５％の塩酸（５×１０ｍＬ）によって抽出した。酸性相を水性水酸化カリウムによって塩基性化し、ジエチルエーテルによって抽出して、０．８ｇの表題化合物を得た。全収量は１５．７ｇであった（７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．１６（ｄｄ，３ＪＨ−Ｆ＝８．３Ｈｚ，４ＪＨ−Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６．９１（ｄｄ，３ＪＨ−Ｆ＝９．３Ｈｚ，４ＪＨ−Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、４．８３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１８４】
段階ｂ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル
シアン化カリウム（１６．２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）の２０ｍＬの水中溶液を、新たに調製した塩化銅（Ｉ）（９．５ｇ、０．０９６ｍｏｌ）の４０ｍＬの水中懸濁液に添加した。塩化銅（Ｉ）が最初に溶解することが観察され、次いで、微量の沈殿物が形成された。トルエン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を冷蔵庫において０℃に冷蔵した。２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチルアニリン（１５．７ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を１６．５ｍＬの３６％水性塩酸および４０ｍＬの水の混合物に添加した。得られた懸濁液を、溶液が形成されるまで加熱した。溶液を氷浴によって２℃に冷蔵すると、アミン塩酸塩が沈殿した。亜硝酸ナトリウム（５．３４ｇ、０．０７８ｍｏｌ）の１５ｍＬの水中溶液を、反応混合物温度を５℃未満に保ちながら（氷浴）、ゆっくりと添加した。炭酸ナトリウム１０水和物の粉末を少量ずつ添加して、反応混合物のｐＨを約７に調整した。ジアゾニウム塩の溶液を、シアノ銅酸塩試薬に、反応温度を５℃未満に保ちながらゆっくりと添加した。鮮赤橙色沈殿物が形成された。反応混合物を２０℃まで加温させ、この温度にて１４時間保った。次いで、これを７０℃までゆっくりと加熱し、この温度にて１時間保った。沈殿物は、ほぼ完全に溶解した。反応混合物を２０℃まで冷却させ、濾過した。有機相を分離し、水相をトルエン（３×７０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、塩水（２×１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗ニトリル（１３．９ｇ、８４％）を、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｄｄ，３ＪＨ−Ｆ＝８．２Ｈｚ，４ＪＨ−Ｈ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、７．４４（ｄｄ，３ＪＨ−Ｆ＝９．４Ｈｚ，４ＪＨ−Ｈ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、２．５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １６３．５（ｄ，１ＪＣ−Ｆ＝２５７Ｈｚ）、１４７．８（ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝１１Ｈｚ）、１２６．１（ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝１１Ｈｚ）、１１８．４（ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝２７Ｈｚ）、１１７（ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝２３Ｈｚ）、１１５．８、１１２．７（ｄ，４ＪＣ−Ｆ＝３Ｈｚ）。
【０１８５】
段階ｃ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル（０．４２８ｇ、２ｍｍｏｌ）を７０％の水性硫酸（２ｍＬ）中において１５０℃にて１５時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（４×２ｍＬ）によって抽出した。有機相を水（４×２ｍＬ）、塩水（２×２ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、濃縮して、３００ｍｇの粗アミドを得た。純粋なサンプルをベンゼンからの再結晶化を介して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４１（ｄｄ，３ＪＨ−Ｆ＝８．６Ｈｚ，４ＪＨ−Ｈ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、７．１７（ｄｄ，３ＪＨ−Ｆ＝９．８Ｈｚ，４ＪＨ−Ｈ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、３．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１８６】
段階ｄ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチルベンズアミド（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を７５％の水性硫酸（４ｍＬ）に８０℃にて溶解した。亜硝酸ナトリウム（０．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を１時間の間、少量ずつ注意深く添加した。添加の終わりに、二酸化窒素の持続的な色が現れた。反応混合物を２０℃に冷蔵し、冷水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加した。生成物を、酢酸エチル（６×２ｍＬ）によって抽出した。有機相を水（４×２ｍＬ）、塩水（２×２ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、濃縮して、０．８７９ｇ（９７％）の純粋な酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、７．４７（ｄｄ，３ＪＨ−Ｆ＝８．５Ｈｚ，４ＪＨ−Ｈ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、７．２２（ｄｄ，３ＪＨ−Ｆ＝９．６Ｈｚ，４ＪＨ−Ｈ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、２．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）δ  ｐｐｍ  １６８．１６３（ｄ，１ＪＣ−Ｆ＝２５０Ｈｚ）、１３８．４（ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝８Ｈｚ）、１３４（ｄ，４ＪＣ−Ｆ＝３Ｈｚ）、１１８．３（ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝１０Ｈｚ）、１１６．８（ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝２４Ｈｚ）、１１６（ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝２２Ｈｚ）、１９．５。
【０１８７】
段階ｅ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸メチル
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸（１．９４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．３６ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中混合物を２０℃にて２３時間激しく撹拌した。懸濁液を７０ｍＬの水に注いだ。重液が分離した。生成物を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）によって抽出した。有機相を水（５×２０ｍＬ）、塩水（２×２０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、濃縮して、２．０７ｇ（１００％）の純粋なエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１８（ｄｄ，３ＪＨ−Ｆ＝８．１Ｈｚ，４ＪＨ−Ｈ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６．９１（ｄｄ，３ＪＨ−Ｆ＝９．０Ｈｚ，４ＪＨ−Ｈ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、３．９６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１８８】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
２−ヨード−４−フルオロ−６−メチル安息香酸メチル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０１８９】
段階ｆ
７−ブロモ−５−フルオロ−２−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル安息香酸メチル（２．０７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５９ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（９８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中混合物を還流にて４時間加熱した。６８ｍｇの過酸化ベンゾイルを添加し、混合物をさらに３時間還流した。冷蔵された反応混合物を濾過し、蒸発させて、２．９ｇの油性残渣を得た。残渣を２０ｍＬのトルエンに溶解した。Ｎ−（３−アミノプロピル）−モルホリン（１．１６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（３．３５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を９５℃にて１５時間加熱し、冷蔵し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。生成物を５ｍＬのトルエンから再結晶して、１ｇの標的生成物を得た（３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３６（ｄｄ，３ＪＨ−Ｆ＝８．８Ｈｚ，４ＪＨ−Ｈ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、４．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．６２−３．７４（ｍ，６Ｈ）、２．３４−２．４９（ｍ，６Ｈ）、１．８７（五重線，３ＪＨ−Ｈ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
【０１９０】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
７−ブロモ−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｍ，４Ｈ）１．７０ｍ（１０Ｈ）、２．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，２Ｈ）３．８２−４．０３（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｓ，２Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９１】
４−（５−フルオロ−７−ヨード−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｔｔ，Ｊ＝４．１５，１１．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｑｄ，Ｊ＝３．８０，１２．４０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）
【０１９２】
段階ｇ
７−ブロモ−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
７−ブロモ−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．１当量、０．１９５ｍｍｏｌ、０．０１２ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下、−７８℃にて、テトラヒドロフラン（１．２当量、０．２１２ｍＬ）中の１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドをゆっくりと添加した。反応混合物を９０分間撹拌し、１０％水酸化アンモニウム溶液を滴加することによってクエンチした。ジクロロメタンを添加し、層を分離し、水層をジクロロメタンによって２回抽出した。有機層を収集し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物（５８ｍｇ）をさらに精製することなく用いた。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４０９−４１１（ＭＨ＋）．
【０１９３】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
４−（６−フルオロ−４−ヨード−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ，Ｊ＝０．５０，０．５０，０．５０，１．７７，８．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８５（ｔｔ，Ｊ＝３．８８，１１．９９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．０７（ｑｄ，Ｊ＝４．３３，１２．５５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｑｄ，Ｊ＝４．５２，１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３９−１．４７（ｍ，３Ｈ）
【０１９４】
過剰のアルキル化剤（１０当量）および塩基（５当量）においてであるが、類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
７−ブロモ−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４２３−４２５（ＭＨ＋）．
４−（６−フルオロ−ヨード−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４８−３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０１９５】
段階ｈ
４−（４−シアノ−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（６−フルオロ−４−ヨード−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンによって希釈し、１５％水酸化アンモニウムによって洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）によって、表題化合物（１７４ｍｇ、９３％の収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９０−７．９９（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｑ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔｔ，Ｊ＝３．９４，１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１０（ｑｄ，Ｊ＝３．９７，１２．４７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｑｄ，Ｊ＝４．２１，１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝１５．０７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）
【０１９６】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
４−（４−シアノ−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４−３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０１９７】
変換３
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル塩酸塩
４−（４−シアノ−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中４Ｍ塩酸中の溶液を、ＨＰＬＣ分析によって出発物質の消失が明らかになるまで、５０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をジエチルエーテルに溶解し、デカントして、表題化合物（２．０９ｇ、９５％）をその対応する塩酸塩として得た。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２７４（ＭＨ＋）．
【０１９８】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールカルボニトリル塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）
【０１９９】
変換４
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル塩酸塩（１５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液に、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温にて５時間撹拌した。次いで、シアノホウ化水素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水によって２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中において濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８９−７．９９（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｑ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．５１（ｍ，３Ｈ）
【０２００】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３５７（ＭＨ＋）．
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７０（ＭＨ＋）．
【０２０１】
段階ｉ
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸塩酸塩
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３７％塩酸（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールによって希釈して、デカントして、所望の生成物を白色固体として得た（８０ｍｇ、９７％）。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４１１（ＭＨ＋）．
【０２０２】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７５（ＭＨ＋）．
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（ＭＨ＋）．
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
【０２０３】
化合物１２６
【０２０４】
【化３３】
0005744019.tif 000040
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸塩酸塩（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩（６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を炭酸ナトリウム飽和水溶液によって２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中において濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９６：４）によって精製し、表題化合物（６０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．６２，１０．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８７−３．０１（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０５】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１２７
【０２０６】
【化３４】
0005744019.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，１０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１２８
【０２０８】
【化３５】
0005744019.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，１０．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，７．８７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．９９（ｍ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３−２．６６（ｍ，Ｊ＝３．３０，１２．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７−２．４３（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．８９（ｍ，Ｊ＝８．１８，８．１８Ｈｚ，４Ｈ）、１．５３−１．６５（ｍ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）、１．１８−１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．０２−１．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０２０９】
［実施例２］
段階ｎ
４−（１−フラン−２−イル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−フラン−２−イル−エタノン（２５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の等モル溶液に、ジクロロメタン（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ塩化チタン（ＩＶ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で２日間撹拌した。次いで、メタノール（７ｍＬ）中のシアノホウ化水素ナトリウム（４３０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加し、溶液を室温にて一晩中撹拌させた。３５％水酸化ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチルによって抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）によって精製して、最終化合物を赤色油として得た（４０６ｍｇ、６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．８５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，３．１７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｄｔ，Ｊ＝０．６６，３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｑ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｔｔ，Ｊ＝４．１０，１３．５０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．６５−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８−１．１５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５（ＭＨ＋）。
【０２１０】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
Ｎ−［１−（フラン−２−イル）エチル］−４−（モルホリン−４−イル）アニリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝０．８５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，３．１７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄｔ，Ｊ＝０．６９，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｑｄ，Ｊ＝６．７１，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１１】
Ｎ−［１−（フラン−２−イル）エチル］−４−（ピペリジン−１−イル）アニリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝０．７９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，３．１７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｑｄ，Ｊ＝６．７１，７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，４Ｈ）、１．５９（五重線，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，４Ｈ）、１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１２】
Ｎ−［１−（フラン−２−イル）エチル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝０．８５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，３．１７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄｔ，Ｊ＝０．７０，３．２３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（五重線，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９−２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１３】
Ｎ−［１−（フラン−２−イル）エチル］−４−（ピペリジン−１−イルメチル）アニリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．８５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，３．１７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄｔ，Ｊ＝０．７２，３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．５６（五重線，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
（１Ｓ）−１−（フラン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，２．８７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１５】
（１Ｒ）−１−（フラン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］エタンアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１６】
段階ｏ
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸
４−（１−フラン−２−イル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液に、無水マレイン酸（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間還流し、次いで室温にて一晩中撹拌した。得られた沈殿物固体を濾過し、ジエチルエーテルによって洗浄し、乾燥して、所望の化合物（６．８ｇ、８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，５．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｔｔ，Ｊ＝３．８０，１２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（ＭＨ＋）。
【０２１７】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
３−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−エポキシイソインドール−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，５．７４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ，８Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｔｄ，Ｊ＝４．４６，５．７７Ｈｚ，８Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１８】
３−メチル−１−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−エポキシイソインドール−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，５．７４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，５．６１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８−１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１９】
３−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−エポキシイソインドール−７−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）．
【０２２０】
３−メチル−１−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，２，３，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−エポキシイソインドール−７−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．７０（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｑ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｑ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
段階ｐ
１−メチル−３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（６．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を水性３７％塩酸（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールによって希釈し、デカントして、所望の生成物を白色固体として得た（３．８ｇ、８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １５．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６５−８．９７（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．５５，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔｔ，Ｊ＝３．７４，１２．１９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｑｄ，Ｊ＝４．００，１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｔ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７５（ＭＨ＋）。
【０２２２】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
１−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １５．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）、５．５０（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２３】
１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，５．７４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，５．６１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８−１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２４】
１−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １５．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）、５．５２（ｑ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２５】
１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３６５（ＭＨ＋）．
【０２２６】
変換２
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
１−メチル−３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．５ｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍＬ）を連続的に添加した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣ分析によって出発物質の消失が明らかになるまで、室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を５％硫酸水素カリウムによって２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中において濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルによって希釈して、デカントして、所望の生成物を白色固体として得た（３．８ｇ、７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １５．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．６１，７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｑ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔｔ，Ｊ＝３．８５，１２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１１（ｑｄ，Ｊ＝４．３９，１２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｑｄ，Ｊ＝４．４６，１２．４３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｔ，Ｊ＝１３．１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（ＭＨ＋）。
【０２２７】
段階ｉ’’
４−（４−カルバモイル−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、化合物１
【０２２８】
【化３６】
0005744019.tif 000043
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（３．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中橙色溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩（３．１５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（３．３４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を炭酸ナトリウム飽和水溶液によって２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中において濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７：３）によって精製し、表題化合物（２．８６ｇ、７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．５０，１．１０，７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｔｔ，Ｊ＝３．９８，１２．０７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１０（ｑｄ，Ｊ＝４．６４，１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｑｄ，Ｊ＝４．５８，１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｔ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（ＭＨ＋）。
【０２２９】
類似の方法にて操作して、以下の化合物を得た：
１−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物３５
【０２３０】
【化３７】
0005744019.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．８５，７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，５．６１Ｈｚ，４Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３１】
１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物３６
【０２３２】
【化３８】
0005744019.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．７３，７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）、５．３２（ｑ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−３．２２（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
１−メチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物３７
【０２３４】
【化３９】
0005744019.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．８５，７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３４（ｑ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，４Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３５】
１−メチル−３−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物３８
【０２３６】
【化４０】
0005744019.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．７３，７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）、５．４５（ｑ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．５１（五重線，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，４Ｈ）、１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３７】
変換３
１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物２
【０２３８】
【化４１】
0005744019.tif 000048
４−（４−カルバモイル−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中４Ｍ塩酸中の溶液を、ＨＰＬＣ分析によって出発物質の消失が明らかになるまで、５０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をジエチルエーテルに溶解し、デカントして、表題化合物（２ｇ、９５％）をその塩酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝９．８９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｑ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８１（ｑ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔｔ，Ｊ＝４．０１，１２．１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１−３．１４（ｍ，Ｊ＝２３．４４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４（ＭＨ＋）。
【０２３９】
変換４
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物３
【０２４０】
【化４２】
0005744019.tif 000049
１−メチル−３−オキソ−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液に、シクロヘキサノン（１４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温にて５時間撹拌した。次いで、シアノホウ化水素ナトリウムを添加し、混合物を一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水によって２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中において濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５：５）によって精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１３−８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔｔ，Ｊ＝４．０６，１２．２４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｑ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，３Ｈ）、２．１２（ｑｄ，Ｊ＝３．９０，１２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｑｄ，Ｊ＝３．７２，１１．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３−１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．９９−１．１３（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６（ＭＨ＋）。
【０２４１】
カラムシステムとしてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ５０×５００ｍｍ２０μｍを用い、溶離液としてｎ−ヘキサン／エタノール／メタノール８０：１０：１０を用いることによる分取キラル−ＨＰＬＣによって、単一エナンチオマーを得た（９９％ｅ．ｅ．）。立体中心の構造を、光学的に純粋な（１Ｓ）−１−（フラン−２−イル）エタンアミンから出発する合成によって得られた化合物４との比較によって割り当てた（実施例４を参照のこと）。
【０２４２】
（１Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物４
【０２４３】
【化４３】
0005744019.tif 000050
第１の溶離ピーク、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９−２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｂｒ．ｓ．，１１Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６（ＭＨ＋）。
【０２４４】
（１Ｒ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物５
【０２４５】
【化４４】
0005744019.tif 000051
第２の溶離ピーク、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７−３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝１０．４４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９−２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｑｄ，Ｊ＝３．７２，１２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．５３−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２−１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６（ＭＨ＋）。
【０２４６】
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物６
【０２４７】
【化４５】
0005744019.tif 000052
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノンをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｔｔ，Ｊ＝３．９５，１２．０４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｑ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２（ＭＨ＋）。
【０２４８】
２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物７
【０２４９】
【化４６】
0005744019.tif 000053
１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，８．３６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８３−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．２９（ｍ，Ｊ＝１２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−２．１３（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ＋）。
【０２５０】
１−メチル−３−オキソ−２−（１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物８
【０２５１】
【化４７】
0005744019.tif 000054
１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４−４．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５（ＭＨ＋）。
【０２５２】
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物９
【０２５３】
【化４８】
0005744019.tif 000055
ピリジン−２−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８５−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．３４（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５（ＭＨ＋）。
【０２５４】
２−（１−｛［４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１０
【０２５５】
【化４９】
0005744019.tif 000056
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ，Ｊ＝１．０２，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９０−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．５６（五重線，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｑ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．８３−３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０９（ＭＨ＋）。
【０２５６】
１−メチル−２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１１
【０２５７】
【化５０】
0005744019.tif 000057
４−メチル−チアゾール−５−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．９７−２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｔ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５（ＭＨ＋）。
【０２５８】
２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１２
【０２５９】
【化５１】
0005744019.tif 000058
２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１０−７．３４（ｍ，３Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．８５−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００（ＭＨ＋）。
【０２６０】
２−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１３
【０２６１】
【化５２】
0005744019.tif 000059
シクロペンタノンをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８０（ｑ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４２（ＭＨ＋）。
【０２６２】
１−メチル−２−｛１−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１４
【０２６３】
【化５３】
0005744019.tif 000060
６−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９（ＭＨ＋）。
【０２６４】
２−［１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１５
【０２６５】
【化５４】
0005744019.tif 000061
フラン−２−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、６．３６−６．４２（ｍ，１Ｈ）、６．３６−６．４２（ｍ，１Ｈ）、６．２５−６．３１（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７７（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．１１（ｍ，５Ｈ）、１．６８−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５４（ＭＨ＋）。
【０２６６】
１−メチル−３−オキソ−２−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１６
【０２６７】
【化５５】
0005744019.tif 000062
３−ピペリジン−１−イル−ベンズアルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．１６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．２８（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７（ＭＨ＋）。
【０２６８】
１−メチル−２−（１−｛［６−（モリホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１７
【０２６９】
【化５６】
0005744019.tif 000063
６−モリホリン−４−イル−ピリジン−２−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４−４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．９０−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０（ＭＨ＋）。
【０２７０】
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１８
【０２７１】
【化５７】
0005744019.tif 000064
シクロブタノンをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９１−２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ，５Ｈ）、１．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８（ＭＨ＋）。
【０２７２】
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物１９
【０２７３】
【化５８】
0005744019.tif 000065
１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７８（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３（ＭＨ＋）。
【０２７４】
１−メチル−３−オキソ−２−［１−（チオフェン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物２０
【０２７５】
【化５９】
0005744019.tif 000066
チオフェン−２−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ＋）。
【０２７６】
２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物２１
【０２７７】
【化６０】
0005744019.tif 000067
シクロヘキサンカルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．９２，７．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５−３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、０．７４−０．９１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ＋）。
【０２７８】
２−［１−（シクロヘキサ−３−エン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物２２
【０２７９】
【化６１】
0005744019.tif 000068
シクロヘキサ−３−エンカルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．７９，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．６０−５．６９（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９０−３．０３（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８（ＭＨ＋）。
【０２８０】
２−｛１−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物２３
【０２８１】
【化６２】
0005744019.tif 000069
３−フルオロ−ピリジン−４−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１−８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６−２．３５（ｍ，５Ｈ）、１．６９−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３（ＭＨ＋）。
【０２８２】
１−メチル−２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物２４
【０２８３】
【化６３】
0005744019.tif 000070
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．８９−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６７（ＭＨ＋）。
【０２８４】
１−メチル−２−｛１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物２５
【０２８５】
【化６４】
0005744019.tif 000071
１−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−４−オンをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝１１．１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝１０．１９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｑ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．００（五重線，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，３Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（五重線，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２（ＭＨ＋）。
【０２８６】
２−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物２６
【０２８７】
【化６５】
0005744019.tif 000072
１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．１６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５４（ＭＨ＋）。
【０２８８】
２−｛１−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物２７
【０２８９】
【化６６】
0005744019.tif 000073
２−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，４．６４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，７．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８２，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．９３（ｍ，Ｊ＝１１．９０，１１．９０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝１０．４４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｔ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９（ＭＨ＋）。
【０２９０】
１−メチル−３−オキソ−２−｛１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物２８
【０２９１】
【化６７】
0005744019.tif 000074
３−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，ＯＨ）、７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．９０−３．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０（ＭＨ＋）。
【０２９２】
１−メチル−２−｛１−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物２９
【０２９３】
【化６８】
0005744019.tif 000075
５−メチル−フラン−２−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．８５，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７８（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８１−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ，ＯＨ）、２．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８（ＭＨ＋）。
【０２９４】
１−メチル−３−オキソ−２−｛１−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物３０
【０２９５】
【化６９】
0005744019.tif 000076
５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２２，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．９２−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．９４−２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０（ＭＨ＋）。
【０２９６】
２−｛１−［（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物３１
【０２９７】
【化７０】
0005744019.tif 000077
５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９（ＭＨ＋）。
【０２９８】
２−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物３２
【０２９９】
【化７１】
0005744019.tif 000078
３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．７３，２．３２，８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｔｔ，Ｊ＝３．８１，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２４（ｑｄ，Ｊ＝４．１５，１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｑｄ，Ｊ＝４．１５，１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｑ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝１２．３９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０（ＭＨ＋）。
【０３００】
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物３３
【０３０１】
【化７２】
0005744019.tif 000079
２−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，７．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔｄ，Ｊ＝１．８０，７．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔｄ，Ｊ＝０．８５，７．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７５．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０（ＭＨ＋）。
【０３０２】
２−（１−｛［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物３４
【０３０３】
【化７３】
0005744019.tif 000080
５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルバルデヒドをシクロヘキサノンに置き換えて、表題化合物を変換４に記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．１５（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｑ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝９．５８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４（ＭＨ＋）。
【０３０４】
［実施例３］
段階ｌ＋ｅ
４−フルオロ−２−ヨード−６−メチル安息香酸メチル
４−フルオロ−２−メチル安息香酸（５．０ｇｒ、３２．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３６４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（１２．５４ｇ、３８．９２ｍｍｏｌ）および元素ヨウ素（９．８８ｇ、３８．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）に溶解し、１００℃にて一晩中撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水性塩酸によって希釈し、１０％ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液によって洗浄した。有機相を２Ｎ水性水酸化ナトリウムによって処理した。得られた水相を水性塩酸によって処理して酸性ｐＨとし、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルによって抽出した。有機相を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。こうして得られたヨウ素化安息香酸（６．９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（３ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルによって希釈し、水、１Ｍ水酸化ナトリウム、水および塩水によって洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル１００：２）によって精製し、表題化合物を得た（５．９ｇ、６３％の収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｍ，Ｊ＝８．１８，２．４４，０．４０，０．４０，０．４０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０５】
［実施例４］
段階ｑ
１−シクロヘキシル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（フラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン
（１Ｓ）−１−（フラン−２−イル）エタンアミン（０．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキシルピペリジン−４−オン（０．９１ｇ、５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）および塩化チタン（ＩＶ）（ジクロロメタン中１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）の存在下で、脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）による希釈後、シアノホウ化水素ナトリウムを添加し（０．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、得られた反応混合物を４時間撹拌した。酢酸エチルによる希釈後、有機相を１５％水酸化アンモニウムによって洗浄し、蒸発乾固させた。表題化合物（０．７２ｇ、Ｙ＝５２％）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／メタノール中７Ｎアンモニア、９６：２：２）によって単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｓ，３Ｈ）３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．１７，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）
【０３０６】
段階ｏ−ｐ
（１Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
トルエン（１０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（フラン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン（０．３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および無水マレイン酸（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を還流において１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を３７％水性塩酸（５ｍＬ）に溶解し、１００℃にて２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗表題生成物を得、これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３５７（ＭＨ＋）．
【０３０７】
段階Ｉ’’
（１Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、化合物４
【０３０８】
【化７４】
0005744019.tif 000081
（１Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩（０．１３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、１５％水酸化アンモニウムによって洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中において濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／メタノール中７Ｎアンモニア、１００：３：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．０６０ｇ、４０％）。
【０３０９】
９１％のｅ．ｅ．を、カラムシステムとしてＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ５０×５００ｍｍ２０μｍを用い、溶離液としてｎ−ヘキサン／エタノール／メタノール８０：１０：１０を用いることによって、ラセミ混合物（化合物３）と比較して、分取キラル−ＨＰＬＣ（第１の溶離ピーク）によって評価した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｄ，１Ｈ）１．１３−１．２９（ｍ，４Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．５３−１．６５（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．８３（ｍ，４Ｈ）１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．０７−２．１９（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．８５−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．０４Ｈｚ，１Ｈ）１０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３１０】
プローブ実験製剤
段階ｕ
２−メチルアミノ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（ＸＸＩＶ、Ｌｇ＝Ｃｌ）（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中撹拌懸濁液に、メチルアミンのエタノール中３３％溶液を添加した（９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温にて３時間撹拌した。次いで、エタノールを減圧下で蒸発させ、混合物をジエチルエーテルによって希釈し、濾過した。次いで、淡黄色固体を収集し、ジエチルエーテルによって、次いで冷水によって洗浄し、乾燥した。２−メチルアミノ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミドを中程度の収量にて得た（１００ｍｇ、６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
段階ｖ
（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（ＸＸＩＶ、Ｌｇ＝Ｃｌ）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌し、蒸発乾固させ、次いで、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムにおいて分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相Ａは、０．０５％水酸化アンモニウム／アセトニトリル：９５／５であり、移動相Ｂは、アセトニトリル／水：９５／５であった。１５分にて１０％から７５％Ｂの勾配。所望の化合物を含有する画分を乾燥し、３２ｍｇ（４４％の収率）の（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０３１２】
（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（ＸＸＩＶ、Ｌｇ＝Ｃｌ）（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、（６−アミノ−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌し、ジクロロメタンによって希釈し、得られた溶液を水、次いで塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させた。粗生成物をＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムにおいて分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相Ａは、０．０５％水酸化アンモニウム／アセトニトリル：９５／５であり、移動相Ｂは、アセトニトリル／水：９５／５であった。１５分にて１０％から７５％Ｂの勾配。所望の化合物を含有する画分を乾燥し、５０ｍｇ（４７％の収率）の（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７−２．６１（ｍ，１Ｈ）、１．１７−１．５１（ｍ，８Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０３１３】
段階ｚ
２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド塩酸塩
（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌し、次いで蒸発させ、３２ｍｇ（９７％の収率）の２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミドビス−塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９２（六重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（五重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１４】
２−（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミドトリフルオロアセテート
（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌し、蒸発させ、ジエチルエーテルによって採取し、濾過し、収集した固体を真空下で乾燥して、３０ｍｇ（６５％の収率）の２−（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミドビス−トリフルオロアセテートを淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６４（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３１５】
段階ｉｉ
９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−（３−｛メチル−［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−プロピル）−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート（化合物Ｐ１）
【０３１６】
【化７５】
0005744019.tif 000082
２−メチルアミノ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（３．６５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００６７ｍＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＡＴＴＯ６１０ＮＨＳエステル（ＸＸＶＩＩ）を窒素下で添加し、反応物を室温にて３時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、得られた粗生成物をＨｙｐｅｒｓｉｌ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムにおいて分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相Ａは、０．１％のトリフルオロ酢酸／アセトニトリル：９５／５であり、移動相Ｂは、アセトニトリル／水：９５／５であった。２０分にて０％から７０％Ｂの勾配。所望の化合物を含有する画分を乾燥し、１．６ｍｇの９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−（３−｛メチル−［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−プロピル）−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート（化合物Ｐ１）を得た。
ＭＳ計算値：６５４．３４４４；ＭＳ実測値：６５４．３４４７
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ６５４（Ｍ＋）．
【０３１７】
この同一の方法論に従うが、適切な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：
９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート（化合物Ｐ２）
【０３１８】
【化７６】
0005744019.tif 000083
ＭＳ計算値：６９７．３８６６；ＭＳ実測値：６９７．３８６４
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ６９７（Ｍ＋）．
【０３１９】
９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート（化合物Ｐ３）
【０３２０】
【化７７】
0005744019.tif 000084
ＭＳ計算値：７３９．４３３７；ＭＳ実測値：７３９．４３３３
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ７３９（Ｍ＋）．