(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
五酸化ニリンの存在下で、式［２］で表される環状ジスルホン酸エステル
【化１】
0005724366.tif 000014
（式中、Ｘは式［４］
【化３】
0005724366.tif 000015
で示されるアルキレン鎖を示す；式［４］のアルキレン鎖におけるＲ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のハロアルキル基、炭素数３〜８のハロシクロアルキル基、又は、無置換もしくは置換基を有するフェニル基を示し、ｍは１〜４の整数を示す。）
を製造する方法であって、
式［１］で表されるジスルホン酸化合物 
【化４】
0005724366.tif 000016
（式中、Ｘは式［２］と同じである。）
と、ホルムアルデヒド化合物とを、五酸化ニリンの存在下で脱水反応させる、第１工程、及び、
第１工程で得られた反応混合物に、五酸化ニリン１モルに対して０．５〜１．２モルの水を添加し、反応槽から反応混合物を抜き出す、第２工程、を含み、
第１工程と第２工程がバッチ方式で行われることを特徴とする、環状ジスルホン酸エステルを製造する方法。
【請求項２】
第２工程において反応混合物に水を添加する際に、該反応混合物の温度が８０℃以上であることを特徴とする、請求項１に記載の環状ジスルホン酸エステルを製造する方法。
【請求項３】
第２工程において反応槽から反応混合物を抜き出す際に、該反応混合物の温度が６０℃以上であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の環状ジスルホン酸エステルを製造する方法。
【請求項４】
第２工程において反応槽から反応混合物を抜き出した後に、連続して第１工程及び第２工程を行うことを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の環状ジスルホン酸エステルを製造する方法。
【請求項５】
ジスルホン酸化合物が、メタンジスルホン酸、エタンジスルホン酸のいずれか一つである請求項１から４のいずれかに記載の環状ジスルホン酸エステルを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状ジスルホン酸エステル化合物の工業的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ジスルホン酸エステルは医薬、農薬の中間体や機能性材料として有用なものであり、たとえば特許文献１には哺乳動物の癌治療に有用であることが、特許文献２には二次電池用電解液の安定化剤として用いることが開示されている。
【０００３】
環状ジスルホン酸エステルの製造方法として、特許文献１及び特許文献３には、ジスルホン酸銀をジヨードメタン又はジブロモエタンと反応させる方法が開示されており（スキーム１参照）、
【化１】
0005724366.tif 000002
【０００４】
また、特許文献４には、ジアルカンスルホン酸と、メチレンジアセテート等とを反応させる方法が開示されている（スキーム２参照）。
【化２】
0005724366.tif 000003
【０００５】
さらに、特許文献５にはスルホン酸無水物を用いて非環状ジスルホン酸エステルを合成する方法が、特許文献６にはスルホン酸化合物とホルムアルデヒドとを脱水剤の存在下で反応させて非環状ジスルホン酸エステルを得る方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表昭６１−５０１０８９号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００５／０５７７１４号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００７／１４８５９７号公報
【特許文献４】特開２００５−３３６１５５号公報
【特許文献５】特開２００８−１６９１６２号公報
【特許文献６】特開２００８−１６９１６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１や特許文献３の方法では、原料であるジスルホン酸銀を製造するために必要な炭酸銀や、反応に用いるジヨードメタンが高価であるという問題があり、さらに反応速度が遅く目的物は満足のいく収率で得られない場合があった。また、特許文献４の方法では使用するメチレンジアセテートの入手が困難であり、しかも高価であるというという問題があった。いずれの方法も小規模で目的物を得るには適しているが、工業規模の大量スケールでは必ずしも有利とは言えない。
【０００８】
これに対して、特許文献６の方法では、五酸化二リン等の安価な試薬を脱水剤として用いるため、上記の方法に比べて安価に製造が可能である。
【０００９】
しかしながら、脱水剤を用いた特許文献６の方法をバッチ方式による反応（以下、単に「バッチ反応」とも記載する）で行うにはバッチ間での反応槽の乾燥操作が必須である。式［２］で表される環状ジスルホン酸エステルは、特許文献６の実施例によれば以下のスキーム３で表される反応によって製造される。
【化３】
0005724366.tif 000004
【００１０】
上記スキームでは反応が良好に進行するが、反応終了後に水を添加し、ろ過により目的物を単離すると、初回のバッチでは特許文献と同程度の収率を得ることができたが、そのまま連続してバッチ反応を行うと収率が著しく低下してしまう（比較例３参照）。そこで、上記スキームの反応終了後に水を添加せずに反応後の反応混合物を反応容器から抜き出そうとすると、反応混合物が凝固してしまう（比較例１参照）。また、反応終了後に溶媒によって目的物を抽出しようとしたところ、溶媒に不溶な固体が生成し操作に難が生じ、収率も低いものとなる（比較例２参照）。このように上記スキームをバッチ反応で行う場合、次のバッチを行う前に反応器の乾燥が必須となることから必ずしも工業的に有利ではない。
【００１１】
そこで、同一槽でのバッチ反応で工業的に有利に環状ジスルホン酸エステルを製造する方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは鋭意検討を行い、五酸化ニリンの存在下でジスルホン酸化合物とホルムアルデヒド化合物を反応させ、環状ジスルホン酸エステル化合物を得る方法において、反応混合物に特定量の水を添加することで、本課題の解決に至った。
【００１３】
すなわち本発明は、以下の発明［発明１］〜［発明５］を含む、環状ジスルホン酸エステル化合物の製造方法を提供する。
【００１４】
［発明１］
五酸化ニリンの存在下で、式［２］で表される環状ジスルホン酸エステル
【化４】
0005724366.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｘは式［４］
【化６】
0005724366.tif 000006
【００１７】
で示されるアルキレン鎖を示す；式［４］のアルキレン鎖におけるＲ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のハロアルキル基、炭素数３〜８のハロシクロアルキル基、又は、無置換もしくは置換基を有するフェニル基を示し、ｍは１〜４の整数を示す。）
を製造する方法であって、
式［１］で表されるジスルホン酸化合物 
【化７】
0005724366.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｘは式［２］と同じである。）
と、ホルムアルデヒド化合物とを、五酸化ニリンの存在下で脱水反応させる、第１工程、及び、
第１工程で得られた反応混合物に、五酸化ニリン１モルに対して０．５〜１．２モルの水を添加し、反応槽から反応混合物を抜き出す、第２工程、を含み、
第１工程と第２工程がバッチ方式で行われることを特徴とする、環状ジスルホン酸エステルを製造する方法。
【００１９】
［発明２］
第２工程において反応混合物に水を添加する際に、該反応混合物の温度が８０℃以上であることを特徴とする、発明１に記載の環状ジスルホン酸エステルを製造する方法。
【００２０】
［発明３］
第２工程において反応槽から反応混合物を抜き出す際に、該反応混合物の温度が６０℃以上であることを特徴とする、発明１又は２に記載の環状ジスルホン酸エステルを製造する方法。
【００２１】
［発明４］
第２工程において反応槽から反応混合物を抜き出した後に、連続して第１工程及び第２工程を行うことを特徴とする、発明１から３のいずれかに記載の環状ジスルホン酸エステルを製造する方法。
【００２２】
［発明５］
ジスルホン酸化合物が、メタンジスルホン酸、エタンジスルホン酸のいずれか一つである発明１から４のいずれかに記載の環状ジスルホン酸エステルを製造する方法。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の方法を用いると、同一槽を使用するバッチ製造において、目的とする環状ジスルホン酸エステル化合物を再現性良く、効率的に製造することが出来る。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２５】
まずは第一工程の反応について説明する。反応の原料として用いられるジスルホン酸化合物は、式[１]で表される化合物であり、
【化８】
0005724366.tif 000008
【００２６】
式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子、式［３］
【化９】
0005724366.tif 000009
【００２７】
で示される有機基、又は、式［４］
【化１０】
0005724366.tif 000010
【００２８】
で示されるアルキレン鎖を示す。
【００２９】
式［３］の有機基におけるＲ１は水素原子、フッ素原子、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のハロアルキル基、炭素数３〜８のハロシクロアルキル基、又は、無置換もしくは置換基を有するフェニル基を示し、なかでも、水素原子、メチル基、エチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。フェニル基に置換する置換基には、フッ素原子、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８の直鎖のハロアルキル基、又は、炭素数３〜８のハロシクロアルキル基が挙げられ、なかでもメチル基、エチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００３０】
式［４］のアルキレン鎖におけるＲ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のハロアルキル基、炭素数３〜８のハロシクロアルキル基、又は、無置換もしくは置換基を有するフェニル基を示し、なかでも水素原子もしくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基が好ましく、その中でも水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基がより好ましい。フェニル基に置換する置換基には、フッ素原子、炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８の直鎖のハロアルキル基、又は、炭素数３〜８のハロシクロアルキル基が挙げられ、なかでもメチル基、エチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。ｍは１〜４の整数を示し、中でもｍが１、又は、２の場合が好ましく、ｍが１の場合が特に好ましい。
【００３１】
該ジスルホン酸化合物は具体的にはイミドジスルホン酸、N-メチルイミドジスルホン酸、メタンジスルホン酸、1, 2−エタンジスルホン酸、1, 3−プロパンジスルホン酸、1, 4−ブタンジスルホン酸1, 1−ジフルオロメタン−ジスルホン酸、1, 1, 2, 2−テトラフルオロジスルホン酸、1, 1, 2, 2, 3, 3−ヘキサフルオロジスルホン酸、1, 1−ジメチルメタンジスルホン酸、2, 2−プロパンジスルホン酸等が挙げられるが、なかでもイミドジスルホン酸、メタンジスルホン酸、エタンジスルホン酸が好ましく、メタンジスルホン酸が特に好ましい。
【００３２】
前記ジスルホン酸化合物は市販のものを使用しても良いし、また、式[５]
【化１１】
0005724366.tif 000011
【００３３】
（式中、Ｘは前記式[１]と同じ。Ｘ’はハロゲン原子を示す。）で表されるジスルホニルハライドと水とを反応させる方法（例えば、特開２００５−３３６１５５号）によって得られたものを使用しても良い。
【００３４】
本発明に使用されるホルムアルデヒド化合物としては、例えば、パラホルムアルデヒド、無水ホルムアルデヒド、トリオキサン等が挙げられる。これらのパラホルムアルデヒド化合物は単独又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３５】
第１工程で使用する五酸化ニリンの使用量は、ジスルホン酸化合物１モルに対して、通常は０．６〜１０モルの範囲であればよく、特に０．８〜３．０モルの範囲が好ましい。
【００３６】
本反応の反応温度は用いる化合物により異なるが、通常、０〜２００℃であり、好ましくは５０〜１５０℃である。また、反応時間は反応温度や用いる化合物により異なるが、通常、０．１〜１０時間である。これらは条件に応じて適宜検討を行うと良い。
【００３７】
本反応には必要に応じて溶媒を使用してもよく、使用できる溶媒は反応に不活性なものであればよい。具体的にはトルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等のアミド系溶媒、酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド・スルホン系溶媒等が挙げられる。あるいは、反応で生成するピロリン酸を溶媒として用いても良い。しかしながら、第１工程の反応は無溶媒で良好に進行するため、溶媒を用いない場合、工業的に有利であるといえる。
【００３８】
次に第２工程について詳細に説明する。第１工程の反応により、反応混合物中にはメタリン酸が生成すると考えられる（スキーム４参照）。
【化１２】
0005724366.tif 000012
【００３９】
生成したメタリン酸は任意の重合体であり（スキームでは単に(ＨＰＯ３)ｎと記載）、この重合体が操作性の低下を引き起こすと考えられる。本発明では第１工程で得られた反応混合物に特定量の水を添加することで、生成したメタリン酸がピロリン酸に変換され、操作性が向上したと想定される。過剰量の水を添加するとメタリン酸はリン酸にまで変換されるため更に操作性は向上すると考えられるが、反応混合物の酸性度が高くなり、高温下では反応槽を腐蝕する可能性がある。よって、温度制御の難しい工業スケールでは耐酸性の反応槽を使用する必要があるなどの問題が生じ、工業的に有利とはいいがたい（スキーム５参照）。
【化１３】
0005724366.tif 000013
【００４０】
該反応混合物に添加する水の量は、第１工程で使用した五酸化ニリン1モルに対して、０．５〜１．５モルであることが好ましい。さらに、０．８〜１．２モルがより好ましい。水の量が０．５モルより少ないとピロリン酸が十分に調製出来ないため、反応混合物は８０℃下に於いても抜出すことが出来ず、１．２モルより多いと、反応混合物の酸性度が高くなり、或は、同一槽で次のバッチ反応を行った際の収率が低下するため好ましくない。
【００４１】
水を添加する際の反応混合物の温度は８０℃以上が好ましく、９０℃以上がより好ましい。温度が８０℃より低いと、メタリン酸の凝固が始まるため、操作性が低下し好ましくない。
【００４２】
水を添加した反応混合物は充分に攪拌されることが望ましいが、攪拌に要する時間などは水の添加量や該反応混合物の温度によって適宜検討するとよい。
【００４３】
反応槽から該反応混合物を抜き出す際、該反応混合物の温度は６０℃以上であることが好ましく７０℃以上がより好ましい。抜出し時の温度が６０℃より低いとピロリン酸の凝固が始まるため、操作性が低下し好ましくない。
【００４４】
抜き出し後の槽は次のバッチの第１工程を行う前に洗浄・乾燥をしても良いが、洗浄・乾燥操作を省略することで、洗浄溶媒を使う必要がなく操作も簡便になるので、乾燥をせずに連続してバッチ反応を行うと工業的に有利となる。
【００４５】
抜き出した反応混合物に含まれる目的物は、公知の方法を適用して精製されるが、例えば反応槽から抜き出された反応混合物を室温まで冷却した後に水を加えて攪拌し、析出物を濾別することで目的物である環状ジスルホン酸エステルの結晶を簡便に得ることができる。
【実施例】
【００４６】
次に本発明を実施例に基づき詳細に説明する。なお、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４７】
（１バッチ目  第１工程及び第２工程）
１００ｍｌ四つ口フラスコにメタンジスルホン酸５．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）及び五酸化ニリン４．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下パラホルムアルデヒド０．８５ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、１２０℃で１時間攪拌した後、８０℃まで冷却した。この反応混合物に水０．５ｇをゆっくり加え、１０分間攪拌した後、６５℃で１００ｍｌナスフラスコに取り出し、反応混合物が移液可能であることを確認した。移液後の反応器については次バッチにそのまま用いた。ナスフラスコに取り出した反応混合物を室温まで冷却し、さらに水３５ｇを加えた。３０分間攪拌後、不溶物を濾別し白色結晶を得た。得られた結晶を４０℃、１０ｍｍＨｇで６時間乾燥することにより目的物メチレンメタンジスルホネートを２．４ｇ（収率４５％）得た。
【００４８】
（２バッチ目  第１工程及び第２工程）
１バッチ目で使用した１００ｍｌ四つ口フラスコ（１バッチ目の反応混合物抜き出し後、洗浄・乾燥操作をしていないもの）に、メタンジスルホン酸５．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）及び五酸化ニリン４．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下パラホルムアルデヒド０．８５ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、１２０℃で１時間攪拌した後、８０℃まで冷却した。この反応混合物に水０．５ｇをゆっくり加え、１０分間攪拌した後、６５℃で１００ｍｌナスフラスコに取り出した。ナスフラスコに取り出した反応混合物を室温まで冷却し、さらに水３５ｇを加えた。３０分間攪拌後、不溶物を濾別し白色結晶を得た。得られた結晶を４０℃、１０ｍｍＨｇで６時間乾燥することにより目的物メチレンメタンジスルホネートを２．５ｇ（収率４７％）得た。
【００４９】
実施例の結果から、第２工程において反応槽から脱水剤に対し特定量の水を添加することで、バッチ間での反応槽の洗浄・乾燥を実施することなく、再現性良く良好な収率で環状ジスルホン酸エステル化合物が得られることがわかった。
【００５０】
［比較例１］
１００ｍｌ四つ口フラスコにメタンジスルホン酸２．９ｇ（１６．４６ｍｍｏｌ）及び五酸化ニリン２．３ｇ（１６．４６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下パラホルムアルデヒド０．４９ｇ（１６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、１２０℃で１時間攪拌した後、７０℃下で反応混合物を抜出そうとしたところ、反応混合物の凝固により、全く抜出すことが出来なかった。
【００５１】
［比較例２］
１００ｍｌ四つ口フラスコにメタンジスルホン酸２．９ｇ（１６．４６ｍｍｏｌ）及び五酸化ニリン２．３ｇ（１６．４６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下パラホルムアルデヒド０．４９ｇ（１６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、１２０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン５０ｇを添加後、1時間攪拌を行った。不溶物を濾別した濾液を濃縮し、得られた結晶を４０℃、１０ｍｍＨｇで６時間乾燥することにより目的物メチレンメタンジスルホネートを０．５９ｇ（収率１９％）得た。このように、塩化メチレンを用いて溶媒抽出を行った場合、塩化メチレンに不溶の固体が多量に析出するため、十分に抽出が行えず低収率であった。
【００５２】
［比較例３］
（１バッチ目）
１００ｍｌ四つ口フラスコにメタンジスルホン酸５．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）及び五酸化ニリン４．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下パラホルムアルデヒド０．８５ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、１２０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却した。この反応混合物に水３５ｇをゆっくり加え、３０分間攪拌後、不溶物を濾別し白色結晶を得た。得られた結晶を４０℃、１０ｍｍＨｇで６時間乾燥することにより目的物メチレンメタンジスルホネートを２．４ｇ（収率４５％）得た。
【００５３】
（２バッチ目）
１バッチ目で用いた１００ｍｌ四つ口フラスコをそのまま使用し、再びメタンジスルホン酸５．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）及び五酸化ニリン４．０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下パラホルムアルデヒド０．８５ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を添加し１２０℃、１時間反応を行った。反応終了後、室温まで冷却し、水３５ｇをゆっくり加えた。３０分間攪拌後、不溶物を濾別し白色結晶を得た。得られた結晶を４０℃、１０ｍｍＨｇで６時間乾燥することにより目的物メチレンメタンジスルホネートを１．７ｇ（収率３１％）得た。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明の製造法によって得られた環状ジスルホン酸エステル化合物は、農薬の中間体や機能性材料として好適に使用することができる。