(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005706337.tif 000248
［式中、
環Ａは、ｔｅｒｔ−ブチル基およびピペラジニル基以外に、（ａ）ハロゲン原子、および（ｂ）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を；
Ｒは、
（１）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ａ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（４）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１〜３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基；
（５）カルボキシ基；または
（６）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基
を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝グリシンまたはその塩。
【請求項３】
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸またはその塩。
【請求項４】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸またはその塩。
【請求項５】
請求項１記載の化合物または塩を含有してなる、医薬。
【請求項６】
レチノール結合タンパク質４関連疾患の予防または治療剤である、請求項５記載の医薬。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する、レチノール結合タンパク質４低下薬。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する、糖尿病の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病、加齢性黄斑変性症等の予防又は治療用薬剤等として有用な新規複素環化合物等に関する。
【０００２】
（発明の背景）
レチノール結合タンパク質４（retinol binding protein 4；以下、「RBP4」と略記する場合がある）は、主に肝臓で産生される、唯一の血中レチノール運搬タンパクであることが知られている。さらに近年、以下の文献などから、RBP4がインスリン抵抗性の惹起因子であることも示唆されている。
(1) インスリン抵抗性を示すGLUT4欠損マウスの脂肪細胞において、RBP4の発現増大が惹起されることから、RBP4がインスリン抵抗性を惹起するアディポサイトカインである可能性が示唆されている(Nature 436,356-362 (2005)参照)。
(2) RBP4過剰発現マウスは、高血糖および高インスリン血症を示し、他方、RBP4欠損マウスは、耐糖能およびインスリン感受性の亢進を表現形として示すことが報告されている(Nature 436,356-362 (2005)参照)。
(3) 高脂肪食下で飼育されたマウスは、血中RBP4値が高く、このことが、インスリン抵抗性の惹起と相関することが報告されている(Nature 436,356-362 (2005)参照)。
(4) ob/obマウス、11β-HSD1過剰発現(脂肪組織特異的)マウス、MC4R欠損マウス、GLUT4欠損(脂肪組織・骨格筋特異的)マウスなどの糖尿病および／または肥満病態を示す疾患モデルマウスにおいても、血中RBP4値が高いことが報告されている(Nature 436,356-362 (2005)参照)。
(5) ヒトにおいて、血中RBP4濃度とインスリン感受性および糖処理率とが逆相関することが報告されている。また、高インスリン正常血糖グルコースクランプ試験において、血中RBP4濃度の増加に伴いグルコース注入率(glucose infusion rate)が低下することも報告されている(Cell Metab., 6, 79-87 (2007)参照)。
(6) 運動によりインスリン感受性が改善することが知られているが、この改善効果と血中RBP4濃度の低下が極めて高い相関を示すことも最近になり報告されている(N.Engl.J.Med., 354, 2552-2563 (2006))。
(7) WO2005-059564には、RBP4活性を調節する化合物が、インスリン抵抗性の処置に有用であることが記載されている。
これらのことから、血中RBP4濃度を低下させる化合物が、糖尿病治療薬になり得ることが示唆されている。
【０００３】
RBP4はレチノールおよびTTR(transthyretin)と結合し複合体を形成することにより、血中に安定して存在する。RBP4はTTRと乖離した遊離条件下では、腎臓において比較的速やかに分解・排泄を受ける。実際、RBP4とレチノールとの結合が、TTRとの複合体形成に必須であるか否かは不明であるが、レチノール誘導体であるフェンレチニド（fenretinide）は、RBP4とレチノールとの結合を阻害し、結果的に、TTRとの複合体形成を阻害する。フェンレチニドを動物に投与すると血中RBP4の低下を惹起することが知られている(Biochim.Biophys.Acta, 1294, 48-54 (1996)参照)。
以上の知見より、RBP4とレチノールとの結合を阻害することにより、RBP4とTTRとの複合体形成を阻害する化合物は、血中RBP4濃度の低下をもたらし、その結果、高血糖の是正やインスリン抵抗性の改善を惹起することが期待されている。
【０００４】
また、近年、ヒトにおいて、血中RBP4値と血中TG(triglyceride)またはLDLコレステロール値が正に相関し、他方、HDLコレステロール値と負に相関するとの結果も報告されており(J.Atheroscler.Thromb., 13, 209-215 (2006), N.Engl.J.Med., 355, 1392-1395 (2006), Diabetes, 56(Supplement 1), A378 (1477-P) (2007)参照)、脂質代謝との関連性も示唆されている。
RBP4と眼疾患との間の関連性が報告されている。例えば、標的器官および組織、例えば、眼、における過剰のビタミンＡレベルは、黄斑変性症を含む種々の網膜疾患を引き起こし得、そしてRBP4の低下は、これらの眼疾患を予防または治療するのに有効である（WO2009/042444を参照）。
フェンレチニドは、乾燥加齢性黄斑変性症(AMD)の最も進行した形態である地図状萎縮(GA)を患う患者において研究されている。フェンレチニドは、RBP4に対する親和性を介したレチノール（ビタミンＡ）毒の蓄積を停止することが提案されている。GAなどの病気における失明に関与すると考えられている毒性副産物、例えばA2E（ビス−レチノイドピリジニウム）の形成および蓄積を遅らせることが仮定される。Sirion Therapeutics, Inc.は、AMDに関連するGAの治療のためにフェンレチニドを評価する第２相試験の分析からの肯定的な結果を公表した。
このことから、血中のRBP4値（濃度）を低下させる作用（本明細書中、「RBP4低下作用」ともいう）を有する薬剤（本明細書中、「RBP4低下薬」（RBP4を低下させるための薬剤）ともいう）は、広く生活習慣病に適用されることが期待されている。
【０００５】
WO02/068406には、式：
【０００６】
【化１】
0005706337.tif 000002
【０００７】
［式中、Ａ１およびＡ２は、独立して、Ｃ，ＣＨまたはＮを；環Ａは、５または６員部分飽和複素環、５または６員の芳香族複素環等を；Ｘは
【０００８】
【化２】
0005706337.tif 000003
【０００９】
を；Ｚは、ＯまたはＳを；Ｒは、置換されていてもよい４または６員複素環基、置換された芳香環基等を；Ｒ１は、置換されていてもよい６ないし１０員の芳香環基、置換されていてもよい４ないし６員芳香族複素環基等を示す］
で表される化合物等の化合物が、VEGFに対して阻害作用を有し、網膜関連の疾患、癌、糖尿病等の予防または治療の用途を有することが記載されている。
【００１０】
WO2004/007481には、式：
【００１１】
【化３】
0005706337.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｒは、置換されていてもよい６−インダゾリル基、置換されていてもよい１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル基、置換されていてもよい２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル基、置換されていてもよい４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル基を；Ｒ１は、置換されていてもよい芳香環基、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基等を示す］
で表される化合物等の化合物が、VEGFに対して阻害作用を有し、網膜関連の疾患、癌、糖尿病等の予防または治療の用途を有することが記載されている。
【００１３】
J. Biol. Chem., Jan 2009 as Manuscript M809654200には、式：
【００１４】
【化４】
0005706337.tif 000005
【００１５】
で表される化合物が、RBP4に対する低下作用を有することが記載されている。
【００１６】
WO2009/042444には、式：
【００１７】
【化５】
0005706337.tif 000006
【００１８】
式中、AはO、NHまたはSであり；Bは結合、-(C2-C7)アルキル、-(C2-C7)アルケニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C2-C7)へテロアルキル、-(C3-C8)へテロシクロアルキル、-(C3-C8)シクロアルケニルまたは-(C3-C8)へテロシクロアルケニルであり；Dはイソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチルまたはメチレンシクロペンチルであり；Eは(C=O)-OR、-O-(C=O)-R、-(C=O)-R、-OR、カルボン酸の生物学的等価基、-(C=O)-NR1R、NR1-(C=O)-R、-(C1-C7)アルキル-(C=O)-ORまたは-(C1-C7)アルキル-(C=O)-NR1Rであり；RはHまたは
【００１９】
【化６】
0005706337.tif 000007
【００２０】
であり；Gは-OR1、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR1、ハロゲン、-CO2R1、-(C1-C6)アルキル-CO2R1、NHR1、-(C1-C6)アルキル-NHR1、-(C=O)NHR1、-(C1-C6)アルキル-(C=O)NHR1、-NHR1(C=O)R1または-(C1-C6)アルキル-NHR1(C=O)R1であり；R1はHまたは(C1-C6)アルキルであり；Xはハロゲンである；
で表される化合物等の化合物、またはその活性代謝物、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩または溶媒和物；および薬学的に許容可能な賦形剤が、RBP4に対する低下作用を有し、網膜関連の疾患、糖尿病等の予防または治療の用途を有することが記載されている。
【００２１】
WO2009/051244には、式： 
【００２２】
【化７】
0005706337.tif 000008
【００２３】
式中、環Aはさらに置換されていてもよいベンゼンであり；R1は置換されていてもよい分鎖C3-6アルキル基であり；X1はO、S、SO、SO2またはNHであり；X2は結合またはC1-3アルキレン基であり；環Bはアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンであり；X3はCOまたはSO2であり；R2は置換基であり；但し
(1)-X1-X2-が-NH-であり、環Bがピペリジンである場合、X3はCOであり；あるいは
(2)X3がCOである場合、R2はtert-ブトキシ基ではない
で表される化合物またはその塩が、RBP4に対する低下作用を有し、糖尿病等の予防または治療に有用であることが記載されている。
【００２４】
WO2009/145286には、式：
【００２５】
【化８】
0005706337.tif 000009
【００２６】
式中、環Aは置換基でさらに置換されていてもよい5員非芳香族複素環であり、環Bはさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、そしてXは結合、O、CH2O、OCH2、CH2、(CH2)2、S、CH2S、SCH2、S(O)、CH2S(O)、S(O)CH2、S(O)2、CH2S(O)2またはS(O)2CH2であり、但し、{(3S, 5R)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}アセテート、{(3S, 5R)-1-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}アセテート、{4-オキソ-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾリジン-5-イル}アセテート、{2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-3-イル}アセテート、{3-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}アセテート、{4-オキソ-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}アセテート、{3-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-オキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル}アセテートおよび{5-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}アセテートは除く
で表される化合物またはその塩が、RBP4に対する低下作用を有し、糖尿病等の予防または治療に有用であることが記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明者らは、式（Ｉ）
【００２８】
【化９】
0005706337.tif 000010
【００２９】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す］
で表される化合物もしくはその塩（以下、化合物(I)と称する場合がある）が優れたRBP4低下作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００３０】
従って、本願発明は、
[1]式（Ｉ）
【００３１】
【化１０】
0005706337.tif 000011
【００３２】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す。
但し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラートは除く。］
で表される化合物またはその塩；
[2]Ｒが、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基である、上記[1]記載の化合物または塩；
[3]環Ａが（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、上記[1]または[2]記載の化合物または塩；
[4]環Ａがベンゼン環である、上記[1]または[2]記載の化合物または塩；
[5]環Ｂがピペラジン環である、上記[1]、[2]、[3]または[4]記載の化合物または塩；
[5A]Ｒが、
（１）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、
（ｄ）カルボキシ基、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（ｆ）ヒドロキシ基；
（２）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基
（Ａ）カルボキシ−カルボニル基、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（４）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ａ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（５）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１〜３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基；
（６）カルボキシ基；
（７）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）１〜３個のＣ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルファモイル基；または
（８）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環カルボニル基；
である、上記[1]、[3]、[4]または[5]記載の化合物または塩；
[6]Ｒが、
（１）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ａ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（４）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１〜３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基；
（５）カルボキシ基；または
（６）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基；
である、上記[1]、[3]、[4]または[5]記載の化合物または塩；
[7]環Ａが、（ａ）ハロゲン原子、および（ｂ）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂがピペラジン環であり；かつ
Ｒが、
（１）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ａ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（４）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１〜３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基；
（５）カルボキシ基；または
（６）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基；
である、上記[1]記載の化合物または塩；
[8] Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝グリシンまたはその塩；
[9] ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸またはその塩；
[10] ［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸またはその塩；
[11]上記[1]記載の化合物または塩のプロドラッグ；
[12]上記[1]記載の化合物または塩またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬；
[13]レチノール結合タンパク質４関連疾患の予防または治療剤である、上記[13]記載の医薬；
[14]式（Ｉ）
【００３３】
【化１１】
0005706337.tif 000012
【００３４】
［式中、
環Ａはさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂはさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；および
Ｒは置換基である。］
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有する、レチノール結合タンパク質４低下薬；
[15]式（Ｉ）
【００３５】
【化１２】
0005706337.tif 000013
【００３６】
［式中、
環Ａはさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂはさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；および
Ｒは置換基である。］
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有する、糖尿病の予防または治療剤；
[15A]式（Ｉ）
【００３７】
【化１３】
0005706337.tif 000014
【００３８】
［式中、
環Ａはさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂはさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；および
Ｒは置換基である。］
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有する、加齢性黄斑変性症の予防または治療剤；
[16]式（Ｉ）
【００３９】
【化１４】
0005706337.tif 000015
【００４０】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；および
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質４の低下方法；
[17]式（Ｉ）
【００４１】
【化１５】
0005706337.tif 000016
【００４２】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；および
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
[17A]式（Ｉ）
【００４３】
【化１６】
0005706337.tif 000017
【００４４】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；および
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における加齢性黄斑変性症の予防または治療方法；
[18]レチノール結合タンパク質４低下薬を製造するための、式（Ｉ）
【００４５】
【化１７】
0005706337.tif 000018
【００４６】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；および
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
[19]糖尿病の予防または治療剤を製造するための、式（Ｉ）
【００４７】
【化１８】
0005706337.tif 000019
【００４８】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；および
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
[19A]加齢性黄斑変性症の予防または治療剤を製造するための、式（Ｉ）
【００４９】
【化１９】
0005706337.tif 000020
【００５０】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；および
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
【発明の効果】
【００５１】
本発明によって、糖尿病、肥満、加齢性黄斑変性症等の、RBP4の上昇によって媒介される疾患や状態の予防又は治療剤が提供される。
【００５２】
（発明の詳細な説明）
以下、化合物（Ｉ）について用いられる各記号および用語の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。 
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を意味する。
本明細書中、「Ｃ２−１０アルケニル基」は、特に断りのない限り、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等を意味する。
本明細書中、「Ｃ２−１０アルキニル基」は、特に断りのない限り、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−へプチニル、１−オクチニル等を意味する。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等を意味する。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」は、特に断りのない限り、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロへキセン−１−イル、３−シクロへキセン−１−イル等を意味する。
本明細書中、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」は、特に断りのない限り、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等を意味する。
上記Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合環基を形成してもよい。縮合環基の例としては、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」は、特に断りのない限り、フェニル、ナフチル、アンスリル、フェナントリル、アセナフチル、ビフェニリル等を意味する。
本明細書中、「Ｃ７−１３アラルキル基」は、特に断りのない限り、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等を意味する。
本明細書中、「Ｃ８−１３アリールアルケニル」は、特に断りのない限り、スチリル等を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」は、特に断りのない限り、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、ビフェニルカルボニル等を意味する。
本明細書中、「複素環基」は芳香族複素環基および非芳香族複素環基を意味する。
本明細書中、「芳香族複素環基」は、特に断りのない限り、環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、４−〜７−員（好ましくは、５−または６−員）単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を意味する。縮合芳香族複素環基の例としては、このような４−〜７−員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５−または６−員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５−員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個との縮合によって得られる環に由来する基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好ましい例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の５−または６−員の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイソオキサゾリル（例、７−ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾチアゾリル（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、チエノピラジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の８−〜１４−員の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」は、特に断りのない限り、環構成原子として炭素原子以外に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、４−〜７−員（好ましくは、５−または６−員）単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を意味する。縮合非芳香族複素環基の例としては、このような４−〜７−員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子あるいは１個の窒素原子を含む５−または６−員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン）、およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環との縮合によって得られる環に由来する基、該基の部分飽和によって得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好ましい例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル、テトラヒドロピリミジン−４−イル、テトラヒドロピリミジン−５−イル）、ヘキサヒドロピリミジニル（例、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の５−または６−員の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル（例、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、２−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプタン−１−イル）等の８−〜１４−員の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
本明細書中、「縮合環基」は、上記の８−〜１４−員の縮合芳香族複素環基または８−〜１４−員の縮合非芳香族複素環基等を意味する。
本明細書中、「芳香族複素環カルボニル基」は、特に断りのない限り、ピリジルカルボニル等の、４−〜７−員（好ましくは、５−または６−員）単環式芳香族複素環カルボニル基を意味する。
本明細書中、「非芳香族複素環カルボニル」は、特に断りのない限り、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル等の、４−〜７−員（好ましくは、５−または６−員）単環式非芳香族複素環カルボニル基を意味する。
【００５３】
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。該ベンゼン環は、ｔｅｒｔ−ブチル基および環Ｂの他に、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよい。
【００５４】
このような置換基としては、例えば、下記の［置換基群Ａ］等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
［置換基群Ａ］ 
（１）ハロゲン原子；
（２）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル）
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン原子、および
（ｖ）オキソ基；
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（５）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子；
（６）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子；
（７）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子；
（８）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル）
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）ハロゲン原子、
（ｅ）オキソ基、および
（ｆ）カルボキシ基；
（９）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）１〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）  で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
（１０）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１１）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１２）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（１３）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、エチレンジオキシ）；
（１４）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（１５）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基；
（１６）カルボキシ基；
（１７）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（１８）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基
（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（１９）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、４−〜７−員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（２０）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、４−〜７−員の芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（２１）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
（ｄ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル）、
（ｆ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｇ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（２２）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル）、
（ｃ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、および
（ｄ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（２３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（２４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいスルファモイル基；
（２５）メルカプト基；
（２６）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｃ）カルボキシ基、
（ｄ）ヒドロキシ基、および
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基；
（２７）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２８）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２９）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（３０）シアノ基；
（３１）ニトロ基；
（３２）ヒドロキシ基；
（３３）ホルミル基；等。
【００５５】
環Ａで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」の置換基は、好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）；
（２）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（４）シアノ基
（５）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子；
（６）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子；
（７）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）ハロゲン原子、および
（ｅ）オキソ基；
（８）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル）
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン原子、および
（ｖ）オキソ基
等が挙げられる。
【００５６】
環Ａは、好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）；
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）；
（３）置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル）；
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（５）シアノ基；
（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（７）置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基；
（８）置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基
等から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
【００５７】
環Ａは、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）；
（２）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル）
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン原子、および
（ｖ）オキソ基；
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（５）シアノ基；
（６）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（７）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基；
（８）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）ハロゲン原子、および
（ｅ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基
等から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
【００５８】
環Ａは、より好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、ヒドロキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、Ｃ２−１０アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル）およびシアノ基等から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
【００５９】
環Ａは、より好ましくは、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基等から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
【００６０】
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を示す。該ピペラジン環は、環Ａおよび−ＣＯ−Ｒ基の他に、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前記の［置換基群Ａ］、オキソ基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６１】
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよいピペラジン環」の置換基は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
等が好ましい。
【００６２】
環Ｂは、好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基等
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペラジン環であり、より好ましくはピペラジン環である。
【００６３】
Ｒは、置換基を示す。
Ｒで示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。
【００６４】
Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
【００６５】
「炭化水素基」として例示されるＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
置換基の例としては、前述の［置換基群Ａ］等が挙げられる。２個以上の置換基が存在する場合、該置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００６６】
前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【００６７】
このような置換基としては、例えば、下記の［置換基群Ｂ］等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
［置換基群Ｂ］ 
（１）ハロゲン原子；
（２）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）
（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｃ）オキソ基
（Ｃ３−１０シクロアルキル基は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環と縮合環を形成してもよい。）；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子；
（４）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）ハロゲン原子、および
（ｅ）カルボキシ基；
（５）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル）
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）ハロゲン原子、
（ｅ）オキソ基、および
（ｆ）カルボキシ基；
（６）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）１〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基；
（７）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（８）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（９）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（１０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（１１）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（１２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（１３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（１４）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基
（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（１５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（１６）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（１７）Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）；
（１８）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｃ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
（ｄ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル）、
（ｆ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｇ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（１９）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ基、
（ｂ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル）、
（ｃ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
（ｄ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｆ）カルボキシ基、
（ｇ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｈ）カルボキシ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）；
（２０）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（２１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいスルファモイル基；
（２２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（２３）カルボキシ基；
（２４）ヒドロキシ基；
（２５）メルカプト基；
（２６）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）
（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（２７）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２８）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２９）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ）；
（３０）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル）；
（３１）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
（３２）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環チオ基（例、トリアゾリルチオ、テトラゾリルチオ、ピラゾリルチオ）
（ａ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）カルボキシ基、および
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基；
（３３）４−〜７−員の芳香族複素環スルフィニル基（例、トリアゾリルスルフィニル）；
（３４）４−〜７−員の芳香族複素環スルホニル基（例、トリアゾリルスルホニル）；
（３５）スルホキシ基；
（３６）シアノ基；
（３７）ニトロ基等。
【００６８】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前記［置換基群Ａ］等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６９】
Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは、
（１）（ａ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｖ）４−〜７−員の芳香族複素環基、および
（ｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環チオ基（例、ピラゾリルチオ（例、ピラゾール−５−イルチオ）、テトラゾリルチオ（例、テトラゾール−５−イルチオ）、ベンズイミダゾリルチオ（例、ベンズイミダゾール−２−イルチオ））、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基(例、メチルチオ)
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル）、イミダゾリル）、
（ｄ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｉｖ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−５−イル）、ピペリジニル（例、ピペリジン−４−イル））、
（ｅ）ハロゲン原子、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）カルボキシ基、
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｊ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｖｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｋ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｍ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
（ｎ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｏ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）（該Ｃ３−１０シクロアルキル基はＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼン環と縮合環基を形成していてもよい）
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル）；
（２）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｃ）ヒドロキシ基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、アダマンチル）；
（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｉｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）カルボキシ基、および
（ｃ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル）；
（４）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
（Ａ）ヒドロキシ基、および
（Ｂ）オキソ基、および
（ｉｉｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基、および
（Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル）
（Ａ）オキソ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいカルボキシ−カルボキル基、
（Ｃ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、および
（Ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｖｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（Ｂ）カルボキシ−カルボニル基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｖｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、
（ｖｉｉｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（Ａ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ペンチルスルホニル）、
（Ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（Ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいメチルアミノスルホニル基、
（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリジニル）、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環オキシ基（例、ピペラジニルオキシ）
（ｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｊ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
等が挙げられる。
【００７０】
Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、より好ましくは、
（１）（ａ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｖ）４−〜７−員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環チオ基（例、ピラゾール−５−イルチオ）、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、
（ｄ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル、ピペリジニル）、および
（ｅ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル）；
（２）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｃ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、アダマンチル）；
（３）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
等が挙げられる。
【００７１】
Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、より好ましくは、
（１）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル）
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル、ピペリジニル）
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）オキソ基、
（ｄ）カルボキシ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（ｇ）ヒドロキシ基；
（２）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（３）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよい１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）、
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基、
（ｄ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）オキソ基、および
（ｉｖ）カルボキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｅ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
等である。
【００７２】
Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、より好ましくは、
（１）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル、ピペリジニル）
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、および
（ｄ）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
等である。
【００７３】
Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００７４】
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記［置換基群Ａ］等が挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００７５】
Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくは、
（１）（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
（ｉｖ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基、および
（Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）、および
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｅ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｆ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｇ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（ｈ）メルカプト基、
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル）
（Ａ）オキソ基、
（Ｂ）カルボキシ−カルボニル基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｖｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（Ｂ）カルボキシ−カルボニル基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｖｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、
（ｖｉｉｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（Ａ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ペンチルスルホニル）、
（Ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（Ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいメチルアミノスルホニル基、および
（ｉｘ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
（ｊ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｋ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｌ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環オキシ基（例、ピペラジニルオキシ）
（ｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｍ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル、ピペリジニル）
（ｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｎ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ
（ｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル（例、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例、４−オキサゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、フリル（例、３−フリル）、イソオキサゾリル（例、５−イソオキサゾリル）、ピロリル（例、２−ピロリル）、ピラゾリル（例、５−ピラゾリル））、
（２）（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｆ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（ｇ）メルカプト基、
（ｈ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｉｖ）カルボキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｊ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｋ）オキソ基、および
（ｌ）カルボキシ基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、２−ピロリジニル）、テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−４−イル）、ピペリジニル(例、２−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピラニル（例、２−ピラニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−４−イル、テトラヒドロピリミジン−５−イル）、ヘキサヒドロピリミジニル（例、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル(例、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル）、２−オキサビシクロ[２，２，１]ヘプタン−１−イル）
等が挙げられる。
【００７６】
Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」は、より好ましくは、
（１）（ａ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｃ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｄ）ヒドロキシ基、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｆ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル）、
（２）（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｂ）オキソ基、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基、
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル）
等が挙げられる。
【００７７】
Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」は、より好ましくは、以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基である：
（ａ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基等。
【００７８】
Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」は、より好ましくは、以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基である：
（ａ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基等。
【００７９】
Ｒで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、４−〜７−員の複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
【００８０】
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および４−〜７−員の複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００８１】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、例えば、前記［置換基群Ｂ］等が挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、例えば、前記［置換基群Ａ］等が挙げられる。４−〜７−員の複素環基の置換基としては、例えば、前記［置換基群Ａ］等が挙げられ、該４−〜７−員の複素環基が「４−〜７−員の非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。
【００８２】
Ｒで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」は、好ましくは、 
（１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（３）Ｃ６−１４アリール基；
（４）Ｃ７−１３アラルキル基
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基等が挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」は、より好ましくは、以下から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基である：
（ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）。
【００８３】
Ｒで示される「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、４−〜７−員の複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基と同様のものが挙げられる。
【００８４】
Ｒで示される「置換されていてもよいメルカプト基」は、好ましくは、 
（１）Ｃ１−６アルキル基；
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（３）Ｃ６−１４アリール基；
（４）Ｃ７−１３アラルキル基
等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基等が挙げられる。
【００８５】
Ｒで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および４−〜７−員の複素環基、並びにアシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
【００８６】
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および４−〜７−員の複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００８７】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、例えば、前記［置換基群Ｂ］等が挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、例えば、前記［置換基群Ａ］等が挙げられる。４−〜７−員の複素環基の置換基としては、例えば、前記［置換基群Ａ］等が挙げられ、該４−〜７−員の複素環基が「４−〜７−員の非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。
【００８８】
Ｒで示される「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ１、−ＣＯ−ＯＲＡ１、−ＳＯ３ＲＡ１、−ＳＯ２ＲＡ１、−ＳＯＲＡ１、−ＣＯ−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＣＳ−ＮＲＡ２ＲＢ２、−ＳＯ２ＮＲＡ２ＲＢ２［式中、ＲＡ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ２およびＲＢ２は、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ２およびＲＢ２は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する］で表される基等が挙げられる。
【００８９】
ＲＡ１、ＲＡ２またはＲＢ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、Ｒで示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
【００９０】
ＲＡ２およびＲＢ２が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該５または６員の含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００９１】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換基群Ａ」の置換基と同様のもの等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００９２】
Ｒで示される「置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくは、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（２）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）；
（３）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
（４）Ｃ７−１３アラルキル基；
（５）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ピリジル）；
（６）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、モルホリニル）
等から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基等が挙げられる。
【００９３】
Ｒで示される「置換されていてもよいアミノ基」は、より好ましくは、
（１）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（２）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
（３）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル）；
（４）（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、モルホリニル）
等から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基等が挙げられる。
【００９４】
Ｒで示される「置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくは、以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基である；
（ａ）１ないし３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基、等。
【００９５】
Ｒで示される「アシル基」としては、上記Ｒで示される「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」と同様なものが挙げられる。
【００９６】
Ｒで示される「アシル基」は、好ましくは、
（１）ホルミル基；
（２）カルボキシ基；
（３）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、イソブチルカルボニル）；
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）；
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（７）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（Ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｂ）カルボキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）ヒドロキシ基、
（ｖｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）カルボキシ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｃ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）
（Ａ）ハロゲン原子、
（Ｂ）カルボキシ基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｄ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、ピリジル（例、２−ピリジル）、チアゾリル）
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルホニル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｈ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、
（ｖ）カルボキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）カルボキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｉｘ）オキソ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（８）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
（１０）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環カルボニル基；
（１３）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
等が挙げられる。
【００９７】
Ｒで示される「アシル基」は、より好ましくは、
（１）カルボキシ基；
（２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、イソブチルカルボニル）；
（３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（５）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（Ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｂ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）
（Ａ）ハロゲン原子、
（Ｂ）カルボキシ基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（Ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（Ｄ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、ピリジル）
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、チオピラニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、
（ｖ）カルボキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）カルボキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｉｘ）オキソ基、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、および
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルホニル基
（６）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
等が挙げられる。
【００９８】
Ｒで示される「アシル基」は、より好ましくは、
（１）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルファモイル基、または
（３）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環カルボニル基
等である。
【００９９】
Ｒで示される「アシル基」は、より好ましくは、
（１）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基
等である。
【０１００】
Ｒは、好ましくは、
（１）置換されていてもよい炭化水素基、
（２）置換されていてもよい複素環基、
（３）置換されていてもよいヒドロキシ基、
（４）置換されていてもよいアミノ基、または
（５）アシル基
である。
【０１０１】
また、Ｒは、好ましくは、
（１）置換されていてもよい炭化水素基、
（２）置換されていてもよい複素環基、
（３）置換されていてもよいアミノ基、または
（４）アシル基
である。
【０１０２】
Ｒは、より好ましくは、
（１）（ａ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｖ）４−〜７−員の芳香族複素環基、および
（ｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環チオ基（例、ピラゾリルチオ（例、ピラゾール−５−イルチオ）、テトラゾリルチオ（例、テトラゾール−５−イルチオ）、ベンズイミダゾリルチオ（例、ベンズイミダゾール−２−イルチオ））、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル）、イミダゾリル）、
（ｄ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｉｖ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−５−イル）、ピペリジニル（例、ピペリジン−４−イル））、
（ｅ）ハロゲン原子、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）カルボキシ基、
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｊ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｖｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｋ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｍ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
（ｎ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｏ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）（該Ｃ３−１０シクロアルキル基はＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼン環と縮合環基を形成していてもよい）
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル）；
（２）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｃ）ヒドロキシ基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、アダマンチル）；
（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｉｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）カルボキシ基、および
（ｃ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル）；
（４）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
（Ａ）ヒドロキシ基、および
（Ｂ）オキソ基、および
（ｉｉｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基、および
（Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル）
（Ａ）オキソ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいカルボキシ−カルボニル基、
（Ｃ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、および
（Ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
（ｖｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（Ｂ）カルボキシ−カルボニル基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｖｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、
（ｖｉｉｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（Ａ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ペンチルスルホニル）、
（Ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（Ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいメチルアミノスルホニル基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリジニル）、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環オキシ基（例、ピペラジニルオキシ）
（ｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｊ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（５）（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
（ｉｖ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基、および
（Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）、および
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｅ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｆ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｇ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（ｈ）メルカプト基、
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル）
（Ａ）オキソ基、
（Ｂ）カルボキシ−カルボニル基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｖｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（Ｂ）カルボキシ−カルボニル基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｖｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、
（ｖｉｉｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（Ａ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ペンチルスルホニル）、
（Ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（Ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいメチルアミノスルホニル基、および
（ｉｘ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
（ｊ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｋ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｌ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環オキシ基（例、ピペラジニルオキシ）
（ｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｍ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル、ピペリジニル）
（ｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｎ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ  
（ｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル（例、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例、４−オキサゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、フリル（例、３−フリル）、イソオキサゾリル（例、５−イソオキサゾリル）、ピロリル（例、２−ピロリル）、ピラゾリル（例、５−ピラゾリル））、
（６）（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基  （例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｆ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（ｇ）メルカプト基、
（ｈ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｉｖ）カルボキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｊ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｋ）オキソ基、および
（ｌ）カルボキシ基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、２−ピロリジニル）、テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−４−イル）、ピペリジニル（例、２−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピラニル（例、２−ピラニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−４−イル、テトラヒドロピリミジン−５−イル）、ヘキサヒドロピリミジニル（例、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル（例、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル）、２−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプタン−１−イル）、
（７）（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（ｂ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）；
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
（ｄ）Ｃ７−１３アラルキル基；
（ｅ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ピリジル）；
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、モルホリニル）
等から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、
（８）ホルミル基；
（９）カルボキシ基；
（１０）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、イソブチルカルボニル）；
（１１）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）；
（１２）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
（１３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（１４）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（Ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｂ）カルボキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）ヒドロキシ基、
（ｖｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）カルボキシ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｃ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）
（Ａ）ハロゲン原子、
（Ｂ）カルボキシ基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）ヒドロキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｄ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、ピリジル（例、２−ピリジル）、チアゾリル）
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルホニル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｈ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、
（ｖ）カルボキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｖｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１５）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
（１６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
（１７）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環カルボニル基；
（２０）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（２１）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基
（ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
（２２）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい縮合環基（例、インダニル、テトラヒドロナフチル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル）
である。
【０１０３】
また、Ｒは、より好ましくは、
（１）（ａ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｖ）４−〜７−員の芳香族複素環基、および
（ｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環チオ基（例、ピラゾリルチオ（例、ピラゾール−５−イルチオ）、テトラゾリルチオ（例、テトラゾール−５−イルチオ））、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル）、イミダゾリル）、
（ｄ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−５−イル）、ピペリジニル（例、ピペリジン−４−イル））、
（ｅ）ハロゲン原子、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）カルボキシ基、
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｊ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｖｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｋ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｍ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
（ｎ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｏ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）（該Ｃ３−１０シクロアルキル基はＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼン環と縮合環基を形成していてもよい）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル）；
（２）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｃ）ヒドロキシ基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、アダマンチル）、
（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｉｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）カルボキシ基、および
（ｃ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル）、
（４）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｖ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、および
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリジニル）、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（ｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（５）（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｅ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｆ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｇ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（ｈ）メルカプト基、
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（ｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（ｊ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
（ｋ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｌ）ヒドロキシ基、
（ｍ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（ｎ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル、ピペリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル、イミダゾリル（例、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例、４−オキサゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、フリル（例、３−フリル）、イソオキサゾリル（例、５−イソオキサゾリル）、ピロリル（例、２−ピロリル）、ピラゾリル（例、５−ピラゾリル））、
（６）（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｆ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（ｇ）メルカプト基、
（ｈ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｊ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（ｋ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、２−ピロリジニル）、テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−４−イル）、ピペリジニル(例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピラニル（例、２−ピラニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−４−イル、テトラヒドロピリミジン−５−イル）、ヘキサヒドロピリミジニル（例、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル(例、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、２−オキサビシクロ[２，２，１]ヘプタン−１−イル、モルホリニル）、
（７）（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｂ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（ｄ）Ｃ７−１３アラルキル基、
（ｅ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル）、および
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、モルホリニル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、
（８）ホルミル基、
（９）カルボキシ基、
（１０）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、イソブチルカルボニル）、
（１１）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（１２）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
（１３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（１４）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（Ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｂ）カルボキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）ヒドロキシ基、
（ｖｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）カルボキシ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｃ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）
（Ａ）ハロゲン原子、
（Ｂ）カルボキシ基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｄ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、ピリジル（例、２−ピリジル））
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルホニル基、および
（ｈ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、
（ｖ）カルボキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｖｉｉｉ）オキソ基、
（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいスルホニル基、および
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（１５）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（１６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、
（１７）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
（１８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基、
（１９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環カルボニル基、または
（２０）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、または
（２１）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基
（ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。
【０１０４】
Ｒは、さらに好ましくは、
（１）（ａ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｖ）５−または６−員の芳香族複素環基、
（ｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環チオ基（例、ピラゾール−５−イルチオ（例、ピラゾール−５−イルチオ）、テトラゾリルチオ（例、テトラゾール−５−イルチオ））、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル））、
（ｄ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−５−イル）、ピペリジニル（例、ピペリジン−４−イル））、
（ｅ）シアノ基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルボキシ基、
（ｈ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｋ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｌ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
（ｍ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｎ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）
（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基
（Ｃ３−１０シクロアルキル基は、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼン環と縮合環基を形成してもよい。）、および
（ｏ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル）；
（２）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）ヒドロキシ基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、アダマンチル）；
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよい１ないし３個のカルバモイル基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル）、
（４）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
（ｉｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基、および
（Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）
（Ａ）カルボキシ−カルボニル基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、および
（ｉｖ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）オキソ基、および
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリジニル）、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、 
（５）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル、イミダゾリル（例、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例、４−オキサゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、フリル（例、３−フリル）、イソオキサゾリル（例、５−イソオキサゾリル）、ピロリル（例、２−ピロリル）、ピラゾリル（例、５−ピラゾリル））
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｅ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｆ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｇ）メルカプト基、
（ｈ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉ）１ないし３個のアルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル、ピペリジニル）、および
（ｊ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（６）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、２−ピロリジニル）、テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−４−イル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピラニル（例、２−ピラニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−４−イル、テトラヒドロピリミジン−５−イル）、ヘキサヒドロピリミジニル（例、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル（例、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル）、２−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプタン−１−イル、モルホリニル）
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（ｆ）オキソ基、
（７）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル）
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基、および
（ｄ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基、
（８）カルボキシ基、
（９）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、イソブチルカルボニル）、
（１０）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、または
（１２）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（Ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｂ）カルボキシ基、
（ｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｖ）カルボキシ基、
（ｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）
（Ａ）ハロゲン原子、
（Ｂ）カルボキシ基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｃ）５−または６−員の芳香族複素環基（例、ピリジル（例、２−ピリジル））、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルホニル基、および
（ｆ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、
（ｖ）カルボキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｖｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（１３）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、または
（１４）以下から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基
（ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。
【０１０５】
Ｒは、より好ましくは、
（１）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル）
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル））
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−５−イル）、ピペリジニル（例、ピペリジン−４−イル））
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）オキソ基、
（ｄ）カルボキシ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）、および
（ｇ）ヒドロキシ基；
（２）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、アダマンチル）、
（３）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよい１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）、
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、
（ｄ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリジニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）オキソ基、および
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（ｅ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基（例、カルボキシ−メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（４）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル、イミダゾリル（例、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例、４−オキサゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、フリル（例、３−フリル）、イソオキサゾリル（例、５−イソオキサゾリル）、ピロリル（例、２−ピロリル）、ピラゾリル（例、５−ピラゾリル））
（ａ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｃ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）；
（５）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１ないし３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基；
（６）カルボキシ基；または
（７）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）
（ｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルキル基（例、カルボキシ−エチル）またはカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルボキシ−メトキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルボキシ−メトキシ）、および
（ｄ）１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルファモイル基  （例、メチル−スルファモイル）、または
（８）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
である。
【０１０６】
Ｒは、より好ましくは、
（１）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル）
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル）、インドリル（例、インドール−３−イル））
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｃ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−５−イル）、ピペリジニル（例、ピペリジン−４−イル））、および
（ｄ）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基（例、カルボキシ−メチル）で置換されてえいてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（３）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル、イミダゾリル（例、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例、４−オキサゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、フリル（例、３−フリル）、イソオキサゾリル（例、５−イソオキサゾリル）、ピロリル（例、２−ピロリル）、ピラゾリル（例、５−ピラゾリル））
（ａ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（４）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１ないし３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基；
（５）カルボキシ基；または
（６）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）
（ｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル）
（ｉ）カルボキシ基，
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルボキシ−メトキシ）
である。
【０１０７】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
【０１０８】
［化合物Ａ１］
式（Ｉ） 
［式中、
環Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基、
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（５）シアノ基、
（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（７）置換されていてもよい芳香族複素環基、および
（８）置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；
Ｒが、
（１）置換されていてもよい炭化水素基、
（２）置換されていてもよい複素環基、
（３）置換されていてもよいアミノ基、または
（４）アシル基
である。］
で表される化合物（Ｉ）。
【０１０９】
［化合物Ａ２］
式（Ｉ）
［式中、
環Ａが、
（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）、
（３）置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル）、
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（５）シアノ基、
（６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（７）置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基、および
（８）置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；および
Ｒが、
（１）（ａ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｖ）４−〜７−員の芳香族複素環基、および
（ｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環チオ基（例、ピラゾリルチオ（例、ピラゾール−５−イルチオ）、テトラゾリルチオ（例、テトラゾール−５−イルチオ）、ベンズイミダゾリルチオ（例、ベンズイミダゾール−２−イルチオ））、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル）、イミダゾリル）、
（ｄ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｉｖ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基(例、ベンジル)
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−５−イル）、ピペリジニル（例、ピペリジン−４−イル））、
（ｅ）ハロゲン原子、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）カルボキシ基、
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｊ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｖｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｋ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｍ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
（ｎ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｏ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）（該Ｃ３−１０シクロアルキル基はＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼン環と縮合環基を形成していてもよい）
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル）；
（２）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｃ）ヒドロキシ基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、アダマンチル）；
（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｉｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）カルボキシ基、および
（ｃ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル）；
（４）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
（Ａ）ヒドロキシ基、および
（Ｂ）オキソ基、および
（ｉｉｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基、および
（Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル）
（Ａ）オキソ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいカルボキシ−カルボニル基、
（Ｃ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、および
（Ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
（ｖｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（Ｂ）カルボキシ−カルボニル基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｖｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、
（ｖｉｉｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（Ａ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ペンチルスルホニル）、
（Ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（Ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいメチルアミノスルホニル基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリジニル）、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環オキシ基（例、ピペラジニルオキシ）
（ｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｊ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（５）（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、
（ｉｖ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）、および
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｅ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｆ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｇ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（ｈ）メルカプト基、
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル）
（Ａ）オキソ基、
（Ｂ）カルボキシ−カルボニル基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｖｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（Ｂ）カルボキシ−カルボニル基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｖｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル）、
（ｖｉｉｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（Ａ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、ペンチルスルホニル）、
（Ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（Ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいメチルアミノスルホニル基、および
（ｉｘ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
（ｊ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｋ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｌ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環オキシ基（例、ピペラジニルオキシ）
（ｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｍ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル、ピペリジニル）
（ｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｎ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ
（ｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル（例、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例、４−オキサゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、フリル（例、３−フリル）、イソオキサゾリル（例、５−イソオキサゾリル）、ピロリル（例、２−ピロリル）、ピラゾリル（例、５−ピラゾリル））、
（６）（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｆ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（ｇ）メルカプト基、
（ｈ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｉｖ）カルボキシ基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｊ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｋ）オキソ基、および
（ｌ）カルボキシ基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、２−ピロリジニル）、テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−４−イル）、ピペリジニル(例、２−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピラニル（例、２−ピラニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−４−イル、テトラヒドロピリミジン−５−イル）、ヘキサヒドロピリミジニル（例、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル(例、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル）、２−オキサビシクロ[２，２，１]ヘプタン−１−イル）、
（７）（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（ｂ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）；
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；
（ｄ）Ｃ７−１３アラルキル基；
（ｅ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ピリジル）；
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、モルホリニル）
等から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、
（８）ホルミル基；
（９）カルボキシ基；
（１０）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、イソブチルカルボニル）；
（１１）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）；
（１２）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
（１３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（１４）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（Ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）および
（Ｂ）カルボキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）ヒドロキシ基、
（ｖｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）カルボキシ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｃ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、エチル)
（Ａ）ハロゲン原子、
（Ｂ）カルボキシ基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｖ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｄ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、ピリジル（例、２−ピリジル）、チアゾリル）
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルホニル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｈ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、
（ｖ）カルボキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｖｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１５）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基；
（１６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
（１７）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環カルボニル基；
（２０）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環カルボニル基(例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル)
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（２１）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基
（ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
（２２）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい縮合環基（例、インダニル、テトラヒドロナフチル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル）
である。］
で表される化合物（Ｉ）。
【０１１０】
［化合物Ａ３］
式（Ｉ）
［式中、
環Ａが、
（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
（２）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
（３）Ｃ２−１０アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル）、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（５）シアノ基、
（６）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（７）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基、および
（８）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）ハロゲン原子、および
（ｅ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、ピペラジン環であり；
Ｒが、
（１）（ａ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、メチル)
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｖ）４−〜７−員の芳香族複素環基、および
（ｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環チオ基（例、ピラゾリルチオ（例、ピラゾール−５−イルチオ）、テトラゾリルチオ（例、テトラゾール−５−イルチオ））、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル）、イミダゾリル）、
（ｄ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、メチル)
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−５−イル）、ピペリジニル（例、ピペリジン−４−イル））、
（ｅ）ハロゲン原子、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）カルボキシ基、
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｊ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｖｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｋ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｍ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
（ｎ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）ハロゲン原子（例、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｏ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）（該Ｃ３−１０シクロアルキル基はＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼン環と縮合環基を形成していてもよい）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル）；
（２）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｃ）ヒドロキシ基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、アダマンチル）、
（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｉｉｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）カルボキシ基、および
（ｃ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル）、
（４）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｖ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、および
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）オキソ基、および
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリジニル）、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（ｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（５）（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｅ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｆ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｇ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（ｈ）メルカプト基、
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（ｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（ｊ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
（ｋ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、
（ｌ）ヒドロキシ基、
（ｍ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、および
（ｎ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル、ピペリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル、イミダゾリル（例、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例、４−オキサゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、フリル（例、３−フリル）、イソオキサゾリル（例、５−イソオキサゾリル）、ピロリル（例、２−ピロリル）、ピラゾリル（例、５−ピラゾリル））、
（６）（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｆ）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（ｇ）メルカプト基、
（ｈ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（ｉ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｊ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（ｋ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、２−ピロリジニル）、テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−４−イル）、ピペリジニル(例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピラニル（例、２−ピラニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−４−イル、テトラヒドロピリミジン−５−イル）、ヘキサヒドロピリミジニル（例、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル(例、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、２−オキサビシクロ[２，２，１]ヘプタン−１−イル、モルホリニル）、
（７）（ａ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｂ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｖ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（ｄ）Ｃ７−１３アラルキル基、
（ｅ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル）、および
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、モルホリニル）
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、
（８）ホルミル基、
（９）カルボキシ基、
（１０）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、イソブチルカルボニル）、
（１１）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（１２）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
（１３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（１４）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（Ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｂ）カルボキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）ヒドロキシ基、
（ｖｉ）４−〜７−員の芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）カルボキシ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｃ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）
（Ａ）ハロゲン原子、
（Ｂ）カルボキシ基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、および
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｄ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基（例、ピリジル（例、２−ピリジル））
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルホニル基、および
（ｈ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、
（ｖ）カルボキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｖｉｉｉ）オキソ基、
（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいスルホニル基、および
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（１５）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（１６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、
（１７）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）オキソ基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
（１８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基、
（１９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環カルボニル基、または
（２０）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４−〜７−員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、または
（２１）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基
（ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。］
で表される化合物（Ｉ）。
【０１１１】
［化合物Ａ４］
式（Ｉ）
［式中、
環Ａが、
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
（ｂ）Ｃ２−１０アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル、１−メチルエテニル）、または
（ｃ）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、ピペラジン環であり；および
Ｒが、
（１）（ａ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基、および
（ｖ）５−または６−員の芳香族複素環基、
（ｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファモイル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｂ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環チオ基（例、ピラゾール−５−イルチオ（例、ピラゾール−５−イルチオ）、テトラゾリルチオ（例、テトラゾール−５−イルチオ））、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル））、
（ｄ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−５−イル）、ピペリジニル（例、ピペリジン−４−イル））、
（ｅ）シアノ基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルボキシ基、
（ｈ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｋ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｌ）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ）、
（ｍ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｎ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）
（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基
（Ｃ３−１０シクロアルキル基は、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼン環と縮合環基を形成してもよい。）、および
（ｏ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル）；
（２）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）ヒドロキシ基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、アダマンチル）；
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよい１ないし３個のカルバモイル基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル）、
（４）（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
（ｉｉ）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（Ａ）Ｃ１−６アルキル基、および
（Ｂ）オキソ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロチオピラニル）、
（ｃ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）
（Ａ）カルボキシ−カルボニル基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、および
（ｉｖ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｅ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）オキソ基、および
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（Ａ）カルボキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリジニル）、
（ｆ）シアノ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（５）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル、イミダゾリル（例、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例、４−オキサゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、フリル（例、３−フリル）、イソオキサゾリル（例、５−イソオキサゾリル）、ピロリル（例、２−ピロリル）、ピラゾリル（例、５−ピラゾリル））
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｅ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｆ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｇ）メルカプト基、
（ｈ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｈ）１ないし３個のアルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル、ピペリジニル）、および
（ｊ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（６）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、２−ピロリジニル）、テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−４−イル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピラニル（例、２−ピラニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−４−イル、テトラヒドロピリミジン−５−イル）、ヘキサヒドロピリミジニル（例、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル（例、５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル）、２−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプタン−１−イル、モルホリニル）
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
（ｆ）オキソ基、
（７）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル）
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基、および
（ｄ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基、
（８）カルボキシ基、
（９）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、イソブチルカルボニル）、
（１０）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）、
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、または
（１２）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（Ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｂ）カルボキシ基、
（ｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｖ）カルボキシ基、
（ｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）
（Ａ）ハロゲン原子、
（Ｂ）カルボキシ基、および
（Ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
（ｉｉｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
（Ａ）カルボキシ基、
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
（Ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）ヒドロキシ基、
（ｃ）５−または６−員の芳香族複素環基（例、ピリジル（例、２−ピリジル））、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（例、ペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルホニル基、および
（ｆ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、
（ｖ）カルボキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｖｉｉｉ）オキソ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
（１３）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、または
（１４）以下から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基
（ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。］
で表される化合物（Ｉ）。
【０１１２】
［化合物Ａ５］
式（Ｉ）
［式中、
環Ａが、
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、ピペラジン環であり；および
Ｒが、
（１）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル）
（ａ）以下でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル））
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｃ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−５−イル）、ピペリジニル（例、ピペリジン−４−イル））、および
（ｄ）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリジニル）、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（３）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル、イミダゾリル（例、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例、４−オキサゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、フリル（例、３−フリル）、イソオキサゾリル（例、５−イソオキサゾリル）、ピロリル（例、２−ピロリル）、ピラゾリル（例、５−ピラゾリル））
（ａ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（４）以下から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１ないし３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
（ｃ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基；
（５）カルボキシ基；または
（６）以下から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）
（ｉ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル）
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルボキシ−メトキシ）
である。］
で表される化合物（Ｉ）。
【０１１３】
［化合物Ｂ］
式（Ｉ）
［式中、
環Ａが、
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、ピペラジン環であり；および
Ｒが、
（１）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル）
（ａ）以下でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル）、
（ｃ）１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−５−イル）、ピペリジニル（例、ピペリジン−４−イル））、および
（ｄ）ヒドロキシ基、
（ｅ）カルボキシ基、および
（ｆ）Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（２）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）５−または６−員の非芳香族複素環基、
（ｃ）１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環基（例、ジヒドロオキサジアゾリル、イミダゾリジニル）、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（３）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基；
（４）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基（例、テトラゾリル、イミダゾリル（例、４−イミダゾリル）、オキサゾリル（例、４−オキサゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、フリル（例、３−フリル）、イソオキサゾリル（例、５−イソオキサゾリル）、ピロリル（例、２−ピロリル）、ピラゾリル（例、５−ピラゾリル））
（ａ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（ｂ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、および
（ｃ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（５）以下から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
（ｂ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）；
（６）カルボキシ基；
（７）以下から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）
（ｉ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｂ）以下から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ｉ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｉｉ）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；または
（８）１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員の非芳香族複素環カルボニル基
である。］
で表される化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝グリシンまたはその塩、
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸またはその塩、
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸またはその塩、
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ酢酸またはその塩、または
［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝イソオキサゾール−３−イル）オキシ］酢酸またはその塩。
【０１１４】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
また、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物（例えば、無水物）であっても、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
医薬組成物は、医薬製剤の分野で通常用いられる方法、例えば、日本薬局方などに記載の方法に従って製造することができる。
【０１１５】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
【０１１６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１１７】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する方法、あるいはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の反応式中の各記号は、特に記載の無い限り前記と同意義を示す。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、以下の意味を有する。
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル等）または置換されていてもよい４−〜７−員の芳香族複素環基である。
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エトキシカルボニルメチル等）、置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル等）を示す。
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、またはＲの定義に準ずる置換基を示すか、あるいは、Ｒ３とＲ４で置換されていてもよい含窒素複素環を形成しても良い。
Ｘは、脱離基を示す。Ｘの具体例としては、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）等が挙げられる。
Ｙは、水素原子、またはアミノ基の保護基を示す。
Ｚ１は、脱離基を示す。Ｚ１の具体例としては、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素、フッ素）、水酸基等が挙げられる。
Ｚ２およびＺ３は、独立して、脱離基を示す。Ｚ２およびＺ３の具体例としては、それぞれ、ハロゲン原子（好ましくは、塩素）、Ｎ−スクシンイミジル基、Ｎ−イミダゾリル基、２，２，２−トリクロロエトキシ基等が挙げられる。
以下の製造法において、「エーテル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ケトン系溶媒」、「スルホキシド系溶媒」、「アルコール系溶媒」、「有機酸系溶媒」は、それぞれ、以下の意味を有する。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、１，１，２，２−テトラクロロエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、メシチレン等が挙げられる。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
なお、以下の製法において、原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
また、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）で用いられる塩と同様のものが挙げられる。
【０１１８】
（製法Ａ）
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示す反応式１により製造することができる。
（反応式１）
【０１１９】
【化２０】
0005706337.tif 000021
【０１２０】
本製造法では、以下の工程により、化合物（ＩＩ）を原料化合物として化合物（Ｉ）を製造することができる。
Ｐｒｏｃｅｓｓ１：アルキル化による環化反応
Ｐｒｏｃｅｓｓ２：脱保護
Ｐｒｏｃｅｓｓ３：アシル化反応
以下、各工程を具体的に説明する。
【０１２１】
（Ｐｒｏｃｅｓｓ１）
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とをアルキル化による環化反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、必要に応じて、塩基を用いてもよい。
塩基としては、例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）；アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルカリ金属りん酸塩（例、りん酸三カリウム、りん酸三ナトリウム）；アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）；水素化アルカリ金属（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム）；水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）；アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）等が挙げられる。これらの中でも、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１当量に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
本反応はまた、必要に応じて、添加剤（例、よう化ナトリウム、よう化カリウム等）を用いてもよい。
添加剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１当量に対して、通常０．１ないし１０当量、好ましくは、０．５当量ないし５当量である。
化合物（ＩＩＩ）の具体例としては、例えば、ビス-（2−クロロエチル）アミン等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１当量に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし５当量である。
本反応は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、水等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。これらの中でも、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が好ましい。
本反応は、必要に応じて、相間移動触媒（例、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等）を用いてもよい。
相間移動触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１当量に対して、通常０．０１ないし０．５当量、好ましくは、０．０１当量ないし０．１当量である。
本反応の反応温度は、通常、３０℃ないし２００℃、好ましくは６０℃ないし１８０℃程度である。
本反応の反応時間は、通常、０．５時間ないし２４時間である。
化合物（ＩＩ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法（例えば、ＷＯ２００６／６６９７８やＵＳ２００３／２２５１０６に記載の方法）、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
【０１２２】
（Ｐｒｏｃｅｓｓ２）
化合物（ＩＶ）のアミノ基の保護基であるＹを除去することにより、化合物（Ｖ）をを製造することができる。化合物（ＩＶ）の保護基Ｙの除去は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley and Sons (1980)に記載の方法等に準じて行えばよい。保護基Ｙの除去には、例えば、酸、塩基等を使用する方法等が挙げられる。
【０１２３】
（Ｐｒｏｃｅｓｓ３）
化合物（Ｉ）は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とをアシル化反応に付すことにより製造することができる。
化合物（ＶＩ）は、例えば、カルボン酸、ハロゲン化アシル等の市販品を用いることができる。また、化合物（ＶＩ）は、カルボン酸の活性化等の自体公知の方法（第五版実験化学講座，第１６巻，１頁，１１７頁（２００５）丸善；等に記載の方法）により製造することもできる。
以下の各反応における、化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）１当量に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
化合物（ＶＩ）のＺ１がハロゲン原子の場合、塩基の存在下で反応を行うことができる。該塩基としては、例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン）、炭酸アルカリ金属塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム）、水酸化アルカリ金属（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）等が挙げられる。中でも、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が好ましい。
該塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１当量に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
本反応は、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、水等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ピリジン、酢酸エチル−水等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、０℃ないし１００℃、好ましくは０ないし８０℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、０．５時間ないし１日である。
化合物（ＶＩ）のＺ１がヒドロキシ基の場合、縮合剤（例、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ））を用いて、反応を行うことができる。中でも、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵ等が好ましい。
該縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１当量に対して、通常、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。
本反応において、反応促進を目的として、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン）等の添加剤を、縮合剤と組み合わせて用いてもよい。
該添加剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１当量に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは０．１ないし１０当量である。
本反応は、通常、不活性溶媒（例、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒）中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、０℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし８０℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、０．５時間ないし３日である。
化合物（ＶＩ）のＺ１がヒドロキシ基の場合、自体公知の方法（例えば、第五版実験化学講座、第１６巻、９９頁（２００５）丸善；等に記載の方法）に従い、ハロゲン化試薬（例、塩化チオニル、塩化オキサリル、ジクロロトリフェニルホスホラン、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、フッ化シアヌル）を用いて該ヒドロキシ基をハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素、フッ素）に変換した後、前述の方法に従い、化合物（Ｉ）を製造することもできる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（Ｉ）１当量に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
本反応において、反応促進を目的として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン）等の添加剤を用いてもよい。
添加剤の使用量は、化合物（ＶＩ）１当量に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは０．１ないし１０当量である。
本反応は、通常、不活性溶媒（例、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒）中もしくは無溶媒下で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、−２０℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし９０℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、０．５時間ないし３日である。
化合物（ＶＩ）のＺ１がフェニルオキシ基、（コハク酸イミド−１−イル）オキシ基、（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ基等の活性エステル基を形成する基の場合、塩基の存在下で反応を行うことができる。
塩基としては、例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン）、炭酸アルカリ金属塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム）等が挙げられる。中でも、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１当量に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
本反応は、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ピリジン等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、０℃ないし１００℃、好ましくは０ないし８０℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、０．５時間ないし１日である。
【０１２４】
（製法Ｂ）
化合物（Ｉ）のうち、下式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）で表される化合物（化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）または化合物（Ｉｃ））は、例えば、以下に示す反応式２により製造することができる。
（反応式２）
【０１２５】
【化２１】
0005706337.tif 000022
【０１２６】
本製造法では、以下の工程により、化合物（Ｖ）を原料化合物として化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）または化合物（Ｉｃ）を製造することができる。
Ｐｒｏｃｅｓｓ４：ウレア化反応
Ｐｒｏｃｅｓｓ５：アルキル化
Ｐｒｏｃｅｓｓ６：アシル化反応
以下、各工程を具体的に説明する。
【０１２７】
（Ｐｒｏｃｅｓｓ４）
化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩＩ）とをウレア化反応に付すことにより製造することができる。
化合物（ＶＩＩ）は市販品を用いることができる。また、化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法（第四版実験化学講座，第２０巻，４７３−４８３頁（１９９２）丸善；等に記載の方法）により製造することもできる。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）１当量に対して、通常、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。
本反応は、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、水等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。中でも、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ピリジン、酢酸エチル−水等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、０℃ないし１００℃、好ましくは０ないし８０℃程度である。
本反応の反応時間は、例えば、０．５時間ないし１日である。
【０１２８】
（Ｐｒｏｃｅｓｓ５）
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを、塩基の存在下でアルキル化反応に付すことにより製造することができる。
塩基としては、例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）；アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルカリ金属りん酸塩（例、りん酸三カリウム、りん酸三ナトリウム）；アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）；水素化アルカリ金属（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム）；水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）；アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）等が挙げられる。これらの中でも、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１当量に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
本反応はまた、必要に応じて、添加剤（例、よう化ナトリウム、よう化カリウム等）を用いてもよい。
添加剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１当量に対して、通常０．１ないし１０当量、好ましくは、０．５当量ないし５当量である。
化合物（ＶＩＩＩ）の具体例としては、例えば、よう化メチル、ブロモ酢酸エチル、ベンジルブロマイド等が挙げられる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉａ）１当量に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし５当量である。
本反応は、無溶媒または不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、水等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。これらの中でも、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が好ましい。
本反応は、必要に応じて、相間移動触媒（例、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等）を用いてもよい。
相間移動触媒の使用量は、化合物（Ｉａ）１当量に対して、通常０．０１ないし０．５当量、好ましくは、０．０１当量ないし０．１当量である。
本反応の反応温度は、通常、−１０℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし８０℃程度である。
本反応の反応時間は、通常、０．５時間ないし２４時間である。
【０１２９】
（Ｐｒｏｃｅｓｓ６）
化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｖ）、化合物（ＩＸ）および化合物（Ｘ）をアシル化反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、必要に応じて、塩基を用いてもよい。
塩基としては、例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）；アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）；アルカリ金属りん酸塩（例、りん酸三カリウム、りん酸三ナトリウム）；アルカリ金属酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）；水素化アルカリ金属（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム）；水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）；アルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）等が挙げられる。これらの中でも、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１当量に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
化合物(Ｘ)の具体例としては、例えば、Ｎ,Ｎ’-ジスクシンイミジルカーボネート、１，１’-カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸  2,2,2-トリクロロエチル等が挙げられる。
化合物（Ｘ）は、市販品を用いることができる。
化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（Ｖ）１当量に対して、通常、０．１ないし１０当量、好ましくは、０．５ないし２当量である。
本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、水等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
本反応の反応温度は、通常、−１０℃ないし１２０℃、好ましくは０℃ないし１００℃程度である。
本反応の反応時間は、通常、０．５時間ないし２４時間である。
化合物（IＸ）は、市販品を用いることができるか、あるいは自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
【０１３０】
上記製造法において、原料化合物が置換基として、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル、ベンズヒドリル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、トリ置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例、ベンジル、トリチル）、フェニル基、トリ置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、トリ置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
また、これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
【０１３１】
また、上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各種原料化合物は、前記と同様の公知の手段等によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
【０１３２】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【０１３３】
ここで、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０１３４】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
【０１３５】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
【０１３６】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１３７】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【０１３８】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
【０１３９】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４０】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【０１４１】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
【０１４２】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
【０１４３】
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
【０１４４】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
【０１４５】
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
【０１４６】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
【０１４７】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【０１４８】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【０１４９】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
【０１５０】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
【０１５１】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【０１５２】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
【０１５３】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
【０１５４】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
【０１５５】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル）、エアロゾル、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔内粘膜に付与可能なフィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、眼内注射剤、網膜下注射剤、硝子体内注射剤、眼周囲投与、結膜下注射剤、眼球後方注射剤、腔内注射剤(前房または硝子体腔中、テノン嚢下注射、または蓄積注射などの移植を含む）、点滴剤、経皮吸収製剤、軟膏、ローション、ゲル、パッチ、パック、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、吸入剤、点眼剤、イオントフォレシスの使用、外科灌流溶液の取り込み等が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、静脈投与、筋肉内投与、皮下投与、器官内投与、鼻腔内投与、皮内投与、眼投与、脳内投与、直腸内投与、膣投与、腹腔内投与または腫瘍内投与、腫瘍近位投与または病変への直接投与）に安全に投与できる。
医薬組成物は、薬物製剤の製造方法として自体公知の方法（例えば、日本薬局方に記載の方法等）により、化合物（Ｉ）単独、または薬理学的に許容し得る担体と共に投与される。
【０１５６】
本発明化合物は、優れたレチノール結合タンパク質４低下作用を有する。
本発明化合物は、優れたレチノール結合タンパク質４結合阻害作用(レチノール結合タンパク質４−TTR(transthyretin)結合阻害作用)を有する。
本発明化合物は、レチノール結合タンパク質４関連疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【０１５７】
本発明化合物は、上記の診断基準に従って決定される、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、境界型、耐糖能障害、IFG(空腹時血糖異常)およびIFG(空腹時高血糖)の予防・治療剤として用いることができる。さらに、本願発明の化合物は、境界型、耐糖能障害、IFG(空腹時血糖異常)またはIFG(空腹時高血糖)の糖尿病への進行を予防することができる。
【０１５８】
また、本発明化合物は、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（２００５年に日本肥満学会等で報告された日本人における診断基準によると、メタボリックシンドロームとは、腹囲が男性８５ｃｍ、女性９０ｃｍ以上を有し、かつ、収縮期血圧１３０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ以上、中性トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄｌ以上またはＨＤＬｃ４０ｍｇ／ｄｌ未満、および、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上、の３項目のうち２項目以上を有する場合を呼ぶ。）、筋肉減少症等の予防・治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
ＡＤＡの報告によれば、糖尿病とは、糖尿病様症状（多尿、多飲、過食、過労、体重減少、霧視、成長障害）を呈し、かつ、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。ＷＨＯの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、または、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼ぶ。  
【０１５９】
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１６０】
本発明の化合物はまた、例えば、レチノール関連の疾患（例、黄斑変性症、黄斑ジストロフィーおよび網膜ジストロフィー、乾燥(萎縮性または非血管性)型加齢性黄斑変性症、地図状萎縮および／または光受容体の変性を含む）の予防または治療剤としても使用され得る。
本発明の化合物はまた、例えば、血清レチノール、血清RBP(レチノール結合タンパク質)および／または血清TTR(トランスサイレチン)のレベルの低下剤としても使用され得、また、例えば、過剰レチノール血液状態(過剰の血清レチノールレベル)の予防または治療剤としても使用され得る。
本発明の化合物はまた、例えば、糖尿病性網膜症、黄斑変性症の湿潤型、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜静脈閉塞、網膜動脈閉塞および／または緑内障の予防または治療剤としても使用され得る。
本発明の化合物はまた、上記の種々の疾患(例、心筋梗塞などの心血管系イベント)の進行の二次予防および防止のためにも使用され得る。
【０１６１】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０１６２】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、特に限定されず、本発明化合物と併用薬剤が組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
等が挙げられる。
【０１６３】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
当該化合物は、患者に付加または相乗効果を提供する手段、例えば、体外レオフェレシスの使用、移植可能な小型望遠鏡の使用、ドルーゼンのレーザー光凝固、微小刺激療法等と組み合わせて使用され得る。
【０１６４】
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）(AZ-242)、ラガグリタザール（Ragaglitazar）(NN-622)、ムラグリタザール（Muraglitazar）(BMS-298585)、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13-1258)、メタグリダセン(Metaglidasen)(MBX-102)、ナベグリタザール（Naveglitazar）(LY-519818)、MX-6054、LY-510929、AMG-131(T-131)またはその塩、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン(phenformin)、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin) (LAF237)、P32/98、シタグリプチン(Sitagliptin)(MK-431)、アログリプチン(Alogliptin)、P93/01、PT-100、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、T-6666、TS-021、KRP-104,、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095、ダパグリフロジン(dapagliflozin)、レモグリフロジン(remogliflozin)）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ACC2(アセチル-CoAカルボキシラーゼ2)阻害薬等が挙げられる。
【０１６５】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット(ranirestat)(AS-3201)）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
【０１６６】
高脂血症治療剤としては、例えば、コレステロール合成阻害薬としてのスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤またはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、コレステロール吸収阻害薬(例、ゼチーア(zetia))、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）、魚油製剤(EPA、DHA、オマコール(omacor)等)、PPAR α−アゴニスト、PPAR γ−アゴニスト、PPAR δ−アゴニスト、LXRアゴニスト、FXRアンタゴニスト、FXRアゴニスト、DGAT阻害薬、MGAT阻害薬、MTP阻害薬(例、ロミタピド(lomitapide))、ApoBアンチセンス(例、ミポメルセン(mipomersen))またはPCSK9 siRNAアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む核酸薬剤等が挙げられる。
【０１６７】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、アジルサルタン(azilsartan)、アジルサルタン  メドキソミル(azilsartan medoxomil)、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、β-ブロッカー(例、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロール等)、クロニジン等が挙げられる。
【０１６８】
抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取込阻害薬(例、フェンテルミン(phentermine)、シブトラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン)、セロトニン2C受容体アゴニスト(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH3受容体、GABAモジュレータ(例、トピラメート)、ニューロペプチドY拮抗薬（例、ベルネペリット(velneperit)）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバント、タラナバント(taranabant)）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体アンタゴニスト、グレリン-アシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体アンタゴニスト(例、GSK-1521498)、オレキシン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン4受容体アゴニスト、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１(DGAT1)阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害薬、ステアレートCoAデサチュラーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファータンパク質阻害薬(例、R-256918)、Na-グルコース共輸送担体阻害薬(例、JNJ-28431754、レモグリフロジン)、NFκ阻害薬(例、HE-3286)、PPARアゴニスト(例、GFT-505、DRF-11605)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬(例、バナジン酸ナトリウム、トロズスクエミン(Trodusquemin))、GPR119アゴニスト(例、PSN-821)、グルコキナーゼ活性化剤(例、AZD-1656)、レプチン、レプチン誘導体(例、メトレプチン)、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF(脳由来神経栄養因子)、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン-様ペプチド-1(GLP-1)製剤(例、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒト製剤；GLP-1フラグメントまたは誘導体(例、エキセナチド、リラグルチド))、アミリン製剤(例、プラムリンチド、AC-2307)、神経ペプチドYアゴニスト(例、PYY3-36、PYY3-36誘導体、オビネピチド(obinepitide)、TM-30339、TM-30335)、オキシントモジュリン製剤:FGF21製剤(例、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21フラグメントまたは誘導体))、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【０１６９】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１７０】
黄斑変性症の治療剤としては、フェンレチニド(4-ヒドロキシ(フェニル)レチナミド)、WO2009/042444に記載の化合物、負に荷電したリン脂質、特定の鉱物(例、酸化銅などの銅含有鉱物、酸化亜鉛などの亜鉛含有鉱物、セレニウム含有化合物)等が挙げられる。
抗酸化剤としては、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテンおよび他のカロテノイド、コエンザイムQ、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル(テンポール(Tempol)としても知られている)、ルテイン、ブチル化ヒドロキシトルエン、レスベラトロル、トロロックスアナログ(PNU-83836-E)、ビルベリー抽出物等が挙げられる。
酸化窒素誘導剤としては、L-アルギニン、L-ホモアルギニンおよびN-ヒドロキシ-L-アルギニン(例、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニン、ニトロシル化L-ホモアルギニン)、L-アルギニンの前駆体および/またはその生理学的に許容できる塩(例、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、上記アミノ酸の少なくとも１つを含有するポリペプチド、酵素アルギナーゼの阻害剤(例、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノヘキサン酸)、酸化窒素または密接に関連するその誘導体についての基質等が挙げられる。
マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMPs)阻害剤としては、メタロプロテイナーゼ(TIMPs)の組織阻害剤(例、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4)、α2-マクログロブリン、テトラサイクリン(例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン)、ヒドロキサメート(例、バチマスタット、マリマスタット(MARIMISTAT)、トロケード(TROCADE))、キレート剤(例、EDTA、システイン、アセチルシステイン、D-ペニシラミン、金塩)、合成MMPフラグメント、スクシニルメルカプトプリン、ホスホンアミデート、ヒドロキサム酸(hydroxaminic acid)等が挙げられる。
抗血管形成剤または抗-VEGF剤としては、Rhufab V2(ルセンティス)、トリプトファニル-tRNAシンテターゼ(TrpRS)、Eye001(抗-VERGペグ化アプタマー)、スクアラミン、レタアン(Retaane)15mg(デポ懸濁物のための酢酸アネコルタブ；Alcon, inc.)、コンブレタスタチン(Combretastain)A4プロドラッグ(CA4P)、マクジェン、ミフェプレックス(ミフェプリストン-ru486)、テノン嚢下トリアムシノロンアセトニド、硝子体内結晶性トリアムシノロンアセトニド、プリノマスタット(AG3340)、フルオシノロンアセトニド(フルオシノロン眼内インプラントを含む)、VEGFR阻害剤、VEGF-トラップ等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。
【０１７１】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン（dabigatran））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)、プラスグレル(prasugrel)、E5555、SHC530348）、FXa阻害薬（例、1-(1-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、リバロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、DU-156、YM150）等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
【０１７２】
また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も挙げられる。
【０１７３】
さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、プロサプチド(prosaptide)）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。
【０１７４】
以下に、参考例、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【実施例】
【０１７５】
以下の参考例および実施例において、室温とは、特記しない限り、１〜３０℃の温度を示す。
【０１７６】
以下の参考例及び実施例において、融点、マススペクトル（ＭＳ）及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に指定がない場合、以下の条件下で測定した。
融点測定器：柳本製作所ミクロ融点測定装置、あるいはビュッヒ(Buchi)融点測定装置Ｂ−５４５型を用いた。
ＭＳ測定器：ウォーターズ社(Waters Corporation)ZMD、ウォーターズ社(Waters Corporation)ZQ2000又はマイクロマス社(Micromass Ltd.)platform II、イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）。特に指定がない場合にはＥＳＩを用いた。
ＮＭＲ測定器：バリアン社(Varian Inc.)Varian Gemini 200 (200 MHz)、Varian Mercury-300 (300 MHz)、Varian INOVA-400 (400 MHz)又はブルカー社(Bruker BioSpin Corp.) AVANCE 300。化学シフトは内部標準としてテトラメチルシランを用いてｐｐｍで示し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示した。
【０１７７】
参考例及び実施例における略語は、当技術分野で通常用いられるものに準じ、例えば、以下を意味する。
ｓ：  シングレット
ｄ：  ダブレット
ｔ：  トリプレット
ｑ：  クァルテット
ｑｕｉｎ：  クインテット
ｄｄ：  ダブルダブレット
ｄｔ：  ダブルトリプレット
ｄｑ：  ダブルクァルテット
ｄｄｄ：  ダブル  ダブルダブレット
ｔｄ：  トリプルダブレット
ｔｔ：  トリプルトリプレット
ｍ：  マルチプレット
ｂｒ：  ブロード
ｂｒｓ：  ブロードシングレット
Ｊ：  カップリング定数
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：  重クロロホルム
ＥＤＣＩ：  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍ−ＣＰＢＡ：  ｍ−クロロ安息香酸
ＤＩＰＥＡ：  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｐ−ＴｓＣｌ：  ｐ−トルエンスルホニルクロリド
ＭｅＯＨ：  メタノール
ＥｔＯＨ：  エタノール
ＨＢＴＵ：  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
qｕａｎｔ：  定量的
【０１７８】
参考例１．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３５．７ｇ、０．２４０ｍｏｌ）及びジ（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（４７．０ｇ、０．２６４ｍｏｌ）のジエチレングリコールジメチルエーテル（３５０ｍＬ）中溶液を１２時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加した。この混合物をエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を無色油として得た。この生成物を石油エーテル中での再結晶化によって精製し、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ピペラジン（２２．６ｇ、４３％）を白色固体として得た。［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ピペラジン及び酢酸エチルの混合物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ溶液を撹拌しながら０．５時間滴下した。次いで、得られた固体を濾過によって回収して、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ピペラジン二塩酸塩（３０ｇ、定量的）を白色固体として得、これをエタノール中で再結晶化して１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（ｓ，９Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，３Ｈ），９．３０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０１７９】
参考例２．エチル  ［（４−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファニル］アセテート
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５．０ｇ）、チオグリコール酸エチル（３．９７ｇ）、炭酸カリウム（５．５３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０−５０：５０  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物（２．１２ｇ、２８％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）．
【０１８０】
参考例３．［（４−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファニル］酢酸
参考例２で得られたエチル  ［（４−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファニル］アセテート（２．１２ｇ）、８Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。６Ｍ塩酸溶液を反応溶液に添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶化して、表題化合物（１．０９ｇ、５８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１８１】
参考例４．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１．６ｇ）、塩化トシル（１１．４４ｇ）及びピリジン（６０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。酢酸エチル層を、１Ｍ塩酸溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（１６．９４ｇ、８５％）を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０７−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０１８２】
参考例５．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
参考例４で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８．０ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．１ｇ）、炭酸カリウム（５．５３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（７．１２ｇ、１００％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８３】
参考例６．４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝安息香酸
参考例５で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（７．１２ｇ）、８Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応溶液に０℃で１Ｍ塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（６．６ｇ、９６％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０９−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ），１２．５９（ｄ，１Ｈ）．
【０１８４】
参考例７．１−フェニルプロリン
Ｄ，Ｌ−プロリン（５．００ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（７．３９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．４ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（４．４９ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３６ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下８５℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。この混合物を６Ｍ塩酸溶液（ｐＨ３）で酸性化し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色固体を得た。この固体を酢酸エチルで粉砕し、引き続いてジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（２．２３ｇ、２７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８９−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，２Ｈ），１２．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１８５】
参考例８．４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン
２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５０ｇ、３３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（２３４．５ｇ、３３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液を同温で３０分間撹拌した後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０−２０：８０）で精製して、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（７４．６ｇ、９８％）を桃色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９（ｓ，９Ｈ），３．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８６】
参考例９．１−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（参考例８、２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２１．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールジメチルエーテル（１５７ｍＬ）中懸濁物を、１７０℃で３日間撹拌した。これを室温まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。これを酢酸エチル及びエーテル（５０：５０）で希釈し、１Ｍ塩酸溶液を添加して、１−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１６．２ｇ、４０％）を灰色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７（ｓ，９Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
【０１８７】
参考例１０．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩
ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、５．７ｍＬ、９，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例８５、３．０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−８０℃で添加した。同温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．６１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温めた。１６時間後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９７：３−９０：１０）で精製して、白色固体を得た。酢酸エチル溶液中４Ｍ塩酸の酢酸（７．５ｍＬ）を添加した。１６時間後、減圧下で濃縮して淡黄色粉末を得、これをメタノール、酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化して白色粉末を得た。これを、高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｇｉｌｓｏｎ，Ｌｔｄ．Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ，ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，Ｓ−５μｍ，５０ｍｍＸ２０ｍｍ；勾配サイクル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）−アセトニトリル（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）、９０：１０（０分）−９０：１０（１分）−１０：９０（４．２分）−１０：９０（５．４分）−９０：１０（５．５分）−９０：１０（５．６分）；流速：２５ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ］による精製に供して白色固体を得た。４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（７．５ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去して、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．０８ｇ、４７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．２１（ｍ，３Ｈ），８．９６−９．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０１８８】
参考例１１．メチル  ５−オキソ−１−フェニルプロリナート
５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（５．４８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔｐｈｏｓＴＭ（１．２１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５．９ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２０時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと２Ｍ  ＨＣｌ溶液との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７０：３０−０：１００）で精製して、黄色固体を得た。この固体をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで粉砕して、表題化合物（３．７４ｇ、４９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．６８−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８９】
参考例１２．５−オキソ−１−フェニルプロリン
メチル  ５−オキソ−１−フェニルプロリナート（３．５０ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色固体をヘキサンで粉砕して、表題化合物（２．４７ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．７５（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．９２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１９０】
参考例１３．メチル  ５−シクロヘキシル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート
シクロヘキサンカルボン酸（５．４０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３．３ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中氷冷混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（１６．１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）及びイソシアノ酢酸メチル（５．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物（４．４７ｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。母液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０−３０：７０）で精製して、淡黄色固体を得た。この固体をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで粉砕して、表題化合物（２．０５ｇ、２３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．９８（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９１】
参考例１４．５−シクロヘキシル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
メチル  ５−シクロヘキシル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート（６．４０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３７０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（９２ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌し、５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色固体をヘキサンで粉砕して、表題化合物（５．２９ｇ、８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１−１．９２（ｍ，１０Ｈ），３．２７−３．４８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０１９２】
参考例１５．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボン酸（９．６５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３．３ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中氷冷混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（１６．１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）及びイソシアノ酢酸メチル（５．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０−２０：８０）で精製して、表題化合物（９．０７ｇ、６９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．３４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
【０１９３】
参考例１６．５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（８．９０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３４０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８６ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を約４分の１に濃縮した。この混合物に酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、この混合物を氷冷下１０％ＫＨＳＯ４溶液で酸性化した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色固体をジイソプロピルエーテルで粉砕して、表題化合物（７．３２ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１９４】
参考例１７．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド
２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．２ｇ、１１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（２．８９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色固体をヘキサン／酢酸エチルで粉砕して、表題化合物（６．１３ｇ）を白色結晶粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９５】
参考例１８．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）アセトアミド
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド（参考例１７、５．９３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及び塩化スルフリル（１０．５ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１９０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をトルエン／ジエチルエーテルから再結晶化して、表題化合物（３．７３ｇ）を白色固体として得た。母液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１−１：４  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．０５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｓ，９Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９６】
参考例１９．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロアニリン
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）アセトアミド（参考例１８、４．７８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷冷下８Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．２９ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９７】
参考例２０．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロアニリン（参考例１９、１６．７ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）及びビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１７．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）のジグリム（１７０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下１７０℃で３日間撹拌した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと１Ｍ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、１：１−０：１００  ヘキサン／酢酸エチル、１０：１  酢酸エチル／ＭｅＯＨ）で精製して、不純な褐色油及び褐色固体を得た。この固体を酢酸エチル中に溶解し、この溶液を酢酸エチル中４ＭのＨＣｌで処理して、表題化合物（２．１７ｇ）を褐色固体として得た。不純な褐色油を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌとの間で分配し、得られた白色沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（２．９８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），９．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９８】
参考例２１．メチル  ５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート
モノ−ｔｅｒｔ−ブチル  スクシナート（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５．９ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中氷冷混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（１１．０６ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸メチル（３．４１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１−３：７  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（６．２０ｇ）を褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
【０１９９】
参考例２２．５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
メチル  ５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシラート（参考例２１、６．２０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ＮａＯＨ（７３ｍＬ）のＭｅＯＨ（２９０ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルと水との間で分配した。水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．９２ｇ）を淡褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０２００】
参考例２３．１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ブロモエタノン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン（５０．０ｇ、１９５．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、９０℃で臭素（３１．２ｇ、１９５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応開始（３−４滴）後、油浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬｘ２）及び飽和塩化ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ブロモエタノン（５７．６５ｇ、８８％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．４７（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ）．
【０２０１】
参考例２４．スクシンアミド酸メチル
スクシンアミド酸（１００ｇ、７６３ｍｍｏｌ）及びＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ８−１００（メタノールで洗浄、５０ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１（メタノールで洗浄、５０ｇ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで粉砕して、スクシンアミド酸メチル（９４．６ｇ、８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２０２】
参考例２５．メチル  ３−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝プロパノアート
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ブロモエタノン（参考例２３、１６．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）及びスクシンアミド酸メチル（参考例２４、２５．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル  ９：１−４：１）で精製して、褐色固体（１２．６ｇ）を得た。この固体をヘキサンから再結晶化して、メチル  ３−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝プロパノアート（６．７６ｇ、５１％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ）．
【０２０３】
参考例２６．３−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝プロパン酸
メチル  ３−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝プロパノアート（参考例２５、１９．８ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）中氷冷撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（１６１．４ｍＬ、１６１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、氷冷下１Ｎ塩酸溶液（１７０ｍＬ、ｐＨ２）で酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を有機層と合わせ、この混合物を水（４００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色固体（１８．８ｇ）を得た。この固体をヘキサン／アセトン（１０：１、２００ｍＬ）から再結晶化して、３−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝プロパン酸（１８．０４ｇ、９５％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８８−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ）．
【０２０４】
参考例２７．メチル  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２５．００ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中氷冷撹拌溶液に、塩化アセチル（２２．００ｇ、２８０．２ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで６時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルで濾過し、減圧下で濃縮して、メチル  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２４．６５ｇ、９３％）を黄白色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．０４（ｓ，３Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｔ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０５】
参考例２８．メチル  ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
メチル  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（参考例２７、２４．６ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５００ｍＬ）中溶液を、窒素を含むＰａｒｒボトル中で１０分間スパージした。この時間の後、１０ｗｔ％  Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＰａｒｒシェイカー上で４０ｐｓｉの水素に室温で１時間供した。この時間の後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、メチル  ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２０．６ｇ、９５％）を薄紫色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．
【０２０６】
参考例２９．メチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
メチル  ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（参考例２８、２．１５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０４ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１５分後、塩化銅（ＩＩ）（２．３８ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。この時間の後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和アンモニウム塩酸塩（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２．２０ｇ、９４％）を褐色油として得て、これをさらなる精製も特徴付けもせずに使用した。
【０２０７】
参考例３０．（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
メチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（参考例２９、２．２０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（ｄｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｕｍ  ｈｙｄｒｉｄｅ）溶液（２８．００ｍＬ、塩化メチレン中１．０Ｍ、２８．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。この時間の後、反応を１．０Ｍ塩酸（１００ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸水溶液、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１．９８ｇ、＞９９％）を褐色油として得、これを、これをさらなる精製も同定もせずに使用した。
【０２０８】
参考例３１．３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（参考例３０、１．９８ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）及びセライト５４５（６．００ｇ）の塩化メチレン（６０．０ｍＬ）中撹拌懸濁物に、クロロクロム酸ピリジニウム（６．１０ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルで濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル／ヘキサンの１：１溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ４９：１）で精製して、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．１５ｇ、５６％（３工程分全部））を黄白色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０５（ｍ，２Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）．
【０２０９】
参考例３２．１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（参考例３１、１．１５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の−１０℃のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２．３０ｍＬ、エチルエーテル中３．０Ｍ、６．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、反応混合物をさらに１．５時間撹拌し、次いで反応を飽和アンモニウム塩酸塩（３０．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（１．１７ｇ、９４％）を黄白色油として得、これをさらなる精製も同定もせずに使用した。
【０２１０】
参考例３３．１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
表題化合物を、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（参考例３１）について記載したのと同様の手順によって、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（参考例３２）から調製して、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（０．９９８ｇ、８６％）を黄白色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６５（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０２１１】
参考例３４．２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（参考例３３、０．９９０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（１．７９ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の１：１  クロロホルム／酢酸エチル（１００ｍＬ）中撹拌懸濁物を、４時間加熱還流した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水、飽和アンモニウム塩酸塩及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１．０５ｇ、７８％）を粘性黄色油として得、これをさらなる精製も同定もせずに使用した。
【０２１２】
参考例３５．２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル  メチルスクシナート
２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（参考例３４、１．０５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−４−オキソブタン酸ナトリウム（０．８０５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（５０．０ｍＬ）中撹拌懸濁物を一晩加熱還流した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル（４．３０ｇ）上に吸着させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）で精製して、２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル  メチルスクシナート（１．１２ｇ、９１％）を黄白色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ）．
【０２１３】
参考例３６．メチル  ３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート
２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル  メチルスクシナート（参考例３５、１．１０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．９２１ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）及びボロントリフルオリドジエチルエーテル（０．５６５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１４０℃で２時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）で精製して、メチル  ３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（０．４０１ｇ、３９％）を黄色粘性油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０２１４】
参考例３７．メチル３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
表題化合物を、メチル  ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（参考例２９）について記載したのと同様の手順によって、メチル  ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（参考例２８）及び臭化銅（ＩＩ）から調製して、メチル  ３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾアート（２６．３５ｇ、＞９９％）を褐色ゴムとして得、これをさらなる精製も特徴付けもなしに使用した。
【０２１５】
参考例３８．（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
表題化合物を、（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（参考例３０）について記載したのと同様の手順によって、メチル  ３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（参考例３７）から調製して、（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（７．４２ｇ、３５％（２工程））を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
【０２１６】
参考例３９．３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
表題化合物を、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（参考例３１）について記載したのと同様の手順によって、（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（参考例３８）から調製して、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２２．０３ｇ、８５％）を黄白色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．
【０２１７】
参考例４０．１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
メチルマグネシウムブロミド（３８．００ｍＬ、エチルエーテル中３．０Ｍ、１１４．０ｍｍｏｌ）の−１０℃のＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中撹拌溶液に、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（参考例３９、２２．０１ｇ、８６．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下し、添加完了後、この反応混合物を２時間−１０℃で維持した。この時間の後、反応を飽和アンモニウム塩酸塩（３００．０ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（２１．３０ｇ、９１％）を黄白色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．
【０２１８】
参考例４１．１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
表題化合物を、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（参考例３１）について記載したのと同様の手順によって、１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（参考例４０）から調製して、１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）エタノン（１７．９４ｇ、８５％）を黄白色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６４（ｓ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
【０２１９】
参考例４２．２−ブロモ−１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
表題化合物を、２−ブロモ−１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（参考例３４）について記載したのと同様の手順によって、１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（参考例４１）から調製して、２−ブロモ−１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２３．１７ｇ、＞９９％）を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．４２（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）．
【０２２０】
参考例４３．２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル  メチルスクシナート
表題化合物を、２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル  メチルスクシナート（参考例３５）について記載したのと同様の手順によって、２−ブロモ−１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（参考例４２）から調製して、２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル  メチルスクシナート（１６．０５ｇ、６０％）を黄白色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０２２１】
参考例４４．メチル  ３−（４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート
表題化合物を、メチル  ３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例３６）について記載したのと同様の手順によって、２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル  メチルスクシナート（参考例４３）から調製して、メチル  ３−（４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（３．６２ｇ、４７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．
【０２２２】
参考例４５．メチル  ３−（４−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート
メチル  ３−（４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４４、０．１５０ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．０７１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４０２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中撹拌溶液を脱気し、次いで窒素パージした。この反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で６時間加熱した。この時間の後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）で精製して、メチル  ３−（４−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（０．０９７ｇ、７８％）を粘性黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０２２３】
参考例４６．メチル  ３−（４−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート
メチル  ３−（４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）−プロパノアート（参考例４４、０．６４５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（０．１２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中懸濁物を脱気し、窒素パージした。この反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９７ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で８時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）で精製して、メチル  ３−（４−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−オキサゾール−２−イル）プロパノアート（０．４１７ｇ、７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
【０２２４】
参考例４７．メチル  ３−（４−（３−（チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート
メチル  ３−（４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４４、０．４５４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（０．２３０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．９５４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のトルエン（３０．０ｍＬ）中懸濁物を脱気し、窒素パージした。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０８ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で７時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、１．０Ｍ塩酸（２０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈して分離した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）で精製して、メチル  ３−（４−（３−（チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（０．１４５ｇ、３２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．
【０２２５】
参考例４８．メチル  ３−（４−（３−（チオフェン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート
表題化合物を、メチル  ３−（４−（３−（チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４７）について記載したのと同様の手順によって、メチル  ３−（４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４４）及びチオフェン−３−ボロン酸から調製して、メチル  ３−（４−（３−（チオフェン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（０．３７１ｇ、８１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．
【０２２６】
参考例４９．メチル  ３−（４−（３−（プロプ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート
メチル  ３−（４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４４、０．６０５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４０４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．３６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０．０ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中懸濁物を脱気し、窒素パージした。この反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１０時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）で精製して、メチル  ３−（４−（３−（プロプ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（０．３７７ｇ、６８％）を黄白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．２０−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
【０２２７】
参考例５０．メチル  ３−（４−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート
エタノール（５０．０ｍＬ）中のメチル  ３−（４−（３−（プロプ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４９、０．２００ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の窒素スパージ溶液に、Ｐａｒｒボトル中で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で室温で４時間激しく撹拌した。この時間の後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル  ３−（４−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（０．１９１ｇ、９５％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０２２８】
参考例５１．メチル  ３−（４−（３−アセチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート
メチル  ３−（４−（３−（プロプ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４９、０．１７５ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム溶液（０．２１ｇ、水中４ｗｔ％、０．０３３ｍｍｏｌ）のアセトン（１０．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．３３１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）で精製して、メチル  ３−（４−（３−アセチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（０．１２８ｇ、７３％）を白色固体として得た：ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２９】
参考例５２．３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸
メチル  ３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例３６、０．３８６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で水酸化ナトリウム（１．５０ｍＬ、水中１．０Ｍ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応を１．０Ｍ塩酸（１．７０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン及びヘキサンで粉砕して、３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（０．３１６ｇ、８５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０２３０】
参考例５３．３−（４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸
表題化合物を、３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（参考例５２）について記載したのと同様の手順によって、メチル  ３−（４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４４）から調製して、３−（４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（０．３１６ｇ、８５％）をオフホワイトの粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０２３１】
参考例５４．３−（４−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸
メチル  ３−（４−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４５、０．０９１ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．５０ｍＬ、水中１．０Ｍ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中溶液を室温で６時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を１．０Ｍ塩酸（０．６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈して分離した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール  ４９：１）で精製して、３−（４−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（０．０６８ｇ、７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０２３２】
参考例５５．３−（４−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸
メチル  ３−（４−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４６、０．２７６ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．０２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び水（０．０１６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で４時間撹拌し、次いで一晩室温まで温めた。この時間の後、反応混合物を１．０Ｍ塩酸（１．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈して分離した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（９５％水−０．０５％  ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／９５％アセトニトリル−０．０５％  ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含む水  １：１、１５ｍＬ／分）で精製して、３−（４−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（０．０３５ｇ、１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０２３３】
参考例５６．３−（４−（３−（チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸
表題化合物を、３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（参考例５２）について記載したのと同様の手順によって、メチル  ３−（４−（３−（チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４７）から調製して、３−（４−（３−（チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（０．０９４ｇ、７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０２３４】
参考例５７．３−（４−（３−（チオフェン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸
表題化合物を、３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（参考例５２）について記載したのと同様の手順によって、メチル  ３−（４−（３−（チオフェン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例４８）から調製して、３−（４−（３−（チオフェン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（０．２６８ｇ、７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０２３５】
参考例５８．３−（４−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸
表題化合物を、３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（参考例５２）について記載したのと同様の手順によって、メチル  ３−（４−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例５０）から調製して、３−（４−（３−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（０．１３２ｇ、７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）．
【０２３６】
参考例５９．３−（４−（３−アセチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸
表題化合物を、３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（参考例５２）について記載したのと同様の手順によって、メチル  ３−（４−（３−アセチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパノアート（参考例５１）から調製して、３−（４−（３−アセチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール−２−イル）プロパン酸（０．０８１ｇ、７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０２３７】
実施例１．３−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アダマンタン−１−カルボン酸
【０２３８】
【化２２】
0005706337.tif 000023
【０２３９】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（４００ｍｇ）、１，３−アダマンタンジカルボン酸（６２８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１６ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（２５３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６９７ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｇｉｌｓｏｎ，Ｌｔｄ．  Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ，ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，Ｓ−５μｍ，５０ｍｍＸ２０ｍｍ；勾配サイクル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）−アセトニトリル（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）、９０：１０（０分）−９０：１０（１分）−１０：９０（４．２分）−１０：９０（５．４分）−９０：１０（５．５分）−９０：１０（５．６分）；流速：２５ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ］による精製に供して、表題化合物（３５２ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），１２．０８（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２４０】
実施例２．［５−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝スルファニル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］酢酸
【０２４１】
【化２３】
0005706337.tif 000024
【０２４２】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（５００ｍｇ）、塩化アセチル（２５３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８３６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した。（５−スルファニル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸ナトリウム（１．００ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を得られた残渣に添加し、この混合物を６０℃で６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｇｉｌｓｏｎ，Ｌｔｄ．  Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ，ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，Ｓ−５μｍ，５０ｍｍＸ２０ｍｍ；勾配サイクル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）−アセトニトリル（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）、９０：１０（０分）−９０：１０（１分）−１０：９０（４．２分）−１０：９０（５．４分）−９０：１０（５．５分）−９０：１０（５．６分）；流速：２５ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ］による精製に供して、表題化合物（５５５ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．７４−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６２（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），１３．０１（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２４３】
実施例３．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）ピペラジン
【０２４４】
【化２４】
0005706337.tif 000025
【０２４５】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（４００ｍｇ）、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１９１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２６ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（２６０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６９７ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｇｉｌｓｏｎ，Ｌｔｄ．  Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ，ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，Ｓ−５μｍ，５０ｍｍＸ２０ｍｍ；勾配サイクル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）−アセトニトリル（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）、９０：１０（０分）−９０：１０（１分）−１０：９０（４．２分）−１０：９０（５．４分）−９０：１０（５．５分）−９０：１０（５．６分）；流速：２５ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ］による精製に供して、表題化合物（３２２ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ，２Ｈ），７．１２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．
【０２４６】
実施例４．エチル  Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝グリシナート
【０２４７】
【化２５】
0005706337.tif 000026
【０２４８】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（４００ｍｇ）、イソシアナト酢酸エチル（２５８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４１８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（４３０ｍｇ、９０％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
【０２４９】
実施例５．エチル  Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−β−アラニナート
【０２５０】
【化２６】
0005706337.tif 000027
【０２５１】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（４００ｍｇ）、イソシアナトプロピオン酸エチル（２８６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４１８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（４７０ｍｇ、９５％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２６−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
【０２５２】
実施例６．Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝グリシン
【０２５３】
【化２７】
0005706337.tif 000028
【０２５４】
実施例４で得られたエチル  Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝グリシナート（４３０ｍｇ）、水酸化リチウム一水和物（４２０ｍｇ）、水（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。６Ｍ塩酸溶液を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（３５０ｍｇ、８９％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ），２．６８−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０２５５】
実施例７．Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−β−アラニン
【０２５６】
【化２８】
0005706337.tif 000029
【０２５７】
実施例５で得られたエチル  Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−β−アラニナート（４７０ｍｇ）、水酸化リチウム一水和物（４２０ｍｇ）、水（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。６Ｍ塩酸溶液を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（２９８ｍｇ、６９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．８９（ｍ，５Ｈ），３．２３−２．３４（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．６４（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），１２．１３（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２５８】
実施例８．エチル  ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパノアート
【０２５９】
【化２９】
0005706337.tif 000030
【０２６０】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（４００ｍｇ）、マロン酸水素エチル（２２５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２６ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（２６０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６９７ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０−７０：３０  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（３１２ｍｇ、６９％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．８３−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
【０２６１】
実施例９．３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸
【０２６２】
【化３０】
0005706337.tif 000031
【０２６３】
実施例８で得られたエチル  ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパノアート（３００ｍｇ）、水酸化リチウム一水和物（８４０ｍｇ）、水（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。６Ｍ塩酸溶液を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（１９９ｍｇ、７３％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），１２．６３（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２６４】
実施例１０．４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（シクロプロピルメチル）スルファモイル］−４−オキソブタンアミド
【０２６５】
【化３１】
0005706337.tif 000032
【０２６６】
実施例５３で得られた４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソブタン酸（５００ｍｇ）、Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファミド（２４８ｍｇ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（６９２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１９２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６５６ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（１４８ｍｇ、２１％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１３−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），２．５７−２．８３（ｍ，１１Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ）．
【０２６７】
実施例１１．５−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝スルファニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０２６８】
【化３２】
0005706337.tif 000033
【０２６９】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．０ｇ）、参考例２で得られた［（４−ホルミル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファニル］酢酸（７３６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７８６ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（６２８ｍｇ）、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０−３０：７０  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、５−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝スルファニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（９００ｍｇ、６４％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．９４（ｍ，５Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．
【０２７０】
５−（｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝スルファニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（９００ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（１．１９ｇ）、２−メチル−２−ブテン（１．１７ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物に、亜塩素酸ナトリウム（３９３ｍｇ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（５５０ｍｇ、５９％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，５Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．３５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），１２．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０２７１】
実施例１２．６−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【０２７２】
【化３３】
0005706337.tif 000034
【０２７３】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（５００ｍｇ）、５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（３７１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３９５ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（３１５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５５８ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（３２０ｍｇ、４７％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０２７４】
実施例１３．６−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−オン
【０２７５】
【化３４】
0005706337.tif 000035
【０２７６】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（５００ｍｇ）、６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（２６１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０３ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（３２２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６２７ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（２８０ｍｇ、４７％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５３（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
【０２７７】
実施例１４．４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−２，６−ジオン
【０２７８】
【化３５】
0005706337.tif 000036
【０２７９】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（５００ｍｇ）、（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）酢酸（３１１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０３ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（３２２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６２７ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｇｉｌｓｏｎ，Ｌｔｄ．  Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ，ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，Ｓ−５μｍ，５０ｍｍＸ２０ｍｍ；勾配サイクル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）−アセトニトリル（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）、９０：１０（０分）−９０：１０（１分）−１０：９０（４．２分）−１０：９０（５．４分）−９０：１０（５．５分）−９０：１０（５．６分）；流速：２５ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ］による精製に供して、表題化合物（４７ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．３５−２．７４（ｍ，１２Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），１０．７２（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２８０】
実施例１５．４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
【０２８１】
【化３６】
0005706337.tif 000037
【０２８２】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（４００ｍｇ）、２，２−ジメチルコハク酸無水物（４００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（１．０３ｇ、９５％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１７（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），２．５４−２．８４（ｍ，７Ｈ），３．０６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），１１．７９（ｂｒ，１Ｈ）．
【０２８３】
実施例１６．４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル
【０２８４】
【化３７】
0005706337.tif 000038
【０２８５】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．０ｇ）、４−シアノベンゾイルクロリド（６６２ｍｇ）、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１２００ｍｇ、定量的）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．８１−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ−０．１Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，７５．６６；Ｈ，７．２７；Ｎ，１２．０３．実測値：Ｃ，７５．６１；Ｈ，７．３７；Ｎ，１１．８５．
【０２８６】
実施例１７．１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン
【０２８７】
【化３８】
0005706337.tif 000039
【０２８８】
４−（ベンジルオキシ）安息香酸（９１３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．５０８ｍＬ）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、この残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解した。参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．０ｇ）及びトリエチルアミン（１．６７ｍＬ）の混合物をこの溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１３６０ｍｇ、７９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．４６（ｍ，１１Ｈ）．Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２の分析計算値：Ｃ，７８．４７；Ｈ，７．５３；Ｎ，６．５４．実測値：Ｃ，７８．４０；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．５２．
【０２８９】
実施例１８．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン
【０２９０】
【化３９】
0005706337.tif 000040
【０２９１】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．５ｇ）、６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド（３５２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８３５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、０：１００  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（６３５ｍｇ、定量的）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５１（ｍ，１Ｈ）．
【０２９２】
実施例１９．３−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０２９３】
【化４０】
0005706337.tif 000041
【０２９４】
塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．０４ｇ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中混合物を４０℃で撹拌した。４０℃で１時間撹拌した後、実施例１６で得られた４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル（１．１ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１．２６ｇ）の混合物をこの混合物に添加した。９０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、分離した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中に溶解し、１，１’−カルボニル  ビス−１Ｈ−イミダゾール（０．５６８ｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５２２ｍＬ）の混合物に添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０１ｇ、７８％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．６７−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．００−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１３．０７（ｂｒ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３−０．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，６．５０；Ｎ，１３．６３．実測値：Ｃ，６７．４０；Ｈ，６．６４；Ｎ，１３．４７．
【０２９５】
実施例２０．４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノール
【０２９６】
【化４１】
0005706337.tif 000042
【０２９７】
実施例１７で得られた１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（１．３ｇ）、パラジウム炭素（５０％Ｈ２Ｏ含有、３００ｍｇ）、メタノール（１２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（５気圧）で室温で撹拌した。この混合物を濾過し、減圧下で留去して、表題化合物（１．０３ｇ、定量的）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２−０．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，７３．５５；Ｈ，７．７９；Ｎ，８．１７．実測値：Ｃ，７３．７３；Ｈ，７．９０；Ｎ，８．１５．
【０２９８】
実施例２１．エチル  ［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］アセテート
【０２９９】
【化４２】
0005706337.tif 000043
【０３００】
実施例１８で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン（５９０ｍｇ）、チオグリコール酸エチル（３６１ｍｇ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０−０：１００  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、５９％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６８−４．７０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０−８．５１（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの分析計算値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，７．０８；Ｎ，９．５２．実測値：Ｃ，６５．２４；Ｈ，７．０３；Ｎ，９．４８．
【０３０１】
実施例２２．メチル  （４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）アセテート
【０３０２】
【化４３】
0005706337.tif 000044
【０３０３】
実施例２０で得られた４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノール（１．０ｇ）、ブロモ酢酸メチル（５４２ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（４３０ｍｇ、５９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４の分析計算値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，７．３７；Ｎ，６．８２．実測値：Ｃ，７０．１６；Ｈ，７．３１；Ｎ，６．７７．
【０３０４】
実施例２３．５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール
【０３０５】
【化４４】
0005706337.tif 000045
【０３０６】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（２．０ｇ）、５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．０３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１．５３ｇ）、トリエチルアミン（２．７９ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（２．６ｇ、８１％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．４６（ｍ，１１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０７】
実施例２４．（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）酢酸
【０３０８】
【化４５】
0005706337.tif 000046
【０３０９】
実施例２２で得られたメチル  （４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）アセテート（１．１１ｇ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｍ塩酸溶液をこの反応溶液に添加し、溶媒を減圧下で留去して結晶を得た。結晶を水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１．０５ｇ、９８％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，３Ｈ），１３．０６（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の分析計算値：Ｃ，６９．６７；Ｈ，７．１２；Ｎ，７．０７．実測値：Ｃ，６９．５１；Ｈ，７．２０；Ｎ，６．９８．
【０３１０】
実施例２５．［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］酢酸
【０３１１】
【化４６】
0005706337.tif 000047
【０３１２】
実施例２１で得られたエチル  ［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）スルファニル］アセテート（３９０ｍｇ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｍ塩酸溶液をこの反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（３３６ｍｇ、９９％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．７２−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１３．４１（ｂｒ，１Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ−２．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，５７．６２；Ｈ，７．０３；Ｎ，９．１６．実測値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，６．７５；Ｎ，８．８６．
【０３１３】
実施例２６．５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール
【０３１４】
【化４７】
0005706337.tif 000048
【０３１５】
実施例２３で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール（８８０ｍｇ）、ヨードメタン（０．１４３ｍＬ）、水素化ナトリウム（９２ｍｇ、油中に６０％で分散）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（８６０ｍｇ、９５％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．４４（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．４７（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１６】
実施例２７．５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール
【０３１７】
【化４８】
0005706337.tif 000049
【０３１８】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（５８２ｍｇ）、２−メルカプト−５−ベンズイミダゾールカルボン酸（４６６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６０ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（３６８ｍｇ）、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（８００ｍｇ、定量的）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．６９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１９】
実施例２８．２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
【０３２０】
【化４９】
0005706337.tif 000050
【０３２１】
実施例２６で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール（８３０ｍｇ）、パラジウム炭素（５０％Ｈ２Ｏ含有、１００ｍｇ）、メタノール（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（５気圧）室温で撹拌した。この混合物を濾過し、減圧下で留去して、表題化合物（５４０ｍｇ、８０％）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２−０．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，７２．７９；Ｈ，７．５１；Ｎ，１０．６１．実測値：Ｃ，７２．８６；Ｈ，７．５６；Ｎ，１０．３８．
【０３２２】
実施例２９．ｔｅｒｔ−ブチル  ［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルファニル］アセテート
【０３２３】
【化５０】
0005706337.tif 000051
【０３２４】
実施例２７で得られた５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（７５０ｍｇ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２９ｍｇ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０−５０：５０  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（７８５ｍｇ、８１％）を非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．８０−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．７４（ｍ，７Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ）．
【０３２５】
実施例３０．メチル  ［（２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］アセテート
【０３２６】
【化５１】
0005706337.tif 000052
【０３２７】
実施例２８で得られた２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（５１０ｍｇ）、ブロモ酢酸メチル（２３９ｍｇ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して結晶を得た。結晶をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（５０９ｍｇ、８４％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の分析計算値：Ｃ，６９．９５；Ｈ，７．１８；Ｎ：９．１６．実測値：Ｃ，６９．７４；Ｈ，７．２４；Ｎ，９．０５．
【０３２８】
実施例３１．［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルファニル］酢酸
【０３２９】
【化５２】
0005706337.tif 000053
【０３３０】
実施例２９で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルファニル］アセテート（７６３ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（４７５ｍｇ、７０％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，３Ｈ），１２．８７（ｂｒ，２Ｈ）．
【０３３１】
実施例３２．［（２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］酢酸
【０３３２】
【化５３】
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【０３３３】
実施例３０で得られたメチル  ［（２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］アセテート（４７０ｍｇ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。１Ｍ塩酸溶液をこの反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（４５５ｍｇ、１００％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１２．９１（ｂｒ，１Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４−０．２Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，６８．９１；Ｈ，６．９８；Ｎ，９．２７．実測値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，７．０９；Ｎ：９．１２．
【０３３４】
実施例３３．メチル  ４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾアート
【０３３５】
【化５４】
0005706337.tif 000055
【０３３６】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．５ｇ）、メチル  ４−（クロロカルボニル）ベンゾアート（３９７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８３６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、９０：１０−５０：５０  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（６２８ｍｇ、９６％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．７３−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の分析計算値：Ｃ，７２．６０；Ｈ，７．４２；Ｎ，７．３６．実測値：Ｃ，７２．４６；Ｈ，７．５６；Ｎ，７．３１．
【０３３７】
実施例３４．４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝安息香酸
【０３３８】
【化５５】
0005706337.tif 000056
【０３３９】
実施例３３で得られたメチル  ４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾアート（６０８ｍｇ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。１Ｍ塩酸溶液をこの反応溶液に添加し、溶媒を減圧下で留去して結晶を得た。結晶を水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（５８０ｍｇ、９９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．８０−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１３．５６（ｂｒ，１Ｈ）．
【０３４０】
実施例３５．ｔｅｒｔ−ブチル  ［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）オキシ］アセテート
【０３４１】
【化５６】
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【０３４２】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（５００ｍｇ）、５−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（２８７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０３ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（３２２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４８８ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して粉末を得た（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋）。この粉末、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８３ｍｇ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を、６０℃で５時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０−５０：５０  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、６８％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０３４３】
実施例３６．［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）オキシ］酢酸
【０３４４】
【化５７】
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【０３４５】
実施例３５で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）オキシ］アセテート（５００ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、続いて１Ｍ水酸化ナトリウム溶液をこの混合物に添加して、ｐＨを５−６にした。得られた沈殿を回収し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（４０５ｍｇ、９３％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１３．１１（ｂｒ，１Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ４−２．３Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，６０．２０；Ｈ，７．２６；Ｎ，９．５７．実測値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，７．２１；Ｎ，９．２６．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４６】
実施例３７．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０３４７】
【化５８】
0005706337.tif 000059
【０３４８】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．０ｇ）、参考例６で得られた４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝安息香酸（１．４１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８２４ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（６５９ｍｇ）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、１０：９０−０：１００  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．６ｇ、８７％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９５（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ）．Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４の分析計算値：Ｃ，７１．７４；Ｈ，８．４７；Ｎ，７．８４．実測値：Ｃ，７１．４８；Ｈ，８．４９；Ｎ，７．７５．
【０３４９】
実施例３８．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（ペンチルスルホニル）アセトアミド
【０３５０】
【化５９】
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【０３５１】
実施例４４で得られた［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸（４５０ｍｇ）、ペンタン−１−スルホンアミド（２４７ｍｇ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（６８９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１８９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６４８ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ塩酸溶液をこの反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣を、高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｇｉｌｓｏｎ，Ｌｔｄ．  Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ，ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，Ｓ−５μｍ，５０ｍｍＸ２０ｍｍ；勾配サイクル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）−アセトニトリル（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）、９０：１０（０分）−９０：１０（１分）−１０：９０（４．２分）−１０：９０（５．４分）−９０：１０（５．５分）−９０：１０（５．６分）；流速：２５ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ］による精製に供した。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を、ＨＰＬＣ精製で得た混合物に添加し、続いて１Ｍ塩酸溶液（１０．５ｍｌ）をこの反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（４１０ｍｇ、６２％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，５Ｈ），３．３３−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），１２．４８（ｂｒ，１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓの分析計算値：Ｃ，５９．５５；Ｈ，７．８５；Ｎ，９．９２．実測値：Ｃ，５９．５１；Ｈ，７．８５；Ｎ：９．７８．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５２】
実施例３９．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（シクロプロピルメチル）スルファモイル］−２−オキソアセトアミド
【０３５３】
【化６０】
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【０３５４】
実施例４４で得られた［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸（４５０ｍｇ）、Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファミド（２４９ｍｇ）、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（６８９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１８９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６４８ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｍ塩酸溶液をこの反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣を、高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｇｉｌｓｏｎ，Ｌｔｄ．  Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ，ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，Ｓ−５μｍ，５０ｍｍＸ２０ｍｍ；勾配サイクル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）−アセトニトリル（０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ含有）、９０：１０（０分）−９０：１０（１分）−１０：９０（４．２分）−１０：９０（５．４分）−９０：１０（５．５分）−９０：１０（５．６分）；流速：２５ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ］による精製に供した。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を、ＨＰＬＣ精製で得た混合物に添加し、続いて１Ｍ塩酸溶液（１０ｍｌ）をこの反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（２５５ｍｇ、３９％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．１６−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８６−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），２．７９−３．００（ｍ，７Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｂｒ，１Ｈ），１２．２３（ｂｒ，１Ｈ）．Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ−０．２Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，７．１９；Ｎ，２３．１５．実測値：Ｃ，５６．４４；Ｈ，７．１４；Ｎ，１２．９５．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５５】
実施例４０．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【０３５６】
【化６１】
0005706337.tif 000062
【０３５７】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．０ｇ）、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（７５６ｍｇ）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（１．３５ｇ、定量的）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．８３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，４Ｈ）．
【０３５８】
実施例４１．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
【０３５９】
【化６２】
0005706337.tif 000063
【０３６０】
実施例３７で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ）、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去した。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液をこの反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（１．１ｇ、９０％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０８−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｂｒ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，３Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ２の分析計算値：Ｃ，７４．４５；Ｈ，８．５６；Ｎ，９．６５．実測値：Ｃ，７４．２３；Ｈ，８．５５；Ｎ，９．５４．
【０３６１】
実施例４２から実施例５８まで、質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣＭＳイオントラップ型エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析計で得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００分光計で３００ＭＨｚで、又はＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ５００分光計で５００ＭＨｚで得た。スペクトルは、ｐｐｍ（d）及びヘルツで報告される結合定数（Ｊ値）で与えられる。テトラメチルシランを内部標準として使用した。
【０３６２】
実施例４２．（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【０３６３】
【化６３】
0005706337.tif 000064
【０３６４】
０℃で撹拌した１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．０６４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中撹拌溶液に、塩化ピコリノイル塩酸塩（０．０４３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５−９０：１０  ジクロロメタン／メタノール）で精製して、（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．０５７ｇ、８０％）を褐色固体として得た。ｍｐ  １４０−１４５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６５】
実施例４３．エチル  ２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソアセテート
【０３６６】
【化６４】
0005706337.tif 000065
【０３６７】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．１５０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（６．０ｍＬ）中撹拌懸濁物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、次いでエチル塩化オキサリル（０．０７３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０−７０：３０  ヘプタン／酢酸エチル；勾配溶出）で精製して、エチル  ２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソアセテート（０．１０３ｇ、６４％）を白色固体として得た。ｍｐ  ９５−９８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），２．８１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６８】
実施例４４．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ酢酸
【０３６９】
【化６５】
0005706337.tif 000066
【０３７０】
エチル  ２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソアセテート（０．０６７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．０２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）中溶液を室温で添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１×５．０ｍＬ）で抽出し、この水溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ６に酸性化した。水層を３：１  クロロホルム／２−プロパノール（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ酢酸（０．０３１ｇ、５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
実施例４５．（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン
【０３７２】
【化６６】
0005706337.tif 000067
【０３７３】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．１２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で４−フルオロベンゾイルクロリド塩酸塩（０．０８０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：０−９５：５  ジクロロメタン／メタノール）で精製して、（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（０．０４４ｇ、３０％）を白色固体として得た。ｍｐ  １３７−１３９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．６８−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７４】
実施例４６．２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３７５】
【化６７】
0005706337.tif 000068
【０３７６】
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−酢酸（０．０８６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．７５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後、２−アミノピリジン（０．０３１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０  ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０４３ｇ、３９％）を白色固体として得た。ｍｐ  １６８−１７２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（ｓ，９Ｈ），２．７５−２．９４（ｍ，５Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
実施例４７．Ｎ−ベンジル−２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−オキソアセトアミド
【０３７８】
【化６８】
0005706337.tif 000069
【０３７９】
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−酢酸（０．０９１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．０７８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０５５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４０分後、Ｎ−ベンジルプロパン−２−アミン（０．０５４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０−７０：３０  ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、Ｎ−ベンジル−２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−オキソアセトアミドを、ｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体の混合物（０．０４１ｇ、３２％）として、白色固体として得た。ｍｐ  ６５−６８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１１−１．１５（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．４２（ｍ，９Ｈ），２．６６−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．９１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．４１（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８０】
実施例４８．Ｎ−ベンジル−２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチル−２−オキソアセトアミド
【０３８１】
【化６９】
0005706337.tif 000070
【０３８２】
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−酢酸（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．０８５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０６０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミン（０．０５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０−０：１００  ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、Ｎ−ベンジル−２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチル−２−オキソアセトアミドを、ｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体の混合物（０．０２６ｇ、１９％）として、白色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．４２（ｍ，９Ｈ），２．６１−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．４１（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８３】
実施例４９．［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノン
【０３８４】
【化７０】
0005706337.tif 000071
【０３８５】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．３９９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３４２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（８．０ｍＬ）中撹拌溶液に、５−フェニルオキサゾール−４−カルボニルクロリド（０．３００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、０．５Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０−１００％  酢酸エチル／ヘプタン）で精製して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ  １８（２）１０μ  ２５０×２１．２ｍｍ、溶離剤：１０：９０［９５：５：０．０５  ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ］／［９５：５：０．０５  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ］、アイソクラティック、流速：１５ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ）でさらに精製して、固体を得た。この固体を酢酸エチル中に溶解し、１．０Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノン（０．０２５ｇ、４．７％）をオフホワイトの固体として得た。ｍｐ  １４６−１４８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８６】
実施例５０．［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（フェニル）メタノン
【０３８７】
【化７１】
0005706337.tif 000072
【０３８８】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．１５０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１６６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンゾイルクロリド（０．０７９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０−７０：３０  ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（フェニル）メタノン（０．１４０ｇ、８３％）を白色粉末として得た。ｍｐ  １０４−１０６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．４９−２．９９（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８９】
実施例５１．４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０３９０】
【化７２】
0005706337.tif 000073
【０３９１】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）中撹拌溶液に、イソシアン酸エチル（０．０３６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸との間で分配し（２×１０ｍＬ）、分離して、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９−１：１  酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド（０．０９２ｇ、７７％）を白色固体として得た。ｍｐ  １９６−１９８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），２．６７−２．８７（ｍ，６Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９２】
実施例５２．メチル  ４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノアート
【０３９３】
【化７３】
0005706337.tif 000074
【０３９４】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（０．２１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル  ４−クロロ−４−オキソブタノアート（０．１７１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を塩化メチレン（１０．０ｍＬ）で希釈し、水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、メチル  ４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノアート（０．２４５ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．６５−２．９２（ｍ，９Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９，Ｈｚ１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９５】
実施例５３．４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
【０３９６】
【化７４】
0005706337.tif 000075
【０３９７】
実施例５２で得られたメチル  ４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノアート（０．２４５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．０５３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の４：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中溶液を室温で添加した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１．０Ｍ塩酸でｐＨ１−２に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を１：３  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで粉砕して、４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（０．２１７ｇ、９２％）を白色固体として得た。ｍｐ  １７５−１７６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．４４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８７（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），１２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ−Ｈ）−．
【０３９８】
実施例５４．４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０３９９】
【化７５】
0005706337.tif 000076
【０４００】
提供された３−シアノプロパン酸（０．１１０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）の０℃のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．１４４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（０．２１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化メチレン（２．０ｍＬ）中に新たに調製した３−シアノプロパノイルクロリドの溶液を添加し、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を塩化メチレン（１０．０ｍＬ）で希釈し、水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル（０．１７０ｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。ｍｐ  １０９−１１０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（ｓ，９Ｈ），２．６２−２．８８（ｍ，９Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０１】
実施例５５．４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−オキソブタンアミド
【０４０２】
【化７６】
0005706337.tif 000077
【０４０３】
実施例５３で得られた４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（０．１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０９０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、メタン−スルホンアミド（０．０３１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｍ塩酸（５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５  塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製して、４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−オキソブタンアミド（０．０５１ｇ、４１％）をオフホワイトの固体として得た。ｍｐ：８９−９０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．５１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０４】
実施例５６．４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
【０４０５】
【化７７】
0005706337.tif 000078
【０４０６】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．１２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）中撹拌溶液に、イソシアン酸フェニル（０．０５５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０−０：１００  ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド（０．０９３ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ｍｐ  ６８−７２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．７５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０７】
実施例５７．３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０４０８】
【化７８】
0005706337.tif 000079
【０４０９】
提供された１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（０．２０３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（０．０６５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．２０２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２．５時間後、反応混合物を塩化メチレン（１０．０ｍＬ）で希釈し、水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０．１１４ｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。ｍｐ  １６３−１６４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．７１−２．８９（ｍ，５Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１０】
実施例５８．１−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノン
【０４１１】
【化７９】
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【０４１２】
３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（０．０５５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中撹拌懸濁物を、１５０℃で２４時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、１．０Ｍ塩酸でｐＨ１−２に酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルで粉砕して、１−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノン（０．０１８ｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得た。ｍｐ  ２３６−２３７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．３２−２．９３（ｍ，５Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１３】
実施例５９．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）ピペラジン
【０４１４】
【化８０】
0005706337.tif 000081
【０４１５】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．１２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、酢酸エチル中の白色沈殿の懸濁物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この固体をジイソプロピルエーテルで粉砕して、表題化合物（０．１８ｇ、５６％）を白色固体として得た。ｍｐ  ２９５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．６３−３．１１（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．７９（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１４．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１６】
実施例６０．２，２，２−トリクロロエチル  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４１７】
【化８１】
0005706337.tif 000082
【０４１８】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（４．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．４３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中氷冷混合物に、２，２，２−トリクロロエチル  クロロホルメート（３．０６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルパッドで濾過し、酢酸エチルで溶出して、白色固体を得た。この固体をヘキサンで粉砕して、表題化合物（２．５４ｇ、４７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．７５−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１９】
実施例６１．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］ピペラジン
【０４２０】
【化８２】
0005706337.tif 000083
【０４２１】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、参考例７で得られた１−フェニルプロリン（０．２１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配して、酢酸エチル中の白色沈殿の懸濁物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０−３０：７０）で精製して、表題化合物（０．１０ｇ、２５％）を淡褐色非晶質粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（ｓ，９Ｈ），２．３６−３．２５（ｍ，８Ｈ），６．２６−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２２】
実施例６２．５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン
【０４２３】
【化８３】
0005706337.tif 000084
【０４２４】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＤＬ−ピログルタミン酸（０．４９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．５８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと１０％炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。得られた白色沈殿を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１．０３ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。ｍｐ  ２９０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），１．８３−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．９４（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４９−４．６８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２５】
実施例６３．１−ベンジル−５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン
【０４２６】
【化８４】
0005706337.tif 000085
【０４２７】
実施例６１で得られた５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、鉱油中６０％、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この時間の後、この混合物に臭化ベンジル（０．１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン−ジイソプロピルエーテル溶液で粉砕して、表題化合物（０．３０ｇ、７９％）を白色固体として得た。ｍｐ  １６４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，９Ｈ），１．８７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．９９（ｍ，７Ｈ），３．１２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７６−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２８】
実施例６４．メチル  （２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
【０４２９】
【化８５】
0005706337.tif 000086
【０４３０】
実施例６１で得られた５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン（０．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（５４ｍｇ、鉱油中６０％、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この時間の後、この混合物にブロモ酢酸メチル（０．２０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテル溶液で洗浄して、表題化合物（０．４１ｇ、８４％）を白色非晶質固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．９４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．７６−３．０４（ｍ，５Ｈ），３．３３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８３（ｍ，５Ｈ），４．５３−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．９５（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３１】
実施例６５．（２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）酢酸
【０４３２】
【化８６】
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【０４３３】
実施例６３で得られたメチル  （２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）アセテート（０．３９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム（２．９ｍｍｏｌ、２．９ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し（ｐＨ３）、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン−ジエチルエーテルから再結晶化して、表題化合物（０．２４ｇ、６４％）を白色固体として得た。ｍｐ  ２７３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．８０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．９２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，２Ｈ），１２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３４】
実施例６６．エチル  ［４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセテート
【０４３５】
【化８７】
0005706337.tif 000088
【０４３６】
０℃で撹拌した１−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例８、０．３００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５６４μｌ、４．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁物に、クロロ（オキソ）酢酸エチル（０．１４４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温めた。１６時間後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０−５０：５０）で精製して、エチル  ［４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセテート（０．３２８ｇ、定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．７８−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｑ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄｑ，Ｊ＝１３．１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４３７】
実施例６７．［４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸
【０４３８】
【化８８】
0005706337.tif 000089
【０４３９】
０℃で撹拌した［４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセテート（実施例６６、０．２８０ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、［４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸（０．２４１ｇ、９２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．７９−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４４０】
実施例６８．エチル  ３−［４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパノアート
【０４４１】
【化８９】
0005706337.tif 000090
【０４４２】
１−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例８、０．３００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（０．１２８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１８６ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３１ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３９μｌ、４．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０−５０：５０）で精製して、エチル  ３−［４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパノアート（０．３０８ｇ、９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．７１−３．００（ｍ，５Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４４３】
実施例６９．３−［４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸
【０４４４】
【化９０】
0005706337.tif 000091
【０４４５】
０℃で撹拌したエチル  ３−［４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパノアート（実施例６８、０．２８０ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、３−［４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸（０．２６７ｇ、定量的）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．７３−３．０９（ｍ，５Ｈ），３．３３−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４４６】
実施例７０．メチル  １−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボキシラート
【０４４７】
【化９１】
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【０４４８】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例１、０．５００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（０．２９７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３９５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２７８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７１９μｌ、５．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０−６５：３５）で精製して、メチル  １−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボキシラート（０．４８５ｇ、８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２１−１．６３（ｍ，１３Ｈ），２．７８−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４４９】
実施例７１．１−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボン酸
【０４５０】
【化９２】
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【０４５１】
０℃で撹拌したメチル  １−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボキシラート（実施例７０、０．４１７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、これを室温まで温め、もう３時間撹拌し続けた。反応混合物を１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で留去して、１−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボン酸（０．３０７ｇ、７７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５−１．５６（ｍ，１１Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４５２】
実施例７２．メチル  （４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）アセテート
【０４５３】
【化９３】
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【０４５４】
４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−２，６−ジオン（実施例１４、０．５００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．２４７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中懸濁物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０−０：１００）で精製して、メチル  （４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）アセテート（０．４７４ｇ、７９％）を白色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．４２−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．９８（ｍ，８Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４５５】
実施例７３．５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−５−オキソペンタン酸
【０４５６】
【化９４】
0005706337.tif 000095
【０４５７】
０℃で撹拌したメチル  （４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）アセテート（実施例７２、０．４６３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−５−オキソペンタン酸（０．５０５ｇ、定量的）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．９４（ｍ，５Ｈ），３．１３−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
【０４５８】
実施例７４．メチル  ４−［（４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾアート
【０４５９】
【化９５】
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【０４６０】
４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−２，６−ジオン（実施例１４、０．５００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、メチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾアート（０．３７０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中懸濁物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０−２０：８０）で精製して、メチル  ４−［（４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾアート（０．６０４ｇ、８６％）を白色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．２７−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．６９−３．０１（ｍ，８Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０４６１】
実施例７５．４−［（｛５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（カルボキシメチル）−５−オキソペンタノイル｝アミノ）メチル］安息香酸
【０４６２】
【化９６】
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【０４６３】
０℃で撹拌したメチル  ４−［（４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾアート（実施例７４、０．５７５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌し続けた。この混合物を１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０−２０：８０）で精製して、４−［（｛５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（カルボキシメチル）−５−オキソペンタノイル｝アミノ）メチル］安息香酸（０．６０８ｇ、定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．８８（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
【０４６４】
実施例７６．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソアセトアミド
【０４６５】
【化９７】
0005706337.tif 000098
【０４６６】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸（実施例４４、０．３００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．１１１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１６８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソアセトアミド（０．３８０ｇ、定量的）を白色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８２−３．１３（ｍ，５Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄｑ，Ｊ＝１２．６２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｑ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４６７】
実施例７７．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−オキソアセトアミド
【０４６８】
【化９８】
0005706337.tif 000099
【０４６９】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸（実施例４４、０．３００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．１１１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１６８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０−４０：６０）で精製して、２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−オキソアセトアミド（０．３０２ｇ、８１％）を白色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３５−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．８３−３．１１（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄｑ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４７０】
実施例７８．ベンジル  （４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）アセテート
【０４７１】
【化９９】
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【０４７２】
４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−２，６−ジオン（実施例１４、０．３００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、メチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾアート（０．２３６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３３５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁物を、６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して黄白色粉末を得、これをヘキサン及び酢酸エチルから再結晶化して、ベンジル  （４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）アセテート（０．４７４ｇ、７９％）をオフホワイトの粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７８−３．０１（ｍ，８Ｈ），３．２５−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６７（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．４７（ｍ，９Ｈ）．
【０４７３】
実施例７９．（４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）酢酸
【０４７４】
【化１００】
0005706337.tif 000101
【０４７５】
ベンジル  （４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）アセテート（実施例７８、０．２８ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム／炭素（Ｐｄ  ２０％、約５０％水湿潤品、３０ｍｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中懸濁物を、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）酢酸（０．２１ｇ、９１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．４１−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７４−３．０１（ｍ，８Ｈ），３．２８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．６８（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４７６】
実施例８０．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４７７】
【化１０１】
0005706337.tif 000102
【０４７８】
ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、１０．６ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例８５、４．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、−８０℃で添加した。同温で２時間撹拌した後、アセトン（４ｍＬ）を添加し、室温まで温めた。１６時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２−８０：２０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３．１ｇ、７３％）を黄白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），２．６９−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４７９】
実施例８１．エチル  ［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセテート
【０４８０】
【化１０２】
0005706337.tif 000103
【０４８１】
０℃で撹拌した１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例１０、０．３００ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５４８μｌ、３．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁物に、クロロ（オキソ）酢酸エチル（０．１７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温めた。３日後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０−５０：５０）で精製して、エチル  ［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセテート（０．２３３ｇ、７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｑ，Ｊ＝１２．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，２Ｈ）．
【０４８２】
実施例８２．［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸
【０４８３】
【化１０３】
0005706337.tif 000104
【０４８４】
０℃で撹拌したエチル  ［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセテート（実施例８１、０．２１０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で留去して、［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸（０．１７１ｇ、８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４８５】
実施例８３．エチル  ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパノアート
【０４８６】
【化１０４】
0005706337.tif 000105
【０４８７】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例１０、０．３００ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（０．１６９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２４５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１１μｌ、２．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０：２０−５０：５０）で精製して、エチル  ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパノアート（０．２３４ｇ、６９％）を無色ゴムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−３．０３（ｍ，５Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ）．
【０４８８】
実施例８４．３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸
【０４８９】
【化１０５】
0005706337.tif 000106
【０４９０】
０℃で撹拌したエチル  ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパノアート（実施例８３、０．２１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸（０．１８６ｇ、９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７８−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．３２−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｑ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９１】
実施例８５．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４９２】
【化１０６】
0005706337.tif 000107
【０４９３】
１−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例８、１９．３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．９ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８．７５ｇ、９０％）を灰色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．６７−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９４】
実施例８６．ベンジル  Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝グリシナート
【０４９５】
【化１０７】
0005706337.tif 000108
【０４９６】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸（実施例４４、０．３００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、グリシン酸ベンジル塩酸塩（０．２５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１６８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０−５０：５０）で精製して、ベンジル  Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝グリシナート（０．３７５ｇ、８３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８１−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｑ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９７】
実施例８７．Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝グリシン
【０４９８】
【化１０８】
0005706337.tif 000109
【０４９９】
ベンジル  Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝グリシナート（実施例８６、３５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム／炭素（Ｐｄ  ２０％、約５０％水湿潤品、３０ｍｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中懸濁物を、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝グリシン（０．２７３ｇ、９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５００】
実施例８８．メチル  １−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシラート
【０５０１】
【化１０９】
0005706337.tif 000110
【０５０２】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸（実施例４４、０．３００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、メチル  ピペリジン−４−カルボキシラート（０．１７８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１６８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で留去して、粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０−５０：５０）で精製して、メチル  １−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシラート（０．１７３ｇ、４０％）を白色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．１３（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．８０（ｍ，５Ｈ），４．２１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５０３】
実施例８９．１−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【０５０４】
【化１１０】
0005706337.tif 000111
【０５０５】
０℃で撹拌したメチル  １−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシラート（実施例８８、０．１５９ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、１−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸（０．１４７ｇ、９６％）を白色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７９−３．１６（ｍ，６Ｈ），３．１８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５０６】
実施例９０．５−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０５０７】
【化１１１】
0005706337.tif 000112
【０５０８】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例１、０．４００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）酢酸（０．２６１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３１１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９６μｌ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中懸濁物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をＴＨＦ及びｎ−ヘキサンからの再結晶化によって精製して、５−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．３４４ｇ、７０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．４７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．６４（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０５０９】
実施例９１から実施例１３４まで及び実施例１３５から実施例１５８まで、化合物は連続して合成し、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣシステム［装置：Ｇｉｌｓｏｎ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ，Ｐｒｏ  Ｃ１８  ＲＳ  Ｓ−５μｍ，２０×５０ｍｍ（ＹＭＣ）；溶媒：Ａ相＝水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ相＝ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡ；勾配サイクル：０分（Ａ相／Ｂ相＝９８／２）、１．１０分（Ａ相／Ｂ相＝９８／２）、５．００分（Ａ相／Ｂ相＝０／１００）、６．４０分（Ａ相／Ｂ相＝０／１００）、６．５０分（Ａ相／Ｂ相＝９８／２）；流速：２０ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２２０、２５４ｎｍ］で精製した。純度及び質量スペクトルは、ＬＣ−ＭＳシステム［装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ４−ｃｈ  ＬＣ／ＭＳシステム；カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ｃ１８ＵＧ１２０  Ｓ−３μｍ，１．５×３５ｍｍ（Ｓｈｉｓｅｎｄｏ）；溶媒：Ａ相＝５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ相＝５ｍＭ酢酸アンモニウムのＭｅＣＮ溶液；勾配サイクル：０分（Ａ相／Ｂ相＝１００／０）、２．００分（Ａ相／Ｂ相＝０／１００）、３．００分（Ａ相／Ｂ相＝０／１００）、３．０１分（Ａ相／Ｂ相＝１００／０）、３．３０分（Ａ相／Ｂ相＝１００／０）；注入体積：２μＬ；流速：０．５ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ；イオン化法：ＥＳＩ、測定モード；Ｆｕｌｌ  Ｓｃａｎ（ポジティブ及びネガティブ）；ＭＳ範囲：ｍ／ｚ＝１５０−７５０］によって得た。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶ４００（４００ＭＨｚ）で４００ＭＨｚで得た。化学シフトは、トリメチルシランを内部標準として使用して、δ値（ｐｐｍ）として与えられる。各化合物のＬＣ−ＭＳデータ、得られた量、収率及び純度（及び１Ｈ  ＮＭＲ）は、以下のとおりであった：
【０５１０】
実施例９１．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン
【０５１１】
【化１１２】
0005706337.tif 000113
【０５１２】
２−テトラヒドロフロ酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中トリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）と共に［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ピペラジン二塩酸塩（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）をこの混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離フィルターキットによって分離し、濾液を減圧下で留去した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中に溶解し、この溶液を分取ＨＰＬＣで精製した。溶出した画分を６０℃での空気吹きつけによって留去して、表題化合物（１８．７ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。純度１００％。
【０５１３】
実施例９２．Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
【０５１４】
【化１１３】
0005706337.tif 000114
【０５１５】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］、１１．３ｍｇ、収率３６％、純度１００％。
【０５１６】
実施例９３．４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド
【０５１７】
【化１１４】
0005706337.tif 000115
【０５１８】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］、６．１ｍｇ、収率１９％、純度１００％。
【０５１９】
実施例９４．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル）ピペラジン
【０５２０】
【化１１５】
0005706337.tif 000116
【０５２１】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］、９．３ｍｇ、収率２８％、純度１００％。
【０５２２】
実施例９５．（５Ｓ）−５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン
【０５２３】
【化１１６】
0005706337.tif 000117
【０５２４】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］、８．７ｍｇ、収率２６％、純度１００％。
【０５２５】
実施例９６．Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル｝アセトアミド
【０５２６】
【化１１７】
0005706337.tif 000118
【０５２７】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］、８．３ｍｇ、収率２５％、純度１００％。
【０５２８】
実施例９７．Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソブチル｝アセトアミド
【０５２９】
【化１１８】
0005706337.tif 000119
【０５３０】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］、８．５ｍｇ、収率２５％、純度１００％。
【０５３１】
実施例９８．（４Ｒ）−４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−２−オン
【０５３２】
【化１１９】
0005706337.tif 000120
【０５３３】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］、７．８ｍｇ、収率２３％、純度１００％。
【０５３４】
実施例９９．５−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０５３５】
【化１２０】
0005706337.tif 000121
【０５３６】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］、１０．６ｍｇ、収率３０％、純度１００％。
【０５３７】
実施例１００．３−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール
【０５３８】
【化１２１】
0005706337.tif 000122
【０５３９】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］、２２．１ｍｇ、収率５９％、純度１００％。
【０５４０】
実施例１０１．Ｎ−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ベンズアミド
【０５４１】
【化１２２】
0005706337.tif 000123
【０５４２】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］、２１．８ｍｇ、収率５７％、純度１００％。
【０５４３】
実施例１０２．３−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−１Ｈ−インドール
【０５４４】
【化１２３】
0005706337.tif 000124
【０５４５】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］、２０．６ｍｇ、収率５３％、純度１００％。
【０５４６】
実施例１０３．Ｎ−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ベンズアミド
【０５４７】
【化１２４】
0005706337.tif 000125
【０５４８】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］、１９．４ｍｇ、収率４９％、純度１００％。
【０５４９】
実施例１０４．Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド
【０５５０】
【化１２５】
0005706337.tif 000126
【０５５１】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］、１５．４ｍｇ、収率３８％、純度１００％。
【０５５２】
実施例１０５．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５５３】
【化１２６】
0005706337.tif 000127
【０５５４】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］、３．９ｍｇ、収率９％、純度１００％。
【０５５５】
実施例１０６．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソアセトアミド
【０５５６】
【化１２７】
0005706337.tif 000128
【０５５７】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］、８．１ｍｇ、収率２８％、純度１００％。
【０５５８】
実施例１０７．３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール
【０５５９】
【化１２８】
0005706337.tif 000129
【０５６０】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］、４．６ｍｇ、収率１６％、純度１００％。
【０５６１】
実施例１０８．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン
【０５６２】
【化１２９】
0005706337.tif 000130
【０５６３】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］、８．６ｍｇ、収率２８％、純度１００％。
【０５６４】
実施例１０９．１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−１−オキソプロパン−２−オール
【０５６５】
【化１３０】
0005706337.tif 000131
【０５６６】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］、８．９ｍｇ、収率２９％、純度１００％。
【０５６７】
実施例１１０．３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオール
【０５６８】
【化１３１】
0005706337.tif 000132
【０５６９】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］、４．６ｍｇ、収率１５％、純度１００％。
【０５７０】
実施例１１１．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）ピペラジン
【０５７１】
【化１３２】
0005706337.tif 000133
【０５７２】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］、１２．５ｍｇ、収率４０％、純度１００％。
【０５７３】
実施例１１２．５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン−２−オン
【０５７４】
【化１３３】
0005706337.tif 000134
【０５７５】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］、１２．３ｍｇ、収率３９％、純度１００％。
【０５７６】
実施例１１３．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−エトキシプロパノイル）ピペラジン
【０５７７】
【化１３４】
0005706337.tif 000135
【０５７８】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］、８．７ｍｇ、収率２７％、純度１００％。
【０５７９】
実施例１１４．３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−オール
【０５８０】
【化１３５】
0005706337.tif 000136
【０５８１】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］、６．２ｍｇ、収率１９％、純度１００％。
【０５８２】
実施例１１５．（２Ｚ）−４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−４−オキソブタ−２−エンアミド
【０５８３】
【化１３６】
0005706337.tif 000137
【０５８４】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］、６．７ｍｇ、収率２０％、純度１００％。
【０５８５】
実施例１１６．（５Ｓ）−５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０５８６】
【化１３７】
0005706337.tif 000138
【０５８７】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］、９．７ｍｇ、収率２９％、純度１００％。
【０５８８】
実施例１１７．６−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−オキソヘキサン−２−オン
【０５８９】
【化１３８】
0005706337.tif 000139
【０５９０】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］、２２．６ｍｇ、収率６８％、純度１００％。
【０５９１】
実施例１１８．１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１−オキソペンタン−２−オン
【０５９２】
【化１３９】
0005706337.tif 000140
【０５９３】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］、５．７ｍｇ、収率１７％、純度１００％。
【０５９４】
実施例１１９．２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４Ｈ−ピラン−４−オン
【０５９５】
【化１４０】
0005706337.tif 000141
【０５９６】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］、１１．６ｍｇ、収率３４％、純度１００％。
【０５９７】
実施例１２０．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエタノン
【０５９８】
【化１４１】
0005706337.tif 000142
【０５９９】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］、６．８ｍｇ、収率１９％、純度１００％。
【０６００】
実施例１２１．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（フェノキシアセチル）ピペラジン
【０６０１】
【化１４２】
0005706337.tif 000143
【０６０２】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］、１１．３ｍｇ、収率３２％、純度１００％。
【０６０３】
実施例１２２．２−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェノール
【０６０４】
【化１４３】
0005706337.tif 000144
【０６０５】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］、８．９ｍｇ、収率２５％、純度１００％。
【０６０６】
実施例１２３．５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０６０７】
【化１４４】
0005706337.tif 000145
【０６０８】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］、１２．９ｍｇ、収率３６％、純度１００％。
【０６０９】
実施例１２４．（６Ｓ）−６−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０６１０】
【化１４５】
0005706337.tif 000146
【０６１１】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］、９．４ｍｇ、収率２６％、純度１００％。
【０６１２】
実施例１２５．Ｎ−（１−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル）アセトアミド
【０６１３】
【化１４６】
0005706337.tif 000147
【０６１４】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８１−０．９４（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．８４（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｈ］、１２．９ｍｇ、３６％、純度１００％。
【０６１５】
実施例１２６．Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルプロピル］アセトアミド
【０６１６】
【化１４７】
0005706337.tif 000148
【０６１７】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｈ］、１２．６ｍｇ、収率３５％、純度１００％。
【０６１８】
実施例１２７．Ｎ−（１−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ペンチル）アセトアミド
【０６１９】
【化１４８】
0005706337.tif 000149
【０６２０】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］、１３．５ｍｇ、収率３６％、純度１００％。
【０６２１】
実施例１２８．６−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０６２２】
【化１４９】
0005706337.tif 000150
【０６２３】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］、４．０ｍｇ、収率１１％、純度１００％。
【０６２４】
実施例１２９．ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバマート
【０６２５】
【化１５０】
0005706337.tif 000151
【０６２６】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］、５．６ｍｇ、収率１５％、純度１００％。
【０６２７】
実施例１３０．１−（３−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチルシクロブチル）エタノン
【０６２８】
【化１５１】
0005706337.tif 000152
【０６２９】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］、１７．８ｍｇ、収率４６％、純度１００％。
【０６３０】
実施例１３１．ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝カルバマート
【０６３１】
【化１５２】
0005706337.tif 000153
【０６３２】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］、２．６ｍｇ、収率７％、純度１００％。
【０６３３】
実施例１３２．ｔｅｒｔ−ブチル  ｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−４−オキソブチル｝カルバマート
【０６３４】
【化１５３】
0005706337.tif 000154
【０６３５】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］、２．０ｍｇ、収率５％、純度１００％。
【０６３６】
実施例１３３．ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバマート
【０６３７】
【化１５４】
0005706337.tif 000155
【０６３８】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］、４．９ｍｇ、収率１２％、純度１００％。
【０６３９】
実施例１３４．３−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【０６４０】
【化１５５】
0005706337.tif 000156
【０６４１】
表題化合物は、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン（実施例９１）について記載したのと同様の手順によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．２４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．９１（ｍ，７Ｈ），３．００−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］、１８．２ｍｇ、収率４３％、純度１００％。
【０６４２】
実施例１３５．４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝安息香酸
【０６４３】
【化１５６】
0005706337.tif 000157
【０６４４】
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ピペラジン二塩酸塩（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中撹拌懸濁物に、テレフタル酸モノメチルエステルクロリド（５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）をこの混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離フィルターキットで分離し、濾液を真空中で留去した。得られた残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、この溶液を分取ＨＰＬＣで精製した。溶出した画分を６０℃での空気吹きつけによって留去して、表題化合物のメチルエステルを得た。得られたエステルをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）をこの混合物に添加した。６０℃で２時間撹拌した後、この混合物を１Ｍ塩酸溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を相分離フィルターキットによって分離し、濾液を減圧下で留去して表題化合物（１７．１ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］、純度１００％。
【０６４５】
実施例１３６．１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン
【０６４６】
【化１５７】
0005706337.tif 000158
【０６４７】
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ピペラジン二塩酸塩（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中撹拌懸濁物に、室温で塩化アセチル（２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）をこの混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離フィルターキットによって分離し、濾液を減圧下で留去した。得られた残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、この溶液を分取ＨＰＬＣで精製した。溶出した画分を６０℃での空気吹きつけによって留去して、表題化合物（２０．５ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６１［Ｍ＋Ｈ］、純度１００％。
【０６４８】
実施例１３７．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン
【０６４９】
【化１５８】
0005706337.tif 000159
【０６５０】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］、２４．３ｍｇ、収率８５％、純度１００％。
【０６５１】
実施例１３８．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン
【０６５２】
【化１５９】
0005706337.tif 000160
【０６５３】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］、２６．３ｍｇ、収率９１％、純度１００％。
【０６５４】
実施例１３９．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（メトキシアセチル）ピペラジン
【０６５５】
【化１６０】
0005706337.tif 000161
【０６５６】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］、２９．３ｍｇ、収率  定量的、純度１００％。
【０６５７】
実施例１４０．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン
【０６５８】
【化１６１】
0005706337.tif 000162
【０６５９】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］、２０．６ｍｇ、収率６８％、純度１００％。
【０６６０】
実施例１４１．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）ピペラジン
【０６６１】
【化１６２】
0005706337.tif 000163
【０６６２】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ＋Ｈ］、１３．２ｍｇ、収率４２％、純度１００％。
【０６６３】
実施例１４２．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペラジン
【０６６４】
【化１６３】
0005706337.tif 000164
【０６６５】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］、２５．２ｍｇ、収率７８％、純度１００％。
【０６６６】
実施例１４３．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン
【０６６７】
【化１６４】
0005706337.tif 000165
【０６６８】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］、１７．８ｍｇ、収率５４％、純度１００％。
【０６６９】
実施例１４４．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（２，５−ジメチルフラン−３−イル）カルボニル］ピペラジン
【０６７０】
【化１６５】
0005706337.tif 000166
【０６７１】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］、２０．６ｍｇ、収率６１％、純度１００％。
【０６７２】
実施例１４５．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］ピペラジン
【０６７３】
【化１６６】
0005706337.tif 000167
【０６７４】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］、３５．３ｍｇ、収率  定量的、純度１００％。
【０６７５】
実施例１４６．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジン
【０６７６】
【化１６７】
0005706337.tif 000168
【０６７７】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］、１９．６ｍｇ、収率５６％、純度１００％。
【０６７８】
実施例１４７．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（４−メトキシフェニル）カルボニル］ピペラジン
【０６７９】
【化１６８】
0005706337.tif 000169
【０６８０】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］、１４．５ｍｇ、収率４１％、純度１００％。
【０６８１】
実施例１４８．５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸
【０６８２】
【化１６９】
0005706337.tif 000170
【０６８３】
表題化合物は、４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝安息香酸（実施例１３５）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］、８．９ｍｇ、収率２７％、純度１００％。
【０６８４】
実施例１４９．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（４−メトキシフェニル）アセチル］ピペラジン
【０６８５】
【化１７０】
0005706337.tif 000171
【０６８６】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］、３３．０ｍｇ、収率９０％、純度１００％。
【０６８７】
実施例１５０．１−［（ベンジルオキシ）アセチル］−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン
【０６８８】
【化１７１】
0005706337.tif 000172
【０６８９】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］、１９．７ｍｇ、収率５４％、純度１００％。
【０６９０】
実施例１５１．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジン
【０６９１】
【化１７２】
0005706337.tif 000173
【０６９２】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］、２５．９ｍｇ、収率７０％、純度１００％。
【０６９３】
実施例１５２．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピペラジン
【０６９４】
【化１７３】
0005706337.tif 000174
【０６９５】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９６（ｍ，３Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］、１５．２ｍｇ、収率３９％、純度１００％。
【０６９６】
実施例１５３．（１Ｓ，４Ｒ）−１−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン
【０６９７】
【化１７４】
0005706337.tif 000175
【０６９８】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］、３３．６ｍｇ、収率８４％、純度１００％。
【０６９９】
実施例１５４．１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン
【０７００】
【化１７５】
0005706337.tif 000176
【０７０１】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］、２０．４ｍｇ、収率５５％、純度１００％。
【０７０２】
実施例１５５．２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝キノリン
【０７０３】
【化１７６】
0005706337.tif 000177
【０７０４】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］、１６．３ｍｇ、収率４４％、純度１００％。
【０７０５】
実施例１５６．１−メチルエチル  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０７０６】
【化１７７】
0005706337.tif 000178
【０７０７】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］、１７．６ｍｇ、収率５８％、純度１００％。
【０７０８】
実施例１５７．フェニル  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０７０９】
【化１７８】
0005706337.tif 000179
【０７１０】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］、２０．８ｍｇ、収率６２％、純度１００％。
【０７１１】
実施例１５８．４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン
【０７１２】
【化１７９】
0005706337.tif 000180
【０７１３】
表題化合物は、１−アセチル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（実施例１３６）について記載したのと同様の手順によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］、７．６ｍｇ、収率２３％、純度１００％。
【０７１４】
実施例１５９．（５Ｒ）−５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン
【０７１５】
【化１８０】
0005706337.tif 000181
【０７１６】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−ピロリジン−５−カルボン酸（０．１５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと１０％炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた薄桃色固体をヘキサンで粉砕して、表題化合物（０．３２ｇ、９４％）を薄桃色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ），１．８３−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．９７（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４９−４．７２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１７】
実施例１６０．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１−フェニルプロリル）ピペラジン
【０７１８】
【化１８１】
0005706337.tif 000182
【０７１９】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１−フェニルプロリン（参考例７、０．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと１０％炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０−５０：５０）で精製し、得られた黄色固体をヘキサン−酢酸エチルで粉砕して、表題化合物（０．１０ｇ、２５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ），１．９４−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．６２−３．１５（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．９６−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．７１（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２０】
実施例１６１．５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−フェニルピロリジン−２−オン
【０７２１】
【化１８２】
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【０７２２】
５−オキソ−１−フェニルプロリン（参考例１２、０．２２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中氷冷撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．１４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をピリジン（１０ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例１、０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと１０％ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中に溶解し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。この固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物（０．２６ｇ、５９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４１−１．４９（ｍ，９Ｈ），２．０７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３８−３．０１（ｍ，８Ｈ），３．３５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．５６（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２３】
実施例１６２．１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（５−シクロヘキシル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペラジン
【０７２４】
【化１８３】
0005706337.tif 000184
【０７２５】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例１、０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、５−シクロヘキシル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（参考例１４、０．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと１０％炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０−５０：５０）で精製し、得られた白色固体をヘキサンで粉砕して、表題化合物（０．１５ｇ、３７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１９−２．００（ｍ，２０Ｈ），２．７９−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．７９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２６】
実施例１６３．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７２７】
【化１８４】
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【０７２８】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例１、０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（参考例１６、０．３３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと１０％炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０−５０：５０）で精製して、表題化合物（０．４７ｇ、９２％）を白色非晶質粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６６−２．００（ｍ，４Ｈ），２．６８−３．２３（ｍ，７Ｈ），３．３４−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．８０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２９】
実施例１６４．Ｎ−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン  １，１−ジオキシド
【０７３０】
【化１８５】
0005706337.tif 000186
【０７３１】
実施例４０で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛［４−（クロロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン（４５０ｍｇ）、Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４３５ｍｇ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を、４０℃で４時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して固体（８２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：６６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
この固体（８２０ｍｇ）、スルファニル酢酸（１．０ｇ）、水酸化リチウム一水和物（１．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を、４０℃で４時間撹拌した。６Ｍ塩酸溶液を反応溶液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（８２ｍｇ、１４％）を結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６５−３．２３（ｍ，９Ｈ），３．２２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１０−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７３２】
実施例１６５．１−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール
【０７３３】
【化１８６】
0005706337.tif 000187
【０７３４】
２，２，２−トリクロロエチル  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例６０、０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（０．５０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）プロパン−２−アミン（０．１５８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、１１０℃で３日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０−０：１００、次いで酢酸エチル／メタノール＝１００／０−７０／３０）で精製して、１−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール（０．１２１ｇ、３４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３７−１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７３５】
実施例１６６．エチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエテニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート
【０７３６】
【化１８７】
0005706337.tif 000188
【０７３７】
実施例１６７．エチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート
【０７３８】
【化１８８】
0005706337.tif 000189
【０７３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例８０、２．５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（１５ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。これを減圧下で濃縮して、黄白色粉末（２．１６ｇ）を得た。０℃で撹拌したこの粉末（０．８０ｇ）及びトリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁物に、クロロ（オキソ）酢酸エチル（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温めた。１６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０−５０：５０）で精製して、エチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエテニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート（０．２４６ｇ、２工程２７％）を黄白色油として、エチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート（０．４８ｇ、２工程で５１％）を黄色固体として得た。
エチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエテニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート（実施例１６６）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．８１−３．１３（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．０９（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
エチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート（実施例１６７）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），２．８０−３．１３（ｍ，５Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７４０】
実施例１６８．｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエテニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）酢酸
【０７４１】
【化１８９】
0005706337.tif 000190
【０７４２】
０℃で撹拌したエチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエテニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート（実施例１６６、０．０５７ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエテニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）酢酸（０．０５７ｇ、定量的）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．８６−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７４３】
実施例１６９．｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）酢酸
【０７４４】
【化１９０】
0005706337.tif 000191
【０７４５】
０℃で撹拌したエチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート（実施例１６７、０．３８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）酢酸（０．３３３ｇ、９５％）を黄白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２−１．４９（ｍ，１５Ｈ），２．６１−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），１４．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０７４６】
実施例１７０．エチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート
【０７４７】
【化１９１】
0005706337.tif 000192
【０７４８】
エチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエテニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート（実施例１６６、０．１７ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム／炭素（Ｐｄ  ２０％、約５０％水湿潤品、２０ｍｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中懸濁物を、水素下で室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート（０．１３３ｇ、７８％）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．７６−３．１２（ｍ，６Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７４９】
実施例１７１．｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）酢酸
【０７５０】
【化１９２】
0005706337.tif 000193
【０７５１】
０℃で撹拌したエチル  ｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）アセテート（実施例１７０、０．１１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（オキソ）酢酸（０．１１０ｇ、９７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．８０−３．０３（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７５２】
実施例１７２．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０７５３】
【化１９３】
0005706337.tif 000194
【０７５４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例８５、３．０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．７７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５−８０：２０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．２９ｇ、８８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．６５−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９１−４．２５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７５５】
実施例１７３．Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【０７５６】
【化１９４】
0005706337.tif 000195
【０７５７】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例１、１．７６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、１−（ベンジルオキシ）−４−イソシアナトベンゼン（１．５０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（２．６５ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８１−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．４８（ｍ，１１Ｈ）．
【０７５８】
実施例１７４．４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【０７５９】
【化１９５】
0005706337.tif 000196
【０７６０】
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１７３、２．０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム／炭素（Ｐｄ  ２０％、約５０％水湿潤品、１００ｍｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中懸濁物を、水素下６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０−３０：７０）で精製して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１．４７ｇ、９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．６６−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０７６１】
実施例１７５．メチル  ［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］アセテート
【０７６２】
【化１９６】
0005706337.tif 000197
【０７６３】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１７４、０．２９０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．１６３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２２７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０−５０：５０）で精製して、メチル  ［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］アセテート（０．２６０ｇ、７５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８３−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７６４】
実施例１７６．［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］酢酸
【０７６５】
【化１９７】
0005706337.tif 000198
【０７６６】
メチル  ［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］アセテート（実施例１７５、０．２４０ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中氷冷撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］酢酸（０．２２８ｇ、９８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．６９−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９１−３．０７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，４Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１２．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０７６７】
実施例１７７．ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノアート
【０７６８】
【化１９８】
0005706337.tif 000199
【０７６９】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例１、２．１８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（参考例２２、１．９０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．５１ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．２１ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１−２：３  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（２．８１ｇ）を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−３．０４（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
【０７７０】
実施例１７８．３−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸
【０７７１】
【化１９９】
0005706337.tif 000200
【０７７２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノアート（実施例１７７、０．６０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水中に懸濁した。この混合物を、１０％ＮａＨＣＯ３でｐＨ４に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色固体をヘキサン及び引き続いて酢酸エチルで粉砕し、表題化合物（０．４０ｇ）を白色固体として得た：ｍｐ  １８０−１８１℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−３．０４（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７７３】
実施例１７９．エチル  ［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセテート
【０７７４】
【化２００】
0005706337.tif 000201
【０７７５】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例２０、０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、クロロ（オキソ）酢酸エチル（０．２３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１−３：７、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（０．４９ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）．
【０７７６】
実施例１８０．［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸
【０７７７】
【化２０１】
0005706337.tif 000202
【０７７８】
エチル  ［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセテート（実施例１７９、０．４５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ（３．８ｍＬ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで粉砕して、表題化合物（０．２９ｇ）を白色固体として得た：ｍｐ  １５４−１５５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｓ，９Ｈ），２．７０−３．０６（ｍ，５Ｈ），３．２１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，１Ｈ），１４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７７９】
実施例１８１．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７８０】
【化２０２】
0005706337.tif 000203
【０７８１】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ酢酸（実施例４４、１．５０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（１．２４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．９５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｍ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．５２ｇ、定量的）を黄色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．１２（ｍ，７Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０７８２】
実施例１８２．４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド
【０７８３】
【化２０３】
0005706337.tif 000204
【０７８４】
（Ａ）２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１８１、２．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（２０ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物（２．９４ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７−３．０７（ｍ，７Ｈ），３．１５−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０５−９．３５（ｍ，２Ｈ），９．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０７８５】
（Ｂ）４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド二塩酸塩（０．３５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、イソシアナトエタン（７２．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２９μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３４ｇ、９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１１Ｈ），１．８７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．１４（ｍ，７Ｈ），３．２１−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７８６】
実施例１８３．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソアセトアミド
【０７８７】
【化２０４】
0005706337.tif 000205
【０７８８】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド二塩酸塩（実施例１８２（Ａ）、０．３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．１０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０−３５：６５）で精製して、表題化合物（０．１３ｇ、４１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．７６−３．１４（ｍ，７Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．９７（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７８９】
実施例１８４．Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソアセトアミド
【０７９０】
【化２０５】
0005706337.tif 000206
【０７９１】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド二塩酸塩（実施例１８２（Ａ）、０．３５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（７２．５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３９μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３４ｇ、定量的）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３５−１．５４（ｍ，１１Ｈ），１．８９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．７２−３．１２（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７９２】
実施例１８５．エチル  ［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］（オキソ）アセテート
【０７９３】
【化２０６】
0005706337.tif 000207
【０７９４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド二塩酸塩（実施例１８１、０．３５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、クロロ（オキソ）酢酸エチル（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３９μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中混合物を、室温で１２日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７５：２５−２５：７５）で精製して、表題化合物（０．３３ｇ、８８％）を白色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．１３（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７９５】
実施例１８６．［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］（オキソ）酢酸
【０７９６】
【化２０７】
0005706337.tif 000208
【０７９７】
エチル  ［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］（オキソ）アセテート（実施例１８５、０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．２１ｇ、９１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９−１．４８（ｍ，１１Ｈ），１．７４−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，６Ｈ），３．１４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７９８】
実施例１８７．メチル  （４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート
【０７９９】
【化２０８】
0005706337.tif 000209
【０８００】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）ピペラジン（実施例３、０．６０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０−０：１００、次いで酢酸エチル／メタノール  １００／０−９０／１０）で精製して、表題化合物（０．４９ｇ、６６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｓ，９Ｈ），２．８１−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６４−４．７９（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８０１】
実施例１８８．（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
【０８０２】
【化２０９】
0005706337.tif 000210
【０８０３】
メチル  （４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例１８７、０．３４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３４ｇ、定量的）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．７７−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），１３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８０４】
実施例１８９．５−｛２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０８０５】
【化２１０】
0005706337.tif 000211
【０８０６】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例１０、０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）酢酸（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、室温で２日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３３ｇ、８９％）をオレンジ色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．９７（ｍ，７Ｈ），３．１４−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８０７】
実施例１９０．メチル  １−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝ピロリジン−３−カルボキシラート
【０８０８】
【化２１１】
0005706337.tif 000212
【０８０９】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ酢酸（実施例４４、０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、室温で２日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５−３５：６５）で精製して、表題化合物（０．３５ｇ、８５％）を黄白色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．１６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７８−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．３５−３．９０（ｍ，９Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８１０】
実施例１９１．１−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝ピロリジン−３−カルボン酸
【０８１１】
【化２１２】
0005706337.tif 000213
【０８１２】
メチル  １−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝ピロリジン−３−カルボキシラート（実施例１９０、０．３２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．２９ｇ、９２％）を白色非晶質として得た。これを、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから結晶化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．１６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７６−３．１３（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．９９（ｍ，６Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８１３】
実施例１９２．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］メチル｝−２−オキソアセトアミド
【０８１４】
【化２１３】
0005706337.tif 000214
【０８１５】
水素化ナトリウム（７．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を、（メチルスルホニル）アセトニトリル（２０．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（３５．７ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌した。水素化ナトリウム（７．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を０℃でこの混合物に添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。この油をテトラヒドロフラン中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（８５ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を０℃でこの混合物に添加して、室温で２時間撹拌した。硫酸ナトリウム１０水和物をこの混合物に添加し、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。この油を４Ｍ  ＨＣｌ−酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理して、固体（１６．３ｇ）を得た。この固体（０．１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ酢酸（実施例４４、０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、室温で４日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８０：４０−１０：９０）で精製して、表題化合物（０．２３ｇ、８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．０９−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，２Ｈ），２．７８−３．１９（ｍ，８Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８１６】
実施例１９３．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド
【０８１７】
【化２１４】
0005706337.tif 000215
【０８１８】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ酢酸（実施例４４、０．６０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩（０．２３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３３μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．３８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で４日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０−５０：５０）で精製して、表題化合物（０．２３ｇ、８２％）を白色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６２−３．１１（ｍ，９Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８１９】
実施例１９４．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−オキソアセトアミド
【０８２０】
【化２１５】
0005706337.tif 000216
【０８２１】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド（実施例１９３、０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０−０：１００、次いで酢酸エチル／メタノール  １００／０−７０／３０）で精製して、表題化合物（０．１４ｇ、５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．９８（ｍ，８Ｈ），３．２１−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．７４−８．９２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８２２】
実施例１９５．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−オキソアセトアミド
【０８２３】
【化２１６】
0005706337.tif 000217
【０８２４】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド（実施例１９３、０．２１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びｍ−クロロ過安息香酸（０．２９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中混合物を、０℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物に飽和ＮａＨＳＯ３溶液を添加し、１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ６０：４０−０：１００、次いで酢酸エチル／メタノール  １００／０−７０／３０）で精製して、表題化合物（０．２０ｇ、８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ），１．８６−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．９７（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８２５】
実施例１９６．メチル  ３−［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）フェニル］プロパノアート
【０８２６】
【化２１７】
0005706337.tif 000218
【０８２７】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ酢酸（実施例４４、０．４０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、メチル  ３−（４−アミノフェニル）プロパノアート（０．３０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．２５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を室温で４日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８５：１５−５０：５０）で精製して、表題化合物（０．５６ｇ、９１％）を白色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．１８（ｍ，７Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８２８】
実施例１９７．３−［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
【０８２９】
【化２１８】
0005706337.tif 000219
【０８３０】
メチル  ３−［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）フェニル］プロパノアート（実施例１９６、０．５２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．５４ｇ、定量的）を黄色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ），２．６４−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．０３（ｍ，６Ｈ），３．０３−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８３１】
実施例１９８．Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソアセトアミド
【０８３２】
【化２１９】
0005706337.tif 000220
【０８３３】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ酢酸（実施例４４、２．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）アニリン塩酸塩（２．０６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．５８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０−６５：３５）で精製して、表題化合物（３．６４ｇ、９０％）を白色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ），２．８５−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８３４】
実施例１９９．２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド
【０８３５】
【化２２０】
0005706337.tif 000221
【０８３６】
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソアセトアミド（実施例１９８、３．６４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（Ｐｄ  １０％、約５０％水湿潤品、３００ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中混合物を、水素下室温で２４時間撹拌した。この反応混合物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．９０ｇ、９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．６７−３．０４（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８３７】
実施例２００．メチル  ［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）フェノキシ］アセテート
【０８３８】
【化２２１】
0005706337.tif 000222
【０８３９】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド（実施例１９９、０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０−３５：６５）で精製して、表題化合物（０．３２ｇ、６７％）を無色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ），２．８５−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．５４−４．６９（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，２Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８４０】
実施例２０１．［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）フェノキシ］酢酸
【０８４１】
【化２２２】
0005706337.tif 000223
【０８４２】
メチル  ［４−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）フェノキシ］アセテート（実施例２００、０．２９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（０．２９ｇ、定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．７３−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．６８（ｍ，２Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８４３】
実施例２０２．メチル  ４−［２−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）エチル］ベンゾアート
【０８４４】
【化２２３】
0005706337.tif 000224
【０８４５】
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ酢酸（実施例４４、１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩（０．８３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．６３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０−３４：６６）で精製して、表題化合物（１．１１ｇ、７１％）を白色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．７７−３．１３（ｍ，７Ｈ），３．２８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．４２（ｍ，７Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８４６】
実施例２０３．４−［２−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）エチル］安息香酸
【０８４７】
【化２２４】
0005706337.tif 000225
【０８４８】
メチル  ４−［２−（｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）エチル］ベンゾアート（実施例２０２、０．５１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物に８Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７０：３０−０：１００、次いで酢酸エチル／メタノール  １００／０−７０／３０）及びＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，Ｓ−５μｍ，５０ｘ２０ｍｍ；溶媒：Ａ；０．１％ＴＦＡ含有の水、Ｂ；０．１％ＴＦＡ含有のアセトニトリル；勾配サイクル：０．００分（Ａ／Ｂ＝９０／１０）、１．００分（Ａ／Ｂ＝９０／１０）、４．２０分（Ａ／Ｂ＝１０／９０）、５．４０分（Ａ／Ｂ＝１０／９０）、５．５０分（Ａ／Ｂ＝９０／１０）、５．６０分（Ａ／Ｂ＝９０／１０）；流速：２５ｍＬ／分；検出：ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、表題化合物（３８ｍｇ、８％）を黄色非晶質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．７９−３．１６（ｍ，７Ｈ），３．３８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８４９】
実施例２０４．メチル  （４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート
【０８５０】
【化２２５】
0005706337.tif 000226
【０８５１】
（Ａ）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］ピペラジン
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例１、１．６３ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．１２ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．９６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．９４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｍ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９８：２−７５：２５）で精製して、表題化合物（１．６３ｇ、８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），１１．８９−１２．５４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８５２】
（Ｂ）（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］ピペラジン（０．５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．２８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０）で精製した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０−０／１００、次いで酢酸エチル／メタノール  １００／０−９０／１０）で精製して、表題化合物（０．２５ｇ、４０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８５３】
実施例２０５．（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
【０８５４】
【化２２６】
0005706337.tif 000227
【０８５５】
メチル  （４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（実施例２０４、０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１４ｇ、８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７６−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），１３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８５６】
実施例２０６．エチル  ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパノアート
【０８５７】
【化２２７】
0005706337.tif 000228
【０８５８】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例２０、０．４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（０．１９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１４μＬ、３．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．２３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０−２０：８０）で精製して、表題化合物（０．３９ｇ、８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．７２−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．３２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８５９】
実施例２０７．３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸
【０８６０】
【化２２８】
0005706337.tif 000229
【０８６１】
エチル  ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパノアート（実施例２０６、０．３５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３２ｇ、９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．７４−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８６２】
実施例２０８．６−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−オール
【０８６３】
【化２２９】
0005706337.tif 000230
【０８６４】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（参考例２０、０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（０．２６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６４４μＬ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．２８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で５日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０−０：１００）で精製して、表題化合物（０．３０ｇ、５２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７８−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．９３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．７１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８６５】
実施例２０９．メチル  ［（６−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）オキシ］アセテート
【０８６６】
【化２３０】
0005706337.tif 000231
【０８６７】
６−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−オール（実施例２０８、０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．１３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルパッドで濾過して、表題化合物（０．２７ｇ、８９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．６５−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．８１（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８６８】
実施例２１０．［（６−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）オキシ］酢酸
【０８６９】
【化２３１】
0005706337.tif 000232
【０８７０】
メチル  ［（６−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−イル）オキシ］アセテート（実施例２０９、０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．２１ｇ、８７％）を黄白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．９１−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０８７１】
実施例２１１．ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］アセテート
【０８７２】
【化２３２】
0005706337.tif 000233
【０８７３】
（Ａ）４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アニリン
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゾイルクロリド（０．７６１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体を得た。得られた固体及び１０％のパラジウム−炭素（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下（５気圧）室温で撹拌した。３時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮してＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ０：１００）で残渣を精製して、表題化合物を固体（１．２８ｇ、定量的）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．７２−２．９９（ｍ，５Ｈ），３．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０３−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．４４（ｍ，６Ｈ）．
【０８７４】
（Ｂ）１−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）イミダゾリジン−２−オン
４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アニリン（１．１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸２−クロロエチル（０．３６９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。水素化ナトリウムを反応混合物に添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、得られた固体を回収し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥させて、表題化合物を固体（１．２ｇ、９１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．６４−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９６（ｍ，２Ｈ），７．００−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０８７５】
（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］アセテート
１−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）イミダゾリジン−２−オン（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、０℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを反応混合物に添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体（１．３ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２−１．５６（ｍ，１８Ｈ），２．６１−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９７−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７９−４．０２（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０８７６】
実施例２１２．［３−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸
【０８７７】
【化２３３】
0005706337.tif 000234
【０８７８】
実施例２１１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］アセテート（１．２８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空中で除去し、この混合物に水を添加した。得られた固体を回収し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、固体（１．１ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．６２−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．９６−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０８７９】
実施例２１３．［（３−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］酢酸
【０８８０】
【化２３４】
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【０８８１】
（Ａ）メチル  ５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
メチル  ５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１２．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０−５０：５０）で精製した。溶媒を除去して固体（１５．８ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，５Ｈ）．
【０８８２】
（Ｂ）５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
メチル  ５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１５．８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）及び８Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）中混合物を、４０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、この混合物に６Ｍ塩酸溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体（１３．５ｇ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６４（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．５５（ｍ，５Ｈ），１２．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０８８３】
（Ｃ）１−｛［５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．９７５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．９７８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．７８１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０−０：１００）で精製した。溶媒を除去して固体（１．７５ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ），２．７２−３．１７（ｍ，５Ｈ），３．３２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．５４−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．４７（ｍ，９Ｈ）．
【０８８４】
（Ｄ）３−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
１−｛［５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（１．７５ｇ）及びパラジウム−炭素（５００ｍｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下（５気圧）で撹拌した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  １００：０−９０：１０）で精製した。溶媒を除去して固体（６５０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８５】
（Ｅ）メチル  ［（３−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］アセテート
３−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（０．６５ｇ）、ブロモ酢酸メチル（０．３８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、４０℃で４時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８０：２０−２０：８０）で精製した。溶媒を除去して固体（０．５７３ｇ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８６】
（Ｆ）［（３−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］酢酸
メチル  ［（３−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ］アセテート（０．５７３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、１Ｍ塩酸溶液をこの混合物に添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ，Ｓ−５μｍ，５０ｘ２０ｍｍ；溶媒：Ａ；０．１％ＴＦＡ含有の水、Ｂ；０．１％ＴＦＡ含有のアセトニトリル；勾配サイクル：０．００分（Ａ／Ｂ＝９０／１０）、１．００分（Ａ／Ｂ＝９０／１０）、４．２０分（Ａ／Ｂ＝１０／９０）、５．４０分（Ａ／Ｂ＝１０／９０）、５．５０分（Ａ／Ｂ＝９０／１０）、５．６０分（Ａ／Ｂ＝９０／１０）；流速：２５ｍＬ／分；検出：ＵＶ２２０ｎｍ）で精製した。溶媒を除去して固体（０．３ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．６５−３．０４（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．４４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．８４−５．００（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，２Ｈ），１３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０８８７】
実施例２１４．１−｛［３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−イル］カルボニル｝−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン
【０８８８】
【化２３５】
0005706337.tif 000236
【０８８９】
（Ａ）メチル  ３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−カルボキシラート
メチル  ３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボキシラート（５．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（６．８４ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９５：５−５０：５０）で精製した。溶媒を除去して固体（１．６８ｇ、２１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．９４（ｓ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．５３（ｍ，５Ｈ）．
【０８９０】
（Ｂ）３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−カルボン酸
メチル  ３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−カルボキシラート（１．６８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．８３９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中混合物を、４０℃で４時間撹拌した。この混合物に１Ｍ塩酸溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体（１．５８ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．３０（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．５４（ｍ，５Ｈ），１４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０８９１】
（Ｃ）１−｛［３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−イル］カルボニル｝−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−カルボン酸（１．５８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０−５０：５０）で精製した。溶媒を除去して固体（２．２ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．５３（ｍ，６Ｈ）．
【０８９２】
実施例２１５．ｔｅｒｔ−ブチル  ［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝イソオキサゾール−３−イル）オキシ］アセテート
【０８９３】
【化２３６】
0005706337.tif 000237
【０８９４】
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．１３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボン酸（０．５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．９５９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．７６６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。得られた油、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８２９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０−４０：６０）で精製した。溶媒を除去して油（１．０１ｇ、５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．８２−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８９５】
実施例２１６．［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝イソオキサゾール−３−イル）オキシ］酢酸
【０８９６】
【化２３７】
0005706337.tif 000238
【０８９７】
実施例２１５で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［（５−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝イソオキサゾール−３−イル）オキシ］アセテート（０．９９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体（０．７４ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．６７−３．１３（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．００（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０８９８】
実施例２１７．メチル  ｛４−［（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝（オキソ）アセテート
【０８９９】
【化２３８】
0005706337.tif 000239
【０９００】
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体（７．１２ｇ、１００％）を得た。
【０９０１】
（Ｂ）４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝安息香酸
メチル  ３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−カルボキシラート（１．６８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び８Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、７０℃で４時間撹拌した。この混合物に１Ｍ塩酸溶液を０℃で添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体（６．６ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ），１２．５９（ｓ，１Ｈ）．
【０９０２】
（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、４−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝安息香酸（１．４１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８２４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．６５９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １０：９０−０：１００）で精製した。溶媒を除去して固体（１．６ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９５（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ）．
【０９０３】
（Ｄ）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペラジン
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液をこの混合物に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体（１．１ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０８−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，３Ｈ）．
【０９０４】
（Ｅ）メチル  ｛４−［（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝（オキソ）アセテート
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−｛［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝ピペラジン（０．４４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、クロロ（オキソ）酢酸メチル（０．１５３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体（０．５２７ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．９７−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０９０５】
実施例２１８．｛４−［（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝（オキソ）酢酸
【０９０６】
【化２３９】
0005706337.tif 000240
【０９０７】
メチル  ｛４−［（４−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝（オキソ）アセテート（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、１Ｍ塩酸溶液をこの混合物に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体（０．５ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．９９−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，３Ｈ），１４．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０９０８】
実施例２１９．（４’−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−イル）酢酸
【０９０９】
【化２４０】
0005706337.tif 000241
【０９１０】
（Ａ）１−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン
参考例１で得られた１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１０．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾイルクロリド（８．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．７ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０−０：１００）で精製した。溶媒を除去して固体（１４．２ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．５８−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０９１１】
（Ｂ）（４’−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−イル）酢酸
１−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸（０．６５３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。６Ｍ塩酸溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得た。この固体をエタノール−酢酸エチル中に溶解し、再結晶化して固体（０．３ｇ、２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ），２．５８−４．１２（ｍ，１０Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．８２（ｍ，６Ｈ）．
【０９１２】
実験例１
以下に示すＲｅｔｉｎｏｌ−ＲＢＰ４−ＴＴＲ  ＥＬＩＳＡシステムを使用して、本発明の化合物がＲＢＰ４及びレチノール及びＴＴＲの結合を阻害する作用を評価した。
１Ａ：ヒトＲＢＰ４遺伝子及びヒトＴＴＲ遺伝子のクローニング
ヒトＲＢＰ４遺伝子は、ヒトＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ）をテンプレートとして使用し、以下のプライマーセットを使用してＰＣＲによりクローニングした。
ＲＢＰＵ：
５’−ＡＴＡＴＧＧＡＴＣＣＡＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＴＧＧＧＣＧＣＴＣ−３’（配列番号１）
ＲＢＰＬ：
５’−ＡＴＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＣＴＡＣＡＡＡＡＧＧＴＴＴＣＴＴＴＣＴＧＡＴＣＴＧＣ−３’（配列番号２）
ＰＣＲ反応は、Ｐｙｒｏｂｅｓｔポリメラーゼ（ＴＡＫＡＲＡ  ＢＩＯ  ＩＮＣ．，ＬＴＤ．）に付属のプロトコルに従って実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動に供し、ＲＢＰ４遺伝子を含む約０．６ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収し、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＮｏｔＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡ断片をアガロースゲル（１％）電気泳動に供し、約０．６ｋｂのＤＮＡ断片を回収し、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＮｏｔＩで消化したプラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にライゲーションして、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＲＢＰ４を得た。挿入断片のＤＮＡ配列は、目的の配列と一致していることを確認した。
ヒトＴＴＲ遺伝子は、ヒト小腸ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ）をテンプレートとして使用し、以下のプライマーセットを使用してＰＣＲ反応によりクローニングした。
ＴＴＲＵ：
５’−ＡＴＡＴＧＧＡＴＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＴＣＴＣＡＴＣＧＴＣＴＧＣＴＣＣ−３’（配列番号３）
ＴＴＲＬ：
５’−ＡＴＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＴＴＣＣＴＴＧＧＧＡＴＴＧＧＴＧＡＣＧＡ−３’（配列番号４）
ＰＣＲ反応は、Ｐｙｒｏｂｅｓｔポリメラーゼ（ＴＡＫＡＲＡ  ＢＩＯ  ＩＮＣ．，ＬＴＤ．）に付属のプロトコルに従って実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動に供し、ＴＴＲ遺伝子を含む０．５ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収し、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＮｏｔＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡ断片をアガロースゲル（１％）電気泳動に供し、約０．５ｋｂのＤＮＡ断片を回収し、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＮｏｔＩで消化したプラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にライゲーションして、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＴＴＲを得た。挿入断片のＤＮＡ配列は、目的の配列と一致していることを確認した。
【０９１３】
１Ｂ：ヒトＲＢＰ４−Ｈｉｓ発現プラスミドの構築
ＥｃｏＲＩ部位を、上記１Ａで調製した発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＲＢＰ４をテンプレートとして使用し、以下のプライマーセットを使用して、ＰＣＲによりｈＲＢＰ４遺伝子の３’末端に導入した。
ＣＭＶＰ：
５’−ＴＧＧＧＡＧＧＴＣＴＡＴＡＴＡＡＧＣＡＧＡＧＣＴＣＧ−３’（配列番号５）
ＲＢＰＥＣＯ：
５’−ＡＴＡＴＧＡＡＴＴＣＴＴＣＣＴＴＧＧＧＡＴＴＧＧＴＧＡＣ−３’（配列番号６）
ＰＣＲは、Ｚ−Ｔａｑポリメラーゼ（ＴＡＫＡＲＡ  ＢＩＯ  ＩＮＣ．，ＬＴＤ．）に付属のプロトコルに従って実施した。得られたＰＣＲ産物を、ＱＩＡｑｕｉｃｋ  ＰＣＲ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製し、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡ断片をアガロースゲル（１％）電気泳動に供し、得られた約０．６ｋｂのＤＮＡ断片を回収し、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩで消化したプラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にライゲーションして、ｈＲＢＰ４遺伝子の３’末端にＥｃｏＲＩ部位を有するｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＲＢＰ４−Ｅｃｏを得た。
ＥｃｏＲＩ部位を、上記１Ａで調製した発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＴＴＲをテンプレートとして使用し、ＣＭＶＰ及びＴＴＲＥＣＯプライマーセットを使用して、ＰＣＲによりｈＴＴＲ遺伝子の３’末端に導入した。
ＴＴＲＥＣＯ：
５’−ＡＴＡＴＧＡＡＴＴＣＣＡＡＡＡＧＧＴＴＴＣＴＴＴＣＴＧＡＴＣ−３’（配列番号７）
ＰＣＲ反応は、Ｚ−Ｔａｑポリメラーゼ（ＴＡＫＡＲＡ  ＢＩＯ  ＩＮＣ．，ＬＴＤ．）に付属のプロトコルに従って実施した。得られたＰＣＲ産物を、ＱＩＡｑｕｉｃｋ  ＰＣＲ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製し、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡ断片をアガロースゲル（１％）電気泳動に供し、得られた約０．６ｋｂのＤＮＡ断片を回収し、制限酵素ＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩで消化したプラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にライゲーションして、ｈＴＴＲ遺伝子の３’末端にＥｃｏＲＩ部位を有するｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＴＴＲ−Ｅｃｏを得た。
ヒトＴＴＲのＣ末端にＨｉｓタグが付加したＴＴＲ−Ｈｉｓ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＴＴＲ−Ｈｉｓは、上記のように調製したｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＴＴＲ−ＥｃｏのＥｃｏＲＩ部位及びＮｏｔＩ部位に、以下のオリゴＤＮＡをアニーリングすることによって調製したＨｉｓタグ配列を含む合成ＤＮＡ断片を挿入することによって調製した。
ＨＩＳＥＮＵ：
５’−ＡＡＴＴＣＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＣ−３’（配列番号８）
ＨＩＳＥＮＬ：
５’−ＧＧＣＣＧＣＣＴＡＧＴＧＡＴＧＡＴＧＡＴＧＡＴＧＡＴＧＧ−３’（配列番号９）
ＨＩＳＥＮＵ及びＨＩＳＥＮＬを、それぞれ２５ｐｍｏｌｅ／ｕＬの濃度で溶解し、９４℃で５分間加熱し、室温に冷却してアニーリングさせて、Ｈｉｓタグ配列を含む合成ＤＮＡ断片を得た。ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＴＴＲ−ＥｃｏをＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩで消化し、制限酵素処理したＤＮＡ断片をアガロースゲル（１％）電気泳動に供し、得られた約５．９ｋｂのＤＮＡ断片を回収し、Ｈｉｓタグ配列を含む合成ＤＮＡ断片をそれにライゲーションさせて、ヒトＴＴＲのＣ末端にＨｉｓタグが付加したＴＴＲ−Ｈｉｓ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＴＴＲ−Ｈｉｓを得た。
ヒトＲＢＰ４のＣ末端にＨｉｓタグが付加したＲＢＰ４−Ｈｉｓ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＲＢＰ４−Ｈｉｓは、以下のように調製した。ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＲＢＰ４−Ｅｃｏを制限酵素ＥｃｏＲＩ及びＤｒａＩＩＩで消化し、アガロースゲル（１％）電気泳動に供し、得られた約６．０ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＴＴＲ−Ｈｉｓを制限酵素ＥｃｏＲＩ及びＤｒａＩＩＩで消化し、アガロースゲル（１％）電気泳動に供し、得られた約６．０ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。両方の断片をライゲーションして、ヒトＲＢＰ４のＣ末端にＨｉｓタグが付加したＲＢＰ４−Ｈｉｓ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＲＢＰ４−Ｈｉｓを得た。
【０９１４】
１Ｃ：ヒトＲＢＰ４−Ｈｉｓの調製
ヒトＲＢＰ４−Ｈｉｓは、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ２９３発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び上記１Ｂで調製した発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＲＢＰ４−Ｈｉｓを使用して発現させた。ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ２９３発現系に付属のプロトコルに従って、６００ｍＬの培養培地を発現に使用した。トランスフェクション及び３日間の培養の後、分泌されたｈＲＢＰ４−Ｈｉｓを含む培養上清を回収した。培養上清を、ＶＩＶＡＣＥＬＬ２５０（分子量カットオフ１０Ｋ、ＶＩＶＡＳＣＩＥＮＣＥ）を使用して繰り返し濃縮し、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）で希釈することによってバッファーを置換した。液体を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ８）で平衡化したＴＯＹＯＰＥＡＲＬ  ＤＥＡＥ−６５０Ｍカラム（１ｃｍ  ＩＤｘ１０ｃｍ、Ｔｏｓｏｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を２．５ｍＬ／分の流速で通過させて吸着させ、０−０．３５ＭのＮａＣｌ勾配での溶出によってヒトＲＢＰ４−Ｈｉｓ画分を得た。これらの画分を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ  ２０（分子量カットオフ１０Ｋ、ＶＩＶＡＳＣＩＥＮＣＥ）を使用して約５ｍＬに濃縮した。濃縮した溶液を、ＴＢＳ（ｐＨ７．４）で平衡化したＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ｐｇカラム（２．６ｃｍ  ＩＤｘ６０ｃｍ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を通過させ、ＴＢＳ（ｐＨ７．４）で溶出した。ヒトＲＢＰ４−Ｈｉｓを含む画分を回収し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ  ２０（分子量カットオフ１０Ｋ、ＶＩＶＡＳＣＩＥＮＣＥ）を使用して約８ｍＬに濃縮した。約８ｍｇのヒトＲＢＰ４−Ｈｉｓが、６００ｍＬの培養培地から得られた。
【０９１５】
１Ｄ：ヒトＴＴＲの調製
ヒトＴＴＲは、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ２９３発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び上記１Ａで調製した発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＴＴＲを使用して発現させた。ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ２９３発現系に付属のプロトコルに従って、６００ｍＬの培養培地を発現に使用した。トランスフェクション及び３日間の培養の後、分泌されたヒトＴＴＲを含む培養上清を回収した。培養上清を、ＶＩＶＡＣＥＬＬ２５０（分子量カットオフ１０Ｋ、ＶＩＶＡＳＣＩＥＮＣＥ）を使用して繰り返し濃縮し、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）で希釈することによってバッファーを置換した。液体を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ８）で平衡化したＴＯＹＯＰＥＡＲＬ  ＤＥＡＥ−６５０Ｍカラム（１ｃｍ  ＩＤｘ１０ｃｍ、Ｔｏｓｏｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を２．５ｍＬ／分の流速で通過させて吸着させ、０−０．５５ＭのＮａＣｌ勾配での溶出によってヒトＴＴＲ画分を得た。この画分を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ  ２０（分子量カットオフ１０Ｋ、ＶＩＶＡＳＣＩＥＮＣＥ）を使用して繰り返し濃縮し、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）で希釈することによってバッファーを置換した。液体を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ８）で平衡化したＨｉＬｏａｄ  Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ＨＰカラム（１．６ｃｍ  ＩＤｘ１０ｃｍ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を１．０ｍＬ／分の流速で通過させて吸着させ、０−０．４ＭのＮａＣｌ勾配での溶出によってヒトＴＴＲ画分を得た。これらの画分を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ  ２０（分子量カットオフ１０Ｋ、ＶＩＶＡＳＣＩＥＮＣＥ）を使用して約５ｍＬに濃縮した。濃縮した溶液を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で平衡化したＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  ｐｇカラム（２．６ｃｍ  ＩＤｘ６０ｃｍ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を通過させ、ＴＢＳ（ｐＨ７．４）で溶出した。ヒトＴＴＲを含む画分を回収し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ  ２０（分子量カットオフ１０Ｋ、ＶＩＶＡＳＣＩＥＮＣＥ）を使用して約５ｍＬに濃縮した。約６ｍｇのヒトＴＴＲが、６００ｍＬの培養培地から得られた。
【０９１６】
１Ｅ：ヒトＴＴＲ−ビオチンの調製
上記１Ｄで調製したヒトＴＴＲを、付属のプロトコルに従ってＢｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｓｕｌｆｏ−Ｏｓｕ）（ＤＯＪＩＮＤＯ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ）を使用してビオチンで標識することにより、ヒトＴＴＲ−ビオチンを調製した。ヒトＴＴＲ５．０ｍｇを、Ｖｉｖａｓｐｉｎ  ６（分子量カットオフ１０Ｋ、ＶＩＶＡＳＣＩＥＮＣＥ）を使用して繰り返し濃縮し、５０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３で希釈することによってバッファーを置換した。この溶液を５０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３で希釈して、ヒトＴＴＲを２．０ｍｇ／ｍＬの濃度にし、次いでＢｉｏｔｉｎ−（ＡＣ５）２  Ｓｕｌｆｏ−ＯＳｕ水溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）（９．９ｕＬ）を添加し、２５℃で２時間反応させた。反応後の溶液を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で平衡化したＮＡＰ−２５カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を通過させ、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で溶出し、ヒトＴＴＲ−ビオチンを含む溶出液（３．５ｍＬ）を回収した。
【０９１７】
１Ｆ：レチノール−ＲＢＰ４−ＴＴＲ  ＥＬＩＳＡによる結合アッセイ
このＥＬＩＳＡシステムは、ＲＢＰ４のＴＴＲへのレチノール依存的結合に基づき、ＲＢＰ４及びＴＴＲの複合体を検出する。
使用したＨｉｓタグ化ヒトＲＢＰ４は、上記１Ｃで調製した。
使用したビオチン化ヒトＴＴＲは、上記１Ｅで調製した。
ストレプトアビジン（２０μｌ）（１０μｇ／ｍｌ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  ｔｙｐｅ  ＩＩ（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＮａＣｌ）を、３８４ウェルのブラックプレート（Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）に添加し、このプレートを遠心分離（１０００ｒｐｍ，１分）に供して、４℃で一晩コーティングした。このプレートをＰＢＳＴ（ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、１００μｌ／ウェル）で２回洗浄し、２５％  Ｂｌｏｃｋ  Ａｃｅ（Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  Ｍｉｌｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、ＰＢＳ、１００μｌ／ウェル）でブロッキングした。このプレートを遠心分離（１０００ｒｐｍ、１分）に供し、室温で４時間又は４℃で一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳＴ（ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、１００μｌ／ウェル）で２回洗浄し、ＰＢＳＴで７５０倍希釈したビオチン化ヒトＴＴＲ（ストック溶液濃度１．０ｍｇ／ｍｌ）を２０μｌ／ウェルで添加した。このプレートを遠心分離（１０００ｒｐｍ、１分）に供し、さらに室温で１．５時間又は４℃で一晩静置した。このプレートをＰＢＳＴ（１００μｌ／ウェル）で３回洗浄し、反応バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＢＳＡ）で４０００倍希釈したＨｉｓタグ化ヒトＲＢＰ４（ストック溶液濃度０．９６ｍｇ／ｍｌ）を１０μｌ／ウェルで添加した。化合物の希釈系列（１０ｍＭから８用量、２００倍濃度）をＤＭＳＯで調製し、各１μｌを、レチノール（５０ｎＭ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．）を含有する反応バッファー（２００μｌ）に添加した。レチノールを含み、ＤＭＳＯを添加した反応バッファー（２００μｌ）を、ポジティブコントロールとして使用し、レチノールを含まず、ＤＭＳＯを添加した反応バッファー（２００μｌ）を、ネガティブコントロールとして使用した。レチノール及び化合物の混合溶液を、１５μｌ／ウェルでプレートに添加した。このプレートを、プレートミキサー中で撹拌し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、１分）に供し、室温で２時間反応させた。反応バッファーで希釈した３５％のＢｌｏｃｋ  Ａｃｅ溶液を１０μｌ／ウェルで添加し、遠心分離し（１０００ｒｐｍ、１分）、室温で３０分間反応させた。プレートをＰＢＳＴ（１００μｌ／ウェル）で３回洗浄し、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ試薬（ＰＩＥＲＣＥ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｅｉｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）を３０μｌ／ウェルで添加し、発光をプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）で測定した。
化合物の結合阻害活性は、１００×（ポジティブコントロール値−試験化合物値）／（ポジティブコントロール値−ネガティブコントロール値）で決定した。阻害活性（ＩＣ５０）は、グラフ描画ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を使用して、各化合物濃度での結合阻害率から計算した。結果は表１及び２に示す。
【０９１８】
【表１】
0005706337.tif 000242
【０９１９】
【表２】
0005706337.tif 000243
【０９２０】
上記結果から、本発明の化合物が、ＲＢＰ４、及びレチノール及びＴＴＲの結合を阻害することが明らかとなった。
【０９２１】
実験例２
本発明の化合物が血漿ＲＢＰ４レベルを低下させる作用を、以下に示す動物モデルを使用して評価した。
２Ａ：動物
雄性Ｗｉｓｔａｒ  ｆａｔｔｙラット（ｆａ／ｆａ）は、武田薬品工業株式会社で繁殖させ、通常食（ＣＥ２、ＣＬＡＥ  Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．）及び水道水で維持した。動物を、それぞれ７：００及び１９：００に始まる１２時間の明／１２時間の暗サイクルに調整した温度管理した部屋に収容した。全ての手順は、武田薬品工業株式会社の実験動物委員会に従って実施した。
【０９２２】
２Ｂ：Ｗｉｓｔａｒ  ｆａｔｔｙラットにおける単回投与試験
雄性の１３−４３週齢のＷｉｓｔａｒ  ｆａｔｔｙラットを、無作為に複数群に分けた。化合物を水中０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロース中に懸濁し、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ／１０ｍＬの用量でＷｉｓｔａｒ  ｆａｔｔｙラットに経口投与した（１群当たり３−５匹のラット）。血液サンプルを、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用い、投与の０時間後（投与直前）、４時間後、７時間後及び２４時間後に尾部静脈から採取し、次いで遠心分離によって血漿分離した。血漿ＲＢＰ４レベルは、以下のセクションに記載する酵素結合免疫吸着測定法で測定した。
【０９２３】
２Ｃ：ＲＢＰ４の血漿レベルの測定
血漿サンプルを、酵素結合免疫吸着測定法により、ＲＢＰ４について２連で分析した。マウス組換えＲＢＰ４（武田薬品工業株式会社）を標準として使用し、アッセイ範囲は０．３１３−２０ｎｇ／ｍｌであった。サンプルを、１０％（ｗ／ｖ）のＢｌｏｃｋＡｃｅ（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を含むリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）で１０，０００倍希釈した。ウサギ抗ＲＢＰ４ポリクローナル抗体（５０μｇ／ｍＬを１００μＬ／ウェル、Ｈｏｋｕｄｏ  Ｃｏ，Ｌｔｄ）を、９６ウェルプレート（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋ．Ｋ．）中で、４℃で一晩インキュベートした。続いて、プレートをＰＢＳ−Ｔ（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）で洗浄し、２５％  ＢｌｏｃｋＡｃｅを含むＰＢＳで室温で１時間ブロッキングした。ＰＢＳ−Ｔでもう一度洗浄した後、サンプル及び標準をウェルにアプライし、プレートを室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、ペルオキシダーゼ標識（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）した抗ＲＢＰ４（１００μＬ／ウェル）をウェルに添加し、次いでプレートを室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔでの最終洗浄後、基質溶液３，３，５，５−テトラメチルベンジジン（Ｓｉｇｍａ）をウェルに添加し、プレートを室温で５−２０分間暗中に置いた。反応を０．５Ｍ硫酸で停止させ、光学密度を４５０ｎｍで分光光度計で測定した。血漿ＲＢＰ４レベルの変化は、初期／コントロールの％として表した。全てのデータは平均±ＳＤとして示す。結果を表３に示す。
【０９２４】
【表３】
0005706337.tif 000244
【０９２５】
全ての化合物が、Ｗｉｓｔａｒ  ｆａｔｔｙラットにおいて投与の４時間後及び７時間後に血漿ＲＢＰ４レベルを減少させた。これらのデータは、これらの化合物が血漿ＲＢＰ４低下活性を有することを示した。
【０９２６】
実験例３
本発明の化合物が血漿ＲＢＰ４レベルを低下させる作用を、以下に示す動物モデルを使用して評価した。
３Ａ：動物
雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ及びＩＣＲマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｊａｐａｎ）から購入し、通常食（ＣＥ２、ＣＬＡＥ  Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．）及び水道水で維持した。動物を、それぞれ７：００及び１９：００に始まる１２時間の明／１２時間の暗サイクルに調整した温度管理した部屋に収容した。全ての手順は、武田薬品工業株式会社の実験動物委員会に従って実施した。
【０９２７】
３Ｂ：マウスにおける単回投与試験
雄性の６−１２週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ又はＩＣＲマウスを個々に収容し、４−６日間ＣＥ２を与えた。順化後、マウスを体重に基づいて複数群に分けた。化合物を水中０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロース中に懸濁し、体重１ｋｇ当たり５０ｍｇ／１０ｍＬの用量でマウスに経口投与した（１群当たり３−５匹のマウス）。血液サンプルを、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用い、投与の０時間後（投与直前）、４時間後、７時間後及び２４時間後に眼窩静脈から採取し、次いで遠心分離によって血漿分離した。血漿ＲＢＰ４レベルは、以下のセクションに記載する酵素結合免疫吸着測定法で測定した。
【０９２８】
３Ｃ：ＲＢＰ４の血漿レベルの測定
血漿サンプルを、酵素結合免疫吸着測定法により、ＲＢＰ４について２連で分析した。マウス組換えＲＢＰ４（武田薬品工業株式会社）を標準として使用し、アッセイ範囲は０．３１３−２０ｎｇ／ｍｌであった。サンプルを、１０％（ｗ／ｖ）のＢｌｏｃｋＡｃｅ（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を含むリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）で１０，０００倍希釈した。ウサギ抗ＲＢＰ４ポリクローナル抗体（５０μｇ／ｍＬを１００μＬ／ウェル、Ｈｏｋｕｄｏ  Ｃｏ，Ｌｔｄ）を、９６ウェルプレート（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋ．Ｋ．）中で、４℃で一晩インキュベートした。続いて、プレートをＰＢＳ−Ｔ（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）で洗浄し、２５％  ＢｌｏｃｋＡｃｅを含むＰＢＳで室温で１時間ブロッキングした。ＰＢＳ−Ｔでもう一度洗浄した後、サンプル及び標準をウェルにアプライし、プレートを室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、ペルオキシダーゼ標識（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）した抗ＲＢＰ４（１００μＬ／ウェル）をウェルに添加し、次いでプレートを室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔでの最終洗浄後、基質溶液３，３，５，５−テトラメチルベンジジン（Ｓｉｇｍａ）をウェルに添加し、プレートを室温で５−２０分間暗中に置いた。反応を０．５Ｍ硫酸で停止させ、光学密度を４５０ｎｍで分光光度計で測定した。血漿ＲＢＰ４レベルの変化は、初期／コントロールの％として表した。全てのデータは平均±ＳＤとして示す。結果を表４に示す。
【０９２９】
【表４】
0005706337.tif 000245
【０９３０】
全ての化合物が、マウスにおいて投与の４時間後及び７時間後に血漿ＲＢＰ４レベルを減少させた。これらのデータは、これらの化合物が血漿ＲＢＰ４低下活性を有することを示した。
【０９３１】
実験例４
本発明の化合物の、グルコース及び糖化ヘモグロビンの血漿レベルに対する影響を、以下に示す動物モデルを使用して評価した。
【０９３２】
４Ａ：動物
雄性Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラット（ｆａ／ｆａ）及びそれらの痩せの同腹仔（Ｆａ／？）は、武田薬品工業株式会社で繁殖させ、通常食（ＣＥ２、ＣＬＡＥ  Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．）及び水道水で維持した。動物を、それぞれ７：００及び１９：００に始まる１２時間の明／１２時間の暗サイクルに調整した温度管理した部屋に収容した。全ての手順は、武田薬品工業株式会社の実験動物委員会に従って実施した。
【０９３３】
４Ｂ：Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットにおける反復薬物投与試験
８週齢から、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットを高脂肪食（Ｄ０６１１０７０２、２０ｋＣａｌ％脂肪）（ＬＳＧ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｊａｐａｎ）で維持した。化合物を水中０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロース中に懸濁し、体重１ｋｇ当たり５ｍＬの体積でラットに経口投与した。０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースの事前投与の４日後、ラットを、体重、糖化ヘモグロビン及び血漿グルコース（ＰＧ）に基づいて分けた（それぞれｎ＝６）。薬物投与は１５週齢で開始し、薬物（１０ｍｇ／ｋｇ）を２８日にわたり１日１回投与した。
【０９３４】
４Ｃ：グルコース及び糖化ヘモグロビンの血漿レベルの測定
投与前及び投与の２８日後、血液サンプルを、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用いて尾部静脈から採取し、次いで遠心分離によって血漿分離した。血漿グルコース（ＰＧ）レベルは、Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ  ７１８０（Ｈｉｔａｃｈｉ、Ｊａｐａｎ）によって酵素的に測定した。糖化ヘモグロビンレベルは、自動分析器ＨＬＣ−７２３又はＨＬＣ−７２３  Ｇ７（Ｔｏｓｏｈ、Ｊａｐａｎ）を使用して、高速液体クロマトグラフィーベースの方法で分析した。糖化ヘモグロビンの変化は、最終値から初期値を差し引くことによって計算した。結果を表５に示す。
【０９３５】
【表５】
0005706337.tif 000246
【０９３６】
全てのデータは平均±ＳＤとして示す。２８日間の実施例６（１０ｍｇ／ｋｇ）の反復投与は、糖化ヘモグロビンを減少させる傾向があり（有意ではない）、ＰＧを有意に減少させた。
【０９３７】
実験例５
網膜中のレチノールレベルに対する化合物の影響を、以下に示す動物モデルを使用して評価した。
５Ａ：動物
雄性ＣＤ（ＳＤ）ラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｊａｐａｎ）から購入し、通常食（ＣＲ−ＬＰＦ）（Ｏｒｉｅｎｔａｌ  Ｙｅａｓｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）及び水道水で維持した。動物を、それぞれ７：００及び１９：００に始まる１２時間の明／１２時間の暗サイクルに調整した温度管理した部屋に収容した。全ての手順は、武田薬品工業株式会社の実験動物委員会に従って実施した。
【０９３８】
５Ｂ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおける反復薬物投与試験
化合物を水中０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロース中に懸濁し、体重１ｋｇ当たり１０ｍＬの体積でラットに経口投与した。薬物投与は６週齢で開始し、薬物（１０ｍｇ／ｋｇ）を１４日間にわたり１日１回投与した。反復投与後、血液サンプルを尾部静脈から採取した。ラットを、エチルエーテルによる麻酔下で解剖し、眼を分離した。
【０９３９】
５Ｃ：レチノール抽出及びＨＰＬＣ分析
網膜を、実体顕微鏡を用い５Ｂで述べたラットの眼から分離し、超音波処理した。レチノールをｎ−ヘキサン中に抽出し、サンプルを窒素ガス下で乾燥させた。サンプルの残渣を２−プロパノール中に再縣濁し、ＨＰＬＣで分析した。クロマトグラフィー分離を、Ａｌｌｉａｎｃｅシリーズ逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）を使用してＴＳＫｇｅｌ  ＯＤＳ１２０Ｔ  Ｃｏｌｕｍｎ（４．６Ｘ２５０ｍｍ）（Ｔｏｓｏｈ）で達成した。移動相は、４℃でアセトニトリル／メタノール（３／１）を含み、ＵＶ３２５ｎｍで検出した。網膜中のレチノールを、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）によって検出した総タンパク質によって補正した。結果を表６に示す。
【０９４０】
【表６】
0005706337.tif 000247
【０９４１】
全てのデータは平均±ＳＤとして示す。１４日間の参考例２６（１０ｍｇ／ｋｇ）の反復投与は、血漿及び網膜中のレチノールを有意に減少させた。
【０９４２】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                  ３０ mg
２）微粉末セルロース                                  １０ mg
３）乳糖                                              １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                            １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０９４３】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                  ３０ g
２）乳糖                                              ５０ g
３）トウモロコシデンプン                              １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム              ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                            １ g
１０００錠    計１４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０９４４】
本発明化合物は、優れたRBP4低下作用を有し、糖尿病、肥満、加齢性黄斑変性症等の、RBP4の上昇によって媒介される疾患や状態の予防又は治療用薬剤として有用である。
【０９４５】
本出願は、米国で出願された６１／２０２，８８６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【０９４６】
配列番号１：ＰＣＲプライマー（ＲＢＰＵ）
配列番号２：ＰＣＲプライマー（ＲＢＰＬ）
配列番号３：ＰＣＲプライマー（ＴＴＲＵ）
配列番号４：ＰＣＲプライマー（ＴＴＲＬ）
配列番号５：ＰＣＲプライマー（ＣＭＶＰ）
配列番号６：ＰＣＲプライマー（ＲＢＰＥＣＯ）
配列番号７：ＰＣＲプライマー（ＴＴＲＥＣＯ）
配列番号８：Ｈｉｓタグ配列を含む合成遺伝子断片を作成する為のオリゴヌクレオチド（ＨＩＳＥＮＵ）
配列番号９：Ｈｉｓタグ配列を含む合成遺伝子断片を作成する為のオリゴヌクレオチド（ＨＩＳＥＮＬ）
【配列表】
0005706337000001.app