(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
個々の立体異性体もしくはそれらの混合物、その遊離化合物またはその生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式（４．８．１）
【化１】
0005650637.tif 000034
｛式中、
Ｒ１およびＲ２は相互に無関係に−Ｈまたは−Ｒ０を示すか；または  
Ｒ１およびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）３−６−を示し；
この場合、Ｒ０はそれぞれ独立して、各々非置換の−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルを示し；
Ｒ３は−Ｒ’０を示し；
この場合、Ｒ’０は、各々非置換の−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチル；
フェニルまたはナフチル（これらは非置換であるか，または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮでモノ置換され、場合により−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を介して骨格構造に結合する）；または
非置換のチオフェニルを示し；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１１−を示し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１６−、−ＣＲ１７＝ＣＲ１８−、−ＣＲ１７＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ１８−を示し；  
Ｒ５およびＲ１１はそれぞれ相互に無関係に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯまたは−Ｒ”０を示し、この場合、Ｒ”０はそれぞれ独立して、各々非置換の−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルを示すか、または−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２−イソインドリン−１，３−ジオン、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロペンチル、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニルおよび−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニルを示し；  
Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−Ｒ０を示し、この場合、Ｒ０は、各々非置換の−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルを示し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ相互に無関係に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯまたは−Ｒ”０を示し、この場合、Ｒ”０はそれぞれ独立して、各々非置換の−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルを示すか、または−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２−イソインドリン−１，３−ジオン、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロペンチル、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニルおよび−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニルを示すか；
または
Ｒ１４およびＲ１５、またはＲ１５およびＲ１５’、またはＲ１５’およびＲ１７は一緒になって５−または６−員の、飽和、部分的に不飽和または芳香族の環を形成し、この環が相互に無関係に、場合により、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれた１個もしくは２個の複素環原子を有してもよく；そしてこの形成された環が非置換であるか、またはその環が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯまたは−Ｒ”０から成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によってモノ置換又はポリ置換されていてもよく、この場合、Ｒ”０はそれぞれ独立して、各々非置換の−メチル、−エチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルを示すか、または−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ２−イソインドリン−１，３−ジオン、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−シクロペンチル、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニルおよび−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニルを示し；
ｎは０または１を示す。｝
で表される化合物。
【請求項２】
Ｗが−Ｏ−または−ＮＲ１１−を示し；
Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ１６−または−ＣＲ１７＝ＣＲ１８−を示し；
ｎが０または１を示し；
Ｒ１が−ＣＨ３を示し；
Ｒ２が−Ｈまたは−ＣＨ３を示すか；あるいは
Ｒ１とＲ２が共に１個の環を形成し、かつ−（ＣＨ２）３−４−を示し；
Ｒ３が請求項１に記載した通りであり；
Ｒ５が請求項１に記載した通りであり；
Ｒ８が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３または−ＮＯ２を示し；
Ｒ１１が−Ｈを示し；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１５’が相互に無関係に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２または−ＯＣＨ３を表わすか；あるいは
Ｒ１５とＲ１５’が共に、６員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環を形成し、この環が相互に無関係に、場合によりＮ、ＳおよびＯから選ばれた１個もしくは２個の複素環原子を有してもよく；その際、この形成された環が非置換であってもよいし、モノ置換又はポリ置換されていてもよく、その際、その置換基が相互に無関係に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群から選ばれ、
Ｒ１６が−Ｈを示し；かつ
Ｒ１７およびＲ１８が相互に無関係にＨまたは−Ｆを示す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
１−ブチル−４，４−ビス（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン；
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン；
２，２’−（４−ブチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール）；
Ｎ−メチル−１−フェニル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，４−ジフェニルシクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
ジメチル２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ジアセタート；
２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ジエタノール；
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン；
１−ブチル−４，４−ビス−（３−（２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン；
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキシルアミン；
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン；
２−（２−（２−（４−ブチル−４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン；
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキシルアミン；
ジメチル３，３’−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−２，３−ジイル）ジプロパナート；
４−（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシルアミン；
１−ブチル−４，４−ビス−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン；
１−ブチル−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン；
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシルアミン；
４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキシルアミン；
Ｎ−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）シクロペンタンスルホン酸アミド；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４，４−ビス−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン：
１−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−フェニル尿素；
１，１’−（２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（３−フェニル尿素）；
１−ブチル−４，４−ビス（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン；
４−（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ブチル−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−シクロヘキシルアミン；
（フェニル−２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバマート；
１−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−フェニル尿素；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（３−（２−（ピリジン−４−イル）−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン
およびそれらの生理学的に許容し得る塩より成る群から選ばれた、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
個々の立体異性体もしくはそれらの混合物、その遊離化合物またはその生理学的に許容し得る塩の形の請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに場合により適当な添加剤および／または助剤および／または場合により他の有効物質を含有する医薬。
【請求項５】
個々の立体異性体もしくはそれらの混合物、その遊離化合物またはその生理学的に許容し得る塩の形の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の、痛みの治療用医薬の製造への使用。
【請求項６】
個々の立体異性体もしくはそれらの混合物、その遊離化合物、その生理学的に許容し得る塩またはその溶媒和化合物の形にある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の、不安状態、ストレスおよびストレスに伴う症候群、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、学習障害および記憶障害、禁断症状、アルコール−および／またはドラッグ−および／または薬剤乱用および／または−依存症、性機能障害、心血管系疾患、低血圧、高血圧、聴覚異常、腸運動の欠如、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動障害、尿失禁の治療用医薬、または筋弛緩薬としての医薬、またはオピオイド鎮痛薬を用いる治療における併用投与用医薬、利尿または抗ナトリウム排泄増加、不安緩解用医薬、運動活動の調節用医薬、神経伝達物質の放出の調節の治療用医薬、禁断症状の治療用医薬、またはオピオイド依存性の可能性の軽減用医薬の製造への使用。
【請求項７】
前記学習障害および記憶障害の治療用医薬が向知性薬である、請求項６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、μ−オピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を示す置換シクロヘキサン誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬ならびに医薬製造へのこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
μ−オピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を示すシクロヘキサン誘導体は従来技術で公知である。これに関連して例えばきわめて広範囲に特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９を参照することができる。
【０００３】
しかしながら、これら公知の化合物はどの点においても満足がいかずかつ匹敵するかもしくはより良好な性質を有する更なる化合物が要求される。
【０００４】
このようにこれら公知の化合物は適当な結合アッセイで、ｈＥＲＧ−イオンチャネル、Ｌ型カルシウムイオンチャネル（フェニルアルキルアミン−、ベンゾチアゼピン−、ジヒドロピリジン活性部位）、ないしはＢＴＸアッセイ（バトラコトキシン）におけるナトリウムチャネルに対するある一定の親和性をときおり示し、このことはそれぞれ心血管系の副作用についての前兆として示されることができる。さらに数多くの公知の化合物は水性媒体中でわずかな溶解度しか示さず、このことは生物学的利用率にとりわけ不利な影響を及ぼす可能性がある。さらにこれら公知の化合物の化学的な安定性はしばしば不十分でしかない。例えばこれら化合物はときおり不十分なｐＨ安定性、ＵＶ安定性もしくは酸化安定性を示し、このことは貯蔵安定性ならびに経口的な生物学的利用率にとりわけ不利な影響を及ぼす可能性がある。さらにこれら公知の化合物は部分的に不利なＰＫ／ＰＤ（薬動学／薬力学）プロファイルを示し、このことは例えば長すぎる作用期間で明らかとなりうる。
【０００５】
公知の化合物の代謝安定性にも改善が必要であると思われる。代謝安定性が改善されたということは、生物学的利用率が高いということを意味しうる。薬物の摂取および排泄に関与する輸送体分子との相互作用が弱いかもしくは存在しないということも、生物学的利用率が改善されておりかつ場合により薬剤相互作用がわずかであることの示唆とみなすことができる。さらに薬物の分解および排泄に関与する酵素との相互作用もできるだけわずかであることが好ましい、というのもこのような試験結果が、薬剤相互作用が場合によりわずかであるかまたはまったくないことが期待されうることを同様に指し示すからである。
【０００６】
さらに上記公知化合物はときおり副作用、殊に不快気分、鎮静、利尿、の原因となるκ−オピオイド受容体に対するわずかな選択性しか示さない。さらに公知化合物はときおり、他の副作用、殊に呼吸抑制、便秘および嗜癖性、と関連しているように思われるμ−オピオイド受容体への著しく高い親和性を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００２／０９０３１７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／９０３３０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／００８３７０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／００８７３１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００３／０８０５５７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０４３８９９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０４３９００号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０４３９０２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０４３９０９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００４／０４３９４９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００４／０４３９６７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００５／０６３７６９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００５／０６６１８３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／１１０９７０号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００５／１１０９７１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００５／１１０９７３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００５／１１０９７４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００５／１１０９７５号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００５／１１０９７６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００５／１１０９７７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００６／０１８１８４号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００６／１０８５６５号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００７／０７９９２７号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００７／０７９９２８号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００７／０７９９３０号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００７／０７９９３１号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００７／１２４９０３号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００８／００９４１５号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００８／００９４１６号パンフレット
【特許文献３０】米国特許第４０６５５７３号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｅｄｎｉｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，１９８０，４２４−４３０
【非特許文献２】Ｒｅｇｉｔｚ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６８，１０１；３７３４−３７４３
【非特許文献３】Ｈａｒｎｅｄ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１，１２０９３−１２０９９
【非特許文献４】Ｃｏｒｅｙ；Ｆｕｃｈｓ；ＴＨＬ１９７２，３６，３７６９−３７７２
【非特許文献５】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，１２９５−１２９８
【非特許文献６】Ｐｒａｓｈａｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，５４５５−５４５８
【非特許文献７】Ｌａｙｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９６３，８，４８９−５１０
【非特許文献８】Ｍａｄｄｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，８，２３０−２３５
【非特許文献９】Ｋｕｄｚｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２５３４−２５４２
【非特許文献１０】Ａｒｄａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１，１９９７，Ｓ．８１６−８２４）
【非特許文献１１】Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２，７４  ７９（１９４１））
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、薬学的な目的に適当でありかつ従来技術の化合物に対する利点を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この課題は特許請求項の対象によって解決される。
【００１１】
μ−オピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を示す置換シクロヘキサン誘導体を製造できることが意外にも見いだされた。
【００１２】
本発明は、一般式（１）、
【化１】
0005650637.tif 000002
式中、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は、それぞれ相互に無関係に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から成る群から選択されており；特に、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮおよび−Ｃ１−８−アリファト（Ａｌｉｐｈａｔ）から成る群から選択されているか；あるいはＹ１とＹ１’、またはＹ２とＹ２’、またはＹ３とＹ３’、またはＹ４とＹ４’は共に＝Ｏを表わし；
Ｑは−Ｒ０を表わし；
Ｒ０はそれぞれ無関係に−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ３−８−シクロアリファト−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリールもしくは−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリールを表わし；
Ｒ１およびＲ２は相互に無関係にＨまたは−Ｒ０を表わすか；あるいはＲ１とＲ２は共に−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−６−を表わし；
Ｒ３は−Ｒ０を表わし；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｒ０もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０を表わし；
「アリファト」はそれぞれ、分枝状又は非分枝状、飽和又は一価もしくは多価不飽和の、非置換又はモノ置換又はポリ置換の脂肪族炭化水素基であり；
「シクロアリファト」はそれぞれ飽和又は一価もしくは多価不飽和の、非置換又はモノ置換又はポリ置換の脂環式の単環式ないしは多環式の炭化水素基であり、この炭化水素基の環炭素原子の数が好ましくは記載された範囲内であり（つまり「Ｃ３−８−」シクロアリファトは好ましくは３、４、５、６、７もしくは８個の炭素を有し）；
その際、「アリファト」および「シクロアリファト」について「モノ置換又はポリ置換」とは、相互に無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、−Ｓｉ（Ｒ０）３および−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から選択された置換基による１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えばモノ、ジ、トリ置換または完全な置換のことであり；
「（ヘテロ−）アリール」はヘテロアリールまたはアリールを表わし；
「アリール」はそれぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するがこの環にヘテロ原子を含まない炭素環系を表わし、その際、アリール基は場合により更なる飽和、（部分的に）不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよくかついずれのアリール基も非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、アリール置換基は同じでも異なっていてもよくかつアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；
「ヘテロアリール」は１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を有する５、６もしくは７員環の芳香族基を表わし、その際、ヘテロ原子は同じかもしくは異なって窒素、酸素もしくは硫黄であり、かつヘテロ環は非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく；その際、ヘテロ環における置換の場合には置換基は同じかもしくは異なっていてもよくかつヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；かつその際、ヘテロ環は二環系もしくは多環系の部分であってもよく；その際、
その際、「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「モノ置換又はポリ置換の」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２および−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０から成る群から選択された置換基による環系の１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換のことであり；その際、場合により存在するＮ環原子はそれぞれ酸化されていてもよく（Ｎ−オキシド）；
個々の立体異性体もしくはこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の形である。
【００１３】
種々の基、例えばＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’、の統合ならびに置換基、例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、の基の統合の場合には、２個以上の基、例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、についての置換基、例えばＲ０、は１つの物質内で異なる意味を有していてもよい。
【００１４】
本発明による化合物はＯＲＬ１受容体およびμ−オピオイド受容体への良好な結合を示す。
【００１５】
有利な実施形態の場合には本発明による化合物は少なくとも０．１のＯＲＬ１／μ親和性比を有する。このＯＲＬ１／μ比は１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］とは異なる。特に好ましくはＯＲＬ１／μ比は、少なくとも０．２または少なくとも０．５、好ましくは少なくとも１．０または少なくとも２．０、なお好ましくは少なくとも３．０または少なくとも４．０、最も好ましくは少なくとも５．０または少なくとも７．５、さらにとりわけ少なくとも１０または少なくとも１５である。有利な実施形態の場合にはＯＲＬ１／μ比は０．１〜３０、特に０．１〜２５の範囲内である。
【００１６】
その他の有利な実施の形態の場合には本発明による化合物は３０以上、好ましくは少なくとも５０、なお好ましくは少なくとも１００、最も好ましくは少なくとも２００、さらにとりわけ少なくとも３００、のＯＲＬ１／μ親和性比を有する。
【００１７】
本発明による化合物は好ましくは最大５００ｎＭ、より好ましくは最大１００ｎＭ、一層好ましくは５０ｎＭ、最も好ましくは最大１０ｎＭ、さらにとりわけ最大１．０ｎＭのμ−オピオイド受容体におけるＫｉ値を有する。
【００１８】
μ−オピオイド受容体におけるＫｉ値を測定する方法は当業者に公知である。好ましくはこの測定は実施例との関連で記載するとおりに実施される。
【００１９】
本発明による化合物は好ましくは最大５００ｎＭ、より好ましくは最大１００ｎＭ、一層好ましくは５０ｎＭ、最も好ましくは最大１０ｎＭ、さらにとりわけ最大１．０ｎＭのＯＲＬ１受容体におけるＫｉ値を有する。
【００２０】
ＯＲＬ１受容体におけるＫｉ値を測定する方法は当業者に公知である。好ましくはこの測定は実施例との関連で記載するとおりに実施される。
【００２１】
意外にも、１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］によって定義されるμに対するＯＲＬ１の比が０．１〜３０、特に０．１〜２５、の範囲内であるＯＲＬ１−およびμ−オピオイド受容体に対する親和性を有する化合物が他のオピオイド受容体リガンドに比して次の顕著な利点を有する薬理学的プロファイルを示すことが明らかとなった：
【００２２】
１．本発明による化合物は、常用の第３工程オピオイドにときおり匹敵する急性痛モデルにおける効果を示す。しかし同時にこの化合物は、典型的なμ−オピオイドに比して顕著に良好な適合性が特徴である。
【００２３】
２．常用の第３工程オピオイドに対して本発明による化合物はモノ−およびポリニューロパシー痛みのモデルにおける顕著に高い効果を示し、このことはＯＲＬ１−オピオイドとμ−オピオイドの成分の相乗作用に原因を求めることができる。
【００２４】
３．常用の第３工程オピオイドに対して本発明による化合物は神経障害性の動物において抗アロディニアないしは抗痛覚過敏の作用および抗侵害効果の十分な、好ましくは完全な、分離を示す。
【００２５】
４．常用の第３工程オピオイドに対して本発明による化合物は慢性炎症痛（とりわけカラゲナン−もしくはＣＦＡ誘発の痛覚過敏、内臓炎症痛）についての動物モデルにおいて急性痛に対する顕著な作用の増大を示す。
【００２６】
５．常用の第３工程オピオイドに対してμ−オピオイドに典型の副作用（とりわけ呼吸抑制、オピオイド誘発性の痛覚過敏、身体的依存／禁断、精神的依存／中毒）が本発明による化合物の場合には治療有効量範囲内で顕著に軽減されているか、ないしは好ましくは観測不可能である。
【００２７】
したがって、一方で軽減されたμ−オピオイド副作用と他方で慢性痛、特に神経因性疼痛、における高められた効果という理由からＯＲＬ１／μ−アゴニスト混合物は、純粋なμ−オピオイドに対する顕著に拡大された安全距離が特徴である。このことから痛みの状態、特に慢性痛、殊に神経因性疼痛、の処理における顕著に拡大された「治療の窓」が得られる。
【００２８】
好ましくはＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト、−ＮＨ−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６−アリファト）２、−Ｎ（Ｃ３−８−シクロアリファト）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ）２、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト、−Ｓ−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト、−Ｏ−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−ヘレトアリール（Ｈｅｒｅｔｏａｒｙｌ）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−ヘレトアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ１−６−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト、−ＣＯ２−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−ヘテロアリールから成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されているか；あるいはＹ１とＹ１’、またはＹ２とＹ２’、またはＹ３とＹ３’、またはＹ４とＹ４’は共に＝Ｏを表わす。好ましくはＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２および−ＯＨから成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。
【００２９】
好ましい本発明の実施形態において、基Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’の１つが−Ｈではなくかつ残りの基が−Ｈを表わす。
【００３０】
特に好ましくはＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’はそれぞれ−Ｈを表わす。
【００３１】
好ましくはＱは−Ｃ１−８−アリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール；特に−アリールまたは−ヘテロアリール、を表わす。その場合には−アリファト、−アリールおよび−ヘテロアリールはそれぞれ非置換であってもよく、特に、相互に無関係に、−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール（例えば−エチル−４−ピリジル）から成る群から選択された置換基で、モノ置換又はポリ置換されていてもよい。
【００３２】
好ましい本発明の実施形態において、Ｑは−Ｃ１−８−アルキル、−フェニル、−ベンジル、−ピロリル、−フリル、−チエニル、ピリジル、−インドリル、−ベンゾフリルおよび−ベンゾチエニルから成る群から選択されており、その際、これらはそれぞれ非置換であってもよいし、特に、相互に無関係に、−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール（例えば−エチル−４−ピリジル）から成る群から選択された置換基で、モノ置換又はポリ置換されていてもよい。
【００３３】
特に好ましくはＱは：
【化２】
0005650637.tif 000003
から成る群から選択されている。
【００３４】
Ｑが−ヘテロアリールまたは−アリールを表わす場合には、Ｑはジェミナル結合した基「−（ヘテロ−）アリール」と同じであってもよいし異なっていてもよい。一方の好ましい実施形態の場合、これら２つのジェミナル結合した基Ｑと（ヘテロ−）アリールは一致し、もう一方の好ましい実施形態の場合にはそれらは互いに異なっている。
【００３５】
Ｒ０は好ましくはそれぞれ無関係に−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールを表わす。その場合には−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールは、基−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリールもしくは−ヘテロアリールがそれぞれ二価の架橋−Ｃ１−８−アリファト−を介して結合していることを意味している。−Ｃ１−８−アリファト−アリールの有利な例は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５である。
【００３６】
好ましくはＲ１およびＲ２は相互に無関係にＨ；−Ｃ１−６−アリファト；−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファトまたは−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリールを表わすか；あるいは基Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成しかつ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−６−を表わす。好ましくはＲ１およびＲ２は相互に無関係にＨ；−Ｃ１−５−アリファトを表わすか；あるいは基Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成しかつ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３−６−を表わし、その際、Ｒ４は好ましくは−Ｈまたは−Ｃ１−５−アリファトを表わす。特に有利であるのは、Ｒ１およびＲ２が相互に無関係にＣＨ３または−Ｈを表し、その際、Ｒ１およびＲ２が同時には−Ｈを表わさないか；あるいはＲ１とＲ２が共に１個の環を形成しかつ−（ＣＨ２）３−４−を表わす化合物である。殊に有利であるのは、Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３を表わすか、Ｒ１が−Ｈを表わしかつＲ２が−ＣＨ３を表わす化合物である。
【００３７】
特に好ましくはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合した窒素原子とともに次の官能基の１つを形成する：
【化３】
0005650637.tif 000004
【００３８】
好ましくはＲ３は−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリールを表わすか；あるいはそれぞれ−Ｃ１−３−アリファト−基を介して結合した−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｃ３−８−シクロアリファトを表わす。
【００３９】
特に好ましくはＲ３は、それぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−ヘプチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリジル、−ピリミジニルまたは−ピラジニル；それぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の、枝なし飽和−Ｃ１−３−アリファト−基を介して結合した−Ｃ５−６−シクロアリファト、−フェニル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−ピリジル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリミジニル、−トリアゾリルもしくは−ピラジニルを表わす。
【００４０】
より好ましくはＲ３は、それぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−フリル、−チオフェニル、−ナフチル、−ベンジル、−ベンゾフラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ベンゾジオキソラニル、−ピリジル、−ピリミジニル、−ピラジニル、−トリアゾリルまたは−ベンゾチオフェニル；それぞれ非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の、枝なし飽和−Ｃ１−３−アリファト−基を介して結合した−フェニル、−フリルまたは−チオフェニルを表わす。
【００４１】
なお一層好ましくはＲ３はそれぞれ置換もしくは非置換の−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−フェネチル、−チオフェニル、−ピリジル、−トリアゾリル、−ベンゾチオフェニルまたは−ベンジル、特に好ましくは−プロピル、−３−メトキシプロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、−チエニル、−ベンゾチオフェニル、−４−クロロベンジル、−ベンジル、−３−クロロベンジル、−４−メチルベンジル、−２−クロロベンジル、−４−フルオロベンジル、−３−メチルベンジル、−２−メチルベンジル、−３−フルオロベンジル、−２−フルオロベンジル、−１−メチル−１，２，４−トリアゾリルまたは−フェネチルを表わす。
【００４２】
殊に好ましくはＲ３は−ブチル、−エチル、−３−メトキシプロピル、−ベンゾチオフェニル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、−ベンジル、−１−メチル−１，２，４−トリアゾリル、−チエニルまたは−フェネチルを表わす。
【００４３】
最も好ましくはＲ３はそれぞれ非置換もしくは環にてモノ置換又はポリ置換の−フェニル、−ベンジルまたは−フェネチル；非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の−Ｃ１−５−アリファト、−Ｃ４−６−シクロアリファト、−ピリジル、−チエニル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリルまたは−ベンゾイミダゾリルを表わす。
【００４４】
とりわけ好ましくはＲ３は非置換もしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２でモノ置換又はポリ置換された−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリル、−ベンゾイミダゾリルまたは−ベンジル；それぞれ非置換または−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５でモノ置換又はポリ置換された−エチル、−ｎ−プロピル、−２−プロピル、−アリル、−ｎ−ブチル、−イソブチル、−ｓ−ブチル、−ｔ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、−ｎ−ヘキシル、−シクロペンチルまたは−シクロヘキシルを表わし、この場合、好ましくは−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリルおよび−ベンゾイミダゾリルは非置換である。
【００４５】
とりわけ好ましくはＲ３は、非置換もしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３で一置換された−フェニル；−チエニル；非置換または−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ２Ｈ５、殊に−ＯＣＨ３、でモノ置換又はポリ置換された−エチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルを表わす。
【００４６】
好ましくはＲ４は−Ｈ、−Ｃ１−５−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト、特に−Ｈまたは−Ｃ１−５−アリファト、を表わす。
【００４７】
説明するということを目的として炭化水素基は一方で脂肪族炭化水素基および他方で芳香族炭化水素基に分けられる。
【００４８】
脂肪族炭化水素基自体は非環式の脂肪族炭化水素基（＝「アリファト」）と環状脂肪族炭化水素基、即ち脂環式炭化水素基、（＝「シクロアリファト」）に分けられる。シクロアリファトは単環式であってもよいし、多環式であってもよい。脂環式炭化水素基（「シクロアリファト」）には純粋な脂肪族炭素環式化合物ならびに脂肪族複素環式化合物が含まれる、即ち、−詳細に明言されない限り−「シクロアリファト」には純粋な脂肪族炭素環式化合物（例えばシクロヘキシル）、純粋な脂肪族複素環式化合物（例えばピペリジルまたはピペラジル（Ｐｉｐｅｒａｚｙｌ））ならびに非芳香族系、多環式系、場合により混合系（例えばデカリニル（Ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル）が含まれる。
【００４９】
芳香族炭化水素自体は、炭素環式の芳香族炭化水素（＝「アリール」）と複素環式の芳香族炭化水素（＝「ヘテロアリール」）に分けられる。
【００５０】
多環式の、少なくとも部分芳香族の系への割当ては、多環式系の少なくとも１つの芳香環が環中に少なくとも１つのヘテロ原子（通常Ｎ、ＯまたはＳ）を有するかどうかを基準とすることが好ましい。少なくとも１つのこのようなヘテロ原子がこの環中に存在する場合には、（場合により多環式系の付加的に存在する環としてヘテロ原子を有するかもしくは有していない炭素環式の芳香族もしくは非芳香族環が存在している場合でさえ）好ましくは「ヘテロアリール」であり；多環式系の場合により複数の芳香環のいずれにおいてもこのようなヘテロ原子が存在しない場合には、（場合により付加的に存在する多環式系の非芳香環中に環ヘテロ原子が存在する場合でさえ）好ましくは「アリール」である。
【００５１】
したがって環状置換基の範囲内では好ましくは次の優先順位が上記割当てにおいて有効である：ヘテロアリール＞アリール＞シクロアリファト。
【００５２】
説明するということを目的として一価と多価、例えば二価の炭化水素基を概念的には区別しない、つまり「Ｃ１−３−アリファト」には、文脈に応じて、例えば−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−アルケニルおよび−Ｃ１−３−アルキニルも含まれるし、例えば−Ｃ１−３−アルキレン−、−Ｃ１−３−アルケニレン−およびＣ１−３−アルキニレン−も含まれる。
【００５３】
好ましくはアリファトはそれぞれ、分枝状又は非分枝状、飽和又は一価もしくは多価不飽和の、非置換又はモノ置換又はポリ置換の脂肪族炭化水素基である。アリファトがモノ置換又はポリ置換されている限り、この置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。したがって「アリファト」には枝分れしていてもよいし、直鎖であってもよい非環式の飽和もしくは不飽和の炭化水素基、即ちアルカニル、アルケニルおよびアルキニルが含まれる。その場合にはアルケニルは少なくとも１つのＣ＝Ｃ−二重結合を有しかつアルキニルは少なくとも１つのＣ≡Ｃ−三重結合を有する。有利な非置換の一価アリファトには−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が含まれるが；−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２も含まれる。有利な非置換の二価アリファトには−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ−（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−が含まれるが；−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡ＣＣＨ２−も含まれる。有利な置換された一価アリファトには−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が含まれる。有利な置換された二価アリファトには−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−が含まれる。特に有利であるのはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルである。
【００５４】
好ましくはシクロアリファトはそれぞれ飽和又は一価もしくは多価不飽和の、非置換又はモノ置換又はポリ置換の脂肪族（即ち非芳香族）の、単環式ないしは多環式の炭化水素基である。炭化水素基の環炭素原子の数が好ましくは記載された範囲内である（つまり「Ｃ３−８−」シクロアリファトは好ましくは３、４、５、６、７もしくは８個の炭素を有する）。説明するということを目的として「Ｃ３−８−シクロアリファト」は好ましくは、飽和もしくは不飽和だが非芳香族で、場合により１個もしくは２個の炭素原子が相互に無関係にヘテロ原子Ｓ、ＮまたはＯで置換されている３、４、５、６、７もしくは８個の環炭素原子を有する環状炭化水素である。シクロアルキルがモノ置換又はポリ置換されている限り、この置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。好ましくはＣ３−８−シクロアリファトはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、しかしまたテトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニルおよびピロリジニルから成る群から選択されている。
【００５５】
好ましくは、「アリファト」ないしは「シクロアリファト」について「モノ置換又はポリ置換」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨによる１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えば一、二、三もしくは四置換、のことをいう。有利であるのは、「置換されたアリファト」または「置換されたシクロアリファト」が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたアリファトまたはシクロアリファトを表わす化合物である。特に好ましい置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００５６】
多置換された基とは、異なるかもしくは同じ原子にて多置換された、例えば二もしくは三置換された、例えば−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子でかあるいは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で三置換された、基のことと理解することができる。多置換は同じ置換基によって行なわれてもよいし、異なる置換基によって行なわれてもよい。場合により置換基自体もまた置換されていてもよく；例えば−Ｏアリファトには、とりわけ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨも含まれる。アリファトまたはシクロアリファトが−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている場合が有利である。アリファトまたはシクロアリファトが−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣ２Ｈ５で置換されている場合が殊に有利である。
【００５７】
（ヘテロ−）アリールはヘテロアリールまたはアリールを表わす。その場合には−アリールおよび−ヘテロアリールはそれぞれ非置換であってもよいし、特に−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール（例えば−エチル−４−ピリジル）から成る群から相互に無関係に選択された置換基で、モノ置換又はポリ置換されていてもよい。
【００５８】
本発明の有利な実施形態の場合には（ヘテロ−）アリールはフェニル、ベンジル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフリルおよびベンゾチエニルから成る群から選択されており、その際、これらはそれぞれ非置換であってもよいし、特に−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール（例えば−エチル−４−ピリジル）から成る群から相互に無関係に選択された置換基で、モノ置換又はポリ置換されていてもよい。
【００５９】
特に好ましくは（ヘテロ−）アリールは次の基から成る群から選択されている：
【化４】
0005650637.tif 000005
【００６０】
好ましくはアリールはそれぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するがこの環にヘテロ原子を含まない炭素環系を表わし、その際、アリール基は場合により更なる飽和、（部分的に）不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよくかついずれのアリール基も非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、アリール置換基は同じでも異なっていてもよくかつアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよい。有利なアリールはフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオランテニル、フルオレニル、インダニルおよびテトラリニルである。特に有利であるのはフェニルおよびナフチルである。アリールがモノ置換又はポリ置換されている限り、このアリール置換基は同じでも異なっていてもよく、アリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく、かつ−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２および−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。有利な置換アリールは２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニルおよび３，４−ジメチル−フェニルである。
【００６１】
好ましくはヘテロアリールは１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を有する５、６もしくは７員環の芳香族基を表わし、その際、ヘテロ原子は同じかもしくは異なって窒素、酸素もしくは硫黄であり、かつヘテロ環は非置換もしくはモノ置換又はポリ置換であってもよく；その際、ヘテロ環における置換の場合には置換基は同じかもしくは異なっていてもよくかつヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；かつその際、ヘテロ環は二環系もしくは多環系の部分であってもよい。有利であるのは、結合がヘテロアリール基のいずれの任意かつ可能な環構成要素を介して行われてもよい、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルまたはオキサジアゾリルから成る群から選択された「ヘテロアリール」である。ヘテロアリールがモノ置換又はポリ置換されている限り、このヘテロアリール置換基は同じでも異なっていてもよく、ヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく、かつ−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２および−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。
【００６２】
「アリール」または「ヘテロアリール」について「モノ置換又はポリ置換」とは１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えば一、二、三、四もしくは五置換、のことをいう。
【００６３】
特に好ましくはアリールおよびヘテロアリールの置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＯＨ、−ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏまたは−Ｒ０から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。有利な置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。有利であるのは、「置換されたアリール」または「置換されたヘテロアリール」が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表わす化合物である。特に好ましい置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００６４】
本発明による化合物は個々の立体異性体もしくはこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の形で存在してもよい。
【００６５】
本発明による化合物は置換パターン（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｍｕｓｔｅｒ）に応じてキラルであってもよいし、アキラルであってもよい。
【００６６】
本発明による化合物はシクロヘキサン環についての置換に応じて、１，４位における置換パターン（１位：＞Ｃ（ＮＲ１Ｒ）Ｒ３；４位：＞Ｃ（（ヘテロ−）アリール）Ｑ）をシン／アンチと呼ぶこともできる異性体であってもよい。「シン／アンチ異性体」は立体異性体（立体配置異性体）のサブグループである。
【００６７】
有利な実施の形態の場合にはシン異性体のジアステレオマー過剰率は少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、さらにとりわけ少なくとも９９％ｄｅである。他の有利な実施の形態の場合にはアンチ異性体のジアステレオマー過剰量は少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、さらにとりわけ少なくとも９９％ｄｅである。
【００６８】
異性体（ジアステレオマー）を分離するための適当な方法は当業者に公知である。例としてカラムクロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーおよび結晶法を挙げることができる。
【００６９】
本発明による化合物がキラルである場合には、この化合物は好ましくはラセミ体としてかまたはエナンチオマーの富化された形で存在する。有利な実施の形態の場合にはＳ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、さらにとりわけ少なくとも９９％ｅｅである。他の有利な実施の形態の場合にはＲ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、さらにとりわけ少なくとも９９％ｅｅである。
【００７０】
エナンチオマーを分離するための適当な方法は当業者に公知である。例としてキラル固定相での分取高速液体クロマトグラフィーおよびジアステレオマー中間体への変換を挙げることができる。ジアステレオマー中間体への変換は、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸を用いた酸化として行うことができる。このようにして生成されたジアステレオマーの分離後にこの塩は再びその遊離塩基または他の塩に変換することができる。
【００７１】
詳細に明言されない限り、本発明による化合物へのいずれの参照指示にも全ての異性体（例えば立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー）が任意の混合比で含まれる。
【００７２】
詳細に明言されない限り、本発明による化合物へのいずれの参照指示にもその遊離化合物（即ち塩として存在していない形）および全ての生理学的に許容し得る塩が含まれる。
【００７３】
説明するということを目的として本発明による化合物の生理学的に許容し得る塩は、生理学的に−殊にヒトおよび／または哺乳類への適用の場合に−認容性である、アニオンとの、または無機ないしは有機の酸とのいずれかの化合物の酸との塩として存在する。
【００７４】
特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は次のものの酸である：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−もしくは４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸。特に有利であるのは塩酸塩、クエン酸塩およびヘミクエン酸塩である。
【００７５】
カチオンまたは塩基との生理学的に許容し得る塩は、生理学的に−殊にヒトおよび／または哺乳類への適用の場合に−認容性である、−少なくとも１つの、特に無機の、カチオンとのアニオンとしてのいずれもの化合物の塩である。特に有利であるのはアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、しかしまたアンモニウム塩、しかしとりわけ（モノ−）もしくは（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）もしくは（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。
【００７６】
次に本発明による化合物の有利なそれぞれの実施形態を説明する。詳細に明言されない限り、置換基のそれぞれ前述の全ての定義（即ち、例えばＲ０〜Ｒ４についてＹ１〜Ｙ４’、Ｑなど）が有効であり、そのそれぞれの有利な実施形態は同じでありかつしたがって繰り返さない。
【００７７】
一般式（１）の本発明による化合物の有利な実施形態は、一般式（２）
【化５】
0005650637.tif 000006
式中、
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−、−ＣＲ１２＝ＣＲ１３−、−ＣＲ１２＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ１３−；特に−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１１−；殊に−ＮＲ１１−を表わし；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ相互に無関係にＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２または−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０を表わすか；あるいはＲ５とＲ６、またはＲ６とＲ６’、またはＲ６’とＲ１２は、場合により、Ｎ、ＳおよびＯから相互に無関係に選択された１個もしくは２個の複素環原子を有する５もしくは６員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の１個の環を共に形成する。
【００７８】
Ｗが例えば−ＣＲ１２＝ＣＲ１３−、−ＣＲ１２＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ１３−を表わす場合には、好ましくは次の官能基が生じる：
【化６】
0005650637.tif 000007
【００７９】
Ｒ６とＲ６’が共に例えば、複素環原子を有していない６員の芳香環を形成する場合には、それぞれ次の官能基が生じる：
【化７】
0005650637.tif 000008
【００８０】
場合によりＲ５とＲ６、またはＲ６とＲ６’、またはＲ６’とＲ１２によって共に形成された５もしくは６員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環は、Ｎ、ＳおよびＯから相互に無関係に選択された１個もしくは２個の複素環原子を有してもよい。さらにこの形成された環は非置換かまたはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、置換基は好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２および−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０；より好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。
【００８１】
好ましくはＲ５は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｒ０；より好ましくは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールを表わす。
【００８２】
好ましくはＲ６とＲ６’は共に、６員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環を形成し、この環は場合によりＮ、ＳおよびＯから相互に無関係に選択された１個もしくは２個の複素環原子を有してもよい。この形成された環は非置換かまたはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、置換基は好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；より好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。
【００８３】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は好ましくは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｒ０および−ＯＲ０から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。特に好ましくはＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は−存在する場合に限り−それぞれ−Ｈである。
【００８４】
一般式（２）の本発明による化合物の有利な実施形態は、次の一般式（２．１）、（２．２）、（２．３）または（２．４）を有する：
【化８】
0005650637.tif 000009
式中、
Ａ１は−Ｎ＝または−ＣＲ７＝を表わし、
Ａ２は−Ｎ＝または−ＣＲ８＝を表わし、
Ａ３は−Ｎ＝または−ＣＲ９＝を表わし、
Ａ４は−Ｎ＝または−ＣＲ１０＝を表わす
が；但し、基Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個、好ましくは基Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の０、１または２個、は−Ｎ＝を表わし；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ相互に無関係にＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ２３、−ＳＲ２３、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ２３、−ＣＯＮＲ２３、−ＮＲ２４Ｒ２５、＝Ｏまたは−Ｒ０、特に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＮＯ２、を表わし；
Ｒ２３はそれぞれ無関係に−Ｈまたは−Ｒ０を表わし；
Ｒ２４およびＲ２５は相互に無関係にＨまたは−Ｒ０を表わすか；あるいはＲ１とＲ２は共にＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２６ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−６−を表わし；
Ｒ２６は−Ｈまたは−Ｃ１−６−アリファトを表わす。
【００８５】
一般式（１）の本発明による化合物の別の有利な実施形態は次の一般式（３）を有する：
【化９】
0005650637.tif 000010
式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１６−、−ＣＲ１７＝ＣＲ１８−、−ＣＲ１７＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ１８−；特に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１６−または−ＣＲ１７＝ＣＲ１８−、を表わし；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ相互に無関係にＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２または−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０を表わすか；あるいはＲ１４とＲ１５、またはＲ１５とＲ１５’、またはＲ１５’とＲ１７は、場合により、Ｎ、ＳおよびＯから相互に無関係に選択された１個もしくは２個の複素環原子を有する５もしくは６員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の、非置換もしくはモノ置換又はポリ置換の１個の環を共に形成し；かつ
ｎは０、１または２；特に０または１；殊に０を表わす（ｎが０を表わす場合には結合が生じる）。
【００８６】
ｎが例えば−ＣＲ１７＝ＣＲ１８−、−ＣＲ１７＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ１８−を表わす場合には、好ましくは次の官能基が生じる：
【化１０】
0005650637.tif 000011
【００８７】
Ｒ１５とＲ１５’が共に例えば、複素環原子を有していない６員の芳香環を形成する場合には、それぞれ次の官能基が生じる：
【化１１】
0005650637.tif 000012
【００８８】
場合によりＲ１４とＲ１５、またはＲ１５とＲ１５’、またはＲ１５’とＲ１７によって共に形成された５もしくは６員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環は、Ｎ、ＳおよびＯから相互に無関係に選択された１個もしくは２個の複素環原子を有してもよい。さらにこの形成された環は非置換かまたはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、置換基は好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２および−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０；より好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。
【００８９】
好ましくはＲ１４は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｒ０；より好ましくは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールを表わす。
【００９０】
好ましくはＲ１５とＲ１５’は共に、６員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環を形成し、この環は場合によりＮ、ＳおよびＯから相互に無関係に選択された１個もしくは２個の複素環原子を有してもよい。この形成された環は非置換かまたはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、置換基は好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；より好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。
【００９１】
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は好ましくは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｒ０および−ＯＲ０から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。特に好ましくはＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８は−存在する場合に限り−それぞれ−Ｈである。
【００９２】
一般式（３）の本発明による化合物の有利な実施形態は、次の一般式（３．１）または（３．２）を有する：
【化１２】
0005650637.tif 000013
【００９３】
一般式（３．１）および（３．２）の本発明による化合物の特に有利な実施形態は、次の一般式（３．１．１）、（３．１．２）、（３．１．３）、（３．２．１）、（３．２．２）または（３．２．３）を有する：
【化１３】
0005650637.tif 000014
式中、
Ｘ’は−ＮＲ１６−、−Ｏ−、または−Ｓ−；特に−ＮＲ１６−、を表わし；かつ
Ｘ”は−Ｎ＝または−ＣＲ１８＝；特に−ＣＲ１８−を表わし；かつ
Ａ５は−Ｎ＝または−ＣＲ１９を表わし；
Ａ６は−Ｎ＝または−ＣＲ２０を表わし；
Ａ７は−Ｎ＝または−ＣＲ２１を表わし；
Ａ８は−Ｎ＝または−ＣＲ２２を表わし；
但し、基Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８の最大２個、好ましくは基Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８の０、１または２個、は−Ｎ＝を表わす。
【００９４】
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ相互に無関係にＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ２７、−ＳＲ２７、−ＳＯ２Ｒ２７、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ２７、−ＣＯＮＲ２７、−ＮＲ２８Ｒ２９、＝Ｏまたは−Ｒ０、特に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＮＯ２、を表わし；
Ｒ２７はそれぞれ無関係に−Ｈまたは−Ｒ０を表わし；
Ｒ２８およびＲ２９は相互に無関係にＨまたは−Ｒ０を表わすか；あるいはＲ１４およびＲ１５は共に−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ３０ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−６−を表わし；
Ｒ３０は−Ｈまたは−Ｃ１−６−アリファトを表わす。
【００９５】
一般式（１）、（２）および（３）の本発明による化合物の特に有利な実施形態は、次の一般式（４）を有する：
【化１４】
0005650637.tif 000015
【００９６】
一般式（４）の本発明による化合物の別の実施形態は、次の一般式（４．１）、（４．２）、（４．３）、（４．４）、（４．５）、（４．６）、（４．７）または（４．８）を有する：
【化１５】
0005650637.tif 000016
【００９７】
一般式（１）の本発明による化合物の別の有利な実施形態は次の一般式（５）を有する：
【化１６】
0005650637.tif 000017
式中、全ての置換基は上記で定義された意味を有する。−Ｃ１−８−アリファトは好ましくは−Ｃ１−８−アルキルである。
【００９８】
一般式（５）の化合物の有利な実施形態は、次の一般式（５．１）、（５．２）、（５．３）、（５．４）、（５．５）または（５．６）を有する：
【化１７】
0005650637.tif 000018
【００９９】
本発明による化合物は置換基によって、例えばＲ１、Ｒ２およびＲ３によって定義されており（第１世代の置換基）、この置換基自体も場合により置換されている（第２世代の置換基）。定義に応じてこの置換基の置換基自体も新たに置換されていてもよい（第３世代の置換基）。例えばＹ１＝−Ｒ０、式中、Ｒ０＝−Ｃ１−８−アリファト（第１世代の置換基）の場合には、−Ｃ１−８−アリファト自体も例えば−ＯＲ０、式中、Ｒ０＝−アリール（第２世代の置換基）で置換されていてもよい。これにより官能基−Ｃ１−８−アリファト−Ｏアリールが得られる。そして−アリール自体も、例えば−Ｃｌで、新たに置換されていてもよい（第３世代の置換基）。そしてこれにより全体として官能基−Ｃ１−８−アリファト−Ｏアリール−Ｃｌが得られる。
【０１００】
しかしながら、有利な実施形態の場合には第３世代の置換基は新たに置換されていることはありえない、即ち、その場合には第４世代の置換基はない。
【０１０１】
他の有利な実施形態の場合には第２世代の置換基は新たに置換されていることはありえない、即ち、その場合には第３世代の置換基がすでにない。換言すれば、この実施の形態の場合にはＲ０からＲ３０までについての官能基はそれぞれ場合により置換されていてもよいが、しかしながら、さらにそれら置換基自体が新たに置換されていることはありえない。
【０１０２】
他の有利な実施形態の場合には第１世代の置換基がすでに新たに置換されていることはありえない、即ち、その場合には第２世代の置換基も第３世代の置換基も存在しない。換言すれば、この実施の形態の場合にはＲ０からＲ３０までについての官能基はそれぞれ置換されていることはありえない。
【０１０３】
一般式（４．８）の化合物の本発明によれば特に有利な実施形態は次の一般式（４．８．１）で示される化合物である：
【化１８】
0005650637.tif 000019
式中、
Ｗは−Ｏ−または−ＮＲ１１−を表わし；
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ１６−または−ＣＲ１７＝ＣＲ１８−を表わし；
ｎは０または１を表わし；
Ｒ１は−ＣＨ３を表わし；
Ｒ２は−Ｈまたは−ＣＨ３を表わすか；あるいは
Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成しかつ−（ＣＨ２）３−４−を表わし；
Ｒ３は−Ｃ１−８−アリファト、−アリールまたはヘテロアリール；特に−Ｃ１−８−アルキル、−フェニル、チエニル、フルフィル（Ｆｕｒｆｙｌ）またはピロリルを表わし；その際、これらはそれぞれ非置換であるかまたは、特に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から相互に無関係に選択された置換基で、モノ置換又はポリ置換されており；
Ｒ５およびＲ１４は相互に無関係にＨ、−Ｆ、−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２または−Ｃ１−８アリファト−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０を表わし；
Ｒ８は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＮＯ２を表わし；
Ｒ１１は−Ｈを表わし；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１５’は相互に無関係にＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２を表わすか；あるいはＲ１５とＲ１５’は共に、６員の、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の環を形成し、この環は場合によりＮ、ＳおよびＯから相互に無関係に選択された１個もしくは２個の複素環原子を有してもよく；その際、この形成された環は非置換であってもよいし、モノ置換又はポリ置換されていてもよく、その際、その置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＮＯ２から成る群から相互に無関係に選択されており、
Ｒ１６は−Ｈを表わし；かつ
Ｒ１７およびＲ１８は相互に無関係にＨまたは−Ｆを表わす。
【０１０４】
殊に有利であるのは、次の群からの化合物である：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
１−ブチル−４，４−ビス（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン；
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン；
２，２’−（４−ブチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール）；
Ｎ−メチル−１−フェニル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，４−ジフェニルシクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン；
４−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン；
ジメチル２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ジアセタート
２，２’−（２，２’−（４−Ｂブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ジエタノール
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン
１−ブチル−４，４−ビス−（３−（２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキシルアミン
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン
２−（２−（２−（４−ブチル−４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−［２−［２−［４−ブチル−４−ジメチルアミノ−１−［３−［２−（１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル］−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキシルアミン
ジメチル３，３’−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−２，３−ジイル）プロパナート
４−（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシルアミン
１−ブチル−４，４−ビス−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン
１−ブチル−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシルアミン
４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキシルアミン
Ｎ−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）シクロペンタンスルホン酸アミド
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４，４−ビス−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン
１−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−フェニル尿素
１，１’−（２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（３−フェニル尿素）
１−ブチル−４，４−ビス（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン
４−（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ブチル−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−シクロヘキシルアミン
（フェニル−２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバマート
１−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−フェニル尿素（ｐｈｅｎｙｌｈａｒｓｔｏｆｆ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（３−（２−（ピリジン−４−イル）−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミンおよびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物。
【０１０５】
本発明による化合物は、例えば種々の疾患に関連して重要なＯＲＬ１受容体に作用するので、医薬中の薬剤学的有効物質として適当である。
【０１０６】
したがって本発明のもう一つの対象は、少なくとも１種の本発明による化合物ならびに場合により適当な添加剤および／または助剤および／または場合により他の有効物質を含有する医薬に関する。
【０１０７】
本発明による化合物は、ＯＲＬ１受容体に対して、特許文献１１で実施例化合物として開示された化合物と比較可能な親和性を示す。しかしながら、この化合物と比較して本発明による化合物は副作用、例えば不快気分、鎮静および利尿、の原因となるκ−オピオイド受容体に対するより高い選択性を示す。さらに本発明による化合物はＯＲＬ１／μ親和性の有利な比においてμ−オピオイド受容体への調和のとれた、強すぎない親和性を示す。このことは利点である、というのもμ−オピオイド受容体は副作用、殊に呼吸抑制、便秘および嗜癖性、と関連があるとみなされるからである。したがって本発明による化合物は特に医薬開発に適当である。
【０１０８】
本発明による医薬は少なくとも１種の本発明による化合物のほかに場合により適当な添加剤および／または助剤、例えばまた担持材料、賦形剤、溶剤、希釈剤、着色料および／または結合剤を含有しかつ注射剤溶液、滴下剤（Ｔｒｏｐｆｅｎ）または植物液剤（Ｓａｅｆｔｅ）の形の液体の剤形として、顆粒剤、錠剤、ペレット剤、貼付剤、カプセル剤、硬膏剤／液体絆創膏（Ｓｐｒｕｅｈｐｆｌａｓｔｅｒ）またはエーロゾルの形の半固体の剤形として投与することができる。助剤その他の選択ならびにその使用量は、この医薬を適用しようとするのが経口的なのか、非経口的なのか、静脈内的なのか、腹腔内的なのか、皮内的なのか、筋肉内的なのか、鼻腔内的なのか、口腔的なのか、直腸的なのか、例えば皮膚、粘膜もしくは眼への、局所的なのかに依存する。経口的適用には錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、滴下剤、植物液剤及びシロップ剤の形、非経口的、局所的及び吸入的適用には溶液、懸濁液、容易に還元可能な乾燥製剤並びにスプレー剤の形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する薬剤が添加された、デポー剤中、溶解させた形または硬膏剤中の、本発明による化合物は適当な経皮的な適用製剤である。経口もしくは経皮的に適用可能な剤形は、本発明による化合物を遅延させて放出してもよい。本発明による化合物は非経口的な長期デポー形態、例えば植込み錠または埋め込まれたポンプの形でも適用することができる。原則的には、本発明による医薬に当業者に公知の他のさらなる有効物質が添加されてもよい。
【０１０９】
患者に投与すべき有効物質量は患者の体重、適用方法、適応症および疾患の重度に依存して変動する。通常、少なくとも１種の本発明による化合物０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇが適用される。
【０１１０】
本発明による医薬の全ての上記の形にとって特に有利であるのは、医薬が少なくとも１種の本発明による化合物のほかにさらにもう１種の有効物質、とりわけオピオイド、特に強オピオイド、殊にモルヒネ、または麻酔剤、特にヘキソバルビタールまたはハロタン、を含有する場合である。
【０１１１】
医薬の有利な形態の場合には、含有されている本発明による化合物は純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして存在する。
【０１１２】
ＯＲＬ１受容体はとりわけ痛みの発生において同定された。したがって本発明による化合物は痛み、特に急性痛、神経因性疼痛もしくは慢性痛、の治療のための医薬の製造に使用することができる。
【０１１３】
したがって本発明のさらなる対象は、痛み、特に急性痛、内臓痛、神経因性疼痛もしくは慢性痛、の治療のための医薬の製造への本発明による化合物の使用に関する。
【０１１４】
本発明のもう一つの対象は、不安状態、ストレスおよびストレスに伴う症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、一般的な認知的機能障害、学習障害および記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコール−および／またはドラッグ−および／または薬剤乱用および／または−依存症、性機能障害、心血管疾患、低血圧、高血圧、耳鳴り（Ｔｉｎｉｔｕｓ）、そう痒症、偏頭痛、聴覚異常、腸運動の欠如（ｍａｎｇｅｌｎｄｅｒ  Ｄａｒｍｍｏｔｉｌｉｔａｅｔ）、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動器官障害（ｌｏｋｏｍｏｔｏｒｉｓｃｈｅｎ  Ｓｔｏｅｒｕｎｇｅｎ）、下痢、悪液質、尿失禁の治療のための、ないしは筋弛緩薬（Ｍｕｓｋｅｌｒｅｌａｘａｎｚ）、抗けいれん剤または麻酔剤としての、ないしはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔剤を用いた治療における併用投与のための、利尿または抗ナトリウム排泄増加（Ａｎｔｉｎａｔｒｉｕｒｅｓｅ）、不安緩解のための、運動活動の調節のための、神経伝達物質の放出（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ−Ａｕｓｓｃｈｕｅｔｔｕｎｇ）の調整およびこれに伴う神経組織変性疾患の治療のための、禁断症状の治療のための、および／またはオピオイド依存性の可能性（Ｓｕｃｈｔｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ）の軽減のための医薬の製造への本発明による化合物の使用に関する。
【０１１５】
その際には、使用される化合物が純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとしてか、ラセミ体としてかあるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルもしくは等モルの混合物として存在する場合が上記の使用の一つにおいて有利となりうる。
【０１１６】
本発明のさらなる対象は、とりわけ上記の適応症の一つにおける痛み、とりわけ慢性痛、の治療を必要するヒト以外の哺乳類またはヒトを本発明による化合物または本発明による医薬の治療有効量の投与によって治療する方法に関する。
【０１１７】
本発明のさらなる対象は、例えば次の説明および実施例に記載される本発明による化合物の製造方法に関する。
【０１１８】
一般的な合成反応式１：
【化１９】
0005650637.tif 000020
【０１１９】
一般式Ａの化合物は、有機酸もしくはそのトリメチルシリルエステルまたは無機酸の作用下にあるいは遷移金属塩の添加下に一般式Ｂの化合物と反応して一般式Ｃの化合物に変換することができる。一般式Ａの化合物は購入可能である（合成例は特許文献２９も参照のこと）。一般式Ｂを有するシクロヘキサノン誘導体の合成は文献で公知である（特許文献１３、特許文献１１、特許文献１、特許文献３０、非特許文献１）。
【０１２０】
一般的な合成反応式２：
Ｑ＝アリール、ヘタリールについて
【化２０】
0005650637.tif 000021
【０１２１】
工程１では、タイプＱ−［Ｍ］の有機金属化合物（例えば［Ｍ］＝Ｌｉまたは［Ｍ］＝ＭｇＸである）は一般式Ｂのシクロヘキサノンへの１，２−付加としてタイプＤの化合物に変換される。一般式Ｄの化合物は、有機酸もしくはそのトリメチルシリルエステルまたは無機酸の作用下にかあるいは遷移金属塩の添加下に一般式Ａの化合物と反応して一般式Ｅの化合物に変換することができる（工程２）。
【０１２２】
一般的な合成反応式３．１：
【化２１】
0005650637.tif 000022
【０１２３】
ＦとＢから一般式Ｈの化合物への変換は適当な塩基性試薬の使用下に行うことができる（工程１）。工程２では一般式Ｇ、式中Ｘがハロゲン基またはスルホン酸エステルを表わす、の化合物が、Ｌａｒｏｃｋによるインドール合成としてパラジウム触媒の添加下に一般式Ｈのアルキンと反応して一般式Ｉのインドールに変換される。一般式Ｇの化合物は購入可能である（合成例は特許文献２９も参照のこと）。Ｉと一般式Ａ’の化合物から一般式Ｃ’の化合物への変換は有機酸もしくはそのトリメチルシリルエステルまたは無機酸の作用下にかあるいは遷移金属塩の添加下に行うことができる（工程３）。
【０１２４】
一般的な合成反応式３．２：
【化２２】
0005650637.tif 000023
【０１２５】
一般式Ａの化合物は、有機酸もしくはそのトリメチルシリルエステルまたは無機酸の作用下にかあるいは遷移金属塩の添加下に一般式Ｂの化合物と反応して一般式Ｉ’の化合物に変換することができる。一般式Ａの化合物は購入可能である（合成例は特許文献２９も参照のこと）。一般式Ｂを有するシクロヘキサノン誘導体の合成は文献で公知である（特許文献１３、特許文献１１、特許文献１、特許文献３０、非特許文献１）。Ｉ’と一般式Ａ’の化合物から一般式Ｃ’の化合物への変換は有機酸もしくはそのトリメチルシリルエステルまたは無機酸の作用下にかあるいは遷移金属塩の添加下に行うことができる（工程２）。
【０１２６】
一般的な合成反応式４：
Ｑ＝−Ｃ１−８−（シクロ）アリファト、−Ｃ１−８−アリファト−（ヘテロ）アリールについて
一般的な合成反応式４．１：
【化２３】
0005650637.tif 000024
【０１２７】
工程１で式Ｊの化合物（アルキル、アルキル／アルキリデン／アリールもしくはアルキル（飽和／不飽和）で置換されたアルキリデンの群からのＸである）が適当な塩基を用いた脱プロトン化とタイプＱ−Ｘの求電子剤との反応とによって一般式Ｋの化合物に変換される。工程２でそのエステルが還元される。得られたタイプＬのアルコールが酸化によってアルデヒドＭに変換される（工程３）。工程４で一般式Ｍのアルデヒドが大平・ベストマン反応（非特許文献２；非特許文献３）ないしはコーリー・フックス反応（非特許文献４）に従って一般式Ｎのアルキンに変換される。一般式Ｏの化合物への基Ｒ５の導入は工程５で脱プロトン化／アルキル化（Ｒ５−Ｘ）によってかあるいは薗頭反応としての遷移金属により媒介されるカップリングによって行なわれる。
【０１２８】
一般的な合成反応式４．２：
【化２４】
0005650637.tif 000025
【０１２９】
式Ｐの化合物は相応のアセタールＯ、あるいはその塩から当業者に公知の方法に従って、例えば酸を用いた脱保護によって遊離することができる。その場合にはＸはアルキル、アルキル／アルキリデン／アリールもしくはアルキル（飽和／不飽和）で置換されたアルキリデンの群から選択されている。式Ｐの化合物はタイプＲのアルキンに変換することができる。これは例えば次の２つの経路に従って行うことができる：（１）経路Ａ：アミノニトリルもしくはトリアゾール経路および（２）経路Ｂ：イミン経路（下記参照）。
【０１３０】
一般的な合成反応式４．３：
（１）経路Ａ：アミノニトリルもしくはトリアゾール経路
【化２５】
0005650637.tif 000026
【０１３１】
ケトンＰはアミンおよび酸性の反応出発物質Ｚ−Ｈと反応させることによって式Ｓの構造に変換することができる。適当な反応出発物質Ｚ−Ｈは例えばシアン化水素、１，２，３−トリアゾール、ベンゾトリアゾールまたはピラゾールである。構造Ｓ（式中、Ｚ＝−ＣＮ）の化合物を得るための特に有利な方法は酸の存在下にケトンを金属シアン化物およびそれに相応のアミンと反応させることである。構造Ｓの化合物を得るための別の特に有利な方法は脱水条件下での存在下にケトンを１，２，３−トリアゾールおよびそれに相応のアミンと反応させることである。
【０１３２】
式Ｓ（式中、Ｚ＝−ＣＮ）のアミノニトリルは化合物Ｒに、相応の有機金属化合物（Ｒ３−［Ｍ］）、特にグリニャール化合物、との反応によって変換することができる。この有機金属化合物は購入することもできるし、公知方法で製造することもできる。
【０１３３】
式Ｓ（式中、Ｚ＝−トリアゾール）のアミノトリアゾールは化合物Ｒに、相応の有機金属化合物（Ｒ３−［Ｍ］）、特にグリニャール化合物、との反応によって変換することができる。この有機金属化合物は購入することもできるし、公知方法で製造することもできる。
【０１３４】
その条件は次に示す文献中の箇所に記載されている：（ａ）非特許文献５（ｂ）非特許文献６。
【０１３５】
一般的な合成反応式４．４：
（２）経路Ｂ：イミン経路
【化２６】
0005650637.tif 000027
【０１３６】
ケトン前駆体ＰからイミンＴが合成され、このイミンは求核試薬（Ｒ３−［Ｍ］）の使用下に構成要素Ｒに変換される。必要なイミン構成要素Ｔは当業者に公知の方法によって製造することができる（非特許文献７）。イミンＴへの有機金属種Ｒ３−［Ｍ］の付加については次が参照される：例えば非特許文献８、非特許文献９）。
【０１３７】
一般的な合成反応式４．５：
【化２７】
0005650637.tif 000028
【０１３８】
一般式Ｇ、式中Ｘがハロゲン基またはスルホン酸エステルを表わす、の化合物は、Ｌａｒｏｃｋによるインドール合成としてパラジウム触媒の添加下に一般式Ｒのアルキンと反応して一般式Ｅ’のインドールに変換されることができる。一般式Ｇの化合物は購入可能であるか、あるいはその製造は従来技術で公知であるかまたは当業者に周知のやり方で従来技術から導き出しうる（合成例は特許文献２９も参照のこと）。
【０１３９】
本発明による化合物の合成についてのさらなる詳細に関してはきわめて広範囲に特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９を参照することができる。
【実施例】
【０１４０】
次の例は本発明を詳説するのに使用されるが、しかしながら限定的なものとして解釈すべきではない。
【０１４１】
製造された化合物の収率は最適化されていない。温度は全て未修正である。「Ｅｔｈｅｒ」の表記はジエチルエーテルを、「ＥＥ」は酢酸エチルを、そして「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。「当量」の表記はモル当量（Ｓｔｏｆｆｍｅｎｇｅｎａｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｅ）、「Ｓｍｐ．」は融点ないしは溶融温度範囲、「Ｚｅｒｓ．」は分解、「ＲＴ」は室温、「ａｂｓ．」は無水、「ｒａｃ．」はラセミ体の、「ｋｏｎｚ．」は濃、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｄ」は日、「Ｖｏｌ．％」は容量パーセント、「ｍ％」は重量パーセント、そして「Ｍ」は単位ｍｏｌ／ｌでの濃度表記である。
【０１４２】
カラムクロマトグラフィーのための固定相としてＥ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、のシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用した。薄層クロマトグラフィー検査をＥ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、のＨＰＴＬＣクロマトプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４を用いて実施した。クロマトグラフィー検査のための展開剤の混合比は常に容量／容量で示されている。
【０１４３】
例１
工程１
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン
４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（３９５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、ケトン構成要素  Ｋｅｔ−４）を３−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（３９８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、インドール構成要素Ｉｎｄ−７）とともにジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させた。引き続き、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍｌ、３３８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の添加を行った。ＲＴで３日撹拌した。後処理のために反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理しかつ１０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しかつ減圧濃縮した。淡褐色の固体７４１ｍｇが得られ、これはクロマトグラフィーにより分離された［シリカゲル６０（８０ｇ）；酢酸エチル／メタノール（１５：１；１．５ｌ）；（１０：１；５００ｍｌ）；（１：１；５００ｍｌ）］。
収量：１０３ｍｇ（９％）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．９、１０．１、１４．０、２３．７、２６．６、２９．６、２９．９、３７．３、４２．４、５６．１、１０７．６、１０９．６、１１０．６、１１０．９、１１５．７、１１５．８、１１６．０、１１６．１、１１７．９、１１８．５、１２１．０、１２１．３、１２１．５、１２１．６、１２１．８、１２１．９、１２２．１、１２２．４、１２４．１、１２４．２、１２６．９、１２９．６、１２９．８、１３５．３、１３５．９、１３８．０、１４０．５
【０１４４】
工程２
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（１：１）（例１）
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、さらに高温のエタノール（３ｍｌ）に溶解させたクエン酸（３６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）で処理した。清澄な無色の溶液を４８時間撹拌し、引き続き蒸発濃縮した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）の添加後にＲＴで２時間撹拌しかつ次に沈殿物を吸引濾過した。
収量：６８ｍｇ（５３％）
融点：１７７−１７９℃
【０１４５】
例２
工程１：
１−ブチル−４，４−ビス（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン
５−フルオロ−３−メチルインドール（５９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（７８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、ケトン構成要素  Ｋｅｔ−４）とともにジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（４００μｌ、４．６ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで２４時間撹拌した。後処理のために反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で処理しかつＲＴで２０分撹拌した。有機相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（１．４ｇ）をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０Ｇ（５０ｇ）；酢酸エチル（５００ｍｌ）］により精製した。
収量：４００ｍｇ（３１％）、白い固体
【０１４６】
工程２：
１−ブチル−４，４−ビス（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン；塩酸塩（１：１）（例２）
１−ブチル−４，４−ビス（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をエチルメチルケトン（５０ｍｌ）中に溶解させた。ＲＴでさらにＭｅ３ＳｉＣｌ（２１４μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴加しかつ１時間撹拌した。白い沈殿物が析出した。沈殿物を吸引濾過し、エチルメチルケトン（２×５ｍｌ）で洗浄しかつ引き続き乾燥させた。
収量：白い固体３２３ｍｇ（７５％）
融点：２６２−３０４℃
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：８．３、９．１、１３．７、２２．５、２５．４、２６．９、２９．８、３０．２、３７．３、４１．１、６５．９、１０２．２、１０２．４、１０６．３、１０６．４、１０６．７、１０６．８、１０８．３、１０８．４、１０８．６、１０８．７、１１１．４、１１１．５、１１１．７、１１１．８、１２９．４、１２９．５、１２９．６、１２９．７、１３１．３、１３１．４、１３８．６、１３９．１、１５５．５、１５５．６、１５７．８、１５７．９
【０１４７】
例３
工程１：
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン
３−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール（６６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、インドール構成要素Ｉｎｄ−１４）を４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（６５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、Ｋｅｔ−３）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（４５ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．５５３ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで６７時間撹拌し、その際に褐色の油が沈殿した。後処理のために反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）で処理した。この混合物をさらに６０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（１．２２ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０（１００ｇ）；酢酸エチル／メタノール（１０：１、１１００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール（２：１、５００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール（１：２、７５０ｍｌ）］。
収量：１５２ｍｇ
融点：３１４−３１７℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１４．０、２６．３、２６．９、２９．４、３０．４、３４．５、３４．９、３７．０、３９．８、５６．９、１０８．９、１０９．２、１１１．２、１１１．４、１１７．４、１１７．５、１１８．２、１１８．３、１１９．９、１２０．０、１２３．６、１２３．７、１２５．４、１２７．５、１２８．３、１２８．６、１３０．４、１３４．３、１３４．６、１３８．７、１３９．２、１４２．１、１４９．０、１４９．１、１５０．７
【０１４８】
工程２：
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（２：３）（例３）
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン（１２８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびクエン酸（３６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解させた。清澄な溶液を減圧濃縮しかつ残留物をエタノール（５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液にＲＴで徐々に酢酸エチル（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１５ｍｌ）を滴加した。クエン酸塩が白い固体として沈殿した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次に濾過しかつジエチルエーテルで洗浄した。
収量：９４ｍｇ（６０％）、白い固体
融点：１５５−１６５℃
【０１４９】
例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン（例４）
３−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール（６６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、インドール構成要素Ｉｎｄ−１４）を４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノン（６７１ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、Ｋｅｔ−１２）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（４５ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．６６０ｍｌ、７．４３ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで６４時間撹拌し、その際に褐色の油が沈殿した。後処理のために反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）で処理した。この混合物をさらに６０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（１．３３ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１００ｇ）；酢酸エチル／メタノール１０：１（１６５０ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール１：１（６００ｍｌ）］。
収量：９９ｍｇ、黄色の固体
融点：２７７−２８２℃  １３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  ｄ６）δｐｐｍ：２６．５、２６．６、３１．５、３２．８、３４．８、３４．９、３７．８、３８．９、５８．５、１０９．４、１０９．５、１１１．４、１１７．６、１１８．４、１２０．２、１２３．７、１２４．７、１２６．３、１２８．５、１２８．６、１３４．５、１３４．６、１４９．０６、１４９．１、１５０．６．
【０１５０】
例５
２，２’−（４−ブチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール）（例５）
３−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール（６６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、インドール構成要素Ｉｎｄ−１４）を４−ブチル−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサノン（６７１ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、Ｋｅｔ−１４）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（４５ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．６１３ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで６４時間撹拌し、その際に褐色の油が沈殿した。後処理のために反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）で処理した。この混合物をさらに６０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（１．３５ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（９０ｇ）；酢酸エチル／メタノール１：１（２４００ｍｌ）］。
収量：４８ｍｇ、ベージュ色の固体
融点：２７７−２８５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．１、２３．７、２４．６、２６．４、２６．６、２６．９、２７．０、３０．８、３１．３、３２．１、３５．４、３５．９、４１．５、４４．１、５４．８、１１０．１、１１０．９、１１１．２、１１１．９、１１８．１、１１８．４、１１９．５、１１９．８、１２１．５、１２１．８、１２３．７、１２９．２、１２９．４、１３４．１、１３４．７、１３７．７、１４０．４、１４９．５、１４９．６、１５０．９、１５１．１．
【０１５１】
例６
Ｎ−メチル−１−フェニル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン（例６）
３−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール（６６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、インドール構成要素Ｉｎｄ−１４）を４−（メチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（６１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、Ｋｅｔ−１５）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（４５ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．６１３ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで６４時間撹拌し、その際に褐色の油が沈殿した。後処理のために反応溶液を１ＮＮａＯＨ（３０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）で処理した。この混合物をさらに６０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（１．４７ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（９０ｇ）；酢酸エチル／メタノール５：１（１２００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール１：１（１２００ｍｌ）］。
収量：１００ｍｇ、黄色の固体
融点：１１５−１２０℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２６．７、２６．８、２６．９、２７．４、２８．８、３１．８、３２．７、３５．５、３５．７、４１．６、５６．８、１１０．６、１１０．８、１１１．０６、１１１．１、１１１．４、１１８．２、１１８．３、１１９．６、１１９．７、１２１．７、１２１．８、１２３．７、１２４．０、１２６．３、１２６．７、１２７．１、１２８．２、１２８．３、１２８．４、１２９．１、１２９．３、１３４．４、１３４．５、１３７．６、１３９．１、１４９．４８、１４９．５３、１５０．９、１５１．１
【０１５２】
例７および例８
工程１：
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノール（極性および非極性ジアステレオマー）
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、Ｋｅｔ−１０）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中にあらかじめ導入しかつ１０分以内に２−チエニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２２．５ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を２時間還流下に加熱し沸騰させた。−後処理のために溶液を氷浴冷却下に慎重に氷片およびＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２５ｍｌ）で処理した。引き続き、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。引き続き、揮発性成分を真空中で完全に除去した。−シリカゲル６０（１５０ｇ）での物質混合物（３．７８ｇ）のクロマトグラフィーによる分離を酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いて行った。
収量（非極性ジアステレオマー）：４３０ｍｇ（１４％）、ベージュ色の固体
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２８．７、３５．３、３７．８、５８．２、６９．８、１２１．４、１２３．２、１２６．２、１２６．４、１２６．６、１２７．２、１３９．０、１５６．４
収量（極性ジアステレオマー）：９８０ｍｇ（３３％）、ベージュ色の固体
融点：１３６−１４１℃
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２８．３、３６．５、３７．９、６０．４、６９．５、１２１．３、１２３．３、１２６．２、１２６．３、１２７．５、１２７．６、１３６．５、１５５．８
【０１５３】
工程２：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン（非極性ジアステレオマー）
スカトール（４３０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を湿気の排除下に４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノール（３５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、比較的極性ジアステレオ異性体）とともに無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中にあらかじめ導入しかつ素早くトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（０．２３ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで２４時間撹拌した。−後処理のために沈殿した沈殿物をフリットガラスフィルタを用いて分離しかつ乾燥させた。これをジクロロメタン（１０ｍｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）で処理しかつその懸濁液を２．５日間撹拌した。有機相を分離しかつ水性相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。
収量（非極性ジアステレオマー）１１０ｍｇ（２２％）、淡黄色の固体
融点：２１５℃
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１０．１、２８．５、３４．２、３７．２、４２．４、６８．４、１０５．８、１１０．８、１１７．７、１１８．２、１１９．１、１２０．９、１２１．９、１２３．６、１２６．４、１２８．９、１２９．１、１２９．６、１２９．７、１２９．８、１３５．２、１３５．５、１５２．９．
【０１５４】
工程３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（１：１）（例７、非極性ジアステレオマー）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、非極性ジアステレオマー）をプロパン−２−オール（２０ｍｌ）中に沸騰熱下に溶解させかつクエン酸の熱溶液［６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、プロパン−２−オール（２ｍｌ）中］で処理した。溶剤を１−２ｍｌに濃縮すると沈殿物が析出した。このバッチを完全な沈殿のために５℃で１８時間放置し、次にその固体をフリットガラスフィルタを用いて分離しかつ乾燥させた。
収量：５５ｍｇ（４１％）、ガラス様の固体
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５５−１．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．７９−１．９９（ｂｒ  ｓ  ３Ｈ）、２．０５−２．２９（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、２．３−２．６７（ｍ、７Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．７０−７．８１（ｍ、１１Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）
【０１５５】
例８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン（例８、極性ジアステレオマー）
工程２で沈殿物の分離後に得られた母液を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理しかつ１０分撹拌した。引き続き、有機相を分離しかつ水性相をジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、引き続き減圧濃縮しかつ残留物（６７０ｍｇ）をクロマトグラフィーによる精製［シリカゲル６０Ｇ（１０ｇ）；酢酸エチル（１００ｍｌ）］によって精製した。
収量：２５２ｍｇ（５２％）
融点：２０２−２０５℃（メタノールから）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．６、３０．２、３３．６、３８．０、４３．４、６０．６＊、１０６．０＊、１１０．２、１１７．９、１１８．９、１２１．２、１２４．３＊、１２６．７、１２６．８、１２７．６＊、１２７．８＊、１３０．３、１３３．７
＊ブロードなシグナル．
【０１５６】
例９
工程１：
４−（ジメチルアミノ）−１，４−ジフェニルシクロヘキサノール（極性および非極性ジアステレオマー）
ａｂｓ．ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、Ｋｅｔ−１０）の溶液にフェニルマグネシウムブロミド（２０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分以内に添加した。それによりこのバッチは約４０℃に発熱した。添加終了後にこのバッチを２時間加熱し沸騰させた。約１時間後に沈殿物が析出した。−後処理のためにこのバッチを
氷で冷却しかつ約５℃に到達後に氷片（約２ｇ）で処理した。引き続き、この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物（３．１ｇ）をクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１０ｇ）；酢酸エチル（１００ｍｌ）、酢酸エチル／エタノール１：１（１００ｍｌ）］。
収量（非極性ジアステレオ異性体）：４０５ｍｇ（１３％）、無色の固体
融点：１１４−１１５℃（メタノールから）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２９．２、３４．５、３８．１、５８．７、７２．９、１２４．８、１２６．４、１２６．７、１２６．８、１２７．４、１２８．２、１３９．３４、１４８．９
収量（極性ジアステレオ異性体）：８８１ｍｇ（２６％）、無色の固体
融点：１２３−１２６℃（メタノールから）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２８．６、３５．８、３８．２、６１．５、７２．３、１２４．５、１２６．７、１２７．９、１２８．０、１２８．１、１３５．８、１４８．５
【０１５７】
工程２：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，４−ジフェニルシクロヘキサンアミン（ジアステレオマー）
スカトール（３９３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を４−（ジメチルアミノ）−１，４−ジフェニルシクロヘキサノール（５９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、極性ジアステレオマー）とともにジクロロメタン（４０ｍｌ）中にあらかじめ導入しかつ素早くトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（０．６ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで４３時間撹拌した。−後処理のためにこのバッチを２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で処理しかつ１０分撹拌した。引き続き、有機相を分離しかつ水性相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた残留物（９４５ｍｇ）をクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１０ｇ）；シクロヘキサン／酢酸エチル１：１（１００ｍｌ）］。得られたアミン混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させかつ２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）で処理した。不溶性の沈殿物（１３６ｍｇ、収率１５％、融点：３０３−３０７℃）が生じ、この沈殿物を濾過により相混合物から分離した。その後で固体をジクロロメタン（１０ｍｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理しかつ撹拌した。１７時間後に生じた清澄な二相系を分離しかつ水性相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。
収量：１４％  １１４ｍｇ（１４％）
融点：１９３−２０７℃
【０１５８】
工程３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，４−ジフェニルシクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（１：１）（例９、ジアステレオマー）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，４−ジフェニルシクロヘキサンアミン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍｌ）中に沸騰熱下に溶解させかつクエン酸の熱溶液［７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２−プロパノール（２ｍｌ）中］で処理した。溶剤を約５ｍｌに濃縮すると沈殿物が析出した。このバッチを完全な沈殿のために５℃で１８時間放置し、次にその固体をフリットガラスフィルタを用いて分離しかつ乾燥させた。
収量：７７ｍｇ（４４％）、ガラス様の固体
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．０、２９．１＊、３１．０、３２．４＊、３７．３、４３．８＊、７１．４、１０５．５、１１０．６、１１７．４＊、１１８．１＊、１２０．５＊、１２５．３＊、１２５．９、１２８．１＊、１２８．６、１２９．０＊、１２９．７、１３５．１、１４７．３＊、１７１．１、１７６．２＊
＊ブロードなシグナル．
【０１５９】
例１０
工程１：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン
３−メチルベンゾフラン（３５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（６５１ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、Ｋｅｔ−１０）とともにジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．６１３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで２０時間撹拌した。−後処理のために反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理した。この混合物をさらに２０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（９５０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（展開剤：ＥｔＯＡｃ）により精製しかつ引き続きエタノール（６０ｍｌ）から再結晶させた。
収量：１８２ｍｇ，
融点：１６４−１６６℃
【０１６０】
工程２：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（１：１）（例１０）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチルベンゾフラン−２−イル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン（４１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を沸騰熱下にエタノール（７０ｍｌ）中に溶解させかつ高温のエタノール（１０ｍｌ）中に溶解させたクエン酸（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を約１０ｍｌに蒸発濃縮しかつ５℃で３時間加熱した。生じた結晶をフリットガラスフィルタを用いて分離した。
収量：３４９ｍｇ（６０％）
融点：１６１−１６４℃
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：７，４、８．２、２８．６＊、２９．９＊、３７．３、４２．４、４３．６＊、７１．７、１１０．０、１１０．６、１１０．８、１１１．４、１１９．０、１１９．２、１２２．３、１２２．４、１２３．９、１２４．１、１２８．５＊、１３０．２、１３０．５、１５２．０、１５２．４、１７１．２、１７５．８
＊ブロードなシグナル。
【０１６１】
例１１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキサンアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（１：１）（例１１）
３−メチルインドール（２６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（４３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、Ｋｅｔ−１０）とともにジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（０．４４ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで２０時間撹拌した。−後処理のために反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（６３８ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（展開剤：ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた固体（２００ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）中に溶解させかつクエン酸（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液をＲＴで３日間放置した。固体をフリットガラスフィルタを用いて分離した。
収量：７９ｍｇ（１４％）
融点：１６８℃から。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．９３−２．１５（ｍ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．４５−２．７０（ｍ、６Ｈ）  ２．８３−２．９５（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８２−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ、２Ｈ），１０．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．８２（ｓ、１Ｈ）
【０１６２】
例１２
工程１：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン
３−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール（６６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、インドール構成要素Ｉｎｄ−１４）を４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（５９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、Ｋｅｔ−４）とともにジクロロメタン（４５ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．５５３ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで６７時間撹拌し、その際に褐色の油が沈殿した。後処理のために反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）で処理した。この混合物をさらに６０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（１．２４ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０（１００ｇ）；酢酸エチル／メタノール（１０：１、１２００  １２００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール（５：１、６００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール（２：１、７００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール（１：２、７５０ｍｌ）、メタノール（８００ｍｌ）］。
収量：１２１ｍｇ，
融点：２７４−２８２℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．０、２３．１、２６．０、２６．５、２６．８、２８．９、３０．７、３４．７、３５．０、３７．２、５５．５、１０９．１、１０９．６、１１１．４、１１１．５、１１７．５、１１７．６、１１８．３、１１８．４、１２０．１、１２３．７、１２８．６、１３４．５、１３４．８、１３９．６、１４１．４、１４９．１、１５０．７
【０１６３】
工程２：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン；２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（１：１）（例１２）
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス（３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキサンアミン（９６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびクエン酸（３１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）中に溶解させた。この清澄な溶液にＲＴで徐々に酢酸エチル（４ｍｌ）およびジエチルエーテル（１６ｍｌ）を滴加した。白い粉末が沈殿した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次に濾過しかつジエチルエーテルで洗浄した。
収量：１００ｍｇ（８０％）、白い固体
融点：１３４−１４２℃
【０１６４】
例１３
工程１：
ジメチル２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ジアセタート（例１３）
３−インドリル酢酸−メチエステル（−ｍｅｔｈｙｅｓｔｅｒ）（９５０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（３９５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．２３０ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを２３℃で１１１時間撹拌した。後処理のために反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理した。この混合物を５分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（褐色の油、１．５５ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（７０ｇ）；酢酸エチル（６００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール４：１（１０００ｍｌ）］。所望のビスインドール化合物が白い固体（１４９ｍｇ、１３％、融点１１７−１２１℃）として得られた。
例１３：１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．１、２３．８、２６．５、２９．７、３０．２、３０．９、３１．２、３１．４、３７．３、４４．３、５２．３、５２．４、５５．９、１０１．４、１０３．０、１１０．８、１１０．９、１１７．７、１１７．８、１１８．９、１１９．１、１２１．６、１２１．８、１２９．０、１２９．２、１３５．１、１３５．５、１３９．５、１４１．６、１７４．８、１７４．９
Ｏｌｅｆｉｎ  ４：１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．２、２３．６、２５．６、２６．８、２８．５、３０．５、３２．２、３８．０、５１．９、５５．９、１０４．３、１１０．５、１１８．７、１１９．８、１２２．０、１２７．６、１２８．４、１３４．９、１３７．４、１７２．７
【０１６５】
例１４
工程１：
２，２’−（２，２’−（４−Ｂブチル（Ｂｂｕｔｙｌ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ジエタノール（例１４）
ａｂｓ．テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下にジメチル２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ジアセタート（１００ｍｇ、０．１７９１ｍｍｏｌ）を添加した。このバッチを２３℃で３０分撹拌した。冷却しながら１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加しかつ室温で５分撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過しかつ揮発性成分を真空中で完全に除去した。生成物がこのようにして収量７６ｍｇ（９０％）で白い固体（融点：１７４−１７８℃）として得られた。
例１４：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１４．４、２４．７、２７．５、２９．３、２９．５、３０．１、３２．１、３２．８、３７．９、４２．９、５８．２、６３．０、６３．１、１０８．３、１０８．５、１１１．８８、１１１．９４、１１８．７７、１１８．８０、１１９．６、１１９．７、１２１．７、１２１．８、１３０．９２、１３０．９４、１３６．３７、１３６．４１、１４１．０、１４１．４
【０１６６】
例１５および例１６
工程１：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘクス−３−エンアミン
３−［（２−ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール（１．３８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（１．２３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）とともにＨＢｒ／氷酢酸（３３％  ＨＢｒ、６ｍｌ）で処理しかつ２３℃で２時間撹拌した。引き続き、この混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。冷却しながら５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加した。このバッチを室温で１０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（２．５３ｇ、褐色の固体）をクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１１０ｇ）；酢酸エチル／メタノール５：１（１２００ｍｌ）、メタノール（１２００ｍｌ）］。目的化合物（融点：１４６−１５０℃）１．５３ｇ（６１％）が得られた。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．２、２３．７、２５．６、２６．０、２６．９、２８．５、３０．５、３２．３、３６．４、３８．０、５５．９、１１０．４、１１０．６、１１８．３、１１９．４、１２１．８、１２４．４、１２６．５、１２８．７、１２９．２、１３５．１、１３６．３、１４９．５、１５１．２
工程２：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン（例１５、比較的非極性ジアステレオ異性体および例１６、比較的極性ジアステレオ異性体）
３−メチル−１Ｈ−インドール（４００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘクス−３−エンアミン（６０５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．３２ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを２３℃で１１２時間撹拌した。後処理のために反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で処理した。この混合物を５分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（褐色の油、１．１２ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（６０ｇ）；酢酸エチル／メタノール５：１（１２００ｍｌ）］。比較的非極性ジアステレオ異性体（１３６ｍｇ、１７％、融点：１９３−１９８℃）および比較的極性ジアステレオ異性体（４６ｍｇ、６％、融点：１６２−１６７℃）を白い固体として得た。
例１５：（比較的非極性ジアステレオ異性体）：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１０．４、１４．１、２３．７、２６．２、２６．６、２９．９、３０．５、３１．６、３６．０、３７．４、４２．３、５６．０、１０８．７、１０９．９、１１０．８、１１８．０、１１８．３、１１８．２、１１９．４、１２１．３、１２１．７、１２３．８、１２９．５、１３０．２、１３４．０、１３４．６、１３６．３、１４０．１、１４９．４、１５１．４
例１６：（比較的極性ジアステレオ異性体）：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．３、１４．１、２３．７、２６．５、２７．０、２９．６、３０．７、３１．６、３５．４、３７．４、４１．７、５６．１、１０７．０、１１０．６、１１１．０、１１１．５、１１８．０、１１８．３、１１９．２、１１９．５、１２１．３、１２１．６、１２３．７、１２９．３、１３０．４、１３４．０、１３４．５、１３７．９、１３８．８、１４９．５、１５１．０
【０１６７】
例１７
工程１：
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ａｂｓ．ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−インドール（４．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびイソキノリン（５．３３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で６時間撹拌した。引き続き、溶剤を真空中で除去し、残留物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で処理しかつ水で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮しかつ残された残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：４．７８ｇ（８６％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７６（６Ｈ、ｍ）；２．９５（２Ｈ、ｍ）；３．６６（２Ｈ、ｓ）；７．０６（６Ｈ、ｍ）；７．１８（１Ｈ、ｓ）；７．３４（１Ｈ、ｄ）；７．５６（１Ｈ、ｄ）；１０．７７（１Ｈ、ｓ）．
【０１６８】
工程２：
１−ブチル−４，４−ビス−（３−（２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．２３０ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを２３℃で６日撹拌した。後処理のために反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理した。この混合物を５分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（褐色の油、１．２４ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（６０ｇ）；酢酸エチル（２４０ｍｌ）］。所望のビスインドール化合物がほぼ白い固体（８９ｍｇ、８％）として得られ、これはＮＭＲスペクトルによれば不純な状態であった。
ビスインドール化合物：１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．１、２２．６、２２．８、２３．８、２６．５、２８．４、２８．７、２９．５、３０．７、３１．６、３７．５、４３．１、５０．８、５１．０、５６．１、５７．０、５８．９、５９．４、１０８．６、１１０．０、１１０．５、１１０．６、１１７．６、１１７．８、１１８．４、１１８．６、１２１．０、１２１．２、１２５．６、１２５．８、１２６．８、１２８．９、１２９．２、１２９．３、１３４．３、１３４．６、１３４．８、１３５．０、１３５．４、１３８．３、１４０．３
【０１６９】
工程３：
１−ブチル−４，４−ビス−（３−（２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（例１７）
１−ブチル−４，４−ビス−（３−（２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（５７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をエチルメチルケトン（２ｍｌ）中に溶解させた。この溶液をＲＴでクロロトリメチルシラン（５０μｌ、０．３９１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物は直ちに混濁した。２３℃で３０分撹拌した。白い沈殿物を吸引濾過した。固体をエチルメチルケトン（３×０．５ｍｌ）で洗浄し、さらに乾燥させた。上記塩酸塩（４８ｍｇ、約８０％）が淡いベージュ色の固体として得られた。
【０１７０】
例１８
工程１：
４−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルシクロヘキサノール（非極性ジアステレオ異性体および極性ジアステレオ異性体）
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を酸素の排除下に無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中に溶解させ、氷冷下に４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド溶液（９０ｍｌ、４５ｍｍｏｌ、０．５Ｎ）で処理しかつ２時間還流させながら煮沸した。後処理のためにこのバッチを氷冷下にＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍｌ）で処理しかつ室温で１０分撹拌した。水性相を分離しかつ酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。粗製生成物を単離し、これをクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（５０ｇ）；酢酸エチル（１０００ｍｌ）、メタノール（１０００ｍｌ）］。比較的非極性生成物２．０１６ｇ（３１％、Ｓｍｐ．１７４−１７５℃）および比較的極性生成物２．５１ｇ（３９％、Ｓｍｐ．１４９−１５１℃）が生じた。両方とも酢酸エチルから再結晶させることができた。
比較的非極性ジアステレオ異性体：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２８．７、３４．２、３７．８、５４．９、５８．０、７０．５、１１３．０、１２５．８、１２６．１、１２６．６、１２７．２、１３９．４、１４２．７、１５７．５
比較的極性ジアステレオ異性体：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２８．１、３５．５、３７．９、５４．９、６０．７、７０．２、１１３．０、１２５．５、１２６．１、１２７．５、１２７．８、１３６．６、１４２．１、１５７．５
【０１７１】
工程２：
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキシルアミン（例１８、２つのジアステレオ異性体の混合物）
３−メチル−１Ｈ−インドール（３９３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および比較的非極性４−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルシクロヘキサノール（６５１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を酸素の排除下に無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（５８１μｌ、３ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で１６時間撹拌した。後処理のためにこのバッチを５Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で処理しかつ室温で１時間撹拌した。水性相を分離しかつジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。粗製生成物を単離し、これをクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（５０ｇ）；酢酸エチル（１０００ｍｌ）］。生成物が収量６００ｍｇ（６８％、融点９０−９５℃）で白い固体として得られた。それは２つのジアステレオ異性体の混合物（約１：１）であり、これらは同じＲｆ値のために分離することができなかった。
例１８：ジアステレオ異性体混合物：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：９．９、３０．１、３１．３、３２．２、３７．７、４３．４、５４．８、１０４．７、１１０．５、１１０．６、１１３．４、１１３．４、１１７．０、１１７．１、１１７．８、１１７．９、１２０．０、１２０．１、１２６．２、１２６．４、１２６．８、１２７．０、１２７．３、１２７．５、１２７．６、１２８．２、１２９．５、１２９．７、１３４．６、１３４．７、１３９．２、１５７．０、１５７．１
【０１７２】
例１９
工程１：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン（例１９）
３−メチル−１Ｈ−インドール（４ｇ、３０．４９２ｍｍｏｌ）を４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（１．４ｍｌ、１４．９３ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを２４℃で６日撹拌した。後処理のために反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ）で処理した。この混合物を２５分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（褐色の油、６．７５ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（７０ｇ）；酢酸エチル／メタノール５：１（１２００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール２：１（１２００ｍｌ）］。所望のビスインドール化合物が淡黄色の固体（２０１６ｍｇ、４５％、融点：１９２−１９５℃）として得られた。
例１９：１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．４、１０．３、１４．１、２３．８、２６．６、２９．８、２９．９、３１．７、３７．３、４２．７、５６．０、１０６．３、１０８．３、１１０．４、１１０．６、１１７．９、１１８．２、１１８．９、１１９．２、１２１．１、１２１．５、１３０．３、１３０．６、１３３．７、１３４．４、１３６．５、１３８．８
【０１７３】
例２０
工程１：
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］インダン−１，３−ジオン
トリプタミン（３．０９ｇ；１９ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍｌ）中に溶解させた。引き続き、フタル酸無水物（３ｇ；２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応溶液を７時間還流下に煮沸した（水分離器）。反応の経過をＤＣによって管理した。後処理のためにトルエンを完全に留去した。残った黄色の固体をシクロヘキサン／クロロホルム（１：１）から再結晶させた。生成物４．７９６ｇ（９０％）が得られた。
【０１７４】
工程２：
２−（２−（２−（４−ブチル−４−ジメチルアミノシクロヘクス−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）イソインドール−１，３−ジオン
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］インダン−１，３−ジオン（４．４０ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）を４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（２．５０ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）とともにＨＢｒ／氷酢酸（３３％  ＨＢｒ、１５ｍｌ）で処理しかつ２４℃で５時間撹拌した。引き続き、この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。冷却しながら５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。このバッチを室温で１０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（５．８１ｇ、褐色の油）をクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１１０ｇ）；酢酸エチル／メタノール２：１（１２００ｍｌ）］。目的化合物（融点１２５−１３０℃）１．９８ｇ（３３％）が得られた。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．２、２３．６、２４．３、２５．６、２６．６、２８．５、３０．５、３２．３、３８．１、３８．５、５６．０、１０７．８、１１０．４、１１８．５、１１９．６、１２１．９、１２３．１、１２６．８、１２８．８、１２９．１、１３２．３、１３３．８、１３４．９３、１３６．５、１６８．２
【０１７５】
工程３：
２−（２−（２−（４−ブチル−４−ジメチルアミノ−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（例２０、２つのジアステレオマーの混合物）
３−メチル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を２−（２−（２−（４−ブチル−４−ジメチルアミノシクロヘクス−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）イソインドール−１，３−ジオン（１．２０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．３ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを２４℃で６日撹拌した。後処理のために反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で処理した。この混合物を１０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（褐色の油、２．３ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１００ｇ）；酢酸エチル／メタノール５：１（６００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール２：１（１２００ｍｌ）］。所望のビスインドール化合物が淡黄色の固体（５０５ｍｇ、３３％、融点：測定不可能）として得られた。ＮＭＲスペクトルによればそれは比率約３０：７０での、可能性のある２つのジアステレオ異性体の混合物であった。
例２０：１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．６、１０．２、１４．１、２３．８、２４．７、２６．５、２６．６、２９．７、３０．５、３１．６、３１．８、３７．４、３８．３、３８．７、４２．３、４２．７、５６．１、１０６．５、１０７．４、１０８．１、１０９．２、１１０．６、１１０．７２、１１０．７５、１１０．９、１１７．８、１１８．１、１１８．２、１１８．３、１１８．８、１１９．０、１１９．４、１１９．６、１２１．０、１２１．３０、１２１．３２、１２１．７、１２３．１、１２９．７、１２９．８、１３０．３、１３０．４、１３２．１６、１３２．２２、１３３．８、１３４．０、１３４．４  １３４．５、１３７．８、１３８．７、１４０．７、１６８．４
【０１７６】
例２１
工程１：
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノール（比較的極性ジアステレオ異性体）
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を酸素の排除下に無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中に溶解させ、氷冷下に３，４−（メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブロミド溶液（４５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ、１Ｎ）で処理しかつ３時間還流させながら煮沸した。後処理のためにこのバッチを氷冷下にＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍｌ）で処理しかつ室温で１０分撹拌した。水性相を分離しかつ酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。粗製生成物を単離し、これをクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（５０ｇ）；酢酸エチル（１０００ｍｌ）、メタノール（１０００ｍｌ）］。比較的極性生成物２．０ｇ（２９％、Ｓｍｐ．１０４−１０７℃）が生じた。比較的非極性生成物の痕跡量のみが見いだされた。
比較的極性ジアステレオ異性体：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２８．１、３５．６、３７．７、６０．７、７０．５、１００．５、１０５．５、１０７．３、１１７．２、１２６．２、１２６．７、１２７．４、１２７．５、１２７．７、１２７．８、１３６．５、１３８．２、１４４．５、１４５．２、１４６．７
【０１７７】
工程２：
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキシルアミン（例２１、可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方）
３−メチル−１Ｈ−インドール（３９３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および比較的極性１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノール（６７９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を酸素の排除下に無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（５８１μｌ、３ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で１６時間撹拌した。後処理のためにこのバッチを５Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で処理しかつ室温で１時間撹拌した。水性相を分離しかつジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。粗製生成物を単離し、これをクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（５０ｇ）；酢酸エチル（１０００ｍｌ）］。生成物が収量５４５ｍｇ（６０％、融点２３５−２３８℃）で白い固体として得られた。それは可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方であった。
例２１：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：９．９、３０．３、３２．０、３８．０、４４．５、６０．４、１００．９、１０６．６、１０８．０、１１０．１、１１７．８、１１８．９、１２０．２、１２１．１、１２６．６、１２７．３、１２７．７、１３０．３、１３３．９、１３７．４、１３９．０、１４５．８、１４７．９
【０１７８】
例２２
工程１：
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル
アルゴン下に３−インドールプロピオン酸（３．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液にきわめてゆっくりと塩化チオニル（４．７ｇ、２．９ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を滴加した。その際に温度は３５℃まで上昇した。このバッチを７時間加熱して還流させかつ室温で夜通し撹拌した。ＤＣにおいて完全な変換を確認することができた。ＬＣ／ＭＳは副産物のわずかな痕跡量を示した。このバッチを通風室で（ｕｎｔｅｒ  ｄｅｍ  Ａｂｚｕｇ）蒸発濃縮しかつメタノールと共蒸留した。残留物は褐色の油であり、これをそのまま次の反応工程に使用した。
【０１７９】
工程２：
ジメチル３，３’−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−２，３−ジイル）プロパナート（例２２）
アルゴン下に４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（３９５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル（１．０２ｇ、５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸（１１５μｌ、１．３ｍｍｏｌ）の添加後にこのバッチを室温で４日間撹拌した。反応はＬＣ／ＭＳおよびＤＣによる管理下に経過した。後処理のためにこのバッチを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３５ｍｌ）でアルカリ性にしかつ２０分撹拌した。相を分離しかつ水性相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させかつ蒸発濃縮した。褐色の固体（１．５１ｇ）が得られ、これはクロマトグラフィーにより分離された［シリカゲル６０（５０ｇ）；酢酸エチル／メタノール４：１（１０００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール１：１（５００ｍｌ）、メタノール（１０００ｍｌ）］。生成物が収量８％（９２ｍｇ）で得られた。酢酸エチルおよびシクロヘキサン（８ｍｌ）からの再結晶によってこれを精製することができた。
例２２：収量：４２ｍｇ、融点１９９−２０６℃。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１３．７、１９．５、２１．２、２３．２、２５．９、２８．５、３０．７、３１．８、３４．５、３５、３７．２、４２．４、５１．４、５１．６、１１１．３、１１１．５、１１８．１、１１８．１、１１９．１、１１９．５、１２１．８、１２２．１、１２８．７、１２８．９、１３５．１、１７３．５、１７３．８
【０１８０】
例２３
工程１：
２−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘクス−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］インダン−１，３−ジオン（４．４０ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）を４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（２．５０ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）とともにＨＢｒ／氷酢酸（３３％  ＨＢｒ、１５ｍｌ）で処理しかつ２４℃で５時間撹拌した。２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］インダン−１，３−ジオン（４．４０ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）を４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（２．５０ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）とともにＨＢｒ／氷酢酸（３３％  ＨＢｒ、１５ｍｌ）で処理しかつ２４℃で５時間撹拌した。このバッチを室温で１０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（５．８１ｇ、褐色の油）をクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１１０ｇ）；酢酸エチル／メタノール２：１（１２００ｍｌ）］。目的化合物（融点１２５−１３０℃）１．９８ｇ（３３％）が得られた。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．２、２３．６、２４．３、２５．６、２６．６、２８．５、３０．５、３２．３、３８．１、３８．５、５６．０、１０７．８、１１０．４、１１８．５、１１９．６、１２１．９、１２３．１、１２６．８、１２８．８、１２９．１、１３２．３、１３３．８、１３４．９３、１３６．５、１６８．２
【０１８１】
工程２：
２−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
３−メチル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を２−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘクス−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．２０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．３ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを２４℃で６日撹拌した。後処理のために反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で処理した。この混合物を１０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（褐色の油、２．３ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（１００ｇ）；酢酸エチル／メタノール５：１（６００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール２：１（１２００ｍｌ）］。所望のビスインドール化合物が淡黄色の固体（５０５ｍｇ、３３％）として得られた。ＮＭＲスペクトルによればそれは比率約３０：７０での、可能性のある２つのジアステレオ異性体の混合物であった。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．６、１０．２、１４．１、２３．８、２４．７、２６．５、２６．６、２９．７、３０．５、３１．６、３１．８、３７．４、３８．３、３８．７、４２．３、４２．７、５６．１、１０６．５、１０７．４、１０８．１、１０９．２、１１０．６、１１０．７２、１１０．７５、１１０．９、１１７．８、１１８．１、１１８．２、１１８．３、１１８．８、１１９．０、１１９．４、１１９．６、１２１．０、１２１．３０、１２１．３２、１２１．７、１２３．１、１２９．７、１２９．８、１３０．３  １３０．４、１３２．１６、１３２．２２、１３３．８、１３４．０、１３４．４  １３４．５、１３７．８、１３８．７、１４０．７、１６８．４
【０１８２】
工程３：
４−（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン（例２３、２つのジアステレオ異性体の混合物）
２−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４５０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２ｍｌ、４１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、さらに還流下に４５分煮沸した。後処理のためにこのバッチを１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で希釈しかつジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き濃縮乾固した。生成物が収量３０２ｍｇ（８６％、融点１０５−１１２℃）で淡いベージュ色の固体として得られた。ＮＭＲスペクトルによればそれは比率約３０：７０での、可能性のある２つのジアステレオ異性体の混合物であった。
例２３：１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．６９、１０．５、１４．０＋ショルダー、２３．８＋ショルダー、２６．６、２６．９、２９．０、２９．２、２９．６９、２９．７５、３０．６、３０．８、３１．６、３１．８、３７．３＋ショルダー、４２．２、４２．９、４３．０、５６．２、１０５．８、１０８．１、１０８．７、１１０．４、１１０．５９、１１０．６６、１１０．７４、１１７．９、１１８．１９、１１８．２７、１１８．５、１１８．７、１１９．０、１１９．１４、１１９．２４、１２１．０、１２１．２、１２１．５＋ショルダー、１２９．７８、１２９．８７、１３０．２２、１３０．３６、１３４．２、１３４．７、１３６．４、１３７．６、１３９．２、１４０．０
【０１８３】
例２４
工程１：
４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノール（比較的非極性ジアステレオ異性体および比較的極性ジアステレオ異性体）
４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中にあらかじめ導入しかつ１０分以内に２−チエニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２２．５ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を２時間還流下に加熱し沸騰させた。−後処理のために溶液を氷浴冷却下に慎重に氷片およびＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２５ｍｌ）で処理した。引き続き、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。引き続き、揮発性成分を真空中で完全に除去した。−シリカゲル６０（１００ｇ）での物質混合物（３ｇ）のクロマトグラフィーによる分離を酢酸エチル（１０００ｍｌ）を用いて行った。比較的非極性ジアステレオ異性体が収率１７％（５４０ｍｇ）でベージュ色の化合物として得られた。収量２３％（７００ｍｇ）でベージュ色の化合物としての比較的極性ジアステレオ異性体を得ることができた。
【０１８４】
工程２：
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシルアミン（例２４、比較的極性ジアステレオ異性体）
３−メチル−１Ｈ−インドール（３４４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を湿気の排除下に比較的極性４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノール（４１９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、ＡＳ０５７６６）とともに無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中にあらかじめ導入しかつ素早くトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（０．３８ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで２４時間撹拌した。−このバッチの後処理のためにこの混合物を２Ｎ苛性ソーダ（１０ｍｌ）で処理しかつ１５分撹拌した。水性相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後に蒸発濃縮し、その際、褐色の油（７００ｍｇ）が得られた。メタノール（１０ｍｌ）の添加後に白い固体が沈殿し、こを吸引濾過しかつ引き続き乾燥させた。可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方をこうして２００ｍｇの収量（３５％）で融点２１１−２３３℃とともに得ることができた。
例２４：１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：９．９、３０．１、３２．９、３３．７、３７．７、４２．６、５９．９、１０４．９、１１０．７、１１３．０、１１３．２、１１４．０、１１４．３、１１７．４、１１８．０、１２０．４、１２２．５、１２３．５、１２６．３、１２９．２、１２９．３、１２９．５、１３４．８、１３９．９、１５３．２、１６１．０、１６３．４
【０１８５】
例２５および例２６
工程１：
１−ブチル−４，４−ビス−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミンおよび１−ブチル−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン（可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方）
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，４−ビス−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン（３００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）をアルゴン下にａｂｓ．ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に溶解させかつ引き続き水素化ナトリウム（５５−６０％、３３ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを２４℃で１時間撹拌した。引き続き、０℃でａｂｓ．テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に溶解したヨウ化メチル（１０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を滴加した。このバッチを２４℃で４時間撹拌した。後処理のために反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）で処理しかつジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させかつ次に濾過した。濾液の揮発性成分を真空中で完全に除去した。残留物（黄色の油、３７２ｍｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（４０ｇ）；シクロヘキサン／ジエチルエーテル５：１（１２００ｍｌ）、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１（６００ｍｌ）］。ジメチル化合物（３９ｍｇ、無色の油）のほかに黄色の油としてのモノメチル化合物（９７ｍｇ、３１％）が得られた（可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方）。
【０１８６】
工程２：
１−ブチル−４，４−ビス−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（例２５）
１−ブチル−４，４−ビス−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（３９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（１０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を２４℃でクロロトリメチルシラン（２０μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物は直ちに混濁した。２４℃で３０分撹拌した。白い沈殿物を吸引濾過した。固体をシクロヘキサン（３×０．５ｍｌ）で洗浄し、さらに乾燥させた。上記塩酸塩（４０ｍｇ、融点１５３−１５７℃）白い固体として得られた。
例２５：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、δｐｐｍ、塩酸塩）：１２．８、１２．９、１４．２、２４．２、２６．５、２８．５、３１．０、３１．６、３２．３、３３．６、３８．５、４５．５、６８．４、１０７．９、１０９．８、１０９．９、１１０．３、１１９．１、１１９．２、１２０．２、１２０．３、１２３．０、１２３．４、１３０．３、１３０．５、１３６．４、１３８．７、１３９．２、１３９．９
工程３：
１−ブチル−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン塩酸塩（例２６）
１−ブチル−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン（９７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（１０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を２４℃でクロロトリメチルシラン（４０μｌ、０．３１３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物は直ちに混濁した。２４℃で３０分撹拌した。白い沈殿物を吸引濾過した。固体をシクロヘキサン（３×０．５ｍｌ）で洗浄し、さらに乾燥させた。上記塩酸塩（９１ｍｇ、融点１８３−１８７℃）白い固体として得られた。
例２６：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、δｐｐｍ、塩酸塩）：８．５、１２．４、１４．３、２４．２、２６．７、２８．６、３１．１、３３．２、３８．４、４３．６、６８．６、１０８．３、１０９．８、１１０．４、１１１．８、１１８．６、１１９．２、１１９．８、１２０．１、１２２．３、１２３．２、１３０．７、１３１．２、１３６．６、１３８．３、１３８．３、１４０．１
【０１８７】
例２７
工程１：
４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノール（比較的非極性ジアステレオ異性体および比較的極性ジアステレオ異性体）
４−ベンジル−４（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（２．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中にあらかじめ導入しかつ１０分以内に２−チエニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２２．５ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を２時間還流下に加熱し沸騰させた。−後処理のために溶液を氷浴冷却下に慎重に氷片およびＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２５ｍｌ）で処理した。引き続き、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。引き続き、揮発性成分を真空中で完全に除去した。−シリカゲル６０（１００ｇ）での物質混合物（３ｇ）のクロマトグラフィーによる分離を酢酸エチル／シクロヘキサン１０：１（１０００ｍｌ）を用いて行った。比較的非極性ジアステレオ異性体が収率１７％（１９５ｍｇ、ＡＳ０５７６９）でベージュ色の化合物として得られた。融点を測定することができなかった。収量２６％（８２０ｍｇ）でベージュ色の化合物としての比較的極性ジアステレオ異性体を得ることができた。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、δｐｐｍ、比較的非極性ジアステレオ異性体）：２８．２、３４．８、３６．８、３７．１、５７．３、７１．４１２１．５、１２３．４、１２５．７、１２６．５、１２７．９、１３０．７、１３９．１、１５５．４
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、δｐｐｍ、非極性ジアステレオ異性体）：２８．８、３５．７、３６．６、３７．３、５７．７、７１．７、１２２．５、１２３．８、１２５．８、１２７．８、１３０．６、１３８．７、１５２．７
【０１８８】
工程２：
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキシルアミン（例２７、可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方）
３−メチル−１Ｈ−インドール（４１４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を湿気の排除下に比較的極性４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノール（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、ＡＳ０５７７０）とともに無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中にあらかじめ導入しかつ素早くトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（０．４６ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで２４時間撹拌した。−このバッチの後処理のためにこの混合物を２Ｎ苛性ソーダ（１０ｍｌ）で処理しかつ１５分撹拌した。水性相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後に蒸発濃縮し、その際、褐色の油（７５０ｍｇ）が得られた。メタノール（１０ｍｌ）の添加後に白い固体が沈殿し、こを吸引濾過しかつ引き続き乾燥させた。可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方をこうして２６０ｍｇの収量（３８％）で融点１１９−１４１℃とともに得ることができた。
例２７：１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：９．７、２８．３、３１．６、３６．３、３６．８、４１．８、５６．８、１０４．０、１１０．７、１１７．２、１１７．９、１２０．２、１２３．５、１２３．７、１２５．４、１２６．０、１２７．５、１２９．４、１３０．４、１３４．２、１３８．７、１４１．０、１５１．０
【０１８９】
例２８
工程１：
４−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシフェニル）−４−フェニルシクロヘキサノール（比較的非極性ジアステレオ異性体および比較的極性ジアステレオ異性体）
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を酸素の排除下に無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中に溶解させ、氷冷下に３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド溶液（４５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ、１Ｎ）で処理しかつ２時間還流させながら煮沸した。後処理のためにこのバッチを氷冷下にＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍｌ）で処理しかつ室温で１０分撹拌した。水性相を分離しかつ酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。粗製生成物を単離し、これをクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（５０ｇ）；酢酸エチル（１０００ｍｌ）、メタノール（１０００ｍｌ）］。比較的非極性生成物２．５ｇ（３８％、Ｓｍｐ．１１６−１１７℃）および比較的極性生成物２．７８ｇ（４３％、Ｓｍｐ．１３９−１４０℃）が生じた。両方とも酢酸エチルから再結晶させることができた。
比較的非極性ジアステレオ異性体：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２８．６、３４．０、３７．８、５４．９、５８．０、７０．９、１１０．８、１１１．１、１１７．１、１２６．１、１２６．５、１２７．２、１２８．７、１３９．４、１５２．５、１５８．９
比較的極性ジアステレオ異性体：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２８．０、３５．５、３７．９、５４．７、６０．７、７０．７、１１０．８、１１０．９、１１６．６、１２６．２、１２７．５、１２７．８、１２８．７、１３６．５、１５１．９、１５８．８
【０１９０】
工程２：
４−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルシクロヘキシルアミン（例２８、２つのジアステレオ異性体の一方）
３−メチル−１Ｈ−インドール（３９３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および混合４−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシフェニル）−４−フェニルシクロヘキサノール（６５１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を酸素の排除下に無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（５８１μｌ、３ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で１６時間撹拌した。後処理のためにこのバッチを５Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で処理しかつ室温で１時間撹拌した。水性相を分離しかつジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。粗製生成物を単離し、これをクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（５０ｇ）；酢酸エチル（５００ｍｌ）］。生成物が収量９０ｍｇ（１０％、融点２７８−２８１℃）で白い固体として得られた。それは可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方であった。
例２８：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１０．１、３０．４、３２．３、３８．０、４４．８、５５．０、６０．５、１０７．４、１１０．１、１１０．６、１１３．５、１１７．５、１１７．９、１１８．８、１１９．２、１２１．１、１２６．６、１２７．１、１２７．４、１２７．７、１２９．２、１３０．５、１３４．４、１３７．１、１３８．２、１５９．５
【０１９１】
例２９
工程１：
Ｎ−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）シクロペンタンスルホン酸アミド（例２９、可能性のある２つのジアステレオ異性体の混合物）
４−（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン（１２０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、比率約３０：７０での、可能性のある２つのジアステレオ異性体の混合物）をジクロロメタン（５ｍｌ）中でトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンスルホニルクロリド（６５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で２４時間の反応時間後に反応混合物を１Ｎ苛性ソーダ（１０ｍｌ）で処理しかつジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させかつ次に濾過した。濾液の揮発性成分を真空中で完全に除去した。残留物（黄色のフォーム、１７３ｍｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（２５ｇ）；酢酸エチル／メタノール４：１（２５０ｍｌ）、メタノール／３０％アンモニア９：１（１００ｍｌ）］。生成物が収量３９ｍｇ（２５％）でベージュ色の固体（融点１１１−１１５℃、ＡＳ１１２２７、比率約３０：７０での、可能性のある２つのジアステレオ異性体の混合物）として得られた。
例２９：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：９．４、１０．３５、１０．３９、１３．９９、１４．０７、２３．７、２５．７＋ショルダー、２６．５、２６．６、２７．１、２７．９、２８．０、２９．５、３０．６、３１．６、３７．３５、３７．４、４１．７、４２．１、４３．０、４３．６、５６．０３、６１．４、６１．８、１０６．９、１０８．５、１１０．６６、１１０．７５、１１０．９１、１１０．９５、１１７．９３、１１８．０３、１１８．１３、１１８．３３、１１９．１５、１１９．３９、１１９．４１、１１９．７９、１２１．４０、１２１．４８、１２１．７７、１２９．７、１３．２、１３４．０、１３４．３、１３４．５、１３８．８、１３９．０
【０１９２】
例３０
工程１：
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシルアミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸（例３０、ジアステレオ異性体混合物）
上記クエン酸塩の製造のために１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシルアミン（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、ＡＳ０５７６８）のジアステレオ異性体混合物を高温のイソプロパノール（８０ｍｌ）中に溶解させかつ同じく高温のクエン酸のイソプロパノール溶液（１８７ｍｇ、３ｍｌ中の０．９７ｍｍｏｌ）で処理した。引き続き、反応混合物を１６時間冷蔵庫内で貯蔵した。生じた固体を吸引濾過した。上記クエン酸塩がこのようにして収量６０ｍｇ（１４％）で白い固体（融点：９９−１１７℃）として得られた。
例３０：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．９、１０．０、２９．３、３２．９、３４．０、３７．５、３７．６、４２．５、４３．４、４５．４、７１．８、１０４．９、１１０．７、１１４．４、１１７．４、１１７．６、１１８．０、１２０．５、１２０．７、１２３．６、１２３．８、１２６．４、１２６．６、１２９．３、１２９．６、１３４．５、１３５．０、１６０．９、１６３．４、１７１．２、１７５．５
【０１９３】
例３１
工程１：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４，４−ビス−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン（例３１）
３−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール（６６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、インドール構成要素Ｉｎｄ−１４）（１．０２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ジクロロメタン（８０ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（１．０７ｍｌ、１．７２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４日の反応時間後に暗褐色の反応混合物を水（３０ｍｌ）、１Ｎ苛性ソーダ（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で処理しかつ２．５時間撹拌した。相を分離した。水性相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（暗褐色の油、２．０８ｇ）をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０Ｇ（１５０ｇ）；酢酸エチル／メタノール１５：１（１８００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール６：１（６００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール１：１（１２００ｍｌ）］。上記ビスインドール化合物を収量８２ｍｇでやや不純なベージュ色の固体として分離した。ビスインドール化合物を精製するために固体をメタノール（１．５ｍｌ）から再結晶させた（５５ｍｇ、１．９％、融点：３０５−３１０℃）。
例３１：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、δｐｐｍ）：２６．５、３０．１、３１．６、３４．８、３７．７、４０．０、５９．１、１０９．３、１０９．４、１１１．３、１１７．５、１１８．３、１２０．０、１２０．１、１２３．７、１２６．２、１２７．０、１２７．４、１２８．４、１２８．５、１３４．４、１３４．６、１３７．７、１４０．０、１４９．０、１４９．２、１５０．６
【０１９４】
例３２
工程１：
１−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−フェニル尿素（例３２、可能性のある２つのジアステレオ異性体の混合物）
４−（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン（１２０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、比率約３０：７０での、可能性のある２つのジアステレオ異性体の混合物）をアセトニトリル（５ｍｌ）中でフェニルイソシアナート（０．０４２ｍｌ、０．３８６ｍｍｏｌ）で処理した。２４℃で２時間の反応時間後に反応混合物を１Ｎ苛性ソーダ（２０ｍｌ）で希釈しかつジクロロメタン（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させかつ次に濾過した。濾液の揮発性成分を真空中で完全に除去した。残留物（黄色の固体、１５０ｍｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（２５ｇ）；シクロヘキサン／酢酸エチル２：１（３００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール１：１（３００ｍｌ）］。生成物が収量１１５ｍｇ（７６％）で白い固体（融点１１５−１２０℃、比率約２５：７５での、可能性のある２つのジアステレオ異性体の混合物）として得られた。
例３２：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：９．４、１０．３、１４．１、２２．６、２３．７、２５．２、２５．９、２６．５、２６．６、２９．５、２９．７、３０．５、３１．５２、３１．５６、３１．６５、３７．３６、３７．３９、４０．５、４１．０、４２．１、４２．２、５６．０、１０６．６、１０８．１、１１０．２、１１０．９、１１８．０、１１８．６、１１９．２、１１１．３１、１１９．３６、１１９．６、１２０．４、１２０．２、１２１．３、１２１．５、１２３．２、１２３．４、１２８．９、１２９．０、１２９．６、１２９．７、１３０．１、１３１．２、１３４．０、１３４．５、１３４．６、１３７．８、１３８．５６、１３８．６１、１３９．７、１４０．８、１５５．５、１５５．８
【０１９５】
例３３
工程１：
２，２’−（２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（−１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジイソインドール−１，３−ジオン
２−（２−（２−（４−ブチル−４−ジメチルアミノシクロヘクス−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）イソインドール−１，３−ジオン（６５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−（２−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（９３４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ジクロロメタン（６０ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．２２６ｍｌ、３６２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１７日の反応時間後に暗褐色の反応混合物を水（３０ｍｌ）、１Ｎ苛性ソーダ（１０ｍｌ）で処理しかつ２時間撹拌した。相を分離した。水性相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（黄色の固体、１．６１ｇ）をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０Ｇ（１２０ｇ）；酢酸エチル／メタノール１５：１（１２００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール１：１（９００ｍｌ）］。ビスインドール化合物が黄色の固体として収量５３％（５６３ｍｇ）で融点１７０−１７２℃とともに得られた（ＡＳ０４７３５）。
【０１９６】
工程２：
２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル）ジエチルアミン
２，２’−（２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（−１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジイソインドール−１，３−ジオン（５３１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌをメタノール（４０ｍｌ）中に懸濁しかつヒドラジン水和物（３．４ｍｌ、３．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）で処理した。加熱により清澄な淡色の溶液が生じ、これを還流下に１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ苛性ソーダ（７０ｍｌ）で処理しかつメタノールおよびヒドラジンを除去した。水性の残留物をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ蒸発濃縮した。残留物は黄色の固体（３９４ｍｇ、定量的）であった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：１４．０、２３．７、２６．４、２８．０、２８．２、２９．４、３１．５０、３１．５７、３７．３、４２．０、４２．３、４４．１、５６．１、１０４．０、１１０．３、１１０．５、１１８．１、１１８．２、１１８．３、１１８．５、１２０．９、１２１．２、１２９．２、１２９．３、１３５．１、１３５．５、１３８．８、１４１．０
【０１９７】
工程３：
１，１’−（２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（３−フェニル尿素）（例３３）
２，２’−（２，２’−（４−ブチル−４（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（１Ｈ−インドール−３，２−ジイル）ジエチルアミン（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をａｂｓ．アセトニトリル（２５ｍｌ）中に溶解させかつ一滴ずつフェニルイソシアナート（０．０６３ｍｌ、６９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５時間の反応時間後に清澄な淡色の溶液を蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（黄色の固体、１７５ｍｇ）をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０Ｇ（３０ｇ）；酢酸エチル／メタノール４：１（３００ｍｌ）］。上記尿素がベージュ色の固体として収量５４ｍｇ（９６ｍｇ）で得られた。
例３３：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、δｐｐｍ）：１３．８、２２．８、２５．０、２５．６、３０．３、３１．１、３４．３、３７．３、４０．７、６６．９、１０７．９、１１１．１、１１７．６、１１７．９、１１８．３、１２０．４、１２０．８、１２７．９、１２８．５、１２９．１、１３４．６、１３９．１、１４０．５、１５５．２
【０１９８】
例３４
工程１：
１−ブチル−４，４−ビス（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（例３４）
５−フルオロスカトール（６７０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を２−（２−（２−（４−ブチル−４−ジメチルアミノシクロヘクス−１−エニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）イソインドール−１，３−ジオン（７００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．１７５ｍｌ、１．９７４ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチを２４℃で１０日撹拌した。沈殿した淡いベージュ色の固体を濾過により分離しかつジクロロメタン（３×０．５ｍｌ）で洗浄した。固体（１０３１ｍｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）とともに１０分撹拌した。相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
例３４：９１ｍｇ、１２％、白い固体、融点：１８１−１８６℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：９．２８、１０．３２、１４．１４、２３．７４、２６．５８、２９．７９、３１．５６、３７．３０、４２．５５、５５．９８、１０２．７５、１０２．９８、１０３．１１、１０３．３３、１０６．７９、１０８．６１、１０８．６５、１０９．１６、１０９．４２、１０９．７０、１０９．９６、１１０．９１、１１１．０２、１１１．１５、１１１．２４、１３０．２６、１３０．６７、１３０．７５、１３０．８３、１３９．９４、１３１．０３、１３８．３０、１４０．７２、１５６．５８、１５６．７４、１５８．９１、１５９．０８
黄色の固体、融点：１０３−１０８℃、として７９５ｍｇ（約６０％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ、混合物として）：９．６、１４．１、１６．４、２３．７、２４．６、２６．６、２９．９、３０．２、３１．６、３１．７、３７．３、３８．３、４２．６、４２．８、４５．５、５６．０、６４．８、１０２．５、１０２．８、１０３．３、１０３．６、１０６．４５、１０６．４９、１０６．７３、１０６．７７、１０９．０、１０９．１７、１０９．２３、１０９．４２、１０９．５６、１０９．６９、１０９．７４、１０９．９４、１１０．２０、１１０．７５、１１０．９１、１１１．００、１１１．１６、１１１．２６、１１１．３５、１１３．５６、１１３．７９、１１８．３、１１９．６、１２１．９、１２３．１、１２９．６、１３０．２４、１３０．３７、１３０．７４、１３．８４、１３０．９４、１３１．７、１３２．１、１３３．９、１３４．４、１３６．３、１３７．３、１４０．７、１４１．１、１４５．７、１５６．５３、１５６．５６、１５８．８５、１５８．８８、１６８．４
【０１９９】
例３５
工程１：
４−（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ブチル−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−シクロヘキシルアミン（例３５、ジアステレオマー）
それ（７１０ｍｇ、約０．７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２ｍｌ、４１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、さらに２時間還流下に煮沸した。後処理のためにこのバッチを１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で希釈しかつジクロロメタン（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き濃縮乾固した。得られた粗製生成物（白い固体、５８３ｍｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（２０ｇ）；シクロヘキサン／酢酸エチル４：１（２５０ｍｌ）、酢酸エチル（５００ｍｌ）、メタノール／３０％アンモニア９：１（２５０ｍｌ）］。可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方（３４３ｍｇ、約８０％、融点１４５−１５０℃）を白い固体として得た。
例３５：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、δｐｐｍ）：９．４６、１４．４６、２４．７２、２７．５０、２９．５２、２９．８６、３２．１０、３２．２９、３７．９９、４２．４５、４２．７２、５７．９８、１０２．８８、１０３．１２、１０７．８４、１０９．３８、１０９．６５、１０９．８９、１１１．９８、１１２．２９、１１２．３９、１１８．７７、１１９．６９、１２１．７７、１３０．８３、１３２．６３、１３１．７２、１３２．５７、１３６．３３、１４０．４７、１４２．５７、１５７．８３、１６０．１３
【０２００】
例３６および例３７
工程１：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘクス−３−エンアミン
３−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール（６６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、合成は特許文献２８を参照、インドール構成要素Ｉｎｄ−１４）を４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（６５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とともにａｂｓ．ジクロロメタン（４５ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．５５３ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで６４時間撹拌し、その際に褐色の油が沈殿した。後処理のために反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）で処理した。この混合物をさらに６０分撹拌した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させかつ引き続き蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（１．３４ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０（１００ｇ）；酢酸エチル／メタノール（２０：１、５００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール（５：１、８７０ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール（２：１、３２０ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール（１：２、５５０ｍｌ）、メタノール（８００ｍｌ）］。化合物が無色の固体（３３９ｍｇ、２７％、融点：１９３−１９８℃）として得られた。
【０２０１】
工程２：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニル−４−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシルアミン（例３６、極性ジアステレオマーおよび例３７、非極性ジアステレオマー）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（３−（２−ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘクス−３−エンアミン（８４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−インドール（６５１ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をａｂｓ．ジクロロメタン（９０ｍｌ）中に溶解させかつトリフルオロメタンスルホン酸（０．３７３ｍｌ、５９７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２０日の反応時間後に暗褐色の反応混合物を水（３０ｍｌ）、１Ｎ苛性ソーダ（５ｍｌ）で処理しかつ１時間撹拌した。相を分離した。水性相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を蒸発濃縮した。得られた粗製生成物（褐色の油、１．３９ｇ）をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０Ｇ（１１０ｇ）；酢酸エチル／シクロヘキサン４：１（１０００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール６：１（６００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール４：１（１０００ｍｌ）］。比較的非極性ビスインドール化合物が黄色の固体として収量３９ｍｇ（４２３ｍｇ）で得られた。固体をエタノール（４ｍｌ）に取りかつ８０℃に３０分加熱した。残った固体の濾過後に比較的非極性ビスインドール化合物が無色の固体として収量２０％（２２０ｍｇ）で融点２７３−２７６℃とともに得られた。比較的極性ビスインドール化合物はやや不純なベージュ色の固体として収量７％（７４ｍｇ）で融点２３０−２３５℃とともに得られた。
例３６：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、δｐｐｍ、比較的極性ジアステレオ異性体）：９．２、２６．３、２９．９、３１．４、３４．８、３７．７、１０５．３、１０９．１、１１１．１、１１１．２、１１７．３、１１８．２、１２０．１、１２３．６、１２７．６、１２８．５、１２９．５、１３４．３、１４０．４、１４９．０、１５０．５
例３７：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６、δｐｐｍ、比較的非極性ジアステレオ異性体）：９．３、２６．４、２９．９、３１．０、３４．９、３７．７、１０５．４、１０９．１、１１１．０、１１１．３、１１７．１、１１７．４、１１８．１、１１８．２、１２０．０、１２０．１、１２３．６、１２６．９、１２７．５、１２８．６、１２９．４、１３４．３、１３４．５、１３８．９、１４９．０、１５０．６，
【０２０２】
例３８
工程１：
（フェニル−２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバマート（例３８、可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方）
４−（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ブチル−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−シクロヘキシルアミン（例３５）（１２０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方）をジクロロメタン（５ｍｌ）中でクロロギ酸フェニルエステル（０．０４５ｍｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）で処理した。２４℃で５時間の反応時間後に反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈しかつ１Ｎ苛性ソーダ（４×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させかつ次に濾過した。濾液の揮発性成分を真空中で完全に除去した。残留物（無色の油、１７２ｍｇ）をｎ−ヘキサン（５ｍｌ）中に懸濁させた。このバッチを２４℃で２時間撹拌した。結晶性の生成物を濾過し、ｎ−ヘキサン（２×０．５ｍｌ）で洗浄しかつ乾燥させた。上記カルバミン酸エステルが収量１１１ｍｇ（７４％）で白い固体（融点１０１−１０５℃、可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方）として得られた。
例３８：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：８．８、１３．９、２３．１、２５．３、２６．１、２９．１、３０．１、３１．２、３７．２、４０．９、４１．３、５５．３５、１０１．７、１０１．９、１０５．１、１０７．９、１１１．２、１１１．７９、１１１．８９、１１７．６、１１８．２、１２０．３、１２１．２、１２１．７、１２４．８、１２９．１、１２９．２、１２９．５、１２９．８、１２９．９、１３０．８、１３４．７、１３８．３、１４２．８、１５１．０、１５４．２、１５５．５、１５７．８
【０２０３】
例３９
工程１：
１−（２−（２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）−１−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−フェニル尿素（例３９、可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方）
４−（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−ブチル−４−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−シクロヘキシルアミン（例３５）（１２０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方）をアセトニトリル（２．４ｍｌ）中でフェニルイソシアナート（０．０４０ｍｌ、０．３６８ｍｍｏｌ）で処理した。２３℃で５時間の反応時間後に反応混合物を１Ｎ苛性ソーダ（１５ｍｌ）で希釈しかつジクロロメタン（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させかつ次に濾過した。濾液の揮発性成分を真空中で完全に除去した。残留物（無色の油、１６０ｍｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０Ｇ（２０ｇ）；シクロヘキサン／酢酸エチル２：１（３００ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール１：１（３００ｍｌ）］。生成物が収量１１７ｍｇ（７８％）で白い固体（融点１２７−１３２℃、可能性のある２つのジアステレオ異性体の一方）として得られた。
例３９：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：９．５、１４．０、２３．７、２６．０、２６．５、２９．５、３０．３、３１．６、３７．３、４０．６、４２．３、５６．０、１０２．７、１０２．９、１０６．７、１０９．４、１０９．６、１１０．１、１１０．９、１１１．４、１１１．５、１１８．５、１１９．７、１２０．８、１２１．８、１２３．６、１２９．０、１２９．６、１３０．４、１３０．６、１３４．５、１３７．５、１３８．４、１４１．６、１５５．６、１５６．６、１５９．０
【０２０４】
例４０
工程１：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（３−（２−（ピリジン−４−イル）−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルアミン（例４０、ジアステレオ異性体混合物）
３−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール（合成は特許文献２８を参照、インドール構成要素Ｉｎｄ−１４）（４４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を湿気の排除下に比較的極性４−（ジメチルアミノ）−４−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノール（４４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、ＡＳ０５７１０）とともに無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中にあらかじめ導入しかつ素早くトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル（０．５４ｍｌ、３ｍｍｏｌ）で処理した。このバッチをＲＴで２４時間撹拌した。−このバッチの後処理のためにこの混合物を２Ｎ苛性ソーダ（１０ｍｌ）で処理しかつ１５分撹拌した。水性相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後に蒸発濃縮し、その際、褐色の油（５６０ｍｇ）が得られた。酢酸エチル／シクロヘキサン１：１（７００ｍｌ）を用いたシリカゲル６０（５０ｇ）における残留物のクロマトグラフィーによる精製後にジアステレオ異性体混合物が収量９５ｍｇ（１９％）で固体（融点：５４−６０℃）として得ることができた。
例４０：１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２６．０、２６．３、２９．７、３０．１、３２．８、３３．８、３５．６、３６．３、３７．３、３７．９３８．１、３８．３、４３．４、５９．６、６１．５、１１０．７、１１２．８、１１３．４、１１８．０、１１８７、１１８．７、１１９．２、１２１．０、１２１．５、１２３．９、１２４．０、１２６．５、１２６．６、１２６．８、１２６．９、１２７．０、１２７．２、１２７．１、１２７．６、１２７．８、１２７．９、１２９．２、１２９．４、１３５．４、１４９．５、１４９．６、１５１．１、１５１．５
本発明による化合物の効果についての試験
【０２０５】
ＯＲＬ１結合の測定
化合物を、組換えＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜を用いた３Ｈ−ノシセプチン／オーファニンＦＱとの受容体結合アッセイで試験した。このテストシステムをＡｒｄａｔｉほか（非特許文献１０）が提案した方法に従って実施した。３Ｈ−ノシセプチン／オーファニンＦＱの濃度はこの試験では０．５ｎＭであった。この結合アッセイを５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ中のバッチ２００μｌごとにそれぞれ膜タンパク質２０μｇを用いて実施した。ＯＲＬ１受容体への結合をＷＧＡ−ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）各１ｍｇを使用して、ＲＴでのバッチの１時間のインキュベーションおよびシンチレーションカウンタＴｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ社、フィンランド）での引き続いての測定によって測定した。親和性は表１にｃ＝１μＭにおける阻害率％でのナノモルのＫｉ値として記載されている。
【０２０６】
μ結合の測定
ヒトμ−オピエート受容体に対する受容体親和性をマイクロタイタープレートでの均一なバッチにおいて測定した。このためにそれぞれ試験すべき化合物の希釈系列をヒトμ−オピエート受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体膜調製物（インキュベーションバッチ２５０μｌごとにタンパク質１５−４０μｇ）（ＮＥＮ社、ベルギー、ＺａｖｅｎｔｅｍのＲＢ−ＨＯＭ受容体膜調製物）とともに放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（ＮＥＴ７１９、ＮＥＮ社、ベルギー、Ｚａｖｅｎｔｅｍ）１ｎｍｏｌ／ｌならびにＷＧＡ−ＳＰＡ−Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、ドイツ、ＦｒｅｉｂｕｒｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ）１ｍｇの存在下に全体容量２５０μｌで９０分間室温でインキュベートした。インキュベーション緩衝液としてアジ化ナトリウム０．０５重量％およびウシ血清アルブミン０．０６重量％で補足したトリス−ＨＣｌ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために付加的にナロキソン２５μｍｏｌ／ｌを添加した。９０分間のインキュベーション時間の終了後にマイクロタイタープレートを１０００ｇで２０分間遠心分離しかつ放射能をベータカウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ社、ドイツ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）で測定した。ヒトμ−オピエート受容体に対する放射性リガンドのその結合からの排除率を１μｍｏｌ／ｌの試験物質濃度で測定しかつ特異的結合の阻害率（％阻害）として記載した。部分的に一般式Ｉの試験すべき化合物の種々の濃度による排除率に基づいて、放射性リガンドの５０％の排除率を生じさせるＩＣ５０阻害濃度を計算した。チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を用いた換算によってこの試験物質についてのＫｉ値を得た。いくつかの場合ではＫｉ値の測定を省略しかつテスト濃度１μＭでの阻害のみを測定した。
【０２０７】
κ結合の測定
測定をマイクロタイタープレートでの均一なバッチにおいて行った。このためにそれぞれ試験すべき物質の希釈系列をヒトκ−オピエート受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体膜調製物（インキュベーションバッチ２５０μｌごとにタンパク質７μｇ）とともに放射性リガンド［３Ｈ］−ＣＩ−９７７  １ｎｍｏｌ／ｌならびにＷＧＡ−ＳＰＡ−Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、ドイツ、ＦｒｅｉｂｕｒｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ）１ｍｇの存在下に全体容量２５０μｌで９０分間室温でインキュベートした。インキュベーション緩衝液としてアジ化ナトリウム０．０５重量％およびウシ血清アルブミン０．０６重量％で補足したトリス−ＨＣｌ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために付加的にナロキソン１００μｍｏｌ／ｌを添加した。９０分間のインキュベーション時間の終了後にマイクロタイタープレートを５００ｒｐｍで２０分間遠心分離しかつ放射能をベータカウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ社、ドイツ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）で測定した。ヒトκ−オピエート受容体に対する放射性リガンドのその結合からの排除率を１μｍｏｌ／ｌの試験物質濃度で測定しかつ特異的結合の阻害百分率（阻害率％）として記載した。試験すべき化合物の種々の濃度による排除率に基づいて、放射性リガンドの５０％の排除を生じさせるＩＣ５０阻害濃度を計算することができる。チェン−プルソフ式を用いた換算によってこれからこの試験物質についてのＫｉ値を計算することができる。
【０２０８】
ラットにおけるテイルフリック試験での鎮痛試験
試験化合物の鎮痛効果を非特許文献１１による方法に従ったラットにおける焦点照射線（Ｂｒｅｎｎｓｔｒａｈｌ）（テイルフリック）試験で調べた。そのために重さ１３０〜１９０ｇの雌のスプラーグドーリーラットを使用した。この動物を個別に特殊なテスト用ケージに入れ、尾の付け根にランプ(Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess)の焦点を合わせた熱光線を照射する。このランプの強さは、ランプをつけてから尾の突然の痙攣動作までの時間（痛み潜時）が未処理の動物の場合に２．５〜５秒となるように調整した。試験化合物の投与前にこれら動物を３０分以内に２回予備試験しかつこれら測定の平均値を予備試験平均値として計算した。痛みの測定を静脈内投与の２０、４０および６０分後に実施した。鎮痛作用を痛みの潜時の増加率（％ＭＰＥ）として次式に従って決定した：［（Ｔ１−Ｔ０）／（Ｔ２−Ｔ０）］×１００。その際、Ｔ０は物質投与前の潜時時間でありかつＴ１は物質投与後の潜時時間であり、Ｔ２は最大暴露時間（１２秒）である。
【０２０９】
投与量依存性の測定のためにそのつどの試験化合物をそれぞれ閾値量および最大有効量を含む３−５対数で増大する投与量で投与しかつＥＤ５０値を回帰分析を用いて決定した。ＥＤ５０の計算を有効最大値で、静脈内の物質投与の２０分後に行った。
【０２１０】
比濁溶解度溶解度試験（Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｓｃｈｅ  Ｌoｓｌｉｃｈｋｅｉｔｓｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇ）（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）：
この方法により、ｐＨ７．４での１０ｍＭリン酸緩衝溶液中の決まった濃度（１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭ）における物質の溶解度が検査される。
【０２１１】
先ずＤＭＳＯ中の前記物質の１０ｍＭ溶液が必要であり、これから再びＤＭＳＯ中の上記濃度レベルの１００倍原液が得られ、試験バッチ中のその最終的なＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）である。その試験は複数回の測定で実施される。ＤＭＳＯ原液が緩衝液に添加された後にこのバッチは３７℃で２時間インキュベートされ、その後に吸光度測定（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｓｂｅｓｔｉｍｍｕｎｇ）が６２０ｎｍで行なわれる。試料の吸光度が純粋な緩衝液／ＤＭＳＯの溶液の吸光度より増大した場合に、これが沈殿物生成のインジケータとみなされる。溶解度下限（“ｌｏｗｅｒ  ｂｏｕｎｄ”）は最初の沈殿物生成を伴う濃度に先立つ濃度である（沈殿物生成が１０μＭで検出された場合には例えば３μＭ）。
【０２１２】
結果は次表にまとめられている：
【０２１３】
【表１】
0005650637.tif 000029
【０２１４】
タイプＥの本発明による化合物、式中Ｑ＝（ヘテロ−）アリール、をその他は同じに置換されたタイプＥの次の化合物、式中Ｑ＝Ｈ、と比較した：
【化２８】
0005650637.tif 000030
【０２１５】
結果は次表にまとめられている:
【０２１６】
【表２】
0005650637.tif 000031
【０２１７】
上記比較データが証明しているように、本発明による化合物（Ｑ＝アリール／ヘテロアリール）は構造的に類似した物質（Ｑ＝−Ｈ）に比してκ−オピオイド受容体に対するより高い選択性（１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（κ）］として定義された）を示す。さらに本発明による物質はＯＲＬ１／μ親和性の有利な比においてμ−オピオイド受容体に対するより高い選択性（１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］として定義された）も示す。
【０２１８】
タイプ１の本発明による化合物、式中、Ｑ＝チエニル（例７）、をタイプ１の相応の化合物、式中、Ｑ＝Ｈ（Ｖ−７〜Ｖ−９）と比較した：
【化２９】
0005650637.tif 000032
【０２１９】
【表３】
0005650637.tif 000033
【０２２０】
上記比較が証明しているように、例７の本発明による化合物は構造的に類似した化合物（Ｑ＝Ｈ）に比して水性媒体中でのより良好な可溶性を示し、これには再吸収特性および／または生物学的利用率に関しての特別な利点を伴うと考えられる。