(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
配合禁忌である薬物又は栄養成分を含む複数種の顆粒剤の混合物であって、前記複数種の顆粒剤の１種以上又は全ての顆粒剤の水分が２％以下であり、前記顆粒剤の表面がポリグリセリン脂肪酸エステルでコーティングされており、前記配合禁忌である薬物又は栄養成分の組み合わせが、γアミノ酪酸とビタミンＣであることを特徴とする混合顆粒剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、混合顆粒剤及びその製造方法に関する。さらに詳しく言うと、本発明は、互いに配合禁忌である薬物又は栄養成分を含有する混合顆粒剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物や栄養成分には、同一製剤中に配合すると、薬物又は栄養成分の分解が促進し、薬物の融点が降下したり、異臭が発生したり、製剤の着色変化が起こるなどの配合変化が生じる、いわゆる配合禁忌の薬物がある。
配合禁忌の薬物や栄養成分を含む顆粒剤を製造する方法として、配合変化を防止するために、配合禁忌の薬物を含む２種類以上の顆粒剤を別々に製造した後、混合する方法がある。さらに、顆粒剤同士の接触による配合変化を防止し、薬物自身の苦味を抑制するために、顆粒剤の表面に添加剤をコーティングする場合がある（以下、本明細書において、添加剤をコーティングする前の顆粒剤を「原顆粒剤」といい、２種以上の配合禁忌の薬物又は栄養成分を混合した顆粒剤を「混合顆粒剤」という場合がある）。添加剤をコーティングした混合顆粒剤を製造する場合、従来は、配合変化を防止するために、それぞれの原顆粒剤に添加剤をコーティングした後、そのコーティングされた各顆粒剤を混合していた。
【０００３】
特許文献１には、イソプロピルアンチピリン（ＩＰＡ）とＩＰＡの配合禁忌薬物であるアセトアミノフェンとの混合顆粒剤を製造する方法が開示されている。特許文献１においては、ＩＰＡにマスキング剤を配合した原顆粒剤とアセトアミノフェンを配合した原顆粒剤を混合し、混合顆粒剤としている。
また、特許文献２には、原顆粒剤を一旦個別に調製したのち、混合流動槽中でコーティングする方法が開示されている。
すなわち、これらの特許文献に示されているように、従来は、原顆粒剤の表面を添加剤によってコーティングすれば、配合禁忌薬物の変性を抑制できると考えられてきた。しかしながら、それだけでは、配合変化の抑制という目的を達成できないことが、既に判明している。その最大の原因は、原顆粒剤を調整する際に使用される原料由来の水分、または、造粒工程に由来する水分にある。そのため、現在では、通常、原顆粒を混練造粒した後、装置内で乾燥させ、水分含量を５％程度に減少させてからコーティングすることが定法とされている。そして、コーティングによって薬物相互の接触を遮断することにより、薬物又は栄養成分相互の反応の抑制を図っていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００１−１９６３９号公報
【特許文献２】特開２００５−６０２７６号広報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記従来技術のように、配合禁忌の薬物や栄養成分の各原顆粒剤の水分を５％程度に減少させて、コーティングして混合顆粒剤を調製しても、顆粒同士が反応して、褐変化や凝固が発生することがしばしばあった。例えば、本明細書において、以下に例示するγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）とビタミンＣの組み合わせや、高麗ニンジンとゼラチン皮膜を有するシームレスカプセル化したカプセル化剤の組み合わせ等においては、原顆粒剤を混合した直後から顆粒剤相互の凝固や褐変化が発生し、短時間で使用困難となることが発生している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記のような状況から、本発明者らは、配合禁忌の薬物や栄養成分の混合顆粒製剤における配合変化の原因について研究を行ったところ、原顆粒に存在する水分含量が、薬物又は栄養成分同士の相互反応に重要な役割を果たしていることを発見した。
本発明者らは、配合禁忌の薬物又は栄養成分を含む原顆粒剤を添加剤で被覆する場合において、各原顆粒剤の水分を２％以下とした後に、添加剤により被覆すれば、配合変化が生じず、製造工程も効率化することができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の混合顆粒剤及びその製造方法を提供するものである。
（Ａ）  互いに配合禁忌である薬物又は栄養成分を含有する顆粒剤を混合した混合顆粒剤を製造する方法において、
（１）各薬物又は栄養成分ごとに、同一又は類似の造粒方法によって別個に２種以上の原顆粒剤を製造し、
（２）前記各原顆粒剤を、水分が２％以下になるように乾燥し、
（３）乾燥した各原顆粒剤を、添加剤を用いてコーティングし、
（４）コーティングされた各原顆粒剤を混合し、
（５）混合した原顆粒剤を水分透過性のない包装材料で密封包装する
ことを特徴とする、混合顆粒剤の製造方法。
（Ｂ）  前記工程（１）における造粒方法の１つが、三軸式混練装置による混練造粒法であることを特徴とする、前記（Ａ）記載の混合顆粒剤の製造方法。
（Ｃ）  前記工程（３）における添加剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルであることを特徴とする、前記（Ａ）または（Ｂ）記載の製造方法。
（Ｄ）  前記工程（２）における乾燥が、真空乾燥法もしくは送風乾燥法、またはそれらの併用によるものであることを特徴とする、前記（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに記載の製造方法。
（Ｅ）  前記工程（３）の後に、さらに、各原顆粒剤の水分を２％以下になるようにさらに乾燥する工程を設けることを特徴とする、前記（Ａ）〜（Ｄ）のいずれかに記載の製造方法。
（Ｆ）  配合禁忌である薬物又は栄養成分を含む複数種の顆粒剤の混合物であって、前記複数種の顆粒剤の１種以上又は全ての顆粒剤の水分が２％以下であって、前記顆粒剤の表面がポリグリセリン脂肪酸エステルでコーティングされていることを特徴とする、混合顆粒剤。
（Ｇ）  配合禁忌である薬物又は栄養成分の組み合わせが、γアミノ酪酸とビタミンＣ、高麗ニンジンとゼラチン皮膜を有するシームレスカプセル化剤、ビタミンＣとゼラチン皮膜を有するシームレスカプセル化剤、または金属塩とエイコサペンタエン酸を内包するシームレスカプセル化剤であることを特徴とする、前記（Ｆ）記載の混合顆粒剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、配合禁忌の薬物又は栄養成分を含む２種以上の顆粒剤を任意の割合で含むにもかかわらず、褐変化等の配合変化が発生しない混合顆粒剤を製造することができる。さらに、本発明において、従来の薬剤で一般的に採用された造粒方法に変えて、三軸式混練装置による造粒法を用いて製造すると、製造工程を簡便化できるだけでなく、成分を均質に含有する顆粒剤を調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明について、詳しく説明する。
本発明の混合顆粒剤の製造方法は、互いに配合禁忌である薬物又は栄養成分を含有する顆粒剤を混合した混合顆粒剤を製造する方法において、
（１）各薬物又は栄養成分ごとに、同一又は類似の造粒方法により、別個に２種以上の原顆粒剤を製造し、
（２）前記各原顆粒剤を、水分が２％以下になるように乾燥し、
（３）乾燥した各原顆粒剤を、添加剤を用いてコーティングし、
（４）コーティングされた各原顆粒剤を混合し、
（５）混合した原顆粒剤を水分透過性のない包装材料で密封包装する
ことを特徴とする。
【００１０】
本発明の混合顆粒剤に用いられる薬物又は栄養成分は、配合禁忌の二種以上の薬物又は栄養成分を含む。配合禁忌の薬物又は栄養成分の組み合わせは、限定されず、例えば、γアミノ酪酸とビタミンＣ、高麗ニンジンとエイコサペンタエン酸含有シームレスカプセル化剤、エイコサペンタエン酸含有シームレスカプセル化剤とビタミンＣ、高麗ニンジンとゼラチン皮膜を有するシームレスカプセル化剤、ビタミンＣとゼラチン皮膜を有するシームレスカプセル化剤、または金属塩とエイコサペンタエン酸含有シームレスカプセル化剤等を挙げることができる。なお、本発明の混合顆粒剤は、配合禁忌の薬物又は栄養成分以外の薬物や栄養成分を含むこともでき、その種類は制限されない。
【００１１】
原顆粒剤には、薬物又は栄養成分以外に、賦形剤、結合剤、崩壊剤など製剤学上許容される添加剤を含有することができる。
賦形剤としては、当該分野で公知のものを幅広く使用することが可能であり、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、粉末還元麦芽糖水あめ、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、マルトース、デンプンおよびデンプン誘導体、アスパルテーム、グリチルリチン酸およびその塩、サッカリンおよびその塩、ステビアおよびその塩、スクラロース、アセスルファムカリウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられ、その中でも、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプンは好ましい。これらの賦形剤は、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１２】
結合剤としては、当該分野で公知のものを幅広く使用することが可能であり、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、デキストリン、デンプンおよびデンプン誘導体、グァーガム、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸およびその塩、プルラン、カラギーナン、ゼラチン、寒天、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム等が挙げられ、その中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースは好ましい。これらの結合剤は、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１３】
崩壊剤としては、当該分野で公知のものを幅広く使用することが可能であり、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらの崩壊剤は、１種もしくは２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１４】
本発明において、互いに配合禁忌の薬物又は栄養成分と好ましくは上記の添加剤等を含む原顆粒剤は、それぞれ別々に製造される。この原顆粒剤の製造においては、各薬物又は栄養成分ごとに同一または類似の造粒方法により製造することができる。
原顆粒剤の製造方法は、特に限定されず、当該分野で公知の方法を幅広く使用することが可能であり、具体的には、押し出し造粒法、転動造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法、転動流動造粒法、混練造粒法等が挙げられる。これらの中でも、混練造粒法は好ましい。
【００１５】
混練造粒を行う造粒機としては、混練翼、解砕翼を備えた装置を使用する造粒機を用いることが好ましい。このような造粒機としては、例えば、品川工業所社が提供する三軸式混練造粒機を挙げることができる。この装置については、特表２００８−５２９７５５公報に開示されており、本発明の製造方法は、この公報に記載の方法に基づいて実施することができる。本発明において、三軸式混練装置による造粒法を用いて製造すると、各顆粒を任意の割合により造粒できる他、製造工程を簡便化できるだけでなく、顆粒剤の各成分を均質に含有する顆粒剤を調製することができ、好ましい。
【００１６】
なお、本発明において、薬物又は栄養成分ごとに、同一または類似の造粒方法によって２種以上の原顆粒剤を別個に製造する場合、互いに配合禁忌の薬物又は栄養成分が別個に造粒されるのであれば、各顆粒剤は配合禁忌でない他の薬物又は栄養成分を含んでいてもよい。
【００１７】
造粒された原顆粒剤の嵩密度は、特に限定されないが、０．３５〜０．７５ｇ／ｍＬが好ましく、０．４０ 〜０．６５ｇ／ｍＬがさらに好ましく、０．５〜０．６３ｇ／ｍＬが特に好ましい。嵩密度が０．３５ｇ／ｍＬより小さいと、嵩高くなり、分包量が増大する恐れがある。また、嵩密度が０．７５ｇ／ｍＬを超えると、嵩が小さくなり、重質な顆粒が得られ、分包量も減少する。しかし、素原料として、比重の大きいミネラル原料以外の原料粉体物性を考慮すると、０．７５ｇ／ｍＬ以上の顆粒を調製することは比較的困難である。そのような状況下、嵩密度の大きい顆粒が添加されると、種々の顆粒間での嵩密度差が大きくなり、偏析を引き起こし、一剤化顆粒の混合均一性の担保が難しくなる恐れがある。
また、原顆粒剤の５０％粒子径は、特に限定されないが、４００〜７００μｍが好ましく、４５０〜６５０μｍがさらに好ましく、５００〜６００μｍが特に好ましい。５０％粒子径が７００μｍより大きいと、飲用しにくくなり、４００μｍより小さいと、コーティング中に顆粒剤同士が凝集する恐れがある。
【００１８】
なお、原顆粒剤に添加剤をコーティングする際には、配合する原顆粒剤の嵩密度差および５０％粒子径の差が重要な要因となる。原顆粒剤の嵩密度の差としては、０〜３０（ｗ／ｗ）％とすることが好ましく、０〜１５（ｗ／ｗ）％とすることがさらに好ましく、０〜１０（ｗ／ｗ）％とすることが特に好ましい。嵩密度差が３０（ｗ／ｗ）％）より大きいと、混合均一性の確保が難しくなる。
また、５０％粒子径の差は、０〜３０％とすることが好ましく、０〜２０％とすることがさらに好ましく、０〜１５％とすることが特に好ましい。５０％粒子径の差が、３０％を超えると、混合均一性の確保が難しくなる。
したがって、原顆粒剤に添加剤をコーティングする前に、原顆粒剤の嵩密度差および５０％粒子径差が上記の範囲となるように、原顆粒剤の造粒、整粒、分級等の造粒加工をすることが好ましい。
【００１９】
次に、得られた原顆粒剤の水分の乾燥処理を行う。
乾燥処理は、原顆粒剤の水分が２％以下になるまで乾燥することが必要である。
乾燥の方法は特に限定されず、通常の顆粒乾燥に用いる乾燥方法であればどのような方法であっても採用できるが、真空乾燥法及び送風乾燥法は好ましい。真空乾燥法と送風乾燥法は、それぞれ単独で実施しても、併用によってもよい。しかしながら、真空乾燥法を用いると、可能な限り顆粒剤の水分を除去することができるため、特に好ましい。
なお、水分含量が２％を超えると、配合禁忌の薬物又は栄養成分の顆粒の分解促進、薬物の融点降下、製剤の着色変化、異臭の発生等の種々の配合変化が生じるという不都合がある。
【００２０】
次に、乾燥した各原顆粒剤の表面を、添加剤によりコーティングする。コーティングのための添加剤は、限定されないが、ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いることが好ましい。なお、コーティングは、配合禁忌の薬物又は栄養成分の顆粒の配合変化を抑制するだけでなく、顆粒中に含まれる薬物の苦味を抑制する効果も併せ持つ。
コーティングのための添加剤の量は、原顆粒剤１００質量部に対して、１〜１０００質量部とすることが好ましく、１０〜１００質量部とすることがさらに好ましく、重量増加抑制とコーティング効果を考慮すると、約２０質量部前後とすることが特に好ましい。
【００２１】
原顆粒剤に、添加剤をコーティングする方法としては、上述した品川工業所製の三軸式混練造粒機を使用することが好ましい。この場合、原顆粒を調整した装置を引き続き、コーティングにおいても用いることができる。
すなわち、原顆粒を調製した装置に、コーティングのための添加剤、好ましくは、ポリグリセリン脂肪酸エステルの所要量を加えて、被覆することができる。コーティングにあたっては、容器内温度を、コーティング剤の融点付近の温度とすることが好ましく、ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いる場合は、その融点付近の温度、約５５℃とすることが好ましい。
【００２２】
添加剤でコーティングされた混合顆粒剤の嵩密度は、０.５５〜０.７５ｇ／ｍLであることが好ましく、５０％粒子径は４５０〜６５０μｍであることが好ましい。また、当該混合顆粒剤中の薬物又は栄養成分含量の標準偏差は、好ましくは５％以内、さらに好ましくは４％以内、特に好ましくは３％以内である。
【００２３】
このようにして得られた原顆粒剤を混合して目的の複合顆粒を調整してもよいが、上記のようにコーティングされた後の原顆粒剤の水分含量が２％以上となってしまうことがあり、そうすると、配合禁忌の薬物や栄養成分を混合した原顆粒剤が速やかに相互反応し、褐変化や凝固が進行する。このため、コーティング後に、原顆粒剤について、再度、乾燥処理を行うことが好ましい。顆粒の乾燥は特に限定されないが、真空乾燥によることが好ましい。真空乾燥装置を用いた場合、２〜８時間の乾燥処理を行うことにより、水分含量を２％以下とすることが好ましい。
【００２４】
次に、原顆粒剤を混合し、水分透過性のない包装材料で密閉包装し、本発明の混合顆粒剤を製造することができる。
混合は、通常使用される混合装置であれば、特に制限されず、いずれのものも使用することができるが、Ｖ型回転式混合装置を使用すると、効率よく均一な顆粒製剤を調整することができ、好ましい。
【００２５】
本発明の混合顆粒剤は、経時保存しても、配合変化が起こらず、外観もほとんど変化せず、異臭が発生することもない。具体的には、２ヶ月以上、好ましくは４ヶ月以上、より好ましくは６ヶ月以上、４０℃、相対湿度７５％以上で経時保存しても、配合変化が起こらず、外観の変化も見られない。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例及び比較例を用いて、本発明をさらに具体的に説明するが、これらは単なる例示であって、本発明を制限するものではない。
【００２７】
Ａ．原顆粒剤の製造
１）高麗ニンジンエキス原顆粒剤
高麗ニンジンカンソウエキス０.８Ｋｇにエタノール０.０７Ｋｇを加え、三軸混練造粒装置（トリプルマスターＴＭＧＶ−５：品川工業所社製）を用いて混合造粒した。
次いで、あらかじめ調整しておいた、結晶セルロース（セオラスＵＦ−Ｆ７０２：旭化成ケミカルズ社製）０.１４９９Ｋｇに精製水０．０１２Ｋｇを加え、同じく三軸混練造粒装置（トリプルマスターＴＭＧＶ−５：品川工業所社製）を用いて混合したものを０.０８１Ｋｇ加え、さらに造粒し、５０℃で一次乾燥を行った。次いで、粒子の解砕処理を行った後、前記装置から取り出し、送風乾燥装置を用いて５０℃で１２時間乾燥させ、顆粒の水分を２％以下にした。この乾燥顆粒をＪＩＳ１６メッシュの篩で整粒し、粒度をそろえ、原顆粒剤１Ｋｇを得た。
【００２８】
２）γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）原顆粒剤
ＧＡＢＡエキス（オリザ油化社製）０.８Ｋｇ及び結晶セルロース（セオラスＦＤ−Ｆ２０：旭化成ケミカルズ社製）０.２Ｋｇに、エタノール０．１ｋｇを加え、上記トリプルマスターＴＭＧＶ−５を用いて一次造粒を行った。次いで、５０％エタノール１００ｇを加え、二次造粒を行い、さらに水０.０５Ｋｇを添加して三次造粒を行った後、１次乾燥を行った。その後、原顆粒剤を装置から取り出し、送風低温乾燥機を用いて、５０℃で１２時間乾燥させ、顆粒の水分含量を２％以下にした。乾燥終了後、上記と同様に１６メッシュの篩で、篩い分けし、整粒し、原顆粒剤１Ｋｇを得た。
【００２９】
３）ビタミンＣ顆粒剤
ビタミンＣ（ＢＡＳＦ社製）０.７６３９Ｋｇ及び水溶性セルロース粉末（メトローズＳＥ−６０：信越化学社製）０．０３１６Ｋｇを、前記トリプルマスターＴＭＧＶ−５を用いて混合した後、造粒液として、精製水０.０４０５Ｋｇに上記水溶性セルロース０.００４５Ｋｇを溶解した液を用いて、混練造粒を行った。造粒後、原顆粒剤を、送風乾燥機を用いて５０℃で１２時間乾燥させ、水分を２％以下とした、原顆粒剤０．８ｋｇを得た。
【００３０】
４）エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を内包するシームレスカプセル化剤
ＷＯ２００９／００４９９９号公報の記載に従って、同公報の実施例１の組成を有するエイコサペンタエン酸を内包するゼラチンシームレスカプセル化剤１０ｋｇを得た。
【００３１】
Ｂ．原顆粒剤のコーティング
１）コーティング法
上記１）〜３）で調製した原顆粒剤８質量部に対して、ポリグリセリン脂肪酸エステル（ポエムＴＲ−ＦＢ：理研ビタミン社製）２質量部を加え、原顆粒剤を調製した際に用いたトリプルマスターＴＭＧＶ−５を使用して、コーティングを行った。コーティングにあたっては、容器内温度をポリグリセリン脂肪酸エステルの軟化点付近の温度設定（５５℃）とした。冷却後、１６メッシュの篩を用いて篩い分けし、整粒した。
２）原顆粒剤の特性
こうして得られた原顆粒剤は、水分含量が２％以下で、コーティングも施されており、他の粒子との反応性が抑制されたものとなった。
【００３２】
Ｃ．混合・包装
ＧＡＢＡ顆粒剤とビタミンＣ顆粒剤（実施例１）、高麗ニンジン顆粒剤とエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）含有シームレスカプセル化剤（実施例２）、ＥＰＡ含有シームレスカプセル化剤とビタミンＣ顆粒剤（実施例３）の組み合わせで、それぞれを等量用い、Ｖ型混合機により混合して、各１ｇを高バリア性フィルムであるＧＸフィルム（トッパン社製）で包装し、混合顆粒剤とした。
【００３３】
Ｄ．比較品の調製
（比較例１）
上記「Ａ．１）〜３）」で得た原顆粒剤を用い、コーティングを行わずに、上記Ｃと同様に混合して混合顆粒剤を得た。
（比較例２）
また上記「Ａ」における水分２％以下とする乾燥前の原顆粒剤を用いて、高水分（５％以上）のまま、上記「Ｂ.１）」と同様にコーティングし、上記Ｃと同様に混合して混合製剤を得た。
【００３４】
Ｅ．保存試験と評価
上記Ｃ、Ｄで調製した実施例１〜３、比較例１及び比較例２の製品を４０℃、湿度７５％の環境下に２週間置いて、配合変化、外観の変化、異臭の発生等を観察した。観察結果を下記、表１に示す。
【００３５】
【表１】
0005650956.tif 000002
【００３６】
表１に示される結果から明らかなように、実施例においては、２週間経過しても、配合変化、外観の変化、異臭の発生等が生じなかったが、コーティングを行わなかった比較例１や、水分を２％に減少させるための乾燥を行わなかった比較例２においては、早い段階から配合変化や外観の変化が起こり、異臭さえ発生した。
これらのことから、造粒後に、水分を２％以下に減少させた後コーティングを行うことが、配合変化の防止のために必須であることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明によれば、配合禁忌の薬物又は栄養成分を２種以上配合するにもかかわらず、凝固や褐変化の発生しない混合顆粒剤を製造することができる。これにより、投与及び摂取が必要な薬剤やサプリメントの数を減らすことができ、患者やサプリメント利用者の負担減にも貢献することができる。