(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療的に有効な量のピラセタムと；
（ｂ）治療的に有効な量のＬ−カルニチンと；
（ｃ）薬学的に許容可能な賦形剤と
の組み合わせを含み、αリポ酸、コエンザイムＱ１０とグルタチオンをその組成物中に含まない医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、ピラセタムとＬ−カルニチンとの比は１：１〜１：１０の範囲である医薬組成物。
【請求項３】
哺乳動物におけるミトコンドリア性障害を治療および／または予防するための医薬の製造のための、請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４】
哺乳動物において薬物により引き起こされる副作用に関連するミトコンドリア性障害を治療および／または予防するための医薬の製造のための、請求項１に記載の医薬組成物のの使用。
【請求項５】
請求項３に記載の使用であって、前記ミトコンドリア性障害はミオパシーである使用。
【請求項６】
請求項３に記載の使用であって、前記ミトコンドリア性障害は神経変性機能障害である使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ａ）ラセタム（racetam）とカルニチンの組み合わせと、（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。特に、本発明の医薬組成物は、（ａ）ピラセタムとカルニチンの混合物と、（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる。本発明の組成物は、さらに、コエンザイムＱ１０、および任意に、ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤、例えば、コレステロール低下薬（好ましくはスタチン）、抗てんかん剤、血糖降下剤等を含んでよい。本発明は、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含むミトコンドリア性障害の治療および／または予防方法にも関する。本発明は、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含むミトコンドリア性障害の治療および／または予防のための薬剤の調製における前記組み合わせの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、研究者は、遺伝病、加齢に伴うミトコンドリアの機能障害、および老化過程に関連する神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）を含むミトコンドリアの機能における変化に関連する広範な疾患を示した。
【０００３】
ミトコンドリア機能障害に関連する臨床状態についての詳細は、Maruszakらの研究に見られる（Maruszak, A., Gauweda-Walerich, K., Soltyszewski, I. and Zekanowski, C. “Mitochondrial DNA in pathogenesis of Alzheimer’s and Parkinson’s diseases”. Acta Neurobiol Exp 2006, 66:153-176）。
【０００４】
また、ミトコンドリア性ミオパシー、すなわちミトコンドリアの障害により引き起こされる神経筋疾患の群も、ミトコンドリア機能障害に関連する臨床状態に含まれる。ミトコンドリア性ミオパシーに対する特異的な治療がないにもかかわらず、これらの疾患の症状を緩和するために、理学療法、ビタミン（例えばリボフラビン）、コエンザイムＱ（ＣｏＱ１０）およびカルニチンを用いた治療が推奨される（18/01/08にアクセスされたhttp://www.ninds.nih.gov/disorders/mitochondrial_myopathy/mitochondrial_myopathy.htmから入手可能な“Mitochondrial Miopathies Information Page”を参照されたい）。
【０００５】
ミトコンドリア機能障害に対する利用可能な効果的な治療はまだないが、遺伝子治療および代謝治療に関して新規のアプローチが開発されている。後者の場合、クレアチンの使用は、８１人に対する臨床試験において陽性の結果を示した（Zeviani, M. and Di Donato, S. “Mitochondrial disorders”, Brain 2004 127(10):2153-2172; Doi:10.1093/brain/awh259を参照されたい）。ZevianiおよびDi Donatoは、コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）はミトコンドリア性疾患に対して効果的な作用を有さないが、ＣｏＱ１０欠乏症の症状を改善するとも言及している。言い換えると、ZevianiおよびDonatoは、コエンザイムＱ１０の欠乏がミトコンドリア性疾患に関連する臨床状態に陰性に影響している場合において、コエンザイムＱ１０の投与による陽性の効果を確認した。
【０００６】
適用する薬物によりミトコンドリア透過性遷移が促進されることが示されたため、スタチンに基づくコレステロール血症の治療により引き起こされる、考え得るミトコンドリア障害に注意することが重要である（Old, J.A., Okanobo, H., Degasperi, G.R., Matsumoto, M.Y., Alberici, L.C., Cosso, R.G., Oliveira, H.C.F. And Vercesi, A.F. “Statins induce calcium-dependent mitochondrial permeability transition”. Toxicology 219 (2006) 124-132を参照されたい）。
【０００７】
ミトコンドリア透過性遷移（ＭＰＴ）は、最も内側のミトコンドリア膜の非選択的な透過化プロセスであり、典型的に、カルシウムイオンの過剰な蓄積、ならびにいくつかの化合物および臨床状態により促進される。ＭＰＴにおける最も内側のミトコンドリア膜の透過化は、結果として、ミトコンドリアマトリックスの成分の損失、ミトコンドリア機能の障害、および細胞小器官の実質的な膨張を生じ、その結果として、最も外側のミトコンドリア膜の破裂およびシトクロムＣの遊離を生じる。
【０００８】
ミトコンドリアにおけるカルシウムの過剰蓄積とＭＰＴとの間の関係は、酸化応力である。この事実の確認は、無処置の細胞を用いた多数の実験に基づき、ＭＰＴに関連する状態により引き起こされる細胞死は、酸化防止剤を使用することにより避けられる（A.J. Castilho R.F. And Vercesi A.E. Mitochondrial permeability transition and oxidative stress-Kowaltowski - FEBS Letters 495 (2001) 12-15を参照されたい）。
【０００９】
カルシウムにより引き起こされるＭＰＴは、無機リン酸塩、ピリジンヌクレオチドオキシダント、スタチン、および甲状腺ホルモンが含まれる誘導物質と呼ばれるいくつかの化合物により増大する。これらの誘導物質のほとんどは、カルシウムにより誘発されるミトコンドリアの酸化応力を増大させ、膜タンパク質のチオール（tiol）基と反応する。
【００１０】
ラセタム群の分子は、ピロリジン核を有する向知性薬物の分類として定義される。「向知性薬物」という用語は、ヒトにおいて認知性を向上させる化合物の分類を意味する。前記分子は、コリン作動性受容体と共存しており、ヒトの認知性の改善においてその活性を促進する、グルタミン酸型受容体を活性化する。
【００１１】
ピラセタム（２−オキソ−ピロリドン）は、１９６０年代半ばに同定されたラセタム群の最初の薬物であった（特許ＧＢ１０３９１１３を参照されたい）。前記化合物は、通常、アルツハイマー病および他の神経変性疾患により引き起こされる、および／または認知容量および記憶の低下に伴って生じる認知症において使用される。
【００１２】
ピラセタムの最も重要な特徴の１つは、特にＡＴＰ（アデノシン三リン酸）が欠乏した状態において大脳エネルギーを改善するその能力である。
【００１３】
Bogolepovにより実施されたラットにおける実験の結果（Bogolepov NN, Gusev EI, Burd GS, Buklina SB. [Ultrastructural aspects of acute cerebral ischemia during nootropil administration (experimental study)] Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova. 1983;83(7):984-90）は、ＡＴＰの代謝を正常化するため、リン脂質の合成およびリボソームの機能を刺激するため、およびグルコース利用を増大させるためのピラセタムの能力の間の関連性の存在を示唆している。
【００１４】
Bogolepovの知見と一致して、動物において実施された他の試験は、ピラセタムが低酸素状態からの動物の回復を促進することを示した。１９８９年に公開された管理下臨床試験は、アルツハイマー型の老年痴呆の場合に、慢性障害性のヒトの脳機能において、大脳の血流、大脳の酸素使用代謝速度、および大脳のグルコース代謝速度を増大させるピラセタムの「有意に陽性な効果」を示した（18/01/08にアクセスされたウェブhttp://www.smart-drugs.com/ias-piracetam.htm から入手可能なSouth MA James, “Piracetam - the original nootropic”を参照されたい）。
【００１５】
また、Novikovの知見も重要である（Novikov VE, Kovaleva LA. [The effect of nootropic agents on brain mitochondrial function in dynamics of craniocerebral trauma from the acts aspect] Eksp Klin Farmakol. 1998 Mar-Apr;61(2):65-8) and Gabryel (Gabryel B, Adamek M, Pudelko A, Malecki A, Trzeciak HI. Piracetam and vinpocetine exert cytoprotective activity and prevent apoptosis of astrocytes in vitro in hypoxia and reoxygenation. NeuroToxicol (2002) 1:19-31)。
【００１６】
Novikovらは、ピラセタムがミトコンドリアの修飾を回避し、脳の外傷性浮腫の発達の間にミトコンドリアの能力を改善することを示した。その後、Gabryelらは、星状細胞に対する低酸素症に由来する障害に対するピラセタムおよびビンポセチンの１つの考えられる保護作用についてのインビトロ試験において、これらの薬物が低酸素状態の間にアポトーシス細胞の数を有意に低下させたことを確認した。これらの薬物のアポトーシス効果は、以下の知見によりサポートされた：（i）ミトコンドリア機能の刺激、（ii）細胞内ＡＴＰの増大、および（iii）カスパーゼ−３活性の阻害。
【００１７】
これらの有用な特性に関して、ピラセタムは、神経障害の異なる治療における使用について提案されている。例えば、US5668117は、神経性の疾患およびそのような疾患に病因学的に関連する臨床症状の治療に対して、ピラセタムをカルボニル捕捉剤と組み合わせて使用でき、加齢過程に伴うニューロンの変性において考え得る作用を有し得ることを示している。さらにUS7226916は、ピラセタムが、大脳機能の変性の治療のための医薬製剤中に含まれ、これらの製剤がコエンザイムＱ１０を含んでよいことを示している。
【００１８】
Keilらは、向知性の作用および加齢により引き起こされる神経病理的な症状の低減に関するピラセタムの有用性における重要な研究を実施した（Keil U., Scherping I., Hauptmann S., Schuessel K., Eckert A., Muller W.E. “Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress”. British Journal of Druglogy (2006) 147, 199-208. Doi:10.1038/sj.bjp.0706459; published online on November 14, 2005を参照されたい）。この刊行物において、この薬物が、酸化応力および／または加齢に伴うミトコンドリア機能障害を改善する能力を有することを示している。
【００１９】
カルニチン（ビタミンＢＴとしても既知である）は、脊椎動物の筋肉中にそのほとんどが存在し、インビボで作られる４級アンモニウム化合物である。カルニチンは、ミトコンドリア膜を介した脂肪酸の輸送プロセスに関与する。カルニチン欠乏症は、身体が脂肪を利用してエネルギーを産生するのを妨げる健康状態である。カルニチンは、Ｄ−カルニチン、Ｌ−カルニチン、Ｄ，Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アルカノイル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、ブチリル−Ｌ−カルニチン、バレリル−Ｌ−カルニチンおよびイソバレリル−Ｌ−カルニチンの形態で使用され得る（18/01/08 にアクセスしたウェブhttp://ghr.nlm.nih.gov/condition=primarycarnitinedeficiencにおいて入手可能な“Primary carnitine deficiency”; およびウェブhttp://www.anyvitamins.com/carnitine-info.htm において入手可能な“Carnitine Information Page”；およびWO 9901126を参照されたい。）。アセチル−Ｌ−カルニチンがアルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患において作用することも既知である（18/01/08にアクセスしたhttp://www.pdrhealth.com/drugs/altmed/altmed-mono.aspx?contentFileName=ame0463.xml&contentName=Acetyl-L-carnitine&contentId=618において入手可能な“Acetyl-L-carnitine”を参照されたい。）。
【００２０】
Pastorinoらは、ミトコンドリア性障害におけるＬ−カルニチンの効果を研究した（Pastorino JG, Snyder JW, Serroni A, Hoek JB, Farber JL. Cyclosporin and carnitine prevent anoxic death of cultured hepatocytes by inhibiting mitochondrial permeability transition. J Biol Chem. 1993 Jul 5;268(19):13791-8を参照されたい。）。彼らは、彼らの研究において、Ｌ−カルニチンを用いた治療の結果として生じるミトコンドリア電子（electon）の輸送阻害と、培養肝細胞から単離されたミトコンドリアにおける透過性遷移の阻止との間には狭い関係があることを示した。培養において肝細胞を保護するＬ−カルニチンの能力は、ミトコンドリアの透過性遷移を避けるその能力の結果である。それ故、酸素欠乏症により引き起こされる細胞死ならびに電子輸送の阻害は、膜ポテンシャルおよびＡＴＰの細胞蓄積を維持する独立したメカニズムと関係があるミトコンドリア修飾に関連する。
【００２１】
コエンザイムＱ（コエンザイムＱ１０（２，３，ジメトキシル−５−メチル−６−デカプレニル−１，４−ベンゾキノン）、ＣｏＱ１０、ユビキノン、ユビデカレノン、およびビタミンＱ１０とも称される）は、ヒト組織の大部分において生じ、ＡＴＰの産生において重要な役割を有するベンゾキノンに由来する化合物である。ＣｏＱ１０が、高血圧、アルツハイマー病、アンギナ、心筋症、筋ジストロフィー、パーキンソン病等のようないくつかの健康状態に作用することが化学的に証明されたことは周知である（18/01/08にアクセスしたウェブhttp://faculty.washington.edu/ely/coenzq10.htmlにおいて入手可能な“Introduction have Coenzyme Q10”およびウェブhttp://www.mayoclinic.com/health/coenzyme-q10/NS_patient-coenzymeq10において入手可能な“Coenzyme Q10”を参照されたい）。
【００２２】
それらの代謝における有用な作用のため、カルニチンおよびコエンザイムＱ１０は、特に、治療中の個人がスタチン群の薬物を使用することが必要な場合に、神経変性および心疾患の過程に関する健康状態に対する治療において使用されている。
【００２３】
スタチンの投薬は、往々にして、コレステロールの血中レベルを下げることにより、冠動脈疾患の発症のリスクを効果的に予防および低下させることに向けられている。スタチンの有効性および相対的な安全性を明らかにした多数の臨床試験にもかかわらず、いくつかの副作用が報告されている：最も関心があるのは、肝機能、骨格筋、および末梢神経に関するものである。ミオパシーは、最も頻繁に関連する副作用である。実際に、スタチンを用いたコレステロール血症の治療の中断に対する本質的理由は、一般的に、筋肉痛の出現である。
【００２４】
スタチンは、特に長期の治療計画において副作用を引き起こすことが既知である。ChapmanおよびCarrie（Chapman, J. and Carrie, A.; “Mechanisms of Statin-Induced Myopathy - A Role for the Ubiquitin-Proteasome Pathway?”; Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25; 2441-2444）は、特にコレステロール治療に関連してスタチンにより引き起こされる副作用、ヒト骨格筋におけるユビキノン（ＣｏＱ１０）の代謝障害およびミトコンドリアの機能について詳細に報告した。
【００２５】
これらの副作用の点から見て、スタチンと、特にＣｏＱ１０およびカルニチンのような代謝および／またはミトコンドリア機能に作用する薬物の組み合わせが提案された。以下は、そのような組み合わせの例として引用され得る：
−コエンザイムＱ１０およびスタチン−WO0243721; US2002058026; WO0185155; US5316765; EP383432に記載されている; および
−カルニチンおよびスタチン−WO2000074675; WO9901126に記載されている。
【００２６】
ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する、治療剤により引き起こされる副作用のもう１つの例示は、抗てんかん薬（抗痙攣薬）の群である。低カルシウム血症、低リン酸血症、ビタミンＤレベルの低下、およびＰＴＨ（甲状腺に対するホルモン）の増大を含む、（骨代謝の）いくつかの生化学的異常の観点から、これらの治療剤が骨代謝に陰性に影響することは既知である（Valsamis, H.A., Arora, S.K., Labban, B. and McFarlane, S.I. “Antiepileptic Drugs and Metabolism”. Nutrition & Metabolism 2006, 3:36を参照されたい）。
【００２７】
発明の背景において論じられているように、今まで、ラセタム類（例えばピラセタム）の化合物の有用な効果をカルニチンの有用な効果と合わせる薬物の組み合わせは入手可能でない。さらに、ミトコンドリア性障害および／または代謝障害の治療のための薬剤に基づく治療の副作用を低減することを目的として、そのような組み合わせをＣｏＱ１０あるいは前記障害に関連する治療剤（例えば、コレステロール低下薬、血糖降下剤、抗てんかん剤等）と組み合わせる処方はない。
【発明の概要】
【００２８】
本発明の目的は、変性過程を含む健康状態、疾患、治療の副作用、またはミトコンドリア性の機能障害もしくは障害を含む薬物の毒性を治療および予防するための医薬組成物および方法を提供することにある。本発明は、少なくとも１のラセタム類の化合物とカルニチンの組み合わせによる相乗効果に基づく医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、少なくとも１のラセタム類の化合物およびカルニチンと、コエンザイムＱ１０、および任意に、ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤との組み合わせを提供することにより、前記薬剤の副作用を最小限にする。本発明によると、少なくとも１のラセタム類の化合物＋カルニチンと、ＣｏＱ１０およびミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤との組み合わせは、同じ医薬形態であってもよく、別々の医薬形態であってもよい。
【００２９】
本発明の１つの実施形態において、（ａ）治療的に有効な量の少なくとも１のラセタム類の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはその異性体と；（ｂ）治療的に有効な量のカルニチンまたは薬学的に許容可能なその塩もしくはその異性体と；（ｃ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。好ましくは、本発明において使用されるカルニチンは、Ｌ−カルニチン、Ｄ−カルニチン、Ｄ，Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アルカノイル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、ブチリル−Ｌ−カルニチン、バレリル−Ｌ−カルニチンおよびイソバレリル−Ｌ−カルニチンからなる群より選択される。より好ましくは、本発明によると、カルニチンはＬ−カルニチンである。
【００３０】
第２の実施形態において、（ａ）治療的に有効な量の少なくとも１のラセタム類の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはその異性体と；（ｂ）治療的に有効な量のカルニチンまたは薬学的に許容可能なその塩もしくはその異性体と；（ｃ）治療的に有効な量のコエンザイムＱ１０と；（ｄ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００３１】
第３の実施形態において、（ａ）治療的に有効な量の少なくとも１のラセタム類の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはその異性体と；（ｂ）治療的に有効な量のカルニチンまたは薬学的に許容可能なその塩もしくはその異性体と；（ｃ）治療的に有効な量のミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する少なくとも１の治療剤と；（ｄ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。この実施形態において、前記組成物は、ピラセタムとカルニチンとの組み合わせに加えて、治療的に有効な量のコエンザイムＱ１０も含有し得る。好ましくは、前記ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤は、スタチン類のコレステロール低下薬、血糖降下剤、および抗てんかん剤から選択される。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、薬物により引き起こされる毒性および／または副作用、または低酸素症、低血糖および加齢のような酸化ストレスに関連する状態の予防または治療においても使用され得る。
【００３３】
本発明の第４の実施形態は、ミトコンドリア性障害に対する治療方法であって、上記実施形態において定義した医薬組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。少なくとも１のラセタム類の化合物＋カルニチンと、ＣｏＱ１０と、ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療薬との組み合わせの投与は、同じ医薬形態で存在する３つの薬物または４つの薬物の任意の組み合わせが投与されるか；または、別々の医薬形態で存在する少なくとも１のラセタム類の化合物＋カルニチンと、ＣｏＱ１０と、ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤との組み合わせが同時投与されてよい。優先的に、ミトコンドリア性障害の治療は、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む老化過程により引き起こされる神経病理学の治療を意味するか、またはミトコンドリア性機能障害および／または代謝機能障害に病原学的に関連するミオパシーの治療を意味する。好ましくは、代謝機能障害（dysfunction）および障害（disturbance）の治療は、高コレステロール血症、高血糖、およびてんかんからなる群より選択される健康状態の治療を意味する。
【００３４】
さらに、本発明は、薬物により引き起こされるミトコンドリア性機能障害に関連する副作用を治療および／または予防する方法であって、ラセタムとカルニチンとの組み合わせを哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】カルシウムおよびシンバスタチンの用量反応曲線を通して示される、ミトコンドリアの膨張における異なる用量のシンバスタチンによる影響。
【図２】シンバスタチンにより引き起こされるミトコンドリアの膨張における、Ｌ−カルニチンとピラセタムとの組み合わせの効果。
【図３】プラバスタチンにより引き起こされるミトコンドリアの膨張における、Ｌ−カルニチンとピラセタムとの組み合わせの効果。
【図４】ロバスタチンにより引き起こされるミトコンドリアの膨張における、Ｌ−カルニチンとピラセタムとの組み合わせの効果。
【図５】シンバスタチンにより引き起こされるミトコンドリアの膨張における、コエンザイムＱの効果。
【発明の詳細な説明】
【００３６】
本発明は、ミトコンドリア性ミオパシー、細胞病理、カルニチン障害（細胞へのカルニチン輸送の欠乏）、頭痛および脳症を含むミトコンドリア性障害、ならびにアルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性障害を含む健康状態の治療に向けられている。ミトコンドリア性機能障害（dysfunction）または障害（disturbance）についてのより詳細な情報は、http://www.neuro.wustl.Edu/neuromuscular/mitosyn.html.に見られる。
【００３７】
明細書および特許請求の範囲において使用されている用語のいくつかの定義を以下に示す：
−ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関する治療剤は、例えば、ミオパシー、ニューロパシー、高コレステロール血症、高血糖、およびてんかんのようなミトコンドリア性障害または代謝障害に関連する健康状態を最小限にするか、または回復させる治療において使用される薬物を意味する。治療剤の例は、例えばスタチンのようなコレステロール低下薬；例えばアセトアセテートのようなピリジンヌクレオチド酸化物；甲状腺ホルモン；および抗てんかん剤である。
【００３８】
−治療的に有効な量は、ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する健康状態を最小限にするか、または回復させるために必要な１日用量を意味する。
【００３９】
−薬学的に許容可能な塩は、本発明の組成物の主な活性成分の塩の形態を意味し、限定するものではないが、（i）前記活性成分と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸のような無機酸とにより形成される無毒の酸付加塩、またはグルコン酸塩のような有機カルボン酸との塩、またはメシレートおよびベシレートのような有機スルホン酸との塩、（ii）前記活性成分と、ナトリウムまたはカリウムを含む金属とにより、適切な値に調節されたｐＨ下で形成される、好ましくは無毒のアルカリ金属塩を含む。
【００４０】
−薬学的に許容可能な賦形剤は、本発明の組成物のいずれか１つの活性成分に対する賦形剤または希釈剤として使用される、１つまたは複数のいずれかの不活性物質を意味する。
【００４１】
−ラセタムは、ピロリジン核を有する向知性薬を意味する。そのような化合物には、限定するものではないが、ピラセタム、イムラセタム、ファソラセタム、ネブラセタム、ロルジラセタム、ネフィラセタム、レベチラセタム、エチラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、アニラセタム、フェニルピラセタム、コルラセタム、ブリバラセタム、セレトラセタム、ロリプラム、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの異性体が含まれる。
【００４２】
−ＨＭＧ ＣｏＡの阻害剤は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−コエンザイムＡ還元酵素の遮断を促進することによりコレステロールを阻害する、ヒトに対する使用および獣医師による使用に適したいずれかの物質を意味する。前記物質には、限定するものではないが、スタチン類が含まれ、これには、限定するものではないが、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、それらの薬学的に許容可能な塩；およびそれらの異性体が含まれる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１のラセタム類の薬物とカルニチンとの間の予想外の相乗作用に基づき、この相乗作用は、ＣｏＱ１０欠乏症の治療、高コレステロール血症、メタボリックシンドロームの糖尿病のような代謝機能障害の治療、および老化過程に付随する神経変性機能障害の治療と同時に、ミトコンドリア性障害を治療することを可能にする。
【００４４】
少なくとも１のラセタム類の活性成分とカルニチンとの組み合わせの相乗作用を確認するために、少量のピラセタム、Ｌ−カルニチン、およびピラセタム＋Ｌ−カルニチンを用いてインビトロで実験を実施した。驚くべきことに、これら２つの薬物の組み合わせは、同時に投与した場合にも別々に投与した場合にも、シンバスタチンにより引き起こされるダメージからミトコンドリアを有意に保護する作用を示した。上述したように、スタチンには、副作用として、ＭＰＴの原因の１つであるミトコンドリアにおける有害作用、および中期〜長期の高コレステロール血症治療において生じるミオパシーがある。
【００４５】
本発明の組成物における少なくとも１のラセタム類の活性成分の濃度は、例えばピラセタムの場合、１００ｍｇ〜１２ｇの１日量に対応し、適切な医薬形態で、単回投与または繰り返し投与され得る。
【００４６】
本発明の組成物のカルニチンの形態は、いずれであってもよく、限定するものではないが、Ｌ−カルニチン、Ｄ−カルニチン、Ｄ，Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アルカノイル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、ブチリル−Ｌ−カルニチン、バレリル−Ｌ−カルニチン、およびイソバレリル−Ｌ−カルニチンが含まれる。カルニチンの濃度は、１００ｍｇ〜６ｇの１日量に対応し、単回投与または繰り返し投与されてよい。
【００４７】
本発明の組成物におけるコエンザイムＱ１０の濃度は、５ｍｇ〜２００ｍｇの１日量に対応し、単回投与または複数回投与であってよい。
【００４８】
さらに、本発明によると、例えばＬ−カルニチンの場合、組み合わせにおけるラセタム：カルニチンの成分比は、１：１〜１：１０の範囲で変化してよい。例えばＬ−カルニチンの場合、ラセタム：カルニチンの好ましい比は、１：１または１：１．３であり、ＣｏＱ１０が存在する場合、１：１：２である。
【００４９】
本発明の組成物における代謝性の治療のための薬剤は、高コレステロール血症のような代謝機能障害の治療に向けられたいずれかの薬物であってよい。優先的に、前記代謝性の治療のための薬剤はスタチン類から選択され、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの異性体が含まれる。代謝性の治療のための薬剤の濃度は、抗脂血薬物治療において通常使用される１日量に対応してよい。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、活性成分（例えば、少なくとも１のラセタム類の活性成分（例えばピラセタム）とカルニチンとの組み合わせは、さらにコエンザイムＱ１０を含んでよく；例えば、少なくとも１のラセタム類の活性成分（例えばピラセタム）とカルニチンとの組み合わせは、ＣｏＱ１０を含む場合も含まない場合も、さらにミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤を含んでよい）と、薬学的に許容可能であることの他に、他の製剤成分と適合する賦形剤とを含んでなり、前記組成物はいずれかの医薬形態であってよい。
【００５１】
そのような医薬形態の例は、（i）任意にコーティングされた、咀嚼可能な、発泡性の、マルチコーティングされた、または可溶性の錠剤；（ii）丸剤；（iii）任意に分散可能または発泡性の散剤；（iv）硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、およびデンプンを含むカプセルのようないずれかの種類のカプセル；（v）トローチ；（vi）任意に微小粒子もしくはミクロカプセル、またはリポソームのようなベイクトル化された製剤の形態の顆粒剤；（vii）坐剤；（viii）任意に経口、経鼻、目の溶液；（ix）注射剤（皮下、皮内、筋肉内および静脈内）；（x）懸濁剤；（xi）シロップ；（xii）輸液等である。経口投与のための溶液、懸濁液、またはシロップは、例えば、バイアル、フラスコ、アンプル等に入った医薬品であってよい。また、本発明には、即効性、持効性、および遅効性の組成物が含まれる。本発明の好ましい医薬形態は、経口投与のための溶液または懸濁液であり、好ましくは、ガラスまたはプラスチックのバイアル製剤である。
【００５２】
経口投与のための溶液または懸濁液としての医薬形態の場合、薬学的に許容可能な賦形剤には、溶媒および共溶媒、緩衝剤、保存剤、着色剤、フレーバー剤、甘味料、還元剤、増粘剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、ｐＨ調節のための成分（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム）、懸濁化剤、酸化防止剤等が含まれてよい。溶媒または懸濁の手段は、精製水および／または他の親水性溶媒（例えば、エタノール、ＤＭＳＯ、プロピレングリコール、ＰＥＧ）または疎水性溶媒（例えば油）であってよい。共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール等であってよい。保存剤は、フェノール、パラベン、および安息香酸であってよい。還元剤は、ビタミンＥ、アスコルビン酸等であってよい。これらの賦形剤または添加剤のいずれも、所管官庁により確立されたヒトのための品質要求および獣医師による使用のための品質要求の範囲内であることが不可欠である。
【００５３】
錠剤としての医薬形態の場合、それらには、希釈剤、崩壊剤、凝着剤、着色剤、およびフレーバー剤からなる群より選択される１以上の賦形剤が含まれてよい。希釈剤は、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、ショ糖、圧縮糖（compressible sugar）およびアイシング用の粉砂糖（confectioner’s sugar）からなる群より選択される１以上の賦形剤を含んでよく、特に、ラクトースであってよい。凝着剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、α化デンプン、アガー、トラガカントゴム、アルギン酸およびプロピレングリコールの誘導体、ならびにアルギン酸塩の１つ以上であってよく、特に、ポリビニルピロリドンであってよい。崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、アミドグリコール酸ナトリウム、結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルデンプンの１つ以上であってよく、特にα化デンプンであってよい。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、当該分野で既知の方法により調製され得る。
【００５５】
本発明は、ミトコンドリア性障害の治療方法であって、治療が必要な個体に、治療的に有効な量の本発明の組成物を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００５６】
ミトコンドリア性障害という用語は、全身性の治療に感受性を有する全てのミトコンドリア性機能障害を意味し、限定するものではないが、ミトコンドリア性ミオパシー、細胞病理、カルニチン障害（細胞へのカルニチン輸送の欠乏）、コエンザイムＱ１０欠乏症、頭痛および脳症、ならびにアルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患が含まれる。
【００５７】
さらに、本発明の方法は、ミトコンドリアに影響を及ぼし、細胞病理を生じるか、または増幅する有害作用（例えば、ミオパシーおよび神経変性障害）を有する薬物の使用を含む、代謝機能障害の治療を包含する。本発明の方法の重要な例は、本発明の組成物の使用を含む高コレステロール血症の治療であり、ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤はスタチン類であり、それには、限定するものではないが、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの異性体が含まれる。
【００５８】
本発明の方法は、ミトコンドリア性機能障害および／または代謝機能障害を緩和または除去するのに必要な１日量に対応する量の本発明の組成物を、単回投与または反復投与することを含んでなる。この用量は、例えばピラセタムのような少なくとも１のラセタム類の活性成分の場合、１００ｍｇ〜１２ｇの範囲であってよく；カルニチンの場合、１００ｍｇ〜６ｇの範囲であってよく；コエンザイムＱ１０の場合、５ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であってよい。
【００５９】
さらに、本発明は、以下を含んでなる組成物に関する：（ａ）少なくとも１のラセタム類の活性成分（例えばピラセタム）または薬学的に許容可能なその塩またはその異性体と、カルニチンまたは薬学的に許容可能なその塩またはその異性体との組み合わせと；（ｂ）細胞性代謝に干渉する物質。そのような物質の例は、アセチルメチオニン、ベタインおよび葉酸のようなメチル基供与体であり、用量は医薬製剤において通常使用される量であり、例えば、４００ｍｇ（アセチルメチオニン）、５００ｍｇ（ベタイン）および８００ｍｇ（葉酸）である。
【００６０】
以下の実施例は、本発明のさらなる実施形態である。しかしながら、そのような例および実施形態は、例示することのみを目的として提供され、異なる修飾または変化は、提供された実施形態を考慮に入れて、当業者によく知られており、本発明の精神および範囲に含まれると解されるべきである。
【実施例】
【００６１】
以下に提示する実施例は、スタチンおよび他の物質により引き起こされるミトコンドリア膨張に対する反応における、化合物Ｌ−カルニチン、ピラセタム、およびそれらの組み合わせの保護活性を示すことを目的として、ラットの肝臓から単離したミトコンドリアを用いて実施した。
【００６２】
ミトコンドリアは、１２時間の絶食の後、ＳＣＨＮＥＩＤＥＲおよびＨＯＧＥＢＯＯＭ （１９５１）に従って、分画遠心分離の技術を用いて、成体のラットの肝臓（ＭＦＲ）から単離した。脳振盪により動物を屠殺した後に除去した肝臓を、バッファー１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２および０．５ｍＭ ＥＧＴＡを含有する２５０ｍＭサッカロース溶液中で洗浄し、はさみを用いて切断し、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザー中でホモジナイズした。２５００×ｇで１０分間、物質を遠心分離した。得られた上清を、８０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を捨て、沈降物を２５０ｍＭサッカロース、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、０．３ｍＭ ＥＧＴＡ中に再懸濁し、上記工程と同様に遠心分離した。ミトコンドリア画分を、約８０ｍｇタンパク質／ミトコンドリア懸濁液（ｍＬ）の濃度で、ＥＧＴＡを含まない上記溶液に再懸濁した。
【００６３】
単離したミトコンドリアを用いた実験は、１２５ｍＭサッカロース、６５ｍＭ塩化カリウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、および２ｍＭリン酸塩を含有する標準反応液を用いて、３０℃で実施した。使用した基質は、５ｍＭリンゴ酸塩、ピルビン酸塩、グルタミン酸塩、およびα−ケトグルタミン酸塩であった。使用した他の試薬は、図に示した。
【００６４】
ミトコンドリアの膨張は、０〜８０秒の時間で、ＨｉｔａｃｈｉスペクトロメーターモデルＵ−３０００を用いて５２０ｎｍにおいて測定したミトコンドリア懸濁液の濁度における減少に基づいて計算した。
【００６５】
ミトコンドリア修飾の評価方法は、ミトコンドリア懸濁液が濁っており、入射光を散乱するという事実に基づく。散乱光は、ミトコンドリアマトリックス間の屈折率の違いに基づく作用であり、従って、この違いを少なくするいずれかの工程が散乱光を減少させ、透過率を増大させる（Nicholls, D.G., and Akerman, K.E.O., Mitochondrial calcium transport. Biochim. Biophys. Acta 683, 57-88 (1982)を参照されたい）。このように、透過性の溶質の浸入に伴うミトコンドリアマトリックスの容積の増大は、散乱光の減少という結果を生じる。５４０ｎｍにおける吸光度低下の分光光度測定（ミトコンドリアの膜透過性におけるCa2+-依存性 NAD(P)+により引き起こされる変化，Integration of Mitochondrial Function, Ed. J. Lemasters, Plenum, New York, pp. 535-542）は、電位差計形記録計に接続された分光光度計においてなされた。ミトコンドリア（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）は、反応においてインキュベートされ、実験は３０℃で実施された。
【００６６】
例１−カルシウムおよびシンバスタチンに対するＭＰＴ反応のインビトロ試験
上記と異なる第２のプロトコルを、実施例における実験のために使用した。１２時間絶食した成体のラットまたはマウスの肝臓から、通常の分画遠心分離によりミトコンドリアを単離した（Kaplan RS, Pedersen PL. Characterization of phosphate efflux pathways in rat liver mitochondrial. Biochem J 1983;212:279-88における方法の記述を参照されたい）。２５０ｍＭサッカロース、１ｍＭ ＥＧＴＡ、およびバッファー１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）において、肝臓をホモジナイズした。ミトコンドリアの懸濁液を２回洗浄し、タンパク質の最終濃度が８０〜１００ｍｇ／ｍＬになるまで、最終的な沈殿物を２５０ｍＭサッカロースの溶液中に再懸濁した。
【００６７】
図１は、カルシウムおよびシンバスタチンに対する用量反応曲線を示す。結果は、シンバスタチンがＭＰＴを引き起こすことを示している。特に、４０μＭシンバスタチン＋３０μＭ Ｃａ２＋は、ミトコンドリアの膨張において最も大きな増大を引き起こした。図において、Ｃａはカルシウムを意味し、シンバスタチン（simvastatina）はシンバスタチン（simvastatin）を意味し、テンポ（tempo）は時間（time）を意味し、セグンド（segundo）は秒（second）を意味する。
【００６８】
実施例２−スタチンにより引き起こされるミトコンドリアの膨張におけるＬ−カルニチンとピラセタムの組み合わせの効果
スタチン類（シンバスタチン、プラバスタチンおよびロバスタチン）により引き起こされるミトコンドリアの膨張においていくらかの保護効果を示すＬ−カルニチンの最小用量およびピラセタムの最小用量を決定した後、前記組み合わせ（Ｌ−カルニチン＋ピラセタム）の効果を同じ濃度で評価した。シンバスタチンおよびプラバスタチンに対しては、０．５μｇ／ｍｌ Ｌ−カルニチン＋１．２５μｇ／ｍｌピラセタムの組み合わせが利用でき（それぞれ図２および３）；ロバスタチンに対しても、０．５μｇ／ｍｌ Ｌ−カルニチン＋１．２５μｇ／ｍｌピラセタムの組み合わせが利用できると判定された（図４）。
【００６９】
図２においては、ＭＦＲ（０．５ｍｇ／ｍｌ）を、シンバスタチン（ラインｂ）、シンバスタチン＋０．５μｇ／ｍｌ Ｌ−カルニチン（ラインｃ）、シンバスタチン＋１．２５μｇ／ｍｌピラセタム（ラインｄ）、シンバスタチン＋０．５μｇ／ｍｌ Ｌ−カルニチン＋１．２５μｇ／ｍｌピラセタム（ラインｅ）を含有する標準反応液においてインキュベートし、シンバスタチンを添加しないミトコンドリア（対照，ラインａ）と比較した。Ｌ−カルニチン、ピラセタム、およびＬ−カルニチン＋ピラセタムを対照ミトコンドリアに加えた場合については、ラインｆ、ｇおよびｈにそれぞれ示す。図において、テンポ（tempo）は時間（time）を意味し、セグンド（segundo）は秒（second）を意味する。
【００７０】
図３は、プラバスタチン（ラインｂ）、プラバスタチン＋０．５μｇ／ｍｌ Ｌ−カルニチン（ラインｃ）、プラバスタチン＋１．２５μｇ／ｍｌピラセタム（ラインｄ）、およびプラバスタチン＋０．５μｇ／ｍｌ Ｌ−カルニチン＋１．２５μｇ／ｍｌピラセタム（ラインｅ）を含有する標準反応液においてＭＦＲ（０．５ｍｇ／ｍｌ）をインキュベートし、プラバスタチンを添加しないミトコンドリア（対照，ラインａ）と比較した。Ｌ−カルニチン、ピラセタム、およびＬ−カルニチン＋ピラセタムを対照ミトコンドリアに加えた場合については、ラインｆ、ｇおよびｈにそれぞれ示す。図において、テンポ（tempo）は時間（time）を意味し、セグンド（segundo）は秒（second）を意味する。
【００７１】
図４は、ロバスタチンにより引き起こされるミトコンドリアの膨張における、Ｌ−カルニチンとピラセタムの組み合わせの結果を示す。ロバスタチン（ラインｂ）、ロバスタチン＋０．５μｇ／ｍｌ Ｌ−カルニチン（ラインｃ）、ロバスタチン＋１．２５μｇ／ｍｌピラセタム（ラインｄ）、およびロバスタチン＋０．５μｇ／ｍｌ Ｌ−カルニチン＋１．２５μｇ／ｍｌピラセタム（ラインｅ）を含有する標準反応液においてＭＦＲ（０．５ｍｇ／ｍｌ）をインキュベートし、ロバスタチンを添加しないミトコンドリア（対照，ラインａ）と比較した。Ｌ−カルニチン、ピラセタム、およびＬ−カルニチン＋ピラセタムを対照ミトコンドリアに加えた場合については、ラインｆ、ｇおよびｈにそれぞれ示す。図において、テンポ（tempo）は時間（time）を意味し、セグンド（segundo）は秒（second）を意味する。
【００７２】
以上より、本発明の組成物においては、低濃度のピラセタムおよびＬ−カルニチンを使用することが可能であり、これを使用することにより、これら２つの薬物を高濃度で使用した場合の副作用を避けることができ、同時に、スタチン、あるいはミトコンドリア性障害および／または代謝障害または酸化応力に関連する状態（例えば、低酸素症、低血糖、老化等）に関連する治療剤により引き起こされる有害作用を治療または予防することができる。
【００７３】
例３−コエンザイムＱ１０を単独またはＬ−カルニチンおよびピラセタム（ピラカル；Piracar）と組み合わせて使用した場合の、シンバスタチンにより引き起こされるミトコンドリア膨張における効果
図５は、シンバスタチン（ラインｂ）、シンバスタチン＋ピラカル０．２５／０．６５μｇ／ｍｌ（ラインｃ）、シンバスタチン＋ＣｏＱ ５μｇ／ｍｌ（ラインｄ）、シンバスタチン＋ＣｏＱ ５μｇ／ｍｌ＋ピラカル０．２５／０．６５μｇ／ｍｌ（ラインｅ）を含有する標準反応液においてインキュベートしたＭＦＲ（０．５ｍｇ／ｍｌ）の分光光度的なプロフィール；およびシンバスタチンを添加しないミトコンドリアとの比較（対照，ラインａ）を示す。これらの結果は、再び、ミトコンドリアの膨張に対する保護における、Ｌ−カルニチンとピラセタム（ピラカル）の組み合わせによる相乗効果、およびコエンザイムＱ１０の添加の効果を示す。図において、テンポ（tempo）は時間（time）を意味し、セグンド（segundo）は秒（second）を意味する。
【００７４】
例４−錠剤形態の本発明の組成物
本発明の組成物は、錠剤またはコーティングされた錠剤の形態であってよい。  
錠剤形態において、最初に、活性成分および賦形剤ならびに圧縮に適した製剤を得るためのみならず、適切な有効期間を有する薬剤を得るために必要な添加剤を用いて混合物を得た。成分およびその組み合わせならびに製造技術は、薬学的な技術および製薬の分野で既知である。
【００７５】
以下の表（ａ）において、例として、本発明によるピラセタム＋カルニチンの組み合わせの処方を示す。
【表１】
0005677856.tif 000002
【００７６】
＊ｍｇ／ｃｐｏ＝ｍｇ／錠剤
表（ａ）の配合は、コーティング錠のコアを構成することもできる。コーティングの配合は、以下の表（ｂ）に示すものであってよい。
【表２】
0005677856.tif 000003
【００７７】
例５−カプセル形態の本発明の組成物
本発明の組成物は、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルの２つのタイプのうちの１つであるカプセル形態であってよい。カプセルの充填および取扱いについての技術は、当該分野で既知である。本発明の組成物は、硬ゼラチンカプセルである場合、以下の配合であってよい。
【表３】
0005677856.tif 000004
【００７８】
例６−注射懸濁液の形態の本発明の組成物
本発明の組成物は、当該分野で既知の技術に従って、注射剤の形態で調製されてよい。このタイプの製剤における主要な注意の１つは、賦形剤の純度の保証に関し、発熱性の成分およびエンドトキシンが存在しないことが必要である。本発明の組成物は、注射懸濁液の場合、以下の配合であってよい。
【表４】
0005677856.tif 000005
【００７９】
例７−経口溶液の形態の本発明の組成物
本発明の組成物の好ましい形態は、経口溶液であり、当該分野で既知の技術により調製することができる。本発明の経口溶液の非限定的な例を以下の表に示す。
【表５】
0005677856.tif 000006
【００８０】
上記表に示した経口投与のための溶液は、バイアル、アンプル等の適切な医薬形態で包装されてよく、好ましい形態はバイアルである。
【００８１】
本明細書において言及した全ての刊行物および特許出願は、医師に対する関連技術の容易な参照のために示した。  
ここにおける全ての刊行物および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００８２】
本発明は、明確に理解することを目的として、明細書、図面および実施例により説明さ
れ、本明細書および付属の特許請求の範囲の範囲内で変形および修飾が実施され得ること
は明らかである。
本願発明の実施態様は、以下のとおりである。
１．  （ａ）治療的に有効な量のラセタムまたは薬学的に許容可能なその塩もしくはその異性体と；
（ｂ）治療的に有効な量のカルニチンまたは薬学的に許容可能なその塩もしくはその異性体と；
（ｃ）薬学的に許容可能な賦形剤と
を含んでなる医薬組成物。
２．１に記載の医薬組成物であって、治療的に有効な量のコエンザイムＱ１０をさらに含んでなる医薬組成物。
３．１または２に記載の医薬組成物であって、治療的に有効な量のミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する少なくとも１の治療剤をさらに含んでなる医薬組成物。
４．１または２に記載の医薬組成物であって、ラセタムとカルニチンとの比は１：１〜１：１０の範囲である医薬組成物。
５．１または２に記載の医薬組成物であって、前記ラセタムは、ピラセタム、フェニルピラセタム、ファソラセタム、ネブラセタム、ロルジラセタム、ネフィラセタム、レベチラセタム、エチラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、ルラセタム、アニラセタム、コルラセタム、ブリバラセタム、セレトラセタム、ロリプラム、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの異性体からなる群より選択される医薬組成物。
６．５に記載の医薬組成物であって、前記ラセタムは、ピラセタム、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
７．１または２に記載の医薬組成物であって、前記カルニチンは、Ｌ−カルニチン、Ｄ−カルニチン、Ｄ，Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アルカノイル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、ブチリル−Ｌ−カルニチン、バレリル−Ｌ−カルニチン、イソバレリル−Ｌ−カルニチン、薬学的に許容可能なそれらの塩、およびそれらの異性体からなる群より選択される医薬組成物。
８．７に記載の医薬組成物であって、前記カルニチンはＬ−カルニチンである医薬組成物。
９．３に記載の医薬組成物であって、前記ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤は、コレステロール低下薬、ピリジンヌクレオチド酸化物、甲状腺ホルモン、抗てんかん剤、および血糖降下剤からなる群より選択される医薬組成物。
１０．９に記載の医薬組成物であって、前記ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤は、コレステロール低下薬である医薬組成物。
１１．１０に記載の医薬組成物であって、前記コレステロール低下薬は、スタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
１２．１１に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの異性体からなる群より選択される医薬組成物。
１３．１２に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、シンバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
１４．１２に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、ロバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
１５．１２に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、プラバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
１６．（ａ）治療的に有効な量のピラセタム、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体と；
（ｂ）治療的に有効な量のカルニチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体と；
（ｃ）薬学的に許容可能な賦形剤と
を含んでなる医薬組成物。
１７．１６に記載の医薬組成物であって、治療的に有効な量のコエンザイムＱ１０をさらに含んでなる医薬組成物。
１８．１６または１７に記載の医薬組成物であって、治療的に有効な量のミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する１以上の治療剤をさらに含んでなる医薬組成物。
１９．１６または１７に記載の医薬組成物であって、ピラセタムとカルニチンとの比は１：１〜１：１０の範囲である医薬組成物。
２０．１６または１７に記載の医薬組成物であって、前記カルニチンは、Ｌ−カルニチン、Ｄ−カルニチン、Ｄ，Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アルカノイル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、ブチリル−Ｌ−カルニチン、バレリル−Ｌ−カルニチン、イソバレリル−Ｌ−カルニチン、薬学的に許容可能なそれらの塩、およびそれらの異性体からなる群より選択される医薬組成物。
２１．２０に記載の医薬組成物であって、前記カルニチンはＬ−カルニチンである医薬組成物。
２２．１８に記載の医薬組成物であって、前記ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤は、コレステロール低下薬、ピリジンヌクレオチド酸化物、甲状腺ホルモン、抗てんかん剤、および血糖降下剤からなる群より選択される医薬組成物。
２３．２２に記載の医薬組成物であって、前記ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤は、コレステロール低下薬である医薬組成物。
２４．２３に記載の医薬組成物であって、前記コレステロール低下薬は、スタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
２５．２４に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの異性体からなる群より選択される医薬組成物。
２６．２５に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、シンバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
２７．２５に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、ロバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
２８．２５に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、プラバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
２９．  （ａ）治療的に有効な量のピラセタム、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体と；
（ｂ）治療的に有効な量のカルニチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体と；
（ｃ）治療的に有効な量のコエンザイムＱ１０と；
（ｄ）薬学的に許容可能な賦形剤と
を含んでなる医薬組成物。
３０．２９に記載の医薬組成物であって、治療的に有効な量のミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する１以上の治療剤をさらに含んでなる医薬組成物。
３１．２９または３０に記載の医薬組成物であって、ピラセタムとカルニチンとの比は１：１〜１：１０の範囲である医薬組成物。
３２．２９または３０に記載の医薬組成物であって、前記カルニチンは、Ｌ−カルニチン、Ｄ−カルニチン、Ｄ，Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アルカノイル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、ブチリル−Ｌ−カルニチン、バレリル−Ｌ−カルニチン、イソバレリル−Ｌ−カルニチン、薬学的に許容可能なそれらの塩、およびそれらの異性体からなる群より選択される医薬組成物。
３３．３２に記載の医薬組成物であって、前記カルニチンはＬ−カルニチンである医薬組成物。
３４．３０に記載の医薬組成物であって、前記ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤は、コレステロール低下薬、ピリジンヌクレオチド酸化物、甲状腺ホルモン、抗てんかん剤、および血糖降下剤からなる群より選択される医薬組成物。
３５．３４に記載の医薬組成物であって、前記ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤は、コレステロール低下薬である医薬組成物。
３６．３５に記載の医薬組成物であって、前記コレステロール低下薬は、スタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
３７．３６に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの異性体からなる群より選択される医薬組成物。
３８．３７に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、シンバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
３９．３７に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、ロバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
４０．３７に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、プラバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
４１．（ａ）治療的に有効な量のピラセタム、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体と；
（ｂ）治療的に有効な量のカルニチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体と；
（ｃ）治療的に有効な量のミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する１以上の治療剤と；
（ｄ）薬学的に許容可能な賦形剤と
を含んでなる医薬組成物。
４２．４１に記載の医薬組成物であって、治療的に有効な量のコエンザイムＱ１０をさらに含んでなる医薬組成物。
４３．４１または４２に記載の医薬組成物であって、ピラセタムとカルニチンとの比は１：１〜１：１０の範囲である医薬組成物。
４４．４１または４２に記載の医薬組成物であって、前記カルニチンは、Ｌ−カルニチン、Ｄ−カルニチン、Ｄ，Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アルカノイル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、ブチリル−Ｌ−カルニチン、バレリル−Ｌ−カルニチン、イソバレリル−Ｌ−カルニチン、薬学的に許容可能なそれらの塩、およびそれらの異性体からなる群より選択される医薬組成物。
４５．４４に記載の医薬組成物であって、前記カルニチンはＬ−カルニチンである医薬組成物。
４６．４１または４２に記載の医薬組成物であって、前記ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤は、コレステロール低下薬、ピリジンヌクレオチド酸化物、甲状腺ホルモン、抗てんかん剤、および血糖降下剤からなる群より選択される医薬
組成物。
４７．４６に記載の医薬組成物であって、前記ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤は、コレステロール低下薬である医薬組成物。
４８．４７に記載の医薬組成物であって、前記コレステロール低下薬は、スタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
４９．４８に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの異性体からなる群より選択される医薬組成物。
５０．４９に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、シンバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
５１．４９に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、ロバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
５２．４９に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、プラバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
５３．（ａ）治療的に有効な量のピラセタム、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体と；
（ｂ）治療的に有効な量のカルニチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体と；
（ｃ）治療的に有効な量のコエンザイムＱ１０と；
（ｄ）治療的に有効な量のミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する１以上の治療剤と；
（ｄ）薬学的に許容可能な賦形剤と
を含んでなる医薬組成物。
５４．５３に記載の医薬組成物であって、ピラセタムとカルニチンとの比は１：１〜１：１０の範囲である医薬組成物。
５５．５３または５４に記載の医薬組成物であって、前記カルニチンは、Ｌ−カルニチン、Ｄ−カルニチン、Ｄ，Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アルカノイル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、ブチリル−Ｌ−カルニチン、バレリル−Ｌ−カルニチン、イソバレリル−Ｌ−カルニチン、薬学的に許容可能なそれらの塩、およびそれらの異性体からなる群より選択される医薬組成物。
５６．５５に記載の医薬組成物であって、前記カルニチンはＬ−カルニチンである医薬組成物。
５７．５３または５４に記載の医薬組成物であって、前記ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤は、コレステロール低下薬、ピリジンヌクレオチド酸化物、甲状腺ホルモン、抗てんかん剤、および血糖降下剤からなる群より選択される医薬組成物。
５８．５７に記載の医薬組成物であって、前記ミトコンドリア性障害および／または代謝障害に関連する治療剤は、コレステロール低下薬である医薬組成物。
５９．５８に記載の医薬組成物であって、前記コレステロール低下薬は、スタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
６０．５９に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの異性体からなる群より選択される医薬組成物。
６１．６０に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、シンバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
６２．６０に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、ロバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
６３．６０に記載の医薬組成物であって、前記スタチンは、プラバスタチン、薬学的に許容可能なその塩、またはその異性体である医薬組成物。
６４．哺乳動物におけるミトコンドリア性障害を治療および／または予防するための医薬の製造における、ラセタムおよびカルニチン、または薬学的に許容可能なそれらの塩の使用。
６５．  哺乳動物において薬物により引き起こされる副作用に関連するミトコンドリア性障害を治療および／または予防するための医薬の製造における、ラセタムおよびカルニチン、または薬学的に許容可能なそれらの塩の使用。
６６．６４に記載の使用であって、前記ミトコンドリア性障害はミオパシーである使用。
６７．６４に記載の使用であって、前記ミトコンドリア性障害は神経変性機能障害である使用。
６８．６７に記載の使用であって、前記神経変性機能障害は、アルツハイマー病およびパーキンソン病からなる群より選択される使用。
６９．  ミトコンドリア性障害を治療および／または予防する方法であって、ラセタムとカルニチンの組み合わせを哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
７０．６９に記載の方法であって、前記ミトコンドリア性障害はミオパシーである方法。
７１．６９に記載の方法であって、前記ミトコンドリア性障害は神経変性機能障害である方法。
７２．７１に記載の方法であって、前記神経変性機能障害は、アルツハイマー病およびパーキンソン病からなる群より選択される方法。
７３．６９に記載の方法であって、前記投与は、前記哺乳動物に対する単回投与または反復投与である方法。
７４．  薬物により引き起こされる副作用に関連するミトコンドリア性障害を治療および／または予防する方法であって、ラセタムとカルニチンとの混合物を哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
７５．１に記載の医薬組成物の製造方法であって、ラセタムおよびカルニチン、または薬学的に許容可能なそれらの塩、またはそれらの異性体を、薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含んでなる方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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