(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化７６】
0005650642.tif 000100
（式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
Ｙは、Ｓであり；
Ｒ１は、
【化９１】
0005650642.tif 000101
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、水素であり；
Ｒ８は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；そして
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４である）
もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
必要に応じて置換された各部分が、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、スルホニル、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、カルバモイルおよび尿素から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換された示された部分である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
ｍが、１、２または３であり、ｎが０、１、または２であり、そしてｐが０、１、または２である、請求項１または２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
ｍが２であり、ｎが０であり、そしてｐが０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化９２】
0005650642.tif 000102
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ８が、水素または必要に応じて置換されたアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ８が、必要に応じて置換されたアルキルである、請求項６に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ８が、アルキルである、請求項７に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ８が、メチルである、請求項８に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１０】
前記化合物が：
【化８１】
0005650642.tif 000103
である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、製剤。
【請求項１３】
個体において感染症を処置するための組成物であって、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物を含む、組成物。
【請求項１４】
前記感染症が、細菌、胞子および真菌のものからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
微生物の増殖を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物を含む、組成物。
【請求項１６】
微生物においてタンパク質合成を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または該化合物もしくは塩の溶媒和物を含む、組成物。
【請求項１７】
前記微生物が、細菌、胞子、または真菌である、請求項１５または１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、「Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓａｍｅ」と題された、２００８年８月１日に出願された米国仮特許出願第６１／０８５，５５６号の優先権の利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、あたかもその全体が以下に記載されるように本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、潜在的な殺菌性、抗菌性、抗感染性、抗微生物性、殺胞子性、消毒性、抗真菌性および／または抗ウイルス性の活性を示す新規メチオニンアナログに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
疾患を引き起こす微生物と人類との全面戦争は、疾患の原因物質として微生物が関係するというＲｏｂｅｒｔ  ＫｏｃｈおよびＬｏｕｉｓ  Ｐａｓｔｕｒｅの発見の何年も前の年代にまでさかのぼる。１９００年代初頭以来、この年代は、微生物学者、生化学者および化学者の英雄的な奮闘に続いて、植物、海洋生物および微生物に由来するものを含む抗微生物剤の天然起源ならびに合成起源を同定する厳密な調査研究によって道が開けた。このことについて、合成抗微生物薬であるスルホンアミドについての最初の報告は、１９３０年代半ばまでさかのぼる。これ以来、数多くの天然および半合成の抗菌剤が発見され、これらの多くが、化学療法剤として臨床用途に導入された。しかしながら、過去５０年間においてこれらの治療薬が濫用されたことから、これらの薬剤に耐性である細菌変異体の出現が誘導され、ゆえに、感染症と戦う際の有効な武器としてのそれらの治療的な有用性が小さくなった。
【０００４】
細菌の耐性を克服するために、２つの平行したアプローチがとられている。第１のアプローチは、親分子の抗菌力価を回復させるために細菌の耐性機序に立ち向かう薬剤の開発を含む。これらとしては、例えば、β−ラクタマーゼの阻害剤および排出ポンプ阻害剤が挙げられる。第２のアプローチは、最初に使用されていたものとは異なる標的および作用機序を有する新規の抗微生物剤に焦点が当てられている（非特許文献１）。残念なことに、進展は遅く、さらに新しい細菌変異体の耐性が増加している。
【０００５】
従来の抗菌剤に対して細菌耐性が広がったことから、学際的な科学者による新しい抗微生物剤を用いた抗微生物性の標的の探索が促された。細菌のある特定の標的、例えば、高分子合成に関与する酵素は、十分特徴づけられており、新規抗菌剤の発見が期待できる。例えば、新しいクラスの抗感染薬を発見するための１つの標的は、タンパク質合成である。原核生物（微生物）細胞のタンパク質合成機構と真核生物（哺乳動物）細胞のタンパク質合成機構とは類似しているが、新しい選択的抗微生物剤の開発のために利用され得る相違が十分に存在する。細菌のアミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼ（ａａＲＳ）は、タンパク質生合成において独自の役割を有するので、有望な抗微生物性の標的として考えられている（非特許文献２；および非特許文献３）。よって、潜在的な抗微生物活性を提供する新規化合物の開発が望まれている。
【０００６】
本明細書中に参照されるすべての刊行物、特許、特許出願および他の参考文献の開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍｏｈｓｅｎ  Ｄａｎｅｓｈｔａｌａｂ．Ｎｏｖｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓ．Ｔｏｐ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  Ｃｈｅｍ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  ２００６．２：１５６−２０６
【非特許文献２】Ｖａｕｇｈａｎ  Ｍ．Ｄ．ら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ／ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ−ｔＲＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，１：２２７−２３７
【非特許文献３】Ｒｅｎａｕ  Ｔ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９８，３３：１２１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の簡単な要旨
本明細書中に記載される１つの局面は、個体において感染症を処置する方法であり、その方法は、その必要のある個体に、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化１】
0005650642.tif 000002
（式中、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ４Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；Ｙは、ＳまたはＯであり；Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｗ−Ｃ、−ＯＨ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｒａｌｋｙｌ）から選択される必要に応じて置換される部分であり；Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、それらが結合する窒素を含む必要に応じて置換される５または６員の複素環式環を形成し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｏ（Ｏ）ＮＨＲ２８、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；Ｒ９およびＲ１６は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分であり；ｗは、０、１または２である）
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００１０】
別の局面において、微生物（例えば、細菌、胞子、真菌またはウイルス）の増殖を阻害する方法が提供され、その方法は、微生物を式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含する。
【００１１】
別の局面において、微生物（例えば、細菌、胞子、真菌またはウイルス）においてタンパク質合成を阻害する方法が提供され、その方法は、微生物を式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含する。
【００１２】
別の局面において、式（Ｉ）の化合物（但し、Ａが−ＳＯ３Ｈであり、ＹがＳであり、ｐが０であり、Ｒ１とＲ２の両方が水素であり、Ｒ８がメチルまたはベンジルであるとき、ｎは、１、２、３または４であり；さらに、但し、Ａが−ＰＯ３Ｈ２であり、ＹがＳであり、ｐが０であるとき、ｎは、１、２、３または４である化合物）、もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物が提供される。式（Ｉ）の化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであるとき、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）または−（Ｂ）ｗ−Ｃ（例えば、Ｒ１は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分、例えば、
【００１３】
【化２】
0005650642.tif 000003
である）である。いくつかの実施形態において、Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであるとき、Ｒ１は、−（Ｂ）ｗ−Ｃ（例えば、Ｒ１は、
【００１４】
【化３】
0005650642.tif 000004
などの必要に応じて置換されるアミノ酸部分である）。
【００１５】
別の局面において、式（Ｉ）の化合物およびキャリアを含む製剤が提供される。いくつかの実施形態において、その製剤は、有効量のその化合物を含む。いくつかの実施形態において、そのキャリアは、薬学的に許容可能なキャリアである。いくつかの実施形態において、その製剤は、安定である。いくつかの実施形態において、その化合物は、約０．１ｍＭ〜約５００ｍＭの濃度であり、ｐＨは、約５．０〜約８．０である。いくつかの実施形態において、その化合物は、約１ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度であり、ｐＨは、約６．５〜約８．０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態である。
【００１６】
別の局面において、個体において感染症を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１７】
別の局面において、個体において感染症を処置する方法において使用するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式の化合物：
【化７６】
0005650642.tif 000005
（式中、
Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ４Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｗ−Ｃ、−ＯＨ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であるか；
またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、それらが結合する窒素を含む必要に応じて置換された５または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｏ（Ｏ）ＮＨＲ２８、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ９およびＲ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換されたアミノ酸部分であり；そして
ｗは、０、１または２であり；
但し、Ａが−ＳＯ３Ｈであり、ＹがＳであり、ｐが０であり、Ｒ１とＲ２の両方が水素であり、Ｒ８がメチルまたはベンジルであるとき、ｎは、１、２、３または４であり；
さらに、Ａが−ＰＯ３Ｈ２であり、ＹがＳであり、ｐが０であるとき、ｎは、１、２、３または４である）
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物。
（項目２）
Ａが−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ１とＲ２の両方が水素であり、Ｒ８がアルキルまたはアラルキルであるとき、ｎは、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
（項目３）
Ａが−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ１とＲ２の両方が水素であり、Ｒ８が必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたアラルキルであるとき、ｎは、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
（項目４）
Ａが−ＰＯ３Ｈ２であるとき、ｎは、１、２、３または４である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであるとき、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−（Ｂ）ｗ−Ｃである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
必要に応じて置換された各部分が、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、スルホニル、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、カルバモイルおよび尿素から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換された示された部分である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
必要に応じて置換された各部分が、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、スルホニル、チオアミド、アミジノ、カルボキシル、ホルミル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシ−アルキルから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換された示された部分である、請求項６に記載の化合物。
（項目８）
Ａが、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または−ＰＯ３Ｈ２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ａが、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２である、請求項８に記載の化合物。
（項目１０）
Ａが、−ＰＯ３Ｈ２である、請求項９に記載の化合物。
（項目１１）
Ａが、−ＳＯ３Ｈである、請求項９に記載の化合物。
（項目１２）
Ｙが、Ｓである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｙが、Ｏである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
ｍが、１、２または３である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
ｍが、１または２である、請求項１４に記載の化合物。
（項目１６）
ｍが、１である、請求項１５に記載の化合物。
（項目１７）
ｍが、２である、請求項１５に記載の化合物。
（項目１８）
ｎが、０、１または２である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
ｎが、０または１である、請求項１８に記載の化合物。
（項目２０）
ｎが、０である、請求項１９に記載の化合物。
（項目２１）
ｎが、１である、請求項１９に記載の化合物。
（項目２２）
ｐが、０、１または２である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
ｐが、０または１である、請求項２２に記載の化合物。
（項目２４）
ｐが、０である、請求項２３に記載の化合物。
（項目２５）
ｐが、１である、請求項２３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ１が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｑ−Ｃ、−ＯＨまたは必要に応じて置換されたアルキルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−（Ｂ）ｑ−Ｃである、請求項２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である、請求項２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ１が、水素である、請求項２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１が、−（Ｂ）ｑ−Ｃである、請求項２７に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１が、グリシンである、請求項３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である、請求項２８に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ１２が、水素または必要に応じて置換されたアルキルである、請求項１〜２８および３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１２が、水素である、請求項３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１に結合されるＢ部分が、アミド結合を介して連結される、請求項１〜２７および３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
ＢおよびＣ部分の各々が、その隣接するＢまたはＣ部分にアミド結合を介して結合される、請求項１〜２７、３０および３５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
少なくとも１つのＢまたはＣが、グリシン、バリン、アラニン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群から選択される、必要に応じて置換された脂肪族アミノ酸部分である、請求項１〜２７、３０および３５〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
ＢおよびＣの各々が、グリシン、バリン、アラニン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群から選択される、必要に応じて置換された脂肪族アミノ酸部分である、請求項３７に記載の化合物。
（項目３９）
ｗが、０である、請求項１〜２７、３０および３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
ｗが、１である、請求項１〜２７、３０および３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
ｗが、２である、請求項１〜２７、３０および３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
少なくとも１つのＢアミノ酸またはＣアミノ酸が、Ｄ型である、請求項１〜２７、３０および３５〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｂアミノ酸およびＣアミノ酸の各々が、Ｄ型である、請求項４２に記載の化合物。
（項目４４）
少なくとも１つのＢアミノ酸またはＣアミノ酸が、Ｌ型である、請求項１〜２７、３０および３５〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｂアミノ酸およびＣアミノ酸の各々が、Ｌ型である、請求項４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ２が、水素または必要に応じて置換されたアルキルである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ２が、水素である、請求項４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ２が、アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が、独立して、水素、ハロゲンまたは−ＯＲ１３である、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が、独立して、水素またはハロゲンである、請求項４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素である、請求項４９に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ８が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ８が、水素または必要に応じて置換されたアルキルである、請求項５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ８が、水素である、請求項５３に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ８が、必要に応じて置換されたアルキルである、請求項５３に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ８が、アルキルである、請求項５５に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ５アルキルである、請求項５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ８が、メチルまたはエチルである、請求項５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ８が、メチルである、請求項５８に記載の化合物。
（項目６０）
前記化合物が：
【化７７】
0005650642.tif 000006
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
（項目６１）
前記化合物が：
【化７８】
0005650642.tif 000007
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
（項目６２）
前記化合物が：
【化７９】
0005650642.tif 000008
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
（項目６３）
前記化合物が：
【化８０】
0005650642.tif 000009
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
（項目６４）
前記化合物が：
【化８１】
0005650642.tif 000010
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
（項目６５）
請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物およびキャリアを含む、製剤。
（項目６６）
有効量の請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物およびキャリアを含む、製剤。
（項目６７）
前記キャリアが、薬学的に許容可能なキャリアである、請求項６５または６６に記載の製剤。
（項目６８）
前記製剤が、安定である、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の製剤。
（項目６９）
前記化合物が、約０．１ｍＭから約５００ｍＭの濃度であり、ｐＨが、約５．０から約８．０である、請求項６５〜６８のいずれか１項に記載の製剤。
（項目７０）
前記化合物が、約１ｍＭから約５０ｍＭの濃度であり、ｐＨが、約６．５から約８．０である、請求項６９に記載の製剤。
（項目７１）
実質的に純粋な形態の、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７２）
個体において感染症を処置する方法であって、該個体に有効量の以下の式の化合物：
【化８２】
0005650642.tif 000011
（式中、
Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｗ−Ｃ、−ＯＨ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であるか；
またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、それらが結合する窒素を含む必要に応じて置換された５または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｏ（Ｏ）ＮＨＲ２８、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ９およびＲ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換されたアミノ酸部分であり；そして
ｗは、０、１または２である）
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
（項目７３）
前記感染症が、細菌、胞子、真菌およびウイルスのものからなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
（項目７４）
前記感染症が、細菌、胞子および真菌のものからなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
（項目７５）
前記化合物が、経口的に投与される、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７６）
前記化合物が、非経口的に投与される、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７７）
前記化合物が、局所的に投与される、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７８）
前記化合物の投薬量が、約１μｍｏｌから約１０ｍｍｏｌである、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の方法。
（項目７９）
前記化合物の投薬量が、約１０ｍｇから約１ｇである、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の方法。
（項目８０）
前記化合物の投薬量が、約０．１μｍｏｌ／ｋｇから約１００μｍｏｌ／ｋｇである、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の方法。
（項目８１）
微生物の増殖を阻害する方法であって、該微生物を有効量の以下の式の化合物：
【化８３】
0005650642.tif 000012
（式中、
Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｗ−Ｃ、−ＯＨ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であるか；
またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、それらが結合する窒素を含む必要に応じて置換された５または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｏ（Ｏ）ＮＨＲ２８、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ９およびＲ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換されたアミノ酸部分であり；そして
ｗは、０、１または２である）
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目８２）
微生物においてタンパク質合成を阻害する方法であって、該微生物を有効量の以下の式の化合物：
【化８４】
0005650642.tif 000013
（式中、
Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｗ−Ｃ、−ＯＨ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であるか；
またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、それらが結合する窒素を含む必要に応じて置換された５または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｏ（Ｏ）ＮＨＲ２８、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
Ｒ９およびＲ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換された部分であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換されたアミノ酸部分であり；そして
ｗは、０、１または２である、
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目８３）
前記微生物が、細菌、胞子、真菌またはウイルスである、請求項８１または８２に記載の方法。
（項目８４）
Ａが−ＳＯ３Ｈであり、ＹがＳであり、Ｒ１とＲ２の両方が水素であり、Ｒ８がメチルまたはベンジルであるとき、ｎは、１、２、３または４である、請求項７２〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８５）
Ａが−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ１とＲ２の両方が水素であり、Ｒ８が必要に応じて置換されたアラルキルであるとき、ｎは、１、２、３または４である、請求項７２〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８６）
Ａが−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ１とＲ２の両方が水素であり、Ｒ８が必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたアラルキルであるとき、ｎは、１、２、３または４である、請求項７２〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８７）
Ａが−ＰＯ３Ｈ２であり、ＹがＳであるとき、ｎは、１、２、３または４である、請求項７２〜８６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８８）
Ａが−ＰＯ３Ｈ２であるとき、ｎは、１、２、３または４である、請求項７２〜８６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８９）
前記式が、Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであるとき、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−（Ｂ）ｗ−Ｃであるという条件を有する、請求項７２〜８６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９０）
必要に応じて置換された各部分が、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、スルホニル、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、カルバモイルおよび尿素から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換された示された部分である、請求項７２〜８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目９１）
必要に応じて置換された各部分が、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、スルホニル、チオアミド、アミジノ、カルボキシル、ホルミル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシ−アルキルから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換された示された部分である、請求項９０に記載の方法。
（項目９２）
Ａが、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または−ＰＯ３Ｈ２である、請求項７２〜９１のいずれか１項に記載の方法。
（項目９３）
Ａが、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２である、請求項９２に記載の方法。
（項目９４）
Ａが、−ＰＯ３Ｈ２である、請求項９３に記載の方法。
（項目９５）
Ａが、−ＳＯ３Ｈである、請求項９４に記載の方法。
（項目９６）
Ｙが、Ｓである、請求項７２〜９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９７）
Ｙが、Ｏである、請求項７２〜９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
ｍが、１、２または３である、請求項７２〜９７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
ｍが、１または２である、請求項９８に記載の方法。
（項目１００）
ｍが、１である、請求項９９に記載の方法。
（項目１０１）
ｍが、２である、請求項９９に記載の方法。
（項目１０２）
ｎが、０、１または２である、請求項７２〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０３）
ｎが、０または１である、請求項１０２に記載の方法。
（項目１０４）
ｎが、０である、請求項１０３に記載の方法。
（項目１０５）
ｎが、１である、請求項１０３に記載の方法。
（項目１０６）
ｐが、０、１または２である、請求項７２〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０７）
ｐが、０または１である、請求項１０６に記載の方法。
（項目１０８）
ｐが、０である、請求項１０７に記載の方法。
（項目１０９）
ｐが、１である、請求項１０８に記載の方法。
（項目１１０）
Ｒ１が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｑ−Ｃ、−ＯＨまたは必要に応じて置換されたアルキルである、請求項７２〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１１）
Ｒ１が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−（Ｂ）ｑ−Ｃである、請求項１１０に記載の方法。
（項目１１２）
Ｒ１が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である、請求項１１１に記載の方法。
（項目１１３）
Ｒ１が、水素である、請求項１１２に記載の方法。
（項目１１４）
Ｒ１が、−（Ｂ）ｑ−Ｃである、請求項１１１に記載の方法。
（項目１１５）
Ｒ１が、グリシンである、請求項１１４に記載の方法。
（項目１１６）
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である、請求項１１２に記載の方法。
（項目１１７）
Ｒ１２が、水素または必要に応じて置換されたアルキルである、請求項７２〜１１２および１１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１８）
Ｒ１２が、水素である、請求項１１７に記載の方法。
（項目１１９）
Ｒ１に結合されるＢ部分が、アミド結合を介して連結される、請求項７２〜１１１および１１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２０）
ＢおよびＣ部分の各々が、その隣接するＢまたはＣ部分にアミド結合を介して結合される、請求項７２〜１１１、１１４および１１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２１）
少なくとも１つのＢまたはＣが、グリシン、バリン、アラニン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群から選択される、必要に応じて置換された脂肪族アミノ酸部分である、請求項７２〜１１１、１１４および１１９〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２２）
ＢおよびＣの各々が、グリシン、バリン、アラニン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群から選択される、必要に応じて置換された脂肪族アミノ酸部分である、請求項１２１に記載の方法。
（項目１２３）
ｗが、０である、請求項７２〜１１１、１１４および１１９〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２４）
ｗが、１である、請求項７２〜１１１、１１４および１１９〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２５）
ｗが、２である、請求項７２〜１１１、１１４および１１９〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２６）
少なくとも１つのＢアミノ酸またはＣアミノ酸が、Ｄ型である、請求項７２〜１１１、１１４および１１９〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２７）
Ｂアミノ酸およびＣアミノ酸の各々が、Ｄ型である、請求項１２６に記載の方法。
（項目１２８）
少なくとも１つのＢアミノ酸またはＣアミノ酸が、Ｌ型である、請求項７２〜１１１、１１４および１１９〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２９）
Ｂアミノ酸およびＣアミノ酸の各々が、Ｌ型である、請求項１２８に記載の方法。
（項目１３０）
Ｒ２が、水素または必要に応じて置換されたアルキルである、請求項７２〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３１）
Ｒ２が、水素である、請求項１３０に記載の方法。
（項目１３２）
Ｒ２が、アルキルである、請求項１３０に記載の方法。
（項目１３３）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が、独立して、水素、ハロゲンまたは−ＯＲ１３である、請求項７２〜１３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３４）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が、独立して、水素またはハロゲンである、請求項１３３に記載の方法。
（項目１３５）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素である、請求項１３４に記載の方法。
（項目１３６）
Ｒ８が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じた部分である、請求項７２〜１３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３７）
Ｒ８が、水素または必要に応じて置換されたアルキルである、請求項１３６に記載の方法。
（項目１３８）
Ｒ８が、水素である、請求項１３７に記載の方法。
（項目１３９）
Ｒ８が、必要に応じて置換されたアルキルである、請求項１３７に記載の方法。
（項目１４０）
Ｒ８が、アルキルである、請求項１３９に記載の方法。
（項目１４１）
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ５アルキルである、請求項１４０に記載の方法。
（項目１４２）
Ｒ８が、メチルまたはエチルである、請求項１４１に記載の方法。
（項目１４３）
Ｒ８が、メチルである、請求項１４２に記載の方法。
（項目１４４）
前記化合物が：
【化８５】
0005650642.tif 000014
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項７２〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４５）
前記化合物が：
【化８６】
0005650642.tif 000015
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項７２〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４６）
前記化合物が：
【化８７】
0005650642.tif 000016
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項７２〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４７）
前記化合物が：
【化８８】
0005650642.tif 000017
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項７２〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４８）
前記化合物が：
【化８９】
0005650642.tif 000018
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項７２〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４９）
前記化合物が：
【化９０】
0005650642.tif 000019
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である、請求項７２〜８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５０）
個体において感染症を処置する方法において使用するための、請求項１〜６２のいずれか１項において定義される化合物。
（項目１５１）
個体において感染症を処置する方法において使用するための医薬を製造するための、請求項１〜６２のいずれか１項において定義される化合物の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】図１Ａは、２４時間にわたるメチオニンアナログ（１２．５ｍＭ）によるＥ．ｃｏｌｉ細菌の増殖阻害を示している。
【図１Ｂ】図１Ｂは、２４時間後のＥ．ｃｏｌｉ細菌の増殖阻害実験のサンプルをインキュベートした後の格子状の線が引かれた寒天プレートを示している。
【図２】図２は、メチオニンアナログＩ−ＡＢの存在下における、様々な細菌に対する増殖阻害曲線を示している。
【図３】図３は、ＣＶ−１細胞を用いたときのメチオニンアナログの細胞傷害性を示している。
【図４】図４は、Ｌ９２９細胞を用いたときのメチオニンアナログの細胞傷害性を示している。
【図５】図５は、メチオニンアナログについての阻害アッセイのＥ．ｃｏｌｉゾーンの結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
修飾カルボキシレート末端を含むメチオニンアナログが、本明細書中で提供される。そのような化合物は、タンパク質合成を阻害するため、微生物の増殖を阻害するため、および／または感染症を処置するために有用であり得る。
【００２０】
１つの局面において、本明細書中に記載されるメチオニンアナログが提供される。他の局面において、個体において感染症を処置する方法などの、本明細書中に記載されるアナログを使用する方法が提供される。それらのアナログのキットおよび単位剤形もまた提供される。
【００２１】
省略形および定義
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、別段述べられない限り、それら自体でまたは別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００２２】
用語「アルキル」は、別段述べられない限り、それ自体でまたは別の置換基の一部として、明記される炭素原子の数（指定される場合）を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）完全飽和の直鎖（鎖状；非分枝）もしくは分枝鎖またはその組み合わせを意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのホモログおよび異性体が挙げられるが、これらに限定されない。サイズが指定されない場合、本明細書中で言及されるアルキル基は、１〜２０個の炭素原子、代表的には、１〜１０個の炭素原子または１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキレン」は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、アルキルから得られる二価のラジカルを表し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられるが、これに限定されない。
【００２３】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含み、明記される炭素原子の数（指定される場合）を有する、直鎖（鎖状；非分枝）、分枝鎖の基およびその組み合わせを含む不飽和の脂肪族基のことを指す。すべての二重結合は、独立して、（Ｅ）または（Ｚ）幾何学、ならびにその混合物であり得る。アルケニル基の例としては、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。サイズが指定されない場合、本明細書中で言及されるアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子、代表的には、２〜１０個の炭素原子または２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含む。
【００２４】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含み、明記される炭素原子の数（指定される場合）を有する、直鎖（鎖状；非分枝）、分枝鎖の基およびその組み合わせを含む、不飽和の脂肪族基のことを指す。アルキニル基の例としては、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３；−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝ＣＨおよび−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。サイズが指定されない場合、本明細書中で言及されるアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子、代表的には、２〜１０個の炭素原子または２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含む。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、別段述べられない限り、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、飽和または不飽和の環状の非芳香族炭化水素ラジカル（例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルまたはそれらの混合物の環状バージョン）を表す。シクロアルキルは、さらに縮合されたシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル環を含むさらなる縮合環（例えば、１〜３個の環）を含み得るが、さらに縮合されたアリールおよび／またはヘテロアリール基は除かれる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。サイズが指定されない場合、本明細書中で言及されるアルキニル基は、３〜９個の炭素原子、代表的には、３〜７個の炭素原子を含む。
【００２６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、少なくとも１つの炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つの環構成ヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環状の非芳香族炭化水素ラジカルを表し、ここで、その窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化され得る。それらのヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＳｉは、そのヘテロシクロアルキル基の任意の内部の位置またはヘテロシクロアルキル基がその分子の残りの部分に結合する位置に位置し得る。ヘテロシクロアルキルは、さらに縮合されたシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル環を含むさらなる縮合環（例えば、１〜３個の環）を含み得るが、さらに縮合されたアリールおよび／またはヘテロアリール基は除かれる。ヘテロシクロアルキルの例としては、チアゾリジノニル、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「シクロアルキル−アルキル」および「ヘテロシクロアルキル−アルキル」は、それぞれアルキル置換シクロアルキル基およびアルキル置換ヘテロシクロアルキルのことを指し、ここで、そのアルキル部分が、親構造に結合する。非限定的な例としては、シクロプロピル−エチル、シクロブチル−プロピル、シクロペンチル−ヘキシル、シクロヘキシル−イソプロピル、１−シクロヘキセニル−プロピル、３−シクロヘキセニル−ｔ−ブチル、シクロヘプチル−ヘプチル、ノルボルニル−メチル、１−ピペリジニル−エチル、４−モルホリニル−プロピル、３−モルホリニル−ｔ−ブチル、テトラヒドロフラン−２−イル−ヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル−イソプロピルなどが挙げられる。シクロアルキル−アルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルは、少なくとも１つの炭素原子がそのアルキル基内に存在し、そのアルキル基の別の炭素原子が、例えば、酸素、窒素または硫黄原子によって置き換えられている置換基（例えば、シクロプロポキシメチル、２−ピペリジニルオキシ−ｔ−ブチルなど）も含む。
【００２８】
用語「アリール」は、別段述べられない限り、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。アリールは、さらに縮合されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル環を含むさらなる縮合環（例えば、１〜３個の環）を含み得る。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個の環構成ヘテロ原子を含むアリール基（または環）のことを指し、ここで、その窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化され、窒素原子は、必要に応じて四級化される。ヘテロアリール基は、環構成炭素または環構成ヘテロ原子において、その分子の残りの部分に結合し得る。ヘテロアリールは、さらに縮合されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル環を含むさらなる縮合環（例えば、１〜３個の環）を含み得る。ヘテロアリール基の非限定的な例は、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルである。上で述べたアリールおよびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、以下に記載される許容可能な置換基の群から選択される。
【００３０】
用語「アラルキル」は、アルキルで置換されたアリール基を指し、ここで、そのアルキル部分が、親構造に結合する。例は、ベンジル、フェネチルなどである。「ヘテロアラルキル」は、アルキル残基を介して親構造に結合するヘテロアリール部分を指す。例としては、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。アラルキルおよびヘテロアラルキルは、アルキル基の少なくとも１つの炭素原子がアルキル基内に存在し、アルキル基の別の炭素が、例えば、酸素原子によって置き換えられている、置換基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルメトキシ、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）も含む。
【００３１】
用語「置換される」とは、一価または二価のラジカルによる、ある部分の１つ以上の水素原子の置換のことを指す。「必要に応じて置換される」とは、その部分が置換されるかもしれないし、置換されないかもしれないことを示す。用語「必要に応じて置換される」および「置換（される）」を有しない部分は、非置換部分が意図される（例えば、「フェニル」は、置換フェニルまたは必要に応じて置換されるフェニルと示されない限り、非置換フェニルが意図される）。適当な置換基としては、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ（例えば、−ＮＨ２またはジアルキルアミノ）、イミノ、シアノ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３または−ＣＦ３）、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ（ｏｘａｍｉｄｉｎｏ）、メトキサミジノ（ｍｅｔｈｏｘａｍｉｄｉｎｏ）、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−または−ＯＣＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）、アリールなどが挙げられ、ここで、Ｒは、任意の適当な基、例えば、アルキルまたはアルキレンである。いくつかの実施形態において、必要に応じて置換される部分は、記載されるような選ばれたラジカルでのみ必要に応じて置換される。いくつかの実施形態において、上記の基（例えば、アルキル基）は、例えば、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２または−ＣＦ３）、シクロアルキル（例えば、−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ４Ｈ７、−Ｃ５Ｈ９）、アミノ（例えば、−ＮＨ２またはジアルキルアミノ）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン）、ヒドロキシルおよび／またはヘテロアリール（例えば、オキサゾリル）で必要に応じて置換される。いくつかの実施形態において、置換基は、それ自体が必要に応じて置換される。いくつかの実施形態において、置換基は、それ自体は置換されない。置換基上で置換される基は、例えば、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒまたはシクロアルキルであり得、ここで、Ｒは、任意の適当な基、例えば、水素またはアルキルである。
【００３２】
置換される置換基が、直鎖基を含むとき、その置換基は、その鎖の中に存在し得るか（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）、またはその鎖の末端に存在し得る（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）。置換される置換基は、共有結合された炭素またはヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）の直鎖、分枝状または環状の配置であり得る。
【００３３】
用語「アミノ酸」とは、本明細書中で使用されるとき、天然に存在するアミノ酸のいずれか、ならびにその合成アナログ（例えば、天然に存在するアミノ酸のＤ−立体異性体、例えば、Ｄ−バリンまたはＤ−アラニン）および誘導体のことを指す。アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子および「側鎖」と呼ばれる特有の基に結合した炭素原子を含む。天然に存在するアミノ酸の側鎖は、当該分野で周知であり、それらとしては、例えば、水素（例えば、グリシンにみられるような）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンにみられるような）、置換アルキル（例えば、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニンおよびリジンにみられるような）、アリールアルキル（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンにみられるような）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンにみられるような）およびヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンにみられるような）が挙げられる。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ（ｅｄ．），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８９）；Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２：４０１１−４０３０（１９９０）；Ｐｕら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５６：１２８０−１２８３（１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１３：９２７６−９２８６（１９９１）（およびそれらにおいて引用されているすべての参考文献）（これらの内容は、その全体が、特にそれらにおいて記載されているアミノ酸に関して、本明細書中で参考として援用される）に示されているように、非天然のアミノ酸もまた当該分野で公知である。なお、本明細書中に記載されるアナログは、別段示されない限り、非天然のアミノ酸の側鎖を含む。
【００３４】
本明細書中で使用されるとき、「処置」、「処置すること」または「処置する」は、臨床結果を含む有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチである。本明細書中の目的の場合、有益な結果または所望の結果としては、以下のもの：その状態（例えば、感染症）から生じるもう１つの症状を低減させること、その状態の程度を低下させること、その状態を安定化させること（例えば、感染症などの状態の悪化を予防するかもしくは遅延させること）、その状態の進行を遅延させるかもしくは減速させること、状態の状況を回復させること、その状態を処置するために必要な１つ以上の他の医薬の用量を減少させること、その状態であるかもしくはその状態を有すると疑われる個体の生活の質を高めること、および／または生存時間（生存時間全体および進行しないままでの生存時間を含む）を延長することのうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。その状態（例えば、感染症）の病理学的結果の低減もまた「処置」に包含される。本明細書中に記載される方法は、処置のこれらの局面のいずれかの１つ以上を企図する。
【００３５】
本明細書中で使用されるとき、「阻害する」とは、応答の発生または記載されるパラメータ（例えば、微生物の増殖、タンパク質の合成など）を遅延させること、減少すること、減速すること、延期することおよび／または予防することを意味する。本明細書中で使用されるとき、「遅延させる」とは、その状態（例えば、感染症）の発症および／または１つ以上の症状を先延ばしすること、妨げること、減速すること、遅らせること、安定化させることおよび／または延期することを意味する。この遅延は、その状態の履歴および／または処置される個体に応じて、様々な長さの時間であり得る。当業者に明らかであるように、十分なまたは著しい遅延は、その個体がその状態（例えば、感染症）を発症しないという点において、予防を実質的に包含し得る。ある状態の発症を「遅延させる」方法は、その方法を使用しないときと比べて、所与の時間枠において、状態を発症する確率を低下させ得る方法、および／または所与の時間枠において、その状態の程度を低下させる方法である。そのような比較は、代表的には、統計学的に有意な数の被験体を用いた臨床研究に基づく。感染症の発症は、当該分野で公知の標準的な方法（例えば、通例の理学的検査または臨床検出（例えば、培養物の濃縮、遺伝子増幅および／または顕微鏡を介したＥＬＩＳＡ検出、ならびに他のイメージング手法（例えば、Ｘ線、ＣＡＴスキャン、ＰＥＴスキャンおよびＮＭＲ）））を用いて検出され得る。発症とは、最初に検出不可能であり得る状態の進行のことも指すことがあり、発生および発病を含む。
【００３６】
本明細書中で使用されるとき、「リスクのある」個体は、ある状態（例えば、感染症）を発症するリスクのある個体である。「リスクのある」個体は、検出可能な状態を有していてもよいし、有していなくてもよく、本明細書中に記載される処置方法の前に検出可能な状態に関連する症状を示していてもよいし、示さなくてもよい。「リスクのある」とは、ある個体が、その状態の発症と相関する測定可能なパラメータである１つ以上のいわゆる危険因子を有することを表す。これらの危険因子の１つ以上を有する個体は、その状態を発症する確率が、これらの危険因子を有しない個体より高い。
【００３７】
本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容可能な」とは、生物学的に望ましくなくないかまたは別段望ましくなくない材料のことを指し、例えば、その材料は、いかなる著しく望ましくない生物学的作用も引き起こさないかまたはその製剤の他のいずれの成分とも有害な様式で相互作用しないで（その成分はその製剤に含まれている）個体に投与される医薬製剤に組み込まれ得る（例えば、製造時または投与時に組み込まれ得る）。本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能なキャリア」とは、例えば、個体（例えば、ヒト）への投与に適した当業者に公知の、溶媒、安定剤、ｐＨ調整物質（ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）、張度調整物質、佐剤、結合剤、希釈剤などのことを指す。２つ以上のキャリアの組み合わせもまた企図される。本明細書中に記載されるような、薬学的に許容可能なキャリアおよび任意のさらなる成分は、特定の剤形に対して意図される投与経路（例えば、局所的、経口、非経口）での使用に適合するべきである。そのような適合性は、特に、本明細書中に提供される教示に鑑みて、当業者によって容易に認識され得る。薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤は、好ましくは、毒物学的試験および製造試験の規定の基準を満たしているものであり、そして／または米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれているものである。
【００３８】
「有効量」とは、本明細書中で使用されるとき、明記された状態（例えば、感染症）またはその症状の１つ以上に対して所望の薬理学的作用および／または生理学的作用をもたらす量、ならびに／あるいはその状態またはその症状の発生もしくは再発を完全にまたは部分的に予防する量、ならびに／あるいはその状態および／またはその状態（例えば、感染症）に起因しうる有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的なものであり得る量のことを指す。本明細書中に記載される状態（例えば、感染症）に関連して、薬学的な有効量または治療的な有効量は、とりわけ、微生物細胞の数を減少させるのに十分な量、微生物細胞の増殖を阻害するのに十分な量および／または存在する微生物細胞を殺滅するのに十分な量、罹患率および／もしくは死亡率を低下させるのに十分な量、ならびに／あるいは感染症に関連する症状の１つ以上をある程度軽減するのに十分な量を含み得る。ある特定の実施形態において、薬学的な有効量は、個体に予防的に投与される際におけるような、その状態を予防するのに十分な量である。個体は、根底にある状態にすでに悩まされているかもしれないが、有効量には、その個体が、感覚または状態の改善（例えば、疼痛の強さの低下および／または疼痛の持続時間の短縮）を報告するように、処置される根底にある状態の除去もしくは回復、および／または根底にある状態に関連する症状の１つ以上の除去もしくは回復が含まれる。有効量には、改善、またはその状態（例えば、感染症）が認識されているか否かに関係なくその状態の進行の停止もしくは減速も含まれる。
【００３９】
「有効量」は、投与されるアナログ、処置／予防される状態（例えば、細菌感染症のタイプ）、処置または予防される状態の重症度、個体の年齢、身体サイズ、体重および相対的な健康状態、投与の経路および形式、担当の医師または獣医師の判断（妥当な場合）、ならびに本明細書中に提供される教示に鑑みて当業者によって認識される他の因子に応じて、変動し得る。有効量は、例えば、１つ以上の臨床的、生理学的、生化学的、組織学的、電気生理学的および／または行動上の評価によるデータを使用することによって、評価され得る。
【００４０】
当該分野において理解されているように、「有効量」は、１回以上の投薬におけるものであり得、すなわち、単回投与または複数回投与が、所望の処置エンドポイントを達成するために必要であり得る。有効量は、１つ以上のさらなる医薬品を投与するという状況で考えられることがあり、アナログは、１つ以上のさらなる医薬品とともに１つ以上の望ましい結果または有益な結果が達成され得るかまたは達成される場合に、有効量で投与されると考えられ得る。
【００４１】
処置／予防の方法ならびに本明細書中に記載されるアナログおよびその製剤の使用に関して用いられるとき、「その必要のある」個体は、処置される状態（例えば、感染症）と診断されている個体、その状態について以前に処置を受けたことのある個体、および／またはその状態を有すると疑われる個体であり得る。予防に関して、その必要のある個体は、ある状態についてリスクのある個体でもあり得る（例えば、その状態の家族歴、その状態に対するリスクを示す生活習慣要因など）。
【００４２】
いくつかの実施形態において、個体は、哺乳動物であり、例えば、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、げっ歯類または霊長類が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、霊長類である。いくつかの実施形態において、霊長類は、ヒトである。いくつかの実施形態において、個体は、成人、小児、乳児および早産児を含むヒトである。いくつかの実施形態において、個体は、非哺乳動物である。いくつかのバリエーションにおいて、霊長類は、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種）である。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）；ペット（例えば、ウサギ、イヌおよびネコ）；ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物；などである。いくつかの実施形態において、個体は、非哺乳動物であり、例えば、鳥類などが挙げられるがこれに限定されない。用語「個体」は、特定の年齢または性別を表さない。
【００４３】
本明細書中で使用されるとき、「併用療法」とは、その状態の処置、安定化、予防および／または遅延に有用な第２の治療（例えば、外科術および／またはさらなる医薬品）と併せた、アナログを含む第１の治療を意味する。別の化合物と「併用した」投与には、同じ製剤での投与、または同じ経路もしくは異なる経路による異なる製剤での、順次、同時または連続的な投与が含まれる。いくつかの実施形態において、併用療法は、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤、薬学的に活性でない化合物および／または不活性な物質を必要に応じて含む。
【００４４】
本明細書中で使用されるとき、用語「さらなる医薬品」とは、本明細書中に記載されるアナログ以外の活性な薬剤、例えば、治療効果を誘発するために投与される薬物のことを指す。それらの医薬品は、それらのアナログが処置または予防（例えば、感染症の処置または予防）すると意図されている状態に関する治療効果を狙っていることがあるか、またはその医薬品は、根底にある状態（例えば、発熱、慢性創傷、壊疽、潰瘍、腫脹、下痢、脱水、嗜眠、嘔吐、炎症、疼痛、発疹発生など）の症状を処置することもしくは予防すること、またはアナログの副作用の出現もしくは重症度をさらに減少させることが意図されていることがある。
【００４５】
本明細書中の「約」ある値またはパラメータに対する言及は、その値またはパラメータ自体に関する変動を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」を指している記載は、「Ｘ」の記載を含む。「約」は、測定値と共に使用されるとき、特定の値を測定する方法に関連する不確かさを少なくとも含む範囲を包含し、記載の値の１または２標準偏差をプラスまたはマイナスした範囲を含み得る。「約」は、推定値または化合物の投薬量を記載するために使用されるとき、記載の値の１０％をプラスまたはマイナスした範囲を含むか、またはいくつかの実施形態において、記載の値の５％をプラスまたはマイナスした範囲を含む。
【００４６】
本明細書中および添付の請求項で使用されるとき、単数形「ａ」、「または」および「ｔｈｅ」は、別段文脈が明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含む。本明細書中に記載される局面およびバリエーションは、局面およびバリエーション「からなる」および／または「から本質的になる」ことを含むと理解される。
【００４７】
別段定義されないか、または文脈によって明確に示されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語ならびに省略形は、本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。
【００４８】
標的アナログ
状態（例えば、感染症）の処置、微生物の増殖の阻害および／またはタンパク質合成の阻害において有用であり得るメチオニンアナログが本明細書中に記載される。
【００４９】
１つの局面において、そのアナログは、式（Ｉ）の化合物：
【００５０】
【化４】
0005650642.tif 000020
ここで
Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ４Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｗ−Ｃ、−ＯＨ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であるか；
またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、それらが結合する窒素を含む必要に応じて置換される５または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｏ（Ｏ）ＮＨＲ２８、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
Ｒ９およびＲ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分であり；そして
ｗは、０、１または２である、
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である。
【００５１】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ４Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；Ｙは、ＳまたはＯであり；Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｗ−Ｃ、−ＯＨまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、それらが結合する窒素を含む必要に応じて置換される５または６員の複素環式環を形成し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｏ（Ｏ）ＮＨＲ２８、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；Ｒ９およびＲ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分であり；ｗは、０、１または２である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ａが−ＳＯ３Ｈであり、ＹがＳであり、ｐが０であり、Ｒ１とＲ２の両方が水素であり、Ｒ８がメチルまたはベンジルであるとき、ｎは、１、２、３または４であるという条件を有する。いくつかの実施形態において、その化合物は、Ａが−ＰＯ３Ｈ２であり、ＹがＳであり、ｐが０であるとき、ｎは、１、２、３または４であるというさらなる条件を有する。式Ｉの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであるとき、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）または−（Ｂ）ｗ−Ｃ（例えば、Ｒ１は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分、例えば、
【００５３】
【化５】
0005650642.tif 000021
である）である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ａが−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ１とＲ２の両方が水素であり、Ｒ８がメチルまたはベンジルであるとき、ｎは、１、２、３または４であるという条件を有する。いくつかの実施形態において、その化合物は、Ａが−ＰＯ３Ｈ２であるとき、ｎは、１、２、３または４であるというさらなる条件を有する。式Ｉの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであるとき、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）または−（Ｂ）ｗ−Ｃ（例えば、Ｒ１は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分、例えば、
【００５５】
【化６】
0005650642.tif 000022
である）である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ａが−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ１とＲ２の両方が水素であり、Ｒ８がアルキルまたはアラルキルであるとき、ｎは、１、２、３または４であるという条件を有する。いくつかの実施形態において、その化合物は、Ａが−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ１とＲ２の両方が水素であり、Ｒ８が必要に応じて置換されるアルキルまたは必要に応じて置換されるアラルキルであるとき、ｎは、１、２、３または４であるという条件を有する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ａが−ＰＯ３Ｈ２であるとき、ｎは、１、２、３または４であるという条件を有する。式Ｉの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであるとき、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）または−（Ｂ）ｗ−Ｃ（例えば、Ｒ１は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分、例えば、
【００５７】
【化７】
0005650642.tif 000023
である）である。
【００５８】
式Ｉの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、必要に応じて置換される各部分は、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、スルホニル、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、カルバモイルおよび尿素から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される示される部分である。いくつかの実施形態において、必要に応じて置換される各部分は、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、スルホニル、チオアミド、アミジノ、カルボキシル、ホルミル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシ−アルキルから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される示される部分である。
【００５９】
式Ｉの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または−ＰＯ３Ｈ２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＰＯ４Ｈ２または−ＰＯ３Ｈ２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＰＯ３Ｈ２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＰＯ４Ｈ２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ３Ｈである。いくつかの実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。いくつかの実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、Ｒ１は、−（Ｂ）ｗ−Ｃ（例えば、Ｒ１は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分、例えば、
【００６０】
【化８】
0005650642.tif 000024
である）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、Ｈである。
【００６１】
式Ｉの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｏである。
【００６２】
式Ｉの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、ｍは、１、２または３である。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。いくつかの実施形態において、ｍは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、０、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｐは、０、１または２である。いくつかの実施形態において、ｐは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｐは、０である。いくつかの実施形態において、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２であり、ｎは、０または１であり、ｐは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２であり、ｎは、０であり、ｐは、０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２であり、ｎは、１であり、ｐは、０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１または２であり、ｎは、０であり、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、０であり、ｐは、０である。いくつかの実施形態において、ｍは、２であり、ｎは、０であり、ｐは、０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１であり、ｐは、０である。いくつかの実施形態において、ｍは、２であり、ｎは、１であり、ｐは、０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、０であり、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｍは、２であり、ｎは、０であり、ｐは、１である。
【００６３】
式Ｉの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｑ−Ｃ、−ＯＨまたは必要に応じて置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−（Ｂ）ｑ−Ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−（Ｂ）ｑ−Ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１２は、水素または必要に応じて置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素である。
【００６４】
式Ｉの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、−（Ｂ）ｗ−Ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ１に結合するＢ部分は、アミド結合を介して連結される。いくつかの実施形態において、ＢおよびＣ部分の各々は、隣接するＢまたはＣ部分にアミド結合を介して結合される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＢまたはＣは、必要に応じて置換される脂肪族アミノ酸部分（例えば、グリシン、バリン、アラニン、ロイシンおよびイソロイシン）である。いくつかの実施形態において、ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換される脂肪族アミノ酸部分（例えば、グリシン、バリン、アラニン、ロイシンおよびイソロイシン）である。いくつかの実施形態において、ＢおよびＣの各々は、グリシンおよびバリンから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【００６５】
【化９−１】
0005650642.tif 000025
からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【００６６】
【化９−２】
0005650642.tif 000026
であり、Ｒ２は、Ｈである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｗは、０である。いくつかの実施形態において、ｗは、１である。他の実施形態において、ｗは、２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＢアミノ酸またはＣアミノ酸は、Ｄ型である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＢアミノ酸またはＣアミノ酸は、Ｌ型である。いくつかの実施形態において、Ｂアミノ酸およびＣアミノ酸の各々は、Ｄ型である。いくつかの実施形態において、Ｂアミノ酸およびＣアミノ酸（例えば、ｇｌｙ−ｇｌｙ−）の各々は、Ｌ型である。
【００６７】
式Ｉの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）または−ＯＲ１３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素である。
【００６８】
式Ｉの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素または必要に応じて置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、必要に応じて置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチルである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
【００７０】
【化１０】
0005650642.tif 000027
（Ｉ−Ａ）：２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸；
【００７１】
【化１１】
0005650642.tif 000028
（Ｉ−Ｂ）：２−ホルムアミド−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸；
【００７２】
【化１２】
0005650642.tif 000029
（Ｉ−Ｃ）：１−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホン酸；
【００７３】
【化１３】
0005650642.tif 000030
（Ｉ−Ｄ）：１−ホルムアミド−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホン酸；
【００７４】
【化１４】
0005650642.tif 000031
（Ｉ−Ｅ）：１−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−２−スルホン酸；
【００７５】
【化１５】
0005650642.tif 000032
（Ｉ−Ｆ）：１−ホルムアミド−４−（メチルチオ）ブタン−２−スルホン酸；
【００７６】
【化１６】
0005650642.tif 000033
（Ｉ−Ｇ）：２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホン酸；
【００７７】
【化１７】
0005650642.tif 000034
（Ｉ−Ｈ）：２−ホルムアミド−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホン酸；
【００７８】
【化１８】
0005650642.tif 000035
（Ｉ−Ｉ）：１−アミノ−２−（メチルチオ）エタンスルホン酸；
【００７９】
【化１９】
0005650642.tif 000036
（Ｉ−Ｊ）：１−ホルムアミド−２−（メチルチオ）エタンスルホン酸；
【００８０】
【化２０】
0005650642.tif 000037
（Ｉ−Ｋ）：１−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン−２−スルホン酸；
【００８１】
【化２１】
0005650642.tif 000038
（Ｉ−Ｌ）：１−ホルムアミド−３−（メチルチオ）プロパン−２−スルホン酸；
【００８２】
【化２２】
0005650642.tif 000039
（Ｉ−Ｍ）：２−アミノ−４−メトキシブタン−１−スルホン酸；
【００８３】
【化２３】
0005650642.tif 000040
（Ｉ−Ｎ）：２−ホルムアミド−４−メトキシブタン−１−スルホン酸；
【００８４】
【化２４】
0005650642.tif 000041
（Ｉ−Ｏ）：１−アミノ−３−メトキシプロパン−１−スルホン酸；
【００８５】
【化２５】
0005650642.tif 000042
（Ｉ−Ｐ）：１−ホルムアミド−３−メトキシプロパン−１−スルホン酸；
【００８６】
【化２６】
0005650642.tif 000043
（Ｉ−Ｑ）：１−アミノ−４−メトキシブタン−２−スルホン酸；
【００８７】
【化２７】
0005650642.tif 000044
（Ｉ−Ｒ）：１−ホルムアミド−４−メトキシブタン−２−スルホン酸；
【００８８】
【化２８】
0005650642.tif 000045
（Ｉ−Ｓ）：２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−スルホン酸；
【００８９】
【化２９】
0005650642.tif 000046
（Ｉ−Ｔ）：２−ホルムアミド−３−メトキシプロパン−１−スルホン酸；
【００９０】
【化３０】
0005650642.tif 000047
（Ｉ−Ｕ）：１−アミノ−２−メトキシエタンスルホン酸；
【００９１】
【化３１】
0005650642.tif 000048
（Ｉ−Ｖ）：１−ホルムアミド−２−メトキシエタンスルホン酸；
【００９２】
【化３２】
0005650642.tif 000049
（Ｉ−Ｗ）：１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−スルホン酸；
【００９３】
【化３３】
0005650642.tif 000050
（Ｉ−Ｘ）：１−ホルムアミド−３−メトキシプロパン−２−スルホン酸；
【００９４】
【化３４】
0005650642.tif 000051
（Ｉ−Ｙ）：１−（２−アミノアセトアミド）−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホン酸；
【００９５】
【化３５】
0005650642.tif 000052
（Ｉ−Ｚ）：２−（２−アミノアセトアミド）−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸；
【００９６】
【化３６】
0005650642.tif 000053
（Ｉ−ＡＡ）：２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド；
【００９７】
【化３７】
0005650642.tif 000054
（Ｉ−ＡＢ）：２−（２−アミノアセトアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド；
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物
のうちのいずれか１つ、組み合わせまたはすべてである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸、２−ホルムアミド−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸；１−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホン酸；１−ホルムアミド−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホン酸；２−（２−アミノアセトアミド）−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸；または２−（２−アミノアセトアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミドである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸；２−（２−アミノアセトアミド）−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸；または２−（２−アミノアセトアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミドである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸、２−ホルムアミド−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸；１−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホン酸；または１−ホルムアミド−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホン酸である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２−（２−アミノアセトアミド）−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸；または２−（２−アミノアセトアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミドである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２−（２−アミノアセトアミド）−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２−（２−アミノアセトアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミドである。
【０１０２】
１つの局面において、そのアナログは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物：
【０１０３】
【化３８】
0005650642.tif 000055
ここで、
各Ｒ１は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｗ−Ｃ、−ＯＨ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｏ（Ｏ）ＮＨＲ２８、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８の各々は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからの必要に応じて置換される部分であり；
各Ｒ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからの必要に応じて置換される部分であり；
各ｑは、独立して、１または２であり；そして
各ｔは、独立して、０または１であり；
ＢおよびＣの各々は、独立して、必要に応じて置換されるアミノ酸部分であり；そして
各ｗは、独立して、０、１または２である、
化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、その化合物は、式ＩＩだけである。いくつかの実施形態において、その化合物は、式ＩＩＩだけである。いくつかの実施形態において、その化合物は、式ＩＶだけである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々水素であり、Ｒ８がメチルまたはベンジルであるとき、ｔは、１であるという条件を有する。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｒ８がメチルまたはベンジルであるとき、ｔは、１であるという条件を有する。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｒ８が必要に応じて置換されるアルキルまたは必要に応じて置換されるアラルキルであるとき、ｔは、１であるという条件を有する。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｒ８が必要に応じて置換されるアルキルまたは必要に応じて置換されるアラルキルであるとき、ｔは、１であるという条件を有する。
【０１０６】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、ｔは、１である。
【０１０７】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ以外である。式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）または−（Ｂ）ｗ−Ｃ（例えば、Ｒ１は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分、例えば、
【０１０８】
【化３９】
0005650642.tif 000056
である）である。式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−（Ｂ）ｗ−Ｃ（例えば、Ｒ１は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分、例えば、
【０１０９】
【化４０】
0005650642.tif 000057
である）である。
【０１１０】
式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、必要に応じて置換される各部分は、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、スルホニル、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、カルバモイルおよび尿素から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される示される部分である。いくつかの実施形態において、必要に応じて置換される各部分は、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、スルホニル、チオアミド、アミジノ、カルボキシル、ホルミル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシ−アルキルから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される示された部分である。
【０１１１】
式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。いくつかの実施形態において、ｔは、０である。いくつかの実施形態において、ｔは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、１であり、ｔは、０である。いくつかの実施形態において、ｑは、１であり、ｔは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２であり、ｔは、０である。いくつかの実施形態において、ｑは、２であり、ｔは、１である。
【０１１２】
式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、各Ｒ１は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＨまたは必要に応じて置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ１２は、は、独立して、水素または必要に応じて置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素である。
【０１１３】
式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、−（Ｂ）ｗ−Ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ１に結合するＢ部分は、アミド結合を介して連結される。いくつかの実施形態において、ＢおよびＣ部分の各々は、隣接するＢまたはＣ部分にアミド結合を介して結合される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＢまたはＣは、必要に応じて置換される脂肪族アミノ酸部分（例えば、グリシン、バリン、アラニン、ロイシンおよびイソロイシン）である。いくつかの実施形態において、ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換される脂肪族アミノ酸部分（例えば、グリシン、バリン、アラニン、ロイシンおよびイソロイシン）である。いくつかの実施形態において、ＢおよびＣの各々は、グリシンおよびバリンから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０１１４】
【化４１】
0005650642.tif 000058
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０１１５】
【化４２】
0005650642.tif 000059
である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｗは、０である。いくつかの実施形態において、ｗは、１である。他の実施形態において、ｗは、２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＢアミノ酸またはＣアミノ酸は、Ｄ型である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＢアミノ酸またはＣアミノ酸は、Ｌ型である。いくつかの実施形態において、Ｂアミノ酸およびＣアミノ酸の各々は、Ｄ型である。いくつかの実施形態において、Ｂアミノ酸およびＣアミノ酸（例えば、ｇｌｙ−ｇｌｙ−）の各々は、Ｌ型である。
【０１１６】
式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）または−ＯＲ１３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素である。
【０１１７】
式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、各Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分である。いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、独立して、水素または必要に応じて置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、独立して、必要に応じて置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、独立して、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチルである。
【０１１８】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；各Ｒ８は、独立して、水素、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であるが；但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ８がアルキルまたはアラルキルであるとき、ｔは、１である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｔは、０である。いくつかの実施形態において、ｔは、１である。
【０１１９】
式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；各Ｒ８は、独立して、水素または必要に応じて置換されるアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であるが；但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ８がアルキルであるとき、ｔは、１である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｔは、０である。いくつかの実施形態において、ｔは、１である。
【０１２０】
式ＩＩＩの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；各Ｒ８は、独立して、水素、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；ｔは、１である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。
【０１２１】
式ＩＩＩの化合物もしくその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；各Ｒ８は、独立して、水素または必要に応じて置換されるアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；ｔは、１である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。
【０１２２】
式ＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；各Ｒ８は、独立して、水素、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｔは、０である。いくつかの実施形態において、ｔは、１である。
【０１２３】
式ＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；各Ｒ８は、独立して、水素または必要に応じて置換されるアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｔは、０である。いくつかの実施形態において、ｔは、１である。
【０１２４】
式ＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−（Ｂ）ｗ−Ｃ（例えば、Ｒ１は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分、例えば、
【０１２５】
【化４３】
0005650642.tif 000060
である）であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；各Ｒ８は、独立して、水素、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｔは、０である。いくつかの実施形態において、ｔは、１である。
【０１２６】
式ＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−（Ｂ）ｗ−Ｃ（例えば、Ｒ１は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分、例えば、
【０１２７】
【化４４】
0005650642.tif 000061
である）であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；各Ｒ８は、独立して、水素または必要に応じて置換されるアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｔは、０である。いくつかの実施形態において、ｔは、１である。
【０１２８】
式ＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−（Ｂ）ｗ−Ｃ（例えば、Ｒ１は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分、例えば、
【０１２９】
【化４５】
0005650642.tif 000062
である）であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；各Ｒ８は、独立して、水素または必要に応じて置換されるアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｔは、０である。いくつかの実施形態において、ｔは、１である。
【０１３０】
別の局面において、そのアナログは、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物：
【０１３１】
【化４６】
0005650642.tif 000063
ここで、
Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ４Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｗ−Ｃ、−ＯＨ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であるか；
またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、それらが結合する窒素を含む必要に応じて置換される５または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｏ（Ｏ）ＮＨＲ２８、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
Ｒ９およびＲ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
ｎは、０または１であり；
ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分であり；そして
ｗは、０、１または２である、
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である。
【０１３２】
式Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、必要に応じて置換される各部分は、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、スルホニル、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、カルバモイルおよび尿素から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される示された部分である。いくつかの実施形態において、必要に応じて置換される各部分は、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、チオール、チオアルキル、スルホニル、チオアミド、アミジノ、カルボキシル、ホルミル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシ−アルキルから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される示された部分である。
【０１３３】
式Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいはそれらの溶媒和物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；Ｙは、ＳまたはＯであり；Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｗ−Ｃ、−ＯＨ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であるか；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、それらが結合する窒素を含む必要に応じて置換される５または６員の複素環式環を形成し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｏ（Ｏ）ＮＨＲ２８、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；Ｒ９およびＲ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；ｎは、０または１であり；ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分であり；ｗは、０、１または２である。
【０１３４】
式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）または−ＰＯ３Ｈ２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＰＯ３Ｈ２または−ＰＯ３Ｈ２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＰＯ３Ｈ２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＰＯ４Ｈ２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＳＯ３Ｈである。
【０１３５】
式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｏである。
【０１３６】
式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、０である。
【０１３７】
式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、各Ｒ１は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＨまたは必要に応じて置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ１２は、は、独立して、水素または必要に応じて置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素である。
【０１３８】
式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、−（Ｂ）ｗ−Ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ１に結合するＢ部分は、アミド結合を介して連結される。いくつかの実施形態において、ＢおよびＣ部分の各々は、隣接するＢまたはＣ部分にアミド結合を介して結合される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＢまたはＣは、必要に応じて置換される脂肪族アミノ酸部分（例えば、グリシン、バリン、アラニン、ロイシンおよびイソロイシン）である。いくつかの実施形態において、ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換される脂肪族アミノ酸部分（例えば、グリシン、バリン、アラニン、ロイシンおよびイソロイシン）である。いくつかの実施形態において、ＢおよびＣの各々は、グリシンおよびバリンから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０１３９】
【化４７】
0005650642.tif 000064
【０１４０】
【化４８】
0005650642.tif 000065
からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０１４１】
【化４９】
0005650642.tif 000066
であり、Ｒ２は、Ｈである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｗは、０である。いくつかの実施形態において、ｗは、１である。他の実施形態において、ｗは、２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＢアミノ酸またはＣアミノ酸は、Ｄ型である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＢアミノ酸またはＣアミノ酸は、Ｌ型である。いくつかの実施形態において、Ｂアミノ酸およびＣアミノ酸の各々は、Ｄ型である。いくつかの実施形態において、Ｂアミノ酸およびＣアミノ酸（例えば、ｇｌｙ−ｇｌｙ−）の各々は、Ｌ型である。
【０１４２】
式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）、必要に応じて置換されるアルキルまたは−ＯＲ１３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）、または１つ以上のハロゲン基（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）で必要に応じて置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つは、必要に応じて置換されるアルキル（例えば、１つ以上のハロゲン基で必要に応じて置換されるアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のうちの１つは、必要に応じて置換されるアルキル（例えば、１つ以上のハロゲン基で必要に応じて置換されるアルキル）であり、他のＲ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８は、水素である。いくつかの実施形態において、必要に応じて置換されるアルキルは、１つ以上のハロゲン基で必要に応じて置換されるメチルまたはエチル基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）である。
【０１４３】
式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分である。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立して、水素または必要に応じて置換されるアルキル（例えば、ハロゲンで必要に応じて置換される）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立して、必要に応じて置換されるアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立して、メチルまたはエチル（または必要に応じて置換されるメチルもしくはエチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチルである。
【０１４４】
式Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；Ｒ８は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、ｔは、０である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、ｔは、１である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｏである。
【０１４５】
式Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；Ｒ８は、水素または必要に応じて置換されるアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、ｔは、０である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、ｔは、１である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｙは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｏである。
【０１４６】
式Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩あるいはそれらの溶媒和物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；Ｒ８は、水素または必要に応じて置換されるアルキル（例えば、１つ以上のハロゲン基で必要に応じて置換されるメチルまたはエチル）であり；Ａは、−ＳＯ３Ｈであり、ｔは、１である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）であり；Ｒ８は、水素または必要に応じて置換されるアルキル（例えば、１つ以上のハロゲン基で必要に応じて置換されるメチルまたはエチル）であり；Ａは、−ＰＯ３Ｈ２であり、ｔは、１である；もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、以下の化合物：
【０１４８】
【化５０】
0005650642.tif 000067
（Ｖ−Ａ）：２−アミノ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホン酸；
【０１４９】
【化５１】
0005650642.tif 000068
（Ｖ−Ｂ）：２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホン酸；
【０１５０】
【化５２】
0005650642.tif 000069
（Ｖ−Ｃ）：２−アミノ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルホスホン酸；
【０１５１】
【化５３】
0005650642.tif 000070
（Ｖ−Ｄ）：２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルホスホン酸；
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の化合物：
【０１５３】
【化５４】
0005650642.tif 000071
（ＶＩ−Ａ）：５−アミノ−２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−スルホン酸；
【０１５４】
【化５５】
0005650642.tif 000072
（ＶＩ−Ｂ）：５−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−スルホン酸；
【０１５５】
【化５６】
0005650642.tif 000073
（ＶＩ−Ｃ）：５−アミノ−２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イルホスホン酸；
【０１５６】
【化５７】
0005650642.tif 000074
（ＶＩ−Ｄ）：５−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イルホスホン酸；
【０１５７】
【化５８】
0005650642.tif 000075
（ＶＩ−Ｅ）：５−アミノ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イルホスホン酸；
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の化合物：
【０１５９】
【化５９】
0005650642.tif 000076
（ＶＩＩ−Ａ）：４−アミノ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−スルホン酸；
【０１６０】
【化６０】
0005650642.tif 000077
（ＶＩＩ−Ｂ）：４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−スルホン酸；
【０１６１】
【化６１】
0005650642.tif 000078
（ＶＩＩ−Ｃ）：４−アミノ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イルホスホン酸；
【０１６２】
【化６２】
0005650642.tif 000079
（ＶＩＩ−Ｄ）：４−アミノ−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−イルホスホン酸；
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、実質的に純粋な形態である。別段述べられない限り、「実質的に純粋」とは、１５％以下の不純物しか含まないアナログの調製物のことを意図し、ここで、その不純物とは、そのアナログ以外の化合物を意図するが、そのアナログの他の形態（例えば、異なる塩の形態、または示されるアナログの異なる立体異性体、配座異性体、回転異性体もしくは互変異性体）を含まない。１つのバリエーションにおいて、２５％以下の不純物または２０％以下の不純物または１０％以下の不純物または５％以下の不純物、または３％以下の不純物または１％以下の不純物または０．５％以下の不純物しか含まない、実質的に純粋なアナログの調製物が、提供される。
【０１６４】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびそれを使用する方法は、別段述べられない限り、すべての溶媒和物および／または水和物の形態を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるアナログは、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（すなわち、溶媒和物）で存在し得る。それらのアナログは、水和した形態（すなわち、水和物）も含み得る。
【０１６５】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）ならびにそれらのアナログのそのような塩を使用する方法は、別段述べられない限り、それらのアナログのすべての塩の形態を含む。それらのアナログは、本明細書中に記載されるアナログの任意の塩の塩でない形態のすべて、ならびに本明細書中に記載されるアナログの任意の塩の他の塩も含む。いくつかの実施形態において、それらのアナログの塩は、薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な塩」は、生物学的活性を保持し、薬物または調合薬として個体（例えば、ヒト）に投与され得る、塩である。ある化合物の塩基性の官能基の所望の塩は、その化合物を酸で処理することによる当業者に公知の方法によって調製され得る。ある化合物の酸形成（ａｃｉｄｉｃ）官能基の所望の塩は、その化合物を塩基で処理することによる当業者に公知の方法によって調製され得る。酸化合物の無機塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、ビスマス塩およびカルシウム塩）；アンモニウム塩；およびアルミニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸化合物の有機塩の例としては、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、トリメチルアミン塩およびトリエチルアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基化合物の無機塩の例としては、塩酸塩および臭化水素酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基化合物の有機塩の例としては、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩およびコハク酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
立体化学が化学構造または化学名で明確に示されない限り、その化学構造または化学名は、示されるアナログの生じうるすべての立体異性体、配座異性体、回転異性体および互変異性体を包含すると意図される。例えば、キラル炭素原子を含むアナログは、（Ｒ）エナンチオマーと（Ｓ）エナンチオマーの両方、ならびにラセミ混合物を含むエナンチオマーの混合物を包含すると意図され；２つのキラル炭素を含む化合物は、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー（（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ）異性体を含む）を包含すると意図される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、（Ｒ）エナンチオマーの形態である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、（Ｓ）エナンチオマーの形態である。
【０１６７】
記載されるようなアナログの立体化学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｉｃ）、互変異性体、溶媒和物、水和物、塩および薬学的に許容可能な塩のいずれかまたはすべてが、本明細書中で開示されるアナログのすべての用途に含まれる。
【０１６８】
合成方法
記載されるアナログは、本明細書中の教示を用いて、ならびに当該分野で公知のある特定の方法（例えば、Ｓｕｃｈａｔａ  Ｊｉｎａｃｈｉｔｒａ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．ＭａｃＬｅｏｄ  １９７８：Ａ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−Ａｍｉｎｏｓｕｌｐｈｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｖｏｌ．３５：１３１５−１３１６）によって、調製され得る。以下の記述は、それらのアナログを構築する際に使用するためのある特定の方法を説明するために提供されるものであり、それらのアナログを調製する際に有用な反応もしくは反応順序および／または条件の範囲を限定すると意図されない。
【０１６９】
本明細書中に記載されるいくつかの標的アナログは、以下のスキームＩに示されるように、Ｂｏｃ保護アミノアルコールから出発することによって合成され得る。そのアルコールを、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミンなどのアミン）の存在下において塩化メタンスルホニルで処理することによって、メシレートエステルに変換する。あるいは、塩基の存在下においてメタンスルホン酸無水物で処理することによって、そのアルコールからメシレートエステルを生成する。次いで、そのメシレートを、適当な溶媒（例えば、エタノール／水などの共溶媒）中において硫酸ナトリウムで処理することによってＢｏｃ保護スルホン酸に変換し、次いで、強酸（例えば、塩酸）を用いて脱保護することにより、所望のアナログを得る。
【０１７０】
【化６３】
0005650642.tif 000080
スキームＩＩに示される（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸の合成について例示されるように、ある特定のアナログを１つ以上のアミノ酸部分（例えば、グリシン）にさらに結合し得る。メチオニンアナログの保護されていないアミン（例えば、上記のスキームＩに記載されているような（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸ナトリウム）を、塩基の存在下、適当な溶媒中において所望の単量体（または適切であれば二量体、三量体など）に結合し得、ここで、そのアミノ酸カルボキシレートは、活性化される（例えば、スクシンイミジルエステルとして）。
【０１７１】
【化６４】
0005650642.tif 000081
本明細書中に記載されるようなホルムアミド部分を含むいくつかの標的アナログは、下記のスキームＩＩＩに示されるように、保護されてない、天然または非天然のアミノ酸から出発することによって合成され得る。
【０１７２】
【化６５】
0005650642.tif 000082
無水酢酸の存在下においてギ酸で処理することによって、一級アミンをホルミル化する。次いで、そのカルボキシレートを、例えば、（トリメチルシリル）ジアゾメタンを用いてメチルエステルに変換し、次いで、それを任意の数の標準的な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元する。その第一級アルコールを、上記のスキームＩに記載したようにメシレートエステルに変換した後、ＬｉＢｒで処理することによって臭化物に変換する。次いで、上に記載したように硫酸ナトリウムで処理することによって、所望のアナログを生成する。
【０１７３】
本明細書中に記載されるようなヒドロキサミド部分を含むいくつかの標的アナログは、下記のスキームＩＶに示されるように、エステルで保護されたアナログから出発することによって合成され得る。一級アミン（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｍｉｎｄｅ）をＢｏｃ保護し（例えば、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの適当な溶媒中においてｂｏｃ無水物を用いて）、次いで、適当な溶媒（例えば、ジオキサン／Ｈ２Ｏ）中においてヒドロキシルアミンで処理し得る。Ｂｏｃ保護基を除去することにより、所望のヒドロキサミドアナログを得る。
【０１７４】
【化６６】
0005650642.tif 000083
上に記載したように、ある特定のアナログを１つ以上のアミノ酸部分（例えば、１つ以上のグリシン部分）にさらに結合し得る。アミノ酸の結合は、所望のアナログ生成物の合成にとって適切な任意の段階において生じ得る。下記のスキームＶでは、まず、ｂｏｃ保護アミノ酸グリシンをメチオニンアナログに結合（例えば、ＤＣＣおよび弱塩基（ｍｉｌｄ  ｂａｓｅ）などの適切なカップリング剤を用いて）した後、上に記載したようにヒドロキシルアミンで処理することによりヒドロキサミドを形成することを示している。Ｂｏｃ保護基を除去することにより、所望のヒドロキサミドアナログを得る。
【０１７５】
【化６７】
0005650642.tif 000084
１つの局面において、式（Ｉ）の化合物：
【０１７６】
【化６８】
0005650642.tif 000085
ここで、
Ａは、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＰＯ３Ｈ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｂ）ｗ−Ｃ、−ＯＨ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であるか；
またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、それらが結合する窒素を含む必要に応じて置換される５または６員の複素環式環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｏ（Ｏ）ＮＨＲ２８、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
Ｒ９およびＲ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される必要に応じて置換される部分であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ＢおよびＣの各々は、必要に応じて置換されるアミノ酸部分であり；そして
ｗは、０、１または２である、
もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物を調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスは；
（ａ）式ＳＩ−Ａの化合物：
【０１７７】
【化６９】
0005650642.tif 000086
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｐおよびｎは、上で定義されたとおりである）もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物とＭｓＣｌまたはメタンスルホン酸無水物とを適当な溶媒中で反応させることにより、式ＳＩ−Ｂの化合物；
【０１７８】
【化７０】
0005650642.tif 000087
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｐおよびｎは、上で定義されたとおりである）もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物を形成する工程；および
（ｂ）適当な溶媒中で式ＳＩ−Ｂの化合物をＸ−Ａ（Ｘは１つ以上の陽イオン基であり、Ａは上で定義されたとおりである）と反応させる工程
を包含する。
【０１７９】
式Ｉの化合物を調製するためのプロセスの工程（ａ）のいくつかの実施形態において、塩基（例えば、トリエチルアミンなどのアミン塩基）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの塩素化された溶媒）中において、化合物ＳＩ−Ａを、ＭｓＣｌと反応させる。式Ｉの化合物を調製するためのプロセスの工程（ｂ）のいくつかの実施形態において、化合物ＳＩ−Ｂを、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＨなどのアルコール）中においてＸ−Ａ（Ｘは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＣａ２＋）である）と反応させる。いくつかの実施形態において、Ｘ−Ａは、Ｎａ２ＳＯ３である。いくつかの実施形態において、そのプロセスは、中間体化合物ＳＩ−Ａ２：
【０１８０】
【化７１】
0005650642.tif 000088
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｐおよびｎは、上で定義されたとおりである）もしくはその薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物を形成した後に化合物ＳＩ−Ｂを形成する工程を含む（例えば、工程（ａ）の後に含む）。いくつかの実施形態において、中間体化合物ＳＩ−Ａ２は、臭素化剤（例えば、ＬｉＢｒ）を加えた後に形成される。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス
式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに示される式（Ｉ）の化合物は、記載される式（Ｉ）のいずれか１つ以上の条件を含む、式（Ｉ）に対する本明細書中に記載される実施形態のいずれか１つ以上を含み得る。
【０１８２】
製剤
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、記載されるアナログを薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、安定化剤および／または他の薬剤（これらは、本明細書中に記載される処置方法、投与方法および投与レジメンにおいて使用するために当該分野で公知である）と組み合わせることによって、製剤（例えば、薬学的組成物または薬学的製剤）の調製において使用され得る。それらの製剤は、処置される状態、投与される化合物の量、個体の状態および本明細書中に提供される教示に鑑みて当業者に容易に明らかになる他の可変事項に応じて、異なり得るか、または調整され得る。それらのアナログは、例えば、固体、半固体および液体の剤形（例えば、錠剤、丸剤、散剤、液体の溶液、エアロゾルまたは懸濁液、坐剤、注射可能溶液および注入可能（ｉｎｆｕｓｉｂｌｅ）溶液、泡沫、ゲルならびにスプレー）として製剤化され得る。好ましい形態は、意図される投与様式および治療の適用に左右される。以下の製剤、添加物および方法は、単なる例示であり、決して限定ではない。
【０１８３】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）とともに使用される添加物としては、単独、または１つ以上のさらなる医薬品（但し、さらなる成分は、処置される特定の状態（例えば、感染症）に対して薬学的に許容可能なものである）との併用での、例えば、１つ以上の賦形剤（例えば、１つ以上の賦形剤）、酸化防止剤（例えば、１つ以上の酸化防止剤）、安定剤（例えば、１つ以上の安定剤）、保存剤（例えば、１つ以上の保存剤）、ｐＨ調整剤および緩衝剤（例えば、１つ以上のｐＨ調整剤および／または緩衝剤）、張度調整剤（例えば、１つ以上の張度調整剤）、粘度付与剤（例えば、１つ以上の粘度付与剤）、懸濁剤（例えば、１つ以上の懸濁剤）、結合剤（例えば、１つ以上の結合剤）、増粘剤（例えば、１つ以上の増粘剤）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、その製剤は、本明細書中に記載されるような２つ以上のさらなる成分の組み合わせ（例えば、２、３、４、５、６、７、８つまたはそれ以上のさらなる成分）を含み得る。いくつかの実施形態において、添加物としては、加工処理剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）ならびに薬物送達調節物質（ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）および薬物送達増強物質（ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）（例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ろう、イオン交換樹脂など）ならびにそれらのいずれか２つ以上の組み合わせが挙げられる。他の適当な薬学的に許容可能な賦形剤は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｍａｒｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６）ならびにＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）および２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）（これらの内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０１８４】
経口投与に適した製剤は、例えば、（ａ）液体の溶液（例えば、希釈剤（例えば、水、食塩水またはオレンジジュース）に溶解された有効量の化合物）、（ｂ）各々、所定量の活性成分を固体または顆粒剤として含む、カプセル、サシェまたは錠剤、（ｃ）適切な液体における懸濁液、（ｄ）適当なエマルジョンおよび（ｅ）散剤を含み得る。錠剤の形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色料、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香味料および薬理学的に適合性の賦形剤の１つ以上を含み得る。舐剤の形態は、香料中（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中）の活性成分、ならびに不活性な基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含む香錠、活性成分に加えて当該分野で公知であるような賦形剤を含むエマルジョン、ゲルなどを含み得る。
【０１８５】
それらのアナログは、硬カプセルまたは軟カプセルに封入され得るか、錠剤中に圧縮され得るか、あるいは飲料もしくは食品に組み込まれ得るかまたは別途食餌に組み込まれ得る。カプセルは、アナログを不活性な薬学的希釈剤と混合し、その混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセル内に挿入することによって、製剤化され得る。軟カプセルが望まれる場合、許容可能な植物油、軽質石油または他の不活性な油とのアナログのスラリーが、機械によってゼラチンカプセル内に被包され得る。
【０１８６】
非経口投与に適した製剤は、水性および非水性で等張性の滅菌された注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液とその製剤とを適合性にする溶質を含み得る）ならびに懸濁剤、可溶化剤、粘度付与剤、安定化剤および保存剤を含み得る水性および非水性の滅菌された懸濁液を含む。その製剤は、単位用量または複数回用量の密閉容器（例えば、アンプルおよびバイアル）において提供され得、使用の直前に注射用の滅菌された液体賦形剤、本明細書中に記載される処置方法、投与方法および投与レジメン（すなわち、水）の添加だけが必要なフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時調合注射溶液および懸濁液は、先に記載された種類の滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
【０１８７】
液体の形態でのアナログの製剤（経口投与用、非経口投与用または他のもの）は、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５および約６．５〜約７．０のいずれかのｐＨの範囲を含む、約４．５〜約９．０の範囲内のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態において、製剤のｐＨは、約６より低くないｐＨ（例えば、約６．５、７または８（例えば、約８）のいずれかよりも低くないｐＨを含む）に調剤される。製剤は、グリセロールなどの適当な張度調整剤を加えることによって血液と等張性であるようにもされ得る。
【０１８８】
それらのアナログは、吸入による投与のためにも製剤化され得る。アナログを含むエアロゾル投与に適した製剤は、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含み得る水性および非水性で等張性の滅菌された溶液、ならびに単独でまたは他の適当な成分とともに懸濁剤、可溶化剤、粘度付与剤、安定化剤および保存剤を含み得る水性および非水性の滅菌された懸濁液を含み得、それらは、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアロゾル製剤は、加圧された許容可能な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など）中に入れられ得る。それらは、加圧されていない調製物（例えば、噴霧器またはアトマイザにおける調製物）用の調合薬としても製剤化され得る。
【０１８９】
それらのアナログは、特に、処置の標的が局所適用によって容易に接近可能な領域または臓器（眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む）を含むとき、局所投与のためにも製剤化され得る。適当な局所用製剤は、これらの領域または臓器の各々に対して容易に調製される。
【０１９０】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）または適当な浣腸製剤として実施され得る。局所経皮パッチまたは含浸縫合糸もまた使用され得る。
【０１９１】
本明細書中に記載される製剤を含む単位剤形も提供される。これらの単位剤形は、単一または複数の単位投与量で適当な包装内に保存され得、さらに滅菌され得、密閉され得る。例えば、薬学的製剤（例えば、ある投薬量または単位剤形の薬学的製剤）は、（ｉ）アナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）および（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリアを含み得る。いくつかの実施形態において、薬学的製剤は、感染症を処置するために有用な１つ以上の他の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）も含む。様々なバリエーションにおいて、その製剤中のアナログの量は、以下の範囲：約５〜約５０ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇまたは約４５０〜約５００ｍｇのいずれかの中に含まれる。いくつかの実施形態において、その製剤中のアナログの量（例えば、投薬量または単位剤形）は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ）の範囲内のアナログである。いくつかの実施形態において、キャリアは、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与（例えば、静脈内投与）に適したものである。いくつかの実施形態において、アナログは、製剤に含まれる、感染症を処置するための唯一の薬学的に活性な薬剤である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、（ｉ）本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）（その単位剤形中のアナログの量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内である）および（ｉｉ）薬学的に許容可能なキャリアを含む、感染症を処置するための剤形（例えば、単位剤形）が提供される。いくつかの実施形態において、単位剤形中のアナログの量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。
【０１９３】
キット
本明細書中に記載される状態（例えば、感染症）の処置に有用な材料を備えるキットも提供される。そのキットは、本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）を含み得、使用するための指示書（例えば、アナログを含む製剤の調製および／または投与のための指示書）を必要に応じて備え得る。その製剤の起こりうる副作用を詳述した情報および他の任意の関連情報もまた、同封され得る。その指示書は、任意の適当な形式（印刷物、ビデオテープ、コンピュータ読み取り可能ディスク、光ディスクまたはインターネットベースの指示書への指図が挙げられるがこれらに限定されない）であり得る。
【０１９４】
１つの局面において、本明細書中に記載される状態に罹患しているかまたは感染しやすい個体を処置するためのキットが提供され、そのキットは、ある投薬量の本明細書中で開示されるような製剤が入った第１の容器および使用するための指示書を備える。その容器は、当該分野で公知であり、かつその製剤の貯蔵および送達にとって適切である任意の容器であり得る。ある特定の実施形態において、そのキットは、個体に投与する製剤を調製するための薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、佐剤などを含む第２の容器をさらに備える。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、そのキットは、ラベルを有する容器を備える。適当な容器としては、例えば、ビン、バイアルおよび試験管が挙げられる。それらの容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。それらの容器は、本明細書中に記載されるアナログまたはアナログの製剤（例えば、アナログを含み、かつ、１つ以上のさらなる医薬品をさらに含む、製剤）を保持し得る。容器におけるラベルは、そのアナログまたは製剤が本明細書中に記載される状態（例えば、感染症）を処置するためまたは抑制するために使用されることを示し得、また、インビボまたはインビトロで使用するための指示（例えば、本明細書中に記載される指示）も示し得る。
【０１９６】
そのキットは、商業的観点およびユーザー観点から望ましい他の材料（他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器および／または本明細書中に記載される任意の方法を実施するための指示を含む添付文書を含む）をさらに備え得る。いくつかの実施形態において、そのキットは、上に記載された容器および緩衝剤を含む第２の容器を備える。
【０１９７】
そのキットは、本明細書中に記載される製剤とともに使用するためのさらなる医薬品を備え得る。いくつかのバリエーションにおいて、さらなる医薬品は、１つ以上の抗菌剤であり得る。これらの薬剤は、別個の形態で提供され得るか、または本明細書中に記載されるアナログと混合された状態で（そのような混合がその医薬品または本明細書中に記載される製剤の有効性を低下させず、かつ投与経路と適合するという条件で）提供され得る。同様に、そのキットは、補助的療法のためのさらなる薬剤、または本明細書中に記載される状態の処置もしくは予防に有効であると当業者に公知の他の薬剤を備え得る。
【０１９８】
十分な投薬量の本明細書中に記載される化合物（その製剤を含む）を含むことにより、長期間（例えば、１〜３日間、１〜５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月またはそれ以上）にわたって個体に対して有効な処置を提供するキットも提供され得る。
【０１９９】
そのキットは、単一の単位剤形または複数回分の形態で包装された、本明細書中に記載されるような製剤を備え得る。そのキットは、複数単位の単位剤形も備え得る。そのキットは、本明細書中に記載される方法（例えば、感染症を有する個体を処置する方法を含む）のいずれかのために使用され得る。ある特定の実施形態において、そのキットは、ある投薬量の本明細書中で開示されるような少なくとも１つの製剤を備え得る。キットは、その製剤を送達するための手段も備え得る。
【０２００】
使用方法
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、そのアナログに応答性である１つ以上の状態（例えば、感染症）を処置することができ得る。いくつかの実施形態において、個体において感染症を処置する方法が提供され、その方法は、その個体に有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）を投与する工程を包含する。感染症としては、例えば、細菌、胞子、真菌およびウイルスの感染症の１つ以上が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、感染症は、ウイルス感染症を含まない。
【０２０１】
そのアナログに対して応答性であり得るおよび／または本明細書中に記載される方法を用いて適用可能であり得る細菌および細菌感染症の例としては、例えば、創傷、皮膚、眼、耳、鼻および／または消化管に感染し得る、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＲＡ）、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｂｅｔａ  Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｃｒｏｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍおよび／またはＢａｃｃｉｌｕｓｓ  ｓｕｂｔｉｌｌｕｓが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される方法を用いて適用可能であり得る胞子および胞子感染症の例としては、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｉおよび炭疽菌が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される方法を用いて適用可能であり得る真菌および真菌感染症の例としては、皮膚、創傷および爪の病原体（例えば、爪真菌症（Ｏｎｙｃｏｍｙｃｏｓｉｓ））が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される方法を用いて適用可能であり得るウイルスおよびウイルス感染症の例としては、ＲＮＡおよびＤＮＡウイルス（例えば、ピコルナウイルス（Ｐｉｃｏｒｎｏｖｉｒｕｓｅｓ）、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびＨＩＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（酵母）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ（カビ）もまた企図される。
【０２０２】
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書中に記載される状態（例えば、感染症）について処置される個体は、本明細書中に記載される症状の１つ以上を有すると同定されている。熟練の医師による本明細書中に記載されるような状態の同定は、当該分野において日常的なもの（例えば、通例の理学的検査または臨床検出（例えば、培養物の濃縮、遺伝子増幅および／または顕微鏡を介したＥＬＩＳＡ検出、ならびに他のイメージング手法（例えば、Ｘ線、ＣＡＴスキャン、ＰＥＴスキャンおよびＮＭＲ）））であり、例えば、発熱、慢性創傷、壊疽、膿瘍発生、潰瘍、腫脹、下痢、脱水、嗜眠、嘔吐、炎症、疼痛、発疹発生などに起因して、個体またはその他の人によっても推測され得る。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書中に記載されるような状態の１つ以上に感染しやすいと同定されている。個体の感染のしやすさは、いくつかの危険因子のいずれか１つ以上および／または当業者によって認識されている診断アプローチ（遺伝子プロファイリング、家族歴、病歴（例えば、関連状態の出現）、生活習慣または嗜癖が挙げられるがこれらに限定されない）に基づき得る。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本明細書中で使用されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）および／または製剤は、処置前の同じ個体における対応する症状と比べて、またはその方法および／もしくは製剤を受けていない他の個体における対応する症状と比べて、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のうちのいずれかだけ、その状態（例えば、感染症）に関連する１つ以上の症状の重症度を低下させることができる。いくつかの実施形態において、処置前の同じ個体における対応する症状と比べて、またはその方法および／もしくは製剤を受けていない他の個体における対応する症状と比べて、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のうちのいずれかだけ、その状態（例えば、感染症）に関連する１つ以上の症状の重症度を低下させる方法が提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）をその個体に投与する工程を包含する。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、微生物（例えば、細菌、胞子、真菌またはウイルス）の増殖を阻害することができる。いくつかの実施形態において、微生物の増殖を阻害する方法が提供され、その方法は、微生物を有効量の本明細書中に記載されるアナログの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）と接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、殺菌性、抗菌性、抗感染性、抗微生物性、殺胞子性、消毒性、抗真菌性および／または抗ウイルス性の薬剤として使用される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、タンパク質合成（例えば、微生物におけるタンパク質合成）を阻害することができる。いくつかの実施形態において、それらのアナログは、そのアナログを投与されないときと比べて、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のうちのいずれかだけ、タンパク質合成を阻害することができる。いくつかの実施形態において、微生物（例えば、細菌、胞子、真菌またはウイルス）においてタンパク質合成を阻害する方法が提供され、その方法は、その微生物を有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）と接触させる工程を包含する。これらの実施形態のいくつかにおいて、タンパク質合成は、そのアナログを投与されないときと比べて、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のうちのいずれかだけ阻害される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、それらのアナログは、真核生物のタンパク質合成よりも微生物の（例えば、細菌の）タンパク質合成を選択的に阻害することができる（例えば、真核生物のタンパク質合成よりも、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９８％超、選択的であることによって）。いくつかの実施形態において、真核生物のタンパク質合成よりも微生物（例えば、細菌）のタンパク質合成を選択的に阻害する方法が提供され（例えば、真核生物のタンパク質合成よりも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９８％超、選択的であることによって）、その方法は、微生物を有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）と接触させる工程を包含する。
【０２０７】
本明細書中に記載されるアナログは、ｔＲＮＡシンテターゼ（例えば、メチオニル−ｔＲＮＡシンテターゼなどの細菌のアミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼ）の潜在的な阻害特性を示し得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、細菌のアミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼ（例えば、メチオニル−ｔＲＮＡシンテターゼ）を阻害することができる。いくつかの実施形態において、それらのアナログは、そのアナログを投与されないときと比べて、細菌のアミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼ（例えば、メチオニル−ｔＲＮＡシンテターゼ）を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のうちのいずれかだけ、阻害することができる。いくつかの実施形態において、細菌のアミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼ（例えば、メチオニル−ｔＲＮＡシンテターゼ）を阻害する方法が提供され、その方法は、その酵素を有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）と接触させる工程を包含する。これらの実施形態のいくつかにおいて、細菌のアミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼ（例えば、メチオニル−ｔＲＮＡシンテターゼ）は、そのアナログを投与されないときと比べて、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のうちのいずれかだけ、阻害される。これらの実施形態のいくつかにおいて、細菌のアミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼ（例えば、メチオニル−ｔＲＮＡシンテターゼ）は、約１０ｍＭまたは５ｍＭ、２．５ｍＭ、１ｍＭ、７５０μＭ、５００μＭ、２５０μＭ、１００μＭ、７５μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、７５０ｎＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２．５ｎＭまたは１ｎＭ未満のＫｉを有する本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）を用いて阻害される。細菌のアミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼに対する阻害作用を測定するために使用される方法は、以下の実施例の項、および例えば、Ｖａｕｇｈａｎ  Ｍ．Ｄ．ら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ／ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ−ｔＲＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，１：２２７−２３７（この内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される）に見られ得る。
【０２０８】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、抗酸化特性を示し得る。いくつかの実施形態において、それらのアナログは、フリーラジカル形成（例えば、ＮＡＤＰＨ媒介性のラジカル形成）を減少させることができる。いくつかの実施形態において、それらのアナログは、フリーラジカル形成（例えば、ＮＡＤＰＨ媒介性のラジカル形成）を約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７５％、８５％または９５％超、減少させることができる（例えば、Ｅｒｄｍａｎｎ  Ｋ．ら、Ｌ−Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｏｘｉｄａｎｔ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｈｅｍｅ  Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１，Ｆｅｒｒｉｔｉｎ，ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ．Ｔｈｅ  ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００５，７：Ｅ１９５−Ｅ２００（この内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載されているように活性酸素種（ＲＯＳ）の形成によって測定するとき）。いくつかの実施形態において、個体においてフリーラジカル形成（例えば、ＮＡＤＰＨ媒介性のラジカル形成）を減少させる方法が提供され、その方法は、その個体に有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）を投与する工程を包含する。これらの実施形態のいくつかにおいて、フリーラジカル形成の減少は、そのアナログを投与しないときと比べて、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７５％、８５％または９５％超である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、酸化体レベル（例えば、Ｌｅｖｉｎｅ  Ｒ．ら、Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ａｓ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＰＮＡＳ．，１９９６，９３：１５０３６−１５０４０（この内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載されているような、過酸化水素レベル）を低下させることができる。いくつかの実施形態において、酸化体レベルを低下させる方法が提供され、その方法は、その酸化体を有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）と接触させる工程を包含する。これらの実施形態のいくつかにおいて、酸化体レベルは、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７５％、８５％または９５％超、低下する。
【０２０９】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）および本明細書中に記載されるアナログを含む製剤は、抗微生物特性が望ましい任意の適用において有用であり得る。そのような適用および方法としては、創傷、熱傷および口内炎を処置するため；組織部位を洗浄するためおよび／または清浄にするため（例えば、手術前および後で）；眼科学的適用のため（例えば、コンタクトレンズ洗浄溶液において、または眼科外科術の前、最中もしくは後に眼を洗浄するため）；皮膚科学的適用、乾癬のため；ならびに、当業者にとって容易に明らかになる数多くの適用のための、アナログの（例えば、有効量での）使用が挙げられるがこれらに限定されない。適用および方法は、医療用の機器、用具、デバイスまたは食品（食肉、果実、野菜に限定されない）および食品の接触面を含む面上の病原体を除去または減少（細菌のバイオフィルムの除去または減少を含む）するための、本明細書中に記載されるアナログの（例えば、有効量での）使用も含む。本明細書中に記載されるアナログは、洗浄溶液、例えば、歯科での洗浄溶液、歯内充填物、歯周部、口腔洗浄薬（ｍｏｎｔｈ  ｗａｓｈ）、練り歯磨き、含浸されたナイトガード（ｎｉｇｈｔ−ｇａｒｄ）および眼科学的手技、ならびに、組織部位を手術前および手術後に清浄にするためのもの、そして口内炎を処置するための含嗽液としても、有用であり得る。
【０２１０】
１つの局面において、様々な病状を処置する（例えば、創傷治癒の促進、開放創における病原体の減少、創傷の除染、眼球の消毒または除染、口腔の消毒、抗真菌性治療、眼科学的適用、肺感染症における病原体の減少、熱傷における病原体の減少、洗浄、移植臓器における感染性の負荷の減少、自家組織移植または人工組織移植における細菌の負荷の減少、口腔の消毒抗真菌治療、嚢胞性線維症および関連疾患に対するバイオフィルムの処置、ウイルス感染症の処置、皮膚疾患の処置、ならびに組織の修復および再生）ための方法が提供され、その方法は、例えば、その溶液を処置が必要な部位に適用することによって、本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）を使用する工程を包含する。本発明の溶液を用いて処置され得るバイオフィルムの非限定的な例としては、“Ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｑｕｏｒｕｍ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｉｎ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｂｉｏｆｉｌｍｓ？”と題されたＳ．ＫｊｅｌｌｅｂｅｒｇおよびＳ．Ｍｏｌｉｎによる総論、ＰＭＩＤ：１２０５７６７７（ＭＥＤＬＩＮＥ用のＰｕｂＭｅｄインデックス）（これはその全体が本明細書中で参考として援用される）で言及されているものが挙げられる。
【０２１１】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、細菌の負荷を減少させる、ゆえに創傷治癒を改善する際に有効であり得る。そのアナログは、良好な耐容性を示し得、創傷組織の肉芽形成を改善し得、そして／またはデブリドマンの必要を減少させ得る。１つの局面において、個体において創傷を処置するための方法が提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）またはその製剤を投与する工程を包含する。本明細書中に記載されるアナログおよびその製剤は、多くの異なるタイプの創傷（糖尿病性潰瘍、壊疽、静脈性潰瘍、褥瘡性潰瘍、圧迫潰瘍、咬傷に起因する創傷、急性外傷創、手術創、熱傷、深部の創傷（例えば、通常の医薬および局部的に適用される処置に反応しない創傷）が挙げられるがこれらに限定されない）の処置において、持続陰圧吸引（Ｖａｃｕｕｍ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃｌｏｓｕｒｅ）（Ｖ．Ａ．Ｃ）デバイスを用いた補助的な処置として、および／または銃創に関連する感染の予防もしくは処置（例えば、軍で使用するため）において使用され得る。
【０２１２】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、以下のとおり創傷ケアのための方法において使用され得る：ガーゼ材料またはガーゼパッドを、そのアナログを含む十分な溶液に予浸して飽和させ、次いで、それを絞ることにより、過剰の溶液を除去する。これにより、本発明の溶液と反応し得、かつ本発明の溶液の有効性を低下させ得るガーゼに存在する菌種が除去される。この手順の後に、そのガーゼを湿らせるが、浸漬しない。次いで、さらなる溶液を適用することにより、そのガーゼを完全に湿らせ、次いでそれを直ちに創傷に適用する。代替法では、そのガーゼを創傷に適用し得、次いで、さらなる溶液を適用する。代表的には、創傷部位に、溶液に浸漬されたガーゼを当て、それを湿らせたままにし、かつ、微生物で汚染されないままにするために、必要に応じて、その当てられた創傷の上にワセリンガーゼを適用し得る。次いで、その創傷部位を、当該分野において標準的であるような創傷被覆材で覆う。そのアナログはまた、機械的手順によって任意の壊死組織を除去するためにそのアナログを含む溶液を創傷部位に直接流すことによって創傷を清浄にするために、および清浄剤または洗浄剤（ｉｒｒｉｇａｎｔ）としても、使用され得る。
【０２１３】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、患部をすすぐことによって、口内炎（口腔内潰瘍）または口唇ヘルペスを処置するために使用され得る。１つの局面において、個体において口内炎を処置するための方法が提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）またはその製剤を投与する工程を包含する。例えば、そのアナログを含む溶液は、１日に３〜４回（各回あたり２〜３回の適用）口唇ヘルペスに浸漬し、そしてその溶液を２０〜３０秒間、その口唇ヘルペスと接触させて放置することによって、使用され得る。そのアナログはまた、歯および口腔の衛生のため、ならびに感染を管理するために、口内洗浄剤とともに使用され得る。この場合、そのアナログは、咽頭の感染と戦う含嗽液としての溶液の形態で使用され得る。その溶液アナログは、綿棒の助けを借りて、より特定の領域に適用され得る。その溶液は、患者のニーズおよび状態に従って、１日に１回または数回使用され得る。
【０２１４】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、異物を眼から除去するため、眼をすすぐため、および／または眼を洗浄するために、食塩水溶液の代わりに使用され得る。これらの実施形態のいくつかにおいて、そのアナログは、生理的平衡溶液の形態である。そのアナログはまた、眼および周囲組織を消毒するために、外科術の前または後に局所的に適用され得る。そのアナログ（例えば、溶液の形態）は、患者のニーズおよび状態に従って、１日に１回または数回使用され得る。その溶液は、必要に応じて、眼に直接滴下することによって適用され得る。
【０２１５】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤（例えば、そのアナログを含む生理的平衡溶液）は、眼球の感染または汚染を処置するために使用され得る。１つの局面において、個体において眼球の感染または汚染を処置するための方法が提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）またはその製剤を投与する工程を包含する。そのアナログは、新生児の眼の消毒において硝酸銀の代わりとして使用され得る。
【０２１６】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、成人および小児の眼を清浄にするために使用され得る。例えば、様々なウイルス感染症、細菌もしくは真菌の感染症または病原因子が、本発明の溶液で効果的に処置され得る。本発明の溶液での処置が成功し得る病原因子の非限定的な例としては、トラコーマクラミジア、淋病ならびに他の細菌、真菌およびウイルスの感染症が挙げられる。
【０２１７】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、製造時に適切な量のそのような化合物を、注射、注入における使用または眼における使用が意図された溶液に組み込むことによって、微生物が、その溶液中で確実に生存できなくする手段として使用され得る。
【０２１８】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、感染した皮膚を処置するためにも使用され得る。１つの局面において、個体において感染した皮膚を処置するための方法が提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）またはその製剤を投与する工程を包含する。感染の医学的徴候を示している患者の皮膚において、そのアナログは、感染した皮膚の領域に直接適用され得る。当該分野で公知の標準的な適用方法を用いて、感染した皮膚上にその溶液を少なくとも１回適用した後は、その溶液の消毒（ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｖｅ）特性は、著明であり得る。
【０２１９】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、それらを、局所的な感染症において使用するためのクリーム、軟膏またはローションに組み込むことによって（例えば、含浸されたタオル（ｔｏｗｅｌｅｄ）または包帯とともに使用されるとき）、そのような状態を処置するために使用され得る。そのようなクリーム、軟膏、ローションまたはゲルは、幅広い種類の皮膚状態に使用され得、そのアナログの抗微生物活性を、皮膚の外層（表皮）の下に存在する微生物に送達するために、浸透促進剤を組み込むことがある。
【０２２０】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、肺感染症において病原体を減少させるために使用され得る。例えば、様々なウイルスまたは細菌および真菌の感染症は、本発明の溶液を用いて効果的に処置され得る。１つの局面において、個体において肺感染症を処置するための方法が提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）またはその製剤を投与する工程を包含する。本発明の溶液を用いて効果的に処置され得る感染症の非限定的な例としては、肺に存在する炭疽菌胞子、および連鎖球菌などを含む肺における細菌が引き起こす肺炎（例えば、嚢胞性線維症に関連する状態）の減少が挙げられる。
【０２２１】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、尿路感染症などの婦人科学の感染症を処置するために使用され得る。１つの局面において、個体において婦人科学の感染症を処置するための方法が提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）またはその製剤を投与する工程を包含する。例えば、様々な微生物、酵母（例えば、Ｍｏｎｉｌｉａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓなど）、細菌感染症、ＨＳＶ−２、ＨＩＶまたは他の病原因子が、本発明の溶液で効果的に処置され得る。必要に応じて、婦人科学の感染症を処置するための他の医薬とともにアナログの適用が使用され得る。例えば、性病が疑われる妊娠中の女性患者における産道の洗浄液としての用途、ならびに潜在的には、病院の分娩室での出産直後の新生児に対する浴液（ｂａｔｈｉｎｇ）および清浄液としての用途または透析室でのカテーテルおよびシャントに対する消毒液としての用途。
【０２２２】
本明細書中に記載される１つ以上のアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）を含む等張性溶液は、外科術部位の感染症（頻繁に入院を長期化させ、時折、死に至らせる）の発生を防ぐために、外科術中の洗浄剤として使用され得る。１つの局面において、外科術部位の感染症の発生を防ぐための方法が提供され、その方法は、外科術部位を有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）またはその製剤と接触させる工程を包含する。特に、感染症の割合が１０％になり得る胃の外科術および長時間にわたる手術の場合、食塩水の代わりに本明細書中に記載されるアナログを含む溶液を使用することにより、そのような感染症のリスクが実質的に低下し得る。
【０２２３】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、感染物質を手術室に持ち込むリスクを低下させるために外科医および看護師の手を安全かつ迅速に消毒する手段として使用され得る。さらに、本発明の溶液は、外科的な切開術の領域における患者の皮膚から感染物質を減少させるためまたは除去するために使用され得る（手術前および後に）。
【０２２４】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、医療デバイスの表面上（例えば、ロック（ｌｏｃｋ）溶液またはゲルとして）および／または外科術用の器具の表面上の病原体を減少させるために使用され得る（それらのデバイスおよび／もしくは器具が使用されるかまたは植え込まれる患者への感染を防ぐために）。１つの局面において、医療デバイスまたは外科術用の器具の表面上の病原体を減少させるための方法が提供され、その方法は、そのデバイスまたは器具を有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）またはその製剤と接触させる工程を包含する。それらのアナログは、特にそのような感染症に感染しやすいカテーテルおよびシャントの入口部分で生じる感染症を減少および／または除去するためにも使用され得る。
【０２２５】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、存在すると疑われ得る感染性の病原体を減少させるためまたは除去するために、部屋、乗物の内部または他のそのような広い閉鎖空間の表面に、直接、または霧を発生するデバイスからの送達（エアロゾル投与）を介して、適用され得る。１つの局面において、表面上の感染性の病原体を減少させるかまたは除去する方法が提供され、その方法は、その表面を有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）またはその製剤と接触させる工程を包含する。そのような適用において、それは、感染性の病原体が検出されている手術室、または生物戦の物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｗａｒｆａｒｅ  ａｇｅｎｔｓ）が撒布された部屋、乗物および他の表面を除染するために使用され得る。
【０２２６】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）およびその製剤は、食物（食肉、果実および野菜が挙げられるがこれらに限定されない）上の病原体を減少させるために使用され得る。１つの局面において、食物上の病原体を減少させるためのものが提供され、それは、その食物を有効量の本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）またはその製剤と接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、そのアナログを、洗浄液（ｗａｓｈ）または霧としてその食物に適用する。いくつかの実施形態において、食物を、そのアナログを含む溶液中に浸漬する。そのアナログは、そのような表面および器具から食物に病原体が移動することを防ぐために、食品の調製において使用される表面および器具にも適用され得る。
【０２２７】
併用療法
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、本明細書中に記載されるようなおよび当該分野で公知であるような１つ以上のさらなる医薬品（症状および／またはその臨床症状の発生および／または重症度をさらに減少させる１つ以上のさらなる医薬品を含む）ならびに根底にある状態を処置するかまたは予防するさらなる医薬品とともに、および／またはさらなる処置様式とともに（例えば、その処置様式の前、その処置様式と同時、またはその処置様式の後に）、製剤化および／または投与され得る。本明細書中で使用されるとき、用語「さらなる処置様式」とは、医薬品を使用しない、本明細書中に記載される状態の処置／予防（例えば、外科術、膿瘍切開術および排膿法など）のことを指す。医薬品および／またはさらなる処置様式の組み合わせが使用される場合、それらの組み合わせは、本明細書中に記載されるようなアナログ（またはその製剤）の１つ以上の投与の前、投与と同時、または投与の後に、独立して投与され得る。
【０２２８】
本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの任意のアナログ）の１つ以上とともに投与されるさらなる医薬品（例えば、抗菌剤）は、推奨される臨床上の最大投薬量またはそれよりも少ない用量（例えば、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（ＰＤＲ）５３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）に示されている用量）または当業者に公知であり得るような治療的に有用な量で、投与され得る。製剤におけるさらなる医薬品の投薬量レベルは、投与経路、疾患の重症度ならびに患者の特徴および応答に応じて、所望の治療的な応答が得られるように変更され得る。組み合わせとして投与されるとき、本明細書中に記載されるアナログは、同時もしくは異なる時点で投与される別個の製剤として製剤化され得るか、またはそのアナログは、さらなる医薬品とともに単一製剤として投与され得る。
【０２２９】
本明細書中に記載されるアナログの投与と併用される、１つ以上のさらなる医薬品および／または１つ以上のさらなる処置様式の最適な組み合わせは、個体に基づき、特定の個体に影響する様々な因子（本明細書中に記載される因子を含む）を考慮に入れて、担当の医師または獣医師によって決定され得る。
【０２３０】
投薬および投与方法
個体（例えば、ヒト）に投与されるアナログの量は、特定の製剤、投与方法および処置される状態の特定のタイプによって変動し得、望ましい有益な作用をもたらすのに十分であるべきである。有効量を達成するために投与される量は、例えば、処置される特定の状態、投与頻度、投与される特定の製剤、処置される状態の重症度、ならびに個体の年齢、体重および全般的な健康状態、処置される個体が経験した有害作用などをはじめとした種々の因子に左右され得る。選択される薬学的な単位投薬量は、血液、組織、臓器または他の身体の標的領域において規定の最終濃度の薬物を提供するように作製され得、投与され得る。所定の状況に対する有効量の決定は、通例の実験法によって（例えば、インビボ動物モデルを用いて）容易に決定され得、それは特に、本明細書中に提供される教示に鑑みて、通常の臨床医の技能および判断の範囲内である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、アナログの量は、客観的な応答（例えば、部分奏効または完全奏効）をもたらすために有効な量である。いくつかの実施形態において、アナログの量は、個体において完全奏効をもたらすために十分な量である。いくつかの実施形態において、アナログの量は、個体において部分奏効をもたらすために十分な量である。いくつかの実施形態において、単独で投与されるアナログの量は、アナログで処置された個体の集団において、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％のいずれかより高く、全奏効率をもたらすために（例えば、微生物細胞の数を減少させるサイズを減少させること、微生物細胞の増殖を阻害すること、および／もしくは存在する微生物細胞を殺滅すること、罹患率および／もしくは死亡率を低下させること、ならびに／または感染症に関連する症状（例えば、発赤、疼痛、発熱および炎症のレベル）の１つ以上をある程度軽減することによって）十分な量である。完全奏効は、処置前の値から、少なくとも１、２、５、１０、１５、２０、２８、６０または９０日間にわたって正常範囲値に戻ることと定義され得る。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、アナログの量は、毒物学的作用（すなわち、臨床的に許容可能なレベルより高い毒性作用）を誘導するレベルより少ないか、またはそのアナログが個体に投与されたときに潜在的な副作用が調節され得るかもしくは耐容され得るレベルである。いくつかの実施形態において、アナログの量は、同じ投薬レジメンの後の、そのアナログの最大耐用量（ＭＴＤ）に近い。いくつかの実施形態において、アナログの量は、ＭＴＤの約８０％、９０％、９５％または９８％のいずれかよりも多い。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、アナログ（例えば、製剤中のアナログ）の量は、以下の範囲：約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇまたは約４５０〜約５００ｍｇのいずれかの中に含まれる。いくつかの実施形態において、有効量の製剤（例えば、単位剤形）におけるアナログの量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ）の範囲内である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、製剤中のアナログの濃度は、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬ、約４〜約６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬのいずれかを含む、希薄（約０．１ｍｇ／ｍＬ）であるか、または濃厚（約１００ｍｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態において、アナログの濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬのうちのいずれかである。いくつかの実施形態において、製剤中のアナログの濃度は、約０．１％〜９５％または０．１％〜８０％または０．５％〜７０％または０．５％〜６０％または０．５％〜６０％または０．５％〜５０％または０．５％〜４０％または０．５％〜３０％または０．５％〜２５％または０．５％〜２０％または０．５％〜１５％または０．５％〜１０％または０．５％〜５％または０．１％〜２％、０．１％〜１％、０．１％〜０．５％である。
【０２３５】
使用され得るアナログ（例えば、単独またはさらなる医薬品との併用での、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）の例は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの投薬量の範囲内または約１．０μｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１．０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１０．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の有効量である。使用され得る他の投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重または約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０２３６】
例示的な投薬頻度としては、中断なく週１回；４週間中３週間において週１回；３週間ごとに１回；２週間ごとに１回；３週間中２週間において週１回が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アナログ（またはその製剤）は、約２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、６週間ごとに１回または８週間ごとに１回、投与される。いくつかの実施形態において、アナログは、１週間に少なくとも約１×、２×、３×、４×、５×、６×または７×（すなわち、毎日）のいずれかで投与される。いくつかの実施形態において、各投与の間隔は、約６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、２０日、１５日、１２日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日または１日未満のいずれかである。本明細書中に記載されるアナログの投与は、長期間にわたって（例えば、約１ヶ月から約７年まで）延長され得る。いくつかの実施形態において、アナログは、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２または８４ヶ月のいずれかにわたって投与される。いくつかの実施形態において、投薬スケジュール中に中断はない。いくつかの実施形態において、各投与の間隔は、わずか約１週間である。
【０２３７】
本明細書中に記載されるアナログは、いくつかの実施形態において、約２４時間より短い注入時間にわたる個体へのアナログの注入を可能にする。例えば、いくつかの実施形態において、アナログは、約２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分、２０分または１０分未満のいずれかの注入時間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、アナログは、約３０分の注入時間にわたって投与される。
【０２３８】
本明細書中に記載される任意のアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、様々な経路（例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、経粘膜的および経皮的を含む）を介して個体（例えば、ヒト）に投与され得る。いくつかの実施形態において、アナログは、持続性の連続的放出によって投与される。１つのバリエーションにおいて、アナログは、任意の許容可能な経路（経口的、筋肉内、経皮的、静脈内、吸入器または他の空気による送達系を介してなどが挙げられるがこれらに限定されない）によって投与され得る。さらなる投与方法は、当該分野で公知である。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるアナログ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの任意の化合物）は、非経口的（例えば、静脈内）に投与される。いくつかの実施形態において、ある状態（例えば、感染症）を処置する方法が提供され、その方法は、本明細書中に記載されるアナログを非経口的（例えば、静脈内）に投与する工程を包含する。注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤中または溶媒中、例えば、プロピレングリコール溶液としての、滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。滅菌された注射可能な調製物は、許容可能なビヒクルを用いて投与前に再構成される滅菌された粉末でもあり得る。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁化媒質として慣習的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドをはじめとした任意の無刺激性の固定油が、使用され得る。さらに、注射可能物を調製する際に、オレイン酸などの脂肪酸が使用され得る。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるアナログ（またはその製剤）は、経口投与に適したものである。本明細書中で経口での用途のために記載されるアナログは、固体の形態、液体の形態、エアロゾルの形態および／または錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル、顆粒剤などの形態で投与され得る。
【０２４１】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられ得る。そのような固体剤形において、アナログは、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。そのような剤形は、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合において、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶コーティングを用いて調製され得る。
【０２４２】
経口投与用の液体剤形としては、当該分野において通常使用される水などの不活性な希釈剤を含む、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられ得る。そのような製剤は、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリンならびに甘味剤、香味料および芳香剤）も含み得る。
【０２４３】
本明細書中に記載されるように、アナログは、さらなる治療薬および／またはさらなる処置様式とともに投与され得る。そのアナログおよびさらなる治療薬の投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過にわたって調整され得る。いくつかの実施形態において、アナログおよびさらなる治療薬は、同時に、順次、または併行して投与される。アナログおよびさらなる治療薬は、別々に投与されるとき、異なる投薬頻度または投薬間隔で投与され得る。例えば、アナログは、毎週投与され得るが、さらなる治療薬は、それよりも高いまたは低い頻度で投与され得る。いくつかの実施形態において、アナログおよび／またはさらなる治療薬の持続性の連続的放出製剤が、使用され得る。徐放を達成するための様々な製剤およびデバイスが、当該分野で公知である。本明細書中に記載される投与構成の組み合わせが使用され得る。
【０２４４】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解され得る（その実施例は、例示目的で提供されるものであり、本発明の限定を意図しない）。
【実施例】
【０２４５】
実施例１：（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸塩酸塩（Ｉ−ＡのＳ−エナンチオマー、ＨＣｌ塩）の合成
【０２４６】
【化７２】
0005650642.tif 000089
１−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，１．０ｅｑ，Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ，Ｃａｔａｌｏｇ  ＃０３２０６）の−２５℃のＤＣＭ溶液に、トリエチルアミン（２．５ｅｑ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（２．０ｅｑ）を加えた。その混合物を−２５℃において１時間、およびＲＴにおいて３０分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、残渣を得て、それを、溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサン（１：２）を用いたシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィカラムで精製することにより、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブチルメタンスルホネートを得た（１．１ｇ，７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ２），  ４．０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＢｏｃＮＨＣＨ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＳＯ２ＣＨ３），  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＳＣＨ２），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＳＣＨ３），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＢｏｃＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ，  ＯＣ（ＣＨ３）３）。
【０２４７】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブチルメタンスルホネート（１．１ｇ，３．５１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（８．０ｍＬ）に溶解した。亜硫酸ナトリウム（２．２１ｇ，５．０ｅｑ）を加えた。その混合物を１６時間加熱還流し、濃縮した。その残渣を、まず蒸留水（２００ｍｌ）を用い、次いで１０％ＣＨ３ＣＮ水溶液、最後に２０％ＣＨ３ＣＮ水溶液を用いて逆相カラム（Ｄｉａｉｏｎ  ＨＰ−２０）で精製することにより、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸ナトリウムを得た（３７６ｍｇ，３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ３．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＢｏｃＮＨＣＨ），  ２．３−２．５  （ｍ，  ４Ｈ，  ＳＣＨ２およびＯＳＣＨ２、ＤＭＳＯ溶媒ピークと重複），  ２．０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＳＣＨ３），  １．８  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ），  １．６  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ，  ＯＣ（ＣＨ３）３）。ＬＣ−ＭＳ：２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ−Ｎａ）＋，１９８（Ｍ−Ｎａ−Ｂｏｃ）＋。
【０２４８】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸ナトリウム（３５０ｍｇ）を４０℃において１時間、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理した。その反応混合物を、水（２００ｍＬ）、次いで２０％ＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出するＤｉａｉｏｎ  ＨＰ−２０カラムで精製した。それらの画分を濃縮し、真空下で乾燥することにより、（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸塩酸塩を淡黄色固体として得た（５３ｍｇ，２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．０５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ，  ＮＨ３），  ３．４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ，  ＮＣＨ），  ２．６５  （ｍ，  ４Ｈ，  ＳＣＨ２およびＯＳＣＨ２），  ２．１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＳＣＨ３），  １．８−２．１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＮＣＨＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）。ＬＣ−ＭＳ：０．１５分（溶媒ピークとともに溶出）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  １９８（Ｍ−１）＋。純度：１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳでは＞９５％。最終生成物のキラリティは、天然の配置（Ｌ−）を有する市販の出発物質の１−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルに基づいた。これらの反応は、キラル中心を変化させなかった。
【０２４９】
ＬＣ条件：移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ５．０）；移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：４０℃のＥｃｌｉｐｓｅ−ＸＤＢ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）；勾配（１ｍＬ／分）；条件（分，Ａ％，Ｂ％）：０：００，９７，３；０．２５，９７，３；３：００，５，９５；４：５０，５，９５；４：６０，９７，３。
【０２５０】
実施例２：（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸塩酸塩（Ｉ−ＺのＳ−エナンチオマー、ＨＣｌ塩）の合成
【０２５１】
【化７３】
0005650642.tif 000090
弱塩基の存在下において、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルを（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸ナトリウムに結合することによって、（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸塩酸塩を合成した。得られた（Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸を、６Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）の存在下において脱保護することにより、所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６．９。
【０２５２】
実施例３：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド塩酸塩（Ｉ−ＡＡのＳ−エナンチオマー、ＨＣｌ塩）の合成
【０２５３】
【化７４】
0005650642.tif 000091
室温のジオキサン（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）における２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン酸（Ｓ）−メチル（５ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（５．３ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ無水物（７．９６ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温において一晩撹拌した後、ジオキサンを真空下で除去した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。併せた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、残渣を得て、それをシリカゲルカラムで精製することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（Ｓ）−メチルを得た（５．１ｇ，６３％）。（Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ４Ｓ＋Ｈ）＋に対するＭＳ計算値：２６４．１；ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４．１，１６４．１（−Ｂｏｃ）。
【０２５４】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液，１０ｍＬ）における２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（Ｓ）−メチル（１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２日間撹拌した。その溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、残渣を得て、それをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル，１：１から純粋なアセテート）で精製することにより、１−（ヒドロキシアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（０．３３ｇ，３３％）。（Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）＋に対するＭＳ計算値：２６５．１；ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６６．２，１６６．２（−Ｂｏｃ）。
【０２５５】
固体の１−（ヒドロキシアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温において１時間撹拌し、濃縮した。その残渣をエーテルで倍散し、乾燥することにより、１−ヒドロキシカルバモイル−３−メチルスルファニル−プロピル−アミン塩酸塩（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド塩酸塩を得た（０．１８ｇ，８０％）。（Ｃ５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ−Ｈ）＋に対するＭＳ計算値：１６３．１；ＭＳ実測値：（Ｍ−Ｈ）＋＝１６３．０。
【０２５６】
実施例４：（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド塩酸塩（Ｉ−ＡＢのＳ−エナンチオマー、ＨＣｌ塩）の合成
【０２５７】
【化７５】
0005650642.tif 000092
室温のジクロロメタン（１００ｍＬ）における２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン酸（Ｓ）−メチル（５ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−グリシン（６．４ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（４．６ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．７５ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温において一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、残渣を得て、それをシリカゲルカラムで精製することにより、１２，１２−ジメチル−７，１０−ジオキソ−１１−オキサ−２−チア−６，９−ジアザトリデカン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチルを得た（７ｇ，７１％）。（Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋に対するＭＳ計算値：３２１．１；ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１．２。
【０２５８】
ジオキサン（１２０ｍＬ）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液，８０ｍＬ）における１２，１２−ジメチル−７，１０−ジオキソ−１１−オキサ−２−チア−６，９−ジアザトリデカン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（７ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温において４時間撹拌した。その溶液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、残渣を得て、それをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル，１：１から純粋なアセテート）で精製することにより、２−（１−（ヒドロキシアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２ｇ，２８％）。（Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ）＋に対するＭＳ計算値：３２２．１；ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．０。
【０２５９】
２−（１−（ヒドロキシアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた。その混合物をｒｔにおいて１時間撹拌し、濃縮し、エーテルで倍散し、真空下で乾燥した後、（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタンアミド塩酸塩を白色固体として得た（０．１２ｇ，７５％）。（Ｃ７Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ−Ｈ）＋に対するＭＳ計算値：２２０．１；ＭＳ実測値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０．０。
【０２６０】
実施例５：殺菌活性
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ１１２２９）を滅菌食塩水に希釈することにより、接種材料を調製する。すでに１．０×１０５〜２．０×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの細菌が入った個別のチューブに様々な試験物質を移し、軽くボルテックスすることによって混合し、次いで、３７℃において１または２４時間インキュベートする。中和物を加えずに、および独立して中和物を加えて（コントロールとして）、指定された曝露時間の直後に、ペトリ皿に細菌をプレーティングする。したがって、１または２４時間にわたる曝露時間の後、０．１ｍＬを取り出して、プレーティングする。プレートを３７℃においてインキュベートし、細菌の数は、実際のコロニー数によって計数されることにより、ＣＦＵ／ｍＬとして生存細菌が数えられる。増殖のポジティブコントロールは、滅菌された０．９％食塩水とともに調製される。すべての試験物質を３回試験した。１〜２４時間の抗微生物の有効性の範囲の比較を示すために、結果を表にまとめた。
【０２６１】
実施例６：メチオニンアナログの殺菌活性
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）比較の結果から、試験生物に対する様々な試験物質の感受性が推定される。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＮＣＣＬ）Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ”の変法を、本研究において用いた。ｐＨ７．０の滅菌されたリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ビヒクル）を希釈剤として使用した。そのような希釈剤を使用することにより、いかなる干渉分子も存在しない状況下で本発明者らの試験物質の内在性の活性を決定することが可能になる。詳細には、各試験物質を、２倍段階希釈を用いて９６ウェルプレートにおいて希釈することにより、最終体積０．１ｍＬにおいておよそ５０ｍＭ〜０．０５ｍＭの範囲の濃度を得た。各希釈物に、５×１０５ＣＦＵ／ｍＬの試験細菌を接種した。各ウェルの吸光度としての最初の光学濃度を、ＴｈｅｒｍｏＭａｘプレートリーダーを用いてＯＤ５５０ｎｍにおいて読み出した。最初のＯＤを読み出した後、同時インキュベーションを３７℃において最大２４時間行った。処理後の様々な時間間隔において、５５０ｎｍでのＯＤ読み出しを様々な時間間隔において記録した。図１Ａおよび表１は、１２．５ｍＭのアナログのＥ．ｃｏｌｉに対する時間依存的な増殖阻害能力を示している。
【０２６２】
【表１】
0005650642.tif 000093
５μＬの各サンプルを格子線付き寒天プレート（例えば、図１Ｂを参照のこと）上にプレーティングすることによって、ＭＢＣを測定した。次いで、プレートを３７℃において一晩インキュベートし、増殖したかまたは増殖しなかったかを調べた。コロニーが完全に増殖しなかった濃度がＭＢＣであると判断した。
【０２６３】
図１Ａおよび１Ｂについて、９６ウェルプレート形式を用いて、グルコース（Ｍ９）が補充されたＭ９最少培地中または一連の濃度の様々なアナログが補充された同じ培地中でＥ．ｃｏｌｉ（ＤＨ５−α）細胞を培養した。実験は、２つ組で行った。Ｅ．ｃｏｌｉの増殖は、Ｍ９および他のアナログと比べて、Ｉ−ＡＢアナログによって著しく阻害された。スポット接種された寒天プレートに見られるように、Ｉ−ＡＢによる細菌の増殖阻害は濃度依存的だった（図１Ｂ；再増殖なし：ウェル１２、１１および１０からのスポット接種）。
【０２６４】
実施例７：メチオニンアナログによる広域スペクトルの増殖阻害
インビトロでの予備研究から、これらのアナログが抗菌能力を有することが証明された。表２および図２には、一連の研究が要約されており、それらの研究は、様々な菌種（創傷感染に通常関連するグラム陽性およびグラム陰性微生物の代表的な菌株）を用いて細菌が増殖しなくなることを試験するために行われた。９６ウェルプレート形式を用いて、グルコース（Ｍ９）が補充されたＭ９最少培地中または一連の濃度の様々なアナログ（メチオニン、Ｉ−ＡＡおよびＩ−ＡＢ）が補充された同じ培地中で様々な細胞を培養した。実験は、２つ組で行った。これらの実験において、Ｉ−ＡＢによる細菌の増殖阻害は、濃度依存的であり（図１Ａおよび１ＢにおいてＥ．ｃｏｌｉについて見られたように）、そしてＭ９培地中で試験細菌の各菌種が連続して増殖したのとは対照的に（データ示さず）、ほとんどの細菌が２４時間以内に殺滅された。これらの結果は、Ｍ９培地中のすべての細菌の増殖が阻害されなかったのとは対照的に（データ示さず）、試験されたアナログが、試験細菌を迅速に（２４時間未満で）除菌したことを示している。
【０２６５】
【表２】
0005650642.tif 000094
実施例８：細胞傷害活性
３’−（フェニルアミノ−カルボニル）−３，４−テトラゾ−リウム−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸水和物（ＸＴＴ）を用いる、比色アッセイシステム（Ｓａｇｒｉｐａｎｔｉ  Ｊ−Ｌ，Ｂｏｎｉｆａｃｉｎｏ  Ａ．Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔｓ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，２０００；１（１）：３−１４．（この内容は、特にこの文献中に記載されている実験方法に関して本明細書中で参考として援用される）、ＰｒｏＣｈｅｃｋ．ＴＭ．細胞生存アッセイ（Ｓｃｕｄｉｅｒｏ  Ｄ  Ａ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  Ｒ  Ａ  Ｈ，Ｐａｕｌ  Ｋ  Ｄ，Ｍｏｎｋｓ  Ａ，Ｔｉｅｒｎｅｙ  Ｓ，Ｎｏｆｚｉｇｅｒ  Ｔ  Ｈ，Ｃｕｒｒｅｎｓ  Ｍ  Ｊ，Ｓｅｎｉｆｆ  Ｄ，Ｂｏｙｄ  Ｍ  Ｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８８  Ｓｅｐ  １；４８（１７）：４８２７−３３（この内容は、特にこの文献中に記載されている実験方法に関して本明細書中で参考として援用される）に報告されている、ヒトおよび他の腫瘍細胞株を用いた、培養物における細胞の増殖および薬物感度についての可溶性テトラゾリウム／ホルマザンアッセイの評価）によって細胞傷害性を評価する。細胞生存を測定するための同様のアプローチが、他の研究者らによって用いられている。３つの細胞型：対応する成長因子＋抗生物質を含むダルベッコ変法イーグル培地中およびケラチノサイト限定培地中で培養される、マウス肺上皮細胞（Ｌ９２９）、初代ヒト皮膚線維芽細胞および初代ヒトケラチノサイト細胞を使用する。細胞をトリプシン処理し、顕微鏡下で計数し、平底９６ウェルプレートの１ウェルあたり１０００〜２０００細胞で播種する。細胞を３７℃において一晩生育する。翌日、組織培養液を除去し、細胞を新鮮培地１×ですすぎ、次いで、５０μＬの組織培養液中に入れる。試験物質を２倍希釈物として調製し、４ウェルの各セットに２００μＬを加える（１ウェルあたりの総体積は２５０μＬである）。細胞を、室温において６０分間、試験物質に曝露する。曝露時間が経過した直後に、試験物質を各ウェルから取り出し、細胞に２５０μＬの新鮮培地を与える。プレートを３７℃において１８〜２０時間インキュベートする。翌日、培地を再度除去し、１０／１００μＬのＸＴＴ試薬を含む１００μＬ／ウェルの新鮮培地で置き換える。光から保護された生育条件下（５％ＣＯ２、３７℃における加湿恒温器）において、発色が完了するまで、細胞をインキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ  ＴｈｅｒｍｏＭａｘ  Ｐｌａｔｅリーダーを用いて、培地のみのアッセイブランクウェルに対してプレートのブランクを測定し、７５０ｎｍにおける参照波長とともに４５０ｎｍにおいて吸光度を読み出す。ＸＴＴ試薬のみを与えられた未処理の細胞を、細胞増殖のポジティブコントロールとする。
【０２６６】
実施例９：メチオニンアナログの細胞傷害活性
細胞傷害性の予備研究を哺乳動物の細胞生存アッセイにおいて行った。ＣＶ−１（アフリカミドリザル腎臓細胞）細胞は、皮膚に見られる様々なタイプの細胞とは異なるが、Ｌ９２９細胞と同程度に感受性であり、容易に入手可能であることから、これらは、最初の細胞傷害性（ｃｙｔｏｔｏｘｃｉｔｙ）標的細胞に適している。
【０２６７】
ＣＶ−１細胞を、供給業者の推奨に従ってＤＭＥＭ＋８％ＦＢＳ中で増殖させた。ＣＶ−１細胞を９６ウェルプレートに１．５×１０４細胞／ウェルで播種し、３７℃において一晩インキュベートした。試験当日、増殖培地を各ウェルから吸引し、１ウェルあたり２０μｌの新鮮培地を加えた。各試験物質についてｐＨ７．０のＰＢＳを用いて、試験物質を２倍段階希釈によって５０ｍＭ〜０．０５ｍＭに希釈した。その後、１００μｌ／ウェルという総体積となるように８０μｌの各希釈物を各ウェルに加えた。３７℃において６０分間曝露した後、試験物質を吸引し、１００μｌの新鮮な組織培養液で置き換え、３７℃において２４時間インキュベートした。次の日、細胞培養液を除去し、ＷＳＴ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ，Ｊａｐａｎ）試薬を加えることによって細胞生存を測定し、４５０ｎｍにおける吸収を分光光度的に読んだ。生細胞によって産生される橙赤色のホルマザンが、このアッセイにおける細胞生存の直接的な基準である。
【０２６８】
メチオニンアナログに対するデータを表３および図３に示す。ＭＢＣアッセイにおいて用いられた濃度と同様の濃度における試験アナログの細胞傷害性は、ＣＶ−１細胞にとって毒性でない。高濃度（５０ｍＭ）では、細胞生存アッセイにおいて細胞傷害性（ｃｙｔｏｘｉｃｉｔｙ）が観察される。結果は、ＰＢＳと比べたときの、処理を生き延びた細胞のパーセンテージとして表されている。Ｌ９２９細胞を用いたときのメチオニンアナログについての細胞傷害性データを表４および図４に示す。
【０２６９】
【表３】
0005650642.tif 000095
【０２７０】
【表４】
0005650642.tif 000096
実施例１０：酵素的アミノアシル化ｔＲＮＡチャージングアッセイ
このアッセイシステムは、Ｈａｒｔｍａｎ  Ｍら、２００６  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｍｉｎｏａｃｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔＲＮＡ  ｗｉｔｈ  ｕｎｎａｔｕｒａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ．ＰＮＡＳ．１０３（１２）：４３５６−４３６１（この内容は、特に、この文献中で記載されている実験方法に関して本明細書中で参考として援用される）によって記載されているとおりのものである。各アッセイは、４０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４５ｍＭ  ＫＣｌ、３．４ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、６ｍＭ  ＡＴＰ、６％グリセロール、３５０μＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ｔＲＮＡ（Ｒｏｃｈｅ）、０．０９ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、９１０ｎＭ  メチオニル−ｔＲＮＡシンテターゼ（ＭｅｔＲＳ）および１００〜１，０００μＭの範囲のアミノ酸を含む。このアッセイは、ＡＡＲＳの混合物を加えることによって開始され、２５〜３０℃において１０分間インキュベートされる。サンプルを氷浴に移すことにより、反応を停止し、次いで、少量のアリコート（２μＬ）のサンプルを、５００μＬの５％冷ＴＣＡを用いてＷｈａｔｍａｎｎ濾紙上に沈殿させ、真空にし、次いで、加熱ランプの下で乾燥する。各サンプルの放射能を、コントロール（アナログを含まないもの）と比べて、カウント毎分（ＣＰＭ）として測定する。Ｉ−ＡのＳエナンチオマー（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−スルホン酸塩酸塩）についての結果を下記の表１１に示す。
【０２７１】
【表１１】
0005650642.tif 000097
実施例１２：阻害のゾーン（固体支持体アッセイ）
阻害のゾーンの直径を、Ａｍｅｓ  Ｂ．Ａら、１９７３  Ｅｌｌｉｃｉｔ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ：Ｔｈｅ  ｏｌｉｇｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｅｒｍｅａｓｅ．ＰＮＡＳ．７０（２）：４５６−４５８（この内容は、特に、この文献中に記載されている実験方法に関して、本明細書中で参考として援用される）によって記載されているように測定する。各細菌株の０．１ｍＬの栄養ブロス培養物を、最少培地のペトリ皿の軟寒天層に菌叢として広げる。接種されたプレート上にろ紙ディスク（６ｍｍ）を置き、次いで、１５μＬの様々な濃度範囲の各試験物質を各ディスク上にのせる。３７℃において一晩インキュベーションを行い、阻害の各ゾーンの直径（ｍｍ）を適切な定規で測定する。各試験物質の有効性をポジティブおよびネガティブコントロールと比較する。
【０２７２】
実施例１３：メチオニンアナログの阻害のゾーン
２５０ｍＬフラスコ内で３ｇの粉末（Ｄｉｆｃｏ栄養寒天）を１００ｍｌ（３％ｗ／ｖ）の蒸留水と混合し、媒質が透明になるまでそのフラスコを沸騰水浴内に置くことによって、阻害アッセイのゾーンを調製した。滅菌（オートクレーブ）した後、融解寒天を含むフラスコを５６℃の水浴内に置くことにより、注ぐまで液体の状態を維持した。プレートを調製するために、５０ｍＬの融解寒天を５０ｍＬ（１：１の比）の最少培地（Ｍ９と呼ばれる）と混合した。一律約５ｍｍの深さの層を得るために、２０ｍｌの寒天培地をアッセイプレート（直径１００ｍｍ）上に注ぎ込み、固めた。細胞を播種するために、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞の１００μＬの一晩生育培養物を、滅菌されたスプレッダーを用いてその寒天表面上に均一に広げる。抗微生物活性を試験するために、滅菌されたろ紙ディスク（直径５ｍｍ）を、指定されたスポットの上に無菌的に置き、次いで、各ディスクを１０μＬの１５．６ｍＭ試験アナログ（Ｉ−ＺまたはＩ−ＡＢ）またはコントロール溶液（ＰＢＳ中の１０μＬの０．０６％希釈漂白剤）で含浸する。阻害のゾーンが観察されるまで、プレートを３７℃において２４〜４８時間インキュベートする。このアッセイにおける阻害のゾーンは、抗微生物剤の強度に正比例する。アナログＩ−ＺおよびＩ−ＡＢに対する結果を図５に示す。
【０２７３】
実施例１３：細菌の増殖阻害（液体アッセイ）
このアッセイは、Ｃａｓｃｉｅｒｉ，Ｔ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆ．Ｍａｌｌｅｔｔｅ  １９７４．Ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｂａｃｔｅｒｉａ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２７（３）：４５７−４６３（この内容は、特に、この文献中に記載されている実験方法に関して本明細書中で参考として援用される）によって報告されているように行う。一晩生育された１ｍＬの試験細菌細胞を、以下の材料（蒸留水１リットルあたりのグラム数）を含む１００ｍＬの新鮮最少培地に接種する：８ｇのＮａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ、１０．０ｇのＫＨ２ＰＯ４、１．０ｇのＮＨ４Ｃｌ、０．５ｇのＮａＣｌ、０．４１ｇのＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ、２０．０ｇのグルコース。細胞を３７℃のシェーカーにおいてインキュベートし、合計６〜１２時間にわたる１時間間隔での６５０ｎｍにおける濁度（光学濃度）から増殖曲線を決定する。各試験物質の有効性をポジティブおよびネガティブコントロールと比較する。
【０２７４】
実施例１４：メチオニンアナログの創傷治癒
確立されたラット慢性肉芽創モデルを利用することにより、局所的創傷処置治療法について試験され得る。以前に報告されているように慢性肉芽創を調製する（Ｒｏｂｓｏｎら、Ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓ  ａｃｉｄ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｗｏｕｎｄ  ｃａｒｅ  ａｇｅｎｔ．Ｊ  ｏｆ  Ｂｕｒｎｓ  ａｎｄ  Ｗｏｕｎｄｓ．２００７．Ａｐｒｉｌ  １１；８０−９０．Ｒｏｂｓｏｎら、Ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ  ｗｏｕｎｄｓ．Ｊ．Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ．１９７４；１６：２９９−３００６）。体重が３００〜３５０グラムの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、使用する前に１週間、施設に順応させる。腹腔内ネンブタール麻酔（３５ｍｇ／ｋｇ）下において、ラットの背側を剪毛し、脱毛する。３０ｃｍ２と測定される背側の全層性熱傷を、沸騰水に浸漬することによって作る。動物を１５分間冷却した後、感染群に５×１０９ＣＦＵのＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ２５９２２）を播種する。動物を個別にケージに入れ、自由に食物および水を与える。非感染のコントロール動物は、物理的に離れた施設で維持する。熱傷の５日後、麻酔下の動物から焼痂を切除することにより、慢性肉芽創を生じさせる。ヒト肉芽創と比較して、その創傷の組織学的な特徴づけを行う。すべての実験は、ＡＡＬＡＣ  ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓおよびＴＯＸｉＫＯＮ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）におけるＩＡＡＣＵＣに従って行う。
【０２７５】
処置群：２４匹のラットを、３〜５匹ずつ６群に分ける。それらの群を表１２に示すように処置する。
【０２７６】
【表１２】
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動物における手順：これらの実験において、ラットにブプレノルフィン（ｂｕｐｒｉｎｏｒｐｈｉｎｅ）（０．１ｍｇ／ｋｇ）を前投与し、瘢痕切除術の４、８、１２、１６および２０日後にハロタン吸入によって麻酔をかける。形成され乾燥した滲出物のいずれかを傷つけずに除去する。ＨｅｇｇｅｒｓおよびＲｏｂｓｏｎによって報告されている方法（Ｈｅｇｇｅｒｓ  ＪＰ，Ｒｏｂｓｏｎ  ＭＣ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ：Ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｒｍａｍｅｎｔａｒｉｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｒｇｅｏｎ．Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ：ＣＲＣ；１９９１）に従って、瘢痕切除術の日（０日目）および再麻酔の各日において定量細菌学のために創傷の生検を実施する。表面の汚染を除去するために、その創傷表面を、７０％イソプロピルアルコールを用いて清浄にした後、生検を行う。生検材料を無菌的に計量し、ホモジナイズし、段階希釈し、非選択培地上にプレーティングし直す。４８時間インキュベートした後に細菌数の計数が完了し、それは、組織１グラムあたりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）として表される。
【０２７７】
創傷生検のためにラットに麻酔をかけ、アセテートシート上にその創傷の輪郭をなぞり、コンピュータ化されたデジタル平面面積測定法（Ｓｉｇｍａ  Ｓｃａｎ  Ｊａｎｄｅｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｒｔｅ  Ｍａｄｅｒａ，ＣＡ）を用いて面積の計算を行う。前進している（ａｄｖａｎｃｉｎｇ）いずれの上皮端ではなく、前進している全層縁である創傷の周囲長を記録することだけに注意を払う。これにより、平らなピンク色で半透明の無毛の感覚上皮（ｎｅｏｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）によってもたらされる前進の重要でないものが避けられる（Ｋｕｈｎら、Ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ａ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｔｈｅ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗｏｕｎｄ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ．Ｗｏｕｎｄｓ．２００１；１３：７３−８０）。すべての動物を生検時および創傷測定時に計量する。創傷が、完全に治癒したか、またはもとの面積の１０パーセント未満に減少したとき、それらの動物をネンブタールの過量投与および両側開胸術によって屠殺する。Ｈａｙｗａｒｄらは、非常に小さい創傷を手でなぞることによって測定することが著しい系統誤差をもたらすことを証明し、この時点の後の創傷は、長期間にわたって変化しないままであることを見出した（Ｈａｙｗａｒｄら、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｔｈｅ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗｏｕｎｄ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ．Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１９９２；２８８−２９３）。
【０２７８】
統計解析。両方の実験における動物の各群についての平均細菌数を測定し、ＣＦＵ／グラム組織として表す。これらの値を、１元配置分散分析を用いて各実験について別々に比較する。テューキー検定（すべての対、多重比較試験）を用い、ｐ＜０．０５を有意と考えて、群間の差異の事後解析を行う。Ｓｉｇｍａ  Ｓｔａｔ統計ソフトウェア（Ｊａｎｄｅｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｒｔｅ  Ｍａｄｅｒａ，ＣＡ）をデータ解析に使用する。
【０２７９】
系列の創傷面積の測定値を時間に対してプロットする。各動物のデータについては、Ｇｏｍｐｅｒｔｚ方程式を当てはめる（代表的なｒ２＝０．８５）（１８）。このアプローチを用いて、各群について最適曲線を作成する。生命表解析およびウィルコクソン順位検定を用いて、群間の比較を行う。これらの統計解析は、ＳＡＳ（ＳＡＳ／ＳＴＡＴ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，１９８７，ｐ１０２８）およびＢＭＤＰ（ＢＭＤＰ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｍａｎｕａｌ，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，ＢＭＤＰ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．１９８８）パッケージを用いてパーソナルコンピュータ上で行う。
【０２８０】
実施例１５：インビトロでのタンパク質翻訳の阻害
無原核細胞翻訳システムまたはウサギ網状赤血球溶解物翻訳システム（ＲＲＬＴＳ）を使用することにより、タンパク質翻訳の阻害剤としてのメチオニン化合物の特性が研究され得る。これらのインビトロシステムは、ｍＲＮＡ翻訳産物の特徴づけ、転写および翻訳のコントロールの検討、ならびに翻訳反応物へのミクロソーム膜の添加による分泌タンパク質の同時翻訳のプロセシングにおいて重要な役割を果たす。網状赤血球の産生を増加させる標準的なプロトコルを用いて、フェニルヒドラジンを注射されたニュージーランド白ウサギからウサギ網状赤血球溶解物を調製する（Ｐｅｌｈａｍ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ，１９７６）。その網状赤血球を回収し、最終的な抽出物の翻訳特性を別途変化させ得る任意の混入細胞を除去する。網状赤血球を溶解した後、その抽出物を小球菌ヌクレアーゼで処理することにより、内在性ｍＲＮＡを消化し、ゆえに、バックグランドの翻訳を最小まで減少させる。その溶解物は、タンパク質合成に必要な細胞成分：ｔＲＮＡ、リボソーム、アミノ酸ならびに開始因子、伸長因子および終結因子を含む。ウサギ網状赤血球溶解物は、アセチル化活性、イソプレニル化活性、タンパク質分解活性およびいくらかのリン酸化活性をはじめとした種々の翻訳後プロセシング活性を備えると報告されている（Ｇｌａｓｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｌａｒｄ，１９９０）。シグナルペプチド切断およびコアグリコシル化などのプロセシング事象は、イヌのミクロソーム膜を翻訳反応物に加えることによって調べられ得る（Ａｎｄｒｅｗｓ，１９８７；Ｗａｌｔｅｒ  ａｎｄ  Ｂｌｏｂｅｌ，１９８３；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｅｃｋｌｅｒ，１９９２）。
【０２８１】
インビトロ翻訳反応に関する設定についての一般的なガイドライン：反応物は、放射標識として［３５Ｓ］メチオニンを用いるが；他の同位体を用いてもよい。ポジティブコントロール反応については、１〜２μｌのルシフェラーゼコントロールＲＮＡが使用され得る。次いで、表１３に示される反応物の成分を０．５ｍＬまたは１．５ｍＬチューブ内で準備する。標識アミノ酸のバックグランドでの組み込みの測定を可能にするために、鋳型が加えられないネガティブコントロールも調製する。翻訳反応物を３０℃において６０〜９０分間インキュベートする。翻訳の結果をゲル電気泳動およびオートラジオグラフィで解析する。
【０２８２】
【表１３】
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【図１Ａ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図１Ｂ】
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【図５】
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