(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005824068.tif 000092
（式中、
−−
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1で置換されていてもよい基であるか、または
Ｒ2は−ＮＲc1Ｒc1であり、
各Ｒb1は、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1ならびに二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系においてのみ置換基であってよく、
各Ｒc1は、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、
−−
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の中から選択され、
−−
環Ａは、５〜１０員のヘテロアリールであり、
−−
ｍは、数字０、１または２を意味し、
各Ｒ4は、互いに独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１１員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよい基を意味するか、または、−ＯＲa3、−ＮＲa3Ｒa3、−Ｎ（ＯＲa3）Ｒa3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa3Ｒa3、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲa3Ｒa3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒa3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲa3Ｒa3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒa3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒa3の中から独立して選択され、
各Ｒa2は、互いに独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒb2は、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2の中から独立して選択され、
各Ｒc2は、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、このヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、
各Ｒa3は、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb3および／またはＲc3で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒb3は、−ＯＲc3、−ＮＲc3Ｒc3、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc3および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc3の中から独立して選択され、
各Ｒc3は、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）ＨＮ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、４〜１６員のヘテロシクリルアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、上述の基の中のヘテロシクリル環は、１つまたは複数の同じまたは異なるＣ1-6アルキルで置換されていてもよく、
−−
Ｘは、塩素またはフッ素を意味する）であって、
−−
互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態で、またはすべての上述の形態のそれぞれの塩としても存在してもよい、化合物。
【請求項２】
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルキルアルキルおよび１つまたは複数の同じまたは異なるハロゲンで置換されているフェニルの中から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がハロゲンである、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がフッ素である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが窒素を含有する５〜１０員のヘテロアリールである、
請求項１から４までの１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１を意味し、
Ｒ4が、１つまたは複数の同じまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよい３〜１１員のヘテロシクリルであり、
各Ｒa2が、互いに独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2の中から独立して選択され、
各Ｒc2が、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、このヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい、
請求項１から５までの１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１を意味し、
Ｒ4が、−ＯＲa3および−ＮＲa3Ｒa3の中から選択され、
各Ｒa3が、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb3および／またはＲc3で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒb3が、−ＯＲc3、−ＮＲc3Ｒc3、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc3および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc3の中から独立して選択され、
各Ｒc3が、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）ＨＮ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、４〜１６員のヘテロシクリルアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、上述の基の中のヘテロシクリル環が、１つまたは複数の同じまたは異なるＣ1-6アルキルで置換されていてもよい、
請求項１から５までの１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１を意味し、
Ｒ4が、１つ、２つまたは３つの同じまたは異なるＣ1-4アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルである、
請求項１から５までの１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１を意味し、
Ｒ4および環Ａが一緒になって、
【化２】
0005824068.tif 000093
（式中、
Ｒ5はＣ1-6アルキルである）である、
請求項１から４までの１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが１を意味し、
Ｒ4および環Ａが一緒になって、
【化３】
0005824068.tif 000094
（式中、
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルキルオキシ−Ｃ1-6アルキルの中から選択される）である、
請求項１から４までの１項に記載の化合物。
【請求項１１】
【化４】
0005824068.tif 000095
0005824068.tif 000096
0005824068.tif 000097
0005824068.tif 000098
0005824068.tif 000099
0005824068.tif 000100
0005824068.tif 000101
0005824068.tif 000102
0005824068.tif 000103
0005824068.tif 000104
0005824068.tif 000105
0005824068.tif 000106
0005824068.tif 000107
の中から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１から１１までの１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
【請求項１３】
がん、感染症、炎症および自己免疫性疾患の治療および／または予防のための医薬組成物であって、請求項１から１１までの１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
１つもしくは複数の請求項１から１１までの１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を活性物質として含有する医薬製剤。
【請求項１５】
請求項１から１１までの１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つと、式（Ｉ）とは異なる、少なくとも１つの他の細胞分裂停止性または細胞毒性活性物質とを含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規トリアゾリルフェニルスルホンアミド
【化１】
0005824068.tif 000002
（式中、基Ｒ2〜Ｒ4、Ａ、Ｘおよびｍは、特許請求の範囲および明細書中に記載の意味を有する）、この種類の化合物を含有する医薬製剤およびこれらの医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００９／０１２２８３号には、様々なキナーゼのモジュレーターとして、様々なフッ素置換フェニルスルホンアミドが記載されている。
本発明の目的は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防および／または治療のために使用することができる、新規トリアゾリルフェニルスルホンアミドを示すことである。本発明によるトリアゾリルフェニルスルホンアミドは、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅに対するこれらの大きな抑制効果、および腫瘍細胞、例えばメラノーマ細胞などに対するこれらの改善された高い作用強度により区別され、これらの抑制効果および作用強度は、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅの選択的阻害により達成され、インビボで実証することもできる。抑制効果および細胞の作用強度とは別に、化合物は良好な薬物動態学的特性をさらに有する。この全体的プロファイルの結果、本発明による化合物は薬物の開発に適している。
【０００３】
ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）シグナル伝達経路は、細胞表面受容体および核への細胞質シグナル伝達要素により生成された増殖シグナルを伝達する上で決定的役割を果たしている。この経路の構成的活性化は、いくつかのがん遺伝子による悪性変換に関与している。ＲＡＳにおける活性化変異は、がんの約１５％において起こり、最近のデータは、Ｂ−ＲＡＦががんの約７％において変異していることを示し（Wellbrock et al., Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5:875-885）、これをこの経路における別の重要ながん遺伝子として同定している。哺乳動物において、セリン／トレオニンキナーゼのＲＡＦファミリーは、３つのメンバー：Ａ−ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦおよびＣ−ＲＡＦで構成される。しかし、活性化変異は、今までにＢ−ＲＡＦにおいてのみ同定されており、このアイソフォームの重要性を明確に示している。Ｂ−ＲＡＦは、ＲＡＳをＭＥＫにカップリングさせる主なアイソフォームであり、Ｃ−ＲＡＦおよびＡ−ＲＡＦのＥＲＫへのシグナルは、細胞応答を微調整するにすぎないと考えられている（Wellbrock et al., Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5:875-885）。Ｂ−ＲＡＦにおける最も一般的ながん変異は、タンパク質（Ｖ６００Ｅ）の位置６００においてバリンがグルタミン酸に交換され、これが劇的にＢ−ＲＡＦ活性を増強し、おそらくその負電荷が活性化ループリン酸化を模倣することによるものである（Wan et al., Cell 2004, 116: 855-867）。Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００変異の一番高い発生率は、悪性黒色腫（３８％）、甲状腺がん（３８％）、結腸直腸がん（１０％）、胆管がん（１２％）および卵巣がん（１２％）において起こるが、これらはまた多種多様な他のがんにおいても低い頻度で起こる（ＣＯＳＭＩＣによる変異頻度（Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer; Wellcome Trust Sanger Institute）release v49, 29th September 2010）。文献では、Ｂ−ＲＡＦV600E変異した腫瘍細胞は、この経路の継続した活性化に大いに依存しているようにみえるが（「がん遺伝子依存性」と呼ばれる現象である）、一方で正常なＢ−ＲＡＦwt細胞は、より広い範囲のシグナルを使用しているという仮説を支持した。このことにより、経口的に利用可能なＢ−ＲＡＦ阻害剤を使用して体細胞変異したＢ−ＲＡＦV600Eを有する患者を治療することによって治療に利用することができる急所をもたらす。
【０００４】
結果的には発癌につながる異常なＥＲＫシグナル伝達におけるＢ−ＲＡＦV600Eの主要な役割は、いくつかの独立した実験手法、例えばインビトロおよびインビボでの癌化／変異したＢ−ＲＡＦの過剰発現（Wan et al., Cell 2004, 116: 855-867; Wellbrock et al., Cancer Res. 2004, 64: 2338-2342）、インビトロのｓｉＲＮＡノックダウン（Karasarides et al., Oncogene 2004, 23: 6292-6298）または機能獲得型Ｂ−ＲＡＦシグナル伝達が、インビボの腫瘍原性に強く関連していることが判明した誘導性ショートヘアピンＲＮＡ異種移植片モデル（Hoeflich et al., Cancer Res. 2006, 66: 999-1006）などにおいて実証されている。
【０００５】
Ｂ−ＲＡＦV600E変異したメラノーマまたは結腸癌細胞の治療は、Ｂ−ＲＡＦ阻害表現型を誘発する（例えばホスホ−ＭＥＫおよびホスホ−ＥＲＫレベルの減少、サイクリンＤ発現の減少ならびにｐ２７発現の誘発）。結果的に、これらの細胞は、細胞周期のＧ１期にロックされ、増殖しない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここで驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物（式中、基Ｒ2〜Ｒ4、Ａ、Ｘおよびｍは、本明細書中でこれより以下に記載する意味を有する）は、細胞増殖の制御に関与している特定のシグナル酵素の阻害剤として作用することが判明した。したがって、本発明による化合物は、例えば、これらシグナル酵素の活性に関連し、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために使用することができる。
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【０００７】
【化２】
0005824068.tif 000003
（式中、
−−
【０００８】
（Ａ０）
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb1および／またはＲc1で置換されていてもよい基であるか、または
Ｒ2は−ＮＲc1Ｒc1であり、
各Ｒb1は、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、ならびに二価の置換基＝Ｏの中から独立して選択され、＝Ｏは非芳香族環系においてのみ置換基であってよく、
各Ｒc1は、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、
−−
【０００９】
（Ｂ０）
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の中から選択され、
−−
（Ｃ０）
環Ａは、５〜１０員のヘテロアリールであり、
−−
【００１０】
（Ｄ０）
ｍは、数字０、１または２を意味し、
各Ｒ4は、互いに独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１１員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよい基を意味するか、または、−ＯＲa3、−ＮＲa3Ｒa3、−Ｎ（ＯＲa3）Ｒa3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa3Ｒa3、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲa3Ｒa3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒa3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲa3Ｒa3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒa3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒa3の中から独立して選択され、
各Ｒa2は、互いに独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒb2は、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2の中から独立して選択され、
各Ｒc2は、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、このヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよく、
各Ｒa3は、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb3および／またはＲc3で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒb3は、−ＯＲc3、−ＮＲc3Ｒc3、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc3および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc3の中から独立して選択され、
各Ｒc3は、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）ＨＮ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、４〜１６員のヘテロシクリルアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、上述の基の中のヘテロシクリル環は、１つまたは複数の同じまたは異なるＣ1-6アルキルで置換されていてもよく、
−−
（Ｅ０）
Ｘは、塩素またはフッ素を意味する）であって、
−−
互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態で、またはすべての上述の形態のそれぞれの塩としても存在してもよい、化合物に関する。
【００１１】
一態様（Ａ１）では、本発明は、
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルキルアルキルおよび１つまたは複数の同じまたは異なるハロゲンで置換されているフェニルの中から選択される化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ２）では、本発明は、
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルまたは１つまたは複数の同じまたは異なるハロゲンで置換されているフェニルを意味する、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ３）では、本発明は、
Ｒ2がＣ1-6アルキルを意味する、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１２】
別の態様（Ａ４）では、本発明は、
Ｒ2が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルの中から選択される、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ５）では、本発明は、
Ｒ2が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびイソブチルの中から選択される、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ６）では、本発明は、
Ｒ2がｎ−プロピルである、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１３】
別の態様（Ａ７）では、本発明は、
Ｒ2が５〜６員のヘテロアリールである、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ８）では、本発明は、
Ｒ2がフリルまたはピリジニルである、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ９）では、本発明は、
Ｒ2がフリルである、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ１０）では、本発明は、
Ｒ2が、
【００１４】
【化３】
0005824068.tif 000004
である、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１５】
別の態様（Ａ１１）では、本発明は、
Ｒ2がジフルオロフェニル（ｄｉｆｌｕｏｒｐｈｅｎｙｌ）である、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｂ１）では、本発明は、
Ｒ3がハロゲンである、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｂ２）では、本発明は、
Ｒ3がフッ素である、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１６】
別の態様（Ｃ１）では、本発明は、
環Ａが、窒素を含有する５〜１０員のヘテロアリールである、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｃ２）では、本発明は、
環Ａが、窒素を含有する５〜６員のヘテロアリールである、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｃ３）では、本発明は、
環Ａがピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルの中から選択される、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｃ４）では、本発明は、
環Ａがピリジルである、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１７】
別の態様（Ｄ１）では、本発明は、
ｍが１を意味し、
Ｒ4が、１つまたは複数の同じまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよい３〜１１員のヘテロシクリルであり、
各Ｒa2が、互いに独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2の中から独立して選択され、
各Ｒc2が、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、このヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１８】
別の態様（Ｄ２）では、本発明は、
ｍが１を意味し、
Ｒ4が、１つまたは複数の同じまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよい、４〜７員の、窒素を含有するヘテロシクリルであり、
各Ｒa2が、互いに独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2の中から独立して選択され、
各Ｒc2が、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、このヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい、
化合物（Ｉ）に関する。
【００１９】
別の態様（Ｄ３）では、本発明は、
ｍが１を意味し、
Ｒ4が、ピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルの中から選択され、これらすべてが、１つまたは複数の同じまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよく、
各Ｒa2が、互いに独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2の中から独立して選択され、
各Ｒc2が、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、このヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２０】
さらなる態様（Ｄ４）（Ｄ５）（Ｄ６）では、本発明は、
各Ｒa2が、互いに独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2および−ＣＮの中から独立して選択され、
各Ｒc2が、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、このヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい、
構造的態様（Ｄ１）（Ｄ２）（Ｄ３）を有する化合物（Ｉ）に関する。
【００２１】
別の態様（Ｄ７）では、本発明は、
ｍが１を意味し、
Ｒ4が、−ＯＲa3および−ＮＲa3Ｒa3の中から選択され、
各Ｒa3が、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるＲb3および／またはＲc3で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒb3が、−ＯＲc3、−ＮＲc3Ｒc3、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc3および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc3の中から独立して選択され、
各Ｒc3が、互いに独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）ＨＮ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、４〜１６員のヘテロシクリルアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を意味し、上述の基の中のヘテロシクリル環が、１つまたは複数の同じまたは異なるＣ1-6アルキルで置換されていてもよい、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２２】
別の態様（Ｄ８）では、本発明は、
ｍが１を意味し、
Ｒ4が、１つ、２つまたは３つの、同じまたは異なるＣ1-4アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルである、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｄ９）では、本発明は、
ｍが０を意味する、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２３】
別の態様（ＣＤ１）では本発明は、
ｍが１を意味し、
Ｒ4および環Ａが一緒になって、
【００２４】
【化４】
0005824068.tif 000005
（式中、
Ｒ5はＣ1-6アルキルである）である、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（ＣＤ２）では、本発明は、
ｍが１を意味し、
Ｒ4および環Ａが一緒になって、
【００２５】
【化５】
0005824068.tif 000006
である、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（ＣＤ３）では、本発明は、
ｍが１を意味し、
Ｒ4および環Ａが一緒になって、
【００２６】
【化６】
0005824068.tif 000007
（式中、
Ｒ6は、フッ素、塩素および臭素の中から選択される）である、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（ＣＤ４）では、本発明は、
ｍが１を意味し、
Ｒ4および環Ａが一緒になって、
【００２７】
【化７】
0005824068.tif 000008
（式中、
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルキルオキシ−Ｃ1-6アルキルの中から選択される）である、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（ＣＤ５）では、本発明は、
ｍが１を意味し、
Ｒ4および環Ａが一緒になって、
【００２８】
【化８】
0005824068.tif 000009
（式中、
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルキルオキシ−Ｃ1-6アルキルから選択される）である、
化合物（Ｉ）に関する。
【００２９】
別の態様（Ｅ１）では、本発明は、
Ｘが塩素を意味する、
化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｅ２）では、本発明は、
Ｘがフッ素を意味する、
化合物（Ｉ）に関する。
上述の構造的態様Ａ１〜Ａ１１、Ｂ１およびＢ２、Ｃ１〜Ｃ４、Ｄ１〜Ｄ９、ＣＤ１〜ＣＤ５、Ｅ１およびＥ２のすべてが様々な態様Ａ０、Ｂ０、Ｃ０、Ｄ０、ＣＤ０およびＥ０のそれぞれ好ましい実施形態であり、ＣＤ０は、Ｃ０とＤ０の組合せを表す。本発明による化合物（Ｉ）の異なる分子の部分に関する、構造的態様Ａ０〜Ａ１１、Ｂ０〜Ｂ２、Ｃ０〜Ｃ４、Ｄ０〜Ｄ９、ＣＤ０〜ＣＤ５およびＥ０〜Ｅ２は、所望する場合組合せＡＢＣＤＥにおける順序を互いに変えることによって、好ましい化合物（Ｉ）を得ることができる。各組合せＡＢＣＤＥは、本発明による化合物の個々の実施形態または一般的な量を表し、規定する。この組合せで定義された、各個々の実施形態または部分的な量もまた、明示により含まれており、本発明の対象となる。
【００３０】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝物、誘導体およびプロドラッグにさらに関する。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の、無機もしくは有機の酸または塩基との薬学的に許容される塩にさらに関する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、医薬としての、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の体の治療のための方法における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫性疾患の治療および／または予防における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトおよび動物の体におけるがん、感染症、炎症および自己免疫性疾患の治療および／または予防のための方法における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫性疾患の治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、がんの治療および／または予防における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトもしくは動物の体におけるがんの治療および／または予防のための方法における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、結腸癌、メラノーマ、胆嚢のがんおよび甲状腺癌の治療および／または予防における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、結腸癌、メラノーマ、胆嚢のがんおよび甲状腺癌の治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つを人に投与するステップを含む、がんの治療および／または予防のためのプロセスに関する。
別の態様では、本発明は、慣用の賦形剤および／または担体と任意選択で組み合わせて、１つもしくは複数の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を活性物質として含有する医薬製剤に関する。
別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つと、式（Ｉ）とは異なる、少なくとも１つの他の細胞分裂停止性活性物質または細胞傷害性活性物質とを含む医薬製剤に関する。
【００３３】
定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、全体の開示および全体としての文脈を考慮すれば当業者には明らかな意味を有する。
本明細書で使用する場合、別途述べられていない限り、以下の定義が適用される：
接頭辞Ｃx-y（式中、ｘおよびｙは、自然数（ｘ＜ｙ）をそれぞれ表す）の使用は、直接関連させて特定され、述べられている、鎖もしくは環構造体または全体としての鎖および環構造体の組合せは、最大ｙ個の炭素原子および最小ｘ個の炭素原子からなってもよいことを示している。
【００３４】
１つまたは複数のヘテロ原子（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌａｌｋｙｌ））を含有する基における構成員の数の表示は、すべての環員もしくは鎖員の原子の総数またはすべての環員および鎖員の合計に関する。
炭素鎖および炭素環構造体（シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）の組合せからなる基における炭素原子の数の表示は、すべての炭素環および炭素鎖員の炭素原子の総数に関する。
アルキルは、直鎖（非分枝）および分枝の両形態で存在してもよい、一価の、飽和した炭化水素鎖を意味する。アルキルが置換されている場合、この置換は、すべての水素担持炭素原子上で、いずれの場合も単置換または多置換により、互いに独立して行われてもよい。
【００３５】
「Ｃ1-5アルキル」という用語には、例えばＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００３６】
アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）；１−デシル（ｎ−デシル）などである。
【００３７】
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語は、いずれのさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する飽和した炭化水素基を意味し、すべての異性体の形態が含まれる。
アルキルに対する上記定義はまた、アルキルが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＣx-yアルキルアミノまたはＣx-yアルキルオキシなどにおいても適用される。
【００３８】
アルキレンという用語もまたアルキルから誘導することができる。アルキレンはアルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式上、第２の原子価はアルキルの水素原子を取り除くことによって生成される。対応する基は、例えば−ＣＨ3および−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2−または＞ＣＨＣＨ3などである。
「Ｃ1-4アルキレン」という用語には、例えば−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、ヘキシレンなどである。
【００３９】
プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどの一般的用語とは、いずれのさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての有り得る異性体の形態を意味し、すなわちプロピレンには、１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンとして、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
【００４０】
アルキレンに対する上記定義はまた、アルキレンが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＨＯ−Ｃx-yアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキレンオキシなどにおいても適用される。
【００４１】
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合により一緒に結合しており、炭素原子は１つのＣ−Ｃ二重結合の一部にしかなることができない。本明細書中で以前に定義されたような、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２個の水素原子が正式に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて第２の結合を形成する場合、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエンなどである。
【００４２】
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどの一般的用語とは、いずれのさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する、すべての有り得る異性体の形態を意味し、すなわちプロペニルには、プロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルが含まれ、ブテニルには、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニルなどが含まれる。
アルケニルは、二重結合（複数可）に関してｃｉｓもしくはｔｒａｎｓまたはＥもしくはＺ方向性で存在してもよい。
アルケニルに対する上記定義はまた、アルケニルが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＣx-yアルケニルアミノまたはＣx-yアルケニルオキシなどにおいても適用される。
【００４３】
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合により一緒に結合しており、炭素原子は１つのＣ−Ｃ二重結合の一部にしかなることができない。本明細書中で以前に定義されたような、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンにおいて、隣接する炭素原子の位置の２個の水素原子が正式に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて第２の結合を形成する場合、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
【００４４】
プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどの一般的用語とは、いずれのさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての有り得る異性体の形態を意味し、すなわちプロペニレンには１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには、１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、二重結合（複数可）に関してｃｉｓもしくはｔｒａｎｓまたはＥもしくはＺ方向性で存在してもよい。
【００４５】
アルケニレンに対する上記定義はまた、アルケニレンが別の（組み合わせた）基の一部の場合、例えばＨＯ−Ｃx-yアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルケニレンオキシなどにおいても適用される。
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合により一緒に結合している。本明細書中で以前に定義されたような、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルにおいて、いずれの場合も、隣接する炭素原子の位置の２個の水素原子が正式に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて、２つのさらなる結合を形成する場合、対応するアルキニルが形成される。
【００４６】
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニルなどである。
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどの一般的用語とは、いずれのさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての有り得る異性体の形態を意味し、すなわちプロピニルには、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルが含まれ、ブチニルには、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニルなどが含まれる。
炭化水素鎖が少なくとも１つの二重結合と、さらに少なくとも１つの三重結合の両方を担持する場合、定義ではこれは、アルキニルサブグループに属する。
【００４７】
アルキニルに対する上記定義はまた、アルキニルが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＣx-yアルキニルアミノまたはＣx-yアルキニルオキシなどにおいても適用される。
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合により一緒に結合している。本明細書中で以前に定義されたような、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレンにおいて、いずれの場合も、隣接する炭素原子の位置の２個の水素原子が正式に取り除かれ、遊離原子価が飽和されて、２つのさらなる結合を形成する場合、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
【００４８】
プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどの一般的用語とは、いずれのさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての有り得る異性体の形態を意味し、すなわちプロピニレンには、１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
アルキニレンに対する上記定義はまた、アルキニレンが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＨＯ−Ｃx-yアルキニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキニレンオキシなどにおいても適用される。
ヘテロ原子とは、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、以前に定義されたアルキル（アルケニル、アルキニル）から、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、互いに独立して、ハロゲン原子（同じでも異なってもよい）で置き換えることによって誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、この置換は、いずれの場合も単置換または多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。
【００４９】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3などである。
以前に定義されたハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）からは、ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語も誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は異なり、ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式上、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を取り除くことによって、第２の原子価が形成される。
対応する基は、例えば−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆなどである。
上記定義はまた、対応するハロゲン含有基が別の（組み合わせた）基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子に関する。
【００５０】
シクロアルキルは、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環のサブグループで構成される。この系は、飽和している。二環式炭化水素環では、２つの環が少なくとも２個の炭素原子を一緒に有するようにこれらが一緒に結合している。スピロ炭化水素環では、１個の炭素原子（スピロ原子）は、２つの環に一緒に属している。
シクロアルキルが置換される場合、この置換は、いずれの場合も単置換または多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。シクロアルキルそれ自体は、環系のすべての適した位置を介して、この分子に置換基として連結されていてもよい。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどである。
シクロアルキルに対する上記定義はまた、シクロアルキルが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＣx-yシクロアルキルアミノ、Ｃx-yシクロアルキルオキシまたはＣx-yシクロアルキルアルキルなどにおいても適用される。
シクロアルキルの遊離原子価が飽和している場合、環式脂肪族基が得られる。
したがって、シクロアルキレンという用語は、以前に定義されたシクロアルキルから誘導することができる。シクロアルキルとは異なり、シクロアルキレンは二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式上、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を取り除くことで得られる。対応する基は、例えば：
【００５１】
【化９】
0005824068.tif 000010
である。
【００５２】
シクロアルキレンに対する上記定義はまた、シクロアルキレンが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＨＯ−Ｃx-yシクロアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルキレンオキシなどにおいても適用される。
シクロアルケニルはまた、単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環のサブグループで構成される。しかし、この系は不飽和であり、すなわち少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系は存在しない。本明細書中で以前に定義されたようなシクロアルキルにおいて、隣接する環式の炭素原子の位置の２個の水素原子が正式に取り除かれ、遊離原子価が飽和して第２の結合を形成する場合、対応するシクロアルケニルが得られる。
シクロアルケニルが置換される場合、この置換は、いずれの場合も単置換または多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。シクロアルケニルそれ自体は、環系のすべての適した位置を介して、この分子に置換基として連結されていてもよい。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エニルなどである。
【００５３】
シクロアルケニルに対する上記定義はまた、シクロアルケニルが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＣx-yシクロアルケニルアミノ、Ｃx-yシクロアルケニルオキシまたはＣx-yシクロアルケニルアルキルなどにおいても適用される。
シクロアルケニルの遊離原子価が飽和している場合、不飽和の環式脂肪族基が得られる。
したがって、シクロアルケニレンという用語は、以前に定義されたシクロアルケニルから誘導することができる。シクロアルケニルとは異なりシクロアルケニレンは二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式上、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を取り除くことで得られる。対応する基は、例えば：
【００５４】
【化１０】
0005824068.tif 000011
である。
シクロアルケニレンに対する上記定義はまた、シクロアルケニレンが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＨＯ−Ｃx-yシクロアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルケニレンオキシなどにおいても適用される。
【００５５】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式または三環式炭素環を意味する。好ましくは、アリールは、６個の炭素原子（フェニル）を有する単環式基、または９もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環または５員環を有する１つの６員環）を意味し、第２の環はまた芳香族であってもよいが、飽和もしくは部分的に飽和していてもよい。
アリールが置換される場合、この置換は、いずれの場合も単置換または多置換の形態で、すべての水素担持炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。アリールそれ自体は、環系のすべての適した位置を介して、この分子に置換基として連結されていてもよい。
【００５６】
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニルなどである。
アリールの上記定義はまた、アリールが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばアリールアミノ、アリールオキシまたはアリールアルキルなどにおいても適用される。
アリールの遊離原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
アリーレンという用語はまた、以前に定義されたアリールから誘導することができる。アリールとは異なり、アリーレンは二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式上、第２の原子価は、アリールから水素原子を取り除くことによって形成される。対応する基は、例えば：
【００５７】
【化１１】
0005824068.tif 000012
である。
【００５８】
アリーレンに対する上記定義はまた、アリーレンが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−アリーレンオキシなどにおいても適用される。
【００５９】
ヘテロシクリルは、以前に定義されたシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから、炭化水素環内の１つもしくは複数の基−ＣＨ2−を互いに独立して、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−で置き換えることによって、または１つもしくは複数の基＝ＣＨ−を基＝Ｎ−で置き換えることによって誘導される環系を意味し、全部で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも１個の炭素原子が、２個の酸素原子の間に、および２個の硫黄原子間に、または１個の酸素と１個の硫黄原子の間に存在してもよく、この環全体として化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、すべての可能な酸化段階において存在してもよい（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎオキシド）。ヘテロシクリルには、ヘテロ芳香族環は存在せず、すなわちヘテロ原子は芳香族系の一部ではない。
【００６０】
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから誘導されることの直接的結果とは、ヘテロシクリルが、飽和または不飽和の形態で存在してもよい、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環およびスピロヘテロ環のサブグループで構成されることである。
不飽和とは、対象となる環系内に少なくとも１つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では、２つの環は、これらが少なくとも２個の（ヘテロ）原子を共通して有するように一緒に連結されている。スピロヘテロ環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が２つの環に一緒に属する。
【００６１】
ヘテロシクリルが置換される場合、この置換は、いずれの場合も単置換または多置換の形態で、すべての水素担持炭素および／または窒素原子上で互いに独立して行われてもよい。ヘテロシクリルそれ自体は、環系のすべての適した位置を介して、この分子に置換基として連結されていてもよい。
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４，５］デシルなどである。
【００６２】
さらなる例は、以下に例示された構造体であり、これらは、各水素担持原子（水素と交換された）を介して付着され得る：
【化１２】
0005824068.tif 000013
【００６３】
0005824068.tif 000014
【００６４】
0005824068.tif 000015
【００６５】
ヘテロシクリルの上記定義はまた、ヘテロシクリルが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルキルなどにおいても適用される。
ヘテロシクリルの遊離原子価が飽和している場合、ヘテロ環式基が得られる。
【００６６】
ヘテロシクリレンという用語はまた、以前に定義されたヘテロシクリルから誘導される。ヘテロシクリルとは異なり、ヘテロシクリレンは二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式上、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を取り除くことで得られる。対応する基は、例えば：
【００６７】
【化１３】
0005824068.tif 000016
である。
【００６８】
ヘテロシクリレンの上記定義はまた、ヘテロシクリレンが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシなどにおいても適用される。
ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ芳香族環を有する単環式ヘテロ芳香族環または多環式環を意味し、これは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較した場合、１つまたは複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立して選択される、１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含有し、この生成した基は、化学的に安定していなければならない。ヘテロアリールの存在に対する必要条件は、ヘテロ原子およびヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが置換される場合、この置換は、いずれの場合も単置換または多置換の形態で、すべての水素担持炭素および／または窒素原子上で互いに独立して行われてもよい。ヘテロアリールそれ自体は、環系のすべての適した位置、炭素と窒素の両方を介してこの分子に置換基として連結されていてもよい。
【００６９】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシドなどである。
【００７０】
さらなる例は、以下に例示された構造体であり、これらは、各水素担持原子（水素と交換された）を介して付着され得る：
【化１４】
0005824068.tif 000017
【００７１】
ヘテロアリールの上記定義はまた、ヘテロアリールが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアルキルなどにおいても適用される。
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和している場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
ヘテロアリーレンという用語はまた、以前に定義されたヘテロアリールからも誘導される。ヘテロアリールとは異なり、ヘテロアリーレンは二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式上、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を取り除くことで得られる。
【００７２】
対応する基は、例えば：
【化１５】
0005824068.tif 000018
である。
【００７３】
ヘテロアリーレンの上記定義はまた、ヘテロアリーレンが別の（組み合わせた）基の一部である場合、例えばＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシなどにおいても適用される。
置換されているとは、対象となる原子に直接結合した水素原子が、別の原子または原子の別の基（置換基）で置き換えられることを意味する。開始条件（水素原子の数）に応じて、単置換または多置換を１個の原子上で行うことができる。ある特定の置換基との置換は、置換基と置換されることになる原子との許可された原子価が互いに一致し、この置換により安定した化合物（すなわち、例えば転位、環化または脱離などにより自然に変換されない化合物）が生じる場合にのみ可能である。
【００７４】
二価の置換基、例えば＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2などは、炭素原子の位置での置換基にしかなり得ないが、この中で二価の置換基＝Ｏはまた硫黄の位置での置換基となり得る。一般的に、置換は、二価の置換基により環系においてのみ行うことができ、２個のジェミナルな水素原子、すなわち置換以前に飽和している同じ炭素原子に結合した（複数の）水素原子による置き換えを必要とする。したがって、二価の置換基による置換は、環系の基−ＣＨ2−または硫黄原子においてのみ可能である。
【００７５】
立体配置／溶媒和物／水和物：具体的に示されていない限り、明細書および付随する特許請求の範囲全体にわたり、記載した化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）およびそのラセミ体ならびに別個のエナンチオマーの異なる比率での混合物、ジアステレオマー混合物、または前述の形態のいずれかの混合物（このような異性体およびエナンチオマーが存在する場合）、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩を包含するものとする。本発明の化合物および塩は、溶媒和していない形態、ならびに、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般的に、水和物などの溶媒和形態は、本発明の目的において、溶媒和していない形態と同等であるとみなされる。
【００７６】
塩：「薬学的に許容される」という語句は、本明細書中で利用されることによって、健全な医学的判断の範囲であり、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症を起こすことなく、人および動物の組織と接触させて使用することに適しており、妥当な損益比が釣り合っているような化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
【００７７】
本明細書で使用する場合「薬学的に許容される塩」とは、酸性または塩基性のその塩を作製することで親化合物が改質された開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。
例えば、このような塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタン二スルホン酸塩、エストル酸塩エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅｓ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが含まれる。
さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属の陽イオンと共に形成することができる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
【００７８】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法で合成することができる。一般的に、このような塩は、これら化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、十分な量の適当な塩基または酸と、水またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル、もしくはこれらの混合物などの有機希釈液中で反応させることによって調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、上述されたもの以外の他の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）もまた本発明の一部を構成する。
一部の短縮した表示法およびこれらの構造に対応するものを以下に列挙する：
【００７９】
【化１６】
0005824068.tif 000019
例えば配列Ｘ−Ｙ−Ｚにおいて、成分Ｙは、構造的セクション−Ｎ＝に対応するものとし、これは、Ｘ＝Ｎ−Ｚ、さらにＸ−Ｎ＝Ｚの両方を意味する。
例えば
【００８０】
【化１７】
0005824068.tif 000020
などの表現において、
点線は、環系が、炭素原子１または２を介して分子に付着していてもよく、したがって以下の表現
【００８１】
【化１８】
0005824068.tif 000021
と同等であることを意味する。
例えば
【００８２】
【化１９】
0005824068.tif 000022
などの表現において、
文字Ａは、さらなる簡素化のための環の記号表示の機能を有し、例えば、対象の環が他の環に結合していることを示している。
【００８３】
これらがどの隣接する基と結合するか、およびどの原子価で結合するかを決定することが重大な二価の基に対して、必要な場合、明確化の目的で、以下の表現の場合のように、対応する結合パートナーが括弧で示される：
【００８４】
【化２０】
0005824068.tif 000023
または（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｒ2）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
【００８５】
基または置換基は、多くの場合、対応する基の記号表示（例えばＲa、Ｒbなど）を有するいくつかの代替の基／置換基の中から選択される。分子の異なる部分において本発明による化合物を定義するためにこのような基が繰り返し使用される場合、様々な使用は互いに完全に独立しているとみなされることを常に覚えておかなければならない。
【００８６】
本発明の目的のための治療有効量とは、病気の症状を未然に防ぐことが可能であるか、またはこれらの症状を予防もしくは軽減することが可能であるか、または治療中の患者の生存を延長することが可能である物質の量を意味する。
略語リスト
【００８７】
0005824068.tif 000024
【００８８】
（表続き）
0005824068.tif 000025
【００８９】
本発明の特徴および利点は、その範囲を限定することなく、例を用いて本発明の原理を例示する以下の詳細な例から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本発明による化合物の調製
一般的方法
別途述べられていない限り、すべての反応は、化学実験室において一般的に使用されている方法を使用して、商業的に入手可能な装置で行われる。空気および／または湿気に敏感な出発物質は、保護ガス下で保存され、これらとの対応する反応および操作は、保護ガス（窒素またはアルゴン）下で行われる。
本発明による化合物は、ソフトウエアＡｕｔｏｎｏｍ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）を使用して、ＣＡＳ法に従い命名される。
マイクロ波反応は、バイオタージ製の開始剤／反応器において、またはＣＥＭ製のＥｘｐｌｏｒｅｒにおいて、密閉した容器（好ましくは２、５または２０ｍＬ）内で、好ましくは撹拌しながら行われる。
【００９１】
クロマトグラフィー
分取中圧クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）に対して、シリカゲル、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製（名称：Ｇｒａｎｕｌａ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｓｉ−６０Ａ  ３５〜７０μｍ、ＮＰ相）またはＣ−１８ＲＰ−シリカゲル（ＲＰ−相）、Ｍａｃｈｅｒｅｙ  Ｎａｇｅｌ製（名称：Ｐｏｌｙｇｏｐｒｅｐ１００−５０Ｃ１８）が使用される。
自動化された順相クロマトグラフィーはまた、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ装置上で、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｆｏｘｙ２００フラクションコレクターまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  Ｒｆ装置、Ｉｓｃｏ製と組み合わせて行う。これに対しては、商業的に入手可能なＲｅｄｉＳｅｐＲｆ（１２０ｇシリカゲル）ワンウェイカラムが使用される。さらに、自動化された順相クロマトグラフィーもまたＢｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ装置で行うことができる。これに対して、商業的に入手可能なワンウェイＳＮＡＰ−カートリッジ（例えば５０ｇのシリカゲル）が使用される。
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製ガラス（蛍光インジケータＦ−２５４）上での既製のシリカゲル６０ＴＬＣプレートで行う。
【００９２】
本発明による例化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製カラム（名称：ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ．ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍまたはＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ．ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、５０×１００ｍｍ  ＯＢＤまたはＳｙｍｍｅｔｒｉｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１００ｍｍ、５μｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１０μｍ  ＯＢＤ  ５０×１５０ｍｍまたはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×５０ｍｍ）またはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍＯＢＤ５０×１５０ｍｍ）、Ａｇｉｌｅｎｔ製カラム（名称：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ５μｍ  ＰｒｅｐＨＴ  ２１．２×５０ｍｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製カラム（名称：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  ＡＸＩＡ  ２１．２×５０ｍｍまたはＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １０μｍ  ５０×１５０ｍｍ）で行う。０．１％ＨＣＯＯＨを水に加えながら（酸性条件）、Ｈ2Ｏ／アセトニトリルまたはＨ2Ｏ／ＭｅＯＨの異なる勾配を使用して化合物を溶出する。塩基性条件下でのクロマトグラフィーに対して、Ｈ2Ｏ／アセトニトリル勾配も使用されるが、水は以下の通りアルカリ性にする：５ｍＬのＮＨ4ＨＣＯ3溶液（１ＬのＨ2Ｏ中１５８ｇ）および２ｍＬのＮＨ3（ＭｅＯＨ中７Ｍ）をＨ2Ｏと共に１Ｌまで補充する。
【００９３】
本発明による例化合物の順相（ＮＰ  ＨＰＬＣ）上での分取高圧クロマトグラフィーを、Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ製カラム（名称：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、５０−７、４０×２５０ｍｍ）およびＶＤＳｏｐｔｉｌａｂ製カラム（名称：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  ＮＨ2、１０μＭ、５０×２５０ｍｍ）で行う。０．１％ＮＨ3をＭｅＯＨに加えながら、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの異なる勾配を使用して化合物を溶出する。
【００９４】
中間体化合物の分析用ＨＰＬＣ（反応制御）を、Ａｇｉｌｅｎｔ製カラム（名称：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、５μｍ、２１．２×５０ｍｍまたはＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ３．５μｍ  ２．１×５０ｍｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製カラム（名称：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ３μｍ  ２×３０ｍｍ）を使用して行う。分析用機器は、いずれの場合も質量検出器も備えている。
【００９５】
ＨＰＬＣ−質量分析／ＵＶ−分光分析
本発明による例化合物を特徴づけるための保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+を、ＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー）を使用して生成する。注入ピークで溶出する化合物に、保持時間ｔRet.＝０．００を与える。
【００９６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ａ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ            １１００  Ｓｅｒｉｅｓ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ                ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：                            Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、
２．５μｍ、２．１×２０ｍｍ（Ｐａｒｔ．Ｎｏ．
１８６００３２０１）
溶出液：                            Ａ：０．１％ＮＨ3（＝ｐＨ９〜１０）
Ｂ：アセトニトリルＨＰＬＣ等級
検出：                              ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：                          １２０〜８００ｍ／ｚ
流量：                              １．００ｍＬ／分
カラム温度：                        ６０℃
勾配：                              ０．００分  ５％Ｂ
０．００〜２．５０分  ５％→９５％Ｂ
２．５１〜２．８０分  ９５％Ｂ
２．８１〜３．１０分  ９５％→５％Ｂ
【００９７】
本発明による化合物は、一般式の置換基が本明細書中で以前に記載した意味を有する本明細書で以下に記載されている合成方法で調製する。これらの方法は、その対象およびこれらの例に対して特許請求された化合物の範囲を限定することなく、本発明の例示とすることを意図する。開始化合物の調製が記載されていない場合、これらは商業的に入手可能であるか、または本明細書中に記載されている知られている化合物または方法と同じように調製することができる。文献に記載されている物質は、公開された合成方法に従い調製する。
【００９８】
スキーム１ａ：化合物（Ｉ）への一般的合成経路
【化２１】
0005824068.tif 000026
【００９９】
本発明による化合物（Ｉ）は、市販されているか、または以下に記載されているように合成できる出発物質ＳＭ−１〜ＳＭ−６から開始して、一般的反応物スキーム１ａに記載されているようないくつかの方法で調製することができる。
【０１００】
化合物（Ｉ）は、アジドＡ−２と、脱保護したアルキンＳＭ−５との銅触媒された［２＋３］付加環化反応を介して合成することができる。アジドＡ−２は、対応するアニリンＡ−１から開始して、ＮａＮＯ2を用いたジアゾ化およびＴＦＡ中ＮａＮ3を用いたアジド形成を介して得ることができる。アミンＡ−１は、ニトロ化合物ＳＭ−１から、ニトロ官能基の還元、スルホン酸クロリドまたはスルファモイルクロリドＳＭ−６を用いたスルホンアミド形成およびそれに続く、例えば水性ＨＣｌを用いたアミノ官能基の脱保護を介して作製する。
【０１０１】
代替の経路に従い、化合物（Ｉ）を、アニリンＢ−６およびスルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄe）クロリドまたはスルファモイルクロリドＳＭ−６から調製することができる：
アニリンＢ−６は、脱保護したニトロ化合物ＳＭ−１から開始して、これをアジドＢ−４に変換し、続いてトリアゾールＢ−５に環化し、最後に還元することで調製することができる。代わりに、アニリンＢ−６を、ベンゾフェノンイミンとのパラジウム触媒したアミノ化反応、続いて酸性条件下での脱保護を介してブロモ化合物Ｂ−２から調製する。今度はこのブロモ化合物Ｂ−２を、脱保護したアルキンＳＭ−５およびアジドＢ−１（これは、今度は、ジアゾ化を介して、それに続くアジド形成を伴い、アミノ化合物ＳＭ−２から、または銅触媒したアジド形成を介してヨード化合物ＳＭ−３から調製することができる）から開始して、銅触媒した［２＋３］環化付加反応を介して合成する。第３の代替法では、アニリンＢ−６は、クルチウス分解を介して対応する安息香酸Ｂ−３から調製する。安息香酸Ｂ−３は、安息香酸エステルＳＭ−４から、アジド形成、銅触媒された［２＋３］環化付加反応、続いてエステル切断を介して調製することができる。
【０１０２】
スキーム１ａに描写されているような本発明による最終の化合物（Ｉ）の基Ｒ1は、構造
【化２２】
0005824068.tif 000027
を有する。
スキーム１ａに描写されている合成経路の１つに従い直接合成され、Ｒ1またはＲ2のいずれかに官能基（例えばハロゲン原子、アミノおよびヒドロキシ基（環式アミンを含む）、カルボン酸またはエステル官能基、ニトリル（ｎｉｔｒｉｌｓ）などのようにさらに改質することができる）を担持する化合物（Ｉ）は、任意選択で、確立した有機物の化学転換、例えばパラジウム−触媒された架橋カップリング反応、アシル化、アミド化、添加、還元または（還元性）アルキル化などによりさらなる化合物（Ｉ）へ誘導体化することができる。これらさらなるステップは、スキーム１ａにおいて描写されていない（しかしスキーム１ｂ〜１ｅを参照されたい）。
【０１０３】
同様に、スキーム１ａに描写されている合成経路のこれらさらなるステップを含むこと、すなわち中間体化合物との誘導体化反応を実行することもまた可能である。
さらに、保護基を保持する構成単位を使用することも可能となり得る。すなわち脱保護に対するさらなるステップが必要である。
【０１０４】
スキーム１ｂ：Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ架橋カップリング反応による分類（Ｉ）aの化合物（Ｉ）の誘導体化
【０１０５】
【化２３】
0005824068.tif 000028
スキーム１ｃ：アシル化による分類（Ｉ）cの化合物（Ｉ）の誘導体化
【０１０６】
【化２４】
0005824068.tif 000029
スキーム１ｄ：アルキル化による分類（Ｉ）eの化合物（Ｉ）の誘導体化
【０１０７】
【化２５】
0005824068.tif 000030
スキーム１ｅ：還元的アミノ化による分類（Ｉ）eの化合物（Ｉ）の誘導体化
【０１０８】
【化２６】
0005824068.tif 000031
【０１０９】
Ａ．出発物質の合成
Ａ．１．ＳＭ−１の合成
Ａ．１．１．ＳＭ−１ａの合成のための実験手順
【０１１０】
【化２７】
0005824068.tif 000032
２，６−ジフルオロアセトアニリド（４．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を濃縮Ｈ2ＳＯ4（１０ｍＬ）中に取り込み、−１０℃に冷却する。ＫＮＯ3（４．７３ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少量ずつ加える。添加完了後、冷却槽を取り除き、この混合物をゆっくりと室温に温め、２時間撹拌する。この反応混合物を氷水に注ぎ入れる。生成した沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させることによって、ＳＭ−１ａを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．５０分；ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）+＝２１５）。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１１１】
Ａ．１．２．ＳＭ−１ｂの合成のための実験手順
【化２８】
0005824068.tif 000033
ステップ１
ＨＯＡｃ（９０ｍＬ）中２−クロロ−６−フルオロアニリン（２４．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）に、Ａｃ2Ｏ（１８ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で１時間撹拌する。室温まで冷却後、Ｈ2Ｏを加え、撹拌しながらこの混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で中和する。水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3半飽和溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させることによって、アセトアニリドを得る。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１１２】
ステップ２
アセトアニリド（３１．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を濃縮Ｈ2ＳＯ4（７０ｍＬ）中に取り込み、０℃に冷却する。ＨＮＯ3（１１．４ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩温めておく。Ｈ2Ｏ（氷で冷却）をゆっくりと加え、生成した混合物をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3半飽和溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させることによって、ＳＭ−１ｂとその位置異性体の混合物を得る。この粗原料をＭｅＣＮから再結晶化することによって、純粋なＳＭ−１ｂを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．５６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２３３）。
【０１１３】
Ａ．２．ＳＭ−２の合成
Ａ．２．１ＳＭ−２ａの合成のための実験手順
【０１１４】
【化２９】
0005824068.tif 000034
ステップ１
２，６−ジフルオロ−アセトアニリド（３．０２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）および濃縮Ｈ2ＳＯ4（２０ｍＬ）中に取り込ませる。ＮＢＳ（３．２０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、生成した沈殿物を濾過で収集し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させることによって、臭化物ＩＭ−１ａを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．７９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２５０／２５２）。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１１５】
ステップ２
臭化物ＩＭ−１ａ（３．６０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に取り込み、濃縮ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を７０℃で１８時間撹拌する。室温まで冷却後、ＥｔＯＨを蒸発させ、この時点で沈殿物が形成される。これを濾過で収集し、風乾することによって、アニリンＳＭ−２ａを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２０８／２１０）。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１１６】
Ａ．３．ＳＭ−５の合成
スキーム２：［２＋３］付加環化のためのアルキンへの一般的合成経路
【化３０】
0005824068.tif 000035
本発明の中で記載され、利用されている［２＋３］付加環化のためのすべてのアルキンは、市販のものか、または対応するハロゲン前駆体ＳＭ−７から開始して、パラジウム触媒されたＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ架橋カップリング反応を介し、それに続くＫＦ、Ｋ2ＣＯ3またはＴＢＡＦを用いたシリル脱保護により、またはアルデヒドＳＭ−８から開始して、ジアゾホスホネートＳＭ−９を使用するＢｅｓｔｍａｎｎ−Ｏｈｉｒａ反応を介して、スキーム２に示されているように合成することができる。
［２＋３］付加環化のために実際に使用される試薬、遊離のまたは脱保護したアルキンは、通常インサイツで生成し、対応するトリアゾールに直接変換する。しかし、ある場合にはシリル保護されたアルキンＳＭ−５は、脱保護し、［２＋３］付加環化のために単離した形態で使用する。
【０１１７】
Ａ．３．１．アルキンＳＭ−５ａの合成のための実験手順
【化３１】
0005824068.tif 000036
ステップ１
３−フルオロ−５−ブロモピリジン（９９８ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルピペラジン（１．９ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中に取り込み、１００℃で６日間撹拌する。この反応混合物を０．１Ｎ塩酸で酸性化し、３×ＥｔＯＡｃで抽出する。水層をアルカリ性にし、３×ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、ＩＭ−２ａを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．４０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２７０）。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１１８】
ステップ２
ＩＭ−２ａ（１．０６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（５５．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．０ｍＬ）中に取り込ませる。ＴＭＳ−アセチレン（７５０μＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で３０分間撹拌する。室温まで冷却後、８Ｎ塩酸でｐＨをｐＨ４に調整する。この反応混合物を３×ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、ＳＭ−５ａを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．００分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２８８）。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１１９】
Ａ．３．２．アルキンＳＭ−５ｂの合成のための実験手順
【化３２】
0005824068.tif 000037
３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン（１．１５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１０７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．６ｍＬ）中懸濁液に、ＴＭＳ−アセチレン（９４７μＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加え、この混合物を７０℃で１時間撹拌する。再び冷却後、ＭｅＣＮを加え、この混合物を濾過し、蒸発させる。残渣をＨＣｌ（１Ｎ）中に取り込み、３×ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留で精製することによって、ＳＭ−５ｂを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．２１分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２０６）。
【０１２０】
Ａ．３．３．アルキンＳＭ−５ｃの合成のための実験手順
【化３３】
0005824068.tif 000038
２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン（５１３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2（４０．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に取り込ませる。ＮＥｔ3（０．５７ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（０．４２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で一晩撹拌する。この混合物をＴＨＦで希釈し、セライト（登録商標）上で濾過し、蒸発させる。残渣を水中に取り込み、３×ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留するＩＭ−３ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．０６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２１１）をさらなる精製なしで使用する。
ＩＭ−３ａ（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）中に取り込ませる。１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル−アミン（４７４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、ＬＣ−ＭＳが変換の完了を示すまで一晩６０℃に加熱する。ＳＭ−５ｃ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．９９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３）を含有する反応混合物を次のステップ（脱保護および付加環化反応）でそのまま使用する。
【０１２１】
Ａ．３．４アルキンＳＭ−５ｄの合成のための実験手順
【化３４】
0005824068.tif 000039
ステップ１
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１８６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）にＮａＯｔＢｕ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌する。３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（２０８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で３時間加熱する。Ｈ2Ｏを加え、この混合物をＮａＯＨ溶液（２Ｎ）でｐＨ１０に調整し、３×ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、ＩＭ−２ｂを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２３８／２４０）。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１２２】
ステップ２
ＩＭ−２ｂ（２８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４１．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．７ｍＬ）中に取り込ませる。ＴＭＳ−アセチレン（３３２μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で一晩撹拌する。室温に冷却後、ＤＣＭを加え、有機相を２×１Ｎ塩酸で抽出する。合わせた水層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０に調整し、３×ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を濾過し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、再び濾過し、蒸発させることによって、ＳＭ−５ｄを得る。これをさらなる精製なしで使用する。ＳＭ−５ｄは、任意選択で、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製することによって、求核置換反応中に形成された微量のイミダゾール位置異性体を排除することができる。
【０１２３】
Ａ．３．５．アルキンＳＭ−５ｅの合成のための実験手順
【化３５】
0005824068.tif 000040
ステップ１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（５３４ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）にＫＯｔＢｕ（８８１ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０分間撹拌する。３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（９２２ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。Ｈ2Ｏを加え、この反応混合物を３×ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、ＩＭ−２ｃ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２５８／２６０）を得る。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１２４】
ステップ２
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩＭ−２ｃ（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．５ｍＬ）を加え、５分後ＴＭＳ−アセチレン（７５０μＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加える。生成した混合物を９０℃で１６時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、ＳＭ−５ｅを次のステップのための溶液として使用する。
【０１２５】
Ａ．３．６．アルキンＳＭ−５ｆの合成のための実験手順
【化３６】
0005824068.tif 000041
ステップ１
ＤＭＦ（７ｍＬ）中３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ピリジン（１９８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（３３５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で７２時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、ＲＰ  ＭＰＬＣで精製する。画分を含有する生成物を溜め、ＭｅＣＮを蒸発させ、水性の残渣を３×ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、ＩＭ−２ｄを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２３２／２３４）。
【０１２６】
ステップ２
ＴＨＦ（３ｍＬ）中ＩＭ−２ｄ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．７０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５５０μＬ）を加え、５分後ＴＭＳ−アセチレン（１２５μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加える。生成した混合物を９０℃で１６時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、ＳＭ−５ｆを次のステップのための溶液として使用する。
【０１２７】
Ａ．３．７．アルキンＳＭ−５ｇの合成のための実験手順
【化３７】
0005824068.tif 000042
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−エタノール（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）に、ＫＯｔＢｕ（１．９１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０分間撹拌する。３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。Ｈ2Ｏを加え、この反応混合物を３×ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、ＩＭ−２ｅを得る。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１２８】
ステップ２
不活性雰囲気下でＩＭ−２ｅ（３．１０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に取り込ませる。ＮＥｔ3（１３ｍＬ）、ＣｕＩ（６４．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−アセチレン（４．０ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で５時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、蒸発させる。残渣をＤＣＭ中に取り込み、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。ＳＭ−５ｇの画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．４５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３）を蒸発させる。
【０１２９】
様々なアミン、ブロモまたはヨードアリールおよびシリル保護したアセチレンを使用して、Ａ．３．１．〜Ａ．３．７に記載されている手順と同様に、上記さらなるアルキンＳＭ−５を調製することができる。大部分のアルキンをさらなる精製なしで使用することができる。より高い純度のシリル保護したアルキンを得るために、溶離液として異なる勾配のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留またはフラッシュクロマトグラフィーのいずれかを使用することができる。
【０１３０】
0005824068.tif 000043
【０１３１】
（表１続き）
0005824068.tif 000044
【０１３２】
（表１続き）
0005824068.tif 000045
【０１３３】
Ｂ．ＳＭ−１から開始する化合物（Ｉ）の合成
Ｂ．１．アニリンＡ−１の合成
Ｂ．１．１アニリンＡ−１ａの合成のための実験手順
【０１３４】
【化３８】
0005824068.tif 000046
ステップ１
ＳＭ−１ａ（５５．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中に取り込ませる。Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ、１０％）を加え、この混合物をオートクレーブ内で、２００ｐｓｉで３時間水素化する。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）を使用して、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製する。アニリン中間体の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．２５分；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-＝１８５）を合わせ、蒸発させる。
【０１３５】
ステップ２
ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびピリジン（６．６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中のアニリン中間体（３５．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）に、ｎ−プロパン塩化スルホニルＳＭ−６ａ（２９．５ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離する。有機層を水および塩酸（１Ｎ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させることによって、ＩＭ−４ａを生成する。これをさらなる精製なしで使用した。
【０１３６】
ステップ３
ＩＭ−４ａ（３８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）および濃塩酸（２００ｍＬ）中に取り込み、８０℃に２時間加熱する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨ＝６に到達するまで水性のＮａＯＨ（４Ｎ）を加え、この混合物を２×ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、塩酸塩としてＡ−１ａを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．２２分；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-＝２４９）。これをさらなる精製なしで使用した。
【０１３７】
Ｂ．１．２アニリンＡ−１ｄの合成のための実験手順
【化３９】
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ステップ１
ＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）中ＳＭ−１ｂ（１４．９ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）にＮＨ4Ｃｌ（１．７７ｇ、４０ｍＬのＨ2Ｏ中３３．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を７０℃で撹拌する。Ｆｅ粉末（１８．０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を７０℃で２０時間撹拌する。室温に冷却後、ＥｔＯＨを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、アニリンを得る。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１３８】
ステップ２
ＤＣＭ（８５ｍＬ）中アニリン（１．８０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）に、ＳＭ−６ｂ（２．０３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３日間撹拌する。ＤＣＭを加え、生成した混合物をＫＨＳＯ4半飽和溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗原料をシリカゲル上に吸着させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使用して、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。ＩＭ−４ｂの画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．００分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３）を蒸発させる。
【０１３９】
ステップ３
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中ＩＭ−４ｂ（２．３０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）に、半濃縮ＨＣｌ（３５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却後、ＥｔＯＨを蒸発させ、水性残渣を４Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ６に中和し、次いでＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中に取り込み、凍結乾燥させることによって、Ａ−１ｄを得る。これをさらなる精製なしで使用する。
様々な塩化スルホニルＳＭ−６を用いて、上記手順と同様に、さらなるアニリンＡ−１を調製することができる（また他のニトロ化合物ＳＭ−１も使用する）。
【０１４０】
【表３】
0005824068.tif 000048
【０１４１】
Ｂ．２．アジドＡ−２の合成
Ｂ．２．１アジドＡ−２ａの合成のための実験手順
【０１４２】
【化４０】
0005824068.tif 000049
ＴＦＡ（４ｍＬ）中アニリンＡ−１ａ（５０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＮＯ2（２７７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を３０分間撹拌する。ＮａＮ3（１．３３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１５分間継続する。Ｅｔ2Ｏを滴下してこの反応混合物を希釈し、１時間撹拌する。水を加え、この混合物を３×Ｅｔ2Ｏで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、Ａ−２ａを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．７８分；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-＝２７５）。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１４３】
Ｂ．２．２アジドＡ−２ｄの合成のための実験手順
【化４１】
0005824068.tif 000050
ＴＦＡ（４ｍＬ）中アニリンＡ−１ｄ（１．１１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）に、−１０℃で、ＮａＮＯ2（３１６ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を−５℃未満で１５分間撹拌する。ＮａＮ3（３８０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに６０分間継続する。Ｅｔ2Ｏを滴下してこの反応混合物を希釈し、１時間撹拌する。水を加え、この混合物をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層を半飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、Ａ−２ｄを得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８４分；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）-＝３１５）。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１４４】
アニリンＡ−１を使用して、上記手順と同様に、さらなるアジドＡ−２を調製することができる。
【０１４５】
【表４】
0005824068.tif 000051
Ｂ．３．最終化合物（Ｉ）の合成
【０１４６】
Ｂ．３．１．例Ｉ−１の合成のための実験手順
【化４２】
0005824068.tif 000052
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中ＴＭＳ保護したアルキンＳＭ−５ａ（１５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、ＫＦ（４５．１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。アジドＡ−２ａ（１１１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、続いてアスコルビン酸Ｎａ（２５０μＬ、１Ｍ水溶液、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（２０μＬ、Ｈ2Ｏ中１Ｍ、０．０２ｍｍｏｌ）を加える。生成した混合物を４５℃で１６時間撹拌する。溶媒を真空中で取り除き、残渣をＨ2Ｏ中に取り込み、２×ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＤＭＦ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ中に取り込み、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−１の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４９２）を凍結乾燥させる。
【０１４７】
Ｂ．３．２．例Ｉ−２の合成のための実験手順
【化４３】
0005824068.tif 000053
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＴＭＳ保護したアルキンＳＭ−５ｂ（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、ＫＦ（４４．８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。アジドＡ−２ａ（１０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、続いてアスコルビン酸Ｎａ（２５０μＬ、１Ｍ水溶液、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（２０μＬ、Ｈ2Ｏ中１Ｍ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を４５℃で１６時間撹拌する。溶媒を真空中で取り除き、残渣をＨ2Ｏ中に取り込み、２×ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＤＭＦ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ中に取り込み、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−２の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４１０）を凍結乾燥させる。
【０１４８】
Ｂ．３．３．例Ｉ−３の合成のための実験手順
【化４４】
0005824068.tif 000054
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中アジドＡ−２ａ（１５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳ保護したアルキンＳＭ−５ｈ（２１３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４８．２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸Ｎａ（８３．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（１３．５μＬ、Ｈ2Ｏ中０．８Ｍ、０．０１ｍｍｏｌ）を続いて加え、生成した混合物を４０℃で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦ中に取り込み、濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−３の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．１７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５３６）を凍結乾燥させる。
【０１４９】
Ｂ．３．４．例Ｉ−４の合成のための実験手順
【化４５】
0005824068.tif 000055
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中アジドＡ−２ａ（１５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳ保護したアルキンＳＭ−５ｗ（１０６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６６．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸Ｎａ（７９．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（１３．６μＬ、Ｈ2Ｏ中０．８Ｍ、０．０１ｍｍｏｌ）を続いて加え、生成した混合物を４０℃で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦ中に取り込み、濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−４の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．００分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３９４）を凍結乾燥させる。
【０１５０】
Ｂ．３．５．Ｉ−５の合成のための実験手順
【０１５１】
【化４６】
0005824068.tif 000056
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中アジドＡ−２ａ（１９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、脱保護したアルキンＳＭ−５ｘ（９６．３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、Ｋ2ＣＯ3で脱保護を行う）、アスコルビン酸Ｎａ（１０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（３６．２μＬ、Ｈ2Ｏ中０．８Ｍ、０．０３ｍｍｏｌ）を続いて加える。生成した混合物を４０℃で３日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦ中に取り込み、濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−５の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３９５）を凍結乾燥させる。
【０１５２】
Ｂ．３．６．Ｉ−６の合成のための実験手順
【化４７】
0005824068.tif 000057
Ａｃ2Ｏ（３ｍＬ）中のＩ−５（８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＡｃ（２６．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間還流させて、３倍のアセチル化生成物を生成する。再冷却後、Ｈ2ＯおよびＮａＨＣＯ3溶液を加え、この混合物を３×ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に取り込み、ＮａＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ）を加え、この混合物を４０℃で一晩撹拌する。ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させる。残渣を少量のＤＭＦ中に取り込み、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−６の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３７）を凍結乾燥させる。
【０１５３】
Ｂ．３．７．Ｉ−７の合成のための実験手順
【化４８】
0005824068.tif 000058
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のＴＭＳ保護したアルキンＳＭ−５ｙ（４．４０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）に、ＫＦ（４．８９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４５℃で一晩撹拌する。アジドＡ−２ａ（４．７８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、続いてアスコルビン酸Ｎａ（６８５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（４．３ｍＬ、Ｈ2Ｏ中０．８Ｍ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を４５℃で３日間撹拌する。溶媒を真空中で取り除き、残渣をＨ2Ｏ中に取り込み、３×ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＭｅＣＮから再結晶化することによって、Ｉ−７を生成する（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５８／４６０）。より高い純度の物質を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより得ることができる。
【０１５４】
Ｂ．３．８．Ｉ−８の合成のための実験手順
【化４９】
0005824068.tif 000059
Ｉ−７（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−ピペリジン−４−イル−モルホリン（４４．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン（１３．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（８６．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下で１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を加える。この混合物を１００℃で６時間撹拌し、蒸発させる。残渣をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃ中に取り込み、水層を３×ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に取り込み、ＮＰ  ＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）で精製する。Ｉ−８の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５４８）を蒸発させ、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中に取り込み、凍結乾燥させる。
【０１５５】
Ｂ．３．９．Ｉ−３３の合成のための実験手順
【化５０】
0005824068.tif 000060
前のステップ（Ａ．３．５．）からのＳＭ−５ｅの濾過反応液（６３６ｍｇ［理論的収率を表す］、２．３１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）およびＫＦ（４５２ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４５℃で１６時間撹拌する。Ａ−２ａ（２８７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸Ｎａ（１８０μＬ、１Ｍ水溶液、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（１２０μＬ、１Ｍ水溶液、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をもう２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ中に取り込み、３×ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を蒸発させ、残渣をＤＭＦ／ＭｅＣＮ中に取り込み、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−３３の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８８分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８０）を凍結乾燥させる。
【０１５６】
Ｂ．３．１０．Ｉ−４８の合成のための実験手順
【化５１】
0005824068.tif 000061
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のＩ−７（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、２，４−ジメチルイミダゾール（２２８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（５２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６４．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を続いて加え、生成した混合物を不活性雰囲気下（Ａｒ）で、２日間１０５℃で撹拌する。室温に冷却後、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）を加え、この混合物を濾過し、濾液の量を真空中で減少させる。少量のＨ2Ｏおよび数滴のギ酸を残渣に加え、この混合物をＲＰ  ＨＰＬＣで２回精製する。画分Ｉ−４８を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４７４）を凍結乾燥させる。
【０１５７】
Ｂ．３．１１．Ｉ−４９およびＩ−５０の合成のための実験手順
【化５２】
0005824068.tif 000062
【０１５８】
ステップ１
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＴＭＳ保護したアルキンＳＭ−５ｔ（３．４６ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）にＫＦ（６４９ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌する。アジドＡ−２ａ（１．２６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸Ｎａ（５００μＬ、Ｈ2Ｏ中１．０Ｍ、５００ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（２００μＬ、Ｈ2Ｏ中１．０Ｍ、２００ｍｍｏｌ）を続いて加え、生成した混合物を４５℃で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ中に取り込み、３×ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、Ｉ−４９を得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５６４）。これをさらなる精製なしで使用する。
【０１５９】
ステップ２
Ｉ−４９（４．６１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中に取り込み、濃縮ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空中で取り除き、残渣をＨ2Ｏ中に取り込み、ｐＨを調整する。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回、ｐＨ４およびｐＨ８で抽出する。合わせた有機層を蒸発させ、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中に取り込み、凍結乾燥させることによって、Ｉ−５０を得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８７分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４６４）。Ｉ−５０の収率を増加させるために、水相を凍結乾燥し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣで精製する。
【０１６０】
Ｂ．３．１２．Ｉ−５１の合成のための実験手順
【化５３】
0005824068.tif 000063
Ｉ−５０（１５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に取り込み、３−オキセタノン（６９．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２０μＬ）を加え、この混合物を１分間振盪する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３４９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌する。Ｈ2Ｏを加え、この混合物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−５１の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８３分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５２０）を凍結乾燥させる。
【０１６１】
Ｂ．３．１３．Ｉ−５２の合成のための実験手順
【化５４】
0005824068.tif 000064
Ｉ−５０（１４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に取り込み、Ｋ2ＣＯ3（７５．１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌する。ブロモアセトニトリル（７２．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で７２時間撹拌する。室温に冷却後、１Ｎ  ＨＣｌを加え、この反応混合物を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製し、続いてＮＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−５２の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０３）を蒸発させ、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ中に取り込み、凍結乾燥させる。
【０１６２】
Ｂ．３．１４．Ｉ−５３の合成のための実験手順
【化５５】
0005824068.tif 000065
Ｉ−５０（１５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に取り込み、Ｋ2ＣＯ3（７５．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌する。臭化プロパルギル（トルエン中８０％溶液；７４．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で７２時間撹拌する。室温に冷却後、１Ｎ  ＨＣｌを加え、この反応混合物を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製し、続いてＮＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−５３の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０２）を蒸発させ、Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ中に取り込み、凍結乾燥させる。
【０１６３】
Ｂ．３．１５．例Ｉ−５４の合成のための実験手順
【化５６】
0005824068.tif 000066
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中アジドＡ−２ｄ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳ保護したアルキンＳＭ−５ｊ（１０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（５００μＬ）、アスコルビン酸Ｎａ（３３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（６．００ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を続いて加え、生成した混合物を室温で２０時間撹拌する。この反応混合物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−５４の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５５８）を凍結乾燥させる。
【０１６４】
Ｂ．３．１６．例Ｉ−５５の合成のための実験手順
【化５７】
0005824068.tif 000067
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のアジドＡ−２ｄ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳ保護したアルキンＳＭ−５ｂ（７１．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（５００μＬ）、アスコルビン酸Ｎａ（３２．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（５．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を続いて加え、生成した混合物を室温で２０時間撹拌する。生成した沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏおよび冷却したＭｅＣＮで洗浄し、空気乾燥する。この物質をＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中に取り込み、凍結乾燥させることによって、Ｉ−５５を得る（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５０）。
【０１６５】
さらなるアジドＡ−２およびシリル保護したアルキンＳＭ−５を使用して、上記の手順Ｂ．３．１．〜Ｂ．３．１６．と同様に、さらなる最終化合物を調製する。
【表５】
0005824068.tif 000068
【０１６６】
（表４続き）
0005824068.tif 000069
【０１６７】
（表４続き）
0005824068.tif 000070
【０１６８】
（表４続き）
0005824068.tif 000071
【０１６９】
（表４続き）
0005824068.tif 000072
【０１７０】
（表４続き）
0005824068.tif 000073
【０１７１】
（表４続き）
0005824068.tif 000074
【０１７２】
（表４続き）
0005824068.tif 000075
【０１７３】
（表４続き）
0005824068.tif 000076
【０１７４】
（表４続き）
0005824068.tif 000077
【０１７５】
（表４続き）
0005824068.tif 000078
【０１７６】
Ｃ．ＳＭ−２から開始する化合物（Ｉ）の合成
Ｃ．１．アジドＢ−１の合成
Ｃ．１．１．Ｂ１−ａの合成のための実験手順
【化５８】
0005824068.tif 000079
アニリンＳＭ−２ａ（２．６６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（６０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却する。ＮａＮＯ2（１．３９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌する。ＮａＮ3（１．０６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、この混合物をさらに６０分間撹拌する。Ｅｔ2Ｏ（２５ｍＬ）を滴下添加し、冷却槽を取り除き、この反応混合物を室温に温めておく。Ｈ2Ｏを加え、この混合物を３×Ｅｔ2Ｏで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、アジドＢ−１ａを生成する。これをさらなる精製なしで使用する。
この手順と同様に、さらなるアジドＢ−１をアニリンＳＭ−２から調製することができる。
【０１７７】
【表６】
0005824068.tif 000080
【０１７８】
Ｃ．２．トリアゾールＢ−２の合成
Ｃ．２．１．Ｂ２−ａの合成のための実験手順
【化５９】
0005824068.tif 000081
アジドＢ−１ａ（２．９９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、アルキンＳＭ−５ｂ（３．３５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１．３３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に取り込ませる。アスコルビン酸Ｎａ（７．４９ｍＬ、Ｈ2Ｏ中１Ｎ、７．４９ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4（０．６４ｍＬ、Ｈ2Ｏ中１Ｎ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４５℃で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ中に取り込み、２×ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をイソプロパノールから再結晶化することによって、トリアゾールＢ−２ａを生成する（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．２５分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３６７／３６９）。
様々なアジドＢ−１およびアルキンＳＭ−５を使用して、この手順と同様に、さらなるトリアゾールＢ−２を調製することができる。
【０１７９】
【表７】
0005824068.tif 000082
Ｃ．３．アニリンＢ−６の合成
Ｃ．３．１．Ｂ６−ａの合成のための実験手順
【０１８０】
【化６０】
0005824068.tif 000083
【０１８１】
ステップ１
トリアゾールＢ−２ａ（１．７０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノン−イミン（７９４ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（４．８３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下（Ｎ2）でトルエン（４０ｍＬ）中に懸濁させ、１００℃で一晩撹拌する。室温に冷却後、この混合物を濾過し、シリカゲル上に吸着させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（１２０分、１００：０から９５：５）を使用してＮＰ  ＭＰＬＣで精製する。ＩＭ−５ａの画分を含有する生成物を蒸発させ、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中に取り込み、凍結乾燥させる。
【０１８２】
ステップ２
ＩＭ−５ａ（１．３７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に取り込み、濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、この混合物を４０℃で２時間撹拌した時点で、沈殿物が形成される。これを濾過で収集する。固体をＭｅＣＮから再結晶化することによって、アニリンＢ−６ａを生成する（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９９分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３０４）。これをさらなる精製なしで使用する。
トリアゾールＢ−２および上に記載されているＢｕｃｈｗａｌｄ  Ｈａｒｔｗｉｇ条件を使用して、この手順と同様に、さらなるアニリンＢ−６を調製することができる。
【０１８３】
【表８】
0005824068.tif 000084
【０１８４】
Ｃ．４．最終化合物（Ｉ）の合成
Ｃ．４．１．例Ｉ−３８の合成のための実験手順
【化６１】
0005824068.tif 000085
アニリンＢ−６ａ（５６．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁させ、ピリジン（６０μＬ）、続いてＳＭ−６ｃ（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で一晩撹拌する。水性ＨＣｌ（２Ｎ）を加え、この混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中に取り込み、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製する。Ｉ−３８の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９４分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８０）を凍結乾燥させる。
【０１８５】
Ｃ．４．２．例Ｉ−３９の合成のための実験手順
【化６２】
0005824068.tif 000086
アニリンＢ−６ｂ（１５３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁させ、ピリジン（６０μＬ）、続いてＳＭ−６ａ（１８０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で一晩撹拌する。この反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に取り込み、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使用してＮＰ  ＨＰＬＣにより精製する。Ｉ−３９の画分を含有する生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９０分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２６）を蒸発させ、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中に取り込み、凍結乾燥させる。
【０１８６】
異なるアニリンＳＭ−２、アルキンＳＭ−５および塩化スルホニルＳＭ−６を使用して、手順Ｃ．４．１．およびＣ．４．２．と同様に、さらなる化合物（Ｉ）を調製することができる。
【表９】
0005824068.tif 000087
【０１８７】
（表８続き）
0005824068.tif 000088
【０１８８】
本発明をこれらの例に限定することなく、以下の例は、本発明による化合物の生物活性について記載している。
一般式（Ｉ）の化合物は、治療的分野におけるこれらの多くの可能な用途により特徴づけられる。特に、特定のシグナル酵素の阻害、特に培養されたヒト腫瘍細胞の増殖に対する阻害作用、さらには例えば内皮細胞などの他の細胞の増殖に対する阻害作用が含まれるような用途について言及されるべきである。
【０１８９】
キナーゼ試験Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）
希釈系列において、１０μＬ／ウェルの試験物質溶液をマルチウェルプレート内に置く。この希釈系列は、一般的に２μＭ〜０．１１９ｎＭまたは０．０１７ｎＭの一連の濃度が網羅されるように選択される。必要に応じて初期濃度の２μＭを５０μＭ、１０μＭ、０．４μＭまたは０．２８５７μＭに変更し、さらなる希釈を適宜行う。ＤＭＳＯの最終濃度は５％である。１０μＬ／ウェルのＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）−キナーゼ溶液を、２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．２８６ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、１０％グリセロール、１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、１ｍＭジチオトレイトール中に、ピペットで移し（０．５ｎｇのＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）−キナーゼを含有、例えばＵｐｓｔａｔｅ製）、この混合物を、振盪させながら室温で１時間インキュベートする。２０μＬ／ウェルのＡＴＰ溶液［最終濃度：２５０μＭ  ＡＴＰ、３０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．０２％  Ｂｒｉｊ、０．２ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ  酢酸マグネシウム、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ホスファターゼカクテル（ＳＩＧＭＡ、＃Ｐ２８５０、製造者の推奨により希釈）］および１０μＬ／ウェルのＭＥＫ１溶液［５０ｎｇのビオチン化ＭＥＫ１を含有（精製されたＭＥＫ１から、標準的手順に従い、例えばＥＺ−Ｌｉｎｋ  Ｓｕｌｐｈｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−Ｂｉｏｔｉｎ試薬、Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１３３５など）を用いて調製］の添加によりキナーゼ反応を開始させ、室温で６０分間絶え間なく振盪しながら反応を行う。１２μＬ／ウェルの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液の添加によりこの反応を停止し、インキュベーションをさらに５分間継続する。５５μＬ／ウェルの反応液をストレプトアビジン−コーティングしたプレート（例えばＳｔｒｅｐｔａｗｅｌｌ  ＨｉｇｈＢｏｎｄ、Ｒｏｃｈｅ、＃１１９８９６８５００１）に移し、室温で１時間穏やかに振盪することによって、ビオチン化ＭＥＫ１をプレートに結合させる。液体を除去した後、プレートを２００μＬ／ウェルの１×ＰＢＳで５回洗浄し、一次抗体およびユウロピウム標識した二次抗体の１００μＬ／ウェル溶液［抗ホスホ−ＭＥＫ（Ｓｅｒ２１７／２２１）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９１２１およびＥｕ−Ｎ１標識したヤギ抗ウサギ抗体、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃ＡＤ０１０５］を加え、Ｄｅｌｆｉａアッセイ緩衝液中で一次抗体を１：２０００希釈し、二次抗体を、０．４〜０．５μｇ／ｍＬ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃１２４４−１１１）に希釈する。室温で１時間振盪後、溶液を流して捨て、２００μＬ／ウェルのＤｅｌｆｉａ  Ｗａｓｈ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃４０１０−００１０／＃１２４４−１１４）で５回洗浄する。２００μＬ／ウェルのＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃４００１−００１０／＃１２４４−１０５）の添加後、この混合物を室温で１０分間振盪し、次いでプログラム「Ｄｅｌｆｉａ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ）」を使用してＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒで測定する。ソフトウエアプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍ）を使用して、これ���用量活性曲線からＩＣ50値を得る。
【０１９０】
培養したヒトメラノーマ細胞の増殖阻害の測定（ＳＫ−ＭＥＬ−２８、Ｂ−ＲＡＦV600E変異）
培養したヒト腫瘍細胞の増殖を測定するため、メラノーマ細胞株ＳＫ−ＭＥＬ−２８の細胞［アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）製］を、１０％子牛胎児の血清、２％重炭酸ナトリウム、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸（例えばＣａｍｂｒｅｘ製、＃ＢＥ１３−１１４Ｅ）および２ｍＭ  グルタミンを補充したＭＥＭ培地内で培養する。ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞を、９６−ウェル平底シャーレにおいて、１ウェル当たり２５００個の細胞密度で、補充したＭＥＭ培地（上記参照）内に置き、インキュベーター（３７℃および５％ＣＯ2）内で一晩インキュベートする。５０μＭ〜３．２ｎＭの濃度範囲が網羅されるよう、活性物質を異なる濃度で細胞に加える。必要に応じて、初期濃度の５０μＭを１０μＭまたは２μＭに変更し、さらなる希釈を適宜行う（０．６ｎＭまたは０．１２ｎＭまで）。さらなる７２時間のインキュベーション期間後、２０μＬのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬（Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ．、＃ＢＵＦ０１２Ｂ）を各ウェルに加え、細胞をさらに３〜６時間インキュベートする。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬の色の変化を蛍光分光光度計（例えばＧｅｍｉｎｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で求める。ソフトウエアプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍ）を使用してＥＣ50値を計算する。
上記アッセイを使用して求めた例化合物のＥＣ50値を表９に示す。
【０１９１】
【表１０】
0005824068.tif 000089
【０１９２】
（表９続き）
0005824068.tif 000090
【０１９３】
（表９続き）
0005824068.tif 000091
【０１９４】
培養したヒトメラノーマ細胞の増殖阻害の測定（Ａ３７５、Ｂ−ＲＡＦV600E変異）
培養したヒト腫瘍細胞の増殖を測定するため、メラノーマ細胞株Ａ３７５の細胞［アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）製］を、１０％子牛胎児の血清および２％重炭酸ナトリウムを補充したＤＭＥＭ培地内で培養する。ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞に対して記載されている手順（上記参照）に従い試験物質をＡ３７５細胞上で試験するが、１つのウェル当たり５０００個の細胞でこれらを播種する。
例化合物Ｉ−１〜Ｉ−７６の大部分は、細胞のＡ３７５アッセイにおいて、良好から極めて良好な活性まで、すなわち１０００ｎＭ未満（全般的には５００ｎＭ未満）のＥＣ50値を示している。
【０１９５】
活性物質は、Ｂ−ＲＡＦ変異を持たない細胞株に対して、これらの抗増殖性活性が有意に低下していることを特徴とする。したがって、例えば、例化合物Ｉ−１〜Ｉ−７６は、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異なしのメラノーマ細胞（例えばＡ３７５）に対して、Ｂ−ＲＡＦ変異したメラノーマ細胞（例えばＡ３７５）よりも一般的に少なくとも１０倍高いＥＣ50値を有する。
ホスホ−ＥＲＫ減少のＥＣ50値およびＢ−ＲＡＦ変異細胞株の抗増殖性活性のＥＣ50値は、活性物質の細胞選択性により、よく相互関連している。
【０１９６】
培養したヒトメラノーマ細胞におけるホスホ−ＥＲＫシグナルの減少の測定（ＳＫ−ＭＥＬ−２８、Ｂ−ＲＡＦV600E変異）
培養したヒト腫瘍細胞におけるホスホ−ＥＲＫシグナルの減少を測定するため、メラノーマ細胞株ＳＫ−ＭＥＬ−２８の細胞［アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）製］を、１０％子牛胎児の血清、２％重炭酸ナトリウム、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸（例えばＣａｍｂｒｅｘから入手、＃ＢＥ１３−１１４Ｅ）および２ｍＭグルタミンを補充したＭＥＭ培地内で培養する。ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞を、９６−ウェル平底シャーレにおいて、１ウェル当たり７５００個の細胞密度で、補充したＭＥＭ培地（上記参照）内に置き、一晩インキュベーター（３７℃および５％ＣＯ2で）内でインキュベートする。１０μＭ〜２．４ｎＭの濃度範囲が網羅されるよう、活性物質を異なる濃度で細胞に加える。必要に応じて、初期濃度の１０μＭを５０μＭまたは２．５μＭに変更し、さらなる希釈を適宜行う（１２．２ｎＭまたは０．６ｎＭまで）。さらなる２時間のインキュベーション期間後、細胞を４％ホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳ中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００で透過処理する。ＴＢＳ−Ｔに溶解した５％脱脂粉乳と共にインキュベートすることによって、非特異的抗体結合を減少させる。リン酸化ＥＲＫを、マウスモノクローナル抗二リン酸化ＥＲＫ１／２抗体（ＳＩＧＭＡ製、＃Ｍ８１５９）で検出する。ＰＢＳ中０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を使用した洗浄ステップの後、結合した一次抗体を二次抗体（ペルオキシダーゼカップリングした多クローン性ウサギ抗マウスＩｇＧ、ＤＡＫＯ製、＃Ｐ０１６１）で検出する。さらなる洗浄ステップの後、基質（ＴＭＢペルオキシダーゼ基質溶液、Ｂｅｎｄｅｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ製、＃ＢＭＳ４０６）を加える。数分間後、１Ｍリン酸で色反応を停止する。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ製Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘプラスリーダーを用いて４５０ｎｍで染色を測定する。ソフトウエアプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍ）を使用して、ＥＣ50値を計算する。
上記アッセイを使用して求めた、例化合物のホスホ−ＥＲＫ減少のＥＣ50値は全般的に５００ｎＭ未満である。
【０１９７】
本発明の物質は、Ｂ−ＲＡＦ−キナーゼ阻害剤である。ＤＮＡ染色、続いてＦＡＣＳまたはＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ分析で実証可能なように、本発明による化合物を用いて達成される増殖の阻害は、何よりもＤＮＡ合成期への移行を阻止することによって、引き起こされる。治療した細胞は、細胞周期のＧ１期において停止している。
したがって、本発明による化合物をまた他の腫瘍細胞でも試験する。例えばこれら化合物は、結腸癌系、例えばＣｏｌｏ２０５、ＨＴ２９に効果的であり、この適応症および他の適応症において使用することができる。これは、異なるタイプの腫瘍の治療に対して本発明による化合物が有用であることを実証している。
【０１９８】
これらの生物学的特性に基づき、本発明による一般式（Ｉ）の化合物、これらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物およびすべての上述の形態の塩は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療することに適している。
【０１９９】
このような疾患には、例えば以下が含まれる：ウイルス感染症（例えばＨＩＶおよびカポジ肉腫）；炎症性および自己免疫性疾患（例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）；細菌性、真菌性および／または寄生虫感染症；白血病、リンパ腫および固形腫瘍（例えば癌および肉腫）、皮膚疾患（例えば乾癬）；細胞数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患（例えば線維芽細胞、肝実質細胞、骨および骨髄細胞、軟骨または平滑筋細胞または上皮細胞（例えば子宮内膜形成不全））；骨疾患および循環器疾患（例えば再狭窄および肥厚）。これらはまた、放射線、ＵＶ治療および／または細胞分裂停止治療によって引き起こされるＤＮＡ損傷から増殖性細胞（例えば毛髪、腸、血液および前駆細胞）を保護することに適している。
【０２００】
例えば、以下のがんは、これらに限定されないが、本発明による化合物で治療することができる：
脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫、未分化星状細胞腫およびグリア芽細胞腫など、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチン産生腫瘍、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍およびＡＣＴＨ産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）など、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫および乏突起細胞腫など；神経腫瘍（新生物）、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば交感神経芽細胞腫、神経節性神経腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫）および頚動脈小体腫瘍など、末梢神経系の腫瘍、例えば切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（神経線維腫症、シュワン細胞腫）および悪性シュワン細胞腫、ならびに中枢神経系の腫瘍、例えば脳および骨髄腫瘍など；腸がん、例えば直腸の癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸の癌、小腸および十二指腸の腫瘍など；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫または基底細胞癌など；膵がんまたは膵臓の癌；膀胱がんまたは膀胱の癌；肺がん（気管支癌）、例えば小細胞気管支癌（カラスムギ細胞癌）および非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば扁平上皮癌、腺癌および大細胞気管支癌など；乳がん、例えば乳房の癌、例えば浸潤性腺管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状腺癌、腺嚢癌および乳頭状癌など；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばバーキットリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および菌状息肉腫など；子宮がんまたは子宮体癌または子宮内膜癌；ＣＵＰ症候群（原発不明のがん）；卵巣がんまたは卵巣癌、例えば粘液性がん、子宮内膜がんまたは漿液性がんなど；胆嚢がん；胆管癌、例えばクラッキン腫瘍など；精巣がん、例えば精上皮腫および非精上皮腫など；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、Ｔ−ゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫およびリンパ芽球腫など；喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門および声門下部の喉頭腫瘍など；骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成、若年性骨嚢胞および動脈瘤骨嚢胞など；頭頸部の腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯ぐき、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍など；肝がん、例えば肝細胞癌または肝癌（ＨＣＣ）など；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性ミエロイド白血病（ＡＭＬ）；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）など；胃がんまたは胃癌、例えば乳頭状、管状および粘液性の腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌および未分化癌など；メラノーマ、例えば表層拡大型、結節型、悪性黒子型および末端黒子型のメラノーマなど；腎癌、例えば腎細胞癌または副腎腫またはグラビッツ腫瘍など；食道がんまたは食道の癌；陰茎がん；前立腺がん；咽喉がんまたは咽頭の癌、例えば上咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌など；網膜芽腫、膣がんまたは膣癌など；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫および肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭様、濾胞性および髄様甲状腺癌、ならびに未分化癌；皮膚の棘細胞腫、類表皮癌および扁平上皮癌；胸腺腫、尿道のがんおよび外陰部のがん。
【０２０１】
新規化合物は、上述の疾患の予防、短期または長期の治療のために、放射線治療法または他の「最先端技術」化合物、例えば細胞分裂停止性物質または細胞毒性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドまたは抗体などと任意選択で組み合わせても、使用することができる。
【０２０２】
一般式（Ｉ）の化合物は、これら自体でまたは本発明による他の活性物質と組み合わせて、他の薬理学的に活性な物質とも任意選択で組み合わせて使用することができる。
【０２０３】
本発明による化合物と組み合わせて投与し得る化学療法剤には、これらに限定されないが、ホルモン剤、ホルモン剤類似体および抗ホルモン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシ−プロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エクセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド）、増殖因子の阻害剤（増殖因子は、例えば「血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）」、「線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）」、「血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）」、「上皮成長因子（ＥＧＦ）」、「インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）」、「ヒト上皮成長因子（ＨＥＲ、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）」および「肝実質細胞増殖因子（ＨＧＦ）」など）（阻害剤は例えば「増殖因子」抗体、「増殖因子受容体」抗体ならびにチロシンキナーゼ阻害剤、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブなど）である）；代謝拮抗剤（例えば抗葉酸剤、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセドなど、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビンなど、プリンおよびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビンなど）；抗腫瘍抗生剤（例えばアンソラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンなど、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチンおよびロムスチンなど、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチンなど；ならびにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセルなど）；チューブリン阻害剤；ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えばＰＤＫ１阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤（例えばＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体（例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムスなど）および様々な化学療法剤、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーなどが含まれる。
【０２０４】
他の可能な組合せパートナーは、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデオキシ（ｆｌｕｏｒｏｄｅｓｏｘｙ）−シチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポシロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（ｐｒｉｍａｓｅｒｔｉｂ））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポシロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファニチブ、ｔｏｍｔｏｖｏｋ）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＩＩＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デオキシエポシロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロリニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エルサミトルシン、エポシロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エクセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロキシウリジン、葉酸、
【０２０５】
ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴイムノゲン、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデンストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イミュノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、コンジュゲートエストロゲン、カハライド（ｋａｈａｌｉｄ）Ｆ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、リュープロレリン（ｌｅｕｐｏｒｅｌｉｎ）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメテレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、
【０２０６】
ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸGM-CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリホシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピキサントロン、フェノクソディオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ  １０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、
【０２０７】
ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベルアニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾロミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トミュデックス、トレモフィン、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイベルブ、ウロシディン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクチビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネートおよびゾスキダルなどである。
【０２０８】
適した製剤には、例えば錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤（特に注射用（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用の液剤）、エリキシル剤、乳剤または分散性散剤が含まれる。薬学的活性のある化合物（複数）の含有量は、全体としての組成物の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち以下に特定される用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定された用量は、必要に応じて、１日数回与えてもよい。
【０２０９】
適した錠剤は、例えば活性物質（複数可）を公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトースなど、崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸など、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチンなど、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなど、および／または放出を遅延するための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはポリ酢酸ビニルなどと混合することにより得ることができる。錠剤はまたいくつかの層を含んでもよい。
【０２１０】
コーティング錠剤は、錠剤と同様に生成されたコアを、錠剤コーティングのために通常使用される物質、例えばコリドンまたはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンまたは糖でコーティングすることにより適宜調製することができる。遅延放出を達成するか、または配合禁忌を阻止するために、コアはまた、いくつかの層からなってもよい。同様に錠剤コーティングもいくつかの層からなることによって、おそらく錠剤に対して上述された賦形剤を使用して、遅延放出を達成することもできる。
【０２１１】
本発明による活性物質またはその組合せを含有するシロップ剤またはエリキシル剤は、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖などの甘味剤、および香味増強剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物などの香味剤をさらに含有してもよい。これらはまた、懸濁アジュバントもしくは増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、湿潤剤、例えば脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物など、または保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートなどを含有してもよい。
注射および注入用の液剤は、通常の方法で、例えば等張剤、保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などを添加して、乳化剤および／または分散剤を任意選択で使用して調製するが、希釈剤として水を使用する場合は、例えば、有機溶媒を、溶媒和剤または溶解補助剤として使用してもよく、注射バイアルまたはアンプルまたは注入ボトルに移してもよい。
【０２１２】
１つもしくは複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質を、不活性な担体、例えばラクトースまたはソルビトールなどと混合し、これらをゼラチンカプセル剤内に充填することによって調製することができる。
適した坐剤は、例えばこの目的のために提供される担体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより作製することができる。
使用することができる賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油画分）、植物性油脂（例えばラッカセイまたはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然の無機質粉末など（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成無機質粉末（例えば高度に分散したケイ酸およびシリケート）、糖（例えばショ糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）などが含まれる。
製剤は、通常の方法、好ましくは経口的または経皮的経路、最も好ましくは経口経路により投与する。経口投与に対して、錠剤は、当然、上述の担体とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムなどを、様々な添加剤、例えばデンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどと一緒に含有することができる。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどを、打錠プロセスで同時に使用することができる。水性懸濁剤の場合、上述された賦形剤に加えて、活性物質を様々な香味増強剤または着色剤と組み合わせることもできる。
【０２１３】
非経口的使用のために、適した液体担体を有する活性物質の液剤を使用することができる。
静脈内使用に対する用量は、毎時１〜１０００ｍｇ、好ましくは毎時５〜５００ｍｇの間である。
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個々の反応、その処方物の性質および薬物を投与する時間または間隔に応じて、特定された量から逸脱することが時々必要となり得る。したがって、ある場合には上記に示した最小用量より少ない量を使用することで十分なこともあり得るし、他の場合には、上限を上回らなければならないこともあり得る。多量を投与する場合、これらの量を、１日にわたっていくつかのより少ない用量に分割することが得策となり得る。
【０２１４】
以下の処方物の例は、その範囲を限定することなく本発明を例示している：
医薬処方物の例
【０２１５】
Ａ）錠剤                                    １錠あたり
式（Ｉ）による活性物質                        １００ｍｇ
ラクトース                                    １４０ｍｇ
コーンスターチ                                ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                            １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ５ｍｇ
５００ｍｇ
細かく粉砕した活性物質、ラクトースおよびいくらかのコーンスターチを一緒に混合する。この混合物をふるいにかけ、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。この混合物を圧縮することによって、適した形状およびサイズの錠剤を生成する。
【０２１６】
Ｂ）錠剤                                    １錠あたり
式（Ｉ）による活性物質                          ８０ｍｇ
ラクトース                                      ５５ｍｇ
コーンスターチ                                １９０ｍｇ
微結晶性セルロース                              ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                            １５ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム                  ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ２ｍｇ
４００ｍｇ
細かく粉砕した活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを一緒に混合し、この混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチおよび水で処理することによって、粒状体を形成し、これを乾燥させ、ふるいにかける。デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、この混合物を圧縮することによって、適したサイズの錠剤を形成する。
【０２１７】
Ｃ）アンプル溶液
式（Ｉ）による活性物質      ５０ｍｇ
塩化ナトリウム              ５０ｍｇ
注射用水                      ５ｍＬ
活性物質をそれ自体のｐＨで水に溶解するか、または任意選択で、ｐＨ５．５〜６．５で溶解し、塩化ナトリウムを加えることによって、等張にする。得た溶液を濾過し、パイロジェンを除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれを滅菌し、溶融により密閉する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの活性物質を含有する。