(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005650545.tif 000009
［式中、
Ｒ1からＲ4は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｘは、Ｏを示し、
【化２】
0005650545.tif 000010
は、単結合を示し、
Ｒ6からＲ9は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｒ10からＲ12は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、非置換か、または＝Ｓ、＝ＮＲ10（イミン）および／または＝Ｏで１回、２回または３回置換されている１〜１０個のＣ原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル（ここで、１、２または３個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡｒ、ＮＨｅｔにより、かつ／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられている、かつ／または１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられている）または３〜７個のＣ原子を有する環式アルキル（ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ10、ＳＯnＲ11および／またはＮＲ10Ｒ11により置き換えられていてもよい）を示し、
Ａｒは、非置換か、または相互に独立して、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒで１回、２回、３回または４回置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ10および／または＝Ｏで１回または相互に独立して２回、３回もしくは４回置換されていてもよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単核または二核の飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２である］
または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比で含むそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ2がＨａｌであり、Ｒ3がＨａｌ、Ａ、ＡｒまたはＯＡｒであり、Ｒ8およびＲ9がＨまたはＡであり、ＹがＨである請求項１に記載の化合物、または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比で含むそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ2がＦまたはＣｌである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比で含むそれらの混合物。
【請求項４】
存在する場合、Ｒ3におけるＡｒが、Ｃｌ、Ｆ、エチルまたはフェニルで置換されている、請求項２に記載の化合物、または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比で含むそれらの混合物。
【請求項５】
ＡｒがＨａｌで置換されているフェニルである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比で含むそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ8およびＲ9がメチルである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比で含むそれらの混合物。
【請求項７】
Ｈｅｔがピリジニルまたはチアゾリルを示す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比で含むそれらの混合物。
【請求項８】
７，８−ジクロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
８−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
８−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
８−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
８−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
７，８−ジクロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
８−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
７−メトキシ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
８−（４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
５−オキソ−７−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
８−クロロ−７−フルオロ−３，３−ジメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
８−エチル−３，３−ジメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、
からなる群から選択される化合物、または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比で含むそれらの混合物。
【請求項９】
式（ＩＩａ）の化合物
【化３】
0005650545.tif 000011
［式中、Ｒ１からＲ９、ＸおよびＹは、請求項１で定義された通りであり、
Ｌ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｎ3または反応性エステル化ＯＨ基またはジアゾニウム部分である］
を式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
0005650545.tif 000012
［式中、Ｌ2およびＬ3は相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、
Ｈｅｔは、請求項１で定義された通りである］
と反応させることによる請求項１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１０】
医薬品を調製するための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比で含むそれらの混合物の使用。
【請求項１１】
医薬品を調製するための、式Ｉの化合物
【化５】
0005650545.tif 000013
［式中、
Ｒ1からＲ4は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｙは、存在してもしなくてもよく、存在する場合には、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｘは、Ｙが存在する場合にはＯを示し、Ｙが存在しない場合にはＨを示し、
【化６】
0005650545.tif 000014
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ6からＲ9は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｒ10からＲ12は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、非置換か、または＝Ｓ、＝ＮＲ10（イミン）および／または＝Ｏで１回、２回または３回置換されている１〜１０個のＣ原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル（ここで、１、２または３個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡｒ、ＮＨｅｔにより、かつ／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられている、かつ／または１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられている）または３〜７個のＣ原子を有する環式アルキル（ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ10、ＳＯnＲ11および／またはＮＲ10Ｒ11により置き換えられていてもよい）を示し、
Ａｒは、非置換か、または相互に独立して、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒで１回、２回、３回または４回置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ10および／または＝Ｏで１回または相互に独立して２回、３回もしくは４回置換されていてもよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単核または二核の飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２である］
または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比で含むそれらの混合物の使用であって、
前記医薬品が、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害ならびに／または腎障害を治療するためのものである、前記使用。
【請求項１２】
前記疾患が糖尿病である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
グルコキナーゼの活性化が適応とされる疾患を治療するための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物
【化７】
0005650545.tif 000015
［式中、
Ｒ1からＲ4は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｙは、存在してもしなくてもよく、存在する場合には、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｘは、Ｙが存在する場合にはＯを示し、Ｙが存在しない場合にはＨを示し、
【化８】
0005650545.tif 000016
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ6からＲ9は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｒ10からＲ12は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、非置換か、または＝Ｓ、＝ＮＲ10（イミン）および／または＝Ｏで１回、２回または３回置換されている１〜１０個のＣ原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル（ここで、１、２または３個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡｒ、ＮＨｅｔにより、かつ／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられている、かつ／または１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられている）または３〜７個のＣ原子を有する環式アルキル（ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ10、ＳＯnＲ11および／またはＮＲ10Ｒ11により置き換えられていてもよい）を示し、
Ａｒは、非置換か、または相互に独立して、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒで１回、２回、３回または４回置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ10および／または＝Ｏで１回または相互に独立して２回、３回もしくは４回置換されていてもよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単核または二核の飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２である］
または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比で含むそれらの混合物の使用。
【請求項１４】
少なくとも１種の、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、ならびに／または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物および／もしくは立体異性体、ならびに／またはすべての比で含むそれらの混合物と、少なくとも１種の別の医薬品活性成分とを含む医薬品。
【請求項１５】
（ａ）有効量の、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物ならびに／または薬学的に有用な前記化合物の溶媒和物、塩および／もしくは立体異性体、ならびに／またはすべての比で含むそれらの混合物と
（ｂ）有効量の別の医薬品活性成分と
の個別パックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、価値のある特性を有する新規な化合物、詳細には、医薬品を調製するために使用することができる化合物に関する。
【０００２】
本発明は、糖尿病など、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性により媒介される疾患を治療および／または予防するのに有用な化合物ならびにそのような化合物を調製する方法に関する。また、グルコキナーゼ活性の低活性化により特徴づけられるか、またはグルコキナーゼを活性化することにより治療することができる疾患および障害を治療する方法を提供し、これは、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０００３】
したがって、グルコキナーゼのシグナル伝達を特異的に活性化、調節および／または変調する小さな化合物を同定することが望ましく、本発明の目的である。さらに、本発明の目的は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害ならびに／または腎障害を予防および／または治療するための新規な化合物を調製することであった。
【０００４】
本発明者らは、意外にも、５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸アミドおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸アミドは、グルコキナーゼを活性化させ、したがって、これらの化合物は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害ならびに／または腎障害を予防および治療するために特に適していることを見出した。本発明による化合物およびその塩は、非常に価値のある薬理学的特性を有しながら、よく許容されることが見出された。
【０００５】
詳細には、これらは、グルコキナーゼ活性化作用を有する。
【０００６】
したがって本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明による化合物に関し、前記疾患の治療および／または予防のための薬剤を調製するための本発明による化合物の使用に関し、本発明による１種または複数の化合物をそのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患を治療する方法にも関する。
【０００７】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてよい。動物モデルは、実験研究のために重要であり、ヒトの疾患を治療するためのモデルを提供する。
【０００８】
糖尿病（ＤＭ）は、インスリン欠乏およびインスリン耐性またはその両方により特徴づけられる往々にして肥満に関連する進行性疾患である。空腹時および食後に血糖が上昇し、患者は、失明、腎不全、心疾患、卒中および切断をもたらす急性および慢性合併症（微小血管および大血管）にさらされる。血糖コントロールを改善すると、これらの合併症のリスクが低下することが実証されている。疾患の進行性により、血糖コントロールを維持するためには強化治療戦略が必要である。糖尿病には、２種の型がある：１型すなわち若年型糖尿病またはインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）および２型すなわち成人発症型糖尿病または非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。１型糖尿病患者は、インスリンを合成および分泌する膵臓β細胞の免疫学的破壊による絶対的なインスリン不全を有する。２型糖尿病は、より複雑な病因を有し、相対的なインスリン欠乏、インスリン作用の低下およびインスリン耐性により特徴づけられる。早期発症ＮＩＤＤＭまたは若年の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）は、ＮＩＤＤＭの最も一般的な形態の多くの特徴を共有しており、その発症は、中年期に生じる（Ｒｏｔｔｅｒら、１９９０年）。明瞭な遺伝様式（常染色体上で優勢）がＭＯＤＹでは観察されている。少なくとも３種の個別の突然変異がＭＯＤＹファミリーでは同定されている（Ｂｅｌｌら、１９９６年）。
【０００９】
グルコースホメオスターシスにおけるグルコキナーゼ（ＧＫ）の重要性は、ヒトにおけるＧＫ突然変異体と糖尿病との関連により（ＭＯＤＹ−２）、ならびに遺伝子導入マウスおよび遺伝子ノックアウトマウスにおけるグルコース代謝の変化により実証されている（Ｆｒｏｇｕｅｌら、２００３年；Ｂａｌｉら、１９９５年、Ｐｏｓｔｉｃら、１９９９年）。
【００１０】
ヘキソキナーゼＩＶまたはＤとしても知られているＧＫは、４種のヘキソキナーゼアイソザイムのうちの１種であり、グルコースをグルコース６リン酸に代謝する［Ｗｉｌｓｏｎ、２００４年］。ＧＫは、神経／神経内分泌細胞、肝細胞および膵臓細胞で発現されることが知られており、全身ホメオスターシスにおいて中心的な役割を果たす［Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙら、１９９６；２００４年］。ＧＫは、膵臓β細胞からのインスリン分泌および肝臓でのグルコース代謝を増大させることにより、しかしまた、Ｌ細胞からのＧＬＰ１分泌を上昇させることにより、血漿グルコースホメオスターシスを制御するためのグルコースセンサーとして重要な役割を果たす。β細胞、弓状（ＡＲＣ）視床下部核におけるグルコースセンシングは、ＧＫに依存してグルコースの上昇を検出し、グルコース誘発インスリン分泌を促進し得る。これらの作用多重機構により、ＧＫ活性化剤はその生物学的効果を、糖尿病および肥満患者においては全身グルコース認識を改善することで発揮することが示唆されており、このことから、ＧＫ活性の増大は代謝障害のための新規な治療手法となるであろうという合理的な期待が得られる。ＧＫ活性化剤は、適正な膵臓ホルモンおよびインクレチン分泌を肝グルコース産生の抑制と共に復活させ、その際、重大な低血糖症を誘発しないと予期される。
【００１１】
参考文献
Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes. Vol. 16. Matschinsky FM、Magnuson MA編、Basel、Karger、2004年、
Matschinsky, F. M.、Diabetes 1996年、45、223〜41、
Matschinsky F.M.; Magnuson M.A.編、Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger、2004年、
Rotterら、Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (編) NY、378〜413、
Bellら、1996年、
Froguelら、2003年、
Baliら、1995年、
Posticら、1999年。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物に関する
【００１３】
【化１】
0005650545.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｒ1からＲ4は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｙは、存在しても、またはしなくてもよく、存在する場合には、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｘは、Ｙが存在する場合にはＯを示し、Ｙが存在しない場合にはＨまたはＡを示し、
【００１５】
【化２】
0005650545.tif 000003
【００１６】
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ6からＲ9は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｒ10からＲ12は、相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、非置換か、または＝Ｓ、＝ＮＲ10（イミン）および／または＝Ｏ（カルボキシ）で１回、２回または３回置換されている１〜１０個のＣ原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル（ここで、１、２または３個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡｒ、ＮＨｅｔにより、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられている、かつ／または１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられている）または３〜７個のＣ原子を有する環式アルキル（ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ10、ＳＯnＲ11および／またはＮＲ10Ｒ11により置き換えられていてもよい）を示し、
Ａｒは、非置換か、または相互に独立してＡ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒで１回、２回、３回または４回置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ10および／または＝Ｏで１回または相互に独立して２回、３回または４回置換されていてもよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単核または二核の飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２である］。
【００１７】
好ましい実施形態では、本発明は、下式（Ｉａ）の化合物に関する
【００１８】
【化３】
0005650545.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ｒ1からＲ4およびＲ6からＲ9、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ｎ、Ａｒ、ＡおよびＲ10からＲ12は、式（Ｉ）に関して記載された通りの意味を有し、
Ｒ5は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ10、Ｓ（Ｏ）nＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＮＲ10ＳＯnＲ11、ＣＨＯ、ＣＯＲ10、ＳＯ3Ｈ、ＳＯnＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｏ−Ａ−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）n−Ａ−ＨｅｔおよびＳ（Ｏ）n−Ａ−Ａｒを示す］。
【００２０】
さらなる好ましい実施形態では、本発明は、下式（Ｉｂ）の化合物に関する
【００２１】
【化４】
0005650545.tif 000005
【００２２】
［式中、
Ｒ1からＲ4およびＲ6からＲ9、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、ｎ、Ａｒ、ＡおよびＲ10からＲ12は、式（Ｉ）に関して記載された通りの意味を有する］。
【００２３】
上記および下記において、基およびパラメーターＲ1からＲ12およびｎは、明確に別段に示されていない限り、式Ｉで示された意味を有する。
【００２４】
Ａは、アルキルを示し、非分枝鎖（直鎖）または分枝鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００２５】
Ａは非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００２６】
さらに、Ａは好ましくは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい。シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００２７】
Ａは好ましくは、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2を示す。
【００２８】
Ａｒは例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００２９】
Ａｒは好ましくは、非置換か、またはＡ、Ｈａｌおよび／またはＯ（ＣＲ6Ｒ7）mＲ8で１回、２回、３回、４回または５回置換されているフェニルを示す。
【００３０】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−−インノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００３１】
複素環式基はまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。したがって、Ｈｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはさらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示し得る。
【００３２】
Ｈｅｔは好ましくは、Ｈａｌ、Ａおよび／または（ＣＲ6Ｒ7）で１回、２回または３回置換されていてもよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式不飽和または芳香族複素環を示す。
【００３３】
Ｈｅｔは特に好ましくは、Ｈａｌ、Ａおよび／または（ＣＲ6Ｒ7）mＣＯＯＲ8で１回、２回または３回置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１,３］ジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾリル、インドリル、インダゾリルを示す。
【００３４】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨａｌ、好ましくはＦまたはＣｌであり、Ｒ3がＨａｌ、Ａ、ＡｒまたはＯＡｒであり、Ｒ3の所のＡｒは存在する場合、好ましくはＣｌ、Ｆ、エチル、フェニルで置換されており、好ましくはＨａｌ、好ましくはＦで置換されているフェニルであり、Ｒ4からＲ7が好ましくはＨであり、Ｒ8およびＲ9が好ましくはＨまたはＡであり、Ａである場合、メチルが好ましく、Ｘが好ましくはＯであり、Ｙが好ましくはＨである場合が最も好ましい。Ｈｅｔは好ましくは、ピリジニルまたはチアゾリルを示す。
【００３５】
好ましくは、上記化合物は、
７，８−ジクロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物番号：１）、
８−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（化合物番号：２）、
８−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物番号：３）、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物番号：４）、
８−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物番号：５）、
５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物番号：６）、
８−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（化合物番号：７）、
７，８−ジクロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（化合物番号：８）、
８−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（化合物番号：９）、
７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物番号：１０）、
７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（化合物番号：１１）、
７−メトキシ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物番号：１２）、
８−（４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物番号：１３）、
５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（化合物番号：１４）、
５−オキソ−７−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物番号：１５）、
８−クロロ−７−フルオロ−３，３−ジメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物番号：１６）、
８−エチル−３，３−ジメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（化合物番号：１７）、および
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド（化合物番号：１８）
からなる群から選択される。
【００３６】
また、薬学的に有用な前記化合物の誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物も含まれる。
【００３７】
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体を包含）ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、相互引力により形成される化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味することとする。溶媒和物は例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００３８】
薬学的に有用な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味することとする。
【００３９】
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されていて、生体内で迅速に分解されて、本発明による活性化合物を形成する式Ｉの化合物を意味することとする。
【００４０】
これらはまた、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７（１９９５年）に記載されているような本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を包含する。
【００４１】
「有効量」との表現は、例えば、研究者または医師が求めているか目的としている生物学的または医学的応答を組織、系、動物またはヒトにおいてもたらす医薬品または薬学的活性成分の量を意味する。
【００４２】
加えて、「治療有効量」との表現は、この量を与えられていない対応する対象と比較して、下記の結果を有する量を意味する：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害の改善された治療、治癒、予防、消失もしくは副作用の予防またはさらに、疾患、状態、障害もしくは副作用の進行の低減、またはさらに、疾患、状態または障害の進行の低減。
【００４３】
「治療有効量」との表現はまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を包含する。
【００４４】
本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオ異性体の例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での混合物に関する。
【００４５】
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物、例えば鏡像異性体の混合物である。
【００４６】
加えて、本発明による化合物、また、それを調製するための出発物質はそれ自体、知られている方法により、知られている反応条件下で正確で、かつ前記反応に適していると文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物）に記載されている通りに調製される。またこの場合、本明細書には詳細には述べられていないそれ自体知られている変法を使用することもできる。
【００４７】
望ましい場合には、反応混合物から単離することなく、代わりに直ちに、本発明による化合物にさらに変換するように、出発物質をその場で形成することもできる。
【００４８】
出発化合物は、通常知られている。しかしながら、これらが新規な場合には、それ自体知られている方法により調製することができる。
【００４９】
本発明の化合物は例えば、下式（ＩＩ）の化合物
【００５０】
【化５】
0005650545.tif 000006
【００５１】
［式中、Ｒ１からＲ９、Ｘ、Ｙおよび
【数１】
0005650545.tif 000007
は、式（Ｉ）で定義された通りであり、
Ｌ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｎ3または反応性エステル化ＯＨ基またはジアゾニウム部分である］
を式（ＩＩＩ）の化合物
【００５２】
【化６】
0005650545.tif 000008
【００５３】
［式中、Ｌ2およびＬ3は相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、
Ｈｅｔは、式（Ｉ）で上記に定義された通りである］
と反応させ、
任意選択で、前記反応により得られた式（Ｉ）の化合物を単離し、かつ／または酸で処理して、その塩を得ることにより得ることができる。
【００５４】
一般に、式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）の化合物は新規である。いずれの場合にも、これらは、当分野で知られている方法に従って、またはその手順と同様に調製することができる。
【００５５】
式（ＩＩ）の化合物では、Ｌ1は好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応性誘導体化ＯＨ部分、特に、反応性エステル化ＯＨ部分、例えば、１から６個の炭素原子を含むアルキルスルホニルオキシ部分（好ましくはメチルスルホニルオキシ）もしくはおよび６から１０個の炭素原子を含むアリールスルホニルオキシ部分（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）またはジアゾニウム部分であり、より好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、なおより好ましくは、ＣｌまたはＮ3である。
【００５６】
Ｌ1がメトキシである場合が特に好ましい。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物では、Ｌ2および／またはＬ3は好ましくは、Ｈまたは、それが結合しているアミノ基を活性化する部分、例えば金属イオンである。適切な金属イオンは好ましくは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される。特に好ましい金属イオンはアルカリ金属イオンであり、そのうち、Ｌｉ、ＮａおよびＫが特に好ましい。多価金属イオンの場合、金属イオンおよび式ＩＶの化合物は、１個または複数の式ＩＶの化合物および１個または複数の金属イオンを含有する錯体を形成し、ここで、式ＩＶの化合物と金属イオンとの比は、化学量論および／または電気的中性の法則に従って（１個または複数の）金属イオンの価に左右される。
【００５８】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を好ましくは、酸結合手段、例えば１種または複数の塩基の存在下で実施する。適切な酸結合手段は当分野で知られている。酸結合手段として好ましいのは、無機塩基、特には有機塩基である。無機塩基の例は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩およびアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属重炭酸塩または弱酸とアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムとの他の塩である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合には、一般に、反応の間に使用される最も高い反応温度を超える沸点を有する塩基を使用することが有利である。有機塩基として特に好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００５９】
反応時間は通常、各化合物の反応性および各反応条件に応じて、数分から数日の範囲である。適切な反応時間は、当分野で知られている方法により、例えば、反応を監視することにより容易に決定することができる。上記の反応温度では、適切な反応時間は通常、１０分から２４時間、好ましくは３０分から１２時間、特に４５分から８時間の範囲、例えば、約１時間、約２時間、約４時間または約６時間であり、反応温度は、約−３０°から１４０°、通常−１０°から１１０°、特には約２０°から約１００°である。
【００６０】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を、各反応条件下で好ましくは不活性な適切な溶媒の存在下で実施する。適切な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルまたは前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に、好ましい。適切な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはその混合物である。アミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）がより好ましい。
【００６１】
薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物をその最終的な非塩形態で使用することができる。他方で、本発明はまた、これらの化合物を、当分野で知られている手順により様々な有機および無機酸および塩基に由来し得るその薬学的に許容できる塩の形態で使用することも包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩形態は大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適切な塩の１種を、化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成することができる。このような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。ある種の式Ｉの化合物では、これらの化合物を、薬学的に許容できる有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの他の鉱酸および対応するその塩ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸および対応するその塩で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、薬学的に許容できる式Ｉの化合物の酸付加塩には：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(galacterate)（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩(galacturonate)、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が包含されるが、これは限定を表すものではない。
【００６２】
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が包含されるが、これは限定を表すことを意図していない。上述した塩のうち、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。薬学的に許容できる有機非毒性塩基に由来する式Ｉの化合物の塩には、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミンの塩が包含され、また天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩も包含されるが、これは限定を表すことを意図していない。
【００６３】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、（Ｃ1〜Ｃ4）ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；硫酸ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；ハロゲン化（Ｃ10〜Ｃ18）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を用いて４級化することができる。本発明による水溶性および油溶性化合物の両方は、このような塩を用いて調製することができる。
【００６４】
上述した好ましい薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが包含されるが、これは限定を表すことを意図していない。
【００６５】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させ、従来の方法で塩を形成させることにより調製する。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性に関しては、対応するその塩形態と一定の点において異なるが、本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離塩基形態と一致している。
【００６６】
述べたように、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６７】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来の方法で塩を形成させることにより調製する。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性に関しては、対応するその塩形態と一定の点において異なるが、本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離酸形態と一致している。
【００６８】
本発明による化合物が、この種類の薬学的に許容できる塩を形成することができる１個を超える基を含有する場合、本発明はまた、複数塩(multiple salts)を包含する。典型的な複数塩形態には、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を表すことを意図していない。
【００６９】
上記で述べたことに関して、本関連において「薬学的に許容できる塩」との表現は、式Ｉの化合物をその塩のいずれかの形態で含む活性成分を意味すると解釈され、特にこの塩形態が、活性成分の遊離形態または以前に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に改善された薬物動態学的特性を付与する場合を意味すると解釈されることが分かる。活性成分の薬学的に許容できる塩形態はまた、この活性成分に、それが以前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供することもでき、身体におけるその治療効果に関して、この活性成分の薬力学に対してプラスの影響をさらに有し得る。
【００７０】
本発明による式Ｉの化合物は、その分子構造によりキラルであることがあり、したがって、様々な鏡像異性体形態で生じることがある。したがってこれらは、ラセミ形態または光学的に活性な形態で存在し得る。本発明による化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性は異なることがあるので、鏡像異性体を使用することが望ましいことがある。これらの場合、最終生成物または中間体であっても、当業者に知られている化学的または物理的手段により鏡像異性化合物に分離するか、または合成でそのまま使用することもできる。
【００７１】
ラセミのアミンの場合、ジアステレオ異性体を混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により形成する。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ保護されているアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＲおよびＳ形態などの光学的に活性な酸である。また、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定されたキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）を用いてのクロマトグラフィーによる鏡像異性体分割が有利である。この目的に適した溶離剤は、例えば８２：１５：３の比の例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【００７２】
本発明はさらに、詳細には非化学的方法により医薬品（医薬組成物）を調製するために、化合物および／または生理学的に許容できるその塩を使用することに関する。これらは、この場合、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または補助剤と共に、さらに望ましい場合には、１種または複数のさらなる活性成分と組み合わせて適切な剤形に変換することができる。
【００７３】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物ならびに／または薬学的に有用な前記化合物の誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物と、任意選択により賦形剤および／または補助剤とを含む医薬品に関する。
【００７４】
医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。そのような単位は、例えば、治療される疾患状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができるか、または医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、上述したように１日用量または部分用量または活性成分の対応するその一部を含むものである。さらに、この種類の医薬製剤は、医薬分野で一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【００７５】
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法を介する、例えば、経口（口腔または舌下を包含）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を包含）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含）の方法による投与に適合することができる。このような製剤は、医薬分野で知られている全ての方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤（複数可）または補助剤（複数可）と組み合わせることにより調製することができる。
【００７６】
経口投与用に適合した医薬製剤は、例えば、カプセルもしくは錠剤；粉剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用フォーム(edible foam)もしくはフォームフード(foam food)；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなどの別々の単位として投与することができる。
【００７７】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素は、例えば、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容できる不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの例えば、食用炭水化物などの同様の方法で粉砕された医薬賦形剤と混合することにより調製する。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在してよい。
【００７８】
カプセルは、上記の通りに粉末混合物を調製し、これを成形されたゼラチン殻に充填することにより製造する。例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態でのポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も、カプセルが摂取された後の医薬品の有効性を改善するために、同様に加えることができる。
【００７９】
加えて、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑剤および崩壊剤、さらに染料も、混合物中に同様に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造された甘味料、例えば、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが包含される。これらの剤形において使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含される。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが包含される。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、滑剤および崩壊剤を加え、全混合物を圧縮して錠剤を得ることにより製剤する。粉末混合物は、適切な方法で粉砕された化合物を、希釈剤または上述した塩基と、および任意選択により、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、第４級塩などの吸収促進剤および／または例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア(acadia)粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、ふるいを通して圧縮することによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤成形機に通して、非均一な形状の塊を得ることができ、これらを分解して顆粒を形成する。顆粒は、錠剤鋳込型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化することができる。次いで、潤滑化された混合物を圧縮すると、錠剤が得られる。本発明による化合物をまた、易流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで直接圧縮すると、顆粒化または乾燥圧縮ステップを実施せずに錠剤を得ることができる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投与単位を区別することができるように、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【００８０】
例えば、溶液、シロップ、エリキシル剤などの経口液体は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を適切な香味を含む水溶液中に溶解させることにより調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコール媒体を使用して調製する。懸濁液は、非毒性媒体中に化合物を分散させることにより製剤することができる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加剤、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
【００８１】
経口投与用の投与単位製剤は、所望の場合にはマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどで粒子材料をコーティングまたは包埋することなどにより、放出を延長または遅延させるように調製することができる。
【００８２】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、例えば、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【００８３】
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として用いて送達することができる。化合物をまた、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが包含され得る。化合物をさらに、医薬品の制御放出を実現するのに適した生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【００８４】
経皮投与に適合した医薬製剤は、受容者の表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６年）の一般用語に記載されている通りのイオントフォレシスにより硬膏剤から送達することができる。
【００８５】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム、懸濁液、ローション剤、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤することができる。
【００８６】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、製剤は、局所軟膏剤またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏剤を得るための製剤の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤と共に使用することができる。別法では、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリームが得られるように製剤することができる。
【００８７】
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が包含され、この場合、活性成分を、適切な担体、詳細には水性溶媒に溶解または懸濁させる。
【００８８】
口内の局所適用に適合した医薬製剤には、ロゼンジ、香錠および口内洗浄剤が包含される。
【００８９】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００９０】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含み、これは嗅剤が取り込まれる方法で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末含有容器から鼻腔を介しての急速な吸入により投与される。担体物質として液体を含有する経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤には、活性成分の水性または油性溶液が包含される。
【００９１】
吸入による投与に適合した医薬製剤には、微細粒子状粉塵またはミストが包含され、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーにより生じさせることができる。
【００９２】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として投与することができる。
【００９３】
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を治療される受容者の血液と等張性にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が包含される。製剤は、単回用量または多回投与用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、凍結乾燥状態で保管することができる。
【００９４】
処方に従って調製される注射液および懸濁液は、滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【００９５】
言うまでもなく、上記で詳細に述べられた成分に加えて、製剤はまた、個々の種類の製剤に関して、当分野で通常である他の薬剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでもよい。
【００９６】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な疾患状態およびその重症度、製剤の性質ならびに投与方法を包含するいくつかの要因に依存し、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかし、本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり、受容者（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり、体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０から７００ｍｇであり、この場合、この量を、１日当たりの単一用量として、または通常、合計の１日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回など）として投与することができる。その塩もしくは溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。上記で述べられた他の状態の治療に対しても同様の用量が適していると想定することができる。
【００９７】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物ならびに／または薬学的に有用な前記化合物の誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物と、少なくとも１種の別の医薬品活性成分とを含む医薬品に関する。さらに、本発明は、群から選択される少なくとも１種の化合物を含む医薬品に関する。
【００９８】
本発明はまた、
（ａ）有効量の、本発明による化合物ならびに／または薬学的に有用な前記化合物の誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物と
（ｂ）有効量の別の医薬品活性成分と
の個別パックからなる、セット（キット）に関する。
【００９９】
このセットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは例えば、有効量の本発明による化合物ならびに／または薬学的に有用な前記化合物の誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物と、有効量の別の医薬品活性成分とを溶解形態または凍結乾燥形態でそれぞれ含有する別々のアンプルを含むことができる。
【０１００】
使用
本化合物は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害ならびに／または腎障害の治療において哺乳動物、詳細にはヒトのための医薬活性成分として適している。
【０１０１】
したがって本発明は、請求項１に記載の化合物ならびに薬学的に有用な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物を１型および２型糖尿病、肥満、神経障害ならびに／または腎障害を治療するための医薬品を調製するために使用することに関する。
【０１０２】
本発明の化合物は、これらに限られないが、糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）、さらに、下記で検討されるような他の疾患および障害を包含するグルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介されるか、またはグルコキナーゼを活性化することにより治療され得る疾患または障害を治療するための予防薬または治療剤として使用することができる。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物はまた、境界型、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）またはＩＦＧ（空腹時高血糖）が糖尿病へ進行するのを予防するために使用することもできる。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、これらに限られないが、神経障害、腎障害、網膜障害、白内障、大血管障害、オステオペニア、糖尿病性高浸透圧性昏睡）、感染症（例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸管感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症など）、糖尿病性壊疽、口内乾燥症、聴覚低下、脳血管疾患、末梢循環障害などの糖尿病性合併症の予防薬または治療剤として使用することもできる。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、これらに限られないが、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、インスリン過剰血症、インスリン過剰血症誘発感覚不全、糖尿病性脂質異常症を包含する異常リポタンパク血症（血中の異常なリポタンパク質）、高脂質血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）を包含する高リポタンパク血症（血中の過剰なリポタンパク質）、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、神経変性疾患、鬱病、ＣＮＳ障害、肝臓脂肪症、骨粗鬆症、高血圧、腎疾患（例えば、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症(glomeruloscierosis)、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末端腎障害など）、心筋梗塞、狭心症および脳血管疾患（例えば、脳梗塞、脳出血）などの疾患および障害を治療する際の予防薬または治療剤として使用することもできる。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、これらに限られないが、骨粗鬆症、脂肪肝、高血圧、インスリン抵抗症候群、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節症、腰痛、通風、手術後または外傷性炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪肝炎を包含）、肺炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎）、膵臓炎、内臓肥満症候群、悪液質（例えば、癌性悪液質(carcinomatous eachexia)、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液悪液質、内分泌悪液質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群により誘発される悪液質）、嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィー、腫瘍（例えば、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌など）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、変形性脊椎炎、変形性関節症、腫脹の緩解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、ＳＩＤＳなどの疾患および障害を治療する際の予防薬または治療剤として使用することもできる。
【０１０７】
本発明の化合物は、下記に記載されているような１種または複数の追加の薬物と組み合わせて使用することができる。第２の薬物の用量は、臨床的に使用される用量を元に適切に選択することができる。式Ｉの化合物と第２の薬物との割合は、投与対象、投与経路、標的疾患、臨床条件、組合せおよび他の因子に応じて適切に決定することができる。投与対象がヒトである場合には、例えば第２の薬物を、式Ｉの化合物１重量部当たり０．０１から１００重量部の量で使用することができる。
【０１０８】
薬学的組合せ製剤の第２の化合物または投与計画は好ましくは、式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有し、それらが相互に不利な影響を及ぼさないようなものである。このような薬物は適切には、所定の目的に有効な量の組合せで存在する。したがって、本発明の他の態様は、式Ｉの化合物またはその溶媒和物、代謝産物もしくは薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを本明細書に記載の第２の薬物と組み合わせて含む組成物を提供する。
【０１０９】
式Ｉの化合物および追加の薬学的に活性な（１種または複数の）薬剤は一緒に、単一の医薬組成物で、または別々に投与することができ、別々に投与する場合には、同時にまたは任意の順序で連続して行うことができる。このような連続投与は、時間的に近接して、または時間的に離れていてよい。式Ｉの化合物および第２の（１種または複数の）薬剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用療法効果が達成されるように選択する。
【０１１０】
併用療法は、「相乗作用」をもたらし、「相乗的」、すなわち、活性成分が一緒に使用される場合に達成される作用が、化合物を別々に使用して生じる作用の合計よりも高いことが判明することがある。相乗作用は、活性成分を（１）同時製剤し、組み合わせた単位用量製剤で同時に投与または送達するか；（２）別々の製剤として交互にまたは平行して送達するか；または（３）いくつかの他の計画により達成することができる。交互療法で送達する場合、化合物を例えば別々のシリンジでの異なる注射により連続して投与または送達すると、相乗作用が達成されることがある。通常、交互療法の間は、各活性成分の有効用量を連続して、すなわち続けて投与し、併用療法では、２種以上の活性成分の有効用量を一緒に投与する。
【０１１１】
例えば、糖尿病のための治療剤および／または上記で定義された通りの糖尿病合併症のための治療剤などの追加の（１種または複数の）薬物と組み合わせて、本発明の化合物を使用することができる。
【０１１２】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる糖尿病のための知られている治療剤の例には、インスリン製剤（例えば、ウシまたはブタ膵臓から抽出された動物インスリン製剤；遺伝子工学技術により大腸菌または酵母を使用して合成されたヒトインスリン製剤）、インスリンの断片またはその誘導体（例えばＩＮＳ−ｉ）、インスリン耐性を改善するための薬剤（例えば、ピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−Ｏｉｌ、ＦＫ−６１４）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド（例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進物質［スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド（ｃｈｉｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１Ｊ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００）、β−３アゴニスト（例えば、ＣＬ−３  １６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０など）、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えばバナジン酸）、グルコース新生阻害剤（例えば、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト）、ＳＧＬＴ（ナトリウム−グルコース共輸送体）阻害剤（例えば、Ｔ−１０９５）などが包含される。
【０１１３】
糖尿病性合併症のための知られている治療剤の例には、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、トルレスタット、エパルレスタット(epairestat)、ゼナレスタット、ゾポベスタット(zopobestat)、ミナイレスタット(minairestat)、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−ｉ１２）、神経栄養因子（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生分泌促進物質、ＰＫＣ阻害剤（例えばＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例えば、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素消去薬（例えばチオクト酸）および脳血管拡張剤（例えば、チアプリド、メキシレチン）が包含される。
【０１１４】
また、本発明の化合物は、例えば、高脂血症治療剤と組み合わせて使用することができる。疫学的証拠により、高脂血症は、アテローム硬化症により心臓血管疾患（ＣＶＤ）を生じさせる主な危険因子であることが確かに立証されている。近年では、ＣＶＤの予防における必須のステップとして、血漿コレステロール値および特に低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることに重点が置かれている。
【０１１５】
心臓血管疾患は、糖尿病患者では特に多いが、それというのも、少なくとも一部では、この集団においては複数の独立する危険因子が存在するためである。したがって、一般的な集団における、特に、糖尿病患者における高脂血症の有効な治療は、医学的に極めて重要である。高脂血症治療薬の例には、コレステロール合成阻害剤であるスタチン化合物（例えば、セリバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはその塩など）、トリグリセリド低下作用を有するスクアレンシンターゼ阻害剤またはフィブラート化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）などが包含される。
【０１１６】
また、本発明の化合物は、例えば血圧降下剤と組み合わせて使用することができる。高血圧は、高インスリン血症として知られている状態である高い血中インスリンレベルに関連している。グルコース利用、タンパク質合成ならびに中性脂質の形成および貯蔵を促進することが主な作用であるペプチドホルモンであるインスリンはまた、血管細胞増殖を促進し、腎臓ナトリウム保持を高めるなどの作用を特に有する。これら後者の機能は、グルコースレベルに影響を及ぼすことなく達成され得、高血圧の原因として知られている。例えば、末梢血管成長は、末梢毛細血管の収縮をもたらし得る一方で、ナトリウム保持は、血量を高める。したがって、高インスリン血症においてインスリンレベルを低下させることで、高インスリンレベルに起因する異常な血管成長および腎臓ナトリウム保持を予防し、それにより高血圧を緩和することができる。血圧降下剤の例には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウムアンタゴニスト（例えば、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）およびクロニジンが包含される。
【０１１７】
本発明の化合物は、抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。「肥満」との用語は、過剰な脂肪組織を意味している。肥満は、糖尿病、アテローム硬化症および高血圧などの多くの非常に一般的な疾患を発生させるよく知られている危険因子である。ある程度まで、食欲は、視床下部の個別の領域：視床下部の腹外側核（ＶＬＨ）内の摂食中枢および視床下部腹内側部（ＶＭＨ）の満腹中枢により制御される。大脳皮質は摂食中枢からのプラスの信号を受け取って摂食を刺激し、満腹中枢はこのプロセスを、阻害インパルスを摂食中枢へ送ることにより調節する。いくつかの制御プロセスが、これらの視床下部中枢に影響を及ぼし得る。満腹中枢は、食後の血漿グルコースおよび／またはインスリンの上昇により活性化され得る。抗肥満薬の例には、中枢神経系に作用する抗肥満薬（例えば、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン(phenyipropanolamine)、クロベンゾレックス）、膵臓リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）、β−３アゴニスト（例えば、ＣＬ−３  １６２４３、ＳＲ−５８６１  １−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、食欲抑制ペプチド（例えば、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）およびコレシストキニンアゴニスト（例えば、リンチトリプト、ＦＰＬ−１  ５８４９）が包含される。
【実施例】
【０１１８】
下記の例は、本発明を例示することを意図しており、どのような点においても本発明、ならびに特許請求の範囲において定義されたものにより与えられる保護範囲を制限するものと解釈するべきではない。
【０１１９】
アッセイ
グルコキナーゼ活性化スクリーニングアッセイ
ＧＫ活性（ヒトまたはラット酵素）を、カップリング酵素としてピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を使用するカップリング酵素アッセイ(coupled enzyme assay)により測定する。ＧＫ活性を、マイクロタイタプレート（ＭＴＰ）リーダーで３４０ｎｍで光分析により監視されるＮＡＤＨの低下から算出する。
【０１２０】
スクリーニングの目的では、ＧＫアッセイは、日常的には、３８４−ＭＴＰフォーマットで、３３μｌ／ウェルの全体積で実施する。ＡＴＰ再生溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液*中、ｐＨ７．０、ピルビンサンキナーゼ６．７３Ｕ／ｍｌ、乳酸脱水素酵素６．８Ｕ／ｍｌ）１０μｌおよびグルコキナーゼ−／グルコース溶液（１５μｇ／ｍｌ、ＨＥＰＥＳ緩衝液*中６．６ｍＭのグルコース、ｐＨ７．０；グルコースストック溶液の濃度は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｈ2Ｏ中６６０ｍＭであった）１０μｌを一緒に、アッセイ溶液中１ｎｍから３０μＭ（場合によって３００μＭ）の範囲の最終化合物濃度を達成するために３．３倍量の化合物（下記参照）を含有する１０％ＤＭＳＯ溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液*中、ｐＨ７．０）３μｌと混合した。溶液を５秒間混合し、２４３×ｇで５分間遠心分離した後に、溶液を室温で２５分間予備インキュベーションした。
【０１２１】
ＮＡＤＨ−／ＡＴＰ溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液*中４．２９ｍＭのＮＡＤＨ、４．９５ｍＭのＡＴＰ）１０μｌを加えることにより、反応を開始した。ＭＴＰを５秒間振盪し、次いで、３４０ｎｍでの吸収をＭＴＰリーダー（ＴＥＣＡＮ  Ｓｐｅｃｔｒｏ  ｆｌｕｏｒ  ｐｌｕｓ）で続く２７分間連続して監視した（１９９秒のＭＴＰサイクル時間で）。様々な成分の最終濃度は下記の通りであった：４９．５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、１．４９ｍＭのＰＥＰ、１．３ｍＭのＮＡＤＨ、４９．５ｍＭのＫＣｌ、４．９６ｍＭのＭｇＣｌ2、１．５ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、１．９８ｍＭのＤＴＴ、２．０４Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、２．０６Ｕ／ｍｌの乳酸脱水素酵素、０．９１％のＤＭＳＯ、０．１５μｇ／ウェルのグルコキナーゼおよび１ｎＭから３００μＭの範囲の試験化合物。
【０１２２】
化合物の存在下での光学密度の変化（ΔＯＤ340nm）を対照インキュベーション（２ｍＭのグルコースおよび０．９１％のＤＭＳＯの存在下）のΔＯＤ340nm,ctrlに対して表したが、その際空試料（２ｍＭのグルコースの不在下でインキュベーション）の光学密度を考慮した。最大半量有効濃度（ＥＣ50）を決定するために、対照値％を片対数グラフに、該当する化合物濃度に対してプロットした。データポイントを、非線形回帰分析によりＳ状曲線関数（ｆ（ｘ）＝（（対照max％−対照min％）／（１−（ＥＣ50／ｘ**n(Hill)））＋対照min％））にフィットさせた。
【０１２３】
＊  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ2、５０ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＰＥＰ、０．１％のＢＳＡ）。ＤＴＴをＨｅｐｅｓ緩衝液に、２００×ストック溶液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｈ2Ｏ）から毎日新たに加えた。Ｈｅｐｅｓ緩衝液中でのＤＴＴの最終濃度は２ｍＭである。
【０１２４】
膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
Ａｓｆａｒｉら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３０: １６７〜１７８、１９９２年）により記載された通り、ＩＮＳ−１細胞を、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＣＭ）を含有し、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補足された完全培地のＲＰＭＩ１６４０中で培養した。
【０１２５】
インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種し、４８−ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後に、培地を除去し、細胞を、５ｍＭのグルコース、１％ＦＣＳに培地を変えて２４時間培養した。次いで、細胞をクレーブス−リンガー重炭酸塩ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣＯ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）２．８ｍＭのグルコースを含有する０．１％ＢＳＡで洗浄し、同じ緩衝液中、３７℃で３０分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を２回洗浄し、２．８または４．２ｍＭグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するＫＲＢＨ  ０．１％ＢＳＡ中で１時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体（Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒａｔ  Ｅｌｉｔ  ＰＬＵＳ、カタログ参照番号１０−１１４５−０１）を使用してＥＬＩＳＡで測定した。
【０１２６】
本発明を説明するために、下記の例が包含されている。しかしながら、これらの例は、本発明を制限せず、本発明を実行する方法を提案することを単に意味していることを理解されたい。
【０１２７】
記載されている化学反応は、いくつかの本発明の他のグルコキナーゼ活性化剤を調製するために容易に合わせることができ、本発明の化合物を調製するための別の方法も本発明の範囲内と考えられることは、当業者には理解されるであろう。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者には明らかな変更により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、記載されているもの以外の当分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、かつ／または反応条件を日常的に変更することにより成功裏に行うことができる。別法では、本明細書に開示されているか、または当分野で知られている他の反応が、他の本発明の化合物を調製するための適用性を有すると理解されるであろう。
【０１２８】
上記および下記では、温度は全て℃で示されている。下記の例では、「慣用の後処理」は、必要な場合には、水を加え、最終生成物の構成に応じて必要な場合には２から１０にｐＨを調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで、かつ／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離剤：９：１の酢酸エチル／メタノール。
【０１２９】
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+（別段に示されていない限り）
融点（ｍｐ．）：融点は、ＢＵＣＨＩ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｂ−５４０で決定する。
【０１３０】
ＬＣ−ＭＳ−条件
質量データ（ＭＨ+、ｍ／ｚ値として示す）は、ＬＣ−ＭＳ測定から得て、次の特性を有するＥＲＣ製のＥＬＳ−ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｓｅｄｅｘ  ７５を備えたＨＰ  １１００シリーズのＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍで記録した：イオン源：エレクトロスプレー（陽イオンモード）；スキャン：１００〜１０００ｍ／ｚ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
【０１３１】
流速：２．４ｍｌ／分。使用されたスプリッターは、ＭＳのためのＤＡＤの後に流速を０．７５ｍｌ／分まで低下させた。
【０１３２】
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６
溶媒：ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）
方法Ａ：９６％のＡから１００％のＢまで２．６分で。続いて、１００％のＢを０．７分。
【０１３３】
例１
７，８−ジクロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ステップＡ：水素化ナトリウムのパラフィン中の懸濁液（０．３５ｇ、６０％）を炭酸ジメチル５ｍｌに加えた。この懸濁液に、炭酸ジメチル２ｍｌに溶かした７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（４．３ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を２時間還流させ、室温に冷却し、一晩撹拌した。２ｍｏｌ／ｌの塩酸２５ｍｌを混合物に加えた。生じた溶液を酢酸エチルにより抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルに溶かした。７，８−ジクロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステルが、この溶液からの結晶化により収率４０％で得られた。ＬＣ−ＭＳ  ２．３分、２８９．０（ＭＨ+）、２．８分、２８９．０（ＭＨ+）。
【０１３４】
ステップＢ：７，８−ジクロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステル（０．２ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（０．２ｍｍｏｌ）をキシレン１ｍｌに溶かした。反応を、マイクロ波照射により１５０℃で１時間行った。この反応から得られた溶液を室温に冷却し、２ｍｏｌ／ｌの塩酸および酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残った残渣を、ＨＰＬＣを介して精製した（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ｐｒｅｐ．ＲＰ１８、溶媒Ａ  水：アセトニトリル  ９０：１０＋０．１％ギ酸、溶媒Ｂ：  水：アセトニトリル  １０：９０＋０．１％ギ酸、流速：ｔ＝０分  ２５ｍｌ／分、ｔ＝１分  ５０ｍｌ／分、勾配：ｔ＝０分  １０％Ｂ、ｔ＝１分  １０％Ｂ、ｔ＝２分  １０％Ｂ、ｔ＝２．２分  ２０％Ｂ、ｔ＝７．５分  ５０％Ｂ、ｔ＝７．６分  １００％Ｂ、ｔ＝８．５分  １００％Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させた後に、７，８−ジクロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドが白色の粉末として収率１４％で得られた。ＬＣ−ＭＳ：１．９分、３５１．０（ＭＨ+）、1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］：１０．５４３（ｓ,１Ｈ）、８．３０４（ｓ,１Ｈ）、８．１３５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８０９（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７５８（ｓ,１Ｈ）、７．５２４（ｓ,１Ｈ）、７．１１４（ｓ,１Ｈ）、４．６５２（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．３６０（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．０４２（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．５１２（ｍ,２Ｈ,Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０１３５】
例２
８−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
ステップＡ：水素化ナトリウムのパラフィン中の懸濁液（０．４９ｇ、６０％）を炭酸ジメチル５ｍｌに加えた。この懸濁液に、炭酸ジメチル２ｍｌに溶かした８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（６．２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を２時間還流させ、室温に冷却し、一晩撹拌した。２ｍｏｌ／ｌの塩酸２５ｍｌを混合物に加えた。生じた溶液を酢酸エチルにより抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテルに溶かした。８−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステルが、この溶液からの結晶化により収率７％で得られた。ＬＣ−ＭＳ：１．８分、２３８．０（ＭＨ+）、２．４分、２３８．０（ＭＨ+）。
【０１３６】
ステップＢ：８−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステル（０．６ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（０．６ｍｍｏｌ）をキシレン２．５ｍｌに溶かした。反応をマイクロ波照射により１４０℃で３０分間行った。この反応から得られた溶液を室温に冷却し、２ｍｏｌ／ｌの塩酸および酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。真空中で溶媒を蒸発させた後に、８−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミドが白色の粉末として収率７％で得られた。ＬＣ−ＭＳ：１．９分、３０７．０（ＭＨ+）1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］：１２．１０２（ｓ,１Ｈ）、７．７３１（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４６４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２３４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．０５６（ｍ,２Ｈ,Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．６５４（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．３４０（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．０１３（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５０２（ｍ,２Ｈ,Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０１３７】
例３
８−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ステップＡ：水素化ナトリウムのパラフィン中の懸濁液（０．４２ｇ、６０％）を炭酸ジメチル４ｍｌに加えた。この懸濁液に、炭酸ジメチル２ｍｌに溶かした８−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（５．３ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を２時間還流させ、室温に冷却し、一晩撹拌した。２ｍｏｌ／ｌの塩酸２５ｍｌを混合物に加えた。生じた溶液を酢酸エチルにより抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。８−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステルが茶色のオイルとして収率８７％で得られた。ＬＣ−ＭＳ：２．２分、２４９．０（ＭＨ+）、２．７分、２４９．０（ＭＨ+）。
【０１３８】
ステップＢ：８−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステル（０．６ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（０．６ｍｍｏｌ）をキシレン２．５ｍｌに溶かした。反応をマイクロ波照射により１５０℃で１時間行った。この反応から得られた溶液を室温に冷却し、２ｍｏｌ／ｌの塩酸および酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。溶媒を真空中で蒸発させた後に、８−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミドが白色の粉末として収率５％で得られた。ＬＣ−ＭＳ：１．８分、３１１．２（ＭＨ+）、1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］：１０．５４３（ｓ,１Ｈ）、８．２９６（ｓ,１Ｈ）、８．１５２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７９８（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６０５（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１０２（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０３２（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９８３（ｓ,１Ｈ）、４．５９４（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．３６４（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．９４２（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．６４０（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５１２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１．１９３（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１３９】
例４
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ステップＡ：水素化ナトリウムのパラフィン中の懸濁液（２．５ｇ、６０％）に、炭酸ジメチル（３６ｍｌ）を加えた。この懸濁液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン（３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流させ、室温に冷却し、さらに２時間撹拌した。２ｍｏｌ／ｌの塩酸１００ｍｌを混合物に加えた。生じた溶液を酢酸エチルにより抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステルが、溶媒を真空中で蒸発させることにより収率１２％で得られた。ＬＣ−ＭＳ：１．８分、２２１．０（ＭＨ+）、２．３分、２２１．０（ＭＨ+）。
【０１４０】
ステップＢ：５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステル（５ｍｍｏｌ）のメタノール１２０ｍｌ溶液を調製した。溶液を「Ｈ−キューブ」（Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、流速０．５ｍｌ／分、触媒１０％Ｐｄ／Ｃ  ３０×４ｍｍ、室温、周囲圧力）により接触水素化に掛けた。この手順を３回繰り返した。真空中で溶媒を蒸発させることにより、粗製生成物１．１ｇが得られた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ｐｒｅｐ．ＲＰ１８、溶媒Ａ  水：アセトニトリル  ９０：１０＋０．１％ギ酸、溶媒Ｂ：  水：アセトニトリル  １０：９０＋０．１％ギ酸、流速：ｔ＝０分  ２５ｍｌ／分、ｔ＝１分  ５０ｍｌ／分、勾配：ｔ＝０分  １０％Ｂ、ｔ＝１分  １０％Ｂ、ｔ＝２分  １０％Ｂ、ｔ＝２．２分  ２０％Ｂ、ｔ＝７．５分  ５０％Ｂ、ｔ＝７．６分  １００％Ｂ、ｔ＝８．５分  １００％Ｂ）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステル０．５８ｇが得られた。ＬＣ−ＭＳ：２．０分、２０５．２（ＭＨ+）。
【０１４１】
ステップＣ：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステル（２．４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。２ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム５ｍｌを加え、溶液を２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。２ｍｏｌ／ｌの塩酸を加え、溶媒を真空中で再び除去した。残渣をジエチルエーテルにより抽出した。溶媒を蒸発させると、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸０．５ｇが得られた。ＬＣ−ＭＳ：１．８分、１９１．２（ＭＨ+）。
【０１４２】
ステップＤ：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸（２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かした。塩化チオニル０．７ｍｌを滴加し、溶液を２時間撹拌した。反応をメタノールによりクエンチした。メタノールおよび塩化チオニルを真空中で除去すると（emoved）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニルクロリド３４０ｍｇが得られた。これを、さらに精製することなくステップＥで使用した。
【０１４３】
ステップＥ：２−アミノピリジン１０ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かした。テトラヒドロフラン２ｍｌに溶かした２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニルクロリド（１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を水によりクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル相を１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、粗製生成物２３０ｍｇが得られ、これを、分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ｐｒｅｐ．  ＲＰ１８、溶媒Ａ  水：アセトニトリル  ９０：１０＋０．１％ギ酸、溶媒Ｂ：  水：アセトニトリル  １０：９０＋０．１％ギ酸、流速：ｔ＝０分  ２５ｍｌ／分、ｔ＝１分  ５０ｍｌ／分、勾配：ｔ＝０分  １０％Ｂ、ｔ＝１分  １０％Ｂ、ｔ＝２分  １０％Ｂ、ｔ＝２．２分  ２０％Ｂ、ｔ＝７．５分  ５０％Ｂ、ｔ＝７．６分  １００％Ｂ、ｔ＝８．５分  １００％Ｂ）。これにより、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド８５ｍｇが形成。ＬＣ−ＭＳ  １．６分、２６７．２（ＭＨ+）1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］１０．３５８（ｓ,１Ｈ）、８．３７０（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝１Ｈｚ）、８．１０９（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）、７．８１５（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４７４（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３９２（ｓ,１Ｈ）、７．２７７（ｍ,１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．１４０（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７，０６８（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．９８３（ｍ,１Ｈ,Ｊ＝１．９Ｈｚ）、４．２５９（ｍ,２Ｈ,Ｊ＝３．１Ｈｚ）、２．９８５（ｍ,２Ｈ,Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【０１４４】
下記の例の化合物を同様の手順により得た：
例５
８−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：１．７分、３１７．０（ＭＨ＋）。
【０１４５】
例６
５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：１．５分、２８３．２（ＭＨ＋）。
【０１４６】
例７
８−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：２．０分、３２３．０（ＭＨ＋）。
【０１４７】
例８
７，８−ジクロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：２．２分、３５７．０（ＭＨ＋）。
【０１４８】
例９
８−エチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：２．０分、３１７．０（ＭＨ＋）。
【０１４９】
例１０
７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：１．７分、３１７．０（ＭＨ＋）。
【０１５０】
例１１
７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：２．１分、３２３．０（ＭＨ＋）。
【０１５１】
例１２
７−メトキシ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：１．５分、３１３．２（ＭＨ＋）。
【０１５２】
例１３
８−（４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：２．３分、４０５．０（ＭＨ＋）。
【０１５３】
例１４
５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：１．９分、２８９．０（ＭＨ＋）。
【０１５４】
例１５
５−オキソ−７−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：１．９分、３７５．２（ＭＨ＋）。
【０１５５】
例１６
８−クロロ−７−フルオロ−３，３−ジメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：２．０分、３６３．０（ＭＨ＋）。
【０１５６】
例１７
８−エチル−３，３−ジメチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：１．９分、３３９．２（ＭＨ＋）。
【０１５７】
例１８
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
ＬＣ−ＭＳ：１．９分、２７３．２（ＭＨ＋）。
【０１５８】
例１９
薬理学的データ：
化合物番号  ｈＧＫ％  ＣＴＬ
１            ３１２
２            ２１８
３            ２９１
４            １２９
５            ３８８
６            ２４５
７            ２１５
８            １９４
９            ２０７
１０          １９２
１１          １２１
１２          １４９
１３          １２４
１４          １１５
１５            ９４
１６          １８１
１７          １０４
１８          １６１
ＣＴＲに対するパーセントでヒトＧＫの活性化が示されている。