(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）：
【化１】
0005734948.tif 000044
（式中、
−  Ｒ１は、
・−ＮＲ５Ｒ６基；
・非置換の、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニル
を表し；
−  Ｒ２は、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
・−Ｘ−Ｒ７基
を表し；
−  Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルをそれぞれ独立して表し；
−  Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  Ｒ６は、非置換の、または１個以上のフッ素原子により、もしくは非置換の、もしくはハロゲン原子により置換されているフェニルにより置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  またはそうでなければ、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンから選択される複素環を構成し、前記複素環は、非置換であり、またはハロゲン原子により１回以上置換されており；
−  Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンを表し；
−  Ｒ７は、−ＯＲ８基、−ＮＲ９Ｒ１０基または−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  Ｒ９は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  Ｒ１０は、水素原子、−ＣＯＲ１１基、−ＳＯ２Ｒ１１基または−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ基を表し；
−  Ｒ１１は、非置換の、または１個以上のフッ素原子により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  ｍは、１、２または３を表す。）
の化合物。
【請求項２】
−  Ｒ１が、
・−ＮＲ５Ｒ６基；
・フェニル
を表し；
−  Ｒ２が、
・メチル；
・−Ｘ−Ｒ７基
を表し；
−  Ｒ３およびＲ４が、ハロゲン原子により１または２回置換されているフェニルをそれぞれ独立して表し；
−  Ｒ５が、水素原子を表し；
−  Ｒ６が、１個以上のフッ素原子により、または非置換の、もしくはハロゲン原子により置換されているフェニルにより置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  またはそうでなければ、Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の、またはハロゲン原子により１もしくは２回置換されているピペリジン−１−イル基を構成し；
−  Ｘが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンを表し；
−  Ｒ７が、−ＯＲ８基、−ＮＲ９Ｒ１０基または−ＳＯ２−ＣＨ３基を表し；
−  Ｒ８が、水素原子を表し；
−  Ｒ９が、水素原子を表し；
−  Ｒ１０が、水素原子、−ＣＯ−ＣＨ３基、−ＳＯ２−ＣＨ３基または−ＣＯＣＨ２ＯＨ基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
−  Ｒ１が、
・−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＣＦ３基、４−フルオロベンジルアミノ基、ベンジルアミノ基、ピペリジン−１−イル基、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル基；
・フェニル
を表し；
−  Ｒ２が、
・メチル；
・−Ｘ−Ｒ７基
を表し；
−  Ｒ３が、４−クロロフェニルを表し；
−  Ｒ４が、２−クロロフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルを表し；
−  Ｘが、メチレン、エチレンまたはトリメチレンを表し；
−  Ｒ７が、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、−ＮＨＣＯＣＨ３基、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ基または−ＳＯ２−ＣＨ３基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
−  １’−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシチエン−２−イル］カルボニル｝−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
−  １’−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロポキシ｝チエン−２−イル］カルボニル｝−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
−  １’−（｛４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］チエン−２−イル｝カルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
−  １−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−（｛４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １’−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
−  １’−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド；
−  １−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−（｛４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛２−（ヒドロキシアセチル）アミノ］エトキシ｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］エトキシ｝チエン−２−イル］カルボニル｝−３−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［３−（２−アセトアミドエトキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−（｛４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［３−（２−アセトアミドエトキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］エトキシ｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛３−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］プロポキシ｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［３−（３−アセトアミドプロポキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  ４−（ベンジルアミノ）−１−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  ４−（ベンジルアミノ）−１−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］エトキシ｝チエン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［３−（２−アセトアミドエトキシ）−５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］エトキシ｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［３−（２−アセトアミドエトキシ）−５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド；
−  １−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ヒドロキシアセチル）アミノ］エトキシ｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド
から選択される、塩基の形態または酸との付加塩の形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式：
【化２】
0005734948.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）の化合物を、塩基の存在下で、式：
Ｚ−Ｒ２（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、およびＺは、脱離基を表す。）の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式：
【化３】
0005734948.tif 000046
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の酸またはこの酸の官能性誘導体を、式：
【化４】
0005734948.tif 000047
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸とのこの式（Ｉ）の化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項８】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸との式（Ｉ）の化合物の付加塩およびさらには少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
精神障害、物質依存症および物質からの離脱、認知障害、注意障害および意識障害ならびに急性および慢性神経変性疾患の治療および／または予防において使用される医薬品の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
疼痛、神経因性疼痛、急性末梢疼痛、炎症性慢性疼痛および抗癌治療により誘発される疼痛の治療および／または予防において使用される医薬品の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、３−アルコキシ−４，５−ジアリールチオフェン−２−カルボキサミド誘導体、この調製およびこの治療的使用である。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する親和性を有するジフェニルピラゾール誘導体が、特に、特許ＵＳ５６２４９４１、ＥＰ０５７６３５７、ＥＰ０６５６３５４およびＥＰ１１５０９６１に記載されている。
【０００３】
５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボキサミド誘導体が、ＣＢ１受容体アンタゴニストとして国際出願ＷＯ０３／０５１８５０に記載されている。
【０００４】
１，２−ジフェニル−４−イミダゾールカルボキサミド誘導体が、ＣＢ１受容体のアゴニスト、パーシャルアゴニストまたはアンタゴニストとして国際特許出願ＷＯ０３／０２７０７６に記載されている。
【０００５】
鎮痛特性を有する４，５−ジアリールチオフェン誘導体が、国際出願ＷＯ９１／１９７０８に記載されている。
【０００６】
他の４，５−ジアリールチオフェン誘導体が、ＣＢ１受容体アンタゴニストとして国際出願ＷＯ２００５／０３５４８８、ＷＯ２００６／０７０１０６、ＷＯ２００６／０７７３２０およびＷＯ２００６／０８４９７５記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５６２４９４１号明細書
【特許文献２】欧州特許第０５７６３５７号明細書
【特許文献３】欧州特許第０６５６３５４号明細書
【特許文献４】欧州特許第１１５０９６１号明細書
【特許文献５】国際公開第０３／０５１８５０号
【特許文献６】国際公開第０３／０２７０７６号
【特許文献７】国際公開第９１／１９７０８号
【特許文献８】国際公開第２００５／０３５４８８号
【特許文献９】国際公開第２００６／０７０１０６号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０７７３２０号
【特許文献１１】国際公開第２００６／０８４９７５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト特性を有する、チオフェン環の３位に特定の置換基を担持する新規３−アルコキシ−４，５−ジアリールチオフェン−２−カルボキサミド誘導体を目下見出した。特に、これらの新規誘導体は、末梢ＣＢ１受容体に関してアンタゴニスト特性を有し、脳中への弱い浸透性を示す。
【０００９】
従って、本発明の対象は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
0005734948.tif 000002
（式中、
−  Ｒ１は、
・−ＮＲ５Ｒ６基；
・非置換の、またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニル
を表し；
−  Ｒ２は、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
・−Ｘ−Ｒ７基
を表し；
−  Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される置換基により１回以上置換されているフェニルをそれぞれ独立して表し；
−  Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  Ｒ６は、非置換の、または１個以上のフッ素原子により、もしくは非置換の、もしくはハロゲン原子により置換されているフェニルにより置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  またはそうでなければ、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンから選択される複素環を構成し、前記複素環は、非置換であり、またはハロゲン原子により１回以上置換されており；
−  Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンを表し；
−  Ｒ７は、−ＯＲ８基、−ＮＲ９Ｒ１０基または−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−  Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  Ｒ９は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  Ｒ１０は、水素原子、−ＣＯＲ１１基、−ＳＯ２Ｒ１１基または−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ基を表し；
−  Ｒ１１は、非置換の、または１個以上のフッ素原子により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  ｍは、１、２または３を表す。）
に対応する化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにさらにはラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は本発明の一部である。
【００１３】
これらの塩は、有利には医薬的に許容される塩を用いて調製されるが、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に使用される他の酸の塩も本発明の一部である。
【００１４】
用語「ハロゲン原子」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味するものとする。
【００１５】
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を意味するものとする。
【００１６】
用語「（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン」は、２から５個の炭素原子を含有する二価基、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレン基またはペンタメチレン基を意味するものとする。
【００１７】
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基を意味するものとする。
【００１８】
用語「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの炭素ベース基を意味するものとする。
【００１９】
本発明によれば、好ましくは、
−  Ｒ１が、
・−ＮＲ５Ｒ６基；
・フェニル
を表し；
−  Ｒ２が、
・メチル；
・−Ｘ−Ｒ７基
を表し；
−  Ｒ３およびＲ４が、ハロゲン原子により１または２回置換されているフェニルをそれぞれ独立して表し；
−  Ｒ５が、水素原子を表し；
−  Ｒ６が、１個以上のフッ素原子により、または非置換の、もしくはハロゲン原子により置換されているフェニルにより置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  またはそうでなければ、Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の、またはハロゲン原子により１もしくは２回置換されているピペリジン−１−イル基を構成し；
−  Ｘが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンを表し；
−  Ｒ７が、−ＯＲ８基、−ＮＲ９Ｒ１０基または−ＳＯ２−ＣＨ３基を表し；
−  Ｒ８が、水素原子を表し；
−  Ｒ９が、水素原子を表し；
−  Ｒ１０が、水素原子、−ＣＯ−ＣＨ３基、−ＳＯ２−ＣＨ３基または−ＣＯＣＨ２ＯＨ基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００２０】
特に好ましくは、
−  Ｒ１が、
・−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＣＦ３基、４−フルオロベンジルアミノ基、ベンジルアミノ基、ピペリジン−１−イル基、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル基；
・フェニル
を表し；
−  Ｒ２が、
・メチル；
・−Ｘ−Ｒ７基
を表し；
−  Ｒ３が、４−クロロフェニルを表し；
−  Ｒ４が、２−クロロフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルを表し；
−  Ｘが、メチレン、エチレンまたはトリメチレンを表し；
−  Ｒ７が、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、−ＮＨＣＯＣＨ３基、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ基または−ＳＯ２−ＣＨ３基を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００２１】
本発明による化合物のうち、特に、以下の化合物をこのままでおよびさらにはこれらの塩として挙げることができる：
【００２２】
【表１】
0005734948.tif 000003
0005734948.tif 000004
0005734948.tif 000005
0005734948.tif 000006
0005734948.tif 000007
0005734948.tif 000008
0005734948.tif 000009
0005734948.tif 000010
0005734948.tif 000011
【００２３】
以下の説明において、用語「保護基Ｐｇ」は、第１に反応性官能基、例えばヒドロキシルまたはアミンを合成の間保護することおよび第２にインタクトな反応性官能基を合成終了時に再生することを可能とする基を意味するものとする。保護基ならびにさらには保護および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎら、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７に挙げられている。
【００２４】
以下の説明において、用語「脱離基」は、電子対が離脱する不均等結合の破壊により分子から容易に開裂させることができる基を意味するものとする。従って、この基は、例えば、置換反応の間に別の基により容易に置き換えることができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えば、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなどである。脱離基およびさらにはこれらの調製についての参照の例は、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第６版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，４９６−５０１頁に挙げられている。
【００２５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、
式：
【００２６】
【化２】
0005734948.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）の化合物を、塩基の存在下で、式：
Ｚ−Ｒ２（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、およびＺは、上述の脱離基を表す。）の化合物と反応させることを特徴とする方法により調製することができる。
【００２７】
場合により、式（Ｉ）の化合物を、酸とのこの付加塩の１種に変換させる。
【００２８】
反応は、塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で、溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、周囲温度から溶媒の還流温度の温度において実施する。
【００２９】
本方法の１つの変法によれば：
式：
【００３０】
【化３】
0005734948.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の酸またはこの酸の官能性誘導体を、式：
【００３１】
【化４】
0005734948.tif 000014
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の化合物と反応させる。
【００３２】
場合により、こうして得られた式（Ｉ）の化合物をこの塩の１種に変換させる。
【００３３】
式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の酸自体により処理する場合、本方法は、ペプチド化学反応において使用されるカップリング剤、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートまたは２−（ｌＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートの存在下で、塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、−１０℃から溶媒の還流温度の間の温度において実施する。
【００３４】
酸（ＩＶ）の官能性誘導体として、酸塩化物、混合無水物中の無水物、アルキルが直鎖もしくは分枝鎖であるＣ１−Ｃ４アルキルエステルまたは活性化エステル、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステルを使用することができる。
【００３５】
従って、本発明による方法において、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを式（ＩＶ）の酸と反応させることにより得られた酸塩化物を式（Ｖ）の化合物と、溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、不活性雰囲気下で、０℃から周囲温度の間の温度において、第３級アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンの存在下で反応させることもできる。
【００３６】
１つの変法は、エチルクロロホルマートを式（ＩＶ）の酸と、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で反応させることにより式（ＩＶ）の酸の混合無水物を調製することおよびこの無水物を式（Ｖ）の化合物と、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、不活性雰囲気下で、周囲温度において、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で反応させることである。
【００３７】
本方法の別の変法によれば、Ｒ２が−Ｘ−Ｒ７基を表し、およびＲ７が−ＮＲ９Ｒ１０基を表し、Ｒ１０＝−ＣＯＲ１１またはＲ１０＝−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＯＨである式（Ｉ）の化合物を、Ｘ−ＮＲ９Ｒ１０＝Ｘ−ＮＲ９Ｈである式（Ｉ）の化合物から調製することができる。後者の化合物は式Ｒ１１−ＣＯＯＨ（ＶＩ）の酸または式ＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ＶＩＩ）と、式（ＩＶ）の酸の式（Ｖ）の化合物との反応について上述した操作条件によりそれぞれ反応させる。
【００３８】
本方法の別の変法によれば、Ｒ２が−Ｘ−Ｒ７基を表し、およびＲ７が−ＮＲ９Ｒ１０基を表し、Ｒ１０＝−ＳＯ２Ｒ１１である式（Ｉ）の化合物を、Ｘ−ＮＲ９Ｒ１０＝Ｘ−ＮＲ９Ｈである式（Ｉ）の化合物から調製することができる。後者の化合物は、式Ｈａｌ−ＳＯ２Ｒ１１（ＶＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、塩素を表す。）の化合物と反応させる。反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、０℃から周囲温度の間の温度において実施する。
【００３９】
続いて、種々の手順を介して得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離し、慣用の方法により、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００４１】
【化５】
0005734948.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、およびＷは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）の化合物を、例えば、トリブロモボランと、溶媒、例えば、ジクロロメタンなどの中で、−６０℃から周囲温度の間の温度において反応させることにより調製する。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり、市販されており、または当業者に公知の方法により調製する。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物は、式：
【００４４】
【化６】
0005734948.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、およびＹは、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基を表す。）の化合物の鹸化により調製する。従って、例えば、Ｙ＝−ＯＣＨ３の場合、反応は、水酸化ナトリウムの作用により、溶媒、例えば、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物中で、周囲温度から溶媒の還流温度の間の温度において実施する。
【００４５】
式（Ｖ）の化合物は、公知であり、または公知の方法、例えば、ＥＰ０４２８４３４、ＥＰ０５１２９０１、ＥＰ０５１５２４０、ＷＯ９６／２３７８７、ＷＯ０２／０９４８２１、ＷＯ０３／１０４２２５およびＷＯ２００６／０２１６５４またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６４，７，６１９−６２２およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４２０７−４２０９に記載の方法により調製する。
【００４６】
式（Ｖ）の化合物は、一般に、ピペリジンの窒素原子上で保護されている形態で調製し；脱保護段階の後、式（Ｖ）の予期化合物を得る。
【００４７】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知であり、市販されており、または当業者に公知の方法により調製する。
【００４８】
式（ＩＸ）の化合物は、式：
【００４９】
【化７】
0005734948.tif 000017
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、およびＷは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）の酸またはこの酸の官能性誘導体を式（Ｖ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物との反応について上述した操作条件により反応させることにより調製する。
【００５０】
式（Ｘ）の化合物は、式：
【００５１】
【化８】
0005734948.tif 000018
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、およびＹは、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す。）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と、化合物（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上述した操作条件により反応させることにより調製する。
【００５２】
式（ＸＩ）の化合物は、式：
【００５３】
【化９】
0005734948.tif 000019
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｗは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、およびＹは、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す。）の化合物を、式（Ｘ）の化合物の鹸化について上述した方法により鹸化することにより調製する。
【００５４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、例えば、トリブロモボランと、式（ＩＩ）の化合物の調製について上述した操作条件により反応させることにより調製する。
【００５５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、以下のスキームＩにより調製し、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、臭素を表し、Ｙは、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表し、およびＷは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくは、メチルを表す。
【００５６】
【化１０】
0005734948.tif 000020
スキームＩの段階ａ１において、式（ＸＶＩ）の化合物を式Ｗ−Ｈａｌ（ＸＶＩＩ）の化合物と、塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムの存在下で、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、周囲温度から溶媒の還流温度の間の温度において反応させる。
【００５７】
段階ｂ１において、こうして得られた式（ＸＶ）の化合物を式Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２（ＸＶＩＩＩ）のボロン酸と、塩基性媒体中で、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムなどの存在下で、パラジウム錯体、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、周囲温度から溶媒の還流温度の間の温度において反応させる。
【００５８】
段階ｃ１において、こうして得られた式（ＸＩＶ）の化合物を式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２（ＸＩＸ）のボロン酸と、段階ｂ１において上述した条件により反応させる。
【００５９】
式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は、公知であり、市販されており、または当業者に公知の方法により調製する。
【００６０】
以下の実施例は、本発明による特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を説明するものにすぎない。例示化合物の番号は、本発明による一部の化合物の化学構造および物理的特性を説明する以下の表（Ｉ）および（ＩＩ）に挙げられる番号を指す。
【００６１】
以下の略語を調製例および実施例において使用する：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＢＢＲ３：三臭化ホウ素
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｂｐ：沸点
エーテル：ジエチルエーテル
２Ｎ塩酸エーテル：ジエチルエーテル中２Ｎ塩酸溶液
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
Ｍｐ：融点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ：メタノール
シリカＨ：Ｍｅｒｃｋ（ＤＡＲＭＳＴＡＤ）により販売されているシリカゲル６０Ｈ
緩衝溶液（ｐＨ＝２）：１６．６６ｇのＫＨＳＯ４および３２．３２ｇのＫ２ＳＯ４の１リットルの水中溶液
ＡＴ：周囲温度
ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
テトラキス：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
核磁気共鳴スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中で記録する。スペクトルの解釈に、以下の略語を使用する：ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑｕｉ：五重線、ｍ：未分解ピーク、ｂｓ：幅広の一重線、ｓｄ：分裂二重線。
【００６２】
本発明による化合物を、連結ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）により分析する。特徴的な分子ピーク（ＭＨ＋）および保持時間（ｒｔ）（分（ｍｉｎ））を計測する。
【００６３】
化合物を、連結ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳまたはそうでなければＵＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出および質量検出）により分析する。
【００６４】
分析条件は以下の通りである：
条件Ａ（ＨＰＬＣ）：
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）カラムを使用する。
【００６５】
溶出剤Ａ：水中０．００５％のＴＦＡ、約ｐＨ３．１
溶出剤Ｂ：アセトニトリル中０．００５％のＴＦＡ
勾配：
【００６６】
【表２】
0005734948.tif 000021
カラム温度：３０℃；流速：０．４ｍｌ／分。
検出：λ＝２１０ｎｍ−２２０ｎｍ
【００６７】
条件Ｂ（ＨＰＬＣ）：
ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；３．５μｍ）カラムを使用する。
【００６８】
溶出剤Ａ：１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４、約ｐＨ７
溶出剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【００６９】
【表３】
0005734948.tif 000022
カラム温度：３０℃；流速：０．４ｍｌ／分。
検出：λ＝２２０ｎｍ
【００７０】
条件Ｃ（ＵＰＬＣ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ）カラムを使用する。
溶出剤Ａ：水中０．００５％のＴＦＡ、約ｐＨ３．１／アセトニトリル（９７／３）
溶出剤Ｂ：アセトニトリル中０．０３５％のＴＦＡ
勾配：
【００７１】
【表４】
0005734948.tif 000023
カラム温度：４０℃；流速：１ｍｌ／分。
検出：λ＝２２０ｎｍ
【００７２】
質量分析条件
質量スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）モードにおいて記録して分析化合物のプロトン化から得られるイオン（ＭＨ＋）または他の陽イオン、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋などとのアダクトの生成から得られるイオンを観察する。
【００７３】
調製例
１−式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製例
調製例１．１：
メチル４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシチオフェン−２−カルボキシラート
【００７４】
【化１１】
0005734948.tif 000024
【００７５】
Ａ）メチル４，５−ジブロモ−３−メトキシチオフェン−２−カルボキシラート
ヨードメタンの９．９７ｍｌの溶液、次いで２９．４４ｇのＫ２ＣＯ３を３４．３５ｇのメチル４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシラートの１５０ｍｌのＤＭＦ中溶液に滴加し、混合物をＡＴにおいて１８時間撹拌しておく。冷却後、反応混合物を１００ｍｌのエチルエーテル中で希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をヘプタン、次いでヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（８５／１５；ｖ／ｖ）により実施する。２８．７０ｇの予期化合物を得る。
【００７６】
Ｂ）メチル４−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシチオフェン−２−カルボキシラート
段階Ａ）の２８．７０ｇの化合物の１１０ｍｌのトルエン中溶液に、１６．６０ｇの（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を添加し、次いで８７ｍｌのＮａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液を滴加する。アルゴンを反応混合物中に３０分間拡散し、次いで５．０３ｇのテトラキスを添加し、混合物を１１０℃において１８時間加熱する。ＡＴに冷却した後、８０ｍｌの蒸留水を反応混合物に添加し、抽出を８０ｍｌのＥｔＯＡｃにより実施し、脱水をＮａ２ＳＯ４で実施し、溶媒を真空下で留去した。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をヘプタン、次いでヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（８５／１５；ｖ／ｖ）により実施する。１６．２１ｇの予期化合物を得る。
【００７７】
Ｃ）メチル４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシチオフェン−２−カルボキシラート
段階Ｂ）の１６．２１ｇの化合物の１１０ｍｌのトルエン中溶液に、７．７５ｇの（４−クロロフェニル）ボロン酸を添加し、次いで４０．９３ｍｌのＮａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液を滴加する。アルゴンを反応混合物中に３０分間拡散し、次いで２．３６ｇのテトラキスを添加し、加熱を１１０℃において１８時間実施する。ＡＴに冷却した後、反応混合物を８０ｍｌの蒸留水により洗浄し、次いで抽出を８０ｍｌのＥｔＯＡｃにより実施し、脱水をＮａ２ＳＯ４で実施し、溶媒を真空下で留去した。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をヘプタン、次いでヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（８５／１５；ｖ／ｖ）により実施する。１３．２３ｇの予期化合物を得る。
【００７８】
調製例１．２：
メチル５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシチオフェン−２−カルボキシラート
【００７９】
【化１２】
0005734948.tif 000025
【００８０】
Ａ）メチル４−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシチオフェン−２−カルボキシラート
調製例１．１の段階Ａ）の１１．３９ｇの化合物、５．５６ｇの２−クロロフェニルボロン酸および３４．５２ｍｌの炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液を、６０ｍｌのトルエンに添加する。アルゴンを３０分間にわたりバブリングしてから、１．９９ｇのテトラキスを添加する。加熱を１１０℃において一晩実施する。周囲温度に戻した後、６０ｍｌの蒸留水を添加し、混合物を６０ｍｌの酢酸エチルにより抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させる。得られた生成物をシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル（８０／２０；ｖ／ｖ））により精製する。７．８４ｇの予期化合物を得る。
【００８１】
Ｂ）メチル５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシチオフェン−２−カルボキシラート
段階Ａ）の７．８４ｇの化合物、４．１０ｇの４−クロロフェニルボロン酸および２１．６８ｍｌの炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液を、６０ｍｌのトルエンに添加する。アルゴンを３０分間にわたりバブリングしてから、１．２５ｇのテトラキスを添加する。加熱を１１０℃において一晩実施する。周囲温度に戻した後、６０ｍｌの蒸留水を添加し、混合物を６０ｍｌの酢酸エチルにより抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させる。得られた生成物をシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル（８０／２０；ｖ／ｖ））により精製する。４．９０ｇの予期化合物を得る。
【００８２】
２−式（ＸＩ）の化合物の調製例
調製例２．１：
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシチオフェン−２−カルボン酸
【００８３】
【化１３】
0005734948.tif 000026
【００８４】
１．８６ｇのＮａＯＨペレットを、調製例１．１の１３．２３ｇの化合物の６０ｍｌのＤＭＦ／ＭｅＯＨ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）中混合物に添加し、加熱を８０℃において１８時間実施する。得られた生成物を蒸発乾固させ、残留物を３０ｍｌの蒸留水により溶解させ、水相を５０ｍｌのエチルエーテルにより洗浄する。次いで、ＨＣｌを添加することにより水相をｐＨ＝２に酸性化し、吸引濾過および乾燥を実施する。１２．４３ｇの予期化合物を得る。
【００８５】
３−式（ＩＸ）の化合物の調製例
調製例３．１：
１−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシチエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
【００８６】
【化１４】
0005734948.tif 000027
【００８７】
調製例２．１の２ｇの化合物の１００ｍｌのＤＣＭ中混合物に、１．１６ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩を添加し、次いで２．０２ｍｌのトリエチルアミン溶液および１．７１ｇのＴＢＴＵを滴加する。混合物を周囲温度において１時間撹拌しておく。溶媒を真空下で留去し、緩衝溶液（ｐＨ＝２）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、得られた生成物を乾燥させ、濾過し、濃縮する。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）により実施する。１．９６ｇの予期化合物を得る。
【００８８】
調製例３．２：
４−（ベンジルアミノ）−１−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシ−２−チエニル］カルボニル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【００８９】
【化１５】
0005734948.tif 000028
【００９０】
１．３４ｇの４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩、１．９３ｍｌのトリエチルアミンおよび１．４ｇのＴＢＴＵを、調製例２．１の１．６４ｇの化合物の５０ｍｌのＤＣＭ中混合物に添加し、混合物を周囲温度において１時間撹拌しておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を緩衝溶液（ｐＨ＝２）により溶解させ、抽出をＥｔＯＡｃにより実施し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過を実施し、溶媒を真空下で留去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（６０／４０；ｖ／ｖ）により実施する。２．０ｇの予期化合物を得る。
【００９１】
４−式（ＩＩ）の化合物の調製例
調製例４．１：
１−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシチエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
【００９２】
【化１６】
0005734948.tif 000029
【００９３】
調製例３．１の１．８１ｇの化合物の２０ｍｌのＤＣＭ中混合物を−５０℃に冷却し、次いで９．０５ｍｌのトリブロモボランの１Ｍ溶液を滴加し、温度を４時間撹拌しながらＡＴに戻しておく。反応混合物を氷上に注ぎ、濃縮ＮａＯＨを添加することにより、得られた混合物をｐＨ＝７に中和し、抽出をＤＣＭにより実施し、得られた生成物を乾燥させ、濃縮する。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）により実施する。０．７１５ｇの予期化合物を得る。
【００９４】
調製例４．２：
１−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシチエン−２−イル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミド
【００９５】
【化１７】
0005734948.tif 000030
【００９６】
この化合物は、調製例３．１および４．１に記載の手順により、４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミドおよび調製例２．１の化合物を使用して調製する。
【００９７】
調製例４．３：
４−（ベンジルアミノ）−１−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−チエニル］カルボニル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【００９８】
【化１８】
0005734948.tif 000031
【００９９】
調製例３．２の２．０ｇの化合物の４０ｍｌのＤＣＭ中混合物を−５０℃に冷却し、次いで９．５４ｍｌのトリブロモボランのＤＣＭ中１Ｍ溶液を滴加し、混合物を、温度をＡＴに戻しながら４時間撹拌しておく。反応混合物を氷上に注ぎ、濃縮ＮａＯＨを添加することにより、得られた混合物をｐＨ＝７に中和し、抽出をＤＣＭにより実施し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過を実施し、溶媒を真空下で留去する。残留物をイソエーテル中で溶解させ、形成された沈殿物を吸引により濾別し、真空下で乾燥させる。１．９２ｇの予期化合物を得る。
【０１００】
５−式（ＸＩＩ）の化合物の調製例
調製例５．１：
メチル５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシラート
【０１０１】
【化１９】
0005734948.tif 000032
【０１０２】
調製例１．２の３．３５ｇの化合物を２０ｍｌのＤＣＭに添加し、次いで混合物を−５０℃に冷却し、６．４０ｍｌのＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ）を滴加し、次いで混合物を周囲温度に戻す。混合物を濃縮し、得られた生成物をＤＣＭにより溶解させ、洗浄を５０ｍｌの水により実施し、乾燥を実施し、得られた生成物を濃縮する。得られた生成物をシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル（８０／２０；ｖ／ｖ））により精製する。２．４７ｇの予期化合物を得る。
【０１０３】
６−式（Ｘ）の化合物の調製例
調製例６．１：
メチル５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］チオフェン−２−カルボキシラート
【０１０４】
【化２０】
0005734948.tif 000033
【０１０５】
調製例５．１の０．７ｇの化合物、０．８２４ｇの２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび１．２ｇのＣｓ２ＣＯ３を２０ｍｌのアセトンに添加し、混合物を一晩還流させる。濾過を実施し、得られた生成物を濃縮する。得られた生成物をシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル（６０／４０；ｖ／ｖ））により精製する。０．９５０ｇの予期化合物を得る。
【０１０６】
７−式（ＩＶ）の化合物の調製例
調製例７．１：
５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］チオフェン−２−カルボン酸
【０１０７】
【化２１】
0005734948.tif 000034
【０１０８】
調製例６．１の０．９５ｇの化合物および０．２９ｇのＮａＯＨペレットの４０ｍｌのＭｅＯＨおよび１ｍｌの水中混合物を、３時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を緩衝溶液（ｐＨ＝２）中で溶解させ、抽出をＤＣＭにより実施し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過を実施し、溶媒を真空下で留去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をＤＣＭ、次いで混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨの（８０／４０；ｖ／ｖ）までの勾配により実施する。０．５６４ｇの予期化合物を得る。
【０１０９】
８−式（Ｖ）の化合物の調製例
調製例８．１：
４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−４−ピペリジンカルボキサミド
【０１１０】
【化２２】
0005734948.tif 000035
【０１１１】
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイル−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
１０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート、４．４２ｇの３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド、１７．６１ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび４．５１ｍｌの酢酸をＡＴにおいて２５０ｍｌのＤＣＭに添加し、次いで混合物を３時間撹拌する。水を添加し、予期化合物をＤＣＭにより抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、次いで水により洗浄する。有機相の乾燥、濾過および蒸発乾固後、１３ｇの予期化合物を得る。
【０１１２】
Ｂ）４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド
（Ａ）において得られた１３ｇの化合物を２５ｍｌのＭｅＯＨ中で撹拌し、次いで３０ｍｌの塩酸エーテル（２Ｍ）を添加し、混合物を一晩撹拌しておく。濾過および乾燥後、９．５７ｇの予期化合物を得る。
【０１１３】
調製例８．２：
４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０１１４】
【化２３】
0005734948.tif 000036
【０１１５】
Ａ）１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
１０ｇの１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルを７７ｍｌの濃硫酸に添加し、次いで混合物を１００℃において１時間加熱する。次いで、反応混合物を氷に添加し、次いでＮＨ４ＯＨにより塩基性化する。生成物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、乾燥および蒸発させる。エーテルからの塩酸塩の結晶化後、５．７ｇの予期生成物を得る。
【０１１６】
Ｂ）４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ａ）において得られた５．６ｇの生成物、６．７ｇのシクロヘキサジエンおよび０．５ｇのパラジウム炭素（１０％）を７０ｍｌのＭｅＯＨに添加し、反応混合物を６時間還流させる。触媒をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）上で濾別し、得られた生成物を蒸発乾固させる。エーテル−イソプロピルエーテル混合物からの結晶化後、３ｇの予期生成物を得る。
【０１１７】
（実施例）
【実施例１】
【０１１８】
化合物番号６
１−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
Ａ）１−（｛４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
０．１８８ｇの２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび０．２９４ｇのＣｓ２ＣＯ３を、調製例４．１の０．２６４ｇの化合物の２０ｍｌのアセトン中混合物に添加する。混合物を１８時間還流させる。濾過を実施し、濾液を真空下で濃縮する。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）により実施する。０．２７２ｇの予期化合物を得る。
【０１１９】
Ｂ）１−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
アンバーリスト１５樹脂を前段階の０．２７２ｇの化合物の１５ｍｌのアセトン中混合物に添加し、次いで混合物を２時間還流させる。濾過および濃縮を実施する。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）により実施する。０．１４６ｇの予期化合物を得る。
【実施例２】
【０１２０】
化合物番号４
１−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
この化合物は、実施例１に記載の段階Ａ）およびＢ）に記載の手順と同様の手順により、調製例４．１の化合物および２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを使用して調製する。
【実施例３】
【０１２１】
化合物番号５
１−（｛４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］チエン−２−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
０．１４８ｇの３−（メチルスルホニル）プロピルメタンスルホナートおよび０．２９４ｇのＣｓ２ＣＯ３を、調製例４．１の０．２００ｇの化合物の１５ｍｌのアセトン中混合物に添加する。混合物を１８時間還流させる。吸引濾過および濃縮を実施する。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）により実施する。０．０６５ｍｇの予期化合物を得る。
【実施例４】
【０１２２】
化合物番号２
１’−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロポキシ｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミド
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛２−［（４−カルバモイル−４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−３−イル｝オキシ）プロピル］カルバマート
０．２１２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバマートおよび０．２９０ｇのＣｓ２ＣＯ３を、調製例４．２の０．３００ｇの化合物の２０ｍｌのアセトン中混合物に添加する。混合物を１８時間還流させる。吸引濾過および濃縮を実施する。０．２９１ｇの予期化合物を得る。
【０１２３】
Ｂ）１−｛［３−（３−アミノプロポキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チエン−２−イル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミド
５ｍｌの塩酸エーテルの２Ｍ溶液を、前段階の０．２９１ｇの化合物の１５ｍｌのＤＣＭ中混合物に滴加する。混合物をＡＴにおいて一晩撹拌しておく。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をエチルエーテル中で溶解させ、吸引濾過し、乾燥させる。０．２５７ｇの予期化合物を得る。
【０１２４】
Ｃ）１−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロポキシ｝チエン−２−イル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミド
０．０４ｍｌの塩化メタンスルホニル溶液および０．１８ｍｌのトリエチルアミン溶液を、前段階の０．２５７ｍｇの化合物の１０ｍｌのＤＣＭ中混合物に滴加し、混合物をＡＴにおいて１時間撹拌しておく。反応混合物を蒸発乾固させ、洗浄を１５ｍｌの蒸留水により実施し、抽出をＤＣＭにより実施し、乾燥および濃縮を実施する。０．１９８ｇの予期化合物を得る。
【実施例５】
【０１２５】
化合物番号２４
４−（ベンジルアミノ）−１−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−チエニル］カルボニル］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
Ａ）４−（ベンジルアミノ）−１−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］−２−チエニル］カルボニル］ピペリジン−４−カルボキサミド
調製例４．３の０．３５ｇの化合物、０．１５３ｇの２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび０．２２ｇのＣｓ２ＣＯ３の１５ｍｌのアセトン中混合物を、一晩還流させる。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をＤＣＭ、次いで混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨの（７５／２５；ｖ／ｖ）までの勾配により実施する。０．３ｇの予期化合物を得る。
【０１２６】
Ｂ）４−（ベンジルアミノ）−１−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−チエニル］カルボニル］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
３０ｍｌの２Ｎ塩酸エーテル溶液を、前段階の０．３ｇの化合物の１５ｍｌのＭｅＯＨ中混合物に添加し、混合物をＡＴにおいて１時間撹拌しておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出を（６５／３５；ｖ／ｖ）から（９０／１０；ｖ／ｖ）までのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物により実施する。イソエーテルからの結晶化後に０．１８ｇの予期化合物を得る。
【実施例６】
【０１２７】
化合物番号２６
１−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−［３−（ヒドロキシプロポキシ）−２−チエニル］カルボニル］−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
Ａ）１−［［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］−２−チエニル］カルボニル］−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド
調製例７．１の０．３ｇの化合物、０．１９ｇの４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩、０．２９ｍｌのトリエチルアミンおよび０．１９ｇのＴＢＴＵの２０ｍｌのＤＣＭ中混合物を、ＡＴにおいて１時間撹拌しておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を７０ｍｌの緩衝液（ｐＨ＝２）中で溶解させ、抽出をＤＣＭにより実施し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過を実施し、溶媒を真空下で留去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をＤＣＭ、次いで混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨの（７０／３０；ｖ／ｖ）までの勾配により実施する。０．３５ｇの予期生成物を得る。
【０１２８】
Ｂ）１−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−［３−（ヒドロキシプロポキシ）−２−チエニル］カルボニル］−４−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
３０ｍｌの２Ｎ塩酸エーテル溶液を前段階の０．３５ｇの化合物の３０ｍｌのＭｅＯＨ中混合物に添加し、混合物をＡＴにおいて一晩撹拌しておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出を（６０／４０；ｖ／ｖ）までの混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨにより実施する。イソエーテルからの結晶化後に０．１８６ｇの予期化合物を得る。
【実施例７】
【０１２９】
化合物番号２７
１−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−［３−（ヒドロキシプロポキシ）−２−チエニル］カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
Ａ）１−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）チエニル］カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
調製例７．１の０．２６ｇの化合物、０．１３ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩、０．２１ｍｌのトリエチルアミンおよび０．１６５ｇのＴＢＴＵの２０ｍｌのＤＣＭ中混合物を、ＡＴにおいて１時間撹拌しておく。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を７０ｍｌの緩衝液（ｐＨ＝２）中で溶解させ、抽出をＤＣＭにより実施し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過を実施し、溶媒を真空下で留去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をＤＣＭ、次いで混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨの（６０／４０；ｖ／ｖ）までの勾配により実施する。０．２ｇの予期化合物を得る。
【０１３０】
Ｂ）１−｛［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−チエニル］カルボニル｝−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド
前段階の０．２ｇの化合物およびアンバーリスト１５樹脂の３０ｍｌのＭｅＯＨ中混合物を、一晩還流させる。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶出をＤＣＭ、次いで混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨの（６０／４０；ｖ／ｖ）までの勾配により実施する。０．１ｇの予期化合物を得る。
【０１３１】
表１および２は、本発明による一部の化合物の化学構造およびさらにはこれらの物理化学的特性を示す（連結ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）による分析）。これらの化合物は、上述の例示のものまたは例示化合物の手順と同様の手順により調製されるものである（実施例１から３５）。
【０１３２】
これらの表において、Ｍｅはメチル基を表す。
【０１３３】
【表５】
0005734948.tif 000037
0005734948.tif 000038
0005734948.tif 000039
0005734948.tif 000040
【０１３４】
【表６】
0005734948.tif 000041
0005734948.tif 000042
0005734948.tif 000043
【０１３５】
化合物２４、２６および２７についてＮＭＲにより実施された分析を以下に挙げる：
化合物２４：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．６８：ｍ：２Ｈ；１．６８−２．０１：ｍ：４Ｈ；３．２５−３．３４：ｍ：４Ｈ；３．４２−３．９８：ｍ：４Ｈ；３．８７：ｔ：２Ｈ；４．３４：ｔ：１Ｈ；７．１０−７．２１：ｍ：３Ｈ；７．２２−７．５１：ｍ：１１Ｈ；７．６８：ｄ：１Ｈ。
【０１３６】
化合物２６：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６８：ｍ：２Ｈ；１．６８−２．１９：ｍ：２Ｈ；２．３３−２．５８：ｍ：２Ｈ；３．２０−３．４０：ｍ：４Ｈ；３．４４−３．７１：ｍ：２Ｈ；３．８７：ｔ：２Ｈ；３．９５−４．２２：ｍ：２Ｈ；４．３９：ｂｓ：１Ｈ；７．１７：ｄ：３Ｈ；７．２２−７．５４：ｍ：９Ｈ；７．６５：ｂｓ：１Ｈ；８，０６：ｂｓ：１Ｈ；９，６２：ｂｓ：１Ｈ。
【０１３７】
化合物２７：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．６５：ｍ：２Ｈ；１．７４−１．９６：ｍ：２Ｈ；２．５０−２．６３：ｍ：２Ｈ；３．２５：ｂｓ：２Ｈ；３．２１−３．３０：ｍ：２Ｈ；３．８５：ｔ：２Ｈ；４．７：ｂｓ：２Ｈ；４．３５：ｔ：１Ｈ；７．１１：ｓ：１Ｈ；７．１７：ｄ：２Ｈ；７．２２−７．３２：ｍ：２Ｈ；７．３２−７．５７：ｍ：１０Ｈ。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）により記載されている実験条件下、インビトロでカンナビノイドＣＢ１受容体に対して、極めて良好な親和性を有する（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物のアンタゴニストの性質は、Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７８，８７１−８７８およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９に記載されるようなアデニル酸シクラーゼ阻害モデルにおいて得られた結果によりインビトロで実証された。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の血液脳関門（ＢＢＢ）への弱い浸透が、以下によりインビボで評価された：
−  計測（１）：分析技術（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）による、静脈内または経口投与後のマウスの脳試料中の式（Ｉ）の化合物（無変化）の定量。
【０１４１】
脳中存在量／血漿中存在量の比が０．２未満であれば、化合物の脳中への弱い浸透を示す。
【０１４２】
−  計測（２）：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４およびＭ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，５６，１９４１−１９４７，Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３１０，９０５−９１４に記載の通りの、静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後の［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０（ＣＢ１アゴニスト）のエクスビボ結合試験による、式（Ｉ）の化合物とマウスの脳中に存在するＣＢ１受容体との相互作用の計測。
【０１４３】
脳中での［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０の結合の阻害割合が１０ｍｇ／ｋｇにおいて５０％未満であれば、脳中への弱い浸透を示す。この割合は、好ましくは４０％未満、より好ましくは３０％未満である。
【０１４４】
−  計測（３）：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、ＪＰＥＴ  ２００４，３１０，９０５−９１４）に記載の通りの、静脈内投与後のＣＢ１受容体アゴニスト（ＣＰ５５９４０）により誘導される体温低下作用のある式（Ｉ）の化合物による遮断の計測。
【０１４５】
ＣＰ５５９４０の効果の復帰割合が１０ｍｇ／ｋｇにおいて５０％未満であれば、脳中への弱い浸透を示す。この割合は、好ましくは、４０％未満、より好ましくは３０％未満である。
【０１４６】
本発明による式（Ｉ）の化合物と末梢中に存在するＣＢ１受容体との相互作用は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３１０，９０５−９１４に記載の通り、経口投与後に胃腸管通過に対してＣＢ１受容体アゴニスト（ＣＰ５５９４０）により誘導される阻害効果の遮断を計測することによりマウスにおいて実証された。ＣＰ５５９４０の効果の復帰割合が１０ｍｇ／ｋｇにおいて５０％超であれば、末梢中に存在するＣＢ１受容体のレベルにおいて顕著なアンタゴニスト能があることを示す。好ましくは、復帰割合は７０％から１００％の間である。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物は、医薬品としてのこれらの使用に適合性を示す。
【０１４８】
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸との式（Ｉ）の化合物の付加塩を含むヒト用医薬品または獣医学用医薬品である。
【０１４９】
従って、本発明の化合物は、ヒトまたは動物（特に哺乳動物、限定されるものではないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジを含む。）においてカンナビノイドＣＢ１受容体が関与する疾患の治療または予防において使用することができる。
【０１５０】
例えば、限定されるものではないが、式（Ｉ）の化合物は、特に、不安症、抑うつ症、気分障害、不眠症、せん妄状態、強迫性障害、一般的な精神病、統合失調症、多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む精神障害の治療のための、ならびにさらには向精神物質の使用、特に物質乱用ならびに／またはアルコール依存症およびニコチン依存症を含む物質依存症の場合における向精神物質の使用に関する障害の治療のための向精神剤として使用される。
【０１５１】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心因性疾患、パニック発作、癲癇、運動障害、特にジスキネジアまたはパーキンソン病、震えおよびジストニアの治療のための医薬品として使用することができる。
【０１５２】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療、特に老年性認知症およびアルツハイマー病の治療ならびにさらには注意障害または意識障害の治療における医薬品として使用することもできる。
【０１５３】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血および頭蓋外傷の治療ならびに舞踏病、ハンチントン舞踏病およびトゥーレット症候群を含む急性または慢性神経変性疾患の治療における神経保護剤として使用することができる。
【０１５４】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、疼痛：神経因性疼痛、急性末梢疼痛、炎症性慢性疼痛、抗癌治療により誘発される疼痛の治療における医薬品として使用することができる。
【０１５５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害（糖、炭水化物、薬物、アルコールまたは任意の食欲増進物質についての欲求）および／または摂食障害の予防および治療における、特に肥満症または過食症の治療ならびにさらにはＩＩ型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病の治療ならびに脂質異常症およびメタボリックシンドロームの治療のためのヒトの医薬品または獣医学用医薬品として使用することができる。従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満症および肥満症に伴うリスク、特に心血管リスクの治療において使用される。
【０１５６】
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢障害、潰瘍、嘔吐、膀胱および泌尿器障害、アルコール性でも非アルコール性でもよい肝障害、例えば、慢性肝硬変、線維症、肝脂肪症または脂肪性肝炎；およびさらには内分泌性障害、心血管障害、低血圧、粥状動脈硬化症、出血性ショック、敗血性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、受胎障害、早産、妊娠中絶、炎症現象、免疫系疾患、特に自己免疫疾患および神経炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、反応性関節炎、脱髄をもたらす疾患、多発性硬化症、感染性およびウイルス性疾患、例えば、脳炎、脳卒中の治療および予防における医薬品として、ならびにらには抗癌化学療法、ギラン・バレー症候群の治療ならびに骨疾患および骨粗鬆症の治療のための医薬品として使用することもできる。さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、薬物誘発性心毒性に対する保護効果のために使用することができる。
【０１５７】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、最も特定すると、精神障害、特に統合失調症、注意障害および意識障害、多動児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の予防および治療において；記憶障害および認知障害の予防および治療において；物質依存症および物質からの離脱、特にアルコール依存症、ニコチン依存症、アルコール離脱およびタバコ離脱の予防および治療において；急性または慢性神経変性疾患の予防および治療において使用される医薬品の調製に使用される。
【０１５８】
さらに特定すると、本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害、代謝障害、肥満症、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、胃腸障害、炎症現象、免疫系疾患、精神障害、アルコール依存症およびニコチン依存症の治療および予防において使用される医薬品の調製に使用される。
【０１５９】
本発明の１つの態様によれば、本発明は、上述の障害および疾患を治療するための、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用に関する。
【０１６０】
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩の有効用量およびさらには少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０１６１】
前記賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法に従って、当業者に公知の通例の賦形剤から選択される。
【０１６２】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上述の式（Ｉ）の活性成分またはこの塩は、単位投与形態で、慣用の医薬賦形剤との混合物として、上述の障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。
【０１６３】
適切な単位投与形態は、経口投与形態、例えば、錠剤、軟または硬ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁液剤、舌下、頬側、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、外用、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態ならびにインプラントを含む。外用適用として、本発明の化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤において使用することができる。
【０１６４】
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の構成成分を含むことができる：
本発明による化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
経口投与を介して、１日当たり投与される活性成分の用量は、１回以上の摂取を含めて、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１６５】
より高いまたはより低い投与量が適切である特定の場合も存在し得；このような投与量は本発明の範囲から逸脱するものではない。通例の実務によれば、各患者に好適な投与量が、投与方法ならびに前記患者の体重および応答に従って医師により決定される。
【０１６６】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、本発明による化合物または医薬的に許容されるこの塩の有効用量を患者に投与することを含む、上述の病変状態を治療する方法に関する。