(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物６）を還元することを含む、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物Ｉ）またはこの塩を調製する方法。
【化１】
0005744003.tif 000027
【請求項２】
化合物６がシランを使用して還元される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
シランが、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、トリプロピルシラン、トリフェニルシラン、トリベンジルシラン、１，１，１，３，５，５，５−ヘプタメチルトリシロキサン、トリブチルシラン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシラン、ジエチルオキシシラン、ジメトキシシラン、フェニルジエトキシエチルシラン、ジメチルシラン、ハロシランおよびトリス（トリメチルシリル）シランからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物６がジシランを使用して還元される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ジシランが、ヘキサメチルジシラン、ヘキサフェニルジシラン、１，２−ジフェニルテトラメチルジシラン、１，２−ジメチル−１，１，２，２，−テトラフェニルジシラン、１，１，２，２−テトラメチルジシラン、１，２−ジエトキシ−１，１，２，２−テトラメチルジシラン、１，２−ジメトキシ−１，１，２，２−テトラメチルジシランおよびヘキサメトキシジシランからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
化合物６が触媒の存在下で還元される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
触媒がパラジウム触媒である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）、ジクロロトリス（シクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびクロロ（η３−アリル）パラジウム（ＩＩ）二量体−トリフェニルホスフィンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
化合物６が溶媒の存在下で還元される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物６が、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチニル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物４）を、Ｎ−（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ａ）、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｂ）、Ｎ−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｃ）、Ｎ−（４−［（アリールスルホニル）オキシ］フェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｄ）およびＮ−（４−［（ペルフルオロアルキルスルホニル）オキシ］フェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｅ）からなる群から選択される化合物２と反応させることによって調製される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【化２】
0005744003.tif 000028
【請求項１２】
化合物４および化合物２を塩基の存在下で反応させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物４および化合物２を溶媒の存在下で反応させる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
化合物４が、エチニルトリメチルシラン
【化３】
0005744003.tif 000029
（化合物７）を、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ａ）、１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ｂ）および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ｃ）からなる群から選択される化合物３と反応させることで、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物８）を形成すること、
【化４】
0005744003.tif 000030
および形成された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物８）からトリメチルシリル（ＴＭＳ）基を除去すること
によって調製される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【化５】
0005744003.tif 000031
【請求項１５】
化合物６が、Ｎ−（４−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド（化合物５）を、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ａ）、１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ｂ）および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ｃ）からなる群から選択される化合物３と反応させることでＮ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物６）を形成することによって調製される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【化６】
0005744003.tif 000032
【請求項１６】
化合物５が、エチニルトリメチルシラン
【化７】
0005744003.tif 000033
（化合物７）を、Ｎ−（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ａ）、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｂ）、Ｎ−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｃ）、Ｎ−（４−［（アリールスルホニル）オキシ］フェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｄ）およびＮ−（４−［（ペルフルオロアルキルスルホニル）オキシ］フェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｅ）からなる群から選択される化合物２を反応させることでＮ−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物９）を形成すること、
【化８】
0005744003.tif 000034
および形成されたＮ−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物９）からトリメチルシリル（ＴＭＳ）基を除去すること
によって調製される、請求項１５に記載の方法。
【化９】
0005744003.tif 000035
【請求項１７】
構造において以下の式に対応する化合物またはこの塩。
【化１０】
0005744003.tif 000036
【請求項１８】
構造において以下の式に対応する化合物またはこの塩。
【化１１】
0005744003.tif 000037
【請求項１９】
構造において以下の式に対応する化合物またはこの塩。
【化１２】
0005744003.tif 000038
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この特許出願は、米国仮特許出願第６１／１６２，７０５号（２００９年３月２４日に出願）および米国仮特許出願第６１／３１６，７１３号（２０１０年３月２３日に出願）に対する優先権を主張するものである。これらの出願の本文の全文は、参照によりこの特許出願に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、（ａ）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を阻害するのにとりわけ有用である化合物およびこの塩を調製する方法、（ｂ）該化合物および塩の調製に有用な中間体、（ｃ）該化合物または塩を含む医薬組成物、ならびに（ｄ）こうした組成物の使用方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎は、ＨＣＶと呼ばれる肝指向性ウイルスによって引き起こされる血液由来の感染性ウイルス性疾患である。少なくとも６種の異なるＨＣＶ遺伝子型（各遺伝子型内にいくつかのサブタイプがある。）が、これまでに知られている。北米においては、ＨＣＶ遺伝子型１が優位であり、続いてＨＣＶ遺伝子型１ｂ、２ａ、２ｂおよび３ａである。米国においては、ＨＣＶ遺伝子型１、２および３が最も一般的であり、ＨＣＶ遺伝子型１を有するＣ型肝炎患者は約８０％である。欧州においては、ＨＣＶ遺伝子型１ｂが優位であり、続いてＨＣＶ遺伝子型２ａ、２ｂ、２ｃおよび３ａである。ＨＣＶ遺伝子型４および５は、アフリカにおいて殆ど独占して見られる。以下で考察される通り、該患者のＨＣＶ遺伝子型は、治療に対する患者の潜在的応答およびこうした治療の必要な持続期間を決定する際に、臨床的に重要である。
【０００４】
ＨＣＶ感染は、しばしば無症候性である肝臓の炎症（肝炎）を引き起こすことがあるが、確実に、慢性肝炎は、肝臓の硬変（肝臓の線維性瘢痕）、肝臓癌および／または肝不全をもたらす。世界保健機関は、世界中で約１億７千万の人間がＨＣＶに慢性感染しており、約３百万から約４百万の人間が地球全体で毎年新たに感染していると推定している。疾病対策予防センターによると、米国においては約４百万の人々がＨＣＶに感染している。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）との同時感染が一般的であり、ＨＩＶ陽性集団の中ではＨＣＶ感染の割合のほうが高い。
【０００５】
ウイルスが自然に取り除かれる可能性はわずかにあるが、慢性Ｃ型肝炎を持つ患者の大多数では、治療しなければそれは取り除かれないであろう。治療の適応症として、通常、証明されたＨＣＶ感染および持続的な肝機能検査異常が挙げられる。Ｃ型肝炎を治療するために主に使用される２つの治療計画、単剤療法（「従来の」または長時間作用型ペグ化インターフェロンのいずれかのインターフェロン剤を使用する。）および併用療法（インターフェロン剤およびリバビリンを使用する。）がある。インターフェロンは、血流に注入され、ＨＣＶに対する免疫応答を強めることによって作用し、リバビリンは、経口的に摂取され、ＨＣＶの複製を防止することによって作用すると考えられている。単独で摂取されると、リバビリンはＨＣＶ量を有効に抑制することはないが、インターフェロン／リバビリンの組合せはインターフェロン単独より有効である。通常、Ｃ型肝炎は、ＨＣＶ遺伝子型に依存して２４週または４８週の期間、ペグ化インターフェロンアルファおよびリバビリンの組合せで治療される。
【０００６】
治療の目標は、治療が完了した後にＨＣＶが血中において測定されないことを意味する持続性ウイルス応答である。ペグ化インターフェロンアルファおよびリバビリンの組合せを用いる治療に続いて、約７５％以上の持続性治癒率（持続性ウイルス応答）が２４週間の治療におけるＨＣＶ遺伝子型２および３を持つ人々に生じ、約５０％の持続性治癒率が４８週の治療をしたＨＣＶ遺伝子型１を持つ人々に生じ、約６５％の持続性治癒率が４８週の治療におけるＨＣＶ遺伝子型４を持つ人々に生じる。
【０００７】
治療は、インターフェロンおよびリバビリンの両方が多数の副作用を及ぼすため、特に薬物またはアルコール濫用の前歴を持つ人々にとって肉体的に厳しい恐れがある。一般的なインターフェロン関連副作用として、インフルエンザ様症状、極度の疲労、吐き気、食欲の減少、甲状腺の問題、高血糖、脱毛、および注入部位での皮膚反応が挙げられる。可能性のある重篤性のインターフェロン関連副作用として、精神病（例えば、自殺行動）、心臓の問題（例えば、心臓発作、低血圧）、他の内臓の損傷、血液の問題（例えば、危険なレベルまで低下する血球数）、および新たなまたは悪化する自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）が挙げられる。リバビリン関連副作用として、貧血、疲労、易刺激性、皮膚発疹、鼻閉、副鼻腔炎および咳が挙げられる。リバビリンは出生時欠損も引き起こす恐れがあるので、女性患者および男性患者の女性パートナーにおける妊娠は、治療中およびその後６カ月間回避しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
一部の患者は上記で考察されている重篤な副作用のために治療を完了せず、他の患者（非応答者）は治療にもかかわらず測定可能なＨＣＶ量を有し続け、また他の患者（再発者）は治療中にウイルスが「取り除かれる」が、治療計画の完了後しばらくしてウイルスが戻る。したがって、Ｃ型肝炎の症状を軽減することで部分的軽減または完全な軽減をもたらす代替組成物および治療の方法（インターフェロン剤および／もしくはリバビリンと組み合わせて使用される、またはこれらの代わりに使用される。）が必要とされ続けている。本発明は、１種のこうした化合物（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド）（化合物Ｉ）およびこの塩を調製する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物Ｉ）またはこの塩を調製する方法を対象とし、ここで該方法は、Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−フェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物６）を還元することを含む。
【００１０】
本発明は、上記方法によって調製される化合物Ｉおよびこの塩も対象とする。
【００１１】
本発明は、化合物６を調製する方法も対象とする。
【００１２】
本発明は、化合物６も対象とする。
【００１３】
本発明は、化合物６を調製するのに有用な各種中間体、ならびにこれらの中間体を調製する方法も対象とする。
【００１４】
本発明は、上記方法によって調製される化合物Ｉまたはこの塩を含む組成物（医薬組成物を含める。）も対象とする。場合によって、該組成物は、１種または複数の追加の治療剤を含むことができる。
【００１５】
本発明は、例えば、リボ核酸（ＲＮＡ）ウイルス（ＨＣＶを含める。）の複製を阻害するまたはＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ（Ｃ型肝炎を含める。）を阻害することによって治療可能な疾患を治療するための上記組成物の使用方法も対象とする。
【００１６】
出願人らの発明のさらなる利益は、この特許出願を読むことから当業者にあきらかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
この詳細な記述は、特別な使用の要件に最適である場合、同業者が多数の形態において本発明を適応および適用させることができるように、出願人らの発明、この原理およびこの実際の適用を同業者に熟知させることだけを意図する。この記述およびこの具体例は、例示のみの目的を意図する。本発明は、したがって、この特許出願に記載されている実施形態に限定されるものではなく、様々に改変され得る。
Ａ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物Ｉ）を調製する方法。
【００１８】
上記で考察されている通り、本発明は、一つには，（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物Ｉ）またはこの塩を調製する方法を対象とする。該方法は、Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物６）を還元することを含む。
【００１９】
【化１】
0005744003.tif 000002
【００２０】
出発化合物６の調製は、下記で考察されている。
【００２１】
化合物６は、還元剤を使用して還元される。
【００２２】
一部の実施形態において、還元剤は水素供給源である。
【００２３】
一部の実施形態において、還元剤はシランである。適当なシランとして、例えば、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、トリプロピルシラン、トリフェニルシラン、トリベンジルシラン、１，１，１，３，５，５，５−ヘプタメチルトリシロキサン、トリブチルシラン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシラン、ジエチルオキシシラン、ジメトキシシラン、フェニルジエトキシエチルシラン、ジメチルシラン、ハロシランおよびトリス（トリメチルシリル）シランが挙げられる。一部の実施形態において、シランはトリエチルシランである。他の実施形態において、シランはフェニルシランである。また他のこうした実施形態において、シランはジフェニルシランである。また他の実施形態において、シランはトリプロピルシランである。また他の実施形態において、シランはトリフェニルシランである。また他の実施形態において、シランはトリベンジルシランである。また他の実施形態において、シランは１，１，１，３，５，５，５−ヘプタメチルトリシロキサンである。さらなる実施形態において、シランはトリブチルシランである。またさらなる実施形態において、シランはジ−ｔｅｒｔ−ブチルシランである。またさらなる実施形態において、シランはジエチルオキシシランである。またさらなる実施形態において、シランはジメトキシシランである。また他の実施形態において、シランはフェニルジエトキシエチルシランである。またさらなる実施形態において、シランはジメチルシランである。またさらなる実施形態において、シランはハロシランである。またさらなる実施形態において、シランはトリス（トリメチルシリル）シランである。
【００２４】
一部の実施形態において、還元剤はジシランである。適当なジシランとして、例えば、ヘキサメチルジシラン、ヘキサフェニルジシラン、１，２−ジフェニルテトラメチルジシラン、１，２−ジメチル−１，１，２，２−テトラ−フェニルジシラン、１，１，２，２−テトラメチルジシラン、１，２−ジエトキシ−１，１，２，２−テトラメチルジシラン、１，２−ジメトキシ−１，１，２，２−テトラメチルジシランおよびヘキサメトキシジシランが挙げられる。一部の実施形態において、ジシランはヘキサメチルジシランである。他の実施形態において、ジシランはヘキサフェニルジシランである。また他の実施形態において、ジシランは１，２−ジフェニルテトラメチルジシランである。また他の実施形態において、ジシランは１，２−ジメチル−１，１，２，２，−テトラフェニルジシランである。さらなる実施形態において、ジシランは１，１，２，２−テトラメチルジシランである。またさらなる実施形態において、ジシランは１，２−ジエトキシ−１，１，２，２−テトラメチルジシランである。またさらなる実施形態において、ジシランは１，２−ジメトキシ−１，１，２，２−テトラメチルジシランである。またさらなる実施形態において、ジシランはヘキサメトキシジシランである。
【００２５】
化合物６は、通常、触媒の存在下で還元される。一部の実施形態において、触媒は遷移金属触媒である。一部のこうした実施形態において、触媒はパラジウム触媒である。適当なパラジウム触媒として、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロ（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（ＩＩ）、ジクロロトリス（シクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびクロロ（η３−アリル）パラジウム（ＩＩ）二量体−トリフェニルホスフィンが挙げられる。一部の実施形態において、触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。他の実施形態において、触媒はジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。他の実施形態において、触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。他の実施形態において、触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。また他の実施形態において、触媒はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。また他の実施形態において、触媒はジクロロ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）である。さらなる実施形態において、触媒はジクロロトリス（シクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。またさらなる実施形態において、触媒はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。またさらなる実施形態において、触媒はクロロ（η３−アリル）パラジウム（ＩＩ）二量体−トリフェニルホスフィンである。
【００２６】
一部の実施形態において、化合物６は、溶媒の存在下で還元される。適当な溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル−ピロリドンが挙げられる。一部の実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。一部のこうした他の実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドである。また他のこうした実施形態において、溶媒はジメチルアセトアミドである。また他のこうした実施形態において、溶媒はＮ−メチルピロリドンである。
【００２７】
一部の実施形態において、化合物６は、約２０℃から約１３０℃の温度で還元される。一部のこうした実施形態において、温度は約６５℃から約８５℃である。
【００２８】
一部の実施形態において、化合物６は、不活性雰囲気において還元される。一部のこうした実施形態において、不活性雰囲気は窒素によって提供される。一部の他のこうした実施形態において、不活性雰囲気はアルゴンによって提供される。
Ｂ．Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物６）を調製する方法。
【００２９】
一部の実施形態において、化合物６は、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチニル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物４）を、Ｎ−（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ａ）、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｂ）、Ｎ−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｃ）、Ｎ−（４−［（アリールスルホニル）オキシ］フェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｄ）およびＮ−（４−［（ペルフルオロアルキルスルホニル）オキシ］フェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｅ）からなる群から選択される化合物２と、以下の通りに反応させることによって調製される。
【００３０】
【化２】
0005744003.tif 000003
【００３１】
出発化合物２および化合物４の調製は下記で考察されている。
【００３２】
一部の実施形態において、化合物４および化合物２は、薗頭反応において反応させる。
【００３３】
一部の実施形態において、化合物４および化合物２は、パラジウム触媒の存在下で反応させる。適当なパラジウム触媒として、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。一部の実施形態において、パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。他の実施形態において、パラジウム触媒はジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。他の実施形態において、パラジウム触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒はジクロロ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）である。さらなる実施形態において、パラジウム触媒はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。
【００３４】
一部の実施形態において、化合物４および化合物２は、（パラジウム触媒に加えて）銅触媒の存在下で反応させる。適当な銅触媒として、例えば、酸化銅（Ｉ）および銅（Ｉ）のハロゲン化物塩が挙げられる。銅（Ｉ）の適当なハロゲン化物塩として、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ジメチルスルフィドおよび塩化銅（Ｉ）が挙げられる。一部の実施形態において、銅触媒は酸化銅（Ｉ）である。他の実施形態において、銅触媒はヨウ化銅（Ｉ）である。他の実施形態において、銅触媒は臭化銅（Ｉ）である。また他の実施形態において、銅触媒はヨウ化銅（Ｉ）ジメチルスルフィドである。また他の実施形態において、銅触媒は塩化銅（Ｉ）である。
【００３５】
一部の実施形態において、化合物４および化合物２は、塩基の存在下で反応させる。適当な塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。一部の実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。他の実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。また他の実施形態において、塩基は炭酸ナトリウムである。また他の実施形態において、塩基は炭酸セシウムである。また他の実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。
【００３６】
一部の実施形態において、化合物４および化合物２は、溶媒の存在下で反応させる。適当な溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびトルエンが挙げられる。一部の実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。他の実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドである。他の実施形態において、溶媒はジメトキシエタンである。他の実施形態において、溶媒はジメチルアセトアミドである。また他の実施形態において、溶媒はＮ−メチルピロリドンである。また他の実施形態において、溶媒はトルエンである。
【００３７】
一部の実施形態において、化合物４および化合物２は、不活性雰囲気において反応させる。一部のこうした実施形態において、不活性雰囲気は窒素によって提供される。他のこうした実施形態において、不活性雰囲気はアルゴンによって提供される。
【００３８】
一部の実施形態において、化合物４および化合物２は、約２０℃から約１３０℃の温度で反応させる。一部のこうした実施形態において、温度は約２０℃から約３０℃である。
【００３９】
一部の実施形態において、化合物２は化合物２ａである。他の実施形態において、化合物２は化合物２ｂである。また他の実施形態において、化合物２は化合物２ｃである。また他の実施形態において、化合物２は化合物２ｄである。一部のこうした実施形態において、アリールは化合物２ｄにおいてフェニルである。一部の他のこうした実施形態において、アリールは化合物２ｄにおいてナフチルである。また他の実施形態において、化合物２は化合物２ｅである。一部のこうした実施形態において、ペルフルオロアルキルは化合物２ｅにおいてペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００４０】
一部の実施形態において、化合物４および化合物２は、以下の通りに反応させる。
【００４１】
【化３】
0005744003.tif 000004
Ｃ．Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物６）。
【００４２】
本発明は、一つには、Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物６）またはこの塩を対象とする。
【００４３】
【化４】
0005744003.tif 000005
Ｄ．化合物２の調製。
【００４４】
上記で考察されている通り、化合物２は、Ｎ−（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ａ）、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｂ）、Ｎ−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｃ）、Ｎ−（４−［（アリールスルホニル）オキシ］フェニル）メタン−スルホンアミド（化合物２ｄ）およびＮ−（４−［（ペルフルオロアルキルスルホニル）オキシ］フェニル）メタンスルホンアミド（化合物２ｅ）からなる群から選択される。出願人らの理解によると化合物２は市販されている。これは、過度の実験をすることなく当業者によって調製することもできる。
【００４５】
一部の実施形態において、化合物２は、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を、４−ヨードアニリン（化合物１ａ）、４−ブロモアニリン（化合物１ｂ）、４−クロロアニリン（化合物１ｃ）および４−ヒドロキシアニリン（化合物１ｄ）からなる群から選択される化合物１と反応させることによって調製される。化合物１ｄの場合、化合物２ｄ（Ｒ１＝アリールスルホニルオキシ）および化合物２ｅ（Ｒ１＝ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ）の後続形成は、例えば、それぞれアリール−ＳＯ２Ｃｌまたはペルフルオロアルキル−ＳＯ２Ｃｌを用いる化合物１ｄのスルホニル化によって達成することができる。
【００４６】
【化５】
0005744003.tif 000006
【００４７】
出願人らの理解によると化合物１は市販されている。これは、過度の実験をすることなく当業者によって調製することもできる。
Ｅ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチニル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物４）の調製。
【００４８】
一部の実施形態において、化合物４は、エチニルトリメチルシラン
【００４９】
【化６】
0005744003.tif 000007
（化合物７）を、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ａ）、１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ｂ）および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ｃ）からなる群から選択される化合物３と反応させることで、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物８）を形成すること、
【００５０】
【化７】
0005744003.tif 000008
次いで、形成された１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物８）からトリメチルシリル（ＴＭＳ）基を除去することによって調製される。
【００５１】
【化８】
0005744003.tif 000009
【００５２】
化合物３の調製は下記で考察されている。化合物７は、市販供給源から購入することができる、または当業者によって調製することができる。
【００５３】
一部の実施形態において、化合物３および化合物７は、パラジウム触媒の存在下で反応させる。適当なパラジウム触媒として、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロ（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（ＩＩ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。一部の実施形態において、パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。他の実施形態において、パラジウム触媒はジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。他の実施形態において、パラジウム触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒はジクロロ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）である。さらなる実施形態において、パラジウム触媒はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。
【００５４】
一部の実施形態において、化合物３および化合物７は、（パラジウム触媒に加えて）銅触媒の存在下で反応させる。適当な銅触媒として、例えば、酸化銅（Ｉ）および銅（Ｉ）のハロゲン化物塩が挙げられる。銅（Ｉ）の適当なハロゲン化物塩として、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ジメチルスルフィドおよび塩化銅（Ｉ）が挙げられる。一部の実施形態において、銅触媒は酸化銅（Ｉ）である。他の実施形態において、銅触媒はヨウ化銅（Ｉ）である。他の実施形態において、銅触媒は臭化銅（Ｉ）である。また他の実施形態において、銅触媒はヨウ化銅（Ｉ）ジメチルスルフィドである。また他の実施形態において、銅触媒は塩化銅（Ｉ）である。
【００５５】
一部の実施形態において、化合物３および化合物７は、塩基の存在下で反応させる。適当な塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。一部の実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。他のこうした実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。他の実施形態において、塩基は炭酸ナトリウムである。また他の実施形態において、塩基は炭酸セシウムである。さらなる実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。
【００５６】
一部の実施形態において、化合物３および化合物７は、溶媒の存在下で反応させる。適当な溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドおよびトルエンが挙げられる。一部の実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。他の実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドである。また他の実施形態において、溶媒はジメトキシエタンである。また他の実施形態において、溶媒はＮ−メチルピロリドンである。また他の実施形態において、溶媒はジメチルアセトアミドである。さらなる実施形態において、溶媒はトルエンである。
【００５７】
一部の実施形態において、化合物３および化合物７は、不活性雰囲気において反応させる。一部のこうした実施形態において、不活性雰囲気は窒素によって提供される。一部の他のこうした実施形態において、不活性雰囲気はアルゴンによって提供される。
【００５８】
一部の実施形態において、化合物３および化合物７は、約２０℃から約１３０℃の温度で反応させる。一部のこうした実施形態において、温度は約２０℃から約５０℃である。他のこうした実施形態において、温度は約２０℃から約３０℃である。また他のこうした実施形態において、温度は約４０℃から約５０℃である。
【００５９】
一部の実施形態において、化合物３は化合物３ａである。一部の他の実施形態において、化合物３は化合物３ｂである。また他の実施形態において、化合物３は化合物３ｃである。
【００６０】
一部の実施形態において、ＴＭＳ基は、化合物８を塩基と反応させることによって除去される。適当な塩基として、例えば、三塩基性リン酸カリウム、炭酸カリウム、カリウムメトキシド、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよびナトリウムメトキシドが挙げられる。一部の実施形態において、塩基は三塩基性リン酸カリウムである。他の実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。また他の実施形態において、塩基はカリウムメトキシドである。さらなる実施形態において、塩基は水酸化カリウムである。また他のこうした実施形態において、塩基は炭酸ナトリウムである。さらなる実施形態において、塩基はナトリウムメトキシドである。
【００６１】
一部の実施形態において、ＴＭＳ基は、化合物８をフッ化物供給源と反応させることによって除去される。適当なフッ化物供給源として、例えば、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ピリジニウムおよびフッ化トリエチルアンモニウムが挙げられる。一部の実施形態において、フッ化物供給源はフッ化カリウムである。他の実施形態において、フッ化物供給源はフッ化テトラブチルアンモニウムである。また他の実施形態において、フッ化物供給源はフッ化ピリジニウムである。さらなる実施形態において、フッ化物供給源はフッ化トリエチルアンモニウムである。
【００６２】
一部の実施形態において、ＴＭＳ基除去は、溶媒の存在下で行われる。適当な溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、Ｎ−メチル−ピロリドン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールが挙げられる。一部の実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。他の実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドである。他の実施形態において、溶媒はジメトキシエタンである。また他の実施形態において、溶媒はＮ−メチルピロリドンである。また他の実施形態において、溶媒はメタノールである。また他の実施形態において、溶媒はエタノールである。さらなる実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。
Ｆ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物８）。
【００６３】
本発明は、一つには、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物８）またはこの塩を対象とする。
【００６４】
【化９】
0005744003.tif 000010
Ｇ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチニル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物４）。
【００６５】
本発明は、一つには、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチニル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物４）またはこの塩を対象とする。
【００６６】
【化１０】
0005744003.tif 000011
Ｈ．Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物６）を調製するための代替方法。
【００６７】
一部の実施形態において、化合物６は、Ｎ−（４−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド（化合物５）を、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ａ）、１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ｂ）および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物３ｃ）からなる群から選択される化合物３と反応させることで、Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物６）を形成することによって調製される。
【００６８】
【化１１】
0005744003.tif 000012
【００６９】
化合物３および化合物５の調製は下記で考察されている。
【００７０】
一部の実施形態において、化合物３および化合物５は、パラジウム触媒の存在下で反応させる。適当なパラジウム触媒として、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロ（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（ＩＩ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。一部の実施形態において、パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。他の実施形態において、パラジウム触媒はジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。他の実施形態において、パラジウム触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。また他のこうした実施形態において、パラジウム触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒はジクロロ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）である。さらなる実施形態において、パラジウム触媒はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。
【００７１】
一部の実施形態において、化合物３および化合物５は、（パラジウム触媒に加えて）銅触媒の存在下で反応させる。適当な銅触媒として、例えば、酸化銅（Ｉ）および銅（Ｉ）のハロゲン化物塩が挙げられる。適当な銅（Ｉ）のハロゲン化物塩として、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ジメチルスルフィドおよび塩化銅（Ｉ）が挙げられる。一部の実施形態において、銅触媒は酸化銅（Ｉ）である。他の実施形態において、銅触媒はヨウ化銅（Ｉ）である。他の実施形態において、銅触媒は臭化銅（Ｉ）である。また他の実施形態において、銅触媒はヨウ化銅（Ｉ）ジメチルスルフィドである。また他の実施形態において、銅触媒は塩化銅（Ｉ）である。
【００７２】
一部の実施形態において、化合物３および化合物５は、塩基の存在下で反応させる。適当な塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。一部の実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。他の実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。また他の実施形態において、塩基は炭酸ナトリウムである。また他の実施形態において、塩基は炭酸セシウムである。さらなる実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。
【００７３】
一部の実施形態において、化合物３および化合物５は、溶媒の存在下で反応させる。適当な溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドおよびトルエンが挙げられる。一部の実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。他の実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドである。また他の実施形態において、溶媒はジメトキシエタンである。また他の実施形態において、溶媒はＮ−メチルピロリドンである。また他の実施形態において、溶媒はジメチルアセトアミドである。さらなる実施形態において、溶媒はトルエンである。
【００７４】
一部の実施形態において、化合物３および化合物５は、不活性雰囲気において反応させる。一部のこうした実施形態において、不活性雰囲気は窒素によって提供される。一部の他のこうした実施形態において、不活性雰囲気はアルゴンによって提供される。
【００７５】
一部の実施形態において、化合物３は化合物３ａである。一部の他の実施形態において、化合物３は化合物３ｂである。また他の実施形態において、化合物３は化合物３ｃである。
Ｉ．化合物３の調製。
【００７６】
化合物３の調製は、下記実施例１ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／７６５７６号に記載されている。
Ｊ．Ｎ−（４−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド（化合物５）の調製。
【００７７】
一部の実施形態において、Ｎ−（４−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド（化合物５）は、エチニルトリメチルシラン
【００７８】
【化１２】
0005744003.tif 000013
（化合物７）を化合物２と反応させることで、Ｎ−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物９）を形成すること、
【００７９】
【化１３】
0005744003.tif 000014
次いで、形成されたＮ−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物９）からトリメチルシリル（ＴＭＳ）基を除去することによって調製される。
【００８０】
【化１４】
0005744003.tif 000015
【００８１】
化合物２の調製は上記で考察されている。化合物７は市販されている、または別法として、当業者によって調製することができる。
【００８２】
一部の実施形態において、化合物２および化合物７は、パラジウム触媒の存在下で反応させる。適当なパラジウム触媒として、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロ（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（ＩＩ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。一部の実施形態において、パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。他の実施形態において、パラジウム触媒はジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒はジクロロ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ＩＩ）である。また他の実施形態において、パラジウム触媒はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。
【００８３】
一部の実施形態において、化合物２および化合物７は、（パラジウム触媒に加えて）銅触媒の存在下で反応させる。適当な銅触媒として、例えば、酸化銅（Ｉ）および銅（Ｉ）のハロゲン化物塩が挙げられる。適当な銅（Ｉ）のハロゲン化物塩として、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ジメチルスルフィドおよび塩化銅（Ｉ）が挙げられる。一部の実施形態において、銅触媒は酸化銅（Ｉ）である。他の実施形態において、銅触媒はヨウ化銅（Ｉ）である。他の実施形態において、銅触媒は臭化銅（Ｉ）である。また他の実施形態において、銅触媒はヨウ化銅（Ｉ）ジメチルスルフィドである。また他の実施形態において、銅触媒は塩化銅（Ｉ）である。
【００８４】
一部の実施形態において、化合物２および化合物７は、塩基の存在下で反応させる。適当な塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。一部の実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。他の実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。また他の実施形態において、塩基は炭酸ナトリウムである。また他の実施形態において、塩基は炭酸セシウムである。また他の実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。
【００８５】
一部の実施形態において、化合物２および化合物７は、溶媒の存在下で反応させる。適当な溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドおよびトルエンが挙げられる。一部の実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。他の実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドである。また他の実施形態において、溶媒はジメトキシエタンである。また他の実施形態において、溶媒はＮ−メチルピロリドンである。また他の実施形態において、溶媒はジメチルアセトアミドである。さらなる実施形態において、溶媒はトルエンである。
【００８６】
一部の実施形態において、化合物２および化合物７は、不活性雰囲気において反応させる。一部のこうした実施形態において、不活性雰囲気は窒素によって提供される。一部の他のこうした実施形態において、不活性雰囲気はアルゴンによって提供される。
【００８７】
一部の実施形態において、化合物２および化合物７は、約２０℃から約１３０℃の温度で反応させる。一部のこうした実施形態において、温度は約２０℃から約５０℃である。一部の他のこうした実施形態において、温度は約２０℃から約３０℃である。また他のこうした実施形態において、温度は約４０℃から約５０℃である。
【００８８】
一部の実施形態において、化合物２は化合物２ａである。一部の他の実施形態において、化合物２は化合物２ｂである。また他の実施形態において、化合物２は化合物２ｃである。また他の実施形態において、化合物２は化合物２ｄである。一部のこうした実施形態において、アリールは、化合物２ｄにおいてフェニルである。一部の他のこうした実施形態において、アリールは、化合物２ｄにおいてナフチルである。また他の実施形態において、化合物２は化合物２ｅである。一部のこうした実施形態において、ペルフルオロアルキルは、化合物２ｅにおいてペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【００８９】
一部の実施形態において、ＴＭＳ基は、化合物９を塩基と反応させることによって除去される。適当な塩基として、例えば、三塩基性リン酸カリウム、炭酸カリウム、カリウムメトキシド、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよびナトリウムメトキシドが挙げられる。一部の実施形態において、塩基は三塩基性リン酸カリウムである。他の実施形態において、塩基は炭酸カリウムである。また他の実施形態において、塩基はカリウムメトキシドである。さらなる実施形態において、塩基は水酸化カリウムである。また他のこうした実施形態において、塩基は炭酸ナトリウムである。さらなる実施形態において、塩基はナトリウムメトキシドである。
【００９０】
一部の実施形態において、ＴＭＳ基は、化合物９をフッ化物供給源と反応させることによって除去される。適当なフッ化物供給源として、例えば、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ピリジニウムおよびフッ化トリエチルアンモニウムが挙げられる。一部の実施形態において、フッ化物供給源はフッ化カリウムである。他の実施形態において、フッ化物供給源はフッ化テトラブチルアンモニウムである。また他の実施形態において、フッ化物供給源はフッ化ピリジニウムである。さらなる実施形態において、フッ化物供給源はフッ化トリエチルアンモニウムである。
【００９１】
一部の実施形態において、ＴＭＳ基の除去は、溶媒の存在下で行われる。適当な溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、Ｎ−メチル−ピロリドン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールが挙げられる。一部の実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。他の実施形態において、溶媒はジメチルホルムアミドである。他の実施形態において、溶媒はジメトキシエタンである。また他の実施形態において、溶媒はＮ−メチルピロリドンである。また他の実施形態において、溶媒はメタノールである。また他の実施形態において、溶媒はエタノールである。さらなる実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。
Ｋ．Ｎ−（４−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド（化合物５）。
【００９２】
本発明は、一つには、Ｎ−（４−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド（化合物５）またはこの塩も対象とする。
【００９３】
【化１５】
0005744003.tif 000016
Ｌ．組成物。
【００９４】
上記方法によって調製される（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物Ｉ）およびこの塩は、組成物を調製するために使用することができる。これらの組成物は、通常、１種または複数の従来の医薬として許容できる担体、アジュバントおよび／またはビヒクル（一緒にして「賦形剤」と称される。）も含む。
【００９５】
経口投与用の組成物、特に固体剤形が好ましい。こうした固体剤形として、例えば、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。こうした固体剤形において、該化合物または塩は、一般に、１種または複数の賦形剤と組み合わせる。経口で投与される場合、該化合物または塩は、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンならびに／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、都合のよい投与のために錠剤またはカプセル化することができる。こうしたカプセルまたは錠剤は、例えば、該化合物または塩のヒドロキシプロピルメチルセルロース中分散液に供給されるように、制御放出製剤を含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、該剤形は、クエン酸ナトリウム、または炭酸マグネシウムもしくは炭酸カルシウム、または重炭酸塩などの緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸薬は、追加として、腸溶コーティング剤を用いて調製することができる。
【００９６】
化合物または塩（単一用量または分割用量で投与される。）の好ましい総１日用量は、通常約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、いっそう好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ（即ち、体重１ｋｇ当たりのｍｇの該化合物または塩）である。投与単位組成物は、こうした量またはこれらの約数量を含有して日用量を構成することができる。多くの例において、該化合物または塩の投与は複数回反復される。１日当たりの複数回投与は、通常、所望であれば総１日用量を増加するために使用することができる。
【００９７】
好ましい投与計画に影響を及ぼす因子として、患者の型、年齢、重量、性別、食事療法および状態；病態の重症度；使用される特定の化合物または塩の活性、効力、薬物動態学的および毒性学的プロファイルなどの薬理学的考察；薬物送達システムが利用されるかどうか；ならびに特異的合剤が挙げられる。したがって、実際に用いられる該投与計画は非常に広範に変動してよく、したがって、上記に説明されている好ましい投与計画から得ることができる。
Ｍ．使用方法。
【００９８】
本発明は、一つには、ＲＮＡウイルスの複製を阻害する方法も対象とする。該方法は、ウイルスを本発明の組成物に曝露することを含む。一部の実施形態において、ＲＮＡウイルスの複製はインビトロで阻害される。通常、ＲＮＡウイルスの複製はインビボで阻害される。一部の実施形態において、複製が阻害されているＲＮＡウイルスは、一本鎖のプラスセンスＲＮＡウイルスである。一部のこうした実施形態において、複製が阻害されているＲＮＡウイルスは、フラビウイルス科ファミリー由来のウイルスである。一部のこうした実施形態において、複製が阻害されているＲＮＡウイルスは、ＨＣＶである。
【００９９】
本発明は、一つには、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法も対象とする。該方法は、本発明の化合物、塩および／または組成物を用いて該ポリメラーゼを曝露することを含む。一部の実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼの活性はインビトロで阻害される。通常、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼの活性はインビボで阻害される。
【０１００】
「阻害する」という用語は、インビトロまたはインビボのいずれかでＲＮＡウイルス複製／ＨＣＶポリメラーゼ活性の量を低減することを意味する。例えば、本発明の組成物が、ウイルスが該組成物に曝露される前のＲＮＡウイルス複製量と比較して、ＲＮＡウイルス複製量を少なくとも約１０％低減するのであれば、該組成物はＲＮＡウイルス複製を阻害している。一部の実施形態において、該組成物は、ＲＮＡウイルス複製を、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％阻害することができる。
【０１０１】
本発明は、一つには、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻害することによって治療することができる疾患を治療する方法も対象とする。したがって、本発明は、一つには、こうした治療を必要としている動物におけるＣ型肝炎を治療する方法も対象とする。これらの方法は、本発明の化合物、塩および／または組成物を動物に投与することを含む。一部の実施形態において、該化合物（またはこの塩）の治療有効量が該動物に投与される。「治療する」は、治療されている疾患を寛解すること、抑制すること、根絶すること、予防すること、そのリスクを低減すること、および／またはその発症を遅延させることを意味する。出願人らは、「治療する」という用語が、臓器移植の候補であるＨＣＶ陰性患者に対する本発明の組成物の投与を包含することを特に意図する。該治療方法はヒトでの使用に特に適当であるが、他の動物、特に哺乳動物で使用してもよい。「治療有効量」または「有効量」は、標的とされる状態を治療するという目標を達成する量である。
【０１０２】
一部の実施形態において、該方法は、本発明の化合物、塩および／または組成物が、例えば、Ｃ型肝炎を治療するために使用される別の治療剤（例えば、インターフェロンもしくはインターフェロン／リバビリンの組合せ、または例えば、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤もしくはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤などのＨＣＶ阻害剤）など１種または複数の追加の治療剤と同時投与される併用療法を含む。本発明の化合物、塩および／または組成物は、Ｃ型肝炎を治療するために使用される治療剤以外の治療剤（例えば、抗ＨＩＶ薬）と同時投与することもできる。これらの同時投与実施形態において、本発明の化合物、塩および／または組成物ならびに追加の治療剤（単数または複数）は、実質的に同時方式（例えば、または互いに約５分以内）、連続方式、または両方で投与することができる。こうした併用療法は、１種の治療剤を他方の投与間に複数回投与することを含めることができることが企図される。各薬剤の投与間の時間周期は、数秒（以下）から数時間または数日の範囲であってよく、例えば、それぞれの組成物および活性成分の特性（例えば、効力、溶解性、生物学的利用能、半減期、および動力学的プロファイル）、ならびに患者の状態に依存する。
【０１０３】
本発明は、一つには、薬物を調製するための、本発明の化合物、塩および／または組成物、ならびに場合によって１種または複数の追加の治療剤の使用も対象とする。
【０１０４】
一部の実施形態において、該薬物は、１種または複数の追加の治療剤との同時投与用である。
【０１０５】
一部の実施形態において、該薬物は、ＲＮＡウイルスの複製の阻害用である。
【０１０６】
一部の実施形態において、該薬物は、Ｃ型肝炎の治療用である。
【０１０７】
本発明はまた、一つには、薬物としての使用のための、本発明の１種または複数の組成物ならびに場合によって１種または複数の追加の治療剤を対象とする。一部の実施形態において、該薬物は、ＲＮＡウイルスの複製の阻害用である。他の実施形態において、該薬物は、Ｃ型肝炎の治療用である。
【０１０８】
(実施例)
以下の実施例は単に例示的なものであり、決してこの開示内容に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１０９】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製。
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールの調製。
【０１１０】
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（９９．９５ｇ、６６５．３６ｍｍｏｌ）を１２５０ｍＬのメタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム３１．９６ｇ（７９９．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて、水酸化ナトリウムのペレットを室温で撹拌し、次いで反応混合物を氷／塩浴中で冷却することよって対応するフェノキシドに変換した。ヨウ化ナトリウム（２９９．３４ｇ、１９９７．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）および８．３％漂白剤（１２６５．８３ｇ、１４１１．３９ｍｍｏｌ、２．１当量）を、冷反応溶液に同分量で４回に分けて添加したが、該漂白剤は、反応混合物を＜０℃に保持しながら添加した。２０％（ｗ／ｗ）チオ硫酸ナトリウム溶液５００ｍＬを１８分間かけて添加し、温度が−０．６℃から２．５℃に上昇した。９７分間かけて濃ＨＣｌ  １９７．５ｍＬを添加することによって、反応混合物のｐＨをおよそ３に調節し、反応温度が１．２℃から４．１℃になった。生じたスラリーを濾過し、ウェットケーキを約２Ｌの水で洗浄した。ウェットケーキをブフナー漏斗上にて真空下で終夜（およそ１５時間）放置することにより、標題生成物２８９．３３ｇ（効力調節収量＝２５４．６１ｇ）を生成した。
パートＢ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製。
【０１１１】
パートＡからの生成物（９３％アッセイ、２１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアセトン１４０ｍＬ中に溶解した。ヨウ化メチル（４．２ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ、１．３５当量）、続いて５０％水性水酸化ナトリウム（５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。反応物を終夜撹拌し、次いで、およそ５０−６０ｍＬに濃縮した。ヘプタン８０ｍＬ、続いて水５０ｍＬを添加し、該層を振盪および分離し、水層をヘプタン２０ｍＬで逆抽出した。有機層を合わせ、各５０ｍＬの１０％水性ＮａＣｌで２回洗浄することにより、ヘプタン溶液９１．１グラムが得られ、これは標題化合物１９．１ｇと定量された。
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製。
【０１１２】
ウラシル（３３．３ｇ、２９７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１０６ｇ、５００ｍｍｏｌ、２．１当量）、ＣｕＩ（４．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（６．４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、０．１２当量）をフラスコに投入し、アルゴンで不活性化した。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンは、溶媒をＭｅＣＮに変え、１ＬのＤＭＳＯ中に溶解し、アルゴンでスパージし、該固体に添加した。反応物を６０℃に１６時間加熱した。冷却した後、反応物を２ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２．６Ｌの水で洗浄した（３×１ＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。）。合わせた有機層を、２×１Ｌの０．２５Ｍ（ＣｕＯＡｃ）２、次いで２×８３０ｍＬの１５％ＮＨ４Ｃｌ、次いで８００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を次いで濃縮し、１Ｌのヘプタンを加え、次いで、還流する８５：１５（ｖ／ｖ）ヘプタン：ｉＰｒＯＡｃで４時間粉砕した。冷却した後、生成物を濾過によって回収し、追加の３３０ｍＬの８５：１５ｖ／ｖヘプタン：ＥｔＯＡｃで洗浄することにより、乾燥後、生成物６６．９ｇ（７０％収率）を白色固体として生成した。
【実施例２】
【０１１３】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製。
【０１１４】
【化１６】
0005744003.tif 000017
【０１１５】
濃縮器付きのフラスコに、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３）（３０ｇ；７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８６ｇ；０．４５０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１５８ｇ；０．２２５ｍｍｏｌ）を連続して投入し、次いで、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）およびトリエチルアミン（５５．４ｍｌ；３９７ｍｍｏｌ）の、窒素で予めパージした溶液を投入した。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。溶液にエチニルトリメチルシラン（８．８３ｇ；９０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、溶液を２５℃で１５分間混合した後、温度を４５℃に１８．５時間調節した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１％ｌ−システイン／５％重炭酸塩溶液で２回、続いて５％炭酸水素ナトリウム、および次いで１５％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を活性炭で処理し、減圧下で濃縮した。残留酢酸エチルにヘプタンを投入し、減圧下で適切な容量に濃縮した。ヘプタンスラリーを還流で２時間加熱し、次いで、２５℃に１２時間冷却した。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空濾過によって乾燥させることにより、２５グラムの標題化合物４ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、０．２９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０１１６】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチニル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製。
【０１１７】
【化１７】
0005744003.tif 000018
【０１１８】
容器に、実施例４ａ（１１ｇ；２９．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０ｍｌ）を投入した。混合物に、１９％リン酸三カリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、次いで、温度を４５℃に調節し、３時間混合した。反応温度を３５℃に冷却し、１３％酢酸溶液（６９ｍｌ）を混合物に滴下により添加した。スラリーを５５℃で９０間分混合し、２５℃に冷却し、１２時間撹拌した。固体を濾過し、洗浄し、乾燥させることにより、８．７８グラムの標題化合物４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１１９】
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製。
【０１２０】
【化１８】
0005744003.tif 000019
【０１２１】
フラスコに、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチニル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４）（６．０ｇ；２０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（２）（６．０ｇ；２０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。これに、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１４１ｇ；０．２０１ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．０７７ｇ；０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。これに、窒素で予めパージしたテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１７．８ｍｌ；１２１ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。反応物を終夜２５℃で撹拌した。
【０１２２】
固体の単離：反応混合物は、溶媒をメタノールに交換し、生じたスラリーを濾過した。固体をメタノールで洗浄し、次いで、固体１グラム当たりおよそ７．５ｍＬのメタノール中に再スラリー化した。これを加熱還流し、周囲温度に冷却し、濾過し、メタノールで洗浄することにより、標題化合物６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ，３Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５】
【０１２３】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製。
【０１２４】
【化１９】
0005744003.tif 000020
【０１２５】
フラスコに、Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（６）（２０ｇ；４２．６０ｍｍｏｌ）；塩化アリルパラジウム（ＩＩ）（０．３９ｇ；１．０６ｍｍｏｌ）；トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ；４．２６ｍｍｏｌ）、および窒素で予めパージしたジメチルアセトアミド（８０ｍｌ）／水（２．３ｍｌ）の溶液を連続して添加した。溶液を７０℃で３０分間加熱した。反応混合物に、次いで３時間かけてトリエチルシラン（７．４２ｇ；６３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間７０℃で撹拌した。反応物を２３℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）で希釈し、１％システイン／２．５％ＮａＨＣＯ３／７％ＮａＣｌ、および２．５％ＮａＨＣＯ３／７％ＮａＣｌの溶液で連続洗浄した。有機層を活性炭で処理し、濾液を濃縮し、溶媒をメタノールに変えた。スラリーを６２℃で６０分間混合し、２５℃に冷却し、２時間混合し、濾過し、メタノールで洗浄することにより、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．２９（ｍ，５Ｈ）７．５１−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）９．８３（ｓ，１Ｈ）１１．３９（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１２６】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製。
【０１２７】
【化２０】
0005744003.tif 000021
【０１２８】
フラスコに、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）（０．９８ｇ；２．６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８ｇ；１０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。真空および窒素でパージした。スパージしたジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）（窒素で気泡にした。）を添加し、溶液を室温で２時間混合した。Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（６）（５０ｇ；１０７ｍｍｏｌ）を、別のフラスコ中の窒素スパージしたジメチルアセトアミド１００ｍＬ中に溶解した。これを、溶解後に窒素で不活性にした。触媒溶液を、基質（６）を含有する第二フラスコに移した。水（５ｍｌ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジシラン（１６．１ｍＬ；１６０ｍｍｏｌ）を次いで反応混合物に添加した。混合物を８１℃に合計１８時間加熱した。反応混合物を冷却して周囲温度にし、５００ｍｌのＴＨＦ、ならびに７％ＮａＣｌ、２．５％ＮａＨＣＯ３およびシステイン１％の溶液５００ｍｌでクエンチした。クエンチした混合物を１時間撹拌し、濾過することにより、粒子を除去した。濾液を分離した。水層を２５０ｍＬのＴＨＦで逆抽出し、合わせた有機層を、７％ＮａＣｌ、２．５％ＮａＨＣＯ３およびシステイン１％の溶液２５０ｍｌで再び洗浄した。有機物を活性炭で処理し、濾液を濃縮し、溶媒をメタノール５００ｍｌに変えた。スラリーを５０℃で６０分間混合し、周囲温度に終夜冷却した。スラリーを濾過し、固体をメタノールで洗浄し、乾燥させることにより、標題化合物４３．８６グラムを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．２９（ｍ，５Ｈ）７．５１−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）９．８３（ｓ，１Ｈ）１１．３９（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０１２９】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製。
【０１３０】
【化２１】
0005744003.tif 000022
【０１３１】
容器に、Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（６）（５．００ｇ；１０．６９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．３７５ｇ；５．３５ｍｍｏｌ）を投入し、容器を窒素でパージした。窒素パージしたジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）および水（０．５７８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を該容器に投入し、混合物を７０℃に加熱した。トリエチルシラン（２．４９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を２時間かけて７０℃の温度で投入した。混合物を７０℃でおよそ５時間加熱し、周囲温度に冷却した。混合物をテトラヒドロフラン（４０ｇ）で希釈し、１％システイン／２．５％ＮａＨＣＯ３／７％ＮａＣｌの溶液で抽出した。形成した固体を濾過によって除去し、テトラヒドロフラン（１８ｇ）で洗浄した。水層をテトラヒドロフラン（１８ｇ）で抽出した。合わせたテトラヒドロフラン抽出物を、１％システイン／２．５％ＮａＨＣＯ３／７％ＮａＣｌの溶液、および２．５％ＮａＨＣＯ３／７％ＮａＣｌの溶液で連続して洗浄した。メタノール（２８ｇ）を投入し、溶液を２８ｇに濃縮した。メタノール（２８ｇ）を投入し、生成物を結晶させた。メタノール（２８ｇ）を投入し、スラリーを４５ｇに濃縮した。メタノール（６０ｇ）を投入し、混合物を７５ｇに濃縮した。スラリーを６０℃で３０分間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。固体を濾過によって単離し、メタノール（２×８ｇｍ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させることにより、標題化合物４．４２ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．２９（ｍ，５Ｈ）７．５１−７．６５（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）９．８３（ｓ，１Ｈ）１１．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０１３２】
遺伝毒性試験。
【０１３３】
上記で考察されている通り、化合物Ｉ（この塩を含める。）は、ヒトにおけるＨＣＶを治療するための薬物として有用である。したがって、ヒトへの投与に安全であるように調製されることが重要である。当業者が理解している通り、１つの薬物安全面は、所定の薬物の製造に伴うために薬物製品にも存在し得る遺伝毒性不純物の量の極小化である。一組の確立した試験を使用することにより、化合物の遺伝毒性を測定する。１つのこうした試験は、コンピューターに基づくＤｅｒｅｋ分析、およびその他、化合物の変異原性潜在力を評価するバイオアッセイであるＡｍｅｓ試験である。下記の結果から見て分かる通り、本発明の化合物Ｉ（またはこの塩）（下記のスキーム３および４に示されている。）を調製する方法は、下記のスキーム１および２に示されている方法より遺伝毒性の少ない不純物の使用および／または形成をもたらす。
【０１３４】
【化２２】
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【０１３５】
【化２３】
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【０１３６】
スキーム２における５種の下線化合物は、Ｄｅｒｅｋ分析およびＡｍｅｓ試験に基づいた遺伝毒性である。
【０１３７】
【化２４】
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【０１３８】
スキーム２における化合物１ａおよび２ａは、Ａｍｅｓの試験において陰性の結果であった。化合物３ａ、４および６は、Ｄｅｒｅｋ分析において安全の結果であり、したがって、Ａｍｅｓ試験は行わなかった。
【０１３９】
【化２５】
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【０１４０】
上記で引用されている全ての（特許および非特許）文献を参照により本特許出願に組み込む。これらの文献の考察は、これらの著者によってなされた主張を要約することを単に意図するものである。いずれの文献（または文献の一部）も関連の従来技術（または全くの従来技術）であるとは認められない。出願人らは、引用文献の正確性および適切性に挑戦する権利を保有する。