(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＺｎＹＬｉＹ        （Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２は相互に無関係に、Ｈ、置換された又は非置換のアリール又は１個以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、直鎖、分枝鎖又は環式の置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はこれらのシリル誘導体から選択され；この際、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、環構造又はポリマー構造の一部であってよく、この場合には、基Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＨではない；
Ｙは、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；ＨａｌＯｎ（ここで、ｎは３又は４に等しく、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される）；ＮＯ３；ＢＦ４；ＰＦ６；Ｈ；一般式ＲｘＣＯ２のカルボキシレート；一般式ＯＲｘのアルコレート；一般式ＳＲｘのチオレート；ＲｘＰ（Ｏ）Ｏ２；又はＳＣＯＲｘ；又はＳＣＳＲｘ；ＯｎＳＲｘ（ここで、ｎは２又は３に等しい）；又はＮＯｎ（ここで、ｎは２又は３に等しい）及びこれらの誘導体から選択され；この際、Ｒｘは置換された又は非置換のアリールであるか、又は１個以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、直鎖、分枝鎖又は環式の置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はこれらの誘導体又はＨである］の試薬又は溶剤との付加生成物としての試薬。
【請求項２】
式中のＲ１、Ｒ２は環式基であり、Ｒ３及びＲ４で置換されており、これらは相互に無関係に、Ｈ、置換された又は非置換のアリール又は１個以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、直鎖、分枝鎖の又は環式の置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はこれらのシリル誘導体から選択されており；かつ、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、又はＲ３及びＲ４は一緒になって、環構造又はポリマー構造の一部を形成していてよく；この場合には、基Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ及び基Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨではない、請求項１に記載の試薬。
【請求項３】
式（Ｉ）のＲ１Ｒ２Ｎ−ＺｎＹＬｉＹが２，２，６，６−テトラメチルピペリド−塩化亜鉛−塩化リチウムに等しい、請求項１又は２のいずれか１項に記載の試薬。
【請求項４】
溶剤中の、請求項１から３までのいずれか１項に記載の試薬の溶液。
【請求項５】
溶剤は極性及び非プロトン性である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の試薬の溶液。
【請求項６】
溶剤は、環式、直鎖又は分枝鎖のモノエーテル又はポリエーテル、チオエーテル、アミン、ホスフィン及びＯ、Ｎ、Ｓ及びＰから選択される１個以上のヘテロ原子を有するこれらの誘導体；環状アミド；環式、直鎖又は分枝鎖のアルカン及び／又はアルケン（ここで、１個以上の水素原子は１個のハロゲン原子で置換されている）；尿素誘導体；芳香族、ヘテロ芳香族又は脂肪族の炭化水素；ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、ＣＳ２又はこれらの組み合わせ物から選択されている、請求項５に記載の溶液。
【請求項７】
一般式：
Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＺｎＹＬｉＹ        （Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２は相互に無関係に、Ｈ、置換された又は非置換のアリール又は１個以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、直鎖、分枝鎖又は環式の置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はこれらのシリル誘導体から選択され；かつ、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、環構造又はポリマー構造の一部であってよく、この場合には、基Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＨではない；
Ｙは、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；ＨａｌＯｎ（ここで、ｎは３又は４に等しく、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される）；ＮＯ３；ＢＦ４；ＰＦ６；Ｈ；一般式ＲｘＣＯ２のカルボキシレート；一般式ＯＲｘのアルコレート；一般式ＳＲｘのチオレート；ＲｘＰ（Ｏ）Ｏ２；又はＳＣＯＲｘ；又はＳＣＳＲｘ；ＯｎＳＲｘ（ここで、ｎは２又は３に等しい）；又はＮＯｎ（ここで、ｎは２又は３に等しい）及びこれらの誘導体から選択され；この際、Ｒｘは、置換された又は非置換のアリール又は１個以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、直鎖、分枝鎖又は環式の置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はこれらの誘導体又はＨである］の試薬を製造する方法であって、ＺｎＹ２の存在下における、溶剤中でのＲ１Ｒ２Ｎ−ＨとＲｘＬｉとの反応を包含し、Ｘは前記Ｙと同様に定義される、試薬を製造する方法。
【請求項８】
Ｘ及びＹは相互に無関係に、又は双方はＣｌ、Ｂｒ又はＩである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＲｘＬｉはｓｅｃ−ブチル−Ｌｉである、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項７から９までのいずれか１項に記載の方法において、溶剤を、環式、直鎖又は分枝鎖のモノエーテル又はポリエーテル、チオエーテル、アミン、ホスフィン及びＯ、Ｎ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子１個以上を有するこれらの誘導体；環状アミド；環式、直鎖又は分枝鎖のアルカン及び／又はアルケン（ここで、１個以上の水素原子は、ハロゲン原子で置換されている）；尿素誘導体；芳香族、ヘテロ芳香族又は脂肪族炭化水素；ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、ＣＳ２；又はこれらの組み合わせ物から選択している、請求項７から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
求電子体との反応で使用する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の試薬の使用。
【請求項１２】
安定化された又は安定化されていないカルボアニオンを形成することのできる任意の基質の脱プロトン化のために使用する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の試薬の使用。
【請求項１３】
・  ３，６−ジクロロ−４−ヨードピリダジン、
・  （３，６−ジクロロピラジジン−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン、
・  ３，６−ジクロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン、
・  ４，６−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジン、
・  （４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）（フラン−２−イル）メタノン、
・  ５−アリル−４，６−ジクロロピリミジン、
・  ３，５−ジクロロ−２−ヨードピラジン、
・  エチル−４−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）ベンゾエート、
・  エチル−２−（（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メチル）アクリレート、
・  ８−（４−クロロフェニル）−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
・  エチル−２−（（１，３，７−トリメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）メチル）アクリレート、
・  エチル−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロビフェニル−４−カルボキシレート、
・  （２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノン、
・  １，３−ジフルオロ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン、
・  ２−クロロ−４−シクロヘキセ−２−エニル−３−ニトロピリジン、
・  エチル−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンジル）アクリレート、
・  メチル−３−（シクロヘキセ−２−エニル）−５−ニトロフラン−２−カルボキシレート、
・  ２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド、
・  ２−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド又は
・  ２−（フェニルエチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド
を製造するための、請求項１から６までのいずれか１項に記載の試薬の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
芳香族及びヘテロ環式化合物の直接的メタル化は、基本骨格の官能化のための重要な方法である。不飽和系のオルト−メタル化のために、リチウム塩基が広範囲に使用されている。
【０００２】
0005734207.tif 000002
マグネシウム塩基の使用
0005734207.tif 000003
には、新しい多大な重要性が判明した。
【０００３】
0005734207.tif 000004
リチウムマグネシエートにも利用可能な合成用途がある。
【０００４】
0005734207.tif 000005
タイプＲ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの混合Ｍｇ／Ｌｉ−塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジド−塩化マグネシウム−塩化リチウム（ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ；ターボ−ハウザー−塩基）は、特別有効なメタル化剤であり、これは官能基、例えばエステル、ニトリル又はアリールケトンと相容性である。
【０００５】
0005734207.tif 000006
しかしながら敏感な官能基、例えばアルデヒド−又はニトロ基は認容されない。敏感なヘテロ環化合物でもフラグメント化することがありうる。
【０００６】
0005734207.tif 000007
従って、メタル化の後に、大抵の官能基と相容性である亜鉛有機試薬を生じる一連の亜鉛アミド類が報告されている。指針となる研究で、Ｋｏｎｄｏは、リチウム−ジ−ｔ−ブチル−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジノ）ジンケート（Ｌｉｔ−Ｂｕ２ＴＭＰＺｎ）が、種々の芳香族化合物の亜鉛化（Zinkierung）のための優れた塩基であることを報告している。
【０００７】
0005734207.tif 000008
残念ながら、高反応性の亜鉛酸塩及び類縁の塩型塩基（at-Base）の使用は、
0005734207.tif 000009
敏感な官能基、例えばアルデヒド又はニトロ基を認容しない。本発明者は、最近、敏感な芳香族化合物及びヘテロ芳香族化合物の直接的亜鉛化のための高い化学選択性の塩基ＴＭＰ２Ｚｎ・２ＭｇＣｌ２・２ＬｉＣｌの製造を記載した。
【０００８】
0005734207.tif 000010
二、三の電子不足な官能化されたアレン及びヘテロアレンは、この試薬を用いて収率及び反応選択率に関して満足できる結果を生じていない。種々の活性化された芳香族化合物又はヘテロ芳香族化合物、例えばニトロ誘導体又はピリダジンも、−５０℃以下でメタル化されるべきであり、このことは大きい反応規模のためには好適性が低い。
【０００９】
0005734207.tif 000011
【００１０】
一般式：
Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＺｎＹＬｉＹ        （Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２は相互に無関係に、Ｈ、置換された又は非置換のアリール又は１個以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、直鎖、分枝鎖又は環式の置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はそれらのシリル誘導体から選択され；この際、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、環構造又はポリマー構造の一部であってよく、ここでは、基Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＨではない；
Ｙは、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；ＨａｌＯｎ（ここで、ｎは３又は４に等しく、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される）；ＮＯ３；ＢＦ４；ＰＦ６；Ｈ；一般式ＲｘＣＯ２のカルボキシレート；一般式ＯＲｘのアルコレート；一般式ＳＲｘのチオレート；ＲｘＰ（Ｏ）Ｏ２；の群から、又はＳＣＯＲｘ；又はＳＣＳＲｘ；ＯｎＳＲｘ（ここで、ｎは２又は３に等しい）；及びＮＯｎ（ここで、ｎは２又は３に等しい）及びこれらの誘導体から選択され；ここで、Ｒｘは置換された又は非置換のアリール又は１個以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、直鎖、分枝鎖又は環式の、置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はこれらの誘導体又はＨである］の試薬又は溶剤との付加生成物としての試薬。
【００１１】
Ｒ１、Ｒ２は環式基であり、Ｒ３及びＲ４で置換されており、これらは相互に無関係に、Ｈ、置換された又は非置換のアリール又は１個以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、直鎖、分枝鎖の又は環式の置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はこれらのシリル誘導体から選択される；かつ、Ｒ１及びＲ２は一緒になって、又はＲ３及びＲ４は一緒になって、環構造又はポリマー構造の一部を形成していてよく；この場合には、基Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ及び基Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨではない。
【００１２】
試薬Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＺｎＹＬｉＹ（Ｉ）は、有利に２，２，６，６−テトラメチル−ピペリド−塩化亜鉛−塩化リチウム又は溶剤中のこの試薬の溶液である。この溶剤は極性及び非プロトン性である。次のものから選択される溶剤が有利である：環式、直鎖又は分枝鎖のモノエーテル又はポリエーテル、チオエーテル、アミン、ホスフィン及びこれらの誘導体（これはＯ、Ｎ、Ｓ及びＰから選択される１個以上の他のヘテロ原子を有する）、有利にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジ−メトキシエタン、ジオキサン、有利に１，４−ジオキサン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、硫化ジメチル、硫化ジブチル；環式アミド、有利にＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）；環式、直鎖又は分枝鎖のアルカン及び／又はアルケン（ここで、１個以上の水素原子は、１個のハロゲン原子で置換されている）、有利にジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン（ＣＣｌ４）；尿素誘導体、有利にＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）；芳香族、ヘテロ芳香族又は脂肪族の炭化水素、有利にベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン；ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、二硫化炭素（ＣＳ２）；又はこれらの組合わせ物。
【００１３】
本発明による混合Ｚｎ／Ｌｉ−アミドの製造法は、溶剤中での第１級又は第２級アミンとアルキルリチウムとの反応を包含している。
【００１４】
これは有利に、一般式：
Ｒ１Ｒ２Ｎ−ＺｎＹＬｉＹ        （Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２は相互に無関係に、Ｈ、置換された又は非置換のアリール又は１個以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、直鎖、分枝鎖又は環式の置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はこれらの珪素誘導体から選択され；Ｒ１及びＲ２は一緒になって、環構造又はポリマー構造の一部であってよく；この場合には、基Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＨではない；
Ｙは、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；ＨａｌＯｎ（ここで、ｎは３又は４に等しく、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される）；ＮＯ３；ＢＦ４；ＰＦ６；Ｈ；一般式ＲｘＣＯ２のカルボキシレート；一般式ＯＲｘのアルコレート；一般式ＳＲｘのチオレート；ＲｘＰ（Ｏ）Ｏ２；の群から、又はＳＣＯＲｘ；又はＳＣＳＲｘ；ＯｎＳＲｘ（ここでｎは２又は３に等しい）；又はＮＯｎ（ここで、ｎは２又は３に等しい）及びこれらの誘導体から選択され；この際、Ｒｘは置換された又は非置換のアリール又は１個以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、直鎖、分枝鎖又は環式の置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はこれらの誘導体又はＨである］の試薬の製造法を包含しており、かつ溶剤中でのＲ１Ｒ２Ｎ−ＨとＲｘＬｉとの反応がＺｎＹ２の存在下に実施され、Ｘは前記のＹと同様に定義される。
【００１５】
Ｘ及びＹは相互に無関係であるか、又は双方がＣｌ、Ｂｒ又はＩ、有利にはＣｌである。リチウム−オルガニル−試薬は、ｓ−ブチル−Ｌｉであり、溶剤は次のものから選択される：環式、直鎖又は分枝鎖のモノ−又はポリエーテル、チオエーテル、アミン、ホスフィン及びＯ、Ｎ、Ｓ及びＰから選択される１個以上の他のヘテロ原子を有するこれらの誘導体、有利にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、有利に１，４−ジオキサン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、硫化ジメチル、硫化ジブチル；環式アミド、有利にＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）；環式、直鎖又は分枝鎖のアルカン及び／又はアルケン（ここで、１個以上の水素原子は、ハロゲン原子で置換されている）、有利にジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＣＣｌ４、尿素誘導体、有利にＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）；芳香族、ヘテロ芳香族又は脂肪族炭化水素、有利にベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン；ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、ＣＳ２；又はこれらの組み合わせ物。
【００１６】
特に定義されていない場合には、ここで使用されている全ての技術的及び科学的概念は、本発明の分野に属する当業者により理解されるものである。ここに記載の全ての公開文献及び他の引用箇所は、全体としてここで参照されうる。
【００１７】
ここで使用されているような概念「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、直鎖、環式及び分枝鎖の、置換された又は非置換のＣ１〜Ｃ２０−化合物を意味する。これら化合物の好ましい範囲は、Ｃ１〜Ｃ１０、有利にＣ１〜Ｃ５（低級アルキル）及びＣ２〜Ｃ１０もしくはアルケニル及びアルキニルについては、有利にＣ２〜Ｃ５である。概念「シクロアルキル」は、一般に直鎖又は分枝鎖の、置換された及び非置換のＣ３〜Ｃ２０−シクロアルカンを意味する。ここで好ましい範囲はＣ３〜Ｃ１５、より好ましくはＣ３〜Ｃ８である。
【００１８】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び／又はＲ４の一つが置換基１個で置換されている場合には、置換基は当業者により任意の公知の置換基から選択されうる。当業者は、その知識に基づき、可能な置換基を選択し、分子中に存在する他の置換基又は可能な反応を妨害しない、殊に本出願に記載の反応を妨害しない置換基を選択することが可能である。可能な置換基は、次のものであるが、これらのみに限定されるものではない：
−  ハロゲン、特に弗素、塩素、臭素及び沃素；
−  脂肪族、脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族炭化水素、殊にアルカン、アルキレン、アリーレン、アルキリデン、アリーリデン（Aryliden）、ヘテロアリーレン及びヘテロアリーリデン；その塩を包含するカルボン酸；
−  カルボン酸ハロゲニド；
−  脂肪族、脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族カルボン酸エステル；
−  アルデヒド；
−  脂肪族、脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族ケトン；
−  １個のヒドロキシ基を含有するアルコール及びアルコレート、
−  フェノール及びフェノレート；
−  脂肪族、脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族エーテル；
−  脂肪族、脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族ペルオキシド；
−  ヒドロペルオキシド；
−  脂肪族、脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族アミド又はアミジン；
−  ニトリル；
−  脂肪族、脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族アミン；
−  脂肪族、脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族イミン；
−  １個のチオール基を含有する脂肪族、脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族スルフィド、
−  その塩を包含するスルホン酸；
−  チオール及びチオレート：
−  その塩を包含するホスホン酸；
−  その塩を包含するホスフィン酸；
−  その塩を包含するホスホン酸；その塩を包含するホスフィン酸。
【００１９】
これら置換基は、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は燐原子を介して、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び／又はＲ４に結合されていることができる。ヘテロ原子を有する各々の基、例えばヘテロアリーレン又はヘテロ芳香族基中のヘテロ原子は、有利にＮ、Ｏ、Ｓ及びＰであることができる。
【００２０】
Ｒ１とＲ２又はＲ３とＲ４が環構造の一部である場合には、Ｒ１とＲ２とは一緒になって、又はＲ３とＲ４とは一緒になって、アミドの窒素原子と結合して環状の第２級アミドを形成する２価の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖のアルキル、アルケニル又はアルキニルであることは自明である。このような環状アミドの例は、ＴＭＰＨのアミドである。更に、基Ｒ１及びＲ２及び／又はＲ３及びＲ４は、ポリマー構造の一部分であることができる。このアミドのこの窒素原子は、本発明によるアミドの形成のための１個よりも多い窒素原子さえをも含有していることのできるポリマー主鎖と結合している。
【００２１】
ここで使用されているような概念「アリール」は、置換された又は非置換のＣ４〜Ｃ２４−アリールを意味する。「ヘテロアリール」とは、１個以上のヘテロ原子、例えばＢ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐを含有する置換された又は非置換のＣ３〜Ｃ２４−アリールを意味する。双方の好ましい範囲は、Ｃ４〜Ｃ１５、より好ましくはＣ４〜Ｃ１０であり、アリール及びヘテロ原子を有する又は有しない縮合アリールを包含している。好ましい環の大きさは環原子５又は６個を有する。
【００２２】
例えば、選択された亜鉛塩基の製造を研究し、これによれば敏感なアリール−及びヘテロアリール基質の直接的亜鉛化のための２５℃での化学選択的メタル化が可能である。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１：ＴＭＰ−Ｈ）をｎ−ＢｕＬｉ（１．０当量、−４０〜−１０℃、１時間）で処理し、引き続きＺｎＣｌ２（１．１当量、−１０℃、３０分）を添加することにより、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の約１．３Ｍ溶液を生じ、これは室温で安定である（反応式１）。ＴＭＰ２Ｚｎ・２ＭｇＣｌ２・２ＬｉＣｌとは対照的に、この錯塩基（komplexe Base）は、２５℃での種々の敏感な芳香族化合物及びヘテロ環式化合物の亜鉛化のための非常に良好な化学選択性を示す。
【００２３】
反応式１：２，２，６，６−テトラメチルピペリジド−亜鉛クロリド−リチウムクロリドの製造
【化１】
0005734207.tif 000012
【００２４】
本発明による試薬は、求電子体との反応で、有利に、安定化された又は安定化されていないカルボアニオンを形成することのできる任意の基質の脱プロトン化のために使用することができた。
【００２５】
本発明による試薬の使用例を、次の表中に示す。
【００２６】
第１表：ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量；２５℃）を用いる、タイプ３、６及び９のジアジンのレギオ−及び化学選択的亜鉛化及び求電子体での急冷により得られた生成物
【表１】
0005734207.tif 000013
【００２７】
ａ  単離された分析的に純粋な生成物；
ｂ  １．１当量・ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌを用いてトランスメタル化を実施；
ｃ  Ｐｄ（ｄｂａ）２（３モル％）及び（ｏ−フリル）３Ｐ（６モル％）の使用下にパラジウム−触媒作用架橋を用いて取得：
ｄ  トランスメタル化を５モル％ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌを用いて実施
【００２８】
反応式２：ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量；２５℃）の使用下での３，６−ジクロロピリダジン（３）、４，６−ジクロロピリミジン（６）及び２，６−ジクロロピラジン（９）の亜鉛化及び求電子体でのトラッピング
【化２】
0005734207.tif 000014
【００２９】
複数の敏感なヘテロアレン、例えばピリダジン
0005734207.tif 000015
は、２５℃で新製塩基ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌの使用下に、きれいに亜鉛化される（２；反応式２及び第１表）。従って３，６−ジクロロピリダジン（３）をＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量、２５℃、３０分）で処理すると、亜鉛化された特定物（４）を生じ、これは、Ｉ２、４−フルオロベンゾイルクロリド（ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌでのトランスメタル化の後に）でトラッピングされる（Knochel,P.;Yeh.M.C.P; Berk,S.C.;Talbert,J.J.Org.Chem.1988,53,2390）か、又はネギシ−カップリング（Negishi,E.;Acc.Chem.Res.1982,15.340）に供されて、８３〜９６％の収率で、所望の生成物５ａ〜ｃをもたらすことができる（第１表のエントリー１〜３）。他の敏感なヘテロ芳香族化合物の亜鉛化は、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の添加により容易に達成することができる。こうして、４，６−ジクロロピリミジン（６）は、２５℃で４５分間かかって５−亜鉛化された特定物に変換される。Ｉ２でのトラッピングによって、ヨードピリミジン８ａが８３％の収率で提供される（エントリー４）。塩化フロイルとの反応（ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌでのトランスメタル化の後）（Knochel, P.;Yeh,M.C.P.; Berk,S.C.;Talbert,J.J.Org.Chem.1988,53,2390）で、５−ケトピリミジン８ｂを７１％で生じる（エントリー５）。アリル化（ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌの添加の後）により、アリル化された誘導体８ｃを８９％でもたらす（エントリー６）。同様に、２．６−ジクロロピラジン（９）は、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量、２５℃、３０分）で定量的に亜鉛化され、沃素と反応されるか又はネギシ−カップリング（Negishi,E.; Acc.Chem.Res.1982,15.340）又はエチル−２−（ブロモメチル）アクリレートでのアリル化（Villieras,J.;Rambaud,M.Org.Synth.1988,66,220）（ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌの添加後）に供され、これは所望の生成物１１ａ−ｃを、７２〜９０％の収率で提供する（エントリー７〜９）。
【００３０】
反応式３；ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量、２５℃）の使用下でのカフェイン（１２）の亜鉛化及び求電子体でのトラッピング
【化３】
0005734207.tif 000016
【００３１】
他の敏感なヘテロ環式化合物、例えばプリン（(a)Boudet,N;Dubbaka,S.R,; Knochel,P.Org.Lett.2007,10,1715.(b)Tobrman,T.;Dvorak.D.Org.Lett. 2006,8,1291）は、同様に温和な条件下にメタル化されうる（反応式３）。従ってカフェイン（１２）（Do,H-Q;Kashif-Khan R.M.;Daugulls,O.J.Am.Chem.Soc.2008,130,15185）は、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量、２５℃、５分）の使用下での円滑な亜鉛化に供され、これは、亜鉛−特定物１３を提供する。ネギシ−カップリンッグ（Negishi,E.; Acc.Chem.Res.1982,15.340）又はエチル−２−（ブロモメチル）アクリレートでのトラッピング（Villeras,J.;Rambaud,M.Org.Synth.1988,66,220）（ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌの添加後）は、プリン誘導体１４ａ及び１４ｂを７４〜６９％の収率でもたらす。
【００３２】
亜鉛塩基２の特有の利点は、非常に敏感な官能基、例えばニトロ基が、２５℃で相容化されうることにある（I.Sapountzis,P.Knochel,Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1610）。従って、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量、２５℃、４５分）での処理によって、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１５）は相応する亜鉛試薬１６に変換された。ネギシ−カップリング（Negishi,E.;Acc.Chem.Res.1982,15.340）を容易に実施することができ、結果としてアリール誘導体１７ａが９２％の収率で得られる（反応式４）。塩化ベンゾイルでのトラッピング（Einfangen）（ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌでのトランスメタル化の後）（Knochel, P.;Yeh,M.C.P.;Berk,S.C.;Talbert,J.J.Org.Chem.1988,53,2390）は、ケトン１７ｂを８４％の収率で提供する。Ｉ２でのトラッピング（Abfangen）の後に、ヨードベンゼン−誘導体１７ｃが９０％の収率で得られた。
【００３３】
反応式４；ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量、２５℃）の使用下での２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１５）の亜鉛化及び求電子体でのトラッピング
【化４】
0005734207.tif 000017
【００３４】
他の敏感な電子不足なアレン及びヘテロアレンは、同様に２の使用下にメタル化される。従って、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１８）は、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量、２５℃、４５分）での円滑なメタル化に供されて、これは亜鉛−特定物１９を産出する。３−ブロモシクロヘキセンの使用下でのトラッピング（ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌの添加後）は、ピリジン２０を７３％の収率で提供する。同様に、４−フルオロ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（２１）は、２５℃で６時間かかって、相応する亜鉛試薬２２に変換された。エチル−２−（ブロモメチル）アクリレートを用いる急冷（Villieras,J.;Rambaud,M.Org.Synth.1988, 66,220）（ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌの添加後）は、アリル化された誘導体２３を、６７％収率でもたらす。メチル−５−ニトロフラン−２−カルボキシレート（２４）の亜鉛化は、同様に２（１．１当量）の使用下に容易に実施することができ、２５℃で３０分かかって亜鉛−化合物２５を提供する。３−ブロモシクロヘキセンを用いるアリル化（ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌの添加後）は、フラン２６を７２％の収率で生じる。
【００３５】
反応式５；ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量、２５℃）の使用下での２−クロロ−３−ニトロピリジン（１８）、４−フルオロ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（２１）及びメチル−５−ニトロフラン−２−カルボキシレート（２４）の亜鉛化及び求電子体でのトラッピング
【化５】
0005734207.tif 000018
【００３６】
アルデヒドは、同様に良好に許容されうる（(a)Knelsel,F.F.;Dochnahl,M.;Knochel, P.Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,1017.(b)Gong,L-Z.;Knochel,P.Synlett 2005,267）。従ってベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド（２７）は、２５℃でＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量）の使用下に、３０分かかって亜鉛−特定物２８に変換されうる。引き続く炭素−炭素−結合の形成は、同様に容易に、ネギシ−カップリング（Negishi,E.;Acc.Chem.Res.1982,15.340）及びソノガシラ−反応
0005734207.tif 000019
によって実施され、このことはアリール−ヘテロ環式化合物２９ａ〜ｃを６３〜９２％の収率で生じる。
【００３７】
反応式６：ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２；１．１当量、２５℃）の使用下でのベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド（２７）の亜鉛化及び求電子試薬でのトラッピング
【化６】
0005734207.tif 000020
【００３８】
２）実験法及び分析データ
慣用法１：試薬ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の製造：
磁気攪拌機及び隔壁を備えている、乾燥され、アルゴンでフラッシングされた２５０ｍｌ−Ｓｃｈｌｅｎｋ−フラスコに、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶かされた新鮮２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１０．２２ｍｌ、６０ミリモル）を装入した。この溶液を−４０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．４Ｍ、２５ｍｌ、６０ミリモル）を滴加した。この添加が終了した後に、この反応混合物を放置して、ゆっくり１時間かかって−１０℃まで昇温させた。ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、６６ｍｌ、６６ミリモル）を滴加し、得られた溶液を−１０℃で３０分間、次いで２５℃で３０分間撹拌した。次いで、溶剤を真空下に除去すると、この際に、黄色固体が残存した。次いで強力な撹拌下に、新鮮蒸留ＴＨＦをゆっくり、塩が完全に溶けるまで添加した。新製ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）−溶液を、その使用前に、指示薬としての４−（フェニルアゾ）ジフェニルアミンの使用下に２５℃で安息香酸で滴定した。ＴＨＦ中の１．３Ｍの濃度が得られた。
【００３９】
ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌを用いて多官能性の芳香族化合物及びヘテロ環式化合物を亜鉛化する慣用法（ＴＰ ２）：
磁気攪拌機及び隔壁を備えている、乾燥され、アルゴンでフラッシングされた１０ｍｌ−Ｓｃｈｌｅｎｋ−フラスコに、亜鉛塩基（２；１．１当量）を装入した。所望の温度（第１表）に調節の後に、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の相応するアレン（１．０ミリモル）の溶液を滴加し、同じ温度で撹拌した。メタル化の条件を、反応アリコート（Reaktions-aliquoten）（乾燥ＴＨＦ中のＩ２の溶液を用いて急冷された）のＧＣ−分析を用いて検査した。
【００４０】
３，６−ジクロロ−４−ヨードピリダジン（５ａ）の合成：
【化７】
0005734207.tif 000021
【００４１】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３，６−ジクロロピリダジン（３）（１４９ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って３０分間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かされたＩ２（３８１ｍｇ、１．５ミリモル）を滴加し、こうして得られた混合物を０．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−水溶液（１０ｍｌ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：２）による精製は、化合物５ａ（２３１ｍｇ、８４％）を無色固体として提供した。
融点：１４５．１〜１４６．６℃
【００４２】
0005734207.tif 000022
【００４３】
（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（５ｂ）の合成：
【化８】
0005734207.tif 000023
【００４４】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３，６−ジクロロピリダジン（３）（１４９ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って３０分間撹拌した。−２０℃まで冷却の後に、ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．１ミリモル、１．１当量）を添加し、こうして得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。４−フルオロベンゾイルクロリド（３１７ｍｇ、２．０ミリモル）をゆっくり添加し、こうして得られた混合物をゆっくり１０℃まで昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：１）による精製は、化合物５ｂ（２５９ｍｇ、６９％）を無色固体として提供した。
融点：７１．１〜７２．６℃
【００４５】
0005734207.tif 000024
【００４６】
３，６−ジクロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリダジン（５ｃ）の合成：
【化９】
0005734207.tif 000025
【００４７】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３，６−ジクロロピリダジン（３）（１４９ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かされ、３−ヨードベンゾメチルトリフルオリド（３５４ｍｇ、１．３ミリモル、１．３当量）と混合された、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１７ｍｇ、３モル％）及びＰ（ｏ−フリル）３（１４ｍｇ、６モル％）を、カニューレを用いて反応混合物中に導入した。こうして得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：２）による精製は、化合物５ｃ（２４３ｍｇ、８３％）を無色固体として提供した。
融点：９３．０〜９４．９℃
【００４８】
0005734207.tif 000026
【００４９】
４，６−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（８ａ）の合成：
【化１０】
0005734207.tif 000027
【００５０】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４，６−ジクロロピリミジン  ６（１４９ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って４５分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かされたＩ２（３８１ｍｇ、１．５ミリモル）を滴加し、こうして得られた混合物を０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ３Ｏ３−水溶液（１０ｍｌ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：４）による精製は、化合物８ａ（２２７ｍｇ、８３％）を無色固体として提供した。
融点：１３４．９〜１３６．５℃
【００５１】
0005734207.tif 000028
【００５２】
（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）（フラン−２−イル）メタノン（８ｂ）の合成：
【化１１】
0005734207.tif 000029
【００５３】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４，６−ジクロロピリミジン  ６（１４９ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って４５分間撹拌した。これにＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．１ｍｌ、１．１ミリモル）を−２０℃でゆっくり添加し、反応混合物を同じ温度で３０分時間撹拌した。次いで、フラン−２−カルボニルクロリド（２６１ｍｇ、２．０ミリモル）を−２０℃で滴加し、得られた混合物をゆっくり一晩かかって２５℃まで昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（３０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（５×３０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：１）による精製は、無色固体としての８ｂ（１７２ｍｇ、７１％）を提供した。
融点：１４３．６〜１４５．４℃
【００５４】
0005734207.tif 000030
【００５５】
５−アリル−４，６−ジクロロピリミジン（８ｃ）の合成：
【化１２】
0005734207.tif 000031
【００５６】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４，６−ジクロロピリミジン  ６（１４９ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って４５分間撹拌した。ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．０５ｍｌ、５モル％）を、−２０℃でゆっくり添加した。次いで臭化アリル（２４２ｍｇ、２．０ミリモル）を−６０℃でゆっくり添加した。こうして得られた混合物をゆっくり４時間かかって０℃まで昇温させた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（５×３０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：２）による精製は、無色固体としての化合物８ｃ（２１５ｍｇ、８９％）を提供した。
【００５７】
0005734207.tif 000032
【００５８】
３，５−ジクロロ−２−ヨードピラジン（１１ａ）の合成：
【化１３】
0005734207.tif 000033
【００５９】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２，６−ジクロロピラジン（９）（１４９ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って３０分間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かされたＩ２（３８１ｍｇ、１．５ミリモル）を滴加し、こうして得られた混合物を０．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−水溶液（１０ｍｌ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：２）による精製は、化合物１１ａ（２５１ｍｇ、９０％）を無色固体として提供した。
融点：１０１．３〜１０３．０℃
【００６０】
0005734207.tif 000034
【００６１】
エチル−４−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）ベンゾエート（１１ｂ）の合成：
【化１４】
0005734207.tif 000035
【００６２】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２，６−ジクロロピラジン（９）（１４９ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かされ、これに引き続きエチル−４−ヨードベンゾエート（３５９ｍｇ、１．３ミリモル）が添加されたＰｄ（ｄｂａ）２（１７ｍｇ、３０モル％）及びＰ（ｏ−フリル）３（１４ｍｇ、６モル％）を、次いでカニューレを用いて前記反応混合物中に導入した。反応混合物を２５℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）と共に１．５時間撹拌し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：２）による精製は、化合物１１ｂ（２５１ｍｇ、８７％）を無色固体として提供した。
融点：８８．５〜９０．０℃。
【００６３】
0005734207.tif 000036
【００６４】
エチル−２−（（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メチル）アクリレート（１１ｃ）の合成：
【化１５】
0005734207.tif 000037
【００６５】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２，６−ジクロロピラジン（９）（１４９ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って３０分間撹拌した。−５０℃まで冷却の後に、エチル−２−（ブロモメチル）アクリレート（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）及びＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、５滴）をこれに加え、こうして得られた混合物を、ゆっくり−２０℃まで昇温させた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：３）による精製は、化合物１１ｃ（１８７ｍｇ、７２％）を無色油状物として提供した。
【００６６】
0005734207.tif 000038
【００６７】
８−（４−クロロフェニル）−１，３，７−トリメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１４ａ）の合成：
【化１６】
0005734207.tif 000039
【００６８】
ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１，３，７−トリメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１２）（１９４ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に２５℃で添加し、次いで、この反応混合物をこの温度で最大５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かされ、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（３１０ｍｇ、１．３ミリモル、１．３当量）と混合された、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１７ｍｇ、３モル％）及びＰ（ｏ−フリル）３（１４ｍｇ、６モル％）を、カニューレを用いて、この反応混合物中に導入した。こうして得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル、１：１）による精製は、化合物１４ａ（２２６ｍｇ、７４％）を無色固体として提供した。
【００６９】
0005734207.tif 000040
【００７０】
エチル−２−（１，３，７−トリメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−メチル）アクリレート（１４ｂ）の合成：
【化１７】
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【００７１】
ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１，３，７−トリメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１２）の溶液（１９４ｍｇ、１．０ミリモル）に２５℃で添加し、次いで、この反応混合物をこの温度で最大５分間撹拌した。−５０℃まで冷却の後に、エチル−２−（ブロモメチル）アクリレート（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）及びＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、５滴）を導入し、こうして得られた混合物をゆっくり一晩かかって昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル、１：１）による精製は、化合物１４ｂ（２１１ｍｇ、６９％）を無色固体として提供した。
【００７２】
0005734207.tif 000042
【００７３】
エチル−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロビフェニル−４−カルボキシレート（１７ａ）の合成：
【化１８】
0005734207.tif 000043
【００７４】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン１５（１５９ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って４５分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かされ、引き続きこれにエチル−４−ヨードベンゾエート（３５９ｍｇ、１．３ミリモル）が添加された、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１７ｍｇ、３モル％）及びＰ（ｏ−フリル）３（１４ｍｇ、６モル％）を、カニューレを用いて−２０℃で導入した。こうして得られた混合物をゆっくり一晩かかって２５℃まで昇温させた。次いでこの反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で反応停止させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：２）による精製は、化合物１７ａ（２８１ｍｇ、９２％）を無色固体として提供した。
融点：８５．０〜８６．７℃
【００７５】
0005734207.tif 000044
【００７６】
（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）（フェニル）メタノン（１７ｂ）の合成：
【化１９】
0005734207.tif 000045
【００７７】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン１５（１５９ｍｇ、１．０ミリモル）をＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って４５分間撹拌した。これにＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．１ｍｌ、１．１ミリモル）を、−４０℃でゆっくり供給し、この反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、塩化ベンゾイル（２８１ｍｇ、２．０ミリモル）を−４０℃で滴加し、こうして得られた混合物をゆっくり一晩かかって２５℃まで昇温させた。次いでこの反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：２）による精製は、化合物１７ｂ（２２１ｍｇ、８４％）を無色固体として提供した。
融点：７５．８〜７７．２℃
【００７８】
0005734207.tif 000046
【００７９】
１，３−ジフルオロ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン（１７ｃ）の合成：
【化２０】
0005734207.tif 000047
【００８０】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン１５（１５９ｍｇ、１．０ミリモル）をＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って４５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かされたＩ２（３８１ｍｇ、１．５ミリモル）を滴加し、こうして得られた混合物を０．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−水溶液（１０ｍｌ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：１）による精製は、化合物１７ｃ（２５６ｍｇ、９０％）を無色固体として提供した。
融点：４６．１〜４７．５℃
【００８１】
0005734207.tif 000048
【００８２】
２−クロロ−４−シクロヘキセ−２−エニル−３−ニトロピリジン（２０）の合成：
【化２１】
0005734207.tif 000049
【００８３】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（１８）（１５９ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って３０分間撹拌した。−５０℃まで冷却の後に、３−ブロモシクロヘキセン（１９２ｍｇ、１．２ミリモル）及びＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．０５ｍｌ、０．０５ミリモル）をこれに添加し、反応混合物を、同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：１）による精製は、２−クロロ−４−シクロヘキセ−２−エニル−３−ニトロピリジン（２０）（１７３ｍｇ、７３％）を無色固体として得られた。
融点：５４．５〜５５．４℃
【００８４】
0005734207.tif 000050
【００８５】
エチル−２−（６−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンジル）アクリレート（２３）の合成：
【化２２】
0005734207.tif 000051
【００８６】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−フルオロ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（２１）（１７１ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いで反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って６時間撹拌した。−５０℃まで冷却の後に、エチル−２−（ブロモメチル）アクリレート（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）及びＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、５滴）を−４０℃でこれに加え、得られた混合物を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：３）による精製は、化合物２３（１８９ｍｇ、６７％）を無色油状物として提供した。
【００８７】
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【００８８】
メチル−３−（シクロヘキセ−２−エニル）−５−ニトロフラン−２−カルボキシレート（２６）の合成：
【化２３】
0005734207.tif 000053
【００８９】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のメチル−５−ニトロフラン−２−カルボキシレート（２４）（１７１ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って３０分間撹拌した。−５０℃まで冷却の後に、３−ブロムシクロヘキセン（２０９ｍｇ、１．３ミリモル）及びＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、５滴）をこれに加え、こうして得られた混合物を、この温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：２）による精製は、化合物２６（１７９ｍｇ、７２％）を黄色油状物として提供した。
【００９０】
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【００９１】
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド（２９ａ）の合成：
【化２４】
0005734207.tif 000055
【００９２】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド（２７）（１６２ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いで反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かされ、３−ヨードベンゾメチルトリフルオリド（３５４ｍｇ、１．３ミリモル、１．３当量）と混合されたＰｄ（ｄｂａ）２（１７ｍｇ、３０モル％）及びＰ（ｏ−フリル）３（１４ｍｇ、６モル％）を、カニューレを用いてこの反応混合物中に導入した。こうして得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で急冷させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：３）による精製は、化合物２９ａ（２８１ｍｇ、９２％）を無色固体として提供した。
融点：１０２．８〜１０４．２℃
【００９３】
0005734207.tif 000056
【００９４】
２−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド（２９ｂ）の合成：
【化２５】
0005734207.tif 000057
【００９５】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド（２７）（１６２ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かされ、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（３１０ｍｇ、１．３ミリモル、１．３当量）と混合されたＰｄ（ｄｂａ）２（１７ｍｇ、３０モル％）及びＰ（ｏ−フリル）３（１４ｍｇ、６モル％）を、カニューレを用いてこの反応混合物中に導入した。こうして得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で反応停止させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：３）による精製は、化合物２９ｂ（２３６ｍｇ、８７％）を無色固体として提供した。
融点：９９．７〜１０１．４℃
【００９６】
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【００９７】
２−（フェニルエチニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド（２９ｃ）の合成：
【化２６】
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【００９８】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒド（２７）（１６２ｍｇ、１．０ミリモル）を、ＴＭＰＺｎＣｌ・ＬｉＣｌ（２）の溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、０．８５ｍｌ、１．１ミリモル）に、２５℃で添加し、次いでこの反応混合物を、この温度で、ＴＰ２に従って３０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶かされたＩ２（３８１ｍｇ、１．５ミリモル）を滴加し、こうして得られた混合物を０．５時間撹拌した。新たにその場で製造された２−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボアルデヒドの溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮＥｔ３（７ｍｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、４モル％）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１７ｍｇ、３モル％）及びＰ（ｏ−フリル）３（１４ｍｇ、６モル％）及びフェニルアセチレン（２５４ｍｇ、１．５モル、１．５当量）を順次にゆっくり導入した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−水溶液（１０ｍｌ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ−水溶液（２０ｍｌ）で反応停止させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶剤を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタン、１：２）による精製は、化合物２９ｃ（１６５ｍｇ、６３％）を黄色固体として提供した。
融点：１０４．９〜１０６．５℃
【００９９】
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