(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005744738.tif 000023
（式中、Ｘはハロゲン原子である）の化合物を調製する方法であって、
式（ＶＩ）：
【化２】
0005744738.tif 000024
（式中、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）の化合物を、ジハロメタンにオルガノリチウム試薬を添加することによって反応系で生成されるハロメチルリチウム誘導体と反応させることを含む、方法。
【請求項２】
前記ジハロメタンは、ブロモクロロメタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記オルガノリチウム試薬は、ｎ−ブチルリチウムである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＶＩ）の化合物、前記ジハロメタン及び前記オルガノリチウム試薬は、１：２：２のモル比で用いられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ハロメチルリチウム誘導体は、クロロメチルリチウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＶＩ）の化合物のハロメチルリチウム誘導体との前記反応は、溶媒の存在下で行われる、請求項１〜５のいずか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記式（ＶＩ）の化合物と前記ハロメチルリチウムとの反応は、−１００℃から０℃の間の温度で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＶＩ）の化合物と前記ハロメチルリチウムとの反応は、−８５℃から−５０℃の範囲内で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ）：
【化３】
0005744738.tif 000025
の化合物を調製する方法であって、
請求項１に記載の方法により式（Ｉ）の化合物へと式（ＶＩ）の化合物を変換すること；
式（Ｉ）の化合物を還元して式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
0005744738.tif 000026
の化合物を得ること；及び、
式（ＶＩＩＩ）を塩基と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ること
を含む、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、
式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物へと変換した後、
その場で反応混合物を還元して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法により式（ＶＩＩ）の化合物を調製すること；及び、
得られた化合物をネビボロールに変換することを含む、
ネビボロールを調製する方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法により式（ＶＩＩ）の化合物を調製すること；及び、
得られた化合物をネビボロールに変換することを含む、
ネビボロールを調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ネビボロールの調製方法、特に、ネビボロールの調製における重要な中間体である、式：
【０００２】
【化１】
0005744738.tif 000002
のα−ハロケトンの改良された合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ネビボロール（以下、ＮＢＶという）は、式（ＩＡ）：
【０００４】
【化２】
0005744738.tif 000003
の［２Ｓ［２Ｒ＊［Ｒ［Ｒ＊］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］（以下、ｄ−ＮＢＶという）と、式（ＩＢ）：
【０００５】
【化３】
0005744738.tif 000004
で表される、その［２Ｒ［２Ｓ＊［Ｓ［Ｓ＊］］］］エナンチオマー（以下、ｌ−ＮＢＶという）との等量混合物である。
【０００６】
ネビボロールは、β−アドレナリン遮断特性で特徴づけられ、本態性高血圧の治療に有用である。ネビボロールは塩基としての性質を有し、適切な酸で処理することにより、その付加塩に変換できる。ネビボロールの塩酸付加塩は市販されている。
【０００７】
４個の不斉炭素原子を有しており、１６種類の立体異性体の混合物（非対称置換の場合）又は１０種類の立体異性体の混合物（対称置換の場合）が生成するため、α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］の分子構造体の合成は、当業者にとって困難であることが当該技術分野で知られている。ネビボロールの構造が対称性を有することから明らかなように、合計１０種類の立体異性体が生成され得る。
【０００８】
いくつかのネビボロールの調製方法が、文献に開示されている。
【０００９】
特許文献１には、下記合成スキームに従ってクロマンエポキシド誘導体のジアステレオマー混合物を合成することを含む、ＮＢＶの調製方法が開示されている。
【００１０】
【化４】
0005744738.tif 000005
【００１１】
対応する酸のエステル化によって得た６−フルオロクロマンカルボン酸エチルエステルを、ジヒドロビス−（２−メトキシエトキシ）−アルミン酸ナトリウムによって第一級アルコールに還元し、この生成物を塩化オキサリルと、次いでトリエチルアミンと−６０℃で反応させることで、対応するラセミ体アルデヒドを得る。次いで、このラセミ体アルデヒドは、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）立体異性体の混合物としてエポキシドに変換される。当該エポキシド誘導体は、上記方法の重要な中間体である。
【００１２】
特許文献２は、上記特許文献に記載の合成方法と同一の合成方法について主に開示しており、特にＮＢＶの単一の光学異性体（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）の調製に関する。
【００１３】
この例では、６−フルオロクロマンカルボン酸を、（＋）−デヒドロアビエチルアミンで処理し、それぞれ単一のエナンチオマーへ分割する。これらの単一のエナンチオマーをそれぞれ別々に、対応するエポキシドに変換し、２種類のジアステレオマーの混合物を得る。例えば、以下の合成スキームに、Ｓ−酸誘導体の変換を表す。
【００１４】
【化５】
0005744738.tif 000006
【００１５】
本出願人による同時係属中の特許文献３には、α−ハロケトンを介した６−フルオロクロマンエポキシドの改良された調製方法であって、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸アルキル又はアリールを２−ハロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノンに変換すること；上記α−ハロケトン誘導体を還元して、対応する２−ハロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールを得ること；及び、塩基の存在下で環化し、４種類の立体異性体の混合物としてエポキシド誘導体を得ること、を含む方法が開示されている。
【００１６】
特に、上記変換工程は、クロマンカルボン酸アルキル又はアリールをスルホキソニウムイリドと反応させて、ケトスルホキソニウムイリドを得ることにより行われ、このケトスルホキソニウムイリドは、必要に応じてその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）生成してもよい無水ハロゲン化水素酸と反応させて、α−ハロケトンに変換される。
【００１７】
特許文献４には、ネビボロールラセミ体、その純粋なエナンチオマー、及び、それらの薬学的に許容可能な塩を製造する方法が開示されている。
【００１８】
上記方法は、とりわけ、式：
【００１９】
【化６】
0005744738.tif 000007
のα−ハロケトンラセミ体を生成すること、及び、それを６−フルオロ−クロマンエポキシドへ変換することを含む。特に、式Ｖの化合物を生成する上記工程は、
（１）式：
【００２０】
【化７】
0005744738.tif 000008
【００２１】
の化合物を、活性化された酸誘導体へ変換すること；
（２）塩基の存在下、上記活性化された酸誘導体をメルドラム酸と反応させ、式：
【００２２】
【化８】
0005744738.tif 000009
の化合物を得ること；
（３）上記式ＩＩＩの化合物を式：
【００２３】
【化９】
0005744738.tif 000010
（式中、Ｒは水素又はＣＯＯＲ’であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル又はアリール−Ｃ１アルキルである）の化合物に変換すること；並びに、
（４）上記式ＩＶの化合物をハロゲン化し、必要に応じて加水分解及び脱炭酸することにより、上記式Ｖの化合物を得ることを含む。
【００２４】
６−フルオロ−クロマンエポキシド誘導体、ひいては医薬品有効成分ネビボロールの調製において、α−ハロケトンが重要な役割を果たすことは先行技術から明白である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】欧州特許第１４５０６７号明細書
【特許文献２】欧州特許第３３４４２９号明細書
【特許文献３】国際公開第２００８／０４０５２８号
【特許文献４】国際公開第２００８／０１００２２号（シメックス・ファーマ及びチューリッヒ大学）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
従って、工業的用途の観点から見てより好ましい条件下で、上記式Ｉの中間体のラセミ体又は単一の立体異性体を好収率に調製するための代替方法の検討が望まれていよう。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
驚くべきことに、本発明者らは、ネビボロールの調製における重要な中間体である２−ハロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノン誘導体の簡便且つ効率的な代替合成法を見いだした。これにより、先行技術に記載の方法の欠点を克服することできる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
従って、本発明の第一の目的は、式：
【００２９】
【化１０】
0005744738.tif 000011
（式中、Ｘはハロゲン原子である）の化合物を調製する方法であって、式：
【００３０】
【化１１】
0005744738.tif 000012
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である）の化合物をハロメチルリチウム誘導体と反応させることを含む、方法である。
【００３１】
上記式ＶＩの化合物は、ＮＢＶの調製における公知の中間体であり、その調製法は、当該分野で広く開示されている（例えば、上記で引用した欧州特許第１４５０６７号明細書及び欧州特許第３３４４２９号明細書を参照されたい）。
【００３２】
本発明に係るハロメチルリチウムは、式：Ｌｉ−ＣＨ２−Ｘ（式中、Ｘは上記の通り）で表わすことができ、オルガノリチウム化合物とジハロメタンとの反応によって調製することができる。
【００３３】
本発明の好ましい一実施形態では、上記オルガノリチウム化合物及び上記ジハロメタンを反応溶媒に添加して、ハロメチルリチウム反応体を反応系で生成する。
【００３４】
好ましいハロメチルリチウム化合物は、クロロメチルリチウム及びブロモメチルリチウムであり、前者がより好ましい。
【００３５】
好ましいオルガノリチウム化合物は、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、及び、ｓｅｃ−ブチルリチウムであり、ｎ−ブチルリチウムがより好ましい。
【００３６】
本発明で用いるジハロメタンは、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン及びクロロヨードメタンが好ましく、前者が最も好ましい。
【００３７】
ハロメチルリチウム誘導体が熱に不安定であることは当該分野において公知であるので、式ＶＩのエステル化合物及びジハロメタンを予め溶媒に溶解しておき、その後、オルガノリチウム化合物を添加するのが好ましい。
【００３８】
本発明における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及び、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒である。エーテル系溶媒と無極性溶媒（トルエン、ヘキサン等）との混合物を本発明の目的とする反応に用いることができる。
【００３９】
通常、式ＶＩの化合物へのハロメチルリチウム試薬の添加は、−１００℃から０℃の間の温度で行われる。反応は、−８５℃から−５０℃の範囲内で行われるのが好ましい。
【００４０】
通常、反応が完了したら、塩化アンモニウム水溶液、リン酸緩衝溶液、水又は酸で、好ましくは酢酸等の弱酸で、得られた反応混合物を処理するのが好ましい。
【００４１】
本発明で用いるオルガノリチウム化合物及びジハロメタンの量は、特に決定的に重要なものではない。上記エステル基質、ジハロメタン反応体及びオルガノリチウム化合物は、約１：２：２のモル比で用いることが好ましい。
【００４２】
本発明において、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００４３】
Ｘは、塩素又は臭素原子であることが好ましく、塩素原子がより好ましい。
【００４４】
本発明の他の目的は、式：
【００４５】
【化１２】
0005744738.tif 000013
の化合物を調製する方法であって、上記記載の式Ｉの化合物へと式ＶＩＩの化合物を変換することを含む、方法である。
【００４６】
本発明の他の目的は、上記記載の式：
【００４７】
【化１３】
0005744738.tif 000014
の化合物を調製する方法であって、さらに
ａ）式Ｉの化合物を還元して、式：
【００４８】
【化１４】
0005744738.tif 000015
の化合物を得ること；及び、
ｂ）上記式ＶＩＩＩの化合物を塩基と反応させて、上記式ＶＩＩのエポキシド化合物を得ることを含む、方法である。
【００４９】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式Ｉの化合物の還元反応（工程ａ）は、公知の技術によって行われる。
【００５０】
本発明の一実施形態においては、同時係属中の国際特許出願：国際公開第２００８／０４０５２８号に従って、上記還元反応を行う。
【００５１】
上記反応は、必要に応じて水と混合してもよいアルコール系溶媒の存在下で、式Ｉの化合物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより行なわれるのが好ましい。好ましい溶媒は、エタノールである。
【００５２】
式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩＩの化合物の反応（工程ｂ）は、塩基の存在下で公知の技術に従って行なわれる。また、本発明の一実施形態においては、同時係属中の国際特許出願：国際公開第２００８／０４０５２８号に従って、上記環化反応を行う。
【００５３】
環化反応は、アルコール系溶媒若しくはエーテル、又は、必要に応じてそれらの混合物の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物をアルカリアルコキシド又はアルカリ水酸化物と反応させることにより行うのが好ましい。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態は、イソプロパノール／ＴＨＦ混合物の存在下で、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用いて上記反応を行うことである。
【００５５】
あるいは、イソプロパノールの存在下で、水酸化ナトリウム等の塩基を用いて上記反応を行う。
【００５６】
本発明の別の実施形態では、式ＶＩのエステル誘導体を出発物質とするワンポット法によって、式ＶＩＩの化合物を調製する。
【００５７】
上記方法は、上記エステル基質をハロメチルリチウム誘導体と反応させること、及び、その場で還元／環化を行って直接、式ＶＩＩのエポキシド化合物を得ることを含む。
【００５８】
上記式ＶＩの化合物に上記ハロメチルリチウム誘導体を添加して得られる反応混合物を、実際にその場で還元することにより、式ＶＩＩＩのハロヒドリンを得る。次いで、この式ＶＩＩＩのハロヒドリンを、塩基の存在下で環化する。
【００５９】
従って、本発明の他の目的は、式：
【００６０】
【化１５】
0005744738.tif 000016
の化合物を調製する方法であって、式：
【００６１】
【化１６】
0005744738.tif 000017
（式中、Ｒは上記の通り）の化合物をハロメチルリチウム誘導体と反応させて、反応混合物を得ること；上記反応混合物をその場で還元すること；及び、塩基の存在下で環化することを含む、方法である。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態においては、上記反応混合物をボラン試薬によりその場で還元し；得られたアルコキシ水素化ホウ素リチウムをその場で転位し、ハロヒドリンへと加水分解する。次いで、このハロヒドリンは、アルカリアルコキシド又はアルカリ水酸化物の存在下で環化する。
【００６３】
本発明に係るその場での還元反応は、ＢＨ３のＴＨＦ溶液を用いて行われるのが好ましい。
【００６４】
式ＶＩの化合物にハロメチルリチウム誘導体を添加することによって得られる反応混合物は、主要な化学物質として式：
【００６５】
【化１７】
0005744738.tif 000018
（式中、Ｘ及びＲは上記の通り）の化合物を含み、当該化合物は、本発明に係るその場での還元反応を受けることを発明者らは確認した。
【００６６】
上記式ＩＸの化合物は、本発明の他の目的である。
【００６７】
このように、本発明の目的とする方法が、効率的且つ経済的で、工業生産に適した、クロマンエポキシドを調製するための代替合成法となることは明らかである。さらに、合成工程数が少ないこと、及び、ほぼ定量的な収率が得られることに加えて、用いる原料の入手しやすさは、生産コスト及び効率の点から顕著な利点となる。また、長時間かかる分離工程や中間体化合物の精製を必要としないため、化学的収率を高めつつ、時間と原料とを節約することができることから、１つの反応器のみで行われる化学反応（ワンポット反応）の効率のよさは、化学者から非常に求められているものである。
【００６８】
さらに、本発明において、エステルをαーハロケトンに変換する方法、及び、該エステルのエポキシドへのワンポット変換では、キラル中心を有する基質の立体構造が保存される。
【００６９】
従って、本発明の方法は、式ＶＩの光学活性エステルに適用することができる。この光学活性エステルは、対応する光学活性な酸のエステル化、又は、公知技術によるキラルクロマトグラフィーによって得ることができる。
【００７０】
従って、本発明の目的とする方法により、いずれかのエナンチオマーを多く含んだ式Ｉのα−ハロケトンが調製できること、及び、２種類のジアステレオマーの混合物を含むラセミ体としてエポキシド誘導体が取得できることは当業者にとって明らかである。下記スキームを参照されたい：
【００７１】
【化１８】
0005744738.tif 000019
又は
【００７２】
【化１９】
0005744738.tif 000020
【００７３】
公知の通り、上記部分的に分割されたエポキシド誘導体は、ＮＢＶの調製における重要な中間体である。
【００７４】
本発明の他の目的は、ネビボロールを合成する方法であり、当該方法は、式：
【００７５】
【化２０】
0005744738.tif 000021
（式中、Ｘはハロゲン原子である）の化合物の調製が、式：
【００７６】
【化２１】
0005744738.tif 000022
（式中、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）の化合物をハロメチルリチウム誘導体と反応させることを含むという特徴を有する。
【００７７】
本発明の他の目的は、上記記載の式ＶＩＩの化合物への式ＶＩの化合物のワンポット変換を含む、ネビボロールを合成する方法である。
【００７８】
本発明の目的とする方法の実践的な実施形態は、ハロメチルリチウム誘導体を添加することによって、式ＶＩの６−フルオロクロマンカルボン酸エステルを式Ｉのα−ハロケトンに変換することを含み；上記式Ｉのα−ハロケトンは、式ＶＩＩＩのハロヒドリンに還元され、且つ、塩基の存在下で式ＶＩＩのエポキシド誘導体に環化される。
【００７９】
本発明の目的とする方法の好ましい実践的な実施形態は、クロロメチルリチウム誘導体を添加すること、好ましくはブロモクロロメタン又はヨードクロロメタンをｎ−ブチルリチウム等のオルガノリチウム誘導体と反応させることによってその場で生成したクロロメチルリチウム誘導体を添加することにより、式ＶＩの６−フルオロクロマンカルボン酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステルを、対応する式Ｉのα−クロロケトンに変換することを含み；上記式Ｉのα−クロロケトンは、アルコール系溶媒の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより、式ＶＩＩＩのクロロヒドリンに還元され、且つ、アルコール系溶媒若しくはエーテル、又は、必要であればそれらの混合物の存在下で、アルカリアルコキシド又はアルカリ水酸化物と反応させることにより、式ＶＩＩのエポキシド誘導体に環化される。
【００８０】
本発明の目的とする方法の他の実践的な実施形態は、ハロメチルリチウム誘導体を添加することによる、式ＶＩの６−フルオロクロマンカルボン酸エステルの式ＶＩＩのエポキシド誘導体へのワンポット変換；これにより得られた反応混合物のその場での還元；及び、塩基の存在での環化を含む。
【００８１】
本発明の目的とする方法の他の好ましい実践的な実施形態は、クロロメチルリチウム誘導体と添加すること、好ましくはブロモクロロメタン又はヨードクロロメタンとｎ−ブチルリチウム等のオルガノリチウム誘導体とを反応させることによってその場で生成したクロロメチルリチウム誘導体を添加することにより反応混合物を得ることで、式ＶＩの６−フルオロクロマンカルボン酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステルを式ＶＩＩのエポキシド誘導体に変換することを含み；上記混合物は、ＴＨＦの存在下でＢＨ３によりその場で還元され、アルカリアルコキシド又はアルカリ水酸化物と反応させることにより、式ＶＩＩのエポキシド誘導体に環化される。
【００８２】
以下の実施例により、本発明をより詳細に説明する。
【００８３】
すべての実施例において、特段記載のない限り、パーセンテージは重量によって表され、温度は摂氏度で表わされる。また、圧力は大気圧である。
【実施例１】
【００８４】
６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸の合成
２０ｇの５’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（１３ｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、５２ｍｌの３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．３０ｍｏｌ）に、５〜１０℃でゆっくりと添加した。その後、温度を１５℃に上昇させて、２２ｇのジエチルオキサラート（０．１５ｍｏｌ）を１５〜２５℃で添加し、完全に溶解させた。残存する出発原料が５％未満になるまで、反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。２０ｍｌの３６％ＨＣｌ（０．２４ｍｏｌ）及び１００ｍｌの水を５〜１５℃で添加することにより混合物のｐＨを１〜２に調整した。生成した固形分を濾別し、水層をデカンテーションによって除去した。その後、有機層を４０ｍｌの１５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、減圧下、４０〜５０℃で濃縮して、黄色の油状物を得た。
【００８５】
この残存油状物を、１００ｍｌの氷酢酸及び１００ｍｌの水に溶解して１７〜２０時間還流した。この表題化合物の懸濁液を１５〜２０℃に冷却後、濾過することにより、乾燥後に２０ｇとなる白色又はオフホワイト色固体（収率：７５％）を得た。
【００８６】
原液を濃縮し、残留物を氷酢酸５０ｍｌ及び水５０ｍｌ中で加温して２０時間還流することによって、上記エステルを加水分解し、これにより、２次回収物として、表題化合物の追加分（２〜３ｇ）を得ることができた。
【実施例２】
【００８７】
６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
水素の消費が認められなくなるまで、２０ｇの６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸（９６ｍｍｏｌ）を、水素４バールの下、２００ｍｌのＴＨＦ中で２ｇのメタンスルホン酸（２０ｍｍｏｌ）及び２ｇの５％木炭上パラジウム（Ｔｙｐｅ  Ｅｓｃａｔ  １１２，Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ）を用いて、４５〜５５℃で水素化した。反応の進行は、ＴＬＣでモニタリングした。その後、濾過により触媒を除去し、減圧下で４０ｍｌまで反応混合物を濃縮した。次いで、１００ｍｌのメタノールを添加し、検出（ＴＬＣ）される６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸が１％未満になるまで、混合物（溶液）を２０〜２５℃で撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を６０ｍｌのＴＨＦに溶解した後、減圧下で濃縮することによって、共沸蒸留により水を除去し、２０ｇの表題化合物を得た（収率：１００％）。
δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８９−６．７９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．７７−６．７６−６．７２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．７３−４．６９（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１２（２Ｈ，ｍ）.
【実施例３】
【００８８】
２−クロロ−１−（６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノンの合成
１．０ｇの粗６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル（４．７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に、１．２ｇのブロモクロロメタン（９．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、この溶液を−８０／−８５℃に冷却し、内部温度が−７５℃から−８０℃の間で保たれるよう、４．６ｍｌの２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（９．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応の進行は、ＴＬＣでモニタリングした。次いで、２ｍｌのＴＨＦに添加した１ｍｌの氷酢酸を、−７０℃から−８０℃の間で添加することによって、この溶液を酸性化した。その後、５ｍｌの水を０℃で添加し、デカンテーションした後、水層を除去した。有機層を減圧下で濃縮し、黄色の油状物として表題化合物（１．０５ｇ）を得た（ＮＭＲによる滴定：≒８０％ｗ／ｗ）。
δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８６−６．８３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８０−６．７５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．６９−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８），２．９１−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．０３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２２８．０３５３３９（Ｍ＋，Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＦＯ２であれば、分子量は２２８．０３５５１である）．
【実施例４】
【００８９】
２−クロロ−１−（６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノールの合成
２−クロロ−１−（６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノン（０．３３ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，８８．４％Ａ）をエタノール（２．５ｍｌ）中で撹拌して得た溶液を、窒素下で０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（６０．１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。出発物質が消失したことをＧＰＣによって確認した後に、上記混合物を脱塩水（７ｍｌ）及びジクロロメタン（７ｍｌ）で希釈し、相分離を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ジアステレオマー混合物（５４：４６）として粗２−クロロ−１−（６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノールを得た（０．３０ｇ、収率７０％、６７．９％Ａ）。
δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８３−６．７０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．２１−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８８（３Ｈ，ｍ），３．８６−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．６８（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．２１（２Ｈ，ｂ，−ＯＨ），２．２９−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．７８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２３０．０５０９８９（Ｍ＋，Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＦＯ２であれば、分子量は２３０．０５０６７である）．
【実施例５】
【００９０】
６−フルオロ−２−オキシラニル−１−ベンゾピランの合成
２−クロロ−１−（６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノール（２．５ｇ，９．２０ｍｍｏｌ，８４．９％Ａ）を窒素下でｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１２．５ｍｌ）を５分かけてこの溶液に添加し、反応混合物を１時間３０分撹拌した。その後、反応混合物をトルエン（５０ｍｌ）で希釈し、ｐＨを酢酸（０．９２ｇ）で調整した。次いで、トルエン（５０ｍｌ）及び脱塩水（１０ｍｌ）を混合物に添加し、抽出後、相分離を行った。集めた有機相を脱塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。次に、トルエン相を共沸蒸留によって脱水し（ａｎｈｙｄｒｉｆｉｅｄ）、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮して、ジアステレオマー混合物（５２：４８）として６−フルオロ−２−オキシラニル−１−ベンゾピランを得た（２．０ｇ，収率９６％，８６．１％Ａ）。
ジアステレオマーＲＲ，ＳＳ：δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８１−６．７２（３Ｈ，ｍ），３．８８−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．１−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８７（１Ｈ，ｍ）；ジアステレオマーＳＲ，ＳＲ：δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８４−６．７３（３Ｈ，ｍ），３．８７−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８４（１Ｈ，ｍ）．
【実施例６】
【００９１】
２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノンの合成
キラルクロマトグラフィーカラムで対応するラセミ混合物を分離して得られた２．０ｇの（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル（９．４ｍｍｏｌ，９６．６％Ａ，ｅｅ＞９９％）を、４０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に、２．５ｇのブロモクロロメタン（１８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、溶液を−８０／−８５℃に冷却し、内部温度が−７５℃から−８０℃の間で保たれるよう、７．７ｍｌの２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応の進行は、ＴＬＣでモニタリングした。次いで、２ｍｌのＴＨＦに添加した２ｍｌの氷酢酸を、−７０℃から−８０℃の間で添加することによって、この溶液を酸性化した。その後、１０ｍｌの水を−２０／０℃で添加し、デカンテーションした後、水層を除去した。有機層を減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として表題化合物（２．２ｇ）を得た（ｅｅ：９７．２％、９４．８％Ａ）。
【００９２】
上記固体を任意で酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶し、オフホワイト色固体として１．７３ｇの２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノンを得た（収率８０％，ｅｅ：９９％，９７．６％Ａ，［α］Ｄ：−２７°）。
ＣＨＩＲＡＬ  ＯＢ−Ｈ  ２５０＊４．６ｍｍ  粒子５μｍ，Ｎ−ヘプタン−ＩＰＯＨ（９５Ｖ−５Ｖ），２００ｎｍ，（Ｒ）エナンチオマー  ＲＴ＝２０．６分，（Ｓ）エナンチオマー  ２２．２分．
δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８６−６．８３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８０−６．７５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．６９−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８），２．９１−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．０３（１Ｈ，ｍ）．
【実施例７】
【００９３】
２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノンの合成
キラルクロマトグラフィーカラムで対応するラセミ混合物を分離して得られた２．０ｇの粗（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル（９．４ｍｍｏｌ，８７．９％Ａ，ｅｅ＞９９％）を４０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に、２．５ｇのブロモクロロメタン（１８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、溶液を−８０／−８５℃に冷却し、内部温度が−７５℃から−８０℃の間で保たれるよう、７．７ｍｌの２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応の進行は、ＴＬＣでモニタリングした。次いで、２ｍｌのＴＨＦに添加した２ｍｌの氷酢酸を、−７０℃から−８０℃の間で添加することによって、この溶液を酸性化した。その後、１０ｍｌの水を−２０／０℃で添加し、デカンテーションした後、水層を除去した。有機層を減圧下で濃縮し、黄色の油状物として表題化合物（２．５４ｇ）を得た（ｅｅ：９９％、９４．８％Ａ）。
【００９４】
上記油状物を任意でクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト色固体として１．６６ｇの２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノンを得た（収率７６％，ｅｅ：９９％，９６．１％Ａ，［α］Ｄ：＋２１°）。
ＣＨＩＲＡＬ  ＯＢ−Ｈ  ２５０＊４．６ｍｍ  粒子５μｍ，Ｎ−ヘプタン−ＩＰＯＨ（９５Ｖ−５Ｖ），２００ｎｍ，（Ｒ）エナンチオマー  ＲＴ＝２０．６分，（Ｓ）エナンチオマー  ２２．２分．
δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８６−６．８３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．８０−６．７５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．６９−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８），２．９１−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．０３（１Ｈ，ｍ）．
【実施例８】
【００９５】
（Ｓ）−２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノール及び（Ｒ）−２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノールの混合物の合成
２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノン（０．７ｇ，３．０６ｍｍｏｌ，９７．６％Ａ）をエタノール（１０ｍｌ）中で撹拌して得た溶液を、窒素下で０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。出発物質が消失したことをＧＰＣによって確認した後に、上記混合物を水（１７ｍｌ）及びジクロロメタン（１７ｍｌ）で希釈し、相分離を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノール及び（Ｒ）−２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノールのジアステレオマー混合物（５５：４５）を得た（０．７ｇ，収率１００％，９７．１％Ａ）。
ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ  粒子５μｍ，Ｎ−ヘプタン−ＩＰＯＨ（９５Ｖ−５Ｖ），２８１ｎｍ，（Ｓ）−２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノール：ＲＴ＝３５．７分；（Ｒ）−２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノール：ＲＴ＝５０．４分．
δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８３−６．７０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．２１−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８８（３Ｈ，ｍ），３．８６−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．６８（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．２１（２Ｈ，ｂ，−ＯＨ），２．２９−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．７８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２３０．０５０９８９（Ｍ＋，Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＦＯ２であれば、分子量は２３０．０５０６７である）．
【実施例９】
【００９６】
（Ｒ）−２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノール及び（Ｓ）−２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノールの混合物の合成
２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノン（０．７ｇ，３．０６ｍｍｏｌ，９６．１％Ａ）をエタノール（１０ｍｌ）中で撹拌して得た溶液を、窒素下で０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。出発物質が消失したことをＧＰＣによって確認した後に、上記混合物を水（１７ｍｌ）及びジクロロメタン（１７ｍｌ）で希釈し、相分離を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノール及び（Ｓ）−２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノールのジアステレオマー混合物（５５：４５）を得た（０．７０６ｇ，収率１００％，９７．１％Ａ）。
ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ  粒子５μｍ，Ｎ−ヘプタン−ＩＰＯＨ（９５Ｖ−５Ｖ），２８１ｎｍ，（Ｒ）−２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノール：ＲＴ＝３９．８分；（Ｓ）−２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノール：ＲＴ＝５８．４分．
δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８３−６．７０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．２１−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８８（３Ｈ，ｍ），３．８６−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．６８（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．２１（２Ｈ，ｂ，−ＯＨ），２．２９−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．７８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）２３０．０５０９８９（Ｍ＋，Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＦＯ２であれば、分子量は２３０．０５０６７である）．
【実施例１０】
【００９７】
（Ｒ）−６−フルオロ−２−（Ｓ）−オキシラニル−１−ベンゾピラン及び（Ｒ）−６−フルオロ−２−（Ｒ）−オキシラニル−１−ベンゾピランの混合物の合成
（Ｓ）−２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノール及び（Ｒ）−２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノールの５５：４５混合物（０．７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，９７．１％Ａ）を、窒素下でｉ−ＰｒＯＨ（８ｍｌ）に溶解し、反応混合物を０〜５℃に冷却した。２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４．１ｍｌ）を５分かけてこの溶液に添加し、反応混合物を０〜５℃で１時間３０分撹拌した後、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をトルエン（１４ｍｌ）で希釈し、ｐＨを酢酸（０．３０５ｇ）で調整した。その後、トルエン（１４ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）を上記混合物に添加し、抽出後、相分離を行った。集めた有機相を水（１４ｍｌ）で洗浄した。次に、トルエン相を共沸蒸留によって脱水し（ａｎｈｙｄｒｉｆｉｅｄ）、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮して、（Ｒ）−６−フルオロ−２−（Ｓ）−オキシラニル−１−ベンゾピラン及び（Ｒ）−６−フルオロ−２−（Ｒ）−オキシラニル−１−ベンゾピランのジアステレオマー混合物（５２：４８）を得た（０．５６ｇ，収率９５％，９４．４％Ａ）。
ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ  粒子５μｍ，Ｎ−ヘプタン−ＩＰＯＨ（９５Ｖ−５Ｖ），２８１ｎｍ，（Ｒ）−６−フルオロ−２−（Ｓ）−オキシラニル−１−ベンゾピラン：ＲＴ＝１４．４分；（Ｒ）−６−フルオロ−２−（Ｒ）−オキシラニル−１−ベンゾピラン：ＲＴ＝１８．２分．
ジアステレオマーＲＲ：δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８１−６．７２（３Ｈ，ｍ），３．８８−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．１−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８７（１Ｈ，ｍ）；ジアステレオマーＲＳ：δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８４−６．７３（３Ｈ，ｍ），３．８７−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８４（１Ｈ，ｍ）．
【実施例１１】
【００９８】
（Ｓ）−６−フルオロ−２−（Ｒ）−オキシラニル−１−ベンゾピラン及び（Ｓ）−６−フルオロ−２−（Ｓ）−オキシラニル−１−ベンゾピランの混合物の合成
（Ｒ）−２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノール及び（Ｓ）−２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノールの５５：４５ジアステレオマー混合物（０．７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，９７．１％Ａ）を、窒素下でｉ−ＰｒＯＨ（８ｍｌ）に溶解し、反応混合物を０〜５℃に冷却した。２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４．１ｍｌ）を５分かけてこの溶液に添加し、反応混合物を０〜５℃で１時間３０分撹拌した後、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をトルエン（１４ｍｌ）で希釈し、ｐＨを酢酸（０．３０５ｇ）で調整した。その後、トルエン（１４ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）を上記混合物に添加し、抽出後、相分離を行った。集めた有機相を水（１４ｍｌ）で洗浄した。次に、トルエン相を共沸蒸留によって脱水し（ａｎｈｙｄｒｉｆｉｅｄ）、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮して、（Ｓ）−６−フルオロ−２−（Ｒ）−オキシラニル−１−ベンゾピラン及び（Ｓ）−６−フルオロ−２−（Ｓ）−オキシラニル−１−ベンゾピランのジアステレオマー混合物（５２：４８）を得た（０．５７ｇ，収率９５％，９４．４％Ａ）。
ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ  粒子５μｍ，Ｎ−ヘプタン−ＩＰＯＨ（９５Ｖ−５Ｖ），２８１ｎｍ，（Ｓ）−６−フルオロ−２−（Ｒ）−オキシラニル−１−ベンゾピラン：ＲＴ＝１５．３６分；（Ｓ）−６−フルオロ−２−（Ｓ）−オキシラニル−１−ベンゾピラン：ＲＴ＝２０．３２分．
ジアステレオマーＳＳ：δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８１−６．７２（３Ｈ，ｍ），３．８８−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．１−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８７（１Ｈ，ｍ）；ジアステレオマーＳＲ：δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）６．８４−６．７３（３Ｈ，ｍ），３．８７−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８４（１Ｈ，ｍ）．
【実施例１２】
【００９９】
６−フルオロ−２−オキシラニル−１−ベンゾピランの合成
２．０ｇの粗６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル（９．５ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に、２．５ｇのブロモクロロメタン（１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、この溶液を−８０／−８５℃に冷却し、内部温度が−７５℃から−８０℃の間で保たれるよう、７．８ｍｌの２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１９．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応の進行は、ＴＬＣでモニタリングした。その後、内部温度が−７０℃から−８０℃の間で保たれるよう、１ＭのＢＨ３のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応の進行は、ＴＬＣでモニタリングした。水（１５ｍｌ）を０℃で添加してこの混合物を加水分解し、相分離を行った。その後、３０％水酸化ナトリウム水溶液を有機層に添加し、２−クロロ−１−（６−フルオロ−１−ベンゾピラン−２−イル）−エタノールが消失するまで、この混合物を加温して２時間還流した。得られた二相混合物を２０〜２５℃に冷却し、相分離した。有機層を水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥するまで濃縮して、６−フルオロ−２−オキシラニル−１−ベンゾピランを４種類のジアステレオマーの混合物（［（Ｒ，Ｓ）；（Ｓ，Ｒ）：（Ｒ，Ｒ）；（Ｓ，Ｓ）］＝５２：４８）として得た（１．７ｇ，収率９１％）。