(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加のヒト患者の危険性を決定する方法であって、該患者から単離された生体サンプルにおいて、該医薬品の１回分以上の用量に応じてＴＲＬ  Ｖ６濃度の増加があるか否かを決定することを含み、ＴＲＬ  Ｖ６濃度の有意な増加は、該患者が該医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す、方法。
【請求項２】
該医薬品が非定型抗精神病薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該医薬品がオランザピンまたはその塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＴＲＬ  Ｖ６濃度の増加がＮＭＲ分光器により測定される請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物療法に関連する体重増加を予測するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
文献は、現在いくつかの抗精神病薬、抗鬱薬、気分安定剤での治療、および他の精神的疾患の治療、ならびにＰＰＡＲ−γアゴニストなどの血糖管理のための一部の治療を受けている患者の亜母集団において、治療下で出現する体重増加の観察を報告している。今までのところ、実際の体重増加を観察する前に、個々の患者が治療下で出現する体重増加にかかりやすいか否かを決定するための方法は存在しない。このような方法は、候補患者を事前チェックしてより良い治療判断を通知するのに大いに役立つであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、個々の患者が、例えば非定型抗精神病薬（例えばオランザピンなど）での治療などの薬物治療の所定の過程で、治療下で出現する体重増加にかかるか否かを予測するためのバイオマーカー、ならびに当該バイオマーカーを使用するための方法、システムおよびコンピュータプログラム製品を提供する。
【０００４】
本発明の一つの態様において、Ｖ６サブクラスの大きなトリグリセリドリッチリポタンパク質粒子（ＴＲＬ  Ｖ６）の濃度の変化が、医薬品により誘発される哺乳動物におけるトリグリセリドおよび／またはリポタンパク質代謝の調節のためのバイオマーカーとして使用され得ることが見出されている。具体的には、患者の亜母集団において、治療下で出現する体重増加が観察される医薬品、例えば非定型抗精神病薬（例えば、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンまたはその塩（オランザピン））は、治療下で出現する体重増加にかかりやすい患者においてＴＲＬ  Ｖ６濃度の増加を生じる。治療を開始する前または治療の過程の初期に患者ごとに患者に関するこの危険度を知ることは、潜在的な体重増加を軽減するためのより良い治療の選択肢を通知すること、および／または併用療法を示すことに使用できる。
【０００５】
このように、本発明の一つの実施形態は、医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加のヒト患者の危険性を決定する方法であって、該医薬品の１回分以上の用量に応じてＴＲＬ  Ｖ６濃度の増加があるか否かを患者において決定することを含み、ＴＲＬ  Ｖ６濃度の有意な増加は、該患者が該医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す、方法を提供する。
【０００６】
本発明の別の態様において、ヒト患者において、医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性を決定するための方法であって、
（１）該患者に対して該医薬品の１回分の用量を投与する工程と、
（２）該用量に対する該患者のＴＲＬ  Ｖ６反応を測定する工程と、
を含み、
有意なＴＲＬ  Ｖ６反応は、該患者が該医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す、方法が提供される。
【０００７】
本発明の別の実施形態において、ヒト患者において、医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性を決定するための方法であって、
（１）絶食状態である該患者に該医薬品の１回分の用量を投与する工程と、
（２）該用量に対する該患者のＴＲＬ  Ｖ６反応を測定する工程と、
を含み、
有意なＴＲＬ  Ｖ６反応は、該患者が該医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す、方法が提供される。
【０００８】
本発明のこの態様の別の実施形態において、医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加のヒト患者の危険性を決定するための方法であって、
（１）該患者に第１の脂肪負荷を投与する工程と、
（２）該第１の脂肪負荷に対する該患者のＴＲＬ  Ｖ６反応を測定する工程と、
（３）該患者に第２の脂肪負荷を投与するとともに、該患者に該医薬品の１回分の用量を投与する工程と、
（４）該第２の脂肪負荷に対する該患者のＴＲＬ  Ｖ６反応を測定する工程と、
（５）該第１の脂肪負荷に対するＴＲＬ  Ｖ６反応と比較して、該第２の脂肪負荷に対するＴＲＬ  Ｖ６反応の増加があるか否かを決定する工程と、
を含み、
ＴＲＬ  Ｖ６反応の有意な増加は、該患者が該医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す、方法が提供される。
【０００９】
本発明のこの態様の更なる実施形態において、医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加のヒト患者の危険性を決定するための方法であって、
（１）該患者に対して脂肪負荷を投与するとともに、該医薬品の１回分の用量を該患者に対して投与する工程と、
（２）該脂肪負荷に対する該患者のＴＲＬ  Ｖ６反応を測定する工程と、
（３）該医薬品を含まない該脂肪負荷に対する標準的なＴＲＬ  Ｖ６反応と比較して、該脂肪負荷に対するＴＲＬ  Ｖ６反応の増加があるか否かを決定する工程と、
を含み、
ＴＲＬ  Ｖ６反応の有意な増加は、該患者が該医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す、方法が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様において、医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加のヒト患者の危険性を決定する方法であって、該患者から単離された生体サンプルにおいて該医薬品の１回分以上の用量に応じてＴＲＬ  Ｖ６濃度の増加があるか否かを決定することを含み、ＴＲＬ  Ｖ６濃度の有意な増加は、該患者が該医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す、方法が提供される。
【００１１】
本発明のこの態様の別の実施形態において、医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加のヒト患者の危険性を決定する方法であって、
該医薬品の１回分以上の用量が投与された該患者から単離された生体サンプルにおいて該医薬品の１回分以上の用量に対するＴＲＬ  Ｖ６反応を測定することを含み、
有意なＴＲＬ  Ｖ６反応は、該患者が該医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す、方法が提供される。
【００１２】
本発明のこの態様の別の実施形態において、医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加のヒト患者の危険性を決定する方法であって、
（１）第１の脂肪負荷が投与された該患者から単離された生体サンプルにおいて該第１の脂肪負荷に対するＴＲＬ  Ｖ６反応を測定する工程と、
（２）第２の脂肪負荷の投与と併せて該医薬品の１回分の用量が投与された該患者から単離された生体サンプルにおいて該第２の脂肪負荷に対するＴＲＬ  Ｖ６反応を測定する工程と、
（３）該第１の脂肪負荷に対するＴＲＬ  Ｖ６反応と比較して、該第２の脂肪負荷に対するＴＲＬ  Ｖ６反応の増加があるか否かを決定する工程と、
を含み、
ＴＲＬ  Ｖ６反応の有意な増加は、該患者が該医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す、方法も提供される。
【００１３】
本発明のこの態様の更に別の実施形態において、医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加のヒト患者の危険性を決定するための方法であって、
（１）脂肪負荷の投与と併せて該医薬品の１回分の用量が投与された該患者から単離された生体サンプルにおいて該脂肪負荷に対するＴＲＬ  Ｖ６反応を測定する工程と、
（２）該医薬品を含まない該脂肪負荷に対する標準的なＴＲＬ  Ｖ６反応と比較して、該脂肪負荷に対するＴＲＬ  Ｖ６反応の増加があるか否かを決定する工程と、を含み、
ＴＲＬ  Ｖ６反応の有意な増加は、該患者が該医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す、方法が提供される。
【００１４】
本発明の上述の方法の特定の実施形態において、該医薬品は、非定型抗精神病薬である。本発明の上述の方法の特定の実施形態において、該医薬品は、オランザピンである。
【００１５】
本発明の上述の方法の更に特定の実施形態において、該医薬品は、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン）である。本発明の上述の方法の特定の実施形態において、該医薬品は、ピオグリダゾン、ロシグリタゾン、またはトログリタゾンである。
【００１６】
本発明の別の態様において、医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の患者の危険性を評価するためのシステムであって、
ＮＭＲ分光器、および、
該ＮＭＲ分光器と通信する少なくとも１つのプロセッサ、
を備え、
該少なくとも１つのプロセッサは、該ＮＭＲ分光器により生成されたＮＭＲシグナルを評価して、該患者から１つ以上のインビトロでの生体サンプルのＴＲＬ  Ｖ６濃度または等価物を決定し、該医薬品に対するＴＲＬ  Ｖ６反応があるか否かを決定するように構成され、有意なＴＲＬ  Ｖ６反応は、該患者が該医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す、システムが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、例示的なトリグリセリドリッチリポタンパク質粒子亜画分（サブクラス）についての脂質メチル基ＮＭＲシグナルのグラフである。
【図２】図２は、本発明の実施形態によるＮＭＲシステムの概略図である。
【図３】図３は、本発明の実施形態による例示的なデータ処理システムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
図面において、類似の番号は全体にわたって類似の要素を示し、一部の構成要素、線、または特徴の厚み、大きさ、および寸法は、明確にするために誇張され得る。図中に示されるか、または特許請求の範囲において列挙される操作および／または工程の順序は、そうでないことが示されない限り表示された順序に限定されることを意図しない。図中の破線は、使用される場合、そのような示された特徴、操作、または工程がそうでないことが具体的に示されない限り任意選択的であることを示す。
【００１９】
本出願の目的のために、以下の用語は、そうでないことが具体的に示されない限り、以下の意味を有する。
【００２０】
用語「絶食状態」は、食物またはカロリーを含有する飲料無しの期間の後の個体の生理学的状態を意味する。この状態において、個体の胃内容排出は達成され、そしてトリグリセリドは基礎レベルである。絶食状態を達成するのに必要とされる時間は、個体間、およびその個体の以前のカロリー摂取量の性質により変化する。典型的に、絶食状態は、約５〜１０時間、好ましくは約６〜９時間の間、例えば約８時間の絶食後に達成される。
【００２１】
用語「脂肪負荷」は、試験被験体において高脂質血症を誘導するのに十分な脂質の用量を意味し、経口脂肪負荷、脂肪含有静脈内注入、高脂肪食品、食事、高脂肪飲料などの形態をとることができる。医薬品が、脂肪負荷または疑似脂肪負荷を送達するために開発され、使用され得ることもまた企図される。
【００２２】
用語「ＴＲＬ  Ｖ６」は、約９０ｎｍ〜最大約１７０ｎｍまでの直径を有し、より典型的には約１００〜１４０ｎｍの直径を有するＴＲＬ（トリグリセリドリッチリポタンパク質）の粒子または亜画分を示す。用語「ＴＲＬ  Ｖ６」はまた、以下の表１において提供されるような推定直径に対応する、脂質メチル基ＮＭＲシグナル化学シフト（ｐｐｍ）に関しても定義されることができる。
【００２３】
用語「ＴＲＬ  Ｖ５」は、約６０ｎｍ〜約８０ｎｍの直径を有する大きなＴＲＬ粒子を示す（関連するＮＭＲ化学シフトについて以下の表１を参照のこと）。
【００２４】
用語「カイロミクロン」は、ＴＲＬ  Ｖ６より大きな直径を有する極めて大きなＴＲＬ粒子を示す。そのようなカイロミクロンとしては、約１７０ｎｍ〜約２６０ｎｍまでの直径を有するＴＲＬ粒子または亜画分を示す（それらの関連するＮＭＲ化学シフトについて以下の表１を参照のこと）。ＴＲＬ  Ｖ５とＴＲＬ  Ｖ６との間、またはＴＲＬ  Ｖ６とカイロミクロンとの間のいずれも明確な区分が存在せず、その結果、ＴＲＬ  Ｖ５〜６については約８０〜９０ｎｍ、ＴＲＬ  Ｖ６およびカイロミクロンについては約１４０〜１７０ｎｍの範囲で重複する、各サブグループに対する粒径の分布が存在することに注意することが重要である。
【００２５】
用語「ＴＲＬ  Ｖ６反応」は、ベースライン濃度および／または粒子数と比べた、患者または試験哺乳動物におけるＴＲＬ  Ｖ６トリグリセリド濃度および／または粒子数の増加を意味する。ある状況下では、「Ｌ  ＴＲＬ」（本出願の目的のために、ＴＲＬ  Ｖ６およびＴＲＬ  Ｖ５粒子サブタイプの両方を含有する極めて大きいＴＲＬのサブグループを意味するために用いられる）を、ＴＲＬ  Ｖ５濃度が医薬品または脂肪負荷に対する実質的な反応を示さないある状況下において、ＴＲＬ  Ｖ６濃度単独を測定することに代わるものとして測定することは有利であり得、その結果「Ｌ  ＴＲＬ」における反応は、特定の状況においてＴＲＬ  Ｖ６反応それ自体を追跡することができ、次いでその等価物とみなされ得ることが理解されるべきである。しかしながらこれは、グループ全体（例えば、全ＶＬＤＬとして）の全ＴＲＬまたはトリグリセリド濃度（または粒子数）を測定することには当てはまらない。種々のＴＲＬの測定は、最終的にはサンプル中のトリグリセリドもしくは指定されたＴＲＬの濃度を意味する濃度、または、最終的にはサンプル中のＴＲＬ粒子の濃度を意味する粒子数のいずれかとして報告され得ることに注意されるべきである。その両方が、ＴＲＬ  Ｖ６反応またはその増加に関して同じ結果を与える。
【００２６】
用語「ＶＬＤＬサイズ反応」は、医薬品または脂肪負荷もしくは高脂肪食の投与に反応する、患者または試験動物におけるグループとしてのＴＲＬサブクラスＶ１〜６の粒径の増加を意味し、その増加は、クラスとしてのＶＬＤＬ粒径のサイズ分布上のＴＲＬ  Ｖ６濃度（または粒子数）の増加によって引き起こされた効果（すなわち、ＴＲＬ亜母集団であるＶ１〜Ｖ６の平均サイズの変化）である。Ｌ  ＴＲＬと同様に、ＶＬＤＬサイズを測定することは、特定の状況下において、ＴＲＬ  Ｖ６を直接測定することに代わるものとして使用されてもよく、その結果、次いでＶＬＤＬサイズ反応は、ＴＲＬ  Ｖ６反応の等価物とみなされ得る。
【００２７】
ＴＲＬ  Ｖ６反応の増加は、測定されたＴＲＬ  Ｖ６濃度（あるいは粒子数またはＶＬＤＬ粒径）の統計的に有意な増加を意味する。１つの非限定的な実施形態において、増加は、用量前濃度からの約３．６倍の増加または２０〜３６０％の増加のＴＲＬ  Ｖ６反応の変化として絶食評価について定義される。増加は、ＴＲＬ  Ｖ６反応の変化として脂肪負荷に関する評価について定義され、それは、医薬品の非存在下での患者の母集団において測定された時期間（ｉｎｔｅｒ−ｏｃｃａｓｉｏｎ）変位の分布の上限の少なくとも８０パーセンタイル値の信頼区間を上回る。いかなる所定のアッセイプロトコルについても、医薬品に対する統計的に有意な反応を決定するために選択された実際の信頼区間は、アッセイプロトコルの所望の予測値に依存するだろう。例えば、ＴＲＬ  Ｖ６反応のより少ない偽陽性またはＴＲＬ  Ｖ６反応の増加を提供することを望むアッセイプロトコルは、より高いパーセンタイル信頼区間、例えば９０パーセンタイル値、または例えば９５パーセンタイル値を選択するだろう。より少ない偽陰性を望むアッセイプロトコルについては、より低い信頼区間が適切であり得、例えば、８０パーセンタイル値のような信頼区間が適切である。
【００２８】
用語「医薬品」は、治療下で出現する体重増加が観察されている薬学的に活性な薬剤を意味する。一実施形態において、医薬品は、非定型抗精神病薬、例えばオランザピン、クロザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アムスルピリド、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリドなどであるとみなされる。別の実施形態において、医薬品は、治療下で出現する体重増加が観察されている抗欝剤または気分安定剤、例えばアミトリプチリン、ミルタザピン、リチウム、バルプロ酸およびカルバマゼピンである。別の実施形態において、医薬品は、チアゾリジンジオン化合物のクラス、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはトログリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニストである。さらに別の実施形態において、医薬品は、治療下で出現する体重増加が観察されている抗てんかん薬（ＡＥＤ）、例えばバルプロエート、カルバマゼピンおよびガバペンチンである。
【００２９】
用語「生体サンプル」は、未加工の形態および／または調製物中の、全血、血漿、血清、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）、リンパサンプル、便サンプル、組織、および／または体液を含む。しかしながら、全血または血漿の生体サンプルは、本発明の実施形態に特に適切であり得る。
【００３０】
用語「実質的な体重増加」は、治療の１ヶ月以内で体重の約５ｌｂ（２．３Ｋｇ）以上の体重増加、または治療の６週間以内で体重の約６ｌｂ（２．８Ｋｇ）以上の体重増加を意味する。
【００３１】
リポタンパク質は、血漿、血清、全血、およびリンパにおいて見出される様々な粒子を含み、種々のタイプおよび量のトリグリセリド、コレステロール、リン脂質、スフィンゴ脂質、およびタンパク質を含む。これらの種々の粒子は、血中の他の疎水性脂質分子の可溶化を可能にし、かつ、脂肪分解、脂肪生成、および腸と、肝臓と、筋肉組織と、脂肪組織との間の脂質輸送に関する様々な機能を果たす。血液および／または血漿において、リポタンパク質は、一般的に、密度または電気泳動移動度のような物理的性質に基づいて多くの方法で分類されている。核磁気共鳴による決定された粒径に基づく分類は、少なくとも１６種の異なるトリグリセリドリッチリポタンパク質粒子のサブタイプ（高密度リポタンパク質の５種のサブタイプ、低密度リポタンパク質の４種のサブタイプ、および極めて低密度リポタンパク質の６種のサブタイプを含む）、指定されたＴＲＬ  Ｖ１〜Ｖ６、およびカイロミクロンを区別する。これらのリポタンパク質サブタイプの中から、かつ他のサブタイプとは対照的に、本発明は最も大きいＴＲＬ粒子サブタイプであるＴＲＬ  Ｖ６が、トリグリセリドおよび／またはリポタンパク質代謝のバイオマーカーとして使用されることができることを決定し、ここで、ＴＲＬ  Ｖ６の濃度が、脂肪含有食の消費後に予測的に上昇され、次いで、試験被験体が絶食状態に近づくにつれて、食後のある時点で基礎レベルに戻る。
【００３２】
ＴＲＬ粒子のＮＭＲ特徴を推定直径と関連付けるために、以下の表１は、ＴＲＬ  Ｖ６範囲ならびにＴＲＬ  Ｖ５およびカイロミクロンについての化学シフトを規定する。
【００３３】
【表１】
0005650734.tif 000002
【００３４】
表１は、Ｃａ  ＥＤＴＡの内部基準シグナル（２．５１９ｐｐｍ）に対して測定された、単離されたトリグリセリドリッチリポタンパク質（ＴＲＬ）サブクラス（亜画分）のプロトンＮＭＲ化学シフトを示す。図１は、例示的なＴＲＬサブクラスのＮＭＲ特性シグナルを示す。ＮＭＲ測定は、４７℃で、４００ＭＨｚ分光器で行った。カイロミクロンとして特定されたＴＲＬサブクラスを、脂肪含有食を摂取した後のヒト被験体から得られた食後の血漿検体から単離した。ＴＲＬ  Ｖ６またはＴＲＬ  Ｖ５として特定されたＴＲＬサブクラスを、高トリグリセリド血症のヒト被験体から得られた空腹時血漿検体から得た。ＴＲＬサブクラスを、連続的超遠心分離法（カイロミクロンについては密度＜０．９４ｇ／ｍＬ、ＴＲＬ  Ｖ５〜Ｖ６については＜１．００６ｇ／ｍＬ）によって最初は単離し、１２０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、および０．２ｇ／Ｌ ＮａＮ３を含有する緩衝液（ｐＨ７．４）において１％または２％アガロースビーズ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用する、ゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製した。リポタンパク質直径の推定を、単離されたＴＲＬサブクラスの電子顕微鏡法測定から得た。
【００３５】
したがって、ＴＲＬ  Ｖ６は上記で直径によって規定されていたが、表１中のＮＭＲ化学シフトは、規定された直径範囲と等価なものを表す。したがって、ＮＭＲ評価を使用すると、ＴＲＬ  Ｖ６はまた、約０．８３７４〜約０．８４０２の化学シフトを有するとも規定されることができ、隣接するＴＲＬ亜画分（例えば、ＴＲＬ  Ｖ５およびカイロミクロン）は表１にも記される化学シフトを有する。それにより、「ＴＲＬ  Ｖ６」の定義はまた、記載されるように測定された場合、たとえ論争中の実際の試験が非ＮＭＲ評価法を利用するか、あるいは密度に関するパラメータを規定するかまたは直径よりも別の様式でパラメータを規定するにしても、上記のＮＭＲ化学シフト（＋／−合理的な測定範囲）を有するいかなるＴＲＬ亜画分も示す。
【００３６】
例えば、極めて大きなＴＲＬ粒子を測定する１つの公知の技術は、密度ベースの分離を利用する浮遊超遠心分離法である。Ｒｅｄｇｒａｖｅらは、粒子の推定直径に対する粒子の浮遊率（Ｓｆ、Ｓｖｅｄｂｅｒｇ単位）によって粒子を特徴づけている：Ｓｆ＞４００の場合、＞７５ｎｍの粒子を含み；Ｓｆ１７５〜４００の場合、５０〜７５ｎｍの粒子を含み；Ｓｆ１００〜１７５の場合、３７〜５０ｎｍの粒子を含み；そしてＳｆ２０〜１００の場合、２０〜３７ｎｍの粒子を含む。Ｒｅｄｇｒａｖｅら、Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｉｎ ｖｅｒｙ  ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｔｅｎｔ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｉｚｅ  ａｆｔｅｒ  ａ  ｆａｔｔｙ  ｍｅａｌ  ｉｎ  ｎｏｒｍｏ−ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉｃ  ｍａｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．２１７−２２９（１９７９）を参照のこと。また、Ｋａｒｐｅら、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｖｅｒｙ−Ｌｏｗ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎ  Ｒｅｍｎａｎｔｓ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｎｏｒｍｏｔｒｙｇｌｉｃｙｅｒｉｄｅｍｉｃ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉｃ  Ｍｅｎ  Ｗｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．４８，Ｎｏ．３（Ｍａｒｃｈ），１９９９，ｐｐ．３０１−３０７も参照のこと。したがって、たとえ試験方法それ自身によって大きさに基づいて特徴付けられなくても、もし密度によって分離された粒子がおよそ上記の化学シフトを有しているなら、そのＴＲＬ粒子はＴＲＬ  Ｖ６粒子である。
【００３７】
さらに、本発明は、食後のトリグリセリドレベルがＴＲＬ  Ｖ６濃度の上昇と相関することを決定した。これらのトリグリセリドレベルは、加水分解される内腔内部のトリグリセリド、腸から吸収される脂肪酸に起因し、次いで、トリグリセリドとして再エステル化され、そしてカイロミクロンとしてリンパ循環または門脈循環中に輸送されるか、あるいは、肝臓によって分泌されたＶＬＤＬに起因することができる。例えば、正のエネルギーバランスの状態において、過剰な食物摂取の後、トリグリセリドは、筋肉のような脂肪酸酸化によりエネルギーを使用する他の組織とは対照的に、または他の組織に加えて、ＶＬＤＬの構成要素として脂肪組織に貯蔵のために輸送される。したがって、食後のトリグリセリドレベルの増加は、いずれの場合も脂肪貯蔵の増加と相関する、脂肪酸酸化の減少および／または脂肪吸収の増加を示し得る。いくつかの実施形態において、本発明は、具体的には、ＴＲＬ  Ｖ６濃度の増加がこの脂肪貯蔵の増加と相関し、その結果、医薬品での治療によるＴＲＬ  Ｖ６濃度の変化が、トリグリセリドおよび／またはリポタンパク質代謝に対する効果についてのバイオマーカーとして、特に所定の個々の患者が医薬品で治療される場合、実質的に体重を増加させるか否かを予測することを含む、脂肪貯蔵の増加についてのマーカーとして使用されることができることを実証する。
【００３８】
ＴＲＬ  Ｖ６濃度（または粒子数）の上昇が、いくつかの場合において、平均ＶＬＤＬ粒径の増大（ＶＬＤＬリポタンパク質粒子、ＴＲＬ  Ｖ１〜Ｖ６の群の全てのリポタンパク質粒子についての中間もしくは平均の大きさ、または大きなＴＲＬ＝ＴＲＬ  Ｖ５＋ＴＲＬ  Ｖ６のみでも）によっても追跡され得ることが理解されるだろう。なぜなら、このグループにおいて医薬品に対して変化する濃度を示す主成分が、上記のようにＴＲＬ  Ｖ６成分であるからである。そのようなシグナルは、他のサブタイプからのシグナルによって弱められるが、ＶＬＤＬサイズ反応（平均サイズの変化）を識別すること、それにより、ＶＬＤＬサイズ反応の増加をＴＲＬ  Ｖ６反応を直接的に測定することに代わるものとして識別することは可能であり得る。グループとしてのＶＬＤＬ  Ｖ１〜Ｖ５の濃度全体は、はっきりとは変化せず、かつ、ＴＲＬ  Ｖ６反応は、クラスとして（平均サイズで区別される）ＶＬＤＬ濃度を測定することからは一般的には検出可能ではないことに注意されたい。
【００３９】
試験治療剤での治験研究を含む、ヒトでの研究のために、および所定の治療剤での治療の間、実質的な治療下で出現する体重増加についての個体の危険性を試験するために、ヒト患者を典型的に、目覚めた後、および何か消費する前、例えば約５〜１０時間、好ましくは約６〜９時間、例えば約８時間の絶食の後に試験する。患者は、試験期間の前または間、いつでも水を飲んでもよい。次いで患者が絶食状態である場合、血液サンプルを取り、その患者についてのＴＲＬ  Ｖ６濃度または粒子数の基礎レベルの測定を得る。次いでヒト患者に薬剤を投与し、第２の血液サンプルを取る。この血液サンプルのタイミングは、医薬分子の薬物動態次第である。その分子に応じて、血液サンプルを、投与後１時間から治療後数日間でできる限り早く採取してもよい。短時間、例えば数時間内の評価のために、評価が完了するまで、患者を絶食させたままにする必要がある。典型的に、投与後１時間で、採血は、患者が医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があるか否かを決定する慣用の試験に関して十分である。代替として、複数回投与後、完全なＴＲＬ  Ｖ６反応経時変化を得るために採血を行ってもよい。ＴＲＬ  Ｖ６反応が、約２０％〜約３６０％、またはベースラインから約３．６倍増加することは共通して見える。典型的な将来の治療下で出現する体重増加の反応の指標の反応の指標は約５０％またはそれ以上増加し得る。
【００４０】
絶食状態下での試験の代替として、試験の間のＴＲＬ  Ｖ６濃度を標準化するために適切な脂肪負荷が投与されてもよい。この代替において、ヒト患者を典型的に、目覚めた後、および何かを消費する前に、例えば約５〜１０時間、好ましくは約６〜９時間、例えば約８時間の絶食の後に試験する。患者は、試験期間の前または間、いつでも水を飲んでもよい。各々の試験時間前の食事内容およびタイミングに関する一貫性を容易にするために予備試験期間が行われてもよい。次いで患者が絶食状態である場合、血液サンプルを取り、その患者についてのＴＲＬ  Ｖ６濃度または粒子数の基礎レベルの測定を得る。次いで患者に、比較的短時間、例えば約４０分以下、好ましくは２０分以下の時間にわたって適切な脂肪負荷を投与する。実施される研究、または所望の好ましい慣用の試験条件に応じて、次いで１つ以上の血液サンプルを取り、脂肪負荷に反応するＴＲＬ  Ｖ６濃度の増加を定量する。典型的に、脂肪負荷後１時間で、採血は、患者が医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の危険性があるか否かを決定する慣用の試験に十分である。代替として、複数回の脂肪負荷後、完全なＴＲＬ  Ｖ６反応経時変化を得るために採血を行ってもよい。脂肪負荷に対するヒトＴＲＬ  Ｖ６反応（すなわち、ＴＲＬ  Ｖ６濃度の増加）は典型的に、脂肪負荷を投与してから約２時間後に開始し、脂肪負荷を投与してから約４時間から約７時間でピークに達し、脂肪負荷を投与してから約９時間から約１２時間で基礎濃度に戻る。非常に高い脂肪濃度が投与される場合、遅く開始し／基礎レベルに遅く戻る経時変化に変わり得ることに注意されたい。このような変化は典型的に、約４〜６時間で開始し、約１０時間でピークに達し、約１２〜１５時間で基礎レベルに戻ることが見られる。脂肪負荷に対する典型的なヒトＴＲＬ  Ｖ６反応は、絶食状態における約０ｍｇ／ｄＬ〜約３５ｍｇ／ｄｌの基礎レベルから約８０から約２５０ｍｇ／ｄＬまでの血漿濃度の増加である。
【００４１】
次いで患者を医薬品の投与と併せて再試験する。医薬品と併せた試験は、その患者の通常のＴＲＬ  Ｖ６反応を決定する試験の前か後のいずれかに行われ得、ただし、それが好ましくないとしても、その医薬品を再試験する前に患者の系をクリアすることが理解されるべきである。試験医薬品に対する治療下で出現する体重増加の反応予測の指標であるヒトＴＲＬ  Ｖ６反応の典型的な増加は、ＴＲＬ  Ｖ６反応の統計学的に有意な増加である。ＴＲＬ  Ｖ６反応が約３．６倍または約２０％〜約８０％増加することが共通して見える。好ましい予測反応の指標である典型的な反応は、約５０％の増加またはそれ以上であり得る。
【００４２】
１つの最適化された実施形態において、例えば、所定の医薬品での治療の間、治療下で出現する体重増加の所定の患者の危険性を決定すること（すなわち、その医薬品での治療の間に患者が実質的に体重を増加するか否かを予測すること）における慣用の使用において、医薬品の１回分と併せた脂肪負荷の単回投与が適切であり得、その結果、ＴＲＬ  Ｖ６反応の増加は、所定の脂肪負荷に対する予め決められた患者母集団の平均ＴＲＬ  Ｖ６反応から決定され得る。そのような最適化された実施形態において、脂肪負荷および医薬品の投与の前の１回の採血、ならびに脂肪負荷投与後の予め決められた時点での１回の採血は、医薬品が、脂肪負荷に対する患者のＴＲＬ  Ｖ６反応を増加させたか否かを決定するのに十分であり得、したがって、その薬剤が個々の患者のトリグリセリドおよび／またはリポタンパク質代謝を反対に調節するか否かを決定し、患者が、その医薬品で治療される場合、治療下で出現する体重増加の危険性があることを示す。
【００４３】
さらに最適化された実施形態において、最初の採血をせずに（すなわち、個々に患者について基礎ＴＲＬ  Ｖ６濃度／粒子数の定量をせずに）、医薬品に対する関連するＴＲＬ  Ｖ６反応または、医薬品に応じて脂肪負荷に対するＴＲＬ  Ｖ６反応の増加を決定することもまた可能であり得る。このような一実施形態において、測定されたＴＲＬ  Ｖ６濃度または等価物は、医薬品の投与と併せた脂肪負荷の投薬後または投与後の予め決められた時間範囲内に取られた単一の生体サンプルから測定され、次いで標準的なベースラインもしくは試験されている関連する母集団について決定された基礎レベルと比較されるか、または任意の医薬品の非存在下での脂肪負荷に対する反応の標準的な分布と比較される。
【００４４】
投与された脂肪負荷が、食物ベースの脂肪負荷よりもむしろ化学的および／または薬学的に誘導または刺激された脂肪負荷であり得ることもまた企図される。
【００４５】
使用される特定の臨床アッセイプロトコルが、治療のために検討されている医薬品に依存するであろうこと、およびそのようなプロトコルの決定が当業者の範囲内であることは理解されるだろう。例えば、薬剤および第二脂肪負荷の投与の具体的なタイミングは、その薬剤の薬物動態に依存して変わるだろう。考慮すべき１つの要因は、その薬剤の血中レベルが脂肪負荷の投与の前に有効なレベルであることである。したがって、医薬品と「併せて」とは、薬剤および脂肪負荷の投与が、その薬剤が、それが投与されたときに脂肪負荷の吸収／分配／代謝／排出に作用するように患者において有効なレベルであることを可能にするように調整されることを意味すると理解される。これは、薬剤の仕様に依存して、その薬剤が脂肪負荷と同時、あるいはそのすぐ後、脂肪負荷投与後の約３０分間までに投与されること、またはその薬剤がその薬剤の有効な血漿レベルを達成するのに必要な期間だけ脂肪負荷の前に、例えば、脂肪負荷の投与の約０時間〜約３時間前、例えば、脂肪負荷の投与の１５分〜３０分前に投与されることを意味することができる。医薬品がプロドラッグとして投与される場合、または活性代謝物がその医薬品の薬物動態において重要である場合、より長い時間が、活性部分の適切な血漿濃度を蓄積させるのに必要であり得る。そのような投薬養生法の決定は慣用であり、十分に当業者の範囲内である。
【００４６】
同様に、医薬品、または医薬品の投与と併せた脂肪負荷の投与後の採血のタイミングおよび回数は、脂肪負荷後の採血の後まで薬剤の血中レベルが有効レベルのままであることの重要な要因である薬剤のクリアランス率に依存して変わり得、投与された医薬品および／または脂肪負荷に基づくピークＴＲＬ  Ｖ６反応に対応して最適にタイミングを合わせられるべきである。
【００４７】
脂肪負荷が使用される実施形態において、適切な脂肪負荷は、約３０ｇ以上の脂肪、好ましくは約５０ｇ以上の脂肪、好ましくは約６０〜７０ｇの脂肪を含む。約８０ｇ以上の脂肪を含む脂肪負荷は、ＴＲＬ  Ｖ６反応の開始により長い時間を誘導し始め得る。
【００４８】
脂肪負荷の正確な組成は重要ではなく、多くの適切な組成物が当業者の栄養学者によって容易に配合され得ることは理解されるだろう。適切な脂肪負荷配合物は、所望の研究に適するようにおよび／または患者母集団の好みに従って合わせられ得る。重要な要因は、十分な脂肪含有量および過剰な全体のカロリー含有量が、短い期間内に提供されて、試験医薬品の非存在下でのＴＲＬ  Ｖ６濃度の測定可能な上昇を生じさせることである。
【００４９】
脂肪負荷は、多くの適切な形態、例えば、調理された食事、包装された食事、スナックバー（ｓｎａｃｋ  ｂａｒ）のような１回分の食料品、包装された飲料または粉末の飲料ミックスのような１回分の液体組成物、あるいは経口の錠剤またはカプセル剤のいずれかをとり得る。脂肪負荷として機能し得る適切な組成物の例は以下の通りである。
【００５０】
【表２】
0005650734.tif 000003
【００５１】
【表３】
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【００５２】
脂肪負荷の例３：飲料：所望される量の脂肪を提供するための、全乳またはクリームあるいはそれらの混合物の容量。例えば、約１５０ｍＬ〜約１８０ｍＬのホイッピングクリーム。美味しさを改善するための香味剤が加えられ得る。
【００５３】
ＴＲＬ  Ｖ６濃度または粒子数の測定
ＴＲＬ  Ｖ６反応は、任意の適切な様式で測定されることができる。ＴＲＬ  Ｖ６濃度または粒子数を選択的に測定するための１つの現在知られている方法は、血漿サンプルをＮＭＲ分光法によって、その後デコンボリューション分析によって、全ＮＭＲシグナルに対する種々のリポタンパク質サブタイプの相対的な寄与を分離する。１つのそのようなデコンボリューション方法は、ＮＭＲ  ＬｉｐｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）、ＮＭＲ  ＬｉｐｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）−ＩＩ、および／またはＮＭＲ  ＬｉｐｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）ＩＩＩの、ＬｉｐｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｒａｌｅｉｇｈ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａによって提供されるサブクラス粒子分析である。同様に、平均ＶＬＤＬ粒径も、ＮＭＲ  ＬｉｐｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）サブクラス粒子分析で同じように測定され得る。この分析技術の説明については、Ｏｔｖｏｓに対する米国特許第５３４３３８９号、米国特許第６６１７１６７号、米国特許第４９３３８４４号、および米国特許第７２４３０３０号を参照のこと。また、ＮＭＲの臨床分析機器の説明については、米国特許出願第２００５−０２２２５０４号も参照のこと。また、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１：「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｕｂｃｌａｓｓ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｂｙ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」，Ｊ．Ｄ．Ｏｔｖｏｓ，ＡＡＣＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，２０００，第２版，ｐｐ６０９−６２３、およびＪｅｙａｒａｊａｈ  ＥＪ，Ｃｒｏｍｗｅｌｌ  ＷＣ，Ｏｔｖｏｓ  ＪＤ．Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｂｙ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ．Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．２００６；２６：８４７−７０も参照のこと。これらの参考文献の内容は、その全文が本明細書中に引用されるように、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【００５４】
典型的な例として、全血サンプルを、２ｍｌのＥＤＴＡ採血管中に採取し、よく混合するために数回転倒させ、氷上に置く。サンプルを、次いでおよそ３０００ｒｐｍで１０〜１５分間４℃で遠心分離する。遠心分離が完了すると、管を氷上に置き、血漿を取り出す。血漿を、ポリプロピレン管中に入れ、分析まで４℃で保つ。サンプルは、採取の後約４日までいつでも分析され得る。サンプルを、ＴＲＬ  Ｖ６反応について、例えば、ＮＭＲ血漿リポタンパク質分析によって、例えば、ＬｉｐｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．（Ｒａｌｅｉｇｈ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）によって提供されるＮＭＲ  ＬｉｐｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）、ＮＭＲ  ＬｉｐｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）−ＩＩ、またはＮＭＲ  ＬｉｐｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）−ＩＩＩリポタンパク質試験によって分析する。
【００５５】
ＮＭＲスペクトルデータを、Ｊｅｙａｒａｊａｈら（上述）に記載されるように分析する。リポタンパク質サブクラス濃度を、脂質質量濃度単位（ｍｇ／ｄＬのトリグリセリド単位のＴＲＬサブクラス）で、あるいは、ｎｍｏｌ／Ｌの粒子濃度単位（１リットルあたりの粒子のナノモル）で報告する。元の情報（各サブクラスのＮＭＲシグナル振幅）を、正常な脂質組成の単離したカイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬサブクラス基準の化学的脂質分析およびＮＭＲ分析から得られた変換計数のセットを使用する、分析ソフトウェアによってこれらの質量濃度単位または粒子濃度単位に変換する。
【００５６】
図２は、例示的なＮＭＲ分析システム７を示し、それは、ＴＲＬ  Ｖ６評価モジュール１００を使用してＴＲＬ  Ｖ６分析および／またはＴＲＬ  Ｖ６測定を実行するために使用されることができる。ＴＲＬ  Ｖ６評価モジュール１００は、シグナルプロセッサおよび／またはコントローラ１１中にシステムを搭載することができ、またはサーバー、クライアント、および／または他のコンピュータ上のような異なるローカルプロセッサまたは遠隔プロセッサに部分的または全体的に存在し得る。ここで図２を参照すると、システム７は、生体サンプルのＮＭＲ測定を行うためのＮＭＲ分光器１０を含む。いくつかの実施形態において、分光器１０は、ＮＭＲ測定がプロトンシグナルについて４００ＭＨｚで行われるように構成され；他の実施形態において、測定は、３６０ＭＨｚまたは別の所望の周波数で実行され得る。すなわち、所望の操作磁場強度に対応する他の周波数もまた利用され得る。典型的には、プロトンフロープローブが、サンプル温度を４７＋／−０．２℃に維持する温度コントローラとして設置される。分光器１０の磁場均一性は、９９．８％のＤ２Ｏのサンプル上で、ＨＤＯ  ＭＮＲシグナルのスペクトル線幅が０．６Ｈｚ未満になるまで粗調製する（ｓｈｉｍｍｉｎｇ）ことによって最適化されることができる。Ｄ２Ｏ測定のために使用される９０°ＲＦ励起パルス幅は、典型的には、約６〜７マイクロ秒である。
【００５７】
図２を再度参照すると、分光器１０は、デジタルシグナルプロセッサおよび／もしくはコントローラ１１、または他のシグナル処理ユニットによって制御される。プロセッサ／コントローラ１１は、迅速なフーリエ変換を実施することが可能であるべきであり、この目的のために、配線で接続されたサインテーブル、ならびに配線で接続された乗算回路および除算回路を含み得る。それはまた、外部または遠隔コンピュータ１３へのデータリンク１２、および電子記憶ユニット１５に接続する直接メモリアクセスチャンネル１４も含み得る。
【００５８】
プロセッサ／コントローラ１１はまた、アナログからデジタルへの変換器、デジタルからアナログへの変換器、ならびにパルスコントロールおよびインターフェース回路１６を介して、分光器の操作要素に接続するスローデバイスＩ／Ｏポートのセットも含み得る。これらの要素は、デジタルコンピュータ１１によって指示されるＲＦ励起パルスの継続時間、周波数、および大きさを生成するＲＦ送信器１７、ならびにパルスを増幅し、かつそれをサンプルセル２０を囲むＲＦ送信コイル１９に連結するＲＦ電力増幅器１８を含む。超電動磁石２１によって生成された９．４  Ｔｅｓｌａ偏光磁場の存在下で励起されたサンプルによって生成されたＮＭＲシグナルは、コイル２２によって受信され、ＲＦ受信器２３に適用される。増幅およびフィルター処理されたＮＭＲシグナルは、２４で復調され、生じた直交シグナルはインターフェース回路１６に適用され、そこではそれらはデジタル化されデジタルコンピュータ１１を介してディスク記憶装置１５中のファイルに入力される。システム７は、シグナルプロセッサ／コントローラ１１および／または全体的にもしくは部分的に、オンサイトまたは遠隔であり得る異なるコンピュータ、サーバー、またはクライアント上の別のプロセッサに配置されたデコンボリューションモジュール含むことができる。適切な臨床ＮＭＲ分析機器のさらなる説明についてはＵＳ２００５／０２２２５０４を参照のこと（その内容は、その全文が本明細書中に引用されるように、参照によって本明細書中に組み込まれる。）。
【００５９】
ＮＭＲデータが測定セル２０においてサンプルから獲得された後、シグナル処理は、化学シフトスペクトルのデジタル表示であるデータファイルを生成し、それは、電子的アーカイバルメディア記録記憶装置２５中に記憶され得る。パーソナルコンピュータ、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、または他のコンピュータであり得るコンピュータ１３は、化学シフトスペクトルを処理し、プリンター２６に出力されるか、または電子的に記憶され、そして所望の電子メールアドレスまたはＵＲＬに送られる患者報告書を提供することができる。当業者は、表示装置のような他の出力デバイスもまた、結果を提供するために利用され得ることを認識するだろう。
【００６０】
当業者には、コンピュータ１３およびその記憶装置２５によって実施される機能はまた、分光器のデジタルシグナルプロセッサ／コントローラ１１によって実施される機能中に、またはＮＭＲ分光器１０および／またはプロセッサ１１と通信するさらなる回路に組み込まれ得ることは明らかだろう。当業者に周知であるように、他のインターフェースおよび出力デバイスもまた利用され得る。
【００６１】
図３は、ＴＲＬ  Ｖ６評価モジュール１００ａの例を示し、それらは、システム７と通信し、システム７を搭載し、および／またはシステム７もしくはＴＲＬ  Ｖ６データを提供できる他の測定システムによって測定されたＴＲＬ  Ｖ６データを分析することができる。示されるように、図３は、本発明の実施形態に従うシステム、方法、および／またはコンピュータプログラム製品として包含されるかまたは提供されることができる、データ処理システムの例示的実施形態を示す。プロセッサ４１０（任意選択的に、図２のプロセッサ１１および／またはコンピュータ１３であるか、またはそれらと通信することができる）は、アドレス／データバス４４８を介してメモリ４１４と通信する。プロセッサ４１０は、いかなる市販マイクロプロセッサまたはカスタムマイクロプロセッサでもあることができる。メモリ４１４は、データ処理システム４０５の機能を実行するために使用されるソフトウェアおよびデータを含有するメモリデバイスの階層の代表である。メモリ４１４は、限定されないが、以下のタイプのデバイスを含むことができる：キャッシュメモリ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ、ＳＲＡＭ、およびＤＲＡＭ。
【００６２】
図３に示されるように、メモリ４１４は、データ処理システム４０５において使用されるいくつかのカテゴリーのソフトウェアおよびデータ含み得る：操作システム４５２；アプリケーションプログラム４５４；入力／出力（Ｉ／Ｏ）デバイスドライバ４５８；ＴＲＬ  Ｖ６体重増加危険性予測モジュール１００ａ（図３）；およびデータ４５６。
【００６３】
データ４５６は、（図２に示されるシステム７のような）データまたはシグナル獲得システム４２０から得られ得る、ＴＲＬ  ＮＭＲサブクラスシグナル（構成および／または複合スペクトル線形）データ４６２を含み得る。各患者の生体サンプルについて、データは、ＴＲＬ  Ｖ６の固有データ値、またはＴＲＬ  Ｖ６と他の亜画分（例えば、カイロミクロンおよび／またはＴＲＬ  Ｖ５）のデータを含むことができる。当業者によって理解されるように、操作システム４５２は、例えば、内蔵されたデータ処理システムのための、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ａｒｍｏｎｋ，ＮＹ）製のＯＳ／２、ＡＩＸ、またはＯＳ／３９０、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）製のＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ＣＥ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ＮＴ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９８、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）２０００、またはＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ＸＰ、ＰａｌｍＳｏｕｒｃｅ，Ｉｎｃ．（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）製のＰａｌｍ  ＯＳ、Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ，Ｉｎｃ製のＭａｃ  ＯＳ、ＵＮＩＸ（登録商標）、ＦｒｅｅＢＳＤ、またはＬｉｎｕｘ、私有の操作システムまたは専用の操作システムのようなデータ処理システムでの使用に適切ないかなる操作システムであっても良い。
【００６４】
Ｉ／Ｏデバイスドライバ４５８は、典型的には、アプリケーションプログラム４５４によって操作システム４５２を介してアクセスされるソフトウェアルーチンを含んで、Ｉ／Ｏデータポート、データ記憶装置４５６、および特定のメモリ４１４コンポーネントおよび／またはデータ獲得システム４２０のようなデバイスと通信する。アプリケーションプログラム４５４は、データ処理システム４０５の種々の特徴を実施するプログラムの実例であり、好ましくは、本発明の実施形態による操作を支持する少なくとも１つのアプリケーションを含む。最終的には、データ４５４は、アプリケーションプログラム４５４、操作システム４５２、Ｉ／Ｏデバイスドライバ４５８、およびメモリ４１４中に存在し得る他のソフトウェアプログラムによって使用される静的および動的データを表す。
【００６５】
本発明の実施形態は、例えば、図３のアプリケーションプログラムであるモジュール１００ａに関して例示的であるが、当業者によって理解されるように、本発明の実施形態の教示から利益を受ける限りは、他の構成もまた利用可能であり得る。例えば、モジュール１００ａはまた、操作システム４５２、Ｉ／Ｏデバイスドライバ４５８、またはデータ処理システム４０５の他のそのような論理部中に内蔵され得る。したがって、本発明の実施形態は、図３の構成に限定されるとみなされるべきではなく、それらは、本明細書中に記載される操作を実行することができるいかなる構成も包含することが意図される。特定の実施形態において、モジュール１００ａは、遠隔コントロールシステム（ローカルまたはオフサイト）と通信するためのコンピュータプログラムコードを含み得る。
【００６６】
本発明の方法、システム、およびコンピュータプログラム製品が、ＴＲＬ  Ｖ６反応またはＶＬＤＬサイズ反応を測定する手段によって限定されないことは理解されるだろう。そのようなサブタイプを区別する測定の新規方法は将来発見されるだろうし、また、従来の方法がそのような測定を可能にするために変更され得るからである。例えば、もしＴＲＬ  Ｖ６特異的抗原が公知になり、かつそのような抗原に対して特異的抗体が開発されたときは、ＴＲＬ  Ｖ６反応を免疫アッセイ技術によって測定することが可能になり得る。また、ＴＲＬ  Ｖ６特異的タンパク質または他のＴＲＬ  Ｖ６特異的成分を識別および定量化することも可能になり得、それによってＴＲＬ  Ｖ６反応を測定するための新しい方法が可能になり得るか、あるいは超遠心分離および浮遊評価、または他の従来の方法が、好適なＴＲＬ  Ｖ６情報を提供するために変更され得る。そのような方法は、本明細書中に記載されるＮＭＲ技術を使用する方法と等価であると当業者によって理解されるだろう。
【００６７】
本発明の実施形態は以下の非限定的な実施例においてより詳細に説明される。
【００６８】
上述は本発明の例であり、開示される特定の実施形態に対する限定とみなされるべきではない。少数の本発明の例示的な実施形態が記載されるが、当業者は、その方法が、種々の代替のプロトコルのために使用されてもよく、治療下で出現する体重増加が観察される他の医薬品で使用されてもよいことを容易に理解するだろう。
【実施例】
【００６９】
実施例１：非定型抗精神病薬−オランザピン（Ｚｙｐｅｒｘａ（登録商標））でのヒト研究
文献は、いくつかの非定型抗精神病薬での治療が、患者の亜母集団において治療の間、治療下で出現する体重増加が観察されると報告している（例えばオランザピン、クロザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、リスペリドン、セルチンドール、およびスルピリドなど）。治療下で出現する体重増加の危険性があるこれらの患者を識別するためのＴＲＬ  Ｖ６反応の使用を実証するために、試験的バイオマーカー研究を、単一中心、ランダム化された、非盲検、並列設計を利用して実施し、健常ボランティアにおいてオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））投与時に観察される代謝変化を比較する。
【００７０】
被験者にオランザピンを投与する前に、絶食状態の投与前の血漿サンプルを採取する。次いで被験者に５ｍｇのオランザピンを２日間毎日与え、続いて１０ｍｇの経口オランザピンを研究の残りの間毎日与える。被験者は治療後４日の診療を認められ、空腹時血液サンプルをＶ６反応の評価のために採取する。その後の訪問は同じ手順を繰り返し、治療の８〜１１日ごとに予定を決める。被験者は、少なくとも３週間、最大２６日まで治療状態である。各々のＶ６評価期間の間、被験者の体重を記録する。血液サンプルを２ｍｌのＥＤＴＡ採血管中に採取し、よく混合するために数回転倒させ、氷上に置く。サンプルを、次いでおよそ３０００ｒｐｍで１０〜１５分間４℃で遠心分離する。遠心分離が完了すると、管を氷上に置き、血漿を取り出す。血漿を、ポリプロピレン管中に入れ、分析まで４℃で保つ。サンプルは、採取の後約４日までいつでも分析され得る。サンプルを、ＴＲＬ  Ｖ６反応について、例えば、ＮＭＲ血漿リポタンパク質分析によって、例えば、ＬｉｐｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．（Ｒａｌｅｉｇｈ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）によって提供されるＮＭＲ  ＬｉｐｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）、ＮＭＲ  ＬｉｐｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）−ＩＩ、またはＮＭＲ  ＬｉｐｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）−ＩＩＩリポタンパク質試験によって分析する。
【００７１】
ＴＲＬ  Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５およびＶ６反応ならびにＶＬＤＬサイズ反応を、体重の増加と一緒に各訪問の間に測定する。平均でオランザピン治療は、約６３％のＴＲＬ  Ｖ６反応の統計的に有意な増加を示す。ＴＲＬ  Ｖ６の変化と体重の変化との関係を、混合効果モデル分析を使用して分析する。統計的に有意な関係は、ＴＲＬ  Ｖ６の個々の変化と体重の変化との間に見出される。ＴＲＬ：Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、またはＶ５サブタイプのいずれかの濃度の変化と体重との関係は、有意であると見出されない。ＶＬＤＬサイズもまた、有意であるが、この関係の勾配は、ＴＲＬ  Ｖ６反応の変化より少ないと見出される。ほとんどの被験者において、オランザピンの投与は、投与前の濃度と比較してＴＲＬ  Ｖ６反応およびＶＬＤＬサイズ反応の大きさを増加させる。この研究における治療下で出現する体重増加の反応予測は、（３．７７，９．１３）の９０％ＣＩを有するベースラインから６．５ｍｇ／ｄｌの変化で約３６０％の増加すなわち３．６倍の増加であるのに対し、危険性の少ない被験者は、９０％ＣＩすなわち（−０．２４，２．０）を有するベースラインから０．３８ｍｇ／ｄｌの変化で１．１倍の増加を有する。従って、オランザピンによって誘導されるＴＲＬ  Ｖ６反応およびＶＬＤＬサイズ反応の増加は、ヒトにおいて観察される非定型抗精神病薬の治療下で出現する体重増加と関連する。
【００７２】
Ｚｙｐｒｅｘａを受容している健常ボランティアにおけるベースラインからの体重の変化と可変物の変化との間の関係の統計的分析
【００７３】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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