(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ランソプラゾールまたはその塩の溶媒和物を、水、エタノールおよびアンモニアを含有する溶液中に懸濁することを含み、該溶液のｐＨが８から９であり、水−アンモニア−エタノールの比率が１０〜５００：０．０００１〜０．５：１（重量比）であることを特徴とする、ランソプラゾールまたはその塩の安定性に優れた結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学・医薬分野において酸化反応により目的の酸化化合物を製造する酸化化合物の製造方法、詳しくは、工業的な大規模製造に適した酸化化合物の製造方法に関するものであり、特に本発明は、抗潰瘍剤として有用な２−（２−ピリジル−またはフェニル−メチルスルフィニル）イミダゾール化合物（例えば、米国特許第４２５５４３１号公報、ヨーロッパ特許公開第４５２００号公報、ヨーロッパ特許公開第７４３４１号公報、ヨーロッパ特許公開第８０６０２号公報、ヨーロッパ特許公開第５１２９号公報、ヨーロッパ特許公開第１７４７２６号公報、ヨーロッパ特許公開第１７５４６４号公報、イギリス特許公開第２１３４５２３Ａ号公報、国際公開ＷＯ  ０１／８３４７３号パンフレット参照）の製造に好適に適用される酸化化合物の製造方法及び該方法を実施するための製造装置に関する。
【０００２】
（発明の背景）
従来、酸化工程を含む工業的製造プロセスにおいては、酸化工程を終結し、次工程に進めるには、薄層クロマトグラフィー等により、原料化合物の未反応残存量を確認しながら、酸化反応の終点を見極め、次の処理を行っていた。例えば、種々の酸化による生産物のうち、２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物を製造する方法としては、対応する２−（２−ピリジルメチルチオ）ベンズイミダゾール化合物をメタクロル過安息香酸で酸化する方法が知られている（例えば、米国特許第４２５５４３１号公報およびヨーロッパ特許公開第８０６０２号公報参照）。
【０００３】
さらに、一般にスルフィドからスルホキサイドを得る方法としては、過酸、過酸化水素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロサクシンイミド、第３級ブチルハイポクロライド、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレン、臭素、塩素あるいはオゾンによる酸化などの方法が知られている（例えば、Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，ザ・ケミストリー・オブ・エーテルズ・クラウンエーテルズ・ハイドロキシグループス・エンド・ゼア・スルファー・アナログズ（Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｅｔｈｅｒｓ，ｃｒｏｗｎ  ｅｔｈｅｒｓ，ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｓｕｌｐｈｅｒ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ），サプリメントＥ，パート１，第５３９〜６０８頁，ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８０）およびＭｉｃｈｅｌ  Ｍａｄｅｓｃｌａｉｒｅ，テトラヘドロン  レポートナンバー２１０（ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ  ＲＥＰＯＲＴ  ＮＵＭＢＥＲ  ２１０），“シンセシス・オブ・スルホキサイド・バイ・オキシディション・オブ・チオエーテルズ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ  ｂｙ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｉｏｅｔｈｅｒｓ）”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２，５４５９−５４９５（１９８６）参照）。
【０００４】
また、バナジウム化合物の存在下に、過酸化水素を酸化剤として用いて２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物を製造する方法が特開平１−１３１１７６号公報に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、いずれかの酸化剤を用いて２−（２−ピリジルメチルチオ）ベンズイミダゾール化合物を酸化して２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール化合物にする酸化反応をはじめ、その他の酸化化合物を得るための酸化反応において、酸化反応の終点の見極めが容易でなく、工業的生産工程においては、次工程に進めるために原料化合物の未反応残存量を薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣとも略称する。）で確認することによって、酸化反応の終点を判別しているが、工業的生産には有利な方法とはいえず、より容易に酸化反応の終点を判別して、次工程への移行を速やかに行い得る酸化化合物の製造方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、２−（２−ピリジル−またはフェニル−メチルチオ）イミダゾール類から２−（２−ピリジル−またはフェニル−メチルスルフィニル）イミダゾール類を収率良く生成し、しかも、過剰反応による対応するスルホン体或いは２−（２−ピリジル−またはフェニル−メチルスルホニル）イミダゾール−Ｎ−オキサイド類などの副生成物の生成が少なく、かつ、コンピュータ管理等が可能な工業的実施に有利な製法を見出す目的で鋭意研究したところ、該２−（２−ピリジル−またはフェニル−メチルチオ）イミダゾール類から２−（２−ピリジル−またはフェニル−メチルスルフィニル）イミダゾール類への酸化反応の電位は反応が進行するに従い上昇し、終了に向かうと急激に低下することを見出し、さらに研究した結果、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）酸化反応により酸化化合物を生成する酸化反応液の電位を測定し、所定の電位低下に基づき、酸化反応の終了点を判定することを含む、酸化化合物の製造方法。
（２）酸化反応液の電位が最高電位に到達した後、該最高電位からの電位低下量が所定電位量となった時点を酸化反応の終了点として判定する、上記（１）記載の製造方法。
（３）酸化反応の終了点の判定後、直ちに酸化反応停止剤を酸化反応液に投入する、上記（１）または（２）記載の製造方法。
（４）酸化反応がスルフィドからスルホキサイドへの酸化反応である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５）一般式（Ｉ’）：
【０００８】
【化１】
0005677333.tif 000002
【０００９】
［式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す］で表されるイミダゾール系化合物またはその塩を酸化して、一般式（ＩＩ’）：
【００１０】
【化２】
0005677333.tif 000003
【００１１】
［式中、環Ｃ’、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは前記と同意義を有する。］で表されるイミダゾール系化合物またはその塩の酸化化合物を製造する方法である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】
0005677333.tif 000004
【００１３】
［式中、環Ａは置換されていてもよく、Ｒ０は水素原子またはＮ−保護基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、フッ素化されていてもよいアルキル基またはフッ素化されていてもよいアルコキシ基を、およびＹは窒素原子をそれぞれ示す。］で表されるイミダゾール系化合物またはその塩を酸化して、一般式（ＩＩ）：
【００１４】
【化４】
0005677333.tif 000005
【００１５】
［式中、環Ａ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは前記と同意義を有する。］で表されるイミダゾール系化合物またはその塩の酸化化合物を製造する方法である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の方法。
（７）一般式（ＩＩ）で表されるイミダゾール系化合物またはその塩が、ランソプラゾールまたはその塩またはその光学活性体である、上記（６）記載の製造方法。
（８）酸化反応を行う反応機と、該反応機中の酸化反応液の酸化還元電位の値を検出する酸化還元電位検出手段と、該酸化還元電位検出手段により検出される酸化還元電位の検出値を常時監視して酸化還元電位の最高電位からの低下電位量が所定の電位量となった時点を酸化反応の終了点と判定する判定手段とを有する、酸化化合物製造装置。
（９）前記判定手段による判定結果をオペレータに報知する判定結果報知手段をさらに有する、上記（８）記載の酸化化合物製造装置。
（１０）酸化反応停止剤を収容する酸化反応停止剤槽と、該酸化反応停止剤槽から酸化反応停止剤を反応機に供給する供給手段とをさらに有し、前記判定手段が酸化反応の終了点を判定したときに、前記供給手段に前記酸化反応停止剤槽から反応機に酸化反応停止剤を供給する指令信号を出力する、上記（８）記載の酸化化合物製造装置。
（１１）一般式（ＩＩ’）：
【００１６】
【化５】
0005677333.tif 000006
【００１７】
［式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す］で表されるイミダゾール系化合物またはその塩の溶媒和物を、ｐＨ約７〜１１の溶液中に懸濁することを特徴とする、該一般式（ＩＩ’）で表されるイミダゾール系化合物またはその塩の安定性に優れた結晶の製造方法。
（１２）一般式（ＩＩ’）：
【００１８】
【化６】
0005677333.tif 000007
【００１９】
［式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す］で表されるイミダゾール系化合物またはその塩の溶媒和物を、水、アルコールおよび塩基性物質を含有する溶液中に懸濁することを特徴とする、該一般式（ＩＩ’）で表されるイミダゾール系化合物またはその塩の安定性に優れた結晶の製造方法。
（１３）一般式（ＩＩ’）で表されるイミダゾール系化合物またはその塩が、ランソプラゾールまたはその塩である、上記（１１）または（１２）記載の製造方法。
（１４）塩基性物質がアンモニアである、上記（１２）記載の製造方法。
（１５）水、アルコールおよびアンモニアを含有する溶液のｐＨが約８から９である、上記（１４）記載の製造方法。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、原料化合物であるＳＵＬをバナジルアセチル酢酸を触媒として過酸化水素で酸化してランソプラゾールを得る酸化反応における酸化反応液の酸化還元電位の推移を示すチャートである。
【図２】図２は、本発明の酸化化合物製造装置の一例を模式的に示した図である。なお、図中の符号の意味は以下の通りである。１：反応機、２：酸化剤槽、３：流量調節器、４：酸化反応停止剤槽、５：ＯＲＰ計、６：コンピュータ、７：自動バルブ、８：モニタ、１００：酸化化合物製造システム。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明の酸化化合物の製造方法は、酸化化合物を生成する酸化反応液の電位を測定し、所定の電位低下に基づき、酸化反応の終了点を判定することが特徴であり、好ましくは、酸化反応液の電位が最高電位に到達した後、該最高電位からの電位低下量が所定電位量となった時点を酸化反応の終了点と判定するものである。
【００２２】
本発明の適用可能な酸化反応としては、例えば、下記一般式(Ｉ’)で表される、置換されていてもよいピリジン等の芳香族複素環またはベンゼン環を有するメチルチオ置換イミダゾール化合物（以下、化合物(Ｉ’)という）から酸化剤を用いて、置換されていてもよいピリジン等の芳香族複素環またはベンゼン環を有するメチルスルフィニル置換イミダゾール化合物（以下、化合物(ＩＩ’)という）を得る酸化反応が挙げられる。
【００２３】
【化７】
0005677333.tif 000008
【００２４】
［式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す］
【００２５】
【化８】
0005677333.tif 000009
【００２６】
［式中、環Ｃ’、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは前記と同意義を有する。］
化合物(Ｉ’)および化合物（ＩＩ’）において、環Ｃ’は、「置換基を有していてもよいベンゼン環」または「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」を表す。「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。これらＣ’環の中でも、とりわけ、「置換基を有していてもよいベンゼン環」と「置換基を有していてもよいピリジン環」が好ましい。なお、「芳香族単環式複素環」がイミダゾール部分と縮合する位置に特に限定はない。
【００２７】
Ｃ’環の置換基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アシル基、カルバモイルオキシ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、５ないし１０員複素環基等が挙げられる。
【００２８】
「置換基を有していてもよいアルキル基」のアルキル基としては、炭素数１ないし７のものが好ましく、例としてメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等）、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２９】
該ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、なかでもフッ素が好ましい。
【００３０】
該アルコキシカルボニルアルキル基としては、そのアルコキシおよびアルキルの炭素数がそれぞれ１ないし４のものが好ましく、その例としては、例えば、メトキシカルボニルメチル基（ＣＨ３ＯＯＣＣＨ２−）、メトキシカルボニルエチル基（ＣＨ３ＯＯＣＣ２Ｈ４−）、エトキシカルボニルメチル基（Ｃ２Ｈ５ＯＯＣＣＨ２−）、エトキシカルボニルエチル基（Ｃ２Ｈ５ＯＯＣＣ２Ｈ４−）等が挙げられる。
【００３１】
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」のアルコキシ基としては、炭素数１ないし６のものが好ましく、例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基等が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
【００３２】
該ヒドロキシアルキル基としては、そのアルキルの炭素数が１ないし７のものが好ましく、その例としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−プロピル基、１−ヒドロキシ−エチル基、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル基等が挙げられる。
【００３３】
該アシル基としては、例えば、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基などが挙げられ、炭素数１ないし４のものが好ましい。
【００３４】
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等）などが挙げられる。
【００３５】
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基（ＣＨ３ＯＯＣ−）、エトキシカルボニル基（Ｃ２Ｈ５ＯＯＣ−）、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等）などが挙げられ、そのアルコキシの炭素数が１ないし４のものが好ましい。
【００３６】
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル基（ＣＨ３ＮＨＣＯ−）、エチルカルバモイル基（Ｃ２Ｈ５ＮＨＣＯ−）等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等）などが挙げられ、そのアルキルの炭素数が１ないし４のものが好ましい。
【００３７】
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等）が挙げられ、その炭素数が１ないし６のものが好ましい。
【００３８】
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等）が挙げられる。
【００３９】
「アシルオキシ基」としては、例えば、ホルミルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００４０】
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等）などが挙げられ、そのアルキルの炭素数が１ないし４のものが好ましい。
【００４１】
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基等）などが挙げられる。
【００４２】
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基等）などが挙げられる。
【００４３】
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ基、エチルスルフィニルオキシ基、プロピルスルフィニルオキシ基、イソプロピルスルフィニルオキシ基等）が挙げられる。
【００４４】
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基等）が挙げられる。
【００４５】
該アリール基としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル基、トリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ビフェニル基、２−アンスリル基等）などが挙げられる。
【００４６】
該アリールオキシ基としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ基、トリルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等）が挙げられる。
【００４７】
該アルキルチオ基としては、そのアルキルの炭素数が１ないし６のものが好ましく、その例としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。
【００４８】
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、１−、２−または３−ピロリル基、２−、３−、４−、５−または８−キノリル基、１−、３−、４−または５−イソキノリル基、１−、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１−、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
【００４９】
Ｃ’環の置換基は、ベンゼン環に１ないし３個程度、あるいは、芳香族単環式複素環の置換可能な位置に１ないし４個、置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。Ｃ’環は置換されていないか、もしくは上記置換基のなかでもアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アルコキシ基等により４位または５位が置換されているのが特に好ましい。
【００５０】
上記式（Ｉ’）または（ＩＩ’）において、Ｒ０で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル基、フェネチル基などのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００５１】
Ｒ０で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Ｃ’の置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
【００５２】
Ｒ０で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Ｃ’の置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましくは、Ｒ０は水素原子である。
【００５３】
あるいは、Ｒ０はＮ−保護基であってもよい。該Ｎ−保護基としては、例えば、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、アルキルカルボニルメチル基、アルコキシカルボニルメチル基、アルキルスルホニル基等が挙げられる。該アルキル基としては、炭素数１ないし５のものが好ましく、例としてメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基等が挙げられる。該アシル基としては、Ｃ’環の置換基として例示したアシル基と同様のものが挙げられる。該アルコキシカルボニル基としては、Ｃ’環の置換基として例示した「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基と同様のものが挙げられる。該アルキルカルバモイル基は式
【００５４】
【化９】
0005677333.tif 000010
【００５５】
で表され、そのアルキルの炭素数は１ないし４が好ましく、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。該ジアルキルカルバモイル基は式
【００５６】
【化１０】
0005677333.tif 000011
【００５７】
で表され、そのアルキルの炭素数は各々１ないし４が好ましく、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基等が挙げられる。該アルキルカルボニルメチル基は式：アルキル−ＣＯ−ＣＨ２−で表され、そのアルキルの炭素数は１ないし４が好ましく、例としてアセチルメチル基、プロピオニルメチル基等が挙げられる。該アルコキシカルボニルメチル基は式：アルキル−ＯＣＯ−ＣＨ２−で表され、そのアルキルの炭素数は１ないし４が好ましく、例としてメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基等が挙げられる。該アルキルスルホニル基は式：アルキル−ＳＯ２−で表され、そのアルキルの炭素数は１ないし４が好ましく、例としてメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
【００５８】
上記式（Ｉ’）または（ＩＩ’）において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Ｃ’の置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」と同様の基が挙げられる。例えば、置換基としてハロゲン原子を有するアルキル基としては、フッ素置換アルキル基（炭素数が１ないし４であることが好ましい）、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基等が挙げられる。
【００５９】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Ｃ’の置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」と同様の基が挙げられるが、但し、アルコキシ基は、炭素数が１ないし８（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基等）であることが好ましい。例えば、置換基としてハロゲン原子を有するアルコキシ基としては、フッ素置換アルコキシ基、例えば、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブトキシ基、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペントキシ基等が挙げられる。
【００６０】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ基等）などが挙げられる。
【００６１】
好ましいＲ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ１は、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
【００６２】
好ましいＲ２は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ２は、ハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
【００６３】
好ましいＲ３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ３は、水素原子またはＣ１−３アルキル基であり、特に水素原子である。
【００６４】
上記式（Ｉ’）または（ＩＩ’）において、Ｙは窒素原子またはＣＨを示し、好ましくは、Ｙは窒素原子である。
【００６５】
上記式（Ｉ’）および（ＩＩ’）で表される化合物のうち、特に、環Ｃ’が置換基を有していてもよいベンゼン環である化合物については下記式（Ｉ）および（ＩＩ）で表す。
【００６６】
【化１１】
0005677333.tif 000012
【００６７】
【化１２】
0005677333.tif 000013
【００６８】
すなわち、式（Ｉ）および（ＩＩ）中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは上記式（Ｉ’）および（ＩＩ’）におけるものと同意義である。
【００６９】
前記式（Ｉ）および（ＩＩ）において、好ましい化合物は、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環であり、Ｒ０が水素原子、置換されていてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｙが窒素原子である化合物である。
【００７０】
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）についてさらに詳しく述べると、Ａ環は無置換もしくは、４位または５位がメトキシ基またはトリフルオロメチル基により置換されており、Ｒ０が水素原子であり、Ｒ１およびＲ３が同一または異なって水素原子またはメチル基であり、かつＲ２は炭素数２ないし５のフッ素化されたアルコキシ基であることが特に好ましい。
【００７１】
さらに、特に好ましくは、目的の酸化化合物（ＩＩ）について、式（ＩＩａ）：
【００７２】
【化１３】
0005677333.tif 000014
【００７３】
［式中、Ｒ１はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基を、Ｒ２はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基を、Ｒ３は水素原子またはＣ１−３アルキル基を、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基またはピロリル基（例えば、１−、２−または３−ピロリル基）を示す］で表される化合物である。
【００７４】
式（ＩＩａ）において、Ｒ１がＣ１−３アルキル基、Ｒ２がハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
【００７５】
化合物（ＩＩ）の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）、２−［［（３，５−ジメチルー４−メトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ラベプラゾール）・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（パントプラゾール）、２−［［［２−（メチルイソブチルアミノ）フェニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（レミノプラゾール）、２−[（ＲＳ）−[（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル]スルフィニル]−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（イラプラゾール）など。
【００７６】
上記式（ＩＩ’）において、環Ｃ’がピリジン環であるイミダゾピリジン系化合物も好ましい。このような化合物としては、例えば、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（テナトプラゾール（ＴＵ−１９９））が挙げられる。
【００７７】
なお、上記化合物（ＩＩ’）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）は、ラセミ体であってもよく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、ランソプラゾールの光学活性体、すなわち（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾールＲ−体）および（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾールＳ−体）などの光学活性体が特に本発明に好適である。尚、ランソプラゾール、ランソプラゾールＲ−体およびランソプラゾールＳ−体等は通常結晶が好ましいが、結晶のみならず非晶形であってもよい。
【００７８】
化合物（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００７９】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
【００８０】
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【００８１】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【００８２】
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
【００８３】
本発明において、化合物（ＩＩ’）としては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾール（ＴＵ−１９９）などまたはそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩が好ましく、さらに好ましくはランソプラゾールまたはその光学活性体、特にＲ−体が好ましい。
【００８４】
本発明で使用する酸化剤は限定されず、通常用いられる酸化剤を用いることができる。例えば、特開昭６１−５０９７８号公報、特開平１−１３１１７６号公報、米国特許第４，６２８，０９８号公報、特開平１０−１９５０６８号公報、国際公開ＷＯ９８／２１２０１号パンフレット、特開昭５２−６２２７５号公報、特開昭５４−１４１７８３号公報等の記載の方法またはこれらに準じた方法に従って酸化を行うことができる。当該化合物（Ｉ’）から化合物（ＩＩ’）を得る酸化反応においては、とりわけ、過酸化水素を酸化剤として用いる酸化が好適である。また、バナジウム化合物を触媒として用いるのが好ましい。
【００８５】
バナジウム化合物としては、五酸化バナジウム（Ｖ２Ｏ５）、メタバナジン酸ナトリウム（ＮａＶＯ３）、メタバナジン酸アンモニウム（ＮＨ４ＶＯ３）、バナジルアセチルアセトナート〔（ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ3）２ＶＯ〕などが挙げられ、好ましくは五酸化バナジウム、メタバナジン酸ナトリウム、バナジルアセチルアセトナートが用いられる。
【００８６】
該バナジウム化合物の使用量は、通常化合物（Ｉ’）に対して約０．０１〜１０モル％、好ましくは約０．０５〜２モル％、特に好ましくは約０．１〜０．５モル％の範囲である。過酸化水素としては、通常過酸化水素水溶液を用いるが、ｎ−ブチルアルコールのような有機溶媒の溶液状態のものを用いてもよい。用いる過酸化水素の濃度は、通常１０〜７０％、好ましくは２０〜４０％の濃度範囲であるが、特にこの範囲に限定されるものではない。
【００８７】
過酸化水素は、化合物（Ｉ’）１当量に対して通常やや過剰量、好ましくは約１〜３当量、さらに好ましくは約１〜１．５当量用いればよい。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類あるいは水などが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノール、アセトンあるいはアセトニトリルが用いられ、さらに特に好ましくはエタノールが用いられる。これらの溶媒は、単独または混合して用いることができる。反応に用いる溶媒の量は、化合物（Ｉ’）１モル当たり約０．５〜１０Ｌ、好ましくは約１〜５Ｌであるが、特にこの範囲に限定されるものではない。
【００８８】
反応温度は、氷冷下から用いられた溶媒の沸点付近まで、通常氷冷下から４０℃程度、さらに好ましくは約１５〜３０℃である。反応時間は、通常約０．５〜２４時間、さらに好ましくは約１〜８時間である。
【００８９】
上記の酸化反応により生成した目的化合物（ＩＩ’）は、通常結晶として反応液より析出してくるので、反応後過剰の過酸化水素を酸化反応停止剤（例、チオ硫酸ナトリウム水溶液など）を添加して分解してから、析出結晶を濾過して単離することができるが、必要に応じてクロロホルムなどで溶媒抽出してから濃縮して単離してもよい。また、単離した結晶は、必要に応じて再結晶、クロマトグラフィーなどの慣用の手段により精製することができる。なお、化合物（ＩＩ’）の光学活性体は、上記酸化反応により生成した化合物（ＩＩ’）のラセミ体を、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）を用いて光学分割することによって得ることができ、あるいは、上記酸化反応において不斉酸化を行うことによって直接得ることもできる。また、ランソプラゾールのＲ−体は、上記酸化反応を用いて、例えば、国際公開ＷＯ００／７８７４５号パンフレット、国際公開ＷＯ０１／８３４７３号パンフレット等に記載の製造法に準じて製造することもできる。
【００９０】
原料化合物（Ｉ’）は、例えば、米国特許第４，２５５，４３１号公報、ヨーロッパ特許公開第４５２００号公報、ヨーロッパ特許公開第７４３４１号公報、ヨーロッパ特許公開第８０６０２号公報、ヨーロッパ特許公開第５１２９号公報、ヨーロッパ特許公開第１７４７２６号公報、ヨーロッパ特許公開第１７５４６４号公報、イギリス特許公開第２１３４５２３Ａ号公報等に記載の方法に従って製造できる。
【００９１】
本発明では、酸化化合物を生成する酸化反応液の電位を測定し、所定の電位低下に基づき、酸化反応の終了点を判定する。そのために、酸化反応液の電位測定には酸化還元電位（ＯＲＰ）計を用いるのが好ましい。また、酸化反応を行う反応機は特に限定されず、目的の酸化化合物（酸化反応）に応じて、種々の反応機から適当なものを選択することができる。
【００９２】
本発明における酸化反応は、特に限定されるものではなく、例えば、スルフィドからスルホキサイドへの酸化反応、アルコールからケトンへの酸化反応、アルデヒドからカルボン酸への酸化反応、アミンからニトロソへの酸化反応、ホスフィンからホスフィンオキシドへの酸化反応などが挙げられ、好ましくは、スルフィド（例えば、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）で表されるイミダゾール系化合物またはその塩）からスルホキサイド（例えば、一般式（ＩＩ）または（ＩＩ’）で表されるイミダゾール系化合物またはその塩の酸化化合物）への酸化反応である。
【００９３】
本発明の工業的実施方法としては、酸化反応を行う反応機に酸化還元電位（ＯＲＰ）計のセンサー（潜漬型など）を取り付け、反応機中の酸化反応液の酸化還元電位を常時監視して、プログラムでその最高電位到達点を把握し、その後急激に電位が低下した時点を酸化反応の終了点と判定させるシステムが好ましい態様として挙げられる。さらに、プログラムには、このような反応終了をオペレータに知らせ、反応を停止させる操作に入るようにするのが好ましい。
【００９４】
酸化反応の停止は、例えば、過剰に入れた酸化剤等の原料を除去する等して行うことができる。例えば、酸化剤に過酸化水素を使用し、前記化合物（ＩＩ’）における式中、Ｒ２がＯＣＨ2ＣＦ3、Ｒ１がＣＨ3、Ｒ３がＨ、Ｒ０がＨ、環Ｃ’が無置換ベンゼン環であるランソプラゾールを製造する酸化反応では、酸化反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（酸化反応停止剤）を投入して、未反応の過酸化水素を分解することによって酸化反応が停止されるのが好ましい。
【００９５】
酸化反応停止剤としては、例えば、上記のチオ硫酸ナトリウム水溶液の他、亜硫酸ソーダ、重亜硫酸ソーダなどが挙げられる。
【００９６】
ランソプラゾールの製造において、例えば、原料化合物（Ｉ’）として２−（（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル）チオ）ベンズイミダゾール１水和物（以下ＳＵＬと略称することがある）を用い、エタノールを反応溶媒、バナジルアセチルアセトナートを触媒として用いて、過酸化水素で酸化する場合、１０〜３０分で酸化剤（過酸化水素）を滴下後、２０〜２１℃で反応させて、ＯＲＰ計で反応液の酸化還元電位をモニタリングすると、図１に示すような時間的経過をたどる。すなわち、電位は徐々に上昇し、最高電位に到達後７０ｍＶ程低下した時点が反応終点と判定できる。これは、反応液をＴＬＣで観察した場合、原料ＳＵＬスポットの大きさがＳＵＬ標準液の１〜３％程度の範囲になった時点に相当し、原料化合物ＳＵＬがほぼ消耗されて、酸化が完了していることが確認できた。
【００９７】
本発明において、ＯＲＰ計の機種は問わないが、工業的製造においては、コンピュータ制御を可能にするためにＯＲＰ伝送器にＯＲＰセンサーを備えられるものが好ましく、特にマイクロプロセッサー搭載ＯＲＰ伝送器を用いればＯＲＰ測定中もセンサーの異常等が監視でき、工場での大規模装置には好都合である。かかる好ましいＯＲＰ計としては、例えば、横河電機株式会社製のＯＲ８ＥＦＧ−ＰＴ−０５−ＴＴ２−ＮＮ＊Ａ等が挙げられる。
【００９８】
図２は、本発明方法を工業的規模で実施する酸化化合物の製造システムの一具体例を示す。
【００９９】
該システム１００は、原料化合物（溶液）を収容する反応機１内に、酸化剤槽２に貯留した酸化剤が流量調節器３によって滴下投入され、また、酸化反応停止剤槽４に予め一定量貯留した酸化反応停止剤が反応機１へ供給されるよう構成されている。反応機１の温度条件等が所定条件に設定され、酸化剤槽２の酸化剤が反応機１内に滴下投入されると、酸化反応が開始、進行して酸化化合物を生成する。そして、酸化反応停止剤槽４から酸化反応停止剤が反応機１内に投入されると、酸化反応は停止し、その後、酸化化合物を含む反応液が図示しない出液装置によって次工程の処理装置へと排出される。
【０１００】
反応機１にはＯＲＰ計５が付設されており、酸化反応の開始から該ＯＲＰ計５によって反応機１内の反応液の酸化還元電位が検出され、この検出値がコンピュータ６に入力される。コンピュータ６は、入力される酸化還元電位の検出値を常時監視し、時間経過に伴う変極点（最高電位）に基づいて酸化反応の終了点を判定する判定手段として機能するものであり、酸化還元電位の最高電位を検出する演算と、最高電位からの低下電位量を検出する演算を行い、低下電位量を予め設定した閾値と比較することにより、酸化反応の終了点を判定する。ここでの閾値とは、反応機で行う酸化反応について、予め実際にその酸化反応液の酸化還元電位の履歴を計測し、これとＴＬＣ等による原料化合物の消失量から確認した酸化反応の終了時点とを対応させて求めた、反応液の最高到達電位と酸化反応の終了点での電位との差（低下電位量）である。例えば、前記説明した、ＳＵＬを過酸化水素で酸化してランソプラゾールを製造する例では、最高電位到達後の酸化反応の終了点となる低下電子量は７０ｍＶである。コンピュータ６は、かかる判定処理を行うＣＰＵ６ａとそのプログラムを格納するメモリ６ｂを有する。
【０１０１】
モニタ８は、コンピュータ６で監視した酸化還元電位の履歴を表示する表示手段であり、オペレータは、酸化反応液の酸化還元電位の時間経過による推移と反応終了点をモニタ８で観察することができる。前記図１のチャートは、モニタ８に表示された酸化還元電位の出力チャートの一例である。オペレータは、モニタ８によって酸化反応の終了点を確認後、自動バルブ７に酸化反応停止剤槽４に貯留した酸化反応停止剤を反応機１へ供給する指令を出すことで、速やかに酸化反応を停止させることができる。また、酸化反応の終了点の判定と同時に点灯するランプや警報を鳴らすブザー等の報知手段（図示せず）を設けておくことで、オペレータはより正確に酸化反応の終了点を認知することができる。
【０１０２】
また、酸化反応の終了点を判定した時に、コンピュータ６から、自動バルブ７に酸化停止剤槽４の酸化停止剤を反応機１に供給する指令信号ｘを出力するようにすれば、より速やかに酸化反応を停止させることができ、次工程への移行がより迅速に行え、生産効率を向上させることができる。
【０１０３】
本発明において、酸化反応停止後の次工程として、例えば、酸化化合物の析出結晶の溶解液を濾過することによる不溶物を単離する処理等を行う。この際、必要により、さらに酸化反応液の溶媒抽出等による濃縮処理等を行ってもよい。
【０１０４】
本発明は、以上説明するように、化合物（Ｉ’）から酸化剤を用いて化合物（ＩＩ’）を得る酸化反応に特に好適であり、中でも、ＳＵＬを過酸化水素で酸化してランソプラゾールを製造する酸化反応に特に好適である。
【０１０５】
本発明はまた、上記一般式（ＩＩ’）で表されるイミダゾール系化合物またはその塩の安定性に優れた結晶の製造方法に関する。
【０１０６】
ただし、当該安定性に優れた結晶の製造方法に関しては、化合物（ＩＩ’）は、ラセミ体が好ましく、ラセミ体とは物理化学的な性質の異なるランソプラゾールのＲ−体、Ｓ−体などの光学活性体にそのまま適用することは難しいかもしれない。
【０１０７】
当該製造方法は、該一般式（ＩＩ’）で表されるイミダゾール系化合物またはその塩の溶媒和物を、ｐＨ約７〜１１の溶液中に懸濁し、あるいは、水、有機溶媒（例、アルコール）および塩基性物質を含有する溶液中に懸濁し、該溶媒和物から安定性に優れた結晶を製造することを特徴とする。
【０１０８】
上記一般式（ＩＩ’）で表されるイミダゾール系化合物またはその塩の溶媒和物は、その製造方法は特に限定されるものではなく、自体公知の方法を用いて製造することができるが、好適には、例えば、上述した本願発明の酸化化合物の製造方法を用いて上記一般式（Ｉ’）で表されるイミダゾール系化合物またはその塩を酸化し、次いで、有機溶媒あるいは含水有機溶媒から晶出させることによって、顕著に高い生産効率で得ることができる。有機溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類などを用いた場合、これら溶媒を含む溶媒和物の結晶が得られ、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類などと水との混合溶媒を用いた場合、これら有機溶媒及び水各１モル当量を含む水と有機溶媒との溶媒和物の結晶が得られる。
【０１０９】
上記溶液に含有される有機溶媒としては、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど）が好ましく、エタノールが特に好ましい。上記溶液に含有させる塩基性物質としては、例えば、アンモニア、トリエチルアミンなどのアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられ、中でもアンモニアが好ましく用いられる。上記溶液のｐＨは、該塩基性物質の添加によって約７から１１の範囲、好ましくは約８から９の範囲とするのが好ましい。また、上記溶液において、水に対する有機溶媒（好ましくは、アルコール）および塩基性物質の含有量は、特に限定されるものではなく、該溶液のｐＨが約７から１１となるような量であればよい。好適な操作条件としては、水−有機溶媒（好ましくは、アルコール）の比率として、１０〜５００：１（重量比）、好ましくは２０〜２００：１（重量比）、より好ましくは２０〜１００：１（重量比）が挙げられる。また、水−塩基性物質−有機溶媒（好ましくは、アルコール）の比率として、１０〜５００：０．０００１〜０．５：１（重量比）、好ましくは２０〜２００：０．００１〜０．５：１（重量比）、より好ましくは２０〜１００：１（重量比）が挙げられる。例えば、塩基性物質としてアンモニアを用いる場合、水−アンモニア水（２５％）−有機溶媒（好ましくは、アルコール）の比率として、１０〜５００：０．００５〜０．５：１（重量比）が挙げられ、好ましくは、２０〜２００：０．００５〜０．１：１（重量比）、より好ましくは２０〜１００：０．００５〜０．１：１（重量比）である。水に対するアルコールの含有量がごく微量（例えば、溶媒和物中に結晶溶媒として含まれるアルコール、あるいは、溶媒和物の結晶表面に（結晶の洗浄工程等によって）付着したアルコール）であっても、得られる結晶（実質的に溶媒を含まない結晶）の安定性を向上させるという作用効果がある。一方、水に対するアルコールの含有量を上記範囲を超えて増加させると、安定性の向上は頭打ちとなる傾向があり、また、得られる結晶の品質が低下する傾向がある。
【０１１０】
さらに、後述のように結晶を懸濁させる溶液中のアルコール含有量を上記範囲内で適宜調節することによって、安定性をより一層向上させる作用効果を奏することができる。
【０１１１】
上記溶液に溶媒和物を懸濁する際の溶液の温度、攪拌時間等は、適宜選択することができるが、具体的には、例えば、溶液の温度は好ましくは２０℃〜４０℃、より好ましくは２４℃〜３０℃であり、攪拌時間は好ましくは１０分〜１２０分、より好ましくは３０分〜６０分である。
【０１１２】
また、本願発明の安定性に優れた結晶の製造方法では、一般式（ＩＩ’）で表されるイミダゾール系化合物またはその塩は、好ましくはランソプラゾールまたはその塩である。
【０１１３】
上記懸濁操作によって、溶媒和物の結晶形の転移が起こり、この転移の間に溶媒が除去される。この懸濁操作において溶媒和物を懸濁させる溶液に塩基性物質を含有させることによって、結晶形の転移の間における結晶の分解を防止することができ、また、アルコール含量を上記範囲内で適宜調節することによって、得られる結晶の安定性を向上させることができる。
【０１１４】
本発明者等は、本発明方法を完成するための種々の研究の中で、ランソプラゾールの原料化合物であるＳＵＬ（一般式（Ｉ’）においてＲ２がＯＣＨ2ＣＦ3、Ｒ１がＣＨ3、Ｒ３がＨ、Ｒ０がＨ、Ｃ’が無置換ベンゼン環の化合物）は、好ましくは下記式に示す一連反応によって得ることができ、特に第二段の縮合反応において、ｐＨ１１．０〜１１．５に調整して反応を行うことで収率が向上し、工業的に有利であることを見出した。
【０１１５】
【化１４】
0005677333.tif 000015
【０１１６】
本発明で得られる酸化化合物としては、過剰反応による副生成物が少なく、より高純度のものが得られるので、とりわけ医薬として有用な化合物の大規模製造等に好適に適用される。例えば、目的物としてランソプラゾールやその光学活性体等で代表されるプロトンポンプインヒビターを得た場合、例えば、特開昭６１−５０９７８号公報や特開平３−１７３８１７号公報に記載の方法に従い、抗潰瘍剤や抗Ｈ．ピロリ剤等として使用することができる。
【実施例】
【０１１７】
以下、本発明の実施例を説明する。
実施例１
[２−（（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル）チオ）ベンズイミダゾール１水和物の製造法]
２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（８７．４ｋｇ）を塩化メチレン（６５５Ｌ）に溶解し、これに塩化チオニル（４１．１Ｌ）を加え、約６０分間加熱還流したのち水（１８３ｋｇ）を加え濃縮した。残留物にメタノール（６５６Ｌ）と２−ベンズイミダゾールチオール（５９．８ｋｇ）を加え、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１．０〜１１．５に調整したのち３０分間反応させた。反応液に水（５２４ｋｇ）を加え再結晶し、３５％塩酸でｐＨ８．５〜１０．０に調整したのち、析出している結晶を濾過した。結晶をメタノール水溶液（メタノール：水＝５：５（重量比））と水で洗浄した後、乾燥して２−（（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル）チオ）ベンズイミダゾール１水和物を白色結晶１４１．６ｋｇとして得た（収率：９６．５％）。
【０１１８】
実施例２
[（±）−２−（（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル）スルフィニル）ベンズイミダゾールの製造]
２−（（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル）チオ）ベンズイミダゾール１水和物（１４１．６ｋｇ）をエタノール（１１６４Ｌ）に溶解し、これにエタノール（約２００ｍＬ）で湿らせたバナジルアセチルアセトナート（０．４４ｋｇ）を加えた後、これに３５％過酸化水素水（４２Ｌ）を１６〜２２℃で滴下し、その後ＯＲＰ（酸化還元電位）計の最高電位から７０ｍＶ低下するまで１８〜２４℃で反応させた。電位が７０ｍＶ低下し、反応が終了した後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液（１２．７ｋｇ／１２７Ｌ）を加えて攪拌した。これにトリエチルアミン（７Ｌ）を加え、５０〜５５℃程度に加熱して析出していた結晶を溶解したのち、不溶物を熱時ろ過して除いてから冷却晶出させた。結晶をろ過し、結晶を冷却したエタノール水溶液（エタノール：水＝９：１（重量比））で洗浄した。
【０１１９】
次いで、得られた結晶に２５％アンモニア水（０．９Ｌ）、エタノール水溶液（エタノール：水＝９：１（重量比）、８６４Ｌ）を加え、加熱攪拌して結晶を溶解したのち、これを冷却晶出させた。結晶をろ過し、結晶を冷却したエタノール水溶液（エタノール：水＝９：１および７：３（重量比））で洗浄して（±）−２−（（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル）スルフィニル）ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）のエタノール−水溶媒和物の湿結晶を得た。
【０１２０】
得られた湿結晶に、水（１０４３ｋｇ）と２５％アンモニア水（約１７ｍＬ）の混合溶液（ｐＨ＝約９）を加え、得られた懸濁液を２４〜３０℃で約６０分間攪拌した。結晶をろ過し、結晶を水で洗浄したのち通気乾燥し、（±）−２−（（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル）スルフィニル）ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）を白色結晶１０７．５ｋｇとして得た（収率：７６．３％）。本結晶をランソプラゾールＩ形結晶とする。得られた結晶は安定である。
【０１２１】
実施例３
[（±）−２−（（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル）スルフィニル）ベンズイミダゾールの製造]
実施例２に準ずる方法で得られた（±）−２−（（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル）スルフィニル）ベンズイミダゾールのエタノール−水溶媒和物の湿結晶約１９０ｋｇに、水（約１０４３ｋｇ）と２５％アンモニア水（約５００ｍＬ）とエタノール（混合溶液の組成を水：２５％アンモニア水：エタノール＝約１９：０．００８：１（重量比）に調整）の混合溶液（ｐＨ＝約９）を加え、得られた懸濁液を２４〜３０℃で約６０分間攪拌した。結晶をろ過し、結晶を水で洗浄したのち通気乾燥し、（±）−２−（（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル）メチル）スルフィニル）ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）を白色結晶約１１０ｋｇとして得た（収率：９４％）。
【０１２２】
試験例１
実施例２に準ずる方法で得られたランソプラゾールのエタノール−水溶媒和物の湿結晶を減圧乾燥することにより得たランソプラゾールの溶媒和物結晶（以下、ランソプラゾール（１）とする）と、実施例３に準ずる方法で得られたランソプラゾールの白色結晶（以下、ランソプラゾール（２）とする）との安定性を比較した。その結果を、ランソプラゾール（１）および（２）のそれぞれ３つのサンプルについて、以下の表１に示す。
【０１２３】
【表１】
0005677333.tif 000016
【０１２４】
なお、表１中の「含量」とは、ランソプラゾール結晶中のランソプラゾールの含量を重量％で表したものであり、ＨＰＬＣ法（（１）については、カラム：ＮＯＶＡ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ３．９×１５０ｍｍ、温度：２５℃付近の一定温度、移動相：メタノール：水：トリエチルアミン（重量比＝６０：４０：１）をりん酸でｐＨ７．０に調整した溶液、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ  ２８５ｎｍ、（２）については、カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＣ  Ｃ１８  ＳＧ１２０  ４．６×２５０ｍｍ、温度：２５℃付近の一定温度、移動相：アセトニトリル：水：トリエチルアミン（重量比＝４０：６０：１）をりん酸でｐＨ７．０に調整した溶液、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ  ２８５ｎｍ、の各条件で分析した。）により測定した。また、「４０℃で６ヶ月保存後の残存率」は、［（４０℃で６ヶ月保存後の含量）／（初期含量）］×１００（％）により計算した。
【０１２５】
表１から、以下のことが分かる。ランソプラゾール（１）および（２）の初期含量は、ランソプラゾール（２）のほうが若干高いが、ほぼ同程度である。しかしながら、４０℃で６ヶ月間保存後の含量を比較すると、水、エタノールおよびアンモニアを含有するｐＨ＝約９の溶液中への懸濁操作を行ったランソプラゾール（２）の含量は、初期含量からほとんど変化しなかった（残存率は、１００％またはほぼ１００％）のに対して、水、エタノールおよびアンモニアを含有するｐＨ＝約９の溶液中への懸濁操作を行わなかったランソプラゾール（１）の含量は、初期含量から著しく低下した（残存率は、約８４〜９１％程度）。
【０１２６】
以上のことから、ランソプラゾール（２）は、ランソプラゾール（１）と比較して、より安定性に優れた結晶であることが分かる。
【０１２７】
試験例２
実施例３に準ずる方法において、ランソプラゾールのエタノール−水溶媒和物の湿結晶を懸濁する混合溶液へのエタノール添加量を変化させて、得られた結晶の安定性を比較した。
【０１２８】
以下の表２に示した各混合溶液系から得られた結晶を、製造直後および６０℃で１５日間保存後に、それぞれジメチルホルムアミドに溶解し、得られた結晶の溶液の吸光度（３９０ｎｍ）を測定し、着色の度合いを結晶の安定性の指標として比較した。その結果を、エタノール添加量と結晶の溶液の吸光度（３９０ｎｍ）の変化との関係として、以下の表２に示す。
【０１２９】
なお、吸光度は、分光光度計（日本分光  Ｎｏ．０２１４３３２）を用いて、結晶１ｇをジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した溶液について測定した。
【０１３０】
また、結晶を懸濁する各混合溶液は、アンモニア水でｐＨ約９に調整した。
【０１３１】
【表２】
0005677333.tif 000017
【０１３２】
＊１：結晶溶媒としてのエタノール及び結晶表面に付着したエタノールに由来する。
＊２：吸光度の変化＝［６０℃で１５日間保存後の結晶の溶液の吸光度］−［製造直後の結晶の溶液の吸光度］
【０１３３】
表２から、結晶を懸濁する混合溶液に添加するエタノールの量を増加させるにつれて、吸光度の変化の量が減少したこと、すなわち、結晶の着色の度合いが小さくなったことが分かる。
【０１３４】
以上のことから、結晶を懸濁する混合溶液に添加するエタノールの量を増加させることによって、結晶の安定性がより一層向上したことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
以上の説明により明らかなように、本発明の酸化化合物の製造方法によれば、酸化反応の終点を容易に判別できるので、酸化反応の終了後の次工程への移行を速やかに行うことができる。また、コンピュータによる自動化が可能であり、酸化反応の終点を判定後、ただちに反応停止のための操作に移行できる製造システムを得ることができるので、工業的生産工程において、酸化化合物の生産効率を大きく向上させることができる。
【０１３６】
本出願は、日本で出願された特願２００４−２６５７１７を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。
【図１】
0005677333.tif 000018
【図２】
0005677333.tif 000019