(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005677855.tif 000037
（式中：
環Ａは、任意により１個以上の窒素原子を含んでいてもよい、６員の芳香環又は非芳香環を表し、前記窒素原子は任意により、
任意により置換されていてもよいテトラヒドロフラン基によって、又は
−ＣＨ2−Ｅ基（式中、Ｅは、−ＣＯＮＲＲ’；−ＣＯ−ＳＲ；−ＣＯ−Ｏアルキル；−ＣＯ−Ｏアルキル−ＯＨ；−Ｏ−アルキル−ＯＡｃ；及び、ＣＮ基若しくはＮＯ2基により置換されたフェニルから選択される電子求引基を表し；ここで、Ｒ及びＲ’は同一でも異なっていてもよく、独立して水素原子若しくはアルキル基を表す）によって置換されていてもよく、
及び／又は、前記窒素原子は、ピリジニウム塩の形態であってもよく、その対イオンはハロゲン原子の陰イオンであり；
−Ｂは、５〜１０員の単環式又は二環式のアリール基又はヘテロアリール基を表し、前記アリール基又はヘテロアリール基は、
基−（Ｃ5−Ｃ20）アルキル；−Ｏ（Ｃ2−Ｃ20）アルキル；及び−Ｓ（Ｏ）pアルキル（式中、ｐ＝０、１又は２）から選択される１個以上の基により置換され；
−Ｒ１は、水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、一緒に＝Ｏ基を形成し；
或いは、
Ｒ３は、−ＯＨ又は−Ｏアルキル基を表し、Ｒ２はＲ１と一緒に、窒素原子を、Ｒ３、Ａ及びＢにより置換された炭素原子に連結する単結合を形成し、これにより環Ａとの縮合によるインダノン環を形成し；
基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１及びＣ（Ｒ３）（Ｒ２）−は、環Ａ上の二つの隣接する位置に配置される）
であって、塩基又は酸付加塩の形態、或いは医薬として許容し得る水和物又は溶媒和物の形態である化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ａが、フェニル環、ピリジン環、ピラジン環、又はジヒドロピリジン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ａが、ジヒドロピリジン基又はピリジン基を表し、前記ジヒドロピリジン基又はピリジン基は、任意により基−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏアルキル；−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏアルキル−ＯＨ；−ＣＨ2−Ｏ−アルキル−ＯＡｃから選択される基で置換されていてもよく、及び／又は、任意によりハロゲン化ピリジニウムの形態であってもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、Ｂが、（Ｃ5−Ｃ20）アルキル、Ｏ（Ｃ5−Ｃ20）アルキル又は−Ｓ（Ｏ）pアルキル基（式中、ｐ＝０、１又は２）により置換されたフェニル環である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、Ｂが、オルト位又はメタ位で置換される、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３がＯＨ又は−Ｏアルキルであり、Ｒ１及びＲ２が、一緒に単結合を形成する、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３及びＲ２が＝Ｏ基を形成し、Ｒ１が水素原子を表す、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）において：
Ａが、任意により−ＣＨ2ＣＯＯアルキル及び−ＣＨ2ＣＯＯアルキルＯＨから選択される基で置換されていてもよい、ジヒドロピリジン基を表し；
Ｂが、基Ｃ5−Ｃ20アルキル及び−Ｏ（Ｃ2−Ｃ20）アルキルから選択された基により、メタ位で置換されたフェニル基を表し；
Ｒ１及びＲ２が一緒に単結合を形成し、Ｒ３がＯＨであり、或いは、Ｒ１がＨであり、Ｒ２及びＲ３が一緒に＝Ｏ基を形成し、
塩基又は酸付加塩の形態、更には医薬として許容し得る水和物又は溶媒和物の形態である、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
− １−（３−ドデシルフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
− １−（３−ドデシルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
− １−（３−ドデシルフェニル）−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジニウムブロミド；
− エチル３−アミノカルボニル−［４−（３−ドデシルベンゾイル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−１−イル］アセテート；
− １−（３−オクチルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
− １−（２−ドデシルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
− １−（３−オクトデシルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
− １−［３−（ドデシルチオ）フェニル］−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
− １−（３−ドデシルオキシフェニル）−１−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
− １−ヒドロキシ−１−（３−オクチルフェニル）−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
− １−［３−（ドデシルオキシ）フェニル］−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ ピリジン−５−イウムブロミド；
− １−［（３−（ドデシルオキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−５−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−オキシエチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イウムブロミド；
− エチル３−アミノカルボニル−［４−（３−ドデシルオキシベンゾイル）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル］アセテート；
− ３−ヒドロキシプロピル３−アミノカルボニル−［４−（３−ドデシルオキシベンゾイル）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル］アセテートから選択され、塩基又は酸付加塩の形態、更には医薬として許容し得る水和物又は溶媒和物の形態である、請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物：。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が一緒に単結合を形成し、Ｒ３が−ＯＨを表す、請求項１〜９記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって：
一般式（II）の化合物：
【化２】
0005677855.tif 000038
及び一般式（III）の化合物：
【化３】
0005677855.tif 000039
をカップリングし、式（IV）の化合物：
【化４】
0005677855.tif 000040
を生じる工程を含んでなる
（式中、Ａ、Ｂ及びＲ１は、一般式（Ｉ）に定義する通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｘは、Ｂが置換されない場合には水素原子を、又は、所望の一般式（Ｉ）に対応するＢの置換基を表し（これら二つの場合、化合物（IV）は化合物（Ｉ）に相当する）、或いは、ハロゲン原子を表し、この場合にはカップリング後に、化合物（IV）のハロゲン原子を所望の一般式（Ｉ）に相当するＢの好適な置換基と置換する反応が続く）方法。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が一緒に単結合を形成し、Ｒ３が-ＯＨを表す、請求項１〜９の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
一般式（Ｖ）の化合物：
【化５】
0005677855.tif 000041
（式中、Ａ及びＢは一般式（Ｉ）に定義する通りであり、Ｘは、Ｂが置換されない場合には水素原子を、又は、所望の一般式（Ｉ）に対応するＢの置換基を表し（これら二つの場合、化合物（IV）は化合物（Ｉ）に相当する）、或いは、ハロゲン原子を表す。）
を、ＮＨＲ１（Ｖ’）の存在下で環化し、式（IV）の化合物：
【化６】
0005677855.tif 000042
を生成する工程を含んでなる
（式中、Ａ、Ｂ、及びＲ１は一般式（Ｉ）に定義する通りであり、Ｘは、Ｂが置換されない場合には水素原子を、又は、所望の一般式（Ｉ）に対応するＢの置換基を表し（これら二つの場合、化合物（IV）は化合物（Ｉ）に相当する）、或いは、ハロゲン原子を表し、この場合には環化後に、化合物（IV）のハロゲン原子を所望の一般式（Ｉ）に相当するＢの好適な置換基と置換する反応が続く）方法。
【請求項１２】
Ａが、窒素原子が四級化されているピリジニウム環を表す、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための、請求項１０又は１１に記載の方法であって、
一般式（XII）の化合物：
Ｒ−Ｈａｌ （XII）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒは−ＣＨ2Ｅ型の基を表し、Ｅは請求項１記載の電子求引基である）
を使用し、Ａがピリジン環を表す一般式（Ｉ）の化合物を四級化する後続の工程を更に含んでなる方法。
【請求項１３】
Ａがジヒドロピリジン環を表し、Ｒ２及びＲ３が一緒に＝Ｏ基を形成し、Ｒ１が水素原子を表す、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、請求項１２記載の方法の後に、Ａがピリジニウム環を表す一般式（Ｉ）の化合物を還元する工程を含んでなる方法。
【請求項１４】
得られた生成物を単離及び／又は精製するための反応を更に含む、請求項１０〜１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
活性成分として、請求項１〜９の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含有すると共に、少なくとも１種の医薬として許容し得る賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜９の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物と抗感染活性成分の組合せ。
【請求項１７】
抗感染薬の調製のための、請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
感染症の治療及び／又は予防のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記感染症が、マイコバクテリア症、又は日和見疾患；マラリア、又はエノイルアシル輸送タンパク質レダクターゼ型の酵素若しくは短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ（ＳＤＲ）スーパーファミリーに属する関連構造の酵素を有する病原体により引き起こされる、ヒト又は動物の感染症から選択される、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記マイコバクテリア症が、結核及びハンセン病から選択され、前記日和見疾患が、トリ型結核菌(Mycobacterium avium)、ウシ型結核菌(M. bovis)及び／又はマイコバクテリウム・ウルセランス(M. ulcelans)及びマイコバクテリウム・マリヌム(M. marinum)により引き起こされる疾患から選択される、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
結核の治療及び／又は予防のための、請求項２０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疎水性置換基をイソニアジドの活性代謝産物の類似体と組み合わせた二基質阻害分子、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、及び抗感染薬、特に抗結核薬の調製のための、特にエノイル−ＡＣＰ（アシル輸送タンパク質）レダクターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
感染症との戦いにおいて、医療従事者は、耐性の重大な問題点を効果的に根絶するための新規活性分子を常に求めている。この点においてかつ例として、過去20余年にわたり非常に戸惑うことに世界中で復活しつつある疾患である結核の治療には、その有効性が本疾患の原因となる病原菌(germ)により生じた耐性により大きく侵されている現在の第一線の抗生物質を取り替えるという問題点がある。
【０００３】
本発明は、参照薬物の作用機序及び耐性機構の向上した知識に基づき理論的にデザインされている新規化合物に基づく。
【０００４】
脂肪酸伸長システム（脂肪酸合成酵素ＩＩ又はＦＡＳ−ＩＩシステム）は、マイコバクテリアのエンベロープ、特に結核の病原体であるヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)（又はコッホ桿菌）、ハンセン病の病原体であるらい菌(M. leprae)、及び日和見病原体である他のマイコバクテリア(例えば、トリ型結核菌(M. avium)、Ｍ．ウルセランス(M. ulcerans)、Ｍ．マリヌム(M. marinum))のエンベロープの、特異的構成要素かつ必須成分であるミコール酸の生合成に必要である。この可能性のある治療上の標的は、いくつかの他の感染物質(例えば、マラリアの原因となる寄生体である、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum))においても認められる。
【０００５】
イソニアジド（ＩＮＨ）は、第一線の抗結核抗生物質であり、その有効性は、ヒト型結核菌の新たな耐性株の出現により次第に制限されつつある。これは、カタラーゼペルオキシダーゼ（ＫａｔＧ）に起因したマイコバクテリウムの酸化により活性化され、イソニアジドの活性代謝産物であると考えられる共有結合したイソニコチノイル−ＮＡＤ（ＩＮＨ−ＮＡＤ）付加物を形成するプロドラッグである。これらの付加物は、ＦＡＳ−ＩＩシステムの酵素であるＩｎｈＡの優れた阻害剤である。類似の付加物であるイソニコチノイル−ＮＡＤＰ（ＩＮＨ−ＮＡＤＰ）も同じく、ＦＡＳ−ＩＩシステムの別の酵素であるタンパク質ＭａｂＡを阻害し、これはＩｎｈＡのものに関連した３Ｄ構造を有する。発生する耐性現象は、主としてＫａｔＧ酵素に影響する変異（活性化の欠落）が大きな原因である。変異は同じく、標的酵素ＩｎｈＡにおいて（インビボにおける阻害剤付加物のその標的への親和性の欠如）又はそのプロモーターにおいて（標的の過剰生成）、より小さい割合で、同様に生じる。ＫａｔＧを介した先行する活性化工程を必要とせず、かつ最も頻繁に生じた変異部位を除外するタンパク質領域とＩｎｈＡ活性部位内で理想的に相互作用する二基質阻害剤の設計は、主にＩＮＨ耐性の現在の問題点を克服することを可能にするはずである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明者らは、（ｉ）ピリジン型、ピリジニウム型又はジヒドロピリジン型及び関連構造のイソニアジドの活性代謝産物由来の単位、並びに（ｉｉ）前記基質の部位を標的とする疎水性置換基を組み合わせる、二基質ＩｎｈＡ阻害剤を開発した。
【０００７】
理論により限定されるものではないが、本発明により確定された化合物は、他の標的も有し、かつＩｎｈＡ同等物を伴わずに細菌株に対する阻害特性を示し、このことはこれらを広範な適用を有する抗感染化合物としている。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、塩基又は酸付加塩の形態、更には医薬として許容し得る水和物又は溶媒和物の形態である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１】
0005677855.tif 000002
【０００９】
式中：
環Ａは、任意により１個以上の窒素原子を含んでいてもよい、６員の芳香環又は非芳香環を表し、前記窒素原子は任意により、
２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール等の、任意により置換されていてもよいテトラヒドロフラン基によって、又は
−ＣＨ2−Ｅ基（式中、Ｅは、−ＣＯＮＲＲ’；−ＣＯ−ＳＲ；−ＣＯ−Ｏアルキル；−ＣＯ−Ｏアルキル−ＯＨ；−Ｏ−アルキル−ＯＡｃ；例えば、ＣＮ基若しくはＮＯ2基により置換されたフェニル等の電子求引基を表し；ここで、Ｒ及びＲ’は同一でも異なっていてもよく、独立して水素原子若しくはアルキル基を表す）によって置換されていてもよく、
より好ましくは、この窒素原子は、基−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏアルキル；−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏアルキル−ＯＨ；−ＣＨ2−Ｏ−アルキル−ＯＡｃから選択された基により、任意に置換されていてもよく；
及び／又は、前記窒素原子は、ピリジニウム塩の形態であってもよく、その対イオンは臭化物イオン等の、ハロゲン原子陰イオン又は他の医薬として許容し得る陰イオンである。
【００１０】
好ましくは、Ａは、任意に置換されていてもよい、フェニル環、ピリジン環、ピラジン環、又はジヒドロピリジン環である。
より好ましくは、Ａは、基−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏアルキル；−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏアルキル−ＯＨ；−ＣＨ2−Ｏ−アルキル−ＯＡｃから選択される基により任意に置換されていてもよく、及び／又は、任意によりハロゲン化ピリジニウムの形態であってもよい、ジヒドロピリジン基若しくはピリジン基を表す。
【００１１】
−Ｂは、５〜１０員の単環式又は二環式のアリール基又はヘテロアリール基を表し、前記アリール基又はヘテロアリール基は、基−ＯＨ；−（Ｃ5−Ｃ20）アルキル；−Ｏ（Ｃ2−Ｃ20）アルキル；−Ｓ（Ｏ）pアルキル（式中、ｐ＝０、１又は２）；アルケニル；アルキニル；−Ｏアルケニル；−Ｃ（＝）Ｏ−アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル；アルキル基により置換されたフェニル；任意によりアルキル基で置換されたシクロアルキル、から選択される１個以上の基により置換される。
【００１２】
好ましくは、Ｂは、基−ＯＨ；−（Ｃ5−Ｃ20）アルキル；−Ｏ（Ｃ5−Ｃ20）アルキル；−Ｓ（Ｏ）p（Ｃ5−Ｃ20）アルキル（式中、ｐ＝０、１又は２）；（Ｃ5−Ｃ20）アルケニル；（Ｃ5−Ｃ20）アルキニル；−Ｏ（Ｃ5−Ｃ20）アルケニル；−Ｃ（＝）Ｏ−（Ｃ5−Ｃ20）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ20）アルケニル；（Ｃ5−Ｃ20）アルキル基により置換されたフェニル；及び、アルキル基により任意に置換されていてもよいシクロアルキル、から選択される１個以上の基により置換された、フェニル環である。
【００１３】
より好ましくは、Ｂは、−ＯＨ、（Ｃ5−Ｃ20）アルキル、Ｏ（Ｃ5−Ｃ20）アルケニル、Ｏ（Ｃ5−Ｃ20）アルキル又は−Ｓ（Ｏ）pアルキル基（式中、ｐ＝０、１又は２）により置換されたフェニル環である。
より好ましくは、Ｂは、オルト位又はメタ位で置換され；
【００１４】
−Ｒ１は、水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、一緒に＝Ｏ基を形成し；
或いは、
Ｒ３は、−ＯＨ又は−Ｏアルキル基を表し、Ｒ２はＲ１と一緒に、窒素原子を、Ｒ３、Ａ及びＢにより置換された炭素原子に連結する単結合を形成し、これにより環Ａとの縮合によるインダノン環を形成する。
【００１５】
好ましくは、Ｒ３＝ＯＨ又は−Ｏアルキルであり、Ｒ１及びＲ２は一緒に単結合を形成し、或いは、
Ｒ３及びＲ２は＝Ｏ基を形成し、Ｒ１は水素原子を表す。
【００１６】
上記及び下記において、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１及びＣ（Ｒ３）（Ｒ２）−は、環Ａ上の二つの隣接する位置に配置されると理解される。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含んでよい。従ってこれらは、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形で存在してよい。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基又は酸付加塩の形態で存在することができる。この型の付加塩は、本発明の一部である。
これらの塩は、医薬として許容し得る酸により調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に使用することができる他の酸の塩も、本発明の一部である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態、すなわち１個以上の水分子との又は溶媒との会合又は組合せの形態で存在してもよい。この型の水和物及び溶媒和物も、本発明の一部である。
【００２０】
本発明の文脈において：
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し；
−アルキル基は、別に言及しない限りは、１〜２０個の炭素原子を有する線状又は分岐した飽和脂肪族基を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基である；
−シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである；
−アルケニル基は、例えば、１又は２個のエチレン性不飽和を含む、２〜２０個の炭素原子の、線状又は分岐した一価−又は多価不飽和の脂肪族基を意味し；
−アルキニル基は、例えば、１又は２個のアセチレン性不飽和を含む、２〜２０個の炭素原子の、線状又は分岐した一価−又は多価不飽和の脂肪族基を意味し；
−アリール基は、５〜１０個の炭素原子を含む環状芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニル及びナフチルを含む；
−ヘテロアリール基は、５〜１０個の炭素原子を含み、かつ窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子１〜３個を含む、環状芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、特にピリジンを含む。
【００２１】
塩基又は酸付加塩の形態、更には医薬として許容し得る水和物又は溶媒和物の形態である、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい：
（式中：
Ａは、−ＣＨ2ＣＯＯアルキル、−ＣＨ2ＣＯＯアルキルＯＨから選択された基により任意に置換されたジヒドロピリジン基を表し；
Ｂは、基Ｃ5−Ｃ20アルキル、−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル、−ＯＨ、アルキルにより任意に置換されたフェニルから選択された基により、オルト位又はメタ位、好ましくはメタ位で置換されたフェニル基を表し；
Ｒ１及びＲ２は一緒に単結合を形成し、並びにＲ３＝ＯＨであるか、又はＲ１＝Ｈ、並びにＲ２及びＲ３は一緒に＝Ｏ基を形成する。）。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は特に、塩基又は酸付加塩の形態、更には医薬として許容し得る水和物又は溶媒和物の形態である、下記化合物を含む：
−１−（３−ドデシルフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
−１−（３−ドデシルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
−１−（３−ドデシルフェニル）−５−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジニウムブロミド；
−エチル  ３−アミノカルボニル−［４−（３−ドデシルベンゾイル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−１−イル］アセテート；
−１−（３−オクチルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
−１−（２−ドデシルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
−１−（３−オクトデシルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
−１−［３−（ドデシルチオ）フェニル］−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
−１−（３−ドデシルオキシフェニル）−１−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
−１−ヒドロキシ−１−（３−（プロペン−３−イル）オキシフェニル）−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
−１−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
−１−ヒドロキシ−１−（３−オクチルフェニル）−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
−１−ヒドロキシ−１−（３−（４−ノニルフェニル）フェニル）−１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
−１−［３−（ドデシルオキシ）フェニル］−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イウムブロミド；
−１−［（３−（ドデシルオキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−５−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−オキシエチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イウムブロミド；
−エチル  ３−アミノカルボニル−［４−（３−ドデシルオキシベンゾイル）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル］アセテート；
−３−ヒドロキシプロピル  ３−アミノカルボニル−［４−（３−ドデシルオキシベンゾイル）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル］アセテート。
【００２３】
本出願は更に、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
本発明により、一般式（Ｉ）の化合物は、下記方法により調製することができる。
より正確には、第一の実施態様において、Ｒ１及びＲ２が一緒に単結合を形成し、並びにＲ３が−ＯＨを表す一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（II）の化合物：
【化２】
0005677855.tif 000003
及び一般式（III）の化合物をカップリングし：
【化３】
0005677855.tif 000004
式（IV）の化合物を生じることにより調製することができ：
【化４】
0005677855.tif 000005
ここで、Ａ、Ｂ及びＲ１は、一般式（Ｉ）において規定されており、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、かつＸは、Ｂが置換されない場合には水素原子を、又は、所望の一般式（Ｉ）に対応するＢの置換基を（これら二つの場合、化合物（IV）は化合物（Ｉ）に相当する）、又はハロゲン原子を表し、この場合、カップリングには、化合物（IV）のハロゲン原子を所望の一般式（Ｉ）に相当するＢの好適な置換基と置換する反応が続く。
【００２４】
このカップリング反応は一般に、ＴＨＦのような溶媒中で、有機塩基、又はｎ−ＢｕＬｉ若しくはｔ−ＢｕＬｉ等の無機塩基の存在下、−７８℃から外界温度の間の温度で、不活性大気内で行われる。
【００２５】
この置換反応は一般に、好適な試薬を使用し、当業者に公知の置換反応を適用又は適合することにより、実行される。これらの置換反応は、例えば、「March’s Advanced Organic Chemistry」第5版、John Wiley and Sons社、又はLarockの「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Ed.に説明されている。代表例は、Ｂがアルキル基により置換されている一般式（Ｉ）の化合物を生じる置換反応である。この反応は特に、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム（II）クロリド、酸化銀及び炭酸カリウムの存在下で、アルキルボロン酸を用いて、実行してもよい。
【００２６】
一般式（II）の化合物は、市販されているか、又はＢが置換されている式（Ｉ）の化合物を得るために望ましい環Ｂの置換に関する公知の方法を適用若しくは適合することにより、調製され得る。例えば環Ｂは、Ｂがヒドロキシ基により置換されている対応する出発材料（II）を用い、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル型の化合物を反応することにより、Ｏアルキル基により置換されてよい。
【００２７】
第二の実施態様に従い、Ｒ１及びＲ２は一緒に単結合を形成し、並びにＲ３は−ＯＨを表す、一般式（Ｉ）の化合物は、ＮＨＲ１（Ｖ’）の存在下で、一般式（Ｖ）の化合物を環化し：
【化５】
0005677855.tif 000006
（式中、Ａ、Ｂ及びＨａｌは、一般式（IV）に規定されている。）、式（IV）の化合物を生じることにより調製することができ：
【化６】
0005677855.tif 000007
ここで、Ｒ１は一般式（Ｉ）において規定され、かつＸは、Ｂが置換されない場合には水素原子を、又は所望の一般式（Ｉ）に対応するＢの置換基を（これら二つの場合、化合物（IV）は化合物（Ｉ）に相当する）、又はハロゲン原子を表し、この場合、環化には、化合物（IV）のハロゲン原子を所望の一般式（Ｉ）に相当するＢの好適な置換基と置換する反応が続く。
【００２８】
この環化反応は一般に、対応するアシルクロリドを形成するためにチオニルクロリドを使用し実行され、それに下記式の化合物（Ｖ’）：
ＮＨＲ１  （Ｖ’）
の付加が続く。
この反応は一般に、外界温度と反応混合物の沸点の間の温度で、中間体アシルクロリドを分離せずに、実行される。
式（Ｖ’）の化合物は特に、水に溶解された水酸化アンモニウムであってもよい。
この置換反応は一般に、先に考察されたように実行される。
【００２９】
式（Ｖ）の化合物は、式（VI）の化合物から得ることができる：
【化７】
0005677855.tif 000008
（式中、Ａ、Ｂ及びＸは、一般式（Ｖ）において規定されたものである。）。本反応は一般に、外界温度と反応混合物の還流温度の間の温度で、例えばギ酸中のような、酸性媒体中で実行される。
【００３０】
式（VI）の化合物は、対応する式（VII）の化合物の還元により得ることができる：
【化８】
0005677855.tif 000009
（式中、Ａ、Ｂ及びＸは、一般式（VI）において規定されたものである。）。この反応は一般に、アルコール、例えばエタノールのような溶媒中で、テトラヒドリドホウ酸ナトリウムのような還元剤を用いて、実行することができる。
【００３１】
式（VII）の化合物は、式（VIII）及び（IX）の対応する化合物のカップリングにより調製することができる：
【化９】
0005677855.tif 000010
（式中、Ａ、Ｂ及びＸは、一般式（VII）に規定されており、並びにＡｌｋ及びＡｌｋ’は、同一でも異なっていてもよく、かつ独立してアルキル基を表す。）。この反応は一般に、ジエチルエーテルのような好適な有機溶媒中で、リチウム−ベースの化合物、例えば、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下で実行される。この反応は好ましくは、不活性大気中、無水媒体中で、前記塩基を式（IX）の化合物へ添加し、その後一般式（VIII）の化合物を添加することにより、実行される。この反応は好ましくは、−７５℃と０℃の間の温度で実行される。
【００３２】
式（VIII）の化合物は、式（Ｘ）及び（XI）の対応する化合物のカップリングにより得ることができる：
【化１０】
0005677855.tif 000011
（式中、Ｂ、Ｘ、Ａｌｋ及びＡｌｋ’は、一般式（VIII）に規定されている。）。この反応は一般に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（塩酸塩）のようなＥＤＣＩ型の、及びＨＯＢＴ型（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物）のカップリング試薬を用い、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、実行される。
【００３３】
Ａが、窒素原子が四級化されているピリジニウム環を表す場合、この調製方法は、一般式（XII）：
Ｒ−Ｈａｌ  （ＸＩＩ）
の化合物（式中、Ｈａｌは臭素のようなハロゲン原子を表し、並びにＲは、−ＣＨ2Ｅ型の基を表し、Ｅは、一般式（Ｉ）に規定された電子求引基である。）を使用し、Ａがピリジン環を表す一般式（Ｉ）の化合物を四級化する工程を更に含む。この反応は一般に、無水テトラヒドロフランのような溶媒中で、外界温度とこの反応混合物の還流温度の間の温度で実行される。
【００３４】
Ａがジヒドロピリジン環を表し、並びにＲ２及びＲ３が一緒に＝Ｏ基を形成し、並びにＲ１が水素原子を表す場合、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａはピリジニウム環を表す。）から還元により得ることができる。この還元剤は、特に酢酸媒体中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであってもよい。この反応は一般に、温度−１０℃と外界温度の間の温度で実行される。
【００３５】
下記模式図１は、本発明の方法を図示する。
【化１１】
0005677855.tif 000012
【００３６】
本発明の方法は任意に、得られた所望の生成物を単離する後続の工程を含む。
出発材料（II）、（III）、（IX）、（Ｘ）、（XI）及び好適な試薬は、市販されているか、又は当業者に公知の方法を適用又は適合することにより、調製することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、注目に値する抗感染特性を有する。
従って更なる態様に従い、本発明は、塩基又は酸付加塩の形態、更には医薬として許容し得る水和物又は溶媒和物の形態である、一般式（Ｉ）の化合物：
【化１２】
0005677855.tif 000013
（式中：
−環Ａは、任意に１個以上の窒素原子を含む、６員の芳香環又は非芳香環を表し、前記窒素原子は任意に：
２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールのような、任意に置換されたテトラヒドロフラン基によるか；又は
−ＣＨ2−Ｅ基（式中、Ｅは、−ＣＯＮＲＲ’；−ＣＯ−ＳＲ；−ＣＯ−Ｏアルキル；−ＣＯ−Ｏアルキル−ＯＨ；−Ｏ−アルキル−ＯＡｃ；例えば、ＣＮ基若しくはＮＯ2基により置換されたフェニルのような電子求引基を表し；ここで、Ｒ及びＲ’は同一でも異なっていてもよく、かつ独立して水素原子若しくはアルキル基を表す。）により置換され、
及び／又は、ここで前記窒素原子は、ピリジニウム塩の形態であってもよく、その対イオンは、臭化物イオンのような、ハロゲン原子の陰イオンであり；
−Ｂは、基−ＯＨ；−（Ｃ5−Ｃ20）アルキル；−Ｏアルキル；−Ｓ（Ｏ）pアルキル（式中、ｐ＝０、１又は２）；アルケニル；アルキニル；−Ｏアルケニル；−Ｃ（＝）Ｏ−アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル；アルキル基により任意に置換されたフェニル；アルキル基により任意に置換されたシクロアルキルから選択される１個以上の基により置換された、５〜１０員の単環式又は二環式アリール基又はヘテロアリール基を表し；
−Ｒ１は、水素原子又はアルキル基を表し、並びにＲ２及びＲ３は一緒に、＝Ｏ基を形成するか；
或いは、
Ｒ３は、−ＯＨ又は−Ｏアルキル基を表し、並びにＲ２は、Ｒ１と一緒に、窒素原子を、Ｒ３、Ａ及びＢにより置換された炭素原子に結合する単結合を形成し、そのような方法で、環Ａとの縮合によりインダノン環を形成し；
基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１及びＣ（Ｒ３）（Ｒ２）−は、環Ａ上の二つの隣接する位置に配置されると理解される。）；
並びに、少なくとも１種の医薬として許容し得る賦形剤を含有する薬物に関する。
【００３８】
従って本発明の化合物は、特に以下の治療又は予防において、ヒト又は動物において抗感染物質として使用することができる：
−特に結核、ハンセン病のようなマイコバクテリア症、又はトリ型結核菌、ウシ型結核菌、マイコバクテリウム・マリヌム及び/又はマイコバクテリウム・ウルセランスにより引き起こされるもののような日和見疾患；
−マラリア；
−エノイルアシル輸送タンパク質レダクターゼ型の酵素若しくは短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ（ＳＤＲ）スーパーファミリーに属する関連構造の酵素を有する病原体により引き起こされる何れかの感染症。
より優先的には、本発明の化合物は、結核の治療において使用することができる。
【００３９】
更なる態様に従い、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物、又は前記化合物の医薬として許容し得る塩、水和物若しくは溶媒和物、更には少なくとも１種の医薬として許容し得る賦形剤を含有している。
【００４０】
前記賦形剤は、所望の医薬剤形及び送達システムに従い、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【００４１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投与のための本発明の医薬組成物において、前記式（Ｉ）の活性成分、又は恐らくはそれらの塩、溶媒和物若しくは水和物は、前記障害又は疾患の予防又は治療のために、通常の医薬賦形剤と混合し、単位投与剤形において、動物及びヒトへ投与することができる。
【００４２】
この好適な単位投与剤形は、錠剤、硬又は軟カプセル剤、散剤、顆粒剤及び経口液剤若しくは懸濁剤、舌下、口腔内のような経口剤形、気管内、眼球内及び鼻腔内投与剤形、吸入、外用、経皮、皮下及び筋肉内又は静脈内投与剤形、直腸投与剤形及び埋め込み剤を含む。外用塗布に関して、本発明の化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤又はローション剤で使用することができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を１０〜８００ｍｇ含有することができる。
例えば、錠剤の形態の本発明の化合物の単位投与剤形は、下記成分を含有することができる：
本発明の化合物                      ５０．０ｍｇ
マンニトール                        ２２４ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム        ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ３．０ｍｇ
【００４４】
毎日投与される活性成分の用量は、１回以上の投薬量中０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇであることができる。
より高い又はより低い用量が適しているような特別な症例が存在し；この種の用量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の実践において、各患者に関する適量は、送達システム並びに前記患者の体重及び反応に従い医師により決定される。
【００４５】
本発明は更に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び抗感染活性成分の組合せにも関する。抗感染化合物の例は、特にイソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール、クロロキン、及び現在臨床使用される何れか他の抗生物質分子を含む。
【００４６】
下記実施例は、本発明の特定の化合物の調製を明らかにするものである。これらの実施例は非限定的であり、単に本発明を例証するものにすぎない。実施例の化合物の番号は下記表に記された番号に対応し、本発明の一部の化合物の化学構造及び物理特性を例証するものである。
【００４７】
使用される溶媒は全て、「試薬等級」又は「ＨＰＬＣ等級」の純度である。
本発明は、前述の一般式（Ｉ）の分子の調製方法にも関する。
本発明は更に、治療における一般式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【実施例】
【００４８】
下記実施例は例示を目的として記されるものであり、本発明を限定するものではない。
【００４９】
調製１：式の化合物１の合成
【化１３】
0005677855.tif 000014
【００５０】
工程１：化合物（１ａ）の合成
化合物１ａは、下記式を有する。
【化１４】
0005677855.tif 000015
トリエチルアミン（２．９ｍｌ，１９．３ｍｍｏｌ）を、不活性大気中で、無水アセトニトリル（２５ｍｌ）中の３−ブロモ安息香酸（４．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（９２０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４．６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ滴下した。外界温度で２時間攪拌した後、蒸留水２０ｍｌを反応混合物へ添加し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水に溶かし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮し、アミド１ａの４．７ｇ（９８％）を淡黄色油状物の形態で得た。
【００５１】
IR (フィルム, cm-1): 3066, 2969, 2934, 1644, 1383, 1211, 662。NMR 1H (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.80 (t, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.34 (s, 3H)。NMR 13C (50MHz, CDCl3) δ (ppm): 168.0, 135.6, 133.4, 131.0, 129.4, 126.6, 121.8, 61.0, 33.4。C9H11NO2BrのHR-MS (FAB)：実測値：243.9969、理論値：243.9973。
【００５２】
工程２：４位に３−ブロモベンゾイルラジカルを含むジイソプロピルニコチンアミド環を有する化合物（１ｂ）の合成
化合物１ｂは、下記式を有する：
【化１５】
0005677855.tif 000016
リチウムジイソプロピルアミド（２．７ｍｌ，５．４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン溶液中２Ｍ）を、無水ジエチルエーテル（７５ｍｌ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルニコチンアミド（６１８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性大気中、−７８℃で滴下した。−５０℃で２０分間攪拌した後、無水ジエチルエーテル（８ｍｌ）中のワインレブアミド１ａ（１．１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分毎に、−７８℃で８回で滴下した。この反応媒体を放置し、攪拌しながら外界温度に戻し、この反応にＣＣＭ（溶離液：ジクロロメタン／メタノールの勾配：：９５／５）を続けた。引き続き蒸留水５０ｍｌをこの溶液に添加し、この反応混合物を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。得られた油状残渣を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールの勾配：１００／０〜９８／２）により精製し、ケトアミド１ｂの３３０ｍｇ（２８％）を黄色固形物の形態で得た。
【００５３】
Pf: 112℃。IR (KBr, cm-1): 3061, 2971, 2933, 1675, 1630, 1343, 1267, 668。 NMR 1H (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.71 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 1.38 (d, 6H), 1.22 (d, 6H)。NMR 13C (63MHz, CDCl3) δ (ppm): 193.5, 166.4, 149.4, 146.9, 143.6, 137.4, 133.6, 122.8, 136.5, 132.6, 130.1, 128.8, 122.2, 51.7, 42.4, 20.5, 20.0。C19H22N2O2BrのHR-MS(ESI)：実測値：389.0864；理論値：389.0865。
【００５４】
工程３：工程２で得られたアミドケトン１ｂのカルボニル官能基の還元
【化１６】
0005677855.tif 000017
テトラヒドリドホウ酸ナトリウム（４２１ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（８０ｍｌ）中のケトアミド１ｂ（６２７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。外界温度で３時間攪拌した後、蒸留水５０ｍｌを添加した。この反応混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮し、ヒドロキシアミド１ｃの２種の回転異性体６３１ｍｇ（８５％）を黄色ペーストの形態で得た。
【００５５】
これら２種の回転異性体は、６５／３５の割合で得たが、便宜上、1Ｈ及び13Ｃスペクトルは、少量の回転異性体のプロトン又は炭素は、多量の回転異性体に対応するプロトン又は炭素と同じ強度を有するものとして説明している。
【００５６】
IR (KBr, cm-1): 3243, 2973, 2934, 1615, 1443, 1344, 671。NMR 1H (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.29-7.10 (m, 4H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 153 (d, 6H), 1.41 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.49 (d, 3H)。NMR 13C (63MHz, CDCl3) δ (ppm): 169.1, 168.1, 150.8, 150.4, 147.5, 145.6, 145.0, 143.5, 134.9, 134.2, 131.9, 131.8, 126.0, 125.5, 131.2, 130.9, 130.3, 130.0, 129.1, 126.5, 125.1, 124.8, 122.8, 121.8, 75.1, 70.7, 51.5, 51.4, 46.6, 46.4, 20.7, 20.6, 20.5, 20.2, 20.1, 20.0。C19H24N2O2BrのHR-MS(FAB)：実測値：391.1017；理論値：391.1021。
【００５７】
工程４：化合物１ｄを得るための工程３で得られたヒドロキシアミド１ｃのアミド官能基の加水分解及びアルコール官能基の酸化
【化１７】
0005677855.tif 000018
ギ酸（８５．０ｍｌ，２．２ｍｏｌ）中のヒドロキシアミド１ｃ（４４５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間還流加熱した。この溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を蒸留水２５ｍｌに溶かし、その後酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後回転蒸発器で濃縮した。得られた油状物を、メタノール性アンモニア７Ｎ（８５ｍｌ，３．８ｍｏｌ）に溶解した。この反応混合物を、空気中、外界温度で、３日間攪拌し、その後これを減圧で濃縮した。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ塩酸を、ｐＨ＝１になるまで滴下した。反応混合物を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールの勾配：１００／０〜８０／２０）により精製し、ケト酸１ｄの３１２ｍｇ（８５％）を黄色固形物の形態で得た。
【００５８】
Pf: 222℃。IR (KBr, cm-1): 3419, 3067, 2923, 2852, 1703, 1679, 1605, 1260, 669。NMR 1H (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.11 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d, 1H,), 7.41 (t, 1H), 7.26 (d, 1H)。NMR 13C (75MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 194.8, 167.4, 151.7, 150.9, 148.1, 139.8, 132.1, 122.2, 135.4, 131.2, 130.9, 128.0, 120.7。C13H7NO3BrのHR-MS(ESI)：実測値：303.9624；理論値：303.9609。
【００５９】
工程５：工程３で得られた化合物１ｄの環化による化合物１の合成  
塩化チオニル（２０．０ｍｌ，３００．０ｍｍｏｌ）中のケト酸１ｄ（３３１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性大気中６０℃で２時間攪拌した。この反応媒体を引き続き減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶かし、再度蒸発させた。この操作を２回繰り返した。最後に残渣をアセトン（１７ｍｌ）に溶かし、次に３２％水酸化アンモニウム水溶液（９．２ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を外界温度で１時間攪拌した。反応媒体を、回転蒸発器上で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムにおけるにおけるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールの勾配：１００／０〜９５／５）により精製し、ヘミアミダル(hemiamidal)１の２６８ｍｇ（８０％）をベージュ色粉末の形態で得た。
【００６０】
Pf: 211℃。IR (KBr, cm-1): 3296, 3059, 1693, 1609, 1444, 1291, 647。NMR 1H (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.53 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.33 (s, 1H)。NMR 13C (126MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 167.5, 158.3, 153.6, 145.2, 143.8, 122.2, 131.7, 131.2, 128.8, 126.5, 125.3, 118.3, 86.6。C13H10N2O2BrのHR-MS (FAB)：実測値：304.9927；理論値：304.9926。
【００６１】
実施例１：下記式の化合物２の合成：
【化１８】
0005677855.tif 000019
アルキル化反応を、前記調製１に説明されたように得られた化合物１から出発し、実施した。
ｎ−ドデシルボロン酸（３０８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム（II）クロリド（１９２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（７６０ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２４ｍｌ）中のヘミアミダル１（４００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性大気中で添加した。このチューブを密封し、８０℃で４８時間加熱した。この溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、その後Ｈ2Ｏ2（３０％）／ＮａＯＨ（１０％）溶液を添加した。これを、攪拌しながら２時間放置した。この反応混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールの勾配：１００／０〜９０／１０）により精製し、ヘミアミダル２の１２５ｍｇ（２４％）をオレンジ色粉末の形態で得た。
【００６２】
Pf: 108℃。IR (KBr, cm-1): 3478, 3413, 3064, 2925, 2851, 1706, 1615, 1280。NMR 1H (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.82 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.43 (s large, 1H), 2.60 (t, 2H), 1.59 (q, 2H), 1.30-1.27 (m, 18H), 0.90 (t, 3H)。NMR 13C (126MHz, CDCl3) δ (ppm): 168.1, 158.3, 153.2, 145.4, 144.0, 138.2, 129.3, 128.8, 125.6, 125.2, 122.7, 117.9, 88.1, 36.0, 31.5, 32.0, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 22.7, 14.1。C25H35N2O2のHR-MS(FAB)：実測値：395.2712；理論値：395.2699。
【００６３】
実施例２：下記式の化合物３の合成：
【化１９】
0005677855.tif 000020
【００６４】
工程１：化合物（３ａ）の合成
【化２０】
0005677855.tif 000021
炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の３−ブロモフェノール（１．００ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気中、外界温度で添加した。５分間攪拌した後、ヨードデカン（２．５ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この反応混合物を濾過した。濾液を水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン）により精製し、ブロモエーテル３ａの１．８６ｇ（９４％）を無色の油状物の形態で得た。
【００６５】
IR (フィルム, cm-1): 3067, 2924, 2853, 1590, 1573, 1467, 1228, 680。NMR 1H (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.19-7.07 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 3.96 (t, 1H), 1.78 (q, 2H), 1.47-1.30 (m, 18H), 0.91 (t, 3H)。NMR 13C (63MHz, CDCl3) δ (ppm): 160.0, 130.5, 123.5, 117.7, 113.6, 122.8, 68.3, 31.9, 29.7-29.1, 26.0, 22.7, 14.1。MS (DCI/NH3) m/z: 358-360 (M+NH4+), 340-342 (M+)。
【００６６】
工程２：３，４−ピリジンジカルボキシイミド及び工程１で得られた化合物３ａの縮合による化合物３の合成
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（７ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ，ペンタン中１．５Ｍ）を、無水テトラヒドロフラン（５．５ｍｌ）中のブロモエーテル３ａ（１．９０ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性大気中、−７８℃で滴下した。−７８℃で４０分間攪拌した後、この溶液を、テトラヒドロフラン（２２ｍｌ）中の３，４−ピリジンジカルボキシイミド（５５０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性大気中、−７８℃で滴下した。この反応混合物を放置し、攪拌しながら外界温度に戻した。水１５ｍｌを添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧で濃縮した。得られた油状の残渣を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールの勾配：１００／０〜９０／１０）により精製し、ヘミアミダル３のパラ／メタ（３／１）混合物３４６ｍｇ（２３％）を得た。この混合物をアセトン中で再結晶し、３を白色粉末の形態で得た（１２４ｍｇ，８％）。
【００６７】
Pf: 131℃。IR (KBr, cm-1): 3413, 3201, 3066, 2923, 2853, 1718, 1615, 1260。NMR 1H (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.46 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.15 (s, 1H,), 7.06 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 3.94 (t, 2H), 1.69 (q, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 16H), 0.86 (t, 3H)。NMR 13C (126MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 167.5, 159.1, 158.8, 153.4, 145.0, 142.7, 126.5, 131.9, 118.3, 118.0, 114.5, 112.4, 87.6, 67.9, 31.7, 29.5-29.1, 22.5, 26.0, 14.4。C25H35N2O3のHR-MS(ESI)：実測値：411.2653；理論値：411.2648。
【００６８】
実施例３：下記式の化合物４の合成：
【化２１】
0005677855.tif 000022
前記実施例１に説明されたように得られた化合物２から出発し、ピリジン環を四級化する反応を実施した。
ブロモ酢酸エチル（１１３μｌ，１．００ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３．２ｍｌ）中のヘミアミダル２（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性大気中還流下で滴下した。４８時間後、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、形成された沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、ピリジニウム塩４の１４２ｍｇ（７８％）を茶色粉末の形態で得た。
【００６９】
Pf: 分解。IR (KBr, cm-1): 3436, 3150, 2824, 2853, 1718, 1655, 1437, 1217。NMR 1H (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.27 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.79-3.78 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 21H), 0.86 (t, 3H)。NMR 13C (126MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 167.2, 166.3, 163.5, 164.5, 150.8, 143.6, 138.4, 130.2, 129.6, 129.2, 126.1, 123.7, 122.3, 88.7, 60.9, 53.7, 35.7, 31.5, 31.7, 29.6-29.2, 22.6, 14.4。C29H41N2O4のHR-MS(ESI)：実測値：481.3039；理論値：481.3066。
【００７０】
実施例４：下記式の化合物５の合成：
【化２２】
0005677855.tif 000023
前記実施例３に説明されたように得られた化合物４から出発し、ピリジン環を還元する反応を実施した。
酢酸（４２４μｌ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１．４ｍｌ）中ピリジニウム塩４（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性大気中０℃で添加した。１０分間攪拌した後、アセトン（数滴）、引き続き水（１０ｍｌ）を添加し、この反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールの勾配：１００／０〜９０／１０）により精製し、１，４−ジヒドロピリジン５の５．６ｍｇ（３３％）をオレンジ色がかった黄色油状物の形態で得た。
【００７１】
NMR 1H (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.96 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.29 (s large, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.29-1.25 (m, 20H), 0.90 (t, 3H)。NMR 13C (126MHz, CDCl3) δ (ppm): 198.8, 169.4, 168.9, 143.5, 138.4, 135.3, 133.4, 128.5, 129.7, 129.1, 126.7, 102.8, 102.5, 61.8, 54.7, 44.1, 35.9, 31.9, 31.6, 29.7-29.3, 22.7, 14.2, 14.1。C29H43N2O4のHR-MS(ESI)：実測値：483.3215；理論値：483.3223。
【００７２】
実施例５−７：１−（３−オクチルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（６）、１−（２−ドデシルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（７）及び１−（３−オクトデシルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（８）の合成
工程１：１−ブロモ−３−オクチルオキシベンゼン（６ａ）、１−ブロモ−２−デシルオキシベンゼン（７ａ）、及び１−ブロモ−３−オクタデシルオキシベンゼン（８ａ）の合成
【化２３】
0005677855.tif 000024
炭酸カリウム（１．２ｇ；８．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中のブロモフェノール（１．００ｇ；５．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、このシステムを不活性大気中に攪拌しながら５分間放置し、引き続き１−ヨードアルカン（８．６７ｍｍｏｌ）を導入した。外界温度で１２時間反応した後、水４０ｍｌを添加し、反応媒体を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン）により精製し、所望の化合物を得た。
【００７３】
化合物6a：87％。IR (cm-1): 3067, 2924 (CH), 2854, 1589 (C=C), 1466, 1243, 1227 (C-O), 1028, 860, 762, 679 (C-Br)。NMR 1H (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.20 (m, 3H)； 6.90 (dt, J=1.4 Hz及び8.8 Hz, 1H)； 3.90 (t, 2H, J=6.5 Hz)； 1.87 (m, 2H)； 1.53 (m, 10H)； 0.99 (t, 3H, J=4.9 Hz)。NMR 13C (63MHz, CDCl3) δ (ppm): 160.0 (C)； 130.5 (CH)； 123.6 (CH)； 122.8 (C)； 117.8 (CH)； 113.6 (CH)； 68.3 (CH2)； 31.9 (CH2)； 29.4 (CH2)； 29.3 (CH2)； 26.0 (CH2)； 22.7 (CH2)； 14.1 (CH3). MS (DCI/CH4) m/z: 285/287 (M+H+)。C14H22OBrのHR-MS：理論質量：285.0852；算出質量：285.0854。
【００７４】
化合物7a：92％。IR (cm-1): 2922 (CH), 2853, 1588 (C=C), 1277, 1247 (C-O), 1051, 1030, 744, 665 (C-Br)。NMR 1H (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.57 (dd, J=7.9 Hz及び1.6 Hz, 1H)； 7.28 (ddd, J=1.6 Hz, 7.4 Hz及び7.4 Hz, 1H)； 6.91 (dd, J=1.4 Hz及び8.2 Hz , 1H)； 6.84 (td, J=1.4 Hz及び7.7 Hz, 1H)； 4.05 (t, J=6.6 Hz, 2H)； 1.87 (dt, J=6.6 Hz及び15.2 Hz, 2H)； 1.60-1.30 (m, 18H)； 0.89 (t, J=6.2 Hz, 3H)。NMR 13C (126MHz, CDCl3) δ (ppm): 155.5 (C)； 133.3 (CH)； 128.4 (CH)； 121.6 (CH)； 113.2 (CH)； 112.3 (C)； 69.2 (CH2)； 32.0 (CH2)； 29.7-22.7 (9xCH2)； 14.1 (CH3). MS (DCI/CH4) m/z: 342.4 (M+H+)。C18H30OBrのHR-MS：理論質量：341.1464；算出質量：341.1480。
【００７５】
化合物8a：82％。IR (cm-1): 2915 (C-H), 2847, 1597 (C=C), 1471, 1241 (C-O), 1021, 861, 782, 683 (C-Br)。NMR 1H (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.18 (m, 3H, H6)； 6.87 (td, J=0.9 Hz, 1.4 Hz及び7.9 Hz, 1H)； 3.98 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.85 (t, J=6.5 Hz, 2H)； 1.49 (m, 30H)； 0.93 (t, J=6.1 Hz, 3H)。NMR 13C (63MHz, CDCl3) δ (ppm): 160.0 (C)； 130.5 (CH)； 123.5 (CH)； 123.0 (C)； 117.8 (CH)； 113.5 (CH)； 68.3 (CH2)； 32.0 (CH2)； 29.8 - 22.7 (15×CH2)； 14.1 (CH3). MS (DCI/CH4) m/z: 425.2/427.2 (M+H+)。C24H42OBrのHR-MS：理論質量：425.2408；算出質量：425.2419。
【００７６】
工程２：化合物６−８の合成：
【化２４】
0005677855.tif 000025
１．５Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５ｍｌ；２．４２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）中の工程１に従い得られたブロモエーテル（１．２１ｍｍｏｌ）の適宜好適に置換された溶液に、不活性大気中−７８℃で滴下した。この添加後、その温度を−５０℃に３０分間上昇した。その後操作温度を再度−７８℃に低下し、この溶液を無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の３，４−ピリジンジカルボキシイミド（１８０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加した。反応混合物を、−５０℃で１時間攪拌した。その後この反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）で処理し、反応媒体を酢酸エチル（３×８ｍｌ）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。得られた白色粉末を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールの勾配：１００／０〜９３／７）により精製し、パラ／メタ化合物の混合物を得た。パラ生成物Ａを、アセトン中の再結晶の３日後に、清潔に(cleanly)回収した。
【００７７】
化合物6：28％。IR (cm-1): 3350 (NH, OH), 2918 (C-H), 2849, 1714 (C=O), 1613 (C=C), 1465 (C-H), 1340, 1207, 1067, 727。NMR 1H (500MHz, MeOD) δ (ppm): 8.93 (s, 1H)； 8.73 (d, J=5.0 Hz, 1H)； 7,48 (dd, J=5.1 Hz及び0.8 Hz, 2H)； 7.29 (t, 1H, J=8.0 Hz)； 7,18 (t, 1H, J=2.0 Hz)； 7.07 (d, 1H, J=8,0 Hz)； 6.91 (dd, J=7.5及び1.8 Hz)； 4.0 (m, 2H)； 1.80 (q, J=6.5 Hz, 2H)； 1.49 (m, 18H)； 0.93 (t, J=6.8 Hz, 3H)。NMR 13C (126MHz, MeOD) δ (ppm): 168.4 (C)； 159.5 (CH)； 159.4 (C)； 152.5 (CH)； 144.4 (CH)； 141.0 (C)； 129.4, 117.2, 114.3, 111.6 (4×CH)； 118.0 (C)； 87.7 (C)； 67.6 (CH2)； 31.5 (CH2)； 29.0 - 28.9 (3×CH2)； 25.7 (CH2)； 22.2 (CH2)； 13.0 (CH3)。
【００７８】
化合物7：31％。Pf: =132℃。IR (cm-1): 3199 (OH, NH), 3061 (C-H), 2920, 2851, 1708 (C=O), 1619 (C=C), 1284, 1243, 1073, 1045, 1022。NMR 1H (500MHz, MeOD) δ (ppm): 8.90 (d, J =1.1 Hz, 1H)； 8.69 (d, J=5.3 Hz, 1H)； 8.07 (dd, J=1.8 Hz及び7.8 Hz,1H)； 7.37 (ddd, J=1.8 Hz, 7.5 Hz及び8.1 Hz)； 7.32 (dd, J=1.4 Hz及び5.1 Hz, 1H)； 7.05 (dt, J=1.0 Hz及び7.7 Hz, 1H)； 6.88 (dd, J=0.7 Hz及び8.3 Hz, 1H)； 3.74 (dt, J=6.3 Hz及び9.2 Hz, 1H)； 3.56 (dt, J=6.3 Hz及び9.1 Hz, 1H)； 1.35 - 1.20 (m, 18H)； 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H)。NMR 13C (126MHz, MeOD) δ (ppm): 169.1 (C)； 160.5 (C)； 155.9 (C)； 152.1 (CH)； 143.8 (CH)； 130.2 (CH)； 128.5 (C)； 127.8 (CH)； 125.8 (CH)； 119.8 (CH)； 117.3 (CH)； 111.6 (CH)； 85.6 (C)； 67.8 (CH2)； 31.7-25.6 (9×CH2)； 22.4 (CH2)； 13.1 (CH3)。MS (ESI//CH3OH): 433 (M+Na+)； 411 (M+H+)； 393 (M+H+-H2O)。C25H35N2O3のHR-MS：理論質量：411.2681；算出質量：411.2648。
【００７９】
化合物8：23％。Pf: 113℃。IR (cm-1): 3141 (NH, OH), 3059, 2920 (C-H), 2851, 1708 (C=O), 1607 (C=C), 1578, 1286, 1258, 1030, 700。NMR 1H (500MHz, MeOD) δ (ppm): 8.93 (s, 1H)； 8.73 (d, J=5.4 Hz, 1H)； 7.46 (d, J=0.95 Hz及び5.1 Hz, 1H)； 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H)； 7.17 (m, 1H)； 7.08 (dd, J=8.8 Hz及び1.7 Hz, 1H)； 6.91 (dt, J=8.3 Hz, 他のJは測定不能, 1H)； 3.99 (m, 2H)； 1.78 (q, J=6.7 Hz, 2H)； 1.48-1.31 (m, 30H)； 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H)。NMR 13C (125MHz, MeOD) δ (ppm): 1四級化炭素は存在せず, 168.5 (C)； 159.5 (C)； 159.4 (C)； 152.6 (CH)； 144.5 (C)； 141.1 (C)； 129.4 (CH), 126.4 (C)； 117.9 (CH), 117.4 (C), 114.5 (CH)； 111.8 (CH)； 67.9 (C)； 31.6 (CH2)； 29.3 - 28.9 (13×CH2)； 25.7 (CH2)； 22.2 (CH2)； 12.9 (CH3)。MS (ESI//CH3OH): 495.5 (M+H+)。C31H47N2O3のHR-MS：理論質量：495.3618；算出質量：495.3587。
【００８０】
実施例８：１−［３−（ドデシルチオ）フェニル］−１−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（９）の合成
【化２５】
0005677855.tif 000026
工程１：１−ブロモ−３−（ドデシルチオ）ベンゼン（９ａ）の合成
【００８１】
【化２６】
0005677855.tif 000027
炭酸カリウム（１．６ｇ；１１．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中の３−ブロモベンゼンチオール（１．５０ｇ；７．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、このシステムを、不活性大気中に５分間、攪拌しながら放置し、続けて１−ヨードデカン（３．５ｇ；１１．８ｍｍｏｌ）を導入した。外界温度で１６時間反応させた後、水５０ｍｌを添加し、反応媒体を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。無色の油状物（４．５ｇ）の形態で得られた生成物９ａを、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン）により精製し、１．９ｇ（７０％）を得た。
【００８２】
IR (cm-1): 2921 (C-H), 2851 (C-H), 1576 (C=C), 1458 (C-S), 1068, 753, 676 (C-Br)；NMR 1H (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.46 (dd, 1H, J=6.7 Hz及び1.6 Hz)； 7.23-7.32 (m, 2H, H4)； 7.16 (dd, 1H,  J=12.0 Hz及び7.8 Hz)； 2.97 (t, 2H, J=7.2 Hz)； 1.65 (t, 2H, J=7.3 Hz)； 1.29 (m, 18H)； 0.91 (t, J=6.6 Hz, 3H)。NMR 13C (63MHz, CDCl3) δ (ppm): 139.8 (C)； 130.7 (CH)； 130.0 (CH)； 128.5 (CH)； 126.9 (C)； 122.8 (C)； 33.3 (CH2)； 31.9 (CH2)； 29.7-28.8 (8×CH2)； 22.7 (CH2)； 14.1 (CH3)。MS (DCI/CH4) m/z: 357 (M+H+)； 385 (M+C2H5+)。C18H30SBrのHR-MS：理論質量：357.1236；算出質量：357.1252。
【００８３】
工程２：化合物（９）の合成：
１．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１．４ｍｌ；３．３６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）中のブロモベンゼン９ａ（１．００ｇ；２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性大気中−７８℃で滴下した。この添加後、その温度を−５０℃に３０分間上昇した。その後操作温度を再度−７８℃に低下し、この溶液を無水テトラヒドロフラン（２２ｍｌ）中の３，４−ピリジンジカルボキシイミド（１６６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、−５０℃で１時間攪拌した。その後この反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）で処理し、反応媒体を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。得られた白色粉末を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールの勾配：１００／０〜９３／７）により精製し、化合物のパラ／メタ混合物１２８ｍｇ（４８％）を得た。パラ生成物（３２．３ｍｇ；２８％）を、アセトン中の再結晶の３日後に、回収した。この再結晶生成物は、依然２３％のメタ化合物が夾雑していた。
【００８４】
Pf: =86℃。IR (cm-1): 3159 (NH, OH), 2917 (C-H), 2848 (C-H), 2424, 1698 (C=O), 1614 (C=C), 1547, 1464 (C-S), 1347, 1067, 964 (C=C), 784, 698。NMR 1H (250MHz, MeOD) δ (ppm): 8.94 (s, 1H)； 8.74 (d, 1H, J=5.0 Hz)； 7.56 (s, 1H)； 7.46 (d, 1H, J=4.6 Hz, 1H)； 7.31 (m, 3H, H14)； 2.96 (t, 2H, J=7.0 Hz)； 1.64 (m, 2H)； 1.42 (m, 18H)； 0.94 (t, 3H, J=6.0 Hz)。NMR 13C (126MHz, MeOD) δ (ppm): 159.0 (C)； 152.7 (CH)； 150.0 (C)； 144.4 (CH)； 144.0 (C)； 140.0 (C)； 138.0 (C)； 128.9 (CH), 128.4 (CH)； 125.2 (CH), 122.5 (CH)； 118.0 (CH, C5)； 88.0 (C), 71.0 (CH2)； 32.6 (CH2)； 31.7 (CH2)； 29.4-28.4 (CH2)； 22.3 (CH2)； 13.0 (CH3, C29)。MS (ESI//CH3OH)：449.2 (M+Na+)； 427.3 (M+H+)。C25H35N2O2SのHR-MS：理論質量：411.2681；算出質量：411.2648。
【００８５】
実施例９：１−（３−ドデシルオキシフェニル）−１−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（１０）の合成
【化２７】
0005677855.tif 000028
塩化チオニル０．５ｍｌを、分子篩上で乾燥したメタノール（６ｍｌ）中の３（１００ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、アルゴン大気中１６時間還流した。加熱を停止し、この媒体が外界温度に到達した時点で、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×８ｍｌ）で抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮し、黄色油状物９３ｍｇ（８９％）を得た。
【００８６】
IR (cm-1): 2922 (C-H), 2852, 1726 (C=O), 1603 (C=C), 1438, 1287 (C-O), 1051, 698。NMR 1H (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.39-6.89 (m, 6H), 3.97 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.79 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.45-1.28 (m, 18H), 0.91 (t, J=5.9 Hz, 3H)。NMR 13C (63MHz, CDCl3) δ (ppm): 168.1 (C)； 159.6 (CH)； 154.9 (C)； 153.2 (CH)； 146.0 (CH)； 139.7 (2×C)； 130.0 (CH), 118.0 (C) 117.4 (CH), 114.8 (CH)； 112.1 (CH)； 91.9 (C)； 68.2 (CH2)； 50.9 (CH3)； 31.9 (CH2)； 29.6-29.3 (6×CH2)； 26.0 (CH2)； 22.7 (CH2), 14.1 (CH2)； 1.0 (CH3)。MS (ESI/CH3OH) m/z: 425.6 (M+H+)。C26H37N2O3のHR-MS：理論質量：425.2847；算出質量：425.2804。
【００８７】
下記の化合物は、好適な出発材料及び試薬を使用し、先に説明された方法を適用又は適合することにより合成した：
【化２８】
0005677855.tif 000029
【００８８】
【表１−１】
0005677855.tif 000030
【表１−２】
0005677855.tif 000031
【００８９】
前記表において、アスタリスク（＊）は、環Ａ及びＢの結合及び置換の位置を示す。
【００９０】
実施例１８：請求された化合物のＩｎｈＡ活性に対する阻害作用の実証
１−ＩｎｈＡエノイルレダクターゼの調製
ＩｎｈＡタンパク質を、ｐＥＴ型プラスミドベクターにおいてｉｎｈＡ遺伝子をクローニングした後、大腸菌(E. coli)において発現した。得られた菌株の増殖、及び１ｍＭ  ＩＰＴＧ（イソプロピルβ−Ｄ−チオガラクトシド）によるｉｎｈＡ遺伝子の発現の誘導は、約２８．５ＫＤａ（２８．３６８Ｄａ）（単量体性）の水溶性ＩｎｈＡタンパク質の生成につながり、これは標準タンパク質精製技術により精製した。この酵素は、溶液中に四量体の形態で存在し、かつ５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液、５０％グリセロール中に、−２０℃で保存した。
【００９１】
２−ＩｎｈＡエノイルレダクターゼ活性の評価
ＵＶ分光光度計により、時間の関数としての３４０ｎｍでの還元されたコファクターＮＡＤＨのシグナルの消失をモニタリングすることにより、ＩｎｈＡエノイルレダクターゼ活性をモニタリングした。１００倍された、阻害剤を含む動態及び含まない動態時に測定された初速度（Ｖ）の比を、１００から減算することにより、阻害率を算出した：阻害率（％）＝１００−（Ｖinhib／Ｖblank＊１００）。初速度は、０時点での曲線ＤＯ＝ｆ（時間）に対する接線を描くことにより測定した。
【００９２】
３−ＩｎｈＡエノイルレダクターゼ活性阻害試験
前述の酵素反応を、最終容積１００μｌ（石英容器内、光路１ｃｍ）で実施した。各反応混合物の吸収を、前記容器の温度を２５℃に維持することを可能にするよう温度制御された浴に連結されたＵＶＩＫＯＮ  ２９３分光光度計(Bio-Tek Kontron Instruments社)により測定した。ベースラインは、プレインキュベーション時、測定開始直前に、作製した。測定は、５分間又は２時間のプレインキュベーション後に３分間に渡り行った。
【００９３】
プレインキュベーションは、１００ｎＭ  ＩｎｈＡ、１００μＭ、２０μＭ又は１０μＭの被験化合物（又は、５００ｎＭ対照阻害剤を構成しているＩＮＨ−ＮＡＤ付加物のプール）及び２００μＭ  ＮＡＤＨを含有する、ＰＩＰＥＳ緩衝液３０ｍＭ、ＮａＣｌ  １５０ｍＭ、２５℃でｐＨ＝６．８の溶液９０μｌ（総容積）中で行った。５分間又は２時間のプレインキュベーション後、３５μＭの基質２−ｔｒａｎｓデセノイル−ＣｏＡを添加し、この反応を開始した。或いは、プレインキュベーションを、１００ｎＭ  ＩｎｈＡ、及び１００μＭ、２０μＭ又は１０μＭの被験化合物（又は、５００ｎＭ対照阻害剤を構成している付加物のプール）を含有する、ＰＩＰＥＳ緩衝液３０ｍＭ、ＮａＣｌ  １５０ｍＭ、２５℃でｐＨ＝６．８の溶液８０μｌ（総容積）中で行った。５分間又は２時間のプレインキュベーション後、２００μＭ  ＮＡＤＨ及び３５μＭの２−ｔｒａｎｓデセノイル−ＣｏＡを添加し、この反応を開始した。
【００９４】
４−結果
得られた結果は、本発明の分子ファミリーの誘導体の一部が、ＩｎｈＡの働きに対し、有効な阻害作用を発揮し、これはイソニアジドの活性代謝産物（付加物の混合物の形態でバイオミメティクス合成により得られた）の阻害作用に近いことを示している。阻害剤濃度及び５分間（又は＊２時間）のプレインキュベーション時間の関数としてのＩｎｈＡ阻害率は、以下に示されている：
【００９５】
【表２】
0005677855.tif 000032
【００９６】
実施例１９：様々な細菌株に対する本発明の化合物の増殖阻害の実証：マイコバクテリウム・スメグマチス(Mycobacterium smegmatis)の場合
1−マイコバクテリウム・スメグマチスの細菌浮遊液の調製 
菌株マイコバクテリウム・スメグマチスｍｃ2１５５  （Ｒ0）を、Ｍｉｄｄｅｌｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９(Difco社)＋グリセロール０．２％＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ８０の培養培地において、３７℃で、細菌膜の形成を避けるために攪拌しながら（２００ｒｐｍ）培養した。３日後、Ｒ0培養物を１０分間静止(rest)するよう放置し、この時間中に、最大の凝集物が沈降した。その上清を除去し、新たな培養Ｒ1を、同じ条件において、１／１００で播種し、開始した。３７℃で３日攪拌及び１０分間静止した後、上清を除去した。この細菌浮遊液の光学密度を６５０ｎｍで測定し、培養培地（Ｔｗｅｅｎ  ８０非含有）中に希釈することにより、０．００２〜０．００３の間の値に設定し、これはＲ2であった。
【００９７】
２−マイコバクテリウム・スメグマチスの細菌浮遊液の増殖の評価
抗マイコバクテリア活性を、Ｍ．スメグマチスｍｃ2１５５に対する、ＭＴＴ還元比色試験（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド）により評価した。一旦この細菌が正常に発達することができたならば、黄色テトラゾリウム塩（ＭＴＴ）は還元され、色が変わり、紫色となり始める。対照的に、本発明者らの化合物のひとつによりこの細菌の増殖が完全に阻害された場合は、還元は起こらず、この溶液は黄色であり続ける。５７０ｎｍでの光学密度の読み取りは、還元されたＭＴＴフォルマザンである紫色の形成の観察を可能にする。阻害率は、１００倍された阻害剤の有り及び無しで測定されたＤＯの比を１００から減算することにより、算出した：１００−（ＤＯinh.／ＤＯtem＊１００）。
【００９８】
３−マイコバクテリウム・スメグマチスの細菌浮遊液の増殖に対する被験生成物の阻害活性
本試験は、９６−ウェルＮＵＮＣマイクロプレート(Merk-eurolab社)上で実施した。各生成物を、２×２の連続希釈を実行することにより、５ｍＭで出発する濃度範囲にわたり試験した。各ウェルは、培養培地（１％（ｖ／ｖ）最終ＤＭＳＯを含有する７Ｈ９＋０．２％Ｇｒｏ）中に、溶液中の化合物１００μｌを含んだ。引き続き、細菌浮遊液Ｒ2の１００μｌを添加した。このプレートを、パラフィルムを用いて密封し、３７℃でインキュベーションした。２４時間のインキュベーション後、ＭＴＴの１ｍｇ／ｍｌ溶液５０μｌを、各ウェルに添加した。３７℃で３時間インキュベーションした後、溶解緩衝液１００μｌを各ウェルに添加し、溶液が完全に均質になるまで、プレートを外界温度で攪拌しながら放置した。
光学密度を、Bio-tek Instruments社のμＱｕａｎｔマイクロプレート分光光度計により、５７０ｎｍで測定した。
【００９９】
４−結果
得られた結果は、本発明の分子ファミリーの誘導体の一部が、参照として使用されたイソニアジドについて観測されたものよりもより良い、菌マイコバクテリウム・セメグマチスの増殖に対するＣＩ50値（５０％阻害に対応する濃度）を発揮することを示している。
【化２９】
0005677855.tif 000033
【０１００】
実施例１９：様々な細菌株に対する本発明の化合物の増殖阻害の実証：コリネバクテリウム・グルタミクム(Corynebacterium glutamicum)の場合
細菌株Ｃ．グルタミクムに対する本発明の化合物及び対照ＩＮＨのＣＩ50を決定した。予想されたように、ＩＮＨは、５ｍＭで、Ｃ．グルタミクムに対し、いかなる活性も発揮しなかった。
【０１０１】
本発明の化合物、具体的には以下に説明された化合物は、細菌Ｃ．グルタミクムの増殖を、１０μＭ以下のＣＩ50で阻害することができる。これらの結果は、以下に列記された化合物は、ＩｎｈＡに加え、別の分子標的を有することを示唆している。
実際この細菌株は、脂肪酸の生合成において、ＦＡＳ−ＩＩ伸長サイクルを有さないという、際だった特徴を発揮している。Ｃ．グルタミクムにおいてＩｎｈＡ同等物は存在しない。従ってこの細菌株に対し作用する本発明の化合物は、ＦＡＳＳ−ＩＩシステム以外の標的も有する。
【０１０２】
Ｃ．グルタミクムの細菌浮遊液の調製
コリネバクテリウム・グルタミクム株を、ＢＨＩ(Brain-Heart Infusion)培地において３０℃で、２００ｒｐｍで攪拌しながら、培養した。この培養物のＤＯを、直接測定し、かつＬＢ培養培地中の希釈により、０．００２〜０．００３の間の値に設定した。Ｃ．グルタミクムは、ＢＨＩの代わりに使用した、ＬＢ培地においても増殖し、これは強力に着色し、５７０ｎｍでのＤＯ測定値と干渉した。
【０１０３】
被験化合物の溶液の調製
Ｃ．グルタミクムに対し試験される濃度範囲は、表に示している。
【０１０４】
【表３】
0005677855.tif 000034
【０１０５】
ストック溶液を、ＤＭＳＯ中に、試験される最高濃度の１００倍の濃度で調製した。
【０１０６】
Ｃ．グルタミクムの細菌浮遊液の増殖の評価
本試験は、Ｍ．スメグマチスに対する試験と同じ様式で実施した。
試験は、９６−ウェルＮＵＮＣマイクロプレート(Merk-eurolab社)上で実施した。全ての濃度は、少なくとも２回試験した。
【０１０７】
各ウェルは、培養培地（１％最終ＤＭＳＯを含有するＬＢ）中に、溶液中の化合物１００μｌを含んだ。引き続き、６５０ｎｍでＤＯ  ０．００２を有する細菌浮遊液１００μｌを添加した。
このプレートを、パラフィルムを用いて密封し、Ｃ．グルタミクムに関して３０℃でインキュベーションした。２時間のインキュベーション後、テトラゾリウム塩（ＭＴＴ）の１ｍｇ／ｍｌ溶液５０μｌを、各ウェルに添加した。Ｃ．グルタミクムに関して３０℃で１時間インキュベーションした後、溶解緩衝液１００μｌを各ウェルに添加し、溶液が完全に均質になるまで、プレートを外界温度で攪拌しながら放置した。
光学密度を、Bio-tek Instruments社のμＱｕａｎｔ９６−ウェルマイクロプレート分光光度計により、５７０ｎｍで測定した。
【０１０８】
結果
イソニアジド及び４種の化合物の、細菌株Ｃ．グルタミクムに対するＣＩ50値を、以下に示す。
【０１０９】
【化３０】
0005677855.tif 000035
【０１１０】
【化３１】
0005677855.tif 000036
【０１１１】
得られた結果は、本発明の化合物の、Ｃ．グルタミクム（ＩｎｈＡ同等物を含まない細菌株）の増殖を阻害する能力を明らかにしており、このことは、他の標的が存在し得ることを示唆している。