(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005830221.tif 000008
のプラドフロキサシンの製造方法であって、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンから成る群より選択される塩基の存在下で、式（ＩＩ）
【化２】
0005830221.tif 000009
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
0005830221.tif 000010
の（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナンと、Ｎ−メチルピロリドンとエタノールの溶媒混合物中において７０から２００℃で反応させることによる、ここで、該溶媒混合物が８０〜９０重量％のエタノールを含む、方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンを、式（ＩＩ）の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に対するモル比１：１.０１ないし１：１.３０で使用する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−メチルピロリドン−エタノール溶媒混合物中で７位の置換基を求核置換により導入する、プラドフロキサシン（pradofloxacin）の改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
0005830221.tif 000002
のキノロン抗生物質のプラドフロキサシンおよびその製造は、既にＷＯ９７／３１００１に記載された。特定の前駆物質、中間体および初期の工程は、ＷＯ９８／４７８６２およびＷＯ９９／０６３６０に開示されている。
【０００３】
その製造において鍵となる段階は、対応する７−ハロシアノフルオロキノロンカルボン酸、特に式（ＩＩ）
【化２】
0005830221.tif 000003
の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の、式（ＩＩＩ）
【化３】
0005830221.tif 000004
の（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン（Ｓ,Ｓ−ピロロピペリジンとしても知られている）との、求核置換反応による反応である。そのような求核置換は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒中で実施されることが知られている。例えば、ＷＯ９７／３１００１は、一般的な形で、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランおよびアセトニトリルを含む溶媒を、対応する反応のために提唱している；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどは、同様にこれらの目的のための溶媒としてそこで提唱されている。
【０００４】
驚くべきことに、この反応に特に適する溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンとエタノールとの混合物であることが判明した。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【化４】
0005830221.tif 000005
のプラドフロキサシンの製造方法であって、場合により塩基の存在下で、式（ＩＩ）
【化５】
0005830221.tif 000006
の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、式（ＩＩＩ）
【化６】
0005830221.tif 000007
の（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナンと、Ｎ−メチルピロリドンとエタノールの溶媒混合物中で反応させることによる方法に関する。
【０００６】
典型的には、溶媒混合物は、少なくとも２０重量％のエタノールを含有する。特に好ましいのは、少なくとも５０重量％のエタノールを含む混合物である。混合物は、好ましくは、９５重量％以下のエタノールを含有する。特に好ましいのは、７０ないし９０重量％のエタノールを含む混合物である。
【０００７】
（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に対する比について、ＷＯ９７／３１００１は、等モルの量から大過剰の（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンまでの広い範囲を指定している。工業的規模で実施可能な合成の開発において、当業者は、日常的に（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの過剰を選択するであろう：（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナンは、２個の塩基性の環窒素原子を有し、それらは、両方とも７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と求核反応できる。従って、（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの量が少なすぎる場合、当業者は、（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの第２の環窒素原子と、さらなる７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の分子との結合による、望まれない副生成物の形成を予想するであろう。
【０００８】
予想外なことに、（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンを、７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に対して、少ないモル過剰のみで、典型的には、７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のモル量を基準として、１.０１ないし１.３０倍、好ましくは１.０５ないし１.２５倍で使用することが、特に好ましいと判明した。
【０００９】
（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸との反応は、形成される酸と結合する塩基の存在下で行う。そのような塩基は、例えば、（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナンの過剰であり得、それは、上記の理由であまり好まれない。一般に、無機および有機塩基を使用することが可能である。これらには、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン類およびアミジン類が含まれる。好ましいのは、有機塩基、特に第三級アミン類である。具体的な特に適する例には：１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよび特にジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
【００１０】
この反応は、０ないし２００℃、好ましくは２０ないし１８０℃の広い温度範囲で実施できる。この反応は、典型的には標準気圧で行うが、高圧、例えば１ないし１００ｂａｒ、好ましくは１ないし１０ｂａｒでの実施が考えられる。
【００１１】
本発明の条件下で、この反応を良好な収率で再現可能に実施でき、プラドフロキサシンを非常に良好な純度で得、最終生成物の精製の複雑さを有意に低減することができ、さらなる精製段階は一般的に不要である。特に工業的規模の製造において、これらの利点は非常に重要である。
【００１２】
プラドフロキサシンは、効力の高い新規キノロン抗生物質である；その抗菌作用および適応症、使用形態および適する製剤は、先行技術で既に開示された；例えば、ＷＯ９７／３１００１、ＷＯ０３／００７９９５、ＷＯ０３／１０１４２２、ＷＯ０４／０８２６５８、ＷＯ０５／０１８６４１、ＷＯ０５／０４４２７１およびＷＯ０６／０６１１５６参照。
【実施例】
【００１３】
実施例
７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１００ｇを、（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン４８ｇと、高温（＞７０℃）で、エタノールとＮ−メチルピロリドンの混合物（８０／２０ｗ／ｗ）中、過剰のジイソプロピルエチルアミンを添加して、反応させる。冷却後、理論値の９０％の収量を得る。