(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造において、式Ｉに対応する化合物またはその塩
【化１】
0005734654.tif 000323
［式中、
【化２】
0005734654.tif 000324
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基
で置換されていても良く、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基
で置換されていても良く、および
（ｃ）カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていても良く、
ここでアミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基
で置換されていても良く；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択され；
ＬおよびＲ６に関して、
Ｌは結合であり、およびＲ６は縮合２環ヘテロシクリルであり、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、または
Ｌは、結合、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）、Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ２−アルキレン、Ｃ（Ｈ）２Ｏ、ＯＣ（Ｈ）２、Ｃ（Ｈ）２Ｎ（ＲＬ）、Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｈ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、およびＲ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＬおよびＲＭは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、当該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲＣは、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ＲＤは、水素およびアルキルからなる群から選択され；
各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され；ここで
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；
各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され；ここで
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；
各ＲＨは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、ここで
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、ここで
（ａ）アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、および
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、ここで
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；
各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、ここで
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていても良く、ここで
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、および
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、ここで
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていても良く、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；および
各ＲＫは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、ここで
（ａ）アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；および
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良い］。
【請求項２】
【化３】
0005734654.tif 000325
が、炭素−炭素二重結合である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ５が、アルキルオキシである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ５が、メトキシである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ６が、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されているＣ５−Ｃ６−カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、フェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ６が、ＲＪで置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
各ＲＪが、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
各ＲＪが、メチルスルホニルアミノである、請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
【化４】
0005734654.tif 000326
が、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５が、メトキシであり；および
Ｒ６が、ＲＪで置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
ＲＪが、アルキルスルホニルアミノである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
アルキルスルホニルアミノが、メチルスルホニルアミノである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５が、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
ＲＣが水素であり；ならびに
ＲＤが水素である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｌが結合であり；ならびに
Ｒ６が、縮合２環ヘテロシクリルであり、各当該置換基が、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ６が、縮合２環ヘテロシクリルであり、各当該置換基が、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されており；
ＲＦがアルキルスルホニルアミノアルキルであり；ならびに
ＲＪがアルキルスルホニルアミノである、
請求項２０に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
置換された縮合２環ヘテロシクリルが、
【化５】
0005734654.tif 000327
からなる群から選択され；
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７が、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ８が、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ１９、Ｘ２０およびＸ２１の１つ以上がＮであり、ならびに残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４およびＸ２５の１つ以上がＮであり、ならびに残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ４０、Ｘ４１およびＸ４２が、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ４３、Ｘ４４およびＸ４５の１つがＮ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され、ならびに残りの２つがＣ（Ｈ）２であり；
Ｘ５６、Ｘ５７およびＸ５８は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ５９は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５およびＸ７６の１つ以上がＮであり、ならびに残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ７７およびＸ７８の一方がＮ（Ｈ）であり、ならびに残りがＣ（Ｈ）２である、請求項２０または２１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｌが、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）、Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｈ）２Ｏ、ＯＣ（Ｈ）２、Ｃ（Ｈ）２Ｎ（ＲＬ）、Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｈ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、ならびに
Ｒ６が、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
ＬがＣ≡Ｃである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ６が、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルであり；
ＲＦがアルキルスルホニルアミノアルキルであり；ならびに
ＲＪがアルキルスルホニルアミノである、
請求項２３または２４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
下記：
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）エチニル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−シクロプロピル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）エチニル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−エチルフェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジド；
１−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタンスルホンアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（５−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）キノリン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタンスルホンアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−（メチルスルホニル）インドリン−５−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオン；
１−（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）キノリン−６−イル）メタンスルホンアミド；
１−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタンスルホンアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（３−メチルベンゾフラン−６−イル）フェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（２−（プロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタンスルホンアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−オキソイソインドリン−５−イル）フェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メタンスルホンアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−Ｎ’−（１−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−イル）エチリデン）メタンスルホノヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，５−ジフルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジド；
Ｎ−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジド；
Ｎ−（２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ’−（１−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−イル）エチリデン）メタンスルホノヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（１−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−３−イル）エチリデン）メタンスルホノヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジフルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジド；
（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−３−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジド；
Ｎ−（５−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’，４−ジメトキシビフェニル−３−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジド；
（Ｚ）−Ｎ’−（１−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−３−イル）エチリデン）メタンスルホノヒドラジド；
Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）アセチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（５−（３−ニトロフェニル）オキサゾール−２−イル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（３−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）オキサゾール−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−ナフタレン−１−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−ナフタレン−１−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
メチル２−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−エチニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート；
５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−フェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−ピラジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−５−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニルカルボニル）メタンスルホノヒドラジド；
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド；
メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート；
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２−メトキシ−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
４−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミドメチル）−３−スルファモイルチオフェン−２−イル）ベンズアミド；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
｛１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンジル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（キノリン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミドメチル）−３−スルファモイルチオフェン−２−イル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシフェニル）−４−ニトロベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシフェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（シクロヘキシル（メチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロアセテート；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（シクロヘキシル（エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロアセテート；
１−［３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシ−５−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン；トリフルオロ酢酸が付加した該化合物；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（モルホリノメチル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロアセテート；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン；トリフルオロ酢酸が付加した該化合物；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、トリフルオロ酢酸塩；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、トリフルオロ酢酸塩；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロアセテート；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（２−モルホリノエチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ  ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルスルホンアミド）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−モルホリノエチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（５−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシエチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチルスルホンアミド）フェニル）−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホン−アミド）−３−ニトロフェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−（６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシエチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホン−アミド）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシヘンズアミド；
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニルメタンスルホネート；
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）チオフェン−３−イル）メチル（メチルスルホニル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）チオフェン−３−イル）メチル（メチルスルホニル）カルバメート；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミドメチル）チオフェン−２−イル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド  メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアミド；
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニルメタンスルホネート；
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシベンジルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（メチルスルホン−アミドメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
メチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニルカルバメート；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアミド；
２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル−アミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）フェニル）メタンスルホンアミド；
５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイルメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−メチルスルファモイルメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−［４−（アセチル−メタンスルホニル−アミノ）−フェニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド；
２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル）−酢酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−（メチルスルホニル）ブチルアミド）フェニル）ベンズアミド；
２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）フェニル）−酢酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）ベンズアミド；
エチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）−フェニル（メチルスルホニル）カルバメート；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−（メチルスルホニル）プロピオンアミド）フェニル）ベンズアミド；
イソブチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル（メチルスルホニル）カルバメート；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２−メトキシ−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２−クロロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ベンズアミド；
エチル３−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシフェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−（メチルスルホニル）イソブチルアミド）フェニル）ベンズアミド；
メチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル（メチルスルホニル）カルバメート；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（フェニルスルホン−アミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（フェニルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
（Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル）メチルスルホンアミド）メチルブチレート；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチル−スルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−エチルメチルスルホンアミド）フェニル）−２−メトキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）ベンズアミド；
（Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル）メチルスルホンアミド）メチルピバレート；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
（Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（ブチリルオキシメチル）−２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル）メチルスルホンアミド）メチルブチレート；
Ｎ−（４−（Ｎ−アリルメチルスルホンアミド）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）メチルスルホンアミド）フェニル）−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロ  ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ベンズアミド；
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）−フェニルカルバメート；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド；
Ｎ−（４−アミノフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド；
（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−（Ｎ−（ピバロイルオキシメチル）メチルスルホンアミド）フェニルカルバモイル）フェニル）−２，６−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチルピバレート；
（Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル）メチルスルホンアミド）メチルブチレート；
Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メチルプロピル−スルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（フェニルメチル−スルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
５−（３−アリル−２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−アリルメチルスルホンアミド）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンズアミド；
５−（３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−メチルプロピルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（フェニルメチル−スルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
２−メトキシエチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキサテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル（メチルスルホニル）カルバメート；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（フェニルエチニル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）フェニル）−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−フェニル）メタンスルホンアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−フェニル］−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−（２，５−ジメトキシフェニルスルホンアミド）フェニル）−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド）フェニル）−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−メトキシベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−フェニル）−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェネチル）フェニル）メタン  スルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジド；
Ｎ−（３−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）エチニル）フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−エチル−２−メトキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド；および
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−フェニル］−２−メトキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
請求項１に記載の１つ以上の化合物および／または塩と、１つ以上の賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２８】
１つ以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
リボ核酸（ＲＮＡ）ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、請求項１に記載の１つ以上の化合物および／またはその塩の使用。
【請求項３０】
ＲＮＡウイルスが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
その治療を必要とする哺乳動物においてＣ型肝炎を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の１つ以上の化合物および／またはその塩の使用。
【請求項３２】
前記治療が１つ以上の追加の治療薬の使用をさらに含む、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
１つ以上の追加の治療薬が、インターフェロン剤、リバビリン、ＨＣＶ阻害薬およびＨＩＶ阻害薬からなる群から選択される、請求項３２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、米国仮特許出願第６０／９７２，８７７号（２００７年９月１７日出願）および米国仮特許出願第６１／０９６，７９１号（２００８年９月１３日出願）の優先権を主張するものである。それらの特許の全文を参照により本出願に組み込む。
【０００２】
本発明は、（ａ）なかでもＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）阻害薬として有用な化合物およびそれらの塩；（ｂ）当該化合物および塩の調製に有用な中間体；（ｃ）当該化合物および塩を含む組成物；（ｄ）当該中間体、化合物、塩および組成物を調製するための方法；（ｅ）当該化合物、塩および組成物の使用方法；ならびに（ｆ）当該化合物、塩および組成物を含むキットを対象とする。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎は、ＨＣＶとよばれる向肝性ウイルスによって引き起こされる血液由来感染性ウイルス疾患である。少なくとも６つの異なるＨＣＶ遺伝子型（いくつかのサブタイプが各遺伝子型に存在する。）が今日まで知られている。北米では、ＨＣＶ遺伝子型１ａが支配的であり、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ、２ａ、２ｂおよび３ａがそれに続く。米国では、ＨＣＶ遺伝子型１、２および３が最も多く、Ｃ型肝炎患者の約８０％がＨＣＶ遺伝子型１を有する。欧州では、ＨＣＶ遺伝子型１ｂが支配的であり、ＨＣＶ遺伝子型２ａ、２ｂ、２ｃおよび３ａがそれに続く。ＨＣＶ遺伝子型４および５は、ほぼすべてがアフリカに見られる。以下に記載するように、患者のＨＣＶ遺伝子型は、治療に対する患者の潜在的応答および必要とされる当該治療の期間を判断する上で臨床的に重要である。
【０００４】
ＨＣＶ感染は、しばしば無症候性である肝臓炎症（肝炎）を引き起こし得るが、持続的な慢性肝炎は、肝硬変（肝臓の線繊維瘢痕）、肝臓癌および／または肝不全をもたらし得る。世界保健機構は、世界中で約１億７０００万人が慢性的にＨＣＶに感染し、毎年世界的に約３百万人から約４百万人が新たに感染していると推定する。疾病管理予防センターによれば、米国における約４００万人がＨＣＶに感染している。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による同時感染が多く、ＨＩＶ陽性人口のなかのＨＣＶ感染率が高くなっている。
【０００５】
ウイルスを自然に一掃するわずかな可能性があるが、慢性Ｃ型肝炎の患者の多くは、治療をしなければそれを一掃しない。治療に対する指標は、典型的には、実証されたＨＣＶ感染および一貫した異常肝機能試験を含む。Ｃ型肝炎を治療するために、主として２つの治療法、すなわち単独療法（インターフェロン薬−「従来の」またはより長時間作用するペグ化インターフェロンを使用する。）および組合せ治療（インターフェロン薬およびリバビリン）が使用される。血流に注入されたインターフェロンは、ＨＣＶに対する免疫応答を支える機能を果たし、経口摂取されたリバビリンは、ＨＣＶの複製を防止する機能を果たすと考えられる。リバビリンは、単独で摂取されると、ＨＣＶレベルを効果的に抑制しないが、インターフェロン／リバビリンの組合せは、インターフェロン単独より効果的である。典型的には、Ｃ型肝炎は、ペグ化インターフェロンアルファとリバビリンの組合せによって、ＨＣＶ遺伝子型に応じて２４または４８週間の期間にわたって治療される。
【０００６】
治療の目標は、持続ウイルス応答であり、ＨＣＶは、治療が完了した後に血液で測定可能でないことを意味する。ペグ化インターフェロンアルファとリバビリンの組合せによる治療後に、ＨＣＶ遺伝子型２および３を有する人においては２４週間の治療で約７５％以上、ＨＣＶ遺伝子型１を有する人においては４８週間の治療で約５０％、ＨＣＶ遺伝子型４を有する人においては４８週間で約６５％の持続治療率（持続ウイルス応答）が認められる。
【０００７】
インターフェロンおよびリバビリンは多くの副作用があるため、治療は、特に薬物またはアルコール中毒の前歴を有する人にとって物理的に困難である。一般的なインターフェロンに伴う副作用としては、インフルエンザ様症状、極度の疲労、吐き気、食欲低下、甲状腺障害、高血糖、脱毛および注射部位の皮膚反応が挙げられる。考えられる重度のインターフェロンに伴う副作用としては、精神病（例えば自殺挙動）、心臓障害（例えば、心臓発作、低血圧）、他の内臓損傷、血液障害（例えば、血球数の危険な低下）、および新たなまたは悪化する自己免疫疾患（例えばリウマチ様関節炎）が挙げられる。リバビリンに伴う副作用としては、貧血、疲労、過敏症、皮疹、鼻づまり、蓄膿症および咳が挙げられる。リバビリンは先天性異常を引き起こし得るため、治療中およびその後の６カ月間は、女性患者および男性患者の女性配偶者の妊娠を回避しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
患者によっては、上記の重度の副作用のため、治療を完了しない。他の患者（免疫不応答者）は、治療にかかわらず測定可能なＨＣＶレベルを継続的に有する。さらに他の患者（再発者）は、治療中にウイルスを「一掃」するが、治療の完了後まもなくウイルスが復帰する。したがって、Ｃ型肝炎の症状を緩和することによって部分的または完全な解放をもたらすための（インターフェロン薬および／またはリバビリンと併用される、またはその代わりに使用される。）代替的な化合物、組成物および治療法の必要性が継続して存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、当該必要性に広く対処する化合物（それらの塩）、組成物および治療方法を提供する。
【００１０】
本発明は、構造において、式Ｉに対応する化合物を対象とする。
【００１１】
【化１】
0005734654.tif 000002
式Ｉにおいて、
【００１２】
【化２】
0005734654.tif 000003
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｃ）カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｌは、結合、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）、Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ２−アルキレン、Ｃ（Ｈ）２Ｏ、ＯＣ（Ｈ）２、シクロプロピル−１，２−エン、Ｃ（Ｈ）２Ｎ（ＲＬ）、Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｈ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＬおよびＲＭは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲＣは、水素およびアルキルからなる群から選択され；
ＲＤは、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環ヘテロシクリルおよび縮合２環カルボシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され；
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され；
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＨは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＫは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物の塩（医薬として許容し得る塩を含む。）を対象とする。
【００１４】
本発明は、また、本発明の１つ以上の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つ以上のさらなる治療薬を含む組成物（医薬組成物を含む。）を対象とする。
【００１５】
本発明は、また、本発明の１つ以上の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つ以上のさらなる治療薬を含むキットを対象とする。
【００１６】
本発明は、また、例えば、ＲＮＡウイルス（ＨＣＶを含む。）の複製を阻害し、ＨＣＶリボ核酸（ＲＮＡ）ポリメラーゼを阻害することによって治療可能な疾患（Ｃ型肝炎を含む。）を治療するための本発明の化合物、塩、組成物および／またはキットの使用方法を対象とする。
【００１７】
本発明は、また、医薬品を調製するための本発明の１つ以上の化合物および／または塩の使用を対象とする。該医薬品は、１つ以上のさらなる治療薬を場合によって含むことができる。いくつかの実施形態において、該医薬品は、Ｃ型肝炎を治療するのに有用である。
【００１８】
本出願人の発明のさらなる利点は、この特許出願を読むことにより当業者に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のエタノール溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のエタノール溶媒和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図３】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のアセトニトリル溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図４】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の酢酸エチル溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図５】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の２−プロパノール溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図６】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のメタノール溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図７】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の１−プロパノール溶媒和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図８】溶媒遊離結晶性化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図９】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１０】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＡ一ナトリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１１】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＡ一ナトリウム塩の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図１２】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＢ一ナトリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１３】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＢ一ナトリウム塩の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図１４】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＣ一ナトリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１５】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の二ナトリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１６】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の二ナトリウム塩の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図１７】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の一ナトリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１８】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の一ナトリウム塩の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図１９】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＡモノコリン塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２０】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＡモノコリン塩の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図２１】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＢモノコリン塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２２】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のパターンＢモノコリン塩のＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図２３】化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のジコリン塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２４】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の二ナトリウム塩九水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２５】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の二ナトリウム塩四水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２６】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の二ナトリウム塩四水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図２７】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の二カリウム塩四水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２８】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の一カリウム塩三水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２９】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の一カリウム塩二水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３０】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の一カリウム塩二水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図３１】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１／７カリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３２】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のモノジエチルアミン塩四水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３３】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のモノジエチルアミン塩四水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図３４】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＡ多形体についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３５】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＡ多形体の例示的なＤＳＣプロファイルを示す図である。
【図３６】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＢ多形体についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３７】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＣ多形体についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３８】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＤ多形体についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３９】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＡ水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図４０】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＡ水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図４１】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＢ水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図４２】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＢ水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図４３】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＣ水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図４４】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＣ水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図４５】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＤ水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図４６】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＥ水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
この詳細な説明は、当業者が本発明を特定の使用の要件に最適になり得るその多くの形で適応および適用できるように、出願人の発明、その原理およびその実用的応用を当業者に熟知させることのみを意図する。この説明およびその具体的な実施例は、例示のみを意図する。したがって、本発明は、この特許出願に記載されている実施形態に限定されず、多様に修正され得る。
【００２１】
Ａ．定義
「アルキル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）典型的には１から約２０個の炭素原子、より典型的には１から約８個の炭素原子、さらにより典型的には１から約６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基を指す。当該置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルが挙げられる。この定義のように、この詳細な説明を通じて、出願人は実例を示した。当該実例の提示は、示された実例が当業者にとって利用可能な唯一の選択肢であるかの如き解釈されるべきではない。
【００２２】
「アルケニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）１つ以上の二重結合、および典型的には２から約２０個の炭素原子、より典型的には約２から約８個の炭素原子、さらにより典型的には約２から約６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。当該置換基の例としては、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルが挙げられる。
【００２３】
「アルキニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）１つ以上の三重結合、および典型的には２から約２０個の炭素原子、より典型的には約２から約８個の炭素原子、さらにより典型的には約２から約６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。当該置換基の例としては、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルが挙げられる。
【００２４】
「カルボシクリル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）３から１４個の炭素環原子（「環原子」は、ともに結合して環式置換基の１つ以上の環を形成する。）を含む飽和環式（すなわち「シクロアルキル」）、部分飽和環式（すなわち「シクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「アリール」）ヒドロカルビル置換基を指す。カルボシクリルは、典型的には３から６個の環原子を含む単環であってよい。当該単環カルボシクリルの例としては、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが挙げられる。カルボシクリルは、代替的に、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（テトラリニル）、インデニル、インダニル（ジヒドロインデニル）、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルなどの、互いに縮合した２または３環であってもよい。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）３から１４個の炭素環原子を含む飽和環式ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルキルは、典型的には３から６個の炭素環原子を含む単一炭素環であってよい。単環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは、代替的に、デカリニルなどの、互いに縮合した２または３個の炭素環であってもよい。
【００２６】
「アリール」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）６から１４個の炭素環原子を含む芳香族カルボシクリルを指す。アリールの例としては、フェニル、ナフタレニルおよびインデニルが挙げられる。
【００２７】
いくつかの場合において、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル）における炭素数の数は、添字「Ｃｘ−Ｃｙ−」によって示され、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を指す。
【００２８】
「水素」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）水素基を指し、−Ｈで示され得る。
【００２９】
「ヒドロキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−ＯＨを指す。
【００３０】
「ニトロ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−ＮＯ２を指す。
【００３１】
「シアノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）Ｃ≡Ｎで示すことができる−ＣＮを指す。
【００３２】
「ケト」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）オキソ基を指し、＝Ｏで示され得る。
【００３３】
「カルボキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【００３４】
「アミノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−ＮＨ２を指す。
【００３５】
「イミノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）＝ＮＨを指す。
【００３６】
「アミノイミノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）＝ＮＮＨ２を指す。
【００３７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）（−Ｆで示すことができる。）フッ素基、（−Ｃｌで示すことができる。）塩素基、（−Ｂｒで示すことができる。）臭素基または（−Ｉで示すことができる。）ヨウ素基を指す。
【００３８】
置換基は、それが１つ以上の水素原子に結合した少なくとも１つの炭素または窒素原子を含む場合に置換可能である。したがって、例えば、水素、ハロゲンおよびシアノは、この定義を満たさない。加えて、当該原子を含むヘテロシクリルにおける硫黄原子は、１つまたは２つのオキソ置換基で置換可能である。
【００３９】
置換基が「置換されている」と記載される場合は、置換基の炭素または窒素上の水素基の代わりに非水素基が存在する。したがって、例えば、置換されたアルキル置換基は、アルキル置換基上の水素基の代わりに少なくとも１つの非水素基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、フルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に２つ以上の置換基が存在する場合は、各非水素基は（他に指定する場合を除いて）同一でありまたは異なり得ることが認識されるべきである。
【００４０】
置換基が「置換されていてもよい」と記載される場合は、置換基は、（１）置換されていなくても（２）置換されていてもよい。置換基が特定の数までの非水素基で置換されていてもよいと記載される場合は、その置換基は、（１）置換されていなくても、（２）その特定の数までの非水素基、または置換基上の最大数の置換可能位置のいずれか小さい方によって置換されていてもよい。したがって、例えば、置換基が３つまでの非水素基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載される場合は、３つ未満の置換可能位置を有するヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能位置を有するのと同じ数までの非水素基で置換されていてもよいことになる。例示すると、（１つのみの置換可能位置を有する。）テトラゾリルは、１つまでの非水素基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素が２つまでの非水素基で置換されていてもよいと記載される場合は、一級アミノ窒素は、２つまでの非水素基で置換されていてもよいことになるのに対して、二級アミノ窒素は、１つまでの非水素基で置換されていてもよいことになる。
【００４１】
本特許出願は、「置換基」という用語と「基」という用語を区別なく使用している。
【００４２】
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が結合した置換基が、１つ以上の独立に選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１つの水素基がハロゲン基に置き換えられたアルキル置換基を指す。ハロアルキルの例としては、クロロメチル、１−ブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルが挙げられる。置換基が２つ以上のハロゲン基で置換されている場合は、それらのハロゲン基は、（他に指定する場合を除いて）同一でありまたは異なり得る。
【００４３】
接頭辞「ペルハロ」は、その接頭辞が結合した置換基上のすべての水素基が、独立に選択されたハロゲン基に置き換えられている、すなわち置換基上の各水素基がハロゲン基に置き換えられていることを指す。すべてのハロゲン基が同一である場合は、その接頭辞は、典型的には、そのハロゲン基を特定することになる。したがって、例えば、「ペルフルオロ」という用語は、その接頭辞が結合した置換基上のすべての水素基がフッ素基で置換されていることを意味する。例示すると、「ペルフルオロアルキル」という用語は、各水素基の代わりにフッ素基が存在することを意味する。
【００４４】
「カルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００４５】
「アミノカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００４６】
「オキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）エーテル置換基を指し、−Ｏ−で示され得る。
【００４７】
「アルコキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）アルキルエーテル置換基、すなわち−Ｏ−アルキルを指す。当該置換基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４８】
「アルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指す。
【００４９】
「アミノアルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を指す。
【００５０】
「アルコキシカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを指す。
【００５１】
「カルボシクリルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを指す。
【００５２】
同様に、「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを指す。
【００５３】
「カルボシクリルアルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボシクリルを指す。
【００５４】
同様に、「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキルーヘテロシクリルを指す。
【００５５】
「カルボシクリルオキシカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを指す。
【００５６】
「カルボシクリルアルコキシカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを指す。
【００５７】
「チオ」または「チア」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）チアエーテル置換基、すなわちエーテル酸素原子の代わりに二価硫黄原子が存在するエーテル置換基を指す。当該置換基を−Ｓ−で示すことができる。例えば、「アルキル−チオ−アルキル」は、アルキル−Ｓ−アルキル（アルキル−スルファニル−アルキル）を指す。
【００５８】
「チオール」または「スルフィドリル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）スルフィドリル置換基を指し、−ＳＨで示される。
【００５９】
「（チオカルボニル）」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）酸素原子が硫黄に置き換えられたカルボニルを指す。当該置換基を−Ｃ（Ｓ）−で示すことができる。
【００６０】
「スルホニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００６１】
「アミノスルホニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を指す。
【００６２】
「スルフィニル」または「スルホキシド」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００６３】
「ヘテロシクリル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）全部で３から１４個の環原子を含む飽和（すなわち「ヘテロシクロアルキル」）、部分飽和（すなわち「ヘテロシクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「ヘテロアリール」）環構造を指す。環原子の少なくとも１つは、ヘテロ原子（すなわち酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、独立に、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。
【００６４】
ヘテロシクリルは、典型的には３から７個、より典型的には３から６個、さらにより典型的には５から６個の環原子を含む単環であってよい。単環ヘテロシクリルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）または１，３，４−オキサジアゾリルを含む。）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む。）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリル）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）またはピラジニル（１，４−ジアジニル））、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニルを含む。）オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルを含む。）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む。）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５−オキサジアジニルを含む。）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルが挙げられる。
【００６５】
ヘテロシクリルは、代替的に、例えば、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニリル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）およびプテリジニルなどの、互いに縮合した２つまたは３つの環であってよい。縮合環ヘテロシクリルの他の例としては、インドリル、イソインドリル（イソベンザゾイル、擬イソインドリル）、インドレニル（擬インドリル）、イソインダゾリル（ベンズピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）またはイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含む。）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）またはキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む。）、ベンゾピラニル（クロマニルまたはイソクロマニルを含む。）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルまたは３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む。）、およびベンズイソオキサジニル（１，２−ベンズイソオキサジニルまたは１，４−ベンズイソオキサジニルを含む。）などのベンゾ縮合ヘテロシクリルが挙げられる。
【００６６】
「２縮合環」ヘテロシクリルという用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）２つの縮合環を含む飽和、部分飽和またはアリールヘテロシクリルを指す。２縮合環ヘテロシクリルの例としては、インドリジニル、キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニル、イソインダゾリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾジオキソリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアリール」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）５から１４個の環原子を含む芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単環または２つもしくは３つの縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例としては、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニルなどの６員環置換基；イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が挙げられる。
【００６８】
多成分置換基に結合した接頭辞は、第１の成分のみに適用される。例示すると、「アルキルシクロアルキル」という用語は、２つの成分、すなわちアルキルおよびシクロアルキルを含む。したがって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル上のＣ１−Ｃ６−接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が１から６個の炭素原子を含むことを意味する。Ｃ１−Ｃ６−接頭辞は、シクロアルキル成分を表さない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキル上の接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが１つ以上のハロゲン基で置換されていることを示す。アルキル成分上にハロゲン置換基が代替的または追加的に存在し得る場合は、該置換基は、その代わりに、「ハロアルコキシアルキル」でなく「ハロゲン置換アルコキシアルキル」と記載されることになる。最後に、ハロゲン置換基がアルキル成分上に存在し得る場合は、該置換基は、その代わりに、「アルコキシハロアルキル」と記載されることになる。
【００６９】
置換基がある群から「独立に選択される」と記載される場合は、各置換基は、互いに独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でありまたは異なり得る。
【００７０】
置換基を示す用語が使用されるときは、置換基の一番右側の成分は、自由価を有する成分である。
【００７１】
置換基を示す化学式が使用されるときは、式の左側の点線は、自由価を有する置換基の部分を指す。
【００７２】
示された化学構造の２つの他の要素の間の結合要素を示す化学式が使用されるときは、置換基の一番左側の点線は、示された構造における左側の要素に結合した置換基の部分を指す。一方、一番右側の点線は、示された構造における右側の要素に結合した置換基の部分を指す。例示すると、示された化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−と記載される場合は、化学構造はＸ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｙになる。
【００７３】
（請求項を含む）本特許出願における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる」という用語の使用に関して、出願人は、文脈が他を必要とする場合を除いて、それらの用語が、排他的でなく包含的に解釈され、以下の請求項を含む本特許出願を解釈する上でそれらの用語の各々がそのように解釈されることを出願人が意図するという基本および明確な理解の上に立ってそれらの用語が使用される。
【００７４】
本特許出願における化合物名を生成するのにＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアが使用された。
【００７５】
化合物に適用される「非晶質」という用語は、化合物分子が不規則な配置で存在し、区別可能な結晶格子または単位セルを形成しない固体状態を指す。Ｘ線粉末回折した場合に、非晶質化合物は、特徴的な結晶ピークを与えない。
【００７６】
化合物に適用される「結晶形」という用語は、化合物分子が、（ｉ）区別可能な単位セルを含み、（ｉｉ）Ｘ線放射されると回折パターンピークを与える区別可能な結晶格子を形成するように配置された固体状態を指す。
【００７７】
「純度」という用語は、他に限定する場合を除いて、従来のＨＰＬＣアッセイによる化合物の化学的純度を指す。
【００７８】
「相純度」という用語は、Ｘ線粉末回折法によって測定された化合物の特定の結晶または非晶形に関する化合物の固体状態純度を指す。
【００７９】
「相純枠」という用語は、化合物の他の固体状態の形に関する純度を指し、他の化合物に関する高度の化学的純度を必ずしも示唆しない。
【００８０】
「ＰＸＲＤ」という用語は、Ｘ線粉末回折を指す。
【００８１】
「ＴＧＡ」という用語は、熱重量分析を指す。
【００８２】
「ＤＳＣ」という用語は、示差走査熱測定を指す。
【００８３】
Ｂ．化合物
本発明は、一部に、構造において、式Ｉに対応するフェニル−ウラシル誘導体である化合物を対象とする。
【００８４】
【化３】
0005734654.tif 000004
【００８５】
これらの化合物において、
【００８６】
【化４】
0005734654.tif 000005
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、
【００８８】
【化５】
0005734654.tif 000006
は、炭素−炭素単結合である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、以下の式（すなわち式ＩＡ）に対応する。
【００８９】
【化６】
0005734654.tif 000007
【００９０】
他の実施形態において、
【００９１】
【化７】
0005734654.tif 000008
は、炭素−炭素二重結合である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、以下の式（すなわち式ＩＢ）に対応する。
【００９２】
【化８】
0005734654.tif 000009
【００９３】
Ｂ１．置換基Ｒ１
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【００９７】
いくつかの実施形態において。Ｒ１は窒素保護基である。これらの実施形態において、該化合物は、式Ｉの化合物を調製するための中間体として有用である。式Ｉの化合物を調製するのに好適な窒素保護基は、当業者に知られている。
【００９８】
Ｂ２．置換基Ｒ２
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２はフルオロである。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２はクロロである。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２はブロモである。さらなる当該実施形態において、Ｒ２はヨードである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はヒドロキシである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はシクロブチルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびヨードからなる群から選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびヨードからなる群から選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ２は、水素、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびヨードからなる群から選択される。
【０１０８】
Ｂ３．置換基Ｒ３
Ｒ３は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ３は、水素、フルオロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、クロロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ブロモ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ヨード、オキソおよびメチルからなる群から選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロおよびオキソからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ３は、水素、フルオロおよびオキソからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、クロロおよびオキソからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ブロモおよびオキソからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ヨードおよびオキソからなる群から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はオキソである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はフルオロである。他の当該実施形態において、Ｒ３はクロロである。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３はブロモである。さらなる当該実施形態において、Ｒ３はヨードである。
【０１１５】
Ｂ４．置換基Ｒ４
Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｃ）カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ２−Ｃ４−アルキニルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｃ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ２−Ｃ４−アルキニルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｃ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、トリメチルシリルアルキニル、アルキルカルボシクリル、カルボシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ハロカルボシクリル、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３２】
いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３３】
いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３４】
いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３８】
上記実施形態についての好適なカルボシクリルとしては、例えば、シクロプロピルおよびフェニルが挙げられる。
【０１３９】
上記実施形態についての好適なヘテロシクリルとしては、例えば、フラニル、チエニルおよびピリジニルが挙げられる。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１４３】
Ｂ５．置換基Ｒ５
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびフルオロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびヨードからなる群から選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびフルオロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびヨードからなる群から選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はヒドロキシである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はアルキルオキシである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はメトキシである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はエトキシである。
【０１５２】
Ｂ６．置換基Ｌ
Ｌは、結合、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）、Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ２−アルキレン、Ｃ（Ｈ）２Ｏ、ＯＣ（Ｈ）２、シクロプロピル−１，２−エン、Ｃ（Ｈ）２Ｎ（ＲＬ）、Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｈ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＬおよびＲＭは、以下に記載される通りである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、結合、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）、Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ２−アルキレン、Ｃ（Ｈ）２Ｏ、ＯＣ（Ｈ）２、シクロプロピル−１，２−エン、Ｃ（Ｈ）２Ｎ（ＲＬ）およびＮ（ＲＭ）Ｃ（Ｈ）２からなる群から選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）、エチレンおよびシクロプロピル−１，２−エンからなる群から選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）、Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ２−アルキレン、Ｃ（Ｈ）２Ｏ、ＯＣ（Ｈ）２、シクロプロピル−１，２−エン、Ｃ（Ｈ）２Ｎ（ＲＬ）、Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｈ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）、Ｎ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｈ）２Ｏ、ＯＣ（Ｈ）２、Ｃ（Ｈ）２Ｎ（ＲＬ）およびＮ（ＲＭ）Ｃ（Ｈ）２からなる群から選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｌは結合である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ０に対応する。
【０１５８】
【化９】
0005734654.tif 000010
【０１５９】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、以下の式（すなわち式ＩＡ−Ｌ０）に対応する。
【０１６０】
【化１０】
0005734654.tif 000011
【０１６１】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、以下の式（すなわち式ＩＢ−Ｌ０）に対応する。
【０１６２】
【化１１】
0005734654.tif 000012
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）であり、ＲＡおよびＲＢは、以下に記載される通りである。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ１に対応する。
【０１６４】
【化１２】
0005734654.tif 000013
【０１６５】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ１に対応する。
【０１６６】
【化１３】
0005734654.tif 000014
【０１６７】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ１に対応する。
【０１６８】
【化１４】
0005734654.tif 000015
【０１６９】
典型的には、式Ｉ−Ｌ１の化合物は、Ｒ６およびフェニル−ウラシルが二重結合の反対側に存在する（すなわち、二重結合に関してトランス構造にある。）場合により強力である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ＬはＣ≡Ｃである。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ２に対応する。
【０１７１】
【化１５】
0005734654.tif 000016
【０１７２】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ２に対応する。
【０１７３】
【化１６】
0005734654.tif 000017
【０１７４】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ２に対応する。
【０１７５】
【化１７】
0005734654.tif 000018
【０１７６】
いくつかの実施形態において、ＬはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）であり、ＲＣは、以下に記載される通りである。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ３に対応する。
【０１７７】
【化１８】
0005734654.tif 000019
【０１７８】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ３に対応する。
【０１７９】
【化１９】
0005734654.tif 000020
【０１８０】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ３に対応する。
【０１８１】
【化２０】
0005734654.tif 000021
【０１８２】
いくつかの実施形態において、ＬはＮ（ＲＤ）Ｃ（Ｏ）であり、ＲＤは、以下に記載される通りである。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ４に対応する。
【０１８３】
【化２１】
0005734654.tif 000022
【０１８４】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ４に対応する。
【０１８５】
【化２２】
0005734654.tif 000023
【０１８６】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ４に対応する。
【０１８７】
【化２３】
0005734654.tif 000024
【０１８８】
いくつかの実施形態において、ＬはＣ１−Ｃ２−アルキレンである。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ５−１（Ｌがメチレンの場合）またはＩ−Ｌ５−２（Ｌがエチレンの場合）に対応する。
【０１８９】
【化２４】
0005734654.tif 000025
【０１９０】
いくつかの当該実施形態において、化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ５−１（Ｌがメチレンの場合）またはＩＡ−Ｌ５−２（Ｌがエチレンの場合）に対応する。
【０１９１】
【化２５】
0005734654.tif 000026
【０１９２】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ５−１（Ｌがメチレンの場合）またはＩＢ−Ｌ５−２（Ｌがエチレンの場合）に対応する。
【０１９３】
【化２６】
0005734654.tif 000027
【０１９４】
いくつかの実施形態において、ＬはＣ（Ｈ）２Ｏである。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ６に対応する。
【０１９５】
【化２７】
0005734654.tif 000028
【０１９６】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ６に対応する。
【０１９７】
【化２８】
0005734654.tif 000029
【０１９８】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ６に対応する。
【０１９９】
【化２９】
0005734654.tif 000030
【０２００】
いくつかの実施形態において、ＬはＯＣ（Ｈ）２である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ７に対応する。
【０２０１】
【化３０】
0005734654.tif 000031
【０２０２】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ７に対応する。
【０２０３】
【化３１】
0005734654.tif 000032
【０２０４】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ７に対応する。
【０２０５】
【化３２】
0005734654.tif 000033
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ｌはシクロプロピル−１，２−エンである。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ８に対応する。
【０２０７】
【化３３】
0005734654.tif 000034
【０２０８】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ８に対応する。
【０２０９】
【化３４】
0005734654.tif 000035
【０２１０】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ８に対応する。
【０２１１】
【化３５】
0005734654.tif 000036
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ＝Ｃ、エチレンおよびシクロプロピル１，２−エンからなる群から選択される。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、ＬはＣ（Ｈ）２Ｎ（ＲＬ）である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ９に対応する。
【０２１４】
【化３６】
0005734654.tif 000037
【０２１５】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ９に対応する。
【０２１６】
【化３７】
0005734654.tif 000038
【０２１７】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ９に対応する。
【０２１８】
【化３８】
0005734654.tif 000039
【０２１９】
いくつかの実施形態において、ＬはＮ（ＲＭ）Ｃ（Ｈ）２である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ１０に対応する。
【０２２０】
【化３９】
0005734654.tif 000040
【０２２１】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ１０に対応する。
【０２２２】
【化４０】
0005734654.tif 000041
【０２２３】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ１０に対応する。
【０２２４】
【化４１】
0005734654.tif 000042
【０２２５】
いくつかの実施形態において、ＬはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）２である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ１１に対応する。
【０２２６】
【化４２】
0005734654.tif 000043
【０２２７】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ１１に対応する。
【０２２８】
【化４３】
0005734654.tif 000044
【０２２９】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ１１に対応する。
【０２３０】
【化４４】
0005734654.tif 000045
【０２３１】
いくつかの実施形態において、ＬはＣ（Ｈ）２Ｃ（Ｏ）である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ１２に対応する。
【０２３２】
【化４５】
0005734654.tif 000046
【０２３３】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ１２に対応する。
【０２３４】
【化４６】
0005734654.tif 000047
【０２３５】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ１２に対応する。
【０２３６】
【化４７】
0005734654.tif 000048
【０２３７】
Ｂ７．置換基ＲＡおよびＲＢ
ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、ＲＡおよびＲＢの一方は水素であり、他方は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択される。
【０２４０】
上記実施形態のいくつかにおいて、ＲＡは水素である。上記実施形態の他の実施形態において、ＲＢは水素である。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、ＲＡおよびＲＢの一方は水素であり、他方は、水素、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択される。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、ＲＡは水素であり、ＲＢは、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、ＲＢは、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、ＲＢは、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、ＲＢは、メチル、メトキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、ＲＢは、メチル、メトキシおよびヨードからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、ＲＢは、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、ＲＢは水素であり、ＲＡは、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、ＲＡは、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、ＲＡは、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、ＲＡは、メチル、メトキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、ＲＡは、メチル、メトキシおよびヨードからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、ＲＡは、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、ＲＡは水素であり、ＲＢは水素である。
【０２４５】
Ｂ８．置換基ＲＣ
ＲＣは、水素およびアルキルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、ＲＣは、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、ＲＣは水素である。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、ＲＣはアルキルである。いくつかの当該実施形態において、ＲＣはメチルである。
【０２４８】
Ｂ９．置換基ＲＤ
ＲＤは、水素およびアルキルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、ＲＤは、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、ＲＤは水素である。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、ＲＤはアルキルである。いくつかの当該実施形態において、ＲＤはメチルである。
【０２５１】
Ｂ１０．置換基ＲＬ
ＲＬは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、ＲＬは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択される。
【０２５３】
ＲＬは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、ＲＬは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシおよびハロからなる群から選択される。
【０２５５】
上記実施形態のいくつかにおいて、ＲＬはハロである。いくつかの当該実施形態において、ハロはフルオロである。他の当該実施形態において、ハロはクロロである。さらに他の当該実施形態において、ハロはブロモである。さらなる当該実施形態において、ハロはヨードである。
【０２５６】
上記実施形態のいくつかにおいて、ＲＬは水素である。
【０２５７】
上記実施形態のいくつかにおいて、ＲＬはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０２５８】
上記実施形態のいくつかにおいて、ＲＬはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシである。
【０２５９】
Ｂ１１．置換基ＲＭ
ＲＭは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、ＲＭは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択される。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、ＲＭは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、ＲＭは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシおよびハロからなる群から選択される。
【０２６３】
上記実施形態のいくつかにおいて、ＲＭはハロである。いくつかの当該実施形態において、ハロはフルオロである。他の当該実施形態において、ハロはクロロである。さらに他の当該実施形態において、ハロはブロモである。さらなる当該実施形態において、ハロはヨードである。
【０２６４】
上記実施形態のいくつかにおいて、ＲＭは水素である。
【０２６５】
上記実施形態のいくつかにおいて、ＲＭはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０２６６】
上記実施形態のいくつかにおいて、ＲＭはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシである。
【０２６７】
Ｂ１２．置換基Ｒ６
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫは、以下に記載される通りである。いくつかの当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＪで置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−カルボシクリルである。いくつかの当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリルである。いくつかの当該実施形態において、５−６員ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、５−６員ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルである。いくつかの当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい縮合２環ヘテロシクリルである。いくつかの当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０２７４】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−カルボシクリルは、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−カルボシクリルは、フェニルである。
【０２７５】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−カルボシクリルは、Ｃ５−カルボシクリルである。Ｃ５−カルボシクリルの例としては、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロペンタジエニルが挙げられる。
【０２７６】
上記実施形態の他の実施形態において、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−カルボシクリルは、Ｃ６−カルボシクリルである。Ｃ６−カルボシクリルの例としては、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが挙げられる。
【０２７７】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリルは、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサチオリル、オキサチオラニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジオキサゾリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、トリアジナニル、オキサジニル、ジヒドロオキサジニル、モルホリニル、オキサチアジニル、ジヒドロオキサチアジニル、オキサチアジナニル、オキサジアジニル、ジヒドロオキサジアジニル、オキサジアジナニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルからなる群から選択される。
【０２７８】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリルは、５員ヘテロシクリルである。当該５員ヘテロシクリルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサチオリル、オキサチオラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリルおよびジオキサゾリジニルが挙げられる。
【０２７９】
上記実施形態の他の実施形態において、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリルは、６員ヘテロシクリルである。６員ヘテロシクリルの例としては、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、トリアジナニル、オキサジニル、ジヒドロオキサジニル、モルホリニル、オキサチアジニル、ジヒドロオキサチアジニル、オキサチアジナニル、オキサジアジニル、ジヒドロオキサジアジニル、オキサジアジナニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【０２８０】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルは、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ヘキサヒドロインデニル、オクタヒドロインデニル、ペンタレニル、オクタヒドロペンタレニルおよびヘキサヒドロペンタレニルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルは、ナフタレニルおよびジヒドロインデニルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルは、ナフタレニルである。他の当該実施形態において、置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルは、ジヒドロインデニルである。さらなる当該実施形態において、置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルは、インデニルである。
【０２８１】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい縮合２環ヘテロシクリルは、
【０２８２】
【化４８】
0005734654.tif 000049
からなる群から選択される。
【０２８３】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ８は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ９は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ１４は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７およびＸ１８は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ１９、Ｘ２０およびＸ２１の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４およびＸ２５の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ２６、Ｘ２７およびＸ２８の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１およびＸ３２の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ３３、Ｘ３４およびＸ３５の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８およびＸ３９の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ４０、Ｘ４１およびＸ４２は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ４３、Ｘ４４およびＸ４５の１つがＮ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され、残りの２つがＣ（Ｈ）２であり；
Ｘ４６およびＸ４７の一方がＮ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され、他方がＣ（Ｈ）２であり；
Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０およびＸ５１は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ５２、Ｘ５３およびＸ５４は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ５５は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ５６、Ｘ５７およびＸ５８は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ５９は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ６０は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３およびＸ６４は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ６５は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８およびＸ６９は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ７０、Ｘ７１およびＸ７２の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５およびＸ７６の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ７７およびＸ７８の一方がＮ（Ｈ）であり、残りがＣ（Ｈ）２である。
【０２８４】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい縮合２環ヘテロシクリルは、
【０２８５】
【化４９】
0005734654.tif 000050
からなる群から選択される。
【０２８６】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい縮合２環ヘテロシクリルは、
【０２８７】
【化５０】
0005734654.tif 000051
からなる群から選択される。
【０２８８】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣ（Ｈ）である。
【０２８９】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７はＣ（Ｈ）である。
【０２９０】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３はＣ（Ｈ）である。
【０２９１】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７およびＸ１８はＣ（Ｈ）である。
【０２９２】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１９、Ｘ２０およびＸ２１の１つがＮである。
【０２９３】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４およびＸ２５の１つがＮである。
【０２９４】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ２６、Ｘ２７およびＸ２８の１つがＮであり、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１およびＸ３２の１つがＮである。
【０２９５】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ４０、Ｘ４１およびＸ４２はＣ（Ｈ）である。
【０２９６】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０およびＸ５１はＣ（Ｈ）である。
【０２９７】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ５２、Ｘ５３およびＸ５４はＣ（Ｈ）である。
【０２９８】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ５６、Ｘ５７およびＸ５８はＣ（Ｈ）である。
【０２９９】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３およびＸ６４はＣ（Ｈ）である。
【０３００】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８およびＸ６９はＣ（Ｈ）である。
【０３０１】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ７０、Ｘ７１およびＸ７２の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）である。
【０３０２】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５およびＸ７６の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）である。
【０３０３】
Ｂ１３．置換基ＲＥ
各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され、アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノおよびアルデヒドからなる群から選択され、アミノは、１つまたは２つの独立に選択されたアルキルで置換されていてもよい。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノおよびアジドからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、各ＲＥはハロである。他の当該実施形態において、各ＲＥはニトロである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはヒドロキシである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはオキソである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはカルボキシである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはシアノである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはアミノである。さらなる当該実施形態において、各ＲＥはイミノである。さらなる当該実施形態において、各ＲＥはアジドである。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノおよびイミノからなる群から選択される。
【０３０９】
Ｂ１４．置換基ＲＦ
各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【０３１１】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルキニルおよびアルキニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキルで置換されていてもよい。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキルで置換されていてもよい。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、アミノで置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、アミノは、アルキルスルホニルで置換されていてもよい。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、アミノで置換された、独立に選択されたアルキルであり、アミノは、アルキルスルホニルで置換されている。いくつかの当該実施形態において、各ＲＦはメチルスルホニルアミノメチルである。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された、独立に選択されたアルキルである。
【０３１９】
Ｂ１５．置換基ＲＧ
各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３２０】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３２２】
上記実施形態のいくつかにおいて、カルボシクリルは、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルである。
【０３２３】
上記実施形態のいくつかにおいて、ヘテロシクリルは、５−６員ヘテロシクリルである。
【０３２４】
Ｂ１６．置換基ＲＨ
各ＲＨは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３２５】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に選択されたアルキルオキシである。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に選択されたアルキルスルホニルオキシである。
【０３３１】
Ｂ１７．置換基ＲＩ
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３３６】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に選択されたアルキルカルボニルである。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に選択されたアミノカルボニルである。
【０３４２】
Ｂ１８．置換基ＲＪ
各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３４４】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノおよびヘテロシクリルスルホニルアミノからなる群から選択され、
当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
（ａ）アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノである。いくつかの当該実施形態において、各ＲＪはメチルスルホニルアミノである。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
（ａ）アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノである。いくつかの当該実施形態において、各ＲＪはメチルスルホニルアミノイミノである。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選択され、
当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３６５】
Ｂ１９．置換基ＲＫ
各ＲＫは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０３６６】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＫは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、各ＲＫは、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、各ＲＫは、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される。
【０３６９】
Ｃ．式Ｉの化合物の実施形態
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ６、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、Ｒ１、ＲＪおよびＲＫの様々な実施形態を以上に記載した。これらの置換基実施形態を組み合わせて、式Ｉの化合物の様々な実施形態を形成することができる。上記の置換基実施形態を組み合わせることによって形成される式Ｉの化合物のすべての実施形態が、出願人の発明の範囲内にあり、式Ｉの化合物のいくつかの例示的な実施形態を以下に示す。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ０に対応する。
【０３７１】
【化５１】
0005734654.tif 000052
【０３７２】
【化５２】
0005734654.tif 000053
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環ヘテロシクリルおよび縮合２環カルボシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、Ｒ１、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；
各ＲＥは、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
各ＲＦは、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
各ＲＪは、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく；
各ＲＫは、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、
【０３７４】
【化５３】
0005734654.tif 000054
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｌは、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）、エチレンおよびシクロプロピル−１，２−エンからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢの一方は水素であり、他方は、水素、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；
各ＲＥは、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
各ＲＦは、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
各ＲＪは、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよい。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ０に対応する。
【０３７６】
【化５４】
0005734654.tif 000055
【０３７７】
【化５５】
0005734654.tif 000056
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択され；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ヘキサヒドロインデニル、オクタヒドロインデニル、ペンタレニル、オクタヒドロペンタレニルおよびヘキサヒドロペンタレニルからなる群から選択される縮合２環であり、各当該置換基は、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されており；
ＲＦはアルキルスルホニルアミノアルキルであり；
ＲＪはアルキルスルホニルアミノである。
【０３７８】
式Ｉの化合物（およびそれらの塩）の例を以下の表１から３８に示す。以下の合成実施例には、これらの化合物のいくつかについての段階を追った調製の説明が示される。残りの化合物は、一般的な調製方法の説明、以下の具体的な合成実施例および／またはこの出願全体を通じた説明を利用して調製された。
【０３７９】
【表１】
0005734654.tif 000057
【０３８０】
【表２】
0005734654.tif 000058
【表３】
0005734654.tif 000059
【０３８１】
【表４】
0005734654.tif 000060
【０３８２】
【表５】
0005734654.tif 000061
0005734654.tif 000062
【０３８３】
【表６】
0005734654.tif 000063
【０３８４】
【表７】
0005734654.tif 000064
【０３８５】
【表８】
0005734654.tif 000065
【０３８６】
【表９】
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【０３８７】
【表１０】
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【０３８８】
【表１１】
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【０３８９】
【表１２】
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【０３９０】
【表１３】
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【０３９１】
【表１４】
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【０３９２】
【表１５】
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【０３９３】
【表１６】
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【０３９４】
【表１７】
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【０３９５】
【表１８】
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【０３９６】
【表１９】
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【０３９７】
【表２０】
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【０３９８】
【表２１】
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【０３９９】
【表２２】
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【０４００】
【表２３】
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【０４０１】
【表２４】
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【０４０２】
【表２５】
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【０４０３】
【表２６】
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【０４０４】
【表２７】
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【０４０５】
【表２８】
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【０４０６】
【表２９】
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【０４０７】
【表３０】
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【０４０８】
【表３１】
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【０４０９】
【表３２】
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【０４１０】
【表３３】
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【０４１１】
【表３４】
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【０４１２】
【表３５】
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【０４１３】
【表３６】
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【０４１４】
【表３７】
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【０４１５】
【表３８】
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【０４１６】
Ｄ．異性体
本発明は、また、一部に、式Ｉの化合物（およびそれらの塩の）すべての異性体（すなわち構造異性体および立体異性体）を対象とする。構造異性体としては、鎖形異性体および位置異性体が挙げられる。立体異性体としては、Ｅ／Ｚ異性体（すなわち、１つ以上の二重結合に関する異性体）、鏡像異性体（すなわち、不斉中心に反対の配置を有する立体異性体）およびジアステレオ異性体（すなわち、１つ以上の不斉中心において同一の配置を有するが、他の不斉中心において異なる立体異性体）が挙げられる。
【０４１７】
Ｅ．塩
本発明は、また、一部に、式Ｉの化合物のすべての塩に関する。化合物の塩は、例えば、異なる温度および湿度における医薬安定性の向上、または水もしくは他の溶媒に対する望ましい溶解性などの１つ以上の塩の特性により有利であり得る。塩を（例えば、インビトロの意味で使用するのでなく）患者に投与することが意図される場合には、塩は、好ましくは、医薬として許容し得る、および／または生理的に相溶性を有する。「医薬として許容し得る」という用語は、本特許出願において、修正された名詞が、医薬品または医薬品の一部としての使用に適することを意味するように形容詞的に使用される。医薬として許容し得る塩としては、アルカリ金属塩を形成する、および遊離酸および遊離塩基の付加塩を形成するのに広く使用される塩が挙げられる。概して、これらの塩を、典型的には、例えば適切な酸または塩基と本発明の化合物とを反応させることにより従来の手段によって調製することができる。
【０４１８】
式Ｉの化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を無機または有機酸から調製することができる。しばしば好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。好適な有機酸としては、一般には、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、炭素環式およびスルホン酸類の有機酸が挙げられる。しばしば好適な有機酸の具体的な例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボネート（パモ酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、２−ナフタルスルホン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【０４１９】
式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩としては、例えば、金属塩および有機塩が挙げられる。好適な金属塩としては、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の生理的に許容し得る金属塩が挙げられる。当該塩をアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。好適な有機塩をトロメトアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどのアミンから製造することができる。塩基窒素含有基を低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）等の物質で四級化することができる。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドのナトリウム塩である。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの一ナトリウム塩である。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの二ナトリウム塩である。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドのカリウム塩である。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの一カリウム塩である。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドのコリン塩である。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、塩は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの一コリン塩である。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、塩は、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのナトリウム塩である。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、塩は、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの二ナトリウム塩である。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、塩は、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのカリウム塩である。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、塩は、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの一カリウム塩である。
【０４３１】
Ｆ．純度
（純粋および実質的に純粋を含む）任意のレベルの純度を有する式Ｉの化合物（およびそれらの塩）は、出願人の発明の範囲内である。化合物／塩／異性体に関する「実質的に純粋」という用語は、化合物／塩／異性体を含む製剤／組成物が、約８５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９０重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９７重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９９重量％を超える化合物／塩／異性体を含むことを意味する。
【０４３２】
Ｇ．発明のいくつかの具体的な化合物および塩の結晶形
Ｇ１．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３）の結晶形
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３）の結晶形、すなわち以下に記載する溶媒和物、水和物および無溶媒結晶形に関する。
【０４３３】
Ｇ１Ａ．ＩＢ−Ｌ０−２．３溶媒和物
本発明は、また、一部に化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のエタノール溶媒和物に関する。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１９．２±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２シータ（２θ）からなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１９．２±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１９．２±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．０±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．０±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、エタノール溶媒和物は、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．０±０．２、１０．６±０．２、１３．６±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１９．２±０．２、１９．４±０．２、２２．７±０．２、２６．９±０．２および２９．４±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、エタノール溶媒和物は、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。８．２５（５４）、９．６７（７４）、９．９２（６３）、１０．５９（２１）、１３．６４（４９）、１７．２５（４０）、１７．５１（２０）、１９．１９（６６）、１９．４３（１００）、２２．７５（１９）、２６．９２（２５）および２９．３９（１８）。
【０４３７】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のアセトニトリル溶媒和物に関する。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２および１９．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２および１９．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２および１９．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１７．７±０．２、１９．１±０．２、１９．５±０．２、２２．０±０．２、２２．８±０．２および２７．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１７．７±０．２、１９．１±０．２、１９．５±０．２、２２．０±０．２、２２．８±０．２および２７．２±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、５．３±０．２、８．３±０．２、９．７±０．２、１０．５±０．２、１３．８±０．２、１７．２±０．２、１７．７±０．２、１９．１±０．２、１９．５±０．２、２２．０±０．２、２２．８±０．２および２７．２±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、アセトニトリル溶媒和物は、実質的に図３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図３におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．２７（１４）、８．２９（３３）、９．７２（１００）、１０．５３（２０）、１３．７７（６７）、１７．２５（３８）、１７．６９（１７）、１９．０５（６３）、１９．４７（５８）、２２．０５（１９）、２２．７５（１６）および２７．１７（２１）。
【０４４１】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の酢酸エチル溶媒和物に関する。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１８．７±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１８．７±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１８．７±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．７±０．２、１７．４±０．２、１８．７±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２８．２±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．７±０．２、１７．４±０．２、１８．７±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２８．２±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、酢酸エチル溶媒和物は、７．９±０．２、９．３±０．２、９．７±０．２、１０．６±０．２、１３．７±０．２、１７．４±０．２、１８．７±０．２、２１．７±０．２、２２．０±０．２、２８．２±０．２、３８．５±０．２および４４．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、酢酸エチルは、実質的に図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図４におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。７．９４（２４）、９．３３（２６）、９．７２（１３）、１０．５８（２３）、１３．７１（１９）、１７．４０（２８）、１８．７２（４４）、２１．６９（８）、２２．０４（１０）、２８．２３（８）、３８．４５（１００）および４４．６６（９５）。
【０４４５】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の２−プロパノール溶媒和物に関する。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２および２２．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２および２２．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２および２２．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２、２２．５±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２、２２．５±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１６．３±０．２、１８．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２１．６±０．２、２２．５±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、２−プロパノール溶媒和物は、実質的に図５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図５におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。８．１８（３２）、９．２６（１００）、１０．１２（８１）、１６．２８（９３）、１８．１１（３０）、１８．５９（６３）、１９．４０（６７）、２１．５７（６０）、２２．５１（３１）、２３．８２（２９）、２５．９４（２４）および２８．０５（２９）。
【０４４９】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３のメタノール溶媒和物に関する。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２および１９．６±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２および１９．６±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２および１９．６±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．５±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２、１９．６±０．２および２７．１±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．５±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２、１９．６±０．２および２７．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、メタノール溶媒和物は、８．４±０．２、９．７±０．２、１０．１±０．２、１３．５±０．２、１３．８±０．２、１７．４±０．２、１９．３±０．２、１９．６±０．２および２７．１±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、メタノール溶媒和物は、実質的に図６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図６におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。８．３６（４８）、９．７４（６５）、１０．０５（７４）、１３．５５（２４）、１３．７９（６９）、１７．４０（３２）、１９．３０（８０）、１９．５８（１００）および２７．０８（２４）。
【０４５３】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の１−プロパノール溶媒和物に関する。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１９．３±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１９．３±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１９．３±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１０．５±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．３±０．２、２１．０±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１０．５±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．３±０．２、２１．０±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、８．２±０．２、９．３±０．２、１０．１±０．２、１０．５±０．２、１５．７±０．２、１６．２±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．３±０．２、２１．０±０．２、２１．６±０．２および２２．８±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４５６】
いくつかの実施形態において、１−プロパノール溶媒和物は、実質的に図７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図７におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。８．１５（２７）、９．２６（８７）、１０．０８（８４）、１０．４７（６２）、１５．７３（４０）、１６．２４（１００）、１８．３７（４１）、１８．５９（４９）、１９．３３（５０）、２０．９７（２８）、２１．６５（７１）および２２．８１（４４）。
【０４５７】
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３を対応する溶媒に懸濁させることによって上記溶媒を調製するための方法に関する。
【０４５８】
Ｇ１Ｂ．無溶媒ＩＢ−Ｌ０−２．３
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の無溶媒結晶形に関する。
【０４５９】
いくつかの実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１６．２±０．２および１８．３±０．２度２シータ（２θ）からなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１６．２±０．２および１８．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１６．２±０．２および１８．３±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２および２６．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２および２６．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２および２６．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、６．２±０．２、７．９±０．２、９．９±０．２、１０．１±０．２、１４．９±０．２、１６．２±０．２、１８．３±０．２、１９．８±０．２および２６．５±０．２度２θからなる群から選択される８つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６１】
いくつかの実施形態において、無溶媒化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３は、実質的に図８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図８におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。６．２０（３６）、７．８５（６６）、９．８９（６１）、１０．１２（７５）、１４．８７（２７）、１６．１９（８９）、１８．３２（１００）、１９．８２（７７）および２６．５３（３４）。
【０４６２】
本発明は、また、一部に、上記ＩＢ−Ｌ０−２．３溶媒和物の１つを脱溶媒和することによって化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の無溶媒結晶形を調製するための方法に関する。溶媒和物の固体を約１２５℃で約１０分間加熱することによって溶媒和物を脱溶媒和することができる
【０４６３】
Ｇ１Ｃ．ＩＢ−Ｌ０−２．３水和物
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３の水和物に関する。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．９±０．２、１７．９±０．２および１８．９±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．９±０．２、１７．９±０．２および１８．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．９±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２および２４．４±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．９±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２および２４．４±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．９±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２および２４．４±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．７±０．２、１２．９±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２、２１．２±０．２、２４．４±０．２および２５．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．７±０．２、１２．９±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２、２１．２±０．２、２４．４±０．２および２５．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、水和物は、６．４±０．２、１２．７±０．２、１２．９±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、１７．２±０．２、１７．５±０．２、１７．９±０．２、１８．９±０．２、２１．２±０．２、２４．４±０．２および２５．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、水和物は、実質的に図９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図９におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。６．４２（６０）、１２．７１（３３）、１２．８９（５８）、１４．０５（１７）、１５．６８（１８）、１７．２２（４４）、１７．５３（１００）、１７．８６（５１）、１８．８７（７７）、２１．２５（１７）、２４．３５（２８）および２４．９５（２０）。
【０４６８】
本発明は、また、一部に、上記無溶媒結晶性化合物を水に懸濁させることによって水和物を調製するための方法に関する。３００ｍｇの無溶媒結晶性化合物を２ｍｌの水に４５℃で４日間懸濁させることによって水和物を調製した。
【０４６９】
Ｇ２．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、一ナトリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、一ナトリウム塩の結晶形、すなわち以下に記載されるパターンＡ、パターンＢおよびパターンＣ結晶形に関する。
【０４７０】
本発明は、一部に、パターンＡ結晶一ナトリウム塩に関する。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２および２３．９±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１６．０±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２、２３．９±０．２および２８．３±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１６．０±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２、２３．９±０．２および２８．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１６．０±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２、２３．９±０．２および２８．３±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、４．６±０．２、１０．４±０．２、１２．０±０．２、１５．６±０．２、１６．０±０．２、１８．６±０．２、２２．８±０．２、２３．３±０．２、２３．９±０．２および２８．３±０．２度２θからなる群から選択される８つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、実質的に図１０に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１０におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．６４（６２）、１０．４１（３８）、１２．０４（３８）、１５．６２（４４）、１５．９９（４４）、１８．６３（４９）、２２．７７（６０）、２３．２９（４０）、２３．９３（１００）および２８．３１（５６）。
【０４７５】
本発明は、また、一部に、パターンＡ一ナトリウム塩を調製するための方法に関する。１ＭのＮａＯＨ（０．５４８ｍｌ）水溶液を化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（２２５．７２ｍｇ）に添加し、得られた懸濁液に（以下のように調製された）結晶性Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、二ナトリウム塩を供給し、得られた懸濁液を室温で平衡させることによってパターンＡ一ナトリウム塩を調製した。次の日に、溶液媒介法を通じてパターンＡ一ナトリウム塩を形成した。塩の化学量論組成は、結晶化手順に基づいて１：１であると想定された。本発明は、一部に、パターンＢ結晶一ナトリウム塩に関する
【０４７６】
いくつかの実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される８つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７８】
いくつかの実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される２つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２および３１．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１９．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８��０．２、１６．３±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２および１６．３±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１６．３±０．２および２２．１±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１６．３±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１９．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらに他の当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２および２３．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２および３１．８±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２および３１．８±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。さらなる当該実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、５．４±０．２、１０．８±０．２、１４．４±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２、２２．１±０．２、２３．７±０．２、２８．８±０．２、２９．１±０．２および３１．８±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、パターンＢ一ナトリウム塩は、実質的に図１２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１２におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．３６（１００）、１０．７５（４２）、１４．４３（２０）、１６．３４（６０）、１７．００（２５）、１８．８３（１８）、１９．２４（１８）、１９．６６（１２）、２１．６４（２９）、２２．１２（４１）、２３．７３（３２）、２８．８３（９）、２９．１０（９）および３１．７８（１０）。
【０４８１】
本発明は、また、一部に、パターンＢ一ナトリウム塩を調製するための方法に関する。様々な有機溶媒（例えば、約１２５ｕｌのアセトニトリル、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール）にパターンＡ一ナトリウム塩（例えば約３０ｍｇ）室温で懸濁させることによってパターンＢ一ナトリウム塩を調製することができる。溶液にパターンＢ一ナトリウム塩を供給することによってもパターンＢ一ナトリウム塩を調製した。化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（１２．５ｇ）をＤＭＳＯ（３７．５ｍｌ）に約６８℃で溶解させた。６．３ｍｌの水、６．３ｍｌの２プロパノールおよび１２．５ｍｌの３５．２：１ｖ／ｖの２−プロパノール／水に溶解させた１．０４ｇのＮａＯＨを添加した。該溶液に、１２．５ｍｌの３５．２：１ｖ／ｖの２−プロパノール／水でスラリー化した１２５ｍｇのパターンＢシーズを供給し、結晶化スラリーを約６８℃で約１．５時間温置した。１７５ｍｌの３５．２：１ｖ／ｖの２−プロパノール／水を約６８℃で７時間にわたって添加し、結晶化スラリーを７時間以上の時間にわたって約０℃まで冷却した。結晶を濾過によって単離し、ＰＸＲＤによって分析した。次いで、結晶を約５０℃にて真空（約３インチの水銀）下で乾燥させた。乾燥した結晶をＰＸＲＤによって分析したところ、乾燥前のサンプルと比較して変化が示されなかった。パターンＢ一ナトリウム塩の化学量論組成をイオンクロマトグラフィーによって確認した。
【０４８２】
本発明は、また、一部に、パターンＣ結晶一ナトリウム塩に関する。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、パターンＣ一ナトリウム塩は、５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＣ一ナトリウム塩は、５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４８４】
いくつかの実施形態において、パターンＣ一ナトリウム塩は、５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１７．８±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１７．８±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ一ナトリウム塩は、５．０±０．２、１２．０±０．２、１７．５±０．２、１７．８±０．２、１８．８±０．２および２２．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、パターンＣ一ナトリウム塩は、実質的に図１４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１４におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．９７（１００）、１２．０３（２４）、１７．５５（３２）、１７．８０（７７）、１８．７９（２３）および２２．７４（３３）。
【０４８６】
本発明は、また、一部に、パターンＣ一ナトリウム塩を調製するための方法に関する。パターンＣ一ナトリウム塩を以下のように調製した。パターンＢ一ナトリウム塩（１００ｍｇ）を４００ｕｌのＤＭＳＯおよび２ｍｌの１２：１ｖ／ｖの２−プロパノール／Ｈ２Ｏに７０℃で溶解させた。パターンＢ一ナトリウム塩シード結晶を該溶液に添加し、次いで該溶液を２０分間にわたって室温まで冷却した。濾過によってパターンＣ一ナトリウム塩の結晶を得た。
【０４８７】
Ｇ３．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、二ナトリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、二ナトリウム塩の結晶形に関する。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２および２３．３±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２および２３．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二ナトリウム塩は、４．８±０．２、９．６±０．２、１０．５±０．２、１３．０±０．２、１４．６±０．２、１５．４±０．２、１６．８±０．２、２２．７±０．２、２３．０±０．２および２３．３±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４９０】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩は、実質的に図１５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１５におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．８０（１００）、９．５９（１０）、１０．５１（１３）、１２．９８（１１）、１４．５６（８）、１５．３８（１２）、１６．８４（６）、２２．６８（１０）、２３．０４（６）および２３．３３（４）。
【０４９１】
本発明は、また、一部に、二ナトリウム塩を調製するための方法に関する。化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（５２．８３ｍｇ）を１ＭのＮａＯＨ水溶液（１．１ｍｌ）に懸濁させることによって二ナトリウム塩を調製した（化合物：ＮａＯＨのモル比は１：１０であった）。溶液を３６℃に加熱し、固体を完全に溶解させて透明な溶液を得た。該溶液を室温まで自然冷却させ、塩を２４時間で結晶化させた。代替的に、化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（５１ｍｇ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に懸濁させることによって二ナトリウム塩を調製した。１．２ｍｌの５：１ｖ／ｖのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中ＮａＯＨ（２．１モル当量）を添加した。反応混合物を濃縮し、２ｍｌのアセトニトリルを添加して結晶化を誘発した。この固体の化学両論組成をイオンクロマトグラフィーによって測定した。
【０４９２】
Ｇ４．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、一カリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、一カリウム塩の結晶形に関する。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４９４】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩は、５．０±０．２、９．９±０．２、１１．３±０．２、１３．３±０．２、１６．９±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．１±０．２、２１．５±０．２、２３．５±０．２、２４．８±０．２および２５．７±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４９５】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩は、実質的に図１７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１７におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．９７（１００）、９．９４（７）、１１．３３（１５）、１３．２８（７）、１６．９１（５）、１８．１３（７）、１９．１４（４）、２０．００（４）、２１．１３（４）、２１．４５（４）、２３．５４（４）、２４．８４（３）および２５．６７（６）。
【０４９６】
本発明は、また、一部に、一カリウム塩を調製するための方法に関する。一カリウム塩を水性媒体で調製し、０．３６６ｍｌの１ＭのＫＯＨ水溶液を１５０．５６ｍｇの化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３に添加した（モル比１：１．２）。得られた懸濁液を周囲条件で平衡させた。次の日に、ナトリウム媒介方法を介して一カリウム塩を形成した。代替的に、ＩＢ−Ｌ０−２．３（３００ｍｇ）を３ｍｌのアセトニトリルに懸濁させることによって一カリウム塩を調製した。１．３ｍＬのＨ２Ｏ中ＫＯＨ（２．１モル当量）を添加した。さらなる１ｍｌのＨ２Ｏを添加してすべての固体を溶解させた。その後、１２ｍｌのアセトニトリルを添加して結晶化を誘発した、塩の化学両論組成をイオンクロマトグラフィーによって確認した。
【０４９７】
Ｇ５．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、モノコリン塩の結晶形
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、モノコリン塩の結晶形、すなわち以下に記載されるパターンＡおよびパターンＢ結晶形に関する。
【０４９８】
本発明は、一部に、パターンＡ結晶モノコリン塩に関する。
【０４９９】
いくつかの実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、１０．９±０．２、１２．１±０．２、１３．４±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．３±０．２、１９．５±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、１０．９±０．２、１２．１±０．２、１３．４±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．３±０．２、１９．５±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、１０．９±０．２、１２．１±０．２、１３．４±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．３±０．２、１９．５±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５００】
いくつかの実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、１０．９±０．２、１２．１±０．２、１３．０±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１７．８±０．２、１８．３±０．２、１９．５±０．２、１９．７±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０１】
いくつかの実施形態において、パターンＡモノコリン塩は、実質的に図１９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１９におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。１０．９４（４２）、１２．０６（２０）、１２．９６（２６）、１３．４２（６４）、１３．６４（２７）、１５．５１（１８）、１６．９８（７８）、１７．８１（２６）、１８．３２（１００）、１９．４９（４８）、１９．７０（３３）および２１．９１（２２）。
【０５０２】
本発明は、また、一部に、パターンＡモノコリン塩を調製するための方法に関する。それをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とメタノールの溶媒混合物で調製した。化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（５６．７９ｍｇ）をＴＨＦに６０℃で溶解させ、４０．０１ｍｇの水酸化コリン溶液（メタノール中４５重量％）を添加して、１：１．２のモル比を得た。室温まで自然冷却すると結晶が形成された。
【０５０３】
本発明は、また、一部に、パターンＢ結晶モノコリン塩に関する。
【０５０４】
いくつかの実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０５】
いくつかの実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１７．４±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１７．４±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、８．０±０．２、９．４±０．２、１１．０±０．２、１３．０±０．２、１３．３±０．２、１３．７±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１７．４±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．８±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０６】
いくつかの実施形態において、パターンＢモノコリン塩は、実質的に図２１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２１におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。７．９６（４１）、９．３８（３４）、１０．９６（２４）、１２．９８（７６）、１３．３４（３３）、１３．７２（３７）、１５．９０（１００）、１７．０３（６０）、１７．４２（３７）、１８．３０（３１）、１８．８５（９３）、１９．８２（９０）、２１．７６（３８）および２２．０６（４６）。
【０５０７】
本発明は、また、一部に、パターンＢモノコリン塩を調製するための方法に関する。非晶質コリン塩を酢酸エチルに数日間懸濁させることによってそれを調製した。
【０５０８】
Ｇ６．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、ジコリン塩の結晶形
本発明は、また、一部に、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド、ジコリン塩の結晶形に関する。
【０５０９】
いくつかの実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２および２１．９±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．９±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．９±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、ジコリン塩は、８．６±０．２、１１．０±０．２、１２．９±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、１８．９±０．２、１９．８±０．２、２１．９±０．２および２２．１±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、ジコリン塩は、実質的に図２３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２３におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。８．６２（２８）、１０．９８（２９）、１２．９３（５０）、１５．８８（１００）、１７．０３（４２）、１７．４７（２９）、１８．８８（６６）、１９．８２（５７）、２１．８９（４２）および２．０７（４１）。
【０５１２】
本発明は、また、一部に、ジコリン塩を調製するための方法に関する。化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３（２００ｍｇ）を０．７５ｍｌのＭｅＯＨに懸濁させることによってそれを調製した。ＭｅＯＨ（２１０ｍｌ、４５重量％、２．１０モル当量）中水酸化コリンを添加した。反応混合物を濃縮し、４ｍｌのアセトニトリルおよび６ｍｌの酢酸イソプロピルを添加した。次いで、反応混合物に微量の化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３一カリウム塩シード結晶（上記）を供給した。その後まもなく反応混合物が結晶化し始めた。塩の化学両論組成を溶液１Ｈ  ＮＭＲによって測定した。
【０５１３】
Ｇ７．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二ナトリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二ナトリウム塩の結晶形、すなわち以下に記載される九水和物および四水和物結晶形に関する。
【０５１４】
本発明は、一部に、九水和物結晶二ナトリウム塩に関する。九水和物結晶二ナトリウム塩の結晶単位セルパラメータを測定したところ以下の通りであった。ａは８．９Åであり、ｂは９．４Åであり、ｃは２０．７Åであり（より厳密には、ａは８．９２６（２）Åであり、ｂは９．４１５（２）Åであり、ｃは２０．６７４（５）Åである。）；セル角度は、α−９４．８°、β−９３．３°およびγ−１０７．０°であり（より厳密には、αは９４．７９６（４）°であり、βは９３．３４５（４）°であり、γは１０７．０１３（４）°である。）；セル容量は１６４９Å３（より厳密には１６４９．３（７）Å３）である。塩は、Ｐ−１空間群で結晶化する。
【０５１５】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩九水和物は、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．９±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．９±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．９±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩九水和物は、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１４．９±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二ナトリウム塩九水和物は、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１４．９±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二ナトリウム塩九水和物は、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１４．９±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩九水和物は、実質的に図２４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２４におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．３１（１００）、１０．３６（１２）、１０．９１（２３）、１１．６１（５２）、１２．９３（２４）、１４．７３（６５）、１４．８９（２０）、１６．４４（４１）、１７．８０（３８）、１９．４４（２６）、１９．６７（３７）、１９．８３（５９）、２０．７５（６９）、２０．８９（２１）、２１．９２（４３）、２２．１３（４０）および２２．４２（２４）。
【０５１８】
本発明は、また、一部に、二ナトリウム塩九水和物を調製するための方法に関する。それを水性媒体で調製した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１．１８ｍｌ）を（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１）（２７．８２ｍｇ）に添加した（モル比１：２０の酸：塩基）。得られた懸濁液を周囲条件で平衡させた。溶液媒介方法を介して数日間で二ナトリウム塩九水和物が形成した。代替的に、約５０℃に加熱しながら２７８．８ｍｇの化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１を１．２５ｍｌのＴＨＦに懸濁させることによって二ナトリウム塩九水和物を調製した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１．５ｍｌ、２．２モル当量）を添加した。固体が完全に溶解して、透明な溶液を得て、それを室温まで自然冷却させた。塩が自然に結晶化した。単結晶回折法によって分子構造を測定した。
【０５１９】
本発明は、一部に、四水和物結晶二ナトリウム塩に関する。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２および２９．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２および２９．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２および２９．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１４．４±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２、２９．５±０．２および３４．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつか当該実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１４．４±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２、２９．５±０．２および３４．２±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１４．４±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２、２９．５±０．２および３４．２±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、実質的に図２５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２５におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．８１（１００）、１２．０７（７）、１４．０１（２７）、１４．４１（８）、１６．９６（１８）、１７．５３（１１）、２０．８７（１８）、２１．５８（２２）、２４．９９（１１）、２９．４７（９）および３４．２０（９）。
【０５２３】
本発明は、また、一部に、九水和二ナトリウム塩を有機溶媒（例えば、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール）に懸濁させることによって二ナトリウム塩四水和物を調製するための方法に関する。
【０５２４】
Ｇ８．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二カリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、結晶性（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二カリウム塩四水和物に関する。
【０５２５】
二カリウム塩四水和物の結晶単位セルパラメータを測定したところ以下の通りであった。ａは１４．５Åであり、ｂは１０．８Åであり、ｃは３５．８Åであり（より厳密には、ａは１４．４５４（１４）Åであり、ｂは１０．７６３（１４）Åであり、ｃは３５．７５（４）Åである。）；セル角度は、β−９８．８°であり（より厳密には、βは９８．８２（３）°である。）；セル容量は５４９９Å３（より厳密には５４９９（１１）Å３）である。塩は、Ｃ２／ｃ空間群で結晶化する。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２７】
いくつかの実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、２０．７±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、２０．７±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、２０．７±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２８】
いくつかの実施形態において、二カリウム塩四水和物は、実質的に図２７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２７におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．００（１００）、１１．８６（３４）、１２．３９（３２）、１２．６４（１９）、１３．７０（２３）、１５．０３（２１）、１６．４７（２４）、１６．６６（２４）、１７．１２（２８）、２０．７５（２９）、２０．８１（３３）、２１．３４（２２）、２２．１５（４６）、２２．３８（３１）、２４．０２（２４）、２６．４４（２４）および２９．３２（２１）。
【０５２９】
本発明は、また、一部に、約５０℃に加熱しながら化合物ＩＢ−ＬＩ−１．１（２６１．１３ｍｇ）を１．２５ｍｌのＴＨＦに懸濁させることによって二カリウム塩四水和物を調製するための方法に関する。ＫＯＨ水溶液（１Ｎ、１．３ｍｌ、２．２モル当量）を添加した。固体が完全に溶解して、透明な溶液を得て、それを室温まで自然冷却させた。緩慢な蒸発過程を通じて結晶化が生じた。
【０５３０】
Ｇ９．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド一カリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド一カリウム塩の結晶形、すなわち以下に記載される三水和物および二水和物に関する。
【０５３１】
本発明は、一部に、一カリウム塩三水和物に関する。三水和物結晶一カリウム塩の結晶単位セルパラメータを測定したところ以下の通りであった。ａは９．０Åであり、ｂは８．３Åであり、ｃは１８．６Åであり（より厳密には、ａは９．０３９３（１６）Åであり、ｂは８．３３３２（１５）Åであり、ｃは１８．５８２（３）Åである。）；セル角度は、α−８０．５°、β−８５．１°およびγ−８０．５°であり（より厳密には、αは８０．５１１（２）°であり、βは８５．１３４（３）°であり、γは８０．５３１（２）°である。）；セル容量は１３５９Å３（より厳密には１３５９．３（４）Å３）である。塩は、Ｐ−１空間群で結晶化する。
【０５３２】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２２．６±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２２．６±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２２．６±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２２．６±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３５】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩三水和物は、実質的に図２８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２８におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．８３（６０）、１０．７９（１００）、１１．３１（２２）、１３．４２（４１）、１３．５９（１８）、１５．３２（２１）、１６．９０（３８）、２１．２４（２２）、２１．６８（２０）、２１．６８（２１）、２２．１５（２２）、２２．５５（２９）、２２．６３（２３）および２３．０２（２７）。
【０５３６】
本発明は、また、一部に、一カリウム塩三水和物を調製するための方法に関する。約５０℃に加熱しながら化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１（１０８．８１ｍｇ）を０．４ｍｌのＴＨＦに懸濁させることによってそれを調製した。ＫＯＨ水溶液（１Ｎ、０．２７８ｍｌ、１．２モル当量）を添加した。固体が完全に溶解して、透明な溶液を得た。さらなる１．６ｍｌのＴＨＦを該溶液に添加し、次いでそれを室温まで自然冷却させ、結晶化を確認した。代替的に、５０℃まで加熱しながら化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１（３４３．８９ｍｇ）を１．０ｍｌのＴＨＦに懸濁させることによって一カリウム塩三水和物を調製した。ＫＯＨ水溶液（１Ｎ、０．８７８ｍｌ、１．２モル当量）を添加した。固体が完全に溶解して、透明な溶液を得た。エタノールを該溶液に一滴ずつ添加して、全容量を４．０ｍｌとした。次いで、該溶液を室温まで自然冷却させ、結晶化を確認した。
【０５３７】
本発明は、一部に、一カリウム塩二水和物に関する。
【０５３８】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩二水和物は、７．７±０．２、８．８±０．２、１６．１±０．２および１９．７±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩二水和物は、度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５３９】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩二水和物は、７．７±０．２、８．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１９．２±０．２、１９．７±０．２、２３．１±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩二水和物は、７．７±０．２、８．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１９．２±０．２、１９．７±０．２、２３．１±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩二水和物は、７．７±０．２、８．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１９．２±０．２、１９．７±０．２、２３．１±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５４０】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩三水和物は、実質的に図２９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２９におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。７．６８（１９）、８．８３（１００）、１２．４０（７）、１３．９７（１０）、１６．１２（２５）、１７．７５（９）、１９．２２（１２）、１９．７３（４０）、２３．０５（９）および２９．２１（７）。
【０５４１】
本発明は、また、一部に、一カリウム塩二水和物を調製するための方法に関する。一カリウム塩三水和物をエタノール／Ｈ２Ｏ混合物（５０／１ｖ／ｖ）などの低水活性の媒体に懸濁させることによってそれを調製した。代替的に、三水和カリウム固体（１．８ｇ）を３６ｍＬのＩＰＡおよび４ｍｌの水に８０℃で溶解させることによって、一カリウム塩二水和物を調製した。得られた溶液を１時間にわたって５５℃まで冷却した。次いで、該溶液に７．５ｍｇの二水和物結晶を５５℃で供給し、１時間にわたって５５℃に維持した。次いで、ヘプタン（３６ｍｌ）を３時間にわたって添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、濾過して、二水和物結晶および三水和物結晶の両方を含む物質を得た。次いで、固体を５０℃で３時間にわたって２０ｍＬの１０：１ｖ／ｖのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで再スラリー化させ、５時間にわたって２５℃まで冷却した。次いで、スラリーを２５℃でさらに３日間にわたって混合し、３時間にわたって０℃まで冷却し、２時間にわたってこの温度に保持した。得られた結晶を濾過し、フィルタ漏斗上で１時間にわたって空気乾燥させて二水和物を得た。二水和物結晶と三水和物結晶の混合物を８０℃で２日間にわたって１０：１ｖ／ｖのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏでスラリー化させることによっても二水和物一カリウム塩を調製した。カリウム含有量をイオンクロマトグラフィーによって確認した。
【０５４２】
Ｇ１０．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド１／７カリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド１／７カリウム塩の結晶形に関する。
【０５４３】
いくつかの実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２および２２．９±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２および２２．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２および２２．９±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５４４】
いくつかの実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２および２５．１±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２および２５．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２および２５．１±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５４５】
いくつかの実施形態において、１／７カリウム塩は、実質的に図３１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図３１におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。７．７１（１９）、８．３３（３４）、１０．１０（１００）、１０．６６（２９）、１１．３９（２７）、１２．０４（２２）、１３．３９（３９）、１５．５６（４１）、１６．２７（６２）、１６．６９（７０）、１７．２２（５９）、１８．３１（１８）、１８．７８（４７）、１９．４４（３６）、１９．８９（２８）、２０．１９（３３）、２０．５４（８７）、２０．８０（３３）、２１．１５（４７）、２２．０５（２４）、２２．８２（６７）、２４．３２（２２）、２４．８７（２２）および２５．０７  （３３）。
【０５４６】
本発明は、また、一部に１／７カリウム塩を調製するための方法に関する。化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１（２ｇ）を６ｍｌのＴＨＦに５０℃で懸濁させることによってそれを調製した。４．３ｍｌの水に溶解した１モル当量のＫＯＨを添加し、反応混合物を６５℃に加熱してすべての固体を溶解させた。次いで、該溶液を２時間にわたって室温まで冷却し、自然に結晶化させた。次いで、該スラリーを５℃まで冷却し、室温で２時間保持した、淡黄色結晶を濾過し、周囲条件で２４時間空気乾燥させた。カリウム含有量をイオンクロマトグラフィーによって測定した。
【０５４７】
Ｇ１１．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドモノジエチルアミン塩四水和物の結晶形
本発明は、また、一部に結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドモノジエチルアミン塩四水和物に関する。
【０５４８】
いくつかの実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５４９】
いくつかの実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２１．９±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２１．９±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２１．９±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５０】
いくつかの実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、実質的に図３２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図３２におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。９．４５（１００）、９．９７（３１）、１１．８５（６７）、１２．０９（１６）、１４．３８（２２）、１６．８０（９）、１７．５９（１０）、１９．３９（８）、１９．８３（２１）、２０．８５（２５）、２１．３７（１２）、２１．７５（３４）、２１．８７（８）および２９．７８（７）。
【０５５１】
本発明は、また、一部に、モノジエチルアミン塩四水和物を調製するための方法に関する。それを水性媒体で調製した。それ以上の固体を溶液に溶解させることができなくなるまで化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１を５００ｕｌの１Ｍジエチルアミンに徐々に添加した。次いで、該溶液を室温で徐々に蒸発させ、２日後に塩を結晶化させた。代替的に、５０℃に加熱しながら６４．１５ｍｇの化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１を４００ｕｌの１Ｍジエチルアミンに懸濁させることによってモノジエチルアミン塩四水和物を調製した。約５滴のＴＨＦ（約２０ｕｌ）を添加した。添加すると固体が完全に溶解して、透明な溶液を得た。次いで該溶液を室温で蒸発させ、４日後に塩を結晶化させた。塩の化学両論組成を溶液１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０５５２】
Ｇ１２．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１）の結晶形
本発明は、また、一部に、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１）の結晶形、すなわち以下に記載される真性多形体（パターンＡ、パターンＢ、パターンＣおよびパターンＤ）ならびに水和物（パターンＡＨ、パターンＢＨ、パターンＣＨおよびパターンＤＨ）結晶形に関する。
【０５５３】
Ｇ１２Ａ．ＩＢ−Ｌ１−１．１真性多形体
本発明は、また、一部にパターンＡ結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドに関する。
【０５５４】
いくつかの実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．５±０．２、１８．８±０．２、２２．７±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．５±０．２、１８．８±０．２、２２．７±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．５±０．２、１８．８±０．２、２２．７±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５５】
いくつかの実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、２２．７±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、２２．２±０．２、２２．７±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、２２．２±０．２、２２．７±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５５６】
いくつかの実施形態において、パターンＡ多形体は、実質的に図３４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図３４におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．８５（２８）、９．８８（５１）、１１．７９（７３）、１２．３８（５６）、１４．０３（３８）、１４．４５（１００）、１５．２７（２９）、１８．５２（３９）、１８．８０（４７）、２２．２４（４０）、２２．７２（７７）、２３．７６（３９）、２５．９８（２２）および２９．２１（６４）。
【０５５７】
本発明は、一部に、パターンＡ多形体を調製するための方法に関する。パターンＡ多形体を以下の実施例Ｆに記載されているように調製した。
【０５５８】
本発明は、また、一部にパターンＢ結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドに関する。
【０５５９】
いくつかの実施形態において、パターンＢ多形体は、１１．５±０．２、１３．３±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１７．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．４±０．２、２１．６±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ多形体は、１１．５±０．２、１３．３±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１７．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．４±０．２、２１．６±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ多形体は、１１．５±０．２、１３．３±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１７．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．４±０．２、２１．６±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６０】
いくつかの実施形態において、パターンＢ多形体は、実質的に図３６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図３６におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。１１．５２（７１）、１３．３０（８７）、１５．３７（１００）、１６．４２（６０）、１７．１３（６９）、１８．６０（９７）、１９．３７（５６）、２０．４０（６２）、２１．５５（５５）、２２．４１（３９）、２３．９９（３３）、２６．８１（３１）および２８．９８（５０）。
【０５６１】
本発明は、一部に、パターンＣ結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドに関する。
【０５６２】
いくつかの実施形態において、パターンＣ多形体は、７．７±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１６．２±０．２、１９．４±０．２、２０．５±０．２、２１．４±０．２、２２．０±０．２、２２．６±０．２、２４．３±０．２および２７．６±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＣ多形体は、７．７±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１６．２±０．２、１９．４±０．２、２０．５±０．２、２１．４±０．２、２２．０±０．２、２２．６±０．２、２４．３±０．２および２７．６±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＣ多形体は、７．７±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１６．２±０．２、１９．４±０．２、２０．５±０．２、２１．４±０．２、２２．０±０．２、２２．６±０．２、２４．３±０．２および２７．６±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６３】
いくつかの実施形態において、パターンＣ多形体は、実質的に図３７に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図３７におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。７．６９（２７）、１０．１３（２７）、１０．６４（４９）、１２．０１（３１）、１３．３９（３３）、１６．２５（９１）、１９．４４（４６）、２０．４９（１００）、２１．４０（３５）、２２．０３（３７）、２２．６０（３０）、２４．３２（２３）および２７．５５（２７）。
【０５６４】
本発明は、一部に、パターンＤ結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドに関する。
【０５６５】
いくつかの実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１９．９±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１９．９±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１９．９±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６６】
いくつかの実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１７．１±０．２、１９．９±０．２、２０．１±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１７．１±０．２、１９．９±０．２、２０．１±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１７．１±０．２、１９．９±０．２、２０．１±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５６７】
いくつかの実施形態において、パターンＤ多形体は、実質的に図３８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図３８におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．８１（２４）、１０．７０（９１）、１１．２３（６０）、１５．１７（２８）、１６．１０（４８）、１６．８９（１００）、１７．１０（４２）、１９．８８（８１）、２０．１２（１００）、２２．１２（５９）、２４．７２（３７）および２５．９１（２４）。
【０５６８】
本発明は、また、一部に、ＤＳＣを使用して、パターンＡ多形体をそれぞれ約１６０℃、約２２５℃および約２６８℃に加熱することによってパターンＢ、ＣおよびＤ多形体を調製するための方法に関する。
【０５６９】
Ｇ１２Ｂ．ＩＢ−Ｌ１−１．１水和物
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１、すなわち以下に記載される水和物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに関する。
【０５７０】
本発明は、また、一部に、パターンＡ（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物に関する。
【０５７１】
いくつかの実施形態において、パターンＡ水和物は、５．１±０．２、７．９±０．２、９．５±０．２、１０．３±０．２、１３．７±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、１７．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．７±０．２、２１．３±０．２、２１．６±０．２、２５．８±０．２、２６．８±０．２および２８．４±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ水和物は、５．１±０．２、７．９±０．２、９．５±０．２、１０．３±０．２、１３．７±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、１７．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．７±０．２、２１．３±０．２、２１．６±０．２、２５．８±０．２、２６．８±０．２および２８．４±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ水和物は、５．１±０．２、７．９±０．２、９．５±０．２、１０．３±０．２、１３．７±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、１７．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．７±０．２、２１．３±０．２、２１．６±０．２、２５．８±０．２、２６．８±０．２および２８．４±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５７２】
いくつかの実施形態において、パターンＡ水和物は、実質的に図３９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図３９におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．１３（１３）、７．８７（８０）、９．４５（１００）、１０．２９（６０）、１３．７（２８）、１６．５４（３０）、１７．０７（１７）、１７．５１（４０）、１８．８０（９９）、１９．１８（７４）、２０．６９（２１）、２１．２５（２１）、２１．６３（２３）、２５．８５（３２）、２６．８１（２０）および２８．３５  （２７）。
【０５７３】
本発明は、また、一部に、パターンＡ多形体（上記）を酢酸エチルに懸濁させることによってパターンＡ水和物を調製するための方法に関する。回収されたパターンＡ水和物は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり約１個の水分子を含む。
【０５７４】
本発明は、また、一部に、パターンＢ（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物に関する。
【０５７５】
いくつかの実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５７６】
いくつかの実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５７７】
いくつかの実施形態において、パターンＢ水和物は、実質的に図４１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図４１におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。６．３１（７）、７．７２（１４）、１０．４５（２４）、１２．６７（２６）、１３．３０（８８）、１３．５０（４４）、１４．８９（７０）、１５．４０（１００）、１６．４３（４３）、１８．４６（４７）、１８．６３（８６）、１８．９１（２６）、１９．４２（３３）、２２．５２（４７）、２３．５２（４４）、２４．０２（２０）、２６．８２（４０）および２８．９７（４９）。
【０５７８】
本発明は、また、一部に、パターンＡ多形体（上記）をアセトニトリル／水（９／１ｖ／ｖ）に懸濁させることによってパターンＢ水和物を調製するための方法に関する。回収されたパターンＢ水和物は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり約０．７個の水分子を含む。
【０５７９】
本発明は、また、一部に、パターンＣ（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物に関する。
【０５８０】
いくつかの実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５８１】
いくつかの実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５８２】
いくつかの実施形態において、パターンＣ水和物は、実質的に図４３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図４３におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。１０．４７（２１）、１３．３１（５６）、１３．４９（３１）、１４．９１（２８）、１５．４０（８６）、１６．４３（４８）、１８．６１（１００）、１８．９６（２０）、１９．４４（１９）、２２．５５（２６）、２３．５４（３９）、２６．８４（２９）および２８．９９（５４）。
【０５８３】
本発明は、また、一部に、パターンＡ多形体（上記）を水に懸濁させることによってパターンＣ水和物を調製するための方法に関する。回収されたパターンＣ水和物は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり約１個の水分子を含む。
【０５８４】
本発明は、また、一部に、パターンＤ（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物に関する。
【０５８５】
パターンＤ水和物塩の結晶単位セルパラメータを測定したところ以下の通りであった。ａは１７．８Åであり、ｂは９．６Åであり、ｃは２７．０Åであり（より厳密には、ａは１７．７８３（２）Åであり、ｂは９．５６５１（１２）Åであり、ｃは２７．０１４（４）Åである。）；セル角度は、β−９３．３°であり（より厳密には、βは９３．２５６（２）°である。）；セル容量は４５８８Å３（より厳密には４５８７．５（１０）Å３）である。塩は、Ｃ２／ｃ空間群で結晶化する。
【０５８６】
いくつかの実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５８７】
いくつかの実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１２．５±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２４．９±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１２．５±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２４．９±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以降のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１２．５±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２４．９±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以降のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５８８】
いくつかの実施形態において、パターンＤ水和物は、実質的に図４５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図４５におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。６．５５（１０）、９．９６（１２）、１０．５１（３７）、１１．０９（３１）、１１．６２（１００）、１２．２４（４４）、１２．５４（４０）、１４．２２（１５）、１６．６２（６８）、１７．０７（２２）、１７．７７（２１）、１８．５２（８２）、１８．８４（４７）、１９．３０（６３）、２１．４５（３４）、２２．６７（３０）、２２．８０（３４）、２３．０８（２０）、２３．５７（５８）、２４．６３（７３）、２４．８８（２６）、２５．２４（２１）、２７．２３（３６）、２９．０６（４１）および３１．０４（２１）。
【０５８９】
本発明は、また、一部に、パターンＤ水和物を調製するための方法に関する。パターンＡ多形体（上記）をエタノールに懸濁させることによってそれを調製した。代替的に、約５５℃に加熱しながら化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１（１０３．０３ｍｇ）を４００ｕｌのＴＨＦに懸濁させることによってそれを調製した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２６４ｕｌ、１．２モル当量）を添加した。固体が完全に溶解して、透明な溶液を得た。エタノール（１．６ｍｌ）を該溶液に添加した。該溶液を室温まで自然冷却させた。緩慢な蒸発過程を通じて結晶が形成された。格子は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり０．５個ほどの水分子を収容できると思われるが、回収されたパターンＤ水和物は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり約０．２個の水分子を含んでいた。
【０５９０】
本発明は、また、一部に、パターンＥ（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物に関する。
【０５９１】
パターンＥ水和物の結晶単位セルパラメータを測定したところ以下の通りであった。ａは９．５Åであり、ｂは１４．５Åであり、ｃは１７．３Åであり（より厳密には、ａは９．４６２（２）Åであり、ｂは１４．４６２（３）Åであり、ｃは１７．２８１（４）Åである。）；セル角度は、α−８４．９°、β−８０．８°およびγ−８１．８°であり（より厳密には、αは８４．８６３（４）°であり、βは８０．７６０（４）°であり、γは８１．７５１（４）°である。）；セル容量は２３０４Å３（より厳密には２３０４．４（９）Å３）である。塩は、Ｐ−１空間群で結晶化する。
【０５９２】
いくつかの実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５９３】
いくつかの実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５９４】
いくつかの実施形態において、パターンＥ水和物は、実質的に図４６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図４６におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。６．１９（６）、７．８１（１８）、１０．１７（１３）、１０．４０（１４）、１０．６８（３９）、１２．０６（２０）、１６．２９（７８）、１９．７２（３２）、２０．８８（１００）、２１．７７（２７）、２４．５２（２５）および２８．０１（２７）。
【０５９５】
本発明は、また、一部に、パターンＥ水和物を調製するための方法に関する。加熱しながら化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１（５６．７６ｍｇ）を２００ｕｌのＴＨＦに懸濁させることによってそれを調製した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１４６ｕｌ、１．２モル当量）を添加して、透明な溶液を得た。エタノール（８００ｕｌ）を該溶液に添加した。該溶液を室温まで自然冷却させた。緩慢な蒸発過程を通じて結晶が形成された。格子は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり１個ほどの水分子を収容できると思われるが、回収されたパターンＤ水和物は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり約０．２５個の水分子を含んでいた。
【０５９６】
Ｈ．組成物
本発明は、また、一部に、（上記セクションＧに記載した結晶性化合物および塩を含む）本発明の１つ以上の化合物および／または塩を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、該組成物は、上記セクションＧに記載した１つ以上の実質的に相純粋の結晶形（化合物／塩／溶媒和物／水和物）を含む。該組成物は医薬組成物であり得る。
【０５９７】
いくつかの実施形態において、該組成物は、１つ以上のさらなる治療薬をさらに含む。当該治療薬は、さらなるＨＣＶ阻害薬であり得るが、その必要はない。
【０５９８】
好適な組成物は、投与方法に左右され、典型的には、１つ以上の従来の医薬として許容し得る担体、補助剤および／または媒体（ともに「賦形剤」と称する。）。薬物の処方は、全般的に、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９７５）およびＡｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  ＦｏｒｍｓおよびＤｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５）に記載されている。
【０５９９】
経口投与のための固体剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が挙げられる。当該固体剤形において、該化合物またはその塩は、通常、１つ以上の賦形剤と混合される。経口投与する場合は、該化合物またはその塩を、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、セルロースエステルもしくはアルカン酸、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで便利な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。当該カプセル剤または錠剤は、例えば、該化合物またはその塩のヒドロキシプロピルメチルセルロースへの分散体で提供できる制御放出製剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、該剤形は、クエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムなどの緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸剤を、さらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０６００】
経口投与のための液体剤形としては、例えば、医薬として許容し得る乳剤（水中油および油中水乳剤の両方を含む。）、液剤（水性液剤および非水性液剤の両方を含む。）、懸濁剤（水性懸濁剤および非水性懸濁剤の両方を含む。）、シロップ剤、および当該技術分野で広く使用される不活性希釈剤（例えば水）を含むエリキシル剤が挙げられる。当該組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香料（例えば甘味料）および／または着香料を含むこともできる。
【０６０１】
非経口投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および注入が挙げられる。注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性もしくは油性懸濁剤）を、好適な分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を使用して既知の技術に従って処方することができる。許容し得る媒体および溶媒としては、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、無菌不揮発性油（例えば、合成モノもしくはジグリセリド）、脂肪酸（例えばオレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン性および非イオン性洗剤）および／またはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０６０２】
非経口投与のための製剤を、例えば、経口投与のための製剤における使用について挙げられた１つ以上の賦形剤を有する無菌粉末または顆粒から調製することができる。本発明の化合物またはその塩を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落下生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または様々な緩衝液に溶解させることができる。必要であれば、好適な酸、塩基または緩衝剤を用いてｐＨを調整することができる。
【０６０３】
直腸投与のための坐薬を、例えば、本発明の化合物またはその塩と、通常の温度で固体であるが、直腸温度で液体になるため、直腸で溶融して薬物を放出することになる好適な非刺激的賦形剤とを混合することによって調製することができる。好適な賦形剤としては、例えば、ココアバター；合成モノ、ジもしくはトリグリセリド、脂肪酸および／またはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０６０４】
局部投与は、経皮貼付剤またはイオン泳動デバイスなどの経皮投与の使用を含む。
【０６０５】
医薬技術分野で知られている他の賦形剤および投与形態を使用することもできる。
【０６０６】
Ｒ６およびフェニルウラシルが二重結合に対してパラ位にあるいくつかのＩ−Ｌ１化合物は、溶液中に存在するときに、露光すると対応するシス異性体に変換する傾向があることを出願人は発見した。したがって、露光を低減する条件下（例えば、琥珀色のボトルまたは暗所中）で当該溶液を保管することが望ましい。
【０６０７】
（単一または分割投与量で投与される。）該化合物またはその塩の好適な全日投与量は、典型的には、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１から約３０ｍｇ／ｋｇ，さらにより好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの化合物またはその塩のｍｇ）である。投与単位組成物は、日投与量を構成する当該量またはそれらの複数分割量を含むことができる。多くの場合、該化合物またはその塩の投与は、複数回繰り返されることになる。望まれる場合は、典型的には、１日当たり複数の投与量を使用して、全日投与量を増加させることができる。
【０６０８】
好適な投与療法に影響を与える要因としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および状態；病的状態の重度；病的状態の重度；投与経路；使用される特定の化合物またはその塩の活性、効果、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬理学的条件；薬物送達システムが利用されるかどうか；該化合物またはその塩が薬物組合せの一部として投与されるかどうかが挙げられる。したがって、実際に採用される投与療法は、多種多様であり得るため、以上に記載されている好適な投与療法に由来し得る。
【０６０９】
Ｉ．キット
本発明は、また、一部に、本発明の１つ以上の化合物および／または塩を含むキットを対象とする。キットは、１つ以上のさらなる治療薬、および／または例えばキットを使用するための説明書を場合によって含むことができる。
【０６１０】
Ｊ．使用方法
本発明は、また、一部に、ＲＮＡウイルスの複製を阻害するための方法を対象とする。該方法は、ウイルスを本発明の１つ以上の化合物および／または塩に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、ＲＮＡの複製は、インビトロで阻害される。他の実施形態において、ＲＮＡウイルスの複製は、インビボで阻害される。いくつかの実施形態において、その複製が阻害されているＲＮＡウイルスは、一本鎖ポジティブセンスＲＮＡウイルスである。いくつかの当該実施形態において、その複製が阻害されているＲＮＡウイルスは、フラビビリダエ（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）属のウイルスである。いくつかの当該実施形態において、その複製が阻害されているＲＮＡウイルスはＨＣＶである。
【０６１１】
本発明は、また、一部に、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻害するための方法を対象とする。該方法は、ポリメラーゼを本発明の１つ以上の化合物および／または塩に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ活性は、インビトロで阻害される。他の実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ活性は、インビボで阻害される。
【０６１２】
「阻害する」という用語は、ＲＮＡウイルス複製／ＨＣＶポリメラーゼ活性のレベルをインビボまたはインビトロで低減することを指す。例えば、本発明の化合物／塩がＲＮＡウイルス複製のレベルを、該化合物／塩に曝露される前のＲＮＡウイルス複製のレベルと比較して少なくとも約１０％低減した場合に、該化合物／塩は、ＲＮＡウイルス複製を阻害することになる。いくつかの実施形態において、該化合物／塩は、ＲＮＡウイルス複製を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％阻害することができる。
【０６１３】
本発明は、また、一部に、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻害することによって治療できる疾患を治療するための方法を対象とする。したがって、本発明は、また、一部に、Ｃ型肝炎の治療を必要とする動物におけるＣ型肝炎を治療するための方法を対象とする。これらの方法は、本発明の１つ以上の化合物および／または塩ならびに場合によって１つ以上のさらなる治療薬を動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、該化合物および／または塩の治療有効量が、動物に投与される。「治療」は、治療されている疾患の発生のリスクを改善、抑制、根絶、防止、低減すること、および／または当該疾患の発生を遅らせることを指す。出願人は、具体的には、「治療」という用語が、本発明の化合物および／または塩を、臓器移植の候補であるＨＣＶ陰性患者に投与することを包含することを意図する。該治療方法は、ヒトに対する使用に特に好適であるが、他の動物、特に哺乳動物に対して使用することができる。「治療有効量」または「有効量」は、標的とする状態を治療する目標を達成することになる量である。
【０６１４】
いくつかの実施形態において、該方法は、本発明の化合物および／または塩が、例えば、Ｃ型肝炎を治療するために使用される別の治療薬（例えば、インターフェロンもしくはインターフェロン／リバビリン組合せ、または例えばＨＣＶポリメラーゼ阻害薬もしくはＨＣＶプロテアーゼ阻害薬などのＨＣＶ阻害薬）などの第２の（さらには第３、第４等の）化合物と共投与される組合せ治療を含む。本発明の化合物および／または塩を、Ｃ型肝炎を治療するために使用される治療薬以外の治療薬（例えば抗ＨＩＶ薬）と共投与することもできる。これらの共投与実施形態において、本発明の化合物および／または塩ならびに第２の治療薬等を実質的に同時に（例えば、互いに約５分間以内に）、順次、またはその両方の方式で投与することができる。当該組合せ治療は、１つの治療薬を他方の投与の間に複数回投与することを含むことが企図される。各薬剤の投与の間隔は、数秒（以下）から数時間または数日間の範囲であってよく、例えば、各組成物および活性成分の特性（例えば、効力、溶解性、生物学的利用能、半減期および動態学的プロファイル）ならびに患者の状態に左右されることになる。本発明の化合物および／または塩ならびに第２の治療薬等を単一の製剤で投与することもできる。
【０６１５】
本発明は、また、一部に、医薬品を調製するための本発明の１つ以上の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つ以上のさらなる治療薬の使用を対象とする。いくつかの実施形態において、該医薬品は、１つ以上のさらなる治療薬と共投与される。
【０６１６】
いくつかの実施形態において、該医薬品は、ＲＮＡウイルスの複製を阻害するためのものである。
【０６１７】
いくつかの実施形態において、該医薬品は、Ｃ型肝炎を治療するためのものである。
【０６１８】
本発明は、また、一部に、医薬品として使用される本発明の１つ以上の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つ以上のさらなる治療薬を対象とする。いくつかの実施形態において、該医薬品は、ＲＮＡウイルスの複製を阻害するためのものである。他の実施形態において、該医薬品は、Ｃ型肝炎を治療するためのものである。
【０６１９】
Ｋ．中間化合物
本発明は、また、一部に、構造において、式Ｉの化合物（およびそれらの塩）を調製するために使用できる式ＩＩに対応する中間体を対象とする（ただし、式Ｉの化合物のようないくつかの中間体をＨＣＶ阻害薬として使用することもでき、当業者は、例えば、以下に記載される方法を利用することによって式ＩＩの化合物の当該能力を判断することができる。）。
【０６２０】
【化５６】
0005734654.tif 000101
【０６２１】
式ＩＩにおいて、
【０６２２】
【化５７】
0005734654.tif 000102
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について以上に記載されている通りであり；
Ｘ２はハロである。
【０６２３】
以上に記載されている
【０６２４】
【化５８】
0005734654.tif 000103
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５（ならびにそれらの組合せ）についての様々な実施形態が式ＩＩの化合物に適応する。Ｘ２に関しては、いくつかの実施形態において、Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｘ２は、クロロおよびブロモからなる群から選択される。さらに他の実施形態において、Ｘ２は、クロロおよびヨードからなる群から選択される。さらに他の実施形態において、Ｘ２は、ヨードおよびブロモからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｘ２はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｘ２はクロロである。さらなる実施形態において、Ｘ２はブロモである。さらなる実施形態において、Ｘ２はヨードである。
【０６２５】
以上に記載されている
【０６２６】
【化５９】
0005734654.tif 000104
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ２についての様々な実施形態を組み合わせて、式ＩＩの化合物の様々な実施形態を形成することができ、そのようにして形成された式ＩＩの化合物のすべての実施形態が出願人の発明の範囲内にある。式ＩＩの化合物（およびそれらの塩）のいくつかの例示的な実施形態を以下に記載する。
【０６２７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、構造において、式ＩＩＡに対応する。
【０６２８】
【化６０】
0005734654.tif 000105
【０６２９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、構造において、式ＩＩＢに対応する。
【０６３０】
【化６１】
0005734654.tif 000106
【０６３１】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０６３２】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
【０６３３】
【化６２】
0005734654.tif 000107
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ２は、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０６３４】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、水素およびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０６３５】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
【０６３６】
【化６３】
0005734654.tif 000108
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、水素およびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０６３７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
【０６３８】
【化６４】
0005734654.tif 000109
からなる群から選択される。
【０６３９】
以下の説明は、式ＩＩの中間化合物（およびそれらの塩）の調製のための説明である。
【０６４０】
Ｌ．出発化合物
本発明は、また、一部に、構造において、式ＩＩおよびＩの化合物（ならびにそれらの塩）を調製するために使用できる式ＩＩＩに対応する出発化合物を対象とする。
【０６４１】
【化６５】
0005734654.tif 000110
式ＩＩＩにおいて、
【０６４２】
【化６６】
0005734654.tif 000111
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩおよびＩＩの化合物について以上に記載されている通りである。以上に記載されている
【０６４３】
【化６７】
0005734654.tif 000112
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（ならびにそれらの組合せ）についての様々な実施形態が式ＩＩＩの化合物に適応する。以上に記載されている
【０６４４】
【化６８】
0005734654.tif 000113
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３についての様々な実施形態を組み合わせて、式ＩＩＩの化合物の様々な実施形態を形成することができ、そのようにして形成された式ＩＩＩの化合物のすべての実施形態が出願人の発明の範囲内にある。式ＩＩＩの化合物（およびそれらの塩）のいくつかの例示的な実施形態を以下に記載する。
【０６４５】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびハロからなる群から選択される。
【０６４６】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
【０６４７】
【化６９】
0005734654.tif 000114
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は、水素からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素からなる群から選択される。
【０６４８】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０６４９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はウラシルである。
【０６５０】
本発明は、また、一部に、構造において、式ＩＩおよびＩの化合物（ならびにそれらの塩）を調製するために使用できる式ＩＶに対応する出発化合物を対象とする。
【０６５１】
【化７０】
0005734654.tif 000115
【０６５２】
式ＩＶにおいて、
Ｒ４、Ｒ５およびＸ２は、式ＩおよびＩＩの化合物について以上に記載されている通りであり；
Ｘ１はハロである。
【０６５３】
以上に記載されているＲ４、Ｒ５およびＸ２（ならびにそれらの組合せ）についての様々な実施形態は、式ＩＶの化合物に適応する。Ｘ１に関しては、いくつかの実施形態において、Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｘ１は、クロロおよびブロモからなる群から選択される。さらに他の実施形態において、Ｘ１は、クロロおよびヨードからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｘ１は、ヨードおよびブロモからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｘ１はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｘ１はクロロである。さらなる実施形態において、Ｘ１はブロモである。さらなる実施形態において、Ｘ２はヨードである。Ｘ１およびＸ２について、いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は同一である。
【０６５４】
以上に記載されているＲ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２についての様々な実施形態を組み合わせて、式ＩＶの化合物の様々な実施形態を形成することができ、そのようにして形成された式ＩＩＩの化合物のすべての実施形態が出願人の発明の範囲内にある。式ＩＶの化合物（およびそれらの塩）のいくつかの例示的な実施形態を以下に記載する。
【０６５５】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０６５６】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０６５７】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０６５８】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０６５９】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、
【０６６０】
【化７１】
0005734654.tif 000116
からなる群から選択される。
【０６６１】
以下の説明は、式ＩＶの出発化合物（およびそれらの塩）の調製のための説明である。
【０６６２】
Ｌ．調製方法
本発明は、また、一部に、式ＩＩの化合物を調製するための方法を対象とする。該方法は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを、（ｉ）銅（Ｉ）塩触媒および（ｉｉ）窒素含有ヘテロアリールリガンドの存在下で反応させることを含む。
【０６６３】
【化７２】
0005734654.tif 000117
【０６６４】
上記方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２は、以上に記載されている通りである。
【０６６５】
該方法は、概して、ウラシル誘導体化合物ＩＩＩのＮ１水素を置換させることで、中間化合物ＩＩを生成することを出願人は発見した。中間化合物ＩＩにおけるＸ２がクロロ、ブロモまたはヨードであるときは、化合物ＩＩは、式Ｉの化合物を得るための次の反応（例えば、適切なホウ酸またはホウ酸エステルとのスズキカップリング）に好適である。換言すれば、中間化合物ＩＩにおけるＸ２がクロロ、ブロモまたはヨードであるときは、上記方法は、式Ｉの化合物の調製にも好適である。
【０６６６】
いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩはウラシルであり、化合物ＩＶは、構造において、化合物ＩＶ−Ｉ、ＩＶ−ＢｒおよびＩＶ−Ｃｌからなる群から選択される化合物に対応し、典型的には化合物ＩＶ−ＩおよびＩＶ−Ｂｒは、化合物ＩＶ−Ｃｌより収率が良好である。
【０６６７】
好適なＣｕ（Ｉ）触媒としては、例えば、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、Ｃｕ２ＯおよびＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣｕが挙げられる。いくつかの実施形態において、該触媒は、ＣｕＩおよびＣｕＢｒからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、該触媒はＣｕＩである。他の当該実施形態において、該触媒はＣｕＢｒである。
【０６６８】
いくつかの実施形態において、該方法は、塩基の存在下で実施される。いくつかの当該実施形態において、塩基は無機塩基である。好適な無機塩基としては、例えば、カリウム、ナトリウムおよびセシウム塩（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３）が挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は、カリウム塩およびセシウム塩からなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、塩は、Ｋ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、塩基はカリウム塩を含む。いくつかの当該実施形態において、カリウム塩はＫ２ＣＯ３である。他の当該実施形態において、カリウム塩はＫ３ＰＯ４である。いくつかの実施形態において、塩基はセシウム塩を含む。いくつかの当該実施形態において、カリウム塩はＣｓ２ＣＯ３である。
【０６６９】
典型的には、該方法は、溶媒の存在下で実施される。好適な溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒はＤＭＳＯである。
【０６７０】
典型的には、該方法は、約４０から約１３０℃の温度で実施される。
【０６７１】
いくつかの実施形態において、窒素含有ヘテロアリールリガンドは８−ヒドロキシキノリンを含む。他の実施形態において、リガンドは２−（２−ピリジル）ベンズイミダゾールを含む。さらに他の実施形態において、リガンドは、構造において、式Ｖに対応するピコリンアミド化合物を含む。
【０６７２】
【化７３】
0005734654.tif 000118
【０６７３】
式Ｖ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−ハロアルキル、クロロまたはシアノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロおよびシアノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、式ＶのリガンドはＮ−（４−シアノフェニル）ピコリンアミドを含む。他の実施形態において、式Ｖのリガンドは、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミドを含む。
【０６７４】
いくつかの実施形態において、該方法は、（ａ）式ＩＶの化合物を調製すること、および（ｂ）式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを、場合によって無機塩基の存在下で、（ｉ）銅（Ｉ）塩触媒および（ｉｉ）窒素含有ヘテロアリールリガンドの存在下で反応させることを含む。
【０６７５】
例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを（例えば、ＮａＩおよびＮａＯＣｌと反応させることによって）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールに変換し、次いで２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールを（例えば、塩基、例えばＮａＯＨの存在下でＣＨ３Ｉにより処理することによって）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンに変換することによって、式ＩＶ−Ｉの化合物を調製することができる。
【０６７６】
【化７４】
0005734654.tif 000119
【０６７７】
例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを（例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンと反応させることによって）２，４−ジブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールに変換し、次いで２，４−ジブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを（例えば、ＫＯｔＢｕの存在下でＣＨ３Ｊにより処理することによって）１，５−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンゼンに変換することによって式ＩＶ−Ｂｒの化合物を調製することができる。
【０６７８】
式ＩおよびＩＩの化合物（ならびにそれらの塩）の調製に関するさらなる情報を以下の包括的説明および／または具体的な合成実施例に示す。以下の説明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ６、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、Ｘ１およびＸ２は、他に指定する場合を除いて、上記の意味を有する。
【０６７９】
【化７５】
0005734654.tif 000120
【０６８０】
Ｒ７が例えば水素または−ＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ８が例えば水素またはｔ−ブチルである化合物（１−１）を、例えば酢酸または水などの溶媒中硝酸で約０から約３５℃の温度範囲にて約１から約５時間にわたって処理して、化合物（１−２）を得ることができる。次いで、当業者に知られている条件を用いて、化合物（１−２）を還元して、対応するアニリン（１−３）を得ることができる。この還元の典型的な条件としては、約１から約５気圧の圧力において、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはヘキサンなどの溶媒中木炭上パラジウムまたはプラチナなどの触媒の存在下で、室温または室温付近の温度にて約１から約１２時間の時間にわたって水素を使用することを含む。存在する官能基によっては、例えばメタノール、水および／またはテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物中還流温度にて、例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で約１から約１２時間にわたって、例えば鉄粉を使用することなどの代替的な還元法がより適切であり得る。別の還元条件群は、例えば水とテトラヒドロフランなどの溶媒混合物中水素化ホウ素ナトリウムの使用を含む。さらに別の還元条件群は、例えば、水およびメタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中塩酸の存在下で塩化錫（ＩＩ）を使用することを含む。
【０６８１】
化合物（１−２）を還元前に変性させることができる。例えば、Ｒ７が水素である化合物（１−２）を室温または室温付近の温度にて約８から約２４時間にわたってメタノールと水の混合物中一塩化ヨウ素で処理すると、Ｘ１がヨウ素である化合物（１−４）が得られる。代替的に、化合物（１−２）を室温または室温付近の温度にて約２から約１６時間にわたって例えば酢酸などの溶媒中臭化水素酸ピリジニウム過臭化物で処理して、Ｘ１が臭素である化合物（１−４）を得ることができる。化合物（１−４）におけるフェノール成分に変性を導入することができる。例えば、約０から約３５℃の温度にて約１から約２４時間にわたって、例えば、アセトン中炭酸カリウム、ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウムまたはテトラヒドロフラン中カリウムｔ−ブトキシドの存在下でフェノールをハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル）、硫酸アルキル（例えば硫酸メチル）、ハロゲン化アルケニル（例えば臭化アリル）、ハロゲン化アルキニル（例えば臭化プロパルギル）でアルキル化して、Ｒ９が例えばアルキル、アルケニルまたはアルキニルである化合物（１−５）を得ることができる。代替的に、室温または室温付近の温度にて約８から約２４時間にわたって密封管内で例えばメタノールもしくはｔ−ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合物などの溶媒中（トリメチルシリル）ジアゾメタンなどの試薬を使用することによってアルキル化を達成することができる。続いて、上記の鉄粉または塩化錫（ＩＩ）条件を用いて、化合物（１−５）を化合物（１−６）に還元することができる。代替的な還元法は、メタノールなどの溶媒中硫化炭素上５％プラチナなどの触媒を用いた約１気圧における水素化を採用する。得られた化合物（１−６）のアニリンの例えばカルバミン酸ｔ−ブチルによる保護を、約５０から約６５℃の温度にて約１から約８時間にわたって例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することによって達成して、化合物（１−７）を得ることができる。
【０６８２】
変性は、化合物（１−２）におけるフェノール成分においても起こり得る。当業者は、例えば、上記の条件を用いて化合物（１−２）のフェノールをアルキル化して、化合物（１−８）を得ることができる。例えば、１つ以上の適切な上記還元条件を用いて、化合物（１−８）を化合物（１−９）に変換する。
【０６８３】
化合物（１−２）におけるフェノール基の別の変性は、Ｒ９がアルキルスルホニル、カルボシクリルスルホニルまたはハロアルキルスルホニルである化合物（１−８）を得るためのスルホニル化である。当該化合物を、室温または室温付近の温度にて約１から約２４時間の時間にわたって、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で化合物（１−２）を例えば塩化メタンスルホニル、塩化シクロヘキサンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化３−クロロプロパンスルホニルに曝露することによって調製することができる。次いで、当業者は、適切な還元条件群を用いて化合物（１−８）を化合物（１−９）に変換することができる。
【０６８４】
【化７６】
0005734654.tif 000121
【０６８５】
クルチウス転位の使用を介してアニリン（２−４）を調製することができる。この目的で、Ｒ４がアミノでない化合物（２−１）を還流塩化チオニル中にて触媒量のジメチルホルムアミドで約１から約４時間にわたって処理して酸塩化物（２−２）を得ることができる。例えばクロロホルムまたはトルエンなどの溶媒中還流温度にて塩化チオニルで処理しても化合物（２−２）が得られる。化合物（２−２）を例えばアセトンなどの溶媒中アジ化ナトリウム水溶液で約１から約８時間にわたって処理して、アジ化アシル（２−３）を得ることができる。次いで、化合物（２−３）をジオキサンまたはトルエンなどの還流溶媒中でクルチウス転位させることができる。中間イソシアネートをジメトキシエタンなどの溶媒中希塩酸などの酸水溶液で加水分解して化合物（２−４）を得る。
【０６８６】
【化７７】
0005734654.tif 000122
【０６８７】
Ｒ１０が例えば水素、臭素、ヨウ素または−ＣＯ２Ｍｅである化合物（３−１）を、例えばトルエンなどの溶媒中室温または室温付近の温度にてアクリル酸で処理し、約１５から約４８時間の時間にわたって加熱して還流させて、化合物（３−２）を得ることができる。過剰のアクリル酸を使用すると、化合物（３−３）が生成される。化合物（３−２）または（３−３）を約１００から約１２０℃にて約２から約４８時間にわたって例えば酢酸などの溶媒中尿素で処理して化合物（３−４）を得ることができる。
【０６８８】
【化７８】
0005734654.tif 000123
【０６８９】
約−４０から約−１５℃の温度にて不活性雰囲気下で、（Ｓａｎｔａｎａ，Ｌら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９９、３６、２９３−２９５に記載されているように調製された）（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン溶液を添加し、次いで約３０分から約４時間にわたって室温まで加温することによって、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの溶媒に溶解した化合物（３−１）から化合物（４−２）を調製することができる。化合物（４−２）を約９０から約１１０℃の温度範囲にて約１から約８時間にわたって水とエタノールの混合物中例えば硫酸などの酸で処理して、化合物（４−３）を得ることができる。代替的に、Ｕｅｎｏ，Ｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０：７９２５−７９３５（２００５）に記載されている塩基性条件下で化合物（４−２）をウラシル（４−３）に環化することができる。
【０６９０】
【化７９】
0005734654.tif 000124
【０６９１】
化合物（５−１）を例えばメタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒中例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で加水分解することができる。得られた反応混合物を室温で約６から約４８時間の時間にわたって撹拌することができる。希釈酸水溶液を酸性化して、エステルが加水分解され、テトラヒドロピリミジン環が開環した化合物（５−２）を得る。
【０６９２】
約９０から約１２０℃の温度範囲にて約１から約３時間の時間にわたって例えば濃塩酸などの強酸で処理することによって、化合物（５−２）から化合物（５−３）への環化を遂行することができる。化合物（５−３）を、触媒量のジメチルホルムアミドを用いて、または用いずに還流塩化チオニル中で約１から約４時間にわたって処理して酸塩化物（５−４）を得ることができる。例えばクロロホルムまたはトルエンなどの溶媒中還流温度にて塩化チオニルで処理しても化合物（５−４）が得られる。
【０６９３】
化合物（５−４）を、室温または室温付近の温度から約１００℃の範囲の温度にて約１から約２４時間にわたって、場合によって例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中アミンまたは対応する塩（５−５）で処理して、化合物（５−６）を得ることができる。
【０６９４】
代替的に、化合物（５−３）を、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンおよびクロロホルムなどの溶媒中例えばＮ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在化または不在下で、例えば１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）などのカップリング補助剤とともに、例えばビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）などのカップリング剤を用いて当モル量のアミン（５−５）と反応させることによって化合物（５−６）に直接変換することができる。典型的な反応を約０から約６５℃で実施することができ、またはカップリングを促進するためのマイクロ波反応器内で実施することができる。
【０６９５】
【化８０】
0005734654.tif 000125
【０６９６】
上記スキーム５に記載されている変換を用いて、化合物（６−１）を化合物（６−５）に変換することができる。
【０６９７】
【化８１】
0005734654.tif 000126
【０６９８】
化合物（７−１）を２工程プロセスでアジ化アシル（７−２）に変換することができる。第１に、約１から約４時間にわたって、触媒量のジメチル−ホルムアミドを用いて、または用いずに還流塩化チオニル中で化合物（７−１）を処理して、対応する酸塩化物を得ることができる。例えばクロロホルムまたはトルエンなどの溶媒中還流温度にて塩化チオニルで処理しても所望の酸塩化物が得られる。酸塩化物を例えばアセトンなどの溶媒中でアジ化ナトリウムの水溶液で約１から約８時間にわたって反応させてアジ化アシル（７−２）を得ることができる。次いで、化合物（７−２）を、例えばジオキサンまたはトルエンなどの還流溶媒中でクルチウス転位させることができる。中間イソシアネートを、例えばジメトキシエタンなどの溶媒中にて例えば希塩酸などの酸水溶液で加水分解して、化合物（７−３）を得る。酸塩化物（７−４）またはカルボン酸（７−５）、ならびにスキーム５および６に記載されているアミド結合形成条件を用いて、化合物（７−３）を化合物（７−６）に変換することができる。
【０６９９】
【化８２】
0005734654.tif 000127
【０７００】
ＢＢｒ３を最初に約０℃で添加し、次いで例えばジクロロメタンなどの溶媒中で約１０から約２４時間にわたって還流させてメチル基を除去することによって、ニトロ化のために化合物（８−１）を活性化させて、化合物（８−２）を得ることができる。室温または室温付近の温度にて約１から約１０時間の時間にわたってフェノール（８−２）を酢酸中硝酸で処理して、化合物（８−３）を得ることができる。次いで、室温または室温付近の温度にて約８から約２４時間にわたって、例えばメタノールまたはメタノールとテトラヒドロフランの混合物などの溶媒中（トリメチルシリル）ジアゾメタンのテトラヒドロフラン溶液で処理することによって、化合物（８−３）を対応するメチルエーテル（８−４）に変換する。スキーム１に記載され、存在する官能基に好適な還元条件群を用いて、化合物（８−４）を化合物（８−５）に還元することができる。スキーム５および６に記載されているアミノ結合形成のための条件を用いて、酸塩化物（７−４）またはカルボン酸（７−５）とのカップリングによって化合物（８−５）を化合物（８−８）に変換することができる。
【０７０１】
【化８３】
0005734654.tif 000128
【０７０２】
化合物（９−１）を約１から約４時間にわたって還流塩化チオニル中で処理して酸塩化物（９−２）を得ることができる。例えばクロロホルムまたはトルエンなどの溶媒中還流温度にて塩化チオニルで処理しても化合物（９−２）が得られる。化合物（２）を、約−７８℃にて約１から約８時間にわたって例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムで還元することによって対応するアルデヒド（９−３）に変換する。約−４０から約０℃の温度にてテトラヒドロフランまたはトルエンなどの溶媒中トリフェニルホスフィンの存在下で塩化インジウムおよび水素化トリブチル錫により処理することによって還元を達成することもできる。化合物（９−３）を、室温または室温付近の温度にて約１から約８時間の時間にわたってジクロロメタンなどの溶媒中カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で化合物（９−４）により処理して、化合物（９−５）を得ることができる。
【０７０３】
【化８４】
0005734654.tif 000129
【０７０４】
Ｘ１がハロ（例えば、臭素、ヨウ素）である化合物（１０−１）をビニルホウ酸（１０−２）とスズキ反応させて化合物（１０−３）を得ることができる。該反応は、典型的には、塩基および触媒を必要とする。塩基の例としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよびフッ化セシウムが挙げられる。触媒の例としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物が挙げられる。反応を例えば水、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノールおよびテトラヒドロフラン等またはそれらの混合物などの溶媒中で実施することができる。反応を室温または高温で実施することができる。
【０７０５】
【化８５】
0005734654.tif 000130
【０７０６】
化合物（１１−１）を、室温または室温付近の温度にて約３０分から約４時間の時間にわたって酢酸パラジウムの存在下で、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中ジアゾメタンで処理することによって化合物（１１−２）に変換することができる。
【０７０７】
【化８６】
0005734654.tif 000131
【０７０８】
化合物（９−３）を、室温または室温付近の温度にて約８から約２４時間にわたって例えばメタノールなどの溶媒中炭酸カリウムのような塩基の存在下で、（Ｏｈｉｒａ，Ｓ．、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９：５６１−５６４（１９８９）に記載されているように調製された）ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルリン酸塩で処理して、アルキン（１２−２）を得ることができる。次いで、化合物（１２−２）を、不活性雰囲気中にてヨウ化銅（Ｉ）、パラジウム触媒、塩基および場合によってさらなるトリフェニルホスフィンの存在下で、Ｘ２がヨウ素、臭素またはＯ−トリフレートであるＲ６−Ｘ２で処理して、化合物（１２−３）を得る。好適なパラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられる。使用できる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、場合によって臭化テトラブチルアンモニウムの存在下での炭酸カリウム、および重炭酸ナトリウムが挙げられる。使用できる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水、ジオキサンおよびテトラヒドロフランまたはそれらの混合物が挙げられる。反応を室温から溶媒の還流温度で約１から約４８時間にわたって実施することができる。マイクロ波反応器にて約５から約１５分間にわたって約５０から約１２０℃で加熱しても化合物（１２−３）が得られる。
【０７０９】
【化８７】
0005734654.tif 000132
【０７１０】
Ｘ１が臭素またはヨウ素である化合物（１３−１）を不活性雰囲気中で（トリメチルシリル）アセチレンと、例えば酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィンまたはヨウ化銅／塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの触媒、および例えばトルエンまたはアセトニトリルなどの溶媒中例えばトリエチルアミン塩基の存在下で反応させて、化合物（１３−２）を得ることができる。反応物を約３０分から約４８時間の時間にわたって場合によって密封管中で約７０℃から約１００℃に加熱することができる。化合物（１３−２）を、室温にて例えばメタノールなどの溶媒中炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することによって化合物（１３−３）に変換する。化合物（１３−３）を、Ｘ２が臭素またはヨウ素である化合物（１３−４）と、不活性雰囲気中にてヨウ化銅（Ｉ）、パラジウム触媒、塩基および場合によってさらなるトリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、化合物（１３−５）を得る。好適なパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられる。使用できる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、場合によって臭化テトラブチルアンモニウムの存在下での炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムが挙げられる。使用できる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水、ジオキサンおよびテトラヒドロフランまたはそれらの混合物が挙げられる。反応物を約４０℃から溶媒の還流温度で約１５分から約４８時間にわたって実施することができる。約５０℃から約１２０℃で約５から約１５分間にわたってマイクロ波加熱することは、化合物（１３−５）を得るための代替的な加熱方法である。
【０７１１】
【化８８】
0005734654.tif 000133
【０７１２】
化合物（１１−１）を還元して化合物（１４−２）を得る。この還元のための典型的な条件は、室温または室温付近の温度にて約１から約１２時間の時間にわたって例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはヘキサンなどの溶媒中例えば木炭上パラジウムまたはプラチナなどの触媒の存在下で約１から約５気圧において水素を使用することを含む。
【０７１３】
【化８９】
0005734654.tif 000134
【０７１４】
化合物（１５−１）を２工程の手順で化合物（１５−２）に変換することができる。最初の工程は、約１から約１２時間にわたって、例えばメタノール、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物中において、約６０から約８０℃の温度にて例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で、鉄粉を用いて芳香族ニトロ成分を還元することを含む。第２の工程は、第１の工程で調製されたアニリンを、室温または室温付近の温度にてジクロロメタンなどの溶媒中ピリジンなどの塩基の存在下で塩化メタンスルホニルに曝露することである。
【０７１５】
【化９０】
0005734654.tif 000135
【０７１６】
Ｘ２が例えば臭素、ヨウ素またはトリフレートであるアニリン（１６−１）および芳香族ニトロ化合物（１６−４）を化合物（１６−３）に変換することができる。化合物（１６−１）を、ジクロロメタンなどの溶媒中ピリジンなどの塩基の存在下で塩化メタンスルホニルにより処理することによって化合物（１６−２）に変換することができる。次いで、化合物（１６−２）を、例えば、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）とヨウ化銅（Ｉ）の組合せ、およびＸ２が臭素の場合はトリフェニルホスフィンなどの触媒、ならびにトルエンまたはアセトニトリルなどの溶媒中例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、約８０℃にて不活性雰囲気中で（トリメチルシリル）アセチレンにより処理することによって化合物（１６−３）に変換する。
【０７１７】
式（１６−４）の化合物を不活性雰囲気中で（トリメチルシリル）アセチレンと、例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）／ヨウ化銅（Ｉ）などの触媒、および例えばアセトニトリルなどの溶媒中例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、約８０℃にて反応させて、化合物（１６−５）を得ることができる。化合物（１６−５）を、２工程の手順で化合物（１６−３）に変換することができる。最初の工程は、約１から１２時間にわたって、例えばメタノール、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物中において、約６０から約８０℃の温度にて例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で、芳香族ニトロ成分を鉄粉で還元することを含む。第２の工程は、第１の工程で調製されたアニリンを、室温または室温付近の温度にてジクロロメタンなどの溶媒中ピリジンなどの塩基の存在下で塩化メタンスルホニルに曝露することからなる。
【０７１８】
化合物（１６−３）のトリメチルシリル基の除去を、上記スキーム１３における化合物（１３−３）の生成について記載されているように遂行する。
【０７１９】
【化９１】
0005734654.tif 000136
【０７２０】
例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばピリジンなどの塩基の存在下で塩化メタンスルホニルにより処理することによって、化合物（１７−１）をメシル化して化合物（１７−２）を得ることができる。化合物（１７−３）を、約０から約１０℃にて例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中ボランジメチルスルフィド複合体に曝露して化合物（１７−４）を得ることができる。化合物（１７−２）および（１７−４）を還流テトラヒドロフラン中アセトアルデヒドと混合することができる。続いて、室温にて水で処理して、化合物（１７−５）を得る。
【０７２１】
【化９２】
0005734654.tif 000137
【０７２２】
カルボン酸（１８−１）を加熱しながらホウ素テトラヒドロフラン複合体で還元してアルコール（１８−２）を得ることができる。化合物（１８−２）を、例えばジクロロメタンなどの溶媒中Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンを用いて室温にて数時間で対応する臭化物（１８−３）に変換する。約１２０℃にて約１から約３時間にわたって亜リン酸トリエチルで化合物（１８−３）を処理して化合物（１８−４）を得る。化合物（１８−４）を使用して、例えば、スキーム９に記載されている化合物（９−５）を製造することができる。
【０７２３】
【化９３】
0005734654.tif 000138
【０７２４】
ベンズアルデヒド（１９−１）を、室温にて例えばメタノールなどの溶媒中例えばナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、ホスホン酸ジエチルで処理して化合物（１９−２）を得ることができる。化合物（１９−２）を室温にてジクロロメタン中Ｎ−クロロスクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンで処理して、化合物（１９−３）を得ることができる。化合物（１９−２）を（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）と反応させて、化合物（１９−４）を得ることもできる。
【０７２５】
化合物（１９−１）を約５０℃にてメタノール中ｐ−トルエンスルホン酸およびオルトギ酸トリメチルで処理して、アセタール（１９−５）を得ることができる。化合物（１９−５）を、約−２０℃からほぼ室温の温度にて亜リン酸トリエチルおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートに曝露することによって化合物（１９−６）に変換することができる。
【０７２６】
化合物（１９−３）、（１９−４）および（１９−６）を使用して、例えば、スキーム９に記載されている化合物（９−５）を製造することができる。
【０７２７】
【化９４】
0005734654.tif 000139
【０７２８】
Ｒ４がアミノ以外であるフェノール（２０−１）を、例えば一塩化ヨウ素などの求電子ハロゲン化物源で処理して、Ｘ１およびＸ２が独立に臭素またはヨウ素である二ハロゲン化化合物（２０−２）を得る。例えば硫酸メチルなどのアルキル化剤と、例えば炭酸カリウムなどの塩基とを還流アセトン中で反応させることによって化合物（２０−２）を化合物（２０−３）に変換する。代替的に、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアルデヒドなどの溶媒中例えばカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下でのヨウ化メチルによっても化合物（２０−３）が得られる。さらに別の代替法において、化合物（２０−２）を、例えばｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒中（トリメチルシリル）ジアゾメタンでメチル化することができる。化合物（２０−３）を、約４０℃から約１００℃にてジメチルスルホキシド中ウラシル、リガンド（２０−４）、ヨウ化銅（Ｉ）およびリン酸カリウムと反応させて化合物（２０−５）を得ることができる。
【０７２９】
例えば、化合物（２０−３）において、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がヨードであり、Ｘ２がヨードまたはブロモであるときは、化合物（２０−３）を、約６０℃にて約１５から約２４時間にわたってＤＭＳＯ中ＣｕＩおよびＫ２ＰＯ４の存在下で、ウラシルおよび化合物（２０−４）とともに撹拌して化合物（２０−５）を得ることができる。（２０−５）を製造するためのリガンド（２０−４）の代替は、８−ヒドロキシキノリンおよび２−（２−ピリジル）−ベンズイミダゾールである。
【０７３０】
【化９５】
0005734654.tif 000140
【０７３１】
化合物（２１−１）を約１０から約１５℃の温度範囲にて酢酸中硝酸で硝化して、化合物（２１−２）を得ることができる。化合物（２１−２）のフェノール成分を、室温にて例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中例えばｔ−ブチルジメチルシリル塩化物などの塩化シリルおよびイミダゾールで処理することによって、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護して、化合物（２１−３）を得ることができる。次いで、当業者に知られている条件を用いて化合物（２１−３）を還元して、対応するアニリン（２１−４）を得ることができる。
【０７３２】
この還元のための典型的な条件は、室温または室温付近の温度にて約１から約１２時間の時間にわたって、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール、メタノールまたはヘキサンなどの溶媒中例えば木炭上パラジウムまたはプラチナなどの触媒の存在下で約１から約５気圧の圧力において水素を使用することを含む。存在する官能基によっては、例えばメタノール、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物中還流温度にて、例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で約１から約１２時間にわたって、例えば、鉄粉を使用することなどの代替的な還元法がより適切であり得る。
【０７３３】
次いで、アニリン（２１−４）を例えばジクロロメタンなどの溶媒中ピリジンの存在下で塩化メタンスルホニルによってスルホニル化することができる。出発材料と試薬を約０℃で混合し、次いで反応の過程を通じて室温まで徐々に加温して、化合物（２１−５）を得る。シリルエーテル保護基を当業者が熟知する条件下で除去する。例えば、室温におけるテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムは、化合物（２１−５）を化合物（２１−６）に変換する。化合物（２１−６）のフェノール基を、室温にて、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばピリジンなどの塩基の存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸によってスルホニル化して、化合物（２１−７）を得ることができる。化合物（２１−７）をスキーム１２に記載されているように使用して、化合物（１２−３）を製造することができる。
【０７３４】
【化９６】
0005734654.tif 000141
【０７３５】
化合物（２２−１）を２工程の手順で化合物（２２−２）に変換する。第１に、化合物（２２−１）を、例えばメタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で加水分解することができる。得られた反応混合物を室温にて約６から約４８時間の時間にわたって撹拌することができる。第２に、中間カルボン酸を約１から約４時間にわたって、触媒量のジメチルホルムアミドを用いて、または用いずに還流塩化チオニル中で処理して酸塩化物（２２−２）を得る。例えばクロロホルムまたはトルエンなどの溶媒中還流温度にて塩化チオニルで処理しても化合物（２２−２）が得られる。触媒量のジメチルホルムアミドを用いてジクロロメタン中塩化オキサリルでカルボン酸を処理しても化合物（２２−２）が得られる。
【０７３６】
化合物（２２−２）を、室温または室温付近の温度から約１００℃の範囲の温度にて約１から約２４時間にわたって、場合によって例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中アミンまたは対応する塩で処理して、Ｒ１１およびＲ１２が独立に水素もしくはＲＦであり、またはそれらが結合した窒素と一緒になって５−６員ヘテロシクリルもしくは縮合２環ヘテロシクリルを形成する化合物（２２−４）を得る。
【０７３７】
化合物（２２−２）を、約−６０℃から約−７８℃にて例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム水素化物で還元することによって、対応するアルデヒド（２２−３）に変換する。
【０７３８】
【化９７】
0005734654.tif 000142
【０７３９】
化合物（２２−３）を、約１から約２４時間の時間にわたって、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、アミン、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）で処理することによって、Ｒ１１およびＲ１２が独立に水素もしくはＲＦであり、またはそれらが結合した窒素と一緒になって５−６員ヘテロシクリルもしくは縮合２環ヘテロシクリルを形成する化合物（２３−２）に変換することができる。
【０７４０】
化合物（２２−３）を、室温にてテトラヒドロフランなどの溶媒中リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム水素化物で還元することによって化合物（２３−３）に変換することもできる。
【０７４１】
【化９８】
0005734654.tif 000143
【０７４２】
化合物（２３−３）を、室温にてジクロロメタン中塩化チオニルで処理することによって式（２４−２）の化合物に変換することができる。化合物（２４−２）を対応するアルコールの加熱溶液中ナトリウムアルコキシドＲ１３ＯＮａで処理して、Ｒ１３が水素またはＲＦである化合物（２４−３）を得ることができる。
【０７４３】
【化９９】
0005734654.tif 000144
【０７４４】
化合物（２５−１）を、室温または室温付近の温度で約１から約８時間にわたって例えば酢酸などの溶媒中例えば臭化水素ピリジニウム過臭化物で処理することによってブロム化して、化合物（２５−２）を得ることができる。最初に室温にて、次いで約５０から約６５℃の範囲まで昇温した温度で例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中亜硝酸ｔ−ブチルに曝露することによって、化合物（２５−２）のアミノ基を除去して化合物（２５−３）を得ることができる。亜硝酸ｔ−ブチルのさらなるアリコットを室温で添加した後、変換が完了するまで加熱することができる。化合物（２５−３）を、例えば、鉄および塩化アンモニウムで処理することによって化合物（２５−４）に還元することができる。
【０７４５】
【化１００】
0005734654.tif 000145
【０７４６】
各Ｚが独立にＮまたはＣＨである化合物（２６−１）を、スズキ反応に使用するためにホウ酸エステルに変換することができる。例えば、式（２６−１）の化合物を、ほぼ室温にて約１から約８時間で、ピリジン中塩化メタンスルホニルで処理することによって、Ｒ１４が水素またはメタンスルホニル（過剰の塩化メタンスルホニルが使用される場合）である化合物（２６−２）に変換することができる。
【０７４７】
化合物（２６−２）を、室温から約１３０℃の範囲の温度にて、例えばトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）などの触媒、例えばトリ−ｔ−ブチルホスフィンなどのリガンド、および例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ピナコール−ホウ素で処理することによって（２６−３）の化合物に変換することができる。
【０７４８】
代替的に、化合物（２６−２）とビス（ピナコラト）二ホウ素を、約６０から約１３０℃の温度にて、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などのリガンド、および例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中の例えば酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えばＣｏｍｂｉｐｈｏｓ（登録商標）Ｐｄ６、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物または酢酸パラジウムなどの触媒の存在下で反応させて、化合物（２６−３）を得ることができる。
【０７４９】
化合物（２６−３）を、最初に約０℃にて、アセトンと水の混合物中飽和重炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、クロロギ酸ベンジルで処理することによって保護化合物（２６−４）に変換することができる。これを周囲温度まで加温し、約１２から約２４時間にわたってその温度に維持することができる。続いて、上記反応条件を用いて、化合物（２６−４）をホウ酸ピナコールエステル（２６−５）に変換することができる。
【０７５０】
【化１０１】
0005734654.tif 000146
【０７５１】
各Ｚが独立にＮまたはＣＨである化合物（２６−５）をスズキ反応条件下で化合物（１−７）とカップリングさせて化合物（２７−３）を得ることができる。当該条件は、例えば、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒；例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの塩基；および約４０から約１３０℃の温度範囲で加熱されたトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用を含む。
【０７５２】
化合物（２７−３）を３工程プロセスで化合物（２７−４）に変換することができる。最初の工程は、室温にて約１から約２４時間にわたって、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばトリフルオロ酢酸、またはジオキサン中塩酸などの酸でｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することを含む。続いて、ジヒドロピリミジンジオンをスキーム３に記載されているように導入することができる。
【０７５３】
化合物（２７−５）を２工程の手順で化合物（２７−４）から得ることができる。第１に、保護基を還元条件下でナフチルアミンから除去する。典型的には、室温または室温付近の温度で約８から約２４時間の時間にわたって、例えば酢酸エチルなどの溶媒中例えば木炭上１０％パラジウムなどの触媒の存在下（約１気圧において）水素化を行う。第２に、ここでナフチルアミンを、室温にて約２０分から約４時間にわたって、溶媒（例えばジクロロメタン）中トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルで処理することによってスルホニル化することができる。
【０７５４】
【化１０２】
0005734654.tif 000147
【０７５５】
各Ｚが独立にＮまたはＣＨであり、Ｒ１５が例えば水素、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２またはメトキシである化合物（２８−１）をスズキ反応条件下で化合物（１−７）とカップリングさせて化合物（２８−２）を得ることができる。当該条件は、例えば、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒；炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの塩基；および約４０から約１３０℃の温度範囲で加熱されたトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用を含む。反応物を、典型的には、加熱前に窒素などの不活性ガスで脱酸素化する。加熱を従来のガラス器具、密封管またはマイクロ波反応器内で約１から約２４時間にわたって行うことができる。
【０７５６】
化合物（２８−２）を３工程プロセスで化合物（２８−３）に変換することができる。最初の工程は、室温にて約１から約２４時間にわたって、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばトリフルオロ酢酸、またはジオキサン中塩酸などの酸でｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することを含む。続いて、ウラシルをスキーム４に記載されているように導入することができる。
【０７５７】
【化１０３】
0005734654.tif 000148
【０７５８】
各Ｚが独立にＮまたはＣＨであり、Ｒ１５が例えば水素、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｍｅ）２またはメトキシである化合物（２８−１）をスズキ反応条件下で、Ｘ１が例えば臭素またはヨウ素である式（２９−２）の化合物とカップリングさせて式（２８−３）の化合物を得ることができる。当該条件は、例えば、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物またはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンなどのパラジウム触媒；例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウム；および約４０から約１３０℃の温度範囲で加熱されたトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用を含む。反応物を、典型的には、加熱前に窒素などの不活性ガスで脱酸素化する。加熱を従来のガラス器具、密封管またはマイクロ波反応器内で約１から約２４時間にわたって行うことができる。
【０７５９】
【化１０４】
0005734654.tif 000149
【０７６０】
Ｘ１が臭素またはヨウ素であり、ｎが１または２であり、ＺがＣＨまたはＮである化合物（３０−１）とビス（ピナコラト）二ホウ素とを、６０−１３０℃の温度にて、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などのリガンド、および例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中の酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えばＣｏｍｂｉｐｈｏｓ（登録商標）Ｐｄ６、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物または酢酸パラジウムなどの触媒の存在下で反応させて、化合物（３０−２）を得ることができる。反応物を、典型的には、加熱前に窒素などの不活性ガスで脱酸素化する。加熱を従来のガラス器具、密封管またはマイクロ波反応器内で約１から約２４時間にわたって行うことができる。スキーム２９に記載されている条件を採用して、化合物（３０−３）と化合物（３０−２）を反応させて化合物（３０−４）を得ることができる。
【０７６１】
化合物（３０−４）を、室温から約１００℃にて８から４８時間の時間にわたって、例えばテトラヒドロフラン、メタノールもしくはエタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中メタンスルホニルヒドラジドで処理して化合物（３０−５）を得る。
【０７６２】
【化１０５】
0005734654.tif 000150
【０７６３】
化合物（３１−１）を、例えば、約５０から約１３０℃に加熱されたトルエンまたはジオキサンなどの溶媒中例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの触媒の存在下で、ヘキサメチルジスズまたはヘキサブチルジスズで処理して化合物（３１−２）を得ることができる。化合物（３１−２）を、例えば、約４０から約１３０℃に加熱されたトルエン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中例えばトリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）などの触媒およびトリ（２−フリル）ホスフィンなどのリガンドの存在下で、化合物（３１−３）で処理して化合物（３１−４）を得ることができる。
【０７６４】
【化１０６】
0005734654.tif 000151
【０７６５】
化合物（３２−１）をスズキ反応条件下で化合物（３２−２）と反応させて化合物（３２−３）を得ることができる。スキーム３０に記載されているようにメタンスルホニルヒドラジドで処理して、化合物（３２−４）を得る。
【０７６６】
【化１０７】
0005734654.tif 000152
【０７６７】
化合物（３３−１）をスズキ反応条件下で、化合物（３３−２）で処理して化合物（３３−３）を得ることができる。最初にウラシル環を構成することによって化合物（３３−３）を化合物（３３−４）に変換することができる。次いで、カルボン酸メチルを対応するアルデヒドに変換することができる。化合物（３３−４）をメタンスルホニルヒドラジドで処理して化合物（３３−５）を得ることができる。
【０７６８】
【化１０８】
0005734654.tif 000153
【０７６９】
ジニトロアニリン（３４−１）を、室温にて約８から約３６時間の時間にわたって例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばピリジンのような塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルでスルホニル化して化合物（３４−２）を得ることができる。化合物（３４−２）を、約１から約１２時間にわたって、例えばメタノールと水とテトラヒドロフランなどの溶媒の混合物中還流温度にて例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で、鉄粉を使用して化合物（３４−３）に変換することができる。
【０７７０】
【化１０９】
0005734654.tif 000154
【０７７１】
化合物（３５−１）と、Ｚ１がＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ１６が水素、−ＮＨＳＯ２ＭｅまたはＮＯ２である化合物（３５−２）とを、約２４から約７２時間にわたって、例えば、約９０から約１１０℃に加熱されたトルエンなどの溶媒中にて空気に曝露された木炭の存在下で反応させて、化合物（３５−３）を得ることができる。
【０７７２】
【化１１０】
0005734654.tif 000155
【０７７３】
約３０分から約１２時間にわたって、例えばメタノール、エタノール、水およびテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒中約６０から約９０℃の温度にて例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で、鉄粉を使用して、Ｚ２がＯまたはＳである化合物（３６−１）を化合物（３６−２）に還元することができる。化合物（３９−２）を、室温にて約８から約３６時間の時間にわたって、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばピリジンのような塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルでスルホニル化することができる。
【０７７４】
【化１１１】
0005734654.tif 000156
【０７７５】
化合物（３７−１）を、室温にて約８から約３６時間の時間にわたって、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばピリジンのような塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルでスルホン化して化合物（３７−２）を得ることができる。化合物（３７−２）と（４−メトキシフェニル）メタンチオールを、約８から約２４時間にわたって、例えば、約９０から約１１０℃に加熱されたジメチルホルムアミドなどの溶媒中例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応させて化合物（３７−３）を得ることができる。約３０分から約１２時間にわたって、例えばメタノール、エタノール、水およびテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒中約６０から約９０℃の温度にて例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で鉄粉を使用して、化合物（３７−３）を化合物（３７−４）に還元することができる。化合物（３７−４）を、約０℃にて約３０から約９０分間にわたって酢酸水銀（ＩＩ）、アニソールおよびトリフルオロ酢酸の存在下で化合物（３７−５）に変換し、続いて該混合物に硫化水素を吹き込むことができる。化合物（３７−５）を、約２から約１６時間にわたって、例えば加熱して還流されたトルエンなどの溶媒中ｐ−トルエンスルホン酸およびトリフェニルホスフィンの存在下で、化合物（３７−６）で処理して化合物（３７−７）を得ることができる。
【０７７６】
【化１１２】
0005734654.tif 000157
【０７７７】
Ｘ１が臭素またはヨウ素であり、Ｚ２がＯまたはＳである化合物（３８−１）と２，５−ヘキサンジオンとを、ベンゼン中加熱されたｐ−トルエンスルホン酸およびピリジンの存在下で反応させて、式（３８−２）の化合物を得ることができる。化合物（３８−２）とビス（ピナコラト）二ホウ素を、約６０から約１３０℃の温度にて、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などのリガンド、および例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中の例えば酢酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えばＣｏｍｂｉｐｈｏｓ（登録商標）Ｐｄ６、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物または酢酸パラジウムなどの触媒の存在下で反応させて、化合物（３８−３）を得ることができる。化合物（３８−３）と化合物（３８−４）をスズキ反応条件下で反応させて化合物（３８−５）を得ることができる。当該条件は、例えば、ジクロロビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィニト−ＫＰ）パラジウム酸二水素（２−）、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒；例えば酢酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの塩基；および例えば、約４０から約１３０℃の温度範囲で加熱されたトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用を含む。
【０７７８】
化合物（３８−５）を加熱エタノール中塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、ピロール保護基を除去することができる。次いで、室温または室温付近の温度にて、例えばジクロロメタンなどの溶媒中の例えばピリジンなどの塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルで処理して化合物（３８−６）を得る。
【実施例】
【０７７９】
以下の実施例は、単なる例示にすぎず、本開示を制限するものでは決してない。
【０７８０】
実施例Ａ
（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
【０７８１】
【化１１３】
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【０７８２】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
勢いよく撹拌している２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のヘプタン（６７ｍｌ）中溶液に、水（４．２５ｍｌ）で希釈した７０％硝酸（４．２５ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に高速で滴加した。生成した暗赤色／褐色の混合物を勢いよく２時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄し、もう一度ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた（４．６５ｇ、３５．６％）。
【０７８３】
パートＢ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヨード−４−ニトロフェノールの調製
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）および水（３０ｍＬ）中に溶解したパートＡからの生成物（４．５ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）に、一塩化ヨウ素（１．１５５ｍｌ、２３．０５ｍｍｏｌ）を１０分間という時間にわたり滴加した。この混合物を２時間撹拌し、水１Ｌに希釈し、一晩静置させた。この固体物質を濾過で収集し、水３×５０ｍＬで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体（７．１４ｇ、９６％）を得た。
【０７８４】
パートＣ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器内に入れた、パートＢからの生成物（５．５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１５ｍｌ）中の氷浴冷却溶液に、２．０Ｍ  ＴＭＳジアゾメタン（１２．８５ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１．０ｍＬ）を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で１６時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。この溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、赤色の油を得た。これを精製なしで使用した（５．４ｇ、８４％）。
【０７８５】
パートＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシアニリンの調製
パートＣからの生成物（５．８０ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３８９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）および鉄（４．８３ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（全量２００ｍＬ、２／２／１）の混合物を２時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発することによって、褐色の油を得た（５．２８ｇ、収率１００％）。
【０７８６】
パートＥ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＥからの生成物（３．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、Ｎ２下の−２０℃の溶液に、Ｓａｎｔａｎａら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、３６：２９３頁（１９９９年）の方法により調製した（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート（５０．０ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）のベンゼン中０．４Ｍ溶液を高速で滴下した。この溶液を−２０℃で１５分間撹拌し、４５分間室温まで温め、ＥｔＯＡｃに希釈した。このＥｔＯＡｃ層を水４×３００ｍＬで洗浄し、ブライン２×１００ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、褐色の固体に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで粉末にすることによって、微細な粉末を得た。これを濾過で収集し、乾燥させることによって、黄褐色の粉末を得た（２．４６ｇ、５７％）。
【０７８７】
実施例Ｂ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０７８８】
【化１１４】
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【０７８９】
実施例Ａからの生成物（２．４６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中懸濁液に、水５０ｍＬ中の、Ｈ２ＳＯ４、５．５ｍＬの溶液を加え、この混合物を１１０℃で２．５時間加熱することによって、透明な溶液を得た。この溶液を冷却し、撹拌しながら水５０ｍＬで希釈することによって、オフホワイト色の固体を得た。これを濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させた（２．０６ｇ、９０％）。
【０７９０】
実施例Ｃ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０７９１】
【化１１５】
0005734654.tif 000160
【０７９２】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２６６ｍＬ）中溶液を、水酸化ナトリウムペレット（６．３９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）で処置した。この混合物を、すべての水酸化ナトリウムが溶解するまで撹拌し、次いで氷／塩槽中で−２℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム（１５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、次いで、次亜塩素酸ナトリウムの１０％溶液（４５ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を、溶液温度が１．３℃よりも上昇しないような速度で滴加した。合計６０ｇ（４００ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムが添加されるまでこれらの手順を繰り返し（３×）、溶液の色が、淡緑色−黄色から薄いアイスティー色に変化するまで、次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えた。これには、量り分けた次亜塩素酸ナトリウム溶液の全量１８０ｍＬのうち、１６ｍＬを残す全部を要した。継続して約２℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム５水和物（２０ｇ）の水溶液（１００ｍＬ）を２０分にわたり滴加した。添加後、溶液を濃塩酸の滴加（添加漏斗に入れた４０ｍＬのうち約３５ｍＬを要した）によりｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過で収集し、１リットルを超える水で洗浄した。サーモン色の固体を可能な限り乾燥させて吸着させ、真空のオーブンで、５０℃で１８時間乾燥させた。このような手順により、黄褐色の固体として生成物を産出した。（４９．６１ｇ、９３％）
【０７９３】
パートＢ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製
パートＡからの生成物（２０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１４０ｍＬ）中溶液を、ヨウ化メチル（３．９ｍＬ、８．８３ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）および５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム溶液（３．０２ｍＬ、４．５８ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて周辺温度で４８時間撹拌した。この混合物を真空中で約５０−６０ｍＬの容量に濃縮し、続いてヘプタン（８０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮により、淡黄色の油として生成物を産出した（２０．５９ｇ、９９％）。
【０７９４】
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＢからの生成物（１２．０４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ウラシル（３．８９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（１．２９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（１２．９ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８１ｍＬ）中懸濁液を、１時間の窒素スパージングで脱気した。次いで混合物を銅（Ｉ）ヨウ化物（５５１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）で処理し、追加の１０分間脱気を続けた。次いで混合物を６０℃で１８時間温めた。次いで混合物を、水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、４Ｎ塩酸溶液の添加によりｐＨ３まで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（３×）で抽出し、塩化アンモニウム飽和溶液（１×）で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルで処理し、続いて２時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得た固体をエーテル−酢酸エチル（＞１０：１）で粉末にし、濾過で収集し、エーテルで洗浄した。真空オーブンで、５０℃で２時間乾燥後、これらの手順により、白色の固体として生成物を産出した（２．７５ｇ）。この母液を真空中で濃縮することによって、琥珀色の固体を産出した。この物質を、ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュ６５シリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけた。このような手順により、ほぼ白色の固体を産出し、これをエーテル−ヘキサンで粉末にし、濾過で収集した。真空オーブンで３時間乾燥後、これらの手順により、白色の固体として生成物をさらに４．３１ｇ産出した。全収率：７．０６ｇ（６１％）。
【０７９５】
実施例Ｄ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０７９６】
【化１１６】
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【０７９７】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（９９．９５ｇ、６６５．３６ｍｍｏｌ）をメタノール１２５０ｍＬ中に溶解し、水酸化ナトリウム３１．９６ｇ（７９９．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて、水酸化ナトリウムのペレットを室温で撹拌することにより対応するフェノキシドに変換し、次いでこの反応混合物を氷／塩槽で冷却した。ヨウ化ナトリウム（２９９．３４ｇ、１９９７．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）および８．３％の漂白剤（１２６５．８３ｇ、１４１１．３９ｍｍｏｌ、２．１当量）を、４回に分けて同量をこの冷たい反応溶液に加えたが、漂白剤は、反応混合物を０℃より低く保ちながら添加した。２０％（ｗ／ｗ）チオ硫酸ナトリウム溶液５００ｍＬを１８分間という時間にわたり加え、温度が−０．６℃から２．５℃へ上昇した。濃縮ＨＣｌ、１９７．５ｍＬを９７分間という時間にわたり添加することによって、この反応混合物のｐＨを約３に調整し、反応温度は、１．２℃から４．１℃に上昇した。この生成したスラリーを濾過し、湿った濾滓を約２Ｌの水で洗浄した。この湿った濾滓をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上に真空下で一晩（約１５時間）放置することによって、表題生成物２８９．３３ｇを生成した（力価補正収率＝２５４．６１ｇ）。
【０７９８】
パートＢ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製
パートＡからの生成物（９３％アッセイ、２１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアセトン１４０ｍＬ中に溶解した。ヨウ化メチル（４．２ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ、１．３５当量）を加え、続いて５０％水性の水酸化ナトリウム（５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、次いで約５０−６０ｍＬに濃縮した。ヘプタン８０ｍＬを加え、続いて水５０ｍＬを加え、層を振動させて分離し、水層をヘプタン２０ｍＬで逆抽出した。有機層を合わせ、１０％の水性ＮａＣｌをそれぞれ５０ｍＬ用いて２回洗浄することによって、ヘプタン溶液９１．１グラムを生成した。これを表題化合物１９．１ｇにアッセイした。
【０７９９】
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
ウラシル（３３．３ｇ、２９７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１０６ｇ、５００ｍｍｏｌ、２．１当量）、ＣｕＩ（４．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（６．４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、０．１２当量）をフラスコに仕込み、アルゴンで不活性にした。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンを、ＭｅＣＮに溶媒を切り換え、１Ｌ  ＤＭＳＯ中に溶解し、アルゴンでスパージし、固体に加えた。この反応物を６０℃に１６時間加熱した。冷却後、この反応物をＥｔＯＡｃ、２Ｌで希釈し、水２．６Ｌで洗浄した（ＥｔＯＡｃ、３×１Ｌで逆抽出した）。合わせた有機層を、０．２５Ｍ（ＣｕＯＡｃ）２の２×１Ｌで洗浄し、次いで１５％ＮＨ４Ｃｌの２×８３０ｍＬで洗浄し、次いで８００ｍＬブラインで洗浄した。次いで有機層を濃縮し、還流している８５：１５（ｖ／ｖ）ヘプタン：ｉＰｒＯＡｃで４時間粉末化した。冷却後、この生成物を濾過で収集し、追加の８５：１５ｖ／ｖヘプタン：ＥｔＯＡｃ、３３０ｍＬで洗浄することによって、乾燥後、白色の固体として生成物６６．９ｇ（収率７０％）を生成した。
【０８００】
実施例Ｅ
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
【０８０１】
【化１１７】
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【０８０２】
水１００ｍＬおよびＴＨＦ３００ｍＬの溶液を窒素でスパージし、次いで排管を介して窒素ガス圧により、実施例Ｄからの生成物１９．９９６５ｇ（４９．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド２０．８２３４ｇ（５９．９７ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびリン酸カリウム２１．８７１１ｇ（１０３．０３ｍｍｏｌ、２．０６当量）を含有するフラスコ（窒素でパージしておいた）に移した。生成した溶液を再び窒素でスパージした。
【０８０３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）を窒素でスパージし、次いで排管を介して窒素ガス圧により、Ｐｄ２ｄｂａ３、４６２．８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ、０．０１当量）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン、７３５．８ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を含有するフラスコ（窒素でパージしておいた）に移した。生成した溶液を再び窒素でスパージした。
【０８０４】
初期のＴＨＦ／水溶液を、排管を介して窒素ガス圧により、ＴＨＦ中の触媒およびリガンドを含有するフラスコに移した。この反応物を５０℃に温め、正の窒素圧下で一晩撹拌した。次の朝、この反応物の試料を取った。試料のＨＰＬＣは、ヨードウラシル出発物質０．２８ＰＡ％、生成物７６．８ＰＡ％およびボロネート５．２ＰＡ％を示した。
【０８０５】
この反応物を室温まで冷却し、３回に分けて、Ｌ−システイン５．８４ｇおよび塩化ナトリウム８１．４ｇの水５５０ｍＬ中溶液で洗浄し、窒素でスパージした。このＴＨＦ溶液を、セライトパッドを介して濾過した。パッドをＴＨＦ、１００ｍＬで濯ぎ、これを元のＴＨＦ溶液と合わせた。このＴＨＦ溶液を回転式エバポレータで１３６ｇに濃縮した。白色スラリーに、酢酸エチル４０５ｍＬをよくかき混ぜながら加えた。一晩撹拌後、スラリーを濾過した。湿った濾滓を酢酸エチル２×５０ｍＬで洗浄した。この固体の酢酸エチル溶媒を真空オーブン内で、５０℃で乾燥させた。これを秤量すると２５．４９ｇであった。
【０８０６】
この固体および３−メルカプトプロピル誘導体化シリカゲル８．７ｇをＴＨＦ５００ｍＬ中で撹拌し、次いでセライトパッドを介して濾過した。濾液を回転式エバポレータ上で濃縮することによって、白色の固体１３．０８ｇを得た。セライトパッド上で濾別された固体を、６０℃で、ＴＨＦ５００ｍＬで抽出した。ＴＨＦ溶液を６６ｇに濃縮し、酢酸エチル２０６ｍＬで処理した。沈殿した固体を濾過乾燥し、生成物９．１３ｇを生成した。この固体を元の固体と合わせ、アルコール度２００の３Ａエタノール１００ｍＬでスラリー化した。これを濾過し、真空オーブン内で、５０℃で乾燥させることによって、生成物２０．７４ｇを得た。
【０８０７】
実施例Ｆ
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
【０８０８】
【化１１８】
0005734654.tif 000163
【０８０９】
ボロン酸（９６％力価）（３．７５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、実施例Ｄからの生成物（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｃｙｔｅｃリガンド（１７５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．４ｍｏｌ％）およびリン酸カリウム（５．２５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、２当量）を３つ口ＲＢフラスコに仕込んだ。固体を窒素で１０分間パージした。ＴＨＦ：水（４：１）、７５ｍＬを１０分間スパージし、フラスコに仕込んだ。この混合物を撹拌して固体を溶解させ、続いてこの混合物を、暗所で、５０℃で一晩加熱した。一晩撹拌後、ＨＰＬＣは、反応が完了していないことを示した（約２％のヨードウラシルが残留）。反応混合物をＤＣＭ３７５ｍＬおよび１０％クエン酸２５０ｍｌで希釈した。混合物を分液漏斗内で振り、層を分離した。ＤＣＭ層をＬ−システイン０．６ｇの５％ＮａＨＣＯ３、２５０ｍｌ中溶液で３０分間洗浄し、これにより、ＤＣＭ層の色がオレンジ色から黄色に変化した。５％ＮａＨＣＯ３、２５０ｍｌ中のＬ−システイン０．６ｇでの３０分間の処理を繰り返し、続いて５％ＮａＨＣＯ３２５０ｍｌで洗浄し、１０％ＮａＣｌ２５０ｍｌで洗浄した。このＤＣＭ層をチオ尿素シリカ２ｇｍで３０分間処理した。炭素１ｇｍを加えることによって脱色し、５分間混合し、ハイ−フロを介して濾過した。湿った濾滓をＤＣＭで洗浄した。次いでこのＤＣＭ溶液を分解することによって、淡黄色固体６．７４ｇを得た。この固体は、純度が約９２％であった。固体をＤＣＭ１９２ｍｌおよびＭｅＯＨ９ｍｌの混合物中で加熱した。これらが完全に溶解することはなかった。混合しながら室温に冷却した。ヘプタン８０ｍｌを加えると、さらなる生成物が晶出し始めた。これらのスラリーを週末にわたりずっと撹拌した。合計２３０ｍｌのヘプタンが添加されるまで、ヘプタン５０ｍｌを少しずつ加えた。生成物を濾過した。濾液は、２１０ｎｍで１．２１ｍｇ／ｍＬ、２２０ｎｍで１．３５と測定されたが、これは、溶液中では、５２２−５８２ｍｇの損失、または理論値に対して９−１０％の損失に匹敵するものである。湿った濾滓をヘプタン２７ｍｌ：ＤＣＭ２２ｍｌ：ＭｅＯＨ１ｍｌの混合物５０ｍｌで洗浄した。洗浄物は、生成物０．５ｍｇ／ｍＬまたは２５ｍｇ（０．４％対理論値）を含有していた。収量は、５．２２ｇｍ（８８．９％）であり、純度９９．２％ＰＡであった。結晶化でヨードウラシルを取り除いた。試料は、分析用に固体とし、Ｐｄ測定で分析された。ＮＭＲは、いかなる残留溶媒も示さなかった。
【０８１０】
実施例１
（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジド（化合物ＩＢ−Ｌ０−１．１）の調製
【０８１１】
【化１１９】
0005734654.tif 000164
【０８１２】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のヘプタン（６７ｍｌ）中の勢いよく撹拌された溶液に、水（４．２５ｍｌ）で希釈した７０％硝酸（４．２５ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）溶液を高速で滴加した。生成した暗赤色／褐色の混合物を勢いよく２時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄し、もう一度ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた（４．６５ｇ、３５．６％）。
【０８１３】
パートＢ．２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
パートＡからの生成物（１．０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０．２５ｍＬ）中溶液を、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド（１．８０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、続いて室温で２時間撹拌した。追加のピリジニウムブロミドペルブロミド（３．８０ｇ）を２回に分けて加え、さらに３時間撹拌後、反応が完了した。混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。生成した固体を濾過し、真空下で乾燥させることによって、褐色固体として表題化合物を得た（１．４０ｇ、１００％）。
【０８１４】
パートＣ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
パートＢからの生成物（１．４０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の１０：１ｔ−ブチルメチルエーテル−メタノール（２５．５ｍＬ）中溶液を、エーテル（５．１ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンで処理し、続いて室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮することによって、黄色の油を生成した。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として表題化合物を得た（１．３６ｇ、９２％）。
【０８１５】
パートＤ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルカルバメートの調製
パートＣからの生成物（９６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）中溶液を、硫化炭素（１００ｍｇ）上の５％白金で処理し、続いてバルーン圧力下で３時間水素添加し、次いでセライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシアニリンを生成した（８６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１００％）。この物質のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２時間加熱還流させた。真空下で濃縮することによって、ベージュ色の固体を生成した。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た（８９０ｍｇ、７５％）。
【０８１６】
パートＥ．メチル５’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−メトキシビフェニル−４−カルボキレートの調製
トルエン（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）を、パートＥからの生成物（２８１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（４１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム（０．７８ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）と合わせ、２０分間Ｎ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、脱気を５−１０分間継続した。封管内で、１００℃で１８時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって、表題化合物を得た（１８２ｍｇ、５６％）。
【０８１７】
パートＦ．メチル５’−アミノ−３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−メトキシビフェニル−４−カルボキシレートの調製
パートＥからの生成物（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を得た（１３６ｍｇ、１００％）。
【０８１８】
パートＧ．３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−カルボキシレートの調製
パートＦからの生成物（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の−２５℃の溶液に、完了時まで温度を−１０℃未満に保ちながら（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート（１．３４ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温まで温め、４時間撹拌し、エーテルに注ぎ入れた。水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、（Ｅ）−メチル−３’−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−メトキシ−５’−（３−（３−メトキシアクリロイル）ウレイド）ビフェニル−４−カルボキシレートを得た（１０５ｍｇ、６２％）。エタノール（３ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）および濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．３ｍｌ）を加え、１００℃で１時間加熱した。冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（７３ｍｇ、７９％）。
【０８１９】
パートＨ．３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの調製
パートＧからの生成物（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中溶液を、室温で１時間、０．５ＭＬｉＯＨ（１ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸（６９ｍｇ、９８％）を得た。塩化チオニル（２ｍｌ）中に溶解させ、３時間還流させ、冷却し、真空下で濃縮した。トルエンで２回共沸混合することによって、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−塩化カルボニル（７２ｍｇ、１００％）を得た。これをＴＨＦ（１．７ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。１Ｍ水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（ＴＨＦ）（０．１９ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を−７８℃で２時間継続した。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）でクエンチし、室温まで温めた。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（２３ｍｇ、３５％）。
【０８２０】
パートＩ．（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジドの調製
パートＨからの生成物（２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（０．８ｍｌ）中溶液を、室温で１時間メタンスルホノヒドラジド（７．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間３５℃へ温め、冷却し、真空下で濃縮した。５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（１４．８ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２１】
実施例２
（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−１．１）
【０８２２】
【化１２０】
0005734654.tif 000165
【０８２３】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヨード−４−ニトロフェノールの調製
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）および水（３０ｍＬ）中に溶解した、実施例１、パートＡからの生成物（４．５ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）に、一塩化ヨウ素（１．１５５ｍｌ、２３．０５ｍｍｏｌ）を１０分という時間にわたり滴加した。この混合物を２時間撹拌し、水１Ｌに希釈し、一晩放置しておいた。この固体物質を濾過で収集し、水３×５０ｍＬで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体を得た（７．１４ｇ、９６％）。
【０８２４】
パートＢ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器内の、パートＡからの生成物（５．５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１５ｍｌ）中の、氷浴で冷却した溶液に、２．０Ｍ  ＴＭＳジアゾメタン（１２．８５ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１．０ｍＬ）を滴加した結果、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、室温で１６時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。溶液を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、赤色の油を得た。これを精製なしで使用した（５．４ｇ、８４％）。
【０８２５】
パートＣ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシアニリンの調製
パートＢからの生成物（５．８０ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３８９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）および鉄（４．８３ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（全量２００ｍＬ、２／２／１）中の混合物を２時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、褐色の油を得た（５．２８ｇ、収率１００％）。
【０８２６】
パートＤ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＣからの生成物（８．２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をアクリル酸（５．５３ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌することによって、極めて粘稠な混合物を得た。この混合物を酢酸（６０ｍＬ）およびウレア（７．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で２４時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン３×１００ｍＬで共沸混合することによって、褐色／黄褐色の固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ５０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３１００ｍＬの混合物中に懸濁し、３０分間撹拌することによって、残ったあらゆる酢酸を中和した。この固体を濾過で収集し、５０ｍＬの分量の水で繰返し洗浄し、最後に３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄することによって、オフホワイト色の固体を得た。これを恒量まで乾燥させた（７．１ｇ、６６％）。
【０８２７】
パートＥ．３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−カルバルデヒドの調製
パートＤからの生成物（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（５６．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（２ｍＬ、１／１）中の混合物をバブリングするＮ２で５分間パージし、１００℃で１５分間マイクロ波加熱した。ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１％−５％）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（９２ｍｇ、９７％）。
【０８２８】
パートＦ．（Ｅ）−Ｎ’−（（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチレン）メタンスルホノヒドラジドの調製
パートＥからの生成物（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホノヒドラジド（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中混合物を４０℃で２時間加熱した。蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１％−４％）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（８０ｍｇ、７２％）。ｍ．ｐ．２０９−２１１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １．３９（ｓ，９Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）１１．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０８２９】
実施例３
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．９）
【０８３０】
【化１２１】
0005734654.tif 000166
【０８３１】
パートＡ．６−ブロモ−２−ナフトエ酸の調製
メチル６−ブロモ−２−ナフトエート（７．７０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の２：１ＴＨＦ：水（１５０ｍＬ）中溶液を、水酸化リチウム水和物（２．４４ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で４８時間撹拌した。真空下で濃縮し、水で希釈し、０℃に冷却した。４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。固体を濾過で収集し、トルエン−ＥｔＯＡｃ（約２Ｌ）中に溶解し、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。褐色の固体をエーテルで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た（５．０７ｇ、７０％）。
【０８３２】
パートＢ．６−ブロモナフタレン−２−アミンの調製
生成物パートＡ（５．０７ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２２ｍＬ、３．０７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の乾性ＤＭＦ（１５５ｍＬ）中溶液をジフェニルホスホリルアジド（６．５５ｍＬ、８．３４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で３時間撹拌した。次いでこの溶液を水（２０ｍＬ）で処理し、続いて１００℃で１時間温めた。この溶液を冷却し、フラスコに短経路蒸留ヘッドを装着し、高真空下で蒸留によりＤＭＦを取り除いた。固体残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。セライトを介して濾過し、濾液を水（３×）で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（４．４８ｇ、１００％）。
【０８３３】
パートＣ．ベンジル６−ブロモナフタレン−２−イルカルバメートの調製
パートＢからの生成物（１．７９ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（１８ｍＬ）のアセトン（４０ｍＬ）中の０℃の混合物を、クロロギ酸ベンジルを滴下することによって処理した。この混合物を０℃で１時間の間撹拌し、次いで１８時間にわたり室温まで徐々に温めた。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水で抽出し、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ピンク色の固体として表題化合物を得た（１．５ｇ、５２％）。
【０８３４】
パートＤ．ベンジル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イルカルバメートの調製
パートＣからの生成物（１．４２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．１７ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）中溶液を含有する、再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋチューブを、３つの凍結融解サイクルで脱気した。この溶液を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、続いてさらに２つの凍結融解サイクルで脱気した。次いでこのＳｃｈｌｅｎｋチューブを密閉し、混合物を８０℃で１８時間温めた。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物をＤａｒｃｏ  Ｇ−６０で処理し、次いでセライトを介して濾過した。濾液を水（４回）および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、淡い褐色の油を生成した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無色の油として表題化合物を得た（９１０ｍｇ、５７％）。
【０８３５】
パートＥ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のヘプタン（６７ｍｌ）中の、勢いよく撹拌された溶液に、水（４．２５ｍｌ）で希釈した７０％硝酸溶液（４．２５ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）を高速で滴加した。生成した暗赤色／褐色の混合物を２時間勢いよく撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄し、もう一度ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた（４．６５ｇ、３５．６％）。
【０８３６】
パートＦ．２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
パートＥからの生成物（１．０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０．２５ｍＬ）中溶液をピリジンヒドロブロミドペルブロミド（１．８０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理し、続いて室温で２時間撹拌した。追加のピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド（３．６ｇ）を、２回分に分けて加え、さらに３時間撹拌後、反応が完了した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。生成した固体を濾過し、真空下で乾燥することによって、褐色固体として表題化合物を得た（１．４０ｇ、１００％）。
【０８３７】
パートＧ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
パートＦからの生成物（１．４０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の１０：１ｔ−ブチルメチルエーテル−メタノール（２５．５ｍＬ）中溶液を、エーテル（５．１ｍＬ、１０，２１ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンで処理し、続いて室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮することによって、黄色の油を生成した。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として表題化合物を得た（１．３６ｇ、９２％）。
【０８３８】
パートＨ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルカルバメートの調製
パートＧからの生成物（９６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）中溶液を硫化炭素（１００ｍｇ）上の５％白金で処理し、続いてバルーン圧力下で３時間水素添加し、次いでセライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシアニリンを生成した（８６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１００％）。この物質のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて還流で２時間温めた。真空下での濃縮により、ベージュ色の固体を生成し、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た（８９０ｍｇ、７５％）。
【０８３９】
パートＩ．ベンジル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルカルバメートの調製
トルエン（９２８μｌ）およびＥｔＯＨ（９２８μｌ）を、パートＨからの生成物（１３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、パートＤからの生成物（２９９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム（３７１μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）と合わせ、窒素で２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．６ｍｇ、７．４μｍｏｌ）を加え、５−１０分間脱気を継続した。８５−９０℃に１８時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（１０２ｍｇ、４９％）。
【０８４０】
パートＪ．ベンジル６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イルカルバメートの調製
パートＩからの生成物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中溶液を、室温で１時間、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。真空下で濃縮した。酢酸エチル中に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。トルエン（１．０ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２５μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（１３μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時間還流させた。真空下で濃縮した。酢酸（ｌ．０ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）中に溶解し、ウレア（１１．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、７２時間還流させた。冷却し、氷水の中に注ぎ入れ、ＣＨＣｌ３で３回抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（５７．５ｍｇ、５８％）。
【０８４１】
パートＫ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＪからの生成物（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．０ｍｌ）を合わせ、炭素（１０ｍｇ）上の１０％パラジウムを加えた。Ｈ２ガスのバルーン下で１６時間撹拌した。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１６μｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（８．７μｌ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（１０ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３４−１．４８（ｍ，９Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｓ，２Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８９−８．０４（ｍ，３Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４２】
実施例４Ａ
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３）
【０８４３】
【化１２２】
0005734654.tif 000167
【０８４４】
パートＡ．Ｎ−（６−ブロモナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
実施例３、パートＢからの生成物（４．４８ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）中溶液を、メタン塩化スルホニル（１．９７ｍＬ、２．８９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、続いて室温で１時間撹拌した。トルエンで希釈し、真空下で２回濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、１Ｍクエン酸で洗浄し、さらにブラインで洗浄した。Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０で処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。固体をエーテル−ヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、かすかにピンク色の固体として表題化合物を得た（３．３２ｇ、５５％）。
【０８４５】
パートＢ．Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＣｏｍｂｉｐｈｏｓ  Ｐｄ６（８４ｍｇ、０．ｌ７ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）中混合物を３時間加熱還流した。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。この混合物をＤａｒｃｏ  Ｇ−６０で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。油をエーテル中に溶解し、ヘキサンを添加することによって、沈殿させた。この生成物を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶化およびクロマトグラフィーから、白色の固体として、この表題化合物を得た（９２７ｍｇ、８０％）。
【０８４６】
パートＣ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニルカルバメートの調製
実施例３、パートＨからの生成物（８７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、パートＢからの生成物（１６９ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、トルエン（１．０ｍｌ）、エタノール（１．０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（０．２４３ｍｌ、０．２４３ｍｍｏｌ）を封管内で合わせ、Ｎ２ガスで２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．６１ｍｇ、４．８６μｍｏｌ）を加え、さらに５−１０分間脱気を継続した。９０−９５℃で１６時間加熱した。冷却し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（９２．２ｍｇ、７６％）。
【０８４７】
パートＤ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（９０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）中溶液を、室温で、１時間トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理した。真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＤＭＦ（１．４ｍｌ）中に溶解し、−２５℃に冷却し、温度を−１０℃より低く維持しながら、（Ｅ）−３−メトキシ−アクリロイルイソシアネート（０．６３３ｍｌ、０．３６１ｍｍｏｌ）を滴加した。室温まで温め、２時間撹拌した。エーテルに注ぎ入れ、水、およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍｌ、１．８７６ｍｍｏ１）、水（１．０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）の混合物を加え、１００℃で１６時間撹拌した。冷却し、真空下で濃縮した。水の中へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、ブラインを洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（５３ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４２（ｓ，９Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８１，２．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｔ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４８】
実施例４Ｂ
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３）
【０８４９】
【化１２３】
0005734654.tif 000168
【０８５０】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヨード−４−ニトロフェノールの調製
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）および水（３０ｍＬ）中に溶解した、実施例３、パートＥからの生成物（４．５ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）に、１０分という時間にわたり一塩化ヨウ素（１．１５５ｍｌ、２３．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を２時間撹拌し、水１Ｌに希釈し、一晩放置した。この固体の物質を濾過で収集し、水３×５０ｍＬで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体を得た（７．１４ｇ、９６％）。
【０８５１】
パートＢ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器内の、パートＡからの生成物（５．５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１５ｍｌ）中の、氷浴で冷却した溶液に、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（１２．８５ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１．０ｍＬ）を滴加した結果、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で１６時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。この溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、赤色の油を得た。これを精製なしで使用した（５．４ｇ、８４％）。
【０８５２】
パートＣ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシアニリンの調製
パートＢからの生成物（５．８０ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３８９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）および鉄（４．８３ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（全量２００ｍＬ、２／２／１）の混合物を２時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、褐色の油を得た（５．２８ｇ、収率１００％）。
【０８５３】
パートＤ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＣからの生成物（３．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）１中の、Ｎ２下、−２０℃の溶液に、Ｓａｎｔａｎａら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．、３６：２９３頁、（１９９９年）の方法で調製した、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート（５０．０ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）のベンゼン中０．４Ｍ溶液を高速で滴加した。この溶液を−２０℃で１５分間撹拌し、室温まで４５分間温め、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、褐色固体に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／ヘキサン中で粉末にすることによって、微細な粉末を得た。これを濾過で収集し、真空下で乾燥させることによって、黄褐色粉末として表題化合物を得た（２．４６ｇ、５７％）。
【０８５４】
パートＥ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＤからの生成物（２．４６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４、５．５ｍＬの水５０ｍＬ中溶液を加え、この混合物を１１０℃で２．５時間加熱することによって、透明な溶液を得た。これを冷却し、撹拌しながら水５０ｍＬで希釈することによって、オフホワイト色の固体を得た。これを濾過で収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥することによって、表題化合物を得た（２．０６ｇ、９０％）。
【０８５５】
パートＦ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
マイクロ波チューブ内の、１：１エタノール−トルエン（１．７ｍＬ）中の、パートＥからの生成物（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（１０８ｍｇ、０３１ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３１２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、窒素スパージを１５分間行うことによって脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、脱気をさらに５分間継続した。チューブを密閉し、マイクロ波の中で、１００℃で１時間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｍクエン酸溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機層を（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。エーテル、メタノール、次いで再びエーテルで粉末にすることによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た（３２ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４１（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．７９（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ相対存在率）：４９４（１００，Ｍ＋Ｈ）、５１１（９０，Ｍ＋ＮＨ４）、９８７（２０，２Ｍ＋Ｈ）、１００９（８，２Ｍ＋Ｎａ）。
【０８５６】
実施例５
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）キノリン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５）
【０８５７】
【化１２４】
0005734654.tif 000169
【０８５８】
パートＡ．（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
４−ブロモアニリン（２８５ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）およびピリジン（０．２５ｍｌ，３．０９ｍｍｏｌ）を合わせ、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルクロリド（２００ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で２時間撹拌した。生成した黄色の固体を濾別し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た（４０６ｍｇ、９６％）。
【０８５９】
パートＢ．６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
パートＡからの生成物（３９５ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（４．５ｍｌ）に少しずつ加えた。室温で３時間撹拌し、粉砕した氷上に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た（２０３ｍｇ、５９％）。
【０８６０】
パートＣ．６−ブロモ−２−クロロキノリンの調製
オキシ塩化リン（２．５ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）に、パートＢからの生成物（２００ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間還流させ、室温まで冷却し、粉砕した氷上へ注いだ。ＣＨＣｌ３で抽出し、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を得た（１７３ｍｇ、８０％）。
【０８６１】
パートＤ．６−ブロモ−２−アミノキノリンの調製
パートＣからの生成物（１７３ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、アセトアミド（８４３ｍｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を合わせ、２００℃で２時間加熱した。室温まで冷却し、これを固化した。ＣＨＣｌ３および水の混合物に溶解した。水層をＣＨＣｌ３で２回抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（９２ｍｇ、５８％）。
【０８６２】
パートＥ．Ｎ−（６−ブロモキノリン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（９０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）を合わせ、トリエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（０．０３５ｍｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（０．０３５ｍｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中に溶解し、過剰量のヘキサン中に注ぎ入れた。固体を濾過で収集することによって、表題化合物を得た（９４ｍｇ、６１％）。
【０８６３】
パートＦ．Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＥからの生成物（９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３．０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｐｈｏｓ（登録商標）ＰＤ６（６．２２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍｌ）を合わせ、１８時間還流させた。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトを介して濾過し、相を分離し、ブラインで有機相を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（６７ｍｇ、６３％）。
【０８６４】
パートＧ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）キノリン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
マイクロ波チューブ内で、実施例４Ｂ、パートＥからの生成物（２７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、パートＦからの生成物（３７．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、エタノール（１．０ｍｌ）、トルエン（１．０ｍｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム（０．０６７ｍｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）を合わせ、Ｎ２ガスを用いて、２０分間この溶液を脱気した。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５５９ｍｇ、１．３４９μｍｏｌ）を加え、この溶液をさらに５分間脱気した。このチューブを密閉し、マイクロ波の中、１００℃で４５分間加熱した。溶液を冷却し、１：１ＥｔＯＡｃ：水で希釈し、セライトを介して濾過した。水層をさらに２回ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（１３．７ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）５．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ−Ｈ）−。
【０８６５】
実施例６
（Ｅ）−Ｎ’−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジド（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４）の調製
【０８６６】
【化１２５】
0005734654.tif 000170
【０８６７】
パートＡ．５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの調製
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．５０ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．６１ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＣｏｍｂｉｐｈｏｓ  Ｐｄ６（１７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中混合物を８時間加熱還流した。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）で抽出し、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体を産出した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体を得た。冷ヘキサンで粉末にし、濾過し、真空下で乾燥することによって、微細なほぼ白色の固体として表題化合物を得た（１．９９ｇ、６５％）。母液からの第２の結晶の産出物（１４０ｍｇ）を得たことによって、収率は７０％に達した。
【０８６８】
パートＢ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
実施例４Ｂ、パートＥからの生成物（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、パートＡからの生成物（１０１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３９０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の１：１エタノール−トルエン（１．２０ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波チューブ内で、窒素を１５分間スパージすることによって脱気した。この混合物を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５分間脱気を継続し、マイクロ波の中で、１時間１００℃で加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍクエン酸溶液およびブラインで抽出した。次いで有機層を、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色の固体として表題化合物を得た（８０ｍｇ、６１％）。
【０８６９】
パートＣ．（Ｅ）−Ｎ’−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製
パートＢからの生成物（７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルヒドラジド（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の３：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）中懸濁液を６０℃で２４時間温めた。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（６２ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４０（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）９．９４（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９７，８．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．４０（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）２．９６−３．１９（ｍ，５Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ相対存在率）：４９７（１００，Ｍ＋Ｈ）、１０１５（５，２Ｍ＋Ｎａ）。
【０８７０】
実施例７
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６）
【０８７１】
【化１２６】
0005734654.tif 000171
【０８７２】
パートＡ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
メチル３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンゾエート（２８．６６ｇ、１０８．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら氷酢酸４３０ｍＬに溶解し、生成した混合物を、発煙硝酸（９０％、１７９．２６ｍＬ）を滴下して処理した。添加が完了したところで、生成した混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を粉砕した氷２．０Ｌに注ぎ入れ、３０分間放置した。その後、水１．０Ｌを加え、氷水混合物を溶融させた。次いでこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥することによって、表題化合物を得た（２４．５７ｇ、８９％）。
【０８７３】
パートＢ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（１１．４１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．３４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）および硫酸ジメチル（６．４６ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を一緒に加えた。次いで生成した混合物を１６時間加熱還流した。次いでこの混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。次いで生成した有機の液体を真空下で油に濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ）中に再び溶解した。次いでこの有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で油に濃縮した。次いでこれに、カラムクロマトグラフィー（５％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を介して精製を施すことによって、油として表題化合物を生成した（１０．４２、８７％）。
【０８７４】
パートＣ．メチル５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンゾエートの調製
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（１０．４２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３２５メッシュ、１０．８９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を一緒に加えた。次いでこの生成した混合物を１時間還流させた。次いでこの混合物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、このセライトをメタノールで洗浄した。次いで濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ）中に溶解した。次いで生成した溶液を水およびブラインで洗浄した。有機の抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、油として表題化合物を生成した（９．２５ｇ、１００％）。
【０８７５】
パートＤ．（Ｅ）−メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（３−（３−メトキシアクリロイル）ウレイド）ベンゾエートの調製
パートＣに記載された通りに得た生成物（２．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍＬ中に溶解し、−２５℃に冷却した。Ｅ−３−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン（２１．９ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）中０．５モル濃度溶液を、滴加し、生成した溶液を周辺温度で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。生成物をジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させることによって、１００％収率を得た。
【０８７６】
パートＥ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＤからの生成物（３．１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）中に溶解した。硫酸（６ｍＬ）を水（６０ｍＬ）に加え、次いでこの溶液をエタノールに一度に加えた。この不均一な混合物を１００℃で３時間加熱した。エタノールを真空下で取り除き、次いで水溶液をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾燥させた。この残留物を１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、１．２３ｇ（４４％）を生成した。
【０８７７】
パートＦ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
パートＥからの生成物（１．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）および１モル濃度の水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中に取り出し、周辺温度で１８時間撹拌した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、生成した固体を濾過し、乾燥することによって、０．９４５ｇ（８０％）を得た。
【０８７８】
パートＧ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
パートＦからの生成物（０．９４５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４．５ｍＬ）中に取り出し、混合物を８０℃で４０分間加熱した。蒸発乾燥させた後、この酸塩化物を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムのＴＨＦ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中１モル濃度溶液を滴加した。４５分後、この冷たい反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、ジクロロメタン、続いて１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムで精製することによって、０．６３５ｇを得た（７１％）。
【０８７９】
パートＨ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＧからの生成物（４００ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ニトロフェノール（２０４ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）、活性炭（Ｄａｒｃｏ  ＫＢ、１９１ｍｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）をフラスコに加え、この混合物を１２０℃に加熱し、開放状態で４８時間撹拌した。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（３００ｍｇ、５２％）。
【０８８０】
パートＩ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＨからの生成物（３００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、鉄（１９２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５５ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）の混合物を加えた。生成した溶液を９０℃に４５分間加熱し、冷却した。セライトを介して濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮した。この固体を酢酸エチル中で溶解し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、アニリンを得た。この固体（７５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（０．０４５ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（０．０２５ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、続いて１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、固体として表題化合物を得た（９．８ｍｇ、３％、２ステップ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８１】
実施例８
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．６）
【０８８２】
【化１２７】
0005734654.tif 000172
【０８８３】
パートＡ．３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）プロパン酸の調製
実施例７、パートＣからの生成物（１６．４４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を加熱還流し、時間をかけてアクリル酸を加えた（３時間ごとにアクリル酸１ｍＬを加え、全部で５．２３ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌを加えた）。次いでこの混合物を２４時間還流させた。次いでこの混合物を冷却し、真空下で濃縮乾燥することによって、油として表題の粗化合物を生成した。これをそのまま次の反応に使用した。
【０８８４】
パートＢ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＡからの生成物（２１．４３ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）、ウレア（１０．４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）および酢酸（氷状、２００ｍＬ）を一緒に加えた。次いでこの混合物を１２０℃に１８．５時間加熱し、続いて真空下で油に濃縮乾燥した。この油に、メタノール（１３ｍＬ）および酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を２４−４８時間放置し、これによって、沈殿物が形態した。生成した固体を濾別し、少量のメタノール（ｌ０ｍＬ）で洗浄し、次いで空気乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した（１５．２６ｇ、６６％）。
【０８８５】
パートＣ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
パートＢからの生成物（４．５２ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（７０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を一緒に加えた。次いで、均質の溶液が生成されるまで、混合物を勢いよく撹拌した。均質になったところで、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、６８ｍＬ）水溶液を加えた。次いでこの混合物を１２時間撹拌し、次いでこの混合物を真空下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除き、続いて水性の塩酸（１．０Ｍ、８０ｍＬ）を添加し、その結果固体を生成した。次いで混合物を真空下で濃縮した。この物質に、塩酸（１２Ｍ、１００ｍＬ）を加え、生成した物質を１００℃に１．５時間加熱した。次いで反応物を冷却し、水を加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した（３．５５ｇ、８２％）。
【０８８６】
パートＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
パートＣで得た生成物（４．０７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４０．８２ｍＬ、５５９ｍｍｏｌ）を合わせ、この混合物を２時間還流させ、続いて真空下で濃縮することによって、淡黄色の固体生成物を得た。この固体をテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却し、温度を−７８℃で維持しながら、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３（１Ｍ、１４ｍＬ）を１０分間にわたりゆっくりと加えた。この混合物を７８℃で２時間撹拌した。この反応物を−７８℃で、塩酸（水性、１Ｍ、２５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を室温まで温め、酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、固体として表題化合物を生成した（３．７３ｇ、９６％）。
【０８８７】
パートＥ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＤからの生成物（７５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ニトロフェノール（３８ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）およびＤａｒｃｏ  ＫＢ活性炭（過剰量）の混合物を、酸素雰囲気への曝露下で２４時間、トルエン（１０ｍＬ）中で還流させた。冷却し、濾過し、水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリルの４０−１００％勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（９６ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４２（ｓ，９Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４３９）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８８】
実施例９
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−ＬＡ−２．５）
【０８８９】
【化１２８】
0005734654.tif 000173
【０８９０】
実施例８からの生成物（９６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物の存在下で、鉄（０．６１４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１７６ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）と反応させた。このスラリーを９０℃に４５分間加熱し、周辺温度に冷却した。セライトのパッド（１０ｇ）を介して濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で固体に濃縮した。生成した固体を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で黄色の固体に濃縮することによって、対応するアニリンを得た。この固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（０．６７０ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（０．２２１ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１６時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、固体として表題化合物を得た（２５ｍｇ、２１％、２ステップ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４１（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４８７）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９１】
実施例１０
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．７）
【０８９２】
【化１２９】
0005734654.tif 000174
【０８９３】
実施例８、パートＤからの生成物（１５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、実施例８、パートＥからの手順に従い、２−アミノ−４−ニトロフェノール（７６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、固体として表題化合物を得た（７０ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４２（ｓ，９Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０１，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）１０．４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４３９）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９４】
実施例１１
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．８）
【０８９５】
【化１３０】
0005734654.tif 000175
【０８９６】
実施例１０からの生成物（６５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、実施例９からの手順に従い反応させることによって、固体として表題化合物を得た（４２ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４１（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）９．８２（ｓ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４８７）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９７】
実施例１２
１−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．３）
【０８９８】
【化１３１】
0005734654.tif 000176
【０８９９】
実施例８、パートＤ（７５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）からの生成物を、実施例８、パートＥからの手順に従い、２−アミノベンゼンチオール（０．０２６ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）と反応させることによって、固体として表題化合物を得た（２５ｍｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４４（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２８，７．７２Ｈｚ，２Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４１０）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９００】
実施例１３
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．１）
【０９０１】
【化１３２】
0005734654.tif 000177
【０９０２】
パートＡ．Ｎ−（３，４−ジニトロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
３，４−ジニトロアニリン（５．２７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、メタン塩化スルホニル（３．３６ｍＬ、４３．ｌｍｍｏｌ）およびピリジン（５．８２ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮することによって、半固体の表題の粗化合物を得た。これをさらなる精製なしで使用した。
【０９０３】
パートＢ．Ｎ−（３，４−ジアミノフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（７．５１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を還流させて、鉄（１６ｇ、２８８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．８４ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）と２時間反応させた。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、暗色の半固体として表題化合物を得た（０．５ｇ、８％）。
【０９０４】
パートＣ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製
実施例８、パートＤからの生成物（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の混合物を、実施例８、パートＥからの手順に従い、パートＢからの生成物（１３２ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、固体として表題化合物を得た（１１２ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）９．５７（ｓ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）１２．５５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（４８６）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０５】
実施例１４
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．２）
【０９０６】
【化１３３】
0005734654.tif 000178
【０９０７】
パートＡ．Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
３−クロロ−４−ニトロアニリン（４．８５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、メタン塩化スルホニル（３．２９ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．８２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥させることによって、固体として表題化合物を得た（７．０３ｇ、１００％）。
【０９０８】
パートＢ．Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（７．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（３．８９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．５８ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を１００℃で１２時間加熱した。冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、黄色の固体として表題化合物を得た（６．９８ｇ、６８％）。
【０９０９】
パートＣ．Ｎ−（４−アミノ−３−（４−メトキシベンジルチオ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（６．９８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、実施例１３、パートＢからの手順に従い反応させることによって、黄色の半固体として表題化合物を得た（４．４４ｇ、６９％）。
【０９１０】
パートＤ．Ｎ，Ｎ’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（４−アミノ−３，１−フェニレン））ジメタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（７０８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、酢酸水銀（ＩＩ）（６６７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、アニソール（０．４５７ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）と０℃で４５分間反応させた。真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ中で溶解した。硫化水素ガスを溶液に１時間バブリングし、続いて濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、黄色がかった固体として表題化合物を得た（３４０ｍｇ、７５％）。
【０９１１】
パートＥ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、トルエンを還流させ、実施例８、パートＤからの生成物（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−スルホン酸（０．００５４ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）と３時間反応させた。真空下で濃縮し、水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリルの４０−１００％勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（９９ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（５０３）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１２】
実施例１５
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ０−２．４）
【０９１３】
【化１３４】
0005734654.tif 000179
【０９１４】
パートＡ．Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
４−クロロ−３−ニトロアニリン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、メタン塩化スルホニル（２．３７ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．９ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、固体として表題化合物を得た（６．７ｇ、９２％）。
【０９１５】
パートＢ．Ｎ−（４−（４−メトキシベンジルチオ）−３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．９６ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を１００℃で１２時間加熱した。冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、黄色の固体として表題化合物を得た（１．９５ｇ、４４．２％）。
【０９１６】
パートＣ．Ｎ−（３−アミノ−４−（４−メトキシベンジルチオ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（１．４３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、実施例１３、パートＢからの手順に従い反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た（１．３１ｇ、１００％）。
【０９１７】
パートＤ．Ｎ，Ｎ’−（４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノ−４，１−フェニレン））ジメタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（７５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、酢酸水銀（ＩＩ）（７０．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、アニソール（０．０４８ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）と０℃で４５分間反応させた。真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解した。硫化水素ガスを、溶液中に１時間バブリングし、続いて濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、黄色がかった固体として表題化合物を得た（３４ｍｇ、７１％）。
【０９１８】
パートＥ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、実施例８、パートＤからの生成物（７０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３０．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンズエンスルホン酸（０．００２６７ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）と、還流しているトルエン中で３時間反応させた。真空下で濃縮し、水（０．１％ＴＦＡ）中のアセトニトリルの４０−１００％勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製することによって、固体として表題化合物を得た（４０ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．９８（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋（５０３）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１９】
実施例１６
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（ナフタレン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２，１）
【０９２０】
【化１３５】
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【０９２１】
パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（ナフタレン−２−イル）フェニルカルバメートの調製
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋチューブ内で、実施例３、パートＨからの生成物（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−ボロン酸（１４４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５５８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液を、１０分間窒素をスパージすることによって脱気した。この混合物を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）で処理し、脱気をさらに５分間継続した。Ｓｃｈｌｅｎｋチューブを密閉し、９５℃に１８時間温めた。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。ＤａｒｃｏＧ−６０で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を水（２回）およびブラインで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の１０−７５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、油として表題化合物を得た（２１０ｍｇ、９３％）。
【０９２２】
パートＢ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（ナフタレン−２−イル）アニリンの調製
パートＡからの生成物（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。真空下での濃縮により固体を生成した。これを酢酸エチル中に懸濁し、重炭酸ナトリウム飽和溶液と共に撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、褐色の油として表題化合物を得た（１１１ｍｇ、７０％）。
【０９２３】
パートＣ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（ナフタレン−２−イル）フェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＢからの生成物（１１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾性ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中の、−２０℃の溶液を、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート溶液（０．６６ｍｌ、ベンゼン中０．５５Ｍ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温までゆっくりと温めた。３０分間撹拌後、この混合物を再び−２０℃に冷却し、追加の（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート溶液（１．０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。再び室温まで３０分間温めた後、反応が完了した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の１０−１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡黄色の油として表題化合物を得た（１４４ｍｇ、９２％）。
【０９２４】
パートＤ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（ナフタレン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＣからの生成物（１４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の２：２：１のエタノール−水−ＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液を、１Ｎ硫酸溶液（３．０ｍＬ）で処理し、続いて１００℃に２４時間温めた。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色の固体として表題化合物を得た（６２ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９０−８．０４（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．２５，３．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ｒｅｌ相対存在率）：４０１（１００，Ｍ＋Ｈ）、４１８（３０，Ｍ＋ＮＨ４）。
【０９２５】
実施例１７
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２）
【０９２６】
【化１３６】
0005734654.tif 000181
【０９２７】
パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルカルバメートの調製
実施例３、パートＨからの生成物（１５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例１６、パートＡからの手順に従い、６−メトキシナフタレン−２−イルボロン酸（１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た（９２ｍｇ、４７％）。
【０９２８】
パートＢ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）アニリンの調製
パートＡからの生成物（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、実施例１６、パートＢからの手順に従い反応させることによって、ピンク色の固体として表題化合物を得た（７１ｍｇ、９９％）。
【０９２９】
パートＣ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＢからの生成物（７１ｍｇ、０．２ｌｍｍｏｌ）を、実施例１６、パートＣからの手順に従い反応させることによって、淡黄褐色の固体として表題化合物を得た（５８ｍｇ、５９％）。
【０９３０】
パートＤ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＣからの生成物（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の２：１：１のエタノール−ＴＨＦ−水（４．０ｍＬ）中溶液を、１．０Ｍ硫酸溶液（３．０ｍＬ）で処理し、続いて９５℃に２４時間温めた。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水およびブラインで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の１０−１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡いピンク色の固体として生成物を得た（２８ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，４．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０１，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ｒｅｌ相対存在率）：４３１（１００，Ｍ＋Ｈ）、４４８（４５，Ｍ＋ＮＨ４）。
【０９３１】
実施例１８
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．８）
【０９３２】
【化１３７】
0005734654.tif 000182
【０９３３】
パートＡ．２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロアニリンの調製
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロアニリン（１．０３３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（７．８ｍＬ）中懸濁液を、すべての固体が溶解するまで熱線銃で温めた。次いでこの溶液を冷却し、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド（１．９６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を滴下することで処理した。添加後、この溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に加え、少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。３０分間撹拌後、沈殿物を濾過で収集した。得た固体を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ中で溶解した。水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色がかったオレンジ色の固体として表題化合物を得た。（１．３６ｇ、９４％）。
【０９３４】
パートＢ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンの調製
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０％の３００μＬ、２６１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の乾性ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を５０℃で温め、パートＡからの生成物（４１４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中溶液で処理した。数分間撹拌後、この溶液は、勢いよくバブリングし始めた。５０℃で１時間温めた後、追加の（３００μＬ）亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、続いて５０℃で１時間温めた。室温で１８時間後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間温めた。冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の５−４０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡黄色の油として表題化合物を得た（１５９ｍｇ、４１％）。
【０９３５】
パートＣ．３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの調製
パートＢからの生成物（７７０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の３：３：１のメタノール−水−ＴＨＦ（１４．９ｍＬ）中溶液を、塩化アンモニウム（２３９ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）および鉄粉末（８３３ｍｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて還流で８時間温めた。ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を水およびブラインで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として表題化合物を得た。
【０９３６】
パートＤ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＣからの生成物（６８１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の乾性ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の、−３０℃の溶液を、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン（１４．９ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）中０．４Ｍ溶液を滴下して処理した。溶液を−３０℃で３０分間撹拌し、続いて徐々に室温まで温め、次いで１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体を生成した。これを、エーテルヘキサンで粉末にし、濾過で収集した。真空下で乾燥することによって、薄茶色の粉末として表題化合物を得た（９５１ｍｇ、９０％）。
【０９３７】
パートＥ．１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＤからの生成物（９５１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中懸濁液を、濃硫酸（２．６０ｍＬ、４．７８ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）の水（１３．４ｍＬ）中溶液で処理し、続いて１００℃で１時間温めた。冷却し、濃縮することによって、エタノールを取り除いた。０℃に冷却し、沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄した。真空下で乾燥させることによって、オレンジ色の固体として表題化合物を得た（６１９ｍｇ、７２％）。
【０９３８】
パートＦ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
マイクロ波チューブ内で、パートＥからの生成物（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３８６μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の１：１エタノール−トルエン（２．１ｍＬ）中懸濁液を、窒素で１０分間スパージすることによって脱気した。溶液を、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）で処理し、脱気をさらに５分間継続した。この混合物をマイクロ波中で、１００℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルで３０分間処理した。濾過し、真空下で濃縮することによって、琥珀色の固体を生成した。これを、エーテル−ヘキサンで粉末にした。濾過で固体を収集し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た（８１ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５８，９．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９３（ｍ，１Ｈ）７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．５１（ｍ，２Ｈ）５．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０９３９】
実施例１９
（Ｅ）−Ｎ’−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７）
【０９４０】
【化１３８】
0005734654.tif 000183
【０９４１】
パートＡ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
マイクロ波チューブ内で、実施例１８、パートＥからの生成物、実施例６、パートＡからの生成物（１４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５５７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の１：１エタノール−トルエン（３．０ｍＬ）中懸濁液を、窒素で１５分間スパージすることによって脱気した。１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、脱気をさらに５分間継続した。チューブを密閉し、混合物を、マイクロ波中で、１００℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。１Ｍクエン酸溶液、水およびブラインで洗浄した。有機物を（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の１０−１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（８６ｍｇ、５０％）。
【０９４２】
パートＢ．（Ｅ）−Ｎ’−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製
パートＡからの生成物（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、実施例６、パートＣからの手順に従い反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た（７３ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４４（ｓ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）７．６４−７．９８（ｍ，５Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．００−３．２０（ｍ，５Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，２Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ｒｅｌ相対存在率）：４６７（１００，Ｍ＋Ｈ）。
【０９４３】
実施例２０
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ３−１．６）
【０９４４】
【化１３９】
0005734654.tif 000184
【０９４５】
パートＡ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
メチル３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンゾエート（２８．６６ｇ、１０８．４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、氷酢酸４３０ｍＬ中に溶解し、生成した混合物を、発煙硝酸（９０％、１７９．２６ｍＬ）を滴下して処理した。添加が完了したところで、生成した混合物を２．５時間撹拌した。この反応混合物を、粉砕した氷２．０Ｌに注ぎ入れ、３０分間放置した。この後で、水１．０Ｌを加え、氷水混合物を溶融させた。次いでこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た（２４．５７ｇ、８９％）。
【０９４６】
パートＢ．メチル５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンゾエートの調製
パートＡの生成物（０．４３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の触媒量のＰｄ／Ｃで、水素バルーン下で３時間処理した。このフラスコを窒素でパージし、混合物を濾過し、濃縮し、５０％ヘキサン／ジクロロメタン、続いてジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、０．３７ｇを生成した（９８％）。
【０９４７】
パートＣ．メチル５−（３−アミノ−３−オキソプロピルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンゾエートの調製
パートＢの生成物（０．３７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（０．１２ｕＬ、１．７４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で合わせ、２０時間加熱還流した。この溶液を濃縮乾燥した。
【０９４８】
パートＤ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシベンゾエートの調製
パートＣの生成物を氷酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、１２０℃で３時間、ウレア（０．２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を冷水で希釈し、酢酸エチルに抽出し、濃縮し、１％、次いで２％、次いで４％のメタノール／ジクロロ−メタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、生成物（０．２５ｇ、４６％）と、粗原料でのジヒドロウラシルとの両方を得た（０．１１２ｇ、２０％）。
【０９４９】
パートＥ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２−カルボキシエチル）ウレイド）−２−ヒドロキシ安息香酸の調製
パートＤからの生成物をメタノール（６ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えた（１５ｍＬ）。２０時間後、この溶液を濃塩酸でｐＨ２に調整し、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで０．３０３ｇ（８９％）を得た。
【０９５０】
パートＦ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸の調製
パートＥからの生成物（０．３０３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を濃塩酸７ｍＬ中に取り出し、１２０℃で１時間、開放したフラスコ内で加熱し、この間、過剰な酸を蒸発させることによって、乾燥した生成物０．２０ｇ（７０％）が残った。
【０９５１】
パートＧ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミドの調製
パートＦからの生成物（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（３ｍＬ）と共に、９０℃で１．５時間、開放したフラスコ内で加熱すると、乾燥した酸塩化物が残るので、これをジオキサン（４ｍＬ）中に取り出した。Ｎ−（４−アミノフェニル）メタンスルホンアミドＨＣｌ（０．０７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を９０℃で１時間加熱した。この混合物を濃縮し、次いでジクロロメタンで粉末にし、濾過し、乾燥することによって、表題化合物０．０７１ｍｇ（４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）、１３．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０９５２】
実施例２１
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシエチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ３−１．８）
【０９５３】
【化１４０】
0005734654.tif 000185
【０９５４】
パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビニルスルホンアミド）フェニルカルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバメート（２．６３ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．０４ｍＬ、５０．５１ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で合わせ、氷浴中で冷却した。２−クロロエタン塩化スルホニル（１．４５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴加後、この溶液を４時間周辺温度で撹拌し、次いで０．５Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ジクロロメタンに抽出した。この生成物を１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、２．４８ｇ（６６％）を得た。
【０９５５】
パートＢ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシエチルスルホンアミド）フェニルカルバメートの調製
パートＡからの生成物（０．７０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、封管内で、メタノール１０ｍＬおよびメタノール中の２５％重量ナトリウムメトキシド５ｍＬと共に、６０℃で１６時間加熱した。この溶液を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６に調整し、次いでジクロロメタンに抽出し、濃縮することによって、０．５８２ｇを得た（７５％）。
【０９５６】
パートＣ．Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（０．５８２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ１５ｍＬ中に取り出し、周辺温度で２０時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、固体生成物を濾別し、乾燥することによって、０．３９５ｇ（８４％）を得た。
【０９５７】
パートＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシエチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミドの調製
実施例２０、パートＦからの生成物（０．０５ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、実施例２０、パートＧのように、塩化チオニル（０．５ｍＬ）およびパートＣからの生成物（０．０３８ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）で処理することによって、表題化合物０．０３８ｇ（４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）、１３．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０９５８】
実施例２２
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ３−１．５１）
【０９５９】
【化１４１】
0005734654.tif 000186
【０９６０】
パートＡ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
メチル３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンゾエート（２８．６６ｇ、１０８．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら氷酢酸４３０ｍＬ中に溶解し、生成した混合物を、発煙硝酸（９０％、１７９．２６ｍＬ）を滴下して処理した。添加が完了したところで、生成した混合物を２．５時間撹拌した。この反応混合物を、粉砕した氷２．０Ｌに注ぎ入れ、３０分間放置した。その後、水１．０Ｌを加え、氷水混合物を溶融させた。次いでこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た（２４．５７ｇ、８９％）。
【０９６１】
パートＢ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
パートＡからの生成物（１１．４１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．３４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）および硫酸ジメチル（６．４６ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を一緒に加えた。次いで生成した混合物を１６時間、加熱還流した。次いでこの混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。次いでこの生成した有機の液体を真空下で油に濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ）中で再び溶解した。次いで有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で油に濃縮した。次いでこれにカラムクロマトグラフィー（５％−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を介して精製を施すことによって、油として表題化合物を生成した（１０．４２、８７％）。
【０９６２】
パートＣ．メチル５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＢからの生成物（１０．４２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３２５メッシュ、１０．８９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を一緒に加えた。次いで生成した混合物を１時間還流させた。次いでこの混合物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。次いで濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ）中に溶解した。次いで生成した溶液を水およびブラインで洗浄した。次いで有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、油として表題化合物を生成した（９．２５ｇ、１００％）。
【０９６３】
パートＤ．３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）プロパン酸の調製
パートＣからの生成物（１６．４４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を加熱還流し、時間をかけてアクリル酸を加えた（３時間ごとにアクリル酸１ｍＬを加えた、全量５．２３ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）。生成した混合物を２４時間還流させた。この混合物を冷却し、真空下で濃縮乾燥することによって、油として表題の粗化合物を得た。これをそのまま次の反応に使用した。
【０９６４】
パートＥ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＤからの生成物（２１．４３ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）、ウレア（１０．４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）および酢酸（氷状、２００ｍＬ）を一緒に加えた。次いで混合物を１２０℃に１８．５時間加熱し、続いて真空下で油に濃縮乾燥した。この油に、メタノール（１３ｍＬ）、酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を２４−４８時間放置することによって、沈殿物を形成した。この生成した固体を濾別し、少量のメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで空気乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した（１５．２６ｇ、６６％）。
【０９６５】
パートＦ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
パートＥからの生成物（４．５２ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（７０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を一緒に加えた。次いでこの混合物を均質の溶液が生成されるまで勢いよく撹拌した。均質になったところで、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、６８ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物を１２時間撹拌し、次いでこの混合物を真空下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除き、続いて水性の塩酸（１．０Ｍ、８０ｍＬ）を添加した結果、固体を生成した。次いでこの混合物を真空下で濃縮した。この物質に塩酸（１２Ｍ、１００ｍＬ）を加え、生成した材料を１００℃に１．５時間加熱した。次いでこの反応物を冷却し、水を加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、固体として表題化合物を生成した（３．５５ｇ、８２％）。
【０９６６】
パートＧ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２メトキシ塩化ベンゾイルの調製
パートＦからの生成物（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸（４．０７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４０．８２ｍＬ、５５９ｍｍｏｌ）を一緒に加えた。次いで混合物を２時間還流させ、続いて真空下で濃縮することによって、淡黄色固体として生成物を得た。
【０９６７】
パートＨ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミドの調製
パートＧ（０．５５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）で調製した生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−（４−アミノフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（０．３８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４１ｍｌ、５．ｌｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中懸濁液に滴加した。この反応混合物を１８時間室温で撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、４００ｍｌで希釈した。有機層を、１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４で洗浄し、１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水の固体硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、有機層を真空中で蒸発させると、クリーム色の固体として表題化合物が残った（４７４ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｄ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ）９．５９（ｓ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０９６８】
実施例２３
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）フェニルメタンスルホネートの調製（化合物ＩＡ−Ｌ３−１．１９）
【０９６９】
【化１４２】
0005734654.tif 000187
【０９７０】
パートＡ．４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルメタンスルホネートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルカルバメート（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で合わせ、氷浴中で冷却し、メタン塩化スルホニル（０．４１ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を周辺温度で２時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、１．２ｇ（８７％）を得た。
【０９７１】
パートＢ．４−アミノフェニルメタンスルホネート塩酸塩の調製
パートＡからの生成物（１．２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、周辺温度で、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体をジクロロメタンで粉末にし、濾過し、乾燥させることによって、０．８５５ｇ（９２％）を得た。
【０９７２】
パートＣ．４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）フェニルメタンスルホン酸塩の調製
実施例２０、パートＦからの生成物（０．０５５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、８０℃で、３５分間塩化チオニル（０．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで濃縮乾燥した。この酸塩化物をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、パートＢからの生成物（０．０６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を８０℃で１時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルに抽出し、濃縮し、ジクロロメタン、続いて２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物０．０５５ｇ（６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）１３．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０９７３】
実施例２４
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ３−１．２７）
【０９７４】
【化１４３】
0005734654.tif 000188
【０９７５】
パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニル（メチル）カルバメートの調製
Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５１ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中混合物を還流で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（ｌ２ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）の混合物中に溶解した。生成した溶液に、鉄粉末（１．５０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．５４ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、トルエン（３回）を用いて共沸乾燥させ、次いでエーテルで粉末にすることによって、固体を得た。これを濾過により取り除いた。濾液を真空下で濃縮することによって、表題化合物（１．４５ｇ、９９％）を得た。
【０９７６】
パートＢ．Ｎ−（４−（メチルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩の調製
パートＡで調製した生成物（１．４５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（１．３２ｍＬ、１６．３１ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（０．５７ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）で処理した。生成した溶液を室温で３時間撹拌し、次いで０．５Ｍ水性ＨＣｌ（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。この層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離液としてクロロホルム中の１％メタノールを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバメート（１．３１ｇ、６７％）を得た。これを、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解した。生成した溶液を４０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで粉末にすることによって、固体として表題化合物を得た。これを濾過で収集し、真空下で乾燥させた（０．９９ｇ、９６％）。
【０９７７】
パートＣ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミドの調製
実施例２２、パートＧで調製した生成物（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を３０分間還流させ、続いて真空下で濃縮した。残留物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中に溶解し、生成した溶液に、パートＢからの生成物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で３０分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）と酢酸エチル（３×５ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を生成した。これを、１９：１ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（４５ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７（ｓ，９Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ，５Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）９．５２−９．７３（ｍ，１Ｈ）１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０９７８】
実施例２５
（Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（ブチリルオキシメチル）−２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル）メチルスルホンアミド）メチルブチレートの調製（化合物ＩＡ−Ｌ３−１．８８）
【０９７９】
【化１４４】
0005734654.tif 000189
【０９８０】
実施例２２、パートＧからの生成物（０．０９８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（０．１６６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびクロロメチルブチレート（０．４１１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水の固体硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１０％−８０％）で溶離するシリカゲルで精製することによって、２つの主要な画分を得た。第１の画分をメタノール／ジクロロメタン（１％−３％）で溶離するシリカゲルで精製することによって、泡として表題化合物を得た（０．０１４、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｍ，６Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）１．５５（ｍ，４Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．３９（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）５．５７（ｓ，２Ｈ）５．６８（ｓ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）１０．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０９８１】
実施例２６
（Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）フェニル）メチルスルホンアミド）メチルブチレートの調製（化合物ＩＡ−Ｌ３−１．６４）
【０９８２】
【化１４５】
0005734654.tif 000190
【０９８３】
実施例２２、パートＧからの生成物（０．０９８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（０．２０９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびブロモメチルアセテート（０．１２３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を４時間室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水の固体硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた。Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Ａ  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣにより、ＨＴＰグループで残留物を精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ｂ）の勾配を、７０ｍＬ／分の流速（０−０．５分１０％Ａ、０．５−１２．０分線型勾配１０−９５％Ａ、１２．０−１５．０分９５％Ａ、１５．０−１７．０分線型勾配９５−１０％Ａ）で使用することによって、白色の固体として表題化合物を得た（０．０３４ｇ、３０％）。ｍ．ｐ．２２９−２３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｍ，５Ｈ）５．５５（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）１０．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０９８４】
実施例２７
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ４−１．９）
【０９８５】
【化１４６】
0005734654.tif 000191
【０９８６】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−１メトキシ−４−ニトロベンゼンの調製
ＡｃＯＨおよび発煙ＨＮＯ３（０．６ｍＬ）の１：１混合物を、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（３ｍＬ）中の、０℃の溶液にゆっくりと加えた。この生成した暗色の混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてヘキサン（５ｍＬ）を添加した。生成した固体を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄することによって、薄緑がかった固体を得た（０．３７ｇ、２９％）。この固体をアセトン（１０ｍｌ）中に溶解し、生成した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅ２ＳＯ４（０．２７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴加した。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、油として表題化合物を得た（０．４ｇ、定量）。
【０９８７】
パートＢ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＡに記載の生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭素（５０ｍｇ）上の１０％Ｐｄで処理した。混合物を１気圧のＨ２下、周辺温度で一晩撹拌した。この混合物を、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。これをシリカゲル上で精製した。この生成物を１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて溶離し、油として単離した（０．２３ｇ、６８％）。アクリル酸（０．１ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を単離した油に加え、生成した混合物を１００℃で一晩加熱し、次いで真空中で濃縮することによって、暗色の油を得た。この油をＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびウレア（０．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１２０℃で６時間加熱した。この混合物を周辺温度に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（０．１４４ｇ、４１％）。
【０９８８】
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＢで調製した生成物（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解し、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液で処理した。この混合物を還流で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物を３：１ＣＨ２Ｃｌ２：２−ＰｒＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物を２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカ上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって溶離し、固体として生成物を得た（０．６０ｇ、６３％）。この固体をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、これに発煙ＨＮＯ３（０．１０５ｍＬ）を加えた。生成した溶液を室温で１時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物を３：１ＣＨ２Ｃｌ２：２−ＰｒＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この残留物をエーテルで粉末にすることによって固体を得た。これを濾過で収集した（０．４０ｇ、５７％）。
【０９８９】
パートＤ．１−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＣで調製した生成物（０．３１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンのＴＨＦ（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液で処理した。生成した溶液を周辺温度で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。この粗生成物を、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の固体（０．２３５ｇ、７２％）を得た。この固体を１：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で処理し、１気圧のＨ２下、周辺温度で２時間、この混合物を撹拌した。この混合物を、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を得た（０．２１５ｇ、定量）。
【０９９０】
パートＥ．Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−４−ニトロベンズアミドの調製
パートＤで得た生成物（０．２１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、４−ニトロ塩化ベンゾイル（０．１６４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を、周辺温度で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物を、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（０．２６ｇ、８０％）。
【０９９１】
パートＦ．Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
パートＥで得た生成物（０．２６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）の２：１混合物中に溶解し、炭素上の１０％Ｐｄ（３０ｍｇ）で処理し、１気圧のＨ２下、周辺温度で２時間撹拌し、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、メタン塩化スルホニル（０．０５４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５６ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）と３：１ＣＨ２Ｃｌ２：２−ＰｒＯＨ（３×２０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、１９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（０．１２ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）１０．２０（ｓ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０９９２】
実施例２８
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ４−１．１０）
【０９９３】
【化１４７】
0005734654.tif 000192
【０９９４】
塩化チオニル（０．３１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニルメチル）安息香酸（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を合わせ、８５℃で３０分間加熱し、次いで濃縮乾燥した。この酸塩化物を、実施例２７、パートＤからの生成物（０．０４１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）と共にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中に溶解し、１００℃で２０分間加熱し、次いで周辺温度に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで希釈した。この固体沈殿物を濾過で単離し、メタノールで粉末にし、乾燥させることによって、表題化合物を得た（０．０１７５ｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０９９５】
実施例２９
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．９）
【０９９６】
【化１４８】
0005734654.tif 000193
【０９９７】
パートＡ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
メチル３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンゾエート（２８．６６ｇ、１０８．４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４３０ｍＬ氷酢酸中に溶解し、生成した混合物を、発煙硝酸（９０％、１７９．２６ｍＬ）を滴下することによって処理した。添加が完了したところで、生成した混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を粉砕した氷２．０Ｌに注ぎ入れ、３０分間放置した。その後、水１．０Ｌを加え、氷水混合物を溶融させた。次いでこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た（２４．５７ｇ、８９％）。
【０９９８】
パートＢ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（１１．４１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．３４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）および硫酸ジメチル（６．４６ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を一緒に加えた。次いでこの生成した混合物を、１６時間加熱還流した。次いでこの混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。次いで生成した有機の液体を真空下で油に濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ）中に再び溶解した。次いでこの有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で油に濃縮した。次いでこれにカラムクロマトグラフィー（５％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を介して精製を施すことによって、油として表題化合物を生成した（１０．４２、８７％）。
【０９９９】
パートＣ．メチル５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンゾエートの調製
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（１０．４２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３２５メッシュ、１０．８９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を一緒に加えた。次いで生成した混合物を１時間還流させた。次いでこの混合物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、このセライトをメタノールで洗浄した。次いで濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ）中に溶解させた。次いで生成した溶液を水およびブラインで洗浄した。次いで有機の抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、油として表題化合物を生成した（９．２５ｇ、１００％）。
【１０００】
パートＤ．３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）プロパン酸の調製
パートＣからの生成物（１６．４４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を加熱還流し、時間をかけてアクリル酸を加えた（３時間ごとにアクリル酸１ｍＬを加えた、全量：５．２３ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）。次いでこの混合物を２４時間還流させた。次いでこの混合物を冷却し、真空下で乾燥濃縮することによって、油として表題の粗化合物を生成した。これを次の反応にそのまま使用した。
【１００１】
パートＥ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＤからの生成物（２１．４３ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）、ウレア（１０．４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）および酢酸（氷状、２００ｍＬ）を一緒に加えた。次いでこの混合物を、１２０℃に１８．５時間加熱し、続いて真空下で濃縮することによって、油を得た。この油に、メタノール（１３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を２４−４８時間放置し、これによって沈殿物が形態された。この生成した固体を濾別し、少量のメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで空気乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した（１５．２６ｇ、６６％）。
【１００２】
パートＦ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
パートＤからの生成物（４．５２ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（７０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を一緒に加えた。次いでこの混合物を、均質の溶液が生じるまで勢いよく撹拌した。均質となったところで、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、６８ｍＬ）を加えた、次いでこの混合物を１２時間撹拌し、次いでこの混合物を真空下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除き、続いて水性の塩酸（１．０Ｍ、８０ｍＬ）を添加した結果、固体が生成した。次いでこの混合物を真空下で濃縮した。この物質に塩酸（１２Ｍ、１００ｍＬ）を加え、生成した物質を１００℃に１．５時間加熱した。次いでこの反応物を冷却し、水を加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、固体として表題化合物を生成した（３．５５ｇ、８２％）。
【１００３】
パートＧ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
パートＦで得た生成物（４．０７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４０．８２ｍＬ、５５９ｍｍｏｌ）を合わせ、この混合物を２時間還流させ、続いて真空下で濃縮することによって、淡黄色の固体生成物を得た。この固体をテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却し、温度を−７８℃に維持しながら、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３（１Ｍ、１４ｍＬ）を１０分間にわたりゆっくりと加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、反応を−７８℃で、塩酸（水性、１Ｍ、２５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を室温まで温め、酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機の抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、固体として表題化合物を生成した（３．７３ｇ、９６％）。
【１００４】
パートＨ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−ニトロスチリル）フェニル）ジヒドロ−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＧで調製した生成物（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびジエチル４−ニトロベンジル−ホスホネート（０．８５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７３７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。生成した暗赤色の溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＨＣｌ（５０ｍＬ）の１Ｎ水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。生成した有機層を分離し、乾燥させた。この物質を、９９／１ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（１．１２ｇ、８０％）。
【１００５】
パートＩ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロ−ピリミジン−１（２Ｈ）イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＨで得た生成物（１．１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、鉄（０．７２５ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．２０８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、エタノール（４０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合物に加えた。このスラリーを９０℃に４５分間加熱し、次いで周辺温度に冷却した。この溶液をセライトのパッド（１０ｇ）を介して濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で固体に濃縮した。生成した固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空下で取り除くことによって、黄色の固体としてアニリン付加反応物を得た（８３０ｍｇ）。
【１００６】
この固体（８３０ｍｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．５１２ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（０．１８１ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、９８／２ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（４８０ｍｇ、３９％、２ステップ）。ｍ．ｐ．＝２６０−２６１℃（トランス異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、９．８０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。（トランス異性体）。
【１００７】
実施例３０
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−クロロビニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．３）の調製
【１００８】
【化１４９】
0005734654.tif 000194
【１００９】
パートＡ．ジエチルヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチルホスホネートの調製
表題化合物を、Ｔａｙｌｏｒ、ＷＰら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：１５１５−１５２０頁（１９９６年）に記載の通り調製した。４−ニトロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホネート（２．７４ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）を合わせ、ナトリウムメトキシドのメタノール（０．９９３ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）中０．５Ｎ溶液で処理した。生成した赤オレンジ溶液を１２時間室温で撹拌した。この反応混合物ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、続いて半飽和した塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮することによって、半固体として表題化合物を得た（５．１ｇ、８９％）。
【１０１０】
パートＢ．ジエチルクロロ（４−ニトロフェニル）メチルホスホネートの調製
パートＡで調製した生成物（５００ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（９９８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮ−クロロスクシンイミド（４６２ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの１／１混合物で溶離するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで残留物を精製することによって、油として表題化合物を得た（２６２ｍｇ、４９％）。
【１０１１】
パートＣ．（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−クロロビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
実施例２９、パートＧで調製した生成物（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、実施例２９、パートＨおよび実施例２９、パートＩに記載の手順を用いて、パートＢから得た生成物で処理することによって、表題化合物３９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【１０１２】
実施例３１
（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロスチリル）−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１２）
【１０１３】
【化１５０】
0005734654.tif 000195
【１０１４】
実施例２９、パートＨおよび実施例２９、パートＩに記載の手順に従い、実施例２９、パートＧで得た生成物（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびジエチル４−フルオロベンジルホスホネート（４０．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製した。表題化合物を固体として得た（３０ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【１０１５】
実施例３２
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．４）
【１０１６】
【化１５１】
0005734654.tif 000196
【１０１７】
パートＡ．ジエチルフルオロ（４−ニトロフェニル）メチルホスホネートの調製
Ｔａｙｌｏｒ、ＷＰら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：１５１５−１５２０頁（１９９６年）に記載の通り、表題化合物を調製した。実施例３０、パートＡからの生成物（５００ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）（２．５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴加することによって、処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。リン酸ナトリウム一塩基の（２０ｍＬ）半飽和溶液を加え、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、生成した有機相を分離した。有機溶液を乾燥させ、真空下で濃縮し、次いでヘキサン／酢酸エチルの１／１混合物で溶離するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけることによって、油として表題化合物を得た（２１５ｍｇ、４３％）。
【１０１８】
パートＢ．（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡに記載の通り調製した生成物（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、実施例２９、パートＨおよび実施例２９、パートＩに記載の手順に従い、実施例２９、パートＧで調製した生成物（９６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）で処理することによって、シス／トランス異性体の１／１混合物として表題化合物５３ｍｇを得た。０．１％水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの４０−１００％勾配を用いた逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによる分離によって、固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝４０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
【１０１９】
実施例３３
（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル｝−１−フルオロビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．５）
【１０２０】
【化１５２】
0005734654.tif 000197
【１０２１】
実施例３２、パートＡからのシス／トランス異性体物質（５３ｍｇ）の１／１混合物を、０．１％水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの４０−１００％勾配を用いた逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによる分離によって、固体として表題化合物を得た（１６．５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
【１０２２】
実施例３４
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．２６）
【１０２３】
【化１５３】
0005734654.tif 000198
【１０２４】
パートＡ．４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンの調製
（３−フルオロ−４−ニトロフェノール）メタノール（１．２４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．２８１ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（１．５４８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥させた。この溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの５／１混合物で溶離するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、固体として表題化合物を得た（１．２７ｇ、７５％）。
【１０２５】
パートＢ．ジエチル３−フルオロ−４−ニトロベンジルホスホネートの調製
パートＡ（１．２７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）で調製した生成物を、トリエチルホスフィット（８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を１時間１２０℃に加熱した。冷却後、過剰のトリエチルホスフィットを真空下で加熱することにより取り除き、この残留物を、９９／１ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いた、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにかけ、油として、表題の粗化合物を得た（８００ｍｇ）。
【１０２６】
パートＣ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
実施例２９、パートＧに記載の生成物（５３３ｍｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）を、実施例２９、パートＨおよび実施例２９、パートＩに記載の手順に従い、パートＢ（５１０ｍｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）に記載の生成物で処理することによって、表題化合物８０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【１０２７】
実施例３５
Ｎ−（４−（２）−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ−イル）−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ８−Ｌ１）
【１０２８】
【化１５４】
0005734654.tif 000199
【１０２９】
実施例２９、パートＩに記載の通り得た生成物（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解し、ジアゾメタン（０．６３６ｍｍｏｌ）の０．６７Ｍエーテル溶液０．９５ｍＬで処理し、続いてパラジウム酢酸（０．７ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で３０分間撹拌し、続いて固体を濾過で除去し、濾液を濃縮した。９８／２ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで濾液を精製することによって、固体として表題化合物（２１．６ｍｇ、７０％）を得た。ｍ．ｐ．２６５−２６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）１．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
【１０３０】
実施例３６
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ５−２−１．１）
【１０３１】
【化１５５】
0005734654.tif 000200
【１０３２】
実施例２９、パートＩに記載の通り得た生成物（４１５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジウム５０ｍｇで処理した。スラリーを、１気圧の水素下、室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮することによって、固体として表題化合物を得た（２３０ｍｇ、５５％）。ｍ．ｐ．２３３−２３４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，４Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，）。
【１０３３】
実施例３７
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１６）
【１０３４】
【化１５６】
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【１０３５】
パートＡ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（クロロカルボニル）ベンゾエートの調製
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（９．１８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、Ｃａｒｔｅｒら、ＷＯ２００５０２１５００Ａ１の方法で調製）、塩化チオニル（７５ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）のトルエン（２００ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン（３×５０ｍＬ）で共沸混合し、高真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の蝋様固体として表題化合物を得た（９．９ｇ、定量的収量）。
【１０３６】
パートＢ．メチル３−（アジドカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエートの調製
アセトン（２００ｍｌ）中のパートＡの生成物（９．９ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）に、水（２０ｍＬ）中に溶解したアジ化ナトリウム（１０．１２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を高速で滴加した。この混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た（９．９ｇ、９７％）。
【１０３７】
パートＣ．メチル３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエートの調製
トルエン（１００ｍＬ）中のパートＢからの生成物（９．９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流し、濃縮することによって、中間体イソシアネートを得た。これをＤＭＥ（６０ｍＬ）中に溶解し、８％ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理し、１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水中に溶解し、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ３×１００ｍＬで抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、油として表題化合物を得た（２．７ｇ、３５％）。
【１０３８】
パートＤ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＣの生成物（２．３４ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（２．３２ｍｌ、３３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）中混合物を、窒素下で２４時間還流加熱し、冷却し、濃縮した。次いで生成した残留物を、酢酸（３５ｍｌ）中ウレア（２．０３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で２４時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエンで共沸混合３×５０ｍＬし、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に溶解した。有機層を希釈した水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た（２．１ｇ、６１％）。
【１０３９】
パートＥ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
パートＤからの生成物（１．８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２９．６ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌し、濃縮した。残留物を１ＭＨＣｌ５０ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏ、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、白色の固体を得た。この中間体ウレアを濃縮ＨＣｌ２０ｍＬと合わせ、１００℃で１時間加熱し、冷却し、氷水７５ｍＬで希釈することによって白色の粉末を得た。これを濾過で収集し、恒量まで乾燥させることによって、表題化合物を得た（１．６ｇ、９３％）。
【１０４０】
パートＦ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＥに記載の生成物を、実施例２９、パートＧに記載の手順に従い、塩化チオニルおよびリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライドで処理することによって、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアルデヒドを生成した。このアルデヒドを、実施例２９、パートＨおよび実施例２９、パートＩに記載の手順に従い、ジエチル４−ニトロベンジルホスホネートで処理することによって、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，９Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，５Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）９．８４（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【１０４１】
実施例３８
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メトキシビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１７）
【１０４２】
【化１５７】
0005734654.tif 000202
【１０４３】
パートＡ．１−（ジメトキシメチル）−４−ニトロベンゼンの調製
磁気撹拌棒およびｖｉｇｒｅｕｘカラムを備えたフラスコに、４−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．６６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、トリメトキシメタン（３．５１ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を５０℃で１２時間加熱し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再び溶解し、水性ＮａＯＨ（１Ｍ）で洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、さらにブラインで洗浄した。この混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮することによって、透明な、淡黄色の油性生成物として表題化合物を生成した（６．３６ｇ、９７％）。
【１０４４】
パートＢ．ジエチルメトキシ（４−ニトロフェニル）メチルホスホネートの調製
パートＡからの生成物（３．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスフィット（２．５３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、−２０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート（２．２７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。この混合物を撹拌しながら一晩室温までゆっくりと温めておいた。水を加え、この生成した混合物を５分間撹拌し、分離させ、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で固体残留物に濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製（１００％ＥｔＯＡｃ−３％ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）することによって、淡黄色の油性生成物として表題化合物を生成した（３．７８ｇ、８２％）。
【１０４５】
パートＣ．（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メトキシビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
実施例２９、パートＧに記載の手順により得た生成物（４００ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）を、実施例２９、パートＨおよび実施例２９、パートＩに記載の手順に従い、パートＢで得た生成物（３９９ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）で処理することによって、表題化合物を得た（１７ｍｇ、６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．７６−３．８１（ｍ，２Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
【１０４６】
実施例３９
（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−スチリルフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１８）
【１０４７】
【化１５８】
0005734654.tif 000203
【１０４８】
実施例２９、パートＧに記載の手順に従い得た生成物（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を、実施例２９、パートＨに記載の手順に従い、ジエチルベンジルホスホネート（０．０３４ｍｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理することによって、表題化合物を得た（１３ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【１０４９】
実施例４０
（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−メトキシスチリル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１４）
【１０５０】
【化１５９】
0005734654.tif 000204
【１０５１】
実施例２９、パートＧ（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）に記載の手順により得た生成物を、実施例２９、パートＨに記載の手順に従い、ジエチル４−メトキシベンジルホスホネート（０．０２８ｍｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理することによって、表題化合物を得た（４ｍｇ、４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．７０−３．８１（ｍ，８Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【１０５２】
実施例４１Ａ
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１）
【１０５３】
【化１６０】
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【１０５４】
パートＡ．（Ｅ）−メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（３−（３−メトキシアクリロイル）ウレイド）ベンゾエートの調製
実施例２９、パートＣに記載の通り得た生成物（２．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍＬに溶解し、−２５℃に冷却した。Ｅ−３−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン（２１．９ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）中０．５モル濃度溶液を滴加し、生成した溶液を周辺温度で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。この生成物をジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させることによって、表題化合物を得た。
【１０５５】
パートＢ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＡからの生成物（３．１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、濃硫酸（６ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物を加えた。不均一な混合物を１００℃で３時間加熱した。エタノールを真空下で取り除き、次いでこの水溶液をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾燥させた。この残留物を、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を生成した（１．２３ｇ、４４％）。
【１０５６】
パートＣ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
パートＢからの生成物（１．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に取り出し、周辺温度で１８時間撹拌した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、生成した固体を濾過し、乾燥させることによって、表題化合物を得た（０．９４５ｇ、８０％）。
【１０５７】
パートＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
パートＣからの生成物（０．９４５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４．５ｍＬ）中に取り出し、この混合物を８０℃で４０分間加熱した。蒸発乾燥後、この酸塩化物を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムのＴＨＦ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を滴加した。４５分後、この冷たい反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、ジクロロメタン、続いて１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（０．６３５ｇ、７１％）。
【１０５８】
パートＥ．（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−ニトロスチリル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＤの生成物（０．６３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびジエチル４−ニトロベンジルホスホネート（０．５７３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、周辺温度で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で合わせた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４９４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、生成した赤／褐色の不均一な混合物を１．５時間撹拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、この粗生成物を、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た（０．７３５ｇ、８３％）。
【１０５９】
パートＦ．（Ｅ）−１−（３−（４−アミノスチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＥからの生成物（０．７３５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および鉄（０．４８７ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液中で合わせ、７５℃で１時間加熱した。この混合物を、珪藻土を介して濾過し、ＴＨＦでよく濯ぎ、濃縮することによって、表題化合物を得た。
【１０６０】
パートＧ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＦからの生成物（０．６８３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５６４ｍＬ、６，９８ｍｍｏｌ）を、周辺温度で、ジクロロメタン（ｌ５ｍＬ）中で合わせた。メタンスルホニルクロリド（０．１６３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、この溶液を１８時間撹拌した。この混合物を、１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ入れ、ジクロロメタンに抽出し、濃縮し、１％、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタンからの粉末化により、固体を得た。これを濾過し、乾燥することによって、無色の粉末として表題化合物を得た（０．４６５ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．５８−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）、１１．４２（ｓ，１Ｈ）。
【１０６１】
実施例４１Ｂ
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１）
【１０６２】
【化１６１】
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【１０６３】
パートＡ．Ｎ−（４−エチニルフェニル）メタンスルホンアミドの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌの３口丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（５１２ｍｌ）中の４−エチニルアニリン（３０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２．５ｍｌ、５２５ｍｍｏｌ）を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この混合物を５℃に冷却し、メタン塩化スルホニル（１９．９６ｍｌ、２５６ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。この反応溶液を５℃で２時間撹拌し、１Ｍ水性のＨＣｌ（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。次いでジクロロメタン層を、飽和した水性ＮａＨＣＯ３、水、および飽和した水性ＮａＣｌで順次洗浄した。このジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、脱色炭と３０分間同時に処理し、次いでこの溶液を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。ピンク色／オレンジ色の固体を、最小量の熱い酢酸エチル（５０−７５ｍＬ）中で溶解し、ヘキサン（５００−６００ｍｌ）でゆっくりと希釈することによって、オレンジ色の結晶を得た。これを濾過で収集し、乾燥することによって、表題化合物を得た（４０．０ｇ、８０％）。
【１０６４】
パートＢ．（Ｅ）−４−（メチルスルホンアミド）スチリルボロン酸の調製
（参照：Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．、２００４年、３６、５７３−５７９頁）。フラスコに、ボラン−メチル硫化錯体（８．０３ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を加え、次いで混合物を０℃に冷却した。次いで（１Ｒ）−（＋）−α−ピネン（２６．２ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を氷冷却した溶液に滴加した（１０分間）。次いでこの混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。生成した高粘度の白色スラリーをドライアイス／アセトン槽内で−４０℃に冷却し、続いてＴＨＦ６０ｍＬ中に溶解したパートＡからの生成物（１５．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたり滴加した。添加完了後、この混合物を−３５℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。次いでこの淡黄色の溶液を０℃に冷却し、アセトアルデヒド（６１．４ｍＬ、１０８８ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を５０℃で１８時間還流させた。次いで溶媒を真空下で取り除くことによって、オレンジ色のシロップを得た。これに、水（１１５ｍＬ）を加え、不均一な混合物を室温で３時間撹拌した。生成した淡黄色の固体を収集し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで一晩真空のオーブン内で乾燥させた。次いでこの生成した物質を沸騰するアセトン（１９０ｍＬ）中に溶解し、これによって、均質の黄色の溶液を得た。続いて溶液の加熱を止め、５分間という時間にわたりヘキサン（３６５ｍｌ）を添加した。白色の固体が溶液中に形成され、溶液が室温に冷めるまでこの混合物を撹拌し、次いで白色の固体を収集し、真空オーブン内で１時間にわたり乾燥させることによって、表題化合物を得た（１２．１ｇ、８５％）。
【１０６５】
パートＣ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
勢いよく撹拌した、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のヘプタン（６７ｍｌ）中溶液に、水（４．２５ｍｌ）で希釈した７０％硝酸溶液（４．２５ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）を高速で滴加した。生成した暗赤色／褐色の混合物を勢いよく２時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、さらにもう一度ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた（４．６５ｇ、３５．６％）。
【１０６６】
パートＤ．２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
パートＣからの生成物（１．０ｇ、５．ｌ２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０．２５ｍＬ）中溶液を、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド（１．８０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、続いて室温で２時間撹拌した。追加のピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド（３．６ｇ）を２回に分けて加え、さらに３時間撹拌後、反応が完了した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。生成した固体を濾過し、真空下で乾燥させることによって、褐色固体として表題化合物を得た（１．４０ｇ、１００％）。
【１０６７】
パートＥ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
パートＤからの生成物（１．４０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の１０：１ｔ−ブチルメチルエーテル−メタノール（２５．５ｍＬ）中溶液を、エーテル（５．１ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンで処理し、続いて室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮することによって、黄色の油を生成した。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として表題化合物を得た（１．３６ｇ、９２％）。
【１０６８】
パートＦ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルカルバメートの調製
パートＥからの生成物（９６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）中溶液を、硫化した炭素（１００ｍｇ）上の５％白金で処理し、続いてバルーン圧力下で３時間水素付加し、次いでセライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシアニリンを生成した（８６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１００％）。この物質のＴＨＦ（ｌ７ｍＬ）中溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２時間還流で温めた。真空下での濃縮によりベージュ色の固体を生成した。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た（８９０ｍｇ、７５％）。
【１０６９】
パートＧ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＦからの生成物（２．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ｌ０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、続いて真空下で濃縮し、１０％水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機の抽出物を乾燥させ、濃縮することによって、残留物を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍＬに溶解し、−２５℃に冷却した。Ｅ−３−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン（２０．３ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）中０．５モル濃度溶液を滴加し、生成した溶液を周辺温度で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。生成物をジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させることによって、表題化合物を得た。
【１０７０】
パートＨ．１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＧからの生成物（２．１５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を加えた。この不均一な混合物を１００℃で２時間加熱した。エタノールを真空下で取り除き、次いでこの水溶液をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾燥させた。この残留物を、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を生成した（１．３５ｇ、６９％）。
【１０７１】
パートＩ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＨからの生成物（８．０ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）、パートＢからの生成物（５．９０ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．７３８ｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９．６２ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２８ｍＬ）および水（３２ｍＬ）の混合物中に溶解した。生成した混合物に１０分間窒素ガスをバブリングし、続いてこの溶液を暗所で、５０℃で５時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、続いて飽和した水性の塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を添加し、この溶液をジクロロメタン（６００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物に硫酸マグネシウムを加え、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲル（２０ｇ）を加え、生成した溶液を暗所で１８時間撹拌した。次いで固体を濾過で取り除き、濾液を真空下で濃縮し、これを９９／１−９９／２ジクロロメタン／メタノール勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（７．４ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．５８−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）、１１．４２（ｓ，１Ｈ）。
【１０７２】
実施例４２
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２）
【１０７３】
【化１６２】
0005734654.tif 000207
【１０７４】
パートＡ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−６−メトキシ−２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
Ｌａｌ、ＧＳら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０：７３４０−７３４２頁（１９９５年）に記載の通り、フッ素付加の手順を実行した。実施例４１Ａ、パートＢからの生成物（０．４２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（０．６７２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中で合わせ、Ｎ２下、９０℃で５時間加熱した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルに抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（０．１３８ｇ、２９％）。
【１０７５】
パートＢ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＡからの生成物（０．１３４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）をメタノール（４ｍＬ）中で合わせ、周辺温度で１８時間撹拌した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタン中に抽出し、濃縮することによって、表題化合物を得た（０．１１３ｇ、９２％）。
【１０７６】
パートＣ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
パートＢからの生成物（０．１１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、実施例４１Ａ、パートＣに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た（０．０８８ｇ、８１％）。
【１０７７】
パートＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
パートＣからの生成物（０．０８８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、実施例４１Ａ、パートＤに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た（０．０７５ｇ、９０％）。
【１０７８】
パートＥ．（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−ニトロスチリル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＤの生成物（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例４１Ａ、パートＥに記載の通りに処理することによって、０．０７７ｇ（７５％）を得た。
【１０７９】
パートＦ．（Ｅ）−１−（３−（４−アミノスチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＥの生成物（０．０７７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例４１Ａ、パートＦに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た（０．０７１ｇ、９４％）。
【１０８０】
パートＧ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＦの生成物（０．０７１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例４１Ａ、パートＧに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た（０．０４８ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）７．１９−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ）。
【１０８１】
実施例４３
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ２−１．９）
【１０８２】
【化１６３】
0005734654.tif 000208
【１０８３】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のヘプタン（６７ｍｌ）中の、勢いよく撹拌された溶液に、水（４．２５ｍｌ）で希釈した７０％硝酸（４．２５ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）溶液を高速で滴加した。生成した暗赤色／褐色の混合物を勢いよく２時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、もう一度ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄することによって、ココア色の粉末として表題化合物を得た。これを恒量まで乾燥させた（４．６５ｇ、３５．６％）。
【１０８４】
パートＢ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヨード−４−ニトロフェノールの調製
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）および水（３０ｍＬ）中に溶解した、パートＡからの生成物（４．５ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）に、１０分間という時間にわたり一塩化ヨウ素（１．１５５ｍｌ、２３．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を２時間撹拌し、水１Ｌに希釈し、一晩放置した。この固体の物質を濾過で収集し、水３×５０ｍＬで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体として表題化合物を得た（７．１４ｇ、９６％）。
【１０８５】
パートＣ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器内の、パートＢからの生成物（５．５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１５ｍｌ）中の氷浴冷却した溶液に、２．０Ｍ  ＴＭＳジアゾメタン（１２．８５ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１．０ｍＬ）を滴加した結果、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で１６時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。この溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、赤い油として表題化合物を得た。これを精製なしで使用した（５．４ｇ、８４％）。
【１０８６】
パートＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシアニリンの調製
パートＣからの生成物（５．８０ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３８９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）および鉄（４．８３ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（全量２００ｍＬ、２／２／１）中混合物を２時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、褐色の油として表題化合物を得た（５．２８ｇ、１００％収率）。
【１０８７】
パートＥ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＤからの生成物（８．２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をアクリル酸（５．５３ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌することによって、極めて高粘度の混合物を得た。この混合物を酢酸（６０ｍＬ）およびウレア（７．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で２４時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン３×ｌ００ｍＬで共沸混合することによって、褐色／黄褐色の固体を得た。この固体を、５０ｍＬＥｔＯＡｃおよび飽和したＮａＨＣＯ３１００ｍＬの混合液中に懸濁し、３０分間撹拌することによって、残留しているあらゆる酢酸を中和した。固体を濾過で収集し、水５０ｍＬの分量で繰返し洗浄し、最後に３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た。これを恒量まで乾燥させた（７．１ｇ、６６％）。
【１０８８】
パートＦ．Ｎ−（４−ヨード−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの調製
４−ヨード−３−メチルアニリン（４．３７ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中溶液をピリジン（６．０７ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてメタン塩化スルホニル（１．６０７ｍｌ、２０．６３ｍｍｏｌ）を滴加することによって、赤みがかった／オレンジ色の混合物を得た。この混合物を２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｍ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。ＥｔＯＡｃ濾液を活性炭で、５０℃で３０分間処理し、シリカプラグ１０ｇを介して濾過し、濃縮することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た（５．５ｇ、９４％）。
【１０８９】
パートＧ．Ｎ−（３−メチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＦからの生成物（３．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３５１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．９７ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．６８４ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中混合物を、バブリングするＮ２で、５分間パージし、Ｎ２下、８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬに注ぎ入れ、水で分配させ、ｐＨを１にするために十分量の１Ｍ  ＨＣｌを添加した。この混合物を勢いよく１５分間撹拌し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を１０％水性のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液をＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ−チオールシリカゲル２．０ｇで処理し、２時間撹拌し、１インチパッドのシリカゲルを介して濾過した。この濾液を濃縮し、残留物を、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ−３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（２．７ｇ、９６％）。
【１０９０】
パートＨ．Ｎ−（４−エチニル−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの調製
ＭｅＯＨ（２０．０７ｍｌ）中のパートＧからの生成物（１．１３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＮａＯＨ（８．４３ｍｌ、８．４３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水に分配し、１Ｍ  ＨＣｌを用いて慎重にｐＨ３に酸性化した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、黄褐色の固体として表題化合物を得た（８２０ｍｇ、９８％）。
【１０９１】
パートＩ．Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＥからの生成物（１．３８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、パートＨからの生成物（０．７９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３９２ｍｌ、１７．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）中混合物を、バブリングするＮ２で５分間パージし、油浴内でＮ２下、８０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を温かいＥｔＯＡｃ４００ｍＬへ注ぎ入れ、水で分配させ、ｐＨを１にするために十分量の１Ｍ  ＨＣｌを加えた。この混合物を１５分間勢いよく撹拌し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を、１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液をＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉ−チオールシリカゲル４．０ｇで処理し、２時間穏やかに加熱還流させ、冷却し、シリカゲルの１インチパッドを介して濾過した。濾液を黄色の固体へ濃縮し、これを熱いＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ／３０ｍＬ）中に溶解することによって再結晶化させ、容量を１００ｍＬまで減らし、冷ました。生成した沈殿物を濾過で収集し、２回再結晶化することによって白色の固体として表題化合物を得た（７６０ｍｇ、４６％）。ｍ．ｐ．＞２８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．９９（ｓ，１Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
【１０９２】
実施例４４
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）エチニル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ２−１．３）
【１０９３】
【化１６４】
0005734654.tif 000209
【１０９４】
パートＡ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（クロロカルボニル）ベンゾエートの調製
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（９．１８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、Ｃａｒｔｅｒら、ＷＯ２００５０２１５００Ａ１の方法で調製）、塩化チオニル（７５ｍＬ）および１液滴のＤＭＦのトルエン（２００ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン（３×５０ｍＬ）で共沸混合し、高真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の蝋様固体として表題化合物を得た（９．９ｇ、定量的収率）。
【１０９５】
パートＢ．メチル３−（アジドカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエートの調製
アセトン（２００ｍｌ）中のパートＡの生成物（９．９ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）に、水（２０ｍＬ）に溶解したアジ化ナトリウム溶液（１０．１２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を高速で滴加した。この混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た（９．９ｇ、９７％）。
【１０９６】
パートＣ．メチル３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエートの調製
トルエン（１００ｍＬ）中のパートＢからの生成物（９．９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流させ、濃縮することによって中間体イソシアネートを得た。これをＤＭＥ（６０ｍＬ）中に溶解し、８％ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理し、１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水中に溶解し、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ３×１００ｍＬで抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗生成物を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、油として表題化合物を得た（２．７ｇ、３５％）。
【１０９７】
パートＤ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＣの生成物（２．３４ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（２．３２ｍｌ、３３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）中混合物を、窒素下で２４時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。次いで生成した残留物を、酢酸（３５ｍｌ）中のウレア（２．０３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で２４時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン３×５０ｍＬで共沸混合し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に溶解した。有機層を希釈した重炭酸塩、Ｈ２Ｏ、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た（２．１ｇ、６１％）。
【１０９８】
パートＥ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
パートＤからの生成物（１．８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２９．６ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌し、濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌ５０ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃに抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、白色の固体を得た。この中間体ウレアを濃縮ＨＣｌ２０ｍＬと合わせ、１００℃で１時間加熱し、冷却し、水７５ｍＬで希釈することによって、固体を得た。これを濾過で収集し、恒量まで乾燥することによって、無色の粉末として表題化合物を得た（１．６ｇ、９３％）。
【１０９９】
パートＦ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアルデヒドの調製
パートＥの生成物（０．８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の二塩化硫黄（２５ｍＬ）中溶液を、１．５時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン３×２５ｍＬで共沸混合することによって、白色粉末を得た。この酸塩化物を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライド（３．０３ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を滴下することで処理した。この溶液を−７８℃で３時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで冷却クエンチし、周辺温度に温め、ＥｔＯＡｃ３×２５ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、１０％重炭酸塩、飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＥｔＯＡｃを濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た（０．７７ｇ、定量的収率）。
【１１００】
パートＧ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチニルフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＧからの生成物（９１３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（７４９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、Ｏｈｉｒａ、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９（３＆４）５６１−５６４頁（１９８９年）の方法で調製）および炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中混合物を、１６時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで慎重に酸性化した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２２×５０ｍＬで抽出した。有機物を合わせ、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、２０：１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（４１５ｍｇ、４６％）。
【１１０１】
パートＨ．Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）エチニル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＧからの生成物（４０．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１）（１．４ｍｇ、７．５μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５．２６ｍｇ、７．５０μｍｏｌ）、Ｎ−（３−クロロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（５２．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、実施例４３、パートＦの方法で３−クロロ−４−ヨードアニリンから調製）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍｌ、０．７５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物を、密閉したマイクロ波５ｍＬチューブ内で合わせ、５分間のＮ２バブリングでパージした。この混合物をマイクロ波で、７０℃で５分間加熱し、冷却し、濃縮した。この粗原料を、９９．５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ→９７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離する４ｇシリカカートリッジ上で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。この物質を最小量のＥｔＯＡｃ中で粉末にし、白色の固体を濾過で収集し、乾燥させることによって、表題化合物を得た（２８ｍｇ、３９％）。ｍ．ｐ．２７８−２８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ，９Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，２Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【１１０２】
実施例４５
Ｎ−（６−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ２−１．２５）
【１１０３】
【化１６５】
0005734654.tif 000210
【１１０４】
パートＡ．Ｎ−（６−ヨードピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製
６−ヨードピリジン−３−アミン（１．０７７ｇｍ、４．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）およびピリジン（１．９８ｍｌ、２４．４９ｍｍｏｌ）中の氷浴温度の溶液に、メタン塩化スルホニル（０．４０１ｍｌ、２．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温めさせ、４日間撹拌した。この反応混合物を５％酢酸で処理し、２０分間室温で撹拌させておいた。有機相を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。高速で撹拌している水（１００ｍｌ）に、残留物を少しずつゆっくりと加え、生成した固体を濾過で収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥することによって、表題化合物を得た（０．７２８７ｇ、４９．９％）。
【１１０５】
パートＢ．Ｎ−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（５６６ｍｇ、１．８９９ｍｍｏｌ）を、圧力チューブ内で、ヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と合わせた。無水アセトニトリル（１７ｍｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１．３２３ｍｌ、９．４９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、生成した黄色の懸濁液を介して５分間窒素をバブリングし、次いでトリメチルシリルアセチレン（０．５２６ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この容器を、８０℃で予熱した油浴内に浸した。反応混合物を加熱しながら２時間撹拌させておき、次いで室温まで冷却し、丸底フラスコに移した。揮発成分を真空中で取り除き、褐色の残留物を（フラッシュ）シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で分画することにより、黄褐色の固体として表題生成物を得た（０．４５３９ｇ、８９％）。
【１１０６】
パートＣ．Ｎ−（６−エチニルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（０．５３３ｇｍ、１．９８４ｍｍｏｌ）をメタノール（１７ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（２ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）の２Ｎ溶液を室温で滴加した。この混合物を１時間撹拌させておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、ｐＨを氷酢酸で中性に調整した。有機相を追加の酢酸エチルで希釈し、次いでブラインで数回洗浄し、真空中で濃縮することによって、黄褐色の固体として表題化合物を得た（０．３２６６ｇ、８４％）。
【１１０７】
パートＤ．Ｎ−（６−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（７５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を、厚壁のガラス管内で、実施例４３、パートＥに記載の通り得た生成物（１４６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．４２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１８．２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と合わせ、この容器をセプタム圧着キャップで密閉した。窒素雰囲気下で、無水アセトニトリル（１０ｍｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．２６６ｍｌ、１．９１１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した褐色懸濁液に窒素を５分間バブリングし、次いでこのチューブを８０℃で予熱した油浴内に浸した。この反応物をＬＣ／ＭＳでモニターした。それぞれＴＨＦ（１ｍｌ）中に入れたアルキンの追加の３つのアリコット（全量７１ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を、８時間にわたりシリンジを介して加えた。この反応混合物を次に温かい（４５℃）酢酸エチル１５０ｍｌに注ぎ入れ、ブライン（７５ｍｌ）で分配し、１５分間撹拌させておいた。水相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を１グラムのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉｔｈｉｏｌシリカゲルで処理し、９０分間撹拌しながら窒素下で加熱した。シリカゲルを濾過で取り除き、真空中で濃縮した後、薄オレンジ色の固体として粗生成物を単離した。ヘキサン中の酢酸エチル、続いてジクロロメタン中のメタノールの段階勾配を用いた（フラッシュ）シリカゲルクロマトグラフィーにより、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（０．１３１５ｇｍ、７３．１％）。ｍ．ｐ．１９１−１９２．５℃（ｄ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，２Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１０．２９−１０．３４（ｍ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
【１１０８】
実施例４６
Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ２−１．１８）
【１１０９】
【化１６６】
0005734654.tif 000211
【１１１０】
パートＡ．Ｎ−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
実施例４５、パートＡに記載の通り、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンとメタン塩化スルホニルを反応させることにより表題化合物を調製した。
【１１１１】
パートＢ．Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（２．００ｇｍ、６．２９ｍｍｏｌ）を、冷却器を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン（０．２１１ｇｍ、０．８０５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９９ｇｍ、０．４４０ｍｍｏｌ）と合わせ、Ｗ．Ｂ  Ａｕｓｔｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６（１１）：２２８０頁（１９８１年）に記載の通り反応を実施した。トルエン（４０ｍｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（８０ｍｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（４．４１ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した黄色の溶液を、５分間室温で、窒素でパージした。この反応混合物を、窒素下、油浴内で、８０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにかけることによって、黄褐色の固体として表題化合物を得た（１．４５５４ｇｍ、６９％）。
【１１１２】
パートＣ．Ｎ−（４−エチニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（０．３７８ｇｍ、１．１２６ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）中に溶解し、室温で、炭酸カリウム（０．３２２ｇｍ、２．３３１ｍｍｏｌ）で処理した。９０分後この反応混合物を、酢酸エチルと希釈ＨＣｌの間で分配した。有機相を水で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによって、透明な油として表題化合物を得た。これを静置し、ゆっくりと晶出させた（０．２５０２ｇ、８４％）。
【１１１３】
パートＤ．Ｎ−（４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）エチニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（０．２５０２ｇｍ、０．９５０ｍｍｏｌ）を、実施例４３、パートＥに記載の通り得た生成物（０．３６４ｇｍ、０．９０５ｍｍｏｌ）で、実施例４５、パートＤに記載の通り処理した。エーテルジクロロメタンで粗生成物を粉末化することによって、白色の固体として表題化合物（０．３１９５ｇ、６５．７％）を得た。ｍ．ｐ．２５７．５−２６１℃（ｄ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【１１１４】
実施例４７
Ｎ−［４−（アセチル−メタンスルホニル−アミノ）−フェニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ３−１．６９）
【１１１５】
【化１６７】
0005734654.tif 000212
【１１１６】
パートＡ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ塩化ベンゾイルの調製
実施例２９、パートＦからの生成物、（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸（４．０７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４０．８２ｍＬ、５５９ｍｍｏｌ）を一緒に加えた。次いでこの混合物を２時間還流させ、続いて真空下で濃縮することによって、淡黄色の固体として生成物を得た。
【１１１７】
パートＢ．Ｎ−［４−（アセチル−メタンスルホニル−アミノ）−フェニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−ベンズアミドの調製
パートＡから得た生成物（０．０７３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中に溶解し、無水酢酸（０．０４２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この混合物を室温で３時間撹拌し、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）中に溶解した。有機層を水性ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水の固体硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させることによって、白色の固体として表題化合物を得た（５５ｍｇ、６８％）。ｍｐ２２８−２２９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）３．７３−３．８２（ｍ，５Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）１０．６４（ｓ，１Ｈ）。
【１１１８】
実施例４８
Ｎ−（６−（３−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６９）
【１１１９】
【化１６８】
0005734654.tif 000213
【１１２０】
パートＡ．２−ブロモ−４，６−ジヨードフェノールの調製
１Ｌ丸底フラスコに、２−ブロモフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、８．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）を仕込み、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、水酸化物ペレットが溶解するまで撹拌した。この溶液を氷水浴内で冷却し、ヨウ化ナトリウム（５．６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて次亜塩素酸ナトリウム（１７ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴加することによって、透明な褐色／赤色の溶液が生じ、粘度の高い、白色の固体が徐々に沈殿した。ヨウ化ナトリウムおよび漂白剤の添加を３回繰り返すことによって、オレンジ色の混合物を得た。これを２時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムの水（１００ｍＬ中２０ｇ）中溶液で処理し、１５分間撹拌し、ｐＨが１で一定となるよう、濃縮ＨＣｌを滴下して処理した。この混合物を１５分間撹拌し、濾過して白色の固体を収集した。これを水で繰返し洗浄し、恒量まで乾燥させた（１４．７ｇ、６９％）
【１１２１】
パートＢ．１−ブロモ−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製
５００ｍＬ丸底フラスコに、アセトン（９６ｍｌ）中のパートＡからの生成物（１４．７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．７０ｍｌ、４３．３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．１０１ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）を仕込むことによって、黄褐色の溶液を得た。この混合物を２４時間撹拌し濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水および飽和した塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の固体を得た。固体を熱いヘキサンから再結晶化することによって、白色の固体を得た。これを濾過で収集した（１２．３ｇ、８１％）。
【１１２２】
パートＣ．１−（３−ブロモ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）中の、パートＢからの生成物（８．０９ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．２７３ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（０．８２３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３５１ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８．２２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を密閉し、窒素で１５分間スパージし、６０℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃５３８０８６）で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た（３．９２ｇ、５０％）。
【１１２３】
パートＤ．Ｎ−（６−（３−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）の、パートＣからの生成物（２１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（１７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３、４．３８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５８ｍｇ、５．００μｍｏｌ）を加えた。チューブを密閉し、混合物を５分間窒素でスパージし、次いで２４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃５３８０８６）で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で粉末にすることによって、白色の固体として表題化合物を得た（２５６ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）１１．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５１３．９、５１５．９（Ｍ−Ｈ）＋。
【１１２４】
実施例４９
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５８）
【１１２５】
【化１６９】
0005734654.tif 000214
【１１２６】
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の実施例４８の生成物（５２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０２５ｍｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．２８ｍｇ、５．０４μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２．８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密閉し、この混合物を５分間窒素でスパージし、次いで５０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濾液を、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として所望の生成物を得た（２３ｍｇ、４４％、ｍ．ｐ．１７４−１７８℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２７】
実施例５０
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−３−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５３）
【１１２８】
【化１７０】
0005734654.tif 000215
【１１２９】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、チオフェン−３−イルボロン酸を使用して、実施例４９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（１２ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０７（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｍ，３Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｍ，３Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３０】
実施例５１
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６１）
【１１３１】
【化１７１】
0005734654.tif 000216
【１１３２】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、チオフェン−２−イルボロン酸を使用して、実施例４９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（８ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．３３，３．８６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．１５，１．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，３Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３３】
実施例５２
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５９）
【１１３４】
【化１７２】
0005734654.tif 000217
【１１３５】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、フラン−２−イルボロン酸を使用して、実施例４９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（１６ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．３１，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，５Ｈ）７．９６（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【１１３６】
実施例５３
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６４）
【１１３７】
【化１７３】
0005734654.tif 000218
【１１３８】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、フラン−３−イルボロン酸を使用して、実施例４９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（６ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．７４，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｔ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｔ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【１１３９】
実施例５４
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシビフェニル−３−イル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７１）
【１１４０】
【化１７４】
0005734654.tif 000219
【１１４１】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、フェニルボロン酸を使用して、実施例４９の手順に従い表題化合物を調製した。この粗生成物を、３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体を得た（１０ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｍ，５Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｍ，３Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ−Ｈ）＋。
【１１４２】
実施例５５
Ｎ−（６−（３’−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシビフェニル−３−イル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７４）
【１１４３】
【化１７５】
0005734654.tif 000220
【１１４４】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、３−クロロフェニルボロン酸を使用して、実施例４９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（３８ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）５．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｍ，３Ｈ）７．６２（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｍ，３Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ−Ｈ）＋。
【１１４５】
実施例５６
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７３）
【１１４６】
【化１７６】
0005734654.tif 000221
【１１４７】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用して、実施例４９の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（２２ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４９（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４８】
実施例５７
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５４）
【１１４９】
【化１７７】
0005734654.tif 000222
【１１５０】
パートＡ．２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）酢酸の調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の溶液を得た。Ｎ−ヨードサクシンイミド（９．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり少しずつ加えることによって、赤／褐色の透明な溶液を得た。これを１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、生成した固体を水７５ｍＬ中で粉末にし、濾過によりオレンジ固体を収集し、これを真空下で乾燥させた。この粗原料の固体をトルエンから再結晶化することによって、薄オレンジ色の粉末を得た（６．０ｇ、７４％）。
【１１５１】
パートＢ．メチル２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）酢酸の調製
２５０ｍＬ丸底のフラスコに、アセトン（４９．５ｍｌ）中のパートＡからの生成物（６ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．１６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（４．１２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。１６時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、褐色油に濃縮し、これを、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する４０ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た（６．０ｇ、９４％）。
【１１５２】
パートＣ．メチル２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
窒素下の１００ｍＬ丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨＭＰＡ（２ｍｌ）中のパートＢからの生成物（１．７２８ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の溶液を得た。ヨウ化メチル（１．２５１ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を−４０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１２．００ｍｌ、１２．００ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を−４０から−２０℃で３０分間撹拌し、ｐＨが１となるよう１Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ３×４０ｍｌで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する、４０ｇＩＳＣＯシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油としてビス−メチル化した生成物を得た（１．６３ｇ、８９％）。
【１１５３】
パートＤ．２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸の調製
パートＣからの生成物（２．６３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）中懸濁液を、４．０Ｍ水酸化ナトリウム（２８ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４８時間加熱した。有機溶媒を蒸発させ、残っている水溶液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を生成した。これを濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、所望のカルボン酸を得た（２．４６ｇ、９６％）。
【１１５４】
パートＥ．２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製
パートＤからの生成物（１．００ｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、ボランＴＨＦ錯体１．０Ｍ（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、次いで５０℃で２４時間加熱した。この混合物をメタノール（２０ｍＬ）で処理し、３０分間還流させ、濃縮した。生成した残留物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た（８１０ｍｇ、８４％）。
【１１５５】
パートＦ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロポキシ）−ジメチルシランの調製
パートＥからの生成物（４３２ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３０１ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理し、さらにイミダゾール（２０４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た（５２２ｍｇ、９６％）。
【１１５６】
パートＧ．１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のパートＦからの生成物（５２０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１７ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（４２．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．１３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２４ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、窒素でスパージし、次いで６０℃で２４時間加熱した。この混合物を、１Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体として生成物を得た（２８５ｍｇ、６５％）。
【１１５７】
パートＨ．Ｎ−（６−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の、パートＧからの生成物（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（３２．７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（０．８２７ｍｇ、２．８３μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．８６３ｍｇ、０．９４３μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で５分間スパージし、次いで５０℃で２時間加熱した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：７）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（３２ｍｇ、５４％）。
【１１５８】
パートＩ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中のパートＨからの生成物（３１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％−８％メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって固体を得た（２１ｍｇ、８３％）。融点：２５６−２５７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｓ，６Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，２Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｍ，３Ｈ）７．７４（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｍ，３Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１１５９】
実施例５８
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６６）
【１１６０】
【化１７８】
0005734654.tif 000223
【１１６１】
パートＡ．１，５−ジヨード−２−メトキシ−３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンの調製
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例５７、パートＥからの生成物（２５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２８．８ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．０４５ｌ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、油を得た（２３５ｍｇ、８８％）。
【１１６２】
パートＢ．１−（３−ヨード−４−メトキシ−５−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のパートＡからの生成物（２３０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６３．６ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（２３．０２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．８２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２３０ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、窒素でスパージし、６０℃で１６時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％−５％メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（１４０ｍｇ、６３％）。
【１１６３】
パートＣ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍｌマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中のパートＢからの生成物（４３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（３４．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４４．６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（０．８７６ｍｇ、３．００μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．９１５ｍｇ、０．９９９μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、窒素で５分間スパージし、５０℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で粉末にすることによって、固体を得た（２８ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，６Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，２Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｔ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１１６４】
実施例５９
メチル２−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパノエートの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７０）
【１１６５】
【化１７９】
0005734654.tif 000224
【１１６６】
パートＡ．メチル２−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
Ｎ２下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の実施例５７、パートＣからの生成物（４１０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１２０ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（３９７ｍｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の懸濁液を得た。Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（３９．８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、Ｎ２で５分間スパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（１６．９７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をもう一度１０分間スパージし、Ｎ２下に置き、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、ＨＣｌでｐＨを１に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶離する、ＩＳＣＯ４０ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡を得た（２６９ｍｇ、６８％）。
【１１６７】
パートＢ．メチル２−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
２０ｍＬマイクロ波チューブに、３：１テトラヒドロフラン−水（１２ｍｌ）中のパートＡからの生成物（０．４４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（０．３６５ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（０．４４６ｇ、２．１００ｍｍｏｌ）を加え、２０分間窒素をスパージすることで脱気した。次いでこの溶液をＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（８．７７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム（０）（９．１６ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）で処理し、続いてさらに５分間脱気した。次いでマイクロ波チューブを密閉し、５０℃で１８時間温め、冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを１に調整した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、３−メルカプトプロピル官能性シリカと共に１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−３％ＭｅＯＨで溶離するＩＳＣＯ１２ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、淡い黄褐色の結晶を得た（４８０ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｓ，６Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）５．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，５．７０Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ−Ｈ）＋。
【１１６８】
実施例６０
２−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸の調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７７）
【１１６９】
【化１８０】
0005734654.tif 000225
【１１７０】
実施例５９からの生成物（１０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）のメタノール、ＴＨＦ、水（３：３：１、１０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間加熱し、冷却し、濃縮ＨＣｌでｐＨ１に慎重に酸性化した結果、白色沈殿物を形成した。固体を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させた。この粗原料を１：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１ｍＬ中で粉末にし、５分間超音波処理し、固体を明るい白色の固体として濾過で収集した（５８ｍｇ、５４％収率）、ｍｐ＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，６Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）５．６６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４５（ｍ，３Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０１，４．６０Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４３（ｓ，１Ｈ）１２．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ−Ｈ）＋。
【１１７１】
実施例６１
メチル５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）ベンゾエートの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７２）
【１１７２】
【化１８１】
0005734654.tif 000226
【１１７３】
パートＡ．メチル３，５−ジヨード−２−メトキシベンゾエートの調製
２−ヒドロキシ−３，５−ジヨード安息香酸（３．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（２．７７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のアセトン（３３ｍｌ）中混合物を１６時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、オフホワイト色の固体を得た（４．２ｇ、定量的収率）。
【１１７４】
パートＢ．メチル５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシベンゾエートの調製
Ｎ２下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のパートＡからの生成物（２．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．６７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の懸濁液を得た。Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２で５分間スパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間もう一度スパージし、Ｎ２下に置き、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、ＨＣｌでｐＨを１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶離するＩＳＣＯ４０ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡を得た（１．０ｇ、５０％）。
【１１７５】
パートＣ．メチル５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）ベンゾエートの調製
パートＢからの生成物（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（９１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（１１１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の３：１テトラヒドロフラン−水（１２ｍＬ）中混合物を、２０分間窒素でスパージすることによって脱気した。次いでこの溶液を、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（２．１９２ｍｇ、７．５０μｍｏ１）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２．２８９ｍｇ、２．５００μｍｏｌ）で処理し、続いてさらに５分間脱気した。次いでこのマイクロ波チューブを密閉し、５０℃で１８時間温め、冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを１に調整した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、３−メルカプトプロピル官能性シリカと共に１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶離する１ＳＣＯ１２ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の泡を得た（８０ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７９（ｍ，４Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−８．０１（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１１．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ−Ｈ）＋。
【１１７６】
実施例６２
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５７）
【１１７７】
【化１８２】
0005734654.tif 000227
【１１７８】
パートＡ．１，３，５−トリヨード−２−メトキシベンゼンの調製
２５０ｍＬ圧力容器に、ＭＴＢＥ（６０ｍｌ）中の２，４，６−トリヨードフェノール（５ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を加えることによって、黄色の溶液を得た。この溶液を氷浴で冷却し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（７．９５ｍｌ、１５．９０ｍｍｏｌ）を高速で滴加し、続いてメタノール（６ｍＬ）を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で４時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、黄褐色の固体を得た。これを精製なしで使用した（４．８ｇ、９４％）。
【１１７９】
パートＢ．１−（３，５−ジヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
Ｎ２下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のパートＡからの生成物（３．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．９７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（３．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の懸濁液を得た。Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２で５分間スパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間もう一度スパージし、Ｎ２下に置き、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、ＨＣｌでｐＨを１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。生成した固体を、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で粉末にすることによって、オフホワイト色の粉末を得た（２．２ｇ、６２％）。
【１１８０】
パートＣ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物１−（３，５−ジヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢの生成物（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＣＨ２Ｃｌ２錯体（１０．２１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２５０ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍｌ）およびエタノール（１．０ｍｌ）中混合物を、窒素で５分間スパージし、１００℃で３０分間マイクロ波加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（２：３−４：１）で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（１６ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）５．６７（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｍ，３Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ−Ｈ）＋。
【１１８１】
実施例６３
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７８）
【１１８２】
【化１８３】
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【１１８３】
５ｍＬマイクロ波チューブ内で、アセトニトリル（２ｍｌ）中のエチニルトリメチルシラン（０．０４４ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）、実施例６２からの生成物（４５．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７６２ｍｇ、４．０μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．８１ｍｇ、４．０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５６ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を合わせた。混合物を５分間窒素でスパージし、密閉し、８０℃で２０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−４％メタノールで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（１８ｍｇ、４２％）。ｍ．ｐ．１７５−１７８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２５（ｓ，９Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）５．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４５（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８４】
実施例６４
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６８）
【１１８５】
【化１８４】
0005734654.tif 000229
【１１８６】
パートＡ．４−ニトロベンゼン−２−ジアゾ−１−オキシドの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、４８％テトラフルオロホウ酸（１５ｍｌ）中の２−アミノ−４−ニトロフェノール（６．１６５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。水（６ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この固体を濾過で収集し、テトラフルオロホウ酸および水で洗浄した。この固体をアセトン（５０ｍｌ）中に懸濁し、濾過し、乾燥することによって、固体を得た（３．３１ｇ、５０％）。
【１１８７】
パートＢ．２−（メチルチオ）４−ニトロフェノールの調製
１Ｌビーカーに、氷水（２５０ｇ）中のパートＡからの生成物（２．７０ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。銅（０．５２０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（５０ｍｌ）中のナトリウムチオメトキシド（２．２９２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を生成した。これを濾過で収集し、乾燥させた（２．５３ｇ、８４％）。
【１１８８】
パートＣ．２−（メチルスルホニル）−４−ニトロフェノールの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のパートＢからの生成物（１．１１１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。水（２０ｍｌ）中のオキソン（７．７４６ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％−５％メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（０．４７２ｇ、３６％）。
【１１８９】
パートＤ．２−ヨード−６−（メチルスルホニル）−４−ニトロフェノールの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中のパートＣからの生成物（４７０ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（０．１３０ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温で撹拌し、水（２００ｍＬ）を注ぎ入れ、１０分間撹拌した。生成した固体を濾過で収集し、乾燥させた（６３６ｍｇ、８６％）。
【１１９０】
パートＥ．１−ヨード−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）−５−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器へ、ＭＴＢＥ（６ｍｌ）中のパートＤからの生成物（６３０ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）を加えることによって、黄色の溶液を得た。この混合物を氷浴で冷却し、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（１．３７７ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を高速で滴加した。続いてＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）の滴加により、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た（６５５ｍｇ、１００％）。
【１１９１】
パートＦ．３−ヨード−４−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリンの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５０ｍｌ、２／２／１）中のパートＥからの生成物（０．６５０ｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１４６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および鉄（０．５０８ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させ、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、固体を得た（５９０ｍｇ、９９％）。
【１１９２】
パートＧ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５．０ｍｌ）中のパートＦからの生成物（５００ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素下で−２０℃に冷却し、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート（１５．２８ｍｌ、６．１１ｍｍｏｌ、Ｓａｎｔａｎａ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９９年、３６、２９３−２９５頁に記載の通り調製）を滴加した。この混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで室温まで温め、４５分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×５０ｍｌ）、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで粉末にすることによって、固体を得た（４２５ｍｇ、６１％）。
【１１９３】
パートＨ．１−（３−ヨード−４−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
１００ｍＬ丸底のフラスコに、エタノール（１０ｍｌ）中のパートＧからの生成物（４２０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加えることによって、懸濁液を得た。水（１０ｍｌ）中の濃硫酸（１ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、１０分間撹拌した。この固体の物質を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥することによって、白色の固体を得た（３２５ｍｇ、８３％）。
【１１９４】
パートＩ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、トルエン（１．０ｍｌ）およびエタノール（１．０ｍｌ）の溶媒中のパートＨからの生成物（６３．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（５２．１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体（６．１２ｍｇ、７．５０μｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム（０．１５０ｍｌ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この容器を密閉し、混合物を窒素で５分間スパージし、１００℃で３０分間マイクロ波処理した。混合物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％−８％メタノールで溶離するシリカゲル上で精製することによって、粗生成物を得た。１：１メタノール／酢酸エチルにおける最終の粉末化によって、純粋な固体を生成した（２６ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１０（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）１１．５１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【１１９５】
実施例６５
Ｎ−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７５）
【１１９６】
【化１８５】
0005734654.tif 000230
【１１９７】
パートＡ．２，４−ジヨード−６−ニトロフェノールの調製
２−ニトロフェノール（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）および水（３０ｍＬ）中溶液に、一塩化ヨウ素（２．１０５ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中溶液を滴加した。この混合物を２時間撹拌し、水６００ｍＬに注ぎ入れ、撹拌し、３０分間超音波処理した。この混合物を濾過することによって、黄色の固体を収集し、これを水で３回洗浄し（各洗浄につき５０ｍＬ）、恒量まで乾燥させた（７．３ｇ、９３％）。ｍ
【１１９８】
パートＢ．１，５−ジヨード−２−メトキシ−３−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器に、パートＡからの生成物およびＭＴＢＥ（１０ｍｌ）を仕込むことによって、黄色の溶液を得た。この溶液を氷浴で冷却し、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（２．２５１ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を高速で滴加し、続いてＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、撹拌し、４時間かけて室温まで温めさせた。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、黄色の固体を得た（１．２２ｇ、１００％）。
【１１９９】
パートＣ．３，５−ジヨード−２−メトキシアニリンの調製
２５０丸底フラスコに、ＴＨＦ／メタノール／水（２０ｍｌ／２０ｍｌ／１０ｍｌ）中のパートＢからの生成物（０．９８ｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１９４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および鉄（０．６７６ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間還流させ、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水および酢酸エチルで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、油を得た（７８０ｍｇ、８６％）。
【１２００】
パートＤ．１−（３−アミノ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のパートＣからの生成物（６５０ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２１４ｍｇ、１．９０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（７７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（３３．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７７３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で１５分間スパージし、６０℃で１６時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、５：９５メタノール／Ｄ  ＣＨ２Ｃｌ２ＣＭで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（１２５ｍｇ、２０％）。
【１２０１】
パートＥ．Ｎ−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（１１０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液を、メタン塩化スルホニル（０．０４８ｍｌ、０．６１２ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の２％−５％メタノールで溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た（２０ｍｇ、１５％）。
【１２０２】
パートＦ．Ｎ−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（６−（メチルスルホンアミド）ナフタレン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中のパートＥからの生成物（１８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（１４．３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８．３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（０．３６１ｍｇ、１．２３５μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３７７ｍｇ、０．４１２μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で５分間スパージし、５０℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の２％−５％メタノールで溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た。１：１メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中での最終の粉末化によって、所望の生成物を得た（７ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）９．４５（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１１．４５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ−Ｈ）。
【１２０３】
実施例６６
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５６）
【１２０４】
【化１８６】
0005734654.tif 000231
【１２０５】
パートＡ．４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェノールの調製
２−（トリフルオロメチル）フェノール（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．９６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、水酸化物が溶解するまで撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ヨウ化ナトリウムを加え（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、続いて１０％水性の次亜塩素酸ナトリウム（９．０ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。ヨウ化ナトリウムの添加、続いて次亜塩素酸ナトリウムの添加をさらに２回繰り返した。この混合物を周辺温度で２時間撹拌し、ｐＨが１となるよう濃縮ＨＣｌを滴下して処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で溶離するシリカゲルで精製することによって、モノヨード生成物を得た（５．０ｇ、８７％）。
【１２０６】
パートＢ．２−ブロモ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）フェノールの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨＣｌ３（８０ｍｌ）中のパートＡからの生成物（５．００ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５−ジメチルヒダントイン（２．７３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この混合物を２時間撹拌し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）で溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た（３．５ｇ、５４％）。
【１２０７】
パートＣ．１−ブロモ−５−ヨード−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
パートＢからの生成物（３．２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．３６ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）および５０％水酸化ナトリウム（０．５０７ｍｌ、９．５９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）中混合物を２４時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発した。この粗原料を酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）で溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た（２．６７ｇ、８０％）。
【１２０８】
パートＤ．１−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２０ｍＬマイクロ波チューブに、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のパートＣからの生成物（７６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２４７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（３８．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８９２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この容器を密閉し、混合物を窒素で１５分間スパージし、１６時間６０℃で加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で溶離するシリカゲル上で精製することによって、所望の生成物を得た（６３ｍｇ、９％）。
【１２０９】
パートＥ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ／水（３ｍｌ／１ｍｌ）中のパートＤからの生成物（６０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（６２．８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５．３６ｍｇ、８．２２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６９．８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で５分間スパージし、６０℃で２時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（２６ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１０（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）５．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）１１．５１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【１２１０】
実施例６７
Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（ペルフルオロエチル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．６０）
【１２１１】
【化１８７】
0005734654.tif 000232
【１２１２】
パートＡ．１−メトキシ−４−ニトロ−２−（ペルフルオロエチル）ベンゼンの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（７５ｍｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（３．５ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウム２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノアート（５．２５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えることによって、黄褐色の懸濁液を得た。この混合物を１５０℃で加熱し、トルエンをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで取り除いた。混合物を窒素下、１５５℃で６時間加熱し、冷却し、水１００ｍＬおよびエーテル１００ｍＬへ注ぎ入れ、セライトの１インチプラグを介して濾過し、このプラグをエーテルで濯いだ。濾液層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この暗色の油を、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する、Ｉｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た。これは、所望の物質と出発物質の混合物（３：１）であった（１．５ｇ、３７％）。
【１２１３】
パートＢ．４−ニトロ−２−（ペルフルオロエチル）フェノールの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、パートＡからの生成物（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）および純正のピリジン塩酸塩（４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２１０℃で２０分間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｃｏ１２ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た（１．３ｇ、９８％）。
【１２１４】
パートＣ．２−ヨード−４−ニトロ−６−（ペルフルオロエチル）フェノールの調製
１００ｍＬ丸底のフラスコに、アセトニトリル（１６．８５ｍｌ）中のパートＢからの生成物（１．３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１．２５１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加えることによって、黄色の溶液を得た。この溶液を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム、ブラインで、２×５０ｍｌ洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、オレンジ色の半固体に濃縮した。この半固体を３：１ヘキサンＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、深い黄色／オレンジ色の油を得た（１．３ｇ、６７％）。
【１２１５】
パートＤ．１−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロ−３−（ペルフルオロエチル）ベンゼンの調製
１００ｍＬ丸底のフラスコに、アセトン（２０ｍｌ）中のパートＣからの生成物（１．０４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．４１１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。この混合物を、１６時間穏やかに加熱還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃに希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥し、濾過し、黄色の油に濃縮した。これを９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した（６００ｍｇ、５６％）。
【１２１６】
パートＥ．３−ヨード−４−メトキシ−５−（ペルフルオロエチル）アニリンの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（９ｍｌ）、ＴＨＦ（９ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合溶媒中のパートＤからの生成物（０．６ｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）、鉄（０．４２２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１２１ｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。これを９５−１００℃で２時間加熱した。この反応混合物をセライトのプラグを介して濾過し、このセライトをＥｔＯＨで繰返し濯いだ。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、油を得た（５６０ｍｇ、９９％）。
【１２１７】
パートＦ．１，５−ジヨード−２−メトキシ−３−（ペルフルオロエチル）ベンゼンの調製
窒素下の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＥ（１５．３９ｍｌ）中のパートＥからの生成物（０．５６５ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９３ｍｌ、２．４６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２９３ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２３１ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．１９５ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。この混合物を６０℃で３時間加熱し、冷却し、セライトを介して濾過し、セライトパッドをよくＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ濾液を１０％チオ硫酸ナトリウム、ブラインで処理し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、暗色の油に濃縮した。粗原料を、９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＩｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油を得た（３６０ｍｇ、４９％）。
【１２１８】
パートＧ．１−（３−ヨード−４−メトキシ−５−（ペルフルオロエチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２０ｍＬマイクロ波チューブに、ＤＭＳＯ（７ｍｌ）中のパートＦからの生成物（０．３６ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１０１ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、トリ塩基性リン酸カリウム（０．３３６ｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（０．０３４ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を３０分間Ｎ２でスパージし、６０℃で２４時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃに希釈した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン→１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する、Ｉｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の泡を得た（１００ｍｇ、２９％）。
【１２１９】
パートＨ．Ｎ−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（ペルフルオロエチル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブ内で、３：１テトラヒドロフラン−水（５ｍＬ）中のパートＧからの生成物（０．１０ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢ（０．０７５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（０．０９６ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で１０分間スパージすることによって脱気した。次いで混合物を、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（１．８９８ｍｇ、６．４９μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９８２ｍｇ、２．１６４μｍｏｌ）で処理し、続いてさらに５分間脱気した。次いでフラスコを密閉し、５０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４乾燥し、３−メルカプトプロピル官能性シリカと共に０．５時間撹拌することによって、金属を取り除き、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶離するＩｓｃｏ１２ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の泡を得た（８４ｍｇ、９９％）。ｍ．ｐ．１６２−１６５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１０（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．９４Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）１１．５０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ−Ｈ）＋。
【１２２０】
実施例６８
（Ｅ）−Ｎ’−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５１）
【１２２１】
【化１８８】
0005734654.tif 000233
【１２２２】
パートＡ．１−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１２．０ｍｌ）および水（４．０ｍｌ）中の実施例４８、パートＣからの生成物（８４６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、実施例６、パートＡ（５１６ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８９２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（１７．５４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１８．３１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、この混合物を窒素で５分間スパージし、周辺温度で７２時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−４％メタノールで溶離するシリカゲルで精製することによって、固体を得た（６９０ｍｇ、８１％）。
【１２２３】
パートＢ．（Ｅ）−Ｎ’−（５−（３−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のパートＡからの生成物（６８５ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホノヒドラジド（１９４ｍｇ、１．７６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃に温め、２４時間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、メタノールで洗浄することによって、固体を得た（５６９ｍｇ、６８％）。
【１２２４】
パートＣ．（Ｅ）−Ｎ’−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中のパートＢからの生成物（５２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（１２．８１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．２６ｍｇ、５．０１μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間スパージし、５０℃で３時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲル上で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーＡＡ法で精製することによって、白色の固体を得た（２７ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８６（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１５，３．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｍ，３Ｈ）７．７５（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）１１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２５】
実施例６９
（Ｅ）−Ｎ’−（６−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）メタンスルホノヒドラジドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．５５）
【１２２６】
【化１８９】
0005734654.tif 000234
【１２２７】
５ｍｌマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の実施例６８、パートＢからの生成物（５２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（１１．２０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．２６ｍｇ、５．０１μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間スパージし、５０℃で３時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーＡＡ法で精製することによって、固体を得た（２４ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８６（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｍ，２Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．３１，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｍ，２Ｈ）９．９７（ｓ，１Ｈ）１１．４６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２８】
実施例７０
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−エトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２３）
【１２２９】
【化１９０】
0005734654.tif 000235
【１２３０】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードフェノールの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５０．０ｍｌ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（３．７６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム（１．２００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水酸化物が完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、およびヨウ化ナトリウム（１．７５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて１０％次亜塩素酸ナトリウム溶液（７．２ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。ヨウ化ナトリウムの添加、続いて次亜塩素酸ナトリウムの添加を２回繰り返し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウムの１０％ｗ／ｗ溶液で処理し、３０分間撹拌し、ｐＨが１で一定となるよう濃縮ＨＣｌを滴下して処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗原料の油をヘキサン→４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＩＳＣＯ８０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た（５．２ｇ、７５％）。
【１２３１】
パートＢ．２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードフェノールの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、クロロホルム（８７ｍｌ）中のパートＡからの生成物（４．８ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．６１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この反応混合物を２時間撹拌した結果、黒色の溶液が生じた。これを水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この黒色の油を、ヘキサンで溶離する１２０ｇＩｓｃｏシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、ピンクがかった固体を得た（４．８４ｇ、７８％）。
【１２３２】
パートＣ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−５−ヨードベンゼンの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトン（１２ｍｌ）中のパートＢからの生成物（８８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル物（４０９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えることによって、緑色の懸濁液を得た。この混合物を１６時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、赤い油に濃縮した。この油をヘキサンで溶離するＩｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、透明な油を得た（８２０ｍｇ、８６％）。
【１２３３】
パートＤ．１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
窒素フラッシュ下の２０ｍＬマイクロ波チューブに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のパートＣからの生成物（０．４ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１４０ｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（０．４６５ｇ、２．１９３ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の懸濁液を得た。Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（０．０４７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素で１０分間スパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらにもう一度１０分間スパージし、窒素下に置き、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、ＨＣｌでｐＨを１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能性シリカと共に１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨで溶離するＩＳＣＯ１２ｇシリカカートリッジ上のクロマトグラフィーで精製することによって、白色の粉末を得た（２６６ｍｇ、６９％）。
【１２３４】
パートＥ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−エトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）中のパートＤからの生成物（５５．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（５２．１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、トリ塩基性リン酸カリウム（６３．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４．８９ｍｇ、７．５０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で１０分間スパージし、５０℃で、４時間密閉状態で加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃに希釈した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、メルカプトプロピルシリカゲルと同時に処理し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨで溶離する１２ｇＩｓｃｏシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（１６ｍｇ、２１％）、ｍ．ｐ．１９６−２０２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００（ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−８．００（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ−Ｈ）＋。
【１２３５】
実施例７１
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１４）
【１２３６】
【化１９１】
0005734654.tif 000236
【１２３７】
パートＡ．２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードアニリンの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、水（５ｍｌ）中の２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン［Ｏｎｉｔｓｕｋａら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２５（５）、２００６年、１２７０−１２７８頁の方法で調製］（１．１８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．７８２ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴で冷却し、ヨウ素（１．４４４ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。この混合物を周辺温度に温め、１６時間撹拌した。この混合物を水性チオ硫酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製することによって、油を得た（１．２ｇ、６５％）。
【１２３８】
パートＢ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ヨードベンゼンの調製
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９８ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（１６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に、パートＡからの生成物（３５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液として加えた。この混合物を６０℃で３０分間加熱し、冷却し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製することによって、生成物を得た（３００ｍｇ、８１％）。
【１２３９】
パートＣ．１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２０ｍＬマイクロ波チューブに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のパートＢからの生成物（３００ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９９ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（３５．９ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（１５．３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３５８ｍｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密閉し、窒素でパージし、６０℃で４時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の１０％−４０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た（１７５ｍｇ、６１％）。
【１２４０】
パートＤ．Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍＬマイクロ波チューブに、ＴＨＦ／水（３ｍｌ：１ｍｌ）中のパートＣからの生成物（３５．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、実施例４Ａ、パートＢからの生成物（３８．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３．２６ｍｇ、５．００μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で５分間パージし、６０℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上で精製することによって、固体を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２中の１％メタノールで粉末にすることによって、白色の固体を得た（２９ｍｇ、５５％）、融点：＞２８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３（ｓ，９Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．４６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ−Ｈ）＋。
【１２４１】
実施例７２
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４５）
【１２４２】
【化１９２】
0005734654.tif 000237
【１２４３】
パートＡ．Ｎ−（（６−ブロモベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−メタンスルホンアミドの調製
６−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍｌ）中の還流している溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．９２３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および安息香酸過酸化無水物（０．１１４ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間還流させ、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体としてジブロミドを得た（０．８４ｇ、４３％）。ジブロミド（０．２０ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（０．１４８ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）中溶液に、１Ｎの水性ＮａＯＨ（０．７２２ｍｌ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を８０℃で９０分間撹拌した。この混合物を、０．１Ｎ水性ＨＣＬ（ｌ０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）の間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、油として表題化合物を得た（６５ｍｇ、２２％）。
【１２４４】
パートＢ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（５６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中溶液を、１５分間のＮ２ガスのバブリングにより脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を８０℃で１６時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の油として表題化合物を得た（４９ｍｇ、７９％）。
【１２４５】
パートＣ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
実施例Ｃからの生成物（３１．８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、パートＢからの生成物（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、トルエン（０．５ｍＬ）、１Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．０９５ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）中混合物を、１０分間のＮ２ガスのバブリングにより脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２ｍｇ、２．４μｍｏｌ）を加え、Ｎ２での脱気を５分間継続した。この反応混合物を密閉し、マイクロ波反応器で、１００℃で１時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、溶離液として１：９ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡い褐色の固体として表題化合物を得た（４１ｍｇ、８３％）。
【１２４６】
パートＤ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（３９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍＬ）中溶液を、４０℃で６時間撹拌した。ＴＦＡを真空で取り除き、この粗生成物を溶離液としてＣＨＣｌ３中４％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１３ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２７，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．２５−５．３３（ｍ，１Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【１２４７】
実施例７３
メチル２−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）ヒドラジンカルボキシレートの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２４）
【１２４８】
【化１９３】
0005734654.tif 000238
【１２４９】
実施例６、パートＢからの生成物（０．０５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、カルバジン酸メチル（１７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６０℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この粗生成物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物を得た（４４ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）３．０６−３．１６（ｍ，２Ｈ）２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【１２５０】
実施例７４
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−オキソイソインドリン−５−イル）フェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３０）
【１２５１】
【化１９４】
0005734654.tif 000239
【１２５２】
パートＡ．５−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）イソインドリン−１−オンの調製
メチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．６５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。この生成した固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液として１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（０．５２ｇ、４４％）。
【１２５３】
パートＢ．２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンの調製
パートＡからの生成物（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、実施例７２、パートＢに記載の条件を適用することによって、油として表題化合物を得た（１０７ｍｇ、９５％）。
【１２５４】
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＣからの生成物（４４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）に、実施例７２、パートＣに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た（５０ｍｇ、８１％）。
【１２５５】
パートＤ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（１−オキソイソインドリン−５−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＣからの生成物（４８ｍｇ、０．０Ｓ６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍｌ）およびＴＦＡ（０．６ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（２２ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）７．７２−７．８３（ｍ，３Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【１２５６】
実施例７５
Ｎ−（２−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４１）
【１２５７】
【化１９５】
0005734654.tif 000240
【１２５８】
パートＡ．６−ブロモ−１Ｈ−インデン−３−カルボニトリルの調製
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の−１０℃の溶液に、ＴＨＦ（０．２４２ｍｌ、０．４８３ｍｍｏｌ）中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミドを滴加した。生成した混合物を、−１０℃で１５分間撹拌し、ジエチルシアノホスホネート（０．７９１ｍｌ、５．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加に続いて、この混合物を室温まで温めさせ、室温で３時間撹拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．１９６ｍｌ、９．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。添加に続いて、この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温めさせ、室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を、９：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を黄褐色固体として得た（０．７２ｇ、６９％）。
【１２５９】
パートＢ．Ｎ−（２−（６−ブロモ−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（０．２２４ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を、真空下で火力乾燥し、乾燥Ｎ２下に置いた。無水ＴＨＦ（１．５ｍｌ）を加え、生成した混合物をＮ２下、４５℃で４８時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却させ、パートＡからの生成物（０．１ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を−７８℃まで冷却し、メチルリチウムリチウムブロミド錯体（０．７５７ｍｌ、１．１３６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ中１．５Ｍ溶液を、１５分にわたり滴加した。この添加に続いて、混合物を−２０℃まで温め、２４時間撹拌した。水性の濃縮ＮＨ４ＯＨ（０．３ｍＬ）を滴加し、この混合物を室温まで温めさせ、３０分間撹拌し、次いで濾過し、ＴＨＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体を得た（２３ｍｇ、２０％）。この固体（２３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、メタン塩化スルホニル（０．０１１ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍｌ、０．１３７ｍｍｏｌ）を滴加した。生成した混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで０．１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１７ｍｇ、５６％）。
【１２６０】
パートＣ．Ｎ−（２−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン−２−イル）メタンスルフォンアミドの調製
パートＣからの生成物（５０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）に、実施例７２、パートＢに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を得た（３７ｍｇ、６５％）。
【１２６１】
パートＤ．Ｎ−（２−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）に、実施例７２、パートＣに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を得た（４１ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，２Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．４３（ｓ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）１．６８（ｓ，６Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【１２６２】
実施例７６
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１１）
【１２６３】
【化１９６】
0005734654.tif 000241
【１２６４】
パートＡ．エチル６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートの調製
エチルチオグリコール酸（０．６５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、７５℃で２時間加熱した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）の間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、油として表題化合物を得た（１．２９ｇ、９２％）。
【１２６５】
パートＢ．６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の調製
パートＡからの生成物（１．２１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．３０５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を加え、生成した混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の間で分配した。水層を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、油として表題化合物を得た（１．０４ｇ、９５％）。
【１２６６】
パートＣ．６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンの調製
パートＢからの生成物（０．７０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．３５ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）を、封管内で、ＤＭＡ（６ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波反応器内で、２００℃で７０分間加熱した。生成した暗色の溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、油として表題化合物を得た（０．４８４ｇ、８３％）。
【１２６７】
パートＤ．６−ブロモ−３−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの調製
パートＣからの生成物（０．４８４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のベンゼン（０．２０ｍＬ）中溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物にＨＣｌガスをバブリングしながら、生成した混合物を７０℃で１時間加熱した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）の間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、蝋様固体として表題化合物を得た（０．４９ｇ、８２％）。
【１２６８】
パートＥ．Ｎ−（（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（２７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮ（２，４−ジメトキシベンジル）−メタンスルホンアミド（２８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）の間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、蝋様固体として表題化合物を得た（３１６ｍｇ、６４％）。
【１２６９】
パートＦ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＥからの生成物（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、実施例７２、パートＢに記載の条件を適用することによって、蝋様固体として表題化合物を得た（２４８ｍｇ、７５％）。
【１２７０】
パートＧ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
パートＦからの生成物（２１４ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）に、実施例７２、パートＣに記載の条件を適用することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た（２３８ｍｇ、８７％）。
【１２７１】
パートＨ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＧからの生成物（２３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（１４９ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【１２７２】
実施例７７
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１９）
【１２７３】
【化１９７】
0005734654.tif 000242
【１２７４】
パートＡ．１−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
実施例７、パートＦからの生成物（１７０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２３μＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１７３μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４５℃で１時間撹拌した。水（２８０μＬ）を加え、生成した混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。この溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、生成した固体を濾別した。この固体を、１Ｍ水性ＨＣｌ中に懸濁し、濾過することによって、ＨＣｌ塩としてアミン生成物を得た。この塩を水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、無色の固体として表題化合物を得た（５５ｍｇ、３６％）。
【１２７５】
パートＢ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（６−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＡからの生成物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−（２−（メチルスルホニルオキシ）−エチル）−４−ニトロベンジルメタンスルホネート（１９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）の間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で懸濁し、濾過することによって、未反応のアニリン出発物質を取り除いた。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た（３９．３ｍｇ、３１％）。
【１２７６】
パートＣ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ粉末（１７．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を７０℃で１時間撹拌した。この熱い混合物を、セライトを介して濾過し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させることによって、固体を得た。この固体（３２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中溶液に、メタン塩化スルホニル（７．７μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た（７ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，３Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｓ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝４．２３Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【１２７７】
実施例７８
Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．７９）
【１２７８】
【化１９８】
0005734654.tif 000243
【１２７９】
パートＡ．（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ビス（メチレン）ジメタンスルホネートの調製
４−ニトロフタル酸（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の室温での溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体（９．９５ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴加した。この溶液を６５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷ました。この混合物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）の間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、油を得た（２５３ｍｇ、５８％）。この油（２５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３８μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の０℃溶液に、メタン塩化スルホニル（２３４μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を室温で１８時間撹拌し、１Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、３２％）。
【１２８０】
パートＢ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（５−ニトロイソインドリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＡの生成物（１１０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）および実施例７７、パートＡの生成物（１１３ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４２μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を９５℃で１６時間撹拌した。この混合物を０．５Ｍ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）の間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た（１１０ｍｇ、７８％）。
【１２８１】
パートＣ．Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、実施例７７、パートＣに記載の条件を適用することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（５３ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３７（ｓ，１Ｈ）９．７０（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【１２８２】
実施例７９
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１３）
【１２８３】
【化１９９】
0005734654.tif 000244
【１２８４】
パートＡ．５−ブロモ−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリルの調製
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−モルホリンＮ−オキシド（１．６７ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中溶液に、トリメチルシリルシアニド（７．０５ｇ、７１．ｌｍｍｏｌ）を加え、この生成した溶液を室温で７２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の液体として表題化合物を得た（１２．６５ｇ、８６％）。
【１２８５】
パートＢ．１−（アミノメチル）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製
パートＡからの生成物（１８．４４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の、Ｎ２ガス下の０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＥｔ２Ｏ（６２．４ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を１時間にわたり滴加した。この添加に続いて、混合物を室温まで温めさせ、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４．３ｍＬ）を滴加しながら、この混合物を氷浴内で冷却し、続いて１５％水性ＮＨ４ＯＨ（４．３ｍＬ）を添加し、次いでＨ２Ｏ（１３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中に懸濁することによって、沈殿物を得た。これを濾過し、乾燥させることによって、無色の固体として表題化合物を得た（１０．０ｇ、７０％）。
【１２８６】
パートＣ．（６−ブロモ−１Ｈ−インデン−３−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
パートＢからの生成物（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、６Ｎ水性ＨＣｌ（１２５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷まし、真空中でＭｅＯＨを取り除くことによって、沈殿物を得た。これを濾過で収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥することによって、無色の固体として表題化合物を得た（９．８９ｇ、９２％）。
【１２８７】
パートＤ．Ｎ−（（６−ブロモ−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（６．４６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍＬ）中懸濁液に、メタン塩化スルホニル（３．８６ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．０ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１０時間撹拌し、この溶液を１Ｎ水性ＨＣｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に懸濁することによって、沈殿物を得た。これを濾過で収集し、乾燥することによって、無色の固体として表題化合物を得た（６．２５ｇ、８３％）。
【１２８８】
パートＥ．Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（２．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９５ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．２７ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の、Ｎ２下の溶液を、９５℃で８時間撹拌した。冷却した混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の油として表題化合物を得た（２．０２ｇ、８７％）。
【１２８９】
パートＦ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インデン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＥからの生成物（３．１４ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、実施例Ｃからの生成物（３．７８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、トリリン酸カリウム（３．８２、１７．９８ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファ−６−フェニル−アダマンタン（Ｃｙｔｅｃ［９７７３９−４６−３］）（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２ガス下に置いた。この混合物に、Ａｒガスを１０分間バブリングさせて脱気しておいたＴＨＦ（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物を、管を介して加えた。生成した混合物を、Ａｒをさらに１５分間バブリングさせてさらに脱気した。溶液に継続してバブリングしながら、この混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）と１Ｎ水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）の間で分配した。オレンジ色の有機層に、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲル（１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＭｇＳＯ４を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として３：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（２．７ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【１２９０】
実施例８０
Ｎ−（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホノヒドラジドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３１）
【１２９１】
【化２００】
0005734654.tif 000245
【１２９２】
実施例６、パートＣからの生成物（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ中１０％ＨＣｌを２滴加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌの添加により、この混合物をｐＨ４に調整し、次いで室温で１時間撹拌した。生成した混合物を、飽和した水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（５８ｍｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【１２９３】
実施例８１
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３６）
【１２９４】
【化２０１】
0005734654.tif 000246
【１２９５】
実施例６、パートＢからの生成物（１５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温１時間撹拌した。この混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（９０ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【１２９６】
実施例８２
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４７）
【１２９７】
【化２０２】
0005734654.tif 000247
【１２９８】
パートＡ．６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５．７５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（２．９５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．９５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍｌ）中溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで水を取り除きながら１６時間還流させた。この冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として９：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オレンジ色の油として表題化合物を得た（６．４６ｇ、８４％）、
【１２９９】
パートＢ．２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの調製
パートＡからの生成物（３．２４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．０１ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ヒドロキシ）ホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２６４ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．１０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２５ｍＬ）中混合物を、１５分間のＮ２ガスのバブリングにより脱気し、次いでＮ２下で７２時間加熱還流した。冷却した混合物を、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として９：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２．７７ｇ、７４％）。
【１３００】
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＢからの生成物（４０５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に、実施例７２、パートＣに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た（４３０ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｑ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，２Ｈ）５．９７（ｓ，２Ｈ）５．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｓ，６Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【１３０１】
実施例８３
１−（３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２７）
【１３０２】
【化２０３】
0005734654.tif 000248
【１３０３】
実施例８２からの生成物（４．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏを数滴加え、生成した混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のＭｅＯＨ中溶液を、濃縮ＮＨ４ＯＨを用いて中和し、真空中で濃縮し、粗生成物を、溶離液として９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３．３ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４０（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）５．６０−５．６９（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【１３０４】
実施例８４
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２８）
【１３０５】
【化２０４】
0005734654.tif 000249
【１３０６】
実施例８３からの生成物（０．３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、メタン塩化スルホニル（１９４μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３４ｍＬ、ｌ６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いたＣ−１８逆相ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１９ｍｇ、４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０９（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【１３０７】
実施例８５
１−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．３３）
【１３０８】
【化２０５】
0005734654.tif 000250
【１３０９】
実施例８３からの生成物（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ２下の溶液に、亜硝酸イソアミル（１９μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した混合物を１時間還流で撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いたＣ−１８逆相ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１４ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４２（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【１３１０】
実施例８６
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４９）
【１３１１】
【化２０６】
0005734654.tif 000251
【１３１２】
実施例８３からの生成物（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷ました。生成した固体を濾過で収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（２９ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４２（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｑ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ，２Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【１３１３】
実施例８７
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（２−（プロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４６）
【１３１４】
【化２０７】
0005734654.tif 000252
【１３１５】
パートＡ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
実施例８３からの生成物（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の０℃の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで６５℃に温め、２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（４３ｍｇ、８２％）。
【１３１６】
パートＢ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（２−（プロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＡからの生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−アミノプロパン（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を１００℃で２４時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ中の２％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（２１ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｓ，２Ｈ）５．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）１．５６−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）。
【１３１７】
実施例８８
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（３−メチルベンゾフラン−６−イル）フェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．４２）
【１３１８】
【化２０８】
0005734654.tif 000253
【１３１９】
パートＡ．メチル２−（２−アセチル−５−ブロモフェノキシ）酢酸の調製
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．３５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％で３７７ｍｇ、２２６ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）で数回に分けて処理し、続いて室温で３０分間撹拌した。次いでこの混合物をメチルブロモ酢酸（８７１μＬ、１．４５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を滴下して処理し（添加完了後、溶液は温かくなった）、続いて室温で１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４回）および飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮によって、ほとんど無色の固体を生成した。これを、ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順によって、無色の固体として表題化合物を生成した（１．４７ｇ、８２％）。
【１３２０】
パートＢ．２−（２−アセチル−５−ブロモフェノキシ）酢酸の調製
パートＡからの生成物（１．４７ｇ、５．１２ｍｍａｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中溶液を、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で３時間撹拌した。この時点で反応が完了した。この混合物を真空中で濃縮し、テトラヒドロフランを取り除き、次いで水で希釈し、０℃に冷却した。この混合物を、１Ｎ塩酸溶液の添加によりｐＨ３へ酸性化し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での濃縮により、無色の固体として表題化合物を生成した（１．３６ｇ、９７％）。
【１３２１】
パートＣ．６−ブロモ−３−メチルベンゾフランの調製
パートＢからの生成物（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の無水酢酸（９．２ｍＬ）中溶液を、酢酸ナトリウム（３００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて還流で１８時間温めた。この混合物を室温まで冷却し、トルエンで希釈し、真空中で濃縮して、共沸により無水酢酸を取り除いた。このプロセスを３回繰り返した。次いでこの混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液と共に１時間撹拌した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することにより、琥珀色の油を生成した。これを、ヘキサン中の８−５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の液体として表題化合物を生成した（３１６ｍｇ、８２％）。
【１３２２】
パートＤ．４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルベンゾフラン−６−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの調製
マイクロ波チューブ内で、パートＣからの生成物（３０３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４０１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４２３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、１５分間の窒素のスパージにより脱気した。この混合物を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）で処理し、続いてさらに５分間脱気した。このマイクロ波チューブを密閉し、この混合物を９０℃で１８時間温めた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮することによって、褐色の半固体を生成し、これをヘキサン中の８−４０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の油として表題化合物を生成した。これを、静置してゆっくりと固化させた（３０７ｍｇ、８３％）。
【１３２３】
パートＥ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（３−メチルベンゾフラン−６−イル）フェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
マイクロ波チューブ内で、パートＤからの生成物（３０７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、実施例Ｃからの生成物（４１４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファ−６−フェニル−アダマンタン（Ｃｙｔｅｃ［９７７３９−４６−３］）（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（４３９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の３：１テトラヒドロフラン−水（８ｍＬ）中溶液を、２０分間の窒素のスパージにより脱気した。この混合物をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、続いてさらに１０分間脱気した。この期間中、溶液は、最初の深い栗色から緑がかった褐色に変わった。マイクロ波チューブを密閉し、溶液を５０℃で５６時間温めた。この溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸溶液で酸性化した。有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで（３−メルカプトプロピル）シリカゲルと共に１時間撹拌した。濾過および真空中での濃縮の後、得た残留物を、ジクロロメタン中の４−２０％アセトンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、続いてヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上での第２のカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した（３５５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４０（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．９２（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｑ，Ｊ＝２．８２Ｈｚ，２Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【１３２４】
実施例８９
Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１８）
【１３２５】
【化２０９】
0005734654.tif 000254
【１３２６】
パートＡ．６−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾフランの調製
実施例８８、パートＣからの生成物（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２８７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２４ｍＬ）中の還流した溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８４３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）で、３０分にわたり４回に分けて処理した。次いでこの混合物を還流で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の７−３０％クロロホルムで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、淡黄色の油として表題化合物を生成した（４３８ｍｇ、３２％）。
【１３２７】
パートＢ．Ｎ−（（６−ブロモベンゾフラン−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（５１５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（４２１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８．９ｍＬ）中溶液を、７０℃で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（４回）で抽出した。次いで有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での濃縮により、ベージュ色の固体を生成した。この物質を、ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した（２２４ｍｇ、３５％）。
【１３２８】
パートＣ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＢからの生成物（１８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、実施例８８、パートＤに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した（１７７ｍｇ、８６％）。
【１３２９】
パートＤ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
マイクロ波チューブ内で、パートＣからの生成物（１６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、実施例Ｃからの生成物（１４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１．０Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の１：１エタノール−トルエン（３ｍＬ）中懸濁液を、２０分間の窒素のスパージにより脱気した。この溶液を１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（７ｍｇ、９μｍｏｌ）で処理し、続いてさらに５分間脱気した。マイクロ波チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内で混合物を１００℃で１時間加熱した。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、１Ｍクエン酸溶液で酸性化した。この有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、（３−メルカプトプロピル）シリカゲル上で一晩放置した。濾過および真空中での濃縮により、オフホワイト色の泡を生成した。これを、ジクロロメタン中の５−３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により無色の固体として表題化合物を生成した（９６ｍｇ、４３％）。
【１３３０】
パートＥ．Ｎ−（（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ベンゾフラン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＤからの生成物（８８ｍｇ、０．ｌ４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）で処理し、続いて室温で１８時間撹拌し、次いで４０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、暗い紫褐色の泡を生成した。これを、塩化メチレン中の５−５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにかけることによって、不純な物質を生成した。これを、１％水−ＴＦＡ／アセトニトリルで溶離するＣ−１８カラム上での逆相クロマトグラフィーで精製した。このような手順によって、固体として表題化合物を生成した（３．９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３１−１１．４８（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）７．６８−７．９４（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．３８（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【１３３１】
実施例９０
Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．２５）
【１３３２】
【化２１０】
0005734654.tif 000255
【１３３３】
パートＡ．５−ブロモ−１−（１，３−ジチアン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの調製
１，３−ジチアン（１１．９６ｇ、９９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の−３０℃の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３８．４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）の１０分間に渡る滴下で処理し、続いて−１５℃で２時間撹拌した。次いで、この溶液を、温度を−９℃−２℃の間に維持しながら、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液で１時間にわたり処理した。次いでこの混合物を冷蔵庫で、２−８℃で１８時間静置させておいた。この溶液を真空中で濃縮することによって、栗色の油を生成した。これを１Ｎ塩酸溶液で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することによって、琥珀色の油を生成した（２３．５５ｇ）。
【１３３４】
パートＢ．２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−１，３−ジチアンの調製
パートＡからの生成物（２３．５５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（３５０ｍＬ）中溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．０ｇ）で処理し、続いて、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて水を除去しながら、還流で１時間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮により、琥珀色の油として生成物を生成した（２２．２７ｇ）。
【１３３５】
パートＣ．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の調製
パートＢからの生成物（２２．２７ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３７５ｍＬ）中溶液を、濃塩酸溶液（１２５ｍＬ）で処理し、続いて還流で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸および水をトルエン（３回）で共沸除去することで、真空中で濃縮した。得た褐色の油を、２Ｌ焼結ガラス漏斗内の７０−２３０のメッシュシリカゲルのプラグを介して（シリカゲル容量：約１８００ｍＬ）濾過し、ジクロロメタンで溶離することによって、非極性の不純物を取り除き（中でも１，３−プロパンジチオール）、次いで酢酸エチルで表題化合物を溶離し、これを褐色固体として得た（９．８５ｇ、５８％）。
【１３３６】
パートＤ．メチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレートの調製
パートＣからの生成物（９．８５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）中懸濁液を、１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素で処理し、この混合物を還流で８時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、褐色の油を生成した。これをクロロホルム中の０−３０％メチルｔ−ブチルエーテルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、琥珀色の油として表題化合物を生成した（７．９９ｇ、７７％）。
【１３３７】
パートＥ．メチル５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシレートの調製
パートＤからの生成物（２．０３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の、Ｎ２下の−７８℃の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、９．５５ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を１０分にわたり滴下して処理した。この溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．５ｍＬ、塩基性アルミナプラグに通すことによって前もって乾燥させておいた）で処理した。次いでこの混合物を徐々に室温まで温め、１８時間撹拌した。この混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を真空で濃縮することによって、テトラヒドロフランを取り除き、残留物を酢酸エチルで希釈した。この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮により、琥珀色の油として表題化合物を生成した（２．０６ｇ、９６％）。
【１３３８】
パートＦ．５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の調製
パートＥからの生成物（２．０６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノエート（９０％で５．５ｇ、４．９１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を還流で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮することによって、テトラヒドロフランを取り除いた。栗色の残留物を水（約１７５ｍＬ）中に溶解し、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。水相を０℃に冷却し、濃塩酸溶液の添加によりｐＨ３に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（２回）で抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０で処理し、続いてセライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮することによって、淡黄色固体として表題化合物を生成した（１．９３ｇ、９９％）。
【１３３９】
パートＧ．５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミドの調製
パートＦからの生成物（１．５６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４７３μＬ、４４７ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のヘキサン（１００ｍＬ）中溶液を、塩化オキサリル（１．６１ｍＬ、２．３２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で１時間撹拌した。この混合物をセライトで処理し、次いでセライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、アセトン（７５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液を２８％アンモニア水溶液（７５ｍＬ）で処理し、続いて０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での濃縮により、油として表題化合物を生成した（１．５５ｇ、１００％）。
【１３４０】
パートＨ．（５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
ｖｉｇｒｅａｕｘカラムおよび短経路蒸留ヘッドを備えたフラスコ内で、パートＧからの生成物（１．２１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液を穏やかな還流に温め、ボラン−ジメチル硫化物錯体（９０４μＬ、７２３ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。生成した混合物を還流で２時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、バブリングが停止するまで、メタノールで慎重に処理し、続いて１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素で慎重に処理した。次いでこの混合物を真空中で濃縮した。得た無色の固体をエーテルで粉末にし、濾過で収集した。真空オーブン内で、５０℃で２時間乾燥後、無色の固体として表題化合物を得た（８９３ｍｇ、６８％）。
【１３４１】
パートＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバメートの調製
パートＨからの生成物（８９３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中懸濁液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８４６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（７．２ｍＬ、約６．４６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５−４０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した（１．０３ｇ、９４％）。
【１３４２】
パートＪ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバメートの調製
パートＩからの生成物（１．０３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）に、実施例８８、パートＤに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した（９７７ｍｇ、８３％）。
【１３４３】
パートＫ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバメートの調製
パートＪからの生成物（９６５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に、実施例８９、パートＤに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した（６１８ｍｇ、４７％）。
【１３４４】
パートＬ．Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製
パートＫからの生成物（４４６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン溶液（１２ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素に溶解し、続いて室温で１８時間撹拌した。得た無色の固体の懸濁液を次に真空中で濃縮した。この物質をジクロロメタン（５ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却し、続いてトリエチルアミン（２８０μＬ、２０３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（８１μＬ、１２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で順次処置した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、ジクロロメタンで希釈した。この混合物を１Ｍクエン酸溶液で抽出し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、３：１テトラヒドロフラン−水（８ｍＬ）中で溶解し、炭酸カリウム（２３１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、次いで１Ｍクエン酸の添加によりおよそｐＨ２に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮により、無色の固体を生成した。これを、ヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順で、無色の固体として表題化合物を生成した（１８４ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．４８（ｍ，５Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．１８−３．３３（ｍ，３Ｈ）２．９６−３．１５（ｍ，２Ｈ）２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．８７（ｍ，３Ｈ）２．１０−２．３４（ｍ，１Ｈ）１．６３−１．９０（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）１．２０−１．３４（ｍ，３Ｈ）。
【１３４５】
実施例９１
Ｎ−（（５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ０−２．１２）
【１３４６】
【化２１１】
0005734654.tif 000256
【１３４７】
パートＡ．５−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２，２，３，３，７，７，８，８−オクタメチル−４，６−ジオキサ−３，７−ジシラノナンの調製
実施例９０、パートＣからの生成物（１．２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．７２６ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加え、生成した黄色の溶液を氷浴内で０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（１１．９５ｍＬ、１１．９５ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を５分間にわたり滴加し、生成した暗赤色の溶液を０℃で９０分間撹拌し、次いで６時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、この油性の半固体残留物をペンタン（２×３５ｍＬ）で処理することによって、ＬｉＣｌを沈殿させた。このスラリーを濾過し、溶媒を真空中で取り除くことによって、褐色油として表題化合物を得た（２．３ｇ）。
【１３４８】
パートＢ．５−ブロモ−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の調製
１−クロロメチル−４−フルオロ−１，１−ジアゾニアビシクロ［２．２．２．］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ、２．２６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中のパートＡからの生成物（２．３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した黄色がかったオレンジ色の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）５０ｍＬに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性抽出物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、この混合物を、５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ１に調整した。生成した濁った褐色溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１０％ＮａＣｌで洗浄し、次いで脱色炭素で処理し、１時間撹拌した。この混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４（複数可）上で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空中で溶媒を取り除くことによって、残存する黄色の油として表題化合物を得た（０．８４ｇ）。
【１３４９】
パートＣ．５−ブロモ−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−塩化カルボニルの調製
パートＢからの生成物（０．９５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、塩化オキサリル（０．９６ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（０．２８ｍＬ）を加えた。生成したバブリングしている溶液を室温で２時間撹拌し、セライトを介して濾過し、溶媒を真空中で取り除くことによって、褐色の油として表題化合物を得た（０．９９ｇ）。
【１３５０】
パートＤ．５−ブロモ−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミドの調製
パートＣからの生成物（０．９９ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中および０℃での溶液に、水性ＮＨ４ＯＨ（２８％、０．２８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、生成した暗褐色の混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４、１０％ＮａＨＣＯ３（水性）、１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（複数可）上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この褐色の固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９／１−９６／４）の溶媒勾配を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。褐色の固体として表題化合物を得た（０．２０５ｇ、２２％）。
【１３５１】
パートＥ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバメートの調製
パートＤからの生成物（０．２３４ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、８０℃の溶液に、ボラン−ＤＭＳ錯体（０．１７２ｍＬ、１．８１３ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応フラスコは短経路冷却器を備えており、混合物を還流で２時間撹拌し、ＴＨＦおよびＤＭＳを収集した。次いで混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、続いて１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。溶媒を真空中で取り除くことによって、無色の固体を得た（０．２５ｇ、９８％）。この固体をＴＨＦ中（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（０．１３７ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２１４ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を加えた。濁った混合物を室温で３０分間し、１０％水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加えた。生成した混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで真空中で油性の残留物に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、水、１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４、１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（複数可）上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、油として表題化合物を得た（０．２７ｇ、８８％）。
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パートＦ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチ菣ꮂ菣邃菣벃菣꺁ꫨ붣戼㹲 醃菣袃볯讁苣꺁铧邈觧袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣膀껥붖뻤鞼볯膀菣벃菣ꊼ臣風볨꺁鷦뚻苣ꦁ铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀믩邤觨꺁鯥鎽臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣袼볯躼볯閼볯螽胣閼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖醃菣袃볯躼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯閼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢閼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣꺁ꫨ붣戼㹲 醃菣袃볯讁苣꺁铧邈觧袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯膀껥붖뻤ꎼ臣覂臣龔裦ꦉ볯邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯貽볯膀볯貼볯貼볯貼볯蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈菣릂菣ꆂ裢隼裢閃苣讃菣ꊂ菣麃菣뾂菣袼볯ꆼ裢낼뷯膀볯ꆼ볯馼볯鞼볯馼裢钼볯銈볯覼볯鎼볯閼볯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뒰볯醼뷯겼볯銂諥袁胣骶臣ꚁ菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯ꚧꫥ袼볯躼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀铧邈臣龁럦袐觧銂胣銼볯蚈雩꺁볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ臣邃菣ꪃ菣낂臣袂苣놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯꺼†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵膀볯邼볯꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣醼볯薼볯膽볯貽臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼ꓨ낕迥覼룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦躁臣膀뫦銪苣龜ꧧ궸臣随苣꒙臣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀ꓨ늉臣릲苣鞾臣芀臣貂苣膀볯颼볯銼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣芀ꇨ財賥袐觧銂蓧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁볯邼볯醼볯颼뷯膀볯钼볯覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ菣벃菣ꢼ볯꺼裢袼볯閼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢閼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†菣벃菣Ꞽ臣覂臣龔裦ꦉ볯邼볯醼볯颼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤꺁볯꺼†볯ꎼ뷯궸臣뚺꟨鞁胣醼駦鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ궸臣随苣꒙臣膀껦馕觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꮁ蟦膿臣膀鋨몙臣鮁苣袼볯쎒钼뷯겼볯鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀蓧늉臣몛뷤銂뻥龁볯邼볯醼볯螽胣馼볯薼볯芀臣꺁鯥鎽苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀铧邈臣龁苣ꦃ菣벃苣랰뗦궸臣릒详鞁臣芀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯馼뷯겼胣邼볯钼볯銼뷯趽뷯貽볯銂苣ꦃ菣벃臣ꂊ臣龁뗧鲞胣辀飦ꪁ뫦늶臣龔裦鞁胣鎁苣ꮁ菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣龔裦鞁臣랷郥ꦉ苣랰뗦薆臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵閼볯趽볯ꞁ룥袇臣膀볯꺼†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵膀볯邼볯꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣醼볯薼볯膽볯貽臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼ꓨ낕迥覼룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀매ꖇ觥銂뿦ꖈ臣膀뫦銪苣龜ꧧ궸臣随苣꒙臣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀닧龔裦ꦉ臣议臣龁胣鎁苣銂볯骼볯銈볯骼볯颃苣떂菣骼볯钽볯ꆼ뷯꺁该超臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣龁胣ꆄ觨꺁鯥鎽臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯钼뷯螽胣隼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴醼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯躼볯銼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯閼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯躼볯钼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯銼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯躼볯隼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼戼㹲꺼裢袼볯銈볯鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯隌郥ꦉ볯ꊼ裢겼볯銈볯躼볯鎼볯꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㐳㔶⸴楴≦〾〰㜵㐳㔶⸴楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖醃菣袃볯躼볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣膃菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣袃苣龃菣꺁ꫨ붣戼㹲 銼裢袼볯銈菣궃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣ꊂ菣뎃볯醼볯螽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯邼뷯貽볯궸臣邼蓢ꞁ臣뚺뛦ꮁ胣銼볯隼裢ꮃ菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯貽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆄ냦ꊅ藩袼볯躼볯鞼뷯貽胣閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻諥鞁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣뒰苣邼蓢ꞁ諥袁胣趏뿥ꦉ苣膀볯궼†볯ꎼ뷯膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩觧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣蒻ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯钼볯鞼뷯膀볯馼볯覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ菣벃菣ꊼ볯醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈苣뾂菣뎃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†菣벃菣ꆼ臣覂臣龔裦ꦉ볯醼볯躼볯邼뷯膀볯馼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꦃ菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯銼볯鎼볯螽胣颼볯趽뷯辽뷯覼臣膀藩뢅볯颼볯趽뷯覼臣袂臣ꮡ藩袼볯鎼볯鞼뷯貽볯꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ臣龁胣뢇뿦늶苣隼볯芙雩릒详鞁胣鎁臣鎖臣뢇뿦늶臣뚺뛦ꢁ臣ꎁ臣芀臣꺁迥鲿觧銂蛥뒰臣ꢳ臣ꖅ苣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뒰胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣颼裢隃菣ꊃ闧Ꞁ뷤銂룤钴觧ꢁ臣ꚁ郥肂胣ꆄ觨꺁닦ꢁ臣ꚁꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯躼볯螽胣隼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖醃菣袃볯躼볯銈菣궃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†菣벃菣ꊼ臣覂臣龔裦ꦉ볯馼볯閼뷯膀볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯鎼볯趽뷯覼臣袂臣뒰볯鞼볯趽뷯覼룤꺁껥ꦸ臣뚺뛦ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼뷯膀볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣뒰臣袂臣꾂菣궃菣ꮃ菣궸臣銼볯薼苣붂菣궃菣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣醼볯₮ꢼ볯貽臣邽볯銂볯ꮁꫨ뒕臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꾂菣궃菣ꮃ菣궸臣銼볯薼苣붂菣궃菣躃菣ꮃ臣銼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀볯銈菣궃菣낕胦鎽苣趸듧ꦉ臣鞁臣ꮐ苣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯閼뷯膀껥辇볯芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖醃菣袃볯躼볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃菣붂裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣꺁ꫨ붣戼㹲 醃菣袃볯讁苣꺁铧邈觧袼볯躼볯閼뷯膀볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁藩뢅볯隼볯躼볯趽뷯覼臣袂臣鎼볯뒰胦ꦡ藩袼볯邼볯銼볯趽뷯膀볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯궸臣邼蓢꺁뫦늶臣膀볯躼볯궼뫤鶡藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯躼볯钼뷯貽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻諥鞁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣꾂菣궃菣ꮃ菣궸臣銼볯薼苣붂菣궃菣躃菣ꮃ臣袂臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣貸蟩鞁臣芀냦꒱苣꾂菣궃菣ꮃ菣궸臣銼볯薼苣붂菣궃菣躃菣ꮃ臣銼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴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