(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化１】
0005734533.tif 000009
（式中、Ｒ1はエチル基を示す。）
で表されるヒドロキシカルボン酸を、溶媒存在下、ナトリウムアルコキシド及びジシクロヘキシルアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の非光学活性な塩基と反応させた後、エステル、エーテル及びアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する溶媒を用いて再結晶し、下記一般式（IIIａ）又は（IIIｂ）：
【化２】
0005734533.tif 000010
（式中、Ｒ1は前記と同義であり、Ｒ2はナトリウム又はジシクロヘキシルアミンを示す。）
で表されるヒドロキシカルボン酸の塩を得る工程
を含む、前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上方法。
【請求項２】
下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化３】
0005734533.tif 000011
（式中、Ｒ1はエチル基を示す。）
で表されるヒドロキシカルボン酸を、溶媒存在下、ナトリウムアルコキシド及びジシクロヘキシルアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の非光学活性な塩基と反応させた後、エステル、エーテル及びアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する溶媒を用いて再結晶し、下記一般式（IIIａ）又は（IIIｂ）：
【化４】
0005734533.tif 000012
（式中、Ｒ1は前記と同義であり、Ｒ2はナトリウム又はジシクロヘキシルアミンを示す。）
で表されるヒドロキシカルボン酸の塩を得る第１の工程と、
前記ヒドロキシカルボン酸の塩と、有機酸又は無機酸と反応させて前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸を得る第２の工程
を含む、前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上方法。
【請求項３】
下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化５】
0005734533.tif 000013
（式中、Ｒ1はエチル基を示す。）
で表されるヒドロキシカルボン酸を、溶媒存在下、ナトリウムアルコキシド及びジシクロヘキシルアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の非光学活性な塩基と反応させた後、エステル、エーテル及びアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する溶媒を用いて再結晶し、下記一般式（IIIａ）又は（IIIｂ）：
【化６】
0005734533.tif 000014
（式中、Ｒ1は前記と同義であり、Ｒ2はナトリウム又はジシクロヘキシルアミンを示す。）
で表されるヒドロキシカルボン酸の塩を得る第１の工程と、
前記ヒドロキシカルボン酸の塩と有機酸又は無機酸とを反応させて前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸を得る第２の工程と、
前記第２の工程で得られたヒドロキシカルボン酸をエステル化する工程
を含む、前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上方法。
【請求項４】
下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化７】
0005734533.tif 000015
（式中、Ｒ1はエチル基を示す。）
で表されるヒドロキシカルボン酸を、溶媒存在下、ナトリウムアルコキシド及びジシクロヘキシルアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の非光学活性な塩基と反応させた後、エステル、エーテル及びアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する溶媒を用いて再結晶し、下記一般式（IIIａ）又は（IIIｂ）：
【化８】
0005734533.tif 000016
（式中、Ｒ1は前記と同義であり、Ｒ2はナトリウム又はジシクロヘキシルアミンを示す。）
で表されるヒドロキシカルボン酸の塩を得る工程と、
前記ヒドロキシカルボン酸の塩をエステル化する工程
を含む、前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上方法。
【請求項５】
前記ナトリウムアルコキシドがナトリウムメトキシドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法を含むことを特徴とする、下記式（Ａ）：
【化９】
0005734533.tif 000017
（式中、Ｒ1はエチル基を示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
前記一般式（Ａ）が（Ｒ）−２−（３−｛Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル｝フェノキシ）酪酸である、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬及び工業製品の製造原料として有用な光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸は医薬、農薬、及び工業製品の製造のための試薬又は原料として有用な化合物である。例えば、ＰＰＡＲαの選択的活性化剤であり、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患の予防及び／又は治療剤として有用な下記式で示される（Ｒ）−２−（３−｛Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル｝フェノキシ）酪酸の重要な製造原料となり得る（特許文献１）。上述の化合物の製造において、合成中間体である２−ヒドロキシ酪酸、及びその誘導体の光学純度は、最終生成物の光学純度に直接大きな影響を与えるため、医薬品原体としてはより光学純度の高いものが求められている（特許文献２〜６）。【０００３】
【化１】
0005734533.tif 000002
【０００４】
斯かる光学活性な２−ヒドロキシ酪酸誘導体は、試薬として市販されているが（Aldrich社）、非常に高価である。従来、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法としては、下記反応式に示す如く、
１）２−ケト酪酸エステルのパン酵母を用いた不斉還元による光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法（非特許文献１）、
２）Ｌ−メチオニンを出発原料とする光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法（非特許文献２及び３）、
３）アクリル酸誘導体の不斉還元による光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法（非特許文献４）、
４）アルデヒド体を出発原料とし、光学活性シアンヒドリン体を経る光学活性２−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法（特許文献７）
等が知られている。【０００５】
【化２】
0005734533.tif 000003
【０００６】
しかしながら、１）の方法では、得られる２−ヒドロキシ酪酸エステルの光学純度（Ｓ配置）及び化学収率が、遊離パン酵母を用いた場合はそれぞれ７５％ｅｅ及び４２％、固定化パン酵母を用いた場合はそれぞれ６６％ｅｅ及び４２％であり、いずれも高光学純度の２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法には適しておらず、工業的にも利用可能な製造法とは言い難い。さらに、２−ケト酪酸エステルは化学的に不安定であり、且つ高価であるという問題を有している。また、本製造法ではＲ配置の光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルは製造することができない。【０００７】
２）の方法では、安価なＬ−メチオニンを出発原料とし、目的とする光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルを製造することができるが、目的物の製造に３工程を要し、且つ総収率が３２％と低く、さらに、反応及び後処理に大量の溶媒を要する等、非効率であるという問題がある。また、本製造法は不安定なジアゾニウム塩形成の工程を含むことから、反応条件の制御が困難であり、その結果、目的物の収率及び光学純度が安定せず、製造スケールによっては光学純度が著しく低下する場合もある。【０００８】
３）の方法では、２−アシルオキシアクリル酸エステル誘導体を不斉触媒の存在下、二重結合を不斉還元し、酸による加水分解により高い光学純度で目的化合物を得ることができる。しかしながら、出発基質となる２−アシルオキシアクリル酸エステル誘導体の製造には煩雑な操作を経なければならず、また、高価な不斉配位子の調製と高圧水素下に還元反応を進行させる等も含めて工業的には有利な製造法とは言い難い。【０００９】
４）の方法は、アルデヒド体に対し不斉シアンヒドリン化、続く加水分解により２工程を経て２−ヒドロキシカルボン酸誘導体を製造するものであるが、不斉触媒に用いる不斉配位子の煩雑な調製が必要である。光学純度に関しては、反応基質の置換基によっては目的物の光学純度と化学収率が変動し易い等の問題がある。【００１０】
一方で、ラセミ体の２−ヒドロキシ酪酸を、ブルシンを用いてジアステレオマーの塩を生成させて光学分割する方法も知られているが（非特許文献５）、その光学純度については記載がない。また、組み換え型大腸菌を用いた２−ヒドロキシカルボン酸の速度論的光学分割が報告されているが（非特許文献６）、工業的に実用的な方法であるとは言い難い。【００１１】
さらに、２−ヒドロキシヘキサン酸の無機塩の光学純度も報告されているが（非特許文献７）、無機塩の生成により、光学純度の高い２−ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体が得られることについては知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公報第２００５／２３７７７号
【特許文献２】国際公報第２００６／９０７６８号
【特許文献３】国際公報第２００６／９３１４２号
【特許文献４】国際公報第２００６／１２９６４９号
【特許文献５】国際公報第２００７／１３５５５号
【特許文献６】国際公報第２００７／２３９０６号
【特許文献７】特表２００４−５３３４９０号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】J. Org. Chem., 1988, 53, 2589―2593
【非特許文献２】J. Org. Chem., 1986, 51, 1713―1719
【非特許文献３】Chirality, 1996, 51, 225―233
【非特許文献４】J. Am. Chem. Soc., 1988, 120, 4315―4353
【非特許文献５】日本化学雑誌，１９５６，７７，２，２８４
【非特許文献６】Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 2394―2398
【非特許文献７】J. Chem. Soc., 1954, 177, 1460―1464
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、医薬、農薬及び工業製品の製造原料として有用な光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記実情を鑑み、本発明者は、鋭意光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上法を探索した結果、光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸に対し、溶媒存在下、アルカリ金属アルコキシド、及び２級アミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の非光学活性な塩基と反応させた後、再結晶を行うことにより、光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度を向上できることを見出し、本発明を完成するに至った。ここで、本明細書において「２−ヒドロキシカルボン酸の誘導体」とは、２−ヒドロキシカルボン酸の塩又はエステルをいう。【００１６】
即ち、本発明は、次の発明に関するものである。【００１７】
（１）下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸を、溶媒存在下、アルカリ金属アルコキシド、及び２級アミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の非光学活性な塩基と反応させた後、再結晶し、下記一般式（IIIａ）又は（IIIｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸の塩を得る工程を含む、前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上方法。【００１８】
（２）下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸を、溶媒存在下、アルカリ金属アルコキシド、及び２級アミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の非光学活性な塩基と反応させた後、再結晶し、下記一般式（IIIａ）又は（IIIｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸の塩を得る第１の工程と、
前記ヒドロキシカルボン酸の塩と、有機酸又は無機酸と反応させて前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸を得る第２の工程
を含む、前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上方法。【００１９】
（３）下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸を、溶媒存在下、アルカリ金属アルコキシド、及び２級アミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の非光学活性な塩基と反応させた後、再結晶し、下記一般式（IIIａ）又は（IIIｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸の塩を得る第１の工程と、
前記ヒドロキシカルボン酸の塩と有機酸又は無機酸とを反応させて前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸を得る第２の工程と、
前記第２の工程で得られたヒドロキシカルボン酸をエステル化する工程
を含む、前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上方法。【００２０】
（４）下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸を、溶媒存在下、アルカリ金属アルコキシド、及び２級アミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の非光学活性な塩基と反応させた後、再結晶し、下記一般式（IIIａ）又は（IIIｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸の塩を得る工程と、
前記ヒドロキシカルボン酸の塩をエステル化する工程
を含む、前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表されるヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上方法。【００２１】
【化３】
0005734533.tif 000004
【００２２】
（式中、Ｒ1はＣ1-8アルキル基を示し、Ｒ2はアルカリ金属又は２級アミンを示す。）【００２３】
（５）さらに詳細には、前記Ｒ1がエチル基である、前記（１）〜（４）のいずれか一に記載の方法。【００２４】
（６）さらに詳細には、前記の非光学活性な塩基がナトリウムアルコキシドである、前記（１）〜（５）のいずれか一に記載の方法。【００２５】
（７）前記のナトリウムアルコキシドがナトリウムメトキシドである、前記（６）に記載の方法。【００２６】
（８）前記の非光学活性な塩基がジシクロヘキシルアミンである、前記（１）〜（７）のいずれか一に記載の方法。【００２７】
（９）前記再結晶を、エステル、エーテル及びアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する溶媒を用いて行う、前記（１）〜（８）のいずれか一に記載の方法。【００２８】
（１０）前記（１）〜（９）のいずれか一つに記載の方法を含む、下記式（Ａ）で示される化合物の製造方法。【００２９】
【化４】
0005734533.tif 000005
【００３０】
（式中、Ｒ1はＣ1-8アルキル基を示す。）【００３１】
（１１）前記一般式（Ａ）が（Ｒ）−２−（３−｛Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル｝フェノキシ）酪酸である、前記（１０）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の方法によれば、医薬、農薬及び工業製品の製造原料として有用な光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度を向上することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明に係る前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物（以下、「カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）」とも称する）は、例えば、下記のスキーム１にしたがい製造することができる。本発明に係るカルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を、非光学活性な塩基と反応させることにより、下記一般式（IIIａ）又は（IIIｂ）で表される化合物（以下、「カルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）」とも称する）を、またエステル化することにより、下記一般式（IVａ）又は（IVｂ）で表される化合物（以下、「エステル（IVａ）又は（IVｂ）」とも称する）を、それぞれ製造することができ、これら化合物は、医薬上有用な化合物の合成中間体とすることができる。また、カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を製造する際には、下記一般式（IIａ）又は（IIｂ）で表される化合物（以下、「アミノ酸（IIａ）又は（IIｂ）」とも称する）を製造原料とすることができる。但し、カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の製造方法はこれらに限定されず、公知の方法により製造することができる。
【００３４】
【化５】
0005734533.tif 000006
【００３５】
〔式中、Ｒ1はＣ1-8アルキル基を示し、Ｒ2はアルカリ金属又は２級アミンを示す。〕
【００３６】
Ｒ1に係るＣ1-8アルキル基としては、Ｃ1-6アルキル基が好ましく、Ｃ1-3アルキル基がより好ましい。アルキル基の形態は、直鎖でも、分岐鎖でもよいが、直鎖が好ましい。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、中でも、エチル基が好ましい。
【００３７】
以下、スキーム１に基づいて、各反応工程について説明する。
【００３８】
［反応工程１］
本工程は、アミノ酸（IIａ）又は（IIｂ）のアミノ基を立体保持しながらヒドロキシル基へ変換し、カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を製造する工程である。
【００３９】
本工程で使用する試薬、溶媒及び反応条件は特に限定されないが、例えば、Chirality, 1996, 51, 225―233、又はTetrahedron, 1976, 32, 1101―1106等に記載されている方法を採用することができる。また、溶媒中又は無溶媒にて、ジアゾ化試薬を用いた、アミンのジアゾ化を経由したヒドロキシル化反応を適用することもできる。ジアゾ化試薬としては特に制限はないが、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸等を使用することができる。
【００４０】
なお、本工程で得られたカルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することが可能であり、また特に精製することなく次工程に供することもできる。
【００４１】
［反応工程２］
本工程は、カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を溶媒存在下、アルカリ金属アルコキシド及び２級アミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の非光学活性な塩基と反応させた後、再結晶を行い、光学純度が向上したカルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）を製造する工程である。
【００４２】
アルカリ金属アルコキシド及び２級アミンは、それぞれ単独で又は２種以上を組み合わせて使用することが可能であり、またアルカリ金属アルコキシド及び２級アミンを組み合わせて使用することもできる。
【００４３】
アルカリ金属アルコキシドは非光学活性なものであれば特に限定されず、市販されているものをそのまま用いても、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、又はアルカリ金属アミドをアルコールと反応させて得られたものを用いてもよい。アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、リチウム、カリウム、ナトリウム等のＣ1-6アルコキシドが挙げられ、Ｃ1-6アルコキシドは、直鎖、分岐鎖及び環状のいずれでもよい。具体的には、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムフェノキシド等のナトリウムアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムフェノキシド等のカリウムアルコキシド等が挙げられ、中でもナトリウムアルコキシドが好ましく、ナトリウムメトキシドがより好ましい。
【００４４】
２級アミンは特に限定されないが、ジアルキルアミンが好ましく、同種のアルキル基を有するもの、又は異種のアルキル基を有するもののいずれでもよく、種々のジアルキルアミンを用いることが可能である。アルキル基は非光学活性であれば、直鎖、分岐鎖及び環状のいずれでもよいが、環状が好ましい。ジアルキルアミンとしては、ジ（Ｃ1-8アルキル）アミンが好ましく、ジ（Ｃ3-6アルキル）アミンがより好ましく、ジ（Ｃ3-6環状アルキル）アミンが更に好ましい。具体的には、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−エチルメチルアミン、Ｎ−メチルプロピルアミン、Ｎ−イソプロピルメチルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−エチルプロピルアミン、Ｎ−エチルイソプロピルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−プロピルイソプロピルアミン、Ｎ−プロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン等が挙げられ、中でもジシクロヘキシルアミンが好ましい。
【００４５】
非光学活性な塩基の使用量は、カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）と１モル対１モルの塩を形成させ、結晶として析出させることができる量を使用すれば特に限定されないが、より一層の光学純度向上の観点から、カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に対して、０．７〜１．５モル当量が好ましく、０．９〜１．２モル当量がより好ましい。
【００４６】
非光学活性な塩基との反応に使用する溶媒としては、カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を溶解可能であれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル等が挙げられ、中でも、エーテルが好ましい。溶媒は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、後述の再結晶に使用する溶媒と同種の溶媒を使用することも可能である。溶媒の使用量は適宜選択可能であるが、カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の質量に対して、１０〜５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１５〜３５倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。ここで、本明細書において「ｖ／ｗ」とは、容量／質量の比率を意味し、Ｌ／ｋｇを基準とする。
【００４７】
反応温度は、使用する非光学活性な塩基の種類により適宜選択可能であるが、好ましくは−２０℃〜１００℃、より好ましくは−１０℃〜８０℃である。また、反応時間は、好ましくは１０〜３００分、より好ましくは２０〜１２０分である。
【００４８】
反応終了後、反応液から析出した塩をろ取し、必要により塩を洗浄した後、溶媒を溜去することにより、カルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）を得ることができるが、本発明においては、カルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）を単離することなく、後述の再結晶に供することもできる。再結晶の方法としては、例えば、次の方法を挙げることができる。
ｉ）カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）と非光学活性な塩基を溶媒に溶解し反応させた後、必要により冷却する方法。
ii）カルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）を加温し溶媒に溶解し、必要により貧溶媒を添加又は貧溶媒に置換し、必要により冷却する方法。
【００４９】
再結晶に用いる溶媒としては特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の炭化水素等が挙げられ、中でも、エステル、エーテル及びアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することが好ましく、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することがより好ましい。溶媒は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、溶媒を組み合わせて使用する場合は、特に制限はないが、アルコール／炭化水素、アルコール／エステルの組み合わせが好ましく、イソプロパノール／ｎ−ヘプタン、エタノール／ｎ−ヘプタン、メタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの組み合わせがより好ましく、その量比（ｖ／ｖ）は、カルボン酸塩がアルカリ金属塩の場合、１／８〜４／１が好ましく、１／４〜２／１がより好ましく、またカルボン酸塩がアミン塩の場合、１／２〜１／１２が好ましく、１／５〜１／１０がより好ましい。
【００５０】
再結晶に用いる溶媒量は、カルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）の質量に対して、３〜６５倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１０〜１５倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
【００５１】
再結晶を行う際に化合物を溶解する温度は、特に制限されないが、例えば、２０〜１００℃が好ましく、５０〜８０℃がより好ましい。また、冷却温度としては、例えば、２０〜３０℃が好ましく、必要により撹拌しながら冷却してもよい。
【００５２】
［反応工程３］
本工程は、光学純度が向上したカルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）を有機酸又は無機酸と反応させることにより、光学純度が向上したカルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を製造する工程である。
【００５３】
本工程は、溶媒中で行うことが可能であり、溶媒としては、カルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）を溶解可能なものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の炭化水素、水等が挙げられる。溶媒は単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。溶媒の使用量はカルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）の溶解度に応じて適宜選択可能であるが、カルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）の質量に対して、１〜２０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜１０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
【００５４】
無機酸としては特に制限はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を使用することができる。また、有機酸としては特に制限はないが、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を使用することができる。酸の使用量は、カルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）に対して、１〜５モル当量が好ましく、１〜２モル当量がより好ましい。
【００５５】
反応温度は、好ましくは−２０〜８０℃、より好ましくは０〜４０℃である。また、反応時間は、好ましくは０．１〜１２時間、より好ましくは０．１〜２時間である。
【００５６】
反応後、反応液に必要により溶媒及び水を加えて分液し、有機層を濃縮することにより、光学純度が向上したカルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を得ることができる。溶媒としては、前述と同様のものが挙げられる。本発明においては、光学純度が向上したカルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を単離することなく、次工程に供することもできる。
【００５７】
［反応工程４］
本工程は、光学純度が向上したカルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を溶媒中、縮合促進剤の存在下又は非存在下、縮合剤を用い、１価の脂肪族アルコールと縮合することにより、エステル（IVａ）又は（IVｂ）を製造する工程である。また、別法としては、通常のエステル製造方法である、カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に溶媒中、酸触媒存在下、１価の脂肪族アルコールを反応させる方法によっても製造できる。さらに、別法としては、通常のエステル製造方法である、カルボン酸（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を溶媒中、反応性誘導体へと変換し、１価の脂肪族アルコールを反応させる方法によっても製造できる。１価の脂肪族アルコールとしては、Ｃ1-8脂肪族モノアルコールが好ましく、Ｃ1-6脂肪族モノアルコールがより好ましく、直鎖でも、分岐鎖でもよい。具体的には、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール等が挙げられ、中でも、ｎ−ブタノールが好ましい。エステル化反応に、脂肪族アルコールとしてｎ−ブタノールを使用した具体例をスキーム１に示す。
【００５８】
溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド、水等を単独で又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００５９】
縮合促進剤としては特に制限はないが、例えば、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。
【００６０】
酸としては特に制限はないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を使用することができる。反応性誘導体としては特に制限はないが、酸ハロゲン化物、ピバル酸等との混合酸無水物、又はｐ−ニトロフェニルエステル等を挙げることができる。反応温度は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１３０℃である。反応時間は、好ましくは５分から２４時間、より好ましくは１０分から１２時間である。
【００６１】
［反応工程５］
本工程は、光学純度が向上したカルボン酸塩（IIIａ）又は（IIIｂ）を溶媒中、酸触媒存在下１価の脂肪族アルコールと反応させるか、あるいは塩基性条件下１価のハロゲン化脂肪族炭化水素と反応させることにより、エステル（IVａ）又は（IVｂ）を製造する工程である。１価のハロゲン化脂肪族炭化水素としては、Ｃ1-8アルキルハライドが好ましく、Ｃ1-6アルキルハライドがより好ましく、アルキル基は、直鎖でも、分岐鎖でもよい。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。１価のハロゲン化脂肪族炭化水素の具体例としては、メチルブロマイド、エチルクロライド、イソプロピルクロライド、ｎ−ブチルクロライド等を挙げることができる。なお、１価の脂肪族アルコールとしては、前述と同様のものが挙げられ、好適な態様も上記において説明したとおりである。エステル化反応にｎ−ブチルクロライド又はｎ−ブタノールを使用した具体例をスキーム１に示す。
【００６２】
エステル化に使用する溶媒及び酸触媒としては、エステル化反応に通常使用されているものを特に限定なく使用することが可能であり、例えば、前述の反応工程３又は４と同様のものを挙げることができる。また、塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができる。なお、溶媒、酸触媒及び塩基触媒の使用量、並びに反応温度及び反応時間は、前述の反応工程３又は４と同様の条件を採用することができる。
【００６３】
なお、前記式（Ａ）で示される化合物（例えば、（Ｒ）−２−（３−｛Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル｝フェノキシ）酪酸）は、前記反応工程により得られた一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される２−ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体を用いて、例えば、国際公報第２００５／２３７７７号、国際公報第２００６／９０７６８号、国際公報第２００６／９３１４２号等に記載の方法により製造することができる。その一例として、例えば、前記反応工程により得られたエステル（IVａ）又は（IVｂ）の水酸基をトリフルオロメタンスルホニルオキシ基に置換し、これと下記式（Ｂ）で示される化合物とを塩基の存在下に反応させてフェニルエーテル化し、次いで脱エステルする方法を挙げることができる。なお、本明細書にて引用する全ての特許文献及び非特許文献の内容は、参照することによりその全体が本明細書に取り込まれる。
【００６４】
【化６】
0005734533.tif 000007
【００６５】
反応工程４及び５で得られたエステル（IVａ）又は（IVｂ）は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。
【００６６】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【実施例】
【００６７】
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでない。なお、下記実施例中で用いられている記号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ｅｅ：鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
MTBE：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
DCHA：ジシクロヘキシルアミン【００６８】
製造例１：（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸の合成法
（Ｓ）−２−アミノ酪酸(20.0 g, 194 mmol)を1N硫酸(228 mL)に溶解させ、−５℃で亜硝酸ナトリウム(26.8 g, 338 mmol)水溶液(68 mL)を滴下し、０．５時間攪拌後、室温で２時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液のｐＨが１になるように硫酸を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に塩化ナトリウム(120 g)、MTBE(120 mL)を加え、３０分間攪拌し、MTBEで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで、表題化合物(13.8 g, 69%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H).【００６９】
実施例１
１．ジシクロへキシルアミン (DCHA) 塩の合成
（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸 (6.44 g) をMTBE (200 mL) に溶解し、撹拌しながらDCHA(12.3 g, 1.1eq.)を滴下した。２５℃にて1.5時間撹拌後、固体をろ取しMTBE(30 mL×3)で洗浄した。得られた固体を70℃にて恒量に達するまで減圧乾燥し、無色固体(16.2 g, 92%)を得た。【００７０】
２．ナトリウム(Na) 塩の合成
（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸(4.00 g)をMeOH (60 mL) に溶解し、氷冷下にて撹拌しながらMeONa(38.4 g, 1.0eq.)を加えた。30分間撹拌後、反応液を減圧濃縮し無色固体を得た。得られた固体をMTBE(適量)で懸濁洗浄後、これをろ取してMTBE(適量)で洗浄した。得られた固体を室温にて恒量に達するまで減圧乾燥し、無色固体(4.29 g, 89%)を得た。【００７１】
３．再結晶の検討
DCHA塩(A)またはNa塩(B)を加温して溶媒に溶解し、撹拌しながら室温に戻した。一晩中撹拌後、結晶をろ取し、用いた溶媒(A; 2 mL×3、B; 1 mL)で結晶を洗浄した。得られた結晶を恒量に達するまで２５℃にて減圧乾燥した。（表１を参照。エントリー4、6〜9についてはアルコールに溶解後、貧溶媒を加えた。）【００７２】
４．光学純度の確認
再結晶で得られた（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸の塩(1.75 mmol)に50μLの硫酸を含むn-BuOH(1 mL)を加え、110℃にて6時間撹拌した。室温に戻し、0.5N HCl(6 mL)とAcOEt(3 mL)を加え、よく混合した。有機層(2 mL)を採取し、硫酸ナトリウムで乾燥後、上澄み液をミリポアフィルターでろ過した。1 mLをGC測定サンプルとし、適宜溶媒に希釈して光学純度の測定を行った。GC測定条件は、以下のとおりである。【００７３】
測定条件
・検出器：水素炎イオン化検出器
・カラム：ジーエルサイエンス 製 InertCap CHIRAMIX
・カラム温度：100℃ 付近の一定温度で注入し、20分間保持する。その後，毎分2℃ で 140℃ まで昇温する。
・注入口温度：230℃
・検出器温度：250℃
・キャリヤーガス：ヘリウム
・流量：1.0mL／min
・スプリット比： 20：1【００７４】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸の相対保持時間は、0.96分である。【００７５】
【表１】
0005734533.tif 000008
【００７６】
実施例２
（Ｓ）−ブチル  ２−ヒドロキシブタノエートの合成
実施例１と同様の操作により得られた（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（18.0 g、0.14 mol、93.4% ee）のｎ−ブタノール懸濁液（140 mL）に、硫酸（11.2 g、0.11 mol）を含むｎ−ブタノール（40 mL）を室温でゆっくり添加した。得られた混合液を110℃まで加熱して1.5時間撹拌した後、０℃まで氷冷却し、10％の炭酸水素カリウム水溶液（180 mL）を2.0〜14.5℃でゆっくりと加え、0.5時間撹拌した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、無色の油（17.5 g、79 %、98.9% ee）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明は、前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される２−ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上法を提供するものである。本発明は、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患の予防及び／又は治療剤として有用な前記式（Ａ）で示される（Ｒ）−２−（３−｛Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル｝フェノキシ）酪酸の重要な製造原料の製造に利用可能であることから、産業上の利用可能性を有している。なお、前記式（Ａ）で示される化合物（例えば、（Ｒ）−２−（３−｛Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル｝フェノキシ）酪酸）は、前記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される２−ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体を用いて、例えば、国際公報第２００５／２３７７７号、国際公報第２００６／９０７６８号、国際公報第２００６／９３１４２号等に記載の方法により製造することができる。