(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
無線周波数ユニットを有する熱力学的な治療のための装置であって、
前記無線周波数ユニットは、
（ｉ）哺乳類の身体の選択位置の温度Ｔ１を測定するための周波数ν１で動作する無線周波数監視コイルを有する磁気共鳴撮像装置であり、ν１は１Ｈ核のラーモア周波数であって１２０ＭＨｚと１３０ＭＨｚとの間に含まれる、磁気共鳴撮像装置と、
（ｉｉ）少なくとも２つのチャネルを有する一組の１つ以上の無線周波数集束コイルであり、前記哺乳類の身体の前記選択位置に集束されたエネルギーを届け、前記選択位置の温度Ｔ１を上昇させるため、前記無線周波数監視コイルの動作周波数ν１から少なくとも５０ｋＨｚ、最大で２５０００ｋＨｚ離れた周波数ν２で動作する一組の１つ以上の無線周波数集束コイルと、
（ｉｉｉ）前記哺乳類の身体の平常温度Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐを達成して維持するよう、前記一組の１つ以上の無線周波数集束コイルによって届けられる前記エネルギーを前記温度Ｔ１の関数として変調する手段と
を有し、
前記哺乳類の身体の選択位置の前記温度が上昇されるのに先立って、有効量の１つ以上の薬剤を放出可能な熱的に活性化可能な送達システムが前記哺乳類の身体に投与されており、前記薬剤は、前記哺乳類の身体の前記選択位置の前記温度Ｔ１が前記哺乳類の身体の平常温度Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐまで上昇されたときに、前記選択位置で放出されることが可能であり、前記無線周波数ユニットは、前記無線周波数監視コイルを使用する磁気共鳴撮像技術によって、前記哺乳類の身体の前記選択位置における前記１つ以上の薬剤の過渡的な濃度を監視し、前記濃度が適正濃度に達すると、前記濃度の監視を停止して前記温度Ｔ１の測定を開始するように適応されている、
装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の身体、特に人体についての情報を取得する方法に関する。本発明はまた、哺乳類の身体、特に人体についての情報を取得する方法を実行する装置に関する。本発明はまた、特に診断方法である様々な医療用途や、特に熱的に活性化される薬物に基づく治療である、治療処置又は予防的治療に関する。本発明はまた、例えば温熱治療といった熱力学的な治療のためのシステムに関する。治療は、上記方法又は上記装置の動作の性能から取り出される情報に基づき得る。
【背景技術】
【０００２】
例えば、癌細胞をその温度を上昇させることによって破壊するよう局所的な無線周波数エネルギー付与を達成することによって等、一定の疾患の非侵襲的且つ制御された温熱治療を実現するため、磁気共鳴撮像技術が提案されている。
【０００３】
局所的な無線周波数エネルギー付与の他の一用途は、保護用の生体適合膜内に入れられた化学治療薬のような、カプセルに入れられた例えば生理活性物質といった薬剤の、選択された位置での、命令による放出である。これは、制御されない投与に対して明らかに有意な利点を有する。この技術は、例えば癌治療などの治療用途で使用されるとき、健康組織への化学治療薬の毒性作用の抑制、又は排除をもたらす。遺伝子治療においては、生体適合膜を用いて、標的細胞を含む器官に適切な遺伝子を効率的に運搬することができる。封入膜の製剤設計は、放出誘発機構を決定し、ひいてはこの方法の実効性に影響を及ぼすので、局所薬物送達に使用するシステムの全体設計における重要なパラメータである。近年、有望な生体適合膜類が開発されている。これには、約３９℃から４０℃の範囲内の温和な温度で活性薬剤を素早く放出するよう設計されたリソリピッド含有温度感知リポソームが含まれる。
【０００４】
磁気共鳴撮像技術とともに用いられる既知の局所無線周波数エネルギー付与技術は、重大な制約を抱えている。従来技術を参酌すると、特許文献１は、そのような技術は一般的に、２つのコイル、すなわち、ａ）患者の体内で無線周波数場の十分な集束性を達成するように１００ＭＨｚの周波数範囲内で動作する温熱アプリケータ（すなわち、無線周波数集束コイル）、及びｂ）無線周波数集束コイルの１００ＭＨｚからの十分な分離性を保つように８−６４ＭＨｚの周波数範囲内で動作する監視コイル、に頼るものであると教示している。撮像／監視目的で磁気共鳴を励起するには、選定された磁気共鳴周波数は、０．２Ｔと１．５Ｔとの間の基本的な界磁石の磁界強度を必要とする。このような低い磁界強度においては、磁気共鳴撮像を介在する温度決定はあまり正確でない。
【０００５】
特許文献１は、磁気共鳴設備の既存の標準的な監視コイルを、規定可能な位相及び振幅を有する無線周波数放射線を放射するために互いに独立に活性化されることが可能な複数のアンテナを有する無線周波数送信・受信ユニットで置き換えることによって上述の問題を部分的に解決する磁気共鳴装置、及び磁気共鳴装置を動作させる方法を開示している。この送信・受信ユニットは、（１）腫瘍含有身体領域で温度を十分な精度で調べるための監視ユニットとして、且つ（２）この腫瘍含有身体領域を加熱するための集束ユニットとして動作することができる。更なる温熱アプリケータは用いられない。監視及び加熱のために同一ユニットを同一周波数で使用することは、腫瘍含有身体領域の温度監視と加熱とを同時に行い得ないことを意味する。また、被検査組織内の温度の明確な表示が達成されるよう、３Ｔの基本的な界磁石の磁界強度が選択されている。この磁界強度は、１２３．２ＭＨｚの磁気共鳴周波数が生成される必要があることを意味する。この磁気共鳴周波数は、患者の体内で１０−３０ｃｍ、空気中で２．５ｍの波長に相当する。結果として、この周波数は、選択された位置の加熱に十分な強さのＲＦエネルギー集束を達成するためにも使用される。また、集束ユニットの送信／受信能力は、当該ユニットが腫瘍含有身体領域に磁気共鳴信号を送信することを可能にする。励起されると、腫瘍含有領域は磁気共鳴信号群の形態でＲＦエネルギーを放射し、磁気共鳴信号群は各アンテナによって同時に捕捉される。位相及び振幅の差から、腫瘍含有身体領域内に集束されたＲＦ放射線を生成するよう個々のアンテナを作動させるのに必要な位相及び振幅を得ることが可能である。そして、個々の送信アンテナ各々に対して事前に確定されたこれらの位相及び振幅を正確に用いて、アンテナ群が作動される。
【０００６】
この従来技術に係るシステムは、選択された身体位置の温度を確定するように磁気共鳴測定を実行するため、選択された身体位置を加熱するための無線周波数エネルギーを有する照射が繰り返し小休止されるような磁気共鳴設備であることを必要とする。そのような交代での監視段階及び集束（フォーカシング）段階は、磁気共鳴設備の動作形態の多数回の切り替えを必要とする。このことは、設備の寿命短縮及び信頼性問題を生じさせ得るストレスを設備に与えるという制約及び欠点を有する。このことは更に、非自動化形態では設備のユーザにストレスを与え、自動化のコストも上昇させる。また、特許文献１は、例えば生理活性物質といった薬剤の命令による局部放出とその濃度監視の課題について開示していない。
【０００７】
故に、選択された身体位置での無線周波数エネルギーの十分な強さの集束と、この選択位置での十分に正確な温度監視とを真に同時に可能にする、局所的な無線周波数エネルギー付与のための改善された方法及び装置が技術的に望まれる。
【０００８】
また、哺乳類の選択された身体位置に、感熱膜内に入れられた例えば生理活性物質といった薬剤を送達するための改善された方法及び装置が技術的に望まれる。特に、以下に限られないが選択位置における例えば生理活性物質といった薬剤の濃度や選択位置の温度などの哺乳類の身体に関する情報が、この選択位置の加熱と同時に監視されることが可能な、改善された方法及び装置が技術的に望まれる。また、組立及び管理が容易で、既存の磁気共鳴撮像装置に適合されること又はそれに結合されることが容易な装置を設計することによって、これらの問題をコスト効率良く解決することが技術的に望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０１９９０７０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、特に人体である哺乳類の身体に関する情報を取得するための改善された方法を提供し、且つ／或いは、特に人体である哺乳類の身体に関する情報を取得するための方法を実行する改善された装置を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明はまた、特に診断方法である様々な医療用途や、特に熱的に活性化される薬物に基づく治療である、治療処置又は予防的治療に関する。本発明はまた、例えば温熱治療といった熱力学的な治療のためのシステムに関する。治療は、上記方法又は上記装置の動作の性能から取り出される情報に基づき得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
概して、本発明は、１つ以上の無線周波数集束コイルと無線周波数監視コイルとを同時に、５０ｋＨｚと２５０００ｋＨｚとの間に含まれる値だけ異なる周波数で動作させることによって、哺乳類の身体の選択位置への該選択位置の温度を上昇させるための集束無線周波数エネルギーの送達が、この温度の正確な監視と真に同時に実行され得るという予期せぬ発見に基づく。
【００１３】
本発明はまた、例えば熱感知膜内に封入される等した熱的に活性化可能な例えば生理活性物質といった薬剤は、侵襲的なセンサを用いることなく、且つ／或いは選択位置における生理活性物質といった薬剤の濃度が低すぎて有効でないときに選択位置を不必要に加熱することなく、哺乳類の身体の選択位置を加熱することによって送達され得るという予期せぬ発見に基づく。本発明はまた、哺乳類の身体に事前に投与された生理活性物質といった薬剤の、哺乳類の身体の選択位置における濃度と、この選択位置における温度との双方を監視するために磁気共鳴撮像技術が用いられるとき、哺乳類の身体に関する有用且つ信頼性の高い情報が非侵襲的に取り出され得るという予期せぬ発見に基づく。
【００１４】
本発明はまた、上述の非侵襲的な情報取り出し方法は、哺乳類の身体の選択位置における体温を測定するための既知の種類の磁気共鳴撮像装置に加えて、体温を局所的に所望温度まで上昇させる手段をも有する装置によって、容易に実現され得るという予期せぬ発見に基づく。体温を上昇させる手段は、身体の選択位置にエネルギーを集束させ得る。例えば、温度を上昇させる手段は、哺乳類の身体の選択位置に集束された無線周波数エネルギーを届け、選択位置の温度を上昇させるための少なくとも２つのチャネルを有する一組の１つ以上の無線周波数集束コイルを含んでいてもよい。所定の温度を達成して維持するため、この一組の集束コイルによって届けられる無線周波数エネルギーを変調する手段が設けられてもよい。
【００１５】
本発明の一実施形態は、哺乳類の身体に関する情報を取得する方法に関し、哺乳類の身体の選択位置の温度Ｔ１は、所定の温度Ｔｐが得られるまで哺乳類の身体の選択位置にエネルギーを集めることが可能な少なくとも２つのチャネルを有する一組の１つ以上の無線周波数集束コイルを周波数ν２で動作させることによって上昇される。当該方法は、一組の１つ以上の無線周波数集束コイルの動作と少なくとも部分的に同時に、一組の１つ以上の無線周波数監視コイルを、好ましくは１２０ＭＨｚと１３０ＭＨｚとの間に含まれる周波数ν１で動作させる段階を有する。｜ν２−ν１｜は少なくとも５０ｋＨｚ、好ましくは少なくとも１００ｋＨｚ、非常に好ましくは少なくとも２００ｋＨｚであり、｜ν２−ν１｜は大きくとも２５０００ｋＨｚ、好ましくは大きくとも２００００ｋＨｚ、非常に好ましくは大きくとも１００００ｋＨｚである。
【００１６】
この実施形態は、干渉の問題なく、正確な監視段階と集束段階とを同時に行うことを可能にするため有利である。
【００１７】
１つの更なる特徴として、哺乳類の身体の選択位置の温度Ｔ１の上昇に先立って、校正段階を実行することが可能である。この校正は好ましくは、
（ｉ）一組の１つ以上の無線周波数集束コイルから哺乳類の身体の選択位置に、周波数ν１の無線周波数エネルギーを供給する段階、及び
（ｉｉ）一組の１つ以上の無線周波数集束コイルにて、哺乳類の身体の選択位置から、位置に依存する位相情報及び位置に依存する振幅情報を含んだ磁気共鳴信号を受信する段階、
を有する。
【００１８】
この特徴は、哺乳類の身体の選択位置を加熱するために用いられる１つ以上の無線周波数集束コイルから送信される波形の特性を最適化することに有用な情報を得ることを可能にするので有利である。
【００１９】
他の１つの更なる特徴として、上述のようにして取り出された位置に依存する位相情報及び位置に依存する振幅情報から、一組の１つ以上の無線周波数集束コイルの各チャネルに関して、哺乳類の身体の選択位置に最大の無線周波数エネルギーを生成するのに必要な位相及び／又は振幅が決定され得る。これにより、関心ある選択領域を主として加熱しながら、その周囲の加熱を制限することが可能となる。
【００２０】
他の１つの更なる特徴として、１つ以上の無線周波数監視コイルの動作は、温度Ｔ１の監視を磁気共鳴撮像技術によって実行する。
【００２１】
この特徴は、温度の上昇と同時に選択位置の温度を監視することにより、加熱処理を然るべく制御することで選択位置の有害な過熱を回避することが可能になるので有利である。
【００２２】
他の１つの更なる特徴として、上述の磁気共鳴撮像技術は、脂肪の位相情報を考慮に入れるエンハンスト・プロトンシフト技術である。この技術は、伝統的なプロトンシフト技術より高感度の温度測定方法である。
【００２３】
１つの更なる特徴として、本発明は、哺乳類の身体の選択位置の温度が上昇されるのに先立って、例えば生理活性物質といった１つ以上の薬剤を放出可能な熱的に活性化可能な送達システムと、有効量の生理活性物質といった１つ以上の薬剤とが哺乳類の身体に投与されており、この生理活性物質といった薬剤は、哺乳類の身体の選択位置の温度Ｔ１がこの哺乳類の身体の平常温度Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐ以上まで上昇されたときに、選択位置で放出されることが可能な状況において、有用な実施形態を提供する。この実施形態においては、無線周波数監視コイルの動作は、磁気共鳴撮像技術によって、哺乳類の身体の選択位置における生理活性物質といった１つ以上の薬剤の過渡的な濃度の監視を行う。
【００２４】
この実施形態は、生理活性物質といった薬剤の濃度を監視することにより、特定の関心位置において生理活性物質といった薬剤が有効量だけ存在する時間枠の外では熱生成が行われないことが確実になるので有利である。
【００２５】
この実施形態における１つの更なる特徴として、更なる監視コイルが使用されてもよい。双方の監視コイルの一方は、過渡的な濃度を監視するために周波数ν３で動作し、それと少なくとも部分的に同時に、他方の監視コイルが、温度Ｔ１を監視するために周波数ν１で動作する。ν３は、１Ｈ以外の核のラーモア周波数であり、｜ν３−ν２｜が５０ｋＨｚから２５０００ｋＨｚになるように選定される。
【００２６】
この特徴は、（１）選択位置を加熱すること、（２）生理活性物質の濃度が適正でないときに不必要な加熱が行われないよう制御すること、及び（３）温度がＴｐに維持され、この温度を決して超えないように制御すること、を同時に行うことを可能にするので有利である。
【００２７】
これらの実施形態における１つの更なる特徴として、例えば生理活性物質といった上記薬剤の１つ以上は、哺乳類の身体の選択位置の温度Ｔ１がその哺乳類の身体の平常温度Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐまで上昇されたときに、生理活性物質といった１つ以上の薬剤を放出することが可能な温度感知構造内に封入され得る。この特徴は、温度感知構造によって、関心ある選択位置及び選択時間枠の外での、例えば生理活性物質といった薬剤と哺乳類の身体との如何なる接触も防止されるので有利である。
【００２８】
他の１つの更なる特徴として、熱的に活性化可能な送達システムは、３６℃から４５℃の範囲内、好ましくは３７℃から４１℃の範囲内の温度Ｔｐで熱的に活性化可能である。これは、検査又は治療中の選択位置の隣接細胞に危険でない温度に加熱を制限するという利点を有する。
【００２９】
他の１つの更なる特徴として、例えば生理活性物質といった薬剤は、例えばリゾ脂質含有リポソームといったリポソームを有し得る温度感知膜内に封入される。これらの送達システムは、生体適合性を有し、それらの内容物を本発明に有用であると考えられる範囲内の狭い温度範囲で送達するという利点を有する。
【００３０】
他の１つの更なる特徴として、本発明に係る熱的に活性化可能な送達システムにて使用される例えば生理活性物質といった上記１つ以上の薬剤は、抗新生物薬、抗癌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗蠕虫薬、遺伝子治療用の遺伝子、及び抗寄生虫薬からなるグループから選択され得る。
【００３１】
他の１つの更なる特徴として、過渡的な濃度の監視段階は、磁気共鳴スペクトロスコピー法によって行われ、更なるマーカを組み込む必要なく、非侵襲的且つ単純な方法で濃度を測定することを可能にするという利点を有する。
【００３２】
他の１つの更なる特徴として、熱的に活性化可能なシステムは、以下に限られないがガドリニウム溶液、ガドリニウム含浸マイクロスフェア、１３Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、２３Ｎａ及び１９Ｆ含有種など、１つ以上の薬剤濃度マーカを含んでいてもよい。この特徴は、より高速且つ高感度の磁気共鳴撮像技術によって濃度を監視することを可能にする。感度は、例えば、マーカの量を増大させることによって高められ得る。これはまた、（周波数ν１での）選択位置における局所温度の監視と、（周波数ν３での）同一選択位置における過渡的な濃度の監視とを同時に行うことを容易にする。
【００３３】
本発明の他の１つの更なる特徴として、一組の１つ以上の無線周波数集束コイルは、２つ以上の単一チャネル無線周波数コイルからなる。斯くして、波源は、加熱が所望される選択位置の直近の様々な場所に一層自由に配置され得る。
【００３４】
他の１つの更なる特徴として、一組の１つ以上の無線周波数集束コイルは、１つ以上のマルチチャネル無線周波数コイル、好ましくは１つのマルチチャネル無線周波数コイルからなる。これは、２つ以上の単一チャネル無線周波数コイルの使用に対する、経済的に有利な代替である。
【００３５】
本発明の他の一態様は装置に関する。当該装置は：
（ｉ）哺乳類の身体の選択位置における体温Ｔ１、及び／又は哺乳類の身体の選択位置における例えば生理活性物質といった薬剤の濃度を測定する、周波数ν１で動作する一組の１つ以上の無線周波数監視コイルを有する磁気共鳴撮像装置、
（ｉｉ）少なくとも２つのチャネルを有する一組の１つ以上の無線周波数集束コイルであり、哺乳類の身体の選択位置に集束されたエネルギーを届け、選択位置の温度Ｔ１を上昇させるため、上記一組の１つ以上の無線周波数監視コイルの動作周波数ν１から少なくとも５０ｋＨｚ、最大で２５０００ｋＨｚ離れた周波数ν２で動作する一組の１つ以上の無線周波数集束コイル、及び
（ｉｉｉ）哺乳類の身体の平常温度Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐを達成して維持するよう、一組の１つ以上の無線周波数集束コイルによって届けられるエネルギーを温度Ｔ１の関数として変調する手段、
を有する。
【００３６】
この実施形態は、（１）選択位置の温度及び／又は選択位置における生理活性物質といった薬剤の濃度を監視すること、（２）温度上昇を監視することを同時に行う手段を装置に設けることにより、過度な加熱が起こらないこと、及び／又は関心ある選択位置に有効量の生理活性物質といった薬剤が存在する時間枠の外では熱が生成されないことが確実にされ、正確な監視段階と良好な集束段階とが、干渉の問題なく、同時に得られるので有利である。
【００３７】
本発明に係る装置の他の１つの更なる特徴として、一組の１つ以上の無線周波数集束コイルは、選択位置にエネルギーを供給する無線周波数放射手段と、位置に依存する位相情報及び位置に依存する振幅情報を含んだ信号を受信する無線周波数受信手段とを有するこの特徴は、この第２の組の１つ以上の無線周波数コイルの各チャネルに関して、哺乳類の身体の選択位置において各チャネルから最大の無線周波数エネルギーを生成するように各チャネルから無線周波数エネルギーを放射するのに必要な位相及び／又は振幅を、これらの情報から決定することを可能にするので有利である。これにより、関心ある選択位置を主として加熱し、周囲の領域の加熱を制限することが可能になる。
【００３８】
他の１つの更なる特徴として、本発明に係る装置は、周波数ν３で動作する更なる監視コイルを有してもよい。周波数ν３は１Ｈ以外の核のラーモア周波数であり、ν１から少なくとも５０ｋＨｚ、最大で２５０００ｋＨｚ離れた周波数である。この特徴は、（１）選択位置を加熱すること、（２）生理活性物質の濃度が適正でないときに不必要な加熱が行われないよう制御すること、及び（３）温度がＴｐに維持され、この温度を決して超えないように制御すること、を同時に行うことを可能にするので有利である。
【００３９】
本発明の他の一態様は、熱力学的な治療（thermodynamic  therapy）のためのシステムに関する。当該システムは：
（ｉ）哺乳類の身体の選択位置に周波数ν２のエネルギーを集束させ、哺乳類の身体の温度Ｔ１を局所的に、所定の温度Ｔｐが得られるまで上昇させることが可能な一組の１つ以上の無線周波数集束コイル、及び
（ｉｉ）哺乳類の身体の選択位置の温度Ｔ１の上昇と同時に、周波数ν１で動作する磁気共鳴撮像技術によって、哺乳類の身体に関する情報を取得する手段であり、｜ν２−ν１｜は５０ｋＨｚから２５０００ｋＨｚである手段、
を有する。
【００４０】
この治療システムの１つの更なる特徴として、磁気共鳴撮像技術は、温度Ｔ１を監視することによって動作する。選択位置の温度を該温度の上昇と同時に監視することは、加熱処理を然るべく制御し、哺乳類の身体の選択位置の有害な過熱を回避することを可能にするので、この特徴は有利である。
【００４１】
他の１つの更なる特徴として、本発明に係る熱力学的な治療用のシステムは、熱的に活性化可能な送達システムと組み合わされ得る。熱的に活性化可能な送達システムは、哺乳類の身体の選択位置の温度Ｔ１が哺乳類の身体の平常温度Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐまで上昇されたときに、哺乳類の身体の選択位置に生理活性物質といった１つ以上の薬剤を放出することが可能である。磁気共鳴撮像技術は、哺乳類の身体の選択位置における生理活性物質といった１つ以上の薬剤の過渡的な濃度を監視することによって動作する。
【００４２】
この特徴は、関心ある特定の位置に有効量の生理活性物質といった薬剤が存在する時間枠の外では熱が生成されないことを確実にするので有利である。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】本発明の一実施形態に従った装置の一例を示す側面図である。
【図２】本発明の一実施形態に従った方法を示すフローチャートである。
【図３】本発明の一実施形態に従った方法を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
図面を参照して本発明を特定の実施形態に関して説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではなく、添付の請求項によってのみ定められる。請求項中の如何なる参照符号も請求項の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。図面は概略的であり、非限定的なものである。図面においては、説明のため、一部の要素の大きさは誇張されていることがあり、縮尺通りに描かれてはいない。本明細書及び請求項にて用語“有する”が使用される場合、この用語はその他の要素又は段階を排除するものではない。例えば“ａ”又は“ａｎ”等で単数名詞を参照するときに不定冠詞又は定冠詞が用いられる場合、特に断らない限り、これはその名詞が複数あることを含む。
【００４５】
また、本明細書及び請求項における第１、第２、第３等の用語は、同様の要素を区別するために使用されており、必ずしも順序又は発生順を記述するものではない。理解されるように、そのように使用される用語は、適当な状況下で相互に入れ替え可能であり、ここで説明する本発明の実施形態は、ここで説明あるいは図示される順序とは異なる順序で作用することが可能である。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、治療（例えば、腫瘍の温熱治療）効果を得るのに十分な所定の温度Ｔｐを達成するように哺乳類の身体内の選択位置の加熱を制御する方法に関する。選択位置又は加熱に晒されるその他の身体位置の過度の加熱を防止するため、少なくとも選択位置において、そして必要に応じて、加熱に晒される１つ以上のその他の身体位置において、温度Ｔ１又は温度分布の監視が行われる。この監視は、少なくとも部分的に、哺乳類の身体内の選択位置の加熱と同時に行われる。好ましくは、温度監視を加熱処理に結び付けることによって、温度Ｔ１を制御するようフィードバック処理が実行される。例えば、温度監視ステップの出力に基づいて加熱処理を調整するよう、コントローラが設けられる。
【００４７】
他の一実施形態において、本発明は、例えば生理活性物質といった１つ以上の薬剤の治療効果を哺乳類の身体の選択位置に集めるよう、この薬剤の局部送達を制御するための方法に関する。この方法の準備段階として、例えば生理活性物質といった、熱的に活性化可能な１つ以上の薬剤が用意される。例えば、例えば生理活性物質といった熱活性可能な薬剤は、或る一定の温度Ｔｐに達すると放出される薬物を含み得る。例えば、生理活性物質といった１つ以上の薬剤は、温度感知構造（例えば、膜（membrane））内に入れられることが可能であり、この温度感知構造が哺乳類の身体に投与される。そして、生理活性物質といった薬剤の放出が望まれる哺乳類の身体内の選択位置を、加熱時の膜の物理特性及び／又は化学特性の劣化によって上記の放出を生じさせるのに十分な温度Ｔｐまで加熱することが可能である（従って、生理活性物質といった薬剤をこの位置にのみ放出することにより、所望の効果を最適化するとともに、潜在的な副作用を最小化する）。好ましくは、選択された身体位置での生理活性物質といった１つ以上の薬剤の放出を、その濃度が適正であるときにのみ可能にするよう、カプセル化された生理活性物質といった１つ以上の薬剤の局所的な濃度が監視される。この監視は場合により、少なくとも選択位置における薬剤の初期濃度を決定するため、カプセル化された生理活性物質といった１つ以上の薬剤の投与に先立って開始される。このカプセル化された生理活性物質といった１つ以上の薬剤の監視は、好ましくは、適正な濃度が観測されて加熱処理を開始することができるまで持続される。この監視処理はまた、カプセル化された生理活性物質といった薬剤の局所的な濃度がもはや適正でなく加熱処理を中止することができるまで、完全に制御された加熱処理中もそれと同時に持続されることが可能である。このことは、選択位置の不必要な加熱を回避する一手法を表す。選択位置又は加熱に晒されるその他の身体位置の過度の加熱を回避するため、少なくとも選択位置において、そして必要に応じて１つ以上のその他の身体位置において温度Ｔ１又は温度分布を監視することが好ましい。この監視ステップは好ましくは、選択位置の加熱と同時に行われる。好ましくは、温度監視を加熱処理に結び付けることによって、温度Ｔ１を制御するようフィードバック処理が実行される。例えば、温度監視ステップの出力に基づいて加熱処理を調整するよう、コントローラが設けられる。
【００４８】
本発明の他の一実施形態は、哺乳類の身体の疾患を予防、治療又は診断する方法を有する。この方法は：
（ｉ）局所加熱手段によって身体の選択位置の温度Ｔ１を、例えば、好ましくはエネルギーを哺乳類の身体の選択位置に集束させることが可能な１つ以上のエネルギー源の組を動作させることによって、所定の温度Ｔｐが得られるまで上昇させる段階、及び
（ｉｉ）磁気共鳴撮像技術によって温度Ｔ１を監視する段階；
を有する。好ましくは、この監視は、少なくとも部分的に、局所加熱手段の動作と同時に行われる。
【００４９】
本発明の他の一実施形態は、哺乳類の身体の疾患を予防、治療又は診断する方法を有する。この方法は以下の段階を有する：
ａ）有効量の例えば生理活性物質といった１つ以上の薬剤を、それを必要とする哺乳類に投与する段階。この生理活性物質といった薬剤は、熱的に活性化可能であり、すなわち、哺乳類の平常の体温Ｔｂより高い所定の温度Ｔ１以上又は何らかの絶対温度で放出されることが可能である。生理活性物質といった１つ以上の薬剤は、例えば、哺乳類の平常の体温Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐ以上で生理活性物質といった１つ以上の薬剤を放出することが可能な温度感知膜内に入れられていてもよい。
ｂ）生理活性物質といった１つ以上の薬剤の放出が望まれる哺乳類の身体の選択位置において、生理活性物質といった１つ以上の薬剤の過渡的な濃度を磁気共鳴撮像技術によって監視する段階。
ｃ）好ましくは哺乳類の身体の選択位置にエネルギーを集束させることが可能な、１つ以上のエネルギー源の組を用いることにより、身体の上記の位置の温度Ｔ１を、局所加熱手段によって、所定の温度Ｔｐが得られるまで上昇させる段階。好ましくは、この段階は少なくとも部分的に、段階ｂ）と同時である。
ｄ）温度Ｔ１の上昇を磁気共鳴撮像技術によって監視する段階。好ましくは、この監視段階は少なくとも部分的に段階ｃ）と同時に行われる。
【００５０】
他の一実施形態において、本発明は、例えば哺乳類の身体の１つ以上の状態について等、哺乳類の身体についての情報を取得する方法に関する。この哺乳類の身体の選択位置の温度Ｔ１は上昇されている。哺乳類の身体の１つ以上の状態により、温度が上昇された、例えば哺乳類の身体の選択位置などの、哺乳類の身体の１つ以上の位置の、物理的、生物学的、あるいは化学的状態が理解される。特に、その状態は、その位置における温度Ｔ１、及び／又はその位置における生理活性物質といった薬剤の濃度に関係する。この温度Ｔ１の上昇は、好ましくは哺乳類の身体の関心ある選択位置にエネルギー（周波数ν２）を集束させることが可能な、１つ以上のエネルギー源によって行われる。好ましくは、この１つ以上のエネルギー源は、１つ以上の無線周波数集束コイルの組である。この組は少なくとも２つのチャネルを有し、各チャネルは互いに独立に無線周波数エネルギーを放射することが可能である。体温は所定の温度Ｔｐが得られるまで上昇される。本発明に係る方法は、１つ以上の無線周波数監視コイルの組を周波数ν１で動作させる段階を有し、この組は、哺乳類の身体の１つ以上の状態に関する情報を得るために作動される。好ましくは、この１つ以上の無線周波数監視コイルの組の動作は、１つ以上の無線周波数集束コイルの組の動作と同時である。
【００５１】
他の一実施形態において、本発明は、例えば哺乳類の身体の１つ以上の状態について等、哺乳類の身体についての情報を取得する方法に関し、哺乳類の身体には有効量の生理活性物質といった１つ以上の薬剤が前もって投与されている。生理活性物質といった薬剤は好ましくは、上述のように熱的に活性化可能である。例えば、生理活性物質といった薬剤は、哺乳類の身体の選択位置の温度Ｔ１が哺乳類の平常の体温Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐ以上まで上昇されたときに該薬剤を該選択位置で放出することが可能な温度感知膜内に封じられる。この温度Ｔ１の上昇は、哺乳類の身体の関心ある選択位置にエネルギーを集束させることが可能な１つ以上のエネルギー源の組によって行われる。温度は所定の温度Ｔｐが得られるまで上昇される。
【００５２】
好ましくは、本発明に係る方法は、以下の更なる段階を有する：
ａ）哺乳類の身体の選択位置における１つ以上の生理活性物質の過渡的な濃度を磁気共鳴撮像技術によって監視する段階、及び
ｂ）温度Ｔ１を磁気共鳴撮像技術によって監視する段階。段階（ｂ）は、好ましくは段階（ａ）も、少なくとも部分的に選択位置の温度上昇と同時に行われる。このことは以下のことを意味する：
−  段階（ａ）は好ましくは、選択位置における温度の上昇と同時に、すなわち、１つ以上の無線周波数エネルギー源の組の動作と同時に行われる。
−  段階（ｂ）は、選択位置における温度の上昇と同時に、すなわち、１つ以上の無線周波数エネルギー源の組の動作と同時に行われる。
−  段階（ａ）及び（ｂ）は、何れも同一周波数ν１の監視コイルによって達成されるので、互いに同時には行われない。
【００５３】
更なる他の一実施形態において、本発明は、上述の方法の各々を実行することが可能な装置に関し、好ましくは以下を有する：
（ｉ）哺乳類の身体の選択位置における体温Ｔ１を測定する、例えば周波数ν１で動作する無線周波数監視コイルを有する、既知の種類の磁気共鳴撮像装置。
（ｉｉ）哺乳類の身体の選択位置に集束されたエネルギーを送達し、その結果としてその位置の温度Ｔ１を上昇させる局所加熱手段。例えば、１つ以上の無線周波数集束コイルの組であり、この組は、哺乳類の身体の選択位置に集束された無線周波数エネルギーを送達し、その結果としてその位置の温度Ｔ１を上昇させる少なくとも２つのチャネルを有する。この１つ以上の無線周波数集束コイルの組は、１つ以上の無線周波数監視コイルの組の動作周波数ν１から少なくとも５０ｋＨｚ離れた、好ましくはν１から少なくとも１００ｋＨｚ離れた、非常に好ましくはν１から少なくとも２００ｋＨｚ離れた周波数ν２で動作する。
【００５４】
本発明の特定の一実施形態において、段階ａ）及びｂ）は、｜ν２−ν３｜が５０ｋＨｚ以上、好ましくは１００ｋＨｚ以上、非常に好ましくは２００ｋＨｚ以上になり、且つ｜ν２−ν３｜が２５０００ｋＨｚ以下、好ましくは２００００ｋＨｚ以下、非常に好ましくは１００００ｋＨｚ以下になるような、１Ｈ以外の核のラーモア周波数である周波数ν３で動作する１つの更なる監視コイルを用いることによって同時に（すなわち、一緒に）行われる。
【００５５】
有利な一実施形態において、本発明に係る装置は更に、例えば、哺乳類の身体の平常な温度Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐが到達され且つ維持されるよう、無線周波数集束コイルの組によって送達される無線周波数エネルギーを温度Ｔ１の関数として制御する等、局所加熱手段によって送達されるエネルギーを変調するための制御ユニットを有していてもよい。
【００５６】
上述の実施形態によれば、本発明での使用に適した生理活性物質といった薬剤は、治療薬、薬理活性物質、栄養分子、化粧用薬剤、診断薬、及び撮像用の造影剤を含む。好適な治療薬は、例えば：
−  以下に限られないがドキソルビシン、カリノマイシン、Ｎ−アセチルアドリアマイシン、ルビダゾーネ、５−イミドダウノマイシン、アセチルダウノマイシン、エピルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、エリプチシン、カンプトセシン、パクリタキセル、ドセタキソール（タキソテール）、ミトタン、シスプラチン、及びフェネステリン等の、抗新生物薬や抗癌剤、
−  抗生物質、
−  抗真菌剤、
−  以下に限られないがプレドニゾン、メチル−プレドニゾロン、パラメタゾーネ、１１−フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、イブプロフェン、ピロキシカム、ベクロメタゾン、メトトレキサート、アザリビン、エトレチナート、アントラリン、プソラリン又はアスピリン等の、抗炎症剤、
−  以下に限られないがシクロスポリン等の、免疫抑制剤、
−  抗感染症薬、
−  抗ウイルス薬、
−  抗蠕虫薬、
−  遺伝子治療用の遺伝子、及び
−  抗寄生虫化合物
を含む。
【００５７】
その他の好適な薬理物質は、例えば：
−  以下に限られないがメトキシフルラン、イソフルレン、エンフルラン、ハロタン、及びベンゾカイン等の、麻酔薬、
−  以下に限られないがシメチジン等の、抗潰瘍薬、
−  以下に限られないがバルビツレート等の、抗けいれん薬、及び
−  （以下に限られないがダントロレン及びジアゼパム等の）筋弛緩剤、
を含む。
【００５８】
好適な栄養分子は、とりわけ、アミノ酸、糖類、香味剤、蛋白質、炭水化物、ビタミン、及び脂肪を含む。好適な造影剤は、超音波造影剤、（例えば放射性同位体又は放射性同位体含有化合物などの）Ｘ線造影剤、又は（例えば常磁性化合物などの）磁気造影剤を含む。
【００５９】
診断薬は（例えばバイタルブルー等の）染料を含む。
【００６０】
生理活性物質といった熱的に活性化可能な薬剤は好ましくは、例えばヒトの場合には薬３７℃というように、関心哺乳類の平熱より高い温度で活性化される。特に、３６℃と４５℃との間、好ましくは３７℃と４１℃との間、より好ましくは３９℃と４１℃との間の温度が有用である。生理活性物質といった薬剤が熱的に活性化可能にされる方法は、生理活性物質といった薬剤が上述の温度範囲内で活性化される限り、本発明にとって重要ではない。言い換えると、生理活性物質といった薬剤は、上述の温度範囲未満では不活性形であり、且つ該温度範囲内では活性形でなければならない。例えば、生理活性物質といった薬剤は、上述の温度範囲内で生理活性物質といった薬剤を解放して故に活性化する１つ以上のその他の薬剤と結合することによって、不活性にされることが可能である。例えば、生理活性物質といった薬剤は、この温度範囲で漏れやすくなる構造によって被覆され、あるいは封止されることが可能である。好ましくは、この構造は生体適合性を有するべきである。特定の一実施形態は、温度感知膜を使用するものである。好ましくは、この膜は顕微鏡的大きさ（０．０１−１μｍ）より小さいものであるべきである。好適な膜は、以下に限られないがリポソームを含む。リポソームは、水を含む内部区画を取り囲む１つ以上の脂質二分子膜から成る。リポソームは、通常は漏れないが、その温度がそのゲル結晶相から液晶相への相転移温度より高くまで上昇すると内容物を放出し始めるので、本発明にとって好ましいものである。以下に限られないが高分子被覆リポソーム等、修飾リポソームも本発明での使用に有用である。適切に選択された高分子又は共重合体でのリポソームの被覆は、リポソームがリークし始める温度及びこのリークの拡大を制御するための考え得る手法の１つである。高分子被覆リポソームの非限定的な一例は、米国特許第５７２０９７６号明細書に記載されているような、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド／オクタデシルアクリレート／アクリル酸の共重合体で被覆されたリポソーム表面である。本発明での使用に有用な他の１つの修飾リポソーム類は、界面活性剤で修飾されたリポソームである。このリポソーム類はその膜内に、リポソームの内部に封入された内容物が解放される温度か、該内容物が解放される量及び／又は速度かの何れかを変更する幾つかの薬剤を含んでいる。本発明での使用に好適な界面活性剤の例は、以下に限られないが、パルミトイル誘導体、ステアロイル誘導体、ポリエチレングリコール、グリセル・モノパルミテート、グリセル・モノオレエート、セラミド、ＰＥＧ−セラミド、及び治療用脂質を含む。好適な治療用脂質は、例えば、Ｃ−１８エーテル結合のリゾホスファチジンコリンを含む。好適な一実施形態において、本発明で使用される界面剤は、以下に限られないが例えばモノパルミテトイル・リゾホスファチジンコリン（monopalmitoyl-phosphatidylcholine）等、リゾ脂質である。
【００６１】
上述の膜類の何れも、特に薬物放出が望まれる標的の特定領域と相互作用することが可能な薬剤への連鎖によって更に修飾されてもよい。例えば、標的が腎細胞癌である場合、膜は例えばＧ２５０抗体などの腫瘍関連抗原で修飾され得る。
【００６２】
温度感知膜内の生理活性物質といった１つ以上の薬剤の位置は、本発明にとって重要ではない。生理活性物質といった薬剤は、例えば、膜によって囲まれた、あるいは膜自体の内部の、水溶液内に存在することが可能である。
【００６３】
生理活性物質といった薬剤の哺乳類への投与に用いられる方法は、以下に限られないが静脈内輸液又はカテーテル送達など、生理活性物質といった薬剤を直接的に血流内に送り込むために有用な如何なる方法ともし得る。
【００６４】
本発明の１つの重要な特徴は、身体の好適位置（例えば、生理活性物質といった薬剤が放出されるべき位置、又は腫瘍が治療されるべき位置）で好適な温度範囲が得られることである。治療される必要のない、あるいは薬物放出又は熱の何れかによって損傷され得るその他の身体部分の温度が有意に上昇されないことも等しく重要である。故に、この方法の様々な時点で、好ましくは全処理の期間全体を通して、体温、又は関連身体部位の少なくとも１つ以上の温度を監視することは有用である。この監視を実行するため、本発明はＭＲＩ温度測定法を利用し、好ましくは、以下に限られないが、関心領域における脂肪の位相情報を考慮に入れるプロトン周波数シフトに基づくＭＲＩ温度測定法（以下では、“エンハンスト・プロトンシフト技術”と呼ぶ）など、高度なＭＲＩ温度測定法を利用する。ＭＲＩ温度測定は、好ましくは全ての商用ＭＲＩシステムに元々存在する監視コイルである、無線周波数監視コイルを用いることによって行われる。この無線周波数監視コイルは、磁気共鳴（ＭＲ）１Ｈラーモア周波数ν１、すなわち、３Ｔ基本磁場では例えば１２８ＭＨｚ等といった１２０−１３０ＭＨｚの範囲内の周波数、で動作する単一チャネル又はマルチチャネルの何れかの送信・受信部品である。薬物放出が望まれる身体領域の温度を上昇させる手段は、以下に限られないが超音波加熱、マイクロ波加熱、又は無線周波数加熱など、技術的に周知である。ＲＦ加熱の場合、少なくとも２つのチャネルを有する、１つ以上の無線周波数集束コイルの組が用いられ得る。例えば、この無線周波数コイルの組は、２つ以上の単一チャネル集束コイル、又は１つ以上のマルチチャネル集束コイルで構成され得る。この無線周波数集束コイルの組はまた、単一チャネル集束コイルとマルチチャネル集束コイルとの組み合わせで構成されてもよい。好適な一実施形態において、無線周波数集束コイルの組は、２つ以上の単一チャネル集束コイルからなる。この実施形態においては、集束コイル群は選択された関心位置の周り且つ近傍に理想的に配置されることができる。好適な他の一実施形態において、無線周波数集束コイルの組は、１つのマルチチャネル無線周波数集束コイルからなる。治療される必要のある、あるいは薬物が放出されることが望まれる身体の選択位置を加熱することに有用な無線周波数コイルは、好ましくは、放射能力と受信能力とを備える。故に、特に好適な組は、放射・受信能力を備えた単一のマルチチャネル無線周波数集束コイルである。１つ以上の無線周波数集束コイルの組は、集束された無線周波数エネルギーを選択位置に届けて温度上昇を生じさせるため、好ましくは監視コイルとは別の周波数ν２で動作する、少なくとも２つのチャネルを有する。非常に好ましくは、周波数ν２は周波数ν１から５０ｋＨｚ以上隔てられる。このことは、ν１及びν２が以下の式：
（ａ）    ν２≦ν１−５０ｋＨｚ、又は
（ｂ）    ν２≧ν１＋５０ｋＨｚ
の何れかに従うことを意味する。
【００６５】
この１つ以上の無線周波数コイルの組は、各素子が所望の位相及び振幅の無線周波数エネルギーの送信及び受信の双方を行うことが可能なアンテナを備えた、複数の素子からなる。熱を局所化するため、入射電磁波群は構成的に合致しなければならない。すなわち、入射電磁波群は関心領域で近い、あるいは等しい位相特性（及び、近い／等しい周波数）を有するべきである。これは、“集光段階”の前に“校正段階”を実行することによって達成され得る。校正中、１つ以上の無線周波数集束コイルの組は、身体から戻される磁気共鳴自由誘導減衰（free  induction  decay；以下ではＦＩＤと呼ぶ）信号を取得するため、動作周波数ν１すなわち１Ｈのラーモア周波数で身体に無線周波数励起パルスを送信するように使用される。この目的で使用され得るシーケンスの一例は、以下に限られないが標準的なターボスピンエコーシーケンスを含む。１つ以上の無線周波数集束コイルの組の各素子によって受信される結果的なＦＩＤ信号は、素子ごとに位相及び振幅において異なる。これらの信号はまた、患者及び身体構造上の領域に依存したものとなる。制御ユニットが、各アンテナに対し、該アンテナによって受信されたＦＩＤ信号の振幅及び位相を決定し、温度が上昇されるべき且つ／或いは薬物が放出されるべき身体ボリューム（すなわち、選択位置）に集束された無線周波数場を生成することによって選択位置でエネルギーを最大化するような位相及び振幅を有する周波数ν２の無線周波数放射線を放射するよう、アンテナ群を互いに独立に活性化する。達成され得る体内の侵入深さは、放射される無線周波数波の周波数に強く依存する。３テスラのＭＲＩシステムの場合、無線周波数はνＭＲ＝ν１＝１２８ＭＨｚであり、哺乳類の身体内で無線周波数を集束させるのに理想的な１０−２５ｃｍの波長範囲に相当する。ν１から５０−２５０００ｋＨｚだけ離れたν２は、故に、哺乳類の身体内で無線周波数を集束させることに等しく良好である。
【００６６】
本発明の好適な一実施形態において、関心領域（すなわち、選択位置）内の生理活性物質といった薬剤の過渡的な局所濃度レベルが監視される。この監視の目的は、生理活性物質といった薬剤が選択位置において十分な濃度にあるかを確証することである。これにより、身体を不必要に加熱することを回避し、効率的な薬物送達を確実にすることが可能になる。この監視は、何らかの好適方法、特にリアルタイム的方法によって行われるが、好ましくは、ＭＲＩ技術によりリアルタイムに監視コイルを用いることによって行われる。本発明の特定の一実施形態において、この監視は、キャリア膜の分光的な特徴付けを実行するよう、局所化された磁気共鳴スペクトロスコピーによって行われる。代替的に、薬物は、以下に限られないが磁気応答材料などの造影剤と結合されてもよい。薬物散布を監視することに使用され得る撮像方法は、溶液に入れられた造影剤に依存する。磁気応答材料の例は、以下に限られないがガドリニウム（ＩＩＩ）ジエチレントリアミン５酢酸（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）又はＧｄ含浸マイクロスフェア等、標準的なガドリニウム錯体を含む。この場合、この監視は例えば、以下に限られないがＴ１加重高速フィールドエコーシーケンス等の超高速リアルタイム撮像法を用いて行われ得る。代替的に、薬物は、以下に限られないが１３Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、２３Ｎａ、又は１９Ｆを含有する物質など、非プロトンベースの過分極物質と結合されてもよい。１３Ｃの場合、この監視は例えば、定常状態プレセッションパルスシーケンスを有するトゥルーファースト（true  fast）撮像法を用いて実行され得る。好ましくは、監視コイルと集束コイルとの双方が協働する。これは、不所望の干渉を回避するためにν１に対してν２を少なくとも５０ｋＨｚだけずらして設定することによって可能にされる。
【００６７】
図１は、本発明の一実施形態に従った装置の断面を概略的に示している。図の中央部に、人体１が、温度感知構造に入れられた生理活性物質といった薬剤が必要に応じて放出される選択位置２とともに示されている。図の上部及び下部には、４つの異なる要素の断面が示されている。要素３は古典的なＭＲＩシステムの磁石である。磁石３の隣の第２の要素４は古典的なＭＲＩシステムの傾斜磁場コイルである。傾斜磁場コイル４の隣の第３の要素５は古典的なＭＲＩシステムの無線周波数監視コイルである。無線周波数監視コイルは例えば参照符号６及び７等の無線周波数波の放射及び受信を行うことが可能である。この図では人体１に最も近く表された第４の要素８は、マルチチャネル無線周波数集束コイルである。無線周波数集束コイル８の６個のチャネル（人体の上方に表された３個と人体の下方に表された３個）が図示されており、これらチャネルの各々は、例えば参照符号９、１０及び１１等の無線周波数波の放射及び受信を行うことができる。傾斜磁場コイル４、無線周波数監視コイル５、及びマルチチャネル無線周波数放射コイル８に、コントローラ１２が接続されている。矢印６は、選択位置２の温度又は選択位置２における生理活性物質といった薬剤の濃度の何れかに関する情報を得るために無線周波数監視コイル５から選択位置２に向けて発せられる無線周波数波を表している。矢印７は、選択位置２から戻される変更された信号を表している。信号７は、無線周波数監視コイル５によって受信されると、コントローラ１２に送られ、そこで、無線周波数波６及び７の生成及び分析に使用される磁気共鳴方法に応じて分析され、選択位置２の温度、又は選択位置２における生理活性物質といった薬剤の濃度、の何れかに関する情報が供給される。説明を明瞭にするため、次の処理は、マルチチャネル無線周波数集束コイル８の６個のチャネルのうちの１つのみについて説明する。理解されるように、これと同一の処理がマルチチャネル無線周波数集束コイル８の６個のチャネルで同時に行われる。矢印９は、マルチチャネル無線周波数集束コイル８のチャネル群のうちの１つから放射された位相φ１及び振幅α１の無線周波数波を表している。これらの無線周波数波９は、選択位置２に最大のエネルギーを届けるのに必要な最適な位相及び振幅を決定するために放射される。無線周波数波１０は、選択位置２で生成され、マルチチャネル無線周波数集束コイル８の同一の１つのチャネルによって受信される。この信号は、受信されると、コントローラ１２に送られ、そこで分析され、選択位置２に最適エネルギーを供給するのに必要な最適な位相φ２及び振幅α２に関する情報が供給される。最終的に、マルチチャネル無線周波数集束コイル８の同一の１つのチャネルから選択位置２に、最適な位相φ２及び振幅α２で無線周波数波１１が送信される。
【００６８】
図２は、本発明の一実施形態に従った方法を記述するフローチャートを示している。最初に、生理活性物質といった薬剤の初期濃度（例えば、ゼロ）と選択位置の温度Ｔ１とを決定するため、監視コイルがターンオンされる。双方の決定は、如何なる特定の順序もなく、相次いで実行される。そして、監視コイルがターンオフされるとともに、集束コイルがターンオンされ、（図１にて上述したように）選択位置に最大エネルギーを届けるのに必要な素子ごとの最適位相及び振幅を決定する。そして、集束コイルはターンオフされ、活性化可能な送達システム（例えば、熱感知構造に封入された生理活性物質といった薬剤）が哺乳類の身体に投与される。双方の段階は、任意の順序で別々に行われてもよいし、一緒に行われてもよい。次の段階にて、活性化可能な送達システムの濃度を監視するため、監視コイルがターンオンされる。この濃度が所望／適正な濃度に等しくない、あるいはそれを超えていない限り、濃度監視が継続される。所望／適正な濃度が達成あるいは超過されると、濃度監視は停止され、監視コイルは局所温度Ｔ１の監視を開始する。そして、選択位置を加熱するため、集束コイルがターンオンされる。この加熱処理は、温度Ｔ１の監視と同時に行われ、Ｔ１が所定の温度Ｔｐに等しくない、あるいはそれを超えていない限り継続される。温度Ｔｐが超過されると、あるいはそれに等しくなると、集束コイルはターンオフされるが、温度は監視され続ける。集束コイルは、Ｔ１がＴｐに等しい、あるいはそれを超過している限りターンオフされたままであり、そうでなくなると直ちに再びターンオンされる。故に、この局所温度はＴｐに維持される。
【００６９】
図３は、本発明の他の一実施形態に従った方法を記述するフローチャートを示している。最初に、生理活性物質といった薬剤の初期濃度（例えば、ゼロ）と選択位置の温度Ｔ１とを決定するため、監視コイル（例えば、商用ＭＲＩシステムに元々存在する監視コイル）及び更なる監視コイルがターンオンされる。このとき、双方の決定は（そうである必要はないが）同時に行われ得る。双方の監視コイルがターンオフされると、集束コイルがターンオンされ、選択位置に最大エネルギーを届けるのに必要な素子ごとの最適位相及び振幅を決定する。そして、集束コイルはターンオフされる。次に、活性化可能な送達システムが哺乳類の身体に投与され、双方の監視コイルのうちの一方がターンオンされて、体内の活性化可能な送達システムの濃度を監視する。この濃度が厳密に所望レベルに達していない限り、濃度監視が継続される。所望レベルが達成されると、まだターンオンされていなかった監視コイル（例えば、更なる監視コイル）がターンオンされ、選択位置の局所温度を監視する。次に、選択位置を加熱するため、双方の監視コイルの何れもターンオフすることなく、集束コイルがターンオンされる。局所温度Ｔ１が所定の温度Ｔｐに等しくない、あるいはそれを超えていない限り、且つ濃度が所望レベルに等しいままである、あるいはそれを超えている限り、加熱処理は継続される。局所温度が所定の温度を超過すると直ちに、集束コイルはオフに切り替えられ、局所温度Ｔ１が所定の温度Ｔｐを超えている、あるいはそれに等しい限りその状態を維持する。局所温度Ｔ１が再び所定の温度Ｔｐを下回ったとき、集束コイルは再びオンに切り替えられ、加熱処理が再開される。如何なる時点においても濃度が所望の濃度を下回った場合、処理全体が完全に停止される。
【００７０】
本発明の例示のため、如何なる限定の意図もなく、以下の実施例を提供する。
【００７１】
実施例１
図１に示した装置を使用した。磁界は３Ｔとした。第１に、データを収集し、且つ：
ａ）例えば、選択位置における脂肪の位相情報を考慮に入れたプロトン周波数シフト法に基づいて、温度差マップを構築し、且つ
ｂ）局所化された磁気共鳴スペクトロスコピーを用いて、活性薬剤を封入した膜の、この選択位置における初期濃度を確認するために無線周波数監視コイルが適切なパルスシーケンスを開始する基準段階を実行する。
【００７２】
第２に、選択位置が選択され、且つ磁気共鳴ＦＩＤ信号を取得するために１２８．０ＭＨｚの無線周波数励起パルスを送信するよう無線周波数集束コイルの各素子が用いられる校正段階を実行する。得られる各ＦＩＤ信号は、集束コイルの各素子によって受信され、素子ごとに位相及び振幅に関して異なるものとなる。
【００７３】
第３に、リゾ脂質含有感熱リポソーム内に封入された生理活性物質の溶液が患者に静脈輸液される、生理活性物質といった薬剤の投与段階を開始する。
【００７４】
第４に、関心領域において生理活性物質といった薬剤が十分な濃度になるときを決定するため、関心領域における生理活性物質といった薬剤の濃度が、１２８．０ＭＨｚで動作する無線周波数監視コイルによって監視される、生理活性物質といった薬剤の監視段階を開始する。
【００７５】
第５に、無線周波数集束コイルが送信ユニットとして動作し、その素子から１２８．１ＭＨｚの無線周波数エネルギーが、校正段階において得られた個々の位相及び振幅のパラメータに基づいて放射される集束段階を開始する。故に、エネルギーは関心ある選択位置に集められ、選択位置にのみ付与されるので、生理活性物質といった薬剤の放出を、その他の身体位置に危害を加えることなく実現するのに望ましい温度上昇がもたらされる。
【００７６】
第５段階と同時に、集束段階中に現れる温度勾配を評価するために、基準段階においてのように無線周波数監視コイルが用いられる制御段階を開始する。この段階は基本的に、所望の温度を維持するために集束段階が停止あるいは再開されなければならない時を制御する。
【００７７】
実施例２
図１に示した装置を使用した。磁界は２Ｔとした。第１に、データを収集し、且つ：
ａ）例えば、選択位置における脂肪の位相情報を考慮に入れたプロトン周波数シフト法に基づいて、温度差マップを構築し、且つ
ｂ）身体の選択位置におけるガドリニウム含浸トリサクリルゼラチンマイクロスフェア剤の初期濃度を確認するために無線周波数監視コイルが適切なパルスシーケンスを開始する基準段階を開始する。
【００７８】
第２に、標的選択位置が選択され、且つ標準的なターボスピンエコーシーケンスを介して磁気共鳴ＦＩＤ信号を取得するために１２８ＭＨｚの無線周波数励起パルスを送信するよう無線周波数集束コイルが用いられる校正段階を開始する。得られるＦＩＤ信号は、集束コイルの各素子によって受信され、素子ごとに位相及び振幅に関して異なるものとなる。
【００７９】
第３に、キャリアのリゾ脂質含有温度感知リポソーム内に封入された薬剤溶液及びガドリニウム含浸トリサクリルゼラチンマイクロスフェア剤が、カテーテル送達法によって患者に輸液される、生理活性物質といった薬剤の投与段階を実行する。同時に、薬剤溶液内に含まれるマイクロスフェアの濃度を無線周波数監視コイルによって監視するように、Ｔ１加重高速フィールドエコーシーケンス撮像法が用いられる。濃度が所望レベルに達すると、第４段階が開始される。
【００８０】
第４に、集束コイルが送信素子として動作し、その素子から無線周波数エネルギーが、校正段階において得られた個々の位相及び振幅のパラメータに基づいて放射される集束段階を開始する。故に、エネルギーは哺乳類の身体の選択位置に集められ、選択位置にのみ付与されるので、薬剤放出を実現するのに望ましい温度上昇がもたらされる。
【００８１】
第４段階と同時に、集束段階中に現れる温度勾配を評価するために、基準段階においてのように監視コイルが用いられる制御段階を開始する。この段階は基本的に、所望の温度を維持するために集束段階が停止あるいは再開されなければならない時を制御する。
【００８２】
実施例３
監視コイルが１Ｈ及び１３Ｃの双方を撮像可能な図１に示した装置を使用した。第１に、データを収集し、且つ：
ａ）例えば、選択身体位置における脂肪の位相情報を考慮に入れたプロトン周波数シフト法に基づいて、温度差マップを構築し、且つ
ｂ）選択位置における１３Ｃ含浸薬剤の初期濃度を確認するために無線周波数監視コイルが適切なパルスシーケンスを開始する基準段階を開始する。
【００８３】
第２に、選択位置が選択され、且つ標準的なターボスピンエコーシーケンスを介して磁気共鳴（ＭＲ）ＦＩＤ信号を取得するために１２８ＭＨｚの無線周波数励起パルスを送信するよう無線周波数集束コイルが用いられる校正段階を開始する。得られるＦＩＤ信号は、無線周波数集束コイルの各素子によって受信され、素子ごとに位相及び振幅に関して異なるものとなる。
【００８４】
第３に、キャリアのリゾ脂質含有温度感知リポソーム内に封入された生理活性物質といった薬剤の溶液及び１３Ｃリッチの薬剤が、カテーテル送達法によって患者に輸液される、生理活性物質といった薬剤の投与段階を開始する。同時に、無線周波数監視コイルを用いて薬剤の濃度を監視するように、定常状態プレセッションパルスを有するトゥルーファースト撮像法が用いられる。濃度が所望レベルに達すると、第４段階が開始される。
【００８５】
第４に、無線周波数集束コイルが送信ユニットコイルとして動作し、その素子から無線周波数エネルギーが、校正段階において得られた個々の位相及び振幅のパラメータに基づいて放射される集束段階を開始する。故に、エネルギーは選択位置に集められ、選択位置にのみ付与されるので、薬剤放出を実現するのに望ましい温度上昇がもたらされる。
【００８６】
第４段階と同時に、集束段階中に現れる温度勾配を評価するために、基準段階においてのように無線周波数監視コイルが用いられる制御段階を開始する。この段階は基本的に集束段階の期間を制御し、故に、所望の温度に到達するまで双方の段階が同時に実行される。
【００８７】
１．（ｉ）哺乳類の身体の選択位置の温度Ｔ１を測定するための周波数ν１で動作する無線周波数監視コイルを有する磁気共鳴撮像装置であり、ν１は１Ｈ核のラーモア周波数であって１２０ＭＨｚと１３０ＭＨｚとの間に含まれる、磁気共鳴撮像装置、
（ｉｉ）少なくとも２つのチャネルを有する第２の組の１つ以上の無線周波数集束コイルであり、前記哺乳類の身体の前記選択位置に集束されたエネルギーを届け、前記選択位置の温度Ｔ１を上昇させるため、前記無線周波数監視コイルの動作周波数ν１から少なくとも５０ｋＨｚ、最大で２５０００ｋＨｚ離れた周波数ν２で動作する第２の組の１つ以上の無線周波数集束コイル、及び
（ｉｉｉ）前記哺乳類の身体の平常温度Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐを達成して維持するよう、前記一組の１つ以上の無線周波数集束コイルによって届けられる前記エネルギーを前記温度Ｔ１の関数として変調する手段、
を有する無線周波数ユニット。
２．  前記一組の１つ以上の無線周波数集束コイルは、前記選択位置にエネルギーを供給する無線周波数放射手段と、位置に依存する位相情報及び位置に依存する振幅情報を含んだ信号を受信する無線周波数受信手段とを有する、上記１に記載の無線周波数ユニット。
３．  周波数ν３で動作する更なる監視コイルを更に有し、ν３は１Ｈ以外の核のラーモア周波数であり、ν２から少なくとも５０ｋＨｚ、最大で２５０００ｋＨｚ離れた周波数である、上記１又は２に記載の無線周波数ユニット。
４．  前記位置に依存する位相情報及び前記位置に依存する振幅情報から、前記一組の１つ以上の無線周波数集束コイルの各チャネルに関して、前記哺乳類の身体の前記選択位置において該各チャネルから最大の無線周波数エネルギーを生成するように該各チャネルから無線周波数エネルギーを放射するのに必要な位相及び／又は振幅を決定する手段、を更に有する上記１乃至３の何れかに記載の無線周波数ユニット。
５．  前記磁気共鳴撮像装置はエンハンスト・プロトンシフト技術を用いるように適応されている、上記１乃至４の何れかに記載の無線周波数ユニット。
６．  上記１乃至５の何れかに記載の無線周波数ユニットを有する熱力学的な治療のための装置であって、前記哺乳類の身体の選択位置の前記温度が上昇されるのに先立って、有効量の１つ以上の薬剤を放出可能な熱的に活性化可能な送達システムが前記哺乳類の身体に投与されており、前記薬剤は、前記哺乳類の身体の前記選択位置の前記温度Ｔ１が前記哺乳類の身体の平常温度Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐまで上昇されたときに、前記選択位置で放出されることが可能であり、前記無線周波数ユニットは、前記無線周波数監視コイルを使用する磁気共鳴撮像技術によって、前記哺乳類の身体の前記選択位置における前記１つ以上の薬剤の過渡的な濃度を監視するように適応されている、装置。
７．  前記薬剤の１つ以上は、温度Ｔ１が前記哺乳類の身体の平常温度Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐまで上昇されたときに前記１つ以上の薬剤を放出することが可能な温度感知構造内に封入される、上記６に記載の装置。
８．  ３６℃≦Ｔｐ≦４５℃である、上記６又は７に記載の装置。
９．  ３７℃≦Ｔｐ≦４１℃である、上記８に記載の装置。
１０．  前記温度感知構造は温度感知膜である、上記７に記載の装置。
１１．  前記温度感知膜はリポソームを有する、上記１０に記載の装置。
１２．  前記リポソームはリゾ脂質含有リポソームを有する、上記１１に記載の装置。
１３．  前記１つ以上の薬剤は、抗新生物薬、抗癌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗蠕虫薬、遺伝子治療用の遺伝子、及び抗寄生虫薬からなるグループから選択される、上記６乃至１２の何れかに記載の装置。
１４．  前記無線周波数ユニットは、磁気共鳴スペクトロスコピー法によって、前記哺乳類の身体の前記選択位置における前記１つ以上の薬剤の前記過渡的な濃度を監視するように適応されている、上記６乃至１３の何れかに記載の装置。
１５．  前記熱的に活性化可能な送達システムは１つ以上の薬剤濃度マーカを含む、上記６乃至１４の何れかに記載の装置。
１６．  前記１つ以上の薬剤濃度マーカは、ガドリニウム溶液、ガドリニウム含浸マイクロスフェア、１３Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、２３Ｎａ及び１９Ｆ含有種からなるグループから選択される、上記１５に記載の装置。
１７．  前記無線周波数ユニットは、磁気共鳴撮像技術により前記１つ以上のマーカを監視することによって、前記薬剤濃度を制御するように適応されている、上記１５又は１６に記載の方法。
１８．  前記一組の１つ以上の無線周波数集束コイルは、２つ以上の単一チャネル無線周波数コイルからなる、上記６乃至１７の何れかに記載の装置。
１９．  前記一組の１つ以上の無線周波数集束コイルは、１つ以上のマルチチャネル無線周波数コイルからなる、上記６乃至１７の何れかに記載の装置。
２０．  熱力学的な治療のためのシステムであって：
（ｉ）哺乳類の身体の選択位置に周波数ν２の無線周波数エネルギーを集束させ、前記哺乳類の身体の温度Ｔ１を局所的に、所定の温度Ｔｐが得られるまで上昇させることが可能な一組の１つ以上の無線周波数集束コイル、及び
（ｉｉ）前記哺乳類の身体の前記選択位置の温度Ｔ１の上昇と同時に、周波数ν１で動作する磁気共鳴撮像技術によって、前記哺乳類の身体の前記選択位置の温度Ｔ１を監視する手段であり、｜ν２−ν１｜は５０ｋＨｚから２５０００ｋＨｚであり、ν１は１２０ＭＨｚと１３０ＭＨｚとの間に含まれる１Ｈのラーモア周波数である、監視する手段、
を有するシステム。
２１．  熱的に活性化可能な送達システムとともに使用され、前記熱的に活性化可能な送達システムは、前記哺乳類の身体の前記選択位置の温度Ｔ１が前記哺乳類の身体の平常温度Ｔｂより高い所定の温度Ｔｐまで上昇されたときに、前記哺乳類の身体の選択位置に１つ以上の薬剤を放出し、前記磁気共鳴撮像技術は、前記哺乳類の身体の前記選択位置における前記１つ以上の薬剤の過渡的な濃度を監視するよう動作する、上記２０に記載のシステム。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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