(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005706397.tif 000022
〔式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換されている）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５          （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、また
は互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であり、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアル
キルである〕
の化合物、および／または式Ｉの化合物の立体異性体、および／または任意の比率のこれらの形態の混合物を得るための方法であって、
以下：
Ａ）式ＩＶ
【化２】
0005706397.tif 000023
の化合物を式Ｖ
【化３】
0005706397.tif 000024
（式中、Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）
のシュウ酸ジエステルと反応させて式ＶＩ
【化４】
0005706397.tif 000025
の化合物を得る工程；
Ｂ）式ＶＩの化合物を式ＶＩＩ
Ｗ−ＣＨ2−Ａ２−Ｒ１５    （ＶＩＩ）
（式中、Ｗはハロゲンまたはスルホニルエステルであり、Ｒ１５はアミノ保護基である）の化合物と反応させて式ＶＩＩＩ
【化５】
0005706397.tif 000026
の化合物を得る工程；および
Ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を反応させて式Ｉの化合物を得る工程；または
Ｄ）場合により、工程Ａ）、Ｂ）およびＣ）で製造され、その化学構造のため鏡像異性体形態で生じる式Ｉの化合物を、エナンチオ純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはキラルなエナンチオ純粋化合物（例えばアミノ酸）を用いる誘導体化、この方法で得られたジアステレオマーの分離、および純粋なエナンチオマーへのキラル補助基の脱離、により分別する工程；
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉにおいて、
Ａ２は、非置換であるか、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメチルで１、２または３回置換されている２−アミノピリジルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている、ピロリジンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ａ５はＡ３の窒素原子に結合されており、
Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  フッ素、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  塩素、
ｈ）  トリアゾリル、または
ｉ）ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、  
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｂ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｃ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であり、そして
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはベンジルである、
上記方法。
【請求項３】
式ＶＩ：
【化６】
0005706397.tif 000027
〔式中、
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５            （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、また
は互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（
Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であり、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアル
キルである〕
の化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の式ＶＩの化合物であって、
式中、
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルまたは−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、ピロリジンまたはピペリジンである）で置換されており、Ｈｅｔは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｍ−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−（フェニル）2で置換されており、ｍは、０、１または２の整数である］であり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはベンジルである、
上記化合物。
【請求項５】
請求項３または４に記載の式ＶＩの化合物を得るための方法であって、
式ＩＶ：
【化７】
0005706397.tif 000028
〔式中、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５          （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、また
は互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であり、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアル
キルである〕
の化合物を、式Ｖ
【化８】
0005706397.tif 000029
（式中、Ｒ１４は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）
のシュウ酸ジエステルと反応させて式ＶＩの化合物を得る工程を含む、上記方法。
【請求項６】
式ＶＩＩＩ：
【化９】
0005706397.tif 000030
〔式中、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−１−（ジフェニル）メチル、Ｎ−トリチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−ジアルキルホスホルアミダートおよびＮ−ｐ−トルエンスルホニルから選択されるアミノ保護基であり、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換されている）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５          （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、また
は互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であり、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアル
キルである〕
の化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の式ＶＩＩＩの化合物であって、
式中、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ａ２は、２−アミノピリジルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルまたは−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは
、ピロリジンまたはピペリジンである）で置換されており、Ｈｅｔは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｍ−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−（フェニル）2で置換されており、ｍは、０、１または２の整数である］であり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはベンジルである、
上記化合物。
【請求項８】
請求項６または７に記載の式ＶＩＩＩの化合物を得るための方法であって、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩ：
Ｗ−ＣＨ2−Ａ２−Ｒ１５    （ＶＩＩ）
（式中、Ｗはハロゲンまたはスルホニルエステルであり、Ａ２およびＲ１５は請求項６または７に定義されるとおりである）
の化合物と反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得る工程を含む、上記方法。
【請求項９】
式ＩＶ：
【化１０】
0005706397.tif 000031
〔式中、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５          （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、また
は互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であるり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であり、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアル
キルである〕
の化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の式ＩＶの化合物であって、
式中、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルまたは−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは
、ピロリジンまたはピペリジン）で置換されており、Ｈｅｔは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）
ｍ−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−（フェニル）2で置換されており、ｍは、０、１
または２の整数である］であり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはベンジルである、
上記化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素ＴＡＦＩａ（活性型トロンビン−活性化可能線溶阻害因子）を阻害する式Ｉの化合物の製造方法、およびそこで用いられる新規な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素ＴＡＦＩａは、例えば、トロンビン活性化を通してトロンビン活性化線溶阻害因子チモーゲン（ＴＡＦＩ）から生産される。酵素ＴＡＦＩはまた、血漿プロカルボキシペプチダーゼＢ、プロカルボキシペプチダーゼＵまたはプロカルボキシペプチダーゼＲとも呼ばれ、そしてカルボキシペプチダーゼＢに類似するプロ酵素である（非特許文献１）
凝血塊の形成の間、トロンビンは、凝固カスケードの最終産物として生成され、そして可溶性の血漿フィブリノゲンの不溶性のフィブリン基質への変換を誘導する。同時に、トロンビンは、内因性線溶阻害因子ＴＡＦＩを活性化する。従って、活性化ＴＡＦＩ（ＴＡＦＩａ）は、塞栓形成および溶解の間に、トロンビンの作用を通してチモーゲンＴＡＦＩから生産される；トロンビンとの複合体中のトロンボモジュリンは、この作用を約１２５０倍増大させる。ＴＡＦＩａは、線維素のカルボキシ末端で塩基性アミノ酸を切断する。従って、プラスミノーゲンの結合部位としてのカルボキシ末端側のリシンの消失は、線維素溶解の阻害をもたらす。ＴＡＦＩａの有効な阻害剤は、プラスミノーゲンのこれらの高親和性リシン結合部位の消失を妨ぎ、このようにして、プラスミンによる内因性線維素溶解を支援する：ＴＡＦＩａ阻害剤は、線維素溶解促進作用（ｐｒｏｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）を有する。
【０００３】
血中の止血を維持するために、血液凝固および凝血塊の溶解をもたらす機構が発達している；これらは、平衡状態にある。平衡の障害（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）が凝固に有利に働く場合、より大量のフィブリンが生産され、その結果、塞栓形成の病的過程は、ヒトに重篤な病的状態をもたらし得る。過度の凝固が血栓症によって引き起こされる重篤な病的状態をもたらし得るのと同様に、抗血栓治療は、必要な止血血栓の形成の妨害による不必要な出血の危険性を伴う。ＴＡＦＩａの阻害は、凝固および血小板凝集に影響すること無く、内因性線維素溶解を増進する、すなわち、平衡の障害を線維素溶解に有利に働くようにシフトする。従って、臨床的に関連する血栓の増加に対抗すること、および既存の凝血塊の溶解を増大させることの両方が可能である。他方では、止血血栓の増加は損なわれず、その結果、出血性素因は恐らく見込まれない（非特許文献２）。
【０００４】
ＴＡＦＩａの阻害剤は、既に特許文献１および特許文献２に記載されている。α−アミノ酸からの、Ｎ−置換されたイミダゾールの領域特異的な合成は、非特許文献３に記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ  ０３／１３５２６
【特許文献２】ＷＯ  ２００５／１０５７８１
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｌ．Ｂａｊｚａｒ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０００，ｐａｇｅｓ  ２５１１−２５１８
【非特許文献２】Ｂｏｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，１，２００３，ｐａｇｅｓ  １５６６−１５７４
【非特許文献３】Ｎｉｎｇ  Ｘｉ  ｅｔ  ａｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．４６、Ｎｏ．４３，２００５，ｐａｇｅｓ  ７３１５−７３１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
先行技術において式Ｉの化合物を製造するために用いられる合成経路は、Ｒ１基を最後に導入する合成ストラテジーを有する。これは、スキーム１に示されており、このストラテジーは、構造活性相関の解明について非常に有利であり、合成の終了において高い多様性を可能とする。記載されているこの合成経路は長く（７〜８工程）、高価な酢酸イミダゾール１から開始して化合物６または７に向かう。このストラテジーは、保護シーケンスおよび脱保護シーケンスの使用を必要とし、従って合成効率は非常に制限される。
【０００８】
【化１】
0005706397.tif 000002
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ここで、述べた不利な点は、カラムクロマトフラフィーのような費用がかかり不便な精製工程をも省く短く効率のよい合成経路によって回避できるということが見出された。
【００１０】
この目的は、Ｎ１−置換された酢酸イミダゾール誘導体を合成経路の出発化合物として用いることによって達成され、良好な収率および高い純度で、わずかな化学反応工程で式Ｉの化合物の製造を可能にする。
【００１１】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化２】
0005706397.tif 000003
〔式中、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換されている）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５          （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２もしくは３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であり、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕
の化合物、および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／または任意の比率のこれらの形態の混合物を得るための方法であって、
【００１２】
以下：
Ａ）式ＩＶ
【化３】
0005706397.tif 000004
の化合物を式Ｖ
【化４】
0005706397.tif 000005
（式中、Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）
のシュウ酸ジエステルと反応させて式ＶＩ
【化５】
0005706397.tif 000006
の化合物を得る工程；
【００１３】
Ｂ）式ＶＩの化合物を式ＶＩＩ
Ｗ−ＣＨ2−Ａ２−Ｒ１５    （ＶＩＩ）
（式中、Ｗはハロゲンまたはスルホニルエステルであり、Ｒ１５はアミノ保護基である）の化合物と反応させて式ＶＩＩＩ
【化６】
0005706397.tif 000007
の化合物を得る工程；および
Ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を反応させて式Ｉの化合物を得る工程；または
Ｄ）場合により、方法工程Ａ）、Ｂ）およびＣ）で製造され、その化学構造のため鏡像異性体形態で生じる式Ｉの化合物を、エナンチオ純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはキラルなエナンチオ純粋化合物（例えばアミノ酸）を用いる誘導体化、この方法で得られたジアステレオマーの分離、および純粋なエナンチオマーへのキラル補助基の脱離、により分別する工程；
を含む、方法に関する。
【００１４】
２）本発明はまた、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンもしくはメチルで１、２もしくは３回置換されている）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５      （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェン、またはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であり、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、または
４）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである、
式Ｉの化合物を得る方法にも関する。
【００１５】
３）本発明はまた、
Ａ２は、非置換であるか、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメチルで１、２または３回置換されている２−アミノピリジルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている、ピロリジンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ａ５はＡ３の窒素原子に結合されており、
Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  フッ素、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  塩素、
ｈ）  トリアゾリル、または
ｉ）ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｂ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｃ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であり、そして
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはベンジルである、
式Ｉの化合物を得る方法にも関する。
【００１６】
４）本発明はさらに、
Ａ２は、２−アミノピリジル、
Ｙは、Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、非置換であるかまたは１つまたは２つのメチルまたは−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、ピロリジンまたはピペリジンである）で置換されており、Ｈｅｔは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｍ−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−（フェニル）２で置換されており、ｍは、０、１または２の整数である］、であり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式Ｉの化合物を得る方法にも関する。
【００１７】
５）本発明はさらに、
Ａ２は、２−アミノピリジルであり、
Ｙは、非置換または１つまたは２つのメチルで置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、かつ
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式Ｉの化合物を得るための方法に関する。
【００１８】
用語「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」または「（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル」は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、１〜６個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子を含む炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキシル、ヘプチル、オクタニル、ノナニルまたはデカニルである。
【００１９】
用語「−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン」とは、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたは第三級ブチレンが挙げられる。「−Ｃ0−アルキレン」は、共有結合である。
【００２０】
用語「−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニレン」は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、２〜１０個の炭素原子を含み、鎖長により１、２または３個の二重結合を有する炭化水素基を意味し、例えばエテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、イソブテニレンまたはブテニレンであり；原理的に可能性がある場合、二重結合上の置換基は、ＥまたはＺ配置に配置され得る。
【００２１】
用語「（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクタニルのような３員〜８員の単環から誘導される化合物のような基を意味する。
【００２２】
用語「式中ｒは０、１、２または３の整数である−（ＣＨ2）r−」は、メチレン、エチレンまたはプロピレンのような基を意味する、ｒが整数０である場合、この基は共有結合を意味する。用語「ｍが０、１または２の整数である−（ＣＨ2）m−」は、メチレンまたはエチレンのような基を意味する。ｍが整数０である場合、この基は、共有結合を意味する。
【００２３】
一部の式ＩＩＩにおいて、１Ｈ−イミダゾールへの連結は、Ａ５を介してではなく、Ａ３を介して起こることに注目すべきである。
【００２４】
用語「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ」は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールのようなアルコールを意味する。
【００２５】
用語「−ＣＨ2−フェニル」は、ベンジルを意味する。用語「−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2」は、アリルを意味する、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２６】
６）本発明のさらなる局面は、
式ＶＩ：
【化７】
0005706397.tif 000008
〔式中、
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されているか、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５            （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２もしくは３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であり、そして
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであって、かつ
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕
化合物に関する。
【００２７】
７）本発明はさらに、式ＶＩの化合物であって、
〔式中、
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５          （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２もしくは３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数である）
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であり、そして
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、または
４）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕
化合物に関する、
【００２８】
８）本発明はさらに、
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルまたは−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、ピロリジンまたはピペリジンである）で置換されており、Ｈｅｔは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｍ−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−（フェニル）2で置換されており、ｍは、０、１または２の整数である］であり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはベンジルである、
式ＶＩの化合物に関する。
【００２９】
９）本発明はさらに、
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｙは、非置換であるかまたは１つまたは２つのメチルで置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、かつ
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式ＶＩの化合物に関する。
【００３０】
１０）本発明はさらに、式ＶＩの化合物を得るための方法であって、
式ＩＶ：
【化８】
0005706397.tif 000009
〔式中、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５          （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２もしくは３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であって、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるかまたはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕
の化合物を、式Ｖ
【化９】
0005706397.tif 000010
（式中、Ｒ１４は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）
のシュウ酸ジエステルと反応させて式ＶＩの化合物を得る、方法に関する。
【００３１】
式ＶＩの化合物は、以下のような２つの互変異性型で生じ得る：
【化１０】
0005706397.tif 000011
【００３２】
１１）本発明のさらなる局面は、
式ＶＩＩＩ：
【化１１】
0005706397.tif 000012
〔式中、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−１−（ジフェニル）メチル、Ｎ−トリチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−ジアルキルホスホルアミダートおよびＮ−ｐ−トルエンスルホニルから選択されるアミノ保護基であり、
Ａ２は、アミノピリジル（ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで１、２または３回置換されている）であり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩの基：
−Ａ３−Ａ５          （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２もしくは３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立しており、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であって、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕
の化合物に関する。
【００３３】
１２）本発明のさらなる局面は、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ａ２は、２−アミノピリジルであり、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、非置換であるかまたは１つまたは２つのメチルまたは−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、ピロリジンまたはピペリジンである）で置換されており、Ｈｅｔは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｍ−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−（フェニル）2で置換されており、ｍは、０、１または２の整数である］であり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはベンジルである、
式ＶＩＩＩの化合物に関する。
【００３４】
１３）本発明はさらに、
式ＶＩＩＩの化合物を得るための方法であって、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩ：
Ｗ−ＣＨ2−Ａ２−Ｒ１５    （ＶＩＩ）
（式中、Ｗはハロゲンまたはスルホニルエステルであり、Ｒ１５はアミノ保護基である）の化合物と反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得る、方法に関する：
【化１２】
0005706397.tif 000013
【００３５】
式ＶＩの化合物の製造工程である方法工程Ａ）についての反応は、クライゼン縮合（Ｃｌａｉｓｅｎ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）の条件下で実施され得る（Ｗ．Ｗｉｓｌｉｃｅｎｕｓ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１８８６、１９、３２２５）。式ＩＶの酢酸イミダゾイルエステルを、塩基性条件下で式Ｖのシュウ酸ジエステルと反応させ、式ＶＩのβ−ケトエステル（エノール型で示される）が得られる。この式ＩＶの酢酸イミダゾイル誘導体は、スキーム２に示されるような古典的なマクワルド合成（Ｍａｒｃｋｗａｌｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）によって製造され得る（Ｗ．Ｍａｒｃｋｗａｌｄ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１８９２、２５、２３５４、Ｎ．Ｘｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５、４６、７３１５−７３１９）。このγ−アミノβ−ケトエステル（式ＩＩ）は、文献に従って合成され得る（Ｎ．Ｘｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５、４６、７３１５−７３１９）。
【００３６】
【化１３】
0005706397.tif 000014
【００３７】
シュウ酸ジエステルは、当該分野で周知であり、複数の業者より市販されている（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、Ｅｓｃｈｅｎｓｔｒａβｅ  ５、８２０２４  Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。シュウ酸ジエステルのうちの１つは、シュウ酸ジエチルエステルである。
【００３８】
式ＶＩの化合物の製造において、手順は、以下に示すようなものである：はじめに、式ＩＶの酢酸イミダゾイルエステルを溶媒内に置き、式Ｖのシュウ酸ジエステルと塩基を連続的に加える。得られた溶液または懸濁液をゆっくりと冷却する。適切な反応時間の後、緩衝液または酸を用いて、式ＶＩの化合物を沈殿させる。式ＶＩの化合物を、例えば結晶化または抽出（例えば、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて）によって単離する。結晶化は、懸濁液を冷却すること、または溶媒のさらなるエバポレーションにより促進される。
【００３９】
反応工程Ａ）に用いることのできる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールのようなアルコールである。エタノールが好ましい。
【００４０】
反応工程Ａ）において用いられる塩基は、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムエチラートまたはカリウムエチラート）である。ナトリウムエチラートが好ましい。アルカリ金属アルコキシドは、市販されている（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。このアルカリ金属アルコキシドはまた、アルコール中のナトリウムまたは水素化ナトリウムまたは第３級アルコキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムアミラート）より、インサイチュで生成され得る。
【００４１】
用いられる温度は、溶媒の沸点に依存して０℃〜１００℃の範囲である。
【００４２】
本発明の反応工程Ａ）において、式ＩＶの化合物１００ｍｏｌあたり、１００ｍｏｌ〜２００ｍｏｌ（好ましくは１５７ｍｏｌ）の式Ｖの化合物、および１００ｍｏｌ〜２００ｍｏｌの塩基（好ましくは１３３ｍｏｌ）が用いられる。用いられる溶媒の量は、一般的には式ＩＶの化合物１ｋｇあたり５リットル〜１５リットル（好ましくは１０リットル）である。
【００４３】
式ＶＩＩＩの化合物の製造工程である方法工程Ｂ）についての反応は、レトロクライゼン縮合（ｒｅｔｒｏ  Ｃｌａｉｓｅｎ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）の条件下で実施され得る（Ｗ．Ｗｉｓｌｉｃｅｎｕｓ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１８９１、２４、１２５７；Ｊ．Ｍ．Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２、１０４、３１８）。式ＶＩのβ−ケトエステルを、塩基性条件下で式ＶＩＩのアルキル化剤と反応させ、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。
【００４４】
方法工程Ｂ）で用いられる式ＶＩＩのアルキル化剤は先行技術において公知であり、国際特許出願ＷＯ０３／０１３５２６およびＷＯ２００５／１０５７８１に記載されているとおりに製造され得る。
【００４５】
Ｒ１５はアミノ保護基であり、例えば、これに限定されるわけではないが、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、５１８−５２５、５３１−５４０に述べられている種々の基より選択することができる。選択されたアミノ保護基は、方法工程Ｂ）中の塩基性条件下で安定であり、例えば、カルバメート（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジルカルボニルなど）、アミド（Ｎ−ホルミルまたはＮ−アセチルなど）、Ｎ−アルキルアリール（Ｎ−ベンジル、Ｎ−１−（ジフェニル）メチル、Ｎ−トリチルまたは（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルなど）、またはＮ−ＰおよびＮ−スルホニル保護基（Ｎ−ジアルキルホスホルアミダートおよびＮ−ｐ−トルエンスルホニルなど）より選択され得る。特定の保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００４６】
式ＶＩＩのアルキル化剤中の残基Ｗは、ハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨードなど）またはスルホニルエステル（メシラート、トシラート、ノシラート、ブロシラート、トリフラートまたはノナフラート）より選択され得る。特定の残基Ｗは、ブロモおよびクロロである。
【００４７】
式ＶＩＩＩの化合物の製造において、手順は以下の方法に従う：まず、式ＶＩの化合物を溶媒中に配置し、塩基を連続的に加える。得られた溶液または懸濁液をしばらく攪拌する。その後式ＶＩＩの化合物を連続的に加える。場合により触媒量のテトラ−（ｎ）−ブチルアンモニウムヨージド（ｎＢｕ４ＮＩ）もまた、連続的に加える。
【００４８】
適切な反応時間の後、水を加え、その反応混合物のｐＨをｐＨ＝９．０を超えるように（好ましくは１０．５）調節する。式ＶＩＩＩの化合物を、例えば、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて、例えば結晶化または抽出によって単離する。結晶化はその懸濁液を冷却することにより、または溶媒のさらなるエバポレートにより促進される。
【００４９】
反応工程Ｂ）のための適切な塩基は、式ＶＩの化合物からエノラートアニオンを形成するのに十分な強さの塩基全てである。このような塩基の例は、アルカリ金属アミド、金属水素化物、アルコキシド、アミン塩基またはホスファゼンである。有用な塩基は、例えば、アルカリ金属ヘキサメチルジシルアジド（ＭＨＭＤＳ）、別の塩基は、リチウム塩基（ＬｉＨＭＤＳ）であり、商業的に得ることができる（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。他の塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはアルカリアルコキシド（例えばリチウム−、ナトリウム−もしくはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、またはリチウム−、ナトリウム−もしくはカリウムエトキシド）またはアミン塩基（例えば、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））またはホスファゼン塩基（例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ））である。
【００５０】
反応工程Ｂ）で用いることのできる溶媒は、塩基性反応条件と適合する溶媒、例えばエーテルまたはアルコールである。エーテルの例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、ジメトキシメタン（ＤＭＥ）または２−メチルテトラヒドロフランが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。テトラヒドロフランが好ましい。アルコールの例としては、メチルアルコール（ＭｅＯＨ）、エチルアルコール（エタノール）、プロピルアルコール（ＰｒＯＨ）、イソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）、ブチルアルコール（ＢｕＯＨ）、ｔｅｒｔ
−ブチルアルコール（ｔＢｕＯＨ）が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。エタノールが好ましい。
【００５１】
用いられる温度は、溶媒の凝固点および沸点に依存して、−７８℃〜１００℃の範囲である。
【００５２】
本発明の反応工程Ｂ）において、式ＶＩの化合物１００ｍｏｌあたり、１００ｍｏｌ〜３００ｍｏｌの式ＶＩＩの化合物、および１００ｍｏｌ〜２５０ｍｏｌの塩基が用いられる。用いられる溶媒の量は、一般的には式ＶＩの化合物１ｋｇあたり５リットル〜１５リットルである。
【００５３】
式ＶＩＩＩのモノアルキル化生成物を導くレトロクライゼン縮合は、ｐＨ＞９．０、好ましくは１０．５の水性塩基性条件下で実施され得る。有用な塩基は、水性のアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）またはアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム）である。この塩基は、前出のアルキル化反応が終了したときに加えられ得るか、または水の添加によってアルキル化工程のために用いられる塩基より発生し得る。
【００５４】
そのように得られた式ＶＩＩＩの粗化合物は、標準的な水性ワークアップ手順により単離し、精製することができる（例えばクロマトグラフィーによって）。より有用なのは結晶化または消化（ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）による精製である。この操作に適切な溶媒は他にもあるが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。
【００５５】
方法工程Ｃ）についての反応は、アミノ保護基Ｒ１５の脱保護による式Ｉの化合物の製造である。脱保護は、利用される保護基Ｒ１５の型に依存してＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、５１８−５２５、５３１−５４０に記載されるような標準的な条件下で実施され得る。
【００５６】
Ｒ１５がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は酸性条件下で実施され得る。可能な方法としては、プロトン性溶媒に酸を溶解することである。有用な酸は、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4のような鉱物酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸も用いることができ、好ましいのは酢酸である。この工程において用いられる溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサンもしくはＭＴＢＥのようなエーテル型の溶媒、または水もしくはアルコールのようなプロトン性溶媒である。方法工程Ｃ）において用いられ得る特定のエステルＺはエチルであり、水が特定溶媒である。
【００５７】
用いられる温度は、溶媒の沸点に依存して０℃から１００℃の範囲である。
【００５８】
本発明の反応工程Ｃ）において、式ＶＩＩＩの化合物１００ｍｏｌあたり、１４００ｍｏｌ〜３０００ｍｏｌの酸が用いられる。用いられる溶媒の量は、一般的には式ＶＩＩＩの化合物１ｋｇあたり５リットル〜１５リットルである。
【００５９】
方法工程Ｄ）において、式Ｉの化合物は、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーの混合物またはそれらの混合物としての合成物として生じる場合、場合によりキラル支持物質でのクロマトグラフィーによるか、または式Ｉのラセミ化合物が塩を形成し得る場合、場合により助けとして活性塩基もしくは酸と共に形成されるジアステレオマーの塩の分別結晶によるかのいずれかにより純粋な立体異性体に分離される。エナンチオマーを分離すための薄層またはカラムクロマトグラフィーに適切なキラル固定相は、例えば修飾シリカゲル支持体（Ｐｉｒｋｌｅ相とよばれる）およびトリセチルセルロースのような高分子量の炭水化物がある。分析目的で、当業者に公知の適切な誘導体化後にキラル固定相でのガスクロマトグラフィー法を用いることも可能である。ラセミカルボン酸のエナンチオマーを分離するために、溶解度の異なるジアステレオマー塩が光学的に活性な、通常市販されている塩基（例えば、（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニーネ塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニン）を用いて形成され、溶解度の乏しい成分が固体として単離され、より溶解度の高いジアステレオマーが母液より沈殿し、純粋なエナンチオマーがこの方法で得られたジアステレオマー塩より得られる。ラセミ混合物を、純粋なエナンチオマーに分解するのに、エステラーゼのような酵素を用いることも可能である。原理的には、同じように、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物を、光学的に活性な酸（例えば、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸ならびに（＋）および（−）−マンデル酸を用いて純粋なエナンチオマーに変換することもさらに可能である。アルコールまたはアミン官能基を含むキラル化合物はまた、適切に活性化されるかまたは然るべき場合にはＮ−保護されたエナンチオピュアなアミノ酸を用いて対応するエステルまたはアミド中に変換され得るか、または逆に、キラルなカルボン酸は、カルボキシル保護されたエナンチオ純粋なアミノ酸によってアミドへ、またはエナンチオ純粋なヒドロキシカルボン酸（乳酸など）を用いて対応するキラルエステルへ変換され得る。エナンチオ純粋な形態中に導入されたアミノ酸またはアルコール残基のキラリティーは、結晶化または適切な固定相でのクロマトグラフィー、その後の適切な方法による含まれているキラル部分の排除によって、ここに存在しているジアステレオマーの分離を実行することによって異性体を分離するために利用することができる。
【００６０】
本発明のいくつかの化合物に伴うさらなる可能性は、フレームワーク構造を作製するために、ジアステレオマーに、またはエナンチオマーに純粋な出発材料を用いることである。従って、最終生成物の精製のために他の工程または簡素化された適切な工程を用いることも可能である。反応工程のシーケンスが多様となることも可能である。
【００６１】
１４）本発明のさらなる局面は式ＩＶ：
【化１４】
0005706397.tif 000015
〔式中、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５          （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２もしくは３回置換されているピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であって、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕
の化合物に関する。
【００６２】
１５）本発明はさらに、
式中、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルまたは−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、ピロリジンまたはピペリジンである）で置換されており、Ｈｅｔは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｍ−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−（フェニル）2で置換されており、ｍは、０、１または２の整数である］であり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式ＩＶの化合物に関する。
【００６３】
１６）本発明はさらに、
Ｙは、非置換であるかまたは１つまたは２つのメチルで置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、
かつＺは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式ＩＶの化合物に関する。
【００６４】
１７）さらなる実施態様において、本発明に従う方法は、
式ＩＶ：
【化１５】
0005706397.tif 000016
〔式中、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５          （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２もしくは３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であって、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるかまたはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕
の化合物の製造に適用可能であり、
【００６５】
以下
ａ）式ＩＩ：
【化１６】
0005706397.tif 000017
の化合物を、チオシアン酸塩と反応させて式ＩＸ：
【化１７】
0005706397.tif 000018
の化合物を得る工程、および
ｂ）該式ＩＸの化合物を脱硫して、式ＩＶの化合物を得る工程、
を包含する方法。
【００６６】
１８）本発明のさらなる局面は、式ＩＸ：
【化１８】
0005706397.tif 000019
〔式中、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５            （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２もしくは３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であって、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕
の化合物に関する。
【００６７】
１９）本発明はさらに、
式中、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１つまたは２つのメチルまたは−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、ピロリジンまたはピペリジンである）で置換されており、Ｈｅｔは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｍ−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−（フェニル）2で置換されており、ｍは、０、１または２の整数である］であり、
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式ＩＸの化合物に関する。
【００６８】
２０）本発明はさらに、
Ｙは、非置換または１つまたは２つのメチルで置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、かつ
Ｚは、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
式ＩＸの化合物に関する。
【００６９】
２１）さらなる実施態様において、本発明に従う方法は、
式ＩＸ：
【化１９】
0005706397.tif 000020
〔式中、
Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または式ＩＩＩ：
−Ａ３−Ａ５            （ＩＩＩ）
［式中、Ａ３は、−（ＣＨ2）ｒ−Ｈｅｔ（ここで、該Ｈｅｔは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである）であり、
Ａ５は、ａ）１）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ａ）２）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
ａ）３）  −（ＳＯ2）−Ｒ６、または
ａ）４）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｒは、０、１、２または３の整数であり、
ここで、Ｒ１は、
ａ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１、２または３回置換されている）、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
ｅ）  −ＣＦ3、
ｆ）  −Ｏ−ＣＦ3、
ｇ）  トリアゾリル、または
ｈ）  ピリジニルであり、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
ａ）  水素原子、
ｂ）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル（ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、
ｃ）  フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）、または
ｄ）  −（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してＲ１で１、２または３回置換されている）］の基であって、そして
Ｚは、１）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２）  −（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
３）  −（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）  −ＣＨ2−フェニル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはＮＯ2またはメトキシで１回または２回置換されている）、
５）  −ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または
６）  −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである〕
の化合物の製造に適用可能であり、
【００７０】
式ＩＩ：
【化２０】
0005706397.tif 000021
の化合物をチオシアン酸塩と反応させて式ＩＸの化合物を得る工程を包含する、方法。
【００７１】
式ＩＶの化合物の製造において、手順は以下に示すようなものである：初めに、式ＩＩのα−アミノカルボニル化合物またはその塩を水とアルコールの混合溶媒中に配置し、そしてＫＳＣＮまたはＮａＳＣＮのようなチオシアナート塩を連続的に加える。得られた溶液または懸濁液を加熱する。適切な反応時間の後、その混合物を室温まで冷却し、式ＩＸの化合物を水相から抽出または結晶化させる。抽出は酢酸エチルによって実施することができる、結晶化はその懸濁液の冷却または溶媒のさらなるエバポレーションによって促進される。
【００７２】
この反応に用いることのできる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはブタノールのようなアルコールであり、ｔｅｒｔ−ブタノールが好ましい。
【００７３】
用いられる温度は、溶媒の沸点に依存して０℃から１００℃の範囲である。
【００７４】
式ＩＸの化合物の製造のための、本発明の反応工程において、式ＩＩの化合物１００ｍｏｌあたり、１００ｍｏｌ〜３００ｍｏｌのチオシアナート塩が用いられる。用いられるアルコールの量は、一般的には式ＩＩの化合物１ｋｇあたり０．２リットル〜５リットルである。水：アルコールの比率は、一般的には５：１〜１：３である。
【００７５】
式ＩＩの化合物は、Ｋ．Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９８、４６、５８７に記載されるような文献から公知の方法によって製造され得る。
【００７６】
式ＩＸの環状チオ尿素から対応するイミダゾールへの変換は、硫黄を除去するための酸化条件下で達成され得る。はじめに、式ＩＸの化合物を適切な溶媒に溶解し、同じ溶媒に溶かしたＨ2Ｏ2にゆっくりと加えた。得られた溶液または懸濁液を、例えば０℃から１０℃の範囲の温度まで冷却する。添加後、冷却装置（ｃｏｏｌｉｎｇ）を取り除き、混合物を１時間攪拌した。得られた混合物をＮａ2ＳＯ3水溶液および氷の中に注いだ。このスラリーを濃縮し、酸性の残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（ｐＨ８）で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。
【００７７】
この酸化脱硫反応に用いられ得る溶媒は、酢酸、氷酢酸のような有機酸（場合によりメタノールまたはエタノールのようなアルコールと組み合わせて）、酢酸メチル、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルアセテートのようなエステル（場合によりピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジンのような塩基の存在下で）、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールのようなアルコール（場合によりタングステン酸もしくはタングステン酸ナトリウムのような触媒量のタングステン誘導体の存在下で）が用いられ得る。Ｈ2Ｏ2溶液の濃度は、用いられる溶媒中１０％〜１００％の範囲であり得、好ましくは約３０％である。
【００７８】
式ＩＶの化合物の製造のための本発明の反応工程において、式ＩＸの化合物１００ｍｏｌあたり、３００ｍｏｌ〜５００ｍｏｌのＨ2Ｏ2が用いられる。酸の量は、一般的には式ＩＸの化合物１ｋｇあたり、１リットル〜８リットルである。酸：アルコールの比は、一般的には５：１〜１：１の範囲である。
【００７９】
式ＩＸの環状チオ尿素の、対応するイミダゾールへの変換はまた、硫黄を除去するための反応条件下でも可能である。
【実施例】
【００８０】
本発明は、実施例を参照し、以下に詳細に例示される。最終生成物は、一般的には1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3  またはＤＭＳＯ−ｄ6にて）によって測定される。温度データはセ氏で表記し、ＲＴは室温（２２℃〜２６℃）を意味し、ｍｉｎは分、ｔRは保持時間を意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＭｅＣＮはアセトニトリルを意味する。用いられる略語は、説明されるかまたは慣例に従うかのいずれかである。
【００８１】
（実施例１）
（Ｅ）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸ジエチルエステル：
５４ｇ（０．２３ｍｏｌ）の（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを３００ｍｌの無水エタノールに溶解した。シュウ酸ジエチル（７７ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）、その後ナトリウムエチラート（２３ｇ、０．３４ｍｏｌ）を連続的に加え、それにより温度は３０℃まで上昇した。この混合物を１時間以内にゆっくりと２５℃まで冷却した。この溶液を濃縮し、１リットルのリン酸緩衝液（ｐＨ＝６．２、ｃ＝０．８Ｍ）中に注いだ。この黄褐色固体を濾過し、３００ｍｌの水で洗浄した。その後この固体を減圧下、６０℃にて乾燥させた。乾燥残留物を３００ｍｌの好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）により４０℃で２時間かけて消化させ、ＲＴまで冷却し、濾過し、空気で乾燥させて５３ｇ（０．１６ｍｏｌ、６９％）の（Ｅ）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸ジエチルエステルをオフホワイトの固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１３．４−１４．１（ｂｓ、１Ｈ）；
ＨＰＬＣ：ｔR＝１．１０ｍｉｎ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ  ８０  ２０ｘ２．１ｍｍ、４μｍ、Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ、４％→９５％
Ｂ  ｉｎ  ２ｍｉｎ、１ｍｌ／ｍｉｎ、３０℃）；
Ｍａｓｓ（ＥＳ＋）（Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ5）：算出値、実測値３３７［Ｍ＋Ｈ］+、
融点（Ｍｐ）：＞１５０℃  分解（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；ＭＴＢＥ）。
【００８２】
（実施例２）
３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル：
実施例１に従って製造した化合物（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびヘキサメチルジシラゼンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）（１６．４ｍｌ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０Ｍ（ＴＨＦ中））を室温で加えた。この混合物を２０分間攪拌し、テトラ−（ｎ）−ブチルアンモニウムヨージド（触媒）を加え、その後（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（２０ｍｌ）、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ；５０ｍｌ）を加え、飽和Ｋ2ＣＯ3でｐＨを１０．５に調節した。この混合物を９０分間攪拌した。この相を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して赤橙職の粗生成物を得た。残留物を５０ｍｌのＭＴＢＥで処理し、６０℃で３０分間攪拌した。ＲＴまで冷却した後、固体を濾過し、冷ＭＴＢＥで洗浄して表題化合物（３．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ、４７％）を黄みがかった固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１．０５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．５３−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．０５（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）；
ＨＰＬＣ：ｔR＝１．００ｍｉｎ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ  ８０  ２０ｘ２．１ｍｍ、４μｍ、Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ、４％→９５％
Ｂ  ｉｎ  ２ｍｉｎ、１ｍｌ／ｍｉｎ、３０℃）；
Ｍａｓｓ（ＥＳ＋）（Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ4）：算出値４４２、実測値４４３［Ｍ＋Ｈ］+、Ｍｐ：１６１−１６３℃（ＭＴＢＥ）．
【００８３】
（実施例３）
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル：
実施例２で製造した３９．０ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）の３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルを２００ｍｌのエタノール（ＥｔＯＨ）に室温で懸濁させた。この混合物をＨＣｌで飽和させ、その後２時間還流した。混合物を濃縮し、残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（ｐＨ  ９．０）で処理した。水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ濃縮して表題化合物（３０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、９９％）を褐色オイルとして得た。
ＨＰＬＣ：ｔR＝０．６９ｍｉｎ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ  ８０  ２０ｘ２．１ｍｍ、４μｍ、Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ、４％→９５％
Ｂ  ｉｎ  ２ｍｉｎ、１ｍｌ／ｍｉｎ、３０℃）；
Ｍａｓｓ（ＥＳ＋）（Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2）：算出値３４２、実測値３４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８４】
（実施例４）
（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル
２００ｇ（０．７５８ｍｏｌ）の４−シクロヘキシルアミノ−３−オキソ−ブチル酸エチルエステル塩酸塩を３６０ｍｌの水に溶解し、１２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールを９０℃まで加熱した。その後８８．４ｇ（０．９１ｍｏｌ）のＫＳＣＮを加え、混合物を２０秒間加熱し、それにより相分離が生じた。室温まで冷却後、この相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。この固体をＭＴＢＥ中で消化させ、濾過して１９２ｇ（０．７１５ｍｏｌ、９４％）の（１−シクロヘキシル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルをベージュの固体として得た。  ＨＰＬＣ：ｔR＝１．１６ｍｉｎ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ  ８０  ２０ｘ２．１ｍｍ、４μｍ、Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ、４％→９５％  Ｂ  ｉｎ  ２ｍｉｎ、１ｍｌ／ｍｉｎ、３０℃）；Ｍａｓｓ（ＥＳ＋）（Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ）：算出値２６８、実測値２６９［Ｍ＋Ｈ］+．
【００８５】
２００ｍｌの酢酸に溶解させた８０．０ｇ（０．２９８ｍｏｌ）の（１−シクロヘキシル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを、０℃で４００ｍｌの酢酸に溶かしたＨ2Ｏ2に９０分以内に１０℃でゆっくりと加えた。添加後、冷却機を取り除き、その混合物を１時間攪拌した。溶液を３００ｍｌの水および氷に溶かした８０ｇ  Ｎａ2ＳＯ3中に注意深く注いだ。このスラリーを濃縮し、酸性の残留物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（ｐＨ８）で処理した。この混合物をＡｃＯＥｔ（１ｘ４００ｍｌ、２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して減圧下で乾燥させて７０．０ｇ（０，２９６ｍｍｏｌ、９９％）の（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得、これは実施例１の工程Ａにおいてさらなる精製なしに用いることができる。
ＨＰＬＣ：ｔR＝０．７７ｍｉｎ（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ  ８０  ２０ｘ２．１  ｍｍ、４μｍ、Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ、４％→９５％  Ｂ  ｉｎ  ２ｍｉｎ、１ｍｌ／ｍｉｎ、３０℃）；
Ｍａｓｓ（ＥＳ＋）（Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ2）：算出値２３６、実測値２３７［Ｍ＋Ｈ］+。