(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）フェノール、クレゾール、５−メチル−２−イソプロピルフェノール、２−メチル−５−イソプロピルフェノール、ｐ−ｔ−ブチルフェノール、ｐ−ｓ−ブチルフェノール、ｐ−ｔ−アミルクレゾール、ｐ−ｓ−オクチルフェノール、又はｐ−ｔ−オクチルフェノールの１種から選ばれるフェノール類と、β，β’−ジクロロジエチルエーテル、β，β’−ジクロロジイソプロピルエーテル、β，β’−ジクロロジブチルエーテル、β，β’−ジクロロジアミルエーテル、β，β’−ジブロモジエチルエーテル、β，β’−ジブロモジイソプロピルエーテル、β，β’−ジブロモジブチルエーテル、β，β’−ジブロモジアミルエーテルの１種から選ばれるジハロゲン化ポリアルキレンエーテルとを、相間移動触媒の存在下で反応させて、アリールポリオキシアルキレンハロゲン化物が得られる工程と、
２）前記アリールポリオキシアルキレンハロゲン化物と、アミン化剤とを、相間移動触媒の存在下で反応させて、アリールポリオキシアルキレンアミン化物が得られる工程と、
３）前記アリールポリオキシアルキレンアミン化物と、アルキル化剤とを、反応させて、アリールポリオキシアルキレン４級アンモニウム系化合物が得られる工程と、
を含むことを特徴とするアリールポリオキシアルキレン４級アンモニウム系化合物の製造方法。
【請求項２】
前記工程１）中のフェノール類とジハロゲン化ポリアルキレンエーテルとのモル比は、１：１〜１：１０であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程１）及び２）中の相間移動触媒は、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、ポリエーテル系化合物、又は環状クラウンエーテル化合物の１種又は複数種であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記工程１）中の相間移動触媒の量は前記フェノール類のモル数の１％〜５０％であり、前記工程２）中の相間移動触媒の量は前記アリールポリオキシアルキレンハロゲン化物のモル数の１％〜５０％であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記４級アンモニウム塩の化学式は下記の式（ｆ）であり、前記４級ホスホニウム塩の化学式は下記の式（ｇ）であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【化１】
0005739003.tif 000008
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ、Ｃ２〜Ｃ８のアルキル基である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ、Ｃ２〜Ｃ８のアルキル基である。
Ｙは、ＨＳＯ４-、Ｂｒ-又はＣｌ-である。］
【請求項６】
前記４級アンモニウム塩は、テトラアルキルアンモニウム塩、又はフェニルメチルトリアルキルアンモニウム塩であり、前記４級ホスホニウム塩は、テトラアルキルホスホニウム塩、又はフェニルメチルトリアルキルホスホニウム塩であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
前記４級アンモニウム塩は、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチル硫酸アンモニウムの１種又は複数種であり、前記４級ホスホニウム塩は、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドであり、前記ポリエーテル系化合物は、鎖状ポリエチレングリコール又はポリエチレングリコールジアルキルエーテル類の１種又は２種であり、前記環状クラウンエーテル化合物は、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、シクロデキストリン系化合物の１種又は複数種であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項８】
前記工程１）は塩基性条件で実施し、投入するアルカリは、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムの１種又は複数種であり、前記アルカリと前記フェノール類とのモル比は、１：１．０〜１：５．０であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記工程１）の反応温度は４０℃〜２５０℃、反応時間は１ｈ〜７２ｈであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記工程１）は有機溶媒中で実施し、前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジエチルホルムアミド、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ブタノン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｎ−ブチルケトン、メチル−ｔ−ブチルケトン、メチルイソアミルケトン、エチルイソブチルケトン、エチル−ｎ−ブチルケトン、エチル−ｔ−ブチルケトン、エチルイソアミルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、トリクロロエチレン、トリクロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルの１種又は複数種であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記工程２）中のアミン化剤は、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ベンズヒドリルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン、モルホリンの１種であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記工程２）中のアリールポリオキシアルキレンハロゲン化物とアミン化剤とのモル比は、１：１．０〜１：１２．０であることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記工程２）の反応温度は４０℃〜２００℃、反応時間は１ｈ〜４８ｈであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記工程３）中のアルキル化剤は、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジルクロリド、２−メチル−１−アリルクロリド、ヨウ化メチル、臭化エチルの１種であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記工程３）中のアリールポリオキシアルキレンアミン化物とアルキル化剤とのモル比は、１：１〜１：１０であることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記工程３）の反応温度は４０℃〜２５０℃、反応時間は１ｈ〜４８ｈであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記工程３）は有機溶媒中で実施し、前記有機溶媒は、炭素数２〜８のハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテル、及び芳香族炭化水素類の１種又は複数種であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記工程３）は有機溶媒中で実施し、前記有機溶媒は、ブタノン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｎ−ブチルケトン、メチル−ｔ−ブチルケトン、メチルイソアミルケトン、エチルイソブチルケトン、エチル−ｎ−ブチルケトン、エチル−ｔ−ブチルケトン、エチルイソアミルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、ジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジエチルホルムアミド、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トリクロロエチレン、トリクロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルの１種又は複数種であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項１９】
前記工程３）において結晶化溶媒が用いられ、前記結晶化溶媒は、二硫化炭素、イソプロピルエーテル、石油エーテル、シクロヘキサンの１種又は複数種であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物合成の分野に関し、詳しくは、アリールポリオキシアルキル４級アンモニウム系化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本願は、２０１１年９月１９日に中国専利局に出願した、出願番号が２０１１１０２７８３３８．Ｘ、発明の名称が「アリールポリオキシアルキル４級アンモニウム系化合物の製造方法」である中国特許出願の優先権を主張するものであり、その開示内容は、全部引用して本願に組み込まれるものとする。
【０００３】
従来、アリールポリオキシアルキル４級アンモニウム系物質は、優れた特性を示すため、湿潤剤、乳化剤、分散剤及び洗浄剤として使用されている。このような界面活性物質は、殺菌及び抗真菌活性を有するため、化粧品の防腐剤、乳製品及び食品企業用の消毒剤や殺菌剤、タンパク質含有量の臨床試薬や薬物助剤に広く利用されている。塩化ベンゼトニウムは代表的で、広域スペクトルの微生物殺滅作用を有し、広いｐＨ及び温度の範囲で安定するものであり、様々な設備の殺菌及び消毒・衛生洗浄などの製品に広く使用されており、また、化粧品の添加剤の用途においても将来性が十分に期待できる。
【０００４】
米国特許ＵＳ ２１１５２５０、ＵＳ ２２２９０２４には、関係物質の製造方法が記載されているが、従来の方法では、アリールポリオキシアルキルアミン類を、通常、塩基性条件で等モル量のフェノール類とジハロゲン化ポリアルキレンエーテルとを還流し反応させて製造し、得られた生成物をさらにアミン化剤と反応させて、反応完成後、アルカリ土類金属の水酸化物でアミンのヒドロハロゲン化物を中和する。このような方法では、２つのステップの反応はいずれも高温を要し、かつ反応時間が長く、設備の耐温・耐圧への要求が高い。
【０００５】
ＵＳ ６７９４５４３には、アリールポリオキシアルキルハロゲン化物と、ベンジルジメチルアミン又は置換のベンジルジメチルアミンとを、適宜な溶媒中で反応させて、アリールポリオキシアルキルベンジルジメチルアンモニウム系誘導体を製造する方法が提案されている。明細書では、製造方法を簡素化できると主張しているが、実用上、使用原料のアリールポリオキシアルキルハロゲン化物を製造する必要もあり、また、製品である４級アンモニウム系物質の回収・精製作業が複雑すぎて、さらに、高温反応時間が長く、反応設備の耐温・耐圧問題がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、作業が簡単で、反応条件への要求が低い、アリールポリオキシアルキル４級アンモニウム系化合物の製造方法を提供することにある。
上記課題を解決するために、本発明の態様は以下のとおりである。
１）下記の式（ａ）で表されるフェノール類と、下記の式（ｂ）で表されるジハロゲン化ポリアルキレンエーテルとを、相間移動触媒の存在下で反応させて、下記の式（ｃ）で表されるアリールポリオキシアルキルハロゲン化物が得られる工程と、
２）前記アリールポリオキシアルキルハロゲン化物と、アミン化剤とを、相間移動触媒の存在下で反応させて、下記の式（ｄ）で表されるアリールポリオキシアルキルアミン化物が得られる工程と、
３）前記アリールポリオキシアルキルアミン化物と、アルキル化剤とを、反応させて、下記の式（ｅ）で表されるアリールポリオキシアルキル４級アンモニウム系化合物が得られる工程と、
を含む、アリールポリオキシアルキル４級アンモニウム系化合物の製造方法。
【０００７】
【化１】
0005739003.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１６のアルキル基であり、オルト位、メタ位又はパラ位に位置する。ｎは、２〜６の整数である。Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１６のアルキル基である。Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１６のアルキル基である。Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１６のアルキル基である。Ｘ１は、Ｂｒ又はＣｌである。Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。］
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１０のアルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基であり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基である。
【０００９】
好ましくは、前記フェノール類は、フェノール、クレゾール、５−メチル−２−イソプロピルフェノール、２−メチル−５−イソプロピルフェノール、ｐ−ｔ−ブチルフェノール、ｐ−ｓ−ブチルフェノール、ｐ−ｔ−アミルクレゾール、ｐ−ｓ−オクチルフェノール、又はｐ−ｔ−オクチルフェノールの１種であり、前記ジハロゲン化ポリアルキレンエーテルは、β，β’−ジクロロジエチルエーテル、β，β’−ジクロロジイソプロピルエーテル、β，β’−ジクロロジブチルエーテル、β，β’−ジクロロジアミルエーテル、β，β’−ジブロモジエチルエーテル、β，β’−ジブロモジイソプロピルエーテル、β，β’−ジブロモジブチルエーテル、β，β’−ジブロモジアミルエーテルの１種である。
【００１０】
好ましくは、前記工程１）において、フェノール類とジハロゲン化ポリアルキレンエーテルとのモル比は、１：１〜１：１０である。
好ましくは、前記工程１）及び２）において、相間移動触媒は、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、ポリエーテル系化合物、又は環状クラウンエーテル化合物の１種又は複数種である。
好ましくは、前記工程１）において、相間移動触媒の量は前記フェノール類のモル数の１％〜５０％であり、前記工程２）において、相間移動触媒の量は前記アリールポリオキシアルキルハロゲン化物のモル数の１％〜５０％である。
好ましくは、前記４級アンモニウム塩の化学式は下記の式（ｆ）であり、前記４級ホスホニウム塩の化学式は下記の式（ｇ）である。
【００１１】
【化２】
0005739003.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ、Ｃ２〜Ｃ８のアルキル基である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ、Ｃ２〜Ｃ８のアルキル基である。
Ｙは、ＨＳＯ４-、Ｂｒ-又はＣｌ-である。］
好ましくは、前記４級アンモニウム塩は、テトラアルキルアンモニウム塩、又はフェニルメチルトリアルキルアンモニウム塩であり、前記４級ホスホニウム塩は、テトラアルキルホスホニウム塩、又はフェニルメチルトリアルキルホスホニウム塩である。
【００１３】
好ましくは、前記４級アンモニウム塩は、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチル硫酸アンモニウムの１種又は複数種であり、前記４級ホスホニウム塩は、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドであり、前記ポリエーテル系化合物は、鎖状ポリエチレングリコール又はポリエチレングリコールジアルキルエーテル類の１種又は２種であり、前記環状クラウンエーテル系化合物は、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、シクロデキストリン系化合物の１種又は複数種である。
【００１４】
好ましくは、前記工程１）は塩基性条件で実施し、投入するアルカリは、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムの１種又は複数種であり、前記アルカリと前記フェノール類とのモル比は、１：１．０〜１：５．０である。
好ましくは、前記工程１）の反応温度は４０℃〜２５０℃、反応時間は１ｈ〜７２ｈである。
【００１５】
好ましくは、前記工程１）は有機溶媒中で実施し、前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジエチルホルムアミド、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ブタノン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｎ−ブチルケトン、メチル−ｔ−ブチルケトン、メチルイソアミルケトン、エチルイソブチルケトン、エチル−ｎ−ブチルケトン、エチル−ｔ−ブチルケトン、エチルイソアミルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、トリクロロエチレン、トリクロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルの１種又は複数種である。
【００１６】
好ましくは、前記工程２）において、アミン化剤は、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ベンズヒドリルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン、モルホリンの１種である。
好ましくは、前記工程２）において、アリールポリオキシアルキルハロゲン化物とアミン化剤とのモル比は、１：１．０〜１：１２．０である。
好ましくは、前記工程２）の反応温度は４０℃〜２００℃、反応時間は１ｈ〜４８ｈである。
【００１７】
好ましくは、前記工程３）において、アルキル化剤は、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジルクロリド、２−メチル−１−アリルクロリド、ヨウ化メチル、臭化エチルの１種である。
好ましくは、前記工程３）において、アリールポリオキシアルキルアミン化物とアルキル化剤とのモル比は、１：１〜１：１０である。
好ましくは、前記工程３）の反応温度は４０℃〜２５０℃、反応時間は１ｈ〜４８ｈである。
【００１８】
好ましくは、前記工程３）は有機溶媒中で実施し、前記有機溶媒は、炭素数２〜８のハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテル、及び芳香族炭化水素類であり、具体的には、ブタノン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｎ−ブチルケトン、メチル−ｔ−ブチルケトン、メチルイソアミルケトン、エチルイソブチルケトン、エチル−ｎ−ブチルケトン、エチル−ｔ−ブチルケトン、エチルイソアミルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、ジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジエチルホルムアミド、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トリクロロエチレン、トリクロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルの１種又は複数種である。
【００１９】
好ましくは、前記工程３）には結晶化溶媒が用いられ、前記結晶化溶媒は、二硫化炭素、イソプロピルエーテル、石油エーテル、シクロヘキサンの１種又は複数種である。
本発明は、アリールポリオキシアルキル４級アンモニウム系化合物の製造に相間移動触媒を用いることで、反応体系の温度及び圧力が顕著に低下し、反応時間が短縮され、反応総収率が７５％までに向上し、かつ、作業が簡単で、コストが低く、生成物が分離しやすく、純度が医薬品基準を達成可能で、大規模生産に有利である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明をよく理解するために、以下、実施例に合わせて本発明の好適な実施形態について説明するが、本発明の特徴及び利点をさらに説明するためのものであり、本発明の請求項を制限するものではない。
本発明は、下記の工程１）〜３）を含むアリールポリオキシアルキル４級アンモニウム系化合物の製造方法を提供する。
【００２１】
１）下記の式（ａ）で表されるフェノール類と、下記の式（ｂ）で表されるジハロゲン化ポリアルキレンエーテルとを、相間移動触媒の存在下で反応させて、下記の式（ｃ）で
表されるアリールポリオキシアルキルハロゲン化物が得られる。
【００２２】
【化３】
0005739003.tif 000004
【００２３】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１６のアルキル基であり、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよく、オルト位、メタ位又はパラ位に位置する。ｎは、２〜６の整数である。Ｘ１は、Ｂｒ又はＣｌである。］
フェノール類は、フェノール、クレゾール、５−メチル−２−イソプロピルフェノール、２−メチル−５−イソプロピルフェノール、ｐ−ｔ−ブチルフェノール、ｐ−ｓ−ブチルフェノール、ｐ−ｔ−アミルクレゾール、ｐ−ｓ−オクチルフェノール、又はｐ−ｔ−オクチルフェノールの１種である。ジハロゲン化ポリアルキレンエーテルは、β，β’−ジクロロジエチルエーテル、β，β’−ジクロロジイソプロピルエーテル、β，β’−ジクロロジブチルエーテル、β，β’−ジクロロジアミルエーテル、β，β’−ジブロモジエチルエーテル、β，β’−ジブロモジイソプロピルエーテル、β，β’−ジブロモジブチルエーテル、β，β’−ジブロモジアミルエーテルの１種である。
【００２４】
フェノール類とジハロゲン化ポリアルキレンエーテルとのモル比は、１：１〜１：１０であることが好ましく、１：１．５〜１：５．５であることがさらに好ましい。
反応に用いられる相間移動触媒は、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、ポリエーテル系化合物、又は環状クラウンエーテル化合物の１種又は複数種であり、相間移動触媒の量は前記フェノール類のモル数の１％〜５０％である。
４級アンモニウム塩の化学式は下記の式（ｆ）であり、４級ホスホニウム塩の化学式は下記の式（ｇ）である。
【００２５】
【化４】
0005739003.tif 000005
【００２６】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はいずれも、Ｃ２〜Ｃ８のアルキル基であり、それぞれ同一でも異なる基であってもよい。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はいずれも、Ｃ２〜Ｃ８のアルキル基であり、それぞれ同一でも異なる基であってもよい。Ｙは、ＨＳＯ４−、Ｂｒ−又はＣｌ−である。］
４級アンモニウム塩は、テトラアルキルアンモニウム塩、又はフェニルメチルトリアルキルアンモニウム塩であることが好ましく、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチル硫酸アンモニウムの１種又は複数種であることがさらに好ましい。４級ホスホニウム塩は、テトラアルキルホスホニウム塩、又はフェニルメチルトリアルキルホスホニウム塩であることが好ましく、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドであることがさらに好ましい。
【００２７】
また、ポリエーテル系化合物は、鎖状ポリエチレングリコール又はポリエチレングリコールジアルキルエーテル類の１種又は２種であることが好ましい。環状クラウンエーテル系化合物は、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、シクロデキストリン系化合物の１種又は複数種であることが好ましい。
この反応は、塩基性条件で実施し、投入するアルカリは、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムの１種又は複数種であり、アルカリと前記フェノール類とのモル比は、１：１．０〜１：５．０であることが好ましい。
好ましくは、反応温度は４０℃〜２５０℃、反応時間は１ｈ〜７２ｈである。
【００２８】
この反応は、フェノール類、ジハロゲン化ポリアルキレンエーテル、相間移動触媒のいずれも反応しない有機溶媒で実施することが好ましく、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジエチルホルムアミド、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ブタノン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｎ−ブチルケトン、メチル−ｔ−ブチルケトン、メチルイソアミルケトン、エチルイソブチルケトン、エチル−ｎ−ブチルケトン、エチル−ｔ−ブチルケトン、エチルイソアミルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、トリクロロエチレン、トリクロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルの１種又は複数種を使用してもよい。
この反応の反応収率は、８８％以上を達成可能である。
【００２９】
２）生成されたアリールポリオキシアルキルハロゲン化物と、アミン化剤とを、相間移動触媒の存在下で反応させて、下記の式（ｄ）で表されるアリールポリオキシアルキルアミン化物が得られる。
【００３０】
【化５】
0005739003.tif 000006
【００３１】
［式中、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１６のアルキル基である。Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１６のアルキル基である。］
アミン化剤は、アンモニア、第１級アミン、第２級アミンから選択して使用することができ、具体的には、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ベンズヒドリルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン、モルホリンの１種であってもよい。
アリールポリオキシアルキルハロゲン化物とアミン化剤とのモル比は、１：１．０〜１：１２．０であることが好ましく、１：２．０〜１：６．０であることがさらに好ましい。
この反応の反応温度は４０℃〜２００℃、反応時間は１ｈ〜４８ｈである。
この反応の反応収率は、９０％以上を達成可能である
【００３２】
３）アリールポリオキシアルキルアミン化物と、アルキル化剤とを、反応させて、下記の式（ｅ）で表されるアリールポリオキシアルキル４級アンモニウム系化合物が得られる。
【００３３】
【化６】
0005739003.tif 000007
【００３４】
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１６のアルキル基である。Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。］
アルキル化剤は、ハロアルカンであり、好ましくは、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジルクロリド、２−メチル−１−アリルクロリド、ヨウ化メチル、臭化エチルの１種である。
アリールポリオキシアルキルアミン化物とアルキル化剤とのモル比は、１：１〜１：１０であることが好ましい。
この反応の反応温度は４０℃〜２５０℃、反応時間は１ｈ〜４８ｈである。
【００３５】
この反応は極性のやや強い有機溶媒中で実施することがことが好ましく、有機溶媒は、炭素数２〜８のハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテル、及び芳香族炭化水素類であり、具体的には、ブタノン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｎ−ブチルケトン、メチル−ｔ−ブチルケトン、メチルイソアミルケトン、エチルイソブチルケトン、エチル−ｎ−ブチルケトン、エチル−ｔ−ブチルケトン、エチルイソアミルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、ジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジエチルホルムアミド、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トリクロロエチレン、トリクロロエタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルの１種又は複数種を使用してもよい。
【００３６】
この反応は結晶化溶媒を用いて結晶化させる。結晶化溶媒は、二硫化炭素、イソプロピルエーテル、石油エーテル、シクロヘキサンなどの極性の比較的弱い溶媒の１種又は複数種である。この反応の反応収率は、９５％以上を達成可能である。
【００３７】
実施例１：
ｐ−（α，α，γ，γ−テトラメチルブチル）フェノール１０３．０ｇを、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド８．４ｇ、β，β’−ジクロロジエチルエーテル１４３．０ｇ、トルエン２２５．０ｇを加えて、１１０℃に加熱して還流し、濃度２０％の水酸化ナトリウム溶液１０５．０ｇを徐々に滴下し、滴下終了後、還流の状態で５ｈ反応した。上層の有機相を取り、ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｔ−オクチルフェノール類の転化率は９９．７％であった。反応液から水相を分離除去し、減圧蒸留によって有機相からトルエン及び過剰のβ，β’−ジクロロジエチルエーテルをそれぞれ回収した。蒸留残留物は約１４４．６ｇの黄色粘稠状液体であり、ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルクロリドの含有量は９６．８％であった。
【００３８】
上記で得られた生成物を、０．５Ｌの密閉可能な反応釜に投入し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１１．４ｇ、濃度３３％のジメチルアミン水溶液１３５．３ｇを加えて、密閉後、１６０℃に昇温し、３ｈ攪拌反応した。反応液から水相を分離除去し、有機相１３８．２ｇを回収した。ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルアミンの転化率は１００％であり、濃縮後、含有量は９７．８％となった。
【００３９】
上記で得られたｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルアミンを、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、メチルイソブチルケトン１００．２ｇ、塩化ベンジル１２６．６ｇをこの順で加えて、還流するまで昇温し、２ｈ反応した。シクロヘキサン１６８．２ｇを徐々に加えて、降温し結晶化させ、白色固体１７２．７ｇを回収し、塩化ベンゼトニウムが得られた。米国薬局方ＵＳＰ２９第２４７頁に記載の方法を参考して滴定したところ、塩化ベンゼトニウムの含有量は９９．２％であり、測定された融点は１５９．０〜１６０．１℃であった。ｐ−ｔ−オクチルフェノールを基準として計算したところ、３つのステップの反応の総収率は７７．５％であった。
【００４０】
実施例２：
ｐ−（α，α，γ，γ−テトラメチルブチル）フェノール９６．０ｇを、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド１５．５ｇ、β，β’−ジクロロジエチルエーテル５９０．０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２２５．０ｇを加えて、還流するまで昇温し、濃度２０％の水酸化カリウム溶液１３０．０ｇを徐々に滴下し、滴下終了後、還流の状態で２０ｈ反応した。上層の有機相を取り、ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｔ−オクチルフェノール類の転化率は９９．０％であった。反応液から水相を分離除去し、減圧蒸留によって有機相からメチルイソブチルケトン及び過剰のβ，β’−ジクロロジエチルエーテルをそれぞれ回収した。蒸留残留物は約１７６．２ｇの黄色粘稠状液体であり、ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルクロリドの含有量は９５．０％であった。
【００４１】
上記で得られた生成物を、１Ｌの密閉可能な反応釜に投入し、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド７．８ｇ、濃度４０％のジメチルアミン水溶液５２．０ｇを加えて、密閉後、４６℃に昇温し、４８ｈ攪拌反応した。反応液から水相を分離除去し、有機相１２４．８ｇを回収した。ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルアミンの転化率は１００％であり、濃縮後、含有量は９４．７％となった。
【００４２】
上記で得られたｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルアミンを、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、テトラヒドロフラン１００．０ｇ、ｐ−メトキシ−ベンジルクロリド７３．０ｇをこの順で加えて、４５℃に昇温し、４５ｈ反応した。石油エーテル１５０．０ｇを徐々に加えて、降温し結晶化させ、白色固体１５６．０ｇを回収し、塩化ベンゼトニウムが得られた。滴定したところ、含有量は９９．６％であった。ｐ−ｔ−オクチルフェノールを基準として計算したところ、３つのステップの反応の総収率は７５．１％であった。
【００４３】
実施例３：
ｐ−（α，α，γ，γ−テトラメチルブチル）フェノール５１．５ｇを、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、テトラブチルアンモニウムブロミド９．８ｇ、β，β’−ジブロモジエチルエーテル４００．０ｇ、Ｎ−メチルピロリドン１５０．０ｇをこの順で加えて、２０５℃に加熱して還流し、濃度１５％の水酸化カリウム溶液９８．０ｇを徐々に滴下し、滴下終了後、還流の状態で８ｈ反応した。反応液から水相を分離除去し、減圧蒸留によって有機相からメチルイソブチルケトン及び過剰のβ，β’−ジブロモジエチルエーテルをそれぞれ回収した。蒸留残留物は約９３．０ｇの黄色粘稠状液体であり、ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルブロモの含有量は９５．６％であった。
【００４４】
上記で得られた生成物を、０．５Ｌの密閉可能な反応釜に投入し、テトラブチルアンモニウムブロミド１．０ｇ、濃度４０％のジメチルアミン水溶液６８．５ｇを加えて、密閉後、１３０℃に昇温し、５ｈ攪拌反応した。反応液から水相を分離除去し、有機相６７．８ｇを回収した。ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルアミンの転化率は１００％であり、濃縮後、含有量は９４．８％となった。
【００４５】
上記で得られたｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルアミンを、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、Ｎ−メチルピロリドン１５０．１ｇ、塩化ベンジル５０．０ｇをこの順で加えて、２０３℃に昇温し還流し、１．５ｈ反応した。シクロヘキサン１２２．０ｇを徐々に加えて、降温し結晶化させ、白色固体８４．７ｇを回収し、塩化ベンゼトニウムが得られた。滴定したところ、含有量は９９．６％であった。測定された融点は１５９．７〜１６１．０℃であった。ｐ−ｔ−オクチルフェノールを基準として計算したところ、３つのステップの反応の総収率は７６．０％であった。
【００４６】
実施例４：
チモール１５０．２ｇを、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、テトラブチルアンモニウムクロリド１３．９ｇ、β，β’−ジクロロジエチルエーテル７１５．０ｇ、メチルイソブチルケトン３００．０ｇをこの順で加えて、４５℃に加熱して、濃度１５％の水酸化ナトリウム溶液４００．０ｇを徐々に滴下し、滴下終了後、還流の状態で７２ｈ反応した。反応液から水相を分離除去し、減圧蒸留によって有機相からメチルイソブチルケトン及び過剰のβ，β’−ジクロロジエチルエーテルをそれぞれ回収した。蒸留残留物は約３０４．８ｇの黄色粘稠状液体であり、ガスクロマトグラフィーで測定したところ、５−メチル−２−イソプロピルフェノキシエトキシエチルクロリドの含有量は９６．８％であった。
【００４７】
上記で得られた生成物を、０．５Ｌの密閉可能な反応釜に投入し、ポリエチレングリコール１５．４ｇ、濃度４０％のジメチルアミン水溶液１３５．３ｇを加えて、密閉後、１６０℃に昇温し、３ｈ攪拌反応した。反応液から水相を分離除去し、有機相２５１．０ｇを回収した。ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−５−メチル−２−イソプロピルフェノキシエトキシエチルジメチルアミンの転化率は９９．２％であり、濃縮後、含有量は９４．８％となった。
【００４８】
上記で得られた５−メチル−２−イソプロピルフェノキシエトキシエチルジメチルアミンを、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、トリクロロエチレン１８０．０ｇ、塩化ベンジル１５５．０ｇをこの順で加えて、還流するまで昇温し、４ｈ反応した。シクロヘキサン２００．０ｇを徐々に加えて、降温し結晶化させ、白色固体２９２．４ｇを回収した。滴定したところ、５−メチル−２−イソプロピルフェノキシエトキシエチルジメチルアミンの４級アンモニウム塩の含有量は９７．２％であった。チモールを基準として、３つのステップの反応の総収率は７５．１％であった。
【００４９】
実施例５：
ｐ−ｓ−ブチルフェノール８７．０ｇを、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、ポリエチレングリコール４００  １００．０ｇ、β，β’−ジクロロジブチルエーテル８４．０ｇ、ジメチルスルホキシド２００．０ｇを加えて、１９０℃に加熱して還流し、濃度２０％の水酸化ナトリウム溶液３５０．０ｇを徐々に滴下し、滴下終了後、還流の状態で１ｈ反応した。上層の有機相を取り、ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｓ−ブチルフェノールの転化率は９２．１％であった。触媒の作用で、反応速度が明らかに早くなったが、副生物がより多く生成した。反応液から水相を分離除去し、減圧蒸留によって有機相からジメチルスルホキシド及び過剰のβ，β’−ジクロロジブチルエーテルをそれぞれ回収した。。蒸留残留物は約１４８．８ｇの黄色粘稠状液体であり、ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｓ−ブチルフェノキシブトキシブチルクロロの含有量は６７．７％であり、副生物が多かった。
【００５０】
上記で得られた生成物を、１Ｌの密閉可能な反応釜に投入し、１８−クラウン−６  ６０．０ｇ、濃度４０％のジエチルアミン水溶液３００ｇを加えて、密閉後、２００℃に昇温し、１ｈ攪拌反応した。反応液から水相を分離除去し、有機相１９１．０ｇを回収した。ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｓ−ブチルフェノキシブトキシブチルジエチルアミンの転化率は９７．１ ％であり、濃縮後、含有量は６２．７％となった。
【００５１】
上記で得られたｐ−ｓ−ブチルフェノキシブトキシブチルジエチルアミンを、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、メチルイソブチルケトン７０．０ｇ、塩化ベンジル２００．０ｇをこの順で加えて、還流するまで昇温し、２ｈ反応した。石油エーテル５０．０ｇを徐々に加えて、降温し結晶化させ、白色固体１３２．０ｇを回収した。ｐ−ｓ−ブチルフェノールを基準として、３つのステップの反応の総収率は約５６．４％であった。
【００５２】
比較例：
実施例１と対照的に、相間移動触媒を加えず、塩化ベンゼトニウムを合成した。
ｐ−（α，α，γ，γ−テトラメチルブチル）フェノール１０３．０ｇを、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、β，β’−ジクロロジエチルエーテル１４３．０ｇ、トルエン２２５．０ｇを加えて、還流するまで昇温し、濃度２0％の水酸化ナトリウム溶液１０５．０ｇを徐々に滴下し、滴下終了後、還流の状態で６ｈ反応した。上層の有機相を取り、ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｔ−オクチルフェノール類の転化率は４５．４％であった。反応液から水相を分離除去し、減圧蒸留によって有機相からトルエン及び過剰のβ，β’−ジクロロジエチルエーテルをそれぞれ回収した。蒸留残留物は約１６２．０ｇの黄色粘稠状液体であり、ガスクロマトグラフィーで測定したところ、液体混合物におけるｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルクロリドの含有量は４３．４％であった。
【００５３】
ｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルクロリド１６０．０ｇを取り、０．５Ｌの密閉可能な反応釜に投入し、濃度３３％のジメチルアミン水溶液１３５．３ｇを加えて、密閉後、１８０℃に昇温し、４ｈ攪拌反応した。反応液から水相を分離除去し、有機相１６８．９ｇを回収した。ガスクロマトグラフィーで測定したところ、ｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルアミンの転化率は４０．１％であり、濃縮後、含有量は３７．９％となった。
【００５４】
ｐ−ｔ−オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルアミン１７０．０ｇを取り、１Ｌの４つ口反応容器に投入し、メチルイソブチルケトン１００．２ｇ、塩化ベンジル１２６．６ｇをこの順で加えて、還流するまで昇温し、２ｈ反応した。シクロヘキサン１６８．２ｇを徐々に加えて、降温し結晶化させ、白色固体１５６．８ｇを回収した。米国薬局方ＵＳＰ２９第２４７頁に記載の方法を参考して滴定したところ、塩化ベンゼトニウムの含有量は９９．２％であり、測定された融点は１５９．０〜１６２．０℃であった。ｐ−ｔ−オクチルフェノールを基準として計算したところ、３つのステップの反応の総収率は１５％未満であり、相間移動触媒を用いた場合と明らかな差があり、実用化する価値はない。
【００５５】
実施例１〜５と比較例との比較から明らかに、相間移動触媒を加えずに合成を行う場合、反応収率が低く、実用化する価値はない。本発明の方法では、相間移動触媒を加えて合成反応を行い、反応収率が高く、生成物の純度が高く、医薬品基準を達成可能である。
本発明の提供するアリールポリオキシアルキル４級アンモニウム系化合物の製造方法について詳しく説明した。本明細書では、具体例を挙げて本発明の原理及び実施形態を説明したが、以上の実施例の説明は本発明の方法及びその要旨を理解してもらうためのものである。本発明の原理を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。これらの変更や修正も、本発明の特許請求の範囲に含まれるものである。