(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a）アセトンと1-メトキシ-2-プロパノールの混合溶媒または1-メトキシ-2-プロパノールの単一溶媒中にアリピプラゾール結晶を導入するステップと、
b）加熱攪拌して前記結晶を溶解するステップと、
c）アリピプラゾールII型結晶の結晶をシーディングするステップと、
d）前記溶液から目的アリピプラゾールII型結晶を単離するステップとを含む、無水アリピプラゾールII型結晶の製造方法であって、
得られた無水アリピプラゾールII型結晶がX線粉末回折分析で2θ= 16.5、18.7、21.9、22.4及び23.5±0.2の回折角を示す、方法。
【請求項２】
ステップa）で アリピプラゾールIII型結晶を使用するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アリピプラゾール結晶をアセトンと1-メトキシ-2-プロパノールの混合溶媒中に45℃〜60℃で加熱して溶解するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アセトンと1-メトキシ-2-プロパノールの混合溶媒中にアリピプラゾール結晶を溶解させた後、35℃〜65℃でアリピプラゾールII型結晶をシーディングするものである、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
アリピプラゾール結晶を、1-メトキシ-2-プロパノールの単一溶媒中に70℃〜90℃で加熱して溶解するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
1-メトキシ-2-プロパノールの単一溶媒中にアリピプラゾールを溶解させた後、35℃〜75℃でアリピプラゾールII型結晶をシーディングするものである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
洗浄及び乾燥のステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無水アリピプラゾールII型結晶の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記化学式1に示す構造を持つアリピプラゾール(aripiprazole)は、抗精神病剤と抗うつ剤であり、ドーパミンD2及びD3、セロトニン5-HT1A及び5-HT2A受容体に対する高い親和性、ドーパミンD4、セロトニン5-HT2C及び5-HT7、α1-アドレナリン作用剤及びヒスタミンH1受容体に対する穏やかな親和性、並びにセロトニン再吸収部位に対する穏やかな親和性を示す。
【０００３】
化学式１
【化１】
0005746418.tif 000002
（１）
【０００４】
アリピプラゾールは、ムスカリン性コリン作動性受容体に対する検出可能な程度の親和性を持たない。精神分裂症に効能のある他の薬剤と同様にアリピプラゾールの作用機序は確認されていない。しかし、アリピプラゾールの有効性は、D2及び5-HT1A受容体における部分的な亢進（アゴニスト）活性と5-HT2A受容体における拮抗（アンタゴニスト）活性の組み合わせにより媒介されることが提案されている。
【０００５】
特許文献１及び特許文献２は、エタノールからアリピプラゾール無水物を再結晶化したり、80℃の温度でアリピプラゾール水和物を加熱することによって無水アリピプラゾール結晶を製造することができると開示している。
【０００６】
また、分離技術についての非特許文献１はアリピプラゾール無水物がI型及びII型の結晶で存在し得ることを開示している。
【０００７】
アリピプラゾールI型結晶は、エタノール溶液からアリピプラゾールを再結晶化させたり、80℃の温度でアリピプラゾール水和物を加熱することによって製造することができる。しかし、これらの方法によって得られた無水アリピプラゾールI型結晶は、非常に高い吸湿性を有するという事実からすると欠点がある。つまり、I型無水結晶は湿気にさらされると水分を吸収し、水和物の形に転換されるとこもある。よってII型の無水結晶に比べ生体利用性と分解性に劣る。
【０００８】
アリピプラゾールII型結晶は、130℃〜140℃の温度で15時間、アリピプラゾールI型結晶水和物を加熱することによって製造することができる（非特許文献１参照）。しかし、この方法は高温で長時間の作業が必要となるため、アリピプラゾール無水物の産業的規模での製造に容易に適用することはできない。
【０００９】
特許文献３では、アリピプラゾールII型結晶は、化合物1、化合物2、I型結晶、II型結晶、VI型結晶、VIII型結晶は、X型結晶、XXI型結晶などの出発アリピプラゾールを含有するアセトン溶媒中にアリピプラゾールII型結晶をシーディングし、30℃〜50℃の温度で前記混合物を2〜22時間スラリー化することによって製造できると開示している。しかし、この方法も長時間加温状態でスラリー化しなければならないという問題があるため産業化に適していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第5,006,528号明細書
【特許文献２】日本特許公開第02-191256号
【特許文献３】国際公開第07/041414号
【特許文献４】国際公開第05/058835号
【特許文献５】国際公開第03/026659号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】第4回日本-韓国シンポジウム時事通信（1996年10月6-8日）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
よって、本発明者らは産業的に有用なアリピプラゾールII型結晶を効率的に得ることができる方法を開発しようと集中的な研究を行い、その結果、本発明の方法を開発するに至った。本発明による方法は、得られたアリピプラゾールII型結晶の純度を向上させ、工程時間の短縮によって製造コストを低下させ、一貫性があり再現性のある結果を提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、無水アリピプラゾールII型結晶は、1-メトキシ-2-プロパノールの単一溶媒またはアセトンと1-メトキシ-2-プロパノールの混合溶媒が採用される。目的無水アリピプラゾールII型結晶は、選択された溶媒にアリピプラゾール結晶を加えてこの混合物を加熱し、その結晶を溶解させ、アリピプラゾールII型結晶をシーディングした後、溶液からアリピプラゾールII型結晶を単離することにより、高純度で得ることができる。
【発明の効果】
【００１４】
無水アリピプラゾールII型結晶を製造する新規な方法を提供する本発明によると、次のような利点が提供され得る。
【００１５】
第一に、アリピプラゾール結晶を再結晶することによって、アリピプラゾールの純度を向上させる効果がある。
【００１６】
第二に、従来の技術と比較して大幅に少ない量の溶媒を使用して製造コストを下げることができる。
【００１７】
第三に、従来の技術と比較して工程時間を短縮し、製造コストを下げることができる。
【００１８】
第四に、大規模な大量生産に容易に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】先行技術（特許文献４）に記載された方法により得られたアリピプラゾールII型結晶の粉末X線回折（XRD）パターンを示す。
【図２】本発明の実施例１の実験番号1によって得られたアリピプラゾールII型結晶の粉末X線回折パターンを示す。
【図３】本発明の実施例２の実験番号1によって得られたアリピプラゾールII型結晶の粉末X線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の方法は、アセトンと1-メトキシ-2-プロパノールの混合溶媒または1-メトキシ-2-プロパノールの単一溶媒にアリピプラゾールを再結晶してアリピプラゾールII型結晶を得ることを特徴とする。
【００２１】
本発明によって得られたアリピプラゾールII型結晶は、特許文献４に公知となったものとして、2θ= 16.5、18.7、21.9、22.4及び23.5°±0.2°のX線粉末回折ピークを示すことを特徴とする。本発明による方法でシーディング（seeding）結晶として使用されているアリピプラゾールII型結晶は、 特許文献４に記載された方法により事前、または使用直前に製造してもよい。特許文献４の方法によって得られたアリピプラゾールII型結晶のXRD測定結果を図１に示した。
【００２２】
具体的には、本発明は、
a）アセトンと1-メトキシ-2-プロパノールの混合溶媒または1-メトキシ-2-プロパノールの単一溶媒中にアリピプラゾール結晶を導入するステップと、
b）加熱攪拌して、前記結晶を溶解するステップと、
c）アリピプラゾールII型結晶の結晶をシーディンするステップと、
d）溶液から目的アリピプラゾールII型結晶を単離するステップとを含む、無水アリピプラゾールII型結晶を製造するための方法に関するものである。
【００２３】
通常、シーディング結晶として使用されるアリピプラゾールII型結晶の量は、出発アリピプラゾールを基準にして約0.01〜1重量％である。
【００２４】
出発アリピプラゾールとしては、I型結晶、III型結晶などの任意のアリピプラゾールを利用することができるが、アリピプラゾールIII型結晶を使用することが好ましい。 アリピプラゾールIII型結晶は、非特許文献１に開示されている。
【００２５】
溶媒は、アセトンと1-メトキシ-2-プロパノールの混合溶媒を使用することが好ましい。この時、溶媒の混合比率は、アセトン(mL)対1-メトキシ-2-プロパノール(mL)の比として、1:1〜25:1（v / v）であり、特に好ましくは1:1〜5:1（v / v ）である。
【００２６】
溶媒はアリピプラゾールを完全に溶解するのに十分な量で使用される。出発アリピプラゾールとの混合溶媒は、出発アリピプラゾール(g)対混合溶媒(mL)の比として、好ましくは約1:8〜1:56（w / v）、より好ましくは約1:8〜約1:22（w / v）、最も好ましくは約1:8〜1:12の割合で使用する。例えば、アリピプラゾール50gを使用する場合、400mL〜1100mLの混合溶媒を使用することができる。混合溶媒を使用して溶解させる場合、反応混合物は45℃〜60℃の温度で加熱し、好ましくは撹拌しながら還流してアリピプラゾールを完全に溶解させる。また、1-メトキシ-2-プロパノール単一の溶媒はアリピプラゾール(g)対溶媒(mL)の比として、約1:5〜約1:30（w / v）、より好ましくは約1:5 〜約1:10（w / v）の割合で使用する。単一溶媒を使用して溶解させる場合、反応混合物は70℃〜90℃の温度で加熱する。
【００２７】
アセトンと1-メトキシ-2-プロパノールの混合溶媒にアリピプラゾールを溶解させた後、好ましくはアリピプラゾールII型結晶を35℃〜65℃の温度でシーディングする。 1-メトキシ-2-プロパノール単一溶媒を使用する場合、シーディングのステップの温度は35℃〜75℃の範囲が好ましい。
【００２８】
シーディングを終えた後、スラリーは、0℃〜30℃、好ましくは0℃〜10℃の温度に冷却する。無水アリピプラゾールII型結晶を分離するために、スラリーは濾過することができる。
【００２９】
前記単離ステップは、無水アリピプラゾールII型結晶を洗浄及び乾燥するステップをさらに含むことができる。洗浄は、好ましくはアセトン、1-メトキシ-2-プロパノールなどを使用して行う。好ましくは、無水アリピプラゾールII型結晶を減圧下にて約40℃〜約80℃、より好ましくは50℃〜70℃の温度で乾燥する。
【００３０】
本発明による方法は、先行技術の方法に比べて工程時間が短縮できるという利点を示す。具体的には、非特許文献１は15時間の工程時間を開示しており、特許文献３は2〜22時間の工程時間を開示している反面、本発明では反応混合物をシーディングした後、すぐに冷却して合計10〜30分程度が要される。このような工程時間の大幅な短縮により、本発明は製造コストを削減できる利点を持つ。
【００３１】
以下、本発明を下記の実施例に基づいて具体的に説明する。しかし、下記の実施例は単に本発明を説明するための例示であって、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３２】
1-メトキシ-2-プロパノール単一溶媒中でのアリピプラゾールII型結晶の製造
アリピプラゾールIII型結晶（5g）及び1-メトキシ-2-プロパノール（25mL-150mL）を250mLの容量の反応器に導入した。混合物を70℃〜90℃で加熱攪拌して完全に溶解した。アリピプラゾールII型結晶0.05gをシーディングし、混合物を0℃〜10℃で冷却して攪拌した。30分間攪拌した後、沈殿した湿潤アリピプラゾールII型結晶をろ過収集し、1-メトキシ-2-プロパノール10mLで洗浄した。得られた粗（crude）アリピプラゾールII型結晶を50℃〜70℃で8時間真空乾燥し、乾燥したII型結晶を得た（収率80％）。実験結果は下記表1に示した。実験番号1から得られたアリピプラゾールII型結晶の粉末X線回折パターンを図２に示した。
【００３３】
【表１】
0005746418.tif 000003
【実施例２】
【００３４】
1-メトキシ-2-プロパノール及びアセトンの混合溶媒中でのアリピプラゾールII型結晶の製造
III型結晶の出発アリピプラゾール（4g）、アセトン（24mL〜200mL）及び1-メトキシ-2-プロパノール（8mL〜24mL）を反応器に導入した。混合物を45℃〜60℃で加熱して完全に溶解した。アリピプラゾールII型結晶0.04gをシーディングし、混合物を0℃〜10℃に冷却して攪拌した。沈殿した湿潤アリピプラゾールII型結晶をろ過収集し、アセトンで洗浄した。得られた粗アリピプラゾールIは下記表２に示した。実験番号1によって得られたアリピプラゾールII型結晶の粉末X線回折パターンを図３に示した。
【００３５】
下記の表２の結果の中、実験番号5、6番はシーディングの有無による効果を比較するための比較例として含まれており、B型決定は特許文献５に記載されたものである。
【００３６】
【表２】
0005746418.tif 000004
【図１】
0005746418.tif 000005
【図２】
0005746418.tif 000006
【図３】
0005746418.tif 000007