(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に許容される媒体中で、式(I)のナフトエ酸誘導体、その塩またはエステル
【化１】
0005749248.tif 000020
[式中、Rは、水素原子、ヒドロキシル基、1から4個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、1から10個の炭素原子を有するアルコキシ基または置換もしくは非置換の脂環式の基を表す]、
および少なくとも1種のメチル化-β-シクロデキストリンから構成される少なくとも1種の複合体を含む、細胞分化および増殖に関する角質化障害に伴う皮膚科学的な病訴を治療および/または予防するための医薬組成物であって、前記可溶性分子複合体が、圧力下での高密度流体技術によって得られる組成物。
【請求項２】
尋常性ざ瘡、面皰性ざ瘡、丘疹膿疱性ざ瘡、丘疹面皰性ざ瘡、結節性嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、首筋のざ瘡ケロイド、再発性粟粒状ざ瘡、壊疽性ざ瘡、新生児ざ瘡、職業性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、老人性ざ瘡、太陽によるざ瘡および薬物性ざ瘡を治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
尋常性ざ瘡を予防および/または治療するための、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
生理学的に許容される媒体中で、式(I)のナフトエ酸誘導体、その塩またはエステル
【化２】
0005749248.tif 000021
[式中、Rは、水素原子、ヒドロキシル基、1から4個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、1から10個の炭素原子を有するアルコキシ基または置換もしくは非置換の脂環式の基を表す]、
および少なくとも1種のメチル化-β-シクロデキストリンから構成される少なくとも1種の複合体を含む、ざ瘡傾向の皮膚を治療するためのまたは皮膚もしくは毛髪の脂ぎった外観に対処するための美容用組成物であって、前記可溶性分子複合体が、圧力下での高密度流体技術によって得られる組成物。
【請求項５】
圧力下での高密度流体が超臨界のCO2であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
式(I)のアルキル基が、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
式(I)におけるアルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシまたはデシルオキシ基であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
式(I)における脂環式の基が、1-メチルシクロヘキシル基または1-アダマンチル基であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ナフトエ酸に由来する化合物が、アダパレン、6-[3-(1-アダマンチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ナフトエ酸、6-[3-(1-アダマンチル)-4-デシルオキシフェニル]-2-ナフトエ酸および6-[3-(1-アダマンチル)-4-ヘキシルオキシフェニル]-2-ナフトエ酸から選択されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ナフトエ酸に由来する化合物がアダパレンであることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
局所適用のためであることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
ゲル剤の形態であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
ナフトエ酸に由来する化合物の濃度が、組成物の全重量の0.001重量%から10重量%の間であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ナフトエ酸に由来する化合物の濃度が、組成物の全重量の0.01重量%から5重量%の間であることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ナフトエ酸に由来する化合物の濃度が、組成物の全重量の0.05重量%から2重量%の間であることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
ナフトエ酸に由来する化合物の濃度が、0.1%に等しいことを特徴とする、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ナフトエ酸に由来する化合物の濃度が、0.3%に等しいことを特徴とする、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に規定されるナフトエ酸誘導体およびメチル化β-シクロデキストリンの複合体を含む組成物を製造するための方法であって、以下のステップ、
フェーズ1:複合体化ステップ
1)以下の粉末の混合物を調製する
a.ナフトエ酸誘導体、好ましくはアダパレン/RAMEBシクロデキストリン(1/n)、(nはシクロデキストリンのモル数である)
b.10%水を添加する
2)撹拌する
3)60℃および150バールで2時間成熟させる
4)乾燥フェーズ:50℃真空下で終夜
フェーズ2:複合体溶液の形成
1)純水を秤量し、フラスコに投入する
2)遊離のRAMEBシクロデキストリンを秤量して投入し、溶解するまで撹拌を維持する
3)アダパレン/シクロデキストリン複合体を秤量する
4)遊離のRAMEBシクロデキストリンの溶液に複合体を投入する
5)混合物をホモジナイズするために撹拌する
6)ホモジナイズした後、直径0.2から1μmの間を有するフィルターで混合物をろ過する；ろ過は、得られた混合物が透明である場合のみ妥当である
7)このようにして得られた複合体溶液は、アダパレン0.2%(w/w)または0.6%(w/w)を含むはずである
フェーズ3:規定のマトリックスの形成
ステップa:水相の調製
必要なら高温で撹拌しながら、ビーカーに投入されるのは、純水および保存剤、ならびに場合によっては、ゲル化剤、キレート化剤、親水性乳化剤、安定剤、湿潤剤および/または皮膚軟化剤である；
混合物を、およそ80℃になるようにする；
ステップb:
前述の規定のビーカーに過剰な遊離のRAMEBシクロデキストリンを投入し、溶解するまで撹拌を維持する；
ステップc(乳剤の場合任意選択で):
(ステップbで得られた)前述の水相に本手順のフェーズ2中に得られた複合体溶液の必要な量を加える
ステップd(乳剤を得る場合任意選択で):脂肪相の調製:
親油性乳化剤、油性化合物、固形脂肪物質を混合する、場合によっては、親油性乳化剤および保存剤を混合する；混合物を、およそ75℃になるようにする；
混合物を加熱し、ホモジナイズした後、組成物中に存在するなら、揮発性シリコーンを最後に投入する；
ステップe(任意選択):乳化:
乳化を行うために撹拌しながら、75℃の温度で、脂肪相(ステップd)を、水相(ステップc)に投入する；
ステップf:ゲル化剤の添加(ゲル剤の調製の場合)
ゲル化剤を、撹拌しながら、ゲル剤のためにb)で得られた相に投入する；撹拌は完全に均質になるまで維持する；
ステップg:中和:
必要なら、ゲル化剤のための中和剤を、投入する；ゲル剤の場合では、中和剤を、ステップf)に得られた相に投入する；乳剤については、中和剤をステップe)で得られた相に投入する；
ステップh:(任意選択)水による調整
必要なら、水による調整を行う；
ステップi(アダパレン0.1%または0.3%を含むゲル剤の調製の場合):複合体溶液の添加
フェーズ4:終了
必要なら、ゲル化剤の分散および中和後、同量で、ステップh)で得られた調製物およびフェーズ2中に生成された複合体溶液を加える；ホモジナイズされるまで撹拌する；
を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所適用のための組成物および化粧品または医薬品としてのそれらの使用に関し、前記組成物は、具体的には、ざ瘡を治療することを目的としている。
【背景技術】
【０００２】
ざ瘡は、脂腺に富んでいる皮膚(顔、肩領域、腕および間擦領域)を攻撃する、最もよく知られる多因子病態である。ざ瘡は、皮膚病の最もよくある形態である。以下の5つの病原性因子は、ざ瘡の形成において決定的な役割を果たしている。
1.遺伝的素因;
2.皮脂の過剰産生(脂漏);
3.アンドロゲン;
4.濾胞性角質化障害(面皰形成);および
5.細菌コロニー形成および炎症因子。
【０００３】
ざ瘡にはいくつかの形態があり、それらのすべての共通因子は、毛嚢脂腺濾胞の攻撃である。具体的には、集簇性ざ瘡、首筋のざ瘡ケロイド、薬物性ざ瘡、再発性粟粒状ざ瘡、壊疽性ざ瘡、新生児ざ瘡、月経前ざ瘡、職業性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、老人性ざ瘡、太陽によるざ瘡および尋常性ざ瘡について言及することができる。
【０００４】
多形性若年性ざ瘡としても公知の、尋常性ざ瘡は、最もよく知られている。これは、4つの段階を含み、
-段階1は、多数の開放および/または閉鎖面皰および多数の小嚢胞を特徴とする、面皰性ざ瘡に対応する。
-段階2、または丘疹膿疱性ざ瘡は、軽度から中等度の重篤度である。これは、開放および/または閉鎖面皰および小嚢胞の存在だけでなく、紅色丘疹および膿疱の存在も特徴とする。これは、主に顔に影響を与え、僅かな瘢痕を残す。
-段階3、または丘疹面皰性ざ瘡は、より重篤であり、背部、胸部および肩部に及ぶ。これは、より多くの瘢痕を伴う。
-段階4、または結節性嚢胞性ざ瘡は、多数の瘢痕を伴う。それは、小結節を示し、有痛性の紫がかった大型の膿疱も有する。
【０００５】
上記のざ瘡の様々な形態は、抗脂漏薬および抗感染薬などの活性薬剤、例えば、過酸化ベンゾイル(具体的には、Pierre Fabre社によって販売される製品Eclaran(登録商標))で治療することができ、トレチノイン(具体的には、Galderma社によって販売される製品Retacnyl(登録商標))またはイソトレチノイン(Laboratoires Rocheによって販売される製品Roaccutane(登録商標))などのレチノイドで治療することができ、またはナフトエ酸誘導体で治療することができる。ナフトエ酸誘導体、具体的には、アダパレン(Galderma社によって販売される製品Differine(登録商標))として一般に公知の6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸などは、幅広く記載され、ざ瘡の治療においてトレチノインと同様に有効である有効成分として認識される。
【０００６】
アダパレンは、特に、誰もが認める証明された効力を有する。しかし、同じ化学クラス(トレチノイン、タザロテン)に属するその競合品のものよりも高いとはいえ、アダパレンの局所耐性を改善することは有利であり有用であろう。
【０００７】
ゲル剤またはクリーム剤タイプの配合物に現在含まれるアダパレンは、分散した形態である。
【０００８】
実際、ゲル剤またはクリーム剤の組成物中に存在する様々な成分は、アダパレンを、0.1%および0.3%(w/w)の含有量に溶解させることができない。したがって、化合物を、アダパレンを溶解させることができる組成物に投入することが必要である。
【０００９】
本出願人は、この配合物に有効成分を溶解させることが可能であるシクロデキストリンに基づく複合体の形態で、アダパレンを配合することに成功している。アダパレン/シクロデキストリン複合体は、まず圧力下で、具体的には、超臨界のCO2の高密度な流体の技法により得られる。この技法は、圧力および温度条件に応じて調整することができるCO2の溶媒和力に基づいており、その技術原理は、特許出願WO 2004/096284に記載されている。
【００１０】
アダパレン/シクロデキストリン複合体が粉末の形態で得られた後、溶液中でこの複合体を安定化させることに成功することが必要である。実際、水中におかれた際、アダパレン/シクロデキストリン複合体は、速やかに脱複合体化し(decomplex)、アダパレンの沈澱は観察される。
【００１１】
したがって、解決しようとする主な問題は、溶解された複合体が安定化される配合物を見出すことである。実際、配合物の選択をもたらす主な基準は、アダパレンの脱複合体化であり、これは、皮膚で起こるべきであり、配合物中で起こるべきではない。
【００１２】
技術的な問題を解決するために、本出願人は、溶液中におかれた際複合体を安定化させるために必要な溶液を開発しているが、アダパレン/シクロデキストリン複合体が物理的および化学的に安定したままの状態である0.1%または0.3%(w/w)のアダパレン含有量を得るために、ゲル剤などのガレン製薬(galenic)の形態を配合するために必要な溶液も開発している。
【００１３】
用いられるアダパレン/シクロデキストリン複合体が、配合物中で溶解された形態となると、幾つかの例は、速度論に関して効果を示し、したがって、このような複合体の浸透の改善、また面皰溶解性の(comedolytic)活性に対する有益な効果を示す。
【００１４】
局所的に、シクロデキストリンの医薬適用は、めったになく(Glymesason(登録商標))、さらにはざ瘡治療の状況の中で存在しない。
【００１５】
レチノイドとのシクロデキストリンの使用は、特にレチノールの溶解性および光安定性を高める主な目的ですでに記載されている。論文または特許では、皮膚浸透を改善する目的でのシクロデキストリンの使用、また、ざ瘡と関連付けられている面皰溶解性の活性をほとんど言及していない。
【００１６】
出願WO 2006/070093は、シクロデキストリンを有する水性媒体に溶解するアダパレンを含む組成物を記載しており、したがって、圧力下での高密度な流体の溶媒和力なしで水性媒体中のアダパレンおよびシクロデキストリンの物理的な混合を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】特許出願WO 2004/096284
【特許文献２】出願WO 2006/070093
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Fromming KH、Szejtli J:「Cyclodextrins in pharmacy」、Kluwer Academic Publishers、Dordrecht、1994年
【非特許文献２】Dr J.Szejtli(Encyclopedia of Supramolecular Chemistryにおける「Cyclodextrins」、Eds. Marcel Dekker、2004年)
【非特許文献３】Didjaら;Int.J.Pharm.54巻(1989年)、175〜179頁
【非特許文献４】Didjaら;Int.J.Pharm.111巻(1994年)、111〜116頁
【非特許文献５】Loftssonら;Int.J.Pharm.115巻(1995年)、255〜258頁
【非特許文献６】Liuら;J.Pharm.Sci.92巻(12号)、2003年、2449〜2457頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、本発明は、アダパレン0.1および0.3%(w/w)を含む配合物に本有効成分を溶解させることができるシクロデキストリンに基づく複合体の形態で、アダパレンを配合することにあるという意味で従来技術と異なる。アダパレンは、塩化ステップなしでシクロデキストリンによって複合体化され、アダパレンの酸官能基は保持される。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、本発明の一主題は、生理学的に許容される媒体中で、以下の式(I)のナフトエ酸に由来する少なくとも1種の化合物、その塩およびエステル、およびシクロデキストリンまたはその誘導体で形成された少なくとも1種の複合体を含む、特に、局所適用を目的とした、組成物、具体的には医薬組成物、好ましくは皮膚科学的な組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
好ましくは、前記組成物は、いかなる脱色素剤も含まない。
【００２２】
具体的には、前記組成物は、ナフトエ酸に由来する化合物、具体的にはアダパレンとは別に、いかなる脱色素剤も含まない。
【００２３】
「生理学的に許容される媒体」という用語は、皮膚、粘膜および/または外皮に適合する媒体を意味する。
【００２４】
本発明によるナフトエ酸に由来する化合物は、式(I)の化合物、その塩およびエステルに対応する。
【００２５】
【化１】
0005749248.tif 000002
【００２６】
[式中、
Rは、水素原子、ヒドロキシル基、1から4個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、1から10個の炭素原子を有するアルコキシ基または置換もしくは非置換の脂環式の基を表す]。
【００２７】
「1から4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基」という用語は、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチル基を意味するものとする。
【００２８】
「1から10個の炭素原子を有するアルコキシ基」という用語は、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシおよびデシルオキシ基を意味するものとする。
【００２９】
「脂環式の基」という用語は、好ましくは、1-メチルシクロヘキシル基または1-アダマンチル基などの単環式もしくは多環式基を意味するものとする。
【００３０】
「ナフトエ酸誘導体の塩」という用語は、薬学的に許容される塩基、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびアンモニア水などの鉱物塩基またはリシン、アルギニンおよびN-メチルグルカミンなどの有機塩基で形成された塩を意味するものとするが、ジオクチルアミン、アミノメチルプロパノールおよびステアリルアミンなどの脂肪アミンで形成された塩も意味するものとする。
【００３１】
「ナフトエ酸誘導体のエステル」という用語は、薬学的に許容されるアルコールで形成されるエステルを意味するものとする。
【００３２】
好ましくは、本発明による組成物に含むことができるナフトエ酸誘導体のうち、6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸(アダパレン)、6-[3-(1-アダマンチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ナフトエ酸、6-[3-(1-アダマンチル)-4-デシルオキシフェニル]-2-ナフトエ酸または6-[3-(1-アダマンチル)-4-ヘキシルオキシフェニル]-2-ナフトエ酸は選択される。
【００３３】
さらにより好ましくは、本発明に従って使用することができるナフトエ酸に由来する化合物は、アダパレン(6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸)、その塩およびそのエステルから選択される。
【００３４】
「アダパレン塩」という用語は、特に、薬学的に許容される塩基、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびアンモニア水などの鉱物塩基、またはリシン、アルギニンおよびN-メチルグルカミンなどの有機塩基で形成される塩を意味するものとする。
【００３５】
「アダパレン塩」という用語は、ジオクチルアミン、アミノメチルプロパノールおよびステアリルアミンなどの脂肪アミンで形成される塩を意味するものとする。
【００３６】
好ましくは、ナフトエ酸に由来する化合物は、アダパレンである。
【００３７】
本発明による組成物において、上記の一般的な構造(I)によるナフトエ酸に由来する化合物の濃度は、組成物の全重量の0.001重量%から10重量%の間、好ましくは0.01重量%から5重量%の間、より好ましくは、0.05重量%から2重量%の間である。本文中、別段の指定がない限り、濃度範囲が与えられるとき、濃度範囲には、前記範囲の上限および下限が含まれることが理解される。
【００３８】
好ましくは、ナフトエ酸に由来する化合物の濃度は、0.1%に等しい。あるいは、レチノイド化合物の濃度は、好ましくは0.3%に等しい。
【００３９】
シクロデキストリン(CD)は、親油性の中心空洞および親水性の外面を有する(α-1,4)α-D-グルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖である(Fromming KH、Szejtli J:「Cyclodextrins in pharmacy」、Kluwer Academic Publishers、Dordrecht、1994年)。
【００４０】
シクロデキストリンは、外側の親水性部分および内側の疎水性部分を有する「かご」形の構造を形成することによって分子の溶解性を高めることが知られている。したがって、シクロデキストリンは、空洞の内側で、分子全体、より一般的には、分子の親油性部分を受け入れることにより、多くの医薬との包接複合体を形成することができる。
【００４１】
最も豊富な天然シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンである。
【００４２】
(シャルディンガーのα-デキストリン、シクロマルトヘキサオース、シクロヘキサグルカン、シクロヘキサアミロース、α-CD、ACD、C6Aという名でも知られている)α-シクロデキストリンは、6つのグルコピラノース単位を含む。(シャルディンガーのβ-デキストリン、シクロマルトヘプタオース、シクロヘプタグルカン、シクロヘプタアミロース、β-CD、BCD、C7Aという名でも知られている)β-シクロデキストリンは、7つのグルコピラノース単位を含み、(シャルディンガーのγ-デキストリン、シクロマルトオクタオース、シクロオクタグルカン、シクロオクタアミロース、γ-CD、GCD、C8Aという名でも知られている)γ-シクロデキストリンは、8つのグルコピラノース単位を含む。
【００４３】
CDのこれらの3つのタイプのうち、β-シクロデキストリンは、その空洞のサイズ、その利用可能性、その特性、およびその低コストにより最も有用な錯生成医薬品であるようである。
【００４４】
Dr J.Szejtli(Encyclopedia of Supramolecular Chemistryにおける「Cyclodextrins」、Eds. Marcel Dekker、2004年)によれば、シクロデキストリンは、有利であるが、シクロデキストリンの医薬品のある種のタイプへの適用を制限する限定因子も有する。さらに、すべての生成物が、シクロデキストリンと複合体化するために適当であるとは限らない。多くの生成物は、複合体化することができない、あるいは複合体化は、いかなる本質的な利点ももたらさない。無機化合物は、シクロデキストリンによる複合体化に一般に不適当である。
【００４５】
シクロデキストリン誘導体は、本発明において用いることもできる。シクロデキストリンでは、それぞれのグルコピラノース単位は、これらの官能基およびこれらの反応性において異なる3つの遊離のヒドロキシル基を有する。
【００４６】
「シクロデキストリン誘導体」という用語は、ヒドロキシル基のすべてまたはいくつかが、ヒドロキシル基または水素原子の置換により改変されているシクロデキストリンを意味するものと理解される。
【００４７】
エステル、エーテル、無水、デオキシ-、酸性、塩基性などの、誘導体は、当業者に周知の化学反応または酵素反応によって調製することができる。
【００４８】
例えば、β-CDにおいて、21個のヒドロキシル基は、水素原子またはヒドロキシル基をアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、チオ、トシル、グルコシル、マルトシルなどの基などの広範囲の基で置換することによって改変することができる。
【００４９】
好ましい誘導体のうち、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリンの誘導体、具体的には、TRIMEB(ヘプタキス(2,3,6-トリメチル)-β-CD)、DIMEB(ヘプタキス(2,6-ジメチル)-β-CD)あるいはRAMEB(無作為にメチル化されたβ-シクロデキストリン);2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPCD);2-ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン;2-ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンおよび2-ヒドロキシエチル-γ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリンのメチル誘導体について言及することができる。最後に、エピクロロヒドリン(EPC)で架橋されたシクロデキストリンについて言及することもできる。具体的には、Roquetteによって特にKleptose HPB(登録商標)という名で販売されるHPCDおよびWackerによって販売されるRAMEBについて言及することができる。
【００５０】
シクロデキストリンは、可溶化の問題に答えるために広く用いられる化合物であり、これらは、アダパレンなどの、水にあまり可溶性ではない化合物に特に適している(Didjaら;Int.J.Pharm.54巻(1989年)、175〜179頁;Didjaら;Int.J.Pharm.111巻(1994年)、111〜116頁;Loftssonら;Int.J.Pharm.115巻(1995年)、255〜258頁;Liuら;J.Pharm.Sci.92巻(12号)、2003年、2449〜2457頁)。
【００５１】
シクロデキストリンは、あまり可溶性でない有効成分を溶解するために広く用いられる。最も一般的に遭遇する複合体は、主に経口で、非経口でまたは点眼で(ophtalmically)適用されるステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬に基づいている。
【００５２】
好ましくは、用いられるシクロデキストリンは、RAMEB(無作為にメチル化されたβ-シクロデキストリン)タイプのものである。
【００５３】
本発明の特に好ましい一実施形態によれば、アダパレンを複合体化するのに用いられる技法は、超臨界のCO2技法である。CO2の溶媒和力に基づく技法は、圧力および温度状態の機能として調整することができる。
【００５４】
用いられるシクロデキストリンは、メチル-β-シクロデキストリンである。複合体は、調製された後、アダパレン力価の0.1%w/wおよび0.3%w/wの含有量でゲル剤に取り込まれる。
【００５５】
本発明による組成物は、局所適用に通常用いられる任意のガレン製薬の形態、具体的には、水性、水性-アルコール性もしくは油性分散液、ローション剤タイプの分散液、水性、無水もしくは親油性ゲル剤、脂肪相を水相(O/W)または逆の場合(W/O)で分散することにより得られた乳状液タイプの液体もしくは半液体のコンシステンシーの乳剤、またはクリーム、クリーム-ゲル剤、フォーム剤もしくは軟膏剤タイプの軟質の、半液体もしくは固形のコンシステンシーの懸濁液もしくは乳剤またはマイクロエマルジョン、マイクロカプセル、微小粒子またはイオンおよび/または非イオン性タイプの小胞状の分散液の形態、あるいはスプレー剤の形態となり得る。
【００５６】
好ましくは、組成物は、ゲル剤の形態となり得る。
【００５７】
当業者は、注意して所望のガレン製薬の形態に従っておよび本発明による組成物の有利な特性が尊重されるように、本発明による組成物を構成する添加剤を選択する。
【００５８】
本発明による組成物は、以下の成分の1種または複数を含むこともできる。すなわち、
a)1種または複数のゲル化剤;
b)1種または複数のキレート化剤;
c)1種または複数の皮膚軟化剤;および
d)1種または複数の保存剤である。
【００５９】
本発明による組成物に含むことができるゲル化剤および/またはpH非依存性ゲル化剤の限定しない例として、Carbopol 980NFなどのポリアクリル酸のポリマー、Noveon社によってPemulen TR-1またはPemulen TR-2という名で販売されているアクリレート/C10〜30アルキルアクリレートクロスポリマー、Noveon社によってUltrez 20(登録商標)、Ultrez 10(登録商標)、Carbopol 1382(登録商標)またはCarbopol ETD2020NF(登録商標)という名で販売されている「電解液非感受性」カルボマー、限定しない例としてキトサンを含む多糖類、Kelco社によって販売されるXantural 180(登録商標)などのキサンタンガム、グアーガム、微結晶セルロースおよびFMC Biopolymer社によってAvicel CL-611という名で販売されているカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、具体的には、Dow Chemical社によってMethocel E4M premiumという名で販売されている製品などのセルロースおよびその誘導体、またはヒドロキシエチルセルロース、具体的には、Aqualon社によってNatrosol HHX 250(登録商標)という名で販売されている製品、ケイ酸アルミニウムマグネシウムのファミリー、例えばVanderbilt社によって販売されるVeegum Kなど、疎水性鎖に結合したアクリルポリマーのファミリー、例えばAculyn 44(プロピレングリコール(39%)および水(26%)の混合物中で35重量%で、エチレンオキシド、デシルアルコールおよびメチレンビス(4-シクロヘキシルイソシアネート)(SMDI)150もしくは180モルを含む、要素として、少なくとも1個のポリエチレングリコールを含む重縮合物)という名で販売されているPEG 150/デシル/SMDIコポリマーなど、Structure Solanaceという名で販売されている加工ジャガイモデンプンなどの加工デンプンのファミリー、あるいはそれらの混合物、ならびにポリアクリルアミドファミリーのゲル化剤、例えばSeppic社によってSepineo P 600(登録商標)(またはSimulgel 600 PHA(登録商標))という名で販売されているアクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー/イソヘキサデカン/ポリソルベート80混合物など、例えばSeppic社によってSepigel 305という名で販売されているポリアクリルアミド/C13〜14イソパラフィン/ラウレス-7混合物、具体的には、主な4つのファミリー:κ、λ、β、ωに分けられたカラギーナンのファミリー、例えばIMCD社によって販売されるViscarin(登録商標)およびGelcarin(登録商標)などについて言及することができる。
【００６０】
好ましいゲル化剤として、具体的には、NoveonによってCarbopol 980NF(登録商標)という名で販売されるポリアクリル酸のポリマーについて言及することができる。
【００６１】
キレート化剤のうち、限定しない例として、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレンジアミンビス(O-ヒドロキシフェニル酢酸)(EDDHA)、ヒドロキシ-2-エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、エチルジアミンビス(O-ヒドロキシ-p-メチルフェニル)酢酸(EDDHMA)およびエチレンジアミンビス(5-カルボキシ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸(EDDCHA)について言及することができる。
【００６２】
好ましいキレート化剤として、具体的には、Titriplex III(登録商標)という名で販売されるエチレンジアミン四酢酸(EDTA)について言及することができる。
【００６３】
役割が皮膚を水和させ、配合物の適用を容易にすることである、湿潤剤および/または皮膚軟化剤のうち、好ましくは、このリストが制限されずに、グリセロール、プロピレングリコールまたはプロパン-1,2-ジオール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコールジペラルゴネート、ラウログリコール、単独でまたは混合物として、ドクサートナトリウム、ソルビトール、砂糖(例として、グルコース、乳糖)、PEG(例として、Lutrol E400)、尿素またはアミノ酸(例として、セリン、シトルリン、アラニン)などの化合物を使用する。
【００６４】
好ましい湿潤剤および/または皮膚軟化剤として、グリセロール、プロピレングリコールおよびドクサートナトリウムについて言及することができる。
【００６５】
保存剤のうち、限定しない例として、単独でまたは混合物として利用される、安息香酸およびベンジルアルコールによるその誘導体、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ナトリウム、ブロノポール、クロロヘキシジン、クロロクレゾールおよびその誘導体、エチルアルコール、フェネチルアルコール、フェノキシエタノール、ソルビン酸カリウム、ジアゾリジニル尿素、プロピルパラベンもしくはメチルパラベンなどのパラベンについて言及することができる。
【００６６】
好ましい保存剤として、単独でまたは混合物としてパラベンおよびフェノキシエタノールまたは塩化ベンザルコニウムについて言及することができる。
【００６７】
本発明による組成物は、1種または複数の乳化剤を含むこともできる。
【００６８】
乳化剤は、油に対して親和性を有する疎水性部分および水に対して親和性を有する親水性部分を含む両親媒性化合物であり、したがって、2つの相との結合を創出する。したがって、イオンもしくは非イオン性乳化剤は、界面で吸着されることによっておよび層状の液体結晶層を形成することによって油/水の乳剤を安定化させる。
【００６９】
非イオン性乳化剤の乳化力は、分子の極性に密接に関連付けられる。この極性は、HLB(親水性/親油性バランス)によって定義される。
【００７０】
高HLBは、親水性画分が優勢であることを示し、逆に、低HLBは、親油性部分が優勢であることを示す。例えば、およそ10を超えるHLB値は、親水性界面活性剤に対応する。
【００７１】
乳化剤は、これらの構造に従って、「イオン性」(陰イオン性、陽イオン性もしくは両性の)または「非イオン性」という総称で分類することができる。非イオン性乳化剤は、水中でイオンに解離せず、したがって、pHの変動に非感受性である乳化剤である。
【００７２】
高HLBを示す非イオン性乳化剤の限定しない例として、ソルビタンエステル、例えばTween 80(登録商標)(HLB=15)という名で販売されているモノオレイン酸POE(20)ソルビタン、またはTween 60(登録商標)(HLB=14.9)という名で販売されているモノステアリン酸POE(20)ソルビタンなど、脂肪アルコールエーテル、例えばUniqema社によってBrij 721(登録商標)という名で販売されているPOE(21)ステアリルエーテル(HLB=15.5)、またはCognis社によってEumulgin B2(登録商標)(HLB15.5)という名で販売されているceteareth-20など、ポリオキシエチレングリコールエステル、例えばUniqema社によってArlacel 165 FL(登録商標)(HLB=11)という名で販売されているステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸PEG100、またはGatefosse社によってTefose 1500(登録商標)(HLB=10)という名で販売されているステアリン酸PEG 6およびステアリン酸PEG 32など、または高HLBを有する糖エステル、例えばAmerchol社によってglucamate SSE20(登録商標)(HLB=15)という名で販売されているPEG 20メチルグルコースセスキステアリン酸、およびGattefosse社によってSurfhope C-1216(登録商標)(HLB=16)という名で販売されているラウリン酸スクロース、およびSurfhope C-1811(登録商標)(HLB=11)という名で販売されているステアリン酸スクロースなどについて言及することができる。好ましくは、前記高HLBを有する非イオン性乳化剤は、10から18の間のHLBを示す。
【００７３】
低HLBを示す非イオン性乳化剤(親油性乳化剤)の限定しない例として、ソルビタンエステル、例えばUniqema社によってSpan 60という名で販売されているモノオレイン酸ソルビタン(HLB=4.7)など、グリセロールエステル、例えばCognis社によってCutina GMSVPH(HLB=3.8)という名で販売されているモノステアリン酸グリセロールなど、ポリエチレングリコールエステル、例えばGattefosse社によってOlepal isostearique(登録商標)(HLB=8)という名で販売されているイソステアリン酸PEG-6など、または低HLBを有する糖エステル、例えばAmerchol社によってGlucate SS(登録商標)(HLB=6)という名で販売されているメチルグルコースセスキステアリン酸、およびGattefosse社によって、Surfhope C 1205(HLB=5)という名で販売されているジラウリン酸スクロース、およびSurfhope C-1803(登録商標)(HLB=3)という名で販売されているトリステアリン酸スクロースなどについて言及することができる。
【００７４】
他の非イオン性乳化剤として、高温で単純な分散液により容易に安定した乳剤を得ることを可能にする自己乳化ろうを言及することもできる。例として、Croda社によってPolawax NFという名で販売されているセテアリルアルコール(および)ポリソルベート60およびCroda社によって販売されているPolawax GP200である。
【００７５】
好ましくは、1種または複数の「高HLB非イオン性乳化剤」/「低HLB非イオン性乳化剤」の対は、乳化系として使用される。具体的には、これは、およそ10を超えるHLBを有する少なくとも1種の非イオン性乳化剤およびおよそ10未満のHLBを有する少なくとも1種の非イオン性乳化剤を含む非イオン性乳化系となり得る。
【００７６】
前述の対を形成する2つの乳化剤のそれぞれの比は、用いられる脂肪相の必要とされるHLBを算出することによって最も一般的に決定される。
【００７７】
好ましい乳化剤として、
-以下のタイプの親水性乳化剤:GattefosseによってTefose 1500という名で販売されているステアリン酸PEG 6およびステアリン酸PEG 32;および
-以下のタイプ親油性乳化剤:Gattefosse社によってOlepal isostearique(登録商標)という名で販売されているイソステアリン酸PEG-6について言及することができる。
【００７８】
本発明による組成物は、脂肪相を含むこともできる。
【００７９】
この脂肪相は、例えば、植物油、鉱油、動物油、合成油またはシリコーン油、およびそれらの混合物を含むことができる。
【００８０】
鉱油の例として、例えば、様々な粘度の流動パラフィン、例えばEsso社によって販売されているPrimol 352(登録商標)、Marcol 82(登録商標)およびMarcol 152(登録商標)などについて言及することができる。
【００８１】
植物油として、スイートアーモンド油、パーム油、ダイズ油、ゴマ油、ヒマワリ油およびオリーブ油について言及することができる。
【００８２】
動物油として、ラノリン、スクアレン、誘導体として、Sophim社によってSophiderm(登録商標)という名で販売されているペルヒドロスクアレンを含む魚油について言及することができる。
【００８３】
合成油として、イソノナン酸セテアリルなどのエステル、例えば、Cognis France社によってCetiol SN PH(登録商標)という名で販売されている製品、アジピン酸ジイソプロピル、例えば、Croda社によってCrodamol DA(登録商標)という名で販売されている製品、パルミチン酸イソプロピル、例えば、Croda社によってCrodamol IPP(登録商標)という名で販売されている製品、およびカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、例えばUnivar社によって販売されるMiglyol 812(登録商標)などについて言及することができる。
【００８４】
シリコーン油として、ジメチコーン、例えば、粘度20cstから12500cstを有する、Dow Corning社によってQ7-9120 Silicone Fluid(登録商標)という名で販売されている製品、またはシクロメチコン、例えば、やはりDow Corning社によってST-Cyclomethicone 5NF(登録商標)という名で販売されている製品について言及することができる。
【００８５】
天然もしくは合成ろうなどの固形脂肪物質、ステアリン酸などの脂肪酸、Cognis社によって販売されるSpeziol C18 Pharmaなどの脂肪アルコール、およびGattefosse社によって販売されるCompritol 888などのトリベヘネートタイプのテクスチャリング剤、またはCognis社によって販売されるCutina HRなどの硬化ヒマシ油を用いることも可能である。この場合において、当業者は、これらの固体の存在または非存在に従って調製の加熱温度を調整する。
【００８６】
本発明による組成物について、Miglyol 812(登録商標)などのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドタイプの油、Cetiol SN PH(登録商標)などのイソノナン酸セテアリル、およびSpeziol C18 Pharmaなどの脂肪アルコールは好ましい。
【００８７】
本発明の組成物はまた、場合によっては、界面活性剤、一般の無機酸もしくは有機酸または塩基タイプの中和剤(例として、トリエタノールアミン、10%水酸化ナトリウム溶液、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝液、コハク酸/コハク酸ナトリウム緩衝液)、日焼け止め、酸化防止剤(ブチルヒドロキシアニソールタイプ)、充填剤、電解液、色素、香料、精油、化粧品として活性薬剤、保湿剤、ビタミン、本質的な脂肪酸、スフィンゴ脂質、DHAなどのセルフタンニング化合物、鎮静薬およびアラントインなどの皮膚保護剤、または浸透促進剤、またはそれらの混合物などの化粧品もしくは医薬品分野において通常用いられる任意の添加物を含むこともできる。もちろん、当業者は、本発明による組成物の有利な特性に、悪影響を与えないまたは実質的に与えないこのような方法で、このもしくはこれらの任意選択の追加の化合物、および/またはその量を選択することに注意する。
【００８８】
これらのアジュバントは、組成物の全重量に対して0.0010重量%から20重量%の割合で組成物中に存在し得る。
【００８９】
本発明の一主題はまた、医薬として、前述した通り組成物である。
【００９０】
具体的には、本発明は、細胞分化および増殖に関する角質化障害に伴う皮膚科学的な病訴を治療および/または予防するための、特に、尋常性ざ瘡、面皰性ざ瘡、丘疹膿疱性ざ瘡、丘疹面皰性ざ瘡、結節性嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、首筋のざ瘡ケロイド、再発性粟粒状ざ瘡、壊疽性ざ瘡、新生児ざ瘡、職業性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、老人性ざ瘡、太陽によるざ瘡および薬物性ざ瘡を治療するための、医薬の調製用の前述した通り組成物の使用に関する。
【００９１】
好ましくは、本発明は、尋常性ざ瘡を予防および/または治療するための医薬の調製用の前述した通り組成物の使用に関する。
【００９２】
好ましくは、本発明による前記組成物は、局所的に投与される。
【００９３】
さらに、本発明はまた、ざ瘡傾向の皮膚の治療のためおよび皮膚もしくは毛髪の脂ぎった外観に対処するための、本発明による組成物の美容的使用に関する。
【００９４】
本発明の他の態様は、ナフトエ酸誘導体およびシクロデキストリンを含む複合体を配合するための方法に関し、好ましくはナフトエ酸誘導体は、アダパレンである。
【００９５】
本発明はここで、以下の実施例によって例証され、これは、本発明の範囲を制限することができない。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】本発明による組成物の面皰溶解性の活性の評価および出願WO 2006/070093に従って0.1%まで溶解されたアダパレンを含む配合物との比較を示す図である。NS:有意差なし
【００９７】
(実施例)
(実施例1)
複合体の形成から溶解されたアダパレン/シクロデキストリン複合体を含む調製物が得られるまでの製造工程
4つのステップ:
-アダパレン/シクロデキストリン複合体の形成:フェーズ1
-ゲル剤の形成:フェーズ2
-複合体溶液の形成:フェーズ3
-終了:フェーズ4
【００９８】
フェーズ1:複合体化ステップ
1)以下の粉末の混合物を調製する
a.アダパレン/RAMEBシクロデキストリン(1/n)(nはシクロデキストリンのモル数である)
b.10%水を添加する
2)撹拌する
3)60℃および150バールで2時間成熟させる
4)乾燥フェーズ:50℃真空下で終夜
【００９９】
フェーズ2:複合体溶液の形成
1)純水を秤量し、フラスコに投入する
2)遊離のRAMEBシクロデキストリンを秤量して投入し、溶解するまで撹拌を維持する
3)アダパレン/シクロデキストリン複合体を秤量する
4)遊離のRAMEBシクロデキストリンの溶液に複合体を投入する
5)混合物をホモジナイズするために撹拌する
6)ホモジナイズした後、直径0.2から1μmの間を有するフィルターで混合物をろ過する。ろ過は、得られた混合物が透明である場合のみ妥当である
7)このようにして得られた複合体溶液は、アダパレン0.2%(w/w)または0.6%(w/w)を含むはずである
【０１００】
フェーズ3:規定のマトリックスの形成
ステップa:水相の調製
必要なら高温で撹拌しながら、ビーカーに投入されるのは、純水および保存剤(複数可)、ならびに場合によっては、ゲル化剤(複数可)、キレート化剤(複数可)、親水性乳化剤(複数可)、安定剤(複数可)、湿潤剤(複数可)および/または皮膚軟化剤(複数可)である。
混合物を、およそ80℃になるようにする。
【０１０１】
ステップb:
前述の規定のビーカーに過剰な遊離のRAMEBシクロデキストリンを投入し、溶解するまで撹拌を維持する。
【０１０２】
ステップc(乳剤の場合任意選択で):
本手順のフェーズ2中に得られた複合体溶液の必要な量を、(ステップbで得られた)前述の水相に加える。
【０１０３】
ステップd(乳剤を得る場合任意選択で):脂肪相の調製:
親油性乳化剤、油性化合物、固形脂肪物質を混合する、場合によっては、親油性乳化剤および保存剤を混合する。混合物を、およそ75℃になるようにする。
【０１０４】
混合物を加熱し、組成物中に存在するなら、ホモジナイズした後、揮発性シリコーンを最後に投入する。
【０１０５】
ステップe(任意選択):乳化:
乳化を行うために撹拌しながら、75℃の温度で、脂肪相(ステップd)を、水相(ステップc)に投入する。
【０１０６】
ステップf:ゲル化剤の添加(ゲル剤の調製の場合)
ゲル化剤(複数可)を、撹拌しながら、ゲル剤のためにb)で得られた相に投入する。完全に均質になるまで撹拌を維持する。
【０１０７】
ステップg:中和:
必要なら、ゲル化剤のための中和剤を投入する。ゲル剤の場合では、中和剤を、ステップf)に得られた相に投入する。乳剤については、中和剤をステップe)で得られた相に投入する。
【０１０８】
ステップh:(任意選択)水による調整
必要なら、水による調整を行う。
【０１０９】
ステップi(アダパレン0.1%または0.3%を含むゲル剤の調製の場合):複合体溶液の添加
【０１１０】
フェーズ4:終了
必要なら、ゲル化剤の分散および中和後、同量で、ステップh)で得られた調製物およびフェーズ2の間に生成された複合体溶液を加える。例えば、必要なら、ゲル化剤の分散および中和後の100gの調製の場合、ステップh)で得られた調製物50gに、本手順のフェーズ2の間に生成した複合体溶液50gを加える。
【０１１１】
ホモジナイズされるまで撹拌する。
【０１１２】
本発明は、シクロデキストリンの使用のために溶解された形態でアダパレン0.1%w/wおよび0.3%w/wを含む組成物の配合を可能にする。
【０１１３】
(実施例2)
2.1.アダパレン/シクロデキストリン複合体を溶解する
3つの異なるアダパレン/シクロデキストリンモル比を特徴とする3種の複合体から出発して作業を行い、これらの3つの比は、SCFによる複合体の製造中に得られた。
-複合体1:1/6
-複合体2:1/8
-複合体3:1/10
【０１１４】
以下の表は、これらの3種の複合体の特性をまとめて示している。
【０１１５】
【表１】
0005749248.tif 000003
【０１１６】
複合体に存在するシクロデキストリンは、RAMEB(無作為にメチル化されたβ-シクロデキストリン)である。
【０１１７】
純水中に上記で定義したアダパレン/シクロデキストリン複合体を溶解するよう努めた。
【０１１８】
得ることが望まれるアダパレン濃度は、水溶液中で0.2%および0.6%(w/w)である。これらの濃度を、例えば、アダパレン0.1または0.3%(w/w)を含むゲル剤の形態を得るためにガレン製薬の形態で、安定化してから、これらの複合体溶液を希釈する目的のために選択した。
【０１１９】
2.2アダパレン/シクロデキストリン複合体の安定した溶液を得るための手順
複合体を溶解するための第1の試験により、得られた混合物は、乳状であり、純水に投入されたアダパレン/シクロデキストリン複合体の全体は溶解しないことが示されている。この第1の混合物を、アダパレン/シクロデキストリン複合体の透明な溶液を得るためにろ過した。
【０１２０】
複合体溶液の第1の安定性試験は、純水中のアダパレンの急速な脱複合体化を示した。
【０１２１】
脱複合体化速度論を修正するまたは減速させるために、アダパレン/シクロデキストリン複合体を溶解する前に遊離のシクロデキストリンを純水に加えることを選択した。
【０１２２】
複合体溶液を生成するために用いた手順は、以下の通りである。
・フラスコ中で、純水を秤量する
・必要なら、遊離のシクロデキストリン(Cavasol W7M Pharma)を加える
・混合物を磁気的に撹拌して、これをホモジナイズする
・混合物がホモジナイズされた後、アダパレン/シクロデキストリン複合体を秤量し、これをフラスコに投入する
・混合物を約2時間撹拌してこれをホモジナイズする(フラスコ中にいかなる塊ももはやあるべきでない;溶液は乳状である)
・ホモジナイズしたら、直径0.2から1μmの間を有するフィルターにより混合物をろ過する。ろ過は、得られた混合物が透明である場合にのみ妥当である。
・このようにして得られた複合体溶液は、アダパレン0.2%(w/w)または0.6%(w/w)を含むはずである
【０１２３】
前述した通り、ろ過ステップは、アダパレン/シクロデキストリン複合体の透明な溶液を得るために必要である。
【０１２４】
ろ過した後、複合体溶液を、これらの厳密なアダパレン力価を決定するためにアッセイする。この力価により、ろ過ステップ中のアダパレンの喪失を決定することが可能になる。この試験を数回実施したが、アダパレンの喪失は再現可能である。ろ過中のアダパレンの喪失の値を知り、溶液の生成中最初に取り込もうとする複合体の厳密な量は、決定することができる。
【０１２５】
2.3アダパレン/シクロデキストリン複合体の溶液の化学分析
分析アッセイを、複合体溶液をろ過した後アダパレン力価を決定するために実施した。これは、用いられる複合体に応じた純水に最初に取り込もうとする複合体の厳密な量を知るためにである。
【０１２６】
以下の表は、複合体において使用されるアダパレン/シクロデキストリン比に応じたアダパレンの喪失を示す。
【０１２７】
【表２】
0005749248.tif 000004
【０１２８】
結論:アダパレンの喪失は、用いられた複合体に応じて再現可能であり、遊離のシクロデキストリンの添加ありまたはなしに有意に依存すると思われない。
【０１２９】
試験の残りについては、アダパレン/シクロデキストリン複合体の重量は、ろ過中に起こるアダパレンのこのような喪失を考慮している。
【０１３０】
複合体3の場合では、アダパレンの喪失は、約15%である。この複合体について、比は、1対10である。したがって、ろ過後に、可溶化中の脱複合体化と関連付けられる、溶液中の遊離のシクロデキストリンの最大量を推定することが可能である。
【０１３１】
最大でも、シクロデキストリン約7mg/gを遊離し、したがって、複合体3(1/10)の場合の中間体溶液中で遊離のシクロデキストリン最大で87g/lがある。
【０１３２】
2.4アダパレン/シクロデキストリン複合体の溶液の物理的安定性
複合体の物理的安定性を視覚的に特徴付け、その系は、複合体が真の複合体である限り透明なままである。アダパレンが脱複合体化されるとすぐに、その系は、試験される溶液中でアダパレンの沈澱により混濁する。
複合体溶液の物理的安定性データ:
【０１３３】
【表３】
0005749248.tif 000005
【０１３４】
溶液中のアダパレン/シクロデキストリン複合体は、遊離のシクロデキストリンが溶液中で過剰に存在するとき、4℃で、および室温で少なくとも2.5カ月間安定である。
【０１３５】
結論:
上記の結果によれば、アダパレン/シクロデキストリン複合体が、遊離のシクロデキストリンを含まずに純水に溶解するとき、複合体の安定性は、モル比が最も低い、すなわち、複合体3-1/10(2.8%アダパレン)である場合において実質的に改善する。この溶液は、適用される温度条件に関わらず、少なくとも2.5カ月間安定である。
【０１３６】
アダパレン/シクロデキストリン複合体の脱複合体化速度論を修正する目的のために、遊離のシクロデキストリンを水に添加すると、溶解した複合体の安定性をかなり改善する。複合体1(1/6:4.8%アダパレン)について、溶液は、同じ複合体が96時間後に不安定化する場合、遊離のシクロデキストリンを含まない溶液と比較して室温で3カ月までの間安定である。
【０１３７】
0.1および0.3%のアダパレンを含むゲル状の配合物を生成するために、複合体が溶解されているとき、前もって定義されたアダパレンの喪失を考慮することが必要である。以下の表は、本発明の残りのために用いられる複合体溶液のアダパレン含有量を示す。
【０１３８】
【表４】
0005749248.tif 000006
【０１３９】
2.5溶解したアダパレン/シクロデキストリン複合体を含む規定のマトリックスの使用
溶液中のシクロデキストリン/アダパレン複合体の安定化試験では、シクロデキストリン/アダパレン複合体を安定化させるために、遊離のシクロデキストリン80から100g/lを、複合体の可溶化媒体に投入することが必要であるということを示している。
【０１４０】
ゲル基剤中で、遊離のシクロデキストリンを含む複合体の溶液を配合する第1の試験は、複合体を不安定化させた。
【０１４１】
実際、様々な試験は、ゲル基剤が遊離のシクロデキストリンを含まない場合、この基剤に複合体溶液を投入すると、配合物中でアダパレンを非常に迅速に脱複合体化することを示した。
【０１４２】
したがって、複合体溶液中に用いたものと同様の遊離のシクロデキストリン濃度を有する規定のマトリックスを形成することが必要である。
【０１４３】
(実施例3)
ゲル状の形態を製造するための過程
フェーズ1:中間体複合体溶液の形成
1)純水を秤量し、フラスコに投入する
2)遊離のRAMEBシクロデキストリンを秤量して投入し、溶解するまで撹拌を維持する
3)アダパレン/シクロデキストリン複合体を秤量する
4)遊離のRAMEBシクロデキストリンの溶液に複合体を投入する
5)混合物をホモジナイズするために撹拌する
6)ホモジナイズした後、直径0.2から1μmの間を有するフィルターで混合物をろ過する。ろ過は、得られた混合物が透明である場合にのみ妥当である
7)こうして得られた中間体複合体溶液は、アダパレン0.2%(w/w)または0.6%(w/w)を含むはずである
【０１４４】
フェーズ2:ゲル剤の形成:
1)ビーカー中で、純水を秤量し、これを撹拌し、ホットプレートを用いて80℃まで加熱する。
2)メチルパラベンを秤量して投入する
3)メチルパラベンが完全に溶解するまで撹拌させる
4)溶液を放冷する
5)遊離のRAMEBシクロデキストリンを秤量して投入し、溶解するまで撹拌を維持する
6)プロパン-1,2-ジオール、EDTAおよびフェノキシエタノールを秤量して投入する
7)混合物をホモジナイズする
8)水性ゲル化剤を秤量して投入する
9)ゲル化剤が完全に分散されるとき、10%水酸化ナトリウム溶液で中和させる(ゲル化剤がCarbopol 980NFである場合のみ)
10)ホモジナイズされるまで撹拌させる
11)蒸発後の水の喪失を代償するために、必要なら水適量を加える
【０１４５】
フェーズ3:(100gの調製の場合およびアダパレン0.1%(w/w)または0.3%(w/w)を含む配合物を得る場合)終了
1)(ステップ2で得られた)ゲル剤の50gの試験サンプルを取り、ビーカーに投入する
2)200rpmで撹拌する
3)ステップ1で生成した複合体溶液50gを秤量し、ビーカーに投入する
4)ホモジナイズされるまで撹拌させる
【０１４６】
(実施例4)
0.1%および0.3%でアダパレンを含む配合物
本発明は、ここで、以下の実施例および以下に示した物理的および化学的安定性データによって例証される。
【０１４７】
(実施例4.1)
0.1%アダパレンを含むアダパレン/シクロデキストリンゲル剤
【０１４８】
【表５】
0005749248.tif 000007
【０１４９】
(実施例4.2)
0.1%アダパレンを含むアダパレン/シクロデキストリンゲル剤
【０１５０】
【表６】
0005749248.tif 000008
【０１５１】
(実施例4.3)
0.1%アダパレンを含むアダパレン/シクロデキストリンゲル剤
【０１５２】
【表７】
0005749248.tif 000009
【０１５３】
(実施例4.4)
0.3%アダパレンを含むアダパレン/シクロデキストリンゲル剤
【０１５４】
【表８】
0005749248.tif 000010
【０１５５】
(実施例4.5)
0.3%アダパレンを含むアダパレン/シクロデキストリンゲル剤
【表９】
0005749248.tif 000011
【０１５６】
(実施例4.6)
0.3%アダパレンを含むアダパレン/シクロデキストリンクリーム-ゲル剤
【０１５７】
【表１０】
0005749248.tif 000012
【０１５８】
(実施例4.7)
0.3%アダパレンを含むアダパレン/シクロデキストリンクリーム-ゲル剤
【０１５９】
【表１１】
0005749248.tif 000013
【０１６０】
(実施例4.8)
0.3%アダパレンを含むアダパレン/シクロデキストリンローション剤
【０１６１】
【表１２】
0005749248.tif 000014
【０１６２】
(実施例5)
配合物の物理的安定性
【０１６３】
上記で示した複合体溶液に関しては、ゲル状の配合物中のアダパレン/シクロデキストリン複合体の安定性を、視覚的に特徴付けた。配合物の澄明は、複合体の安定性を証明する。
【０１６４】
T0における特徴付け:
【０１６５】
【表１３】
0005749248.tif 000015
【０１６６】
+4℃、RTおよび40℃で6カ月安定性
【０１６７】
【表１４】
0005749248.tif 000016
【０１６８】
(実施例6)
配合物の化学安定性
【０１６９】
T0における特徴付け:
【０１７０】
【表１５】
0005749248.tif 000017
【０１７１】
+4℃、RTおよび40℃で6カ月安定性
【０１７２】
【表１６】
0005749248.tif 000018
【０１７３】
遊離のシクロデキストリンを含む、複合体化したアダパレン0.1および0.3%を有する配合物は、試験された3種の温度条件(+4℃、RTおよび40℃)で少なくとも6カ月間物理的および化学的に安定性である。
【０１７４】
(実施例6)
溶解されたアダパレンの調製物の放出-浸透特性のin vitro試験
実施例4.3から得られた組成物を、浸透している活性薬剤の量を評価するために当業者に公知の放出/浸透試験において比較する。
【０１７５】
実験結果(下の表)では、試験された配合物に関わらず、アダパレンを皮膚(表皮、角質層が含まれる、および真皮)で主に分布することが示される。浸透した総量は、以下の通りである。
【０１７６】
【表１７】
0005749248.tif 000019
【０１７７】
浸透しているアダパレンの総量は、0.1%(w/w)Differin(登録商標)gelに関しては適用された用量の1.88%であり、本発明の実施例4.3による調製物に関しては適用された用量の15.55%である。
【０１７８】
これらの結果は、Differin(登録商標)gel参照製品に対してin vitroで、ヒトの皮膚で、本発明による溶解されたアダパレンのより優れた放出およびより優れた浸透を有意に示す。複合体化し溶解したアダパレンは、参照製品よりも皮膚に8倍有意に浸透する。
【０１７９】
(実施例7)
本発明による組成物の面皰溶解性の活性の評価
実施例4.3から得られた組成物を、面皰溶解性の活性を測定するための試験で、分散したアダパレンゲル剤(0.1%Differin(登録商標)gel)および出願WO 2006/070093の実施例1により記載されたシクロデキストリンを含む水性媒体に溶解したアダパレン0.1%を含む調製物(すなわち、圧力下での高密度な流体の溶媒和力から恩恵を受けることを可能にする技術なしの、アダパレンおよびシクロデキストリンの物理的な混合物)と比較する。
【０１８０】
結果:
図1は、活性薬剤の同じ濃度で、溶解したアダパレンを含む本発明の実施例4.3による組成物が、アダパレンが出願WO 2006/070093の実施例1に従って溶解され、配合される組成物よりも優れた面皰溶解性の活性を示すことを示している。
【０１８１】
実際、出願WO 2006/070093の実施例1とDifferin(登録商標)gelプラセボとの間で観察された差は、有意ではない(t検定)のに対し、本発明の実施例4.3に従って調製された配合物による面皰の数の30%減少は、プラセボに比べて著明である。
【図１】
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