(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼用薬学的懸濁物であって、
懸濁剤として、高分子量ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドもしくは両方を含む水溶液であって、該高分子量ポリエチレングリコールは、含まれる場合、少なくとも２０００であるが１０００００未満である分子量を有する、水溶液；および
該溶液内で、該高分子量ポリエチレングリコール、該ポリエチレンオキシドもしくは両方によって懸濁される、治療剤、
を含み、ここで、
ｉ．該ポリエチレンオキシドは、該懸濁物中に含まれる場合、少なくとも０．５ｗ／ｖ％であるが１５ｗ／ｖ％未満である濃度で懸濁物中に存在し、１０００００〜８００００００の分子量を有し、
ｉｉ．該ポリエチレングリコールは、該懸濁物中に含まれる場合、少なくとも１５ｗ／ｖ％であるが５０ｗ／ｖ％未満である濃度で懸濁物中に存在し、
ｉｉｉ．該懸濁物は、目への単一もしくは複数の用量での局所適用のために処方される、
眼用薬学的懸濁物。
【請求項２】
前記治療剤は、ロスコビチン、ブリンゾラミド、タンドスピロン、酢酸アネコルタブ、ブラジキニン関連薬剤、デキサメタゾン、ネパフェナク、および任意のこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項３】
第２の治療剤をさらに含み、該第２の治療剤は、前記溶液内に可溶性であるかもしくは可溶化される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項４】
前記第２の治療剤は、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ドルゾラミド、チモロール、ブリモニジン、モキシフロキサシンもしくはこれらの組み合わせである、請求項３に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項５】
前記懸濁物は、少なくとも１０の凝集度を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項６】
前記懸濁物は、非ポリマー状四級アンモニウム化合物を含まない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項７】
抗菌剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項８】
前記抗菌剤は、ポリマー状四級アンモニウム化合物を含む、請求項７に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項９】
ボレート、ポリオールもしくは両方をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項１０】
前記ボレートは、ホウ酸である、請求項９に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項１１】
前記ポリオールは、グリセロール、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトールもしくは任意のこれらの組み合わせから選択され、該ポリオールは、前記懸濁物においてボレート／ポリオール錯体を形成する、請求項９または１０のいずれかに記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項１２】
前記高分子量ポリエチレングリコールは、少なくとも１０，０００の分子量を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項１３】
ヒトと接触されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項１４】
前記懸濁物の粘性は、１５ｃｐｓより大きいが、１０００ｃｐｓ以下であり、該懸濁物の粘性は、室温において４６秒−１の高剪断速度で測定される、請求項１３に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項１５】
前記懸濁物の密度は、１．０１５ｇ／ｍｌより大きい、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項１６】
前記懸濁物は、界面活性剤を含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項１７】
前記界面活性剤は、チロキサポールである、請求項１６に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項１８】
前記懸濁物において任意の懸濁される治療剤の容積平均直径粒径は、少なくとも０．１μｍであるが、２０μｍ以下である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の眼用薬学的懸濁物。
【請求項１９】
前記非ポリマー状四級アンモニウム化合は、塩化ベンザルコニウムである、請求項６に記載の眼用薬学的懸濁物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国仮特許法第１１９条の下、２００８年１２月５日に出願された米国仮特許出願６１／１２０，０８１号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、懸濁剤として、比較的高分子量のポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドもしくは両方を含む薬学的懸濁物に関する。より具体的には、本発明は、懸濁剤として比較的高分子量のポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドもしくは両方を含み、治療剤および／または抗菌剤（例えば、ポリマー状四級アンモニウム化合物）を含む、眼用、耳用もしくは鼻用の薬学的懸濁物（例えば、複数用量の水性眼用懸濁物）に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
長年にわたって、製薬業界は、薬学的懸濁物の調製において有用な懸濁剤を開発し、発見し続けてきた。このような懸濁物は、治療剤の送達などのために効果的である。これら懸濁物は、広く種々の適用（例えば、非経口（ｐａｒｅｎｔｒａｌ）、局所的、経口的、直腸的などおよび本発明にとって特に重要なのは、眼用、耳用および鼻用）において使用され得る。このような懸濁物の例は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６および米国特許出願公開第２００６０２５７４８７号；同第２００６０２５７４８６号；同第２００６０１２２２７７号；同第２００３０１３９３８２号；同第２００２００３７８７７号（これらは全て、全ての目的で本明細書に参考として援用される）に記載されている。
【０００４】
概して、懸濁剤が、治療剤を懸濁物から沈ませずに、比較的長期間懸濁物（例えば、水性懸濁物）内で治療剤を懸濁したまま維持することを補助することは望ましい。しかし、多くの普及している従来の懸濁剤は、治療剤が懸濁物からむしろ素早く沈んでしまう。さらに、多くの普及している懸濁剤はまた、上記治療剤が上記懸濁物内で比較的密に固まってしまい、上記治療剤が容易に再懸濁されることを可能にしないことがある。例として、非イオン性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース）は、しばしば、上記治療剤が、望ましくないほど速い速度で溶液から沈んでしまい、上記治療剤がいったん沈むと、密に固まってしまう。
【０００５】
上記に加えて、多くの従来から使用されている懸濁剤は、薬学的組成物内で最近望ましくなった成分と不適合性であることが見いだされた。一例として、眼の業界において、比較的低毒性を示す抗菌剤（例えば、ポリマー状四級アンモニウム化合物）への動きがあったが、特定のアニオン性懸濁剤（例えば、カルボポル、キサンタンガムおよびカルボキシメチルセルロース）は、特定の状況において、このような抗菌剤とは不適合性であり得る。
【０００６】
上記に鑑みると、上記治療剤が水性のもしくは他の環境で懸濁されたままであることを補助する、そして／または上記治療剤が上記懸濁物から沈む際に密に固まるのを阻止することを補助する懸濁物および懸濁剤が必要である。さらにもしくは代わりに、上記懸濁物の非常に望ましい低毒性成分と高度な適合性を示す懸濁剤が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７００１６１５号明細書
【特許文献２】米国特許第６３５９０１６号明細書
【特許文献３】米国特許第６２８４８０４号明細書
【特許文献４】米国特許第６１３９７９４号明細書
【特許文献５】米国特許第５９３２５７２号明細書
【特許文献６】米国特許第５４６１０８１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、薬学的懸濁物に関する。上記懸濁物は、少なくとも２０００、より好ましくは、少なくとも５，０００、さらにより好ましくは、少なくとも１０，０００およびなおより好ましくは、少なくとも２０，０００の分子量を有する高分子量ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドまたは両方を含む。上記懸濁物は、代表的には、水性であるが、別段述べられなければ要求はされない。
【０００９】
上記薬学的懸濁物は、治療剤を含む。上記治療剤のうちの少なくとも一部は、懸濁されるかもしくは懸濁可能である。このような治療剤の例としては、ロスコビチン、ブリンゾラミド、チモロール（例えば、マレイン酸チモロール）、タンドスピロン、ＲＴＫｉ、ネパフェナク、ブラジキニン関連薬剤（例えば、ブラジキニンタンパク質もしくはブラジキニンレセプター、アンタゴニストもしくはアゴニスト）、酢酸アネコルタブ、デキサメタゾン、任意のこれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、上記懸濁物は、さらなる治療剤（例えば、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン（ｇａｔｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、オロパタジン、これらの組み合わせなど）を含み得る。上記さらなる治療剤は、上記懸濁物内に、特に、その水性部分に可溶性であり得る。
【００１０】
上記懸濁物は、眼用、耳用もしくは鼻用の懸濁物として使用され得る。従って、上記懸濁物は、ヒトもしくは他の哺乳動物の眼、耳、鼻もしくは任意のこれらの組み合わせと接触させられ得る。好ましい一実施形態において、上記懸濁物は、いかなる非ポリマー状四級アンモニウム保存剤（特に、塩化ベンザルコニウム）をも実質的に含まない。上記懸濁物はまた、抗菌剤（例えば、ポリマー状四級アンモニウム化合物）、抗菌系（例えば、ボレート／ポリオール系）または両方を含み得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
薬学的懸濁物であって、
懸濁剤として、高分子量ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドもしくは両方を含む水溶液であって、該高分子量ポリエチレングリコールは、含まれる場合、少なくとも２０００の分子量を有する、水溶液；および
該溶液内で懸濁されるかもしくは懸濁可能である、治療剤、
を含む、薬学的懸濁物。
（項目２）
前記治療剤は、ロスコビチン、ブリンゾラミド、タンドスピロン、酢酸アネコルタブ、ブラジキニン関連薬剤、デキサメタゾン、ネパフェナク、任意のこれらの組み合わせなどから選択される、項目１に記載の薬学的懸濁物。
（項目３）
第２の治療剤をさらに含み、該第２の治療剤は、処方物内に可溶性であるかもしくは可溶化される、項目１〜２のいずれか１項に記載の薬学的懸濁物。
（項目４）
前記第２の治療剤は、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ドルゾラミド、チモロール、ブリモニジン、モキシフロキサシンもしくはこれらの組み合わせである、項目３に記載の薬学的懸濁物。
（項目５）
前記懸濁物は、少なくとも１０の凝集度を有する、項目１〜４のいずれか１項に記載の薬学的懸濁物。
（項目６）
前記懸濁物は、眼用懸濁物、耳用懸濁物もしくは鼻用懸濁物である、項目１〜５のいずれか１項に記載の薬学的懸濁物。
（項目７）
前記懸濁物は、眼用懸濁物である、項目６に記載の薬学的懸濁物。
（項目８）
前記懸濁物は、任意の非ポリマー状四級アンモニウム化合物、特に、ＢＡＫを実質的に含まない、項目１〜７のいずれか１項に記載の薬学的懸濁物。
（項目９）
抗菌剤をさらに含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の薬学的懸濁物。
（項目１０）
前記抗菌剤は、ポリマー状四級アンモニウム化合物を含む、項目９に記載の薬学的懸濁物。
（項目１１）
ボレート、ポリオールもしくは両方をさらに含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的懸濁物。
（項目１２）
前記ボレートは、ホウ酸である、項目１１に記載の薬学的懸濁物。
（項目１３）
前記ポリオールは、グリセロール、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトールもしくは任意のこれらの組み合わせから選択され、該ポリオールは、前記懸濁物においてボレート／ポリオール錯体を形成する、項目１１または１２のいずれかに記載の薬学的懸濁物。
（項目１４）
前記懸濁物は、少なくとも５ｗ／ｖ％の前記ポリエチレングリコールを含み、そして／または該懸濁物は、少なくとも０．１ｗ／ｖ％  ポリエチレンオキシドを含む、前記項目のいずれか１項に記載の薬学的懸濁物。
（項目１５）
前記高分子量ポリエチレングリコールは、少なくとも１０，０００の分子量を有する、前記項目のいずれか１項に記載の薬学的懸濁物。
（項目１６）
薬学的懸濁物を使用するための方法であって、該方法は、
前記項目のいずれか１項に記載の懸濁物と、ヒトとを接触させる工程を包含する、
方法。
（項目１７）
前記接触させる工程は、前記懸濁物と、前記ヒトの耳、鼻もしくは眼とを接触させる工程を包含する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記接触させる工程は、前記懸濁物と、前記ヒトの眼とを接触させる工程を包含する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記懸濁物の粘性は、１５ｃｐｓより大きいが、１０００ｃｐｓ以下であり、該懸濁物の粘性は、室温において４６秒−１の高剪断速度で測定される、項目１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記懸濁物の密度は、１．０１５ｃｐｓより大きい、項目１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記懸濁物は、界面活性剤を含む、項目１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記界面活性剤は、チロキサポールである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記懸濁物において任意の懸濁されるかもしくは懸濁可能な治療剤の容積平均直径粒径は、代表的には、少なくとも０．１μｍであるが、２０μｍ以下である、項目１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、薬学的懸濁物のために、懸濁剤として、比較的高分子量のポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドもしくは両方を提供し、使用することに関する。上記薬学的懸濁物は、代表的には、治療剤、抗菌剤もしくは両方を含む。上記懸濁剤は、代表的には、水性懸濁物を形成するために使用される。本発明の懸濁物は、非経口用、局所用、経口用もしくは直腸用懸濁物として適切であり得ることが予期される。さらにもしくは代わりに、上記懸濁物は、眼もしくは鼻への適用のために、耳用および／もしくは鼻用懸濁物として適切であることが見いだされた。しかし、上記懸濁物は、眼用懸濁物として特に適切であり、単一もしくは複数の用量の、眼への局所的もしくは他の適用に極めて有用である。
【００１２】
別段示されなければ、本発明の懸濁物の成分について提供されるパーセンテージは、重量／体積（ｗ／ｖ）パーセンテージである。それら重量／体積パーセンテージは、ｇ／ｍＬの単位にある。
【００１３】
上記懸濁物は、高分子量ポリエチレングリコールおよび低分子量ポリエチレングリコールの両方を含み得る。本発明については、高分子量ポリエチレングリコールは、本発明の薬学的懸濁物のために、懸濁剤として作用する任意のおよび／もしくは唯一のポリエチレングリコールを含む。本明細書で使用される場合、用語「懸濁剤」とは、低密度液体内で分散もしくは可溶化されるポリマーであって、上記液体が、好ましくは、水ベースのもしくは水性の溶液を形成し、かつ上記ポリマーが、上記液体ビヒクル内で治療剤を懸濁された（すなわち、分散した）まま維持されるのを補助するものをいう。
【００１４】
本発明のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、以下の式Ｉに対応する任意のポリマーを含み得る。：
式Ｉ：  Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ  ここでｎは、３より大きい。
【００１５】
高分子量ＰＥＧについては、上記式Ｉのｎは、代表的には、５０より大きく、より代表的には、１００より大きく、さらにより代表的には、２００より大きい。
【００１６】
平均分子量（例えば、２０００、３０００、４０００、６０００、２００００など）を有するＰＥＧは、市販されており、本発明において使用され得る。好ましくは、上記ポリエチレングリコールは、米国医薬標準（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ）（例えば、ＵＳＰ３１／ＮＦ２６）および／もしくは欧州標準もしくは日本標準を満たす。
【００１７】
本明細書で使用される場合、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）は、高分子量ポリエチレングリコールに類似であるが、さらに高い分子量を有する。ＰＥＯは、エチレンオキシドの非イオン性ホモポリマーであり、これは、以下の式によって表され得る：
Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
ここでｎは、オキシエチレン基の平均数を表す。上記懸濁物で利用されるＰＥＯの分子量は、１００，０００〜８，０００，０００の範囲に及び得る。
【００１８】
高分子量ＰＥＧの濃度は、上記懸濁物において使用される場合、代表的には、少なくとも約１０％、より代表的には、少なくとも約１５％およびさらにより代表的には、少なくとも約２０％であり、代表的には、５０％未満であり、およびより代表的には、４０％未満である。ＰＥＯの濃度は、含まれる場合、上記懸濁物中に、代表的には、少なくとも約０．１％、より代表的には、少なくとも約０．５％およびさらにより代表的には、少なくとも約１％である。ＰＥＯの濃度はまた、含まれる場合、上記懸濁物中に、代表的には、約１０％未満、より代表的には、約５％未満、およびさらにより代表的には、約３％未満である。
【００１９】
上記懸濁剤は、代表的には、少なくとも１．０ｗ／ｖ％（重量／体積％）であり、より代表的には、少なくとも４ｗ／ｖ％であり、さらにおそらく上記薬学的懸濁物のうちの少なくとも１０％もしくはさらに少なくとも２２ｗ／ｖ％である。上記懸濁剤はまた、代表的には、７５ｗ／ｖ％（重量／体積％）未満、より代表的には、４０ｗ／ｖ％未満、およびさらにおそらく上記薬学的懸濁物のうちの３０未満、またはさらに２６ｗ／ｖ％未満である。
【００２０】
本発明の懸濁剤は、少なくともあるパーセンテージのポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドもしくは両方を含み、複数の異なるＰＥＧ、複数の異なるＰＥＯもしくは両方から構成され得る。これらは異なる分子量、異なるペンダント化学基などを有し得る。上記懸濁剤が、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドもしくは両方、および１種以上の他の懸濁剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース）の混合物を含み得ることもまた、予期される。
【００２１】
好ましい実施形態において、上記懸濁剤は、少なくとも５０重量％、より代表的には、少なくとも８０重量％およびさらにより代表的には、少なくとも９３重量％の高分子量ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドもしくは両方である。上記懸濁剤が、完全にもしくは実質的に完全に高分子量ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドもしくは両方を含み得ることもまた、予期される。本明細書で使用される場合、用語「実質的に完全に」とは、名目量を除いて、特定の成分の全てを意味することが意図される。
【００２２】
上記懸濁物の粘性は、上記懸濁物中に含まれる上記ＰＥＧ、ＰＥＯもしくは両方の濃度および分子量に依存する。上記懸濁物の粘性は、代表的には、５ｃｐｓより大きく、より代表的には、１５ｃｐｓより大きく、さらにより代表的には、３０ｃｐｓより大きく、さらにおそらく５０ｃｐｓより大きい。上記懸濁物の粘性は、代表的には、１００００ｃｐｓ未満、より代表的には、１０００ｃｐｓ未満、およびさらにより代表的には、５００ｃｐｓ未満である。これら特定の値についての上記懸濁物の粘性は、６ｓｅｃ−１〜６０ｓｅｃ−１の範囲の比較的高剪断速度で、最も好ましくは、室温（２３℃）で４６ｓｅｃ−１の剪断速度で測定される。
【００２３】
上記懸濁物の密度は、代表的には、１．００５ｇ／ｍｌより大きく、より代表的には、１．０１５ｇ／ｍｌより大きく、さらにより代表的には、１．０２０ｇ／ｍｌより大きい。
【００２４】
上記懸濁物中の懸濁したもしくは懸濁可能な治療剤の体積平均粒径（直径）は、代表的には、少なくとも０．１μｍ、より代表的には、少なくとも１．０μｍおよびさらにより代表的には、少なくとも２．０μｍである。上記懸濁物中の全ての懸濁されたもしくは懸濁可能な治療剤の上記体積平均直径粒径は、代表的には、２０μｍ以下、より代表的には、１０μｍ以下、およびさらにより代表的には、５μｍ以下である。
【００２５】
本発明の懸濁物は、種々のタイプの治療剤を含み得る。本発明は、非イオン性、カチオン性、アニオン性もしくは双性イオン性である治療剤を含み得る。上記治療剤のうちの少なくとも一部は、懸濁されるかもしくは懸濁可能である。このような治療剤の例としては、ロスコビチン、ブリンゾラミド、チモロール、タンドスピロン、ネパフェナク、ブラジキニン関連薬剤（例えば、ブラジキニンタンパク質もしくはブラジキニンレセプター、アンタゴニストもしくはアゴニスト）、酢酸アネコルタブ、デキサメタゾン、任意のこれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、上記懸濁物は、さらなる治療剤（例えば、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オロパタジン、これらの組み合わせなどを含み得、上記さらなる治療剤は、上記懸濁物（特に、その水性部分）内で可溶性であり得る。
【００２６】
有利なことには、懸濁剤としての高分子量ポリエチレングリコールの使用は、比較的溶解度の低い治療剤（これは、非イオン性であり得る）の溶解度を増大させ得る。このような薬剤の例としては、ロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｏｔｉｎｅ）、ブリンゾラミド、タンドスピロン、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
治療剤の量は、使用される薬剤のタイプに依存して広く変動し得る。代表的には、懸濁されるもしくは懸濁可能な治療剤の量は、上記薬学的懸濁物のうちの少なくとも０．０００１ｗ／ｖ％（重量／体積％）、より代表的には、少なくとも０．０１ｗ／ｖ％およびさらにおそらく少なくとも０．１ｗ／ｖ％である。懸濁されるもしくは懸濁可能な治療剤の量はまた、代表的には、上記薬学的懸濁物のうちの１０ｗ／ｖ％（重量／体積％）未満、より代表的には、５．０ｗ／ｖ％未満、およびさらにおそらく２．０ｗ／ｖ％未満である。
【００２８】
本発明の懸濁物は、含められる上記治療剤が、実質的に完全にもしくは完全にレセプターチロシンキナーゼインヒビター（ＲＴＫｉ）である場合に、眼用適用に特に望ましいことが分かった。従って、好ましい一実施形態において、上記治療剤は、少なくとも５０重量％、より代表的には、少なくとも８０重量％およびさらにより代表的には、少なくとも９５重量％（例えば、１００重量％）のＲＴＫｉであり得る。
【００２９】
本発明における使用に好ましいＲＴＫｉは、複数標的のレセプターチロシンキナーゼインヒビターである。最も好ましいのは、以下の表１に列挙されたものに実質的に類似の結合プロフィールを有する、複数標的結合プロフィールを有するＲＴＫｉ（例えば、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素）である。本発明の組成物における使用が企図されたさらなる複数標的のレセプターチロシンキナーゼインヒビターは、米国特許出願第２００４／０２３５８９２号（これは、全ての目的のために本明細書に参考として援用される）に記載されている。本明細書で使用される場合、用語「複数標的のレセプターチロシンキナーゼインヒビター」とは、脈管形成において重要であると示された複数のレセプターに対する選択性を示すレセプター結合プロフィール（例えば、表１および同時係属中の米国特許出願第２００６／０１８９６０８号（全ての目的のために本明細書に参考として援用される）に示されるプロフィール）を有する化合物をいう。より具体的には、本発明の組成物における使用のための上記複数標的のレセプターチロシンキナーゼインヒビター化合物の好ましい結合プロフィールは、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、Ｔｉｅ−２およびＰＤＧＦＲである。
【００３０】
本発明の懸濁物は、代表的には、抗菌剤を含む。潜在的な抗菌剤としては、過酸化水素、塩素含有保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウムなど）が挙げられるが、これらに限定されない。しかし、好ましい局面によれば、本発明の薬学的懸濁物は、いかなる非ポリマー状四級抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ））をも完全にもしくは実質的に含まない。上記薬学的懸濁物中の最も好ましい抗菌剤は、ポリマー状四級アンモニウム化合物を含む。
【００３１】
本明細書で使用される場合、上記眼用懸濁物の成分に言及するとき、語句「〜を実質的に含まない」とは、上記眼用液剤が、その特定の成分を完全に欠いているかもしくは名目量のその特定の成分を含むに過ぎないかのいずれかであり得ることが予期されることを意味する。
【００３２】
本発明の懸濁物において有用なポリマー状四級アンモニウム化合物は、抗菌効果を有し、かつ眼用に受容可能であるものである。このタイプの好ましい化合物は、米国特許第３，９３１，３１９号；同第４，０２７，０２０号；同第４，４０７，７９１号；同第４，５２５，３４６号；同第４，８３６，９８６号；同第５，０３７，６４７号および同第５，３００，２８７号；ならびにＰＣＴ出願  ＷＯ  ９１／０９５２３（Ｄｚｉａｂｏら）に記載されている。最も好ましいポリマー状アンモニウム化合物は、ポリクオタニウム１（さもなければ、ＰＯＬＹＱＵＡＤ．ＲＴＭ．もしくはＯＮＡＭＥＲＭ．ＲＴＭ（２，０００〜３０，０００の間の数平均分子量を有する）として公知）である。好ましくは、上記数平均分子量は、３，０００〜１４，０００の間である。
【００３３】
上記ポリマー状四級アンモニウム化合物は、一般に、上記懸濁物のうちの約０．００００１ｗ／ｖ％より多く、より代表的には、約０．０００３ｗ／ｖ％より多く、およびさらにより代表的には、約０．０００７ｗ／ｖ％より多い量で、本発明の懸濁物において使用される。さらに、上記ポリマー状四級アンモニウム化合物は、一般に、上記懸濁物のうちの約３ｗ／ｖ％未満、より代表的には、約０．００３ｗ／ｖ％未満、およびさらにより代表的には、約０．００１５ｗ／ｖ％未満の量で、本発明の懸濁物において使用される。
【００３４】
本発明の懸濁物はまた、抗菌系（例えば、ボレート／ポリオール錯体系）を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「ボレート」とは、ホウ酸、ホウ酸の塩、ボレート誘導体および他の薬学的に受容可能なボレート、もしくはこれらの組み合わせをいうものとする。最も適しているのは、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、および他のこのようなホウ酸塩である。ボレートは、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールおよびマンニトール）と相互作用して、ボレートポリオール錯体を形成する。このような錯体のタイプおよび比は、互いに対してトランス配置にない、隣接する炭素原子上のポリオールのＯＨ基数に依存する。上記成分、ポリオールおよびボレートの重量／体積パーセンテージが、錯体の一部としてであろうとそうでなかろうと、それらの量を含むことは理解されるべきである。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「ポリオール」とは、互いに対してトランス配置にない、２個の隣接する炭素原子の各々の上に少なくとも１個のヒドロキシル基を有する任意の化合物を含む。上記ポリオールは、得られた錯体が水溶性でありかつ薬学的に受容可能である限りにおいて、直鎖状もしくは環式、置換されているかもしくは置換されておらず、またはこれらの混合物であり得る。このような化合物の例としては、糖、糖アルコール、糖酸およびウロン酸が挙げられる。好ましいポリオールは、糖、糖アルコールおよび糖酸である。これらとしては、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトールおよびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
使用される場合、上記ボレート／ポリオール錯体抗菌系（すなわち、上記ボレートおよびポリオールとも）は、代表的には、上記懸濁物のうちの少なくとも０．０５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．５ｗ／ｖ％およびさらにおそらく少なくとも１ｗ／ｖ％もしくはさらに少なくとも１．２ｗ／ｖ％を構成し、また、代表的には、上記懸濁物のうちの５ｗ／ｖ％未満、より代表的には、２．２ｗ／ｖ％未満、およびさらにおそらく１．６ｗ／ｖ％未満を構成する。上記懸濁物における上記ボレート  対  ポリオール比（重量
対  重量比）は、代表的には、１：１〜１：１０の間、より代表的には、１：２〜１：４の間（例えば、約１：３）である。
【００３７】
上記成分に加えて、種々のさらなるもしくは代わりの成分が、本発明の懸濁物において使用され得ることは、予期される。他のさらなる治療剤、抗菌剤、懸濁剤などは、上記懸濁物中に含まれ得る。上記懸濁物に関して考えられる他の例示的成分としては、界面活性剤、等張剤、緩衝化剤、抗酸化剤、粘性改変剤、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
チロキサポール、ポリソルベート−８０およびポリオキシル水素化ひまし油は、好ましい界面活性剤である。チロキサポールは、非常に好ましい界面活性剤である。使用される場合、上記界面活性剤は、代表的には、上記懸濁物のうちの少なくとも０．０１ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．０２５ｗ／ｖ％、およびさらにおそらく少なくとも０．１ｗ／ｖ％でありかつ同様に、代表的には、上記懸濁物のうちの５ｗ／ｖ％未満、より代表的には、２．０ｗ／ｖ％未満、およびさらにおそらく１．０ｗ／ｖ％未満である濃度で存在する。
【００３９】
本明細書に記載される成分は、種々のタイプの薬学的懸濁物（例えば、眼用、耳用および鼻用）を形成することにおいて使用され得るが、特に、眼用懸濁物において有用である。このような懸濁物の例としては、眼用薬学的懸濁物（例えば、緑内障、ドライアイ、感染症、アレルギーもしくは炎症の処置において使用される局所用懸濁物）が挙げられる。上記懸濁物は、代表的には、水性である。
【００４０】
本発明の懸濁物は、代表的には、上記懸濁物で処置されるべき眼および／もしくは他の組織と適合性であるように処方される。上記眼への直接適用について意図された眼用懸濁物は、上記眼と適合性であるｐＨおよび張度を有するように処方される。
【００４１】
上記組成物は、代表的には、４〜９の範囲、好ましくは、５．５〜８．５、および最も好ましくは、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。特に望ましいｐＨ範囲は、６．０〜７．８、およびより具体的には、６．４〜７．６である。上記組成物は、２００〜４００もしくは４５０ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）、より好ましくは、２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
【００４２】
本発明の懸濁物は、眼用懸濁物であり得、特に、複数用量眼用懸濁物であり得る。その場合、上記懸濁物は、好ましくは、上記組成物がＵＳＰ保存剤効力要件および水性薬学的組成物についての他の保存剤効力標準を満たすことを可能にするように、十分な抗菌活性を有する。
【００４３】
米国および他の国／地域における複数用量眼用液剤についての上記保存剤効力標準は、以下の表に示される：
保存剤効力試験（「ＰＥＴ」）基準
（微生物接種物の対数オーダーでの経時的な低下）
【００４４】
【表１】
0005661640.tif 000002
１欧州局方では、２つの保存剤効力標準「Ａ」および「Ｂ」が存在する。
【００４５】
米国局方２７について上記に同定された標準は、米国局方の以前の版（特に、米国局方２４、米国局方２５および米国局方２６）に記載される要件に実質的に同一である。
【００４６】
有利なことには、上記懸濁されたおよび／もしくは懸濁可能な治療剤（薬物粒子）は、高分子量ポリエチレングリコールおよび／もしくはポリエチレンオキシドが懸濁剤として使用される場合に、容易に再懸濁され得るように、沈殿する際にゆるく凝集したままである傾向にあることが分かった。理論に拘束されないが、上記高分子量ＰＥＧおよび／もしくは上記ＰＥＯは、界面活性剤、上記治療剤もしくは両方と相互作用して、上記ゆるく凝集した懸濁物を形成すると考えられる。さらに、高分子量ＰＥＧおよび／もしくはＰＥＯは、粘性を増大させるのみならず、上記溶液がその沈降に対してより大きな耐性を提供するように、上記懸濁物の密度を増大させる。アニオン性ポリマー（例えば、カルボマー９７４Ｐ）、カルボキシメチルセルロースもしくはキサンタンガムとは異なって、上記高分子量ＰＥＧおよび／もしくはＰＥＯは、非イオン性であるので、ポリマー状四級アンモニウム化合物が抗菌剤として使用される場合、ポリマー状四級アンモニウム化合物とイオン的に適合性である。
【００４７】
高分子量ＰＥＧおよび／もしくはＰＥＯが懸濁剤として使用される場合、上記粒子は、ゆるい凝集物を形成し、それによって、高凝集度を生じることが見いだされた。本発明の組成物の上記高凝集度は、穏やかに振盪した際に、それらが容易に再分散もしくは再懸濁されることが確実にされる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「凝集度」とは、最終沈降体積（すなわち、全容積のパーセンテージとして）  対  粒子濃度の比率を意味する。例えば、１％  粒子（薬物）濃度および最終沈降体積８％を有する懸濁物は、凝集度８を有する。同様に、１％  粒子濃度および最終沈降体積２０％を有する懸濁物組成物は、凝集度２０を有し、最終沈降体積４０％を有する同じ組成物は、凝集度４０を有する。
【００４９】
上記最終沈降体積は、長期の室温貯蔵後の沈降体積（すなわち、全体積のパーセンテージ）であり、さらなる貯蔵時間によっても顕著に変化しない。本発明の懸濁物については、上記最終沈降体積は、代表的には、約３〜約２１日で達するが、試験目的のために、所定の懸濁物は、少なくとも１週間、より代表的には、少なくとも４週間およびさらにおそらく少なくとも１０週間にわたって静置するようにするべきである。
【００５０】
沈降体積は、以下のように決定され得る：１０ｍＬの上記懸濁物組成物を、１０ｍＬメスシリンダーに入れ、１週間にわたって、静置する。次いで、上記懸濁物を、沈降体積を伴う沈降溶液と、溶液体積に分ける。上記安定した沈降物は、上の高さを規定するか、または上記沈降溶液内で水平に拡がっている。ここで上記沈降物がとどまっており、上記懸濁物の残りは、実質的に沈降物のない溶液であり、その上側の高さは、上記沈降体積を溶液体積から分けている。例えば、上記沈降物がメスシリンダーの１ｍＬの印のところで上側の高さを示すかまたは水平に拡がっている場合、それは、沈降体積１０％を表す。上記沈降物の上側の高さが１週間後にも変化し続ける場合、より正確な測定を得るために、さらなる静置時間が用いられ得る。
【００５１】
代表的には、本発明の懸濁物は、４より大きい、より代表的には、８より大きい、およびさらにより代表的には、１５より大きい凝集度を有する。
【００５２】
使用前に、懸濁物は、代表的には、より均質な懸濁物を達成するように、続いて、上記懸濁された粒子のより均一な投与を可能にするように再分散される必要がある。本発明の組成物は、代表的には、わずか２０秒、好ましくは、わずか１５秒、および最も好ましくは、わずか１０秒で再分散される。
【００５３】
本発明の範囲内のいくつかの懸濁物は、それら自体が沈降するのに数週間から数ヶ月かかり得る。従って、以下の方法が、選択された懸濁物の再分散時間を寄り迅速に予測するために使用され得る。上記懸濁物組成物１ｍＬを、２ｍＬの透明なガラスバイアルに満たし得、ゴム栓およびアルミニウム溝付き蓋を使用して、上記組成物を閉じ込め得る。次いで、上記満たしたバイアルを、少なくとも１６時間にわたって８００ｒｐｍで（例えば、より高粘性の懸濁物については、相対遠心力約５４で４８時間）遠心分離にかけ得る。遠心機（例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｆ１０１０ローター（これは、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒから市販されている）を備えたＡｌｌｅｇｒａ  ２１遠心機）、または匹敵する遠心機を、使用し得る。遠心分離後、上記バイアルを、上記粒子が実質的に均質な様式で分散するまで、激しく５秒間隔で振盪する。
【００５４】
以下の表Ａは、本発明の眼用組成物の例示的な好ましい処方に適した例示的な成分の列挙およびそれらの成分の望ましい重量／体積パーセンテージを提供する。
【表Ａ】
0005661640.tif 000003
【００５５】
表Ａ中の重量／体積％が、それら重量／体積％のうちの±１０％、±２０％、±３０％、±９０％もしくはそれ以上だけ変動し得、およびそれらの偏差が、本発明の成分についての範囲を作り出すために具体的に使用され得ることは、理解される。例えば、１０％の成分重量／体積％と±２０％の偏差は、上記成分が、８〜１２ｗ／ｖ％の重量／体積パーセンテージ範囲を有し得ることを意味する。
【００５６】
出願人は、本開示において全ての引用される参考文献の内容全体を具体的に援用する。さらに、量、濃度、または他の値もしくはパラメーターが、ある範囲、好ましい範囲、もしくは好ましい上限値と好ましい下限値のリストのいずれかとして与えられる場合、これは、範囲が別個に開示されるか否かに拘わらず、任意の上限範囲もしくは好ましい値と、任意の下限範囲もしくは好ましい値との任意の対から形成される、具体的に開示される全ての範囲として理解されるべきである。数値の範囲が本明細書で記載される場合、別段示されなければ、上記範囲は、その端の点、ならびにその範囲内の全ての整数および有理数を含むことが意図される。本発明の範囲は、範囲を規定している場合に記載される特定の値に限定されることは意図されない。
【００５７】
本発明の他の実施形態は、本明細書の熟考および本明細書で開示される本発明の実施から当業者に明らかである。本明細書および実施例は、例示として考慮されるに過ぎず、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲およびその等価物によって示されることが意図される。
【実施例】
【００５８】
以下は、本発明に従う薬学的（例えば、眼用）懸濁物の実施例を提供する。これらは例に過ぎず、特段具体的に示されない限り、本発明の範囲を限定しない。
【００５９】
以下の表Ｂは、本発明に従う懸濁物の一処方例を提供する：
【表Ｂ】
0005661640.tif 000004
【００６０】
静置すると、表Ａの懸濁物は、容易に再懸濁され得る凝集した沈降物を形成した。
【００６１】
表Ｂの懸濁物についてのＰＥＴデータは、以下のとおりであった：
【００６２】
【表２】
0005661640.tif 000005
以下の表Ｃは、本発明に従う懸濁物についての別の例示的処方を提供する：
【表Ｃ】
0005661640.tif 000006
【００６３】
静置すると、表Ｃの懸濁物は、容易に再懸濁され得る凝集した沈降物を形成した。
【００６４】
表Ｃの懸濁物についてのＰＥＴデータは、以下のとおりであった：
【００６５】
【表３】
0005661640.tif 000007
（表Ｄ〜Ｇ）
表Ｄおよび表Ｅは、ＲＴＫｉと、異なるポリマーおよび界面活性剤の組成物を提供する。表Ｄ中の例を、１０％  ＲＴＫｉスラリーと、１％  ポリソルベート８０を使用して調製し、これを、ボールミルにかけて、平均体積粒径を、約３ミクロンに低下させた。表Ｅ中の例を、１０％  ＡＬ−３９３２４スラリーと１％  チロキサポールを使用して調製し、これを、ボールミルにかけて、平均体積粒径を約３ミクロンに低下させた。上記ポリマー溶液を、使用前にオートクレーブにかけるかもしくは滅菌濾過のいずれかを行って、これら組成物を作製した。これら組成物の粘性、静置した際の沈降体積％、および再分散性結果を、表Ｆおよび表Ｇに提供する。上記粘性を、剪断速度約４６秒−１を生じる１２ｒｐｍにおいて、ＣＰ−４２スピンドル付きのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＬＶ粘度計を使用して測定した。再分散時間を、以前に提供された手順を使用して測定し、遠心分離を約１６時間にわたって行った。
【００６６】
１５％  ＰＥＧ  ２００００もしくは２．３  ％  ＰＥＯ  ３０００００を有する組成物は、ゆっくりと沈降するだけでなく、素早く分散する。一方、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を有する組成物は、望ましい粘性を有し、比較的ゆっくりと沈降するが、これら組成物は、３０秒以内に均質には再分散しない。従って、ＰＥＧ  ２００００もしくはＰＥＯ  ３０００００を有する組成物は、好ましい懸濁特性を有する。
【表Ｄ】
0005661640.tif 000008
【００６７】
【表Ｅ】
0005661640.tif 000009
【００６８】
【表Ｆ】
0005661640.tif 000010
【００６９】
【表Ｇ】
0005661640.tif 000011