(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御不良の下痢関連過敏性腸症候群(dIBS)を治療するための治療的組成物の製造における、胃腸(GI)洗浄剤および治療的有効量のリファキシミンの使用であって、該組成物は、以下の工程：
疾患の治療を必要とする被験体に胃腸(GI)洗浄剤を投与する工程；および
治療的有効量のリファキシミンを投与する工程
を含む方法において使用されるものであり、胃腸(GI)洗浄剤の投与はリファキシミンの投与の1〜90日前に行われる、使用。
【請求項２】
ＧＩ洗浄剤およびリファキシミンの投与により、被験体の３５〜７０％で、ＩＢＳ症状、腹痛症状または鼓脹症状のうちの１つまたは複数が十分に緩和される、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記ＧＩ洗浄剤が、ＰＥＧベースの組成物またはリン酸ナトリウムベースの組成物のうちの１つまたは複数を含む、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記ＧＩ洗浄剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、およびアスコルビン酸を含む、請求項１記載の使用。
【請求項５】
１００グラムのＰＥＧ３３５０、７．５グラムの硫酸ナトリウム、２．６９１グラムの塩化ナトリウム、および１．０１５グラムの塩化カリウムを含む、２つのパウチＡとして；ならびに４．７グラムのアスコルビン酸および５．９グラムのアスコルビン酸ナトリウムを含む、２つのパウチＢとして、前記ＧＩ洗浄剤が供給される、請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記ＧＩ洗浄剤が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ＰＥＧ８０００、およびステアリン酸マグネシウムを含む３２錠または４０錠の錠剤を含む、請求項１記載の使用。
【請求項７】
前記ＧＩ洗浄剤が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１記載の使用。
【請求項８】
前記ＧＩ洗浄剤が、膨張性下剤；セロトニンアゴニスト；または高浸透圧剤を含む、請求項１記載の使用。
【請求項９】
方法が、前記胃腸洗浄剤の投与前に抗生物質を投与する工程をさらに含む、請求項１記載の使用。
【請求項１０】
方法が、前記胃腸洗浄剤の投与と共に抗生物質を投与する工程をさらに含む、請求項１または９記載の使用。
【請求項１１】
抗生物質が、リファマイシン、アミノグリコシド、アンフェニコール(amphenicol)、アンサマイシン、β−ラクタム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、または2,4-ジアミノピリミジンのクラスの抗生物質から選択される、請求項９または１０記載の使用。
【請求項１２】
前記胃腸洗浄剤の投与が、リファキシミンを投与する１日前〜６０日前；１日前〜３０日前；１日前〜２４日前；１日前〜１４日前；１日前〜１０日前；１日前〜７日前；１日前〜５日前；１日前〜４日前；１日前〜３日前；または１日前〜２日前に行われる、請求項１記載の使用。
【請求項１３】
方法が、
１週間〜５２週間またはそれ以上治療を受けた後に、治療に応答した被験体を選択する工程；および
応答した被験体を治療から除外する工程であって、治療から除外した後に応答の持続性がある工程
をさらに含む、請求項１記載の使用。
【請求項１４】
前記治療的有効量のリファキシミンが、１００ｍｇ〜６０００ｍｇを含む、請求項１記載の使用。
【請求項１５】
治療的有効量のリファキシミンが、50 mg〜2500 mg 1日2回を含む、請求項１記載の使用。
【請求項１６】
治療的有効量のリファキシミンが、50 mg〜2000 mg 1日3回を含む、請求項１記載の使用。
【請求項１７】
治療的有効量のリファキシミンが、550 mg 1日3回または550 mg 1日2回を含む、請求項１記載の使用。
【請求項１８】
治療的有効量のリファキシミンが、600 mg 1日3回または600 mg 1日2回を含む、請求項１記載の使用。
【請求項１９】
治療的有効量のリファキシミンが、1650 mg 1日1回を含む、請求項１記載の使用。
【請求項２０】
治療的有効量のリファキシミンが、200 mg 1日3回、200 mg 1日2回、または200 mg 1日1回を含む、請求項１記載の使用。
【請求項２１】
前記応答の持続性が、症状の１週間〜２４週間の十分な緩和、または症状の１週間〜５週間の十分な緩和を含む、請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2008年5月7日に出願された米国特許仮出願第61/051,341号の恩典を主張する。この全内容は参照として本明細書に明確に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
背景
リファキシミン(INN; The Merck Index, XIII Ed., 8304(非特許文献1)を参照されたい)は、リファマイシンクラスの抗生物質に属する抗生物質、例えば、ピリド-イミダゾリファマイシンである。リファキシミンは、広範囲の抗菌活性、例えば、胃腸管内で、感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌異常増殖、クローン病、および/または膵機能不全の原因となる局在性胃腸細菌に対して抗菌活性を発揮する。リファキシミンは、その化学的特性よび物理的特性のために全身吸収がわずかにしかないことが特徴であると報告されている(Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2),51-56,(1994)(非特許文献2))。
【０００３】
リファキシミンは、伊国特許IT 1154655(特許文献1)およびEP 0161534(特許文献2)に記載されており、これらは両方ともその全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。US 7,045,620B1(特許文献3)はリファキシミンの多形型を開示している。
【０００４】
リファキシミンは、GI粘膜に入り込むことができず、かつGI液と接触し続ける微生物である、大腸菌(Escherichia coli)などの非侵襲株によって引き起こされる異常を治療するために認可されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】IT 1154655
【特許文献２】EP 0161534
【特許文献３】US 7,045,620B1
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】The Merck Index, XIII Ed., 8304
【非特許文献２】Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2),51-56,(1994)
【発明の概要】
【０００７】
概要
1つまたは複数の腸疾患(BD)を予防、寛解、および/または治療する方法が本明細書において開示される。一般的に、GI洗浄剤およびリファキシミンによる治療から利益を得ることができる被験体には、BDかかりやすい被験体、活動性または急性の疾患を有する被験体、および1つまたは複数のBDの寛解期にある被験体が含まれる。BDには、例えば、過敏性腸症候群、クローン病、旅行者下痢、潰瘍性大腸炎、腸炎、小腸細菌異常増殖、慢性膵炎、膵機能不全、回腸嚢炎、憩室炎、大腸炎、または肝性脳症が含まれる。この治療から特に利益を得ることができる被験体は、軽度から中等度のIBSを有する被験体が含まれる。
【０００８】
1つの局面によれば、腸疾患(BD)を治療する方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書において提供される：BDの治療を必要とする被験体に胃腸洗浄剤(GI)を投与する工程;および治療的有効量の抗生物質を投与する工程。
【０００９】
1つの態様によれば、GI洗浄剤および抗生物質を投与する工程により、被験体の約35〜70％で、IBS症状、腹痛症状、または鼓脹症状のうちの1つまたは複数が十分に緩和される。
【００１０】
1つの態様によれば、抗生物質は、リファマイシン、アミノグリコシド、アンフェニコール(amphenicol)、アンサマイシン、β-ラクタム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、または2,4-ジアミノピリミジンクラスの抗生物質のうちの1つまたは複数を含む。
【００１１】
1つの態様によれば、GI洗浄剤は、PEGベースの組成物またはリン酸ナトリウムベースの組成物のうちの1つまたは複数を含む。
【００１２】
1つの態様によれば、GI洗浄剤は、ポリエチレングリコール(PEG)、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、およびアスコルビン酸を含む。
【００１３】
1つの態様によれば、GI洗浄剤は、100グラムのPEG3350、7.5グラムの硫酸ナトリウム、2.691グラムの塩化ナトリウム、および1.015グラムの塩化カリウムを含む、2つのパウチA;および4.7グラムのアスコルビン酸および5.9グラムのアスコルビン酸ナトリウムを含む、2つのパウチBとして供給される。
【００１４】
1つの態様によれば、GI洗浄剤は、リン酸二水素ナトリウム(sodium phosphate monobasic)、リン酸水素ナトリウム、PEG8000、およびステアリン酸マグネシウム(magnesium sterate)を含む、32錠または40錠の錠剤を含む。
【００１５】
1つの態様によれば、GI洗浄剤は、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１６】
1つの態様によれば、GI洗浄剤は、Fleet(登録商標)Phospho-soda(登録商標)EZ-Prep;miraLAX;膨張性下剤(bulk producing purgative);セロトニンアゴニスト;高浸透圧剤;GoLytely;GlycoLax;CoLyte;またはNuLytelyを含む。これらの下剤は下記でさらに詳細に述べられる。
【００１７】
1つの態様によれば、前記方法は、胃腸洗浄剤の投与前に抗生物質を投与する工程をさらに含む。別の態様において、抗生物質は、GI洗浄剤と共に、GI洗浄剤の投与と抗生物質の投与との間に、および/またはGI洗浄剤前に投与される。この抗生物質が、GI洗浄剤の後に与えられる抗生物質と異なるのであれば、別の態様によれば、GI洗浄剤の後に投与される抗生物質と共に投与されてもよい。
【００１８】
1つの態様によれば、前記方法は、胃腸洗浄剤の投与と共に抗生物質を投与する工程をさらに含んでもよい。
【００１９】
1つの態様によれば、前記方法は、胃腸洗浄剤を投与した後に被験体に結腸鏡検査を行う工程をさらに含んでもよい。
【００２０】
1つの態様によれば、胃腸洗浄剤の投与は、抗生物質を投与する約1日前〜約90日前に行われる。
【００２１】
1つの態様によれば、胃腸洗浄剤の投与は、抗生物質を投与する約1日前〜約60日前;約1日前〜約30日前;約1日前〜約24日前;約1日前〜約14日前;約1日前〜約10日前;約1日前〜約7日前;約1日前〜約5日前;約1日前〜約4日前;約1日前〜約3日前;または約1日前〜約2日前に行われる。
【００２２】
1つの態様によれば、1つまたは複数の抗炎症性剤、1つまたは複数のさらなる抗生物質、クロフェレマー(crofelemer)、またはメトクロプラミドが被験体に投与される。これらの組成物の投与は、GI洗浄剤の前、GI洗浄剤と共に、GI洗浄剤と抗生物質との間に、抗生物質と共に、および/または抗生物質の後でもよい。
【００２３】
1つの態様によれば、前記方法は、約1週間〜約52週間またはそれ以上治療を受けた後に治療に応答した被験体を選択する工程;および応答した被験体を治療から除外する工程であって、治療から除外した後に応答の持続性がある工程をさらに含んでもよい。
【００２４】
1つの態様によれば、被験体は約1週間〜約24週間治療され、抗生物質はGI洗浄剤の後に投与される。
【００２５】
1つの態様によれば、腸疾患は、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、慢性膵炎、または膵機能不全のうちの1つまたは複数を含む。
【００２６】
1つの態様によれば、肝性脳症被験体に抗生物質(例えば、リファキシミン)が約24週間〜24ヶ月またはそれ以上投与される。
【００２７】
1つの態様によれば、治療的有効量の抗生物質は、約100mg〜約6000mg;約50mg〜約2500mg 1日2回;約50mg〜約2000mg 1日3回;550mg 1日3回;550mg 1日2回;600mg 1日3回;600mg 1日2回;1650mgを含む。
【００２８】
1つの態様によれば、BDは、制御不良の下痢関連過敏性腸症候群(dIBS)を含む。
【００２９】
1つの態様によれば、リファマイシンクラスの抗生物質は、以下の式Iの化合物を含む。
【００３０】
1つの態様によれば、リファマイシンクラスの抗生物質はリファキシミンを含む。リファキシミンは、リファキシミンの非晶質型、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、またはη型多形体のうちの1つまたは複数を含んでもよい。
【００３１】
1つの態様によれば、症状により被験体が応答について選択される場合、応答の持続性は、症状の約1週間〜約24週間の十分な緩和、または症状の約1週間〜約5週間の十分な緩和を含む。
【００３２】
1つの態様によれば、症状は、全てのBD症状または鼓脹のうちの1つまたは複数を含む。
【００３３】
1つの局面によれば、BDを治療する方法であって、以下の工程を含む方法が本明細書において提供される：胃腸洗浄剤とリファマイシンクラスの抗生物質とを含む容器を提供する工程であって、該容器が、該胃腸洗浄剤を投与した後に該リファマイシンクラスの抗生物質を投与することを記載している印刷されたラベルを備える工程;ならびに該洗浄剤および該リファマイシンクラスの抗生物質を該容器から被験体に投与する工程。
【００３４】
1つの態様によれば、リファマイシンクラスの抗生物質は、リファキシミンを含む。
【００３５】
1つの態様によれば、胃腸洗浄剤およびリファマイシンクラスの抗生物質を投与する工程により、被験体の約35〜70％で、IBS症状、腹痛症状、または鼓脹症状のうちの1つまたは複数が十分に緩和される。
【００３６】
1つの局面によれば、胃腸洗浄剤およびリファマイシンクラスの抗生物質を含む容器と、治療的有効量の該抗生物質の投与前の該洗浄剤の投与により、被験体の約35〜70％でIBS症状、腹痛症状、または鼓脹症状のうちの1つまたは複数が十分に緩和されることを記載しているラベルとを備える、BDを治療するためのキットが、本明細書において提供される。
【００３７】
1つの局面によれば、胃腸洗浄剤およびリファマイシンクラスの抗生物質を含む容器と、治療的有効量の該抗生物質の投与前の該洗浄剤の投与および結腸鏡検査により、被験体の約35〜70％で、IBS症状、腹痛症状、または鼓脹症状のうちの1つまたは複数が十分に緩和されることを記載しているラベルとを備える、BDを治療するためのキットが、本明細書において提供される。
【００３８】
1つの局面によれば、胃腸(GI)洗浄剤と治療的有効量の抗生物質とを含む治療剤が、本明細書において提供される。
【００３９】
1つの態様によれば、治療的有効量の抗生物質は、約100mg〜約6000mg;約50mg〜約2500mg 1日2回;約50mg〜約2000mg 1日3回;550mg 1日3回;550mg 1日2回;600mg 1日3回;600mg 1日2回;1650mgを含む。
【００４０】
1つの態様において、治療的有効量の抗生物質は、約100mg〜約6000mgを含む。
【００４１】
1つの態様において、治療的有効量の抗生物質は、550mg 1日3回を含む。
【００４２】
1つの態様において、治療的有効量の抗生物質は、550mg 1日2回を含む。
【００４３】
1つの態様において、治療的有効量の抗生物質は、600mg 1日3回を含む。
【００４４】
1つの態様において、治療的有効量の抗生物質は、600mg 1日2回を含む。
【００４５】
1つの態様において、治療的有効量の抗生物質は、1650mgを含む。
【００４６】
1つの態様において、BDは、制御不良の下痢関連過敏性腸症候群(dIBS)を含む。1つの態様において、BDは、制御不良の便秘関連過敏性腸症候群(cIBS)を含む。1つの態様において、BDは、制御不良の交替型過敏性腸症候群(aIBS)を含む。
【００４７】
1つの態様において、リファマイシンクラスの抗生物質は、式Iの化合物を含む。
【００４８】
1つの態様において、リファマイシンクラスの抗生物質はリファキシミンを含む。
【００４９】
1つの態様において、症状は、全てのBD症状または鼓脹のうちの1つまたは複数を含む。
【００５０】
1つの態様において、BD症状の十分な緩和は、BD症状の軽減を含む。
【００５１】
1つの態様において、BD症状の軽減は、ベースラインの症状からの軽減である。
【００５２】
1つの態様において、ベースラインの症状は治療前に確立している。
【００５３】
1つの態様において、BD症状の十分な緩和は、「ここ7日間で、あなたのBD症状のあなたの症状は十分に緩和しましたか？」を含む質問、またはこれに類似した質問を被験体に尋ねた場合の「はい」の回答を含む。
【００５４】
1つの態様において、BD症状は、痙攣、疼痛、下痢、便秘、ゴツゴツした便(lumpy stool)、水様便、頻繁な排便、腹痛、腹部不快感、および/または便意切迫のうちの1つまたは複数を含む。
【００５５】
1つの態様において、鼓脹症状の十分な緩和は、鼓脹症状の軽減を含む。
【００５６】
1つの態様において、鼓脹症状の軽減は、ベースラインの症状からの軽減である。
【００５７】
1つの態様において、ベースラインの症状は治療前に確立している。
【００５８】
1つの態様において、鼓脹症状の十分な緩和は、「ここ7日間で、あなたの鼓脹症状は十分に緩和しましたか？」を含む質問、またはこれに類似した質問を被験体に尋ねた場合の「はい」の回答を含む。
【００５９】
1つの態様において、鼓脹症状は、腹部膨満、鼓脹、ガス、または膨張の症状のうちの1つまたは複数を含む。
【００６０】
1つの態様において、BDは、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、慢性膵炎、または膵機能不全のうちの1つまたは複数を含む。
【００６１】
1つの態様において、治療的有効量のリファマイシンクラスの抗生物質は、約100mg〜約6000mg;550mg 1日3回;550mg 1日2回;600mg 1日3回;600mg 1日2回;または1650mgを含む。
【００６２】
1つの態様において、リファマイシンクラスの抗生物質はリファキシミンを含む。
【００６３】
1つの局面において、リファマイシンクラスの抗生物質は、リファキシミンの非晶質型、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数、および薬学的に許容される担体を含む。リファキシミンは薬学的組成物として製剤化されてもよい。
【００６４】
1つの態様において、薬学的組成物は賦形剤をさらに含む。
【００６５】
別の態様によれば、賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、または甘味剤のうちの1つまたは複数である。
【００６６】
別の態様において、組成物は、選択されたコーティング錠または非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、および密封された小さな包みに入っている散剤用に製剤化される。1つの態様において、組成物は局所用に製剤化される。
【００６７】
別の態様によれば、腸関連障害は、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、大腸炎または肝性脳症のうちの1つまたは複数である。
【００６８】
1つの態様によれば、下剤は、100グラムのポリエチレングリコール(PEG)3350、7.5グラムの硫酸ナトリウム、2.691グラムの塩化ナトリウム、および1.015グラムの塩化カリウムを含む、2つのパウチA;ならびに4.7グラムのアスコルビン酸および5.9グラムのアスコルビン酸ナトリウムを含む、2つのパウチBを含む。
【００６９】
1つの態様によれば、下剤は、1.102gのリン酸二水素ナトリウム、0.398gのリン酸水素ナトリウム、0.1676gのPEG8000, NF、および0.0084gのステアリン酸マグネシウムを含む、32錠または40錠の錠剤を含む。
【００７０】
1つの態様によれば、BD症状の十分な緩和は、BD症状の軽減を含む。1つの態様によれば、BD症状の軽減は、ベースラインの症状からの軽減である。1つの態様によれば、ベースラインの症状は治療前に確立している。1つの態様によれば、BD症状の十分な緩和は、「ここ7日間で、あなたのBD症状のあなたの症状は十分に緩和しましたか？」を含む質問、またはこれに類似した質問を被験体に尋ねた場合の「はい」の回答を含む。1つの態様によれば、BD症状は、痙攣、疼痛、下痢、便秘、ゴツゴツした便、水様便、頻繁な排便、腹痛、腹部不快感、便意切迫、またはテネスムスのうちの1つまたは複数を含む。1つの態様によれば、鼓脹症状の十分な緩和は、鼓脹症状の軽減を含む。1つの態様によれば、鼓脹症状の軽減は、ベースラインの症状からの軽減である。1つの態様によれば、ベースラインの症状は治療前に確立している。1つの態様によれば、鼓脹症状の十分な緩和は、「ここ7日間で、あなたの鼓脹症状は十分に緩和しましたか？」を含む質問、またはこれに類似した質問を被験体に尋ねた場合の「はい」の回答を含む。1つの態様によれば、鼓脹症状は、腹部膨満、鼓脹、ガス、または膨張の症状のうちの1つまたは複数を含む。
【００７１】
本発明の他の態様を下記で開示する。
[本発明1001]
腸疾患(BD)を治療する方法であって、以下の工程を含む方法:
BDの治療を必要とする被験体に胃腸洗浄剤(GI)を投与する工程;および
治療的有効量の抗生物質を投与する工程。
[本発明1002]
GI洗浄剤および抗生物質を投与する前記工程により、被験体の約35〜70％で、IBS症状、腹痛症状または鼓脹症状のうちの1つまたは複数が十分に緩和される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記抗生物質が、リファマイシン、アミノグリコシド、アンフェニコール(amphenicol)、アンサマイシン、β-ラクタム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、または2,4-ジアミノピリミジンのクラスの抗生物質のうちの1つまたは複数を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記GI洗浄剤が、PEGベースの組成物またはリン酸ナトリウムベースの組成物のうちの1つまたは複数を含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記GI洗浄剤が、ポリエチレングリコール(PEG)、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、およびアスコルビン酸を含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
100グラムのPEG3350、7.5グラムの硫酸ナトリウム、2.691グラムの塩化ナトリウム、および1.015グラムの塩化カリウムを含む、2つのパウチAとして;ならびに4.7グラムのアスコルビン酸および5.9グラムのアスコルビン酸ナトリウムを含む、2つのパウチBとして、前記GI洗浄剤が供給される、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記GI洗浄剤が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、PEG8000、およびステアリン酸マグネシウムを含む32錠または40錠の錠剤を含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記GI洗浄剤が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記GI洗浄剤が、Fleet(登録商標) Phospho-soda(登録商標) EZ-Prep;miraLAX;膨張性下剤;セロトニンアゴニスト;高浸透圧剤;GoLytely;GlycoLax;CoLyte;またはNuLytelyを含む、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記胃腸洗浄剤の投与前に抗生物質を投与する工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記胃腸洗浄剤の投与と共に抗生物質を投与する工程をさらに含む、本発明1001または1010の方法。
[本発明1012]
前記胃腸洗浄剤の投与後に、前記被験体に対して結腸鏡検査を行う工程をさらに含む、本発明1001、1010または1011の方法。
[本発明1013]
前記胃腸洗浄剤の投与が、前記抗生物質を投与する約1日前〜約90日前に行われる、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記胃腸洗浄剤の投与が、前記抗生物質を投与する約1日前〜約60日前;約1日前〜約30日前;約1日前〜約24日前;約1日前〜約14日前;約1日前〜約10日前;約1日前〜約7日前;約1日前〜約5日前;約1日前〜約4日前;約1日前〜約3日前;または約1日前〜約2日前に行われる、本発明1001の方法。
[本発明1015]
1つもしくは複数の抗炎症剤、1つもしくは複数のさらなる抗生物質、クロフェレマー(crofelemer)、またはメトクロプラミドが前記被験体に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1016]
約1週間〜約52週間またはそれ以上治療を受けた後に、治療に応答した被験体を選択する工程;および
応答した被験体を治療から除外する工程であって、治療から除外した後に応答の持続性がある工程
をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1017]
前記被験体が約1週間〜約24週間治療される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記腸疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、慢性膵炎、または膵機能不全のうちの1つまたは複数を含む、本発明1001の方法。
[本発明1019]
肝性脳症被験体が、リファキシミンを約24週間〜24ヶ月またはそれ以上投与される、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記治療的有効量の抗生物質が、約100mg〜約6000mg;約50mg〜約2500mg 1日2回;約50mg〜約2000mg 1日3回;550mg 1日3回;550mg 1日2回;600mg 1日3回;600mg 1日2回;1650mg 1日1回;200mg 1日3回;200mg 1日2回または200mg 1日1回を含む、本発明1001の方法。
[本発明1021]
前記BDが、制御不良の下痢関連過敏性腸症候群(dIBS)を含む、本発明1001の方法。
[本発明1022]
リファマイシンクラスの抗生物質が式Iの化合物を含む、本発明1002の方法。
[本発明1023]
前記リファマイシンクラスの抗生物質がリファキシミンを含む、本発明1003の方法。
[本発明1024]
被験体が、選択前に約1週間〜約12週間治療される、本発明1016の方法。
[本発明1025]
前記応答の持続性が、症状の約1週間〜約24週間の十分な緩和、または症状の約1週間〜約5週間の十分な緩和を含む、本発明1016の方法。
[本発明1026]
症状が、全てのBD症状または鼓脹のうちの1つまたは複数を含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
BDを治療する方法であって、以下の工程を含む方法:
胃腸洗浄剤とリファマイシンクラスの抗生物質とを含む容器を提供する工程であって、該容器が、該胃腸洗浄剤を投与した後に該リファマイシンクラスの抗生物質を投与することを記載している印刷されたラベルを備える工程;ならびに
該洗浄剤および該リファマイシンクラスの抗生物質を該容器から被験体に投与する工程。
[本発明1028]
前記リファマイシンクラスの抗生物質がリファキシミンを含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
胃腸洗浄剤およびリファマイシンクラスの抗生物質を投与する前記段階により、被験体の約35〜70％で、IBS症状、腹痛症状、または鼓脹症状のうちの1つまたは複数が十分に緩和される、本発明1027の方法。
[本発明1030]
胃腸洗浄剤およびリファマイシンクラスの抗生物質を含む容器と、治療的有効量の該抗生物質の投与前の該洗浄剤の投与により、被験体の約35〜70％で、IBS症状、腹痛症状、または鼓脹症状のうちの1つまたは複数が十分に緩和されることを記載しているラベルとを備える、BDを治療するためのキット。
[本発明1031]
胃腸洗浄剤およびリファマイシンクラスの抗生物質を含む容器と、治療的有効量の該抗生物質の投与前の該洗浄剤の投与および結腸鏡検査により、被験体の約35〜70％で、IBS症状、腹痛症状、または鼓脹症状のうちの1つまたは複数が十分に緩和されることを記載しているラベルとを備える、BDを治療するためのキット。
[本発明1032]
胃腸(GI)洗浄剤と治療的有効量の抗生物質とを含む、治療剤。
[本発明1033]
前記治療的有効量の抗生物質が、約100mg〜約6000mg;約50mg〜約2500mg 1日2回;約50mg〜約2000mg 1日3回;550mg 1日3回;550mg 1日2回;600mg 1日3回;600mg 1日2回;1650mg 1日1回;200mg 1日3回;200mg 1日2回または200mg 1日1回を含む、本発明1032の方法。
[本発明1034]
GI洗浄剤が、PEGベースの組成物またはリン酸ナトリウムベースの組成物のうちの1つまたは複数を含む、本発明1032の方法。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
詳細な説明
本発明の態様は、腸疾患を治療するための胃腸洗浄剤および抗生物質の使用、ならびに腸疾患を治療するための組成物に関する。
【００７３】
リファキシミン(USAN, INN; The Merck Index, XIII Ed., 8304, CAS No. 80621-81-4を参照されたい)、(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25ペンタヒドロキシ-27-メトキシ-2,4,11,16,20,22,24,26-オクタメチル-2,7-(エポキシペンタデカ-(1,11,13)トリエニミノ)ベンゾフルロ(4,5-e)ピリド(1,2,-a)ベンズイミダゾール-1,15(2H)-ジオン,25-酢酸塩)は、リファマイシンOから生成される半合成抗生物質である。リファキシミンは、リファマイシンクラスの抗生物質に属する分子、例えば、ピリド-イミダゾリファマイシンである。リファキシミンは、広範囲の抗菌活性、例えば、胃腸管内で、感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌異常増殖、クローン病、および/または膵機能不全の原因となる局在性胃腸細菌に対して抗菌活性を発揮する。
【００７４】
リファキシミンはまた、伊国特許IT 1154655およびEP 0161534に記載されている。欧州特許第0161534号は、出発物質としてリファマイシンO(The Merck Index, XIII Ed., 8301)を用いてリファキシミンを生成するためのプロセスを開示している。US 7,045,620B1はリファキシミンの多型を開示しており、同様に、米国特許出願第11/658,702号;米国特許出願第61/031,329号;米国特許出願第12/119,622号;米国特許出願第12/119,630;米国特許出願第12/119,612号;米国特許出願第12/119,600号;米国特許出願第11/873,84号1;公報WO2006/094662;および米国特許出願第12/393012号も開示している。ここで言及される出願および特許は、その全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
【００７５】
リファキシミンは、式II:
0005752032.tif 000002
の構造を有する化合物である。
【００７６】
リファマイシンクラスの抗生物質は、例えば、式I:
0005752032.tif 000003
の構造を有する化合物であり、
式中、Aは、構造A1:
0005752032.tif 000004
または
構造A2
0005752032.tif 000005
でもよく、
式中、-x-は、化学共有結合であるか、もしくは存在しない;Rは、水素またはアセチルであり;
R1およびR2は、独立して、水素、(C1-4)アルキル、ベンジルオキシ、モノ(C1-3)アルキルアミノ-(C1-4)アルキルおよびジ(C1-3)アルキルアミノ-(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C1-4)アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ-(C2-4)-アルキル、ニトロであるか、またはR1およびR2はピリジン核の2個の連続した炭素原子と一緒になって、1個もしくは2個のメチル基もしくはエチル基によって置換されない、もしくは置換されるベンゼン環を形成し;R3は、水素原子であるか、もしくは存在せず;但し、AがA1である場合、-x-は存在せず、R3は水素原子であり;さらに、AがA2である場合、-x-は化学共有結合であり、R3は存在しない。
【００７７】
Aが、前記で示されたA1またはA2であり、-x-が化学共有結合であるか、もしくは存在せず、Rが水素またはアセチルであり、R1およびR2が、独立して、水素、(C1-4)アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、ジ(C1-3)アルキルアミノ-(C1-4)アルキル、ニトロであるか、またはR1およびR2がピリジン核の2個の連続した炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、R3が水素原子であるか、存在せず;但し、AがA1である場合、-x-は存在せず、R3は水素原子であり;さらに、AがA2である場合、-x-は化学共有結合であり、R3は存在しない、前記で規定された化合物も本明細書に記載される。
【００７８】
Aが、前記で示されたA1またはA2であり、-x-が化学共有結合であるか、もしくは存在せず、Rがアセチルであり、R1およびR2が、独立して、水素、(C1-4)アルキルであるか、またはR1およびR2がピリジン核の2個の連続した炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、R3が水素原子であるか、存在せず;但し、AがA1である場合、-x-は存在せず、R3は水素原子であり;さらに、AがA2である場合、-x-は化学共有結合であり、R3は存在しない、前記で規定された化合物も本明細書に記載される。
【００７９】
4-デオキシ-4'-メチル-ピリド[1',2'-1,2]イミダゾ[5,4-c]リファマイシンSVである、前記で規定された化合物も本明細書に記載される。4-デオキシ-ピリド[1',2':1,2]イミダゾ[5,4-c]リファマイシンSVである、前記で規定された化合物も本明細書に記載される。
【００８０】
Aが前記の通りであり、-x-が化学共有結合であるか、存在せず;Rが水素またはアセチルであり; R1およびR2が、独立して、水素、(C1-4)アルキル、ベンジルオキシ、モノ(C1-3)アルキルアミノ(C1-4)アルキルおよびジ(C1-3)アルキルアミノ(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C1-4)アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ-(C2-4)-アルキル、ニトロであるか、またはR1およびR2がピリジン核の2個の連続した炭素原子と一緒になって、1個もしくは2個のメチル基もしくはエチル基によって置換されない、もしくは置換されるベンゼン環を形成し; R3が水素原子であるか、存在せず;但し、AがA1である場合、-x-は存在せず、R3は水素原子であり;さらに、AがA2である場合、-x-は化学共有結合であり、R3は存在しない、前記で規定された化合物も本明細書に記載される。
【００８１】
本明細書で使用する、「腸疾患」は、例えば、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、慢性膵炎、制御不良の下痢関連過敏性腸症候群(dIBS)、便秘が優勢なIBS、交替型 IBS、または膵機能不全のうちの1つまたは複数を含む。
【００８２】
治療方法
1つの局面によれば、腸疾患(BD)を治療および/または予防する方法が本明細書において提供される。1つの態様において、腸疾患のリスクのある被験体または腸疾患に罹患している被験体に、胃腸(GI)洗浄剤が投与される。GI洗浄剤には、例えば、本明細書に記載の、かつ当業者に公知の下剤および便秘緩和剤が含まれる。GI洗浄剤を投与した後に、治療的有効量の抗生物質が被験体に投与される。1つの態様において、抗生物質の投与はGI洗浄剤と共に開始し、その後、ある期間にわたって継続する。他の態様において、GI洗浄剤の投与前に抗生物質が与えられ、さらに別の態様において、GI洗浄剤の投与前およびGI洗浄剤の投与中に抗生物質が与えられる。
【００８３】
ある特定の態様において、抗生物質は、リファマイシン、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、β-ラクタム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、または2,4-ジアミノピリミジンのクラスの抗生物質のうちの1つまたは複数を含む。これらのクラスの例示的な抗生物質を下記に列挙した。
【００８４】
ある特定の態様において、胃腸洗浄剤および抗生物質を投与する工程により、被験体の約35〜70％で、IBS症状、腹痛症状、もしくは鼓脹症状のうちの1つもしくは複数が十分に緩和されるか、またはIBS症状、腹痛症状、もしくは鼓脹症状のうちの1つもしくは複数の十分な緩和を経験する。
【００８５】
ある特定の態様において、胃腸洗浄剤の投与後に被験体に対して結腸鏡検査を行うことが有利な場合がある。結腸鏡検査を行うと、結腸の目視検査が可能になり、場合によっては、基礎となる症状の診断または診断の確定が可能になる。特定の科学理論に拘束されるつもりはないが、結腸鏡検査は、結腸の筋肉を収縮させることによって治療に有益な場合がある。
【００８６】
ある特定の態様において、胃腸洗浄剤の投与は、抗生物質を投与する約1日前〜約90日前に行われる。他の態様において、胃腸洗浄剤の投与は、抗生物質を投与する約1日前〜約60日前;約1日前〜約30日前;約1日前〜約24日前;約1日前〜約14日前;約1日前〜約10日前;約1日前〜約7日前;約1日前〜約5日前;約1日前〜約4日前;約1日前〜約3日前;または約1日前〜約2日前に行われる。状況によっては、洗浄剤の投与前に抗生物質療法を開始すること、および/または洗浄剤の投与中に抗生物質を投与することが有利な場合がある。洗浄剤の前または洗浄剤と共に与えられる抗生物質は、洗浄剤の後に与えられる抗生物質と同じでもよく、または異なってもよい。抗生物質が、洗浄剤の後に与えられる抗生物質と同じであれば、同じ用量またはこれより高い用量もしくは低い用量でもよく、異なる形(経口投与、局所投与、直腸投与など)および/または投与計画で投与されてもよい。
【００８７】
ある特定の態様において、他の治療剤と洗浄剤および/または抗生物質を同時投与することが有利な場合がある。このような同時投与される治療剤には、例えば、1つまたは複数の抗炎症剤、1つまたは複数のさらなる抗生物質、制吐薬、下痢止めクロフェレマー、またはメトクロプラミドが含まれる。
【００８８】
ある特定の態様において、本明細書に記載の方法は、約1週間〜約52週間またはそれ以上治療を受けた後に治療に応答した被験体を選択する工程;および応答した被験体を治療から除外する工程であって、治療から除外した後に応答の持続性がある工程をさらに含んでもよい。被験体は、例えば、約1週間〜約24週間治療されてもよい。応答の持続性に関連する方法は、米国特許出願第61/031679号に詳細に説明され、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００８９】
ある特定の態様において、肝性脳症に罹患している被験体には、リファキシミンが約24週間〜24ヶ月またはそれ以上投与される。
【００９０】
ある特定の態様において、洗浄剤の投与後に投与される治療的有効量の抗生物質は、約50mg〜約6000mg;約50mg〜約3000mg 1日2回;約50mg〜約2000mg 1日3回;550mg 1日3回;550mg 1日2回;600mg 1日3回;600mg 1日2回;1650mg 1日1回;200mg 1日3回、200mg 1日2回、または200mg 1日1回である。これらの用量はまた、洗浄剤の投与前または洗浄剤の投与中に与えられる抗生物質にも適している。
【００９１】
1つの局面によれば、BDを治療する方法であって、以下の工程を含む方法が提供される：胃腸洗浄剤とリファマイシンクラスの抗生物質とを含む容器を提供する工程であって、該容器が、該胃腸洗浄剤の後に該リファマイシンクラスの抗生物質を投与することを記載している印刷されたラベルを備える工程、ならびに該洗浄剤および該リファマイシンクラスの抗生物質を該容器から被験体に投与する工程。GI洗浄剤は、本明細書に記載されているものまたはその組み合わせでもよい。GI洗浄剤はまた、当業者に有効であると知られているものでもよい。本開示の恩典を有する当業者であれば、有効であると見なされるものを知っていると考えられる。
【００９２】
GI洗浄剤
本明細書で使用するGI洗浄剤には、経口緩下溶液(例えば、緩下調製物)、結腸洗浄組成物、腸灌注液、浣腸、直腸パルス灌注液(rectal pulsed irrigation)、および腸調製物としても知られる、下剤および便秘緩和剤が含まれる。本明細書で使用するGI洗浄剤はまた、腸から固形物(例えば、糞便)を除去する化合物または組成物を指す。GI洗浄剤および他の刺激組成物の組み合わせ、例えば、刺激性緩下剤(例えば、ビサコジル)と浸透圧性緩下剤の併用が有用な場合がある。GI洗浄剤は、下記でさらに説明される、PEGベースの組成物またはリン酸ナトリウムベースの組成物のうちの1つまたは複数でもよい。GI洗浄剤はまた、下記の洗浄剤、または当業者が本明細書に記載の方法に従って有効であると知っている他の洗浄剤の組み合わせでもよい。
【００９３】
例示的な刺激性緩下剤には、例えば、アロエ、250〜1000mg;ビサコジル、約5〜80mg;カサンスラノール、30〜360mg;カスカラ加香流エキス剤、2〜24ml;カスカラ・サグラダ(Cascara sagrada)の樹皮、300〜4000mg;カスカダ・サグラダ(Cascada sagrada)抽出物、300〜2000mg;カスカラ・サグラダ流エキス剤、0.5〜5ml;ヒマシ油、15〜240ml.;ダントロン、75〜300mg;デヒドロコール酸、250〜2000mg;フェノールフタレイン、30〜1000mg;センノシドAおよびB、12〜200mg;ならびにピコスルフェート、1〜100mgが含まれる。不必要な不快感を避けながら約12時間未満で排便を生じさせるために、必要に応じて、これより高いまたは低い用量を使用することができる。
【００９４】
ビサコジルは、処方箋なしで入手可能な、便秘を治療するのに用いられる刺激性緩下剤である。ビサコジルは、錠剤、坐剤、および予め混合された浣腸製剤の形で用いることができる。ビサコジル浣腸は、通常、約20分で排便を生じさせるのに有効である。坐剤は、通常、約1時間で排便を生じさせ、錠剤を経口投与すると、通常、約3〜6時間で排便が起こる。米国特許第5,710,183号に示されたように、ポリエチレングリコール(PEG)3350が、腸運動、糞便形成、またはその両方を改善することによって便秘を治療する薬物療法として単独で用いられてきた。米国特許第5,710,183号にも示されているように、安全かつ有効な緩下剤を作製するために、PEGはまた可溶性繊維とも組み合わされており、かつPEGは腸機能を改善するために可溶性繊維と組み合わせることができる。便秘を治療するための例示的なPEG用量は、1日に17〜34グラムのPEGを含む。これより高い用量のPEGを用いて、大量の下痢を引き起こすことなく、24時間以内に1回または2回の排便を生じさせることができる。一例では、包装容器は、2LのNuLYTELYを含み、4錠のビサコジル錠剤20mg(各5mg)が2リットルジャグの外側に取り付けられている。NuLYTELY溶液の各用量には、ポリエチレングリコール3350,NF,210g、塩化ナトリウム, USP 5.60g、重炭酸ナトリウム, USP 2.86グラム、塩化カリウム, USP 0.74グラム、任意で、1グラムの着香剤成分が、2Lとなるように水に溶解されている。PEGはまた、多量のPEGが多量の薄い塩溶液に溶解されて投与された時に結腸下剤として有効であることも示されている。通常、約250〜約400グラムのPEGが約4リットルの電解質水溶液に溶解されて患者に投与される。PEGの経口投与を用いると、一晩、排便を生じさせることができる。
【００９５】
例示的なPEGベースの溶液は、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、アスコルビン酸;またはPEG、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸ナトリウム;またはPEG3350、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸ナトリウムを含む。1つの態様において、PEG下剤は、100グラムのポリエチレングリコール(PEG)3350、7.5グラムの硫酸ナトリウム、2.691グラムの塩化ナトリウム、および1.015グラムの塩化カリウムを含む、2つのパウチA;ならびに4.7グラムのアスコルビン酸および5.9グラムのアスコルビン酸ナトリウムを含む、2つのパウチBとして供給される。洗浄のために、このような組成物を投与する方法は当業者に周知である。
【００９６】
本明細書において詳述される方法において有用な、哺乳動物の結腸を洗浄する方法は、例えば、被験体に、1リットル当たり、以下の成分、a)80〜350gのポリエチレングリコール;b)3〜20gの、アスコルビン酸および1つまたは複数のアスコルビン酸塩の混合物;c)1〜15gの、硫酸アルカリ金属もしくは硫酸アルカリ土類金属または硫酸アルカリ金属もしくは硫酸アルカリ土類金属の混合物;ならびにd)任意に、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムより選択される1つまたは複数の電解質を含む洗浄液を経口投与する工程を含み、投与される液体の体積は、成人ヒトの場合1.5〜3リットルであり、成人ヒト以外の哺乳動物の場合は応分の体積である。
【００９７】
ある特定の態様において、本明細書に記載の方法において有用なリン酸ナトリウムGI洗浄剤は、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、PEG8000、およびステアリン酸マグネシウムを含む、32錠または40錠の錠剤を含む。別の例は、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む。他の有用なGI洗浄剤には、例えば、Fleet(登録商標)Phospho-soda(登録商標)EZ-PrepTM;miraLAX;膨張性下剤;セロトニンアゴニスト;高浸透圧剤; GoLytely; GlycoLax; CoLyte;またはNuLytelyが含まれる。当業者であれば、これらの組成物のそれぞれを投与する方法を知っていると考えられる。
【００９８】
本明細書に記載の方法および製剤(例えば、キット)において有用な他のGI洗浄剤には、例えば、低硫酸ナトリウム溶液(RSS)を含む、Fordtran et al.(WO87/00754)に記載のGI洗浄剤が含まれる。この溶液は硫酸ナトリウムを含まないが、代わりに、比較的高濃度のポリエチレングリコール(75〜300g/l)を有する。WO87/00754に開示される溶液は、PEG3350(120g/l)、重炭酸ナトリウム(1.68g/l)、塩化カリウム(0.74g/l)および塩化ナトリウム(1.46g/l)を含み、これも4リットルの量で投与される。別の例示的な溶液は、Braintree Laboratories Inc(Braintree, Mass., U.S.A.) によってNuLYTELY.RTM.の名前で(当初は、GoLYTELY-RSSの名前でも)商品化されている。NuLYTELY組成物は、PEG3350(105g/l)、重炭酸ナトリウム(1.43g/l)、塩化カリウム(0.37g/l)および塩化ナトリウム(2.80g/l)を含み、4リットル用に乾燥散剤で供給される。WO89/05659(Borody)は、本明細書に記載の方法および製剤において有用なさらに別の例示的なGI洗浄剤について述べている。これは、ポリエチレングリコール、電解質、および0.25〜50g/lアスコルビン酸(ビタミンC)またはその塩を含む、立位洗浄液(orthostatic lavage)である。
【００９９】
本明細書に記載の方法および製剤において有用な他のGI洗浄剤には、例えば、膨張性下剤(サイリウム・ハスク(psyllium husk)(Metamucil)、メチルセルロース(Citrucel)、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ);セロトニンアゴニスト(例えば、Tegaserod);高浸透圧剤(例えば、グリセリン坐剤、ソルビトール、ラクツロース、およびポリエチレングリコール(PEG))が含まれる。これらの溶液の商品名には、GoLytely(再構成のために4リットルジャグに、236gポリエチレングリコール3350、22.74g硫酸ナトリウム(無水)、6.74g重炭酸ナトリウム、5.86g塩化ナトリウムおよび2.97g塩化カリウムを含有する白色散剤を溶解する)が含まれる。GoLYTELY(PEG-3350および経口溶液用の電解質)は体積4リットルの水に溶解した時に、少し塩味のある等張溶液である。GoLYTELYは、例えば、胃腸洗浄液として経口投与されてもよく、経鼻胃管を介して投与されてもよい。
【０１００】
OsmoPrepは、48グラムのリン酸ナトリウム(32錠の錠剤)を含み、下痢を誘発して、結腸全体を効果的に洗浄する。1回の投与につき、約1〜3時間の下剤効果がある。主な作用様式は、多量の水を結腸に引き込んで、排泄を促進するナトリウムの浸透圧効果によるものだと考えられている。OsmoPrep錠剤1個につき、1.102グラムのリン酸二水素ナトリウム一水和物, USPおよび0.398グラムの無水リン酸水素ナトリウム, USPが含まれ、錠剤1個につき合計1.5グラムのリン酸ナトリウムがある。不活性成分には、ポリエチレングリコール8000,NF;およびステアリン酸マグネシウム,NFが含まれる。OsmoPrepはグルテンを含まない。成人患者の場合、結腸洗浄のためのOsmoPrep錠剤の推奨用量は、32錠の錠剤(48グラムのリン酸ナトリウム)であり、合計2クォートの透明な液体が以下のやり方で経口投与される。結腸鏡検査手順の前の晩に、合計20錠の錠剤の場合、15分ごとに4錠のOsmoPrep錠剤を8オンスの透明な液体と共に服用する。結腸鏡検査手順の日に、手順の3〜5時間前から、合計12錠の錠剤の場合、15分ごとに4錠のOsmoPrep錠剤を8オンスの透明な液体と共に服用する。患者には、推奨された液体レジメンを服用する重要性を助言すべきである。OsmoPrepを投与する患者には、OsmoPrepを使用する前、使用する間、および使用した後に十分に水分補給するよう助言することが推奨される。患者は、以前の投与から7日以内に、結腸洗浄のためにOsmoPrepを使用すべきでない。さらなる浣腸または緩下剤は必要とされず、患者には、さらなる剤、特に、リン酸ナトリウムを含有する剤を服用しないよう助言すべきである。
【０１０１】
VisicolP(登録商標)(リン酸二水素ナトリウム一水和物, USP、および無水リン酸水素ナトリウム, USP)は、結腸鏡検査前に結腸を洗浄するのに用いられる下剤である。錠剤1個につき、1.102グラムのリン酸二水素ナトリウム一水和物, USPおよび0.398グラムの無水リン酸水素ナトリウム, USPが含まれ、錠剤1個につき合計1.5グラムのリン酸ナトリウムがある。不活性成分には、微結晶性セルロース(MCC), NF;ステアリン酸マグネシウム, NF;およびコロイド状状二酸化ケイ素, NFが含まれる。VisicolP(登録商標)はグルテンを含まない。VisicolP(登録商標)錠剤は、約12時間の間隔を開けて30グラムを2回投与して服用され(完全なレジメンでは合計60グラムのリン酸ナトリウムが含まれる)、下痢を誘導して、結腸全体を有効に洗浄する。1回の投与につき約1〜3時間の下剤効果がある。主な作用様式は、多量の水を結腸に引き込んで、結腸排泄を促進するナトリウムの浸透圧効果によるものだと考えられている。成人患者の場合、結腸洗浄のためのVisicol(登録商標)の推奨用量は、40錠の錠剤(60グラムのリン酸ナトリウム)であり、合計3.6クォートの透明な液体と共に以下のやり方で経口投与される。
【０１０２】
結腸鏡検査手順の前の晩に、合計20錠の錠剤の場合、15分ごとに3錠のVisicol(登録商標)錠剤を8オンスの透明な液体と共に服用する(最後の投与は2錠のVisicol(登録商標)錠剤である)。結腸鏡検査手順の日に、手順の3〜5時間前から、合計20錠の錠剤の場合、15分ごとに3錠のVisicol(登録商標)錠剤を8オンスの透明な液体と共に服用する(最後の投与は2錠のVisicol(登録商標)錠剤である)。Visicol(登録商標)を投与する患者には、Visico(登録商標)を使用する前、使用する間、および使用した後に十分に水分補給するよう助言することが推奨される。患者は、以前の投与から7日以内に、Visicol(登録商標)を使用すべきでない。さらなる浣腸または緩下剤は必要とされず、患者は、さらなる剤、特に、リン酸ナトリウムを含有する剤を服用しないよう助言すべきである。
【０１０３】
他の例示的なGI洗浄剤には、表1および表2に詳述したものが含まれる。
【０１０４】
（表１）
0005752032.tif 000006
【０１０５】
（表２）
0005752032.tif 000007
【０１０６】
乾燥散剤または濃縮液体として提供されるGI洗浄剤は、例えば、任意の飲料(冷、温、または室温)に溶解して攪拌および溶解され、次いで、投与(経口で服用)されてもよい。液体として提供されたGI洗浄剤が投与されてもよい。
【０１０７】
ある特定の態様において、GI洗浄剤もしくは抗生物質またはその両方と共に、他の治療剤が同時投与されてもよい。これらの他の治療剤もまた、GI洗浄剤の前に、GI洗浄剤の間に、またはGI洗浄剤と抗生物質との投与の間に与えられてもよい。
【０１０８】
抗生物質
抗生物質には、例えば、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イスパマイシン(ispamicin)、カナマイシン、ミクロノミシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシ、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド(streptonicozid)、およびトブラマイシン;アンフェニコール、例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミレート(chloramphenicol palmirate)、パントテン酸クロラムフェニコール、フロルフェニコール、およびチアンフェニコール;アンサマイシン、例えば、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミン;β-ラクタム、例えば、アミジノシリン、アムジノシリン、ピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェンベニシリン(fenbenicillin)、フロキシシリン(floxicillin)、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドリオジド(penethamate hydriodide)、ペニシリンGベネタミン、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGベンズヒドリルアミン、ペニシリンGカルシウム、ペニシリンGヒドラガミン(hydragamine)、ペニシリンGカリウム、ペニシリンG、プロカイン、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバピシリン(pivapicillin)、プロピシリン、キナシリン(quinacillin)、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリンおよびチカルシリン;カルバペネム、例えば、イミペネム;セファロスポリン、例えば、1-カルバ(デチア)セファロスポリン、セファクター(cefactor)、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セホペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピリミド(cefpirimide)、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン(pivcefalexin)、セファロチン、セファクロル、セフォテタン、セフプロジル、ロラカルベフ、セフェタメット、およびセフェピム;セファマイシン、例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフェタン(cefetan)、およびセフォキシチン;モノバクタム、例えば、アズトレオナム、カルモナム、およびチゲモナン(tigemonan);オキサセフェム、例えば、フロモ���セフおよびモキソラクタム(moxolactam);リンコサミド、例えば、クリンダマイシンおよびリンコマイシン;マクロライド、例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシンおよび誘導体、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン(primycin)、ロキタマイシン、ロサラマイシン(rosaramicin)、ロキシスロマイシン、スピラマイシンおよびトロレアンドマイシン;ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンロマイシン(enylomycin)、フサファンギン、グラミシジン、グラミシジンS、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンβ-メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン(tyrothricin)、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、および亜鉛バシトラシン;テトラサイクリン、例えば、スピサイクリン(spicycline)、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン(guamecycline)、ライムサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピクリン、ピパサイクリン(pipacycline)、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン(sancycline)、セノシクリン(senociclin)、およびテトラサイクリン；2,4-ジアミノピリミジン、例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、およびトリメトプリム；ニトロフラン、例えば、フラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、およびニトロフラントイン；キノロン、例えば、アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、テマフロキサシン、およびトスフロキサシン；スルホンアミド、例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフィソキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン-β、クロラミン-T、ジクロラミン-T、ホルモスルファチアゾール、N2-ホルミル-スルフィソミジン、N2-β-D-グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、4'-(メチルスルファモイル)スルファニルアニリド、p-ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール(sulfaguanol)、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジ���、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩、4-スルファニルアミドサリチル酸、N4-スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、N-スルファニリル-3,4-キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフィソミジン、およびスルフィソキサゾール；スルホン、例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホン、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホン、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、p-スルファニリルベンジルアミン、p,p'-スルホニルジアニリン-N,N'ジガラクトシド、スルホキソン、およびチアゾールスルホン；リポペプチド、例えば、ダプトマイシン;オキサゾリドン(oxazolidone)、例えば、リネゾリド;ケトライド、例えば、テリスロマイシン;ならびに種々の抗生物質、例えば、クロホクトール、ヘキセジン、マガイニン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレン-クエン酸、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スクアラミン、キシボルノール、シクロセリン、ムピロシン、およびツベリンが含まれる。
【０１０９】
使用に適した抗菌剤および抗生物質剤の非限定的な例には、マンデル酸、2,4-ジクロロベンゼンメタノール、4-[bis(エチルチオ)メチル]-2-メトキシフェノール、4-epi-テトラサイクリン、4-ヘキシルレソルシノール、5,12-ジヒドロ-5,7,12,14-テトラザペンタセン、5-クロロカルバクロール、8-ヒドロキシキノリン、アセタルゾール、アセチルキタサマイシン、アクリフラビン、アラトロフロキサシン(alatrofloxacin)、アンバゾン、アンフォマイシン(amfomycin)、アミカシン、硫酸アミカシン、アミノアクリジン、アミノサリチル酸カルシウム、アミノサリチル酸ナトリウム、アミノサリチル酸、アンモニウムスルホビツミナト(ammoniumsulfobituminat)、アモロルフィン、アモキシシリン、アモキシシリンナトリウム、アモキシシリン三水和物、アモキシシリン-クラブラン酸カリウムの組み合わせ、アンホテリシンB、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アンピシリン三水和物、アンピシリン-スルバクタム、アパルシリン(apalcillin)、アルベカシン、アスポキシシリン、アストロマイシン、硫酸アストロマイシン、アザニダゾール、アジダムフェニコール、アジドシリン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、バシトラシン、バシトラシン亜鉛、ベカナマイシ、ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンゾキソニウム、塩酸ベルベリン、ビアペネム、ビブロカトール、ビクロチモール(biclotymol)、ビフォナゾール、次サリチル酸ビスマス、ブレオマイシン抗生物質複合体、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ブロジモプリム、ブロモクロロサリチルアニリド、ブロノポール、ブロキシキノリン、ブテナフィン、塩酸ブテナフィン、ブトコナゾール、ウンデシレン酸カルシウム、カンジシジン抗生物質複合体、カプレオマイシン、カルベニシリン、カルベニシリン二ナトリウム、カルフェシリン、カリンダシリン、カルモナム、カルジノフィリン、酢酸カスポファンギン、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、塩酸セファレキシン、セファレキシンナトリウム、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファロチンナトリウム、セファマンドール、セファマンドールナフェート、セファマンドールナトリウム、セファピリン、セファピリンナトリウム、セファトリジン、セファトリジンプロピレングリコール、セファゼドン、セファゼドンナトリウム塩、セファゾリン、セファゾリンナトリウム、セフブペラゾン、セフブペラゾンナトリウム、セフカペン、塩酸セフカペンピボキシル、セフジニル、セフジトレン、セフジトレンピボキシル、セフェピム、塩酸セフェピム、セフェタメット、セフェタメットピボキシル、セフィキシム、セフィネノキシム(cefinenoxime)、セフィネタゾール(cefinetazole)、セフィネタゾールナトリウム、セフィニノックス(cefininox)、セフィニノックスナトリウム、セフモレキシン(cefmolexin)、セフォジジム、セフォジジムナトリウム、セフォニシド、セフォニシドナトリウム、セホペラゾン、セホペラゾンナトリウム、セフォラニド、硫酸セフォセリス、セフォタキシム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォテタン二ナトリウム、セフォチアム、塩酸セフォチアムヘキセチル、塩酸セフォチアム、セフォキシチン、セフォキシ���ンナトリウム、塩酸セフォゾプラン、セフピラミド、セフピラミドナトリウム、セフピロム、硫酸セフピロム、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフキノム(cefquinome)、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテラムピボキシル、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソン、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシム、セフロキシムアキセチル(axetil)、セフロキシムナトリウム、塩化セタルコニウム、セトリミド、セトリモニウム、セチルピリジニウム、クロラミンT、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム、クロルヘキシジン、クロルミダゾール、塩酸クロルミダゾール、クロロキシレノール、クロルフェネシン、クロルキナルドール、クロルテトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、シクラシリン、シクロピロックス、シノキサシン、シプロフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、クエン酸、クラリスロマイシン、クラブラン酸カリウム、クラブラン酸ナトリウム、クラブラン酸、クリンダマイシン、塩酸クリンダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、クリオキノール、クロコナゾール、クロコナゾール一塩酸塩、クロファジミン、クロホクトール、クロメトシリン、クロモサイクリン、クロトリマゾール、クロキサシリン、クロキサシリンナトリウム、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、硫酸コリスチン、シクロセリン、ダクチノマイシン、ダノフロキサシン(danofloxacin)、ダプソン、ダプトマイシン、ダウノルビシン、DDT、デメクロサイクリン、塩酸デメクロサイクリン、デカリニウム、ジベカシン、硫酸ジベカシン、ジブロムプロパミジン、ジクロロフェン、ジクロキサシリン、ジクロキサシリンナトリウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、ジヒドロストレプトマイシン、硫酸ジヒドロストレプトマイシン、ジヨードヒドロキシキノリン、ジメトリダゾール、ジピリチオン(dipyrithione)、ジリスロマイシン、DL-メントール、D-メントール、臭化ドデシルトリフェニルホスホニウム、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドキシサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、エコナゾール、硝酸エコナゾール、エニルコナゾール(enilconazole)、エノキサシン、エンロフロキサシン(enrofloxacin)、エオシン、エピシリン、エルタペネムナトリウム、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンコハク酸エチル、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エタクリジン、乳酸エタクリジン、エタンブトール、エタン酸、エチオナミド、エチルアルコール、オイゲノール、エキサラミド、ファロペネム、フェンチコナゾール、硝酸フェンチコナゾール、フェザチオン(fezatione)、フレロキサシン、フロモキセフ、フロモキセフナトリウム、フロルフェニコール、フルクロキサシリン、フルクロキサシリンマグネシウム、フルクロキサシリンナトリウム、フルコナゾール、フルシトシン、フルメキン、フルリスロマイシン、フルトリマゾール、ホスホマイシン、ホスホマイシンカルシウム、ホスホマイシンナトリウム、フラマイセチン、���酸フラマイセチン、フラギン、フラゾリドン、フサファンギン、フシジン酸、フシジン酸ナトリウム塩、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ゲンタマイシン抗生物質複合体、ゲンタマイシンcla、硫酸ゲンタマイシン、グルタルアルデヒド、グラミシジン、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、ハラゾン、ハロプロギン(haloprogine)、ヘタシリン、ヘタシリンカリウム、ヘキサクロロフェン、ヘキサミジン、ヘキセチジ、ヒドラグラフェン(hydrargaphene)、ヒドロキノン、ハイグロマイシン、イミペネム、イセパマイシン、硫酸イセパマイシン、イソコナゾール、硝酸イソコナゾール、イソニアジド、イソプロパノール、イトラコナゾール、ジョサマイシン、プロピオン酸ジョサマイシン、カナマイシン、硫酸カナマイシン、ケトコナゾール、キタサマイシン、乳酸、ラノコナゾール、レナンピシリン、ロイコマイシンA1、ロイコマイシンA13、ロイコマイシンA4、ロイコマイシンA5、ロイコマイシンA6、ロイコマイシンA7、ロイコマイシンA8、ロイコマイシンA9、レボフロキサシン、リンコマイシン、塩酸リンコマイシン、リネゾリド、リラナフタート、1-メントール、ロメフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、リゾチーム、酢酸マフェニド、マグネシウムモノペルオキソフタル酸六水和物、硫酸エチルメセトロニウム、メシリナム、メクロサイクリン、スルホサリチル酸メクロサイクリン、メパルトリシン、メルブロミン、メロペネム、塩化メタルコニウム(metalkonium chloride)、メタンピシリン、メタサイクリン、メテナミン、サリチル酸メチル、塩化メチルベンゼトニウム、塩化メチルロザニリン、メチシリン、メチシリンナトリウム、メトロニダゾール、安息香酸メトロニダゾール、メズロシリン、メズロシリンナトリウム、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、ミクロノミシン、硫酸ミクロノミシン、ミデカマイシン、ミノサイクリン、塩酸ミノサイクリン、ミオカマイシン、塩化ミリスタルコニウム(miristalkonium chloride)、マイトマイシンc、モネンジン、モネンジンナトリウム、モリナミド、モキサラクタム、モキサラクタム二ナトリウム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ムピロシンカルシウム、ナジフロキサシン、ナフシリン、ナフシリンナトリウム、ナフチフィン、ナリジクス酸、ナタマイシン、ネオマイシンa、ネオマイシン抗生物質複合体、ネオマイシンC、硫酸ネオマイシン、ネチコナゾール、ネチルミシン、硫酸ネチルミシン、ニフラテル、ニフロキサジド、ニフルトイノール、ニフルジド、ニモラゾール、ニリダゾール、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトロキソリン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、ナイスタチン抗生物質複合体、オクテニジン、オフロキサシン、オレアンドマイシン、オモコナゾール、オルビフロキサシン(orbifloxacin)、オルニダゾール、オルト-フェニルフェノール、オキサシリン、オキサシリンナトリウム、オキシコナゾール、硝酸オキシコナゾール、オキソフェリン(oxoferin)、オキソリン酸、オキシクロロセン、オキシテトラサイクリン、オキシテトラサイクリンカルシウム、塩酸オキシテトラサイクリン、パニペネム、パロモマイシン、硫酸パロモマイシン、パズフロキサシン(pazufloxacine)、ペフロキサシン、メシル酸ペフロキサシン、ペナメシリン��ペニシリンG、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGナトリウム、ペニシリンV、ペニシリンVカルシウム、ペニシリンVカリウム、ペンタミジン、ジイセチオン酸ペンタミジン、ペンタミジンメシラス、ペンタマイシン、フェネチシリン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルメルクリボラト(phenylmercuriborat)、PHMB、フタリルスルファチアゾール、ピクロキシジン、ピペミド酸、ピペラシリン、ピペラシリンナトリウム、ピペルシリン(pipercillin)ナトリウム-タゾバクタムナトリウム、ピロミド酸、ピバンピシリン、ピブセファレキシン(pivcefalexin)、ピブメシリナム、塩酸ピブメシリナム、ポリクレスレン、ポリミキシン抗生物質複合体、ポリミキシンB、硫酸ポリミキシンB、ポリミキシンB1、ポリノキシリン、ポビドンヨード、プロパミジン、プロペニダゾール、プロピシリン、プロピシリンカリウム、プロピオン酸、プロチオンアミド、プロチオフェート、ピラジナミド、ピリメタミン、ピリチオン、ピロイニトリン(pyrroInitrin)、キノリン、キヌプリスチン-ダルホプリスチン、レゾルシノール、リボスタマイシン、硫酸リボスタマイシン、リファブチン、リファンピシン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン、リチオメタン、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロソクサシン、ロキシスロマイシン、ルフロキサシン、サリチル酸、セクニダゾール、セレンジスルフィド、セルタコナゾール、硝酸セルタコナゾール、シッカニン、シソマイシン、硫酸シソマイシン、チオ硫酸ナトリウム、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、塩酸スペクチノマイシン、スピラマイシン抗生物質複合体、スピラマイシンb、ストレプトマイシン、硫酸ストレプトマイシン、スクシニルスルファチアゾール、スルバクタム、スルバクタムナトリウム、スルベニシリン二ナトリウム、スルベンチン、スルコナゾール、硝酸スルコナゾール、スルファベンザミド、スルファカルバミド、スルファセタミド、スルファセタミドナトリウム、スルファクロルピリダジン、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジアジンナトリウム、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアニジン、スルファレン、スルファマゾン、
スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメタジンナトリウム、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾール-トリメトプリム、スルファメトキシピリダジン、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファペリン(sulfaperine)、スルファフェナゾール、スルファピリジン、スルファキノクサリン、スルファスクシンアミド(sulfasuccinamide)、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルファトリアジン(sulfatriazin)、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール、スルフィソキサゾールアセチル、スルホンアミド、スルタミシリン、トシル酸スルタミシリン、タクロリムス、塩酸タランピシリン、テイコプラニンA2複合体、テイコプラニンA2-1、テイコプラニンA2-2、テイコプラニンA2-3、テイコプラニンA2-4、テイコプラニンA2-5、テイコプラニンA3、テイコプラニン抗生物質複合体、テリスロマイシン、テマフロキサシン、テモシリン、テン酸(tenoic acid)、テルビナフィン、テルコナゾール、テリジドン、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、メタリン酸テトラサイクリン、テトラメチルチウラムモノスルフィド、テトロキソプリム(tetroxoprim)、チアベンダゾール、チアンフェニコール、チアフェニコールグリシネートヒドロクロリド(thiaphenicol glycinate hydrochloride)、チオメルサール、チラム、チモール、ヨウ化チベゾニウム、チカルシリン、チカルシリン-クラブラン酸混合物、チカルシリン二ナトリウム、チカルシリン一ナトリウム、チルブロキノール、チルミコシン(tilmicosin)、チミダゾール(timidazole)、チオコナゾール、トブラマイシン、硫酸トブラマイシン、トルシクラート、トリンデート(tolindate)、トルナフタート、トロコニウムメチルサルファット(toloconium metilsulfat)、トルトラズリル、トスフロキサシン、トリクロカルバン、トリクロサン、トリメトプリム、硫酸トリメトプリム、トリフェニルスチビンスルフィド(triphenylstibinsulfide)、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、タイロシン、チロスリシン、塩化ウンデコイリウム、ウンデシレン酸、バンコマイシン、塩酸バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン抗生物質複合体、ボリコナゾール、キサントシリン(xantocillin)、キシボモール(xibomol)、およびウンデシレン酸亜鉛が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【０１１０】
本明細書に記載の方法における使用に特に適した抗生物質には、例えばネオマイシン、メトロニダゾール、テイコプラニン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、オーグメンチン(augmentin)、セファレキシン(例えば、Keflex)、ペニシリン、アンピシリン、カナマイシン、リファマイシン、リファキシミンまたはバンコマイシンが含まれ、これらは、経口投与されてもよく、静脈内投与されてもよく、直腸投与されてもよく、当業者が有用だと分かっている他の方法によって、例えば、栄養管またはストーマを介して投与されてもよい(R. K. Cleary [1998]; C. P. Kelly and J. T. LaMont, Clostridium difficile infection, Annu. Rev. Med. 49'375-90 [1998]; C. M. Reinke and C. R Messick, Update on Clostridium difficile-induced colitis, Part 2, Am. J. Hosp. Pharm. 51(15):1892-1901[1994])。
【０１１１】
ある特定の態様では、抗炎症組成物を投与することが有利である。適切な抗炎症薬には、例えば、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはその組み合わせが含まれる。一部の態様において、抗炎症薬には、例えば、アルクロフェナック、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、αアミラーゼ、アムシナファル(amcinafal)、アムシナフィド(amcinafide)、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース(amiprilose)、アナキンラ、アニロラク(anirolac)、アニトラザフェン(anitrazafen)、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモル(broperamole)、ブデソニド、カプロフェン、シクロプロフェン(cicloprofen)、シンタゾン(cintazone)、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン(cormethasone acetate)、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドン(diflumidone)ナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン(diftalone)、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド(drocinonide)、エンドリゾン(endrysone)、エンリモマブ(enlimomab)、エノリカム(enolicam)ナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール(fenamole)、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク(fenclorac)、デンドザール(fendosal)、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン(flazalone)、フルアザコルト(fluazacort)、フルフェナム酸、フルミゾール(flumizole)、酢酸フルニソリド、フルニキシン(flunixin)、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクアゾン(fluquazone)、フルルビプロフェン、フルレトフェン(fluretofen)、プロピオン酸フルチカゾン、フイラプロフェン(fuiraprofen)、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ(ilonidap)、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール(indoxole)、イントラゾール(intrazole)、酢酸イソフルプレドン(isoflupredone)、イソキセパック(isoxepac)、イソキシカム(isoxicam)、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール(lofemizole)、ロモキシカム(lomoxicam)、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート(meclorisone dibutyrate)、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン(meseclazone)、メチルプレドニゾロンスレプタネート(methylprednisolone suleptanate)、モミフルメート(momiflumate)、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキゾール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン(orpanoxin)、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート(phenbutazone sodium glycerate)、ピルフェニドン、ピロキシカム、桂皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナザテ(prednazate)、プリフェロン(prifelone)、プ���ドール酸(prodolic acid)、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリト(romazarit)、サルコレクス(salcolex)、サルナセジン(salnacedin)、サルサラート、塩化サンギナリウム(sanguinarium)、セクラゾン(seclazone)、セルメタシン(sermetacin)、スドキシカム(sudoxicam)、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン(talmetacin)、タルニフルメート(talniflumate)、タロサラート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン(tetrydamine)、チオピナク(tiopinac)、チキソコルトールピバレート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミダート、ジドメタシン(zidometacin)、ゾメピラックナトリウム、アスピリン(アセチルサリチル酸)、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメコルリムス(pimecorlimus)、そのプロドラッグ、そのコドラッグ(co-drug)、およびその組み合わせが含まれる。
【０１１２】
応答の持続性
ある特定の態様は、リファキシミンの本明細書に記載の投与計画が、BD症状の応答および寛解の持続性を必要とする被験体において、BD症状の応答および寛解の持続性をもたらすという発見に関する。1つの態様は、治療的有効量のリファマイシンクラスの抗生物質を、腸疾患(BD)の治療を必要とする被験体に投与する工程、約1週間〜約24週間治療を受けた後に治療に応答した被験体を選択する工程、および応答した被験体を治療から除外する工程であって、治療から除外した後に応答の持続性がある工程による、抗生物質応答の持続性のある腸疾患(BD)を治療する方法である。選択は医療専門家によるものでもよく、自己選択によるものでもよく、症状を決定もしくは識別する、または抗生物質に対する応答を診断する立場にある者の選択によるものでもよい。治療からの除外は、例えば、投与を中止すること、抗生物質の投与の推奨を中止すること、および/または応答している被験体に抗生物質の服用を止めるよう助言することを含む。
【０１１３】
本明細書に記載の方法はまた、BDの遺伝的リスクについて遺伝子プロファイリングする工程、および治療のために、リスクのある被験体を選択する工程をさらに含んでもよい。例えば、リスクのある被験体は、遺伝子スクリーニング、家族歴、ライフスタイル、旅行計画などにより腸疾患のリスクがあると確かめることができる。遺伝子スクリーニングは、例えば、腸疾患または腸疾患の感受性に影響を及ぼす、またはこれらを予測するのに示されている、遺伝子プロファイルおよび発現プロファイルまたは後成的モディファイアーについての遺伝子スクリーニングでもよい。スクリーニングされ得る変異には、例えば、Nod2、CFTR、またはCARD15の変異または多型が含まれる。細菌感染に対する免疫系の初回応答に関与する遺伝子であるNod2は、クローン病のリスクを大幅に高める。CFTRタンパク質は、消化器系、肺、および汗腺を裏打ちする細胞の表面に存在する。正常細胞では、これは、塩素イオンを細胞内外に輸送するイオンチャンネルとして働く。これはまた、液体および炭酸水素イオンの細胞膜通過を調節する他の輸送経路の調節を制御する。DNA配列の変化(または変異)のみでは、CFTRに関連する胃腸疾患パターンの説明とならない。むしろ、後成的モディファイアーまたは遺伝子配列がDNA無傷のままにする変化が、CFTR発現に影響を及ぼしている。
【０１１４】
治療的有効量のリファキシミンを、腸疾患の緩解の維持を必要とする被験体に少なくとも25週間投与する工程を含む、腸疾患の緩解を被験体において維持するための方法も本明細書において記載される。
【０１１５】
なお別の局面は、治療を必要とする被験体(例えば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ)を、リファキシミンを用いて治療する方法に関する。このような治療を必要とする被験体の特定は被験体または医療専門家の判断によるものでもよく、主観的(例えば、オピニオン)または客観的(例えば、検査または診断方法により測定可能なもの)でもよい。
【０１１６】
リファキシミンは様々な治療レジメンにおいて使用することができる。これらのレジメンは、被験体および治療タイプに応じて異なってもよい。
【０１１７】
リファキシミンは、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回、投与されてもよい。リファキシミンは、例えば、約50mg 1日2回から約2500mg 1日3回の用量で投与されてもよい。別の例は、約600mg/日〜約3000mg/日のリファキシミンの投与である。リファキシミンは、例えば、錠剤、散剤、カプセル用の液体またはカプセルに入った液体の形で投与されてもよい。
【０１１８】
治療を必要とする被験体には、下記でさらに開示するように、BDにかかりやすい被験体、BDの寛解期にある被験体、疾患に長期間罹患している男性および/または老齢の被験体が含まれる。
【０１１９】
本明細書で使用する治療有効量とは、ヒトまたは非ヒト被験体に投与された場合に、症状の寛解のような治療利益を生じるために有効な量、例えば、BDの症状を軽減するために有効な量、またはBDの緩解を維持するために有効な量を意味する。
【０１２０】
ある特定の態様において、リファキシミンは、約1週間〜約6週間続けて、約8週間〜約12週間続けて、または1日〜約7日間、被験体に投与される。リファキシミンは、治療中に断続的にまたは連続して投与されてもよい。治療の長さは、疾患のタイプおよび長さに応じて異なる場合があり、治療の適切な長さは、本開示の恩典を有する当業者により容易に決定され得る。
【０１２１】
どのような態様についても、リファキシミンは、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回、被験体に投与することができる。本発明の特に好ましい一部の方法は、リファキシミンを1日2回被験体に投与する工程を含む。なぜなら、この工程は、例えば、副作用を最小限にし、患者のコンプライアンスを高める可能性があるからである。
【０１２２】
ある特定の好ましい態様によれば、投与量は、1日に約50〜約6000mgのリファキシミンが投与される投与量である。例えば、1日2回、3000mgの用量が被験体に投与されてもよい。本発明による方法の他の適切な投与量は、医療専門家または被験体によって決定されてもよい。1日に投与されるリファキシミンの量は、被験体の体重、年齢、健康状態、性別、または医学的状態に基づいて増やす、または減らすことができる。当業者であれば、本開示に基づいて被験体に適切な用量を決定することができると考えられる。
【０１２３】
適応には、子宮頸部、前立腺、虫垂、結腸、腸、直腸の癌の治療、もしくは他の胃腸悪性腫瘍の治療、または前立腺切除術の結果として、放射線療法、化学療法、および/または外科的処置を受けている被験体が含まれる。
【０１２４】
ある特定の態様によれば、リファキシミンは、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、解熱剤、放射線増感剤、放射線防護剤、泌尿器科剤、制吐剤、および/または下痢止め、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、フルロウラシル(flurouracil)、カペシタビン、ゲムシタビン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ゲフィチニブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アセトアミノフェン、ミソニダゾール、アミホスチン、タムスロシン、フェナゾピリジン、オンダンセトロン、グラニセトロン、アロセトロン、パロノセトロン、プロメタジン、プロクロルペラジン、トリメトベンズアミド、アプレピタント、ジフェノキシレートとアトロピン、および/またはロペラミドを含む他の化合物と組み合わせて投与されてもよい。
【０１２５】
本明細書において開示される方法はまた、放射線誘発腸炎からの保護を必要とする被験体に治療的有効量のリファキシミンを投与することによって、放射線誘発腸炎から被験体を保護するために有用である。例えば、患者が放射線を受ける前に、予防用量が投与されてもよい。
【０１２６】
本明細書において開示される方法は、結腸粘膜への放射線誘発傷害ならびに放射線誘発結腸直腸炎症からの保護を必要とする被験体に治療的有効量のリファキシミンを投与することによって、結腸粘膜への放射線誘発傷害ならびに放射線誘発結腸直腸炎症から被験体を保護するために有用である。
【０１２７】
薬学的調製物
本発明はまた、有効量のGI洗浄剤および抗生物質を含む薬学的組成物も提供する。リファキシミンは、本明細書において例示的な抗生物質として用いられる。当業者であれば、リファキシミン調製物に適用される一般原則が他の抗生物質に当てはまることを理解すると考えられる。リファキシミンは、例えば、多形体、塩、水和物または非晶質型として見出されてもよく、薬学的に許容される担体と共に製剤化されてもよい。さらなる態様において、有効量は、細菌感染、例えば、小腸細菌異常増殖、クローン病、肝性脳症、抗生物質関連大腸炎、および/または憩室性疾患を治療するのに有効な量である。
【０１２８】
旅行者下痢を治療するためにリファキシミンを使用する例については、Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2: 135-138;およびSteffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5を参照されたい。これらは全てその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２９】
1つの態様は、薬学的に許容される担体の中にGI洗浄剤および抗生物質を含む薬学的組成物を提供する。GI洗浄剤は、例えば、被験体のリン酸ナトリウム忍容性、味の好み、または投与法(液体v/s固体)、望ましい量の全身吸着、溶解プロファイル、治療しようとする消化管内の望ましい位置などに基づいて選択されてもよい。薬学的組成物は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、または甘味剤のうちの1つまたは複数をさらに含む。抗生物質組成物は、選択されたコーティング錠および非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、ならびに密封された小さな包みに入っている散剤用に製剤化されてもよい。例えば、組成物は、局所使用、例えば、軟膏、ポマード、クリーム、ゲル、およびローション剤用に製剤化されてもよい。
【０１３０】
1つの態様において、抗生物質は、薬学的に許容される製剤、例えば、薬学的に許容される製剤が被験体に投与された後に少なくとも4時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、または4週間、抗生物質を被験体に徐放する薬学的に許容される製剤を用いて被験体に投与される。
【０１３１】
ある特定の態様において、これらの薬学的組成物は、被験体への局所投与または経口投与に適している。以下に詳述したように、他の態様において、本発明の薬学的組成物は、特に、以下:(1)経口投与、例えば、水剤(水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液)、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、パスタ剤;(2)非経口投与、例えば、皮下注射、筋肉内注射、もしくは静脈内注射による投与、例えば、無菌溶液もしくは無菌懸濁液;(3)局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくはスプレー;(4)腟内投与もしくは直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリーム、もしくは発泡体;または(5)エアゾール剤、例えば、化合物を含有する、水性エアゾール剤、リポソーム調製物、もしくは固体粒子に合うようにされたものを含めて、固体または液体の形での投与のために製剤化されてもよい。
【０１３２】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書に記載の抗生物質およびGI洗浄剤、このような化合物を含有する組成物、ならびに/または適切な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、妥当なベネフィット/リスク比に見合った剤形を指す。
【０１３３】
「薬学的に許容される担体」という句は、ある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に本化学物質を運ぶ、または輸送するのに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル材料を含む。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合し、被験体を傷つけないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例には、(1)糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン;(3)セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;(4)粉末トラガカントゴム;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ろう;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張性食塩水;(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)薬学的製剤において用いられる他の無毒の適合性物質が含まれる。
【０１３４】
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤も組成物に存在してよい。
【０１３５】
薬学的に許容される酸化防止剤の例には、(1)水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど;および(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
【０１３６】
抗生物質を含有する組成物には、経口投与、鼻投与、局所投与(頬投与および舌下投与を含む)、直腸投与、腟投与、エアゾール投与、ならびに/または非経口投与に適した組成物が含まれる。組成物は、都合よく、単位剤形にされてもよく、薬学分野において周知の任意の方法によって調製されてもよい。1種類の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受けている宿主、特定の投与方法に応じて異なる。1種類の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療的効果を生じる化合物の量である。一般的に、100％のうち、この量は、約1％〜約99％、好ましくは、約5％〜約70％、最も好ましくは、約10％〜約30％の活性成分である。
【０１３７】
これらの組成物を調製する方法には、抗生物質と、担体、任意で、1つまたは複数の種類の補助成分を結びつける工程が含まれる。一般的に、製剤は、均一かつ密接に抗生物質と液体担体もしくは超微粒子状の固体担体またはその両方を結びつけ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０１３８】
経口投与に適した組成物は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(風味をつけた基剤、通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを使用する)、散剤、顆粒剤、または水溶液もしくは非水溶液の溶液もしくは懸濁液、あるいは水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン、あるいはエリキシル剤またはシロップ、あるいはトローチ(不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムを使用する)、ならびに/あるいは口腔洗浄薬などの形をしてもよく、それぞれが、活性成分として所定量の抗生物質を含有する。化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはパスタ剤として投与されてもよい。
【０１３９】
リファキシミンの非晶質型、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、またはη型多形体は、経口使用および局所使用のための、リファキシミンを含有する抗生物質活性を有する医用調製物の生成において有利に使用することができる。経口使用のための医用調製物は、リファキシミンの非晶質型、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、またはη型多形体の1つまたは複数と共に、通常の賦形剤、例えば、希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、およびソルビトール;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、糖、セルロース誘導体、天然ガムおよびポリビニルピロリドン;潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸塩、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、およびコロイド状状二酸化ケイ素;崩壊剤、例えば、デンプン、セルロース、アルギン酸塩、ゴム、および網状ポリマー;着色剤、香味剤、および甘味剤を含有する。
【０１４０】
態様は、経口経路によって投与可能な固体調製物、例えば、コーティング錠および非コーティング錠、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、および密封された小さな包みまたは他の容器に入っている散剤の全てに関する。
【０１４１】
局所使用のための医用調製物は、リファキシミンの非晶質型、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、またはη型多形体の1つまたは複数と共に、通常の賦形剤、例えば、白色ワセリン、白色ろう、ラノリンおよびその誘導体、ステアリルアルコール(stearylic alcohol)、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪アルコールのエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸のエステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状アルミニウムおよびケイ酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウムを含有してもよい。
【０１４２】
1つの態様は、局所調製物、例えば、軟膏、ポマード、クリーム、ゲル、およびローション剤の全てに関する。
【０１４３】
経口投与用の固体剤形(カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など)において、活性成分は、典型的には、1つまたは複数の種類の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および/または以下:(1)増量剤もしくはエキステンダー、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/もしくはケイ酸;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および/もしくはアラビアゴム;(3)保湿剤、例えば、グリセロール;(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィン;(6)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物;(7)湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー;(9)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物;ならびに(10)着色剤のいずれかと混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。似たタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの中の増量剤として用いられてもよい。
【０１４４】
錠剤は、任意で、1つまたは複数の種類の補助成分と共に圧縮または成型することによって作られてもよい。圧縮錠は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤、または分散剤を用いて調製されてもよい。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた活性成分粉末の混合物を適切な機械において成型することによって作ることができる。
【０１４５】
錠剤、ならびに本発明の薬学的組成物の他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤は、任意で、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製薬分野において周知の他のコーティングを用いて、刻み目をつけられ(scored)てもよいかまたは調製されてもよい。これらはまた、活性成分を遅延放出または徐放するように、例えば、望ましい放出プロファイルをもたらす様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および/またはマイクロスフェアを用いて製剤化されてもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによって、または使用直前に滅菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解することができる無菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意で、不透明化剤(opacifying agent)も含有してよく、任意で、遅延型の様式で、胃腸管のある特定の部位でしか活性成分を放出しない、または胃腸管のある特定の部位で優先的に活性成分を放出する組成物でもよい。使用することができる包埋剤の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。活性成分はまたマイクロカプセルの形をしてもよく、適宜、前記の賦形剤のうちの1つまたは複数を用いたマイクロカプセルの形をしてもよい。
【０１４６】
抗生物質の経口投与または直腸投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性成分に加えて、当技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有してもよい。
【０１４７】
経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、佐剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに防腐剤を含有してもよい。
【０１４８】
懸濁液は、活性抗生物質剤(例えば、GI洗浄剤および/または抗生物質)に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびにその混合物を含有してもよい。
【０１４９】
直腸投与のための薬学的組成物は坐剤として提供されてもよい。坐剤は、1つまたは複数の種類の抗生物質と、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ろうまたはサリチル酸塩を含む、1つまたは複数の種類の適切な非刺激性の賦形剤または担体を混合することによって調製することができ、室温で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸内または腟内で融解し、活性剤を放出する。
【０１５０】
腟投与に適した組成物はまた、当技術分野において適切であると知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、発泡体、またはスプレー製剤も含む。
【０１５１】
抗生物質の局所投与または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション剤、ゲル、液剤、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性抗生物質は、薬学的に許容される担体と共に、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴霧剤と共に無菌条件下で混合されてもよい。
【０１５２】
軟膏、パスタ剤、クリーム、およびゲルは、抗生物質に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物の脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有してもよい。
【０１５３】
散剤およびスプレーは、抗生物質に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有してもよい。さらに、スプレーは、通常の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびに揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンを含有してもよい。
【０１５４】
抗生物質はエアゾール剤によって投与されてもよい。これは、化合物を含有する、水性エアゾール剤、リポソーム調製物、または固体粒子を調製することによって達成される。非水性(例えば、フルオロカーボン噴霧剤)懸濁液を使用することができる。ソニックネブライザーは、化合物を分解し得る剪断力への剤の曝露を最小限にするので好ましい。
【０１５５】
通常、水性エアゾール剤は、剤の水溶液または懸濁液と共に従来の薬学的に許容される担体および安定剤を製剤化することによって作られる。担体および安定剤は、特定の化合物の必要条件によって異なるが、典型的には、非イオン界面活性剤(Tweens、Pluronics、またはポリエチレングリコール)、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。一般的に、エアゾール剤は等張液から調製される。
【０１５６】
経皮パッチは、抗生物質を身体に制御送達するという、さらなる利点を有する。このような剤形は、適切な媒体に剤を溶解または分散することによって作ることができる。皮膚を横断する活性成分の流れを増やすのに吸収増強剤も使用することもできる。このような流れの速度は、速度制御膜を設けることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルの中に活性成分を分散させることによって制御することができる。
【０１５７】
非経口投与に適した薬学的組成物は、1つまたは複数の種類の抗生物質と、1つまたは複数の種類の薬学的に許容される無菌の等張性の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌の注射液もしくは注射分散液に再構築され得る無菌の散剤を含んでもよく、これらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
【０１５８】
薬学的組成物において使用され得る適切な水性および非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、および適切なその混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれ得る。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンを用いることによって、分散液の場合には、必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって維持することができる。
【０１５９】
これらの組成物はまた、佐剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤も含有してよい。微生物が活動するのを防ぐには、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実なものとなり得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることが望ましい場合もある。さらに、吸収を遅延する作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによって、注射用薬学的形態の吸収を延ばすことができる。
【０１６０】
場合によっては、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶材料または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、次に、溶解速度は結晶サイズおよび結晶型に依存することがある。または、非経口投与される薬物型の吸収遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０１６１】
注射用デポー形態は、抗生物質のマイクロカプセルマトリクスを、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸-ポリグリコリドの中で形成することによって作られる。薬物対ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。デポー注射製剤はまた、薬物を、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に閉じ込めることでも調製される。
【０１６２】
抗生物質が薬剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それ自体で、または薬学的組成物、例えば、薬学的に許容される担体と共に0.1〜99.5％(より好ましくは、0.5〜90％)の活性成分を含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
【０１６３】
選択された投与経路に関係なく、適切な水和物の形で用いられてもよい抗生物質、および/または本発明の薬学的組成物は、当業者に公知の従来法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１６４】
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルおよび投与の時間経過は、患者への毒性無く、特定の患者、組成物、および投与方法について望ましい治療応答を実現するのに有効な活性成分量を得るように変えられてもよい。例示的な用量範囲は1日に100〜3000mgである。
【０１６５】
本発明の抗生物質の好ましい用量は、重篤な副作用が起こらずに患者が耐えられる最大の量である。好ましくは、本発明の抗生物質は、約1mg〜約200mg/体重キログラム、約10〜約100mg/体重kg、または約40mg〜約80mg/体重kgの濃度で投与される。前述の値の中間の範囲も一部であることが意図される。
【０１６６】
併用療法において、化合物および他の薬物作用物質は両方とも、適切な方法によって被験体(例えば、ヒトの男性または女性)に投与される。作用物質は、1種類の剤形または別々の剤形で投与することができる。特定の目的の有効量の他の治療剤は当業者に周知である。しかしながら、他の治療剤の最適有効量範囲を求めることは十分に当業者の範囲内である。別の治療剤が被験体に投与される1つの態様において、有効量の化合物は、他の治療剤が投与されない場合の有効量より少ない。別の態様において、有効量の作用物質は、化合物が投与されない場合の有効量より少ない。このように、高用量のいずれかの作用物質に関連する望ましくない副作用を最小限にすることができる。他の潜在的な利点(投与計画の改善および/または薬物費の削減を含むが、それに限定されるわけではない)は当業者に明らかであろう。
【０１６７】
様々な態様において、療法(例えば、予防剤または治療剤)は、5分未満の間隔で、30分未満の間隔で、1時間の間隔で、約1時間の間隔で、約1時間〜約2時間の間隔で、約2時間〜約3時間の間隔で、約3時間〜約4時間の間隔で、約4時間〜約5時間の間隔で、約5時間〜約6時間の間隔で、約6時間〜約7時間の間隔で、約7時間〜約8時間の間隔で、約8時間〜約9時間の間隔で、約9時間〜約10時間の間隔で、約10時間〜約11時間の間隔で、約11時間〜約12時間の間隔で、約12時間〜18時間の間隔で、18時間〜24時間の間隔で、24時間〜36時間の間隔で、36時間〜48時間の間隔で、48時間〜52時間の間隔で、52時間〜60時間の間隔で、60時間〜72時間の間隔で、72時間〜84時間の間隔で、84時間〜96時間の間隔で、または96時間〜120時間の間隔で投与される。好ましい態様において、同じ患者の診察の中で、2種類またはそれ以上の療法が投与される。
【０１６８】
ある特定の態様において、1つまたは複数の種類の抗生物質および1つまたは複数の種類の他の療法(例えば、予防剤または治療剤)が周期的に投与される。サイクリング療法は、第1の療法(例えば、第1の予防剤または治療剤)を、ある期間にわたって投与した後に、第2の療法(例えば、第2の予防剤または治療剤)を、ある期間にわたって投与する、任意で、第3の療法(例えば、予防剤または治療剤)などを、ある期間にわたって投与し、前記の療法のうちの1つに対する耐性の発生を減らすために、該療法のうちの1つの副作用を避けるもしくは減らすために、および/または該療法の有効性を向上させるために、この連続投与、例えば、サイクルを繰り返すことを伴う。
【０１６９】
ある特定の態様において、同じ化合物の投与が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、または少なくとも6ヶ月の間隔で行われてもよい。他の態様において、抗生物質以外の同じ療法(例えば、予防剤または治療剤)の投与が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、または少なくとも6ヶ月の間隔で行われてもよい。
【０１７０】
ある特定の適応症はさらに長い治療期間を必要とする場合がある。例えば、旅行者下痢の治療は約12時間〜約72時間しか続かない場合があるが、クローン病の治療は約1日〜約3ヶ月の場合があり、肝性脳症の治療は、例えば、1日〜12ヶ月の場合がある。
【０１７１】
腸関連障害には、過敏性腸症候群、下痢、微生物関連下痢、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)に関連する下痢、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、腸炎、大腸炎、肝性脳症、または回腸嚢炎のうちの1つまたは複数が含まれる。
【０１７２】
ある特定の腸障害の治療の長さは、一部には、その障害によって決まる。例えば、旅行者下痢は12〜約72時間の治療期間しか必要としない場合があるが、クローン病は、約2日〜3ヶ月の治療期間を必要とする場合がある。リファキシミンの投与量も疾患状態に応じて変化する。適切な投与量範囲は本明細書において下記に提供される。
【０１７３】
生物兵器剤に曝露された疑いのある被験体における異常を治療または予防する方法が本明細書において提供される。
【０１７４】
腸障害の予防療法を必要とする被験体の特定は当業者の能力および知識の十分に範囲内にある。本方法によって治療することができる腸障害を発症するリスクのある被験体を特定するための方法のいくつか、例えば、家族歴、渡航歴および旅行計画の予定、被験体における疾患状態の発症に関連する危険因子の存在が医学分野においてよく認識されている。当業者であれば、例えば、臨床試験、理学的検査、および病歴/家族歴/渡航歴を用いることによって、このような候補被験体を容易に特定することができる。
【０１７５】
抗生物質は、1日に約0.001mg/kg〜約1000mg/kgの初回投与量で投与することができる。約0.01mg/kg〜約500mg/kg、約0.1mg/kg〜約200mg/kg、約1mg/kg〜約100mg/kg、または約10mg/kg〜約50mg/kgの一日量を使用することができる。しかしながら、投与量は、個体の必要条件、BD症状の重篤度、および使用されている抗生物質に応じて変更されてもよい。例えば、投与量は、本明細書に記載の方法に従ってIBSを有すると分類された個体におけるIBS症状の重篤度を考慮して、経験的に決定することができる。個体に投与される用量は、本発明の状況に応じて、ある期間にわたって個体において有益な治療応答に影響を及ぼすのに十分な量であるべきである。用量のサイズはまた、個体における特定の抗生物質の投与に伴う有害な副作用の存在、内容、および程度によって決定することもできる。ある特定の状況に適した投与量の決定は当業者の範囲内である。一般的に、治療は、抗生物質の最適用量未満の少ない投与量から開始する。その後に、状況で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増やす。便宜上、総一日量を分けてもよく、所望であれば一日の間で分割して投与してもよい。
【０１７６】
ある特定の態様において、「IBS薬物」などの他の治療用組成物は、GI洗浄剤および抗生物質の投与前、投与中、投与間、または投与後に同時投与されてもよい。本明細書で使用する、「IBS薬物」という用語は、例えば、IBSに関連する1つまたは複数の症状を治療するのに有用な薬学的に許容される全ての薬物形態を含む。例えば、IBS薬物は、ラセミ混合物中または異性体混合物中にあってもよく、イオン交換樹脂に結合した固体複合体の中にあってもよい。さらに、IBS薬物は溶媒和した形をとってもよい。「IBS薬物」という用語はまた、記載されているIBS薬物の薬学的に許容される全ての塩、誘導体、および類似体、ならびにその組み合わせを含むことも意図される。例えば、IBS薬物の薬学的に許容される塩には、その酒石酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、二塩酸塩、サリチル酸塩、ヘミコハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩、カルバミン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、および安息香酸塩の形、ならびにその組み合わせなどが含まれるが、それに限定されるわけではない。IBS薬物の薬学的に許容される塩、IBS薬物の遊離塩基、またはその混合物などのIBS薬物のどのような形でも、本発明の方法における使用に適している。
【０１７７】
IBSに関連した1つまたは複数の症状の治療に有用な適切な薬物には、セロトニン性剤、抗うつ剤、塩素イオンチャネルアクチベーター、塩素イオンチャネル遮断薬、グアニル酸シクラーゼアゴニスト、抗生物質、オピオイド、ニューロキニンアンタゴニスト、鎮痙剤、または抗コリン作用薬、ベラドンナアルカロイド、バルビツール酸系化合物、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)類似体、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)アンタゴニスト、プロバイオティックス、その遊離塩基、その薬学的に許容される塩、その誘導体、その類似体、およびその組み合わせが含まれるが、これに限定されない。他のIBS薬物には、膨張性剤、ドーパミンアンタゴニスト、駆風剤、精神安定剤、デクストフィソパム(dextofisopam)、フェニトイン、チモロール、およびジルチアゼムが含まれる。IBS症状、例えば、便秘、下痢、ならびに/または交替する便秘および下痢の治療には、セロトニン性剤が有用である。セロトニン性剤の非限定的な例は、Cash et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 22:1047-1060(2005)に記載されており、5-HT3受容体アゴニスト(例えば、MKC-733など)、5-HT4受容体アゴニスト(例えば、テガセロッド(Zelnorm(商標))、プルカロプリド(prucalopride)、AG1-001など)、5-HT3受容体アンタゴニスト(例えば、アロセトロン(Lotronex(登録商標))、シランセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、ラモセトロン、パロノセトロン、E-3620、DDP-225、DDP-733など)、混合5-HT3受容体アンタゴニスト/5-HT4受容体アゴニスト(例えば、シサプリド、モサプリド、レンザプリド(renzapride)など)、その遊離塩基、その薬学的に許容される塩、その誘導体、その類似体、およびその組み合わせを含む。さらに、IBS患者を治療するために、ニューロン細胞またはグリア細胞シグナル伝達に影響を及ぼすことによって腸透過性を調節する、グルタミンおよびグルタミン酸のようなアミノ酸を投与することができる。IBS症状、例えば、腹痛、便秘、および/または下痢を治療するために、抗うつ剤、例えば、選択的セロトニン取り込み阻害薬(SSRI)または三環系抗うつ剤が特に有用である。SSRI抗うつ剤の非限定的な例には、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、その遊離塩基、その薬学的に許容される塩、その誘導体、その類似体、およびその組み合わせが含まれる。三環系抗うつ剤の例には、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドクサピン、イミプラミン、トリミプラミン、マプロチリン、アモキサピン、クロミプラミン、その遊離塩基、その薬学的に許容される塩、その誘導体、その類似体、およびその組み合わせが含まれるが、これに限定されない。便秘などのIBS症状の治療には、塩素イオンチャネルアクチベーターが有用である。塩素イオンチャネルアクチベーターの非限定的な例は、ルビプロストン(Amitiza(商標))、その遊離塩基、その薬学的に許容される塩、その誘導体、またはその類似体である。さらに、下痢などのIBS症状の治療には、塩素イオンチャネル遮断薬、例えば、クロフェレマーが有用である。IBSに関連する便秘の治療には、グアニル酸シクラーゼアゴニスト、例えば、MD-1100が有用である(例えば、Bryant et al., Gastroenterol., 128:A-257(2005)を参照されたい)。IBSに関連する便秘の治療には、ネオマイシンなどの抗生物質も適している場合がある(例えば、Park et al., Gastroenterol., 128:A-258(2005)を参照されたい)。小腸細菌異常増殖および/またはIBSに関連する便秘の治療には、リファキシミン(Xifaxan(商標))のような非吸収性抗生物質が適している(例えば、Sharara et al., Am. J. Gastroenterol., 101:326-333(2006)を参照されたい)。
【０１７８】
オピオイド、例えば、κオピオイド (例えば、アシマドリン(asimadoline))は、IBSに関連する疼痛および/または便秘の治療に有用であり得る。ニューロキニン(NK)アンタゴニスト、例えば、タルネタント(talnetant)、サレドタント(saredutant)、ならびに他のNK2および/またはNK3アンタゴニストは、IBS症状の治療、例えば、結腸筋肉の過敏、便秘、および/または下痢に有用であり得る。鎮痙剤または抗コリン作用剤、例えば、ジサイクロミンは、IBS症状、例えば、消化管および膀胱の筋肉の痙攣の治療に有用であり得る。他の鎮痙剤のまたは抗コリン作用剤、例えば、ベラドンナアルカロイド(例えば、アトロピン、スコポラミン、ヒヨスチアミンなど)を、IBSに関連する腸痙攣を緩和するバルビツール酸系化合物、例えば、フェノバルビタールと併用することができる。便秘などのIBS症状の治療には、GTP-010などのGLP-1類似体が有用であり得る。1つまたは複数のIBS症状を治療するために、CRFアンタゴニスト、例えば、アストレシン、およびプロバイオティックス、例えば、VSL#3(商標)TMが有用であり得る。当業者であれば、IBSに関連する1つまたは複数の症状の治療に適した、現在使用されている、または開発中の、さらなるIBS薬物について知っていると考えられる。
【０１７９】
個体からの試料がIBS試料と分類されたら、ある特定の治療レジメンの有効性を評価するために、個体が一定の間隔でモニタリングされてもよい。例えば、ある特定のマーカーのレベルは、薬物などの治療の治療効果に基づいて変化する。回答を評価し、個別化されたアプローチにおける、ある特定の薬物または治療の効果を理解するために、患者はモニタリングされる。さらに、患者は薬物に応答しない場合があるが、マーカーは変化することがある。このことは、これらの患者が、マーカーレベルによって特定可能な特殊な(非応答性の)集団に属することを示唆している。これらの患者は、現行の療法を中止し、別の治療が処方されてもよい。
【０１８０】
診断
ある特定の局面において、例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願第20080085524号に記載のように、BDが診断されてもよい。例示的なIBSの診断検査には、例えば、水素呼気検査または血液検査診断が含まれる。診断はまた被験体の症状に基づくものでもよい。
【０１８１】
製造物品
別の態様には、例えば、経口投与または局所投与に適したGI洗浄剤薬学的組成物および抗生物質を含む薬学的組成物を保持する容器と、ある特定の組成物および剤形を投与すべき時を説明した、印刷されたラベル表示の説明書きを備える製造物品が含まれる。例示的な剤形および投与プロトコールを下記で説明する。組成物は、剤形を保持および分配することができ、組成物とあまり相互作用せず、さらに、適切なラベルと物理的に関連している任意の適切な容器に入れられる。ラベル表示の説明書きは、前記で説明した治療方法と合致している。ラベルは、ラベルと容器を物理的に近接しているのを維持する任意の手段によって容器と関連してよい。非限定的な例として、ラベルと容器は両方とも包装材料、例えば、箱またはプラスチック収縮包装に入れられてもよく、例えば、ラベル表示の説明書きを不明瞭にしない接着剤または他の接着手段もしくは保持手段を用いて、その説明書きが容器に接着された状態で関連してよい。
【０１８２】
別の局面は、GI洗浄剤およびリファキシミンを含む薬学的組成物を含有する容器を備える製造物品である。容器は、単位剤形で製剤およびリファキシミン組成物をすぐに飲むまたは投与することができるようにGI洗浄剤を保持し、組成物を服用する方法を被験体に知らせる印刷されたラベル表示の説明書きと関連する。
【０１８３】
包装された組成物も提供され、治療的有効量のGI洗浄剤およびリファキシミンを含んでもよい。リファキシミンおよび薬学的に許容される担体または希釈剤は、腸障害に罹患している被験体または腸障害にかかりやすい被験体を治療するために製剤化され、腸障害に罹患している被験体または腸障害にかかりやすい被験体を治療するための説明書と共に包装される。
【０１８４】
キット、例えば、被験体における腸障害を治療するためのキットも本明細書において提供される。キットは、例えば、GI洗浄剤、リファキシミンの多形型または非晶質型のうちの1つまたは複数、および使用説明書を含んでもよい。使用説明書は、処方情報、投与情報、保管情報などを含んでもよい。
【０１８５】
1つの局面によれば、胃腸洗浄剤およびリファマイシンクラスの抗生物質を含む容器と、治療的有効量の抗生物質の投与前の洗浄剤の投与により、被験体の約35〜70％で、IBS症状、腹痛症状、または鼓脹症状のうちの1つまたは複数が十分に緩和されることを記載しているラベルとを備える、BDを治療するためのキットが、本明細書において提供される。
【０１８６】
1つの局面によれば、胃腸洗浄剤およびリファマイシン系抗生物質を含む容器と、治療的有効量の抗生物質の投与前の洗浄剤の投与および結腸鏡検査により、被験体の約35〜70％で、IBS症状、腹痛症状、または鼓脹症状のうちの1つまたは複数が十分に緩和されることを記載しているラベルとを備える、BDを治療するためのキットが本明細書において提供される。
【０１８７】
本方法において特に有用な抗生物質はリファキシミンである。リファキシミンは、いくつかの異なる別個の形で存在する。このような形は、例えば、US 7,045,620B1;米国特許出願第11/135,651号;米国特許出願第11/658,702号;米国特許出願第11/873,841号;およびUS 61/031,329に記載されている。これらは全て2008年2月25日に出願され、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。US 61/031,329は、ζ型、η型およびさらなる非晶質型について述べている。多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される、4.7(ダブレット)、7.6(ダブレット)、および9.5度2-θ;または4.7(ダブレット)、7.3、および8.2度2-θ;または7.6(ダブレット)、8.6、および10.5度2-θ;または8.2、8.6、および9.5度2-θ;または10.2(トリプレット)、12.6(クインテット)、および13.2(ダブレット)度2-θ;または7.3、10.5、および12.9(ダブレット)度2-θ;または7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6度2-θ;または4.7(ダブレット)、7.3、7.6(ダブレット)、9.5、および10.5度2-θ;または8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、および10.5度2-θ;または8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、および11.2(ダブレット)度2-θ;または4.7(ダブレット)、6.3、6.4、7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、11.2(ダブレット)、11.9(ダブレット)、12.2(ウィーク)、12.6(クインテット)、12.9(ダブレット)、13.2(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【０１８８】
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される、6.1、7.3、および7.5度2-θ;または6.1、7.3、および7.9度2-θ;または6.1、7.3、および8.8度2-θ;または6.1、7.3、および12.7度2-θ;または6.1、7.5、および8.8度2-θ;または6.1、7.5、および7.9度2-θ;または5.3、6.1、および7.3度2-θ;または5.3、6.1、および7.9度2-θ;または5.3、6.1、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、および7.5度2-θ;または5.3、6.1、および8.8度2-θ;または6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.9、8.8、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.5、8.8、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
【０１８９】
1つの局面によれば、多形体非晶質型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.3(近似ハロー最大値)、11.3-17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θ;または5.1-10.1(非晶質ハロー範囲)、11.3-17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θ;または5.1-10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および11.3-17.8(非晶質ハロー範囲)度2-θ;または5.1-10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θ;または5.1-10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、11.3-17.8(非晶質ハロー範囲)、15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。ζ型、η型、および非晶質型は米国特許出願第61/031,329号においてさらに説明される。
【実施例】
【０１９０】
本実施例は、dIBSを有する被験者における3種類のリファキシミン用量の試験に関する。被験者を無作為化して、リファキシミン275mg、550mg、または1100mgを1日2回、14日間、毎日、投与した。5番目の被験者群には、リファキシミン550mgを1日2回、28日間投与した。被験者には、全IBS症状および鼓脹の緩和について質問をした。IBS関連症状(SGA)およびIBS関連鼓脹(IBS-B)の十分な緩和を試験し、550mg、1日2回、2週間の投与が、プラセボ治療被験者と比較して、各エンドポイントにおいて統計的に有意な緩和を示した。この分析では、二重盲式治療期間の最後の3週間のうち少なくとも2週間において、SGAまたはIBS-Bの十分な緩和に関する質問に対して「はい」と回答した時に、成功したと定義した。
【０１９１】
回答分析の予測因子から、一部のサブグループ間で回答は似ていたが、質的な差があったことが分かった。回答の予測因子に対する補足分析から、年齢(老齢の被験者およびIBSの期間が長い被験者);性別(男性)およびベースラインの重篤度(軽度から中等度の症状)が回答の予測因子であることが証明された。ベースラインの重篤度は、腹痛/不快感および鼓脹、ならびに排便の回数、タイプ(正常便、硬便、軟便)、および便意切迫についてのスクリーニング中に7ポイントLickertスケールを用いて決定した。
【０１９２】
効果の期間は12週間のフォローアップ期間で評価した。4週間の二重盲式治療期間中に回答した被験者を、さらに3ヶ月間追跡した。550mg 2週間から53(53)人の被験者、およびプラセボ治療群から59人の被験者が、本試験相に参加した。プラセボ群の被験者は、550mg 1日2回 2週間の群より回答の低下率が大きかった。このことは、リファキシミン(RFX)で治療された被験者は、プラセボ治療対応者より症状緩和を維持する可能性が高かったことを証明している。
【０１９３】
毎日の症状スコア
試験期間全体を通して毎日、被験者は、dIBS症状に関する以下の情報を記録した。
・正常便の回数/日
・硬便およびゴツゴツした糞便の回数/日
・軟便または水様便の回数/日
・便意切迫の症状を伴う、軟便または水様便の回数/日
・腹痛および不快感が煩わしいと思ったのはどの程度か?[7ポイント回答スケール:0(全くなし)〜6(非常に大きい)]
・鼓脹が煩わしいと思ったのはどの程度か?[(7ポイント回答スケール:0(全くなし)〜6(非常に大きい)]
【０１９４】
治療後評価のために、治療前の全ての日または関心対象の時点前の7日間にわたって記録された値を平均することによってウィークリーサマリー(weekly summary)変数を計算した。例えば、ベースラインは-10日目〜0日目を含み、1週目は1日目〜7日目を含み、2週目は8日目〜14日目を含み、以下16週目まで同様であった。それぞれのウィークリーサマリースコアについて、ベースライン時変数からの変化を計算した。
【０１９５】
表1に示したように、以下の実施例に記載のようにリファキシミン治療前に下剤を服用した被験者は、治療を開始する前に下剤を服用しない被験者より治療効果を示す可能性がかなり高かった。
【０１９６】
（表１）
0005752032.tif 000008
【０１９７】
（表２）治療期終了時におけるIBS症状および鼓脹の十分な緩和の有効性分析
0005752032.tif 000009
[1]治療の最後の3週間のうち2週間、IVRシステムによってIBS症状についてどんな質問が問いかけられても、「はい」(例えば、十分な緩和または管理)の回答があれば、被験者は成功したと認められた。
[2]治療の最後の3週間のうち2週間、IVRシステムによって鼓脹症状についてどんな質問が問いかけられても、「はい」(例えば、十分な緩和または管理)の回答があれば、被験者は成功したと認められた。
【０１９８】
以下の表、表3〜8は、スクリーニング結腸鏡検査を受けた、従って、リファキシミン治療前にGI洗浄剤が与えられた被験者が、症状緩和において高い成功率を示したことを証明している。このことから、抗生物質の投与前のGI洗浄剤の投与はBD治療に有効であることが分かる。
【０１９９】
（表３）治療期の終了時におけるIBS症状および鼓脹の十分な緩和の有効性分析
0005752032.tif 000010
[1]治療の最後の3週間のうち2週間、IVRシステムによってIBS症状についてどんな質問が問いかけられても、「はい」(例えば、十分な緩和または管理)の回答があれば、被験者は成功したと認められた。
[2]治療の最後の3週間のうち2週間、IVRシステムによって鼓脹症状についてどんな質問が問いかけられても、「はい」(例えば、十分な緩和または管理)の回答があれば、被験者は成功したと認められた。
【０２００】
（表４）治療期の終了時におけるIBS症状および鼓脹の十分な緩和の有効性分析
0005752032.tif 000011
[1]治療の最後の3週間のうち2週間、IVRシステムによってIBS症状についてどんな質問が問いかけられても、「はい」(例えば、十分な緩和または管理)の回答があれば、被験者は成功したと認められた。
[2]治療の最後の3週間のうち2週間、IVRシステムによって鼓脹症状についてどんな質問が問いかけられても、「はい」(例えば、十分な緩和または管理)の回答があれば、被験者は成功したと認められた。
【０２０１】
（表５）スクリーニング結腸鏡検査ベースラインの特徴
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【０２０２】
（表６）スクリーニング結腸鏡検査ベースラインの特徴
0005752032.tif 000013
【０２０３】
（表７）アドホック表20:スクリーニング結腸鏡検査の有効性分析:
治療期の終了時におけるIBS症状および鼓脹の十分な緩和
0005752032.tif 000014
[1]治療の最後の3週間のうち2週間、IVRシステムによってIBS症状についてどんな質問が問いかけられても、「はい」(例えば、十分な緩和または管理)の回答があれば、被験者は成功したと認められた。
[2]治療の最後の3週間のうち2週間、IVRシステムによって鼓脹症状についてどんな質問が問いかけられても、「はい」(例えば、十分な緩和または管理)の回答があれば、被験者は成功したと認められた。
【０２０４】
（表８）スクリーニング結腸鏡検査を受けた被験者についての有効性分析:
治療期の終了時におけるIBS症状および鼓脹の十分な緩和
0005752032.tif 000015
[1]治療の最後の3週間のうち2週間、IVRシステムによってIBS症状についてどんな質問が問いかけられても、「はい」(例えば、十分な緩和または管理)の回答があれば、被験者は成功したと認められた。
[2]治療の最後の3週間のうち2週間、IVRシステムによって鼓脹症状についてどんな質問が問いかけられても、「はい」(例えば、十分な緩和または管理)の回答があれば、被験者は成功したと認められた。
【０２０５】
下痢関連IBS(dIBS)症状からの4週間にわたる十分な緩和において、550mg 1日3回、14日間の経口リファキシミンの有効性を評価する試験をデザインした。試験集団は、RomeII基準からのdIBSサブタイプを用いたRomeIII基準に従ってdIBSと診断された被験者を含んだ。スクリーニング中の10日のうち少なくとも7日間、被験者の腹痛および不快感の平均スコアは<4.5、鼓脹平均スコアは<4.5、糞便平均スコア(軟便および水様便)は<3.5である。有効性の尺度は、4週間の試験期間にわたる、IBS症状に関したWeekly Subject Global Assessment(SGA)の質問に対する被験者の回答に基づくものである。SGAの質問は、以下の通り毎週問いかけられた。「ここ7日間で、あなたのIBS症状は十分に緩和しましたか？」(はい/いいえ)。経口リファキシミンを服用した治療群の被験者は、経口リファキシミンを服用しなかった被験者より頻繁に「はい」と回答したことが発見された。有効性の別の尺度は、4週間の試験期間にわたる、IBS鼓脹症状に関するWeekly Subject Global Assessment(SGA)の質問に対する被験者の回答に基づくものである。SGAの質問は、以下の通り毎週問いかけられた。「ここ7日間で、あなたのIBS鼓脹症状は十分に緩和しましたか？」(はい/いいえ)。経口リファキシミンを服用した治療群の被験者は、経口リファキシミンを服用しなかった被験者より頻繁に「はい」と回答したことが発見された。有効性の他の尺度は、本試験の4週間のうちの各週に対するベースラインからのdIBS症状(例えば、腹痛および不快感、鼓脹、糞便の回数/日、糞便の硬さ、軟便または水様便を伴う便意切迫)の変化を含む。
【０２０６】
別の例において、10±3日の間に問いかけられた毎週のSGAの質問および毎日のIBS症状の質問に対する被験者の回答に基づいて、被験者を無作為化した。結腸鏡検査が必要な場合は、最低でも結腸鏡検査の7日後にダイアリーデータ(diary data)を開始する。