(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ16）：
【化１１８】
0005730021.tif 000123
｛式中、
Ｑは、Ｏであり；
Ｒ１は、存在せず；
Ａ１は、結合であり；
Ｃｙ１は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、チアゾリル、又はピリミジニルであり、ここで、各々は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシから独立に選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ａ２は、結合であり；
Ｃｙ２は、水素であり；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０であり；
Ｅは、結合であり；
Ｒ２は、フェニルであり、ここで、フェニルは、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルから選択される１個の基で場合により置換されている｝で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
化合物が、
（Ｓ）−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オン；
（Ｒ）−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オン；又は
３−（３−ブロモフェニル）−６−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；又は
その薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下：
（Ｒ）−３−（ナフタレン−１−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
１−（（１Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピペリジン−２−オン；及び
３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
から選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物；又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
【請求項５】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を持つ被験者の処置のための、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物。
【請求項６】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患が、真性糖尿病、肥満、メタボリック症候群の症候、耐糖能異常、高血糖症、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、リポジストロフィー、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に関連した内臓脂肪型肥満症、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢関連認知低下を包含する）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、性腺機能亢進、結核、癩病及び乾癬である、請求項５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００８年２月１５日出願の米国仮特許出願第61/065,890号の恩典を主張し、その全ての教示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、その医薬組成物及びその使用方法に関する。
【０００３】
背景技術
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調整し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボでコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
【０００４】
最近まで、グルココルチコイド作用の主要決定因子は、３つの主な要因によるとされていた：（１）グルココルチコイドの血中レベル（主として視床下部−下垂体−副腎皮質（ＨＰＡ）系により促進）；（２）血中グルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近になって、グルココルチコイド機能の第４の決定因子が同定されている：グルココルチコイド活性化及び不活化酵素による組織特異的プレ受容体代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調節によりＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。これまでに、１１−β−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイムがクローン化及び特性決定されている：１１β−ＨＳＤ１（１型１１−β−ＨＳＤ、１１βＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ、及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られている）及び１１β−ＨＳＤ２。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する双方向性オキシドレダクターゼであり、一方１１β−ＨＳＤ２は、生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換することによりこれを不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。
【０００５】
この２つのアイソフォームは、その生理学的役割の差に相応しい、異なる組織特異性で発現する。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒト組織に広く分布している；この酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒト肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮に検出されている。脂肪組織では、コルチゾール濃度の上昇が、脂肪細胞の分化を刺激して、内臓型肥満の促進において一定の役割を果たすことができる。目では、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調節することができ、緑内障の一因となりうる；幾つかのデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、高眼圧症の患者の眼内圧の降下を引き起こすことを示唆している（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26): 14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１−β−脱水素及び逆の１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１は、無傷細胞及び組織では圧倒的にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾールの形成を触媒する（Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２発現は、主として腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ字結腸及び直腸、唾液腺及び結腸上皮細胞株のような鉱質コルチコイド標的組織において見られる。１１β−ＨＳＤ２は、ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用して、コルチゾンへのコルチゾールの不活化を触媒し（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17）、そしてグルココルチコイド過剰（例えば、高レベルの受容体−活性コルチゾール）からＭＲを保護することが証明されている（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216）。
【０００６】
１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかの突然変異によりヒトの病変が生じる。例えば、１１β−ＨＳＤ２に突然変異のある個体は、このコルチゾール不活化活性が欠損しており、結果として、高血圧、低カリウム血症、及びナトリウム貯留を特徴とする見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を呈する（Edwards et al. (1988) Lancet 2:986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１、及び共局在化するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）をもたらすことがあり；これらの個体は、ＡＣＴＨ介在性アンドロゲン過剰（多毛症、月経不順、アンドロゲン過剰症）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と類似した表現型を呈する（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439）。
【０００７】
とりわけ、分泌又は作用の欠乏又は過剰のいずれかによるＨＰＡ系における恒常性の崩壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病をもたらす（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524）。クッシング症候群であるか又はグルココルチコイド治療を受けている患者は、可逆性内臓脂肪型肥満症を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、Reaven'sメタボリック症候群（Ｘ症候群又はインスリン抵抗症候群としても知られている）の表現型によく似ており、これの症状は、内臓型肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病及び高脂質血症を包含する（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131）。ヒトの肥満症におけるグルココルチコイドの役割は完全には特性解析されていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が、肥満症及びメタボリック症候群において重要な役割を果たすという証拠は増大している（Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213）；（Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988）。
【０００８】
マウスのトランスジェニックモデルでの研究からのデータは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が、内蔵型肥満及びメタボリック症候群において中心的役割を果たすという仮説を支持する（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32）。トランスジェニックマウスにおいてａＰ２プロモーターの制御下での脂肪組織における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、ヒトのメタボリック症候群に著しく類似した表現型を生じさせた（Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。更に、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の活性の上昇は、ヒトの肥満において観測されるものと非常に類似している（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421）。更に、相同組換えにより作製された１１β−ＨＳＤ１欠損マウスでの研究からのデータは、１１β−ＨＳＤ１の消失が、活性グルココルチコイドレベルの組織特異的欠乏のためインスリン感受性及び耐糖能の増大を引き起こすことを証明している（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。
【０００９】
公表データは、１１β−ＨＳＤ１発現の増大が、脂肪組織におけるコルチゾールへのコルチゾンの局所変換の増大の一因となり、よって１１β−ＨＳＤ１が、ヒトにおける中心性肥満の病理発生及びメタボリック症候群の出現において一定の役割を果たすという仮説を支持する（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、メタボリック症候群の処置のための有望な医薬品標的である（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数のグルココルチコイド関連疾患の処置に有益であると判明するかもしれない。例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、肥満症及び／又はメタボリック症候群クラスターの種々の側面（耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧、及び／又は高脂質血症を包含する）に対抗するのに有効であろう（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコース刺激インスリン放出の増強を包含する、膵臓に及ぼす有益な作用を有するかもしれない（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844）。
【００１０】
更に、一般的な認知機能における個体間差が、グルココルチコイドへの長期曝露の変動性に関連していること（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73）及び脳のある小領域におけるグルココルチコイド過剰への慢性曝露を引き起こすＨＰＡ系の調節異常が、認知機能の低下の一因となることが理論化されていること（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216）を考えれば、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって、脳におけるグルココルチコイドへの曝露を減少させ、ひいては認知障害、認知症、及び／又は鬱病を包含する神経機能に及ぼす有害なグルココルチコイド作用を防げることを予測できよう。とりわけ、ストレス及びグルココルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394: 787-790）；１１β−ＨＳＤ１は、脳におけるそのグルココルチコイド作用の制御により、神経毒性に及ぼす作用を有するであろうことが証明されている（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16:65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99）。
【００１１】
また、グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧（ＩＯＰ）の調節において一定の役割を果たす証拠があり（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）；未処置のまま放置すると、ＩＯＰの上昇は、部分的な視野欠損や最終的には失明へと至らしめることもある。即ち、目での１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを減少させることができ、よって１１β−ＨＳＤ１は、緑内障及び他の視力障害を処置するのに使用できる可能性があろう。
【００１２】
トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、食物中の食塩に対する感受性が増大した。更に、トランスジェニックマウスでは血漿アンジオテンシンレベルが上昇しており、アンジオテンシンII及びアルドステロンも同様であり；アンジオテンシンIIアンタゴニストでこのマウスを処置すると、高血圧が軽減する（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。このことは、高血圧が１１β−ＨＳＤ１活性に起因するか又はこれにより増悪しうることを示唆している。即ち、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、高血圧及び高血圧関連心血管疾患の処置に有用であろう。成熟脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害はまた、独立の心血管リスク因子であるプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１（ＰＡＩ−１）の分泌を減少させることも期待されている（Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84: 4097-4105）。
【００１３】
グルココルチコイドは、骨格組織に及ぼす有害な作用を有することがあり；中用量グルココルチコイドでさえ、これに長期曝露すると骨粗鬆症を引き起こすこともある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447）。更に、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞並びに成体骨由来の細胞の培養物中に存在することが証明されており（Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381）、１１β−ＨＳＤ１阻害剤のカルベノキソロンは、骨結節形成に及ぼすグルココルチコイドの負の作用を減少させることが証明されている（Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125）。よって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所グルココルチコイド濃度を低下させ、それによって骨粗鬆症を包含する種々の形態の骨疾患において有益な作用をもたらすことが予測される。
【００１４】
１１β−ＨＳＤ１阻害剤はまた、免疫修飾にも有用であろう。グルココルチコイドは免疫系を抑制すると理解されているが、実際は、ＨＰＡ系と免疫系との間には複雑で動的な相互作用が存在する（Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13: 576-581）。グルココルチコイドは、細胞性及び体液性免疫応答の間の均衡の修飾において一定の役割を果たし、高いグルココルチコイド活性は通常体液性応答に関連している。したがって１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫応答を細胞性応答の方へ移す手段として利用することができる。結核、癩病（ハンセン病）及び乾癬のような、ある種の病態は、体液性応答に偏った免疫応答を誘発するが、より有効な免疫応答は細胞性応答であろう。よって１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、このような疾患の処置に有用であろう。
【００１５】
グルココルチコイドは、特に潰瘍のある糖尿病患者において、創傷治癒を阻害することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82: 234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125: 594-601; Bitar (2000) Surgery 127: 687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152: 547-554）。耐糖能異常及び／又は２型糖尿病を示す患者は、しばしば創傷治癒障害をも有する。グルココルチコイドは、感染のリスクを増大させ、創傷治癒を遅延させることが証明されている（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285）。更には、創傷分泌液中のコルチゾール濃度の上昇と非治癒性創傷の間には相関がある（ヨーロッパ特許出願第0 902 288号）。最近公開された特許出願は、ある種の１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、創傷治癒を促進するのに有用であることを示唆している（PCT/US2006/043,951）。
【００１６】
本明細書において明らかにされるように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新しくかつ改善された薬物に対しては継続するニーズが存在する。本発明の新規な化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効な阻害剤である。
【００１７】
発明の概要
今や、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、１１β−ＨＳＤ１の有効な阻害剤であることが見出された。式（Ｉ）及びその構成員は、本明細書において、下記：
【００１８】
【化１】
0005730021.tif 000002
であり；
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、各々は、場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ａ１は、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）、又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコ���シ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており［但し、（ａ）ｔが、２であり、そしてＱが、Ｏ又はＣＨ２であるか、或いは、ｔが、１であり、そしてＱが、Ｏである、（ｂ）Ａ１が、場合によりＲ１で置換されているＣＨ２である、及び（ｃ）Ａ２が、結合である場合、
Ｃｙ２は、Ａ１に結合しているＣｙ１の環原子に対してメタ又はパラであり、そして
Ｃｙ１で表されるアリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルは、臭素、ヨウ素、アミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、Ａ１に結合している炭素原子に対して環原子オルトで置換されていない］；
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であるか；或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンオキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｃｙ２は、（ａ）水素であるか、或いは（ｂ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル���ミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており［但し、（ａ）ｔが、１である；（ｂ）Ｑが、Ｏである、（ｃ）Ａ１が、場合によりＲ１で置換されているＣＨ２である、及び（ｄ）Ｃｙ１が、フェニルである場合、
Ａ２Ｃｙ２は、ＮＨＲ４又は場合により置換されているヘテロシクリルではなく；
但し、（ａ）Ａ１が、ＣＨ２ＣＨ２Ｏである；（ｂ）Ｃｙ１が、フェニルである、及び（ｃ）Ａ２が、ＣＨ２である場合、
Ｃｙ２は、オキソで置換されているヘテロシクリルではない］；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々、（ａ）水素、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これらは、場合により、フッ素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びＨ２ＮＣ（＝Ｏ）から独立に選択される３個以下の基で置換されている）から独立に選択され；
Ａは、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル（これらは、場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、−ＯＨＲ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＳＯ２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリルアミノ（ここで、ヘテロシクリル部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル又はオキソで置換されている）；ヘテロアリールアミノ（ここで、ヘテロアリール部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）；アリールアミノ（ここで、アリール部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）；及びシクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル又はオキソで置換されている）から独立に選択される４個以下の基で置換されている）であり；
ｔは、１、２又は３であり；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｅは、（ａ）結合であるか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシであり、ここで、Ｏは、Ｒ２に結合しており、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており［但し、Ｑが、ＮＨである場合、ＥＲ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルではない］；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
ここで、Ｒ２で表される基に関する１〜４個の置換基は、アミノ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから更に選択され、Ｅが、結合、又は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである場合、ｔは、１であり、そしてＱは、Ｏ又はＣＨ２であり［但し、ＥＲ２は、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ又はＣＨ２Ｏフェニルではない］
［但し、（ａ）ｔが、２である；（ｂ）Ｅが、結合である、及び（ｃ）Ｒ２が、フェニルである場合、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシで置換されていない；
但し、（ａ）Ａ１が、結合である；（ｂ）Ｒ１が、存在しない；（ｃ）Ｃｙ１が、フェニルである；（ｄ）Ａ２が、結合である、（ｅ）Ｃｙ２が、Ｈである、及び（ｆ）Ｅが、結合である場合、
Ｒ２は、非置換フェニルではない；
但し、（ａ）ｔが、１である；（ｂ）Ｑが、ＮＲ５である；（ｃ）Ａ１が、結合である；（ｄ）Ｒ１が、存在しない；（ｅ）Ｃｙ１が、場合により置換されているフェニルである；（ｆ）Ａ２が、結合である；（ｇ）Ｃｙ２が、Ｈである場合、
ＥＲ２は、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルではない］；
Ｑは、Ｏ、ＮＲ５又はＣＨ２であり；
各Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；そして
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝のように定義されている、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００１９】
別の実施態様は、ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、及びii）式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）、（Ｉｂ１〜３）、（Ｉｃ１〜３）、（Ｉｄ１〜３）、（Ｉｅ１〜３）、（Ｉｆ１〜３）、（Ｉｇ１〜３）、（Ｉｈ１〜３）、（Ｉｉ１〜３）若しくは（Ｉｊ１〜３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）、（Ｉｂ１〜３）、（Ｉｃ１〜３）、（Ｉｄ１〜３）、（Ｉｅ１〜３）、（Ｉｆ１〜３）、（Ｉｇ１〜３）、（Ｉｈ１〜３）、（Ｉｉ１〜３）若しくは（Ｉｊ１〜３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を持つ被験者の処置方法であって、被験者に有効量の式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）、（Ｉｂ１〜３）、（Ｉｃ１〜３）、（Ｉｄ１〜３）、（Ｉｅ１〜３）、（Ｉｆ１〜３）、（Ｉｇ１〜３）、（Ｉｈ１〜３）、（Ｉｉ１〜３）若しくは（Ｉｊ１〜３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、かかる処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するための医薬の製造用の、式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）、（Ｉｂ１〜３）、（Ｉｃ１〜３）、（Ｉｄ１〜３）、（Ｉｅ１〜３）、（Ｉｆ１〜３）、（Ｉｇ１〜３）、（Ｉｈ１〜３）、（Ｉｉ１〜３）若しくは（Ｉｊ１〜３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を持つ被験者を処置するための医薬の製造用の、式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）、（Ｉｂ１〜３）、（Ｉｃ１〜３）、（Ｉｄ１〜３）、（Ｉｅ１〜３）、（Ｉｆ１〜３）、（Ｉｇ１〜３）、（Ｉｈ１〜３）、（Ｉｉ１〜３）若しくは（Ｉｊ１〜３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、かかる処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）、（Ｉｂ１〜３）、（Ｉｃ１〜３）、（Ｉｄ１〜３）、（Ｉｅ１〜３）、（Ｉｆ１〜３）、（Ｉｇ１〜３）、（Ｉｈ１〜３）、（Ｉｉ１〜３）若しくは（Ｉｊ１〜３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を持つ被験者を処置するために使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）、（Ｉｂ１〜３）、（Ｉｃ１〜３）、（Ｉｄ１〜３）、（Ｉｅ１〜３）、（Ｉｆ１〜３）、（Ｉｇ１〜３）、（Ｉｈ１〜３）、（Ｉｉ１〜３）若しくは（Ｉｊ１〜３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００２６】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１を、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）、（Ｉｂ１〜３）、（Ｉｃ１〜３）、（Ｉｄ１〜３）、（Ｉｅ１〜３）、（Ｉｆ１〜３）、（Ｉｇ１〜３）、（Ｉｈ１〜３）、（Ｉｉ１〜３）又は（Ｉｊ１〜３）の化合物と接触させることによる、１１β−ＨＳＤ１を阻害する方法を更に提供する。
【００２７】
本発明は、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）、（Ｉｂ１〜３）、（Ｉｃ１〜３）、（Ｉｄ１〜３）、（Ｉｅ１〜３）、（Ｉｆ１〜３）、（Ｉｇ１〜３）、（Ｉｈ１〜３）、（Ｉｉ１〜３）又は（Ｉｊ１〜３）の化合物を使用する、細胞内でのコルチゾールへのコルチゾンの変換を阻害する又は減少させる方法を更に提供する。
【００２８】
本発明は、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）、（Ｉｂ１〜３）、（Ｉｃ１〜３）、（Ｉｄ１〜３）、（Ｉｅ１〜３）、（Ｉｆ１〜３）、（Ｉｇ１〜３）、（Ｉｈ１〜３）、（Ｉｉ１〜３）又は（Ｉｊ１〜３）の化合物を使用する、細胞内でのコルチゾールの産生を阻害する又は減少させる方法を更に提供する。
【００２９】
本発明は、本発明の式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）、（Ｉｂ１〜３）、（Ｉｃ１〜３）、（Ｉｄ１〜３）、（Ｉｅ１〜３）、（Ｉｆ１〜３）、（Ｉｇ１〜３）、（Ｉｈ１〜３）、（Ｉｉ１〜３）又は（Ｉｊ１〜３）の化合物を使用する、それを必要とする被験者におけるインスリン感受性を増加させる方法を更に提供する。
【００３０】
発明の詳細な説明
本発明は、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）の有効な阻害剤である、新規な化合物を提供する。
【００３１】
上記構造式（Ｉ）における変数に関する値及び代替値は、下記に提供される：
【００３２】
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、各々は、場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されている。別の実施態様において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施態様において、Ｒ１は、存在しないか、或いは、場合により置換されているメチル又はエチルである。或いは、Ｒ１は、場合により置換されているメチル又はエチルである。更に別の態様において、Ｒ１は、置換されていない。
【００３３】
Ａ１は、（ａ）結合、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）、又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ１に結合している）である。別の実施態様において、Ａ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである。或いは、Ａ１は、（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンである。別の実施態様において、Ａ１は、結合である。更に別の態様において、Ａ１は、メチレンである。或いは、Ａ１は、結合である。
【００３４】
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコ���シ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている［但し、（ａ）ｔが、２であり、そしてＱが、Ｏ又はＣＨ２であるか、或いは、ｔが、１であり、そしてＱが、Ｏである、（ｂ）Ａ１が、場合によりＲ１で置換されているＣＨ２である、及び（ｃ）Ａ２が、結合である場合、Ｃｙ２は、Ａ１に結合しているＣｙ１の環原子に対してメタ又はパラであり、そしてＣｙ１で表されるアリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルは、臭素、ヨウ素、アミノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、Ａ１に結合している炭素原子に対して環原子オルトで置換されていない］。別の実施態様において、Ｃｙ１は、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールである。別の実施態様において、Ｃｙ１は、場合により置換されているフェニル、シクロヘキシル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、チアゾリル又はピリミジニル（これらは、場合によりハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。別の実施態様において、Ｃｙ１は、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリジルである。或いは、Ｃｙ１は、場合により置換されているフェニルである。別の実施態様において、Ｃｙ１は、フッ素、又は臭素で置換されているフェニルである。
【００３５】
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であるか；或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンオキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。別の実施態様において、Ａ２は、結合、Ｏ又はＯＣＨ２ＣＯである。別の実施態様において、Ａ２は、結合である。
【００３６】
Ｃｙ２は、（ａ）水素であるか、或いは（ｂ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル���ミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている［但し、（ａ）ｔが、１である；（ｂ）Ｑが、Ｏである、（ｃ）Ａ１が、場合により、Ｒ１で置換されているＣＨ２である、及び（ｄ）Ｃｙ１が、フェニルである場合、Ａ２Ｃｙ２は、ＮＨＲ４ではなく、そしてＣｙ２は、場合により置換されているヘテロシクリルではない］。別の実施態様において、Ｃｙ２は、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールである。別の実施態様において、Ｃｙ２は、水素、フェニル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル又はピペラジニル（これらは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル又はテトラゾリルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。別の実施態様において、Ｃｙ２は、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリジルである。或いは、Ｃｙ２は、場合により置換されているフェニルである。別の実施態様において、Ｃｙ２は、塩素又はフッ素から独立に選択される１〜４個の基で置換されているフェニルである。或いは、Ｃｙ２は、ジフルオロフェニルである。別の実施態様において、Ｃｙ２は水素である。別の実施態様において、Ｃｙ２はシクロプロピルである。
【００３７】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々、（ａ）水素、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これらは、場合により、フッ素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びＨ２ＮＣ（＝Ｏ）から各々独立に選択される３個以下の基で置換されている）から独立に選択される。別の実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立に、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更に別の実施態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立に、Ｈ、メチル、又はエチルである。別の実施態様において、Ｒ１ａは、メチル又はエチルである。更に別の実施態様において、Ｒ１ａは、メチルである。別の実施態様において、Ｒ１ｂは、メチル又は水素である。或いは、Ｒ１ｂは、水素である。
【００３８】
Ａは、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル（これらは、場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、−ＯＨＲ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＳＯ２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリルアミノ（ここで、ヘテロシクリル部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル又はオキソで置換されている）；ヘテロアリールアミノ（ここで、ヘテロアリール部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）；アリールアミノ（ここで、アリール部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）；及びシクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル部分は、場合により、アルキル、ハロアルキル又はオキソで置換されている）から独立に選択される４個以下の基で置換されている）である。別の実施態様において、Ａは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施態様において、Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。更に別の実施態様において、Ａは、モノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。或いは、Ａは、２−ピリミジニル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；２−ピリジル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；モノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、ピリミジニル及びピリジルは、各々、場合により、メチル又はエチルで置換されている。或いは、Ａは、場合により、ハロゲンで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。別の実施態様において、Ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施態様において、Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施態様において、Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。或いは、Ａは、モノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。或いは、Ａは、メチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチルである。或いは、Ａは、メチル又はｔ−ブチルである。
【００３９】
ｔは、１、２又は３である。或いは、ｔは、１又は２である。或いは、ｔは、１である。或いは、ｔは、２である。
【００４０】
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００４１】
ｎは、０、１又は２である。或いは、ｎは、０である。
【００４２】
Ｅは、（ａ）結合であるか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシであり、ここで、Ｏは、Ｒ２に結合しており、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。或いは、Ｅは、結合、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン（これは、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。或いは、Ｅは、結合、又はＣＨ２である。或いは、Ｅは、結合である。
【００４３】
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル、及び（Ｃ１−Ｃ６）���ルキルカルボニルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；ここで、Ｒ２で表される基に関する１〜４個の置換基は、アミノ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから更に選択され、Ｅが、結合、又は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである場合、ｔは、１であり、そしてＱは、Ｏ又はＣＨ２である［但し、ＥＲ２は、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ又はＣＨ２Ｏフェニルではない］。別の実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているシクロアルキルである。別の実施態様において、Ｒ２は、各々、場合により、ハロ又はメチルで置換されている、フェニル、チエニル又はピリジルである。別の実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、又は場合により置換されているピリジルである。別の実施態様において、Ｒ２は、場合により、ハロ、メチル、メチルチオ、又は（４−モルホリノ）メチルから選択される１個の基で置換されている、フェニル又はピリジルである。更に別の実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているフェニル、又は４−フルオロフェニルである。更に別の実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルである。或いは、Ｒ２は、フルオロフェニルである。別の選択肢において、Ｒ２は、アルキル、ピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル；非置換フェニル、フェニル（フルオロ、クロロ、ブロモ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、フェニルアルキル又はピリジニルアルキル（ここで、フェニルアルキル及びピリジニルアルキルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル及びヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、オキセタン、又はアルキルで置換されているオキセタン、フェニルアルコキシアルキル、又はフェニルアルコキシアルキル（アルキル及びハロゲンから独立選択される１〜３個の置換基で置換されている）、ヒドロキシアルキル、ピリジニルオキシアルキル、又はシアノで置換されているピリジニルオキシアルキルではない。
【００４４】
Ｑは、Ｏ、ＮＲ５又はＣＨ２である。別の実施態様において、Ｑは、ＣＨ２である。別の実施態様において、Ｑは、Ｏである。更に別の実施態様において、Ｑは、ＮＲ５である。
【００４５】
各Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；そして
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【００４６】
別の実施態様は、構造式（Ｉ１）：
【００４７】
【化２】
0005730021.tif 000003
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ、ｎ及びｔに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００４８】
別の実施態様は、構造式（Ｉ２）：
【００４９】
【化３】
0005730021.tif 000004
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００５０】
別の実施態様は、構造式（Ｉ３）：
【００５１】
【化４】
0005730021.tif 000005
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００５２】
別の実施態様は、構造式（Ｉ４）：
【００５３】
【化５】
0005730021.tif 000006
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００５４】
別の実施態様は、構造式（Ｉ５）：
【００５５】
【化６】
0005730021.tif 000007
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００５６】
別の実施態様は、構造式（Ｉ６）：
【００５７】
【化７】
0005730021.tif 000008
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００５８】
別の実施態様は、構造式（Ｉ７）：
【００５９】
【化８】
0005730021.tif 000009
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００６０】
別の実施態様は、構造式（Ｉ８）：
【００６１】
【化９】
0005730021.tif 000010
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００６２】
別の実施態様は、構造式（Ｉ９）：
【００６３】
【化１０】
0005730021.tif 000011
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００６４】
別の実施態様は、構造式（Ｉ１０）：
【００６５】
【化１１】
0005730021.tif 000012
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００６６】
別の実施態様は、構造式（Ｉ１１）：
【００６７】
【化１２】
0005730021.tif 000013
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００６８】
別の実施態様は、構造式（Ｉ１２）：
【００６９】
【化１３】
0005730021.tif 000014
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００７０】
別の実施態様は、構造式（Ｉ１３）：
【００７１】
【化１４】
0005730021.tif 000015
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００７２】
別の実施態様は、構造式（Ｉ１４）：
【００７３】
【化１５】
0005730021.tif 000016
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ、ｎ及びｔに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００７４】
別の実施態様は、構造式（Ｉ１５）：
【００７５】
【化１６】
0005730021.tif 000017
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００７６】
別の実施態様は、構造式（Ｉ１６）：
【００７７】
【化１７】
0005730021.tif 000018
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００７８】
別の実施態様は、構造式（Ｉ１７）：
【００７９】
【化１８】
0005730021.tif 000019
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００８０】
別の実施態様は、構造式（Ｉ１８）：
【００８１】
【化１９】
0005730021.tif 000020
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００８２】
別の実施態様は、構造式（Ｉ１９）：
【００８３】
【化２０】
0005730021.tif 000021
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００８４】
別の実施態様は、構造式（Ｉ２０）：
【００８５】
【化２１】
0005730021.tif 000022
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００８６】
別の実施態様は、構造式（Ｉ２１）：
【００８７】
【化２２】
0005730021.tif 000023
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００８８】
別の実施態様は、構造式（Ｉ２２）：
【００８９】
【化２３】
0005730021.tif 000024
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００９０】
別の実施態様は、構造式（Ｉ２３）：
【００９１】
【化２４】
0005730021.tif 000025
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００９２】
別の実施態様は、構造式（Ｉ２４）：
【００９３】
【化２５】
0005730021.tif 000026
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００９４】
別の実施態様は、構造式（Ｉ２５）：
【００９５】
【化２６】
0005730021.tif 000027
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００９６】
別の実施態様は、構造式（Ｉ２６）：
【００９７】
【化２７】
0005730021.tif 000028
［式中、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００９８】
別の実施態様は、構造式（Ｉａ１）：
【００９９】
【化２８】
0005730021.tif 000029
［式中、
Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり；
ｒは、０、１、２、３又は４であり、そして
Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択���れる］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１００】
別の実施態様は、構造式（Ｉａ２）：
【０１０１】
【化２９】
0005730021.tif 000030
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｇ及びｒは、上記式（Ｉａ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１０２】
別の実施態様は、構造式（Ｉａ３）：
【０１０３】
【化３０】
0005730021.tif 000031
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｇ及びｒは、上記式（Ｉａ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１０４】
別の実施態様は、構造式（Ｉｂ１）：
【０１０５】
【化３１】
0005730021.tif 000032
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１０６】
別の実施態様は、構造式（Ｉｂ２）：
【０１０７】
【化３２】
0005730021.tif 000033
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１０８】
別の実施態様は、構造式（Ｉｂ３）：
【０１０９】
【化３３】
0005730021.tif 000034
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１１０】
別の実施態様は、構造式（Ｉｃ１）：
【０１１１】
【化３４】
0005730021.tif 000035
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１１２】
別の実施態様は、構造式（Ｉｃ２）：
【０１１３】
【化３５】
0005730021.tif 000036
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１１４】
別の実施態様は、構造式（Ｉｃ３）：
【０１１５】
【化３６】
0005730021.tif 000037
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１１６】
別の実施態様は、構造式（Ｉｄ１）：
【０１１７】
【化３７】
0005730021.tif 000038
［式中、
Ｑ、Ｒ１、Ａ１、Ｃｙ１、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、そして
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選���される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１１８】
別の実施態様は、構造式（Ｉｄ２）：
【０１１９】
【化３８】
0005730021.tif 000039
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ａ１、Ｃｙ１、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｘ及びｍは、上記式（Ｉｄ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１２０】
別の実施態様は、構造式（Ｉｄ３）：
【０１２１】
【化３９】
0005730021.tif 000040
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ａ１、Ｃｙ１、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｘ及びｍは、上記式（Ｉｄ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１２２】
別の実施態様は、構造式（Ｉｅ１）：
【０１２３】
【化４０】
0005730021.tif 000041
［式中、
Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、そして
Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから���立に選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１２４】
別の実施態様は、構造式（Ｉｅ２）：
【０１２５】
【化４１】
0005730021.tif 000042
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｇ及びｒは、上記式（Ｉｅ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１２６】
別の実施態様は、構造式（Ｉｅ３）：
【０１２７】
【化４２】
0005730021.tif 000043
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ２及びＣｙ２に関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｇ及びｒは、上記式（Ｉｅ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１２８】
別の実施態様は、構造式（Ｉｆ１）：
【０１２９】
【化４３】
0005730021.tif 000044
［式中、
Ｑ、Ｒ２及びＥは、上記式（Ｉ）と同義であり、
ｒ及びｓは、独立に０、１、２、３又は４であり、そして
Ｇ１及びＧ２は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから���立に選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１３０】
別の実施態様は、構造式（Ｉｆ２）：
【０１３１】
【化４４】
0005730021.tif 000045
［式中、Ｑ、Ｒ２及びＥに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｇ１、Ｇ２、ｒ及びｓは、上記式（Ｉｆ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１３２】
別の実施態様は、構造式（Ｉｆ３）：
【０１３３】
【化４５】
0005730021.tif 000046
［式中、Ｑ、Ｒ２及びＥに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｇ１、Ｇ２、ｒ及びｓは、上記式（Ｉｆ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１３４】
別の実施態様は、構造式（Ｉｇ１）：
【０１３５】
【化４６】
0005730021.tif 000047
［式中、
Ｑ、Ｒ２及びＥに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、そして
Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択���れる］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１３６】
別の実施態様は、構造式（Ｉｇ２）：
【０１３７】
【化４７】
0005730021.tif 000048
［式中、Ｑ、Ｒ２及びＥに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｇ及びｒは、上記式（Ｉｇ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１３８】
別の実施態様は、構造式（Ｉｇ３）：
【０１３９】
【化４８】
0005730021.tif 000049
［式中、Ｑ、Ｒ２及びＥに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｇ及びｒは、上記式（Ｉｇ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１４０】
別の実施態様は、構造式（Ｉｈ１）：
【０１４１】
【化４９】
0005730021.tif 000050
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ、ｎ及びｔに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１４２】
別の実施態様は、構造式（Ｉｈ２）：
【０１４３】
【化５０】
0005730021.tif 000051
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ、ｎ及びｔに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１４４】
別の実施態様は、構造式（Ｉｈ３）：
【０１４５】
【化５１】
0005730021.tif 000052
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ａ１、Ｒ１、Ｃｙ１、Ａ２、Ｃｙ２、Ｙ、ｎ及びｔに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１４６】
別の実施態様は、構造式（Ｉｉ１）：
【０１４７】
【化５２】
0005730021.tif 000053
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１４８】
別の実施態様は、構造式（Ｉｉ２）：
【０１４９】
【化５３】
0005730021.tif 000054
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１５０】
別の実施態様は、構造式（Ｉｉ３）：
【０１５１】
【化５４】
0005730021.tif 000055
［式中、Ｑ、Ｒ２、Ｅ、Ｙ及びｎに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１５２】
別の実施態様は、構造式（Ｉｊ１）：
【０１５３】
【化５５】
0005730021.tif 000056
［式中、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＡに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｘ及びｍは、上記式（Ｉｄ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１５４】
別の実施態様は、構造式（Ｉｊ２）：
【０１５５】
【化５６】
0005730021.tif 000057
［式中、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＡに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｘ及びｍは、上記式（Ｉｄ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１５６】
別の実施態様は、構造式（Ｉｊ３）：
【０１５７】
【化５７】
0005730021.tif 000058
［式中、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＡに関する値及び代替値は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｘ及びｍは、上記式（Ｉｄ１）と同義である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【０１５８】
本発明の別の実施態様において、構造式（Ｉ）、或いは構造式（Ｉ１４〜Ｉ２６）又は（Ｉａ１〜３〜Ｉｈ１〜３）のいずれかにおける変数に関する値は：
Ｒが、下記：
【０１５９】
【化５８】
0005730021.tif 000059
であり；
Ｒ１が、存在しないか、或いはメチル又はエチルであり；
Ａ１が、結合又はＣＨ２であり；
Ｃｙ１が、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、チアゾリル又はピリミジニル（場合により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）であり；
Ａ２が、結合、Ｏ又はＯＣＨ２ＣＯであり；
Ｃｙ２が、（ａ）水素であるか、或いは（ｂ）フェニル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、シクロプロピル、ピペリジニル又はピペラジニル（場合により、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル又はテトラゾリルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）であり；
ｎが、０であり；
ｔが、１、２又は３であり；
Ｑが、Ｏ、ＮＲ５又はＣＨ２であり；
Ｅが、結合又はＣＨ２であり；
Ｒ２が、場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルから選択される１個の基で置換されている、フェニル又はピリジルである。
【０１６０】
本発明の別の実施態様において、構造式（Ｉ）或いは構造式（Ｉ１〜Ｉ１３）又は（Ｉｊ１〜３）のいずれかにおける変数に関する値は：
Ｒが、下記：
【０１６１】
【化５９】
0005730021.tif 000060
であり；
Ｒ１ａが、メチル又はエチルであり；
Ｒ１ｂが、メチル又は水素であり；
Ａが、メチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチルであり；
ｎが、０であり；
ｔが、１、２又は３であり；
Ｑが、Ｏ、ＮＲ５又はＣＨ２であり；
Ｅが、結合又はＣＨ２であり；そして
Ｒ２が、各々、場合によりハロ又はメチルで置換されている、フェニル、チエニル又はピリジルである。
【０１６２】
定義
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを包含する。
【０１６３】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチルなどを包含する。
【０１６４】
「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基又はテトラヒドロナフタレン基である、芳香族基を意味する。アリール基は、場合により、１〜４個の置換基で置換されている。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドを包含する。
【０１６５】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和環に場合により縮合してもよい、５員及び６員ヘテロ芳香族基を意味し、例えば、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、３−、又は４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−、又は５−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、４−、又は５−チアゾリル、２−、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、３−、４−、又は５−イミダゾリルである、ヘテロ芳香族基を包含する。ヘテロアリールは、場合により置換されている。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを包含するか、又はオキソによりＮ−オキシドを形成する。
【０１６６】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員及び７員の飽和又は部分不飽和複素環を意味する。典型的なヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、２−ピリドン、４−ピリドン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、５，６−ジヒドロピリミジン−４−オン、ピリミジン−４−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルフィン、チオモルフィン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド及びイソチアゾリジン１，１−ジオキシドを包含する。ヘテロシクリルは、場合により１〜４個の置換基で置換されていることができる。典型的な置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びオキソを包含する。
【０１６７】
本明細書において使用されるとき、「被験者」及び「患者」という用語は、互換的に使用してもよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、被験者は処置を必要とするヒトである。 
【０１６８】
開示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、構造により命名又は描写されるとき、当然のことながら、この化合物又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物又は水和物もまた包含される。「溶媒和物」とは、溶媒分子が、結晶化の間に結晶格子中に取り込まれた、結晶形のことを指す。溶媒和物は、水、又はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及びＥｔＯＡｃのような非水性溶媒を包含してもよい。水が結晶格子中に取り込まれた溶媒分子である、溶媒和物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水和物、更には種々の量の水を含有する組成物を包含する。
【０１６９】
幾つかの開示化合物は、種々の立体異性体形で存在してもよい。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するために、鏡像が重ね合わせできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であって、重ね合わせできない、一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２個以上の不斉置換炭素原子を含有するため、鏡像として関連付けられない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。よって「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対立体配置を意味する。
【０１７０】
「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２種のエナンチオマーの化合物を意味し、そしてこのような混合物は、光学活性を示さない、即ち、これらは偏光面を回転させない。
【０１７１】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、又は架橋二環系に対する置換原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基は同じ側に位置する）立体配置にあってよい。
【０１７２】
「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「cis」、及び「trans」は、コア分子に対する立体配置を示す。
【０１７３】
本発明の化合物は、異性体特異的合成法又は異性体混合物からの分割のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。従来の分割法は、光学活性酸を用いる異性体対の各異性体の遊離塩基の塩形成（後に分別再結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いる異性体対の各異性体の酸の形の塩形成（後に分別再結晶及び遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いる異性体対の異性体のそれぞれのエステル若しくはアミド形成（後にクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いる出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を包含する。
【０１７４】
開示化合物の立体化学が構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の純度である。単一エナンチオマーが構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写されるエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の光学純度である。重量％光学純度は、エナンチオマーの重量の（エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量）に対する比である。
【０１７５】
開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の一方のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して一方のエナンチオマーを多く含む混合物を包含する。
【０１７６】
開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ少なくとも２個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まない１つのジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマーに対して１つのジアステレオマーを多く含むジアステレオマーの混合物、及び他のジアステレオマー対に対して一対のジアステレオマーを多く含むジアステレオマー対の混合物を包含する。
【０１７７】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形で存在してもよい。医薬中での使用について、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」のことを指す。薬学的に許容しうる塩の形は、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を包含する。
【０１７８】
薬学的に許容しうる酸性／アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（estolate）、エシラート（esylate）、フマル酸塩、グルセプタート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセタート（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、及びトリエチオジド（triethiodide）塩を包含する。
【０１７９】
薬学的に許容しうる塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩を包含する。
【０１８０】
以下の略語は、表示された意味を有する： 
【０１８１】
【表１】
0005730021.tif 000061
0005730021.tif 000062
0005730021.tif 000063
【０１８２】
合成法の一般的説明
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｙ、ｎ及びｔは、特に断りない限り上述の意味を有する。後述の合成中間体及び式（Ｉ）の最終生成物が、目的の反応に介入しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその次の脱離の方法は、当業者には周知である（T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。かかる保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される；しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰な１つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰〜かなりの過剰（１．０５〜５当量）で使用される。
【０１８３】
第１の製造法では、式（Ｉ）［式中、ｔは、２であり、ｎは、０であり、そしてＱは、ＣＨ２である］の化合物は、ＮａＨなどの塩基を使用して、式（II）［式中、Ｚａは、ハライド、アルカンスルホナート、ハロアルカンスルホナート又はアリールスルホナートなどの脱離基である］の中間体の閉環により調製する。
【０１８４】
【化６０】
0005730021.tif 000064
【０１８５】
式（II）［式中、Ｚａは、アルカンスルホナート、ハロアルカンスルホナート又はアリールスルホナートである」の中間体は、式（III）のアルコール及び式（IV）［Ｚａ＝Ｃｌ］のスルホニルクロリド、又は式（IV）［Ｚａ＝ＲａＳＯ２Ｏ−、ここで、Ｒａは、アルキル、ハロアルキル又はアリールである］のスルホン酸無水物から調製することができる。
【０１８６】
【化６１】
0005730021.tif 000065
【０１８７】
式（III）のアルコールは、例えば、ＴＨＦ中のボランを使用して、式（Ｖ）のカルボン酸の還元により調製することができる。
【０１８８】
【化６２】
0005730021.tif 000066
【０１８９】
式（Ｖ）のカルボン酸は、式（VI）の環状無水物と式（VII）のアミンとの反応により調製することができる。
【０１９０】
【化６３】
0005730021.tif 000067
【０１９１】
式（VI）の環状無水物は、式（VIII）の二酸から、無水酢酸又はトリフルオロ酢酸無水物での処理により調製することができる。
【０１９２】
【化６４】
0005730021.tif 000068
【０１９３】
式（VIII）の二酸は、式（IX）のアルデヒド及び式（Ｘ）［式中、Ｒｂは、低級アルキルである］のβ-ケトエステルから、クネーフェナーゲル（Knoevenagel）条件下でピペリジンとの反応により、続くＮａＯＨでの処理及びＨＣｌでの処理により調製することができる。
【０１９４】
【化６５】
0005730021.tif 000069
【０１９５】
式（VII）［式中、Ａ１＝ＣＨ２、そしてＲ１は、存在しない］のアミン中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４などのヒドリド試薬を使用する、ＴＨＦ又はＤＭＥなどのエーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（VII）のアミドの還元により調製することができる：
【０１９６】
【化６６】
0005730021.tif 000070
【０１９７】
式（VII）［式中、Ａ１は、結合であり、Ｒ１は、存在せず、そしてＣｙ１は、芳香環又はヘテロ芳香環ではない］のアミン中間体は、式（XII）のケトンから式（XIII）のオキシムを介して、又はアンモニアによる式（XII）のケトンの還元的アミノ化により調製することができる：
【０１９８】
【化６７】
0005730021.tif 000071
【０１９９】
オキシムへのケトンの変換の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。第１級アミンへのオキシムの還元の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 1555, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。ケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
【０２００】
式（VII）［式中、Ａ１は、ＣＨである］のアミン中間体は、式（XIV）のケトンから、アンモニアによる還元的アミノ化により調製することができる。
【０２０１】
【化６８】
0005730021.tif 000072
【０２０２】
式（VII）［式中、Ａ１は、ＣＨである］のアミン中間体は、式（XV）のアルコールから式（XVI）のアジドを介して調製することができる。式（XVI）のアジドへの式（XV）のアルコールの変換は、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いて達成することができる。式（VII）のアミンへの式（XVI）のアジドの還元は、例えば、パラジウム触媒の存在下での水素化により、又は含水ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンとの反応により実施することができる。
【０２０３】
【化６９】
0005730021.tif 000073
【０２０４】
式（VII）［式中、Ａ１は、ＣＨである］のアミン中間体は、式（XVII）のスルフィニルイミン中間体と式（XVIII）［式中、Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである］の有機金属試薬との反応により、続く酸での処理によりｔ−ブチルスルフィニル基の除去により、調製することができる。
【０２０５】
【化７０】
0005730021.tif 000074
【０２０６】
式（XVII）のスルフィニルイミンは、式（XVIII）のアルデヒド中間体の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドでの処理により調製することができる。
【０２０７】
【化７１】
0005730021.tif 000075
【０２０８】
第２の製造法では、式（Ｉ）［式中、Ｑは、Ｏ又はＮＲ５である］の化合物は、式（XIX）のアミノアルコール又はジアミン中間体の、式（XX）［Ｚ１及びＺ２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドなど脱離基である］の試薬との、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮなどの不活性溶媒中での、通常、それぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３などの有機又は無機塩基の存在下で−１０℃〜１２０℃での反応により調製することができる：
【０２０９】
【化７２】
0005730021.tif 000076
【０２１０】
ある場合の試薬（XX）では、これらが市販されているため特に便利である。例えば、Ｚ１及びＺ２が、両方とも塩化物である場合、（XX）は、ホスゲンである。Ｚ１及びＺ２が、両方とも１−イミダゾリルである場合、（XX）は、カルボニルジイミダゾールである。Ｚ１が、塩化物であり、そしてＺ２が、ｐ−ニトロフェノキシドである場合、（XX）は、ｐ−ニトロクロロギ酸フェニルである。Ｚ１及びＺ２が、両方ともＯＣＣｌ３である場合、（XX）は、トリホスゲンであって、僅か１／３モル当量を使用することができる。
【０２１１】
式（XIX）［式中、ｎ＝０］のアミノアルコール及びジアミン中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４などのヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥなどのエーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（XXI）のアミドの還元により調製することができる：
【０２１２】
【化７３】
0005730021.tif 000077
【０２１３】
式（XXI）の中間体は、ＨＯＢｔ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下のＥＤＣなどの標準的ペプチド結合試薬を用いる、ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶媒中の、０〜３０℃で１時間〜２４時間の、式（XXII）のα−、β−、又はγ−ヒドロキシ酸（Ｑ＝Ｏ）及びα−、β−、又はγ−アミノ酸（Ｑ＝ＮＲ５）と式（VII）のアミンとのカップリングにより調製することができる：
【０２１４】
【化７４】
0005730021.tif 000078
【０２１５】
第３の製造法では、式（Ｉ）［式中、Ｑは、Ｏであり、そしてｔは、１又は２である］の化合物は、式（XXIII）［Ｒｃは、メチル、ｔ−ブチル又はベンジルなどのアルキル又はアリールアルキル基である］のヒドロキシカルバミン酸と、ＮａＨなどの強塩基との反応により調製することができる。
【０２１６】
【化７５】
0005730021.tif 000079
【０２１７】
式（XXIII）のヒドロキシカルバミン酸は、例えば、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４を用いる、式（XXIV）のケトカルバミン酸の還元により調製することができる。
【０２１８】
【化７６】
0005730021.tif 000080
【０２１９】
式（XXIV）のケトカルバミン酸は、式（XXV）のβ−アミノケトンの、式（XXVI）［式中、Ｒｄは、塩化物、スクシニルオキシ、イミダゾリル又はｔ−ブトキシカルボキシカルボニルなどの脱離基である］の試薬との反応により調製することができる：
【０２２０】
【化７７】
0005730021.tif 000081
【０２２１】
式（XXV）［式中、ｎ＝０、そしてｔは、２である］のβ−アミノケトンは、式（XXVII）のα，β−不飽和ケトンの、又は式（XXVIII）のβ−クロロケトンの、式（VII）のアミンとの反応により調製することができる：
【０２２２】
【化７８】
0005730021.tif 000082
【０２２３】
式（XXV）［式中、ｎ＝０、そしてｔは、１である］のα−アミノケトンは、式（XXIX）［式中、Ｚ３は、Ｂｒ又はＣｌである］のα−ハロケトンと式（VII）のアミンとの反応により調製することができる：
【０２２４】
【化７９】
0005730021.tif 000083
【０２２５】
式（XXIII）のヒドロキシカルバミン酸は、式（XXX）［式中、Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである］の有機金属試薬の、式（XXXI）のアルデヒドへの添加により調製することもできる。
【０２２６】
【化８０】
0005730021.tif 000084
【０２２７】
式（XXXI）のアルデヒドは、例えば、Dess-Martin ペルヨージナンを用いる、式（XXXII）のアルコールの酸化により調製することができる。式（XXXII）のアルコールは、例えばＬｉＡｌＨ４を使用する、式（XXXIII）［式中、Ｒｄは、アルキル又はアリールアルキルである］のエステルの還元によるか、或いは、例えばクロロギ酸イソブチル及びＮａＢＨ４を使用する、式（XXXI）［式中、Ｒｄは、水素である］の酸の還元により、調製することができる。
【０２２８】
【化８１】
0005730021.tif 000085
【０２２９】
式（XXXIII）［式中、ｎは、０であり、そしてｔは、１である］のエステルは、ＮａＨなどの塩基を使用する、式（XXXV）のブロモ酢酸エステルでの式（XXXIV）のカルバミン酸のアルキル化により調製することができる。
【０２３０】
【化８２】
0005730021.tif 000086
【０２３１】
第４の製造法では、式（Ｉ）［式中、Ｑは、Ｏであり、そしてｔは、１又は２である］の化合物は、塩基の存在下で、式（XXXVI）［式中、Ｚ４は、ハライド、アルカンスルホナート、ハロアルカンスルホナート又はアリールスルホナートである］のアルコールと、式（XXXVII）のイソシアナートとの反応により調製することができる。
【０２３２】
【化８３】
0005730021.tif 000087
【０２３３】
式（XXXVII）のイソシアナートは、式（VII）のアミンから、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンでの処理により調製することができる。
【０２３４】
式（XXXVI）［式中、Ｚ４は、塩化物であり、そしてｔは、２である］のアルコールは、ＮａＢＨ４などのヒドリド試薬を用いる、式（XXVIII）のβ−ハロケトンの還元により調製することができる。同様に、式（XXXVI）［式中、Ｚ４は、塩化物又は臭化物であり、そしてｔは、１である］のアルコールは、ＮａＢＨ４などのヒドリド試薬を使用する、式（XXIX）［式中、Ｚ３は、塩化物又は臭化物である］のα−ハロケトンの還元により調製することができる。
【０２３５】
【化８４】
0005730021.tif 000088
【０２３６】
第５の製造法では、式（Ｉ）［式中、Ａ１は、ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在しない］の化合物は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式（XXXVII）の化合物の、式（XXXVIII）［式中、Ｚ５は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２ＣＦ３又はＯＳＯ２Ｐｈなどの脱離基である］のアルキル化剤との反応により調製することができる。
【０２３７】
【化８５】
0005730021.tif 000089
【０２３８】
式（XXXVII）［式中、Ｑ＝Ｏ又はＮＲ５］の化合物は、式（XXXIX）の化合物の、式（XX）［式中、Ｚ１及びＺ２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドなどの脱離基である］の種々の試薬での、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮなどの不活性溶媒中での、通常はそれぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３などの有機又は無機塩基の存在下で−１０℃〜１２０℃での処理により調製することができる：
【０２３９】
【化８６】
0005730021.tif 000090
【０２４０】
式（XXXVII）［式中、Ｑは、ＣＨ２である］の化合物は、Schmidt反応条件下、アジ化水素酸での式（XL）のケトンの環拡大により調製することができる。
【０２４１】
【化８７】
0005730021.tif 000091
【０２４２】
第６の製造法では、式（Ｉ）［式中、Ａは、結合である］の化合物は、式（XXXVII）の化合物と、式（XLI）［式中、Ｚ６は、クロロ、ブロモ、ヨード又はＯＳＯ２ＣＦ３などの脱離基である］の化合物との、Ｋ２ＣＯ３などの塩基及び銅又はパラジウム触媒の存在下で、ジオキサン、ＤＭＦ又はＮＭＰなどの不活性溶媒中で高温での反応により調製することができる：
【０２４３】
【化８８】
0005730021.tif 000092
【０２４４】
第７の製造法では、式（Ｉ）［式中、Ｑは、ＣＨ２であり、そして、Ａ１は、ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在しない］の化合物は、ＴｉＣｌ４の存在下で、式（XL）のケトンの式（XLII）のアジドとの反応により調製することができる。
【０２４５】
【化８９】
0005730021.tif 000093
【０２４６】
第８の製造法では、式（Ｉ）［式中、Ｑは、ＣＨ２である］の化合物は、式（XLIII）のオキサジリジンの光分解転位により調製することができる。
【０２４７】
【化９０】
0005730021.tif 000094
【０２４８】
式（XLIII）のオキサジリジンは、式（XL）のケトン及び式（VII）のアミンから、式（XLIV）のイミンを形成して、続く例えばｍ−ＣＰＢＡを用いる酸化により調製することができる。
【０２４９】
【化９１】
0005730021.tif 000095
【０２５０】
第９の製造法では、式（Ｉ）の化合物は、別の式（Ｉ）の化合物から調製することができる。例えば：
（１）Ｃｙ１が、臭素又はヨウ素で置換されており、Ａ２が、結合であり、そしてＣｙ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒の存在下、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールボロン酸若しくはエステルと反応させることにより、Ａ２が、結合であり、そしてＣｙ２が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２）Ｒ１が、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、Jones試薬を使用して、Ｒ１が、ω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に酸化させることができる。
（３）Ｒ１が、ω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ＥＤＣのような標準的ペプチド結合試薬を使用して、アンモニア又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンとカップリングさせることにより、Ｒ１が、ω−Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はω−｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（４）Ｒ１が、ω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、アジ化ナトリウムで処理して、還元することにより、Ｒ１が、ω−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（５）Ｒ１が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させることより、Ｒ１が、｛アセチルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（６）Ｒ１が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、Ｒ１が、｛メタンスルホニルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（７）Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ１が、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物が得られる。
（８）Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ１が、ビシナルジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（９）Ｒ１が、Ｈ２Ｃ＝ＣＨ（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−である、式（Ｉ）の化合物は、オゾンと反応させ、続いてＮａＢＨ４と反応させることにより、Ｒ１が、ω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１０）Ｒ１が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、イソシアン酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させることにより、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１１）Ｒ１が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、クロロギ酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させることにより、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１２）Ｒ１が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニル又はスルファミドと反応させることにより、Ｒ１が、アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１３）Ｒ１が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、塩化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイルと反応させることにより、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１４）Ｒ１が、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、Ｒ１が、アミノスルホニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１５）Ｒ１が、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、続いてアンモニア、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンと反応させることにより、Ｒ１が、アミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１６）Ｒ１が、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ＰＯＣｌ３と反応させることにより、Ｒ１が、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１７）Ｃｙ１が、臭素又はヨウ素で置換されており、Ａ２が、結合であり、そしてＣｙ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒の存在下で環状アミンと反応させることにより、Ａ２が、結合であり、そしてＣｙ２が、その窒素原子を介して結合している環状アミノ部分である、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１８）Ｑが、ＮＲ５であり、そしてＲ５が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライドと反応させることにより、Ｑが、ＮＲ５であり、そしてＲ５が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１９）Ｒ１が、ω−Ｈ２ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ピリジンの存在下でＴＦＡＡと反応させることにより、Ｒ１が、ω−シアノ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２０）Ｒ１が、ω−ＭｅＯ２Ｃ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＭｇＢｒの少なくとも２当量と反応させることにより、Ｒ１が、ＨＯＣ（Ｍｅ）２（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２１）Ｒ１が、ω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、モルホリンと反応させることにより、Ｒ１が、ω−（４−モルホリノ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０２５１】
上記の合成方法は、通常、Ｒが、下記：
【０２５２】
【化９２】
0005730021.tif 000096
である場合に適用される。
【０２５３】
精製法
本発明の化合物は、高圧液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）により精製することができる。特に指定のない限り、分取ＨＰＬＣとは、Gilson 215系で稼働する０．０１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリルの勾配で溶離するＣ−１８カラムの分取逆相ＨＰＬＣを指す。
【０２５４】
ＬＣ−ＭＳ法
方法１［ＬＣ−ＭＳ（３分）］
カラム：Chromolith SpeedRod、RP-18e、５０×４．６mm； 移動相：Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ； 流量：１mL/分；勾配：
【０２５５】
【表２】
0005730021.tif 000097
【０２５６】
方法２（１０〜８０）
【０２５７】
【表３】
0005730021.tif 000098
【０２５８】
実施例１
（Ｓ）−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２５９】
【化９３】
0005730021.tif 000099
【０２６０】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（Ｓ）−１−フェニルプロパン−１，３−ジオール（５００mg、３．２８mmol）及びトリエチルアミン（３９９mg、３．９４mmol）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６２６mg、３．２８mol）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ（３：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（５７６mg、５７％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.91-2.00 (m, 3H), 2.48 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 7H), 7.75 (d, 2H)。
【０２６１】
工程２
無水アセトニトリル（２mL）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（１００mg、０．３３mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９１mg、０．６６mmol）、ＮａＩ（１２mg、０．０８２５mmol）及びｍ−トルイジン（４２mg、０．３９mmol）を加えた。混合物を一晩還流した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ（３：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−３−（ｍ−トリルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（４５mg、５７％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ= 2.05 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 6.50 (m, 4H), 7.05(m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (d, 3H)。
【０２６２】
工程３
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の（Ｓ）−３−（ｍ−トリルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（４０mg、０．１７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（５０mg、０．５１mmol）及びビス（トリクロロメチル）カルボナート（２０mg、０．０６７mmol）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了したとき、混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ（３：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オン（１２mg、２６％）を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3): δ= 2.24-2.37 (m, 5H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 5.42 (dd, 1 H), 7.01-7.10 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 4H)。
【０２６３】
実施例２
（Ｒ）−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２６４】
【化９４】
0005730021.tif 000100
【０２６５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（１００mg、０．３２７mmol）及び１−イソシアナート−３−メチルベンゼン（４４mg、０．３２７mmol）の溶液に、ＤＢＵ（１４９mg、０．９８１mmol）を加え、反応混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより分離して、（Ｒ）−６−フェニル−３−ｍ−トリル−１，３−オキサジナン−２−オン（５．３４mg、６％：）を得た。ＬＣ−ＭＳ（１０−８０）ｔＲ＝２．４３９分、ｍ／ｚ＝２６８；1H NMR (CDCl3): 2.30-2.34 (m, 5H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 5.49 (dd, 1 H), 7.09-7.45 (m, 9H)。
【０２６６】
実施例３
（Ｒ）−３−（ナフタレン−１−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２６７】
【化９５】
0005730021.tif 000101
【０２６８】
標記化合物を、実施例２に記載のものと同様の手順に従って、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート及び１−イソシアナトナフタレンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（１０−８０）ｔＲ＝２．６２５分、ｍ／ｚ＝３０４；1H NMR (CDCl3) δ 2.44-2.55 (m, 3H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 5.62-5.72 (m, 1 H), 7.38-7.61 (m, 9H), 7.86-7.93 (m, 3H).
【０２６９】
実施例４
３−（３−ブロモフェニル）−６−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２７０】
【化９６】
0005730021.tif 000102
【０２７１】
工程１
０℃で、濃ＨＣｌをＭｅ２ＮＨ（水中の４０％、５．５７mL、１．１当量）に滴下してアミンを酸性化にした。添加後、１−（２−クロロフェニル）エタノン（６．１８ｇ、０．０４mol）及びパラホルムアルデヒド（１．６８ｇ、１．４当量）を加えた。混合物をエタノール（２０mL）に溶解し、３０時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が無くなっていることが判明した。反応混合物を室温に冷ました。揮発物を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（３０mL）を加え、懸濁液を１５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（２×Ｘ５mL）で洗浄した。白色の固体を減圧下で乾燥させて、１−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オンＨＣｌ塩（５．１７ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝０．７２分、ｍ／ｚ  ２１２、２１４（Ｍ＋１）。
【０２７２】
工程２
１：１  エタノール／水（２１mL、１．０Ｍ）中の１−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オンＨＣｌ塩（５．１７ｇ、２０．８５mmol）及び３−ブロモアニリン（２．２７mL、１当量）の溶液を、一晩加熱還流した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が無くなっていることが判明した。反応混合物を室温に冷ました。エタノールを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を１％ＨＣｌ水溶液（２×３０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、残留物（６．０８ｇ）を120-gシリカカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、３−（３−ブロモフェニルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オン（２．７５ｇ、収率４０％）を橙色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝２．０３分、ｍ／ｚ＝３４０、３４１（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) δ 7.47(d, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.33 (td, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (m, 1H)。
【０２７３】
工程３
４：１  ＴＨＦ／メタノール（５mL）中の３−（３−ブロモフェニルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オン（５０mg、０．１４８mmol）の溶液を、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１１mg、２当量）を加えた。１０分後、混合物を室温にゆっくり温め、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７mL）で希釈し、１％ＨＣｌ水溶液（１mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗３−（３−ブロモフェニルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オールを得、それを更に精製しないで使用した。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝１．９３分、ｍ／ｚ＝３４２、３４３（Ｍ＋１）。
【０２７４】
工程４
粗３−（３−ブロモフェニルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オール（０．０７４mmol）の半量を、トリホスゲン（７．５mg、０．３４当量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２６μL、２当量）、ピリジン（３０μL、５当量）及びアセトニトリル（５mL）と混合した。混合物を、マイクロ波オーブン中に１１０℃で３０分間入れた。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが判明した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５mL）に再溶解し、１％ＨＣｌ水溶液（２×２mL）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（３−ブロモ−フェニル）−６−（２−クロロ−フェニル）−［１，３］オキサジナン−２−オン（１５．２mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝１．８６分、ｍ／ｚ  ３６８、３６９（Ｍ＋１）。1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.26 (m, 6H), 5.83 (d, 1H), 3.88 (q, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.17 (m, 1H)。
【０２７５】
実施例５
１−（（１Ｓ）−１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）エチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン
【０２７６】
【化９７】
0005730021.tif 000103
【０２７７】
工程１
３−フェニルグルタル酸無水物（１．０ｇ、５．２６mmol、１．０当量）をトルエン（４２mL）に溶解し、溶液をＮ２雰囲気下で−７８℃に冷却した。別のフラスコ中で、トリエチルアミン（０．７５mL、５４２mg、５．３５mmol、１．０５当量）及び（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（１１６３mg、５．７９mmol、１．２５当量）をトルエン２１mLに溶解し、この溶液を、シリンジを介して０．５時間かけて滴下し、得られた溶液を室温に温めながら一晩撹拌した。この後、１．０M ＨＣｌ水溶液（約５０mL）を加え、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた５−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−５−オキソ−３−フェニルペンタン酸（１．９２ｇ、９３％）は、次の工程で使用するために十分な純度であった。
【０２７８】
工程２
５−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−５−オキソ−３−フェニルペンタン酸（１．９２ｇ、４．９２mmol、１．０当量）をＴＨＦ（３０mL）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ボラン（ＴＨＦ中の１．０M、１０．５mL、１０．５mmol、２．１当量）を、シリンジを介して加えた。０．５時間後、ＬＣ−ＭＳはアルコールの形成を示した。過剰量のボランを、１．０M ＨＣｌ水溶液を滴下することによりクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られたＮ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−ヒドロキシ−３−フェニルペンタンアミド（約１．９ｇ、収率＞９５％）は、次の工程で使用するために十分な純度であった。
【０２７９】
工程３
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−ヒドロキシ−３−フェニルペンタンアミド（約１．９ｇ、５mmol、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．１５ｇ、１０mmol、２．０当量）及びトリエチルアミン（２．１ｇ、２０mmol、４．０当量）を順次加え、得られた混合物を１時間撹拌した。この後、ＬＣ−ＭＳ分析は、出発アルコールの消費を示した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を０．１M ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。メシラートを、ヘキサン類中の０〜４７％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより５−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−５−オキソ−３−フェニルペンチルメタンスルホナート（８３４mg、３７％）を得た。
【０２８０】
工程４
水素化ナトリウム（油中の６０％、２９４mg、７．４mmol、４．０当量）をＤＭＦ（１０mL）でスラリーにし、０℃に冷却した。５−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−５−オキソ−３−フェニルペンチルメタンスルホナート（８３４mg、１．８mmol、１．０当量）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、溶液を、シリンジを介してＮａＨスラリーに加えた。フラスコをＤＭＦですすぎ、混合物を２時間撹拌した。この後、メシラートを消費した。ＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取った。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ラクタムを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン（２９１mg、８１％）を得た。
【０２８１】
工程５
１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン（２９１mg、０．８１３mmol、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７mg、０．０２０mmol、２．５mol％）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３０mg、１．６３mmol、２．０当量）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１９４mg、１．７２mmol、１．５当量）を、フラスコに加え、これを、排気しそして窒素を戻し充填（back-filled）した。これを２回繰り返した。ジオキサン（２０mL）を加え、赤色の混合物を窒素下、７０℃に１７時間加熱した。この後、ＬＣ−ＭＳは、ビアリールの形成を示した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ビアリールを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。少量を、分取ＨＰＬＣにより精製して、上記のビアリール−ラクタムをエピマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ（３分）：ｔＲ＝２．１３分、ｍ／ｚ＝３９２。1H NMR (CD3OD): δ 7.54-7.42 (m, 5H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.08 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7 Hz, 3H) ppm。マイナージアステレオマーのメチル基、約１０％を、１．６１ppmで同様の結合定数にて観察した。19F NMR (CD3OD): δ -113.8 ("sept"), -115,8 ("q")。
【０２８２】
実施例６
４（−４−フルオロフェニル）−１−（（１Ｓ）−１−（４−メトキシルフェニル）エチル）ピペリジン−２−オン
【０２８３】
【化９８】
0005730021.tif 000104
【０２８４】
標記化合物を、実施例５ 工程１〜４に記載のものと同様の手順に従って、工程１の３−（４−フルオロフェニルグルタル酸無水物及び（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ（３分）：ｔＲ＝１．７９分、ｍ／ｚ＝３５０。1H NMR (CD3OD): 7.25 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 6.90 (m, 2), 5.99 (bt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.1-2.2 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.53 and 1.48 (d, J = 7Hz, 3H)。２つのジアステレオマーは、約２：１比で観察された。19F NMR (CD3OD): δ-119。
【０２８５】
実施例７
３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２８６】
【化９９】
0005730021.tif 000105
【０２８７】
工程１
ＴＨＦ（１０mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（７８９mg、４．２３mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．９１mL、５．１mmol）の撹拌した溶液に、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（０．６８mL、４．６５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０mL）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（１．３８ｇ、６．３５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。水性の残留物をエーテル（１００mL）で抽出した。エーテル抽出物を５％ＨＣｌ水溶液（２０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、油状物（３．７７ｇ）を得、それをヘキサン類中の０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０−ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモフェニル）エチル（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−tert−ブチル（２．０４ｇ、定量）をロウ状の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝２．３５分、ｍ／ｚ＝４７４、４７２、４５２、４５０、３５２、３５０。
【０２８８】
工程２
ＭｅＯＨ（２０mL）中の１−（４−ブロモフェニル）エチル（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−tert−ブチル（５００mg、１．１１mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４キャプレット（１ｇ、２６mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（８０mL）と水（２０mL）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸tert−ブチル（４７４mg、９４％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝２．３３分、４５４、４５２、３８０、３７８。
【０２８９】
工程３
乾燥ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸tert−ブチル（４７４mg、１．０５mmol）の撹拌した溶液に、油中６０％ＮａＨ（２５０mg、１０．４mmol）を加えた。混合物を３時間加熱還流した。混合物を水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（８０mL）で希釈した。有機層を分離し、５％ＨＣｌ水溶液（２０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、油状物（３４８mg）を得た。粗生成物の一部を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、１Ｈ ＮＭＲに基づいてジアステレオマーの２：１  混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝１．９２分、ｍ／ｚ＝３８０、３７８。1H NMR (CDCl3) δ [メジャー及びマイナージアステレオマーの選択された共鳴] 1.52 (d, major), 1.59 (d, minor), 3.06 (m, major), 3.31 (m, minor), 5.20 (dd, major), 5.25 (dd, minor)。
【０２９０】
実施例８
１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４−フェニル−１，３−ｄｉアゼパン−２−オン
【０２９１】
【化１００】
0005730021.tif 000106
【０２９２】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（４０mL）中のベンゾイルプロピオン酸（２．００ｇ、１１．２mmol）、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２．２５ｇ、１１．２mmol）、ＨＯＢｔ（１．７２ｇ、１１．２mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．２mL、１２．３mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．３７ｇ、１２．３mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１４０mL）及び５％ＨＣｌ水溶液（５０mL）で希釈した。混合物を濾過し、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド（３．８０ｇ、９３％）を白色の固体として回収した。1H NMR (d6-DMSO) δ 1.28 (d, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.47 (4H), 7.59 (m, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.38 (d, 1H)。
【０２９３】
工程２
磁気撹拌棒を備えた250-mL ＲＢＦ（丸底フラスコ）に、固体の（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド（２．８５ｇ、７．９mmol）入れ、氷浴中に置いた。撹拌した固体に、ＴＨＦ中の１．０M ＢＨ３（３０mL、３０mmol）を加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を５％ＨＣｌ水溶液（１００mL）に注ぎ、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。水性の残留物を、ＮａＯＨペレットを滴下することによりｐＨ１４に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、粗４−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−１−オール（２．５８ｇ、９４％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝３４８、３５０。
【０２９４】
工程３
ＴＨＦ（４０mL）中の粗４−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−１−オール（２．４６ｇ、７．１mmol）の撹拌した溶液に、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０mL）を加え、続いてジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１．９０ｇ、８．５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去した。水性の残留物をＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（４０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバミン酸tert−ブチル（３．２４ｇ、定量）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝４７２、４７０、３５０、３４８。
【０２９５】
工程４
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバミン酸tert−ブチル（３．２４ｇ、７．１mmol）の撹拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２３mL、１０．８mmol）中の１５％Dess-Martinペルヨージナン溶液を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）を加え、混合物を１０分間撹拌した。固体のＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｇ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、琥珀色の油状物（３．１９ｇ）を得、それをヘキサン類中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０−ｇシリカカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−ブロモフェニル）エチル（４−オキソ−４−フェニルブチル）カルバミン酸（Ｓ）−tert−ブチル（２．３２ｇ、７２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝２．４０分、ｍ／ｚ＝４７０、４６８、３４８、３４６。
【０２９６】
工程５
ＭｅＯＨ（１５mL）中の１−（４−ブロモフェニル）エチル（４−オキソ−４−フェニルブチル）カルバミン酸（Ｓ）−tert−ブチル（１９３mg、０．４３mmol）及びＮＨ４ＯＡｃ（６７０mg、８．６mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（２７０mg、４．３mmol）を加えた。混合物を２２時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物を１M ＮａＯＨ水溶液（２５mL）とＣＨ２Ｃｌ２（２×５０mL）に分配した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−アミノ−４−フェニルブチル（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）カルバミン酸tert−ブチル（１７９mg、９３％）を油状物として得、それを更に精製しないで使用した。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４４９、４４７。
【０２９７】
工程６
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の４−アミノ−４−フェニルブチル（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）カルバミン酸tert−ブチル（１７９mg、０．４０mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン（５mL）中の４M ＨＣｌを室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、濃縮して、Ｎ１−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４−フェニルブタン−１，４−ジアミン二塩酸塩（１６２mg、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝３４９、３４７。
【０２９８】
工程７
ＣＨ２Ｃｌ２（８mL）中のＮ１−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４−フェニルブタン−１，４−ジアミン二塩酸塩（１９．５mg、０．０４６mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１０mL、０．５６mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、固体のトリホスゲン（４．６mg、０．０１５mmol）を加えた。氷浴を融解し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をエーテル（９０mL）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、残留物（１７．５mg）を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４−フェニル−１，３−ジアゼパン−２−オン（１．４mg、８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝３７５、３７３。
【０２９９】
生物学的試験例１
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は、本質的に以前に記載されたように測定した（K. Solly, S. S. Mundt, H.J. Zokian, G. J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）。全ての反応は、９６ウェル透明フレキシブルPET Microbetaプレート（PerkinElmer）の中で室温にて実施した。アッセイは、基質溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM ［３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol））４９μlを分散させること、及び０．１mMから開始して２回希釈で１０倍になるように予め希釈した被験化合物のＤＭＳＯ溶液（８ポイント）１μLと混合することにより開始する。１０分間の予備インキュベーション後に、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現しているＣＨＯ細胞から単離されたミクロソーム含有酵素溶液（総タンパク質１０〜２０μg/ml）５０μLを加え、プレートを室温で９０分間インキュベーションした。１０μMの１８β−グリシチルレチン酸、５mg/mlのプロテインＡコーティングＹＳｉ ＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及びSuperblock緩衝液（Bio-Rad）中に３．３μg/mlの抗コルチゾール抗体（East Coast Biologies）を含有するＳＰＡビーズ懸濁液５０μlを加えることにより反応を停止させた。プレートを室温で１２０分間振盪し、［３Ｈ］コルチゾールに対応するＳＰＡシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。
【０３００】
生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害を以下のように細胞全体で測定した。アッセイ用の細胞は以下の二つの販売元から得た：Zen-Bio, Inc.からの完全分化ヒト大網脂肪細胞；及びLonza Group Ltdからのヒト大網前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.からの予め分化した大網脂肪細胞を９６ウェルプレートに入った状態で購入し、前駆細胞である前脂肪細胞から分化後少なくとも２週間でアッセイに使用した。Zen-Bioは、脂肪生成及び脂質生成ホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト）を培地に補充することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、３７℃及び５％ＣＯ２で完全脂肪細胞培地（ＤＭＥＭ／ＨａｍのＦ−１２（１：１、v/v）、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンＢ、Zen-Bio, Inc.が供給）中で維持した。
【０３０１】
前脂肪細胞は、Lonza Group Ltd.から購入し、ウシ胎児血清、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した前脂肪細胞成長培地−２（Lonzaが供給）中で３７℃及び５％ＣＯ２で培養した。前脂肪細胞は、前脂肪細胞成長培地−２にインスリン、デキサメタゾン、インドメタシン及びイソブチルメチルキサンチン（Lonzaが供給）を添加することにより分化させた。細胞を分化因子に７日間曝露したが、７日目の時点で細胞は分化し、アッセイの準備が整った。アッセイを実施する１日前に、分化した大網脂肪細胞を無血清無フェノールレッド培地に移し、一晩インキュベーションに供した。アッセイは、全容量２００μLで行った。０．１％（v/v）のＤＭＳＯ及び様々な濃度の被験化合物を含有する無血清無フェノールレッド培地と共に細胞を少なくとも１時間予備インキュベーションした後で、エタノール中の［３Ｈ］コルチゾン（５０Ci/mmol、ARC, Inc.）を添加して、コルチゾンの終濃度１００nMを実現した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベーションした。放射性基質なしに陰性対照をインキュベーションし、インキュベーションの最後に同量の［３Ｈ］コルチゾンを入れた。［３Ｈ］コルチゾールの形成は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で各上清２５μLを分析することによりモニターした（Solly, K.; Mundt, S. S.;Zokian, H.J.;Ding, G. J.; Hermanowski-Vosatka, A.; Strulovici, B.; Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。本発明の多数の化合物は、このアッセイで有意な活性を示した。
【０３０２】
生物学的アッセイ結果の表
【０３０３】
【表４】
0005730021.tif 000107
【０３０４】
予想化合物
【０３０５】
【表５】
0005730021.tif 000108
0005730021.tif 000109
0005730021.tif 000110
0005730021.tif 000111
0005730021.tif 000112
0005730021.tif 000113
0005730021.tif 000114
0005730021.tif 000115
0005730021.tif 000116
0005730021.tif 000117
0005730021.tif 000118
0005730021.tif 000119
0005730021.tif 000120
0005730021.tif 000121
0005730021.tif 000122
【０３０６】
本発明の化合物は、コルチゾールのレベルを下げることが疾患状態の処置に有効であるような障害又は疾患を改善又は処置するために有用である。したがって、本発明の化合物は、真性糖尿病、肥満、メタボリック症候群の症候、耐糖能異常、高血糖症、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、リポジストロフィー、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に関連した内臓脂肪型肥満症、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢関連認知低下を包含する）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症及び性腺機能亢進の治療又は予防に使用することができる。加えて、これらの化合物は、免疫系のＢ細胞及びＴ細胞の機能を調節することから、結核、癩病及び乾癬などの疾患を処置するために使用することができる。これらの化合物は、また、特に糖尿病患者における創傷治癒を促進するために使用することができる。
【０３０７】
開示された化合物は、単独で（すなわち、単剤療法として）、又は任意の上記適応症を処置するために有効な別の治療薬と組み合わせて使用することができる。医薬組成物は、唯一の薬学的に活性な薬剤として開示された化合物のみを含みうるか、又は一つもしくは複数の追加の薬学的に活性な薬剤を含みうる。
【０３０８】
本発明の医薬組成物は、したがって、式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）〜（Ｉｊ１〜３）で示される化合物の代わり又はそれらに加えて、式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）〜（Ｉｊ１〜３）で示される化合物の薬学的に許容される塩又は当該化合物もしくは塩のプロドラッグもしくは薬学的に活性な代謝物と、一つ以上の薬学的に許容される担体とを含みうる。又は、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）〜（Ｉｊ１〜３）で示される化合物又はそれらの薬学的な塩を、唯一の薬学的に活性な薬剤として医薬組成物に含みうる。
【０３０９】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）〜（Ｉｊ１〜３）の化合物の代わりに、又はそれに加えて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩、又は当該化合物若しくは塩のプロドラッグ、又は薬学的に活性な代謝物、及び一つ以上のそれらのための薬学的に許容しうる担体を含む。
【０３１０】
本発明の組成物は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。当該組成物は、１１β−ＨＳＤ１に対して約１０００nM以下、好ましくは約１００nM以下、より好ましくは約５０nM以下、なお一層好ましくは約５nM以下、そして最も好ましくは約１nM以下の平均阻害定数（ＩＣ５０）を有する化合物を含有する。
【０３１１】
本発明は、それを必要とする被験者における１１β−ＨＳＤ１介在性障害を処置する又は寛解する治療法であって、式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）〜（Ｉｊ１〜３）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容しうる塩、又はその組成物の有効量を、それを必要とする被験者に投与する方法を含む。本明細書で使用するような「処置すること」又は「処置」には、治療的処置と予防的処置の両方が含まれる。治療的処置には、疾患若しくは症状に関連する症候を減少させること、及び／又は疾患若しくは症状を有する被験者の寿命を延長することが含まれる。予防的処置には、疾患若しくは症状を発生するリスクのある被験者における疾患若しくは症状の発現を遅延させること、又は疾患若しくは症状を発生するリスクのある被験者が疾患若しくは症状を発生する見込みを減少させることを包含する。
【０３１２】
本発明のある実施態様は、糖尿病、脂質代謝異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）〜（Ｉｊ１〜３）の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を一つ以上の追加薬との併用療法において投与することを包含する。糖尿病の処置用の薬剤は、Humulin（登録商標）（Eli Lilly）、Lantus（登録商標）（Sanofi Aventis）、Novolin（Novo Nordisk）、及びExubera（登録商標）（Pfizer）のようなインスリン類；Avandia（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、GSK）及びActos（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly）のようなＰＰＡＲγアゴニスト；Amaryl（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、Diabeta（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Micronase（登録商標）／Glynase（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びGlucotrol（登録商標）／Glucotrol XL（登録商標）（グリピジド、Pfizer）のようなスルホニルウレア；Prandin（登録商標）／NovoNorm（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Starlix（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）、及びGlufast（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）のようなメグリチニド類（meglitinides）；Glucophase（登録商標）／Glucophase XR（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びGlumetza（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）のようなビグアニド類；チアゾリジンジオン類；アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ阻害剤を包含する）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤、並びにPrecose（登録商標）／Glucobay（登録商標）／Prandase（登録商標）／Glucor（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びGlyset（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）のようなα−グルコシダーゼ阻害剤を包含する。脂質代謝異常症及び心血管疾患の処置用の薬剤は、スタチン類、フィブラート類、及びエゼチミブを包含する。高血圧の処置用の薬剤は、α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、デュアルＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、又はエンドセリン受容体アンタゴニストを包含する。肥満症の処置用の薬剤は、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバントを包含する。
【０３１３】
本発明のある実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉ１〜Ｉ２６）、（Ｉａ１〜３）〜（Ｉｊ１〜３）の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、一つ以上の他の１１β−ＨＳＤ１阻害剤（当該阻害剤はまた、式（Ｉ）の化合物であるか、又は異なる分類／属の化合物であるかにかかわらず）との、又はAvandamet（登録商標）（メトホルミンＨＣｌとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Avandaryl（登録商標）（グリメピリドとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Metaglip（登録商標）（グリピジドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；及びGlucovance（登録商標）（グリブリドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）のような配合剤との併用療法において投与することを包含する。
【０３１４】
本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投与剤形として調製及び投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与することができる。更に、本発明の化合物は、鼻内又は経皮投与することができる。当業者であれば、以下の投与剤形が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の対応する薬学的に許容しうる塩のいずれかを含むことができることは明白であろう。
【０３１５】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、微粉化活性成分と混合されている微粉化固体である。
【０３１６】
錠剤では、活性成分は、必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合されて、目的の形状とサイズに圧縮される。
【０３１７】
粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。錠剤、粉剤、カシェ剤、トローチ剤、ファーストメルトストリップ（fast-melt strips）剤、カプセル剤及び丸剤は、経口投与に適切な活性成分を含有する固体投与剤形として使用することができる。
【０３１８】
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、撹拌により活性成分をそこに均質に分散させる。溶融した均質な混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、そうして凝固するのを待つ。  
【０３１９】
液体製剤は、液剤、懸濁剤、停留浣腸剤、及び乳剤、例えば、水又は水プロピレングリコール溶液を包含する。非経口注射には、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中に液剤として処方することができる。
【０３２０】
経口投与に適切な水性液剤は、水に活性成分を溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を必要に応じて加えることにより調製することができる。経口投与用の水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０３２１】
本医薬組成物は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形では、本組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、この包装は、離散量の、例えば、錠剤、粉剤、及びカプセル剤をバイアル又はアンプル中に含有する。また、単位投与剤形は、錠剤、カシェ剤、カプセル剤、又はトローチ剤自体であってもよいか、あるいは包装された形になった適量のこれらのいずれかであってもよい。
【０３２２】
単位投与製剤中の活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgに変化又は調整することができる。しかし用量は、患者の要求、処置される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変化させられる。特定の状況に対する適正な用量の決定は、当業者の技能の範囲内である。また、本医薬組成物は、必要ならば、他の併用できる治療剤を含有してもよい。
【０３２３】
治療的処置において、又は１１β−ＨＳＤ１の阻害剤若しくは細胞内のコルチゾールの産生における阻害剤としての使用方法として、活性成分は、好ましくは上に開示されるように固体投与剤形で、１日用量あたり約０．１mg〜約１００mgの量（この用量は１日１回又は２回以上で投与される）で経口投与される。
【０３２４】
本明細書中に言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が、引用例として取り込まれたとして具体的かつ個別に指定された場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。当然のことながら、本明細書に記載される実施例及び実施態様は、説明目的でのみ存在するものであり、そして当然のことながら、本発明は、添付の請求の範囲の適正な範囲又は公正な意味を逸することなく、修飾、変法及び変更を受け容れる余地がある。