(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネート
【化３３】
0005739019.tif 000034
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（式Ａ）
【化３４】
0005739019.tif 000035
をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）
【化３５】
0005739019.tif 000036
を生成するステップと、
ｂ）３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）をアンモニアでアミノ化して、４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）
【化３６】
0005739019.tif 000037
を生成するステップと、
ｃ）４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）の６位にあるフルオロ置換基をヒドラジンと反応させて、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノピコリノニトリル（式Ｄ）
【化３７】
0005739019.tif 000038
を生成するステップと、
ｄ）４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノピコリノニトリル（式Ｄ）を、塩素、臭素、またはヨウ素供給源でハロゲン化して、式Ｅの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリノニトリル
【化３８】
0005739019.tif 000039
［式中、Ｌは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである］を生成するステップと、
ｅ）式Ｅの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリノニトリルを強酸およびアルコール（Ｒ１ＯＨ）によって加水分解およびエステル化して、式Ｆの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリネート
【化３９】
0005739019.tif 000040
［式中、ＬおよびＲ１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｆ）式Ｆの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートと、式Ｇのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ                          Ｇ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｉの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップｆ）のカップリングを、ステップｅ）の加水分解およびエステル化より先に実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（式Ａ）
【化４０】
0005739019.tif 000041
をフッ化物イオン供給源でフッ素化して調製される、回収可能な３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）
【化４１】
0005739019.tif 000042
の量を増大させる、改良された方法であって、前記改良が、
ｉ）３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルのフッ素化からの、過剰にフッ素化された３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリル（Ｈ）副生成物
【化４２】
0005739019.tif 000043
を単離するステップと、
ｉｉ）単離された３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリル（Ｈ）を、（ａ）塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、（ｂ）相間移動触媒存在下の３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（式Ａ）、または（ｃ）ＬｉＣｌと３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルの組合せと反応させて、主に３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル、モノフルオロ−トリクロロピコリノニトリル、およびジフルオロ−ジクロロピコリノニトリルから構成される混合物を生成するステップと、
ｉｉｉ）主に３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル、モノフルオロ−トリクロロピコリノニトリル、およびジフルオロ−ジクロロピコリノニトリルから構成される混合物を、３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）を調製するフッ素化反応に再循環させるステップと
を含む方法。
【請求項４】
式
【化４３】
0005739019.tif 000044
の化合物。
【請求項５】
下記ステップ：
ａ）３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（式Ａ）
【化４４】
0005739019.tif 000045
をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）
【化４５】
0005739019.tif 000046
を生成するステップと、
ｂ）３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）をアンモニアでアミノ化して、４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）
【化４６】
0005739019.tif 000047
を生成するステップと、
ｃ）４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）の６位にあるフルオロ置換基をヒドラジンと反応させて、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノピコリノニトリル（式Ｄ）
【化４７】
0005739019.tif 000048
を生成するステップと、
ｄ）４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノピコリノニトリル（式Ｄ）を、塩素、臭素、またはヨウ素供給源でハロゲン化して、式Ｅの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリノニトリル
【化４８】
0005739019.tif 000049
［式中、Ｌは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである］を生成するステップと、
を含む方法。
【請求項６】
更に、下記ステップ：
ｅ）式Ｅの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリノニトリルを強酸およびアルコール（Ｒ１ＯＨ）［Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］によって加水分解およびエステル化して、式Ｆの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリネート
【化４９】
0005739019.tif 000050
［式中、ＬおよびＲ１は、前に規定したとおりである］を生成するステップ、
を含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
更に、下記ステップ：
ｆ）式Ｆの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートと、式Ｇ：
Ｒ−Ｍｅｔ                          Ｇ
［式中、Ｒは、フェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｉの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネート
【化５０】
0005739019.tif 000051
を生成するステップ、
を含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
更に、下記ステップ：
式Ｅの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートと、式Ｇのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ                          Ｇ
［式中、Ｒは、フェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせるステップ、および
上記で得られた４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換フェニル）ピコリノニトリルを強酸およびアルコール（Ｒ１ＯＨ）［Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］によって加水分解およびエステル化して、式（Ｉ）式Ｉの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネート
【化５１】
0005739019.tif 000052
［式中の記号は前記の通りである。］を生成するステップ、
を含む、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法に関する。より詳細には、本発明は、方法スキームにおいて早期に５−フルオロ置換基をハロゲン交換によって導入する、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第６，２９７，１９７号Ｂ１は、特に、ある種の４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（アルコキシまたはアリールオキシ）ピコリネート化合物およびその除草剤としての使用を記載している。米国特許第６，７８４，１３７号Ｂ２および第７，３１４，８４９号Ｂ２は、特に、ある種の４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（アリール）ピコリネート化合物およびその除草剤としての使用を記載している。米国特許第７，４３２，２２７号Ｂ２は、特に、ある種の４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（アルキル）ピコリネート化合物およびその除草剤としての使用を記載している。これらの特許はそれぞれ、対応する５−非置換ピコリネートを１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）でフッ素化することによる４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート出発材料の製造を記載している。ピコリネートの５位を１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）のような高価なフッ素化剤で直接フッ素化することに頼る必要なしに、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを生成することは有利であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルから調製する方法に関する。より詳細には、本発明は、式Ｉの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネート
【０００４】
【化１】
0005739019.tif 000002
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（式Ａ）
【０００５】
【化２】
0005739019.tif 000003
をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）
【０００６】
【化３】
0005739019.tif 000004
を生成するステップと、
ｂ）３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）をアンモニアでアミノ化して、４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）
【０００７】
【化４】
0005739019.tif 000005
を生成するステップと、
ｃ）４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（式Ｃ）の６位にあるフルオロ置換基をヒドラジンと反応させて、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノピコリノニトリル（式Ｄ）
【０００８】
【化５】
0005739019.tif 000006
を生成するステップと、
ｄ）４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノピコリノニトリル（式Ｄ）を、塩素、臭素、またはヨウ素供給源でハロゲン化して、式Ｅの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリノニトリル
【０００９】
【化６】
0005739019.tif 000007
［式中、Ｌは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである］を生成するステップと、
ｅ）式Ｅの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリノニトリルを強酸およびアルコール（Ｒ１ＯＨ）によって加水分解およびエステル化して、式Ｆの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリネート
【００１０】
【化７】
0005739019.tif 000008
［式中、ＬおよびＲ１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｆ）式Ｆの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートと、式Ｇのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ                          Ｇ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）を表し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｉの４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法に関する。
【００１１】
ステップａ）からｆ）は、スキームＩに示すとおりに、書き出した順序で実施してもよいし、またはステップのいくつかを、化学事象の適合性によって許容される、異なる順序に並べ換えることもできる。たとえば、ステップｆ）のカップリングを、ステップｅ）の加水分解およびエステル化より先に実施することもできる。
【００１２】
【化８】
0005739019.tif 000009
【００１３】
本発明の追加の態様は、３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（式Ａ）
【００１４】
【化９】
0005739019.tif 000010
をフッ化物イオン供給源でフッ素化して調製される、回収可能な３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）
【００１５】
【化１０】
0005739019.tif 000011
【００１６】
の量を増大させる、改良された方法であって、前記改良が、
ｉ）３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルのフッ素化からの、過剰にフッ素化された３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリル（Ｈ）副生成物
【００１７】
【化１１】
0005739019.tif 000012
を単離するステップと、
ｉｉ）単離された３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリル（Ｈ）を、（ａ）塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、（ｂ）相間移動触媒存在下の３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（式Ａ）、または（ｃ）ＬｉＣｌと３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルの組合せと反応させて、主に３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル、モノフルオロ−トリクロロピコリノニトリル、およびジフルオロ−ジクロロピコリノニトリルから構成される混合物を生成するステップと、
ｉｉｉ）主に３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル、モノフルオロ−トリクロロピコリノニトリル、およびジフルオロ−ジクロロピコリノニトリルから構成される混合物を、３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（式Ｂ）を調製するフッ素化反応に再循環させるステップと
を含む方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、この方法の間に生成される新規の中間体、すなわち：
【００１９】
【化１２】
0005739019.tif 000013
の化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」、ならびに「アルコキシ」、「アシル」、「アルキルチオ」、および「アルキルスルホニル」などの派生用語は、本明細書で使用するとき、その範囲内に、直鎖、分枝鎖、および環状の部分を包含する。別段特記しない限り、それぞれ、非置換でもよいし、または限定はしないが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アシル、ホルミル、シアノ、アリールオキシ、またはアリールから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、置換基は、立体的に適合しており、かつ化学結合およびひずみエネルギーの法則が満たされる。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、１つまたは複数の不飽和結合を包含するものとする。
【００２１】
用語「アリールアルキル」とは、本明細書で使用するとき、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、２−メチルナフチル（−ＣＨ２Ｃ１０Ｈ７）、および１−または２−フェネチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５）など、合計７〜１１個の炭素原子を有する、フェニル置換されたアルキル基を指す。フェニル基それ自体は、非置換でもよいし、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換され、もしくは２個の近接する置換基が一緒になる場合、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−［式中、ｎ＝１または２である］のように置換されていてもよく、但し、置換基は、立体的に適合しており、かつ化学結合およびひずみエネルギーの法則が満たされる。
【００２２】
別段特に限定しない限り、用語「ハロゲン」、ならびに「ハロ」などの派生用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００２３】
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル基は、いずれの配向のものでもよいが、４−置換フェニル、２，４−二置換フェニル、２，３，４−三置換フェニル、２，４，５−三置換フェニル、および２，３，４，６−四置換フェニル異性体が好ましい。
【００２４】
４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートは、３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルから、フッ素交換、アミノ化、ヒドラジンとの反応、ハロゲン化、加水分解、エステル化、および遷移金属を用いるカップリングを含む一連のステップによって調製される。個々のステップは、異なる順序で実施してもよい。
【００２５】
３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル出発材料は、既知の化合物であり、市販されている。
【００２６】
フッ化物交換反応では、対応する塩素化ピコリノニトリルを、交換される各環塩素置換基について約１当量のフッ化物イオン供給源と反応させることにより、フッ素化ピコリノニトリルを調製する。
【００２７】
【化１３】
0005739019.tif 000014
典型的なフッ化物イオン供給源は、アルカリ金属フッ化物であり、これには、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）、フッ化カリウム（ＫＦ）、およびフッ化セシウム（ＣｓＦ）が含まれ、ＫＦおよびＣｓＦが好ましい。第四級アルキルまたはアリールアンモニウムまたはホスホニウムフッ化物も、フッ化物供給源または添加剤として使用することができる。反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、スルホランなどの、極性非プロトン性溶媒または反応媒体中で実施することが好ましい。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は６０℃〜１８０℃であり、好ましくは７０℃〜８０℃である。特定の反応にどの溶媒を用いるかに応じて、最適温度は様々となる。一般に、温度が低いほど、反応はゆっくりと進行する。この反応は、通常、反応物混合物の実質的に一様な分散を維持するのに十分な激しい撹拌の存在下で実施する。
【００２８】
フッ素化反応を実施する際、反応物を加える速度も順序も、肝要でない。普通は、溶媒とアルカリ金属フッ化物を混合した後、反応混合物に塩素化ピコリノニトリルを加える。典型的な反応は、一般に２〜１００時間、好ましくは３〜６時間を要し、普通は周囲大気圧で実施される。
【００２９】
反応物の正確な量は肝要でないが、出発材料中の交換される塩素原子の数に対して少なくとも等モル量のフッ素原子を供給する量のアルカリ金属フッ化物、すなわち、少なくとも等モル量のアルカリ金属フッ化物を用いることが好ましい。反応が完了した後、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの標準的な分離および精製技術を用いて、所望の生成物を回収する。
【００３０】
典型的なフッ化物交換では、かなりの量の、過剰にフッ素化された副生成物３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリル（式Ｈ）
【００３１】
【化１４】
0005739019.tif 000015
を含めて、生成物の混合物が得られる。所望の３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリルの最終的な収率は、過剰にフッ素化された副生成物３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルを単離し、それを再循環させて、フッ化物交換反応にかけることのできる中間体を生成することにより、高めることができる。これは、いくつかの様式で実現することができる。溶媒を用い、または用いずに、３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルをＬｉＣｌと反応させるか、３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルを過剰の３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルと反応させるか、または両方を組み合わせると、クロロフルオロピコリノニトリルの混合物が得られるが、３−クロロ異性体は、所望の生成物を形成する出発材料として有用である。したがって、３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルを過剰のＬｉＣｌと共に加熱して、主に３，４，５−トリクロロ−６−フルオロピコリノニトリルとテトラクロロピコリノニトリルの混合物を生成することができる。別の技術では、単離された３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルを、相間移動触媒の存在下で過剰の３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルと反応させると、主にモノフルオロ−トリクロロピコリノニトリルとジフルオロ−ジクロロピコリノニトリルから構成される混合物が生成される。最後に、単離された３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルと３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルの均等な混合物が、相間移動触媒の存在下で、かつ１〜３当量のＬｉＣｌから、主に３，４，５−トリクロロ−６−フルオロピコリノニトリルと３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルの混合物を生成する。主にモノフルオロ−トリクロロピコリノニトリルおよび／またはジフルオロ−ジクロロピコリノニトリルからなるこれらの混合物は、アルカリ金属フッ化物を使用して、３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルから３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリルを調製するフッ素化反応において有用である。
【００３２】
逆ハロゲン交換反応では、３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルを５〜１０当量、好ましくは６当量のＬｉＣｌと共に加熱して、４，５−ジクロロ−３，６−ジフルオロピコリノニトリル（３，６−Ｆ２−ＰＮ）、６−フルオロ−３，４，５−トリクロロピコリノニトリル（６−Ｆ−ＰＮ）、および３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（Ｃｌ４−ＰＮ）から構成される混合物を生成する。反応は、無希釈で、またはＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、スルホランなどの極性非プロトン性溶媒もしくは反応媒体中で実施することができる。多くの場合、反応は溶媒中で実施することが好都合である。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は８０℃〜２００℃であり、好ましくは１００℃〜１５０℃である。
【００３３】
【化１５】
0005739019.tif 000016
混合物をフッ素交換反応に再循環させることにより、混合物の９０％以上が、３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリルの形成に有用となる。
【００３４】
フルオロ基とクロロ基が相互交換されるメタセシス反応では、３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルを、１〜３当量の３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル、好ましくは２当量の３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルと反応させる。反応は、無希釈で、またはＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、スルホランなどの極性非プロトン性溶媒もしくは反応媒体中で実施することができる。多くの場合、反応は溶媒なしで実施することが好都合である。メタセシス反応は、添加剤の存在下で実施する。添加剤として、（ａ）１０個以上の炭素原子を含んでいる第四級ホスホニウム塩、および（ｂ）クラウンエーテルとして一般に知られている大環状のポリエーテルが挙げられる。適切なクラウンエーテル触媒としては、限定はしないが、１８−クラウン−６、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、１５−クラウン−５が挙げられる。適切な第四級ホスホニウム塩としては、テトラ−ｎ−アルキルホスホニウム塩が挙げられ、これが特に好ましい。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は８０℃〜２００℃であり、好ましくは１５０℃〜１８０℃である。
【００３５】
たとえば１当量の３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルを２当量の３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルと反応させる典型的なメタセシス反応では、以下の異性体の混合物を得ることができる：３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（Ｃｌ４−ＰＮ）、３，５−ジクロロ−４，６−ジフルオロピコリノニトリル（４，６−Ｆ２−ＰＮ）、３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（５，６−Ｆ２−ＰＮ）、４，５−ジクロロ−３，６−ジフルオロピコリノニトリル（３，６−Ｆ２−ＰＮ）、６−フルオロ−３，４，５−トリクロロピコリノニトリル（６−Ｆ−ＰＮ）、および４−フルオロ−３，５，６−トリクロロピコリノニトリル（４−Ｆ−ＰＮ）。
【００３６】
【化１６】
0005739019.tif 000017
混合物をフッ素交換反応に再循環させることにより、混合物の８０％が３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリルの形成に有用となる。
【００３７】
逆ハロゲン交換反応とメタセシス反応の組合せでは、３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルを、１〜３当量の３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル、好ましくは１当量の３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル、および１〜４当量、好ましくは１．５〜２．５当量のＬｉＣｌと反応させる。反応は、無希釈で、またはＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、スルホランなどの極性非プロトン性溶媒もしくは反応媒体中で実施することができる。多くの場合、反応は溶媒なしで実施することが好都合である。メタセシス反応は、添加剤の存在下で実施する。添加剤として、（ａ）１０個以上の炭素原子を含んでいる第四級ホスホニウム塩、および（ｂ）クラウンエーテルとして一般に知られている大環状のポリエーテルが挙げられる。適切なクラウンエーテル触媒としては、限定はしないが、１８−クラウン−６、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、１５−クラウン−５が挙げられる。適切な第四級ホスホニウム塩としては、テトラ−ｎ−アルキルホスホニウム塩が挙げられ、これが特に好ましい。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は８０℃〜２００℃であり、好ましくは１５０℃〜１８０℃である。
【００３８】
たとえば１当量の３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルを１当量の３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルおよび１．５当量のＬｉＣｌと反応させる、典型的な逆ハロゲン交換とメタセシス反応の組合せでは、以下の異性体の混合物を得ることができる：
【００３９】
【化１７】
0005739019.tif 000018
混合物をフッ素交換反応に再循環させることにより、混合物の９２％が３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリルの形成に有用となる。
【００４０】
アミノ化反応では、４−フルオロピコリノニトリルをアンモニアと反応させて、フッ素原子をアミノ基で置き換える。
【００４１】
【化１８】
0005739019.tif 000019
化学量論量のアンモニアだけしか必要とならないが、大幅に過剰のアンモニアを使用することが、多くの場合好都合である。多くの場合、アンモニアは、反応物、および反応において生成されたフッ化水素（ＨＦ）を中和するための塩基の両方として使用することが好都合である。あるいは、アンモニアは、水酸化アンモニウム水溶液などの、溶液の形にすることもできる。反応は、溶媒なしで、または不活性溶媒中で実施する。溶媒を使用する場合、不活性溶媒としては、限定はしないが、アルコール、エーテル、エステル、ケトン、ＤＭＳＯ、および芳香族溶媒が挙げられる。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は０℃〜４５℃であり、好ましくは１０℃〜３０℃である。
【００４２】
典型的な反応は、一般に０．５〜５時間を要し、普通は周囲大気圧で実施される。所望の生成物は、標準的な分離および精製技術を用いて回収する。
【００４３】
ヒドラジンとの反応では、６−フルオロピコリノニトリルをヒドラジンと反応させて、フッ素原子をヒドラジノ基で置き換える。
【００４４】
【化１９】
0005739019.tif 000020
化学量論量のヒドラジンだけしか必要とならないが、多くの場合、過剰のヒドラジンを、反応物、および反応において形成したＨＦを中和するための塩基の両方として使用することが好都合である。ヒドラジンは、一水和物であることが好ましい。反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、塩素化溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アルコールなどの不活性な極性溶媒中で実施する。ＤＭＳＯとＴＨＦの混合物が好ましい。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は周囲温度〜１５０℃であり、好ましくは３５℃〜７０℃である。
【００４５】
ヒドラジンとの反応を実施する際には、ヒドラジンを溶媒に溶解させ、反応混合物に６−フルオロピコリノニトリルを加える。典型的な反応は、一般に、０．５〜５時間を要し、普通は大気圧で実施される。所望の生成物は、標準的な分離および精製技術を用いて回収する。化合物は、反応混合物をアセトニトリルで希釈した後、濾過することにより、容易に単離することができる。
【００４６】
ハロゲン化反応では、対応する６−ヒドラジノピコリノニトリルを少なくとも１当量の臭素化剤、塩素化剤、またはヨウ素化剤と反応させることにより、６−ハロピコリノニトリルを調製する。
【００４７】
【化２０】
0005739019.tif 000021
適切なヨウ素化剤、塩素化剤、および臭素化剤としては、限定はしないが、ヨウ素、一塩化ヨウ素、塩素、臭素、塩化スルフリル、および臭化スルフリルが挙げられる。化学量論量のハロゲン化剤だけしか必要とならないが、過剰のハロゲン化剤を使用することが、多くの場合好都合である。反応は、不活性な非プロトン性溶媒中で実施する。塩素化溶媒、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＦ、水などの様々な溶媒を使用することができる。多くの場合、塩素化溶媒を使用することが好ましい。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は周囲温度〜１００℃であり、好ましくは周囲温度〜５０℃である。
【００４８】
ハロゲン化反応を実施する際には、６−ヒドラジノピコリノニトリルを溶媒に溶解または懸濁させ、反応混合物にハロゲン化剤を加える。典型的な反応は、一般に、０．５〜２４時間を要する。所望の生成物は、標準的な分離および精製技術を用いて回収する。
【００４９】
加水分解およびエステル化反応では、ピコリノニトリルを、ルイス酸またはブレンステッド酸の存在下でアルコール（Ｒ１ＯＨ）と反応させる。
【００５０】
【化２１】
0005739019.tif 000022
ブレンステッド酸としては、限定はしないが、塩酸、硫酸、リン酸などの酸が挙げられる。ルイス酸としては、三フッ化ホウ素、四ハロゲン化チタン、チタンテトラアルコキシド、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化スズ、五フッ化リン、および五フッ化アンチモンが挙げられる。通常は、硫酸やリン酸などの酸が、化学量論量で用いられる。反応は、所望のエステルのＣ１〜Ｃ１２アルキルアルコールまたは非置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルアルコール中で実施する。反応温度がアルコール溶媒の沸点より高い場合、反応は、密閉反応器中で実施することが好都合である。エステル化を実施する際には、アルコールと酸の混合物に、ピコリノニトリルまたは加水分解中間体のピコリンアミドを加える。反応の温度は肝要ではないが、多くの場合、８０℃〜１４０℃に２〜２４時間、好ましくは１００℃〜１２０℃に６〜８時間加熱する。所望の生成物は、標準的な分離および精製技術を用いて回収する。
【００５１】
カップリング反応では、６−ハロピコリネートと、アリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物［ここで、前記金属は、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ２）（ＯＲ３）であり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下で反応させる。
【００５２】
【化２２】
0005739019.tif 000023
「触媒」は、遷移金属触媒、特に、二酢酸パラジウムやジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、またはアセチルアセトン酸ニッケル（ＩＩ）やジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）などのニッケル触媒である。加えて、触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィンや塩化ニッケル（ＩＩ）とトリフェニルホスフィンなど、金属塩と配位子から、現場で調製することもできる。こうした現場での触媒は、金属塩と配位子を先に反応させ、続いて反応混合物に加えることにより、または金属塩と配位子を、反応混合物に直接、別々に加えることにより調製することができる。
【００５３】
通常、カップリング反応は、窒素やアルゴンなどの不活性ガスを使用して、酸素不在で実施する。不活性ガスによるスパージングなど、カップリング反応混合物から酸素を排除するのに使用される技術は、当業者によく知られている。そのような技術の例は、The Manipulation of Air-Sensitive Compounds、第２版、D.F.Shriver、M.A.Drezdzon編、Wiley-Interscience、1986に記載されている。準化学量論量、通常は０．０００１当量〜０．１当量の触媒を使用する。追加の量の配位子を場合により加えて、触媒安定性および活性を増大させてもよい。加えて、通常は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化ナトリウムなどの添加剤も、カップリング反応に加えられる。カップリング反応には、一般に、１〜５当量、好ましくは１〜２当量のこうした添加剤が必要である。場合によりカップリング反応液に水を加えて、これら添加剤の溶解性を増大させてもよい。カップリング反応には、一般に、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量のアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物が必要である。反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は２５℃〜１５０℃であり、好ましくは５０℃〜１２５℃である。典型的な反応は、一般に、０．５〜２４時間を要する。反応物を加える特別な順序は、通常は必要ない。触媒を除くすべての反応物を合わせ、次いで反応溶液を脱酸素する（deoxigenate）ことが、多くの場合、操作の上でより簡単である。脱酸素化に続き、触媒を加えて、カップリング反応を開始することができる。
【００５４】
アリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物のＭｅｔ部分が、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、または銅であるとき、反応性官能基の保護が必要な場合もある。たとえば、アミノ置換基（−ＮＨＲまたは−ＮＨ２）が存在する場合、こうした反応性基の保護が必要となる場合もある。有機金属試薬との反応からのアミノ基の保護について、様々な基が当業界で知られている。そのような保護基の例は、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts編、Wiley-Interscience、1999に記載されている。Ｒ−Ｍｅｔにおいてどの金属を使用するかの選択は、費用、安定性、反応性、および反応性官能基を保護する必要などの、いくつかの要素に左右される。
【００５５】
こうした方法のいずれかによって得た生成物は、蒸発や抽出などの従来の手段によって回収することができ、再結晶やクロマトグラフィーなどの標準的な手順によって精製することができる。
【００５６】
以下の実施例は、本発明を例示するために示すものである。
【実施例】
【００５７】
フッ素交換
実施例１ａ  ３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル
【００５８】
【化２３】
0005739019.tif 000024
窒素中、機械的撹拌がなされた５リットル（Ｌ）容フラスコに、ＤＭＳＯ（３８２０ミリリットル（ｍＬ））、粉末炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、４２グラム（ｇ））、および微粉砕されたフッ化セシウム（ＣｓＦ、１５１０ｇ）を装入した。７５〜８０℃での蒸留（３．５ｍｍＨｇ、０．４６ｋＰａ）によって、ＤＭＳＯ（約１Ｌ）を除去した。スラリーを窒素中で５５℃に冷却した後、微粉砕された３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（６８５ｇ）を加えた。１５分（ｍｉｎ）間かけて加え、その間冷却して反応温度を７４℃未満に保った。緩やかな窒素流中で温度を４時間（ｈ）６５〜７０℃に保った。反応混合物を４０〜５０℃に冷却し、氷水（Ｈ２Ｏ、１５Ｌ）とジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、３Ｌ）の混合物中に注いだ。有機相を分離した後、水相をＥｔ２Ｏ（２×２Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、大気圧での蒸留によって濃縮して、粗生成物の混合物（４６９ｇ）を薄い褐色の油状物として得た。この油状物を、同様に調製した追加の材料と合わせて、合計で１６６９ｇの粗生成物を得た。この油状物を、３０段トレーのオルダーショウカラムを使用して、８０〜９０℃の間の温度範囲で真空蒸留し、画分を６３、１３、および２ｍｍＨｇ（８．４、１．７、および０．２７ｋＰａ）で収集した。１３ｍｍで収集された材料から、２種のクロロトリフルオロピコリノニトリルの９３／７混合物である、４５７グラム（収率２２％）の固体が得られた。この固体をヘキサン（４２０ｇ）とＥｔ２Ｏの混合物から５℃で再結晶させて、３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（３５４グラム、純度９８％）を白色の微細な針状結晶として得た。少量のサンプルを２回目の再結晶をさせて、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による純度を９９．７％とした：融点４１．５〜４３℃；19F NMR(376MHz, CDCl3) δ -78.1(t, JF-F=23.1Hz, F6), -114.2(dd, JF-F=18.5, 22.5Hz, F4), -149.3(dd, JF-F=18.2, 22.6Hz, F5); 13C{1H} NMR(101MHz, CDCl3) δ 154.5(ddd, JF-C=270, 11, 7Hz, C4), 151.3(ddd, JF-C=247, 13, 5Hz, C6), 138.0(ddd, JF-C=279, 31, 13Hz, C5), 124.7(ddd, JF-C=16, 6, 2Hz, C3), 124.4(ddd, JF-C=16, 7, 2Hz, C2), 112.2(s, CN); EIMS m/z 192([M]+).  元素分析: C6ClF3N2の計算値: C, 37.43; N, 14.55.  実測値: C, 36.91; N; 14.25.
【００５９】
蒸留の最初の部分（６３ｍｍＨｇ、８．４ｋＰａ）から、純粋な３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリル（５２５ｇ、２４％）が無色の油状物として得られた：19F NMR(376MHz, CDCl3) δ -77.6(t, JF-F=23.8Hz, F6), -133.7(q, JF-F=18.8Hz, F4), -134.2(ddd, JF-F=24.2, 18.6, 10.1Hz, F3), -145.3(ddd, JF-F=24.1, 18.2, 10.2Hz, F5); 13C{1H} NMR(101MHz, CDCl3) δ 150.4(dm, JF-C=272Hz, C3), 148.5(ddd, JF-C=245, 12, 4Hz, C6), 147.3(dm, JF-C=270Hz, C4), 138.6(ddd, JF-C=280, 33, 11Hz, C5), 113.4(m, C2), 110.20(s, CN).
【００６０】
蒸留の３番目の部分（２ｍｍＨｇ、０．２７ｋＰａ）から、３，５−ジクロロ−４，６−ジフルオロピコリノニトリル（４８ｇ、純度９８％）が白色の固体として得られた：融点７８〜７９℃；19F NMR(376MHz, CDCl3) δ -63.65(d, JF-F=18.7Hz, F6), -92.52(d, JF-F=18.5Hz, F4); 13C{1H} NMR(101MHz, CDCl3) δ 162.6(dd, JF-C=269, 6Hz, C4), 157.8(dd, JF-C=245, 5Hz, C6), 127.6(dd, JF-C=17, 3Hz, C3), 123.5(dd, JF-C=18, 6Hz, C2), 112.4(dd, JF-C=36, 21Hz, C5), 112.3(CN).
【００６１】
実施例１ｂ  ３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルの塩化リチウムとの逆ハロゲン交換反応
【００６２】
【化２４】
0005739019.tif 000025
３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリル（１７ｇ、０．１モル（ｍｏｌ））と無水ＬｉＣｌ（２５．４ｇ、０．６ｍｏｌ）の混合物を無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中で加熱した。反応は、Ｈ２ＯからＥｔ２Ｏに抽出した一定分量をＧＣ分析にかけることによりモニターした。最初に、反応液を１２０℃に加熱し、ＬｉＣｌをすべて溶解させた。１２０℃で５分経過後、出発材料とクロロトリフルオロ−ＰＮ異性体がすべて消費されて、３，６−Ｆ２−ＰＮ（８３％）と６−Ｆ−ＰＮ（１４％）の混合物が得られた。反応の温度を１３５℃に上げ、合計で７５分経過後、ＧＣによって分析した。混合物は、３，６−Ｆ２−ＰＮ／６−Ｆ−ＰＮ／Ｃｌ４−ＰＮの８：８０：１２混合物であることが判明した。
【００６３】
実施例１ｃａ  ３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルのメタセシス
【００６４】
【化２５】
0005739019.tif 000026
３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（１６．１ｇ、６６ミリモル（ｍｍｏｌ））と３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリル（５．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて１６０℃に加熱して溶液とした。撹拌したこの溶液に、塩化テトラブチルホスホニウム（Ｂｕ４ＰＣｌ、０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間１６０℃に保った。一定分量を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解させ、短いシリカゲルパッドに通した後、ＧＣ分析にかけた。ハロゲン化ピコリノニトリルのプロフィールは、１１．２％のＣｌ４−ＰＮ、１１．３％の４，６−Ｆ２−ＰＮ、２．３％の５，６−Ｆ２−ＰＮ、１９％の３，６−Ｆ２−ＰＮ、５２．６％の６−Ｆ−ＰＮ、および３．６％の４−Ｆ−ＰＮであった。混合物の８０％が、３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリルを生成するハロゲン交換反応において有用である。
【００６５】
実施例１ｃｂ  ３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルのメタセシスからの再循環
短経路蒸留ヘッドを備えた反応フラスコに、微粉砕されたＣｓＦ（３５．１ｇ、０．２３ｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（１７５ｍＬ）を装入した。反応器を撹拌し、ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）が留去されるまで真空（０．１ｍｍ）中で７０〜７５℃に加熱した。このスラリーを窒素中で５０℃に冷却し、融解した上からの反応混合物（２１．７ｇ）を加えた。反応混合物をよく撹拌しながら２．５時間７０℃に加熱した。水に加えた一定分量のジエチルエーテル抽出物をＧＣによって確認し、６１％の３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリル、３１％の３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル、３．４％の５−クロロ−３，５，６−トリフルオロピコリノニトリル、および４．８％の３，５−ジクロロ−４，６−ジフルオロピコリノニトリルを含有することがわかった。これは、純粋な３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリルを出発材料として同様の反応を実施したときの３８〜４２％という典型的な未精製ＧＣ純度と比べても遜色がない。
【００６６】
実施例１ｄ  ３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリルの、ＬｉＣｌを用いるメタセシス
【００６７】
【化２６】
0005739019.tif 000027
３，４，５，６−テトラクロロピコリノニトリル（１２．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）と３，４，５，６−テトラフルオロピコリノニトリル（８．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて１６０℃に加熱して、透明な溶液を得た。これにＢｕ４ＰＣｌ（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１５分間１６０℃に保った後、無水ＬｉＣｌ（４．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。６０分経過後、さらなるＬｉＣｌ（２．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１時間撹拌した。水からのエーテル抽出物をＧＣ分析にかけると、３，６−Ｆ２−ＰＮ／６−Ｆ−ＰＮ／Ｃｌ４−ＰＮの８：７５：１７混合物が示された。
【００６８】
アミノ化
実施例２  ４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル
【００６９】
【化２７】
0005739019.tif 000028
３−クロロ−４，５，６−トリフルオロピコリノニトリル（２００ｇ）の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３Ｌ）溶液を、１０℃に冷却した。これに、温度を１８〜２３℃の間に保ちながら、１４％水酸化アンモニウム水溶液（ＮＨ４ＯＨ、１２９６ｇ）をゆっくりと加えた。水溶液を有機溶液から分離した。有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液と水の５０／５０溶液（５００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を真空中にて５０℃で濃縮して体積を５００ｍＬとするうちに、生成物が晶出した。このスラリーにヘプタン（１Ｌ）を加え、残存するＥｔＯＡｃを真空中で除去して、最終スラリーを得た。固体を濾過によって収集した。この固体をペンタンで洗浄し、真空乾燥して、４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（１７３．８ｇ、９０％、純度９９．６％）を白色の結晶質固体として得た：融点１９０〜１９１．５℃；13C{1H} NMR(101MHz, DMSO-d6) δ 150.03(dd, J=232.4, 12.5Hz, C6), 144.29(dd, J=11.4, 6.9Hz, C4), 133.72(dd, J=257.9, 30.8Hz, C5), 122.14(dd, J=19.6, 4.9Hz, C2), 119.31(s, C3), 114.25(s, CN); 19F NMR(376MHz, DMSO-d6) δ -91.24(d, J=24.2Hz), -154.97(d, J=24.2Hz); EIMS m/z 189([M]+).  元素分析: C6H2ClF2N3の計算値: C, 38.02; H, 1.06; N, 22.17.  実測値: C. 37.91; H.1.00; 22.02.
【００７０】
ヒドラジンとの反応
実施例３  ４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノピコリノニトリル
【００７１】
【化２８】
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ヒドラジン水和物（３．９ｇ、７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、４−アミノ−３−クロロ−５，６−ジフルオロピコリノニトリル（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液として加えた。この溶液を４５分間６５℃に加熱し、冷却し、アセトニトリル（３０ｍＬ）で希釈して、生成物を薄い黄褐色の固体として沈殿させた。この固体を４０℃で３時間真空乾燥して、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノピコリノニトリル（５．１ｇ、９８％）を得た：融点２１５〜２２０℃分解；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 7.9(br,1H), 6.5(br, 2H), 4.0(br, 2H); 13C {1H} NMR(101MHz, DMSO-d6) δ 149.34(d, J=10.5Hz, C6), 138.28(d, J=11.6Hz, C4), 133.81(d, J=251.6Hz, C5), 123.74(d, J=5.3Hz, C2), 115.87(s, C3), 112.57(s, CN); 19F NMR(376MHz, DMSO-d6) δ-154.6; ESIMS m/z 203([M+H]+).  元素分析: C6H5ClFN5の計算値: C, 35.75; H, 2.50; N, 34.74. 実測値: C, 35.97; H, 2.70: N, 35.01.
【００７２】
ハロゲン化
実施例４  ４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリノニトリル
【００７３】
【化２９】
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４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジニルピコリノニトリル（９．０４ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）懸濁液に、塩化スルフリル（７．２０ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（７．０１ｇ、７６％）をオフホワイト色の固体として得た：1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.55(s, 2H); 13C NMR(101MHz, DMSO-d6) δ 143.26(d, J=259.2Hz, C5), 142.69(d, J=14.0Hz, C4), 135.53(d, J=17.6Hz. C6), 126.07(d, J=4.4Hz, C2), 120.14(d, J=4.3Hz, C3), 114.36(s, CN); 19F NMR(376MHz, DMSO-d6) δ -132.30(s); ESIMS m/z 203([M+H]+), 206.
【００７４】
加水分解およびエステル化
実施例５  メチル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート
【００７５】
【化３０】
0005739019.tif 000031
メチルアルコール（８ｍＬ）に、冷却しながら濃硫酸（２．０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、溶液に４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリノニトリル（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流状態で２９時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を氷中に注ぎ、１５分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラムによって精製して、メチル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート（０．０８５ｇ、３７％）を白色の固体として得た：1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.08(s, 2H), 3.97(s, 3H); 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 163.57(s, C=O), 143.29(d, J=258.1Hz, C5), 141.73(d, J=5.1Hz, C2), 141.05(d, J=12.7Hz, C4), 135.32(d, J=16.8Hz, C6), 116.26(s, C3), 53.24(s, OMe); 19F NMR(376MHz, CDCl3) δ -135.63(s).
【００７６】
カップリング
実施例６ａ  メチル４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート
【００７７】
【化３１】
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【００７８】
還流冷却器、窒素吸気口、および熱電対を備えた２５０ｍＬ容三口フラスコに、メチル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート（９．９６５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（１２．７４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、およびＫＦ（４．８４ｇ、８３ｍｍｏｌ）を装入した。アセトニトリル（７８ｍＬ）および水（２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素パージした。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、１．４７７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加え、溶液を窒素中で２時間７０℃に加熱した。室温に冷却すると沈殿が形成し、これを濾過し、水で洗浄した。沈殿をＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）に溶解させ、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去して、橙色の固体を得、これを真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させた（１１．４６ｇ、収率７６％）：融点１６９〜１７０．５℃；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.48(d, J=8.4Hz, 1H), 7.32(t, J=7.7Hz, 1H), 7.15(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H); 13C{1H} NMR(101MHz, DMSO-d6) δ 164.85(s), 153.11(d, J=252.5Hz), 146.29(s), 144.52(d, J=4.3Hz), 143.74(s), 142.75(dd, J=227.1, 14.0Hz), 136.38(d, J=13.4Hz), 128.58(d, J=3.2Hz), 125.87(s), 125.54(d, J=3.5Hz), 122.89(dd, J=13.8, 4.0Hz), 113.01(d, J=3.0Hz), 61.61(d, J=4.2Hz), 52.70(s); ESIMS m/z 364([M+H]+).  元素分析: C14H10Cl2F2N2O3の計算値: C, 46.30; H, 2.78; N, 7.71.  実測値: C, 46.60; H, 2.68; N, 7.51.
【００７９】
実施例６ｂ  ４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリノニトリル
【００８０】
【化３２】
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【００８１】
４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリノニトリル（０．３７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（０．５４９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、およびＫＦ（０．２０９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）から構成される混合物を、アセトニトリル（６．７５ｍＬ）および水（２．２５ｍＬ）の中に入れた。混合物を撹拌し、窒素雰囲気でスパージングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び窒素でスパージングした。次いで溶液を窒素中で２時間７５℃に加熱した。冷却すると、沈殿が形成し、濾過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥して、生成物（０．３４ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、追加の生成物（０．１２ｇ）が白色の固体として得られた。合計収率７８％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.50(dd, J=8.5, 1.4Hz, 1H), 7.45(s, 2H), 7.33(dd, J=8.5, 7.2Hz, 1H), 3.94(s, 3H); 13C {1H} NMR(101MHz, DMSO-d6) δ 152.97(d, J=253.2Hz), 145.73(d, J=260.8Hz), 143.82(d, J=13.7Hz), 141.83(d, J=14.7Hz), 138.45(d, J=14.8Hz), 133.93-132.79(m), 128.93(d, J=3.3Hz), 127.74(s), 126.37-125.10(m), 122.08(dd, J=13.6, 3.9Hz), 119.34(d, J=4.5Hz), 114.99(s), 61.61(s); 19F NMR(376MHz, DMSO-d6) δ -129.00(dd, J=28.2, 7.0Hz, 1F), -133.76(d, J=28.2Hz, 1F); ESIMS m/z 330.1([M+H]+).