(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＸ）の化合物の調製のための方法であって、
【化１】
0005777841.tif 000010
４つのステップを含み、４つのステップがステップ（Ｑ１）、ステップ（Ｑ２）、ステップ（Ｎ）およびステップ（Ｍ１）であり；
式（ＸＸ）の化合物がステップ（Ｍ１）において調製され；
ステップ（Ｍ１）が反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）が、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物、
【化２】
0005777841.tif 000011
試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）の間の反応であり；
試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）が、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、トリフルオロメタンスルホニルメチルイソシアニド、メタンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミド、尿素、ウロトロピン、カルバミン酸エチル、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ１−６アルカノール、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
式（ＸＸＩ）の化合物がステップ（Ｎ）において調製され；
ステップ（Ｎ）が反応（Ｎ−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）が、式（ＸＸＩＩ）の化合物と触媒（Ｎ−ｃａｔ）との反応であり；
【化３】
0005777841.tif 000012
触媒（Ｎ−ｃａｔ）が、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌＯ４、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＢＦ３ＳＭｅ２、ＢＦ３ＴＨＦ、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＩ２、ＡｌＣｌ３、Ａｌ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、Ｔｉ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）４、ＺｒＣｌ４、Ｂｉ２Ｏ３、ＢｉＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＰｂＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＳｃＣｌ３、ＮｉＣｌ２、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（Ｃｌ）３、ＧａＣｌ３、ＡｌＢｒ３、Ｃｅ（ＯＴｆ）３、ＬｉＣｌ、Ｃｕ（ＢＦ４）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ＮｉＢｒ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＢｒ２、ＮｉＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｔＣｌ２、ＩｎＣｌ３、酸性無機固体物質、酸性イオン交換樹脂、無機酸で処理された炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｑ１）が反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）が、式（ＸＸＶ）の化合物と試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）との反応であり；
【化４】
0005777841.tif 000013
Ｒ１が、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；
試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）が、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、プロピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｑ２）が反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）が、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物とクロロアセトンとの反応であり；
式（ＸＸＩＩ）の化合物が反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）によって調製される、
方法。
【請求項２】
ステップ（Ｍ１）が、２つの連続したステップである第１ステップ（Ｍ１−Ａ１−１）および第２ステップ（Ｍ１−Ａ１−２）を含み；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−１）が反応（Ｍ１−Ａ１−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ１−１）が、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）との反応であり；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−２）が反応（Ｍ１−Ａ１−２）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ１−２）が、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）における、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物と試薬（Ｍ−Ａ）との反応である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）が、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、水、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）が化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、（ＮＨ４）ＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
触媒（Ｎ−ｃａｔ）が、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＢＣｌ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、Ｃｕ（ＢＦ４）２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＮＯ３で処理された）炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がＢｒである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）が、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）が触媒（Ｑ１−ｃａｔ）の存在下で行われ；
触媒（Ｑ１−ｃａｔ）が、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＰｂＣｌ２、ＢｉＣｌ３、ＬｉＣｌおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【化５】
0005777841.tif 000014
（式中、
Ｒ２が、４−トリル、フェニル、４−アセトアミドフェニル、メチルまたはトリフルオロメチルである）。
【請求項１３】
Ｒ２が４−トリルである、請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−ブロモ２，３−ジメチルベンゼンおよびクロロアセトンから出発するメデトミジンの調製のための方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
メデトミジンは、式（ＸＸ）の化合物であり、現在では獣医学的鎮静薬および鎮痛薬として使用されているとともに麻酔薬として評価されているアルファ２アドレナリン作動性アゴニストである。
【０００３】
【化１】
0005777841.tif 000002
【０００４】
メデトミジンは４−アルキルイミダゾールである。窒素部分において追加の置換基がない４−アルキルイミダゾールは、通常、２つの互変異性体の混合物である。例えば、メデトミジンの場合、式（ＸＸ）の化合物および式（ＸＸ−Ｔ）の化合物によって表される２つの互変異性体形態は、
【０００５】
【化２】
0005777841.tif 000003
メデトミジンが溶解されているまたは非結晶性状態であるならば、通常相互変換する。互変異性体形態の１つが優勢であるか、またはそれらが等量で存在するかは、ｐＨ、溶媒または温度などの様々な因子に依存する。
【０００６】
本文において、式（ＸＸ）は、メデトミジンのために使用され、両方の互変異性体形態のみならずこれらの混合物も含むと意味される。
【０００７】
ＵＳ２０１０／００４８９１５Ａは、グリニャール試薬を使用するハロゲン化イミダゾールと２，３−ジメチルベンズアルデヒドとの反応によるメデトミジンの調製のための方法を開示している。
【０００８】
Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２６、１５８５−１５９３は、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドと２，３−ジメチルフェニルマグネシウムブロミドとの反応によるメデトミジンの調製を開示している。
【０００９】
ＷＯ００／４２８５１Ａは、表面上への海洋生物付着の阻害のためのメデトミジンの使用を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００４８９１５号明細書
【特許文献２】国際公開第００／４２８５１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２６、１５８５−１５９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
式（ＸＸ）の化合物の調製の公知方法は、保護基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）基をしばしば使用し、これは、材料の多大な消費および保護／脱保護ステップの必要を必然的に伴う。その結果として、これらの合成は長くかかり高価である。さらに、かなり高価で容易に利用可能でない出発材料が使用される。
【００１３】
保護基を必要とせず、高価でない材料から出発し、大量の廃棄物を回避し、満足のいく収率を有する合成経路が必要とされてきた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
以下の文において、別に明記されていない限り、
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩを意味し；
「アルキル」は、別に明記されていない限り、線状、分岐、環式またはシクロアルキルを意味し、好ましくは一般的に認容されている意味の線状または分岐アルキルを意味する。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルおよびアダマンチルなどが挙げられ；
「環式アルキル」または「シクロアルキル」には、シクロ脂肪族、ビシクロ脂肪族および三環脂肪族の基が含まれると意図され；
「アルカン」は、線状、分岐または環式のアルカンを意味し、好ましくは線状または分岐のアルカンを意味し；
「アルカノール」は、ヒドロキシアルカンを意味し、アルカンは、その好ましい実施形態も含め上記で定義されている通りの意味を有し；
Ａｃ：アセチル；
ｔＢｕ：第三ブチル；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ヘキサン：異性体ヘキサンの混合物；
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＯＴｆ：トリフレートとしても知られているトリフルオロメタンスルホネート；
スルファミン酸：ＨＯ−ＳＯ２−ＮＨ２；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
キシレン：１，２−ジメチルベンゼン、１，３−ジメチルベンゼン、１，４−ジメチルベンゼン、またはこれらの混合物。
【００１５】
本発明の対象は、式（ＸＸ）の化合物の調製のための方法であって、
【００１６】
【化３】
0005777841.tif 000004
前記方法は４つのステップを含み、４つのステップはステップ（Ｑ１）、ステップ（Ｑ２）、ステップ（Ｎ）およびステップ（Ｍ１）であり；
式（ＸＸ）の化合物はステップ（Ｍ１）において調製され；
ステップ（Ｍ１）は反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物、
【００１７】
【化４】
0005777841.tif 000005
試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）の間の反応であり；
試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、トリフルオロメタンスルホニルメチルイソシアニド、メタンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミド、尿素、ウロトロピン、カルバミン酸エチル、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ１−６アルカノール、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
式（ＸＸＩ）の化合物はステップ（Ｎ）において調製され；
ステップ（Ｎ）は反応（Ｎ−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＩＩ）の化合物と触媒（Ｎ−ｃａｔ）との反応であり；
【００１８】
【化５】
0005777841.tif 000006
触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌＯ４、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＢＦ３ＳＭｅ２、ＢＦ３ＴＨＦ、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＩ２、ＡｌＣｌ３、Ａｌ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、Ｔｉ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）４、ＺｒＣｌ４、Ｂｉ２Ｏ３、ＢｉＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＰｂＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＳｃＣｌ３、ＮｉＣｌ２、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（Ｃｌ）３、ＧａＣｌ３、ＡｌＢｒ３、Ｃｅ（ＯＴｆ）３、ＬｉＣｌ、Ｃｕ（ＢＦ４）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ＮｉＢｒ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＢｒ２、ＮｉＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｔＣｌ２、ＩｎＣｌ３、酸性無機固体物質、酸性イオン交換樹脂、無機酸で処理された炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｑ１）は反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＶ）の化合物と試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）との反応であり；
【００１９】
【化６】
0005777841.tif 000007
Ｒ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；
試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、プロピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｑ２）は反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物とクロロアセトンとの反応であり；
式（ＸＸＩＩ）の化合物は反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）によって調製される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
好ましくは、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドである。
【００２１】
好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ホルムアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
いっそう好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、ｐ−トルエンスルホンアミド、ホルムアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニアまたはホルムアミドである。
【００２２】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、（ＮＨ４）ＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
好ましくは、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
いっそう好ましくは、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、Ｋ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｎａ２ＣＯ３およびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３およびこれらの混合物からなる群から選択され；
とりわけ、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＣＮまたはアンモニアであり；
中でも特に、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＣＮまたはアンモニアである。
【００２３】
好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、水、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、カルバミン酸エチル、ホルムアミド、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２４】
試薬（Ｍ−Ａ）は、そのままで、または溶媒（Ｍ−Ａ）中溶液の形態で使用することができる。溶媒（Ｍ−Ａ）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）と同一でありまたは異なり、好ましくは同一であり、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の好ましい実施形態の全てを含めて溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）と同じ群の溶媒を含む。
【００２５】
試薬（Ｍ−Ａ）がアンモニアである場合、試薬（Ｍ−Ａ）は、溶液の形態で、好ましくはメタノールまたはエタノール中溶液の形態で好ましくは使用される。
【００２６】
カルバミン酸エチル、ホルムアミドおよびアセトアミドの場合、試薬（Ｍ−Ａ）は溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）と同一であってよく、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）として使用することができる。
【００２７】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応温度は、−１０℃から２５０℃、より好ましくは０℃から２００℃、いっそう好ましくは１０℃から１８０℃である。
【００２８】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、大気に対して閉鎖または開放されている系において行うことができ；
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は閉鎖系において行われる。
【００２９】
閉鎖系において、圧力は、主に溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の沸点に、使用されるアンモニアの量に、および反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応温度に依存し；
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、大気圧から２０バール、より好ましくは大気圧から１０バール、いっそう好ましくは大気圧から５バールの圧力で行われる。
【００３０】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応時間は、３０分から７２時間、より好ましくは３０分から４８時間、いっそう好ましくは３０分から２４時間である。
【００３１】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は一定温度で実施することができ、または温度は反応の進行中に変更することができる。例えば、反応は、特定時間の間は第１温度で、次いで所定時間の間は第１温度と異なる第２温度で実行することができ；
別法として、温度は、反応中に連続的に変更することができる。
【００３２】
好ましくは、０．５モル当量から１０モル当量、より好ましくは０．５モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは０．５モル当量から３モル当量の試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００３３】
アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる１種以上の試薬（Ｍ−Ａ）が使用される場合、試薬（Ｍ−Ａ）として使用されるアンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる物質の総量は、好ましくは１．０モル当量から１０モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３モル当量であり、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００３４】
アンモニア、ホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはこれらの混合物が試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、好ましくは１．０モル当量から１００モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５０モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３０モル当量のアンモニア、ホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはこれらの混合物が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００３５】
アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルからなる群から選択される１種以上の物質ならびにアンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる１種以上の物質が試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルの所定量ならびにアンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる１種以上の物質の所定量は、合計で試薬（Ｍ−Ａ）の総量となり、試薬（Ｍ−Ａ）の総量は、好ましくは１．０モル当量から１００モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５０モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３０モル当量であり、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００３６】
好ましくは０．０１モル当量から１５モル当量、より好ましくは０．０２モル当量から１０モル当量、いっそう好ましくは０．０２モル当量から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００３７】
試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルからなる群から選択される１種以上の物質でない場合、好ましくは１モル当量から１５モル当量、より好ましくは１モル当量から１０モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００３８】
好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の量は、式（ＸＸＩ）の化合物の重量の０．５倍から２０倍、より好ましくは１倍から２０倍、いっそう好ましくは２倍から２０倍である。
【００３９】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、不活性雰囲気下で行われる。
【００４０】
トリチルアミンが試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の生成物はＮ−トリチルメデトミジンであってよく、トリチル基は除去されなければならない。
【００４１】
好ましくは、この場合、式（ＸＸ）の化合物の調製のための方法は、さらなるステップ（Ｍ２）を含み、ステップ（Ｍ２）はステップ（Ｍ１）の後で行われ、ステップ（Ｍ２）は反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）は、酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｄｅｔｒｉｔ）を用いる反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の生成物の処理である。酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｄｅｔｒｉｔ）は、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、ＨＣｌまたはこれらの混合物からなる群から好ましくは選択される。
【００４２】
酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｄｅｔｒｉｔ）は、水溶液として使用することができる。
【００４３】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）における、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と式（ＸＸＩ）の化合物との反応は、任意の順序が使用されることができ：
式（ＸＸＩ）の化合物を先ず試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−Ａ）を添加することができ；
または
式（ＸＸＩ）の化合物を先ず試薬（Ｍ−Ａ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）を添加することができ；
または
式（ＸＸＩ）の化合物を、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と同時に反応させることができ、この実施形態は、試薬（Ｍ−Ａ）および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）が同一であるとともにホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはアセトアミド、好ましくはホルムアミドである場合に好適である。
【００４４】
好ましくは、式（ＸＸＩ）の化合物を先ず試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−Ａ）を添加する；
または
式（ＸＸＩ）の化合物を、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と同時に反応させる。
【００４５】
ステップ（Ｍ１）は、そのため、３つの選択肢において行うことができ、３つの選択肢は、選択肢（Ｍ１−Ａ１）、選択肢（Ｍ１−Ａ２）および選択肢（Ｍ１−Ａ３）である。
【００４６】
選択肢（Ｍ１−Ａ１）は、２つの連続したステップである第１ステップ（Ｍ１−Ａ１−１）および第２ステップ（Ｍ１−Ａ１−２）を含み；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−１）は、反応（Ｍ１−Ａ１−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ１−１）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）との反応であり；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−２）は、反応（Ｍ１−Ａ１−２）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ１−２）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物と試薬（Ｍ−Ａ）との反応である。
【００４７】
好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応温度は、−１０℃から２５０℃、より好ましくは０℃から２００℃、いっそう好ましくは１０℃から１８０℃である。
【００４８】
好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ１−２）の反応温度は２０℃から２５０℃、より好ましくは５０℃から２００℃、いっそう好ましくは８０℃から１８０℃である。
【００４９】
好ましくは０．０１モル当量から１モル当量、より好ましくは０．０２モル当量から１モル当量、いっそう好ましくは０．０２モル当量から１モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、反応（Ｍ１−Ａ１−１）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００５０】
反応（Ｍ１−Ａ１−２）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行うことができる。
【００５１】
試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルからなる群から選択される１種以上の物質でない場合、反応（Ｍ１−Ａ１−２）は、好ましくは化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ、好ましくは１モル当量から１５モル当量、より好ましくは１モル当量から１０モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００５２】
反応（Ｍ１−Ａ１−１）後、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物は、当業者にそれ自体知られている加水分解、濾過、揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。
【００５３】
反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物であり；
【００５４】
【化７】
0005777841.tif 000008
（式中、
Ｒ２は、４−トリル、フェニル、４−アセトアミドフェニル、メチルまたはトリフルオロメチルである。）
好ましくはＲ２は４−トリルであり、この場合は式（２３）の化合物である。
【００５５】
【化８】
0005777841.tif 000009
【００５６】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、反応（Ｍ１−Ａ１−１）後に、反応（Ｍ１−Ａ１−１）から得られたそのままの反応混合物への水の添加によって単離することができる。水の添加は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を沈殿させる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は次いで、濾過によって単離し、続いて好ましくは洗浄および乾燥させることができる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、結晶化によってさらに精製することができる。
【００５７】
この沈殿のために使用される水の体積は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の体積の好ましくは０．０１倍から５倍、より好ましくは０．０５倍から２倍である。
【００５８】
選択肢（Ｍ１−Ａ２）は、２つの連続したステップである第１ステップ（Ｍ１−Ａ２−１）および第２ステップ（Ｍ１−Ａ２−２）を含み；
ステップ（Ｍ１−Ａ２−１）は、反応（Ｍ１−Ａ２−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ２−１）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−Ａ）との反応であり；
ステップ（Ｍ１−Ａ２−２）は、反応（Ｍ１−Ａ２−２）を含み、
反応（Ｍ１−Ａ２−２）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における反応（Ｍ１−Ａ２−１）の反応生成物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）との反応である。
【００５９】
好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ２−１）の反応温度は、０℃から２５０℃、より好ましくは１０℃から２００℃、いっそう好ましくは２０℃から１８０℃である。
【００６０】
好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ２−２）の反応温度は、−１０℃から２５０℃、より好ましくは０℃から２００℃、いっそう好ましくは２０℃から１８０℃である。
【００６１】
アンモニアおよびトリチルアミンでない試薬（Ｍ−Ａ）の場合、反応（Ｍ１−Ａ２−１）は酸（Ｍ１−Ａ２−１）の存在下で行うことができ、酸（Ｍ１−Ａ２−１）は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸からなる群から選択され；
好ましくは０．０１モル当量から１モル当量、より好ましくは０．０５モル当量から０．５モル当量、いっそう好ましくは０．１モル当量から０．３モル当量の酸（Ｍ１−Ａ２−１）が、反応（Ｍ１−Ａ２−１）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００６２】
反応（Ｍ１−Ａ２−１）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行うことができる。
【００６３】
試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルからなる群から選択される１種以上の物質でない場合、反応（Ｍ１−Ａ２−１）は、好ましくは化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ、好ましくは１モル当量から１５モル当量、より好ましくは１モル当量から１０モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００６４】
好ましくは０．０１モル当量から１モル当量、より好ましくは０．０２モル当量から１モル当量、いっそう好ましくは０．０２モル当量から１モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、反応（Ｍ１−Ａ２−２）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００６５】
選択肢（Ｍ１−Ａ３）は、ステップ（Ｍ１−Ａ３−１）を含み、
ステップ（Ｍ１−Ａ３−１）は、反応（Ｍ１−Ａ３−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ３−１）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）との反応である。
【００６６】
好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ３−１）の反応温度は、０℃から２５０℃、より好ましくは２０℃から２００℃、いっそう好ましくは５０℃から１８０℃である。
【００６７】
反応（Ｍ１−Ａ３−１）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行うことができ、好ましくは１モル当量から１５モル当量、より好ましくは１モル当量から１０モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、反応（Ｍ１−Ａ３−１）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。
【００６８】
全てのこれらの３つの選択肢の場合、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）、試薬（Ｍ−Ａ）、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、それらの好ましい実施形態も含めて本明細書において定義されている通りである。
【００６９】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）が完了した時、式（ＸＸ）の化合物は、当業者にそれ自体知られている揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、濾過、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。
【００７０】
好ましくは、反応混合物の揮発性構成成分は、減圧下での蒸発によって除去される。
【００７１】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて抽出することができ、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、水、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸Ｃ１−８アルキルエステルおよびこれらの組合せからなる群から好ましくは選択され；
酢酸Ｃ１−８アルキルエステルは、好ましくは酢酸Ｃ１−４アルキルエステルであり、より好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択され；
好ましくは、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００７２】
抽出後には、抽出物の濾過および濃縮を行うことができる。
【００７３】
好ましくは、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いる抽出後、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いる抽出から結果として得られた抽出物は、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液を用いて抽出することができる。酸（Ｍ−ａｃｉｄ）は、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４およびこれらの混合物からなる群から好ましくは選択される。
【００７４】
酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液を用いる抽出から結果として得られた抽出物は、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄することができる。
【００７５】
好ましくは、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）は、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸Ｃ１−８アルキルエステルおよびこれらの混合物からなる群から選択され、酢酸Ｃ１−８アルキルエステルは、好ましくは酢酸Ｃ１−４アルキルエステルであり、より好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択される。
【００７６】
生成物は、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄された抽出物の濃縮によって単離することができる。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いる上述の抽出を用いず、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液と混合することによって酸性化することができる。それによって得られる混合物は、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄することができ、生成物は、濃縮によって単離することができる。
【００７８】
脱プロトン化メデトミジンが単離されるべきならば、メデトミジンの塩の懸濁液または溶液、好ましくはメデトミジンの塩の水性懸濁液または水溶液は、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）または塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の水溶液の添加によって塩基性化することができ；
好ましくは、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）は、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００７９】
好ましくは、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）は、結果として得られた混合物のｐＨが７から１２、より好ましくは８から１０、いっそう好ましくは８から９であるような量で添加される。
【００８０】
塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の添加後、水性相は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて抽出し、続いて抽出物の濃縮によって生成物を単離することができる。
【００８１】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の有機相の洗浄はいずれも、水を用いて、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）を用いて、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の水溶液を用いてまたはブラインを用いて行うことができる。
【００８２】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の水性相の抽出はいずれも、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて行われる。
【００８３】
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の反応混合物は、最初に減圧下で濃縮され、次いで、水を用いて希釈され、上に記載されている通りの酸（Ｍ−ａｃｉｄ）を用いて酸性化され、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄され、好ましくは溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）はトルエンであり、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）を用いて塩基性化され、好ましくは塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）はＮａＨＣＯ３の水溶液であり、次いで、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて抽出され、好ましくは溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）はトルエン、ジクロロメタン、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルからなる群から選択され、続いて、抽出物の濃縮によって生成物が単離される。
【００８４】
別の好ましい実施形態において、式（ＸＸ）の化合物は、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後にクロマトグラフィーによって精製される。
【００８５】
有機相はいずれも、好ましくはＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水することができる。
【００８６】
濃縮はいずれも、蒸留によって、好ましくは減圧下での蒸留によって、好ましくは行われる。
【００８７】
式（ＸＸ）の化合物は、好ましくは減圧下での結晶化または蒸留によって、より好ましくはシクロヘキサンおよびトルエンの混合物から、いっそう好ましくはシクロヘキサン：トルエン  ９９：１ｖ／ｖからの結晶化によって精製することができる。
【００８８】
式（ＸＸ）の化合物は、酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）と混合することによって塩に変換することもでき、酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）は、水溶液として好ましくは使用され、酸（Ｍ−ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）は、酢酸、シュウ酸、ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４からなる群から好ましくは選択され；
次いで、これは、濾過によって単離し、溶媒（Ｍ−ｃｒｙｓｔ）中における再結晶化によって精製することができ、溶媒（Ｍ−ｃｒｙｓｔ）は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から好ましくは選択され、再結晶化は、異なる溶媒（Ｍ−ｃｒｙｓｔ）を使用して反復することができる。
【００８９】
好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）のための可能な化合物のリストの中の酸性無機固体物質は、アルミノシリケートである。
【００９０】
好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）のための可能な化合物のリストの中の酸性イオン交換樹脂は、スチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマー、ならびに過フッ素化された分岐または線状ポリエチレンのコポリマーからなる群から選択され、これらのポリマーはＳＯ３Ｈ基で官能化されており；
より好ましくは、酸性イオン交換樹脂は、５％超のジビニルベンゼンを含有し、好ましくは巨大網状である、スチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマー、ならびに過フッ素化ポリエチレンのコポリマーからなる群から選択され、これらのポリマーはＳＯ３Ｈ基で官能化されている。
【００９１】
好ましくは、炭素が処理される、触媒（Ｎ−ｃａｔ）のための可能な化合物のリストの中の無機酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４およびＨＮＯ３からなる群から選択される。
【００９２】
好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＢＣｌ３、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、Ｃｕ（ＢＦ４）２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＮＯ３で処理された）炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＢＦ３ＯＥｔ２、Ｃｕ（ＢＦ４）２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
いっそう好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ２ＳＯ４、ＢＦ３ＯＥｔ２、Ｃｕ（ＢＦ４）２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ２ＳＯ４、ＢＦ３ＯＥｔ２およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００９３】
好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）中において行われる。
【００９４】
溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）は、好ましくは水、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸およびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸およびこれらの混合物から選択され；
いっそう好ましくは、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物から選択され；
特に、アセトニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物から選択される。
【００９５】
触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、純粋な形態で、または水和物として使用することができる。
【００９６】
触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）中溶液として使用することができる。
【００９７】
好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）と式（ＸＸＩＩ）の化合物との間のモル比は、１：１０００から１０：１、より好ましくは１：１００から５：１、いっそう好ましくは１：５０から１：１、特に１：２５から１：２である。
【００９８】
好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応温度は、−２０℃から２００℃、より好ましくは０℃から１５０℃、いっそう好ましくは１０℃から１００℃である。
【００９９】
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、大気に対して閉鎖または開放されている系において行うことができる。
【０１００】
閉鎖系において、圧力は、主に溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）の沸点および反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応温度に依存する。
【０１０１】
好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、０．０１バールから２０バール、より好ましくは０．１バールから１０バール、いっそう好ましくは大気圧から５バールの圧力で行われる。
【０１０２】
より好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、開放系において行われる。
【０１０３】
好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応時間は、３０分から７２時間、より好ましくは１時間から４８時間、いっそう好ましくは１．５時間から２４時間である。
【０１０４】
別法として、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、連続気相反応として、気化させた式（ＸＸＩＩ）の化合物を触媒（Ｎ−ｃａｔ）上に通過させることによって行うことができる。この気相反応は、不活性ガスの存在下で行うことができ、不活性ガスは、窒素、希ガスおよび二酸化炭素からなる群から好ましくは選択される。
【０１０５】
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後、式（ＸＸＩ）の化合物は、当業者にそれ自体知られている揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、濾過、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。
【０１０６】
好ましくは、反応混合物の揮発性構成成分、または後処理中に添加もしくは発生される揮発性構成成分はいずれも、減圧下での蒸発によって除去することができる。
【０１０７】
好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物、または反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後の後処理中の水性相はいずれも、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて抽出することができ、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、全てのその好ましい実施形態も含めて上記で定義されている通りである。
【０１０８】
好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後の有機相の洗浄はいずれも、水を用いて、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）を用いて、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の水溶液を用いて、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液を用いて、またはブラインを用いて行うことができ、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）および酸（Ｍ−ａｃｉｄ）は、全てのこれらの好ましい実施形態を用いて上記で定義されている通りである。
【０１０９】
抽出または洗浄後にはいずれも、抽出物または洗浄混合物の濾過および濃縮を行うことができる。
【０１１０】
別の好ましい実施形態において、式（ＸＸＩ）の化合物は、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後にクロマトグラフィーによって精製される。
【０１１１】
有機相はいずれも、好ましくはＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水することができる。
【０１１２】
濃縮はいずれも、蒸留によって、好ましくは減圧下で好ましくは行われる。
【０１１３】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）に描かれている通りのアルデヒドとして、ステップ（Ｎ）で得ることができるが、その水和物またはヘミアセタールの形態で得ることもできる。ステップ（Ｎ）からの生成物として結果として得ることができる式（ＸＸＩ）の化合物のヘミアセタールは、式（ＸＸＩ）に描かれている通りのアルデヒドと、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択されるアルコールとの間、または式（ＸＸＩ）に描かれている通りのアルデヒドと、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後の単離中に使用されるアルコールとの間の付加反応の生成物であってよい。
【０１１４】
また、この水和物およびこのヘミアセタールは、ステップ（Ｍ１）において直接使用することができる。
【０１１５】
式（ＸＸＩ）の化合物が、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）から、この水和物またはヘミアセタールの形態で得られる場合、水和物またはヘミアセタールは、当業者に知られている標準的反応によってアルデヒドに変換することができる。
【０１１６】
別の好ましい実施形態において、化合物（ＸＸＩ）は、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後に単離されない。好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）および反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、同じポットで行われる。より好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後に溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）は蒸発によって除去され、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）の蒸発後に、および反応（Ｎ−ｒｅａｃ）と同じポットで行われる。
【０１１７】
好ましくは、Ｒ１はＢｒである。
【０１１８】
好ましくは、試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１９】
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、触媒（Ｑ１−ｃａｔ）の存在下で行うことができ；
触媒（Ｑ１−ｃａｔ）は、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＰｂＣｌ２、ＢｉＣｌ３、ＬｉＣｌおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１２０】
好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）中において実行される。
【０１２１】
好ましくは、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）中において実行される。
【０１２２】
好ましくは、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘキサン、２−メチル−ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メトキシシクロペンタン、ジイソプロピルエーテル、２，２，５，５−テトラメチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリＣ１−４アルキルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メトキシシクロペンタン、トリＣ１−４アルキルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
いっそう好ましくは、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、トリエチルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１２３】
ヘプタンが溶媒として使用される場合、それは異性体ヘプタンの混合物としてしばしば使用される。
【０１２４】
１つの特別な実施形態において、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）は、ＴＨＦ、ヘキサンまたはこれらの混合物であり、溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）は、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエンまたはこれらの混合物である。
【０１２５】
別の特別な実施形態において、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）は同一である。
【０１２６】
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応温度は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、好ましくは−１００℃から１５０℃、より好ましくは−９０℃から１００℃、いっそう好ましくは−８０℃から８０℃である。
【０１２７】
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は一定温度で行うことができ、または温度は反応の進行中に変更することができる。例えば、反応は、特定時間の間は第１温度で、次いで後続の時間は第１温度と異なる第２温度で実行することができる。別法として、温度は、反応中に連続的に変更することができる。
【０１２８】
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応時間は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、好ましくは３０分から４８時間、より好ましくは１時間から２４時間、いっそう好ましくは２時間から１２時間である。
【０１２９】
溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）の量は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）の場合における式（ＸＸＶ）の化合物の重量および溶媒（Ｑ２−Ｓｏｌｖ）の場合における反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物の重量の、好ましくは２倍から４０倍、より好ましくは３倍から２０倍、いっそう好ましくは５倍から１０倍である。
【０１３０】
好ましくは、１．０モル当量から１０モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３モル当量の試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＶ）の化合物のモルに基づく。
【０１３１】
好ましくは、１．０モル当量から１０モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３モル当量のクロロアセトンが使用され、モル当量は式（ＸＸＶ）の化合物のモルに基づく。
【０１３２】
好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、大気圧で行われる。
【０１３３】
好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、不活性雰囲気下で行われる。好ましくは、不活性雰囲気は、アルゴン、別の希ガス、より低い沸騰のアルカン、窒素およびこれらの混合物からなる群から好ましくは選択される不活性ガスの使用によって達成される。
【０１３４】
より低い沸騰のアルカンは、好ましくはＣ１−３アルカン、即ちメタン、エタンまたはプロパンである。
【０１３５】
反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）後、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、当業者にそれ自体知られている揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。
【０１３６】
好ましくは、（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物は、単離されない。
【０１３７】
好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は連続して行われる。
【０１３８】
好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）はワンポットで行われる。
【０１３９】
別の好ましい実施形態において、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、ワンポットで、式（ＸＸＶ）の化合物およびクロロアセトンの溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）中混合物に試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）を添加することによって行うことができる。
【０１４０】
好ましくは、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）後の式（ＸＸＩＩ）の化合物の単離のため、試薬（Ｑ３）は、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）から誘導された反応混合物と組み合わせられ；
試薬（Ｑ３）は、水、メタノール、エタノール、シュウ酸、クエン酸、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、酢酸、プロピオン酸、ギ酸およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１４１】
好ましくは、試薬（Ｑ３）は、水または水性のＮＨ４Ｃｌ水溶液であり；
より好ましくは、試薬（Ｑ３）は水である。
【０１４２】
好ましくは、０．０１モル当量から１０００モル当量、より好ましくは０．０２モル当量から１０００モル当量の試薬（Ｑ３）が使用され、モル当量は式（ＸＸＶ）の化合物のモルに基づく。試薬（Ｑ３）は、過剰の試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）を中和するために使用され、そのため試薬（Ｑ３）の量は、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）において使用される試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）の過剰に関して調整される。
【０１４３】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、揮発性構成成分の蒸発、より高い沸騰の残留物の加水分解および場合による酸性化、抽出、ならびに蒸留などの従来の方法を使用して、好ましくは単離される。
【０１４４】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、好ましくは減圧下での結晶化または蒸留によって精製することができる。
【０１４５】
水性相の抽出はいずれも、好ましくは溶媒（Ｑ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて行われ、溶媒（Ｑ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである。
【０１４６】
有機相はいずれも、好ましくは硫酸マグネシウムを用いて、脱水することができる。
【０１４７】
濃縮はいずれも、蒸留によって、好ましくは減圧下で好ましくは行われる。
【０１４８】
式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ｔ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（２３）の化合物は、キラル化合物であり、式は、それぞれ、式（ＸＸ）、式（ＸＸ−Ｔ）、式（ＸＸＩ）、式（ＸＸＩＩ）、式（ＸＸＩＩＩ）または式（２３）の化合物の任意のエナンチオマーのみならずエナンチオマーの任意の混合物を含む。
【０１４９】
エナンチオマーは、Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２６、１５８５−１５９３において式（ＸＸ）の化合物について開示されている通り、アルコール性媒体中における（＋）酒石酸塩の反復結晶化など、有機化学において知られている従来の手順によって分離することができる。
【０１５０】
式（ＸＸＶ）の化合物は公知化合物であり、公知方法に従って調製することができる。
【０１５１】
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応のいずれの進行も、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、赤外分光法（ＩＲ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分光分析法（ＬＣＭＳ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などの標準的技術によってモニタリングすることができ、出発材料の変換が９５％を超えればまたは出発材料をもはや検出することができなければ、反応混合物の後処理を開始することができる。これが起こるのに必要とされる時間は、全ての試薬の正確な反応温度および正確な濃度に依存し、バッチによって変動し得る。
【０１５２】
一般に、有機相はいずれも、別段に明記されていない限り、好ましくはＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水することができる。
【０１５３】
本発明のさらなる対象は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物である。
【０１５４】
本発明のさらなる対象は、式（２３）の化合物である。
【０１５５】
本発明のさらなる対象は、式（ＸＸ）の化合物の調製のための、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の使用である。
【０１５６】
本発明のさらなる対象は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の調製または式（ＸＸ）の化合物の調製のための、式（ＸＸＩ）の化合物の使用である。
【０１５７】
本発明のさらなる対象は、式（ＸＸＩ）の化合物の調製のための、式（ＸＸＩＩ）の化合物の使用である。
【０１５８】
本発明のさらなる対象は、式（ＸＸＩＩ）の化合物の調製のための、式（ＸＸＶ）の化合物の使用である。
【０１５９】
従来技術と比較して、本発明の方法は、いくつかの利点を提供する。重要なことに、式（ＸＸ）の化合物の全体の炭素骨格は、より少ない化学的ステップにおいて、安価な試薬のみを使用して構築される。より少ない化学的ステップは、費用効果の高い手順を明らかに提供する。保護基は必要とされず、使用される材料の全体的量はそのため低減され、モル量に基づくバッチサイズは増加される。
【０１６０】
特に、トリチル保護基またはアセタール保護基は使用されず、イミダゾールの保護は必要でない。それによって、例えばトリチル保護基またはアセタール保護基が使用される場合に反して、必要とされる試薬の数および量は低減され、保護または脱保護のステップは必要とされず、廃棄物は低減される。該方法は良好な収率を有する。
【実施例】
【０１６１】
方法
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲＳ  ５００（１Ｈには５００ＭＨｚ、１３Ｃには１２５ＭＨｚ）機器上でＣＤＣｌ３中において記録された。化学シフトは、ＴＭＳに対してｐｐｍで、カップリング定数（Ｊ）はヘルツで表される。
【０１６２】
ＥＩは、電子イオン化質量スペクトル（７０ｅＶ）を意味し、これらはＡＭＤ−６０４分光計上で得られた。
【０１６３】
ＥＳＩは、電子スプレーイオン化質量スペクトルを意味する。
【０１６４】
実施例１において、ＴＨＦをナトリウムで乾燥させなかった。実施例２において、ＮａＨをこの目的で使用した。
【０１６５】
［実施例１］
２−（２，３−ジメチルフェニル）メチルオキシラン、式（ＸＸＩＩ）の化合物、ブチルリチウムを用いるＴＨＦ中におけるメタル化
１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（０．２７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）中溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液２．０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでクロロアセトン（０．２４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４２ｍｌ）中溶液を滴下により２０分以内で添加した。混合物を−７８℃で１時間の間撹拌し、次いでそのまま室温まで温めた。室温で３時間後、試料の分析は、標題エポキシドが主な反応生成物であることを示した。室温で３日間の撹拌後、混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１×１０ｍｌ、２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮することで、標題エポキシドが油として定量的収量で得られた。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ：１．５９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：１６２，１４７，１３３，１１７（１００）．
【０１６７】
［実施例２］
２−（２，３−ジメチルフェニル）メチルオキシラン、式（ＸＸＩＩ）の化合物、マグネシウムを用いるＴＨＦ中におけるメタル化
マグネシウム（８９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）中懸濁液に、ＮａＨ（８１ｍｇ、油中６０％、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間の撹拌後に、１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（０．４０ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。発熱反応が起こり、結果として得られた混合物を、室温で１時間の間撹拌する。混合物は次いで−２０℃に冷却され、クロロアセトン（０．２６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６３ｍｌ）中溶液が、１０分以内で滴下により添加される。混合物は次いで室温で２時間の間撹拌される。水を用いる混合、酢酸エチルを用いる抽出、および窒素流を用いる酢酸エチルの蒸発によって、試料を後処理した。１Ｈ  ＮＭＲによる残留物の分析は、それが、キシレンおよび標題オキシランの混合物であることを示した。
【０１６８】
［実施例３］
２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパナール、式（ＸＸＩ）の化合物
実施例１（１５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に従って調製された式（ＸＸＩＩ）の化合物である２−（２，３−ジメチルフェニル）メチルオキシランを、トルエン（１．５７ｍＬ）中に溶解させ、ＢＦ３ＯＥｔ２（０．００６ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間後、試料を固体ＮａＨＣＯ３と混合し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。粗製生成物は、純粋な２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパナールから本質的に成っていた。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ：１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７０】
［実施例４］
５−（１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル）−４−トシル−４，５−ジヒドロオキサゾール、式（２３）の化合物
式ＸＸＩＩの化合物（２．０７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、ＢＦ３ＯＥｔ２（Ｅｔ２Ｏ中０．１ｍｏｌ、４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を４時間以内にて室温で添加した。混合物を室温で１時間の間撹拌し、次いで溶媒（ジクロロメタン）を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１０ｍｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（トルエンスルホニルメチルイソシアニド；２．２４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次いでＮａ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間の間撹拌し、次いで水（５ｍｌ）で希釈した。混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで４℃で終夜保持した。濾過および乾燥で、式（２３）の化合物３．１ｇ（７５％）を得た。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７２】
［実施例５］
メデトミジン、式（ＸＸ）の化合物
実施例４に従って調製された式（２３）の化合物（３．１６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を、アンモニア飽和エタノール（４０ｍｌ、およそ１６０ｍｍｏｌのアンモニアを含有する。）中に溶解させ、３時間の間１１０℃に加熱した。次いで混合物を蒸発乾固させ、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍｌ）と混合した。混合物をトルエン（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。次いで合わせた抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた酸性抽出物をガス状アンモニアで塩基性化し、トルエン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮することで、式（ＸＸ）の化合物（１．５７ｇ、８９％）が得られた。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ：１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ：１４．６５，２０．７２，２０．８８，１４．１２，１１７．６１，１２４．６２，１２５．５３，１２７．９１，１３４．０５，１３４．６０，１３６．７６，１４１．１１，１４３．２３．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
この生成物をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に再溶解させ、濃塩酸水溶液（０．８ｍｌ）を用いて塩酸塩に変換した。混合物を濃縮乾固させ、残留物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に懸濁し、室温で終夜撹拌した。減圧下での濾過および乾燥で、式（ＸＸ）の化合物１．５５ｇ（７４％）を塩酸塩として得た。