(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
多系統萎縮症を検出するために、男性被験者から採取した試料中のＭＭＰ−３濃度又はＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を測定する方法であって、ＭＭＰ−３濃度又はＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の低下を多系統萎縮症の指標とする、前記方法。
【請求項２】
多系統萎縮症の重症度または筋萎縮性側索硬化症の重症度を検出するために、男性被験者から採取した試料中のＭＭＰ−３濃度又はＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を測定する方法であって、ＭＭＰ−３濃度又はＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の低下を多系統萎縮症の重症度の指標とし、ＭＭＰ−３濃度又はＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の低下を筋萎縮性側索硬化症の重症度の指標とする、前記方法。
【請求項３】
男性患者における多系統萎縮症若しくはその重症度、又は筋萎縮性側索硬化症の重症度を診断するキットであって、
（ａ）抗ＭＭＰ−３抗体、
（ｂ）試料中のＭＭＰ−３濃度と、多系統萎縮症若しくはその重症度又は筋萎縮性側索硬化症の重症度との相関を示す標準データ、
（ｃ）取扱説明書
を含む、該キット。
【請求項４】
男性患者における多系統萎縮症若しくはその重症度、又は筋萎縮性側索硬化症の重症度を診断するキットであって、
（ａ）抗ＭＭＰ−３抗体、及び、抗ＴＩＭＰ−１抗体、
（ｂ）試料中のＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比と、多系統萎縮症若しくはその重症度又は筋萎縮性側索硬化症の重症度との相関を示す標準データ、
（ｃ）取扱説明書
を含む、該キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患の検出方法と、該方法を実施するキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症、運動失調症を含む神経変性疾患は、一般に進行性であり、脳神経細胞の不可逆的な変性を伴うことから、早期に診断し治療を開始することが重要である。神経変性疾患の診断は経験豊富な臨床医による臨床所見やＭＲＩなどの脳画像診断から行われるが、専門医が少なく、容易に検査ができないことが医療上の大きな問題になっている。現時点では有効な血中バイオマーカーが確立されておらず、末梢血の血清学的検査方法を用いた診断法は確立されていない。簡便な血清学的な検査法が確立すれば医療への貢献は大きいと期待される。細胞の炎症・変性に伴う変動因子として、各種研究されているが、血清学的診断法により簡便に早期の診断及び病態のモニタリングが実施できるようになれば、早期治療が可能となり、医療上の意義は多大である。検査診断に有用な血中バイオマーカーの開発が切望されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、本発明の課題は、簡便な血清学的検査により、神経変性疾患を検出可能な新規バイオマーカーを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
［１］多系統萎縮症を検出するために、男性被験者から採取した試料中のＭＭＰ−３濃度又はＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を測定する方法であって、ＭＭＰ−３濃度又はＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の低下を多系統萎縮症の指標とする、前記方法、
［２］多系統萎縮症の重症度または筋萎縮性側索硬化症の重症度を検出するために、男性被験者から採取した試料中のＭＭＰ−３濃度又はＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を測定する方法であって、ＭＭＰ−３濃度又はＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の低下を多系統萎縮症の重症度の指標とし、ＭＭＰ−３濃度又はＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の低下を筋萎縮性側索硬化症の重症度の指標とする、前記方法、
［３］男性患者における多系統萎縮症若しくはその重症度、又は筋萎縮性側索硬化症の重症度を診断するキットであって、
（ａ）抗ＭＭＰ−３抗体、
（ｂ）試料中のＭＭＰ−３濃度と、多系統萎縮症若しくはその重症度又は筋萎縮性側索硬化症の重症度との相関を示す標準データ、
（ｃ）取扱説明書
を含む、該キット、
［４］男性患者における多系統萎縮症若しくはその重症度、又は筋萎縮性側索硬化症の重症度を診断するキットであって、
（ａ）抗ＭＭＰ−３抗体、及び、抗ＴＩＭＰ−１抗体、
（ｂ）試料中のＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比と、多系統萎縮症若しくはその重症度又は筋萎縮性側索硬化症の重症度との相関を示す標準データ、
（ｃ）取扱説明書
を含む、該キット、
に関する。
また、本明細書において、
［１］被験者から採取した試料中のＭＭＰ−３及び／又はＴＩＭＰ−１を測定することを特徴とする、神経変性疾患の検出方法、
［２］ＭＭＰ−３濃度、又は、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を指標として用いる、［１］の検出方法、
［３］被験者から採取した試料中のＭＭＰ−３及び／又はＴＩＭＰ−１を測定する工程、及び
ＭＭＰ−３濃度、及び／又は、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比が健常者と比較して低値である場合に神経変性疾患であると判断する工程
を含む、神経変性疾患の検出方法、
［４］被験者から採取した試料中のＭＭＰ−３及び／又はＴＩＭＰ−１を測定することを特徴とする、神経変性疾患の重症度の検出方法、
［５］ＭＭＰ−３濃度、ＴＩＭＰ−１濃度、又は、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を指標として用いる、［４］の検出方法、
［６］神経変性疾患が多系統萎縮症(multiple system atrophy：ＭＳＡ)または筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis：ＡＬＳ）である、［１］〜［５］のいずれかの検出方法、
［７］神経変性疾患を診断するキットであって、
（ａ）抗ＭＭＰ−３抗体、及び／又は、抗ＴＩＭＰ−１抗体、
（ｂ）試料中のＭＭＰ−３濃度、ＴＩＭＰ−１濃度、又は、試料中のＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の少なくともいずれか１つと、神経変性疾患との相関を示す標準データ、
（ｃ）取扱説明書
を含む、該キット、
を開示する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明方法によれば、簡便な血清学的検査により、神経変性疾患、特には、多系統萎縮症（ＭＳＡ）又は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を検出することができる。また、本発明のキットは、本発明方法に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】男性ＭＳＡ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を示すグラフである。
【図２】女性ＭＳＡ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を示すグラフである。
【図３】ＭＳＡ患者群および対照群におけるＴＩＭＰ−１測定結果を示すグラフである。
【図４】男性ＭＳＡ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を示すグラフである。
【図５】女性ＭＳＡ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を示すグラフである。
【図６】ＭＳＡ患者を、小脳性失調の病態を示すＭＳＡ患者群（ＭＳＡ−Ｃ）、ＭＳＡ−Ｃからパーキンソン病様の病態を示すＭＳＡへ移行した患者群（ＣＰ）、発症の初期よりパーキンソン病様の病態を示すＭＳＡ患者群（線条体黒質変性症：ＳＮＤ）に分類し、男性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３の測定結果を示すグラフである。
【図７】同分類に従って、女性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３の測定結果を示すグラフである。
【図８】同分類に従って、ＭＳＡ患者群におけるＴＩＭＰ−１の測定結果を示すグラフである。
【図９】同分類に従って、男性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を示すグラフである。
【図１０】同分類に従って、女性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を示すグラフである。
【図１１】男性ＭＳＡ患者において、ＴＩＭＰ−１値とＳＡＲＡスコアとの関係を示すグラフである。
【図１２】女性ＭＳＡ患者において、ＴＩＭＰ−１値とＳＡＲＡスコアとの関係を示すグラフである。
【図１３】ＭＳＡ患者において、ＴＩＭＰ−１値とＳＡＲＡスコアとの関係を示すグラフである。
【図１４】男性ＭＳＡ患者において、ＴＩＭＰ−１値とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を示すグラフである。
【図１５】女性ＭＳＡ患者において、ＴＩＭＰ−１値とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を示すグラフである。
【図１６】ＭＳＡ患者において、ＴＩＭＰ−１値とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を示すグラフである。
【図１７】男性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３値とＳＡＲＡスコアとの関係を示すグラフである。
【図１８】女性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３値とＳＡＲＡスコアとの関係を示すグラフである。
【図１９】ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３値とＳＡＲＡスコアとの関係を示すグラフである。
【図２０】男性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を示すグラフである。
【図２１】女性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を示すグラフである。
【図２２】ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を示すグラフである。
【図２３】男性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を示すグラフである。
【図２４】女性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を示すグラフである。
【図２５】ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を示すグラフである。
【図２６】男性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＳＡＲＡスコアとの関係を示すグラフである。
【図２７】女性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＳＡＲＡスコアとの関係を示すグラフである。
【図２８】ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＳＡＲＡスコアとの関係を示すグラフである。
【図２９】男性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を示すグラフである。
【図３０】女性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を示すグラフである。
【図３１】ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を示すグラフである。
【図３２】男性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を示すグラフである。
【図３３】女性ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を示すグラフである。
【図３４】ＭＳＡ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を示すグラフである。
【図３５】男性ＡＬＳ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を示すグラフである。
【図３６】女性ＡＬＳ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を示すグラフである。
【図３７】ＡＬＳ患者群および対照群におけるＴＩＭＰ−１測定結果を示すグラフである。
【図３８】男性ＡＬＳ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を示すグラフである。
【図３９】女性ＡＬＳ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を示すグラフである。
【図４０】男性ＡＬＳ患者において、ＭＭＰ−３値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を示すグラフである。
【図４１】女性ＡＬＳ患者において、ＭＭＰ−３値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を示すグラフである。
【図４２】ＡＬＳ患者において、ＭＭＰ−３値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を示すグラフである。
【図４３】男性ＡＬＳ患者において、ＴＩＭＰ−１値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を示すグラフである。
【図４４】女性ＡＬＳ患者において、ＴＩＭＰ−１値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を示すグラフである。
【図４５】ＡＬＳ患者において、ＴＩＭＰ−１値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を示すグラフである。
【図４６】男性ＡＬＳ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を示すグラフである。
【図４７】女性ＡＬＳ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を示すグラフである。
【図４８】ＡＬＳ患者において、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を示すグラフである。
【図４９】パーキンソン病（ＰＤ）患者群および対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を示すグラフである。
【図５０】男性ＰＤ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を示すグラフである。
【図５１】女性ＰＤ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を示すグラフである。
【図５２】ＰＤ患者群および対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を示すグラフである。
【図５３】アルツハイマー病（ＡＤ）患者群および対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を示すグラフである。
【図５４】男性ＡＤ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を示すグラフである。
【図５５】女性ＡＤ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を示すグラフである。
【図５６】ＡＤ患者群および対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を示すグラフである。
【図５７】進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）患者群および対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の検出方法（以下、本発明方法と称する）では、被験者、特に、神経変性疾患が疑われる患者又は神経変性疾患患者から採取した試料中のＭＭＰ−３又はＴＩＭＰ−１の少なくともいずれか一方を測定する。
【０００８】
本明細書において「ＭＭＰ−３」とは、活性中心に亜鉛を保持するタンパク質分解酵素であるメタロプロテアーゼの中で、特に細胞外基質の分解に関与する一群の酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinases; MMPs）の１つであるマトリックスメタロプロテアーゼ−３（matrix metalloproteinase-3）を意味し、ストロメリシン１（stromelysin-1）とも称されるタンパク質である。マトリックスメタロプロテアーゼ類は、不活性なプロ体として産生され、酵素によりプロドメインが切り離されることにより活性化体となる。
【０００９】
また、本明細書において「ＴＩＭＰ−１」とは、活性化されたマトリックスメタロプロテアーゼ類の過剰な働きを抑制的に制御する一群のタンパク質因子であるメタロプロテアーゼ組織インヒビター（tissue inhibitors of metalloproteinase; TIMPs）の１つであるメタロプロテアーゼ組織インヒビター−１（tissue inhibitor of metalloproteinase-1）を意味する。ＴＩＭＰｓは、ＭＭＰｓと１：１の複合体を形成して、その活性を抑制することが知られている。
【００１０】
ＭＭＰ−３又はＴＩＭＰ−１の測定方法それ自体は公知であり、タンパク質の各種の公知分析方法、例えば、抗体を用いる免疫学的分析方法、電気泳動等の生化学的分析方法により実施することができ、臨床検査用の自動分析機を使用することもできる。ＲＮＡアプタマーなど、抗体と類似の性質を有する物質を利用する分析方法も本発明の一部である。
例えば、後述する実施例で使用した市販のキット、例えば、ＭＭＰ−３についてはHuman Total MMP-3 DuoSet ELISA Development System (R&D Systems, カタログ番号：DY513)を、ＴＩＭＰ−１についてはHuman TIMP-1 DuoSet ELISA Development System (R&D Systems, DY970)）を使用して、測定することができる。
【００１１】
本発明方法で用いる試料としては、ＭＭＰ−３又はＴＩＭＰ−１の測定が可能である限り、特に限定されるものではなく、例えば、血液試料（例えば、抹消血、血漿、血清）、尿、リンパ液、脳脊髄液、その他の体液、好ましくは、血漿、血清、脳脊髄液を用いることができる。
【００１２】
本発明方法では、試料中のＭＭＰ−３濃度、又は、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の低下を、神経変性疾患、特には多系統萎縮症（ＭＳＡ：multiple system atrophy）又は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ：amyotrophic lateral sclerosis）の指標とする。具体的には、健常者と比較して、あるいは、被験者に対応する適当な母集団の正常値と比較して、低値を示す場合に、神経変性疾患であると判定することができる。本発明のこれらの指標は、特に男性患者において好適に使用することができる。
また、後述の参考例に示すとおり、これらの指標は、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）の各患者では、健常者と比較して有意差が認められず、ＭＳＡ又はＡＬＳと、これらの神経変性疾患とを鑑別することができる。
【００１３】
また、本発明方法では、試料中のＭＭＰ−３濃度、ＴＩＭＰ−１濃度、又は、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比により、神経変性疾患、特には多系統萎縮症（ＭＳＡ）又は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の重症度を判定することができる。
具体的には、ＭＭＰ−３濃度、又は、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比は、ＭＳＡの重症度と負の相関を示し、ＭＳＡ患者の中でもこれらの指標が低値を示す患者では、ＭＳＡの重症度が高いと判定することができる。一方、ＴＩＭＰ−１濃度は、ＭＳＡの重症度と正の相関を示し、ＭＳＡ患者の中でもこれらの指標が高値を示す患者では、ＭＳＡの重症度が高いと判定することができる。
また、ＭＭＰ−３濃度、又は、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比は、ＡＬＳの重症度と負の相関を示し、ＡＬＳ患者の中でもこれらの指標が低値を示す患者では、ＡＬＳの重症度が高いと判定することができる。
【００１４】
本発明のキットは、本発明方法を実施するのに用いることができ、
（ａ）抗ＭＭＰ−３抗体、及び／又は、抗ＴＩＭＰ−１抗体、
（ｂ）試料中のＭＭＰ−３濃度、ＴＩＭＰ−１濃度、又は、試料中のＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の少なくともいずれか１つと、神経変性疾患との相関を示す標準データ、
（ｃ）取扱説明書
を含む。
【００１５】
本発明のキットに用いる前記抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体のいずれであることもできる。また、各抗原への特異的結合能を保持する抗体断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はＦｖとして、キットに用いることもできる。
更に、前記抗体は、そのままの状態でキットに用いることもできるし、利用する免疫学的手法に基づいて、それに適した形態、例えば、ラテックス凝集免疫測定法を利用するのであれば、ラテックス担体に固定した状態で、磁性粒子などを利用した高感度測定法を利用するのであれば、磁性粒子に固定した状態で、イムノクロマトグラフ法などの基板を利用する方法であれば、基板に固定した状態で、標識物質（例えば、酵素、蛍光物質、化学発光物質、放射性同位体、ビオチン、アビジン）による標識の必要があれば、標識化した状態で、キットに用いることもできる。
【００１６】
本発明のキットに含まれる前記標準データは、本発明における指標の少なくともいずれか１つと神経変性疾患との相関を示すものである限り、特に限定されるものではないが、例えば、判定用閾値、あるいは、判定用閾値を算出するためのオリジナルデータ又は統計処理データなどを挙げることができる。該標準データは、前記取扱説明書中に記載されても良いし、別にデータシートとして添付しても良い。また、添付される文書の形態は、紙、ＣＤ−ＲＯＭ等の電子媒体、ホームページ等からのダウンロードも含まれる。
また、本発明のキットに含まれる前記取扱説明書は、各指標の少なくともいずれか１つと神経変性疾患との関係に言及するものであれば、特に限定するものではなく、前記言及に加え、例えば、本発明のキットを使用する免疫学的測定の実施手順に関する説明、得られた測定値に基づいて神経変性疾患又はその重症度を検出する手順に関する説明、キット自体の保存・取り扱いなどに関する注意事項などを含むことができる。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
《実施例１：多系統萎縮症（ＭＳＡ）患者におけるＭＭＰ−３及びＴＩＭＰ−１の測定》
被験者は、ＭＳＡと臨床診断された患者であり、対照群は、４０歳以上の健康な成人とした。
ＭＭＰ−３及びＴＩＭＰ−１の測定は、市販のＥＬＩＳＡキット（Human Total MMP-3 DuoSet ELISA Development System (R&D Systems, DY513), Human TIMP-1 DuoSet ELISA Development System (R&D Systems, DY970)）を用いて、血漿試料により実施した。
測定結果および統計解析結果を以下に示す。（１）〜（４）はｔ検定、（５）〜（７）はＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析によって解析した。
【００１９】
（１）ＭＭＰ−３
男性ＭＳＡ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を図１に、女性ＭＳＡ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を図２に、それぞれ示す。図１及び図２における各バー（全５本）は、平均値、標準誤差範囲、標準偏差を示す（以下、同じ）。
また、図１及び図２におけるｔ検定結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図１（ｐ＝０．００２９）〕
対照  （男性）  １７    １７．３ｎｇ／ｍＬ    ７．３ｎｇ／ｍＬ
ＭＳＡ（男性）  １３      ９．７ｎｇ／ｍＬ    ５．６ｎｇ／ｍＬ
〔図２（ｐ＝０．４７６６）〕
対照  （女性）  １９      ７．２ｎｇ／ｍＬ    ３．１ｎｇ／ｍＬ
ＭＳＡ（女性）  ２１      ８．２ｎｇ／ｍＬ    ５．３ｎｇ／ｍＬ
図１に示すように、男性ＭＳＡ患者群においてＭＭＰ−３が有意に低値であった（ｐ＝０．００２９）。
【００２０】
（２）ＴＩＭＰ−１
ＭＳＡ患者群および対照群におけるＴＩＭＰ−１測定結果を図３に示す。
また、図３におけるｔ検定結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図３（ｐ＝０．２０４５）〕
対照  （全体）  ３６    ８９．７ｎｇ／ｍＬ    ２４．１ｎｇ／ｍＬ
ＭＳＡ（全体）  ３４    ８２．８ｎｇ／ｍＬ    ２１．０ｎｇ／ｍＬ
図３に示すように、ＴＩＭＰ−１は、ＭＳＡ患者群と対照群とで有意差は認められなかった。また、男女別の結果でも有意差は認められなかった（男性ＭＳＡ患者群と男性対照群：ｐ＝０．５９７４）。
【００２１】
（３）ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比
男性ＭＳＡ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を図４に、女性ＭＳＡ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を図５に、それぞれ示す。
また、図４及び図５におけるｔ検定結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。なお、男性および女性を合わせた患者全体では、相関は認められなかった。
〔図４（ｐ＝０．０１３５）〕
対照  （男性）  １７    ０．２０      ０．０９４
ＭＳＡ（男性）  １３    ０．１２      ０．０６８
〔図５（ｐ＝０．２３１６）〕
対照  （女性）  １９    ０．０８４    ０．０３２
ＭＳＡ（女性）  ２１    ０．１０      ０．０６５
図４に示すように、男性ＭＳＡ患者群においてＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比が有意に低値であった（ｐ＝０．０１３５）。
【００２２】
（４）ＭＳＡ−ＣからＭＳＡ−Ｐへの移行
小脳性失調の病態を示すＭＳＡ患者群（ＭＳＡ−Ｃ）、ＭＳＡ−Ｃからパーキンソン病様の病態を示すＭＳＡ（ＭＳＡ−Ｐ）へ移行した患者群（ＣＰ）、発症の初期よりパーキンソン病様の病態を示すＭＳＡ患者群（線条体黒質変性症：ＳＮＤ）に分けて、ＭＭＰ−３、ＴＩＭＰ−１、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の測定結果を図６〜図１０に示す。
図６は、男性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３の測定結果であり、図７は、女性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３の測定結果である。図８は、ＭＳＡ患者群におけるＴＩＭＰ−１の測定結果である。図９は、男性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の測定結果であり、図１０は、女性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比の測定結果である。
なお、図６〜図１０において、記号「Ｃ」はＭＳＡ−Ｃ患者群を、記号「ＣＰ」はＭＳＡ−ＣからＭＳＡ−Ｐへ移行した患者群を、記号「ＳＮＤ」は発症の初期よりパーキンソン病様の病態を示すＭＳＡ患者群（線条体黒質変性症）を、それぞれ示す。
【００２３】
また、図６〜図１０における有意差のあったｔ検定の結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図６（ＣＰ群と対照群：ｐ＝０．００３３）〕
Ｃ    （男性）    ７    １２．３      ５．４
ＣＰ  （男性）    ４      ５．６      ３．２
対照  （男性）  １７    １７．３      ７．３
ＳＮＤ（男性）    ２      ８．５      ７．０
〔図７〕
Ｃ    （女性）  １１      ７．２      ３．８
ＣＰ  （女性）    ５      ７．５      ４．１
対照  （女性）  １９      ７．２      ３．１
ＳＮＤ（女性）    ５    １１．１      ８．７
いずれの病型でも有意差は認められなかった。
〔図８〕
Ｃ    （全体）  １８    ７５．８    １６．７
ＣＰ  （全体）    ９    ９４．８    ２３．９
対照  （全体）  ３６    ８９．７    ２４．１
ＳＮＤ（全体）    ７    ８５．６    ２２．２
いずれの病型でも有意差は認められなかった。
〔図９（ＣＰ群と対照群：ｐ＝０．００５６）〕
Ｃ    （男性）    ７    ０．１６      ０．０５３
ＣＰ  （男性）    ４    ０．０６３    ０．０３８
対照  （男性）  １７    ０．２０      ０．０９４
ＳＮＤ（男性）    ２    ０．１２      ０．１０
〔図１０〕
Ｃ    （女性）  １１    ０．１０      ０．０５７
ＣＰ  （女性）    ５    ０．０９５    ０．０７９
対照  （女性）  １９    ０．０８５    ０．０３２
ＳＮＤ（女性）    ５    ０．１２      ０．０８２
いずれの病型でも有意差は認められなかった。
図６及び図９に示すように、ＭＳＡ−ＣからＭＳＡ−Ｐへ移行した男性患者群において、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比が有意に低値であった（ＭＭＰ−３：ｐ＝０．００３３、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比ｐ＝０．００５６）。
【００２４】
（５）ＴＩＭＰ−１と重症度との相関
ＴＩＭＰ−１と重症度との相関関係をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析により解析した結果を以下に示す。重症度は、ＳＡＲＡ（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia）又はＵＭＳＡＲＳ（Unified Multiple System Atrophy Rating Scale）により評価した（以下、同じ）。
男性ＭＳＡ患者群におけるＴＩＭＰ−１とＳＡＲＡスコアとの関係を図１１に、女性ＭＳＡ患者群におけるＴＩＭＰ−１とＳＡＲＡスコアとの関係を図１２に、男性および女性を合わせた患者全体におけるＴＩＭＰ−１値とＳＡＲＡスコアとの関係を図１３に、それぞれ示す。
男性ＭＳＡ患者群におけるＴＩＭＰ−１とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を図１４に、女性ＭＳＡ患者群におけるＴＩＭＰ−１とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を図１５に、男性および女性を合わせた患者全体におけるＴＩＭＰ−１値とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を図１６に、それぞれ示す。
【００２５】
図１１に示すデータ（ＴＩＭＰ−１とＳＡＲＡ、男性：１４人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．０２１８であった。
図１２に示すデータ（ＴＩＭＰ−１とＳＡＲＡ、女性：１８人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．３４１６であった。
図１３に示すデータ（ＴＩＭＰ−１とＳＡＲＡ、全体：３２人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．０３７５であった
男性ＭＳＡ患者及びＭＳＡ患者全体において、ＴＩＭＰ−１値とＳＡＲＡスコアとは正の相関が認められた。
【００２６】
図１４に示すデータ（ＴＩＭＰ−１とＵＭＳＡＲＳパートＩ、男性：１４人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．０１４５であった。
図１５に示すデータ（ＴＩＭＰ−１とＵＭＳＡＲＳパートＩ、女性：１７人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．６０５０であった。
図１６に示すデータ（ＴＩＭＰ−１とＵＭＳＡＲＳパートＩ、全体：３１人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．０７２０であった。
男性ＭＳＡ患者において、ＴＩＭＰ−１値とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとは正の相関が認められた。
【００２７】
（６）ＭＭＰ−３と重症度との相関
ＭＭＰ−３と重症度との相関関係をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析により解析した結果を以下に示す。
男性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３値とＳＡＲＡスコアとの関係を図１７に、女性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３値とＳＡＲＡスコアとの関係を図１８に、男女を合わせたＭＳＡ患者全体におけるＭＭＰ−３値とＳＡＲＡスコアとの関係を図１９に、それぞれ示す。
男性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を図２０に、女性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を図２１に、男女を合わせた全体ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を図２２に、それぞれ示す。
男性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を図２３に、女性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を図２４に、男女を合わせたＭＳＡ患者全体におけるＭＭＰ−３値とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を図２５に、それぞれ示す。
【００２８】
図１７に示すデータ（ＭＭＰ−３とＳＡＲＡ、男性：１４人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．００２４であった。
図１８に示すデータ（ＭＭＰ−３とＳＡＲＡ、女性：１８人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．９０３５であった。
図１９に示すデータ（ＭＭＰ−３とＳＡＲＡ、全体：３２人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．１６９３であった。
【００２９】
図２０に示すデータ（ＭＭＰ−３とＵＭＳＡＲＳパートＩ、男性：１４人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．００２０であった。
図２１に示すデータ（ＭＭＰ−３とＵＭＳＡＲＳパートＩ、女性：１７人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．３９５１であった。
図２２に示すデータ（ＭＭＰ−３とＵＭＳＡＲＳパートＩ、全体：３１人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．０４８１であった。
【００３０】
図２３に示すデータ（ＭＭＰ−３とＵＭＳＡＲＳパートII、男性：１４人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．００２５であった。
図２４に示すデータ（ＭＭＰ−３とＵＭＳＡＲＳパートII、女性：１７人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．７６３１であった。
図２５に示すデータ（ＭＭＰ−３とＵＭＳＡＲＳパートII、全体：３１人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．０６９６であった。
【００３１】
これらの結果が示すように、男性ＭＳＡ患者では、ＭＭＰ−３値に関して、ＳＡＲＡスコア、ＵＭＳＡＲＳパートＩ、ＵＭＳＡＲＳパートIIと負の相関が認められた。また、男女を合わせたＭＳＡ患者全体では、ＭＭＰ−３値に関して、ＵＭＳＡＲＳパートＩと負の相関が認められた。
【００３２】
（７）ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１と重症度との相関
ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１と重症度との相関関係を分散分析により解析した結果を以下に示す。
男性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＳＡＲＡスコアとの関係を図２６に、女性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＳＡＲＡスコアとの関係を図２７に、男女を合わせたＭＳＡ患者全体におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＳＡＲＡスコアとの関係を図２８に、それぞれ示す。
男性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を図２９に、女性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を図３０に、男女を合わせたＭＳＡ患者全体におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートＩスコアとの関係を図３１に、それぞれ示す。
男性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を図３２に、女性ＭＳＡ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を図３３に、男女を合わせたＭＳＡ患者全体におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートIIスコアとの関係を図３４に、それぞれ示す。
【００３３】
図２６に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＳＡＲＡ、男性：１４人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．００１７であった。
図２７に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＳＡＲＡ、女性：１８人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．８２３２であった。
図２８に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＳＡＲＡ、全体：３２人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．０６８２であった。
【００３４】
図２９に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートＩ、男性：１４人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．００１１であった。
図３０に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートＩ、女性：１７人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．６１１９であった。
図３１に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートＩ、全体：３１人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．０３６７であった。
【００３５】
図３２に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートII、男性：１４人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．００１８であった。
図３３に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートII、女性：１７人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．６３９７であった。
図３４に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＵＭＳＡＲＳパートII、全体：３１人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．０９２４であった。
【００３６】
これらの結果が示すように、男性ＭＳＡ患者では、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比に関して、ＳＡＲＡスコア、ＵＭＳＡＲＳパートＩ、ＵＭＳＡＲＳパートIIと負の相関が認められた。また、男女を合わせたＭＳＡ患者全体では、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比に関して、ＵＭＳＡＲＳパートＩと負の相関が認められた。
【００３７】
《実施例２：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）患者におけるＭＭＰ−３及びＴＩＭＰ−１の測定》
被験者は、ＡＬＳと臨床診断された患者であり、対照群は、４０歳以上の健康な成人とした。ＭＭＰ−３及びＴＩＭＰ−１の測定は、実施例１と同じ市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、血漿試料により実施した。
測定結果および統計解析結果を以下に示す。（１）〜（３）はｔ検定、（４）〜（６）はＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析によって解析した。
【００３８】
（１）ＭＭＰ−３
男性ＡＬＳ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を図３５に、女性ＡＬＳ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を図３６に、それぞれ示す。
また、図３５及び図３６におけるｔ検定の結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図３５（ｐ＝０．２０３８）〕
ＡＬＳ（男性）  １９    １３．７ｎｇ／ｍＬ    ９．５ｎｇ／ｍＬ
対照  （男性）  １７    １７．３ｎｇ／ｍＬ    ７．３ｎｇ／ｍＬ
〔図３６（ｐ＝０．６３９３）〕
ＡＬＳ（女性）  １２      ６．５ｎｇ／ｍＬ    ４．８ｎｇ／ｍＬ
対照  （女性）  １９      ７．２ｎｇ／ｍＬ    ３．１ｎｇ／ｍＬ
図３５に示すように、有意差は認められなかったが、男性ＡＬＳ患者ではＭＭＰ−３値が低値であった。
【００３９】
（２）ＴＩＭＰ−１
ＡＬＳ患者群および対照群におけるＴＩＭＰ−１測定結果を図３７に示す。
また、図３７におけるｔ検定の結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図３７（ｐ＝０．８５３７）〕
ＡＬＳ（全体）  ３１    ９０．８ｎｇ／ｍＬ    ２１．９ｎｇ／ｍＬ
対照  （全体）  ３６    ８９．７ｎｇ／ｍＬ    ２４．１ｎｇ／ｍＬ
図３７に示すように、ＴＩＭＰ−１は、ＭＳＡ患者群と対照群とで有意差は認められなかった。また、男女別の結果でも有意差は認められなかった（男性ＡＬＳ患者群と男性対照群：ｐ＝０．７９７７、女性ＡＬＳ患者群と女性対照群：ｐ＝０．７５１４）。
【００４０】
（３）ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比
男性ＡＬＳ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を図３８に、女性ＡＬＳ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を図３９に、それぞれ示す。
また、図３８及び図３９におけるｔ検定の結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図３８（ｐ＝０．０５２１）〕
ＡＬＳ（男性）  １９    ０．１４      ０．０７３
対照  （男性）  １７    ０．２０      ０．０９４
〔図３９（ｐ＝０．５３２７）〕
ＡＬＳ（女性）  １２    ０．０７４    ０．０５１
対照  （女性）  １９    ０．０８４    ０．０３２
図３８に示すように、有意差は認められなかったが、男性ＡＬＳ患者ではＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比が低値であった。
【００４１】
（４）ＭＭＰ−３と重症度との相関
ＭＭＰ−３と重症度との相関関係をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析により解析した結果を以下に示す。重症度は、ＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒ（ALS Functional Rating Scale-Revised）により評価した（以下、同じ）。
男性ＡＬＳ患者群におけるＭＭＰ−３値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を図４０に、女性ＡＬＳ患者群におけるＭＭＰ−３値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を図４１に、男女を合わせたＡＬＳ患者全体におけるＭＭＰ−３値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を図４２に、それぞれ示す。
【００４２】
図４０に示すデータ（ＭＭＰ−３とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒ、男性：１３人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．０５８９であった。
図４１に示すデータ（ＭＭＰ−３とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒ、女性：１３人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．４１５８であった。
図４２に示すデータ（ＭＭＰ−３とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒ、全体：２６人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．６３２２であった。
図４０に示すように、男性ＡＬＳ患者では、ＭＭＰ−３値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの間に正の相関傾向が認められた。
【００４３】
（５）ＴＩＭＰ−１と重症度との相関
ＴＩＭＰ−１と重症度との相関関係をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析により解析した結果を以下に示す。
男性ＡＬＳ患者群におけるＴＩＭＰ−１値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を図４３に、女性ＡＬＳ患者群におけるＴＩＭＰ−１値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を図４４に、男性および女性を合わせた患者全体に関して、ＴＩＭＰ−１値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を図４５に、それぞれ示す。
【００４４】
図４３に示すデータ（ＴＩＭＰ−１とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒ、男性：１３人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．６１０６であった。
図４４に示すデータ（ＴＩＭＰ−１とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒ、女性：１３人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．５４５６であった。
図４５に示すデータ（ＴＩＭＰ−１とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒ、全体：２６人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．７８８４であった。
これらの結果が示すように、男性患者、女性患者にかかわらず、ＴＩＭＰ−１値とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの間に相関は認められなかった。
【００４５】
（６）ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１と重症度との相関
ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１と重症度との相関関係をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析により解析した結果を以下に示す。
男性ＡＬＳ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を図４６に、女性ＡＬＳ患者群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を図４７に、男性および女性を合わせた患者全体に関して、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの関係を図４８に、それぞれ示す。
【００４６】
図４６に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒ、男性：１３人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．０４６２であった。
図４７に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒ、女性：１３人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．５５８４であった。
図４８に示すデータ（ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒ、全体：２６人）をＳｐｅａｒｍａｎの順位相関分析した結果、ｐ＝０．４８８７であった。
図４６に示すように、男性ＡＬＳ患者では、ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比とＡＬＳ／ＦＲＳ−Ｒスコアとの間に正の相関が認められた。
【００４７】
《参考例１：パーキンソン病（ＰＤ）患者におけるＭＭＰ−３及びＴＩＭＰ−１の測定》
被験者は、ＰＤと臨床診断された患者であり、対照群は、４０歳以上の健康な成人とした。ＭＭＰ−３及びＴＩＭＰ−１の測定は、実施例１と同じ市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、血漿試料により実施した。
測定結果およびｔ検定による統計解析結果を以下に示す。
図４９〜図５１における各バー（全５本）は、平均値、標準誤差範囲、標準偏差を示す（以下、同じ）。
【００４８】
（１）ＭＭＰ−３
男性および女性を合わせたＰＤ患者群および対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を図４９に、男女別に、男性ＰＤ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を図５０に、女性ＰＤ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を図５１に、それぞれ示す。
また、図４９〜図５１におけるｔ検定の結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図４９（ｐ＝０．７９９９）〕
対照（全体）  ２０    １３．８ｎｇ／ｍＬ    ８．６ｎｇ／ｍＬ
ＰＤ（全体）  ２０    １４．５ｎｇ／ｍＬ    ７．２ｎｇ／ｍＬ
〔図５０（ｐ＝０．６７０４）〕
対照（男性）  １０    １７．９ｎｇ／ｍＬ    ８．８ｎｇ／ｍＬ
ＰＤ（男性）  １０    １９．４ｎｇ／ｍＬ    ６．４ｎｇ／ｍＬ
〔図５１（ｐ＝０．９３０２）〕
対照（女性）  １０      ９．７ｎｇ／ｍＬ    ６．４ｎｇ／ｍＬ
ＰＤ（女性）  １０      ９．５ｎｇ／ｍＬ    ３．９ｎｇ／ｍＬ
ＭＭＰ−３値に関して、患者全体、男性患者、女性患者のいずれにおいても、ＰＤ患者群と対照群とで有意差は認められなかった。
【００４９】
（２）ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比
男性および女性を合わせたＰＤ患者群および対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を図５２に示す。
また、図５２におけるｔ検定の結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図５２（ｐ＝０．３３７４）〕
ＰＤ（全体）  ２０    ０．１８    ０．０８４
対照（全体）  ２０    ０．１５    ０．０９７
ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比に関して、ＰＤ患者群と対照群とで有意差は認められなかった。
【００５０】
《参考例２：アルツハイマー病（ＡＤ）患者におけるＭＭＰ−３及びＴＩＭＰ−１の測定》
被験者は、ＡＤと臨床診断された患者であり、対照群は、４０歳以上の健康な成人とした。ＭＭＰ−３及びＴＩＭＰ−１の測定は、実施例１と同じ市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、血漿試料により実施した。
測定結果およびｔ検定の結果（ｐ値）、統計解析結果を以下に示す。
【００５１】
（１）ＭＭＰ−３
男性および女性を合わせたＡＤ患者群および対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を図５３に、男女別に、男性ＡＤ患者群および男性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を図５４に、女性ＡＤ患者群および女性対照群におけるＭＭＰ−３測定結果を図５５に、それぞれ示す。
また、図５３〜図５５におけるｔ検定の結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図５３（ｐ＝０．３７９０）〕
対照（全体）  ２０    １３．８ｎｇ／ｍＬ    ８．６ｎｇ／ｍＬ
ＡＤ（全体）  １３    １６．６ｎｇ／ｍＬ    ９．０ｎｇ／ｍＬ
〔図５４（ｐ＝０．１２３０）〕
対照（男性）  １０    １７．９ｎｇ／ｍＬ    ８．８ｎｇ／ｍＬ
ＡＤ（男性）    ４    ２６．３ｎｇ／ｍＬ    ７．７ｎｇ／ｍＬ
〔図５５（ｐ＝０．３５９６）〕
対照（女性）  １０      ９．７ｎｇ／ｍＬ    ６．４ｎｇ／ｍＬ
ＡＤ（女性）    ９    １２．３ｎｇ／ｍＬ    ５．５ｎｇ／ｍＬ
ＭＭＰ−３値に関して、患者全体、男性患者、女性患者のいずれにおいても、ＡＤ患者群と対照群とで有意差は認められなかった。
【００５２】
（２）ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比
男性および女性を合わせたＡＤ患者群および対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を図５６に示す。
また、図５６におけるｔ検定の結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図５６（ｐ＝０．３６６０）〕
ＡＤ（全体）  １３    ０．１８    ０．０７９
対照（全体）  ２０    ０．１５    ０．０９７
ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比に関して、ＡＤ患者群と対照群とで有意差は認められなかった。
【００５３】
《参考例３：進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）患者におけるＭＭＰ−３及びＴＩＭＰ−１の測定》
被験者は、ＰＳＰと臨床診断された患者であり、対照群は、４０歳以上の健康な成人とした。ＭＭＰ−３及びＴＩＭＰ−１の測定は、実施例１と同じ市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、血漿試料により実施した。
測定結果およびｔ検定による統計解析結果を以下に示す。
男性および女性を合わせたＰＳＰ患者群および対照群におけるＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比を図５７に示す。
また、図５７におけるｔ検定の結果（ｐ値）、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図５７（ｐ＝０．６５２７）〕
対照  （全体）  ２０    ０．１５    ０．０９７
ＰＳＰ（全体）  １４    ０．１３    ０．０９５
ＭＭＰ−３／ＴＩＭＰ−１比に関して、ＰＳＰ患者群と対照群とで有意差は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明は、神経変性疾患の検出に利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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