(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化アルミニウムとシクロデキストリンと水とを含む、皮膚及び皮下組織の創傷面及び障害細胞を被覆する為の生体皮膜剤。
【請求項２】
前記生体皮膜剤はｐＨが１．８〜７の範囲の水溶液である、請求項１に記載の生体皮膜剤
【請求項３】
前記塩化アルミニウムの濃度は、０．００５〜２０．０重量％である請求項１に記載の生体皮膜剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する分野】
【０００１】本発明は創傷面、及び障害性細胞に対し、極めて薄い撥水及び脱脂両特性を有する被膜を形成し、創傷面及び障害性細胞を被覆し、障害性細胞からの細胞内液の漏出を防ぎ、炎症反応を防ぐことにより、自発性疼痛を緩和し、創傷治癒を促進する創傷被覆剤、及び諸臓器内外面の細胞密着型被覆剤、及び庇護剤として、縫合部位、血管吻合、開腹手術による炎症反応に伴う腸管浮腫を抑制し、癒着性イレウス等を防止することを目的とする生体皮膜剤に関する。
【背景技術】
【０００２】創傷面の被覆剤として、ガーゼ、絆創膏剤、ソフラチュール貼付剤、ポリウレタンフィルム、シリコンガーゼ、トラフェルミン製剤、培養表皮、再生医療における骨髄幹細胞やＩＰＳ細胞等が用いられているが、単純に創傷面を被覆する従来品では、障害細胞からの細胞内液の漏出が続くため、創傷面のみならず、創傷周囲の皮膚に至るまで急性炎症反応が出現し、強い疼痛を伴い多量の炎症性浸出液が漏出する。浸出が続くことで細菌感染を生じやすい条件ができる為、結果として頻回の被覆剤の交換と、二次的な細菌感染や炎症反応を防止する為の消毒液や抗生物軟膏や粉末剤、並びに消炎外用剤等の複数の対症性材料が必須であった。また、実際に医療で使用すると、どの被覆剤も、炎症性浸出液と浸出液中の生体接着成分となるフィブリンにより創傷面が癒着し、交換の度に創傷面を剥離出血させる弊害を伴い、新たな組織障害をもたらす結果となっている。このような事実は、創傷面のみならず、創縁と周囲の健康皮膚に持続的な炎症反応をもたらすこととなり、治癒後に強い色素沈着を招き、コラーゲン線維の増生を生じ、瘢痕を厚くし、醜状を招き、また部位や体質により肥厚性瘢痕、ケロイドを発生させる結果となっている。
【発明が解決しようとしている課題】
【０００３】本発明の目的は、従来の治療薬と異なり、障害面及び障害細胞自体に組織親和性のある極めて薄い撥水性並びに脱脂性被膜を形成することにより、細胞内液の細胞外漏出を抑制することにあり、結果として炎症反応が低減されるので疼痛が緩和され、浸出液も減少する為、二次感染を防ぐことができる。従って、汚染された創傷部の洗浄処置、複雑な創傷治療の手間を省き、塗布するだけで複雑な創傷面をドライに維持し、ガーゼや従来の被覆剤による交換の際に惹起される創傷面との癒着による二次的組織損傷と、ガーゼ交換に伴う疼痛を防ぐばかりでなく、創傷治癒に対し最適な環境と好ましい状態をもたらすことにより、創傷治癒を促進する生体皮膜剤を提供することにある。
【課題を解決する為の手段】
【０００４】創傷面、及び諸臓器及び、諸臓器障害部位の被覆及び庇護を目的とした塩化アルミニウム及びシクロデキストリン、調整された水とを主剤とした生体被覆剤を利用することで、生体水分に対し瞬間的に撥水被膜効果を発現させ、同時に脱脂性に極めて効果の高い吸着、包接作用の高いシクロデキストリン類、調整された水とを主剤として使用することにより、画期的な治療効果を発現することが判明し本発明に到達したものである。
【本発明の実施の形態】
【０００５】制汗剤として利用されている塩化アルミニウムの物理化学的作用を研究した結果、塩化アルミニウム水溶液が、制汗作用とは異なり、強い撥水作用を呈し、撥水性の疎水被膜を形成する働きがあり、さらにその皮膜はポーラス状であり、且つ水分の蒸散を阻害しない水分透過性皮膜を形成する特性もあることから本発明に適応し利用したものである。以下に、塩化アルミニウム水和物を用いた塩化アルミニウム水溶液による撥水作用の一例として、実際画像（写真１）を用いて説明する。（写真１）は塩化アルミニウムの薄い被膜が皮膚面や角質層全体を被覆し水分を撥水した状態を撮影した写真である。
【０００６】塩化アルミニウム水溶液による撥水性薄膜の形成がもたらす状態により、創傷面での、障害細胞や障害血管から細胞内のタンパク質やアミノ酸、ブドウ糖等の水に親和性のある成分の漏出を防止することが可能となり、創傷治療をする上で極めて最適な環境、好条件をもたらすことが判明した。また、障害細胞や障害血管から漏出する成分には。脂溶性成分が存在する為、脂溶性成分が塩化アルミニウム皮膜のポーラス状の皮膜から漏出するのを防止するため、吸着、包接乃至は包接様作用の高いシクロデキストリンと、該塩化アルミニウムを併用することで、創傷面と障害細胞や障害血管に対し、数々の症例結果から、撥水脱脂性被膜を呈し固着庇護するという結論が得られた。塩化アルミニウムとシクロデキストリンとにより形成される撥水脱脂性被膜により、障害細胞からの細胞内液の漏出が抑制させることにより、炎症反応が軽減できるので、これを皮膚創傷部位に使用すると、熱傷等の広範囲皮膚障害や、皮下脂肪に及ぶ深い創傷においても、腫れと疼痛が顕著に緩和され、浸出量を減少させる作用効果が得られた。
【０００７】また、撥水脱脂性被膜効果は、塩化アルミニウムの単独の撥水性被膜効果に加え、シクロデキストリンが被膜面の皮脂に対し、周囲の水分を伴って粘着したコロイド状となり、吸着作用と包接様作用により皮脂を包含するものと考えられる。コロイド膜は親水性であり、周囲の塩化アルミニウムによりさらに撥水性被膜が形成される。コロイド膜には、浸出液中のフィブリンタンパク質等の生体糊も同時に吸着しているものと考えられるので、撥水脱脂性による作用で滑りが良くなる為、ガーゼや従来の創傷被覆剤と、創傷面の浸出液や細胞内漏出液との癒着が惹起されないものと考えられる。さらに炎症反応の拡大とその持続により出現する皮膚の炎症後色素沈着、肥厚性瘢痕とケロイド等を顕著に防止する作用効果も確認されるに至った。
【０００８】本発明により形成される撥水脱脂性被膜は、創傷面に使用すると、点状出血（真皮乳頭下層までの毛細血管の破損性出血）を瞬時に止血し、滲む出血（真皮中上層の細静脈レベルの破損性出血）を血小板よりも短時間となる、２分以内で止血することが可能になった。
【０００９】さらには、創傷面をはじめ諸臓器の作用面に対し撥水脱脂性被膜を形成固着し、炎症反応を低減しつつ、被膜表面は撥水脱脂性の為、滑りが増大することから、開腹手術の際の腸管の炎症性浮腫に伴う腸管の癒着性イレウスに対し有効な効果をもたらすことが解った。
【００１０】また、例えば臓器移植の際の摘出臓器から経時的劣化に伴う障害細胞表面に対し、撥水脱脂性被膜を形成固着し、細胞内液の細胞外漏出を防ぎ、臓器庇護作用を呈する。
【００１１】発明に従い説明すると、有効成分である塩化アルミニウム水和物は、酸性度が強いことから、組織刺激性を考慮すると実用域では０．００５％〜２０重量％の範囲内での使用が好ましいが、塩化アルミニウムのｐＨ値は濃度変化にあまり影響されずにｐＨ１．９前後と低く、強い組織刺激性を有する為、実際的にはｐＨ２．８〜６．０に調整されたものがより好ましい。また、調整された水は、精製水、純水等、また適応条件（粘膜、結膜）によっては生理的塩類溶液、例えば、塩化ナトリウムを主成分とする、等張溶液等の使用が好ましい場合もある。刺激感と疼痛の増強を来す場合は、水酸化ナトリウム等のアルカリ剤で中和し、ｐＨを少なくとも３．０以上に上げることで、ピリピリした感覚が緩和され、生体全ての諸臓器で酸性組織障害を伴わず、安全に問題なく使用することができる。
【００１２】発明に使用できるシクロデキストリンは、α、β、γ型を単独乃至は混合した物も使用できるが、好ましくはヒドロキシアルキル化したシクロデキストリンが使用上好ましい。
【００１３】発明に使用できる剤型は、ローション、スプレー、軟膏、クリーム、チンキ剤、パウダー等のどの剤型にも配合することができる。これらの剤型は、使用の際の利点として、創傷面及び周囲皮膚に浸透するよう十分な量を適用することができる。
【００１４】必要に応じて、抗生剤等の薬剤、プロピレングリコール、グリセリン等の保湿剤、粘度調整剤としてゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を配合することもできる。
以下に好ましい［実施例］を詳述する。
【実施例１】精製水５００ｍｌに対し主剤１、２を溶解、次いで３、４、５、６を加えて撹拌混合させた。
１．塩化アルミニウム６水和物                          ４５．５０ｇ
２．β−シクロデキストリン                              ６．５０ｇ
３．キサンタンガム                                      １．５０ｇ
４．グリセリン                                        ２０．０ｇ
４．プロピレングリコール                              ２０．０ｇ
５．水酸化ナトリウムの１０％溶液                      １５．０ｇ
６．７０％エタノール製剤                                ９．０ｇ
本実施例は、塩化アルミニウムの酸性度による患部刺激性を抑える為、水酸化ナトリウム１０％溶液を３．０％添加して中和し、生じた沈殿物を濾過し、ｐＨを３．９に調整した。またこの溶液は、常温放置により約１週間で真菌が増殖し、マリモ状コロニーを形成するので７０％エタノール製剤を防黴剤として添加した。【００１５】［実施例１］による症例検討１
膝の擦過創への使用例  １０歳男児、最大で縦１５ｍｍ、横１５ｍｍの擦過創である。３年程前から同一部位を何度も転倒擦過し、創傷面の外側は隆起した肥厚性瘢痕形成を呈していた
（写真２）（写真２）は、消毒をせず、直接実施例１の本発明による水溶液を塗布した直後の、撥水脱脂性被膜の形成と、止血作用を呈した所見である。受傷し、来院時に実施例１を塗布した直後の被膜形成  患者の母の同意の下、実施例１を１０ｍＬ持たせ、毎日１回入浴後に塗布させ、ガーゼの交換をさせ、３３日後に来院していただいた（写真３）。（写真３）の如く、屈伸を繰り返す肥厚性瘢痕の後発部位であるが、瘢痕は隆起せず、既に赤身や硬さが無くなり成熟に向かっている。また炎症後色素沈着を伴っていない。【００１６】［実施例１］による（症例検討２）
右手背熱傷２度への使用例５５歳女性。鍋の蓋に触れ、右手背熱傷２度（浅達性）を受傷した症例である（写真４）。１日１回、塗布してガーゼ交換をしていただき、１週間後に再診していただいた（写真５）。水疱形成部位も表皮化が完了し、炎症後色素沈着も殆ど認めていない。通常２度熱傷では、表皮化の完成に１４日間以上を要し、また、水疱が破れやすく、ガーゼ交換の際に水疱蓋がガーゼに癒着し、ビランを生じ、治癒が遷延し、肥厚性瘢痕を生じる場合が多いが、本症例では受傷７病日できれいな表皮化が見られた（写真５）。受傷時（初診時）（写真４）、再診時（受傷７病日）（写真５）。
［実施例１］による（症例検討３）伝染性軟属腫の摘除後に見られる滲み出血の止血効果としての使用例６歳男児  伝染性軟属腫を穿刺器具で除去し、直後に実施例１を脱脂綿で塗布した。患部からの滲み出血は１０秒以内に止血された（写真６）実施例１の止血作用。【００１７】［実施例１］による（症例検討４）２歳女児１０月２６日にアイロンに触れ、右手掌の熱傷２度を受傷した症例である。他の皮膚科医に受診、抗生物質軟膏と消毒液を処方されていたが水疱が膨らみ疼痛も強い為、１０月３０日皮膚科・形成外科医である本発明者を受診。初診時、右手掌における母指示指間にかかる２０ｍｍの浮腫性水疱を伴う２度熱傷と診断した（写真７）。（写真７）右手掌熱傷２度（初診時）水疱形成範囲が小さい場合、水疱は緊満している状態では疼痛が強い為、ただちに水疱を穿刺針で穿刺し、（実施例１）を塗布。次いで非ステロイド系消炎軟膏を塗布した。抗生物質軟膏は経験上不要な為、使用しなかった。患者の両親に、１日１回夜、［実施例１］の処方を、雑菌を気にせず手指で塗布させ、次いで非ステロイド系消炎軟膏を重ねて塗布させ、ガーゼをあて、ネット包帯で固定するように指示し、１週間後に来院（写真８）。再診時（１週間後）患児に「痛みの程度は」と聞くと、「痛くない」と答えた。（写真８）のように、表皮化が完成し、水疱蓋は落屑し始めており、ケロイドや肥厚性瘢痕形成を認めていない。両親へは、［実施例１］の処方のみを、肌色が完全に戻るまで塗布するよう指導した。小児の熱傷２度では、表皮が薄いため成人よりも重症化しやすく、本症例のような部位の場合、肥厚性瘢痕や瘢痕硬縮による手指の伸展障害を生じる場合が見られる。従って、炎症反応をいかに少なく維持し、創傷治癒を早めることが不可欠である。以上のように、本発明は、従来技術には無い早期創傷治癒を可能としている。また、重症の広範熱傷でも部位を選ばずに使用することができ、疼痛の緩和と早期治癒を可能とし、醜状瘢痕や機能障害を残さないという点でも、また使用の簡便性及びコストパフォーマンスとしても大変優れている。
【実施例２】生理食塩水５００ｍｌに対し主剤１、２を溶解、次いで３、４、５、６を加えて撹拌混合させた。
１．塩化アルミニウム６水和物                            ６０．０ｇ
２．β−シクロデキストリン                                ５．０ｇ
３．グリセリン                                          ２０．０ｇ
４．プロピレングリコール                                ２０．０ｇ
５．７０％エタノール製剤                                  ９．０ｇ
本実施例は、塩化アルミニウムの酸性度がｐＨ１．９と低いので患部刺激性を抑える為、３、４を緩衝剤として添加調整した。またこの溶液は、常温放置により約１週間で真菌が増殖し、マリモ状コロニーを形成するので５．では７０％エタノール製剤を防黴剤として添加使用した。【００１８】［実施例２］による（症例検討５）
左前腕の擦過傷の一例。登山で左前腕を岩の壁面にぶつけ、擦過傷となった。創傷の深さは真皮中上創である。下山直後に実施例２
を塗布した。塗布した瞬間は、塩化アルミニウム６水和物の酸性度に伴う染みる痛みを伴うが、１０秒以内に消失し、患部の疼痛が無くなった。従来の被覆剤を使用せず、１日２回（朝、入浴後）に実施例２のみを継続塗布した。帰宅後には既に痂皮形成を認め、受傷４日後には既に痂皮が浮き表皮化が始まる所見が得られた（写真９）。受傷後２４日で既にカラーマッチし、瘢痕を殆ど認めておらず、また瘢痕辺縁の炎症後色素沈着を認めていない（写真１０）。（写真９）受傷後４日、（写真１０）受傷後２４日
【実施例３】精製水５００ｍｌに対し主剤１、２を溶解させ、次いで３、４、５、６を加えて撹拌混合させた。
１．塩化アルミニウム６水和物                            ６０．０ｇ
２．ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン              ５．０ｇ
３．グリセリン                                          ２０．０ｇ
４．プロピレングリコール                                ２０．０ｇ
５．７０％エタノール製剤                                  ９．０ｇ
６．１０％水酸化ナトリウム                            １５０．０ｇ
本実施例は、塩化アルミニウムの酸性度による刺激性を抑える為、水酸化ナトリウムで中和し、ｐＨ３．５に調整し沈殿物を濾過し調整した。【００１９】［実施例３］による（症例検討６）、左大腿部の感染性粉瘤による皮膚壊死をデブリードマンした皮膚欠損創への使用例６０歳男性。平成２６年３月頃より、左大腿部前面遠位に無症候性の弾性軟の直径１〜２ｃｍの皮膚腫瘤を自覚するも放置。腫瘤は徐々に増大し、同年９月２６強い疼痛を伴い耐え切れず受診。既往歴：アルコール性肝硬変（＋）、ウルソデオキシコール酸、プロパール配合常、ポルトラック原末、リーバクト配合顆粒、スピロノラクト錠、ネキシウムカプセル、ビタメジン配合カプセルを内服されている。初診時、直径６ｃｍの感染性粉瘤を認め、頭側３／４の皮膚壊死を認めた。この為、１％エピネフリン含有リドカインの局所麻酔下にて、壊死した皮膚のデブリードマン、及び粉瘤内容の除去と創洗浄を行った。（写真１１）は皮膚壊死を伴う感染性粉瘤切開後、創洗浄後に［実施例３］の処方を使用したもので、施術直後からの径時的画像を以下に示す。【００２０】症例の径時的変化を示す。
１０月２日（術後７日）                  （１）
フィブリン、血餅の付着・潰瘍の状態。
１０月６日（術後１１日）                （２）
肉芽組織増生・創縁のビラン性炎症所見
１０月９日（術後１４日）                （３）
肉芽組織の安定化・創縁の表皮化
１０月１４日（術後２０日）              （４）
良性肉芽組織増生・表皮化の始まり
１０月１８日（術後２４日）              （５）
表皮化１／４完成
１０月２７日（術後３６日）              （６）
表皮化３／４完成、瘢痕の上下方向の短縮を認める。
１０月３０日（術後３９日）              （７）
表皮化１００％完成、既に成熟に向かうピンク色を呈し、瘢痕の全体の短縮を認める。肥厚性瘢痕の形成を認めない。
【発明の効果】
【００２１】塩化アルミニウムとシクロデキストリンによる撥水脱脂性生体皮膜を形成することで、炎症反応と免疫反応を抑制し、また滑りを促進する作用により以下に示す各症状や疾患への適応と改善の可能性を促す。
（１）アフタ性口内炎、抜歯後の炎症反応の低減と疼痛緩和、歯槽膿漏の消炎の為の利用。
（２）脳・脊髄・神経外科領域における、術後の各臓器の被覆・庇護と炎症反応の低減による手術効果の安定性の確保と、入院期間の短縮、社会復帰の促進の為の利用
（３）形成外科・再建外科領域、臓器移植における、マイクロサージャリー、毛間吻合による移植血管における血栓や脱落、並びに免疫反応（炎症反応）による拒絶反応の低減、皮弁壊死の回避の為の利用。
（４）形成外科におけるマクロサージェリーに際し、グラフト血管の血栓を防止し、またグラフト及び血管を庇護し、血管浮腫を抑制し、生着率を上げる。
（５）喘息患者やＣＯＰＤ（慢性呼吸窮迫症候群）の患者における気道上皮の異物刺激性に伴う気管支狭窄の抑制と症状の緩和（気管支鏡的使用）の為の利用。
（６）重症熱傷における全身疼痛の顕著な抑制、炎症反応の低減、皮膚移植や培養表皮に頼らない、早期創傷治癒、及び二次的細菌感染の防止、入院期間の短縮と社会復帰の促進、醜状の低減の為の利用。
（７）胃十二指腸潰瘍の疼痛緩和（内視鏡的使用）と、炎症反応の低減の為の利用。
（８）裂肛における肛門管内使用による疼痛緩和と消炎作用、及びワセリン・潤滑剤との併用による消炎効果の促進の為の利用。
（９）アレルギー性鼻炎における鼻腔内投与による異物刺激性の抑制、及び炎症反応の低減による、鼻汁・鼻閉の低減の為の利用。
（１０）中耳炎における、ドレナージ術後の鼓膜の保護、耳小骨の保護、消炎としての利用。
（１１）鼻涙管の炎症性閉塞における、涙管ブジー穿刺治療後の炎症反応の軽減、鼻涙管損傷上皮の被覆・庇護としての利用。
【要約】      （修正有）【課題】創傷面、及び障害性細胞に対し、撥水及び脱脂特性を有する極めて薄い被膜を形成し、創傷面及び障害性細胞を被覆し、障害性細胞からの細胞内液の漏出を防ぎ、炎症反応を防ぐことに有効な生体皮膜剤の提供。【解決手段】塩化アルミニウム、及びシクロデキストリン、調整された水とを主剤とする生体皮膜剤。ｐＨが１．８〜７の範囲に調整された水溶液であり、好ましくはｐＨ２．８〜６．０に調整され、調整された水に対して塩化アルミニウムの濃度が０．００５〜２０．０重量％、好ましくはが２〜１２重量％であり、調整された水に対してシクロデキストリンの濃度が０．１〜２０．０、好ましくは０．５〜５％重量％である生体皮膜剤。【選択図】なし