(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＸＲＰＤが、屈折角２シータ（θ）値として示される、１２．９、１６．３および２０．４度のピークを少なくとも示し、各ピークは、±０．２度変動し得る、形態Ａと称される結晶変態の４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルのリン酸塩。
【請求項２】
１：１の４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル対リン酸のモル比を有する、請求項１に記載の形態Ａと称される結晶変態の４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルのリン酸塩。
【請求項３】
遊離塩基の融点より少なくとも５０℃高い融点を有する、請求項２に記載の形態Ａと称される結晶変態のリン酸塩。
【請求項４】
熱重量分析／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を使用して、２０９℃から２１２℃の間の融点を有する、請求項３に記載の形態Ａと称される結晶変態のリン酸塩。
【請求項５】
ＴＧ／ＤＴＡにより測定される２１０±０．５℃の溶融温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の形態Ａと称される結晶変態のリン酸塩。
【請求項６】
ＸＲＰＤが、屈折角２シータ（θ）値として示される、６．０、１２．９、１５．５、１６．０、１６．３、１９．７、２０．４、２２．１、２４．３および２９．２度のピークの少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個または全てを示し、各ピークは、±０．２度変動し得る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の形態Ａと称される結晶変態のリン酸塩。
【請求項７】
ＸＲＰＤが、６．０、１０．０、１２．１、１２．９、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１６．３、１７．５、１８．２、１８．４、１９．７、２０．４、２２．１、２４．３、２９．２のピークの少なくとも７個、９個、１１個、１３個、１５個または全てを示し、各ピークは、±０．２度変動し得る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の形態Ａと称される結晶変態のリン酸塩。
【請求項８】
ＸＲＰＤ図における２つの最大ピークが、ＸＲＰＤ図におけるピークのそれぞれの積分により得られる１対０．５５から０．６５の相対強度を有し、それぞれ、大きい方のピークは６．０±０．２度の２シータ（θ）値にあり、小さい方のピークは１９．７±０．２度の２シータ（θ）値にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の形態Ａと称される結晶変態のリン酸塩。
【請求項９】
下記の図１−Ａ
0005749410.tif 000011
に示されるＸＲＰＤを示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の形態Ａと称される結晶変態のリン酸塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の形態Ａと称される結晶変態のリン酸塩を含む、クッシング症候群またはクッシング病治療用医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の形態Ａと称される結晶変態のリン酸塩、および１または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、クッシング症候群またはクッシング病治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の要約
本発明は、４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（本出願において「化合物Ａ」とも呼ばれる）の特定の塩および塩形態、疾患および状態の治療方法における使用のためのこれらの塩および塩形態、疾患および状態の治療のための医薬の製造におけるこれらの塩および塩形態の使用、哺乳動物に影響を与える状態の疾患を治療するために治療有効量で、前記塩または塩形態を、それを必要とする前記哺乳動物に投与するステップを含む治療方法、前記塩または塩形態を含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００７／０２４９４５Ａ１に開示される他の多くの化合物の中でも、化合物６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル−３−フルオロ−ベンゾニトリル、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
0005749410.tif 000002
を有するその４−（Ｒ）−鏡像異性体、およびその製造がそれに説明されている。これは、アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼの阻害薬として活性であることが知られている。
【０００４】
例えば、原発性アルドステロン症を有する患者における臨床的概念実証試験（proof-of-concept study）において、アルドステロンシンターゼの阻害における４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基の効率が示され得る（例えば、Amar L.ら、Hypertension 56(5)、831-838 Nov. 2010 (Epub 2010 Sep)を参照されたい）。
【０００５】
前記特許出願において言及されている化合物の特定の塩は、開示されていない。
【０００６】
遊離塩基の形態の化合物Ａは、約１１１．５℃という極めて低い融点を有し、これは、製造、保存および医薬製剤への加工中の化合物の物理的安定性に関してある特定のリスクをもたらす。したがって、安定な加工を可能とするこの化合物の特定の加工条件または特定の形態を見出すことが必要であった。
【発明の概要】
【０００７】
驚くべきことに、化合物Ａの塩を得ることは困難であった。化合物Ａに関して、約２０の様々な異なる塩形成薬剤を評価したが、リン酸塩、硝酸塩および塩酸塩の３種の塩のみが形成された。他の塩形成薬剤は、全く固体材料を生成しないか、または有用な量もしくは品質で生成しなかった。
【０００８】
リン酸塩は、最も優れた特性を示す。これは遊離塩基化合物よりも良好に単離および製造することができ、したがって有利であり、遊離塩基および他の塩よりも高い融点、低い吸湿性、および改善された水溶性等の追加の特性を有する。硝酸塩もまた、匹敵する利点を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、第１の態様において、特に結晶形態の、具体的には以下に記載のような結晶形態Ａの、化合物Ａのリン酸塩に関する。
【００１０】
「リン酸塩」という用語は、本出願において使用される場合、リン酸による化合物Ａの酸付加塩を指す。より具体的には、リン酸塩は、１度プロトン化された化合物Ａのリン酸二水素塩（dihydrogenphosphate）を指し、すなわち、化合物Ａは、一度プロトン化されており、したがって各分子は単一の正電荷を有し、対イオンはＨ２ＰＯ４−）である。
【００１１】
本発明の第２の態様は、特に結晶形態の、化合物Ａの硝酸塩に関する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、疾患および状態の治療のための医薬の製造における、本明細書において言及される塩または塩形態、疾患および状態の治療における使用のための前記塩または塩形態（特に医薬組成物の形態での）、哺乳動物に影響を与える状態の疾患を治療するために治療有効量で、前記塩または塩形態を、それを必要とする前記哺乳動物に投与するステップを含む治療方法、前記塩または塩形態を含む医薬製剤に関する。
【００１３】
したがって、１つのさらなる態様において、本発明は、具体的には本明細書に記載の状態または疾患、特にアルドステロンシンターゼまたはアロマターゼにより媒介される状態または疾患の治療における使用のための、（特に予防または治療有効量の）化合物Ａのリン酸塩および１または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明のこの態様の医薬組成物は、例えば、経口投与用に製剤化されてもよい。
【００１４】
さらに別の態様によれば、本発明は、化合物Ａの、特に結晶形態の、それぞれ硝酸塩またはリン酸塩を作製するための方法であって、
（ａ）プロトン性または非プロトン性極性溶媒中、特にアルコール水溶液またはアルコール溶液（アルコールは、特にヒドロキシ−Ｃ１〜７アルカンを指す）中の化合物Ａの溶液を提供するステップと（前記溶液は、例えば０℃から溶液の沸点まで、例えば９０℃までの範囲内、例えば１０℃から５０℃までの範囲内の温度を有し得る）；
（ｂ）硝酸またはリン酸を添加するステップと；
（ｃ）化合物Ａの硝酸塩またはリン酸塩の形成された結晶形態を単離するステップと；
を含み、所望により、１つの得られる（ひいては抽出された）塩は、他のアニオンを抽出された塩の溶液に提供する対応する酸の添加により、他の塩に変換され得る方法を提供する。
【００１５】
この方法の変形例、例えば、化合物Ａの硝酸塩またはリン酸塩それぞれの種晶が添加され、少なくとも部分的に溶媒が除去される（例えば蒸発により）、結晶化を改善するために温度が低下される、もしくは沈殿を改善するために貧溶媒が添加される、またはそのようなプロセス対策の任意の組合せが行われる、が、本発明の実施形態として提供および含有される。
【００１６】
この方法はまた、例えば、ＷＯ２００７／０２４９４５Ａ１において遊離塩基の製造に関して説明されているプロセスの最後の、各塩の製造におけるステップ（例えば最終精製ステップ）であってもよく、対応する一般的な製造方法は、参照することにより本明細書に組み込まれ、化合物化合物Ａの調製に特に適用される。
【００１７】
リン酸塩の形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨは、例えば実施例に記載のように得ることができ、温度は、室温（２３℃）±１０℃であり、溶媒は、対応する溶媒で置き換えることができる。
【００１８】
１つの第１の具体的実施形態において、本発明は、具体的には約１：１の化合物Ａ対リン酸（phosphate）のモル比を有する、具体的には結晶形態の化合物Ａのリン酸塩に関する。
【００１９】
１つの特別な実施形態において、本発明は、遊離塩基の融点より少なくとも５０℃、少なくとも５５℃または少なくとも８５℃高い融点を有する化合物Ａの結晶性リン酸塩に関する。
【００２０】
一実施形態において、化合物Ａのリン酸塩は、少なくとも１７０℃または少なくとも１９７℃の溶融温度を有する。
【００２１】
一実施形態において、化合物Ａのリン酸塩は、２０５℃から２１４℃の間、２０６℃から２１３℃の間、２０８℃から２１３℃の間、２０９℃から２１２℃の間、または２０９℃から２１１℃の間の溶融温度（melting temperature）を有する。
【００２２】
本明細書における溶融温度は、別段に説明されない限り、熱重量分析／示差熱分析（thermogravimetry/differential thermal analysis）（ＴＧ／ＤＴＡ）を使用して得られる。ＴＧ／ＤＴＡは、Ｓｅｉｋｏ  ＥＸＳＴＡＲ  ＴＧ／ＤＴＡ６０００を使用して、室温から２５０℃までの温度範囲、１０℃／分の走査速度、１００ｍｌ／分の窒素流量で測定される。
【００２３】
別の特別な実施形態において、本発明は、特に、ＸＲＰＤが、実施例に記載のように得られる、屈折角２シータ（θ）値として示される、６．０、１０．０、１２．１、１２．９、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１６．３、１７．５、１８．２、１８．４、１９．７、２０．４、２２．１、２４．３、２９．２のピークの少なくとも１個、より好ましくは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個または全てを示し、各ピークは、±１または±０．５度、特に±０．２度変動し得る、化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ａ」に関し、下線のピークは好ましい実施形態を規定し、全てのピークはより好ましい実施形態を規定する。
【００２４】
一実施形態において、化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ａ」は、２１０±５℃、２１０±２℃、２１０±１℃、または２１０±０．５℃、または２１０．２℃の溶融温度を有する。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤが、実施例に記載のように得られる、屈折角２シータ（θ）値として示される、６．０、１２．９、１５．５、１６．０、１６．３、１９．７、２０．４、２２．１、２４．３、２９．２のピークの少なくとも１個、より好ましくは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または全てを示し、各ピークは、±１または±０．５度、特に±０．２度変動し得る形態Ａに関する。
【００２６】
一実施形態において、ＸＲＰＤ図における形態Ａの２つの最大ピークは、１対０．５から０．７、特に１対０．５５から０．６５、なかでも特に０．５７から０．６１、例えば１対０．５９の相対強度（ＸＲＰＤ図におけるピークのそれぞれの積分により得られる）を有する。具体的実施形態において、それぞれ、大きい方のピークは６．０±１または±０．５度、特に±０．２度の２シータ（θ）値にあり、小さい方のピークは１９．７±１または±０．５度、特に±０．２度の２シータ（θ）値にある。
【００２７】
別の実施形態は、ＸＲＰＤが、実施例に記載のように得られる、屈折角２シータ（θ）値として示される、１２．９、１６．３および２０．４度のピークの少なくとも１つまたは全てを示し、各ピークは、±１または±０．５度、特に±０．２度変動し得る形態Ａに関する。
【００２８】
図１−Ａに示されるＸＲＰＤを示すリン酸塩が好ましい。
【００２９】
本発明の特定の実施形態は、２０９℃から２１２℃の間の融点を有する化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ａ」に関する。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤが、実施例に記載のように得られる、屈折角２シータ（θ）値として示される、６．０、９．８、１１．８、１２．７、１２．９、１４．０、１４．３、１５．２、１６．０、１６．３、１７．５、１８．０、１８．４、１９．３、１９．７、２０．１、２２．１、２４．３、２９．２のピークの少なくとも１個、より好ましくは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個または全てを示し、各ピークは、±１または±０．５度、特に±０．２度変動し得る、化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｂ」に関し、下線のピークは好ましい実施形態を規定し、全てのピークはより好ましい実施形態を規定する。図１−Ｂに示されるＸＲＰＤを示す結晶性リン酸塩形態Ｂがより好ましい。
【００３１】
本発明の一実施形態は、２０９±５℃、例えば２０７℃から２１１℃の間、例えば２０９．０℃の融点を有する化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｂ」に関する。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤが、実施例に記載のように得られる、屈折角２シータ（θ）値として示される、６．０、１０．０、１１．９、１２．９、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１６．３、１７．８、１８．２、１８．４、１９．３、１９．７、２０．１、２２．１、２４．３、２９．２のピークの少なくとも１個、より好ましくは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個または全てを示し、各ピークは、±１または±０．５度、特に±０．２度変動し得る、化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｃ」に関し、下線のピークは好ましい実施形態を規定し、全てのピークはより好ましい実施形態を規定する。図１−Ｃに示されるＸＲＰＤを示す結晶性リン酸塩形態Ｃがより好ましい。
【００３３】
本発明の一実施形態は、１９１±５℃、例えば１８９℃から１９３℃の間、例えば１９０．７℃の融点を有する化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｃ」に関する。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤが、実施例に記載のように得られる、屈折角２シータ（θ）値として示される、６．２、１０．０、１２．４、１２．９、１３．３、１４．８、１５．５、１６．０、１６．６、１７．５、１８．２、１８．４、１９．３、１９．７、２０．２、２２．１、２４．３、２９．２のピークの少なくとも１個、より好ましくは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個または全てを示し、各ピークは、±１または±０．５度、特に±０．２度変動し得る、化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｄ」に関し、下線のピークは好ましい実施形態を規定し、全てのピークはより好ましい実施形態を規定する。図１−Ｄに示されるＸＲＰＤを示す結晶性リン酸塩形態Ｄがより好ましい。
【００３５】
本発明の一実施形態は、２１１±５℃、例えば２０８℃から２１３℃の間、例えば２１０．８℃の融点を有する化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｄ」に関する。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤが、実施例に記載のように得られる、屈折角２シータ（θ）値として示される、６．４、１０．３、１２．１、１２．９、１３．３、１４．５、１５．２、１６．０、１６．８、１７．５、１８．２、１８．４、１９．３、１９．７、２０．１、２２．１、２４．３、２９．２のピークの少なくとも１個、より好ましくは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個または全てを示し、各ピークは、±１または±０．５度、特に±０．２度変動し得る、化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｅ」に関し、下線のピークは好ましい実施形態を規定し、全てのピークはより好ましい実施形態を規定する。図１−Ｅに示されるＸＲＰＤを示す結晶性リン酸塩形態Ｅがより好ましい。
【００３７】
本発明の一実施形態は、２１４±５℃、例えば２１１℃から２１６℃の間、例えば２１３．６℃の融点を有する化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｅ」に関する。
【００３８】
一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤが、実施例に記載のように得られる、屈折角２シータ（θ）値として示される、６．０、１０．０、１２．１、１２．９、１３．８、１４．０、１５．５、１６．０、１６．６、１７．５、１８．２、１８．４、１９．１、１９．７、２０．１、２２．１、２４．３、２９．２のピークの少なくとも１個、より好ましくは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個または全てを示し、各ピークは、±１または±０．５度、特に±０．２度変動し得る、化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｆ」に関し、下線のピークは好ましい実施形態を規定し、全てのピークはより好ましい実施形態を規定する。図１−Ｆに示されるＸＲＰＤを示す結晶性リン酸塩形態Ｆがより好ましい。
【００３９】
本発明の一実施形態は、２０１±５℃、例えば１９９℃から２０３℃の間、例えば２０１．１℃の融点を有する化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｆ」に関する。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤが、実施例に記載のように得られる、屈折角２シータ（θ）値として示される、６．０、１２．１、１３．１、１４．０、１４．５、１５．５、１５．８、１６．３、１７．５、１８．２、１８．４、１９．３、１９．７、２０．１、２２．１、２４．３、２９．２のピークの少なくとも１個、より好ましくは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個または全てを示し、各ピークは、±１または±０．５度、特に±０．２度変動し得る、化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｇ」に関し、下線のピークは好ましい実施形態を規定し、全てのピークはより好ましい実施形態を規定する。図１−Ｇに示されるＸＲＰＤを示す結晶性リン酸塩形態Ｇがより好ましい。
【００４１】
本発明の一実施形態は、１８０±５℃、例えば１７７℃から１８３℃の間、例えば１７９．８℃の融点を有する化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｇ」に関する。
【００４２】
一実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤが、実施例に記載のように得られる、屈折角２シータ（θ）値として示される、６．０、１０．２、１２．１、１３．１、１４．０、１４．５、１５．５、１６．２、１６．５、１７．５、１８．２、１８．４、１９．３、１９．７、２０．１、２２．２、２４．３、２９．５のピークの少なくとも１個、より好ましくは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個または全てを示し、各ピークは、±１または±０．５度、特に±０．２度変動し得る、化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｈ」に関し、下線のピークは好ましい実施形態を規定し、全てのピークはより好ましい実施形態を規定する。図１−Ｈに示されるＸＲＰＤを示す結晶性リン酸塩形態Ｈがより好ましい。
【００４３】
本発明の一実施形態は、２０８±５℃、例えば２０６℃から２１０℃の間、例えば２０８．０℃の融点を有する化合物Ａの結晶性リン酸塩の「形態Ｈ」に関する。
【００４４】
一実施形態において、本発明は、具体的には約１：１の化合物Ａ対硝酸（nitrate）のモル比を有する、具体的には結晶形態の化合物Ａの硝酸塩に関する。
【００４５】
１つの特別な実施形態において、本発明は、遊離塩基の融点より少なくとも４０℃高い、特に（上述のようなＴＧ／ＤＴＡを使用して）１６０℃から１６３℃の間の融点を有する化合物Ａの結晶性硝酸塩に関する。
【００４６】
別の特別な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤが、実施例に記載のように、得られる屈折角２シータ（θ）値として示される、７．４、１０．６、１２．５、１５．０、１５．７、１７．５、１８．０、１８．７、２０．４、２１．２、２２．８、２４．６、２６．５、２８．２、２８．８、２９．９、３１．０、３１．５のピークの少なくとも１個、より好ましくは２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個または全てを示し、各ピークは、±１または±０．５度、特に±０．２度変動し得る、化合物Ａの結晶性硝酸塩に関し、下線のピークは好ましい実施形態を規定し、全てのピークはより好ましい実施形態を規定する。図２に示されるＸＲＰＤを示す硝酸塩が好ましい。
【００４７】
本発明の特定の実施形態は、上述のＸＲＰＤ特性、およびＴＧ／ＤＴＡを使用して１６０℃から１６３℃の間の融点を示す化合物Ａの結晶性硝酸塩に関する。
【００４８】
遊離塩基）としての化合物６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル−３−フルオロ−ベンゾニトリルおよび特にその鏡像異性体、特に４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルは、参照することにより本明細書に組み込まれる国際特許出願公開ＷＯ２００７／０２４９４５に記載のように製造することができる（特に表２、および８７ページのキラル分割、Ｆ．５を参照されたい）。
【００４９】
「約」が使用される場合、これは、別段に指定されない限り、特に±１０％、±５％または±３％（それぞれ示された数値に関して）を意味する。本発明の実施形態のそれぞれにおいて、「約」は削除され得る。
【００５０】
「予防または治療有効量」は、上述または後述の疾患または障害の治療または予防のために投与される場合、そのような疾患または障害の治療または予防をもたらすのに十分な化合物の量を意味し、予防的とは、特に、そのような疾患または障害の発症もしくは再発の予防、または発症もしくは再発の改善を指し、治療的とは、特に、そのような疾患または障害の治癒までの、１つまたは複数の症状の改善または完全抑制を指す。「予防または治療有効量」は、使用される塩（複数可）または塩形態（複数可）、疾患または障害およびその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重等に依存して変動する。
【００５１】
「医薬組成物」という用語は、活性成分（複数可）、任意選択で少なくとも１の薬学的に許容される賦形剤を含む製品を包含することを意図する。本発明の医薬組成物は、活性成分、追加的活性成分（複数可）および薬学的に許容される賦形剤を混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
【００５２】
「医薬組成物」という用語はまた、１または複数の他の治療薬剤（薬学的に活性な化合物）および好ましくは少なくとも１の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、請求項１から１２のいずれか一項に記載の塩または塩形態を含む、併用製品を含むことを意図する。
【００５３】
他の治療薬剤は、以下の群から選択される少なくとも１または２以上を含む。
（ｉ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害薬またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ）カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）またはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）二重アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害薬またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）エンドセリン拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ）レニン阻害薬またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ）利尿薬またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｘ）ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、
（ｘ）抗糖尿病薬、
（ｘｉ）肥満抑制薬、
（ｘｉｉ）アルドステロン受容体遮断薬、
（ｘｉｉｉ）エンドセリン受容体遮断薬、
（ｘｉｖ）ＣＥＴＰ阻害薬、
（ｘｖ）Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害薬、
（ｘｖｉ）βアドレナリン受容体遮断薬またはαアドレナリン受容体遮断薬、
（ｘｖｉｉ）中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、および
（ｘｖｉｉｉ）強心薬。
【００５４】
そのような化合物は、例えば、ＷＯ２００７／０２４９４５Ａ１に定義されており、参照することにより本明細書に含まれる。
【００５５】
また、具体的に言及されない限り、治療薬剤（複数可）は、それぞれ、遊離（非塩）形態または薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
【００５６】
本発明の化合物は、同じもしくは異なる投与経路により別個に、または同じ医薬製剤中で一緒に、他の治療薬剤（活性成分）と同時、その前またはその後に投与されてもよい。
【００５７】
したがって、併用製品（combination product）は、別個の製剤であるが同時もしくは長期時差投与のためのキットの部分の形態で、または１つの固定された組合せで、１、１または複数の他の治療薬剤中に、本発明による塩または塩形態を含んでもよい。
【００５８】
したがって、上述のような組合せは、同時、別個または連続投与（使用）で対象に投与され得る。同時投与（使用）は、２もしくは３以上の活性成分との１つの固定された組合せの形態で、または、独立して製剤化された２もしくは３以上の化合物を同時投与することにより行うことができる。連続投与（使用）は、好ましくは、組合せが、独立に投与された単一化合物より高い効率を示す（特に相乗効果を示す）ように、好ましくは、ある時点で組合せの１（または複数）の化合物または活性成分を、異なる時点で他の化合物または活性成分を投与すること、すなわち長期時差的に投与することを意味する。
【００５９】
別個の投与（使用）は、好ましくは、組合せの化合物または活性成分の互いに独立した異なる時点での投与を意味し、好ましくは、２または３以上の化合物が、両方の化合物の測定可能な血中レベルの重複が重なって（同時に）存在しないように投与されることを意味する。
【００６０】
また、好ましくは、化合物−薬物の組合せが、その治療効率に対する相互作用を見出すことができないほど長い時間間隔をおいて独立して使用された場合に見られる効果を超える複合的治療効果を、化合物−薬物の組合せが示すように、連続、別個、および同時投与の２つまたは３つ以上の組合せが可能であり、相乗効果が特に好ましい。
【００６１】
あるいは、医薬組成物は、治療有効量の上または下に定義されるような本発明の化合物Ａの塩または塩形態を単独で含有するか、または例えばそれぞれ当該技術分野において報告されているような有効治療用量で、抗エストロゲン；抗アンドロゲン；ゴナドレリン作動薬；トポイソメラーゼＩ阻害薬；トポイソメラーゼＩＩ阻害薬；微小管活性薬剤；アルキル化剤；抗腫瘍代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的化／低減する化合物、抗血管新生化合物；細胞分化プロセスを誘導する化合物；モノクローナル抗体；シクロオキシゲナーゼ阻害薬；ビスホスホネート；ヘパラナーゼ阻害薬；生物反応修飾物質；Ｒａｓ腫瘍形成性アイソフォームの阻害薬；テロメラーゼ阻害薬；プロテアーゼ阻害薬、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害薬、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害薬；プロテアソーム阻害薬；Ｆｌｔ−３の活性を標的化、低減または阻害する薬剤；ＨＳＰ９０阻害薬；抗増殖抗体；ＨＤＡＣ阻害薬；セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的化、低減または阻害する化合物；ソマトスタチン受容体拮抗薬；抗白血病化合物；腫瘍細胞損傷手法；ＥＤＧ結合剤；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害薬；ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；光線力学的療法；血管新生抑制ステロイド；コルチコステロイドを含有するインプラント；ＡＴ１受容体拮抗薬；およびＡＣＥ阻害薬からなる群から選択される、１もしくは複数の治療薬剤と組み合わせて、治療有効量の上または下に定義されるような本発明の化合物Ａの塩または塩形態を含有する。
【００６２】
さらに、本発明は、以下を提供する。
−  医薬としての使用のための本発明の医薬組成物または組合せ；
−  アルドステロンシンターゼにより媒介される、またはアルドステロンシンターゼの阻害に応答する、またはアルドステロンシンターゼの異常活性もしくは発現を特徴とする障害または疾患の進行の遅延および／または治療のための、本発明の医薬組成物または組合せの使用。
−  アロマターゼにより媒介される、またはアロマターゼの阻害に応答する、またはアロマターゼの異常活性もしくは発現を特徴とする障害または疾患の進行の遅延および／または治療のための、本発明の医薬組成物または組合せの使用。
−  低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、睡眠時無呼吸、アテローム性動脈硬化、Ｘ症候群、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈性心疾患、コラーゲン形成の増加、心臓または心筋線維症等の線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後の再形成から選択される障害または疾患の進行の遅延および／または治療のための、本発明の医薬組成物または組合せの使用。
【００６３】
本発明の塩（複数可）または塩形態（複数可）は、アルドステロンシンターゼ阻害薬として有用である（例えば、アルドステロンシンターゼに関連する疾患および障害に関して、参照することにより本明細書に組み込まれるＷＯ２００７／０２４９４５を参照されたい）。具体的には、アルドステロンシンターゼ阻害薬としての本発明の塩（複数可）または塩形態（複数可）は、異常アルドステロンシンターゼ活性を特徴とする障害または疾患の治療に有用である。好ましくは、本発明の塩（複数可）または塩形態（複数可）はまた、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、睡眠時無呼吸、アテローム性動脈硬化、Ｘ症候群、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈性心疾患、炎症、コラーゲン形成の増加、心臓または心筋線維症等の線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後の再形成から選択される障害または疾患の治療に有用である。
【００６４】
本発明による塩または塩形態で治療される障害または疾患は、特に、高血圧（本態性または抵抗性）、原発性アルドステロン症、鬱血性心不全および急性心不全から選択される。
【００６５】
特に興味深いさらなる疾患または障害は、心不全、悪液質、急性冠症候群、慢性ストレス症候群、クッシング病、クッシング症候群、代謝症候群または高コルチゾール血症からなる群から選択される。極めて好ましい実施形態において、疾患は、クッシング病である。
【００６６】
「プロトン性または非プロトン性溶媒」は、例えば、水、Ｃ１〜７アルカノール、Ｃ１〜８ケトン、Ｃ１〜７アルカンジオール、Ｃ１〜７アルキルニトリル、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ２〜７アルカノエートから選択される１または複数を含む、水性または非水性溶媒または溶媒混合物から選択することができ、メタノール、アセトン、プロピレングリコール、酢酸エチル、または特にエタノールが特に好ましい。
【００６７】
「貧溶媒」（anti-solvent）は、物質の既存の溶液に添加されると、物質の溶解度を低減する溶媒である。本発明の塩の場合、貧溶媒は、特に、硝酸またはリン酸の添加前に化合物Ａを溶解するために使用される溶媒より低い極性（より親水性）の溶媒であり、例えば、少なくともある程度（例えば少なくとも１０ｖｏｌ％まで）水と混和性の有機溶媒である。
【００６８】
本明細書全体を通して、「塩」または「塩形態」の複数形が使用される場合、これは、単数の塩または単数の塩形態も含む。
【００６９】
図は、以下の化合物Ａの塩および塩形態のＸＲＤＰを示す。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１−Ａ】最初のリン酸塩形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１−Ｂ】リン酸塩形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１−Ｃ】リン酸塩形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１−Ｄ】リン酸塩形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１−Ｅ】リン酸塩形態Ｅの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１−Ｆ】リン酸塩形態Ｆの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１−Ｇ】リン酸塩形態Ｇの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１−Ｈ】リン酸塩形態Ｈの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】硝酸塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】塩化物塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【００７１】
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示するが、それらはまた本発明の特定の実施形態を形成する。
【００７２】
使用される略語：
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＲＨ  相対湿度
ＸＲＤＰ  粉末Ｘ線回折パターン
【００７３】
別段に言及されない限り、全ての反応は、室温（２１℃から２４℃、例えば２３℃）で行われる。
【実施例１】
【００７４】
４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルのリン酸塩（形態Ａ）
２ｇの遊離塩基を、４０ｍｌのエタノールに溶解し、１当量のリン酸を数分にわたり添加した。添加後、濾過により固体を回収した。窒素流下、２２℃で固体を乾燥させた。約１．８ｇが回収された。
【００７５】
得られた塩におけるリン酸（phosphate）対４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルのモル比は、１：１である。
【００７６】
水中では、リン酸塩は、０．１％標的濃度で可溶であり、５０℃で２日間安定であった。遊離塩基は、概ね不溶性のままであった。遊離塩基は、水との接触後短時間以内に自由流動性の固体から油性材料に変化し、５０℃で２日間その状態を維持した。
【００７７】
吸湿性
ＶＴＩ  １００湿度マイクロバランス（ＶＴＩ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｈｉａｌｅａｈ、ＦＬ、ＵＳＡ）を使用して、吸着／脱着等温線を測定した。測定は２５℃で行った。試料は、Ｎ２流下で２５℃で乾燥させた。
【００７８】
リン酸塩の吸湿性は、５％ＲＨでわずかに０％吸水、７５％相対湿度で０．９％吸水であることが判明した。
【００７９】
溶解度の測定
過剰の固体を、各溶媒中で２５℃±０．１で２４時間超平衡化した。上澄みにおける濃度は、有機溶媒の重量法により、ならびに水性溶媒およびプロピレングリコールからのＨＰＬＣにより測定した。
【００８０】
遊離塩基と比較して、リン酸塩に対して以下の結果が得られた。
【００８１】
【表１】
0005749410.tif 000003
【００８２】
これは、リン酸塩の溶解度が非水性溶媒中では同程度に低く、したがってこれは塩の貧溶媒であり、これにより良好な沈殿を、ひいては良好な収率および良好な純度を達成することができることを示している。一方、水中の溶解度は、遊離塩基の溶解度よりも良好であり、これは経口または非経口製剤を提供するのに有利である。
【００８３】
融点は、上述のようにＴＧ／ＤＴＡにより測定され、２１０．２℃であると決定された。
【００８４】
ＸＲＤＰの測定
【００８５】
【表２】
0005749410.tif 000004
【００８６】
この第１のリン酸塩形態（形態Ａ）に対して得られたＸＲＤＰを、図１−Ａに示す。
【００８７】
以下の表は、重要なピークの対応する屈折角２θ値（度［°］）を示す。
【００８８】
【表３】
0005749410.tif 000005
【実施例２】
【００８９】
４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルの硝酸塩
２ｇの４−（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル−３−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、４０ｍｌのエタノールに溶解し、１当量の硝酸（遊離塩基のモル量と同じモル量）を数分にわたり添加した。添加後、濾過により固体を回収した。乾燥窒素流により、試料を２１℃から２３℃で乾燥させた。回収された量は、１．７ｇであった。
【００９０】
得られた４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル硝酸塩は、１：１の塩基対塩化物（chloride）のモル比を有する。硝酸塩は、図２に表されるＸＲＰＤを示す。
【００９１】
４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルの硝酸塩の（実施例１において言及した条件下で測定された）吸湿性は、５％ＲＨで０％吸水、７５％ＲＨで０．２％であることが判明した。
【００９２】
水中では、硝酸塩は、０．１％標的濃度で可溶であり、５０℃で２日間安定であった。遊離塩基は、概ね不溶性のままであった。遊離塩基は、水との接触後短時間以内に自由流動性の固体から油性材料に変化し、５０℃で２日間その状態を維持した。
【００９３】
実施例１に関して示したように溶解度を測定し、以下の結果が得られた。
【００９４】
【表４】
0005749410.tif 000006
【００９５】
上述のＴＧ／ＤＣＡ法を使用して、硝酸塩の融点は、１６０℃から１６３℃の間であると決定された。
【００９６】
以下の屈折角ピーク（２シータ（度））がＸＲＰＤ（実施例１に記載の方法を使用）において見られ、またその近似的強度が示されている。
【００９７】
【表５】
0005749410.tif 000007
【実施例３】
【００９８】
４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルリン酸塩のさらなる形態ＢからＨ
以下の改質（modification）塩ＢからＨは、以下に記載のように得られた。
【００９９】
改質リン酸塩Ｂの調製
４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルリン酸塩の形態Ａを、ＩＰＡ中で５０℃で７２時間平衡化した。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。２０９．０℃の形態Ｂの溶融温度が、ＴＧ／ＤＴＡにより測定された。
【０１００】
改質リン酸塩Ｃの調製
３０ｍｇの４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルリン酸塩を、水中に高濃度で溶解し、次いで５℃に冷却した。エタノールを添加し、形態Ｃを沈殿させた。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。２０６．４℃の形態Ｃの溶融温度が、ＴＧ／ＤＴＡにより測定された。
【０１０１】
改質リン酸塩Ｄの調製
３０ｍｇの４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルリン酸塩を、５０℃でメタノールに溶解し、アセトンの添加により形態Ｄを沈殿させる。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。２１０．８℃の形態Ｄの溶融温度が、ＴＧ／ＤＴＡにより測定された。
【０１０２】
改質リン酸塩Ｅの調製
２０ｍｇの４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、室温で２−プロパノール／水 溶液（４：１）に溶解した。等モル量のリン酸を添加すると、形態Ｅが得られた。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。１９９．２℃の形態Ｅの溶融温度が、ＴＧ／ＤＴＡにより測定された。
【０１０３】
改質リン酸塩Ｆの調製
２０ｍｇの４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、５０℃でメチルｉ−ブチルケトンに（４：１）で溶解した。等モル量のリン酸を添加すると、形態Ｆが得られた。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。２０１．１℃の形態Ｆの溶融温度が、ＴＧ／ＤＴＡにより測定された。
【０１０４】
改質リン酸塩Ｇの調製
２０ｍｇの４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、５℃でメタノール（＋２０％水）に溶解した。等モル量のリン酸を添加すると、形態Ｇが得られた。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。１７０．８℃の形態Ｇの溶融温度が、ＴＧ／ＤＴＡにより測定された。
【０１０５】
改質リン酸塩Ｈの調製
２０ｍｇの４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、５０℃でエタノール（＋２０％水）に溶解した。等モル量のリン酸を添加すると、溶液が室温に冷却された後に形態Ｈが得られた。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。２０８．０℃の形態Ｈの溶融温度が、ＴＧ／ＤＴＡにより測定された。
【０１０６】
以下の表３−１は、形態Ａに対するものと比較した、形態ＡからＧに対する図１−Ａから１−ＨのＸＲＤＰの屈折角２シータ値（度）を示し、形態Ａと比較した各形態の特性ピークに下線が付されている。：
【０１０７】
【表６】
0005749410.tif 000008
【０１０８】
したがって、形態Ａ（実施例１）に加えて、化合物Ａリン酸塩のさらなる多形体（形態）を見出すことができることが示され得る。
【０１０９】
比較例：４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルのＨＣｌ塩
２ｇの４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、４０ｍｌのエタノールに溶解し、１当量のＨＣｌ（遊離塩基のモル量に等しいモル量のＨＣｌ）を数分にわたり添加した。系が結晶化を生じなかったため、溶媒を蒸発させた。室温で固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに２時間懸濁させた。濾過により固体を回収した。窒素流下、２２℃で固体を乾燥させた。約１．６ｇが回収された。
【０１１０】
得られた４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルＨＣｌ塩は、１：１の塩基対塩化物（chloride）のモル比を有する。ＨＣｌ塩は、図３に表されるＸＲＰＤを示した。
【０１１１】
以下のピーク（２シータ）が、ＸＲＰＤ（実施例１に記載の方法を使用）において見られた。
【０１１２】
【表７】
0005749410.tif 000009
【０１１３】
リン酸塩および硝酸塩の両方と対照的に、ＨＣｌ塩は、以下の表に示されるように過剰の吸湿性を示した。
【０１１４】
形態間の吸湿度（％）の比較（ｒ．ｈ．＝相対湿度）
【０１１５】
【表８】
0005749410.tif 000010
【０１１６】
材料および方法の両方に対して、本発明の目的および利益から逸脱せずに多くの修正を
行うことができることが、当業者に明らかである。
本願発明は以下の態様を含み得る。
［１］
４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イ
ル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルのリン酸塩。
［２］
結晶形態の請求項１に記載のリン酸塩。
［３］
約１：１の４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾー
ル−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル対リン酸のモル比を有する、請求項１ま
たは２に記載の４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾ
ール−５−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルのリン酸塩。
［４］
遊離塩基の融点より少なくとも５０℃高い融点を有する、請求項２または３に記載のリ
ン酸塩。
［５］
熱重量分析／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を使用して、２０９℃から２１２℃の間の融
点を有する、請求項４に記載のリン酸塩。
［６］
ＴＧ／ＤＴＡにより測定される２１０±０．５℃の溶融温度を有する、請求項２または
その従属請求項のいずれか一項に記載のリン酸塩の結晶形態Ａ。
［７］
ＸＲＰＤが、屈折角２シータ（θ）値として示される、１２．９、１６．３および２０
．４度のピークの少なくとも１個または全てを示し、各ピークは、±０．５度、特に±０
．２度変動し得る、請求項２またはその従属請求項のいずれか一項に記載のリン酸塩の結
晶形態Ａ。
［８］
ＸＲＰＤが、屈折角２シータ（θ）値として示される、６．０、１２．９、１５．５、
１６．０、１６．３、１９．７、２０．４、２２．１、２４．３および２９．２度のピー
クの少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個または全てを示し、各ピークは、±
０．５度、特に±０．２度変動し得る、請求項２またはその従属請求項のいずれか一項に
記載のリン酸塩の結晶形態Ａ。
［９］
ＸＲＰＤが、６．０、１０．０、１２．１、１２．９、１４．０、１４．５、１５．５
、１６．０、１６．３、１７．５、１８．２、１８．４、１９．７、２０．４、２２．１
、２４．３、２９．２のピークの少なくとも７個、９個、１１個、１３個、１５個、１７
個または全てを示し、各ピークは、±０．５度、特に±０．２度変動し得る、請求項２ま
たはその従属請求項のいずれか一項に記載のリン酸塩の結晶形態Ａ。
［１０］
ＸＲＰＤ図における２つの最大ピークが、１対０．５から０．７、特に１対０．５５か
ら０．６５、なかでも特に０．５７から０．６１、例えば１対０．５９の相対強度（ＸＲ
ＰＤ図におけるピークのそれぞれの積分により得られる）を有し、具体的には、それぞれ
、大きい方のピークは６．０±０．５度、特に±０．２度の２シータ（θ）値にあり、小
さい方のピークは１９．７±０．５度、特に±０．２度の２シータ（θ）値にある、請求
項２またはその従属請求項のいずれか一項に記載のリン酸塩の結晶形態Ａ。
［１１］
図１−Ａに示されるＸＲＰＤを示す、請求項２またはその従属請求項のいずれか一項に
記載のリン酸塩の結晶形態Ａ。
［１２］
４−（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル
−３−フルオロ−ベンゾニトリルの硝酸塩。
［１３］
４−（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル
−３−フルオロ−ベンゾニトリルの、リン酸塩、特にそれぞれ結晶形態のリン酸塩を作製
するための方法であって、
（ａ）プロトン性または非プロトン性極性溶媒中の、４−（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル−３−フルオロ−ベンゾニトリルの溶
液を提供するステップと、
（ｂ）硝酸または特にリン酸を添加するステップと、
（ｃ）４−（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−
イル−３−フルオロ−ベンゾニトリルの硝酸塩または特にリン酸塩の形成された結晶形態
を単離するステップと
を含む方法。
［１４］
クッシング症候群の治療のための医薬の製造における使用のための、請求項１から１１
のいずれか一項に記載の塩または塩形態。
［１５］
クッシング病の治療における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の
塩もしくは塩形態、または塩形態の前記塩を含む医薬組成物。
［１６］
クッシング病を治療するために治療有効量で、請求項１から１１のいずれか一項に記載
の前記塩または塩形態を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む治療方法
。
［１７］
４−（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イ
ル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルのリン酸塩、および１または複数の薬学的に許容さ
れる賦形剤を含む、医薬組成物。
【図１−Ａ】
0005749410.tif 000012
【図１−Ｂ】
0005749410.tif 000013
【図１−Ｃ】
0005749410.tif 000014
【図１−Ｄ】
0005749410.tif 000015
【図１−Ｅ】
0005749410.tif 000016
【図１−Ｆ】
0005749410.tif 000017
【図１−Ｇ】
0005749410.tif 000018
【図１−Ｈ】
0005749410.tif 000019
【図２】
0005749410.tif 000020
【図３】
0005749410.tif 000021