(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005661035.tif 000010
［式中、Ｒ１はＳ−Ａｌｋ−Ｒであり、ここに、Ａｌｋはメチレン、Ｃ２〜Ｃ６ポリメチレン連結またはＣ３〜Ｃ６アルケニレン連結であり、Ｒは−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）または−ＮＲ７［（ＮＲ３Ｒ４）Ｃ＝ＮＲ５］または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）（ＮＲ９Ｒ１０）であり、ここに、Ｒ３〜Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり、ここに、Ａｒはアリール基であり、ｎは１〜１３の整数であるか、あるいはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ７、またはＲ３およびＲ７、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ８およびＲ９は、一緒になって−（ＣＨ２）ｘ−であってもよく、ここに、ｘは２〜５の整数であり、Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキルおよびヒドロキシル−置換低級アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物。
【請求項２】
ＡｌｋがメチレンまたはＣ２〜Ｃ６ポリメチレン連結である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＡｌｋがＣ３〜Ｃ６アルケニレン連結である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）または−ＮＲ７［（ＮＲ３Ｒ４）Ｃ＝ＮＲ５］であり、ここに、Ｒ３−Ｒ７がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり、ここに、Ａｒがアリール基であり、ｎが１〜１３の整数であるか、あるいはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ７、またはＲ３およびＲ７は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であってもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
３−置換ジアミノイミノアルキルチオシクロスポリンＡ誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４シクロスポリンＡ誘導体、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４−シクロスポリンＡ、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体および（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
水分欠乏ドライアイ状態、ブドウ膜炎もしくは水晶体過敏性眼内炎を、眼への局所投与によって処置するため、または亀頭炎、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎を、皮膚への局所投与によって処置するための医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する組成物。
【請求項９】
医薬上許容される賦形剤中に０．１〜２０ｗｔ％の前記化合物を含有する、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
医薬上許容される賦形剤が、動物油および植物油からなる群から選択される、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
医薬上許容される賦形剤が、オリーブ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、鉱油、ワセリン、ジメチルスルホキシド、アルコール、シリコーン溶液およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２００８年７月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／１３４，５１０の利益を請求する（出典明示により本明細書に組み入れる）。
【０００２】
発明の背景
１．本発明の分野
本発明は、眼および／または皮膚の疾患および症状を、新規シクロスポリン誘導体で治療する方法に関する。具体的には、本発明は、新規シクロスポリン誘導体を用いる、水分欠乏ドライアイ状態、水晶体過敏性眼内炎およびブドウ膜炎の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の記載
正常な眼の露出部は、薄い涙膜により覆われている。連続的な涙膜が存在することが、角膜上皮および結膜上皮の健全な状態には重要であり、それにより光学的に高品質な表面が角膜にもたらされる。さらに、涙膜の水性部分は、瞼がまばたきしているときに瞼に対する潤滑剤として作用する。その上、涙液に含有されるいくつかの酵素、例えば、免疫グロビンＡ、リゾチームおよびβ−リシンは、静菌性を有することが知られている。
【０００４】
健全な涙器系は、適正に構成された連続的な涙膜が形成および維持されるように機能する。涙器は、分泌システム（供給源）、分配システムおよび排出システム（吸込み部）からなる。分泌システムにおいて、水性の涙が主涙腺および副涙腺により供給される。
【０００５】
涙膜の大部分はそのような水性の涙から形成される。水性涙の連続的な産生および流出は、角膜および結膜の上皮を湿った状態で維持することにおいて、上皮の呼吸に必要な養分を供給することにおいて、静菌剤を供給することにおいて、そして涙の動きの洗い流し作用によって眼表面を清浄化することにおいて重要である。
【０００６】
涙膜の異常には、水性涙産生の完全または部分的な不足（乾性角結膜炎、またはＫＣＳ）が含まれる。
【０００７】
比較的軽度の場合、ＫＣＳの主症状は異物感または軽いかゆみである。これは、患者に苦痛を与え得る持続した激しい灼熱感または刺激感へと進行し得る。
【０００８】
さらに重症な形態は、糸状角膜炎の発症に進行し得る。糸状角膜炎は、角膜表面に結合した多数の線維またはフィラメントの出現を特徴とする痛みのある状態である。証拠により、これらのフィラメントは正常な角膜上皮細胞の連続性における破壊を示していることが示唆されている。瞼の動きにより生じるずれは、これらのフィラメントを引っ張り、痛みを生じさせる。この段階のＫＣＳの処置は非常に困難である。
【０００９】
ＫＣＳの頻繁な合併症は二次感染である。眼の正常な防御機構におけるいくつかの崩壊が生じているようである。これは、おそらくは、ＫＣＳ罹患患者の水性涙における抗菌性リゾチームの濃度が低下することに起因し得ると考えられる。
【００１０】
ＫＣＳは、何らかの他の明かな系異常がなくても発症し得るが、ＫＣＳはしばしば全身性疾患に関連している。ＫＣＳは、シェーグレン症候群として知られている、より大きな全身性疾病の一部として生じ得る。これは古典的に、ドライアイ、口内乾燥症および関節炎からなる。
【００１１】
組織学的に、ＫＣＳ（シェーグレン症候群の一部として、または独立して）において、涙腺に認められる初期変化は、腺組織の変性を伴う限局性のリンパ球浸潤およびプラズマ細胞浸潤の変化である。これらの変化は、他の組織における自己免疫疾患において認められる変化に似ている。これにより、ＫＣＳが自己免疫的基礎を有するということが推定される。
【００１２】
シェーグレン症候群は、外分泌腺の機能不全として認識されている。特徴的には、涙腺は、最終的には腺構造の破壊に至る単核細胞浸潤を示す。
【００１３】
ＫＣＳの従来的な処置は対症療法である。通常、水分不足のドライアイ状態は、人工涙代用物を用いて涙を補充することにより処置される。しかし、症状緩和は、投与された人工涙溶液の眼における保持時間によって制限される。典型的には、眼に投与された人工涙液の効果は約３０分〜４５分のうちに消失する。従って、そのような製剤の効果は、最初に症状を和らげるが、十分に長く持続しない。患者は、正常な涙を補充するために必要とされる、眼における人工涙液の反復的な投与が必要なことによって不自由な思いをしている。その上、そのような処置は、ドライアイ状態の症状を軽減させるために単に作用しているだけで、ドライアイ状態の何らかの根本的な異常または原因を治療していない。
【００１４】
シェーグレン症候群に罹患した患者における涙腺の組織学的研究により、涙腺炎症のいくつかの証拠が明らかにされている。そのような炎症は、単に、患者の正常な老化のためであり得る。抗炎症剤の使用は、腺の炎症を低下させるために役立ち得ることが示唆されている。コルチコステロイド類の全身的な使用がこれらの状態において提案されている。しかし、ドライアイ状態における全身性コルチコステロイド類の効果は確立されていない。大部分のドライアイの場合、抗炎症剤を長期間使用することの有害性はその潜在的な効果よりも大きいようである。
【００１５】
外科的な手法もまた、ドライアイ状態の処置において提案されている。著しい結膜破壊が存在する場合には、粘膜移植が提案されている。耳下腺（唾液）管の移植がドライアイの処置において有用であり得ることもまた示唆されている。しかし、ドライアイ状態を処置するための外科的手法は劇的な療法を構成しているが、これらの手法から得られる効果は疑わしい。
【００１６】
自律神経系を刺激して、増大させた水性涙産生を達成するために、ピロカルピンの希釈溶液を経口投与することもまた示唆されている。この処置方法は、摂取されたピロカルピンの好ましくない副作用が多いために、一般的な支持を受けていない。
【００１７】
シェーグレン症候群の動物モデルが基礎的な眼科研究において役立っている。シェーグレン様疾患が、全身性エリテマトーデスのイヌで見出されている。この疾患は、イヌＫＣＳと呼ばれることがあるが、一般的な慢性で進行性の、失明に至り得る疾患である。連続した角膜損傷および結膜損傷がドライアイ状態の結果として生じる。イヌＫＣＳの原因は、多くの場合には明らかにされていない。通常、イヌＫＣＳは単独の眼病ではない。イヌＫＣＳの大部分の原因は自己免疫機構によって生じていることが、Ｋａｓｗａｎ  ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．４６，３７６−３８３（１９８５）において推定されている。
【００１８】
眼の他の疾患は、水晶体過敏性眼内炎およびブドウ膜炎が含まれる。これらの疾患は、眼の全体に、眼の後眼房および前眼房の両方に、また硝子体に存在し得る。
【００１９】
ブドウ膜の炎症であるブドウ膜炎は、米国における視力障害の約１０％を占めている。水晶体過敏性眼内炎はヒトの自己免疫疾患である。
【００２０】
汎ブドウ膜炎は、眼のブドウ膜（血管）層全体の炎症をいう。後部ブドウ膜炎は、一般には脈絡膜炎を示し、前部ブドウ膜炎は虹彩毛様体炎を示す。これらの炎症の炎症産物（すなわち、細胞、フィブリン、過剰なタンパク質）が眼（すなわち、前眼房、後眼房および硝子腔）の流体腔において一般に見られ、また、炎症応答に密接に関わる組織の浸潤が見られる。ブドウ膜炎は、眼に対する外科的または外傷的な傷害の後に；自己免疫疾患、すなわち、慢性関節リウマチ、ベーチェット病、強直性脊椎炎、サルコイドーシスの一部として；既知の病因と関連のない単独の免疫仲介眼異常として、すなわち、毛様体扁平部炎、虹彩毛様体炎などとして；また、抗体抗原複合体をブドウ膜組織に堆積させる特定の全身性疾患の後で生じることがある。まとめると、これらの異常は、非感染性のブドウ膜炎を表す。
【００２１】
正常な眼は、眼内への細胞またはタンパク質の自由な移動を許さない血液バリアによる免疫監視により保護されている。眼が傷つけられたとき、または脈管炎が生じたとき、内部の眼構造は、全身的な免疫システムに、そしてしばしば、自己免疫応答にさらされる。
【００２２】
本発明の化合物はまた、皮膚疾患および症状の治療に有用である。本発明の化合物は、亀頭炎、例えば非特異性炎症再発性亀頭炎の治療に用いることができることが見出された。「Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ  １％  Ｃｒｅａｍ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂａｌａｎｉｔｉｓ」Ｓ．Ｇｅｏｒｇａｌａ，ｅｔａｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００７；２１５：２０９−２１２を参照のこと。本発明の化合物は、乾癬およびアトピー性皮膚炎の治療に用いることができる（それぞれ、「Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ｇｒｅａｔｌｙ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ｏｆ  Ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ」ＭＳＳａｌｅｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｄｒｍａｔｏｌ  １９９３：１２９：４２２−４３０  およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：ＰＤＲ−Ｇｅｎｇｒａｆ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（Ａｂｂｏｔ）を参照）
【００２３】
水晶体アナフィラキシーは、水晶体が原因性抗原であるブドウ膜炎の重症な形態である。水晶体タンパク質は、正常な場合には、出生前から水晶体嚢によって隔離されている。これらのタンパク質が、傷害によって、または手術によって、またはときには白内障発症のときに眼内に放出された場合、これらのタンパク質は抗原性が激しくなり、自己免疫応答を誘発し得る。その応答が大きくない場合、それは、慢性ブドウ膜炎と理解される。応答が非常に早く進行する場合、眼は、すべての部分において重度の炎症になる。この後者の応答が、水晶体アナフィラキシーと呼ばれている。
【００２４】
メチルチオ置換シクロスポリンＡおよび他のアルキルチオ置換シクロスポリンＡ誘導体が、ＰＣＴ出願第９８−３７９４５５号、同第９８−３７９４５６号および同第９８−３７９４５７号に記載されており、そして経口投与、非経口投与、直腸投与、または吸入による投与が行われたときに、これの誘導体は、ある種のレトロウイルスに対して、特にＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）およびＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）に対して有効であることが見出されている。さらに、これらの誘導体は全般に、非常に弱い免疫抑制作用のみを有すること、および非細胞傷害的濃度および非細胞増殖抑制的濃度で抗レトロウイルス活性を示すことが見出されている。これらの化合物は、レトロウイルスに対して活性な他の薬剤（逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼ、ＨＩＶ複製およびヌクレオカプシドの阻害剤など）との相乗的な作用を有することが記載されている。
【００２５】
これらの化合物はまた、米国特許第６，３５０，４４２号および第６，２５４，８６０号において、眼疾患および症状の治療における使用がクレームされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明の一の態様は、眼疾患および症状、例えばドライアイを治療するための新規シクロスポリンＡ誘導体を提供することである。
本発明のさらなる態様は、新規シクロスポリンＡ誘導体を提供することである。
【００２７】
本発明の別の態様は、皮膚疾患および／または症状、例えば亀頭炎の治療することである。
本発明の別の態様は、皮膚症状、例えば乾癬およびアトピー性皮膚炎を治療することである。
本発明の他の態様は、本明細書から明らかになるだろう。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
発明の概要
本発明は、眼障害または眼の症状、例えば水分欠乏ドライアイ状態、ブドウ膜炎、または水晶体過敏性眼内炎の治療方法であって、治療的に有効な量の下記式で示されるシクロスポリンＡ誘導体からなる群から選択される化合物を眼に投与する工程を含む方法を提供する。本発明は、皮膚障害または皮膚の症状、例えば亀頭炎または乾癬、またはアトピー性皮膚炎を治療する方法であって、治療的に有効な量のシクロスポリンＡ誘導体からなる群から選択される化合物を眼に投与する工程を含む方法を提供する。本発明の方法において有用なシクロスポリンＡ誘導体は、式：
【化１】
0005661035.tif 000002
［式中、Ｒ１はＳ−Ａｌｋ−Ｒであり、ここに、Ａｌｋはアルキレン連結であり、好ましくは、メチレンまたはポリメチレン連結、例えばＣ２〜Ｃ６ポリメチレン連結、またはポリアルケニレン連結、例えばＣ３〜Ｃ６アルケニレニル連結であり、Ｒは−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）である、または
−ＮＲ７［（ＮＲ３Ｒ４）Ｃ＝ＮＲ５］、すなわちグアニジン、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）（ＮＲ９Ｒ１０）、すなわちアミジンであり、ここに、Ｒ３〜Ｒ１０はＨ、Ａｌｋ、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり、ここに、Ａｒはアリール基であり、ｎは１〜１３の整数であるか、あるいはＲ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５またはＲ５およびＲ７またはＲ３およびＲ７、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ８およびＲ９は、一緒になって−（ＣＨ２）ｘ−であってもよく、ここに、ｘは２〜５の整数であり、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキルおよびヒドロキシル−置換低級アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物である。例えば、Ｒ１は、−Ｓ（ＣＨ２）２Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２であり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な記載
本発明は、ブドウ膜炎および水晶体過敏性眼内炎、ならびに水分欠乏ドライアイ状態に罹患している患者におけるこれらの治療方法であって、下記式：
【化２】
0005661035.tif 000003
［式中、Ｒ１はＳ−Ａｌｋ−Ｒであり、ここに、Ａｌｋはアルキレン連結であり、好ましくは、メチレンまたはポリメチレン連結、例えばＣ２〜Ｃ６ポリメチレン連結、またはポリアルケニレン連結、例えばＣ３〜Ｃ６アルケニレニル連結であり、Ｒは−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）である、または
−ＮＲ７［（ＮＲ３Ｒ４）Ｃ＝ＮＲ５］、すなわちグアニジン、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）（ＮＲ９Ｒ１０）、すなわちアミジンであり、ここに、Ｒ３〜Ｒ１０はＨ、Ａｌｋ、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり、ここに、Ａｒはアリール基であり、ｎは１〜１３の整数であるか、あるいはＲ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５またはＲ５およびＲ７またはＲ３およびＲ７、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ２は、ヒドロキシル、低級アルキルおよびヒドロキシル−置換低級アルキルからなる群から選択される］
で示されるで示されるシクロスポリン誘導体の罹患した眼への局所投与による方法を提供する。Ｒは、−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）（ＮＲ５Ｒ６）または−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ３）（Ｃ＝ＮＲ５）であり、ここに、Ｒ３−Ｒ７はＨ、Ａｌｋ、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり、ここに、Ａｒがアリール基、例えばカルボサイクリックアリールまたはヘテロサイクリックアリールであり、ｎは１〜１３の整数、例えば１〜４の整数であり、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ７、またはＲ３およびＲ７、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ８およびＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｘ−（ここにｘは２〜５の整数である）、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ２は、ヒドロキシおよび低級アルキルからなる群から選択される。
【００３０】
本発明の記載および請求する目的のために、下記の用語は以下の意味を有する：
【００３１】
「アルキル」は、直鎖、分枝鎖または環状飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する。より好ましくは、１〜７個の炭素原子、最も好ましくは、１〜４個の炭素原子の低級アルキルである。典型的には、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。アルキル基は、所望により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、ハロゲン、ジメチルアミノおよびＳＨから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分枝鎖または環状不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子を有する。より好ましくは、２〜７個の炭素原子、最も好ましくは、２〜４個の炭素原子の低級アルケニルである。アルケニル基は、所望により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ２、ハロゲン、ジメチルアミノおよびＳＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３３】
「アリール」は、少なくとも１つの環が共役パイ電子系を有し、カルボサイクリックアリール、ヘテロサイクリックアリールおよびビアリール基を含む芳香族基を意味する。アリール基は、所望により、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル、およびアミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３４】
「Ａｌｋアリール」は、アリール基に共有結合したアルキルを意味する。好ましくは、、アルキルは低級アルキルである。
「アルコキシ」は、「Ｏ−アルキル」基を意味する。
【００３５】
「ｔＢｏｃ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を意味する。
「カルボサイクリックアリール」は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。
【００３６】
「ヘテロサイクリックアリール」は、１〜３個のヘテロ原子を環原子として有し、環原子の残りが炭素原子であるアリール基を意味する。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素を含む。
【００３７】
本発明の方法に用いられるシクロスポリンＡ誘導体は、以下のように調製される：
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒ７が水素、アルキル、置換アルキルまたはアリールである化合物は、Ｘが脱離基であり、Ｐが保護基である式（Ｉ）で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることにより調製することができる。式Ｉで示される化合物に関して、保護基の典型的な例としては、Ｘが塩素である場合、ＭｅＳ、ＭｅＳＯ２、１−イミダゾリル、特に１−ピラゾリルである。保護基Ｐは、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（ｔＢｏｃ）基である。
【００３８】
【化３】
0005661035.tif 000004
【００３９】
式（ＩＩＩ）で示される化合物を、種々の条件下で脱保護して、式（ＩＶ）で示される化合物を得る。例えば、Ｐがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（ｔＢｏｃ）である場合、これは、メタンスルホン酸のような酸を用いる酸性条件下で除去することができる。
【００４０】
Ｒ７が水素、アルキル、置換アルキルまたはアリールであり；Ｒ３がアルキル、置換アルキルまたはアリールである式（Ｖ）で示される化合物は、Ｘが脱離基であり、Ｐが保護基である式（ＶＩ）で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得ることにより調製することができる。
【００４１】
式（ＶＩ）で示される化合物に関して、保護基の典型的な例は、Ｘが塩素である場合、ＭｅＳ、ＭｅＳＯ２、１−イミダゾリル、特に１−ピラゾリルである。保護基Ｐは、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（ｔＢｏｃ）基である。
【００４２】
【化４】
0005661035.tif 000005
【００４３】
例えば、ＷＯ／２００３／０５１７９７において、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔＢｏｃ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンが、関係のない化合物ファミリーにおけるＮ−メチルグアニジンの調製に用いられている。
本発明の他の化合物は、要すれば、合成手法に適合する適当な保護基を用いる関連する合成方法を用いる同様の方法で製造することができる。
【００４４】
Ｒが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−ＮＲ９Ｒ１０（アミジン）であり、Ｒ８が水素、アルキル、置換アルキルまたはアリールであり、Ｒ９およびＲ１０がアルキル、置換アルキルまたはアリールであってもよく、またはＲ９およびＲ１０が環を形成していてもよい式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＸ）で示される化合物と反応させて、式（Ｘ）で示される化合物を得ることにより調製することができる。
Ｒ１１は、好ましくは、低級アルキルであり、化合物（ＶＩＩＩ）の典型的な例としては、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ．ＤＭＡ）およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール（ＤＭＡ．ＤＭＡ）が挙げられる。
【００４５】
【化５】
0005661035.tif 000006
【００４６】
下記は、上記一般プロシージャによるある種の本発明の化合物の具体的な製造例である。
【実施例】
【００４７】
３−［（２−アミノエチルチオ］−シクロスポリンＡのグアニジンおよびアミジンアナログ
実施例１．
３−［（２−グアニジル）−エチルチオ］−シクロスポリンＡ（ＩＩＩ）
【化６】
0005661035.tif 000007
【００４８】
３−［（２−アミノエチルチオ］−シクロスポリンＡ＊−（Ｉ））（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔＢｏｃ−ピラゾールカルボキシアミジン（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、試薬を一緒に１８時間撹拌した。この後、さらなるジ−Ｔｔ−ピラゾールカルボキシアミジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。ついで、反応物を減圧下で還元し、ジクロロメタン中に溶解し、０．５Ｍクエン酸で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で減少させた。ついで、生成物を、１０ｇ  ＳＰＥカートリッジのクロマトグラフィーカラム（ジエチルエーテルで溶出）により精製して、９０ｍｇ（４０％）の所望の生成物（ＩＩ）を得た。
【００４９】
最初のグアニジンおよびアミジンの合成実施例であり、最終生成物（ＩＩＩ）を特徴付けることが困難であると予期されるので、この段階でジ−ｔＢｏｃ保護グアニジン（ＩＩ）を完全かつ広く特徴付け、ついで、この物質を酸加水分解により遊離グアニジン（ＩＩＩ）に変換することを決定した。ついで、３−［（２−アミノエチルチオ］−シクロスポリンＡから製造されたこのグアニジンおよびアミジンサブクラスのアナログを、主にＭＳにより特徴付けた。
【００５０】
化合物（ＩＩ）を、１Ｈ、１３Ｃ、ＤＥＰＴ  ＮＭＲで分析し、ついで、一連の２−Ｄ  ＮＭＲ実験、ＨＭＱＣ、ＨＭＢＣおよびＤＥＰＴ−ＨＭＱＣにより分析した。
【００５１】
３−［（２−グアニジル）−エチルチオ］側鎖の存在は、１Ｄおよび２Ｄ  ＮＭＲにより確認した。分析は、ＣＤＣｌ３溶液中、３００Ｋで、ＢｒｕｋｅｒＤＲＸ５００分光計を用いて行った。
【００５２】
【化７】
0005661035.tif 000008
【００５３】
１ＨＮＭＲの主な共鳴：
δ＝１．５０、１．５１ｐｐｍ（２シングレット、２×Ｂｏｃ、１８Ｈ、６×ＣＨ３）
δ＝５．８９ｐｐｍ、（シングレット、サルコシン、１Ｈ）
２Ｄスペクトル
１Ｈ検出異核多量子コヒーレンス（ＨＭＱＣ）、異核多重結合相関（ＨＭＢＣ）および改変異核単一量子コヒーレンス（ＤＥＰＴ−ＨＳＱＣ）実験を用いて、結合性および配置を決定し、３−［（２−グアニジル）−エチルチオ］側鎖の存在を確認した。
Ｈ（３）−２’（マルチプレット、１Ｈ２．８４ｐｐｍ、２Ｈ）
２’−３’（ｍマルチプレット、１Ｈ３．６７ｐｐｍ、２Ｈ）
３’−ＮＨ４’（トリプレット  ＪＨＨ５．８Ｈｚ、１Ｈ８．６７ｐｐｍ、１Ｈ）
【００５４】
ジ−ｔＢｏｃ保護３−［（２−グアニジル）−エチルチオ］−シクロスポリンＡ（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）および溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。溶液を濃縮して、生成物（ＩＩＩ）を白色固体として得た（２０ｍｇ；１００％）。
ＭＳ（Ｅ＋）による分析は、１３２０．２（Ｍ＋Ｈ）の質量を示し、これは提示した構造に一致した。
【００５５】
実施例２
３−［（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジニル）−１−チオエチル］−シクロスポリンＡ（ＩＩＩ）
【化８】
0005661035.tif 000009
【００５６】
３−（１−チオエチルアミン）シクロスポリンＡ（０．６４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの２０ｍＬのＴＨＦ中混合溶液を、２時間還流した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を、メチレン／メタノール（１０：１）を溶出液として用いるシリカゲルカラムに付して、３００ｍｇの純粋な生成物を得た（収率：４５．０％）。
【００５７】
ＭＳ（Ｅ＋）は、１３３２．８２（Ｍ＋Ｈ＋）の質量を示し、これは提示した構造と一致した。
【００５８】
他の方法は、出発物質および中間体等の製造方法と同様に、当業者には明らかだろう。
【００５９】
本発明によれば、シクロスポリンＡ誘導体は、罹患した眼に、医薬上許容される賦形剤中、いずれの有効な濃度、例えば、０．０１〜飽和（例えば、２０を超える重量パーセント）で適用してもよい。医薬上許容される賦形剤中０．０１〜５０重量パーセント、好ましくは０．１〜２０重量パーセントのシクロスポリンＡ誘導体を用いてもよい。かかる医薬上許容される賦形剤は、例えば動物油、植物油、適当な有機または水性溶媒、人口涙液、天然または合成ポリマーまたはシクロスポリンＡ誘導体を封入するのに適当な膜である。
【００６０】
医薬上許容される賦形剤の具体的な例は、オリーブ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、鉱油、ワセリン、ジメチルスルホキシド、クレモフォア（ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）１８２（Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ  Ｋａｙ−Ｆｒｉｅｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔ  Ｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．から市販されている）、アルコール（例えば、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、またはイソプロピルアルコール）、リポソームまたはリポソーム様生成物またはシリコーン溶液である。好ましい賦形剤は、ジメチルスルホキシドおよびオリーブ油である。少なくとも２つの適当な賦形剤の混合物を用いてもよい。
【００６１】
本発明の実施に有利に用いることができる人口涙液賦形剤の例としては、等張性塩化ナトリウム、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコールおよび入手可能な人口涙液が挙げられる。
【００６２】
有用な賦形剤の例は、ポリオキシエチル化ヒマシ油である。
【００６３】
本発明の実施に有利に用いることができる医薬上許容される膜の例としては、ミクロドン、人工油脂膜、ポリビニルアルコールまたはメチルセルロースが挙げられる。
【００６４】
シクロスポリンＡ誘導体は、有利には、有効量の誘導体を含有する眼用滴剤（溶液または懸濁液）または眼用軟膏として、局所投与される。０．０１〜５０重量パーセント、好ましくは０．１〜２０重量パーセントの濃度のシクロスポリンＡ誘導体は、本発明の実施に用いられる。
【００６５】
本発明の方法によれば、少なくとも１つのシクロスポリンＡ誘導体を、必要とされる程度の治療を提供するのに要求される量で局所投与する。例えば、有効量のシクロスポリンＡ誘導体を含有する、５マイクロリットル〜１ミリリットルの溶液、懸濁液または軟膏、例えば０．０１〜５０重量パーセント、好ましくは０．１〜２０重量パーセントのシクロスポリンＡ誘導体が有利に用いられる。
【００６６】
本発明の実施には多くの利点がある。本発明の方法は、プレシステミック反応の活性化を局所的に防止するのに有用である。シクロスポリンＡ誘導体の患者の涙液が欠乏した眼への局所投与は、眼での涙液産生を増大させる。かくして、かかる治療は、涙液欠乏およびＫＣＳ、例えば、角膜瘢痕、角膜潰瘍、角膜または結膜の炎症、糸状角膜炎、粘液膿性排出物および角膜の血管新生により悪化した角膜および結膜障害を治療するのに役立つ。さらに、シクロスポリンＡ誘導体は、直接、免疫応答および顆粒形成および新血管形成を減少させる。
【００６７】
本発明のさらなる態様は、それに寄与するさらなる特徴およびそれから生じる利点と一緒に、本発明の実施例から明らかであるだろう。
【００６８】
上の記載は、本発明を実施するために適用することができる具体的な方法および組成物を記述し、意図するベストモードを意味する。かくして、しかしながら、上に見られる記載は、全ての範囲を限定するものと解釈すべきではなく；むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的構成によってのみ影響を受けるものである。特に、本発明の方法は、上記式で示される特定のシクロスポリンＡ誘導体の使用により記載されているが、本発明の方法で用いることができる新規シクロスポリン誘導体は、３−置換イミノアルキルチオシクロスポリンＡ誘導体、好ましくは、３−置換ジアミノイミノアルキルチオシクロスポリンＡ誘導体、例えば、（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４シクロスポリンＡ、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）４−シクロスポリンＡ、（（Ｒ）−（アルキル）（ジアルキルアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体および（（Ｒ）−（ジアミノ）イミノアルキルチオ−Ｓａｒ）３−シクロスポリンＡ誘導体を含む。