(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（４−（４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドを、モテサニブであるＶＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて含む、対象における癌を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
モテサニブが、２５ｍｇ〜１２５ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
モテサニブが、７５ｍｇの用量で１日に１回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
モテサニブが、１２５ｍｇの用量で１日に１回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、腎癌、頭頸部癌及び食道癌から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
腎癌が、腎細胞癌である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
頭頸部癌が、多形神経膠芽腫である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１以上の容器中に、Ｎ−（４−（４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドおよびモテサニブを個別にまたは混合して含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の分野におけるものであり、特に、癌を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、広範囲の細胞過程の調節、細胞機能の制御の維持において中心的な役割を果たすタンパク質の大きな群を表す。そのようなキナーゼの一部の例としては、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０が含まれる。これらのキナーゼを阻害することは重要な治療目的となっている。
【０００３】
ある種の疾患は、調節解除された血管新生、例えば、（糖尿病性網膜症を含む）網膜症などの眼の血管新生、加齢黄斑変性症、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチもしくはリウマチ性炎症性障害などの炎症性疾患、特に、（リウマチ性関節炎を含む）関節炎、または慢性喘息などのその他の慢性炎症性障害、動脈のもしくは移植後粥状動脈硬化症、子宮内膜症、および腫瘍性疾患、例えば、いわゆる固形腫瘍および（白血病などの）液体腫瘍に付随していることが公知である。
【０００４】
胚発生および通常の増殖の両者の過程において、血管系およびその構成部分の増殖および分化を調節するネットワークの中心に、ならびに多くの病理学的な異常および疾患において、「血管内皮増殖因子」（ＶＥＧＦ；元は「血管透過性因子；ＶＰＦ」と呼ばれたが）として公知の血管新生因子が、その細胞受容体と共に存在する（Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第６巻、４５４−４５６頁（１９９６年）を参照されたい）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来増殖因子」（ＰＤＧＦ）に関連する、二量体で、ジスルフィド結合で連結された４６ｋＤａの糖タンパク質である。正常な細胞系でも腫瘍細胞系でも産生され、内皮性細胞特異的なマイトジェンであり、インビボ試験系（例えば、ウサギの角膜）において血管新生活性を示し、内皮細胞および単球に対して走化性であり、毛細血管の形成過程において細胞外マトリックスのタンパク質分解に関与している内皮細胞においてプラスミノーゲン活性化因子を誘発する。ＶＥＧＦでは多くのアイソフォームが公知であるが、それらは、同様な生物学的活性を示すが、それらを分泌する細胞のタイプおよびヘパリン結合能力において異なっている。さらに、ＶＥＧＦ族には、「胎盤増殖因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃなどの、他のものも存在する。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜貫通型の受容体チロシンキナーゼである。これらは、７つの免疫グロブリン様領域を有する細胞外領域および細胞内チロシンキナーゼ領域により特徴づけられる。種々のタイプのＶＥＧＦ受容体、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても公知であるが）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても公知であるが）、およびＶＥＧＦＲ−３が公知である。
【０００７】
多くのヒトの腫瘍、特に、神経膠腫および癌腫は、高水準のＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。このことは、腫瘍細胞から放出されるＶＥＧＦが毛細血管の増殖およびパラクリン様で腫瘍内皮の増殖を促進し、ならびに血液供給を増加させて腫瘍の増殖を加速させるという仮説を導いた。ＶＥＧＦの発現の増加は、神経膠腫を有する患者における脳浮腫の出現を説明し得る。インビボでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割の直接の証拠が、ＶＥＧＦの発現またはＶＥＧＦの活性が阻害されている研究において示されている。このことは、抗ＶＥＧＦ抗体を用いて、シグナル伝達を阻害するドミナントネガティブなＶＥＧＦ−２変異体を用いて、およびアンチセンス−ＶＥＧＦ  ＲＮＡ手法を用いて達成される。すべてのアプローチが、腫瘍血管新生が阻害される結果として、インビボでの神経膠腫細胞ラインまたはその他の腫瘍細胞ラインの増殖における減少を導く。
【０００８】
血管新生は、直径が約１−２ｍｍを超えて増殖する腫瘍に対する絶対的な必要条件であると考えられており、この限界に至るまでは、酸素および栄養素は拡散により腫瘍細胞に供給され得る。それゆえ、どの腫瘍も、その起源およびその原因によらず、それがあるサイズに達した後には、その増殖のためには、血管新生に依存している。
【０００９】
腫瘍に対する血管新生阻害剤の活性においては、３つの主要なメカニズムが重要な役割を演じている。１）血管、特に毛細血管が増殖して無血管性の休止腫瘍になるのを阻害すること、それにより細胞死と増殖との間に達成されるバランスにより正味の腫瘍増殖がないという結果をもたらすこと、２）腫瘍へのまたは腫瘍からの血流がないことによる、腫瘍細胞の遊走を防止すること、および３）内皮細胞の増殖を阻害し、それにより、通常血管の内側を覆う内皮細胞により周辺組織上に引き起こされるパラクリン様増殖促進効果を回避すること。Ｒ．ＣｏｎｎｅｌｌおよびＪ．Ｂｅｅｂｅ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻、７７−１１４頁（２００１年）を参照されたい。
【００１０】
ＶＥＧＦは、血管超透過性および浮腫の形成に寄与することが公知である唯一の血管新生増殖因子であることにおいて特異である。実際、多くの他の増殖因子の発現または投与に付随する血管超透過性および浮腫が、ＶＥＧＦ産生を経由して仲介されているように見える。
【００１１】
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦ産生を促進する。低酸素症は、多くの組織においてＶＥＧＦの顕著な上方制御を引き起こし、それゆえ、梗塞、閉塞、虚血、貧血、または循環不全を含む状況は、典型的に、ＶＥＧＦ／ＶＰＦ仲介の反応を引き起こす。血管超透過性、付随する浮腫、変化した経内皮性交換および巨大分子の血管外漏出は、しばしば血管外漏出を伴うが、過剰なマトリックスの析出、異常な間質増殖、線維症等を引き起こし得る。それゆえ、ＶＥＧＦ仲介の血管超透過性は、こうした病因学的特徴を有する障害に顕著に寄与し得る。そのような事情で、血管新生の制御因子が重要な治療標的となった。ＨｉｃｋｌｉｎおよびＥｌｌｉｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第２３巻、１０１１−１０２７頁（２００５年）を参照されたい。
【００１２】
肝細胞増殖因子受容体（「ｃ−ＭＥＴ」）は、多様な悪性腫瘍において過剰発現するということが示されている特異な受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｍｅｔは、典型的には、その天然型で、１９０−ｋＤａのヘテロ二量体（ジスルフィド結合した５０−ｋＤａのα−鎖および１４５−ｋＤａのβ−鎖）の細胞膜貫通チロシンキナーゼタンパク質を含む（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第８４巻、６３７９−６３８３頁（１９８７年））。ｃ−Ｍｅｔは、主に上皮細胞で発現し、ｃ−Ｍｅｔを刺激すると散乱、血管新生、増殖および転移が誘発される。（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１３巻、４１−５９頁（２００２年）を参照されたい。）
【００１３】
ｃ−Ｍｅｔのリガンドは、肝細胞増殖因子（また散乱因子、ＨＧＦ、ＳＦおよびＨＧＦ／ＳＦとして公知であるが）である。ＨＧＦは、中胚葉系起源の細胞により分泌されるヘテロ二量体タンパク質である（Ｎａｔｕｒｅ、第３２７巻、２３９−２４２頁（１９８７年）、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、第１１１巻、２０９７−２１０８頁（１９９０年））。
【００１４】
ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）−散乱因子（ＨＧＦ−ＳＦ）およびｃ−Ｍｅｔ受容体については、種々の生物学的活性が記載されている。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、６７−７９頁（１９９３年）。ＨＧＦ／ＳＦの生物学的効果は、部分的には標的細胞に依存し得る。ＨＧＦは、有糸分裂、細胞移動の刺激およびマトリックス浸潤の促進を含む、上皮細胞における広汎な生物学的活性を誘発する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、第１２２巻、１４５０−１４５９頁（１９８４年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第８８巻、４１５−４１９頁（１９９１年））。それは、癌細胞の移動および浸潤を刺激し、前者は転移に必要な細胞の遊走に関係している。ＨＧＦはまた、「散乱因子」、すなわち上皮および血管内皮細胞の解離を促進する活性として作用し得る（Ｎａｔｕｒｅ、第３２７巻、２３９−２４２頁（１９８７年）、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，第１１１巻、２０９７−２１０８頁（１９９０年）、ＥＭＢＯ  Ｊ．，第１０巻、２８６７−２８７８頁（１９９１年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９０巻、６４９−６５３頁（１９９３年））。それゆえ、ＨＧＦは、腫瘍浸潤において重要であると考えられている（肝細胞増殖因子−散乱因子（ＨＧＦ−ＳＦ）およびＭｅｔ受容体、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、１３１−１６５頁（１９９３年））。
【００１５】
ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔは、広範囲の固形癌において異常高値で発現される。ＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔの高値は、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、胆嚢、および骨髄の腫瘍、さらに、多くのその他のものにおいて観察されている。転移におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの役割は、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔで形質転換された細胞ラインを用いてマウスで研究された（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第７４巻、５０５−５１３頁（１９９６年））。ｃ−Ｍｅｔオンコジーンの過剰発現はまた、濾胞上皮由来の甲状腺腫瘍の病変形成および進行において役割を演じていると示唆されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第７巻、２５４９−２５５３頁（１９９２年））。ＨＧＦは形態形成因子であり（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第１１０巻、１２７１−１２８４頁（１９９０年）、Ｃｅｌｌ、第６６巻、６９７−７１１頁（１９９１年））および強力な血管新生因子である（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、第１１９巻、６２９−６４１頁（１９９２年））。
【００１６】
血管新生阻害と腫瘍進行の抑制と復帰の差に関する最近の研究では、癌治療において（Ｎａｔｕｒｅ、第３９０巻、４０４−４０７頁（１９９７年））、特に、単一の阻害剤の効果に比較して複合の血管新生阻害剤を使用した治療において、大きな期待が示されている。血管新生は、ＨＧＦにより、ならびに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）によっても刺激され得る。
【００１７】
血管新生、すなわち、既存の血管構造から新しい血管を発芽する過程、および動脈形成、すなわち、小血管をより大きい導管に再形成するという両者は、成人組職での血管増殖の生理学的に重要な側面である。この血管増殖の過程は、組職の再生、創傷治癒、組職虚血からの回復および生理周期などの有益な過程にとって必要である。この過程はまた、新生物の増殖、糖尿病性網膜病症、リウマチ性関節炎、乾癬、黄斑変性のある種の形態、およびある種の炎症性病態などの病的状況の発展のためにも必要である。この文脈において、血管増殖の阻害はまた、前臨床動物モデルにおいて有益な効果を示した。例えば、血管内皮増殖因子またはその受容体を遮断することによる血管新生の阻害は、腫瘍増殖の阻害および網膜症を引き起こした。また、リウマチ性関節炎における病理学的パンヌス組職の発展は、血管新生を含み、血管新生の阻害剤により遮断され得る。
【００１８】
血管増殖を刺激する能力は、心筋梗塞、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、および脳卒中などの虚血により誘発される病変の治療に潜在的な効用を有する。虚血組職での新しい血管の発芽および／または小血管の拡張は、虚血組職の死を防止し、組職再生を誘発する。ある種の疾患、例えば、（糖尿病性網膜症を含む）網膜症などの眼球新血管形成、加齢黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチまたはリウマチ性炎症性疾患、特に（リウマチ性関節炎を含む）関節炎などの炎症性疾患、または慢性喘息などの他の慢性炎症性疾患、動脈または移植後粥状動脈硬化症、子宮内膜症、および腫瘍性疾患、例えば、いわゆる固形癌および液体癌（白血病などの）が、調節解除された血管新生に付随していることは公知である。マラリアおよび関連のウィルス性疾患の治療もまた、ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔにより媒介され得る。
【００１９】
ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔのレベル上昇はまた、高血圧、心筋梗塞およびリウマチ性関節炎などの非腫瘍背景においても観察されている。肝不全を有する患者の血漿中において（Ｇｏｈｄａら、同上）および肝臓損傷を実験的に誘発させた動物の血漿中（Ｈｅｐａｔｏｌ、第１３巻、７３４−７５０頁（１９９１年））および血清中（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１０９巻、８−１３頁（１９９１年））において、ＨＧＦレベルが上昇することが観察されている。ＨＧＦはまた、メラニン形成細胞、腎臓の尿細管細胞、ケラチノサイト、ある種の内皮細胞および上皮細胞起源の細胞を含む、ある種の細胞に対してはマイトジェンであることが示されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第１７６巻、４５−５１頁（１９９１年）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第１７４巻、８３１−８３８頁（１９９１年）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第３０巻、９７６８−９７８０頁（１９９１年）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第８８巻、４１５−４１９頁（１９９１年））。ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーンの両者は、中枢神経損傷に至るミクログリア反応において役割を演じていると仮定されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第８巻、２１９−２２２頁（１９９３年））。
【００２０】
転移性のＳＣＣ細胞は、ｃ−Ｍｅｔを過剰に発現し、インビボでの腫瘍新生および転移を促進する（Ｇ．Ｇｏｎｇら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第２３巻、６１９９−６２０８頁（２００４年））。ｃ−Ｍｅｔは、腫瘍細胞の存続に必要である（Ｎ．Ｓｈｉｎｏｍｉｙａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６４巻、７９６２−７９７０頁（２００４年））。概論としては、Ｃ．Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４巻、９１５−９２５頁（２００３年）を参照されたい。
【００２１】
そのような疾患や病態の増強または促進におけるＨＧＦ／ＳＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔの役割の観点からは、ＨＧＦおよびその受容体の生物学的な効果の１種または複数を実質的に減少または阻害する手段を有することは有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第６巻、４５４−４５６頁（１９９６年）
【非特許文献２】Ｒ．ＣｏｎｎｅｌｌおよびＪ．Ｂｅｅｂｅ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻、７７−１１４頁（２００１年）
【非特許文献３】ＨｉｃｋｌｉｎおよびＥｌｌｉｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第２３巻、１０１１−１０２７頁（２００５年）
【非特許文献４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第８４巻、６３７９−６３８３頁（１９８７年）
【非特許文献５】Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１３巻、４１−５９頁（２００２年）
【非特許文献６】Ｎａｔｕｒｅ、第３２７巻、２３９−２４２頁（１９８７年）
【非特許文献７】Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、第１１１巻、２０９７−２１０８頁（１９９０年）
【非特許文献８】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、６７−７９頁（１９９３年）
【非特許文献９】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、第１２２巻、１４５０−１４５９頁（１９８４年）
【非特許文献１０】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第８８巻、４１５−４１９頁（１９９１年）
【非特許文献１１】Ｎａｔｕｒｅ、第３２７巻、２３９−２４２頁（１９８７年）
【非特許文献１２】Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，第１１１巻、２０９７−２１０８頁（１９９０年）
【非特許文献１３】ＥＭＢＯ  Ｊ．、第１０巻、２８６７−２８７８頁（１９９１年）
【非特許文献１４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９０巻、６４９−６５３頁（１９９３年）
【非特許文献１５】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ編、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ、１３１−１６５頁（１９９３年）
【非特許文献１６】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第７４巻、５０５−５１３頁（１９９６年）
【非特許文献１７】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第７巻、２５４９−２５５３頁（１９９２年）
【非特許文献１８】Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第１１０巻、１２７１−１２８４頁（１９９０年）
【非特許文献１９】Ｃｅｌｌ、第６６巻、６９７−７１１頁（１９９１年）
【非特許文献２０】Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、第１１９巻、６２９−６４１頁（１９９２年）
【非特許文献２１】Ｎａｔｕｒｅ、第３９０巻、４０４−４０７頁（１９９７年）
【非特許文献２２】Ｇｏｈｄａら、同上
【非特許文献２３】Ｈｅｐａｔｏｌ、第１３巻、７３４−７５０頁（１９９１年）
【非特許文献２４】Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１０９巻、８−１３頁（１９９１年）
【非特許文献２５】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第１７６巻、４５−５１頁（１９９１年）
【非特許文献２６】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第１７４巻、８３１−８３８頁（１９９１年）
【非特許文献２７】Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第３０巻、９７６８−９７８０頁（１９９１年）
【非特許文献２８】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第８８巻、４１５−４１９頁（１９９１年）
【非特許文献２９】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第８巻、２１９−２２２頁（１９９３年）
【非特許文献３０】Ｇ．Ｇｏｎｇら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第２３巻、６１９９−６２０８頁（２００４年）
【非特許文献３１】Ｎ．Ｓｈｉｎｏｍｉｙａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６４巻、７９６２−７９７０頁（２００４年）
【非特許文献３２】Ｃ．Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４巻、９１５−９２５頁（２００３年）
【発明の概要】
【発明の効果】
【００２３】
ＶＥＧＦ阻害剤経路阻害剤およびＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤経路阻害剤のなんらかの組合せが、１種または他の阻害剤単独での使用に比較してより良好な結果を提供することが今や見出された。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】Ｕ１１８ＫＲヒト神経膠芽腫細胞の治療における、ＶＥＧＦＲ阻害剤、モテサニブ、およびＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤ＡＭＧ１０２の組合せを示す図である。
【図２】Ｕ−８７ＭＧヒト神経膠芽腫細胞の治療における、ＶＥＧＦＲ阻害剤、モテサニブ、およびＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤ＡＭＧ１０２の組合せを示す図である。
【図３ａ】ＭＫＮ４５ヒト胃癌細胞の治療における、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ａｍｇｅｎ化合物１、およびＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、化合物Ｘの組合せを示す図である。
【図３ｂ】ＭＫＮ４５ヒト胃癌細胞の治療における、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ａｍｇｅｎ化合物１、およびＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、化合物Ｘの組合せを示す図である。
【図４】モテサニブまたはベバシズマブとの組合せでＡＭＧ１０２の種々の用量を受け、ベースライン腫瘍評価および少なくとも１回の投与後腫瘍評価（試験機関において最大１０ケ所までの標的病変に対して最大直径として定量化された）を受けた患者における投与後腫瘍反応のグラフである。
【図５】ＭＮＫ４５ヒト胃癌細胞の治療における、ＶＥＧＦＲ阻害剤、モテサニブ、およびＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、Ａｍｇｅｎ化合物３の組合せを示す図である。
【図６】７８６−０ヒト腎細胞腺癌細胞の治療における、ＶＥＧＦＲ阻害剤、モテサニブ、およびＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、Ａｍｇｅｎ化合物３の組合せを示す図である。
【図７】７８６−０ヒト腎細胞腺癌細胞の治療における、ＶＥＧＦＲ阻害剤、モテサニブ、およびＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、Ａｍｇｅｎ化合物３の組合せを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、一般に、腫瘍の増殖を抑制するための、および一般にヒトにおける腫瘍を治療するための、組成物および方法に向けられる。発明者により採用されたアプローチは、ＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤と腫瘍血管系を標的とするＶＥＧＦＲ阻害剤の組合せが有利な効果を提供するかどうかを確認することであった。発明者らが得た結果は、ＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤とＶＥＧＦＲ阻害剤の組合せからの驚くべき便益を示し、このような薬剤の組合せを投与するステップを含むこうした療法は、癌の治療において有益である。個別に投与されても、試験した個々の薬剤の間の驚くべき便益は、腫瘍または癌の治療に対して、予想以上に多くの選択肢を提供する。
【００２６】
本発明はまた、これらに限られるわけではないが、膀胱、乳房、（結腸直腸癌を含む）腸、（腎細胞癌を含む）腎臓、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）を含む頭頸部癌、肝臓、（非小細胞肺癌を含む）肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺および（扁平上皮癌を含む）皮膚の癌などの癌腫、（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）リンパ系の造血器腫瘍、（急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）骨髄系の造血器腫瘍、（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに、例えば、軟組織および骨の他の腫瘍を含む）間葉系起源の腫瘍、（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む）中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに（黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポシ肉腫を含む）その他の腫瘍を含む、癌および転移を含む腫瘍の治療に関する。
【００２７】
本発明はまた、非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、結腸直腸癌を含む結腸癌、腎細胞癌を含む腎癌、および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）を含む頭頸部癌から選択される腫瘍の治療に関する。
【００２８】
本発明はまた、腫瘍の治療のために、放射線照射を用いまたはそれを用いず、アジュバント化学療法またはネオアジュバント化学療法において、ＶＥＧＦＲ阻害剤とＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤との組合せを使用することに関する。「アジュバント化学療法」という用語は、化学療法および／もしくは放射線照射の集中的繰り返し後か、または代わりに、腫瘍を取り除くための手術の後か、のいずれかに行う連続治療として定義される。代替として、これらの用語は、その元の位置から外へ拡大したと考えられる癌を有する患者に対しての追加治療として薬物を使用することと記述される。ネオアジュバント化学療法は、最終的な手術の前に、腫瘍のサイズを減少させるために与えられる化学療法および／または放射線照射の集中的繰り返しとして定義される。そのようなアジュバント化学療法またはネオアジュバント化学療法＋／−放射線照射は、これらに限られるわけではないが、乳房、腸、腎臓、肺および頭頸部の癌腫を含む腫瘍の治療に関する。
【００２９】
本発明は、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステル  Ｎ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
を含む、ＶＥＧＦＲ阻害剤との組合せに関する。
【００３０】
本発明はまた、ＶＥＧＦＲ阻害剤モテサニブ（ＡＭＧ７０６）との組合せに関する。
【００３１】
本発明はまた、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＮＥＸＡ  ＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ）（Ｂａｙｅｒ社、ＢＡＹ４３−９００６）、ＲＥＣＥＮＴＩＮ（商標）（セジラニブ）（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ社、ＡＺ２１７１）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社、ＰＴＫ／ＺＫ（バタラニブ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｐｆｉｚｅｒ社ＡＧ−１３７３６（アキシチニブ）およびＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ）（Ｐｆｉｚｅｒ社、ＳＵ１１２４８）を含む、ＶＥＧＦＲ阻害剤との組合せに関する。
【００３２】
以下の特許および特許出願に記載されている他のＶＥＧＦＲ阻害剤も併用療法に使用できる。ＵＳ６，５６３，６１８、ＵＳ２００３／０１６６０１１、ＵＳ２００６／０２２３１３３、ＰＣＴ／ＪＰ１９９８／０５６９７、ＵＳ２００６／０２４１１１５、ＷＯ２００５／０７０８９１、ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６，２３５，７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６，６３０，５００、ＵＳ６，５１５，００４、ＵＳ６，７１３，４８５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ５，７７０，５９９、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０６／０１２３７４、ＷＯ０６／１１６７１３、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５，９９０，１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１。これらの特許文献はそれぞれ、参照によりその開示全体、特に、ＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分が本明細書に組み込まれる。
【００３３】
本発明はまた、ＵＳ２００３／０１２５３３９またはＵＳ２００３／０２２５１０６に記載されているＶＥＧＦＲ阻害剤との組合せに関し、これらの特許文献はそれぞれ、参照によりその開示全体、特に、ＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分が本明細書に組み込まれる。
【００３４】
本発明はまた、ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１、およびＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に記載されているＶＥＧＦＲ阻害剤との組合せに関し、これらの特許文献は、参照によりその開示全体、特に、前記のＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分が本明細書に組み込まれる。
【００３５】
本発明はまた、式ＩのＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、
Ｒ−Ｘ−Ｗ−Ｙ−Ｒ１                            Ｉ
それらのエナチオマー、ジアステレオマー、塩  溶媒和物、およびＮ−オキシドとの組合せに関する。
（式中、
Ｒは、
【００３６】
【化１】
0005699075.tif 000002
であり、
Ｔは、フェニル、５−６員のヘテロアリール、または５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７から選択され、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ７から選択され、
Ｗは、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンゾモルホリニル、置換または非置換の６員の含窒素ヘテロアリール、置換または非置換のＣ３−７のシクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキニルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ２およびＣＲ３Ｒ４から選択され、
Ｙは、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲａＣ（＝Ｓ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲａ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−ＮＲａ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐＣ（＝Ｓ）−、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｔ−、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｔ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−、および−ＮＲａ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−から選択され、ならびにＷがベンゾモルホリニルの場合、Ｙは、さらに−Ｃ（＝Ｏ）を含んでもよく、
Ｒａは、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、Ｒａは、場合により、置換されており、
Ｒ１は、
【００３７】
【化２】
0005699075.tif 000003
から選択される部分的に非置換または置換の環であり、
ここで、Ｊは、ＮまたはＣＲ４ａであり、
Ｊ２は、ＯまたはＣＲ４ａＲ４ａであり、
Ｑは、１−５員の飽和または部分的に不飽和のアルキル鎖、または２−５員の飽和または部分的に不飽和のヘテロアルキル鎖であり、
Ｒ１は、場合によっては置換されていてもよいフェニルまたは場合によっては置換されていてもよい５−６員のヘテロシクリル環と場合により、縮合しており、
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｒ５ａＲａＮ−、Ｒ５ａＲａＮ−Ｃ１−６アルキル、Ｒ５（Ｓ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ＮＲ５Ｒ５ａ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、場合によっては置換されていてもよいアルキル、アルケニルヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アルケニルアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ１−３アルキル−ＮＲａ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ１−３アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ置換アミノアルキル、ヒドロキシ置換ハロアルキル、（ヘテロシクロ）ヒドロキシアルキル、ハロＣ１−６アルキル、アジドアルキル、場合によっては置換されていてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル、場合によっては置換されていてもよい５−６員のヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、場合によっては置換されていてもよい５−６員のヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよい５−１０員のヘテロアリール、場合により、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されていてもよいアリールアルキル、および場合によっては置換されていてもよいＣ６−１０アリールから独立に選択される、１つまたは複数の置換基により、場合により置換されており、
Ｒｂは、Ｈ、場合によっては置換されていてもよいアリールアルキル、場合によっては置換されていてもよい５−６員のヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル、場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によっては置換されていてもよい５−６員のヘテロシクリル、場合によっては置換されていてもよいＣ６−１０アリール、場合によっては置換されていてもよいＣ６−１０ヘテロアリール、場合によっては置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、およびＲａＲ５ａＮ−Ｃ１−３アルキルから、それぞれの出現において独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＲ５−カルボニルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ６およびＲ６で置換されたアルキルから選択され、代替的に、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によっては置換されていてもよい３−６員の環を形成しており、
Ｒ４ａは、存在しないかまたはＨ、ハロ、−ＯＲ５−ＮＲａＲ５、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ６およびＲ６で置換されたアルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルからそれぞれの出現において独立に選択され、
Ｒ５ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルからそれぞれの出現において独立に選択され、
または、Ｒ５およびＲａ、もしくはＲ５ａおよびＲａが同じ窒素原子に結合している場合には、ＲａおよびＲ５、もしくはＲａおよびＲ５ａは、場合により、独立に、結合してヘテロシクロ環を形成していてもよく、
Ｒ６は、シアノ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、ハロ、−ＳＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ５および−ＮＲ２Ｒ５から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ５およびアルキルから選択され、
Ｒ８は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、場合によっては置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ５、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−Ｒ５、Ｒ５ＲａＮ−Ｏ２Ｓ−、Ｒ５Ｏ２Ｓ−、Ｒ５Ｏ２ＳＲａＮ−、Ｒ５ＲａＮ−、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル（ヒドロキシアルコキシ）、シクロアルキル（ヒドロキシアルコキシ）、アリール（ヒドロキシアルコキシ）、アルコキシアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、シクロアルキルオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールからそれぞれの出現において独立に選択される１つまたは複数の置換基であり、代替的に、Ｒ８が、ＮＲａＲ５部分を含む場合、ＲａおよびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、置換または非置換の４−６員の環を形成していてもよく、
Ｒ８＊は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、場合によっては置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ５、ＮＲａＣ（＝ＮＲｂ）−ＮＲａＲ５、ＮＲａＣ（＝Ｓ）ＮＲａＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲ５、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−Ｒ５、Ｒ５ＲａＮ−Ｏ２Ｓ−、Ｒ５Ｏ２Ｓ−、Ｒ５Ｏ２ＳＲａＮ−、Ｒ５ＲａＮ−、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル（ヒドロキシアルコキシ）、シクロアルキル（ヒドロキシアルコキシ）、アリール（ヒドロキシアルコキシ）、アルコキシアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、シクロアルキルオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびシクロアルキルオキシからそれぞれの出現において独立に選択される１つまたは複数の置換基であり、代替的に、Ｒ８＊が、ＮＲａＲ５部分を含む場合、ＲａおよびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、置換または非置換の４−６員の環を形成していてもよく、
ｐは、０、１、２、または３であり、および
ｔは、０、１または２であり、
いずれのＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８＊、およびＲａのそれぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびアルコキシ部分は、ハロ、オキソ、−ＮＲａＲ５、−ＯＲ５ａ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｎ＝ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、フェニル、複素環式、ヘテロアリール、−（ＣＲ３Ｒ４）ｐアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、および−（ＣＲ３Ｒ４）ｐアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからそれぞれの出現において独立に選択される１つまたは複数の基により、場合により、独立に置換されている。）。
【００３８】
本発明はまた、式ＩＩのＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、
【００３９】
【化３】
0005699075.tif 000004
それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物およびＮ−オキシド、
（式中、
Ｔは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、フェニル、５−６員のヘテロシクリル、フェニル−Ｃ１−２アルキル、５−６員のヘテロシクリル−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルキルから、それぞれ独立に選択され、代替的に、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されていてもよい３−６員の環を形成し、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲ５ａ、５−６員のヘテロシクリル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−Ｒ５ａ、Ｒ５ａＲａＮ−Ｏ２Ｓ−、Ｒ５ａＯ２ＳＲａＮ−、Ｒ５ａＲａＮ−、Ｃ１−６−アルキル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、アリール−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、５−６員のヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、５−６員のヘテロシクリル（ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ）、Ｃ３−６−シクロアルキル（ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルコキシ）、フェニル（ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルコキシ）、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、フェニロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、５−６員のヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、フェニロキシ、５−６員のヘテロシクリルオキシ、およびＣ３−６−シクロアルキルオキシから、独立に選択され、
Ｚａ、Ｚｂ、ＺｃおよびＺｄのうちの２個以内がＮであるという条件下で、Ｚａ、Ｚｂ、ＺｃおよびＺｄのそれぞれは、ＮまたはＣＨから独立に選択され、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｄ１はＮまたはＣＲ１１から選択され、
Ｄ１がＮであるまたはＤ２がＮＲ１３であるという条件下で、Ｄ２は、ＮＲ１３、Ｏ、またはＣＨＲ１１から選択され、
【００４０】
【化４】
0005699075.tif 000005
を含む環Ｒｄが、場合によっては置換されていてもよい、場合によってはベンゼンと縮合していてもよい４−７員の複素環部分を形成し、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ１２、アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ３Ｒ５ａ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−３−アルキル、５−６員のヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニル、場合によっては置換されていてもよい５−６員のヘテロシクリル、およびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、
Ｒａは、Ｈ，アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
Ｒ５ａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−２アルキルおよびメトキシから選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニルアルキル、場合によっては置換されていてもよい５−１０員のヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、場合によっては置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル、場合によっては置換されていてもよい５−１０員のヘテロシクリルおよびシクロアルキルから選択される。）
ならびにこれらの薬学的に許容される塩との組合せに関する。
【００４１】
本発明はまた、
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：；
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−（アミノメチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバメート；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−オキソ−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−（１−フェニルエチル）−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−（１−フェニルエチル）−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−１−メチル−５−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−メチル−５−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−１−メチル−５−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−３−オキソ−２−フェニル−５−（２−ピラジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（２−ピラジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−５−（２−ピラジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−１−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−１−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ，１，５−トリメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−１−（２−オキソブチル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−１−（３−メチル−２−オキソブチル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシブチル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−１−（（３−メチル−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルブチル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−１−（オキサゾリジン−５−イルメチル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシブチル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（１−オキソ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−ヒドロキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（６−エチル−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−３−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２−ジメチル−３−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−３−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−３−オキソ−２−フェニル−１−（フェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−メチル−１−（２−（メチルオキシ）エチル）−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−１−（２−（メチルオキシ）エチル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（２Ｒ）−２−フルオロプロピル）−５−メチル−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−（２−（１−ピロリジニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（２Ｓ）−２−フルオロプロピル）−５−メチル−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−１−（（２Ｓ）−２−フルオロプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（２Ｓ）−２−（アセチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（２Ｓ）−２−アミノプロピル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（２Ｓ）−２−アジドプロピル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−１−（２−オキソプロピル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−５−メチル−１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−１−（２−オキソプロピル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−（２−プロペン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−１−オキシド−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−（２−プロペン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−（フェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１，２−ジメチル−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロベンズアミド
４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フルオロベンズアミド；
１−ベンジル−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
メチル（６−（（４−（（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメート；
Ｎ−（４−（２−（アゼチジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
７−（２−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチルピペラジン−４−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−（２−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
７−（２−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
７−（２−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−（２−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
７−（２−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−（アゼチジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−７−（２−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
７−（２−フルオロ−４−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−（ピロリジン−１−カルボキサミド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−（ピロリジン−１−カルボキサミド）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（２−フルオロ−４−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（２−フルオロ−４−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（２−フルオロ−４−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド）ピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）メチル）フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（ヒドロキシ（７−メトキシキノリン−４−イル）メチル）フェニル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリミジニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）スルフィニル）フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）チオ）フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
５−メチル−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）チオ）フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
５−メチル−Ｎ−（３−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）プロピル）−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（トランス−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）シクロヘキシル）−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）シクロヘキシル）−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−Ｎ−（トランス−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）シクロヘキシル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）アミノ）フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（５−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリミジニル）−３−オキソ−２−フェニル−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）アミノ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−４−（（７−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）カルボニル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−４−キノリニル）アミノ）フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，５−ジフェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，１’，２’，３’，６，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−６’−オキソ−１’−（フェニルメチル）−１’，６’−ジヒドロ−２，３’−ビピリジン−５’−カルボキサミド
Ｎ−（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−（２−ピラジニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）−５−メチル−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−５−ブロモ−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−（メチルオキシ）−７−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）オキシ）−４−キノリニル）オキシ）フェニル）−２−オキソ−５−フェニル−１−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
１，１−ジメチルエチル５−（（（５−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−２−ピリジニル）アミノ）カルボニル）−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，３’，６，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
１−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
．Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−（（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−フェニル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−フェニル−４−（フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
４−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（６，７−ビス（メチルオキシ）−４−キノリニル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−シクロペンチル−６−オキソ−５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−４−（フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−カルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（（ジエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−６−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−ベンジル−Ｎ−（５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−６−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−ベンジル−Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−オキソ−４−フェニルモルホリン−２−カルボキサミド
を含む、ＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤との組合せに関する。
【００４２】
本発明はまた、ＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ａｍｇｅｎ化合物２）および／またはＮ−（４−（４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）モルフォリン−４−カルボキサミド）（Ａｍｇｅｎ化合物３）との組合せに関する。
【００４３】
本発明はまた、ＡＲＱ１９７、ＭＫ２４６１、ＭＫ８０３３、ＰＦ０４２１７９０３、ＰＦ２３４１０６６、ＪＮＪ３８８７７６０５、ＸＬ８８０、ＸＬ１８４、ＭＧＣＤ２６５、ＢＭＳ７７７６０７およびＥ７０５０を含む、ＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤との組合せに関する。
【００４４】
本発明はまた、抗体または抗原結合フラグメント（例えば、ＨＧＦ／ＳＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔに結合する抗体または抗原結合フラグメント）（「ＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ抗体」）であるＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤との組合せに関する。
【００４５】
本発明はまた、ＵＳ５，６４６，０３６およびＵＳ５，６８６，２９２に記載されているような、モノクローナルＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ抗体およびＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔモノクローナル抗体のＦａｂフラグメントとの組合せに関する。
【００４６】
本発明はまた、ＵＳ２００５／０１１８６４３、ＷＯ２００５／０１７１０７、ＵＳ２００７／００９２５２０、ＷＯ２００５／１０７８００、ＷＯ２００７／１１５０４９、ならびにＵＳＰ７，４９４，６５０およびＵＳＰ７，２２０，４１０に記載されているものなどの、ヒト化されたまたは完全にヒト由来のＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ抗体との組合せに関する。
【００４７】
本発明はまた、Ｌ２Ｇ７および／またはＯＡ−５ｄ５および／またはＡＭＧ１０２との組合せに関する。
【００４８】
本発明はまた、１つまたは複数の容器中に、前記のいずれかに従う、１種または複数のＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤および１種または複数のＶＥＧＦ阻害剤を個別にまたは混合して含む、キットに関する。
【００４９】
本発明はまた、阻害剤が、薬学的に許容される製剤中に含まれる、キットに関する。
【００５０】
本発明はまた、モテサニブおよびＡＭＧ１０２および／またはＡｍｇｅｎ化合物２および／またはＡｍｇｅｎ化合物３を含む、キットに関する。
【００５１】
本発明はまた、阻害剤が別々の容器に配置された、キットに関する。
【００５２】
本発明はまた、それらに一体として、または１つ以上の別の文書として、内容物またはキットおよび阻害剤の使用に関する情報をさらに含む、前記のいずれかに従うキットに関する。
【００５３】
本発明はまた、賦形剤中で再構成されるために組成物が製剤化されている、前記のいずれかに従うキットに関する。
【００５４】
本発明はまた、殺菌した賦形剤の容器をさらに含む、前記のいずれかに従うキットに関する。
【００５５】
本発明はまた、前記組成物が、部分的な減圧下で隔膜によりシールされたバイアル中に配置されおよび非経口投与のために有効な製剤を形成するために再構成するのに適している、前記のいずれかに従うキットに関する。
【００５６】
本発明に関係して使用される場合、「治療する」または「治療」等の用語は、広い意味に取られるべきである。これらの用語は、対象が完全な回復に至るまで治療されることを意味するとは取られるべきではない。したがって、これらの用語は、症候もしくは特定の条件の重篤さの軽減または特定の条件のさらなる展開の危険の抑制もしくは他の場合には軽減を含む。
【００５７】
「含む」という用語は、表示された成分を含むが他の要素を除外するものではなく、制限を与えるものではないことを意味する。
【００５８】
「治療上有効な」という句は、それぞれの薬剤それ自体での治療により疾患の重篤さおよび発生の頻度における改善の目的を達成し、一方で、代替の治療法では典型的に付随する有害な副作用を回避しながら、それぞれの薬剤の量を明確化することを意図している。例えば、有効な腫瘍治療薬は、患者の寿命を延長し、腫瘍に伴う急速な増殖性細胞増殖を阻害し、または腫瘍の退縮をもたらす。
【００５９】
本発明の方法は、種々の対象、好ましくは、哺乳類、より好ましくは、ヒトへ適用し得ると理解されるべきである。
【００６０】
本明細書で用いる場合、本発明の化合物は、それらの薬学的に許容される誘導体を含む。
【００６１】
化合物、塩等に対して複数形が用いられる場合、単一の化合物、塩等をも意味すると解釈される。
【００６２】
「組合せ」および「併用療法」という用語は、本明細書では相互置換し得るように使用される。「組合せ」および「併用療法」という用語は、本明細書では、少なくとも２つの活性薬剤を含む単一の製剤を投与するステップ、ならびに少なくとも２つの活性薬剤またはそれらの製剤を連続して投与するステップを指す。
【００６３】
「癌」および「癌様の」という用語は、本明細書で用いる場合、典型的には、制御されていない細胞増殖により特徴づけられる、哺乳類における生理的な状態を指し、または記述する。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽体および白血病が含まれるが、これらに限られるわけではない。そのような癌のより特別な例としては、扁平上皮癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、膵癌、子宮癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌を含む結腸癌、腎細胞癌を含む腎癌および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）を含む頭頸部癌が含まれる。
【００６４】
ＶＥＧＦＲ阻害剤は、インビトロ試験でまたはその他の手段により示されるように受容体を阻害する化合物として定義される。
【００６５】
この点に関して本発明において使用し得る特定のＶＥＧＦ阻害剤としては、以下に示すものが含まれる。
経口投与のための製剤を含む、ＡＥＥ−７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）（ＡＥ−７８８およびＮＶＰ−ＡＥＥ−７８８といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
経口投与のための製剤を含む、ＡＧ−１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ社）（アキシチニブ）（ＡＧ−０１３７３６といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＡＧ−０２８２６２（Ｐｆｉｚｅｒ社）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＡＶＥ−８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  Ｃｏ．社およびＳａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ社）（ＡＣ−７７００およびコンブレタスタチンＡ４類縁体といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＡＺＤ−２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）（セジラニブ）（また、ＡＺ−２１７１といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ）（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ社およびＯｎｙｘ社）（ＣＡＳ登録番号２８４４６１−７３−０、ＢＡＹ−４３−９００６、ｒａｆキナーゼ阻害剤、ソラフェニブ、ソラフェニブ類縁体、およびＩＤＤＢＣＰ  １５０４４６といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＢＭＳ−３８７０３２（Ｓｕｎｅｓｉｓ社およびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）（ＳＮＳ−０３２およびＣＡＳ登録番号３４５６２７−８０−７といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ社およびＳａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ社）（ＣＥＰ−１１９８１およびＳＳＲ−１０６４６２といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ社）（ＣＡＳ登録番号４０５１６９−１６−６、ＧＦＫＩおよびＧＦＫＩ−２５８といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＣＰ−５４７６３２（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社およびＰｆｉｚｅｒ社）（ＣＡＳ登録番号２５２００３−６５−９といった別名でも知られる）および例えば、ＣＰ−５６４９５９などの密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
Ｅ−７０８０（Ｅｉｓａｉ  Ｃｏ．社）（ＣＡＳ登録番号４１７７１６−９２−８およびＥＲ−２０３４９２−００といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
パツォパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＧＷ−６５４６５２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）および密接に関連しているインダゾリルピリミジンＫｄｒ阻害剤。
ＫＲＮ−９５１（Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  Ｃｏ．社）およびその他の密接に関連しているキノリン−尿素ＶＥＧＦ阻害剤。
ＰＫＣ−４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）（ＣＡＳ登録番号１２０６８５−１１−２、ベンゾイルスタウロスポリン、ＣＧＰ−４１２５１、ミドスタウリン、およびＳＴＩ−４１２といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社およびＳｃｈｅｒｉｎｇ社）（ＣＡＳ登録番号２１２１４１−５４−３および２１２１４２−１８−２、ＰＴＫ／ＺＫ、ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２２５８４、ＺＫ−２２５８４、ＶＥＧＦ−ＴＫＩ、ＶＥＧＦ−ＲＫＩ、ＰＴＫ−７８７Ａ、ＤＥ−００２６８、ＣＧＰ−７９７８７、ＣＧＰ−７９７８７Ｄ、バタラニブ、ＺＫ−２２２５８４といった別名でも知られる）および密接に関連しているアニリノフタラジン誘導体ＶＥＧＦ阻害剤。
ＳＵ１１２４８（Ｓｕｇｅｎ社およびＰｆｉｚｅｒ社）（ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−０１１２４８、ＳＵ−１１２４８Ｊ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）およびスニチニブマレートといった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＳＵ−５４１６（Ｓｕｇｅｎ社およびＰｆｉｚｅｒ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）（ＣＡＳ登録番号１９４４１３−５８−６、セマキサニブ、２０４００５−４６−９といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ社およびＴａｉｈｏ社）（ＣＡＳ登録番号２５２９１６−２９−３、ＳＵ−００６６６８およびＴＳＵ−６８といった別名でも知られる）および、中でも、ＷＯ９９／４８８６８、ＷＯ９９／６１４２２、およびＷＯ００／０３８５１９中に記載されているような密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。これらの特許文献は、参照により、その全体において、特に、ＳＵ−６６６８および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤、それらの構造および特性、ならびにそれらの作成および使用方法に関する部分において、本明細書に組み込まれる。
Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ（Ｃｅｌｇｅｎｅ社）（ＣＡＳ登録番号５０−３５−１、Ｓｙｎｏｖｉｒ、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  Ｐｈａｒｍｉｏｎ、およびＴｈａｌｏｍｉｄといった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＸＬ−６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ社）（ＥＸＥＬ−７６４７といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＸＬ−９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ社）（ＥＸＥＬ−０９９９といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）（ＣＡＳ登録番号４４３９１３−７３−３、ＺａｃｔｉｍａおよびＡＺＤ−６４７４といった別名でも知られる）および密接に関連しているアニリノキナゾリンＶＥＧＦ阻害剤、ならびに
ＺＫ−３０４７０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）（ＣＤＫ阻害剤（インジルビン誘導体）、ＺＫ−ＣＤＫ、ＭＴＧＩ、および多標的腫瘍増殖阻害剤といった別名でも知られる）およびＷＯ００／２３４７１７、ＷＯ０２／０７４７４２、ＷＯ０２／１００４０１、ＷＯ００／２４４１４８、ＷＯ０２／０９６８８８、ＷＯ０３／０２９２２３、ＷＯ０２／０９２０７９、およびＷＯ０２／０９４８１４中に記載されているインジルビン誘導体ＶＥＧＦ阻害剤を含むその他の密接に関連している化合物。これらの特許文献は、参照によりその開示全体、特に、これらおよび密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤、それらの構造および特性、ならびにそれらの作成および使用方法に関する部分が本明細書に組み込まれる。
【００６６】
また、この点に関してＶＥＧＦ阻害剤としては、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ、ＣＤＰ７９１、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＢＩＢＦ  １１２０、ＢＡＹ５７３９５２、ＢＡＹ７３４５０６、ＸＬ１８４、ＩＭＣ−１１２１Ｂ、ＣＥＰ７０１、ＳＵ０１４８１３、ＳＵ１０９４４、ＳＵ１２６６２、ＯＳＩ−９３０、およびＢＭＳ５８２６６４および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤が含まれる。
【００６７】
ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに直接作用する前記の阻害剤に加えて、以下の阻害剤が抗血管新生特性を有し、直接作用する阻害剤としてほとんど同様に本発明において使用できる。
ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社およびＡｎｇｉｏｇｅｎｅ社）（ＣＡＳ登録番号２１９９２３−０５−４、リン酸Ｎ−アセチルコルチノール、ＡＮＧ−４５３、ＡＺＤ−６１２６、ＺＤ−６１２６誘導体およびＺＭ−４４５５２６といった別名でも知られる）およびＡＮＧ−４００シリーズ中の他の阻害剤などの密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
Ｉｍａｔｉｎｉｂ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）（ＣＡＳ登録番号１５２４５９−９５−５および２２０１２７−５７−１、Ｇｌｉｖｅｃ、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ＳＴＩ−５７１、およびＣＧＰ−５７１４８といった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
ＲＡＤ−００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）（ＣＡＳ登録番号１５９３５１−６９−６、ＲＡＤ−００１、ＳＤＺ−ＲＡＤ、Ｃｅｒｔｉｃａｎ、およびエベロリムスといった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤、ならびに
ＢＭＳ−３５４８２５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）（ＣＡＳ登録番号３０２９６２−４９−８、Ｓｒｃ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤、およびダサチニブといった別名でも知られる）および密接に関連しているＶＥＧＦ阻害剤。
また、この点で本発明において有用なものは、ＣＣＩ−７７９、１７−ＡＡＧ、ＤＭＸＡＡ、ＣＩ−１０４０、およびＣＩ−１０３３である。
【００６８】
本発明において想定されているＶＥＧＦ阻害剤としては、以下のものが含まれる。（ａ）ＵＳ２００３／０１２５３３９に記載されている化合物。この特許文献は、参照によりその開示全体、特に、ＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分が本明細書に組み込まれる。（ｂ）ＵＳ２００３／０１２５３３９またはＵＳ２００３／０２２５１０６に記載されている置換アルキルアミン誘導体。この特許文献はそれぞれ、参照によりその開示全体、特に、ＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分が本明細書に組み込まれる。（ｃ）ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ００／４１６９８、ＵＳ２００５／００３８０８０Ａ１、ＵＳ２００３／０１２５３５９Ａ１、ＵＳ２００２／０１６５３９４Ａ１、ＵＳ２００１／００３４４７Ａ１、ＵＳ２００１／００１６６５９Ａ１、およびＵＳ２００２／０１３７７４Ａ１に記載されている置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはその誘導体。これらの特許文献は、参照によりその開示全体、特に、前記ＶＥＧＦ阻害剤を開示している部分が本明細書に組み込まれる。（ｄ）プロテインキナーゼ領域に結合することおよびＶＥＧＦＲ１およびＶＥＧＦＲ２を阻害することを含む多受容体チロシンキナーゼに結合しその活性を阻害するアニリノフタラジンまたはその誘導体、ならびに（ｅ）ＶＥＧＦ阻害剤である（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）またはその誘導体。
【００６９】
この点に関しては、ＶＥＧＦ阻害剤の特定のものが以下に記述される。
（１）モテサニブ
（２）ＮＥＸＡＶＡＲ
（３）ＡＺＤ−２１７１
（４）ＡＧ−１３７３６
（５）ＡＶＡＳＴＩＮ
（６）ＰＴＫ／ＺＫおよび
（７）ＳＵＴＥＮＴ
これらの中では、モテサニブが想定されているＶＥＧＦ阻害剤の１つである。
【００７０】
「Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）」（ＢＡＹ４３−９００６、ソラフェニブ、ＣＡＳ登録番号２８４４６１−７３−０、ｒａｆキナーゼ阻害剤、ソラフェニブ類縁体、およびＩＤＤＢＣＰ１５０４４６といった別名でも知られる）は、米国特許出願第２００３／０１２５３５９Ａ１号、ＷＯ０３／０４７５２３Ａ２、およびＷｉｌｈｅｌｍら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ、第８巻、２２５５−２２５７頁（２００２年）に記載されているように、ＲＡＦ−１活性化を阻害する置換ω−カルボキシジフェニル尿素であり、それによりＭＥＫ−１およびＥＲＫ−１のＲＡＦ−１依存性リン酸化を減少させる。これらの文献はそれぞれ、参照によりその開示全体、特に、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、その構造および特性、その作成および使用法、ならびに他の関連の分子に関する部分が本明細書に組み込まれる。その化学名は、４−（４−｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミドである。様々な誘導体が作成されている。これらの中には、米国特許出願第２００５／００３８０８０Ａ１号およびＷＯ２００５／００９９６１Ａ２に記載されているフッ素化誘導体が含まれる。これらの文献は、参照によりその開示全体、特に、これらのおよびその他の薬学的に活性なジフェニル尿素化合物が本明細書に組み込まれる。
【００７１】
バタラニブとしても公知の、「ＰＴＫ／ＺＫ」は、多ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり、腫瘍血管新生およびリンパ血管新生を阻止すると言われている。その化学名は、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミンである。また、ＣＡＳ登録番号２１２１４１−５４−３および２１２１４２−１８−２、ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ７８７／ＺＫ、ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２２５８４、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＺＫ−２２５８４、ＶＥＧＦ−ＴＫＩ、ＶＥＧＦ−ＲＫＩ、ＰＴＫ−７８７Ａ、ＤＥ−００２６８、ＣＧＰ−７９７８７、ＣＧＰ−７９７８７Ｄ、バタラニブ、およびＺＫ−２２２５８４としても公知である。Ｔｈｏｍａｓ，Ａ．ら、Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第２３（１８）巻、４１６２−４１７１頁（２００５年）、米国特許出願第２００５／０１１８６００Ａ１号を参照されたい。これらの文献は、参照によりその開示全体、特に、ＰＴＫ／ＺＫのおよび関連化合物の構造、合成、特性および使用に関する部分が本明細書に組み込まれる。
【００７２】
「Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）」は、化学名（５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［２−ジエチルアミノエチル］アミド）を有する小分子の受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）は、スニチニブマレート、ＳＵ１１２４８、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−０１１２４８、およびＳＵ−１１２４８Ｊとしても公知であり、抗血管新生および抗腫瘍活性を有すると報告されている。Ｍｅｎｄｅｌ，Ｄ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第９巻、３２７−３３７頁（２００３年）、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ、第１９（７）巻、１７頁（２００５年）を参照されたい。これらの文献は、参照によりその開示全体、特に、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）および関連化合物の構造、合成、特性および使用に関する部分が本明細書に組み込まれる。
【００７３】
「Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）」は、ベバシズマブとして公知であり、ＶＥＧＦに結合し阻害する、ＶＥＧＦに対する組換えヒト化抗体である。
【００７４】
「Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ」（ＡＭＧ７０６）は、米国特許第６，９９５，１６２号に記載されているように、Ｋｉｔ、Ｒｅｔ、ＰＤＧＦ、およびＶＥＧＦ信号経路と相互作用する多キナーゼ阻害剤である。前記特許は、参照によりその開示全体、特に、モテサニブ、その構造および特性、その作成および使用方法、ならびに他の関連化合物に関する部分が本明細書に組み込まれる。その化学名は、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミドである。本明細書で用いる場合、モテサニブという用語は、本明細書において他に記述されない限り、薬学的に許容される塩、特に、ジリン酸塩を含む。
【００７５】
ＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、インビトロの試験でまたは他の手段により示されるように、ＨＧＦ／ＳＦとｃ−Ｍｅｔとの間の結合と相互作用するまたは言い換えるとｃ−Ｍｅｔのキナーゼ活性を遮断する、なんらかの小さい分子（すなわち、分子量が約１０００未満の化合物）としてまたは大きい分子（すなわち、抗体または抗原結合フラグメントなどのタンパク質）として定義される。
【００７６】
ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、インビトロの試験でまたは他の手段により示されるように、ｃ−Ｍｅｔ受容体を阻害する小さい分子または大きい分子として定義される。
【００７７】
以下に述べるものは、本発明において想定している特定のｃ−Ｍｅｔ阻害剤に含まれる。
Ａｍｇｅｎ化合物２（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）は、ＷＯ２００６／１１６７１３中に記載されているように、選択的なｃ−Ｍｅｔ阻害剤である。前記特許文献は、参照によりその開示全体、特に、その構造および特性、その作成および使用方法、ならびに、薬学的に許容される塩を含む、他の関連化合物に関する場合に、Ａｍｇｅｎ化合物２に関する部分が本明細書に組み込まれる。
【００７８】
Ａｍｇｅｎ化合物３（Ｎ−（４−（４−（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）モルフォリン−４−カルボキサミド）は、ＷＯ２００６／１１６７１３中に記載されているように、選択的なｃ−Ｍｅｔ阻害剤である。前記特許文献は、参照によりその開示全体、特に、Ａｍｇｅｎ化合物３、その構造および特性、以下の作成および使用方法に関する部分が本明細書に組み込まれる。
【００７９】
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ｃ−Ｍｅｔ経路と相互作用する多キナーゼ阻害剤、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ社）（ＥＸＥＬ−２８８０およびＧＳＫ１３６３０８９といった別名でも知られる）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＸＬ１８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ社）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＰＦ−２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ社）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＰＦ０４２１７９０３（Ｐｆｉｚｅｒ社）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＡＲＱ１９７（ＡｒＱｕｌｅ社）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＭＫ２４６１（Ｍｅｒｃｋ社）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＭＫ８０３３（Ｍｅｒｃｋ社）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＡＲＱ１９７（ＡｒＱｕｌｅ社）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＭＧＣＤ２６５（Ｍｅｔｈｙｌｇｅｎｅ社）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＪＮＪ３８８７７６０５（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ社）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＢＭＳ７７７６０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、Ｅ７０５０（Ｅｉｓａｉ社）、
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＭＰ−４７０（ＳｕｐｅｒＧｅｎ社）、
ＵＳ２００４／０２４２６０３において特許請求されている、化合物Ｘ（Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−フェニルアセチルチオ尿素）。前記特許文献は、参照によりその開示全体、特に、その構造および特性、その作成および使用方法、ならびに他の関連化合物に関する部分が本明細書に組み込まれる。化合物Ｘとしては、薬学的に許容される塩、ならびに経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤が含まれる。ならびに
経口投与のための製剤および密接に関連するｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む、ＯＡ−５ｄ５（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）（Ｏｎｅ  Ａｒｍｅｄ  ５ｄ５、５ｄ５、ＭｅｔＭａｂ、ＰＲＯ１４３９６６といった別名でも知られる）。ＯＡ−５ｄ５は、ＵＳ２００７／００９２５２０に記載されているように、ヒト化された抗ｃ−Ｍｅｔ抗体である。前記特許文献は、参照によりその開示全体、特に、ＯＡ−５ｄ５、その構造および特性、その作成および使用方法、ならびに他の関連化合物に関する部分が本明細書に組み込まれる。
【００８０】
前記ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の中には、Ａｍｇｅｎ化合物２およびＡｍｇｅｎ化合物３が想定されている。
【００８１】
ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤は、インビトロの試験でまたは他の手段により示されるように、ＨＧＦ／ＳＦに結合し、ＨＧＦ／ＳＦを中和することにより、ＨＧＦ／ＳＦとｃ−Ｍｅｔとの間の結合に相互作用する小さい分子または大きい分子として定義される。
【００８２】
抗ＨＧＦ／ＳＦ抗体は、インビトロの試験でまたは他の手段により示されるように、ＡＭＧ１０２またはＬ２Ｇ７（Ｔａｋｅｄａ−Ｇａｌａｘｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社）などの、ＨＧＦ／ＳＦに結合し、ＨＧＦ／ＳＦを中和することにより、ＨＧＦ／ＳＦとｃ−Ｍｅｔとの間の結合に相互作用する、抗体またはそのフラグメントとして定義される。
【００８３】
本発明に使用され得るＨＧＦ／ＳＦ抗体は、ＡＭＧ１０２である。「ＡＭＧ１０２」は、米国特許出願第２００５／０１１８６４３号およびＷＯ２００５／０１７１０７に記載されているように、抗ＨＧＦ／ＳＦ抗体である。前記特許文献は、参照によりその開示全体、特に、ＡＭＧ１０２、その構造および特性、その作成および使用方法、ならびに他の関連抗体に関する部分が本明細書に組み込まれる。ＡＭＧ１０２は、ＵＳ２００５／０１１８６４３およびＷＯ２００５／０１７１０７において、抗体２．１２．１として同定されている。
【００８４】
本発明に使用され得る他のＨＧＦ／ＳＦ抗体は、Ｌ２Ｇ７である。Ｌ２Ｇ７は、ＷＯ２００５／１０７８００、ＷＯ２００７／１１５０４９、ならびにＵＳＰ７，４９４，６５０およびＵＳＰ７，２２０，４１０に記載されているように、ヒト化モノクローナル抗ＨＧＦ／ＳＦ抗体である。前記特許文献は、参照によりその開示全体、特に、ＡＭＧ１０２、その構造および特性、その作成および使用方法、ならびに他の関連抗体に関する部分が本明細書に組み込まれる。
【００８５】
「薬学的に許容される誘導体」という用語は、本発明の化合物のいかなる塩、エステルを示し、または患者に投与することにより、（直接または間接に）本発明の化合物、またはその代謝物もしくはその残渣を提供し得るいかなる他の化合物をも示す。
【００８６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するためにおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために普通に使用される塩を含む。塩の性質は、薬学的に許容されるならば、特に制限はない。適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機の酸からまたは有機の酸から形成し得る。そのような無機の酸の例は、塩酸、臭素酸、ヨー素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸の有機酸のクラスから選択することができ、その例は、蟻酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アンスラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、蓚酸、パルモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸  プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸である。適切な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作成される塩などの金属塩、またはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの、一級の、二級のおよび三級のアミン、環状アミンを含む置換アミンを含んで有機塩基から作成される塩が含まれる。これらのすべての塩は、通常の手段により、例えば、適切な酸または塩基と本発明の化合物とを反応させることにより本発明の対応する化合物から調製し得る。塩基性基および酸性基が同一の分子中に存在する場合には、本発明の化合物は、分子内塩を形成し得る。
【００８７】
現時点のところ、原発性腫瘍の標準の治療は、手術による除去に続いて、放射線照射またはＩＶ投与による化学療法のいずれかが続くことから成り立っている。典型的な化学療法計画は、ＤＮＡアルキル化薬剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒のいずれかから成り立っている。用いられる化学療法用量は最大許容用量のわずか下でありそれゆえ用量限界毒性としては、悪心、吐き気、下痢、脱毛、好中球減少等が含まれる。
【００８８】
組合せ薬物化学療法による腫瘍の治療のために選択し得る多数の抗腫瘍薬剤が、商業的使用、臨床評価、および前臨床開発期において、入手可能である。そのような抗腫瘍薬剤は、いくつかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤およびその他のカテゴリーの薬剤に分類される。
【００８９】
本発明の化合物と組み合わせて用い得る抗腫瘍薬剤の第１のファミリーは、代謝拮抗薬タイプ／チミジル酸合成酵素阻害性抗腫瘍薬剤からなっている。適切な代謝拮抗性抗腫瘍薬剤は、５−ＦＵ、フィブリノーゲン、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴおよびウリシチンからなる群から選択され得るが、これらに限られるわけではない。
【００９０】
本発明の化合物と組み合わせて用い得る抗腫瘍薬剤の第２のファミリーは、アルキル化剤タイプの抗腫瘍薬剤からなっている。適切なアルキル化剤タイプの抗腫瘍薬剤は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ジ白金シトスタティック（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、エルバジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、ホテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、およびトリメラモールからなる群から選択され得るが、これらに限られるわけではない。
【００９１】
本発明の化合物と組み合わせて用い得る抗腫瘍薬剤の第３のファミリーは、抗生物質タイプの抗腫瘍薬剤からなっている。適切な抗生物質タイプの抗腫瘍薬剤は、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａアニソマイシン、アンスラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリチェマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａｌ、エスペラマイシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、ホストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダニシンＡ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウエンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１��０２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４およびゾルビシンからなる群から選択され得るが、これらに限られるわけではない。
【００９２】
本発明の化合物と組み合わせて用い得る抗腫瘍薬剤の第４のファミリーは、チューブリン相互作用薬剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン薬剤を含み、α−カロテン、α−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン、ＢｉｏｔｅｃＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アムフェチニル、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌール、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、デカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１，Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、ドセタキセル  エリプラビン、酢酸エリプチニウム、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン類、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビメイン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロンプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドデスミュターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィサノリデス、およびＹａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに限られるわけではない、抗腫瘍薬剤のその他のファミリーからなっている。
【００９３】
代替的に、本発明の化合物はまた、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ，アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ社）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ社）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトックス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナック、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロールニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステライド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ギメラシル／オテラシル／テガフルの組合せ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎性アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモード、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然の、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然の、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然のインターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ社）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、ロイプロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、不整合２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントザンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロナート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨー素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然の、ウベニメックス、膀胱癌ワクチン、Ｍａｒｕｙａｍａワクチン、メラノーマライセートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラメール、またはゾレドロン酸、アバレリックス、ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ社）、アムバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ社）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ社）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ社）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ社）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ社）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫源、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ社）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ社）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ社）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ社）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ社）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ社）、ＬＹＭ−Ｉ−ヨー素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ社）、多形上皮ムチン−イットリウム９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ社）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ社）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキシド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ社）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ社）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ社）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ社）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポイエチン、すずエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ社）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍ライセートワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウィルス性メラノーマ細胞ライ���ートワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの他の抗腫瘍薬剤と共に併用療法において使用し得る。
【００９４】
代替的に、本発明の化合物はまた、放射線照射と共に使用し得る。代替的に、本発明の化合物はまた、乳癌および前立腺癌の治療のためなどのホルモン療法のために使用される薬剤と組み合わせて使用し得る。例としては、アロマテーゼ阻害剤（例えば、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（化学名：アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（化学名：エキセメスタン）、およびＦｅｍａｒａ（化学名：レトロゾール）、タモキシフェンなどのＳｅｒｍｓ（選択的エストロゲン受容体調節剤）、およびＥＲＤ類（エストロゲン受容体下方制御剤）、例えば、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（化学名：フルベストラント）が含まれる。
【００９５】
理解できるであろうが、投与されるべき本発明の組合せの用量、投与の期間、および一般的な投与計画は、症候の重症度、治療すべき癌のタイプ、選択された投与方法、組成物のタイプ、単位投与量のサイズ、添加剤の種類、対象の年齢および／または一般的な健康状態、および当業者に公知のその他の要因などの変数に依存して対象により異なり得る。
【００９６】
投与は、適切に、単回日用量または数回の個別分割用量の投与を含み得る。投与計画はまた、本明細書に記載したように、１種または複数の活性薬剤、または同様のものを含む組成物の投与を含み得る。投与の期間は変化し得る。
【００９７】
投与は所望の期間で起こり得る。
【００９８】
投与は、適切な薬剤もしくは組成物の同時投与または薬剤もしくは組成物の連続した投与を含み得る。
【００９９】
製剤
本発明にはまた、１種または複数の毒性のない、薬学的に許容される担体および／または賦形剤および／またはアジュバント（本明細書では、集合的に「担体」材料と呼ばれるが）および、所望ならば、他の活性成分とともに、活性ＶＥＧＦＲ阻害剤および／または活性ｃ−Ｍｅｔ阻害剤を含む医薬組成物の部類が含まれる。本発明の活性化合物は、適切ないかなる経路により、好ましくは、そのような経路に適用される医薬組成物の形態で、および意図した治療に有効な用量で、投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口で、経粘膜で、局所的に、経腸で、吸入スプレーなどの経肺で、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および点滴を含む非経口で、通常の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与量単位製剤で、投与され得る。
【０１００】
本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳類を含む患者に投与するための医薬剤を製造するための既存の薬学的方法に従って処理し得る。
【０１０１】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、特定の量の活性成分を含む投与単位の形態に製造することが想定されている。そのような投与単位の例は、錠剤およびカプセル剤である。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、約１から８００ｍｇの量の活性成分を含み得る。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な日用量は、患者の状態および他の要因により広く変化し得るが、これも同様に、通常の方法を用いて決定することができる。例えば、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、または約２５ｍｇから約１２５ｍｇの投与量が用いられ得る。組成物中のＶＥＧＦＲ阻害剤の治療有効量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇであるように選択し得る。組成物中のＶＥＧＦＲ阻害剤の治療有効量は、１日２回の投薬で約５０ｍｇ、または１日２回の投薬で約７５ｍｇ、または１日２回の投薬で約１００ｍｇ、または１日１回の投薬で約７５ｍｇ、または１日１回の投薬で約１００ｍｇ、または１日１回の投薬で約１２５ｍｇであるように選択し得る。組成物中のｃ−Ｍｅｔ阻害剤の治療有効量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約５００ｍｇであるように選択し得る。
【０１０２】
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を治療するための投与計画は、対象の年齢、体重、性および医学的状態、疾患の種類、疾患の重篤度、投与経路および頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。したがって、投与計画は、広く変り得るが、標準的な方法を用いて常法により決定し得る。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０１と５０ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０１と約３０ｍｇ／ｋｇ体重の間の日用量が適切であり得る。日用量は、１日当たり１から４回に分けて投与し得る。
【０１０３】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常、指示されている投与経路に対して適切な１種または複数のアジュバントと組み合わせられる。経口投与する場合、化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与の便宜のために錠剤またはカプセル剤にし得る。そのようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物の形態で供給され得るような放出制御製剤を含み得る。
【０１０４】
非経口投与に用いる製剤は、水性または非水性等張性滅菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用について言及した１種または複数の担体または賦形剤を用いて、または他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、滅菌散剤および粒剤から調製し得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガムおよび／または種々の緩衝液に溶解し得る。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬技術分野で十分および広く公知である。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水を含む適切な担体とともに、またはシクロデキストリン（すなわち、カプチソル）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）により、組成物として注射によっても投与し得る。
【０１０５】
滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口用として許容し得る賦形剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム液が含まれる。さらに、滅菌済み固定油が、溶媒または懸濁化媒体として簡便に使用し得る。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いかなる銘柄の固定油も使用し得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製に使用し得る。
【０１０６】
肺への投与の場合、医薬組成物をエアゾールの形態で、または乾燥散剤エアゾールを含む吸入器を用いて投与し得る。
【０１０７】
医薬組成物は、滅菌のような通常の製薬上の操作に供し得るし、および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等などの通常のアジュバントを含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性被膜を用いて調製し得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤のようなアジュバントも含み得る。
【０１０８】
本発明に従う抗体に関する特定の投与法はいまだに決定されてはいないが、抗体は約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の週用量で投与され得る。抗体は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で２週毎に投与され得る。組成物中の抗ＨＧＦ抗体の治療有効量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇから選択され得る。
【０１０９】
本発明に従う抗体の送達のためには、３種の明確な送達方法が有用であると期待される。プロトコル中に特定されている一定の期間に渡って、末梢血管または挿入したカテーテルを通してなどの通常の血管内送達が、おそらくは大多数の腫瘍に対して標準の送達手段である。しかし、卵巣、胆汁管、その他の管等の腫瘍などの、腹腔内の腫瘍に関連して、腹腔内投与は、腫瘍において高用量の抗体を得るためにおよび抗体の排除を最少にするために好ましいことであり得る。同様な方法で、ある種の固形腫瘍は、局所灌流が適当であるような血管系を有する。局所灌流は、腫瘍の部位における高用量の抗体の獲得を可能とし、抗体の短時間での排除を最小限とする。
【０１１０】
抗体は、水性の緩衝液中に製剤化され得る。製剤は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウムを、約５から約７．４の生理学的ｐＨで含み得る。製剤は、防腐剤を含んでも含まなくてもよい。
【０１１１】
キット
本発明はまた、前記に従い、１種または複数のＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤および１種または複数のＶＥＧＦ阻害剤を含むキットを提供する。阻害剤は、１種または複数の容器中でキット中に配置され得る。そのような容器はそれぞれ、前記のいずれかに従い、１種または複数のＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤および１種または複数のＶＥＧＦ阻害剤を個別にまたは混合して含み得る。典型的には、そのようなキットは、医療用に設計され、阻害剤は薬学的に許容される製剤中に含まれる。想定されているキットとしては、モテサニブおよびＡＭＧ−１０２および／またはＡｍｇｅｎ化合物２および／またはＡｍｇｅｎ化合物３を含むものが含まれる。また、想定されている実施形態は、阻害剤が、別々の容器に配置されたキットである。
【０１１２】
さらに、想定されているキットは、それに一体としてまたは１つ以上の別の文書として、内容物またはキットおよび阻害剤の使用に関する情報を含むものである。また、さらに想定されているキットとしては、賦形剤中で再構成されるように組成物が製剤化されているものが含まれる。この点に関しては、殺菌した賦形剤の１つまたは複数の容器をさらに含むキットが想定されている。さらに想定されている実施形態としては、少なくとも１種の阻害剤が、部分的な減圧下で隔壁によりシールされたバイアル中に配置され、非経口投与のために有効な製剤を形成するために再構成されるのに適しているキットが含まれる。
【０１１３】
本発明の想定されている実施形態としてはまた、１種または複数の阻害剤の単回用量のパッケージを提供するキットも含む。キットはまた、１種または複数の阻害剤を投与するための、１封および多数封のあらかじめ封入済みの注射器（例えば、液体注射器およびリオシリンジ（ｌｙｏｓｙｒｉｎｇｅ））を提供するものも含む。また、注射器があらかじめ注入済みであるキットが想定されている。
【０１１４】
ここで、以下の非制限的な実施例を参照して、本発明をさらに記載する。
（実施例）
【実施例１】
【０１１５】
Ｕ１１８ＫＲ（アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手したヒト神経膠芽腫細胞）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌の胸腺欠損のヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ）（ｎ＝１０／群）に皮下注射した。治療は、第９日目（平均腫瘍体積１８０ｍｍ３）に、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＭＧ７０６を用いて経口経管投与（２５ｍｐｋ／用量／１日２回）で、またはＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＡＭＧ１０２を用いて腹腔内注射（３０μｇ／用量／週２回）で、またはＡＭＧ７０６とＡＭＧ１０２の組合せを同じ用量で同じスケジュールで開始した。ビヒクル単独（酸性水ｐＨ２．０）およびＩｇＧ２アイソタイプ標準抗体（３０μｇ／用量／週２回）を、ＶＥＧＦＲ阻害剤およびＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤それぞれに対する陰性対照とした。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。第３０日において、ビヒクルに比較して、すべての治療が腫瘍の増殖を阻害した（ｐ＜０．０２）。この研究においてＡＭＧ７０６をＡＭＧ１０２と組み合わせた場合、なんらの効力の増強はなかった。体重は、どの処理からもマイナスの影響を受けなかった。図１を参照されたい。
【実施例２】
【０１１６】
（ＡＴＣＣから入手した）ヒト神経膠芽細胞腫Ｕ−８７ＭＧを培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌のヌードマウス（ＣＤｌ  ＮＵ／ＮＵ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ｎ＝１０／群）に皮下注射した。治療は、第１４日目（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）に、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＭＧ７０６を用いて経口経管投与（７５ｍｇ／ｋｇ／用量／１日１回）で、またはＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＡＭＧ１０２を用いて腹腔内注射（３または１０μｇ／用量／週２回）で、またはＡＭＧ７０６とＡＭＧ１０２の組合せを同じ用量で同じスケジュールで開始した。ビヒクル単独（酸性水ｐＨ２．０）およびＩｇＧ２アイソタイプ標準抗体（３０μｇ／用量／週２回）を、ＶＥＧＦＲ阻害剤およびＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤それぞれに対する陰性対照とした。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）により初期の統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。用量当たり３または１０μｇでのＡＭＧ１０２での治療は、アイソタイプ標準群に比較して腫瘍増殖を顕著に阻害した（ｐ＜０．０００５）。ＡＭＧ７０６の７５ｍｇ／ｋｇでの治療は、ビヒクル標準群に比較して腫瘍増殖に対しなんらの有意な効果を示さなかった。両者の用量で、ＡＭＧ７０６をＡＭＧ１０２と組み合わせた場合、ＡＭＧ７０６単独治療法群に比較して効力が増加した（ｐ＜０．０５）が、ＡＭＧ１０２単独治療法群に比較して顕著ではなかった。ＡＭＧ７０６とＡＭＧ１０２の組合せは、ＡＭＧ１０２単独治療法群に比較して、追加の有利さはなんら提供されなかった。体重は、どの処理からもマイナスの影響を受けなかった。矢印とＲｘは投与の開始を示す。図２を参照されたい。
【実施例３】
【０１１７】
日本のヒューマンサイエンス研究資源バンクから入手したＭＫＮ４５胃癌細胞を培養で増殖させ、回収し、８週齢の雌のＣＤ１  ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝１０／群）に皮下注射した。ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ａｍｇｅｎ化合物１（２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ニコチナミド）（１０または３０ｍｐｋ／用量）またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤、化合物Ｘ（Ｎ−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−フェニルアセチルチオ尿素）（１０ｍｐｋ／用量）またはＡｍｇｅｎ化合物１（１０または３０ｍｐｋ／用量）および化合物Ｘ（１０ｍｐｋ／用量）の組合せによる投薬を、腫瘍細胞植え付けの後第１８日で開始した。実験の期間中、Ａｍｇｅｎ化合物１は、続いて経口経管投与（１０または３０ｍｐｋ）で１日１回投与し、化合物Ｘを経口経管投与（１０ｍｐｋ）で１日１回投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル（ＯｒａＰｌｕｓ、ｐＨ２．０および／またはＯｒａＰｌｕｓ、１％Ｔｗｅｅｎ８０）をＡｍｇｅｎ化合物１および化合物Ｘそれぞれに対する陰性対照とした。すべての治療群は、ビヒクルに比較して腫瘍増殖を阻害した（ｐ≦０．０２２２）。３０ｍｐｋでのＡｍｇｅｎ化合物１が１０ｍｐｋでの化合物Ｘと組み合わせられると、いずれの化合物の単独と比較しても、増強された活性が観測された（ｐ≦０．０２９０）。１０ｍｐｋでのＡｍｇｅｎ化合物１が１０ｍｐｋでの化合物Ｘと組み合わせられた場合、Ａｍｇｅｎ化合物１と比較して、活性の増強が観測された（ｐ＜０．０００１）が、化合物Ｘと比較するとそうではなかった（ｐ＝０．０６６６）。体重は、どの処理からもマイナスの影響を受けなかった。矢印とＲｘは投与の開始を示す。
【０１１８】
１０ｍｐｋ／用量の化合物Ｘと組み合わせた時のＡｍｇｅｎ化合物１の効果を示す図３Ａを参照されたい。３０ｍｐｋ／用量の化合物Ｘと組み合わせた時のＡｍｇｅｎ化合物１の効果を示す図３Ｂを参照されたい。
【実施例４】
【０１１９】
進行した固形癌を有する１４人の患者（男性７人、平均年齢６７）が非盲検フェーズＩｂ試験に参加した。先行治療として、放射線治療（５０％）および≧３ラインの化学療法（７１％）を行った。この非盲検フェーズＩｂ試験において、３から６人の患者中３人のコホート（患者）が、ＨＧＦ／ＳＦ：ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＡＭＧ１０２、抗ＨＧＦ／ＳＦ抗体（３、１０、または２０ｍｇ／ｋｇ）を、標準のＶＥＧＦＲ阻害剤、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））（１０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて、２週間毎（Ｑ２Ｗ）に受けた。２人の患者は、ＡＭＧ１０２（３ｍｇ／ｋｇ）ＩＶ  Ｑ２Ｗ＋毎日経口でＶＥＧＦＲ阻害剤、モテサニブ（７５ｍｇ）を受けた。１０人の患者については、安全性、寛容度、薬物動態学（ＰＫ）、および腫瘍反応を調べた。４人の患者では、（１人が臨床的進行、２人が副作用、１人が重篤な副作用で）投与後腫瘍検査の前に中止した。図４を参照されたい。
【実施例５】
【０１２０】
ＭＫＮ４５（日本のヒューマンサイエンス研究資源バンクから入手した胃癌細胞）を培養で増殖させ、回収し、６週齢の雌の胸腺欠損のヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ）（ｎ＝１０／群）に皮下注射した。治療は、第１４日目（平均腫瘍体積１８０ｍｍ３）に、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＭＧ７０６を用いて経口経管投与（２５ｍｐｋ／用量／日）で、またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤、Ａｍｇｅｎ化合物３を用いて経口経管投与（２５ｍｐｋ／用量／１日１回）で、またはＡＭＧ７０６とＡｍｇｅｎ化合物３の組合せを同じ用量で同じスケジュールで開始した。ビヒクル単独、酸性水ｐＨ２．０および２％ＨＰＭＣ１％Ｔｗｅｅｎ８０をＶＥＧＦＲ阻害剤およびｃ−Ｍｅｔ阻害剤それぞれに対する陰性対照とした。腫瘍増殖を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。すべての治療において、１４日から３８日においてビヒクルと比較して腫瘍増殖が阻害された（ｐ＜０．０５）。ＡＭＧ７０６がＡｍｇｅｎ化合物３と組み合わせられた場合、いずれの薬剤の単独に比較しても、活性の増進が観測された（ｐ≦０．０３０３）。体重は、どの処理からもマイナスの影響を受けなかった。矢印とＲｘは投与の開始を示す。図５を参照されたい。
【実施例６】
【０１２１】
７８６−０−Ｓ４（ＡＴＣＣから入手しインビボで継代した７８６−０ヒト腎細胞腺癌細胞）を培養で増殖させ、回収し、６週齢の雌の胸腺欠損のヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）（ｎ＝１０／群）に皮下注射した。ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＭＧ７０６（３０ｍｐｋ／用量、ＰＯ）、またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤、Ａｍｇｅｎ化合物３（２５ｍｐｋ／用量、ＰＯ）、またはＡＭＧ７０６（３０ｍｐｋ／用量、ＰＯ）とＡｍｇｅｎ化合物３（２５ｍｐｋ／用量、ＰＯ）の組合せの投与を、腫瘍細胞植え付け後第２５日で開始した。ＡＭＧ７０６を続いて１日１回、経口経管投与（３０ｍｐｋ／用量）で、およびＡｍｇｅｎ化合物３を１日１回、経口経管投与（２５ｍｐｋ／用量）で、実験の期間内投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル（酸性水２．２および２％ＨＰＭＣ１％Ｔｗｅｅｎ８０）を、ＡＭＧ７０６およびＡｍｇｅｎ化合物３それぞれに対する陰性対照とした。治療群のいずれの群も、ビヒクルと比較して腫瘍増殖を顕著に阻害しなかった。ＡＭＧ７０６がＡｍｇｅｎ化合物３と組み合わせられた場合に、ＡＭＧ７０６を単独薬剤とした場合に比較して、活性の増強が観察された（ｐ≦０．０２９３）が、Ａｍｇｅｎ化合物３を単独薬剤とした場合に比較しては活性の増強はなんら観察されなかった。体重は、どの処理からもマイナスの影響を受けなかった。矢印とＲｘは投与の開始を示す。図６を参照されたい。
【実施例７】
【０１２２】
７８６−０−Ｓ４（ＡＴＣＣから入手しインビボで継代した７８６−０ヒト腎細胞腺癌細胞）を培養で増殖させ、回収し、９週齢の雌の胸腺欠損のヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）（ｎ＝１０／群）に皮下注射した。ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＭＧ７０６（７５ｍｐｋ／用量、ＰＯ）、またはｃ−Ｍｅｔ阻害剤、Ａｍｇｅｎ化合物３（１００ｍｐｋ／用量、ＰＯ）、またはＡＭＧ７０６（７５ｍｐｋ／用量、ＰＯ）とＡｍｇｅｎ化合物３（１００ｍｐｋ／用量、ＰＯ）の組合せの投与を、腫瘍細胞植え付け後第２０日で開始した。ＡＭＧ７０６を続いて１日１回、経口経管投与（７５ｍｐｋ／用量）で、およびＡｍｇｅｎ化合物３を１日１回、経口経管投与（１００ｍｐｋ／用量）で、実験の期間内投与した。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定で観察し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により統計的解析を行い、次いで多重比較のためにシェッフェのポストホック検定を行った。ビヒクル（酸性水（ｐＨ２．２）および２％ＨＰＭＣ１％Ｔｗｅｅｎ８０）を、ＡＭＧ７０６およびＡｍｇｅｎ化合物３それぞれに対する陰性対照とした。ＡＭＧ７０６および組合せ治療群は、ビヒクルに比較して顕著に腫瘍増殖を阻害した（ｐ≦０．０３２２）。Ａｍｇｅｎ化合物３治療群は、ビヒクルに比較して腫瘍増殖を顕著には阻害しなかった（ｐ＝０．０５１９）。７５ｍｐｋでのＡＭＧ７０６が１００ｍｐｋでのＡｍｇｅｎ化合物３と組み合わせられた場合、それぞれの薬剤単独に比較して活性の増強が観測された（ｐ＜０．０００１）。体重は、どの処理からもマイナスの影響を受けなかった。矢印とＲｘは投与の開始を示す。図７を参照されたい。
【０１２３】
前述したことは、本発明を例示しているにすぎず、本発明を開示された化合物に制限しようとするものではない。当業者には明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義された本発明の範囲および性質に含まれることを意図している。
【０１２４】
前述した説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確信することができ、その精神および範囲を逸脱することなく、様々な用途および条件に適合させるために、本発明に様々な変更および修正を加えることができる。
【０１２５】
すべての言及された参考文献、特許、出願および刊行物は、あたかも本明細書に記載されているかのように、これらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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