(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
格子パラメータ  ａ＝８．９４１２（５）Å、ｂ＝９．８０８１（５）Å、ｃ＝１０．５９２２（６）Å、α：９０．５１７°（４）、β＝１０１．９６９°（５）、γ＝９９．１３２°（４）、Ｖ＝８９６．３４（８）Å3、空間群Ｐ−１の三斜晶系によって特徴付けられ、以下の特徴：
ｉ）  表１６：
0005739879.tif 000039
に記載のピークを含むＸ線粉末回折スペクトル（ＸＲＰＤ）；および
ｉｉ）  開始温度が１５６℃である吸熱効果および開始温度が２４３℃である第２の吸熱効果を示すＤＳＣサーモグラム
によってさらに特徴付けられる、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩の結晶。
【請求項２】
以下の特徴：
ｉ）  表１７：
0005739879.tif 000040
に記載のピークを含む、Ｘ線粉末回折スペクトル（ＸＲＰＤ）；および
ｉｉ）  ８３℃でピークの吸熱現象、および開始温度が１５３℃である吸熱現象および開始温度が２２８℃である吸熱現象を示すＤＳＣサーモグラム
によって特徴付けられる、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩の半水和物の結晶。
【請求項３】
乳糖、デキストロース、マンニトール、ポリ乳酸およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤および薬理学的に活性な量の請求項１または２に記載の結晶のうちの少なくとも１つを含む、医薬製剤。
【請求項４】
慢性または急性疼痛、炎症状態の症状および鬱病の治療のための、請求項３に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン，ＣＲ４０５６の新規な結晶形、その医薬的に許容される塩および溶媒和物に関し、その製造方法にも関する。６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンは、新規の強力な鎮痛剤、抗炎症薬および抗うつ薬である。それゆえ、本発明はまた、ＣＲ４０５６の結晶形、そのそれぞれの塩および溶媒和物の医薬製剤、それらの製造、ならびに慢性または急性疼痛の治療、炎症状態の治療および鬱病の治療におけるこれらの医薬形態の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イントロダクション
我々は、特許文献１（鎮痛剤および抗炎症薬としての６−（１Ｈ−イミダゾ）−キナゾリンおよび−キノリン誘導体の製造）において、強力な鎮痛作用および抗炎症作用を有する一群の６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−アリールキナゾリン誘導体を以前に報告し、関節リウマチおよび骨関節炎のような炎症状態、気道の炎症状態の症状、エリテマトーデス、湿疹および乾癬のような皮膚の症状、ならびに潰瘍性大腸炎、クローン病および術後炎症合併症などの胃腸管の炎症状態を治療するために最適な薬理作用を有する物質であることを示した。
【０００３】
さらに、それらの高い鎮痛作用のため、これらの化合物は、急性および慢性疼痛、例えば、術後および外傷後疼痛、線維筋痛を含む筋肉痛、神経因性疼痛および癌に関連する疼痛の治療で用いられ得る。
【０００４】
２００８年６月２０日に出願の特許文献２（６−（１Ｈ−イミダゾ）−キナゾリンおよび−キノリン誘導体、新規のＭＡＯ−Ａ阻害剤およびイミダゾリン受容体リガンド）では、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−アリールキナゾリン誘導体の同一群に関して、その非常に強い抗うつ作用は、上記の鎮痛作用と組み合わされると、鬱が上記慢性症状において無視できない副作用であることから、これらの製剤に有利な薬理学的なプロファイルを付与することを記載した。
【０００５】
上記の６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−アリールキナゾリン誘導体のなかでは、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、ＣＲ４０５６が極めて高い全体的な薬理学的プロファイルを有していることが判明している。
【０００６】
原薬（ＡＰＩ）の固体状態の物理化学的特性は、原薬およびその相当する医薬形態の両方のバイオアベイラビリティ、安定性および加工性について影響を及ぼしうるため、製剤の開発において基本的に重要である。
【０００７】
多くの場合、この原薬は、結晶形およびアモルファス形の固体状態で存在し、結晶形については、様々な溶媒和物および多形が可能であることが知られている。
【０００８】
それゆえ、多形は、１種類以上の形体で結晶化する物質の能力からなり、各形体は、結晶格子における分子の異なる配置によって特徴付けられ、一方で、溶媒和物を生じる能力は、正確な位置および規定された化学量論に従って、水または溶媒分子をその結晶格子に取り込める可能性からなる。
【０００９】
よって、多形は、ＩＣＨ  Ｑ６Ａ（医薬品規制調和会議、トピックＱ６Ａ、２０００年５月）で説明されるように本明細書で理解され、用語「ＡＰＩの結晶形」は、本明細書では、多形または溶媒和物のいずれかである固体の特定の形体を意味する。異なる多形および溶媒和物は、異なる溶解性、異なる安定性、異なる吸湿性および異なる力学的特性、例えば、濾過性および流動性を有しうる。
【００１０】
溶解特性は、製剤のバイオアベイラビリティに重要でありうる一方で、その他の物理化学的および力学的特徴は、原薬および医薬形態の両方の安定性および加工性を決定するのに重要であり、それゆえ、その製剤の品質およびコストにかなり影響を与えうる。治療用途のタイプ、投与経路および製剤によって、同じ原薬を、様々な製剤要件に適合させるために異なる物理化学的特性で付与することが必要となりうる。
【００１１】
それゆえ、多形は、これらの要件を満たすための有利な条件でありうる。例えば、即効型経口製剤または非経口製剤の場合、原薬の溶解性は、治療の有効性またはこの投与経路を用いる可能性さえも決定するための基本でありうる。６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、ＣＲ４０５６は、溶媒和物および多形を含む様々な結晶形の遊離塩基として結晶化する驚くべき能力を示し、適正に制御されなければ、原薬の物理化学的特性の調和を妨げ、上記の問題を生じうる。特に、特許文献１および２に報告されている方法による原薬の結晶化は、多形および溶媒和物の混合物を生じうる。
【００１２】
経口投与される製剤の吸収は、胃腸壁に拡散する能力である透過性および胃腸液に溶解する能力である溶解性の２つの根本的な因子によって決定される。
【００１３】
これらの２つの因子を考慮するために、ＢＣＳ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（非特許文献１）として知られる原薬の分類法が導入された。６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンは、優れた透過性および低い溶解性が付与されているため、ＢＣＳシステムのクラスＩＩ（高い透過性、低い溶解性）に分類される。このクラスの原薬について、溶解性はそれらの吸収を決定するために必須である。医薬的に許容される塩の製造は、一般に、難溶性原薬の溶解性を高めるための方法を表し、優れた透過性を有する原薬の場合、それらのバイオアベイラビリティを高めるための適切な方法である。
【００１４】
しかしながら、必ずしも、溶解性、安定性および加工性のような適当な特性が付与された塩を得ることができるわけではない。有機化合物の塩でさえも、多形および溶媒和物を生じることができるため、対象とする要件を満たす医薬製剤の製造のための適当な使用を可能にするであろう前記特性を有する塩または溶媒和物の適当な結晶形を同定できる場合もある。例えば、様々な保存条件下での結晶形の安定性は、原薬およびその対応する医薬製剤の製造サイクルにとって必要であり、製剤の特性の品質、均一性および一貫性を確保するために必須な条件である。
【００１５】
さらに、製造サイクルにおいて、その結晶形の吸湿性または低い安定性に起因する特定の知られている注意すべき使用を回避することで、多くの場合、製造コストを著しく減らすことができる。力学的ストレスに対する結晶形の安定性は、医薬専門の製造サイクル、例えば、剤形（流動性）および溶解に適当な粒径を得るために必要な粉砕、製剤中の原薬を均一にするために必要な混合、および錠剤の製造に必要な圧縮で通常用いられる全ての方法に重要である。
【００１６】
結晶形の同定および特徴付けは、しばしば、容易ではない方法で行われうる（非特許文献２）。補完的な分析技術、例えば、Ｘ線回折、熱量および振動分光法は、多くの場合、所定の結晶形を明確に同定し、特徴付けることを可能にする。
【００１７】
熱重量分析法（ＴＧＡ）は、しばしば、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）と組み合わせて、水和物または溶媒和物の存在を示すのに極めて有用である。ＤＳＣはまた、多形およびその関連する熱特性を示すために必要な技術である。振動分光技術のなかでも、赤外線分光法（ＦＴ−ＩＲ）は、多形の同定を可能にし、これができない場合、ラマン分光法が所望の情報を提供しうる。
【００１８】
水和物の場合であって、化合物の吸湿性を研究するためには、ＤＶＳ（水蒸気吸着測定）は重要な技術である。しかしながら、多形または溶媒和物であるかの結晶形の特徴付けのための選択方法はＸ線分光法である。この比較的単純な技術は、粉末回折実験（ＸＲＰＤ）であれば、多くの場合、結晶形およびその相対的な結晶化度を明確に同定できる（非特許文献３）。
【００１９】
ＸＲＰＤが用いられ得る場合、適切な較正後、非常に高い感度で多形の純度を決定することについて（非特許文献４）、多形の同定および特徴付けの方法の通常の使用時に、この技術はその他の結晶形の存在を一般的にはほぼ５〜１０％単位の感度で検出することができる。
【００２０】
結晶形を同定し、特徴付けるための最良の方法は、単結晶Ｘ線回折分光法（ＳＣ−ＸＲ）である。これは単位格子のタイプおよび寸法の同定を可能にし、結晶形のタイプを特徴付けし、それにより多形または溶媒和物を特徴付け、塩の場合には、それらの化学量論を明確に解明し、それらの特性を理解するのに最適な方法である。
【００２１】
かなりの技術的な進歩がなされたにもかかわらず、この技術の大きな欠点が、いつも容易に或いはなお可能かどうかわからないが、適当な大きさで、限られた数の欠点を有する、解析されるべき形体の結晶を得る可能性において、いまだに存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０１４８２２
【特許文献２】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５７９０８
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】GL Amidon et al., Pharm. Res. 1995, 12: 413-419
【非特許文献２】Giron Danielle, Monitoring polymorphism of drugs, an on-going challenge - part 2. American Pharmaceutical Review (2008), 11(3), 86-90
【非特許文献３】Harry G. Brittain, X-ray powder diffraction of pharmaceutical materials, American Pharmaceutical Review 2002, 5(1), 74-76
【非特許文献４】Stephen R. Byrn, Regulatory aspects of X-ray powder diffraction, American Pharmaceutical Review 2005, 8(3), 55-59
【発明の概要】
【００２４】
発明の説明
本発明は、遊離塩基および安定で医薬的に許容される塩の形態の両方の６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの固体状態に関する。本明細書に記載される遊離塩基およびその塩の様々な結晶形の適当な使用によって、その原薬の物理化学的特性の一貫性を確実にするだけではなく、経口および非経口形態などの様々な形態で投与することができる。
【００２５】
特に、本発明は、原薬である６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｉ）、ＣＲ４０５６の固体形体、より具体的には、遊離塩基の結晶形、ならびにその医薬的に許容される塩および溶媒和物に関し、これらの多形、塩および溶媒和物の製造方法にも関し、ならびに遊離塩基の前記多形および溶媒和物、またはその塩もしくは相当する溶媒和物の医薬製剤の製造のための使用に関する。本発明はまた、この化合物によって以前に記載された疼痛および炎症状態の症状の薬物治療のための前記医薬製剤の使用に関する。
【化１】
0005739879.tif 000002
（Ｉ）
【００２６】
特に、本発明の１の態様は、塩化されていない塩基として、および非溶媒和形における６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの多形に関する。
【００２７】
より具体的には、この態様には、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの実質的に純粋な多形結晶形が含まれ、これらは、適当な医薬製剤の製造に用いることができるように再現可能に製造され得、バイオアベイラビリティ、安定性および吸湿性ならびに力学的特性が付与され、品質の観点から当該規定を満たしうる（ＩＣＨ  Ｑ１０、医薬品品質システム、２００８年６月）。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
原文に記載なし
【発明を実施するための形態】
【００２９】
用語「実質的に純粋な結晶形」は、本明細書および以下の文中において、ＸＲＰＤによって特徴付けられた結晶形を意味し、その他の結晶形に関するシグナルの痕跡をわずかにしか含まない。好ましくは、かかるシグナルの存在は、そのシステム（ＸＲＰＤ）の検出可能な限度以下であるか、もしくは同等であり、それゆえ、本明細書に記載される多くの場合には、用語「実質的に純粋な形」は、９０％以上の純度を有する結晶形を意味する。
【００３０】
−図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルによって特徴付けられ、表１に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｃ17Ｈ12Ｎ4）の結晶形（遊離塩基多形Ａ）。
【００３１】
用語「主要なピーク」は、本明細書および以下の文中において、＞５％の相対強度を有するものを意味する。本明細書に記載のＸＲＰＤディフラクトグラムは、Ｃｕ  Ｋαによる照射により、およびそのデータ処理に関するＸＰＥＲＴ−ＰＲＯを用いて得られた。
【００３２】
より具体的には、本明細書に示される粉末回折スペクトルは、Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯディフラクトメータ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）を用い、データ取得および処理のための以下のパラメータを用いて取得された：
陽極：Ｃｕ（タイプ：セラミック回折Ｘ線チューブ、Ｌｏｎｇ  Ｌｉｎｅ  Ｆｏｃｕｓ、ＰＷ３３７３／００  Ｃｕ  ＬＦＦ）
フォーカスディメンション（focus dimension）：１２ｍｍｘ０．４ｍｍ
フォーカス品質（Focus quality）：ＣＯＣＩＲ基準
ウィンドウ直径（Be window diameter）：１４ｍｍ、ウィンドウ厚さ（Be window thickness）：３００μｍ
発生器設定：４０ｍＡ、４０ＫＶ
波長：Ｋα１＝１．５４０６０Å
Ｋα２＝１．５４４４３Å
Ｋβ＝１．３９２２５Å
Ｋα１／Ｋα２比率：０．５００００
Ｋα＝１．５４１８７４Å
Ｋβ＝１．３９２２５０Å
入射ビーム経路半径（Incident beam path Radius）（ｍｍ）：２４０．０
ＰＷ３０５０／６０  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ標準分解ゴニオメーター
ゴニオメーター半径：２４０．００ｍｍ（Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤシステム）
分散フォーカス発散スリット（Dist. Focus-diverg. Slit）：９１．００ｍｍ
回転速度：１°／秒
開始位置：２θ°＝３．００８４
終了位置：２θ°＝３９．９８３４
ステップサイズ：２θ°＝０．０１７０
スキャンステップ時間（ｓ）：１２．９２１８
スキャンタイプ：連続（continuous）
ＰＳＤモード：スキャンニング
ＰＳＤ長：２θ°＝２．１２
オフセット：２θ°＝０．０００
発散スリットサイズ：０．２３９３°
試料長（specimen Length）：１０．００ｍｍ
表面回折面（face-diffraction plane）１５０ｍｍ
フィルター：ニッケル（０．０２０ｍｍ）
検出器名：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
タイプ：ＲＴＭＳ検出器
ＰＨＤ−下限レベル（％）：３９．５
ＰＨＤ−上限レベル（％）：８０．０
モード：スキャニング
有効長（°）：２．１２２
【００３３】
本発明に記載される全てのその他のディフラクトグラムを同一の方法で得た。
表１
【表１】
0005739879.tif 000003
【００３４】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンのこの結晶形（遊離塩基多形Ａ）はまた、図２に示される示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって特徴付けられ、これは開始温度が約１８０℃である融解に相当する吸熱現象を示す。
【００３５】
本明細書に記載される全てのＤＳＣスペクトルは、１０°／分の走査速度で得た。
【００３６】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンのこの結晶形（遊離塩基多形Ａ）はまた、図３に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）（ＦＴ−ＩＲ／ＡＴＲ：減衰全反射測定モードでのフーリエ変換赤外分光法）によっても特徴付けられ、これは、３０８６、１５８７、１１５５、１１６９、１１８５、８５１および８３６ｃｍ-1で特徴的な吸収を示す。
【００３７】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｃ17Ｈ12Ｎ4）の結晶形（遊離塩基多形Ａ）は、この原薬の熱力学的により安定な形体であり；これは、図２の形体ＡのＤＳＣスペクトルと、図５および８に関して相当する多形ＤおよびＥのＤＳＣスペクトルとを比較することによって明らかである。形体Ａは、より高い融点（約１８０℃）によって特徴付けられる一方で、その他の２つの形体はより低い温度（それぞれ約１６０および約１６２℃）で融解することに留意すべきであり；さらに、ＤＳＣスペクトルから、その他の形体の融解熱が両者とも形体Ａより低く、形体ＤおよびＥのその両者とも形体Ａに再結晶化することに留意すべきである。形体ＤおよびＥと比較した形体Ａのより高い安定性はまた、実施例２１および２６で報告されている実験によって立証されている。さらに、実施例３の実験は、形体の混合物をより安定な形体Ａに変換することができることを明確に示す。
【００３８】
経口製剤の開発において、適当な結晶形の選択は、通常、原薬の有効性および加工性の両方を最適化するために不可欠である。
【００３９】
形体Ａは、中和ｐＨでの最適な溶解性によって特徴付けられるものではないが、胃のｐＨでの許容可能な溶解性（実施例７）および許容可能なバイオアベイラビリティ（実施例８）を示す。多形Ａは、熱力学的により安定なものであるため、化学的およびその他の形体への変換の両方に関してより高い安定性を有している。さらに、この多形は、力学的ストレスについて特に安定であり（実施例６）、その他の形体への変換またはアモルファス物質の形成を生じず、しばしば、製剤化プロセス中に悪影響を及ぼす前記原薬の流動性および吸湿性を減じる。それゆえ、形体Ａは、即時放出型錠剤およびカプセル剤のような６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの医薬製剤の製造時に特に用いられる。
【００４０】
経口製剤の開発において、原薬は、バイオアベイラビリティ、流動性および密度などの物理化学的および力学的特性、また原薬の安定性の一貫性を確実にして製剤の特性を確保するために、明確で一貫した結晶形で投与されることが絶対に必須である（ＩＣＨ、Ｑ６Ａ：新しい薬物および新しい製剤のための試験法および許容可能な判断基準、２０００年５月）。
【００４１】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンは、結晶化プロセスが適当な定められた方法に従って行われない場合、多形および水和物の形体の混合物として結晶化し、それゆえ、多形および水和物の組成に応じて異なる特性で特徴付けられる原薬を生じるという驚くべき性向を示した。これは、上記とは対照的に、製剤の製造時の加工性および一貫性についての多くの問題を引き起こし得る。
【００４２】
実施例１、２および３に記載される６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの結晶化は、形体Ａを高純度で一貫して得ることを可能にする。さらに、その熱的安定性のため、この生成物を乾燥させるための方法には少し注意する必要があり、それゆえ、その他の記載される形体より簡単で、かつ費用がかからない。
【００４３】
−図４に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表２に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｃ17Ｈ12Ｎ4）の結晶形（遊離塩基の多形Ｄ）。
表２
【表２】
0005739879.tif 000004
【００４４】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンのこの結晶形（遊離塩基多形Ｄ）はまた、図５に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、開始温度が約１６０℃である融解に相当する吸熱現象、形体Ａの結晶化に相当する発熱現象、開始温度が約１８０℃である形体Ａの融解に相当する吸熱現象を示す。
【００４５】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンのこの結晶形（遊離塩基多形Ｄ）はまた、図６に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられ、これは、３０９６、１５７９、１５８６、１５５６および１２４７ｃｍ-1で特徴的な吸収を示す。
【００４６】
結晶形体Ａは、強酸性ではないｐＨにおいて優れた溶解性を示さない。ある場合において、製剤の吸収は、ｐＨが中性もしくは塩基性である場合に腸管で生じることが必要である。腸溶剤は、しばしば、このために用いられる。ある場合において、難溶性原薬の溶解性は、湿潤性を高めず、分散および崩壊作用を有する適当な賦形剤中で当該原薬のアモルファス化およびアモルファス生成物の分散によって高められ得る。このアモルファス化が当該原薬を賦形剤とともに粉砕することによって生じる工程は、特に有効である。その安定性を考慮すると、多形Ｄは、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン形体のなかでこの用途タイプに最適である。
【００４７】
−図７に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表３に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｃ17Ｈ12Ｎ4）の結晶形（遊離塩基の多形Ｅ）。
表３
【表３】
0005739879.tif 000005
【００４８】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンのこの結晶形（遊離塩基多形Ｅ）はまた、図８に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、開始温度が約１６２℃である融解に相当する吸熱現象、形体Ａの結晶化に相当する発熱現象、および開始温度が約１８１℃である形体Ａの融解に相当する吸熱現象を示す。
【００４９】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンのこの結晶形（遊離塩基多形Ｅ）はまた、図９に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられ、これは、３１２２、１５７７、１３３８、１１７４、１１４６、１０７１および１０５７ｃｍ-1で特徴的な吸収を示す。
【００５０】
結晶形体Ａは、強酸性ではないｐＨにおいて優れた溶解性を示さない。一定の場合において、製剤の吸収は、ｐＨが中性もしくは塩基性である場合に腸管で生じることが必要である。酸性でないｐＨでの結晶形体Ｅは、形体Ａの２倍の溶解性を有しており、形体Ｄより安定であり、それゆえ、腸溶性カプセル剤中の６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの医薬製剤の最有力候補である。
【００５１】
さらに、形体Ｅは、その結晶化度および結晶塑性の低さから、持続放出型医薬製剤の製造において、ならびに、形体Ｄについて記載されるように、原薬のアモルファス化およびアモルファス生成物の分散が賦形剤とともに粉砕されることによって得られる医薬製剤の製造において用いられうる。
【００５２】
多形Ｅは、実施例２５に示される方法に従って高い収率で一貫して得られうる。
【００５３】
その別の態様において、本発明は、塩化されていない塩基としての、および溶媒和物の形体における、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの多形に関する。より具体的には、この態様には、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン水和物の実質的に純粋な多形結晶形が含まれ、これらは、上記のように適当な医薬製剤の製造で用いることができるように、再現可能に製造され得、バイオアベイラビリティ、安定性および吸湿性の特性ならびに力学的特性が付与される。
【００５４】
−図１０に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表４に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一水和物（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｈ2Ｏ）の結晶形（遊離塩基の形体Ｂ）。
表４
【表４】
0005739879.tif 000006
【００５５】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一水和物のこの結晶形（遊離塩基の形体Ｂ）は、図１１に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、約４０〜１００℃の範囲での脱溶媒和に相当する吸熱現象、開始温度が約１５６℃である融解に相当する吸熱現象、形体Ａの結晶化に相当する発熱現象、および開始温度が約１７８℃である形体Ａの融解に相当する吸熱現象を示す。
【００５６】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一水和物のこの結晶形（遊離塩基の形体Ｂ）はまた、図１２に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられ、これは、１３２７、１３１０、１１７４、１１４６、１１０３、９０１および８７８ｃｍ-1で特徴的な吸収を示す。
【００５７】
−図１３に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表５に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一水和物（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｈ2Ｏ）の結晶形（遊離塩基の形体Ｃ）。
表５
【表５】
0005739879.tif 000007
【００５８】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一水和物のこの結晶形（遊離塩基の形体Ｃ）はまた、図１４に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、約３０〜８０℃の範囲での脱溶媒和に相当する吸熱現象、開始温度が約１６３℃である融解に相当する吸熱現象、形体Ａの結晶化に相当する発熱現象、および開始温度が約１７９℃である形体Ａの融解に相当する吸熱現象を示す。
【００５９】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一水和物のこの結晶形（遊離塩基の形体Ｃ）はまた、図１５に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられ、これは、１５６６、１５２０、１３２３、１１７５、１１４６および１１１０ｃｍ-1での特徴的な吸収を示す。
【００６０】
通常、安定性の理由から、原薬の水和物の形体を生じさせないことが好ましいが、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの場合、水和物の形体、特に形体Ｃは、周囲環境下で驚くべき安定性を示し、実施例１０から１４でそれぞれ示されている方法によって最適な収率および不純物で製造されうる。
【００６１】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの多形の溶解性と同様の溶解性によって特徴付けられるが、その水和物の形体の湿潤性は多形のものより高く、それゆえ、これらの水和物の形体は、原薬の湿潤性を高めやすい賦形剤の使用に関わらず医薬製剤の製造に有用である。さらに、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン多形を水で処理するとこれらの水和物の形体を生じることから、それらは、造粒方法またはその他の操作のいずれかにおいて水の使用に関する全ての製剤過程で有用である。
【００６２】
多形および水和物を含み、塩化されていない塩基に関する６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンについて報告されている様々な結晶形のＸＲＰＤスペクトルは、図１６で比較されている。この場合であっても、ＸＲＰＤスペクトルは常に最も強いピークを示し、様々な形体で十分に分離されているため、ＸＲＰＤ法はこれらの形体を同定するためにそれだけで十分であり、各形体のＸＲＰＤスペクトルから見出されうるように適当な純度も保証することがわかる。
【００６３】
本発明の別の態様は、有機酸もしくは鉱酸との塩化によって得られうる６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの無水もしくは水和物の形体での結晶形に関する。より具体的には、この態様には、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの塩の実質的に純粋な結晶形が含まれ、これらは、上記のように適当な医薬製剤の製造で用いることができるように、再現可能に製造され得、一貫したバイオアベイラビリティ、安定性および吸湿性ならびに力学的特性が付与される。
【００６４】
−図１７に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表６に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン二塩酸塩一水和物（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）の結晶形（二塩酸塩の形体Ａ）。
表６
【表６】
0005739879.tif 000008
【００６５】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン二塩酸塩一水和物のこの結晶形（塩酸塩の形体Ａ）はまた、図１８に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、開始温度が約１４４℃である吸熱現象および開始温度が約２２６℃である第２の吸熱現象を示す。
【００６６】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン二塩酸塩一水和物のこの結晶形（塩酸塩形体Ａ）はまた、図１９に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【００６７】
溶解性は、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンのような優れた透過性を有する製剤の吸収を決定する際の基本的要因である。その塩基が許容可能なバイオアベイラビリティを示しているが、低い溶解性は、そのバイオアベイラビリティを高めるための優れた余地を生じる。一般に、塩の形成はこのために用いられるが、しばしば、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンのような弱い塩基の塩は、不安定な吸湿性であり、力学的特性に乏しい。吸湿性を有することが見出され、単離の点で問題を生じるその一塩酸塩とは異なり、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン二塩酸塩一水和物は、非吸湿性であり（実施例３２）、適切な保存および乾燥条件下では熱的に安定であり（実施例３０）、力学的ストレスに関して安定であり（実施例３１）、および高溶解性であり、生体に吸収されやすい（実施例３３および３４）ことが立証されている。
【００６８】
それゆえ、この塩は、錠剤およびカプセル剤の形で即時放出型医薬製剤の製造に適当である。さらに、この塩は、原薬の高い溶解性を確保することが必要であるシロップおよび非経口製剤のような原薬の医薬製剤に適当である。
【００６９】
−図２０に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表７に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン塩酸塩（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・ＨＣｌ）の結晶形（塩酸塩の形体Ｂ）。
表７
【表７】
0005739879.tif 000009
【００７０】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一塩酸塩のこの結晶形（塩酸塩形体Ｂ）はまた、約２４０℃での分解を伴う融解によって特徴付けられる。
【００７１】
−格子パラメータａ＝８．０１５２（６）Å、ｂ＝５．９０３８（４）Å、ｃ＝３３．１２７（３）Å、α：９０°、β＝９３．２８０°（８）、γ＝９０°、Ｖ＝１５６５．０（２）Å3、空間群Ｐ２１／ｃの単斜系であって、図２１に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表８に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・０．５Ｃ4Ｈ6Ｏ4）の結晶形（コハク酸塩形体Ａ）。ＳＣ−ＸＲにより得られたこの結晶形の三次構造は、図２１ａに示され、この得られた構造に基づいて算出した粉末ディフラクトグラムと実験ＸＲＰＤとの比較が図２１ｂに示される。
表８
【表８】
0005739879.tif 000010
【００７２】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩のこの結晶形（コハク酸塩形体Ａ）はまた、図２２に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、開始温度が約１５０℃である吸熱現象、および開始温度が約１８３℃である融解に相当する第２の吸熱現象を示す。
【００７３】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩のこの結晶形（コハク酸塩形体Ａ）はまた、図２３に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【００７４】
−図２４に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表９に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｃ4Ｈ6Ｏ4）の結晶形（コハク酸塩形体Ｂ）。
表９
【表９】
0005739879.tif 000011
【００７５】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩のこの結晶形（コハク酸塩形体Ｂ）はまた、図２５に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、開始温度が約１０８℃である吸熱現象、および開始温度が約１８１℃である融解に相当する第２の吸熱現象を示す。
【００７６】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩のこの結晶形（コハク酸塩形体Ｂ）はまた、図２６に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【００７７】
−図２７に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表１０に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩の結晶形（コハク酸塩形体Ｃ）。
表１０
【表１０】
0005739879.tif 000012
【００７８】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩のこの結晶形（コハク酸塩形体Ｃ）はまた、図２８に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、開始温度が約１１９℃である吸熱現象、開始温度が約１８４℃である融解に相当する第２の吸熱現象を示す。
【００７９】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩のこの結晶形（コハク酸塩形体Ｃ）はまた、図２９に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【００８０】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩、特に形体Ａは、あまり可溶性を有していないが、対応する塩基より可溶性であり、より急激な条件下であっても吸湿性がないため、優れた力学的安定性によって特徴付けられる。それゆえ、結晶形体Ａのこの塩は、特定の力学的ストレスまたは水への過剰な露出に関連する医薬製剤の製造において有用である。
【００８１】
−図３１に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表１１に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩二水和物（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｃ4Ｈ6Ｏ6・２Ｈ2Ｏ）の結晶形（酒石酸塩形体Ａ）。
表１１
【表１１】
0005739879.tif 000013
【００８２】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩二水和物のこの結晶形（酒石酸塩形体Ａ）は、図３２に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、約６０〜９５℃の範囲での吸熱現象、開始温度が約１０３℃である結晶化に相当する発熱現象および開始温度が約１９０℃である分解を伴う融解に相当する第２の吸熱現象を示す。
【００８３】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩二水和物のこの結晶形（酒石酸塩形体Ａ）はまた、図３３に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【００８４】
−図３５に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表１２に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩四水和物（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｃ4Ｈ6Ｏ6・４Ｈ2Ｏ）の結晶形（酒石酸塩形体Ｂ）。
表１２
【表１２】
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【００８５】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩四水和物のこの結晶形（酒石酸塩形体Ｂ）はまた、図３６に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、Ｈ2Ｏの４分子を喪失する約３６〜１００℃の範囲での吸熱現象、約１１４℃でピークを有する結晶化に相当する発熱現象、および開始温度が約１８７℃であ分解を伴う融解に相当する第２の吸熱現象を示す。
【００８６】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩四水和物のこの結晶形（酒石酸塩形体Ｂ）はまた、図３７に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【００８７】
−図３８に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表１３に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩一水和物の結晶形（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｃ4Ｈ6Ｏ6・Ｈ2Ｏ）（酒石酸塩形体Ｃ）。
表１３
【表１３】
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【００８８】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩一水和物のこの結晶形（酒石酸塩形体Ｃ）はまた、図３９に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、開始温度が約４２℃である吸熱現象、約１３０℃での発熱現象、および開始温度が約１８０℃である第２の吸熱現象を示す。
【００８９】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩一水和物のこの結晶形（酒石酸塩形体Ｃ）はまた、図４０に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【００９０】
−図４１に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表１４に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｃ4Ｈ6Ｏ6）の結晶形（酒石酸塩形体Ｄ）。
表１４
【表１４】
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【００９１】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩のこの結晶形、形体Ｄはまた、図４２に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、開始温度が約１８９℃である分解を伴う融解に相当する吸熱現象を示す。
【００９２】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）−酒石酸塩のこの結晶形、形体Ｄはまた、図４３に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【００９３】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン酒石酸塩一水和物の塩（形体Ａ）は、吸湿性を有しておらず（実施例４５）、力学的ストレスに関して安定であり（実施例４４）、優れた溶解性（実施例４６）および最適なバイオアベイラビリティ（実施例４７）を有する。この塩は、適当な溶解性、安定性および加工性を有するため、カプセル剤および錠剤のような経口製剤に用いることができるだけでなく、その優れた溶解性により、その溶液のｐＨ、高度に濃縮された溶液のｐＨでさえも、対応する塩酸塩または二塩酸塩のものよりはるかに生理学的に適合するため、非経口製剤にも用いられ得る。
【００９４】
−格子パラメータａ＝１０．７９８０（８）Å、ｂ＝１１．６６４３（７）Å、ｃ＝１３．０８８８（１１）Å、α：９０°、β＝１０６．８４２°（８）、γ＝９０°、Ｖ＝１５７７．８（２）Å3、空間群Ｐ２１／ｃの単斜晶系であって、図４４に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表１５に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンフマル酸塩（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4）の結晶形（フマル酸塩形体Ａ）。
表１５
【表１５】
0005739879.tif 000017
【００９５】
ＳＣ−ＸＲにより得られたこの結晶形の三次構造は、図４４ａに示され、この得られた構造に基づいて算出した粉末ディフラクトグラムと実験ＸＲＰＤとの比較が図４４ｂに示される。
【００９６】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンフマル酸塩のこの結晶形（フマル酸塩形体Ａ）はまた、図４５に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、開始温度が約１９０℃である吸熱現象、開始温度が約２０９℃である第２の吸熱現象、および開始温度が約２４０℃である第３の吸熱現象を示す（これらの現象に相当する重量の喪失は、無水マレイン酸の喪失に相当する、ＴＧＡ−ＦＴ−ＩＲ）。
【００９７】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンフマル酸塩のこの結晶形（フマル酸塩形体Ａ）はまた、図４６に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【００９８】
−格子パラメータａ＝８．９４１２（５）Å、ｂ＝９．８０８１（５）Å、ｃ＝１０．５９２２（６）Å、α：９０．５１７°（４）、β＝１０１．９６９°（５）、γ＝９９．１３２°（４）、Ｖ＝８９６．３４（８）Å3、空間群Ｐ−１の三斜晶系であって、図４７に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表１６に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4）の結晶形（マレイン酸塩形体Ａ）。ＳＣ−ＸＲにより得られたこの結晶形の三次構造は、図４７ａに示され、この得られた構造に基づいて算出した粉末ディフラクトグラムと実験ＸＲＰＤとの比較が図４７ｂに示される。
表１６
【表１６】
0005739879.tif 000018
【００９９】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩のこの結晶形（マレイン酸塩形体Ａ）はまた、図４８に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、開始温度が約１５６℃である吸熱現象、および開始温度が約２４３℃である第２の吸熱現象を示す（これらの現象に相当する重量の喪失は、無水マレイン酸の喪失に相当する、ＴＧＡ−ＦＴ−ＩＲ）。
【０１００】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩のこの結晶形（マレイン酸塩形体Ａ）はまた、図４９に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【０１０１】
−図５０に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表１７に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・１／２Ｈ2Ｏ）の結晶形（マレイン酸塩形体Ｂ）。
表１７
【表１７】
0005739879.tif 000019
【０１０２】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩半水和物のこの結晶形（マレイン酸塩形体Ｂ）はまた、図５１に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、約８３℃でピークの吸熱現象、開始温度が約１５３℃である吸熱現象および開始温度が約２２８℃である吸熱現象を示す。
【０１０３】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩半水和物のこの結晶形（マレイン酸塩形体Ｂ）はまた、図５２に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【０１０４】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンのマレイン酸塩、特にその結晶形体Ａは、この生成物について得られた安定な塩のなかでも、過剰な溶解性が付与されているわけではないが（実施例５８）、最高のバイオアベイラビリティを示した（実施例５９）ものである。さらに、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩形体Ａは、完全に非吸湿性であり（実施例５７）、力学的ストレスに関して比較的安定であること（実施例５６）を見出した。それゆえ、この形体は、適当な溶解性、安定性および加工性を有することから、錠剤およびカプセル剤のような即時放出型経口製剤の製造において非常に有用である。さらに、その優れた溶解性により、その溶液のｐＨ、高度に濃縮された溶液のｐＨでさえも、相当する塩酸塩もしくは二塩酸塩のものより生理学的にはるかに適合することから、注射製剤に用いることもできる。
【０１０５】
−図５３に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表１８に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンリン酸塩（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｈ2ＰＯ4）の結晶形（リン酸塩形体Ａ）。
表１８
【表１８】
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【０１０６】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンリン酸塩のこの結晶形（リン酸塩形体Ａ）はまた、融点２４２〜２４６℃によって特徴付けられる。
【０１０７】
−図５４に示されるＸＲＰＤスペクトルによって特徴付けられ、表１９に示される主要なピークを含む、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンシュウ酸塩（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｃ2Ｈ2Ｏ4）の結晶形（シュウ酸塩形体Ａ）。
表１９
【表１９】
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【０１０８】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンシュウ酸塩のこの結晶形（シュウ酸塩形体Ａ）はまた、図５５に示されるＤＳＣスペクトルによって特徴付けられ、これは、開始温度が約２２９℃である吸熱現象を示す。
【０１０９】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンシュウ酸塩のこの結晶形（シュウ酸塩形体Ａ）はまた、図５６に示されるＦＴ−ＩＲスペクトル（ＡＴＲ）によって特徴付けられる。
【０１１０】
本化合物の製造の代表的な実施例およびそれらの特性の決定を以下に示す。
【実施例】
【０１１１】
実施例１：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｃ17Ｈ12Ｎ4）、多形Ａの製造（方法Ａ）
【化２】
0005739879.tif 000022
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（２．７ｇ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）中で懸濁し、該懸濁液を加熱還流し、混合物を温めながら濾過し、濾液を４０℃に冷まし、溶媒の約半分量を軽度の減圧下で蒸留して除去し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）をゆっくり加える。該混合物を室温に冷まし、この温度で３時間撹拌し、濾過し、２５ｍｍＨｇにて５０℃で６時間乾燥させる。２．１ｇ（７８％）の黄土色の生成物を得る、ＫＦ＜０．５％、ＸＲＰＤ：多形Ａ。ｍ．ｐ．：１８０．４℃（ＤＳＣ），ＴＧＡ：４０〜１８０℃の範囲で重量の喪失は見られなかった。C17H12N4についての計算値: C 74.98, H 4.44, N 20.57; 実測値: C 74.82, H 4.41, N 20.68. 1H NMR (DMSO-d6) 9.72 (s, 1H), 8.39-8.63 (m, 5H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H). 多形Ａは、同様にして、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）／酢酸エチル、ＤＭＦ／アセトン、ＤＭＦ／メチルエチルケトン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）／酢酸エチルまたはＤＣＭ／アセトンから得られうる。
【０１１２】
実施例２：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｃ17Ｈ12Ｎ4）、多形Ａの製造（方法Ｂ）
２３６ｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンを、２５０ｍＬの還流メタノール中に溶解させ、その温かい溶液を濾過し、１．５Ｌのアセトンに攪拌しながら４０°〜５０℃で加え、得られた懸濁液を軽度の減圧下にて３０°〜４０℃でその体積の約半分量にまで濃縮し、次いで室温まで冷まし、この温度で終夜撹拌させる。該混合物を濾過し、生成物をアセトンで洗浄し、２５ｍｍＨｇにて５０℃で１２時間乾燥させる。２０８ｇ（８８％）の黄土色の生成物を得る、ＫＦ＜０．５％、ＸＲＰＤ：多形Ａ。多形Ａは、メタノール／酢酸エチルから同様に得られうる。
【０１１３】
実施例３：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｃ17Ｈ12Ｎ4）、多形Ａの（その他の結晶形の形体Ａへの変換による）製造
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（２．６ｇ）を２５０ｍＬの還流ＤＣＭ中に溶解させ、その温かい溶液を濾過し、１．５Ｌのアセトンに攪拌しながら４０°〜５０℃で加え、得られた懸濁液を、軽度の減圧下にて３０°〜４０℃でその体積の約半分量にまで濃縮し、次いで＋５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌する。該混合物を濾過し、生成物をアセトンで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて４０℃で８時間乾燥させる。２．０８ｇ（８０％）の黄土色の生成物を得た、ＸＲＰＤ：多形Ａ＋Ｃの混合物。そうして得られた混合物を、１００ｍＬの酢酸エチル中で室温にて懸濁させ、この温度で３日間撹拌し、濾過し、２０ｍｍＨｇにて４０℃で８時間乾燥させる。１．７３ｇ（８３％）の黄土色の生成物を得る、ＫＦ＜０．５％、ＸＲＰＤ：多形Ａ。記載される方法と同様の方法において、結晶形体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅの二成分もしくは三成分混合物は、該懸濁液を以下の溶媒：アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルエーテル、ヘキサンのうちの１つの中で攪拌することによって、多形Ａに変換されうる。懸濁液の攪拌は、用いる溶媒および変換される多形の混合物の組成によっては７日間続けなくてはならない。
【０１１４】
実施例４：懸濁液中の形体Ａの安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン多形Ａ（１５０ｍｇ）を５ｍＬの溶媒中で懸濁させ、２５±５℃で７日間攪拌し、次いで濾過し、該濾液をＸＲＰＤ分析にかけた。
【０１１５】
形体Ａは、懸濁液中にて室温で攪拌されると、以下の溶媒：ＤＣＭ、プロパノール、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ヘキサンの中で安定であることを見出した。
【０１１６】
実施例５：熱的安定性
多形Ａは、加熱されると、その他の形体の形成（ＸＲＰＤ）および多形Ａ以外のピークがいずれの場合も見出されることはないので、４０℃、ＲＨ８５％で少なくとも５日間安定であり、９０℃で少なくとも１２時間加熱したときでも安定であることが示される。
【０１１７】
実施例６：形体Ａの力学的ストレス（粉砕）に対する安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、多形ＡをＲｅｔｓｃｈ  ＭＭ  ２００ｍｉｌｌを用いて５０Ｈｚで５分間粉砕し、得られた生成物をＸＲＰＤにより分析した。形体Ａのディフラクトグラムを、その他の結晶形が混入することなく取得し、粉砕の間にアモルファス物質の生成はほとんど検出されなかった。
【０１１８】
実施例７：形体Ａの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、多形Ａ（１５０ｍｇ）の試料を、懸濁液を得るために、ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（８ｍＬ）中で、５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間攪拌した。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は０.１ｍｇ／ｍＬ以下である（０.０２〜０.０６ｍｇ／ｍＬ）。６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、多形Ａの試料（２５０ｍｇ）を、懸濁液を得るために、ｐＨ２のリン酸緩衝溶液（２ｍＬ）中で、５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間攪拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は１．８ｍｇ／ｍＬである。
【０１１９】
実施例８：多形Ａのバイオアベイラビリティ
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、多形Ａの薬物動態は、ラットにおいて、経口投与（蒸留水中で１０ｍｇ／Ｋｇ、ヒプロメロース  ０．５％、Ｔｗｅｅｎ８０  ０．４％、ベンジルアルコール  ０．９％、塩化ナトリウム  ０．９％）を静脈内投与（５ｍｇ／ｋｇ、ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ  ８０／０．９％  ＮａＣｌ  １０：１０：８０）と５、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０および７２０分で採取した血液試料について比較することによって評価した。該試料をＨＰＬＣ−ＭＳにより分析して、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンの内容物を、ジフェニルヒドラミン塩酸塩を内部標準として用いて調べる。測定した薬物動態パラメータを以下にまとめる。対象とする多形が低溶解性であるにもかかわらず、バイオアベイラビリティ（Ｆ％）は十分に許容可能であることに注目すべきである。
【表２０】
0005739879.tif 000023
【０１２０】
実施例９：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一水和物（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｈ2Ｏ）、形体Ｂの製造（方法Ａ）
【化３】
0005739879.tif 000024
５０ｍｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンを、４ｍＬのイソプロパノール中で懸濁させ、該懸濁液を７０℃で数分間加熱し、次いで濾過し、静止させて室温でゆっくり蒸発させる。得られた結晶を解析する。ＸＲＰＤ：形体Ｂ。ＴＧＡ：重量の喪失：６．８％（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｈ2Ｏについての理論値：６．２％）、ＴＧＡ−ＩＲは放出した蒸発物についてのＨ2Ｏのスペクトルに一致する。形体Ｂは、同様にして、ｎ−プロパノールおよびエタノールから得られうる。
【０１２１】
実施例１０：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一水和物（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｈ2Ｏ）、形体Ｂの製造（方法Ｂ）
２．５ｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンを、２００ｍＬのイソプロパノール中で懸濁させ、該懸濁液を、攪拌しながら、３０分間加熱還流し、次いで該混合物を温めながら濾過し、該溶媒を軽度の減圧下にて７５℃で約５０〜８０ｍＬの体積にまで蒸発させて除去し、次いで生じた混合物を＋５℃で軽く攪拌しながら約２時間冷ます。得られた固形物を濾過して除去し、冷イソプロパノールで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて４０℃で１２時間乾燥させる。２．２ｇ（８８％）の黄土色生成物を得る、ＸＲＰＤ：形体Ｂ。ＫＦ：６．５％、C17H12N4・H2Oについての計算値：C 70.33, H 4.86, N 19.30; 実測値 C 70.22, H 4.91, N 19.25. 1H NMR (DMSO-d6) 9.72 (s, 1H), 8.39-8.63 (m, 5H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H)；形体Ｂは、同様にして、ｎ−プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールから製造されうる。
【０１２２】
実施例１１：熱的安定性
形体Ｂを４０℃、ＲＨ８５％で７日間加熱し：ＸＲＰＤスペクトルの形体Ｅのシグナル形状が認められる。様々な温度の実験（ＶＴ−ＸＲＰＤ）において、形体Ｂは、４０℃から１８０℃の間に加熱されると、１８０℃の温度に達する前に形体Ｅへの変換を示す。融解することなく変換するが、４０〜８０℃の範囲ですでに極めて顕著となり、１２０〜１３０℃でほぼ完了する。室温に冷ますと、生成された多形Ｅは安定である。
【０１２３】
実施例１２：形体Ｂの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、形体Ｂの試料（５０ｍｇ）を、懸濁液を得るために、ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（２ｍＬ）中で３７℃にて２４時間攪拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は約０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０８〜０．１２ｍｇ／ｍＬ）である。
【０１２４】
実施例１３：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一水和物（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｈ2Ｏ）、形体Ｃの製造（方法Ａ）
【化４】
0005739879.tif 000025
５０ｍｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンを２ｍＬのメタノール中で懸濁させ、該懸濁液を数分間加熱還流し、次いで濾過し、静止させて室温でゆっくり蒸発させる。得られた結晶を解析する。ＸＲＰＤ：形体Ｃ。ＴＧＡ：重量の喪失：６．３２％（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｈ2Ｏについての理論値：６．２％）、ＴＧＡ−ＩＲは放出した蒸発物についてのＨ2ＯのＩＲスペクトルと一致する。
【０１２５】
実施例１４：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一水和物（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｈ2Ｏ）、形体Ｃの製造（方法Ｂ）
１．５ｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンを、１５ｍＬのメタノール中で懸濁させ、該懸濁液を５分間加熱還流し、次いで濾過し、攪拌しながら０℃に冷却し、１０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを攪拌しながら加え、攪拌を０℃でさらに５分間続け、次いで該生成物を濾過して除去し、２０ｍｍＨｇにて４０℃で１２時間乾燥させる。１ｇ（６８％）の生成物を黄色の結晶の形で得る。得られた結晶を解析する。ＸＲＰＤ：形体Ｃ。ＫＦ：６．４％、C17H12N4・H2Oについての理論値： C 70.33, H 4.86, N 19.30; 実測値 C 70.29, H 4.88, N 19.31. 1H NMR (DMSO-d6) 9.72 (s, 1H), 8.39-8.63 (m, 5H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H)；形体Ｃは、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランを貧溶媒として用いて同様の方法で得られる。
【０１２６】
実施例１５：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン一水和物（Ｃ17Ｈ12Ｎ4・Ｈ2Ｏ）、形体Ｃの製造（方法Ｃ）
３ｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンを、８０ｍＬのエタノール中で懸濁させ、該懸濁液を１０分間加熱還流し、次いで温めながら濾過し、得られた溶液を室温で８０ｍＬの水に攪拌しながら加え、攪拌をさらに５分間続け、次いで、該混合物を濾過し、１０ｍｍＨｇにて２０℃で１２時間乾燥させる。２．３ｇ（７５％）の生成物を黄色の粉末の形で得る。得られた結晶を解析する。ＸＲＰＤ：形体Ｃ。形体Ｃは、同様にして、生成物をメタノール／Ｈ2Ｏから沈殿させることによって得る。
【０１２７】
実施例１６：懸濁液中での形体Ｃの安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン多形Ｃ（１５０ｍｇ）を、５ｍＬの溶媒中で懸濁させ、２５±５℃で７日間攪拌し、次いで濾過し、該濾液をＸＲＰＤ分析にかけ、これによりスペクトルの一致から安定性が明らかになった。形体Ｃは、室温にて懸濁液中で攪拌させるとＨ2Ｏ中で安定である一方で、以下の溶媒：エチルエーテル、ジメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＤＣＭ、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル中では、形体Ａに変換する。形体Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、Ｈ2Ｏ中で２５±５℃で７日間攪拌しながら懸濁させると形体Ｃに変換する。
【０１２８】
実施例１７：熱的安定性
形体Ｃは、４０℃、ＲＨ８５％で５日間加熱しても、ＸＲＰＤスペクトルにおいてその他のシグナル形状が見られないことから、これらの条件下で安定である。９０℃で３時間加熱した形体Ｃは、形体Ｅへの完全な変換を示す（ＸＲＰＤ）。室温に冷ますと、生じた多形Ｅは安定である。
【０１２９】
実施例１８：形体Ｃの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、形体Ｃの試料（３０ｍｇ）を、懸濁液を得るために、ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（２ｍＬ）中で５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間攪拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は約０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０６〜０．１０ｍｇ／ｍＬ）である。
【０１３０】
実施例１９：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｃ17Ｈ12Ｎ4）、多形Ｄの製造（方法Ａ）
【化５】
0005739879.tif 000026
５０ｍｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンを、１５ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で懸濁させ、該懸濁液を数分間加熱還流し、次いで濾過し、静止させて室温でゆっくり蒸発させた。得られた結晶を解析する：ＸＲＰＤ：多形Ｄ、ＴＧＡ：４０〜１８０℃の範囲で重量の喪失は見られない。
【０１３１】
実施例２０：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｃ17Ｈ12Ｎ4）、多形Ｄの製造（方法Ｂ）
１．２ｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンを、１５０ｍＬの酢酸イソプロピル中で懸濁させ、該懸濁液を、攪拌しながら３０分間加熱還流し、次いで温めながら濾過し、軽度の減圧下にて７０℃で濃縮する。体積が約５０ｍＬになったら、蒸留を止め、該混合物を７０〜６０℃でさらに５分間攪拌し、次いで濾過し、２０ｍｍＨｇにて４０℃で６時間乾燥させる。５６０ｍｇ（４７％）の生成物を淡黄色の結晶の形で得る。得られた結晶を解析する。ＸＲＰＤ：多形Ｄ。1H NMR (DMSO-d6) 9.72(s, 1H), 8.39-8.63(m, 5H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H)；同様の方法ではあるが、＋５℃まで冷まし、この温度で濾過することによって、多形Ｄおよび形体Ｃの混合物を得る。この結晶形の混合物を、乾燥エチルエーテル中で懸濁させ、室温で６日間攪拌し、純粋な多形Ｄに変換する。純粋な形体Ｄはまた、上記のように実施し、約２時間かけて室温に冷まし、室温で濾過することによっても得られる。純粋な形体Ｄはまた、上記のように実施するが、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）を溶媒として用いることによって得られる。
【０１３２】
実施例２１：熱的安定性
形体Ｄは、４０℃、ＲＨ８５％で７日間加熱しても、ＸＲＰＤスペクトルにおいてその他のシグナル形状が見られないことから、これらの条件下で安定である。９０℃で３時間加熱した形体Ｄは安定であることが立証される（ＸＲＰＤ）。１６０℃に更に加熱すると、形体Ｄは溶解し、形体Ａに再結晶化する（ＸＲＰＤ）。
【０１３３】
実施例２２：形体Ｄの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、形体Ｄの試料（５０ｍｇ）を、懸濁液を得るために、ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（２ｍＬ）中で５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間撹拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解した生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は約０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０４〜０．０６ｍｇ／ｍＬ）である。
【０１３４】
実施例２３
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｃ17Ｈ12Ｎ4）、多形Ｅの製造（方法Ａ）
【化６】
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５０ｍｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンを、６ｍＬのｐ−キシレン中で懸濁させ、該懸濁液を数分間加熱還流し、次いで濾過し、静止させて室温でゆっくり蒸発させた。得られた結晶を解析する。ＸＲＰＤ：多形Ｅ。ＴＧＡ：重量の喪失は４０〜１８０℃の範囲で見られない。
【０１３５】
実施例２４：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、多形Ｅの製造（方法Ｂ）
２５０ｍｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンを、２０ｍＬのＤＣＭ中で懸濁させ、該懸濁液を数分間加熱還流し、次いで濾過し、軽度の減圧下にて室温でゆっくり蒸発させる。得られた結晶を解析する。ＸＲＰＤ：多形Ｅ。
【０１３６】
実施例２５：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、多形Ｅの製造（方法Ｃ）
１．５ｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンを、１５ｍＬのメタノール中で懸濁させ、該懸濁液を５分間加熱還流し、次いで温めながら濾過し、１２０℃に加熱した１５０ｍＬのｐ−キシレンに、攪拌しながらゆっくり加え、次いでメタノールを蒸発させて除去し、該混合物を攪拌しながら５０〜６０℃に冷まし、軽度の減圧をかけることによって体積を約１００ｍＬに減らし、生じた混合物をさらに３０分間ゆっくり攪拌し、次いで濾過し、キシレンで洗浄し、１０ｍｍＨｇにて６０℃で２４時間乾燥させる。１．４ｇ（９８％）の生成物を黄色の結晶の形で得る。得られた結晶を解析する。ＸＲＰＤ：多形Ｅ。1H NMR (DMSO-d6) 9.72 (s, 1H), 8.39-8.63 (m, 5H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H). 同様の方法を行うが、トルエンおよびｐ−キシレンを用いることによって多形Ａ＋Ｅの混合物を得る。
【０１３７】
実施例２６：熱的安定性
４０℃、ＲＨ８５％で７日間加熱した形体Ｅは、その他のシグナルの形状が見られないことから（ＸＲＰＤ）、これらの条件下で安定である。９０℃で３時間加熱した形体Ｅは安定であることが証明される（ＸＲＰＤ）。１６２〜１６５℃にさらに加熱すると、形体Ｅは溶解し、形体Ａに再結晶化する（ＸＲＰＤ）。
【０１３８】
実施例２７：形体Ｅの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、形体Ｅの試料（８０ｍｇ）を、懸濁液を得るために、ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（３ｍＬ）中で５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間攪拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は約０.２ｍｇ／ｍＬ（０．２４〜０．２１ｍｇ／ｍＬ）である。
【０１３９】
実施例２８：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン二塩酸塩一水和物（塩酸塩形体Ａ）の製造
【化７】
0005739879.tif 000028
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのエタノール中で懸濁させ、該混合物を、攪拌しながら６０℃に加熱し、４．５ｍＬの１Ｎ  塩酸を加え、該混合物を数分間攪拌し、その体積の半分量まで濃縮し、次いで室温に冷まし、得られた懸濁液を＋５℃で終夜攪拌し、次いで該混合物を濾過し、該生成物をアセトンで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて２０℃で１２時間乾燥させる。６６０ｍｇ（９７％）の非吸湿性の黄色の結晶を得る、ＸＲＰＤ  形体Ａ。ＫＦ：４．７％。1H NMR (d6-DMSO + D2O) δ: 9.96 (d, 1H), 9.83 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.30-7.92 (m, 3H), 7.60-7.25 (m, 5H). C17H12N4・2HCl・H2Oについての計算値: C 56.21, H 4.44, N 15.42, Cl 19.52; 実測値, C 56.18, H 4.53, N 15.48, Cl 19.48. 形体Ａは、メタノール、イソプロパノール、水（１０ｍＬ／ｇ）、およびエタノール／Ｈ2Ｏもしくはメタノール／Ｈ2Ｏ混合物またはメタノールもしくはエタノールとアセトン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物から同様の方法で得うる。
【０１４０】
実施例２９：懸濁液中での形体Ａの安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン二塩酸塩一水和物、形体Ａ（６０ｍｇ）を、１ｍＬの溶媒中で懸濁させ、２５±５℃で７日間攪拌し、次いで濾過し、該濾液をＸＲＰＤ分析にかける。形体Ａは、懸濁液中で室温にて７日間攪拌しても、以下の溶媒：ＤＣＭ、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＴＨＦ、ヘキサン中で安定である。
【０１４１】
実施例３０：熱的安定性
形体Ａは、４０℃、ＲＨ８５％で７日間安定であり；さらに、９０℃で数時間安定である。実際に、図１９ｂ（ＶＴ−ＸＲＰＤ）で見られ得るように、この一塩酸塩の生成は３６時間後にのみ生じ、一塩酸塩への完全な変換は９０℃で４８時間後にのみ生じる。
【０１４２】
実施例３１：形体Ａの力学的ストレス（粉砕）に対する安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン二塩酸塩一水和物形体ＡをＲｅｔｓｃｈ  ＭＭ  ２００ｍｉｌｌを用いて５０Ｈｚで５分間粉砕にかけ、得られた生成物をＸＲＰＤ解析にかけた。アモルファス生成物の量は対照例と比較して増加しておらず、その他の形体を示す他のシグナルは存在しておらず、形体Ａのスペクトルであることは明らかである。
【０１４３】
実施例３２：形体Ａの水に対する安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン二塩酸塩一水和物形体Ａの試料を、ＤＶＳ解析（動的水蒸気吸着法（Differential Vapour Sorption））にかけた。微量てんびん上に置いた試料を、制御された湿度のチャンバー中で、２５℃にて水和（湿度の上昇、赤線）および脱水和（湿度の減少、青線）のサイクルにかける。該変化を図１９ｃに示す。３０〜８０％の範囲の相対湿度（ＲＨ）において、生成物は、水含有量が約５％（一水和物に相当する値）のままであるため、あまり吸湿性を有していない。
【０１４４】
実施例３３：形体Ａの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン二塩酸塩一水和物、形体Ａの試料（４５０ｍｇ）を、懸濁液を得るために、ＮａＣｌ  ０．９％の水溶液（２ｍＬ）中で５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間攪拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は１３８ｍｇ／ｍＬである。溶出速度は、２ｍｇの生成物を４０ｍＬの水に３７℃で加え、５００ｒｐｍで攪拌し、次いで吸光度を０．０５分ごとに２６０ｎｍで測定することによって測定し；溶出速度が２．１７×１０-3ｇｒ／分であることを見出した。
【０１４５】
実施例３４：形体Ａのバイオアベイラビリティ
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン二塩酸塩一水和物、形体Ａの薬物動態を、実施例８に記載されるように行うことによってラットにおいて評価した。測定した薬物動態パラメータを以下にまとめる：対象とする塩が最適のバイオアベイラビリティ（Ｆ％）を有することに注目すべきである。
【表２１】
0005739879.tif 000029
【０１４６】
実施例３５：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン塩酸塩（塩酸塩形体Ｂ）の製造
【化８】
0005739879.tif 000030
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのアセトニトリル中で懸濁させ、次いで該混合物を、１０分間攪拌しながら５０℃で加熱し、室温に冷まし、４ｍＬのＨＣｌ飽和イソプロピルエーテルを加え、該混合物を数分間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、該残渣を室温で２時間攪拌しながら１０ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、次いで該混合物を濾過し、該生成物をアセトンで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて２０℃で１２時間乾燥させる。７３０ｍｇ（９９％）の吸湿性生成物を黄色の結晶の形で得る、ＸＲＰＤ  形体Ｂ。ＫＦ：１．２％。1H NMR (200 MHz, d6-DMSO + D2O) δ: 9.96 (d, 1H), 9.83 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.30-7.92 (m, 3H), 7.60-7.25 (m, 5H). C17H12N4についての計算値: C 66.13, H 4.24, N 18.14, Cl 11.48; 実測値, C 60.38, H 4.48, N 17.98, Cl 11.26.
【０１４７】
実施例３６
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩（コハク酸塩形体Ａ）の製造
【化９】
0005739879.tif 000031
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのエタノール（ＥｔＯＨ）中で懸濁させ、該混合物を攪拌しながら６０℃に加熱し、２２０ｍｇのコハク酸を加え、該混合物を数分間攪拌し、２０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）をゆっくり加え、該混合物を室温まで冷まし、得られた懸濁液を＋２５℃で終夜攪拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて２５℃で８時間乾燥させる。６７０ｍｇ（９５％）の非吸湿性の黄色の結晶を得る、ＫＦ＜０．５％、ＸＲＰＤ：形体Ａ。形体Ａは、メタノールまたはイソプロパノールから、アセトンまたは酢酸イソプロピルとの混合物として同様の方法で得うる。格子構造の決定（ＳＣ−ＸＲ）のための結晶は、５０ｍｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸を沸騰したＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、次いで室温で静置させて数種類の結晶を得ることによって得た。ＳＣ−ＸＲで用いるものは約０．４ｘ０．４ｘ０．０２ｍｍの寸法のものである。形体Ａは、８５％  ＲＨにて４０℃で７日間加熱しても安定であり（ＸＲＰＤが一致）、９０℃で少なくとも１２時間加熱することによっても安定であることを見出した。ＳＣ−ＸＲ測定は、オックスフォード Ｘｃａｌｉｂｕｒ Ｓ照射 Ｍｏ−Ｋ屈折計をグラファイトモノクロメータおよびサファイアＣＣＤ検出器とともに用いてλ＝０．７１０７３Åにて室温で行った。
【０１４８】
実施例３７：形体Ａの力学的ストレス（粉砕）に対する安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩形体Ａを、Ｒｅｔｓｃｈ  ＭＭ  ２００  ｍｉｌｌを用いて５０Ｈｚで５分間粉砕し、得られた生成物をＸＲＰＤ解析にかけた。得られたディフラクトグラムは、形体Ａが結晶形について全く変化していないことを示し、アモルファス生成物が存在していないことが明らかとなった。
【０１４９】
実施例３８：形体Ａの水に対する安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩形体Ａの試料を（実施例３２に記載されるように）ＤＶＳ解析にかけた。その変化を図３０に示す。該生成物は完全に吸湿性ではなく、約９０％のＲＨにおいてのみ、水の顕著な極小吸収が存在することを示す。
【０１５０】
実施例３９：形体Ａの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩形体Ａの試料を、懸濁液を得るために、ＮａＣｌ  ０．９％の水溶液中で５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間攪拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は０．６ｍｇ／ｍＬである。溶出速度は、２ｍｇの生成物を４０ｍＬの水に３７℃で加え、５００ｒｐｍで攪拌し、次いで吸光度を０．０５分ごとに２６０ｎｍで測定することによって測定し；該溶出速度が３．５３×１０-5ｇｒ／分であることを見出した。
【０１５１】
実施例４０：形体Ａのバイオアベイラビリティ
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩、形体Ａの薬物動態を、実施例８に記載されるようにラットにおいて評価し、測定した薬物動態パラメータを以下にまとめた：対象とする塩が最適な溶解性を有していないにもかかわらず、そのバイオアベイラビリティ（Ｆ％）がその遊離塩基のものより優れていることに注目すべきである。
【表２２】
0005739879.tif 000032
【０１５２】
実施例４１：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩（コハク酸塩形体Ｂ）の製造
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＥｔＯＨ中で懸濁させ、次いで、該混合物を攪拌しながら加熱還流し、２８０ｍｇのコハク酸塩を加え、該混合物を還流状態でさらに３０分間攪拌し、溶媒（１５０ｍＬ）を蒸留して除去しながらジオキサン（２００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を氷浴で冷まし、濾過し、ジオキサンで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて２５℃で２０時間乾燥させる。５８０ｍｇ（８６５％）の非吸湿性の黄色の結晶を得る、ＫＦ＜０．５％、ＸＲＰＤ：形体Ｂ。C17H12N4・C4H6O4についての計算値: C 64.61, H 4.65, N 14.35, 実測値: C 64.02, H 4.67, N 14.44; H-NMR (d6-DMSO) δ: 9.75 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.46 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 2.40 (s, 4H). 形体Ｂは、９０℃で加熱することによって形体Ａに変化しうる。
【０１５３】
実施例４２：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩（コハク酸塩形体Ｃ）の製造
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンコハク酸塩形体Ａ、２５０ｍｇを、４０ｍＬのｎ−プロパノール中に溶解させ、該溶液を軽度の減圧下、５０ｍｍＨｇにて室温で蒸発させる。得られた生成物である黄色の結晶は、吸湿性ではなく、ＸＲＰＤ解析は、それが形体Ｃであることを示す。同様の結果は、ｎ−プロパノールの代わりにＥｔＯＨを用いて得られる。形体Ｃは９０℃に加熱しても安定である。
【０１５４】
実施例４３：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）酒石酸塩二水和物（酒石酸塩形体Ａ）の製造
【化１０】
0005739879.tif 000033
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＥｔＯＨ中で懸濁させ、該懸濁液を攪拌しながら加熱還流し、それを５０℃に冷まし、３００ｍｇのＬ−酒石酸を加え、該混合物を数分間攪拌し、２０ｍＬのＭＥＫをゆっくり加え、次いで、該混合物を室温に冷まし、得られた懸濁液を０℃で終夜攪拌し、次いで濾過し、ＭＥＫで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて２０℃で１２時間乾燥させる。７３０ｍｇ（９６％）の非吸湿性の黄色の結晶を得る、ＸＲＰＤ  形体Ａ。ＫＦ＝８．２５％。C17H12N4・C4H6O6についての計算値：C 55.02, H 4.84, N 12.22; 実測値: C 54.78, H 4.92, N 12.18. 形体Ａは、同様の方法で、メタノールまたはイソプロパノールまたは水から、アセトンまたはジオキサンまたはＴＨＦとの混合物として得られる。７０％  ＲＨにて４０℃で７日間加熱した形体Ａは安定であるが、９０℃で１２時間加熱するとアモルファス形を生じる（ＸＲＰＤ）。
【０１５５】
実施例４４：形体Ａの力学的ストレス（粉砕）に対する安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンＬ−酒石酸塩二水和物、形体Ａを、Ｒｅｔｓｃｈ  ＭＭ  ２００  ｍｉｌｌを用いて、５０Ｈｚで５分間粉砕にかけ、得られた生成物をＸＲＰＤ解析にかけた。得られたディフラクトグラムは、形体Ａが結晶形について全く変化していないことを示し、アモルファス生成物の存在量が少し増加したことを明らかにする。
【０１５６】
実施例４５：形体Ａの水に対する安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンＬ−酒石酸塩二水和物、形体Ａの試料をＤＶＳ解析にかけた。その変化を図３４に示す。該生成物は２５〜７０％の範囲のＲＨで吸湿性ではないが、７５％のＲＨで変曲点を示し、８０％より高いＲＨの値でのみ極めて高い吸湿性を有することとなることに注目すべきである。
【０１５７】
実施例４６：形体Ａの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンＬ−酒石酸塩二水和物、形体Ａの試料を、懸濁液（８ｍＬ中で８５ｍｇ）を得るために、ＮａＣｌ  ０．９％の水溶液中で５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間攪拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は２．５ｍｇ／ｍＬである。溶出速度は、２ｍｇの生成物を４０ｍＬの水に３７℃で加え、５００ｒｐｍで攪拌し、次いで吸光度を０．０５分ごとに２６０ｎｍで測定することによって測定し；該溶出速度が１．０４×１０-3ｇｒ／分であることを見出した。
【０１５８】
実施例４７：形体Ａのバイオアベイラビリティ
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン酒石酸塩二水和物、形体Ａの薬物動態を、実施例８に記載されるようにラットにおいて評価し、測定した薬物動態パラメータを下記にまとめる：対象とする塩が最適のバイオアベイラビリティ（Ｆ％）を有することに注目すべきである。
【表２３】
0005739879.tif 000034
【０１５９】
実施例４７：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）酒石酸塩（酒石酸塩形体Ｂ）の製造
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのアセトニトリル中で懸濁させ、次いで、該混合物を加熱還流し、３０ｍｇのＬ−酒石酸を加え、該懸濁液をさらに３０分間加熱還流し、濾過し、次いで０℃に冷却し、得られた懸濁液を２５℃で３日間攪拌し、次いで濾過し、２０ｍｍＨｇにて２０℃で１２時間乾燥させる。３０ｍｇの生成物を黄色の結晶の形で得る、ＫＦ＝１４．６７％、 C17H12N4・C4H6O6・4H2Oについての計算値: C 51.01, H 5.30, N 11.33, 実測値: C 50.64, H 5.41, N 11.28.  ＸＲＰＤ  形体Ｂ。８５％のＲＨにて４０℃で７日間加熱した形体Ｂは安定であるが（ＸＲＰＤ）、９０℃で１２時間加熱するとアモルファス形を生じる。
【０１６０】
実施例４８：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）酒石酸塩（酒石酸塩形体Ｃ）の製造
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのイソプロパノール中で懸濁させ、次いで、該混合物を攪拌しながら加熱還流し、３００ｍｇのＬ−酒石酸を加え、該混合物を数分間攪拌し、濾過し、濾液を５０℃に加熱し、溶媒を軽度の減圧下で体積の約１／３に蒸発させて除去し、次いで０℃に冷却し、終夜攪拌し、次に濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて２０℃で２４時間乾燥させる。１２０ｍｇの生成物を黄色の結晶の形で得る、ＫＦ＝５．２％、ＴＧ−ＩＲ  ＬＯＤ  ４．９３％、ＩＲスペクトルにより、Ｈ2Ｏの喪失を確認する。ＸＲＰＤ  形体Ｃ。C17H12N4・C4H6O6・H2Oについての計算値: C 57.27, H 4.58, N 12.72, 実測値: C 57.16, H 4.61, N 12.68.  ８５％のＲＨにて４０℃で７日間加熱した形体Ｃは安定であり（ＸＲＰＤ）、９０℃で１２時間加熱しても安定である。
【０１６１】
実施例４９：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン（Ｌ）酒石酸塩（酒石酸塩形体Ｄ）の製造
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら窒素気流下にて５０ｍＬのニトロメタン中に還流状態で溶解させ、３００ｍｇのＬ−酒石酸を加え、該混合物を数分間攪拌し、窒素下で濾過し、該濾液を６０℃に加熱し、溶媒を、攪拌しながら窒素気流下にて軽度の減圧下で約１／２の体積まで蒸発させて除去し、次いで窒素下で０℃に冷却させ、室温で終夜攪拌し、次いで濾過し、２０ｍｍＨｇにて３０℃で２４時間間乾燥させる。５２０ｍｇの生成物を黄色の結晶の形で得る、ＫＦ＜０．５％、C17H12N4・C4H6O6についての計算値: C 59.71, H 4.30, N 13.26, 実測値: C 59.76, H 4.34, N 13.22.  ＸＲＰＤ  形体Ｄ。８５％のＲＨにて４０℃で７日間加熱した形体Ｄは、形体Ａに相当するＸＲＰＤを示し、９０℃で１２時間加熱するとアモルファス生成物を示す。
【０１６２】
実施例５０：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンフマル酸塩（フマル酸塩形体Ａ）の製造
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら２００ｍＬのＥｔＯＨ中に４０℃で溶解させ、該溶液が清澄になったら、２２０ｍｇのフマル酸を加え、生じた混合物を１５分間攪拌し、次いで沈殿するまで軽く減圧をかけながらゆっくり濃縮する。
【０１６３】
得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、次いで濾過する。得られた非吸湿性生成物を、２０ｍｍＨｇにて２０℃で１２時間乾燥させる。５４１ｍｇの生成物を得る、ＫＦ＜０．５％、ＸＲＰＤ  形体Ａ。C17H12N4・1/2C4H4O4についての計算値： C 67.93, H 4.24, N 16.25, 実測値: C 67.53, H 4.27, N 16.09; H-NMR (d6-DMSO) δ: 9.71 (d. 1H), 8.59-8.56 (m, 3H), 8.49 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95-7.57 (m, 3 H), 6.61 (s, 1H).  格子構造の測定（ＳＣ−ＸＲ）のための結晶は、５０ｍｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンフマル酸塩を沸騰しているＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、該溶液を室温で静置させ、数種類の結晶を得ることによって得た。ＳＣ−ＸＲに用いたものは、約０．３ｘ０．２ｘ０．２ｍｍの寸法を有した。形体Ａは、８５％のＲＨにて４０℃で７日間加熱しても安定であることが証明された（ＸＲＰＤ）。ＳＣ−ＸＲ測定は、オックスフォード Ｘｃａｌｉｂｕｒ Ｓ ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｍｏ−Ｋ屈折計をグラファイトモノクロメータおよびサファイアＣＣＤ検出器とともに用いてλ＝０．７１０７３Åにて室温で行った。
【０１６４】
実施例５１：形体Ａの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンフマル酸塩形体Ａの試料を、懸濁液（４ｍＬ中で１００ｍｇ）を得るために、ＮａＣｌ  ０.９％の水溶液中で５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間攪拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は１．２ｍｇ／ｍＬである。該溶出速度は、２ｍｇの生成物を４０ｍＬの水に３７℃で加え、５００ｒｐｍで攪拌し、次いで吸光度を０．０５分ごとに２６０ｎｍで測定することによって測定し；該溶出速度が２．６７×１０-5ｇｒ／分であることを見出した。
【０１６５】
実施例５２：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩（マレイン酸塩形体Ａ）の製造、方法１
【化１１】
0005739879.tif 000035
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、２．７ｇ（０．０１ｍｏｌ）を、攪拌しながら還流状態で６５ｍＬのアセトン中に溶解させ、アセトン（１３ｍＬ）中の１．１６ｇ（０．０１ｍｏｌ）のマレイン酸の温かい溶液を加え、次いで該混合物を室温に冷まし、得られた懸濁液を室温で終夜攪拌し、次に該混合物を濾過し、該生成物をアセトンで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて６０℃で１２時間乾燥させる。２．６８ｇ（６９％）の非吸湿性生成物を得る、ＸＲＰＤ  形体Ａ。ＫＦ＜０．５％。C17H12N4・C4H4O4についての計算値: C 64.94, H 4.15, N 14.43, 実測値: C 64.51, H 4.20, N 14.45; H-NMR (d6-DMSO) δ: 9.74 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59-8.71 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3 H), 7.59 (s, 1H), 6.19 (s, 2H).
【０１６６】
実施例５３：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩（マレイン酸塩形体Ａ）の製造、方法２
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、２．７ｇ（０．０１ｍｏｌ）を、攪拌しながら還流状態でＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中に溶解させ、次いで１.１６ｇ（０．０１ｍｏｌ）のマレイン酸を加え、該混合物を３０分間攪拌し、室温に冷まし、得られた溶液を室温で終夜攪拌し、次に濾過し、少量のＥｔＯＨで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて６０℃で１２時間乾燥させる。２．４ｇ（６２％）の非吸湿性生成物を得る、ＸＲＰＤ  形体Ａ。ＫＦ＜０．５％。形体Ａは、メタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルから同様に製造しうる。格子構造の測定（ＳＣ−ＸＲ）のための結晶は、６８ｍｇの６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩を沸騰しているＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解させ、次いで該混合物を室温および常圧下でゆっくり蒸発させて数種類の結晶を得ることによって同様に得られた。ＳＣ−ＸＲに用いるものは、約０．２ｘ０．０８ｘ０．０８ｍｍの寸法を有した。
【０１６７】
実施例５４：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩（マレイン酸塩形体Ａ）の製造、方法３
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、５．４４ｇ（０．０２１ｍｏｌ）を、攪拌しながら還流状態で酢酸イソプロピル／イソプロピルアルコール（７５ｍＬ）の１／１混合物中に溶解させ、２．９ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のマレイン酸を加え、該混合物を１５分間攪拌し、室温に冷まし、得られた溶液を室温で終夜攪拌し、次いで濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて６０℃で１２時間乾燥させる。５．５ｇ（７７％）の非吸湿性生成物を得る、ＸＲＰＤ  形体Ａ。ＫＦ＜０．５％。形体Ａは、エタノールと、酢酸エチル、または酢酸メチル、またはＤＣＭ、またはＴＨＦ、またはメチルエチルケトン、またはジオキサンとの混合物から同様に製造しうる。
【０１６８】
実施例５５：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩（マレイン酸塩形体Ａ）の製造、方法４
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、１４７ｇ（０．５４ｍｏｌ）を、還流状態でアセトン（３．５Ｌ）およびメタノール（３５０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、該混合物を３０℃で攪拌しながら温めつつ濾過し、５９．７ｇ（０．５１４ｍｏｌ）のマレイン酸を加え、生じた混合物を温かいアセトン（３００ｍＬ）中に溶解させ、４０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に冷まし、得られた懸濁液を室温で終夜攪拌し、次に濾過し、冷アセトン（２００ｍＬ）で洗浄し、２０ｍｍＨｇにて６０℃で１２時間乾燥させる。１８０ｇ（９８％）の非吸湿性生成物を得る、ＸＲＰＤ  形体Ａ。ＫＦ＜０．５％。７０％のＲＨにて４０℃で７日間加熱した形体Ａは、安定であり（ＸＲＰＤ）、９０℃で１２時間加熱しても安定である。
【０１６９】
実施例５６：形体Ａの力学的ストレス（粉砕）に対する安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩、形体Ａを、Ｒｅｔｓｃｈ  ＭＭ  ２００  ｍｉｌｌを用いて５０Ｈｚで５分間粉砕にかけ、得られた該生成物をＸＲＰＤ解析にかけた。得られたディフラクトグラムは、形体Ａが結晶形について変化を全く生じていないが、アモルファス生成物の存在量がわずかに増加したことを明らかにし、そのままで数時間以内に再結晶化することを示す。
【０１７０】
実施例５７：形体Ａの水に対する安定性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩、形体Ａの試料をＤＶＳ解析にかけた。該変化を図５０に示す。該生成物は、０〜８５％の範囲のＲＨで吸湿性を有しておらず、同様に、８５％より高いＲＨ値でさえ、あまり吸湿性を有していないことに注目すべきである。
【０１７１】
実施例５８：形体Ａの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩、形体Ａの試料を、懸濁液（４ｍＬ中で１５０ｍｇ）を得るために、ＮａＣｌ  ０.９％の水溶液中で５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間攪拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は７．９ｍｇ／ｍＬである。該溶出速度は、２ｍｇの生成物を４０ｍＬの水に３７℃で加え、５００ｒｐｍで攪拌し、次いで吸光度を０．０５分ごとに２６０ｎｍで測定することによって測定し；該溶出速度が１．４５×１０-3ｇｒ／分であることを見出した。
【０１７２】
実施例５９：形体Ａのバイオアベイラビリティ
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩、形体Ａの薬物動態を、実施例８に記載されるようにラットにおいて評価した。測定した薬物動態パラメータを下記にまとめる：対象とする塩は、最適のバイオアベイラビリティ（Ｆ％）を有することに注目すべきである。
【表２４】
0005739879.tif 000036
【０１７３】
実施例６０：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩、形体Ａ／Ｂの製造
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、１３６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、５０℃で攪拌しながら還流状態でイソプロパノール（１５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、６０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のマレイン酸を加え、該混合物を４０℃で３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却し、得られた懸濁液を０℃で数分間攪拌し、濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて３０℃で５時間乾燥させる。１２０ｍｇの生成物を得る、ＸＲＰＤ：図５１に示されるように形体Ａ＋形体Ｂ。
【０１７４】
実施例６１：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンマレイン酸塩（マレイン酸塩形体Ｂ）の製造
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、１３６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、還流状態でイソプロパノール（１５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中に溶解させ、６０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のマレイン酸を加え、該混合物を４０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に冷まし、該溶液をゆっくり蒸発させながら３日間静置し、得られた物質を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、２０ｍｍＨｇにて３０℃で５時間乾燥させる。１８０ｍｇの生成物を得る、ＸＲＰＤ：形体Ｂ。ＫＦ：２．０３％。ＲＨ８５％にて４０℃で７日間加熱した形体Ｂは、形体Ａに部分的に変換する（ＸＲＰＤ）。９０℃で１２時間加熱した形体Ｂは形体Ａに変換する。
【０１７５】
実施例６２：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンリン酸塩、形体Ａの製造
【化１２】
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６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、２７５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、還流状態でＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、１００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のリン酸を加え、該混合物を３０分間攪拌し、次いで室温に冷まし、該溶液をゆっくり蒸発させながら３日間静置させ、得られた物質を濾過し、２０ｍｍＨｇにて３０℃で８時間乾燥させる。２７０ｍｇの生成物を得る、ＸＲＰＤ：形体Ａ。ＴＧＡ：重量の喪失は２５０℃まで見られなかった。C17H12N4・H3PO4についての計算値: C 48.59, H 4.13, N 15.84, 実測値: C 57.22, H 4.22, N 15.84; H-NMR (d6-DMSO) δ: 9.72 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98-7.58 (m, 3 H), 7.22 (s, 1H).
【０１７６】
実施例６３：形体Ａの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンリン酸塩、形体Ａの試料を、懸濁液（２ｍＬ中で５０ｍｇ）を得るために、ＮａＣｌ  ０.９％の水溶液中で５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間攪拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は６．２ｍｇ／ｍＬである。該溶出速度は、２ｍｇの生成物を４０ｍＬの水に３７℃で加え、５００ｒｐｍで攪拌し、吸光度を０．０５分ごとに２６０ｎｍで測定することによって測定し；該溶出速度が１．７３×１０-4ｇｒ／分であることを見出した。
【０１７７】
実施例６４：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンシュウ酸塩、形体Ａの製造
【化１３】
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６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリン、２７５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、還流状態でＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、９０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のシュウ酸を加え、該混合物を３０分間攪拌し、次いで室温に冷まし、該溶液をゆっくり蒸発させながら３日間静置させ、得られた物質を濾過し、２０ｍｍＨｇにて３０℃で８時間乾燥させる。１８０ｍｇの生成物を得る、ＸＲＰＤ：形体Ａ。ＴＧＡ：重量の喪失は２３０℃までなかった。H-NMR (d6-DMSO) δ: 9.73 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 3 H), 7.24 (s, 1H). 
【０１７８】
実施例６５：形体Ａの溶解性
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンリン酸塩、形体Ａの試料を、懸濁液（２ｍＬ中で７０ｍｇ）を得るために、ＮａＣｌ  ０.９％の水溶液中で５００ｒｐｍにて３７℃で２４時間攪拌する。次いで、該懸濁液を濾過し、溶解させた生成物の濃度は、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで読み取ることによって測定する。該濃度は３．６ｍｇ／ｍＬである。該溶出速度は、２ｍｇの生成物を４０ｍＬの水に３７℃で加え、５００ｒｐｍで攪拌し、次いで吸光度を０．０５分ごとに２６０ｎｍで測定することによって測定し；該溶出速度が１．９×１０-4ｇｒ／分であることを見出した。
【０１７９】
医薬製剤
上記の本発明の化合物は、経口もしくは非経口で投与されうる医薬製剤の製造に用いられうる。上記の全ての製剤に関して、本化合物は、示された病状の治療において、治療される病状の状態および重症度によって決定される１日の投与の最適な量および回数、好ましくは、約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇの間の量で投与される。
【０１８０】
本発明には、薬理学的に活性な量の本発明の化合物を、適当な分散剤、滑沢剤および／または溶媒と組み合わせて含有する医薬製剤も含まれる。
【０１８１】
本発明の化合物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、顆粒剤などの様々な経口医薬製剤で製造されうる。このような製剤に適当な分散剤および滑沢剤には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、乳糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれるが、これらだけに限定されない。このような製剤を製造するために用いられる技術には、原薬と分散剤との混合、造粒および圧縮、またはカプセルの充填が含まれる。
【０１８２】
本発明の化合物は、前もって充填したバイアルまたはシリンジの形態での非経口投与のために製剤化されうる。原薬は、水性ベヒクル中に溶解されうるか、または油性乳濁液の形態でありうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図１９−３】
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【図２０】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２１−３】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４−１】
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【図４４−２】
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【図４４−３】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７−１】
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【図４７−２】
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【図４７−３】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０−１】
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【図５０−２】
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【図５１−１】
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【図５１−２】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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