(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005746972.tif 000432
またはその医薬的に許容可能な塩［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＮまたはＣであって；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち２つより多くがＮであることはなく；
Ｘ５はＣであって；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９およびＸ１０は各々独立してＮまたはＣであり；Ｘ８およびＸ１１は各々Ｃであり；ならびにＸ６、Ｘ７、Ｘ９およびＸ１０のうち３つより多くがＮであることはなく；
ＹはＮＨ、ＮＲ５、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＲａＲｂまたはＣＦ２であるか；あるいはＹおよびＲ３は前記ＹおよびＲ３の両方を含む環に縮合した５から６員環を形成し；
ＺはＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであって；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ；
（ｂ）飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または飽和、部分飽和または不飽和の８、９、１０、１１または１２員の二環式環（前記環は各々０、１つ、２つ、３つまたは４つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０、１つまたは２つの原子を含み、前記環は各々Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）−ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される）；
（ｃ）基―Ｌ−Ｒ７（ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２である）；または
（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＮＲａＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａまたはＮＲａＲａであり；
Ｒ５はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ６はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ７は、飽和、部分飽和または不飽和の、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む、３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒａは、各出現において独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各出現において独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであって、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され；
Ｒｃは、Ｃ０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む、３、４、５、６または７員の単環；または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、前記Ｃ０−４アルキルおよび前記環部分はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されてもよく；および
Ｒｄは、窒素結合の飽和、部分飽和または不飽和の、結合窒素および０、１つまたは２つのさらなる窒素原子を含み０または１つの硫黄または酸素原子を含む５、６または７員の複素環であり、前記複素環はオキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２つまたは３つの置換基によって置換される］。
【請求項２】
基
【化２】
0005746972.tif 000433
は：
【化３】
0005746972.tif 000434
からなる群より選択される；または
基
【化４】
0005746972.tif 000435
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹはＮＨ；−Ｃ（＝Ｏ）であり；またはＹはＮＨであり、前記ＹおよびＲ３は前記ＹおよびＲ３の両方を含む環に縮合した５から６員環を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺはＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｃおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の４、５、６または７員の単環からなる群より選択され、前記環は各々０、１つ、２つまたは３つのＮ原子および０、１つまたは２つのＯ原子を含み、ならびに前記環は各々Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、Ｒ７、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の８、９、１０、１１または１２員の二環式環からなる群より選択され、前記環は各々０、１つ、２つまたは３つのＮ原子および０、１つまたは２つのＯ原子を含み、ならびに前記環は各々Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ，Ｒ７，Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニルからなる群より選択され、この群のうち全てはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｒ７およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は：
【化５】
0005746972.tif 000436
からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４はＦである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５はメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６はメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される、０または１つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含む飽和３、４、５または６員の単環である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８は、０または１つの−ＯＲａによって置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａは、Ｈまたは、０または１つの−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルによって置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｃは、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、Ｒ７またはＲ８から選択される０または１つの基によって置換される、０または１つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の３、５または６員の単環である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式
【化６】
0005746972.tif 000437
からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式
【化７】
0005746972.tif 000438
からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＩの化合物
【化８】
0005746972.tif 000439
またはその医薬的に許容可能な塩［式中、
ＺはＮＨ、ＮＲ６、ＳまたはＯであり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｙは０、１、２、３または４であり；
Ｘ１はＮまたはＣであり；
Ｘ５はＣであり；
環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子および０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和、炭素結合の部分飽和または炭素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環；または結合窒素および０、１つまたは２つのさらなるＮ原子を含む、および０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の飽和、窒素結合の部分飽和または窒素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の複素環であり；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＮＲａＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａまたはＮＲａＲａであり；
Ｒ５はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ６はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ７は、０、１つ、２つ、３つまたは４つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８およびオキソからなる群より選択され；
Ｒａは、各出現において独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各出現において独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであって、前記フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され；
Ｒｃは、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ０−４アルキル結合飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される］。
【請求項２３】
式ＩＩＩの化合物
【化９】
0005746972.tif 000440
またはその医薬的に許容可能な塩［式中、
ＺはＮＨ、ＮＲ６、ＳまたはＯであり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｙは０、１、２、３または４であり；
Ｘ１はＮまたはＣであり；
Ｘ５はＣであり；
環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和、炭素結合の部分飽和または炭素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環；または結合窒素および０、１つまたは２つのさらなるＮ原子を含み０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の飽和、窒素結合の部分飽和または窒素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の複素環であり；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａまたはＮＲａＲａであり；
Ｒ５はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ６はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ７は、０、１つ、２つ、３つまたは４つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８およびオキソからなる群より選択され；
Ｒａは、各出現において独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各出現において独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであって、前記フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され；
Ｒｃは、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される］。
【請求項２４】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
［４−（３−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）モルホリン
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−（１，４−オキサゼパン４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
エチル２−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
８−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル；
（±）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
（±）−メチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（±）−エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン；
（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（Ｓ）−２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール；
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
Ｎ−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−オール；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
（Ｓ）−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（３−（アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸；
２−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
Ｎ−（４−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（３−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
メチル１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール；
２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
Ｎ−（４−（３−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
１−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
メチル１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（３−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−（１Ｈ）−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシキノリン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
メチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾエート；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）安息香酸；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（キノリン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン；
２−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン；
（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン；
（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール；
Ｎ−（４−（３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（４−モルホリノフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（５−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（３−（キノリン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−メトキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−イソプロポキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−イソブトキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−フェノキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−モルホリノエトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−プロポキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；
（ｒａｃ）−シス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（ｒａｃ）−トランス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（ｒａｃ）−シス−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（ｒａｃ）−トランス−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−３−イル）シクロヘキサノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
（ｒａｃ）−３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
メチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
メチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ペルジュウテロエタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
Ｎ−（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル  アセテート；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
２−メトキシ−１−（４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル  アセテート；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
３−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（ｒａｃ）−３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ベンジルシクロプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
（Ｓ）−エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
（Ｓ）−メチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（Ｒ）−メチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（Ｒ）−１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；
（Ｓ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；または
からなる群より選択される請求項１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と、を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ＰＤＥ１０阻害剤で治療し得る病状を治療するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記病状が、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫神経症、遅発性ジスキネジー、舞踏病、抑うつ症、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態による抑うつ症、尾状核または被殻の病気に伴う性格変化、被殻の病気に伴う認知症および躁病および淡蒼球障害による衝動強迫からなる群より選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記病状が、統合失調症、双極性障害および強迫神経症からなる群より選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
式：
【化１０】
0005746972.tif 000441
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３０】
式：
【化１１】
0005746972.tif 000442
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３１】
式：
【化１２】
0005746972.tif 000443
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３２】
式：
【化１３】
0005746972.tif 000444
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３３】
式：
【化１４】
0005746972.tif 000445
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３４】
式：
【化１５】
0005746972.tif 000446
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３５】
式：
【化１６】
0005746972.tif 000447
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３６】
式：
【化１７】
0005746972.tif 000448
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への参照
本出願は、２００８年１１月１４日出願の米国仮出願番号６１／１１４，５６７および２００９年４月２日出願の米国仮出願番号６１／１６６，２１２の利益を主張し、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＰＤＥ１０阻害剤であるピラジン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物を調製するための方法を提供する。また、肥満、非インスリン依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害および強迫神経症などの、ＰＤＥ１０を阻害することにより治療可能な障害や病気を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
神経伝達物質およびホルモン、ならびに光や匂いなどのその他の種類の細胞外信号は、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）の量を変化させることによって細胞内信号を作り出す。これら細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる。環状ＡＭＰはｃＡＭＰ依存タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）の活性を調節する。ＰＫＡは、イオンチャンネル、酵素および転写因子を含む多くの種類のタンパク質の機能をリン酸化および調節する。ｃＧＭＰ信号伝達のダウンストリームメディエータもまたキナーゼおよびイオンチャンネルを含む。キナーゼによって仲介される作用に加えて、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、いくつかの細胞タンパク質に直接結合してその活性を直接調節する。
【０００４】
環状ヌクレオチドは、ＡＴＰをｃＡＭＰに、およびＧＴＰをｃＧＭＰに変換するアデニリルシクラーセおよびグアニリルシクラーセの作用によって生産される。細胞外信号は、しばしばＧタンパク質共役受容体の作用によって、シクラーセの活性を調節する。あるいは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの量は、環状ヌクレオチドを分解する酵素の活性を調節することによって変化させることができる。細胞恒常性は、刺激によって誘発された増加の後の環状ヌクレオチドの急速な分解によって保たれる。環状ヌクレチドを分解する酵素は、３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる。
【０００５】
１１個のＰＤＥ遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）が、明確に異なるアミノ酸配列、触媒および調節特徴、および低分子阻害剤に対する感受性に基づいてこれまで同定されている。これらのファミリーは、２１個の遺伝子によってコードされ、さらにフプライス変異体はこれらの遺伝子のうち多くのものから転写される。それぞれの遺伝子ファミリーの発現パターンは明確に異なっている。ＰＤＥはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対する親和性が異なる。異なるＰＤＥの活性は、異なる信号によって調節される。例えば、ＰＤＥ１はＣａ２＋／カルモジュリンによって刺激される。ＰＤＥ２活性はｃＧＭＰによって刺激される。ＰＤＥ３はｃＧＭＰによって阻害される。ＰＤＥ４はｃＡＭＰに特異的で、ロリプラムによって特異的に阻害される。ＰＤＥ５はｃＧＭＰ特異的である。ＰＤＥ６は網膜において発現される。
【０００６】
ＰＤＥ１０配列は、バイオインフォマティクスおよびほかのＰＤＥ遺伝子ファミリーからの配列情報（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９；  Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅ  ２３４：  １０９−１１７，  １９９９；  Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９６：  ７０７１−７０７６，  １９９９）を用いて同定された。ＰＤＥ１０遺伝子ファミリーはそのアミノ酸配列、機能特性および組織分布によって識別される。ヒトＰＤＥ１０遺伝子は大きく、２００ｋｂを超え、それぞれのスプライス変異体を最大２４個のエクソンがコードしている。このアミノ酸配列は、ふたつのＧＡＦドメイン（これがｃＧＭＰと結合する）、触媒領域、および選択的スプライスによるＮおよびＣ末端によって特徴付けられる。少なくとも３個の選択的エクソンがＮ末端をコードし、２つのエクソンがＣ末端をコードするので、多数のスプライス変異体が可能である。ＰＤＥ１０Ａ１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する７７９アミノ酸タンパク質である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対するＫｍ値は、それぞれ０．０５および３．０マイクロモルである。ヒト変異体に加えて、これまでにいくつかの高相同性の変異体が、ラットおよびマウスの組織および配列バンクの両方から単離されている。
【０００７】
ＰＤＥ１０のＲＮＡ転写産物は、ヒトの睾丸と脳において最初に検出された。その後の免疫組織化学的分析によって、最高レベルのＰＤＥ１０は基底核において発現されることが明らかとなった。特に、嗅結節、尾状核、および側坐核における線条体ニューロンはＰＤＥ１０に富んでいる。ＰＤＥ１０複合体の免疫沈降が海馬および皮質の組織で可能であったものの、ウエスタンブロット法ではほかの脳組織におけるＰＤＥ１０の発現は明らかとされなかった。このことは、これらほかの組織におけるＰＤＥ１０の発現レベルは、線条体ニューロンにおいてのものより１００倍少ないことを示唆している。海馬における発現は細胞体に限られているが、ＰＤＥ１０は線条体ニューロンの両末端、樹状突起および軸索において発現される。
【０００８】
ＰＤＥ１０の組織分布は、ＰＤＥ１０阻害剤が、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞内のｃＡＭＰおよび/またはｃＧＭＰのレベルを上昇させるために、例えば、基底核を含むニューロンにおいて使用できることを示しており、したがって、ＰＤＥ１０阻害剤は、肥満、非インスリン依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫神経症などの基底核が関わる種々の精神神経疾患を治療するのに有用となるであろうことを示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９
【非特許文献２】Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ２３４：１０９−１１７，１９９９
【非特許文献３】Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９６：７０７１−７０７６，１９９９
【発明の概要】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、統合失調症、双極性障害、または強迫神経症などのＰＤＥ１０に媒介される病気およびほかの疾病などの病気の治療に有用な新種のピラジン化合物を含む。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、統合失調症、双極性障害、または強迫神経症などのＰＤＥ１０に媒介される病気およびほかの疾病を本発明の化合物および組成物を使用して治療する方法、ならびに本発明の化合物を調製するために有用な中間体および方法をも含む。
【００１１】
本発明の化合物は以下の一般構造またはその医薬的に許容可能な塩によって示され、
【００１２】
【化１】
0005746972.tif 000002
ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、ＹおよびＺは以下に定義するとおりである。
【００１３】
本発明のほかの化合物は以下の一般構造またはその医薬的に許容可能な塩によって示され、
【００１４】
【化２】
0005746972.tif 000003
ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ５およびＺは以下に定義するとおりである。
【００１５】
本発明のほかの化合物は以下の一般構造またはその医薬的に許容可能な塩によって示され、
【００１６】
【化３】
0005746972.tif 000004
ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ５およびＺは以下に定義するとおりである。
【００１７】
本発明のほかの化合物は以下の一般構造またはその医薬的に許容可能な塩によって示され、
【００１８】
【化４】
0005746972.tif 000005
ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ＹおよびＺは以下に定義するとおりである。
【００１９】
上記は本発明のある態様をまとめたものに過ぎず、本発明を限定するものではなく、また限定すると解釈されるべきものではない。ここに記載される特許、特許出願およびその他の文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な記述
本発明のある態様は、式（Ｉ）の一般構造を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関し、
【００２１】
【化５】
0005746972.tif 000006
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々独立してＮまたはＣであって；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち２つより多くがＮであることはなく；
Ｘ５はＣであり；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９およびＸ１０は各々独立してＮまたはＣであり；Ｘ８およびＸ１１は各々Ｃであり；ならびにＸ６、Ｘ７、Ｘ９およびＸ１０のうちの３つより多くがＮであることはなく；
ＹはＮＨ、ＮＲ５、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＲａＲｂまたはＣＦ２であるか；あるいはＹおよびＲ３は前記ＹおよびＲ３の両方を含む環に縮合した５から６員環を形成し；
ＺはＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであって；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ；
（ｂ）飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または飽和、部分飽和または不飽和の８、９、１０、１１または１２員の二環式環（前記環は各々０、１つ、２つ、３つまたは４つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０、１つまたは２つの原子を含み、前記環は各々Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）−ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。）；
（ｃ）基―Ｌ−Ｒ７（ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２である。）；または
（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ１−６アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＮＲａＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａまたはＮＲａＲａであり；
Ｒ５はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ６はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ７は、飽和、部分飽和または不飽和の、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む、３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒａは、各出現において独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各出現において独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであって、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され；
Ｒｃは、Ｃ０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む、３、４、５、６または７員の単環、または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されてもよく；および
Ｒｄは、窒素結合の飽和、部分飽和または不飽和の、結合窒素および０、１つまたは２つのさらなる窒素原子を含み０または１つの硫黄または酸素原子を含む５、６または７員の複素環であり、前記複素環はオキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２つまたは３つの置換基によって置換される。
【００２２】
ほかの実施形態において、基
【００２３】
【化６】
0005746972.tif 000007
からなる群より選択される。
【００２４】
ほかの実施形態において、基
【００２５】
【化７】
0005746972.tif 000008
である。
【００２６】
ほかの実施形態において、基
【００２７】
【化８】
0005746972.tif 000009
である。
【００２８】
ほかの実施形態において、基
【００２９】
【化９】
0005746972.tif 000010
である。
【００３０】
ほかの実施形態において、基
【００３１】
【化１０】
0005746972.tif 000011
である。
【００３２】
ほかの実施形態において、基
【００３３】
【化１１】
0005746972.tif 000012
である。
【００３４】
ほかの実施形態において、基
【００３５】
【化１２】
0005746972.tif 000013
である。
【００３６】
ほかの実施形態において、基
【００３７】
【化１３】
0005746972.tif 000014
である。
【００３８】
ほかの実施形態において、基
【００３９】
【化１４】
0005746972.tif 000015
である。
【００４０】
ほかの実施形態において、基
【００４１】
【化１５】
0005746972.tif 000016
である。
【００４２】
ほかの実施形態において、基
【００４３】
【化１６】
0005746972.tif 000017
である。
【００４４】
ほかの実施形態において、ＹはＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＦ２または−Ｃ（＝Ｏ）である。
【００４５】
ほかの実施形態において、ＹはＮＨである。
【００４６】
ほかの実施形態において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）である。
【００４７】
ほかの実施形態において、Ｙは−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ６Ｃ５−Ｆである。
【００４８】
ほかの実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００４９】
ほかの実施形態において、ＹおよびＲ３は前記ＹおよびＲ３の両方を含む環に縮合した５から６員環を形成し；ＹはＮＨ、およびＲ３はＣ１−４アルキルまたは−ＮＲａＣ１−４アルキルである。
【００５０】
ほかの実施形態において、Ｘ１はＮまたはＣであって、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は各々Ｃである。
【００５１】
ほかの実施形態において、Ｘ５はＮである。
【００５２】
ほかの実施形態において、Ｘ５はＣである。
【００５３】
ほかの実施形態において、ＺはＮＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｎ−ハロＣ１−４アルキル、Ｓ、または−Ｃ＝である。
【００５４】
ほかの実施形態において、ＺはＮまたは−Ｃ＝である。
【００５５】
ほかの実施形態において、ｍは０または１である。
【００５６】
ほかの実施形態において、ｎは０または１である。
【００５７】
ほかの実施形態において、ｐは０または１である。
【００５８】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｃおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃからなる群より選択される。
【００５９】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｃおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃからなる群より選択される。
【００６０】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の４、５、６または７員の単環からなる群より選択され、前記環は各々０、１つ、２つまたは３つのＮ原子および０、１つまたは２つのＯ原子を含み、前記環は各々Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、Ｒ７、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【００６１】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の８、９、１０、１１または１２員の二環式環からなる群より選択され、前記環は各々０、１つ、２つまたは３つのＮ原子および０、１つまたは２つのＯ原子を含み、前記環は各々Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ，Ｒｃ，Ｒｃおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【００６２】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３，５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニルからなる群より選択され、この群のうちの全てはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｒ７およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【００６３】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、基―Ｌ−Ｒ７であって、ＬはＣＨ２である。
【００６４】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ１−６アルキルである。
【００６５】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、
【００６６】
【化１７】
0005746972.tif 000018
からなる群より選択される。
【００６７】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、
【００６８】
【化１８】
0005746972.tif 000019
からなる群より選択される。
【００６９】
ほかの実施形態において、Ｒ２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【００７０】
ほかの実施形態において、Ｒ３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【００７１】
ほかの実施形態において、Ｒ４はＦである。
【００７２】
ほかの実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【００７３】
ほかの実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【００７４】
ほかの実施形態においてＲ７は、０または１つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含む飽和３、４、５または６員の単環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【００７５】
ほかの実施形態において、Ｒ８は、０または１つの−ＯＲａによって置換されたＣ１−６アルキルである。
【００７６】
ほかの実施形態において、Ｒａは、Ｈまたは０または１つの−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルによって置換されたＣ１−６アルキルである。
【００７７】
ほかの実施形態において、Ｒｃは、０または１つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５または６員の単環であって、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、Ｒ７またはＲ８から選択される０または１つの基によって置換される。
【００７８】
ほかの実施形態において、式
【００７９】
【化１９】
0005746972.tif 000020
からなる群より選択される。
【００８０】
ほかの実施形態において、式
【００８１】
【化２０】
0005746972.tif 000021
からなる群より選択される。
【００８２】
ほかの実施形態において、式
【００８３】
【化２１】
0005746972.tif 000022
からなる群より選択される。
【００８４】
本発明のほかの態様は、ＰＤＥ１０阻害剤で治療でき得る病状を治療する方法に関し、本発明の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む。
【００８５】
本発明のほかの態様は、前記ＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状が精神病、パーキンソン病、認知症、強迫神経症、遅発性ジスキネジー、舞踏病、抑うつ症、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態による抑うつ症、尾状核または被殻の病気に伴う性格変化、被殻の病気に伴う認知症および躁病および淡蒼球障害による衝動強迫からなる群より選択される方法に関する。
【００８６】
本発明のほかの態様は、前記ＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状が統合失調症、双極性障害および強迫神経症からなる群より選択される方法に関する。
【００８７】
本発明のほかの態様は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００８８】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩ）の一般構造を有する化合物
【００８９】
【化２２】
0005746972.tif 000023
またはその医薬的に許容可能な塩に関し、
ＺはＮＨ、ＮＲ６、ＳまたはＯであり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｙは０、１、２、３または４であり；
Ｘ１はＮまたはＣであり；
Ｘ５はＣであり；
環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子および０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和、炭素結合の部分飽和または炭素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環；または結合窒素および０、１つまたは２つのさらなるＮ原子を含む、および０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の飽和、窒素結合の部分飽和または窒素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の複素環であり；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＮＲａＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａまたはＮＲａＲａであり；
Ｒ５はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ６はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ７は、０、１つ、２つ、３つまたは４つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキルであって、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８およびオキソからなる群より選択され；
Ｒａは、各出現において独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各出現において独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであって、このフェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され；
Ｒｃは、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ０−４アルキル結合飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【００９０】
ほかの実施形態において、ＺはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、またはＳである。
【００９１】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩａ）の一般構造を有する化合物
【００９２】
【化２３】
0005746972.tif 000024
またはその医薬的に許容可能な塩に関し、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩ）の化合物および以下の実施形態で定義するとおりである。
【００９３】
式（ＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。
【００９４】
式（ＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。
【００９５】
式（ＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。
【００９６】
式（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。
【００９７】
式（ＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。
【００９８】
式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【００９９】
式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１００】
式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、４員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１０１】
式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１０２】
式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１０３】
式（ＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、７員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１０４】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩｂ）の一般構造を有する化合物
【０１０５】
【化２４】
0005746972.tif 000025
またはその医薬的に許容可能な塩に関し、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩ）の化合物および以下の実施形態で定義するとおりである。
【０１０６】
式（ＩＩｂ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１０７】
式（ＩＩｂ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１０８】
式（ＩＩｂ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１０９】
式（ＩＩｂ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１１０】
式（ＩＩｂ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１１１】
式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１１２】
式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１１３】
式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、４員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１１４】
式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１１５】
式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１１６】
式（ＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、７員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１１７】
ほかの実施形態において、式
【０１１８】
【化２５】
0005746972.tif 000026
からなる群より選択される。
【０１１９】
ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和、部分飽和または不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環である。
【０１２０】
ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環である。
【０１２１】
ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の飽和の４、５、６、７員の炭素環である。
【０１２２】
ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の部分飽和の４、５、６、７、８、９、１０員の炭素環である。
【０１２３】
ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の不飽和の４、５、６、７、８、１０または１２員の炭素環である。
【０１２４】
ほかの実施形態において、環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルからなる群より選択される。
【０１２５】
ほかの実施形態において、環Ａは、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、およびテトラヒドロチオピラニルからなる群より選択される。
【０１２６】
ほかの実施形態において、環Ａは、オキサスピロ［３，５］ノニル、アゼパニルオキセパニル、およびキノリニルからなる群より選択される。
【０１２７】
ほかの実施形態において、環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３，５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニル、ジヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルからなる群より選択され、この群のうちの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｒ７、およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される
【０１２８】
ほかの実施形態において、環Ａは、からなる群より選択される。
【０１２９】
ほかの実施形態において、環Ａは：
【０１３０】
【化２６】
0005746972.tif 000027
からなる群より選択される。
【０１３１】
ほかの実施形態において、ｍは０または１である。
【０１３２】
ほかの実施形態において、ｎは０または１である。
【０１３３】
ほかの実施形態において、ｐは０または１である。
【０１３４】
ほかの実施形態において、ｙは０、１、２、または３である。
【０１３５】
ほかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、Ｒ７、Ｒ８およびオキソからなる群より選択される。
【０１３６】
ほかの実施形態において、Ｒ２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【０１３７】
ほかの実施形態において、Ｒ３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。ほかの実施例において、Ｒ４はＦである。
【０１３８】
ほかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【０１３９】
ほかの実施形態において、Ｒ７は、０または１つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含む飽和５または６員の単環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【０１４０】
ほかの実施形態において、Ｒ８は、０または１つの−ＯＲａによって置換された−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４１】
ほかの実施形態において、Ｒａは、Ｈまたは０または１つの−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルによって置換された−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４２】
ほかの実施形態において、Ｒｃは、０または１つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の３、５、または６員の単環であって、Ｃ１−６アルキル、Ｒ７、または−ＯＲａから選択される０または１つの基によって置換される。
【０１４３】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関する。
【０１４４】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関し；前記病状、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫神経症、遅発性ジスキネジー、舞踏病、抑うつ症、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態に伴う抑うつ症、尾状核または被殻の病気に伴う性格変化、尾状核および淡蒼球の病気に伴う認知症および躁病、および淡蒼球障害による衝動強迫からなる群より選択される。
【０１４５】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関し；前記病状は、統合失調症、双極性障害、および強迫神経症からなる群より選択される。
【０１４６】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩ）の化合物および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【０１４７】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩ）の一般構造を有する化合物
【０１４８】
【化２７】
0005746972.tif 000028
またはその医薬的に許容可能な塩に関し：
ＺはＮＨ、ＮＲ６、ＳまたはＯであり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｙは０、１、２、３または４であり；
Ｘ１はＮまたはＣであり；
Ｘ５はＣであり；
環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和、炭素結合の部分飽和または炭素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環；または結合窒素および０、１つまたは２つのさらなるＮ原子を含み０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の飽和、窒素結合の部分飽和または窒素結合の不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の複素環であり；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＯＲａまたはＮＲａＲａであり；
Ｒ５はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ６はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＲｃであり；
Ｒ７は、０、１つ、２つ、３つまたは４つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８およびオキソからなる群より選択され；
Ｒａは、各出現において独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各出現において独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであって、このフェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され；
Ｒｃは、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【０１４９】
ほかの実施形態においては、ＺはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、またはＳである。
【０１５０】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩａ）の一般構造を有する化合物
【０１５１】
【化２８】
0005746972.tif 000029
またはその医薬的に許容可能な塩に関し、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）の化合物および以下の実施形態で定義するとおりである。
【０１５２】
式（ＩＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１５３】
式（ＩＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａはｓｐ２混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１５４】
式（ＩＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１５５】
式（ＩＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１５６】
式（ＩＩＩａ）の化合物のある実施形態において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１５７】
式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１５８】
式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１５９】
式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、４員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１６０】
式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、５員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１６１】
式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１６２】
式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、７員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１６３】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩｂ）の一般構造を有する化合物
【０１６４】
【化２９】
0005746972.tif 000030
またはその医薬的に許容可能な塩に関し、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩＩｂ）の化合物および以下の実施形態で定義するとおりである。
【０１６５】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のある実施例において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１６６】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のある実施例において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１６７】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のある実施例において、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１６８】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のある実施例において、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１６９】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のある実施例において、環Ａは、ｓｐ２混成を有する窒素原子を介してピラジニル環に結合する。
【０１７０】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、５員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１７１】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和複素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１７２】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、４員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１７３】
式（ＩＩＩａ）の化合物のほかの実施形態において、５員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１７４】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、６員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１７５】
式（ＩＩＩｂ）の化合物のほかの実施形態において、環Ａは、７員の飽和炭素環であって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたはオキソで任意に置換される。
【０１７６】
ほかの実施形態において、式
【０１７７】
【化３０】
0005746972.tif 000031
からなる群より選択される。
【０１７８】
ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和、部分飽和または不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環である。
【０１７９】
ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む炭素結合の飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の炭素環である。
【０１８０】
ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の飽和の４、５、６、７員の炭素環である。
【０１８１】
ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の部分飽和の４、５、６、７、８、９、１０員の炭素環である。
【０１８２】
ほかの実施形態において、環Ａは、０、１つまたは２つのＮ原子を含み、０または１つのＳまたはＯ原子を含む窒素結合の不飽和の４、５、６、７、８、１０または１２員の炭素環である。
【０１８３】
ほかの実施形態において、環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルからなる群より選択される。
【０１８４】
ほかの実施形態において、環Ａは、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、およびテトラヒドロチオピラニルからなる群より選択される。
【０１８５】
ほかの実施形態において、環Ａは、オキサスピロ［３，５］ノニル、アゼパニルオキセパニル、およびキノリニルからなる群より選択される。
【０１８６】
ほかの実施形態において、環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３，５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニル、ジヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルからなる群より選択され、この群のうちの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｒ７、およびオキソから選択される０、１、２または３つの基によって置換される。
【０１８７】
ほかの実施形態において、環Ａは：
【０１８８】
【化３１】
0005746972.tif 000032
からなる群より選択される。
【０１８９】
ほかの実施形態において、ｍは０または１である。
【０１９０】
ほかの実施形態において、ｎは０または１である。
【０１９１】
ほかの実施形態において、ｐは０または１である。
【０１９２】
ほかの実施形態において、ｙは０、１、２、または３である。
【０１９３】
ほかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、Ｒ７、Ｒ８およびオキソからなる群より選択される。
【０１９４】
ほかの実施形態において、Ｒ２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【０１９５】
ほかの実施形態において、Ｒ３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。ほかの実施例において、Ｒ４はＦである。
【０１９６】
ほかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【０１９７】
ほかの実施形態において、Ｒ７は、０または１つのＮ原子および０または１つのＯ原子を含む飽和５または６員の単環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８およびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【０１９８】
ほかの実施形態において、Ｒ８は、０または１つの−ＯＲａによって置換された−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９９】
ほかの実施形態において、Ｒａは、Ｈまたは０または１つの−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｎ（１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルによって置換された−Ｃ１−６アルキルである。
【０２００】
ほかの実施形態において、Ｒｃは、０または１つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の３、５、または６員の単環であって、Ｃ１−６アルキル、Ｒ７、または−ＯＲａから選択される０または１つの基によって置換される。
【０２０１】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関する。
【０２０２】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関し；前記病状は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫神経症、遅発性ジスキネジー、舞踏病、抑うつ症、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態に伴う抑うつ症、尾状核または被殻の病気に伴う性格変化、尾状核および淡蒼球の病気に伴う認知症および躁病、および淡蒼球障害による衝動強迫からなる群より選択される。
【０２０３】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含むＰＤＥ１０阻害剤で治療できる病状を治療する方法に関し；前記病状は、統合失調症、双極性障害、および強迫神経症からなる群より選択される。
【０２０４】
本発明のほかの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【０２０５】
本発明のほかの態様は、式（ＩＶ）の一般構造を有する化合物
【０２０６】
【化３２】
0005746972.tif 000033
またはその医薬的に許容可能な塩に関し、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣであって；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち２つより多くがＮであることはなく；
Ｙは、ＮＨ、ＮＲ５またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ６、ＳまたはＯであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、各出現において独立して、０、１または２であり；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ；またはＲ１は―Ｌ−Ｒ７であって、ＬはＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であって；Ｒ７は、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ４は、各出現において独立して、Ｆ、ＭｅまたはＣＮであり；
Ｒ５はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒ６はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり；
Ｒａは、各出現において独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各出現において独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであって、このフェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され；
Ｒｃは、０、１つ、２つまたは３つのＮ原子およびＯおよびＳから選択される０または１つの原子を含むＣ０−４アルキル結合の飽和、部分飽和または不飽和の３、４、５、６または７員の単環または８、９、１０、１１または１２員の二環式環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換され；
Ｒｄは、窒素結合の飽和、部分飽和または不飽和の、結合窒素および０、１つまたは２つのさらなる窒素原子を含み０または１つの硫黄または酸素原子を含む５、６または７員の複素環であり、その複素環はオキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２つまたは３つの置換基によって置換される。
【０２０７】
ほかの実施形態において、ＺはＮＨである。
【０２０８】
ほかの実施形態において、ＺはＮＲ６である。
【０２０９】
ほかの実施形態において、ＺはＳである。
【０２１０】
ほかの実施形態において、Ｚは０である。
【０２１１】
ほかの実施形態において、ＹはＨＮである。
【０２１２】
ほかの実施形態において、ＹはＮＲ５である。
【０２１３】
ほかの実施形態において、ＹはＣ（＝Ｏ）である。
【０２１４】
ほかの実施形態において、Ｘ１はＮである。
【０２１５】
ほかの実施形態において、Ｘ２はＮである。
【０２１６】
ほかの実施形態において、Ｘ３はＮである。
【０２１７】
ほかの実施形態において、Ｘ４はＮである。
【０２１８】
ほかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はすべてＣである。
【０２１９】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換されたＣ３−４アルキルである。
【０２２０】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、ピペリジン、ピベラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリジンおよびピリミジンから選択され、これら全てが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【０２２１】
ほかの実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、これら全てが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【０２２２】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、ピペリジン、ピベラジン、ピロリジンおよびモルホリンから選択され、これら全てが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【０２２３】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジンおよびピリミジンから選択され、これら全てが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【０２２４】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、飽和５または６員の炭素環であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａおよびオキソから選択される０、１つ、２つまたは３つの基によって置換される。
【０２２５】
ほかの実施形態において、Ｒ１は、
【０２２６】
【化３３】
0005746972.tif 000034
から選択される。
【０２２７】
ほかの実施形態において、ｍは０である。
【０２２８】
ほかの実施形態において、ｍは１であって、Ｒ４はＦである。
【０２２９】
ほかの実施形態において、ｍは2であって；Ｒ４はＦである。
【０２３０】
ほかの実施形態において、ｎは０である。
【０２３１】
本発明のほかの態様は、式（ＩＶ）の化合物の有効量を使用して、統合失調症、双極性障害、または強迫神経症を治療する方法に関する。
【０２３２】
本発明のほかの態様は、患者においてＰＤＥ１０を阻害することによって治療可能な障害を治療する方法に関し、該方法はその患者に式（ＩＶ）の化合物の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２３３】
本発明のほかの態様は、（ＩＶ）の化合物および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【０２３４】
本発明のほかの態様は、上記の実施形態にかかる化合物の薬剤としての使用に関する。
【０２３５】
本発明のほかの態様は、上記の実施形態にかかる化合物の、統合失調症、双極性障害、または強迫神経症の治療のための薬剤の製造における使用に関する。
【０２３６】
本発明のほかの態様は：
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
［４−（３−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）モルホリン
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−（１，４−オキサゼパン４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
エチル２−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
８−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−２,８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペラジン−２−オン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル；
（±）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
（±）−メチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（±）−エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（±）−４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン；
（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（Ｓ）−２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール；
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
Ｎ−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−オール；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（３−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（（３−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
（Ｓ）−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（３−（アゼチジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸；
２−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
Ｎ−（４−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（３−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
メチル１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール；
２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
Ｎ−（４−（３−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
１−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタノール；
メチル１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（３−（３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン２−（１Ｈ）−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシキノリン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
メチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾエート；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）安息香酸；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（キノリン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン；
２−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン；
（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン；
（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール；
Ｎ−（４−（３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（４−モルホリノフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピコリノニトリル
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（５−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノール；
Ｎ−（４−（３−（キノリン−５−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−メトキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−イソプロポキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−イソブトキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（シクロプロピルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシエトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−フェノキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−モルホリノエトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−プロポキシピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン；
（ｒａｃ）−シス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（ｒａｃ）−トランス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（ｒａｃ）−シス−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（ｒａｃ）−トランス−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
（ｒａｃ）−３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
メチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
６−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロ−４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
７−フルオロ−Ｎ−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
メチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ペルジュウテロエタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
Ｎ−（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル  アセテート；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
２−メトキシ１−（４−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル  アセテート；
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
３−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（ｒａｃ）−３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ベンジルシクロプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
（Ｓ）−エチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート；
（Ｓ）−メチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（Ｒ）−メチル１−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−６−メチルピペラジン−２−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノール；
（Ｒ）−１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；
（Ｓ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン；
からなる群より選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
【０２３７】
本出願の化合物は、一般的に、いくつかの不斉中心を有していてもよく、通常、ラセミ混合物の形に描写される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物および分離されたエナンチオマーおよびジアステレオマーを包括することを意図する。
【０２３８】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容可能な同位体標識したものを含み、そこでは、いくつかの原子は、同じ原子番号を有するが、自然では大多数を占める原子質量または原子質量数と異なる原子に置き換えられる。
【０２３９】
本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３８Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン酸、３５Ｓのような硫黄の同位体を挙げることができるが、これに限定されない。
【０２４０】
本発明の同位体標識した化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬剤および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈや炭素−１４すなわち１４Ｃは、その組み込みの容易さおよび容易に得られる検知手段から、この目的のために特に有用である。
【０２４１】
デュートリウム、すなわち、２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる治療上の利点、例えば、最体内半減期の増加や必要用量の減少などを提供するので、ある状況下では好ましい。
【０２４２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となることができる。
【０２４３】
本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、当業者にとって従来公知の技術または本明細書の実施例に記載のものおよび適当な同位体標識した試薬を先に使用した非標識の試薬の変わり使用した調製例と類似の方法によって調製できる。
【０２４４】
本発明にかかる医薬的に許容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されたもの、すなわち、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＮＳＯを含む。
【０２４５】
本発明の具体的な実施形態は後述の実施例に例示される化合物をおよびその医薬的に許容可能な塩、錯体、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝体、プロドラッグ、およびそのほかの誘導体を含む。別段の記載がなければ、以下の定義が本明細書および請求の範囲に見られる用語に適用される：
【０２４６】
「Ｃα−βアルキル」は、分岐状、環状または直鎖状関係またはそれら関係の組み合わせのいずれかの関係にある、最少でα個の炭素原子および最大でβ個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは整数である。この節で記載するアルキル基は、１つまたは２つの二重結合または三重結合をも含み得る。Ｃ０アルキルという表記は直接結合を示す。Ｃ１−６アルキルの例としては下記のものが挙げられるが、これに限定されない：
【０２４７】
【化３４】
0005746972.tif 000035
【０２４８】
「ベンゾ基」は、単独で、あるいは組み合わせて、２価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その１つの表現には−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−があり、それはほかの環に近傍に付着した時には、ベンゼン状の環例えば、テトラヒドロナフチレンおよびインドールなどを形成する。
【０２４９】
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ、＝Ｏ基（カルボニルに見られるような）や＝Ｓ基（チオカルボニルに見られるような）を表す。
【０２５０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【０２５１】
「Ｃα−βハロアルキル」は、アルキル鎖に付着したいくつかの、つまり少なくとも１つの水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置き換えられる、先に記載したとおりの、アルキル基を意味する。
【０２５２】
基ＮＲａＲａなどは、２つのＲａ基が一緒になって環を形成する置換基を含み、任意でＮ、ＯまたはＳ原子を含んでおり、
【０２５３】
【化３５】
0005746972.tif 000036
のような基を含む。
【０２５４】
αおよびβは先に記載したとおりである基Ｎ（Ｃα−βアルキル）Ｃα−βアルキルは、２つのＣα−βアルキル基が一緒になって環を形成する置換基を含み、任意でＮ、ＯまたはＳ原子を含んでおり、
【０２５５】
【化３６】
0005746972.tif 000037
のような基を含む。
【０２５６】
「炭素環」は、単独でまたはほかの用語と組み合わせて、別段の記載がなければ、Ｃα−βアルキルが環状になったものを示す。したがって、用語「炭素環」は、用語「Ｃα−βアルキル」に含まれることが意図される。炭素環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレンおよびシクロヘキシレンなどが挙げられる。
【０２５７】
「複素環」は、少なくとも１つの炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのほかの原子を含む環を意味する。請求の範囲に見られる複素環の例としては以下のものが挙げられるが、これに限定されない：
【０２５８】
【化３７】
0005746972.tif 000038
【０２５９】
「医薬的に許容可能な塩」は、従来の手段によって調製された塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容可能な塩」は、無機および有機酸の塩基性塩を含み、酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸などを含むがこれに限定されない。本発明の化合物が、カルボキシ基のような酸性の官能基を含む時、カルボキシ基のための医薬的に許容可能なカチオン対は、当業者にとって周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニア、４級アンモニアカチオンなどを含む。「薬理学的に許容可能な塩」のさらなる例としては、下記およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１  （１９７７）を参照。
【０２６０】
「飽和、部分飽和または不飽和」は、水素で飽和した置換基、水素で完全に不飽和な置換基および水素で部分的に飽和した置換基を含む。
【０２６１】
「離脱基」は、一般的に、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬などの求核試薬によってたやすく置き換えられる基を指す。このような離脱基は、当該技術分野において周知である。このような離脱基の例としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、およびトシラートなどが含まれるがこれに限定されない。好ましい離脱基は、本明細書の適当な箇所で示される。
【０２６２】
「保護基」は、一般的に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびメルカプトなどの選択された反応基を、求核、求電子、酸化、および還元反応などの好ましくない反応を起こすことから保護するために使用される、当該技術分野において周知の基である。好ましい保護基は、本明細書の適当な箇所で示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、およびシリルなどが挙げられるがこれに限定されない。アラルキルの例としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、およびアシルなどで任意に置換されてもよいベンジル、オルソ−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルおよびホスホニウムおよびアンモニア塩などの塩が含まれるがこれに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アンスラニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナンスレニル、デュレニルなどが含まれるがこれに限定されない。好ましくは６〜１０炭素原子を有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例としては、シクロヘキセニルメチルなどが含まれるがこれに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、およびフタロイルなどが含まれる。保護基の混合物は、同じアミノ基を保護するのに使用され、例えば、第一級アミノ基はアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方で保護され得るなどである。アミノ保護基は、それらが付着された窒素とともに複素環を形成することができ、例えば、１，２−ｂｉｓ（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、およびマレイミジルなどを形成し、およびこれらの複素環基がさらに隣接するアリールおよびシクロアルキル環を含む場合に形成することができる。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジルなどの一、二または三置換のものであってもよい。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸などの付加塩の形成によって、酸化のような好ましくない反応からもまた保護されていてもよい。アミノ保護基の多くはカルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも好適である。例えば、それはアラルキル基である。アルキル基もまたヒドロキシおよびメルカプト基、を保護するのに好適な基であり、例えばｔｅｒｔ−ブチルがそうである。
【０２６３】
シリル保護基は、１つまたはそれ以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基によって任意に置換されるケイ素原子である。好適なシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１．２−ｂｉｓ（ジメチルシリル）ベンゼン、１．２−ｂｉｓ（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルを含むがこれに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ,Ｎ,Ｏ−トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニア試薬を使用した処理にて、別個の反応工程あるいはアルコール基との反応の際に、インシチュにて簡単に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはそれらのイミダゾールまたはＤＭＦとの組合わせによる合剤である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者に周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の調製の方法もまた有機化学アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む技術分野の当業者に周知である。
【０２６４】
保護基は、分子の残りの部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含む。好ましい方法は、例えば、アルコールや酢酸などまたはその混合物などの好適な溶媒系におけるパラジウム炭素を使用した炭素の水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの、保護基の除去を伴う。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸を使用してジオキサンまたは塩化メチレンなどの好適な溶媒系において除去できる。得られるアミノ塩は簡単に中和でき、遊離アミンを産出する。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、および４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知である加水分解および水素化分解条件下で除去され得る。
【０２６５】
本発明の化合物は、環式および非環式アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子に置換されたヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの、互変異性型として存在する基を含んでいてもよく、それらは以下の例に説明されるとおりである：
【０２６６】
【化３８】
0005746972.tif 000039
また、本明細書において、１つの型が名称を挙げられ、記載され、表示されおよび／または請求項に記載されているが、すべての互変異性型が、当該名称、記載、表示および／または請求項に本質的に含まれるものである。
【０２６７】
本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明に含まれる。プロドラッグは、当該プロドラッグの患者への投与後に加水分解や代謝などのインビボ生理作用によって本発明の化合物に化学的に変性される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作成および使用に関連する適合性および手法は当業者に周知である。エステルが関与するプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９8８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスク化カルボキシレートアニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの種々のエステルを含む。アミンはアリールカルボニルオキシメチルによって置換された誘導体としてマスク化されており、エステラーゼによってインビボで切断され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物もＮ−アシルオキシメチル基でマスク化されている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスク化されている。ＥＰ０３９，０５１（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，  ４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製および使用を開示している。
【０２６８】
明細書および請求の範囲は、「...および...から選択される」および「は...または...」という文体を使用する種の列挙（マーカッシュ群と呼ばれることがある）を含む。本出願においてこの文体が使用されるときは、別段の記載がない限り、当該群の全体、または当該群のそれぞれの構成要素、または当該群の下位群を含むことを意味する。この文体の使用は、単に省略のためであって、必要におおじてそれぞれの要素または下位群を排除することを制限することを如何様にも意味しない。
【０２６９】
用途および使用方法
本明細書において、ＰＤＥ１０酵素を阻害することによって障害や病気を治療する方法が提供される。一般的に、当該方法は、本発明の化合物、または個別の立体異性体、立体異性体の混合物、またはその医薬的に許容可能な塩または溶媒和物の治療上の有効量を、それを必要とする患者に、当該障害や病気を治療するために投与する工程を含む。
【０２７０】
ある実施形態においては、本発明は、ＰＤＥ１０を阻害することにより治療可能な障害または病気を治療するための薬剤の製造における本明細書に記載された化合物の使用を提供する。
【０２７１】
本発明の化合物は、ＰＤＥ１０酵素活性を阻害し、したがって、ＰＤＥ１０を発現する細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを上昇させる。そのため、ＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞内でのｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの不足量によって引き起こされる障害の治療に有用となる。ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を通常レベルより高く上昇させることが治療効果をもたらす場合に有益となる。ＰＤＥ１０の阻害剤は、末梢および中枢神経系の障害、心臓血管疾患、癌、消化器疾患、内分泌疾患および泌尿器疾患を治療するために使用されてもよい。
【０２７２】
ＰＤＥ１０阻害剤単体またはほかの薬剤との組合わせで治療されてもよい適応症としては、基底核、前頭前皮質、および海馬によって一部調節されると考えられている障害を含むがこれに限定されない。これらの適応症は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫神経症、遅発性ジスキネジー、舞踏病、抑うつ症、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態に伴う抑うつ症、尾状核または被殻の病気に伴う性格変化、尾状核および淡蒼球の病気に伴う認知症および躁病および淡蒼球の病気に伴う衝動強迫を含む。
【０２７３】
精神病とは個人の現実認識に影響する障害である。精神病は、妄想および幻覚に特徴付けられる。本発明の化合物は、精神病の全ての形態に罹患する患者の治療における使用に好適であり、当該精神病は統合失調症、遅発性統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症前駆期症状、および双極性障害を含むがこれに限定されない。統合失調症の陽性症状ならびに認知障害および陰性症状も治療可能である。ＰＤＥ１０阻害剤のほかの適応症としては、薬物乱用（アンフェタミンおよびＰＣＰを含む）、脳炎、アルコール依存症、てんかん、尋常性狼瘡、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レヴィー小体認知症、または低血糖症がもたらす精神病を含む。心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）および統合失調症的人格のような他の精神障害もＰＤＥ１０阻害剤で治療可能である。
【０２７４】
強迫神経症（ＯＣＤ）は、前頭野−線条体ニューロン経路における障害と関連付けられている（Ｓａｘｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｓｕｐｐｌ，  ３５：２６−３７，１９９８）。これらの経路におけるニューロンは、ＰＤＥ１０を発現する線条体ニューロンに突出している。ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰをこれらのニューロンにおいて上昇させ、ｃＡＭＰの上昇が、ＣＲＥＢリン酸化の増加をもたらし、それによってこれらのニューロンの機能状態を改善する。本発明の化合物は、したがって、ＯＣＤの適応症状における使用に好適である。ＣＯＤは、場合によって、基底核において自己免疫反応を引き起こす連鎖球菌感染症に原因する（Ｇｉｅｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  １５７：２８１−２８３，２０００）。ＰＤＥ１０阻害剤は、神経防護の役割を果たすことができるため、ＰＤＥ１０阻害剤の投与は度重なる連鎖球菌感染症後の基底核への損傷を妨げることもでき、それによって、ＯＣＤの進行を妨げる。
【０２７５】
脳において、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのニューロン内のレベルは記憶の質、特に長期記憶に関係すると考えられている。いかなる特定のメカニズムに束縛されることを望まないが、ＰＤＥ１０はｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを分解するため、この酵素のレベルが動物、例えばヒトの、記憶に影響を与えるということを提案する。ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する化合物は、したがって、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増加させることができ、それが転写因子をリン酸化するタンパク質キナーゼを活性化させる（ｃＡＭＰは結合タンパク質に反応する）。リン酸化された転写因子は、次いでＤＮＡプロモータ配列に結合し、長期記憶において重要な遺伝子を活性化させる。このような遺伝子がより活性であればあるほど、長期記憶が良くなる。このように、ホスホジエステラーゼを阻害することによって、長期記憶を強化することができる。
【０２７６】
認知症は記憶喪失および記憶とは別個のさらなる知能障害を含む病気である。本発明の化合物は、認知症の全ての型における記憶障害に罹患する患者の治療における使用に好適である。認知症はその原因によって分類され、神経変性認知症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管性（例えば、梗塞症、出血、心疾患）、血管性およびアルツハイマー病混合、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性（例えば、硬膜下血腫または外傷性脳障害）、感染性（例えばＨＩＶ）、遺伝子性（ダウン症）、中毒性（例えば、重金属、アルコール、薬剤）、代謝性（例えば、ビタミンＢ１２または葉酸不足）、中枢神経系低酸素症、クッシング病、精神病性（例えば、抑うつ症および統合失調症）、および水頭症性を含む。
【０２７７】
記憶障害の病状は、新しい情報を学習する能力の障害および／または以前に学習した情報を思い出すことができないことで顕在化される。本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）および加齢性認知低下を含む、認知症とは別個の記憶喪失に対処する方法を含む。本発明は、病気がもたらす記憶障害の治療方法を含む。記憶障害は、認知症の主症状であって、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ、心臓血管疾患、および頭部外傷ならびに老化による認知低下などの病気にも伴う症状である。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、抑うつ症、老化、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、中枢神経系低酸素症、脳の老化、糖尿病に関連する認知障害、幼少期の麻酔剤曝露による記憶障害、多発梗塞性認知症およびその他の神経学的障害急性神経障害、ならびにＨＩＶおよび心臓血管疾患による記憶障害の治療における使用に好適である。
【０２７８】
また、本発明の化合物は、ポリグルタミン−リピート疾患と呼ばれる部類の障害の治療における使用にも適している。これらの疾患は、一般的な病因性変異を共有している。アミノ酸のグルタミンをコードするＣＡＧリピートのゲノム内での伸長は、伸長したポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の産生を招く。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの変異に関連付けられている。ハンチントン病ではない個体においては、ハンチンチンは、グルタミン残基約８〜３１個を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病の個体においては、ハンチンチンは、グルタミン残基３７個超を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病（ＨＤ）とは別に、ほかの知られているポリグルタミン−リピート疾患および関連するタンパク質としては、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）；脊髄小脳失調症１型（アタキシン−１）；脊髄小脳失調症２型（アタキシン−２）；脊髄小脳失調症３型（マシャド−ジョセフ病またはＭＪＤとも呼ばれる）（アタキシン−３）；脊髄小脳失調症６型（アルファ１ａ−電位依存性カルシウムチャネル）；脊髄小脳失調症７型（アタキシン−７）；および球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病としても知られる）が挙げられる。
【０２７９】
基底核は、運動ニューロンの機能を制御するのに重要である。基底核の障害は、運動障害をもたらす。基底核機能に関係する運動障害の中で最も顕著なのは、パーキンソン病である（Ｏｂｅｓｏ  ｅｔ．ａｌ，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６２（１  Ｓｕｐｐｌｅ  １）：Ｓ１７−３０，２００４）。基底核の機能障害に関係するほかの運動障害としては、遅発性ジスキネジア、進行性核上性麻痺および脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウイルソン病、ジストニー、チック、および舞踏病が挙げられる。本発明の化合物は、基底核ニューロンの機能障害に関係する運動障害の治療での使用にも適している。
【０２８０】
ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを上げ、ニューロンがアポトーシスに陥らないようにするのに有用である。ＰＤＥ１０阻害剤は、グリア細胞においてｃＡＭＰを増大させることによって抗炎症性であり得る。これらの化合物は、抗アポトーシス性および抗炎症性、ならびにシナプス可塑性および神経発生に対する陽性結果の組合せによって、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）を含めて、任意の疾患または傷害によって生ずる神経変性を治療するのに有用となる。
【０２８１】
基底核に影響を及ぼす自己免疫疾患または感染疾患は、ＡＤＨＤ、ＯＣＤ、チック、トゥーレット病、シデナム舞踏病を含めて、基底核の障害を招く可能性がある。さらに、脳卒中、代謝異常、肝疾患、多発性硬化症、感染、腫瘍、薬物過剰摂取または副作用、および頭部外傷を含めて、脳への侵襲はどれも、潜在的に基底核を損傷する恐れがある。したがって、本発明の化合物を使用して、シナプス可塑性、神経発生、抗炎症性、神経細胞再生の増大、およびアポトーシスの低減を含めて、効果を組み合わせることによって、疾患の進行を止め、または脳の損傷した回路を回復させることができる。
【０２８２】
ある種の癌細胞の増殖はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰによって抑制される。形質転換後、細胞は、細胞内でＰＤＥ１０を発現し、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を低減することによって癌化することがある。これらのタイプの癌細胞では、ＰＤＥ１０活性を阻害すると、ｃＡＭＰが増大することによって細胞増殖が抑制される。ある場合には、ＰＤＥ１０は形質転換した癌性細胞において発現するが、親細胞系では発現しないこともある。形質転換した腎癌細胞では、ＰＤＥ１０が発現し、ＰＤＥ１０阻害剤が培養状態の細胞の増殖速度を低減する。同様に、乳癌細胞が、ＰＤＥ１０阻害剤の投与によって抑制される。多くのほかのタイプの癌細胞も、ＤＰＥ１０の阻害による増殖停止に感受性を示す。したがって、本発明に開示する化合物を使用して、ＰＤＥ１０を発現する癌細胞の増殖を止めることができる。
【０２８３】
本発明の化合物は、ｃＡＭＰシグナル伝達系の制御に注目することによる、糖尿病および関連障害、例えば肥満の治療における使用にも適している。ＰＤＥ−１０、特にＰＤＥ−１０Ａを阻害することによって、ｃＡＭＰの細胞内レベルが上昇し、それによってインスリン含有分泌顆粒の放出が増大し、したがってインスリン分泌が増大する。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００５／０１２４８５号を参照のこと。式（Ｉ）の化合物は、米国特許出願公開第２００６／０１９９７５号に開示される病気を治療するためにも使用することができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８４】
試験
例えば、下記の生物学的実施例に記載するインビトロおよびインビボアッセイを用いて、本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害活性を試験することができる。
【０２８５】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、同様な有用性を果たす作用剤について許容されたいずれの投与形態においても治療上有効量を投与することができる。本発明の化合物の、即ち活性成分の、実際の量は、多数の要因、例えば治療対象の疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の効力、投与経路および形態、ならびにほかの要因に依存する。
【０２８６】
式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、1日当たり約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは1日当たり０．５ｍｇから２５０ｍｇ、または1日当たり約３．５ｍｇから７０ｍｇの範囲であり得る。
【０２８７】
一般に、本発明の化合物は、医薬組成物として、下記の経路のいずれか1つによって投与することができる:経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内、または坐剤）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与。好ましい投与方式は、罹患の程度に従って調整することができる好都合な1日投薬量を使用する経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、またはほかの適当な組成物とすることができる。
【０２８８】
製剤の選択は、様々な要因、例えば薬物投与の形態（例えば、経口投与では、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の製剤が好ましい）、および原薬のバイオアベイラビリティに依存する。最近、医薬製剤は、表面積を増大する、即ち粒径を低減することによって、バイオアベイラビリティを向上させることができるという原理に基づいて、低いバイオアベイラビリティを示す薬物について特に開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、活性材料が巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている１０から１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、原薬を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に微粉砕し、次いで液体媒体に分散して、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を生成する、医薬製剤の製造が記載されている。
【０２８９】
組成物は、一般に式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの医薬として許容し得る賦形剤とを組み合わせてなる。許容し得る賦形剤は無毒性であり、投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体とすることができ、またはエアロゾル組成物の場合は、当業者が一般に利用可能なガス賦形剤とすることができる。
【０２９０】
固体の医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物の油などの様々な油、または合成起源、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ごま油などから選択することができる。特に注射液に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが挙げられる。
【０２９１】
圧縮ガスを使用して、本発明の化合物をエアロゾルの形に分散することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０２９２】
ほかの好適な医薬品賦形剤およびその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，１９９５）に記載されている。
【０２９３】
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって使用される全範囲内では異なる可能性がある。通常、製剤は、重量パーセント（重量％）基準で、全製剤に対して約０．０１〜９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含有し、残部は１つ以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。
【０２９４】
化合物は、単独の活性剤として、またはほかの薬剤、例えば精神病、特に統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、ならびに／または記憶喪失の治療において使用されるほかの作用剤、例えば、ニコチン性α−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ほかのＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャネル阻害薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カナビノイドモジュレーター、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチチジミン、およびガランタナミン）と組み合わせて投与することができる。このような組合せでは、各活性成分を、その通常の投与量範囲に従って、またはその通常の投与量範囲未満の用量で投与することができ、同時にまたは順次に投与することができる。
【０２９５】
本発明の化合物と組み合わせるのに好適な薬物としては下記を含むがこれらに限定されない：クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、およびセロクエルのようなほかの好適な統合失調症薬;リチウム、ジプレキサ、およびデパコートを含むがこれらに限定されない双極性障害薬;レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンを含むがこれらに限定されないパーキンソン病薬;レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン、およびクリキノールを含むがこれらに限定されないアルツハイマー病の治療に使用される作用剤;チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびエクセロンを含むがこれらに限定されない認知症の治療において使用される作用剤;ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールを含むがこれらに限定されないてんかんの治療において使用される作用剤；デトロール、ディトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アゾチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンを含むがこれらに限定されない多発性硬化症の治療において使用される作用剤；アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルプリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドンを含むがこれらに限定されないハンチントン病の治療において使用される作用剤；ＰＰＡＲリガンド（例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンなどのアゴニスト、アンタゴニスト）、インスリン分泌促進物質（例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびグリピジドなどのスルホニル尿素薬、ならびに非スルホニル分泌促進物質）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトール、およびボグリボース）、インスリン感受性改善薬（例えば、グリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニスト；ビグアナイド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤）、肝グルコース放出降下化合物（例えば、グルカゴンアンタゴニスト、ならびにメタフォルミン、例えばグルコファージおよびグルコファージＸＲ）、インスリンおよびインスリン誘導体（インスリンの長期と短期の作用型および製剤）が含まれるがこれらに限定されない糖尿病の治療において有用である作用剤；およびβ−３アゴニスト、ＣＢ−１アゴニスト、ニューロペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例えば、アクソカイン）、食欲抑制剤（例えば、シブトラミン）、およびリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）を含むがこれらに限定されない抗肥満薬。
【実施例】
【０２９６】
実験
以下のスキームにおいて、本発明の化合物およびｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、ＹおよびＺなどを含むその定義は、先に記載するとおりである。
【０２９７】
別段の注釈がない限り、全ての材料は民間の供給業者から得たもので、さらなる精製はせずに使用した。全ての割合は重量によるものであって、温度は別段の標記がない限り摂氏温度である。マイクロ波支援の反応は全てＢｉｏｔａｇｅ（商標）のＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を使用して行われた。全ての化合物は選定した構成と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点はＢｕｃｈｉ装置を使用して決定されたもので、修正はしていない。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法で検出した。全ての実施例は、高性能液体クロマトグラフィーで測定して、９０％超の純度まで精製した。別段の提示がない限り、反応は室温にて進められた。
【０２９８】
下記の略語を使用する：
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ            Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
Ｅｔ２０          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＭｅＯＨ          メチルアルコール
ＥｔＯＨ          エチルアルコール
ＩＰＡ            イソプロピルアルコール
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＩ            ヨードメタン
ＮＭＰ            １−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＨＢＴＵ          ２−（１Ｈ−ベンソトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニアヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｓａｔ．          飽和
ｈ                時間
ｍｉｎ            分
ｍＬ              ミリリットル
ｇ                グラム
ｍｇ              ミリグラム
【０２９９】
全ての化合物は、ＰＤＥ１０に対するＩＣ５０値に基づいて５つのクラスに分けられた。ＩＣ５０の範囲は以下のとおりである。
「＋」１．０μＭに始まり５．０μＭに終わる範囲にあるＩＣ５０値を示す；
「＋＋」２５０ｎＭに始まり１．０μＭに終わる範囲にあるＩＣ５０値を示す；
「＋＋＋」１００ｎＭに始まり２５０ｎＭに終わる範囲にあるＩＣ５０値を示す；
「＋＋＋＋」２５ｎＭに始まり１００ｎＭに終わる範囲にあるＩＣ５０値を示す；且つ
「＋＋＋＋＋」２５ｎＭ未満の範囲にあるＩＣ５０値を示す。
【０３００】
【化３９】
0005746972.tif 000040
【０３０１】
【化４０】
0005746972.tif 000041
実施例１：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３０２】
【化４１】
0005746972.tif 000042
工程１：  エチル  ４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゾエート
【０３０３】
４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（５５．２１ｇ、３３２．３ｍｍｏｌ）および２、３−ジクロロピラジン（４９．５０ｇ、３３２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液に、炭化セシウム（１２９．９ｇ、３９８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、出発原料が消費されるまで、７０℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷まし、水およびＤＣＭにて希釈し、層を分離して水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。この合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。この粗製物質を大量のメタノールで洗浄し、乾燥して、エチル４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゾエートを得た。
【０３０４】
【化４２】
0005746972.tif 000043
工程２：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３０５】
ベンゼン−１，２−ジアミン（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（５．７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホン酸（０．０７５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を４時間加熱還流し、その後徐々に蒸留して溶媒の半分を除去した。この混合物を室温まで冷まし、ジイソプロピルアミンで中和し、エチル４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゾエート（４．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を−７８℃まで冷却し、１．２当量のＬＤＡ（９．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１．５時間熟成した後、１．５時間後にこの混合物を室温まで暖め、その後、２ＮＨＣｌを添加し、この混合物を３０分かき混ぜた。その後、この混合物を１ＮのＮａＯＨでｐＨ９に調整した。酢酸エチルを添加し、層を分離して、酢酸エチル（３×）で水層を抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。ＭｅＯＨで処理したところ、黄色の固形物が析出し、それをろ別して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。
【０３０６】
【化４３】
0005746972.tif 000044
工程３：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３０７】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（２３．００ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７．２ｇ、１９７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１６５ｍＬ）中で９０℃まで加熱した。出発原料が完全に消費された後、熱いままの溶液を氷水に滴下して、黄色の固形物を沈殿させた。この固形物を沸騰しているＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中でスラリー化して、テトラヒドロフランを添加して、固形物を完全に溶解させた。この溶液を冷凍庫に移して結晶化した。この固形物をろ別して、空気乾燥して（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋
【０３０８】
【化４４】
0005746972.tif 000045
【０３０９】
実施例２：  （Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３１０】
【化４５】
0005746972.tif 000046
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
【０３１１】
ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｇ、７７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１３５ｍＬ、９６９ｍｍｏｌ）を２５〜３０℃で添加して、１５分間撹拌した。その後、ｂｏｃ無水物を１１０ｇ添加した。これを同温度で一晩撹拌した。反応完了後、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡＣを用いて蒸留してＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で洗浄することにより精製した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸生成物を得た。
【０３１２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に１，１−カルボニルジイミダゾール（４６ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５〜３０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルアミン塩酸塩（３０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を２５〜３０℃で１５時間撹拌した。反応終了後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３溶液、および１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮してｔｅｒｔ−ブチル−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート生成物を得た。
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２５〜３０℃で６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド生成物（４０ｇ）を得た。［Ｍ＋１］＝１７３．０４
【０３１４】
【化４６】
0005746972.tif 000047
工程２：  １−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
【０３１５】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（４０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（４２ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６４ｇ、４６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌還流した。反応終了後、反応混合物をろ過し、アセトンを減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）で精製して、１−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド生成物を得た。［Ｍ＋１］＝２６３．１５
【０３１６】
【化４７】
0005746972.tif 000048
工程３：  １−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタノン
【０３１７】
１−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（１１．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）の０℃の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１５．７ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して添加した。得られた混合物を２５〜３０℃でｄ２時間撹拌した。反応終了後、混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタノン生成物を得た。［Ｍ＋１］＝２１８．１
【０３１８】
【化４８】
0005746972.tif 000049
工程４：  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【０３１９】
酢酸カリウム（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）撹拌溶液に、１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタノン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液およびＣＦ３ＳｉＭｅ３（０．６７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応終了後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、１−ベンジル−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピペリジン生成物を得た。
【０３２０】
１−ベンジル−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−（トリメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル）ピペリジン（３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を室温にて徐々に添加した。この反応混合物を３時間撹拌した。反応終了後、この混合物を飽和した塩化アンモニア溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで真空濃縮して、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール生成物を得た。［Ｍ＋１］＝２８８．１５
【０３２１】
【化４９】
0005746972.tif 000050
工程５：  １，１，１−トリフルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
【０３２２】
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールのメタノール（２５ｍＬ）撹拌溶液に、パラジウム炭素（１５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下で添加した。得られた混合物を６時間６５℃で還流撹拌した。反応終了後、混合物をろ過し、真空濃縮して、１，１，１−トリフルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１９８．０６
【０３２３】
【化５０】
0005746972.tif 000051
工程６：  （Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３２４】
実施例１の工程３と同様にして生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋
【０３２５】
【化５１】
0005746972.tif 000052
【０３２６】
【化５２】
0005746972.tif 000053
実施例３：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３２７】
【化５３】
0005746972.tif 000054
工程１：  エチル４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート
【０３２８】
エチル  ４−ヒドロキシベンゾエート（５３０ｇ、３．１９ｍｏｌ）のＤＭＦ（６Ｌ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３粉末（１１０２ｇ、７．９７ｍｏｌ、２．５ｅｑ．）、ＮａＩ（１１９５ｇ、７．９７ｍｏｌ、２．５ｅｑ．）およびＰＭＢ−Ｃｌ（５９９．４ｇ、３．８３ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を周囲温度にて添加した。反応混合物を５０℃にて一晩窒素雰囲気下で加熱した。この反応混合物を周囲温度にまで冷まして、氷水（９Ｌ）をこの反応混合物に添加した。得られた固形物をろ別して、水（５Ｌ）で洗浄して、４０℃で真空乾燥して、生成物を得た。
【０３２９】
【化５４】
0005746972.tif 000055
工程２：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）メタノン
【０３３０】
ベンゾイミダゾール（４５０ｇ、３．８１ｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１１２９．３ｇ、７．６２ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびベンゼンスルホン酸（１６ｇ）のトルエン（４Ｌ）溶液を加熱還流し、溶媒の半分を蒸留にて除去した。トルエン（３Ｌ）を再び添加して、２Ｌを低速蒸留にて除去した。この反応混合物を冷まし、ジイソプロピルアミン（５５ｍＬ）で中和して、ＴＨＦ（４Ｌ）および２（１２００ｇ、４．２ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。この混合物を−７８℃まで冷まして、ＬＤＡ（２．３２Ｌ、ＴＨＦ／ヘキサン／エチルベンゼン中２Ｍ、４．５ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を３時間かけて滴下した。添加後、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、周囲温度まで温め、２Ｎ水性ＨＣｌ（３．９Ｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。層を分離して、有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮して、粗生成物としての油を２１７７ｇ得た。この粗生成物に、ＭＴＢＥ（３Ｌ）およびヘキサン類（２５０ｍＬ）を添加し、低温の部屋で一晩放置した。得られた固形物をろ別し、ＭＴＢＥ、引き続き１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類で、洗浄して、生成物を得た。
【０３３１】
【化５５】
0005746972.tif 000056
工程３：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【０３３２】
化合物（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）メタノン（２６８ｇ、０．７５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７Ｌ）スラリーに、周囲温度でＴＦＡ（２８９ｇ、３．７５ｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を、添加漏斗を使用して徐々に添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析によって、反応は完了したとわかった。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８まで中和し、２０分撹拌した。得られた固形物をろ別し、水で洗浄し、オーブンで４５℃で真空乾燥して、生成物を得た。
【０３３３】
【化５６】
0005746972.tif 000057
工程４：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３３４】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１００ｇ、０．４２ｍｏｌ）の化合物の無水ＤＭＦ（１．１Ｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４５ｇ、１．０５ｍｏｌ、２．５ｅｑ．）および２，３−ジクロロピラジン（７５．０８ｇ、０．５０ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を周囲温度まで冷まして、氷水（３Ｌ）を添加し、３０分撹拌した。得られた固形物をろ別し、水と、引き続きＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥した。この固形物を５０％ＭＴＢＥ／ＤＣＭＭＳを用いて５０℃で１時間処理して、熱時ろ過して、５０％ＭＴＢＥ／ＤＣＭで洗浄して、一晩真空乾燥して、生成物を得た。母液を５０％ＭＴＢＥ／ＤＣＭで２時間還流して、熱時ろ過して、５０％ＭＴＢＥ／ＤＣＭで洗浄し、生成物のもうひとつのバッチを得た。（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５１．０（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）＋
【０３３５】
【化５７】
0005746972.tif 000058
【０３３６】
【化５８】
0005746972.tif 000059
実施例４：  ［４−（３−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン
【０３３７】
【化５９】
0005746972.tif 000060
工程１：  ６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０３３８】
４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１１７ｍＬ、７９３ｍｍｏｌ）に、エタノールを２〜３滴添加し、この反応混合物を１５０℃で一晩還流した。反応混合物を濃縮して、残渣をそのまま次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝１３７
【０３３９】
【化６０】
0005746972.tif 000061
工程２：  ６−フルオロ−ベンゾイミダゾール１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４０】
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１．５ｇ、１５９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．２ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１．３ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を生成して、５〜１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムで精製し、表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２３７
【０３４１】
【化６１】
0005746972.tif 000062
工程３：  ［４−（３−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−フェニル］−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン
【０３４２】
４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル（２０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）および６−フルオロベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．２ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の新たに乾燥したＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１０６ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を１．２時間かけて徐々に添加した。この反応混合物を同温度で３．５時間撹拌した。反応物は−２０℃にされ、２Ｎ−ＨＣｌを添加して、ｐＨ３〜４まで徐々に反応停止処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物にメタノール（７０ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、固形物をろ別して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６９．２（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋
【０３４３】
【化６２】
0005746972.tif 000063
【０３４４】
【化６３】
0005746972.tif 000064
実施例５：  （１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３４５】
スキーム３に従って調製された（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に炭化セシウム（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳが完全変換を示した。ＭｅＯＨ中に化合物が析出した。得られたオレンジ色の固形物をろ過して、大量のＭｅＯＨですすいだ。固形物は真空ポンプを用いて一晩乾燥し、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１６．１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋  
【０３４６】
【化６４】
0005746972.tif 000065
実施例６：  （１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３４７】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１１５ｇ、２８６μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９．２ｍｇ、５７３μｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（９７．４ｇ、５７３μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を一晩撹拌した。出発原料が消費されるまで、さらにヨウ化イソプロピルを添加した。この混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（商標）を用いてヘキサン類中勾配１０〜３０％アセトンで精製し、（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４４．１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋
【０３４８】
【化６５】
0005746972.tif 000066
実施例７：  ４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）モルホリン
【０３４９】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１５５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５．５００ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（１．０２３ｍｌ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温まで暖めた。反応物を水で反応停止処理し、この混合物をジクロロメタンで希釈した。層を分離した後、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ジフルオロメチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）モルホリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２３．０
（Ｍ＋１） ＩＣ５０（μＭ） ＋＋＋
【０３５０】
表（ＩＡ）：  実施例８から５６を以下の表に示す：
【０３５１】
【表１】
0005746972.tif 000067
0005746972.tif 000068
0005746972.tif 000069
0005746972.tif 000070
0005746972.tif 000071
0005746972.tif 000072
0005746972.tif 000073
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0005746972.tif 000075
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0005746972.tif 000077
0005746972.tif 000078
表（ＩＢ）：  実施例８から５６の調製を以下の表に示す：
【０３５２】
【表２】
0005746972.tif 000079
0005746972.tif 000080
0005746972.tif 000081
0005746972.tif 000082
0005746972.tif 000083
0005746972.tif 000084
【０３５３】
【化６６】
0005746972.tif 000085
【０３５４】
【化６７】
0005746972.tif 000086
実施例５７：（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０３５５】
【化６８】
0005746972.tif 000087
工程１：  ４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール
【０３５６】
２−クロロベンゾチアゾール（２．４７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および４−アミノフェノール（２．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１６ｍＬ）溶液を１６０℃で７時間加熱した。この反応混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２ＮのＮａＯＨで洗浄した。このあわせた水層に、５ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ６まで添加し、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。この粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ２で処理した。ヘキサン中勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）事前パックしたシリカゲルカラム（１２０ｇ）クロマトグラフィを行い、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェノールを黄褐色の固形物として得た。
【０３５７】
【化６９】
0005746972.tif 000088
工程２：  Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０３５８】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（３．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロピラジン（２．２９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡＣ（２×）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）クロマトグラフィに供して、Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを淡黄褐色の固形物として得た。
【０３５９】
【化７０】
0005746972.tif 000089
工程３：  （Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０３６０】
（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、（ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）−ピロリジン（０．２９ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン類中勾配０〜４０％ＥｔＯＡｃ／で溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）カラム（１０ミクロン、Ｃ１８，１１０Å、１５０×３０ｍｍ）を使用して０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを移動層として使用して勾配１０％から９０％で１５分間逆相分取ＨＰＬＣを行い、その後、炭酸Ｓｉ樹脂で処理して（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３４.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０３６１】
【化７１】
0005746972.tif 000090
実施例５８：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０３６２】
マイクロ波バイアルを、Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２ｍＬ）溶液で充填した。反応物をＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）モデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で２００℃で３０分間（２００ワット、Ｐｗｅｒｍａｘ（商標）機能オン）で撹拌および加熱し、その後、同温度でさらに１５分撹拌および加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡＣおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー３−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンをオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２０．０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋
【０３６３】
【化７２】
0005746972.tif 000091
実施例５９：（Ｓ）−２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【０３６４】
【化７３】
0005746972.tif 000092
工程１：  （Ｓ）−メチル１−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレート
【０３６５】
ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、（５．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中で懸濁し、そこにトリエチルアミン（１２ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、形成された沈殿物をろ過して取り除き、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。このろ液に臭化ベンジル（５．０ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）クロマトグラフィに供して、（Ｓ）−メチル１−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレートを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２０．０  （Ｍ＋１）
【０３６６】
【化７４】
0005746972.tif 000093
工程２：  （Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【０３６７】
塩化メチルマグネシウム、３.０ｍのテトラヒドロフラン（２４ｍｌ、７１ｍｍｏｌ）溶液を、（Ｓ）−メチル１−ベンジルピロリジン−２−カルボキシレート（３．８７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で徐々に注入した。この反応混合物を、その温度で３．５時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）クロマトグラフィに供して、（Ｓ）−２−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）プロパン−２−オールを透明の油として得た。
【０３６８】
（Ｓ）−２−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１．３８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（２０重量％ｐｄ（乾燥ベース）／炭素、ウェット、デグッサタイプｅ１０１ｎｅ／ｗ）（２３０ｍｇ、１６４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（６９０μｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温でＨ２一気圧で２４時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドでろ過して、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させて、残渣をＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して、（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オールをオレンジ色の油として得た。
【０３６９】
【化７５】
0005746972.tif 000094
工程３：  （Ｓ）−２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【０３７０】
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８０ｍｇ、５０７μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２１６ｍｇ、１６７４μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後１００℃で７２時間加熱した。
【０３７１】
この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して、（Ｓ）−２−（１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オールを黄褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４８.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０３７２】
【化７６】
0005746972.tif 000095
実施例６０：１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール
【０３７３】
【化７７】
0005746972.tif 000096
工程１：  ４−メチルピペリジン−４−オール塩酸塩
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）塩化水素（１.０Ｍジエチルエーテル溶液）（４．６ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して黄色の油を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３７５】
【化７８】
0005746972.tif 000097
工程２：  １−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール
【０３７６】
前工程の粗物質を、エーテル／ＤＣＭで粉砕（ｔｒｉｔｕａｔｅｄ）した。溶媒を別の容器に移し、残渣を濃縮して淡黄色の固形物を得た。これに、Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９６ｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２.０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中勾配０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出してＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して、１−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オールを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３４.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０３７７】
【化７９】
0005746972.tif 000098
実施例６１：ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３７８】
【化８０】
0005746972.tif 000099
工程１：  ４−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステル
【０３７９】
２Ｌ二口丸底フラスコに、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート（１００ｇ、０.６５７ｍｏｌ）およびＤＭＦを５００ｍＬ添加した。炭酸カリウム（１８０ｇ、１.３ｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃に冷却した。この反応混合物を激しく撹拌しながら、臭化ベンジル（７ｍＬ、０.６６ｍｏｌ）を滴下して添加した。添加終了後、この混合物を８時間室温にて撹拌し、その後５００ｍｌの水で希釈した。沈殿した固形物をろ過にて収集し、水で洗浄した。真空のオーブンで一晩乾燥して表題化合物を得た。
【０３８０】
【化８１】
0005746972.tif 000100
工程２：  ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノン
【０３８１】
１００ｍｌ丸底フラスコに、４−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびベンゾチアゾール（３１２ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）を添加し、追って乾燥ＴＨＦを添加した。反応混合物を−７０℃に冷却した後、ＬＤＡ（１５.２ｍＬ  １.６Ｍ、１８.６ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に添加した。この反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した。この反応物を１ＮのＨＣｌで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノンを得た。
【０３８２】
【化８２】
0005746972.tif 000101
工程３：  ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【０３８３】
１Ｌ丸底フラスコに、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１０１.２ｇ、３１２ｍｍｏｌ）および硫化ジメチル（１１２ｇ、８０９ｍｍｏｌ）の無水二塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液を充填した。ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノン（３０ｇ、８６.９ｍｍｏｌ）をこの混合部に徐々に添加し、得られた溶液を室温にて７２時間撹拌した。この反応混合物を、水で反応停止処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−ヒドロキシフェニル）メタノンを得た。［Ｍ＋Ｈ＝２５６
【０３８４】
【化８３】
0005746972.tif 000102
工程４：  ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３８５】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（６.０ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）、２,３−ジクロロピラジン（３.４８ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）、および炭酸セシウム（１５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を充填した。この反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を冷水で希釈し、沈殿物をろ過にて収集した。この粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３６８
【０３８６】
【化８４】
0005746972.tif 000103
工程５：  ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０３８７】
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１８５ｍｇ、０.５０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、モルホリン（２１９μｌ、２.５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。形成された沈殿物をろ過にて収集し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、乾燥して、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１９.０  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋
【０３８８】
【化８５】
0005746972.tif 000104
【０３８９】
【化８６】
0005746972.tif 000105
実施例６２：Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０３９０】
【化８７】
0005746972.tif 000106
工程１：  ６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール
【０３９１】
４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１０.０ｇ、０.０７７ｍｏｌ）およびカリウム＝Ｏ−エチル＝ジチオカルボナート（３７.１ｇ、０.２３４ｍｏｌ）を、窒素下で、乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解して、９５℃まで１２時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、２００ｍＬの水を添加し、５ＮのＨＣｌを添加して、沈殿物を得た。１時間撹拌した後、沈殿物をろ過にて収集し、水で洗浄して、真空下で２時間乾燥した。この粗化合物をクロロホルムで洗浄し、乾燥して、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオールを黄色の固形物として得た。
【０３９２】
【化８８】
0005746972.tif 000107
工程２：  ２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
【０３９３】
６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（１４.０ｇ、０.０７５ｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に、窒素下で懸濁し、０℃まで冷却した。塩化スルフリル（１８.５ｍＬ）を滴下して添加し、反応物を室温まで暖め、１時間撹拌した。この反応混合物を砕いた氷に注いで、ＤＣＭ（４×３００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機抽出物をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ；３〜７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールを白色の固形物として得た。
【０３９４】
【化８９】
0005746972.tif 000108
工程３：  ４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール
【０３９５】
２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（７.０ｇ、０.０３７ｍｏｌ）および４−アミノフェノール（４.０ｇ、０.０３７ｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）を、１６０℃で７時間加熱した。反応物を２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、この合わせた水層に、５ＨのＨＣｌをｐＨ６になるまで添加し、その後ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ；８０％酢酸エチル／ヘキサン類）にて精製し、４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノールを白色の固形物として得た。
【０３９６】
【化９０】
0005746972.tif 000109
工程４：  Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０３９７】
４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（７.５ｇ、０.０２８ｍｏｌ）および２,３−ジクロロピラジン（５.０ｇ、０.０３４ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１１.０ｇ、０.０３４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、水（３５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ１００〜２００メッシュ；３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを白色の固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３７２.８  ＩＣ５０（μＭ  ＋
【０３９８】
【化９１】
0005746972.tif 000110
【０３９９】
【化９２】
0005746972.tif 000111
実施例６３：  Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
【０４００】
【化９３】
0005746972.tif 000112
工程１：  ４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン
【０４０１】
２,３−ジクロロピラジン（４７０ｍｇ、３１５５μｍｏｌ）を、４−アミノフェノール（３４４ｍｇ、３１５５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２３３ｍｇ、３７８６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液とあわせて、７０℃まで加熱した。３時間後、この混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルおよび水ですすぎながら分液漏斗に移して、層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物をブラインですすぎ、硫化ナトリウムで乾燥して、ろ過して乾燥し、褐色の固形物を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
【０４０２】
【化９４】
0005746972.tif 000113
工程２：  クロロ−３−（４−イソチオシアナートフェノキシ）ピラジン
【０４０３】
４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（６２０ｍｇ、２７９７μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６５２ｍｇ、６１５４μｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）混合物に、チオホスゲン（２３６μｌ、３０７７μｍｏｌ）を添加した。この溶液は白濁して、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣をクロロホルム中に取り出して、固形物をろ過により除去した。ろ液を収集し、溶媒を回転蒸発（ｒｏｔｏ−ｖａｐ）により除去し、目的とする生成物を褐色の固形物として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０４０４】
【化９５】
0005746972.tif 000114
工程３：  Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
【０４０５】
２−クロロ−３−（４−イソチオシアナートフェノキシ）ピラジン（１９０ｍｇ、７２１μｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（９３.５ｍｇ、８６５μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２３ｍｇ、１０８１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１.５ｍｌ）混合物を７５℃で１．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭで希釈し、シリカに吸着させてヘキサン類中勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、目的とする生成物を得た。
【０４０６】
【化９６】
0005746972.tif 000115
工程４：  Ｎ−（４−（３−モルホリノピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
【０４０７】
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１９１ｍｇ、５６５μｍｏｌ）およびモルホリン（７４μL、８４８μｍｏｌ）を含むＤＭＳＯを、８０℃まで加熱した。３時間後、出発原料が残っていたため、さらにモルホリン（７４μＬ、８４８μｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩加熱した。この暖かいままの溶液を氷水に注ぐと、褐色の固形物が沈殿した。この固形物をろ過により収集し、洗浄、乾燥し、目的とする生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８９.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４０８】
表（ＩＩＡ）：  実施例６４から１０３を以下の表に示す：
【０４０９】
【表３】
0005746972.tif 000116
0005746972.tif 000117
0005746972.tif 000118
0005746972.tif 000119
0005746972.tif 000120
0005746972.tif 000121
0005746972.tif 000122
0005746972.tif 000123
0005746972.tif 000124
表（ＩＩＢ）：  実施例６４から１０３の調製を以下の表に示す：
【０４１０】
【表４】
0005746972.tif 000125
0005746972.tif 000126
0005746972.tif 000127
0005746972.tif 000128
0005746972.tif 000129
0005746972.tif 000130
【０４１１】
【化９７】
0005746972.tif 000131
【０４１２】
【化９８】
0005746972.tif 000132
実施例１０４：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０４１３】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（３００ｍｇ、０.８５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５４５ｍｇ、２.５７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルボロン酸（４９０ｍｇ、２.５７ｍｍｏｌ）、およびビス−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアミン］パラジウムジクロリド（１２１ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン混合物を８０℃まで加熱した。完全な反応の後、混合物を室温まで冷ましたところ、固形物が沈殿され、これをろ過により収集して、乾燥し（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６１.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４１４】
【化９９】
0005746972.tif 000133
実施例１０５：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０４１５】
【化１００】
0005746972.tif 000134
工程１：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０４１６】
電子レンジで使用可能な３０ｍｌの管に、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０.５００ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０.２４１ｇ、１.７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１６５ｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム一水和物（２.１４ｍＬ、４.２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中２Ｍ溶液を充填した。このフラスコを密閉して、電子レンジで１５０℃まで４５分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。これを硫化マグネシウムで乾燥し、濃縮して、真空内で乾燥した。これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに懸濁し、撹拌した。不溶解物をろ過により収集して、沸騰するＭｅＯＨおよびヘキサンから一晩再結晶して、真空オーブンで乾燥し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１２.１  （Ｍ＋１）
【０４１７】
【化１０１】
0005746972.tif 000135
工程２：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０４１８】
６ｍＬ管の中の（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（２００ｍｇ、０.４８６ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアルコール（０.９０５ｍＬ、７.２９ｍｍｏｌ）のトルエン混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２−メチル２−プロパノール（２.４３１ｍＬ、２.４３１ｍｍｏｌ）中１.０ｍ溶液を添加した。この反応物を８０℃まで加熱した。７分後、生成物の混合物がＬＣ／ＭＳで観察された。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。これを硫化マグネシウムで乾燥し、濃縮して、真空内で乾燥した。これをフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇＳｉｌｉａＳｅｐプレパックシリカゲルカラム；溶出：０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３２.０  （Ｍ＋１）
【０４１９】
【化１０２】
0005746972.tif 000136
実施例１０６：  ３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４２０】
５０ｍＬ丸底フラスコの中の（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０.０５０ｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／水懸濁液に、ＤＤＱ（０.０２６ｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。不溶解物をろ過により収集して、エタノールで洗浄し、ろ過し、真空内で乾燥して、３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０.２  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４２１】
表（ＩＩＩＡ）：  実施例１０７から１３４を以下の表に示す：
【０４２２】
【表５】
0005746972.tif 000137
0005746972.tif 000138
0005746972.tif 000139
0005746972.tif 000140
0005746972.tif 000141
0005746972.tif 000142
表（ＩＩＩＢ）：  実施例１０７から１３４の調製を以下の表に示す：
【０４２３】
【表６】
0005746972.tif 000143
0005746972.tif 000144
0005746972.tif 000145
0005746972.tif 000146
0005746972.tif 000147
【０４２４】
【化１０３】
0005746972.tif 000148
【０４２５】
【化１０４】
0005746972.tif 000149
実施例１３５：Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０４２６】
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８０ｍｇ、０.５０７ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（２７８ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４１.４ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３２３ｍｇ、３.０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）懸濁液にアルゴンを５分間散布して、その後１００℃まで２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＭＮａＯＨで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この原料をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中勾配０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して、Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１２.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４２７】
【化１０５】
0005746972.tif 000150
実施例１３６：３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン
【０４２８】
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２０９８ｍｇ、５.６３ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（１０００ｍｇ、４.５０ｍｍｏｌ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（３１６ｍｇ、０.４５０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１４３２ｍｇ、１３.５１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（７：３：２、３６ｍｌ）混合物を１４０℃まで３時間加熱した。水（１００ｍｌ）を添加して、反応混合物をＥｔＡＯｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮によって、３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン.を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３３.０（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４２９】
【化１０６】
0005746972.tif 000151
実施例１３７：（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール
【０４３０】
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１５７ｍｇ、４.１６ｍｍｏｌ）を、３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（６００ｍｇ、１.３８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）懸濁液に室温にて添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、氷水浴中で冷却した。飽和塩化アンモニア水溶液（５ｍｌ）を蒸留水（１００ｍｌ）とともに添加した。得られた混合物をＥｔＡＯｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−３−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノールを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３５.０（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４３１】
表（ＩＶＡ）：  実施例１３８から１５９を以下の表に示す：
【０４３２】
【表７】
0005746972.tif 000152
0005746972.tif 000153
0005746972.tif 000154
0005746972.tif 000155
0005746972.tif 000156
0005746972.tif 000157
表（ＩＶＢ）：  実施例１３８から１５９の調製を以下の表に示す：
【０４３３】
【表８】
0005746972.tif 000158
0005746972.tif 000159
0005746972.tif 000160
0005746972.tif 000161
0005746972.tif 000162
【０４３４】
【化１０７】
0005746972.tif 000163
基本手順
【０４３５】
８ｍＬバイアルに、アルコール（４ｅｑ．、２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３０４ｍｇ、４ｅｑ．、２ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１７５ｍｇ、５００μｍｏｌ）の６ｍＬのＤＭＳＯ無水物溶液を添加した。このバイアルに蓋をして、８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、ろ過して不溶解物を除去した。化合物をＨＰＬＣにて精製した。
【０４３６】
表（ＶＡ）：  実施例１６０から１８０を以下の表に示す：
【０４３７】
【表９】
0005746972.tif 000164
0005746972.tif 000165
0005746972.tif 000166
0005746972.tif 000167
0005746972.tif 000168
表（ＶＢ）：  実施例１６０から１８０の調製を以下の表に示す：
【０４３８】
【表１０】
0005746972.tif 000169
0005746972.tif 000170
0005746972.tif 000171
【０４３９】
【化１０８】
0005746972.tif 000172
【０４４０】
【化１０９】
0005746972.tif 000173
実施例１８１：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０４４１】
【化１１０】
0005746972.tif 000174
工程１：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０４４２】
透明の１５０ｍｌ圧力管に、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１.００ｇ、２.８５ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン（２.３９６ｇ、１１.４０ｍｍｏｌ）、ビス−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアミン］パラジウムジクロリド（０.１０１ｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０.６１６ｇ、６.２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９ｍＬ）および水（１.０００ｍＬ）を充填した。この反応用フラスコを窒素で置換し、蓋をした。反応物を１００℃まで１６時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で分配した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×）、引き続き水その後ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。揮発性物質をより小さい体積まで減少させ、沈殿した固形物をろ別した。このケーキを熱ＭｅＯＨに懸濁して、ろ過し、乾燥し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを黄色の固形物として得た。［Ｍ＋１］３９８.９
【０４４３】
【化１１１】
0005746972.tif 000175
工程２：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール
【０４４４】
磁気撹拌子付きフラスコ付き１Ｌ厚肉容器に、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１.００ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニア（３.１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）を充填した。窒素を１５分間この混合物に吹き込んだ。この混合物を窒素下に保ち、Ｐｄ／Ｃ（０．２６７ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）で処理した。この容器に蓋をして、反応物を７５℃で撹拌した。５時間後、反応物を室温まで冷ました。分割量をＬＣ−ＭＳで分析したところ、この反応は不完全であった。この反応物をセライトでろ過し、ろ液を再び反応容器に移した。さらに４．１５ｇのギ酸アンモニアおよび０．３５０の１０％Ｐｄ／Ｃをこの反応物に窒素下で添加した。この容器に再び蓋をして、７５℃まで一晩加熱した。この反応物を冷まして、セライトのパッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭおよび水で分割（ｐｏｒｔｉｏｎｅｄ）した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×）、引き続き水その後ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性物質を真空下で除去した。得られた残渣を熱ＭｅＯＨで粉砕して、ろ過し、真空オーブンで乾燥して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノールを白色の固形物として得た。［Ｍ＋１］４０２.９
【０４４５】
【化１１２】
0005746972.tif 000176
工程３：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０４４６】
クロロホルム（７.５ｍＬ）中（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール（０.５０ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）のおよびアセトン（４.００ｍＬ）の混合物を、窒素下、二酸化マンガン（０.５０４ｇ、６.２１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。この反応物を５０℃まで加熱した。４０分後、この反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドでろ過した。ろ液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×）、引き続き水その後ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン類中勾配３０〜８０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィに供して精製した。純正分を真空下で還元し、得られた固形物をＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１）中でスラリー化し、ろ過し、真空下で乾燥して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４００.９（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４４７】
表（ＶＩＡ）：実施例１８２から１８５を以下の表に示す：
【０４４８】
【表１１】
0005746972.tif 000177
0005746972.tif 000178
表（ＶＩＢ）：実施例１８２から１８５の調製を以下の表に示す：
【０４４９】
【表１２】
0005746972.tif 000179
【０４５０】
【化１１３】
0005746972.tif 000180
【０４５１】
【化１１４】
0005746972.tif 000181
実施例１８６：  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
工程１：  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イルトリフルオロメタンスルフォナート
ジイソプロピルアミン（１.７ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、−７８℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（４．８ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ）を混合物に添加した。５分後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１.０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ中で徐々に添加した。１０分後、Ｎ−フェニルトリフルイミド（３.９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ中で徐々に添加した。１５分後、この混合物を室温まで暖めた。混合物を１．５時間撹拌し、３０ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理した。この混合物を３５ｍＬのエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を２５ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（２．５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィにて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イルトリフルオロメタンスルフォナートを得た。
【０４５２】
工程２：  ５−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
密閉可能な管において、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（０.６６ｇ、２.８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.７９ｇ、３.１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０.８４ｇ、８.５ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０.０７０ｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサン中に溶解させた。この混合物を窒素でパージして、この管を密閉した。この管を、次いで、８０℃まで加熱した。１２時間後、この混合物を室温まで冷ました。混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、１０ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（１〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィにて、５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０４５３】
工程３：  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−クロロ−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（０.４６ｇ、１.３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５,５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.３９ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０.９９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）、およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）ホスファン］ジクロロパラジウム（０.０６２ｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのＭｅＣＮ／水（３：１）中に溶解させた。この混合物を窒素でパージして、反応物を１００℃まで加熱した。４８時間後、この混合物を２０ｍＬの水で希釈し、２０ｍＬのクロロホルム／イソプロパノールで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィにて、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。
【０４５４】
工程４及び５：１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノール
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（０.２０ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＥｔＯＡｃに圧力管内で懸濁した。１０％パラジウム炭素（０．２０ｇ）を添加した。この混合物を５０ｐｓｉで水素化した。２４時間後、この混合物をセライトでろ過し、５０ｍＬのクロロホルム：イソプロパノール（９：１）で溶出した。生成物を１０ｍＬのジクロロメタン中で溶解させた。二酸化マンガン（０.５８ｇ、６.７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮視した。残渣をシリカゲル（０〜２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィにて精製し、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４５５】
【化１１５】
0005746972.tif 000182
【０４５６】
【化１１６】
0005746972.tif 000183
実施例１８７：  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
【０４５７】
【化１１７】
0005746972.tif 000184
工程１：  ４−メトキシシクロヘキサノン
【０４５８】
４−メトキシシクロヘキサノール（２.０ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＣＭに溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（５.０ｇ、２３.０ｍｍｏｌ）を添加した。６０時間後、この混合物をフロリジルプラグでろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を５０ｍＬのエーテル中で溶解させ、シリカゲルプラグでろ過した。溶媒を減圧下で除去し、４−メトキシシクロヘキサノンを淡黄色の油として得た。
【０４５９】
【化１１８】
0005746972.tif 000185
工程２：  ４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート
【０４６０】
ジイソプロピルアミン（１.５ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦ中で溶解させ、−７８℃まで冷却した。ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム（４．１ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。５分後、４−メトキシシクロヘキサノン（１.１ｇ、８.６ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＴＨＦに徐々に添加した。１０分後、ｎ−フェニルトリフルイミド（３.４ｇ、９.４ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＴＨＦに徐々に添加した。１５分後、この混合物を室温まで暖めた。この混合部を９０分撹拌して、その後２５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理した。この混合物を２０ｍＬの水で希釈して、３０ｍＬのエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（１〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナートを透明の油として得た。
【０４６１】
【化１１９】
0005746972.tif 000186
工程３：  ２−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
【０４６２】
４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（１.３ｇ、５.０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.５ｇ、６.０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.５ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）、および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０.１２ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジオキサン中に溶解させた。この混合物を窒素でパージして、８０℃まで加熱した。１２時間後、この混合物を室温まで冷まし、および５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を１０ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（１．５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、２−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを透明の油として得た。
【０４６３】
【化１２０】
0005746972.tif 000187
工程４：  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
【０４６４】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１.０ｇ、２.８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２.１ｇ、２１.０ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（０.８８ｇ、３.７ｍｍｏｌ）、およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）ホスファン］ジクロロパラジウム（０.１３ｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＭｅＣＮ／水（３：１）中で溶解させた。この混合物を窒素でパージして、１００℃まで加熱した。１２時間後、この混合物を室温まで冷まし、４０ｍＬの水で希釈した。この混合物を３０ｍＬのクロロホルム：ＩＰＡ（９：１）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−メトキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２７.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４６５】
【化１２１】
0005746972.tif 000188
【０４６６】
【化１２２】
0005746972.tif 000189
実施例１８８：  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンおよび１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
工程１：  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート
【０４６７】
ジイソプロピルアミン（１.７ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ中で溶解させ、−７８℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（４.８ｍＬ、ヘキサン類中２.５Ｍ）を添加した。５分後、４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）シクロヘキサノン（２.３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ中に滴下して添加した.１０分後、ｎ−フェニルトリフルイミド（４．０ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＴＨＦ中に滴下して添加した。１０分後、この混合物を室温まで暖め、１２時間撹拌した。この混合物を４０ｍＬのＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、４０ｍＬのＥｔＯＡＣで２回抽出した。合わせた有機物抽出物を４０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−シクロヘキセン−１−イル）オキシ）シラン
【０４６８】
４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（２.６ｇ、７.２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２.２ｇ、８.７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５.３ｇ、５４.０ｍｍｏｌ）、および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０.１８ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのジオキサン中で溶解させた。この混合物を窒素でパージして、８０℃まで加熱した。１２時間後、この混合物を７５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび７５ｍＬの水で希釈した。この混合物を分配して、水性部分を７５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物抽出物を７５ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０．５％〜２．５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−シクロヘキセン−１−イル）オキシ）シランを得た。
【０４６９】
工程３：  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
【０４７０】
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−クロロ−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（０.５０ｇ）
【０４７１】
１．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−シクロヘキセン−１−イル）オキシ）シラン（０.６８ｇ、２.０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）、およびビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）ホスファン］ジクロロパラジウム（０.０６６ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬのＭｅＣＮ／水（３：１）中で溶解させた。この混合物を窒素でパージして、および１００℃まで加熱した。１８時間後、この混合物を３０ｍＬ水で希釈し、２５ｍＬのクロロホルム：イソプロパノール（９：１）で３回抽出した。合わせた有機物抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。
【０４７２】
工程４：  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
【０４７３】
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（０.１５ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中で溶解させた。テトラブチルアンモニウムフルオリド（０.３４ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）をこの混合物に添加した。この混合物を６０時間撹拌した。この混合物を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。この混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。
【０４７４】
工程５：  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンおよび１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン
圧力管内にて、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（０.２７ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。１０％パラジウム炭素（０.２０ｇ）を添加した。この混合物を５０ｐｓｉで水素化した。６０時間後、この混合物をセライトのプラグでろ過して、５０ｍＬのクロロホルム：イソプロパノール（９：１）で溶出した。この溶媒を減圧下で除去した。残渣を５０ｍＬのジクロロメタン中で溶解させた。この混合物を５分間超音波分解に供して出発原料を溶解させた。二酸化マンガン（０.８４ｇ、９.７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この混合物をセライトでろ過して、５０ｍＬのクロロホルム/イソプロパノール（９：１）で溶出し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜２．５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）上のフラッシュクロマトグラフィで精製した。共溶出した同質量の生成物を単離した。この混合物を、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ｃｏｌμＭｎ［Ｃ１８，１０マイクロ、１５０×３０ｍｍ］１５〜１００％のＭｅＣＮ／水を用いて３５ｍＬ／ｍｉｎで２０分）で精製し、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノン（ＭＳｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋１）および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル（４−（（３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−ピラジニル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４７５】
【化１２３】
0005746972.tif 000190
【０４７６】
【化１２４】
0005746972.tif 000191
工程１：  ３−オキソシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート
【０４７７】
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）１．０Ｍ溶液を、シクロヘキサン−１,３−ジオン（１１.４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に−５０℃で滴下して添加した。この混合物を−５０℃で１５分間撹拌して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０.１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加漏斗で添加した。添加終了後、この反応混合物を室温まで徐々に暖めた。この反応混合物を−３０℃まで冷まし、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に添加した。溶媒を減圧下で除去し、残存する水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、３−オキソシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋１）
【０４７８】
【化１２５】
0005746972.tif 000192
工程２：  ３−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン
【０４７９】
３−オキソシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート（９ｇ、３６.９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル２，２’−ｂｉ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１０.３０ｇ、４０.５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７.２３ｇ、７３.７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジオキサン中に懸濁させた。アルゴンを５分間この反応混合物に吹き込み、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ｉｉ）（２.１０７ｇ、２.５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷ました、減圧下で濃縮した。水（３００ｍｌ）を添加して、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、３−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノンを透明の結晶として得た。
【０４８０】
【化１２６】
0005746972.tif 000193
工程３：  ３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン
【０４８１】
２−フルオロ−３−ヨードピラジン（２.５ｇ、１１.１６ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（３.１０ｇ、１３.９５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３.５５ｇ、３３.５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍｌ）および蒸留水（５ｍｌ）中で懸濁させた。アルゴンを５分間この反応混合物に吹き込み、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ｉｉ）（０.４３１ｇ、０.６１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、反応物を室温まで冷まし、水（２００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、い、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノンを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９３.１（Ｍ＋１）
【０４８２】
【化１２７】
0005746972.tif 000194
工程：  ４−（ｒａｃ）−シス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノールおよび（ｒａｃ）−トランス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノール
【０４８３】
水素化ホウ素ナトリウム（２９５ｍｇ、７.８０ｍｍｏｌ）を、少量づつ、３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（５００ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液に室温で添加した。添加終了後、この反応混合物を室温で３０分撹拌した。これを氷水浴にて冷却し、塩化アンモニア（２５ｍｌ）を滴下して添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下濃縮を行い、シリカゲル（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィに供して、（ｒａｃ）−シス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノールおよび（ｒａｃ）−トランス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノールを透明の油として得た。それぞれ、ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９７.０（Ｍ＋１）およびＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９７.０（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４８４】
【化１２８】
0005746972.tif 000195
【０４８５】
【化１２９】
0005746972.tif 000196
【０４８６】
【化１３０】
0005746972.tif 000197
実施例１８９：  （ｒａｃ）−シス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０４８７】
（ｒａｃ）−シス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノール（１４０ｍｇ、０.７１３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３４０ｍｇ、１.４２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４６５ｍｇ、１.４２７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１.８ｍｌ）混合物をＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器で、１８０℃で４５分加熱した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、得られた褐色の油を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、１００×５０．０ｍｍ、１０〜９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を含有する生成物を合わせて、固形Ｎａ２ＣＯ３を添加して中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（ｒａｃ）−シス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを褐色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１５.０（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４８８】
【化１３１】
0005746972.tif 000198
実施例１９０：  （ｒａｃ）−トランス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０４８９】
（ｒａｃ）−トランス−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノール（１０６ｍｇ、０.５４０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２５７ｍｇ、１.０８０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３５２ｍｇ、１.０８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器にて１５０℃で３０分加熱した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、得られた褐色の油を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、１００×５０．０ｍｍ、１０〜９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を含有する生成物を合わせて、固形Ｎａ２ＣＯ３を添加して中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（ｒａｃ）−トランス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１５.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０４９０】
表（ＶＩＩＩＡ）：  実施例１９１から１９２を以下の表に示す：
【０４９１】
【表１３】
0005746972.tif 000199
表（ＶＩＩＩＢ）：  実施例１９１から１９２の調製を以下の表に示す：
【０４９２】
【表１４】
0005746972.tif 000200
【０４９３】
【化１３２】
0005746972.tif 000201
【０４９４】
【化１３３】
0005746972.tif 000202
実施例１９３：  Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０４９５】
【化１３４】
0005746972.tif 000203
工程１：  テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０４９６】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５.４２ｍＬ、５９.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、ボランテトラヒドロフラン錯体（２９.７ｍＬ、２９.７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）をシリンジを介して添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌して、水酸化ナトリウムの５Ｍ水溶液（４０ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、３時時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮して、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを得た。
【０４９７】
【化１３５】
0005746972.tif 000204
工程２：  ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
【０４９８】
クロロクロム酸ピリジニウム（１１.０２ｇ、５１.１ｍｍｏｌ）および３Å分子篩（１０.００ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌混合物に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（３.４８ｇ、３４.１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を３時間還流させ、室温まで冷まし、真空内で部分的に濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにて精製して、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを得た。
【０４９９】
【化１３６】
0005746972.tif 000205
工程３：  ５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
【０５００】
ジイソプロピルアミン（３.０６ｍＬ、２１.８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、アルゴン雰囲気下、ブチルリチウム（８.７３ｍＬ、２１.８１ｍｍｏｌ、ヘキサン類中２.５Ｍ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１.８２ｇ、１８.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をシリンジを介して徐々に添加した。この混合物をさらに１５分撹拌して、ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７.１４ｇ、２０００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を）シリンジを介して徐々に添加した。この反応混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌して、室温まで暖め、１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成油をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
【０５０１】
【化１３７】
0005746972.tif 000206
工程４：  ２−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
【０５０２】
５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（１.８３ｇ、７.８８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５,５,５',５'−オクタメチル２，２’−ｂｉ（１,３,２−ジオキサボロラン）（２.２０ｇ、８.６７ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロリドとジクロロメタンとの錯体（０.１９３ｇ、０.２３６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１.４８ｍＬ、２３.６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中でアルゴン雰囲気下に混合した。この反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリガゲルクロマトグラフィにて精製し、２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを得た。
【０５０３】
【化１３８】
0005746972.tif 000207
工程５：  ２−クロロ−３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン
【０５０４】
炭酸ナトリウム（６.４８ｍＬ、１２.９５ｍｍｏｌ、水中２.０Ｍ）を、２,３−ジクロロピラジン（１.２８ｍＬ、８.６３ｍｍｏｌ）、２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（０.９１ｇ、４.３２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.５０ｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）撹拌混合物にアルゴン雰囲気下にて添加した。この反応混合物８０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリガゲルクロマトグラフィにて精製し、２−クロロ−３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジンを得た。［Ｍ＋１］＝１９７.０
【０５０５】
【化１３９】
0005746972.tif 000208
工程６：  ４−（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン
【０５０６】
マイクロ波管内で、２−クロロ−３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン（０.１３ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（０.１５ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.４４ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合した。この管を密閉し、窒素雰囲気下に置いた。この反応混合物を１２０℃で２.５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄して、４−（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。  ［Ｍ＋１］＝２７０.１
【０５０７】
【化１４０】
0005746972.tif 000209
工程７：  ４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン
【０５０８】
パラジウム（１０ｍｇ、０.００９４ｍｍｏｌ、１０重量％、活性炭素上）を、４−（３−（５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０.１６ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に添加した。この反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）に置き、室温で２３時間撹拌した。この反応混合物をセライトでろ過して、ろ液を真空内で濃縮して、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。［Ｍ＋１］＝２７２.１
【０５０９】
【化１４１】
0005746972.tif 000210
工程８：  Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０５１０】
マイクロ波管内で、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０.０８２ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾチアゾール（０.０３９ｍＬ、０.３０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（０.５０ｍＬ））中で混合した。この管を密閉し、この反応混合物を２．５時間還流した。この反応混合物を室温まで冷まし、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリガゲルクロマトグラフィにて精製し、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０５.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋  
【０５１１】
【化１４２】
0005746972.tif 000211
【０５１２】
【化１４３】
0005746972.tif 000212
実施例１９：４−（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン
【０５１３】
【化１４４】
0005746972.tif 000213
工程１：  （ｒａｃ）−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン.
【０５１４】
三酸化硫黄・ピリジン（１０２２ｍｇ、６.４２ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（５３５ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７５ｍｇ、９.６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中混合物に０℃で添加した。３０分後、水（１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下で濃縮を行い、（ｒａｃ）−３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９５.１  Ｍ＋１）
【０５１５】
【化１４５】
0005746972.tif 000214
工程１：  （ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノン
アルゴンを、（ｒａｃ）３−（３−フルオロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（２５０ｍｇ、１.２８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２５８ｍｇ、３.８６ｍｍｏｌ）および４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（４６８ｍｇ、１.９３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍｌ）混合物に５分間吹き込んだ。この混合物を３時間１２５℃まで加熱し、その後室温まで冷ました。蒸留水（１００ｍｌ）を添加して、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５．０ｍｌ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および減圧下で濃縮を行い、シリカゲル（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上のフラッシュクロマトグラフィにて、（ｒａｃ）−３−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）シクロヘキサノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１７.０（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０５１６】
【化１４６】
0005746972.tif 000215
【０５１７】
【化１４７】
0005746972.tif 000216
実施例１９５：４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−３−イル）シクロヘキサノン
【０５１８】
【化１４８】
0005746972.tif 000217
工程１：  １，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
【０５１９】
水素化ホウ素ナトリウム（４．８４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、１ｇずつ、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（２００ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に０℃で３０分かけて添加した。氷浴を取り除き、この混合物を、混合物の温度をほぼ室温に保って、さらに３０分撹拌した。溶媒を真空内で除去し、得られた固形物をＥｔｘＯ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（４００ｍＬ）に懸濁させた。ホウ酸塩類を飽和塩化アンモニア水溶液の炭化により溶解させ、得られた層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニア水溶液（２×）で洗浄し、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮して、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オールを得た。
【０５２０】
【化１４９】
0005746972.tif 000218
工程２：  ８−ブロモ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン
【０５２１】
四臭化炭素（１１.０ｇ、３３.２ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（８.７０ｇ、３３.２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２.４７ｇ、３６.３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール（５.０ｇ、３１.６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にアルゴン下で０℃で添加した。氷浴を取り除き、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィにて生成し、８−ブロモ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカンを得た。
【０５２２】
【化１５０】
0005746972.tif 000219
工程３：  ２−クロロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピラジン
【０５２３】
水素化ジイソブチルアルミニウム（０.３４ｍＬ、０.３４ｍｍｏｌ、トルエン中１.０Ｍ）およびヨウ素（０.０１１ｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）を、削り状マグネシウム（０.３４ｇ、１４.１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）の混合物にアルゴン下で添加した。この混合物を６５℃まで４５分間加熱し、室温まで冷ました。８−ブロモ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン（２.５０ｇ、１１.３１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、この混合物をその後１時間加熱還流して、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イルマグネシウムブロミドを得た。
【０５２４】
この溶液を、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（０.０６１ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロピラジン（５１４ｍｇ、３.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮＭＰ（１.５ｍＬ）中混合物に０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニア水溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた勇気抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、２−クロロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピラジンを得た。［Ｍ＋１］＝２５５.１
【０５２５】
【化１５１】
0005746972.tif 000220
工程４：  ４−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン
【０５２６】
２−クロロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピラジン（０.２９ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）をアセトン（８ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸水溶液（１.０ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）を５０℃まで４時間加熱し、その後室温まで冷ました。アセトンを真空下除去し、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分別漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×）および塩水（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、４−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロヘキサノンを得た。
【０５２７】
【化１５２】
0005746972.tif 000221
工程５： ４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−３−イル）シクロヘキサノン
【０５２８】
４−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（０.１０ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０.３４ｇ、１.４２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.４６ｍＬ、１.４２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１.５ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、１４０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１３.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０５２９】
【化１５３】
0005746972.tif 000222
【０５３０】
【化１５４】
0005746972.tif 000223
実施例１９６：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５３１】
【化１５５】
0005746972.tif 000224
工程１：  （１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールおよび（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
【０５３２】
乾燥塩化セリウム（ＩＩＩ）（０.２０ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液を４０℃で２時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。この懸濁液を−７８℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド（０.２７ｍＬ、０.８０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３.０Ｍ溶液）をシリンジを介して滴下して添加した。この反応混合物を３０分撹拌して、４−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（０.１４ｇ、０.６６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）溶液をシリンジを介して滴下して添加した。この反応混合物を−７８℃でさらに１．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニアで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、（１s，４s）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールおよび（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールを得た。［Ｍ＋１］＝２２７．１（両方の異性体）
【０５３３】
【化１５６】
0005746972.tif 000225
工程２： （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５３４】
（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（０.０６０ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０１９ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.２６ｍＬ、０.７９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０.７ｍＬ）中、窒素雰囲気下で混合した。この反応混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にて精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２９.２ （Ｍ＋１） ＩＣ５０（μＭ）
＋＋＋＋＋
【０５３５】
【化１５７】
0005746972.tif 000226
実施例１９７：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５３６】
（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（０.０５ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０.１６ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.２２ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０.６ｍＬ）中、窒素雰囲気下で混合した。この反応混合物を１４０℃１８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２９.２ （Ｍ＋１） ＩＣ５０（μＭ）
＋＋＋＋＋
【０５３７】
【化１５８】
0005746972.tif 000227
【０５３８】
【化１５９】
0005746972.tif 000228
実施例１９８：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５３９】
【化１６０】
0005746972.tif 000229
工程１：  オキセパン−４−オン
【０５４０】
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４−（３Ｈ）−オン（９.２３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１３.８０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）撹拌溶液に、−２５℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（５４.９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、ヘキサン類中２.０ｍ）をシリンジを介して徐々に添加した。この反応混合物を−２５℃で２.５時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニア／水酸化アンモニア（１０：１）で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、オキセパン−４−オンを得た。
【０５４１】
【化１６１】
0005746972.tif 000230
工程２：  オキセパン−４−オール
【０５４２】
キセパン−４−オン（３.４０ｇ、２９.８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、水酸化ホウ素ナトリウム（１.０５ｍＬ、２９.８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分撹拌した。この反応混合物を真空内で濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル（１：１）および飽和塩化アンモニアで分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル（１：１）でもう一度抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮して、オキセパン−４−オールを得た。
【０５４３】
【化１６２】
0005746972.tif 000231
工程３：  ４−ヨードオキセパン
【０５４４】
イミダゾール（１.５８ｇ、２３.１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６.０７ｇ、２３.１４ｍｍｏｌ）、およびオキセパン−４−オール（２.２４ｇ、１９.２８ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、０℃で混合した。ヨウ素（５.８７ｇ、２３.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液をシリンジを介して滴下して添加した。この反応混合物を室温まで暖め１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重亜硫酸ナトリウム２Ｍ水溶液で洗浄した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃでもう一度希釈した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、４−ヨードオキセパンを得た。
【０５４５】
【化１６３】
0005746972.tif 000232
工程４：  ２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピラジン
【０５４６】
クロロトリメチルシラン（０.１１ｍＬ、０.８７ｍｍｏｌ）および１,２ジブロモエタン（０.０７５ｍＬ、０.８７ｍｍｏｌ）の混合物を、亜鉛末（０.７１ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）撹拌混合物に、室温で、窒素雰囲気下、徐々に添加した。この混合物を１５分撹拌し、４−ヨードオキセパン（１.９７ｇ、８.７１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液をシリンジを介して滴下して添加した。この反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、６０℃まで１５分間暖めた。この反応混合物を室温まで冷まし、シリンジを介して、２−フルオロ−３−ヨードピラジン（１.３９ｇ、６.２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０.１２ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、およびジクロロ（１,１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン））パラジウム（ｉｉ）（０.２５ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下で、直接添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、飽和塩化アンモニアで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピラジンを得た。［Ｍ＋１］＝１９７.１
【０５４７】
【化１６４】
0005746972.tif 000233
工程５：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５４８】
２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピラジン（０.０８ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０２８ｇ、１.１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.３９ｍＬ、１.１９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）中、窒素雰囲気下で混合した。この反応混合物を１４０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにて精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１５.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０５４９】
【化１６５】
0005746972.tif 000234
【０５５０】
【化１６６】
0005746972.tif 000235
実施例１９９：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５５１】
【化１６７】
0005746972.tif 000236
工程１：  ４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート
【０５５２】
丸底フラスコに、ＴＨＦ中ジイソプロピルアミン（３.７６ｍＬ、２６.８ｍｍｏｌ）を添加した。温度を−７８℃にして、ｎ−ブチルリチウム（１０.７４ｍＬ、２６.８ｍｍｏｌ）（ヘキサン類中２.５Ｍ）を滴下して添加した。温度を０℃にして、１０分間還流させた。温度を−７８℃に戻し、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（３.００００ｇ、２２.３７ｍｍｏｌ）を添加し、還流させた。３０分後、無水トリフラート（５.６３ｍＬ、３３.６ｍｍｏｌ）を添加し、温度を徐々に室温まで暖めた。この反応混合物を５０％塩化ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
【０５５３】
【化１６８】
0005746972.tif 000237
工程２：  ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
【０５５４】
密閉した管に、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナート（５.９５０ｇ、２２.３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６.８１ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３.７７ｍＬ、６０.４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（７５ｍＬ）中ｄｐｐｆ（０.８６７ｇ、１.５６５ｍｍｏｌ）を添加して、１３０℃で一晩撹拌した。反応物は分別漏斗で後処理した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、アイソクラチックＤＣＭで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィに供して、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを得た。
【０５５５】
【化１６９】
0005746972.tif 000238
工程３：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５５６】
丸底フラスコに、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０.５０１８ｇ、１.４３１ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（０.６９８ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０.０８０ｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（３.５８ｍＬ）中炭酸ナトリウム（０.４５５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および水（１.１９２ｍＬ）を８０℃で添加して、一晩撹拌した。終了次第、溶媒を除去した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム（４ミクロン、ＭＡＸ−Ｒ、８０Å、１５０×３０Ｍ、ＣＨ３ＣＮ・Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配１０〜１００％）を用いて、１５分かけて精製して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エニル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３３.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０５５７】
【化１７０】
0005746972.tif 000239
【０５５８】
【化１７１】
0005746972.tif 000240
実施例２００：４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【０５５９】
【化１７２】
0005746972.tif 000241
工程１：  ４−（３−クロロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【０５６０】
２,３−ジクロロピラジン（１.２１９ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１ｇ、９.００ｍｍｏｌ）のトルエン（１６.３６ｍＬ）溶液に、室温で、ＬｉＨＭＤＳ（１８.００ｍＬ、１８.００ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で２回精製して生成物を単離した。
【０５６１】
【化１７３】
0005746972.tif 000242
工程２：  ４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（０.０９７ｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（０.０９ｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０.２６２ｇ、０.８０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃まで一晩加熱した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３０.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０５６２】
【化１７４】
0005746972.tif 000243
実施例２０１：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０５６３】
【化１７５】
0005746972.tif 000244
工程１：  メチル−４−（３−クロロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【０５６４】
２,３−ジクロロピラジン（１.４５ｇ、９.７３ｍｍｏｌ）およびメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（２.６０ｍＬ、１９.４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１９.４７ｍＬ）溶液に、室温で、ＬｉＨＭＤＳ（１９.４７ｍＬ、１９.４７ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を滴下して添加した。室温での一晩の撹拌後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、生成物を得た。
【０５６５】
【化１７６】
0005746972.tif 000245
工程２：  Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０５６６】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（０.０９４ｇ、０.３９０ｍｍｏｌ）およびメチル−４−（３−クロロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（０.１ｇ、０.３９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０.２５４ｇ、０.７７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６３℃まで約２０分間加熱した。反応混合物を１００℃に戻し、一晩撹拌した。複数回の水およびブラインで洗浄による水後処理によりＤＭＳＯを除去し、ＤＣＭで抽出した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μＭ  １００×３０ｍｍ；２５４ＵＶ；溶媒Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；勾配操作：９分間で３５％Ｂ〜８０％Ｂ；＠８０％Ｂ１分；流量＝３０ｍｌ／ｍｉｎ；２つのピークが質量４１８を含んでいた：Ｒ１＝３．９１〜４．２６ｍｉｎ；Ｒ２＝５．８３〜６．３６ｍｉｎ）を用いて精製し、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１９.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０５６７】
【化１７７】
0005746972.tif 000246
【０５６８】
【化１７８】
0005746972.tif 000247
実施例２０２：４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０５６９】
【化１７９】
0005746972.tif 000248
工程１：  ４−（３−フルオロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０５７０】
Ｎ−ブチルリチウム（ｎｂｕｌｉ）（４．４９ｍＬ、１１.２２ｍｍｏｌ）／ヘキサンのＴＨＦ（３ｍＬ）２．５Ｍ溶液を、まず、−７８℃まで冷却した。この冷却した溶液に、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（２.０６５ｍＬ、１２.２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。ドライアイス浴を０℃浴に取り替えた。この反応混合物を１０時間０℃で撹拌し、その後、ドライアイス浴に戻し、この反応混合物を再び−７８℃に冷却した。この冷却した溶液に、２−フルオロピラジン（１ｇ、１０.２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７８℃で５分間撹拌した後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０.９３７ｍＬ、１０.２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.６ｍＬ）溶液を滴下して添加した。得られた混合物を一晩かけて室温まで徐々に暖めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
【０５７１】
【化１８０】
0005746972.tif 000249
工程２：  ４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０５７２】
４−（３−フルオロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０.１ｇ、０.５０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（０.１８３ｇ、０.７５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０.３２９ｇ、１.００９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水による交互の洗浄を行い洗浄してＤＭＳＯを除去した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２１.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０５７３】
【化１８１】
0005746972.tif 000250
【０５７４】
【化１８２】
0005746972.tif 000251
実施例２０３：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５７５】
【化１８３】
0005746972.tif 000252
工程１：  ４−（３−フルオロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０５７６】
２−フルオロ−３−ヨードピラジン（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４６ｍＬ）溶液に、０℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体のＴＨＦ（４.８７ｍＬ、４.４６ｍｍｏｌ）１０Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を５分間撹拌して、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４−（３Ｈ）−オン（０.４１０ｍＬ、４.４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで暖め、一晩撹拌した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
【０５７７】
【化１８４】
0005746972.tif 000253
工程２：  ２−フルオロ−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン
【０５７８】
４−（３−フルオロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０.４ｇ、２.０１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６.７３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（０.５３３ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液をこの反応混合物に０℃で滴下して添加し、反応物を反応停止処理した。この不均一混合物を１時間激しく撹拌し、反応停止を確実にした。混合物を分別漏斗に移し、さらなるＤＣＭおよび飽和重炭酸塩溶液を添加した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発によって揮発性溶媒を除去した。
【０５７９】
【化１８５】
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工程３：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５８０】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０.５４３ｇ、２.２７８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン（０.３０４ｇ、１.５１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.９９０ｇ、３.０４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチル２−ピロリジノン（３.０４ｍＬ）の溶液を密閉した管内で１００℃まで一晩加熱した。ＤＣＭでの水後処理および水およびブラインでの交互の洗浄による洗浄を行った。有機層を回転蒸発にかけ、Ｂｉｏｔａｇｅ試料片（ｓａｍｐｌｅｔ）に載せた。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、緩勾配、１２ＣＶ）で精製した。画分を含有する生成物を回転蒸発で濃縮した。残渣を室温で一晩ＥｔＯＨで粉砕することによりさらに精製して生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１９.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０５８１】
【化１８６】
0005746972.tif 000255
【０５８２】
【化１８７】
0005746972.tif 000256
実施例２０４：Ｎ−（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０５８３】
【化１８８】
0005746972.tif 000257
工程１：  ４−（３−フルオロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０５８４】
Ｎ−ブチルリチウム（４.４９ｍＬ、１１.２２ｍｍｏｌ）／ヘキサンのＴＨＦ３ｍＬ）２．５Ｍ溶液をまず−７８℃まで冷却した。この冷却した溶液に、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（２.０６５ｍＬ、１２.２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。ドライアイス浴を０℃浴に取り替えた。この反応混合物を１０時間０℃で撹拌し、その後、ドライアイス浴に戻し、この反応混合物を再び−７８℃に冷却した。この冷却した溶液に、２−フルオロピラジン（１ｇ、１０.２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７８℃で５分間撹拌した後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０.９３７ｍＬ、１０.２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.６ｍＬ）溶液を滴下して添加した。得られた混合物を一晩かけて室温まで徐々に暖めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物を得た。
【０５８５】
【化１８９】
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工程２：  ２−フルオロ−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン
【０５８６】
０℃まで冷却した４−（３−フルオロピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０.１２３ｇ、０.６２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｄａｓｔ（０.１６４ｍＬ、１.２４１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴下して添加して反応物を反応停止処理し、ＤＣＭで逆抽出して、生成物を得た。
【０５８７】
【化１９０】
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工程３：  Ｎ−（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０５８８】
２−フルオロ−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン（０.０５５ｇ、０.２７５ｍｍｏｌ）および４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（０.１００ｇ、０.４１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０.９ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０.１７９ｇ、０.５４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで一晩加熱した。この反応混合物を、水、塩水、およびＤＣＭで分配した。水層をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。分取プレート（ｐｒｅｐ−ｐｌａｔｅ）ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２３.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０５８９】
【化１９１】
0005746972.tif 000260
【０５９０】
【化１９２】
0005746972.tif 000261
実施例２０５：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０５９１】
【化１９３】
0005746972.tif 000262
工程１：  １−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０５９２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０.５０ｇ、４５.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６.３３ｇ、４５.８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨードメタン（３.４２ｍＬ、５５.０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素下、室温で３時間撹拌した。反応物を１０％Ｋ２ＣＯ３（５００ｍＬ）水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１１.８ｇ、４８.５ｍｍｏｌ、１０６％収率）を淡黄色の油として得た。
【０５９３】
【化１９４】
0005746972.tif 000263
工程２：  １−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０５９４】
ＴＨＦ（２.５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４０８ｍｇ、１.６７８ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロピラジン（２５ｍｇ、１.６７８ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、室温で、窒素下、ＬｉＨＭＤＳ（１.６７８ｍＬ、１.６７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：４０ｇ、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５６５ｍｇ、１.５８８ｍｍｏｌ、９５％収率）を透明無色の油として得た。［Ｍ＋Ｎａ］＝３７８.０
【０５９５】
【化１９５】
0005746972.tif 000264
工程３：  １−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０５９６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５８ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（３９.５ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、窒素下、ＤＭＳＯ（１.０ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃まで湯浴で３時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３６ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ、３９.３％収率）を白色の固形物として得た。［Ｍ＋１］＝５６２.１  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０５９７】
【化１９６】
0005746972.tif 000265
実施例２０６：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５９８】
【化１９７】
0005746972.tif 000266
工程１：  １−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０５９９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２６６ｍｇ、０.４７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）２ＯのＴＨＦ（０.５ｍＬ、０.５００ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を添加した。２４時間後、粗反応物をシリカゲルのプラグに吸着させ、０から５０％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）を通してクロマトグラフィに供して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１２２ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
【０６００】
【化１９８】
0005746972.tif 000267
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６０１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１２２ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）冷却溶液に、ＬＡＨのＴＨＦ（０.０８ｍＬ、０.１６０ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を添加した。１６時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳは、生成物の混合物、出発原料、ｄｅｓＢｏｃ出発原料、ｄｅｓＢｏｃ生成物を示す。反応物をさらなるＬＡＨのＴＨＦ（０.０９ｍＬ、０.１６０ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液で処理した。４時間後、ＬＣ−ＭＳが目的とする生成物マイナスＢｏｃと一致する１つの主要ピークを示す（ｍ／ｚ５３４ＭＨ＋）。反応物を飽和ロッシェル塩で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を真空内で濃縮した。褐色の残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）でＰｈｅｎｏｍｅｎｕｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８，１１０Å、Ａｘｉａ、１００×５０ｍｍ）上で精製し、９０ｍＬ/ｍｉｎ、直線状勾配１０〜８０％ＭｅＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／水（０.１％ＴＦＡ）で２０分かけて溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８.２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得て、これを凍結乾燥後、白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３４.０（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋  
【０６０２】
【化１９９】
0005746972.tif 000268
【０６０３】
【化２００】
0005746972.tif 000269
実施例２０７：  Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
【０６０４】
【化２０１】
0005746972.tif 000270
工程１：  （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムブロミド
【０６０５】
ＲｅｉｋｅマグネシウムのＴＨＦ溶液に、０℃で、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.０００ｇ、６.０６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌して、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムブロミドを得た。
【０６０６】
【化２０２】
0005746972.tif 000271
工程２：  ４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン
【０６０７】
丸底フラスコに、ＴＨＦ（８.８６ｍＬ）およびＮＭＰ（２.２１５ｍＬ）の混合物に溶解した４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）アニリン（１.２２７６ｇ、５.５４ｍｍｏｌ）を添加した。鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（０.０９８ｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）を添加し、温度を０℃にした。（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムクロリド（８.３１ｍＬ、６.６５ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に、滴下して添加した。終了後、反応物を飽和塩化アンモニア溶液で反応停止処理した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィに供し（１２０ｇ）、勾配１０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。
【０６０８】
【化２０３】
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工程３：  Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン.
ガラス製マイクロ波反応容器を、ＩＰＡ中４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン（０.１５３６ｇ、０.５６６ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイミダゾール（０.０９５ｇ、０.６２３ｍｍｏｌ）で充填した。この反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器で、１７０℃で３０分間撹拌および加熱した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、およびＢｉｏｔａｇｅプレパックシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通してクロマトグラフィに供し、勾配１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８８.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０６０９】
【化２０４】
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【０６１０】
【化２０５】
0005746972.tif 000274
実施２０８：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０６１１】
【化２０６】
0005746972.tif 000275
工程１：  （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムブロミド
【０６１２】
ＲｅｉｋｅマグネシウムのＴＨＦ溶液に、０℃で、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.０００ｇ、６.０６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌して、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムブロミドを得た。
【０６１３】
【化２０７】
0005746972.tif 000276
工程２：  Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン.
【０６１４】
丸底フラスコに、ＴＨＦ（１.３５３ｍＬ）およびＮＭＰ（０.３３８ｍＬ）の混合物に溶解したＮ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０.３０００ｇ、０.８４６ｍｍｏｌ）を添加した。鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（０.０１５ｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を０℃にした。この反応物に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムブロミド（３.７０ｍＬ、２.９６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を飽和塩化アンモニアで反応停止処理し、この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＬＣがＮ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンおよびＮ−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの形成を示した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通してクロマトグラフィに供し、勾配１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０５.０（Ｍ＋１））を得た。ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０６１５】
【化２０８】
0005746972.tif 000277
【０６１６】
【化２０９】
0005746972.tif 000278
実施例２０９：７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
【０６１７】
【化２１０】
0005746972.tif 000279
工程１：  ２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロピラジン.
【０６１８】
ガラス製マイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（１９.６３ｍＬ）中２−フルオロ−３−ヨードピラジン（１.６４８５ｇ、７.３６ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（２.３１９ｇ、１１.０４ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０.４１３ｇ、０.５８９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３.９０ｇ、３６.８ｍｍｏｌ）および水（４.９１ｍＬ）を添加し、８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷ました。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。この有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、勾配１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながらＢｉｏｔａｇｅプレパックシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通してクロマトグラフィに供して、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロピラジンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１８１.１
【０６１９】
【化２１１】
0005746972.tif 000280
工程２：  ２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン
【０６２０】
丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（２１.７５ｍＬ）中２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロピラジン（１.１７５４ｇ、６.５２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム／炭素（０.４５８ｇ、０.６５２ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコをアルゴンで洗い流し、真空下に３度置いた。水素を充填したバルーンを反応物に取り付けた。一晩撹拌した後、反応物をセライトでろ過して、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１８３.１
【０６２１】
【化２１２】
0005746972.tif 000281
工程３：  ４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリン
【０６２２】
丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２０.３９ｍＬ）中２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン（１.１１４７ｇ、６.１２ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（０.８０１ｇ、７.３４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５.９８ｇ、１８.３５ｍｍｏｌ）を１１０℃で添加し、一晩撹拌した。反応物を室温まで冷ました。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。この有機抽出物を５０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、勾配１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＮで溶出しながらＢｉｏｔａｇｅプレパックシリカゲルカラム（４０Ｍ）を通してクロマトグラフィに供して、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝２７２.１
【０６２３】
【化２１３】
0005746972.tif 000282
工程４：  ４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【０６２４】
丸底フラスコに、ＴＨＦ中２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２.２７０５ｇ、１３.５８ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（３.５１ｍＬ、１６.３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３.７９ｍＬ、２７.２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で撹拌した。終了後、この反応物を室温まで冷ました。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中で溶解させた。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。白色の沈殿物が抽出の際に形成されるのを確認した。この固形物をろ過して、４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１６５.０
【０６２５】
【化２１４】
0005746972.tif 000283
工程５：  ２−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０６２６】
丸底フラスコに、４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１.８１６３ｇ、１１.０６ｍｍｏｌ）を添加した。ＰＯＣｌ３（１.０３１ｍＬ、１１.０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流した。終了後、ＰＯＣｌ３を蒸発させて除去した。残渣をＤＣＭ中で溶解させた。この反応混合物を水および飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出した。この有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、２−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。［Ｍ＋Ｈ］＝１８２.９
【０６２７】
【化２１５】
0005746972.tif 000284
工程６：  ７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
【０６２８】
ガラス製マイクロ波反応容器を、ＩＰＡ中４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）アニリン（０.２５７３ｇ、０.９５２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.３１２ｇ、１.１４２ｍｍｏｌ）で充填した。この反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器で、１７０℃で３０分間撹拌および加熱した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、勾配１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながらＢｉｏｔａｇｅプレパックシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通してクロマトグラフィに供して、７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０７.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０６２９】
表（ＶＩＩＩＡ）：  実施例２１０から２１９を以下の表に示す：
【０６３０】
【表１５】
0005746972.tif 000285
0005746972.tif 000286
0005746972.tif 000287
表（ＶＩＩＩＢ）：  実施例２１０から２１９の調製を以下の表に示す：
【０６３１】
【表１６】
0005746972.tif 000288
0005746972.tif 000289
【０６３２】
【化２１６】
0005746972.tif 000290
【０６３３】
【化２１７】
0005746972.tif 000291
実施例２２０：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６３４】
【化２１８】
0005746972.tif 000292
工程１：  ２−クロロ−３−シクロペンチルピラジン
【０６３５】
亜鉛末（２００ｇ、３０.６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）懸濁液に、塩化トリメチルシリルおよび１,２−ジブロモエタン（７：５、ｖ／ｖ、全量：０.９５ｍＬ）の混合物を５分かけて滴下して添加した。この混合物を１５分間撹拌し、ヨウ化シクロペンチル（５.００ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して添加した。この混合物をさらに１５分間撹拌し、その後、の混合物に、ヨウ化鉄（Ｉ）（０.３０ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１,１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン））パラジウム（ＩＩ）（０.６５ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）、および２,３−ジクロロピラジン（１.６６ｍＬ、１６.０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）混合物を、シリンジを介して、アルゴン雰囲気下、添加した。この混合物を８０℃まで７時間加熱し、室温まで冷まし、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニア水溶液で分配した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル（１×）で抽出した。合わせた抽出物を水（×２）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、２−クロロ−３−シクロペンチルピラジンを得た。
【０６３６】
【化２１９】
0005746972.tif 000293
工程２：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６３７】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０.９８ｇ、４.１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１.３４ｇ、４.１１ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−３−シクロペンチルピラジン（０.３８ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）の１−メチル２−ピロリジノン（２ｍＬ）混合物を、アルゴン下、４０℃まで２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、その後、酢酸エチルおよび水で分配した。得られた層を分離し、有機層を水酸化ナトリウム１Ｎ水溶液（２×）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−シクロペンチルピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８５.２  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋  
【０６３８】
【化２２０】
0005746972.tif 000294
実施例２２１：  Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【０６３９】
Ｎ−（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０.６００ｇ、１.６９１ｍｍｏｌ）、２,５−ジヒドロフラン（１.２５ｍＬ、１６.５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０.０９２ｇ、０.１８０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）およびＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（０.７００ｍＬ、３.３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を、アルゴン下、２０ｍＬマイクロ波反応容器に密閉して、８０℃で一晩熱的に加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣をジオキサン中で溶解させた。この溶液に、１０％パラジウム／炭素（湿）（０.１７８ｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を抜き出し、水素（１気圧）でパージして、反応物を室温で撹拌した。完全転換後、この混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルに蒸着し、２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣｈｅＣｌ２（０：１→３：９７）で溶出しながらフラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、（８０ｇ））で精製して、不純物を得た。生成物を含有する画分を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １０μ  Ｃ１８  １１０ＡＡＸＩＡ，１００×５０ｍｍカラム）で精製して０.１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出した。目的とする生成物を含有する画分を合わせ、真空内で濃縮し、固形物を得た。残渣をＭｅＯＮに溶解させ、ＳＣＸＩＩカートリッジに装てんし、ＭｅＯＨ、その後、２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、黄色の結晶性固形物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９１.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０６４０】
【化２２１】
0005746972.tif 000295
【０６４１】
【化２２２】
0005746972.tif 000296
実施例２２２：  １Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６４２】
【化２２３】
0005746972.tif 000297
工程１：  ３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−トリフルオロメタンスルホナート
【０６４３】
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（５.０ｇ、４３.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（２５.８ｍＬ、５１.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１時間撹拌後、２−（ｎ，ｇ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ）−５−クロロピリジン（１７.７４ｇ、４５.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、エーテルで抽出し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（０〜１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）で精製して、黄色の油を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：２４９.２
【０６４４】
【化２２４】
0005746972.tif 000298
工程２：  ２−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
【０６４５】
３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（４．５ｇ、１８.１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５,５,５',５'−オクタメチル２,２'−ｂｉ（１,３,２−ジオキサボロラン）（６.９０ｇ、２７.２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５.３４ｇ、５４.４ｍｍｏｌ）、およびＰＤＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１.４８０ｇ、１.８１３ｍｍｏｌのｐ−ジオキサン/Ｈ２Ｏ（１０：１、２２ｍｌ）混合物を１００℃で２４時間内加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（０〜１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）で精製して、黄色の油を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：２２７．１
【０６４６】
【化２２５】
0005746972.tif 000299
工程３：  ４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６４７】
４−ヒドロキシ安息香酸（２０.２９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシ１アミン塩酸塩、（２１.４９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７７ｍＬ、４４１ｍｍｏｌ）、ｈｏｂｔ（２２.５０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３３.８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）混合物を室温で２４時間内撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、エーテルで抽出し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（４０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：１８２.１
【０６４８】
【化２２６】
0005746972.tif 000300
工程４：  ４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６４９】
４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６.５０ｇ、３５.９ｍｍｏｌ）、２,３−ジクロロピラジン（６.９５ｇ、４６.６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２.４０ｇ、９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）混合物を１８時間内加熱還流した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中で溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：２９４.１
【０６５０】
【化２２７】
0005746972.tif 000301
工程５：  ４−（３−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６５１】
４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１.４ｇ、４.７７ｍｍｏｌ）、２−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１.１３２ｇ、５.０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１.９７６ｇ、１４.３０ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０.２４４ｇ、０.４７７ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン/Ｈ２Ｏ（１０：１、１１ｍｌ）混合物を１２０℃まで４時間内加熱し、冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ中で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：３５８.１
【０６５２】
【化２２８】
0005746972.tif 000302
工程６：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド
【０６５３】
４−（３−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０.５００ｇ、１.３９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２００ｍｇ）を用いて７２時間水素化した。固形物をろ過して取り除き、ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ類）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］：３６０.１
【０６５４】
【化２２９】
0005746972.tif 000303
工程７：  １Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６５５】
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.０３９ｇ、０.３３４ｍｍｏｌ）、トリイソプロポキシメタン（０.５２９ｇ、２.７８ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホン酸（２.２００ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を３時間加熱還流した。この混合物を冷却し、ジイソプロピルアミン（０.１ｍｌ）で中和し、乾燥するまで濃縮し、１ｍｌＴＨＦで希釈した。この溶液を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（０.１００ｇ、０.２７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、ＬＤＡ（０.１６７ｍＬ、０.３３４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃlで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ類）で精製して、表題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１６.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋  
【０６５６】
表（ＩＸＡ）：  実施例２２３を以下の表に示す：
【０６５７】
【表１７】
0005746972.tif 000304
表（ＩＸＢ）：  実施例２２３の調製を以下の表に示す：
【０６５８】
【表１８】
0005746972.tif 000305
【０６５９】
【化２３０】
0005746972.tif 000306
【０６６０】
【化２３１】
0005746972.tif 000307
実施例２２４：  １−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０６６１】
【化２３２】
0005746972.tif 000308
工程１：  ２−フルオロ−３−ヨードピラジン
【０６６２】
ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２.５Ｍ、８８１ｍＬ、２.０１ｍｏｌ）および１.５Ｌの無水ＴＨＦを火炎乾燥した５．０丸底フラスコに充填した。このフラスコを−５０℃まで冷却し、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（３１２.０ｍＬ、２.２０ｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を、冷水浴を取り外すことなく０℃まで暖め、その温度を２０分間保った。反応物を、その後、−７８℃に冷却し、２−フルオロピラジン（１８０ｇ、１.８４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下して添加した。この混合物を５分間−７８℃に保った。ヨウ素（４６４ｇ、１.８４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を滴下して添加し、この反応混合物を１時間−７８℃に保った。２５０ｍＬの濃縮ＨＣｌ、２５０ｍＬのＭｅＯＨおよび２５０ｍＬのＴＨＦを−７８℃で添加して、反応物を反応停止処理した。冷水浴を取り外し、重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加して、微量の未反応ヨードを取り除いた。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、ｐＨ８に調整した。この混合物を、酢酸エチル（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ：１００〜２００ｍｅｓｓ、溶媒：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にて精製し、表題化合物を白色の固形物として得た。
【０６６３】
【化２３３】
0005746972.tif 000309
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６６４】
オーブンで乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに、乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）、亜鉛末（０.４３０ｇ、６.５８ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を、クロロトリメチルシラン（０.０７ｍＬ、０.５５３ｍｍｏｌ）および１,２−ジブロモエタン（０.０５ｍＬ、０.５８０ｍｍｏｌ）の混合物を徐々に添加しながら、室温で撹拌した。得られたスラリーを１５分間熟成させた。ｎ−ｂｏｃ−４−ヨード−ピペリジン（１.６５ｇ、５.３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２.６ｍＬ）溶液をこの混合物に徐々に添加した。亜鉛スラリーが、ヨウ素を徐々に添加することにより、発熱反応した。３０分撹拌後、得られた乳状の溶液を室温まで冷まして、次の工程にそのまま使用した。
【０６６５】
オーブンで乾燥したフラスコに、２−フルオロ−３−ヨードピラジン（０.８２９ｇ、３.７０ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロリドとｄｉｃｈｌｏｒａｍｅｔｈａｎｅ（０.０９１ｇ、０.１１１ｍｍｏｌ）の錯体、ヨウ化銅（ｉ）（０.０４２ｇ、０.２２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（３ｍＬ）を充填した。得られた混合物を交互の真空/窒素パージで脱気した。前工程からの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１.９５１ｇ、５.１８ｍｍｏｌ）溶液を、ろ過しながらこの混合物に添加した。もう一度脱気して、８０℃まで１６時間撹拌しながら加熱した。室温まで冷ました後、この反応混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３ｍｌ）および１Ｎ−ＮＨ４ＣＬ（１３ｍｌ）で処理した。有機層をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ−ＮＨ４Ｃｌで分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、勾配０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）でクロマトグラフィに供して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２６.０（Ｍ−５６）
【０６６６】
【化２３４】
0005746972.tif 000310
工程３：  １−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０６６７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０.６５８ｇ、２.３４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸、９９％（１.３９ｍＬ、１８.７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にＤＣＭを添加し、蒸発させた。この工程を２回繰り返して、残渣をＤＣＭに溶解させ、固型ＮａＨＣＯ３で処理した。この混合物を１時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。オレンジ色の油をそのまま次の工程に使用した。
【０６６８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン（０.３１１ｇ、１.７１６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０.２８６ｍＬ、２.０６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アセチル（試薬グレード）（０.１３４ｍＬ、１.８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後ＤＣＭおよび水で分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２４.０（Ｍ−５６）
【０６６９】
【化２３５】
0005746972.tif 000311
工程４：  １−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０６７０】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０.１６ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、１−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０.１ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０.２２ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１.５ｍＬ）混合物を８０℃で２０時間加熱した。室温まで撹拌した後、この反応混合物をＥｔＯＡＣおよいブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中勾配０％から１００％ＥｔＯＡｃ、続いて５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ、で溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して精製して、１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンをオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２.１（Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０６７１】
【化２３６】
0005746972.tif 000312
実施例２２５：  １−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０６７２】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール（９１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、１−（４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（５６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０.８５ｍＬ）混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温まで撹拌した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中勾配０％から１００％ＥｔＯＡｃ、続いて３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ、で溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して精製して、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｒｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μＭ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間かけて勾配１０％から１００％）を行い、炭酸Ｓｉ樹脂を用いて中和して、１−（４−（３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４５.９  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０６７３】
【化２３７】
0005746972.tif 000313
実施例２２６：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６７４】
【化２３８】
0005746972.tif 000314
工程１：  ２−フルオロ−３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン
【０６７５】
２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン２,２,２−トリフルオロアセテート（０.２ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.１２ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を入れたガラス製マイクロ波バイアルに、２−フルオロエチルトシレート（０.２２ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２.５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）モデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）で、１２０℃で１０分間（３００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘオン）撹拌し加熱して、その後、同じ温度でさらに１０分間加熱撹拌した。ＬＣＭＳが目的とする生成物の形成１０４９６０−１５−１を示した。
【０６７６】
この反応混合物をＥｔＯＡＣおよび水で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次の工程にそのまま使用した。
【０６７７】
【化２３９】
0005746972.tif 000315
工程２：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６７８】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（７８ｍｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン（３７ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０.３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）混合物を、８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をヘキサン中勾配０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）クロマトグラフィに供して精製して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム（１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間かけて勾配５％から９５％）を用いて逆相分取ＨＰＬＣを行い、中和して（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４６.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０６７９】
【化２４０】
0005746972.tif 000316
実施例２２７：  メチル−４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６８０】
【化２４１】
0005746972.tif 000317
工程１：  メチル−４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６８１】
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させた２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン２,２,２−トリフルオロアセテート（０.２ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０.２４ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（６３μＬ，０.８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物、窒素下、室温いて２時間撹拌した。
【０６８２】
この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭで分配した。水層をＤＣＭ（３×）で逆抽出し、合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチル−４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４０.１  （Ｍ＋１）
【０６８３】
【化２４２】
0005746972.tif 000318
工程２：  メチル−４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６８４】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１１２ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ）、メチル−４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０.８ｍＬ）混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡＣおよびブラインで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中勾配０％から１００％ＥｔＯＡＣで溶出しながらＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、メチル−４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５８.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０６８５】
【化２４３】
0005746972.tif 000319
実施例２２８：  １−（４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０６８６】
１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム２０重量％のパラジウム炭素（乾燥ベース）／炭素（湿）、デグッサタイプ  ｅ１０１  ｎｅ／ｗ（３１.８ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で、Ｈ２１気圧で、４０時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドでろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を１ＮＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（３×）で抽出しし、合わせた有機物を乾燥し濃縮した。この粗物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｘｅｎ  Ｇｅｍｉｎｉカラム（１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間かけて勾配５％から９５％）を用いて逆相分取ＨＰＬＣで精製し、中和して１−（４−（３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４４.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋  
【０６８７】
【化２４４】
0005746972.tif 000320
実施例２２９：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノール
【０６８８】
先の実施例と同様にして化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２６.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０６８９】
【化２４５】
0005746972.tif 000321
実施例２３０：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６９０】
【化２４６】
0005746972.tif 000322
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６９１】
３５０ｍＬ圧力バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０.７１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１７ｍｇ、１.２８０ｍｍｏｌ）、および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（３０５ｍｇ、１.２８０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１.３ｍＬ）を添加する。反応物を電子レンジ内で１５０℃で１時間加熱した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を入れたフラスコにすばやく撹拌しながら添加した。得られたスラリーをろ過し、このろ過ケーキをＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）た。固形物をＩＳＣＯ（４０ｇＳｉＯ２、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色の固形物として得た。
【０６９２】
【化２４７】
0005746972.tif 000323
工程２：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６９３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０.４６０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、クロロホルム（５ｍＬ）および２,２,２−トリフルオロ酢酸（０.７０９ｍＬ、９.２１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、トルエン（５ｍＬ×２）からの濃縮により残ったトリフルオロ酢酸の共沸除去を行った（５ｍＬ×２）。この粗塩を、ＭｅＯＨに溶解し５ｇのＢｏｎｄｅｓｉｌ−ＳＣＸイオン交換カラムに適用して遊離塩基化した。ＭｅＯＨ（２．０Ｍ）中ＮＨ３で溶出し、画分を含む生成物を濃縮して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４００.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０６９４】
【化２４８】
0005746972.tif 000324
実施例２３１：１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ペルジュウテロエタノン
【０６９５】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（６０ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０.０２１ｍＬ、０.１５０ｍｍｏｌ）、反応物質３（１０.１６μＬ、０.１８０ｍｍｏｌ）および．ＨＡＴＵ（５７．１ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間撹拌した後、反応物を濃縮し、最少量のＭｅＯＨ中で溶解させた。この溶液逆相分取ＨＰＬＣで精製し、１−（４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ペルジュウテロエタノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４５.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０６９６】
表（ＸＡ）：  実施例２３２から２４８を以下の表に示す：
【０６９７】
【表１９】
0005746972.tif 000325
0005746972.tif 000326
0005746972.tif 000327
0005746972.tif 000328
0005746972.tif 000329
表（ＸＢ）：  実施例２３２から２４８の調製を以下の表に示す：
【０６９８】
【表２０】
0005746972.tif 000330
0005746972.tif 000331
0005746972.tif 000332
【０６９９】
【化２４９】
0005746972.tif 000333
【０７００】
【化２５０】
0005746972.tif 000334
実施例２４９：  １−（４−（３−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０７０１】
【化２５１】
0005746972.tif 000335
工程１：  １−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０７０２】
炭酸セシウム（０.５０５ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）、１−（４−（３−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０.１２９ｇ、０.５３８ｍｍｏｌ）、および６−クロロピリジン−３−オール（０.１４０ｇ、１.０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を脱気し、１３０℃まで２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中５０％から１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ））にて精製し、１−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを無色の油として得て、これをさらなる精製をせず次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３３．２  （Ｍ＋１）
【０７０３】
【化２５２】
0005746972.tif 000336
工程２：  １−（４−（３−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０７０４】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.０２１ｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０.０８１ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）、９,９−ジメチル９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン（０.０４０ｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０.１１０ｇ、０.７３２ｍｍｏｌ）、および１−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０.１８２ｇ、０.５４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｈＭｅ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を脱気し、１００℃まで４０時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水（１×）および塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中１０％から８０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ））にて精製し、１−（４−（３−（６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４７.２  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋
【０７０５】
【化２５３】
0005746972.tif 000337
【０７０６】
【化２５４】
0005746972.tif 000338
実施例２５０：  １−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【０７０７】
【化２５５】
0005746972.tif 000339
工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０７０８】
亜鉛末（２１７ｍｇ、３.３１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を入れた火炎乾燥した２５ｍＬフラスコに、クロロトリメチルシラン（３３.５μＬ、０.２６５ｍｍｏｌ）および１,２−ジブロモエタン（２２.８３μＬ、０.２６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを１５分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（７５３ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した（軽度の発熱）。この懸濁液を室温で３０分間撹拌した。
【０７０９】
この亜鉛溶液を、シリンジを介して、２,３−ジクロロピラジン（２７７ｍｇ、１.８６２ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６５.２ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化鉄（Ｉ）（３０.４ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）の窒素で脱気した（３×）Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１.０ｍＬ）溶液に添加した。この溶液を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ＩＳＣＯ（４０ｇＳｉＯ２、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２６２ｍｇ、０.９７１ｍｍｏｌ、３６.５％収率）を透明無色の油として得た。
【０７１０】
【化２５６】
0005746972.tif 000340
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０７１１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（２６５ｍｇ、１.１１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３６２ｍｇ、１.１１２ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、窒素下で、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を添加した。この反応物を、湯浴中で、１２０℃まで１時間加熱する。反応物を室温まで冷まし、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ）を黄色の油として得て、これを精製せず次の工程に用いた。
【０７１２】
【化２５７】
0005746972.tif 000341
工程３：  （４−（３−（アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン
【０７１３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、２,２,２−トリフルオロ酢酸（１.０ｍＬ）を添加する。反応物を室温で１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（０.５ｍＬ）を添加した。ＭｇＳＯ４を添加して水を除去し、この溶液をろ過紙濃縮して粗アミンを深緑色の油として得て、これを次の工程に精製せずに使用した。（注：不溶解固形物が抽出中に析出し、これを後に目的とするアミン生成物と同定したが、このＣＨ２Ｃｌ２に難溶性で、ＴＨＦ溶性であった。抽出により得たこの不溶性の固形物をＴＨＦに溶解して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、水溶出より得た原料と合わせて、次の工程に使用した。
【０７１４】
【化２５８】
0005746972.tif 000342
工程４：  １−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【０７１５】
（４−（３−（アゼチジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノンのＤＭＦ（１.０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０４μＬ、０.７４３ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン（６０.０ｍｇ、０.５４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で７時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣで精製して、１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン（５５.４ｍｇ、３工程かけて３６.０％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１４.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋  
【０７１６】
【化２５９】
0005746972.tif 000343
【０７１７】
【化２６０】
0005746972.tif 000344
実施例２５１：  １−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０７１８】
【化２６１】
0005746972.tif 000345
工程１：  １−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート
【０７１９】
−７８℃のジイソプロピルアミン（３.６０ｍＬ、２５.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（９.３５ｍＬ、２３.３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加終了後、反応物を−７８℃で１５分間撹拌させ、その後、１−アセチルピペリジン−３−オン（３.０ｇ、２１.２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下して添加した。さらに２０分後、１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルファミド（８.３５ｇ、２３.３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を、この反応物に滴下して添加した。この溶液を室温まで徐々に暖めた。１６時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、水で希釈した（２０ｍＬ）。この水溶液を塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、真空内で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０％から７０％ＥｔＯＡｃで溶出しながら、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィに供して、１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナートを金色の油として得た。［Ｍ＋１］＝２７４.０
【０７２０】
【化２６２】
0005746972.tif 000346
工程２：  １−（５−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
【０７２１】
１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（２.５ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２.８８ｇ、１１.３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.９１ｇ、１９.４６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（６０ｍＬ）の溶液に、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン錯体（４００ｍｇ、０.５４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素でパージして８０℃まで加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷ました。この混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０％から４０％ＥｔＯＡｃで溶出しながら、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィに供して、１−（５−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンをオレンジ色の油として得た。［Ｍ＋１］＝２５２.１
【０７２２】
【化２６３】
0005746972.tif 000347
工程３：  ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０７２３】
（ａｍｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（０.１４５ｇ、０.２０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.０４５ｇ、１０.６５ｍｍｏｌ）、メチル−４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）ベンゾエート（１.０８４ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１.９００ｇ、６.１４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で、ＭｅＣＮ（７.０ｍＬ）およびアルゴン脱気した水（０.７０ｍＬ）を添加した。この反応混合物をアルゴンで脱気して（１０分間）、その後８０℃まで２０時間加熱した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＩＳＣＯ（１２ｇＳｉＯ２、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを黄色の油として得た。
【０７２４】
【化２６４】
0005746972.tif 000348
工程４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０７２５】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９００ｍｇ、２.１８７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２３３ｍｇ、０.２１９ｍｍｏｌ）（１０重量％）を入れた丸底フラスコに、窒素下、ＴＨＦ（５.５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５.５ｍＬ）を添加する。このフラスコを水素（３×）でパージして、その後、水素下で室温にて３時間撹拌した。反応物をセライトでろ過し、このろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、残渣をＩＳＣＯ（１２ｇＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色の固形物として得た。
【０７２６】
【化２６５】
0005746972.tif 000349
工程５：  （１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０７２７】
１−（ジイソプロポキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０６ｍｇ、１.２３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１.２３３ｍＬ、１.２３３ｍｍｏｌ）を１分かけて添加する。反応物を５分間撹拌し、その後、１ｍＬの６.５ｍＬ溶液（リチウムベンゾイミダゾールの０.５理論当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０.４１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは５９％の転換を示した。さらに１ｍＬのリチウムベンゾイミダゾール溶液（０.５当量）を添加し、この反応物を０℃で５分間撹拌した。反応物をＨＣｌ（２ｍＬ、４−ジオキサン中４Ｍ）で反応停止処理し、ＭｅＯＨを添加して、この反応物を室温まで暖め、２時間撹拌し、この反応物を濃縮して、粗アミン塩酸塩を得たが、これを精製せずに次の工程に使用した。
【０７２８】
【化２６６】
0005746972.tif 000350
工程６：  １−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン２,２,２−トリフルオロアセテート
【０７２９】
ＤＭＦ（１.０ｍＬ）中粗アミンに、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０.２８０ｍＬ、１.６４３ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン（５６.５ｍｇ、０.５１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た。逆相ＨＰＬＣで精製して、１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン２,２,２−トリフルオロアセテート（９ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ、３.９５％収率）を鏡像異性体のラセミ混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２.１  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０７３０】
【化２６７】
0005746972.tif 000351
【０７３１】
【化２６８】
0005746972.tif 000352
実施例２５２：  ４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０７３２】
【化２６９】
0005746972.tif 000353
工程１：  エチル３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパノエート
【０７３３】
エチルアクリレート（６.５１ｍＬ、５９.９ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルメチルアミン（８.４８ｍＬ、６５.９ｍｍｏｌ）のエタノール（３３.３ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％から５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）にて、エチル３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパノエートを無色の油として得た。［Ｍ＋１］＝２２２．１
【０７３４】
【化２７０】
0005746972.tif 000354
工程２：  エチル３−（メチルアミノ）プロパノエート
【０７３５】
エチル３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパノエート（３ｇ、１３.５６ｍｍｏｌ）のエタノール（６７.８ｍＬ）溶液に、１０重量％パラジウム炭素（０.３ｇ、０.２８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間水素化（二重壁バルーン圧）した。この反応混合物をセライトのパッドによりろ過し、ろ液を真空内で濃縮して、エチル３−（メチルアミノ）プロパノエート（１.１２ｇ、６３.０％収率）を明るい金色みがかった黄色の油として得た。
【０７３６】
【化２７１】
0005746972.tif 000355
工程３：  エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパノエート
【０７３７】
エチル３−（メチルアミノ）プロパノエート（１.１２ｇ、８.５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.４２５ｍＬ、１０.２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２.７ｍＬ）溶液をアルゴン下０℃まで冷却し、エチルマロノイルクロリド（１.１８２ｍＬ、９.３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液を室温まで暖め、１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％から０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）にて、エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパノエートを透き通った金色の油として得た。［Ｍ＋１］＝２４６.２
【０７３８】
【化２７２】
0005746972.tif 000356
工程４：  １−メチルピペリジン−２，４−ジオン
【０７３９】
５０ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（４ｍＬ）をアルゴン下で添加し、次いでナトリウム（０.１２１ｇ、５.２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、その間にエチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（１.１７ｇ、４.７７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた透明無色の混合物を８０℃で１時間加熱し、その間にＬＣ−ＭＳは反応の完了および目的とするエチル１−メチル２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボキシレート中間体への完全な転換を示した。この反応物を室温まで冷まして、Ｅｔ２Ｏで希釈したところ、白色の沈殿物が形成された（目的とする生成物）。この白色の生成物をろ過により収集して、５％ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）中で溶解させ、１時間還流させた。この冷却した混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類から１００％ＥｔＯＡＣ）にて、１−メチルピペリジン−２，４−ジオンを粘性のある乳状の油として得た。［Ｍ＋１］＝１２８.１
【０７４０】
【化２７３】
0005746972.tif 000357
工程５：  １−メチル−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
【０７４１】
１−メチルピペリジン−２，４−ジオン（０.２９５ｇ、２.３２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.３７８ｍＬ）のジクロロメタン（１４.５０ｍＬ）溶液を、アルゴン下、−７８℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.４６８ｍＬ、２.７８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１０分間撹拌した後、反応物を０℃まで暖め、１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空内で濃縮した。塩基性アルミナ上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％から５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類）にて、１−メチル−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナートを無色の油として得た。［Ｍ＋１］＝２６０.０
【０７４２】
【化２７４】
0005746972.tif 000358
工程６：  １−メチル−４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０７４３】
１−メチル−６−オキソ−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（０.５６ｇ、２.１６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.６５８ｇ、２.５９ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０.１４１ｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０.４２４ｇ、４.３２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７.２ｍＬ）を密閉した管の中で合わせて、８０℃で１８時間加熱した。冷却した反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にて、１−メチル−４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを褐色の固形物として得た。［Ｍ＋１］＝１５６.１（ボロン酸として）
【０７４４】
【化２７５】
0005746972.tif 000359
工程７：  ４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０７４５】
１−メチル−４−（４，４，５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.３６５ｇ、１.５３９ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０.５４０ｇ、１.５３９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（０.０７６ｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０.４５３ｇ、４.６２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（９：１）（７.５ｍＬ）を密閉した管の中で合わせて、１００℃で３時間加熱した。冷却した反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にて、目的とする生成物の粗産物を得た。さらにＭｅＯＨで粉砕して、４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色の非結晶質の固形物として得た。［Ｍ＋１］＝４２６.８  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０７４６】
【化２７６】
0005746972.tif 000360
実施例２５３：  ４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
【０７４７】
４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.０６８７ｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）（工程７、実施例２５２）のＥｔＯＨ／ジオキサン（１：１）（８ｍＬ）溶液に、１０重量％パラジウム／活性炭素（０.００７ｇ、６.５８μｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間水素化（二重壁バルーン圧）した。この反応混合物をセライトのパッドによりろ過し、ろ液を真空内で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィ（２０％から８０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン類）にて精製し、４−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（０.０２６２ｇ、３８.０％収率）を淡黄色の非結晶質の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２８.９  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋  
【０７４８】
【化２７７】
0005746972.tif 000361
【０７４９】
【化２７８】
0005746972.tif 000362
実施例２５４：  ３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミド
【０７５０】
【化２７９】
0005746972.tif 000363
工程１：  エチル３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキシレート
【０７５１】
２Ｌオートクレーブに、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（３−クロロピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（５.０ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を添加し、ついでｄｐｐｆ（０.２７３ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４.６５ｇ、５６.８ｍｍｏｌ）を添加した。このオートクレーブにＣＯ（ｇ）１５ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけた。その後、この反応混合物を１３５℃まで加熱し、この温度を１時間保った。室温まで冷ました後、この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、黒褐色の固形物を得て、これをそのまま次の工程で使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８９.１
【０７５２】
【化２８０】
0005746972.tif 000364
工程２：  ３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−カルボン酸
【０７５３】
エチル３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（３０ｇ、７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、水５０ｍＬ中のＮａＯＨ水溶液（４.６２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮して、水で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄し、および２Ｎ−ＨＣｌの添加によりｐＨ６に酸性化した。沈殿物をろ過により収集して、乾燥して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５１.２
【０７５４】
【化２８１】
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工程３：  ３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミド
【０７５５】
ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０.３２４ｍｍｏｌ）を、３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１０６ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ、０.５８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物に添加し、この混合物を１０分間室温にて撹拌した。２−フェニルエチルアミン（５５.８μＬ、０.４４１ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をシリカゲル上クロマトグラフィにて精製し、３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−フェネチルピラジン−２−カルボキサミドを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６４.０  （Ｍ＋１）  ＩＣ５０（μＭ）  ＋＋＋＋＋
【０７５６】
表（ＸＩＡ）：  実施例２５５から２６０を以下の表に示す：
【０７５７】
【表２１】
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表（ＸＩＢ）：  実施例２５５から２６０の調製を以下の表に示す：
【０７５８】
【表２２】
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表（ＸＩＩＡ）：  実施例２６１から２８０を以下の表に示す。
【０７５９】
ラセミ混合物を公知の方法によってキラルＨＰＬＣによって分離して、下記のキラル化合物を得た／得ることができる。Ｐｒｅｐ＊は、表に記した先の実施例に従って調製実験が行われたことを意味する。
【０７６０】
【表２３】
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【０７６１】
生物学的実施例
実施例１
ＭＰＤＥ１０Ａ７酵素活性および阻害
【０７６２】
酵素活性：ＩＭＡＰ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、酵素活性（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、サニーベール、カリフォルニア州）を分析した。５μＬの連続希釈したＰＤＥ１０Ａ（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州）または組織ホモジネートを、同じ量の希釈したフルオレセイン標識ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰと共に、３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、コーニング、ニューヨーク州）において、６０分間室温で温置した。温置後、６０μＬの希釈した結合試薬を添加して反応を停止し、３時間から一晩室温で温置した。このプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ウォルサム、マサチューセッツ州）で読みとり、時間分解共鳴エネルギー転移を得た。このデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ラホヤ、カリフォルニア州）で分析した。
【０７６３】
酵素阻害：阻害プロファイルを確認するために、５μＬの連続希釈化合物を、５μＬの希釈したＰＤＥ１０酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州）または組織ホモジネートと共に、３８４ウェルポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、コーニング、ニューヨーク州）において、３０分間室温で温置した。６０μＬの希釈した結合試薬を添加して反応を停止し、３時間から一晩室温で温置した。このプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ウォルサム、マサチューセッツ州）で読みとり、時間分解共鳴エネルギー転移を得た。このデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ラホヤ、カリフォルニア州）で分析した。
【０７６４】
ＣＩ５０で計測して有用な活性を有する本発明の実施例化合物を下記の表ＸＩＩＩに示す。表のＩＣ５０データは、それぞれの化合物の平均ＩＣ５０データを表す。
表ＸＩＩＩ：  本発明の代表的化合物の平均ＩＣ５０
【０７６５】
【表２４】
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【０７６６】
実施例２
ラットにおけるアポモルヒネ誘起の驚愕反応のプレパルス阻害の欠如、抗精神病活性に対するインビボ試験
【０７６７】
統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報をフィルターにかける、つまり、進入制御（ｇａｔｅ）することができないことに起因すると言える。感覚運動刺激を進入制御する能力は、多くの動物ならびにヒトにおいて試験することができる。通常使用される試験は、アポモルヒネ誘起の驚愕反応のプレパルス阻害の欠如の反転である。驚愕反応とは、突如の騒音などの突然の強い刺激に対する反射である。この実施例では、ラットを、例えば、１２０ｄｂのレベルの突如の騒音に４０ｍ秒曝露して、ラットの反射活動を計測する。突如の騒音に対するラットの反射は、より弱い刺激（背景騒音（６５ｄｂ）より３から１２ｄｂ高い）を、この突然の刺激に先行させることによって緩和することができ、その驚愕反射は２０％から８０％緩和される。
【０７６８】
上記の驚愕反射プレパルス阻害は、ＣＮＳにおいて受容体シグナル伝達経路に影響する薬剤によって緩和され得る。通常用いられる薬剤の１つとしては、ドーパミン受容体アゴニストのアポモルヒネがある。アポモルヒネの投与は、プレパルスによって引き起こされる驚愕反射の阻害を減少させる。ハロペリドールのような抗精神病薬は、アポモルヒネが驚愕反射プレパルス阻害を減少することを防止する。ＰＤＥ１０阻害剤は、アポモルヒネ誘起の驚愕に対するプレパルス阻害の欠如を減少させるので、このアッセイはＰＤＥ１０阻害剤の抗精神病薬効を試験するために使用することができる。
【０７６９】
実施例３
ラットにおける条件回避反応（ＣＡＲ）：抗精神病活性に対するインビボ試験
【０７７０】
条件回避反応（ＣＡＲ）は、例えば、動物がある音および光が軽度の足の刺激の発現を予報するものであると学んだ時に起こる。被験体は、その音と光がある場合は部屋を出て安全領域に入らねばならないと学習する。すべての公知の抗精神病薬は、鎮静状態を引き起こさない投薬量で、この回避反応を減少させる。試験化合物の条件回避の抑制能力を調べることは、有用な抗精神病特性を有する薬剤の検査用に、ほぼ５０年近くにわたって広く使用されている。
【０７７１】
この実施例では、動物は二部屋のシャトルボックスに入れられ、光と音からなる中立条件刺激（ＣＳ）を与えられ、続いて、シャトルボックスの床のグリッド線を通じて軽度の足への電撃からなる嫌悪性の無条件刺激（ＵＳ）を与えられる。動物は、ひとつの部屋からグリッド線に電気を流していない別の部屋に逃げることにより、ＵＳから自由に逃れられるようになっている。いくつかのＣＳ−ＵＳペアの付与の後、動物は通常ＣＳの付与中にその部屋を出ることを学び、完全にＵＳを回避するようになる。臨床的に意義のある投薬量の抗精神病薬で処置された動物は、衝撃そのものに対する避難応答自体は影響を受けないが、ＣＳの存在下での回避率の抑制が見られる。
【０７７２】
具体的には、条件回避トレーニングは、シャトルボックス（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、セントアルバンズ、バーモント州）を使用して行われる。このシャトルボックスは２つの同じコンパートメントに区切られており、それぞれのコンパートメントが光源、操作時に８５ｄｂの音を出すスピーカーおよびスクランブル処理された足への電撃を与えるための電気が流れるグリッドを含む。セッションは２０回の試行からなり（試行間の間隔は２５〜４０秒）、この間に１０秒間の点灯と１０秒間の音が、後に起こる最長で１０秒間与えられる０．５ｍＡの電撃の前兆となる。この１０秒間の条件刺激（光と音）の間に反対の部屋に入ると定義される機敏な回避が電撃を防止する。電撃後に別の部屋へ入ることは、電撃を終わらせ、避難応答として記録される。もし、電撃中に動物が条件部屋を出ないときには、避難失敗と記録される。トレーニングは、２日連続して２０回の検査のうち１６以上の電撃を回避できるまで（８０％回避）、毎日行われる。この評価基準が達成された後は、ラットは薬学的試験を１日受ける。試験日には、ラットは実験群にランダムに分けられ、体重を計り、コントロールまたは化合物溶液のいずれかを腹腔内に注射（ｉ．ｐ．）（１ｃｃツベルクリンシリンジ、２６  ３／８ゲージ針）または経口投与（ｐ．ｏ．）（１８ゲージ給餌針）される。化合物は、ｉ．ｐ．は１．０ｍｌ／ｋｇで注射され、ｐ．ｏ．投与は１０ｍＬ／ｋｇである。化合物は短期間投与されてもよいし、長期間投与されてもよい。試験では、それぞれのラットはシャトルボックスに入れられ、上記と同じ条件下でトレーニング検査として２０回の検査を受ける。回避回数、避難、および非難失敗が記録される。
【０７７３】
実施例４
ＰＣＰ−誘起過剰活動（ＰＣＰ−ＬＭＡ）
【０７７４】
使用機器：  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製４×８ホームケージ光ビーム活動システム（ＰＡＳ）フレーム。解放ＰＡＳプログラムおよび下記の不定要素を使用して実験セッションを準備する。
多段階実験３００ｓｅｃ／インターバル（５ｍｉｎ）
１２インターバル（１時間）
画面上スイッチでの個体管理
最初のビーム中断後から記録開始
インターバルの終了後に１セッションを終了
【０７７５】
ケージの準備
【０７７６】
Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ（商標）社製フィルタートップ付きラットケージ（ワイヤー蓋無し）。約４００ｍＬベッディングと１つのペレット状餌を置き、２５０ｍＬのＴｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ社製のホルダーに入れた水筒をフィルタートップに置く。この準備したケージをＰＡＳフレーム内に置く。ベッディングやペレットが光ビームを遮断しないよう確認する。
【０７７７】
動物の準備
ラットをマーキングして、体重を記録する。ラットを試験部屋に入れる。
【０７７８】
段階Ｉ：  馴化
実験セッションを開始する。ラットを囲いの中に置く。ラットがビームを遮断するのをコンピュータが検知したら、コンピュータは記録を開始しなければいけない。コンピュータは１時間記録する。馴化段階の間に、リスペリドン（陽性コントロール）を調製する。リスペリドンを計量し、１ｍｇ／ＭＬ濃度で最終体積を計算し、最終体積の１％氷冷酢酸を添加してリスペリドンを溶解する。リスペリドンが溶解したら、最終体積に生理食塩水を添加して、１ｍｇ／ｍＬ濃度にする。シリンジ（２３ｇ１／２針付き３ｍＬシリンジまたは経口強制飼養針）に、Ａｍｇｅｎ化合物溶液（５ｍＬ／ｋｇ）または皮下注射用リスペリドンコントロール（２３ｇ１／２針付き１ｍＬシリンジ）（１ｍＬ／ｋｇ）を充填する。
【０７７９】
段階ＩＩ：  化合物の予備処理
段階Ｉが終了したことを確認する。囲いからラットを出して、画面上の個体用スイッチを使用して次の段階を開始し、化合物ｐ．ｏ．またはｉ．ｐ．を投与およびコントロール皮下注射を行い、ラットを囲いの中に戻す。ラットがビームを遮断するのをコンピュータが検知したら、コンピュータは記録を開始しなければいけない。コンピュータは１時間記録する。
【０７８０】
段階ＩＩの間に、ｐｃｐを調製する。ｐｃｐを生理食塩水に濃度５ｍｇ／ｍＬまで溶解する。
【０７８１】
シリンジ（２６ｇ３／８針付き１ｍＬシリンジ）にｐｃｐ溶液を充填する（１ｍＬ／ｋｇ）。
【０７８２】
段階ＩＩＩ：  ＰＣＰ投与
段階ＩＩが終了したことを確認する。囲いからラットを出して、画面上の固体用スイッチを使用して次の段階を開始し、ｐｃｐを皮下注射で投与して、ラットを囲いの中に戻す。コンピュータは１時間記録する。
【０７８３】
仕上げ：
セッションを終了させ実験を終了すると、コンピュータがデータをコンパイルする。未加工データをデータ分析のためのエクセルファイルにエクスポートする。ラットを安楽死させ、タンパク質キナーゼに必要な組織／サンプルを取る。
【０７８４】
データ作成
【０７８５】
データ分析のため、未加工データをエクセルファイルにエクスポートする。移動の合計時間はコンピュータによる光ビーム中断の回数として記録される。移動合計時間（秒）は、５分間のビンとして結合され、Ｎ＝７〜１０匹のそれぞれの処置群の平均を取る。データは統計学的意義を得るために２元配置ＡＮＯＶＡを使用して分析され、つづいてボンフェローニ事後（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）テストを行い多重比較する。
【０７８６】
上記の発明は説明および例示として、明確さと理解のために、ある程度詳細に記載されている。変更および修正が添付の請求項の範囲内において実施可能であることは、当業者に自明である。したがって、上記の記載は例示のためのものであって限定のためのものではないと理解されるべきである。発明の範囲は、したがって、上記の記載に準拠してではなく、下記の添付の請求項が取得する権利がある均等物の全範囲とともに請求項に準拠して決定されるべきである。
【０７８７】
本明細書で引用する全ての特許、特許出願、および公報は、それぞれの特許、特許出願、および公報が個々に示されるかのように、その全体があらゆる目的のために同じ範囲まで参照によりここに組み込まれる。
【０７８８】
本発明の化合物は、経口、親的、吸入スプレー、直腸内、または局所的に、従来の医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤を含有する投与量単位製剤として、急性、炎症性および神経障害性のとう痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発頭痛、血管と非血管の混合症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、眼の炎症性障害、炎症性または不安定膀胱障害、乾せん、炎症性の要素を有する皮膚病、慢性炎症性症状、炎症性とう痛ならびに付随する痛覚過敏および異痛症、神経障害性とう痛ならびに付随する痛覚過敏および異痛症、糖尿病性神経障害とう痛、灼熱痛、交感神経依存性とう痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、胃腸領域または血管領域における内臓運動性障害、傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そうよう症、白斑、一般的な胃腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死剤（ｎｅｃｒｏｔｉｓｉｇ  ａｇｅｎｔｓ）誘発性胃病変、発毛障害、欠陥運動神経性またはアレルギー性鼻炎、気管支または膀胱疾患などのＰＤＥ１０関連の病気の治療のために、投与することができる。ここで、非経口という用語は、皮下、血管内、筋肉内、胸骨内、点滴技術または腹腔内を含む。
【０７８９】
また、本明細書の病気および障害の治療は、とう痛や炎症などの予防的治療が必要と思われる対象（つまり、動物、好ましくは哺乳類、もっとも好ましくはヒト）に、本発明の化合物、その医薬的に許容可能な塩、または医薬組成物の予防的投与を含むことを意図している。
【０７９０】
ＰＤＥ１０受容体誘起の疾患、癌、および／または高血糖を本発明化合物および／または本発明組成物で治療するための投薬計画は、疾患の種類、年齢、体重、性別、患者の病状、病状の重篤度、投薬経路、および使用する特定の化合物を含む種々の要因に基づく。したがって、投薬計画は大きく異なり得るが、標準の方法を使用して日常的に決定することができる。体重１キロ当たり１日当たり０．０１ｍｇから３０ｍｇまで、好ましくは０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇまでの程度の投薬レベルが、ここに開示した全ての使用方法において有用である。
【０７９１】
本発明の医薬的に活性の化合物は、ヒトおよびほかの哺乳類を含む患者に投与される薬剤を製造するために、従来の調剤学的方法に従って加工可能である。
【０７９２】
経口投与としては、医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態でもよい。医薬組成物は、有効成分の所定量を含有する投薬単位にするのが好ましい。例えば、医薬組成物は、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、より好ましくは約５から１５０ｍｇの有効成分を含有し得る。ヒトまたはほかの哺乳類に好適な１日の投薬量は、患者の病態およびほかの要因によって大きく異なり得るが、繰り返すが、日常的な方法を用いてに決定することができる。
【０７９３】
また、有効成分は、生理食塩水、デキストロース、または水などの好適な担体とともに組成物として注射で投与されてもよい。１日の非経口投薬計画としては、全体重の約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５から約１ｍｇ／ｋｇとなる。
【０７９４】
滅菌注射水溶液または油性懸濁液などの注射用製剤は、公知の  に従って、好適な分散または湿潤剤を使用して、調剤されてもよい。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として従来通りに使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはトリグリセリドを含む、いずれの固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に用いられる。
【０７９５】
直腸投与用坐薬は、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸内温度で融解して薬剤を放出するカカオバターやポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物とを混合することにより製造することができる坐剤である。
【０７９６】
本発明化合物の有効成分の好適な局所投薬量は、０．１から１５０ｍｇを、１日１から４回、好ましく１から２回、投与するものである。局所投与としては、有効成分は、製剤の１０％ｗ／ｗまでを含んでもよいが、０．００１から１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤の１から２重量％であって、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは製剤の０．１から１％である。
【０７９７】
局所投与に好適な製剤としては、皮膚の浸透に好適な液体または半液体調剤（例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、またはシップ剤）および目、耳、または鼻への投与に好適な点滴薬が含まれる。
【０７９８】
投与のために、本発明化合物は通常１つ以上の指示された経路に適したアジュバントと組み合わされる。化合物はラクトース、スクロース、デンプン粉、アルカノイック酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合されてもよいし、錠剤化またはカプセル化されてもよい。あるいは、本発明化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、とうもろこし油、落花生油、綿実油、ごま油、トラガカントガム、および／または種々の緩衝剤に溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投薬形態は、医薬分野で周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材単体またはワックスと混ぜたもの、または当該分野で周知の材料を含む。
【０７９９】
医薬組成物は固形剤として（顆粒剤、粉末剤、または坐薬を含む）または液体剤（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルジョン）として調製されてもよい。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬的操作に供してもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含有してもよい。
【０８００】
固形剤の経口投与の投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。このような固形剤投薬形態では、有効化合物はスクロース、ラクトース、またはデンブンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合される。また、このような投薬形態は、通常の実践として、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、を含んでもよい。錠剤および丸薬はさらに腸溶性コーティングをして調製されてもよい。
【０８０１】
液体剤の経口投与の投薬形態としては、水などの当該分野で通常使用される不活性な希釈剤を含有する医薬的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。また、このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントを含んでいてもよい。
【０８０２】
本発明の化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物として存在することが可能である。光学異性体は、例えば、ジアステレオ異性体塩を形成したり、光学的に活性な酸または塩基で処理したりして、従来の方法に従ったラセミ混合物の分解により得ることができる。適当な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸が挙げられ、ジアステレオ異性体の混合物を結晶により分離して、光学的に活性な塩基をこれらの塩から遊離させる。光学異性体分離の別の方法としては、鏡像異性体の分離を最大限行うのに最適として選択されたキラルククロマトグラフィカラムを含む。このほかの使用可能な方法としては、本発明化合物と光学的に純粋な酸とを活性型または光学的に純粋なイソシアネートにおいて反応させることによる共有結合ジアステレオ異性体分子の合成が含まれる。合成したジアステレオ異性体は、クロマトフラフィ、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段で分離することができ、加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得る。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性出発原料を使用して得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態でもよい。
【０８０３】
同様に、本発明の化合物は、同じ分子式を持つ化合物であるが原子同士が互いに異なって配置されている異性体として存在してもよい。特に、本発明化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、これらの基それぞれの定義に示されるように、左から右に読む通りに配置され分子内に挿入されている。しかしながら、当業者は、ある特定の場合では、これらの置換基の向きが分子内において他の原子に対して反対になった本発明化合物を調製することが可能であるということを十分理解するであろう。つまり、挿入される置換基は、上で示したもの同じであるが、分子に、反対の方向で挿入することができる。当業者は、これらの本発明化合物の異性体が本発明の範囲に包括されると解釈されることを十分理解するであろう。
【０８０４】
本発明化合物は、無機または有機酸から得た塩の形態で使用することが可能である。この塩は、以下のものを含むがこれに限定されない：アセテート酸塩、アジペート酸塩、アルギネート酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有気は、メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、および硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなハロゲン化アラルキルなどの助剤を用いて四級化することができる。
【０８０５】
医薬的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機塩およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。このほかの例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属を有する塩または有機塩基を有する塩を含む。
【０８０６】
また、本発明の範囲に包括されるものとして、代謝不安定型エステルまたは本発明化合物のプロドラッグなどを含む医薬的に許容可能なカルボン酸またはヒドロキシ酸含有基のエステルがある。代謝不安定型エステルは、例えば、化合物の対応する非エステル化物の増加を引き起こし、効力を延長することができるものである。プロドラッグは投与された時点では分子は活性型ではないが、例えば、代謝や酵素または加水分解などのあるインビボ活動または生体内変化の後で治療的に活性となるものである。プロドラッグについてのエステルに関連する一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照。マスク化されたカルボン酸陰イオンは、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの種々のエステルを含む。アミンは、体内でエステラーゼによって開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出するアリルカルボニルオキシメチルで置換された誘導体としてマスク化されている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬剤が、Ｎ−アシルオキシメチル基（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））でマスク化されている。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスク化されている。ＥＰ０３９，０５１（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製および使用を開示している。本発明化合物のエステルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステルならびにそのほかの酸性部およびヒドロキシ含有部との間に形成された好適なエステルを含んでもよい。代謝不安定型エステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）エチルのような基、例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなど；５−メチル−２−オキソ−３，１，ジオキソレン−４−イルメチルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ４アルキルメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセオキシメチルなど：エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルを含んでもよい。
【０８０７】
さらに、本発明化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの通常の溶媒から結晶化された結晶性の固形物として存在してもよい。このように、本発明化合物の結晶形態としては、親化合物の多形体、溶媒和物および／または水和物またはその医薬的に許容可能な塩として存在してもよい。このような形態は、同様に、本発明の範囲内にあると理解される。
【０８０８】
本発明化合物は単一の有効医薬品として投与可能であるが、これらは、また、１つまたはそれ以上の本発明の化合物あるいはほかの薬品と併用して使用可能である。併用投与される場合は、治療剤は、同時または別々に得られる別個の組成物として製剤することができ、または、治療剤は１つの組成物として得ることができる。
【０８０９】
上記は単に発明の説明であって、本発明を開示の化合物に限定する意図はない。当業者に自明の変種および変更は、添付の請求項において定義される本発明の範囲および本質に含まれる。
【０８１０】
先の記載から、当業者は本発明の本質的特長をたやすく確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の種々の変更や修正を行い種々の用途および状態に適用することができる。