(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005749653.tif 000114
式中
Ｒ１は、Ｈ、またはＨａｌを示し、
Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｒ４、Ｒ５は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２を示し、
Ｒ４およびＲ５はまた、それらが結合するＮ原子と共に、１，３−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルまたはピリミジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、またここで、さらに、１個のＮ原子は酸化されていてもよく、
Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２を示し、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＡによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜３個の隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、
ただし、
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−ベンズアミド、
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド、
［２−アミノ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン、
｛２−アミノ−６−［２−（４−メチル−４−ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン、
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、［２−アミノ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン、
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンズアミド、２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−キナゾリン−６−イル］−Ｎ−メチル−３−メチルベンズアミド、および
｛２−アミノ−６−［２−（４−メチル−４−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン
を除く。
【請求項２】
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項１に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２個の隣接していないＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示す、
請求項１または２に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡによって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、またはＨａｌを示し、
Ｒ２、Ｒ３が、各々、互いに独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｒ４、Ｒ５が、各々、互いに独立してＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔまたは（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２を示し、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合するＮ原子と共に、また１，３−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルまたはピリミジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
またここで、さらに、１個のＮ原子が酸化されていてもよく、
Ｘが、ＣＯまたはＳＯ２を示し、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立して１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２個の隣接していないＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示し、
ｐが、１、２、３または４を示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
以下の群
【表１】
0005749653.tif 000115
【表２】
0005749653.tif 000116
【表３】
0005749653.tif 000117
【表４】
0005749653.tif 000118
【表５】
0005749653.tif 000119
【表６】
0005749653.tif 000120
【表７】
0005749653.tif 000121
【表８】
0005749653.tif 000122
【表９】
0005749653.tif 000123
【表１０】
0005749653.tif 000124
【表１１】
0005749653.tif 000125
【表１２】
0005749653.tif 000126
【表１３】
0005749653.tif 000127
【表１４】
0005749653.tif 000128
【表１５】
0005749653.tif 000129
【表１６】
0005749653.tif 000130
【表１７】
0005749653.tif 000131
【表１８】
0005749653.tif 000132
【表１９】
0005749653.tif 000133
から選択される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0005749653.tif 000134
式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、請求項１において示した意味を有し、
およびＬは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
ＮＨＲ４Ｒ５      ＩＩＩ
式中
Ｒ４およびＲ５は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、かつ／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ｂ）式ＩＶ
【化３】
0005749653.tif 000135
式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において示した意味を有し、
およびＨａｌは、臭素またはヨウ素を示す、
で表される化合物を、
式Ｖ
【化４】
0005749653.tif 000136
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有し、
およびＬは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ｃ）式ＶＩ
【化５】
0005749653.tif 000137
式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において示した意味を有し、およびＬは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物を、
式ＶＩＩ
【化６】
0005749653.tif 000138
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有し、
およびＨａｌは、臭素またはヨウ素を示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１１】
ＨＳＰ９０の阻害、調節および／または変調が作用を奏する疾患の処置および／または予防のための、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
腫瘍疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のための、移植片における免疫抑制、炎症によって誘発された疾患、嚢胞性線維症、血管新生と関連する疾患、感染症、自己免疫疾患、虚血、フィブロジェネティック疾患のための、
神経再生の促進のための、
癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を阻害するための、
化学療法に起因する毒性に対する正常な細胞の保護のための、
不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための
請求項１０に記載の医薬。
【請求項１３】
腫瘍疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、レイオ肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖病である、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
ウイルス性疾患のウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エチノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１５】
炎症によって誘発された疾患が、関節リウマチ、敗血症、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１６】
血管新生と関連する疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１７】
フィブロジェネティック疾患が、強皮症、多発性筋炎、全身性ループス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１８】
不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患が、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２０】
（ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット。
【請求項２１】
式ＩＩ
【化７】
0005749653.tif 000139
式中、
Ｒ１は、Ｈ、またはＨａｌを示し、
Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２を示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２個の隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、１〜６個のＣ原子を有するアシルオキシ、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシまたは６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシを示す、
で表される化合物、あるいはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的に基づいた。
【０００２】
本発明は、ＨＳＰ９０の阻害(inhibition)、調節(regulation)および／または変調(modulation)が作用を奏する化合物、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＨＳＰ９０が作用を奏する疾患の処置のための当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞中のタンパク質の正確な折りたたみおよび高次構造は、分子シャペロンによって確保され、タンパク質合成と分解との間の平衡の調節のために重要である。シャペロンは、細胞の多くの中心的機能、例えば細胞増殖およびアポトーシスの調節のために重要である(Jolly and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001)。
【０００４】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）
組織の細胞は、外的ストレス、例えば熱、低酸素、酸化的ストレス、または有害物質、例えば重金属もしくはアルコール類、に対して、「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰ）の用語の下で知られている多数のシャペロンの活性化をもって反応する。
ＨＳＰの活性化により、細胞が、かかるストレス因子によって開始される損傷に対して保護され、生理学的状態の回復が加速され、細胞のストレス耐性状態がもたらされる。
【０００５】
この最初に発見された、ＨＳＰによって促進される外的ストレスに対する防御機構に加えて、やがて、正常でストレスのない条件下における個々のＨＳＰに関するさらに重要なシャペロン機能もまた、記載されてきた。したがって、種々のＨＳＰは、細胞の多数の生物学的に重要なタンパク質の、例えば、正確な折りたたみ、細胞内局在化および機能または調節された分解を調節する。
【０００６】
ＨＳＰは、異なる細胞において、細胞発現、機能および局在化が異なる個々の遺伝子産物と共に、遺伝子ファミリーを形成する。ファミリー内の命名および分類は、それらの分子量に基づいて行われ、例えばＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０である。
【０００７】
いくつかのヒト疾患は、不正確なタンパク質折りたたみに基づく（概説、例えばTytell et al., 2001; Smith et al., 1998を参照）。したがって、シャペロン依存性タンパク質の折りたたみ機構に関与する療法の開発は、かかる場合において有用であり得た。例えば、不正確に折りたたまれたタンパク質により、アルツハイマー病、プリオン病またはハンチントン症候群の場合における神経変性進行を伴うタンパク質の凝集がもたらされる。不正確なタンパク質折りたたみにより、また、不正確に調節された分子的および生理学的機能の結果を有することができる野生型機能の喪失がもたらされ得る。
【０００８】
ＨＳＰはまた、腫瘍疾患において大きく重要であると見なされる。例えば、特定のＨＳＰの発現が腫瘍の進行の段階と相関するという指摘がある(Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999; Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991)。
【０００９】
癌阻害活性標的ＨＳＰ９０を有する細胞および特定の天然の生成物における多数の中心的な発癌性シグナル経路において、ＨＳＰ９０が作用を奏するという事実により、ＨＳＰ９０の機能の阻害が腫瘍疾患の処置において意義があるという概念に至った。
ＨＳＰ９０阻害剤である１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、即ちゲルダナマイシンの誘導体は、現在臨床試験を受けている。
【００１０】
ＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０は、合計の細胞タンパク質質量の約１〜２％に相当する。それは通常、細胞中で二量体の形態にあり、多様なタンパク質、いわゆるコシャペロンと関連する（例えばPratt, 1997を参照）。ＨＳＰ９０は、細胞の生命力に不可欠であり(Young et al., 2001)、天然の折りたたみが外的ストレス、例えば熱ショックによって修飾された多くのタンパク質との相互作用によって、細胞ストレスに対する応答において重要な作用を奏して、最初の折りたたみを回復するか、またはタンパク質の凝集を防止する(Smith et al.,1998)。
【００１１】
また、ＨＳＰ９０が、おそらく突然変異によって生じる不正確なタンパク質折りたたみの矯正によって、突然変異の効果に対する緩衝として重要であるという指摘がある(Rutherford and Lindquist, 1998)。
【００１２】
さらに、ＨＳＰ９０はまた、調節的重要性を有する。生理学的条件下において、ＨＳＰ９０は、小胞体におけるその相同体であるＧＲＰ９４と共に、高次構造の安定性を確実にし、種々のクライアントキータンパク質(client key protein)を成熟させるための細胞均衡において作用を奏する。これらを、３つの群に分けることができる：ステロイドホルモン類に対するレセプター、Ｓｅｒ／Ｔｈｒまたはチロシンキナーゼ（例えばＥＲＢＢ２、ＲＡＦ−１、ＣＤＫ４およびＬＣＫ）ならびに種々のタンパク質、例えば突然変異したｐ５３またはテロメラーゼｈＴＥＲＴの触媒サブユニットのコレクション。これらのタンパク質の各々は、細胞の生理学的および生化学的プロセスの調節において重要な役割を担う。
【００１３】
ヒトにおける保存されたＨＳＰ９０ファミリーは、４種の遺伝子、即ちサイトゾルのＨＳＰ９０α、誘導型ＨＳＰ９０βアイソフォーム(Hickey et al., 1989)、小胞体におけるＧＲＰ９４(Argon et al., 1999)およびミトコンドリアマトリックスにおけるＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１(Felts et al., 2000)からなる。ファミリーのすべてのメンバーは、類似の作用の様式を有するが、細胞におけるそれらの局在化に依存して、異なるクライアントタンパク質に結合すると推測される。例えば、ＥＲＢＢ２は、ＧＲＰ９４の特異的なクライアントタンパク質であり(Argon et al., 1999)、一方腫瘍壊死因子の１型レセプター（ＴＮＦＲ１）または網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）は、ＴＲＡＰ１のクライアントであると見出された(Song et al., 1995; Chen et al., 1996)。
【００１４】
ＨＳＰ９０は、多数のクライアントタンパク質および調節タンパク質との多数の複雑な相互作用に関与する(Smith, 2001)。正確な分子の詳細は未だ明らかにされていないが、近年の生化学的実験およびＸ線結晶解析を用いた調査により、ＨＳＰ９０のシャペロン機能の詳細を解釈することがますます可能となってきた(Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997)。したがって、ＨＳＰ９０は、ＡＴＰ依存性分子シャペロンであり(Prodromou et al, 1997)、二量体化は、ＡＴＰ加水分解のために重要である。ＡＴＰの結合の結果、ドーナツ型二量体構造の形成がもたらされ、ここで２つのＮ末端領域は、互いに密接に接触し、高次構造におけるスイッチとして作用する(Prodromou and Pearl, 2000)。
【００１５】
既知のＨＳＰ９０阻害剤
第１の群の発見するべきＨＳＰ９０阻害剤は、ベンゾキノンアンサマイシン類、これと共に化合物ハービマイシンＡおよびゲルダナマイシンであった。当初、ｖ−Ｓｒｃ癌遺伝子での形質転換によって誘導された線維芽細胞における悪性表現型の復帰変異が、それらと共に検出された(Uehara et al., 1985)。
のちに、強度の抗腫瘍活性が、in vitroで(Schulte et al., 1998)および動物モデルにおいてin vivoで(Supko et al., 1995)実証された。
【００１６】
次に、免疫沈降およびアフィニティーマトリックス上での調査によって、ゲルダナマイシンの作用の主要な機構がＨＳＰ９０への結合を伴うことが示された(Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998)。さらに、Ｘ線結晶解析的研究によって、ゲルダナマイシンがＡＴＰ結合部位について競合し、ＨＳＰ９０の固有ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示された(Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998)。これによって、多量体ＨＳＰ９０複合体の生成が、クライアントタンパク質に対するシャペロンとして機能するその特性に伴って妨げられる。その結果、クライアントタンパク質は、ユビキチン−プロテアソーム経路を介して分解される。
【００１７】
ゲルダナマイシン誘導体１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、細胞培養物において、および異種移植腫瘍モデルにおいてＨＳＰ９０の阻害、クライアントタンパク質の分解および抗腫瘍活性において不変の特性を示した(Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999)が、ゲルダナマイシンよりも顕著に低い肝臓細胞毒性を有していた(Page et al. 1997)。１７ＡＡＧは、現在第Ｉ／ＩＩ相臨床試験を受けている。
【００１８】
ラディシコール、即ち大環状抗生物質は、線維芽細胞のｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｈａ−Ｒａｓによって誘発された悪性表現型の修正を同様に示した(Kwon et al 1992; Zhao et al, 1995)。ラディシコールは、ＨＳＰ９０阻害の結果、多種のシグナルタンパク質を分解する(Schulte et al., 1998)。Ｘ線結晶解析的研究によって、ラディシコールが同様にＨＳＰ９０のＮ末端領域に結合し、固有のＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示された(Roe et al., 1998)。
【００１９】
公知のように、クマリンタイプの抗生物質は、細菌中のＨＳＰ９０相同体ＤＮＡジャイレースのＡＴＰ結合部位に結合する。クマリン、ノボビオシンは、ＨＳＰ９０のカルボキシ末端、即ちベンゾキノン−アンサマイシン類およびラディシコールとは異なるＨＳＰ９０中の部位に結合し、それはＨＳＰ９０のＮ末端に結合する(Marcu et al., 2000b)。
【００２０】
ＨＳＰ９０のノボビオシンによる阻害の結果、多数のＨＳＰ９０依存性シグナルタンパク質の分解がもたらされる(Marcu et al., 2000a)。
シグナルタンパク質、例えばＥＲＢＢ２の分解は、ＰＵ３を用いて実証され、ＨＳＰ９０阻害剤は、プリンから誘導された。ＰＵ３は、乳癌細胞株における細胞周期停止および分化を引き起こす(Chiosis et al., 2001)。
【００２１】
治療標的としてのＨＳＰ９０
腫瘍の表現型において決定的に重要な多数のシグナル経路の調節におけるＨＳＰ９０の関与、および特定の天然の生成物がＨＳＰ９０の活性の阻害によってそれらの生物学的効果を発揮するという発見のために、ＨＳＰ９０は現在、腫瘍治療剤の開発のための新規な標的として試験されている(Neckers et al., 1999)。
【００２２】
ゲルダナマイシン、１７ＡＡＧおよびラディシコールの作用の重要な機構は、タンパク質のＮ末端におけるＡＴＰ結合部位へのＡＴＰの結合の阻害、およびその結果のＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性の阻害を含む（例えば、Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998を参照）。
【００２３】
ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性の阻害は、コシャペロンの補充(recruitment)を妨げ、ＨＳＰ９０ヘテロ複合体の生成を助け、それは、クライアントタンパク質がユビキチンプロテアソーム経路を介して分解を受ける原因となる（例えば、Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999を参照）。
【００２４】
腫瘍細胞のＨＳＰ９０阻害剤での処理の結果、プロセス、例えば細胞増殖、細胞サイクルの調節およびアポトーシスについての基本的な重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解がもたらされる。これらのプロセスは、しばしば腫瘍において調節解除される（例えば、Hostein et al., 2001を参照）。
【００２５】
ＨＳＰ９０の阻害剤を開発するための魅力的な論理的根拠は、強度の腫瘍療法的作用を、形質転換した表現型と関連する複数のタンパク質の同時分解によって達成することができることにある。
【００２６】
詳細には、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害、調節および／または変調する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＨＳＰ９０によって誘発された疾患、例えば腫瘍疾患、ウイルス性疾患、例えばＢ型肝炎(Waxman, 2002)；移植片における免疫抑制(Bijlmakers, 2000およびYorgin, 2000)；炎症によって誘発された疾患(Bucci, 2000)、例えば関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症(Fuller, 2000)；血管新生と関連する疾患(Hur, 2002およびKurebayashi, 2001)、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生；感染症；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進(Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1)；フィブロジェネティック(fibrogenetic)疾患、例えば強皮症、多発性筋炎、全身性ループス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症(Strehlow, WO 02/02123)の処置のためのその使用方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、化学療法によって生じた毒性に対して正常な細胞を保護するための本発明の化合物の使用、および不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患、例えばスクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病(Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001)における使用に関する。
【００２８】
WO 01/72779には、プリン化合物ならびに、癌組織が線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、レイオ肉腫(leiosarcoma)、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖病からなる群から選択された肉腫または癌腫を含む、ＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０の相同体またはパラログ）によって誘発された疾患、例えば腫瘍疾患の処置のためのその使用が記載されている。
【００２９】
WO 01/72779にはさらに、ウイルス性疾患の処置のための当該明細書中に述べられている化合物の使用が開示されており、ここで、ウイルス病原体は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス(Echinovirus)、アルボウイルス、ハンタウイルス(Huntavirus)、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される。
【００３０】
WO 01/72779にはさらに、ＧＲＰ９４変調のための当該明細書中に述べられている化合物の使用が記載されており、ここで、変調された生物学的ＧＲＰ９４活性は、個体からの免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養障害からの回復、熱ストレスからの回復またはその組み合わせをもたらし、かつ／またはここで、障害は、１つのタイプの癌、感染症、小胞体からの途絶したタンパク質輸送と関連する障害、虚血／再灌流と関連する障害またはその組み合わせであり、
【００３１】
ここで虚血／再灌流と関連する障害は、心停止、アジストリーおよび遅延された心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児のストレスの結果である。
【００３２】
最後に、WO 01/72779には、有効量のＧＲＰ９４タンパク質モジュレーターの、個体において以降の細胞反応を組織部位における虚血状態に変化させるための医薬の製造のための使用が記載されており、それは、組織部位における細胞のＧＲＰ９４タンパク質モジュレーターでの処理によるものであり、細胞におけるＧＲＰ９４活性が虚血状態に対する以降の細胞反応が変化する程度に増大するようにするものであり、
【００３３】
ここで、以降の虚血状態は、好ましくは心停止、アジストリーおよび遅延された心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）もしくは新生児のストレスの結果であるか、またはここで、組織部位は、移植片のための提供者の組織である。
【００３４】
A. Kamal et al.は、Trends in Molecular Medicine, 第１０巻、No. 6、２００４年６月において、ＨＳＰ９０活性化の、とりわけ中枢神経系の疾患の、および心血管疾患の処置のための治療的および診断的用途を記載している。
したがって、ＨＳＰ９０を特異的に阻害、調節および／または変調する小化合物の同定が所望され、本発明の目的である。
【００３５】
本発明の化合物およびその塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に良好に耐容されることが見出された。
特に、それらは、ＨＳＰ９０阻害特性を示す。
【００３６】
したがって、本発明は、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、ならびに本発明の化合物の、前記疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための使用、ならびにまた本発明の１種または２種以上の化合物のそのような投与を必要とする患者への投与を含む、前記疾患の処置のための方法に関する。
【００３７】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査に対する興味の対象であり、ここでそれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
【００３８】
従来技術
WO 00/53169には、クマリンまたはクマリン誘導体を用いたＨＳＰ９０阻害が記載されている。
WO 03/041643 A2には、ＨＳＰ９０阻害ゼアララノール誘導体が開示されている。
ＨＳＰ９０阻害インダゾール誘導体は、WO 06/010595およびWO 02/083648から知られている。
【００３９】
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【発明の概要】
【００６１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005749653.tif 000002
式中
Ｒ１は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立してＨ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｒ４、Ｒ５は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒまたは（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２を示し、
【００６２】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、また非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、さらに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいてもよい、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を示し、またここで、さらに、１個のＮ原子は酸化されていてもよく、
【００６３】
Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２を示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
【００６４】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、フェニル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＳＯ２Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
【００６５】
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜３個の隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００６６】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0005749653.tif 000003
式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、請求項１において示した意味を有し、
およびＬは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
ＮＨＲ４Ｒ５      ＩＩＩ
式中
Ｒ４およびＲ５は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
【００６７】
ｂ）式ＩＶ
【化３】
0005749653.tif 000004
式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において示した意味を有し、
およびＨａｌは、臭素またはヨウ素を示す、
で表される化合物を、
式Ｖ
【化４】
0005749653.tif 000005
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有し、
およびＬは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
【００６８】
ｃ）式ＶＩ
【化５】
0005749653.tif 000006
式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において示した意味を有し、およびＬは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物を、
式ＶＩＩ
【化６】
0005749653.tif 000007
式中、Ｒ１は、請求項１において示した意味を有し、
およびＨａｌは、臭素またはヨウ素を示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００６９】
式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物、さらに薬学的に使用可能な誘導体の水和物および溶媒和物を意味するものと解釈される。
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために形成される、不活性溶媒分子の化合物上へのアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００７０】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば本発明の化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物もまた意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生命体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を生成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００７１】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる医薬または薬学的に活性な成分の量を意味する。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された治癒処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療的に有効な量」の用語はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００７２】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体＠の混合物である。
【００７３】
１回よりも多く出現するすべてのラジカルについて、それらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、ラジカルおよびパラメーターＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、他に明確に示さない限り式Ｉについて示した意味を有する。
【００７４】
カルバモイルは、アミノカルボニルを示す。
ＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示す。
ＡまたはＡ’は、好ましくはアルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。ＡまたはＡ’は、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを示す。
【００７５】
ＡまたはＡ’は、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａ、Ａ’はまた、各々、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１〜３個の隣接していないＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルを示し、例えば２−メトキシエチルまたは３−メチルアミノプロピルである。
【００７６】
ＡまたはＡ’はまた、環状アルキル（シクロアルキル）を示す。シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。環状アルキルは、さらに、好ましくはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルを示す。
シクロアルキルアルキレンは、例えばシクロプロピルメチレンまたはシクロヘキシルメチレンを示す。
【００７７】
Ａ，Ａ’は、特に好ましくは、各々の場合において互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有し、ここで１〜２個の隣接していないＣＨ２基がＯ、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよい非分枝状または分枝状アルキルを示し、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示す。
【００７８】
Ｒ１は、好ましくはＨ、ＨａｌまたはＡ、極めて特に好ましくはＨを示す。
Ｒ２、Ｒ３は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡ、極めて特に好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシを示す。
【００７９】
Ｒ４、Ｒ５は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−ヒドロキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたはアゼチジニルを示す。
【００８０】
Ｒ４およびＲ５は、好ましくはまた、それらが結合するＮ原子と共に、１，３−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルまたはピリミジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
またここで、さらに、１個のＮ原子は酸化されていてもよい。
【００８１】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、
【００８２】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００８３】
Ａｒは、特に好ましくは非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示す。
【００８４】
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、
【００８５】
さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを示す。
【００８６】
複素環式ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、したがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００８７】
さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００８８】
Ｈｅｔは、好ましくはピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００８９】
ｎは、好ましくは０、１または２を示す。
ｐは、好ましくは１または２を示す。
【００９０】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、従って種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００９１】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００９２】
Ｉａにおいて、Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており；
【００９３】
Ｉｂにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し；
Ｉｃにおいて、Ａ、Ａは、各々、互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２個の隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し；
【００９４】
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており；
【００９５】
Ｉｅにおいて、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、また１，３−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルまたはピリミジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
またここで、さらに、１個のＮ原子は酸化されていてもよく；
【００９６】
Ｉｆにおいて、Ｒ１は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し；
Ｉｇにおいて、Ｒ１は、Ｈを示し；
Ｉｈにおいて、Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し；
Ｉｉにおいて、Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシを示し；
【００９７】
Ｉｊにおいて、Ｒ１は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｒ４、Ｒ５は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＡｒまたは（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２を示し、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、また１，３−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルまたはピリミジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＮＨ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
またここで、さらに、１個のＮ原子は酸化されていてもよく、
【００９８】
Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２を示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００９９】
Ａ、Ａは、各々、互いに独立して１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２個の隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、１、２、３または４を示し；
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【０１００】
本発明の化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、本明細書中においてこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いてもよい。
【０１０１】
所望により、出発物質をまた、それらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにそれらをさらに本発明の化合物に変換することによって、in situで生成することができる。
当該出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
【０１０２】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。式ＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌを示す。
【０１０３】
反応を、一般的には、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩の、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で行う。有機塩基、例えば４−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンを加えることがまた、有利であり得る。
【０１０４】
式ＩＩで表され、式中ＬがＯＨを示す化合物をアミンと反応させる場合には、カップリング試薬、例えば２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチル、プロパンホスホン酸シクロ無水物(cycloanhydride)またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を、好ましくは反応の前および／または間に加える。
【０１０５】
当該反応を、当業者に周知の方法によって行う。
反応を、最初に好適な溶媒中で行う。
【０１０６】
好適な溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
溶媒は、特に好ましくはアセトニトリルまたはＤＭＦである。
【０１０７】
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約０℃〜１５０℃、通常１５℃〜１２０℃、特に好ましくは５０℃〜１００℃である。
【０１０８】
式Ｉで表される化合物を、さらに、好ましくは式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
当該反応を、スズキ反応として当業者に知られている条件下で行う。
【０１０９】
式ＩＶおよびＶで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらを、自体公知の方法によって製造することができる。
式Ｖで表される化合物において、Ｌは、好ましくは
【化７】
0005749653.tif 000008
を示す。
【０１１０】
当該反応を、スズキカップリングの標準的な条件下で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常０℃〜１００℃、特に約６０℃〜約９０℃である。
【０１１１】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタンおよび／または水である。
【０１１２】
式Ｉで表される化合物を、さらに、好ましくは式ＶＩで表される化合物を式ＶＩＩで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
当該反応を、スズキ反応として当業者に知られている条件下で行う。
【０１１３】
式ＶＩおよびＶＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらを、自体公知の方法によって製造することができる。
式ＶＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは
【化８】
0005749653.tif 000009
を示す。
【０１１４】
当該反応を、スズキカップリングの標準的な条件下で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常０℃〜１００℃、特に約６０℃〜約９０℃である。
【０１１５】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタンおよび／または水である。
【０１１６】
さらに、式Ｉで表される化合物を式Ｉで表される他の化合物に、例えばニトロ基をアミノ基に、例えばラネーニッケルもしくはＰｄ／炭素上で、不活性溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中で水素化することによって還元すること、および／または
エステル基をカルボキシル基に変換すること、および／または
アルデヒド基をアルキル化されたアミンに、還元的アミノ化によって変換すること、および／または
カルボキシル基をアルコール類との反応によってエステル化すること、および／または
酸塩化物を酸アミドに、アミンとの反応によって変換すること
によって変換することが、可能である。
【０１１７】
さらに、遊離のアミノ基および／または水酸基を、塩化酸もしくは無水物を用いる慣用の方法においてアシル化するか、または非置換の、もしくは置換されたハロゲン化アルキルを用いて、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、かつ／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０°の温度にてアルキル化することができる。
【０１１８】
エーテル切断を、当業者に知られている方法によって行う。
当該反応を、上記で示した好適な溶媒中で、好ましくは三臭化ホウ素を加えることによって行う。
当該反応を、特に好ましくはジクロロメタン中で、約−３０℃〜５０℃、通常−２０℃〜２０℃、特に約−１５℃〜約０℃の反応温度にて行う。
【０１１９】
本発明はまた、式ＩＩ
【化９】
0005749653.tif 000010
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立してＨ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２を示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜２個の隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮｅｔによって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物、ならびにその塩に関する。
【０１２０】
示したラジカルの意味および好ましい意味は、式Ｉで表される化合物について上記で示したものである。
【０１２１】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により製造される。本発明の化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【０１２２】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。
【０１２３】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【０１２４】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【０１２５】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、本発明の化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１２６】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。
【０１２７】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１２８】
本発明の塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【０１２９】
上述のとおり、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１３０】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的に関して、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【０１３１】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩（multiple salt）を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１３２】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【０１３３】
本発明の化合物は、それらの分子構造のためにキラルであり得、したがって種々の鏡像異性体形態で存在し得る。したがって、それらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在し得る。
【０１３４】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像異性体を用いることが所望され得る。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらにそれ自体で合成において用いることができる。
【０１３５】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが混合物から、光学的に活性な分割剤との反応によって生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。
【０１３６】
また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上に固定された炭水化物もしくはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）を用いたクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のために適する溶離剤は、例えば８２：１５：３の比率での、水性の、またはアルコール性の溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【０１３７】
本発明はさらに、医薬（医薬組成物）の製造のための化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、特に非化学的方法における使用に関する。それらを、ここで少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、および所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて好適な投与形態に変換することができる。
【０１３８】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【０１３９】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。そのような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．１ｍｇ〜３ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【０１４０】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。そのような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。
【０１４１】
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【０１４２】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、それを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【０１４３】
カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【０１４４】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態において用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【０１４５】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって調製する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液(acadia mucilage)またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０１４６】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。異なる投与単位間を区別することができるようにするために、色素を、これらのコーティングに加えることができる。
【０１４７】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【０１４８】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって調製することができる。
【０１４９】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞、および多層の小胞の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１５０】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびそれらの生理学的な機能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidophenol）またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１５１】
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986）に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１５２】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１５３】
目への局所的適用のために適合された医薬処方物は、活性成分を好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させた点眼剤を含む。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１５４】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、それを、嗅ぎ薬を服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１５５】
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生することのできる微細な粒子状ダストまたはミストを包含する。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１５６】
非経口投与のために適合された医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、これにより処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、が含まれる。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。
処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１５７】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１５８】
本発明の化合物の治療的に有効な量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかし、処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり個別の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはその生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１５９】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１６０】
他の医薬活性成分は、好ましくは化学療法剤、特に血管新生を阻害し、したがって腫瘍細胞の成長および拡散を阻害するものである；好ましいのは、ここで、ＶＥＧＦレセプター阻害剤であり、それは、ＶＥＧＦレセプターを対象とするロボザイム(robozymes)およびアンチセンス、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンを含む。
【０１６１】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる抗悪性腫瘍薬の例は、一般的にアルキル化剤、代謝拮抗薬；エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)；抗悪性腫瘍酵素(antineoplastic enzyme)；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロンまたは白金配位錯体を含む。
【０１６２】
抗悪性腫瘍薬は、好ましくは以下の群から選択される：
アントラサイクリン、ビンカ医薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモリド、プテリジン、ジイネン(diynene)およびポドフィロトキシン。
【０１６３】
特に好ましいのは、前記群において、例えばカルミノマイシン(carminomycin)、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン(methopterin)、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、サイトシンアラビノシド(cytosinarabinoside)、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン(leurosidine)、ビンデシン、リューロシン(leurosine)およびパクリタキセルである。
【０１６４】
他の好ましい抗悪性腫瘍薬は、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォスアミド(ifosamide)、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート(idatrexate)、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、リュープロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。
【０１６５】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１６６】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、本発明の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、
ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【０１６７】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトのための、ＨＳＰ９０が作用を奏する疾患の処置における医薬活性成分として適する。
【０１６８】
したがって、本発明は、本発明の化合物ならびに、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の、ＨＳＰ９０の阻害、調節および／または変調が作用を奏する疾患の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【０１６９】
本発明は、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、腫瘍疾患、例えば線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、レイオ肉腫(leiosarcoma)、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖病；
【０１７０】
ウイルス病原体がＡ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エチノウイルス(echinovirus)、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択されるウイルス性疾患、の処置のための；
【０１７１】
移植片における免疫抑制；炎症によって誘発された疾患、例えば関節リウマチ、喘息、敗血症、多発性硬化症、１型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症；血管新生と関連する疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生；感染症；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進；フィブロジェネティック疾患、例えば強皮症、多発性筋炎、全身性ループス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症のための、
医薬の製造のための使用を包含する。
【０１７２】
本発明の化合物は、特に癌、腫瘍細胞および腫瘍転移の成長を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
【０１７３】
本発明はさらに、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、化学療法によって生じた毒性に対して正常な細胞を保護するための、および不正確なタンパク質折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患、例えばスクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病を処置するための医薬の製造のための使用を包含する。
【０１７４】
本発明はまた、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、中枢神経系の疾患、心血管疾患および悪液質の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【０１７５】
さらなる態様において、本発明はまた、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、ＨＳＰ９０変調のための医薬の製造のための使用に関し、ここで、変調された生物学的ＨＳＰ９０活性は、個体からの免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養障害からの回復、熱ストレスからの回復またはその組み合わせをもたらし、かつ／またはここで、障害は、１つのタイプの癌、感染症、小胞体からの途絶したタンパク質輸送と関連する障害、虚血／再灌流と関連する障害またはその組み合わせであり、
【０１７６】
ここで虚血／再灌流と関連する障害は、心停止、アジストリーおよび遅延された心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児のストレスの結果である。
【０１７７】
さらなる態様において、本発明はまた、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、心停止、アジストリーおよび遅延された心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、低血圧、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児のストレスの結果としての虚血の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【０１７８】
ＨＳＰ９０阻害剤の測定のための試験方法
ゲルダナマイシンまたは１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）のＨＳＰ９０への結合およびその競合的阻害を用いて、本発明の化合物の阻害活性を決定することができる(Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002)。
【０１７９】
特定の場合において、放射性リガンドフィルター結合試験を用いる。ここで用いる放射性リガンドは、トリチウムで標識した１７−アリルアミノゲルダナマイシン，［３Ｈ］１７ＡＡＧである。このフィルター結合試験によって、ＡＴＰ結合部位に干渉する阻害剤についての標的とする検索が可能になる。
【０１８０】
材料
組換え型ヒトＨＳＰ９０α（大腸菌発現、９５％純度）；
［３Ｈ］１７ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２，３−３Ｈ。比活性：１．１１×１０１２Ｂｑ／ｍｍｏｌ(Moravek, MT-1717)；
ＨＥＰＥＳフィルター緩衝液（５０ｍｍのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍｍのＭｇＣｌ２、ＢＳＡ  ０．０１％）
マルチスクリーンＦＢ（１μｍ）フィルタープレート(Millipore, MAFBNOB 50)。
【０１８１】
方法
９６ウェルマイクロタイターフィルタープレートを、先ず洗浄し、０．１％のポリエチレンイミンで被覆する。
試験を、以下の条件下で行う：
反応温度２２℃
反応時間：３０分、８００ｒｐｍにて振盪
試験容量：５０μｌ
最終濃度：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ＨＣｌ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ
ＨＳＰ９０：１．５μｇ／アッセイ
［３Ｈ］１７ＡＡＧ：０．０８μＭ。
【０１８２】
反応の終了時に、フィルタープレート中の上清を、真空マニホールド（マルチスクリーン分離システム、Millipore）を用いて、吸引によって除去し、フィルターを２回洗浄する。
次に、フィルタープレートを、ベータカウンター(Microbeta, Wallac)においてシンチレータ(Microscint 20, Packard)を用いて測定する。
「対照の％」を、「分あたりの計数」の値から決定し、化合物のＩＣ−５０値を、それより計算する。
【０１８３】
表Ｉ
本発明の式Ｉで表される化合物によるＨＳＰ９０阻害
【表１】
0005749653.tif 000011
【０１８４】
【表２】
0005749653.tif 000012
【０１８５】
【表３】
0005749653.tif 000013
【０１８６】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：水を必要に応じて加え、ｐＨを、最終生成物の構成に依存して、必要に応じて２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。
【０１８７】
ＬＣ−ＭＳ条件
以下の特徴を有するHewlett Packard HP 1100シリーズシステム：イオン源：エレクトロスプレー（正のモード）；走査：１００〜１０００ｍ／ｅ；断片化電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
【０１８８】
方法１
Ａ＝水＋０．０５％のＨＣＯＯＨ／Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
流量＝２．４ｍｌ／分
ＷＬ＝２２０ｎｍ
カラム：Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6
勾配：０分  ４％のＢ、２．８分  １００％のＢ、３．３分  １００％のＢ、３．４分  ４％のＢ
【０１８９】
方法２
Ａ＝水＋０．０１％のＴＦＡ／Ｂ＝アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ
流量：１．５ｍｌ／分
ＷＬ＝２２０ｎｍ
カラム：Chromolith Performance RP18 100-3
勾配：０分  １％のＢ、３．５分  １００％のＢ、５．０分  １００％のＢ、５．５分  １０％のＢ、６分  １％のＢ
【０１９０】
勾配極性：
５％のＢ→１００％のＢ：０分〜３．０分
１００％のＢ：３．０分〜３．３分
１００％のＢ→２０％のＢ：３．３分〜４分
【０１９１】
一般的合成スキーム：
スキーム１
【化１０】
0005749653.tif 000014
【０１９２】
スキーム２：カルボキサミド合成
方法Ａ
【化１１】
0005749653.tif 000015
【０１９３】
方法Ｂ
【化１２】
0005749653.tif 000016
【０１９４】
スキーム３：スルホンアミド合成
方法Ｃ
【化１３】
0005749653.tif 000017
【０１９５】
方法Ｄ
【化１４】
0005749653.tif 000018
【０１９６】
出発物質の製造：
５−ヨード−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（「２」）の合成
【化１５】
0005749653.tif 000019
５０ｇの５−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを、５００ｍｌのＴＨＦに溶解し、１０℃に冷却し、４３．９７ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加える。混合物を一晩２３℃にて撹拌し、次いで真空で蒸発乾固させる。残留物を、石油エーテルおよびＴＨＦ中に吸収させ、−２０℃にて結晶化させる。このようにして得られた黄色固体を濾過し、３０℃にて乾燥キャビネット中で乾燥する。
【０１９７】
収量：６２．４１ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−ヨード−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボキシレート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１１３分。
【０１９８】
｛２−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソアセチル］−４−ヨード−フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（「３」）の合成
【化１６】
0005749653.tif 000020
６２．４１ｇの５−ヨード−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、乾燥ＴＨＦに溶解し、１８．９８ｍｌの２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを加える。混合物を２５℃にて３０分間撹拌し、真空において蒸発乾固させ、残留物を石油エーテルで粉末にし、濾過によって、８２．３ｇの｛２−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソアセチル］−４−ヨードフェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ベージュ色固体）が得られる；
【０１９９】
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．６３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): □ [ppm] 8.014 (d, 1H), 7.962 (dd, 1H), 7.913 (d, 1H), 7.391 (d, 1H), 7.326-7.292 (m, 3H), 4.901 (s, 2H), 4.872 (s, 2H), 1.398 (s, 9H).
【０２００】
（２−アミノ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「４」）の合成
【化１７】
0005749653.tif 000021
２４．５０ｇの｛２−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソアセチル］−４−ヨード−フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、５００ｍｌのアセトニトリルに、アルゴンの下で溶解する。０．７５６ｇのフッ化セシウムを加え、１６．８８７ｍｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを、当該溶液に５分にわたり滴加する。混合物を、室温にて１５分間撹拌し、４００ｍｌのジクロロメタンを加える。４００ｍｌの塩酸（１Ｎ）を加えた後、生成物が白色固体として沈殿する。収量：１４ｇの（２−アミノ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６５５分；
【０２０１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 8.143 (d, 1H), 7.957 (dd, 1H), 7.451 (d, 1H), 7.361-7.256 (m, 4H), 7.213 (s, 2H), 4.993 (s, 2H), 4.745 (s, 2H).
【０２０２】
［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「５」）の合成
【化１８】
0005749653.tif 000022
１０ｇの（２−アミノ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「４」）を、５００ｍｌのジメチルスルホキシドに、アルゴン雰囲気下で溶解する。６．１ｇのビス(ピナコラト)ジボロン、８．０１７ｇの酢酸カリウムおよび９８１ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、この溶液に加え、次に混合物を、８０℃にて６０分間加熱する。冷却後、２５０ｍｌのジエチルエーテルを、混合物に加え、それを次に、各々の回において１００ｍｌの水に対して４回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を、赤色油が存在するまで蒸発させる。この油を、アセトニトリルで粉末にし、淡いベージュ色の結晶を得る。沈殿物を濾過し、５０℃にて１２時間乾燥キャビネット中で乾燥する。得られた生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる。
【０２０３】
収量：６．４５ｇ（６５％）の［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０７７分（方法１）。
【０２０４】
方法Ａ
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸エチル（「６」）の合成
【化１９】
0005749653.tif 000023
１１．６６ｇの２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル、１０．２９ｇの炭酸カリウム、０．６７ｍｌの水および９１２．４ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、１５ｇの２−アミノ−６−ヨード−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリンを２００ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、アルゴンの下で加える。混合物を、１２０℃にて３０分間加熱し、透明な溶液を得る。高温の溶液を、珪藻土を通して濾過する。冷却した際に、２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸エチルが結晶化する。
【０２０５】
収量：１５．４ｇ（９４％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸エチル（ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０５６分；「極性勾配」方法）。
【０２０６】
化合物エチル２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンゾアートを、［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよびエチル２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゾアートから、同様にして得る；
収率：６７％；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０９分（方法１）。
【０２０７】
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸（「７」）の製造
【化２０】
0005749653.tif 000024
１５．３ｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸エチルを７０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）および１００ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、８０℃にて６時間撹拌する。混合物を、各々の回において１００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出し、水相をｐＨ７に調整し、それによって２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸が沈殿する。沈殿物を濾過し、乾燥キャビネット中で５０℃にて乾燥する。
【０２０８】
収量：８．８ｇ（６２％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７０７分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 8.005-7.985 (m, 2H), 7.891 (d, 1H), 7.748 (d, 1H), 7.598 (t, 1H), 7.499 (t, 1H), 7.415-7.389 (m, 2H), 7.327-7.254 (m, 2H), 7.233 (d, 1H), 4.993 (s, 2H), 4.837 (s, 2H).
【０２０９】
化合物２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロ安息香酸が、２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロ安息香酸エチルから、同様にして得られる；収率：６１％；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０９分（方法１）。
化合物２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロ安息香酸が、２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロ安息香酸エチルから、同様にして得られる；
収率：５８％；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．００分（方法１）。
化合物２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−フルオロ安息香酸が、２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−フルオロ安息香酸エチルから、同様にして得られる；
収率：５８％；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９９分（方法１）。
【０２１０】
｛２−アミノ−６−［２−（４−ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ３４」）の方法Ａによる合成：
【化２１】
0005749653.tif 000025
１７５．９ｍｇのＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、３３．８μｌのピロリジンおよび２００．９μｌの４−メチルモルホリンを、１５０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸を１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した溶液に加える。その後、混合物を、２５℃にて１２時間撹拌する。混合物を、真空において蒸発乾固させ、残留物を、１ｍｌのジメチルスルホキシド中に吸収させ、クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）によって精製する。
【０２１１】
収量：５０ｍｇ（３０％）の｛２−アミノ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７７分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 8.071 (s, 1H), 8.004 (d, 1H), 7.855 (d, 1H), 7.716 (d, 1H), 7.547-7.498 (m, 2H), 7404-7.377 (m, 2H), 7.303 (t, 1H), 7.264 (t, 1H), 7.205 (d, 1H), 4.988 (s, 2H), 4.803 (s, 2H), 4.274 (s, 2H), 3.360 (s, 2H), 2.798 (bs, 2H), 1.750 (m, 4H).
【０２１２】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表４】
0005749653.tif 000026
【０２１３】
【表５】
0005749653.tif 000027
【０２１４】
【表６】
0005749653.tif 000028
【０２１５】
【表７】
0005749653.tif 000029
【０２１６】
【表８】
0005749653.tif 000030
【０２１７】
【表９】
0005749653.tif 000031
【０２１８】
【表１０】
0005749653.tif 000032
【０２１９】
【表１１】
0005749653.tif 000033
【０２２０】
【表１２】
0005749653.tif 000034
【０２２１】
【表１３】
0005749653.tif 000035
【０２２２】
【表１４】
0005749653.tif 000036
【０２２３】
【表１５】
0005749653.tif 000037
【０２２４】
【表１６】
0005749653.tif 000038
【０２２５】
【表１７】
0005749653.tif 000039
【０２２６】
【表１８】
0005749653.tif 000040
【０２２７】
【表１９】
0005749653.tif 000041
【０２２８】
方法Ｂによる「８」の合成：
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジフルオロベンズアミド（「Ａ６９」）の製造
段階１：２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジフルオロベンズアミド
【化２２】
0005749653.tif 000042
５ｍｌのＤＣＭ中の１．０５ｇの２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを、８４６．９μｌのジエチルアミンを５ｍｌのＤＣＭに溶解した溶液に、撹拌しながら滴加する。次いで、混合物をＲＴにて１時間撹拌する。次に、混合物を水に対して多数回抽出し（ｐＨ９）、有機相を乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１ｇ（８３％）の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジフルオロベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７３分（方法１）。
【０２２９】
以下のものを、同様にして得る：
【化２３】
0005749653.tif 000043
２−ブロモ−Ｎ−エチル−５−フルオロベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５５分（方法１）；
【化２４】
0005749653.tif 000044
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジメトキシベンズアミド；
ＨＰＬＣ保持時間：２．５２分（方法２）；
【０２３０】
【化２５】
0005749653.tif 000045
２−ブロモ−Ｎ−エチル−４，５−ジメトキシベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５３分（方法１）；
【化２６】
0005749653.tif 000046
２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジメトキシベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０２分（方法１）；
【０２３１】
【化２７】
0005749653.tif 000047
２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２４分（方法１）；
【化２８】
0005749653.tif 000048
２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−エチルベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５３分（方法１）；
【０２３２】
【化２９】
0005749653.tif 000049
２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド；
ＨＰＬＣ保持時間：２．２６分（方法２）；
【化３０】
0005749653.tif 000050
２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８４分（方法１）。
【０２３３】
段階２：２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジフルオロベンズアミド（「Ａ６９」）
【化３１】
0005749653.tif 000051
１．０５ｇの２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジフルオロベンズアミド、０．９９ｇの炭酸カリウム、０．６μｌの水および１４６．６ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、１．２ｇの２−アミノ−６−ボロニル−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリンを１００ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、アルゴンの下で加える。混合物を、１２０℃にて３０分間加熱し、透明な溶液を得る。高温の溶液を、珪藻土を通して濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３４】
収量：７１０ｍｇ（３９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジフルオロベンズアミド；
ＨＰＬＣ保持時間：２．７２分（方法２）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.07 (dd, J = 2.1, 8.6, 2H), 7.82 (d, J = 9.0, 1H), 7.65 (dd, J = 7.7, 11.3, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.3, 1H), 7.32 (t, J = 7.3, 1H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.32 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.74 (m, 2H), 0.86 - 0.72 (m, 6H).
【０２３５】
以下のものを、同様にして得る：
【化３２】
0005749653.tif 000052
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−４，５−ジフルオロベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８３分（方法１）；
【化３３】
0005749653.tif 000053
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジメトキシベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８８分（方法１）；
【０２３６】
【化３４】
0005749653.tif 000054
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−４，５−ジメトキシベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６９分（方法１）；
【化３５】
0005749653.tif 000055
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジメトキシベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８９分（方法１）；
【０２３７】
【化３６】
0005749653.tif 000056
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１４分（方法１）；
【化３７】
0005749653.tif 000057
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−クロロ−Ｎ−エチルベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９９分（方法１）；
【０２３８】
【化３８】
0005749653.tif 000058
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−クロロ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１３分（方法１）；
【化３９】
0005749653.tif 000059
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９５分（方法１）。
【０２３９】
｛２−アミノ−６−［２−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ４３」）の製造
【化４０】
0005749653.tif 000060
生成物を、２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸をピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって、「Ａ３４」と同様にして得る。得られた（１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ジオキサン中の１Ｍ  ＨＣｌで直接処理し、保護基を切断させる。精製を、カラムクロマトグラフィーによって行う；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８２分（方法１）。
【０２４０】
１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−２−メチルアミド（「Ａ５０」）の製造
【化４１】
0005749653.tif 000061
段階１：１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチル（「Ａ３７」）
生成物を、２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸をピロリジン−２−カルボン酸メチルと反応させることによって、「Ａ３４」と同様にして得る；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７８分（方法１）。
【０２４１】
段階２：１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボン酸（「Ａ４４」）
段階１からの１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルを、アルカリ性条件下で加水分解して、１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボン酸を得る；
【０２４２】
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６６分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.06 (dd, J = 1.9, 8.7, 1H), 7.98 (d, J = 1.9, 1H), 7.77 (d, J = 8.7, 1H), 7.56 - 7.25 (m, 7H), 7.23 (d, J = 7.4, 1H), 5.08 - 4.66 (m, 4H), 4.21 (dd, J = 4.2, 8.5, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.48 (m, 3H).
【０２４３】
段階３：１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−２−メチルアミド（「Ａ５０」）
９５ｍｇのＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、１０８μｌの４−メチルモルホリンおよび１９７μｌのメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を、１００ｍｇの１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゾイル｝ピロリジン−２−カルボン酸を４ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加える。混合物を２２℃にて１６時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって直接単離する；ＨＰＬＣ保持時間：２．３４分（方法２）。
【０２４４】
スキーム３：スルホンアミド合成
方法Ｃ
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホン酸（９）の製造
【化４２】
0005749653.tif 000062
３０ｇの２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル、４１ｇの炭酸カリウム、４０ｍｌの水および４ｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、４０．８ｇの２−アミノ−６−ヨード−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリンを５００ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、アルゴンの下で加える。混合物を１２０℃にて６０分間加熱し、透明な溶液を得る。高温の溶液を、珪藻土を通して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を真空において蒸発乾固させ、７００ｍｌの水に溶解し、濾過する。濾液を、４００ｍｌのＨＣｌ（１Ｎ）を用いて酸性化し、沈殿物を得る。沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄する。残留物を、５０℃にて真空において乾燥する。収量：４３．８ｇ（８６％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホン酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４３分（方法１）。
【０２４５】
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニルクロリド（１０）の製造
【化４３】
0005749653.tif 000063
４０ｍｌの塩化チオニルを１滴のＤＭＦと共に、５ｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホン酸の溶液に加える。混合物を２２℃にて１６時間撹拌し、真空において蒸発させ、５００ｍｌのＤＣＭ中に吸収させ、各々の回において３００ｍｌの水で２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、真空において蒸発乾固させる。残留物を、さらに精製せずに以下の段階において用いる。収量：６．９ｇ（９８％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニルクロリド；
ＨＰＬＣ保持時間：２．７５分（方法２）。
【０２４６】
｛２−アミノ−６−［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ６４」）の製造
【化４４】
0005749653.tif 000064
５８μｌのジメチルピロリジンを４ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を、４００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニルクロリドを４ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に、氷冷しながら滴加する。混合物を、その後２２℃にてさらに１時間撹拌し、真空において蒸発させ、４ｍｌのジエチルエーテル中に吸収させる。溶液を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）に対して３回洗浄し、最後にカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２４７】
収量：６３ｍｇ（５６％）の｛２−アミノ−６−［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２４分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.05 (dd, J = 1.9, 8.7, 1H), 7.99 (d, J = 1.8, 1H), 7.98 (dd, J = 1.2, 7.9, 1H), 7.77 (d, J = 8.7, 1H), 7.70 (td, J = 1.3, 7.5, 1H), 7.64 (td, J = 1.4, 7.7, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.3, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.4, 6H).
【０２４８】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表２０】
0005749653.tif 000065
【０２４９】
【表２１】
0005749653.tif 000066
【０２５０】
【表２２】
0005749653.tif 000067
【０２５１】
【表２３】
0005749653.tif 000068
【０２５２】
【表２４】
0005749653.tif 000069
【０２５３】
【表２５】
0005749653.tif 000070
【０２５４】
【表２６】
0005749653.tif 000071
【０２５５】
【表２７】
0005749653.tif 000072
【０２５６】
【表２８】
0005749653.tif 000073
【０２５７】
【表２９】
0005749653.tif 000074
【０２５８】
【表３０】
0005749653.tif 000075
【０２５９】
【表３１】
0005749653.tif 000076
【０２６０】
【表３２】
0005749653.tif 000077
【０２６１】
方法Ｄ
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（「Ａ６５」）の製造
段階１：２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化４５】
0005749653.tif 000078
４５０μｌのＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミンを、６４０ｍｇの２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを２．５ｍｌのＤＣＭに溶解した溶液に、冷却しながら滴加する。混合物を、その後２２℃にて２時間撹拌し、５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空において蒸発させる。
収量：６７０ｍｇ（９６％）の２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
ＨＰＬＣ保持時間：２．７０分（方法２）。
【０２６２】
段階２：「Ａ６５」
【化４６】
0005749653.tif 000079
１５３ｍｇの２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、０．１４６ｇの炭酸カリウム、９μｌの水および４３ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、２２０ｍｇの｛２−アミノ−５−［（Ｚ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロペニル］−６−ビニルピリミジン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを５ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、アルゴンの下で加える。混合物を、１２０℃にて３０分間加熱する。高温の混合物を、その後珪藻土を通して濾過し、濾液を真空において蒸発させ、１ｍｌのＤＭＳＯ中に吸収させ、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６３】
収量：６１ｍｇ（２３％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（「Ａ６５」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．６１分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.02 (dd, J = 1.2, 7.9, 1H), 7.97 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 7.91 (d, J = 1.8, 1H), 7.77 (d, J = 8.7, 1H), 7.73 (dd, J = 1.3, 7.5, 1H), 7.68 (td, J = 1.4, 7.7, 1H), 7.42 (d, J = 7.2, 1H), 7.40 (dd, J = 1.2, 7.5, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.1, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (tt, J = 3.6, 6.8, 1H), 0.46 - 0.34 (m, 2H), 0.34 - 0.26 (m, 2H).
【０２６４】
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（「Ａ１」）の製造を、以下のスキームと同様にして行う。
【化４７】
0005749653.tif 000080
【０２６５】
段階１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドの製造
合成を、２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの製造と同様にして行う；ｍ．ｐ．７７〜７８℃。
【０２６６】
段階２：２−ボロノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド
２７ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサンに溶解した１５％溶液）を、−５℃にて、４．２９ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを２５ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に、アルゴンの下で滴加する。混合物を２２℃にて１時間撹拌し、−５℃に再び冷却し、２．８ｇのホウ酸トリメチルを、ゆっくりと滴加する。混合物を２２℃にて３時間撹拌し、その後１００ｍｌの水性塩化アンモニウム溶液を、滴加する。相を分離し、水相を、ＭＴＢエーテルでさらに２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、真空において蒸発乾固させる。
収量：４２％の２−ボロノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
ＨＰＬＣ保持時間：２．４２分（方法２）。
【０２６７】
段階３：２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（「Ａ１」）
【化４８】
0005749653.tif 000081
１．６ｇの２−ボロノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド、２．６６ｇの炭酸カリウム、８６μｌの水および１９６ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、２ｇの２−アミノ−６−ヨード−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリンを１００ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、アルゴンの下で加える。混合物を、１２０℃にて１６時間加熱し、透明な溶液を得る。高温の溶液を、珪藻土を通して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を、真空において蒸発乾固させる。残留物を５ｍｌのアセトニトリル／水から結晶化させることによって、生成物が得られる。
【０２６８】
収量：２．３ｇ（９５％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（「Ａ１」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０４分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /TFA) δ [ppm] 8.082 (dd, 1H), 8.032 (d, 1H), 7.985 (dd, 1H), 7.828 (d, 1H), 7.698 (t, 1H), 7.645 (t, 1H), 7.443-7.419 (m, 2H), 7.353-7.295 (m, 2H), 7.255 (d, 1H), 5.002 (s, 2H), 4.853 (s, 2H), 0.867 (s, 9H).
【０２６９】
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド（「Ａ２」）の製造
【化４９】
0005749653.tif 000082
１ｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、２２℃にて１６時間撹拌する。１０ｍｌのｎ−ヘプタンを、その後加え、真空において蒸発乾固させる。このようにして得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２７０】
収量：２．３ｇ（９５％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６４分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.109-8.065 (m, 3H), 7.823 (d, 1H),7.638-7.562 (m, 2H), 7.400-7.368 (m, 2H), 7.326-7.261 (m, 2H), 7.214 (d, 1H), 5.002 (s, 2H), 4.846 (s, 2H).
【０２７１】
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（「Ａ１６」）の製造
【化５０】
0005749653.tif 000083
生成物を、２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニルクロリドと（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって、「Ａ６４」の製造と同様にして得る。得られた（２−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニルアミノ｝エチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ジオキサン中の１Ｍ  ＨＣｌで直接処理し、保護基の切断をもたらす。精製を、分取カラムクロマトグラフィーによって行う。
【０２７２】
収率：３７％；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４２分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 1.0, 7.9, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (dt, J = 3.8, 7.6, 1H), 7.63 (td, J = 1.2, 7.7, 1H), 7.42 (d, J = 7.4, 1H), 7.38 (d, J = 7.0, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.1, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.2, 2H), 2.86 (t, J = 6.3, 2H), 2.47 (s, 3H).
【０２７３】
以下の化合物を、同様にして得る。
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−アゼチジン−３−イルベンゼンスルホンアミド（「Ａ２６」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４３分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 1.1, 7.9, 1H), 7.84 (d, J = 8.4, 1H), 7.74 (td, J = 1.2, 7.5, 1H), 7.67 (td, J = 1.3, 7.8, 1H), 7.46 (dd, J = 1.2, 7.6, 1H), 7.44 (d, J = 7.2, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.0, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 2H);
【０２７４】
｛２−アミノ−６−［２−（３−アミノアゼチジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ２９」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４０分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.11 (d, J = 1.8, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.72 (td, J = 1.3, 7.6, 1H), 7.63 (td, J = 1.3, 7.8, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.1, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H);
【０２７５】
｛２−アミノ−６−［２−（３−アミノピロリジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ３３」）；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４８分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 1.3, 7.9, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.72 (td, J = 1.4, 7.5, 1H), 7.65 (td, J = 1.4, 7.7, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (d, J = 6.7, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H).
【０２７６】
１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニル｝ピロリジン−２−メチルアミド（「Ａ５８」）の製造
【化５１】
0005749653.tif 000084
段階１：１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチル
生成物を、２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニルクロリドとピロリジン−２−カルボン酸メチルとを反応させることによって、「Ａ６４」と同様にして得る；
ＨＰＬＣ保持時間：２．６５分（方法２）。
【０２７７】
段階２：１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニル｝ピロリジン−２−カルボン酸
段階１からの１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニル｝ピロリジン−２−カルボン酸メチルを、アルカリ性条件下で加水分解して、１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニル｝ピロリジン−２−カルボン酸を得る；
ＨＰＬＣ保持時間：２．４５分（方法２）。
【０２７８】
段階３：１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニル｝ピロリジン−２−メチルアミド（「Ａ５８」）
８８．６ｍｇのＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、１０１μｌの４−メチルモルホリンおよび１８４μｌのメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を、１００ｍｇの１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニル｝ピロリジン−２−カルボン酸を４ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加える。混合物を２２℃にて１６時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって直接単離する。
【０２７９】
ＨＰＬＣ保持時間：２．３６分（方法２）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 1.1, 7.9, 1H), 7.77 (d, J = 9.1, 1H), 7.67 (td, J = 1.2, 7.5, 1H), 7.59 (td, J = 1.3, 7.8, 1H), 7.38 (d, J = 7.1, 1H), 7.35 (dd, J = 1.1, 7.5, 1H), 7.28 (dt, J = 7.2, 14.7, 2H), 7.20 (d, J = 7.1, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 3.8, 8.4, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H).
【０２８０】
化合物
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（「Ａ６１」）
を、同様にして得る。
【０２８１】
ＨＰＬＣ保持時間：２．３２分（方法２）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 1.1, 7.9, 1H), 7.77 (d, J = 9.1, 1H), 7.67 (td, J = 1.2, 7.5, 1H), 7.59 (td, J = 1.3, 7.8, 1H), 7.38 (d, J = 7.1, 1H), 7.35 (dd, J = 1.1, 7.5, 1H), 7.28 (dt, J = 7.2, 14.7, 2H), 7.20 (d, J = 7.1, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 3.8, 8.4, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H).
【０２８２】
２−（｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）エチルアミノアセテート（「Ａ１５」）の製造
【化５２】
0005749653.tif 000085
５６ｍｇのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸、３３ｍｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび２ｍｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を、８０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを１ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に加える。１２０分後、混合物を、真空において蒸発させ、残留物を、１ｍｌのＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）中に冷却しながら吸収させ、混合物を、３０分間撹拌する。混合物を、真空において蒸発乾固させ、残留物を、５００μｌのＤＭＳＯ中に吸収させ、逆相におけるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２８３】
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４９分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSOd6) δ [ppm] 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 1.2, 7.9, 1H), 7.84 (d, J = 4.6, 1H), 7.74 (td, J = 1.3, 7.5, 1H), 7.67 (td, J = 1.4, 7.8, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 7.0, 14.0, 2H), 7.26 (d, J = 7.0, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.2, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.03 (t, J = 5.2, 2H).
【０２８４】
１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゼンスルホニル｝ピペリジン−４−イルアミノアセテート（「Ａ１０」）の製造
【化５３】
0005749653.tif 000086
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５４分（方法１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA) δ [ppm] 8.04 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.7, 1H), 7.75 (td, J = 1.3, 7.5, 1H), 7.68 (td, J = 1.4, 7.7, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6.7, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.88 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).
【０２８５】
以下の化合物を、「Ａ６５」、段階１の製造と同様にして得る。
１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−４−メチルピペラジン
【化５４】
0005749653.tif 000087
ＨＰＬＣ保持時間：１．３５分（方法１）；
４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−１，２−ジメチルピペラジン
【化５５】
0005749653.tif 000088
ＨＰＬＣ保持時間：１．４１分（方法１）；
【０２８６】
１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オール
【化５６】
0005749653.tif 000089
ＨＰＬＣ保持時間：１．８９分（方法１）；
４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５７】
0005749653.tif 000090
ＨＰＬＣ保持時間：２．２４分（方法１）；
【０２８７】
２−ブロモ−Ｎ−エチル−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
0005749653.tif 000091
ＨＰＬＣ保持時間：１．９５分（方法１）；
１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）ピロリジン
【化５９】
0005749653.tif 000092
ＨＰＬＣ保持時間：２．２８分（方法１）；
【０２８８】
２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６０】
0005749653.tif 000093
ＨＰＬＣ保持時間：２．４９分（方法１）；
１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−３，３−ジフルオロピロリジン
【化６１】
0005749653.tif 000094
ＨＰＬＣ保持時間：２．３３分（方法１）；
【０２８９】
１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）ピロリジン−３−オール
【化６２】
0005749653.tif 000095
ＨＰＬＣ保持時間：１．８３分（方法１）；
１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−３−メチルピペラジン
【化６３】
0005749653.tif 000096
ＨＰＬＣ保持時間：１．３４分（方法１）；
【０２９０】
１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−３−トリフルオロメチルピペラジン
【化６４】
0005749653.tif 000097
ＨＰＬＣ保持時間：２．１７分（方法１）；
１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−３，５−ジメチルピペラジン
【化６５】
0005749653.tif 000098
ＨＰＬＣ保持時間：１．４４分（方法１）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.09 (dd, J = 10.2, 8.1, 1H), 8.03 (dd, J = 9.6, 7.0, 1H), 3.90 (dt, J = 11.3, 5.6, 2H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 13.6, 11.6, 2H), 1.26 (d, J = 6.4, 6H).
【０２９１】
以下の化合物を、「Ａ６５」、段階２の製造と同様にして得る。
｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ９１」）
【化６６】
0005749653.tif 000099
ＨＰＬＣ保持時間：１．６８分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.10 (dd, J = 10.1, 7.9, 1H), 8.04 (d, J = 1.5, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.80 (d, J = 8.6, 1H), 7.66 (dd, J = 10.5, 7.5, 1H), 7.45 (d, J = 7.2, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.2, 1H), 5.03 (d, J = 18.0, 2H), 4.82 (d, J = 18.2, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.86 (m, 4H), 2.82 (s, 3H);
【０２９２】
｛２−アミノ−６−［２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−スルホニル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ９２」）
【化６７】
0005749653.tif 000100
ＨＰＬＣ保持時間：１．７４分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.12 - 8.06 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.6, 1H), 7.84 (d, J = 8.8, 1H), 7.61 (dd, J = 10.4, 7.6, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.2, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2, 3H);
【０２９３】
｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ９３」）
【化６８】
0005749653.tif 000101
ＨＰＬＣ保持時間：１．９７分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.03 (td, J = 4.6, 1.9, 2H), 7.99 (dd, J = 10.3, 7.9, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 10.6, 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 7.2, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 2H);
【０２９４】
｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ９４」）
【化６９】
0005749653.tif 000102
当該化合物を、４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンとの反応、その後の酸での処理によるＢｏｃ切断から得る；
ＨＰＬＣ保持時間：１．７１分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.09 (dd, J = 10.3, 7.9, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.8, 1H), 7.64 (dd, J = 10.5, 7.6, 1H), 7.45 (d, J = 7.2, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.2, 1H), 5.04 (d, J = 20.5, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.06 (m, 8H);
【０２９５】
｛２−アミノ−６−［５−ブトキシ−４−フルオロ−２−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ９５」）
【化７０】
0005749653.tif 000103
当該化合物を、４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンとのブタノール中での反応、その後の酸での処理によるＢｏｃ切断から得る；
ＨＰＬＣ保持時間：１．９４分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 9.7, 6.1, 2H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 7.19 (d, J = 8.1, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.4, 2H), 3.06 (d, J = 18.2, 8H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4, 3H);
【０２９６】
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンゼンスルホン酸（「Ａ９６」）
【化７１】
0005749653.tif 000104
ＨＰＬＣ保持時間：１．６８分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.39 (d, J = 1.8, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.88 (dd, J = 11.1, 8.5, 1H), 7.78 (d, J = 8.8, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.3, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 2H);
【０２９７】
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−エチル−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（「Ａ９７」）
【化７２】
0005749653.tif 000105
ＨＰＬＣ保持時間：２．０１分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.08 - 8.04 (m, 2H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.4, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.5, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.3, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6.1, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.1, 3H);
【０２９８】
｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ９８」）
【化７３】
0005749653.tif 000106
ＨＰＬＣ保持時間：２．２６分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.05 (dd, J = 4.4, 2.6, 2H), 7.98 (dd, J = 10.2, 8.0, 1H), 7.82 (d, J = 8.3, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.85 (t, J = 6.5, 4H), 1.62 (t, J = 6.5, 4H);
【０２９９】
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（「Ａ９９」）
【化７４】
0005749653.tif 000107
ＨＰＬＣ保持時間：２．３８分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 10.4, 8.0, 1H), 7.87 (d, J = 9.4, 1H), 7.51 (dd, J = 10.3, 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.32 (dd, J = 17.0, 7.8, 2H), 7.24 (d, J = 7.3, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.09 (s, 9H);
【０３００】
｛２−アミノ−６−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−スルホニル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１００」）
【化７５】
0005749653.tif 000108
ＨＰＬＣ保持時間：２．３分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 10.2, 2.8, 2H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.53 (dd, J = 10.2, 7.6, 1H), 7.38 (d, J = 7.2, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.30 (t, J = 12.6, 2H), 3.08 (t, J = 7.3, 2H), 2.20 (tt, J = 14.1, 7.2, 2H);
【０３０１】
｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１０１」）
【化７６】
0005749653.tif 000109
ＨＰＬＣ保持時間：１．９７分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.07 (s, 3H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 10.6, 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 16.2, 9.3, 1H), 2.99 (ddd, J = 24.6, 14.7, 6.5, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H);
【０３０２】
｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（３−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１０２」）
【化７７】
0005749653.tif 000110
ＨＰＬＣ保持時間：１．６８分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.10 - 8.06 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.84 (d, J = 8.6, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.33 (d, J = 13.0, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.91 (td, J = 12.4, 2.8, 1H), 2.83 (t, J = 11.5, 1H), 2.66 (dd, J = 13.4, 10.6, 1H), 1.14 (d, J = 6.4, 3H);
【０３０３】
｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（３−トリフルオロメチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１０３」）
【化７８】
0005749653.tif 000111
ＨＰＬＣ保持時間：２．２３分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.18 - 8.09 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.6, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.59 (t, J = 8.8, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J = 15.0, 7.3, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.1, 1H), 3.33 (d, J = 10.8, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.97 (t, J = 11.5, 1H);
【０３０４】
｛２−アミノ−６−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−スルホニル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１０４」）
【化７９】
0005749653.tif 000112
ＨＰＬＣ保持時間：１．７４分（方法１）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.09 (t, J = 7.6, 1H), 8.05 (d, J = 1.5, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.80 (d, J = 8.6, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.2, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.39 (d, J = 12.5, 2H), 3.18 (s, 2H), 1.24 - 0.99 (m, 6H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (dd, J = 10.5, 8.1, 1H), 7.74 (d, J = 1.8, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.0, 1H), 7.62 (dd, J = 10.8, 7.7, 1H), 7.52 (d, J = 8.6, 1H), 7.42 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (t, J = 6.0, 2H), 7.18 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.95 (d, J = 9.7, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.74 (t, J = 11.1, 2H), 0.69 (d, J = 6.2, 6H).
【０３０５】
以下の化合物を、「Ａ６９」、段階２の製造と同様にして得る。
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロ安息香酸（「Ａ１０５」）
【化８０】
0005749653.tif 000113
当該化合物を、２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸エチルと［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンとの反応、エチルエステルのその後の加水分解から得る；
ＨＰＬＣ保持時間：１．９８分（方法２）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.06 (d, J = 1.8, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.0, 1H), 7.94 (dd, J = 10.9, 8.2, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 3.9, 1H), 7.52 (dd, J = 11.0, 7.7, 1H), 7.45 (d, J = 7.2, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.5, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.87 (s, 2H).
【０３０６】
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０３０７】
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０３０８】
例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０３０９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０３１０】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３１１】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３１２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３１３】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。