(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
0005792128.tif 000376
（式中、
Ｒ１は、水素原子を示し、
Ｒ２は、水素原子を示し、
Ｒ３は、
水素原子、
置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
−ＯＲ９Ａ
（式中、Ｒ９Ａは、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）又は
−ＮＨ２を示し、
Ｒ４は、
水素原子、
シアノ基、
置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、
−ＯＲ９、
−Ｎ（Ｒ９）２、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９又は
−Ｌ−Ｚ
（式中、Ｒ９は、それぞれ独立に、
水素原子、
置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいモルホリニル基、
置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいフェニル基又は
置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいピラジニル基を；
Ｚは、
置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいアゼチジニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいピペラジニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいジヒドロピラニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいモルホリニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいチオモルホリニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい１，３−ベンゾジオキソリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいフェニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいピリジル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいイミダゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいピラゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいトリアゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいテトラゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいフラニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいチエニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいオキサゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいイソオキサゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいインダゾリル基又は置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいキノリル基を；
Ｌは、単結合を示す。）を示し、
Ｒ５は、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は
−ＯＲ９Ｂ
（式中、Ｒ９Ｂは、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ６は、
−Ｌ−ＺＡ
（式中、ＺＡは、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ５−８シクロアルキル基を示し；
Ｌは、単結合を示す。）を示し、
Ｒ７は、水素原子を示し、
Ｒ８は、水素原子を示し、
Ｑは、
酸素原子又は
硫黄原子を示す。）で表される１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩。
置換基群α：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基、非芳香族複素環式Ｃ１−６アルキル基、オキソ基並びに−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、−Ｃ（＝ＮＲ）ＯＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）ｎＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝ＮＲ）Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２で表される１価の置換基（式中、Ｒは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、非芳香族複素環基又はヘテロアリール基を示し、ｎは、１又は２を示す。）。
【請求項２】
Ｒ３が、水素原子である、請求項１に記載の１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｒ４が、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいピラゾリル基である、請求項１又は２に記載の１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｑが、酸素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩を含有する悪性腫瘍の処置剤。
【請求項８】
一般式［２］
【化２】
0005792128.tif 000377
（式中、
Ｒ３及びＲ５は、水素原子を示し、
Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物を一般式［３］
【化３】
0005792128.tif 000378
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素原子を示し、
Ｒ１０は、カルボキシル保護基を示す。）で表される化合物と反応させ、一般式［４］
【化４】
0005792128.tif 000379
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得た後、一般式［４］で表される化合物をハロゲン化剤と反応させ、一般式［５］
【化５】
0005792128.tif 000380
（式中、Ｘ２は、ハロゲン原子を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得た後、一般式［５］で表される化合物を臭素化剤と反応させることを特徴とする、一般式［６］
【化６】
0005792128.tif 000381
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物の製造法。
【請求項９】
一般式［４］で表される化合物をオキシ塩化リンと反応させる、請求項８に記載の製造法。
【請求項１０】
一般式［５］で表される化合物を臭素と反応させる、請求項８又は９に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路は、細胞成長、増殖、分化、浸潤、移動、アポトーシス及びグルコース代謝等に中心的な役割を担う重要なシグナル伝達経路である。複数の悪性腫瘍において、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路の上流にある受容体の活性化並びにＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路を構成する分子の変異、欠損及び増幅により、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路が恒常的に活性化していることが知られている（非特許文献１）。
ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路は、悪性腫瘍だけではなく、他の疾患、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などの疾患へ関与することが報告されている（非特許文献２）。
従って、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路を調節することは、種々の疾患に対する治療に有益であると考えられている。
また、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、種々の受容体の下流に位置し、細胞生理機能、例えば、細胞増殖、アポトーシス及び細胞分化に対して重要な役割を担う経路である（非特許文献３）。
Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路が関与する疾患の例として、悪性腫瘍、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患及び循環器系疾患等が挙げられる。
従って、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を調節することは、種々の疾患に対する治療に有益であると期待される
ここで、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路及びＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、細胞増殖に関して相補的に機能しており、双方の経路を同時に調節することは、悪性腫瘍の治療において有益であることが報告されている（非特許文献４及び５）。
疾患の治療において、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路及びＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、非常に重要であるため、これまでにＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路阻害剤又はＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤が開発されている。しかし、上市に至った化合物は、極めて少ない（特許文献１）。また、双方のシグナル経路を直接かつ同時に阻害する化合物は、これまでにわずかの報告があるのみである（特許文献２）。
【０００３】
一方、ＡｕｒｏｌａＢ、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路及びＥｒｋ２を阻害する分子内にウレア構造を有する１，５−ナフチリジン誘導体が知られている（特許文献１）。しかし、分子内にウレア構造を有する１，５−ナフチリジン誘導体がＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路を阻害することは、知られていない。
【０００４】
また、特許文献１では、分子内にウレア構造を有する１，５−ナフチリジン誘導体は、７−ブロモ−２−クロロ−１，５−ナフチリジンから製造できることが記載されている。
７−ブロモ−２−クロロ−１，５−ナフチリジンの製造方法として、３−ブロモ−１，５−ナフチリジンをｍ−クロロ安息香酸を用いて酸化した後、オキシ塩化リンを用いてハロゲン化する方法が記載されている（特許文献１）。
しかし、この製造方法は、（１）収率が低い、（２）カラムクロマトグラフィが必要である、（３）原料である３−ブロモ−１，５−ナフチリジンが高価で入手しにくい、などの欠点を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０６４２５０号パンフレット
【特許文献２】特表２００９−５１５８５４号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ネイチャー  レビューズ  ドラッグ  ディスカバリー  （Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）  第８巻、第８号、６２７−６４４頁、２００９年
【非特許文献２】バイオケミカ  エト  バイオフィジカ  アクタ  （Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ）  第１７８４巻、第１号、１５９−１８５頁、２００８年
【非特許文献３】ケムメドケム  （ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ）  第６巻、第１号  ３８−４８頁、２０１１年
【非特許文献４】キャンサー  バイオロジー  アンド  セラピー  （Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ）  第７巻、第２号  ３０７−３１５頁、２００８年
【非特許文献５】ネイチャー  メディシン  （Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ）  第１４巻、第１２号  １３５１−１３５６頁、２００８年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路及びＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の少なくとも一方の経路に対して優れた阻害活性を有する化合物を提供することを目的とする。
また、本発明は、優れたＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することを目的とする。
更に、本発明は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路に対して優れた阻害活性を有する化合物の製造中間体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［１］
【化１】
0005792128.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素原子を示し、Ｒ２は、水素原子を示し、Ｒ３は、水素原子、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＲ９Ａ（式中、Ｒ９Ａは、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）又は−ＮＨ２を示し、Ｒ４は、水素原子、シアノ基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９又は−Ｌ−Ｚ（式中、Ｒ９は、それぞれ独立に、水素原子、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいモルホリニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいフェニル基又は置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいピラジニル基を；Ｚは、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいアゼチジニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいピペラジニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいジヒドロピラニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいモルホリニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいチオモルホリニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい１，３−ベンゾジオキソリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいフェニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいピリジル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいイミダゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいピラゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいトリアゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいテトラゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいフラニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいチエニル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいオキサゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいイソオキサゾリル基、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいインダゾリル基又は置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいキノリル基を；Ｌは、単結合を示す。）を示し、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９Ｂ（式中、Ｒ９Ｂは、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、Ｒ６は、−Ｌ−ＺＡ（式中、ＺＡは、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ５−８シクロアルキル基を示し；Ｌは、単結合を示す。）を示し、Ｒ７は、水素原子を示し、Ｒ８は、水素原子を示し、Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示す。）で表される１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩が、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路及びＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の少なくと��一方の経路に対し、優れた阻害活性を有し、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路及びＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の少なくとも一方の経路が関与する疾患の予防又は治療などの処置に有用であることを見出した。
【０００９】
なお、置換基群αは以下に示すものである。
置換基群α：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基、非芳香族複素環式Ｃ１−６アルキル基、オキソ基並びに−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、−Ｃ（＝ＮＲ）ＯＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）ｎＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝ＮＲ）Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２で表される１価の置換基（式中、Ｒは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、非芳香族複素環基又はヘテロアリール基を示し、ｎは、１又は２を示す。）
【００１０】
また、前記の一般式［１］で表される１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩が、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路に対し、優れた阻害活性を有し、ＰＩ３Ｋ阻害剤として有用であることを見出した。
【００１１】
更に、一般式［２］
【化４】
0005792128.tif 000003
（式中、Ｒ３及びＲ５は、水素原子を示し、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物を一般式［３］
【化５】
0005792128.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は、水素原子を示し、Ｒ１０は、カルボキシル保護基を示す。）で表される化合物と反応させ、一般式［４］
【化６】
0005792128.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得た後、一般式［４］で表される化合物をハロゲン化剤と反応させ、一般式［５］
【化７】
0005792128.tif 000006
（式中、Ｘ２は、ハロゲン原子を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得た後、一般式［５］で表される化合物を臭素化剤と反応させることにより、一般式［６］
【化８】
0005792128.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を製造できることを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路及びＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の少なくとも一方の経路に対して優れた阻害活性を有し、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などの疾患の予防又は治療などの処置に有用であり、特に、悪性腫瘍などの疾患の予防又は治療などの処置に有用である。
また、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路に対して優れた阻害活性を有し、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などの疾患の予防又は治療などの処置に有用である。
更に、本発明の製造方法は、（１）収率が高い、（２）操作が簡便である、（３）原料が安価である、（４）原料が容易に入手可能であり、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路に対して優れた阻害活性を有する化合物の製造中間体の製造方法として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明について以下に詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
【００１４】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００１５】
Ｃ１−３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基を意味する。
【００１６】
Ｃ４−８架橋環式炭化水素環基とは、ビシクロ［１，１，０］ブチル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［３，２，１］オクチル及びトリシクロ［２，２，１，０］ヘプチル基などの２つ以上の環を有する炭化水素環基を意味する。
Ｃ５−８架橋環式炭化水素環基とは、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［３，２，１］オクチル及びトリシクロ［２，２，１，０］ヘプチル基などの２つ以上の環を有する炭化水素環基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基などの単環のＣ３−８シクロアルキル基並びにＣ４−８架橋環式炭化水素環基を意味する。
Ｃ５−８シクロアルキル基とは、シクロペンチル及びシクロヘキシル基などの単環のＣ５−８シクロアルキル基並びにＣ５−８架橋環式炭化水素環基を意味する。
【００１７】
縮合多環式炭化水素環基とは、ナフチル、アントリル、フェナントリル及びピレニル基などの２〜４環式炭化水素環基、フルオレニル基、インデニル基並びにアセナフチレニル基などを意味する。
部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基とは、一部分が水素化された縮合多環式炭化水素環基であり、インダニル基及びアセナフテニル基などを意味する。
アリール基とは、フェニル基、縮合多環式炭化水素環基及び部分的に飽和された縮合多環式炭化水素環基を意味する。
【００１８】
アルＣ１−６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル及びナフチルメチル基などのアルＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１９】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、メトキシメチル及び１−エトキシエチル基などのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
【００２０】
Ｃ２−６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイル又はナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニル又はフロイル基を意味する。
（α−置換）アミノアセチル基とは、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン及びヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい（α−置換）アミノアセチル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基又は（α−置換）アミノアセチル基を意味する。
【００２１】
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及び１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニル又はナフチルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
【００２２】
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル及びエチルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル又はナフタレンスルホニル基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ及びエチルスルホニルオキシ基などのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はナフタレンスルホニルオキシ基を意味する。
【００２３】
Ｃ１−６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。
Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基とは、Ｃ１−６アルキルアミノ基が置換したＣ１−６アルキル基を意味する。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基とは、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基が置換したＣ１−６アルキル基を意味する。
【００２４】
非芳香族複素環基とは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を含む環が芳香族性を有さない複素環基を意味し、さらに他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル及び２−ピペラジノニルなどの単環の含窒素非芳香族複素環式基；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラニルなどの単環の含酸素非芳香族複素環式基；モルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子及び酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素非芳香族複素環式基；チオモルホリニル基などの単環の含窒素・硫黄非芳香族複素環式基；インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニル及び１，４−ベンゾジオキサニルなどの二環式の含酸素非芳香族複素環式基；２，３−ジヒドロベンゾチエニルなどの二環式の含硫黄非芳香族複素環式基、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル及びジヒドロピリドオキサジニルなどの二環式の含窒素・酸素非芳香族複素環式基並びに２−アザスピロ［３，３］オクチル、２−オキサスピロ［３，３］オクチル、６−アザ−２−オキサスピロ［３，３］オクチル、１−アザスピロ［４，５］デシル及び１−オキサスピロ［４，５］デシルなどのヘテロ環式スピロ環基を意味する。
【００２５】
ヘテロアリール基とは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子）を含む環が芳香族性を有する複素環基を意味し、さらに他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。具体的には、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの単環の含窒素複素環基；フラニル基などの単環の含酸素ヘテロアリール基；チエニルなどの単環の含硫黄ヘテロアリール基；オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルなどの単環の含窒素・酸素ヘテロアリール基；チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルなどの単環の含窒素・硫黄ヘテロアリール基；インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、イソキノリル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピリドピラジル、プリニル及びプテリジニルなどの二環式の含窒素ヘテロアリール基；ベンゾフラニル及びイソベンゾフラニルなどの二環式の含酸素ヘテロアリール基；ベンゾチエニルなどの二環式の含硫黄ヘテロアリール基；ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾオキサジアゾリルなどの二環式の含窒素・酸素ヘテロアリール基並びにベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル及びチアゾロピリジル基などの二環式の含窒素・硫黄ヘテロアリール基を意味する。
【００２６】
非芳香族複素環式Ｃ１−６アルキル基とは、非芳香族複素環基が置換したＣ１−６アルキル基を意味する。
【００２７】
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル又はトリブチルシリル基を意味する。
【００２８】
Ｃ１−６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｃ２−６アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン及びペンテニレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−６アルケニレン基を意味する。
Ｃ２−６アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン及びペンチニレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−６アルキニレン基を意味する。
【００２９】
炭素原子、窒素原子、酸素原子及びイオウ原子からなる群より選ばれる少なくとも１種と水素原子とを含む２価の連結基とは、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−などの水素原子以外の原子として１つの原子を含む２価の基；−Ｃ（Ｏ）−及び−ＳＯ−などの水素原子以外の原子として２つの原子を含む２価の基；−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−及び−ＳＯ２−などの水素原子以外の原子として３つの原子を含む２価の基；−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−及び−ＮＨＣＯＮＨ−などの水素原子以外の原子として４つ以上の原子を含む２価の基を意味する。
【００３０】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はシリル基が挙げられる。
【００３１】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜366頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
【００３２】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜646頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons，INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基又はシリル基が挙げられる。
【００３３】
脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサンなどを意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンなどを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又は２−メチル−２−プロパノールなどを意味する。
グリコール類とは、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール又はプロピレングリコールなどを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジエチルエーテルなどを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２−ペンタノンなどを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸シクロヘキシル又は酢酸アミルなどを意味する。
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又は１−メチル−２−ピロリドンなどを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドなどを意味する。
カルボン酸類とは、酢酸などを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどを意味する。
【００３４】
パラジウム触媒とは、パラジウム−炭素及びパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、（Ｅ）−ジ（μ−アセタート）ビス（ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）ジパラジウム（II）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体並びにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）及びポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などを意味する。これらは組み合わせて使用してもよい。
【００３５】
リガンドとは、トリメチルホスフィン及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィン及びトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト及びトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトン及びオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びトリイソプロピルアミンなどのアミン類；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）９，９’−ジメチルキサンテン並びに２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルが挙げられる。これらは組み合わせて使用してもよい。
【００３６】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基又はフェノール性ヒドロキシル基若しくはカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素及び硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
さらに、上記、塩の中で一般式［１］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００３７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ６のＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ７又はＲ８のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ９のＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ９ａの非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
【００３８】
Ｑの窒素原子に結合するＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｘ１のＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｘ２のＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
ＺのＣ３−８シクロアルキル基、非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｚaの非芳香族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
【００３９】
置換基群α：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、非芳香族複素環基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル基、非芳香族複素環式Ｃ１−６アルキル基、オキソ基並びに−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＯＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、−Ｃ（＝ＮＲ）ＯＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）ｎＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝ＮＲ）Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）ｎＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２で表される１価の置換基（式中、Ｒは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基、非芳香族複素環基又はヘテロアリール基を示し、ｎは、１又は２を示す。）。
置換基群αの各基は、可能な場合には、さらに一つ以上の置換基を有してもよい。さらに置換基を有する場合、置換基としては、置換基群αから選択される基が挙げられる。
【００４０】
本発明の一般式［１］の化合物において、以下の化合物が好ましい。
【００４１】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、水素原子である化合物が好ましい。
【００４２】
Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基又は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９若しくは−Ｚ（式中、Ｒ９及びＺは、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、−ＮＨ（Ｒ９ａ）又は−Ｚa（式中、Ｒ９ａは、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を；Ｚaは、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基である化合物がより好ましく、置換されてもよいピラゾリル基である化合物が更に好ましく、非芳香族複素環式Ｃ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基である化合物が特に好ましい。
Ｒ４が非芳香族複素環式Ｃ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基である化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害活性、細胞増殖阻害活性及び溶解度に優れる。
【００４３】
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１−３アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物がより好ましく、水素原子である化合物が更に好ましい。
【００４４】
Ｒ６が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基又は−Ｌａ−Ｚ（式中、Ｌａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（式中、Ｒ９は、前記と同様の意味を有する。）若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は単結合を；Ｚは、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基である化合物が好ましく、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−Ｚ（式中、Ｚは、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基である化合物がより好ましく、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基である化合物が更に好ましく、Ｃ５−８シクロアルキル基である化合物が特に好ましい。
Ｒ６がＣ５−８シクロアルキル基である化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害活性及びＥＲＫ阻害活性に優れる。
【００４５】
Ｒ６が、エチル基、シクロプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基又は４−フェニルブチル基である場合、Ｒ４が、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基で置換されるヘテロアリール基又は置換されてもよい非芳香族複素環式Ｃ１−６アルキル基で置換されるヘテロアリール基である化合物が好ましい。
【００４６】
Ｒ７が、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ８が、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ７及びＲ８が、水素原子である化合物が好ましい。
【００４７】
Ｑが、酸素原子又は硫黄原子である化合物が好ましく、酸素原子である化合物がより好ましい。
【００４８】
本発明の一般式［１］の化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤において、以下のＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましい。
【００４９】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
【００５０】
Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基又は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９若しくは−Ｚ（式中、Ｒ９及びＺは、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、−ＮＨ（Ｒ９ａ）又は−Ｚa（式中、Ｒ９ａは、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を；Ｚaは、置換されてもよい非芳香族複素環基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましく、置換されてもよいピラゾリル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が更に好ましく、非芳香族複素環式Ｃ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が特に好ましい。
Ｒ４が非芳香族複素環式Ｃ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基である化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害活性、細胞増殖阻害活性及び溶解度に優れる。
【００５１】
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子、ハロゲン原子又は置換されてもよいＣ１−３アルキル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が更に好ましい。
【００５２】
Ｒ６が、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されてもよいＣ２−６アルキニル基又は−Ｌａ−Ｚ（式中、Ｌａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（式中、Ｒ９は、前記と同様の意味を有する。）若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は単結合を；Ｚは、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−Ｚ（式中、Ｚは、前記と同様の意味を有する。）で表される１価の基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましく、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が更に好ましく、Ｃ５−８シクロアルキル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が特に好ましい。
Ｒ６がＣ５−８シクロアルキル基である化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害活性及びＥＲＫ阻害活性に優れる。
【００５３】
Ｒ７が、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
Ｒ８が、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
Ｒ７及びＲ８が、水素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましい。
【００５４】
Ｑが、酸素原子又は硫黄原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤が好ましく、酸素原子である化合物又はその塩を含有するＰＩ３Ｋ阻害剤がより好ましい。
【００５５】
本発明の一般式［６］の化合物の製造法において、以下の製造法が好ましい。
【００５６】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物を用いる製造法が好ましく、水素原子である化合物を用いる製造法がより好ましい。
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物を用いる製造法が好ましく、水素原子である化合物を用いる製造法がより好ましい。
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物を用いる製造法が好ましく、水素原子である化合物を用いる製造法がより好ましい。
【００５７】
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、前記と同様な意味を有する。）で表される１価の基である化合物を用いる製造法が好ましく、水素原子、ハロゲン原子又は置換されてもよいＣ１−３アルキル基である化合物を用いる製造法がより好ましく、水素原子である化合物を用いる製造法が更に好ましい。
Ｒ１０がＣ１−６アルキル基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｃ１−３アルキル基である化合物を用いる製造法がより好ましい。
Ｘ２がハロゲン原子である化合物を用いる製造法が、好ましい。
【００５８】
一般式［１］の化合物において、異性体（例えば、互変異性体、光学異性体及び幾何異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶を包含する。
【００５９】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、例えば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
【００６０】
［製造法１］
【化９】
0005792128.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ１は、前記と同様な意味を有する。）
【００６１】
一般式Ｂ１で表される化合物として、例えば、２−クロロ−３−アミノピリジンなどが知られている。
一般式Ｃ１で表される化合物として、例えば、メチルアクリラート、エチルアクリラート及びｔｅｒｔ−ブチルアクリラートなどが知られている。
【００６２】
一般式Ｂ２で表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下又は不存在下、一般式Ｂ１で表される化合物に一般式Ｃ１で表される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エステル類が挙げられ、酢酸シクロヘキシルがより好ましい。
【００６３】
この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びリン酸三カリウムなどの無機塩基並びにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式Ｂ１で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モル、より好ましくは、1〜4倍モルである。
【００６４】
この反応に使用される好ましいパラジウム触媒としては、有機パラジウム錯体が挙げられ、ビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）がより好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式Ｂ１で表される化合物に対して0.001〜1倍モル、好ましくは、0.002〜0.5、より好ましくは0.005〜0.1倍モルである。
【００６５】
リガンドの使用量は、一般式Ｂ１で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.0001〜0.5倍モル、より好ましくは、0.001〜0.5倍モルである。
【００６６】
一般式Ｃ１で表される化合物の使用量は、一般式Ｂ１で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モル、より好ましくは、1〜2倍モルである。
【００６７】
この反応は、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、120℃〜180℃で1分間〜96時間実施すればよい。
【００６８】
［製造法２］
【化１０】
0005792128.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同様な意味を有する。）
【００６９】
一般式Ｂ３で表される化合物は、一般式Ｂ２で表される化合物に、ハロゲン化剤、スルホン酸無水物又スルホン酸ハロゲン化物を反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類及び芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
ハロゲン化剤又はスルホン酸無水物を溶媒として使用してもよい。
【００７０】
この反応に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル及び臭化チオニルが挙げられる。
好ましいハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン及び塩化チオニルが挙げられ、オキシ塩化リンがより好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式Ｂ２で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、2〜8倍モル、より好ましくは、4〜6倍モルである。
【００７１】
この反応に使用されるスルホン酸無水物としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が挙げられる。
【００７２】
この反応に使用されるスルホン酸ハロゲン化物としては、例えば、メチルスルホニルクロリド、エチルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。
スルホン酸ハロゲン化物を用いる場合、塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。
この反応に使用される塩基としては、例えば、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式Ｂ２で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モル、より好ましくは、1〜4倍モルである。
【００７３】
この反応は、ハロゲン化剤を溶媒として使用することが好ましく、オキシ塩化リンを溶媒として使用することがより好ましい。
【００７４】
この反応は、80℃〜溶媒の沸点、好ましくは、溶媒の沸点で1分間〜24時間実施すればよい。
【００７５】
［製造法３］
【化１１】
0005792128.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同様な意味を有する。）
【００７６】
一般式Ｂ４で表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、一般式Ｂ３で表される化合物に臭素化剤を反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、カルボン酸類及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、カルボン酸類が挙げられ、酢酸がより好ましい。
【００７７】
この反応に使用される臭素化剤としては、例えば、臭素及びチオニルブロミドが挙げられ、臭素がより好ましい。
この反応に使用される臭素化剤の使用量は、一般式Ｂ３で表される化合物に対して1〜2倍モル、好ましくは、1.0〜1.2倍モルである。
【００７８】
この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムが挙げられ、酢酸ナトリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式Ｂ３で表される化合物に対して1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モル、より好ましくは、1.0〜1.2倍モルである。
【００７９】
この反応は、60〜120℃、好ましくは、80〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【００８０】
［製造法４］
【化１２】
0005792128.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同様な意味を有する。）
【００８１】
一般式Ｂ５で表される化合物は、一般式Ｂ４で表される化合物にアンモニアを反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類及び水との混合溶媒が挙げられ、１，４−ジオキサン及び水との混合溶媒がより好ましい。
【００８２】
この反応に使用されるアンモニアの使用量は、一般式Ｂ４で表される化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜50倍モルである。
【００８３】
この反応は、オートクレーブ又はマイクロウェーブ反応装置などの密閉環境で行うことが好ましい。
この反応は、50〜200℃、好ましくは、100〜150℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【００８４】
［製造法５］
【化１３】
0005792128.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、前記と同様な意味を有する。）
【００８５】
一般式Ｃ２で表される化合物として、例えば、シクロペンチルイソシアナート、シクロヘキシルイソシアナート及びシクロペンチルイソチオシアナートなどが知られている。
【００８６】
一般式Ｂ６で表される化合物は、一般式Ｂ５で表される化合物に一般式Ｃ２で表される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、１，４−ジオキサンがより好ましい。      
【００８７】
この反応に使用される一般式Ｃ２で表される化合物の使用量は、一般式Ｂ５で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルである。
【００８８】
この反応は、10〜200℃、好ましくは、100〜140℃で、10分間〜12時間実施すればよい。
【００８９】
［製造法６］
【化１４】
0005792128.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、前記と同様な意味を有する。）
【００９０】
一般式Ｃ３で表される化合物として、例えば、２−アミノエタノール、３−メトキシプロピルアミン及びＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンなどが知られている。
【００９１】
一般式Ｂ６ａで表される化合物は、塩基の存在下、一般式Ｂ５で表される化合物にクロロギ酸エステル又はカルボニル化合物を反応させた後、一般式Ｃ３で表される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
【００９２】
この反応に使用される塩基としては、例えば、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン及びトリエチルアミンが挙げられる。
ピリジンを用いる場合、ピリジンを溶媒として使用してもよい。
塩基の使用量は、一般式Ｂ５で表される化合物に対して1倍モル以上である。
【００９３】
この反応に使用されるクロロギ酸エステルとしては、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル及びクロロギ酸（ｐ−ニトロフェニル）エチルが挙げられる。
好ましいクロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸フェニルが挙げられる。
クロロギ酸エステルの使用量は、一般式Ｂ５で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モル、より好ましくは、1〜2倍モルである。
【００９４】
この反応に使用されるカルボニル化合物としては、例えば、ジホスゲン、炭酸ジフェニル及びカルボニルジイミダゾールが挙げられる。
好ましいカルボニル化合物としては、カルボニルジイミダゾールが挙げられる。
カルボニル化合物の使用量は、一般式Ｂ５で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モル、より好ましくは、1〜2倍モルである。
【００９５】
一般式Ｂ５で表される化合物にクロロギ酸エステル又はカルボニル化合物を反応させる反応は、0〜50℃、好ましくは、10〜30℃で、10分間〜24時間実施すればよい
【００９６】
一般式Ｂ５で表される化合物にクロロギ酸エステル又はカルボニル化合物を反応させた後、一般式Ｃ３で表される化合物を反応させることで、一般式Ｂ６ａで表される化合物を製造することができる。
一般式Ｃ３で表される化合物の使用量は、一般式Ｂ５で表される化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モル、より好ましくは、1〜2倍モルである。
【００９７】
一般式Ｃ３で表される化合物を反応させる反応は、0〜100℃で、10分間〜24時間実施すればよい
【００９８】
［製造法７］
【化１５】
0005792128.tif 000014
（式中、Ｒａは、水素原子又は置換されてもよいＣ１−６アルキル基を；Ｒｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及び、Ｑ及びＺは、前記と同様な意味を有する。）
【００９９】
一般式Ｃ３ａで表される化合物として、例えば、ピリジン−３−ボロン酸、３−（メタンスルホンアミド）フェニルボロン酸、チオフェン−２−ボロン酸、ベンゾフラン−２−ボロン酸及び３−メトキシフェニルボロン酸などが知られている。
一般式Ｃ３ｂで表される化合物として、例えば、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フランなどが知られている。
また、一般式Ｃ３ａで表される化合物及び一般式Ｃ３ｂで表される化合物は、例えば、特開２００３−２０６２９０号公報及びザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）、1995年、第60巻、p.7508〜7510などに記載された方法に準じ、対応するハロゲノ体から製造することができる。
【０１００】
一般式１ａで表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下又は不存在下、一般式Ｂ６で表される化合物を一般式Ｃ３ａで表される化合物又は一般式Ｃ３ｂで表される化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
【０１０１】
この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びリン酸三カリウムなどの無機塩基並びに１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モル、より好ましくは、2〜5倍モルである。
【０１０２】
この反応に使用されるパラジウム触媒の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
この反応に所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
【０１０３】
一般式Ｃ３ａで表される化合物又は一般式Ｃ３ｂで表される化合物の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルである。
【０１０４】
この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、40〜180℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【０１０５】
この反応は、一般式Ｃ３ａで表される化合物又は一般式Ｃ３ｂで表される化合物の代わりにスズ試薬を用いて行うこともできる。
【０１０６】
［製造法８］
【化１６】
0005792128.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｑ及びＺは、前記と同様な意味を有する。）
【０１０７】
一般式Ｃ４で表される化合物として、例えば、モルホリン、１−メチルピペラジン、３，５−ジメトキシアニリン及び４−メトキシアニリンなどが知られている。
一般式１ｂで表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、パラジウム触媒存在下、と一般式Ｂ６で表される化合物を一般式Ｃ４で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
【０１０８】
この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びリン酸三カリウムなどの無機塩基並びに１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モル、より好ましくは、2〜5倍モルである。
【０１０９】
この反応に使用されるパラジウム触媒の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
この反応に所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
【０１１０】
一般式Ｃ４で表される化合物の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルである。
【０１１１】
この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、40〜180℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【０１１２】
［製造法９］
【化１７】
0005792128.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ及びＺは、前記と同様な意味を有する。）
【０１１３】
一般式Ｃ５で表される化合物として、例えば、トリメチルシリルアセチレン及びプロピオール酸メチルなどが知られている。
一般式１ｃで表される化合物は、塩基の存在下又は不存在下、パラジウム触媒存在下、と一般式Ｂ６で表される化合物を一般式Ｃ５で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない。例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類、アセトニトリル及び水などが挙げられる。これらは混合して使用してもよい。
【０１１４】
この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びリン酸三カリウムなどの無機塩基並びに１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モル、より好ましくは、2〜5倍モルである。
【０１１５】
この反応に使用されるパラジウム触媒の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
この反応に所望により使用されるリガンドの使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルである。
【０１１６】
一般式Ｃ５で表される化合物の使用量は、一般式Ｂ６で表される化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルである。
【０１１７】
この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、40〜180℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【０１１８】
本発明の製造法で使用される化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体及び互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶も使用することができる。
本発明の製造法で使用される化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
本発明の製造法で製造される化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水又は加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、又はそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
【０１１９】
本発明の化合物又はその塩を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体及び希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤又は注射剤などの形態で、経口又は非経口で投与することができる。また投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（例えば、注射、点滴及び直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを1回から数回に分割して投与することができる。
【０１２０】
本発明の１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩は、ＰＩ３Ｋ及びＥＲＫに関連する疾患の予防又は治療などの処置に使用することができる。
ＰＩ３Ｋ及びＥＲＫに関連する疾患としては、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などが挙げられ、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路及びＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路が亢進した悪性腫瘍が好ましい。具体的には、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路阻害剤又はＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤で抵抗性を示す悪性腫瘍の予防又は治療などの処置に使用することができる。
【０１２１】
また、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋに関連する疾患の予防又は治療などの処置に使用することができる。
ＰＩ３Ｋに関連する疾患としては、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などが挙げられる。
【実施例】
【０１２２】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、特に断りのない限り、「％」は質量基準である。また、実施例５３〜５７、５９、６０、６２〜８４、８６〜８９、９３〜１１５、１３９、１４１、１６１〜１９３、１９５〜１９９、２０１〜２０４、２０８、２１３、２２５、２５０〜２５２は、いずれも参考例と読み替えるものとする。
【０１２３】
以下の化合物の合成においては、特に断りがない場合、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を使用して精製を行った。
シリカゲルカラムは、ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）及びＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製、実施例中のＮＨシリカとはこのシリカゲルカラムを指す）を使用した。
逆相分取ＨＰＬＣには、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  （ＰＤＡ）  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｒｔｅｒｓ社製）及びＷａｔｅｒｓ  ６００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（Ｗａｒｔｅｒｓ社製）、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ（Ｗａｒｔｅｒｓ社製）一式とＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ ＰｒｏＣ１８， ３０Ｘ５０ｍｍカラムを（ＹＭＣ製）用いた。
マイクロウェーブ合成装置は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を使用した。
ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＬＣ／ＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。
【０１２４】
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ  ：  シングレット
ｄ  ：  ダブレット
ｄｄ  ：  ダブル  ダブレット
ｄｄｄ  ：  ダブル  ダブル  ダブレット
ｔ  ：  トリプレット
ｄｔ  ：  ダブル  トリプレット
ｑ  ：  クアルテット
ｍ  ：  マルチプレット
ｂｓ  ：  ブロードシングレット
ｂｄ  ：  ブロードダブレット
ｂｔ  ：  ブロードトリプレット
ＤＭＳＯ−ｄ６  ：  重ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ−ｄ４  ：  重メタノール
【０１２５】
＜実施例１＞
〜例示化合物０００１の製造〜
（化合物０００１−１の合成）
【０１２６】
【化１８】
0005792128.tif 000017
【０１２７】
２−クロロ−３−アミノピリジン(6.00g)の酢酸シクロヘキシル(60mL)溶液に、トリエチルアミン(13mL)、アクリル酸ブチル(10mL)及びビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）(350mg)を加え、窒素雰囲気下、150℃で40時間攪拌した。室温にて放冷し、70℃まで低下したところに水(30mL)を加え、攪拌しながら室温にて放冷した。30分間超音波処理した後に、濾過し、濾物を水(3mL)で洗浄した。得られた濾物を酢酸エチル(3mL)／２−プロパノール(4mL)で懸濁後に超音波処理した。更に懸濁液を濾過し、濾物を酢酸エチル(3mL)及びヘキサンで洗浄した後に乾燥し、化合物０００１−１(2.51g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.90(1H,s),8.47(1H,dd),7.93(1H,d),7.68(1H,ddd),7.51(1H,dd),6.75(1H,dd).
MSm/z(M+H):147.
（化合物０００１−２の合成）
【０１２８】
【化１９】
0005792128.tif 000018
【０１２９】
化合物０００１−１(2.76g)にオキシ塩化リン(8.3mL)を加え、100℃で5時間攪拌した。室温まで冷却した反応溶液を、氷浴下、酢酸エチル(30mL)、水(30mL)及び炭酸ナトリウム(9.57g)の混合物に1時間かけて滴下した。更に水(10mL)を加え、pH8.3になるまで炭酸ナトリウムを加えた。室温で10分間攪拌した後に酢酸エチル(270mL)及び水(200mL)を加えて分液し、更に水層を酢酸エチル(200mL)で2回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、化合物０００１−２(2.86g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.05(1H,dd),8.50(1H,dd,J=8.9),8.41(1H,ddd),7.87,(1H,d),7.86(1H,m).
（化合物０００１−３の合成）
【０１３０】
【化２０】
0005792128.tif 000019
【０１３１】
化合物０００１−２(2.88g)及び酢酸ナトリウム(2.89g)の酢酸(15mL)溶液を85℃で5分間攪拌した。そこに臭素(0.99mL)の酢酸(2.5mL)溶液を滴下し、更に酢酸（2mL）を加え、85℃で3時間攪拌した。氷冷下攪拌中の６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(60mL)に、室温まで冷却した反応溶液を滴下した。析出した固体を濾別した後、その固体をメタノール(5mL)に懸濁後、超音波処理した後に濾過し、メタノール(3mL)で洗浄した。得られた固体を75ｖ／ｖ％メタノール水溶液(8mL)で懸濁し、超音波処理した後に濾過、更に濾物を75ｖ／ｖ％メタノール水溶液で2回洗浄し、化合物０００１−３(3.33g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.13(1H,d),8.77(1H,dd),8.53(1H,dd),7.91(1H,d).
MSm/z(M+H):245.
（化合物０００１−４の合成）
【０１３２】
【化２１】
0005792128.tif 000020
【０１３３】
化合物０００１−３(100mg)の１，４−ジオキサン(2ml)と25％アンモニア水溶液の混合溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で3時間攪拌した。反応溶液を冷却し、これに飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分離後に硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、０００１−４(90mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.53(1H,d),8.02(1H,d),7.92(1H,d),7.01(1H,d),6.94(1H,s).
MSm/z(M+H):224,226.
（化合物０００１−５の合成）
【０１３４】
【化２２】
0005792128.tif 000021
【０１３５】
０００１−４(90mg)とシクロペンチルイソシアナート(93μl)の１，４−ジオキサン(2ml)混合溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて140℃で１時間攪拌した。析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して化合物０００１−５(90mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.92(1H,s),8.97(1H,d),8.83(1H,d),8.46(1H,d),8.27(1H,d),7.62(1H,d),4.07(1H,d),2.05-1.85(2H,m),1.82-1.42(6H,m).
MSm/z(M+H):335,337.
（化合物０００１の合成）
【０１３６】
【化２３】
0005792128.tif 000022
【０１３７】
化合物０００１−５(30mg)、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール(45.2mg)、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(6.3mg)及び炭酸ナトリウム(19.0mg)に窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン(0.5mL)及び水(0.05mL)を加え、120℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）した。減圧下溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０００１（19.5mg）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.79(1H,s),9.37(1H,s),9.19(1H,bd),9.09(1H,d),8.25(1H,d),8.18(1H,d),7.55(1H,d),7.43(1H,d),7.32(1H,dd),6.95(1H,d),4.03-4.18(1H,m),3.91(3H,s),1.85-2.05(2H,m),1.51-1.84(6H,m).
MSm/z(M+H):379.
【０１３８】
＜実施例２＞
〜化合物０００２の合成〜
【０１３９】
【化２４】
0005792128.tif 000023
【０１４０】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００２(22.1mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.18(1H,d),9.11(1H,bd),8.27(1H,d),8.22(1H,d),7.57(1H,d),7.47-7.40(2H,m),7.14(1H,d),4.18-3.99(1H,m),3.90(3H,s),3.83(3H,s),2.02-1.85(2H,m),1.85-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):393.
【０１４１】
＜実施例３＞
〜化合物０００３の合成〜
【０１４２】
【化２５】
0005792128.tif 000024
【０１４３】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００３(16.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.18(1H,bd),9.06(1H,d),8.48(1H,s),8.15-8.25(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),3.99-4.17(1H,m),3.92(3H,s),1.88-2.05(2H,m),1.49-1.84(6H,m).
MSm/z(M+H):337.
【０１４４】
＜実施例４＞
〜化合物０００４の合成〜
【０１４５】
【化２６】
0005792128.tif 000025
【０１４６】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００４(12.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.20(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.26-8.16(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),4.30(2H,t),4.18-3.99(1H,m),3.56(4H,t),2.77(2H,t),2.44(4H,t),2.05-1.87(2H,m),1.85-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):436.
【０１４７】
＜実施例５＞
〜化合物０００５の合成〜
【０１４８】
【化２７】
0005792128.tif 000026
【０１４９】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３−ピリジンボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００５(14.1mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.87(1H,s),9.10-9.20(3H,m),8.69(1H,dd),8.41(1H,d),8.26-8.37(2H,m),7.51-7.67(2H,m),3.94-4.21(1H,m),1.87-2.04(2H,m),1.48-1.86(6H,m).
MSm/z(M+H):334.
【０１５０】
＜実施例６＞
〜化合物０００６の合成〜
【０１５１】
【化２８】
0005792128.tif 000027
【０１５２】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりにフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００６(20.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.20(1H,bd),9.10(1H,s),8.29(1H,d),8.28(1H,s),7.90(2H,d),7.37-7.68(4H,m),3.99-4.19(1H,m),1.85-2.03(2H,m),1.47-1.84(6H,m).
MSm/z(M+H):333.
【０１５３】
＜実施例７＞
〜化合物０００７の合成〜
【０１５４】
【化２９】
0005792128.tif 000028
【０１５５】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに４−ピリジンボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０００７(21.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.89(1H,s),9.19(1H,d),9.12(1H,bd),8.69-8.80(2H,m),8.45(1H,d),8.32(1H,d),7.90-8.02(2H,m),7.64(1H,d),3.98-4.18(1H,m),1.84-2.02(2H,m),1.45-1.83(6H,m).
MSm/z(M+H):334.
【０１５６】
＜実施例８＞
〜化合物０００８の合成〜
【０１５７】
【化３０】
0005792128.tif 000029
【０１５８】
化合物０００１−５(100mg)、モルホリン(104mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(17.1mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル(28.4mg)及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(57.3mg)に窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン(2.0mL)を加え、100℃にて1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）した。減圧下溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０００８(60.8mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.64(1H,s),9.27(1H,bd),8.72(1H,d),8.08(1H,d),7.27(1H,d),7.20(1H,d),3.97-4.15(1H,m),3.80(4H,t),1.84-2.03(2H,m),1.41-1.82(6H,m).
MSm/z(M+H):342.
【０１５９】
＜実施例９＞
〜化合物０００９の合成〜
【０１６０】
【化３１】
0005792128.tif 000030
【０１６１】
実施例８において、化合物０００８を合成するのに用いたモルホリンの代わりに３，４，５−トリメトキシアニリンを、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルの代わりに（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィンを、１，４−ジオキサンの代わりにトルエンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０００９(3.0mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.69(1H,s),9.57(1H,bd),8.86(1H,s),8.51(1H,d),8.05(1H,d),7.48(1H,d),7.16(1H,d),6.57(2H,s),4.19-3.99(1H,m),3.78(6H,s),3.64(3H,s),1.99-1.78(2H,m),1.77-1.40(6H,m).
MSm/z(M+H):438.
【０１６２】
＜実施例１０＞
〜化合物００１０の合成〜
【０１６３】
【化３２】
0005792128.tif 000031
【０１６４】
実施例８において、モルホリンの代わりに２−メトキシエチルアミンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００１０(8.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.53(1H,s),9.48(1H,bd),8.34(1H,d),7.96(1H,d),7.07(1H,d),6.80(1H,d),6.64(1H,t),3.95-4.20(1H,m),3.57(2H,t),3.31(3H,s),1.82-2.01(2H,m),1.46-1.81(6H,m).
MSm/z(M+H):331.
【０１６５】
＜実施例１１＞
〜化合物００１１の合成〜
【０１６６】
【化３３】
0005792128.tif 000032
【０１６７】
実施例８において、モルホリンの代わりに２−ジメチルアミノエチルアミンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００１１(16.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.41-9.60(2H,m),8.34(1H,d),7.95(1H,d),7.05(1H,d),6.77(1H,d),6.48(1H,t),3.90-4.21(1H,m),3.23(2H,dt),2.22(6H,s),2.12-2.32(2H,m),1.81-1.98(2H,m),1.45-1.79(6H,m).
MSm/z(M+H):343.
【０１６８】
＜実施例１２＞
〜化合物００１２の合成〜
【０１６９】
【化３４】
0005792128.tif 000033
【０１７０】
実施例８において、モルホリンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００１２(5.3mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.64(1H,s),9.26(1H,bd),8.71(1H,d),8.07(1H,d),7.27(1H,d),7.21(1H,d),3.95-4.19(1H,m),3.44-3.62(4H,m),3.23-3.42(4H,m),1.84-2.04(2H,m),1.43(9H,s),1.34-1.83(6H,m).
MSm/z(M+H):442.
【０１７１】
＜実施例１３＞
〜化合物００１３の合成〜
【０１７２】
【化３５】
0005792128.tif 000034
【０１７３】
実施例１２で得られた化合物００１２(3.0mg)に４Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液を加え、50℃で30分攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）した。減圧下溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物００１３(1.5mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(MeOH-d4)δ:8.98-8.82(1H,m),8.49(1H,bd),7.85-7.70(1H,m),7.29(1H,d),4.27-4.10(1H,m),3.90-3.78(4H,m),3.53-3.38(4H,m),2.13-1.95(2H,m),1.90-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):341.
【０１７４】
＜実施例１４＞
〜化合物００１４の合成〜
【０１７５】
【化３６】
0005792128.tif 000035
【０１７６】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに２，３−ジメトキシ−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００１４(24.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),9.04-9.17(2H,m),8.32(1H,d),8.29(1H,d),8.25(1H,d),7.79(1H,d),7.60(1H,d),4.00-4.17(1H,m),3.94(3H,s),3.93(3H,s),1.84-2.04(2H,m),1.49-1.83(6H,m).
MSm/z(M+H):394.
【０１７７】
＜実施例１５＞
〜化合物００１５の合成〜
【０１７８】
【化３７】
0005792128.tif 000036
【０１７９】
実施例１４で得られた化合物００１４(10.0mg)に濃塩酸(0.2mL)を加え、80℃にて30分攪拌した。減圧下濃塩酸を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）し、化合物００１５(5.2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.18-11.87(1H,m),9.87(1H,s),9.16-8.95(2H,m),8.33-8.18(2H,m),7.70-7.51(2H,m),7.36(1H,d),4.15-3.98(1H,m),3.85(3H,s),2.05-1.84(2H,m),1.84-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):380.
【０１８０】
＜実施例１６＞
〜化合物００１６の合成〜
（化合物００１６−１の合成）
【０１８１】
【化３８】
0005792128.tif 000037
【０１８２】
２−ジメチルアミノエタノール(38.4mg)及びトリフェニルホスフィン(95.5mg)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、0℃で40％アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液(0.179mL)を加え5分間攪拌した。２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェノール（100mg、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８、４７、３５５２．を参考にして合成した。）のジクロロメタン(0.5mL)溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム−メタノール）し、化合物００１６−１(159mg)を得た。不純物との混合物であるが、これ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.88-6.32(8H,m),5.09(2H,s),4.10(2H,t),2.77(2H,t),2.34(6H,s).
MSm/z(M+H):350,352.
（化合物００１６−２の合成）
【０１８３】
【化３９】
0005792128.tif 000038
【０１８４】
上記で得られた化合物００１６−１(159mg)、酢酸パラジウム(8.0mg)及びジシクロヘキシルビフェニルホスフィン(50.1mg)の１，４−ジオキサン(1.8mL)溶液に、トリエチルアミン(0.198mL)、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン(0.154mL)を加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム−メタノール）し、化合物００１６−２(109mg)を褐色油状物として得た。不純物との混合物であるが、これ以上の精製はせずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.48-7.41(2H,m),7.41-7.28(4H,m),6.97-6.85(2H,m),5.21-5.06(2H,m),4.24-4.08(2H,m),2.87-2.64(2H,m),2.35(6H,s),1.25(12H,s).
MSm/z(M+H):398.
（化合物００１６−３の合成）
【０１８５】
【化４０】
0005792128.tif 000039
【０１８６】
実施例１の化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに化合物００１６−２を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００１６−３(20.2mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.20(1H,bd),9.10(1H,d),8.26(1H,d),8.22(1H,d),7.56(1H,d),7.54-7.27(7H,m),7.20(1H,d),5.21(2H,s),4.24(2H,t),4.16-4.00(1H,m),2.69(2H,t),2.25(6H,s),1.98-1.83(2H,m),1.81-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):526.2.
（化合物００１６の合成）
【０１８７】
【化４１】
0005792128.tif 000040
【０１８８】
実施例１５において、化合物００１５を合成するのに用いた化合物００１４の代わりに、化合物００１６−３を用いたこと以外は、実施例１５と同様の方法で化合物００１６(2.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.25-10.00(1H,m),9.92-9.78(1H,m),9.19-9.03(2H,m),8.32-8.22(2H,m),7.60(1H,d),7.55(1H,d),7.43(1H,dd),7.01(1H,d),4.47(2H,t),4.19-3.96(1H,m),2.91(3H,s),2.89(3H,s),2.04-1.86(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):436.
【０１８９】
＜実施例１７＞
〜化合物００１７の合成〜
（化合物００１７−１の合成）
【０１９０】
【化４２】
0005792128.tif 000041
【０１９１】
化合物０００１−５(50mg)の１，４−ジオキサン溶液(1.0mL)に、窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン(0.0412mL)、トリエチルアミン(0.104mL)、ヨウ化銅（Ｉ）(6.8mg)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(17.2mg)を加え、室温で30分、100℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水及び25％アンモニア水を加え、生成した固体を濾別した。得られた固体を、アンモニア水で洗浄し、減圧下乾燥して、化合物００１７−１(50.3mg)を灰色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
（化合物００１７の合成）
【０１９２】
【化４３】
0005792128.tif 000042
【０１９３】
化合物００１７−１(50.3mg)のメタノール溶液(1.5mL)に炭酸カリウム(41.2mg)を加え、室温で30分攪拌した。生じた固体を濾別し、得られた固体を、メタノール及び水で洗浄し、減圧下乾燥して化合物００１７(30.2mg)を灰色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.91(1H,s),9.16-8.99(1H,m),8.78(1H,d),8.33-8.20(2H,m),7.59(1H,d),4.65(1H,s),4.19-3.99(1H,m),2.02-1.81(2H,m),1.81-1.44(6H,m).
MSm/z(M+H):281.
【０１９４】
＜実施例１８、１９＞
〜化合物００１８及び化合物００１９の合成〜
【０１９５】
【化４４】
0005792128.tif 000043
【０１９６】
実施例１で用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（ＵＳ２００６／２９３３５８Ａ１にを参考にして合成した。）を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００１８(3.3mg)を白色固体として、化合物００１９(5.3mg)を白色固体として得た。
（化合物００１８）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.26-8.06(3H,m),7.49(1H,d),4.26(2H,t),4.21-3.96(1H,m),2.71(2H,t),2.69(6H,s),2.05-1.84(2H,m),1.84-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):394.
【０１９７】
（化合物００１９）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.15-9.06(2H,m),8.88(1H,s),8.42(1H,s),8.24(1H,s),8.22(1H,d),7.54(1H,d),7.30(1H,dd),5.69(1H,d),4.97(1H,d),4.18-3.99(1H,m),2.06-1.88(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):349.
【０１９８】
＜実施例２０＞
〜化合物００２０の合成〜
【０１９９】
【化４５】
0005792128.tif 000044
【０２００】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００２０(17.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.18(1H,bd),9.09(1H,d),8.34-8.23(2H,m),8.02-7.92(2H,m),7.58(1H,d),7.47-7.34(2H,m),4.19-4.00(1H,m),2.03-1.83(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):351.
【０２０１】
＜実施例２１＞
〜化合物００２１の合成〜
（化合物００２１−１の合成）
【０２０２】
【化４６】
0005792128.tif 000045
【０２０３】
２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェノール(100mg)、炭酸カリウム(99mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.4mL)懸濁液に、２−ブロモエチルメチルエーテル(0.0673mL)を加え、80℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン−酢酸エチル）し、化合物００２１−１(116mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.47-7.26(5H,m),7.16(1H,d),7.04(1H,dd),6.98(1H,d),5.10(2H,s),4.18-4.07(2H,m),3.70-3.61(2H,m),3.30(3H,s).
MSm/z(M+H):337,339.
（化合物００２１−２の合成）
【０２０４】
【化４７】
0005792128.tif 000046
【０２０５】
化合物００２１−１(116mg)、ビス（ピナコラート）ジボロン(131mg)、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド(28.1mg)及び酢酸カリウム(67.5mg)に窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン(1.0mL)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチル及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン−酢酸エチル）し、化合物００２１−２(68.8mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.55-7.21(7H,m),6.92(1H,d),5.15(2H,d),4.23(2H,t),3.79(2H,t),3.45(3H,s),1.33(12H,s).
（化合物００２１−３の合成）
【０２０６】
【化４８】
0005792128.tif 000047
【０２０７】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに化合物００２１−２を用いる以外は実施例１と同様の方法で化合物００２１−３(20.0mg)を黄色固体として得た。ただし、不純物との混合物であるが、これ以上の精製はせずに次の反応を行った。
MSm/z(M+H):513.
（化合物００２１の合成）
【０２０８】
【化４９】
0005792128.tif 000048
【０２０９】
化合物００２１−３(20mg)に濃塩酸(0.2mL)を加え、50℃で10分、80℃で30分加熱した。反応液を室温に戻し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム−メタノール）し、化合物００２１(1.1mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.79(1H,s),9.36(1H,s),9.19(1H,bd),9.07(1H,d),8.25(1H,d),8.17(1H,d),7.54(1H,d),7.44(1H,d),7.33(1H,dd),6.97(1H,d),4.25(2H,t),4.18-3.97(1H,m),3.72(2H,t),2.02-1.84(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):423.
【０２１０】
＜実施例２２＞
〜化合物００２２の合成〜
【０２１１】
【化５０】
0005792128.tif 000049
【０２１２】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに２−メトキシピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は実施例１と同様の方法で化合物００２２(2.2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.16(1H,d),9.12(1H,bd),8.42(1H,d),8.37-8.22(2H,m),7.63(1H,d),7.55(1H,dd),7.40(1H,s),4.18-4.00(1H,m),3.94(3H,s),2.02-1.86(2H,m),1.82-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):364.
【０２１３】
＜実施例２３＞
〜化合物００２３の合成〜
【０２１４】
【化５１】
0005792128.tif 000050
【０２１５】
実施例２１において、化合物００２１を合成するのに用いた化合物００２１−３の代わりに、化合物００２２を用いたこと以外は実施例２１と同様の方法で化合物００２３(2.2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):11.96-11.49(1H,m),9.88(1H,s),9.14(1H,d),9.07(1H,d),8.37-8.20(2H,m),7.62(1H,d),7.55(1H,d),6.88(1H,d),6.72(1H,dd),4.19-3.97(1H,m),2.04-1.86(2H,m),1.86-1.44(6H,m).
MSm/z(M+H):350.
【０２１６】
＜実施例２４＞
〜化合物００２４の合成〜
（化合物００２４−１の合成）
【０２１７】
【化５２】
0005792128.tif 000051
【０２１８】
１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（ＷＯ２００９／９７２３３Ａ１を参考にして合成した。）(99.8mg)及び炭酸カリウム(91.8mg)のアセトニトリル(0.3mL)懸濁液に、アゼチジン(37.9mg)を加え、室温で15時間、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン−酢酸エチル）し、化合物００２４−１(49.6mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78(1H,s),7.72(1H,s),4.09(2H,t),3.15(4H,t),2.86(2H,t),2.13-1.92(2H,m),1.31(12H,s).
MSm/z(M+H):278.
（化合物００２４の合成）
【０２１９】
【化５３】
0005792128.tif 000052
【０２２０】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに化合物００２４−１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００２４(22.6mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):9.77(1H,s),9.16(1H,bd),9.07(1H,d),8.51(1H,s),8.28-8.10(3H,m),7.51(1H,d),4.27-4.15(2H,m),4.15-4.02(1H,m),2.15-1.87(4H,m),1.82-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):406.
【０２２１】
＜実施例２５＞
〜化合物００２５の合成〜
【０２２２】
【化５４】
0005792128.tif 000053
【０２２３】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに１−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００２５(12.0mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.23-9.11(1H,m),9.06(1H,d),8.59-8.44(1H,m),8.28-8.07(3H,m),7.49(1H,d),4.30-4.16(2H,m),4.16-3.96(1H,m),2.93-2.72(2H,m),2.05-1.86(2H,m),1.84-1.49(6H,m),1.02-0.81(6H,m).
MSm/z(M+H):422.
【０２２４】
＜実施例２６＞
〜化合物００２６の合成〜
【０２２５】
【化５５】
0005792128.tif 000054
【０２２６】
実施例８において、モルホリンの代わりにＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００２６(2.2mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.57(1H,s),9.53-9.38(1H,m),8.55(1H,d),8.00(1H,d),7.13(1H,d),6.93(1H,d),4.22-3.97(1H,m),3.70(2H,t),3.56(2H,t),3.26(3H,s),3.07(3H,s),2.02-1.83(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):344.
【０２２７】
＜実施例２７＞
〜化合物００２７の合成〜
【０２２８】
【化５６】
0005792128.tif 000055
【０２２９】
実施例８において、モルホリンの代わりに１−メチルピペラジンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００２７(3.2mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.62(1H,s),9.27(1H,bd),8.71(1H,d),8.06(1H,d),7.25(1H,d),7.18(1H,d),4.15-3.96(1H,m),2.25(3H,s),2.02-1.83(2H,m),1.80-1.42(6H,m).
MSm/z(M+H):355.
【０２３０】
＜実施例２８＞
〜化合物００２８の合成〜
【０２３１】
【化５７】
0005792128.tif 000056
【０２３２】
実施例８において、モルホリンの代わりに４−メトキシアニリンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００２８(13.9mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.60(1H,s),9.48(1H,bd),8.67(1H,s),8.46(1H,d),8.02(1H,d),7.31-7.10(4H,m),7.03-6.82(2H,m),4.19-4.00(1H,m),3.76(3H,s),1.93-1.77(2H,m),1.77-1.34(6H,m).
MSm/z(M+H):378.
【０２３３】
＜実施例２９＞
〜化合物００２９の合成〜
【０２３４】
【化５８】
0005792128.tif 000057
【０２３５】
実施例８において、モルホリンの代わりに３−メトキシアニリンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００２９(19.6mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.67(1H,s),9.59-9.44(1H,m),8.94(1H,s),8.54(1H,d),8.06(1H,d),7.51(1H,d),7.27(1H,d),7.21(1H,d),6.87-6.78(2H,m),6.59(1H,dd),4.16-4.00(1H,m),3.76(3H,s),2.01-1.77(2H,m),1.77-1.33(6H,m).
MSm/z(M+H):378.
【０２３６】
＜実施例３０＞
〜化合物００３０の合成〜
【０２３７】
【化５９】
0005792128.tif 000058
【０２３８】
実施例８において、モルホリンの代わりに３、４−ジメトキシアニリンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００３０(3.8mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.69(1H,s),9.55(1H,d),8.94(1H,s),8.53(1H,d),8.06(1H,d),7.54(1H,d),7.20(1H,d),6.44-6.38(2H,m),6.17(1H,t),4.23-3.96(1H,m),3.74(6H,s),1.95-1.78(2H,m),1.78-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):408.
【０２３９】
＜実施例３１＞
〜化合物００３１の合成〜
【０２４０】
【化６０】
0005792128.tif 000059
【０２４１】
実施例８において、モルホリンの代わりに３，５−ジメトキシアニリンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００３１(9.4mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.63(1H,s),9.58-9.44(1H,m),8.72(1H,s),8.48(1H,d),8.02(1H,d),7.32(1H,d),7.15(1H,d),6.96(1H,d),6.91(1H,d),6.78(1H,dd),4.16-3.99(1H,m),3.76(6H,d),1.95-1.77(2H,m),1.77-1.33(6H,m).
MSm/z(M+H):408.
【０２４２】
＜実施例３２＞
〜化合物００３２の合成〜
【０２４３】
【化６１】
0005792128.tif 000060
【０２４４】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００３２(26.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.07(1H,d),8.50(1H,s),8.28-8.09(3H,m),7.49(1H,d),4.34(2H,t),4.23-3.95(1H,m),3.75(2H,t),3.26(3H,s),2.03-1.84(2H,m),1.84-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):381.
【０２４５】
＜実施例３３＞
〜化合物００３３の合成〜
【０２４６】
【化６２】
0005792128.tif 000061
【０２４７】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００３３(13.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.72(1H,s),9.22(1H,bd),9.02(1H,d),8.28(1H,d),8.20(1H,d),7.56(1H,d),7.40-7.32(1H,m),7.32-7.26(1H,m),7.23-7.19(1H,m),6.92-6.86(1H,m),4.25-3.94(1H,m),2.01-1.83(2H,m),1.83-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):349.
【０２４８】
＜実施例３４＞
〜化合物００３４の合成〜
【０２４９】
【化６３】
0005792128.tif 000062
【０２５０】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００３４(12.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(2H,s),9.23(1H,bd),9.05(1H,d),8.24(1H,d),8.16(1H,d),7.74(2H,d),7.52(1H,d),6.94(2H,d),4.16-3.95(1H,m),2.01-1.84(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):349.
【０２５１】
＜実施例３５＞
〜化合物００３５の合成〜
【０２５２】
【化６４】
0005792128.tif 000063
【０２５３】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００３５(31.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.97(1H,s),9.86(1H,s),9.20(1H,bd),9.04(1H,d),8.30(1H,d),8.21(1H,d),7.67-7.48(4H,m),7.36-7.29(1H,m),4.22-3.97(1H,m),3.09(3H,s),2.02-1.83(2H,m),1.83-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):426.
【０２５４】
＜実施例３６＞
〜化合物００３６の合成〜
（化合物００３６−１の合成）
【０２５５】
【化６５】
0005792128.tif 000064
【０２５６】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００３６−１(360mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.16(1H,bd),9.07(1H,d),8.59(1H,s),8.28(1H,s),8.21(1H,d),8.16(1H,d),7.50(1H,d),4.60(2H,t),4.17-4.01(1H,m),3.94(2H,t),2.04-1.88(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):429,431.
（化合物００３６の合成）
【０２５７】
【化６６】
0005792128.tif 000065
【０２５８】
化合物００３６−１(20.0mg)及び炭酸カリウム(12.9mg)の１，４−ジオキサン(0.2mL)懸濁液に、ピペリジン(0.0092mL)を加え、室温で15時間、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）し、化合物００３６(10.2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.21(1H,bd),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.20(1H,d),8.18(1H,s),8.12(1H,d),7.48(1H,d),4.27(2H,t),4.19-4.00(1H,m),2.72(2H,t),2.45-2.34(4H,m),2.03-1.88(2H,m),1.86-1.29(12H,m).
MSm/z(M+H):434.
【０２５９】
＜実施例３７＞
〜化合物００３７の合成〜
【０２６０】
【化６７】
0005792128.tif 000066
【０２６１】
実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりにＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００３７(9.2mg）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.05(1H,d),8.52(1H,s),8.24-8.15(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),4.25(2H,t),4.16-3.99(1H,m),3.37(2H,t),3.21(3H,s),2.84(2H,t),2.56(2H,t),2.26(3H,s),2.02-1.88(2H,m),1.83-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):438.
【０２６２】
＜実施例３８＞
〜化合物００３８の合成〜
【０２６３】
【化６８】
0005792128.tif 000067
【０２６４】
実施例８において、モルホリンの代わりに３−ヒドロキシアゼチジンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物００３８(17.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.59(1H,s),9.31(1H,bd),8.17(1H,d),8.03(1H,d),7.18(1H,d),6.72(1H,d),5.75(1H,d),4.71-4.59(1H,m),4.35-4.22(2H,m),4.13-3.98(1H,m),3.79-3.69(2H,m),2.01-1.84(2H,m),1.80-1.45(6H,m).
MSm/z(M+H):328.
【０２６５】
＜実施例３９＞
〜化合物００３９の合成〜
【０２６６】
【化６９】
0005792128.tif 000068
【０２６７】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに２−フルオロ−４−ピリジンボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は実施例１と同様の方法で化合物００３９(42.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.90(1H,s),9.22(1H,d),9.07(1H,bd),8.52(1H,d),8.42(1H,d),8.33(1H,d),8.03-7.90(1H,m),7.85(1H,s),7.67(1H,d),4.18-3.96(1H,m),2.02-1.88(2H,m),1.82-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):352.
【０２６８】
＜実施例４０＞
〜化合物００４０の合成〜
【０２６９】
【化７０】
0005792128.tif 000069
【０２７０】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに２−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００４０(22.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.27(1H,bd),8.79(1H,d),8.30(1H,d),8.16(1H,d),7.70-7.36(5H,m),5.36-5.13(1H,m),4.44(2H,s),4.18-3.97(1H,m),1.99-1.80(2H,m),1.80-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):364.
【０２７１】
＜実施例４１＞
〜化合物００４１の合成〜
【０２７２】
【化７１】
0005792128.tif 000070
【０２７３】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いてこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００４１(17.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,s),9.16(1H,bd),9.08(1H,d),8.33-8.22(2H,m),7.81(1H,s),7.76(1H,d),7.59(1H,d),7.53(1H,t),7.44(1H,d),5.32(1H,t),4.63(2H,d),4.16-4.00(1H,m),2.02-1.84(2H,m),1.81-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):363.
【０２７４】
＜実施例４２＞
〜化合物００４２の合成〜
【０２７５】
【化７２】
0005792128.tif 000071
【０２７６】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００４２(24.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,s),9.19(1H,bd),9.10(1H,d),8.32-8.20(2H,m),7.87(2H,d),7.57(1H,d),7.51(2H,d),5.30(1H,t),4.59(2H,d),4.18-4.02(1H,m),2.05-1.86(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):363.
【０２７７】
＜実施例４３＞
〜化合物００４３の合成〜
【０２７８】
【化７３】
0005792128.tif 000072
【０２７９】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを、炭酸ナトリウムの代わりにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、１，４−ジオキサンの代わりにエタノール及びトルエンを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００４３(24.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.40-9.19(1H,m),8.95(1H,d),8.23(1H,d),8.08-7.88(2H,m),7.50(1H,d),4.19-4.00(1H,m),2.01-1.84(2H,m),1.84-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):337.
【０２８０】
＜実施例４４＞
〜化合物００４４の合成〜
【０２８１】
【化７４】
0005792128.tif 000073
【０２８２】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（ＷＯ２００８／１４８８６７Ａ２を参考にして合成した。）を用いたこと以外は実施例１同様の方法で化合物００４４(13.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.24-8.10(3H,m),7.49(1H,d),4.21(2H,t),4.15-3.99(1H,m),3.58(4H,t),2.40-2.23(6H,m),2.08-1.88(4H,m),1.86-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):450.
【０２８３】
＜実施例４５＞
〜化合物００４５の合成〜
【０２８４】
【化７５】
0005792128.tif 000074
【０２８５】
実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００４５(13.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,d),9.06(1H,d),8.55(1H,s),8.24-8.08(3H,m),7.50(1H,d),4.37(1H,t),4.25(2H,t),4.16-4.00(1H,m),2.84(2H,t),2.25(3H,s),2.04-1.87(2H,m),1.84-1.46(6H,m).
MSm/z(M+H):424.
【０２８６】
＜実施例４６＞
〜化合物００４６の合成〜
【０２８７】
【化７６】
0005792128.tif 000075
【０２８８】
化合物０００１−５(60mg)、２−オキサゾリドン(18.7mg)、(１Ｓ，２Ｓ)−(＋)−Ｎ，Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン(56μL)、リン酸三カリウム(76mg)及びヨウ化銅（Ｉ）(34mg)の１，４−ジオキサン(1.8mL)懸濁液をマイクロウェーブ反応装置にて、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）し、化合物００４６(6mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.22(1H,d),8.08(1H,m),7.49(1H,m),4.54(2H,m),4.26(2H,m),4.09(1H,m),2.00-1.85(2H,m),1.80-1.45(6H,m).
MSm/z(M+H):342.
【０２８９】
＜実施例４７＞
〜化合物００４７の合成〜
【０２９０】
【化７７】
0005792128.tif 000076
【０２９１】
実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりに２−メトキシエチルアミンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００４７（2.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,d),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.26-8.16(2H,m),8.14(1H,d),7.49(1H,d),4.23(2H,t),4.16-4.00(1H,m),3.22(3H,s),2.98(2H,t),2.68(2H,t),2.10-1.85(2H,m),1.85-1.45(6H,m).
MSm/z(M+H):424.
【０２９２】
＜実施例４８＞
〜化合物００４８の合成〜
【０２９３】
【化７８】
0005792128.tif 000077
【０２９４】
実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりにビス（２−メトキシエチル）アミンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００４８(1.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.19(1H,bd),9.05(1H,d),8.51(1H,s),8.24-8.14(2H,m),8.11(1H,d),7.48(1H,d),4.19(2H,t),4.16-4.01(1H,m),3.20(6H,s),2.95(2H,t),2.67(4H,t),2.04-1.84(2H,m),1.84-1.43(6H,m).
MSm/z(M+H):482.
【０２９５】
＜実施例４９＞
〜化合物００４９の合成〜
【０２９６】
【化７９】
0005792128.tif 000078
【０２９７】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００４９(35.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.29(1H,bd),8.75(1H,d),8.25(1H,d),7.90(1H,d),7.53(1H,d),3.99-4.21(1H,m),2.33(3H,s),2.26(3H,s),1.82-1.99(2H,m),1.43-1.81(6H,m).
MSm/z(M+H):351.
【０２９８】
＜実施例５０＞
〜化合物００５０の合成〜
【０２９９】
【化８０】
0005792128.tif 000079
【０３００】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物００５０(37.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.86(1H,s),9.14(1H,bd),8.80(1H,d),8.30(1H,d),8.11(1H,d),7.62(1H,d),4.19-3.94(1H,m),2.55-2.47(3H,m),2.31(3H,s),2.00-1.82(2H,m),1.80-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):352.
【０３０１】
＜実施例５１＞
〜化合物００５１の合成〜
【０３０２】
【化８１】
0005792128.tif 000080
【０３０３】
実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりにピペラジンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００５１(6.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.18(1H,bd),9.05(1H,d),8.50(1H,s),8.26-8.07(3H,m),7.49(1H,d),4.28(2H,t),4.17-3.99(1H,m),2.72(4H,t),2.66(4H,t),2.42-2.30(3H,m),2.06-1.87(2H,m),1.84-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):435.
【０３０４】
＜実施例５２＞
〜化合物００５２の合成〜
【０３０５】
【化８２】
0005792128.tif 000081
【０３０６】
実施例３において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりに２−ピペラジノンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物００５２(13.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.26-8.17(2H,m),8.13(1H,d),7.74(1H,bs),7.49(1H,d),4.32(2H,t),4.16-4.01(1H,m),3.18-3.07(2H,m),3.01(2H,s),2.86(2H,t),2.62(2H,t),2.06-1.88(2H,m),1.84-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):449.
【０３０７】
＜実施例５３＞
〜化合物００５３の合成〜
【０３０８】
【化８３】
0005792128.tif 000082
【０３０９】
化合物０００１−４(25mg)及びイソシアン酸イソプロピル(28μL)の１，４−ジオキサン(2mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて140℃で１時間加熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、これに水(6mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾過し、水(2mL)で洗浄し、固体を得た。得られた固体、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール(71mg)、炭酸ナトリウム(15mg)及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(7mg)の水(0.1mL)及び１，４−ジオキサン(1.9mL)溶液を、封管中、窒素雰囲気下100℃で9時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、エタノール(6mL)を加えた後に減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチル(3mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾過し、酢酸エチル(1mL)で洗浄して、化合物００５３(7.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.75(1H,s),9.14-9.08(1H,m),9.11(1H,d),8.56(1H,s),8.25(1H,s),8.25(1H,s),8.20(1H,d),7.48(1H,d),3.93(1H,dq),1.26(6H,d).
MSm/z(M+H):297.
【０３１０】
＜実施例５４＞
〜化合物００５４の合成〜
【０３１１】
【化８４】
0005792128.tif 000083
【０３１２】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸エチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５４(2.3mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,s),9.82(1H,s),9.27(1H,t),9.11(1H,d),8.53(1H,s),8.36(1H,d),8.22(1H,s),8.20(1H,d),7.44(1H,d),3.34-3.27(2H,m),1.21(3H,t).
MSm/z(M+H):283.
【０３１３】
＜実施例５５＞
〜化合物００５５の合成〜
【０３１４】
【化８５】
0005792128.tif 000084
【０３１５】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸プロピルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５５(3.2mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.29(1H,t),9.11(1H,d),8.53(1H,s),8.31(1H,d),8.22(1H,s),8.20(1H,d),7.45(1H,d),3.30-3.20(2H,m),1.60(2H,td),0.96(3H,t).
MSm/z(M+H):297.
【０３１６】
＜実施例５６＞
〜化合物００５６の合成〜
【０３１７】
【化８６】
0005792128.tif 000085
【０３１８】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸アリルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５６(4.0mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),11.06(1H,s),10.05(1H,bs),9.15(1H,d),8.58(1H,s),8.41(1H,d),8.33-8.12(3H,m),7.48(1H,d),6.77-6.64(1H,m),5.55-5.36(1H,m),3.38-3.26(2H,m).
MSm/z(M+H):295.
【０３１９】
＜実施例５７＞
〜化合物００５７の合成〜
【０３２０】
【化８７】
0005792128.tif 000086
【０３２１】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ヘキシルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５７(5.8mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.31(1H,s),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.29(1H,d),8.21(1H,d),8.19(1H,s),7.44(1H,d),3.32-3.25(2H,m),1.63-1.54(2H,m),1.38-1.25(6H,m),0.87(3H,t,J=6.9Hz).
MSm/z(M+H):340.
【０３２２】
＜実施例５８＞
〜化合物００５８の合成〜
【０３２３】
【化８８】
0005792128.tif 000087
【０３２４】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸シクロヘプチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５８(15mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.77(1H,s),9.23(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.22(1H,s),8.18(1H,d),8.16(1H,d),7.48(1H,d),3.92-3.78(1H,m),1.98-1.86(2H,m),1.74-1.46(10H,m).
MSm/z(M+H):351.
【０３２５】
＜実施例５９＞
〜化合物００５９の合成〜
【０３２６】
【化８９】
0005792128.tif 000088
【０３２７】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００５９(8.7mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.63(1H,s),9.27(1H,bs),9.10(1H,d),8.55(1H,s),8.23(1H,s),8.19(1H,d),8.13(1H,d),7.46(1H,d),1.43(9H,s).
MSm/z(M+H):311.
【０３２８】
＜実施例６０＞
〜化合物００６０の合成〜
【０３２９】
【化９０】
0005792128.tif 000089
【０３３０】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ベンジルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００６０(9.3mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,s),9.96(1H,s),9.73(1H,t),9.11(1H,d),8.51(1H,s),8.33(1H,d),8.23(1H,d),8.18(1H,s),7.49(1H,d),7.40-7.34(4H,m),7.30-7.22(1H,m),4.53(2H,d).
MSm/z(M+H):345.
【０３３１】
＜実施例６１＞
〜化合物００６１の合成〜
【０３３２】
【化９１】
0005792128.tif 000090
【０３３３】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸シクロヘキシルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００６１（6.7mg）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.78(1H,s),9.21(1H,d),9.11(1H,d),8.56(1H,s),8.26-8.17(3H,m),7.47(1H,d),3.72-3.57(1H,d),1.98-1.86(2H,m),1.79-1.66(2H,m),1.50-1.26(6H,m).
MSm/z(M+H):337.
【０３３４】
＜実施例６２＞
〜化合物００６２の合成〜
【０３３５】
【化９２】
0005792128.tif 000091
【０３３６】
化合物０００１−４２、イソシアナト酢酸エチル(33μL)の１，４−ジオキサン(2mL)溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて140℃で1時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、これに水(6mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾過し、水(2mL)で洗浄した。得られた固体、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール(72mg)、炭酸ナトリウム(14mg)及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(6mg)の水(0.1mL)及び１，４−ジオキサン(1.9mL)溶液を、封管中、窒素雰囲気下100℃で9時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、これにエタノール(6mL)を加え、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。減圧下溶媒を留去し、ジクロロメタン(0.9mL)及びトリフルオロ酢酸(0.1mL)を加えて、室温にて16時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル(3mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾過し、酢酸エチル(1mL)で洗浄して、化合物００６２(10mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.06(1H,s),9.62(1H,s),9.13(1H,d),8.39(1H,d),8.33(2H,s),8.24(1H,d),7.46(1H,d),4.16(2H,q),4.08(2H,d),1.23(3H,t).
MSm/z(M+H):341.
【０３３７】
＜実施例６３＞
〜化合物００６３の合成〜
【０３３８】
【化９３】
0005792128.tif 000092
【０３３９】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸シクロヘキシルメチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００６３(23mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.83(1H,s),9.30(1H,bs),9.11(1H,d),8.35(2H,bs),8.24(1H,d),8.21(1H,d),7.47(1H,d),3.15(3H,t),1.83-1.49(6H,m),1.32-0.96(5H,m).
MSm/z(M+H):352.
【０３４０】
＜実施例６４＞
〜化合物００６４の合成〜
【０３４１】
【化９４】
0005792128.tif 000093
【０３４２】
化合物０００１−４(32mg)及びクロロギ酸フェニル(28μL)のピリジン(0.9mL)溶液を室温で23時間攪拌した。これに、４−フェニルブチルアミン(65μL)を加えた後、50℃で6時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を濃縮し、水(1mL)及び6Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(30μL)を加えて超音波処理した。析出した固体を濾過し、水(1mL)及びメタノール水溶液で洗浄した。得られた固体、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール(84mg)、炭酸ナトリウム(14mg)及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(7mg)の水(100μL)及び１，４−ジオキサン(1.9mL)溶液を、封管中、窒素雰囲気下100℃で8時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、エタノール(4mL)を加えた後に溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。目的化合物を含むフラクションを濃縮し、酢酸エチル(2mL)を加えた後に超音波処理した。析出した固体を濾別し、酢酸エチル(1mL)で洗浄して、淡黄色の化合物００６４(30mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.83(1H,s),9.30(1H,bt),9.10(1H,d),8.48(1H,s),8.29(1H,d),8.20(2H,d),8.18(1H,s),7.44(1H,d),7.26-7.10(5H,m),2.66(2H,t),1.73-1.59(4H,m).
MSm/z(M+H):388.
【０３４３】
＜実施例６５＞
〜化合物００６５の合成〜
【０３４４】
【化９５】
0005792128.tif 000094
【０３４５】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００６５(24mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.19(1H,s),9.83(1H,s),9.36(1H,d),9.10(1H,d),8.48(1H,s),8.23(1H,d),8.13(1H,s),8.00(1H,d),7.62(1H,d),7.41-7.34(1H,m),7.23-7.12(3H,m),5.08-4.97(1H,m),2.98-2.71(2H,m),2.11-1.91(4H,m).
MSm/z(M+H):386.
【０３４６】
＜実施例６６＞
〜化合物００６６の合成〜
【０３４７】
【化９６】
0005792128.tif 000095
【０３４８】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００６６(2.2mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,s),9.23(1H,bs),9.21(1H,d),9.04(1H,s),8.50(1H,s),8.27(1H,d),8.22(1H,d),7.72(1H,d),7.40-7.35(1H,m),7.21-7.13(3H,m),5.08-4.97(1H,m),2.97-2.70(2H,m),2.08-1.90(4H,m),1.62(9H,s).
MSm/z(M+H):486.
【０３４９】
＜実施例６７＞
〜化合物００６７の合成〜
【０３５０】
【化９７】
0005792128.tif 000096
【０３５１】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００６７(17mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,bs),9.83(1H,s),9.24(1H,bs),9.11(1H,d),8.56(1H,s),8.29(1H,d),8.26(1H,s),8.20(1H,d),7.46(1H,d),2.76-2.69(1H,m),0.78-0.61(4H,m).
MSm/z(M+H):295.
【０３５２】
＜実施例６８＞
〜化合物００６８の合成〜
【０３５３】
【化９８】
0005792128.tif 000097
【０３５４】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００６８(10mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.73(1H,s),9.11(1H,d),8.99(1H,d),8.55(1H,s),8.29(1H,d),8.25(1H,s),8.21(1H,d),7.52(1H,d),3.66-3.57(1H,m),2.31(2H,bd),1.78(1H,ddd),1.58-1.36(4H,m),1.24-1.15(3H,m).
MSm/z(M+H):349.
【０３５５】
＜実施例６９＞
〜化合物００６９の合成〜
【０３５６】
【化９９】
0005792128.tif 000098
【０３５７】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、１−ベンジル−３−アミノピロリジンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００６９(14mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.80(1H,s),9.31(1H,bd),9.12(1H,d),8.50(1H,bs),8.24-8.16(3H,m),7.51(1H,d),7.38-7.17(5H,m),4.26(1H,bs),3.66(2H,s),2.83-2.56(3H,m),2.45-2.20(2H,m),1.84-1.71(1H,m).
MSm/z(M+H):415.
【０３５８】
＜実施例７０＞
〜化合物００７０の合成〜
【０３５９】
【化１００】
0005792128.tif 000099
【０３６０】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７０(7.7mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.91(1H,d),9.71(0.5H,bd),9.52(0.5H,bs),9.12(1H,s),8.54(1H,d),8.31-8.16(3H,m),7.46(1H,t),4.41-4.21(1H,m),3.55-3.16(5H,m),2.16-1.91(2H,m),1.37(9H,s).
MSm/z(M+H):424.
【０３６１】
＜実施例７１＞
〜化合物００７１の合成〜
【０３６２】
【化１０１】
0005792128.tif 000100
【０３６３】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７１(8.2mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.91(1H,d),9.71(0.5H,bd),9.52(0.5H,bs),9.12(1H,s),8.54(1H,d),8.31-8.16(3H,m),7.46(1H,t),4.41-4.21(1H,m),3.55-3.16(5H,m),2.16-1.91(2H,m),1.37(9H,s).
MSm/z(M+H):424.
【０３６４】
＜実施例７２＞
〜化合物００７２の合成〜
【０３６５】
【化１０２】
0005792128.tif 000101
【０３６６】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、１，２−ジメチルプロピルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７２(9.7mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.78(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.21(1H,s),8.21(1H,d),8.14(1H,d),7.49(1H,d),3.81-3.68(1H,m),1.91-1.79(1H,m),1.18(3H,d),0.99(3H,d),0.95(3H,d).
MSm/z(M+H):326.
【０３６７】
＜実施例７３＞
〜化合物００７３の合成〜
【０３６８】
【化１０３】
0005792128.tif 000102
【０３６９】
化合物００７０のエタノール溶液(0.75mL)に４Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液(0.25mL)を加え、室温で18時間攪拌した。溶媒を留去し、テトラヒドロフランを加え超音波処理した。析出した固体を濾別し、テトラヒドロフラン(1mL)で洗浄し、化合物００７３塩酸塩(24mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.09(1H,s),9.64(1H,d),9.53(1H,bs),9.18(1H,d),9.08(1H,bs),8.59(1H,d),8.47(2H,s),8.28(1H,d),7.49(1H,d),4.56-4.44(1H,m),3.52-3.26(4H,m),2.29(1H,dt),2.11(1H,dt).
MSm/z(M+H):324.
【０３７０】
＜実施例７４＞
〜化合物００７４の合成〜
【０３７１】
【化１０４】
0005792128.tif 000103
【０３７２】
実施例７３において、化合物００７０の代わりに化合物００７１を用いたこと以外は実施例７３と同様の方法で、化合物００７４塩酸塩(21mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.09(1H,s),9.65(1H,d),9.56(1H,s),9.18(1H,d),9.09(1H,s),8.61(1H,d),8.47(2H,s),8.28(1H,d),7.50(1H,d,J=9.2Hz),4.56-4.44(1H,m),3.52-3.24(4H,m),2.29(1H,dt),2.10(1H,td).
MSm/z(M+H):324.
【０３７３】
＜実施例７５＞
〜化合物００７５の合成〜
【０３７４】
【化１０５】
0005792128.tif 000104
【０３７５】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、テトラヒドロフラン−３−アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７５(9.7mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.86(1H,s),9.34(1H,d),9.12(1H,d),8.55(1H,s),8.24(1H,s),8.23(1H,d),8.22(1H,d),7.51(1H,d),4.41-4.29(1H,m),3.98-3.75(3H,m),3.67(1H,dd),2.31-2.19(1H,m),2.03-1.90(1H,m).
MSm/z(M+H):325.
【０３７６】
＜実施例７６＞
〜化合物００７６の合成〜
【０３７７】
【化１０６】
0005792128.tif 000105
【０３７８】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７６(58mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.84(1H,s),9.35(1H,d),9.12(1H,d),8.57(1H,s),8.27(1H,d),8.26(1H,s),8.21(1H,d),7.45(1H,d),3.95-3.80(3H,m),3.49-3.40(2H,m),1.95-1.85(2H,m),1.74-1.58(2H,m).
MSm/z(M+H):339.
【０３７９】
＜実施例７７＞
〜化合物００７７の合成〜
【０３８０】
【化１０７】
0005792128.tif 000106
【０３８１】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７７(27mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.34(1H,s),9.04(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,d),7.64(1H,bs),7.39(1H,d),7.32(1H,bs),7.24(1H,d),6.75(1H,d),6.55-6.37(4H,m),4.48(1H,q),2.22-1.99(2H,m),1.78-1.64(1H,m),1.26-1.13(1H,m).
MSm/z(M+H):371.
【０３８２】
＜実施例７８＞
〜化合物００７８の合成〜
【０３８３】
【化１０８】
0005792128.tif 000107
【０３８４】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、１−メチルピペリジン−４−アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７８(26mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),9.33(1H,bd),9.11(1H,d),8.40(1H,bs),8.24(1H,d),8.21(1H,d),7.72(1H,bs),7.44(1H,d),3.65(1H,s),2.75-2.65(2H,m),2.20(3H,s),2.17-2.05(2H,m),1.94-1.83(2H,m),1.71-1.57(2H,m).
MSm/z(M+H):352.
【０３８５】
＜実施例７９＞
〜化合物００７９の合成〜
【０３８６】
【化１０９】
0005792128.tif 000108
【０３８７】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエタンアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００７９(22mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.77(1H,s),9.26(1H,d),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.21(1H,d),8.18(1H,s),8.13(1H,d),7.47(1H,d),3.75-3.66(1H,m),1.91-1.61(5H,m),1.56-1.43(1H,m),1.33-1.03(8H,m).
MSm/z(M+H):365.
【０３８８】
＜実施例８０＞
〜化合物００８０の合成〜
【０３８９】
【化１１０】
0005792128.tif 000109
【０３９０】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエタンアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８０(25mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.77(1H,s),9.26(1H,d),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.21(1H,d),8.18(1H,s),8.13(1H,d),7.47(1H,d),3.75-3.66(1H,m),1.91-1.61(5H,m),1.56-1.43(1H,m),1.33-1.03(8H,m).
MSm/z(M+H):365.
【０３９１】
＜実施例８１＞
〜化合物００８１の合成〜
【０３９２】
【化１１１】
0005792128.tif 000110
【０３９３】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、シクロペンチルメチルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８１(17mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.31(1H,s),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.24(1H,d),8.21(1H,d),8.20(1H,s),7.47(1H,d),3.23(2H,dd),2.23-2.13(1H,m),1.83-1.70(2H,m),1.67-1.50(4H,m),1.34-1.25(2H,m).
MSm/z(M+H):337.
【０３９４】
＜実施例８２＞
〜化合物００８２の合成〜
【０３９５】
【化１１２】
0005792128.tif 000111
【０３９６】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８２(21mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.78(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.21(1H,d),8.20(1H,s),8.14(1H,d),7.49(1H,d),3.74(1H,dq),1.91-1.79(1H,m),1.20-1.15(3H,d),0.99(3H,d),0.95(3H,d).
MSm/z(M+H):325.
【０３９７】
＜実施例８３＞
〜化合物００８３の合成〜
【０３９８】
【化１１３】
0005792128.tif 000112
【０３９９】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、（２Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８３(19mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.78(1H,s),9.19(1H,d),9.11(1H,d),8.54(1H,s),8.21(1H,d),8.20(1H,s),8.14(1H,d),7.49(1H,d),3.74(1H,dq),1.91-1.79(1H,m),1.20-1.15(3H,d),0.99(3H,d),0.95(3H,d).
MSm/z(M+H):325.
【０４００】
＜実施例８４＞
〜化合物００８４の合成〜
【０４０１】
【化１１４】
0005792128.tif 000113
【０４０２】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、シクロブチルアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８４(22mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.35(1H,d),9.13(1H,d),8.43(2H,s),8.35(1H,d),8.22(1H,d),7.49(1H,d),4.28(1H,dt),2.35-2.25(2H,m),2.19-2.03(2H,m),1.80-1.62(2H,m).
MSm/z(M+H):310.
【０４０３】
＜実施例８５＞
〜化合物００８５の合成〜
【０４０４】
【化１１５】
0005792128.tif 000114
【０４０５】
化合物０００１−５(34mg)、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン(21μL)、炭酸セシウム(52mg)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(13mg)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(12mg)の１，４−ジオキサン(2mL)溶液を、封管中、窒素雰囲気下100℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、反応溶液の溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル及びクロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。減圧下溶媒を留去後、ジイソプロピルエーテル(4mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物００８５（14mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.58(1H,s),9.16(1H,d),8.72(1H,d),8.07(1H,d),7.30(1H,d),7.19(1H,d),4.09-4.02(1H,m),3.86(2H,d),3.78-3.72(2H,m),1.99-1.86(2H,m),1.75-1.52(6H,m),1.19(6H,d).
MSm/z(M+H):371.
【０４０６】
＜実施例８６＞
〜化合物００８６の合成〜
【０４０７】
【化１１６】
0005792128.tif 000115
【０４０８】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、２−アミノインダンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８６(12mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.85(1H,s),9.69(1H,d),9.08(1H,d),8.49(1H,s),8.19(1H,d),8.17(1H,s),7.94(1H,d),7.44(1H,d),7.34(2H,dd),7.20(2H,dd),4.60(1H,dd),2.36-3.24(2H,m),2.99(2H,dd).
MSm/z(M+H):371.
【０４０９】
＜実施例８７＞
〜化合物００８７の合成〜
【０４１０】
【化１１７】
0005792128.tif 000116
【０４１１】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、４−メチルペンタン−２−アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８７(22mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.73(1H,s),9.11(1H,d),9.10(1H,bd),8.55(1H,s),8.24-8.18(3H,m),7.48(1H,d),3.96-3.86(1H,m),1.72(1H,td),1.64-1.54(1H,m),1.40-1.31(1H,m),1.22(3H,d),0.94(3H,d),0.92(3H,d).
MSm/z(M+H):339.
【０４１２】
＜実施例８８＞
〜化合物００８８の合成〜
【０４１３】
【化１１８】
0005792128.tif 000117
【０４１４】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、４−フェニルブタン−２−アミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８８(31mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.79(1H,s),9.27(1H,d),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.24(1H,d),8.21(1H,d),8.21(1H,s),7.48(1H,d),7.27-7.11(5H,m),3.89-3.80(1H,m),2.80-2.63(2H,m),2.02-1.80(2H,m),1.28(3H,d).
MSm/z(M+H):388.
【０４１５】
＜実施例８９＞
〜化合物００８９の合成〜
【０４１６】
【化１１９】
0005792128.tif 000118
【０４１７】
実施例６４において、４−フェニルブチルアミンの代わりに、２−フェニルエタンアミンを用いたこと以外は実施例６４と同様の方法で、化合物００８９(21mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,s),9.88(1H,s),9.36(1H,s),9.09(1H,d),8.50(1H,s),8.19(1H,d),8.17(1H,s),8.03(1H,d),7.40(1H,d),7.36-7.17(5H,m),3.59(2H,dt),2.91(2H,t).
MSm/z(M+H):360.
【０４１８】
＜実施例９０＞
〜化合物００９０の合成〜
【０４１９】
【化１２０】
0005792128.tif 000119
【０４２０】
実施例８５において、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンの代わりに、２−メチルモルホリンを用いたこと以外は実施例８５と同様の方法で、化合物００９０(11mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.61(1H,s),9.22(1H,d),8.72(1H,d),8.07(1H,d),7.28(1H,d),7.19(1H,d),4.12-3.86(3H,m),3.79-3.62(3H,m),2.90-2.79(1H,m),1.99-1.88(2H,m),1.73-1.51(6H,m),1.19(3H,d).
MSm/z(M+H):357.
【０４２１】
＜実施例９１＞
〜化合物００９１の合成〜
（化合物００９１−１の合成）
【０４２２】
【化１２１】
0005792128.tif 000120
【０４２３】
ｔｒａｎｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタノール(302mg、ＵＳ２００４／０２０４４２７Ａ１を参考にして合成した。)、トリフェニルホスフィン(734mg)及びフタルイミド(414mg)のテトラヒドロフラン(9mL)溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル40％トルエン溶液(1.25mL)を加え、室温に昇温後、10時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチル(30mL)と水(10mL)で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物００９１−１(276mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.82(2H,dd),7.69(2H,dd),4.60-4.46(1H,m),4.28-4.16(1H,m),2.42-2.08(3H,m),2.05-1.80(3H,m),0.90(9H,s),0.07(3H,s),0.06(3H,s).
（化合物００９１−２の合成）
【０４２４】
【化１２２】
0005792128.tif 000121
【０４２５】
化合物００９１−１（277mg)及び酢酸(48μL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、氷冷下、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（0.84mL)を加え、反応溶液を40℃に昇温し、10時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を留去し、酢酸エチル(20mL)と水(5mL)で分液した。減圧下溶媒を留去後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物００９１−２(102mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.85(2H,dd),7.73(2H,dd),4.86-4.72(1H,m),4.38-4.29(1H,m),2.49-2.36(1H,m),2.32-2.18(1H,m),2.11-1.94(3H,m),1.74-1.61(1H,m).
（化合物００９１−３の合成）
【０４２６】
【化１２３】
0005792128.tif 000122
【０４２７】
化合物００９１−２(202mg)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.27mL)のアセトニトリル(3mL)溶液にクロロメチル  メチル  エーテル(0.1mL)を加え、50℃で10時間攪拌した。室温に冷却後、更にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL)とクロロメチル  メチル  エーテル(34μL)を加え、50℃で10時間攪拌した。室温に冷却後、トルエン(6mL)、酢酸エチル(3mL)及び水(3mL)を加えて分液し、更に水層を酢酸エチル(3mL)で2回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物００９１−３(227mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.83(2H,dd),7.70(2H,dd),4.69(2H,dd),4.64-4.51(1H,m),4.20-4.08(1H,m),3.39(3H,s),2.43-2.22(3H,m),2.16-1.78(3H,m).
（化合物００９１−４の合成）
【０４２８】
【化１２４】
0005792128.tif 000123
【０４２９】
化合物００９１−３(227mg)及びヒドラジン一水和物(80μL)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を45℃で5.5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、セライト濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物及びトリエチルアミン(0.34mL)のテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下クロロギ酸フェニル(0.21mL)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応終了後、イソプロパノール(1mL)を加え、溶媒を留去し、酢酸エチル(4mL)と水(1mL)で分液し、水層を酢酸エチル(2mL)で2回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物００９１−４(139mg)を無色油状物として得た。
MSm/z(M+H):266.
（化合物００９１−５の合成）
【０４３０】
【化１２５】
0005792128.tif 000124
【０４３１】
化合物０００１−４(30mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.7mL)溶液に、氷冷下60％水素化ナトリウムを加え、同温度にて15分攪拌した。反応溶液に化合物００９１−４(45mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.2mL)溶液を加え、室温に昇温後、18時間攪拌した。反応溶液に水(3mL)を加え、超音波処理し、析出した固体を濾別し、固体を水、メタノール水溶液で洗浄した。得られた固体、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール(83mg)、炭酸ナトリウム(16mg)及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II））(7mg)の水(0.10mL)及び１，４−ジオキサン(1.9mL)溶液を、封管中、窒素雰囲気下100℃で7.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応溶液にエタノール(4mL)を加え、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。目的化合物を含むフラクションを濃縮し、アセトニトリル(1mL)を加え、超音波処理した。析出した固体を濾別し、固体をアセトニトリル(1mL)で洗浄し、淡黄色の化合物００９１−５(23mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.36(1H,d),9.10(1H,d),8.34(1H,s),8.23-8.18(3H,m),7.47(1H,d),4.63(2H,dd),4.27-4.16(2H,m),3.22(3H,s),2.26-1.60(6H,m).
MSm/z(M+H):383.
（化合物００９１の合成）
【０４３２】
【化１２６】
0005792128.tif 000125
【０４３３】
実施例７３において、化合物００７３を合成するのに用いた化合物００７０の代わりに、化合物００９１−５を用いたこと以外は実施例７３と同様の方法で、化合物００９１(9.4mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.85(1H,s),9.74(1H,d),9.13(1H,d),8.36(2H,s),8.29(1H,d),8.21(1H,d),7.42(1H,d),4.34-4.20(2H,d),2.09-1.51(6H,m).
MSm/z(M+H):339.
【０４３４】
＜実施例９２＞
〜化合物００９２の合成〜
（化合物００９２−１の合成）
【０４３５】
【化１２７】
0005792128.tif 000126
【０４３６】
実施例９１において、ｔｒａｎｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタノールの代わりに、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタノール（ＵＳ２００４／０２０４４２７Ａ１に従って合成した。）を用いたこと以外は、実施例９１と同様の方法で、化合物００９２−１(1.17g)を白色固体として得た。
（化合物００９２−２の合成）
【０４３７】
【化１２８】
0005792128.tif 000127
【０４３８】
化合物００９２−１(204mg)、トリフェニルホスフィン(340mg)及びフェノール(132mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジエチル40％トルエン溶液(1.25mL)を加えた、50℃に昇温し、6時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル(6mL)と水(2mL)で分液後、水層を酢酸エチル(3mL)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、ＮＨシリカ）にて精製した。得られた固体及びヒドラジン一水和物(84μL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を50℃で6時間攪拌した。室温に冷却後、セライト濾過し、酢酸エチル(2mL)で2回洗浄した。濾液にトルエン(2mL)、飽和食塩水(1mL)及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、分液後、水層を酢酸エチル(3mL)で2回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物及びトリエチルアミン(0.36mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、氷冷下、クロロギ酸フェニル(0.22mL)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応溶液の溶媒を留去し、酢酸エチル(6mL)及び水(2mL)を加えて分液し、水層を酢酸エチル3mLで2回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物００９２−２(120mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):298.
（化合物００９２の合成）
【０４３９】
【化１２９】
0005792128.tif 000128
【０４４０】
実施例９１において、化合物００９１−４の代わりに、化合物００９２−２を用いたこと以外は実施例９１と同様の方法で、化合物００９２(21mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.83(1H,s),9.35(1H,d),9.12(1H,d),8.55(1H,s),8.27(1H,d),8.25(1H,s),8.21(1H,d),7.47(1H,d),7.33-7.25(1H,m),6.97-6.86(4H,m),5.02-4.93(1H,m),4.40-4.22(1H,m),2.35-1.65(6H,m).
MSm/z(M+H):416.
【０４４１】
＜実施例９３＞
〜化合物００９３の合成〜
【０４４２】
【化１３０】
0005792128.tif 000129
【０４４３】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ブチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００９３(4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,bs),9.83(1H,s),9.27(1H,t),9.11(1H,d),8.51-8.16(4H,m),7.45(1H,d),3.28(2H,t),1.63-1.53(2H,m),1.42-1.38(2H,m),0.95(3H,t).
MSm/z(M+H):311.
【０４４４】
＜実施例９４＞
〜化合物００９４の合成〜
【０４４５】
【化１３１】
0005792128.tif 000130
【０４４６】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ペンチルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物００９４(7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.29(1H,t),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.29(1H,d),8.21(2H,d),7.44(1H,d),3.29(2H,dd),1.59(2H,t),1.41-1.33(4H,m),0.91(3H,t).
MSm/z(M+H):325.
【０４４７】
＜実施例９５＞
〜化合物００９５の合成〜
（化合物００９５−１の合成）
【０４４８】
【化１３２】
0005792128.tif 000131
【０４４９】
化合物０００１−４(300mg)及びクロロギ酸フェニル(280μL)にピリジン(9mL)を加え、室温で2時間攪拌した。さらにクロロギ酸フェニル(140μL)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液を減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液(1:2)で洗浄し、減圧下乾燥後、化合物００９５−１(310mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.41(1H,s),8.95(1H,d),8.47-8.46(2H,m),8.33(1H,d),7.47-7.45(2H,m),7.30-7.27(3H,m).
MSm/z(M+H):344,346.
（化合物００９５の合成）
【０４５０】
【化１３３】
0005792128.tif 000132
【０４５１】
化合物００９５−１(20mg)及び３−フェニルプロピルアミン(15μL)に１，４−ジオキサン(1mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で0.5時間攪拌した。この反応液に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール(30mg)、2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(100μL)及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(5mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で0.5時間攪拌した。反応溶液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物００９５(0.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.85(1H,s),9.34(1H,bs),9.11(1H,d),8.51(1H,s),8.32(1H,d),8.21(2H,d),7.45(1H,d),7.31-7.26(4H,m),7.18(1H,td),3.33-3.28(2H,m),2.70(2H,t),1.96-1.86(2H,m).
MSm/z(M+H):373.
【０４５２】
＜実施例９６＞
〜化合物００９６の合成〜
（化合物００９６−１）
【０４５３】
【化１３４】
0005792128.tif 000133
【０４５４】
（５−ブロモペンチル）ベンゼン(227mg)及びフタルイミドカリウム(195mg)にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(4mL)と水(4mL)で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物とヒドラジン一水和物(100μL)のエタノール(5mL)溶液を70℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル(4mL)と水(2mL)を加え、分液し、水層を酢酸エチル(2mL)で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製、得られた油状物に４Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液(1mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール(1mL)と酢酸エチル(1mL)を加え、生成した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。固体を減圧下乾燥し、化合物００９６−１塩酸塩(90mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.83(3H,bs),7.30-7.26(2H,m),7.21-7.15(3H,m),2.75(2H,dt),2.57(2H,t),1.61-1.54(4H,m),1.37-1.27(2H,m).
MSm/z(M+H):164.
（化合物００９６の合成）
【０４５５】
【化１３５】
0005792128.tif 000134
【０４５６】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、化合物００９６−１（５−フェニルペンタン−１−アミン塩酸塩）を用い、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを５−フェニルペンタン−１−アミン塩酸塩に対して１当量添加したこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物００９６(9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,bs),9.84(1H,s),9.31(1H,bs),9.11(1H,d),8.46-8.28(3H,m),8.21(1H,d),7.45(1H,d),7.24-7.09(5H,m),3.31-3.26(2H,m),2.61-2.58(2H,m),1.66-1.62(4H,m),1.43-1.38(2H,m).
MSm/z(M+H):401.
【０４５７】
＜実施例９７＞
〜化合物００９７の合成〜
【０４５８】
【化１３６】
0005792128.tif 000135
【０４５９】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、２−アミノエタノールを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物００９７(2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.85(1H,s),9.40(1H,bs),9.11(1H,d),8.51(1H,bs),8.27-8.20(3H,m),7.47(1H,d),4.90(1H,t),3.60-3.58(2H,m),3.39-3.36(2H,m).
MSm/z(M+H):299.
【０４６０】
＜実施例９８＞
〜化合物００９８の合成〜
【０４６１】
【化１３７】
0005792128.tif 000136
【０４６２】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、２−メトキシエチルアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物００９８(4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.87(1H,s),9.39(1H,bs),9.11(1H,d),8.51(1H,bs),8.24-8.18(3H,m),7.47(1H,d),3.55-3.51(2H,m),3.45-3.41(2H,m),3.36(3H,s).
MSm/z(M+H):313.
【０４６３】
＜実施例９９＞
〜化合物００９９の合成〜
【０４６４】
【化１３８】
0005792128.tif 000137
【０４６５】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、２−アミノエチルイソプロピルエ−テルを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物００９９(5.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,bs),9.91(1H,s),9.44(1H,bs),9.11(1H,d),8.32(1H,bs),8.22-8.21(2H,m),7.44(1H,d),3.70-3.61(1H,m),3.58-3.54(2H,m),3.44-3.42(3H,m),1.16(3H,s),1.14(3H,s).
MSm/z(M+H):341.
【０４６６】
＜実施例１００＞
〜化合物０１００の合成〜
【０４６７】
【化１３９】
0005792128.tif 000138
【０４６８】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、３−メトキシプロピルアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１００(3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),9.84(1H,s),9.31(1H,bs),9.11(1H,d),8.52(1H,bs),8.31(1H,d),8.22-8.19(2H,m),7.44(1H,d),3.45(2H,t),3.39-3.34(2H,m),3.27(3H,s),1.86-1.78(2H,m).
MSm/z(M+H):327.
【０４６９】
＜実施例１０１＞
〜化合物０１０１の合成〜
【０４７０】
【化１４０】
0005792128.tif 000139
【０４７１】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、２−ピコリルアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０１(2.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,bs),10.03(2H,s),9.12(1H,d),8.68-8.08(5H,m),7.79(1H,dt),7.48(1H,d),7.41(1H,d),7.31(1H,dd),4.63(2H,d).
MSm/z(M+H):346.
【０４７２】
＜実施例１０２＞
〜化合物０１０２の合成〜
【０４７３】
【化１４１】
0005792128.tif 000140
【０４７４】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、３−（アミノメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０２(0.6mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.18(1H,bs),10.01(1H,s),9.81(1H,t),9.12(1H,d),8.61(1H,d),8.55-8.19(5H,m),7.79(1H,dt),7.48(1H,d),7.41-7.37(1H,m),4.56(2H,d).
MSm/z(M+H):346.
【０４７５】
＜実施例１０３＞
〜化合物０１０３の合成〜
【０４７６】
【化１４２】
0005792128.tif 000141
【０４７７】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、４−（アミノメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０３(7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.24(1H,bs),10.10(1H,s),9.88(1H,t),9.12(1H,d),8.53(2H,dd),8.47-8.15(4H,m),7.49(1H,d),7.36(2H,d),4.56(2H,d).
MSm/z(M+H):346.
【０４７８】
＜実施例１０４＞
〜化合物０１０４の合成〜
【０４７９】
【化１４３】
0005792128.tif 000142
【０４８０】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、３−フェノキシプロピルアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０４(4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,bs),9.88(1H,s),9.41(1H,bs),9.10(1H,d),8.44(1H,s),8.27(1H,d),8.21(1H,d),8.15(1H,bs),7.44(1H,d),7.27-7.21(2H,m),6.97(2H,dd),6.91-6.86(1H,m),4.10(2H,t),3.47(2H,ttt),2.04(2H,td).
MSm/z(M+H):389.
【０４８１】
＜実施例１０５＞
〜化合物０１０５の合成〜
【０４８２】
【化１４４】
0005792128.tif 000143
【０４８３】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアニリンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０５(3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.87(1H,s),9.32(1H,bs),9.11(1H,d),8.34-8.30(3H,m),8.22(1H,d),7.46(1H,d),7.09(2H,dd),6.70(2H,d),6.54(1H,t),3.44-3.39(4H,m),2.90(3H,s),1.89-1.80(2H,m).
MSm/z(M+H):402.
【０４８４】
＜実施例１０６＞
〜化合物０１０６の合成〜
【０４８５】
【化１４５】
0005792128.tif 000144
【０４８６】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０６(4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.84(1H,bs),9.29(1H,bs),9.11(1H,d),8.35(2H,s),8.29(1H,d),8.20(1H,d),7.45(1H,d),3.31-3.27(2H,m),2.37-2.27(2H,m),2.15(6H,s),1.75-1.66(2H,m).
MSm/z(M+H):340.
【０４８７】
＜実施例１０７＞
〜化合物０１０７の合成〜
（化合物０１０７−１の合成）
【０４８８】
【化１４６】
0005792128.tif 000145
【０４８９】
実施例９６において、化合物００９６−１を合成するのに用いた用いた（５−ブロモペンチル）ベンゼンの代わりに、１−（ベンジルオキシ）−２−クロロエタン(340mg)を用いたこと以外は実施例９６と同様の方法で、化合物０１０７−１塩酸塩(90mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.96(3H,bs),7.49-7.28(5H,m),4.54(2H,s),3.62(2H,t),3.06-2.97(2H,m).
MSm/z(M+H):152.
【０４９０】
【化１４７】
0005792128.tif 000146
【０４９１】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、化合物０１０７−１（２−（ベンジルオキシ）エタンアミン塩酸塩）を用い、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを２−（ベンジルオキシ）エタンアミン塩酸塩に対して１当量添加したこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０７(3.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.15(1H,bs),9.92(1H,bs),9.47(1H,bs),9.10(1H,d),8.26-8.18(4H,m),7.46(1H,d),7.37(2H,dd),7.28-7.17(3H,m),4.60(2H,s),3.64(2H,t),3.54-3.47(2H,m).
MSm/z(M+H):389．
【０４９２】
＜実施例１０８＞
〜化合物０１０８の合成〜
（化合物０１０８−１の合成）
【０４９３】
【化１４８】
0005792128.tif 000147
【０４９４】
Ｎ−メチルベンジルアミン(240mg)、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド(500mg)及び炭酸カリウム(400mg)にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4mL)を加え70℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(4mL)と水(4mL)で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物にヒドラジン一水和物(100μL)のエタノール(5mL)溶液を加え、70℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去し、残渣にジクロロメタン(4mL)と2Ｍ塩酸（4mL)を加え、分液した。水層を2Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン(4mL)を加え、分液し、水層をジクロロメタン(2mL)で２回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１０８−１(95mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.34-7.21(5H,m),3.45(2H,s),2.63(2H,t),2.33(2H,t),2.10(3H,s),1.35(2H,bs).
MSm/z(M+H):165.
【０４９５】
（化合物０１０８の合成）
【０４９６】
【化１４９】
0005792128.tif 000148
【０４９７】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、化合物０１０８−１（Ｎ１−ベンジル−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン）を用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０８(3.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.14(1H,bs),9.92(1H,s),9.66(1H,bs),9.09(1H,d),8.22(1H,d),8.12-8.06(3H,m),7.43(1H,d),7.35(2H,dd),7.16-7.07(3H,m),3.58(2H,s),3.50-3.42(2H,m),2.61(2H,t),2.26(3H,s).
MSm/z(M+H):402.
【０４９８】
＜実施例１０９＞
〜化合物０１０９の合成〜
【０４９９】
【化１５０】
0005792128.tif 000149
【０５００】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１０９(0.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.55(1H,bs),9.10(1H,d),8.28-8.27(2H,m),8.20(2H,dd),7.40(1H,d),2.61-2.55(8H,m),1.07-0.98(6H,m).
MSm/z(M+H):354.
【０５０１】
＜実施例１１０＞
〜化合物０１１０の合成〜
【０５０２】
【化１５１】
0005792128.tif 000150
【０５０３】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチルアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１１０(14mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.23(1H,bs),9.82(1H,s),9.31-9.24(1H,m),9.11(1H,d),8.52(1H,s),8.28-8.15(3H,m),7.49(1H,d),3.25-3.01(2H,m),2.25-2.13(2H,m),1.99-1.07(9H,m).
MSm/z(M+H):363.
【０５０４】
＜実施例１１１＞
〜化合物０１１１の合成〜
【０５０５】
【化１５２】
0005792128.tif 000151
【０５０６】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エタンアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１１１(10mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.26(1H,bs),9.93(1H,s),9.42(1H,bs),9.10(1H,d),8.62(1H,s),8.38(1H,s),8.32(1H,s),8.18(1H,d),8.04(1H,t),7.72(1H,dd),7.63(1H,dd),7.34(1H,d),7.23-7.13(2H,m),4.54-4.52(2H,m),3.84-3.77(2H,m).
MSm/z(M+H):399.
【０５０７】
＜実施例１１２＞
〜化合物０１１２の合成〜
【０５０８】
【化１５３】
0005792128.tif 000152
【０５０９】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、トリプタミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１１２(8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,bs),10.87(1H,bs),9.85(1H,s),9.40(1H,bs),9.08(1H,d),8.45(1H,s),8.18(2H,t),7.99(1H,d),7.64(1H,d),7.42(1H,d),7.33(1H,d),7.26(1H,d),7.06(1H,td),6.96(1H,td),3.68-3.59(2H,m),3.05-2.99(2H,m).
MSm/z(M+H):398.
【０５１０】
＜実施例１１３＞
〜化合物０１１３の合成〜
【０５１１】
【化１５４】
0005792128.tif 000153
【０５１２】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１１３(0.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.39(1H,bs),9.11(1H,d),8.35(2H,bs),8.26(1H,d),8.21(1H,d),7.45(1H,d),3.25-3.22(2H,m),2.03-1.86(7H,m),1.36-1.32(2H,m).
MSm/z(M+H):387.
【０５１３】
＜実施例１１４＞
〜化合物０１１４の合成〜
【０５１４】
【化１５５】
0005792128.tif 000154
【０５１５】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンを、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０１１４(9.5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):9.75(1H,s),9.10-8.98(2H,m),8.51(1H,s),8.25-8.15(2H,m),8.08(1H,d),7.51(1H,d),4.30(2H,t),3.68-3.50(5H,m),2.76(2H,t),2.48-2.39(4H,m),2.38-2.31(1H,m),2.30-2.22(1H,m),1.86-1.71(1H,m),1.58-1.34(4H,m),1.28-1.07(3H,m).
MSm/z(M+H):462.
【０５１６】
＜実施例１１５＞
〜化合物０１１５の合成〜
（化合物０１１５−１の合成）
【０５１７】
【化１５６】
0005792128.tif 000155
【０５１８】
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン(113mg)及びクロロギ酸フェニル(150μL)にテトラヒドロフラン(2mL)とトリエチルアミン(200μL)を加え、室温で0.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物０１１５−１(120mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37(2H,t),7.24-7.11(3H,m),5.27(1H,s),3.55(2H,dd),2.51-2.36(2H,m).
MSm/z(M+H):234.
【０５１９】
【化１５７】
0005792128.tif 000156
【０５２０】
実施例９１において、化合物００９１−５を合成するのに用いた化合物００９１−４の代わりに、化合物０１１５−１を用いたこと以外は、実施例９１と同様の方法で、化合物０１１５(3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,bs),9.99(1H,s),9.55(1H,t),9.12(1H,d),8.50(1H,s),8.36(1H,d),8.22(1H,d),8.18(1H,s),7.43(1H,d),3.61-3.54(2H,m),2.72-2.59(2H,m).
MSm/z(M+H):351.
【０５２１】
＜実施例１１６＞
〜化合物０１１６の合成〜
【０５２２】
【化１５８】
0005792128.tif 000157
【０５２３】
化合物０００１−５(20mg)の１，４−ジオキサン(0.6mL)溶液にトリエチルアミン(17μL)、ギ酸アンモニウム(8mg)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(7mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で30分攪拌した後、更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(7mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で30分攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液、クロロホルム、メタノールを加え分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、化合物０１１６(4.6mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.83(1H,s),9.25(1H,bd),8.77(1H,dd),8.26(1H,d),8.09(1H,d),7.68(1H,dd),7.56(1H,d),4.15-4.05(1H,m),1.98-1.87(2H,m),1.76-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):257.
【０５２４】
＜実施例１１７＞
〜化合物０１１７の合成〜
【０５２５】
【化１５９】
0005792128.tif 000158
【０５２６】
実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩を用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物０１１７(10mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.17(1H,bd),9.06(1H,d),8.49(1H,s),8.22-8.13(3H,m),7.50(1H,d),4.56(4H,s),4.14-4.04(3H,m),3.26(4H,s),2.81-2.76(2H,m),2.01-1.89(2H,m),1.82-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):448.
【０５２７】
＜実施例１１８＞
〜化合物０１１８の合成〜
【０５２８】
【化１６０】
0005792128.tif 000159
【０５２９】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３−チオフェンボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１１８(20mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.21-9.16(2H,m),8.31-8.30(2H,m),8.25(1H,d),7.85-7.84(1H,m),7.79-7.76(1H,m),7.55(1H,d),4.15-4.04(1H,m),2.01-1.89(2H,m),1.82-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):339.
【０５３０】
＜実施例１１９＞
〜化合物０１１９の合成〜
【０５３１】
【化１６１】
0005792128.tif 000160
【０５３２】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３−フリルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１１９(12mg)を淡黄色固体して得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.12-9.10(2H,m),8.55(1H,s),8.25-8.20(2H,m),7.87-7.86(1H,m),7.55(1H,d),7.26(1H,d),4.14-4.03(1H,m),2.01-1.90(2H,m),1.81-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):323.
【０５３３】
＜実施例１２０＞
〜化合物０１２０の合成〜
【０５３４】
【化１６２】
0005792128.tif 000161
【０５３５】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１２０(8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):9.82(1H,s),9.20(1H,bd),9.05(1H,d),8.26(1H,d),8.20(1H,d),7.56-7.53(2H,m),7.40(1H,dd),7.10(1H,d),6.12(2H,s),4.12-4.02(1H,m),1.98-1.88(2H,m),1.79-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):377.
【０５３６】
＜実施例１２１＞
〜化合物０１２１の合成〜
【０５３７】
【化１６３】
0005792128.tif 000162
【０５３８】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１２１(20mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.47(1H,d),9.30(1H,d),9.15(1H,bd),8.95(1H,d),8.57(1H,d),8.34(1H,d),8.15-8.10(2H,m),7.87-7.82(1H,m),7.74-7.69(1H,m),7.64(1H,d),4.16-4.04(1H,m),2.00-1.89(2H,m),1.81-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):384.
【０５３９】
＜実施例１２２＞
〜化合物０１２２の合成〜
【０５４０】
【化１６４】
0005792128.tif 000163
【０５４１】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１２２(15mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.24(1H,bs),9.84(1H,s),9.22(1H,bd),9.16(1H,d),8.31-8.21(4H,m),7.89(1H,dd),7.73(1H,d),7.56(1H,d),4.15-4.04(1H,m),2.01-1.88(2H,m),1.82-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):373.
【０５４２】
＜実施例１２３＞
〜化合物０１２３の合成〜
【０５４３】
【化１６５】
0005792128.tif 000164
【０５４４】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１２３(4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.87(1H,bs),9.84(1H,s),9.22(1H,d),9.16(1H,d),8.74(1H,d),8.48(1H,d),8.35(1H,d),8.29(1H,d),7.59-7.55(2H,m),6.58(1H,dd),4.15-4.04(1H,m),2.00-1.87(2H,m),1.82-1.53(6H,m).
MSm/z(M+H):373.
【０５４５】
＜実施例１２４＞
〜化合物０１２４の合成〜
【０５４６】
【化１６６】
0005792128.tif 000165
【０５４７】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロールを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１２４(20mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:14.03(1H,bs),9.90(1H,s),9.30(1H,bd),8.88(1H,d),8.56(1H,s),8.28(1H,d),8.07(1H,d),7.56(1H,d),4.17-4.07(1H,m),1.96-1.85(2H,m),1.79-1.49(6H,m).
MSm/z(M+H):391.
【０５４８】
＜実施例１２５＞
〜化合物０１２５の合成〜
【０５４９】
【化１６７】
0005792128.tif 000166
【０５５０】
化合物０００１−５(40mg)の１，４−ジオキサン溶液(1.2mL)に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カーボキシラート（24mg、ＷＯ２００８／１３９１６１に従って合成した。）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(21mg)、炭酸セシウム(97mg)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(16mg)を加え、窒素雰囲気下2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジクロロメタン(1.2mL)及びトリフルオロ酢酸(0.18mL)を加え、室温で6時間攪拌後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物０１２５(18mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.80(1H,bs),9.58(1H,s),9.51(1H,bd),8.42-8.41(2H,m),8.00(1H,d),7.85(1H,bs),7.53(1H,bs),7.12(1H,d),7.03(1H,d),4.14-4.03(1H,m),1.93-1.46(8H,m).
MSm/z(M+H):338.
【０５５１】
＜実施例１２６＞
〜化合物０１２６の合成〜
【０５５２】
【化１６８】
0005792128.tif 000167
【０５５３】
実施例１２５において、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カーボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（ＷＯ２００５／１２１１１０、ＷＯ２００６／１２５９７２Ａ１、ＷＯ２００８／１３９１６１を参考にして合成した。）を用いたこと以外は実施例１２５と同様の方法で、化合物０１２６(18mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.25(1H,bs),9.61-9.58(2H,m),9.26(1H,s),8.64(1H,d),8.17(1H,d),8.03(1H,d),7.66(1H,t),7.17(1H,d),5.94(1H,t),4.16-4.07(1H,m),1.96-1.47(8H,m).
MSm/z(M+H):338.
【０５５４】
＜実施例１２７＞
〜化合物０１２７の合成〜
（化合物０１２７−１の合成）
【０５５５】
【化１６９】
0005792128.tif 000168
【０５５６】
化合物０００１−５(50mg)、ヨウ化ナトリウム(45mg)及びヨウ化銅（Ｉ）(29mg)に窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン(2mL)を加えた。これに、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン(24μL)を加え、容器を密閉した後、100℃にて7時間攪拌した。反応中にヨウ化銅(29mg)とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン(24μL)を追加した。反応液を室温に冷却し、これにアンモニア水と水を加え、生成した固体を濾別し、固体をアンモニア水、水、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)混合溶媒で洗浄した。固体を減圧下乾燥し、化合物０１２７−１を化合物０００１−５との混合物として得た(37mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.82(1H,bs),9.11(1H,bs),8.92(1H,d),8.37(1H,d),8.21-8.15(1H,m),7.19(1H,d),4.38-4.28(1H,m),2.16-2.04(2H,m),1.84-1.58(6H,m).
（化合物０１２７の合成）
【０５５７】
【化１７０】
0005792128.tif 000169
【０５５８】
化合物０１２７−１と化合物０００１−５との混合物(37mg)、プロピオール酸メチル(20μL)、ヨウ化銅（Ｉ）(2.1mg)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド(7.7mg)及び炭酸カリウム(33mg)に窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(2mL)を加え、50℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を除去し、残渣にアンモニア水、水を加えた。生成した固体を濾別し、水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、化合物０１２７（15mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.89-9.83(1H,m),9.60(1H,s),8.87(1H,d),8.25-8.15(2H,m),7.29(1H,d),4.41-4.29(1H,m),3.90(3H,s),2.18-2.08(2H,m),1.90-1.63(6H,m).
MSm/z(M+H):339.
【０５５９】
＜実施例１２８＞
〜化合物０１２８の合成〜
【０５６０】
【化１７１】
0005792128.tif 000170
【０５６１】
化合物０１２７(24mg)にメタノール(2mL)を加え、これに対して原料が溶解するまでテトラヒドロフランを加えた。得られた溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩(39mg)及び1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(426μL)を室温で加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に1Ｍ塩酸(426μL)を加え、減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（0.1％ＨＣＯ２Ｈ水溶液−0.1％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル溶液）にて精製し、化合物０１２８(8.3mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.92(1H,s),9.15(1H,d),9.06(1H,d),8.42-8.39(1H,m),8.35(1H,d),8.29(1H,d),7.65(1H,d),6.84(1H,s),4.13-4.02(1H,m),2.00-1.88(2H,m),1.82-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):340.
【０５６２】
＜実施例１２９＞
〜化合物０１２９の合成〜
【０５６３】
【化１７２】
0005792128.tif 000171
【０５６４】
化合物０００１−５(60mg)、シアン化亜鉛(41mg)、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(39mg)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（33mg)に窒素雰囲気下、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、アンモニア水を加え、生成した固体を濾別した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物０１２９(32mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.03(1H,s),9.05(1H,d),8.94(1H,d),8.84(1H,d),8.35(1H,d),7.74(1H,d),4.15-4.08(1H,m),1.99-1.54(8H,m).
MSm/z(M+H):282.
【０５６５】
＜実施例１３０＞
〜化合物０１３０の合成〜
【０５６６】
【化１７３】
0005792128.tif 000172
【０５６７】
化合物０１２９(10mg)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶かし、これに1Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(78μL)及び30％過酸化水素水(20μL)を室温で加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、生成した固体を濾別した。得られた固体を、水、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、化合物０１３０(8.7mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.91(1H,s),9.17-9.13(2H,m),8.48(1H,s),8.43(1H,s),8.30(1H,d),7.79(1H,s),7.65(1H,d),4.15-4.03(1H,m),2.02-1.89(2H,m),1.82-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):300.
【０５６８】
＜実施例１３１＞
〜化合物０１３１の合成〜
【０５６９】
【化１７４】
0005792128.tif 000173
【０５７０】
化合物０１２９(20mg)、アジ化ナトリウム(14mg)及び塩化アンモニウム(11mg)にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水、1Ｍ塩酸(71μL)を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（0.1％ＨＣＯ２Ｈ水溶液−0.1％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル溶液）にて精製し、化合物０１３１(3.0mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(MeOH-d4)δ:9.44(1H,d),8.75(1H,s),8.24(1H,d),7.38(1H,d),4.28-4.18(1H,m), 2.16-2.01(2H,m),1.97-1.66(6H,m).
MSm/z(M+H):325.
【０５７１】
＜実施例１３２＞
〜化合物０１３２の合成〜
【０５７２】
【化１７５】
0005792128.tif 000174
【０５７３】
化合物０００１−５(20mg)、カリウム  Ｎ−（トリフルオロボラートメチル）モルホリン(25mg)、炭酸セシウム(59mg)、酢酸パラジウム(2.6mg)及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル(11mg)に窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン−水混合溶媒(1.5mL、10:1)を加えた。反応容器を密閉した後、マイクロウェーブ反応装置にて130℃、20分間反応をおこなった。反応液を冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル及びクロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）で精製し、化合物０１３２(8.0mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.98(1H,s),8.90-8.77(2H,m),8.22(1H,d),7.89(1H,s),7.13(1H,d),4.42-4.29(1H,m),3.82-3.68(6H,m),2.59-2.48(4H,m),2.18-2.05(2H,m),1.93-1.60(6H,m).
MSm/z(M+H):356.
【０５７４】
＜実施例１３３＞
〜化合物０１３３の合成〜
【０５７５】
【化１７６】
0005792128.tif 000175
【０５７６】
実施例８において、化合物０００８を合成するのに用いたモルホリンの代わりにチオモルホリン−１，１−ジオキシドを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０１３３(22mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.62(1H,s),9.19(1H,d),8.75(1H,d),8.09(1H,d),7.36-7.28(2H,m),4.06(1H,m),3.98(4H,m),3.24(4H,m),2.02-1.86(2H,m),1.80-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):390.
【０５７７】
＜実施例１３４＞
〜化合物０１３４の合成〜
【０５７８】
【化１７７】
0005792128.tif 000176
【０５７９】
化合物０００１−５(30mg)、ベンズアミド(16mg)、炭酸セシウム(87mg)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(10mg)及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(8.2mg)に窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン(2mL)を加え、反応容器を密閉した。反応液を100℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物０１３４(10mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.95(1H,s),8.83(1H,d),8.64(1H,d),8.46(1H,s),8.18-8.15(2H,m),7.96-7.89(2H,m),7.63-7.46(3H,m),7.05(1H,d),4.38-4.26(1H,m),2.18-2.05(2H,m),1.93-1.60,(6H,m).
MSm/z(M+H):376.
【０５８０】
＜実施例１３５＞
〜化合物０１３５の合成〜
【０５８１】
【化１７８】
0005792128.tif 000177
【０５８２】
実施例１３４において、化合物０１３４を合成するのに用いたベンズアミドの代わりに、４−メトキシベンズアミドを用いたこと以外は、実施例１３４と同様の方法で化合物０１３５(10mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.60(1H,s),9.80(1H,s),9.35(1H,d),9.10(1H,d),8.55(1H,d),8.19(1H,d),8.04(2H,d),7.44(1H,d),7.11(2H,d),4.17-4.06(1H,m),3.86(3H,s),1.97-1.51(8H,m).
MSm/z(M+H):406.
【０５８３】
＜実施例１３６＞
〜化合物０１３６の合成〜
【０５８４】
【化１７９】
0005792128.tif 000178
【０５８５】
化合物０００１−５(25mg)、トリメチル（２−ピリジル）スズ(36mg)、塩化リチウム(9.5mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の１，４−ジオキサン(1.0mL)溶液を窒素雰囲気下、110℃にて3時間攪拌した。反応液を室温に戻し、溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１３６(12mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.86(1H,s),9.47(1H,d),9.17(1H,d),8.79(1H,d),8.64(1H,d),8.33-8.26(2H,m),8.01(1H,m),7.62(1H,d),7.49(1H,m),4.10(1H,m),2.02-1.90(2H,m),1.84-1.52,(6H,m).
MSm/z(M+H):334.
【０５８６】
＜実施例１３７＞
〜化合物０１３７の合成〜
【０５８７】
【化１８０】
0005792128.tif 000179
【０５８８】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０１３７(19mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.20(1H,s),9.75(1H,s),9.16(1H,d),9.10(1H,d),8.54(1H,s),8.22(1H,m),8.22(1H,s),8.18(1H,d),7.49(1H,d),4.09(1H,m),2.02-1.88(2H,m),1.84-1.52(6H,m).
MSm/z(M+H):323.
【０５８９】
＜実施例１３８＞
〜化合物０１３８の合成〜
（化合物０１３８−１の合成）
【０５９０】
【化１８１】
0005792128.tif 000180
【０５９１】
化合物０００１−４(50mg)、炭酸ナトリウム(47mg)、１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(137mg)及びビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）(11mg)の１，４−ジオキサン(1mL)と水(0.1mL)の混合溶液をマイクロウェーブ反応装置にて、140℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１３８−１(49mg)を無色固体として得た。
（化合物０１３８の合成）
【０５９２】
【化１８２】
0005792128.tif 000181
【０５９３】
化合物０１３８−１(49mg)及びシクロペンチルイソチオシアナート(19mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液を0℃に冷却した後、60％水素化ナトリウム(7mg)を加え、1時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１３８−１(23mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.26(1H,d),10.97(1H,s),9.12(1H,d),8.52(1H,s),8.30(1H,d),8.20(1H,s),8.11(1H,d),7.48(1H,d),4.60(1H,m),4.31(2H,m),3.56(4H,m),2.77(2H,m),2.44(4H,m),2.18-2.00(2H,m),1.83-1.62(6H,m).
MSm/z(M+H):452.
【０５９４】
＜実施例１３９＞
〜化合物０１３９の合成〜
【０５９５】
【化１８３】
0005792128.tif 000182
【０５９６】
実施例５３において、化合物００５３を合成するのに用いたイソシアン酸イソプロピルの代わりにイソシアン酸（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で化合物０１３９(9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.22(1H,s),9.87(1H,s),9.76(1H,d),9.12(1H,d),8.55(1H,s),8.30-8.15(4H,m),7.52-7.23(5H,m),4.99(1H,m),1.58(3H,d).
MSm/z(M+H):359.
【０５９７】
＜実施例１４０＞
〜化合物０１４０の合成〜
【０５９８】
【化１８４】
0005792128.tif 000183
【０５９９】
実施例８において、化合物０００８を合成するのに用いたモルホリンの代わりに２−アミノピラジン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルの代わりに（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィンを、１，４−ジオキサンの代わりにトルエンを用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０１４０(5mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.17(1H,s),9.73(1H,s),9.54(1H,d),8.87(1H,d),8.70(1H,d),8.37(1H,m),8.24(1H,m),8.13(1H,d),8.08(1H,d),7.33(1H,d),4.14(1H,m),2.02-1.50(8H,m).
MSm/z(M+H):350.
【０６００】
＜実施例１４１＞
〜化合物０１４１の合成〜
（化合物０１４１−１の合成）
【０６０１】
【化１８５】
0005792128.tif 000184
【０６０２】
化合物０１２９（54mg）を塩化水素―メタノール溶液(5-10%)に溶かし、これに水を数滴加え、80℃で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、化合物０１４１−１を化合物０１２９との混合物(25mg)として得た。
MSm/z(M+H):315.
（化合物０１４１−２の合成）
【０６０３】
【化１８６】
0005792128.tif 000185
【０６０４】
化合物０１４１−１と０１２９の混合物（25mg）にメタノール（2mL）を加え、これに原料が溶けるまでテトラヒドロフランを加えた。得られた溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（240μL）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（240μL）を加え、溶媒を減圧下留去し、化合物０１４１−２を粗生成物として得た。得られた化合物０１４１−２は更に精製することなく、次の反応に用いた。
MSm/z(M+H):301.
（化合物０１４１の合成）
【０６０５】
【化１８７】
0005792128.tif 000186
【０６０６】
化合物０１４１−２をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、これにトリエチルアミン（22μL）、モルホリン（1μL）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（18mg）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（23mg）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出し、得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、化合物０１４１(5mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):370.
【０６０７】
＜実施例１４２＞
〜化合物０１４２の合成〜
【０６０８】
【化１８８】
0005792128.tif 000187
【０６０９】
化合物０００１−５（17mg）に窒素気流下、２−ピペラジノン（7.5mg）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（5.7mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（4.5mg）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（14mg）及びジオキサン（2mL）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で0.5時間攪拌した。空冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、化合物０１４２(0.9mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):355.
【０６１０】
＜実施例１４３＞
〜化合物０１４３の合成〜
（化合物０１４３−１の合成）
【０６１１】
【化１８９】
0005792128.tif 000188
【０６１２】
化合物０００１−５（21mg）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（44mg、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、５４、６３４２．を参考にして合成した。）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（4.4mg）に窒素気流下、１，４−ジオキサン（2mL）と2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（94μL）を加え、100℃で終夜攪拌した。反応溶液を冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、化合物０１４３−１(13mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):478.
（化合物０１４３の合成）
【０６１３】
【化１９０】
0005792128.tif 000189
【０６１４】
０１４３−１（13mg）にメタノール（2mL）、4Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液（2mL）を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を少量のメタノールに溶解し、これに酢酸エチルを加えた。生成した固体をろ過し、減圧下乾燥して、化合物０１４３塩酸塩(9mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):378.
【０６１５】
＜実施例１４４＞
〜化合物０１４４の合成〜
（化合物０１４４−１の合成）
【０６１６】
【化１９１】
0005792128.tif 000190
【０６１７】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（100mg、ＷＯ２００９／１５０２４０Ａ１を参考にして合成した。）、ピナコールジボラン（96mg）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドジクロロメタン錯体（1：1）（13mg）及び酢酸カリウム（106mg）に窒素気流下、ジメチルスルホキシド（2mL）を加え、80℃で7時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、これに水を加え、得られた水溶液をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、０１４４−１(83mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(1H,s),7.73(1H,s),4.92-4.87(1H,m),3.90-3.49(4H,m),2.41-2.33(2H,m),1.32(9H,s),1.24(12H,s).
（化合物０１４４−２の合成）
【０６１８】
【化１９２】
0005792128.tif 000191
【０６１９】
化合物０００１−５（21mg）、化合物０１４４−１（45mg）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（4.4mg）を窒素気流下、１，４−ジオキサン（2mL）に溶かし、これに2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（93μL）を加えた。反応容器を密閉し、100℃で5時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎ、生成した固体を濾別し、水及びヘキサン―酢酸エチル（1:1)混合溶媒にて洗浄し、化合物０１４４−２(27mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):492.
（化合物０１４４の合成）
【０６２０】
【化１９３】
0005792128.tif 000192
【０６２１】
０１４４−２（25mg）にメタノール（2mL）及び4Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液（2mL）を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を少量のメタノールで溶解し、これに酢酸エチルを加えた。生成した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、化合物０１４４塩酸塩(17mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):392.
【０６２２】
＜実施例１４５＞
〜化合物０１４５の合成〜
【０６２３】
【化１９４】
0005792128.tif 000193
【０６２４】
化合物０１４３（18mg）をメタノール（2mL）に溶かし、これにホルマリン（44μL）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（11mg）を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物０１４５(5mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.95(1H,bs),8.94(1H,d),8.74-8.56(1H,m),8.20(1H,d),8.03(1H,s),7.99(1H,s),7.97(1H,d),7.08(1H,d),5.02(1H,m),4.34-4.33(1H,m),3.88-3.83(2H,m),3.64-3.60(2H,m),2.49(3H,s),2.19-2.06(2H,m),1.93-1.66(6H,m).
MSm/z(M+H):392.
【０６２５】
＜実施例１４６＞
（化合物０１４６−１の合成）
【０６２６】
【化１９５】
0005792128.tif 000194
【０６２７】
窒素気流下、化合物０００１−５（33mg）、ビス（ピナコラート）ジボロン（38mg）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドジクロロメタン錯体（1：1）（8mg）及び酢酸カリウム（20mg）に１，４−ジオキサン（2mL）を加え、反応容器を密閉し、80℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、これにｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−1−イル）メチル）アゼチジン−1−カルボキシラート（38mg、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、５４、６３４２.を参考にして合成した。）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（7mg）及び2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（200μL）を加え、反応容器を密閉し、100℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、これに水を加え、セライト濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、０１４６−１(14mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):492.
（化合物０１４６の合成）
【０６２８】
【化１９６】
0005792128.tif 000195
【０６２９】
化合物０１４６−１（14mg）をメタノール（1mL）に溶かし、これに4Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液（1mL）を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を少量のメタノールに溶かし、これに酢酸エチルを加え、生成した固体をろ過した。固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１４６(2mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.76(1H,s),9.14(1H,bd),9.06(1H,d),8.52(1H,s),8.22-8.19(3H,m),8.13(1H,d),7.50(1H,d),4.37(2H,d),4.18-4.03(1H,m)、3.55-3.49(2H,m),3.40-3.29(2H,m),3.13-3.05(1H,m),1.98-1.91(2H,m),1.86-1.50(6H,m).
MSm/z(M+H):392.
【０６３０】
＜実施例１４７＞
（化合物０１４７の合成）
【０６３１】
【化１９７】
0005792128.tif 000196
【０６３２】
化合物０１４６(22mg)をメタノール(1mL)に溶かし、これにホルマリン(22μL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(14mg)を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムーメタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１４７(5mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.00(1H,bd),9.03(1H,s),8.92(1H,d),8.19(1H,d),7.94(2H,s),7.84(1H,s),7.12(1H,d),4.43(2H,d),4.40-4.30(1H,m),3.36(2H,t),3.11-2.97(3H,m),2.33(3H,s),2.22-2.11(2H,m),1.96-1.65(6H,m).
MSm/z(M+H):406.
【０６３３】
＜実施例１４８＞
（化合物０１４８の合成）
【０６３４】
【化１９８】
0005792128.tif 000197
【０６３５】
実施例１４２において、化合物０１４２を合成するのに用いた２−ピペラジノンの代わりに、Ｎ−アセチルピペラジンを用いたこと、ジオキサンの代わりに１，４−ジオキサン−ｔｅｒｔ−ブタノール（１：１）を用いたこと以外は、実施例１３４と同様の方法で化合物０１４８（9mg）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.92(1H,bd),8.63(1H,d),8.10(1H,d),8.04(1H,bs),7.17(1H,d),6.87(1H,d),4.38-4.25(1H,m),3.89-3.86(2H,m),3.75-3.72(2H,m),3.41-3.34(4H,m),2.19(3H,s),2.2.15-2.03(2H,m),1.90-1.60(6H,m).
【０６３６】
＜実施例１４９＞
（化合物０１４９の合成）
【０６３７】
【化１９９】
0005792128.tif 000198
【０６３８】
実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ−アセチルピペラジンの代わりに、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１４９(10mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):440.
【０６３９】
＜実施例１５０＞
（化合物０１５０の合成）
【０６４０】
【化２００】
0005792128.tif 000199
【０６４１】
実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ−アセチルピペラジンの代わりに、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、 ２００９、６５、８５３８.を参考にして合成した。）を用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５０(4mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):454.
【０６４２】
＜実施例１５１＞
（化合物０１５１の合成）
【０６４３】
【化２０１】
0005792128.tif 000200
【０６４４】
実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ−アセチルピペラジンの代わりに、Ｎ−メシルピペラジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５１(10mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):419.
【０６４５】
＜実施例１５２＞
（化合物０１５２の合成）
【０６４６】
【化２０２】
0005792128.tif 000201
【０６４７】
化合物００１３(30mg)、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン(12mg)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし、これにトリエチルアミン(33μL)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(18mg)及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(23mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０１５２(17mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):454.
【０６４８】
＜実施例１５３＞
（化合物０１５３の合成）
【０６４９】
【化２０３】
0005792128.tif 000202
【０６５０】
実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ−アセチルピペラジンの代わりに、Ｎ−フェニルピペラジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５３(11mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
【０６５１】
＜実施例１５４＞
（化合物０１５４の合成）
【０６５２】
【化２０４】
0005792128.tif 000203
【０６５３】
実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ−アセチルピペラジンの代わりに、１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５４(12mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):418.
【０６５４】
＜実施例１５５＞
（化合物０１５５の合成）
【０６５５】
【化２０５】
0005792128.tif 000204
【０６５６】
実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ−アセチルピペラジンの代わりに、１−メチルピペラジン−２−オンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５５(12mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):369.
【０６５７】
＜実施例１５６＞
（化合物０１５６の合成）
【０６５８】
【化２０６】
0005792128.tif 000205
【０６５９】
化合物００１７(43mg)、アジ化ナトリウム(29mg)及び塩化アンモニウム(24mg)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし、100℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、不溶物をろ過し、得られた濾液を逆相分取（0.1％ＨＣＯ２Ｈ水溶液−0.1％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル溶液）にて精製し、化合物０１５６（6mg）を淡橙色固体して得た。
MSm/z(M+H):324.
【０６６０】
＜実施例１５７＞
（化合物０１５７の合成）
【０６６１】
【化２０７】
0005792128.tif 000206
【０６６２】
実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ−アセチルピペラジンの代わりに、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５７（6mg）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.00(1H,bd),9.03(1H,s),8.92(1H,d),8.19(1H,d),7.94(2H,s),7.84(1H,s),7.12(1H,d),4.43(2H,d),4.40-4.30(1H,m),3.36(2H,t),3.11-2.97(3H,m),2.33(3H,s),2.22-2.11(2H,m),1.96-1.65(6H,m).
MSm/z(M+H):418.
【０６６３】
＜実施例１５８＞
（化合物０１５８の合成）
【０６６４】
【化２０８】
0005792128.tif 000207
【０６６５】
実施例１４８において、化合物０１４８を合成するのに用いたＮ−アセチルピペラジンの代わりに、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンを用いたこと以外は、実施例１４８と同様の方法で化合物０１５８（6mg）を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):418.
【０６６６】
＜実施例１５９＞
〜化合物０１５９の合成〜
【０６６７】
【化２０９】
0005792128.tif 000208
【０６６８】
実施例６４において、化合物００６４を合成するのに用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１５９(29mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):429.
【０６６９】
＜実施例１６０＞
〜化合物０１６０の合成〜
【０６７０】
【化２１０】
0005792128.tif 000209
【０６７１】
実施例６４において、化合物００６４を合成するのに用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６０(36mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):429.
【０６７２】
＜実施例１６１＞
（化合物０１６１−１の合成）
【０６７３】
【化２１１】
0005792128.tif 000210
【０６７４】
実施例９１において、化合物００９１−１を合成するのに用いたｔｒａｎｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタノールの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，４−ペンタンジオールを、フタルイミドの代わりにフェノールを用いる以外は、実施例９１と同様の方法で化合物０１６１−１(1.74g)を白色固体として得た。
（化合物０１６１−２の合成）
【０６７５】
【化２１２】
0005792128.tif 000211
【０６７６】
実施例９１において、化合物００９１−１を合成するのに用いたｔｒａｎｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタノールの代わりに化合物０１６１−１を用いる以外は、実施例９１と同様の方法で化合物０１６１−２(536mg)白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.79-7.76(2H,m),7.72-7.66(2H,m),7.18-7.12(2H,m),6.86-6.84(1H,m),6.72-6.71(2H,m),4.77-4.65(1H,m),4.33-4.23(1H,m),2.64-2.55(1H,m),2.05-2.02(1H,m),1.51(3H,d),1.27(3H,t).
（化合物０１６１−３の合成）
【０６７７】
【化２１３】
0005792128.tif 000212
【０６７８】
化合物０１６１−２（382mg）のイソプロパノール（7mL）溶液にヒドラジン１水和物（0.24mL）を加え、更に80℃に昇温して17時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後にイソプロパノール（15mL）を加え、セライト濾過し、濾物をイソプロパノール(5mL)で洗浄した。集めた濾液を濃縮し、トルエン(5mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、飽和食塩水(2mL)を加えて分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、化合物０１６１−３(227mg)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):180.
（化合物０１６１の合成）
【０６７９】
【化２１４】
0005792128.tif 000213
【０６８０】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、化合物０１６１−３を用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６１(30mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
【０６８１】
＜実施例１６２＞
（化合物０１６２−１の合成）
【０６８２】
【化２１５】
0005792128.tif 000214
【０６８３】
実施例９１において、化合物００９１−１を合成するのに用いたフタルイミドの代わりに、ｐ−トルイル酸を用いる以外は実施例９１と同様の方法で合成した（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フェノキシペンタン−２−イル）  ４−メチルベンゾアートのエタノール(5mL)溶液に水(3mL)及び6Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(1.95mL)を加え、80℃に昇温した後に5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後に濃縮し、トルエン(40mL)、酢酸(10mL)及び水(5mL)を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物０１６２−１(833mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):181.
（化合物０１６２−２の合成）
【０６８４】
【化２１６】
0005792128.tif 000215
【０６８５】
実施例９１において、化合物００９１−１を合成するのに用いたｔｒａｎｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロペンタノールの代わりに化合物０１６１−１を、アゾジカルボン酸ジエチルの代わりにアゾジカルボン酸イソプロピル40％トルエン溶液を用いる以外は、実施例９１と同様の方法で化合物０１６２−２(920mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.77-7.73(2H,m),7.69-7.65(2H,m),7.15-7.09(2H,m),6.83-6.81(1H,m),6.66-6.65(2H,m),4.65-4.59(1H,m),4.45-4.42(1H,m),2.54(1H,ddd),2.03(1H,ddd),1.50(3H,d),1.30(3H,d).
（化合物０１６２−３の合成）
【０６８６】
【化２１７】
0005792128.tif 000216
【０６８７】
化合物１６２−２(920mg)のエタノール(20mL)溶液にヒドラジン１水和物(0.29mL)を加え、80℃に昇温して7時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後にセライト濾過し、濾物をイソプロパノール(5mL)で洗浄した。溶媒を減圧下留去した後に、酢酸エチル(20mL)、飽和食塩水(3mL)、水(3mL)及び6Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)を加えて分液し、水層を酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、化合物０１６２−３(273mg)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):180.
（化合物０１６２の合成）
【０６８８】
【化２１８】
0005792128.tif 000217
【０６８９】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、化合物０１６２−３を用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６２(30mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
【０６９０】
＜実施例１６３＞
〜化合物０１６３の合成〜
【０６９１】
【化２１９】
0005792128.tif 000218
【０６９２】
実施例１６１で用いた（２Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，４−ペンタンジオールの代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）−ペンタン−２，４−ジオールを用いる以外は、実施例１６１と同様の方法で、化合物０１６３(26mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
【０６９３】
＜実施例１６４＞
〜化合物０１６４の合成〜
（化合物０１６４−１の合成）
【０６９４】
【化２２０】
0005792128.tif 000219
【０６９５】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりにイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに化合物０２１１−１を用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物０１６４−１(60mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):537.
（化合物０１６４の合成）
【０６９６】
【化２２１】
0005792128.tif 000220
【０６９７】
実施例７３において、化合物００７０の代わりに化合物０１６４−１を用いたこと以外は実施例７３と同様の方法で、化合物０１６４塩酸塩（61mg）を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):437.4
【０６９８】
＜実施例１６５＞
〜化合物０１６５の合成〜
【０６９９】
【化２２２】
0005792128.tif 000221
【０７００】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、４−（２−クロロフェニル）ブタン−１−アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６５(18mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):421.
【０７０１】
＜実施例１６６＞
〜化合物０１６６の合成〜
【０７０２】
【化２２３】
0005792128.tif 000222
【０７０３】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、４−（３−クロロフェニル）ブタン−１−アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６６（19mg）を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):421.
【０７０４】
＜実施例１６７＞
〜化合物０１６７の合成〜
【０７０５】
【化２２４】
0005792128.tif 000223
【０７０６】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、４−（４−クロロフェニル）ブタン−１−アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６７(18mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):421.
【０７０７】
＜実施例１６８＞
〜化合物０１６８の合成〜
【０７０８】
【化２２５】
0005792128.tif 000224
【０７０９】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、４−（２−メトキシフェニル）ブタン−１−アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６８(21mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
【０７１０】
＜実施例１６９＞
〜化合物０１６９の合成〜
【０７１１】
【化２２６】
0005792128.tif 000225
【０７１２】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、４−（３−メトキシフェニル）ブタン−１−アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１６９(17mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
【０７１３】
＜実施例１７０＞
〜化合物０１７０の合成〜
【０７１４】
【化２２７】
0005792128.tif 000226
【０７１５】
実施例１６１において、化合物０１６１−１を合成するのに用いた（２Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，４−ペンタンジオールの代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）−ペンタン−２，４−ジオールを用いる以外は、実施例１６１と同様の方法で、化合物０１７０(11mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
【０７１６】
＜実施例１７１＞
〜化合物０１７１の合成〜
【０７１７】
【化２２８】
0005792128.tif 000227
【０７１８】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、４−（２−フルオロフェニル）ブタン−１−アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７１(17mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):405.
【０７１９】
＜実施例１７２＞
〜化合物０１７２の合成〜
【０７２０】
【化２２９】
0005792128.tif 000228
【０７２１】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、４−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７２(25mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.21(1H,s),9.82(1H,s),9.31(1H,t),9.10(1H,d),8.48(1H,s),8.29(1H,d),8.20(1H,d),8.17(1H,s),7.44(1H,d),7.35-7.04(4H,m),2.69(2H,t),1.72-1.56(4H,m).
MSm/z(M+H):405.
【０７２２】
＜実施例１７３＞
〜化合物０１７３の合成〜
【０７２３】
【化２３０】
0005792128.tif 000229
【０７２４】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７３(36mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):417.
【０７２５】
＜実施例１７４＞
〜化合物０１７４の合成〜
（化合物０１７４−１の合成）
【０７２６】
【化２３１】
0005792128.tif 000230
【０７２７】
２−（４−ブロモブチル）−１，３−ジオキソラン(2mL)及びフタルイミドカリウム(2.94g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を80℃で16時間攪拌した。室温に冷却した後に、水(20mL)、トルエン(40mL)及び酢酸エチル(10mL)を加え分液し、水層をトルエン(40mL)と酢酸エチル(10mL)の混合溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物とヒドラジン１水和物(1.35mL)のイソプロパノール(50mL)溶液を80℃で9時間攪拌した。室温に冷却した後にイソプロパノール(20mL)及びエタノール(10mL)を加え超音波処理し、セライト濾過した。溶媒を減圧下留去した後に、酢酸エチル(30mL)、6Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(5mL)及び飽和食塩水(5mL)を加え分液し、水層を酢酸エチル(30mL)で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、化合物０１７４−１(1.87g)を無色油状物として得た。
（化合物０１７４の合成）
【０７２８】
【化２３２】
0005792128.tif 000231
【０７２９】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、化合物０１７４−１を用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７４(53mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):383.
【０７３０】
＜実施例１７５＞
〜化合物０１７５の合成〜
【０７３１】
【化２３３】
0005792128.tif 000232
【０７３２】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンを、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールの代わりに１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７５(34mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.81(1H,s),9.32(1H,d),9.07(1H,d),8.45(1H,s),8.21(1H,d),8.16(1H,d),8.13(1H,s),7.51(1H,d),7.38-7.17(6H,m),4.31-4.22(1H,m),4.19(2H,t),3.67(2H,s),3.57(4H,t),2.87-2.78(1H,m),2.74-2.65(1H,m),2.62-2.53(1H,m),2.44-2.20(8H,m),2.02-1.91(2H,m),1.83-1.70(1H,m).
MSm/z(M+H):541.
【０７３３】
＜実施例１７６＞
〜化合物０１７６の合成〜
【０７３４】
【化２３４】
0005792128.tif 000233
【０７３５】
実施例０１７５で用いた（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの代わりに、（３Ｓ）−（＋）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１７６(29mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):541.
【０７３６】
＜実施例１７７＞
〜化合物０１７７の合成〜
【０７３７】
【化２３５】
0005792128.tif 000234
【０７３８】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、４−（１−ピロリジノ）ブチルアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１７７(29mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):380.
【０７３９】
＜実施例１７８＞
〜化合物０１７８の合成〜
【０７４０】
【化２３６】
0005792128.tif 000235
【０７４１】
実施例０１７５で用いた（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの代わりに、４−シクロヘキシル−ブチルアミンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１７８(29mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):520.
【０７４２】
＜実施例１７９＞
〜化合物０１７９の合成〜
【０７４３】
【化２３７】
0005792128.tif 000236
【０７４４】
実施例０１７５で用いた（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの代わりに、３−アミノ−１−フェニルブタンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１７９(17mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):514.
【０７４５】
＜実施例１８０＞
〜化合物０１８０の合成〜
【０７４６】
【化２３８】
0005792128.tif 000237
【０７４７】
実施例０１７５で用いた（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの代わりに、(４，４−ジフルオロシクロヘキシル)メタンアミンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１８０（３３ｍg）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.88(1H,s),9.39(1H,brs),9.06(1H,d),8.48(1H,s),8.23(1H,d),8.21(1H,d),8.15(1H,s),7.45(1H,d),4.21(2H,t),3.57(4H,t),3.23(2H t),2.36-2.25(6H,m),2.12-1.68(9H,m),1.33(2H,t).
MSm/z(M+H):514.
【０７４８】
＜実施例１８１＞
〜化合物０１８１の合成〜
【０７４９】
【化２３９】
0005792128.tif 000238
【０７５０】
実施例０１７５で用いた（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの代わりに、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１８１(28mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.77(1H,s),9.24(1H,d),9.06(1H,d),8.48(1H,s),8.20(1H,d),8.14(1H,s),8.09(1H,d),7.47(1H,d),4.21(2H,t),3.78-3.65(1H,m),3.57(4H,t),2.38-2.24(6H,m),2.06-1.60(6H,m),1.54-1.42(1H,m),1.32-1.02(6H,m),1.18(3H,d).
MSm/z(M+H):492.
【０７５１】
＜実施例１８２＞
〜化合物０１８２の合成〜
（化合物０１８２−１の合成）
【０７５２】
【化２４０】
0005792128.tif 000239
【０７５３】
２、２−ジメチル吉草酸(1.90mL)、トリエチルアミン(2.05mL)及びジフェニルホスホリルアジド(3.18mL)のトルエン溶液を80℃で4時間加熱攪拌した。反応溶液を氷浴にて冷却後、飽和重曹水(5mL)を加えて攪拌した後に分液し、水層をトルエン(2mL)で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物０００１−４(1.00g)及び１，４−ジオキサン(8mL)と混合した。混合溶液をマイクロウェーブ反応装置で、140℃で１時間過熱攪拌した。溶媒を減圧下留去し、75ｖ／ｖ％メタノール水（2mL）を加え超音波処理した。更に析出した固体を濾過し、75ｖ／ｖ％メタノール水(2mL)、メタノール(1mL)で洗浄した後に乾燥して、化合物０１８２−１(1.38g)を淡橙色固体として得た。
MSm/z(M+H):351.
（化合物０１８２の合成）
【０７５４】
【化２４１】
0005792128.tif 000240
【０７５５】
化合物１８２−１(1.38g)及び１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを(5.14g)、炭酸ナトリウム(420mg)、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(140mg)の水(3mL)及び１，４−ジオキサン(39mL)溶液を窒素雰囲気下100℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した反応溶液から溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル(2mL)を加えて懸濁後に還流し、室温にて攪拌しながら冷却した。析出した固体を超音波処理した後に濾過し、酢酸エチル(2mL)で2回洗浄し、化合物０１８２(1.31g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.64(1H,s),9.33(1H,s),9.05(1H,d),8.48(1H,s),8.19(1H,d),8.13(1H,s),8.02(1H,d),7.43(1H,d),4.21(2H,t),3.57(4H,t),2.38-2.24(6H,m),2.05-1.94(2H,m),1.75-1.67(2H,m),1.48-1.34(8H,m),0.97(3H,t).
MSm/z(M+H):466.
【０７５６】
＜実施例１８３＞
〜化合物０１８３の合成〜
【０７５７】
【化２４２】
0005792128.tif 000241
【０７５８】
実施例０１７５で用いた（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンの代わりに、４−（２−フルオロフェニル）ブチルアミンを用いる以外は実施例０１７５と同様の方法で、化合物０１８３(19mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),9.32-9.27(1H,m),9.06(1H,d),8.47(1H,s),8.25(1H,d),8.20(1H,d),8.13(1H,s),7.44(1H,d),7.35-7.28(1H,m),7.25-7.03(3H,m),4.20(2H,t),3.57(4H,t),2.69(2H,t),2.31-2.28(6H,m),2.04-1.94(2H,m),1.71-1.55(4H,m).
MSm/z(M+H):532.
【０７５９】
＜実施例１８４＞
〜化合物０１８４の合成〜
【０７６０】
【化２４３】
0005792128.tif 000242
【０７６１】
実施例０１８２で用いた１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルをの代わりに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールを用いる以外は実施例０１８２と同様の方法で、化合物０１８４を淡黄色固体として(9.9mg)得た。
MSm/z(M+H):339.
【０７６２】
＜実施例１８５＞
〜化合物０１８５の合成〜
【０７６３】
【化２４４】
0005792128.tif 000243
【０７６４】
実施例５３において、イソシアン酸イソプロピルの代わりに、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールの代わりに１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例５３と同様の方法で、化合物０１８５(34mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):438.
【０７６５】
＜実施例１８６＞
〜化合物０１８６の合成〜
【０７６６】
【化２４５】
0005792128.tif 000244
【０７６７】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、シクロプロピルメタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１８６(23mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):309.
【０７６８】
＜実施例１８７＞
〜化合物０１８７の合成〜
【０７６９】
【化２４６】
0005792128.tif 000245
【０７７０】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、１−アダマンタンメタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１８７(6.7mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):403.
【０７７１】
＜実施例１８８＞
〜化合物０１８８の合成〜
【０７７２】
【化２４７】
0005792128.tif 000246
【０７７３】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、シクロブチルメチルアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１８８(14mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):323.
【０７７４】
＜実施例１８９＞
〜化合物０１８９の合成〜
【０７７５】
【化２４８】
0005792128.tif 000247
【０７７６】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１８９(24mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
【０７７７】
＜実施例１９０＞
〜化合物０１９０の合成〜
【０７７８】
【化２４９】
0005792128.tif 000248
【０７７９】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９０(15mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
【０７８０】
＜実施例１９１＞
〜化合物０１９１の合成〜
【０７８１】
【化２５０】
0005792128.tif 000249
【０７８２】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９１(15mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
【０７８３】
＜実施例１９２＞
〜化合物０１９２の合成〜
【０７８４】
【化２５１】
0005792128.tif 000250
【０７８５】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９２(14mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):339.
【０７８６】
＜実施例１９３＞
〜化合物０１９３の合成〜
【０７８７】
【化２５２】
0005792128.tif 000251
【０７８８】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、（Ｓ）−（＋）−テトラヒドロフルフリルアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９３(13mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):339.
【０７８９】
＜実施例１９４＞
〜化合物０１９４の合成〜
【０７９０】
【化２５３】
0005792128.tif 000252
【０７９１】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンタン−１−アミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９４(6.7mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
【０７９２】
＜実施例１９５＞
〜化合物０１９５の合成〜
【０７９３】
【化２５４】
0005792128.tif 000253
【０７９４】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、１−メチルシクロブチルアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９５(14mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):323.
【０７９５】
＜実施例１９６＞
〜化合物０１９６の合成〜
【０７９６】
【化２５５】
0005792128.tif 000254
【０７９７】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、１−（メトキシメチル）シクロブタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９６(5.9mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
【０７９８】
＜実施例１９７＞
〜化合物０１９７の合成〜
【０７９９】
【化２５６】
0005792128.tif 000255
【０８００】
実施例６４で用いた４−フェニルブチルアミンの代わりに、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンを用いる以外は実施例６４と同様の方法で、化合物０１９７(9.4mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):339.
【０８０１】
＜実施例１９８＞
〜化合物０１９８の合成〜
【０８０２】
【化２５７】
0005792128.tif 000256
【０８０３】
シクロペンタンカルバルデヒド(0.45mL)、（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド(556mg)及び硫酸銅(1.34g)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で24時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、無色油状物を得た。得られた油状物のジクロロメタン(18mL)溶液を-45℃に冷却した後にメチルマグネシウムブロミド35%ジエチルエーテル溶液（2.2mL）を滴下した。反応溶液を-45℃で3時間攪拌した後に、室温にて12時間攪拌した。反応溶液を氷浴にて冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)と水(5mL)を加え20分攪拌した。反応溶液を分液し、更に水層を酢酸エチル（20mL）で２回洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロペンチルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(723mg)を無色油状物として得た。これに、メタノール(1.7mL)溶液と4Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液(1.7mL)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、ジイソプロピルエーテル（10mL）を加え超音波処理した。析出した固体を濾過し、（Ｒ）−１−シクロペンタンエタンアミン塩酸塩(60mg)を無色固体として得た。化合物０００１−４(30mg)及びクロロ炭酸フェニル(0.025mL)のピリジン(0.9mL)溶液を50度で4時間加熱攪拌した。更に（Ｒ）−１−シクロペンタンエタンアミン塩酸塩(60mg)と炭酸水素ナトリウム(50mg)を添加後、50℃で3時間攪拌した。室温に冷却した反応溶液を濃縮し、水(1mL)及び6Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.04mL)を加えて超音波処理した。析出した固体を濾過し、濾物を水(1mL)、メタノール水溶液で洗浄した。得られた固体と１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール(59mg)、炭酸ナトリウム(14mg)、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（7mg）の水(0.1mL)、１，４−ジオキサン(1.9mL)溶液を、封管を用いて100℃で12時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）を用いて精製した。溶媒を減圧下留去し、アセトニトリル(1mL)を加えた後に超音波処理した。析出した固体を濾過し、濾物をアセトニトリル(1mL)で洗浄して、化合物０１９８(9.4mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):351.
【０８０４】
＜実施例１９９＞
〜化合物０１９９の合成〜
【０８０５】
【化２５８】
0005792128.tif 000257
【０８０６】
実施例１９８で用いた（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドの代わりに、（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドを用いる以外は実施例１９８と同様の方法で、化合物０１９９(4.1mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):351.
【０８０７】
＜実施例２００＞
〜化合物０２００の合成〜
【０８０８】
【化２５９】
0005792128.tif 000258
【０８０９】
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（1.0g）のメタノール(200mL)溶液を、水素添加反応装置（H-Cube、ThalesNao社製）で反応を行った（10bar、1mL／min、 40℃、10％Ｐｄ／Ｃ）。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣、４−ジメチルアミノピリジン(600mg)及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(3.3g)のアセトニトリル(30mL)溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラ−ト(1.94g)を得た。これに、メタノール(40mL)を添加し、氷浴で冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(697mg)を加え2時間攪拌した。次に、酢酸(1mL)を加え、溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カルバメート(1.47g)を得た。これとトリエチルアミン(1.7mL)のテトラヒドロフラン(28mL)溶液を氷浴で冷却後、塩化メタンスルホニル(0.63mL)を滴下し、室温で6時間攪拌した。次に、メタノール(1mL)を添加後、溶媒を減圧下留去した。残渣に、酢酸エチル(30mL)と水(10mL)を加え分液し、水層を酢酸エチル(20mL)で2回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）メチルメタンスルホナート(532mg)を得た。これとテトラブチルアンモニウムビフルオリド(1.0mL)のアセトニトリル(20mL)溶液を85℃で6時間攪拌した。更にテトラブチルアンモニウムビフルオリド(0.5mL)を加え、85℃で16時間過熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル(20mL)と水(5mL)を加え、分液した。水層を酢酸エチル(10mL)で2回洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（フルオロメチル）シクロペンチル）カルバマート(353mg)を得た。これに、エタノール(1.5mL)と4Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液(1.7mL)を加え、室温で6時間、更に40℃で3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、ジイソプロピルエーテル(10mL)を加え超音波処理した。デカンテーションした後に乾燥後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（フルオロメチル）シクロペンタンアミン塩酸塩(157mg)を得た。次に、実施例１２２で用いた（Ｒ）−１−シクロペンタンエタンアミン塩酸塩の代わりに、得られた（１Ｓ，３Ｒ）−３−（フルオロメチル）シクロペンタンアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１２２と同様の方法で、化合物０２００(1.4mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):355.
【０８１０】
＜実施例２０１＞
〜化合物０２０１の合成〜
【０８１１】
【化２６０】
0005792128.tif 000259
【０８１２】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０２０１(12mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):382.
【０８１３】
＜実施例２０２＞
〜化合物０２０２の合成〜
【０８１４】
【化２６１】
0005792128.tif 000260
【０８１５】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、１−ピペリジン−１−プロパンアミンを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０２０２(14mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):380.
【０８１６】
＜実施例２０３＞
〜化合物０２０３の合成〜
【０８１７】
【化２６２】
0005792128.tif 000261
【０８１８】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、４−フェニルブチルアミンを用い、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０２０３(5mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):514.
【０８１９】
＜実施例２０４＞
〜化合物０２０４の合成〜
【０８２０】
【化２６３】
0005792128.tif 000262
【０８２１】
実施例９５において、化合物００９５を合成するのに用いた３−フェニルプロピルアミンの代わりに、１−ピロリジンアミン塩酸塩を用いたこと以外は実施例９５と同様の方法で、化合物０２０４(6mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):324.
【０８２２】
＜実施例２０５＞
〜化合物０２０５の合成〜
【０８２３】
【化２６４】
0005792128.tif 000263
【０８２４】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２０５(8.4mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):339.
【０８２５】
＜実施例２０６＞
〜化合物０２０６の合成〜
（化合物０２０６−１の合成）
【０８２６】
【化２６５】
0005792128.tif 000264
【０８２７】
４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.22g)、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド(0.35g)及び炭酸カリウム(0.31g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を、窒素雰囲気下、80℃にて16時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物０２０６−１(0.23g)を得た。
MSm/z(M+H):396.
（化合物０２０６の合成）
【０８２８】
【化２６６】
0005792128.tif 000265
【０８２９】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに化合物０２０６−１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２０６（59mg）を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):524.
【０８３０】
＜実施例２０７＞
〜化合物０２０７の合成〜
（化合物０２０７−１の合成）
【０８３１】
【化２６７】
0005792128.tif 000266
【０８３２】
化合物０２０６（20mg）のエタノール（0.20mL）溶液に、ヒドラジン１水和物（1滴）を加え、70℃にて0.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて減圧下溶媒を除去した。得られた固体をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、化合物０２０７−１（10.9mg）を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):394.
（化合物０２０７の合成）
【０８３３】
【化２６８】
0005792128.tif 000267
【０８３４】
化合物０２０７−１(10mg)の１，４−ジオキサン(0.50mL)溶液に、炭酸カリウム(14mg)とビス（２−ブロモエチル）エーテル(3.8μL)を加え、70℃にて15時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製した。濃縮して得られた残渣をさらに、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）で精製し、化合物０２０７(1.3mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):464.
【０８３５】
＜実施例２０８＞
〜化合物０２０８の合成〜
【０８３６】
【化２６９】
0005792128.tif 000268
【０８３７】
化合物０１３８−１(30mg)の１，４−ジオキサン(1.0mL)溶液に、ベンゼンスルホニルイソシアナート(34μL)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。析出した固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して化合物０２０８(20mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):508.
【０８３８】
＜実施例２０９＞
〜化合物０２０９の合成〜
（化合物０２０９−１の合成）
【０８３９】
【化２７０】
0005792128.tif 000269
【０８４０】
実施例１３８において、化合物０１３８−１を合成するのに用いた１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２０９−１(0.23g)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):283.
（化合物０２０９の合成）
【０８４１】
【化２７１】
0005792128.tif 000270
【０８４２】
実施例１３８において、化合物０１３８を合成するのに用いた化合物０１３８−１の代わりに、化合物０２０９−１を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２０９(24mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):410.
【０８４３】
＜実施例２１０＞
〜化合物０２１０の合成〜
【０８４４】
【化２７２】
0005792128.tif 000271
【０８４５】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、  ２００４、  ４１、  ９３１  を参考にして合成した）を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２１０(8.1mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.25-8.16(2H,m),8.14(1H,d),7.49(1H,d),4.19(2H,t),4.15-4.02(1H,m),2.21(2H,t),2.13(6H,s),2.05-1.87,(4H,m),1.84-1.44,(6H,m).
MSm/z(M+H):408.
【０８４６】
＜実施例２１１＞
〜化合物０２１１の合成〜
（化合物０２１１−１の合成）
【０８４７】
【化２７３】
0005792128.tif 000272
【０８４８】
実施例２０６において、化合物０２０６−１を合成するのに用いたＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドの代わりに４−（３−ブロモプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００９／１０４９１Ａ１に従って合成した。）を用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２１１−１(0.78g)を淡黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):421.
（化合物０２１１の合成）
【０８４９】
【化２７４】
0005792128.tif 000273
【０８５０】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに化合物２１１−１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２１１(44mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):549.
【０８５１】
＜実施例２１２＞
〜化合物０２１２の合成〜
【０８５２】
【化２７５】
0005792128.tif 000274
【０８５３】
化合物０２１１(40mg)にトリフルオロ酢酸(0.50mL)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。メタノールを加えて減圧下溶媒を除去した後、飽和重曹水を加えて攪拌し、さらにメタノールを加えて減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）し、化合物０２１２(27mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):449.
【０８５４】
＜実施例２１３＞
〜化合物０２１３の合成〜
【０８５５】
【化２７６】
0005792128.tif 000275
【０８５６】
化合物０２０９−１(30mg)のピリジン(1.0mL)溶液に、クロロチオノギ酸フェニル(74μL)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応溶液にクロロチオノギ酸フェニル(74μL)を追加し、60℃にて1時間攪拌した後、さらにクロロチオノギ酸フェニル(74μL)を追加して0.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン(0.18mL)を加え、60℃にて0.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、減圧下溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）し、化合物０２１３(4.2mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):436.
【０８５７】
＜実施例２１４＞
〜化合物０２１４の合成〜
（化合物０２１４−１の合成）
【０８５８】
【化２７７】
0005792128.tif 000276
【０８５９】
化合物０００１−５(0.20g)、ビス（ピナコラート）ジボロン(0.23g)、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（49mg）及び酢酸カリウム(0.12g)の１，４−ジオキサン(2.0mL)溶液を、窒素雰囲気下、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチル、2Ｍ塩酸を加え、析出した固体を濾過し、酢酸エチル、アセトンで洗浄して化合物０２１４−１(0.16g)を灰色固体として得た。
MSm/z(M+H):301.
（化合物０２１４−２の合成）
【０８６０】
【化２７８】
0005792128.tif 000277
【０８６１】
化合物０２１４−１(15mg)、４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(19mg)、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(3.6mg)、炭酸ナトリウム(11mg)、１，４−ジオキサン(1.0mL)及び水(0.1mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下、100℃にて16時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。濃縮して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０２１４−２(4.3mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):506.
（化合物０２１４の合成）
【０８６２】
【化２７９】
0005792128.tif 000278
【０８６３】
化合物０２１４−２(4.0mg)のメタノール(0.10mL)溶液に、4Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液（0.10mL）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて中和し、減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム‐メタノール、ＮＨシリカ）で精製し、化合物０２１４(2.6mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):406.
【０８６４】
＜実施例２１５＞
〜化合物０２１５の合成〜
（化合物０２１５−１の合成）
【０８６５】
【化２８０】
0005792128.tif 000279
【０８６６】
３−ピラゾールカルボン酸エチル(1.0g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(7.0mL)溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（1.6g）を加え、室温にて1時間攪拌した後、60℃に昇温して0.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水と亜硫酸ナトリウムを加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物０２１５−１(1.0g)を淡黄色固体として得た。
（化合物０２１５−２の合成）
【０８６７】
【化２８１】
0005792128.tif 000280
【０８６８】
化合物０２１５−２(0.50g)とヨードメタン(0.23mL)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液に、0℃にて60％水素化ナトリウム(99mg)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物０２１５−２(0.37g)を無色油状物として得た。
（化合物０２１５の合成）
【０８６９】
【化２８２】
0005792128.tif 000281
【０８７０】
実施例２１４において、化合物０２１４−２を合成するのに用いた４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに化合物０２１５−２を用いたこと以外は実施例２１４と同様の方法で化合物０２１５（8.6mg）を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):409.
【０８７１】
＜実施例２１６＞
〜化合物０２１６の合成〜
【０８７２】
【化２８３】
0005792128.tif 000282
【０８７３】
化合物０２１５(5.0mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、室温にて1Ｍ水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル溶液(24μL)を加え、0.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とメタノールを加え、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物０２１６(4.5mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),9.38-9.25(1H,m),9.01(1H,d),8.36(1H,d),8.33(1H,s),8.22(1H,d),7.49(1H,d),5.33(1H,t),4.55(2H,d),4.16-4.03(1H,m),3.89(3H,s),2.01-1.84(2H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):367.
【０８７４】
＜実施例２１７＞
〜化合物０２１７の合成〜
【０８７５】
【化２８４】
0005792128.tif 000283
【０８７６】
化合物０２１６(2.0mg)のテトラヒドロフラン(0.50mL)溶液に、0℃にてトリエチルアミン(20μL)及びメタンスルホニルクロリド(2μL)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。さらにメタンスルホニルクロリド（4μL）を追加し、0.5時間攪拌した後、クロロホルム(0.5mL)を加えて10分攪拌した。反応液に2Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(27μL)を加えて10分攪拌した後、さらに2Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(55μL)を追加し、80℃にて0.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。濃縮して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０２１７(1.6mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):394.
【０８７７】
＜実施例２１８＞
〜化合物０２１８の合成〜
【０８７８】
【化２８５】
0005792128.tif 000284
【０８７９】
化合物０００１−５(30mg)、１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(30mg)、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(6.3mg)、炭酸ナトリウム(19mg)、１，４−ジオキサン(1.0mL)及び水(0.10mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下、100℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、４−（メチルスルホニル）ピペリジン塩酸塩（36mg）を加え、80℃にて2時間、100℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した後、さらに分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物０２１８(8.5mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):512.
【０８８０】
＜実施例２１９＞
〜化合物０２１９の合成〜
（化合物０２１９−１の合成）
【０８８１】
【化２８６】
0005792128.tif 000285
【０８８２】
実施例２１５において、化合物０２１５−２を合成するのに用いたヨードメタンの代わりに（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルクロリドを用いたこと以外は実施例２１５と同様の方法で化合物０２１９−１(0.273g)を位置異性体混合物（無色油状物）として得た。
（化合物０２１９−２の合成）
【０８８３】
【化２８７】
0005792128.tif 000286
【０８８４】
実施例２１４において、化合物０２１４−２を合成するのに用いた４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに化合物０２１９−１を用いたこと以外は実施例２１４と同様の方法で化合物０２１９−２(0.22g)を位置異性体混合物（淡黄色固体）として得た。
MSm/z(M+H):525.
（化合物０２１９−３の合成）
【０８８５】
【化２８８】
0005792128.tif 000287
【０８８６】
実施例２１６において、化合物０２１６を合成するのに用いた化合物０２１５の代わりに化合物０２１９−２を用いたこと以外は実施例２１６と同様の方法で化合物０２１９−３(59mg)を位置異性体混合物（褐色固体）として得た。
MSm/z(M+H):483.
（化合物０２１９の合成）
【０８８７】
【化２８９】
0005792128.tif 000288
【０８８８】
実施例２１４において、化合物０２１４を合成するのに用いた化合物０２１４−２の代わりに化合物０２１９−３を用いたこと以外は実施例２１４と同様の方法で化合物０２１９（5.3mg）を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):353.
【０８８９】
＜実施例２２０＞
〜化合物０２２０の合成〜
（化合物０２２０−１の合成）
【０８９０】
【化２９０】
0005792128.tif 000289
【０８９１】
実施例１３８において、１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、化合物０２１１−１を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２０−１(0.17g)を黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):438.
（化合物０２２０−２の合成）
【０８９２】
【化２９１】
0005792128.tif 000290
【０８９３】
実施例１３８において、化合物０１３８−１の代わりに、化合物０２２０−１を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２０−２(44mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):565.
（化合物０２２０の合成）
【０８９４】
【化２９２】
0005792128.tif 000291
【０８９５】
化合物０２２０−２(40mg)のメタノール(1.0mL)溶液に4Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液(1.0mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。析出した固体を濾別した後、酢酸エチルで洗浄し、化合物０２２０の塩酸塩(25mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):465.
【０８９６】
＜実施例２２１＞
〜化合物０２２１の合成〜
（化合物０２２１−１の合成）
【０８９７】
【化２９３】
0005792128.tif 000292
【０８９８】
実施例１３８において、化合物０１３８−１を合成するのに用いた１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−アミンを用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２１−１（76mg）を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):297.
（化合物０２２１の合成）
【０８９９】
【化２９４】
0005792128.tif 000293
【０９００】
実施例１３８において、化合物０１３８を合成するのに用いた化合物０１３８−１の代わりに、化合物０２２１−１を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２１(31mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):424.
【０９０１】
＜実施例２２２＞
〜化合物０２２２の合成〜
（化合物０２２２−１の合成）
【０９０２】
【化２９５】
0005792128.tif 000294
【０９０３】
実施例２４において、化合物００２４−１を合成するのに用いたアゼチジンの代わりに、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いたこと以外は実施例２４と同様の方法で、化合物０２２２−１(0.43g)を無色油状物として得た。
（化合物０２２２−２の合成）
【０９０４】
【化２９６】
0005792128.tif 000295
【０９０５】
実施例１３８において、化合物０１３８−１を合成するのに用いた１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、化合物０２２２−１を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２２−２(0.21g)を白色固体として得た。
MS m/z(M+H):424.
（化合物０２２２−３の合成）
【０９０６】
【化２９７】
0005792128.tif 000296
【０９０７】
実施例１３８において、化合物０１３８を合成するのに用いた化合物０１３８−１の代わりに、化合物０２２２−２を用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２２２−３(44mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):551.
（化合物０２２２の合成）
【０９０８】
【化２９８】
0005792128.tif 000297
【０９０９】
実施例２２０において、化合物０２２０を合成するのに用いた化合物０２２０−２の代わりに、化合物０２２２−３を用いたこと以外は実施例２２０と同様の方法で、化合物０２２２塩酸塩(39mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):451.
【０９１０】
＜実施例２２３＞
〜化合物０２２３の合成〜
【０９１１】
【化２９９】
0005792128.tif 000298
【０９１２】
実施例３６において、化合物００３６を合成するのに用いたピペリジンの代わりに１−メチルピペラジンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物０２２３(5.9mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):449.
【０９１３】
＜実施例２２４＞
〜化合物０２２４の合成〜
（化合物０２２２−１の合成）
【０９１４】
【化３００】
0005792128.tif 000299
【０９１５】
化合物０００１−５(0.10g)、ビス（ピナコラート）ジボロン(0.11g)、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド(24mg)及び酢酸カリウム(59mg)の１，４−ジオキサン(1.0mL)溶液を、窒素雰囲気下、100℃にて1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、30％過酸化水素水溶液(68μL)と飽和重曹水(1.0mL)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にメタノールを加えて減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２２４−１(70mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):273.
（化合物０２２４の合成）
【０９１６】
【化３０１】
0005792128.tif 000300
【０９１７】
化合物０２２４−１(20mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、60％水素化ナトリウム(13mg)を加え、室温にて10分攪拌した後、クロロピラジン(13μL)を加え、80℃にて1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、メタノールを加えて減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２２４(6.6mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):351.
【０９１８】
＜実施例２２５、２２６＞
〜化合物０２２５、０２２６の合成〜
（化合物０２２５−１の合成）
【０９１９】
【化３０２】
0005792128.tif 000301
【０９２０】
実施例１において、化合物０００１−５の代わりに化合物０００１−３を、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２２５−１(0.35g)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):245.
（化合物０２２５−２の合成）
【０９２１】
【化３０３】
0005792128.tif 000302
【０９２２】
化合物０２２５−１(0.20g)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、70％メタクロロ過安息香酸(1.2g)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と亜硫酸ナトリウムを加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、化合物０２２５−２（0.24g）を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):261.
（化合物０２２５−３の合成）
【０９２３】
【化３０４】
0005792128.tif 000303
【０９２４】
実施例１において、化合物０００１−２を合成するのに用いた化合物０００１−１の代わりに化合物０２２５−２を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２２５−３(0.20g)を位置異性体混合物（黄色固体）として得た。
MSm/z(M+H):279.
（化合物０２２５−４の合成）
【０９２５】
【化３０５】
0005792128.tif 000304
【０９２６】
化合物０２２５−３(0.2g)、１，４−ジオキサン(5.0mL)及び25％アンモニア水溶液（5.0mL）の混合溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で2時間、140℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧下除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２２５−４（55mg）を位置異性体混合物（白色固体）として得た。
MSm/z(M+H):260.
（化合物０２２５、０２２６の合成）
【０９２７】
【化３０６】
0005792128.tif 000305
【０９２８】
実施例１において、化合物０００１を合成するのに用いた化合物０００１−４の代わりに化合物０２２５−４を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２２５(6.9mg)及び化合物０２２６(2.5mg)をそれぞれ白色固体として得た。
化合物０２２５
MSm/z(M+H):371.
化合物０２２６
MSm/z(M+H):371.
【０９２９】
＜実施例２２７＞
〜化合物０２２７の合成〜
【０９３０】
【化３０７】
0005792128.tif 000306
【０９３１】
実施例２２５、２２６に準じて得られた化合物０２２５と化合物０２２６の混合物(化合物０２２５：化合物０２２６＝６．６：１、30mg)、ベンゾフェノンイミン(27μL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(7.4mg)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(9.4mg)、炭酸セシウム(53mg)及び１，４−ジオキサン(1.0mL)の混合溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で0.5時間、150℃で0.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(7.4mg)、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン(9.4mg)及び炭酸セシウム(53mg)を追加し、150℃にて1時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、2Ｍ塩酸(1.0mL)を加えた後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣にメタノールと飽和重曹水を加えて中和した後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２２７(3.8mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):352.
【０９３２】
＜実施例２２８＞
〜化合物０２２８の合成〜
【０９３３】
【化３０８】
0005792128.tif 000307
【０９３４】
化合物０２１４(16mg)及び36％ホルムアルデヒド水溶液(17μL)のメタノール(0.4mL)及びジクロロメタン(0.40mL)溶液に、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(42mg)を加え、室温にて19時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２２８(11mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.75(1H,s),9.14(1H,bd),9.08(1H,d),8.58(1H,s),8.23-8.17(2H,m),8.15(1H,d),7.50(1H,d),4.26-3.99(2H,m),2.93-2.82(2H,m),2.22(3H,s),2.15-1.87(8H,m),1.83-1.47(6H,m).
MSm/z(M+H):420.
【０９３５】
＜実施例２２９＞
〜化合物０２２９の合成〜
【０９３６】
【化３０９】
0005792128.tif 000308
【０９３７】
実施例２２８において、化合物０２２８の合成に用いた36％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにプロピオンアルデヒドを用いたこと以外は実施例２２８と同様の方法で、化合物０２２９(3.7mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):448.
【０９３８】
＜実施例２３０＞
〜化合物０２３０の合成〜
【０９３９】
【化３１０】
0005792128.tif 000309
【０９４０】
実施例２２８において、化合物０２２８の合成に用いた３６％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例２２８と同様の方法で、化合物０２３０(4.1mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):434.
【０９４１】
＜実施例２３１＞
〜化合物０２３１の合成〜
【０９４２】
【化３１１】
0005792128.tif 000310
【０９４３】
実施例２２８において、化合物０２２８の合成に用いた36％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトンを用いたこと以外は実施例２２８と同様の方法で、化合物０２３１(4.9mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):448.
【０９４４】
＜実施例２３２＞
〜化合物０２３２の合成〜
【０９４５】
【化３１２】
0005792128.tif 000311
【０９４６】
化合物０２１２(7.0mg)及び36％ホルムアルデヒド水溶液(10μL)のメタノール(0.20mL)及びジクロロメタン(0.20mL)溶液に、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２３２(3.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.17(1H,bd),9.0(1H,d),8.49(1H,s),8.24-8.15(2H,m),8.13(1H,d),7.49(1H,d),4.19(2H,t),4.15-4.01(1H,m),2.45-2.20(6H,m),2.14(3H,s),2.04-1.88(4H,m),1.84-1.48(6H,m).
MSm/z(M+H):463.
【０９４７】
＜実施例２３３＞
〜化合物０２３３の合成〜
【０９４８】
【化３１３】
0005792128.tif 000312
【０９４９】
実施例２３２において、化合物０２３２の合成に用いた36％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例２３２と同様の方法で、化合物０２３３(1.6mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):477.
【０９５０】
＜実施例２３４、２３５＞
〜化合物０２３４、０２３５の合成〜
（化合物０２３４、０２３５の合成）
【０９５１】
【化３１４】
0005792128.tif 000313
【０９５２】
実施例２２５、２２６に準じて得られた化合物０２２５と化合物０２２６の混合物(化合物０２２５：化合物０２２６＝６．６：１、18mg)のメタノール(0.50mL)溶液に、室温にて5Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で1時間、150℃で0.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物０２３４(7.2mg)及び化合物０２３５(2.1mg)をそれぞれ白色固体として得た。
化合物０２３４
MSm/z(M+H):367.
化合物０２３５
MSm/z(M+H):367.
【０９５３】
＜実施例２３６、２３７＞
（化合物０２３６、０２３７の合成）
【０９５４】
【化３１５】
0005792128.tif 000314
【０９５５】
実施例２２５、２２６に準じて得られた化合物０２２５と化合物０２２６の混合物(化合物０２２５：化合物０２２６＝６．６：１、50mg)、メチルホウ酸(24mg)、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(9.6mg)、炭酸ナトリウム(29mg)、１，４−ジオキサン(1.0mL)及び水(0.10mL)の混合溶液を、窒素雰囲気下、100℃にて28時間攪拌した。反応液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、濃縮して得られた固体をさらに分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）にて精製し、化合物０２３６(10mg)及び０２３７(1.3mg)をそれぞれ白色固体として得た。
化合物０２３６
MSm/z(M+H):351.
化合物０２３７
MSm/z(M+H):351.
【０９５６】
＜実施例２３８＞
〜化合物０２３８の合成〜
【０９５７】
【化３１６】
0005792128.tif 000315
【０９５８】
実施例２１４において、化合物０２１４−２を合成するのに用いた４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いたこと以外は実施例２１４と同様の方法で化合物０２３８(7.7mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):337.
【０９５９】
＜実施例２３９＞
〜化合物０２３９の合成〜
（化合物０２３９−１の合成）
【０９６０】
【化３１７】
0005792128.tif 000316
【０９６１】
化合物０００１−５(50mg)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、窒素雰囲気下、-78℃にて1.64Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液(0.23mL)を加え、1.5時間攪拌した。反応溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(56μL)を加え、-78℃にて1.5時間攪拌した後、室温に昇温して1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、析出した固体を濾過し、酢酸エチルと水で洗浄して化合物０２３９−１(21mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):285.
（化合物０２３９の合成）
【０９６２】
【化３１８】
0005792128.tif 000317
【０９６３】
化合物０２３９−１(21mg)と炭酸カリウム(30mg)のメタノール(1.0mL)溶液に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(28mg)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２３９(3.3mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):324.
【０９６４】
＜実施例２４０＞
〜化合物０２４０の合成〜
（化合物０２４０−１の合成）
【０９６５】
【化３１９】
0005792128.tif 000318
【０９６６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−モルホリノプロポキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート(0.20g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、0℃にて60％水素化ナトリウム(69mg)を加え、0℃にて10分、室温にて0.5時間攪拌した。反応溶液に４−（３−ブロモプロピル）モルホリン(0.26g)を加え、0℃で0.5時間、室温で1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、化合物０２４０−１(0.33g)を黄色油状物として得た。
（化合物０２４０−２の合成）
【０９６７】
【化３２０】
0005792128.tif 000319
【０９６８】
化合物０２４０−１(0.33g)のメタノール(2.0mL)溶液に、4Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液(2.0mL)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、化合物０２４０−２塩酸塩(0.23g)を黄色固体として得た。
（化合物０２４０の合成）
【０９６９】
【化３２１】
0005792128.tif 000320
【０９７０】
実施例８において、化合物０００８の合成に用いたモルホリンの代わりに化合物０２４０−２を用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０２４０(18mg)を淡黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):455.
【０９７１】
＜実施例２４１＞
〜化合物０２４１の合成〜
（化合物０２４１−１の合成）
【０９７２】
【化３２２】
0005792128.tif 000321
【０９７３】
実施例２４０において、化合物０２４０−１の合成に用いた４−（３−ブロモプロピル）−モルホリンの代わりに４−（２−ブロモエチル）モルホリンを用いたこと以外は実施例２４０と同様の方法で化合物０２４１−１(0.17g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４１−２の合成）
【０９７４】
【化３２３】
0005792128.tif 000322
【０９７５】
実施例２４０において、化合物０２４０−２の合成に用いた化合物０２４０−１の代わりに化合物０２４１−１を用いたこと以外は実施例２４０と同様の方法で化合物０２４１−２(0.14g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４１の合成）
【０９７６】
【化３２４】
0005792128.tif 000323
【０９７７】
実施例８において、化合物０００８の合成に用いたモルホリンの代わりに化合物０２４１−２を用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０２４１(16mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):441.
【０９７８】
＜実施例２４２＞
〜化合物０２４２の合成〜
【０９７９】
【化３２５】
0005792128.tif 000324
【０９８０】
実施例８において、化合物０００８の合成に用いたモルホリンの代わりに３−メトキシアゼチジン塩酸塩を用いたこと以外は実施例８と同様の方法で化合物０２４２(17mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):342.
【０９８１】
＜実施例２４３＞
〜化合物０２４３の合成〜
（化合物０２４３−１の合成）
【０９８２】
【化３２６】
0005792128.tif 000325
【０９８３】
３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール(0.50g)のピリジン(3.8mL)溶液に、0℃にてメタンスルホニルクロリド(0.33mL)を加え、室温にて30分攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０２４３−１(0.33g)を白色固体として得た。
（化合物０２４３−２の合成）
【０９８４】
【化３２７】
0005792128.tif 000326
【０９８５】
実施例２０６おいて、化合物０２０６−１の合成に用いたＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドの代わりに化合物０２４３−１を用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２４３−２(0.30g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４３の合成）
【０９８６】
【化３２８】
0005792128.tif 000327
【０９８７】
実施例１において、化合物０００１の合成に用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに化合物０２４３−２を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２４３(26mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.07(1H,d),8.46(1H,s),8.26-8.08(3H,m),7.50(1H,d),4.15-3.97(3H,m),2.30(6H,s),2.19(2H,s),2.03-1.86(2H,m),1.84-1.47(6H,m),0.88(6H,s).
MSm/z(M+H):436.
【０９８８】
＜実施例２４４＞
〜化合物０２４４の合成〜
（化合物０２４４−１の合成）
【０９８９】
【化３２９】
0005792128.tif 000328
【０９９０】
（S）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール(0.30g)、炭酸カリウム(0.54g)及び2Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(4.9mL)の混合溶液を9時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、固体を濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、化合物０２４４−１(0.19g)を黄色油状物として得た。
（化合物０２４４−２の合成）
【０９９１】
【化３３０】
0005792128.tif 000329
【０９９２】
実施例２４３において、化合物０２４３−１の合成に用いた３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノールの代わりに化合物０２４４−１を用いたこと以外は実施例２４３と同様の方法で化合物０２４４−２(0.17g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４４−３の合成）
【０９９３】
【化３３１】
0005792128.tif 000330
【０９９４】
実施例２０６において、化合物０２０６−１の合成に用いたＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドの代わりに化合物０２４４−２を用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２４４−３(29mg)を無色油状物として得た。
（化合物０２４４の合成）
【０９９５】
【化３３２】
0005792128.tif 000331
【０９９６】
実施例１において、化合物０００１の合成に用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに化合物０２４４−３を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２４４(13mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):422.
【０９９７】
＜実施例２４５＞
〜化合物０２４５の合成〜
（化合物０２４５−１の合成）
【０９９８】
【化３３３】
0005792128.tif 000332
【０９９９】
実施例２４４において、化合物０２４４−１の合成に用いた（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに（Ｒ）−（−）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールを用いたこと以外は実施例２４４と同様の方法で化合物０２４５−１(0.20g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４５−２の合成）
【１０００】
【化３３４】
0005792128.tif 000333
【１００１】
実施例２４３において、化合物０２４３−１の合成に用いた３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノールの代わりに化合物０２４５−１を用いたこと以外は実施例２４３と同様の方法で化合物０２４５−２(0.21g)を無色油状物として得た。
（化合物０２４５−３の合成）
【１００２】
【化３３５】
0005792128.tif 000334
【１００３】
実施例２０６において、化合物０２０６−１の合成に用いたＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドの代わりに化合物０２４５−２を用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２４５−３(26mg)を無色油状物として得た。
（化合物０２４５の合成）
【１００４】
【化３３６】
0005792128.tif 000335
【１００５】
実施例１において、化合物０００１の合成に用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに化合物０２４５−３を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２４５(17mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):422.
【１００６】
＜実施例２４６＞
〜化合物０２４６の合成〜
（化合物０２４６−１の合成）
【１００７】
【化３３７】
0005792128.tif 000336
【１００８】
実施例２０６において、化合物０２０６−１の合成に用いたＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドの代わりに３−ブロモプロピル  アセタートを用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２４６−１(1.2g)を黄色油状物として得た。
MSm/z(M+H):295.
（化合物０２４６−２の合成）
【１００９】
【化３３８】
0005792128.tif 000337
【１０１０】
実施例１において、化合物０００１の合成に用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに化合物０２４６−１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２４６−２(0.18g)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):423.
（化合物０２４６−３の合成）
【１０１１】
【化３３９】
0005792128.tif 000338
【１０１２】
化合物０２６４−２(0.18g)のエタノール（2.0mL）溶液に、5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.26mL）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に3Ｍ塩酸を加えて中和し、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２４６−３(96mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):381.
（化合物０２４６−４の合成）
【１０１３】
【化３４０】
0005792128.tif 000339
【１０１４】
化合物０２４６−３(96mg)のピリジン(2.5mL)溶液に、0℃にてメタンスルホニルクロリド(39μL)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２４６−４(98mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):459.
（化合物０２４６の合成）
【１０１５】
【化３４１】
0005792128.tif 000340
【１０１６】
実施例３６において、化合物００３６の合成に用いた化合物００３６−１の代わりに化合物０２４６−４を、ピペリジンの代わりにピロリジンを用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物０２４６(12mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.17(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.25-8.06(3H,m),7.49(1H,d),4.21(2H,t),4.16-3.99(1H,m),2.46-2.32(6H,m),2.09-1.88(4H,m),1.85-1.46(10H,m).
MSm/z(M+H):434.
【１０１７】
＜実施例２４７＞
〜化合物０２４７の合成〜
【１０１８】
【化３４２】
0005792128.tif 000341
【１０１９】
実施例３６において、化合物００３６の合成に用いた化合物００３６−１の代わりに化合物０２４６−４を、ピペリジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−フルオロピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物０２４７(3.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.24-8.10(3H,m),7.49(1H,d),5.35-5.02(1H,m),4.22(2H,t),4.16-3.99(1H,m),2.89-2.69(2H,m),2.42(2H,t),2.34-1.49(12H,m).
MSm/z(M+H):452.
【１０２０】
＜実施例２４８＞
〜化合物０２４８の合成〜
【１０２１】
【化３４３】
0005792128.tif 000342
【１０２２】
実施例３６において、化合物００３６の合成に用いた化合物００３６−１の代わりに化合物０２４６−４を、ピペリジンの代わりに（Ｒ）−（−）−フルオロピロリジン塩酸塩を用いたこと以外は実施例３６と同様の方法で化合物０２４８(2.6mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.76(1H,s),9.16(1H,bd),9.06(1H,d),8.51(1H,s),8.24-8.10(3H,m),7.49(1H,d),5.35-5.02(1H,m),4.22(2H,t),4.16-3.99(1H,m),2.89-2.69(2H,m),2.42(2H,t),2.34-1.49(12H,m).
MSm/z(M+H):452.
【１０２３】
＜実施例２４９＞
〜化合物０２４９の合成〜
（化合物０２４９−１の合成）
【１０２４】
【化３４４】
0005792128.tif 000343
【１０２５】
実施例２０６において、化合物０２０６−１の合成に用いたＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドの代わりに４−ブロモブチル  アセタートを用いたこと以外は実施例２０６と同様の方法で化合物０２４９−１(0.17g)を無色液体として得た。
MSm/z(M+H):309.
（化合物０２４９の合成）
【１０２６】
【化３４５】
0005792128.tif 000344
【１０２７】
実施例１において、化合物０００１の合成に用いた２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに化合物０２４９−１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で、化合物０２４９(0.18g)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):437.
【１０２８】
＜実施例２５０＞
〜化合物０２５０の合成〜
（化合物０２５０−１の合成）
【１０２９】
【化３４６】
0005792128.tif 000345
【１０３０】
化合物００９５−１(100mg)及びクロロギ酸フェニル(88μL)にピリジン(3mL)を加え、40℃で6時間攪拌した。さらに、４−フェニルブチルアミンを加え50℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、化合物０２５０−１(65mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H)：399．
（化合物０２５０の合成）
【１０３１】
【化３４７】
0005792128.tif 000346
【１０３２】
化合物０２５０−１(40mg)の１，４−ジオキサン(1mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（20mg、ＷＯ２００８／１３９１６１に従って合成した。）、炭酸セシウム(82mg)、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン(14mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）(14mg)を加え、窒素雰囲気下加熱還流で4.75時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、ジクロロメタン(1mL)及びトリフルオロ酢酸(0.6mL)を加え、室温で8時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物０２５０(10mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):402.
【１０３３】
＜実施例２５１＞
〜化合物０２５１の合成〜
（化合物０２５１−１の合成）
【１０３４】
【化３４８】
0005792128.tif 000347
【１０３５】
実施例１３８において、化合物１３８−１合成に用いた１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いたこと以外は実施例１３８と同様の方法で、化合物０２５１−１(300mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):226.
（化合物０２５１の合成）
【１０３６】
【化３４９】
0005792128.tif 000348
【１０３７】
化合物０２５１−１(201mg)に氷冷下で１，４−ジオキサン(8.9mL)、イソチオシアン酸ベンゾイル(0.24mL)を加え、室温に戻し１時間攪拌後、55℃で2時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することで化合物０２５１(232mg)を黄色固体として得た。
MSm/z(M+H):389.
【１０３８】
＜実施例２５２
〜化合物０２５２の合成〜
【１０３９】
【化３５０】
0005792128.tif 000349
【１０４０】
化合物００９５−１(30mg)及びビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチルアミン(18mg)に１，４−ジオキサン(1.5mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で0.5時間攪拌した。この反応液に１，４−ジオキサン(1.5mL)、水(50uL)、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチルアミン(53mg)、炭酸ナトリウム(18.5mg)及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(6.2mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で2時間攪拌した。反応溶液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、黄色固体を得た。得られた固体を、4Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液（1.5mL）に溶解し、2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２５２(12.5mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):475.
【１０４１】
＜実施例２５３＞
〜化合物０２５３の合成〜
（化合物０２５３−１の合成）
【１０４２】
【化３５１】
0005792128.tif 000350
【１０４３】
化合物００９５−１(50mg)及びクロロギ酸フェニル(44μL)にピリジン(1.5mL)を加え、40℃で6時間攪拌した。さらに、１−アミノ−１−メチルシクロペンタン塩酸塩及びトリエチルアミン(124μL)を加え50℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、化合物０２５３−１(31.5mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H):349.
（化合物０２５３の合成）
【１０４４】
【化３５２】
0005792128.tif 000351
【１０４５】
化合物０２５３−１(30mg)、モルホリン(29.9uL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(4.9mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル(8.1mg)及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(16.5mg)に窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン(1.7mL)を加え、100℃にて１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。濃縮して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０２５３(13.6mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.53(1H,s),9.40(1H,bs),8.64(1H,d),8.08(1H,d),7.24(1H,d),7.14(1H,d),3.80(4H,t),2.03-2.13(2H,m),1.56-1.76(6H,m),1.46(3H,s).
MSm/z(M+H):356.
【１０４６】
＜実施例２５４＞
〜化合物０２５４の合成〜
（化合物０２５４−１の合成）
【１０４７】
【化３５３】
0005792128.tif 000352
【１０４８】
実施例１４６において、化合物１４６−１を合成するのに用いたｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシラートの代わりに４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いたこと以外は実施例０１４６と同様の方法で化合物０２５４−１(35.5mg)を白色固体として得た。
（化合物０２５４の合成）
【１０４９】
【化３５４】
0005792128.tif 000353
【１０５０】
実施例２２０において、化合物０２２０を合成するのに用いた化合物０２２０−２の代わりに、化合物０２５４−１を用いたこと以外は実施例２２０と同様の方法で、化合物０２５４の塩酸塩(28.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.72(1H,bs),9.23(1H,bs),9.11(1H,d),8.90-8.79(2H,m),8.58(1H,s),8.58(1H,s),8.27(1H,s),8.21(1H,d),8.15(1H,d),4.57(1H,m),3.20-3.02(2H,m),2.73(1H,m),2.27(1H,m),2.32-2.08(8H,m),1.80-1.58(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):420.
【１０５１】
＜実施例２５５＞
〜化合物０２５５の合成〜
【１０５２】
【化３５５】
0005792128.tif 000354
【１０５３】
化合物０２５４の塩酸塩(14.3mg)、メタノール(1.1mL)及びジクロロメタン(1.1mL)に20％ホルマリン(660uL)を加え30分間攪拌した。この反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(34.1mg)を加え室温で2時間攪拌した。反応溶液を、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、黄色固体を得た。得られた固体を、4Ｍ塩化水素/１，４−ジオキサン溶液（1.5mL）に溶解し、2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製し、化合物０２５５（12.5mg）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.65(1H,s),9.25(1H,bs),9.07(1H,d),8.58(1H,s),8.21-8.16(2H,m),8.08(1H,d),7.47(1H,d),4.18(1H,m),2.92-2.84(2H,m),2.73(1H,m),2.27(1H,m),2.22(3H,s),2.16-1.96(8H,m),1.80-1.58(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):434.
【１０５４】
＜実施例２５６＞
〜化合物０２５６の合成〜
（化合物０２５６−１の合成）
【１０５５】
【化３５６】
0005792128.tif 000355
【１０５６】
実施例０２１１において、化合物０２１１を合成するのに用いた化合物０００１−５の代わりに化合物０２５３−１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２５６−１(42mg)を白色固体として得た。
（化合物０２５６の合成）
【１０５７】
【化３５７】
0005792128.tif 000356
【１０５８】
実施例２１２において、化合物０２１２を合成するのに用いた化合物０２１１の代わりに化合物０２５６−１を用いたこと以外は実施例２１２と同様の方法で化合物０２５６塩酸塩(29.8mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.80-9.92(1H,m),9.74-9.53(2H,m),9.16-9.13(2H,d),9.07-8.99(1H,m),8.60(1H,s),8.33-8.24(2H,m),7.57(1H,d),4.36-4.28(2H,m),3.25-3.16(2H,m),2.40-2.24(2H,m),2.16-2.05(2H,m),1.80-1.60(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):477.
【１０５９】
＜実施例２５７＞
〜化合物０２５７の合成〜
【１０６０】
【化３５８】
0005792128.tif 000357
【１０６１】
実施例２５５において、化合物０２５５を合成するのに用いた化合物０２５４の代わりに化合物０２５６−１を用いたこと以外は実施例２５５と同様の方法で化合物０２５７(9.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.66(1H,s),9.28(1H,bs),9.06(1H,d),8.49(1H,s),8.20-8.18(2H,m),8.06(1H,d),7.46(1H,d),4.19(2H,t),2.40-2.23(6H,m),2.14(3H,s),2.04-1.88(4H,m),1.80-1.58(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):477.
【１０６２】
＜実施例２５８＞
〜化合物０２５８の合成〜
【１０６３】
【化３５９】
0005792128.tif 000358
【１０６４】
実施例２１０において、化合物０２１０を合成するのに用いた化合物０００１−５の代わりに化合物０２５３−１を用いたこと以外は実施例２１０と同様の方法で化合物０２５８(17.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.66(1H,s),9.28(1H,bs),9.06(1H,d),8.50(1H,s),8.20-8.18(2H,m),8.07(1H,d),7.47(1H,d),4.19(2H,t),2.21(2H,t),2.14(6H,s),2.01-1.90(4H,m),1.80-1.60(6H,m),1.47(3H,s).
MSm/z(M+H):422.
【１０６５】
＜実施例２５９＞
〜化合物０２５９の合成〜
（化合物０２５９−１の合成）
【１０６６】
【化３６０】
0005792128.tif 000359
【１０６７】
化合物０００１−４(50mg)、イミダゾール(23.8mg)、ヨウ化銅(17mg)、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン(18.4mg)及び炭酸セシウム(94.5mg)に、ジメチルスルホキシド(1.7mL)を加え、150℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、ＮＨシリカ）にて精製した。濃縮して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物０２５９−１(12mg)を白色固体として得た。
（化合物０２５６の合成）
【１０６８】
【化３６１】
0005792128.tif 000360
【１０６９】
実施例1において、化合物０００１−５を合成するのに用いた化合物０００１−４の代わりに化合物０２５９−１を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化合物０２５９(10.4mg)を白色固体として得た。
MSm/z(M+H)：323.
【１０７０】
次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
【１０７１】
試験例１  ＰＩ３Ｋα酵素アッセイ
本発明の化合物のＰＩ３Ｋα阻害活性の評価は、以下に記載の方法に従って行った。
ＰＩ３Ｋα酵素アッセイには、バキュロウィルス発現システムを用いて産生されたヒトＰＩ３Ｋα蛋白質をビオチン化したもの（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）用いた。また酵素活性の検出にはＡＤＰ−Ｇｌｏ  ｋｉｎａｓｅ  ａｓｓａｙ  （ＰＲＯＭＥＧＡ社）を用いた。
【１０７２】
ヒトＰＩ３Ｋα蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む１０μＬ反応液（３  ｎＭ  ＰＩ３Ｋα、４０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２０  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、ｐＨ７．５）を、１５分間室温で静置した。その後、基質であるＬ−α−Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ４，５−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  （ＰＩＰ２）  （ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＬＩＣＨ社）とＡＴＰ  （ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＬＩＣＨ社）の混合液５μＬを終濃度がそれぞれ５０μＭ、１００μＭになるよう添加し、さらに６０分間２５℃で静置して酵素反応を行った。
【１０７３】
反応後、ＡＤＰ−Ｇｌｏ  ｒｅａｇｅｎｔ（ＰＲＯＭＥＧＡ社）  １５μＬを添加し、６０分間室温に静置することで酵素反応を停止させた。その後、さらにＫｉｎａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＰＲＯＭＥＧＡ社）  ３０μＬを加え４０分間室温で静置した後、酵素反応によって産生されたＡＤＰを発光強度により定量した。
発光強度の測定にはＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いた。
【１０７４】
試験例２  ＥＲＫ２酵素アッセイ
本発明の化合物のＥＲＫ２阻害活性の評価は、以下に記載の方法に従って行った。
ＥＲＫ２酵素アッセイには、大腸菌発現システムを用いて産生されたグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合ヒトＥＲＫ２蛋白質（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いた。
ＥＲＫ２蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む１２μＬ反応液（２ｎＭ  ＥＲＫ２、１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＤＴＴ，  ０．００３％
Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ７．５）を、１５分間室温で静置した。その後、基質ペプチドであるＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ８  （５−ＦＡＭ−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫ−ＣＯＯＨ）  （Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ社）とＡＴＰ  （ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＬＩＣＨ社）の混合液  ３μＬを終濃度がそれぞれ４．２５μＭ、４３．１μＭになるよう添加し、さらに１２０分間２５℃で静置して酵素反応を行った。
反応後、０．５％  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ  ８  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を含む反応停止液  （１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１１．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５．６％  Ｂｒｉｊ３５、ｐＨ７．５）を２７μＬ添加し、酵素反応を停止させた。その後、ＬａｂＣｈｉｐ  Ｅｚ  Ｒｅａｄｅｒ  （Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ社）を用いてリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを分離しリン酸化ペプチドの割合を定量した。
【１０７５】
化合物の阻害活性はＩＣ５０（５０％阻害濃度）を用いて評価した。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ社）を用いて算出した。
ＩＣ５０の結果を下記評価基準に従って評価した。評価結果を表１〜表１４に示す。また併せて代表的な化合物のＩＣ５０を表１５に示す。
【１０７６】
〜評価基準〜、
＋＋＋    ０．１μＭ  ＞  ＩＣ５０
＋＋      ０．１μＭ  ＜  ＩＣ５０  ＜  １μＭ
＋        １μＭ  ＜  ＩＣ５０  ＜  １０μＭ
−        １０μＭ  ＜  ＩＣ５０
【１０７７】
【表１】
0005792128.tif 000361
【１０７８】
【表２】
0005792128.tif 000362
【１０７９】
【表３】
0005792128.tif 000363
【１０８０】
【表４】
0005792128.tif 000364
【１０８１】
【表５】
0005792128.tif 000365
【１０８２】
【表６】
0005792128.tif 000366
【１０８３】
【表７】
0005792128.tif 000367
【１０８４】
【表８】
0005792128.tif 000368
【１０８５】
【表９】
0005792128.tif 000369
【１０８６】
【表１０】
0005792128.tif 000370
【１０８７】
【表１１】
0005792128.tif 000371
【１０８８】
【表１２】
0005792128.tif 000372
【１０８９】
【表１３】
0005792128.tif 000373
【１０９０】
【表１４】
0005792128.tif 000374
【１０９１】
本発明化合物は、ＰＩ３Ｋα及びＥＲＫ２の少なくとも一方の経路に対して強い阻害活性を示した。
【１０９２】
試験例３  細胞増殖阻害試験
本発明の化合物の細胞増殖阻害活性の評価は、以下に記載の方法に従って行った。
細胞増殖阻害試験には、下記のものを用いた。
［細胞］
ヒト大腸がん細胞株（ＨＣＴ１１６）
［維持培地］
ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ (ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社)+終濃度１０％ＦＢＳ+ＧＬＵＴＡ Ｍａｘ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ社）
［検出試薬］
Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）
【１０９３】
ＨＣＴ１１６を９６穴培養用マイクロプレート(Ｃｏｒｎｉｎｇ社)に７５０/ｗｅｌｌで播種(９０ｕＬ/ｗｅｌｌ)し、評価化合物（最終濃度：２５．００〜０．０１μＭまで３倍公比８ポイント）を加え、７２時間ＣＯ２インキュベーター（３７℃）中で培養した後Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏにより生存細胞数を計測した。発光強度の測定にはＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いた。
化合物の阻害活性はＩＣ５０（５０％阻害濃度）を用いて評価した。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ社）を用いて算出した。ＩＣ５０の結果を下記評価基準に従って評価した。評価結果を表１５に示す。
【１０９４】
〜評価基準〜
＋＋                  ＩＣ５０  ＜  １μＭ
＋        １μＭ  ＜  ＩＣ５０  ＜  １０μＭ
【１０９５】
【表１５】
0005792128.tif 000375
【１０９６】
本発明化合物は、HCT-116細胞に対して強い阻害活性を示した。
【産業上の利用可能性】
【１０９７】
本発明の１，５−ナフチリジン誘導体又はその塩並びにＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路の少なくとも一方の経路に対して優れた阻害活性を有し、例えば、細胞増殖性疾患、アレルギー・自己免疫疾患、神経変性疾患、循環器系疾患、炎症性疾患、内分泌異常、代謝異常及び感染症などの疾患の予防又は治療などの処置に有用であり、本発明の製造方法は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路に対して優れた阻害活性を有する化合物の製造中間体の製造方法として有用である。