(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その少なくとも一部分が、埋め込まれて体液と密に接触するように適合され、かつ前記体液中の検体のレベルを表す信号を生成する電気化学センサと、
前記電気化学センサに結合されて、前記体液中の前記検体のレベルを表す第１の信号と前記電気化学センサが埋め込まれてからの期間に関連した情報を含む第２の信号とを送信する送信器であって、２つの拡散符号の正規化された内積がゼロとなるように直交対として構成される拡散符号の組を使用して前記信号の送信を行うように構成および配置される送信器とを備え、
前記信号の送信が、体液中の検体のレベルを表す信号に関連する、各データ語がビット列から成るデータ・メッセージのビット毎の逐次送信として行われ、該逐次送信では、一連の複数のデータ語の送信が完了するまでは、１つのデータ・メッセージの各データ語のビット列中の第１のビットの送信と、該第１のビットに後続する同じデータ語のビット列中の第２のビットの送信とが連続して行われ、
前記電気化学センサが埋め込まれてからの期間に関連した情報が許容値よりも小さいとき、受信器により、前記拡散符号の組を用いた送信が排除されることを特徴とする検体監視装置。
【請求項２】
前記電気化学センサは可撓性を有する基板を有する、請求項１に記載の検体監視装置。
【請求項３】
前記電気化学センサは検体応答酵素がその少なくとも一部分の表面に配置された作用電極を有する、請求項１に記載の検体監視装置。
【請求項４】
前記電気化学センサは前記体液中のグルコース・レベルを表す信号を生成するように構成および配置されている、請求項１に記載の検体監視装置。
【請求項５】
前記第２の信号が、識別符号、及び前記電気化学センサが送信器に接続されてからの期間を表す値を更に含む、請求項１に記載の検体監視装置。
【請求項６】
前記送信器は、少なくとも２つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用するように構成および配置されている、請求項１に記載の検体監視装置。
【請求項７】
前記送信器は、少なくとも４つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用するように構成および配置されている、請求項６に記載の検体監視装置。
【請求項８】
前記送信器は、少なくとも８つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用するように構成および配置されている、請求項７に記載の検体監視装置。
【請求項９】
前記送信器は、少なくとも１６個の送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用するように構成および配置されている、請求項８に記載の検体監視装置。
【請求項１０】
各々が電気化学センサと送信器とからなる集団の検体監視装置を製造する方法であって、
前記集団の検体監視装置の第１の部分集団のうちの第１の送信器に第１の拡散符号セットを割り当てる工程と、
前記集団の検体監視装置の第２の部分集団のうちの第２の送信器に、前記第１の拡散符号セットを含まない第２の拡散符号セットを割り当てる工程と、
前記第１の送信器に対して、前記第１の電気化学センサが埋め込まれてからの期間に関連した第１の許容値を割り当てる工程と、
前記第２の送信器に対して、前記第２の電気化学センサが埋め込まれてからの期間に関連した第２の許容値を割り当てる工程と、
前記第１の送信器を前記電気化学センサに結合して、体液中の検体のレベルを表す信号を前記電気化学センサから受け取るための導電経路を前記第１の送信器に提供する工程とを有し、
前記第１の送信器は、２つの拡散符号の正規化された内積がゼロとなるように直交対として構成される拡散符号の組を使用して前記信号の送信を行い、該信号の送信を、体液中の検体のレベルを表す信号に関連する、各データ語がビット列から成るデータ・メッセージのビット毎の逐次送信として行い、一連の複数のデータ語の送信が完了するまでは、各データ語のビット列中の第１のビットの送信と、該第１のビットに後続する同じデータ語のビット列中の第２のビットの送信とを連続して行い、
前記第１の電気化学センサ又は前記第２の電気化学センサが埋め込まれてからの期間に関連した情報が許容値よりも小さいとき、受信器により、前記第１の拡散符号の組、前記第２の拡散符号の組、又は、前記第１の拡散符号の組と前記第２の拡散符号の組の双方を用いた送信が排除されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
前記送信器を前記電気化学センサに結合する工程は、前記送信器を前記電気化学センサに配置する工程からなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記送信器を前記電気化学センサに配置する工程は、前記送信器を、前記電気化学センサの可撓性を有する基板に配置することからなる、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、グルコース、乳酸などの検体を生体内で監視するための装置および方法に関する。より詳細には、本発明は、検体のレベルについての情報を患者に提供するように、電気化学センサを使用して検体を生体内監視するための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある個人のグルコースのレベル、または乳酸、酸素などの他の検体のレベルの監視は、その人の健康にとって極めて重要である。グルコースまたは他の検体のレベルが高い、または低いことが有害な効果を持つことがある。特に糖尿病患者にとっては、インスリンを投与して体内のグルコース・レベルを下げることが必要なとき、またはグルコースを摂取して体内のグルコース・レベルを高める必要があるときを判定しなければならないため、グルコースの監視は重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
血中グルコース・レベルを自己で監視するために多くの糖尿病患者が行なっている既存の方法では、定期的な血液の採取、試験片への血液の塗布、ならびに比色、電気化学または測光検出を使用した血中グルコース・レベルの測定が行なわれる。この方法では、一般に、体内のグルコース・レベルを連続的にまたは自動的に監視することができず、定期的に手作業で実施しなければならない。ただ、グルコースのレベルを一貫してチェックするかどうかには、大きく個人差がある。糖尿病患者の多くは、この定期的な検査を面倒だと感じており、グルコース・レベルの検査を忘れるか、または適切に検査を行なうための時間がない。さらに、一部の人は、痛みを伴う検査を避けたいと思っている。このため、患者が、高血糖または低血糖を来す可能性がある。個人のグルコース・レベルを連続的にまたは自動的に監視する生体内グルコース・センサがあれば、自己のグルコース・レベルまたは他の検体のレベルをより簡単に監視できるようになると思われる。
【０００４】
血液または間質液中のグルコースなどの検体を連続的または自動的に監視するさまざまな装置が開発されている。これらの装置の多くは、患者の血管または皮下組織に直接に埋め込まれた電気化学センサを使用する。しかしこれらの装置は多くの場合、再現可能に、安価に大量生産することが難しい。さらに、これらの装置は一般に、大きく、かさばり、柔軟性に欠け、その多くは、病院、診療所などの管理された医療施設以外では、患者の活動を制限しない限り、効果的に使用することができない。
【０００５】
装置のなかには、センサを所定の位置に保持するために、患者の皮膚の表面かその近傍に置かれる（患者に取り付けられることもある）センサ・ガイドを備えるものがある。一般に、これらのセンサ・ガイドはかさばり、運動の自由を奪う。さらに、センサ・ガイドまたはセンサは、センサを他の機器に接続してセンサからの信号を分析器へ導くケーブルまたはワイヤを含む。このようなセンサ・ガイドは大きく、かつケーブルおよびワイヤがあるため、日常的に適用されるこれらの装置は便利に使用することができない。センサを動作させることが可能で、かつ患者の運動および活動をあまり制限せずに分析器へ信号を供給し得る、小さくコンパクトな装置が求められている。
【０００６】
センサが埋め込まれている間の患者の快適さ、および患者の活動範囲は、グルコースなどの検体のレベルを連続的または自動的に生体内監視するために長時間使用されるセンサを設計する際に考慮すべき重要な点である。グルコースなどの検体のレベルを連続的に監視すると共に患者が通常どおり活動できるようにする、小さく快適な装置が求められている。検体の連続および／または自動監視では、検体のレベルが閾値に達したとき、または閾値に近づいたときに患者に警告することが可能である。例えば、グルコースの場合には、現在、患者が高血糖または低血糖の状態にあること、または高血糖または低血糖になりかかっていることを患者に警告するよう、監視装置を構成し得る。これによって、患者は適当な行動をとることが可能になる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般に、皮下埋込み式センサを使用して、検体のレベルを連続的かつ／または自動的に生体内監視する方法および装置に関する。これらの装置の多くは小さく、快適に使用でき、患者は様々な活動を行なうことができようになる。一実施形態は、皮膚の表面に配置されるように適合されたハウジングを有するセンサ制御ユニットである。ハウジングはさらに、電気化学センサの一部分を受け取るように適合されている。センサ制御ユニットは、ハウジングに配置され、センサの２つ以上のコンタクト・パッドに結合されるように構成された、２つ以上の導電性コンタクトを含む。ハウジングの中には送信器が配置されており、この送信器は、センサを使用して取得したデータを送信するために複数の導電性コンタクトに結合されている。センサ制御ユニットはさらに、例えば皮膚に接着するための接着剤、装着ユニット、受信器、処理回路、電源（例えば電池）、警報システム、データ記憶ユニット、監視回路監視回路、測定回路など、随意的にさまざまな構成要素を含んでもよい。随意的な他の構成要素については後述する。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、上で説明したセンサ制御ユニットを含むセンサ・アセンブリである。このセンサ・アセンブリはさらに、少なくとも１つの作用電極と、少なくとも１つの作用電極に結合した少なくとも１つのコンタクト・パッドとを有するセンサを有する。センサはさらに、例えば対電極、対電極／参照電極、参照電極、温度プローブなど、随意的な構成要素を有してもよい。センサの他の構成要素および随意的要素随意的要素については後述する。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、先に説明したセンサ制御ユニットを含む検体監視システムである。この検体監視システムはさらに、少なくとも１つの作用電極と、少なくとも１つの作用電極に結合した少なくとも１つのコンタクト・パッドとを有するセンサを含む。検体監視システムはさらに、センサ制御ユニットからのデータを受信する受信器と、受信器に結合されて検体のレベルを表示するディスプレイとを有する表示ユニットを含む。この表示ユニットは随意的に、例えば送信器、分析器、データ記憶ユニット、監視回路、入力装置、電源、時計、ランプ、小型携帯呼出し機、電話機インタフェース、コンピュータ・インタフェース、アラームまたは警報システム、ラジオ、較正ユニットなど、さまざまな構成要素を含んでもよい。表示ユニットの他の構成要素および随意的要素構成要素および随意的要素については後述する。さらに、検体監視システムまたは検体監視システムの構成要素は、随意的に、薬物または治療プロトコルを決定する機能を有するプロセッサ、および／または薬物送達システムを含む。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、電気化学センサを患者に挿入するための挿入キットである。挿入キットは挿入装置を含む。挿入装置の一部分は、電気化学センサの挿入中にセンサを支持するために適合された鋭く堅い平らな構造を有する。挿入キットはさらに、電気化学センサおよび挿入装置を受け入れるように構成されたポートを有する挿入銃を含む。挿入銃は、挿入装置および電気化学センサを患者の中へ送り込むための駆動機構と、センサを患者の中に残し、挿入装置を取り出すための後退機構とを有する。
【００１１】
他の実施形態は、電気化学センサを使用する方法である。装着ユニットを患者の皮膚に接着する。装着ユニットのポートと挿入銃の位置を合わせる。挿入銃の中に電気化学センサを配置し、次いで、挿入銃を使用して、電気化学センサを患者の皮膚に挿入する。挿入銃を取り除き、センサ制御ユニットのハウジングを装着ユニットに装着する。ハウジングに配置された複数の導電性コンタクトを、電気化学センサに配置された複数のコンタクト・パッドに結合して、センサを使用する準備を整える。
【００１２】
本発明の一実施形態は、埋め込まれた検体応答センサの故障を検出する方法である。検体応答センサを患者に埋め込む。検体応答センサはＮ個の作用電極および共通の対電極を含む。Ｎは２以上の整数である。次いで、Ｎ個の作用電極のうちの１つおよび共通対電極で生成された信号を取得し、もし共通対電極からの信号が、所定の閾値範囲内で、先の１つの作用電極からの信号のＮ倍でない場合には、センサは故障していると判定される。
【００１３】
他の実施形態は、患者に埋め込まれた少なくとも１つの作用電極を有する電気化学センサを較正する方法である。それぞれの作用電極から信号を生成させる。いくつかの条件を試験して、較正が適当かどうかを判定する。第１に、１つ以上のそれぞれの作用電極からの複数の信号は、その差が、第１の閾値よりも小さくなければならない。第２に、１つ以上のそれぞれの作用電極からの複数の信号は所定の範囲に入っていなければならない。第３に、１つ以上のそれぞれの作用電極からの複数の信号の変化速度が、第２の閾値よりも小さくなければならない。患者の体液の較正試料を検定して較正値を見つける。先に記載した条件が満たされる場合、この較正値を、１つ以上のそれぞれの作用電極からの複数の信号のうちの少なくとも１つの信号に関連付ける。
【００１４】
他の実施形態は、検体のレベルを監視する方法である。患者の皮膚にセンサを挿入し、センサ制御ユニットを患者の皮膚に取り付ける。センサ制御ユニットの２つ以上の導電性コンタクトをセンサのコンタクト・パッドに結合する。次いで、センサ制御ユニットを使用して、センサによって生成された信号から検体のレベルに関するデータを収集する。収集したデータを表示ユニットに送信し、検体のレベルの指示を表示ユニットに表示する。
【００１５】
本発明の以上の概要は、本発明の開示したそれぞれの実施形態または全ての実施態様を説明することを意図したものではない。図面および以下の詳細な説明は、これらの実施形態をより具体的に例証する。
【００１６】
本発明は、本発明のさまざまな実施形態の以下の詳細な説明を添付の図面とともに検討すると、より完全に理解することができる。
【００１７】
本発明は、さまざまな変形例および代替形態が可能であり、その詳細を図面によって例示し、以下で詳しく説明する。しかし、記載の特定の実施形態に本発明を限定しようとする意図はないことを理解されたい。これとは反対に、その意図は、添付の請求項によって定義される本発明の趣旨および範囲に含まれる全ての修正、等価物および代替物をカバーすることにある。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】皮下に埋込み式検体センサを使用した、本発明に基づく皮下検体監視装置の一実施形態のブロック図である。
【図２】本発明に基づく検体センサの一実施形態の上面図。
【図３Ａ】図２の検体センサの断面図。
【図３Ｂ】本発明に基づく検体センサの他の実施形態の断面図。
【図４Ａ】本発明に基づく検体センサの第３の実施形態の断面図。
【図４Ｂ】本発明に基づく検体センサの第４の実施形態の断面図。
【図５】図２の検体センサの先端部分の拡大上面図。
【図６】本発明に基づく検体センサの第５の実施形態の断面図。
【図７】図６の検体センサの先端部分の拡大上面図。
【図８】図６の検体センサの先端部分の拡大下面図。
【図９】図２の検体センサの側面図。
【図１０】図６の検体センサの上面図。
【図１１】図６の検体センサの下面図。
【図１２】本発明に基づくセンサおよび挿入装置の一実施形態の拡大側面図。
【図１３Ａ】図１２の挿入装置の一実施形態の断面図。
【図１３Ｂ】図１２の挿入装置の他の実施形態の断面図。
【図１３Ｃ】図１２の挿入装置の他の実施形態の断面図。
【図１４】本発明に基づく皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの一実施形態の断面図。
【図１５】図１４の皮膚表面取付けセンサ制御ユニットのベースの上面図。
【図１６】図１４の皮膚表面取付けセンサ制御ユニットのカバーの下面図。
【図１７】患者の皮膚の表面の図１４の皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの透視図。
【図１８Ａ】本発明に基づく皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの一実施形態のブロック図。
【図１８Ｂ】本発明に基づく皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの他の実施形態のブロック図。
【図１９Ａ】皮膚表面取付けセンサ制御ユニットのハウジングの内部表面に配置された、本発明に基づく導電性コンタクトの一実施形態の断面図。
【図１９Ｂ】皮膚表面取付けセンサ制御ユニットのハウジングの内部表面に配置された、本発明に基づく導電性コンタクトの他の実施形態の断面図。
【図１９Ｃ】皮膚表面取付けセンサ制御ユニットのハウジングの内部表面に配置された、本発明に基づく導電性コンタクトの他の実施形態の断面図。
【図１９Ｄ】皮膚表面取付けセンサ制御ユニットのハウジングの内部表面に配置された、本発明に基づく導電性コンタクトの他の実施形態の断面図。
【図１９Ｅ】皮膚表面取付けセンサ制御ユニットのハウジングの外部表面に配置された、本発明に基づく導電性コンタクトの一実施形態の断面図。
【図１９Ｆ】皮膚表面取付けセンサ制御ユニットのハウジングの外部表面に配置された、本発明に基づく導電性コンタクトの他の実施形態の断面図。
【図２０Ａ】検体監視装置で使用される、本発明に基づく電流−電圧変換器の一実施形態の概略図。
【図２０Ｂ】検体監視装置で使用される、本発明に基づく電流−電圧変換器の他の実施形態の概略図。
【図２１】検体監視装置で使用される、本発明に基づく開ループ変調システムの一実施形態のブロック図。
【図２２】本発明に基づく受信／表示ユニットの一実施形態のブロック図。
【図２３】受信／表示ユニットの一実施形態の正面図。
【図２４】受信／表示ユニットの第２の実施形態の正面図。
【図２５】本発明に基づく薬物送達システムの一実施形態のブロック図。
【図２６】本発明に基づく挿入銃の内部構造の透視図。
【図２７Ａ】本発明に基づく皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの一実施形態の上面図。
【図２７Ｂ】図２７Ａの皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの装着ユニットの一実施形態の上面図。
【図２８Ａ】挿入装置およびセンサを挿入した後の、本発明に基づく皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの他の実施形態の上面図。
【図２８Ｂ】図２８Ａの皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの装着ユニットの一実施形態の上面図。
【図２８Ｃ】図２８Ａの皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの電子回路の少なくとも一部分のハウジングの一実施形態の上面図。
【図２８Ｄ】図２８Ｃのハウジングの下面図。
【図２８Ｅ】ハウジングのカバーが外された、図２８Ａの皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの上面図。
【図２９】異なる温度での２つのセンサ電流−検体のレベル・プロファイルを示す図。
【図３０】１本の伝送媒体を横断してＣＤＭＡ受信器に同時に送信している、３つの符号分割多元接続（ＣＤＭＡ）送信器を示す図。
【図３１】インタリーブ伝送方式の下で送信することができるデータ・メッセージを示す図。
【図３２】基板に配置された送信器の可能な一実施形態を示す図。
【図３３】挿入キットとして組み立て、一緒に販売することが可能な挿入装置、センサ、挿入銃および装着ユニットを示す図。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、埋込み式センサを使用して、流体中のグルコース、乳酸などの検体の濃度を生体内で決定する、検体監視システムに適用可能である。このセンサを例えば、患者の皮下に埋め込んで、患者の間質液中の検体を連続的または定期的に監視することが可能である。続いてこれを使用して、患者の血中のグルコース・レベルを推定することが可能である。本発明によれば、静脈、動脈または流体を含む体内の他の部分に挿入する他の生体内検体センサを製作することが可能である。検体監視システムは一般に、数日から数週、またはそれ以上の期間にわたって検体のレベルを監視するように構成される。
【００２０】
本願明細書で使用する用語の定義を以下に示す。
【００２１】
「対電極」は、作用電極と対をなす電極である。対電極には、作用電極を流れる電流と大きさが等しく、逆の極性の電流が流れる。本発明の文脈では、用語「対電極」は、参照電極としても機能する対電極（すなわち対電極／参照電極）を含む。
【００２２】
「電気化学センサ」は、センサの表面での電気化学的な酸化および還元反応を介して試料中の検体の存在を検出し、かつ／または検体のレベルを測定するように構成された装置である。これらの反応は、試料中の検体の量、濃度またはレベルに相関させることが可能な電気信号に変換される。
【００２３】
「電解」は、電極での直接の、あるいは１種以上の電子移動剤を介した、化合物の電解酸化または電解還元である。
【００２４】
表面に捕捉され、または表面に化学的に結合したときに、化合物が表面に「固定化」されるという。
【００２５】
「非浸出性（ｎｏｎ−ｌｅａｃｈａｂｌｅ）」または「非放出性（ｎｏｎ−ｒｅｌｅａｓａｂｌｅ）」化合物、あるいは「非浸出的に配置された（ｎｏｎ−ｌｅａｃｈａｂｌｙ ｄｉｓｐｏｓｅｄ）」化合物は、センサを使用している間（例えばセンサが患者に埋め込まれている間、またはセンサが試料を測定している間）、作用電極の作用表面からさほど拡散しないような方法でセンサの表面に付着させた化合物と定義される。
【００２６】
例えばある成分が、センサの構成要素に共有結合、イオン結合、または配位結合し、かつ／または移動を妨げるポリマー・マトリックスまたは膜あるいはゾル−ゲル・マトリックスまたは膜に捕捉されたときに、その成分はセンサの内部に「固定化」されたという。
【００２７】
「電子移動剤」は、直接に、または他の電子移動剤と協同して、検体と作用電極の間で電子を運ぶ化合物である。電子移動剤の一例が酸化還元媒介物質である。
【００２８】
「作用電極」は、電子移動剤の媒介の有無にかかわらず、そこで検体（またはそのレベルが検体のレベルに依存する第２の化合物）が電解酸化または電解還元される電極である。
【００２９】
「作用表面」は、電子移動剤で覆われた、または電子移動剤に接近可能な作用電極の部分であって、検体を含む流体に暴露されるように構成された部分である。
【００３０】
「検出層」は、検体の電解を促進する成分を含んだセンサの構成要素である。検出層は、電子移動剤、検体の反応を触媒して電極での応答を生み出す触媒、これらの組合せなどの成分を含んでもよい。センサの一部の実施形態では、検出層が、作用電極の近くに、または作用電極の表面に非浸出的に配置された層である。
【００３１】
「非腐食性」導電材料には炭素、導電性ポリマーなどの非金属材料が含まれる。
【００３２】
検体センサ・システム
本発明の検体監視システムはさまざまな条件の下で利用することが可能である。検体監視システムで使用されるセンサおよび他のユニットの具体的な構成は例えば、意図する検体監視システムの用途、および検体監視システムが動作する条件によって決まる。検体監視システムの一実施形態は、患者または使用者に埋め込むように構成されたセンサを含む。センサの埋込みは例えば、血液中の検体のレベルを直接に検査するために、動脈または静脈系に実施することができる。あるいは、間質液中の検体のレベルを決定するために、センサを間質組織に埋め込むことができる。この間質液中の検体のレベルを、血液または他の流体中の検体のレベルに相関させ、かつ／または血液または他の流体中の検体のレベルに変換することができる。埋込み部位および埋込みの深さが、センサの具体的な形状、構成要素および構成に影響する場合がある。場合によっては、センサの埋込みの深さを制限するために皮下埋込みが好ましい場合がある。他の流体中の検体のレベルを決定するために、センサを体の他の領域に埋め込むこともできる。本発明の検体監視システムで使用するのに適したセンサの例が、本願明細書に援用する米国特許出願番号０９／０３４，３７２に記載されている。
【００３３】
埋込み式センサ４２、具体的には皮下埋込み式センサとともに使用される検体監視システム４０の一実施形態を図１のブロック図に示す。検体監視システム４０は少なくともその一部分を患者（例えば皮下、静脈または動脈）に埋め込むように構成されたセンサ４２と、センサ制御ユニット４４とを含む。センサ４２は、患者の皮膚に一般に取り付けられるセンサ制御ユニット４４に結合される。センサ制御ユニット４４はセンサ４２を操作する。操作には例えば、センサ４２の電極間に電圧を供給し、センサ４２からの信号を収集することが含まれる。センサ制御ユニット４４はセンサ４２からの信号を評価し、かつ／または、随意的な１台以上の受信／表示ユニット４６，４８に評価のため信号を送信することができる。センサ制御ユニット４４および／または受信／表示ユニット４６，４８は現在の検体のレベルを表示し、または他の方法で知らせることができる。さらに、センサ制御ユニット４４および／または受信／表示ユニット４６，４８は、例えば可聴または視覚警報、あるいは他の感覚刺激警報によって、検体のレベルが閾値に達したこと、または閾値に近いことを患者に指示することができる。一部の実施形態では、センサの一方の電極または随意的な温度プローブを通して電気ショックを警告として患者に送達することが可能である。例えば、グルコースを監視する場合には、警報を使用して、低血糖または高血糖グルコース・レベルにあること、および／あるいは低血糖または高血糖になりかかっていることを患者に警報することができる。
【００３４】
センサ
図２に示すように、センサ４２は、基板５０の表面に形成された少なくとも１つの作用電極５８を含む。センサ４２はさらに、少なくとも１つの対電極６０（または対電極／参照電極）、および／または少なくとも１つの参照電極６２（図８参照）を有してもよい。対電極６０および／または参照電極６２は基板５０の表面に形成することができ、あるいは別個のユニットとすることができる。例えば、対電極および／または参照電極を、やはり患者に埋め込まれる第２の基板の表面に形成することができ、あるいは埋込み可能センサの一部の実施形態では、少なくとも１つの作用電極を患者に埋め込み、対電極および／または参照電極は患者の皮膚の表面に配置することができる。皮膚表面の対電極および／または参照電極を埋込み式作用電極とともに使用することは、本願明細書に援用する米国特許第５５９３８５２号に記載されている。
【００３５】
少なくとも１つの作用電極５８は、基板５０の表面に配置された導電性トレース５２を使用して形成される。対電極６０および／または参照電極６２、ならびに温度プローブ６６（図８参照）などのセンサ４２の随意的な部分も、基板５０の表面に配置された導電性トレース５２を使用して形成することができる。これらの導電性トレース５２は、基板５０の平らな表面に凹みを形成するか、あるいは、例えば基板５０にエンボス加工を施し、基板５０をくぼませるか、または他の方法で基板５０に凹みを作り出すことによって形成された溝５４の中に形成することができる。
【００３６】
試料流体中の検体の電気化学検出および検体のレベルの決定を容易にするために、特に、裸電極の表面で所望の速度で、かつ／または所望の特異性で検体が電解されない場合に、検出層６４（図３Ａおよび３Ｂ参照）がしばしば、少なくとも１つの作用電極５８の近くに、または作用電極５８の表面に形成される。検体と作用電極５８の間で電子を直接にまたは間接的に移動させるために、検出層６４は電子移動剤を含んでもよい。検出層６４はさらに、検体の反応を触媒する触媒を含んでもよい。検出層の成分は、作用電極５８に近接し、または作用電極５８と接触した流体またはゲルとすることができる。あるいは、検出層６４の成分を、作用電極５８の近くに、または作用電極５８の表面に配置されたポリマーまたはゾル−ゲル・マトリックスの中に配置することができる。検出層６４の成分は、センサ４２の中に非浸出性に配置されていることが好ましい。センサ４２の成分がセンサ４２の内部に固定化されていることがより好ましい。
【００３７】
後に説明するが、電極５８，６０，６２および検出層６４の他にセンサ４２はさらに、温度プローブ６６（図６および８参照）、質量輸送制限層７４（図９参照）、生体適合層７５（図９参照）、および／または随意的に他の構成要素を有してもよい。これらの個別要素はそれぞれ、後に論じるように、センサ４２の機能を強化し、かつ／またはセンサ４２に由来する。
【００３８】
基板
基板５０は、例えばポリマーまたはプラスチック材料、およびセラミック材料を含む、さまざまな非電導性材料を使用して形成され得る。特定のセンサ４２に適した材料は、少なくとも部分的には、センサ４２の所望の用途および材料の特性に基づいて決定され得る。
【００３９】
一部の実施形態では基板は可撓性を有する。例えば、センサ４２が患者に埋め込むように構成されている場合には、センサ４２の埋込みおよび／または着用によって引き起こされる患者の痛みを和らげ、組織への損傷を低減するために、センサ４２を可撓にすることができる（ただし埋込み式センサに対して堅いセンサを使用することもできる）。可撓性を有する基板５０はしばしば患者の快適性を高め、より幅広い活動を可能にする。可撓性を有する基板５０に適した材料には例えば、非電導性プラスチックまたはポリマー材料および他の可撓性を有しかつ変形可能な非電導性材料が含まれる。有用なプラスチックまたはポリマー材料の例には、ポリカーボネート、ポリエステル（例えばＭｙｌａｒ（商標）およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ））、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリイミドなどの熱可塑性プラスチック、またはこれらの熱可塑性プラスチックの共重合体、例えばＰＥＴＧ（グリコール修飾ポリエチレンテレフタレート）が含まれる。
【００４０】
他の実施形態では、曲げまたは破壊に対する構造上の支持を与えるために、センサ４２が比較的に堅い基板５０を使用して作られる。基板５０として使用することができる堅い材料の例には、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素などの低導電性セラミックが含まれる。堅い基板を有する埋込み可能センサ４２の１つの利点は、センサ４２の先端および／または縁を鋭くして、追加の挿入装置なしでもセンサ４２を埋め込みやすくすることができる点である。
【００４１】
多くのセンサ４２および多くのセンサ応用例で、堅いセンサおよび可撓性を有するセンサの両方が十分に動作することを理解されたい。さらに、例えば基板５０の組成および／または厚さを変更することによって、センサ４２の可撓性を連続的に制御し、変更することができる。
【００４２】
可撓性に関する考慮事項に加えて、多くの場合に、埋込み可能センサ４２が毒性のない基板５０を有することが望ましい。基板５０は、１つ以上の適当な政府機関または民間団体によって生体内使用が認められていることが好ましい。
【００４３】
センサ４２は、埋込み可能センサ４２の挿入を容易にする、図１２に示すような随意的な機構を有してもよい。例えば、挿入を容易にするために、センサ４２の先端１２３を尖らせることができる。さらに、センサ４２は、センサ４２が動作している間、患者の組織内にセンサ４２を固定するのを助けるかえし１２５を有してもよい。しかし、かえし１２５は一般に小さく、そのため、交換のためにセンサ４２を取り外すときに皮下組織を傷つけることはほとんどない。
【００４４】
少なくとも一部の実施形態では基板５０が、センサ４２の全長に沿って均一な寸法を有するが、他の実施形態では、図２に示すように基板５０が、幅５３および５５が異なる遠位端６７および近位端６５を有する。これらの実施形態では、基板５０の遠位端６７が相対的に狭い幅５３を有することができる。皮下組織または患者の体内の他の部分に埋込み式センサ４２では、基板５０の遠位端６７の幅５３を狭くすることによって、センサ４２の埋込みを容易にすることができる。多くの場合、センサ４２の幅が狭いほど、センサの埋込み中およびその後に患者が感じる痛みは小さい。
【００４５】
患者の通常の活動中に検体を連続的にまたは定期的に監視するように設計された、皮下埋込み式センサ４２では、患者に埋め込むセンサ４２の遠位端６７の幅５３が２ｍｍ以下、好ましくは１ｍｍ以下、より好ましくは０．５ｍｍ以下である。センサ４２が幅の異なる領域を持たない場合、センサ４２の全幅は一般に、例えば、２ｍｍ、１．５ｍｍ、１ｍｍ、０．５ｍｍ、０．２５ｍｍ、またはそれ以下である。しかし、これよりも幅の広いセンサ、または幅の狭いセンサを使用することもできる。具体的には、静脈または動脈に挿入する目的に、あるいは患者の運動が制限されているときに、例えば患者がベッド上または病院内に拘束されているときに、より幅の広い埋込み可能センサを使用してもよい。
【００４６】
図２に戻る。電極のコンタクト・パッド４９と制御ユニット上のコンタクトとの間の接続を容易にするために、センサ４２の近位端６５の幅５５を遠位端６７の幅よりも広くすることができる。センサ４２の近位端の幅が広いほど、コンタクト・パッド４９を大きくすることが可能である。こうすることによって、制御ユニット（例えば図１のセンサ制御ユニット４４）のコンタクトにセンサ４２を適正に接続するのに要する精密さを減らすことができる。しかし、患者の利便性および快適性のため、ならびに／または所望のサイズの検体監視装置を取り付けるため、センサ４２が小さくなるようにセンサ４２の最大幅を限定することができる。例えば、図１に示したセンサ４２などの皮下埋込み式センサ４２の近位端６５の幅５５を、０．５ｍｍから１５ｍｍ、好ましくは１ｍｍから１０ｍｍ、より好ましくは３ｍｍから７ｍｍにすることができる。しかし、これよりも幅の広いセンサまたは幅の狭いセンサを、この生体内応用および他の生体内応用で使用することができる。
【００４７】
基板５０の厚さは、後に論じるように、基板材料の機械的特性（例えば材料の強度、引張応力および／または可撓性）、使用時に生じる基板５０の応力などのセンサ４２の所望の用途、および基板５０に形成された溝またはくぼみの深さによって決定され得る。一般に、患者が通常の活動に従事している間に検体のレベルを連続的にまたは定期的に監視する皮下埋込み式センサ４２の基板５０の厚さは、５０〜５００μｍ、好ましくは１００〜３００μｍである。しかし、特に他のタイプの生体内センサ４２では、これよりも厚い基板および薄い基板５０を使用してもよい。
【００４８】
センサ４２の長さは、さまざまな因子に基づいて広範な値をとることができる。埋込み式センサ４２の長さに影響を与える因子には例えば、患者への埋込み深さ、および小さく可撓性を有するセンサ４２を操り、センサ４２とセンサ制御ユニット４４とを接続する患者の能力が含まれる。図１に示した検体監視装置用の皮下埋込み式センサ４２の長さは０．３〜５ｃｍとすることができる。ただし、これよりも長いセンサまたは短いセンサを使用することもできる。幅の狭い部分と広い部分とを有するセンサ４２の場合、センサ４２の幅の狭い部分（例えば患者の皮下に挿入される部分）の長さは一般に約０．２５〜２ｃｍである。ただし、これよりも長い部分および短い部分を使用することもできる。この幅の狭い部分全体または一部分だけを、患者の皮下に埋め込むことができる。他の埋込み式センサ４２の長さは、少なくとも１つには、センサ４２を埋め込みまたは挿入する患者の部分によって異なる。
【００４９】
導電性トレース
作用電極５８の構築に使用される少なくとも１つの導電性トレース５２が基板の表面に形成される。基板５０の表面にはさらに、電極（例えば追加の作用電極、対電極、対電極／参照電極、および／または参照電極）として、および温度プローブなどの他の構成要素として使用する別の導電性トレース５２を形成され得る。導電性トレース５２は、図２に示すように、センサ５０の長さ５７のほぼ全体に沿って延びてもよい。ただしこれは必須ではない。導電性トレース５２の配置は例えば、検体監視システムの具体的な構成（例えばセンサ４２に対する制御ユニットのコンタクトおよび／または試料室の相対配置）によって決まる。埋込み式センサ、特に皮下埋込み式センサでは、埋め込まれなければならないセンサの量をできるだけ小さくするために、導電性トレースが一般にセンサ４２の先端近くまで延びる。
【００５０】
導電性トレース５２は、例えばフォトリソグラフィ、スクリーン印刷、あるいはインパクトまたはノンインパクト方式の他の印刷技法を含むさまざまな技法によって、基板５０の表面に形成され得る。導電性トレース５２は、有機（例えばポリマーまたはプラスチック）基板５０中の導電性トレース５２をレーザを使用して炭化することによっても形成され得る。センサ４２を形成する例示的ないくつかの方法の説明が、本願明細書に援用する米国特許出願番号０９／０３４，４２２に記載されている。
【００５１】
基板５０の表面に導電性トレース５２を配置する他の方法は、図３Ａに示すように、基板５０の１つ以上の表面に凹んだ溝５４を形成し、続いてこれらの凹んだ溝５４に導電材料５６を充てんすることを含む。凹んだ溝５４は、基板５０の表面をくぼませ、表面にエンボス加工を施すか、または他の方法で基板５０の表面に凹みを作り出すことによって形成され得る。基板の表面に溝および電極を形成する例示的な方法が米国特許出願番号０９／０３４，４２２に記載されている。溝の深さは一般に基板５０の厚さに関係する。一実施形態においては、溝の深さが約１２．５〜７５μｍ（０．５〜３ミル）、好ましくは約２５．４〜５０．８μｍ（１〜２ミル）である。
【００５２】
導電性トレースは一般に、炭素（例えば黒鉛）、導電性ポリマー、金属または合金（例えば金または金合金）、金属化合物（例えば二酸化ルテニウムまたは二酸化チタン）などの導電材料５６を使用して形成される。炭素、導電性ポリマー、金属、合金または金属化合物のフィルムの形成はよく知られており、これには例えば、化学蒸着（ＣＶＤ）、物理蒸着、スパッタリング、反応性スパッタリング、印刷、コーティングおよび塗装が含まれる。溝５４に充てんする導電材料５６は多くの場合、導電性インク、ペーストなどの前駆材料を使用して形成される。これらの実施形態では、コーティング、塗装などの方法を使用して基板５０の表面に導電材料５６を付着させ、またはコーティング・ブレードなどの塗広げ具を使用して材料を塗布する。溝５４と溝５４の間の過剰の導電材料は、例えば基板表面に沿ってブレードを走らせることによって取り除く。
【００５３】
一実施形態においては、導電材料５６が、例えばアーコン・インコーポレーテッド社（Ｅｒｃｏｎ，Ｉｎｃ）（米マサチューセッツ州ウェアラム（Ｗａｒｅｈａｍ））、メテック・インコーポレーテッド社（Ｍｅｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）（米ペンシルバニア州エルバーソン（Ｅｌｖｅｒｓｏｎ））、イー・アイ・デュポン・ド・ヌムール・アンド・カンパニー社（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）（米デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ））、エムカ−リメックス・プロダクツ社（Ｅｍｃａ−Ｒｅｍｅｘ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（米ペンシルバニア州モンゴメリービル（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ））、またはエムシーエー・サービシズ社（ＭＣＡ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）（英国メルバーン（Ｍｅｌｂｏｕｒｎ））から入手可能な導電性インクなどの前駆材料の一部分である。導電性インクは一般に、炭素、金属、合金または金属化合物の粒子と溶剤または分散剤とを含む半液体またはペーストとして塗布される。基板５０に（例えば溝５４の中に）導電性インクを塗布した後に、溶剤または分散剤は蒸発して、導電材料５６の固体の塊が残る。
【００５４】
炭素、金属、合金または金属化合物の粒子に加えて、導電性インクはさらに結合剤を含んでもよい。随意的に結合剤を硬化させて、溝５４の内部および／または基板５０の表面の導電材料５６をさらに結合させることができる。結合剤を硬化させると導電材料５６の導電率が高まる。ただしこれは一般に必須ではない。と言うのも、導電性トレース５２の導電材料５６によって運ばれる電流は多くの場合に比較的に小さい（通常は１μＡ未満、しばしば１００ｎＡ未満）からである。一般的な結合剤には例えば、ポリウレタン樹脂、セルロース誘導体、エラストマーおよび高フッ素化ポリマーが含まれる。エラストマーの例には、シリコーン、重合ジエン、およびアクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）樹脂がある。フッ素化ポリマー結合剤の一例がＴｅｆｌｏｎ（登録商標）（デュポン社、米デラウェア州ウィルミントン）である。これらの結合剤は、例えば熱、または紫外（ＵＶ）光を含む光を使用して硬化させる。適当な硬化方法は一般に、使用する具体的な結合剤によって異なる。
【００５５】
多くの場合、導電材料５６の液体または半液体前駆材料（例えば導電性インク）を溝５４の中に付着させるときには、前駆材料が溝５４を埋める。しかし、溶剤または分散剤が蒸発すると、残った導電材料５６の体積が減少し、その結果、導電材料５６が引き続き溝５４を埋めることもあれば、埋めないこともある。好ましい導電材料５６は、体積が減少すると基板５０から剥がれることなく、溝５４の中で高さを減らす。これらの導電材料５６は一般に基板５０によく接着し、したがって溶剤または分散剤の蒸発中に基板５０から剥がれない。他の適当な導電材料５６は、基板５０の少なくとも一部分に接着し、かつ／または結合剤などの、導電材料５６を基板５０に接着する他の添加剤を含む。溝５４の中の導電材料５６は非浸出性材料であることが好ましく、基板５０上に固定化されていることがより好ましい。一部の実施形態では導電材料５６を、溶剤または分散剤の除去を間に挟んで液体または半液体前駆材料を数回にわたって塗布することによって形成する。
【００５６】
他の実施形態ではレーザを使用して溝５４を形成する。レーザは、ポリマーまたはプラスチック材料を炭化する。この工程で形成された炭素を導電材料５６として使用する。導電性炭素インクなどの追加の導電材料５６を使用して、レーザによって形成された炭素を補うことができる。
【００５７】
他の実施形態では、パッド印刷技法によって導電性トレース５２を形成する。例えば、導電材料のフィルムを連続フィルムとして、または担体フィルムの表面に付着させたコーティング層として形成する。この導電材料のフィルムを印刷ヘッドと基板５０の間に置く。印刷ヘッドを使用して基板５０の表面にパターンを、導電性トレース５２の所望のパターンに従って形成する。圧力および／または熱によって導電材料を、導電材料のフィルムから基板５０に転写する。この技法はしばしば基板５０の中に溝（例えば印刷ヘッドによって生じる凹み）を生み出す。あるいは、実質的な凹みを形成することなく基板５０の表面に導電材料を付着させる。
【００５８】
他の実施形態では、ノンインパクト方式の印刷技法によって導電性トレース５２を形成する。このような技法には電子写真法およびマグネトグラフィが含まれる。これらの工程では、ドラムの表面に導電性トレース５２の像を、電気的にまたは磁気的に形成する。電気的に像を形成するためにはレーザまたはＬＥＤを使用してもよい。磁気的に像を形成するためには磁気記録ヘッドを使用してもよい。次いでトナー材料（例えば導電性インクなどの導電材料）を、像のとおりにドラムの部分に引き寄せる。次いでドラムと基板の間の接触によってトナー材料を基板に塗布する。例えば、ドラム上で基板を転がすことができる。次いでトナー材料を乾かし、かつ／またはトナー材料の中の結合剤を硬化させて、トナー材料を基板に接着してもよい。
【００５９】
ノンインパクト方式の別の印刷技法に、導電材料の小滴を基板の表面に所望のパターンで噴射することがある。この技法の例にはインクジェット印刷および圧電ジェット印刷が含まれる。プリンタに像が送られ、次いでプリンタが、導電材料（例えば導電性インク）をパターンに従って噴射する。プリンタは、導電材料の連続流を噴射しても、所望の点に導電材料を離散的に噴射してもよい。
【００６０】
導電性トレースを形成するノンインパクト方式の別の印刷実施形態は、イオノグラフィ工程を備える。この工程では、光重合可能なアクリル樹脂（例えばキュービタル社（Ｃｕｂｉｔａｌ）（独バート・クロイツナハ（Ｂａｄ Ｋｒｅｕｚｎａｃｈ））のＳｏｌｉｍｅｒ７５０１）などの硬化可能な液体前駆材料を基板５０の表面に付着させる。次いで、導電性トレース５２のポジまたはネガ像を有するフォトマスクを使用して、液体前駆材料を硬化させる。フォトマスクを通して光（例えば可視または紫外光）を導いて、液体前駆材料を硬化させ、基板の上にフォトマスクの像どおりの固体層を形成する。硬化していない液体前駆材料を除去し、固体層中に溝５４を残す。次いで、これらの溝５４に導電材料５６を充てんして導電性トレース５２を形成する。
【００６１】
導電性トレース５２（および使用する場合には溝５４）は、先に説明した方法によって、比較的に狭い幅、例えば２５０μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、７５μｍ、５０μｍ、２５μｍまたはこれ未満を含む２５〜２５０μｍの幅に形成することが可能である。基板５０の同じ側に２つ以上の導電性トレース５２を有する実施形態では、導電性トレース５２間の導通を防ぐために、導電性トレース５２を十分な距離をとって分離する。２つの導電性トレースの縁と縁の間の距離は、２５〜２５０μｍであることが好ましく、例えば１５０μｍ、１００μｍ、７５μｍ、５０μｍ、またはこれ未満とすることができる。基板５０上の導電性トレース５２の密集度は、約１５０〜７００μｍ／トレースであることが好ましく、６６７μｍ／トレース以下、３３３μｍ／トレース以下、または１６７μｍ／トレース以下とすることができる。
【００６２】
作用電極５８および対電極６０（別に参照電極を使用する場合）は多くの場合に、炭素などの導電材料５６を使用して作られる。適切な炭素導電性インクは、アーコン・インコーポレーテッド社（Ｅｒｃｏｎ，Ｉｎｃ）（米マサチューセッツ州ウェアラム（Ｗａｒｅｈａｍ））、メテック・インコーポレーテッド社（Ｍｅｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）（米ペンシルバニア州エルバーソン（Ｅｌｖｅｒｓｏｎ））、イー・アイ・デュポン・ド・ヌムール・アンド・カンパニー社（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）（米デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ））、エムカ−リメックス・プロダクツ社（Ｅｍｃａ−Ｒｅｍｅｘ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（米ペンシルバニア州モンゴメリービル（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ））、またはエムシーエー・サービシズ社（ＭＣＡ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）（英国メルバーン（Ｍｅｌｂｏｕｒｎ））から入手可能である。一般に、作用電極５８の作用表面５１は、検体を含む流体と接触する（例えば患者に埋め込まれる）導電性トレース５２の少なくとも一部分である。
【００６３】
参照電極６２および／または対電極／参照電極は一般に、適切な標準物質、例えば銀／塩化銀、または導電材料に結合した非浸出性な酸化還元対、例えば炭素に結合した酸化還元対である、導電材料５６を使用して形成される。適切な銀／塩化銀導電性インクは、アーコン・インコーポレーテッド社（Ｅｒｃｏｎ，Ｉｎｃ）（米マサチューセッツ州ウェアラム（Ｗａｒｅｈａｍ））、メテック・インコーポレーテッド社（Ｍｅｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）（米ペンシルバニア州エルバーソン（Ｅｌｖｅｒｓｏｎ））、イー・アイ・デュポン・ド・ヌムール・アンド・カンパニー社（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）（米デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ））、エムカ−リメックス・プロダクツ社（Ｅｍｃａ−Ｒｅｍｅｘ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（米ペンシルバニア州モンゴメリービル（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ））、またはエムシーエー・サービシズ社（ＭＣＡ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）（英国メルバーン（Ｍｅｌｂｏｕｒｎ））から入手可能である。銀／塩化銀電極は、試料または体液の成分、このケースではＣｌ−と金属電極との反応を含むタイプの参照電極の例である。
【００６４】
参照電極の導電材料に結合させるのに適した酸化還元対には、例えば、酸化還元ポリマー（例えば複数の酸化還元中心を有するポリマー）がある。誤った電位が測定されないように、参照電極の表面は非腐食性であることが好ましい。好ましい導電材料には、金、パラジウムなどの低腐食性金属が含まれる。最も好ましいのは、炭素、導電性ポリマーなどの非金属導体を含む非腐食性材料である。酸化還元ポリマーは、導電性トレース５２の炭素表面などの参照電極の導電材料に吸着させ、または共有結合させることが可能である。非ポリマー酸化還元対も同様に炭素または金表面に結合させることが可能である。
【００６５】
さまざまな方法を使用して、電極の表面に酸化還元ポリマーを固定化することができる。１つの方法が吸着固定化である。この方法は特に、比較的に大きな分子量を有する酸化還元ポリマーに対して有用である。ポリマーの分子量は、例えば架橋によって増大させることができる。
【００６６】
酸化還元ポリマーを固定化する別の方法は、電極の表面を官能基化し、次いで、電極表面の官能基に酸化還元ポリマーを、多くの場合に共有結合によって化学的に結合させることを含む。このタイプの固定化の一例は、ポリ（４−ビニルピリジン）から出発する。このポリマーのピリジン環は、部分的に、還元可能／酸化可能種と［Ｏｓ（ｂｐｙ）２Ｃｌ］＋／２＋などの錯体を形成している（ｂｐｙは２，２’−ビピリジンである）。ピリジン環の一部は、２−ブロモエチルアミンとの反応によって四級化されている。次いで、例えばポリエチレングリコールジグリシジルエーテルなどのジエポキシドを使用して、このポリマーを架橋させる。
【００６７】
炭素表面は、酸化還元種またはポリマーを付加させるために、例えばジアゾニウム塩の電解還元によって修飾することが可能である。一例として、ｐ−アミノ安息香酸のジアゾ化後に形成されるジアゾニウム塩の還元は、炭素表面を、フェニルカルボン酸官能基で修飾する。次いで、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなどのカルボジイミドによって、これらの官能基を活性化させることが可能である。活性化させた官能基を次いで、先に説明した四級化されたオスミウム含有酸化還元ポリマー、２−アミノエチルフェロセンなどのアミン官能基化酸化還元対と結合させて、酸化還元対を形成する。
【００６８】
同様に、シスタミンなどのアミンによって金を官能基化することが可能である。［Ｏｓ（ｂｐｙ）２（ピリジン−４−カルボキシラート）Ｃｌ］０／＋などの酸化還元対を、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドによって活性化させて、金に結合したアミンと反応してアミドを形成する反応性のＯ−アシルイソ尿素を形成する。
【００６９】
一実施形態においては、導電性トレース５２を電極またはプローブ・リードとして使用する他に、基板５０上の２つ以上の導電性トレース５２を使用して、例えば検体のレベルが閾値を超えたときに弱い電気ショックを患者に与える。このショックを例えば、適切な検体のレベルを回復させるための行動を開始するよう患者に警告する警告または警報として使用することができる。
【００７０】
弱い電気ショックは、導電リードによって接続されていない２つの導電性トレース５２間に電位をかけることによって生み出す。例えば、電極５８，６０，６２のうちの２つ、または１つの電極５８，６０，６２と温度プローブ６６を使用して、弱いショックを与えることができる。作用電極５８および参照電極６２はこの目的には使用しないことが好ましい。これは、こうすることによって、この特定の電極の表面、またはこの電極の近くに存在する化学的構成要素（例えば作用電極の検出層または参照電極の酸化還元対）にある種の損傷が引き起こされる可能性があるためである。
【００７１】
弱いショックを生み出すのに使用される電流は一般に０．１〜１ｍＡである。これよりも大きな電流または小さな電流を使用することもできるが、患者に危害を与えないよう注意しなければならない。導電性トレース間の電位は一般に１〜１０ボルトである。しかし、例えば導電性トレース５２の抵抗、導電性トレース５２間の距離および所望の電流量に応じて、これよりも高い電圧または低い電圧を使用してもよい。作用電極５８（および／または使用する場合には温度プローブ６６）と弱いショックを与える導電性トレース５２との間の不必要な導通によって引き起こされる構成要素への危害を防ぐために、弱いショックを送達するときには、作用電極５８の電位および温度プローブ６６の両端間の電位を除去することができる。
【００７２】
コンタクト・パッド
一般に、導電性トレース５２はそれぞれコンタクト・パッド４９を含む。コンタクト・パッド４９は単純に、コンタクト・パッド４９が制御ユニット（例えば図１のセンサ制御ユニット４４）の導電性コンタクトと接触することを除いて、トレース５２の残りの部分から区別できない導電性トレース５２の一部分とすることができる。しかし、より一般的にはコンタクト・パッド４９は、制御ユニットのコンタクトとの接続を容易にするためにトレース５２の他の領域よりも大きな幅を有する導電性トレース５２の領域である。導電性トレース５２の幅に比べてコンタクト・パッド４９を相対的に大きくすることによって、コンタクト・パッド４９と制御ユニットのコンタクトとの間の正確な位置合せの必要性が、小さなコンタクト・パッドで求められるほどには重要でなくなる。
【００７３】
コンタクト・パッド４９は一般に、導電性トレース５２の導電材料５６と同じ材料を使用して製作することができる。ただしこれは必須ではない。金属、合金および金属化合物を使用してコンタクト・パッド４９を形成することができるが、一部の実施形態では、炭素または導電性ポリマーなどの他の非金属材料からコンタクト・パッド４９を製作することが望ましい。金属または合金コンタクト・パッドとは対照的に、炭素コンタクト・パッドおよび他の非金属コンタクト・パッドは、コンタクト・パッド４９が湿った環境、濡れた環境、または湿気の多い環境にある場合に簡単には腐食しない。金属および合金はこれらの条件下で腐食する可能性があり、コンタクト・パッド４９と制御ユニットのコンタクトが異なる金属または合金を使用して作られている場合には特にそうである。しかし、炭素および非金属コンタクト・パッド４９は、たとえ制御装置のコンタクトが金属または合金であっても、それほど腐食しない。
【００７４】
本発明の一実施形態は、コンタクト・パッド４９を有するセンサ４２、および導電性コンタクト（図示せず）を有する制御ユニット４４を有する。センサ４２の動作中は、コンタクト・パッド４９と導電性コンタクトが互いに接触している。この実施形態では、コンタクト・パッド４９と導電性コンタクトのうちのいずれかが、非腐食性の導電性材料を使用して製作される。このような材料には例えば炭素および導電性ポリマーが含まれる。好ましい非腐食性材料には黒鉛およびガラス質炭素が含まれる。他方のコンタクト・パッドまたは導電性コンタクトは、炭素、導電性ポリマー、金、パラジウム、白金族金属などの金属、または二酸化ルテニウムなどの金属化合物を使用して製作される。コンタクト・パッドと導電性コンタクトのこの構成は一般に腐食を減らす。センサを、３ｍＭ ＮａＣｌ溶液、より好ましく１００ｍＭ ＮａＣｌ溶液に入れたときに、コンタクト・パッドおよび／または導電性コンタクトの腐食によって生じる信号が、通常の生理的範囲内の検体濃度に暴露したときにセンサによって生み出される信号の３％未満であることが好ましい。少なくともいくつかの皮下グルコース・センサでは、通常の生理的範囲内の検体によって生じる電流が３〜５００ｎＡである。
【００７５】
それぞれの電極５８，６０，６２、ならびに（後に説明する）温度プローブ６６の２本のプローブ・リード６８，７０は、図１０および１１に示すようにコンタクト・パッド４９に接続される。一実施形態（図示せず）では、コンタクト・パッド４９が、コンタクト・パッド４９が取り付けられたそれぞれの電極または温度プローブ・リードと同じ側の基板５０上にある。
【００７６】
他の実施形態では、図１０および１１に示すように、少なくとも一方の側の導電性トレース５２が、基板のビアを通して、基板５０の反対側の表面のコンタクト・パッド４９ａに接続される。この構成の利点は、それぞれの電極５８，６０，６２および温度プローブ６６のプローブ・リード６８，７０と制御ユニットのコンタクトとの間の接触を、基板５０の一方の側から実施することが可能な点である。
【００７７】
他の実施形態（図示せず）では、それぞれの導電性トレース５２のコンタクト・パッドを、基板のビアを使用して基板５０の両側に配置する。導電性トレース５２をコンタクト・パッド４９ａに接続するビアは、基板５０を貫通する穴を適切な位置に開け、次いでこの穴に導電材料５６を充てんすることによって形成することが可能である。
【００７８】
例示的な電極構成
以下に、いくつかの例示的な電極構成を説明する。ただし他の構成も使用できることを理解されたい。図３Ａに示した一実施形態においては、センサ４２が、２つの作用電極５８ａ，５８ｂ、および参照電極としても機能する１つの対電極６０を含む。他の実施形態では、図３Ｂに示すように、センサが、１つの作用電極５８ａ、１つの対電極６０、および１つの参照電極６２を有する。これらのそれぞれの実施形態では、全ての電極が基板５０の同じ側に形成されて示されている。
【００７９】
あるいは、１つ以上の電極を基板５０の反対側に形成することもできる。これは、２つの異なるタイプの導電材料５６（例えば炭素と銀／塩化銀）を使用して電極を形成する場合に好都合であることがある。少なくとも一部の実施形態では、基板５０のそれぞれの側に１つのタイプの導電材料５６だけを適用する必要があり、それによって製造工程の工程数を減らし、かつ／または製造工程での位置合せの制約を緩和する。例えば、炭素系導電材料５６を使用して作用電極５８を形成し、銀／塩化銀導電材料５６を使用して参照電極または対電極／参照電極を形成する場合には、製造を容易にするために、作用電極と参照電極または対電極／参照電極とを基板５０の互いの反対側に形成され得る。
【００８０】
他の実施形態では、図６に示すように、２つの作用電極５８および１つの対電極６０を基板５０の一方の側に形成し、１つの参照電極６２および温度プローブ６６を基板５０の反対側に形成する。センサ４２のこの実施形態の両面の先端部分が図７および８に示されている。
【００８１】
検出層
酸素などのいくつかの検体は、作用電極５８の表面で直接に電解酸化または電解還元させることが可能である。グルコース、乳酸などの他の検体では、検体の電解酸化または電解還元を容易にするために、少なくとも１種類の電子移動剤および／または少なくとも１種類の触媒が存在する必要がある。触媒は、作用電極５８の表面で直接に電解酸化または電解還元させることが可能な酸素などの検体に対して使用してもよい。これらの検体に対しては、それぞれの作用電極５８が、作用電極５８の作用表面、または作用表面の近くに形成された検出層６４を有する。検出層６４は一般に、作用電極５８の近くに、またはたいていはセンサ４２の先端近くの作用電極５８の小部分にだけに形成される。これによって、センサ４２を形成するのに必要な材料の量が制限され、検体を含む流体（例えば体液、試料流体または担体流体）との接触に最良の位置に検出層６４が置かれる。
【００８２】
検出層６４は、検体の電解を促進するように設計された１種以上の成分を含む。検出層６４は例えば、検体の反応を触媒し、作用電極５８での応答を生み出す触媒、あるいは検体と作用電極５８の間で電子を間接または直接に移動させる電子移動剤、あるいはその両方を含んでもよい。
【００８３】
検出層６４は、所望の成分（例えば電子移動剤および／または触媒）からなる固体組成物として形成され得る。これらの成分はセンサ４２から浸出しないことが好ましく、センサ４２の表面に固定化されていることがより好ましい。例えば、これらの成分を作用電極５８の表面に固定化することができる。あるいは、検出層６４の成分を、作用電極５８の上に配置された１つ以上の膜またはフィルムの内部に、あるいはこのような膜またはフィルムの間に固定化することができ、もしくは、ポリマーまたはゾル−ゲル・マトリックスの中に固定化することができる。固定化された検出層の例が、本願明細書に援用する米国特許第５２６２０３５号、５２６４１０４号、５２６４１０５号、５３２０７２５号、５５９３８５２号および５６６５２２２号、米国特許出願番号０８／５４０，７８９、ならびに１９９８年２月１１日出願の「Ｓｏｙｂｅａｎ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒ」という名称のＰＣＴ特許出願番号ＵＳ９８／０２４０３（代理人事件整理番号Ｍ＆Ｇ １２００８．８ＷＯＩ２）に記載されている。
【００８４】
一部の実施形態では、固体組成物を形成する代わりに検出層６４の中の流体に、検出層６４の１種以上の成分を溶媒和、分散、または懸濁させてもよい。流体は、センサ４２に供給してもよいし、またはセンサ４２が検体を含む流体から吸収させてもよい。このタイプの検出層６４に溶媒和、分散、または懸濁させる成分は、検出層浸出しないことが好ましい。非浸出性は例えば、検出層の周囲に検出層６４の成分の浸出を防ぐ障壁（例えば電極、基板、膜および／またはフィルム）を提供することによって達成され得る。このような障壁の一例が、検出層６４中へ検体が拡散して検出層６４の成分と接触することは許すが、検出層の成分（例えば電子移動剤および／または触媒）が検出層６４の外部へ拡散することは低減または排除する、微細孔膜またはフィルムである。
【００８５】
各種の検出層構成を使用することが可能である。一実施形態においては、図３Ａおよび３Ｂに示すように、作用電極５８ａの導電材料５６の上に検出層６４を付着させる。検出層６４は、作用電極５８ａの導電材料５６の範囲の外側へ延びてもよい。いくつかのケースでは、検出層６４がさらに、グルコース・センサの性能を劣化させることなく、対電極６０または参照電極６２の上にも延びてもよい。その中に導電材料５６を付着させる溝５４を利用するセンサ４２では、導電材料５６が溝５４を埋めない場合に、溝５４の中に検出層６４の一部を形成され得る。
【００８６】
作用電極５８ａと直接に接触した検出層６４は、検体と作用電極の間で直接または間接に電子を移動させる電子移動剤、および検体の反応を促進する触媒を含んでもよい。例えば、グルコースオキシダーゼ、乳酸オキシダーゼ、ラッカーゼなどの触媒と、グルコース、乳酸または酸素の電解酸化を促進する電子移動剤とをそれぞれに含んだ検出層を有するグルコース電極、乳酸電極または酸素電極を形成され得る。
【００８７】
他の実施形態では、検出層６４を作用電極５８ａの表面に直接には付着させない。その代わりに、図４Ａに示すように、検出層６４を作用電極５８ａから間隔をあけて配置し、分離層６１によって作用電極５８ａから分離する。分離層６１は一般に、１つ以上の膜またはフィルムを含む。検出層６４から作用電極５８ａを分離する他に、分離層６１は、後に説明する質量輸送制限層または干渉剤（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｔ）排除層の働きをすることができる。
【００８８】
作用電極５８ａと直接に接触していない検出層６４は一般に、検体の反応を促進する触媒を含む。しかし、検出層６４は作用電極５８から間隔をあけて配置されているので、この検出層６４は一般に、作用電極５８ａから検体に電子を直接に移動させる電子移動剤を含まない。このタイプのセンサの一例が、検出層６４に酵素（例えばそれぞれグルコースオキシダーゼまたは乳酸オキシダーゼ）を含むグルコースまたは乳酸センサである。グルコースまたは乳酸は、酵素の存在下で第２の化合物（例えば酸素）と反応する。第２の化合物は次いで、電極で電解酸化または電解還元される。電極での信号の変化は流体中の第２の化合物のレベルの変化を指示し、グルコースまたは乳酸のレベルの変化に比例し、したがって検体のレベルに相関する。
【００８９】
他の実施形態では、図４Ｂに示すように、２つの検出層６３，６４が使用される。２つの検出層６３，６４はそれぞれ、作用電極５８ａの表面に、または作用電極５８ａの近くに独立に形成され得る。一方の検出層６４は一般に作用電極５８ａから間隔をあけて配置される。ただしこれは必須ではない。例えば、この検出層６４は、検体の反応を触媒して生成化合物を形成させる触媒を含んでもよい。生成化合物は次いで、第２の検出層６３で電解される。検出層６３は、作用電極５８ａと生成化合物の間で電子を移動させる電子移動剤、および／または生成化合物の反応を触媒して作用電極５８ａのところで信号を発生させる第２の触媒を含んでもよい。
【００９０】
例えば、グルコースまたは乳酸センサは、作用電極から間隔をあけて配置され、酵素、例えば、グルコースオキシダーゼまたは乳酸オキシダーゼを含む第１の検出層６４を有してもよい。適切な酵素の存在下でのグルコースまたは乳酸を反応させて過酸化水素を形成する。第２の検出層６３は作用電極５８ａの上に直接に配置され、過酸化水素に応答して電極のところに信号を発生させるペルオキシダーゼ酵素および電子移動剤を含む。次いで、センサによって指示された過酸化水素のレベルをグルコースまたは乳酸のレベルに相関させる。グルコースまたは乳酸オキシダーゼとペルオキシダーゼの両方を付着させた単一の検出層を使用して、同じように動作する他のセンサを製作することが可能である。このようなセンサの例が、本願明細書に援用する米国特許第５５９３８５２号、米国特許出願番号０８／５４０，７８９、ならびに１９９８年２月１１日出願の「Ｓｏｙｂｅａｎ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒ」という名称のＰＣＴ特許出願番号ＵＳ９８／０２４０３（代理人事件整理番号Ｍ＆Ｇ １２００８．８ＷＯＩ２）に記載されている。
【００９１】
一部の実施形態では、図３Ａおよび４Ａに示すように、少なくとも１つの作用電極５８ｂが対応する検出層６４を持たず、あるいは検体の電解に必要な１種以上の成分（例えば電子移動剤または触媒）を含まない検出層（図示せず）を有する。この作用電極５８ｂで発生する信号は一般に、流体中の干渉剤およびイオンなどの他の源に由来し、検体に応答したものではない（検体が電解酸化または電解還元されないため）。したがって、この作用電極５８ｂの信号は背景信号に対応する。完全に機能する検出層６４に結合された別の作用電極５８ａから得られた検体信号からこの背景信号を、例えば作用電極５８ａの信号から作用電極５８ｂの信号を差し引くことによって除去することが可能である。
【００９２】
さらに、複数の作用電極５８ａを有するセンサを使用し、これらの作用電極５８ａで発生した信号または測定値を平均することによって、より正確な結果を得ることができる。さらに、単一の作用電極５８ａの複数の読み、または複数の作用電極の複数の読みを平均して、より正確なデータを得ることができる。
【００９３】
電子移動剤
多くの実施形態では、図３Ａおよび３Ｂに示すように作用電極５８の導電材料５６と接触した検出層６４が、１種以上の電子移動剤を含む。本発明の一部の実施形態では、センサ４２が患者の体内に埋め込まれている間、電子移動剤が作用電極５８からほとんど、または全く浸出しない。拡散性の、または浸出可能（すなわち放出可能）な電子移動剤は多くの場合に検体を含む流体中に拡散し、これによって時間が経つにつれてセンサの感度が低下することによって、電極の効果が低下する。さらに、埋込み可能センサ４２中の拡散性または浸出性の電子移動剤は患者の損傷の原因になる可能性がある。これらの実施形態では、検体を含んだ流体に浸漬してから２４時間、より好ましくは７２時間の間、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％の電子移動剤がセンサの表面にとどまることが好ましい。特に埋込み可能センサでは、３７℃の体液に浸漬してから２４時間、より好ましくは７２時間の間、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％の電子移動剤がセンサの表面にとどまることが好ましい。
【００９４】
本発明の一部の実施形態では、浸出を防ぐために電子移動剤が、作用電極５８の表面、あるいは作用電極５８の上に配置された１つ以上の膜またはフィルムの間または内部に結合され、または他の方法で固定化される。電子移動剤は、例えばポリマーまたはゾル−ゲル固定化技法を使用して作用電極５８の表面に固定化することができる。あるいは、電子移動剤を化学結合（例えばイオン、共有または配位結合）によって作用電極５８に直接に、または作用電極５８に結合させるポリマーなどの他の分子を介して間接的に結合することができる。
【００９５】
図３Ａおよび３Ｂに示すように作用電極５８ａの表面に検出層６４を適用することは、作用電極５８ａの作用表面を生み出す１つの方法である。電子移動剤は、電子の移動を媒介して検体を電解酸化または電解還元し、それによって検体を介した作用電極５８と対電極６０の間の電流を可能にする。電子移動剤を介在させることによって、電極表面での直接の電気化学反応に適さない検体の電気化学分析が容易になる。
【００９６】
一般に、好ましい電子移動剤は、標準カロメル電極（ＳＣＥ）の酸化還元電位よりも数百ミリボルト高い、または数百ミリボルト低い酸化還元電位を有する電解還元可能および電解酸化可能なイオンまたは分子である。電子移動剤の酸化還元電位はＳＣＥに対して約−１５０ｍＶ以上、約＋４００ｍＶ以下であることが好ましい。
【００９７】
電子移動剤は有機、有機金属または無機化合物とすることができる。有機酸化還元種の例は、キノン、および酸化された状態でキノイド構造を有するナイルブルー、インドフェノールなどの種である。ある種のキノンおよび部分的に酸化されたキンヒドロンは、システインのチオール基、リシンおよびアルギニンのアミン基、チロシンのフェノール基などのタンパク質の官能基と反応し、これによってこれらの酸化還元種が本発明の一部のセンサに対して不適切となる可能性がある。これは、検体を含む流体中に妨害するタンパク質が存在するためである。置換キノンおよびキノイド構造を有する分子は通常、タンパク質との反応性が低く、好ましい。好ましい四置換キノンは通常、１、２、３および４位に炭素原子を有する。
【００９８】
本発明で使用するのに適した電子移動剤は一般に、試料を分析している間の電子移動剤の拡散損失を防ぎ、または拡散損失を大幅に低減する構造または電荷を有する。好ましい電子移動剤には、作用電極の表面に固定化することが可能なポリマーに結合した酸化還元種が含まれる。酸化還元種とポリマーの間の結合は共有、配位またはイオン結合とすることができる。有用な電子移動剤およびその製造方法が、本願明細書に援用する米国特許第５２６４１０４号、５３５６７８６号、５２６２０３５号および５３２０７２５号に記載されている。任意の有機または有機金属酸化還元種をポリマーに結合させ、電子移動剤として使用してもよいが、好ましい酸化還元種は遷移金属化合物または錯体である。好ましい遷移金属化合物または錯体には、オスミウム、ルテニウム、鉄およびコバルト化合物または錯体が含まれる。オスミウム化合物およびオスミウム錯体が最も好ましい。以下で説明する酸化還元種の多くは、一般にポリマー成分なしで、電子移動剤の浸出が許容されるセンサの担体流体中の、または検出層中の電子移動剤として使用することができることを理解されたい。
【００９９】
１つのタイプの非放出性ポリマー電子移動剤は、ポリマー組成物に共有結合した酸化還元種を含む。このタイプのメディエータの一例がポリ（ビニルフェロセン）である。
【０１００】
別のタイプの非放出性電子移動剤はイオン結合した酸化還元種を含む。このタイプのメディエータは一般に、逆の極性に荷電した酸化還元種に結合した荷電ポリマーを含む。このタイプのメディエータの例には、オスミウムまたはルテニウムポリピリジルカチオンなどの正荷電酸化還元種に結合したＮａｆｉｏｎ（登録商標）（デュポン社）などの負荷電ポリマーが含まれる。イオン結合メディエータの他の例が、フェリシアン化物、フェロシアン化物などの負荷電酸化還元種に結合した四級化されたポリ（４−ビニルピリジン）またはポリ（１−ビニルイミダゾール）などの正荷電ポリマーである。好ましいイオン結合酸化還元種は、逆の極性に荷電した酸化還元ポリマーに結合した高荷電酸化還元種である。
【０１０１】
本発明の他の実施形態では、適切な非放出性電子移動剤が、ポリマーに配位結合した酸化還元種を含む。例えば、このメディエータは、オスミウムまたはコバルト２，２’−ビピリジル錯体のポリ（１−ビニルイミダゾール）またはポリ（４−ビニルピリジン）への配位によって形成され得る。
【０１０２】
好ましい電子移動剤は、１つ以上の配位子を有し、かつこれら配位子が各々２，２’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、またはこれらの誘導体などの含窒素複素環を各々が有するオスミウム遷移金属錯体である。さらに、好ましい電子移動剤は、１つ以上の配位子を有し、これら配位子は各々ピリジン、イミダゾールまたはこれらの誘導体などの含窒素複素環を少なくとも１つ有し、ポリマーに共有結合している。これらの好ましい電子移動剤は、相互に、および作用電極５８との間で電子を素早く交換し、そのため、錯体は素早く酸化され還元され得る。
【０１０３】
特に有用な電子移動剤の一例は、（ａ）ピリジンまたはイミダゾール官能基を有するポリマーまたはコポリマーと、（ｂ）２，２’−ビピリジン、１，１０−フェナントロリン、またはこれらの誘導体を各々が含む２つの配位子と錯体を形成したオスミウム・カチオンとを含む。この２つの配位子が同じである必要は必ずしもない。オスミウム・カチオンと錯体を形成させる好ましい２，２’−ビピリジン誘導体は、４，４’−ジメチル−２，２’−ビピリジン、ならびにモノ、ジおよびポリアルコキシ−２，２’−ビピリジン、例えば４，４’−ジメトキシ−２，２’−ビピリジンである。オスミウム・カチオンと錯体を形成させる好ましい１，１０−フェナントロリン誘導体は、４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、ならびにモノ、ジおよびポリアルコキシ−１，１０−フェナントロリン、例えば４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリンである。オスミウム・カチオンと錯体を形成させる好ましいポリマーには、ポリ（１−ビニルイミダゾール）（「ＰＶＩ」と称する）およびポリ（４−ビニルピリジン）（「ＰＶＰ」と称する）のポリマーおよびコポリマーが含まれる。ポリ（１−ビニルイミダゾール）の適切なコポリマー置換基には、アクリロニトリル、アクリルアミド、および置換されたまたは四級化されたＮ−ビニルイミダゾールが含まれる。最も好ましいのは、ポリ（１−ビニルイミダゾール）のポリマーまたはコポリマーと錯体を形成したオスミウムを有する電子移動剤である。
【０１０４】
好ましい電子移動剤は、標準カロメル電極（ＳＣＥ）に対して−１００ｍＶ〜約＋１５０ｍＶの酸化還元電位を有する。電子移動剤の電位は−１００ｍＶ〜＋１５０ｍＶであることが好ましく、−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶであることがより好ましい。最も好ましい電子移動剤はオスミウム酸化還元中心を有し、ＳＣＥに対して約＋５０ｍＶ〜約−１５０ｍＶの酸化還元電位を有する電子移動剤である。
【０１０５】
触媒
検出層６４はさらに、検体の反応を触媒する能力を有する触媒を含んでもよい。一部の実施形態では触媒がさらに、電子移動剤の働きをする。適切な触媒の一例は検体の反応を触媒する酵素である。例えば、検体がグルコースであるときには、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ（例えばピロロキノリンキノングルコースデヒドロゲナーゼ（ＰＱＱ））、オリゴ糖デヒドロゲナーゼなどの触媒を使用してもよい。検体が乳酸であるときには、乳酸オキシダーゼまたは乳酸デヒドロゲナーゼを使用してもよい。検体が酸素であるとき、あるいは検体の反応に応答して酸素が生成または消費されるときには、ラッカーゼを使用してもよい。
【０１０６】
触媒がセンサ中の固体検出層の一部をなす場合でも、または検出層の中の流体に溶媒和している場合でも、触媒は、センサの表面に非浸出性に配置されることが好ましい。作用電極５８からの浸出、および患者への触媒の不必要な浸出を防ぐため、触媒は、センサの中（例えば電極の表面、かつ／あるいは膜またはフィルムの中または間）に固定化されていることがより好ましい。これは例えば、触媒をポリマーに付着させ、触媒を別の電子移動剤（先に説明したようにこれをポリマー電子移動剤とすることが可能である）と架橋させ、かつ／あるいは触媒よりも小さな孔径を有する１つ以上の障壁膜またはフィルムを配置することによって、達成され得る。
【０１０７】
先に説明したとおり、第２の触媒を使用してもよい。この第２の触媒はたいてい、検体の触媒反応の結果生じた生成化合物の反応を触媒する目的に使用される。この第２の触媒は一般に電子移動剤とともに作用して、生成化合物を電解し、作用電極のところに信号を生み出す。あるいは、この第２の触媒を干渉剤排除層に含めて、後に説明する干渉剤を除去する反応を触媒させることもできる。
【０１０８】
本発明の一実施形態は、作用電極５８の導電性トレース５２を構成する導電材料５６に触媒を混入または分散させた電気化学センサである。これは例えば、酵素などの触媒を炭素インクに混入し、この混合物を基板５０の表面の溝５４の中に塗布することによって達成され得る。触媒が作用電極５８から浸出しないように、触媒は溝５３の中に固定化されることが好ましい。これは例えば、炭素インク中の結合剤を、その結合剤に対して適切な硬化技法を使用して硬化させることによって達成され得る。硬化技法には例えば、溶剤または分散剤の蒸発、紫外光による露光、または熱への暴露が含まれる。混合物は一般に、触媒をあまり劣化させない条件で塗布される。例えば、触媒が熱に敏感な酵素である場合がある。酵素と導電材料の混合物は、好ましくは長時間加熱することなく塗布し、硬化させなければならない。混合物は、蒸発またはＵＶ硬化技法を使用して、あるいは触媒があまり劣化しない十分に短い熱への暴露によって硬化させることができる。
【０１０９】
生体内検体センサの他の考慮事項は触媒の熱安定性である。生体温度においては、多くの酵素の安定性が低い。したがって、触媒を大量に使用し、かつ／または必要な温度（例えば通常の体温である３７℃以上）で熱安定な触媒を使用する必要がある場合がある。熱安定触媒は、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも１日、より好ましくは少なくとも３日の間３７℃に保ったときに失われる活性が５％未満である触媒と定義することができる。熱安定触媒の一例にダイズペルオキシダーゼがある。この特定の熱安定触媒は、グルコースまたは乳酸センサ中で、グルコースまたは乳酸オキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼを含む同じ検出層または別個の検出層で組み合わせたときに使用することができる。熱安定触媒および電気化学発明におけるその使用法の詳細説明が、米国特許第５６６５２２２号、米国特許出願番号０８／５４０，７８９、および１９９８年２月１１日出願の「Ｓｏｙｂｅａｎ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒ」という名称のＰＣＴ特許出願番号ＵＳ９８／０２４０３（代理人事件整理番号Ｍ＆Ｇ １２００８．８ＷＯＩ２）に記載されている。
【０１１０】
検体の電解
検体を電解するためには、作用電極５８と対電極６０の間に（参照電位に対する）電位を印加する。印加する電位の大きさの最小値は多くの場合、特定の電子移動剤、検体（検体が電極において直接に電極において直接に電解される場合）、または第２の化合物（そのレベルが検体のレベルに依存する酸素、過酸化水素などの第２の化合物が電極において直接に電解される場合）によって決まる。印加する電位は通常、所望の電気化学反応に応じて、電極において直接に電解される電子移動剤、検体または第２の化合物の酸化還元電位に等しいか、あるいはこれらよりも酸化的または還元的である。作用電極の電位は一般に、電気化学反応を完了まで、または完了近くまで駆動するのに十分な大きさである。
【０１１１】
尿酸塩、アスコルビン酸塩、アセトアミノフェンなどの干渉剤による影響のある（影響があるかどうかは検体に応答して生成される電流によって決まる）電気化学反応を防ぐために、随意的に電位の大きさを制限することができる。これらの干渉剤が、後に説明するような干渉剤制限障壁を提供する、または背景信号を得ることができる作用電極５８ｂ（図３Ａ参照）を含めるなどの別の方法ですでに除去されている場合には、この電位の制限は回避することができる。
【０１１２】
作用電極５８と対電極６０の間に電位を印加すると、電流が流れる。この電流は、検体の電解、またはそのレベルが検体の影響を受ける第２の化合物の電解の結果である。一実施形態においては、この電気化学反応が電子移動剤および随意的な触媒を介して起こる。多くの検体Ｂは、適切な触媒（例えば酵素）の存在下で電子移動剤種Ａによって生成物Ｃに酸化（または還元）される。次いで電子移動剤Ａは電極で酸化（または還元）される。電子が電極によって集められ（または電極から取り出され）、結果として生じる電流を測定する。この過程を反応式（１）および（２）によって示す（触媒の存在下での酸化還元媒介物質Ａによる検体Ｂの還元についても同様の式を書くことができる）。
【化１】
0005749751.tif 000002
【化２】
0005749751.tif 000003
【０１１３】
一例として、電気化学センサが、グルコースオキシダーゼの存在下で１つのグルコース分子と２つの非浸出性フェリシアン化物アニオンを反応させて、２つの非浸出性フェロシアン化物アニオン、２つの水素イオンおよびグルコノラクトンを生成させる反応に基づくことができる。存在するグルコースの量は、非浸出性フェロシアン化物アニオンを非浸出性フェリシアン化物アニオンに電解酸化して、その電流を測定することによって評価する。
【０１１４】
他の実施形態では、そのレベルが検体の影響を受ける第２の化合物を作用電極で電解する。いくつかのケースでは、反応式（３）に示すように、検体Ｄと酸素などの第２の化合物、このケースでは反応化合物Ｅを触媒の存在下で反応させる。
【化３】
0005749751.tif 000004
【０１１５】
次いで反応化合物Ｅを、反応式（４）に示すように、作用電極において直接に酸化（または還元）させる。
【化４】
0005749751.tif 000005
【０１１６】
あるいは、反応式（５）および（６）に示すように、電子移動剤Ｈを（随意的に触媒の存在下で）使用して反応物化合物Ｅを間接的に酸化（還元）させ、続いて電子移動剤Ｈを電極のところで還元または酸化させる。
【化５】
0005749751.tif 000006
【化６】
0005749751.tif 000007
【０１１７】
どちらの場合も、作用電極での信号によって指示される反応化合物の濃度の変化は検体の変化とは逆になる（すなわち検体のレベルが増大すると、反応化合物のレベルおよび電極での信号は低下する）。
【０１１８】
他の実施形態では、反応式（３）に示すように、関係する第２の化合物が生成化合物Ｆである。生成化合物Ｆは、検体Ｄの触媒反応によって形成され、次いで電極で直接に、または電子移動剤および随意的に触媒を使用して間接的に電解される。これらの実施形態では、生成化合物Ｆの直接または間接電解から作用電極に生じる信号が、（他の生成化合物源がない限り）検体のレベルに直接に対応する。すなわち、検体のレベルが増大すると、生成化合物のレベルおよび電極での信号も増大する。
【０１１９】
同じ結果を与える、すなわち検体またはそのレベルが検体のレベルに依存する化合物の電解が達成される、多くの異なる反応があることを当業者は理解されたい。反応式（１）から（６）は、このような反応の非限定的な例を示すにすぎない。
【０１２０】
温度プローブ
センサには、随意的にさまざまな個別要素を含めることができる。随意的な１つの個別要素が温度プローブ６６（図８および１１）である。温度プローブ６６は、さまざまな周知の設計および材料を使用して製作することができる。例示的な１つの温度プローブ６６は、温度依存特性を有する材料を使用して形成された温度依存要素７２を介して互いに接続された２本のプローブ・リード６８，７０を使用して形成されている。適切な温度依存特性の一例は温度依存要素７２の抵抗である。
【０１２１】
２本のプローブ・リード６８，７０は一般に、金属、合金、黒鉛などの半金属、縮退半導体すなわち高ドープ半導体、またはバンド・ギャップの小さな半導体を使用して形成される。適切な材料の例には、金、銀、酸化ルテニウム、窒化チタン、二酸化チタン、インジウムをドープした酸化スズ、スズをドープした酸化インジウム、または黒鉛が含まれる。温度依存要素７２は一般に、抵抗などの温度依存特性を有し、温度プローブ６６の２本のプローブ・リード６８，７０に電圧源を接続したときに温度依存信号を生成する、プローブ・リードと同じ導電材料、または炭素インク、炭素繊維、白金などの他の材料の細いトレース（例えばプローブ・リード６８，７０の断面よりも小さな断面を有する導電性トレース）を使用して作られる。温度依存要素７２の温度依存特性は温度とともに増大するか、または低減する。温度依存要素７２の特性の温度依存性は、予想される生体温度範囲（約２５〜４５℃）にわたって温度とほぼ直線関係にあることが好ましい。ただしこれは必須ではない。
【０１２２】
一般に、温度の関数である振幅特性または他の特性を有する信号（例えば電流）は、温度プローブ６６の２本のプローブ・リード６８，７０間に電位を提供することによって得ることが可能である。温度が変化すると、温度依存要素７２の温度依存特性が増大または低減し、これに対応して信号振幅が変化する。温度プローブ６６からの信号（例えばプローブを流れる電流の量）を、例えば温度プローブ信号をスケーリングし、スケーリングされた温度プローブ信号を作用電極５８の信号に加えるか、または作用電極５８の信号から差し引くことによって、作用電極５８から得られた信号と結合することができる。このようにして、温度プローブ６６は、作用電極５８の温度依存性を補正する、作用電極５８の出力の温度調整を提供することが可能である。
【０１２３】
温度プローブの一実施形態は、図８に示すように、間隔をあけて配置された２本の溝として形成されたプローブ・リード６８，７０と、間隔をあけて配置されたこれらの２本の溝を相互接続する横断溝（ｃｒｏｓｓ−ｃｈａｎｎｅｌ）として形成された温度依存要素７２とを含む。間隔をあけて配置されたこれらの２本の溝は、金属、合金、半金属、縮退半導体、金属化合物などの導電材料を含む。（横断溝が、間隔をあけて配置されたこれらの２本の溝よりも小さな断面を有する場合、）横断溝は、プローブ・リード６８，７０と同じ材料を含んでもよい。他の実施形態では、横断溝の材料がプローブ・リード６８，７０の材料とは異なる。
【０１２４】
この特定の温度プローブを形成する例示的な１つの方法は、間隔をあけて配置された２本の溝を形成し、次いでこれらの溝に金属または合金導電材料を充てんすることを含む。次に、横断溝を形成し、次いでこれに所望の材料を充てんする。横断溝の材料は、間隔をあけて配置された２本のそれぞれの溝の導電材料と部分的に重なり合って、電気接続を形成する。
【０１２５】
温度プローブ６６が適正に動作するためには、２本のプローブ・リード６８，７０間に形成された導電材料によって、温度プローブ６６の温度依存要素７２が短絡されることがあってはならない。さらに、体液または試料流体中のイオン種による２本のプローブ・リード６８，７０間の導通を防ぐために、温度依存要素７２、および好ましくはプローブ・リード６８，７０の患者に埋め込まれる部分に、カバーをすることができる。カバーは例えば、温度依存要素７２およびプローブ・リード６８，７０の上に配置されてイオン導通を防ぐ、非電導性フィルムとすることができる。適切な非電導性フィルムには例えば、Ｋａｐｔｏｎ（商標）ポリイミド・フィルム（デュポン社（Ｄｕ Ｐｏｎｔ）、米デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ））が含まれる。
【０１２６】
体液または試料流体中のイオン種による導通を排除または低減する他の方法は、プローブ・リード６８，７０に接続された交流電圧源を使用する方法である。このようにすると、交流電圧の半サイクルごとに、正負のイオン種が引き合うことと、反発し合うことが交互に起こる。その結果、全体として、体液または試料流体中のイオンが温度プローブ６６に引き寄せられない。温度依存要素７２を流れる交流電流の最大振幅を使用して、作用電極５８の測定値を補正することができる。
【０１２７】
温度プローブは電極と同じ基板に配置することが可能である。あるいは、温度プローブを別の基板に配置することもできる。さらに、温度プローブは単独で、または他の装置と一緒に使用することができる。
【０１２８】
温度プローブの別の実施形態は、溶液（例えば血液または間質液）の導電率の温度依存性を利用する。電解質の濃度が比較的に一定であるとすると、電解質を含む溶液の導電率は一般に溶液の温度に依存する。血液、間質液および他の体液は、電解質のレベルが比較的に一定の溶液である。センサ４２が、既知の間隔を置いて配置された２本またはそれ以上の導電性トレース（図示せず）を含むことが可能である。これらの複数の導電性トレースの一部分を溶液に暴露し、複数の導電性トレースの溶液に暴露した部分間の導電率を周知の技法を使用して測定する（例えば、一定のまたは既知の電流または電位を適用し、その結果生じる電位または電流を測定して導電率を決定する）。
【０１２９】
導電率の変化は温度変化に関係する。この関係は、直線、２次または指数関係、あるいはその他の関係を使用してモデル化することが可能である。この関係のパラメータは一般に、大部分の人であまり変わらない。温度プローブの較正は、さまざまな方法によって決定することが可能であり、これには例えば、温度を独立に求める方法（例えば温度計、光学的または電気的な温度検出器、または上で説明した温度プローブ６６）を使用してそれぞれのセンサ４２を較正する方法、または１つのセンサ４２を較正し、幾何学的構造の均一性を根拠に、一式の中の全ての他のセンサに対してこの較正を使用する方法が含まれる。
【０１３０】
生体適合層
少なくとも患者の皮下に挿入されるセンサ４２の部分には、図９に示すように、随意的なフィルム層７５が形成される。この随意的なフィルム層７４は、１つ以上の機能を果たすことができる。フィルム層７４は、大きな生体分子の電極への侵入を防ぐ。これは、排除しようとする生体分子よりも小さな孔径を有するフィルム層７４を使用することによって達成される。このような生体分子は、電極および／または検出層６４を汚損する可能性があり、これによってセンサ４２の効果が低下し、所与の検体濃度に対して予想される信号振幅が変化する可能性がある。作用電極５８の汚損はさらにセンサ４２の有効寿命を短くする可能性がある。生体適合層７４はさらに、センサ４２へのタンパク質の付着、血餅の形成、およびセンサ４２と身体の間の望ましくないその他の相互作用を防ぐことができる。
【０１３１】
例えば、センサの外面を、生体適合性コーティングで少なくとも部分的にコーティングしてもよい。好ましい生体適合性コーティングは、検体を含む流体と平衡したときに、少なくとも２０重量％の流体を含むヒドロゲルである。適切なヒドロゲルの例が、本願明細書に援用する米国特許第５５９３８５２号に記載されており、これには、ポリエチレンオキシドテトラアクリレートなどの架橋ポリエチレンオキシドが含まれる。
【０１３２】
干渉剤排除層
センサ４２に、干渉剤排除層（図示せず）を含めることができる。干渉剤排除層は、生体適合層７５または質量輸送制限層７４（後述）に組み込み、あるいは別個の層とすることができる。干渉剤は、電極において直接に、または電子移動剤を介して間接的に電解還元または電解酸化されて、偽信号を生み出す分子または他の種である。一実施形態においては、フィルムまたは膜によって、作用電極５８の周囲の領域への１種以上の干渉剤の侵入を防ぐ。このタイプの干渉剤排除層は、検体に比較して、１種以上の干渉剤に対してはるかに低い透過性を示すことが好ましい。
【０１３３】
干渉剤排除層は、ポリマー・マトリックスに組み込まれて、自体と同じ電荷を有するイオン・干渉剤に対する干渉剤排除層の透過性を低下させる、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）などのイオン性成分を含んでもよい。例えば、負に帯電した化合物、または負イオンを形成する化合物を干渉剤排除層に組み込んで、体液または試料流体中の負荷電種の透過を低減させてもよい。
【０１３４】
干渉剤排除層の他の例は、干渉剤を除去する反応を触媒する触媒を含む。このような触媒の一例がペルオキシダーゼである。過酸化水素は、アセトアミノフェン、尿酸塩、アスコルビン酸塩などの干渉剤と反応する。過酸化水素は、検体を含む流体に添加することができ、あるいは、例えばグルコースオキシダーゼまたは乳酸オキシダーゼの存在下でそれぞれグルコースまたは乳酸を反応させることによって、その位置で発生させることができる。干渉剤排除層の例には、（ａ）グルテルアルデヒドを架橋剤として使用して架橋させたペルオキシダーゼ酵素が含まれ、または（ｂ）ペルオキシダーゼ糖酵素中でＮａＩＯ４を用いてオリゴ糖原子団を酸化させ、続いて、形成されたアルデヒドをポリアクリルアミド・マトリックス中のヒドラジド原子団に結合して、ヒドラゾンを形成することが、本願明細書に援用する米国特許第５２６２３０５号および５３５６７８６号に記載されている。
【０１３５】
質量輸送制限層
作用電極５８の周囲の領域への検体、例えばグルコースまたは乳酸の質量輸送の速度を低減させる拡散制限障壁として作用する質量輸送制限層７４をセンサに含めてもよい。検体の拡散を制限することによって、作用電極５８の近くの検体の定常状態濃度（これは体液または試料流体中の検体の濃度に比例する）を低減することが可能である。これによって、正確に測定し得る検体濃度の上限が広がり、さらに、検体のレベルとともに電流がほぼ直線的に増大する範囲を広げることができる。
【０１３６】
温度変化に伴う電流の変動を低減または排除するために、検体に対するフィルム層７４の透過性が温度によってほとんど、または全く変化しないことが好ましい。この理由から、生体に相当する約２５℃〜約４５℃、最も重要には３０℃〜４０℃の温度範囲で、フィルムの細孔の孔径およびフィルムの水和または膨潤が過度に変化しないことが好ましい。質量輸送制限層は、２４時間に５重量％未満の流体を吸収するフィルムを使用して製作することが好ましい。これによって、温度プローブの必要性を低減または排除することができる。埋込み可能センサでは、質量輸送制限層が、３７℃で２４時間に５重量％未満の流体を吸収するフィルムを使用して製作することが好ましい。
【０１３７】
フィルム層７４の特に有用な材料は、センサによって検査する検体を含む流体中で膨潤しない膜である。適切な膜は直径３〜２０，０００ｎｍの細孔を含む。輪郭のはっきりした、均一な孔径の、高縦横比の５〜５００ｎｍの細孔を有する膜が好ましい。一実施形態においては、細孔の縦横比が２以上であることが好ましく、５以上であるとより好ましい。
【０１３８】
輪郭のはっきりした均一な細孔は、放射性核によって放出された加速された電子、イオンまたは粒子を使用してポリマー膜をトラック・エッチングすることによって作ることが可能である。最も好ましいのは、加熱したときに細孔に垂直な方向よりも細孔の方向によく延びるトラック・エッチングされた異方性のポリマー膜である。適切なポリマー膜には、ポアティックス社（Ｐｏｒｅｔｉｃｓ）（米カリフォルニア州リバモア（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ）。カタログ番号１９４０１、孔径０．０１μｍのポリカーボネート膜）、およびコーニング・コウスター・コーポレーション社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐ．）（米マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）。孔径０．０１５μｍのＮｕｃｌｅｏｐｏｒｅ（商標）膜）のポリカーボネート膜が含まれる。他のポリオレフィンおよびポリエステル膜も使用してよい。膜が皮下間質液中にあるときに、質量輸送制限膜の透過性が、３０℃〜４０℃の範囲で１℃につき、４％以下、好ましくは３％以下、より好ましくは２％以下しか変化しないことが好ましい。
【０１３９】
本発明の一部の実施形態では、質量輸送制限層７４がさらに、センサ４２への酸素の流入を制限することができる。これによって、酸素分圧の変動がセンサ応答の非線形性の原因となる状況で使用されるセンサ４２の安定性を高めることが可能である。これらの実施形態では、質量輸送制限層７４が酸素輸送を、検体の輸送に比べて少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも８０％制限する。所与のタイプのポリマーでは、より大きな密度（例えば結晶性ポリマーのそれに近い密度）を有するフィルムが好ましい。ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルは一般に、酸素透過性が相対的に低く、したがってポリカーボネート膜よりも好ましい。
【０１４０】
抗凝固剤
埋込み可能センサはさらに、随意的に、患者に埋め込まれる基板部分に配置された抗凝固剤を有することができる。この抗凝固剤は、特にセンサの挿入後に、センサの周囲の血液または他の体液の凝固を低減または排除することができる。血餅はセンサを汚損し、またはセンサ中に拡散する検体の量を再現不能なほどに減らす可能性がある。有用な抗凝固剤の例には、ヘパリンおよび組織プラスミノゲン賦活剤（ＴＰＡ）、ならびに他の周知の抗凝固剤が含まれる。
【０１４１】
抗凝固剤は、センサ４２の体内に埋め込まれる部分の少なくとも一部分に塗布することができる。抗凝固剤は、例えば、浴、吹付け塗り、刷毛塗りまたは浸し塗りによって塗布することができる。塗布した抗凝固剤はセンサ４２上で乾燥させる。抗凝固剤はセンサの表面に固定化し、またはセンサの表面から拡散させることができる。センサの表面に配置される抗凝固剤の量は一般に、血餅を含む医学的状態の治療に対して一般に使用される量に比べてはるかに少なく、したがって限られた局所的な効果しか持たない。
【０１４２】
センサの寿命
センサ４２は、生体内検体監視装置、特に埋込み式検体監視装置の交換可能な構成要素として設計することができる。センサ４２は一般に数日間の動作が可能である。動作期間が少なくとも１日、より好ましくは少なくとも３日、最も好ましくは少なくとも１週間であることが好ましい。その後、センサ４２は取り外し、新しいセンサと交換することが可能である。例えば電極の汚損、あるいは電子移動剤または触媒の浸出によって、センサ４２の寿命は短縮される。センサ４２の耐用寿命のこれらの制限条件はそれぞれ、先に説明した生体適合層７５または非浸出性の電子移動剤および触媒の使用によって克服することが可能である。
【０１４３】
センサ４２の寿命の他の主要な制限条件が触媒の温度安定性である。多くの触媒は酵素であり、酵素は、周囲温度に非常に敏感で、患者の体温（例えば人体ではおよそ３７℃）で劣化する可能性がある。したがって、使用可能な場合には頑丈な酵素を使用しなければならない。許容量を超える誤差が測定値に導入されるほどの十分な量の酵素が失活したときには、センサ４２を交換しなければならない。
【０１４４】
挿入装置
患者の皮下にセンサ４２を挿入するのに、図１２に示す挿入装置１２０を使用することが可能である。挿入装置１２０は一般に、金属、硬質プラスチックなどの構造的に堅い材料を使用して形成される。好ましい材料には、ステンレス鋼およびＡＢＳ（アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン）プラスチックが含まれる。一部の実施形態では、患者の皮膚への侵入を容易にするために、挿入装置１２０の先端１２１が尖っており、かつ／または鋭くなっている。鋭く薄い挿入装置によって、センサ４２の挿入時に患者が感じる痛みを低減することができる。他の実施形態では、挿入装置１２０の先端１２１が、鈍いまたは平らな形状を含む他の形状を有する。例えばこれらの実施形態は特に、センサ４２を皮膚に押入するときに挿入装置１２０が皮膚に侵入せず、センサ４２の構造支持として機能するときに有用である。
【０１４５】
図１３Ａ、１３Ｂおよび１３Ｃに示すように、挿入装置１２０はさまざまな断面形状を有することができる。図１３Ａに示した挿入装置１２０は、センサ４２に取り付け、または他の方法でセンサ４２に結合して、患者の皮膚へのセンサ４２の挿入を容易にし、挿入時にセンサ４２の構造を支持する、扁平かつ平らな先のとがった堅い材料片である。図１３Ｂおよび１３Ｃの挿入装置１２０は、センサ４２を支持して、挿入時にセンサ４２が曲がり、または撓むことができる量を制限する、Ｕ字形またはＶ字形の器具である。図１３Ｂおよび１３Ｃに示した挿入装置１２０の断面の幅１２４は一般に１ｍｍ以下、好ましくは７００μｍ以下、より好ましくは５００μｍ以下、最も好ましくは３００μｍ以下である。図１３Ｂおよび１３Ｃに示した挿入装置１２０の断面の高さ１２６は一般に１ｍｍ以下、好ましくは７００μｍ以下、より好ましくは５００μｍ以下である。
【０１４６】
センサ４２はそれ自体が、挿入を容易にする随意的な機構を有してもよい。例えば、挿入を容易にするために、センサ４２の先端１２３を、図１２に示すように尖らせることができる。さらに、センサ４２は、患者の皮下組織にセンサ４２を保持するのを助けるかえし１２５を含んでもよい。かえし１２５はさらに、センサ４２の動作中にセンサ４２を患者の皮下組織内に固定するのを助けることができる。しかし、かえし１２５は一般に小さく、そのため、交換のためにセンサ４２を取り外すときに皮下組織を傷つけることはほとんどない。センサ４２はさらに、挿入装置の対応する構造（図示せず）とともに使用して、挿入時にセンサ４２に圧力を加え、挿入装置１２０を除去するときに圧力を開放することが可能な切欠き１２７を含んでもよい。挿入装置のこのような構造の一例は、挿入装置１２０の２つの対向する側面間の適切な高さのところに配置された棒（図示せず）である。
【０１４７】
操作の際には、挿入装置１２０の内部または挿入装置１２０の近くにセンサ４２を配置し、次いで、挿入装置１２０および／またはセンサ４２に力を加えて、患者の皮膚の中へセンサ４２を挿入する。一実施形態においては、センサ４２に力を加えてセンサを皮膚に押し込み、一方で、挿入装置１２０はそのままの位置にとどまってセンサ４２に構造上の支持となる。あるいは、挿入装置１２０および随意的にセンサ４２に力を加えて、センサ４２と挿入装置１２０の両方の一部分を患者の皮膚を通して皮下組織に押し込む。随意的に挿入装置１２０を皮膚および皮下組織から引き抜く。センサ４２と患者の組織との間の摩擦力のためセンサ４２は皮下組織にとどまる。センサ４２が随意的なかえし１２５を含む場合には、かえしが組織に引っかかるので、この構造によって、間質組織の内部でのセンサ４２の保持を容易にすることができる。
【０１４８】
挿入装置１２０および／またはセンサ４２に加える力は手または機械によって加えることができる。センサ４２は、患者の皮膚を通して再現可能に挿入することが好ましい。一実施形態においては、挿入銃を使用してセンサを挿入する。センサ４２を挿入する挿入銃２００の一例を図２６に示す。挿入銃２００はハウジング２０２およびキャリヤ２０４を含む。挿入装置１２０は一般にキャリヤ２０４に載せられ、センサ４２は挿入装置１２０に予め装てんされる。キャリヤ２０４は、センサ４２および随意的に挿入装置１２０を、例えば挿入銃２００の中の撃鉄式（ｃｏｃｋｅｄ）のばねまたは巻きばね、圧縮ガスの噴出、第２の磁石によってはじかれる電磁石などを使用して患者の皮膚の中へ打ち込む。いくつかの例では、例えばばねを使用するときに、キャリヤ２０４および挿入装置を、これらが患者の皮膚に向かって導かれるように動かし、撃鉄を引き、または別の方法で準備することができる。
【０１４９】
挿入銃２００は、センサ４２を挿入した後に患者の皮膚から挿入装置１２０を引き抜く機構を有してもよい。このような機構は、ばね、電磁石などを使用して挿入装置１２０を除去することができる。
【０１５０】
挿入銃は再使用可能な装置とすることができる。汚染の可能性を避けるため、挿入装置１２０は多くの場合に使い捨て式である。あるいは、挿入装置１２０を殺菌し再使用することもできる。さらに、センサ４２の汚損を防ぐために、挿入装置１２０および／またはセンサ４２を抗凝固剤でコーティングしてもよい。
【０１５１】
一実施形態においては、センサ４２を、皮下に埋め込む患者の間質組織に２〜１２ｍｍ導入する。間質組織にセンサが３〜９ｍｍ、より好ましくは５〜７ｍｍ導入されることが好ましい。本発明の別の実施形態は、例えば動脈、静脈または器官を含む患者の他の部分に埋め込まれたセンサを含んでもよい。埋込みの深さは希望する埋込み標的によって異なる。
【０１５２】
センサ４２は体内のどの位置にも挿入することができるが、多くの場合に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を隠すことが可能なように挿入部位を配置することが望ましい。さらに、多くの場合に、患者の痛みを和らげるため、挿入部位を、体表の神経終末の密集度が低い場所にすることが望ましい。センサ４２を挿入し、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を配置する好ましい部位の例には、腹、大腿、脚、上腕および肩が含まれる。
【０１５３】
挿入角度は皮膚の平面から測定する（すなわち皮膚に垂直にセンサを挿入するのであれば挿入角度は９０°である）。挿入角度は通常１０°〜９０°、一般に１５°〜６０°、たいていは３０°〜４５°である。
【０１５４】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、患者の皮膚の表面に配置するように構成される。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、随意的に、患者にとって快適で、かつ例えば患者の着衣の下に隠すことができる形状に形成される。大腿、脚、上腕、肩または腹は、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を覆い隠すのに都合のよい患者の体部分である。しかし、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は患者の他の体部分に配置することもできる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の一実施形態は、覆い隠しやすいよう、図１４〜１６に示すような薄い楕円形の形状を有する。しかし他の形状およびサイズを使用することもできる。
【０１５５】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の具体的な輪郭、高さ、幅、長さ、重量および体積は、少なくとも部分的には、後に論じる皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に含まれる諸構成要素および関連機能に応じて変更し、決定され得る。例えば、一部の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の高さが１．３ｃｍ以下、好ましくは０．７ｃｍ以下である。一部の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の重量が９０グラム以下、好ましくは４５グラム以下、より好ましくは２５グラム以下である。一部の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の体積が約１５ｃｍ３以下、好ましくは約１０ｃｍ３以下、より好ましくは約５ｃｍ３以下、最も好ましくは約２．５ｃｍ３以下である。
【０１５６】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、図１４〜１６に示すようなハウジング４５を含む。ハウジング４５は一般に、患者の皮膚の表面に載る単一の一体型ユニットとして形成される。ハウジング４５は一般に、後述する皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の電子構成要素の大部分または全部を含む。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は通常、他の電子構成要素または他の装置への追加のケーブルまたはワイヤを含まない。ハウジングが２つ以上の部分を含む場合、これらの部分は互いにはめ合わされて、単一の一体ユニットを形成する。
【０１５７】
図１４〜１６に示した皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５は、例えばプラスチックおよびポリマー材料、具体的には硬質熱可塑性樹脂およびエンジニアリング熱可塑性樹脂を含む、さまざまな材料を使用して形成され得る。適切な材料には例えば、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ＡＢＳポリマー、およびこれらのコポリマーが含まれる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５は、例えば射出成形、圧縮成形、注型および他の成形方法を含む、さまざまな技法を使用して形成され得る。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５には、くぼませた、またはへこませた領域を形成され得る。これらのくぼませた、またはへこませた領域には、後に説明する皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の電子構成要素、および／または電池、可聴警報用のスピーカなどの他の個別要素を配置することができる。
【０１５８】
一部の実施形態では、ハウジング４５の外面に導電性コンタクト８０が配置される。他の実施形態では、導電性コンタクト８０が、ハウジング４５の内部、例えばくぼませた、またはへこませた領域の中に配置される。
【０１５９】
一部の実施形態では、プラスチックまたはポリマー材料を成形し、または他の方法で形成するときに、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５に電子構成要素および／または他の個別要素を組み込む。他の実施形態では、成形された材料を冷却している最中、または成形した材料を柔軟にするために再加熱した後に、電子構成要素および／または他の個別要素をハウジング４５に組み込む。あるいは、ねじ、ナット／ボルト、釘、ステープル、リベットなどの固定具、またはコンタクト型接着剤、感圧型接着剤、グルー（ｇｌｕｅ）、エポキシ樹脂、粘着性樹脂などの接着剤を使用して、電子構成要素および／または他の個別要素をハウジング４５に固定することができる。いくつかのケースでは、電子構成要素および／または他の個別要素がハウジング４５に全く固定されない。
【０１６０】
一部の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５が単一の部片である。導電性コンタクト８０はハウジング４５の外面に形成することができ、または、そこを通ってセンサ４２が導電性コンタクト８０に到達することが可能なポート７８がハウジング４５にある場合には、ハウジング４５の内面に形成され得る。
【０１６１】
他の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５が、互いにはめ合わされてハウジング４５を形成する、別個の少なくとも２つの部分、例えば図１４〜１６に示すようにベース７４およびカバー７６として形成される。ハウジング４５のこれらの２つ以上の部分は互いに完全に別個の部分とすることができる。あるいは、ハウジング４５のこれらの２つ以上の部分のうちの少なくともいくつかの部分を、例えばヒンジによって互いに接続して、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５を形成するためのこれらの部分の結合を容易にすることができる。
【０１６２】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５のこれらの２つ以上の部分は、これらの別個の２つ以上の構成要素を容易に、かつ／またはしっかりと一体に結合することができるように、例えば、インターロック・リッジ、１つの構成要素のリッジと別の構成要素の相補的な溝の組合せなど、相補的なインターロック構造を有することができる。このことは特に、時折に、例えば電池またはセンサ４２を交換するときに、これらの構成要素を分解し、互いにはめ合わせる場合に有用である。ただし、例えば、ねじ、ナット／ボルト、釘、ステープル、リベットなどを含む他の固定具を使用して、２つ以上の構成要素を一体に結合することもできる。さらに、例えばコンタクト型接着剤、感圧型接着剤、グルー、エポキシ樹脂、粘着性樹脂などを含む、恒久的または一時的接着剤を使用することもできる。
【０１６３】
流体が流入し、流入した流体が例えば導電性コンタクト８０を含むハウジング内の構成要素と接触することを防ぐために、ハウジング４５は一般に少なくとも耐水性を有する。好ましくはハウジングが防水性を有する。一実施形態においては、ハウジング４５の２つ以上の構成要素、例えばベース７４とカバー７６が互いにぴったりとはまり合って、気密、防水または耐水シールを形成し、そのため、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の内部に流体が流入することがない。このことは特に、患者がシャワー、入浴、水泳などの活動に従事するときに、腐食電流、および／または皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中の導電性コンタクト、電池、電子構成要素などの個別要素の劣化を避けるのに有用である。
【０１６４】
本願明細書では耐水とは、海面から１メートルの深さの水中に浸したときに、耐水シールまたはハウジングを通して水が侵入しないことを意味する。本願明細書では防水とは、海面から１０メートル、好ましくは５０メートルの深さの水中に浸したときに、防水シールまたはハウジングを通して水が侵入しないことを意味する。多くの場合に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの電子回路、電源（例えば電池）および導電性コンタクト、ならびにセンサのコンタクト・パッドは、耐水環境、好ましくは防水環境の中に含まれることが望ましい。
【０１６５】
ベース７４、カバー７６などのハウジング４５の部分の他に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４には、製造中または製造後に組み付けることができる、別個に形成された部片（別形成部片）を含めることができる。別形成部片の一例が、ベース７４またはカバー７６の凹みにはめ込まれる電子構成要素のカバーである。他の例が、ベース７４またはカバー７６の中に配置される電池のカバーである。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のこれらの別形成部片は、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のベース７４、カバー７６、または他の構成要素に、例えば電子構成要素のカバーなどのように恒久的に取り付け、または例えば電池の取外し可能なカバーなどのように取外し可能に取り付けることができる。これらの別形成部片を取り付ける方法には、ねじ、ナット／ボルト、ステープル、釘、リベットなどの固定具、溝形構造などの摩擦固定具、およびコンタクト型接着剤、感圧型接着剤、グルー、エポキシ樹脂、粘着性樹脂などの接着剤、の使用が含まれる。
【０１６６】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の一実施形態は、ユニットを動かす電池も搭載した使い捨て式のユニットである。このユニットには、患者が開いたりまたは取り外したりする必要がある部分はなく、そのためユニットのサイズは低減し、構造は単純になる。電池のパワーを節約するため、随意的に、使用するまで皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４をスリープ・モードにする。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は自体の使用を検出し、自体を作動させる。使用の検出はいくつかの機構によって実施することができる。これには例えば、電気コンタクトを横断する抵抗の変化の検出、および皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を装着ユニット７７（図２７Ａおよび２８Ａ参照）に対合させたときのスイッチの作動が含まれる。この皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は一般に、上下の閾値境界内でもはや動作しなくなったとき、例えば電池または他の電源が十分な電力を発生させないようになった場合に、交換される。この実施形態の皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は多くの場合に、ハウジング４５の外面に導電性コンタクト８０を有する。センサ４２を患者に埋め込んだら、センサ制御ユニット４４をセンサ４２の上に配置し、導電性コンタクト８０をセンサ４２のコンタクト・パッド４９に接触させる。
【０１６７】
図１７に示すように、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は一般に患者の皮膚７５に取り付けられる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、例えば、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５の少なくとも一部分に塗られた接着剤で、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を患者の皮膚７５に直接に接着する方法、センサ制御ユニット４４の縫合口（図示せず）によって皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を皮膚７５に縫合する方法、および皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を皮膚７５に結び付ける（ｓｔｒａｐ）方法を含む、さまざまな技法によって取り付けることができる。
【０１６８】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５を皮膚７５に取り付ける他の方法は、装着ユニット７７の使用を含む。装着ユニット７７は多くの場合に皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の一部である。適切な装着ユニット７７の一例が両面接着ストリップであり、このストリップの一方の面を患者の皮膚の表面に接着し、もう一方の面を皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に接着する。この実施形態では、装着ユニット７７が随意的に、そこを通してセンサ４２を挿入することができる十分な大きさの開口７９を有することができる。あるいは、薄い接着剤を通してセンサを皮膚に挿入することができる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を皮膚７５に対して固定される方向に保持する上述のそれぞれの技法を、基板５０上に送信器９８を配置する本発明の実施形態とともに使用することができる。例えば、上述の技法および材料を使用して、基板５０自体を皮膚７５に接着するか、皮膚に縫合するか、または皮膚７５に結び付け（ｓｔｒａｐ）得る。
【０１６９】
例えば感圧型接着剤（ＰＳＡ）またはコンタクト型接着剤を含むさまざまな接着剤を使用して、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を患者の皮膚７５に直接に、または装着ユニット７７を使用して間接的に接着することができる。少なくとも特定のセンサ４２が患者に埋め込まれている期間は全ての患者または大部分の患者に刺激を与えない接着剤を選択することが好ましい。あるいは、第２の接着剤または他の皮膚保護化合物を装着ユニットとともに含め、装着ユニット７７上の接着剤によって皮膚が刺激される患者が、第２の接着剤または他の皮膚保護化合物で皮膚を覆い、次いで第２の接着剤または他の皮膚保護化合物の上に装着ユニット７７を配置することができるようにすることができる。これによって、装着ユニット７７上の接着剤は皮膚ではなしに、第２の接着剤または他の皮膚保護化合物と接触するので、患者の皮膚の刺激は実質的に予防されるはずである。
【０１７０】
本発明の代替実施形態では、センサ基板５０に送信器９８を配置することができる。この実施形態では、基板５０の表面に配置された少なくとも１本の導電性トレースに送信器９８が電気的に結合され、これによって体液中の検体のレベルを表す信号が送信器９８に送られるようになる。この配置は、検体監視装置の使用者が送信器９８をセンサ４２に電気的に接続しなくても済むという利点を提供する。上述の電気接続の形成に必要な技巧を使用者が実施するのは困難である場合があるので、このことは有利である。さらに、使用者がセンサ４２を送信器に接続する場合には、電気接続の領域がおそらくは水分および汚染から保護されるように設計され、これによって、装置の動作にとってハウジング４５の重要性が増すことになろう。
【０１７１】
図３２に、基板２６０に配置された送信器２６３の可能な一実施形態を示す。図３２から分かるとおり、基板２６０は、基板の表面に配置され、その一部分が化学的に電気化学センサを形成できるようになっている導電性トレース２６８を有する。基板２６０を可撓性を有する基板とし、それによって患者の快適さを高めることができる。このような可撓性によってさらに、基板２６０が衝撃で砕け、基板の破片が使用者の体内に埋没する潜在的な危険が低減する。したがって可撓性は使用者の安全を高める。送信器２６３は、体液中の検体のレベルを表す伝送信号を発生させるように設計された集積回路２６４からなる。一実施形態では集積回路２６４が、（１）体液中の検体のレベルを表すデータを間隔を置いて送出する編成回路、（２）編成回路から送出されたデータで搬送信号を変調する変調器、および（３）変調された搬送信号を増幅する増幅器からなる。図３２には単一の集積回路２６４が示されているが、集積回路２６４は、アナログ集積回路に結合されたディジタル集積回路によって具体化できることを当業者は理解されたい。集積回路２６４は、基板２６０に配置された電池２６２から給電される。集積回路２６４は、体液中の検体のレベルを表す信号を集積回路２６４に供給する導電性トレース２６８に電気的に結合される。集積回路２６４の出力は、アンテナ２６６に供給されて、アンテナ２６６の周囲の空間領域に送信される送信信号である。アンテナ２６６はいくつかの形態をとることができる。一実施形態においては、アンテナ２６６が基板２６０の表面に直接に印刷される。代替実施形態では、アンテナ２６６が、基板２６０の表面に取り付けられたコイルなど、基板２６０の表面に配置された別個の構造の形態をとる。さらに、別個の構造として具体化されるのか、または基板２６０の表面に印刷されるのかにかかわらず、アンテナ２６６は、送信器２６３とは反対側の基板２６０の表面に配置することが可能である。
【０１７２】
腐食または汚染作用から送信器２６３が保護されることが重要である。そのため、一実施形態においては、エポキシ樹脂などの非導電性保護コーティングの中に送信器２６３が封入される。
【０１７３】
基板２６０上に送信器２６３が配置される上述の実施形態を使用する患者は、センサの埋込み可能部分を皮膚を通して挿入し、ユニットを皮膚に固定するだけで、この装置を利用することができる。患者は、センサを皮膚表面取付けセンサ制御ユニット（例えば図１７の皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４）に接続する必要がない。したがって、装置全体が使い捨て可能となり、このことは、装置の使用者が装置を単一のユニットとして購入し、例えば１日から１４日、またはそれ以上の使用期間の後にやはり単一のユニットとして廃棄することができることを意味する。
【０１７４】
図３２に示した発明の他の実施形態が存在する。例えば、電池２６２は、基板２６０に取り付けられているように図示されているが、電池２６２は、送信器２６３／基板２６０からなる単一ユニットとは別個のユニットとすることができる。このような実施形態では送信器２６３が、電池２６２と対合し、それによって送信器２６３に給電されるように設計される。したがって、使用期間後に、送信器２６３／基板２６０の結合体を廃棄し、一方で、電池２６２は、そのエネルギーがなくなるまで、他の多くの送信器２６３／基板２６０結合体とともに再使用することができる。電池２６２を別個のユニットとして具体化する場合、電池を安定させ、衝撃、汚染および腐食から電池を保護するように設計された別個のハウジングに電池を収容することが可能である。このようなハウジングは、電池２６２と送信器２６３の対合を許し、送信器２６３／基板２６０の結合体の幾何形状に従い、最小の輪郭を維持する。
【０１７５】
図１７に戻る。センサ４２を交換するときには、例えば過度の刺激を避けるために、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を、患者の皮膚７５の別の位置に移動させることができる。あるいは、ユニット４４を移動させたほうがよいと判定されるまで、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を、患者の皮膚の同じ位置に配置したままにすることができる。
【０１７６】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４で使用される装着ユニット７７の他の実施形態を図２７Ａおよび２７Ｂに示す。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の装着ユニット７７とハウジング４５は、図２７Ａに示すように、例えばインターロック方式で互いに装着される。装着ユニット７７は例えば、例えばポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ＡＢＳポリマー、およびこれらのコポリマーを含むプラスチックまたはポリマー材料を使用して形成される。装着ユニット７７は、例えば射出成形、圧縮成形、注型および他の成形方法を含む、さまざまな技法を使用して形成され得る。
【０１７７】
装着ユニット７７は一般に、患者の皮膚に接着する装着ユニット７７の底面に接着剤を含み、または例えば両面接着テープなどとともに使用される。図２７Ｂに示すように、装着ユニット７７は一般に、そこを通してセンサ４２を挿入する開口７９を含む。装着ユニット７７はさらに、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４２の導電性コンタクト８０に対してセンサ４２を所定の位置に保持するための支持構造２２０を含んでもよい。装着ユニット７７はさらに、随意的に、装着ユニット７７から延びる材料の延長部分などの位置決め構造２２２を含む。この構造は、開口などのセンサ４２の構造（図示せず）に対応して、センサ４２の適切な位置決めを、例えば相補的なこれらの２つの構造の位置を合わせることによって容易にする。
【０１７８】
他の実施形態では、図２８Ａに示すように、結合した皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の装着ユニット７７とハウジング４５を、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５を保護し、かつ／または包囲するための随意的なカバー２０６を有する接着パッチ２０４の上に置く。この随意的なカバーは、ハウジング４５および／または装着ユニット７７に付着させるための接着剤または他の機構を有してもよい。図２８Ｂに示すように装着ユニット７７は一般に、そこを通してセンサ４２を配置する開口４９を含む。随意的に開口４９は、挿入装置１２０または挿入銃２００（図２６参照）を使用してセンサ４２を開口４９を通して挿入できるように構成することができる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５は、図２８Ｃに示すように、ベース７４およびカバー７６を有する。図２８Ｄに示すハウジング４５の下面図には、そこを通して導電性コンタクト（図示せず）が延出してセンサ４２のコンタクト・パッドと接続するポート２３０が示されている。随意的に、回路構成要素を取り付けるためのボード２３２を、図２８Ｅに示すように、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の内部に配置することができる。
【０１７９】
一部の実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４上の接着剤、および／または任意の実施形態の装着ユニット７７上の接着剤が、シャワーおよび／または入浴などの活動を可能にし、患者の皮膚７５への皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の接着を維持し、かつ少なくとも一部の実施形態ではセンサ制御ユニット４４への水の侵入を防ぐ耐水性または防水性を有する接着剤である。耐水性または防水性接着剤を、耐水性または防水性ハウジング４５とともに使用すると、センサ制御ユニット４４の中の構成要素、および導電性コンタクト８０とセンサ４２の間の接触が、損傷または腐食から保護される。水をはじく非刺激性接着剤の一例がＴｅｇａｄｅｒｍ（スリー・エム社（３Ｍ）、米ミネソタ州セントポール（Ｓｔ．Ｐａｕｌ））である。
【０１８０】
一実施形態においては、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４が、図１４〜１６に示すように、そこを通ってセンサ４２が患者の皮下組織に侵入するセンサ・ポート７８を含む。センサ・ポート７８を通してセンサ４２を患者の皮下組織に挿入することができる。次いで、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を、センサ４２をセンサ・ポート７８に通したまま、患者の皮膚の表面に配置することができる。センサ４２のハウジング４５が例えばベース７４およびカバー７６を有する場合には、導電性コンタクト８０と接触する適切な位置に患者がセンサ４２を誘導できるよう、カバー７６を外すことができる。
【０１８１】
あるいは、導電性コンタクト８０がハウジング４５の内部にある場合には、患者が、コンタクト・パッド４９と導電性コンタクト８０が接触するまで、ハウジング４５の中へセンサ４２をスライドさせることができる。センサ制御ユニット４４は、センサ４２が適切に配置されて、コンタクト・パッド４９が導電性コンタクト８０と接触した後に、センサ４２がハウジングの中へそれ以上スライドするのを妨げる、ある構造を有することができる。
【０１８２】
他の実施形態では、導電性コンタクト８０がハウジング４５（例えば図２７Ａ〜２７Ｂおよび２８Ａ〜２８Ｅ参照）の外面にある。これらの実施形態では、患者が、センサ４２のコンタクト・パッド４９を誘導して、導電性コンタクト８０と接触させる。いくつかのケースでは、センサ４２を適切な位置まで誘導するガイド構造をハウジング４５に設けることができる。このような構造の一例は、センサ４２の形状を持ち、ハウジング４５から延びる、１組のガイド・レールを含む。
【０１８３】
一部の実施形態では、挿入装置１２０（図１２参照）を使用してセンサ４２を挿入するときに、挿入装置１２０の先端または随意的な挿入銃２００（図２６参照）を、皮膚または装着ユニット７７の所望の挿入位置に配置する。一部の実施形態では、挿入装置１２０をガイドなしで皮膚の表面に配置する。他の実施形態では、挿入装置１２０または挿入銃２００を、ガイド（図示せず）を使用して、装着ユニット７７または皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の他の部分に配置する。一部の実施形態では、開口７９および／またはセンサ・ポート７８に対する挿入装置１２０および／または挿入銃２００の方向を限定するために、ガイド、装着ユニット７７の開口７９、および／または皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のハウジング４５のセンサ・ポート７８が、挿入装置１２０の先端および／または挿入銃２００の形状に相補的な形状を有する。次いで、相補的な形状の開口７９またはセンサ・ポート７８を挿入装置１２０および／または挿入銃２００と一致させることによって、センサを患者の皮下に挿入することが可能となる。
【０１８４】
一部の実施形態では、ａ）ガイド、開口７９またはセンサ・ポート７８の形状、および（ｂ）挿入装置１２０または挿入銃２００の形状が、これらの２つの形状が単一の方向にだけ一致するように構成される。このことは、新しいセンサを患者に挿入するたびにセンサ４２を同じ方向に挿入するのに役立つ。一部の実施形態では、センサ４２のコンタクト・パッド４９が、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の適切な導電性コンタクト８０と正確に整列することを保証するために、このように挿入方向が均一であることが要求される場合がある。さらに、先に説明したように挿入銃を使用することによって、均一かつ再現可能な深さにセンサ４２が挿入されることが保証される。
【０１８５】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中の電子構成要素とセンサ４２は、図１４〜１６に示すように導電性コンタクト８０を介して結合される。少なくとも１つの作用電極５８、対電極６０（または対電極／参照電極）、随意的な参照電極６２、および随意的な温度プローブ６６は、個々の導電性コンタクト８０に接続される。図１４〜１６に示した実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の内面に導電性コンタクト８０が配置されている。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の他の実施形態は、ハウジング４５の外面に配置された導電性コンタクトを有する。導電性コンタクト８０は、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中にセンサ４２を適正に配置したときに、導電性コンタクト８０がセンサ４２のコンタクト・パッド４９と接触するように配置される。
【０１８６】
図１４〜１６に示した実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のベース７４およびカバー７６が、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中にセンサ４２を配置し、ベース７４とカバー７６を互いにはめ合わせたときにセンサ４２が曲がるように形成される。このようにすると、センサ４２のコンタクト・パッド４９が、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の導電性コンタクト８０と接触する。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は随意的に、センサ４２を保持し、支持し、かつ／または正しい位置にセンサ４２を誘導する支持構造８２を含んでもよい。
【０１８７】
適切な導電性コンタクト８０の非限定的な例を図１９Ａ〜１９Ｄに示す。一実施形態においては、導電性コンタクト８０が、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の構成要素、例えばベース７４とカバー７６が互いにはめ合わされたときにセンサ４２のコンタクト・パッド４９と接触する、図１９Ａに示すようなピン８４等である。センサ４２の下に支持体８２を配して、センサ４２のコンタクト・パッド４９とピン８４の間の十分な接触を助長することができる。ピンは一般に、金属、合金などの導電材料、例えば銅、ステンレス鋼または銀を使用して製作される。ピンはそれぞれ、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４から延びてセンサ４２のコンタクト・パッド４９と接触する遠位端を有する。それぞれのピン８４はさらに、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中の残りの電子構成要素（例えば図１８Ａおよび１８Ｂの電圧源９５および測定回路９６）に結合されたワイヤまたは他の導電性ストリップに結合した近位端を有する。あるいは、ピン８４を残りの電子回路に直接に結合することもできる。
【０１８８】
他の実施形態では、導電性コンタクト８０が、図１９Ｂに示すように、絶縁領域９０が間に点在する一連の導電性領域８８として形成される。位置合せに関する心配を緩和するために、導電領域８８を、センサ４２のコンタクト・パッド４９と同じ大きさ、またはそれよりも大きくすることができる。しかし、単一の導電性領域８８が２つのコンタクト・パッド４９と重なり合わないよう、絶縁領域９０は十分な幅を持たなければならない。この幅は、導電性コンタクト８０に対するセンサ４２およびコンタクト・パッド４９の予想される位置の変動に基づいて決定される。導電性領域８８は、金属、合金、導電性炭素などの材料を使用して形成される。絶縁領域９０は、例えば絶縁プラスチックまたはポリマー材料を含む周知の絶縁材料を使用して形成され得る。
【０１８９】
他の実施形態では、図１９Ｃに示すように、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に埋め込まれ、または他の方法で皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の中に形成された導電性コンタクト８０とセンサ４２のコンタクト・パッド４９との間に、一方向導電接着剤９２を使用してもよい。
【０１９０】
他の実施形態では、導電性コンタクト８０が、図１９Ｄに示すように、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の表面から延びてコンタクト・パッド４９と接触する導電性部材９４である。これらの部材に対しては各種の形状を使用することができるが、電気的に互いに絶縁されていなければならない。導電性部材９４は、金属、合金、導電性炭素、または導電性プラスチックおよびポリマーを使用して製作することができる。
【０１９１】
上で説明した例示的な任意の導電性コンタクト８０は、図１９Ａ〜１９Ｃに示すように皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の上部内面から、または図１９Ｄに示すように皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の下部内面から、あるいは、特にセンサ４２がセンサの両側にコンタクト・パッド４９を有するときに、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４２の上部内面と下部内面の両方から延びてもよい。
【０１９２】
ハウジング４５の外面の導電性コンタクト８０も、図１９Ｅおよび１９Ｆに示すように、さまざまな形状を有することができる。例えば、導電性コンタクト８０は、ハウジング４５に埋め込まれ（図１９Ｅ）、またはハウジング４５から外側へ延出する（図１９Ｆ）ことができる。
【０１９３】
導電性コンタクト８０は、センサ４２のコンタクト・パッド４９との接触によって腐食しない材料を使用して製作されることが好ましい。腐食は、異なる２種類の金属が接触したときに起こる可能性がある。したがって、炭素を使用してコンタクト・パッド４９を形成する場合には、金属または合金を含む任意の材料を使用して、好ましい導電性コンタクト８０を製作することができる。しかし、金属または合金を用いてコンタクト・パッド４９を製作する場合には、金属のコンタクト・パッドと結合させる好ましい導電性コンタクト８０が、導電性炭素、導電性ポリマーなどの非金属導電材料を使用して製作され、あるいは、導電性コンタクト８０とコンタクト・パッド４９が、一方向導電接着剤などの非金属材料によって分離される。
【０１９４】
一実施形態においては、センサ４２と皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の間の電気コンタクトが排除される。電力は、例えばセンサおよび皮膚表面取付けセンサ制御ユニット上に短い間隔をあけて配置されたアンテナ（例えば向かい合わせたコイル）（図示せず）を使用した誘導結合によってセンサに送られる。センサ制御ユニット４４の電気特性（例えば電流）を変化させるとアンテナの近くに変化する磁場が誘導される。この変化する磁場がセンサのアンテナに電流を誘導する。センサと皮膚表面取付けセンサ制御ユニットをごく近くに近づけることによって、適度に効率的な送電が得られる。センサに誘導された電流を使用して、センサ構造中に構築されたポテンショスタット、演算増幅器、コンデンサ、集積回路、送信器および他の電子構成要素に電力を供給することができる。データはセンサからセンサ制御ユニットに、例えば、同じアンテナまたは別のアンテナを介した誘導結合、および／またはセンサの送信器による信号の送信を使用して送られる。誘導結合の使用によって、センサと皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの間の電気コンタクトを排除することが可能である。このようなコンタクトは一般にノイズおよび不良の原因になる。さらに、センサ制御ユニットを完全に密封することができ、これによって皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの防水性を高めることができる。
【０１９５】
例示的な皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は以下のように準備し、使用することが可能である。底面に接着剤を有する装着ユニット７７を皮膚に適用する。センサ４２と挿入装置１２０とを担持した挿入銃２００（図２６参照）を装着ユニット７７に対して配置する。挿入銃２００と装着ユニット７７は、随意的に、これら２つが適正に対合する位置が１つしかないように設計される。挿入銃２００を作動させ、センサ４２の一部分、および随意的に挿入装置１２０の一部分を、皮膚を通して例えば皮下組織の中へ押し込む。挿入銃２００が挿入装置２００を引き抜き、皮膚を通して挿入されたセンサ４２の部分が残される。次いで、オンスキン制御ユニット４４のハウジング４５を装着ユニット７７に結合する。ハウジング４５と装着ユニット７７は、随意的に、これら２つが適正に対合する位置が１つしかないように形成される。ハウジング４５と装着ユニット７７の対合によって、センサ４２のコンタクト・パッド４９（例えば図２参照）と皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の導電性コンタクト８０との間の接触が確立される。この行為によって、随意的に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４が動作を開始する。
【０１９６】
挿入装置、センサ、挿入銃および装着ユニットをユニットとして製造し、出荷し、または販売することが可能である。例えば、図３３に、（矢印によって指示されているように）組み立て、挿入キットとして販売することが可能な、挿入装置２７０、センサ２７２、挿入銃２７４および装着ユニット２７６を示す。このような挿入キットの実施形態では、挿入銃２７４をすでに装てん済みの状態で、すなわち挿入装置２７０とセンサ２７２が対合し、または他の方法で結合し、対合したセンサ２７２と挿入装置２７０が挿入銃のキャリヤ２７８に装てんされ、装着ユニット２７６が挿入銃２７４の端部とすでに対合した状態で、包装することが可能である。
【０１９７】
一実施形態においては、挿入銃２７４が、センサ２７２（および場合によっては挿入装置２７０）を皮下組織にいつでも押し込める状態で包装される。例えば、挿入銃２７４を、皮下組織の中にセンサ２７２を導入するのに使用する押し出す力が位置エネルギーとして装置に蓄えられた「撃鉄が引かれた（ｃｏｃｋｅｄ）」状態で、包装することが可能である（図３３に示した実施形態の場合には、ばね２８０を圧縮し、これによってばねのコイルに位置エネルギーを蓄えることによって挿入銃２７４の「撃鉄が引かれる」）。このような方法で包装された挿入銃２７４は、「安全装置」、すなわち蓄えられた位置エネルギーの解放を防ぐ障壁を使用することが好ましい。位置エネルギーを解放するためにはこの障壁を取り除く。図３３に提示した実施形態の文脈における安全装置の一例が、圧縮されたばねが伸びるのを妨げるピン（図示せず）である。したがって、このように具体化された挿入キットを、購入し、包装から取り出し、安全装置を外した後に使用することが可能である。この他の追加の段階は必要ない。あるいは、「撃鉄」が引かれていないこと以外は先に説明したとおりの装てん済みの構成で挿入銃２７４を包装することが可能である。したがって、「撃鉄」が引かれていない挿入銃２７４を含む挿入キットは、購入し、包装から取り出し、撃鉄を引き、使用することが可能である。最小限の手順で使用者が挿入キットをすぐに使用できるようにするため、包装前に挿入キットを滅菌することが可能である。許容される滅菌法の例には、挿入キットの諸要素をガンマ放射線または電子ビームにあてることが含まれる。
【０１９８】
オンスキン制御ユニットの電子回路
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は一般に、センサ４２および検体監視装置システム４０を動作させる電子構成要素の少なくとも一部分を含む。オンスキン制御ユニット４４の電子回路の一実施形態を図１８Ａのブロック図に示す。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の電子構成要素は一般に、オンスキン制御ユニット４４およびセンサ４２を動作させるための電源９５と、センサ４２から信号を取得し、センサ４２を動作させるためのセンサ回路９７と、センサ信号を所望の形式に変換する測定回路９６と、少なくともセンサ回路９７および／または測定回路９６から信号を取得し、随意的な送信器９８に信号を供給する処理回路１０９とを含む。一部の実施形態では、処理回路１０９がさらに、センサ４２からの信号を部分的にまたは完全に評価し、その結果得られたデータを随意的な送信器９８に送り、かつ／または検体のレベルが閾値を上回った場合に随意的な警報システム９４（図１８Ｂ参照）を作動することができる。処理回路１０９は多くの場合にディジタル論理回路を含む。
【０１９９】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、随意的に、センサ信号または処理回路１０９で処理されたデータを受信／表示ユニット４６，４８に送信する送信器９８、処理回路１０９からのデータを一時的にまたは永続的に記憶するデータ記憶ユニット１０２、温度プローブ６６から信号を受け取り、温度プローブ６６を動作させる温度プローブ回路９９、センサが生成した信号と比較するための基準電圧を供給する基準電圧発生器１０１、および／あるいは皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の電子構成要素の動作を監視する監視回路１０３を有してもよい。
【０２００】
さらに、センサ制御ユニット４４は多くの場合に、トランジスタなどの半導体デバイスを利用したディジタルおよび／またはアナログ構成要素を含む。これらの半導体デバイスを動作させるために、オンスキン制御ユニット４４は例えば、アナログおよびディジタル半導体デバイスを正確にビアスするビアス制御発生器１０５、クロック信号を供給する発振器１０７、回路のディジタル構成要素にタイミング信号および論理演算を提供するディジタル論理／タイミング構成要素１０９を含む、他の構成要素を含んでもよい。
【０２０１】
これらの構成要素の動作の一例として、センサ回路９７および随意的な温度プローブ回路９９は、センサ４２から測定回路９６に未処理の信号を供給する。測定回路９６はこの未処理信号を、例えば電流−電圧変換器、電流−周波数変換器、および／あるいは、未処理信号の絶対値に比例した信号を生み出す２進計数器または他の指示計を使用して、所望の形式に変換する。この回路を使用して、例えば、未処理信号をディジタル論理回路が使用し得る形式に変換することができる。次いで処理回路１０９は、随意的に、データを評価し、電子回路を動作させるコマンドを提供することができる。
【０２０２】
図１８Ｂに、例示的な他のオンスキン制御ユニット４４のブロック図を示す。このユニットも、例えば較正データを受け取る受信器９９；例えば工場設定の較正データ、受信器９９を介して取得した較正データ、および／あるいは例えば受信／表示ユニット４６，４８または他の外部装置から受け取った操作信号を保持する較正記憶ユニット１００；患者に警告するための警報システム１０４；警報システムをオフにする作動解除スイッチ１１１などの随意的な構成要素を含む。
【０２０３】
検体監視システム４０およびセンサ制御ユニット４４の機能は、ソフトウェア・ルーチン、ハードウェア構成要素またはこれらの組合せを使用して実装することができる。ハードウェア構成要素は、例えば集積回路または個別電子構成要素を含むさまざまな技術を使用して実装することができる。集積回路を使用すると一般に電子回路のサイズが低減し、その結果、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４をより小さくすることができる。
【０２０４】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４およびセンサ４２の電子回路は電源９５を使用して動作する。適切な電源９５の一例が電池、例えば、多くの腕時計、補聴器および他の小型電子装置で使用されているものなどの薄い円形電池である。電池の寿命が少なくとも３０日、より好ましくは少なくとも３か月、最も好ましくは少なくとも１年であることが好ましい。多くの場合に、電池は皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の最も大きな構成要素の１つであり、そのため多くの場合に、電池のサイズをできる限り小さく抑えることが望ましい。例えば、好ましい電池の厚さは０．５ｍｍ以下、より好ましくは０．３５ｍｍ以下、最も好ましくは０．２ｍｍ以下である。複数の電池を使用することができるが、一般に、電池は１つだけ使用することが好ましい。
【０２０５】
センサ回路９７は、センサ制御ユニット４４の導電性コンタクト８０を介して、１つ以上のセンサ４２，４２’に結合される。これらのそれぞれのセンサは、最低でも、作用電極５８、対電極６０（または対電極／参照電極）、および随意的な参照電極６２を表す。２つ以上のセンサ４２，４２’を使用するとき、センサは一般に個別の作用電極５８を有するが、対電極６０、対電極／参照電極、および／または参照電極５２は共用することができる。
【０２０６】
センサ回路９７は、センサ４２またはセンサ４２，４２’から信号を受け取り、センサ４２またはセンサ４２，４２’を動作させる。センサ回路９７は、アンペロメトリ、クーロメトリ、ポテンショメトリ、ボルタンメトリおよび／または他の電気化学技法を使用してセンサ４２から信号を得ることができる。本願明細書では、センサ４２からアンペロメトリ信号を取得する回路としてセンサ回路９７を例示するが、他の電気化学技法を使用して信号を取得するようにセンサ回路を適切に構成することが可能であることを理解されたい。アンペロメトリ測定値を得るためには、センサ回路９７が一般に、一定の電位をセンサ４２に供給するポテンショスタットを含む。他の実施形態では、センサ回路９７が、センサ４２に一定の電流を供給するアンペロスタットを含み、センサ回路９７を使用して、クーロメトリまたはポテンショメトリ測定値を得ることができる。
【０２０７】
センサ４２からの信号は一般に、検体の濃度とともに変化する、例えば電流、電圧、周波数などの少なくとも１つの特性を有する。例えば、センサ回路９７がアンペロメトリを使用して動作する場合には、検体濃度とともに信号電流が変化する。測定回路９６は、この信号のうち情報を持つ部分を、ある特性から別の特性に変換する回路を含んでもよい。例えば、測定回路９６は、電流−電圧または電流−周波数変換器を含んでもよい。この変換の目的は、例えば、より簡単に伝送され、ディジタル回路が読むことができ、かつ／またはノイズの寄与を受けにくい信号を得ることである。
【０２０８】
標準の電流−電圧変換器の一例を図２０Ａに示す。この変換器では、センサ４２からの信号が、演算増幅器１３０（「オペアンプ」）の１つの入力端子１３４に供給され、かつ抵抗１３８を通して出力端子１３６に結合される。しかし、集積回路上に抵抗を実装するのは難しいことが多いため、この特定の電流−電圧変換器１３１を小さなＣＭＯＳチップに実装することは困難である可能性がある。一般に個別の抵抗構成要素が使用される。しかし、個別構成要素の使用は回路に必要なスペースを増大させる。
【０２０９】
他の電流−電圧変換器１４１を図２０Ｂに示す。この変換器はオペアンプ１４０を含み、センサ４２からの信号が入力端子１４４に、基準電位が入力端子１４２にそれぞれ供給される。入力端子１４４と出力端子１４６の間にはコンデンサ１４５が配置される。さらに、クロック（ＣＬＫ）周波数によって決定される速度でコンデンサを充放電させるスイッチ１４７ａ〜１４７ｂが配置される。動作について説明する。ある半サイクルの間、スイッチ１４７ａおよび１４７ｂが閉じ、スイッチ１４９ａおよび１４９ｂが開いて、接続された電位Ｖ１によってコンデンサ１４５が充電される。残りの半サイクルでは、スイッチ１４７ａおよび１４７７ｂが開き、スイッチ１４９ａおよび１４９が閉じて、コンデンサ１４５を接地し、部分的にまたは完全に放電させる。コンデンサ１４５の無効インピーダンスは、抵抗１３８（図２０Ａ参照）の抵抗に似ており、そのためコンデンサ１４５は抵抗を模倣することができる。この「抵抗器」の値は、コンデンサ１４５の静電容量およびクロック周波数によって決まる。クロック周波数を変更することによって、コンデンサの無効インピーダンス（「抵抗値」）は変化する。コンデンサ１４５のインピーダンス（「抵抗」）の値は、クロック周波数を変更することによって変更することができる。スイッチ１４７ａ〜１４７ｂは、例えばトランジスタを使用してＣＭＯＳチップに実装することができる。
【０２１０】
測定回路９６では電流−周波数変換器を使用することもできる。適切な１つの電流−周波数変換器は、センサ４２から信号を使用してコンデンサを充電することを含む。コンデンサの両端間の電位が閾値よりも大きいとき、コンデンサは放電することができる。センサ４２からの電流が大きいほど、短時間で閾電位に達する。その結果、コンデンサの充放電に対応する交番特性を有し、センサ４２からの電流の増大に伴って増大する周波数を有するコンデンサを横切る信号が得られる。
【０２１１】
一部の実施形態では、検体監視システム４０が、１つ以上のセンサ４２の上に分布した２つ以上の作用電極５８を含む。これらの作用電極５８を品質管理目的に使用することができる。例えば、この２つ以上の作用電極５８を使用して得られた出力信号および／または分析されたデータを比較して、作用電極からのこの２つ以上の信号が、所望の許容レベルの範囲内で一致しているかどうかを判定することができる。出力信号が一致しない場合には、この１つ以上のセンサを交換するよう患者に警告することができる。一部の実施形態では、２つのセンサ間の不一致が所定の時間続いた場合に限り、患者に警告する。２つの信号の比較は測定のたびに、または一定の間隔で実施することができる。あるいは、またはそれに加えて、患者または患者以外の人がこの比較を開始させることもできる。さらに、データの生成に両方のセンサからの信号を使用することができ、または比較後に一方の信号を捨てることができる。
【０２１２】
あるいは、例えば２つの作用電極５８が共通の対電極６０を有し、アンペロメトリによって検体濃度を測定する場合、作用電極が適正に動作している場合には、対電極６０の電流は、所定の許容レベルの範囲内で、それぞれの作用電極の電流の２倍になるはずである。そうならない場合には、先に述べたとおり、その１つ以上のセンサを交換しなければならない。
【０２１３】
１つの作用電極からの信号だけを使用して品質を管理する方法の一例は、単一の作用電極を使用して得た連続する複数の読みを比較して、その差が閾値を超えていないかどうかを判定することを含む。１つの読みに対して、またはある期間にわたって、あるいはある期間の所定の数の読みに対して、差が閾値を上回る場合には、センサ４２を交換するよう患者に警告する。一般に、連続する読みおよび／または閾値は、センサ信号の予想される全ての可動範囲が所望のパラメータの範囲内に入るように（すなわちセンサ制御ユニット４４が実際の検体濃度の変化をセンサの故障と判断しないように）決定される。
【０２１４】
センサ制御ユニット４４はさらに、随意的に、温度プローブ回路９９を含んでもよい。温度プローブ回路９９は、温度プローブ６６に一定の電流を流す（または温度プローブ６６に一定の電位をかける）。その結果、電位（または電流）が温度依存要素７２の抵抗に応じて変化する。温度依存要素として使用することができる装置の例には、整流ダイオードまたはバイポーラ接合トランジスタが含まれる。整流ダイオードの閾値は、ダイオードの温度が増大するにつれて低下する。したがって、ｐｎ接合を横切る電位を徐々に増大させることにより、所与のレベルの順方向電流をｐｎ接合に流すのに必要な順方向電圧を測定することによって、温度を決定され得る。同様に、バイポーラ接合トランジスタの順方向利得は温度とともに増大することが知られている。したがって、既知の較正温度における既知のコレクタ電流が生み出されるようにバイポーラ接合トランジスタをビアスすることによって、温度を決定され得る。既知のコレクタ電流からのコレクタ電流の逸脱を、既知の較正温度と実際の温度の間の相違に関連付けることが可能である。
【０２１５】
温度プローブ６６は、（温度依存要素６６が皮膚表面のすぐ近くに配置され、または好ましくは皮膚表面に接するように）皮膚の表面に配置されるように構成することが可能である。このような配置の利点は、このような温度プローブを埋め込む必要がなく、温度プローブを埋め込まないことによって基板５０の埋込み可能部分のサイズを大きくしないで済むことである。このことは、埋込みの容易さおよび痛みの最小化に関して有利な特性である。このような配置では、センサ構成化学材料（ｓｅｎｓｏｒ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の置かれた位置の温度ではなく皮膚の表面温度が測定される。後に論じるが、補償係数を使用して、センサ構成化学材料の置かれた位置の温度を皮膚の表面温度の測定値に基づいて決定され得る。
【０２１６】
センサ回路９７および随意的な温度プローブ回路からの出力は測定回路９６に結合される。測定回路９６は、センサ回路９７および随意的な温度プローブ回路９９から信号を取得し、少なくとも一部の実施形態では、例えばディジタル回路が読むことが可能な形態の出力データを供給する。測定回路９６からの信号は処理回路１０９に送られる。処理回路１０９は随意的な送信器９８にデータを供給することができる。処理回路１０９は、以下の１つ以上の機能を有することができる：１）測定回路９６からの信号を送信器９８に転送し、２）測定回路９６からの信号をデータ記憶回路１０２に転送し、３）（例えば測定回路９６によって実施されなかったときに）信号の情報を含んだ特性を、例えば電流−電圧変換器、電流−周波数変換器または電圧−電流変換器を使用して、ある特性から別の特性に変換し、４）較正データおよび／または温度プローブ回路９９からの出力を使用してセンサ回路９７からの信号を修正し、５）間質液中の検体のレベルを決定し、６）間質液から得られたセンサ信号に基づいて血中の検体のレベルを決定し、７）検体のレベル、検体の変化速度、および／または検体の変化の加速度が１つ以上の閾値を上回り、または閾値に達しているかどうかを判定し、８）閾値に達し、または閾値を上回っている場合に、警報を作動させ、９）一連のセンサ信号に基づいて検体のレベルの傾向を評価し、１０）薬剤の用量を決定し、１１）例えば、信号の平均値を算出し、または複数の作用電極５８からの読みを比較することによって、ノイズおよび／または誤差を低減する。
【０２１７】
図２９に示すように、センサ電流（または他の任意のセンサ特性）は、検体のレベルとともに直線的に変化する。したがって、一定の温度では、特定のセンサ電流−検体のレベル・プロファイルが、センサ電流と検体のレベルの間の関係を表現する。例えば、センサ電流−検体のレベル・プロファイルＰ１は、一定の温度Ｔ１でのセンサ電流と検体のレベルの間の関係を表す。図２９に示すように、プロファイルＰ１は傾きＳ１を有する。しばしば、特定のプロファイルが、温度変化とともにある予測可能な方法で変化することが知られている。例えば、温度がＴ１から１℃上昇するごとに、傾きＳ１はある特定の量だけ大きくなる（おそらく温度が１℃上昇するごとに６％急になる）ことが知られている。この原理が、第２の温度Ｔ２でのセンサ電流と検体のレベルの関係が表現された、図２９の第２のセンサ電流−検体のレベル・プロファイルＰ２によって示されている。Ｔ２はＴ１よりも高いので、傾きＳ２はＳ１よりも大きい。本発明の一部の実施形態では、処理回路１０９がこの関係を考慮する、すなわち、測定回路９６からの温度情報を使用して、感知された温度が所与の温度から変化したときに、先の所与の温度に対する既知のプロファイルを既知の方法で調整するように設計される。例えば、一実施形態においては、処理回路１０９が、温度変化＋／−１℃ごとに傾きが＋／−６％変化するという関係に基づいて既知のプロファイルの傾きをより大きく、またはより小さく調整するように設計されたマイクロプロセッサまたは特定用途向けＩＣ（ＡＳＩＣ）からなる。あるいは、この計算が、受信／表示装置２５６の処理回路で実施される。先に説明したように温度プローブ６６を皮膚の表面に配置する場合には、センサ構成化学材料の置かれた位置の温度を推定する目的で、温度情報を調整することが可能である。皮膚表面温度は、センサ構成化学材料の置かれた位置の温度に、直線関係で関連付けることが可能である。例えば、一実施形態においては、処理回路１０９が、皮膚表面での５°の温度変化が皮膚表面からある特定の深さでのｎ°の温度変化に対応すると仮定することによって、センサ構成化学材料の置かれた位置の温度の推定値を計算するように構成され、配置される（ｎは経験的に決められた値とすることが可能である）。したがって、皮膚表面の温度およびセンサが埋め込まれた深さを知ることによって、センサ構成化学材料の置かれた位置の温度を得ることができる。センサ構成化学材料の置かれた位置の温度の推定も同様に、受信／表示装置２５６の処理回路で実施することが可能である。
【０２１８】
処理回路１０９を単純にし、処理回路１０９が１つまたは少数の機能だけを実行するようにし、あるいは処理回路１０９をより複雑にし、処理回路１０９が全てまたは大部分の機能を実行するようにすることができる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４のサイズは例えば、処理回路１０９が実行する機能の数、およびこれらの機能の複雑さとともに増大する。これらの機能の多くは、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の処理回路１０９によって実行しなくともよく、受信／表示ユニット４６，４８の分析器１５２（図２２参照）によって実行することもできる。
【０２１９】
測定回路９６および／または処理回路１０９の一実施形態は、作用電極５８と対電極６０の間を流れる電流を出力データとして提供することができる。測定回路９６および／または処理回路１０９はさらに、センサ４２の温度を指示する随意的な温度プローブ６６からの信号を出力データとして提供することができる。温度プローブ６６からのこの信号を、単純に、温度プローブ６６を流れる電流とすることができ、または、処理回路１０９が、センサ４２の温度と相関させるために、測定回路９６から得られた信号から温度プローブ６６の抵抗を決定する装置を有してもよい。次いで出力データを送信器９８に送ることができ、送信器９８はこのデータを、少なくとも１つの受信／表示装置４６，４８に送信する。
【０２２０】
処理回路１０９に戻る。一部の実施形態では、処理回路１０９がより複雑であって、検体の濃度、または検体の濃度を表す電流値、電圧値などのある尺度を求める能力を有する。処理回路１０９は、温度プローブの信号を組み込んで、作用電極５８からの信号または分析されたデータの温度補正を実行することができる。これには例えば、温度プローブの測定値をスケーリングし、スケーリングした測定値を、作用電極５８からの信号または分析されたデータに加え、あるいはこれらの信号またはデータから指し引くことが含まれる。処理回路１０９はさらに、後に説明する外部源から受け取った較正データ、または後に説明する処理回路１０９に組み込まれた較正データを組み込んで、作用電極５８からの信号または分析されたデータを補正することができる。さらに、処理回路１０９は、間質液の検体のレベルを血液の検体のレベルに変換する補正アルゴリズムを含んでもよい。間質液の検体のレベルから血液の検体のレベルへの変換は例えば、本願明細書に援用するシュミトケら（Ｓｃｈｍｉｄｔｋｅ ｅｔ ａｌ．）、「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ ａｆｔｅｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｓｕｌｉｎ」，Ｐｒｏｃ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ、９５、２９４−２９９（１９９８）、およびクインら（Ｑｕｉｎｎ ｅｔ ａｌ．）、「Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｉｓｓｕｅ ｉｎ Ｒａｔｓ Ｍｅａｓｕｒｅｄ ｗｉｔｈ ０．３ｍｍ Ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｍｉｃｒｏｓｅｎｓｏｒｓ」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９、（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．３２）、Ｅ１５５−Ｅ１６１（１９９５）に記載されている。
【０２２１】
一部の実施形態では、処理回路１０９からのデータが分析され、警報システム９４（図１８Ｂ参照）に導かれて、使用者に警告が発せられる。少なくともいくつかのこれらの実施形態では、データの分析および患者への警告を含む必要な全ての機能をセンサ制御ユニットが実行するため、送信器が使用されない。
【０２２２】
しかし、多くの実施形態では、処理回路１０９からのデータ（例えば電流信号、変換された電圧または周波数信号、あるいは少なくとも部分的に分析されたデータ）が、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の送信器９８を使用して、１つ以上の受信／表示ユニット４６，４８に送られる。この送信器は、ハウジング４５の中に形成された、ワイヤまたは同種の導体などのアンテナ９３を有する。送信器９８は一般に、ベルトに取り付けるタイプの手のひらサイズの受信器など、小型の受信／表示ユニット４６に送信するときに、約２メートル以上、好ましくは約５メートル以上、より好ましくは約１０メートル以上信号を送信するように設計される。ベッド横に置くタイプの受信器など、より高性能のアンテナを有するユニットに送信するときには有効範囲はこれよりも長くなる。後により詳細に説明するとおり、受信／表示ユニット４６，４８の適切な例には、容易に着用しまたは携帯することが可能なユニット、あるいは患者が眠っているときに例えば寝室のテーブルに都合よく配置することが可能なユニットが含まれる。
【０２２３】
送信器９８は、一般に処理回路１０９の性能に応じて、各種の信号を受信／表示ユニット４６，４８に送ることができる。例えば、処理回路１０９は単に、未処理の信号、例えば温度補正または較正の補正を実施していない作用電極５８からの電流を供給し、あるいは例えば電流−電圧変換器１３１，１４１または電流−周波数変換器を使用して得た変換済みの信号を供給することができる。次いで、未処理の測定値または変換済みの信号を、受信／表示ユニット４６，４８の分析器１５２（図２２参照）によって処理して、検体のレベルを、随意的に温度補正および較正の補正を使用して決定され得る。他の実施形態では、処理回路１０９が、例えば温度および／または較正情報を使用して未処理の測定値を補正し、次いで、送信器９８が、補正された信号ならびに随意的に温度および／または較正情報を、受信／表示ユニット４６，４８に送る。他の実施形態では、処理回路１０９が、間質液中の検体のレベル、および／または（間質液レベルに基づいて）血液中の検体のレベルを計算し、その情報を１つ以上の受信／表示ユニット４６，４８に、随意的に、未処理のデータおよび／あるいは較正または温度情報とともに送信する。他の実施形態では、処理回路１０９が検体濃度を計算するが、送信器９８が未処理の測定値、変換された信号、および／または補正された信号だけを送信する。
【０２２４】
可能な一実施形態においては、送信器９８が、符号分割多元接続（ＣＤＭＡ）伝送を使用するように構成される。ＣＤＭＡ伝送には少なくとも２つの利点がある。第１に、ノイズに対する送信信号の抵抗性が増すことである。第２に、ＣＤＭＡ技術を使用している複数の送信器から発せられた複数の送信は、たとえそれらが同じ搬送周波数で同時に送信されたものでも、受信点で識別することが可能なことである。図３０に示すように、ＣＤＭＡ送信器２３４，２３６，２３８は１組の拡散符号を使用する。その最も単純な形態では、ＣＤＭＡ送信器（２３４，２３６，２３８など）が２つの拡散符号を使用する（ただしＣＤＭＡ送信器は３つ以上の拡散符号を使用することもできる）。拡散符号は、より短い１と０の配列を表すのに使用される１と０の配列である。例えば、２つの拡散符号を使用している単純なＣＤＭＡ送信器は、１と０からなる１つの配列を使用して２進数の１を表し、１と０からなる別の配列を使用して２進数の０を表す。より長い１と０の配列として表現されたそれぞれの１と０は「ビット」と呼ばれる。拡散符号中のそれぞれの１と０は「チップ」と呼ばれる。したがって６４チップからなる配列が単一のビットを表すことが可能である。
【０２２５】
図３０に示すように、それぞれのＣＤＭＡ送信器２３４，２３６，２３８が異なる拡散符号を使用し、それによって別々のチップ配列が１または０を表す場合、多数のＣＤＭＡ送信器２３４，２３６，２３８が識別可能に送信を実施することが可能である（すなわち、同じ近傍で送信しても、ＣＤＭＡ受信器が別々に理解する）。図３０の送信器２３４，２３６，２３８はそれぞれ２つの拡散符号Ｃ０，Ｃ１，Ｄ０，Ｄ１，Ｅ０，Ｅ１を使用する。添字が０の拡散符号はビット「０」を表すのに使用される。添字が１の拡散符号はビット「１」を表すのに使用される。それぞれの拡散符号は対で直交するように選択される。言い換えると、任意の２つの拡散符号の正規化された内積はゼロである。
【０２２６】
（Ｃ０・Ｃ１）＝（Ｃ０・Ｄ０）＝（Ｃ０・Ｄ１）＝（Ｃ０・Ｄ１）＝（Ｃ０・Ｅ０）＝０（Ｃ０・Ｅ１）＝（Ｃ１・Ｄ０）＝（Ｃ１・Ｄ１）＝（Ｃ１・Ｅ０）＝（Ｃ１・Ｅ１）＝０（Ｄ０・Ｄ１）＝（Ｄ０・Ｅ０）＝（Ｄ０・Ｅ１）＝（Ｄ１・Ｅ０）＝（Ｄ１・Ｅ１）＝０（Ｅ０・Ｅ１）＝０
図３０から分かるとおり、それぞれの送信器が、ビット「１」を表すチップ配列を同時に送信する場合、それらの送信は重ね合せの原理に従って結合される。これは、結果として生じる結合された送信が、それぞれの送信器のビット「１」を表すそれぞれのチップ配列の和に等しいということを意味する。
【０２２７】
Ｃ１＋Ｄ１＋Ｅ１
やはり図３０から分かるとおり、ＣＤＭＡ受信器を、特定の送信器から発せられた送信だけを受信するように構成することが可能である。例えば図３０では、受信器２４０が、送信器２３４からの送信だけを受信するように構成されている。受信器２４０は、送信器２３４が使用していると分かっている拡散符号に対して入力信号を相関させる相関器２４２，２４４を使用する。相関器２４２は、結合された送信に対して相関させたときに、送信器２３４から送信されたビット「０」が検出されなかったことを指示する出力「０」を生み出す。
【０２２８】
Ｃ０・［Ｃ１＋Ｄ１＋Ｅ１］＝（Ｃ０・Ｃ１）＋（Ｃ０・Ｄ１）＋（Ｃ０・Ｅ１）
＝０＋０＋０
＝０
相関器２４４は、結合された送信に対して相関させたときに、送信器２３４から送信されたビット「１」が検出されたことを指示する出力「１」を生み出す。
【０２２９】
Ｃ１・［Ｃ１＋Ｄ１＋Ｅ１］＝（Ｃ１・Ｃ１）＋（Ｃ１・Ｄ１）＋（Ｃ１・Ｅ１）
＝１＋０＋０
＝１
送信器２３６および２３８からの信号Ｄ１およびＥ１の存在は、受信器２４０が送信器２３４からの送信を識別するのを妨げないことに留意されたい。これは、拡散符号がそれぞれの送信器を識別する働きをするためである。それぞれの送信器をそれ自体の拡散符号セットに割り当て、それによって送信器を一意的に識別する製造方法を使用してもよい。しかし、製造業者はおそらく一意の拡散符号セットを使い切ってしまうため、これらのセットが必要に迫られて再使用される可能性がある。再使用方式の下では、拡散符号セットが、より小さな送信器集団から発せられた特定の送信を識別するだろうが、特定の送信器を一意的には識別しないであろう。
【０２３０】
第１の拡散符号セットを使用して第１の送信器集団を識別し、第２の拡散符号セットを使用して第２の送信器集団を識別する（ｎ番目の拡散符号セットを使用してｎ番目の送信器集団を識別する）第２の製造方法を使用してもよい。ｎ個の拡散符号セットはそれぞれ、他の拡散符号セットによって利用されていないチップ配列を利用するように選択される。さらに、それぞれの送信器を１つの電気化学センサに結合して検体監視装置を得る。それぞれの送信器／検体監視装置を一意に識別するために、それぞれの送信器を、第２の識別信号を送信するようにプログラムし、かつ／または構成することができる。第２の識別信号は例えば、（１）ＩＤ符号、（２）関連センサが埋め込まれてからの期間を表す値、（３）関連センサが送信器に接続されてからの期間を表す値、からなることができる。後者の２つの実施形態では、受信器が、その関連送信器からの値（例えばセンサが埋め込まれてからの期間）がある許容範囲に含まれると予想する回路を持つように構成され、配置される。例えば、受信器と対をなすセンサが３分前に埋め込まれたと仮定する。この受信器を、正しい拡散符号セットを使用してはいるが、関連センサが埋め込まれてからの期間が２分未満であるか、または４分を超えていることを示している送信器からの送信を排除するようにプログラムすることが可能である。
【０２３１】
ビット「１」またはビット「０」をより長いチップ配列として表現することによって、送信で消費されるスペクトル空間は増大する。この効果は、チップ配列を送信するときにはより多くの１と０を送信しなければならないので、所与の期間にわたって送信されたチップ配列のナイキスト周波数が同じ期間のビット配列のそれよりも高いことから明らかである。例えば、６４個のチップが１つのビットを表現する場合、単一のビットを表現するためには６４個の１と０を送信しなければならず、スペクトルは６４倍に広げられる。チップとビットの比は「処理利得（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｇａｉｎ）」と呼ばれる。一般に、処理利得が大きいほど、より多くの送信器がある特定の近傍で識別可能に送信することができる。送信器２３４，２３６，２３８は、少なくとも２つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用する。より好ましくは、送信器２３４，２３６，２３８が、少なくとも４つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用する。より好ましくは、送信器２３４，２３６，２３８が、少なくとも８つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用する。より好ましくは、送信器２３４，２３６，２３８が、少なくとも１６の送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用する。
【０２３２】
送信器９８が遭遇する可能性がある可能な１つの障害が放送媒体中での混信の存在である。図３１に、複数のデータ語の形態のデータ・メッセージを送信するように送信器９８を構成し配置する原理を例示する。これらの複数のデータ語は単一のデータ・メッセージを構成し、ｍビットの誤りを検出し、ｎビットの誤りを訂正することができる一連の誤り訂正ビットを末尾に有する（ｍおよびｎの値は、使用する特定の誤り訂正方式によって異なる）。図３１には、４つのデータ語２４６，２４８，２５０および２５２からなるデータ・メッセージ２５４が示されている。データ・メッセージ２５４は、任意の数のデータ語２４６，２４８，２５０および２５２からなることができるが、例示のためだけ、４つのデータ語２４６，２４８，２５０および２５２からなるデータ・メッセージとして示した。それぞれのデータ語２４６，２４８，２５０および２５２は、１２個のビット／チップＢ０〜Ｂ４７からなる語として示されている。それぞれのデータ語２４６，２４８，２５０および２５２を１２個のビット／チップＢ０〜Ｂ４７からなる語として示したが、この場合もやはり、それぞれのデータ語２４６，２４８，２５０および２５２は任意の数のビット／チップからなることができる。
【０２３３】
データ語２４６は、別個の２つのビット・フィールド２５６，２５８からなる語として示されている。最初の８ビット２５８はデータ２５８を表す。最初の８ビット２５８がデータ２５８を表すとして示したが、任意の数のビットがデータ２５８を表すことができる。次の４ビット２５６は誤り訂正ビット２５６である。次の４ビット２５６を誤り訂正ビット２５６として示したが、任意の数のビットが誤り訂正情報２５８を表すことができる。誤り訂正情報２５８は、受信器が所与の長さの誤りを検出し、一般にこれよりも短いサイズの誤りを訂正することを可能にする。検出し、または補正することができる誤りの正確なサイズは、使用する特定の誤り訂正方式に依存する。適切な誤り訂正方式の一例がハミング符号である。説明のため、誤り訂正情報２５６が２ビットの誤りを補正できると仮定する。例えば、データ語２４６の中の２つのビットが破壊されている場合、受信器は、このデータ語をその最初の形に訂正することができるが、これよりも長い誤りは訂正できない。
【０２３４】
このシステムの潜在的な脆弱性を例示するため、逐語（ｗｏｒｄ−ｂｙ−ｗｏｒｄ）送信配列を考える。このような送信配列の下では、データ語の中のそれぞれのデータ・ビットは、データ語全体が送信されるまで逐次的に送信され、次いで、同じ逐次的な方法で次の語が送信される（データはＢ０，Ｂ１，Ｂ２，．．．，Ｂ１０，Ｂ１１，Ｂ１２，．．．の順番で送信される）。逐語送信配列の１つの問題は、伝送速度がｘ秒／ビットであると仮定すると、混信源が２ｘ秒よりも長く持続すると、データ語の中の３ビット以上が破壊される可能性があるので、訂正できないデータ誤りが生じる可能性があることである。この形態の誤りに対するより高い抵抗性を保証するため、インターリービングを使用してもよい。
【０２３５】
インターリービングの原理に基づいて構築された送信配列の下では、送信器９８は、データ語の中のビットを、逐次進行以外の配列で送信するように構成され、配置される。例えば、可能な１つのインタリーブ配列の下で、送信器９８は、（１）その１つのデータ語の少なくとも一部分が監視下にある体の検体のレベルに由来する複数のデータ語を１つのデータ・メッセージに組み立て、（２）それぞれのデータ語の最初のビットＢ０，Ｂ１２，Ｂ２４およびＢ３６を送信し、続いて、それぞれのデータ語の２番目のビットＢ１，Ｂ１３，Ｂ２５およびＢ３７を送信し、以後、４つの全てのデータ語を送信するまで同様のビット・バイ・ビット方式で送信を実施する、ように構成され、配置される。したがって、ｘ秒／ビットの伝送速度を仮定すると、訂正できない誤りを引き起こすだけの能力を持つためには、混信源は、８ｘ秒よりも長く持続しなければならない（逐語送信配列の下で必要な長さの４倍）。
【０２３６】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に関して経験する可能性がある潜在的な障害は、送信器９８の送信周波数の経時的な変化である。この潜在的な障害を克服するため、送信器は、送信器９８の周波数を所望の周波数または周波数帯に戻すことが可能な随意的な回路を含んでもよい。適切な回路の一例を、開ループ変調システム２００のブロック図として図２１に示す。開ループ変調システム２００は、位相同期ループ２２０を形成する、位相検出器（ＰＤ）２１０、電荷ポンプ（ＣＨＧＰＭＰ）２１２、ループ・フィルタ（Ｌ．Ｆ．）２１４、電圧制御発振器（ＶＣＯ）２１６、Ｍ除算回路（÷Ｍ）２１８を含む。
【０２３７】
検体監視装置４０は、送信器９８と例えば１つ以上の受信／表示ユニット４６，４８の受信器との間のＲＦ通信に開ループ変調システム２００を使用する。この開ループ変調システム２３０は、送信器とその関連受信器との間に高信頼度ＲＦリンクを提供するように設計される。このシステムは周波数変調（ＦＭ）を使用し、搬送波の中心周波数を、従来の位相同期ループ（ＰＬＬ）２２０を使用してロックする。動作について説明する。変調の前に位相同期ループ２２０が開かれる。送信器の中心周波数が受信器の帯域幅の範囲内にある限り、変調の間、位相同期ループ２２０は開いたままである。中心周波数が受信器の帯域幅から外れていっていることを送信器が検出すると、中心周波数を捕捉する間、受信器に、待機するよう合図が送られる。捕捉後、送信は再開する。中心周波数を捕捉し、位相同期ループ２２０を開き、変調を実施し、中心周波数を再び捕捉するこのサイクルを、必要な回数だけ繰り返す。
【０２３８】
ループ制御２４０は、位相同期ループ２２０のロック状態を検出し、位相同期ループ２２０の開閉を担当する。多回路総合計器（ｔｏｔａｌｉｚｅｒ）２５０はループ制御２４０とともに中心周波数のステータスを検出する。変調制御２３０は変調信号の生成を担当する。十分な送信信号電力を保証するために、送信増幅器２６０が提供される。基準周波数は、非常に安定な信号源（図示せず）から生成され、Ｎ除算ブロック（÷Ｎ）２７０によってＮで除算される。開ループ変調システム２００はデータおよび制御信号を、データ・バス２８０および制御バス２９０を通して受け取る。
【０２３９】
開ループ変調システム２００の動作は、閉じた状態の位相同期ループ２２０から始まる。ループ制御２４０によってロック状態が検出されると、位相同期ループ２２０が開き、変調制御２３０が変調信号の生成を開始する。多回路総合計器２５０は、プログラムされたインターバルに対して（Ｍで除算された）ＶＣＯ周波数を監視する。監視された周波数は、多回路総合計器２５０にプログラムされた閾値と比較される。この閾値は、受信器の中間周波段の３ｄＢのカットオフ周波数に対応する。監視された周波数が閾値に近づくと、ループ制御２４０に通知され、待機符号が受信器に送られ、位相同期ループ２２０が閉じる。
【０２４０】
この時点で、受信器は待ちモードにある。送信器のループ制御２４０が位相同期ループ２２０を閉じる。次いで、変調制御２３０がオフ・ラインとなり、多回路総合計器２５０の被監視値がリセットされ、位相同期ループ２２０がロックされる。ループ制御２４０がロック状態を検出すると、ループ制御２４０が位相同期ループ２２０を開き、変調制御２３０がオン・ラインとなり、受信器へのデータ送信が再開され、これが、位相同期ループ２２０の中心周波数が閾値に近づくまで続き、その時点で、スタンバイ符号を送信するサイクルが開始される。÷Ｎ２７０および÷Ｍ２１８ブロックが送信器の周波数チャネルをセットする。
【０２４１】
したがって、開ループ変調システム２００は、検体監視システムに高信頼低電力ＦＭデータ伝送を提供する。開ループ変調システム２００は広帯域周波数変調の方法を提供し、搬送波の中心周波数は受信器の帯域幅の範囲内に維持される。送信器の中心周波数を引っ張る寄生コンデンサおよびインダクタの効果は、位相同期ループ２２０によって補正される。さらに、多回路総合計器２５０とループ制御２４０が、新しい中心周波数ドリフト検出法を提供する。最後に、開ループ変調システム２００はＣＭＯＳ工程に容易に実装される。
【０２４２】
送信器９８がデータを送信する速度は、センサ回路９７が信号を取得し、かつ／または処理回路１０９がデータまたは信号を送信器９８に送る速度と同じ速度とすることができる。あるいは、送信器９８は、より低い速度でデータを送信することができる。この場合、送信器９８は、それぞれの送信で２つ以上のデータポイントを送信することができる。あるいは、それぞれのデータ送信で１つのデータポイントだけを送り、残りのデータは送信しないことができる。一般にデータは、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも１５分、より好ましくは少なくとも５分、最も好ましくは少なくとも１分ごとに受信／表示ユニット４６，４８に送信される。しかし、他のデータ送信速度を使用することもできる。一部の実施形態では、ある状態、例えば低レベルまたは高レベルの検体、あるいは切迫した低レベルまたは高レベルの検体が指示されたときに、より速い速度でデータを処理し、かつ／または送信するように、処理回路１０９および／または送信器９８が構成される。これらの実施形態では、このような加速されたデータ伝送速度が一般に少なくとも５分、好ましくは少なくとも１分に１回である。
【０２４３】
送信器９８に加えて、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に随意的に受信器９９を含めることができる。いくつかのケースでは、送信器９８が、送信器および受信器として動作するトランシーバである。受信器９９を使用して、センサ４２の較正データを受け取ることができる。処理回路１０９はこの較正データを使用して、センサ４２からの信号を補正することができる。この較正データは、受信／表示ユニット４６，４８によって、または診療所の制御ユニットなど、他の源から送信することができる。さらに、随意的に受信器９９を使用して、先に説明したように、例えば、周波数または周波数帯を変更し、（後に説明するように）随意的な警報システム９４を作動または作動解除し、かつ／あるいはより高い速度で送信するよう送信器９８に指示する信号を受信／表示ユニット４６，４８から受け取ることができる。
【０２４４】
較正データはさまざまな方法で取得することができる。例えば、較正データは単純に、受信器９９を使用して皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に入力することが可能な、工場決定の較正測定値とすることができ、あるいは、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４自体の較正データ記憶ユニット１００に記憶することができる（この場合には受信器９９が必要ない場合がある）。較正データ記憶ユニット１００は例えば、読取り可能なメモリ回路または読取り／書込み可能なメモリ回路とすることができる。
【０２４５】
医師または他の専門家、あるいは患者自身によって実施された検査に基づいて、代替の較正データまたは追加の較正データを提供することができる。例えば、糖尿病患者が市販の検査キットを使用して自身の血中グルコース濃度を測定することはよくあることである。この検査の結果を皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に、適切な入力装置（例えばキーパッド、光学信号受信器、あるいはキーパッドまたはコンピュータへの接続ポート）が皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に組み込まれている場合には直接に、あるいは、受信／表示ユニット４６，４８に較正データを入力し、その較正データを皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に送信することによって間接的に入力する。
【０２４６】
検体のレベルを独立に決定する他の方法を使用して、較正データを得ることもできる。このタイプの較正データは、工場で決定された較正値に代わり、または工場で決定された較正値を補うことができる。
【０２４７】
本発明の一部の実施形態では、正確な検体のレベルが報告されていることを確かめるために、定期的な間隔で、例えば８時間ごと、日に１度または週に１度、較正データが必要となる。較正はさらに、新しいセンサ４２を埋め込むたびに、またはセンサが下限または上限の閾値を上回った場合、あるいはセンサ信号の変化速度が閾値を上回った場合に、必要となる可能性がある。場合によっては、センサ４２を埋め込んだ後、センサ４２が平衡に達するのを待って較正を実施する必要がある。一部の実施形態では、挿入したときにだけセンサ４２を較正する。他の実施形態ではセンサ４２の較正が必要ない。
【０２４８】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４および／または受信／表示ユニット４６，４８は、例えば較正と較正の間の定期的な所定の時間間隔、または新しいセンサ４２の埋込みに基づいて、較正データが必要であることを指示する、聴覚または視覚指示計を含んでもよい。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４および／または受信／表示ユニット４６，４８はさらに、定期的な所定の時間内に、および／または新しいセンサ４２の埋込みの後にセンサ４２の較正を実行していないために、検体監視装置４０が報告する検体のレベルなどの情報が正確でないかもしれないことを患者に気づかせる、聴覚または視覚指示計を含んでもよい。
【０２４９】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の処理回路１０９、および／または受信／表示ユニット４６，４８の分析器１５２は、較正データが必要であると判定し、較正データが受入れ可能かどうかを判定することができる。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は随意的に、例えば、１）温度プローブからの温度の読みが、許容される所定の温度範囲（例えば３０〜４２℃、または３２〜４０℃）の外側の温度、またはめまぐるしく変化する温度（例えば０．２℃／分、０．５℃／分または０．７℃／分、あるいはそれ以上）を指示している場合、２）２つ以上の作用電極５８が、互いから見て所定の範囲（例えば１０％または２０％）に入っていない較正されていない信号を供給している場合、３）較正されていない信号の変化速度がその閾値（例えば１分につき０．２５ｍｇ／ｄＬまたは０．５ｍｇ／ｄＬ、あるいはそれ以上）よりも大きい場合、４）較正されていない信号が上限閾値（例えば５、１０、２０または４０ｎＡ）を上回り、または下限閾値（例えば０．０５、０．２、０．５または１ｎＡ）を下回っている場合、５）較正後の信号が上限閾値を上回り（例えば検体濃度２００ｍｇ／ｄＬ、２５０ｍｇ／ｄＬまたは３００ｍｇ／ｄＬに対応する信号）、または下限閾値を下回っている（例えば、検体濃度５０ｍｇ／ｄＬ、６５ｍｇ／ｄＬまたは８０ｍｇ／ｄＬに対応する信号）場合、および／あるいは、６）埋め込んでから十分な時間が経過していない場合（例えば１０分以下、２０分以下または３０分以下）に、較正を許可しないように、または較正ポイントを拒絶するように構成することができる。
【０２５０】
最後の較正の前と較正の後にセンサ・データを使用して決定された値が閾値を超えて異なっている場合、このことは、較正が不正確である可能性があること、または較正と較正の間にセンサ特性が根本的に変化したことを指示しており、処理回路１０９または分析器１５２はさらに、他の較正ポイントを要求することができる。この追加の較正ポイントがこの差の原因を指示する可能性がある。
【０２５１】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、処理回路１０９からのデータ（例えばセンサからの測定値または処理されたデータ）を永続的に、またはより一般的には一時的に保持するのに使用することができる、随意的なデータ記憶ユニット１０２を含んでもよい。データ記憶ユニット１０２はデータを保持することができ、そのため、処理回路１０９はこのデータを使用して、例えば検体のレベルの増大または低下の速度および／または加速度を含む検体のレベルの傾向を分析し、かつ／または予測することが可能である。これに加えて、またはその代わりに、データ記憶装置１０２を使用して、受信／表示ユニット４６，４８が送信範囲外にいる間、データを記憶しておくことができる。さらに、データの送信速度がデータの取得速度よりも遅いときに、データ記憶ユニット１０２を使用してデータを記憶しておくこともできる。例えば、データ取得速度が１０ポイント／分、送信速度が２送信／分である場合、データポイントを処理する所望の速度に応じて、１送信ごとに１ポイントから５ポイントのデータを送ることが可能である。データ記憶ユニット１０２は、一般に読取り／書込み可能なメモリ記憶装置、ならびに、このメモリ記憶装置に書き込み、またはこの装置から読み取るためのハードウェアおよび／またはソフトウェアを含む。
【０２５２】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、処理回路１０９からのデータに基づいて検体の潜在的に有害な状態を患者に知らせる、随意的な警報システム１０４を含んでもよい。例えば、グルコースが検体である場合、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、低血糖、高血糖、低血糖になりかかっている（切迫低血糖）、高血糖になりかかっている（切迫高血糖）などの状態を患者に知らせる、警報システム１０４を有してもよい。警報システム１０４は、処理回路１０９からのデータが閾値に達し、または閾値を上回ったときに作動される。血中グルコース・レベルの閾値の例は、低血糖で約６０、７０または８０ｍｇ／ｄＬ、切迫低血糖で約７０、８０または９０ｍｇ／ｄＬ、切迫高血糖で約１３０、１５０、１７５、２００、２２５、２５０または２７５ｍｇ／ｄＬ、高血糖で約１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５または３００ｍｇ／ｄＬである。警報システム１０４に実際に組み込まれる閾値は、上記の血中グルコース・レベルに相関する間質液グルコース濃度または電極測定値（例えば電流値または電流測定値の変換によって得られた電圧値）に対応する値とすることができる。これらの状態または他の任意の状態に対する閾値を患者および／または医療専門家がプログラムできるように検体監視装置を構成してもよい。
【０２５３】
閾値を超えるのは、データポイントが、特定の状態を指示する方向にその閾値を超えた値を有する場合である。例えば、グルコース・レベル２００ｍｇ／ｄＬに相関するデータポイントは、高血糖の閾値１８０ｍｇ／ｄＬを超える。これはこのデータポイントが、患者が高血糖状態に入ったことを指示しているためである。他の例として、グルコース・レベル６５ｍｇ／ｄＬに相関するデータポイントは、低血糖の閾値７０ｍｇ／ｄＬを超える。これは、閾値によって定義されるように、データポイントが、患者が低血糖であることを指示しているからである。しかし、グルコース・レベル７５ｍｇ／ｄＬに相関するデータポイントは、低血糖のこの同じ閾値を超えないだろう。選択された閾値によって定義される特定の条件をデータポイントが指示していないからである。
【０２５４】
センサの読みが、センサ４２の測定範囲外の値を指示する場合にも、警報を作動させることができる。グルコースでは、生理学的に妥当な測定範囲が一般に、間質液中のグルコースで約５０〜２５０ｍｇ／ｄＬ、好ましくは約４０〜３００ｍｇ／ｄＬ、理想的には３０〜４００ｍｇ／ｄＬである。
【０２５５】
これに加えて、またはその代わりに、警報システム１０４は、検体のレベルの増大または低下の変化速度または加速度が、変化速度または加速度の閾値に達し、またはこれらを上回ったときに作動させることができる。例えば、皮下グルコース監視装置の場合、グルコース濃度の変化速度が、高血糖または低血糖状態が起こりそうであることを指示する閾値を超えた場合に、警報システムを作動させることができる。
【０２５６】
随意的な警報システム１０４は、単一のデータポイントが特定の閾値に達し、またはこれを超えたときに作動するように構成することができる。あるいは、所定の時間にまたがる所定の数のデータポイントが閾値に達し、またはこれを超えたときにはじめて警報を作動させることもできる。他の代替構成として、所定の時間にまたがる複数のデータポイントの平均値がその閾値に達し、またはこれを超えたときにはじめて警報を作動させることもできる。警報を作動させ得るそれぞれの状態は異なる警報作動条件を有することができる。さらに、警報作動条件を現在の状態に応じて変更することができる（例えば切迫高血糖の指示があったときには、高血糖の判定のために検査するデータポイントの数または時間を変更することができる）。
【０２５７】
警報システム１０４は１つ以上の個別の警報を含んでもよい。検体の１つ以上の状態を指示するために、それぞれの警報は、別々に作動させることができる。警報は例えば聴覚または視覚警報とすることができる。作動されると加熱し、冷却し、振動し、または弱い電気ショックを与える警報システムを含む、他の感覚刺激型の警報システムを使用してもよい。一部の実施形態では、警報が、異なる状態を異なる音色、音の高低または音量が指示する聴覚警報である。例えば、高い音が高血糖を指示し、低い音が低血糖を指示する。視覚警報では、色、明るさまたはオンスキン・センサ制御装置４４上の位置の違いを使用して異なる状態を指示することができる。一部の実施形態では、聴覚警報システムが、警報を作動解除するまで音量が時間とともに増大するように構成される。
【０２５８】
一部の実施形態では、所定の時間が経過すると警報が自動的に作動解除されるようにすることができる。他の実施形態では、警報が作動された原因となった状態が存在していることを指示するデータがなくなったときに作動解除されるように、警報を構成することができる。これらの実施形態では、単一のデータポイントがその状態がもはや存在しないことを指示したとき、あるいは、所与の期間にわたって取得した所定の数のデータポイントまたはデータポイントの平均値が、その状態がもはや存在しないことを指示したときにのみ、警報が作動解除されるようにすることができる。
【０２５９】
一部の実施形態では、自動作動解除に加えて、または自動作動解除の代わりに、患者または患者以外の人が警報を手動で作動解除することができる。これらの実施形態では、作動されたときに警報をオフにするスイッチ１０１が提供される。スイッチ１０１は、例えば皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４または受信／表示ユニット４６，４８上のアクチュエータを動作させることによって、動作可能にかみ合う（またはスイッチの構成によっては解放される）。いくつかのケースでは、２つ以上のユニット４４、４６，４８上にアクチュエータを配置することができ、そのどれを作動させても警報を作動解除することができる。受信／表示ユニット４６，４８上にスイッチ１０１および／またはアクチュエータが配置されている場合には、受信／表示ユニット４６，４８から皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４上の受信器９８に信号を送って、警報を作動解除することができる。
【０２６０】
例えば機械式スイッチ、リード・スイッチ、ホール効果スイッチ、ジャイガンティック・マグネティック・レシオ（ＧＭＲ）スイッチ（ＧＭＲスイッチの抵抗は磁場に依存する）などを含む、さまざまなスイッチ１０１を使用してもよい。スイッチを動作可能にかみ合わせる（または解放する）のに使用するアクチュエータは皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に配置し、ボタンの周囲およびハウジングの中に水が入らないように構成されることが好ましい。このようなボタンの一例が、ハウジングに一体化された柔軟なポリマーまたはプラスチック・コーティングによって完全に覆われた柔軟な導電性ストリップである。開位置では、柔軟な導電性ストリップが曲がり、ハウジングから外側へ突き出す。患者または患者以外の人が押し下げると、柔軟な導電性ストリップは金属コンタクトに向かって直接に押され、回路を完成して、警報を止める。
【０２６１】
リード・スイッチまたはＧＭＲスイッチでは、曲がってハウジング４５およびリード・スイッチまたはＧＭＲスイッチから突き出す柔軟なアクチュエータに、永久磁石、電磁石などの磁性材料片が使用される。リード・スイッチまたはＧＭＲスイッチは、柔軟なアクチュエータを押し下げて、磁性材料をスイッチに近づけ、スイッチの中の磁場を増大させることによって作動される（警報を作動解除する）。
【０２６２】
本発明の一部の実施形態では、検体監視装置４０がオンスキン制御ユニット４４およびセンサ４２だけを含む。これらの実施形態では、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の処理回路１０９が、検体のレベルを決定し、検体のレベルが閾値を超えた場合に警報システム１０４を作動させることが可能である。これらの実施形態では、オンスキン制御ユニット４４が警報システム１０４を有し、さらに、受信／表示ユニット４６，４８に関して後に論じるものなどのディスプレイを含んでもよい。このディスプレイはＬＣＤまたはＬＥＤディスプレイであることが好ましい。例えば、データを例えば診療所の制御ユニットに送信することが望ましい場合を除き、オンスキン制御ユニット４４は送信器を持たなくてもよい。
【０２６３】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４はさらに、センサ４２から得られた、またはセンサ４２で使用する電圧または電流との比較に使用する絶対電圧または電流を供給する基準電圧発生器１０１を含んでもよい。適切な基準電圧発生器の例は、例えば既知のバンドギャップを有する半導体材料を使用したバンドギャップ基準電圧発生器である。このバンドギャップは、半導体材料が動作中に経験する温度範囲にわたって温度変化に鈍感であることが好ましい。適切な半導体材料にはガリウム、ケイ素およびケイ酸塩が含まれる。
【０２６４】
固体電子構成要素を正確にビアスするために、ビアス電流発生器１０５を含めることができる。ディジタル回路で一般に使用されるクロック信号を発生させるため、発振器１０７を含めることができる。
【０２６５】
皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４はさらに、制御ユニット４４内の回路、特にディジタル回路を調べて、回路が正確に動作しているかどうかを判定する監視回路１０３を含んでもよい。監視回路の動作の非限定的な例には、ａ）監視回路による乱数の発生、記憶場所への乱数の格納、監視回路のレジスタへの乱数の書込み、および等値性を比較するための乱数の呼出し、ｂ）アナログ回路の出力をチェックして、出力が所定のダイナミック・レンジを超えているかどうかを判定すること、ｃ）予想されるパルス間隔の信号についてタイミング回路の出力をチェックすることが含まれる。監視回路の機能の他の例は当技術分野で周知である。誤りを検出した場合、監視回路は警報を作動させ、かつ／または装置を停止させる。
【０２６６】
受信／表示ユニット
センサ４２によって生成されたデータへのアクセスを容易にするために、検体監視装置４０に、１つ以上の受信／表示ユニット４６，４８を含めることができ、一部の実施形態では、受信／表示ユニットが、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４からの信号を処理して皮下組織中の検体の濃度またはレベルを決定され得る。小型の受信／表示ユニット４６は患者が携帯することができる。これらのユニット４６は手のひらサイズのユニットとすることができ、かつ／あるいは、患者のベルトに取り付け、またはバッグまたは財布に入れるように適合させることができる。例えば使用者が医療機器の使用者であると分からないように、一実施形態では小型の受信／表示ユニット４６がポケット・ベルの外観を呈する。このような受信／表示ユニットは、随意的に、単方向または双方向ページング機能を有することができる。
【０２６７】
大型の受信／表示ユニット４８も使用できる。これらのより大型のユニット４８は、棚またはベッド・テーブルに置くように設計することができる。大型の受信／表示ユニット４８は、眠っている子供を親が監視するために、または夜中に患者を起こすために使用することができる。さらに、大型の受信／表示ユニット４８は、利便性のため、および／またはアラームとして作動させるために、ランプ、時計またはラジオを含んでもよい。一方または両方のタイプの受信／表示ユニット４６，４８を使用してもよい。
【０２６８】
図２２のブロック図に示す受信／表示ユニット４６，４８は一般に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４からデータを受け取る受信器１５０、データを評価する分析器１５２、患者に情報を提供するディスプレイ１５４、およびある状況が生じたときに患者に警告する警報システム１５６を含む。受信／表示ユニット４６，４８はさらに、随意的に、データ記憶装置１５８、送信器１６０および／または入力装置１６２を含んでもよい。受信／表示ユニット４６，４８はさらに、電源（例えば電池および／または壁面コンセントから電力を受け取ることが可能な電源）、監視回路、ビアス電流発生器、発振器などの他の構成要素（図示せず）を含んでもよい。これらの追加の構成要素は、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に関して先に説明したものと同様のものである。
【０２６９】
一実施形態においては、受信／表示ユニット４８が、患者が家庭で使用するベッド脇に置くタイプのユニットである。このベッド脇ユニットは受信器を含み、さらに、例えば時計、ランプ、聴覚アラーム、電話接続およびラジオを含む、１つ以上の随意的な個別要素を含む。ベッド脇ユニットはさらにディスプレイ、好ましくは部屋の反対側からも読むことが可能な大きな数字および／または文字を表示するディスプレイを有する。このユニットは、コンセントにプラグを差し込むことによって動作させることができ、かつ、バックアップとして随意的に電池を有することができる。一般に、ベッド脇ユニットのアンテナは、手のひらサイズの小型ユニットのそれよりも高性能であり、そのため、ベッド脇ユニットの受信範囲は相対的に長い。
【０２７０】
警報が指示されると、ベッド脇ユニットは、例えば聴覚アラーム、ラジオ、ランプを作動させ、かつ／または通話を開始することができる。例えば、眠っている患者、昏睡状態の患者または困惑している患者を目覚めさせ、または刺激するために、このアラームを、手のひらサイズの小型ユニットのアラームよりも強くすることができる。さらに、大音量のアラームは、糖尿病の子供を夜間に監視している親に警告することができる。
【０２７１】
ベッド脇ユニットはそれ自体のデータ分析器およびデータ記憶を有することができる。データは、オンスキン・センサ・ユニットから、あるいは手のひらサイズまたは小型の受信／表示ユニットなどの別の受信／表示ユニットから得ることができる。したがって、最低でも１つのユニットが関連する全てのデータを有し、そのため、あまり間隔をあけずにデータをダウンロードし、分析することが可能である。
【０２７２】
随意的に、ベッド脇ユニットが、その中に小型の受信／表示ユニットを配置することができるインタフェースまたはクレードルを有する。ベッド脇ユニットは、小型受信／表示ユニットのデータ記憶機能および分析機能を利用する機能を持つことができ、かつ／またはこの位置の小型受信／表示ユニットからデータを受け取ることができる。ベッド脇ユニットはさらに、小型受信／表示ユニットの電池を再充電する機能を持つことができる。
【０２７３】
受信器１５０は一般に、周知の受信／アンテナ回路を使用して形成され、多くの場合に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の送信器９８の周波数または周波数帯に同調され、または同調可能である。受信器１５０は一般に、送信器９８の送信距離よりも遠くからの信号を受信する能力を持つ。小型受信／表示ユニット４６は一般に、最大２メートル、好ましくは最大５メートル、より好ましくは１０メートル以上離れた皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４から信号を受信することが可能である。ベッド脇ユニットなどの大型の受信／表示ユニット４８は一般に、最大５メートル、好ましくは最大１０メートル、より好ましくは２０メートル以上離れた皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４から信号を受信することが可能である。
【０２７４】
一実施形態においては、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４から遠く離れた受信／表示ユニット４６，４８が信号を受信することが可能なように、中継ユニット（図示せず）を使用して、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４からの信号を増幅する。中継ユニットは一般に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４から独立しているが、いくつかのケースでは、中継ユニットを、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に取り付けるように構成することができる。中継ユニットは一般に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４からの信号を受信する受信器、および受信した信号を送信する送信器を含む。多くの場合、中継ユニットの送信器は皮膚表面取付けセンサ制御ユニットの送信器よりもパワフルである。ただしこれは必須ではない。中継ユニットは、例えば、子供に着けた皮膚表面取付けセンサ制御ユニットから、子供の検体のレベルを監視するために親の寝室に置かれた受信／表示ユニットに信号を送信するために、子供の寝室で使用することができる。他の使用例は、ナース・ステーションに表示／受信ユニットが置かれた病院で、１人以上の患者の皮膚表面取付けセンサ制御ユニットを監視することである。
【０２７５】
別の皮膚表面取付けセンサ制御ユニットを含む他の装置の存在によって、送信器９８の周波数帯にノイズまたは混信が生じる可能性がある。これによって疑似データが発生する可能性がある。この潜在的な障害を克服するために、送信器９８はさらに、例えば送信の開始を指示し、かつ／または受信／表示ユニット４６，４８の受信範囲内に２つ以上の皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４または他の送信源がある場合に特定の皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４を、好ましくは一意の識別符号を使用して識別する、符号を送信することができる。データと一緒に識別符号を送信することによって、受信／表示ユニット４６，４８が他の送信源からの信号を受信し、解釈する可能性を減らし、かつ別の皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４との「漏話」を防ぐことができる。識別符号は、センサ制御ユニット４４に記憶された工場設定の符号として提供することができる。あるいは、識別符号を、センサ制御ユニット４４または受信／表示ユニット４６，４８（この場合にはその後にセンサ制御ユニット４４に送信する）の適切な回路によってランダムに発生させ、あるいは、患者が識別符号を選択し、これを送信器、またはセンサ制御ユニット４４に結合された入力装置によってセンサ制御ユニット４４に伝えることもできる。
【０２７６】
他の方法を使用して、「漏話」を排除し、適切な皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４からの信号を識別することができる。一部の実施形態では、送信器９８が暗号化技法を使用して、送信器９８からのデータストリームを暗号化することができる。受信／表示ユニット４６，４８は、暗号化されたデータ信号を解読するための鍵を含む。受信／表示ユニット４６，４８は、解読後の信号を評価することによって、疑似信号または「漏話」信号を受信したことを知る。例えば、１つ以上の受信／表示ユニット４６，４８の分析器１５２は、電流測定値、検体のレベルなどのデータを、予想される測定値（例えば生理学的に妥当な検体のレベルに対応する予想される測定値の範囲）と比較する。あるいは、受信／表示ユニット４６，４８の分析器が、解読されたデータ信号の識別符号を探索する。
【０２７７】
一般に識別符号または暗号化方式とともに使用される他の「漏話」排除方法は、「漏話」があると判定されたときに伝送周波数または周波数帯を変更する随意的な機構を皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に含めることを含む。伝送周波数または周波数帯を変更するこの機構は、漏話または混信の可能性が検出されたときに受信／表示ユニットが自動的に開始させることができ、かつ／または患者が手動で開始させることができる。自動開始では、受信／表示ユニット４６，４８が、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の随意的な受信器９９に信号を送って、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の送信器９８に、周波数または周波数帯を変更するよう指示する。
【０２７８】
周波数または周波数帯の変更の手動開始は、例えば、患者の操作によって周波数または周波数帯の変更を送信器９８に指示する、受信／表示ユニット４６，４８および／または皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４上のアクチュエータ（図示せず）を使用して実施することができる。手動で開始させる伝送周波数または周波数帯の変更の操作には、受信／表示ユニット４６，４８および／または皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４からの音声または視覚信号によって、周波数または周波数帯の変更を開始するよう患者を促すことを含めることができる。
【０２７９】
図３０を参照して詳細に論じたように、それぞれの受信器１５０は、送信器９８と協力してＣＤＭＡ技法を使用することによって「漏話」を低減することが可能である。受信器１５０は、特定の送信器９８が使用することが分かっている拡散符号セットに対して相関させ、これによってその拡散符号セットを使用していない送信器から発せられた混信を排除することが可能である。特定の送信器９８と受信器１５０の対が漏話を拒絶する能力は、一つには、処理利得によって決まる。一般に、処理利得が高いほど、漏話を拒絶する送信器／受信器対の能力は大きい。一実施形態においては、受信器１５０が、少なくとも２つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用する。他の実施形態では、受信器１５０が、少なくとも４つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用する。他の実施形態では、受信器が、少なくとも８つの送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用する。他の実施形態では、受信器が、少なくとも１６個の送信器が同じ領域で識別可能に送信できるだけの処理利得を使用する。
【０２８０】
受信器１５０に戻る。受信器１５０が受信したデータは次いで分析器１５２に送られる。分析器１５２は、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の処理回路１０９と同様にさまざまな機能を有することができ、これには、１）較正データおよび／または温度プローブ回路６６からの測定値を使用してセンサ４２からの信号を修正し、２）間質液中の検体のレベルを決定し、３）間質液のセンサ測定値に基づいて血中の検体のレベルを決定し、４）検体のレベル、検体の変化速度、および／または検体の変化の加速度が１つ以上の閾値を上回り、または閾値に達しているかどうかを判定し、５）閾値に達し、または閾値を上回っている場合に、警報システム１５６および／または９４を作動させ、６）一連のセンサ信号に基づいて検体のレベルの傾向を評価し、７）薬剤の用量を決定し、７）ノイズおよび／または誤りの寄与を（例えば信号の平均値を算出し、または複数の電極からの読みを比較することによって）低減することが含まれる。分析器１５２を単純なものとし、分析器１５２がこれらのうちの１つまたは少数の機能だけを実行するようにすること、あるいは、分析器１５２が、これらの機能の全てまたは大部分を実行するようにすることができる。
【０２８１】
分析器１５２は、検出された検体のレベルを温度の影響に対して補正することに関係する計算を実行することが可能である。図２９を参照して論じたとおり、分析器１５２を、温度変化＋／−１℃ごとに傾きが＋／−６％変化するという関係に基づいて、既知のセンサ電流−検体のレベル・プロファイルの傾きをより大きく、またはより小さく調整するように設計することが可能である。異なる温度依存性が存在すると判定された場合には、判定された依存性を模倣するようプロファイルが調整されるように、分析器１５２を設計し、プログラムし、または配置することが可能である。分析器１５２は、当業者に周知の形態の中でも特に、マイクロプロセッサ、ディジタル論理回路またはＡＳＩＣの形態をとることができる。
【０２８２】
分析器１５２からの出力は一般にディスプレイ１５４に供給される。ＣＲＴディスプレイ（特に大型ユニット向け）、ＬＥＤディスプレイまたはＬＣＤディスプレイを含む、さまざまなディスプレイ１５４を使用してもよい。ディスプレイ１５４は単色（例えば白黒）または多色（すなわちある範囲の色を有する）ディスプレイとすることができる。ディスプレイ１５４は、ある条件の下で作動される記号または他の指示計を含むことができる（例えば、センサ４２からの信号によって高血糖などの状態が指示されたときに、特定の記号がディスプレイに現れる）。ディスプレイ１５４はさらに、部分的に作動させて文字、数字または記号を生み出すことが可能な、ＬＣＤ、ＬＥＤ英数字構造などのより複雑な構造を有してもよい。例えば、ディスプレイ１５４は、図２３に示すように、検体のレベルを数値によって表示する領域１６４を含んでもよい。一実施形態においては、ディスプレイ１５４がさらに、ある行為を行うよう患者に指示するメッセージを患者に提供する。このようなメッセージには例えば、患者が低血糖の場合の「糖分を摂ってください（Ｅａｔ Ｓｕｇａｒ）」や、患者が高血糖の場合の「インスリンを摂ってください（Ｔａｋｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ）」などが含まれる。
【０２８３】
受信／表示ユニット４６，４８の一例を図２３に示す。この特定の受信／表示ユニット４６，４８のディスプレイ１５４は、センサ４２からの信号を使用して処理回路１０９および／または分析器１５２によって決定された検体のレベル、例えば血中グルコース濃度を表示する部分１６４を含む。ディスプレイはさらに、ある条件下で作動させることができるさまざまな指示計１６６を含む。例えば、グルコース監視装置の指示計１６８は、患者が高血糖である場合に作動させることができる。他の指示計は例えば、低血糖（１７０）、切迫高血糖（１７２）、切迫低血糖（１７４）、動作不良、誤り状態の場合、または較正試料が必要なとき（１７６）に作動される。一部の実施形態では、色コードの付いた指示計を使用してもよい。あるいは、血中グルコース濃度を表示する部分１６４がさらに、その一部分を適切に作動させて先に説明したいくつかの状態を指示することができる、複合指示計１８０（図２４参照）を含んでもよい。
【０２８４】
図２４に示すように、ディスプレイ１５４はさらに、ある期間の検体のレベルのグラフ１７８を表示する機能を持つことができる。有用かもしれないグラフの例にはこのほか、時間にわたる検体のレベルの変化速度または検体のレベルの変化の加速度のグラフが含まれる。一部の実施形態では、見たい特定の表示（例えば血中グルコース濃度、または濃度対時間グラフ）を患者が選択できるように受信／表示ユニットが構成される。例えば随意的な入力装置１６２のボタンなどを押すことによって、患者は所望の表示モードを選択することができる。
【０２８５】
さらに受信／表示ユニット４６，４８は一般に、警報システム１５６を含む。警報システム１５６の構成のオプションは、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の警報システム１０４のそれと同様である。例えば、グルコースが検体である場合、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４は、低血糖、高血糖、切迫低血糖および／または切迫高血糖などの状態を患者に知らせる、警報システム１５６を含んでもよい。警報システム１５６は、分析器１５２からのデータが閾値に達し、または閾値を上回ったときに作動される。閾値は、上記の血中グルコース・レベルに相関する間質液グルコース濃度またはセンサ信号（例えば電流または変換された電圧値）に対応する値とすることができる。
【０２８６】
これに加えて、またはその代わりに、警報システム１５６は、検体のレベルの増大または低下の速度または加速度が閾値に達し、または閾値を上回ったときに作動させることができる。例えば、皮下グルコース監視装置の場合、グルコース濃度の変化速度が、高血糖または低血糖状態が起こりそうであることを指示する閾値を超えた場合に、警報システムを作動させることができる。
【０２８７】
警報システム１５６は、単一のデータポイントが特定の閾値に達し、またはこれを超えたときに作動するように構成することができる。あるいは、所定の時間にまたがる所定の数のデータポイントが閾値に達し、またはこれを超えたときにはじめて警報を作動させることもできる。他の代替構成として、所定の時間にまたがる複数のデータポイントの平均値がその閾値に達し、またはこれを超えたときにはじめて警報を作動させることもできる。警報を作動させ得るそれぞれの状態は異なる警報作動条件を有することができる。さらに、警報作動条件を現在の状態に応じて変更することができる（例えば切迫高血糖の指示があったときには、高血糖の判定のために検査するデータポイントの数または時間を変更することができる）。
【０２８８】
警報システム１５６は１つ以上の個別の警報を含んでもよい。検体の１つ以上の状態を指示するために、それぞれの警報は、別々に作動させることができる。警報は例えば聴覚または視覚警報とすることができる。加熱し、冷却し、振動し、または弱い電気ショックを与えるよう皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４に指示する警報システム１５６を含む、他の感覚刺激型の警報システムを使用してもよい。一部の実施形態では、警報が、異なる状態を異なる音色、音の高低または音量が指示する聴覚警報である。例えば、高い音が高血糖を指示し、低い音が低血糖を指示する。視覚警報では、色または明るさの違いを使用して異なる状態を指示することができる。一部の実施形態では、聴覚警報システムを、警報を作動解除するまで音量が時間とともに増大するように構成することができる。
【０２８９】
一部の実施形態では、所定の時間が経過すると警報が自動的に作動解除されるようにすることができる。他の実施形態では、警報が作動された原因となった状態が存在していることを指示するデータがなくなったときに作動解除されるように、警報を構成することができる。これらの実施形態では、単一のデータポイントがその状態がもはや存在しないことを指示したとき、あるいは、所与の期間にわたって取得した所定の数のデータポイントまたはデータポイントの平均値が、その状態がもはや存在しないことを指示したときに、警報が作動解除されるようにすることができる。
【０２９０】
他の実施形態では、自動作動解除に加えて、または自動作動解除の代わりに、患者または患者以外の人が警報を手動で作動解除することができる。これらの実施形態では、警報が作動されたときに警報をオフにするスイッチが提供される。このスイッチは、例えば受信／表示ユニット４６，４８上のボタンを押すことによって、動作可能にかみ合う（またはスイッチの構成によっては解放される）。警報システム１５６の一構成は、切迫状態（例えば切迫低血糖または高血糖）を指示する一定時間後の警報の自動作動解除、および現在の状態（例えば低血糖または高血糖）を指示する警報の手動作動解除を有する。
【０２９１】
受信／表示ユニット４６，４８はさらに、いくつかの随意的な個別要素を含んでもよい。１つの個別要素がデータ記憶ユニット１５８である。データ記憶ユニット１５８は、検体のレベルの傾向を決定するように分析器１５２が構成されている場合に使用するデータを記憶することが望ましい。データ記憶ユニット１５８はさらに、大型の表示ユニット４８などの他の受信／表示ユニットにダウンロードすることができるデータを記憶するのに有用である。あるいは、患者の自宅、診療所などにある、検体のレベルの傾向を評価するためのコンピュータまたは他のデータ記憶装置にデータをダウンロードすることができる。記憶されたデータを転送することができるポート（図示せず）を受信／表示ユニット４６，４８に配置し、または随意的な送信器１６０を使用してデータを転送することができる。データ記憶ユニット１５８はさらに、例えば随意的な入力装置１６２を介して患者によって指示されたときに作動されて、データを記憶することができる。データ記憶ユニット１５８はさらに、高血糖または低血糖の発現、運動、食事などの特定の事象が発生したときにデータを記憶するように構成することができる。記憶装置１５８はさらに、特定の事象のデータとともに事象マーカを記憶することができる。これらの事象マーカは、表示／受信装置４６，４８によって自動的に、または患者の入力によって生成することができる。
【０２９２】
受信／表示ユニット４６，４８はさらに、いずれもすでに説明した１）較正情報、２）伝送周波数または周波数帯を変更するよう皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の送信器９８に指示する信号、および／または３）皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の警報システム１０４を作動させるための信号、の送信に使用することが可能な随意的な送信器１６０を含んでもよい。送信器９８と１６０の間の漏話を回避するため、送信器１６０は一般に、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の送信器９８とは異なる周波数帯で動作する。皮膚表面取付けセンサ制御ユニット４４の送信器１００に関して先に説明した、漏話および疑似信号の受信を低減する方法を使用してもよい。一部の実施形態では、送信器１６０がセンサ制御ユニット４４に信号を送信するためにだけ使用され、３０．５ｃｍ（１フィート）未満、好ましくは１５．２ｃｍ（６インチ）未満の送信範囲を有する。この送信器では、患者または患者以外の人が、データ、例えば較正情報を送信する間、受信／表示ユニット４６をセンサ制御ユニット４４の近くに保持することが必要となる。送信はさらに、光学送信または有線送信を含む、無線送信以外の方法を使用して実行することができる。
【０２９３】
さらに、本発明の一部の実施形態では、別の受信／表示ユニット４６，４８または他の受信器にデータを送信するように送信器１６０を構成することができる。例えば、図１に示すように、小型の受信／表示ユニット４６が、大型の受信／表示ユニット４８にデータを送信することができる。別の例として、受信／表示ユニット４６，４８は、患者の自宅または診療所のコンピュータにデータを送信することができる。さらに、送信器１６０または別の送信器が、警報が作動されたとき、かつ／または所定の時間の間に作動された警報が作動解除されず、そのため患者が助けを必要としていることが示唆される場合に医師または医師以外の人に警告を発する送信を、別のユニット、あるいは電話機または他の通信装置へ送信することができる。一部の実施形態では、受信／表示ユニットが単方向または双方向ページングの機能を有し、かつ／あるいは、患者を監視している健康管理者などの他の人にメッセージを送り、かつ／またはこのような人からメッセージ受け取るために電話線に結合される。
【０２９４】
受信／表示ユニット４６，４８の随意的な他の構成要素は、キーパッド、キーボードなどの入力装置１６２である。入力装置１６２は、数字入力または英数字入力を可能にすることができる。入力装置１６２はさらに、検体監視装置４０の機能を開始させ、かつ／または、検体監視装置４０への入力を提供するボタン、キーなどを含んでもよい。このような機能には例えば、データ転送を開始し、送信器９８の伝送周波数または周波数帯を手動で変更し、警報システム１０４，１５６を作動解除し、較正データを入力し、かつ／あるいは事象を指示してその事象を表すデータの記憶を作動させることが含まれる。
【０２９５】
入力装置１６２の他の実施形態がタッチ・スクリーン・ディスプレイである。タッチ・スクリーン・ディスプレイはディスプレイ１５４に組み込み、または別個のディスプレイとすることができる。タッチ・スクリーン・ディスプレイは、所望の機能に対応する「ソフト・ボタン」によって指示されたスクリーン上の位置に患者が触れたときに作動される。タッチ・スクリーン・ディスプレイはよく知られている。
【０２９６】
さらに、検体監視装置４０は、端末にデータを許可なく送信し、または装置４０の設定を許可なく変更することを防ぐパスワード保護を含んでもよい。パスワードによって保護された機能を開始させるときには、ディスプレイ１５４が常に、入力装置１５２を使用してパスワードを入力するよう患者を促すようにすることができる。
【０２９７】
入力装置１６２によって作動させることができる他の機能が作動解除モードである。作動解除モードは、受信／表示ユニット４６，４８が、データの一部または全部をもう表示してはならないということを指示する。一部の実施形態では、作動解除モードの作動によって警報システム１０４，１５６を作動解除させることができる。この特定の行為を確認するよう患者を促すことが好ましい。作動解除モードの間、処理回路１０９および／または分析器１５２はデータの処理を中断し、あるいはデータの処理を継続するが、ディスプレイにデータを報告せず、随意的に、後の読出しのためにデータを記憶することができる。
【０２９８】
あるいは、所定の期間、入力装置１６２が作動されなかった場合に、スリープ・モードに入ることができる。この期間は、患者または患者以外の個人によって調整することができる。このスリープ・モードでは、処理回路１０９および／または分析器１５２が一般に測定値の取得およびデータの処理を継続するが、ディスプレイは作動されない。スリープ・モードは、入力装置１６２を作動させるなどの行為によって作動解除させることができる。これによって、現在の検体の読みまたは他の所望の情報を表示させることができる。
【０２９９】
一実施形態においては、受信／表示ユニット４６が皮膚表面取付けセンサ制御ユニットから所定の時間内に送信を受信しなかったとき、ユニット４６は可聴または視覚警報を開始させる。警報は一般に、患者が警報に応答し、かつ／または送信が受け取られるまで続く。これによって例えば、患者が不注意で受信／表示ユニット４６のことを忘れてしまった場合に、そのことを患者に思い出させることが可能である。
【０３００】
他の実施形態では、受信／表示ユニット４６，４８が較正ユニット（図示せず）と一体化される。例えば、受信／表示ユニット４６，４８が従来の血中グルコース監視装置を有してもよい。検体濃度の電気化学検出を利用する他の有用な較正装置が、本願明細書に援用する米国特許出願番号０８／７９５，７６７に記載されている。例えば電気化学および比色血中グルコース検定、間質液または皮膚液の検定、および／または非侵襲性の光学検定を使用して動作する装置を含む、他の装置を使用することもできる。埋め込んだセンサの較正が必要なとき、患者は、一体化された管内監視装置を使用して読みを生成する。この読みは次いで、例えば、受信／表示ユニット４６，４８の送信器１６０によって自動的に送られて、センサ４２を較正することができる。
【０３０１】
薬物投与システムとの統合
図２５に、本発明に基づくセンサ・ベースの薬物送達システム２５０のブロック図を示す。このシステムは、１つ以上のセンサ２５２からの信号に応答して、高レベルまたは低レベルの検体の影響を打ち消す薬物を供給することができる。あるいは、このシステムは、薬物濃度を監視して、薬物が治療上の望ましい範囲の中に収まっていることを保証する。この薬物送達システムは、皮下に埋め込まれた１つ以上のセンサ２５２（２つ以上であることが好ましい）、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット２５４、受信／表示ユニット２５６、データ記憶／制御モジュール２５８、および薬物投与システム２６０を含む。いくつかのケースでは、受信／表示ユニット２５６、データ記憶／制御モジュール２５８および薬物投与システム２６０を単一のユニットとして統合することができる。センサ・ベースの薬物送達システム２５０は、データ記憶／制御モジュール２５２の制御アルゴリズム／機構に必要な入力を提供する１つ以上のセンサ２５２からのデータを使用して、薬物の投与を調整する。例えば、グルコース・センサを使用して、インスリンの投与を制御および調整することが可能である。
【０３０２】
図２５では、センサ２５２が、患者の体内の薬物または検体のレベルに相関した信号を生み出す。検体のレベルは、薬物投与システムによって送達された薬物の量に依存する。図２５に示すように皮膚表面取付けセンサ制御ユニット２５４にあるプロセッサ２６２、または受信／表示ユニット２５６のプロセッサが、検体のレベル、および場合によっては検体のレベルの増大または低下の速度、加速度などの他の情報を決定する。この情報は次いで、図２５に示すように皮膚表面取付けセンサ制御ユニット２５４の送信器２６４を使用して、または統合されていない受信／表示ユニット２５６を使用して、データ記憶／制御モジュール２５２に送信される。
【０３０３】
薬物送達システム２５０が２つ以上のセンサ２５２を有する場合、データ記憶／制御モジュール２５８は、これらの２つ以上のセンサ２５２からのデータを有効として受け入れる前に、これらのデータが所定のパラメータの範囲内で一致しているかどうかを確認することができる。次いでこのデータを、データ記憶／制御モジュール２５８によって、随意的に以前に取得したデータとともに処理して、薬物投与プロトコルを決定され得る。薬物投与プロトコルは次いで、薬物投与システム２６０を使用して実行される。薬物投与システム２６０は、内部または外部薬物注入ポンプ、注射器、経皮送達システム（例えば皮膚の表面に配置された薬物を含むパッチ）、あるいは吸入システムとすることができる。あるいは、薬物記憶／制御装置モジュール２５８が薬物投与プロトコルを提供し、患者または患者以外の人がこのプロファイルに基づいて薬物を患者に提供するようにすることもできる。
【０３０４】
本発明の一実施形態においては、データ記憶／制御モジュール２５８が訓練可能である。例えば、データ記憶／制御モジュール２５８は、所定の期間、例えば数週にわたってグルコースの読みを記憶することができる。症状の発現低血糖または高血糖の発現に遭遇したときに、このような事象に至った関連履歴を分析して、将来の症状の発現を予測するシステムの能力を向上させ得るパターンを決定され得る。以降のデータをこの既知のパターンと比較して、低血糖または高血糖を予測し、それに従って薬物を送達することができる可能性がある。他の実施形態では、外部システム、皮膚表面取付けセンサ制御ユニット２５４の処理回路１０９、または受信／表示ユニット２５６の分析器１５２によって傾向の分析を実行し、その傾向を、データ記憶／制御装置２５８に組み込む。
【０３０５】
一実施形態においては、データ記憶／制御モジュール２５８、処理回路１０９および／または分析器１５２が、特定の患者の複数の症状の発現からのデータを利用して、将来の症状の発現に対するその患者の応答を予測する。予測に使用する複数の症状の発現は一般に、同じまたは同種の外部または内部刺激に対する応答である。刺激の例には、低血糖または高血糖（あるいはグルコース以外の分析における対応する状態）の期間、状態の治療、薬物送達（例えばグルコースに対するインスリン）、摂食、運動、絶食、体温変化、高体温または低体温（例えば発熱）、病気、ウイルス、感染などが含まれる。複数の症状の発現を分析することによって、データ記憶／制御モジュール２５８、処理回路１０９および／または分析器１５２が、将来の症状の発現の経過を予測し、例えば薬物投与プロトコルを提供し、またはこの分析に基づいて薬物を投与することが可能である。患者または患者以外の人が入力装置（図示せず）を使用して、特定の症状の発現が起こっていることを指示し、これによって例えば、データ記憶／制御モジュール２５８、処理回路１０９および／または分析器１５２が、後の分析で使用するためにそのデータに、特定の症状の発現によって生じたデータとしてタグを付けることが可能である。
【０３０６】
さらに、薬物送達システム２５０は、進行中の薬物に対する感度のフィードバックを提供する機能を持つことができる。例えば、薬物投与システム２６０による薬物投与中にセンサ２５２から得られるデータは、薬物に対する個々の患者の応答についてのデータを提供し、このデータを使用して、現行の薬物投与プロトコルを直ちに、かつ後に修正することが可能である。それぞれの患者について抽出し得る望ましいデータの例には、薬物投与に対する患者の応答の特性時定数（例えば、既知のインスリンをボーラスで投与したときにグルコース濃度が低下する速さ）が含まれる。他の例は、さまざまな量の薬物の投与に対する患者の応答（例えば患者の薬物感度曲線）である。同じ情報を、薬物記憶／制御装置モジュールによって記憶することができ、次いでこの情報を使用して、患者の薬物反応の傾向を決定され得る。さらに、この傾向を以降の薬物投与プロトコル作成に使用し、これによって薬物投与過程を患者の必要に合わせて特定個人向けに変更することができる。
【０３０７】
本発明は、以上に説明した特定の例に限定されるものではなく、添付の請求項に明確に記載された発明の全ての態様をカバーするものであると理解されたい。本願明細書を検討すれば、本発明が対象とする技術分野の熟練者には、さまざまな修正、等価の工程、ならびに本発明が適用可能な数多くの構造が明白であろう。請求項は、このような修正および装置をカバーすることを意図したものである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２８Ｄ】
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【図２８Ｅ】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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