(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩：
【化１】
0005792619.tif 000027
式中、
Ｘ１は、Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１は、それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−アリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；アルコキシ；アリールオキシ；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；ニトリル；ならびに、それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアミノまたはアミノスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、スルホニル、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚおよびアリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−アリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素；またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキルであるか、あるいは、ＮＲ４Ｒ５が、一般式（ＩＩ）を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の４〜７員環を形成する：
【化２】
0005792619.tif 000028
式中、
Ｘ２は、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ６）２であり、
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＨ、Ｎ（Ｒ８）、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキル−アリール；または、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ８は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキル−アリール；または、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２４およびＲ２５は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；または、それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、１または２であり、
ｍは、１、２、または３である；
ただし、Ｘ１がＣ＝ＯでありＲ５が水素のとき、Ｒ４は：
【化３】
0005792619.tif 000029
式中、
Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアリール−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１−６アルキルまたはアリール−Ｃ１−６アルキルである、
ではなく、また、
Ｘ１がＣ＝ＯまたはＣＨ２でありＲ５が水素のとき、Ｒ４は：
【化４】
0005792619.tif 000030
式中、
ｑは、０〜５であり、
Ｒ３ｂは、水素、ＯＨ、またはアルコキシであり、
Ｒ４ｂは、ＮＨ２、フェニル、またはＣ３−１０ヘテロサイクルである、
ではなく、また、
上記化合物は、５−｛４−［Ｎ−（３−モルホリノカルボニルフェニル）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニル）アミノメチル］フェニル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンではない。
【請求項２】
Ｒ２が式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化５】
0005792619.tif 000031
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、同一であるかまたは異なり、それぞれＣまたはＮを表し（ただし、それぞれの場合においてＡ、Ｄ、Ｅ、ＧまたはＪの少なくとも１つはＮである）、
Ｒ２が式（ＩＩＩ）のとき、ＥはさらにＯまたはＳであってもよく、
Ｒ２が式（ＩＶ）のとき、ＡはさらにＯまたはＳであってもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトリル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−３アルキル；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アミノ、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アリール−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキル−アリール；または、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、あるいは、一緒になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員のヘテロ環または炭素環を形成する。
【請求項３】
Ｒ９およびＲ１０が、アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９およびＲ１０が、ＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の部分が、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよびトリアジンから選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、イミダゾール、ピラゾールおよびピリジンから選択される、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が式（ＶＩ）である、請求項１に記載の化合物：
【化６】
0005792619.tif 000032
式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトリル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−３アルキル；または、それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アミノもしくは（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）を表し、Ｒ１１とＲ１２との対、またはＲ１２とＲ１３との対、またはＲ１３とＲ１４との対、またはＲ１４とＲ１５との対のいずれかが、一緒になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員のヘテロ環または炭素環を形成してもよい。
【請求項８】
式（ＶＩ）の部分が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、アミノフェニル、アセトアミドフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンズオキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、インドール、インダゾール、およびベンゾモルホリンから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＶＩ）の部分が、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンズオキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリンおよびベンゾモルホリンから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が式（ＶＩＩ）を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物：
【化７】
0005792619.tif 000033
式中、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトリル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−３アルキル；または、それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アミノ、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）もしくはアルコキシを表し、
Ｒ２１およびＲ２２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素；ヒドロキシル；または、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す。
【請求項１１】
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、同一であるかまたは異なり、それぞれＨ、Ｃｌ、ＦまたはＣＨ３を表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、同一であるかまたは異なり、それぞれＨまたはＣｌを表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｈ、ＦまたはＣＨ３である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、ＨまたはＦである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキル−アリール；ならびに、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、プロパン−１，３−ジオール、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インダゾリル、ピリジル、チアジアゾリル、およびチアゾリルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、水素；および、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキルから選択されるか、または、ＮＲ４Ｒ５が、一般式（ＩＩ）を有する置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の４〜７員環を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化８】
0005792619.tif 000034
式中、
Ｘ２は、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ６）２であり、
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＨ、Ｎ（Ｒ８）、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキル−アリール；または、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ８は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキル−アリール；または、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【請求項１８】
Ｒ５が、水素およびＣＨ３から選択されるか、または、ＮＲ４Ｒ５が、一般式（ＩＩ）を有する置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の４〜６員環を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記４〜６員環が、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドまたはウレアで置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＶＩＩＩ）を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物：
【化９】
0005792619.tif 000035
式中、
Ｒ２は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）から選択され、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、請求項１０で定義された通りである。
【請求項２１】
式（ＩＸ）を有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物：
【化１０】
0005792619.tif 000036
式中、
Ｒ２は、または式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）から選択され、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、請求項１０で定義された通りである。
【請求項２２】
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−３−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−ベンズアミド
３−［ベンジル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド
３−［（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ベンジル−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−３−［ベンジル（フェニルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−３−［ベンジル（フェニルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−［ベンジル−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−［ベンジル−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−Ｎ−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アミド
３−［ベンジル−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−［ベンジル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（２，２−ジメチル−クロマン−６−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−ベンジル−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホン酸ベンジル−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸ベンジル−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸ベンジル−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−シクロブチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−エチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ベンズアミド
５−［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−ベンジル−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル）−ベンジル−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ベンジル−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ベンズアミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロブチル−ベンズアミド
ピリジン−３−スルホン酸［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−エチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロブチル−ベンズアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−エチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロブチル−ベンズアミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロブチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
から選択される、化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つを含み、１または２以上の製薬上許容されうる賦形剤、希釈剤および／または担体を含んでもよい、医薬組成物。
【請求項２４】
医薬に用いるための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、カリウムチャネルの阻害を必要とする障害の予防または治療剤。
【請求項２６】
前記障害が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症または他の免疫学的障害である、請求項２５に記載の予防または治療剤。
【請求項２７】
前記障害が、不整脈である、請求項２５に記載の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カリウムチャネル阻害剤である式（Ｉ）の化合物に関する。この種の化合物は免疫修飾および、自己免疫、慢性炎症、代謝疾患などの治療のためのＫｖ１．３阻害剤として有用でありうる。また、この種の化合物は不整脈の治療または予防のためのＫｖ１．５阻害剤としても有用でありうる。上記化合物を含む薬剤組成物、並びに、自己免疫および炎症性疾患の治療や不整脈の治療におけるその用途もまた、提供される。
【背景技術】
【０００２】
背景
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重層にまたがり、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＣｌ−などの特定のイオンが通過できる水溶性の通路を提供するタンパク質である（Herbert, 1998）。カリウムチャネルは、イオンチャネルのうちで最大かつ最も多様なサブグループであり、膜電位の調節および細胞興奮性の制御において中心的な役割を担っている（Armstrong & Hille, 1998）。カリウムチャネルはそのアミノ酸配列および生物物理学的特性に基づき、遺伝子ファミリー群に分類されている（命名法についてはGutman et al., 2003を参照）。
【０００３】
カリウムチャネルを調節する化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経疾患、聴覚疾患、腎疾患および代謝介在疾患などの各種の疾患領域において複数の治療用途を有している（Shieh et al., 2000; Ford et al., 2002, Xie et al, 2004, Cahalan et al, 1997）。カリウムチャネルＫｖ１．３は、ニューロン、血球、破骨細胞、マクロファージ、上皮、並びにＴリンパ球およびＢリンパ球などの多くの組織に見られる。さらに、Ｋｖ１．３を阻害することで、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、肥満、糖尿病および炎症性腸疾患などの多くの自己免疫疾患に関与しているＴ細胞の機能が調節されることが明らかになっている（Beeton et al., 2006）。
【０００４】
自己免疫疾患のためのＫｖ１．３チャネルブロッカー
乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、ＩＢＤなどの種々の自己免疫疾患の発症における自己反応性後期メモリーＴ細胞の役割は十分に確立されている。ＴＥＭ細胞の活性化によってＫｖ１．３チャネルの発現が相当程度アップレギュレートされ、その結果、Ｋｖ１．３が細胞からのカリウム流出の主要な経路となる。よって、Ｋｖ１．３を選択的にブロックすると細胞膜の脱分極およびＣａ２＋流入が引き起こされ、サイトカイン産生並びに細胞増殖および細胞機能の阻害がもたらされる。このように、Ｋｖ１．３は自己免疫疾患の制御のための非常に興味深い新規な治療標的である。
【０００５】
Ｔ細胞および自己免疫
Ｔ細胞は、細胞介在性免疫において中心的な役割を担っているリンパ球である。Ｔ細胞の主要な形態の１つはヘルパーＴ細胞（ＴＨ）であり、このＴＨはＣＤ４＋細胞としても知られ、自己免疫疾患の進行に重要な役割を果たしている。サイトカインであるインターロイキン２（ＩＬ−２）の産生を介して、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋）として知られるＴ細胞の第２の主要なタイプを生み出すことができる。ナイーブ（不活性）なＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞は両方のタンパク質（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋）を発現し、リンパ節へ進入するための鍵としてケモカイン受容体ＣＣＲ７を用いる。リンパ節内部において、ナイーブＴ細胞は抗原と接触し、活性化プロセスを通じて、サイトカイン類を産生し増殖する「エフェクター」Ｔ細胞へと変化する。次の免疫応答が減弱すると、ほとんどのナイーブエフェクターは死滅するが、いくつかは長寿命のセントラルメモリー細胞（ＴＣＭ）へと分化する。ＴＣＭ細胞はナイーブ細胞と同様にリンパ節へ向かうのにＣＣＲ７を用い、そこで自身の同種抗原と遭遇する。抗原刺激によってＴＣＭ細胞は、サイトカイン類を産生し増殖する「ＴＣＭエフェクター」へと変化する。ＴＣＭエフェクターもまたナイーブエフェクターと同じ運命を辿り、その大多数は免疫応答が弱まった後に死滅し、さらなる抗原との接触のために長寿命の生存細胞をいくらか残すこととなる。抗原と繰り返し接触すると（自己免疫疾患または慢性感染で起こりうる）、ＴＣＭ細胞は、短寿命の、ＣＣＲ７およびＣＤ４５ＲＡを発現していない「エフェクターメモリーＴ細胞」（ＴＥＭ）へと分化し、抗原誘導活性化のためにリンパ節へ向かう必要がなくなる。ＣＤ８＋ＴＥＭ細胞の一部はＣＤ４５ＲＡを再獲得してＣＣＲ７−ＣＤ４５ＲＡ＋ＴＥＭＲＡ細胞となる。活性化によって、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の双方のＴＥＭ細胞はＴＥＭエフェクターへと変化し、これが炎症部位へと迅速に移動して大量の炎症性サイトカイン類、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）を産生する。また、ＣＤ８＋ＴＥＭエフェクターは大量のパーフォリンを有しており、よって非常に破壊的である（Wulff et al, 2003, Beeton et al, 2005）。
【０００６】
Ｔ細胞および自己免疫疾患におけるＫｖ１．３の機能的役割
ヒトＴ細胞は２つのＫ＋チャネル（Ｋｖ１．３およびＩＫＣａ１）を発現しており、これによって遺伝子転写、増殖およびサイトカイン分泌に必要とされる細胞質Ｃａ２＋レベルの持続的な上昇に必要なバランスのとれたカチオンの流出がもたらされる（Panyi et al, 2004, Chandy et al, 2004）。このＫｖ１．３チャネルおよびＩＫＣａ１（ＫＣａ３．１としても知られている）チャネルは膜電位を調節しており、Ｔリンパ球におけるＣａ２＋シグナル伝達を促進する。Ｋｖ１．３は膜の脱分極に応答して開き、静止膜電位を維持する（初期段階）。これに対し、ＩＫＣａ１は細胞質Ｃａ２＋の増加に応答して開き、膜電位を過分極させる（Beeton et al, 2001）。Ｋ＋チャネルを選択的に封鎖すると膜の脱分極が起こり、これによってＣａ２＋の流入が阻害されてサイトカインの産生および細胞増殖が停止する。チャネルブロッカー毒素を用いた初期のインビトロでの研究によってＫｖ１．３チャネルがＴ細胞活性化後のサイトカインＩＬ−２の合成（遺伝子の活性化）および分泌に不可欠であることが明らかに示され（Price et al, 1989）、免疫不全における当該チャネルの阻害剤の潜在的な治療上の利用に理論的根拠が与えられている。自己免疫疾患の病態における自己反応性Ｔ細胞の役割は、動物モデルで明らかに示されている。他のいくつかの自己免疫疾患において疾患特異的な自己反応性Ｔ細胞がメモリー表現型を示すことも報告されている。自己反応性ＴＥＭ細胞も乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、ＩＢＤ、白斑、ブドウ膜炎、天疱瘡、炎症性筋疾患、橋本病および強皮症に関与しているとされている（Beeton et al, 2005）。「後期の」メモリーＴ細胞およびメモリーＢ細胞は、多くの自己免疫疾患、移植拒絶反応および慢性の移植片対宿主病において疾患の進行および組織の損傷に関与しているとされている。Ｋｖ１．３チャネルの調節物質は、正常な免疫応答に悪影響を及ぼすことなく疾患誘導性のエフェクターメモリーＴ細胞およびメモリーＢ細胞の選択的なターゲティングを可能とすることができ、その結果、より一般的な免疫抑制を引き起こす物質よりも好ましい副作用プロファイルを有するものと考えられる。
【０００７】
Koo et al, 1999によれば、Ｋｖ１．３ブロッカーであるマルガトキシン（ＭｇＴＸ）がインビボでの遅延型過敏症（ＤＴＨ）の応答を効果的に抑制することが観察された。また、ＭｇＴＸは感作されていない動物での初期の抗体応答を阻害する（二次的な抗体応答はＭｇＴＸの影響を受けない）ことも示されている。これらの最近の結果は、休止Ｔリンパ球ではＫｖ１．３チャネルが支配的でその機能を調節しているのに対し、ＩＫＣａ１チャネルは活性化前のＴリンパ球においてより重要であるとの考え方にも合致している。コレオリド（Correolide）（Koo et al, 1999）およびＰＡＰ−１（Schmitz et al, 2005）はＫｖ１．３チャネルをブロックする新規な免疫抑制剤であり、ＤＴＨモデルにおいても有効である。ＤＴＨ応答に関与する細胞構成成分は自己免疫疾患および同種移植片拒絶反応においてみられるものと類似していることから、上記の結果は新規な免疫抑制剤としてのＫｖ１．３チャネルブロッカーの開発に非常に有望である。
【０００８】
「薬剤ターゲットとしての電位依存性イオンチャネル（Voltage Gated Ion Channels as Drug Targets）」においてTriggle et alにより記載されているように、１９８０年代の初めに多くの化合物がμＭ〜ｍＭの濃度でＫｖ１．３チャネルをブロックすることが報告された。これらの化合物としては、４−アミノピリジンおよびテトラメチルアンモニウムなどの古典的なＫｖチャネル阻害剤、並びに、カルシウム活性化カリウムチャネルブロッカーであるキニンおよびセテイジル（ceteidil）、フェノチアジン抗精神病薬であるクロルプロマジンおよびトリフルオロペラジン、古典的なカルシウムチャネル阻害剤であるベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピンおよびニトレンジピン、並びにβブロッカーであるプロプラノロールなどの他の非特異的な化合物が挙げられる。
【０００９】
１９８０年代にはまた、サソリ、ヘビおよび他の海洋生物から抽出された天然産物がＫｖ１．３チャネルの強力な阻害剤であることが見出されたが、これらは主に、複数のスルフィド結合によって安定化された短ペプチド（＜７０残基）であった。これらの強力な阻害剤のうち最初のものはサソリ（Leiurus quinquestriatus hebraeus）の毒から単離され、カリブドトキシン（ＣｈＴＸ）と名付けられた（Sands et al, 1989）が、他のサソリ毒のスクリーニングによってより強力なＫｖ１．３阻害毒が同定され、これらの毒としてはマルガトキシン（ＭｇＴＸ）（Garcia et al, 1993）、アジトキシン−２（Garcia et al, 1994）、ホンゴトキシン（Koshchak et al, 1998）、ダイオウサソリ毒２（pandinus imperator toxin 2）（Ｐｉ２）（Peter et al, 2001）およびオーソキラス スクロビキュローサス（Orthochirus scrobiculosus）（ＯＳＫ１）（Mouhat et al, 2005）などが挙げられる。ＯＳＫ１（最も近縁の関連チャネルに対して３００倍選択的である）を除き、サソリ毒はいずれもＫｖ１．３に対して選択的ではない。
【００１０】
これまでで最も強力で選択的なＫｖ１．３ブロッカーの１つは、イソギンチャクから抽出された、スティコダクチラ  ヘリアンサス（stichodactyla helianthus）毒（Ｓｈｋ）である（Pennington et al, 1996）が、これに関してはＫｖ１．３の封鎖を介した自己免疫疾患の治療について報告されている（US 6,077,680）。Ｓｈｋおよび、選択性プロファイルが改善されたその合成誘導体であるＳｈｋ−Ｄａｐ２２はｐＭで活性を示す（Pennington et al, 1998）が、これらのペプチドはさらなる開発に対して好ましくない特性を有していることが判明した。
【００１１】
近年ではより新規で選択的な小分子であるＫｖ１．３チャネルブロッカーが自己免疫疾患の管理のために報告されている。これらの分子としては、イミノジヒドロキノリン類であるＷＩＮ１７３１７３およびＣＰ３３９８１８（Nguyen et al., 1996）、ベンズヒドリルピペリジンであるＵＫ−７８,２８２（Hanson et al. 1999）、コレオリド（Felix et al., 1999）、シクロヘキシル置換ベンズアミドであるＰＡＣ（US-06194458, WO0025774）、スルファミドベンズアミドインダン（US-06083986）、ケリノン（Baell et al., 2004）、ジクロロプレニルピラゾロピリミジン（WO-00140231）およびソラレン類（Wulff et al., 1998., Vennekamp et al., 2004, Schmitz et al., 2005）が挙げられる。
【００１２】
スルホンアミド類が、特に１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１、ＣＣＲ５、Ｈ３受容体および有糸分裂キネシン類の阻害剤として有用であることが報告されている。
【００１３】
置換アリール第３級スルホンアミド類（４位がアミドで置換されたもの）が、２型糖尿病などの疾患における高血糖の治療および予防のための１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１の阻害剤として特許請求されている（WO2004065351）。
【００１４】
置換アリール第３級スルホンアミド類（３位が置換アルキル、アルコキシアミノ、スルホニル、アシル、アルコキシ、カルボニルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいもの）が、有効な抗癌剤としての有糸分裂キネシン類の阻害剤として特許請求されている（WO2007056078）。
【００１５】
ベンジル基およびアミド基を有する置換１−３フェニルスルホンアミド類が、ウイルス性疾患の治療および／または予防、特にＣ型肝炎の治療に有用であるとして特許請求されている（WO 2007/110171）。
【００１６】
そのほか、スルホンアミドに対してメタ位にアルキルアミノ基を有するアリールスルホニルアミノベンゼン誘導体が、因子Ｘａの阻害剤であって動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症、癌および神経変性疾患の治療に有用であることが見出された（WO 96/40100）。
【００１７】
スルホンアミドに対してメタ位にアミド基を有する置換１，３−フェニルスルホンアミド類が、アルツハイマー病およびβ−アミロイドの産生に起因する関連疾患を治療および予防するための有効な手段としてのＢＡＣＥ阻害剤として特許請求されている（WO 2005/030709）。
【００１８】
スルホンアミドに対してメタ位にエーテル基を有する置換１，３−フェニルスルホンアミド類も、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性に関連した疾患の治療または予防に有用なＬＸＲ調節剤として特許請求されている（WO2003082205）。
【発明の概要】
【００１９】
この度、驚くべきことに、後述する一般式（Ｉ）の化合物がカリウムチャネルの阻害剤として機能することが見出された。これらの化合物は、カリウムチャネルＫｖ１．３を阻害し、カリウムチャネルＫｖ１．３の阻害に関連した疾患を治療するのに特に有用である。本発明はＫｖ１．３介在性の疾患の治療に限られず、上記化合物はＫｖ１．５カリウムチャネルの阻害を伴う疾患治療（例えば、心房細動の治療）にも有用である（Marban, 2002, Brendel and Peukert, 2002）。
【００２０】
すなわち、一形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはこれらの製薬上許容されうる誘導体を提供する：
【００２１】
【化１】
0005792619.tif 000002
【００２２】
式中、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）およびＮＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールまたはＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素や置換されていてもよいアルキル（好ましくはＣＨ３）であってもよいし、あるいは、ＮＲ４Ｒ５が、一般式（ＩＩ）を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の４〜７員環を形成してもよい：
【００２３】
【化２】
0005792619.tif 000003
【００２４】
式中、
Ｘ２は、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ６）２であり、
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＨ、Ｎ（Ｒ８）、ＯまたはＳであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ８は、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２４およびＲ２５は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１、２、または３である；
ただし、Ｘ１がＣ＝ＯでありＲ５が水素のとき、Ｒ４は：
【００２５】
【化３】
0005792619.tif 000004
【００２６】
式中、
Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアリール−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１ａは、Ｃ１−６アルキルまたはアリール−Ｃ１−６アルキルである、
ではなく、また、
Ｘ１がＣ＝ＯまたはＣＨ２でありＲ５が水素のとき、Ｒ４は：
【００２７】
【化４】
0005792619.tif 000005
【００２８】
式中、
ｑは、０〜５であり、
Ｒ３ｂは、水素、ＯＨ、またはアルコキシであり、
Ｒ４ｂは、ＮＨ２、フェニル、またはＣ３−１０ヘテロサイクルである、
ではない。
【００２９】
本明細書で用いる場合、特記しない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００３０】
「置換されていてもよい」との語は、ある基が、同一であるかまたは異なる１または２以上の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。そうでないと特記しない限り、これらの置換基は、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３（好ましくは、−ＯＣＦ３）、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、アシル、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドまたはウレアから選択される。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「アルキル基」との語は通常、Ｃ１−４のアルキル基またはアルキル部分（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）などの、直鎖または分枝鎖のアルキル基または１〜６個の炭素原子（好ましくは、２、３、４または５個の炭素原子）を含有する部分である。アルキル基またはアルキル部分は、非置換であってもよいし、任意の位置で置換されていてもよい。通常、アルキル基またはアルキル部分は、非置換であるか、または１、２もしくは３個の置換基を有している。適当な置換基としては、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。アルキル部分はまた、「不飽和アルキル」部分であってもよく、これはアルキル部分が少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する。「アルケン」部分とは、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味する。「アルキン」部分とは、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」との語は、３〜１１個の炭素原子（すなわち、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子）からなる単環または二環の環または環系を意味する。当該環系は「飽和環」であってもよく、これはその環がアルケンまたはアルキン部分を含有しないことを意味する。シクロアルキル基はまた、「不飽和環」であってもよく、これは当該環系が少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含有し、かつ、当該環系が芳香族ではないことを意味する。上記シクロアルキル基は、本明細書で定義されるように、置換または非置換でありうる。上述した置換基に加えて、１または２以上の環炭素原子はまた、二重結合を介してＮＨ、ＳおよびＯから選択される基に結合してもよい。上記シクロアルキルの置換基は、追加の置換基がアルキルである場合を除き、Ｃ１−６アルキル基などの連結基を介して結合してもよい。連結基中のアルキル基の１または２以上の水素は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される部分により置換されうる。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「アリール基」との語は通常、フェニルまたはナフチルなどのＣ６−１０アリール基である。好ましいアリール基は、フェニルである。アリール基は、非置換であるか、または任意の位置で置換されうる。通常、アリール基は、１、２、３または４つの置換基を有する。適当な置換基としては、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。
【００３４】
「炭素環式」との語は、１または２以上の共有結合で閉じた環構造を含有し、かつ、当該環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である化合物を意味する。よってこの語により、炭素環式はヘテロ環と区別される。炭素環式基には、非芳香族の炭素環である「シクロアルキル基」と、芳香族の炭素環である「炭素環アリール」基との双方が含まれる。当該炭素環基は、本明細書で定義されるように、置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」または「ヘテロシクロ」との語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２以上のヘテロ原子を含む、単環または二環の環または環系を意味する。当該環または環系は、ヘテロ原子に加えて、１〜６個の炭素原子（すなわち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を含む。ヘテロ環基との語は、非芳香族のヘテロ環を意味する「ヘテロ脂環式」基と、芳香族のヘテロ環を意味する「ヘテロアリール」基との双方を含む。当該ヘテロ環部分は、非置換であってもよいし、本明細書で定義されるように置換されたものであってもよく、置換基は、互いに隣接するように位置するときには結合してシクロアルキルまたはヘテロ脂環式の環系（例えば、メチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシ）を形成してもよい。上記ヘテロ環の置換基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合しうる。上記ヘテロ環基はまた、窒素または硫黄が環中に存在する場合には、窒素および硫黄の酸化物をも含みうる。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」との語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２以上のヘテロ原子を含む、単環または二環の環または環系を意味する。当該環または環系は、ヘテロ原子に加えて、１〜１３個の炭素原子（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個の炭素原子）を含み、かつ、ヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香環を含有する。当該ヘテロアリール基はまた、窒素または硫黄が存在する場合には、窒素および硫黄の酸化物をも含みうる。単環のヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。二環のヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアゾニルなどが挙げられる。三環のヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。当該ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。置換基は、互いに隣接するように位置するときには結合してシクロアルキルまたはヘテロ脂環式の環（例えば、メチレンジオキシおよびジフルオロメチレンジオキシ）を形成してもよい。上記ヘテロアリールの置換基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合しうる。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「アリールアルキル」との語は、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−アリールの式の化学部分を意味し、これらの語は本明細書で定義されている。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリールアルキル」との語は、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−ヘテロアリールの式の化学部分を意味し、これらの語は本明細書で定義されている。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「アシル」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）の式の化学部分を意味する。
【００４０】
「アミジノ」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝ＮＨ）ＮＲｚＲ’ｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）の式を有する化学部分を意味する。
【００４１】
「アミド」との語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｃ−アミド」基と、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｎ−アミド」基との双方を意味する。
【００４２】
「アミン」または「アミノ」との語は、式−ＮＲｚＲ’ｚの化学部分を意味する。アミンの定義にはそのＮ−オキシドも含まれるものと理解される。
【００４３】
「シアノ」基とは、式−ＣＮの化学部分を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」との語は、式−ＯＨの化学部分を意味する。
【００４５】
「ハロゲン」または「ハロ」との語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択される原子を意味する。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「アルカノイル」との語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４７】
「スルホン」または「スルホニル」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４８】
「スルフィニル」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４９】
「スルフェニル」との語は、−ＳＲｚの式を有する化学部分を意味する。
【００５０】
「スルファモイル」基は、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する。
【００５１】
「スルホンアミド」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｓ−スルホンアミド」基と、−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｎ−スルホンアミド」基との双方を意味する。
【００５２】
「チオカルボニル」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｓ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）の式を有する化学部分を意味する。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、「チオ」または「チオール」との語は、式−ＳＨの化学部分を意味する。
【００５４】
「チオアミド」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｓ）ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｃ−チオアミド」と、（ＣＨ２）ｙＮＲｚＣ（＝Ｓ）Ｒ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｎ−チオアミド」との双方を意味する（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）。
【００５５】
「ウレア」基とは、式−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲ’ｚの化学部分を意味する。
【００５６】
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５７】
好ましい実施形態において；
Ｘ１は、Ｃ（＝Ｏ）である。
【００５８】
Ｒ２は、ＮＲ２４Ｒ２５から選択される。好ましくは、Ｒ２４およびＲ２５は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素または置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ２４およびＲ２５は、ＣＨ３である。
【００５９】
あるいは、Ｒ２は、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）または式（Ｖ）から選択される。
【００６０】
【化５】
0005792619.tif 000006
【００６１】
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、同一であるかまたは異なり、それぞれＣまたはＮを表す（ただし、それぞれの場合においてＡ、Ｄ、Ｅ、ＧまたはＪの少なくとも１つはＮである）；
Ｒ２が式（ＩＩＩ）であるとき、ＥはＯまたはＳであってもよい；
Ｒ２が式（ＩＶ）であるとき、ＡはＯまたはＳであってもよい。
【００６２】
式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の好ましい部分は、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびトリアジンである。より好ましくは、Ｒ２はイミダゾール、ピラゾールまたはピリジンから選択される。
【００６３】
Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、あるいは、一緒になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員のヘテロ環または炭素環を形成してもよい。好ましくは、Ｒ９およびＲ１０はアルキルであり、より好ましくはＣＨ３である。
【００６４】
あるいは、Ｒ２は、式（ＶＩ）の化合物から選択される。
【００６５】
【化６】
0005792619.tif 000007
【００６６】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、または置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５の対のいずれかが、一緒になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員のヘテロ環または炭素環を形成してもよい。
【００６７】
式（ＶＩ）の好ましい部分としては、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、アミノフェニル、アセトアミドフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンズオキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、インドール、インダゾール、およびベンゾモルホリンが挙げられる。より好ましい部分は、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンズオキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、およびベンゾモルホリンである。
【００６８】
好ましくは、Ｒ１は、
【００６９】
【化７】
0005792619.tif 000008
【００７０】
である。式中、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、または置換されていてもよいアルコキシを表し；
Ｒ２１およびＲ２２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ヒドロキシル、および置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す。
好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、同一であるかまたは異なり、それぞれＨ、Ｃｌ、ＦまたはＣＨ３を表す。
より好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、同一であるかまたは異なり、それぞれＨまたはＣｌを表す。
【００７１】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣＨ３である。より好ましくは、Ｒ３は、ＨまたはＦである。
【００７２】
Ｒ４は、好ましくは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されたアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、プロパン−１，３−ジオール、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インダゾリル、ピリジル、チアジアゾリル、およびチアゾリルが挙げられる。
【００７３】
Ｒ５は、好ましくは、水素、置換されていてもよいアルキル（好ましくは、ＣＨ３）から選択されるか、あるいは、ＮＲ４Ｒ５が、一般式（ＩＩ）を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の４〜７員環を形成してもよい。より好ましくは、Ｒ５は、水素、ＣＨ３から選択されるか、あるいは、ＮＲ４Ｒ５が、一般式（ＩＩ）を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の４〜６員環を形成してもよく、その例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルが挙げられる。
【００７４】
【化８】
0005792619.tif 000009
【００７５】
式中、
Ｘ２は、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＨ、Ｎ（Ｒ８）、ＯまたはＳであり；
それぞれの場合において、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
それぞれの場合において、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
Ｒ８は、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
【００７６】
より好ましい化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から選択されるものである：
【００７７】
【化９】
0005792619.tif 000010
【００７８】
式中、
Ｒ２は、ＮＲ２４Ｒ２５または式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）もしくは式（ＶＩ）から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は上記で定義された通りである。
【００７９】
最も好ましい化合物は、式（ＩＸ）の化合物から選択されるものである：
【００８０】
【化１０】
0005792619.tif 000011
【００８１】
式中、
Ｒ２は、上記で定義された通りのＮＲ２４Ｒ２５または式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）もしくは式（ＶＩ）から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は上記で定義された通りである。
【００８２】
本発明の特に好ましい化合物としては：
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−３−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−ベンズアミド
３−［ベンジル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド
３−［（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ベンジル−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−３−［ベンジル（フェニルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−３−［ベンジル（フェニルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−［ベンジル−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−［ベンジル−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−Ｎ−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アミド
３−［ベンジル−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−［ベンジル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（２，２−ジメチル−クロマン−６−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニル）−ベンジル−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［ベンジル−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホン酸ベンジル−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸ベンジル−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸ベンジル−［３−（モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−シクロブチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−エチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ベンズアミド
３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ベンズアミド
５−［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニル）−ベンジル−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（２−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル）−ベンジル−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ベンジル−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［ベンジル−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド
５−［（４−クロロ−ベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ベンズアミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロブチル−ベンズアミド
ピリジン−３−スルホン酸［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−エチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロブチル−ベンズアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−エチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロブチル−ベンズアミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−フェニル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロブチル−ベンズアミド
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
が挙げられる。
【００８３】
本明細書で用いられる場合、製薬上許容されうる塩は、製薬上許容されうる酸または塩基を有する塩である。製薬上許容されうる酸には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸、および、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が含まれる。製薬上許容されうる塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、並びに、アルキルアミン類、アリールアルキルアミン類またはヘテロ環状アミン類などの有機塩基が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物は、１または２以上の不斉中心を含みうる。疑いを避けるため、本明細書に記載の化学構造は、表記された化合物のすべての立体異性体（ラセミ混合物および非ラセミ混合物、並びに純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）を含むものとする。
【００８５】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は種々の症状の治療に有用である。よって、第２の形態として、本発明は、医薬として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、当該化合物は、免疫学的障害（乾癬、関節リウマチおよび多発性硬化症など）などの、カリウムチャネルの阻害を必要とする症状の予防または治療に用いられる。
【００８６】
さらに他の形態として、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ、および、１または２以上の賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬製剤を提供する。
【００８７】
本発明の組成物は、各活性成分の単回ごとの所定量を含有する単回用量の形態で提供されうる。かような単位は、化合物の５〜１００ｍｇ／日（好ましくは、５〜１５ｍｇ／日、１０〜３０ｍｇ／日、２５〜５０ｍｇ／日、４０〜８０ｍｇ／日、または６０〜１００ｍｇ／日のいずれか）を提供するように適用されうる。式Ｉの化合物については、１００〜１０００ｍｇ／日（好ましくは、１００〜４００ｍｇ／日、３００〜６００ｍｇ／日、または５００〜１０００ｍｇ／日のいずれか）の範囲の用量が提供される。かような用量は、単回の用量で、または、任意の回数の用量として提供されうる。最終的な用量は、治療される症状、投与経路、並びに患者の年齢、体重および症状に依存すると思われ、医師の裁量に委ねられるであろう。
【００８８】
本発明の組成物は、任意の投与経路（例えば、経口（口腔内もしくは舌下など）、直腸、鼻、局所（口腔内、舌下もしくは経皮など）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内など）の経路）による投与に適合しうる。かような製剤は、薬学の技術分野において公知の任意の手法により、例えば、活性成分を担体または賦形剤と組み合わせることにより、調製されうる。
【００８９】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用のフォームもしくはホイップ；または、水中油型の液状乳剤もしくは油中水型の液状乳剤といった個別の単位として提供されうる。
【００９０】
経皮投与に適した医薬製剤は、所定の期間にわたって、受容者の表皮に直接接触したままとされることを予定された個別のパッチとして提供されうる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されたイオントフォレシスによって当該パッチから送達されうる。
【００９１】
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化されうる。
【００９２】
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）へ投与するためには、製剤は好ましくは局所の軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏として製剤化される場合には、活性成分はパラフィン性または水混和性の軟膏基材とともに用いられうる。あるいは、活性成分は水中油型のクリーム基材または油中水型の基材を用いてクリーム中に製剤化されてもよい。
【００９３】
眼への局所投与に適した医薬製剤としては点眼剤が挙げられ、この場合に活性成分は、適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
【００９４】
口中への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ、トローチ、および洗口剤が挙げられる。
【００９５】
直腸投与に適した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されうる。
【００９６】
担体が固体である場合の鼻投与に適した医薬製剤としては、嗅ぐようにして服用される（すなわち、鼻に近づけて保持された粗粉末の容器からの鼻道を通した迅速な吸入による）、例えば２０〜５００ミクロンの粒子径を有する粗粉末が挙げられる。経鼻スプレーまたは経鼻ドロップとして投与するための、担体が液体である場合の適当な剤形としては、活性成分の水性または油性の溶液が挙げられる。
【００９７】
吸入による投与に適した医薬製剤としては、種々のタイプの定量加圧式エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を用いることで生成しうる微粒子の粉末または霧が挙げられる。
【００９８】
経膣投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーの製剤として提供されうる。
【００９９】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および、製剤を予定された受容者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性または非水性の滅菌注射液；並びに、懸濁化剤および増粘剤を含有してもよい水性または非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。上記製剤は、単回用量または複数回用量の容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）中で提供されることができ、滅菌された液状の担体（例えば、注射用水）を使用直前に添加するのみでよい凍結乾燥条件下で貯蔵されうる。即席注射用の溶液および懸濁液は、滅菌された粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
【０１００】
好ましい単回用量製剤は、活性成分の１日量または本明細書において上述したそれ未満の量を含有するもの、あるいはその適当な画分である。
【０１０１】
特に上述した成分の他にも、製剤は、当該製剤のタイプに関する技術分野において従来用いられている他の剤をも含みうるものと理解されるべきである。例えば、経口投与に適した製剤は着香剤を含みうる。
【０１０２】
本発明の組成物は、カリウムチャネルの阻害を必要とする症状の治療に（例えば、免疫学的障害の治療に）用いられうる。よって、さらに他の形態として、本発明は、以下のものを提供する：
（ｉ）乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症または他の免疫学的障害の治療または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはこれらの製薬上許容されうる誘導体：
【０１０３】
【化１１】
0005792619.tif 000012
【０１０４】
式中、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）およびＮＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル（好ましくはＣＨ３）、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールまたはＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素や置換されていてもよいアルキル（好ましくはＣＨ３）であってもよいし、あるいは、ＮＲ４Ｒ５が、一般式（ＩＩ）を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の４〜７員環を形成してもよい：
【０１０５】
【化１２】
0005792619.tif 000013
【０１０６】
式中、
Ｘ２は、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ６）２であり、
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＨ、Ｎ（Ｒ８）、ＯまたはＳであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ８は、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２４およびＲ２５は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１、２、または３である、
並びに、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはこれらの製薬上許容されうる誘導体の少なくとも１つの有効量を患者に投与することを含む、カリウムチャネルの阻害を必要とする障害を予防または治療する方法：
【０１０７】
【化１３】
0005792619.tif 000014
【０１０８】
式中、
Ｘ１は、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）およびＮＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル（好ましくはＣＨ３）、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールまたはＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素や置換されていてもよいアルキル（好ましくはＣＨ３）であってもよいし、あるいは、ＮＲ４Ｒ５が、一般式（ＩＩ）を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の４〜７員環を形成してもよい：
【０１０９】
【化１４】
0005792619.tif 000015
【０１１０】
式中、
Ｘ２は、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ６）２であり、
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ７）２、ＮＨ、Ｎ（Ｒ８）、ＯまたはＳであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ８は、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２４およびＲ２５は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１、２、または３である。
【０１１１】
特に、上記医薬は、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症および他の免疫学的障害の治療または予防にもちいるためのものである。当該医薬は、不整脈の治療に用いられてもよい。
【０１１２】
第１の形態の好ましい実施形態は、変更すべきところは変更した上で、他のすべての形態にもあてはまるものである。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は、公知の経路（例えば、以下のスキーム１〜６に示すもの）により調製されうる。
【０１１４】
【化１５】
0005792619.tif 000016
【０１１５】
Ｘ１がＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温から還流温度の温度範囲で、必要に応じてヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などの活性化剤の存在下での反応といった常法を用いて、ＡがＯＨである式（Ｘ）の化合物および式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン、並びに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤から調製されうる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの溶媒中、室温から還流温度の温度範囲での反応といった常法を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、ＡがＣｌである式（Ｘ）の化合物および式ＮＨＲ４Ｒ５のアミンから調製されうる。式ＮＨＲ４Ｒ５の化合物は、商業的供給者から入手可能であるか、または、当業者に周知の公開されている常法により調製されうる。
【０１１６】
ＡがＯＨである式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から適当な保護基Ｐを除去することにより、調製されうる。好ましい実施形態において、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブチル基である。当該保護基の除去は、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、酸性または塩基性の加水分解またはプロトリシス分解（例えば、トリフルオロ酢酸を用いた処理）を介した常法を用いて達成することができる。
【０１１７】
式（ＸＩ）の化合物は、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジン）の存在下、式（ＸＩＩ）の化合物と式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ２は上記で定義されている）のスルホニルクロリドまたはスルファモイルクロリドとから調製されうる。式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１１８】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、式Ｒ１＝Ｏのケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化を介して調製されうる。この反応は、イミンのインサイチュ（in situ）生成およびその還元を伴う１ポット方式、または、還元の前に当該イミンを単離する２段階プロセスを介して行われうる。イミンの生成は酸触媒下で行われ、適当な触媒としては酢酸が挙げられる。還元は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を用いて、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて行うことができるが、この還元は触媒的水素化を用いて行われてもよい。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１１９】
式（ＸＩ）の化合物はまた、Ｐが適当な保護基（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基）である式（ＸＩＶ）の化合物から、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、必要であればテトラブチルアンモニウムブロミドなどの相転移触媒の存在下、スルホンアミドのアルキル化（好ましくは式Ｒ１−Ｂｒの臭化アルキル）を介して調製されうる。式Ｒ１−Ｂｒの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１２０】
式（ＸＩＶ）の化合物は、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジン）の存在下、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリドとから調製されうる。式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１２１】
【化１６】
0005792619.tif 000017
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物はまた、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジン）の存在下、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリドとから調製されうる。式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１２３】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温から還流温度の温度範囲での反応といった常法を用いて、式（ＸＶＩＩ）の化合物および式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン、並びに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の反応から調製されうる。式ＮＨＲ４Ｒ５の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１２４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、保護基（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基）を除去することにより、調製されうる。これは、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、酸性または塩基性の加水分解の、またはプロトリシス分解（例えば、トリフルオロ酢酸を用いた処理）を介した常法により達成することができる。
【０１２５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物はまた、式（ＸＶ）の化合物から、式Ｒ１＝Ｏのケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化を介して調製されうる。この反応は、イミンのインサイチュ（in situ）生成およびその還元を伴う１ポット方式、または、還元の前に当該イミンを単離し精製する２段階プロセスを介して行われうる。イミンの生成は酸触媒下で行われ、適当な触媒としては酢酸が挙げられる。還元は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を用いて、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて行うことができるが、この還元は触媒的水素化を用いて行われてもよい。
【０１２６】
式（ＸＶ）の化合物は、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温から還流温度の温度範囲での反応といった常法を用いて、式（ＸＶＩ）の化合物および式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン、並びに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の反応から調製されうる。式ＮＨＲ４Ｒ５の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。式（ＸＶＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１２７】
後述するように、本発明の化合物は、種々の症状の治療に有用である。よって、第２の形態では、本発明により、医薬に用いるための本明細書で規定される式Ｉの化合物が提供される。好ましくは、当該化合物は、カリウムチャネルの阻害を必要とする症状の予防または治療に用いられる。
【０１２８】
さらに他の形態によれば、本発明は、本明細書で規定される式Ｉの化合物の少なくとも１つを含み、１または２以上の賦形剤、担体または希釈剤を含んでもよい医薬製剤を提供する。
【０１２９】
本発明の化合物は、電位依存性カリウムチャネル（Ｋｖ）の阻害剤であり、よって治療上有用であることが判明している。かような化合物は新規であると解され、本発明によればこれらの化合物もまた、提供される。後述する実施例は例示のためのものであり、当業者であれば認識できるように、特定の試薬や条件は必要に応じて個々の化合物用に改変されうる。
【０１３０】
上述した反応において言及されている出発物質の多くは、市販の供給源から入手可能であるか、または参照文献において引用されている方法により製造されうる。
【実施例】
【０１３１】
ＨＰＬＣ分析には、以下の方法を用いた：
溶媒：[MeCN-0.05% HCO2H : H2O-0.1% HCO2H], 10-95%勾配 3min, 95% 2.5min；カラム：フェノメネックス ジェミニ（Phenomenex Gemini）50x4.6 mm i.d., C18逆相；流速：0.75 mL/min（別途記載のない場合）
溶媒：[MeCN-H2O/0.01% HCO2H], 5-95%勾配 5min, 95% 3min；カラム：フェノメネックス ジェミニ（Phenomenex Gemini）50x4.6 mm i.d., C18逆相；流速：1.5 mL/min（別途記載のない場合）
溶媒：[MeCN-H2O/0.1% HCO2H], 5-95%勾配 3.5min, 95% 2min；カラム：フェノメネックス ジェミニ（Phenomenex Gemini）50x3 mm i.d., C18逆相；流速：1 mL/min（別途記載のない場合）
溶媒：[MeCN-H2O/0.1% HCO2H], 5-95%勾配 6min, 95% 3min；カラム：フェノメネックス ジェミニ（Phenomenex Gemini）50x4.6 mm i.d., C18逆相；流速：1 mL/min（別途記載のない場合）。
【０１３２】
分取ＨＰＬＣによる精製には、以下の方法を用いた：
溶媒：[MeCN-0.05% HCO2H : H2O-0.1% HCO2H], 5-95%勾配 12min, 95% 3min；カラム：ウォーターズ エックス−ブリッジ（Waters X-Bridge）100x19 mm i.d., C18逆相；流速：16 mL/min（別途記載のない場合）
実施例１）３−［（４−クロロベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（方法Ａ）
ｉ）３−（４−クロロベンジルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の３−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（１．４ｇ、０．０１ｍｏｌ）および酢酸（０．６ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を１５分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）を分割して１０分間にわたって添加した。この混合物を室温にて１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた二相混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／石油エーテル８０％〜１００％ｖ／ｖ）により精製し、標記化合物を黄色固体（２．３ｇ）として得た。ＨＰＬＣの保持時間３．８ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+) m/z 318 (M+H)。
【０１３３】
上記の方法に従い、適当な出発物質を用いて以下の化合物を合成した：
５−ベンジルアミノ−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
３−ベンジルアミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１３４】
上記の方法に従い、適当な出発物質を用いて以下の化合物を合成した。ただし、反応を酢酸の非存在下で行った：
５−（４−クロロベンジルアミノ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１３５】
上記の方法に従い、適当な出発物質を用いて以下の化合物を合成した。ただし、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウムを用いた：
５−（４−クロロベンジルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド。
【０１３６】
ｉｉ）３−［（４−クロロベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３−（４−クロロベンジルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、０．０３ｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（１．１３ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）の溶液を、４８時間還流した。冷却後、水（５０ｍＬ）を撹拌しつつ添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ジクロロメタン０％〜１０％ｖ／ｖ）により精製し、標記化合物を透明な油（１．３３ｇ）として得た。質量スペクトル(ES+) m/z 49 (M+H)。
【０１３７】
上記の方法に従い、適当な出発物質を用いて以下の化合物を合成した：
３−［（４−クロロベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［（４−クロロベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−［（４−クロロベンジル）−（３−シアノベンゼンスルホニル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（ベンゼンスルホニルベンジルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［ベンジル−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［ベンジル−（２−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［ベンジル−（３−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［ベンジル−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（ベンジルメタンスルホニルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１３８】
ｉｉｉ）３−［（４−クロロベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）アミノ］安息香酸
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの混合物（２０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中の３−［（４−クロロベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３３ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、標記化合物を白色固体（１．３７ｇ）として得た。ＨＰＬＣ保持時間２．７５ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+) m/z 405.9 (M+)。
【０１３９】
上記の方法に従い、適当な出発物質を用いて以下の化合物を合成した：
３−［（４−クロロベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）アミノ］安息香酸
３−［（４−クロロベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）アミノ］安息香酸
５−［（４−クロロベンジル）−（３−シアノ−ベンゼンスルホニル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
３−（ベンゼンスルホニルベンジルアミノ）安息香酸
３−［ベンジル−（２−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸
３−［ベンジル−（３−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸
３−［ベンジル−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸。
【０１４０】
上記の方法に従い、適当な出発物質を用いて、以下の改変を加えて、以下の化合物を合成した；
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１２．５ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）を用いた。エバポレーション乾固後、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で分配した。塩基性水溶液を回収し、氷酢酸でｐＨ４〜５に酸性化し、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して以下の化合物を得た：
３−［ベンジル−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）アミノ］安息香酸
３−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）アミノ］安息香酸
３−［ベンジル−（２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホニル）アミノ］安息香酸
３−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）アミノ］安息香酸。
【０１４１】
ｉｖ）３−［（４−クロロベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１）
３−［（４−クロロベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）アミノ］安息香酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、疎水性フリットを通過させて乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物をオフホワイト色固体（１１．９ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ保持時間５．０３ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+) m/z 449 (M+H)。
【０１４２】
実施例１について記載した方法Ａにより、適当な出発物質を用いて調製した他の化合物を、表１に列挙する。
【０１４３】
実施例２）Ｎ−ベンジル−３−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）アミノ］ベンズアミド（方法Ｂ）
３−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）アミノ］安息香酸（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２２μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、窒素下、乾燥アセトニトリル中で６０℃にて１８時間加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を無色の油（４．３ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ保持時間５．４６ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+) m/z 462 (M+H)。
【０１４４】
実施例２について記載した方法Ｂにより、適当な出発物質を用いて調製した他の化合物を、表１に列挙する。
【０１４５】
実施例３）３−［ベンジル−（ピリジン−３−スルホニル）アミノ］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
ｉ）３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン（５ｍＬ）中の３−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン３−スルホニルクロリド（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃にて９０分間加熱した。冷却後、反応物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。トルエンの別のアリコートを用い、ピリジンがすべて除去されるまでこれを繰り返して、標記化合物を黄色の油（１７５ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ保持時間４．２７ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+ ) m/z 335 (M+H)。
【０１４６】
ｉｉ）３−［ベンジル−（ピリジン−３−スルホニル）アミノ］安息香酸
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３９μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（６×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。この油をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：５ｖ／ｖ）（１０ｍＬ）に溶解させ、３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、標記化合物を白色固体（５８．７ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ保持時間４．３１ｍｉｎ。質量スペクトル(APCI+) m/z 369 (M+H)。
【０１４７】
ｉｉｉ）３−［ベンジル−（ピリジン−３−スルホニル）アミノ］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（３）
実施例２について記載した方法に従い、３−［ベンジル−（ピリジン−３−スルホニル）アミノ］安息香酸およびイソプロピルアミンから、３−［ベンジル−（ピリジン−３−スルホニル）アミノ］−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを調製した。ＨＰＬＣ保持時間５．４６ｍｉｎ。質量スペクトル(APCI+) m/z 410 (M+H)。
【０１４８】
実施例４）３−（ベンゼンスルホニルベンジルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド（方法Ｃ）
乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−（ベンゼンスルホニルベンジルアミノ）安息香酸（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、６−アミノ−１Ｈ−インダゾール（１８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、メルカプトベンゾチアゾール（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（３×７ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＰＴＦＥフリット）、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％ジエチルエーテル）により粗残渣を精製して、標記化合物を茶色固体（１５ｍｇ、４５％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間５．８０ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+) m/z 483 (M+H)。
【０１４９】
実施例４について記載した方法Ｃにより、適当な出発物質を用いて調製した他の化合物を、表１に列挙する。
【０１５０】
実施例５）３−［（４−アセチルアミノベンゼンスルホニル）ベンジルアミノ］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（方法Ｄ）
ｉ）３−ベンジルアミノ安息香酸
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：５ｖ／ｖ）（１００ｍＬ）中の３−ベンジルアミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間２．５９ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+) m/z 227.8 (M+)。
【０１５１】
上記の方法に従い、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した：
３−（４−クロロベンジルアミノ）安息香酸。
【０１５２】
ｉｉ）３−ベンジルアミノ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
アセトニトリル中の３−ベンジルアミノ安息香酸（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．１９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃に１６時間加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンおよび水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ジクロロメタン０％〜５０％ｖ／ｖ）により残渣を精製して、標記化合物を白色固体（２４２ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ保持時間２．６９ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+) m/z 269.9 (M+H)。
【０１５３】
上記の方法に従い、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した：
３−（４−クロロベンジルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド。
【０１５４】
ｉｉｉ）３−［（４−アセチルアミノベンゼンスルホニル）ベンジルアミノ］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（５）
３−ベンジルアミノ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および４−アセチルアミドベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン中で１８時間還流させた。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、分取ＬＣＭＳにより残渣を精製して、オフホワイト色固体（０．５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間４．０９ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+) m/z 466 (M+H)。
【０１５５】
実施例５について記載した方法Ｄにより、適当な出発物質を用いて調製した他の化合物を、表１に列挙する。
【０１５６】
実施例６）５−［ベンジル−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（方法Ｅ）。
【０１５７】
ｉ）５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
アセトニトリル中の５−アミノ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、電子レンジ中、１１０℃に４５分間加熱した。この反応を５回繰り返し、粗生成物を合わせ、次いで減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ジクロロメタン（０％〜１０％ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により残渣を精製して、標記化合物を黄色固体（２．３１ｇ）として得た。ＨＰＬＣ保持時間３．９３ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+) m/z 197 (M+H)。
【０１５８】
ｉｉ）５−ベンジルアミノ−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
実施例１について記載した方法に従い、５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドおよびベンズアルデヒドから、５−ベンジルアミノ−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを合成した。
【０１５９】
ｉｉｉ）５−［ベンジル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホニル）アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（６）
５−ベンジルアミノ−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）、および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−スルホニルクロリド（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中で１８時間還流させた。冷却後、撹拌しながら水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＰＴＦＥフリット）、次いで減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ｖ／ｖ酢酸エチル／ジクロロメタン）により粗残渣を精製して、標記化合物をオフホワイト色固体（２３ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ保持時間７．７２ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+) m/z 499 (M+H)。
【０１６０】
実施例６について記載した方法Ｅにより、適当な出発物質を用いて調製した他の化合物を、表１に列挙する。
【０１６１】
実施例７）３−［（４−クロロベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）アミノ］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（方法Ｆ）
３−（４−クロロベンジルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルクロリド（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中、室温にて７２時間撹拌した。反応物を、撹拌しながら、ジクロロメタン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、乾燥し（ＰＴＦＥフリット）、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により残渣を精製して、生成物をオフホワイト色固体（１１．９ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ保持時間８．０４ｍｉｎ。質量スペクトル(ES+) m/z 447 (M+H)。
【０１６２】
実施例７について記載した方法Ｆにより、適当な出発物質を用いて調製した他の化合物を、表１に列挙する。
【０１６３】
実施例８
Ｋｖ１．３オートパッチ電気生理学手法
１０μＬ／ｍＬ［１００ｘ］グルタミン、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ゲンタマイシン）、および１％ＨＴ添加物（５０ｘ、ヒポキサンチンおよびチミジン）を添加した、ＣＨＯ細胞用のＥｘ−ｃｅｌｌ３０２無血清培地中で、ヒトＫｖ１．３のｃＤＮＡ（ｐｃＤＮＡ３．１中のもの）により安定的にトランスフェクトされた細胞を培養した。全細胞モードのオートパッチ技術を用い、これらの細胞により化合物を試験した。
【０１６４】
外部浴の溶液の含有物（ｍＭ）：150 NaCl, 10 KCl, 1 MgCl2, 3 CaCl2, 10 HEPES, pH 7.4 （NaOHによる）。パッチピペットを下記組成の電極溶液で満たした（ｍＭ）：100 K-Gluconate, 20 KCl, 1 MgCl2, 1 CaCl2, 10 HEPES, 11 EGTA, 5 ATP-Na2, 2 グルタチオン, pH 7.2 （KOHによる）。
【０１６５】
化合物をＤＭＳＯ（１００％）に溶解させ、使用直前に外部浴中で１μＭの濃度に調製した。実験はすべて室温にて行なった。
【０１６６】
６×１０６細胞の密度を有する細胞懸濁物（１０ｍＬ）を１５ｍＬ遠心チューブに分取し、使用前は４℃にて保存した。使用前にチューブを取り出し、１０００ｒｐｍで４分間、室温にて遠心分離した。次いで上清を捨て、チューブの底に細胞ペレットを得た。次いで、１ｍＬの冷たい（４℃）濾過された（０．２２μｍ）０．０５％ＢＳＡ／外部浴溶液（０．０５ｇ ＢＳＡ／１００ｍＬ外部浴溶液）を用いて当該ペレットを再懸濁させた。チューブの底を手動で撹拌し、次いで静かに粉砕した。次いで細胞懸濁液を、１４℃に温度制御されたオートパッチ（商標）培養器に入れ、定期的に粉砕した。
【０１６７】
一定長さのテフロンキャピラリーチューブを細胞懸濁液に漬け、陰圧により液柱を吸い上げた。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極を用いてこの液柱を電気的に接続した。ホウケイ酸ガラスパッチピペット（from 1.5mm OD, thin-walled filamented, GC150-TF capillary glass, Harvard）を、ＤＭＺピペットガラス電極製作器（Zeitz Instruments）を用いて引き出し、ピペットの先端または本体に泡が残らないように気をつけながら内部ピペット溶液を用いて再充填した。パッチピペットは通常、２．５〜３．５ＭΩの抵抗を有していた。充填後、ピペットの先端および軸の一部（〜１５ｍｍ）をシグマコート（Sigma）に漬けた。記録用ピペットをマルチウェルアレイ中に配置し、オートパッチ（AutoPatch）TM機器上に載せた。自動化パッチクランプおよび薬剤の投与についてはオペレータにより開始したが、その後は予めセットした条件および基準を満たす限りは実験をAutoPatch.exeにより継続した。
【０１６８】
細胞のパッチクランプの記録全体について、Pulseソフトウェア（v8.54またはv8.76, HEKA, Gemany）で制御されるＥＰＣ９またはＥＰＣ１０増幅器（HEKA, Germany）、細胞アプリケータ、自動化薬剤投与システム（DAS）、バルブコントローラ（VF1）および吸引装置（すべて室温）を備えたAutoPatchTM装置を用いて行った。この装置は完全にAutoPatch.exeの制御下にあり、オペレータによる介入は水浴タンクを再充填したり技術的なミスによる細胞の損失を防止したりする必要がある場合のみ行った。
【０１６９】
灌流および薬剤投与の前に検証工程を行い、観測される電流が実験条件を満たすことを確認した。細胞には、外部溶液を〜２ｍＬ／分の流速で連続的に灌流させた。灌流チャンバは８０〜８５μＬの可動体積を有しており、これにより薬液の迅速な交換が可能であった。
【０１７０】
電気生理学の電位ステップのプロトコールおよびデータの分析は以下のように行った。データについては５ｋＨｚでサンプリングし、２．５ｋＨｚのバンド幅で−３ｄＢでフィルタリングした。細胞については−８０ｍＶの電位に維持した。５００ミリ秒間の＋３０ｍＶへの電位ステップを１５秒毎に印加することで電流を発生させた。化合物を投与している間のｈＫｖ１．３電流のオンライン分析を、Pulse（v8.54またはv8.76, HEKA, Germany）、Excel（Microsoft, USA）およびAutoPatchTMのソフトウェアにより行い、電位ステップの間ずっと全電荷を測定した。薬剤の存在による電荷移動の阻害を、コントロールと比較して算出した。
【０１７１】
実施例９
Ｋｖ１．５オートパッチ電気生理学手法
外部浴の溶液の含有物（ｍＭ）：150 NaCl, 10 KCl, 100 グルコン酸カリウム, 3 MgCl2, 1 CaCl2, 10 HEPES, pH 7.4。パッチピペットを下記組成の電極溶液で満たした（ｍＭ）：160 KCl, 0.5 MgCl2, 10 HEPES, 1 EGTA, pH 7.4 （KOHによる）。
【０１７２】
化合物をＤＭＳＯ（１００％）に溶解させ、使用直前に外部浴中で１μＭの濃度に調製した。実験はすべて室温（２２〜２４℃）にて行なった。
【０１７３】
100000細胞／ｍＬの密度を有する細胞懸濁物（１０ｍＬ）を１５ｍＬ遠心チューブに分取し、使用の約１時間前にインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）に移した。６０分間インキュベート後、チューブを取り出し、１０００ｒｐｍで４分間、室温にて遠心分離した。そこから上清９．５ｍＬを捨て、チューブの底に細胞ペレットを得た。次いで、１００μＬの冷たい（４℃）濾過された（０．２２μｍ）０．２％ＢＳＡ／外部浴溶液（０．０２ｇ ＢＳＡ／１０ｍＬ外部浴溶液）を用いて当該ペレットを再懸濁させた。溶液が細胞で曇るまで、チューブの底を手動で静かに撹拌した。次いで、この細胞の再懸濁溶液１００μＬを、使用するまで４℃（Peltier型温度制御装置を用いた）にてベンチ上に保存した。
【０１７４】
一定長さのキャピラリーガラス（1B150F-4, WPI）を細胞懸濁液に漬け、毛細管作用により〜３ｃｍの液柱を吸い上げた。当該キャピラリーの浸漬していない側の末端にＡｇ／ＡｇＣｌワイヤを下ろした。次いで、キャピラリーの溶液が充填された側の末端の外側を乾燥させ、キャピラリーをAutoPatchTMにロードした。
【０１７５】
ホウケイ酸ガラスパッチピペット（from 1.5mm OD, thin-walled filamented, GC150-TF capillary glass, Harvard）を、ＤＭＺピペットガラス電極製作器（Zeitz Instruments）を用いて引き出し、ピペットの先端または本体に泡が残らないように気をつけながら内部ピペット溶液を用いて再充填した。パッチピペットは通常、２．５〜３．５ＭΩの抵抗を有していた。充填後、ピペットの先端および軸の一部（〜１５ｍｍ）をシグマコート（Sigma）に漬けた。次いで、記録用ピペットをAutoPatchTM中にロードした。自動化パッチクランプについてはオペレータにより開始したが、その後は予めセットした条件および基準を満たす限りは実験をAutoPatch.exeにより継続した。
【０１７６】
細胞のパッチクランプの記録全体について、Pulseソフトウェア（v8.54, HEKA, Gemany）で制御されるＥＰＣ９増幅器（HEKA, Germany）、トランスレータを２つ有するモーションコントローラ（Newport, UK）、バルブコントローラ（VF1）およびｃレベル吸引装置（すべて室温（２２〜２４℃））を備えたAutoPatchTM装置を用いて行った。この装置は完全にAutoPatch.exeの制御下にあり、オペレータによる介入は水浴タンクを再充填したり技術的なミスによる細胞の損失を防止したりする必要がある場合のみ行った。Ｒｓｅｒｉｅｓが１８ＭΩよりも大きい細胞については実験から除外した。
【０１７７】
灌流および薬剤投与の前に検証工程を行い、観測される電流が実験条件を満たすことを確認した。ＩＫ＞５００ｐＡの細胞のみを実験に用いた。細胞には、外部溶液を１．８〜２ｍＬ／分の流速で連続的に灌流させた。灌流チャンバは８０〜８５μＬの可動体積を有しており、これにより薬液の迅速な交換が可能であった。化合物を投与している間のｈＫｖ１．５電流のオンライン分析を、AutoPatchTMのソフトウェアにより行った。電位ステップのプロトコールおよびデータの分析は、従来の電気生理学についての記載と同様に行った。
【０１７８】
電気生理学の電位ステップのプロトコールおよびデータの分析は以下のように行った。データについては５ｋＨｚでサンプリングし、２．５ｋＨｚのバンド幅で−３ｄＢでフィルタリングした。細胞については−８０ｍＶの電位に維持した。１０００ミリ秒間の０ｍＶへの電位ステップを５秒毎に印加することで電流を発生させた。Pulsefitソフトウェア（v8.54, HEKA, Germany）を用いて電流を分析し、電位ステップの間ずっと全電荷を測定した。その他のプロットについてはすべて、Igor Pro（WaveMetrics）を用いて作成した。
【０１７９】
【表１−１】
0005792619.tif 000018
【０１８０】
【表１−２】
0005792619.tif 000019
【０１８１】
【表１−３】
0005792619.tif 000020
【０１８２】
【表１−４】
0005792619.tif 000021
【０１８３】
【表１−５】
0005792619.tif 000022
【０１８４】
【表１−６】
0005792619.tif 000023
【０１８５】
【表１−７】
0005792619.tif 000024
【０１８６】
【表１−８】
0005792619.tif 000025
【０１８７】
【表１−９】
0005792619.tif 000026
【０１８８】
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