(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化合物：
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０、１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４、５、７、１０、１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレートおよび
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項３】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および次の薬剤：
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  抗コリン作動剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーターおよび
・  キナーゼ機能の阻害剤
から独立して選択される１種以上の薬剤ならびに場合により１種以上の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬品。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、および
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  抗コリン作動剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・  キナーゼ機能の阻害剤
である第二活性成分の製剤；
およびそれを必要とする患者への該製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコステロイド受容体アゴニスト活性を有する化合物、それらを含む医薬組成物およびそれらの、特に炎症性およびアレルギー性状態の処置における治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗炎症性特性を有するグルココルチコステロイド(ＧＣｓ)は知られており、炎症性関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、強直性脊椎炎および乾癬性関節症)、他のリウマチ様疾患、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、側頭動脈炎および結節性多発性動脈炎を含む血管炎(vascutitides)、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性気道疾患のような疾患、ならびにリウマチ性多発筋痛症のような多くの他の状態の処置に広く使用されている。ＧＣｓはまた移植拒絶反応の予防および処置において、その免疫抑制性特性のために極めて広範に使用されている。さらにＧＣｓは、その抗腫瘍効果のために多くの悪性腫瘍において使用されている。
【０００３】
ＧＣｓは、核受容体スーパーファミリーのメンバーである特異的グルココルチコイド受容体(ＧＲ)を介して作用する。リガンド結合は、受容体二量体化、ＤＮＡ結合、および転写活性化を促進する。ＧＣ作用のこの機構はインビトロでよく解明されており、視床下部−下垂体−副腎軸、糖新生の制御ならびにインビボでマイトージェン−活性タンパク質キナーゼホスファターゼ−１(ＭＫＰ−１)および分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤(ＳＬＰＩ)のような抗炎症性の転写の制御に重要である。
リガンドに結合した受容体はまた、炎症性反応に必須的に関与するＡＰ−１およびＮＦｋＢのような転写因子の活性を阻害することにより、二量体化非依存的態様でも、遺伝子転写を抑制し得る。
【０００４】
リガンド結合後、ＧＲは細胞の細胞質から核に移動し、標的遺伝子の調節領域におけるグルココルチコイド応答配列と結合する。活性化されたＧＲは、続いて、グルココルチコイド受容体相互作用タンパク質１(ＧＲＩＰ−１)およびステロイド受容体コアクティベーター１(ＳＲＣ１)を含むコファクターを集積する。これらのアクセサリータンパク質は受容体に結合し、ＧＲを標的遺伝子の転写を駆動する一般的転写機構とリンクさせる。
【０００５】
転写に対するグルココルチコイドの作用は、活性化ＧＲの標的ＤＮＡの直接結合、ホモ二量体化およびコアクティベーターを集積すること(“トランス活性化”として既知)だけでなく、ＧＲが、ＡＰ−１およびＮＦｋＢを含む他の転写因子機能を、これらの他の転写因子と複合体形成し、それらの標的遺伝子との結合を妨げることにより阻害し、通常ＡＰ−１またはＮＦｋＢにより情報制御される遺伝子の抑制をもたらすこと(“トランス抑制”として既知)の両作用により仲介される。これらの２種の受容体活性の態様は、分離でき、ＮＦｋＢ活性に対する負の効果はトランス活性化の非存在下でも維持され得る。トランス抑制が、ＧＲの治療上望ましい抗炎症性活性の仲介を大きく担っていると考えられる。興味深いことに、ＡＰ−１またはＮＦｋＢ阻害のＩＣ５０(０.０４nM)は、標的遺伝子の活性化のためのＥＣ５０(５nM)より低いが、炎症性疾患を有する患者を処置するためにしばしばさらに高用量のＧＣが必要となる。一つの説明は、炎症部位で発現されるサイトカイン類が、例えばＡＰ−１またはＮＦｋＢを活性化することにより、相対的グルココルチコイド耐性を誘発する可能性である。多くの炎症誘発性サイトカイン類が、ＮＦｋＢの活性化によりシグナル伝達し、ＧＣの主要な抗炎症性作用がＮＦｋＢ作用に拮抗することにより仲介されると考えられるため、これは重要である。
【０００６】
特開昭６０−０６７４９５は、ある種のプレグネノピラゾールを抗炎症剤として記載する。
【０００７】
我々の、同時係属国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０８９０は、式
【化１】
0005739868.tif 000002
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立してＣＨまたは窒素原子である。ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の最大２個が同時に窒素原子を表すことができ；
ｎおよびｐは各々独立して０または１であり；
Ｒ１はハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基であり；
Ｒ２はハロゲン原子、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、または場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよいメチル基であり；
Ｒ３ａは水素原子またはメチル基であり、そしてＲ３ｂは水素またはフッ素原子であり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｒ９または−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｙ−Ｒ９であり；
Ｒ５はヒドロキシル、−ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１０または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｒ１０であり；
Ｒ６は水素またはハロゲン原子またはメチル基であり、Ｒ５がヒドロキシル基以外であるとき、Ｒ６はさらにヒドロキシル基であってよく；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であるか、または
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から選択されるさらなる環ヘテロ基を含んでよい３〜８員の飽和または部分的に飽和したヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、場合により、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは酸素または硫黄原子または基＞ＮＨであり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、シアノ、−Ｓ−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル(場合により−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｏ−ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、後４者は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよい)または３〜１０員飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系であり、該環系は、場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ(−ＮＨ２)、カルボキサミド(−ＣＯＮＨ２)、(モノ)Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびフェニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は水素原子またはメチル基であり；そして
各Ｒ１２は独立して水素原子またはメチル基である；
ただし、Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ２Ｈ５または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃｌであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が各々ＣＨであり、そしてＲ５が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０であり、ここでＲ１０がＣ１−Ｃ６アルキルであるならば、少なくとも１個のＲ１およびＲ２が存在する。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明は、上記した我々の同時係属中の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０８９０の式(Ｉ)の範囲には入るが、具体的に記載されていない化合物群を提供する。
【０００９】
それ故に、本発明は、次のものから成る群から選択される、上に定義した式(Ｉ)の化合物を提供する：
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
【００１０】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０、１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４、５、７、１０、１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
【００１１】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレートおよび
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテートまたは
それらの何れか１個の薬学的に許容される塩。
【００１２】
上に挙げた化合物の各々は、本発明の特定のおよび独立した面を表すことに注意すべきである。
【００１３】
上に記載した式(Ｉ)の化合物および本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を形成し得る。
【００１４】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在でき、そして本発明は全てのかかる溶媒和された形態を包含すると解釈すべきである。互変異性体およびそれらの混合物も本発明の一面を形成する。
【００１５】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として、特にグルココルチコイド受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、それ故に、次の疾病等の処置に使用し得る：
１. 呼吸器：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含み、間欠性および永続性両方の、全ての重症度の、および他の気道過敏反応性が原因の喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫を含む気道閉塞性疾患；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスが原因の感染を含む急性ウイルス感染；
【００１６】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎および遅延型過敏症反応；植物性および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００１７】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染症；
【００１８】
４. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００１９】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後のまたは輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００２０】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００２１】
７. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００２２】
８. 感染症：ウイルス疾患、例えば性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；結核およびマイコバクテリウム・アビウムのような細菌性疾患、ハンセン病；他の感染症、例えば真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎菌(pneumocystis carnii)、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症。
【００２３】
それ故に、本発明は、治療に使用するための、次のものから成る群から選択される、上に定義した式(Ｉ)の化合物を提供する：
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
【００２４】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０、１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４、５、７、１０、１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
【００２５】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレートおよび
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテートまたは
それらの薬学的に許容される塩。
【００２６】
さらなる面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、次の化合物から成る群から選択される、上に定義した式(Ｉ)の化合物の使用を提供する：
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
【００２７】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０、１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４、５、７、１０、１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
【００２８】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレートおよび
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテートまたは
またはその薬学的に許容される塩。
【００２９】
本明細書の文脈において、用語“治療”は、また、相反する具体的指示がない限り、“予防”を含む。用語“治療上”および“治療的”はこれに従い解釈すべきである。
【００３０】
予防は、当該疾患または状態の前駆事象を有するかまたは他の方法でリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適切であることが期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に、該疾患または状態の家族歴を有するかまたは遺伝子試験またはスクリーニングで該疾患または状態に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【００３１】
特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏反応性)}、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)またはアレルギー性鼻炎の処置に使用し得る。
【００３２】
本発明はまた、治療有効量の次の化合物から成る群から選択される、上に定義した式(Ｉ)の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置するか、またはリスクを軽減する方法も提供する：
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
【００３３】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０、１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４、５、７、１０、１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
【００３４】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレートおよび
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテートまたは
それらの薬学的に許容される塩。
【００３５】
上記治療使用のために、投与する投与量は、当然、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入するとき、０.０５マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)から１００マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、本化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は、０.０１マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)から１００ミリグラム／キログラム体重(mg／kg)の範囲であり得る。
【００３６】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩をそれ自体で使用してよいが、一般に、化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与される。適当な医薬製剤の選択おより製造のための方法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００３７】
投与方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、なおさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全てのパーセンテージは全組成物に基づく。
【００３８】
本発明はまた、次の化合物から成る群から選択される、上に定義した式(Ｉ)の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する：
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
【００３９】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０、１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４、５、７、１０、１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
【００４０】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレートおよび
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテートまたは
それらの薬学的に許容される塩。
【００４１】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４２】
本医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾル剤および乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形の経口投与により、注射用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン(静脈内、皮下、筋肉内、静脈内または輸液を含む)の形態の非経腸投与によりまたは坐薬の形態の直腸投与により投与してよい。
【００４３】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入のために、本化合物／塩を、望ましくは粉砕する。粉砕した化合物／塩は好ましくは、１０マイクロメーター(μm)の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物に、分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて懸濁させ得る。
【００４４】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を乾燥粉末吸入器の手段によっても投与してよい。本吸入器は単回または多回用量吸入器であってよく、そして呼気駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【００４５】
一つの可能性は、粉砕化合物／塩と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、およびデンプンである。あるいは、粉砕化合物／塩を他の物質でコーティングしてよい。また、粉末混合物を各々所望用量の活性成分を含む硬ゼラチンカプセルに分配してもよい。
【００４６】
他の可能性は、粉砕粉末を、吸入過程中に破壊する球体に加工することである。この球体化粉末を、多回投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)の薬剤貯蔵部に充填してよく、その場所で、投与ユニットが所望量を測定し、それが患者により吸引される。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴って、または伴わず、患者に送達される。
【００４７】
経口投与のために、本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンおよび／または滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通り製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃厚糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングしてよい。
【００４８】
軟ゼラチンカプセル製造のために、本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、錠剤について上に記載した添加剤を使用した化合物／塩の顆粒を含み得る。また、本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してよい。
【００４９】
経口投与用液体製剤は、シロップ剤または懸濁液剤、例えば、本発明の化合物を含み、残りが糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である液剤であり得る。場合により、かかる液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを濃化剤として、または他の当業者に既知の添加剤を含み得る。
【００５０】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を、上記状態の処置に使用される他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【００５１】
本発明は、それ故に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載した１種以上の状態の処置に有用な１種または複数の他の治療剤と同時に、または連続的に、または合剤として投与する、組合せ治療にも関する。
【００５２】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような炎症性疾患(しかしこれらに限定されない)の処置のために、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を次の薬剤と組合せ得る：局所的または全身的いずれで投与するものであれ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤｓ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００５３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン類(ＩＬ)(ＩＬ１〜１７を含む)およびアナキンラのようなインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組合せに関する。
【００５４】
加えて、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球(例えば、ＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴ−リンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組合せに関する。
【００５５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組合せに関する。
【００５６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン類、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せに関する。
【００５７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886およびBAY x 1005の組合せに関する。
【００５８】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン類(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００５９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組合せに関する。
【００６０】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、経口的、局所的または非経腸的に適用する、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組合せに関する。
【００６１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００６２】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００６３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組合せに関する。
【００６４】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せに関する。
【００６５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレートまたはピルブテロールあるいはそれらのキラル鏡像体の組合せに関する。
【００６６】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
【００６７】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲを調節する薬剤の組合せに関する。
【００６８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能、例えば抗ＩｇＥを調節する抗体(例えばオマリズマブ)の組合せに関する。
【００６９】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
【００７０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン類、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジンおよび免疫調節剤、例えばチオプリン類の組合せに関する。
【００７１】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジンまたは非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組合せに関する。
【００７２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血球形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組合せに関する。
【００７３】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えば、セルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
【００７４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモールまたは非ステロイド性抗炎症剤の組合せに関する。
【００７５】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組合せに関する。
【００７６】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症と組み合わせても使用できる。
【００７７】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えば、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)の阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ(例えば、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫ)、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ)；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-4418；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT-77またはZD-0892；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘発型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体−相同分子(例えば、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能の調節剤、(xxvi)プリン作動性受容体、例えばＰ２Ｘ７の活性の調節剤；(xxvii)転写因子、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ活性化阻害剤または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニストの組合せに関する。
【００７８】
さらなる面において、本発明は、上に定義する本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、以下から独立して選択される１種以上の薬剤：
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール)；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、ＰＤＥ４阻害剤)；
・  プロテアーゼ阻害剤(例えば、好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１２阻害剤)；
・  抗コリン作動剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えば、ＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)および
・  キナーゼ機能の阻害剤(例えば、キナーゼ類ｐ３８またはＩＫＫ)；
および場合により１種以上の薬学的に許容される添加剤
の、(固定投与量)組合せ(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎のための)を提供する。
【００７９】
本発明はまた、上に定義する本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤および：
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  抗コリン作動剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーターまたは
・  キナーゼ機能の阻害剤；
である第二活性成分の製剤
を含み、該製剤が、それを必要とする患者への同時の、連続的なまたは別々の投与のためである医薬品を提供する。
【００８０】
他の面において、本発明は、上に定義する本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分および：
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  抗コリン作動剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーターまたは
・  キナーゼ機能の阻害剤
である第二活性成分の製剤；
およびそれを必要とする患者への該製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示
を含む、キットを提供する。
【００８１】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置用の既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)  内科的腫瘍学で使用される、抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセルのようなフルオロピリミジン)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)  細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)  癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)  増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【００８２】
(ｖ)  抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)  血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)  アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上に記載する標的の一つを指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)  遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法、および患者の化学療法または放射線療法に耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤または
(ix)  免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法に使用される薬剤。
【００８３】
本発明を、ここで、以下の説明的実施例を参照して説明し、その中で、以下の略語を使用する：
【表１】
0005739868.tif 000003
【００８４】
一般法
ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(Ｈ  ７.２６ppm)、アセトン−ｄ６(Ｈ  ２.０５ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９４ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(Ｈ  ２.５０ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。
【００８５】
以下の方法をＬＣ／ＭＳ分析に適用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1 x 30 mm；マスＡＰＣＩ；流速０.７mL／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ  ２.７分、９５％Ｂ  ０.３分。
カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)を使用して行った。
【００８６】
分取ＨＰＬＣについて、Kromasil(登録商標)KR-100-5-C18カラム(250 x 20 mm, Akzo Nobel)およびアセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)の混合物を流速１０ml／分で、またはXTerra(登録商標) Prep MS C18 OBDＴＭカラム、５μm、19 x 50 mm(アセトニトリル／水／０.１％ＮＨ３)を流速２０ml／分で使用した。ＵＶ＝２５４nmまたは２２０nmを検出に使用した
【００８７】
特にことわらない限り、出発物質は市販品であった。全溶媒および試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。
【実施例】
【００８８】
中間体１
(８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１７−(２−ヒドロキシアセチル)−１０,１３,１６−トリメチル−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−３(２Ｈ)−オン
【化２】
0005739868.tif 000004
１０００mL丸底フラスコで、デキサメサゾン(１０ｇ、２５.４８mmol)をＥｔＯＡｃ(４００mL)およびエタノール(１００mL)に懸濁し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)クロライド(ウィルキンソン触媒、２.５ｇ、２.７０mmol)を、磁気撹拌棒と共に入れた。混合物を水素雰囲気(１atm)下、室温で１週間激しく撹拌し、さらに１.０ｇの触媒を添加した。反応をさらに１週間進行させ、得られた混合物を真空で濃縮して固体を得て、それをＤＣＭ(１００ml)に懸濁し、懸濁液を濾過した。得られた固体を３部のＤＣＭ(５０ml)で洗浄し、空気中、シンターで乾燥させて、９.６ｇの標的化合物を灰白色固体として得た。APCI-MS m/z:395 [MH+]。
【００８９】
中間体２
(８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸
【化３】
0005739868.tif 000005
５００mL丸底フラスコで、ＴＨＦ(２００mL)に中間体１(９.５ｇ、２４.０８mmol)を溶解し、オルト過ヨウ素酸(１０.９８ｇ、４８.１７mmol)の８０mlの水溶液を室温で添加した。得られた混合物を２時間、同じ温度で撹拌し、有機溶媒を真空で除去し、得られた湿スラリーを水(１００ml)で希釈した。得られた固体を濾過し、フィルター上で水で洗浄し、シンター上、空気流中で乾燥させて、９.０ｇの所望の生成物を灰白色固体として得た。APCI-MS m/z:381 [MH+]。
【００９０】
中間体３
(８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ,Ｚ)−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチレン)−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸
【化４】
0005739868.tif 000006
磁気撹拌棒および還流濃縮器を備えた１０００mL丸底フラスコで、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１０.３２ｇ、２３６.５６mmol)および乾燥ＴＨＦ(１５０mL)を添加して白色懸濁液を得て、それをアルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。中間体２(９ｇ、２３.６６mmol)、続いてギ酸エチル(９６mL、１１８２.８１mmol)を添加し、得られた混合物を、同じ温度で約２時間撹拌した。反応を２Ｍ  ＮａＯＨ(５０ml)の注意深い添加によりクエンチし、得られた混合物を５分間撹拌し、分液漏斗に移して、相を分離させた。水性相を回収し、有機相をさらに４０mlの２Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。合わせた水性相を水(５０ml)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(５０ml)で洗浄し、４Ｍ  ＨＣｌ(９０ml)で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ(２×１５０ml)で抽出し、合わせた有機相を塩水(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および有機溶液の真空での蒸発により、７.２ｇの所望の生成物をオレンジ色油状物として得た。これを精製することなく、次工程で使用した。APCI-MS m/z:409 [MH+]。
【００９１】
中間体４
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１,１１−ジヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化５】
0005739868.tif 000007
５００mL丸底フラスコで、中間体３(７.２ｇ、１７.６３mmol)を酢酸(１００mL)に溶解し、溶液を窒素ガスＮ２で脱気した。２−フルオロ−５−ヒドラジニルピリジン(２.４６５ｇ、１９.３９mmol)を室温で添加し、混合物を３０分間マグネティックスターラーで撹拌した。溶液を一夜凍結乾燥して、８.７ｇの所望の生成物をオレンジ色固体として得た。APCI-MS m/z:500 [MH+]。
【００９２】
中間体５
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１,１１−ジヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化６】
0005739868.tif 000008
１００mL丸底フラスコで、中間体４(８.７ｇ、１７.６２mmol)をＤＭＦ(２０mL)に溶解し、ジ(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メタノン(ＣＤＩ、５.７１ｇ、３５.２３mmol)を室温で添加した。ガス発生が止んだ後、混合物を、密閉フラスコ中で一夜撹拌した。硫化水素(Ｈ２Ｓ)を、１０分間溶液を通気させ、得られた溶液をさらに１０分間撹拌した。溶液を、分液漏斗中の２００ml  １Ｍ  ＨＣｌに添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(２×１５０ml)で抽出した。合わせた有機相を０.５Ｍ  ＨＣｌ(３×１００ml)および塩水(４０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で蒸発させて、９.０ｇの所望の生成物をオレンジ色泡状物として得た。これを精製することなく、次工程で使用した。APCI-MS m/z:516 [MH+]。
【００９３】
中間体６
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１−(プロパノイルオキシ)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化７】
0005739868.tif 000009
５０mL丸底フラスコで、中間体５(０.１ｇ、０.１９mmol)およびトリエチルアミン(０.０６７mL、０.４８mmol)をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、塩化プロピオニル(０.０３８ｇ、０.４１mmol)を室温で添加した。撹拌を１０分間続けた。Ｎ１−エチル−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.０９１mL、０.５８mmol)を添加し、混合物を同じ温度でさらに１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで総容積２５mlまで希釈し、得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(２×２０ml)および塩水(１０ml)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥剤を濾取し、有機溶媒を真空で蒸発させて、９９mgの所望の化合物を黄色半固体として得た。APCI-MS m/z:572 [MH+]。
【００９４】
中間体７
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１−[(１,３−オキサゾール−４−イルカルボニル)オキシ]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化８】
0005739868.tif 000010
本化合物を、中間体６に関する記載に従い、中間体５から出発して製造した。APCI-MS m/z:611 [MH+]。
【００９５】
中間体８
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(４−フルオロフェニル)−１,１１−ジヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化９】
0005739868.tif 000011
本化合物を、中間体５について記載したのと同じ方法に従い製造した。APCI-MS m/z:515 [MH+]。
【００９６】
中間体９
(６Ｓ,８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−１１,１７−ジヒドロキシ−１７−(２−ヒドロキシアセチル)−６,１０,１３−トリメチル−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−３(２Ｈ)−オン
【化１０】
0005739868.tif 000012
２５０mL丸底フラスコで、(６Ｓ,８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−１１,１７−ジヒドロキシ−１７−(２−ヒドロキシアセチル)−６,１０,１３−トリメチル−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−３−オン(６α−メチルプレドニゾロン、４.３ｇ、１１.４８mmol)をＥｔＯＡｃ(８０mL)に懸濁させ、反応混合物をエタノール(２０.０mL)で希釈した。トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)クロライド(ウィルキンソン触媒、１ｇ、１.０８mmol)を、磁気撹拌棒と共に入れ、フラスコを室温で１週間、水素雰囲気(１atm)下で激しく撹拌した。反応混合物をガラスフィルター漏斗を通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、４.０７ｇの所望の化合物を明褐色固体として得て、それを次工程にさらに何等精製せずに使用した。APCI-MS m/z:377 [MH+]。
【００９７】
中間体１０
(６Ｓ,８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−１１,１７−ジヒドロキシ−６,１０,１３−トリメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸
【化１１】
0005739868.tif 000013
本化合物を、中間体２について記載した方法に従い、中間体９から出発して製造した。APCI-MS m/z:363 [MH+]。
【００９８】
中間体１１
(６Ｓ,８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ,Ｚ)−１１,１７−ジヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチレン)−６,１０,１３−トリメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸
【化１２】
0005739868.tif 000014
本化合物を、中間体３について記載した方法に従い、中間体１０から出発して製造した。APCI-MS m/z:391 [MH+]。
【００９９】
中間体１２
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１,１１−ジヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化１３】
0005739868.tif 000015
本化合物を、中間体４について記載した方法に従い、中間体１１から出発して製造した。APCI-MS m/z:482 [MH+]。
【０１００】
中間体１３
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１,１１−ジヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化１４】
0005739868.tif 000016
本化合物を、中間体５について記載した方法に従い、中間体１２から出発して製造した。APCI-MS m/z:498 [MH+]。
【０１０１】
中間体１４
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１−(プロパノイルオキシ)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化１５】
0005739868.tif 000017
本化合物を、中間体６に関する記載に従い、中間体１３から出発して製造した。APCI-MS m/z:554 [MH+]。
【０１０２】
中間体１５
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１−[(メトキシアセチル)オキシ]−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化１６】
0005739868.tif 000018
本化合物を、中間体６に関する記載に従い、中間体１３から出発して製造した。APCI-MS m/z:570 [MH+]。
【０１０３】
中間体１６
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１−[(１,３−オキサゾール−４−イルカルボニル)オキシ]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化１７】
0005739868.tif 000019
本化合物を、中間体６に関する記載に従い、中間体１３から出発して製造した。APCI-MS m/z:593 [MH+]。
【０１０４】
中間体１７
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−[(シクロプロピルカルボニル)オキシ]−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化１８】
0005739868.tif 000020
本化合物を、中間体６に関する記載に従い、中間体１３から出発して製造した。APCI-MS m/z:566 [MH+]。
【０１０５】
中間体１８
(８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸
【化１９】
0005739868.tif 000021
１０００mL丸底フラスコで、２−((８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−イル)−２−オキソ酢酸エチル(フルドロコルチゾン−２１−アセテート、２２.８ｇ、５３.９７mmol)をＭｅＯＨ(２００mL)に懸濁させ、懸濁液を窒素で脱気した。２Ｍ  水酸化ナトリウム(４０.５mL、８０.９５mmol)を溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。溶液に４Ｍ  ＨＣｌ(２０ml、８０mmol)を添加し、ＭｅＯＨを真空で除去した。得られた残留物をＴＨＦ(２００ml)に溶解し、オルト過ヨウ素酸(１５.９９ｇ、７０.１６mmol)の水(４０ml)溶液を室温で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。１００mlの水を添加し、有機溶媒を真空で除去した。さらに１００mlの水を水性残留物に添加し、得られた固体を濾過により回収し、水(２×２００ml)で洗浄し、シンター上で空気乾燥させ、真空乾燥させて、２０ｇの所望の化合物を灰白色固体として得た。APCI-MS m/z:367 [MH+]。
【０１０６】
中間体１９
(８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ,Ｚ)−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチレン)−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸
【化２０】
0005739868.tif 000022
撹拌している水素化ナトリウム(６.５５ｇ、２７２.９１mmol)(１０.９ｇ、鉱油中６０％懸濁液)のＴＨＦ(１３０mL)懸濁液に、中間体１８(１０ｇ、２７.２９mmol)を２〜３回に分けて添加し、ギ酸エチル(１１１mL、１３６４.５４mmol)を添加した。混合物を、室温で約２時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応を２Ｍ  ＮａＯＨ(５０ml)の慎重な添加によりクエンチし、相を分離した。有機相をさらに２×２０mlの２Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。合わせた水性溶液を水(１５ml)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(４０ml)で洗浄し、４Ｍ  ＨＣｌの添加により酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出し、合わせた有機相を塩水(３０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、８.６ｇの所望の生成物をオレンジ色半固体として得た。これを精製することなく、次工程で使用した。APCI-MS m/z:395 [MH+]。
【０１０７】
中間体２０
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１,１１−ジヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化２１】
0005739868.tif 000023
５００mL丸底フラスコで、中間体１９(１０ｇ、２５.３５mmol)を酢酸(１００mL)に油お買いし、溶液を窒素で５分間脱気した。２−フルオロ−５−ヒドラジニルピリジン(３.２２ｇ、２５.３５mmol)を室温で添加し、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。得られた溶液を一夜凍結乾燥し、得られた物質をＥｔＯＡｃ(４０ml)に懸濁し、室温でさらに１０分間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ(１０ml)で洗浄し、最後にガラスフィルター漏斗上で空気流で乾燥させて、６.９ｇの所望の生成物を固体として得た。APCI-MS m/z:486 [MH+]。
【０１０８】
中間体２１
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１,１１−ジヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化２２】
0005739868.tif 000024
本化合物を、中間体５について記載した方法に従い、中間体２０から出発して製造した。APCI-MS m/z:502 [MH+]。
【０１０９】
中間体２２
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−{[(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル]オキシ}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化２３】
0005739868.tif 000025
中間体２１(０.３ｇ、０.６mmol)をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、トリエチルアミン(０.１６５ml、１.２mmol)を室温で添加した。混合物を３分間撹拌し、(Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボニルクロライド(J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2002, 571-576)(０.１５ｇ、１.２mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液を少しずつ添加し、混合物をさらに１５分間撹拌した。Ｎ１−エチル−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.３０５ml、２.０４mmol)を添加し、混合物をさらに２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ(２０ml)で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ(２回２０ml)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の減圧下での蒸発により、０.４ｇの粗生成物を得た。それを精製することなく、そのまま使用した。APCI-MS m/z:600 [MH+]。
【０１１０】
中間体２３
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−[(テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル)オキシ]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化２４】
0005739868.tif 000026
本化合物を、中間体２２について記載した方法に従い、中間体２１から出発して製造した。APCI-MS m/z:600 [MH+]。
【０１１１】
中間体２４
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−{[(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル]オキシ}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化２５】
0005739868.tif 000027
本化合物を、中間体２２について記載した方法に従い、中間体２１から出発して製造した。APCI-MS m/z:600 [MH+]。
【０１１２】
中間体２５
(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸
【化２６】
0005739868.tif 000028
１０００mL丸底フラスコで、(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−１１,１７−ジヒドロキシ−１７−(２−ヒドロキシアセチル)−１０,１３−ジメチル−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−３(２Ｈ)−オン(１０.４ｇ、２８.６９mmol)をＭｅＯＨ(２００mL)に懸濁し、オルト過ヨウ素酸(９.８１ｇ、４３.０４mmol)の水(２００mL)溶液を添加して、無色溶液を得た。混合物を４５分間撹拌し、さらに３ｇのオルト過ヨウ素酸を添加し、撹拌をさらに１時間続けた。ＭｅＯＨを真空で除去し、残留水性混合物を２００mlの水で希釈した。得られた固体を濾過により単離し、シンター上で空気乾燥させて、８.１ｇの所望の化合物を白色固体として得た。APCI-MS m/z:349 [MH+]。
【０１１３】
中間体２６
(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−２−ホルミル−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナンスレン−１７−カルボン酸
【化２７】
0005739868.tif 000029
撹拌している水素化ナトリウム(５.７３ｇ、１４３.５mmol、鉱油中６０％懸濁液)のＴＨＦ(１００ml)懸濁液に、アルゴン下、中間体２５(５.００ｇ、１４.３５mmol)を小分けして添加した。５分間後ギ酸エチル(５８.４ml、７１７.５mmol)を添加し、撹拌を室温で一夜続けた。混合物をギ酸でクエンチして、濃懸濁液を得て、水性ＮａＯＨ溶液(２Ｍ、５０ml)を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、層を分離し、有機層を廃棄した。水性層を水性濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル(３回５０ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、標的化合物を黄色固体として得た(５.６５ｇ)。APCI-MS m/z:377 [MH+]。
【０１１４】
中間体２７
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(４−フルオロフェニル)−１,１１−ジヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化２８】
0005739868.tif 000030
中間体２６(４.２ｇ、１１.１６mmol)を酢酸(３０mL)に溶解し、(４−フルオロフェニル)ヒドラジンヒドロクロライド(２.１７７ｇ、１３.３９mmol)、酢酸ナトリウム(０.７８３mL、１４.５０mmol)を添加し、水(８ml)で希釈した。室温で２時間撹拌後、混合物を真空で濃縮し、液体残留物をＥｔＯＡｃ(２００ml)および水(１５０ml)に注いだ。水性相を除去し、有機相を２Ｍ  ＮａＯＨ(３×９０ml)で洗浄し、合わせた水性相を酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３回１００ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、４.２ｇの標的化合物を明褐色泡状物として得た。APCI-MS m/z:467 [MH+]。
【０１１５】
中間体２８
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(４−フルオロフェニル)−１,１１−ジヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化２９】
0005739868.tif 000031
２５ml丸底フラスコで、中間体２７(０.２ｇ、０.４３mmol)をＤＭＦ(３ml)に溶解し、１,１−カルボニルジイミダゾール(０.１３９ｇ、０.８６mmol)を添加した。得られた溶液を、一夜室温で撹拌した。Ｈ２Ｓ(ｇ)を、溶液を５分間通気させ、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(１５ml)に注ぎ、形成した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、０.２ｇの粗製の所望の化合物を得た。これを精製することなく、そのまま使用した。APCI-MS m/z:483 [MH+]。
【０１１６】
中間体２９
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−[(テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル)オキシ]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ、１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化３０】
0005739868.tif 000032
本化合物を、中間体２８およびテトラヒドロフラン−２−カルボニルクロライド(J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2002, 571-576)から、中間体２２に従い製造した。APCI-MS m/z:581 [MH+]。
【０１１７】
中間体３０
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−[(シクロプロピルカルボニル)オキシ]−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ、１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化３１】
0005739868.tif 000033
中間体２０(０.１ｇ、０.２１mmol)をＤＣＭ(４ｍＬ)に溶解し、トリエチルアミン(０.０９ml、０.６５mmol)を添加し、混合物を５分間撹拌し、シクロプロパンカルボニルクロライド(０.０３５ml、０.３９mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(０.１２ml、０.９４mmol)を添加し、混合物を、さらに２５分間、同じ温度で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(１０ml)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ(２×１０ml)および塩水(２０ml)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、１１０mgの標的化合物を得た。APCI-MS m/z:554 [MH+]。
【０１１８】
中間体３１
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−[(シクロプロピルカルボニル)オキシ]−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ、１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化３２】
0005739868.tif 000034
本化合物を、中間体２７および中間体３０について記載した方法に従い、中間体２６およびシクロプロパンカルボニルクロライドから出発して製造した。APCI-MS m/z:536 [MH+]。
【０１１９】
中間体３２
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１−[(フラン−２−イルカルボニル)オキシ]−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化３３】
0005739868.tif 000035
本化合物を、中間体６に関する記載に従い、中間体１３から出発して製造した。APCI-MS m/z:592 [MH+]。
【０１２０】
実施例１
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
【化３４】
0005739868.tif 000036
２５０mL丸底フラスコで、中間体５(８.８ｇ、１７.０７mmol)をＤＣＭ(８０mL)に溶解し、トリエチルアミン(５.９１mL、４２.６７mmol)を添加した。撹拌している混合物に、２−メトキシアセチルクロライド(３.８９ｇ、３５.８４mmol)を、水浴で冷却しながら添加し、混合物を１０分間撹拌した。Ｎ１−エチル−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(３.４８mL、２２.１９mmol)を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。６０％ブロモフルオロメタン(４.８２ｇ、２５.６０mmol)のＤＭＦ溶液、続いてトリエチルアミン(２ml)を添加し、反応液をさらに３０分間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１５０ml)および１Ｍ  ＨＣｌ(１５０ml)に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ(１５０ml)で抽出し、合わせた有機相を０.５Ｍ  ＨＣｌ(２×１００ml)、水(１００ml)および塩水(５０ml)で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、粗生成物を泡状物として得て、それをシリカ(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ３：１〜２：１)で精製して、２.９ｇの標的化合物を帯黄色固体として得た。
この物質の微量サンプル(０.３５ｇ)を分取ＨＰＬＣカラム(Kromasil C18、ＣＨ３ＣＮ／水)で精製し、化合物含有フラクションを凍結乾燥させて、０.２６ｇの標的化合物を無色固体として得た。固体をＥｔ２Ｏ(１０ml)に懸濁し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により単離して、０.２３ｇの標的化合物を白色結晶性固体として得た。APCI-MS m/z:620 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, s), 7.99 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.07 (1H, dd), 6.18 (1H, s), 6.01-5.76 (2H, m), 4.45 (1H, bs), 4.12 (2H, s), 3.45 (3H, s), 3.45-3.40 (1H, m), 3.32 (1H, d), 2.80 (1H, d), 2.61 (1H, t), 2.49-2.19 (4H, m), 1.96-1.82 (2H, m), 1.76-1.66 (1H, m), 1.65-1.51 (1H, m), 1.41 (3H, s), 1.41-1.33 (1H, m), 1.28 (1H, bs), 1.12 (3H, s), 1.04 (3H, d)。
【０１２１】
実施例２
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化３５】
0005739868.tif 000037
バイアルで、中間体６(０.０５ｇ、０.０９mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０４３mL、０.２６mmol)をジオキサン(３mL)に溶解し、ＤＭＦ中ブロモフルオロメタンの６０％溶液(０.０３３ｇ、０.１７mmol)を室温で添加した。混合物を６０分間撹拌し、得られた粗混合物を真空で濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／水(３ml／０.５ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣ−カラムに注入した。生成物含有フラクションを凍結乾燥させて、１５mgの所望の化合物を無色固体として得た。APCI-MS m/z:604 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, s), 7.99 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.07 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.03-5.75 (2H, m), 4.45 (1H, bs), 3.41 (1H, bs), 3.33 (1H, d), 2.81 (1H, d), 2.61 (1H, t), 2.52-2.32 (5H, m), 2.32-2.21 (1H, m), 1.96-1.80 (2H, m), 1.77-1.66 (1H, m), 1.65-1.51 (1H, m), 1.41 (3H, s), 1.41-1.32 (1H, m), 1.29 (1H, bs), 1.17 (3H, t), 1.10 (3H, s), 1.01 (3H, d)。
【０１２２】
実施例３
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化３６】
0005739868.tif 000038
バイアルで、中間体６(０.０５ｇ、０.０９mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン(０.０２０mL、０.１２mmol)をジオキサン(３mL)に溶解し、２−ブロモアセトニトリル(６.９９μL、０.１０mmol)を室温で添加した。混合物を１０分間撹拌した、揮発物を真空で除去し、残留物をＣＨ３ＣＮ(３ml)および水(１ml)に溶解した。得られた懸濁液を濾過し、溶液分取ＨＰＬＣ−カラムに注入した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、８mgの所望の化合物を無色固体として得た。APCI-MS m/z:611 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, s), 7.99 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.07 (1H, dd), 6.18 (1H, s), 4.46 (1H, bs), 3.72 (2H, s), 3.41-3.28 (2H, m), 2.81 (1H, d), 2.61 (1H, t), 2.48-2.31 (5H, m), 2.31-2.18 (1H, m), 1.94-1.80 (2H, m), 1.77-1.66 (1H, m), 1.65-1.51 (1H, m), 1.44 (1H, bs), 1.41 (3H, s), 1.41-1.32 (1H, m), 1.16 (3H, t), 1.12 (3H, s), 1.02 (3H, d)。
【０１２３】
実施例４
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化３７】
0005739868.tif 000039
本化合物を、実施例２について記載した方法に従い、中間体７から出発して製造した。APCI-MS m/z:643 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, s), 8.25 (1H,s), 7.99 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.08 (1H, dd), 6.19 (1H, s), 6.05-5.74 (2H, m), 4.51 (1H, bs), 3.57-3.45 (1H, m), 3.37 (1H, d), 2.82 (1H, d), 2.69-2.51 (2H, m), 2.46-2.23 (3H, m), 2.03-1.85 (2H, m), 1.81-1.70 (1H, m), 1.66-1.56 (1H, m), 1.43 (3H, s), 1.42-1.32 (2H, m), 1.17 (3H, s), 1.08 (3H, d)。
【０１２４】
実施例５
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化３８】
0005739868.tif 000040
５０mL丸底フラスコで、中間体８(０.０９ｇ、０.１７mmol)およびトリエチルアミン(０.０６１mL、０.４４mmol)をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、塩化プロピオニル(０.０３４ｇ、０.３７mmol)を室温で添加した。混合物を１０分間撹拌し、Ｎ１−エチル−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.０８２mL、０.５２mmol)を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで総量２５mlになるまで希釈し、得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(２×２０ml)および塩水(１０ml)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、９０mgの(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１−(プロパノイルオキシ)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸を黄色固体として得た。APCI-MS m/z:571 [MH+]。
得られたカルボチオ酸(０.０４５ｇ、０.０８mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン(０.０３９mL、０.２４mmol)をジオキサン(３mL)に溶解し、ＤＭＦ中ブロモフルオロメタンの６０％溶液(０.０３０ｇ、０.１６mmol)を添加した。混合物を６０分間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残留物をＣＨ３ＣＮ(３ml)と水(１ml)の混合物に懸濁し、得られた懸濁液を濾過し、溶液分取ＨＰＬＣ−カラムに注入した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、１５mgの所望の化合物を無色固体として得た。APCI-MS m/z:603 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.42 (3H, m), 7.16 (2H, t), 6.18 (1H, s), 6.02-5.75 (2H, m), 4.45 (1H, bs), 3.41 (1H, bs), 3.32 (1H, d), 2.79 (1H, d), 2.59 (1H, t), 2.51-2.38 (3H, m), 2.38-2.18 (3H, m), 1.97-1.79 (2H, m), 1.75-1.65 (1H, m), 1.63-1.51 (1H, m), 1.40 (3H, s), 1.39-1.32 (1H, m), 1.32-1.27 (1H, m), 1.17 (3H, t), 1.10 (3H, s), 1.01 (3H, d)。
【０１２５】
実施例６
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
【化３９】
0005739868.tif 000041
５０mL丸底フラスコで、中間体８(０.０９ｇ、０.１７mmol)およびトリエチルアミン(０.０６１mL、０.４４mmol)をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、２−メトキシアセチルクロライド(０.０４０ｇ、０.３７mmol)を室温で添加した。混合物を１０分間撹拌した、Ｎ１−エチル−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.０８２mL、０.５２mmol)を添加し、得られた混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物ＤＣＭで総量２５mlになるまで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ(２×２０ml)および塩水(１０ml)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１０５mgの(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１−[(メトキシアセチル)オキシ]−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸を黄色固体として得た。APCI-MS m/z:587 [MH+]。
得られたカルボチオ酸(０.０５ｇ、０.０９mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン(０.０４２mL、０.２６mmol)をジオキサン(３mL)に溶解し、ＤＭＦ中のブロモフルオロメタンの６０％溶液(０.０３２ｇ、０.１７mmol)を室温で添加した。得られた混合物を６０分間撹拌し、揮発物を真空で除去し、残留物をＣＨ３ＣＮ(３ml)に懸濁し、水(１ml)を添加した。懸濁液を濾過し、溶液分取ＨＰＬＣ−カラムに注入した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、１２mgの所望の化合物を白色固体として得た。APCI-MS m/z:619 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.42 (3H, m), 7.16 (2H, t), 6.17 (1H, s), 6.01-5.76 (2H, m), 4.45 (1H, bs), 4.12 (2H, s), 3.46 (3H, s), 3.50-3.38 (1H, m), 3.31 (1H, d), 2.78 (1H, d), 2.59 (1H, t), 2.47-2.18 (4H, m), 1.95-1.81 (2H, m), 1.75-1.64 (1H, m), 1.63-1.51 (1H, m), 1.40 (3H, s), 1.39-1.29 (2H, m), 1.11 (3H, s), 1.04 (3H, d)。
【０１２６】
実施例７
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化４０】
0005739868.tif 000042
本化合物を、実施例２について記載した方法に従い、中間体１４から出発して製造した。APCI-MS m/z:586 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.09 (1H, dd), 6.12 (1H, s), 6.06-5.61 (2H, m), 4.57 (1H, bs), 3.06-2.95 (2H, m), 2.77 (1H, d), 2.54 (1H, bs), 2.37 (2H, m), 2.18-2.06 (2H, m), 2.04-1.91 (3H, m), 1.87-1.76 (1H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.54-1.41 (1H, m), 1.34 (3H, s), 1.26 (1H, d), 1.20-1.08 (7H, m), 1.01 (3H, s), 0.87 (1H, q)。
【０１２７】
実施例８
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
【化４１】
0005739868.tif 000043
本化合物を、実施例２について記載した方法に従い、中間体１５から出発して製造した。APCI-MS m/z:602 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.09 (1H, dd), 6.12 (1H, s), 6.05-5.63 (2H, m), 4.57 (1H, bs), 4.06 (2H, s), 3.46 (3H, s), 3.10-2.96 (2H, m), 2.77 (1H, d), 2.54 (1H, bs), 2.19-1.91 (5H, m), 1.90-1.77 (1H, m), 1.67-1.42 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1.26 (1H, d), 1.15-1.09 (4H, m), 1.01 (3H, s), 0.86 (1H, q)。
【０１２８】
実施例９
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化４２】
0005739868.tif 000044
本化合物を、実施例２について記載した方法に従い、中間体１６から出発して製造した。APCI-MS m/z:625 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.96 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.09 (1H, dd), 6.12 (1H, s), 6.07-5.60 (2H, m), 4.64 (1H, bs), 3.17-3.06 (1H, m), 3.03 (1H, d), 2.81 (1H, d), 2.55 (1H, bs), 2.28 (1H, d), 2.22-2.05 (3H, m), 1.96 (1H, m), 1.92-1.80 (1H, m), 1.80-1.69 (1H, m), 1.59-1.47 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.34 (1H, s), 1.15 (1H, d), 1.11 (3H, d), 1.06 (3H, s), 0.90 (1H, q)。
【０１２９】
実施例１０
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化４３】
0005739868.tif 000045
本化合物を、実施例３について記載した方法に従い、中間体１６から出発して製造した。APCI-MS m/z:632 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.96 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.09 (1H, dd), 6.12 (1H, s), 4.64 (1H, bs), 3.80 (1H, d, AB), 3.56 (1H, d, AB), 3.14-2.99 (2H, m), 2.81 (1H, d), 2.55 (1H, bs), 2.26 (1H, d), 2.22-2.10 (2H, m), 2.06 (1H, d), 1.96 (1H, m), 1.92-1.80 (1H, m), 1.79-1.67 (1H, m), 1.61-1.48 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.33 (1H, s), 1.22 (1H, s), 1.11 (3H, d), 1.07 (3H, s), 0.89 (1H, q)。
【０１３０】
実施例１１
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート
【化４４】
0005739868.tif 000046
本化合物を、実施例３について記載した方法に従い、中間体１７から出発して製造した。APCI-MS m/z:605 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.09 (1H, dd), 6.12 (1H, s), 4.58 (1H, bs), 3.78 (1H, d, AB), 3.56 (1H, d, AB), 3.02 (1H, d), 2.96 (1H, m), 2.77 (1H, d), 2.54 (1H, bs), 2.19-2.06 (2H, m), 2.03-1.91 (3H, m), 1.90-1.78 (1H, m), 1.71-1.60 (2H, m), 1.54-1.41 (1H, m), 1.35 (3H, s), 1.27 (1H, d), 1.16 (1H, d), 1.12 (3H, d), 1.08-0.98 (5H, m), 0.97-0.83 (3H, m)。
【０１３１】
実施例１２
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０、１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート
【化４５】
0005739868.tif 000047
中間体２２(０.０４ｇ、０.０７mmol)をジオキサン(１mL)に溶解し、黄色溶液を得た。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.０３mL、０.１８mmol)および２−ブロモアセトニトリル(２０μL、０.０３mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶液をＣＨ３ＣＮ(１ml)および水(１ml)で希釈し、分取ＨＰＬＣカラム(ＣＨ３ＣＮ／水)に注入した。生成物含有フラクションを凍結乾燥させて、１０mgの所望の生成物を白色固体として得た。APCI-MS m/z:634 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, 1H), 8.17 (t,1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.03 (dd, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.13 (d,1H), 2.81 (m,1H), 2.42 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.77 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.48 - 1.29 (m, 5H), 0.98 (s, 3H)。
【０１３２】
実施例１３
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート
【化４６】
0005739868.tif 000048
本化合物を、実施例１２に記載の方法に従い、中間体２２およびブロモフルオロメタンから出発して製造した。APCI-MS m/z:632 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.90 - 5.80 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.14 (d, 1H), 2.81 (d, 2H), 2.41 - 2.13 (m, 5H), 2.11 - 1.77 (m, 7H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.48 - 1.27 (m, 4H), 0.95 (s, 3H)。
【０１３３】
実施例１４
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４、５、７、１０、１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート
【化４７】
0005739868.tif 000049
本化合物を、実施例１２に記載の方法に従い、中間体２２および２−ブロモエタノールから出発して製造した。APCI-MS m/z:644 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.24 (1, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 4H), 3.14 (d, 1H), 2.99 - 2.72 (m, 4H), 2.40 - 1.95 (m, 6H), 1.94 - 1.60 (m, 7H), 1.46 - 1.24 (m, 4H), 0.95 (s, 3H)。
【０１３４】
実施例１５
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
【化４８】
0005739868.tif 000050
本化合物を、実施例１２に記載の方法に従い、中間体２３および２−ブロモアセトニトリルから出発して製造した。APCI-MS m/z:639 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.03 (dd, 2H), 3.89 - 3.63 (m, 4H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.42 - 2.14 (m, 4H), 2.13 - 1.61 (m, 7H), 1.50 - 1.28 (m, 5H), 0.92 (s, 3H)。
【０１３５】
異性体混合物を得て、複数異性体をchiralpak IAカラム(ｉ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝１：１)で分離し、２個のピークを分析した。
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル
(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
上記化合物がchiralpak IAカラム(ｉ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝１：１)で最初に溶出した異性体であった。APCI-MS m/z:639 [MH+]。
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５、７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル
(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
上記化合物がchiralpak IAカラム(ｉ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝１：１)で２番目に溶出した異性体であった。APCI-MS m/z:639 [MH+]。
【０１３６】
実施例１６
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
【化４９】
0005739868.tif 000051
本化合物を、実施例１２に記載の方法に従い、中間体２３およびブロモフルオロメタンから出発して製造した。APCI-MS m/z:632 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.02 - 5.94 (m, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.62 - 3.90 (m, 4H), 3.08 - 3.26 (m, 2H), 2.71 - 2.88 (m, 3H), 2.29 - 2.41 (m, 2H), 1.97 - 2.14 (m, 6H), 1.78 - 1.96 (m, 2H), 1.61 - 1.77 (m, 1H), 1.29 - 1.48 (m, 4H), 0.90 (s, 3H)。
【０１３７】
異性体混合物を得て、複数異性体をchiralpak IAカラム(ｉ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝１：１)で分離し、２個のピークを分析した。
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｒ)／(Ｓ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
上記化合物がchiralpak IAカラム(ｉ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝１：１)で最初に溶出した異性体であった。APCI-MS m/z:632 [MH+]。
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ、４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
上記化合物がchiralpak IAカラム(ｉ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝１：１)で２番目に溶出した異性体であった。APCI-MS m/z:632 [MH+]。
【０１３８】
実施例１７
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート
【化５０】
0005739868.tif 000052
本化合物を、実施例１２に記載の方法に従い、中間体２４および２−ブロモアセトニトリルから出発して製造した。APCI-MS m/z:639 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.03 (dd, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.14 (d, 1H), 2.82 (dd, 2H), 2.40 - 2.09 (m, 6H), 2.10 - 1.61 (m, 7H), 1.50 - 1.21 (m, 5H), 0.77 (s, 3H)。
【０１３９】
実施例１８
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ、１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(Ｓ)／(Ｒ)テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート
【化５１】
0005739868.tif 000053
本化合物を、中間体２９および２−ブロモエタノールから実施例１２に記載する方法に従い製造した。得られた異性体は、Kromasil C18 HPLCカラムで２番目に溶出したものであった。APCI-MS m/z:625 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.36 (d, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.14 (m, 3H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.11 (m, 1H) 1.00 (m,1H), 0.86 (s, 3H). APCI-MS m/z:625 [MH+]。
【０１４０】
実施例１９
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート
【化５２】
0005739868.tif 000054
本化合物を、実施例１２に記載の方法に従い、中間体３０および２−ブロモアセトニトリルから出発して製造した。APCI-MS m/z:554 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.02 (dd, 2H), 4.25 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.88 - 2.64 (m, 2H), 2.41 - 1.99 (m, 5H), 1.82 - 1.57 (m, 5H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 4H)。
【０１４１】
実施例２０
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[シアノメチルオキシ]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７、１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート
【化５３】
0005739868.tif 000055
本化合物を、実施例１２に記載の方法に従い、中間体３１および２−ブロモアセトニトリルから出発して製造した。APCI-MS m/z:575 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, 1H), 8.13 (d,, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.00 (dd, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.35 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.85 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.56 (m, 5H), 1.49 - 1.31 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.19 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.76 (m, 7H)。
【０１４２】
実施例２１
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート
【化５４】
0005739868.tif 000056
本化合物を、実施例２について記載した方法に従い、中間体３２から出発して製造した。APCI-MS m/z:624 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.23 (1H, m), 7.09 (1H, dd), 6.55 (1H, m), 6.13 (1H, s), 6.09-5.58 (2H, m), 4.64 (1H, bs), 3.16-3.00 (2H, m), 2.82 (1H, d), 2.55 (1H, bs), 2.28 (1H, d), 2.21-2.05 (3H, m), 1.97 (1H, m), 1.92-1.80 (1H, m), 1.80-1.68 (1H, m), 1.60-1.46 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.33 (1H, d), 1.17-1.13 (1H, m), 1.12 (3H, d), 1.06 (3H, s), 0.90 (1H, q)。
【０１４３】
実施例２２
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルフラン−２−カルボキシレート
【化５５】
0005739868.tif 000057
本化合物を、実施例３について記載した方法に従い、中間体３２から出発して製造した。APCI-MS m/z:631 [MH+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.23 (1H, m), 7.09 (1H, dd), 6.55 (1H, m), 6.12 (1H, s), 4.64 (1H, bs), 3.82 (1H, d, AB), 3.55 (1H, d, AB), 3.13-3.01 (2H, m), 2.82 (1H, d), 2.56 (1H, bs), 2.25 (1H, d), 2.21-2.10 (2H, m), 2.06 (1H, d), 1.97 (1H, m), 1.92-1.80 (1H, m), 1.80-1.67 (1H, m), 1.59-1.48 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.32 (1H, d), 1.23-1.19 (1H, m), 1.12 (3H, d), 1.07 (3H, s), 0.89 (1H, q)。
【０１４４】
実施例２３
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化５６】
0005739868.tif 000058
本化合物を、実施例３について記載した方法に従い、中間体１４から出発して製造した。APCI-MS m/z:593 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.09 (1H, dd), 6.12 (1H, s), 4.57 (1H, bs), 3.79 (1H, d, AB), 3.56 (1H, d, AB), 3.06-2.92 (2H, m), 2.77 (1H, d), 2.54 (1H, bs), 2.37 (2H, q), 2.18-2.06 (2H, m), 2.03-1.91 (3H, m), 1.89-1.76 (1H, m), 1.67-1.55 (1H, m), 1.54-1.41 (1H, m), 1.34 (3H, s), 1.26 (1H, d), 1.20-1.09 (7H, m), 1.01 (3H, s), 0.86 (1H, q)。
【０１４５】
実施例２４
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
【化５７】
0005739868.tif 000059
本化合物を、実施例３について記載した方法に従い、中間体１５から出発して製造した。APCI-MS m/z:609 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.09 (1H, dd), 6.12 (1H, s), 4.57 (1H, bs), 4.06 (2H, s), 3.79 (1H, d, AB), 3.58 (1H, d, AB), 3.46 (3H, s), 3.07-2.95 (2H, m), 2.77 (1H, d), 2.54 (1H, bs), 2.19-2.00 (3H, m), 2.00-1.91 (2H, m), 1.88-1.77 (1H, m), 1.67-1.43 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1.25 (1H, d), 1.17 (1H, d), 1.12 (3H, d), 1.02 (3H, s), 0.86 (1H, q)。
【０１４６】
実施例２５
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート
【化５８】
0005739868.tif 000060
本化合物を、実施例２について記載した方法に従い、中間体１７から出発して製造した。APCI-MS m/z:598 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.09 (1H, dd), 6.12 (1H, s), 6.05-5.60 (2H, m), 4.58 (1H, bs), 3.07-2.93 (2H, m), 2.77 (1H, d), 2.54 (1H, bs), 2.19-2.06 (2H, m), 2.05-1.90 (3H, m), 1.90-1.78 (1H, m), 1.72-1.60 (2H, m), 1.52-1.40 (1H, m), 1.34 (3H, s), 1.27 (1H, d), 1.16-1.09 (4H, m), 1.08-0.98 (5H, m), 0.96-0.83 (3H, m)。
【０１４７】
実施例２６
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化５９】
0005739868.tif 000061
本化合物を、中間体８から、実施例５に記載の方法に従い製造した。APCI-MS m/z:610 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.43 (3H, m), 7.16 (2H, t), 6.17 (1H, s), 4.45 (1H, bs), 3.72 (2H, s), 3.40-3.26 (2H, m), 2.79 (1H, d), 2.59 (1H, t), 2.49-2.38 (3H, m), 2.38-2.18 (3H, m), 1.94-1.81 (2H, m), 1.75-1.64 (1H, m), 1.63-1.51 (1H, m), 1.40 (3H, s), 1.38-1.33 (2H, m), 1.16 (3H, t), 1.12 (3H, s), 1.01 (3H, d)。
【０１４８】
実施例２７
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
【化６０】
0005739868.tif 000062
本化合物を、中間体８から、実施例６に記載の方法に従い製造した。APCI-MS m/z:626 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.42 (3H, m), 7.16 (2H, t), 6.18 (1H, s), 4.46 (1H, bs), 4.12 (2H, s), 3.73 (2H, s), 3.45 (3H, s), 3.42-3.26 (2H, m), 2.79 (1H, d), 2.59 (1H, t), 2.45-2.18 (4H, m), 1.95-1.81 (2H, m), 1.75-1.64 (1H, m), 1.63-1.51 (1H, m), 1.40 (3H, s), 1.39-1.32 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
【０１４９】
実施例２８
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化６１】
0005739868.tif 000063
本化合物を、中間体８から、実施例６に記載の方法に従い製造した。APCI-MS m/z:642 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.50-7.43 (3H, m), 7.17 (2H, t), 6.19 (1H, s), 6.04-5.76 (2H, m), 4.51 (1H, bs), 3.56-3.44 (1H, m), 3.37 (1H, d), 2.81 (1H, d), 2.68-2.50 (2H, m), 2.46-2.25 (3H, m), 2.01-1.85 (2H, m), 1.80-1.68 (1H, m), 1.63-1.51 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.39 (1H, m), 1.33 (1H, bs), 1.17 (3H, s), 1.09 (3H, d)。
【０１５０】
実施例２９
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート
【化６２】
0005739868.tif 000064
本化合物を、中間体８から、実施例６に記載の方法に従い製造した。APCI-MS m/z:649 [MH+]。
【０１５１】
実施例３０
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(６−フルオロピリジン−３−イル)−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
【化６３】
0005739868.tif 000065
本化合物を、中間体５から、実施例１に記載の方法に従い製造した。APCI-MS m/z:627 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, s), 7.99 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.07 (1H, dd), 6.18 (1H, s), 4.45 (1H, bs), 4.12 (2H, s), 3.73 (2H, s), 3.45 (3H, s), 3.42-3.27 (2H, m), 2.81 (1H, d), 2.61 (1H, t), 2.44-2.32 (2H, m), 2.31-2.18 (2H, m), 1.96-1.82 (2H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.65-1.51 (1H, m), 1.41 (3H, s), 1.40-1.34 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
【０１５２】
ヒトグルココルチコイド受容体(ＧＲ)アッセイ
本アッセイは、Panvera/Invitrogen(Part number P2893)の市販キットを利用する。本アッセイ技術は、蛍光偏光に基づく。本キットは、組み換えヒトＧＲ(Panvera, Part number P2812)、FluoromoneＴＭ標識トレーサー(GS Red, Panvera, Part number P2894)およびStabilizing Peptide 10X(Panvera, Part number P2815)を使用する。ＧＲおよびStabilizing Peptide試薬を−７０℃で貯蔵し、GS Redは−２０℃で貯蔵する。１Ｍ  ＤＴＴ(Panvera, Part number P2325, −２０℃で貯蔵)およびGR Screening buffer 10X(Panvera, Part number P2814, 最初は−７０℃で貯蔵するが、一度溶かしたら室温で貯蔵)もまた本キットに含まれる。全ての試薬について凍結／融解の繰り返しを避ける。GR Screening buffer 10Xは、１００mMリン酸カリウム、２００mMモリブデン酸ナトリウム、１mM  ＥＤＴＡおよび２０％ＤＭＳＯを含む。
【０１５３】
１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物(１μL)および対照(１μL)を、黒色ポリスチレン３８４ウェルプレート(Greiner low volume black flat-bottom, part number 784076)に添加した。０％対照は１００％ＤＭＳＯであり、１００％対照は１０μM  デキサメサゾンであった。背景溶液(８μL；アッセイ緩衝液10X、Stabilizing Peptide、ＤＴＴおよび氷冷ＭＱ水)を背景ウェルに添加した。GS Red溶液(７μL；アッセイ緩衝液10X、Stabilizing Peptide、ＤＴＴ、GS Redおよび氷冷水)を背景ウェル以外の全ウェルに添加した。ＧＲ溶液(７μL；アッセイ緩衝液10X、Stabilizing Peptide、ＤＴＴ、ＧＲおよび氷冷水)を全ウェルに添加した。プレートを密閉し、暗所で、室温で２時間インキュベートした。プレートを、Analyst plate reader (LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)または蛍光偏光を読み取ることができる他の類似のプレートリーダーで読んだ(励起波長５３０nm、放出波長５９０nmおよびダイクロイックミラー５６１nm)。ＩＣ５０値をXLfit model 205を使用して計算しており、表１に示す。
【０１５４】
【表２】
0005739868.tif 000066