(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ溶液による、中性子照射された99MoO3ペレットの溶解、ケトン系有機溶剤による溶解液からの99mTc抽出、99mTc含有ケトン系有機相と水相の分離、分離された99mTc含有ケトン系有機相を連続した、一段目が塩基性アルミナカラムで、二段目が酸性アルミナカラムである2種類の異なったアルミナカラムを介して、99Moなどを含む不純物の除去及び99mTcの吸着、並びに99mTc吸着酸性アルミナカラムから生理食塩水を用いて溶離する段階とから成る高濃度テクネチウム- 99m溶液の製造方法において、
前記アルカリ溶液が、6M-NaOH溶液又は6M-KOH溶液であることを特徴とする高濃度かつ高放射能をもつテクネチウム- 99m溶液の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の製造方法において、前記酸性アルミナカラムに使用するアルミナとして、粒子径が均一なアルミナを0.1M-HNO3中で24時間以上処理した酸性アルミナを使用することを特徴とする高濃度かつ高放射能をもつテクネチウム-99m溶液の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の製造方法において、前記2種類の異なったアルミナカラムのうち、99mTcを吸着する酸性アルミナカラムの径がφ10〜14mmの範囲にあることを特徴とする高濃度かつ高放射能をもつテクネチウム-99m溶液の製造方法。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法において、前記ケトン系有機溶媒がメチルエチルケトン溶液であることを特徴とする高濃度かつ高放射能をもつテクネチウム-99m溶液の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にテクネチウム-99m(99mTc)製剤の利用を目的として、高濃度かつ高放射能をもつ99mTc溶液を、短時間で大量に得るための製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
99mTcは核医学診断のために世界で幅広く利用されている。その99mTcは、通常、親核種であるモリブデン-99（99Mo）を吸着させたジェネレータから得られる。薬剤メーカーでは大型のジェネレータを使用して99mTc製剤を製造しているが、病院などでは小型のジェネレータを使用して99mTc製剤を製造するか（例えば、特許文献１を参照）、薬剤メーカーから直接99mTc製剤として供給を受けて利用している。
【０００３】
99mTcはその親核種である99Moのβ-崩壊により生成されるが、従来の99Mo製造法では、濃縮ウランを原料とし、原子炉で照射（以下、(n,f)法）を行い、複雑な工程を経て、99Moを抽出している。98Mo(n,γ)99Mo反応（以下、（n,γ）法）により製造された99Mo から100 Ci(3.7TBq)を超える大量の99mTcを商業レベルで製造する方法の概要が非特許文献１に記載されている。その概要は、「三酸化モリブデンに中性子を照射した250g（比放射能1Ci(3.7x1010Bq)/gMoO3）をKOH溶液に溶解する。その溶液は、還元による沈殿を防ぐため90〜95℃の環境下で空気バブリングされ、MEKを加えて、バブリングによる撹拌でメチルエチルケトン(MEK)に99mTcを抽出する。この抽出液を水相と分離して蒸発容器に移し、加熱によりMEKを蒸発・乾固する。残った99mTcは、生理食塩水で溶解し、製品とする。」という内容になっている。
【０００４】
また、非特許文献２には、本発明の製造方法を実施するための製造装置の基本となる、実験室規模の99mTc製造装置が開示されている。この文献に開示された製造装置では、高品質の99mTcを抽出するため、装置の最終段に、直列接続された塩基性アルミナカラムと酸性アルミナカラムを備えている。ここには、塩基性アルミナカラムでは、99Moなどの不純物を除去し、99mTcを酸性アルミナカラムに吸着させた後、水で酸性アルミナカラムからMEKを除き、生理食塩水で99mTcを溶離することができる旨示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１１−１０５５６７
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】R.E.BOYD, Radiochimica Acta, 30, 123-145(1982).
【非特許文献２】Sankha Chattopadhyay, et. al., Appl. Radiat. Isot, 68, 1-4(2010).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
99mTcの親核種の99Moは、現状、原子炉内での235Uの核分裂を利用する(n,f)法により、生産されている。この(n,f)法は、370 TBq・g-1以上の高い比放射能の99Moが得られる反面、核燃料を扱うこと、多種・多量に生成する核分裂生成物から99Moを分離しなければならないこと、ウランを含む大部分の核分裂生成物がそのまま放射性廃棄物となることなどの欠点を持っている。
【０００８】
そのため、本発明では、99Moを得るための方策の１つとして、原子炉内で98Moの中性子捕獲反応を利用する中性子放射化法を採用する。この方法は、天然のMo中に約24%存在する98Moと中性子との(n,γ)法を利用するもので、製造工程が簡単、放射線の遮蔽が容易、放射性廃棄物の発生が少ないなどの長所がある反面、得られる99Moの比放射能が74 GBq・g-1前後と、(n,f)法に比べて4桁も低いという欠点がある。そのため、小型ジェネレータとして使うために、かなりの工夫が必要となり、その利用は限られている。そこで考え出されたのが、薬剤メーカーで製造される99mTc製剤用の、大量かつ高濃度の99mTcを、(n,γ)法から得ようとするものである。
【０００９】
（n,γ）法により100 Ci(3.7TBq)を超える大量の99mTcを商業レベルで製造する製造方法の概要が先に説明した非特許文献１に記載されているが、この方法は、抽出後の99mTc を含んだMEKの蒸発操作に長時間要し、かつ、MEKの相分離の際、水相が僅量混入することにより得られる製品が若干着色してしまう恐れもある。そのため、この蒸発操作を避ける方法が望まれている。
【００１０】
また、先に説明した非特許文献２の製造装置は、水相を除去する機能を有するアルミナカラムを使用していることから、得られる製品が着色されることもなく、高品質の99mTc溶液が得られるが、まだ実験室規模の装置であって、すなわち高々500 mCi(18.5 GBq)の取り扱いに過ぎず、短時間で、大量かつ高濃度の99mTcを生産するためには、様々な研究開発が求められている。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、上記従来技術によって時間当たり製造される99mTc溶液の量及び濃度を格段に超え、実用に供することができる、高濃度かつ高放射能をもつ99mTc溶液を、短時間で大量に得るための製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本願発明者は、従来開発された製造装置と類似の製造装置を使用し、その製造方法に抜本的な改良、すなわち、三酸化モリブデン(MoO3)を溶解する溶液のアルカリ濃度を高める、好ましくは、99mTcを抽出するに際用いるケトン系有機溶剤量を減量する、さらに、好ましくは、粒子径が均一なアルミナを0.1M-HNO3中で24時間以上処理した酸性アルミナを使用する、さらに、好ましくは、酸性アルミナを充填するカラムをφ10〜14mmにすることにより、従来のGBq単位とは異なるTBqの単位の99mTcを得ることに成功した。実際には、99mTcと同族で化学的性質が類似しているレニウム（Re）を利用して、大量かつ高濃度の99mTc溶液を得るための製造方法を明らかにした。これにより、2.5TBq(69Ci)から36TBq(966 Ci)までの99mTcを製造することができるようになった。
【００１３】
具体的には、本発明の一つの観点に係る高濃度99mTc溶液の製造方法では、アルカリ溶液による照射されたMoO3ペレットの溶解、ケトン系有機溶剤による溶解液からの99mTc抽出、99mTc含有ケトン系有機相と水相の分離、分離された99mTc含有ケトン系有機相を連続した2種類のアルミナカラム（一段目が塩基性アルミナカラム、二段目が酸性アルミナカラム）を介した、99Moなどを含む不純物の除去及び99mTcの吸着濃縮、並びに99mTc吸着酸性アルミナカラムから生理食塩水を用いて溶離する段階とから成る高濃度テクネチウム- 99m溶液の製造方法において、前記アルカリ溶液が、6M-NaOH溶液又は6M-KOH溶液であり、これによって、99mTc溶液の品質を最高に保ちながら、生産効率を最大としている。
【００１４】
上述の製造方法においては、酸性アルミナカラムに使用するアルミナとして、粒子径が均一なアルミナを0.1M-HNO3中で24時間以上処理した酸性アルミナを使用することが好ましい。
【００１５】
上述の製造方法においては、さらに、前記2種類の異なったアルミナカラムのうち、99mTcを吸着する酸性アルミナカラムの径がφ10〜14mmの範囲にあることが好ましい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の方法によれば、99MoO3ペレットを溶解させるアルカリ溶液として、6M-NaOH溶液又は6M-KOH溶液を用いることで、99MoO3ペレットの溶解に使用する液量を最小に抑えられ、生産の効率化が図れる。
【００１７】
また、本発明によれば、従来のGBqの単位とは大きく異なる2.5TBq(69Ci)から36TBq(966 Ci)規模の高濃度かつ高放射能をもつ99mTcを、短時間で大量に抽出分離・濃縮でき、（n,f）法により製造した99Moから得られる99mTc溶液と同等の放射能濃度の99mTc溶液を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】99Mo/99mTc抽出分離・濃縮装置の概念図。
【図２】アルミナカラムを用いたReの溶離曲線を示す図。
【図３】99mTc換算放射能と回収率との関係を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明では、99MoO3ペレットを溶解した溶解液から99mTcを直接MEKに抽出分離する従来の方法と、アルミナカラムを用いて99mTcを精製し、濃縮する従来の方法を組み合わせた、99mTc製造装置を使用し、99mTcの製造過程において使用される各種液体の成分や液量を最適化することで、高品質を保持しながら、高効率に99mTcを分離し、濃縮するようにしている。
【００２０】
本装置の概念設計及び実用化のために、各系統におけるシステム設計を行った。以下にその実施例を示す。ここでは、99MoO3ペレットを溶解するためのアルカリ溶液としてNaOHを使用し、溶解液から99mTcを抽出するための溶液としてメチルエチルケトン(MEK)を使用した。しかし、前述の特許文献１にも説明されているように、NaOHの代わりに同様の機能を有するKOHを使用しても良く、MEKの代わりにアセトンなどの他のケトン系有機溶媒を使用しても良い。
【実施例】
【００２１】
図１は、本発明に係る99Mo/99mTc抽出分離・濃縮装置の概念図を示したものである。本装置は、主に99MoO3ペレット溶解槽10、99mTc抽出槽20、99mTc分離槽30、不純物除去カラム40及び99mTc濃縮カラム50から構成されている。さらに各槽には洗浄ライン等を設け、99mTc製剤の抗体標識の妨害となる不純物を除去できる構造になっている。
【００２２】
三角フラスコ、スターラなどで構成される99MoO3ペレット溶解槽10では、中性子照射された99MoO3ペレットを、スターラを用いてアルカリ溶液中で溶解する構造となっている。また、99mTc抽出槽20では、攪拌機により効率よく99Mo溶解液から99mTcをMEKへ直接抽出できる構造となっている。次に、得られた99mTc含有MEK相は、分液ロート等で構成される99mTc分離槽30に移され99mTc含有MEK相とアルカリ溶液の水相を分離し、99mTc含有MEK相のみを採取できる構造となっている。塩基性アルミナが充填された不純物除去カラム40では、99mTc含有MEK中に含まれる99Moなどの不純物が除去される。酸性アルミナが充填された99mTc濃縮カラム50では、99mTc含有MEK相から99mTcを吸着させ、その後、少量の生理99mTc食塩水で溶離し、濃縮する構造となっている。
【００２３】
ここで、以下の試験においては、上述の酸性アルミナとして、粒子径が均一なアルミナを0.1M-HNO3中で24時間以上処理した酸性アルミナを使用した。なお、そのような酸性アルミナを充填する99mTc濃縮カラム50の径は、99mTcの吸着効率を良くし、かつ少量の生理食塩水で効率良く99mTcを溶離させるため、φ10〜14mmの範囲にあることが好ましい。
1)NaOHによるMoO3溶解試験
【００２４】
99MoO3ペレット溶解槽10において、中性子照射されたMoO3ペレットのNaOH溶液による溶解条件を決定するためのMoO3溶解試験を行った。まず、NaOH濃度を順次変えMEKと混合し、5分間攪拌した。その水相とMEK相の界面状態等から考察し、NaOHの濃度は6Mに決定した。このアルカリ溶液の濃度は7Mや8Mなど高い値ほど全体の体積を低減でき、システムを小型化できるので好ましいが、実験結果から6Mを超えると溶解後、沈殿が生じ始めるため、6Mが最適であることがわかった。
【００２５】
次に、MoO3を溶解するために必要な6M-NaOH量を決定するため、6M-NaOHの液 量を順次変えMoO3を溶解した。その結果、MoO3の量50gに対し100mlの割合が適当であった。
2)MEKによる溶媒抽出試験
【００２６】
99mTc抽出槽20において、溶解液からMEKによる99mTc抽出条件を決定するための溶媒抽出試験を行った。アルカリ溶液と液量を順次変えたMEKを混合し、5分間攪拌した。水相とMEK相をそれぞれ分離回収し容量を測定した。その結果、6M-NaOH 300mlに対し、MEK 60mlの時にMEK相の90%以上を回収できることが確認できた。即ち、6M-NaOH溶液:MEK=5:1の割合で、99mTcをMEK相に効率的に分離・濃縮することができた。このようにNaOHの濃度を最適化することで、必要とするMEKの量を低減することができる。
3）アルミナカラムからのレニウム(Re)溶離試験
【００２７】
Tcと同族であるReを用いた、Re溶離試験を行った。99mTcの放射能2.5TBq(69Ci)から36TBq(966Ci)相当のReを使用した。6M-NaOH 150mlにReを溶解した溶液にMEK 30mlを混合し溶媒抽出した。Re含有MEKを塩基性アルミナカラム、酸性アルミナカラムの順に通液した。これらのカラムにはアルミナがそれぞれ5g充填されている。Reを吸着した酸性アルミナカラムに、流速約1ml/minで生理食塩水を通液しReを溶離した。
【００２８】
そのRe溶離曲線を図２に、99mTc換算放射能と回収率との関係を図３に示す。図２は、次のようにして得た結果を示している。すなわち、９９ｍTcの放射能2.5TBq〜36TBqに対応したRe含有アルカリ溶液をそれぞれMEKで５分間溶媒抽出し、30分静置後、MEK相を塩基性アルミナで精製して酸性アルミナでReを吸着させる。酸性アルミナに吸着したReは、生理食塩水で溶離する。その過程で、2mlまたは3mlずつ生理食塩水を酸性アルミナに通水し、その回収液をICP-AESでRe量を定量する。その回収作業を合計30mlまで行った結果を示す。縦軸のRe溶離率は、はじめに添加したRe量に対する溶離されたRe量の割合（%）である。また、図３の回収率と放射能の関係を示したグラフは、９９ｍTcの放射能2.5TBq〜36TBqに対応したそれぞれのRe量に対して、どれだけの回収率が得られたかを示している。
【００２９】
溶離曲線を元に、初期の溶出液3mlを捨て、4mlから15mlの計12mlの溶出液を採取した。この結果、80%以上の回収率でReを回収できること、回収したReすなわち99mTcの濃度が元の99Mo溶液と比較して10倍以上の99mTc溶液が得られることを確認できた。すなわち、放射能2.5TBq(69Ci)から50TBq(966Ci)の 99mTcを 80%以上回収することが可能である。
【００３０】
これまで、99mTc を抽出したMEKの蒸発操作は長時間を要した。さらに、MEK相と水相との分離回収の際、水相がMEK相に僅量混入することにより製品が若干着色してしまう恐れがあった。そのため、これを避ける方法として、99mTc を含んだMEKをアルミナカラムにて精製・濃縮することにより、製品の着色現象を回避でき、操作が簡便で、短時間で処理できることが特徴である。
【００３１】
また、本法と類似の手法については、これまで18.5 GBq(500mCi)程度でしか行われていなかったが、本法では、99mTcと同族で化学的性質が同じであるReを使用してその吸着及び溶離性能を明らかにし、これにより、2.5TBq(69Ci)から36TBq(966Ci)までの大量の放射能の99mTc製品の製造に適用可能であることが実証された。
【符号の説明】
【００３２】
１０…99Moペレット溶解槽
２０…99mTc抽出槽
３０…99mTc分離槽
４０…不純物除去カラム
５０…99mTc濃縮カラム
【図１】
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【図２】
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【図３】
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