(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）
【化３６７】
0005746975.tif 000378
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
基Ｊは、
【化３７３】
0005746975.tif 000379
からなる群から選択され、
ここで、
（ａ）Ｗ１がＯであり、Ｗ２およびＷ３がＣＲ１Ｒ２であるか、
（ｂ）Ｗ１およびＷ２がＣＲ１Ｒ２であり、Ｗ３がＯであり、
（ｃ）Ｗ１’がＯまたはＳであり、Ｗ２’およびＷ３’がＣＲ１であるか、
（ｄ）Ｗ１’がＮＨであり、Ｗ２’がＮであり、Ｗ３’がＣＲ１であるか、
（ｅ）Ｗ１’がＯであり、Ｗ２’がＣＲ１であり、Ｗ３’がＮであり、
環Ｑは、アリール、
【化３７４】
0005746975.tif 000380
からなる群から選択され、
式中、Ｑは、任意に、（Ｒ６）ｋにより置換され、
Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３は、Ｃであり、
−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＤ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）ｑ−であり、任意に、ｑが１、２、３または４である場合、１つの−（ＣＲ４Ｒ５）−が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、または−フェニル−により置換され、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２からなる群から選択され、
それぞれのＺは独立して、Ｈ、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、重水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、オキソ、アルコキシ、置換アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され、任意に、Ｒ１およびＲ２は環化して、Ｃ３−７ヘテロシクリル、置換Ｃ３−７ヘテロシクリル、スピロＣ３−７ヘテロシクリル、置換スピロＣ３−７ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、スピロＣ３−７シクロアルキル、またはスピロ置換Ｃ３−７シクロアルキルを形成することができ、
それぞれのＲ３は独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲｂ、アリール、置換アリール、へテロアリール、置換へテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
それぞれのＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、重水素、フルオロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群から選択され、任意に、Ｒ４およびＲ５は環化して、Ｃ３−７ヘテロシクリル、置換Ｃ３−７ヘテロシクリル、スピロＣ３−７ヘテロシクリル、置換スピロＣ３−７ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、スピロＣ３−７シクロアルキル、またはスピロ置換Ｃ３−７シクロアルキルを形成することができ、
それぞれのＲ６は独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、へテロアリール、置換へテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され、
それぞれのＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、へテロアリール、および置換へテロアリールからなる群から選択され、
下付き文字ｋは、０、１、２、または３であり、
下付き文字ｍは、０、１、２、または３であり、
下付き文字ｑは、１、２、３、または４である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｂ）
【化３７０】
0005746975.tif 000381
の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｗ１がＯであり、Ｗ３がＣＲ１Ｒ２である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（Ｃ）：
【化３７１】
0005746975.tif 000382
の請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＤ２−Ｏ−である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｌ中の下付き文字ｑは、２または３である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
下付き文字ｑは、２である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＯＺである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｚは、Ｈである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
下付き文字ｍは、１または２であり、それぞれのＲ３は独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
それぞれのＲ３は独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２は、両方とも−ＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
下付き文字ｋは、０、１、または２である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
それぞれのＲ６は独立して、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、および−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
環Ｑは、
【化３７５】
0005746975.tif 000383
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２９）、
３−（４−（（２，２−ジメチルクロマン−８−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（３１）、
３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（３２）、
２−メチル−３−（４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（３３）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３５）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（３６）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３８）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（３９）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（４０）、
３−（３−クロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４１）、
３−（３，５−ジクロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４２）、
３−（３，５−ジクロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（４４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４５）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４６）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４７）、
２−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（４８）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４９）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（５０）、
２−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５１）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（５２）、
２−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５３）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（５４）、
３−（２−クロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５５）、
２−（３，５−ジフルオロ４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（５６）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５７）、
３−（３−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５８）、
３−（４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５９）、
２−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（６０）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６１）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６２）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（６３）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（６４）、
２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（６５）、
２−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（６６）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（６８）、
３−（４−（（２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６９）、
２−（２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）酢酸（７０）、
３−（４−（（５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（７１）、
３−（４−（（５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（７２）、
３−（４−（（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（７３）、
３−（４−（（６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−８−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（７４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（７５）、
３−（２−クロロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７６）、
３−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７７）、
３−（２，６−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７８）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（７９）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（８０）、
３−（２−クロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−プロパン酸（８１）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）−プロパン酸（８２）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（８４）、
３−（２−ブロモ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−メトキシフェニル）プロパン酸（８５）、
３−（２−ブロモ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−メトキシフェニル）プロパン酸（８６）、
２−（（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）チオ）−酢酸（８７）、
２−（（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）チオ）−酢酸（８８）、
（Ｅ）−３−（２−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）アクリル酸（８９）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（９０）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（９１）、
３−（７−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸（９２）、
３−（７−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸（９３）、
（Ｒ）−３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９４）、
（Ｓ）−３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９５）、
３−（４−（（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９６）、
３−（４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９７）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−エトキシプロパン酸（９８）、
２−（４−（２−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）フェノキシ）酢酸（９９）、
３−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）プロパン酸（１００）、
３−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）プロパン酸（１０１）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（１０２）、
３−（５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（１０３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−３−フルオロフェニル）プロパン酸（１０４）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（１０５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０６）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１０７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１０８）、
３−（４−（（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０９）、
３−（４−（（５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１０）、
３−（４−（（５−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１１）、
３−（４−（（５−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１２）、
３−（４−（（５−（３−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１３）、
３−（４−（（５−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１４）、
３−（４−（（５−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１５）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１６）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１７）、
３−（４−（（５−（ジエチルアミノ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１８）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１９）、
３−（４−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２０）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２１）、
２−（３，５−ジフルオロ４−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２２）、
２−（５−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１２３）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２５）、
（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２６）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（１２７）、
２−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２８）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１２９）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（６−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３０）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３１）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）酢酸（１３２）、
２−（４−（（４−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェノキシ）酢酸（１３３）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェノキシ）酢酸（１３４）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１３５）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３６）、
３−（４−（（５−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１３８）、
３−（４−（（５−エトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１３９）、
３−（４−（（５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４０）、
５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１４１）、
５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１４２）、
６−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−ナフトエ酸（１４３）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１４４）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１４５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エトキシフェニル）プロパン酸（１４６）、
３−（２−エトキシ−４−（（５−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１４７）、
３−（４−（（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）プロパン酸（１４８）、
３−（４−（（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４９）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）プロパン酸（１５０）、
３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１５１）、
３−（４−（（５−アセトアミド−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５２）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５３）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾフラン−７−イル）プロパン酸（１５４）、
２−アセトアミドエチル３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロパン酸メチル（１５５）、
３−（４−（（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパン酸（１５６）、
３−（４−（（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパン酸（１５７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５８）、
３−（４−（（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５９）、
２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１６０）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１６１）、
２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１６２）、
３−（２−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１６３）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロピルフェニル）プロパン酸（１６４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（１６５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロピルフェニル）プロパン酸（１６６）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）プロパン酸（１６７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（１６８）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）プロパン酸（１６９）、
（Ｒ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７０）、
（Ｓ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７１）、
（Ｒ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７２）、
（Ｓ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７３）、
３−（４−（（３，３−ジジュウテリオ−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７４）、
３−（４−（（３，３−ジジュウテリオ−５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７５）、
３−（４−（（３，３−ジジュウテリオ−５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７６）、
３−（４−（（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７７）、
３−（４−（（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７８）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（１７９）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８０）、
２−（５−（（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１８１）、
２−（６−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル）酢酸（１８２）、
２−（６−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル）酢酸（１８３）、
３−（３−クロロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８４）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１８５）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１８６）、
３−メチル−３−（４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１８７）、
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８８）、
４−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１８９）、
４−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９０）、
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１９１）；
２−（５−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１９２）、
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１９３）、
２−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１９４）、
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１９５）、
４−（４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９６）、
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９７）、
４−（３，５−ジフルオロ４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９８）、
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１９９）、
４−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルブタン酸（２００）、
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルブタン酸（２０１）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２０２）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２０３）、
（Ｓ）−２−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０４）、
（Ｓ）−２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２０６）、
（Ｒ）−２−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０７）、
（Ｒ）−２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０８）、
２−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（２０９）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２１０）、
４−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（２１１）、
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（２１２）、
２−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２１３）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２１４）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２１５）、
２−（５−（（２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２１６）、
（Ｒ）−２−（５−（（６−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２１７）、
３−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２１８）、
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（２１９）、
２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２２０）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２２１）、
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）プロパン酸（２２２）、
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（２２３）、
３−（２−クロロ−４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２４）、
３−（２−クロロ−４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２５）、
３−（２，６−ジクロロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２６）、
３−（２，６−ジクロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２７）、
２−（２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２２８）、
２−（２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２２９）、
２−（２−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２３０）、
２−（２−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２３１）、
３−（２−エチル−４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２３２）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３６）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３８）、
２−（２−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２３９）、
２−（２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）酢酸（２４０）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２４１）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２４２）、
３−（５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（２４３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸（２４４）、
３−（２−エチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２４５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−３−フルオロフェニル）プロパン酸（２４６）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１−イル）プロパン酸（２４７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１−イル）プロパン酸（２４８）、
３−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２４９）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）プロパン酸（２５０）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２５１）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２５２）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−ペンチルフェニル）プロパン酸（２５３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−ペンチルフェニル）プロパン酸（２５４）、
３−（２−エチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２５５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２５６）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−エチルフェニル）プロパン酸（２５７）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２５８）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２５９）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２６０）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸（２６１）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸（２６２）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−エチルフェニル）プロパン酸（２６３）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２６４）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２６５）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２６６）、
３−（２−ブチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２６７）、
３−（２−ブチル−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（２６８）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２６９）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（２７０）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（２７１）、
３−（２−エチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（２７２）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（２７３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸（２７４）、
３−（３−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２７５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−エチルフェニル）プロパン酸（２７６）、
３−（３−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２７７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−エチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２７８）、
３−（２−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２７９）、
３−（３−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２８０）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２８１）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２８２）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３，５−トリメチルフェニル）プロパン酸（２８３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３，５−トリメチルフェニル）プロパン酸（２８４）、
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２８５）、
２−（５−（（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジル）オキシ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２８６）、
２−（５−（（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２８７）、
２−（５−（（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２８８）、
３−（４−（（１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２８９）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２９０）、
２−（６−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンゾフラン−３−イル）酢酸（２９１）、
２−（７−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）酢酸（２９２）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２９３）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド（２９４）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチルペンタン酸（２９５）、
３−（４−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２９６）、および
３−（２−エトキシ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２９７）からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
【請求項１９】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される、疾患または病態を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２０】
前記疾患は、ＩＩ型糖尿病である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
血中グルコースを低下させるための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２２】
細胞中のＧＰＲ１２０活性を調節するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される、疾患または病態を治療するための組成物。
【請求項２４】
前記疾患は、ＩＩ型糖尿病である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、血中グルコースを低下させるための組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、細胞中のＧＰＲ１２０活性を調節するための組成物。
【請求項２７】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＤ２−Ｏ−である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＯＺである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
ＺがＨである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
真性糖尿病は、Ｉ型およびＩＩ型の真性糖尿病の２種の臨床的症候群に分類することができる。Ｉ型糖尿病、またはインスリン依存性真性糖尿病は、インスリンを産生する、膵臓ランゲルハンス島（以下、「膵島細胞」または「島細胞」と称される）のベータ細胞の極度の減少を特徴とする、慢性自己免疫疾患である。これらの細胞が次第に破壊されるにつれて、分泌されるインスリンの量が減少し、分泌量が正常血糖（正常な血中グルコースレベル）に必要とされるレベル未満に低下すると、最終的には高血糖（異常に高いレベルの血中グルコース）に至る。この免疫応答に対する正確な誘因は知られていないが、Ｉ型糖尿病を有する患者は、膵臓ベータ細胞（以下「ベータ細胞」）に対する高レベルの抗体を有する。しかし、高レベルのこれらの抗体を有する全ての患者がＩ型糖尿病を発症するわけではない。
【０００２】
ＩＩ型糖尿病、または非インスリン依存性真性糖尿病は、筋肉、脂肪、および肝細胞が、インスリンに正常に応答できない場合に発症する。この応答の失敗（インスリン抵抗性と称される）は、これらの細胞上のインスリン受容体の数の減少か、あるいは細胞内のシグナリング経路の機能障害、またはその両方による可能性がある。ベータ細胞は、病初では、それらのインスリン産出量を増加することによって、このインスリン抵抗性を補う。やがて、これらの細胞が、正常なグルコースレベルを維持するのに十分なインスリンを産生することができなくなり、ＩＩ型糖尿病への進行を示す（非特許文献１）。
【０００３】
ＩＩ型糖尿病を特徴付ける空腹時高血糖は、インスリン抵抗性およびベータ細胞機能障害の障害が組み合わされた結果生じる。ベータ細胞異常には２つの構成要素があり、第１の構成要素は、（低い、非刺激性のグルコース濃度の存在下で生じる）基礎インスリン放出の上昇であり、肥満の、インスリン抵抗性前糖尿病段階、ならびにＩＩ型糖尿病で認められる。第２の構成要素は、高血糖性負荷試験に応答して、既に上昇している基礎産出量を超えてインスリン放出を増加できないことである。この障害は、前糖尿病段階では存在せず、正常血糖のインスリン抵抗性状態から明らかな糖尿病への移行を定義すると見られる。現在、糖尿病は治癒しない。糖尿病に対する従来の治療は非常に限定されており、血中グルコースレベルを管理して、合併症を最小限に抑えるか、または遅延させるための試みに集中している。現在の治療は、インスリン抵抗性（メトホルミン、チアゾリジンジオン（「ＴＺＤ」））、またはベータ細胞からのインスリン放出（スルホニル尿素、エクセナチド）のいずれかを標的としている。スルホニル尿素、およびベータ細胞を脱分極させることによって作用する他の化合物には、循環グルコースレベルとは無関係にインスリンを分泌させるため、低血糖の副作用がある。承認薬の１つであるＢｙｅｔｔａ（エクセナチド）は、高グルコースの存在下のみでインスリン分泌を刺激するが、経口利用できず、注入する必要がある。Ｊａｎｕｖｉａ（シタグリプチン）は、別の最近承認された薬物であり、インクレチンホルモンの血中レベルを増加させ、インスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させ、またあまり十分には特徴付けられていない他の作用を有する。しかしながら、Ｊａｎｕｖｉａおよび他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、他のホルモンおよびペプチドの組織中レベルにも影響を及ぼす場合があり、このより広範な効果の長期的結果は、まだ十分には調査されていない。インスリン分泌をグルコースに依存する様式で刺激する経口薬の必要性が満たされていない。
【０００４】
進行性のインスリン抵抗性およびインスリンを分泌する膵臓ベータ細胞の減少が、ＩＩ型糖尿病の主要な特徴である。通常、筋肉および脂肪のインスリン感受性の低下は、ベータ細胞からのインスリン分泌の増加によって補われる。しかしながら、ベータ細胞の機能および質量の減少は、インスリン欠乏、そして糖尿病を引き起こす（Ｋａｈｎ  ＢＢ，Ｃｅｌｌ  ９２：５９３−５９６，１９９８、Ｃａｖａｇｈａｎ  ＭＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０６：３２９−３３３，２０００、Ｓａｌｔｉｅｌ  ＡＲ，Ｃｅｌｌ  １０４：５１７−５２９，２００１、Ｐｒｅｎｔｋｉ  Ｍ  ａｎｄ  Ｎｏｌａｎ  ＣＪ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６：１８０２−１８１２（２００６）、およびＫａｈｎ  ＳＥ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８６：４０４７−４０５８，２００１）。高血糖は、さらにベータ細胞機能の低下を加速させる（ＵＫＰＤＳ  Ｇｒｏｕｐ，ＪＡＭＡ  ２８１：２００５−２０１２，１９９９、Ｌｅｖｙ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ  １５：２９０−２９６，１９９８、およびＺｈｏｕ  ＹＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：５１３１６−２３，２００３）。対立遺伝子変異がＩＩ型糖尿病のリスクの増大と関連する幾つかの遺伝子が、選択的にベータ細胞に発現する（Ｂｅｌｌ  ＧＩ  ａｎｄ  Ｐｏｌｏｎｓｋｙ  ＫＳ，Ｎａｔｕｒｅ  ４１４：７８８−７９１（２００１）、Ｓａｘｅｎａ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）  Ａｐｒ  ２６、およびＶａｌｇｅｒｄｕｒ  Ｓｔｅｉｎｔｈｏｒｓｄｏｔｔｉｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７）Ａｐｒ  ２６）。
【０００５】
膵島のベータ細胞からのインスリン分泌は、血中グルコースレベルの増加によって誘引される。グルコースは、主にベータ細胞および肝臓選択的輸送体ＧＬＵＴ２によって、ベータ細胞に取り込まれる（Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂ，Ｍｏｌ  Ｍｅｍｂｒ  Ｂｉｏｌ  ２００１  Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；１８（４）：２６５−７３）。細胞内に入ると、グルコースはグルコキナーゼによってリン酸化されるが、このグルコキナーゼは、グルコース代謝の不可逆的律速段階を触媒するため、ベータ細胞中の主要なグルコースセンサである（Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭ，Ｃｕｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ  ２００５  Ｊｕｎ；５（３）：１７１−６）。グルコキナーゼによるグルコース−６−リン酸塩の産生速度は、ベータ細胞の周囲のグルコース濃度に依存し、したがって、この酵素は、血中グルコースレベルとベータ細胞による全体的なグルコース酸化速度との直接的関係を可能にする。グルコキナーゼにおける変異により、ヒトにおけるグルコース依存性インスリン分泌に異常が引き起こされ、このヘキソキナーゼファミリーメンバーが、グルコースに対する膵島応答において重要な役割を果たすというさらなる証拠を与えている（Ｇｌｏｙｎ  ＡＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００５  Ａｐｒ  ８；２８０（１４）：１４１０５−１３，Ｅｐｕｂ  ２００５  Ｊａｎ  ２５）。グルコキナーゼの小分子活性化剤は、インスリン分泌を亢進させ、糖尿病におけるこの酵素の役割を治療用に開発するための手段を提供し得る（Ｇｕｅｒｔｉｎ  ＫＲ  ａｎｄ  Ｇｒｉｍｓｂｙ  Ｊ，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００６；１３（１５）：１８３９−４３、およびＭａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６  Ｊａｎ；５５（１）：１−１２）。解糖およびミコトンドリアの酸化的リン酸化によるグルコース代謝は、最終的にＡＴＰ産生をもたらし、ベータ細胞で産生されるＡＴＰの量は、ベータ細胞が曝露されるグルコースの濃度と直接関連する。
【０００６】
ベータ細胞からのグルコース依存性インスリン分泌は、多くの神経伝達物質および血液によって運ばれるホルモン、ならびに局所的な膵島内因子に依存する。膵島の迷走神経支配のＣＮＳ（中枢神経系）の活性化は、アセチルコリン、ならびに血管作用性小腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、および下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）等のペプチド等の、小分子の放出に通じ得る。Ｇαｑ接合型ＧＰＣＲ  Ｍ３ムスカリン受容体によってホスホリパーゼＣのアセチルコリンが活性化されると、細胞内ストアからＣａ２＋が放出される（Ｇｉｌｏｎ  Ｐ  ａｎｄ  Ｈｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２００１  Ｏｃｔ；２２（５）：５６５−６０４）。コリン作動薬もまた、グルコースが開始する脱分極に呼応して作用し得る、かすかなＮａ＋依存性原形質膜脱分極をもたらし、インスリン放出を亢進させる（Ｇｉｌｏｎ  Ｐ  ａｎｄ  Ｈｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２００１  Ｏｃｔ；２２（５）：５６５−６０４）。ＶＩＰおよびＰＡＣＡＰはそれぞれ、アデニル酸シクラーゼを刺激し、細胞内ｃＡＭＰを増加させる、ベータ細胞上で重なり合う１組のＧα−接合型ＧＰＣＲ（ＰＡＣ１、ＶＩＰＲ１、およびＶＩＰＲ２）に結合する（Ｆｉｌｉｐｓｓｏｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００１  Ｓｅｐ；５０（９）：１９５９−６９、Ｙａｍａｄａ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  ２００４  Ｄｅｃ  １５；１２３（１−３）：１４７−５３、およびＱａｄｅｒ  ＳＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００７  Ｍａｙ；２９２（５）：Ｅ１４４７−５５）。
【０００７】
また、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ、胃抑制ポリペプチドとしても知られる）等のインクレチンホルモンも、ベータ細胞を含む島細胞の表面の特定のＧαｓ接合型ＧＰＣＲ受容体に結合し、細胞内ｃＡＭＰを上昇させる（Ｄｒｕｃｋｅｒ  ＤＪ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００７  Ｊａｎ；１１７（１）：２４−３２）。これらのホルモンに対する受容体は他の細胞および組織に存在するが、これらのペプチドの効果を全体的に合計すると、生物中のグルコース代謝の管理に有益であると見られる（Ｈａｎｓｏｔｉａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００７  Ｊａｎ；１１７（１）：１４３−５２，Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｄｅｃ  ２１）。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、それぞれ、小腸のＫおよびＬ細胞から産生および分泌され、これらのペプチドホルモンは、食事に応答して、腸管内腔内での栄養素の直接的作用、および食物の摂取からもたらされる神経刺激の両方によって放出される。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、プロテアーゼであるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）の作用により、ヒト循環系で短い半減期を有し、このプロテアーゼの阻害剤は、インクレチンペプチドの活性型のレベルを上昇させるそれらの能力により、血中グルコースを低下させることができる。しかしながら、ＤＰＰＩＶ阻害剤で得ることができるグルコースの低下は、これらの薬物がインクレチンホルモンの内因性放出に依存するため、幾分限定される。ＧＩＰまたはＧＬＰ−１受容体に結合するが、血清プロテアーゼの切断に抵抗性である、ペプチド（例えば、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ））およびペプチド共役体も、血中グルコースを実質的に低下させることができるが（Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６  Ａｕｇ；１５（８）：８８７−９５）、これらのインクレチン模倣剤は注入しなければならず、かつより高い率で吐き気を誘発する傾向にあり、そのためＩＩ型糖尿病人口における一般的な使用に理想的な療法ではない。ＤＰＰＩＶ阻害剤およびインクレチン模倣剤の臨床的成功は、理想から程遠くはあるが、血中インクレチン活性を増加させる、化合物の潜在的実用性を指摘している。幾つかの研究では、ＧＩＰに対するベータ細胞反応性が、ＩＩ型糖尿病では減退することが示されている（Ｎａｕｃｋ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９１：３０１−３０７（１９９３）、およびＥｌａｈｉ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  ５１：６３−７４（１９９４））。この反応性の回復（Ｍｅｎｅｉｌｌｙ  ＧＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １９９３  Ｊａｎ；１６（１）：１１０−４）は、インビボでベータ細胞の機能を改善する有望な手段であり得る。
【０００８】
インクレチン活性の増加は、グルコース依存性インスリン分泌、ならびにおそらく血中グルコースの低下に通じる他の機構に対して好ましい効果を有するため、小腸のＫおよびＬ細胞からのインクレチン放出の増加に対する治療的手法の探求もまた、興味深い。ＧＬＰ−１分泌は、ＩＩ型糖尿病では衰えると見られるため（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：６０９−６１３）、インクレチン放出の改善は、代謝調節不全のこの構成要素を改善し得る。腸管内腔内のグルコースおよび脂肪等の栄養素が、頂端受容体との相互作用により、インクレチン分泌を促す（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：６０９−６１３）。ＧＬＰ−１およびＧＩＰの放出も、神経刺激によって生じ得、アセチルコリンおよびＧＲＰは、インスリン分泌に関するこれらの神経伝達物質のベータ細胞への効果とおそらく同様の様式で、インクレチン放出を亢進させることができる（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００６  Ｊｕｌ；１０７０：１０−２６、およびＲｅｉｍａｎｎ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６  Ｄｅｃ；５５（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７８−Ｓ８５）。ソマトスタチン、レプチン、および遊離脂肪酸も、インクレチン分泌を調節すると見られる（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００６  Ｊｕｌ；１０７０：１０−２６、およびＲｅｉｍａｎｎ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６  Ｄｅｃ；５５（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７８−Ｓ８５）。しかしながら、今日まで、治療効果を得るためにインクレチン分泌を促進するように、これらの経路に選択的に影響を及ぼすための手段があるようには思われない。糖尿病の治療において、インクレチン分泌を刺激する経口薬が必要である。
【０００９】
インクレチンは、動物モデル（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２  Ｎｏｖ；１４３（１１）：４３９７−４０８）、およびインビトロのヒト膵島（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００３  Ｄｅｃ；１４４（１２）：５１４９−５８）において、ベータ細胞の増殖速度を上昇させ、ベータ細胞のアポトーシス速度を低下させることができる。これらの変化の最終結果は、ベータ細胞数および膵島質量の増加であり、抗糖尿病療法の別の所望の目的である、インスリンの分泌能の亢進を提供するはずである。また、ＧＬＰ−１は、アポトーシスを遮断することにより、ストレプトゾトシン等の薬剤の破壊作用から膵島を保護することが示されている（Ｌｉ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３  Ｊａｎ  ３；２７８（１）：４７１−８）。細胞周期を通して進行の主要な制御因子であるサイクリンＤ１は、ＧＬＰ−１により上方制御され、ｃＡＭＰおよびＰＫＡ活性を増加させる他の薬剤も同様の効果を有する（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｓｅｎ  ＢＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００６  Ｍａｒ；１８８（３）：４８１−９２、およびＫｉｍ  ＭＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００６  Ｍａｒ；１８８（３）：６２３−３３）。サイクリンＤ１遺伝子の転写の増加は、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合）転写因子のＰＫＡリン酸化に応答して生じる（Ｈｕｓｓａｉｎ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００６  Ｏｃｔ；２６（２０）：７７４７−５９）。糖尿病治療においてベータ細胞数および膵島質量を増加させる経口薬が必要である。
【００１０】
Ｇタンパク質接合型受容体（ＧＰＣＲ）は、ホルモン、成長因子、神経伝達物質、および生理的に活性な物質等の細胞外シグナルを変換し、増幅することによって重要な生理学的役割を果たす細胞表面受容体である。ＧＰＣＲは、細胞内Ｃａ２＋濃度の変化、ならびに細胞内イノシトール１，４，５−トリスリン酸（ＩＰ３）濃度の増加と関連する。これらの二次メッセンジャーは、シグナル変換事象に集中し、他の経路を刺激する働きをする。したがって、ＧＰＣＲは、医薬産業において、治療的に重要な標的分野である。
【００１１】
ＧＰＲ１２０は、不飽和長鎖遊離脂肪酸（ＦＦＡ）に対するＧＰＣＲであり、肺、腸、含脂肪細胞、および味覚細胞、ならびにＳＴＣ−１およびＧＬＵＴａｇ等の腸内分泌細胞株において、高度に発現する（Ｈｉｒａｓａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００５  Ｊａｎ；１１：９０−９４、およびＩａｋｏｕｂｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００７  Ｍａｒ；１４８（３）：１０８９−１０９８、およびＫａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５  Ｍａｙ；２８０：１９５０７−１９５１５、Ｍａｔｓｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．２００７  Ｆｅｂ；２８（１）４９−５５）。ＦＦＡによるＧＰＲ１２０の刺激は、細胞内ストアからのＣａ２＋の放出を増加させ、ＧＰＲ１２０がＧαｑ接合型受容体であることを示す。ＧＰＲ１２０は、ＧＬＰ−１およびコレシストキニン（ＣＣＫ）分泌を刺激する際、不飽和長鎖遊離脂肪酸の効果を媒介し、血漿インスリン、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）カスケードの活性化、膵臓β細胞の増殖、血清枯渇誘導性アポトーシス、および脂質生成の阻害を増加させる（Ｋａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５  Ｍａｙ；２８０：１９５０７−１９５１５、およびＲａｙａｓａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００７  Ｍａｙ；１１（５）：６６１−６７１、Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８  Ｊｕｎ；３７７（４−６）：５１５−５２２、およびＧｏｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００７  Ｍａｒ；３５４（２）：５９１−５９７）。
【００１２】
遊離脂肪酸は、最近同定されたオーファンＧＰＣＲに対するリガンドとして実証されている（Ｒａｙａｓａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００７  Ｍａｙ；１１（５）：６６１−６７１）。ＧＰＲ１２０は、他の脂肪酸受容体とリガンド特異性を共有し、ＧＰＲ１２０機能に対して特異的なモジュレータである小分子薬剤の開発が必要である。具体的には、ＧＰＲ１２０は、インスリン分泌、胃内容排出、および食欲および摂食制御におけるＧＬＰ−１およびＣＣＫの重要な役割を考慮すると、糖尿病、肥満、およびメタボリックシンドロームの治療において有望な標的である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｋａｈｎ  ＳＥ，Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ（２０００）１０８  Ｓｕｐｐｌ  ６ａ，２Ｓ−８Ｓ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
新規ＧＰＲ１２０化合物作動薬、それらの調製方法、および関連した合成中間体および組成物が提供される。この新規ＧＰＲ１２０作動薬は、糖尿病ならびにメタボリックシンドローム、脂質異常症、インスリン抵抗性、および糖尿病の合併症を含む他の関連疾患の治療に有用である。
【００１５】
以下にさらに詳細に記載するように、これらの化合物または組成物の１つ以上を用いて、ＩＩ型糖尿病等の疾患、ならびに他の疾患および病態を治療するための方法が、さらに提供される。また、本発明は、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を使用することにより、Ｃａ２＋の細胞内レベルを上昇させる方法も提供する。さらに、本化合物を使用して、哺乳類、特にヒトにおけるインスリン産生を刺激し、インスリン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）、およびグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ）の分泌を刺激することができる。さらに、本明細書に記載される化合物は、血中グルコースを低下させる治療を必要とする哺乳類に投与される時に、血中グルコースを低下させるのに有用である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）  式（Ａ）
【化３６７】
0005746975.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
基Ｊは、存在しないか、または
【化３６８】
0005746975.tif 000003
からなる群から選択され、
環Ｑは、アリール、ヘテロアリール、
【化３６９】
0005746975.tif 000004
からなる群から選択され、
式中、Ｑは、任意に、（Ｒ６）ｋにより置換され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立して、ＮおよびＣからなる群から選択されるが、但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの０、１、または２つのみが、Ｎであり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４は独立して、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１、およびＣＲ１Ｒ２からなる群から選択されるが、但し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４のうちの０、１、または２つのみが、ＮおよびＯから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は独立して、Ｎ、ＮＲａ、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択されるが、但し、環Ｊは１，３−ジオキソランではなく、
Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３は独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、
ＸおよびＹのうちの１つは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、または−ＣＤ２−であり、ＸおよびＹのうちのもう１つは、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、−ＣＤ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）ｑ−であり、任意に、１つの−（ＣＲ４Ｒ５）−が、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、または−フェニル−により置換され、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２からなる群から選択され、
それぞれのＺは独立して、Ｈ、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、重水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、オキソ、アルコキシ、置換アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され、任意に、Ｒ１およびＲ２は環化して、Ｃ３−７ヘテロシクリル、置換Ｃ３−７ヘテロシクリル、スピロＣ３−７ヘテロシクリル、置換スピロＣ３−７ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、スピロＣ３−７シクロアルキル、またはスピロ置換Ｃ３−７シクロアルキルを形成することができ、
それぞれのＲ３は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲｂ、アリール、置換アリール、へテロアリール、置換へテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
それぞれのＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、重水素、フルオロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群から選択され、任意に、Ｒ４およびＲ５は環化して、Ｃ３−７ヘテロシクリル、置換Ｃ３−７ヘテロシクリル、スピロＣ３−７ヘテロシクリル、置換スピロＣ３−７ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、スピロＣ３−７シクロアルキル、またはスピロ置換Ｃ３−７シクロアルキルを形成することができ、
それぞれのＲ６は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、へテロアリール、置換へテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され、
それぞれのＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、へテロアリール、および置換へテロアリールからなる群から選択され、
下付き文字ｋは、０、１、２、または３であり、
下付き文字ｍは、０、１、２、または３であり、
下付き文字ｑは、０、１、２、３、または４である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）  Ｗ１およびＷ３は、両方がＯであることはないことを条件とする、式（Ｂ）
【化３７０】
0005746975.tif 000005
の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目３）  Ｗ１およびＷ３は独立して、ＣＲ１Ｒ２およびＯからなる群から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）  式（Ｃ）：
【化３７１】
0005746975.tif 000006
の項目３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５）  Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３は全て、Ｃである、項目４に記載の化合物。
（項目６）  Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−からなる群から選択され、ＹはＯである、項目５に記載の化合物。
（項目７）  Ｌ中の下付き文字ｑは、２または３である、項目６に記載の化合物。
（項目８）  下付き文字ｑは、２である、項目７に記載の化合物。
（項目９）  Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＯＺである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）  Ｚは、Ｈである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）  下付き文字ｍは、１または２であり、それぞれのＲ３は独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群から選択される、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）  それぞれのＲ３は独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）  Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）  Ｒ１およびＲ２は、両方とも−ＣＨ３である、項目１３に記載の化合物。（項目１５）  下付き文字ｋは、０、１、または２である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）  それぞれのＲ６は独立して、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、および−ＣＦ３からなる群から選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）  環Ｑは、
【化３７２】
0005746975.tif 000007
である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）  環Ｊは、存在せず、それぞれのＲ３は独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、およびハロからなる群から選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）  
２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２９）、
３−（４−（（２，２−ジメチルクロマン−８−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（３１）、
３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（３２）、
２−メチル−３−（４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（３３）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３５）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（３６）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３８）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（３９）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（４０）、
３−（３−クロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４１）、
３−（３，５−ジクロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４２）、
３−（３，５−ジクロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（４４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４５）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４６）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４７）、
２−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（４８）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４９）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（５０）、
２−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５１）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（５２）、
２−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５３）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（５４）、
３−（２−クロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５５）、
２−（３，５−ジフルオロ４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（５６）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５７）、
３−（３−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５８）、
３−（４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５９）、
２−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（６０）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６１）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６２）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（６３）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（６４）、
２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（６５）、
２−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（６６）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（６８）、
３−（４−（（２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６９）、
２−（２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）酢酸（７０）、
３−（４−（（５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（７１）、
３−（４−（（５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（７２）、
３−（４−（（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（７３）、
３−（４−（（６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−８−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（７４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（７５）、
３−（２−クロロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７６）、
３−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７７）、
３−（２，６−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７８）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（７９）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（８０）、
３−（２−クロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−プロパン酸（８１）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）−プロパン酸（８２）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（８４）、
３−（２−ブロモ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−メトキシフェニル）プロパン酸（８５）、
３−（２−ブロモ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−メトキシフェニル）プロパン酸（８６）、
２−（（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）チオ）−酢酸（８７）、
２−（（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）チオ）−酢酸（８８）、
（Ｅ）−３−（２−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）アクリル酸（８９）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（９０）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（９１）、
３−（７−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸（９２）、
３−（７−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸（９３）、
（Ｒ）−３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９４）、
（Ｓ）−３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９５）、
３−（４−（（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９６）、
３−（４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９７）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−エトキシプロパン酸（９８）、
２−（４−（２−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）フェノキシ）酢酸（９９）、
３−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）プロパン酸（１００）、
３−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）プロパン酸（１０１）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（１０２）、
３−（５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（１０３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−３−フルオロフェニル）プロパン酸（１０４）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（１０５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０６）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１０７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１０８）、
３−（４−（（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０９）、
３−（４−（（５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１０）、
３−（４−（（５−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１１）、
３−（４−（（５−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１２）、
３−（４−（（５−（３−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１３）、
３−（４−（（５−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１４）、
３−（４−（（５−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１５）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１６）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１７）、
３−（４−（（５−（ジエチルアミノ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１８）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１９）、
３−（４−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２０）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２１）、
２−（３，５−ジフルオロ４−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２２）、
２−（５−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１２３）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２５）、
（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２６）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（１２７）、
２−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２８）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１２９）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（６−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３０）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３１）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）酢酸（１３２）、
２−（４−（（４−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェノキシ）酢酸（１３３）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェノキシ）酢酸（１３４）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１３５）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３６）、
３−（４−（（５−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１３８）、
３−（４−（（５−エトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１３９）、
３−（４−（（５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４０）、
５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１４１）、
５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１４２）、
６−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−ナフトエ酸（１４３）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１４４）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１４５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エトキシフェニル）プロパン酸（１４６）、
３−（２−エトキシ−４−（（５−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１４７）、
３−（４−（（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）プロパン酸（１４８）、
３−（４−（（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４９）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）プロパン酸（１５０）、
３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１５１）、
３−（４−（（５−アセトアミド−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５２）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５３）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾフラン−７−イル）プロパン酸（１５４）、
２−アセトアミドエチル３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロパン酸メチル（１５５）、
３−（４−（（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパン酸（１５６）、
３−（４−（（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパン酸（１５７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５８）、
３−（４−（（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５９）、
２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１６０）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１６１）、
２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１６２）、
３−（２−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１６３）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロピルフェニル）プロパン酸（１６４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（１６５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロピルフェニル）プロパン酸（１６６）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）プロパン酸（１６７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（１６８）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）プロパン酸（１６９）、
（Ｒ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７０）、
（Ｓ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７１）、
（Ｒ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７２）、
（Ｓ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７３）、
３−（４−（（３，３−ジジュウテリオ−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７４）、
３−（４−（（３，３−ジジュウテリオ−５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７５）、
３−（４−（（３，３−ジジュウテリオ−５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７６）、
３−（４−（（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７７）、
３−（４−（（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７８）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（１７９）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８０）、
２−（５−（（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１８１）、
２−（６−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル）酢酸（１８２）、
２−（６−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル）酢酸（１８３）、
３−（３−クロロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８４）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１８５）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１８６）、
３−メチル−３−（４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１８７）、
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８８）、
４−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１８９）、
４−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９０）、
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１９１）；
２−（５−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１９２）、
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１９３）、
２−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１９４）、
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１９５）、
４−（４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９６）、
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９７）、
４−（３，５−ジフルオロ４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９８）、
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１９９）、
４−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルブタン酸（２００）、
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルブタン酸（２０１）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２０２）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２０３）、
（Ｓ）−２−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０４）、
（Ｓ）−２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２０６）、
（Ｒ）−２−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０７）、
（Ｒ）−２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０８）、
２−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（２０９）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２１０）、
４−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（２１１）、
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（２１２）、
２−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２１３）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２１４）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２１５）、
２−（５−（（２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２１６）、
（Ｒ）−２−（５−（（６−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２１７）、
３−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２１８）、
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（２１９）、
２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２２０）、
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２２１）、
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）プロパン酸（２２２）、
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（２２３）、
３−（２−クロロ−４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２４）、
３−（２−クロロ−４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２５）、
３−（２，６−ジクロロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２６）、
３−（２，６−ジクロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２７）、
２−（２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２２８）、
２−（２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２２９）、
２−（２−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２３０）、
２−（２−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２３１）、
３−（２−エチル−４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２３２）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３４）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３６）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３８）、
２−（２−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２３９）、
２−（２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）酢酸（２４０）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２４１）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２４２）、
３−（５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（２４３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸（２４４）、
３−（２−エチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２４５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−３−フルオロフェニル）プロパン酸（２４６）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１−イル）プロパン酸（２４７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１−イル）プロパン酸（２４８）、
３−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２４９）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）プロパン酸（２５０）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２５１）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２５２）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−ペンチルフェニル）プロパン酸（２５３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−ペンチルフェニル）プロパン酸（２５４）、
３−（２−エチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２５５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２５６）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−エチルフェニル）プロパン酸（２５７）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２５８）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２５９）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２６０）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸（２６１）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸（２６２）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−エチルフェニル）プロパン酸（２６３）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２６４）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２６５）、
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２６６）、
３−（２−ブチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２６７）、
３−（２−ブチル−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（２６８）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２６９）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（２７０）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（２７１）、
３−（２−エチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（２７２）、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（２７３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸（２７４）、
３−（３−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２７５）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−エチルフェニル）プロパン酸（２７６）、
３−（３−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２７７）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−エチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２７８）、
３−（２−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２７９）、
３−（３−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２８０）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２８１）、
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２８２）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３，５−トリメチルフェニル）プロパン酸（２８３）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３，５−トリメチルフェニル）プロパン酸（２８４）、
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２８５）、
２−（５−（（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジル）オキシ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２８６）、
２−（５−（（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２８７）、
２−（５−（（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２８８）、
３−（４−（（１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２８９）、
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２９０）、
２−（６−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンゾフラン−３−イル）酢酸（２９１）、
２−（７−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）酢酸（２９２）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２９３）、
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド（２９４）、
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチルペンタン酸（２９５）、
３−（４−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２９６）、および
３−（２−エトキシ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２９７）からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２０）  項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
（項目２１）  Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される、疾患または病態を治療するための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２２）  前記疾患は、ＩＩ型糖尿病である、項目２１に記載の使用。
（項目２３）  血中グルコースを低下させるための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２４）  細胞中のＧＰＲ１２０活性を調節するための医薬の製造における、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で使用される略記号は、特記しない限り、慣用である：ＡｃＯＨ：酢酸；ｎＢｕＬｉ：ｎ−−ブチルリチウム；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ：ジクロロメタン；ＣＨ３ＭｇＩ：メチルヨウ化マグネシウム；ＣｕＣｌ２：塩化銅；ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈ：時間；Ｈ２：水素；ＨＢｒ：臭化水素；ＨＣｌ：塩化水素；Ｈ２Ｏ：水；Ｈ２Ｏ２：過酸化水素；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＫＣＮ：シアン化カリウム；ＬＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンリチウム；ＬｉＡｌＨ４：水素化リチウムアルミニウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；Ｍ：モル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ＭｇＣＯ３：炭酸マグネシウム；ｍｇ：ミリグラム；ＭｓＣｌ：塩化メシル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ｍＬ：ミリリットル；亜硫酸水素ナトリウム；ＮａＨＳＯ３；ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸；Ｎ：正規性；Ｎ２：窒素；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：重硫酸ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；μＬ：マイクロリットル。
【００１７】
特に記載のない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【００１８】
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子、幾つかの実施形態においては、１〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｕ−ｖアルキル」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。本用語は、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）等の直鎖状および分枝状ヒドロカルビル基を含む。
【００１９】
「置換アルキル」および「置換Ｃｕ−ｖアルキル」とは、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアン酸、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１〜５個、および幾つかの実施形態においては、１〜３または１〜２個の置換基を有するアルキル基を指し、該置換基は、本明細書に定義される通りである。
【００２０】
「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子、および幾つかの実施形態においては、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つのビニル不飽和部位（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖または分枝ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｕ−ｖアルケニル」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニル等を含むものとする。
【００２１】
「置換アルケニル」および「置換Ｃｕ−ｖアルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１〜３個の置換基、および幾つかの実施形態においては、１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、該置換基は、本明細書に定義される通りであるが、但し、いかなるヒドロキシまたはチオール置換も、アセチレン炭素原子に結合しない。
【００２２】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖の一価の炭化水素ラジカルまたは分枝の一価の炭化水素ラジカルを指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むものとする。「Ｃｕ−ｖアルキニル」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキニル基を指し、エチニル、プロピニル等を含むものとする。
【００２３】
「置換アルキニル」および「Ｃｕ−ｖアルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１〜３個の置換基、および幾つかの実施形態においては、１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、該置換基は、本明細書に定義されるが、但し、いかなるヒドロキシまたはチオール置換も、アセチレン炭素原子に結合しない。
【００２４】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義される。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシを含む。「Ｃｕ−ｖアルコキシ」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００２５】
「置換アルコキシ」および「置換Ｃｕ−ｖアルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは本明細書で定義される。
【００２６】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換ヒドラジノ−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、複素環−Ｃ（Ｏ）−基、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。アシルは、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００２７】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環基、およびＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環基を指し、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００２８】
「アシルオキシ」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００２９】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【００３０】
「置換アミノ」とは、−ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、および−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、そこに結合される窒素と任意に連結して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成するが、但し、Ｒ２１およびＲ２２は、両方とも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。Ｒ２１が水素であり、かつＲ２２がアルキルである時、置換アミノ基は、時には、本明細書でアルキルアミノと称される。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルである時、置換アミノ基は、時には、本明細書でジアルキルアミノと称される。一置換アミノと呼ばれる時、Ｒ２１またはＲ２２のいずれかは水素であるが、両方ではないものとする。二置換アミノと呼ばれる時、Ｒ２１およびＲ２２のいずれも水素ではないものとする。
【００３１】
「ヒドロキシアミノ」とは、−ＮＨＯＨ基を指す。
【００３２】
「アルコキシアミノ」とは、−ＮＨＯ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書で定義される。
【００３３】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環式または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、および置換アルコキシは、本明細書で定義される通りである。
【００３４】
「アミノチオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００３５】
「アミノカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、かつＲ２３およびＲ２４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００３６】
「アミノチオカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、かつＲ２３およびＲ２４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００３７】
「アミノカルボニルオキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００３８】
「アミノスルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００３９】
「アミノスルホニルオキシ」とは、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００４０】
「アミノスルホニルアミノ」とは、−ＮＲ２０−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、かつＲ２３およびＲ２４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００４１】
「アミジノ」とは、−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２５、Ｒ２３、およびＲ２４は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００４２】
「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子をもたない、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子をもたない芳香族または非芳香族を有する融合、架橋、およびスピロ環系を含む複数の環系において、「アリール」または「Ａｒ」という用語は、結合点が芳香族の炭素原子（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルは、その結合点が芳香族フェニル環の２−位であるため、アリール基である）である時に適用される。
【００４３】
「置換アリール」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアン酸、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１〜８個、および幾つかの実施形態においては、１〜５個、１〜３個、または１〜２個の置換基で置換される、アリール基を指し、該置換基は、本明細書に定義される通りである。
【００４４】
「アリールアルキル」または「アリール（Ｃ１−Ｃｚ）アルキル」とは、ラジカル−ＲｕＲｖを指し、ここで、Ｒｕはアルキレン基（８個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒｖは、本明細書で定義される通り、アリール基である。したがって、「アリールアルキル」とは、例えば、ベンジル、およびフェニルエチル等の基を指す。同様に、［アリールアルケニル」とは、ラジカル−ＲｕＲｖを意味し、ここで、Ｒｕは、アルケニレン基（１つまたは２つの二重結合を有するアルキレン基）であり、Ｒｖは、本明細書で定義される通りのアリール基であり、例えば、スチレニル、３−フェニル−２−プロペニル等である。
【００４５】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書で定義される通りであり、例えば、フェノキシおよびナフトキシを含む。
【００４６】
「置換アリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義される通りである。
【００４７】
「アリールチオ」とは、−Ｓ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書で定義される通りである。
【００４８】
「置換アリールチオ」とは、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義される通りである。
【００４９】
「アジド」とは、−Ｎ３基を指す。
【００５０】
「ヒドラジノ」とは、−ＮＨＮＨ２基を指す。
【００５１】
「置換ヒドラジノ」とは、−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８基を指し、ここで、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および置換スルホニルからなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環を形成するが、但し、Ｒ２７およびＲ２８は、両方とも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、および置換スルホニルは、本明細書で定義される通りである。
【００５２】
「シアノ」または「カルボニトリル」とは、−ＣＮ基を指す。
【００５３】
「カルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−と等しい二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００５４】
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００５５】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環基、およびＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５６】
「（カルボキシルエステル）アミノ」とは、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環基、および−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、Ｒ２０は、アルキルまたは水素であり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５７】
「（カルボキシルエステル）オキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環基、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書で定義される通りである。
【００５８】
「シクロアルキル」とは、３〜１４個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子をもたない、融合、架橋、およびスピロ環系を含む単環または複数の環を有する、飽和または部分飽和環状基を指す。環ヘテロ原子をもたない芳香族または非芳香族を有する複数の環系において、「シクロアルキル」という用語は、結合点が非芳香族の炭素原子（例えば、５，６，７，８，−テトラヒドロナフタレン−５−イル）である時に適用される。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。「Ｃｕ−ｖシクロアルキル」とは、環員としてｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。「Ｃｕ−ｖシクロアルケニル」とは、環員としてｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。
【００５９】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部位を有する部分飽和シクロアルキル環を指す。
【００６０】
「置換シクロアルキル」とは、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアン酸、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１〜８個、もしくは１〜５個、または幾つかの実施形態においては、１〜３個の置換基を有する、本明細書で定義される通りのシクロアルキル基を指し、該置換基は、本明細書に定義される通りである。「置換シクロアルキル」という用語は、置換シクロアルケニル基を含む。
【００６１】
「シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキルを指し、シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００６２】
「置換シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指し、置換シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００６３】
「シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−シクロアルキルを指し、シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００６４】
「置換シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指し、置換シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００６５】
「グアニジノ」とは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
【００６６】
「置換グアニジノ」とは、−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２を指し、ここで、それぞれのＲ２９は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合される２つのＲ２９基は、そこに結合される窒素と任意に連結して、複素環または置換複素環基を形成するが、但し、少なくとも１つのＲ２９は水素ではなく、該置換基は、本明細書で定義される通りである。
【００６７】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ化、塩化、臭化、およびヨウ化を指す。
【００６８】
「ハロアルキル」とは、１〜５個、または幾つかの実施形態においては、１〜３個のハロ基によるアルキル基の置換を指し、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３等であり、全ての水素原子がフッ素原子により置換されるパーフルオロアルキル等のアルキル基をさらに含む。
【００６９】
「ハロアルコキシ」とは、１〜５個、または幾つかの実施形態においては、１〜３個のハロ基によるアルコキシ基の置換を指し、、例えば、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３等である。
【００７０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を指す。
【００７１】
「ヘテロアルキル」とは、ヘテロアルキルラジカルの結合点がヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介するという理解の下に、シアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｚ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｚ（ここで、ｎは、０、１、または２である）から独立して選択される、１、２、または３個の置換基を有する、本明細書で定義される通りのアルキルラジカルを意味する。Ｒｗは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、またはアリールアルキルである。Ｒｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、またはアルキルスルホニルである。Ｒｚは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表的な例としては、例えば、２−ヒドロキシエチル、２、３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチル、および２−メチルスルホニル−エチルが挙げられる。上記のそれぞれにおいて、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、アミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ＯＨ、またはアルコキシによりさらに置換することができる。加えて、炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ１−Ｃ１０）は、シアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｚ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ部分を除く、ヘテロアルキル基の部分の炭素原子の総数を指す。
【００７２】
「ヘテロアリール」とは、１〜１４個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する芳香族基を指し、単環（例えば、イミダゾリル）または複数環（例えば、ベンズイミダゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−６−イル）を含む５〜１８員環または員系を含む。芳香族および非芳香族環を有する融合、架橋、およびスピロ環系を含む複数の環系において、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を有し、結合点が芳香族環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）の原子である場合、適用される。一実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、任意に酸化され、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、またはベンゾチエニルを含むが、これらに限定されない。
【００７３】
「Ｎ結合型」とは、結合点が窒素含有基の窒素原子である、窒素含有基を指す。例えば、「Ｎ結合型テトラゾリル」は、結合点がテトラゾリル基の窒素原子である基である。同様に、Ｎ結合型トリアゾリル、Ｎ結合型イミダゾリル、Ｎ結合型ピラゾリル、およびＮ結合型ピロリルは、結合点が、それぞれ、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール基の窒素原子である基である。同様に、「Ｎ結合型イミダゾリル」とは、結合点が窒素原子であるイミダゾールを指す。
【００７４】
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールにおいて定義される置換基からなる群から選択される、１〜８個、または幾つかの実施形態においては、１〜５個、もしくは１〜３個、もしくは１〜２個の置換基で置換されるヘテロアリール基を指す。
【００７５】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリールを指し、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００７６】
「置換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００７７】
「ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００７８】
「置換ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００７９】
「複素環」、もしくは「複素環式」、もしくは「ヘテロシクロ」、もしくはヘテロシクロアルキル」、もしくは「ヘテロシクリル」とは、１〜１４個の炭素原子、かつ窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する飽和または部分飽和環状基を指し、融合、架橋、およびスピロ環系を含む単環および複数の環系を含む。芳香族および／または非芳香族環を有する複数の環系において、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を有し、結合点が非芳香族環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル、およびデカヒドロキノリン−６−イル）の原子である時、適用される。一実施形態において、複素環式基の窒素および／または硫黄原子は、任意に酸化され、Ｎ−オキシド、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。より具体的には、ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−１−イル、モルフォリニル、およびピロリジニルを含むが、これらに限定されない。炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ３−Ｃ１０）は、ヘテロ原子の数を除く、ヘテロシクリル基の部分の炭素原子の総数を指す。
【００８０】
「置換複素環」、もしくは「置換複素環式」、もしくは「置換ヘテロシクロ」、もしくは「置換ヘテロシクロアルキル、もしくは「置換ヘテロシクリル」とは、置換シクロアルキルにおいて定義される通りの、１〜５個、または幾つかの実施形態においては、１〜３個の置換基で置換される、本明細書に定義される通りの複素環式基を指す。
【００８１】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【００８２】
「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【００８３】
「ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【００８４】
「置換ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【００８５】
複素環およびヘテロアリール基の例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナンスリジン、アクリジン、フェナンスロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルフォリニル、チオモルフォリニル（チアモルフォリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
【００８７】
「オキソ」とは、（＝Ｏ）原子を指す。
【００８８】
「オキシド」とは、１つ以上のヘテロ原子の酸化によって生じる生成物を指す。例としては、Ｎ−オキシド、スルホキシド、およびスルホンが挙げられる。
【００８９】
「スピロシクロアルキル」とは、以下の構造により例示される通り、２〜９個の炭素原子を有するアルケニル基による、共通の炭素原子における２つの水素原子の置換により形成される３〜１０員環状置換基を指し、波線で示される結合に結合される以下に示されるメチレン基は、スピロシクロアルキル基によって置換される。
【化１】
0005746975.tif 000008
【００９０】
「スルホニル」とは、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【００９１】
「置換スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル基、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル基、−Ｓ（Ｏ）２−アルキニル基、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキニル基、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−アリール基、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール基、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）２−複素環式基、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環式基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。置換スルホニルは、メチル−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、および４−メチルフェニル−Ｓ（Ｏ）２−等の基を含む。
【００９２】
「スルホニルオキシ」とは、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル基、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル基、−ＯＳ（Ｏ）２−アルケニル基、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルケニル基、−ＯＳ（Ｏ）２−シクロアルキル基、−ＯＳ（Ｏ）２−置換シクロアルキル基、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール基、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール基、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール基、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール基、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環式基、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環式基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【００９３】
「チオアシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−基、アルキル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−基、アリール−Ｃ（Ｓ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−基、複素環式−Ｃ（Ｓ）−基、および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【００９４】
「チオール」とは、−ＳＨ基を指す。
【００９５】
「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００９６】
「置換アルキルチオ」とは、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００９７】
「チオカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｓ）−に等しい二価の−Ｃ（Ｓ）−基を指す。
【００９８】
「チオン」とは、（＝Ｓ）原子を指す。
【００９９】
「チオシアン酸」とは、−ＳＣＮ基を指す。
【０１００】
本明細書で使用される、「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」および「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」とは、本明細書で開示される一般式、それらの一般式のあらゆる亜式、ならびに薬学的に許容可能な塩等の、一般式および亜式により指定された化合物のあらゆる形態により包含される化合物を指す。別に記載のない限り、本用語は、同位体、ラセミ体、立体異性体、および化合物または複数の化合物の互変異性体をさらに含む。
【０１０１】
「同位体」とは、薬学的に許容可能な同位体で標識された化合物を指し、１つ以上の原子が、同一の原子番号であるが、通常、自然に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子により置換される。好適な同位体には、２Ｈおよび３Ｈ等の水素の同位体が含まれる。重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体での置換により、より大きい代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少に由来するによって生じるある種の治療上の利点をもたらし得、したがって、状況次第では好ましいことがある。
【０１０２】
「ラセミ体」とは、エナンチオマーの混合物を指す。
【０１０３】
化合物の「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」または「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）」とは、本明細書で定義されるような化合物が、化学量論的な、または非化学量論的な量の溶媒に結合される化合物を指す。化合物の溶媒和物は、開示される一般式および亜式のオキシド、エステル、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩等、化合物の全ての形態の溶媒和物を含む。好適な溶媒は、揮発性、非毒性、および／またはヒトへの投与に許容可能なものである。本発明は、本明細書に開示される化合物の溶媒和物を提供する。
【０１０４】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」とは、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。本発明の化合物は、これらが１つ以上の不斉中心または不斉置換と二重結合を保有する場合に、立体異性の形態で存在することができ、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として生成することができる。別に記載のない限り、記述は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むものとする。立体異性体の立体化学および分離の決定方法は、当該分野において公知である（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２の４章の考察を参照のこと）。
【０１０５】
「互変異性体」とは、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体等のプロトンの位置、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾール等の環−ＮＨ−部分と環＝Ｎ−部分の両方に結合する環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性の形態が異なる化合物の代替形態を指す。
【０１０６】
「プロドラッグ」とは、患者に投与された時に、実施形態の化合物、またはその活性代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供できる実施形態の化合物のあらゆる誘導体を指す。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断され、親化合物または活性代謝物を放出するように化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。例えば、プロドラッグは、化合物のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基がインビボで切断され、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合される化合物を含む。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が患者に投与される時（例えば、経口的に投与された化合物をより容易に血液に吸収させることにより）に、実施形態の化合物の生体利用能を増大するもの、または親種と比較して、生体区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を強化するものである。プロドラッグは、本発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル、アミド、およびカルバミン酸（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）形態を含む。エステルプロドラッグの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸、およびエチルコハク酸誘導体が挙げられる。プロドラッグの一般的な概要は、Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され、これらの両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
「薬学的に許容可能な塩」とは、当該分野で公知の様々な有機および無機対イオン由来の薬学的に許容可能な塩類を指し、例えば、単なる例であるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムを含む。分子が塩基性官能性を含有する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の有機酸もしくは無機酸の酸付加塩であり、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等で形成される。また、塩は、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位されるかのいずれかの時に形成され得る。薬学的に許容可能な塩は、患者への投与に適しており、望ましい薬理特性を保有する。好適な塩は、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；２００２に記載されるものをさらに含む。
【０１０８】
別に記載のない限り、本明細書に明示的に定義されない置換基の命名法は、官能性の末端部の後に結合点に向かって隣接する官能性を命名することにより見出せる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１０９】
上記に定義される全ての置換された基において、それ自体への更なる置換基で置換基を定義することにより見出される（例えば、置換アリール基によってさらに置換される、置換アリール基とそれ自体置換される置換基としての置換アリール基を有する置換アリール等）ポリマーは、本明細書に含まれないものとすることを理解されたい。このような場合において、このような置換の最大数は、３つである。例えば、他の２つの置換アリール基による置換アリール基の一連の置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１１０】
同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５フルオロ基と置換されるメチル）を含むものではないことを理解されたい。このような許容されない置換パターンは、本分野の技術者に公知である。
【０１１１】
本明細書を通して使用される、「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が起こり得るが起こる必要がなく、記載は、事象または状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意にアルキル基と一または二置換されるヘテロシクリル基」とは、アルキルが存在し得るが、存在する必要はなく、ヘテロシクリル基がアルキル基と一または二置換される状態と、ヘテロシクロ基がアルキル基と置換されない状態とを含むことを意味する。
【０１１２】
次いで、本発明の組成物を参照すると、「薬学的に許容可能な担体または賦形剤」という用語は、概して、安全かつ許容可能な毒性を保有する薬学的組成物を調製するのに有用である担体または賦形剤を意味する。許容可能な担体または賦形剤は、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用において許容可能なものを含む。本明細書および特許請求の範囲で使用される、「薬学的に許容可能な担体または賦形剤」とは、１つおよび１つ以上のこのような担体または賦形剤の両方を含む。
【０１１３】
本発明の方法を参照すると、以下の用語は、注記される意味で使用される。
【０１１４】
疾患を「治療する」または「治療」という用語は、疾患を阻害すること、すなわち、疾患の発症もしくはその臨床症状を抑止する、もしくは低減すること、または疾患を緩和すること、すなわち、疾患またはその臨床症状を後退させること、を含む。
【０１１５】
本発明の好適な実施形態は、疾患の緩和からなる疾患の治療である。
【０１１６】
「診断する」という用語は、特定の疾患または病態の存在または不在を判断することを指す。加えて、この用語は、特定の疾患または病態のレベルまたは重度を判断すること、ならびに特定の治療計画への応答を判断するために、疾患または病態を監視することを指す。
【０１１７】
「１，３−ジオキソラン」という用語は、環状アセタールを指す。
【化２】
0005746975.tif 000009
【０１１８】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医により求められる組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的反応を引き起こす対象化合物の量を意味する。「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳類に投与される時、疾患にそのような治療をもたらすのに十分である化合物の量を含む。「治療有効量」は、化合物、疾患、およびその重度、ならびに治療される哺乳類の年齢、体重等により変動する。
【０１１９】
「哺乳類」とは、ヒト、家庭用動物（例えば、イヌまたはネコ）、農場動物（ウシ、ウマ、またはブタ）、および実験動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、またはサル）を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
「インスリン抵抗性」という用語は、概して、グルコース代謝の障害として定義することができる。より具体的には、インスリン抵抗性は、インスリンが広範囲の濃度にわたりその生物学的作用を発揮する能力が減少して、予想されるよりも低い生物学的効果を生じることとして定義することができる（例えば、Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ，Ｊ．Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．＆  Ｐｈａｒｍ．（１９９８）９：３８７−４０６およびＦｌｉｅ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）３４：１４５−６０を参照のこと）。インスリン抵抗性の者は、グルコースを適切に代謝する能力が減少しており、インスリン療法に対して、あったとしても、その反応が不十分である。インスリン抵抗性の現れは、グルコース取り込み、酸化、ならびに筋肉への貯蔵の不十分なインスリン活性化、および脂肪組織における脂肪分解ならびにグルコース産生および肝臓における分泌の不適切なインスリン抑制を含む。インスリン抵抗性は、多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能障害、妊娠糖尿病、メタボリックシンドローム、血圧上昇、肥満、粥状動脈硬化、および様々な他の疾患を引き起こす、またはそれらの一因となる可能性がある。最終的に、インスリン抵抗性の個人は、糖尿病状態に至る時点まで進行する可能性がある。
【０１２１】
「真性糖尿病」または「糖尿病」という用語は、概して、身体中の適切な血糖値の維持の欠落を生じるグルコースの産生および消費の代謝欠損により特徴付けされる疾患または病態を意味する。これらの欠損の結果は、「高血糖」と呼ばれる血中グルコースの上昇である。糖尿病の主な２つの形態は、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病である。上述の通り、Ｉ型糖尿病は、概して、グルコース消費を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病は、多くの場合、正常、または上昇レベルのインスリンにおいてさえも生じ、インスリンに対する組織の適切な応答能力の欠如から生じる。大半のＩＩ型糖尿病患者はインスリン抵抗性であり、インスリン分泌がインスリンの応答への末梢組織の耐性を補うことができないという点で、相対的なインスリン欠乏を有する。加えて、多くのＩＩ型糖尿病患者は、肥満である。グルコース恒常性疾患の他のタイプは、正常なグルコース恒常性と糖尿病との間の代謝期の中間である耐糖能障害、およびＩ型またはＩＩ型糖尿病の既往歴がない女性における妊娠中のグルコース不耐性である妊娠性糖尿病を含む。
【０１２２】
「メタボリックシンドローム」という用語は、腹部肥満、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、糖尿病、血圧上昇、および脂質異常症を含む代謝異常の集合を指す。これらの異常は、血管発症のリスクの増加と関連していることが知られている。
【０１２３】
「腹部肥満」という用語は、成人における高血中コレステロールの検出、評価、および治療における全米コレステロール教育プログラムの専門家委員会の第三次報告書（ＮＣＥＰ／ＡＴＰ委員会ＩＩＩ）により推奨される通り、ウエスト周囲が男性で１０２ｃｍ以上、女性で８０ｃｍ以上のカットオフポイントにより定義される。
【０１２４】
ＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、および妊娠糖尿病の診断のためのガイドラインは、米国糖尿病協会（例えば、Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，（１９９９）Ｖｏｌ．２（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ５−１９を参照のこと）により概説されている。
【０１２５】
「分泌促進剤」という用語は、分泌を刺激する物質または化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進剤は、インスリンの分泌を刺激する物質または化合物である。
【０１２６】
糖尿病の「症状」という用語は、本明細書で使用される場合、これらの一般的な用法を組み込み、多尿症、多飲症、および過食症を含むが、これらに限定されない。例えば、「多尿症」は、任意の期間中における大量の尿の排出を意味し、「多飲症」は、慢性の過度口渇を意味し、「過食症」は、過度の摂食を意味する。糖尿病の他の症状は、例えば、特定の感染症（特に、菌類感染およびブドウ球菌感染）への罹病性の増加、吐き気、およびケトアシドーシス（血中ケトン体の産生増加）を含む。
【０１２７】
糖尿病の「合併症」という用語は、微小血管に関連する合併症および大血管に関連する合併症を含むが、これらに限定されない。微小血管に関連する合併症は、概して、微小血管の損傷を生じる合併症である。これらの合併症としては、例えば、網膜症（眼の血管損傷による視覚障害または喪失）、神経障害（神経系への血管損傷による神経損傷および足の問題）、および腎障害（腎臓における血管損傷による腎臓病）が挙げられるが、これらに限定されない。大血管に関連する合併症は、概して、大血管の損傷から生じる合併症である。これらの合併症としては、例えば、心血管病および末梢血管病が挙げられる。心血管病は、心臓の血管の疾患を指す。例えば、Ｋａｐｌａｎ  ＲＭ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ｐｐ．  ２０６−２４２（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９３）を参照のこと。心血管病は、概して、例えば、血圧上昇（高血圧とも呼ばれる）、冠動脈心疾患、脳卒中、およびリウマチ性心疾患を含む、幾つかの形態の１つである。末梢血管病は、心臓の外部のあらゆる血管の疾患を指す。これは、多くの場合、脚および腕の筋肉に血液を運ぶ血管の狭窄である。
【０１２８】
「アテローム性動脈硬化症」という用語は、関連する医学分野で業務を行う医師により認識および理解される血管病および病態を包含する。アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠動脈心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られる）、脳血管疾患、および末梢血管病は、全て、アテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、したがって、「アテローム性動脈硬化症」および「動脈硬化性疾患」の用語により包含される。
【０１２９】
「抗高脂血症」という用語は、血中過剰脂質濃度の所望のレベルへの低下を指す。
【０１３０】
「調節」または「調節する」という用語は、機能または病態の治療、予防、抑制、増強、または誘発を指す。例えば、化合物は、ヒトにおけるインスリンを増大することによりＩＩ型糖尿病を調節することができ、これにより高血糖を抑制する。化合物はまた、ＧＰＲ１２０作動薬としての役割を果たすことによってＧＰＲ１２０を調節することもできる。
【０１３１】
本明細書で使用される、「トリグリセリド」（「ＴＧ」）という用語は、その一般的な用法を組み込む。ＴＧは、グリセロール分子にエステル化された３つの脂肪酸からなる。ＴＧは、エネルギー産生のために筋肉細胞により消費されるか、または脂肪組織に取り込まれ、貯蔵される脂肪酸を貯蔵する働きをする。
【０１３２】
コレステロールおよびＴＧは、水不溶性のため、血漿に輸送されるために、「リポタンパク質」として知られる特別な分子錯体に包まれなければならない。リポタンパク質は、過剰産生および／または除去の不全のため、血漿中に蓄積し得る。サイズ、組成、密度、および機能が異なる、少なくとも５つの異なるリポタンパク質がある。小腸の細胞において、食物脂質は、高ＴＧおよび低コレステロール量を有する、「カイロミクロン」と呼ばれる大きなリポタンパク質錯体に包まれる。肝臓において、ＴＧおよびコレステロールエステルは包まれ、極低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）と呼ばれるＴＧ豊富なリポタンパク質として血漿中に放出され、その主要な機能は肝臓で生成された、または脂肪組織により放出されたＴＧの内在性輸送である。酵素作用を通して、ＶＬＤＬは、還元されて肝臓に取り込まれるか、または中間密度リポタンパク質（「ＩＤＬ」）に転換されるかのいずれかであることができる。ＩＤＬは、次いで、肝臓に取り込まれるか、またはさらに改変されて低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）を形成するかのいずれかである。ＬＤＬは、肝臓に取り込まれて分解されるか、または肝外組織により取り込まれるかのいずれかである。高密度リポタンパク質（「ＨＤＬ」）は、コレステロール逆輸送と呼ばれるプロセスで、末梢組織からのコレステロールの除去を補助する。
【０１３３】
「脂質異常症」という用語は、リポタンパク質レベルの低下および／または上昇の両方（例えば、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬレベルの上昇、ならびにＨＤＬレベルの低下）を含む、血漿中リポタンパク質レベルの異常を指す。
【０１３４】
「高脂血症」という用語は、以下を含むが、これらに限定されない。
（１） 家族性高カイロミクロン血症は、脂肪分子を分解する酵素であるＬＰリパーゼの欠乏を生じる稀な遺伝性疾患である。ＬＰリパーゼ欠乏は、血中に大量の脂肪またはリポタンパク質の蓄積を生じる。
（２） 家族性高コレステロール血症は、根底にある欠損が、ＬＤＬ受容体の機能不全を生じるＬＤＬ受容体遺伝子における一連の変異、および／またはＬＤＬ受容体の不在である場合に生じる、比較的一般的な遺伝性疾患である。これは、ＬＤＬ受容体による効果のないＬＤＬのクリアランスをもたらし、血漿中のＬＤＬおよび総コレステロールレベルの上昇を引き起こす。
（３） 多重リポタンパク質型高脂血症としても知られる家族性複合型高脂血症は、患者および患者の一親等の血縁者が高コレステロールおよび高トリグリセリドを種々の時点で現す可能性がある遺伝性疾患である。ＨＤＬコレステロールレベルは、多くの場合、中程度に低下する。
（４） 家族性アポリポタンパク質Ｂ−１００欠失症は、比較的一般的な常染色体優性遺伝性異常である。欠失は、アルギニンのグルタミンへの置換をもたらす単一のヌクレオチド変異により引き起こされ、ＬＤＬ受容体に対するＬＤＬ粒子の親和性を低下させ得る。結果として、これは、高血漿ＬＤＬおよび総コレステロールレベルを引き起こし得る。
（５） ＩＩＩ型高リポタンパク質血症とも呼ばれる家族性異常βリポタンパク質血症は、稀な遺伝性疾患であり、異常アポリポタンパク質Ｅ機能を伴う、中程度から重度の血清ＴＧおよびコレステロールレベルの上昇をもたらす。ＨＤＬレベルは、通常、正常である。
（６） 家族性高トリグリセリド血症は、血漿ＶＬＤＬ濃度が上昇する、一般的な遺伝性疾患である。これは、軽度から中程度のＴＧレベルの上昇（通常、コレステロールレベルの上昇はない）を引き起こす可能性があり、多くの場合、低血漿ＨＤＬレベルを伴い得る。
【０１３５】
高脂血症のリスク因子には、（１）Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、クッシング症候群の病歴等の疾患リスク因子、（２）経口避妊薬、エストロゲン等のホルモン、および副腎皮質ステロイド、特定の利尿薬、ならびに様々なβ遮断薬を含む、薬物リスク因子、（３）４０％を越える総カロリー当たりの食物脂肪摂取、１０％を超える総カロリー当りの飽和脂肪摂取、１日当り３００ｍｇを超えるコレステロールの摂取、習慣的および過剰なアルコール摂取、および肥満を含む食物リスク因子が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
「肥満」および「肥満症」という用語は、世界保健機構によると、男性で２７．８ｋｇ／ｍ２、女性で２７．３ｋｇ／ｍ２（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長（ｍ２））を超える肥満度指数（「ＢＭＩ」）を指す。肥満症は、糖尿病および高脂血症を含む、様々な医学的病態に関連する。肥満症は、ＩＩ型糖尿病の発症のリスク因子としても知られる（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ  Ｅ，Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）１１：１７２−１８１、およびＫｎｏｗｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）５３：１５４３−１５５１を参照のこと）。
【０１３７】
「膵臓」という用語は、哺乳類を含む、脊椎動物の消化系および内分泌系の腺器官を指す。膵臓は、インスリン、ＧＬＰ−１およびＧＩＰ、ならびに他のホルモン等、消化酵素およびホルモンの両方を分泌する。
【０１３８】
「島」または「ランゲルハンス島」という用語は、島にグループ化され、インスリンおよび他のホルモンを分泌する膵臓の内分泌細胞を指す。
【０１３９】
「ベータ細胞」という用語は、インスリン、アミリン、および他のホルモンを分泌するランゲルハンス島に見られる細胞を指す。
【０１４０】
「内分泌細胞」という用語は、血流にホルモンを分泌する細胞を指す。内分泌細胞は、膵臓、腸、および他の器官を含む、身体の様々な腺系および器官系で見られる。
【０１４１】
「Ｌ細胞」という用語は、ＧＬＰ−１を生成する腸管内分泌細胞を指す。
【０１４２】
「Ｋ細胞」という用語は、ＧＩＰを生成する腸管内分泌細胞を指す。
【０１４３】
「インクレチン」という用語は、食物摂取に応答してインスリン分泌を増大するホルモンのグループを指す。インクレチンは、ＧＬＰ−１およびＧＩＰを含む。
【０１４４】
「インスリン」という用語は、グルコース代謝を調節するポリペプチドホルモンを指す。インスリンは、インスリン感受性細胞のインスリン受容体に結合し、グルコース摂取を媒介する。インスリンは、Ｉ型糖尿病を治療するために使用され、ＩＩ型糖尿病を治療するために使用される場合がある。
【０１４５】
「ＧＬＰ−１」または「グルカゴン様ペプチド」という用語は、主に、Ｌ細胞により生成されるペプチドホルモンである。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌を増大し、グルカゴン分泌を減少させ、ベータ細胞量およびインスリン遺伝子発現を増加し、胃における酸分泌および胃内容排出を阻害し、満腹度を増加することにより食物摂取を減少させる。
【０１４６】
「ＧＩＰ」または「胃阻害ペプチド」もしくは「グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド」という用語は、主に、Ｋ細胞により生成されるペプチドホルモンを指す。ＧＩＰは、インスリン分泌を刺激する。ＧＩＰは、脂質代謝にも顕著な作用を有する。
【０１４７】
「ｃＡＭＰ」または「サイクリックＡＭＰ」、もしくは「環状アデノシン一リン酸」という用語は、グルコースおよび脂質代謝を含む、多くの生物学的プロセスに関与する細胞内シグナル伝達分子を指す。
【０１４８】
「作動薬」という用語は、受容体に結合し、細胞での応答を誘発する化合物を指す。「作動薬」は、例えば、ホルモン等の内因性リガンドの作用を模倣し、内因性リガンドにより生成されるものと同様の生理学的応答を引き起こす。
【０１４９】
「部分作動薬」という用語は、受容体に結合し、細胞での部分応答を誘発する化合物を指す。部分作動薬は、内因性リガンドの部分的な生理学的応答のみを生成する。
【０１５０】
したがって、一実施形態において、式（Ｉ）
【化３】
0005746975.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立して、ＮおよびＣからなる群から選択されるが、但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの０、１、または２つのみが、Ｎであり、
ＸおよびＹのうちの１つは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−であり、ＸおよびＹのうちのもう１つは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３は独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４のうちの１つは独立して、結合、ＮＲａ、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、残りのＷ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は全て、ＣＲ１Ｒ２であり、
Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）ｑ−であり、任意に、１つの−（ＣＲ４Ｒ５）−が、−Ｏ−または−Ｓ−で置換され、
下付き文字ｋは、０、１、２、または３であり、
下付き文字ｍは、０、１、２、または３であり、
下付き文字ｑは、０、１、２、３、または４であり、
Ｇは、
【化４】
0005746975.tif 000011
からなる群から選択され、
それぞれのＺは独立して、Ｈ、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−オキソ、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され、任意に、Ｒ１およびＲ２は環化して、３、４、５、または６員のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成することができ、
それぞれのＲ３は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリールオキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
それぞれのＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、フルオロ、アルキル、置換アルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、任意に、Ｒ４およびＲ５は環化して、３、４、５、または６員のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成することができ、
それぞれのＲ６は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され、
それぞれのＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、へテロアリール、および置換へテロアリールからなる群から選択される。
【０１５１】
幾つかの態様において、Ｗ４はＯであり、Ｗ３は結合であり、Ｗ１およびＷ２は、両方ともＣＲ１Ｒ２である。さらなる態様において、Ｗ１はＯであり、Ｗ２は結合であり、Ｗ３およびＷ４は、両方ともＣＲ１Ｒ２である。
【０１５２】
一実施形態において、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）
【化５】
0005746975.tif 000012
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、
Ａ１、Ａ２、およびＡ４は独立して、ＮおよびＣからなる群から選択されるが、  但し、Ａ１、Ａ２、およびＡ４のうちの０、１、または２つのみがＮであり、
ＸおよびＹのうちの１つは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−であり、ＸおよびＹのうちのもう１つは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３は独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４のうちの１つは独立して、結合、ＮＲａ、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され、残りのＷ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は全て、ＣＲ１Ｒ２であり、
Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）ｑ−であり、任意に、１つの−（ＣＲ４Ｒ５）−が、−Ｏ−または−Ｓ−で置換され、
下付き文字ｋは、０、１、２、または３であり、
下付き文字ｍは、０、１、２、または３であり、
下付き文字ｑは、０、１、２、または３であり、
Ｇは、
【化６】
0005746975.tif 000013
からなる群から選択され、
それぞれのＺは独立して、Ｈ、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−オキソ、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され、任意に、Ｒ１およびＲ２は環化して、３、４、５、または６員のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成することができ、
それぞれのＲ３は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリールオキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
それぞれのＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、フルオロ、アルキル、置換アルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、任意に、Ｒ４およびＲ５は環化して、３、４、５、または６員のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成することができ、
それぞれのＲ６は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され、
それぞれのＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、へテロアリール、および置換へテロアリールからなる群から選択される。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、Ｗ４はＯであり、Ｗ３は結合であり、Ｗ１およびＷ２は、両方ともＣＲ１Ｒ２である。幾つかの態様において、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＯＺである。幾つかのこのような態様において、ＺはＨである。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、Ｗ１はＯであり、Ｗ２は結合であり、Ｗ３およびＷ４は、両方ともＣＲ１Ｒ２である。幾つかの態様において、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＯＺである。幾つかのこのような態様において、ＺはＨである。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、フルオロ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３からなる群から選択される。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は環化して、３〜６員のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成する。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３は全て、Ｃである。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は全て、Ｃである。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、Ａ１、Ａ２、およびＡ４は全て、Ｃである。
【０１６０】
なお別の態様において、Ｗ４はＯであり、Ｗ３は結合であり、Ｗ１およびＷ２は、両方ともＣＲ１Ｒ２であり、Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３は全て、Ｃであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は全て、Ｃである。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、ＸおよびＹは、ＣおよびＯからなる群から選択される。幾つかの態様において、Ｘは−ＣＨ２−であり、ＹはＯである。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は独立して、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３からなる群から選択される。幾つかの態様において、ｍは１である。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は独立して、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３からなる群から選択される。幾つかの態様において、ｋは、０、１、または２である。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、下付き文字ｑは、１または２である。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は環化して、シクロプロピル環を形成する。
【０１６７】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物のエステルが提供される。幾つかの実施形態において、これらのエステルは、カルボン酸基が、式中のＺがアルキルまたは置換アルキルである時のような、エステルであるように誘導体化される化合物である。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの態様において、Ｗ４はＯであり、Ｗ３は結合であり、Ｗ１およびＷ２は、両方ともＣＲ１Ｒ２であり、Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３は全て、Ｃであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は全て、Ｃであり、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙは−Ｏ−であり、下付き文字ｑは２であり、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＯＺである。
【０１６９】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の幾つかの態様において、Ｗ４はＯであり、Ｗ３は結合であり、Ｗ１およびＷ２は、両方ともＣＲ１Ｒ２であり、Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３は全て、Ｃであり、Ａ１、Ａ２、およびＡ４は全て、Ｃであり、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙは−Ｏ−であり、下付き文字ｑは１であり、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＯＺである。
【０１７０】
一実施形態において、式（Ａ）
【化７】
0005746975.tif 000014
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、
基Ｊは、存在しないか、または
【化８】
0005746975.tif 000015
からなる群から選択され、
環Ｑは、アリール、ヘテロアリール、
【化９】
0005746975.tif 000016
からなる群から選択され、
式中、Ｑは、任意に、（Ｒ６）ｋで置換され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立して、ＮおよびＣからなる群から選択されるが、但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの０、１、または２つのみが、Ｎであり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４は独立して、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１、およびＣＲ１Ｒ２からなる群から選択されるが、但し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４のうちの０、１、または２つのみが、ＮおよびＯから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は独立して、Ｎ、ＮＲａ、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択されるが、但し、環Ｊは１，３−ジオキソランではなく、
Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３は独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、
ＸおよびＹのうちの１つは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、または−ＣＤ２−であり、ＸおよびＹのうちのもう１つは、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、−ＣＤ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）ｑ−であり、任意に、１つの−（ＣＲ４Ｒ５）−が、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、または−フェニル−で置換され、
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＯＺおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２からなる群から選択され、
それぞれのＺは独立して、Ｈ、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、重水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−オキソ、アルコキシ、置換アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され、任意に、Ｒ１およびＲ２は環化して、Ｃ３−７ヘテロシクリル、置換Ｃ３−７ヘテロシクリル、スピロＣ３−７ヘテロシクリル、置換スピロＣ３−７ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、スピロＣ３−７シクロアルキル、またはスピロ置換Ｃ３−７シクロアルキルを形成することができ、
それぞれのＲ３は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲｂ、アリール、置換アリール、へテロアリール、置換へテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、および−ＣＮからなる群から選択され、
それぞれのＲ４およびＲ５は独立して、Ｈ、重水素、フルオロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群から選択され、任意に、Ｒ４およびＲ５は環化して、Ｃ３−７ヘテロシクリル、置換Ｃ３−７ヘテロシクリル、スピロＣ３−７ヘテロシクリル、置換スピロＣ３−７ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、スピロＣ３−７シクロアルキル、またはスピロ置換Ｃ３−７シクロアルキルを形成することができ、
それぞれのＲ６は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、へテロアリール、置換へテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され、
それぞれのＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、へテロアリール、および置換へテロアリールからなる群から選択され、
下付き文字ｋは、０、１、２、または３であり、
下付き文字ｍは、０、１、２、または３であり、
下付き文字ｑは、０、１、２、３、または４である。
【０１７１】
別の実施形態において、式（Ｂ）
【化１０】
0005746975.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ３、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｌ、Ｇ、ｍ、およびｋは、式（Ａ）に定義される通りであるが、但し、Ｗ１およびＷ３は、両方ともがＯとなることはない。
【０１７２】
式（Ｂ）の化合物の幾つかの実施形態において、Ｗ１およびＷ３は独立して、ＣＲ１Ｒ２およびＯからなる群から選択される。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、式（Ｃ）
【化１１】
0005746975.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｇ、ｍ、およびｋは、定義される通りである。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、式中、Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３が全てＣである、式（Ｃ）の化合物が提供される。
【０１７５】
幾つかの態様において、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−、および−ＣＤ２−からなる群から選択され、ＹはＯである。
【０１７６】
さらなる態様において、Ｌ中の下付き文字ｑは、２または３である。幾つかの態様において、下付き文字ｑは２である。
【０１７７】
さらなる態様において、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＯＺである。幾つかの態様において、Ｚは、アルキルまたはＨである。
【０１７８】
さらなる態様において、下付き文字ｍは、１または２であり、それぞれのＲ３は独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、および置換アルコキシからなる群から選択される。幾つかの態様において、それぞれのＲ３は独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１７９】
さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される。幾つかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、両方とも−ＣＨ３である。
【０１８０】
さらなる態様において、下付き文字ｋは、０、１、または２である。
【０１８１】
さらなる態様において、それぞれのＲ６は独立して、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、および−ＣＦ３からなる群から選択される。
【０１８２】
式（Ａ）の化合物の一実施形態において、Ｑは
【化１２】
0005746975.tif 000019
である。
【０１８３】
幾つかの態様において、環Ｊは、存在せず、それぞれのＲ３は独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、およびハロからなる群から選択される。
【０１８４】
別の実施形態において、実施例に記載される、合成中間体または化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０１８５】
他の実施形態において、以下の化学的実施例の項に例示される、化合物作動薬またはその薬学的に許容可能な塩またはその合成中間体が提供される。
【０１８６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）および（Ａ）〜（Ｃ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、ヒトＧＰＲ１２０に対して１０μＭ以下のＥＣ５０を有する。他の態様において、該化合物は、１μＭを超え、１０μＭ以下のＥＣ５０を有する。他の態様において、該化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０を有する。
本発明の化合物の調製
【０１８７】
本発明の化合物は、有機化学合成の分野の当業者に既知の数多くの方法により調製することができる。本発明の化合物の合成経路は、本明細書に概説される、または実施例として提供される方法に制限されるものではない。個々の化合物は、様々な官能基に適応するように、条件の操作を必要とする場合があり、また、保護基の適切な使用を必要とする場合がある。精製は、必要に応じて、適切な有機溶媒系で溶出するシリカゲルカラム上で行うことができる。また、逆相ＨＰＬＣまたは再結晶が利用されてもよい。
組成物および治療方法
【０１８８】
本発明に従い、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される疾患または病態を治療する方法が提供される。方法は、治療有効量の本発明の化合物をこのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
【０１８９】
別の態様において、ＧＰＲ１２０を発現する細胞において、Ｃａ２＋の細胞内レベルを上昇させる方法も提供する。本方法は、ＧＰＲ１２０を発現する細胞を本発明の化合物に暴すことを含む。Ｃａ２＋レベルは、本明細書の実施例の項に開示される方法により測定される。
【０１９０】
一実施形態において、ＧＰＲ１２０を発現する細胞は、膵細胞、島細胞、もしくはベータ細胞、腸内分泌細胞、Ｌ細胞、またはＫ細胞である。
【０１９１】
本発明の別の態様は、哺乳類、特にヒトにおけるインスリン産生を刺激する方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含む。対象への化合物の投与に応答して、インスリンがベータ細胞により産生される。生物学的実施例３は、本分野の技術者が本発明の化合物の投与に応答する実験動物におけるインスリン分泌を測定できる詳細な方法を提供する。
【０１９２】
別の態様において、本発明は、哺乳類、特にヒトにおけるインスリン分泌を刺激する方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含む。対象への化合物の投与に応答して、インスリンがベータ細胞により血流に分泌される。
【０１９３】
本発明の更なる態様は、哺乳類、特にヒトにおけるグルコース依存性インスリン分泌を刺激する方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含む。対象に投与後、インスリンは、グルコース依存様式でベータ細胞により血流に分泌される。生物学的実施例４は、本発明の化合物が血中グルコースを低下させる作用を示す方法を提供する。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける血中グルコースを低下させる方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含む。対象への化合物の投与に応答して、血中グルコースレベルが低下する。本方法は、本発明の化合物の投与前後の血中グルコースレベルを測定するステップをさらに含む。血中グルコースレベルは、血液または尿検体から血中グルコースを測定する、数多くの市販のグルコースモニタリング装置により容易に測定される。血中グルコースは、血液または尿検体を必要としない市販の血糖計により測定することもできる。生物学的実施例３および４は、血中グルコースモニタリングを含む、糖尿病パラメータにおける改善の測定方法を教示する方法を提供する。
【０１９５】
本発明の別の態様は、哺乳類、特にヒトにおけるインクレチン産生を刺激する方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを含む。対象への化合物の投与に応答して、グルカゴン様ペプチド１およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドが、腸内分泌細胞により産生される。生物学的実施例５は、本分野の技術者が本発明の化合物の投与に応答する実験動物におけるインクレチン産生を測定できる詳細な方法を提供する。
併用療法
【０１９６】
上述の通り、本発明の化合物は、場合により、所望の作用をもたらすために、他の治療薬と併用して使用される。さらなる薬剤の選択は、多くの場合、所望の標的治療に依存する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．  （１９９８）５１：３３−９４、Ｈａｆｆｎｅｒ  Ｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：１６０−１７８、およびＤｅＦｒｏｎｚｏ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．），Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）Ｖｏｌ．５  Ｎｏ．４を参照のこと）。数多くの研究が経口薬との併用療法の利益を研究している（例えば、Ｍａｈｌｅｒ  Ｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９）８４：１１６５−７１、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ  ２８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：８７−９２、Ｂａｒｄｉｎ  ＣＷ  （ｅｄ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  １９９７）、Ｃｈｉａｓｓｏｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４）１２１：９２８−９３５、Ｃｏｎｉｆｆ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）１９：１６−２６、Ｃｏｎｉｆｆ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５）９８：４４３−４５１、およびＩｗａｍｏｔｏ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）１３：３６５−３７０、Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ  Ｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８）８２（１２Ａ）：３Ｕ−１７Ｕを参照のこと）。これらの研究は、糖尿病の変調が第２の薬剤を治療計画に追加することによりさらに改善できることを示す。併用療法は、本明細書で提供される化合物および１つ以上の追加の活性剤を含む単一の薬学的投与形態の投与、ならびに本明細書で提供される化合物とそれ自体の別々の薬学的投与形態でのそれぞれの活性剤との投与を含む。例えば、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、錠剤またはカプセル等の単一経口投与組成物でヒトへ投与するか、またはそれぞれの薬剤は、別々の経口投与形態で投与することができる。別々の投与形態が使用される場合、本明細書で提供される化合物および１つ以上の追加の活性剤は、基本的に同じ時に（すなわち、同時に）、または別に時間をずらして（すなわち、経時的に）投与することができる。併用療法は、これらの全ての投薬計画を含むことが理解される。
【０１９７】
併用療法の例は、糖尿病の調節（糖尿病に関連する症状もしくは合併症の発現の防止）、（または糖尿病ならびにそれに関連する症状、合併症、および疾患の治療、防止、またはこれらを発症するリスクの低減）において認めることができ、本明細書で提供される化合物が、肥満症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症および／またはメタボリックシンドロームを治療するために、例えば、ビグアニド（メトホルミン等）；チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾン等）；ジペプチジルペプチダーゼ−４（「ＤＰＰ４」）阻害剤（ビルダグリプチンおよびシタグリプチン等）；グルカゴン様ペプチド−１（「ＧＬＰ−１」）受容体作動薬（エキセナチド等）（もしくはＧＬＰ−１擬態）；ＰＰＡＲガンマ作動薬もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ作動薬、もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマ作動薬、もしくは部分作動薬；汎ＰＰＡＲ作動薬もしくは部分作動薬；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡもしくはその共役硫酸エステルとも称される、ＤＨＥＡ−ＳＯ４）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース等）；スルホニル尿素（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジド）；プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成類似体）；他のインスリン分泌促進物質（レパグリニド、ギリキドン、およびナテグリニド等）；インスリン（もしくはインスリン擬態）；グルカゴン受容体拮抗薬；胃阻害ペプチド（「ＧＩＰ」）；またはＧＩＰ模倣剤；ならびに以下に記述する活性剤と組み合わせて効果的に使用することができる。
【０１９８】
併用療法の別の例は、肥満症または肥満症関連疾患の治療に認めることができ、本明細書で提供される化合物は、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β−３アドレナリン受容体作動薬、シブトラミン、胃腸管リパーゼ阻害剤（オルリスタット等）、およびレプチンと組み合わせて効果的に使用することができる。他の薬剤は、肥満症または肥満症関連疾患を治療するために使用され、本明細書で提供される化合物は、例えば、カンナビノイド−１（「ＣＢ−１」）受容体拮抗薬（リモナバン等）；ＰＰＡＲデルタ作動薬もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタ作動薬、もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマ作動薬、もしくは部分作動薬；汎ＰＰＡＲ作動薬もしくは部分作動薬；神経ペプチドＹ；エンテロスタチン；コレシストキニン；ボンベシン；アミリン；ヒスタミンＨ３受容体；ドーパミンＤ２受容体；メラニン細胞刺激ホルモン；コルチコトロピン放出因子；ガラニン；およびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）と組み合わせて効果的に使用することができる。
【０１９９】
また別の併用療法の例は、高脂血症（例えば、高脂血症およびそれに関連する合併症の治療）の調節に認めることができ、本明細書で提供される化合物は、例えば、スタチン（アルトバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン等）、ＣＥＴＰ阻害剤（トルセトラピブ等）；コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ等）；ＰＰＡＲアルファ作動薬もしくは部分作動薬；ＰＰＡＲデルタ作動薬もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタ作動薬、もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ作動薬、もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマ作動薬、もしくは部分作動薬；汎ＰＰＡＲ作動薬もしくは部分作動薬；フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベザフィブラート等）；胆汁酸結合性樹脂（コレスチポールもしくはコレスチラミン等）、ニコチン酸、プロブコール、ベータカロチン、ビタミンＥ、またはビタミンＣと組み合わせて効果的に使用することができる。
【０２００】
併用療法の更なる例は、アテローム性動脈硬化症の調節に認めることができ、本明細書で提供される化合物は、次の１つ以上の活性剤と組み合わせて投与される：抗高脂血症薬；血漿ＨＤＬ増加剤；コレステロール生合成阻害剤等の抗高コレステロール血症剤、例えば、ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡリラクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびアルトバスタチン等のスタチンとも称される）；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；もしくはスクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；メリナミド等のアシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびそれらの塩、ならびにナイアシンアミド；β−シトステロール等のコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミン、コレスチポール、または架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体等の胆汁酸捕捉剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘発物質；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル等のフィブラート系薬剤；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）およびＨＣｌ塩等のその薬学的に許容可能な塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；ビタミンＢ３（ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても知られる）；ビタミンＣおよびＥ、ならびにベータカロチン等の抗酸化ビタミン；β−遮断薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；アンジオテンシン転換酵素阻害剤；ＰＰＡＲアルファ作動薬もしくは部分作動薬；ＰＰＡＲデルタ作動薬もしくは部分作動薬；ＰＰＡＲガンマ作動薬もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタ作動薬、もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ作動薬、もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマ作動薬、もしくは部分作動薬；汎ＰＰＡＲ作動薬もしくは部分作動薬；およびフィブリノーゲン受容体拮抗薬（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬）、およびアスピリン等の血小板凝集阻害剤。上述の通り、本明細書で提供される化合物は、１つを超える追加の活性剤との組み合わせで、例えば、本明細書で提供される化合物とＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（例えば、アルトバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン）およびアスピリンとの組み合わせで、または本明細書で提供される化合物とＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤およびβ−遮断薬との組み合わせで投与することができる。
【０２０１】
加えて、治療有効量の本明細書で提供される化合物と、抗高脂血症薬；血漿ＨＤＬ増加剤；コレステロール生合成阻害剤等の抗高コレステロール血症剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；もしくはスクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；アシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびそれらの塩；トルセトラピブ等のＣＥＴＰ阻害剤；エゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤；ＰＰＡＲアルファ作動薬もしくは部分作動薬；ＰＰＡＲデルタ作動薬もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタ作動薬、もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ作動薬、もしくは部分作動薬；二重ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマ作動薬、もしくは部分作動薬；汎ＰＰＡＲ作動薬もしくは部分作動薬；ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸捕捉剤アニオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘発物質；クロフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル；ビタミンＢ６およびその薬学的に許容可能な塩；ビタミンＢ１２；抗酸化ビタミン；β−遮断薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；アンジオテンシン転換酵素阻害剤；血小板凝集阻害剤；フィブリノーゲン受容体拮抗薬；アスピリン；フェンチラミン、β−３アドレナリン受容体作動薬；スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質、およびインスリンからなる群から選択される、治療有効量の１つ以上の活性剤は、上述の治療に有用な薬学的組成物の調製に共に使用することができる。
【０２０２】
併用療法の更なる例は、メタボリックシンドロームの調節（または、メタボリックシンドロームおよびそれに関連する症状、合併症、および疾患の治療）に認めることができ、本明細書で提供される化合物は、例えば、糖尿病、肥満症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、および／またはそれらのそれぞれに関連する症状、合併症、および疾患を調節または治療するために、上述の活性剤と組み合わせて効果的に使用することができる。
【０２０３】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、ハロフェニル酸、ハロフェニル酸のエステル、またはハロフェニル酸の別のプロドラッグ、好ましくは、（−）−（４−クロロフェニル）−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−酢酸２−アセチルアミノエチルエステルと組み合わせて投与することができる。
【０２０４】
特に、本発明は、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、哺乳類、特にヒトを治療するための方法を提供する。
【０２０５】
本発明に有用なＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン（Ｍｅｒｃｋ）、ビルダグリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｒ１４３８（アミノ−メチルピリジン）（Ｒｏｃｈｅ）、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＳＮ９３０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、Ｐ３２／９８（イソロイシンチオゾリジド）（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＧＳＫ８２３０９３Ｃ（デナグリプチン）（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＹＲ−３２２（アログリプチン）（Ｔａｋｅｄａ）、ＮＮ−７２０１（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）、ＡＬＳ２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）である。（Ｇｒｅｅｎ  ＢＤ，Ｆｌａｔｔ  ＰＲ，Ｂａｉｌｅｙ  ＣＪ，Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＢ（ＤＰＰ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ｎｅｗｌｙ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｃｌａｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖａｓｃ．Ｄｉｓ．Ｒｅｓ．２００６，３：１５９−１６５）。好ましいＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、およびアログリプチンである。さらにより好ましいＣＰＰ４阻害剤は、シタグリプチンおよびビルダグリプチンである。
【０２０６】
本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、単一用量または別々の用量で投与される。単一用量は、１日１回または１日に複数回投与される。本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤が、別々の用量で投与される時、用量は、１日１回、または１日に複数回投与することができる。
【０２０７】
本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、数分内に同時に投与されるか、または数時間をあけて投与することができる。例えば、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、朝に同時に投与することができ、その日はさらに投与しない。代替として、朝に、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与し、２回目の本明細書で提供される化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤は、夜、もしくは食後に投与される。
【０２０８】
当業者には明らかであるように、本明細書で提供される化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤の用量を１日１回もしくは１日１回以上、または食前もしくは食後に投与する必要であり得る。さらに、臨床医または治療医師は、個々の患者の反応と併せて、どのように、いつ治療を開始、中断、調整、または中止するかを理解していることに留意されたい。
【０２０９】
一実施形態において、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤が、単一用量で投与される時、該化合物およびＤＰＰ４阻害剤は、単一の丸剤、単一の錠剤、または単一のカプセルに製剤化される。該化合物およびＤＰＰ４阻害剤が、別々の用量で投与される時、該化合物は、丸剤、錠剤、またはカプセルに製剤化され、ＤＰＰ４阻害剤は、別の丸剤またはカプセルに製剤化される。
【０２１０】
本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤が、別々の用量で投与される時、該化合物を最初に投与し、この化合物の投与後、次にＤＰＰ４阻害剤を投与することができる。代替として、ＤＰＰ４を最初に投与し、次に、この化合物を投与することができる。最初の投与と２回目の投与との時間間隔は、当業者により変動し得る。一実施形態において、１回目の投与（本明細書で提供される化合物またはＤＰＰ４阻害剤）後すぐに、２回目の投与（本明細書で提供される化合物またはＤＰＰ４阻害剤）が行われる。別の実施形態において、２回目の投与は、１回目の投与後、２分間、５分間、１０分間、１５分間、３０分間、または６０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、または１２時間以内である。さらに別の実施形態は、朝に、本明細書で提供される化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤を投与した後、夜に、本明細書で提供される化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤を投与することを提供する。
【０２１１】
加えて、本発明は、経口または注射用量のいずれかで、単位用量の本明細書で提供される化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤を有するキットを提供する。単位用量を含有する容器に加え、ＩＩ型糖尿病、肥満症、高脂血症、粥状動脈硬化、およびメタボリックシンドローム、ならびに／またはそれらのそれぞれに関連する症状、合併症、および疾患を治療する薬物の使用ならびに付随的利益を記載した説明能書が含まれる。好適な化合物および単位用量は、上述に記載したものである。
【０２１２】
本発明の別の態様は、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における血中グルコースレベルを低下させる方法を提供する。本方法は、治療有効量の該化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および後に、血中グルコースレベルを測定するステップをさらに含む。血中グルコースレベルは、血液または尿検体から血中グルコースを測定する、数多くの市販のグルコースモニタリング装置により、または本明細書に教示されるように、容易に測定される。血中グルコースは、血液または尿検体を必要としない市販の血糖計により測定することもできる。
【０２１３】
本発明の別の態様は、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における血中インスリンレベルを低下させる方法を提供する。本方法は、治療有効量の該化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、該化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および後に、血中インスリンレベルを測定するステップを含む。血中インスリンレベルは、血液または尿検体から血中インスリンを測定する周知のインスリンモニタリングアッセイにより容易に測定される。
【０２１４】
別の様態において、本発明は、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における血中インクレチンレベルを上昇させる方法を提供する。これらのインクレチンは、ＧＬＰ−１およびＧＩＰである。本方法は、治療有効量の本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および後に、血中インクレチンレベルを測定するステップをさらに含む。血中インクレチンレベルは、周知のインスリンモニタリングアッセイまたは本明細書で教示されるように、容易に測定される。
【０２１５】
本発明のさらに別の態様は、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における血中トリグリセリドレベルを低下させる方法を提供する。本方法は、治療有効量の該化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、該化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および投与後に、血中トリグリセリドレベルを測定するステップを含む。血中トリグリセリドレベルは、血液検体から血中トリグリセリドレベルを測定する、数多くの市販の装置により容易に測定される。
【０２１６】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における胃内容排出を低下させる方法を提供する。本方法は、治療有効量の本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。
【０２１７】
本発明の別の態様は、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象の島細胞におけるインスリン産生を増加させる方法を提供する。本方法は、治療有効量の本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、該化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および後に、膵臓の島細胞またはベータ細胞におけるインスリン産生を測定するステップをさらに含む。島およびベータ細胞のインスリン産生は、周知のアッセイまたは本明細書で教示されるように、容易に測定される。
【０２１８】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することにより、対象における膵島機能を保存する方法を提供する。本方法は、治療有効量の本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳類に投与することを含む。本方法は、本明細書で提供される化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与前および後に、膵島機能またはベータ細胞のインスリンを産生する能力を測定するステップをさらに含む。島およびベータ細胞のインスリン産生は、周知のアッセイまたは本明細書で教示されるように、容易に測定される。
【０２１９】
本発明の方法に使用される化合物は、治療投与用の様々な製剤および医薬に組み込むことができる。より具体的には、本明細書で提供される化合物は、適切な薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて薬学的組成物中に製剤化することができ、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、糖衣錠剤、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、座剤、注射剤、吸入剤、および噴霧剤等の固体、半固体、液体、またはガス状形態の調製物中に製剤化することができる。このように、化合物の投与は、経口、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮、および／または気管内投与を含む、様々な様式で行うことができる。さらに、化合物は、デポまたは持続放出性製剤で、全身ではなく局所様式で投与することができる。加えて、化合物は、リポソームに投与することができる。
【０２２０】
該化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化することができ、錠剤に圧縮されるか、または便利な経口投与用にエリキシル剤もしくは溶液として製剤化することができ、または筋肉内もしくは静脈内経路により投与することができる。該化合物は、経皮的に投与することができ、持続放出性投与形態等として製剤化することができる。該化合物は、単独で、相互との組み合わせで、または他の既知の化合物との組み合わせで投与することができる。
【０２２１】
本発明の使用に適した製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８５）Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ  ｅｄ．）に見出され、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、薬物送達方法の簡単な概要については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４９：１５２７−１５３３を参照し、それは参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される薬学的組成物は、当業者に既知の様式、すなわち、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠剤作製、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスの手段により製造することができる。以下の方法および賦形剤は、単に例示的であり、制限するものではない。
【０２２２】
注射において、該化合物および任意に、ＤＰＰ４阻害剤は、植物油もしくは他の類似する油、合成脂肪族酸グリセリド、高脂肪族酸エステル、またはプロピレングリコール等の水性もしくは非水性溶媒に、所望する場合、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、および防腐剤等の従来の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化することにより調製物中に製剤化することができる。好ましくは、本発明の化合物は、水性溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液等の生理学的に適合性のある緩衝液に製剤化することができる。経粘膜投与において、バリアに浸透するための適切な浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、概して、当該分野に既知である。
【０２２３】
経口投与において、該化合物および任意に、ＤＰＰ４阻害剤は、当該分野によく知られる薬学的に許容可能な担体と混合することにより容易に製剤化することができる。このような担体は、治療される患者の経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル、乳濁液、親油性および親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等としての化合物の製剤化を可能にする。経口使用用の医薬調製物は、化合物を固体賦形剤と混合することにより得られるが、任意に、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理し、所望であれば適切な補助剤を添加して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類等の充填剤、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン等のセルロース調製物である。所望する場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸もしくはその塩等、崩壊剤を添加することができる。
【０２２４】
糖衣錠剤コアは、適切なコーティングを用いて提供される。本目的のため、任意に、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカ溶液、および適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含有できる、濃縮糖溶液を使用することができる。染料または色素は、活性化合物投与の異なる組み合わせを識別する、または特徴付けるために錠剤または糖衣錠剤に添加することができる。
【０２２５】
経口的に使用することができる薬学的調製物は、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル、およびゼラチンとグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作製された軟封入カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトース等のフィラー、澱粉等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、および任意に安定剤と混合される活性成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解または懸濁することができる。加えて、安定剤を添加することができる。経口投与用の全ての製剤は、このような投与に適した用量でなければならない。
【０２２６】
口腔内投与において、該組成物は、従来の様式で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
【０２２７】
吸入による投与において、本発明に従う使用における化合物は、都合よく、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適切なガスの使用と共に、圧縮パックまたはネブライザからエアロゾルスプレー投与の形態で、または推進剤なしの、乾燥粉末吸入器から送達される。圧縮エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器または通気器に使用する例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、ラクトースおよび澱粉等の適切な粉末基剤との粉末混合を含有するように製剤化することができる。
【０２２８】
該化合物は、注入による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入用の製剤は、単位用量形態、例えば、防腐剤を添加したアンプルまたは多投与容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤または乳剤のような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤等の調製剤を含有することができる。
【０２２９】
非経口投与用の薬学的製剤は、水溶性形態で、活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注入用懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド等の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注入用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加する物質を含有することができる。任意に、懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするように、安定剤または化合物の溶解性を増加する適切な薬剤も含有することができる。代替として、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、減菌発熱性物質除去蒸留水で構成するための粉末形態であることができる。
【０２３０】
また、該化合物は、例えば、ココアバター、カルボワックス、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の座剤基剤を含有する、座剤または滞留浣腸等の直腸用組成物に製剤化することもでき、これらの全ての基剤は、体温で融解するが、室温ではなお固体である。
【０２３１】
前述の製剤に加え、該化合物は、デポ調製物として製剤化することもできる。このような長時間作用性製剤は、インプラント（例えば、皮下または筋肉内に）により、または筋肉内注入により投与することができる。したがって、例えば、該化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳濁剤として）、もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶解性誘導体、例えば、難溶解性塩として製剤化することができる。
【０２３２】
代替として、疎水性薬学的化合物のための他の送達システムを利用することができる。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物のための、良く知られた送達ビヒクルまたは担体の例である。現時点の好適な実施形態において、長期循環、すなわち、ステルスリポソームを利用することができる。このようなリポソームは、概して、Ｗｏｏｄｌｅらの米国特許第５，０１３，５５６号に記載されている。また、本発明の化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、および第４，００８，７１９号等に記載されている、制御放出手段および／または送達装置により投与することもできる。
【０２３３】
ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）等の特定の有機溶媒も利用することができる。加えて、化合物は、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス等の持続放出システムを用いて送達することができる。様々な種類の持続放出性材料が確立されており、当業者には周知である。持続放出性カプセルは、その化学的性質により、数時間から最大１００日以上、化合物を放出することができる。
【０２３４】
薬学的組成物は、適切な固体もしくはゲル相担体、または賦形剤を含むこともできる。このような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
本発明の使用に適切な薬学的組成物は、活性成分が治療有効量で含有される組成物を含む。投与される組成物の量は、治療される対象、対象の体重、罹患の程度、投与方法、および処方する医師の判断に左右されることは当然であろう。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示を考慮すると、当業者の能力の範囲内に十分含まれる。
【０２３６】
本発明の方法に使用されるいかなる化合物についても、治療有効投与量は、最初に、細胞培養アッセイ、動物モデル、またはヒト対象のマイクロドーズ臨床試験から推定することができる。
【０２３７】
さらに、本明細書に記載される化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％における治療有効量）を決定することにより、決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表現することができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養および動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用に非毒性である用量範囲を調製するために使用することができる。このような化合物の用量は、好ましくは、ほとんど、または全く毒性のないＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内に位置する。用量は、使用される投与形態および利用される投与経路により、本範囲内で変動することができる。正確な製剤、投与経路、および用量は、患者の病態を考慮して、個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ，ｅｔ  ａｌ．，１９７５  Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１を参照のこと）。
【０２３８】
単一用量形態を産生するように担体材料と組み合わせることができる本明細書で提供される化合物の量は、治療される疾患、哺乳類の種類、および特定の投与形式により変動する。しかしながら、一般的な手引きとして、本発明の化合物の適切な単位用量は、例えば、好ましくは、０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、および１ｍｇ〜約３００ｍｇの間の活性化合物を含有することができる。別例において、単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。このような単位用量は、１日１回以上、例えば、１日２、３、４、５、または６回投与することができるが、７０ｋｇの成人の総用量が、投与当たり、対象のｋｇ体重当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日１回または２回が好ましい。好適な用量は、投与当たり、対象のｋｇ体重当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は、数週間または数カ月、場合により、数年間にわたり得る。しかしながら、当該分野の当業者には十分に理解されるように、いかなる特定の患者に対する特定の用量レベルも、使用される特定の化合物の活性、治療される個人の年齢、体重、全身状態、性別、および食事、投与時間および経路、排出速度、以前投与された他の薬物、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む、様々な要因に左右されることを理解されたい。
【０２３９】
典型的な用量は、１日１回、１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤、もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇの錠剤１つ、または１日複数回の服用、または１日１回、持続放出性カプセルもしくは錠剤１つの服用であり、比例的に活性成分含有量が高い。持続放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧によってゆっくり放出するカプセルにより、またはあらゆる他の既知の制御放出手段により得ることができる。
【０２４０】
当業者により理解されるように、場合により、これらの範囲外の用量を使用する必要があり得る。さらに、臨床医または治療医師は、個々の患者の反応に合わせて、どのように、いつ治療を開始、中断、調整、または中止するかを理解していることに留意されたい。
【０２４１】
上に提供される組成物、方法、およびキットのために、当業者は、それぞれにおいて使用される好適な化合物が、上で好適と記述される化合物であることを理解されたい。組成物、方法およびキットにおけるまたさらに好適な化合物は、以下の非制限的な実施例に提供される化合物である。
【実施例】
【０２４２】
化学実施例
【０２４３】
一般的な方法  水分および／または酸素感受性材料が用いられる全ての操作は、乾燥窒素の雰囲気下において、予め乾燥させたガラス器具中で実施した。別に記載のない限り、材料は、市販の供給元から得、さらに精製することなく使用した。
【０２４４】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ社のＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆシリカゲルカートリッジを使用してＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで実施した。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（シリカ６０  ＰＦ２５４，０．２５ｍｍ）から購入したプレコーティングプレートを使用して実施し、スポットを長波紫外線の後に、適切な染色試薬を用いて可視化した。
【０２４５】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−４００共鳴分光計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、内部標準として、ＴＭＳまたは残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７２４，ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を用いて、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）から低磁場への百万分率（δ）で示される。１Ｈ  ＮＭＲ情報は、以下の形式で一覧にした：多重度（ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線）、ヘルツでの結合定数（Ｊ）、プロトン数。接頭辞のａｐｐは、真のシグナル多重が未解決である場合において、場合により適用され、ｂｒは、問題のシグナルが広がったことを示す。
【０２４６】
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１１．０を用いて命名した。
【０２４７】
ＬＣＭＳ分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ミクロンＣ１８カラムを用いて、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００分光計を使用して実施した。
【０２４８】
分取ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｇｅｍｉｎｉ  １０μ，Ｃ１８，１１０Ａ）およびＵＶ／ＶＩＳ  １５６検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ  ２１５液体処理装置で実施した。
【０２４９】
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ＵＳにおいて実施した。
【０２５０】
出発物質の生成が特に記載されていない場合、化合物は、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で公知の方法と類似の方法で、または中間体または実施例の調製に開示されるように調製され得る。当業者には、本明細書に記載される合成方法は、本発明の化合物の調製のための方法の代表例を示すのみであり、他の公知の方法が同様に使用され得ることは明らかであろう。本発明は、本発明の化合物の調製を説明する以下の実施例によってさらに例示されるが、これらに限定されるものではない。
中間体の調製
中間体１
５−クロロ−７−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５）
【化１３】
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【０２５１】
ステップＡ：ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のメチル５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２．５ｇ、１３．４ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（２．２２ｇ、１６．１ミリモル）および３−クロロ−２−メチルプロプ−１−エン（１．４６ｇ、１６．１ミリモル）を添加した。懸濁液を７０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望のエステル（１）を得た。
【０２５２】
ステップＢ：２０ｍＬのマイクロ波管に、化合物（１）（２．００ｇ、８．３１ミリモル）およびＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）を添加した。この管を密閉し、２００℃で８時間、マイクロ波で加熱した。溶液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望のエステル（２）を得た。
【０２５３】
ステップＣ：化合物（２）（２．００ｇ、８．３１ミリモル）をギ酸（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させ、１８時間還流した。溶液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望のエステル（３）を得た。
【０２５４】
ステップＤ：化合物（３）（２．００ｇ、８．３１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（１．０Ｍ、８．３１ｍＬ、８．３１ミリモル）中の水素化アルミニウムリチウムを１０分間にわたり添加した。添加が完了した後、溶液を室温まで温め、さらに６０分間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）、続いて、飽和硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加することによって反応停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。混合した濾液は、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望のアルコール（４）を得た。
【０２５５】
ステップＥ：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物（４）（１．００ｇ、４．７０ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（０．６８２ｍＬ、９．４ミリモル）を添加した。溶液は４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣物を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物（５）を得た。
中間体２
エチル３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（９）
【化１４】
0005746975.tif 000021
【０２５６】
ステップＡ：２，６−ジフルオロフェノール（２５ｇ、１９２ミリモル）、ヘキサメチレンテトラミン（２６ｇ、１９２ミリモル）、およびトリフルオロ酢酸（１９０ミリモル）の溶液を一晩還流した。反応物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固体として３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。放置すると、所望の生成物が、ジクロロメタンで抽出した元の水層から沈殿し始めた。層を濾過し、長い白色結晶として生成物（６）を得た。
【０２５７】
ステップＢ：ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６）（８．２６ｇ、５２．２ミリモル）および炭酸カリウム（１４．４ｇ、１０４．４ミリモル）の混合物に、塩化ベンジル（７．２ｍＬ、６２．７ミリモル）を添加し、５０℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を、シリカゲル（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（７）を得た。
【０２５８】
ステップＣ：テトラヒドロフラン（５３ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（７）（１．３２ｇ、５．３４ミリモル）および（１−エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホラン（２．３２ｇ、６．４１ミリモル）の溶液を２時間還流した。反応物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｅ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−アクリル酸メチル（８）を得た。
【０２５９】
ステップＤ：エタノール（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−アクリル酸メチル（８）（１．４ｇ、４．２１ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を、水素バルーン下で室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、エチル３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（９）を得た。
中間体３
エチル３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１１）
【化１５】
0005746975.tif 000022
【０２６０】
ステップＡ：３５０ｍＬの圧力ガラスに、Ｎ２下で、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（２３．８２ｇ、０．１１モル）、トリエチルアミン（５５ｍＬ、０．３９モル）、アクリル酸エチル（３４．２７ｇ、０．３４モル）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２９ｇ、５．７５ミリモル）、続いて、トリ−ｏ−トリホスフィン（２．３４ｇ、７．６ミリモル）を添加した。密閉したガラス中の混合物を１１０℃で一晩（２１時間）撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約２まで酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、ヘプタン（２００ｍＬ）を添加し、溶液を真空中で濃縮した。得られる沈殿物を濾過し、ヘプタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、薄黄色固体として、所望の生成物を得た。母液は、真空中で濃縮し、淡黄色固体としてさらに所望の生成物（１０）を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ：7.50 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz,1H), 5.54 (br, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J =7.1 Hz, 3H)。
【０２６１】
ステップＢ：エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（１０）（０．７５１ｇ、３．２９ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８１ｍｇ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を、水素バルーン下で室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、エチル３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１１）を得た。
中間体４
エチル２−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２）
【化１６】
0005746975.tif 000023
【０２６２】
ステップＡ：３５０ｍＬの圧力管に、Ｎ２下で、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（２３．８２ｇ、０．１１モル）、トリエチルアミン（５５ｍＬ、０．３９モル）、アクリル酸エチル（３４．２７ｇ、０．３４モル）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２９ｇ、５．７５ミリモル）、およびトリ−ｏ−トリホスフィン（２．３４ｇ、７．６ミリモル）を添加した。混合物をガラス管中で密閉し、１１０℃で一晩（２１時間）撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約２まで酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、ヘプタン（２００ｍＬ）を添加し、溶液を真空中で濃縮した。得られる沈殿物を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、薄黄色固体として、所望の生成物を得た。母液は、真空中で濃縮し、淡黄色固体としてさらに所望の生成物（１０）を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ：7.50 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz,1H), 5.54 (br, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J =7.1 Hz, 3H)。
【０２６３】
ステップＢ：エーテル（１５０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＴＣＩ−Ａｍｅｒｉｃａ、カタログ番号Ｍ０５２７、乾燥重量当たり１０ｇ、０．０６８モル）の混合物に、０℃で、水（２１ｍＬ）中の水酸化カリウム（１２．６０ｇ）の冷却溶液を添加した。２分間撹拌した後、得られた黄色のジアゾメタンのエーテル溶液の一部を、エーテル（１００ｍＬ）中のエチル３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（１０）（２．２８ｇ、０．０１０モル）に、０℃で添加した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３７２ｇ、１．６６ミリモル）の一分量、続いて、ジアゾメタン溶液の追加分量を添加した。このプロセスを、全てのジアゾメタン溶液および酢酸パラジウム（ＩＩ）が添加されるまで継続した。得られた濃い混合物を、０〜５℃で４時間撹拌し、酢酸（６滴）を添加して、いかなる過剰な試薬をも反応停止処理した。真空中で溶媒を除去した後、残渣物をシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望の生成物（１２）を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ：6.67 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 -2.40 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.39 - 1.14 (m, 5H).
中間体５
（２，２−ジメチルクロマン−８−イル）メタノール（１６）
【化１７】
0005746975.tif 000024
【０２６４】
ステップＡ：メチル塩化マグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ、６０ｍＬ、１８０ミリモル）の溶液に、４０分にわたりテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のクマリン（１１．４ｍＬ、９０ミリモル）の溶液を滴加した。反応物を１８時間撹拌した。溶液を氷冷水（２０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色粉末として、期待された化合物（１３）を得た。
【０２６５】
ステップＢ：アルコール（１３）（７．６ｇ、４２．２ミリモル）を酢酸（４５ｍＬ）に溶解させ、２０％硫酸を添加した（１７ｍＬ）。溶液を、１００℃で４５分間加熱した。溶液を室温まで冷却させた後、氷（２０ｇ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物を真空蒸留（８５℃の油浴、５ｍｍＨｇ）で精製し、（１４）を得た。
【０２６６】
ステップＣ：ｎ−ブチルリチウム（２６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液に、無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。３０ｍＬの無水ジエチルエーテル中の化合物（１４）（４．２ｇ、２６ミリモル）の溶液を滴加した。添加が完了した後、反応物を９０分間還流した。溶液を室温まで冷却し、無水ジエチルエーテル中のドライアイスのスラリーが入っているフラスコに注ぎ入れた。水（５０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、予期された化合物（１５）を得た。
【０２６７】
ステップＤ：化合物（１５）（０．２３０ｇ、１．１２ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ミリモル）中の水素化アルミニウムリチウムを１０分間にわたり添加した。添加が完了した後、溶液を室温まで温め、さらに６０分間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）、続いて、飽和硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加することによって反応停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。混合した濾液は、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望のアルコール（１６）を得た。
中間体６
エチル２−（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸塩（２２）
【化１８】
0005746975.tif 000025
【０２６８】
ステップＡ：ピリジン（５０ｍＬ）中のマロン酸（２１．５ｇ、２０７ミリモル）の溶液に、４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１６ｇ、１０４ミリモル）およびピペリジン（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を１３時間還流した。水（２５ｍＬ）を添加し、続いて、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。沈殿した生成物（１７）を濾過によって収集し、水で洗浄した。
【０２６９】
ステップＢ：エタノール（４０ｍＬ）中の（１７）（２５ｇ、１２７ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を、水素バルーン下で室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、化合物（１８）を得た。
【０２７０】
ステップＣ：２０ｍＬのマイクロ波管に、化合物（１８）（２．００ｇ、１０．１ミリモル）およびメチルスルホン酸（１５ｍＬ）を添加した。管を密閉し、９０℃で１０分間加熱した。得られた溶液を氷浴に注ぎ入れ、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７まで中和した。得られる沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、化合物（１９）を得た。
【０２７１】
ステップＤ：トルエン／テトラヒドロフラン（５０：１、４０ｍＬ）中のケトン（１９）（３．５６ｇ、１９．８ミリモル）の溶液に、Ｚｎｏ粉末（２．６ｇ、３９．６ミリモル）および塩化銅（Ｉ）（０．４ｇ、３．９６ミリモル）を添加した。懸濁液を、９０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、ブロモ酢酸エチル（３．４ｍＬ、３１．６ミリモル）を添加した。懸濁液を、１００℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｎ）を添加し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、異性体の混合物として所望のエステル（２０）を得た。
【０２７２】
ステップＥ：エタノール（１０ｍＬ）中の（２０）（０．７９ｇ、３．２ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｇ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を、水素バルーン下で室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、化合物（２１）を得た。
【０２７３】
ステップＦ：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のエステル（２１）（１．０６ｇ、４．２ミリモル）の溶液に、０℃で三臭化ホウ素（３．９６ｍＬ、４１．９ミリモル）を添加した。溶液を２時間し、エタノール（５ｍＬ）、続いて、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、期待された生成物（２２）を得た。
中間体７
エチル２−（２−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）酢酸塩（５０６）
【化１９】
0005746975.tif 000026
【０２７４】
ステップＡ：３５０ｍＬの圧力管に、Ｎ２下で、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（２３．８２ｇ、０．１１モル）、トリエチルアミン（５５ｍＬ、０．３９モル）、アクリル酸エチル（３４．２７ｇ、０．３４モル）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２９ｇ、５．７５ミリモル）、およびトリ−ｏ−トリホスフィン（２．３４ｇ、７．６ミリモル）を添加した。混合物をガラス管中で密閉し、１１０℃で一晩（２１時間）撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）ですすいだ。濾液を、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約２まで酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、ヘプタン（２００ｍＬ）を添加し、溶液を真空中で濃縮した。得られた沈殿物を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、薄黄色固体として、所望の生成物（１０）（１７．０９ｇ）を得た。母液を濃縮し、淡黄色固体としてさらに所望の生成物（４．２９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ:7.50 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz,1H), 5.54 (br, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J =7.1 Hz, 3H)。
【０２７５】
ステップＢ：エーテル（１５０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＴＣＩ−Ａｍｅｒｉｃａ、カタログ番号Ｍ０５２７、乾燥重量当たり１０ｇ、０．０６８モル）の混合物に、０℃で、水（２１ｍＬ）中のＫＯＨ（１２．６０ｇ）の冷却溶液を添加した。２分間撹拌した後、得られた黄色のジアゾメタンのエーテル溶液の一分量を、エーテル（１００ｍＬ）中のエチル３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（１０）（２．２８ｇ、０．０１０モル）に、０℃で添加した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３７２ｇ、１．６６ミリモル）の一分量、続いて、ジアゾメタン溶液の追加分量を添加した。このプロセスは、全てのジアゾメタン溶液および酢酸パラジウム（ＩＩ）が添加されるまで継続された。得られた濃色の混合物を、０〜５℃で４時間撹拌し、酢酸（６滴）を添加して、あらゆる過剰な試薬を反応停止させた。溶媒を除去した後、残渣物をシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーで精製し、白色固体として２．０４ｇの所望の生成物（１２）を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ：6.67 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 -2.40 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.39 - 1.14 (m, 5H)。
【０２７６】
ステップＣ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル２−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２）（２．０４ｇ、８．４ミリモル）と炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．２ミリモル）の混合物に、臭化ベンジル（１．８８ｇ、１１ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として２．７６ｇの所望の生成物（５００）を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ：7.50 - 7.43 (m,2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.19 -4.11 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H),1.29 - 1.15 (m, 4H)。
【０２７７】
ステップＤ：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５００）（２．７４ｇ、８．２４ミリモル）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（エーテル中の１Ｎ、１２．５ｍＬ）の溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、８ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、溶液を１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾過物をＥｔＯＡｃおよび水／ブラインに分割し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、無色の液体として、２．２５ｇの所望の生成物（５０１）を得た。生成物は、その後のスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化において直接使用するのに十分に純粋であった。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ：7.49 - 7.39 (m,2H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.68 -3.51 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.47 - 1.20 (m, 1H), 1.02 - 0.83 (m, 2H)。
【０２７８】
ステップＥ：ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のオキサリルクロリド（２．１２ｇ、１６．７ミリモル）の溶液に−７８℃で添加し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）メタノール（５０１）（２．２５ｇ、７．７５ミリモル）の溶液、続いて、Ｅｔ３Ｎ（５．６ｍＬ）を添加した。シリカゲル（０〜３０％）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色液体として、２．０７ｇの所望の生成物（５０２）を得た。1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ：9.37 (s, 1H),7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.40- 7.29 (m, 3H), 6.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.13(s, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 1H),2.19 - 2.10(m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.51 -1.36 (m, 1H)。
【０２７９】
ステップＦ、Ｇ、およびＨ：これらの反応は、米国特許（ＵＳ第２００４／００９２５３８号、ｐｐ  ４０-４１）に記載のプロトコルに従って実行された。
【０２８０】
ステップＩ：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ／１０ｍＬ）中のエチル２−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）酢酸塩（５０５）（０．７８２ｇ、２．２５ミリモル）の溶液に、１５９ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を、水素バルーン下で一晩撹拌した。セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空中で濃縮し、淡黄色液体として、０．５０８ｇの所望の生成物（５０６）を得た。生成物は、その後のカップリングにおいて直接使用するのに十分に純粋であった。1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ：6.67 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.96 (br, 1H),4.23 - 4.05 (m, 2H), 2.50 - 2.26 (m, 2H),1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.33 - 1.19 (m,4H), 0.97 - 0.79 (m, 2H).
中間体８
エチル２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）酢酸塩（５０７）
【化２０】
0005746975.tif 000027
【０２８１】
ステップＡ：テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−メルカプトフェノール（４９．７ｍｇ、０．３９ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（４４μＬ、０．３９ミリモル）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を水で反応停止させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）酢酸塩（５０７）を得た。
中間体９
７−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５１１）
【化２１】
0005746975.tif 000028
【０２８２】
ステップＡ：テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の７−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５０８）（０．９０８ｇ、４．０ミリモル）の溶液を、窒素下で、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．４０ｍＬ、６．０ミリモル、ヘキサン中１．０Ｍ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、エチルエーテル（３０ｍＬ）中のドライアイスの混合物に注ぎ入れた。反応物を、室温に達するまで５時間撹拌し、続いて、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた白色固体をヘキサンで洗浄し、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸（５０９）（０．２４０ｇ、３１．２％）を得た。LC-MS ESI m/z：実測値191.0[M-H]-。
【０２８３】
ステップＢ：カルボン酸（５０９）（０．２４０ｇ、１．２５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解させ、窒素下で、０℃まで冷却した。ＢＨ３−テトラヒドロフラン複合体（３．１２ｍＬ、３．１２ミリモル、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、溶液を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）、続いて、飽和硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加することによって反応停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、無色油として、（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メタノール（５１０）（０．２０３ｇ、９１．２％）を得た。
【０２８４】
ステップＣ：塩化チオニル（０．４１５ｍＬ、５．６９ミリモル）を、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中のアルコール（５１０）（０．２０３ｇ、１．１４ミリモル）の氷冷溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を撹拌し、室温まで１時間温めた。得られる溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）でゆっくりと反応停止させ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として、中間体の７−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５１１）（０．１５０ｇ、６７．０％）を得た。
中間体１０
エチル２−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル）酢酸塩（５１４）
【化２２】
0005746975.tif 000029
【０２８５】
ステップＡ：水素化ナトリウム（０．５ｇ、１２．５ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の６−メトキシ−１−テトラロン（０．８８１ｇ、５．０ミリモル）とトリエチルホスホノアセテート（２．５ｍＬ、１２．５ミリモル）の混合物に、０℃でゆっくりと添加した。反応物を室温まで温め、窒素下で、４８時間還流した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中４０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色油として、エチル２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）酢酸塩（５１２）（０．７９２ｇ、６４．３％）を得た。
【０２８６】
ステップＢ：エタノール（５３ｍＬ）中のアルケン（５１２）（０．７９２ｇ、３．２２ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を、水素バルーン下で室温で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、無色油として、エチル２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル）酢酸塩（５１３）（０．７０８ｇ、８８．７％）を得た。
【０２８７】
ステップＣ：ジクロロメタン（２８ｍＬ）中のエチル２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル）酢酸塩（５１３）（０．７０８ｇ、２．８５ミリモル）の溶液に、０℃で三臭化ホウ素（０．８０９ｍＬ、８．５６ミリモル）を添加した。溶液を２時間撹拌し、エタノール（５ｍＬ）、続いて、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、油性残渣物として、中間体のエチル２−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル）酢酸塩（５１４）（０．６００ｇ、９０．０％）を得た。
中間体１１
エチル３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（５１６Ａ）
【化２３】
0005746975.tif 000030
【０２８８】
ステップＡ：無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．７８３ｇ、５ミリモル）およびエチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオン酸塩（２．７２ｇ、７．５ミリモル）の混合物を、窒素下で、６０℃で４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として、エチル３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−アクリル酸メチル（５１５）（１．１１ｇ、９５．２％）を得た。
【０２８９】
ステップＢ：酢酸エチル（２０ｍＬ）中のアルケン（５１５）（０．４８１ｇ、２．０ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を、水素バルーン下で室温で一晩撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、白色固体として、中間体のエチル３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（５１６Ａ）（０．４７０ｇ、９６．９％）を得た。LC-MS ESI m/z：実測値243.2[M+H]+。
中間体１２
５−クロロ−７−（クロロメチル）−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］（５２２）
【化２４】
0005746975.tif 000031
【０２９０】
ステップＡ：アセトン（１０５ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４−クロロフェノール（１０．９ｇ、５２．５ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１４．５ｇ、１０５ミリモル）、続いて、２−クロロシクロペンタノン（６．３ｍＬ、６３ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で一晩還流し、次いで、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色油として、２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）シクロペンタノン（５１６Ｂ）（１０．８ｇ、７１．０％）を得た。
【０２９１】
ステップＢ：無水テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１６．０ｇ、４４．８ミリモル）の混合物に、窒素下で、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０ｇ、４４．８ミリモル）を少量ずつ添加した。０℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）シクロペンタノン（５１６Ｂ）（１０．８ｇ、３７．３ミリモル）の混合物をゆっくりと添加した。得られた混合物を、窒素下で、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油として、２−ブロモ−４−クロロ−１−（２−メチレンシクロペンチルオキシ）ベンゼン（５１７）（６．２ｇ、５８．２％）を得た。
【０２９２】
ステップＣ：２−ブロモ−４−クロロ−１−（２−メチレンシクロペンチルオキシ）ベンゼン（５１７）（６．２ｇ、２１．７ミリモル）を、１５０℃で６時間加熱した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色油として、２−ブロモ−４−クロロ−６−（シクロペンテニルメチル）フェノール（５１８）（５．７ｇ、５３．０％）を得た。
【０２９３】
ステップＤ：トルエン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−６−（シクロペンテニルメチル）フェノール（５１８）（５．７ｇ、１９．８ミリモル）とＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５イオン交換樹脂（５．２ｇ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。その後、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５樹脂を濾去し、濾液を真空中で濃縮し、黄色油として、７−ブロモ−５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］（５１９）（５．４ｇ、９４．９％）を得た。
【０２９４】
ステップＥ：（５０９）の合成について記載される同様の様式を使用して、オフホワイトの固体として、５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−カルボン酸（５２０）（１．０ｇ、４４．５％）を合成した。
【０２９５】
ステップＦ：（５１０）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メタノール（５２１）（０．６４０ｇ、６７．８％）を合成した。
【０２９６】
ステップＧ：（５１１）の合成について記載される同様の様式を使用して、黄色油として、中間体の５−クロロ−７−（クロロメチル）−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］（５２２）（０．６３０ｇ、９１．４％）を合成した。
中間体１３
７−（クロロメチル）−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］（５２９）
【化２５】
0005746975.tif 000032
【０２９７】
（５２２）の合成に使用した同様の反応経路を使用して、中間体の７−（クロロメチル）−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］（５２９）を合成した。
【０２９８】
ステップＡ：黄色油として、２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）シクロペンタノン（５２３）（１３．３ｇ、９２．７％）を得た。
【０２９９】
ステップＢ：無色油として、２−ブロモ−４−フルオロ−１−（２−メチレンシクロペンチルオキシ）ベンゼン（５２４）（９．７ｇ、７３．４％）を得た。
【０３００】
ステップＣ：黄色油として、２−ブロモ−６−（シクロペンテニルメチル）−４−フルオロフェノール（５２５）（８．２ｇ、６２．２％）を得た。
【０３０１】
ステップＤ：黄色油として、７−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］（５２６）（８．２ｇ、１００％）を得た。
【０３０２】
ステップＥ：オフホワイトの固体として、５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−カルボン酸（５２７）（１．７５ｇ、８６．６％）を得た。
【０３０３】
ステップＦ：無色油として、（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メタノール（５２８）（０．６１０ｇ、３７．０％）を得た。
【０３０４】
ステップＧ：黄色油として、中間体の７−（クロロメチル）−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］（５２９）（０．６１０ｇ、９２．３％）を得た。
中間体１４
（Ｓ）−エチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸塩（５３３）
【化２６】
0005746975.tif 000033
【０３０５】
ステップＡ：キラル塩基の（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（４．６ｍＬ、３５．７ミリモル）を、アセトン（１７０ｍＬ）中の２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（５３０）（７．０ｇ、３４．０ミリモル）を撹拌した混合物にゆっくりと添加した。添加が完了した後、アセトンの追加分量（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌を継続した。沈殿物を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をアセトン（１００ｍＬ）中で再懸濁し、全ての固体が溶解するまで加温還流した。得られた反応混合物を室温まで一晩ゆっくりと冷却し、この間、沈殿物を形成した。懸濁液を０℃まで冷却し、白色固体を収集し、濾過によって冷却アセトンで洗浄した。固体を１Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、油性残渣物として、（Ｓ）−２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（５３１）（１．６５ｇ、２３．５％、９９．９％鏡像体過剰率）を得た。
【０３０６】
ステップＢ：エタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（５３１）（１．６５ｇ、８．０ミリモル）およびＨ２ＳＯ４（０．１１１ｍＬ、４．０ミリモル）の混合物を、１００℃で２時間還流した。溶媒を真空中で除去した。残渣物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、油として、（Ｓ）−エチル２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸塩（５３２）（１．８ｇ、９６．０％）を得た。
【０３０７】
ステップＣ：（５１４）の合成について記載される同様の様式を使用して、油性残渣物として、（Ｓ）−エチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸塩（５３３）（１．６ｇ、９４．５％）を合成した。
中間体１５
（Ｓ）−エチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸塩（５３６）
【化２７】
0005746975.tif 000034
【０３０８】
（５３３）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、中間体の（Ｓ）−エチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸塩（５３６）を合成した。
【０３０９】
ステップＡ：油性残渣物として、（Ｒ）−２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（５３４）（２．６７ｇ、３８．１％、９２．０％鏡像体過剰率の純度）を得た。
【０３１０】
ステップＢ：油性残渣物として、（Ｒ）−エチル２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸塩（５３５）（２．９ｇ、９６．９％）を得た。
【０３１１】
ステップＣ：油性残渣物として、中間体の（Ｒ）−エチル２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸塩（５３６）（１．７ｇ、６１．１％）を得た。
中間体１６
エチル２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５３９）
【化２８】
0005746975.tif 000035
【０３１２】
ステップＡ：無水トルエン（１６５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．１ｇ、３３．０ミリモル）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１７．２ｇ、４９．５ミリモル）の混合物を、窒素下で、１２０℃で４時間還流した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として、（Ｅ）−エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸塩（５３７）（６．５ｇ、８７．６％）を得た。
【０３１３】
ステップＢ：エーテル（５０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＴＣＩ−Ａｍｅｒｉｃａ、カタログ番号Ｍ０５２７、乾燥重量当たり３．７ｇ、２５．０モル）の混合物に、０℃で、２５％  ＫＯＨ（２０ｍＬ）の冷却水溶液を添加した。２分間撹拌した後、黄色の得られたジアゾメタンのエーテル溶液の一部を、エーテル（２５ｍＬ）中のアルケン（５３７）（１．１ｇ、５．０ミリモル）の溶液に０℃で添加した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１２ｇ、０．５０ミリモル）の一分量、続いて、ジアゾメタン溶液の追加分量を添加した。このプロセスは、全てのジアゾメタン溶液および酢酸パラジウム（ＩＩ）が添加されるまで継続された。得られた混合物を、０〜５℃で４時間撹拌し、酢酸（６滴）を添加して、あらゆる過剰な試薬を反応停止させた。得られる混合物を真空中で濃縮し、黄色油として、エチル２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５３８）（０．９９０ｇ、８３．０％）を得た。
【０３１４】
ステップＣ：（５１４）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、中間体のエチル２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５３９）（０．８５０ｇ、９１．１％）を合成した。
中間体１７
エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタノアート（５４２）
【化２９】
0005746975.tif 000036
【０３１５】
ステップＡ：（５３７）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、エチル４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブト−２−エノアート（５４０）（４．５ｇ、６４．３％）を合成した。
【０３１６】
ステップＢ：（５１３）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、エチル４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタノアート（５４１）（２．０ｇ、９８．４％）を合成した。
【０３１７】
ステップＣ：（５１４）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、中間体のエチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタノアート（５４２）（０．８０ｇ、４２．５％）を合成した。
中間体１８
７−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５４７）
【化３０】
0005746975.tif 000037
【０３１８】
ステップＡ：（５１６Ｂ）の合成について記載される同様の様式を使用して、白色固体として、４−（２−メチルアリルオキシ）ビフェニル（５４３）（５．９ｇ、８９．５％）を合成した。
【０３１９】
ステップＢ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン中の４−（２−メチルアリルオキシ）ビフェニル（５４３）（５．９ｇ、２６．４ミリモル）の混合物を、２１０℃で８時間マイクロ波処理した。残渣物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５４４）（３．６ｇ、６０．８％）を得た。
【０３２０】
ステップＣ：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５４４）（２．２４ｇ、１０．０ミリモル）の氷冷溶液に、四塩化チタン（２ｍＬ、１８ミリモル）をゆっくりと添加した。５分間撹拌した後、ジクロロ（メトキシ）メタン（１ｍＬ、１１ミリモル）をゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、氷水でゆっくりと反応停止させた。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルバルデヒド（５４５）を得た。
【０３２１】
ステップＤ：メタノール（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルバルデヒド（５４５）（１ｇ、３．９６ミリモル）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７９．９ｍｇ、４．７６ミリモル）を少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、水でゆっくりと反応停止させた。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メタノール（５４６）を得た。
【０３２２】
ステップＥ：（５１１）の合成について記載される同様の様式を使用して、中間体の７−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５４７）を合成した。
中間体１９
６−クロロ−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５５２）
【化３１】
0005746975.tif 000038
【０３２３】
ステップＡ：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１０ｇ、５５ミリモル）の混合物に、室温でＮ−クロロスクシンイミド（８．０８ｇ、６０．５ミリモル）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（５４８）を得た。
【０３２４】
ステップＢ：水（２５ｍＬ）中のメチル２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸（５４８）（５．２ｇ、２４ミリモル）および濃硫酸（２．７ｍＬ）の混合物に、室温で水（２５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．７ｇ、２４ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した臭化水素（１０ｍＬ）中の臭化銅（５．２ｇ、３６ミリモル）および水（２０ｍＬ）の混合物に、室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）ですすいだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（５４９）を得た。
【０３２５】
ステップＣ：メチル２−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸（５４９）（１．１ｇ、４ミリモル）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７２ｇ、４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３８ｍｇ、０．１２ミリモル）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、およびトルエン（６．０ｍＬ）の混合物を、圧力管中で、１２０℃で一晩加熱した。酢酸エチルおよび水を添加し、これらの層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（５５０）を得た。
【０３２６】
ステップＤ：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル５−クロロ−３−メトキシ−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）安息香酸（５５０）（０．６ｇ、２．３ミリモル）の溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（０．６７ｍＬ、６．９ミリモル）を添加した。溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物をメタノール（５ｍＬ）、続いて、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（５５１）を得た。
【０３２７】
ステップＥ：化合物（５５２）を、（４）および（５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体２０
エチル２−（４−ヒドロキシベンジル）シクロプロパンカルボン酸（５５６）
【化３２】
0005746975.tif 000039
【０３２８】
ステップＡ：ジクロロメタン（１４．５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（５．２ｍＬ、７２．６ミリモル）を、窒素下で、ジクロロメタン（８３ｍＬ）中の塩化オキサリル（３．１ｍＬ、３６．３ミリモル）の溶液に、−７０℃で添加した。５分間撹拌した後、ジクロロメタン（３３ｍＬ）に溶解させた２−（４−メトキシフェニル）エタノール（５．０ｇ、３３．０ミリモル）を、滴加した（２０分間）。さらに２０分間撹拌を継続し、トリエチルアミン（９．７ｍＬ、６９．３ミリモル）を添加し、反応混合物を撹拌し、室温まで１時間、ゆっくりと温めた。反応混合物を水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、油性残渣物として、２−（４−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（５５３）（２．２ｇ、４４．４％）を得た。
【０３２９】
ステップＢ：（５３７）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、（Ｅ）−エチル４−（４−メトキシフェニル）ブト−２−エノアート（５５４）（１．１ｇ、３８．２％）を合成した。
【０３３０】
ステップＣ：（５３８）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、エチル２−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンカルボン酸（５５５）（１．２ｇ、９９．０％）を合成した。
【０３３１】
ステップＤ：（５１４）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、エチル２−（４−ヒドロキシベンジル）シクロプロパンカルボン酸（５５６）（０．９４５ｇ、８０．１％）を合成した。
中間体２１
エチル２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）酢酸塩（５６２）
【化３３】
0005746975.tif 000040
【０３３２】
ステップＡ：無水ＤＭＳＯ（６４ｍＬ）中の（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２０．０ｇ、５４．０ミリモル）および４−メトキシベンズアルデヒド（６．５ｇ、５３．５ミリモル）の混合物を、無水テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中の鉱油中の６０％  ＮａＨ懸濁液（４．３ｇ、１０７ミリモル）にゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、４時間にわたり室温まで温めた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、（Ｅ）−４−（４−メトキシフェニル）ブト−３−エン酸（５５７）（５．７ｇ、５５．０％）を得た。
【０３３３】
ステップＢ：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のカルボン酸（５５７）（５．７ｇ、２９．５ミリモル）の混合物に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（９．５ｇ、２９．５モル）を添加した。５分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（２．９ｇ、２９．５ミリモル）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（８．２ｍＬ、５８．９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中４０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルブト−３−エンアミド（５５８）（２．１ｇ、２９．６％）を得た。
【０３３４】
ステップＣ：ヘキサン（１Ｍ、１７．４ｍＬ、１７．４ミリモル）中のジエチル亜鉛の溶液を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のヨードメタン（２．５ｍＬ、３４．９ミリモル）、ジメトキシエタン（１．８２ｍＬ）の混合物に、−１５℃でゆっくりと添加した。２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルブト−３−エンアミド（５５８）（２．０ｇ、８．７ミリモル）の溶液を反応混合物に添加した。得られた混合物を２４時間にわたり室温まで温めた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色油として、Ｎ−メトキシ−２−（２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド（５５９）（１．８ｇ、８５．２％）を得た。
【０３３５】
ステップＤ：Ｎ−メトキシ−２−（２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド（５５９）（１．８ｇ、７．４ミリモル）、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色固体として、２−（２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）酢酸（５６０）（１．５ｇ、９６．１％）を得た。
【０３３６】
ステップＥ：（５３２）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、エチル２−（２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）酢酸塩（５６１）（１．２ｇ、７１．３％）を合成した。
【０３３７】
ステップＦ：（５１４）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、中間体のエチル２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）酢酸塩（５６２）（０．４８８ｇ、４３．６％）を合成した。
中間体２２
エチル３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸（５６４）
【化３４】
0005746975.tif 000041
【０３３８】
ステップＡ：（５３７）の合成について記載される同様の様式を使用して、白色固体として、（Ｅ）−エチル３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）アクリル酸塩（５６３）（３．４ｇ、１００％）を合成した。
【０３３９】
ステップＢ：（５１３）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、中間体のエチル３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸（５６４）（１．０ｇ、９７．８％）を合成した。
中間体２３
エチル３−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）プロパン酸（５６７）
【化３５】
0005746975.tif 000042
【０３４０】
ステップＡ：（５３７）の合成について記載される同様の様式を使用して、白色固体として、（Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アクリル酸塩（５６５）（３．２ｇ、９１．０％）を合成した。
【０３４１】
ステップＢ：（５１３）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、エチル３−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）プロパン酸（５６６）（１．１ｇ、７２．７％）を合成した。
【０３４２】
ステップＣ：（５１４）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、中間体のエチル３−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）プロパン酸（５６７）（０．９７０ｇ、８９．１％）を合成した。
中間体２４
エチル３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸（５７０）
【化３６】
0005746975.tif 000043
【０３４３】
ステップＡ：（５３７）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、白色固体として、（Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）アクリル酸塩（５６８）（３．２ｇ、９０．７％）を合成した。
【０３４４】
ステップＢ：（５１３）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、白色固体として、エチル３−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（５６９）（１．３ｇ、８６．０％）を合成した。
【０３４５】
ステップＣ：（５１４）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、白色固体として、中間体のエチル３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（５７０）（１．２ｇ、８９．３％）を合成した。
中間体２５
エチル２−（２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）酢酸塩（５７６）
【化３７】
0005746975.tif 000044
【０３４６】
（５６２）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、中間体のエチル２−（２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）酢酸塩（５７６）を合成した。
【０３４７】
ステップＡ：黄色油として、（Ｅ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ブト−３−エン酸（５７１）（５．０ｇ、４７．４％）を得た。
【０３４８】
ステップＢ：黄色油として、（Ｅ）−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブト−３−エンアミド（５７２）（３．４ｇ、５６．７％）を得た。
【０３４９】
ステップＣ：黄色油として、２−（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５７３）（３．５ｇ、９６．７％）を得た。
【０３５０】
ステップＤ：黄色油として、２−（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロピル）酢酸（５７４）（２．７ｇ、９２．４％）を得た。
【０３５１】
ステップＥ：黄色油として、エチル２−（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロピル）酢酸塩（５７５）（１．９ｇ、６２．８％）を得た。
【０３５２】
ステップＦ：無色油として、中間体のエチル２−（２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）酢酸塩（５７６）（１．４ｇ、７８．６％）を得た。
中間体２６
エチル３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸（５７９）
【化３８】
0005746975.tif 000045
【０３５３】
ステップＡ：（５４５）の合成について記載される同様の様式を使用して、白色固体として、５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（５７７）（０．２４０ｇ、６．５％）を合成した。
【０３５４】
ステップＢ：（５３７）の合成について記載される同様の様式を使用して、白色固体として、（Ｅ）−エチル３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アクリル酸塩（５７８）（０．３３０ｇ、９４．５％）を合成した。
【０３５５】
ステップＣ：（５１３）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、エチル３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸（５７９）（０．３２５ｇ、９７．６％）を合成した。
中間体２７
エチル３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸（５８５）
【化３９】
0005746975.tif 000046
【０３５６】
ステップＡ：（５１７）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、２−フルオロ−１−メトキシ−３−ビニルベンゼン（５８０）（３．５ｇ、８８．５％）を合成した。
【０３５７】
ステップＢ：（５１３）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、１−エチル−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン（５８１）（３．２ｇ、８９．７％）を合成した。
【０３５８】
ステップＣ：（５４５）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、２−エチル−３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５８２）（２．７ｇ、７３．２％）を合成した。
【０３５９】
ステップＤ：（５３７）の合成について記載される同様の様式を使用して、白色固体として、（Ｅ）−エチル３−（２−エチル−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸塩（５８３）（１．３ｇ、８９．４％）を合成した。
【０３６０】
ステップＥ：（５１３）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、エチル３−（２−エチル−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（５８４）（１．３ｇ、９８．５％）を合成した。
【０３６１】
ステップＦ：（５１４）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、中間体のエチル３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸（５８５）（１．２ｇ、９８．２％）を合成した。
中間体２８
エチル３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸（５８８）
【化４０】
0005746975.tif 000047
【０３６２】
（５６７）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、中間体のエチル３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸（５８８）を合成した。
【０３６３】
ステップＡ：白色固体として、（Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１−イル）アクリル酸塩（５８６）（０．５４０ｇ、７８．３％）を得た。
【０３６４】
ステップＢ：油性残渣物として、エチル３−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１−イル）プロパン酸（５８７）（０．５１０ｇ、９３．７％）を得た。
【０３６５】
ステップＣ：油性残渣物として、中間体のエチル３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１−イル）プロパン酸（５８８）（０．２４３ｇ、５０．３％）を得た。
中間体２９
エチル３−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（５９４）
【化４１】
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【０３６６】
（５８５）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、中間体のエチル３−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（５９４）を合成した。
【０３６７】
ステップＡ：無色油として、１−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼン（５８９）（１．５ｇ、３０．３％）を得た。
【０３６８】
ステップＢ：無色油として、４−エチル−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（５９０）（１．１ｇ、７１．７％）を得た。
【０３６９】
ステップＣ：無色油として、２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５９１）（０．９８０ｇ、７６．１％）を得た。
【０３７０】
ステップＤ：無色油として、（Ｅ）−エチル３−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸塩（５９２）（１．３ｇ、９６．５％）を得た。
【０３７１】
ステップＥ：無色油として、エチル３−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（５９３）（１．３ｇ、９６．２％）を得た。
【０３７２】
ステップＦ：無色油として、中間体のエチル３−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（５９４）（０．６１７ｇ、５１．４％）を得た。
中間体３０
エチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（６００）
【化４２】
0005746975.tif 000049
【０３７３】
（５８５）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、中間体のエチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（６００）を合成した。
【０３７４】
ステップＡ：無色油として、（Ｅ）−２−フルオロ−１−メトキシ−３−（プロプ−１−エニル）ベンゼン（５９５）（１．４ｇ、３２．５％）を得た。
【０３７５】
ステップＢ：無色油として、２−フルオロ−１−メトキシ−３−プロピルベンゼン（５９６）（１．２ｇ、８３．０％）を得た。
【０３７６】
ステップＣ：無色油として、３−フルオロ−４−メトキシ−２−プロピルベンズアルデヒド（５９７）（１．０ｇ、７３．４％）を得た。
【０３７７】
ステップＤ：無色油として、（Ｅ）−エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）アクリル酸塩（５９８）（１．２ｇ、８６．８％）を得た。
【０３７８】
ステップＥ：無色油として、エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（５９９）（１．２ｇ、９５．９％）を得た。
【０３７９】
ステップＦ：無色油として、中間体のエチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（６００）（１．１ｇ、９８．２％）を得た。
中間体３１
エチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−ペンチルフェニル）プロパン酸（６０６）
【化４３】
0005746975.tif 000050
【０３８０】
（５８５）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、中間体のエチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−ペンチルフェニル）プロパン酸（６０６）を合成した。
【０３８１】
ステップＡ：無色油として、（Ｅ）−２−フルオロ−１−メトキシ−３−（ペント−１−エニル）ベンゼン（６０１）（３．５ｇ、６９．３％）を得た。
【０３８２】
ステップＢ：無色油として、２−フルオロ−１−メトキシ−３−ペンチルベンゼン（６０２）（３．１ｇ、８８．２％）を得た。
【０３８３】
ステップＣ：無色油として、３−フルオロ−４−メトキシ−２−ペンチルベンズアルデヒド（６０３）（２．４ｇ、６７．９％）を得た。
【０３８４】
ステップＤ：白色固体として、（Ｅ）−エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ペンチルフェニル）アクリル酸塩（６０４）（２．９ｇ、８９．７％）を得た。
【０３８５】
ステップＥ：無色油として、エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−ペンチルフェニル）プロパン酸（６０５）（２．７ｇ、９４．４％）を得た。
【０３８６】
ステップＦ：無色油として、中間体のエチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−ペンチルフェニル）プロパン酸（６０６）（２．５ｇ、９８．７％）を得た。
中間体３２
エチル３−（２−エチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（６０９）
【化４４】
0005746975.tif 000051
【０３８７】
ステップＡ：（５１５）の合成について記載される同様の様式を使用して、白色固体として、（Ｅ）−エチル３−（２−エチル−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルアクリル酸（６０７）（１．３ｇ、８９．４％）を合成した。
【０３８８】
ステップＢ：（５１３）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、エチル３−（２−エチル−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（６０８）（１．３ｇ、９８．５％）を合成した。
【０３８９】
ステップＣ：（５１４）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、中間体のエチル３−（２−エチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（６０９）（１．２ｇ、９８．２％）を合成した。
中間体３３
エチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸（６１５）
【化４５】
0005746975.tif 000052
【０３９０】
（５８５）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、中間体のエチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸（６１５）を合成した。
【０３９１】
ステップＡ：無色油として、（Ｅ）−２−フルオロ−１−メトキシ−３−（３−メチルブト−１−エニル）ベンゼン（６１０）（３．５ｇ、８８．５％）を得た。
【０３９２】
ステップＢ：無色油として、２−フルオロ−１−イソペンチル−３−メトキシベンゼン（６１１）（３．２ｇ、８９．７％）を得た。
【０３９３】
ステップＣ：無色油として、３−フルオロ−２−イソペンチル−４−メトキシベンズアルデヒド（６１２）（２．８ｇ、７３．２％）を得た。
【０３９４】
ステップＤ：白色固体として、（Ｅ）−エチル３−（３−フルオロ−２−イソペンチル−４−メトキシフェニル）アクリル酸塩（６１３）（１．３ｇ、８９．４％）を得た。
【０３９５】
ステップＥ：無色油として、エチル３−（３−フルオロ−２−イソペンチル−４−メトキシフェニル）プロパン酸（６１４）（１．３ｇ、９８．５％）を得た。
【０３９６】
ステップＦ：無色油として、中間体のエチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸（６１５）（１．２ｇ、９８．２％）を得た。
中間体３４
エチル３−（２−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（６２１）
【化４６】
0005746975.tif 000053
【０３９７】
（５８５）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、中間体のエチル３−（２−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（６２１）を合成した。
【０３９８】
ステップＡ：無色油として、（Ｅ）−１−（ブト−１−エニル）−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン（６１６）（４．５ｇ、９６．１％）を得た。
【０３９９】
ステップＢ：無色油として、１−ブチル−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン（６１７）（４．２ｇ、９２．７％）を得た。
【０４００】
ステップＣ：無色油として、２−ブチル−３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（６１８）（３．４ｇ、６９．２％）を得た。
【０４０１】
ステップＤ：白色固体として、（Ｅ）−エチル３−（２−ブチル−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸塩（６１９）（１．０ｇ、７６．６％）を得た。
【０４０２】
ステップＥ：無色油として、エチル３−（２−ブチル−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（６２０）（１．０ｇ、９７．４％）を得た。
【０４０３】
ステップＦ：無色油として、中間体のエチル３−（２−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（６２１）（０．９３７ｇ、９７．７％）を得た。
中間体３５
エチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル））−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（６２５）
【化４７】
0005746975.tif 000054
【０４０４】
ステップＡ：メタノール（６５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．５８９ｇ、３．０ミリモル）、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０ミリモル）の混合物に、室温で、ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸塩（１．４ｇ、７．２ミリモル）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油として、４−エチニル−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（６２２）（０．７５０ｇ、７６．９％）を得た。
【０４０５】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．２６２ｍＬ、１．８７ミリモル）の混合物に、−７８℃で、窒素下で、ｎ−ブチルリチウム（１．１７ｍＬ、１．８７ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液をゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−エチニル−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（６２２）（０．１８０ｇ、０．９４ミリモル）の溶液を反応混合物にゆっくりと添加した。混合物を１時間にわたり０℃に到達させ、クロロぎ酸エチル（０．１３４ｍＬ、１．４ミリモル）を添加した。メタノール（６５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．５８９ｇ、３．０ミリモル）、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０ミリモル）の混合物に、室温で、ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸塩（１．４ｇ、７．２ミリモル）をゆっくりと添加した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油として、エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオル酸（６２３）（０．０７０ｇ、６．３％）を得た。
【０４０６】
ステップＣ：（５１３）の合成について記載される同様の様式（使用されるＤ２バルーンを除く）を使用して、無色油として、重水素化されたエチル３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（６２４）（０．０５０ｇ、６８．９％）を合成した。
【０４０７】
ステップＤ：（５１４）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、中間体の重水素化されたエチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（６２５）（０．０４３ｇ、９２．１％）を合成した。
中間体３６
エチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル））−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（６２９）
【化４８】
0005746975.tif 000055
【０４０８】
ステップＡ：テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．８４１ｍＬ、６．０ミリモル）の溶液に、−７８℃で、窒素下で、ｎ−ブチルリチウム（３．７５ｍＬ、６．０ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液をゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、ＴＭＳ−ジアゾメタン（３．０ｍＬ、６．０ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）の溶液を反応混合物にゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシ−２−プロピルベンズアルデヒド（５９７）（０．５８９ｇ、３．０ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和硫酸アンモニウムで反応停止させ、エチルエーテルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣物をシリカゲル（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油として、１−エチニル−３−フルオロ−４−メトキシ−２−プロピルベンゼン（６２６）（０．１８０ｇ、３１．２％）を得た。
【０４０９】
ステップＢ：（６２３）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）プロピオル酸（６２７）（０．１４０ｇ、５６．６％）を合成した。
【０４１０】
ステップＣ：（５１３）の合成について記載される同様の様式（使用されるＤ２バルーンを除く）を使用して、無色油として、重水素化されたエチル３−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（６２８）（０．０８５ｇ、５８．９％）を合成した。
【０４１１】
ステップＤ：（５１４）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、中間体の重水素化されたエチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（６２９）（０．０７８ｇ、９６．６％）を合成した。
中間体３７
エチル３−（２−エチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル））−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（６３３）
【化４９】
0005746975.tif 000056
【０４１２】
（６２５）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、中間体（６３３）を合成した。
【０４１３】
ステップＡ：（６２２）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、２−エチル−１−エチニル−３−フルオロ−４−メトキシベンゼン（６３０）（０．３９０ｇ、７２．９％）を合成した。
【０４１４】
ステップＢ：無色油として、エチル３−（２−エチル−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオル酸（６３１）（０．１００ｇ、１８．３％）を得た。
【０４１５】
ステップＣ：無色油として、重水素化されたエチル３−（２−エチル−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（６３２）（０．０８０ｇ、７７．５％）を得た。
【０４１６】
ステップＤ：無色油として、中間体の重水素化されたエチル３−（２−エチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（６３３）（０．０６２ｇ、８２．０％）を得た。
中間体３８
エチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸（６３７）
【化５０】
0005746975.tif 000057
【０４１７】
ステップＡ：（５４５）の合成について記載される同様の様式を使用して、白色粉末として、３−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（６３４）（０．９１０ｇ、７３．１％）を合成した。
【０４１８】
ステップＢ：（５３７）の合成について記載される同様の様式を使用して、白色粉末として、（Ｅ）−エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アクリル酸塩（６３５）（１．２ｇ、９０．８％）を合成した。
【０４１９】
ステップＣ：（５１３）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸（６３６）（１．２ｇ、９７．５％）を合成した。
【０４２０】
ステップＤ：（５１４）の合成について記載される同様の様式を使用して、無色油として、中間体のエチル３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸（６３７）（１．０ｇ、９５．１％）を合成した。
中間体３９
エチル３−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（６４１）
【化５１】
0005746975.tif 000058
【０４２１】
ステップＡ：（５４５）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、黄色油として、３−エチル−４−メトキシベンズアルデヒド（６３８）（０．６９０ｇ、８９．４％）を合成した。
【０４２２】
ステップＢ：（５３７）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、無色油として、（Ｅ）−エチル３−（３−エチル−４−メトキシフェニル）アクリル酸塩（６３９）（０．４４０ｇ、１００％）を合成した。
【０４２３】
ステップＣ：（５１３）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、無色油として、エチル３−（３−エチル−４−メトキシフェニル）プロパン酸（６４０）（０．３６０ｇ、９１．１％）を合成した。
【０４２４】
ステップＤ：（５１４）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、無色油として、中間体のエチル３−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（６４１）（０．３１６ｇ、９３．６％）を合成した。
中間体４０
エチル３−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（６４４）
【化５２】
0005746975.tif 000059
【０４２５】
ステップＡ：（５１５）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、白色粉末として、（Ｅ）−エチル３−（３−エチル−４−メトキシフェニル）−２−メチルアクリル酸（６４２）（０．４６０ｇ、９９．０％）を合成した。
【０４２６】
ステップＢ：（５１３）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、無色油として、エチル３−（３−エチル−４−メトキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（６４３）（０．４００ｇ、８６．３％）を合成した。
【０４２７】
ステップＣ：（５１４）の合成に使用される同様の反応経路を使用して、無色油として、中間体のエチル３−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（６４４）（０．３４３ｇ、９０．７％）を合成した。
中間体４１
エチル３−（４−アミノフェニル）−２−プロパン酸メチル（６４６）
【化５３】
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【０４２８】
ステップＡ：テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の４−ニトロベンズアルデヒド（２ｇ、１３．２ミリモル）および（１−エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホラン（４．８０ｇ、１３．２ミリモル）の溶液を２４時間還流した。反応物を真空中で濃縮し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｅ）−エチル２−メチル−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸塩（６４５）を得た。
【０４２９】
ステップＢ：エタノール（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル２−メチル−３−（４−ニトロフェニル）アクリル酸塩（６４５）（２．４９ｇ、１０．６ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、エチル３−（４−アミノフェニル）−２−プロパン酸メチル（６４６）を得た。
中間体４２
４−（２−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）フェノール（６５０）
【化５４】
0005746975.tif 000061
【０４３０】
ステップＡ：７−（クロロメチル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（６４７）（１ｇ、４．６６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．２２ｇ、４．６６ミリモル）、およびトルエン（４６ｍＬ）を、４８時間還流で加熱した。反応物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６４８）を得た。
【０４３１】
ステップＢ：無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６４８）（５００ｍｇ、１．０９ミリモル）の溶液に、室温で、ｎ−ブチルリチウム（０．６７ｍＬ、１．３１ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）を添加した。１０分間撹拌した後、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２３１ｍｇ、１．０９ミリモル）を添加し、さらに３時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（２０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、シス／トランス混合物として、７−（４−（ベンジルオキシ）スチリル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（６４９）を得た。
【０４３２】
ステップＣ：エタノール（６ｍＬ）中の７−（４−（ベンジルオキシ）スチリル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（６４９）（２０７．７ｍｇ、０．５８３ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、４−（２−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）フェノール（６５０）を得た。
中間体４３
エチル３−（５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）プロパン酸（６５３）
【化５５】
0005746975.tif 000062
【０４３３】
ステップＡ：２−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３５０ｍｇ、１．７４ミリモル）、フェニルボロン酸（２３３．５ｍｇ、１．９２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５２ミリモル）、飽和炭酸水素ナトリウム（６．０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、およびトルエン（６．０ｍＬ）の混合物を、圧力管中で、１２０℃で一晩加熱した。酢酸エチルおよび水を添加し、これらの層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（３０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド（６５１）を得た。
【０４３４】
ステップＢ：トルエン（１５ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド（６５１）（２９２ｍｇ、１．４７ミリモル）および（カルボキシメチレン）−トリフェニルホスホラン（５６４．５ｍｇ、１．６２ミリモル）の溶液を、２４時間還流した。反応物を真空中で濃縮し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（３０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｅ）−エチル３−（５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）アクリル酸塩（６５２）を得た。
【０４３５】
ステップＣ：エタノール（６ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）アクリル酸塩（６５２）（４２０ｍｇ、１．５７ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４２ｍｇ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、エチル３−（５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）プロパン酸（６５３）を得た。
中間体４４
５−クロロ−７−（クロロメチル）−２，２−ジメチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（６５７）
【化５６】
0005746975.tif 000063
【０４３６】
ステップＡ：５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６５４）（２．３９ｇ、１０．５ミリモル）、過硫酸カリウム（８．５５ｇ、３１．６ミリモル）、硫酸銅５水和物（２．６２ｇ、１０．５ミリモル）、およびアセトニトリル／水（１：１）（９０ｍＬ）の溶液を、１時間還流で加熱した。酢酸エチルおよび水を添加し、これらの層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固体として、５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６５５）を得た。
【０４３７】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（５６ｍＬ）中の５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６５５）（２．６７ｇ、１１．１ミリモル）の溶液に、ＢＨ３・テトラヒドロフラン（１１．１ｍＬ、１１．１ミリモル）を滴加し、一晩撹拌した。反応物を水およびメタノールで反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（５０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（６５６）（２７８ｍｇ）を得た。飽和炭酸水素ナトリウム層を酸性化し、出発酸（６５５）（１．６８ｇ）を回収した。
【０４３８】
ステップＣ：無希釈塩化チオニル（５ｍＬ）中の５−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（６５６）（２７８ｍｇ、１．２３ミリモル）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、茶色／灰色固体として、５−クロロ−７−（クロロメチル）−２，２−ジメチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（６５７）を得た。
中間体４５
７−（ブロモメチル）−５−フルオロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（６６０）
【化５７】
0005746975.tif 000064
【０４３９】
ステップＡ：４−フルオロ−２−メチルフェノール（１０ｇ、７９．２８ミリモル）、エチル２−ブロモイソ酪酸エステル（２３．２ｍＬ、１５８．６ミリモル）、炭酸カリウム（２１．９ｇ、１５８．６ミリモル）、およびＤＭＳＯ（８０ｍＬ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、これらの層を分離した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（２０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−プロパン酸メチルを得た。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−プロパン酸メチル（１３．３ｇ、５５．４４ミリモル）の溶液に、水（１４ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．６６ｇ、１６６．３２ミリモル）を添加し、一晩撹拌した。揮発物を真空中で除去し、濃縮ＨＣｌで酸性化した。乳白色の溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固体として、２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（６５８）を得た。
【０４４０】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（６５８）（５ｇ、２３．６ミリモル）の溶液に、０℃で、触媒ＤＭＦおよび塩化オキサリル（２．５ｍＬ、２８．３ミリモル）を添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌し、真空中で濃縮した。油をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却し、ＡｌＣｌ３（７．６ｇ、５６．６ミリモル）を添加した。反応物を室温まで一晩温めた。氷水を添加し、ジクロロメタンを真空中で除去した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（２０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５−フルオロ−２，２，７−トリメチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（６５９）を得た。
【０４４１】
ステップＣ：５−フルオロ−２，２，７−トリメチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（６５９）（１００ｍｇ、０．５１５ミリモル）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１００．８ｍｇ、０．５６７ミリモル）、塩化ベンゾイル（１．２ｍｇ、０．００５ミリモル）、および四塩化炭素（２ｍＬ）を、一晩還流で加熱した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（５％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、７−（ブロモメチル）−５−フルオロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（６６０）を得た。
中間体４６
エチル３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（６６６）
【化５８】
0005746975.tif 000065
【０４４２】
ステップＡ〜Ｆ：化合物（６６６）は、（５８５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体４７
５−ブロモ−７−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（６７０）
【化５９】
0005746975.tif 000066
【０４４３】
ステップＡ：滴下漏斗を用いて、酢酸（６ｍＬ）中の臭素（０．８ｍＬ、１５．６ミリモル）を、酢酸中の２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（１ｇ、５．２０ミリモル）の溶液に、０℃で添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。２Ｍ亜硫酸ナトリウムの溶液を、赤色が全て消失するまで添加した。揮発物を真空中で除去し、ジクロロメタンを添加し、これらの層を分離した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６６７）を得た。
【０４４４】
ステップＢ：塩化チオニル（０．６ｍＬ、８．１２ミリモル）を、メタノール（４１ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６６７）（１．１ｇ、４．０６ミリモル）の溶液にゆっくりと添加した。３時間還流した後、溶媒を真空中で除去し、メチル５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６６８）を得た。
【０４４５】
ステップＣ：テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６６８）（４６６ｍｇ、１．６３ミリモル）の溶液に、０℃で、ＬＡＨ（１ｍＬ、１．９６ミリモル）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、０．２ｍＬの水、０．２ｍＬの１５％  ＮａＯＨ、および０．６ｍＬの水で反応停止させた。反応物を室温まで温め、ジエチルエーテルで希釈した。硫酸マグネシウムを添加し、溶液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、溶媒を真空中で除去し、（５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メタノール（６６９）を得た。
【０４４６】
ステップＤ：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メタノール（６６９）（３９０ｍｇ、１．５１ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（０．５６ｍＬ、７．５８ミリモル）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、５−ブロモ−７−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（６７０）を得た。
中間体４８
エチル３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（６７３）
【化６０】
0005746975.tif 000067
【０４４７】
ステップＡ：化合物（６７１）を、（５１５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４４８】
ステップＢ：化合物（６７２）を、（５１３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４４９】
ステップＣ：トルエン（７ｍＬ）中のエチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（６７２）（１５０ｍｇ、０．７２ミリモル）、炭酸カリウム（１４９．３ｍｇ、１．０８ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチリデンアンモニウムヨージド（１７３．２ｍｇ、０．９４ミリモル）を添加し、７２時間撹拌した。水を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（５０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（６７３）を得た。
中間体４９
（２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メタノール（６７８）
【化６１】
0005746975.tif 000068
【０４５０】
ステップＡ：トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）中のエチル２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（１ｇ、４．５４ミリモル）の溶液に、０℃で、硝酸（１．３６ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で１時間、次いで、室温で３０分間撹拌した。反応物を氷に添加し、得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、黄色固体として、エチル２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６７４）（１．０２ｇ、８３％）を得た。
【０４５１】
ステップＢ：エタノール（４０ｍＬ）中のエチル２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６７４）（１．０２ｇ、３．８４ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、エチル５−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６７５）（８９９ｍｇ、９９％）を得た。
【０４５２】
ステップＣ：エチル５−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６７５）（３００ｍｇ、１．２８ミリモル）、オルトギ酸トリエチル（０．４２ｍＬ、２．５５ミリモル）、アジ化ナトリウム（１２４．８ｍｇ、１．９２ミリモル）、および酢酸（１２ｍＬ）の溶液を、１００℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を添加した。水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（５０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６７６）（１８４ｍｇ、５０％）を得た。
【０４５３】
ステップＤ：エチル２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６７６）（１８２ｍｇ、０．６３１ミリモル）、水酸化リチウム（１０６ｍｇ、２．５３ミリモル）、メタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、および水（４ｍＬ）の溶液を、５０℃で１時間加熱した。揮発物を真空中で除去し、２Ｎ  ＨＣｌを添加した。白色固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６７７）（１３６ｍｇ、８３％）を得た。
【０４５４】
ステップＥ：２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（６７７）（１３５ｍｇ、０．５１９ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（５７μＬ、０．５１９ミリモル）、およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を、０℃で、クロロぎ酸イソブチル（６８μＬ、０．５１９ミリモル）に添加し、２時間撹拌した。水（３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（５８．９ｍｇ、１．５６ミリモル）を添加し、１時間撹拌し、室温でさらに１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、水を添加した。水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（６０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メタノール（６７８）（７７．８ｍｇ、６１％）を得た。
中間体５０
エチル３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸（６８１）
【化６２】
0005746975.tif 000069
【０４５５】
ステップＡ：クロロホルム（３０ｍＬ）中の２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステル（１０ｇ、６０ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１５．７ｇ、６０ミリモル）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテルを添加した。溶媒を再度除去し、高真空で乾燥させ、泡状固体として、（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２１ｇ、収率８２％）（６７９）を得た。
【０４５６】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（５６ｍＬ）中の（１，２−ジエトキシ−２−オキソオキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６７９）（１．６１ｇ、３．７６ミリモル）の溶液に、ＤＢＵ（０．６７ｍＬ、４．５１ミリモル）を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．４０ｇ、５．６４ミリモル）を一度に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ジエチルエーテルを添加し、固体を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｚ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−エトキシアクリル酸（６８０）を得た。
【０４５７】
ステップＣ：エタノール（２５ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−エトキシアクリル酸（６８０）（１．３ｇ、３．５９ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、エチル３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸（０．８１ｇ）（６８１）を得た。
中間体５１
エチル２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）酢酸塩（６８２）
【化６３】
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【０４５８】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−メチルベンゼン−１，４−ジオール（５ｇ、４０．２ミリモル）、エチル２−ブロモ酢酸（１．１当量）、および炭酸カリウム（２当量）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、アセトニトリルを真空中で除去した。水を添加し、粗残渣物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、ピンク色固体として、エチル２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）酢酸塩（６８２）を得た。
中間体５２
エチル２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸塩（６８５）
【化６４】
0005746975.tif 000071
【０４５９】
ステップＡ：アセトニトリル（２００ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（５ｇ、３３．３ミリモル）、エチル２−ブロモ酢酸（１．１当量）、および炭酸セシウム（２当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。アセトニトリルを真空中で除去し、粗油を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、エチル２−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酢酸塩（６８３）を得た。
【０４６０】
ステップＢ：ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中のエチル２−（４−アセチル−２−メチルフェノキシ）酢酸塩（６８３）（８．７８ｇ、３７ミリモル）、ｍＣＰＢＡ（２当量）、およびｐ−ＴｓＯＨ一水和物（０．１５当量）の溶液を、４０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、１Ｍ  ＫＩ（２×２００ｍＬ）、５％ＮａＨＳＯ３（２×１５０ｍＬ）、および水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、エチル２−（４−アセトキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸塩（６８４）（７２％）を得た。
【０４６１】
ステップＣ：乾燥メタノール（１５０ｍＬ）中のエチル２−（４−アセトキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸塩（６８４）（６．７９ｇ、２７ミリモル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１．１当量）を添加し、反応物を、Ｎ２下で、室温で３時間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌで反応停止させ、揮発物を真空中で除去した。油を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固体として、エチル２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸塩（６８５）（７７％）を得た。
中間体５３
エチル２−（４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸塩（６８８）
【化６５】
0005746975.tif 000072
【０４６２】
ステップＡ〜Ｃ：化合物（６８８）を、（６８５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体５４
５−クロロ−７−（クロロメチル）−２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（６９３）
【化６６】
0005746975.tif 000073
【０４６３】
ステップＡ〜Ｅ：化合物（６９３）を、（５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体５５
メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルペンタノエート（６９５）
【化６７】
0005746975.tif 000074
【０４６４】
ステップＡ〜Ｂ：化合物（６９５）を、（１１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体５６
メチル５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（６９７）
【化６８】
0005746975.tif 000075
【０４６５】
ステップＡ：酢酸（０．６４Ｍ）および過塩素酸（１４．９Ｍ）中のメチル５−メトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（５．５ｇ、２５ミリモル）の混合物を、圧力容器中で懸濁し、水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下で、４時間振盪させた。混合物をセライトパッドを通して濾過し、クロロホルムで洗浄した。ｐＨが中性となるまで有機相を水（５×）で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、メチル５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−２−カルボン酸（６９６）（４６％）を得た。
【０４６６】
ステップＢ：−７８℃まで冷却した無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のメチル５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−２−カルボン酸（６９６）（２．３５ｇ、１１．４ミリモル）の溶液に、三臭化ホウ素（１．５当量）を添加した。反応物を−７８℃で３０分間、０℃で２時間、および室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノールでゆっくりと反応停止させた。１５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、混合物にゆっくりと添加し、０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、これらの層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、メチル５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（６９７）を得た。
中間体５７
エチル３−（４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（７００）
【化６９】
0005746975.tif 000076
【０４６７】
ステップＡ：アセトン（４０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、４．３８モル）、２−ヨードプロパン（１．２当量）、および炭酸カリウム（２．５当量）の混合物を、一晩還流した。反応物を室温まで冷却し、セライト栓を通して濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシベンズアルデヒド（６９８）を得た。
【０４６８】
ステップＢ：トルエン中の４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシベンズアルデヒド（６９８）（４８０ｍｇ、１．７７６ミリモル）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１．１当量）の溶液を１００℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｅ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル）アクリル酸塩（６９９）を得た。
【０４６９】
ステップＣ：エタノール（１２ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロポキシフェニル）アクリル酸塩（６９９）（５３０ｍｇ、１．５６ミリモル）に、Ｐｄ／Ｃ（０．５当量、１０％  Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。１つのバルーンの水素ガスを添加し、反応物を排気して、水素で３回充填し戻した。反応物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、エチル３−（４−ヒドロキシ−２  イソプロポキシフェニル）プロパン酸（７００）を得た。
中間体５８
５−クロロ−７−（クロロメチル）−２−メチルベンゾフラン（７０５）
【化７０】
0005746975.tif 000077
【０４７０】
ステップＡ〜Ｅ：化合物（７０５）を、（５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体５９
エチル３−（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）プロパン酸（７０８）
【化７１】
0005746975.tif 000078
【０４７１】
ステップＡ〜Ｃ：化合物（７０８）を、（５４２）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体６０
エチル３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（７１１）
【化７２】
0005746975.tif 000079
【０４７２】
ステップＡ：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノール（４ｇ、１７．４ミリモル）、ベンジルブロミド（２当量）、および炭酸カリウム（３当量）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、１−（５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（７０９）（９８％）を得た。
【０４７３】
ステップＢ：化合物（７１０）を、（１０）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４７４】
ステップＣ：化合物（７１１）を、（１１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体６１
エチル３−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）プロパン酸（７１６）
【化７３】
0005746975.tif 000080
【０４７５】
ステップＡ〜Ｃ：化合物（７１４）を、（３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４７６】
ステップＤ：化合物（７１５）を、（５３７）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４７７】
ステップＥ：化合物（７１６）を、（５１３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体６２
５−クロロ−７−（クロロメチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（７２５）
【化７４】
0005746975.tif 000081
【０４７８】
ステップＡ：４−クロロフェノール（１２．６ｇ、０．１モル）および３−クロロ−２−メチル−プロペン（１０．８ｇ、０．１２モル）の溶液に、濃硫酸（５ｇ、０．０５モル）を添加し、０℃で１時間撹拌した。混合物を冷水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４−クロロ−２−（１−クロロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノール（７２１）を得た。
【０４７９】
ステップＢ：無水テトラヒドロフラン中のＮａＨ（１．４４ｇ、３６ミリモル）の懸濁液に、０℃で、４−クロロ−２−（１−クロロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノール（７２１）（６．６ｇ、３０．０ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をメタノールで反応停止させ、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（７２２）を得た。
【０４８０】
ステップＣ：化合物（７２３）を、（５４５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４８１】
ステップＤ：化合物（７２４）を、（５４６）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４８２】
ステップＥ：化合物（７２５）を、（５１１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体６３
３，３−ジジュウテリオ−５−クロロ−７−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（７３０）
【化７５】
0005746975.tif 000082
【０４８３】
ステップＡ：化合物（７２６）は、（６５５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４８４】
ステップＢ：無水エーテル（１０ｍＬ）中の重水素化リチウムアルミニウム（０．２１ｇ、５．０ミリモル）を、窒素下で、１５分間撹拌し、無水エーテル（１０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（０．７ｇ、５．５ミリモル）をゆっくりと添加した。添加してから５分後、無水エーテル（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（７２６）（１ｇ、５ミリモル）および塩化アルミニウム（０．７ｇ、５．５ミリモル）の混合物を、混合した金属水素化物の溶液に添加した。反応混合物を、窒素下で、４５分間激しく撹拌し、反応物をＤ２Ｏ（５ｍＬ）、続いて、６Ｎ硫酸（６ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を水（２５ｍＬ）でさらに希釈し、水層をエーテルの４分量（４×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水、１０％重炭酸ナトリウム溶液、および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３，３−ジジュウテリオ−５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（７２７）を得た。
【０４８５】
ステップＣ：化合物（７２８）を、（５４５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４８６】
ステップＤ：化合物（７２９）を、（５４６）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４８７】
ステップＥ：化合物（７３０）を、（５１１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体６４
７−（クロロメチル）−５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（７３７）
【化７６】
0005746975.tif 000083
【０４８８】
ステップＡ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェノール（２ｇ、１５．３７ミリモル）、３−クロロ−２−メチルプロペン（１．６６ｍＬ、１６．９１ミリモル）、および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．０６ミリモル）の混合物を、８５℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１，２−ジフルオロ４−（２−メチルアリルオキシ）ベンゼン（７３１）（１．７８ｇ、６３％）を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.05(q, J= 9.5 Hz,1H), 6.76-6.71(m, 1H), 6.63-6.60(m, 1H),   5.07(s, 1H), 5.00(s, 1H),4.38(s, 2H), 1.82(s, 3H)。
【０４８９】
ステップＢ：シクロヘキサン（６．７ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１．４Ｍ  ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液に、−７５℃で１，２−ジフルオロ４−（２−メチルアリルオキシ）ベンゼン（７３１）（１．６ｇ、８．６８ミリモル）を添加した。得られた混合物を−７５℃で２．５時間撹拌し、次いで、ドライアイスが入っている丸底フラスコに移した。得られた混合物を５分間振盪させ、水（１０ｍＬ）を滴加した。混合物を、濃塩酸を用いてｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（６０ｍＬ×２）、水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒真空中で除去し、油の２，３−ジフルオロ６−（２−メチルアリルオキシ）安息香酸（７３２）（１．９ｇ）を得た。生成物は、さらに精製せずに次のステップで直接使用した。
【０４９０】
ステップＣ：無水ＤＭＦ中の２，３−ジフルオロ６−（２−メチルアリルオキシ）安息香酸（７３２）（１．４５ｇ、６．３５ミリモル）、３−クロロ−２−メチルプロペン（０．７７ｍＬ、７．６２ミリモル）、および炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７ミリモル）の混合物を、Ｎ２下で、６５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２−メチルアリル２，３−ジフルオロ６−（２−メチルアリルオキシ）安息香酸（７３３）（１．５５ｇ、８７％）を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.14(q, J =9.5 Hz,1H), 6.63-6.60(m, 1H),   5.09(s, 1H), 5.06(s, 1H), 4.98(s,2H), 4.78(s, 2H), 4.45(s, 2H), 1.81(s, 3H), 1.79(s, 3H)。
【０４９１】
ステップＤ：ＮＭＰ（３．５ｍＬ）中の２−メチルアリル２，３−ジフルオロ６−（２−メチルアリルオキシ）安息香酸（７３３）（１．５３ｇ、５．４２ミリモル）の溶液を、２００℃で６時間、マイクロ波で加熱した。溶媒を真空中で除去し、２−メチルアリル２，３−ジフルオロ６−ヒドロキシ−５−（２−メチルアリル）安息香酸（７３４）（１．５３ｇ）を得、これは、さらに精製せずに次のステップの反応で直接使用した。
【０４９２】
ステップＥ：９６％ギ酸（１５ｍＬ）中の２−メチルアリル２，３−ジフルオロ６−ヒドロキシ−５−（２−メチルアリル）安息香酸（７３４）の溶液を、２２時間還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（７３５）（０．７６ｇ、６１％）を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.43(t, J= 9.2 Hz,1H), 2.98(s, 2H), 1.41(s, 6H)。
【０４９３】
ステップＦ：５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（７３５）（０．７５ｇ、３．２９ミリモル）に、１．０Ｍのボランテトラヒドロフラン複合体溶液（１２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化し、次いで、５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ８まで中和させた。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、（５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（７３６）（０．４ｇ、５７％）を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.18(t, J= 9.0 Hz,1H), 4.38(s, 2H), 2.97(s, 2H), 1.40(s, 6H)。
【０４９４】
ステップＧ：無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（７３６）（０．１８ｇ、０．８４ミリモル）の溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた。溶液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、固体の７−（クロロメチル）−５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（７３７）（０．１９４ｇ、９９％）を得た。
中間体６５
エチル３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸（７４０）
【化７７】
0005746975.tif 000084
【０４９５】
ステップＡ：化合物（７３８）を、（５４５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４９６】
ステップＢ：化合物（７３９）を、（５３７）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４９７】
ステップＣ：化合物（７４０）を、（５１３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体６６
エチル３−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパン酸（７４２）
【化７８】
0005746975.tif 000085
【０４９８】
ステップＡ：化合物（７４１）を、（５３７）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０４９９】
ステップＢ：化合物（７４２）を、（５１３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体６７
２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２３）
【化７９】
0005746975.tif 000086
【０５００】
上記の中間体を、ＷＯ第２００４／０１１４４５号に開示される方法によって合成した。
中間体６８
２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２４）
【化８０】
0005746975.tif 000087
【０５０１】
上記の中間体を、ＥＰ第２３４８７２号にに開示される方法によって合成した。
中間体６９
メチル２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸（２５）
【化８１】
0005746975.tif 000088
【０５０２】
上記の中間体を、ＷＯ第２００７／０３００６１号に開示される方法によって合成した。
中間体７０＆７１
【０５０３】
以下の中間体は、商業的供給源から購入し、これらを使用して、本発明の１つ以上の代表的な化合物を合成した。
【化８２】
0005746975.tif 000089
中間体７２
（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メタノール（７４４）
【化８３】
0005746975.tif 000090
【０５０４】
ステップＡ：３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、６．５３ミリモル）、オルト酢酸トリエチル（４ｍＬ）、およびＰ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）の溶液を、１００℃で１８時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、粗生成物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（３０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸（７４３）（１．２７ｇ、９５％）を得た。
【０５０５】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（６１ｍＬ）中のエチル２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸（７４３）（１．２７ｇ、６．１９ミリモル）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（７．４３ｍＬ、７．４３ミリモル、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、０．６ｍＬの水、０．６ｍＬの１５％  ＮａＯＨ、および１．８ｍＬの水で反応停止させた。反応物を室温まで温め、ジエチルエーテルで希釈した。硫酸マグネシウムを添加し、溶液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、溶媒を真空中で除去し、（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メタノール（７４４）（０．６８７ｇ、６８％）を得た。
中間体７３
メチル２−（６−メトキシベンゾフラン−３−イル）酢酸塩（７４５）
【化８４】
0005746975.tif 000091
【０５０６】
ステップＡ：無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（６−メトキシベンゾフラン−３−イル）酢酸（０．６ｇ、２．９ミリモル）の溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（１．５当量）を添加した。反応物を−７８℃で３０分間、０℃で２時間、および室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノールでゆっくりと反応停止させた。１５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、混合物にゆっくりと添加し、０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、これらの層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、メチル２−（６−メトキシベンゾフラン−３−イル）酢酸塩（７４５）（６７％）を得た。
中間体７４
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７４８）
【化８５】
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【０５０７】
ステップＡ：ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の（４−（ベンジルオキシ）フェニル）メタノール（２１．４ｇ、１００ミリモル）の溶液に、０℃で、三臭化リン（１０．８ｇ、４０ミリモル）を添加し、０℃で３０分間、室温で３時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、これらの層を分離した。有機層を水（２×４００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×４００ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、１−（ベンジルオキシ）−４−（ブロモメチル）ベンゼン（７４６）を得た。
【０５０８】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（１７．０ｇ、７２．８ミリモル）の溶液に、−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８０ｍＬ、７９．４ミリモル）を添加し、１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−（ブロモメチル）ベンゼン（７４６）（２０．０ｇ、７２．２ミリモル）の溶液を、−７８℃で、オキサゾリジノン溶液にゆっくりと添加し、室温まで一晩温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（２０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７４７）を得た。
【０５０９】
ステップＣ：化合物（７４８）を、（５１３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体７５
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７５１）
【化８６】
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【０５１０】
ステップＡ：中間体（７４９）の合成を、中間体７５において前述された。
【０５１１】
ステップＢ：化合物（７５０）を、（７４７）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５１２】
ステップＣ：化合物（７５１）を、（５１３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体７６および中間体７７
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７５４）および（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７５５）
【化８７】
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【０５１３】
ステップＡ：ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパン酸メチル（９）（９３０ｍｇ、３．８１ミリモル）および炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６２ミリモル）の混合物に、塩化ベンジル（０．５３ｍＬ、４．５７ミリモル）を添加し、５０℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸メチル（７５２）を得た。
【０５１４】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびメタノール（２０ｍＬ）中の３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロパン酸メチル（７５２）（１．０９ｇ、３．２６ミリモル）の混合物に、水酸化リチウム（５４７ｍｇ、１３．０４ミリモル）を添加し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（７５３）を得た。
【０５１５】
ステップＣ：テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（７５３）（０．９９ｇ、３．２３ミリモル）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５７ミリモル）および塩化ピバロイル（０．４４ｍＬ、３．５７ミリモル）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。別のフラスコに、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０．４８ｇ、２．６９ミリモル）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．７７ｍＬ、２．６９ミリモル、ヘキサン中１．５２Ｍ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸の溶液を、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの溶液に添加し、−７８℃で３時間、室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和硫酸アンモニウムで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２つのジアステレオマーの（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オンおよび（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オンを得た。ベンジル基は、化合物（９）の合成について前述されるように、水素雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃで除去し、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７５４）および（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７５５）を得た。
中間体７８および中間体７９
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７５９）および（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７６０）
【化８８】
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【０５１６】
ステップＡ：化合物（７５７）を、（７５２）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５１７】
ステップＢ：化合物（７５８）を、（７５３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５１８】
ステップＣ：化合物（７５９）および（７６０）を、（７５４）および（７５５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体８０および中間体８１
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７６４）および（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（７６５）
【化８９】
0005746975.tif 000096
【０５１９】
ステップＡ：化合物（７６２）を、（７５２）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５２０】
ステップＢ：化合物（７６３）を、（７５３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５２１】
ステップＣ：化合物（７６４）および（７６５）を、（７５４）および（７５５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体８２
（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタノール（７７９）
【化９０】
0005746975.tif 000097
【０５２２】
ステップＡ：化合物（７７６）を、（１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５２３】
ステップＢ：化合物（７７７）を、（２）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５２４】
ステップＣ：化合物（７７８）を、（３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５２５】
ステップＤ：化合物（７７９）を、（４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体８３
（６−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタノール（７８３）
【化９１】
0005746975.tif 000098
【０５２６】
ステップＡ：化合物（７８０）を、（１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５２７】
ステップＢ：化合物（７８１）を、（２）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。シグマトロピー転位反応中、２つの位置異性体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。
【０５２８】
ステップＣ：化合物（７８２）を、（３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。環化反応後に得られた酸は、メタノール中の酸の溶液に、２０当量の塩化チオニルを添加することによってエステル化した。
【０５２９】
ステップＤ：化合物（７８３）を、（４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体８４
（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタノール（７８７）
【化９２】
0005746975.tif 000099
【０５３０】
ステップＡ：化合物（７８４）を、（１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５３１】
ステップＢ：化合物（７８５）を、（２）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。シグマトロピー転位反応中、２つの位置異性体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。
【０５３２】
ステップＣ：化合物（７８６）を、（３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。環化反応後に得られた酸は、メタノール中の酸の溶液に、２０当量の塩化チオニルを添加することによってエステル化した。
【０５３３】
ステップＤ：化合物（７８７）を、（４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体８５
（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メタノール（７９１）
【化９３】
0005746975.tif 000100
【０５３４】
ステップＡ：化合物（７８８）を、（１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５３５】
ステップＢ：化合物（７８９）を、（２）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。シグマトロピー転位反応中、２つの位置異性体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。
【０５３６】
ステップＣ：化合物（７９０）を、（３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。環化反応後に得られた酸を、メタノール中の酸の溶液に、２０当量の塩化チオニルを添加することによってエステル化した。
【０５３７】
ステップＤ：化合物（７９１）を、（４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体８６
ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メタノール（７９２）
【化９４】
0005746975.tif 000101
【０５３８】
ステップＡ：化合物（７９２）を、（５１０）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
中間体８７
エチル２，３−ジジュウテリオ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（７９４）
【化９５】
0005746975.tif 000102
【０５３９】
ステップＡ：化合物（７９３）を、（５３７）の合成について記載されるものと同様の様式で調製する。
【０５４０】
ステップＢ：化合物（７９４）を、（５１３）の合成について記載されるものと同様の様式（Ｄ２バルーンを使用することを除く）で調製する。
中間体８８
重水素（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メタノール（７９６）
【化９６】
0005746975.tif 000103
【０５４１】
ステップＡ：トルエン中の（３）の溶液を、−７８℃まで冷却し、乾燥窒素下で、水素化ジイソブチルアルミニウムを添加する。溶液は、飽和亜硫酸水素ナトリウムを添加する前に、−７８℃で維持する。溶液を室温まで温め、これらの層を分離する。トルエン層を、亜硫酸水素塩の分量で抽出し、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ８〜９まで（冷却しながら）塩基性化し、エーテルで抽出する。エーテルは、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、（７９５）を得る。
【０５４２】
ステップＢ：化合物（７９６）を、（４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製する。
中間体８９
（３−重水素−５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メタノール（８００）
【化９７】
0005746975.tif 000104
【０５４３】
ステップＡ：化合物（７９７）を、（４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製する。
【０５４４】
ステップＢ：３−重水素−５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール（７９７）、トリエチルシラン、およびジクロロメタンの溶液に、０℃で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを添加し、室温で撹拌する。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止させ、エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、３−重水素−５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（７９８）を得る。
【０５４５】
ステップＣ：化合物（７９９）を、（５４５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製する。
【０５４６】
ステップＤ：化合物（８００）を、（５４６）の合成について記載されるものと同様の様式で調製する。
中間体９０
７−（クロロメチル）−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化９８】
0005746975.tif 000105
【０５４７】
ステップＡ：化合物（８０１）を、（１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５４８】
ステップＢ：化合物（８０２Ａ）および（８０２Ｂ）を、（２）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。２つの化合物は、混合物として、次のステップで使用された。
【０５４９】
ステップＣ：化合物（８０３）を、（３）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
【０５５０】
ステップＤ：化合物（８０４）を、（５１０）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
ステップＥ：化合物（６４７）を、（５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。
ＧＰＲ１２０作動薬の調製
実施例１
２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２９）
【化９９】
0005746975.tif 000106
【０５５１】
ステップＡ：アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体（５）（０．１００ｇ、０．４３ミリモル）の溶液に、中間体２２（０．１０３ｇ、０．４３ミリモル）および炭酸セシウム（０．１６９ｇ、０．５２ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を７５℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体（２８）を得た。
【０５５２】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の中間体（２８）（０．１００ｇ、０．２３１ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）の溶液を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２９）を単離した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ：7.05(s, 1H),6.94-6.90(m, 3H), 5.03(s, 2H), 3.54-3.51(m, 1H), 3.00(s, 2H), 2.86-2.72(m, 3H),2.50-2.40(m, 2H), 1.80-1.75(m, 1H), 1.48(s, 6H).
実施例２
３−（４−（（２，２−ジメチルクロマン−８−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（３１）
【化１００】
0005746975.tif 000107
【０５５３】
ステップＡ：テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体（１６）（０．１４０ｇ、０．７３ミリモル）の溶液に、中間体９（０．１７８ｇ、０．７３ミリモル）、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、０．３６ｇ、１．１ミリモル）、およびジイソプロピルアゾジカルボン酸（０．２１４ｍＬ、１．１ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体（３０）を得た。
【０５５４】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の中間体（３０）（０．１００ｇ、０．２５６ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）の溶液を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（３１）を単離した。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.28(d, 1H),7.03(d, 1H), 6.82(t, 1H), 6.71(d, 2H), 5.15(s, 2H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.77(t,2H), 2.73-2.70(m, 1H), 2.62-2.57(m, 1H), 1.77(t, 2H), 1.19(d, 3H), 0.89(s, 6H)。
【０５５５】
当業者には明らかである適切な出発物質を用いて、上記の実施例に記載される手順に従って調製される、本発明の代表的な化合物を以下に示す。
実施例３
３−（４−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（３２）
【化１０１】
0005746975.tif 000108
【０５５６】
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ：7.21-7.16(m,2H), 6.83(t, 1H), 6.70(d, 2H), 5.13(s, 2H), 4.57(t, 2H), 3.21(t, 2H),2.99-2.94(m, 1H), 2.74-2.69(m, 1H), 2.62-2.56(m, 1H), 1.19(d, 3H)。
実施例４
２−メチル−３−（４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（３３）
【化１０２】
0005746975.tif 000109
【０５５７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.09-7.05(m,3H), 6.95-6.90(m, 3H), 4.98(s, 2H), 3.03-2.99(m, 1H), 2.98(2H, s), 2.78-2.51(m,1H), 2.63-2.58(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.47(s, 6H), 1.16(d, 3H).
実施例５
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３４）
【化１０３】
0005746975.tif 000110
【０５５８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.03(s, 1H),6.90(s, 1H), 6.69(d, 2H), 5.10(s, 2H), 2.99-2.96(m, 1H), 2.94(s, 2H),2.74-2.69(m, 1H), 2.61-2.56(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.40(s, 6H), 1.18(d, 3H).
実施例６
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（３５）
【化１０４】
0005746975.tif 000111
【０５５９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.00- 6.78(m,5H), 4.98(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.96 - 3.00(m, 1H), 2.76 - 2.70(m, 1H),2.61 -2.55(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.48(s, 6H), 1.18(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESIm/z：実測値371.2[M-H]-。
実施例７
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（３６）
【化１０５】
0005746975.tif 000112
【０５６０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.02 - 6.99(dd, J= 10.0Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.75(dd, J= 5.2 Hz, 2.4 Hz,1H), 6.71(s, 1H), 6.66 - 6.64(m, 1H), 5.06(s, 2H),3.87(s, 3H), 3.02 - 2.97(m,3H), 2.76 - 2.70(m, 1H), 2.62 - 2.57(m, 1H),  1.48(s,6H), 1.16(d, J = 7.2Hz, 3H).
実施例８
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３７）
【化１０６】
0005746975.tif 000113
【０５６１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：6.90-6.70(m,3H), 6.79 -6.83(m, 2H), 5.04(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.95 - 2.99(m, 1H), 2.68 -2.74(m, 1H),2.57 - 2.62(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.17(d, J = 7.2 Hz, 3H).LC-MS ESI m/z：実測値375.1[M-H]-。
実施例９
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３８）
【化１０７】
0005746975.tif 000114
【０５６２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.39(s, 1H),7.26(m, 2H), 7.05(s, 1H), 7.01(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.00(s,2H), 3.04 − 2.99(m, 1H), 2.77 − 2.72(m, 1H), 2.69 − 2.64(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.19(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値441.1[M-H]-。
実施例１０
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（３９）
【化１０８】
0005746975.tif 000115
【０５６３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.25(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.97 − 6.91(m, 2H), 6.84− 6.82(m, 1H), 5.03(s, 2H),3.00(s, 2H), 2.99 − 2.95(m, 1H),2.75 − 2.70(m, 1H), 2.63 − 2.58(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.18(d, J = 6.4 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値390.1[M-H]-。
実施例１１
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（４０）
【化１０９】
0005746975.tif 000116
【０５６４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.25(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.97 − 6.93(m, 2H),6.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.99 − 2.96(m, 1H), 2.76 − 2.70(m, 1H), 2.63 − 2.58(m, 1H),2.26(s, 3H), 1.48(s, 6H), 1.18(d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１２
３−（３−クロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４１）
【化１１０】
0005746975.tif 000117
【０５６５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.30(s, 1H),7.21(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.98(dd, J = 8.4, 2.0 Hz,1H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.98 − 2.94(m, 1H), 2.74 − 2.70(m, 1H), 2.63 − 2.58(m, 1H),1.48(s, 6H), 1.18(d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値407.0[M-H]-。
実施例１３
３−（３，５−ジクロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４２）
【化１１１】
0005746975.tif 000118
【０５６６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.24(s, 1H), 7.09(d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 6.91(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96(s,2H), 3.00(s, 2H), 3.03 − 2.98(m, 1H),2.76 − 2.73(m, 1H), 2.65 − 2.60(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.18(d, J = 6.8 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値373.2[M-H]-。
実施例１４
３−（３，５−ジクロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４３）
【化１１２】
0005746975.tif 000119
【０５６７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.38(s, 1H),7.13(s, 2H), 7.07(s, 1H), 4.98(s, 2H), 2.99(s, 2H), 3.02 − 2.96(m, 1H), 2.77 − 2.73(m, 1H), 2.63 − 2.60(m, 1H),1.44(s, 6H), 1.21(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値441.0, 443.3, 445.3[M-H]-。
実施例１５
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（４４）
【化１１３】
0005746975.tif 000120
【０５６８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.27(s, 1H),7.02(s, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72(d, J = 1.6 Hz, 1H),6.64(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 3.87(s, 3H), 2.99 (s, 2H),3.01 − 2.97(m, 1H), 2.76 − 2.71(m, 1H), 2.63 − 2.58(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値403.0[M-H]-。
実施例１６
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４５）
【化１１４】
0005746975.tif 000121
【０５６９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.09(d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.97(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.6 Hz, 2H),6.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 3.00(s, 2H), 3.03 − 2.98(m, 1H), 2.76 − 2.71(m, 1H), 2.65 − 2.59(m, 1H),1.48(s, 6H), 1.17(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値357.1[M-H]-。
実施例１７
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４６）
【化１１５】
0005746975.tif 000122
【０５７０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.15 − 7.10(m, 3H), 6.90 − 6.88(m, 3H), 6.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 3.04(s, 2H),3.03 − 2.98(m, 1H), 2.75 − 2.72(m, 1H), 2.67 − 2.62(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１８
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４７）
【化１１６】
0005746975.tif 000123
【０５７１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：6.97(dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.8(dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.8Hz, 2H), 5.08(s, 2H), 2.96(s, 2H), 2.99 − 2.94(m, 1H),2.74 − 2.66(m, 1H), 2.59(dd, J= 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.41(s, 6H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１９
２−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（４８）
【化１１７】
0005746975.tif 000124
【０５７２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：6.96(dd, J= 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.8(dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.62(d, J = 8.4Hz, 2H), 5.08(s, 2H), 2.96(s, 2H), 2.54-2.46(m, 1H), 1.84-1.8(m, 1H),1.68-1.62(m, 1H), 1.41(s, 6H), 1.38-1.30(m, 1H).
実施例２０
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（４９）
【化１１８】
0005746975.tif 000125
【０５７３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.21(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81( t, J = 7.6 Hz, 1H),6.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15(d , J = 11.4 Hz, 1H), 5.12(d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.95-4.88(m, 1H), 3.30(dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H ),2.86(t, J = 7.6 Hz, 2H),   2.79( dd, J = 15.2, 7.6 Hz,1H), 2.64(t, J = 7.6 Hz, 2H),   1.41(d, J= 6.4 Hz, 3H).
実施例２１
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（５０）
【化１１９】
0005746975.tif 000126
【０５７４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.08(t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.68 (m, 3H), 5.04(s, 2H),3.11(s, 2H), 2.96(dd, J =   13.6, 7.4 Hz, 1H), 2.74-2.66(m,1H), 2.59(dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 1.48(s, 6H), 1.18(d, J = 6.8Hz, 3H).
実施例２２
２−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５１）
【化１２０】
0005746975.tif 000127
【０５７５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.08(t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.83(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8 Hz, 1H),   6.63(d, J= 8.8 Hz, 2 H), 5.04(s, 2H), 3.11(s, 2H), 2.52-2.46(m, 1H), 1.88-1.8(m,1H), 1.68-1.62(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.34-1.3(m, 1H)..
実施例２３
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（５２）
【化１２１】
0005746975.tif 000128
【０５７６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.21(d, J= 7.6 HZ, 1H), 7.06(dd, J = 7.2, 1.2 HZ, 1H), 6.79(t, J =   7.4 Hz,1H), 6.70(m, 2H), 5.14(s, 2H), 2.98(s, 2H,). 2.97 − 2.93(m, 1H), 2.72 − 2.68(m, 1H), 2.60 − 2.55(m, 1H),1.42(s, 6H), 1.19(d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例２４
２−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５３）
【化１２２】
0005746975.tif 000129
【０５７７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.21(d, J =7.6 HZ, 1H), 7.08(dd, J = 7.2, 1.2 HZ, 1H), 6.79(t, J =   7.4 Hz,1H), 6.61(m, 2H), 5.13(s, 2H), 2.98(s, 2H), 2.49 − 2.45(m, 1H), 1.84 − 1.80(m, 1H), 1.66 − 1.61(m, 1H),1.41(s, 6H), 1.33 − 1.28(m, 1H).
実施例２５
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（５４）
【化１２３】
0005746975.tif 000130
【０５７８】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.14(s, 1H),7.14-7.09(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.93(br s, 1H), 6.76(t, J = 7.5 Hz, 1H),5.00(s, 2H), 2.95(s, 2H), 2.73(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49(m, 2H), 1.31(s,6H).
実施例２６
３−（２−クロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５５）
【化１２４】
0005746975.tif 000131
【０５７９】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.18(s, 1H),7.22-7.17(m, 3H), 7.07(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 3.03(s, 2H), 2.96-2.89(m, 1H), 2.66-2.60(m, 2H), 1.43(s,6H), 1.03(d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値407.1[M-H]-。
実施例２７
２−（３，５−ジフルオロ４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（５６）
【化１２５】
0005746975.tif 000132
【０５８０】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.34(s, 1H),7.16 − 7.12(m, 1H), 6.95-6.91(m,2H), 6.63-6.59(m, 1H), 4.96(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.37-2.32(m, 1H), 1.81 − 1.77(m, 1H), 1.41 − 1.28(m, 8H). LC-MS ESI m/z：実測値390.9[M-H]-。
実施例２８
３−（３，５−ジフルオロ４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５７）
【化１２６】
0005746975.tif 000133
【０５８１】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.18(s, 1H), δ 7.16 − 7.12(m, 1H),6.93-6.90(m, 2H), 6.63-6.58(m, 1H), 4.98(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.80(dd, J= 12.9, 6.6, 1H), 2.63 − 2.51(m, 2H),1.34(s, 6H), 1.00(d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値392.8[M-H]-。
実施例２９
３−（３−フルオロ−４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５８）
【化１２７】
0005746975.tif 000134
【０５８２】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.12(s, 1H),7.24 − 7.21(m, 1H), 7.14-7.10(m,1H), 7.03-7.01(m, 1H), 6.91-6.89(m, 1H), 6.66(t, J = 8.6 Hz, 1H),4.95(s, 2H), 3.06(s, 2H), 2.80(m, 1H), 2.59- 2.53(m, 2H), 1.42(s, 6H), 1.00(d, J= 6.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値375.0[M-H]-。
実施例３０
３−（４−（（４−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（５９）
【化１２８】
0005746975.tif 000135
【０５８３】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H),7.23 − 7.20(m, 1H), 7.07(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65(t, J = 8.6 Hz, 1H),4.87(s, 2H), 3.06(s, 2H), 2.81-2.78(m, 1H), 2.56-2.51(m, 2H), 1.45(s, 6H),1.00(d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値357.2[M-H]-。
実施例３１
２−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（６０）
【化１２９】
0005746975.tif 000136
【０５８４】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.27(s, 1H),7.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97-6.95(m,2H), 5.06(s, 2H), 3.12(s, 2H), 2.38-2.32(m, 1H), 1.81-1.79(m, 1H), 1.42 − 1.30(m, 8H). LC-MS ESI m/z：実測値441.3[M-H]-。
実施例３２
３−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６１）
【化１３０】
0005746975.tif 000137
【０５８５】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.19(s,1H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12(d, J = 7.9 Hz, 1H),6.96-6.94(m, 2H), 5.07(s, 2H), 3.13(s, 2H), 2.81(dd, J = 12.8, 6.6 Hz,1H), 2.68 − 2.48(m, 2H),1.37(s, 6H), 1.00(d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値443.2[M-H]-。
実施例３３
３−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６２）
【化１３１】
0005746975.tif 000138
【０５８６】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.13(s, 1H),7.40(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 − 7.03(m, 3H),6.91(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.18(s, 2H), 2.81-2.79(m, 1H),2.62 − 2.51(m, 2H), 1.46(s, 6H),1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値425.0[M-H]-。
実施例３４
３−（４−（（２，２−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（６３）
【化１３２】
0005746975.tif 000139
【０５８７】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H),7.39(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12-7.07(m, 3H), 6.89(d, J = 8.5 Hz,2H), 4.99(s, 2H), 3.18(s, 2H), 2.81-2.78(m, 1H), 2.58-2.51(m, 2H), 1.46(s, 6H),1.00(d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値407.1[M-H]-。
実施例３５Ａおよび３５Ｂ
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（６４）
【化１３３】
0005746975.tif 000140
【０５８８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.21(s, 1H),7.05(s, 1H), 6.65 − 6.60(m, 2H),5.03(s, 2H), 2.51 − 2.47(m, 1H),1.84 − 1.81(m, 1H), 1.67 − 1.62(m, 1H), 1.38(s, 6H), 1.33 − 1.30(m, 1H).
分取Ｒｅｇｉｓ  Ｐａｃｋ、５／１００、２５０×２１．１ｍｍ、流速３０ｍＬ／分、溶媒系２．５：９７．５：０．１のイソプロパノール：ヘキサン：酢酸を用いた、（６４）のキラル分離により、（６４Ａ）（ＲＴ＝１５〜２５分間）および（６４Ｂ）（ＲＴ＝２６〜３５分間）を得た。(64A)：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.21(s, 1H), 7.04(s, 1H),6.62(d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.05(s, 2H), 2.96(s, 2H), 2.48(s, 1H), 1.83(s,1H), 1.64(s, 1H), 1.40(s, 6H), 1.31(s, 1H). LC-MS ESI m/z：実測値407.0(M-H)-。
分取Ｒｅｇｉｓ  Ｐａｃｋ、５／１００、２５０×２１．１ｍｍ、流速３０ｍＬ／分、溶媒系２．５：９７．５：０．１のイソプロパノール：ヘキサン：酢酸を用いた、（６４）のキラル分離により、（６４Ａ）（ＲＴ＝１５〜２５分間）および（６４Ｂ）（ＲＴ＝２６〜３５分間）を得た。(64B)：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.21(s, 1H), 7.05(s, 1H),6.62(d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.05(s, 2H), 2.95(s, 2H), 2.54 − 2.40(m, 1H), 1.86 − 1.80(m, 1H), 1.66 − 1.60(m, 1H),1.40(s, 6H), 1.35 − 1.27(m, 1H). LC-MS ESI m/z：実測値407.0(M-H)-。
実施例３６
２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（６５）
【化１３４】
0005746975.tif 000141
【０５８９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.24(s, 1H),7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.81(d, J =8.3 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 3.61-3.45(m, 1H), 3.00(s, 2H), 2.95-2.77(m, 3H),2.50-2.38(m, 2H), 1.82-1.75(m, 1H), 1.48(s, 6H).
実施例３７
２−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（６６）
【化１３５】
0005746975.tif 000142
【０５９０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.08(m, 1H),7.02 − 6.93(m, 1H), 6.87(s, 1H),6.80(m, 2H), 4.97(s, 2H), 3.61 − 3.45(m, 1H),2.99(s, 2H), 2.92 − 2.74(m, 3H),2.50 − 2.35(m, 2H), 1.77(m, 1H),1.48(s, 6H).
実施例３８
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６７）
【化１３６】
0005746975.tif 000143
【０５９１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.22(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.70(s, 1H), 5.07(s, 2H), 3.03 − 2.91(m, 3H), 2.72(m, 1H), 2.59(m, 1H), 1.42(s, 6H),1.19(d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例３９
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（６８）
【化１３７】
0005746975.tif 000144
【０５９２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.05-6.99(m,3H), 6.52-6.48(m, 2H), 4.96(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.00(s, 2H), 2.98-2.94(m, 1H),2.84-2.80(m, 1H), 2.66-2.61(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.15(d, J = 7.0 Hz,3H).
実施例４０
３−（４−（（２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（６９）
【化１３８】
0005746975.tif 000145
【０５９３】
LC-MS ESI m/z：実測値375.1[M-H]-。
実施例４１
２−（２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）酢酸（７０）
【化１３９】
0005746975.tif 000146
【０５９４】
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.23(s, 1H), 7.04(s, 1H),6.61(d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.04(s, 2H), 2.95(s, 2H), 2.50 − 2.38(m, 2H), 1.74 − 1.65(m, 1H), 1.40(s, 6H), 1.30 − 1.25(m, 1H),0.98 − 0.88(m, 2H).
実施例４２
３−（４−（（５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（７１）
【化１４０】
0005746975.tif 000147
【０５９５】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.27(t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.91(d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.04(s, 2H), 2.91(s, 2H), 2.82 − 2.77(m, 1H), 2.61 − 2.51(m, 2H), 1.25(s, 6H), 0.98(d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値411.1[M-H]-。
実施例４３
３−（４−（（５，６−ジフルオロ２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（７２）
【化１４１】
0005746975.tif 000148
【０５９６】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.31(t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90(d, J = 8.8 Hz, 2H),4.93(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.79(m, 1H), 2.54(m, 2H), 1.31(s, 6H), 0.99(d, J= 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値375.1[M-H]-。
実施例４４
３−（４−（（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（７３）
【化１４２】
0005746975.tif 000149
【０５９７】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.20(s, 1H),7.41 − 7.37(m, 1H), 7.08 − 7.02(m, 2H), 6.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77(d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.71 − 6.67(m, 1H),5.03(s, 2H), 2.96(s, 2H), 2.89 − 2.85(m, 1H),2.64 − 2.60(m, 2H), 1.37(s, 6H),1.02(d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値357.1[M-H]-。
実施例４５
３−（４−（（６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−８−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（７４）
【化１４３】
0005746975.tif 000150
【０５９８】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.08(s, 1H),7.12 − 7.07(m, 3H), 6.94(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89(d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 4.96(s, 2H),4.88(s, 2H), 2.80-2.79(m, 1H), 2.57 − 2.54(m,2H), 0.99(d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値345.1[M-H]-。
実施例４６
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（７５）
【化１４４】
0005746975.tif 000151
【０５９９】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.09(s, 1H),7.01 − 6.99(m,2H), 6.95 − 6.92(m, 1H), 6.76(s, 1H), 6.71 − 6.69(m, 1H), 4.86(s, 2H), 3.01(s,2H), 2.70(t, J= 7.6 Hz,2H), 2.40(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 1.41(s, 6H).LC-MS ESI m/z：実測値357.5[M-H]-。
実施例４７
３−（２−クロロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７６）
【化１４５】
0005746975.tif 000152
【０６００】
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.20(s, 1H), 7.23 − 7.20(m, 1H), 7.05 − 7.01(m, 2H), 6.97 − 6.95(m, 1H),6.90 − 6.88(m, 1H), 4.92(s, 2H),3.01(s, 2H), 2.84 − 2.79(m, 2H),2.48 − 2.43(m, 2H), 1.41(s, 6H).LC-MS ESI m/z：実測値377.1[M-H]-。
実施例４８
３−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７７）
【化１４６】
0005746975.tif 000153
【０６０１】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.15(s, 1H),7.16(t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96(d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.81(d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.4 Hz,1H), 4.90(s, 2H), 3.01(s, 2H), 2.72(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44(t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.40(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値361.4[M-H]-。
実施例４９
３−（２，６−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７８）
【化１４７】
0005746975.tif 000154
【０６０２】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.20(s, 1H),7.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.75(d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 3.01(s, 2H), 2.73(t, J = 7.6 Hz, 2H),2.39(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値379.1[M-H]-。
実施例５０
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（７９）
【化１４８】
0005746975.tif 000155
【０６０３】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.02(s, 1H),7.02 − 6.95(m, 3H), 6.56(s, 1H),6.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.01(s, 2H), 2.66(t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.37(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値373.4[M-H]-。
実施例５１
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（８０）
【化１４９】
0005746975.tif 000156
【０６０４】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.10(s, 1H),7.17(d, J = 10.4Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77(s, 1H),6.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86(s,2H), 3.01(s, 2H), 2.70(t, J =7.6 Hz, 2H), 2.40(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.20(s, 3H),1.41(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値373.2[M-H]-。
実施例５２
３−（２−クロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−プロパン酸（８１）
【化１５０】
0005746975.tif 000157
【０６０５】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.18(s, 1H),7.23 − 7.18(m, 3H), 7.05(s, 1H),6.89(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 3.01(s, 2H), 2.81(t, J =7.6 Hz, 2H), 2.45(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.41(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値393.3[M-H]-。
実施例５３
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）−プロパン酸（８２）
【化１５１】
0005746975.tif 000158
【０６０６】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.14(s, 1H), 7.20− 7.14(m, 3H), 6.82(d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90(s, 2H), 3.02(s, 2H),2.73(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41(s, 6H).LC-MS ESI m/z：実測値377.2[M-H]-。
実施例５４
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８３）
【化１５２】
0005746975.tif 000159
【０６０７】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.19(br, 1H),7.27 − 7.20(m, 2H), 6.75(d, J= 9.2 Hz, 2H), 4.92(s, 2H), 3.02(s, 2H), 2.74(t, J = 7.6 Hz, 2H),2.40(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値395.1[M-H]-。
実施例５５
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（８４）
【化１５３】
0005746975.tif 000160
【０６０８】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.03(br, 1H),7.21 − 7.17(m, 2H), 6.98(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89(s, 2H),3.74(s, 3H), 3.02(s, 2H), 2.66(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38(t, J =7.8 Hz, 2H), 1.41(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値389.4[M-H]-。
実施例５６
３−（２−ブロモ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−メトキシフェニル）プロパン酸（８５）
【化１５４】
0005746975.tif 000161
【０６０９】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.20(br, 1H),7.14(s, 1H), 7.03− 6.92(m, 3H), 4.90(s,2H), 3.72(s, 3H), 3.01(s, 2H), 2.80(m, 2H), 2.47(m, 2H),1.40(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値452.1[M-H]-。
実施例５７
３−（２−ブロモ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−メトキシフェニル）プロパン酸（８６）
【化１５５】
0005746975.tif 000162
【０６１０】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.21(br, 1H),7.20 − 7.14(m,3H), 6.96(s, 1H),4.90(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.01(s, 2H), 2.80(m, 2H), 2.47(m,2H), 1.41(s, 6H).LC-MS ESI m/z：実測値467.0[M-H]-。
実施例５８
２−（（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）チオ）−酢酸（８７）
【化１５６】
0005746975.tif 000163
【０６１１】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.58(br,1H), 7.30(d, J = 7.2Hz, 2H), 7.02 − 6.94(m, 4H), 4.90(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.00(s, 2H), 1.40(s,6H). LC-MS ESI m/z：実測値361.2[M-H]-。
実施例５９
２−（（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）チオ）−酢酸（８８）
【化１５７】
0005746975.tif 000164
【０６１２】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.60(br, 1H),7.30(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23 − 7.18(m, 2H),6.95(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.90(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.01(s, 2H), 1.41(s,6H). LC-MS ESI m/z：実測値377.0[M-H]-。
実施例６０
（Ｅ）−３−（２−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）アクリル酸（８９）
【化１５８】
0005746975.tif 000165
【０６１３】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.27(br, 1H),7.77 − 7.73(m, 1H), 7.68 − 7.62(m, 1H), 7.04 − 7.00(m, 1H), 6.99 − 6.96(m, 1H),6.87 − 6.84(m, 2H), 6.29(d, J= 15.6 Hz, 1H),   4.95(s, 2H), 3.01(s, 2H), 2.69 − 2.67(m, 2H), 1.41(s, 6H), 1.10 − 1.08(m, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値369.2[M-H]-。
実施例６１
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（９０）
【化１５９】
0005746975.tif 000166
【０６１４】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.22(br, 1H),7.39 − 7.37(m, 1H), 7.23 − 7.20(m, 2H), 7.03 − 6.97(m, 2H), 4.98(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.89 − 2.86(m, 2H), 2.49 − 2.44(m, 2H), 1.40(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値411.5[M-H]-。
実施例６２
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（９１）
【化１６０】
0005746975.tif 000167
【０６１５】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.22(br, 1H),7.40 − 7.38(m, 1H), 7.23 − 7.19(m, 4H), 4.98(s, 2H), 3.01(s, 2H), 2.89 − 2.86(m, 2H), 2.49 − 2.45(m, 2H), 1.40(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値427.4[M-H]-。
実施例６３
３−（７−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸（９２）
【化１６１】
0005746975.tif 000168
【０６１６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.99 − 6.96(m, 1H), 6.94 − 6.90(m, 1H), 6.79 − 6.77(m, 1H),6.72 − 6.68(m, 1H), 5.00(s, 2H),3.00(s, 2H), 2.98 − 2.85(m, 6H),2.62(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.12 − 2.06(m, 2H),1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値383.1[M-H]-。
実施例６４
３−（７−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸（９３）
【化１６２】
0005746975.tif 000169
【０６１７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26 − 7.24(m, 1H), 7.05 − 7.02(m, 1H), 6.92(d, J = 8.2Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.2 Hz,1H), 4.98(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.97 − 2.83(m, 6H),2.62(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10(t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.48(s, 6H).LC-MS ESI m/z：実測値399.3[M-H]-。
実施例６５
（Ｒ）−３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９４）
【化１６３】
0005746975.tif 000170
【０６１８】
水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（６５ｍｇ、１．５５ミリモル）の溶液に、３０％過酸化水素（０．４ｍＬ、３．８８ミリモル）を添加し、３０分間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、４：１テトラヒドロフラン／水（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ベンジル−１−（（Ｒ）−３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−２−オン（８０５）（５００ｍｇ、０．９７ミリモル）の溶液に、０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、水（３ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（４８９ｍｇ、３．８８ミリモル）で反応停止させた。溶媒を室温で真空中で除去した。溶媒を０℃まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（２０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９４）を得た。1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.09(d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.97(d, J = 9.7Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.5 Hz, 2H),6.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 3.05 −2.95(m, 3H), 2.75 − 2.58(m, 2H), 1.48(s, 6H), 1.16(d, J = 4.0Hz, 3H). LC-MS ESIm/z：実測値357.0[M-H]-。
実施例６６
（Ｓ）−３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９５）
【化１６４】
0005746975.tif 000171
【０６１９】
化合物（９５）を、（９４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.09(d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.5 Hz,2H),6.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 3.05 − 2.95(m, 3H), 2.75 − 2.58(m,2H), 1.48(s, 6H), 1.16(d, J = 4.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値357.0[M-H]-。
実施例６７
３−（４−（（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９６）
【化１６５】
0005746975.tif 000172
【０６２０】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 6.93 − 6.77(m, 4H), 6.49(d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.05(s,2H), 2.98(s, 2H), 2.70 − 2.66(m, 1H),2.47 − 2.39(m, 2H), 1.40(s, 6H),0.95(d, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値356.3[M-H]-。
実施例６８
３−（４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９７）
【化１６６】
0005746975.tif 000173
【０６２１】
５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（８０３）（１０１．３ｍｇ、０．４８２ミリモル）（化合物は、（７３５）の合成について記載されるものと同様の様式で調製された）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、エチル３−（４−アミノフェニル）−２−プロパン酸メチル（６４６）（１００ｍｇ、０．４８２ミリモル）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８９ミリモル）、および１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．３４ｍＬ、０．５８ミリモル、酢酸エチル中５０％）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を真空中で精製し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル３−（４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド）フェニル）−２−プロパン酸メチルを得た。エステルを、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウムを添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、３−（４−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９７）を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 9.53(br, 1H),7.66(dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19(d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.02(dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.13 − 3.00(m, 3H), 2.72(m, 2H), 1.60(s, 6H), 1.19(d, J= 8.0 Hz, 3H).
実施例６９
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−エトキシプロパン酸（９８）
【化１６７】
0005746975.tif 000174
【０６２２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.94(d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.77(m, 3H), 5.09(s, 2H), 4.03(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.44(m, 1H),3.09 − 2.82(m, 4H), 1.42(s, 6H),1.19(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値423.4[M-H]-。
実施例７０
２−（４−（２−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）フェノキシ）酢酸（９９）
【化１６８】
0005746975.tif 000175
【０６２３】
４−（２−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）フェノール（６５０）（１６４．１ｍｇ、０．５７３ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（９５．７ｍｇ、０．５７３ミリモル）、炭酸セシウム（２６５ｍｇ、０．６８８ミリモル）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液を、５０℃で１８時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、次いで、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（３０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。エステルを、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウムを添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、２−（４−（２−（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）フェノキシ）酢酸（９９）を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.11(d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69(d, J = 8.4 Hz, 1H),6.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 2.96(s, 2H), 2.88 − 2.73(m, 4H), 1.43(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値343.4[M-H]-。
実施例７１
３−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）プロパン酸（１００）
【化１６９】
0005746975.tif 000176
【０６２４】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.48 − 7.12(m, 8H), 6.92(s, 1H), 6.73(s, 1H), 4.92(s, 2H),2.99(s, 2H), 2.66(m, 2H), 2.26(m, 2H), 1.33(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値435.4[M-H]-。
実施例７２
３−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）プロパン酸（１０１）
【化１７０】
0005746975.tif 000177
【０６２５】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.00(br, 1H),7.48 − 7.13(m, 6H), 6.95 − 6.90(m, 3H), 6.73(s, 1H), 4.91(s, 2H), 2.98(s, 2H),2.66(m, 2H), 2.26(m, 2H), 1.33(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値419.3[M-H]-。
実施例７３
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（１０２）
【化１７１】
0005746975.tif 000178
【０６２６】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.15(br, 1H),7.18(m, 2H), 6.96(m, 2H), 4.96(s, 2H), 3.01(s, 2H), 2.70(m, 2H), 2.42(m, 4H),1.47(m, 2H), 1.40(s, 6H), 0.87(t, J = 8.0 Hz , 3H). LC-MS ESI m/z：実測値419.4[M-H]-。
実施例７４
３−（５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（１０３）
【化１７２】
0005746975.tif 000179
【０６２７】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.14(br, 1H),6.99(m, 2H), 6.96(m, 2H), 4.95(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.70(m, 2H), 2.45(m, 4H),1.46(m, 2H), 1.39(s, 6H), 0.87(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値403.4[M-H]-。
実施例７５
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−３−フルオロフェニル）プロパン酸（１０４）
【化１７３】
0005746975.tif 000180
【０６２８】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.16(br, 1H), 7.85(s,1H), 7.70(s, 1H), 7.03(m, 1H), 6.92(m, 1H), 5.14(s, 2H), 2.76(m, 2H), 2.58(m,2H), 1.38(s, 6H), 1.06(m, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値419.3[M-H]-。
実施例７６
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（１０５）
【化１７４】
0005746975.tif 000181
【０６２９】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.11(br, 1H),7.85(s, 1H),7.67(s, 1H), 7.05(m, 1H), 6.80(m, 2H), 5.07(s, 2H), 2.73(m, 2H),2.41(m, 4H),1.50(m, 2H), 1.40(s, 6H), 0.89(t, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値415.1[M-H]-。
実施例７７
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０６）
【化１７５】
0005746975.tif 000182
【０６３０】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.12(br, 1H),7.86(s, 1H),7.70(s, 1H), 7.20 − 7.16(m, 1H),7.04(d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.0 Hz,1H), 5.16(s, 2H),2.78(m, 1H), 2.56(m, 2H), 1.39(s, 6H), 1.00(d, J = 4.0 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値405.3[M-H]-。
実施例７８
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１０７）
【化１７６】
0005746975.tif 000183
【０６３１】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.14(br, 1H),7.73(dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H),7.19(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.93(d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 2.79 − 2.75(m, 1H),2.56 − 2.51(m, 2H), 1.39(s, 6H),1.00(d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値389.1[M-H]-。
実施例７９
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１０８）
【化１７７】
0005746975.tif 000184
【０６３２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.77(s, 1H),7.58(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04(d, J =8.4 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 3.09 − 2.97(m, 1H),2.76 − 2.68(m, 2H), 1.48(s, 6H),1.20(d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値455.0[M-H]-。
実施例８０
３−（４−（（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０９）
【化１７８】
0005746975.tif 000185
【０６３３】
テトラヒドロフラン／メタノール（２：１、２ｍＬ）中の３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０６）（８０ｍｇ、０．１９７ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９３ミリモル）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した後、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、３−（４−（（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０９）を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.40(s, 1H),7.31(s, 1H), 6.92(m, 2H), 6.82(d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 4.75(s, 1H),2.93(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.64(m, 1H), 1.49(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.18(d, J= 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値407.3[M-H]-。
実施例８１
３−（４−（（５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１０）
【化１７９】
0005746975.tif 000186
【０６３４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.31(s, 1H),7.11(s, 1H), 7.02(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.2 Hz, 2H),4.89(s, 2H), 2.95 − 2.91(m, 3H),2.73 − 2.47(m, 2H), 1.41(s, 6H),1.10(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値418.0[M-H]-。
実施例８２
３−（４−（（５−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１１）
【化１８０】
0005746975.tif 000187
【０６３５】
エチル３−（４−（（５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−プロパン酸メチル（１１０）（８０ｍｇ、０．１７９ミリモル）、４−クロロフェニルボロン酸（３０．８ｍｇ、０．１９７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、００．００６ミリモル）、飽和炭酸水素ナトリウム（０．６４ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）、トルエン（０．６４ｍＬ）の溶液を、４０分間１１０℃でマイクロ波反応器で加熱した。溶液に、水および酢酸エチルを添加し、２つの層を分離した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（３０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル３−（４−（（５−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−プロパン酸メチルを得た。エステルを、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウムを添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、３−（４−（（５−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１１）を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.43 − 7.39(m, 3H), 7.34(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28(d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.3 Hz, 2H),5.05(s, 2H), 3.07(s, 2H), 3.00(dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.73 − 2.67(m, 1H), 2.62 − 2.58(m, 1H), 1.51(s, 6H), 1.17(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値449.1[M-H]-。
実施例８３
３−（４−（（５−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１２）
【化１８１】
0005746975.tif 000188
【０６３６】
化合物（１１２）を、（１１１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.44 − 7.38(m, 4H), 7.16 − 7.02(m, 4H), 6.95(d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.05(s, 2H), 3.07(s, 2H),3.03(dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.80 − 2.68(m, 1H), 2.67 − 2.56(m, 1H),1.51(s, 6H), 1.17(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値433.2[M-H]-。
実施例８４
３−（４−（（５−（３−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１３）
【化１８２】
0005746975.tif 000189
【０６３７】
化合物（１１３）を、（１１１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.49 − 7.46(m, 2H), 7.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 − 7.17(m, 3H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95(d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.05(s, 2H), 3.07(s, 2H), 3.02 - 2.97(m, 1H), 2.75 − 2.71(m, 1H), 2.64 − 2.59(m, 1H), 1.52(s, 6H), 1.17(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値449.0[M-H]-。
実施例８５
３−（４−（（５−（２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１４）
【化１８３】
0005746975.tif 000190
【０６３８】
化合物（１１４）を、（１１１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.47 − 7.38(m, 1H), 7.35 − 7.27(m, 3H), 7.24 − 7.19(m, 2H),7.08(d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.93(d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.05(s, 2H),3.08(s, 2H), 3.04 − 2.93(m, 1H),2.74 − 2.71(m, 1H), 2.65 − 2.60(m, 1H), 1.52(s, 6H), 1.15(d, J = 8.0 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値449.2[M-H]-。
実施例８６
３−（４−（（５−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１５）
【化１８４】
0005746975.tif 000191
【０６３９】
化合物（１１５）を、（１１１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.46(s, 1H),7.30 − 7.28(m, 2H), 7.15 − 7.08(m, 3H), 7.02(s, 1H), 6.94(d, J = 7.7 Hz,2H), 6.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.07(s, 2H),3.01 − 2.96(m, 1H), 2.79 − 2.53(m, 2H), 1.51(s, 6H), 1.17(d, J = 6.7 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値445.2[M-H]-。
実施例８７
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１６）
【化１８５】
0005746975.tif 000192
【０６４０】
化合物（１１６）を、（１１１）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.74(s, 1H),7.68(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 − 7.49(m, 3H),7.32(s, 1H), 7.10(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 2H),5.06(s, 2H), 3.09(s, 2H), 3.03 − 2.98(m, 1H),2.76 - 2.59(m, 2H), 1.52(s, 6H), 1.17(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値483.1[M-H]-。
実施例８８
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１７）
【化１８６】
0005746975.tif 000193
【０６４１】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 9.24(s, 1H),7.30(s, 1H), 7.24 − 7.23(m,3H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.20(d, J = 4.7 Hz,2H), 3.03(s, 2H), 2.89 − 2.76(m, 1H),2.70(s, 6H), 2.57 −- 2.48(m, 2H),1.42(s, 6H), 1.02(d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値431.7[M-H]-。
実施例８９
３−（４−（（５−（ジエチルアミノ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１８）
【化１８７】
0005746975.tif 000194
【０６４２】
トルエン（２ｍＬ）中のエチル３−（４−（（５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−プロパン酸メチル（１１０）（７８ｍｇ、０．１７ミリモル）、ジエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．７８ミリモル）、［１，１’−ビフェニル］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１６ｍｇ、０．０５２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４７．６ｍｇ、０．０５２ミリモル）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（２５ｍｇ、０．２６ミリモル）を、圧力管中で、８０℃で一晩加熱した。水を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（５０％）を用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル３−（４−（（５−（ジエチルアミノ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−プロパン酸メチルを得た。エステルを、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウムを添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、３−（４−（（５−（ジエチルアミノ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１８）を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.38(s, 1H),7.18(s, 1H), 7.09(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.3 Hz, 2H),5.04(s, 2H), 3.84 − 3.47(m, 2H),3.34 − 3.09(m, 2H), 3.06(s, 2H),3.01 − 2.89(m, 1H), 2.78 − 2.57(m, 2H), 1.51(s, 6H), 1.18(d, J = 6.7 Hz,3H), 1.07(t, J = 6.9 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値410.4[M-H]-。
実施例９０
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１９）
【化１８８】
0005746975.tif 000195
【０６４３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.86(s, 1H),7.52(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.11(d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92(d, J =8.5 Hz, 2H), 5.06(s, 2H), 3.12(s, 2H), 3.02 - 2.98(m, 1H), 2.77 − 2.62(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.18(d, J = 6.9 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値408.9[M+H]+。
実施例９１
３−（４−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２０）
【化１８９】
0005746975.tif 000196
【０６４４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.10(d, 2H),6.92(m, 1H), 6.87(d, 2H), 6.79(m, 1H), 4.89(s, 2H), 3.07(s, 2H), 3.00(m, 1H),2.76-2.61(m, 3H), 1.51(s, 6H), 1.17(d, 3H).
実施例９２
３−（３，５−ジフルオロ４−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２１）
【化１９０】
0005746975.tif 000197
【０６４５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.86(t, 1H),6.76-6.70(m, 3H), 4.99(s, 2H), 3.16(s, 2H), 2.95(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.59(m,1H), 1.52(s, 6H), 1.18(d, 3H).
実施例９３
２−（３，５−ジフルオロ４−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２２）
【化１９１】
0005746975.tif 000198
【０６４６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.86(t, 1H), 6.75-6.72(m,1H), 6.62(d, 2H), 4.99(s, 2H), 3.15(s, 2H), 2.49(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.64(m,1H), 1.52(s, 6H), 1.31(m, 1H).
実施例９４
２−（５−（（７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１２３）
【化１９２】
0005746975.tif 000199
【０６４７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.11(d,1H), 6.92(t, 1H), 6.83-6.76(m, 3H), 4.89(s, 2H), 3.54(m, 1H), 3.08(s, 2H),2.92-2.77(m, 3H), 2.51-2.41(m, 2H), 1.83-1.74(m, 1H), 1.52(s, 6H).
実施例９５
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２４）
【化１９３】
0005746975.tif 000200
【０６４８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.80-6.70(m,3H), 6.63-6.60(m, 1H), 5.10(s, 2H), 3.12(s, 2H), 2.96(m, 1H), 2.72(m, 1H),2.60(m, 1H), 1.46(s, 6H), 1.19(d, 3H).
実施例９６
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２５）
【化１９４】
0005746975.tif 000201
【０６４９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.10(d, 2H),6.89(d, 2H), 6.82(t, 1H), 6.62(dd, 1H), 5.03(s, 2H), 3.07(s, 2H), 3.04-2.98(m,1H), 2.76-2.71(m, 1H), 2.66-2.60(m, 1H), 1.45(s, 6H), 1.18(d, 3H).
実施例９７
（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１２６）
【化１９５】
0005746975.tif 000202
【０６５０】
化合物（１２６）を、（９４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ6.80-6.70(m, 3H), 6.63-6.60(m, 1H), 5.10(s, 2H), 3.12(s, 2H), 2.99-2.94(m, 1H),2.75-2.70(m, 1H), 2.63-2.57(m, 1H), 1.46(s, 6H), 1.18(d, 3H).
実施例９８
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（１２７）
【化１９６】
0005746975.tif 000203
【０６５１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.05-6.99(m,3H), 6.52-6.48(m, 2H), 4.96(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.00(s, 2H), 2.98-2.94(m, 1H),2.84-2.80(m, 1H), 2.66-2.61(m, 1H), 1.46(s, 6H), 1.15(d, 3H).
実施例９９
２−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２８）
【化１９７】
0005746975.tif 000204
【０６５２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.81-6.76(m,1H), 6.66-6.61(m, 3H), 5.10(s, 2H), 3.11(s, 2H), 2.52-2.47(m, 1H), 1.87-1.82(m,1H), 1.68-1.63(m, 1H), 1.46(s, 6H), 1.35-1.30(m, 1H).
実施例１００
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１２９）
【化１９８】
0005746975.tif 000205
【０６５３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.11(d, 1H),6.74(d, 2H), 6.64(d, 1H), 5.17(s, 2H), 3.14(s, 2H), 3.00-2.95(m, 1H),2.75-2.70(m, 1H), 2.63-2.58(m, 1H), 1.46(s, 6H), 1.19(d, 3H).
実施例１０１
３−（３，５−ジフルオロ４−（（６−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３０）
【化１９９】
0005746975.tif 000206
【０６５４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.73(d, 2H),6.59(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.98(s, 2H), 3.03(s, 2H), 2.98-2.93(m, 1H),2.73-2.70(m, 1H), 2.63-2.58(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.19(d, 3H).
実施例１０２
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３１）
【化２００】
0005746975.tif 000207
【０６５５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.15-7.10(m,3H), 6.89(d, 2H), 6.64(d, 1H), 5.10(s, 2H), 3.09(s, 2H), 3.03-2.98(m, 1H),2.74-2.71(m, 1H), 2.66-2.61(m, 1H), 1.44(s, 6H), 1.17(d, 3H).
実施例１０３
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メチルフェノキシ）酢酸（１３２）
【化２０１】
0005746975.tif 000208
【０６５６】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：10.07(br,1H),7.25(d, 1H), 7.04(s, 1H), 6.76-6.66(m, 3H), 4.94(s, 2H), 4.63(s, 2H), 3.00(s,2H),2.12(s, 3H), 1.49(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値375.0[M-H]-。
実施例１０４
２−（４−（（４−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェノキシ）酢酸（１３３）
【化２０２】
0005746975.tif 000209
【０６５７】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.24(s, 1H), 7.04(s,1H),6.85(d, 1H), 6.76-6.73(m, 1H), 6.67(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.64(s, 2H),3.00(s,2H), 2.27(s, 3H), 1.49(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値375.0[M-H]-。
実施例１０５
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェノキシ）酢酸（１３４）
【化２０３】
0005746975.tif 000210
【０６５８】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.20(s, 1H),7.01(s, 1H),6.90(d, 2H), 6.84(d, 2H), 4.91(s, 2H), 4.54(s, 2H), 2.97(s, 2H),1.45(s, 6H).LC-MS ESI m/z：実測値363.1[M-H]-。
実施例１０６
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１３５）
【化２０４】
0005746975.tif 000211
【０６５９】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.20(s, 1H),7.01(s, 1H),6.75-6.69(m, 2H), 5.03(s, 2H), 2.93(s, 2H), 2.56-2.44(m, 3H),1.37(s, 6H),1.23(d, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値409.2[M-H]-。
実施例１０７
３−（３，５−ジフルオロ４−（（５−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３６）
【化２０５】
0005746975.tif 000212
【０６６０】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：6.81(s, 1H),6.71-6.69(m,3H), 5.11(s, 2H), 3.74(s, 3H), 2.98-2.94(m, 3H), 2.70(m, 1H),2.60-2.55(m, 1H),1.40(s, 6H), 1.17(d, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値405.1[M-H]-。
実施例１０８
３−（４−（（５−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３７）
【化２０６】
0005746975.tif 000213
【０６６１】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.08(d, 2H),6.93(d, 2H),6.81(s, 1H), 6.69(s, 1H), 4.99(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.02-2.99(m,3H), 2.71(m,1H), 2.63-2.59(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.16(d, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値369.3[M-H]-。
実施例１０９
３−（４−（（５−クロロ−２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１３８）
【化２０７】
0005746975.tif 000214
【０６６２】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.23(s, 1H),6.97(s, 1H),6.70(d, 2H), 5.08-5.04(m, 2H), 4.35(m, 1H), 2.99-2.94(m, 1H),2.71-2.56(m, 2H),1.30(d, 3H), 1.27(s, 3H), 1.19(d, 3H), 1.05(s, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値423.4[M-H]-。
実施例１１０
３−（４−（（５−エトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１３９）
【化２０８】
0005746975.tif 000215
【０６６３】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：6.78(s, 1H),6.68(m, 3H),5.09(s, 2H), 3.97-3.92(m, 2H), 2.96-2.91(m, 3H), 2.70(m, 1H),2.60-2.57(m, 1H),1.39-1.34(m, 9H), 1.17(d, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値419.3[M-H]-。
実施例１１１
３−（４−（（５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４０）
【化２０９】
0005746975.tif 000216
【０６６４】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.43-7.31(m, 5H),6.92(s,1H), 6.76(s, 1H), 6.69(d, 2H), 5.11(s, 2H), 4.98(s, 2H), 2.97-2.93(m,3H), 2.76 −2.66(m, 2H), 2.60-2.56(m,1H),1.39(s, 6H), 1.17(d, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値481.2[M-H]-。
実施例１１２
５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１４１）
【化２１０】
0005746975.tif 000217
【０６６５】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.25(s, 1H),7.09(d, 1H),7.03(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.80(d, 1H), 4.95(s, 2H), 3.40-3.36(m,1H),3.28-3.15(m, 4H), 2.99(s, 2H), 1.47(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値371.0[M-H]-。
実施例１１３
５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１４２）
【化２１１】
0005746975.tif 000218
【０６６６】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.08(d, 1H),6.97(d, 1H),6.85(s, 1H), 6.81-6.77(m, 2H), 4.97(s, 2H), 3.98-3.34(m, 1H),3.28-3.14(m, 4H),2.99(s, 2H), 1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値355.2[M-H]-。
実施例１１４
６−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−ナフトエ酸（１４３）
【化２１２】
0005746975.tif 000219
【０６６７】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：12.88(br, 1H),8.50(s,1H), 8.00(d, 1H), 7.91-7.83(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.04(m,2H),5.07(s, 2H), 3.03(s, 2H), 1.43(s, 6H).LC-MS ESI m/z：実測値365.0[M-H]-。
実施例１１５
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１４４）
【化２１３】
0005746975.tif 000220
【０６６８】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.02(d, 1H),6.96(d, 1H),6.78(d, 1H), 6.50-6.46(m, 2H), 4.95(s, 2H), 4.51(m, 1H), 2.99(s,2H), 2.83(m,2H), 2.62(m, 2H), 1.47(s, 6H), 1.32(d, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値401.8[M-H]-。
実施例１１６
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロポキシフェニル）プロパン酸（１４５）
【化２１４】
0005746975.tif 000221
【０６６９】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.24(d, 1H), 7.02(s,2H), 6.48(m,2H), 4.94(s, 2H), 4.51(m, 1H), 2.99(s, 2H), 2.83(m, 2H), 2.62(m,2H), 1.47(s,6H), 1.32(d, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値417.0[M-H]-。
実施例１１７
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エトキシフェニル）プロパン酸（１４６）
【化２１５】
0005746975.tif 000222
【０６７０】
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ：7.24(s, 1H), 7.02(s, 2H),6.48(s,2H), 4.94(s, 2H), 3.99(m, 2H), 2.99(s, 2H), 2.87(m, 2H), 2.63(m, 2H),1.47(s,6H), 1.40(t, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値403.3[M-H]-。
実施例１１８
３−（２−エトキシ−４−（（５−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１４７）
【化２１６】
0005746975.tif 000223
【０６７１】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.01(m, 1H),6.80(s, 1H),6.68(s, 1H), 6.50(s, 2H), 4.97(s, 2H), 4.00(m, 2H), 3.73(s, 3H),2.98(s, 2H),2.85(m, 2H), 2.63(m, 2H), 1.45(s, 6H), 1.38(m, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値399.2[M-H]-。
実施例１１９
３−（４−（（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）プロパン酸（１４８）
【化２１７】
0005746975.tif 000224
【０６７２】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.38(s, 1H),7.32(s, 1H),7.09(d, 1H), 6.88(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.35(s, 1H), 5.28(s, 2H),2.93(m, 2H),2.67-2.60(m, 4H), 2.46(s, 3H), 1.23(m, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値370.9[M-H]-。
実施例１２０
３−（４−（（５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４９）
【化２１８】
0005746975.tif 000225
【０６７３】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：7.38(s, 1H),7.31(s, 1H),6.99-6.93(m, 2H), 6.85(d, 1H), 6.34(s, 1H), 5.34(s, 2H),3.02-2.96(m, 1H),2.73-2.71(m, 1H), 2.65-2.59(m, 1H), 2.45(s, 3H), 1.18(m, 3H).LC-MS ESI m/z：実測値375.2[M-H]-。
実施例１２１
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）プロパン酸（１５０）
【化２１９】
0005746975.tif 000226
【０６７４】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：8.41(d, 1H),7.95(d, 1H),7.58-7.49(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.09(d, 1H), 6.86-6.81(m, 2H), 5.17(s,2H),3.36(m, 2H),   3.02(s, 2H), 2.79(m,2H), 1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値393.4[M-H]-。
実施例１２２
３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１５１）
【化２２０】
0005746975.tif 000227
【０６７５】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：7.21(d, 1H),7.03(d, 1H),6.93(s, 2H), 6.80(d, 1H), 4.92(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.00(s, 2H),   2.89(m,2H),2.83(s, 6H), 2.78(m, 2H), 1.47(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値400.4[M-H]-。
実施例１２３
３−（４−（（５−アセトアミド−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５２）
【化２２１】
0005746975.tif 000228
【０６７６】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：7.44(s, 1H),7.31(br, 1H),7.06(d, 2H), 6.99(s, 1H), 6.87(d, dH), 4.97(s, 2H), 3.02-2.92(m,3H),2.74-2.61(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.47(s, 6H), 1.17(d, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値396.5[M-H]-。
実施例１２４
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５３）
【化２２２】
0005746975.tif 000229
【０６７７】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：7.14-7.08(m,3H),6.95-6.91(m, 3H), 4.98(s, 2H), 3.05 − 2.95(m, 3H),2.74-2.69(m, 1H),2.64-2.59(m, 1H), 1.49(s, 6H), 1.16(d, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値423.4[M-H]-。
実施例１２５
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾフラン−７−イル）プロパン酸（１５４）
【化２２３】
0005746975.tif 000230
【０６７８】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：7.07-6.99(m,3H), 6.82(d,1H), 6.51(s, 1H), 5.13(s, 2H), 3.03-3.00(m, 4H), 2.66-2.63(m, 2H),   2.42(s,3H),1.45(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値397.3[M-H]-。
実施例１２６
２−アセトアミドエチル３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロパン酸メチル（１５５）
【化２２４】
0005746975.tif 000231
【０６７９】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（３８）（５０ｍｇ、０．１１３ミリモル）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（５４．３ｍｇ、０．１６９ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（３９．３μＬ、０．２２５ミリモル）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ−アセチルエタノールアミン（２３ｍｇ、０．２２６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させた後、残渣物を分取ＨＰＬＣで精製し、２−アセトアミドエチル３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロパン酸メチル（１５５）（４５ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ：7.39(s, 1H),7.04(m,   2H), 7.05 - 7.00(m, 2H), 5.47(br, 1H), 5.06(s, 2H), 4.10(m, 2H),3.44 - 3.37(m, 2H), 3.05(s, 2H), 2.96-2.91(m, 1H), 2.76 - 2.66(m, 2H), 1.93(s,3H), 1.49(s, 6H), 1.19(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値528.0[M-H]-。
実施例１２７
３−（４−（（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパン酸（１５６）
【化２２５】
0005746975.tif 000232
【０６８０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.27(bs, 1H),7.08(s, 1H), 7.01(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.60(d, J =8.2 Hz, 2H), 4.21(s, 2H), 2.98(s, 2H), 2.84(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62(t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.48(s, 6H).
実施例１２８
３−（４−（（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパン酸（１５７）
【化２２６】
0005746975.tif 000233
【０６８１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.00(d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.81(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.5 Hz, 1H),6.59(d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.22(s, 2H), 2.98(s, 2H), 2.83(t, J =7.7 Hz, 2H), 2.61(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.47(s, 6H).
実施例１２９
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５８）
【化２２７】
0005746975.tif 000234
【０６８２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.76(d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.58(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H),6.94(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10(s, 2H), 3.01(dd, J = 13.4, 6.5 Hz,1H), 2.76 − 2.60(m, 2H), 1.48(s, 6H),1.18(d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例１３０
３−（４−（（５−クロロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５９）
【化２２８】
0005746975.tif 000235
【０６８３】
化合物（１５９）を、（１０９）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.38(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.89(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.96(s, 2H), 4.74(s, 1H),2.97(dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.75 − 2.58(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.34(s,3H), 1.16(d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１３１Ａおよび１３１Ｂ
２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１６０）
【化２２９】
0005746975.tif 000236
【０６８４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.02(d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.93(m, 3H), 6.79(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.98(s, 2H),3.00(s, 2H), 2.61 − 2.45(m, 1H),1.88 − 1.76(m, 1H), 1.64 − 1.56(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.38 − 1.30(m, 1H)。
【０６８５】
分取Ｒｅｇｉｓ  Ｐａｃｋ、５／１００、２５０×２１．１ｍｍ、流速３０ｍＬ／分、溶媒系２．５：９７．５：０．１のイソプロパノール：ヘキサン：酢酸を用いた、（１６０）のキラル分離により、（１６０Ａ）（ＲＴ＝１２〜１５分間）および（１６０Ｂ）（ＲＴ＝２０〜２３分間）を得た。(160A)：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.02(d, J = 7.9 Hz,2H), 6.92(dd, J = 18.5, 9.6 Hz, 3H), 6.78(d, J = 6.9 Hz, 1H),4.97(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.62 − 2.44(m, 1H),1.86 − 1.77(m, 1H), 1.65 − 1.56(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.39 − 1.29(m, 1H). LC-MS ESI m/z：実測値355.2(M-H)-。
【０６８６】
分取Ｒｅｇｉｓ  Ｐａｃｋ、５／１００、２５０×２１．１ｍｍ、流速３０ｍＬ／分、溶媒系２．５：９７．５：０．１のイソプロパノール：ヘキサン：酢酸を用いた、（１６０）のキラル分離により、（１６０Ａ）（ＲＴ＝１２〜１５分間）および（１６０Ｂ）（ＲＴ＝２０〜２３分間）を得た。(160B)：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.02(d, J = 8.5 Hz,2H), 6.98 - 6.85(m, 3H), 6.78(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 2.99(s,2H), 2.61 − 2.49(m, 1H), 1.85 − 1.76(m, 1H), 1.64 − 1.58(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.38 − 1.30(s, 1H). LC-MS ESI m/z：実測値355.3(M-H)-。
実施例１３２
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１６１）
【化２３０】
0005746975.tif 000237
【０６８７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.11(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.96(d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 2H),6.79(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.89(t, J =7.7 Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.48(s, 6H).
実施例１３３
２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）酢酸（１６２）
【化２３１】
0005746975.tif 000238
【０６８８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.17(d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.94(m, 3H), 6.79(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98(s, 2H),3.57(s, 2H), 2.99(s, 2H), 1.47(s, 6H).
実施例１３４
３−（２−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１６３）
【化２３２】
0005746975.tif 000239
【０６８９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.05(d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.98(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.80(m, 3H), 4.97(s, 2H),2.99(s, 2H), 2.90(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67 − 2.59(m, 4H), 1.47(s, 6H), 1.21(t, J = 7.4 Hz,3H).
実施例１３５
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロピルフェニル）プロパン酸（１６４）
【化２３３】
0005746975.tif 000240
【０６９０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.05(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.83 − 6.70(m, 2H), 4.97(s, 2H), 3.14 − 3.04(m, 1H), 2.99(s, 2H), 2.93(t, J = 7.8 Hz,2H), 2.59(t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.47(s, 6H), 1.22(d, J = 6.6 Hz,6H).
実施例１３６
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（１６５）
【化２３４】
0005746975.tif 000241
【０６９１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.16(d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.93(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.87 −6.77(m, 3H), 4.97(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.91(d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.62(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47(s, 6H).
実施例１３７
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソプロピルフェニル）プロパン酸（１６６）
【化２３５】
0005746975.tif 000242
【０６９２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(s,1H), 7.1 − 7.0(m, 2H),6.89(s, 1H), 6.76(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 3.15 − 3.05(m, 1H), 2.99(s, 2H), 2.94(t, J = 7.4 Hz,2H), 2.60(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47(s, 6H), 1.22(d, J = 6.5 Hz,6H).
実施例１３８
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）プロパン酸（１６７）
【化２３６】
0005746975.tif 000243
【０６９３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(s, 1H),7.08 − 7.02(m, 2H), 6.83(s, 1H),6.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.91(t, J =7.9 Hz, 2H), 2.66 − 2.56(m, 4H),1.47(s, 6H), 1.22(t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例１３９
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸（１６８）
【化２３７】
0005746975.tif 000244
【０６９４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.20(s, 1H),7.16(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.90 − 6.82(m, 2H), 4.95(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.92(d, J= 7.9 Hz, 2H), 2.63(d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47(s, 6H).
実施例１４０
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）プロパン酸（１６９）
【化２３８】
0005746975.tif 000245
【０６９５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.17 − 7.16(m, 2H), 6.90(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83(s,1H), 6.79 − 6.70(m, 2H), 4.95(s, 2H),3.06(s, 2H), 2.93(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.7 − 2.58(m, 4H), 1.49(s, 6H), 1.23(t, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例１４１
（Ｒ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７０）
【化２３９】
0005746975.tif 000246
【０６９６】
化合物（１７０）を、（９４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.24(s, 1H),7.03(s, 1H), 6.98 − 6.87(m, 2H),6.82(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 3.02 − 2.92(m, 3H), 2.75 − 2.65(m, 1H), 2.58(dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 1.46(s, 6H),1.16(d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例１４２
（Ｓ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７１）
【化２４０】
0005746975.tif 000247
【０６９７】
化合物（１７１）を、（９４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.24(s, 1H),7.03(s, 1H), 6.98 − 6.88(m, 2H),6.83(s, 1H), 5.02(s, 2H), 3.02 − 2.92(m, 3H),2.75 − 2.65(m, 1H), 2.64 − 2.54(m, 1H), 1.46(s, 6H), 1.16(d, J = 6.0 Hz,3H).
実施例１４３
（Ｒ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７２）
【化２４１】
0005746975.tif 000248
【０６９８】
化合物（１７２）を、（９４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.38(s, 1H),7.27 − 7.23(m, 2H), 7.11 − 6.89(m, 2H), 5.06(s, 2H), 3.11 − 2.90(m, 3H), 2.76 − 2.60(m, 2H), 1.48(s, 6H), 1.18(d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例１４４
（Ｓ）−３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７３）
【化２４２】
0005746975.tif 000249
【０６９９】
化合物（１７３）を、（９４）の合成について記載されるものと同様の様式で調製した。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.38(s, 1H),7.27 − 7.23(m, 2H), 7.10 − 6.93(m, 2H), 5.06(s, 2H), 3.08 − 2.90(m, 3H), 2.75 − 2.60(m, 2H), 1.48(s, 6H), 1.17(d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例１４５
３−（４−（（３，３−ジジュウテリオ−５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７４）
【化２４３】
0005746975.tif 000250
【０７００】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.09(d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97(d, J = 9 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.6 Hz, 2H),6.78(d, J = 9 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 3.13 − 2.93(m, 1H), 2.81 − 2.55(m, 2H),1.47(s, 6H), 1.17(d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例１４６
３−（４−（（３，３−ジジュウテリオ−５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７５）
【化２４４】
0005746975.tif 000251
【０７０１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.98 − 6.88(m, 2H),6.82(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 2.98(dd, J = 13.6, 6.6 Hz,1H), 2.76 − 2.65(m, 1H), 2.60(dd, J= 13.5, 7.7 Hz, 1H), 1.47(s, 6H), 1.17(d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例１４７
３−（４−（（３，３−ジジュウテリオ−５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７６）
【化２４５】
0005746975.tif 000252
【０７０２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.40(s, 1H),7.3 − 7.24(m, 2H), 7.10 − 6.97(m, 2H), 5.08(s, 2H), 3.03(dd, J = 13.4,6.3 Hz, 1H), 2.8 − 2.62(m, 2H),1.49(s, 6H), 1.20(d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例１４８
３−（４−（（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７７）
【化２４６】
0005746975.tif 000253
【０７０３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.10(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.91(d, J = 8.2 Hz, 2H),4.97(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.01(dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.76 − 2.57(m, 2H), 1.34(s, 6H), 1.17(d, J = 6.8 Hz,3H).
実施例１４９
３−（４−（（５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７８）
【化２４７】
0005746975.tif 000254
【０７０４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.00(s, 1H), 6.97 − 6.90(m, 2H),6.84(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 4.28(s, 2H), 2.98(dd, J =13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.76 − 2.65(m, 1H),2.61(dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 1.33(s, 6H), 1.18(d, J = 6.8 Hz,3H).
実施例１５０
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（１７９）
【化２４８】
0005746975.tif 000255
【０７０５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.13(t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92(d, J = 7.5 Hz, 1H),6.75 − 6.70(m, 2H), 4.93(s, 2H),3.03(s, 2H), 2.94(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.24(s,3H), 2.20(s, 3H), 1.48(s, 6H).
実施例１５１
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８０）
【化２４９】
0005746975.tif 000256
【０７０６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.63(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 − 7.28(m, 2H),7.01(s, 1H), 6.74(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.33(s, 2H), 3.01 − 2.93(m, 1H), 2.75 − 2.69(m, 1H), 2.64 − 2.56(m, 4H),1.19(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値375.0[M-H]-。
実施例１５２
２−（５−（（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１８１）
【化２５０】
0005746975.tif 000257
【０７０７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.67 − 7.58(m, 1H), 7.32(d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.11(d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.86(d, J = 8.2 Hz, 1H),5.25(s, 2H), 3.62 − 3.47(m, 1H),2.96 − 2.77(m, 3H), 2.60(s, 3H),2.51 − 2.38(m, 2H), 1.84 -1.72(m, 1H). 
実施例１５３
２−（６−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル）酢酸（１８２）
【化２５１】
0005746975.tif 000258
【０７０８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.08(d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.97(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.79(d, J = 8.3 Hz, 2H),6.70(s, 1H), 4.96(s, 2H), 3.37 − 3.23(m, 1H),3.00(s, 2H), 2.79 − 2.67(m, 3H),2.59 - 2.50(m, 1H), 1.98 − 1.64(m, 4H),1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値385.1(M+H)+。
実施例１５４
２−（６−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル）酢酸（１８３）
【化２５２】
0005746975.tif 000259
【０７０９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.24(s, 1H),7.09(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.79(dd, J = 8.6, 2.6 Hz,1H), 6.70(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 3.40 - 3.23(m, 1H), 3.00(s,2H), 2.81 − 2.69(m, 3H), 2.61 - 2.50(m, 1H), 2.01 - 1.64(m, 4H), 1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値401.0(M+H)+。
実施例１５５
３−（３−クロロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８４）
【化２５３】
0005746975.tif 000260
【０７１０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.21(s, 1H),7.08 − 6.90(m, 3H), 6.80(d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.04 − 2.91(m, 3H),2.76 − 2.66(m, 1H), 2.63 -2.54(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.17(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS：393.0(M+H+). LC-MS ESI m/z：実測値393.0(M+H)+。
実施例１５６
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１８５）
【化２５４】
0005746975.tif 000261
【０７１１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.32 − 7.20(m, 3H), 7.04(s, 1H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 2H),4.96(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.63(s, 2H), 1.47(s, 6H), 1.44(s, 6H). 
実施例１５７
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１８６）
【化２５５】
0005746975.tif 000262
【０７１２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.27(d, J= 9.6 Hz, 2H), 6.97(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93(d, J = 9.6 Hz, 2H),6.79(d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.62(s, 2H), 1.48(s,6H), 1.44(s, 6H).
実施例１５８
３−メチル−３−（４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１８７）
【化２５６】
0005746975.tif 000263
【０７１３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3)) δ 7.27(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90(s, 1H),4.98(s, 2H), 2.98(s, 2H), 2.63(s, 2H), 2.26(s, 3H), 1.46(s, 6H), 1.44(s, 6H).LC-MS ESI m/z：実測値369.0(M+H)+。
実施例１５９
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８８）
【化２５７】
0005746975.tif 000264
【０７１４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.22(s, 1H),7.09(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 6.91(d, J = 8.3 Hz, 2H),4.94(s, 2H), 3.15(s, 2H), 3.10 − 2.90(m, 1H),2.77 − 2.66(m, 1H), 2.65 − 2.53(m, 1H), 2.11 - 2.04(m, 2H), 1.94 − 1.82(m, 2H), 1.80 − 1.62(m, 4H), 1.16(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値399.3(M-H)-。
実施例１６０
４−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１８９）
【化２５８】
0005746975.tif 000265
【０７１５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.08(d, J= 8.1, 2H), 6.97(d, 1H), 6.90(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79(d, 1H), 4.97(s,2H), 2.99(s, 2H), 2.60(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36(t, J = 7.4 Hz,2H), 1.98 − 1.83(m, 2H), 1.48(s, 6H).LC-MS ESI m/z：実測値357.3(M-H)-。
実施例１６１
４−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９０）
【化２５９】
0005746975.tif 000266
【０７１６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.98(d, 1H),6.80(d, 1H), 6.69(d, 2H), 5.07(s, 2H), 2.96(s, 2H), 2.58(t, J = 7.6 Hz,2H), 2.36(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 − 1.82(m, 2H),1.41(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値393.1(M-H)-。
実施例１６２
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１９１）
【化２６０】
0005746975.tif 000267
【０７１７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.08(d, J= 8.3, 2H), 6.98 - 6.87(m, 3H), 6.79(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96(s, 2H),3.15(s, 2H), 3.10 − 2.90(m, 1H),2.78 − 2.66(m, 1H), 2.66 − 2.53(m, 1H), 2.13 − 2.01(m, 2H), 1.95 − 1.84(m, 2H),1.80 − 1.65(m, 4H), 1.16(d, J= 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値383.2(M-H)-。
実施例１６３
２−（５−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１９２）
【化２６１】
0005746975.tif 000268
【０７１８】
1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 12.16(s, 1H), 7.06(d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.00(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.72(d, J = 8.2Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 3.31 − 3.23(m, 1H),3.17(s, 2H), 2.84 − 2.57(m, 3H),2.30 − 2.15(m, 2H), 1.94(s, 2H),1.83 − 1.51(m, 7H). LC-MS ESI m/z：実測値395.3(M-H)-。
実施例１６４
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１９３）
【化２６２】
0005746975.tif 000269
【０７１９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.11(d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.98 − 6.86(m, 3H),6.79(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 3.15(s, 2H), 2.89(t, J =7.7 Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.14 − 2.01(m, 2H), 1.96 − 1.80(m, 2H), 1.81 − 1.63(m, 4H).LC-MS ESI m/z：実測値369.1(M-H)-。
実施例１６５
２−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１９４）
【化２６３】
0005746975.tif 000270
【０７２０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.02(d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.96 − 6.87(m, 3H),6.79(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 3.15(s, 2H), 2.62 − 2.48(m, 1H), 2.12 - 2.02(m, 2H), 1.93 − 1.56(m, 8H), 1.39 − 1.29(m, 1H). LC-MS ESI m/z：実測値318.0(M-H)-。
実施例１６６
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１９５）
【化２６４】
0005746975.tif 000271
【０７２１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.22(s, 1H),7.11(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 6.91(d, J = 8.2 Hz, 2H),4.94(s, 2H), 3.15(s, 2H), 2.89(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64(t, J =7.9 Hz, 2H), 2.15 − 2.00(m, 2H),1.96 − 1.84(m, 2H), 1.81 − 1.65(m, 4H). LC-MS ESI m/z：実測値385.1(M-H)-。
実施例１６７
４−（４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９６）
【化２６５】
0005746975.tif 000272
【０７２２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.10 − 7.00(m, 3H), 6.96 − 6.87(m, 3H), 4.97(s, 2H), 2.97(s, 2H), 2.60(t, J = 7.3 Hz, 2H),2.35(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.98 − 1.85(m, 2H), 1.46(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値353.1(M-H)-。
実施例１６８
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９７）
【化２６６】
0005746975.tif 000273
【０７２３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.24(s, 1H),7.10 − 7.01(m, 3H), 6.91(d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.60(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36(t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 − 1.85(m, 2H),1.47(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値373.4(M-H)-。
実施例１６９
４−（３，５−ジフルオロ４−（（２，２，５−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９８）
【化２６７】
0005746975.tif 000274
【０７２４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.03(s, 1H),6.90(s, 1H), 6.67(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.08(s, 2H), 2.93(s, 2H), 2.57(t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.36(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 1.98 − 1.81(m, 2H), 1.39(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値389.2(M-H)-。
実施例１７０
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１９９）
【化２６８】
0005746975.tif 000275
【０７２５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.22(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.69(d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.05(s, 2H), 2.96(s, 2H), 2.58(t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.36(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.95 − 1.83(m, 2H), 1.41(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値409.1(M-H)-。
実施例１７１
４−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルブタン酸（２００）
【化２６９】
0005746975.tif 000276
【０７２６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.08(d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.97(d, 1H), 6.90(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78(d, 1H),4.97(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.59(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.44(m, 1H),2.08 − 1.94(m, 1H), 1.76 − 1.61(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.22(d, J = 7.0 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値371.1(M-H)-。
実施例１７２
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルブタン酸（２０１）
【化２７０】
0005746975.tif 000277
【０７２７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.24(s, 1H),7.09(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 6.90(d, J = 7.7, Hz 2H),4.95(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.60(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.55 − 2.43(m, 1H), 2.08 − 1.93(m, 1H), 1.79 − 1.63(m, 1H),1.47(s, 6H), 1.22(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値387.5(M-H)-。
実施例１７３
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２０２）
【化２７１】
0005746975.tif 000278
【０７２８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.99(d, 1H),6.83(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 − 6.75(m, 2H),6.66(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.87(s, 3H), 2.98(s, 2H), 2.88(t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.65(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.47(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値373.0(M-H)-。
実施例１７４
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（２０３）
【化２７２】
0005746975.tif 000279
【０７２９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.01(s, 1H), 6.84(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.66(d, J =8.1 Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 3.87(s, 3H), 2.98(s, 2H), 2.88(t, J = 7.6, Hz2H), 2.65(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値389.2(M-H)-。
実施例１７５
（Ｓ）−２−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０４）
【化２７３】
0005746975.tif 000280
【０７３０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.08(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.83 − 6.77(m, 2H), 4.97(s, 2H), 3.63 - 3.41(m, 1H), 2.99(s,2H), 2.97 − 2.72(m, 3H), 2.51 − 2.34(m, 2H), 1.83 − 1.71(m, 1H), 1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値369.2(M-H)-。
実施例１７６
（Ｓ）−２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０５）
【化２７４】
0005746975.tif 000281
【０７３１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.24(s, 1H),7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.80(d, J =8.4 Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 3.63 − 3.41(m, 1H),3.00(s, 2H), 2.95 − 2.73(m, 3H),2.54 − 2.33(m, 2H), 1.85 − 1.68(m, 1H), 1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値385.1(M-H)-。
実施例１７７
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２０６）
【化２７５】
0005746975.tif 000282
【０７３２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.24(s, 1H),7.11(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 6.91(d, J = 7.7 Hz, 2H),4.96(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.89(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64(t, J =7.8 Hz, 2H), 1.47(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値359.1(M-H)-。
実施例１７８
（Ｒ）−２−（５−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０７）
【化２７６】
0005746975.tif 000283
【０７３３】
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.08(d, J = 8.2 Hz,1H), 6.97(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 7.80 − 7.75(m, 2H), 4.97(s, 2H), 3.63 − 3.41(m, 1H), 3.00(s, 2H), 2.95 − 2.73(m, 3H), 2.53 − 2.34(m, 2H), 1.85 − 1.70(m, 1H),1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値369.1(M-H)-。
実施例１７９
（Ｒ）−２−（５−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２０８）
【化２７７】
0005746975.tif 000284
【０７３４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(s, 1H),7.09(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.81(d, J =8.2, 1H), 4.96(s, 2H), 3.60 − 3.42(m, 1H),3.00(s, 2H), 2.95 − 2.74(m,3H), 2.54 − 2.32(m, 2H),1.86 −1.71(m, 1H), 1.48(s, 6H).LC-MS ESI m/z：実測値384.9(M-H)-。
実施例１８０
２−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（２０９）
【化２７８】
0005746975.tif 000285
【０７３５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.00 − 6.88(m, 2H), 6.85 − 6.71(m, 3H), 5.04(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.59 − 2.43(m, 1H), 1.86 − 1.74(m, 1H), 1.69 − 1.54(m, 1H),1.47(s, 6H), 1.38 − 1.27(s, 1H).LC-MS ESI m/z：実測値373.1(M-H)-。
実施例１８１
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２１０）
【化２７９】
0005746975.tif 000286
【０７３６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.23(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.94(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80(t, J = 11.7 Hz, 2H),5.03(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.57 - 2.42(m, 1H), 1.86 − 1.72(m, 1H), 1.68 − 1.54(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.36 − 1.27(m, 1H).LC-MS ESI m/z：実測値389.2(M-H)-。
実施例１８２
４−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（２１１）
【化２８０】
0005746975.tif 000287
【０７３７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.05(d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.97(d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.90(d, J = 7.4 Hz, 2H),6.79(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.61 − 2.51(m, 1H), 2.50 − 2.30(m, 2H), 2.27 − 2.09(m, 2H),1.47(s, 6H), 0.96(d, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値371.2(M-H)-。
実施例１８３
４−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（２１２）
【化２８１】
0005746975.tif 000288
【０７３８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(s, 1H),7.06(d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.90(d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.96(s, 2H),2.99(s, 2H), 2.63 − 2.30(m, 3H),2.29 − 2.08(m, 2H), 1.48(s, 6H),0.96(d, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値387.3(M-H)-。
実施例１８４Ａおよび１８４Ｂ
２−（３，５−ジフルオロ４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２１３）
【化２８２】
0005746975.tif 000289
【０７３９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.97(d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.79(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60(d, J = 8.9 Hz, 2H),5.05(s, 2H), 2.95(s, 2H), 2.43(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.75 − 1.63(m, 1H), 1.39(s, 6H), 1.35 − 1.25(m, 1H), 1.01 − 0.82(m, 2H). LC-MS ESI m/z：実測値405.5(M-H)-。
【０７４０】
分取Ｐｉｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）２、１０／１００、２５０×２１．１ｍｍ、流速３０ｍＬ／分、溶媒系２：９８：０．１のイソプロパノール：ヘキサン：酢酸を用いた、（２１３）のキラル分離により、（２１３Ａ）（ＲＴ＝１２．０分間）および（２１３Ｂ）（ＲＴ＝１４．０分間）を得た。(213A)：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.97(d, J = 9.6 Hz,1H), 6.79(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.05(s,2H), 2.95(s, 2H), 2.43(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.75 − 1.63(m, 1H), 1.39(s, 6H), 1.35 - 1.25(m, 1H), 0.98 − 0.83(m, 2H)。
【０７４１】
分取Ｐｉｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（登録商標）２、１０／１００、２５０×２１．１ｍｍ、流速３０ｍＬ／分、溶媒系２：９８：０．１のイソプロパノール：ヘキサン：酢酸を用いた、（２１３）のキラル分離により、（２１３Ａ）（ＲＴ＝１２．０分間）および（２１３Ｂ）（ＲＴ＝１４．０分間）を得た。(213B)：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.97(d, J = 9.9 Hz,1H), 6.79(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60(d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.05(s,2H), 2.95(s, 2H), 2.51 − 2.30(m, 2H),1.75 − 1.64(m, 1H), 1.39(s, 6H),1.35 − 1.26(m, 1H), 0.91(ddd, J= 11.9, 6.7, 2.0 Hz, 2H).
実施例１８５
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２１４）
【化２８３】
0005746975.tif 000290
【０７４２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.23(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.60(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.03(s, 2H), 2.95(s, 2H), 2.43(t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.74 − 1.66(m, 1H),1.40(s, 6H), 1.36 - 1.26(s, 1H), 1.00 − 0.84(m, 2H).LC-MS ESI m/z：実測値421.3(M-H)-。
実施例１８６
３−（４−（（２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２１５）
【化２８４】
0005746975.tif 000291
【０７４３】
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.55 − 7.46(m, 3H), 7.38(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 − 7.26(m, 2H), 7.11(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95(d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.06(s, 2H), 3.08(s, 2H), 2.89(t, J = 7.6 Hz, 2H),2.64(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.51(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値401.2(M-H)-。
実施例１８７
２−（５−（（２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２１６）
【化２８５】
0005746975.tif 000292
【０７４４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.54 − 7.47(m, 3H), 7.39(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 − 7.26(m, 2H), 7.08(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92(s,1H), 6.84(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 3.62 − 3.44(m, 1H), 3.08(s, 2H), 2.96 − 2.76(m, 3H), 2.51 − 2.35(m, 2H), 1.85 − 1.70(m, 1H),1.52(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値427.2(M-H)-。
実施例１８８
（Ｒ）−２−（５−（（６−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２１７）
【化２８６】
0005746975.tif 000293
【０７４５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.11(d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.83(s,1H), 6.76(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62(d, J =9.7 Hz, 1H), 6.42(d, J = 9.0 Hz, 1H),4.92(s, 2H), 3.65 - 3.44(m, 1H),2.97(s, 2H), 2.93 − 2.74(m, 3H),2.54 - 2.36(m,2H), 1.87 - 1.71(m, 1H),1.48(d, J = 5.9 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値369.0(M-H)-。
実施例１８９
３−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２１８）
【化２８７】
0005746975.tif 000294
【０７４６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.08(t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80(d, J = 7.3 Hz, 1H),6.69(d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 3.15(s, 2H), 2.89(t, J =7.4 Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.01(m, 2H), 1.95 − 1.85(m, 2H), 1.78 − 1.65(m, 4H). (M-H+). LC-MS ESI m/z：実測値387.2(M-H)-。
実施例１９０
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（２１９）
【化２８８】
0005746975.tif 000295
【０７４７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.02(d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.95(d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.80(d, J = 7.9 Hz, 1H),6.49(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.96(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.15(s, 2H), 2.86(t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.62(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.17 − 2.00(m, 2H), 1.97 − 1.84(m, 2H), 1.80 − 1.62(m, 4H).LC-MS ESI m/z：実測値399.3(M-H)-。
実施例１９１
２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２２０）
【化２８９】
0005746975.tif 000296
【０７４８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.10(d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.97(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.91(d, J = 7.3 Hz, 2H),6.78(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.75 − 2.46(m, 2H), 1.80 − 1.61(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.34 − 1.18(m, 2H),0.98 - 0.80(m, 1H). LC-MS ESI m/z：実測値369.1(M-H)-。
実施例１９２
２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンジル）シクロプロパンカルボン酸（２２１）
【化２９０】
0005746975.tif 000297
【０７４９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(s, 1H),7.10(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 6.92(d, J = 7.1 Hz, 2H),4.96(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.75 − 2.46(m, 2H),1.78 − 1.65(m, 1H), 1.47(s, 6H),1.34 − 1.20(m, 2H), 0.94 -0.82(m, 1H). LC-MS ESI m/z：実測値385.0(M-H)-。
実施例１９３
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）プロパン酸（２２２）
【化２９１】
0005746975.tif 000298
【０７５０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.19(s, 1H),7.13 − 7.02(m, 2H), 6.69(d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.93(s, 2H), 3.15(s, 2H), 2.90(t, J = 7.5 Hz, 2H),2.64(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 − 2.02(m, 2H),1.98 − 1.64(m, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値403.4(M-H)-。
実施例１９４
３−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）プロパン酸（２２３）
【化２９２】
0005746975.tif 000299
【０７５１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.23(s, 1H),7.03(d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.50(d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.94(s, 2H),3.79(s, 3H), 3.15(s, 2H), 2.87(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62(t, J =7.6 Hz, 2H), 2.13 − 2.00(m, 2H),1.98 − 1.60(m, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値415.0(M-H)-。
実施例１９５
３−（２−クロロ−４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２４）
【化２９３】
0005746975.tif 000300
【０７５２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.13(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.92(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81(t, J =7.4 Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 3.15(s, 2H), 2.98(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.66(t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.04(m, 2H), 1.99 - 1.85(m, 2H), 1.80 − 1.66(m, 4H). LC-MS ESI m/z：実測値402.9(M-H)-。
実施例１９６
３−（２−クロロ−４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２５）
【化２９４】
0005746975.tif 000301
【０７５３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.19(s, 1H),7.13(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.82(d, J =8.1 Hz, 1H), 4.93(s, 2H), 3.15(s, 2H), 2.98(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66(t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.21 − 1.95(m, 2H),1.95 − 1.82(m, 2H), 1.82 − 1.62(m, 4H). LC-MS ESI m/z：実測値419.2(M-H)-。
実施例１９７
３−（２，６−ジクロロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２６）
【化２９５】
0005746975.tif 000302
【０７５４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.95(s, 2H),6.90(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95(s, 2H),3.26 − 3.12(m, 2H), 3.01(s, 2H),2.65 − 2.51(m, 2H), 1.50(s, 6H).LC-MS ESI m/z：実測値411.2(M-H)-。
実施例１９８
３−（２，６−ジクロロ−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２２７）
【化２９６】
0005746975.tif 000303
【０７５５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.18(s, 1H),7.06(s, 1H), 6.95(s, 2H), 4.94(s, 2H), 3.26 − 3.09(m, 2H), 3.01(s, 2H), 2.66 − 2.50(m, 2H),1.50(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値430.8(M-H)-。
実施例１９９
２−（２−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２２８）
【化２９７】
0005746975.tif 000304
【０７５６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.98(dd, J= 21.4, 8.8 Hz, 3H), 6.88(d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.78(d, J = 7.1 Hz,1H), 4.96(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.43(d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77 − 1.69(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.36 − 1.22(m, 1H), 0.99 − 0.90(m, 1H), 0.85 − 0.77(m, 1H).LC-MS ESI m/z：実測値368.9(M-H)-。
実施例２００
２−（２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２２９）
【化２９８】
0005746975.tif 000305
【０７５７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.23(s, 1H),7.01(d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.88(d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.94(s, 2H),2.99(s, 2H), 2.43(d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.81 − 1.68(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.38 − 1.26(m, 1H), 1.01 − 0.89(m, 1H), 0.87 − 0.76(m, 1H).LC-MS ESI m/z：実測値384.8(M-H)-。
実施例２０１
２−（２−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２３０）
【化２９９】
0005746975.tif 000306
【０７５８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.01(d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.94(d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.88(d, J = 7.0 Hz, 2H),6.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 3.14(s, 2H), 2.43(d, J =5.5 Hz, 2H), 2.16 − 2.02(m, 2H),1.97 − 1.83(m, 2H), 1.80 − 1.62(s, 5H), 1.37 − 1.22(m, 1H), 0.99 − 0.89(m, 1H),0.86 − 0.75(m, 1H). LC-MS ESI m/z：実測値395.2(M-H)-。
実施例２０２
２−（２−（４−（（５−クロロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２３１）
【化３００】
0005746975.tif 000307
【０７５９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.82(s, 1H),6.62(d, J = 9.4 Hz, 3H), 6.49(d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.54(s, 2H),2.75(s, 2H), 2.17 − 1.95(m, 2H),1.79 − 1.62(m, 2H), 1.57 − 1.42(m, 2H), 1.40 − 1.24(m, 5H), 0.99 − 0.87(m, 1H),0.61 − 0.50(m, 1H), 0.49 − 0.36(m, 1H). LC-MS ESI m/z：実測値411.1(M-H)-。
実施例２０３
３−（２−エチル−４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２３２）
【化３０１】
0005746975.tif 000308
【０７６０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.05(d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.96(d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.84 − 6.73(m, 3H), 4.96(s, 2H), 3.15(s, 2H), 2.91(t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.71 − 2.50(m, 4H),2.15 − 2.00(m, 2H), 1.98 -1.82(m, 2H), 1.81 − 1.61(m, 4H),1.21(t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値397.0(M-H)-。
実施例２０４
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３３）
【化３０２】
0005746975.tif 000309
【０７６１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.97(d, J= 9.7 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.67(s, 2H), 4.95(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.92(s, 2H),2.47(d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.30(s, 6H), 1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値371.3(M-H)-。
実施例２０５
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３４）
【化３０３】
0005746975.tif 000310
【０７６２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.03(s, 1H),6.67(s, 2H), 4.93(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.92(s, 2H), 2.47(s, 2H), 2.30(s, 6H),1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値387.3(M-H)-。
実施例２０６
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３５）
【化３０４】
0005746975.tif 000311
【０７６３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.00(d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.97(s, 2H), 3.00(s, 2H),2.90 − 2.81(m, 2H), 2.63 -2.53(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値371.0(M-H)-。
実施例２０７
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３６）
【化３０５】
0005746975.tif 000312
【０７６４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.92(s,1H), 6.71(s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.86(s, 2H),2.60(d, J = 6.6 Hz,2H), 2.27(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値387.3(M-H)-。
実施例２０８
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３７）
【化３０６】
0005746975.tif 000313
【０７６５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.99 − 6.95(m, 2H), 6.75(d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.97(s,2H), 2.99(s, 2H), 2.93(s, 2H), 2.59(d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23(s, 6H),1.47(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値371.3(M-H)-。
実施例２０９
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２３８）
【化３０７】
0005746975.tif 000314
【０７６６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.94(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.1 Hz, 1H),4.95(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.94(d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.59(s, 2H), 2.23(s,6H), 1.47(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値387.3(M-H)-。
実施例２１０
２−（２−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）酢酸（２３９）
【化３０８】
0005746975.tif 000315
【０７６７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.97 − 6.74(m, 3H), 6.66(s, 2H), 4.94(s, 2H), 2.99(s, 2H),2.61 − 2.32(m, 2H), 1.90 − 1.76(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.40 − 1.28(m, 1H), 1.01 − 0.90(m, 1H), 0.90 − 0.79(m, 1H).LC-MS ESI m/z：実測値387.0(M-H)-。
実施例２１１
２−（２−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）酢酸（２４０）
【化３０９】
0005746975.tif 000316
【０７６８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.20(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.91 − 6.79(m, 1H),6.67(s, 2H), 4.93(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.61 − 2.30(m, 2H), 1.90 − 1.73(m, 1H),1.48(s, 6H), 1.41 − 1.28(m, 1H),1.01 − 0.90(m, 1H), 0.90 − 0.77(m, 1H). LC-MS ESI m/z：実測値403.1(M-H)-。
実施例２１２
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２４１）
【化３１０】
0005746975.tif 000317
【０７６９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.05(d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.97(d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.79(s, 3H), 4.96(s, 2H),2.99(s, 2H), 2.95 − 2.83(m, 2H),2.66 − 2.50(m, 4H), 1.67 − 1.53(m, 2H), 1.47(s, 6H), 1.02 − 0.89(m, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値385.0(M-H)-。
実施例２１３
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２４２）
【化３１１】
0005746975.tif 000318
【０７７０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(s, 1H),7.16 − 6.96(m, 2H), 6.90 − 6.68(m, 2H), 4.94(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.94 − 2.84(m, 2H), 2.68 − 2.43(m, 4H), 1.75 − 1.55(m, 2H),1.47(s, 6H), 1.04 − 0.91(m, 3H).LC-MS ESI m/z：実測値401.2(M-H)-。
実施例２１４
３−（５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（２４３）
【化３１２】
0005746975.tif 000319
【０７７１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.99(d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.90 − 6.73(m, 3H),5.03(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.84(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59(t, J =7.5 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値375.0(M-H)-。
実施例２１５
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸（２４４）
【化３１３】
0005746975.tif 000320
【０７７２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.87 − 6.84(m, 2H),5.01(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.84(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59(t, J =7.7 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.48(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値391.3(M-H)-。
実施例２１６
３−（２−エチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２４５）
【化３１４】
0005746975.tif 000321
【０７７３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.00(d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.86 − 6.71(m, 3H),5.03(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.90(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 − 2.56(m, 4H), 1.47(s, 6H), 1.18(t, J = 6.6 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値389.4(M-H)-。
実施例２１７
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−３−フルオロフェニル）プロパン酸（２４６）
【化３１５】
0005746975.tif 000322
【０７７４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.03(s, 1H), 6.81(s, 2H), 5.01(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.90(t, J = 7.6 Hz,2H), 2.76 − 2.53(m, 4H), 1.47(d, J= 1.3 Hz, 6H), 1.18(t, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値405.3(M-H)-。
実施例２１８
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１−イル）プロパン酸（２４７）
【化３１６】
0005746975.tif 000323
【０７７５】
1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 12.11(s, 1H), 7.09 -6.65(m, 4H), 4.87(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.81 − 2.26(m, 9H), 2.17(s, 1H), 1.66(s, 2H), 1.39(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値397.3(M-H)-。
実施例２１９
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン１−イル）プロパン酸（２４８）
【化３１７】
0005746975.tif 000324
【０７７６】
1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 12.08(s, 1H), 7.17(s, 2H),7.05 − 6.64(m, 2H), 4.88(s, 2H),3.01(s, 2H), 2.81 − 2.30(m, 9H),2.22 − 2.08(m, 1H), 1.65(s, 2H),1.40(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値413.2(M-H)-。
実施例２２０
３−（２−エチル−５−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２４９）
【化３１８】
0005746975.tif 000325
【０７７７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.00(d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.93 − 6.71(m, 3H),5.04(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.87(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 − 2.45(m, 4H), 1.47(s, 6H), 1.16(dd, J = 8.4,6.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値389.4(M-H)-。
実施例２２１
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−５−フルオロフェニル）プロパン酸（２５０）
【化３１９】
0005746975.tif 000326
【０７７８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.85(dd, J = 18.8 Hz, 10.4, 2H), 5.03(s, 2H), 2.99(s, 2H),2.87(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 − 2.45(m, 4H),1.47(s, 6H), 1.17(t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値405.4(M-H)-。
実施例２２２
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２５１）
【化３２０】
0005746975.tif 000327
【０７７９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.99(d, J= 9.7 Hz, 1H), 6.87 − 6.73(m, 3H),5.03(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.89(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 − 2.53(m, 4H), 1.57(dd, J = 15.1, 8.1 Hz, 2H),1.47(d, J = 1.6 Hz, 6H), 0.98(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値403.0(M-H)-。
実施例２２３
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２５２）
【化３２１】
0005746975.tif 000328
【０７８０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.81(s, 2H), 5.01(s, 2H), 2.98(s, 2H), 2.89(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.82 − 2.36(m, 4H),1.57(d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.47(s, 6H), 0.98(t, J = 7.2 Hz, 3H).LC-MS ESI m/z：実測値419.4(M-H)-。
実施例２２４
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−ペンチルフェニル）プロパン酸（２５３）
【化３２２】
0005746975.tif 000329
【０７８１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.99(d, J= 9.7 Hz, 1H), 6.85 − 6.70(m, 3H),5.02(s, 2H), 2.98(s, 2H), 2.90 − 2.85(m, 2H),2.68 − 2.53(m, 4H), 1.64 − 1.42(m, 8H), 1.35(s, 4H), 0.89(s, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値431.1(M-H)-。
実施例２２５
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−ペンチルフェニル）プロパン酸（２５４）
【化３２３】
0005746975.tif 000330
【０７８２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.03(s, 1H), 6.83 − 6.80(m, 2H),5.01(s, 2H), 2.98(s, 2H), 2.89(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67 − 2.51(m, 4H), 1.65 − 1.42(m, 8H), 1.36(s, 4H), 0.89(s, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値447.1(M-H)-。
実施例２２６
３−（２−エチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２５５）
【化３２４】
0005746975.tif 000331
【０７８３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.00(d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.88 − 6.71(m, 3H),5.03(s, 2H), 3.10 − 2.95(m, 3H),2.78 − 2.52(m, 4H), 1.47(s, 6H),1.17(t, J = 7.2 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値403.4(M-H)-。
実施例２２７
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２５６）
【化３２５】
0005746975.tif 000332
【０７８４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.83 − 6.78(m, 2H),5.01(s, 2H), 3.12 − 2.88(m, 3H),2.82 − 2.48(m, 4H), 1.47(s, 6H),1.17(t, J = 7.3 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値419.4(M-H)-。
実施例２２８
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−エチルフェニル）プロパン酸（２５７）
【化３２６】
0005746975.tif 000333
【０７８５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.00(d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.88 − 6.73(m, 3H),2.99(s, 2H), 2.90(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.75 − 2.55(m, 4H), 1.47(s, 6H), 1.18(t, J = 7.5 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値391.3(M-H)-。
実施例２２９
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２５８）
【化３２７】
0005746975.tif 000334
【０７８６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.99(d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.87 − 6.73(m, 3H),2.99(s, 2H), 2.89(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.70 − 2.52(m, 4H), 1.57(dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 2H),1.47(s, 6H), 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値405.4(M-H)-。
実施例２３０
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２５９）
【化３２８】
0005746975.tif 000335
【０７８７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.04 − 6.88(m, 3H), 6.80(t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.05 − 2.91(m, 3H), 2.70(dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H),2.61 − 2.57(m, 1H), 1.47(s, 6H),1.16(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値377.2(M-H)-。
実施例２３１
３−（４−（ジジュウテリオ（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２６０）
【化３２９】
0005746975.tif 000336
【０７８８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.38(s, 1H),7.25(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.06 − 6.95(m, 2H),6.79(d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.10 − 2.93(m, 3H),2.68(d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48(s, 6H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 3H).LC-MS ESI m/z：実測値427.1(M-H)-。
実施例２３２
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸（２６１）
【化３３０】
0005746975.tif 000337
【０７８９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.00(d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.87 − 6.72(m, 3H),5.03(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.89(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.65 − 2.58(m, 4H), 1.74 − 1.57(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.44 − 1.34(m, 2H),0.96(d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値431.3(M-H)-。
実施例２３３
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸（２６２）
【化３３１】
0005746975.tif 000338
【０７９０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.03(s, 1H), 6.81(s,2H), 5.01(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.89(t, J = 7.9 Hz,2H), 2.64 − 2.59(m, 4H), 1.68− 1.62(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.44 − 1.33(m, 2H), 0.96(d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS ESIm/z：実測値447.1(M-H)-。
実施例２３４
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−エチルフェニル）プロパン酸（２６３）
【化３３２】
0005746975.tif 000339
【０７９１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.81(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.90(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.75 − 2.54(m, 4H), 1.47(s, 6H), 1.18(t, J = 7.5 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値407.2(M-H)-。
実施例２３５
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸（２６４）
【化３３３】
0005746975.tif 000340
【０７９２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.86 − 6.77(m, 2H),2.99(s, 2H), 2.90(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.69 − 2.53(m, 4H), 1.57(dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 2H),1.47(s, 6H), 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値421.4(M-H)-。
実施例２３６
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２６５）
【化３３４】
0005746975.tif 000341
【０７９３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3)) δ 7.24(s, 1H), 7.04(s,1H), 6.97 − 6.87(m, 2H), 6.82(d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.04 − 2.92(m, 3H),2.79 − 2.50(m, 2H), 1.47(s, 6H),1.17(d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値393.2(M-H)-。
実施例２３７
３−（４−（ジジュウテリオ（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２６６）
【化３３５】
0005746975.tif 000342
【０７９４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.38(s, 1H),7.25 − 7.21(m, 2H), 7.07 − 6.97(m, 2H), 3.06 − 2.93(m, 3H), 2.68(d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48(s, 6H), 1.18(d, J= 6.6 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値443.1(M-H)-。
実施例２３８
３−（２−ブチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２６７）
【化３３６】
0005746975.tif 000343
【０７９５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.00(d, J= 9.7 Hz, 1H), 6.89 − 6.74(m, 3H),5.03(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.96 − 2.84(m,2H), 2.71 − 2.54(m, 4H),1.61 − 1.33(m, 10H), 0.94(t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値417.3(M-H)-。
実施例２３９
３−（２−ブチル−４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（２６８）
【化３３７】
0005746975.tif 000344
【０７９６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26(s, 1H),7.03(s, 1H), 6.86 − 6.77(m, 2H),5.01(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.90(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 − 2.54(m, 4H), 1.61 − 1.31(m, 10H), 0.94(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値433.3(M-H)-。
実施例２４０
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２６９）
【化３３８】
0005746975.tif 000345
【０７９７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.38(s, 1H),7.24(s, 1H), 7.01(d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79(d, J = 8.1 Hz, 1H),5.08(s, 2H), 3.04 − 2.91(m, 3H),2.80 − 2.55(m, 2H), 1.48(s, 6H),1.18(d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値425.0(M-H)-。
実施例２４１
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（２７０）
【化３３９】
0005746975.tif 000346
【０７９８】
1H NMR(400 MHz,cdcl3) δ 7.24(s, 1H),7.04(s, 1H), 6.99 - 6.78(m, 3H), 5.03(s, 2H), 2.99(s, 2H), 1.47(s, 6H). LC-MS：399.3(M-H+). LC-MS ESI m/z：実測値381.2(M-H)-。
実施例２４２
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−プロピルフェニル）−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（２７１）
【化３４０】
0005746975.tif 000347
【０７９９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.99(d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.87 − 6.71(m, 3H),5.03(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.62(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59 − 1.53(m, 2H), 1.47(s, 6H), 0.99(t, J= 7.3 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値407.4(M-H)-。
実施例２４３
３−（２−エチル−３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２，２，３，３−テトラジュウテリオプロパン酸（２７２）
【化３４１】
0005746975.tif 000348
【０８００】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.00(d, J= 10.3 Hz, 1H), 6.87 − 6.73(m,3H), 5.03(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.75 − 2.61(m, 2H), 1.47(s, 6H), 1.18(t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値393.3(M-H)-。
実施例２４４
３−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパン酸（２７３）
【化３４２】
0005746975.tif 000349
【０８０１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.98(d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.85 − 6.71(m, 3H),5.04(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.88(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.58(t, J =7.8 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.47(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値375.3(M-H)-。
実施例２４５
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸（２７４）
【化３４３】
0005746975.tif 000350
【０８０２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(s, 1H),7.03(s, 1H), 6.80(s, 2H), 5.02(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.88(t, J = 7.8 Hz,2H), 2.59(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.47(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値391.4(M-H)-。
実施例２４６
３−（３−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２７５）
【化３４４】
0005746975.tif 000351
【０８０３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.00 − 6.90(m, 3H), 6.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77(d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 2.98(s, 2H), 2.87(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.72 − 2.55(m, 4H), 1.46(s, 6H), 1.20(t, J = 7.5 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値371.2(M-H)-。
実施例２４７
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−エチルフェニル）プロパン酸（２７６）
【化３４５】
0005746975.tif 000352
【０８０４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.17(s, 1H),6.97 − 6.89(m, 3H), 6.78(d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 2.93(s, 2H), 2.82(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 − 2.51(m, 4H), 1.41(s, 6H), 1.14(t, J= 7.5 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値387.2(M-H)-。
実施例２４８
３−（３−エチル−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２７７）
【化３４６】
0005746975.tif 000353
【０８０５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.98 − 6.93(m, 3H), 6.82 − 6.79(m, 2H), 4.96(s, 2H), 3.05 − 2.89(m, 3H),2.79 − 2.49(m, 4H), 1.46(s, 6H),1.25 − 1.08(m, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値385.3(M-H)-。
実施例２４９
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−３−エチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（２７８）
【化３４７】
0005746975.tif 000354
【０８０６】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.17(s, 1H),6.97(s, 1H), 6.92 − 6.84(m, 2H),6.77(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 3.00 − 2.84(m, 3H), 2.74 - 2.43(m, 4H), 1.40(s, 6H), 1.17 − 0.99(m, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値401.2(M-H)-。
実施例２５０
３−（２−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２７９）
【化３４８】
0005746975.tif 000355
【０８０７】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.22(s, 1H),7.18(t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H),6.89(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 3.05 − 2.93(m, 4H), 2.70(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.48(s,6H).
実施例２５１
３−（３−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２８０）
【化３４９】
0005746975.tif 000356
【０８０８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25 − 7.22(m, 1H), 7.19(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04(s,1H), 6.88 − 6.75(m, 3H), 4.97(s, 2H),3.05(dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 3.00(s, 2H), 2.81 − 2.77(m, 1H), 2.66 − 2.63(m, 1H), 1.48(s, 6H), 1.18(d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例２５２
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２８１）
【化３５０】
0005746975.tif 000357
【０８０９】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.28 − 7.20(m, 1H), 7.09(t, J = 8.4 Hz, 3H), 6.93(d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.82(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 3.02(s, 2H),2.89(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.48(s, 6H).
実施例２５３
３−（４−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２８２）
【化３５１】
0005746975.tif 000358
【０８１０】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.93(d, J = 8.5 Hz, 2H),6.83(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 3.06 − 2.94(m, 3H), 2.75 − 2.69(m, 1H), 2.63 − 2.58(m, 1H),1.48(s, 6H), 1.16(d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例２５４
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３，５−トリメチルフェニル）プロパン酸（２８３）
【化３５２】
0005746975.tif 000359
【０８１１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.06(d, J= 9.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.75(m, 2H), 4.66(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.97 − 2.87(m, 2H), 2.60(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27(s,3H), 2.24(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.45(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値385.0(M-H)-。
実施例２５５
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３，５−トリメチルフェニル）プロパン酸（２８４）
【化３５３】
0005746975.tif 000360
【０８１２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.32(s, 1H),7.07(s, 1H), 6.85(s,1H), 4.64(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.98 − 2.84(m, 2H), 2.66 − 2.53(m, 2H), 2.27(s,3H), 2.24(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.45(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値401.3(M-H)-。
実施例２５６
３−（４−（（５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロペンタン］−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２８５）
【化３５４】
0005746975.tif 000361
【０８１３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.05 − 6.90(m, 2H), 6.79 − 6.75(m, 2H), 4.96(s, 2H), 3.15(s, 2H), 2.98 − 2.87(m, 2H), 2.64 − 2.53(m, 2H), 2.23(s, 6H), 2.12 − 2.04(m, 2H), 1.96− 1.84(m, 2H), 1.81 − 1.63(m, 4H). LC-MS ESI m/z：実測値397.4(M-H)-。
実施例２５７
２−（５−（（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジル）オキシ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２８６）
【化３５５】
0005746975.tif 000362
【０８１４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.48(s, 1H),7.22-7.19(m, 1H), 6.97-6.94(m, 1H), 6.88-6.86(m, 1H), 6.83-6.81(m, 1H), 5.08(s,2H), 4.59-4.53(m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.92-2.74(m, 3H), 2.52-2.39(m, 2H),1.84-1.75(m, 1H), 1.34(d, 6H).
実施例２５８
２−（５−（（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２８７）
【化３５６】
0005746975.tif 000363
【０８１５】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45(s, 1H),7.20-7.18(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 6.87-6.79(m, 3H), 5.02(s, 2H), 4.59-4.53(m,1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.93-2.79(m, 3H), 2.51-2.41(m, 2H), 1.81-1.74(m, 1H),1.34(d, 6H).
実施例２５９
２−（５−（（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２８８）
【化３５７】
0005746975.tif 000364
【０８１６】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ：12.18(br, 1H),8.10(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.73(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.94(m, 1H), 6.85(s, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H),5.32 - 5.29(m, 1H), 4.96(s,   2H), 2.82 - 2.79(m, 1H), 2.76 - 2.62(m, 3H), 2.30 - 2.24(m,2H), 1.66 - 1.61(m, 1H), 1.28(d, J = 7.1 Hz, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値340.2(M-H)-。
実施例２６０
３−（４−（（１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（２８９）
【化３５８】
0005746975.tif 000365
【０８１７】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：8.14(s, 1H), 7.76(d,1H),7.31(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.15(m, 1H), 6.82-6.78(m, 1H), 5.45(s,2H),2.98-2.93(m, 1H), 2.78-2.73(m, 1H), 2.67-2.63(m, 1H), 1.22(d, 3H). LC-MSESI m/z：実測値347.1[M+H]+。
実施例２６１
３−（３，５−ジフルオロ４−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２９０）
【化３５９】
0005746975.tif 000366
【０８１８】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.62(d, J= 7.6 Hz,1H), 7.38(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.6 Hz, 1H),6.72(d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.41(s, 2H), 2.99 − 2.93(m, 1H), 2.73 − 2.71(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.63 − 2.58(m, 1H),1.18(d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値361.7[M+H]+。
実施例２６２
２−（６−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）ベンゾフラン−３−イル）酢酸（２９１）
【化３６０】
0005746975.tif 000367
【０８１９】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：12.46(br, 1H),7.76(s,1H), 7.45(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.93(d, 1H), 4.99(s,2H),3.63(s, 2H), 3.04(s, 2H), 2.50(s, 3H),1.45(s, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値369.0[M-H]-。
実施例２６３
２−（７−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）酢酸（２９２）
【化３６１】
0005746975.tif 000368
【０８２０】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ：6.93(d, 3H),6.82(m, 1H),6.64(m, 1H), 6.34(s, 1H), 5.06(d, 2H), 3.15(m, 1H), 3.08-3.01(m,2H), 2.95(m,2H), 1.51-1.44(m, 6H). LC-MS ESI m/z：実測値398.8[M+H]+。
実施例２６４
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２９３）
【化３６２】
0005746975.tif 000369
【０８２１】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.03(d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.95(d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.1 Hz, 2H),6.79(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.91 − 2.84(m, 1H), 2.79(s, 1H), 2.67 - 2.58(m, 1H), 2.41 − 2.29(m, 1H), 1.47(s, 6H), 1.19(d, J = 6.7 Hz,3H). LC-MS ESI m/z：実測値372.4(M-H)-。
実施例２６５
３−（４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド（２９４）
【化３６３】
0005746975.tif 000370
【０８２２】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.07(d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.98 −6.88(m, 3H),6.79(d, J =8.0 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.91(t, J =7.5Hz, 2H), 2.80(s, 1H), 2.41(t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.47(s, 6H). LC-MS ESIm/z：実測値358.4(M-H)-。
実施例２６６
３−（４−（（５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチルペンタン酸（２９５）
【化３６４】
0005746975.tif 000371
【０８２３】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.25(s, 1H),7.06 − 7.03(m, 3H), 6.90(d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 2.99(s, 2H), 2.89 − 2.70(m, 2H), 2.59 − 2.54(m, 1H),1.88 − 1.74(m, 1H), 0.91(d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.74(d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例２６７
３−（４−（（６−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２９６）
【化３６５】
0005746975.tif 000372
【０８２４】
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 6.97(d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.70 − 6.66(m,2H), 4.87(s, 2H), 2.99 − 2.88(m, 4H),2.60(t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.47(s, 6H).
実施例２６８
３−（２−エトキシ−４−（（５−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（２９７）
【化３６６】
0005746975.tif 000373
【０８２５】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：12.00(br, s),7.01 −6.94(m, 3H), 6.53(s, 1H),6.45 -6.43(m, 1H), 4.87(s, 2H), 3.98 − 3.96(m,2H),3.00(s, 2H), 2.68 − 2.66(m, 2H),2.37 − 2.35(m, 2H), 1.40(s, 6H),1.28 −1.26(m, 3H). LC-MS ESI m/z：実測値387.3[M-H]-。
生物学的実施例
生物学的実施例１
ＧＰＲ１２０安定細胞株
【０８２６】
ヒトＧＰＲ１２０安定細胞株を、Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ  Ｉｎｃ（２６２１９  Ｅｄｅｎ  Ｌａｎｄｉｎｇ  Ｒｏａｄ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ９４５４５）から購入した。このＧＰＲ１２０細胞株は、Ｇｑｉ５を共発現するＨＥＫ２９３細胞内で生成された。この細胞株において、Ｆｌａｇエピトープタグ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）をヒトＧＰＲ１２０タンパク質のアミノ末端に融合した。
アッセイ
【０８２７】
細胞内Ｃａ２＋の濃度を、以下に記載されるように、測定した。７０，０００細胞／ウェルで、ヒトＧＰＲ１２０細胞を９６ウェルプレート（ポリ−Ｄ−リジンコートした黒／透明プレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）で平板培養し、３７℃および５％ＣＯ２の条件下で、一晩培養した。Ｃａ２＋アッセイ染色原を、１０ｍＬのアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ／２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）をＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ４  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｌｋキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に添加することによって調製した。１０ｍＬのＣａ２＋アッセイ染色液を、０．５ｍＬのＣａ２＋アッセイ染色原液を１０ｍＬのアッセイ緩衝液でさらに希釈することによって調製した。細胞の培地を除去し、１００μＬのＣａ２＋アッセイ染色液を、それぞれのウェルに直ちに分注し、続いて、３７℃で５％ＣＯ２で、５０分間インキュベートし、Ｃａ２＋染色を細胞に取り込んだ。次いで、細胞プレートをＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に、３７℃で２０分間定置した。化合物を１００％  ＤＭＳＯに溶解させ、アッセイ緩衝液を用いて所望の濃度まで希釈し、同時に、細胞プレートと共に、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ内に定置し、読み込み前に、３７℃で２０分間インキュベーションした。蛍光強度を、４８５ｎｍの励起波長および５２５ｎｍの発光波長で、５１５ｎｍの自動カットオフを用いて、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ上で化合物の添加（２５μＬ／ウェル）の直後に測定した。得られた蛍光強度の増加は、細胞内Ｃａ２＋レベルの増加に対応する。
化合物の活性の決定
【０８２８】
２０ｍＭの濃度の１００％ＤＭＳＯに化合物を溶解して、原液を得た。ヒトＧＰＲ１２０に対する活性を決定するために、化合物をＧＰＲ１２０安定発現細胞（上述）と共に、９６ウェルプレートで、０．００００１〜２０μＭの範囲の８つの所望の濃度で添加し、蛍光強度を、２秒間隔で９０秒間測定した。ＥＣ５０値（作動薬の最大活性の５０％が観察されるＧＰＲ１２０作動薬の濃度）を、蛍光強度の変化（最大〜最小）を用いて計算した。
【０８２９】
試験化合物における活性率を決定するために、特定の濃度で得られた蛍光強度を、対照化合物のＧＷ９５０８（４−［［（３−フェノキシフェニル）メチル］アミノ］ベンゼンプロパン酸；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６  １４８，６１９−６２８）または実施例２５の化合物において得られた最大蛍光強度と比較した。ＧＷ９５０８が対照化合物として使用された場合、６．７μＭでのＧＷ９５０８の最大活性を、１００％活性とした。実施例２５の化合物が対照化合物として使用された場合、２．５μＭでの実施例２５の化合物の最大活性を、１００％活性とした。概して、ＧＷ９５０８活性が、約６．７μＭの濃度で最大に達し、概して、実施例２５の化合物は、約２．５μＭで最大活性に達した。本方法に従って試験した化合物の活性を下表１に示す。表１は、６．７μＭでのＧＷ９５０８の最大活性と比較した５μＭでの活性率、または実施例２５の対照化合物の最大活性と比較した２．５μＭでの活性率として発現した活性を示す。
【表１】
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【０８３０】
実施例１〜２９、３５〜３９、７０〜７９、８１、８４〜８５、９２〜１１０、１１２〜１１６、１１８〜１２１、１２４、１２７〜１２９、１３１〜１３２、１３４〜１６３、１６５〜１７０、１７２、１７４〜１８２、１８４〜２４９、および２５２〜２６６の化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０を有することが認められた。実施例３０〜３３、４２、４４、４６〜６７、８０、８２、８６〜９１、１１１、１２３、１２５〜１２６、１３０、１３３、１７１、１７３、１８３、および２５１の化合物は、１μＭを超える、および１０μＭ以下のＥＣ５０を有することが認められた。実施例３４、４０〜４１、４３、４５、６８〜６９、および２５０の化合物は、１０μＭを超えるＥＣ５０を有することが認められた。
生物学的実施例２
３Ｔ３−Ｌ１含脂肪細胞におけるグルコース取り込み
【０８３１】
３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞を、成長培地（１０％  ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ）に平板培養し、２〜３日ごとに培地を取り換えながら、７日間、コンフルエンスまで成長させる。含脂肪細胞への分化は、１０％  ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、６９８ｎＭ  ウシインスリン、５１８μＭ  ＩＢＭＸ、および２４８ｎＭ  デキサメタゾンを含有するＤＭＥＭ中の細胞をインキュベートすることによって誘発する。グルコース取り込み活性は、２−デオキシ−Ｄ−［３Ｈ］グルコースの取り込みを測定することによって決定される。簡潔に述べると、３Ｔ３−Ｌ１含脂肪細胞は、ＰＢＳで２回、脂肪細胞緩衝液（ＦＣＢ：１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．６ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２ｍＭ  ピルビン酸塩、および２％  ＢＳＡ、細菌濾過０．２μｍ）で１回洗浄し、３７℃で３０分間、ＦＣＢ中でＧＰＲ１２０作動薬とともにインキュベートする。インスリンを、指示された濃度でＦＣＢ中にて調製し、細胞に添加し、３７℃で２０分間インキュベートする。グルコース取り込みは、２−デオキシ−Ｄ−［３Ｈ］グルコース（０．０８３μＣｉ／ｍＬおよびＦＣＢ中の１．１ｍＭ  ２−デオキシ−Ｄ−グルコース）の添加によって開始し、３７℃で１０分間インキュベートする。グルコース取り込みを、ウェルの内容物を除去し、細胞を低温ＰＢＳで３回洗浄することによって終了する。細胞をシンチレーション溶液で溶解し、細胞によって貯留した２−デオキシ−Ｄ−［３Ｈ］グルコースを計測する（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ  １４５０−Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）。細胞生存を、製造業者の説明書に従って、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて個々に評価する。グルコース取り込みを、それぞれの化合物の処理におけるグルコース取り込みの測定を対応する細胞生存値に対して正規化することによって定量化する。グルコース取り込みの誘発倍率を、基底値（１倍と考えられる）の平均値に対して全ての値を正規化することによって計算する。
生物学的実施例３
インスリン分泌（島潅流）
【０８３２】
島からのインスリン分泌におけるＧＰＲ１２０作動薬の作用を決定するために、スプラーグドーレーラットから島を単離し、低および高グルコースの存在下で、ＧＰＲ１２０作動薬と共に、インビトロでインキュベートする。２００〜２５０ｇのスプラーグドーレーラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得て、標準的な固形飼料（Ｐｕｒｉｎａ  ５００１）で維持する。手順前に、２００ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールの腹膜内注入でラットを麻酔にかける。十二指腸に入るところで胆管をクランプした後、肝臓と膵臓との間の胆管にカテーテルを定置する。０．１％のグルコースおよび０．０２％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ緩衝液（Ｂｉｏｗｈｉｔａｋｅｒ）中の０．７５ｍｇ／ｍＬのコレゲナーゼＰ（Ｒｏｃｈｅ）の溶液を、カテーテルを通して膵臓に注入する。次いで、膵臓をラットから切除し、３７℃の水浴で８分間、５ｍＬのコラゲナーゼＰ溶液に定置する。８分後、消化された膵臓を３０秒間、手で激しく振盪する。得られた消化物をＨＢＳＳ緩衝液で４回洗浄し、次いで、不連続フィコール勾配を行う。勾配を生成するために、１５ｍＬ管において、消化物を７．５ｍＬのフィコールＤＬ４００溶液（Ｓｉｇｍａ）の密度１．１０８で再懸濁する。次いで、密度を減少した３つ（１．０９６、１．０６９、１．０３７）の２ｍＬのフィコール溶液層を管に添加し、密度勾配を作製する。勾配を１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、島を上の２層から取り出す。島をＨＢＳＳ緩衝液で４回洗浄した後、１％のウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）で培養する。次の日、２５のサイズを一致させた島を潅流チャンバに定置し、１ｍＬ／分の速度で、Ｃｅｌｌｅｘ  Ａｃｕ−ｓｙｓ  Ｓ潅流培養システムを用いて、クレブスリンゲル緩衝液（ＫＲＢ；１１９ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４）に曝する。０．１〜１００μＭのＧＰＲ１２０作動薬またはビヒクル（ＤＭＳＯ）の存在下で、島を２ｍＭ  のＫＲＢ含有グルコースに３０分間、次いで、１６ｍＭのグルコースを含有する緩衝液に３０分間、その後、２ｍＭのグルコースに戻し、さらに３０分間、曝す。分取装置を用いて、潅流を１分間隔で採取し、ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｕｌｔｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｒａｔ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ，ＡＬＰＣＯ）を用いてインスリンについてアッセイする。グルコースに応答するインスリン分泌速度を時間に対してプロットし、３０分間の潅流中に１６ｍＭのグルコースに応答するインスリン分泌を定量化するために、曲線のＡＵＣを決定した。処置および未処置島間のＡＵＣにおける統計的有意差は、対応スチューデントｔ検定により決定される。
生物学的実施例４
経口グルコース耐性
【０８３３】
８〜１０週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）をＨａｒｌａｎからの標準的な固形飼料（２０１８  Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ）で維持した。実験日、マウスを６時間絶食させた後、１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の試験ＧＰＲ１２０作動薬またはビヒクル（１％  ＣＭＣ、２％  ＴＷＥＥＮ  ８０）を受ける群（ｎ＝１０〜１５）に無作為割り付けした。化合物を１０ｍＬ／ｋｇで強制経口投与により経口的に送達した。化合物を投与する３０分前に、血中グルコースレベルを血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）で測定した。血中グルコースを３０分後（時間０）に再び測定した後、１０ｍＬ／ｋｇで３ｇ／ｋｇのグルコースをマウスに経口投与した。グルコース投与から２０、４０、６０、９０、および１２０分後に、血中グルコースを血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）で測定した。
【０８３４】
グルコースレベルを時間に対してプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０１を用いてグルコース変動の増分曲線下面積（ＡＵＣ）を時間０から決定した。Ｔｕｋｅｙのボックスプロット外れ値検定を用いて外れ値を除外し、ビヒクルと比較した化合物処置のＡＵＣにおける統計有意差をＤｕｎｎのポスト検定を用いたノンパラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定により決定した。
【０８３５】
下表２および３は、それぞれの群において試験された１５匹の動物に対するグルコース変動の平均阻害率を示す。化合物は、１００ｍｇ／ｋｇで試験し、血中グルコースレベルを、試験化合物の存在および不在下で、決定した。グルコース低下率を報告する。試験化合物は、例示的な化合物から、実施例として選択した。これらの結果は、ＧＰＲ１２０作動薬が、経口グルコース負荷チャレンジに応答して血中グルコースを低下させることができることを示す。
【表２】
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【表３】
0005746975.tif 000376
生物学的実施例５
インクレチンおよび腸内分泌ホルモン測定
【０８３６】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける、インスリン分泌、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）、コレシストキニン（ＣＣＫ）、およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）におけるＧＰＲ１２０作動薬の作用を、以下の通り決定する。
【０８３７】
８〜１０週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）をＨａｒｌａｎからの標準的な固形飼料（２０１８  Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ）で維持する。実験日、マウスを６時間絶食させた後、処置群（ｎ＝１５）に無作為割り付けする。活性ＧＬＰ−１の分解を防止するために、全ての群を１ｍｇ／ｋｇのＤＰＰＩＶ阻害シタグリプチンで処置する。１％  ＣＭＣ、２％  ＴＷＥＥＮ８０中のＧＰＲ１２０作動薬化合物を、３〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の濃度で、強制経口投与（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）あるいは腹腔内投与（ｉ．ｐ．）のいずれかによって、約３０分間投与する。シタグリプチンを同じ投与液で投与する。３ｇ／ｋｇの経口グルコースを０分で投与する。グルコース投与から３分後、動物をペントバルビタール（１０％エタノール中の４０ｍｇ／ｍＬ）で麻酔し、カリウムＥＤＴＡ含有の微量試験管（ＢＤ）で心臓穿刺によって、４分間で、血液を採血する。グルコース依存性インクレチンの試験については、同一の手順を使用するが、経口グルコースの投与はしない。ＧＰＲ１２０作動薬化合物の投与および採血は、上記の通りである。ＧＬＰ−１アッセイにおいて、採取管には、ＧＬＰ−１アッセイキットで提供されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤も含む。
【０８３８】
インスリンを、製造者の説明書に従って、ＭｅｒｃｏｄｉａのマウスインスリンＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）を用いて測定する。生物的活性ＧＬＰ−１は、製造者の説明書に従って、グルカゴン様ペプチド−１（活性）ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定する。全てのＧＩＰ（生物的活性に加えて不活性）は、製造者の説明書に従って、ラット／マウスＧＩＰ全ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定する。ＣＣＫ（非硫酸化コレシストキニンオクタペプチド、２６−３３）は、製造者の説明書に従って、ヒト、ラット、マウスＣＣＫ  ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を用いて測定する。ＰＹＹは、製造者の説明書に従って、イヌ、マウス、ブタ、ラットＰＹＹ  ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて測定する。
生物学的実施例６
胃内容排出
【０８３９】
胃内容排出に対するＧＰＲ１２０作動薬の作用を評価するために、８〜１０週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）を１６〜１８時間絶食させた後、胃内容排出試験を開始する３０分前に、ＧＰＲ１２０作動薬（１〜１００ｍｇ／ｋｇ）あるいはビヒクル（１％  ＣＭＣ、２％  ＴＷＥＥＮ８０）のいずれかを用いて経口的に、または腹腔内投与によって処置する。フェノールレッド（脱イオン水中の０．０５％  ＰＲ）を、水性あるいはグルコース溶液（２０％グルコース中の０．０５％）のいずれかに投与する。フェノールレッド（ＰＲ）投与直後（０分間）、対照群動物を、頸椎脱臼によって殺処分し、回収した平均量のフェノールレッドを、１００％フェノールレッド残留として測定する。それぞれの群からの残りの動物を、フェノールレッド投与後の種々の時点で殺処分する。幽門および噴門部の両方でクランプした後、胃を摘出する。クランプした胃を、５ｍＬの脱イオン水を含有する５０ｍＬの円錐管に移す。クランプを除去し、それぞれの胃をはさみで細かく刻み、胃の内容物を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって抽出し、上清を濾過し、粒子状物質を除去する。着色のために、１ｍＬの１Ｎ  ＮＡＯＨを、それぞれの２ｍＬの濾過した上清に添加する。フェノールレッドの濃度は、５５８ｎｍの波長で抽出した物質の吸収度を測定することによって決定し、次いで、水溶液中のフェノールレッドの減衰係数を用いることによって濃縮するまで変換する。
【０８４０】
胃内容排出は、以下の式によって計算される：
胃内容排出（％）＝（（Ａ−Ｂ）／Ａ）×１００、Ａは、摂取直後に回収したフェノールレッドの平均量（吸収度）（１００％残留群）であり、Ｂは、摂取してから規定時間で胃中に残っているフェノールレッドの平均量（吸収度）である。
生物学的実施例７
糖尿病の動物モデルにおける糖尿病パラメータの改善
【０８４１】
雌のＺＤＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を６週齢で購入し、高脂肪食（ＲＤ１３００４，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ）を行う前に１週間順化させる。１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０中の０．３〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲濃度で、ＧＰＲ１２０化合物を強制経口投与で連日ラットに投与する。体重および飼料摂取を連日監視する。投与１４日後、血液試料を一晩絶食させた動物から採血し、グルコースおよびインスリンを測定する。グルコースを、血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）を用いて測定し、インスリンを、インスリンＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）を用いて測定する。インスリンおよびグルコースレベルをビヒクル処置動物のものと比較して、有効性を決定する。
【０８４２】
４週齢で高脂肪食Ｄ１２４９２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｄｉｅｔｓ，６０ｋｃａｌ％脂肪）を行われている雄の高脂肪食給餌マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ）を１０週齢で購入し、１週間順化させる。１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０中の０．３〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲濃度で、ＧＰＲ１２０化合物を強制経口投与で連日投与する。体重および飼料摂取を連日監視する。投与１４日後、血液試料を一晩絶食させた動物から採血し、グルコースおよびインスリンを測定する。グルコースは、血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）を用いて測定し、インスリンは、マウスインスリンＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）を用いて測定する。インスリンおよびグルコースレベルをビヒクル処置動物のものと比較して、有効性を決定する。
【０８４３】
ｏｂ／ｏｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ）を６週齢で購入し、１〜２週間順化させる。１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０中の０．３〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲濃度で、ＧＰＲ１２０化合物を強制経口投与で連日投与する。体重および飼料摂取を連日監視する。投与１４日後、血液試料を一晩絶食させた動物から採血し、グルコースおよびインスリンを測定する。グルコースは、血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）を用いて測定し、インスリンは、マウスインスリンＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）を用いて測定する。インスリンおよびグルコースレベルをビヒクル処置動物のものと比較して、有効性を決定する。
生物学的実施例８
腹腔内グルコース耐性試験
【０８４４】
８〜１０週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）をＨａｒｌａｎからの標準的な固形飼料（２０１８  Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ）で維持した。実験前日、マウスを一晩絶食させた後、１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の試験ＧＰＲ１２０作動薬またはビヒクル（１％  ＣＭＣ、２％  ＴＷＥＥＮ８０）を受ける群（ｎ＝１０〜１５）に無作為割り付けした。化合物を１０ｍＬ／ｋｇで強制経口投与により経口的に送達した。化合物を投与する３０分前に、血中グルコースレベルを血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）で測定した。血中グルコースを３０分後（時間０）に再び測定した後、１０ｍＬ／ｋｇで２ｇ／ｋｇのグルコースをマウスに腹腔内投与した。グルコース投与から２０、４０、６０、９０、および１２０分後に、血中グルコースを血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ，Ｂａｙｅｒ）で測定した。
【０８４５】
グルコースレベルを時間に対してプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０１を用いてグルコース変動の増分曲線下面積（ＡＵＣ）を時間０から決定した。Ｔｕｋｅｙのボックスプロット外れ値検定を用いて外れ値を除外し、ビヒクルと比較した化合物処置のＡＵＣにおける統計有意差をＤｕｎｎのポスト検定を用いたノンパラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定により決定した。
【０８４６】
下表４は、それぞれの群において試験された１０匹の動物に対するグルコース変動の平均阻害率を示す。化合物は、３０ｍｇ／ｋｇで試験し、血中グルコースレベルは、試験化合物の存在および不在下で、決定した。グルコース低下率を報告する。試験化合物は、例示的な化合物から、実施例として選択された。これらの結果は、ＧＰＲ１２０作動薬が、腹腔内グルコース負荷チャレンジに応答して血中グルコースを低下させることができることを示す。
【表４】
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【０８４７】
本明細書で言及される全ての特許、特許出願、出版物、および提示物は、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書に引用されるあらゆる参考文献と本明細書の教示との間のあらゆる相違は、後者を優先することにより解決されるものとする。同様に、当該分野で認識される用語または句の定義と本明細書で提供される用語または句の定義との間の相違は、明細書を優先することにより解決されるものとする。