(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストであって、
ＫｉＨ３：ＫｉＨ４の比が１０：１超であり、
ピリミジン誘導体、メチルピペラジン誘導体およびキナゾリン誘導体から成る群から選択される、
選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、
を含む、前庭障害の少なくとも１つの症状の治療および／または予防において使用するための医薬組成物。
【請求項２】
前記選択的Ｈ４受容体アンタゴニストが、１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン、４−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、シス−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン、または２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前庭障害の前記少なくとも１つの症状が、回転性めまい、浮動性めまい、平衡異常、および悪心からなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
回転性めまいが良性発作性めまい、または家族性突発性めまいである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記前庭障害が、前庭神経炎、メニエール病の発作、内リンパ水腫、外リンパ瘻、前庭障害を伴う頭部外傷、内耳出血、慢性もしくは急性内耳性感染症、漿液性内耳炎、前庭障害を伴う圧外傷、自己免疫性内耳疾患後の前庭症候群、前庭性片頭痛、中耳の外科的治療後の前庭症候群、内リンパ嚢または橋小脳の聴神経鞘腫、内耳のチャネル病、慢性メニエール病、前庭シュワン細胞腫、老人性前庭障害、および前庭性運動失調から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
鼓膜を介する投与または全身投与のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前庭障害の治療および／または予防のための選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストまたはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
前庭（内耳）障害は、人の日々の機能、作業能、家族や友人との関係、および生活の質に計り知れない影響を与え得る浮動性めまい、回転性めまい、平衡異常、聴力の変化、悪心、疲労、不安、集中力の低下およびその他の症状を引き起こす可能性がある。
【０００３】
回転性めまいのような前庭障害に対する治療として、抗ヒスタミン化合物が広く使用されている。ヒスタミンアゴニストおよびアンタゴニストは、前庭系の末梢および中枢の両方に作用し、末梢前庭障害後の回復過程を妨げる可能性がある（ＬａｃｏｕｒおよびＳｔｅｒｋｅｒｓ、２００１）。ヒスタミン受容体ファミリーには、４つのサブタイプ、すなわち、１９６６年に発見されたＨ１およびＨ２受容体、１９８３年に発見されたＨ３受容体および２０００年に同定されたＨ４受容体が含まれる。Ｈ４受容体は、Ｈ３受容体との相同性（タンパク質レベルで３１％、膜貫通領域で５４％）に基づいて同定された。４種類のヒスタミン受容体（ＨＲ１〜ＨＲ４）のうち、ＨＲ３は、前庭入力を調節するように見られた（Ｃｈａｖｅｚ、２００５）。回転性めまいのヒスタミン治療の分野では、ベタヒスチン（ＢＨ）は、広範囲の抗めまい化合物のうちの１つである。ＢＨの促進作用は、中枢前庭代償において報告されているが（ＬａｃｏｕｒおよびＳｔｅｒｋｅｒｓ、２００１；Ｔｉｇｈｉｌｅｔら、２００５）、末梢前庭受容体に対するその作用は、下等脊椎動物においてのみ報告されている（Ｈｏｕｓｌｅｙら、１９８８；Ｔｏｍｏｄａら、１９９７；Ｂｏｔｔａら、１９９８；Ｓｏｔｏら、２００１；Ｃｈａｖｅｚら、２００５）。ＢＨは、Ｈ１ヒスタミン受容体アゴニストとして、およびＨ３受容体アンタゴニストとしての複雑な機能を示すことが報告されている（Ａｒｒａｎｇら、１９８５）。アホロートルから単離された末梢前庭受容体では、ＢＨは、８００μＭのＩＣ５０および約１０ｍＭの最大作用で求心性放電を阻害する（Ｃｈａｖｅｚ、２００５）。これらの研究では、ヒスタミンＨ３受容体がＢＨの主な標的であることが結論づけられた（Ｖａｎ  ＣａｕｗｅｎｂｅｒｇｅおよびＤｅ  Ｍｏｏｒ、１９９７；Ｓｏｔｏ、２００１；Ｃｈａｖｅｚ、２００５）。インビトロで７日間維持して培養したラットの前庭ニューロンにおいて行われた最近の研究によって、ＢＨの投与によってニューロンの膜の可逆的な脱分極が誘発され、かつ活動電位の固有の特性に影響を与えることなく誘発放電が阻害されることが分かっている。
【０００４】
しかし、前庭障害に関して、ヒスタミンＨ４受容体に対する調査は全くなされていない。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、前庭障害の治療および／または予防のための選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストに関する。本発明は、前庭障害の治療および／または予防で使用される選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストにも関する。
【０００６】
また、本発明は、前庭障害の治療および／または予防のためのヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（定義）
「ヒスタミンＨ４受容体」という用語は、当該技術分野におけるその一般的な意味を有する。この用語は、天然に生じるヒスタミンＨ４受容体ならびにその変異体および修飾形態を含むことができる。ヒスタミンＨ４受容体は、どのような供給源由来のものであってもよいが、典型的には、哺乳類（例えば、ヒトおよび非ヒト霊長類）のヒスタミンＨ４受容体、特にヒトのヒスタミンＨ４受容体である。ヒスタミンＨ４受容体の配列は、参照名：ＮＭ＿０２１６２４（ヒト（学名：Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ））、ＮＭ＿１５３０８７（マウス（学名：Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ））およびＮＭ＿１３１９０９（ラット（学名：Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ））で公表されている。
【０００８】
「遺伝子発現阻害剤」とは、遺伝子の発現を阻害するか著しく減少させる生物学的作用を有する天然もしくは合成化合物を指す。従って、「ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤」とは、ヒスタミンＨ４受容体をコードする遺伝子の発現を阻害するか著しく減少させる生物学的作用を有する天然もしくは合成化合物を指す。
【０００９】
「受容体アンタゴニスト」とは、受容体アゴニストの生物学的作用とは逆の生物学的作用を有する天然もしくは合成化合物を意味する。この用語は、受容体の「真の」アンタゴニストおよび逆アゴニストを意味するように区別なく使用される。「真の」受容体アンタゴニストは、受容体と結合し、かつ受容体の生物学的活性化を阻害し、よって、例えば、前記受容体のアゴニストと競合することによって受容体アゴニストの作用を阻害する化合物である。逆アゴニストは、アゴニストと同じ受容体に結合するが、反対の作用を与える化合物である。逆アゴニストは、アゴニストの非存在下で受容体活性化の構成的レベルを低下させる能力を有する。
【００１０】
「ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト」という用語は、その投与がない場合にその天然のリガンドのヒスタミンＨ４受容体への結合によって生じる任意の下流の生物学的作用を含む、患者への投与時において、患者におけるヒスタミンＨ４受容体の活性化に関連する生物学的活性を阻害または下方制御する化学物質を含む。そのようなヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストとしては、ヒスタミンＨ４受容体活性化またはヒスタミンＨ４受容体活性化の任意の下流の生物学的作用を阻害することができる任意の薬剤が挙げられる。例えば、そのようなヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、ヒスタミンＨ４受容体のリガンド結合部位もしくはその一部を占有し、それにより、この受容体をその天然のリガンドにアクセス不可能にし、その結果、その正常な生物学的活性を防止または減少させることによって作用することができる。
【００１１】
本発明の関連では、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、ヒスタミンＨ１受容体、ヒスタミンＨ２受容体およびヒスタミンＨ３受容体などの他のヒスタミン受容体と比較すると、ヒスタミンＨ４受容体に対して選択的である。「選択的」とは、ヒトのヒスタミンＨ４受容体に対するアンタゴニストの親和性が、その他のヒトのヒスタミン受容体（Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）に対する親和性よりも少なくとも１０倍、好ましくは２５倍、より好ましくは１００倍、さらに好ましくは５００倍高いことを意味する。
【００１２】
ヒスタミンＨ４受容体に対するアンタゴニストの親和性は、用量反応曲線を確立するために、ある範囲の濃度の前記アンタゴニストの存在下でヒスタミンＨ４受容体の活性を測定することによって定量化してもよい。その用量反応曲線から、規定の濃度においてアゴニストに対する反応の５０％を阻害するのに必要なアンタゴニストの濃度を表すＩＣ５０値を推定してもよい。ＩＣ５０値は、Ｄｅ  Ｌｅａｎら（１９７９）によって報告されているように、用量反応プロットを用量反応方程式に当てはめることによって当業者が容易に決定することができる。ＩＣ５０値は、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３）の仮説を用いて、親和定数（Ｋｉ）に変換することができる。
【００１３】
従って、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、それについての比（ｉ）ＫｉＨ３：ＫｉＨ４および（ｉｉ）ＩＣ５０Ｈ３：ＩＣ５０Ｈ４のうちの少なくとも１つが１０：１超、好ましくは２５：１超、より好ましくは１００：１超、さらに好ましくは１０００：１超の化合物である。
【００１４】
ヒスタミンＨ４受容体に対する化合物のアンタゴニスト活性は、Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬら（２００４）またはＶｅｎａｂｌｅ  ＪＤ．ら（２００５）に報告されているような様々な方法を用いて測定してもよい。
【００１５】
「有機小分子」という用語は、一般に医薬で使用される有機分子に相当する大きさの分子を指す。この用語は、生体高分子（例えば、タンパク質、核酸など）を除外する。好ましい有機小分子の大きさは、最大約５０００Ｄａ、より好ましくは最大２０００Ｄａ、最も好ましくは最大約１０００Ｄａである。
【００１６】
本明細書で使用される「対象」という用語は、齧歯類、ネコ科、イヌ科および霊長類などの哺乳類を表す。好ましくは、本発明に係る対象はヒトである。
【００１７】
「前庭障害」という用語は、浮動性めまい、視覚もしくは注視障害および平衡障害を特徴とする疾患を指す。前庭障害は、内耳の様々な損傷または機能不全、その中でも急性および慢性症候群に起因し得る。本発明によって意図される前庭障害の例としては、回転性めまい、良性発作性めまい、前庭神経炎、メニエール病の発作、内リンパ水腫、外リンパ瘻、前庭障害を伴う頭部外傷、内耳出血、慢性または急性内耳性感染、漿液性内耳炎（ｓｅｒｏｕｓ  ｌａｂｙｒｉｎｔｈｉｎｅ）、圧外傷（ｂａｒｏｔｒａｕｍａｔｉｓｍ）、自己免疫性内耳疾患、前庭症候群を伴う片頭痛、中耳の外科的治療後の前庭症候群、中耳、内リンパ嚢または橋小脳の角度、内耳のチャネル病、慢性メニエール病、前庭シュワン細胞腫、老人性前庭障害（ｐｒｅｓｂｙｖｅｓｔｉｂｕｌｉａ）、家族性突発性めまいおよび運動失調が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「治療すること」または「治療」という用語は、その最も幅広い意味では、そのような用語が適用される障害または疾患、そのような障害または疾患の１つまたは複数の症状の進行を逆行させること、緩和すること、抑制することまたはそれらを予防することを指す。
【００１９】
特に、前庭障害の「予防」とは、前庭障害の症状を予防する本発明の化合物の投与を指す場合がある。
【００２０】
「薬学的に」または「薬学的に許容される」とは、必要に応じて、哺乳類（特に、ヒト）に投与された場合に、有害な反応、アレルギー反応または他の予期しない反応を生じさせない分子的実体および組成物を指す。薬学的に許容される担体または賦形剤とは、非毒性の固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入材料または任意の種類の製剤助剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を指す。
【００２１】
（治療方法および使用）
本発明は、前庭障害を治療するための、あるいは前庭障害の治療で使用するための、方法および組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。
【００２２】
第１の態様によれば、本発明は、前庭障害を治療するための、あるいは前庭障害の治療で使用するための、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストに関する。
【００２３】
一実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、低分子量のアンタゴニスト、例えば、有機小分子であってもよい。
【００２４】
本発明の一実施形態によれば、選択的Ｈ４受容体アンタゴニストとは、Ｈ１、Ｈ２またはＨ３受容体のうちのいずれか１つに対するその親和性よりも少なくとも１０倍、好ましは２５倍、好ましくは５０倍、より好ましくは１００倍、さらにより好ましくは５００倍高いＨ４受容体に対する親和性を有する分子を指す。
【００２５】
本発明の別の実施形態によれば、選択的Ｈ４受容体アンタゴニストは、それについての比（ｉ）ＫｉＨ３：ＫｉＨ４および（ｉｉ）ＩＣ５０Ｈ３：ＩＣ５０Ｈ４のうちの少なくとも１つが１０：１超、好ましくは２５：１超、好ましくは５０：１超、より好ましくは１００：１超、なおより好ましくは５００：１〜１０００：１の分子である。
【００２６】
Ｈ４受容体およびその他の受容体（Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）に対する親和性は、当該技術分野で知られている任意の従来の技術によって特徴づけられてもよい。例えば、その親和性は、結合アッセイによって測定することができる。前記アッセイは、ＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＨＥＫ２９３Ｔなどの細胞、すなわち、ヒト、ラットまたはマウスのＨ４、Ｈ３、Ｈ２またはＨ１受容体を形質移入された細胞からの細胞ペレットを使用する（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇら、１９９９；Ｌｉｕら、２００１ａ，ｂ，；Ｔｈｕｒｍｏｎｄら、２００４）。細胞を５ｍＭのＥＤＴＡを含有するｐＨ７．５の５０ｍＭのトリス中でホモジナイズすることができ、８００ｇの回転による上澄みを回収し、３００００ｇで３０分間再遠心分離する。次いで、ペレットを、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するｐＨ７．５の５０ｍＭのトリス中でホモジナイズする。Ｈ４競合結合試験のために、ヒト、マウスまたはラット細胞を、試験される分子の存在または非存在下で、異なる濃度の［３Ｈ］ヒスタミン（各種に特異的な濃度、例えば、それぞれ１０、４０および５０ｎＭ）を用いて、２５℃で約４５分間インキュベートする。非特異的結合は、１００μＭの非標識ヒスタミンを用いるか、１０−６ＭのＪＮＪ−７７７７１２０またはＪＮＪ−１０１９１５８４などの特異的もしくは選択的Ｈ４受容体アンタゴニストを用いて定められる。この方法を用いて、ヒト、マウスおよびラットのＨ４受容体のＫｄ値はそれぞれ５、４２および１７８ｎＭであることが決定され、Ｂｍａｘ値はそれぞれ、１．１２、１．７および０．６８ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であることが決定された。同様に、Ｈ３受容体結合アッセイのために使用されるリガンドは、例えば［３Ｈ］Ｎ−ａ−メチルヒスタミンであり、非特異的結合は、１００μＭの非標識ヒスタミンを用いて定められる。この方法を用いて、ヒトのＨ３受容体のＫｄ値は１ｎＭであり、Ｂｍａｘ値は２．１３ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であることが決定された。Ｈ１受容体結合に使用されるリガンドは、［３Ｈ］ピリラミンであり、非特異的活性は、１０μＭの非標識ジフェンヒドラミンを用いて定められる。この方法を用いて、ヒトのＨ１受容体のＫｄ値は１ｎＭであり、Ｂｍａｘ値は２．６８ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であることが決定された。これらのアッセイでは、細胞は、典型的に、１０−１１〜１０−４Ｍなどの異なる濃度の試験される分子と共にインキュベートされる。
【００２７】
試験される分子のアンタゴニスト活性の実証または決定を行いたい当業者は、当該技術分野で知られている任意の方法および、例えば、細胞を用いるｃＡＭＰアッセイを使用することができる。前記アッセイは、Ｈ４、Ｈ３、Ｈ２またはＨ１受容体を形質移入されたＳＫ−ｎ−ＭＣ細胞株およびｂ−ガラクトシダーゼなどのレポーター遺伝子構築物を、サイクリックＡＭＰ応答配列の制御下で使用する。アッセイの前に細胞を一晩平板培養する。ヒスタミンをアゴニスト分子として使用する。アンタゴニスト活性の決定のために、試験される分子をアゴニストの添加の１０分前に添加する。ヒスタミンの添加の１０分後に、フォルスコリン（５μＭの最終濃度）を添加する。次いで、細胞を３７℃で６時間維持した後、洗浄後、約２５μｌの０．１倍アッセイ緩衝液（１０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ８、０．２ｍＭのＭｇＳＯ４および０．０１ｍＭのＭｎＣｌ２）で溶解し、室温で１０分間インキュベートする。次いで、０．５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および４０ｍＭのβ−メルカプトエタノールを含有する約１００μｌの１倍アッセイ緩衝液で細胞を１０分間インキュベートする。色は、クロロフェノールレッドｂ−Ｄ−ガラクトピラノシドなどの２５μｌの１ｍｇ／ｍｌ基質溶液で発現させ、５７０ｎｍで吸光度を測定して定量化することができる。各濃度反応曲線のために得られたデータは、Ｓ字状の曲線に当てはめて、最大反応、ヒル係数およびＥＣ５０を得ることができる。
【００２８】
本発明によって意図される例示的な選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストとしては、米国特許第６，８０３，３６２号、米国特許出願公開第２００４／０１０５８５６号、第２００４／０１２７３９５号、第２００４／０１３２７１５号、第２００４／００４８８７８号、第２００４／００５８９３４号、第２００５／００７０５２７号、第２００５／００７０５５０号、第２００５／０２６１３０９号、第２００７／０２３８７７１号、第２００８／０２６９２３９号、第２００８／０２６１９４６号、第２００８／０１８８４５２号、第２００９／２７５７４８号、および国際公開第２００５／０５４２３９号、第２００５／０１４５５６号、第２００７／０３１５２９号、第２００７／０７２１６３号、第２００７／０９０８５２号、第２００７／１１７３９９号、第２００７／１２０６９０号、第２００８／０７４４４５号、第２００８／００８３５９号、第２００８／０３１５５６号、第２００８／１００５６５号、第２００８／００３７０２号、第２００９／１３４７２６号、第２００９／１１５４９６号、第２００９／１１４５７５号、第２００９／０８０７２１号、第２００９／０７７６０８号、第２００９／０７１６２５号、第２００９／０６８５１２号、第２００９／０５６５５１号、第２００９／０３８６７３号、第２００９／０７７６０８号、第２００９／０７９００１号および第２００９／０４７２５５号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されず、これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
本発明によって意図される他の例示的な選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストとしては、Ｊａｂｌｏｎｏｗｓｋｉ  ＪＡら（２００３）、Ｖｅｎａｂｌｅ  ＪＤ．ら（２００５）、Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ．ら（２００４）、Ｈｅｒｍａｎ  Ｄ．ら（２００５）、Ｒｏｂｉｎ  Ｌ．ら（２００４）、Ｃｏｗａｒｔ  ＭＤ．ら（２００８）およびＬｉｕ  Ｈ．ら（２００８）に報告されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
典型的には、本発明によって意図され得る化合物は、国際公開第２００５／０５４２３９号または第２００５／０１４５５６号に記載されているような２−アミノピリミジン誘導体、または国際公開第２００８／００３７０２号に記載されているようなキナゾリン誘導体である。
【００３１】
本発明の一実施形態では、選択的Ｈ４アンタゴニストは、国際公開第２００９／０７９００１号および第２００７／１２０６９０号に記載されているような二環式ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、国際公開第２００９／０３８６７３号に記載されているようなチエノピリミジン化合物およびフロピリミジン化合物、国際公開第２００８／１００５６５号、第２００９０７７６０８号、第２００９／０６８５１２号、第２００５／０５４２３９号、第２００８／０３１５５６号、第２００８１２２３７８号および第２００５／０１４５５６号に記載されているような２−アミノピリミジン化合物、国際公開第２００８／００８３５９号に記載されているようなベンゾフロピリミジン化合物およびベンゾチエノピリミジン化合物、国際公開第２００９／０５６５５１号および第２００９／１１５４９６号に記載されているようなフロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、国際公開第２００９／０８０７２１号に記載されているような４−アミノ−ピリミジン誘導体、国際公開第２００７／０９０８５２号に記載されているようなアミノピリミジン化合物、国際公開第２００７／０９０８５３号に記載されているようなアミノピリミジン化合物の鏡像異性体、国際公開第２００７／０９０８５４号に記載されているようなアゼチジンアミノピリミジン化合物、国際公開第２００７／０３９４６７号、第２００６／０５０９６５号および第２００７／０７２１６３号に記載されているようなピリミジン化合物、国際公開第２００９／０７１６２５号に記載されているようなメキタジン、国際公開第２００９／１３４７２６号に記載されているような置換ピリミジン誘導体、特に大環状縮合置換ピリミジン誘導体、国際公開第２００９／１１４５７５号に記載されているような大環状スピロピリミジン化合物、特に三環式スピロピリミジン化合物、国際公開第２００８／０６０７６７号に記載されているような大環状ベンゾ縮合ピリミジン化合物、国際公開第２００９１３７４９２号に記載されているようなヘテロアリール縮合大環状ピリミジン誘導体、特にヘテロアリール縮合大環状２，４−ジアミノピリミジン化合物、国際公開第２００９１２３９６７号に記載されているような５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン誘導体、国際公開第２００６０５６８４８号に記載されているようなオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、国際公開第２００８／０７４４４５号に記載されているような三環式およびヘテロ三環式誘導体、国際公開第２００９０４７２５５号に記載されているようなヘテロ二環式化合物、国際公開第２００８／００３７０２号に記載されているようなキナゾリン類および関連する複素環式化合物、国際公開第２００５／０１４５７９号に記載されているようなピペリジンのイミダゾール誘導体、国際公開第２００９１０７７６７号に記載されているような二環式ピリミジン化合物の中から選択される（全ての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００３２】
特定の一実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００７／１２０６９０号に記載されているもの：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；ピペラジン−１−イル−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；ベンゾオキサゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；ベンゾチアゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；Ｃ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｃ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチレンアミン；（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−メタノン；（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン；（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン；（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン；ピペラジン−１−イル−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン；（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン；（２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；（３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン；（２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（２，３−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（２，３−ジメチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（２，３−ジクロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン；（２−クロロ−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（２−クロロ−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン；（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（２，３−ジメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（２−クロロ−３−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（３−クロロ−２−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピラノール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（３−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン；［２−（４−クロロ−フェニル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラノール−５−イル）−（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（３，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン；（２−ブロモ−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（３−ブロモ−２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フ
ェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］−ピロール−５−イル］−メタノン；８−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；８−メチル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；８−ニトロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；７，８−ジフルオロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；８−メチル−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；６−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；７−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；６，７−ジクロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；６，７−ジクロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；６，７−ジクロロ−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；６，７−ジフルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；７−クロロ−６−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；６−クロロ−７−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；７，８−ジフルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；８−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−ピペラジン−１−イル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；６−クロロ−７−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；７−クロロ−６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；７−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；６−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；６−クロロ−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；７−クロロ−３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，５−ジメチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（１−｛３−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチルアミン；２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−メチル−２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン；５−クロロ−２−［３−クロロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［２−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−６−メチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５，６−ジフルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５，６−ジメチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５，６−ジクロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５，６−ジクロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−６−メチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−メチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン；６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェ
ニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−６−メチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−６−フルオロ−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−メチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−クロロ−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール；４，６−ジメチル−２−｛２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール；６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，６−ジメチル−２−｛３−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；｛２−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−ジメチル−アミン；｛２−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−ジメチル−アミン；４−｛３−［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−［１，４］ジアゼパン−５−オン；４−｛３−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−４−メチル−２−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−２−｛４−［３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；｛２−［３−クロロ−４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−１，２−６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−フルオロ−７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６，７−ジメチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−オクチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；［４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；［４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−ペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（４−ヘプチル−ピペラジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；５−クロロ−７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５，７−ジメチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−７−メチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−フルオロ−７−メチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−フルオロ−７−メチル−２−｛３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；｛２−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−メタノール；６−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，５−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−クロロ−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５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キシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，６−ジメチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−クロロ−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛４−メトキシ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−２−｛４−メトキシ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，５−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，６−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−クロロ−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，６−ジメチル−２−［２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，６−ジメチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−４−メチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−クロロ−２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−６−フルオロ−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，５−ジメチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−（３−｛４−［４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−プロピル）−４−メチル−ピペラジン；１−｛３−［３−クロロ−４−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−４−メチル−ピペラジン；１−（３−｛４−［４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−プロピル）−４−メチル−ピペラジン；１−｛３−［３−クロロ−４−（４，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−４−メチル−ピペラジン；１−（３−｛４−［４，５−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−プロピル）−４−メチル−ピペラジン；１−（３−｛４−［４，５−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−プロピル）−４−メチル−ピペラジン；１−（３−｛４−［４，５−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−プロピル）−４−メチル−［１，４］ジアゼパン；１−（３−｛４−［４，５−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−プロピル）−４−メチル−［１，４］ジアゼパン；２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１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ピル｝−ピペリジン；４−｛３−［３−クロロ−４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−ピペリジン；４−（３−｛３−クロロ−４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン；４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン；４−（３−｛４−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン；４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン；４−（３−｛４−［４，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン；４−（３−｛４−［４，５−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−クロロ−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン；４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン；２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−｛３−［３−クロロ−４−（４−メチル−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−ピペリジン；４−｛３−［３−クロロ−４−（５−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチルピペリジン；１−メチル−４−（２−｛３−メチル−４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−エトキシ）−ピペリジン；５−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン；２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−５−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン；２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−５−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン；２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−５−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン；１−メチル−４−（３−｛５−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロピル）−ピペラジン；１−メチル−４−（３−｛５−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロピル）−ピペラジン；４−（４−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−ブチル）−１−メチル−ピペリジン；１−メチル−４−｛４−［３−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ブチル｝−ピペリジン；２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン；２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン；４−｛３−［４−（５−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−ピペリジン；４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン；４−｛３−［３−クロロ−４−（５−イソブチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−ピペリジン；１−メチル−４−（４−｛３−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−ブチル）−ピペリジン；１−｛３−［２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−４−メチル−ピペラジン；１−｛３−［３−クロロ−４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−４−メチル−ピペラジン；１−｛３−［３−クロロ−４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−４−メチル−ピペラジン；１−｛３−［２−クロロ−４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−４−メチル−［１，４］ジアゼパン；１−メチル−４−（３−｛３−メチル−４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピペリジン；４−（３−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−プロピル）−１−メチル−ピペリジン；４−（２−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−エトキシ）−１−メチル−ピペリジン；１−（３−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ピペラジン；２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン；４−メチル−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−５−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン；５−ブロモ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン；２，４−ジメチル−１−｛３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン；１，２−ジメチル−４−｛３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン；３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン；１−メチル−４−（４−｛４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ブチル）−［１，４］ジアゼパン；５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−４−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン；４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリミジン；４−（３−｛４−［５−シクロプロピルメチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ）−プロピル）−１−メチル−ピペリジン；１−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール；４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピペリジン；４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−エチル−ピペリジン；４−（３−｛３−クロロ−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−１−イソプロピル−ピペリジン；１−メチル−４−｛３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ナフタレン−１−イルオキシ］−プロピル｝−ピペリジン；１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−｛５−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−プロパン−１−オン；６−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−フルオロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン；１−メチル−４−（４−｛３−メチル−６−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−ブチル）−ピペラジン；１−メチル−４−｛３−［４−（５−メチル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン；２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（３，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタンチオン；［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；および［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンおよびその薬学的に許容される塩から選択される。
【００３３】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９／０７９００１号に記載されているもの：５−フルオロ−４−メチル−２−｛４−メチル−１−［３−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，５−ジメチル−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛４−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛４−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛４−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；５−フルオロ−２−｛４−フルオロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛４−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛４−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２，３−ジメチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛２，３−ジメチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−クロロ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］−イミダゾール；（２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン；２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール；６−クロロ−４−メチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，６−ジメチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−２−｛３−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−［１−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−クロロ−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，６−ジメチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；［５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ジメチル−アミン；５−フルオロ−４−メチル−１’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５−フルオロ−４−メチル−３’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，３Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；４−メチル−１’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；４−メチル−３’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５−フルオロ−４−メチル−１’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５−フルオロ−４−メチル−３’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，５−ジメチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛６−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−［６−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛６−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４，４’−ジメチル−１’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５，４’−トリメチル−１’［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；４，４’−ジメチル−１’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５−クロロ−４，４’−ジメチル−１’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；６−フルオロ−４，４’−ジメチル−１’−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；４，５−ジメチル−２−［１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，６−ジメチル−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛４−メチル−１−［３（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−フルオロ−４−メチル−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−メチル−７−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−６Ｈ−イミダゾ｛４’，５’：３，４］ベンゾ［２，１−ｄ］チアゾール；４，６−ジメチル−２−｛４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，５−ジメチル−２−［１−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−［１−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５，６−ジフルオロ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール；４，６−ジフルオロ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール；（２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−フェニル−メタノン；２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］−ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール；フェニル−｛２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−メタノン；４，５−ジメチル−２−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−５−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール；５−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール；４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−５−（４−メチル−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−５−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−５−（５−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；｛５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン；２−［３−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛３−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−［２，３−ジメチル−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−［２，３−ジメチル−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−［１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−［１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−［１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−［１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−フルオロ−４−メチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−［６−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−［６−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−［６−クロロ−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−｛６−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−｛６−クロロ−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６，７−ジメチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−４−メチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，５−ジフルオロ−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，４’−ジメチル−１’−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；６−フルオロ−４，４’−ジメチル−１’−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５−クロロ−４，４’−ジメチル−１’−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５−フルオロ−４，４’−ジメチル−１’−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５−フルオロ−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４，６−ジフルオロ−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−１’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；４，５−ジメチル−１’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５−フルオロ−１’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［２，４’］ビベンゾイミダゾリル；５−フルオロ−１’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，４’］ビベンゾイミダゾリル；４，５−ジメチル−１’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，１’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；４−メチル−３’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，３Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；４，５−ジメチル−３’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，３Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５−フルオロ−３’−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ，３Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；４，５−ジメチル−３’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，３Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；５−フルオロ−３’−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ，３’Ｈ［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール；２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール；｛２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−フェニル−メタノン；２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；７−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−メチル−８Ｈ−２−［３−クロロ−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；２−｛３−クロロ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；４，５，４’−トリメチル−１’−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−１’Ｈ，１Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル；４，６−ジメチル−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−クロロ−２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−［１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−５−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび活性代
謝物から選択される。
【００３４】
別の特定の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９／０３８６７３号に記載されているもの：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；７−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−ブロモ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−ｔｅｒｔ−ブチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２ｄ］ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン；（３Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン；Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン；（３Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−３−オール；４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メチル−４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８，８−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８，８−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−ピペラジン−１−イル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６，６−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６，６−ジメチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６，６−ジメチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メトキシ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メチル−４−［（３ａｒ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロール［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６，６−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６，６−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４，６，６−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４，６，６−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−８，８−ジフルオロ−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８，８−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８，８−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（（Ｒ，Ｒ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−８，８−ジフルオロ−Ｎ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；８，８−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８，８−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ４，８，８−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；８，８−ジメチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８，８−ジメチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８，８−ジメチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−ピペラジン−１−イル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび活性代謝物から選択される。
【００３５】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００８／１００５６５号に記載されているもの：４−シクロペンチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロペンチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−シクロペンチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；トランス−１−（２−アミノ−６−シクロペンチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−３−オール；４−シクロペンチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロペンチル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソプロピル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−イソプロピル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；トランス−１−（２−アミノ−６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−３−オール．；（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソプロピル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソプロピル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−イソプロピル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−メチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−メチル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４，５−ジメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４，５−ジメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４，５−ジメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−５，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４，５−ジメチル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４，５−ジメチル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−５，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−エチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−エチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−（４−エチル−６−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−エチル−６−（ｃ／ｓ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−（４−エチル−６−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロプロピル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）４−シクロプロピル−６−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロプロピル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロブチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロブチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−シクロブチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−シクロブチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロブチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロブチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロブチル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロブチル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−（４−シクロブチル−６−シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロヘキシル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−（４−シクロヘキシル−６−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロヘキシル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−シクロヘキシル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−ベンジル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ベンジル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−ベンジル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−ベンジル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン；４−（４−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン；４−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−（４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−２−イルアミン；４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−シクロペンチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロペンチル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−シクロペンチル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロペンチル−６−（シス−１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−シクロペンチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロペンチル−６−（トランス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロペンチル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロペンチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（２−アミノ−エチル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−イソプロピル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（トランス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソプロピル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−
４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−ブチル−５−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ブチル−６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−ブチル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ブチル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ブチル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−ブチル−５−メトキシ−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−ブチル−５−メトキシ−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−ブチル−５−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−ブチル−５−メトキシ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−ブチル−５−メトキシ−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−シクロペンチル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロペンチル−６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−シクロペンチル−５−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−シクロペンチル−５−メトキシ−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−シクロペンチル−５−メトキシ−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−シクロペンチル−５−メトキシ−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−メトキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロプロピル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−シクロプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−シクロプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロプロピル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−イソプロピル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ブチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ブチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−ブチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−ブチル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−ブチル−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；ブチル−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−ブチル−６−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−ブチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ブチル−６−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−プロピル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−プロピル−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソブチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソブチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−イソブチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−イソブチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−エチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−アダマンタン−１−イル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−アダマンタン−１−イル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−インダン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−インダン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−インダン−２−イル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−インダン−２−イル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−インダン−２−イル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−ベンジル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ベンジル−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−インダン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−インダン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−フェネチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−フェネチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−フェネチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロペンチル−５−メトキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロペンチル−５−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−シクロペンチル−５−メトキシ−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−シクロペンチル−５−メトキシ−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ４−メチル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（−）−４−ピペラジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（＋）−４−ピペラジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（３−アミノ−プロピル）−６−（
テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−メチル−Ｎ４−（２−メチルアミノ−エチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−メチルアミノ−エチル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；５−フルオロ−４−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；５−フルオロ−４−メチル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；５−フルオロ−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−５−フルオロ−４−メチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−５−フルオロ−６，Ｎ４−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−ピペラジン−１−イル−６−ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−チオフェン−３−イルメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−チオフェン−２−イルメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−メトキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−メトキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−メトキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−４−メトキシメチル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−クロロ−ベンジル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−クロロ−ベンジル）−６−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−エトキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−エトキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−エトキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−エトキシメチル−６−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；イソプロポキシメチル−６−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソプロポキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−イソプロポキシメチル−６−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソプロポキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−フェネチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−フェネチル−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−６−ベンジル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−インダン−２−イル−６−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン；４−（シス−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２−イルアミン（ジアステレオマー１）；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２−フェニル−シクロプロピル）−ピリミジン−２−イルアミン（ジアステレオマー２）；４−シクロペンチル−６−（シス−１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（鏡像異性体１）；４−シクロペンチル−６−（シス−１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−７−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（鏡像異性体２）；（Ｒ）−４−イソプロポキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−イソプロポキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソプロポキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソプロポキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−イソプロポキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソプロポキシメチル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−シクロプロポキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−（４−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−シクロプロポキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロプロポキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロプロポキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−シクロプロポキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロプロポキシメチル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−６−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−ピリミジン−２−イルアミン；４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−エチル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−プロピル−ピリミジン−２−イルアミン；４−イソプロピル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；４−シクロペンチル−６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【００３６】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００８／００８３５９号に記載されているもの：８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６，８−ジクロロ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６，８−ジクロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−６，８−ジクロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−８−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−８−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６，８−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６，８−ジクロロ−４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６，８−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６，８−ジクロロ−４−（オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−６，８−ジクロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−フルオロ−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；（Ｒ）−８−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン−６−イルアミン；８−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン−６−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−ブロモ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−ブロモ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−８−ブロモ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−ブロモ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３．２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−ブロモ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−７−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−クロロ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−７−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−７−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−７−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−８−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−フルオロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８−クロロ−４−（３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−７−ブロモ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（２−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−８−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ，Ｒ）−８−クロロ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ｌヘプタ−２−イル）−６−メトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−９−メトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−９−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−９−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−９−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８，９−ジクロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−９−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（シス）−８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−８−クロロ−Ｎ４−メチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；８−クロロ−４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−８，９−ジクロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８，９−ジクロロ−４（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−９−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８，９−ジクロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノメチル−アゼチジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８，９−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（シス）−８−メトキシ−４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−８−クロロ−４−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−メトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−３−クロロ−８−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−９−オキサ−１，５，７−トリアザ−フルオレン−６−イルアミン；Ｎ４−アゼチジン−３−イルメチル−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−アゼチジン−３−イル−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−アミノ−エチル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−８−メトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（シス）−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−８−メトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；２−［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール；２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール；（シス）−２−［８−クロロ−４−オクタヒドロ−ピロール［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール；２−［８−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール；［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロプロピル−アミン；［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−イソブチル−アミン；アリル−［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン；Ｎ１−［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−プロパン−１，３−ジアミン；［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミン；［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン；（Ｓ，Ｓ）−２−［８−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール；２−［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール；２−［８−クロロ−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール；８−クロロ−４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（２Ｓ，５Ｒ）−８−クロロ−４−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−８−クロロ−４−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８−クロロ−４−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−８−クロロ−４−（５−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８−クロロ−４−（５−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−９−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−９−フルオロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−４，２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８，９−ジフルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８，９−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８，９−ジフルオロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−８，９−ジフルオロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−８，９−ジフルオロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８，９−ジフルオロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−９−クロロ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−９−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ，Ｓ）−９−クロロ−４−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−ア
ミノ−アゼチジン−１−イル）−９−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｒ）−７−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−７−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−メトキシ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（Ｓ）−２−［４−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール；２−（８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール；２−［４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール；［８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン；およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【００３７】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９０７７６０８号に記載されているもの：４−シクロヘキシルオキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシルオキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（シクロプロピルメトキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（シクロプロピルメトキシメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロブトキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロブトキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペントキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペントキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−イソプロポキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−イソプロポキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−イソブトキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−イソブトキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（シクロペンチルメトキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（シクロペンチルメトキシメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルオキシ）メチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−ベンジルオキシメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−ベンジルオキシメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；６−メトキシメチル−４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；６−メトキシメチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−フェノキシメチルピリミジン−２−アミン；６−（２−メトキシエチル）４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（４−フルオロフェノキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−イソプロポキシメチルピリミジン−２−アミン；４−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−イソプロポキシメチルピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２−（４−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２−（４−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；６−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（Ｒ）−フェニル（メトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｒ）−フェニル（メトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−フェニル（メトキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシルオキシメチル−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−イソブトキシメチル−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−イソプロポキシメチル−６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（１，１−ジメチル−２−メトキシエチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２−イソプロポキシエチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；４−［（ジシクロプロピルメトキシ）メチル］−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；３−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）安息香酸メチル；４−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）安息香酸メチル；２−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）安息香酸メチル；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（３−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン；２−［３−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）フェニル］プロパン−２−オール；［３−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）フェニル］メタノール；［４−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）フェニル］メタノール；［２−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル）フェニル］メタノール；３−［（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル］安息香酸；３−［（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル］ベンズアミド；および３−［（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）メチル］−Ｎ−ブチルベンズアミドまたはその塩から選択される。
【００３８】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９／０５６５５１号に記載されているもの：４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリミジン−６−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−［（３Ｒ）−１−（メチルピロリジン−３−イル］アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；（Ｓ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびその塩から選択される。
【００３９】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９／０６８５１２号に記載されているもの：４−（シクロプロピルメチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロプロピルメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロプロピルメチル−６−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロプロピルメチル−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−アミン；４−シクロプロピルメチル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−シクロプロピルメチル−ピリミジン−２−アミン；４−シクロプロピルメチル−６−（（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロプロピルメチル−６−（（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；（Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−６−［（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）アミン］ピリミジン−２−アミン；（Ｓ）−４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；（Ｒ）−４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロプロピルメチル−６−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（シクロプロピルメチル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン；（Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ）］−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン；４−イソプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−イソプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−プロピルピリミジン−２−アミン；４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−プロピルピリミジン−２−アミン；４−シクロプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−エチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−エチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−ブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−ブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチルメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−イソブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；トランス−４−（２−フェニルシクロプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）アミン］ピリミジン−２−アミン；４−（２−シクロペンチルエチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２−シクロペンチルエチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２−シクロプロピルエチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（４−メチルペンチル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（４−メチルペンチル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−シクロペンチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（４−シクロヘキシルブチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（４−シクロヘキシルブチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；（Ｓ）−４−（２−シクロプロピルエチル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−（シクロペンチルメチル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；４−イソブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−ネオペンチルピリミジン−２−アミン；（Ｓ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−６−ネオペンチルピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；（Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；（Ｓ）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−６−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（ペンタン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（ペンタン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；および４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンおよびその塩から選択される。
【００４０】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９／０８０７２１号に記載されているもの：２−イソブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−シクロヘキシルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−（４−フルオロベンジル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−イソブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−シクロプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−イソプロピル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−アミン；２−シクロプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−イソプロピル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−アミン；６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン；２−イソブチル−６−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；６−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−イソブチルピリミジン−４−アミン；２−シクロブチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−シクロブチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−シクロペンチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−シクロペンチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−（２−シクロペンチルエチル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−シクロヘキシルメチル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−シクロプロピルメチル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−シクロヘキシル−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；２−シクロヘキシル−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン；および２−（４−フルオロベンジル）−６−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンまたはその塩から選択される。
【００４１】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９／１１５４９６号に記載されているもの：７−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−シクロプロピル−４−［（３Ｓ）−（３−メチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−エチル−４−［４−メチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［４−メチルピペラジン−１−イル）−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−シクロプロピル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−７−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−７−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−シクロプロピル−４−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−シクロプロピル−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−エチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−エチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−７−エチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−エチル−４−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（アミノピロリジン−１−イル）−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（ピペラジン−１−イル］−７−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−イソプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−イソプロピル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−ベンジル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−ベンジル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−シクロブチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−シクロペンチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−シクロペンチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−イソブチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−イソブチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−フェニルフロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−フェニルフロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２ｄ］ピリミジン−２−アミン；６−クロロ−７−シクロブチル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６−クロロ−７−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６−クロロ−７−シクロプロピル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６−クロロ−７−イソプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６−クロロ−７−イソプロピル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６−クロロ−７−シクロペンチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；２−アミノ−７−イソプロピル−４−（（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；２−アミノ−７−シクロプロピル−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンおよびその塩から選択される。
【００４２】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００７／０９０８５２号に記載されているもの：［（Ｒ）−１−（２−アミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；［（Ｓ）−１−（２−アミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；［１−（２−エチルアミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−エチルアミン；４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ−［１−（２−アミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−８−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−８−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン；［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン；Ｎ−［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセトアミド；Ｎ−［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロプロピル−アミン；［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン；［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン；Ｎ−［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセトアミド；Ｎ−［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロプロピル−アミンおよびその塩から選択される。
【００４３】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００７／０９０８５３号に記載されているもの：［（Ｒ）−１−（２−アミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−ブロモ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−８−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−メトキシ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン；［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン；Ｎ−［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセトアミド；Ｎ−［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；［８−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロプロピル−アミンから選択される。前記化合物および／またはその塩またはエステルのうちのいくつかは、異なる立体異性体の形態で存在するであろう。これらの形態は全て、ピリミジン環の４位のピロリジン環に結合したアミノ基がＲ立体配置を示す限り本発明の対象である。
【００４４】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００７／０９０８５４号に記載されているもの：［１−（２−エチルアミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−エチルアミン；Ｎ−［１−（２−アミノ−８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−ブロモ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−８−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；９−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；７−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−８−クロロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン；［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン；Ｎ−［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセトアミド；Ｎ−［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；［８−クロロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−シクロプロピル−アミンから選択される。前記化合物および／またはその塩またはエステルのうちのいくつかは、異なる立体異性体の形態で存在するであろう。
【００４５】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００７／０３９４６７号に記載されているもの：Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロ−２−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミン；Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミン；［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロ−２−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミン；Ｎ−［（Ｒ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；Ｎ−［（Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；Ｎ−［１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アミン；Ｎ−［１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；Ｎ−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；Ｎ−［１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］アミン；［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミン；［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミン；［（Ｒ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］アミン；［（Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］；Ｎ−［（Ｒ）−１−（８−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；Ｎ−［（Ｓ）−１−（８−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；Ｎ−［（Ｒ）−１−（８−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；Ｎ−［（Ｓ）−１−（８−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；Ｎ−［（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；Ｎ−［（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミン；Ｎ−［１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−エチルアミン；［（Ｒ，Ｓ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアミン；Ｎ−［１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］Ｎ−シクロプロピルアミン；および［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−フルオロピロリジン−３−イル］Ｎ−メチルアミンから選択される。前記化合物および／またはその塩またはエステルのうちのいくつかは、異なる立体異性体の形態で存在するであろう。
【００４６】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９／０７１６２５号に記載されているものから選択される：１０−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル］−１０Ｈ−フェノチアジン（右旋性鏡像異性体）；１０−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル］−１０Ｈ−フェノチアジン（左旋性鏡像異性体）；２つの鏡像異性体のラセミ混合物１０−［（３Ｒ，３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルメチル］−１０Ｈ−フェノチアジン。
【００４７】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９／１３４７２６号に記載されているもの：４−ピペラジン−１−イル−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン；（７ａＳ，１１ａＳ）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン；（７ａＲ，１１ａＲ）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン；４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン；４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン；４−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン；４−（４−シクロブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン；トランス−４−ピペラジン−１−イル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；シス−４−ピペラジン−１−イル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；トランス−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；トランス−４−［３−（エチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；トランス−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；トランス−４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；トランス−４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；シス−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；シス−４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；シス−４−［シス−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；シス−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；シス−４−［３−（エチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−アミン；４−シス−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−６］ピリジン−６−イル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−８，１１−エタノベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−８，１１−エタノベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−ピペラジン−１−イル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−８，１１−エタノベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−シス−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−８，１１−エタノベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；または４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−８，１１−エタノベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００４８】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９／１１４５７５号に記載されているもの：（Ｒ）−４’−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６’，７’−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；４’−（ピペラジン−１−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；４’−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；（Ｒ）−４’−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６’７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；（Ｓ）−４’−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６’７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；４’−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；４’−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−６’７’−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；４’−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；４’−（（４ａＲ，７ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；Ｎ４’−（１−メチルピペリジン−４−イル］−６’，７’−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’，４’−ジアミン；４−アミノ−１−（２’−アミノ−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−４’−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル；４−アミノ−１−（２’−アミノ−６’，７’−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−４’−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；４’−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；４’−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；（Ｒ）−４’−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−６’７’−ジヒドロ−５’Η−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン；４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９，１’−シクロヘキサン］−２−アミン；（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９，１’−シクロヘキサン］−２−アミン；４−（（４ａＲ，７ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２���，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９，１’−シクロヘキサン］−２−アミン；４−（ピペラジン−１−イル）−１’，３’，５，６，７，８−ヘキサヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９，２’−インデン］−２−アミン；および（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１’，３’，５，６，７，８−ヘキサヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９，２’−インデン］−２−アミンから選択される。
【００４９】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００８／０６０７６７号に記載されているもの：６−メチル−４−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン；６−メチル−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−メチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン；４−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；１−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−１０Ｈ−９−オキサ−２，４−ジアザ−フェナントレン−３−イルアミン；１−｛３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−１０Ｈ−９−オキサ−２，４−ジアザ−フェナントレン−３−イルアミン；１−ピペラジン−１−イル−１０Ｈ−９−オキサ−２，４−ジアザ−フェナントレン−３−イルアミン；１０−フルオロ−４−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；１０−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；１０−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−［（３Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（３Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−｛（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロオクテン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン；４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−｛３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン；４−（｛Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン；４−｛（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン；４−｛（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン；４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロノネン−２−イルアミン；４−｛４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−｛３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−７−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７，４−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−７，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−７，６−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン；４−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イルアミン；１０−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；１０−メチル−４−［（３Ｒ）−３−｛メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；１０−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；９−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；９−メチル−４−［｛３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６’−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；９−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−｛メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メチル−４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；８−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１，５−ジアゾカン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−｛４−アミノピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−（２−アゼチジン−２−イルエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（５−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（１，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（２，５−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセトアミド；Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンズアミド；４−（５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（３−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセトアミド；２−メチルアミノ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセトアミド；２−アミノ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセトアミド；１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−尿素；４−アミノ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ブチルアミド；６−｛２−ピリジン−３−イルメチルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；３−アミノ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド；４−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン；４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロ−７−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ナフタレン−２−イルアミン；４’（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６，７，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ナフタレン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６，７，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，３−ジアザ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ナフタレン−２−イルアミン；９−ロド−４−（｛Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；９−ロド−４−ピペラジン−１−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；９−ロド−４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；２，４−ジ−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−９−カルボニトリル；４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−９−フェニル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−９−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；２−アミノ−４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−５，６−ジヒドロ−７−オキサ−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−９−カルボン酸メチルエステル；４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５，５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５，６−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；４−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５−チア−１，３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２−イルアミン；Ｎ４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；１０−フルオロ−４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；（１Ｒ，５Ｓ）−４−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン；（３ａＳ，６ａＳ）−４−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；｛１Ｓ，５Ｓ）−４−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；Ｎ４−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（オクタヒドロ−イソインドール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；メチル−｛４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アミン；４−｛３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン；［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−アミン；８，１０−ジメチル−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；６−｛２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；（２−アミノ−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０−イル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル；１０−Ｎ−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，１０−ジアミン；（２−アミノ−４−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０−イル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル；１０−Ｎ−メチル−４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２，１０−ジアミン；Ｎ−｛２−アミノ−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１１−イル）−アセトアミド；４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−カルボン酸メチルエステル；４−（オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸から選択される。
【００５０】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９１３７４９２号に記載されているもの：４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；９−メチル−４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３’，４’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３’，４’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３’，４’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；９−ブロモ−４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−９−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−１０−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５’，４’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００５１】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９１２３９６７号に記載されているもの：（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；９，９−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−５２−アミン；（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９，９−ジエチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９，９−ジベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−フェニル−４−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−８−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−５−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；８−フェニル−４−（（４ａＲ，７ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；８，８−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；９−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；５−（２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９−イル）ニコチン酸メチル；５−（２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−９−イル）ニコチン酸；４−（（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−９−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−９−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；９−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；９−フェニル−４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；または５，９−フェニル−４−（（４ａＲ，７ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００５２】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００５／０５４２３９号に記載されているもの：４−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン；４−（３−メトキシフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；３−｛２−アミノ−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；４−（１−ナフチル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（３−メチルフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（３−クロロフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；４−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；１−（３−｛２−アミノ−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）エタノン；４−（３−ニトロフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；（３−｛２−アミノ−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタノール；４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（４−ニトロフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（３−フルオロフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；５−メチル−４−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン；４−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−（３−チエニル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−クロロフェニル）−５−メチル−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；５−メチル−４−（３−メチルフェニル）−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−６−［オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン；４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン；４−（３−クロロフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（３−メチルフェニル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−フルオロフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（３−メトキシフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；１−（３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）エタノン；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン；３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェノール；４−（３−アミノフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；５−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン；５−メチル−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（１−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−アミン；４−（４−クロロフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（４−フルオロフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（４−メトキシフェニル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン；および４−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェノール；４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−（３−メトキシフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩；３−｛２−アミノ−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル三塩酸塩；４−（１−ナフチル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−（３−メチルフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−（３−クロロフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩；１−（３−｛２−アミノ−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）エタノン三塩酸塩；４−（３−ニトロフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン三塩酸塩；（３−｛２−アミノ−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタノール三塩酸塩；４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；４−（４−ニトロフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；４−（３−フルオロフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；５−メチル−４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン二塩酸塩；４−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−（３−チエニル）ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；４−（３−クロロフェニル）−５−メチル−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；５−メチル−４−（３−メチルフェニル）−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；および４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−６−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩から選択される。
【００５３】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００５／０１４５５６号に記載されているもの：４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フェニルピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−メチルフェニル）ピリミジン−２−アミン三塩酸塩；１−（３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）エタノン三塩酸塩；３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェノール三塩酸塩；（３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝フェニル）メタノール三塩酸塩；および３−｛２−アミノ−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル三塩酸塩；３−［２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］フェノール；１−｛３−［２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］フェニル｝エタノン；｛３−［２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］フェニル｝メタノール；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン；４−ビフェニル−３−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン三塩酸塩；４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（１−ナフチル）ピリミジン−２−アミン；および３−［２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリルから選択される。
【００５４】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００６／０５６８４８号に記載されているもの：（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；国際公開第０２／０７２５４８号に記載されているもの：６−ブロモ−４−メチル−２−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび６−フルオロ−４−メチル−２−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから選択される。
【００５５】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００７／０７２１６３号に記載されているもの：Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン酒石酸塩；Ｎ４−イソブチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン−Ｎ−イソブチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン；Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−シクロプロピル−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−シクロブチル−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−シクロプロピルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（３−フルオロ−ベンジル）−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−シクロペンチルメチル−６−（３−メチルアミノ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−イソブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２−メトキシベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−（２−メチルブチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−ブチル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（２−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−イソブチル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（イソプロピルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−（１−メチルシクロプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−［（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩；Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−ピペラジン−１−イル−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（シクロプロピルメチル］−６−［４ａＲ，４ａＲ］−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（２，２−ジメチルプロピル）−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−イソプロピル−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−（シクロペンチルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−シクロブチル−６−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミンおよびＮ４−エチル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンから選択される。
【００５６】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００８／０７４４４５号に記載されているもの：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二酢酸塩；Ｎ４−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−８−クロロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−クロロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；８−（２−メトキシエトキシ）−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−エトキシ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−（３−エチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−［（３Ｓ）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；（８−クロロ−Ｎ４−［２−（メチルアミノ）エチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；８−クロロ−Ｎ４−ピロリジン−３−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；（７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンギ酸塩；２−アミノ−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−オール；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン；８−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン）；８−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−ブロモ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；２−アミノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸メチル；２−アミノ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸メチル；２−アミノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−クロロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンギ酸塩；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；２−アミノ−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−オール；８−クロロ−Ｎ４−［２−（メチルアミノ）エチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二酢酸塩；８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；８−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−ブロモ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；２−アミノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸メチル；２−アミノ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸メチル；２−アミノ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸；８−エトキシ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−メトキシ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；２−アミノ−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−オール；８−クロロ−Ｎ４−［２−（メチルアミノ）エチル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二酢酸塩；８−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−クロロ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩；８−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；８−ブロモ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンから選択される。
【００５７】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００８／０３１５５６号に記載されているもの：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ピペリジン−１−イルピリミジン−２−アミン；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２−エチルピペリジン−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−［３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−アゼパン−１−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；１−［２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−アダマンタン−１−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ４−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−アダマンタン−２−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ４（１Ｒ，４Ｒ）（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−６−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ４−ピロリジン−３−イルピリミジン−２，４−ジアミン；４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−シクロヘキシルピリミジン−２，４−ジアミントリ酢酸塩；４（Ｒ）−（３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４（Ｓ）−（３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−２，４，６−トリアミン；Ｎ４−シクロヘキシル−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−シクロヘキシルピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−シクロペンチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−シクロヘプチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；４−［（１Ｒ＊，５Ｓ＊）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ６−ジメチルアミノ（エチル）ピリミジン−２，４−トリアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３ａＲ＊，６ａＳ＊）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−シクロヘキシル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−アダマンタン−２−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−イソプロピル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（１−メチルペンチル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（１−エチルプロピル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシル−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシル−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；６−シクロヘキシル−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；６−シクロヘキシル−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；４（Ｒ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−アミン；４（Ｓ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；４−シクロプロピル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−アミンジトリフルオロ酢酸塩；６−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン酢酸塩；４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン酢酸塩；４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘプタ−１−エン−１−イル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−シクロヘキサ−１−エン−１−イルピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシル−６−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−［（１Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６−シクロペンチルピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−（３−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−アミン；Ｎ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−シクロペンチル−６−
［（３Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−［３−（エチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン酢酸塩；Ｎ４−シクロヘキシル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［３Ｒ］−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−シクロペンチルピリミジン−２−アミン；４−アダマンタン−２−イル−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−アミン；４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（シクロペンチルメチル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（シクロペンチルメチル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；６−シクロペンチル−Ｎ４−［２−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキサ−１−エン−１−イルピリミジン−２−アミン；Ｎ４−シクロヘキシル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；Ｎ４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２，４−ジアミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−シクロペンチルピリミジン−２−アミン；４−アダマンタン−２−イル−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−ピペラジン−１−イルピリミジン−２−アミン；４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−［アダマンタン−２−イル］−６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−（シクロペンチルメチル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（シクロペンチルメチル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシル−６−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−２−アミン；４−シクロヘキシル−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；４−シクロペンチル−６
−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；６−シクロペンチル−Ｎ４−（メチルアミノ）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−シクロヘキサ−１−エン−１−イルピリミジン−２−アミンから選択される。
【００５８】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００８１２２３７８号に記載されているもの：６−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−アミン；６−（４−クロロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；６−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；６−アダマンタン−２−イル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−シクロヘキサ−１−エン−１−イルピリジン−２−アミン；６−（３−メチルフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；Ｎ−シクロヘプチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２，６−ジアミン；４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−２−アミン；４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−２−アミン；６−（４−クロロフェニル）−４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；Ｎ−シクロヘプチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２，６−ジアミン；４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；６−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−アミン；６−（４−クロロフェニル）−４−［（３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから選択される。
【００５９】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９０４７２５５号に記載されているもの：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（３−クロロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（３−クロロフェニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（３−クロロフェニル）−４−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７，７−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７，７−ジメチル−４−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７，７−ジメチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７，７−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（２−クロロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（２−クロロフェニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−ピペラジン−１−イル−７−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−７−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（５−クロロ−２−チエニル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（４−フルオロフェニル）−４−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミントリフルオロ酢酸塩；７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−４−［２−（メチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジアミン；７，７−ジメチル−Ｎ−４−［２−（メチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジアミン；４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７，７−ジメチル−４−［（３Ｓ）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；８，８−ジメチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；８，８−ジメチル−Ｎ−４−ピペリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジアミン；８，８−ジメチル−Ｎ−４−ピロリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジアミン；８，８−ジメチル−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；６，６−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；７，７−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７，７−ジメチル−４−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７，７−ジメチル−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７，７−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（５−クロロ−２−チエニル）−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−イソブチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；８，８−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミンビス酢酸塩；７，７−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７，７−ジメチル−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−７−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン酢酸塩；７−イソブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン酢酸塩；７，７−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；８，８−ジメチル−４−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミン；４’−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミン；４’−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミン二酢酸塩；４’−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミンビス酢酸塩；４’−ピペラジン−１−イル−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミンビス酢酸塩；４’−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，７’−キナゾリン］−２’−アミンビス酢酸塩；４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミンビス酢酸塩；７−イソプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−イソプロピル−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミンビス酢酸塩；７−イソプロピル−４−［（４ａＲ＊，７ａＲ＊）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；７−イソプロピル−４−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；４−（２−アミノ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００６０】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００８／００３７０２号に記載されているもの：４−アミノ−６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）−キナゾリン；２−（４−メチルピペラジニル）−４−フェノキシキナゾリン；４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジニル）−キナゾリン；２−（４−メチルピペラジニル）−キノリン；２−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン；６−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジニル）−キノリン；６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン；２−（４−メチルピペラジニル）−キナゾリン；３−（４−メチルピペラジニル）−イソキノリン；１−（４−メチルピペラジニル）−イソキノリン；３−ベンジル−２−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン；６，７−ジクロロ−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリンおよび７−クロロ−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリンから選択される。
【００６１】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００６／０５０９６５号に記載されているもの：８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；６−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−２，４，９−トリアザフルオレン；４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−２−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；および８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジンから選択される。
【００６２】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００５／０１４５７９号に記載されているもの：４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（１−オキソ−３−フェニルブチル）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］−ピペリジン；１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル］−４−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］−ピペリジン；１−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（２−クロロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（４−クロロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（フェニルアセチル）−ピペリジン；１−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−４−（Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（４−メチルフェニル）アセチル］−ピペリジン；１−［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（４’−プロピル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−ピペリン；１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロピル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（３−ブロモ−２−チエニル）メチル］−４−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］−ピペリジン；１−［（３−ブロモ−２−チエニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（４−エチニルフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］メチル］−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［４−（２−プロペニルオキシ）フェニル］メチル］−ピペリジン；４−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−フェノール；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル］−ピペリジン；１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−（２−ジベンゾフラニルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［２−（メチルチオ）フェニル］メチル］−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（チエノ［２，３−ｂ］［１］ベンゾチエン−２−イルメチル）−ピペリジン；１−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１Ｈ−ピロール，２−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−；２−エトキシ−６−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−フェノール；１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−ピペリジン；１−［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−ピペリジン；４−（Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（２−チエニルメチル）−ピペリジン；１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（３−メチル−２−チエニル）メチル］−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（２−ナフタレニルメチル）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（１−ナフタレニルメチル）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（２−ニトロフェニル）メチル］−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−（３−チエニルメチル）−ピペリジン；１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−ピペリジン；１−（２−フラニルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−（３−フラニルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（４−エチルフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−ピペリジン；１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−ピペリジン；１−［（４−ブロモ−２−チエニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−（［２，２’−ビチオフェン］−５−イルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；３，５−ジクロロ−２−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−フェノール；１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］フェニル］メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−ピペリジン；１Ｈ−インドール，３−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−１−（フェニルメチル）−；１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；２−チオフェンカルボニトリル，３−［［４−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］フェノキシ］メチル］−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［５−（フェニルエチニル）−２−チエニル］メチル］−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［５−（４−ニトロフェニル）−２−フラニル］メチル］−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［５−（５−（３−ニトロフェニル）−２−フラニル］メチル］−ピペリジン；１−［（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；２−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−ベンゾニトリル；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−ピペリジン；１−［（５−エチル−２−チエニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［５−（メチルチオ）−２−チエニル］メチル］−ピペリジン；１−［［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［４−（フェニルエチニル）−２−チエニル］メチル］−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（３−フェノキシ−２−チエニル）メチル］−ピペリジン；１−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（４−プロポキシフェニル）メチル］−ピペリジン；２−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−フェノール；１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；３−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−２−チオフェンカルボニトリル；１−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；２−クロロ−３−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−ピリジン；３−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−２−（２−プロペニル）−フェノール；１−［（４−クロ
ロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−ピペリジン；１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；１−［（４−ブトキシフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［（２，３，５−トリクロロフェニル）メチル］−ピペリジン；１−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン；４−（Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−ピペリジン、または１−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）メチル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジンまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択される。
【００６３】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４アンタゴニストは、国際公開第２００９１０７７６７号に記載されているものから選択される。
【００６４】
特定の一実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、Ｈｅｒｍａｎ  Ｄ．ら（２００５）によって報告されている１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン（ＪＮＪ１０１９１５８４またはＶＵＦ６００２とも命名されている）である。この選択的アンタゴニストは、高い親和性で、ヒトのヒスタミンＨ４受容体に結合する（Ｋｉ＝２６ｎＭ）。この親和性は、Ｈ３受容体（Ｋｉ＝１４．１μＭ）よりも５４０倍も選択的である（Ｚｈａｎｇ  Ｍ．ら、２００７）。
【００６５】
特定の一実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、Ｒｏｂｉｎ  Ｌ．ら（２００４）によって報告されている１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン（ＪＮＪ７７７７１２０とも命名されている）である。
【００６６】
特定の一実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、Ｃｏｗａｒｔ  ＭＤ．ら（２００８）によって報告されている４−（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（Ａ−９４３９３１とも命名されている）である。
【００６７】
特定の一実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、Ｌｉｕ  Ｈら（２００８）によって報告されているシス−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロベンゾフロ［２，３−ｈ］キナゾリン−２−アミン（Ａ−９８７３０６とも命名されている）である。
【００６８】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、ヒスタミンＨ４受容体の活性化を阻害することができる抗体（この用語は抗体フラグメントを含む）中に存在していてもよい。
【００６９】
特に、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、前記抗体によってＨ４リガンドの前記受容体に対する結合を弱めるように、ヒスタミンＨ４受容体またはヒスタミンＨ４受容体リガンドに対する抗体中に存在していてもよい。
【００７０】
ヒスタミンＨ４受容体に対する抗体は、例えば、特に、ブタ、ウシ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ヒツジおよびマウスから選択される宿主動物に適当な抗原またはエピトープを投与することによる公知の方法に従って産生することができる。抗体産生を高めるために、当該技術分野で知られている様々な補助剤を使用することができる。本発明を実施する際に有用な抗体はポリクローナルであり得るが、モノクローナル抗体が好ましい。ヒスタミンＨ４受容体またはヒスタミンＨ４受容体リガンドに対するモノクローナル抗体は、培養下の連続的な細胞株によって抗体分子を産生する任意の技術を用いて調製および単離することができる。産生および単離技術としては、最初にＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）によって報告されたハイブリドーマ技術、ヒトのＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｃｏｔｅら、１９８３）、およびＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら、１９８５）が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、単鎖抗体の産生のために報告されている技術（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号を参照）は、抗Ｈ４もしくは抗Ｈ４リガンド単鎖抗体を産生するように適合させることができる。本発明を実施する際に有用なヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、限定されないが、インタクトな抗体分子のペプシン消化によって産生することができるＦ（ａｂ’）２フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋を還元することによって産生することができるＦａｂフラグメントを含む、抗Ｈ４もしくは抗Ｈ４リガンド抗体フラグメントをも含む。あるいは、ヒスタミンＨ４受容体に対する所望の特異性を有するフラグメントの迅速な同定を可能にするために、Ｆａｂおよび／またはｓｃＦｖ発現ライブラリを構築することができる。
【００７１】
ヒト化抗ヒスタミンＨ４受容体もしくは抗Ｈ４リガンド抗体およびそこからの抗体フラグメントも公知の技術に従って調製することができる。「ヒト化抗体」は、ヒト以外の免疫グロブリン由来の最小配列を含むヒト以外（例えば、齧歯類）のキメラ抗体の形態である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラット、ウサギ、またはヒト以外の霊長類などのヒト以外の種の超可変領域（ドナー抗体）からの残基で置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）の残基は、対応するヒト以外の残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体においては見られない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は、抗体性能をさらに改良するためになされる。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全てまたは実質的に全てがヒト以外の免疫グロブリンのそれらに対応し、かつＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のそれらである少なくとも１つ、典型的には２つの可変領域の全てを実質的に含むであろう。ヒト化抗体は、場合により免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）（典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域）の少なくとも一部も含むであろう。ヒト化抗体を作製するための方法は、例えば、Ｗｉｎｔｅｒ（米国特許第５，２２５，５３９号）およびＢｏｓｓ（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ社、米国特許第４，８１６，３９７号）によって報告されている。
【００７２】
次いで、上述のように、ヒスタミンＨ４受容体に対する抗体を産生させた後、当業者は、ヒスタミンＨ４受容体の活性化を阻害する抗体を容易に選択することができる。
【００７３】
別の実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストはアプタマーである。アプタマーは、分子認識の点で抗体の代わりを代表する分子のクラスである。アプタマーは、高い親和性および特異性で、実質的にどんなクラスの標的分子も認識する能力を有するオリゴヌクレオチドもしくはオリゴペプチド配列である。そのようなリガンドは、Ｔｕｅｒｋ  Ｃ．およびＧｏｌｄ  Ｌ．（１９９０）に報告されているように、ランダム配列ライブラリの試験管内進化法（ＳＥＬＥＸ）によって単離してもよい。ランダム配列ライブラリは、ＤＮＡのコンビナトリアル化学合成によって入手することができる。このライブラリでは、各メンバーは、固有の配列の（最終的に化学修飾される）直鎖状オリゴマーである。このクラスの分子の可能な修飾、使用および利点は、Ｊａｙａｓｅｎａ  Ｓ．Ｄ．（１９９９）に概説されている。ペプチドアプタマーは、ツーハイブリッド法（Ｃｏｌａｓら、１９９６）によってコンビナトリアルライブラリから選択される大腸菌チオレドキシンＡのようなプラットフォームタンパク質によって示される立体配座的に制限された抗体の可変領域からなる。
【００７４】
次いで、上述のように、ヒスタミンＨ４受容体に対するアプタマーを産生させた後、当業者は、ヒスタミンＨ４受容体の活性化を阻害するアプタマーを容易に選択することができる。
【００７５】
本発明の別の態様は、ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤の使用に関する。
【００７６】
ヒスタミン受容体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３またはＨ４）配列は低い配列相同性を示すため、本発明に従って使用され得るヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤は、有利なことに、他のヒスタミン受容体（Ｈ１、Ｈ２またはＨ３）発現と比較すると、ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現の選択的な阻害を提供する。
【００７７】
本発明で使用されるヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド構築物に基づいていてもよい。アンチセンスＲＮＡ分子およびアンチセンスＤＮＡ分子を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒスタミンＨ４受容体のｍＲＮＡに結合することによってｍＲＮＡの翻訳を直接阻害し、それにより、タンパク質の翻訳を防止するかｍＲＮＡの分解を増加させ、よって、細胞中のヒスタミンＨ４受容体のレベルを減少させる、要するに、活性を減少させるように作用する。例えば、少なくとも約１５個の塩基からなり、かつヒスタミンＨ４受容体をコードするｍＲＮＡ転写産物の配列の固有の領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、従来のリン酸ジエステル技術によって合成して、例えば、静脈内注射もしくは注入によって投与することができる。アンチセンス技術を使用するための方法、具体的には、配列が知られている遺伝子の遺伝子発現を阻害するための方法は、当該技術分野でよく知られている（例えば、米国特許第６，５６６，１３５号、第６，５６６，１３１号、第６，３６５，３５４号、第６，４１０，３２３号、第６，１０７，０９１号、第６，０４６，３２１号および第５，９８１，７３２号を参照）。
【００７８】
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）も本発明で使用されるヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤として機能することができる。ヒスタミンＨ４受容体遺伝子の発現は、ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現が特異的に阻害されるように、対象または細胞を、低分子二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、または低分子二本鎖ＲＮＡの産生を引き起こすベクターもしくは構築物と接触させることによって減少させることができる（すなわち、ＲＮＡ干渉またはＲＮＡｉ）。配列が知られている遺伝子について、適当なｄｓＲＮＡまたはｄｓＲＮＡをコードするベクターの選択方法は当該技術分野でよく知られている（例えば、Ｔｕｓｃｈｌ，  Ｔ．ら（１９９９）、Ｅｌｂａｓｈｉｒ，  Ｓ．  Ｍ．ら（２００１）、Ｈａｎｎｏｎ，  ＧＪ．（２００２）、ＭｃＭａｎｕｓ，  ＭＴ．ら（２００２）、Ｂｒｕｍｍｅｌｋａｍｐ，  ＴＲ．ら（２００２）、米国特許第６，５７３，０９９号および第６，５０６，５５９号、および国際公開第０１／３６６４６号、第９９／３２６１９号および第０１／６８８３６号を参照）。
【００７９】
リボザイムも本発明で使用されるヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤として機能することができる。リボザイムは、ＲＮＡの特定の切断を触媒することができる酵素的ＲＮＡ分子である。リボザイムの作用機序には、リボザイム分子の相補的標的ＲＮＡへの配列特異的ハイブリダイゼーションおよびそれに続くエンドヌクレアーゼ切断が関与する。そのため、ヒスタミンＨ４受容体ｍＲＮＡ配列のエンドヌクレアーゼ切断を特異的かつ効率的に触媒する設計されたヘアピン型もしくはハンマーヘッド型リボザイム分子は、本発明の範囲において有用である。任意の可能なＲＮＡ標的内の特異的リボザイム切断部位は、最初に、典型的にＧＵＡ、ＧＵＵおよびＧＵＣ配列を含むリボザイム切断部位の標的分子を詳しく調べて特定される。一旦特定されると、切断部位を含む標的遺伝子の領域に対応する約１５〜２０個のリボヌクレオチドの短いＲＮＡ配列は、オリゴヌクレオチド配列を不適切にさせ得る二次構造などの予測される構造特徴について評価され得る。候補となる標的の適合性についても、例えば、リボヌクレアーゼ保護アッセイを用いて、相補的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションに利用可能であるか否かを試験することによって評価することができる。
【００８０】
ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムはどちらも、公知の方法によって調製することができる。これらとしては、例えば、固相ホスホラミダイト化学合成などの化学合成技術が挙げられる。あるいは、アンチセンスＲＮＡ分子は、ＲＮＡ分子をコードするＤＮＡ配列のインビトロまたはインビボでの転写によって生成することができる。そのようなＤＮＡ配列は、Ｔ７もしくはＳＰ６ポリメラーゼのプロモータなどの好適なＲＮＡポリメラーゼのプロモータが導入される幅広い種類のベクターに導入することができる。本発明のオリゴヌクレオチドに対する様々な修飾は、細胞内安定性および半減期を増加させる手段として導入することができる。可能な修飾としては、分子の５’および／または３’末端に対するリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのフランキング配列の付加、あるいはオリゴヌクレオチド骨格中のホスホジエステラーゼ結合に変わるホスホロチオエートまたは２’−Ｏ−メチルの使用が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドｓｉＲＮＡおよびリボザイムは、単独で、あるはベクターに結合させてインビボ送達してもよい。「ベクター」は、その最も広い意味では、細胞、好ましくはヒスタミンＨ４受容体を発現している細胞に、アンチセンスオリゴヌクレオチドｓｉＲＮＡまたはリボザイム核酸を容易に運搬することができる任意の媒体である。好ましくは、ベクターは、ベクターの消失につながる分解の程度よりも低い分解度で核酸を細胞に運搬する。一般に、本発明において有用なベクターとしては、プラスミド、ファージミド、ウイルス、アンチセンスオリゴヌクレオチドｓｉＲＮＡまたはリボザイム核酸配列の挿入または導入によって操作されているウイルス源もしくは細菌源由来の他の媒体が挙げられるが、これらに限定されない。ウイルスベクターは好ましい種類のベクターであり、レトロウイルス（例えば、モロニーマウス白血病ウイルス、ハーベイマウス肉腫ウイルス、マウス乳癌ウイルスおよびラウス（ｒｏｕｓｅ）肉腫ウイルス）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ＳＶ４０型ウイルス、ポリオーマウイルス、エプスタインバーウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ポリオウイルス、およびレトロウイルスなどのＲＮＡウイルスからの核酸配列が挙げられるが、これらに限定されない。列挙されていないが当該技術分野で知られているその他のベクターも容易に用いることができる。
【００８２】
好ましいウイルスベクターは、重要でない遺伝子が目的の遺伝子で置換された非細胞変性真核生物ウイルスに基づいている。非細胞変性ウイルスとしては、レトロウイルス（例えば、レンチウイルス）が挙げられ、そのライフサイクルにおいて、ゲノムウイルスＲＮＡがＤＮＡに逆転写され、その後、プロウイルスが宿主細胞ＤＮＡに組み込まれる。レトロウイルスは、ヒトの遺伝子治療治験のために認可されている。複製が不完全な（すなわち、所望のタンパク質の合成を導くことができるが、感染粒子を製造することができない）レトロウイルスが最も有用である。そのような遺伝子改変されたレトロウイルスの発現ベクターは、インビボにおける遺伝子の高効率な形質導入のために一般的な有用性を有する。複製が不完全なレトロウイルスを産生するための標準的なプロトコル（外来遺伝物質のプラスミドへの導入、パッケージング細胞株へのプラスミドの形質移入、パッケージング細胞株による組換えレトロウイルスの産生、組織培地からのウイルス粒子の回収、およびウイルス粒子による標的細胞の感染の工程を含む）がＫｒｉｅｇｌｅｒ（１９９０）およびＭｕｒｒｙ（１９９１）に提供されている。
【００８３】
ある用途のための好ましいウイルスは、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルスであり、これらは、遺伝子治療におけるヒトへの使用が既に認可されている二本鎖ＤＮＡウイルスである。アデノ随伴ウイルスは、複製が不完全になるように操作することができ、広範囲にわたる細胞型および種に感染することができる。それは、熱および脂質溶媒安定性、造血細胞を含む多様な系統の細胞における高い形質導入頻度、および重複感染阻害の欠如により、複数の連続した形質導入を可能にするなどの利点をさらに有する。報告によれば、アデノ随伴ウイルスは、部位特異的な方法でヒトの細胞ＤＮＡに組み込むことができ、それによって、挿入突然変異の可能性およびレトロウイルス感染に特徴的な挿入遺伝子発現の変動を最小にすることができる。さらに、野生型アデノ随伴ウイルスが感染した後、組織培養では選択圧なしに１００回超継代されるため、アデノ随伴ウイルスゲノムの組み込みは比較的安定な事象であることが示唆される。アデノ随伴ウイルスは、染色体外でも機能することができる。
【００８４】
他のベクターとしては、プラスミドベクターが挙げられる。プラスミドベクターは、当該技術分野において広く報告されており、当業者によく知られている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９）を参照されたい。ここ数年、プラスミドベクターは、インビボで抗原をコードする遺伝子を細胞に送達するためのＤＮＡワクチンとして使用されている。この用途においてプラスミドベクターは特に有利であるが、それは、ウイルスベクターの多くと同じ安全性懸念を有しないからである。但し、宿主細胞に適合するプロモータを有するこれらのプラスミドは、プラスミド内で作動可能にコードされた遺伝子からペプチドを発現することができる。いくつかの一般に使用されるプラスミドとしては、ｐＢＲ３２２、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、ｐＲＣ／ＣＭＶ、ＳＶ４０およびｐＢｌｕｅＳｃｒｉｐｔが挙げられる。その他のプラスミドは、当業者によく知られている。さらに、プラスミドは、ＤＮＡの特定のフラグメントを除去および付加するために、制限酵素および結合反応を用いて特別に設計してもよい。プラスミドは、様々な非経口、粘膜および局所経路によって送達してもよい。例えば、ＤＮＡプラスミドは、筋肉内、皮内、皮下または他の経路によって注射することができる。また、ＤＮＡプラスミドは、鼻腔内スプレーもしくは点鼻薬、肛門座剤によって、および経口的に投与してもよい。また、ＤＮＡプラスミドは、遺伝子銃を用いて表皮または粘膜表面に投与してもよい。ＤＮＡプラスミドは、水溶液の形態で、金粒子上で乾燥させて、あるいはリポソーム、デンドリマー、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）およびマイクロカプセル化などでこれらに限定されない別のＤＮＡ送達系と併せて投与してもよい。
【００８５】
本発明の別の目的は、前庭障害の治療および／または予防方法であって、それを必要とする対象に選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストまたはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００８６】
選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストまたはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤は、医薬組成物（以下に定義される）の形態で投与してもよい。
【００８７】
好ましくは、前記アンタゴニストまたは阻害剤は、治療的有効量で投与される。
【００８８】
「治療的有効量」とは、どんな治療にも適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で前庭障害を治療および／または予防するのに十分な量の選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストまたはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤を意味する。
【００８９】
当然のことながら、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろう。任意の特定の患者に対する治療的に有効な具体的な用量レベルは、治療中の障害および障害の重症度、用いられる具体的な化合物の活性、用いられる具体的な組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路および用いられる具体的な化合物の排泄率、治療継続期間、用いられる具体的なポリペプチドと併用または同時に使用される薬物、ならびに医療分野でよく知られている同様の要因によって決まるであろう。例えば、所望の治療効果を達成するために必要な量よりも低いレベルで化合物の投与を開始して、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当該技術分野の技術の範囲に十分含まれる。但し、製品の１日用量は、１日につき成人１人当たり０．０１〜１，０００ｍｇの広い範囲で異なり得る。好ましくは、本組成物は、治療される患者に対する用量の対症的な調整のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ｍｇの有効成分を含有する。薬物は典型的に約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。有効量の薬物は、１日当たり、体重の０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇの用量レベルで与えられる。
【００９０】
（スクリーニング法）
さらに、本発明の阻害剤は、最先端技術に報告されているスクリーニング法によって特定することができる。本発明のスクリーニング法は、公知の方法に従って実施することができる。
【００９１】
スクリーニング法では、候補化合物に直接または間接的に結合させた標識によって、受容体、受容体を有する細胞もしくは膜、またはその融合タンパク質に対する候補化合物の結合を測定してもよい。あるいは、スクリーニング法では、標識された競合物質（例えば、アンタゴニストまたはアゴニスト）を用いて、候補化合物の受容体への結合の競合を測定してもよく、またはそれを定性的または定量的に検出してもよい。さらに、スクリーニング法によって、受容体を有する細胞に適当な検出システムを用いて、候補化合物が受容体アンタゴニストによって生成される信号を生じるか否かを試験してもよい。アンタゴニストは、公知のアゴニスト（例えばヒスタミン）の存在下でアッセイすることができ、候補化合物の存在下で、アゴニストによる活性化に対する効果が観察される。ヒスタミンなどの公知のアゴニストを用いる競合的な結合も好適である。
【００９２】
ヒスタミンＨ４受容体に対する候補化合物のアンタゴニスト活性は、例えば様々なモデルを用いて決定してもよい。例えば、Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬら（２００４）またはＶｅｎａｂｌｅ  ＪＤ．ら（２００５）に報告されている方法を使用してもよい。
【００９３】
（医薬組成物）
治療用組成物を形成するために、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストまたはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤を、薬学的に許容される賦形剤および場合により生分解性ポリマーなどの徐放性マトリックスと組み合わせてもよい。
【００９４】
本発明の医薬組成物では、有効成分は、単独または別の有効成分との組み合わせで、従来の医薬支持体との混合物として単位投与形態で動物およびヒトに投与することができる。好適な単位投与形態としては、錠剤、ゲルカプセル、粉末、顆粒および経口懸濁液もしくは溶液などの経口経路形態、舌下および口腔投与形態、エアロゾル、インプラント、皮下、経皮、局所、腹腔内、筋肉内、静脈内、真皮下、経皮、クモ膜下腔内および鼻腔内投与形態、および直腸投与形態が挙げられる。
【００９５】
好ましくは、本医薬組成物は、注射可能な製剤のための薬学的に許容される媒体を含有する。これらは、特に無菌等張食塩水（リン酸一ナトリウムまたはリン酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムなど、およびそのような塩の混合物）、または、場合に応じて滅菌水または生理食塩水を添加して注射溶液の構成を可能にする乾燥（特に凍結乾燥）した組成物であってもよい。
【００９６】
注射用途に適した医薬剤形としては、滅菌水溶液もしくは分散液；胡麻油、落花生油または水性プロピレングリコールを含む製剤；および無菌注射溶液もしくは分散液の即席調製のための無菌粉末が挙げられる。全ての場合において、この剤形は、無菌であり、かつ容易に注射可能な（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）程度に流体でなければならない。この剤形は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。
【００９７】
遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての本発明の化合物を含む溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適宜混合した水の中で調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中、および油中で分散液を調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有している。
【００９８】
本発明の選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストまたはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤は、中性または塩の形態の組成物に製剤化することができる。薬学的に許容される塩としては、（タンパク質の遊離アミノ基と共に形成される）酸付加塩であって、例えば、塩酸またはリン酸のような無機酸あるいは酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。遊離カルボキシル基と共に形成される塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄のような無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基からも誘導することができる。
【００９９】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物および植物油を含有する溶媒もしくは分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、組成物において吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用して達成することができる。
【０１００】
無菌注射溶液は、必要量の活性ポリペプチドを、上に列挙した様々な他の成分を含む適当な溶媒に混合し、次いで、必要であれば濾過滅菌して調製する。一般に、分散液は、様々な無菌有効成分を、塩基性分散媒および上に列挙した中の必要な他の成分を含有する無菌媒体と混合して調製する。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め濾過滅菌したその溶液から有効成分と任意の所望の追加成分の粉末を得る真空乾燥法および凍結乾燥法である。
【０１０１】
製剤化されると、溶液は、投与製剤と適合する方法および治療的に有効な量で投与されるであろう。製剤は、上記注射溶液型などの様々な投与形態で容易に投与されるが、薬剤放出カプセルなども用いることができる。
【０１０２】
例えば水溶液での非経口投与のために、水溶液は、必要であれば適宜緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は最初に、十分な生理食塩水またはグルコースで等張化される。これらの特定の水溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。これに関連して、用いることができる滅菌水性媒体は、本開示を考慮すれば当業者には分かるであろう。例えば、１回の用量は、１ｍｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、１０００ｍｌの皮下注入流体に添加するか、または注入提案部位に注射することができる。治療されている対象の状態に応じて、用量のいくらかの変動は必ず生じるであろう。投与の責任を担う人は、いずれの場合も、個々の対象に適当な用量を決定するであろう。
【０１０３】
本発明の選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストまたはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤は、１回の用量当たり約０．０００１〜１．０ミリグラム、約０．００１〜０．１ミリグラム、約０．１〜１．０またはさらには約１０ミリグラム程度を含むように治療用混合物中に製剤化してもよい。複数回の用量を投与することもできる。
【０１０４】
静脈内または筋肉内注射などの非経口投与のために製剤化される本発明の化合物に加えて、その他の薬学的に許容される形態としては、例えば、経口投与のための錠剤または他の固体、リポソーム製剤、徐放性カプセルおよび現在使用されている任意の他の形態が挙げられる。
【０１０５】
特定の一実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストまたはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤は、鼓膜を介して内耳に直接投与される。この投与方法は、前庭に対する直接的かつ長期的な効果をもたらすために好ましい場合がある。従って、好ましい実施形態では、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストまたはヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現阻害剤は、内耳における前記アンタゴニストまたは阻害剤の長期放出を可能にするためにゲル製剤で投与される。
【０１０６】
本発明について、以下の図および実施例を参照してさらに示す。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】脱分極によって誘発された発火斉射に対するＶＵＦ６００２の効果。（Ａ）１００μＭ、（Ｂ）１０μｍおよび（Ｃ）１μＭのＶＵＦ６００２の投与後に個々のニューロンにおいて得られた代表的なトレース。阻害反応は、対照媒体によるすすぎの間に逆転した。挿入物は、ＶＵＦ６００２の（ａ）投与前、（ｂ）投与中および（ｃ）投与後の個々の斉射を示す。
【図２】標準的な脱分極によって誘発された発火斉射に対するＶＵＦ６００２の用量依存的効果。１項のヒルの式（ｏｎｅ−ｔｅｒｍ  Ｈｉｌｌ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）による曲線（黒線）から、５．８μＭのＩＣ５０が得られる。データは、対照の反応の平均阻害率である。実験数は、エラーバーの上に示す。
【図３】脱分極によって誘発された発火斉射に対するベタヒスチンの効果。５ｍＭのベタヒスチンの投与後に個々のニューロンにおいて得られた代表的なトレース。挿入物は、ベタヒスチンの（ａ）投与前、（ｂ）投与中および（ｃ）投与後の個々の斉射を示す。ベタヒスチンによって誘発された約１５ｍＶの強い脱分極に留意されたい。これらの反応は、対照媒体によるすすぎの間に急速に逆転した。
【図４】膜電位の変動に対するＶＵＦ６００２、ベタヒスチジンおよびチオペラミドの効果。ＶＵＦ６００２は膜変動を誘発しなかったが、他の２つの化合物は、高濃度で強い脱分極を引き起こした。星印は、発火の９０％の阻害を誘発する濃度を示す。
【実施例】
【０１０８】
（方法）
薬物／化学物質：１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジンマレイン酸塩（ＪＮＪ１０１９１５８４マレイン酸塩またはＶＵＦ６００２）をＴｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社（英国ブリストル）から購入し、１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジンマレイン酸塩（ＪＮＪ７７７７１２０）をＳｉｇｍａ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｓｔ−Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、フランス）から入手した。原液は、供給元によって推奨されるように１００％のジメチルスルホキシド中に５０ｍＭで調製した。ベタヒスチン二塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ−Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、フランス）から購入）およびＮ−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ピペリジンカルボチオアミドマレイン酸塩（チオペラミド、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）の原液をそれぞれ１Ｍおよび０．０１Ｍで記録媒体中で調製した。次いで、薬物を使用前に希釈して希釈標準溶液にした。
【０１０９】
細胞培養：前庭神経節ニューロンは、２〜６日齢のウィスターラット（Ｃｅｎｔｒｅ  ｄ’Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−ｌｓｌｅ、フランス）から無菌的に外植した。全ての処置は、フランス／欧州共同体の理事会指令８６／６０９／ＥＥＣに従って行った。脳幹は半側切断し、第８脳神経は耳胞のレベルまで辿って、ちょうどその吻側で切断した。
【０１１０】
前庭神経節を切除し、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ培地（Ｌ１５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｃｅｒｇｙ  Ｐｏｎｔｏｉｓｅ、フランス）中に置き、酵素で分離した（コラゲナーゼ０．７５ｍｇ／ｍｌ、ディスパーゼ１ｍｇ／ｍｌおよびデオキシリボヌクレアーゼ０．７５ｍｇ／ｍｌ、２５℃で１５分間）。酵素は、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないタイロード液で洗浄し、神経節ニューロンは、ピペットを用いて培地中で優しく分離した。ニューロンは、予め５μｇ／ｍｌのポリ−Ｌ−オルニチン、１０μｇ／ｍｌのラミニンでコーティングし、かつその後に、２％窒素含有グルコース（５ｇ／ｌ）、グルタミン（１．５ｍＭ）、炭酸水素ナトリウム（１．１ｇ／ｌ）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（１５ｍＭ、ｐＨ７．４）、Ａｒａｃ２μＭ、脳由来神経栄養因子１０μｇ／ｍｌおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変性イーグル培地およびハムＦ―１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の１：１混合物０．５ｍｌを充填した培養皿上で平板培養した。次いで、低密度の培養物を、パッチクランプ実験前に５％のＣＯ２中で３７℃に７〜８日間維持した。
【０１１１】
パッチクランプ記録：反応の全細胞（現在のクランプ構成）記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社、米国カリフォルニア州サニーベール）を使用して得られた。細胞外溶液は、ＮａＣｌ：１３５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ：１０ｍＭ、グルコース：１０ｍＭ、ＭｇＣｌ２：１ｍＭ、ＫＣｌ：５ｍＭおよびＣａＣｌ２：４ｍＭを含有し、ｐＨ：７．３５（ＮａＯＨによる）であった。記録ピペット（２〜３メガオーム）をミクロヘマトクリット管（Ｍｏｄｕｌｏｈｍ  Ｉ／Ｓ、デンマークＨｅｒｌｅｖ）から引き出し、溶液（ＫＣｌ：１３５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ：１０ｍＭ、グルコース：１０ｍＭ、ＮａＣｌ：５ｍＭ、ＥＧＴＡ：５ｍＭ、Ｍｇ−ＡＴＰ：３ｍＭ、ＧＴＰ−Ｎａ：１ｍＭ、ｐＨ：７．３５（ＫＯＨによる））で充填した。全ての溶液のモル浸透圧濃度は、３００ｍＯｓｍ／ｌ−１に設定した。実験パラメータおよびデータ収集は、ＰＣコンピュータおよびＴｅｃｍａｒ  Ｌａｂｍａｓｔｅｒアナログインタフェース（Ａｘｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、カリフォルニア州）で制御した。電圧過渡現象は、−４５〜−６５ｍＶの間にある静止電位を示すニューロンから記録した。一連の活動電位（ＡＰ）は、６．５秒毎に印加される脱分極パルス（１秒、２００ｐＡ）を用いて誘発した。電流信号は、１０ｋＨｚで濾過し、デジタル化し、ｐＣＬＡＭＰソフトウェア（ｖ１０．２、Ａｘｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を用いて格納した。
【０１１２】
薬物投与：対照および試験溶液は、複数の毛細血管潅流システム（流速５００μｌ／分）を用いて投与した。試験される薬物の各投与後に、対照緩衝液で細胞を洗浄した。
【０１１３】
データ分析および統計方法：結果は、平均±標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ）で表わす。示されている標本数（ｎ）は、試験されたニューロンの数である。膜電位およびＡＰの数の変動は、ｐＣＬＡＭＰソフトウェア（ｖ１０．２、Ａｘｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を用いて分析した。薬物の濃度−効果の関係を、ｌ（ｘ）＝Ａ＊ｘｎ／（ＩＣ５０ｎ＋ｘｎ）の形のヒルの式に当てはめた。
【０１１４】
（結果）
ヒスタミンＨ４受容体に結合する抗体を用いるウエスタンブロットおよび免疫組織化学によって行われた免疫化学的研究はそれぞれ、１次前庭神経節におけるヒスタミンＨ４受容体タンパク質の存在を示し、かつニューロンの膜に対するその細胞位置（データは図示せず）を明らかにした。
【０１１５】
位相差顕微鏡下では、培養した前庭神経節ニューロンは、１０〜２５μｍの範囲の直径を有する屈折性の細胞体を有していた。記録されたニューロンは全て、長い神経突起を有していた。
【０１１６】
記録されたニューロンは、−５０．３±３．６ｍＶ（ｎ＝１１６、範囲−４５〜−６５ｍＶ）の静止電位を示した。脱分極パルス（１秒、２００ｐＡ）を印加すると、２種類のＡＰを放電する斉射が記録された。相動性放電は、１〜４個のＡＰで構成されていたが、緊張性放電は、１０〜８０個のＡＰを示した（平均２９．３±１４．３、ｎ＝９２）（図１Ａ〜図Ｃにおけるａ）。阻害剤が投与されていない場合、これらの放電パターンは、最長３０分間安定となり得る。
【０１１７】
放電パターンが相動性だった場合、１ｍＭのＶＵＦ６００２の投与によって、発火は完全に消失した（ｎ＝６）。緊張性反応を示すニューロンでは、ＶＵＦ６００２の投与は、用量依存的に誘発されるＡＰの数を減少させた。図１は放電の阻害を示す。１００μＭでは、阻害は９１％であったが（図１Ａ）、本化合物は、僅かにのみ膜の過分極（約−３ｍＶ）を誘発した（図４）。
【０１１８】
１０μｍ、１μＭおよび１００ｎｍのＶＵＦ６００２の投与はそれぞれ、５５％（ｎ＝６）、３７％（ｎ＝１１）および２０％（ｎ＝１０）の発火を阻害した。これらの阻害効果は、対照媒体のその後の潅流によって完全に逆転し、これは反応の可逆性を実証している（図１Ｂ〜図Ｃ）。スパイク振幅、ピークに達する時間、立ち上がりおよび減衰時定数などの活動電位固有の特性は、ＶＵＦ６００２による影響を受けていないようであった。
【０１１９】
別のＨ４受容体アンタゴニスト（ＪＮＪ７７７７１２０）の効果についても研究した。ＪＮＪ７７７７１２０は、低濃度ではＶＵＦ６００２よりも有効ではなかった（１００ｎｍで３％の阻害、ｎ＝７）が、より高濃度では、差異は有意でなかった（ｐ＞０．０５）（１μＭで２９％、ｎ＝７；１０μＭで４１％、ｎ＝９）。さらに、高濃度投与（１ｍＭ）であっても、７７７７１２０は、膜脱分極を誘発しなかった。
【０１２０】
ＶＵＦ６００２の用量反応阻害関係は、１ｎＭ〜１ｍＭの濃度によって構築された（図２）。本発明者らの記録条件では、最大阻害は約１００μＭで生じ（９０％の阻害）、用量反応関係によるＩＣ５０は、５．８μＭであった。
【０１２１】
０．１μＭ〜１０００μＭのＪＮＪ７７７７１２０のために算出した用量反応阻害関係から得られたＩＣ５０は１０μＭであった。
【０１２２】
２種類の選択的Ｈ４受容体アンタゴニストＶＵＦ６００２およびＪＮＪ７７７７１２０は、発火および膜電位の変動に対して非常に類似した効果を示す。
【０１２３】
比較によって、ＢＨ（ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト）の投与に対する反応が確立された（Ａｒｒａｎｇら、１９８５）。ＢＨは、同じように放電斉射を阻害した。標準的な脱分極刺激の間に誘発されるＢＨによる放電斉射の最大阻害は、約１０ｍＭであった。２ｍＭの投与の間、膜電位は影響を受けなかったが、５ｍＭのＢＨによる処置によってニューロンの強い脱分極が誘発された（１４．３±４．７ｍＶ、ｎ＝１６）（図３、図４）。発火阻害および脱分極は、その後の対照媒体の潅流によって急速に消失し、これは反応の可逆性を示した（図３）。用量反応関係は、２．２ｍＭのＩＣ５０を示した。
【０１２４】
チオペラミド（Ｈ３およびＨ４受容体の両方のヒスタミンアンタゴニスト）（Ｇｂａｈｏｕら、２００６）を、培養した前庭ニューロンに対して試験した。チオペラミドは、低濃度（０．０１〜１０μＭ）で、ニューロンを脱分極することなく放電斉射を阻害した（０．１μＭで１０％、１０μＭで２４％、それぞれｎ＝９および１３）。逆に、より高濃度によって活性が阻害され（５００μＭで８７％、ｎ＝１０）、その後、ニューロンの強い膜脱分極が生じた（図４）。特に高濃度では、チオペラミド投与による発火阻害は、すすぎの間に僅かにのみ可逆的であった。用量反応関係は、１００μＭのＩＣ５０を示した。
【０１２５】
チオペラミドは、ＶＵＦ６００２とＢＨとの間の効果を示す。
【０１２６】
本結果は、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストが哺乳類の前庭１次ニューロン発火の強力な阻害剤であるという最初の実証である。
−選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、膜脱分極を誘発することなく、可逆的かつ用量依存的に前庭ニューロンの発火を阻害する。
−ベタヒスチン（Ｈ３アンタゴニスト）およびチオペラミド（Ｈ３およびＨ４アンタゴニスト、すなわち非選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト）は、前庭ニューロン上での発火を阻害するが、それらの使用では、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストの反応に匹敵する反応を得るために高濃度が必要とされる。ベタヒスチンおよびチオペラミドは、高濃度では、ニューロンの顕著な脱分極を誘発する。さらに、チオペラミドの投与は、僅かにのみ可逆的である。
−選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、古典的な抗めまい処方薬よりも有効である。
−選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストの薬理学的性質によって、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、前庭障害の治療において治療的な利益をもたらすことができる強力な前庭まひ（ｖｅｓｔｉｂｕｌｏｐｌｅｇｉｃ）薬として設計される。
【０１２７】
従って、ヒスタミンＨ４受容体遺伝子発現および／または活性の選択的阻害剤は、前庭障害の治療のために有用となり得る。
【０１２８】
（参考文献）
本願の全体にわたって、様々な参考文献には、本発明が関係する最先端技術について記載されている。これらの参考文献の開示内容は、参照により本開示に組み込まれる。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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