(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物：
【化１】
0005746981.tif 000248
（式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成し；
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成し；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、及び、R2はハロであり；
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される１以上の置換基で任意に置換され；かつR2は、ハロ、若しくは-OR8であり；並びに
(v) R1は、ハロ、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり；かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R3は、水素、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20及び-RxS(O)qRvから選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり；
R10は、水素若しくはアルキルであり；
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり；
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり；かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され；又は
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルもオキソで任意に置換され；
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC2-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18が、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の１〜３の該基で任意に置換され；
R19及びR20は、次のように選択され：
(i) R19及びR20はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり；又は
(ii) R19及びR20は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し；
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり；
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルであり；
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し；
nは0〜4であり；
pは、0〜5であり；かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2である）。
【請求項２】
式(II)を有する請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物：
【化２】
0005746981.tif 000249
（式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成し；
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成し；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロであり；
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の置換基で任意に置換され、かつR2は、ハロ、若しくは-OR8であり；並びに
(v) R1は、ハロ、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15、若しくは-R17C(O)OR12であり、かつR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R3は、水素、アルキル、若しくはシクロアルキルであり；
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり；
R6a、R6b、R6c及びR6dはそれぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwから選択され；
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり；
R10は、水素若しくはアルキルであり；
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり；
各R12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、若しくは-C(O)NRyRzであり；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-C(O)ORv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され；又は
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルを形成し；
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-C(O)NRyRz、及び-NRyRzから選択され；
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18が、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の１〜３の該基で任意に置換され；
Rvは、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり；
Rwは、独立して、水素若しくはアルキルであり；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルであり；又は
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し；かつ
各qは、独立して、0、1若しくは2である）。
【請求項３】
R1及びR2が、一緒に、=Oを形成する、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R1が、水素若しくはフルオロであり、かつR2がフルオロである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
R1が、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、若しくはメトキシカルボニルアミノであり、かつR2が、水素、メチル、フェニル、若しくはフルオロフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
R3が、水素、アルキル、若しくはアルコキシである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
各R6が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される、請求項１又は請求項３〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R7がハロである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
nが０若しくは１である、請求項１又は請求項３〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
pが１若しくは２である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
式(III)若しくは(IIIa)を有する請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化３】
0005746981.tif 000250
（式中、R1及びR2は、次の(i)及び(ii)から選択され：
(i) R1及びR2は共にアルコキシであり、又はR1及びR2は、一緒に、=Oを形成し；並びに
(ii) R1は、-OR12若しくは-NR13R14であり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールであり； 
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され；又は
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、かつ該へテロシクリルはまたオキソで任意に置換され；
R3は、水素若しくはアルキルであり；
各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から独立して選択され（式中、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシであり；
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルであり；又は
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し；かつ
各qは、0、1若しくは2である）。
【請求項１２】
式(IV)若しくは(IVa)を有する請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化４】
0005746981.tif 000251
。
【請求項１３】
式(VI)を有する請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化５】
0005746981.tif 000252
。
【請求項１４】
式(VII)を有する請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化６】
0005746981.tif 000253
。
【請求項１５】
式(VIII)を有する請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化７】
0005746981.tif 000254
。
【請求項１６】
式(IX)を有する請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化８】
0005746981.tif 000255
。
【請求項１７】
式(X)を有する請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化９】
0005746981.tif 000256
。
【請求項１８】
下記から選択される請求項１記載の化合物：
(3-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノン；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(2-メトキシフェニル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
2-(フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-4-アミン；
3-(2-(4-フルオロベンゾイル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(アミノ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル；
(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル) メタノール；
(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-フルオロフェニル)(7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-フルオロフェニル)(7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-8-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-オール；
(4-フルオロフェニル)(7-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(2-(モルホリノエトキシ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)エタノール；
3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロパン-1-オール；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
(4-フルオロフェニル)(7-(2-メトキシエトキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)酢酸tert-ブチル；
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)酢酸；
{(4-フルオロ-フェニル)-[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-メチル}-カルバミン酸メチルエステル；
ビス-(4-フルオロ-フェニル)-[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-キナゾリン-2-イル]メタノール；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチルカルバミン酸メチル；
(4-フルオロフェニル)(8-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)ビス(4-フルオロフェニル)メタノール；
(2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イル)メタノール；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルスルホニルメチル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-(エトキシメチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(7-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン-(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ブロモキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
2-(2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
(3-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
N-((4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)ホルムアミド；
(3,4-ジフルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
3-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)プロパンニトリル；
2-((シクロプロピルアミノ)(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール-1-d；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；及び
(2-フルオロ-5-(ヒドロキシ(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)フェノールアセタート。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物を含む、JAK調節疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物を含む、JAK2調節疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項２２】
JAK2が、野生型又は変異型JAK2である、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記疾患が、癌、骨髄増殖性疾患、炎症、又は自己免疫疾患である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物が、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、及び免疫抑制剤から選択される第二の薬剤と共投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２０又は２１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
JAK調節疾患の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
JAK調節疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮出願第61/156,447号（2009年2月27日出願）、第61/294,083号（2010年1月11日出願）、及び第61/294,490号（2010年1月13日出願）の優先権を主張する。上述の引用された出願の開示は、その全体を引用することにより本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
（背景）
本明細書において、JAKキナーゼのモジュレータである化合物、該化合物を含む組成物、及びその使用方法を提供する。提供される化合物は、JAK2、JAK3若しくはTKY2キナーゼを含むJAKに関連する疾病若しくは疾患、又はこのような疾病若しくは疾患に関連する１以上の症状の治療、予防、又は改善に有用である。さらに、血行性腫瘍及び固型腫瘍を含む癌の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
JAKキナーゼファミリーは、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2メンバーを含む、細胞質タンパク質キナーゼファミリーである。JAKキナーゼを動員する成長因子又はサイトカイン受容体は、インターフェロン受容体、インターロイキン受容体（サイトカインIL-2〜IL-7、IL-9〜IL-13、IL-15、IL-23の受容体）、種々のホルモン受容体（エリトロポイエチン(Epo)受容体、トロンボポイエチン(Tpo)受容体、レプチン受容体、インスリン受容体、プロラクチン(PRL)受容体、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)受容体、及び成長ホルモン受容体）、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（EGFR及びPDGFR等）、並びに、白血病抑制因子(LIF)、オンコスタチンM (OSM)、IFNα/β/γ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、繊毛様神経栄養因子(CNTF)、カルジオトロフィン-1 (CT-1) 等の他の成長因子の受容体を含む（Rane, S. G.とReddy E.P.の文献：Oncogene 2000 19, 5662-5679参照）。
【０００４】
リン酸化受容体は、転写調節因子のSTATファミリー、キナーゼのSrcファミリー、MAPキナーゼ、PI3キナーゼ、及びタンパク質チロシンホスファターゼ等のJAKと相互作用するシグナル分子を含む、他のSH-2ドメインのドッキング部位として有用である（Rane, S. G.とReddy E.P.の文献：Oncogene 2000 19, 5662-5679）。潜在性細胞質転写調節因子のファミリー(STAT)は、最もよく特徴づけられたJAKの下流基質である。STATタンパク質は、リン酸化サイトカイン受容体のSH2ドメインを通してリン酸化サイトカイン受容体に結合し、JAKによってリン酸化される。これは、STATタンパク質の二量化及び放出、並びに遺伝子転写を活性化するところで核への最終的な転座をもたらす。これまで識別されたSTATの種々のメンバーは、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（STAT5a及びSTAT5bを含む）、並びにSTAT6である。
【０００５】
JAKキナーゼは、このような受容体を介して重要なシグナリングの役割を果たすことが可能であるので、脂肪代謝障害、免疫系の成長異常及び障害は、すべて潜在的な治療目標である。
【０００６】
JAKキナーゼ及びJAK2変異体は、骨髄増殖性疾患、血行性腫瘍及び固型腫瘍を含む癌に関係する。例示的な疾患は、慢性骨髄性白血病(CML)、真性赤血球増加(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、慢性好酸球性白血病(CEL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、及び全身性肥満細胞症(SM)を含む。骨髄増殖性疾患は、JAK自身への機能獲得突然変異、又はJAK2経路を特に活性化する、オンコプロテインBCR-ABLによる活性化からのいずれか一方から生じると考えられる。幾つかの文献報告は、種々の疾患のJAK2変異体の役割を記載する。Samantaらの文献：Cancer Res 2006, 66(13), 6468-6472、Sawyersらの文献：Cell, 1992, 70, 901-910、Tefferiの文献：N. Eng J. Med. (2007) 356(5): 444-445、Baxterらの文献：Lancet (2005) 365: 1054-1056、Levineらの文献：Blood (2006, Jonesらの文献：Blood (2005) 106:2162-2168) 107:4139-4141、Campbellらの文献：Blood (2006) 107(5): 2098-2100、Scottらの文献：N Eng J Med 2007 356(5): 459-468、Mercherらの文献：Blood (2006) 108(8): 2770-2778、Lacroniqueらの文献：Science (1997) 278: 1309-1312、Lacroniqueらの文献：Blood (2000) 95:2535-2540、Griesinger F.らの文献：Genes Chromosomes Cancer (2005) 44:329-333、Bousquetらの文献：Oncogene (2005) 24:7248-7252、Schwallerらの文献：Mol. Cell. 2000 6,693-704、Zhaoらの文献：EMBO 2002 21(9), 2159-2167を参照されたい。
【０００７】
文献は、JAKが、アンドロゲン抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌の目標としても有用であることを示す。Bartonらの文献：Mol. Cane. Ther. 2004 3(1), 11-20、Blume-Jensenらの文献：Nature (2001) 411(6835):355-356、及びBrombergの文献：J Clin Invest. (2002) 109(9): 1139-1142、Raneの文献：Oncogene (2000) 19(49):5662-5679を参照されたい。サイトカインシグナル経路の顕著なメディエータとしてのJAKは、炎症及び移植拒絶反応の治療目標になると考えられる。Borieらの文献：Transplantation (2005) 79(7):791-801、及びMiliciらの文献：Arthritis Research (2008) 10(R14): 1-9を参照されたい。
【０００８】
JAKシグナリングの調節異常に起因する多くの疾病を前提として、多くのJAKの小分子阻害剤が現在開発されている。臨床前開発における化合物の一例は、TG101209 (TargeGen)を含み、臨床研究で調査されている化合物である一例は、INCBO 18424 (Incyte)、XL019 (Exelixis)、及びTG101348 (TargeGen)を含む。Pardananiらの文献：Leukemia 2007, 21: 1658-1668；及び、Pardanai, A.の文献：Leukemia 2008 22:23-20を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、JAKシグナル経路における酵素阻害剤として有用な新しい分類の化合物を提供する必要性が常に存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（概要）
本明細書において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する。
【化１】
0005746981.tif 000002
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する；
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロである；
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である；並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ(deutero)、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり；かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換される；
R3は、水素、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；
R8 は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり；
R10は、水素若しくはアルキルであり；
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり；
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換される；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり；かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換される；又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で置換され、かつ該ヘテロシクリルはオキソで任意に置換される；
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC2-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の１〜３の該基で任意に置換され；
R19及びR20は、次のように選択され：
(i) R19及びR20はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルである；又は、
(ii) R19及びR20は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり；
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである；
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；
nは0〜4であり；
pは、0〜5であり；かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2である。
【００１１】
特定の実施態様において、該化合物は、JAKキナーゼ（JAK2キナーゼを含む）モジュレータとしての活性を有する。該化合物は、医学的治療、医薬組成物、及びJAKキナーゼの野生型及び／又は変異型を含むJAKキナーゼの活性の調節方法に有用である。特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、JAK2キナーゼモジュレータとしての活性を有する。該化合物は、JAK2キナーゼを含むJAKキナーゼの阻害剤である。特定の実施態様において、該化合物は、JAK2キナーゼ及びTYK2キナーゼを含むJAKキナーゼの阻害剤である。
【００１２】
一実施態様において、本明細書で提供される組成物及び方法で使用する化合物は、式(I)の化合物である。
【００１３】
一実施態様において、本明細書で提供される化合物は、式(I)の化合物である。一実施態様において、本明細書で提供される化合物は、式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩である。一実施態様において、本明細書で提供される化合物は、式(I)の化合物の溶媒和物である。一実施態様において、本明細書で提供される化合物は、式(I)の化合物の水和物である。
【００１４】
また、本明細書で提供される１以上の化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物及び水和物の有効濃度と、任意に、少なくとも１つの医薬キャリアを含む、適切な経路及び手段による投与のための製剤化した医薬組成物も提供する。
【００１５】
このような医薬組成物は、真性赤血球増加(PCV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、慢性好酸球性白血病(CEL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、全身性肥満細胞症(SM)、及び特発性骨髄線維症(IMF)等の骨髄増殖性疾患；慢性骨髄性白血病(CML)、イマチニブ抵抗性のCML、急性骨髄性白血病(AML)及びAMLの亜型、急性巨核芽球性白血病(AMKL)を含む骨髄性白血病のような白血病；骨髄腫のようなリンパ増殖性疾患；頭部及び首の癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、及び腎臓癌等の癌；並びに、免疫機能障害、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、組織移植拒絶、移植片対宿主病、創傷治癒、腎臓病、多発性硬化症、甲状腺炎、１型糖尿病、サルコイドーシス、乾癬、アレルギー性鼻炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及びドライアイ症候群（あるいは、乾性角結膜炎(KCS))に関連する炎症性疾病若しくは疾患を含むが、これらに限定されない、疾病若しくは疾患の治療、予防又は改善に有効な量を送達する。一実施態様において、このような疾病若しくは疾患は、JAK2、JAK3若しくはTYK2を含むJAKキナーゼによって調節されるか、そうでなければ、その影響を受ける。
【００１６】
また、本明細書で提供される１以上の化合物若しくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、本明細書に記載される疾病若しくは疾患の治療のための他の医薬活性剤と組み合わせて用いる併用療法も提供する。
【００１７】
一実施態様において、このような付加的な薬剤は、１以上の化学治療剤、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、又は免疫抑制剤を含む。
【００１８】
本明細書で提供される化合物若しくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物及び水和物は、１以上の上述の薬剤の投与と同時に、これより先に又は後に、投与することができる。また、本明細書で提供される化合物と１以上の上述の薬剤を含む、医薬組成物も提供する。
【００１９】
特定の実施態様において、野生型及び／又は変異型JAK2キナーゼ等のJAK2キナーゼを含むJAKキナーゼによって調節されるか、又は影響される疾病若しくは疾患、あるいは１以上のその症状若しくは発症を治療、予防又は改善する方法を提供する。他の実施態様において、JAK3キナーゼよりもJAK2キナーゼを選択的に調節することによる、疾病若しくは疾患を治療、予防又は改善する方法を提供する。さらに別の実施態様において、JAK2キナーゼよりもJAK3キナーゼを選択的に調節することによる、疾病若しくは疾患を治療、予防又は改善する方法を提供する。他の実施態様において、JAK2及びJAK3を共に調節することによる、疾病若しくは疾患を治療、予防又は改善する方法を提供する。一実施態様において、血行性腫瘍及び固型腫瘍を含む癌を治療する方法を提供する。
【００２０】
該方法の実施において、有効量の化合物若しくは治療有効濃度の化合物を含む組成物は、非経口、経口若しくは静脈内送達を含む全身送達、又は局部若しくは局所適用のために製剤化され、治療する疾病若しくは疾患の症状を示す個体に投与する。該量は、疾病若しくは疾患の１以上の症状を改善又は除去するのに有効である。
【００２１】
本明細書に記載される内容のこれらの態様及び他の態様は、次の詳細な説明の参照により明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ラットのII型コラーゲン誘発性関節炎(CIA)モデルにおける式Iの化合物の用量反応効果を示すインビボのデータを提供する。
【００２３】
【図２】図２は、ラットのII型コラーゲン誘発性関節炎(CIA)モデルの体重に対する種々の用量の式Iの化合物の投与、及び制御の効果を提供する。
【００２４】
【図３】図３は、マウスTELJAKマウスモデルにおけるAmbit internal社製化合物、TGEN101348、及び対照のカプラン・マイヤー生存解析を提供する。
【００２５】
【図４】図４は、マウスTELJAKマウスモデルにおけるAmbit internal社製化合物、式Iの化合物、及び対照のカプラン・マイヤー生存解析を提供する。
【００２６】
【図５】図５は、マウスHELV617F液体腫瘍マウスモデルにおけるAmbit internal社製化合物、式Iの化合物、及び対照のカプラン・マイヤー生存解析を提供する。
【００２７】
【図６】図６は、マウスHELV617F液体腫瘍マウスモデルにおけるAmbit internal社製化合物、TGEN101348、及び対照のカプラン・マイヤー生存解析を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（詳細な説明）
本明細書において、JAKキナーゼ（JAK2キナーゼを含む）モジュレータとしての活性を有する式(I)の化合物を提供する。さらに、JAK2キナーゼを含むJAKキナーゼによって調節される疾病を治療、予防又は改善する方法、並びに、このような方法に有用な医薬組成物及び剤形を提供する。該方法及び組成物は、下の節で詳細に説明される。
【００２９】
特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、JAK2に選択的である。すなわち、該化合物は、JAK3受容体を含む他のJAK受容体と結合するか、又は相互作用するよりも、実質的に低濃度でJAK2と結合するか、又は相互作用する。特定の実施態様において、該化合物は、JAK2受容体を結合するよりも、少なくとも約3倍の、約5倍の、約10倍の、約20倍の、約25倍の、約50倍の、約75倍の、約100倍の、約200倍の、約225倍の、約250倍の、又は約300倍の結合定数で、JAK3受容体に結合する。
【００３０】
特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、JAK3に選択的である。すなわち、該化合物は、JAK2受容体を含む他のJAK受容体と結合するか、又は相互作用するよりも、実質的に低濃度でJAK3と結合するか、又は相互作用する。特定の実施態様において、該化合物は、JAK3受容体を結合するよりも、少なくとも約3倍の、約5倍の、約10倍の、約20倍の、約25倍の、約50倍の、約75倍の、約100倍の、約200倍の、約225倍の、約250倍の、又は約300倍の結合定数で、JAK2受容体に結合する。
【００３１】
特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、TYK2と結合するか、又は相互作用する。特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、TYK2に対して、20 nM、40 nM、50 nM、75 nM、80 nM、90 nM、又は100 nM未満のKdである。特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、オーロラBキナーゼに対して、約10 nM、20 nM、25 nM、40 nM、50 nM、又は70 nMよりも高いKdである。TYK2及びオーロラBキナーゼなどのキナーゼに対する化合物の結合定数を決定する方法は、当業者に公知である。例示的な方法は、米国仮出願第61/294,413号、及びFabianらの文献(Nature Biotechnology 2005, 23,329-336)に記載されている。
【００３２】
（A. 定義）
本明細書において、他に定義されない場合、すべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特許、特許出願、公表された特許出願、及び他の出版物は、その全体を引用することにより組み込まれる。本明細書において、用語に複数の定義がある場合、別記しなければ、本節のものを優先する。
【００３３】
“アルキル”とは、炭素原子及び水素原子のみから成る直鎖又は分岐炭化水素鎖基であり、不飽和を含まず、1〜10個、1〜8個、1〜6個、若しくは1〜4個の炭素原子を有し、かつ単結合によって分子の残部に結合する、直鎖又は分岐炭化水素鎖基をいう（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)等）。
【００３４】
“アルケニル”とは、炭素原子及び水素原子のみから成る直鎖又は分岐炭化水素鎖基であり、少なくとも１つの二重結合を含み、特定の実施態様において、2〜10個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、若しくは2〜6個の炭素原子を有し、かつ単結合若しくは二重結合によって分子の残部に結合する、直鎖又は分岐炭化水素鎖基をいう（例えば、エテニル、プロプ-1-エニル(prop-1-enyl)、ブト-1-エニル(but-1-enyl)、ペント-1-エニル(pent-1-enyl)、ペンタ-1,4-ジエニル等）をいう。
【００３５】
“アルキニル”とは、炭素原子及び水素原子のみから成る直鎖又は分岐炭化水素鎖基であり、少なくとも１つの三重結合を含み、2〜10個の炭素原子を有し、かつ単結合若しくは三重結合によって分子の残部に結合する、直鎖又は分岐炭化水素鎖基をいう（例えば、エチニル、プロプ-1-イニル(prop-1-ynyl)、ブト-1-イニル(but-1-ynyl)、ペント-1-イニル(pent-1-ynyl)、ペント-3-イニル(pent-3-ynyl)等）。
【００３６】
“アルキレン”及び“アルキレン鎖”とは、炭素及び水素のみから成る二価の直鎖又は分岐炭化水素鎖基であり、不飽和を含まず、かつ1〜8個の炭素原子を有する、二価の直鎖又は分岐炭化水素鎖基をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等）。アルキレン鎖は、該鎖内部の任意の２つの炭素によって分子の残部に結合することができる。
【００３７】
“アルコキシ”とは、式-OR（式中、Rは、アルキル若しくはハロアルキルであり、該アルキルは、１以上の置換基（一実施態様において、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、チオキソ、アミノ、カルボニル、カルボキシ、アジド、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１、２若しくは３の置換基）によって任意に置換されてもよい）を有する基をいう。
【００３８】
“アルコキシアルキル”とは、式-RhOR（式中、Rhは、直鎖又は分岐アルキレン鎖であり、ORは、上に定義されるアルコキシである）を有する基をいう。
【００３９】
“アルキルチオ”とは、式-SRを有する基（式中、Rは、アルキル若しくはハロアルキルである）をいう。
【００４０】
“アリールオキシ”とは、基-OR（式中、Rは、フェニルのような低級アリールを含むアリールである）をいう。
【００４１】
“アミン”又は“アミノ”とは、式-NR'R"（式中、R'及びR"はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはアルコキシアルキルであり、又はR'及びR"は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、若しくはアルコキシと任意で置換されたヘテロシクリルを形成する）を有する基をいう。
【００４２】
“アミノアルキル”とは、式RhNR'R"（式中、Rhは、直鎖又は分岐アルキレン鎖であり、NR'R"は、上に定義されるアミノである）を有する基をいう。
【００４３】
“アミノカルボニル”とは、式-C(O)NR'R"（式中、-NR'R"は、上に定義されるアミノである）を有する基をいう。
【００４４】
“アリール”とは、単環式、二環式、三環式、四環式C6-C18環系を含み、少なくとも１つの環が芳香族である、炭素環系の基をいう。アリールは、完全に芳香族であってもよく、その一例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アセナフチレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、及びピレニルである。また、アリールは、非芳香環と共に芳香環を含んでもよく、一例は、アセナフテン（acenaphene）インデン、及びフルオレンである。用語は、置換部分及び非置換部分を共に含む。アリール基は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選択される１以上の部分を含むが、これらに限定されない任意の所定の部分と置換することができる。
【００４５】
“カルボキシル”とは、式-C(O)OHを有する基をいう。
【００４６】
“シクロアルキル”とは、炭素原子及び水素原子のみから成る安定した一価の単環式若しくは二環式炭化水素基であり、3〜10個の炭素原子を有し、飽和し、単結合によって分子の残部に結合する、一価の単環式若しくは二環式炭化水素である（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル（decalinyl）、ノルボルナン、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタン等）。
【００４７】
“シクロアルキルアルキル”とは、式-RaRd（式中、Raは、上に定義されるアルキル基であり、Rdは、上に定義されるシクロアルキル基である）の基をいう。アルキル基及びシクロアルキル基は、本明細書で定義されるように、任意に置換することができる。
【００４８】
“ジューテロ(deutero)”又は“重水素”とは、化学記号D又は2Hを有する水素同位体重水素をいう。
【００４９】
“ハロ”、“ハロゲン”、又は“ハロゲン化物”とは、F、Cl、Br又はIをいう。
【００５０】
“ハロアルキル”とは、アルキル基をいい、特定の実施態様において、１以上の水素原子がハロゲンによって置換されるC1-6アルキル基である。このような基は、クロロメチル、トリフルオロメチル、1-クロロ-2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-フルオロプロピル、2-フルオロプロパン-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,3-ジフルオロ-2-メチルプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、(トリフルオロメチル)シクロプロピル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、及び2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
“ヘテロシクリル”とは、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄よりなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子とから成る、安定した3〜15員環基をいう。一実施態様において、ヘテロシクリル環系基は、縮合若しくは架橋結合系を含み得る、単環式、二環式、又は三環系若しくは四環系であってもよく、複素環系基の窒素原子若しくは硫黄原子は、任意に酸化してもよく、窒素原子は、任意に四級化してもよく、また、ヘテロシクリル基は、部分的若しくは完全に飽和するか、あるいは芳香族であり得る。ヘテロシクリル環系は、安定した化合物の生成で生じる任意のヘテロ原子又は炭素原子で、主構造に結合してもよい。例示的なヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ベンゾピラノニル(benzopyranyl)、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、クロマニル、クロモニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンズイソチアジニル（dihydrobenzisothiazinyl）、ジヒドロベンズイソキサジニル（dihydrobenzisoxazinyl）、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ベンゾジオキソリル、1,3-ジオキソラン-2-イル、ジオキソラニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、テトラヒドロフラン、オキサゾリジン-2-オニル、オキサゾリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジノニル、オキサチオラニル、及びピロリジニルを含む。
【００５２】
“ヘテロアリール”とは、芳香族である、上に定義されるヘテロシクリル基をいう。ヘテロアリール基は、安定した化合物の生成で生じる任意のヘテロ原子又は炭素原子で、主構造に結合してもよい。ヘテロアリール基の一例は、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、ベンズイソキサジニル（benzisoxazinyl）、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-α]ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β-カルボリニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾチエニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル（phenathrolinyl）、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、及びトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
“アラルキル”とは、式-RaRb（式中、Raは、上に定義されるアルキル基であり、上に定義されるアリール基であるRbによって置換される）の基をいう（例えば、ベンジル）。アルキル基及びアリール基は共に、本明細書で定義されるように、任意に置換することができる。
【００５４】
“ヘテロアルキル”とは、式-RaRf（式中、Raは、上に定義されるアルキル基であり、Rfは、本明細書で定義されるヘテロアリール基である）の基をいう。アルキル基及びヘテロアリール基は、本明細書で定義されるように、任意に置換することができる。
【００５５】
“ヘテロシクリルアルキル”とは、式RaRe（式中、Raは、上に定義されるアルキル基であり、Reは、本明細書で定義されるヘテロシクリル基であり、該アルキル基Raは、ヘテロシクリル基Reの炭素原子又はヘテロ原子のいずれかで結合してもよい）の基をいう。アルキル基及びヘテロシクリル基は、本明細書で定義されるように、任意に置換することができる。
【００５６】
“アルコキシカルボニル”とは、式-C(O)OR（式中、Rは、低級アルキルを含むアルキルである）を有する基をいう。
【００５７】
本明細書において、用語“ジオキサシクロアルキル”は、２個の酸素環原子と２個以上の炭素環原子を有する複素環基を意味する。
【００５８】
“オキソ”とは、炭素原子に結合した基=Oをいう。
【００５９】
“チオアルキル”とは、式RhSRi（式中、Rhは、直鎖又は分岐アルキレン鎖であり、Riは、アルキル又はハロアルキルである）を有する基をいう。
【００６０】
“チオキソ”とは、炭素原子に結合した基=Sをいう。
【００６１】
“IC50”とは、インビトロ又は本明細書に記載される細胞系アッセイによって測定した細胞成長若しくは増殖等の最大反応の50%の阻害率に達する特定の試験化合物の量、濃度又は用量をいう。
【００６２】
明細書で特に記載されなければ、置換が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基の任意の原子で生じる可能性があることが理解される。
【００６３】
医薬として許容し得る塩は、塩酸塩のような無機酸の塩；並びに、メシラート、エシラート、トシラート、ベシラート、ブロシラート、カンファスルホネート、ヒドロブロミド、ホスフェート、スルファート、トリフルオロアセタート、アセタート、ベンゾエート、フマレート、マレート、マレアート、オキサラート、スクシナート、及びタルトラート等のこれらに限定されない、有機酸の塩を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“水和物”は、本明細書で提供される化合物、若しくはその塩を意味し、非共有結合分子間力によって結合した化学量論量又は非化学量論量の水を更に含む。
【００６５】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“溶媒和物”は、本明細書で提供される化合物への１以上の溶媒分子の会合から形成した溶媒和物を意味する。用語“溶媒和物”は、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等）を含む。
【００６６】
本明細書において、“実質的に純粋な”は、当業者が使用し、更なる精製によって、物質の酵素活性及び生物活性等の物理的及び化学的性質を検出可能に変化させないように、このように純度又は十分に純粋であることを評価する、薄層クロマトグラフィ(TLC)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)、及び質量分析(MS)等の分析の標準法によって測定される容易に検出可能な不純物を含まないと思われる程度に十分に均一であることを意味する。実質的に化学上純粋な化合物を生成する該化合物の精製方法は、当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学上純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。このような一例において、更なる精製は、該化合物の比活性を増加させることができる。
【００６７】
特に別記しない限り、化合物が、代替的な互変異性体、位置異性体、及び／又は立体異性体であると仮定することができる場合には、すべての代替的な異性体は、特許請求の範囲の主題の範囲内に包含されるように意図される。例えば、化合物が、２つの互変異性体のうちの１つを有すると記載される場合、両方の互変異性体が、本明細書に包含されることが意図される。したがって、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、又は立体異性体若しくはジアステレオマーの混合物であり得る。
【００６８】
本明細書で提供される化合物は、キラル中心を含み得ることが理解される。このようなキラル中心は、(R)又は(S)配置のいずれかか、あるいはこれらの混合物であり得る。
【００６９】
光学的に活性のある(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製するか、あるいは、逆相HPLCのような従来法を用いて、若しくは結晶化によって分割してもよい。
【００７０】
本明細書において、用語“鏡像異性的に純粋な”又は“純粋なエナンチオマー”は、該化合物が、75重量%より多い、80重量%より多い、85重量%より多い、90重量%より多い、91重量%より多い、92重量%より多い、93重量%より多い、94重量%より多い、95重量%より多い、96重量%より多い、97重量%より多い、98重量%より多い、98.5重量%より多い、99重量%より多い、99.2重量%より多い、99.6重量%より多い、99.7重量%より多い、99.8重量%より多い、又は99.9重量%より多い所定のエナンチオマーを含むことを示す。
【００７１】
所定の置換基の数の特定がない場合（例えば、ハロアルキル）、１以上の置換基を含み得る。例えば、“ハロアルキル”は、１以上の同じか又は異なるハロゲンを含み得る。
【００７２】
本明細書の記載において、化学名と化学構造の間に不一致がある場合、構造を統制するのが好ましい。
【００７３】
本明細書において、“同位体組成”とは、所定の原子に存在する各同位体の量をいう。また、“天然同位体組成”とは、自然に発生する同位体組成、又は所定の原子の元素組成をいう。また、それらの天然同位体組成を含む原子は、“非濃縮”原子として、本明細書で言及する場合もある。他に指定のない場合、本明細書に記載される該化合物の原子は、該原子の任意の安定した同位体を表すことを意味する。例えば、別記しない限り、位置が特に“H”又は“水素”を指定する場合、該位置は、その天然同位体組成で水素を有すると理解される。
【００７４】
本明細書において、“同位体的に濃縮した(isotopically enriched)”とは、天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子をいう。また、“同位体的に濃縮した”とは、天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を少なくとも１個含む化合物もいう。
【００７５】
本明細書において、“同位体濃縮”とは、原子の天然同位体存在度の代わりの、分子における所定原子の特定の同位体の量の導入割合をいう。例えば、所定位置の1%の重水素濃縮は、所定試料の1%の分子が、特定の位置で重水素を含むことを意味する。重水素の自然に発生する分布状況が約0.0156%であるため、非濃縮出発物質を用いて合成した化合物の所定位置の重水素濃縮は、約0.0156%である。本明細書で提供される重水素濃縮は、質量分析及び磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の従来の分析法を用いて決定することができる。
【００７６】
“抗癌剤”とは、代謝拮抗剤（例えば、5-フルオロ-ウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン等のビンカアルカロイド；パクリタクセル、ドセタセル等のタキサン）、アルキル化剤（例えば、シクロフォスファミド、メルファラン、カルマスティン、ビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシ尿素等のニトロソ尿素化合物）、プラチナ製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、JM-216、又はサトラプラチン、CI-973）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン(doxrubicin)、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ抑制剤（例えば、エトポシド、カンプトセシン）、抗血管新生剤（例えば、Sutent(登録商標)、ベバシズマブ）、若しくは他の細胞毒性剤（リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン）、ホルモン剤若しくはホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト若しくは部分アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、及び放射線治療をいう。
【００７７】
“抗炎症剤”とは、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、炎症誘発性サイトカインの阻害剤（例えば、抗TNF分子、TNF可溶型受容体、及びIL1）、プロスタグランジンシンターゼ阻害剤（例えば、コリンマグネシウムサリチラート、サリチルサリチル酸）のような非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、COX-1若しくはCOX-2阻害剤、又は、コルチコイド、メチルプレドニソン、プレドニソン若しくはコルチソンのようなグルココルチコイド受容体アゴニストをいう。
【００７８】
本明細書において、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、他に指定のない場合、それらの一般的な使用法、又は文献：J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24Aでみられる略語、若しくは生化学命名法（Biochem. 1972, 77:942-944参照）に関するIUPAC-IUB委員会によって確立された略語を含む認識される略語に従う。
【００７９】
（B. 化合物）
本明細書において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する；
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロである；
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される１以上の置換基で任意に置換される；かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である；並びに
(v) R1は、ハロ、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり；かつR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の置換基で任意に置換される；
R3は、水素、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、及び-RxNR19R20から選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；
R8 は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり；
R10は、水素若しくはアルキルであり；
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり；
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり；かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換する；又は、
(ii) R13及びR14は、それらに結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換され；
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC2-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の１〜３の該基で任意に置換され；
R19及びR20は、次のように選択され：
(i) R19及びR20はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルである；又は、
(ii) R19及びR20は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり；
Rvは、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである；
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；
nは0〜4であり；
pは、0〜5であり；かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2である。
【００８０】
特定の実施態様において、式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する。
【化２】
0005746981.tif 000003
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する；
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロである；
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の置換基で任意に置換され、かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である；並びに
(v) R1は、ハロ、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15、若しくは-R17C(O)OR12であり、かつR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の置換基で任意に置換される；
R3は、水素、アルキル、若しくはシクロアルキルであり；
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり；
R6a、R6b、R6c及びR6dはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RXOR18から選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；
R8 は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり；
R10は、水素若しくはアルキルであり；
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり；
各R12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、若しくは-C(0)NRyRzであり；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択される；又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成する；
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzから選択され；
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の１〜３の該基で任意に置換され；
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり；
Rwは、独立して、水素若しくはアルキルであり；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである；
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2である。
【００８１】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは又は水和物を提供する。
【化３】
0005746981.tif 000004
式中、R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくはシクロアルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RxOR18から選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RwORwであり；pは、１若しくは２であり；かつ、他の変数は、別記したとおりである。
【００８２】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
式中、R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくはシクロアルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RxOR18から選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；かつ、他の変数は、別記したとおりである。
【００８３】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を提供する
式中、R3は、水素、アルキル、若しくはシクロアルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；かつ、他の変数は、別記したとおりである。
【００８４】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
式中、R3は、水素若しくはアルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxS(O)qRv、及び-RxNR19R20から選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；pは１であり；かつ、他の変数は、別記したとおりである。
【００８５】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
式中、R3は、水素若しくはアルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；かつ、他の変数は、別記したとおりである。
【００８６】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
式中、R3は、水素、アルキル、若しくはハロアルキルであり；
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RxOR18から選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；かつ、他の変数は、別記したとおりである。
【００８７】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
式中、R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシであり；
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；かつ、他の変数は、別記したとおりである。
【００８８】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
式中、R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシであり；
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、及び-RxNR19R20から選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；かつ、他の変数は、別記したとおりである。
【００８９】
一実施態様において、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択される：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する；
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、若しくはR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロである；並びに
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で置換され；かつ、R2は、水素、ハロ、若しくはヒドロキシである；並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ、若しくはアミノであり；かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；かつ他の変数は、別記したとおりである。
【００９０】
他の実施態様において、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択される：
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロである；
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で置換され；かつR2は、水素、ハロ、若しくはヒドロキシである；並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ、若しくはアミノであり；かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；かつ他の変数は、別記したとおりである。
【００９１】
一実施態様において、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択される：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する；
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである；
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、かつR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシである；並びに
(v) R1は、ジューテロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、若しくは-NHC(O)Hであり；かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである。
【００９２】
一実施態様において、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択される：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する；
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである；
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、かつR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシである；並びに、
(v) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである。
【００９３】
一実施態様において、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択される：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成する；
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである；
(iv) R1は、アルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、かつR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシである；並びに
(v) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである。
【００９４】
一実施態様において、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)から選択される：
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである；並びに
(iv) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである。
【００９５】
一実施態様において、R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する。
【００９６】
一実施態様において、R1は、水素、ハロ、若しくはジューテロであり、かつR2は、ハロ若しくはジューテロである。
【００９７】
一実施態様において、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)から選択される：
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；
【００９８】
(ii) R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
【００９９】
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロである；並びに
【０１００】
(iv) R1は、ハロ、ジューテロ、若しくはヒドロキシルであり、かつR2は、水素若しくはジューテロである；他の変数は、別記したとおりである。
【０１０１】
一実施態様において、R1及びR2は、次の(i)及び(ii)から選択される：
(i) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；並びに
(ii) R1は、ヒドロキシル、-OR12若しくは-NR13R14であり；かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである；
式中、R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換される；又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される；
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである；
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；かつ、
各qは、独立して、０、１若しくは２である。
【０１０２】
一実施態様において、R1及びR2は、次の(i)及び(ii)から選択される：
(i) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；並びに
(ii) R1は、ヒドロキシル、-OR12若しくは-NR13R14であり；かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである；
式中、R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換される；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換される；又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される；
Rvは、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである；
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；かつ、
各qは、独立して、０、１若しくは２である。
【０１０３】
他の実施態様において、R12は、水素若しくはアルキルであり；R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、アルキル、シクロアルキル、-C(O)Rv、若しくは-C(O)ORw（式中、Rv及びRwはそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルである）である。
【０１０４】
他の実施態様において、R12は、水素若しくはアルキルであり；R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、アルキル、シクロアルキル、若しくは-C(O)ORw（式中、Rv及びRwはそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルである）である。
【０１０５】
一実施態様において、R1及びR2は、次の(i)、(ii)及び(iii)から選択される：
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；
(ii) R1及びR2は、共にアルコキシである；並びに
(iii) R1は、ヒドロキシ若しくはアルコキシであり、かつR2は水素である。
【０１０６】
一実施態様において、R1及びR2は、次の(i)及び(ii)から選択される：
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；並びに
(ii) R1は、ヒドロキシ若しくはアルコキシであり、かつR2は水素である。
【０１０７】
一実施態様において、R1は、-OR12若しくは-NR13R14であり、かつR2は水素である（式中、R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換される；又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される；
Rvは、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルである；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである；
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；かつ、
各qは、独立して、０、１若しくは２である）。
【０１０８】
他の実施態様において、R12は、水素若しくはアルキルであり；R13及びR14は、次のように選択される：(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、アルキル、シクロアルキル、若しくは-C(O)ORwである；又は、(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する。
【０１０９】
他の実施態様において、R12は、水素若しくはアルキルであり；R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、アルキル、シクロアルキル、-C(O)Rv、若しくは-C(O)ORwである（式中、Rv及びRwはそれぞれ、独立して水素若しくはアルキルである）。
【０１１０】
他の実施態様において、R12は、水素若しくはアルキルであり；R13は、水素若しくはアルキルであり、R14は、アルキル、シクロアルキル、若しくは-C(O)ORwである。一実施態様において、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する。
【０１１１】
一実施態様において、R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである。一実施態様において、R1は、水素若しくはフルオロであり、かつR2はフルオロである。一実施態様において、R1はフルオロであり、かつR2はフルオロである。
【０１１２】
一実施態様において、R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである。一実施態様において、R1は、ヒドロキシル、若しくはアルコキシであり、かつR2は水素である。一実施態様において、R1はヒドロキシルであり、かつR2は水素である。一実施態様において、R1はアルコキシであり、かつR2は水素である。一実施態様において、R1は、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、若しくはメトキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素、フェニル、若しくはフルオロフェニルである。
【０１１３】
一実施態様において、R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、若しくはアルコキシである。他の実施態様において、R3は、水素、アルキル、若しくはシクロアルキルである。一実施態様において、R3は、水素、アルキル、若しくはアルコキシである。さらに別の実施態様において、R3は、水素若しくはアルキルである。他の実施態様において、R3は、水素若しくはメチルである。一実施態様において、R3は、水素、メチル、若しくはシクロプロピルである。
【０１１４】
一実施態様において、R3は、アルキル、シクロアルキル、若しくはシアノである。一実施態様において、R3は、メチル、シクロプロピル、若しくはシアノである。一実施態様において、R3は、アルキル、若しくはシクロアルキルである。一実施態様において、R3は、メチル、若しくはシクロプロピルである。
【０１１５】
一実施態様において、各R6は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、及び-OR18から独立して選択される（式中、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルアルキルであり；R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の１〜３の該基で任意に置換される）。
【０１１６】
一実施態様において、各R6は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル；シクロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-OR18から独立して選択される（式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり；Rvは、水素若しくはアルキルであり；qは１若しくは２であり；R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルアルキルであり；R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の１〜３の該基で任意に置換される）。
【０１１７】
一実施態様において、各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-OR18から独立して選択される（式中、R18は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の１〜３の該基で任意に置換される）。一実施態様において、R18は、水素、アルキル、ヒドロキシC2-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり；R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の１〜３の該基で任意に置換される。
【０１１８】
一実施態様において、各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から独立して選択される（式中、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、それぞれ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから独立して選択される基Q1で任意に置換される）。一実施態様において、R18は、水素若しくはアルキルである。他の実施態様において、R18は、水素若しくはメチルである。
【０１１９】
一実施態様において、各R6は、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、若しくはアルコキシから独立して選択される。一実施態様において、各R6は、フルオロ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、及び-OR18から独立して選択される（式中、R18は、水素、メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、モルホリノエチル、メトキシエチル、tert-ブチルオキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、若しくはピペリジニルである）。
【０１２０】
一実施態様において、R6aは、水素若しくはハロである。一実施態様において、R6bは、水素若しくはアルコキシである。一実施態様において、R6cは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxOR18、-RxS(O)qRvである（式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり；Rvは、水素若しくはアルキルであり；qは１若しくは２であり；R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）。一実施態様において、R6cは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシである。一実施態様において、R6dは、水素若しくはハロである。
【０１２１】
一実施態様において、R6aは、水素若しくはハロである。一実施態様において、R6bは、水素若しくはアルコキシである。一実施態様において、R6cは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxOR18である（式中、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）。一実施態様において、R6cは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシである。一実施態様において、R6dは、水素若しくはハロである。
【０１２２】
一実施態様において、R6aは、水素若しくはハロである。一実施態様において、R6aは、水素若しくはフルオロである。一実施態様において、R6bは、水素若しくはメトキシである。一実施態様において、R6cは、水素、フルオロ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、若しくは-OR18である（式中、R18は、水素、メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、モルホリノエチル、メトキシエチル、tert-ブチルオキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、若しくはピペリジニルである）。一実施態様において、R6dは、水素若しくはフルオロである。
【０１２３】
一実施態様において、各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwである（式中、Rwは、水素若しくはアルキルである）。一実施態様において、各R7は、独立して、フルオロ若しくはメトキシである。一実施態様において、R7はハロである。一実施態様において、R7はフルオロである。
【０１２４】
一実施態様において、Rxは直接結合である。一実施態様において、nは０〜４である。一実施態様において、nは、０、１、２、若しくは３である。一実施態様において、nは１である。一実施態様において、nは０である。一実施態様において、nは２である。一実施態様において、pは、０、１、若しくは２である。一実施態様において、pは、１若しくは２である。一実施態様において、pは１である。
【０１２５】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物を提供し：
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)及び(iv)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロである；並びに
(iv) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、若しくは-NHC(O)Hであり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである；
R3は、水素若しくはアルキルであり；
各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から独立して選択され（式中、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；かつ、
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルである。
【０１２６】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物を提供し、
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)及び(iv)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである；並びに
(iv) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである；
R3は、水素若しくはアルキルであり；
各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から独立して選択され（式中、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；かつ、
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルである。
【０１２７】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物を提供し、
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)及び(iii)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；
(ii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである；並びに
(iii) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、-NHCH(O)、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素若しくはアルキルである；
R3は、水素若しくはアルキルであり；
各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxOR18、及び-RxS(O)qRvから独立して選択され（式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり；Rvは、水素若しくはアルキルであり；qは２であり；R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）；
R7はハロであり；かつ、
pは１である。
【０１２８】
特定の実施態様において、式(III)若しくは(IIIa)の化合物を提供し、
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)及び(iii)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；
(ii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである；並びに
(iii) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、-NHCH(O)、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素若しくはアルキルである；
R3は、水素若しくはアルキルであり；
各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxOR18、及び-RxS(O)qRvから独立して選択され（式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり；Rvはアルキルであり；qは２であり；R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）；
R7はハロであり；かつ、
pは１である。
【０１２９】
特定の実施態様において、式(IV)若しくは(IVa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する（なお、変数は、別記したとおりである）。
【化４】
0005746981.tif 000005
一実施態様において、R7はハロである。一実施態様において、R7はフルオロである。
【０１３０】
特定の実施態様において、式(V)若しくは(Va)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する（なお、変数は、別記したとおりである）。
【化５】
0005746981.tif 000006
特定の実施態様において、式(V)若しくは(Va)の化合物を提供し、
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)及び(iii)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する；
(ii) R1は、水素若しくはハロであり、R2はハロである；並びに
(iii) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、-NHCH(O)、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素若しくはアルキルである；
R3は、水素若しくはアルキルであり；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxOR18、及び-RxS(O)qRvから選択される（式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり；Rvはアルキルであり；qは２であり；R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）。
【０１３１】
特定の実施態様において、式(VI)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する（なお、変数は、別記したとおりである）。
【化６】
0005746981.tif 000007
一実施態様において、R1は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり；R2は、水素、ハロ、若しくはハロアリールであり；各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RxOR18から独立して選択され（式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり；Rvは、水素若しくはアルキルであり；qは、１若しくは２であり；R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）；nは、０若しくは１であり；かつ、R3は、水素若しくはアルキルである。一実施態様において、R1はヒドロキシルであり；R2は水素であり；nは０であり、かつR3はアルキルである。
【０１３２】
特定の実施態様において、式(VII)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する（なお、変数は、別記したとおりである）。
【化７】
0005746981.tif 000008
一実施態様において、各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RxOR18から独立して選択され（式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり；Rvは、水素若しくはアルキルであり；qは、１若しくは２であり；R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）；nは、０若しくは１であり；各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；pは１であり；かつ、R3は、水素、アルキル、若しくはアルコキシである。
【０１３３】
特定の実施態様において、式(VII)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する（式中、nは０であり、かつ他の変数は、別記したとおりである）。
【０１３４】
特定の実施態様において、式(VIII)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する（なお、変数は、別記したとおりである）。
【化８】
0005746981.tif 000009
一実施態様において、各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RxOR18から独立して選択され（式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり；Rvは、水素若しくはアルキルであり；qは、１若しくは２であり；R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）；nは、０若しくは１であり；各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；pは１であり；かつ、R3は、水素、アルキル、若しくはシクロアルキルである。
【０１３５】
特定の実施態様において、式(IX)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する（なお、変数は、別記したとおりである）。
【化９】
0005746981.tif 000010
一実施態様において、各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RxOR18から独立して選択され（式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり；Rvは、水素若しくはアルキルであり；qは、１若しくは２であり；R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）；nは、０若しくは１であり；各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；pは１であり；かつ、R3は、水素若しくはアルキルである。一実施態様において、式(IX)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する（式中、R3はアルキルであり；R7はハロであり；nは０であり、かつpは１である）。
【０１３６】
特定の実施態様において、式(X)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する（なお、変数は、別記したとおりである）。
【化１０】
0005746981.tif 000011
一実施態様において、各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RxOR18から独立して選択され（式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり；Rvは、水素若しくはアルキルであり；qは、１若しくは２であり；R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり；R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される）；nは、０若しくは１であり；各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；pは１であり；かつ、R3は、水素若しくはアルキルである。
【０１３７】
特定の実施態様において、式(XI)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
【化１１】
0005746981.tif 000012
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する；
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロである；
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である；並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり；かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換される；
R3は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；
R4及びR5それぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり；
R6a、R6b、R6c及びR6dはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RXNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され；
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり；
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり；
R10は、水素若しくはアルキルであり；
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり；
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり；かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換される；又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される；
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC2-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の１〜３の該基で任意に置換され；
R19及びR20は、次のように選択され：
(i) R19及びR20はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルである；又は、
(ii) R19及びR20は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり；
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである；
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；
pは０〜５であり；かつ、
各qは、独立して、０、１若しくは２であり；但し、R1及びR2が、一緒に、=Oを形成する場合、R6a及びR6dは水素であり、R6bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され、R6cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され、かつ他の変数は、別記したとおりである。
【０１３８】
他の実施態様において、R1及びR2が、一緒に、=Oを形成する場合、R6a及びR6dは水素であり、R6b及びR6cはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され、かつ他の変数は、別記したとおりである。
【０１３９】
他の実施態様において、R1及びR2が、一緒に、=Oを形成する場合、R6a、R6b及びR6dは水素であり、R6cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され、かつ他の変数は、別記したとおりである。
【０１４０】
他の実施態様において、R1及びR2が、一緒に、=Oを形成する場合、R6a、R6b及びR6dは水素であり、R6cは、水素、アルキル、シクロアルキル、及びヒドロキシから選択される。
【０１４１】
他の実施態様において、R6aは水素であり、R6b、R6c及びR6dはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され、但し、R1及びR2が、一緒に、=Oを形成する場合、R6b及びR6dは水素であり、R6cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され、かつ他の変数は、別記したとおりである。
【０１４２】
他の実施態様において、R6a、R6b及びR6dはそれぞれ、水素であり、R6cは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され、かつ他の変数は、別記したとおりである。さらに別の実施態様において、R6a、R6b及びR6dはそれぞれ、水素であり、R6cは、水素、アルキル、シクロアルキル、若しくは-RxOR18であり、かつ他の変数は、別記したとおりである。他の実施態様において、R6a、R6b、R6c及びR6dは、水素である。他の実施態様において、pは２であり、かつ各R7は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシから選択される。さらに別の実施態様において、pは１であり、かつR7はハロである。
【０１４３】
一実施態様において、R6a及びR6dは水素であり、かつR6b及びR6cはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され、但し、R1及びR2が、一緒に、=Oを形成する場合、R6cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され、かつ他の変数は、別記したとおりである。
【０１４４】
特定の実施態様において、式(XII)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する（なお、他の変数は、別記したとおりである）。
【化１２】
0005746981.tif 000013
一実施態様において、R7はハロである。
【０１４５】
特定の実施態様において、式(XIII)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
【化１３】
0005746981.tif 000014
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する；
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロである；
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である；並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり；かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換される；
R3は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり；
R6a、R6b、R6c及びR6dはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され；
R7b、R7c及びR7dはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxORwから選択され；
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり；
R10は、水素若しくはアルキルであり；
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり；
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり；かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換される；又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される；
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC2-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の１〜３の該基で任意に置換され；
R19及びR20は、次のように選択され：
(i) R19及びR20はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルである；又は、
(ii) R19及びR20は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり；
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである；
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する；
pは、０〜５であり；かつ、
各qは、独立して、０、１若しくは２であり；但し、R1及びR2が、一緒に、=Oを形成する場合、R7cもR7dも-ORwではない。一実施態様において、R7dは水素である。一実施態様において、R7dは水素であり、かつR7b及びR7cはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxORwから選択される。他の実施態様において、R7dはハロであり、R7bは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxORwから選択され、かつR7cは水素である。他の実施態様において、R7c及びR7dは水素である。
【０１４６】
他の実施態様において、式(XIV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
【化１４】
0005746981.tif 000015
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択され：
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する；
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロである；
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である；並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり；かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換される；
R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり；
R6a、R6b及びR6dは、水素であり；
R6cは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、若しくはアルコキシアルコキシであり；
R7bはハロであり、かつR7cは、水素、ハロ、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり；
R10は、水素若しくはアルキルであり；
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり；
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；
R13及びR14は、次のように選択され：
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり；かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換される；又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される；
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される１以上の（一実施態様において１〜４の、一実施態様において１〜３の、一実施態様において１、２若しくは３の）置換基で任意に置換され；
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり；
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり；
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり；
Ry及びRzは、次のように選択され：
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである；
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜２の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し；但し、R3が水素である場合、R6cはハロではない。
【０１４７】
他の実施態様において、式(XIV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
式中、(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成し；
(ii) R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成し；
(iii) R1は、水素若しくはハロであり；かつR2はハロであり；並びに
(iv) R1は、ハロ、ジューテロ、ヒドロキシルであり、かつR2は、水素若しくはジューテロであり；
R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり；
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり；
R6a、R6b及びR6dは、水素であり；
R6cは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、若しくはアルコキシアルコキシであり；
R7bはハロであり、かつR7cは水素であり；但し、R3が水素である場合、R6cはハロではない。他の実施態様において、R3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシである。さらに別の実施態様において、R3は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシである。さらに別の実施態様において、R3は、アルキル、シクロアルキル、若しくはアルコキシである。他の実施態様において、R6cは、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、若しくはアルコキシアルコキシである。他の実施態様において、R6cは、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エトキシメチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシメトキシ、若しくはメトキシエトキシである。さらに別の実施態様において、R6cは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、若しくはアルコキシアルコキシである。
【０１４８】
一実施態様において、下記から選択される化合物を提供する：
(4-クロロキナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノン；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(2-メトキシフェニル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
2-(フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-4-アミン；
3-(2-(4-フルオロベンゾイル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(アミノ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル；
(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)；
(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-フルオロフェニル)(7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-フルオロフェニル)(7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-(イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-8-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-オール；
(4-フルオロフェニル)(7-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(2-(モルホリノエトキシ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)エタノール；
3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロパン-1-オール；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
(4-フルオロフェニル)(7-(2-メトキシエトキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)酢酸tert-ブチル；
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)酢酸；
{(4-フルオロ-フェニル)-[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-メチル}-カルバミン酸メチルエステル；及び
ビス-(4-フルオロ-フェニル)-[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-キナゾリン-2-イル]メタノール。
【０１４９】
一実施態様において、下記から選択される化合物を提供する：
(R,S)-メチル(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチルカルバマート；
(R,S)-(4-フルオロフェニル)(8-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
(R,S)-(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)ビス(4-フルオロフェニル)メタノール；
(2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イル)メタノール；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルスルホニルメチル)キナゾリン-4-アミン；
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-(エトキシメチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(R,S)(7-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(6-フルオロ-4-(5-メチル-1Hピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン
(R,S)-(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ブロモキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
2-(2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン；
(R,S)-(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(R,S)-(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
(3-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
N-((4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)ホルムアミド；
(R,S)-(3,4-ジフルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
3-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)プロパンニトリル；
2-((シクロプロピルアミノ)(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
2-(3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン；
(R,S)(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール-1-d；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(R,S)-(4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール；
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール；
(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；
(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン；及び
(R,S)-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシ(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)フェノールアセタート。
【０１５０】
また、本明細書において、本明細書で提供される化合物の同位体的に濃縮した類似体も提供する。薬物動態学("PK")、薬力学("PD")、及び毒性プロファイルを改善する、製薬の同位体濃縮（例えば、重水素化）は、ある分類の薬剤で過去に示されている。例えば、Lijinskyらの文献：Food Cosmet. Toxicol, 20: 393 (1982)；Lijinskyらの文献：J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982)；Mangoldらの文献：Mutation Res. 308: 33 (1994)；Gordonらの文献：Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987)；Zelloらの文献：Metabolism, 43: 487 (1994)；Gatelyらの文献：J. Nucl Med., 27: 388 (1986)；Wade Dの文献：Chem. Biol Interact. 117: 191 (1999)を参照されたい。
【０１５１】
薬剤の同位体濃縮を用いて、例えば、(1)不要な代謝物質を低減又は除去すること、(2)親薬物の半減期を増加させること、(3)所望の効果を達成するのに必要な投与数を減少させること、(4)所望の効果を達成するのに必要な投与量を減少させること、(5)活性代謝物質が形成すれば、その形成を増加させること、及び／又は、(6)特定組織の有害代謝物質の産生を減少させること、及び／又はより有効な薬剤及び／又は併用療法が計画的であるか否かについての、併用療法のための安全な薬剤を創出することができる。
【０１５２】
その同位体のうちの１つの原子の置換は、化学反応の反応速度の変化をもたらすことが多い。この現象は、速度論的同位体効果("KIE")として知られている。例えば、化学反応の律速過程（すなわち、最も高い遷移状態エネルギーを有する過程）時にC-H結合が切断される場合、水素から重水素への置換は、反応速度の減少を生じさせ、プロセスの速度は低下する。この現象は、重水素速度論的同位体効果("DKIE")として知られている（例えば、Fosterらの文献：Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985)；Kushnerらの文献：Can. J. Physiol. Pharmacol, vol. 77, pp. 79- 88 (1999)参照）。
【０１５３】
トリチウム("T")は、研究、核融合反応炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品に使用する水素の放射性同位体である。トリチウムは、核に２つの中性子を有し、３に近い原子量を有する水素原子である。トリチウムは、環境中に非常に低濃度で自然発生し、T2Oとして最もよくみられる。トリチウムは、徐々に崩壊し（半減期=12.3年）、ヒトの皮膚の外層に浸透することができない、低エネルギーβ粒子を放射する。内部被曝は、この同位体に関連した主な障害である。それにもかかわらず、該同位体は大量に吸引され、重大な健康の危険性をもたらす。重水素と比較して、危険なレベルに達する前に、トリチウムは、ほとんど消費されない。水素からトリチウム("T")への置換によって、重水素よりも強力な結合を生じ、数的に大きな同位体効果を奏する。同様に、炭素の13C若しくは14C、硫黄の33S、34S、若しくは36S、窒素の15N、及び酸素の17O若しくは18Oを含むが、これらに限定されない、他の元素から同位体への置換は、同様の速度論的同位体効果を奏する。
【０１５４】
（C. 医薬組成物の製剤化）
本明細書において、有効成分としての本明細書で提供される化合物（例えば、式Iの化合物）、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、医薬として許容し得るビヒクル、キャリア、希釈剤、賦形剤、又はこれらの混合物と併用する、医薬組成物を提供する。
【０１５５】
本明細書で提供される化合物は、単独で、又は１以上の本明細書で提供される他の化合物と併用して投与することができる。本明細書で提供される化合物（例えば、式Iの化合物）を含む医薬組成物は、経口、非経口、及び局所投与のための種々の剤形で製剤化することができる。また、該医薬組成物は、遅延放出剤形、延長放出剤形、持続放出剤形、徐放性剤形、拍動性放出剤形(pulsatile-release dosage form)、制御放出剤形、加速放出剤形(accelerated-release dosage form)、高速放出剤形(fast-release dosage form)、標的放出剤形(targeted-release dosage form)、プログラム放出剤形(programmed-release dosage form)、及び胃内滞留剤形(gastric retention dosage form)を含む、放出制御剤形として製剤化することもできる。これらの剤形は、当業者に公知の従来法及び従来技術によって調製することができる（Remingtonの文献：“薬学の科学と実践”(The Science and Practice of Pharmacy)（上記参照）；文献：“放出制御ドラッグデリバリー技術”(Modified-Release Drug Deliver Technology), Rathboneら編集、“薬剤と製薬科学”(Drugs and the Pharmaceutical Science), Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126参照）。
【０１５６】
一実施態様において、該医薬組成物は、経口投与のための剤形で提供され、本明細書で提供される化合物（例えば、式Iの化合物）、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物、及び、１以上の、医薬として許容し得る賦形剤若しくはキャリアを含む。
【０１５７】
他の実施態様において、該医薬組成物は、非経口投与のための剤形で提供され、本明細書で提供される化合物（例えば、式Iの化合物）、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物、及び、１以上の、医薬として許容し得る賦形剤若しくはキャリアを含む。
【０１５８】
さらに別の実施態様において、該医薬組成物は、局所投与のための剤形で提供され、本明細書で提供される化合物（例えば、式Iの化合物）、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物、及び、１以上の、医薬として許容し得る賦形剤若しくはキャリアを含む。
【０１５９】
本明細書で提供される医薬組成物は、単位剤形又は複数剤形で提供することができる。本明細書において、単位剤形とは、ヒト及び動物の対象への投与に適し、当技術分野で公知のように、個別に包装した、物理的に分離したユニットをいう。それぞれの単位用量は、必要とする医薬キャリア若しくは賦形剤と共同して、所望の治療効果を奏するのに十分な所定量の有効成分を含む。単位剤形の一例は、アンプル、シリンジ、並びに、個別に包装した錠剤及びカプセル剤を含む。単位剤形は、その一部か、又は複合して投与してもよい。複数剤形は、分離した単位剤形で投与する、単一の容器で包装した複数の同一の単位剤形である。複数剤形の一例は、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤の瓶、又はパイント若しくはガロンの瓶を含む。
【０１６０】
本明細書で提供される医薬組成物は、１回、又は時間間隔を置いた複数回で投与することができる。正確な投与及び治療期間は、治療する患者の年齢、体重、及び状態によって変化し、公知の試験プロトコルを経験的に使用して、あるいはインビボ試験若しくはインビトロ試験若しくは診断データからの推定によって、決定することができることが理解される。さらに、特定の個体において、個々の必要性、及び製剤の投与若しくは該投与を監督する人の専門的な判断によって、特定の投与計画を調整する必要があることが理解される。
【０１６１】
一実施態様において、治療有効用量は、本明細書で提供される化合物の約0.1 mg〜約2,000 mg／日である。したがって、該医薬組成物は、該化合物の約0.1 mg〜約2000 mgの用量を提供する必要がある。特定の実施態様において、医薬としての単位投与剤形を調製して、約1 mg〜約2000 mg、約10 mg〜約1000 mg、約20 mg〜約500 mg、若しくは約25 mg〜約250 mgの必須有効成分、又は単位投与剤形毎の必須成分の組み合わせを提供する。特定の実施態様において、該医薬としての単位投与剤形を調製して、約10 mg、20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、250 mg、500 mg、1000 mg若しくは2000 mgの必須有効成分を提供する。
【０１６２】
（経口投与）
本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のための固体剤形、半固体剤形、若しくは液状剤形を提供することができる。また、本明細書において、経口投与は、口腔内投与、及び舌下投与(lingual, and sublingual administration)も含む。適切な経口投与剤形は、錠剤、ファストメルト(fasetmelt)、チュアブル錠、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、混合散剤、発泡あるいは非発泡性散剤若しくは顆粒、液剤、乳剤、懸濁剤、ウエハ、スプリンクル剤(sprinkle)、エリキシル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない。有効成分に加え、該医薬組成物は、バインダ、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、滑走剤、着色剤、色素移動阻害剤(dye-migration inhibitor)、甘味料、及び着香料を含むが、これらに限定されない、１以上の医薬として許容し得るキャリア若しくは賦形剤を含むことができる。
【０１６３】
バインダ又はグラニュレータ(granulator)は、錠剤に粘着性を付与し、確実に錠剤を圧縮後無傷に維持する。適切なバインダ又はグラニュレータは、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、及びα化澱粉（例えば、STARCH 1500）等の澱粉；ゼラチン；スクロース、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、及びラクトース等の糖；アラビアゴムのような天然若しくは合成ゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランドコケの抽出物、パンワールゴム（panwar gum）、ガッチゴム、イサゴール(isabgol)ハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、ビーガム、カラマツアラビノガラクタン、粉末トラガカントゴム、及びグアーゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)等のセルロース；AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（FMC社(Marcus Hook, PA)製）等の微結晶性セルロース；及び、これらの混合物を含むが、これらに限定されない。適切な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート(dextrates)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、α化澱粉、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。バインダ又は充填剤は、本明細書で提供される医薬組成物の約50〜約99重量%を含み得る。
【０１６４】
適切な希釈剤は、リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、及び粉糖を含むが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトール等の特定の希釈剤は、十分な量を含む場合、咀嚼によって口で分解することが可能な圧縮錠剤に特性を付与することができる。このような圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用することができる。
【０１６５】
適切な崩壊剤は、寒天；ベントナイト；メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース等のセルロース；木製品；海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーゴム及びビーガムHV等のゴム；柑橘類の果肉；クロスカルメロースのような架橋セルロース；クロスポビドンのような架橋ポリマー；架橋澱粉；炭酸カルシウム；グリコール酸ナトリウム澱粉のような微結晶性セルロース；ポラクリリンカリウム；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、タピオカ澱粉、及びα化澱粉等の澱粉；粘土；アライン(align)；及び、これらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物の崩壊剤の量は、製剤の型によって変化し、当業者に容易に認識することができる。本明細書で提供される医薬組成物は、約0.5〜約15重量%、又は約1〜約5重量%の崩壊剤を含み得る。
【０１６６】
適切な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロール、及びポリエチレングリコール(PEG)等のグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及び大豆油を含む、水素化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル(ethyl laureate)；寒天；澱粉；石松子；AEROSIL 200（登録商標）（W.R. Grace社 (Baltimore, MD)製）、及びCAB-O-SIL（登録商標）（Cabot社 (Boston, MA)製）等のシリカ若しくはシリカゲル；及び、これらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量%の潤滑剤を含み得る。
【０１６７】
適切な滑走剤は、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL（登録商標）（Cabot社 (Boston, MA)製）、及び石綿を含まないタルクを含む。着色剤は、承認、保証されたいずれかの、水溶性FD&C色素、アルミナ水和物で懸濁した水不溶性FD&C色素、レーキ顔料、及びこれらの混合物を含む。レーキ顔料は、重金属の水和酸化物への水溶性色素の吸着による組み合わせであり、不溶性形態の色素を生ずる。着香料は、果実のような植物から抽出した天然香料、並びに、ペパーミント及びサリチル酸メチル等の快適な味覚を産生する化合物の合成混合物を含む。甘味料は、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びに、サッカリン及びアスパルテーム等の人工甘味料を含む。適切な乳化剤は、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、並びに、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(TWEEN (登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80 (TWEEN (登録商標)80)、及びオレイン酸トリエタノールアミン等の界面活性剤を含む。懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、ビーガム、アラビアゴム、カルボメチルセルロースナトリウム(sodium carbomethylcellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。保存剤は、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸付加物（benzoic add）、安息香酸ナトリウム、並びにアルコールを含む。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。溶剤は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップを含む。エマルジョンで利用する非水性液体の一例は、鉱油及び綿実油を含む。有機酸は、クエン酸及び酒石酸を含む。二酸化炭素の供給源は、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含む。
【０１６８】
多くのキャリア及び賦形剤が、同じ製剤内であっても、幾つかの機能に有用であり得ることを理解する必要がある。
【０１６９】
本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルロゼンジ剤、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶性錠剤、糖衣錠若しくはフィルムコート錠として提供することができる。腸溶性錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸内で溶解若しくは崩壊する物質でコーティングした圧縮錠剤であり、このため、胃の酸性環境から有効成分を保護する。腸溶コーティングは、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア化セラック、及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣に囲まれた圧縮錠剤であり、不快な味あるいは臭いを隠し、酸化から錠剤を保護するのに有用であり得る。フィルムコート錠は、水溶性物質の薄層又はフィルムで覆われている圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的性質を付与する。多重圧縮錠剤は、１以上の圧縮サイクルによって作製した圧縮錠剤であり、多層の錠剤を含み、プレスコーティング又はドライコーティング錠剤である。
【０１７０】
錠剤の剤形は、単独で、又は本明細書に記載される１以上のキャリア若しくは賦形剤と併用して、粉末、結晶若しくは顆粒形態の有効成分から調製することができ、バインダ、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、及び／又は着色剤を含む。着香料及び甘味料は、チュアブル錠及びロゼンジ剤の形成に特に有用である。
【０１７１】
本明細書で提供される医薬組成物は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤として提供することができ、ゼラチン、メチルセルロース、澱粉、又はアルギン酸カルシウムから作製することができる。乾燥充填カプセル(DFC)としても公知の硬ゼラチンカプセル剤は、２つの部分から成り、一方が他方で収まり、このため、有効成分を完全に包囲する。軟カプセル剤(SEC)は、ゼラチンシェルのような、柔軟で、球状のシェルであり、グリセリン、ソルビトール、又は類似した多価アルコールの添加によって可塑化される。ソフトゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止する保存剤を含み得る。適切な保存剤は、本明細書に記載されているとおりであり、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びソルビン酸を含む。本明細書で提供される液状剤形、半固体剤形、及び固体剤形は、カプセルに封入してもよい。適切な液状剤形及び半固体剤形は、プロピレンカーボネート、植物油、若しくはトリグリセリド中液剤及び懸濁剤を含む。このような液剤を含むカプセルは、米国特許第4,328,245号、第4,409,239号、及び第4,410,545号に記載されているとおりに調製することができる。また、該カプセルは、有効成分の分解を改良又は維持するために、当業者に公知のコーティングをしてもよい。
【０１７２】
本明細書で提供される医薬組成物は、液状剤形及び半固体剤形で提供することができ、エマルジョン、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップを含む。エマルジョンは、二相系であり、一方の液体は、他方の液体全体にわたって小球の形態で分散し、水中油型又は油中水型であり得る。エマルジョンは、医薬として許容し得る非水性液体若しくは溶剤、乳化剤、及び保存剤を含み得る。懸濁剤は、医薬として許容し得る懸濁化剤及び保存剤を含み得る。水性アルコール性溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール（例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール）のような医薬として許容し得るアセタール；並びに、プロピレングリコール及びエタノール等の、１以上の水酸基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリキシル剤は、透明で、甘い、水アルコール性溶液である。シロップは、糖（例えば、スクロース）の濃縮水溶液であり、保存剤も含み得る。液状剤形については、例えば、十分な量の医薬として許容し得る液状キャリア（例えば、水）でポリエチレングリコールの溶液を希釈して、投与に都合の良いように測定してもよい。
【０１７３】
他の有用な液状剤形及び半固体剤形は、本明細書で提供される有効成分を含むもの、及び、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル（ここで、350、550及び750とは、ポリエチレングリコールの概算の平均分子量をいう）を含むジアルキル化モノ-若しくはポリ-アルキレングリコールを含むが、これらに限定されない。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸とそのエステル、及びジチオカーバメート等の１以上の抗酸化剤を更に含む。
【０１７４】
また、経口投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、マイクロスフィア、若しくはナノシステムの形態でも提供することができる。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されているとおりに調製することができる。
【０１７５】
本明細書で提供される医薬組成物は、非発泡あるいは発泡性顆粒及び散剤として提供することができ、液状剤形に再構成される。該非発泡性顆粒若しくは散剤に使用する医薬として許容し得るキャリア及び賦形剤は、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を含み得る。該発泡性顆粒若しくは散剤に使用する医薬として許容し得るキャリア及び賦形剤は、有機酸、及び二酸化炭素の供給源を含み得る。
【０１７６】
着色剤及び着香料は、上述のすべての剤形に使用することができる。
【０１７７】
本明細書で提供される医薬組成物は、即時放出性剤形若しくは放出制御剤形として製剤化することができ、遅延放出剤形、徐放性剤形、パルス放出剤形(pulsed-release form)、制御放出剤形、標的放出剤形、及びプログラム放出剤形を含む。
【０１７８】
本明細書で提供される医薬組成物は、所望の治療作用を付与しない他の有効成分、又は所望の治療作用を補う物質と共製剤化することができる。
【０１７９】
（非経口投与）
本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与若しくは全身投与のための、注射、注入、又は植込によって、非経口的に投与することができる。本明細書において、非経口投与は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液包内投与、膀胱内投与、及び皮下投与を含む。
【０１８０】
本明細書で提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、ミセル、リポソーム、マイクロスフィア、ナノシステムを含む非経口投与に適した任意の剤形、及び注射前の液体中溶剤若しくは懸濁剤に適した固体形態で製剤化することができる。このような剤形は、製薬科学の当業者に公知の従来法によって調製することができる（Remingtonの文献：“薬学の科学と実践”(The Science and Practice of Pharmacy)（上記参照）参照）。
【０１８１】
非経口投与を意図した医薬組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗微生物剤若しくは保存剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、湿潤剤若しくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤若しくはキレート剤、凍結防止剤、リオプロテクタント、増粘剤、pH調整剤、並びに不活性ガスを含むが、これらに限定されない、１以上の医薬として許容し得るキャリア及び賦形剤を含み得る。
【０１８２】
適切な水性ビヒクルは、水、食塩水、生理食塩水、生理食塩液若しくはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液(isotonic dextrose injection)、注射用滅菌水、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液を含むが、これらに限定されない。非水性ビヒクルは、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブオイル、落花生油、ハッカ油、サフラワー油、胡麻油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、並びに、やし油及びパームシード油の中鎖トリグリセリドを含むが、これらに限定されない。水混和性ビヒクルは、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール300、及びポリエチレングリコール400）、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。
【０１８３】
適切な抗微生物剤又は保存剤は、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸を含むが、これらに限定されない。適切な等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースを含むが、これらに限定されない。適切な緩衝剤は、リン酸塩及びクエン酸塩を含むが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤は、本明細書に記載されているものであり、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。適切な局所麻酔薬は、塩酸プロカインを含むが、これに限定されない。適切な懸濁剤及び分散剤は、本明細書に記載されているものであり、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。適切な乳化剤は、本明細書に記載されているものであり、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む。適切な金属イオン封鎖剤若しくはキレート剤は、EDTAを含むが、これに限定されない。適切なpH調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸を含むが、これらに限定されない。適切な錯化剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7β-シクロデキストリン（CAPTISOL(登録商標)、CyDex社(Lenexa, KS)製）を含んだデキストリンを含むが、これらに限定されない。
【０１８４】
本明細書で提供される医薬組成物は、単位又は複数用量投与で製剤化することができる。単位用量製剤は、アンプル、バイアル、又はシリンジで包装される。複数用量非経口製剤は、静菌濃度又は静真菌濃度の抗微生物剤を含む必要がある。すべての非経口製剤は、当技術分野において、公知で、実施されるように、滅菌する必要がある。
【０１８５】
一実施態様において、該医薬組成物を、使用可能な状態の滅菌溶液として提供する。他の実施態様において、該医薬組成物を、滅菌乾燥可溶性製品として提供し、これは、凍結乾燥粉末、及び注射用錠剤を含み、使用前に、ビヒクルで再構成する。さらに別の実施態様において、該医薬組成物を、使用可能な状態の滅菌懸濁液として提供する。さらに別の実施態様において、該医薬組成物を、滅菌乾燥不溶性製品として提供し、使用前に、ビヒクルで再構成する。更なる別の実施態様において、該医薬組成物を、使用可能な状態の滅菌エマルジョンとして提供する。
【０１８６】
本明細書で提供される医薬組成物は、即時放出性剤形若しくは放出制御剤形として製剤化することができ、これは、遅延放出剤形、徐放性剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、標的放出剤形、及びプログラム放出剤形を含む。
【０１８７】
該医薬組成物は、植込みデポー製剤として投与するための、懸濁剤、固体、半固体、又はチキソトロピック液体(thixotropic liquid)として製剤化することができる。一実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、固形状の内側マトリクスで分散し、体液で不溶であるが、該医薬組成物の有効成分を拡散させる、外側高分子膜に囲まれる。
【０１８８】
適切な内側マトリクスは、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化若しくは非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、アクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルのような親水性高分子、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、並びに架橋部分的加水分解ポリ酢酸ビニルを含む。
【０１８９】
適切な外側高分子膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三量体、並びにエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体を含む。
【０１９０】
（局所投与）
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、孔、又は粘膜に局所的に投与することができる。本明細書において、局所投与は、皮膚投与（皮内投与）、結膜投与、角膜投与、眼内投与、眼投与、耳介投与、経皮投与、経鼻投与、膣内投与、経尿道投与、経気管投与、及び直腸投与を含む。
【０１９１】
本明細書で提供される医薬組成物は、局所若しくは全身効果のための局所投与に適した任意の剤形で製剤化することができ、エマルジョン、液剤、懸濁剤、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏剤、粉剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、ペースト、泡沫剤、フィルム、エアゾール剤、灌注剤、スプレー剤、坐薬、包帯、貼付剤を含む。また、本明細書で提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、マイクロスフィア、ナノシステム、及びこれらの混合物も含む。
【０１９２】
本明細書で提供される局所製剤に使用するのに適した医薬として許容し得るキャリア及び賦形剤は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗微生物剤若しくは保存剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、湿潤剤若しくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤若しくはキレート剤、浸透促進剤、凍結防止剤、リオプロテクタント、増粘剤、並びに不活性ガスを含むが、これらに限定されない。
【０１９３】
また、該医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオン導入、フォノフォレーシス、ソノフォレシス、又は、POWDERJECT（商標）（Chiron Corp社(Emeryville, CA)製）及びBIOJECT（商標）（Bioject Medical Technologies社(Tualatin, OR)製）等の極微針若しくは針無注射によって、局所的に投与することができる。
【０１９４】
本明細書で提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、及びゲルの形態で提供することができる。適切な軟膏のビヒクルは、油性若しくは炭化水素のビヒクルを含み、ラード、安息香豚脂、オリーブオイル、綿実油、及び他の油、白色ワセリン；親水性ワセリン、ヒドロキシステアリンスルファート、及び無水ラノリン等の乳化可能なビヒクル若しくは吸収ビヒクル；親水軟膏のような水除去可能なビヒクル；種々の分子量のるポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏ビヒクル；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、及びステアリン酸を含む、エマルジョンビヒクル、油中水型(W/O)エマルジョンか水中油型(O/W)エマルジョンのいずれか（Remingtonの文献：“薬学の科学と実践”(The Science and Practice of Pharmacy)（上記参照）を参照）を含む。これらのビヒクルは、軟化するが、一般に抗酸化剤及び保存剤の添加を必要とする。
【０１９５】
適切なクリーム基剤は、水中油型又は油中水型であり得る。クリームのビヒクルは、水洗い可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含み得る。また、該油相は、“内部”相とも呼ばれ、一般に、ワセリン、及びセチル若しくはステアリルアルコールのような脂肪アルコールから成る。該水相は通常、必ずではないが、該油相より容積が大きく、一般に、湿潤剤を含む。クリーム製剤の乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、両性界面活性剤であり得る。
【０１９６】
ゲルは、半固体の懸濁型の系である。単相のゲルは、液体キャリアの全体にわたって実質的に均一に分散した有機高分子を含む。適切なゲル化剤は、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、CARBOPOL（登録商標）等の架橋アクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、及びポリビニルアルコール等の親水性高分子；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロース等のセルロースポリマー；トラガカントゴム及びキサンタンゴム等のゴム；アルギン酸ナトリウム；並びに、ゼラチンを含む。均一なゲルを調製するために、アルコール若しくはグリセリン等の分散剤を添加することができ、また、ゲル化剤は、摩砕、機械的な混合、及び／又は撹拌によって分散することができる。
【０１９７】
本明細書で提供される医薬組成物は、坐薬、ペッサリー、ブジー剤、湿布若しくはパップ剤、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、プラスタ、避妊薬、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液、タンポン、ゲル、泡、スプレー、又は浣腸の形態で、直腸に、尿道に、経膣的に、又は膣周囲に(perivaginally)、投与することができる。これらの剤形は、Remingtonの文献：“薬学の科学と実践”(The Science and Practice of Pharmacy)（上記参照）に記載されている従来法を用いて、製造することができる。
【０１９８】
直腸、尿道、及び膣の坐薬は、身体の孔に挿入するための固体であり、常温で固体であるが、体温で溶けるか、又は軟らかくなり、該孔の内部で有効成分を放出する。直腸及び膣の坐薬で利用する医薬として許容し得るキャリアは、硬化剤のような基剤若しくはビヒクルを含み、本明細書で提供される医薬組成物；並びに、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含めた本明細書に記載される抗酸化剤と製剤化される場合、体温に近い温度で融点を生ずる。適切なビヒクルは、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨蝋、パラフィン、白ろう及び黄ろう、並びに、脂肪酸のモノ-、ジ-、及びトリグリセリド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸等のヒドロゲルの適切な混合物；グリセリンゼラチンを含むが、これらに限定されない。種々のビヒクルの組み合わせを使用してもよい。直腸及び膣の坐薬は、圧縮法又は成形によって調製してもよい。直腸及び膣の坐薬の一般的な重量は、約2〜約3gである。
【０１９９】
本明細書で提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、エマルジョン、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼球インサート、及びインプラントの形態で、眼科的に投与することができる。
【０２００】
本明細書で提供される医薬組成物は、鼻腔内で、又は呼吸器官への吸入によって投与することができる。本明細書で提供される医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、電気流体力学を用いて微細なミストを生成するアトマイザーのようなアトマイザー、又はネブライザーを使用して、単独で、又は1,1,1,2-テトラフルオロエタン、若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴霧剤と併用して、送達用のエアゾール若しくは溶液の形態で、提供することができる。また、該医薬組成物は、単独で、又はラクトース若しくはリン脂質のような不活発なキャリアと併用して、吸入用の乾燥粉末；及び、点鼻剤として提供することもできる。鼻腔内の使用において、粉末は、キトサン若しくはシクロデキストリンを含む生体付着剤(bioadhesive agent)を含み得る。
【０２０１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、若しくはネブライザーで使用する、溶液若しくは懸濁液は、製剤化され、エタノール、水性エタノール、又は、本明細書で提供される有効成分の分散、安定化、若しくは延長放出のための適切な代替的な薬剤、溶媒としての噴霧剤；及び／又は、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸等の界面活性剤を含み得る。
【０２０２】
本明細書で提供される医薬組成物は、約50マイクロメートル以下、若しくは約10マイクロメートル以下のような、吸入による送達の適したサイズに微細化することができる。このようなサイズの粒子は、スパイラル式ジェットミル、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化、若しくは噴霧乾燥等の当業者に公知の粉砕法を用いて、調製することができる。
【０２０３】
吸入器若しくは通気器で使用するカプセル、ブリスター、及びカートリッジは、製剤化され、本明細書で提供される医薬組成物の粉末混合物；ラクトース若しくは澱粉のような適切な粉末基剤；及び、l-ロイシン、マンニトール、若しくはステアリン酸マグネシウムのような機能調整剤(performance modifier)を含み得る。ラクトースは、無水、又は一水和物の形態であり得る。他の適切な賦形剤若しくはキャリアは、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースを含む。吸入投与／鼻腔内投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、メントール及びレボメントール等の適切なフレーバ、又は、サッカリン若しくはサッカリンナトリウムのような甘味料を更に含み得る。
【０２０４】
局所投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム放出を含む、即時放出若しくは制御放出のために、製剤化される。
【０２０５】
（放出制御）
本明細書で提供される医薬組成物は、放出制御剤形として製剤化することができる。本明細書において、用語“放出制御”とは、同じ経路で投与した場合、有効成分の放出の速度、若しくは場所が、即時放出性剤形とは異なる剤形をいう。放出制御剤形は、遅延放出剤形、延長放出剤形、持続放出剤形、徐放性剤形、拍動性放出剤形、制御放出剤形、加速放出剤形、高速放出剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、及び胃内滞留剤形を含む。放出制御剤形における該医薬組成物は、マトリクス制御放出デバイス、浸透性制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフィア、リポソーム、及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、当業者に公知の種々の制御放出デバイス及び方法を使用して調製することができる。また、有効成分の放出速度も、活性成分の種々の粒子サイズ、及び多形によって、改良することができる。
【０２０６】
放出制御の一例は、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、及び第6,699,500号に記載されているものを含むが、これらに限定されない。
【０２０７】
（1. マトリクス放出制御デバイス）
放出制御剤形における本明細書で提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリクス制御放出デバイスを使用して製造することができる（Takadaらの文献：“制御ドラッグデリバリーの専門事典”("Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," 第2巻、Mathiowitz編集、Wiley, 1999）参照）。
【０２０８】
一実施態様において、放出制御剤形における本明細書で提供される医薬組成物は、合成高分子を含む水膨潤性、侵食性若しくは非侵食性高分子、並びに、多糖及びタンパク質等の天然高分子と誘導体である、侵食性マトリクスデバイスを使用して製剤化される。
【０２０９】
侵食性マトリクスを形成するのに有用な物質は、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；ゴム寒天、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギーナン、ガッチゴム、グアーゴム、キサンタンゴム、及びスクレログルカン；デキストリン及びマルトデキストリン等の澱粉；ペクチンのような親水コロイド；レシチンのようなリン脂質；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、トリメリト酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)のようなセルロース化合物；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸若しくはメタクリル酸の共重合体（EUDRAGIT(登録商標)、Rohm社(America, Inc., Piscataway, NJ)製）；ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリラート)；ポリ乳酸；L-グルタミン酸とエチル-L-グルタミン酸エチルの共重合体；分解性乳酸-グリコール酸共重合体；ポリD-(-)-3-ヒドロキシブチル酸；並びに、ブチルメタクリラート、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリラート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリラートクロライド((trimethylaminoethyl)methacrylate chloride)のホモ重合体及び共重合体等の他のアクリル酸誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０２１０】
更なる実施態様において、該医薬組成物は、非侵食性マトリクスデバイスによって製剤化される。有効成分は、不活性マトリクスに溶解又は分散し、一旦投与されると、該不活性マトリクスによる拡散によって最初に放出される。非侵食性マトリクスデバイスとして使用するのに適した物質は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル共重合体、エチレン-酢酸ビニル共重合体、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三量体、及びエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体等の不溶性プラスチック；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び架橋部分的加水分解ポリ酢酸ビニル等の親水性高分子；並びに、カルナウバ蝋、マイクロクリスタリンワックス、及びトリグリセリド等の脂肪族化合物を含むが、これらに限定されない。
【０２１１】
マトリクス制御放出系において、例えば、使用する高分子の型、該高分子の粘性、該高分子及び／又は有効成分の粒子サイズ、該有効成分：該高分子の比、並びに該組成物の他の賦形剤若しくはキャリアによって、所望の放出速度を制御することができる。
【０２１２】
放出制御剤形における本明細書で提供される医薬組成物は、直接打錠法、圧縮前の乾式若しくは湿式造粒法、圧縮前の溶融造粒を含む、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０２１３】
（2. 浸透性制御放出デバイス）
放出制御剤形における本明細書で提供される医薬組成物は、一室系、二室系、非対称膜技術(AMT)、及び押出コアシステム(extruding core system)(ESC)を含む、浸透性制御放出デバイスを使用して製造することができる。一般に、このような装置には、少なくとも２つの構成部分がある：(a)有効成分を収容するコア部；及び、(b)該コア部を封入し、少なくとも１つの送達ポートを具備する半透膜。該半透膜は、該送達ポートによる押し出しによって薬剤放出を生ずるように、使用時の水性環境からコア部への水の流入を制御する。
【０２１４】
有効成分に加え、該浸透性デバイスのコア部は、浸透物質を任意に含み、使用時の水性環境から該デバイスのコア部に水の移送の原動力を作り出す。浸透物質の一つの分類である水膨潤性親水性高分子は、“オスモポリマー(osmopolymer)”及び“ヒドロゲル”ともいい、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリラート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVP共重合体、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニル等の疎水性モノマーとのPVA/PVP共重合体、大きなPEOブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、カルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴム、並びにグリコール酸ナトリウム澱粉等の親水性ビニル及びアクリルポリマー、多糖を含むが、これらに限定されない。
【０２１５】
浸透物質の他の分類は、オスモゲン(osmogen)であり、これは、水を吸収して、周囲のコーティングの障壁において浸透圧勾配に影響する。適切なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム等のような無機塩類；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノーゼ、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びキシリトール等の糖類；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸等の有機酸；尿素；並びに、これらの混合物を含むが、これらに制限されない。
【０２１６】
種々の溶出速度の浸透物質は、どれくらい速く有効成分が初期に剤形から送達されるかについて影響を及ぼすのに使用することができる。例えば、MANNOGEM（商標）EZ（SPI Pharma社(Lewes, DE)製）のような無定形の糖を使用して、初期の２、３時間で速い送達を提供し、速やかに所望の治療効果を奏し、長期間にわたって、所定レベルの治療効果若しくは予防効果を維持する残量の徐放及び連続的な放出を生ずることができる。この場合、有効成分は、代謝及び排出した該有効成分の量を補充するような割合で放出される。
【０２１７】
また、コア部は、本明細書に記載される種々様々の他の賦形剤及びキャリアも含み、剤形の機能を促進するか、あるいは安定性若しくは加工を促進する。
【０２１８】
半透膜を形成するのに有用な材料は、生理学上適切なpHで透水性及び不水溶性であるか、あるいは架橋のような化学変成によって不水溶性にされやすい、種々の等級のアクリル樹脂、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース誘導体を含む。コーティングを形成するのに適切な高分子の一例は、可塑性、非可塑性及び強化酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸CA、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、カルバミン酸エチルCA、CAP、カルバミン酸メチルCA、コハク酸CA、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、ジメチルアミノ酢酸CA、炭酸エチルCA、クロロ酢酸CA、シュウ酸エチルCA、スルホン酸メチルCA、スルホン酸ブチルCA、スルホン酸p-トルエンCA、酢酸寒天、三酢酸アミロース、酢酸βグルカン、三酢酸βグルカン、ジメチル酢酸アセトアルデヒド、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン-酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共重合体、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸とエステル、ポリ(メタクリル)酸とエステル、及びこれらの共重合体、澱粉、、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルキレン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステルとエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスを含む。
【０２１９】
また、半透膜は、疎水性微孔膜であり得、米国特許第5,798,119号に開示されているように、該孔は、実質的にガスで充填され、水性媒体によって湿っていないが、水蒸気に対して浸透性である。このような疎水性であるが水蒸気浸透性の膜は通常、ポリアルキレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルとエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックス等の疎水性高分子から成る。
【０２２０】
該半透膜の該送達ポートは、機械穿孔又はレーザードリルによって、コーティング後に形成することができる。また、送達ポートは、水溶性物質のプラグの浸食、又は該コア部の窪みにおける該膜の薄い部分の破断によって、インサイチューで形成することもできる。さらに、送達ポートは、米国特許第5,612,059号及び第5,698,220号に開示されている型の非対称膜コーティングの事例のように、コーティング工程時に形成することができる。
【０２２１】
放出する有効成分の全量、及び放出速度は、該半透膜の厚さ及び孔隙率、該コア部の組成、該送達ポートの数、サイズ及び位置によって実質的に調整することができる。
【０２２２】
浸透性制御放出剤形中の医薬組成物は、本明細書に記載される付加的な従来の賦形剤若しくはキャリアを更に含み、製剤の機能若しくは加工を促進する。
【０２２３】
該浸透性制御放出剤形は、当業者に公知の従来法及び従来技術によって調製することができる（Remingtonの文献：“薬学の科学と実践”(The Science and Practice of Pharmacy)（上記参照）；SantusとBakerの文献：J. Controlled Release 1995, 35, 1-21；Vermaらの文献：Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708；Vermaらの文献J. Controlled Release 2002, 79, 7-27参照）。
【０２２４】
特定の実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、AMT制御放出剤形として製剤化され、該剤形は、有効成分と他の医薬として許容し得る賦形剤若しくはキャリアを含むコアをコーティングする非対称浸透膜を具備する。米国特許第5,612,059号及び国際公開公報第2002/17918号を参照されたい。該AMT制御放出剤形は、直接打錠法、乾式造粒法、湿式造粒法、及びディップコーティング法を含む、当業者に公知の従来法及び従来技術によって調製することができる。
【０２２５】
特定の実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、ESC制御放出剤形として製剤化され、該剤形は、有効成分、ヒドロキシエチルセルロース、及び他の医薬として許容し得る賦形剤若しくはキャリアを含むコアをコーティングする浸透膜を具備する。
【０２２６】
（3. 多粒子制御放出デバイス）
放出制御剤形における本明細書で提供される医薬組成物は、多粒子制御放出デバイスとして製造することができ、これは、約10 μm〜約3 mm、約50 μm〜約2.5 mm、若しくは約100 μm〜約1 mmの直径の多数の粒子、顆粒、もしくはペレット含む。このような多粒子は、乾式及び湿式造粒法、押出／球状化、ローラー圧縮、溶融凝固（melt congealing）を含む当業者に公知の工程によって、及びスプレーコーティングシードコア(spray-coating seed core)によって、作製することができる。例えば、“多粒子経口ドラッグデリバリー”(Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker): 1994；及び、“製薬球状化技術”(Pharmaceutical Pelletization Technology); Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
【０２２７】
本明細書に記載される他の賦形剤若しくはキャリアは、該医薬組成物と混合することができ、多粒子の加工と形成に有用であり得る。生じる粒子はそれら自身、多粒子デバイスを構成することができるか、あるいは、腸溶ポリマー、水膨張性、及び水溶性高分子等の種々の膜形成材料によってコーティングすることができる。さらに、該多粒子は、カプセル又は錠剤として加工することができる。
【０２２８】
（4. 標的送達）
また、本明細書で提供される医薬組成物を製剤化して、リポソーム送達系、再封赤血球系、及び抗体系送達系を含む、特定の組織、受容体、若しくは治療対象の身体の他の領域を目標とすることもできる。一例は、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号、及び5,709,874号を含むが、これらに限定されない。
【０２２９】
（D. 化合物の活性の評価）
標準生理学的、薬学的、及び生化学的手法は、化合物を試験するのに利用可能であり、野生型及び変異型JAKキナーゼを含むJAKキナーゼの活性を調節する生物活性を有するものを識別する。このような分析は、例えば、結合アッセイのような生化学分析（Fabianらの文献：Nature Biotechnology 2005, 23,329-336参照）、放射能取込み分析、種々の細胞系アッセイを含む。
【０２３０】
例示的な細胞系アッセイの方法は、STAT5Aリン酸化の測定を含み、例えば、ELISA又はTF-1若しくはHEL-2のような白血病細胞系の増殖の測定によるもの、BrdU取込みによるもの、蛍光染色によるもの、又は転写調節因子STAT5により活性化したレポーターアッセイによるものである。該アッセイに有用な細胞は、TF-1のような野生型JAK、又は、V617F変異を生ずる実質的に活性のある、JAK2を発現する細胞系HEL-2のような変異型JAKを含む。適切な細胞は、親試料からの細胞培養によるもの、ルーチン分子生物学技術（例えば、レトロウイルスの形質導入、トランスフェクション、変異誘発等）を用いたものによる細胞を含む。
【０２３１】
（E. 化合物及び組成物の使用方法）
また、本明細書において、JAK2キナーゼを含むJAKキナーゼの活性を介して媒介若しくはそうでなければ影響を及ぼす疾病若しくは疾患、又はJAK2キナーゼを含むJAKキナーゼの活性を介して媒介若しくはそうでなければ影響を及ぼす１以上の疾病若しくは疾患の症状の治療、予防、又は改善のための、開示される化合物及び組成物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の使用方法も提供する。JAKキナーゼは、野生型及び／又は変異型のJAKキナーゼであり得る。上述と一致して、このような疾病若しくは疾患は、真性赤血球増加(PCV)、本態性血小板血症、及び特発性骨髄線維症(IMF)等の骨髄増殖性疾患；慢性骨髄性白血病(CML)、イマチニブ抵抗性のCML、急性骨髄性白血病(AML)及びAMLの亜型、急性巨核芽球性白血病(AMKL)を含む骨髄性白血病のような白血病；骨髄腫のようなリンパ増殖性疾患；頭部及び首の癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、及び腎臓癌を含む癌；並びに、免疫機能障害、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、組織移植拒絶、移植片対宿主病、創傷治癒、腎臓病、多発性硬化症、甲状腺炎、１型糖尿病、サルコイドーシス、乾癬、アレルギー性鼻炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及びドライアイ症候群（あるいは、乾性角結膜炎(KCS))に関連する炎症性疾病若しくは疾患を含むが、これらに限定されない。
【０２３２】
特定の実施態様において、真性赤血球増加(PCV)、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症(IMF)、及び好酸球増加症候群(HES)等の骨髄増殖性疾患；慢性骨髄性白血病(CML)、イマチニブ抵抗性のCML、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)及びAMLの亜型、急性巨核芽球性白血病(AMKL)を含む骨髄性白血病のような白血病；骨髄腫のようなリンパ増殖性疾患；頭部及び首の癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、胃癌、甲状腺癌、腎臓癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病、黒色腫等の癌；組織移植拒絶、移植片対宿主病、創傷治癒、腎臓病のような免疫機能障害、免疫不全、若しくは免疫調節に関連する炎症性疾病若しくは疾患；多発性硬化症、甲状腺炎、１型糖尿病、サルコイドーシス、乾癬、アレルギー性鼻炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)、結膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎、鞏膜炎を含む眼の炎症性疾病、鼻炎及び副鼻腔炎等の呼吸器官上部を含む呼吸器の炎症性疾病、並びに気管支炎を含む呼吸器官下部の炎症性疾病等の自己免疫疾患；心筋炎のような炎症性筋疾患、卒中若しくは心停止のような虚血性症例に関連する阻虚血再灌流障害のような他の炎症性疾病、並びに、全身性炎症反応症候群(SIRS)、及び敗血症等の他の炎症性症状から選択される疾病若しくは疾患の治療、予防又は改善のための開示される化合物及び組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の使用方法を提供する。
【０２３３】
特定の実施態様において、JAK媒介疾病及び疾患は、再狭窄、繊維症、及び硬皮症を含む。特定の実施態様において、JAK媒介疾病は、エプスタインバーウイルス(EBV)、肝炎（B型肝炎若しくはC型肝炎）、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトT-リンパ親和性ウイルス１型(HTLV-1)、水痘帯状ヘルペスウイルス、及びヒト乳頭腫ウイルス(HPV)等のウイルス疾患を含む。
【０２３４】
（F. 併用療法）
さらに、本明細書で提供される化合物、異性体、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物（該化合物を含んだ医薬組成物及び製剤を含む）は、種々様々の併用療法に使用して、上述した症状及び疾患を治療することができることが当業者によって理解される。したがって、本明細書において、本明細書に記載される疾患／症状の治療のために、本明細書で提供される化合物、異性体、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を、他の活性のある薬剤と併用することが考慮される。
【０２３５】
一実施態様において、このような付加的な薬剤は、化学治療剤、及び抗増殖剤；抗炎症剤、及び免疫調節剤若しくは免疫抑制剤を含んだ抗癌剤を含むが、これらに限定されない。
【０２３６】
特定の実施態様において、該抗癌剤は、代謝拮抗剤（例えば、5-フルオロウラシル、シタラビン、メトトレキサート、フルダラビン、及びその他）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン等のビンカアルカロイド；パクリタクセル、及びドセタセル等のタキサン）、アルキル化剤（例えば、シクロフォスファミド、メルファラン、カルマスティン、ビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシ尿素等のニトロソ尿素化合物）、プラチナ製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びCI-973）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、及びダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、及びダウノマイシン）、トポイソメラーゼ抑制剤（例えば、エトポシド、及びカンプトセシン）、抗血管新生剤（例えば、Sutent(登録商標)、ソラフェニブ、及びベバシズマブ剤）、若しくは他の細胞毒性剤（リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン）、ホルモン若しくはホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト若しくは部分アンタゴニスト、（イマチニブのような）キナーゼ阻害剤、及び放射線治療を含む。
【０２３７】
特定の実施態様において、該抗炎症剤は、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、炎症誘発性サイトカインの阻害剤（例えば、抗TNF分子、TNF可溶型受容体、及びIL1）、プロスタグランジンシンターゼ阻害剤（例えば、コリンマグネシウムサリチラート、及びサリチルサリチル酸）のような非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、COX-1若しくはCOX-2阻害剤、又は、コルチコイド、メチルプレドニソン、プレドニソン若しくはコルチソンのようなグルココルチコイド受容体アゴニストを含む。
【０２３８】
本明細書で提供される化合物、若しくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、１以上の上述の薬剤の投与と同時に、その投与前に、その投与後に、投与してもよい。
【０２３９】
また、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物、及び１以上の上述の薬剤を含む医薬組成物も提供する。
【０２４０】
さらに、本明細書に開示される化合物若しくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の１つを、１以上の抗癌剤とともに必要のある対象に投与することを含む、症状若しくは関連する癌の合併症、並びに関連する疾病及び疾患の発症を治療又は予防する併用療法も提供する。
（G. 化合物の調製）
本明細書で提供される合成例の出発物質は、市販供給源からか、又は文献の手法（例えば、文献：“有機化学の前進：反応、機構及び構造”(March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (1992) 第４版; Wiley Interscience, New York)）によって利用可能である。他に指定のない場合、市販の化合物はすべて、更なる精製なしで使用した。300 MHzの陽子(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300 NMR分光計で記録した。有意なピークを作表し、通常、プロトンの数及び重複度（s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；br s、広幅の一重線）を含む。化学シフトは、テトラメチルシランに対するppm(δ)として報告する。エレクトロスプレーイオン化質量(ESI)スペクトルとして低分解能質量スペクトル(MS)を得、これを、逆相条件（アセトニトリル／水、0.05%酢酸）を使用したShimadzu社製のHPLC/MS機器で記録した。分取逆相HPLCは通常、Phenomenexフェニルヘキシル、Phenomenex Luna C18、又はVarian 社製Pursuitジフェニル逆相カラムを装備したVarian社製HPLCシステムを用いて行った。通常の溶出条件は、有機共溶媒（0.05% HOAc/CH3CN、又は0.05% HOAc/MeOH）から水性共溶媒（0.05% 水性HOAc）の組成の増加を含む勾配を利用した。シリカゲルクロマトグラフィは、予め充填したシリカゲルカラムを使用して、手動で、通常フラッシュクロマトグラフィのための既報の手法（Stillらの文献：(1978) J. Org. Chem. 43:2923）によって、又は、自動システム（例えば、Biotage SP機器）で行った。
【０２４１】
次の説明において、表された式の置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような寄与が標準条件下で安定した化合物を生ずる場合のみ、許容可能であることが理解される。
【０２４２】
また、下に記載される工程において、中間化合物の官能基が、適切な保護基によって保護される必要があり得ることが当業者によって認識される。このような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、及びカルボン酸を含む。ヒドロキシに適切な保護基は、トリアルキルシリル若しくはジアリールアルキルシリル（例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、若しくはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等を含む。アミノ、アミジノ、及びグアニジノに適切な保護基は、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含む。メルカプトに適切な保護基は、-C(O)-R（式中、Rは、アルキル、アリール又はアラルキルである）、p-メトキシベンジル、トリチル等を含む。カルボン酸に適切な保護基は、アルキル、アリール又はアラルキルエステルを含む。
【０２４３】
保護基は、当業者に周知の、及び本明細書で記載される標準法によって、追加又は除去することができる。保護基の使用は、Green, T. W.とP.G.M. Wutzの文献：“有機合成における保護基”(Protective Groups in Organic Synthesis) (1991), 第２版, Wiley Interscienceに詳細が記載されている。
【０２４４】
当業者は、各置換基のどの選択が各スキームの反応条件において可能であるかについて、容易に確認することができる。さらに、置換基は、本明細書に示された構成要素から選択し、当業者に公知のスキームによって、出発物質、中間体、及び／又は最終生成物に結合してもよい。
【０２４５】
また、本明細書で提供される化合物が、１以上の異性体（すなわち、E/Z異性体、エナンチオマー、及び／又はジアステレオマー）として存在し得ることは、明らかである。
【０２４６】
式(I)の化合物は、特に断りのない限り、一般に、次のスキームに表すとおりに製造することができ、種々の置換基は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０２４７】
文献：J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24Aに定義される標準的な略語及び頭字語を、本明細書で使用する。本明細書で使用する他の略語及び頭字語は、次のとおりである。
【表１】
0005746981.tif 000016
【０２４８】
本明細書で提供される化合物は、次のスキーム及び説明によって合成する。スキーム１は、置換アントラニルアミド5を介する、主な合成中間体、及び本明細書で提供される化合物への一般的な経路を示す。置換安息香酸から出発し、標準条件（例えば、必要な場合加熱による酸性条件下での硝酸による処理）下でのニトロ化は、対応するニトロ安息香酸2を提供し、これは、クロマトグラフィ、又は結晶化によって不要な位置異性体から分離される。例えば、水、低級アルコール、EtOAc若しくはDMFのような溶媒中水素ガス及び貴金属触媒；酸性条件下での金属Sn若しくはFe；又は、EtOH若しくはDMFのような溶媒中SnCl2を使用する、標準条件でのニトロ基の還元は、対応するアントラニル酸4を提供する。5のカルボキサミド基への4のカルボキシル基の変換は、HATU、EDCI、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカップリング試薬の存在下での、あるいは代替的に、MeOH中アンモニア若しくは水酸化アンモニウムのような適切な形態のアンモニアの添加前の、塩化チオニル若しくは塩化ホスホリル等での酸の処理による酸塩化物を介するアンモニア若しくは塩化アンモニウムによる処理を含む、種々の標準法のいずれかによって達成する。次いで、アントラニルアミド5を、適切に活性化したカルボン酸誘導体6と濃縮し、脱水環化をし、例えば、加熱若しくはTEA、DIEA、若しくはピリジンのような第三級アミン塩基の存在下でのTMSClによって、促進し、4-ヒドロキシキナゾリン8を生成する。次に、4-ヒドロキシキナゾリン8の水酸基を離脱基に変換する。この変換の一例は、キナゾリン9（Z=ハロ）を生成するホスホリルハロゲン化物（phosphoryl halide）のようなハロゲン化剤による処理、キナゾリン9（Z=スルホニルオキシ誘導体）を生成するスルホニルクロリドによる処理、又は化合物7（Z=スルフィニル若しくはスルホニル誘導体）を生成するハロゲン化剤、有機メルカプタンによる処理、次いで硫黄酸化を含む。次いで、キナゾリン9を、DMF若しくはジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中で、任意に、ヨウ化物イオン源（例えば、ヨウ化カリウム、若しくはテトラブチルアンモニウムヨージド）の存在下で、任意に、加熱によって、適切なピラゾールアミン（ピラゾール-NH2）と反応させ、単離後、化合物10を得る。
【化１５】
0005746981.tif 000017
【０２４９】
スキーム１に示すような適切な段階の合成工程の式1〜10の１以上のR6基は、本明細書で提供される最終化合物の修飾R6基への前駆体として有用であり得ることが理解される。例えば、化合物1において、R6=CO2Meである場合、メトキシカルボニル基は、合成の適切な段階で、例えば、加水分解によってカルボキシル基に変換され、加水分解、その後のカルボキシル基活性化及びアミンによる処理によってアミドに変換され、還元によってヒドロキシメチル基に変換され、２当量のグリニャール試薬による処理によって三級カルビノールに変換され、還元によってアミノメチル基に変換され、その後の酸化によってヒドロキシメチル基に変換され、その後のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような選択的な還元剤の存在下での適切なアミンによる還元アミノ化によってアルデヒドに変換され得る。同様に、R6=OCH2Phである場合、R6は、ベンジル基の水素化分解的（hydrogenolytic）開裂、その後の任意に置換したハロゲン化アルキル、若しくは任意に置換したスルホン酸アルキルによって生じたフェノール性水酸基のアルキル化で、OHに変換して、対応する芳香族エーテルを生成する。
【０２５０】
同様に、中間体8、9又は10の特定のR基をスキーム１に示すように導入し、その後、代替的なR基に変換することができる。
【０２５１】
スキーム２において、スキーム１によって製造したアントラニルアミド5は、純シュウ酸ジアルキル、あるいはEtOH若しくはHOAcのような適切な溶媒中シュウ酸ジアルキルのような活性化シュウ酸誘導体で処理するか；アントラニルアミド5は、TEAのような塩基の存在下で、かつ任意に、DMAPのような触媒の存在下で、DCMのような適切な溶媒中シュウ酸モノアルキルエステルクロリドで処理するか；あるいは、アントラニルアミド5は、加熱して、TEAのような塩基の存在下で、アセトニトリル若しくはDMFのような適切な溶媒中シアノオキソ酢酸モノアルキルエステルで処理する。スキーム１に記載の方法と同様に、脱水条件下での上述した生成物の次の処理（例えば、DCEのような適切な溶媒中DIEAのような適切な塩基の存在下でのTMSClによる、若しくはTMSClなしによる加熱）は、二環式の生成物11を提供する。さらに、中間体11へのわずかに改良した手法は、特許出願WO2004/20441号（その全体を引用することにより組み込まれる）で報告されている。11から12への変換、12から13又は14への変換、及び13から15への変換の条件は、類似体の変換のスキーム１で記載されるものに類似する。化合物12又は化合物14のキナゾリン環の2-位のアルコキシカルボニル基は、メタロアレーン（例えば、ジエチルエーテル、THF若しくは他の溶媒のような適切な溶媒中アリールリチウム又はアリール基グリニャール試薬）で処理し、それぞれ、ケトン13又は15を生成する。スキーム２には示さないが、中間体11もメタロアレーンで同様に処理し、対応するアリールケトンを生成し、次いで、4-ヒドロキシ基から離脱基（例えば、クロロ）への変換し、その後のスキーム１の類似体の変換に記載されるものに類似した試薬及び条件を使用する適切な置換3-アミノピラゾールとのクロロ基の置換によって、さらに変換し得る。
【化１６】
0005746981.tif 000018
【０２５２】
スキーム２によって製造したケトン15の本明細書で提供される化合物への更なる変換方法をスキーム３に示す。例えば、アルコール溶媒中水素化ホウ素ナトリウム、エーテル溶媒中水素化ホウ素リチウム、又は適切な溶媒系中関連するホウ化水素若しくはアルミニウム水素化物試薬のような水素化物試薬である、適切な還元剤による化合物15の処理は、ケトンを対応するカルビノール16に還元する。アルキル若しくはアリールリチウム、又はマグネシウムハロゲン化物試薬によるケトン15の処理によって、三級カルビノール17を提供する。あるいは、アルコール若しくはアルコール／水混合物のような適切な溶媒中O-置換若しくはO-に非置換ヒドロキシルアミンよるケトン15の処理によって（任意に酸性又は塩基性触媒の存在下で）、オキシム18を提供する。該オキシムは、例えば、強酸、長時間反応での熱、又は水素化分解条件（H2、貴金属触媒、任意に有機酸若しくは鉱酸の存在下で）の存在下である、還元条件下で、長時間、更に処理することができ、アミン19を提供する。あるいは、低温、短い反応時間、又は緩酸のような穏和な条件の利用によって、アルコキシアミン又はヒドロキシアミン20を提供する。
【化１７】
0005746981.tif 000019
【０２５３】
あるいは、アミン19は、スキーム４に示す合成順序によって製造することができる。スキーム４において、カルビノール16の水酸基は、例えば、ハロゲン化リンによる処理によって、離脱基Zに変換して、化合物21（Z=ハロ）を提供するか、あるいは、DIEA若しくはピリジンである第三級アミンのようなハロゲン化水素スカベンジャーの存在下で、DCMのような適切な溶媒中スルホニルハライドによる処理によって、化合物21（Z=スルホニルオキシ誘導体）を提供する。最終反応において、１以上の分子の他の部位の偶発的なスルホニル化が生じる場合には、該無関係なスルホニル基を、水酸化物、アンモニア又はヒドラジンのような求核分子による処理によって、最終段階で除去する。
【０２５４】
スキーム４に示すように、中間体21は、例えば、約0℃〜約100℃の温度で、二極性非プロトン性溶媒（例えば、DMF又はDMSO）のような適切な溶媒中アルカリ金属アジ化物による中間体21の処理によるアジ化物イオンとの離脱基Zの置換によって、アザイド22に更に変換する。例えば、トリフェニルホスフィン、その後のアルコール若しくはDMFのような適切な溶媒中における加水分解若しくは水素化分解条件（H2、貴金属触媒）である還元系による該アザイドの還元によって、アミン23を提供する。
【０２５５】
また、スキーム４は、アミン23を更に修飾して、発明品24（ここで、アミノ基の水素原子のうちの１つは、基R14と置換している）の生成物を生成することができることを示す。通常の塩基存在下、及び任意に、EtOAc、DCM、DMF若しくはTHFのような適切な溶媒中DMAPあるいはピリジンのようなアシル化触媒存在下での酸塩化物若しくは酸無水物のようなアシル化剤によるアミン23の処理によって、生成物24（R14=アシル）を提供する。あるいは、塩基存在下、及び任意に、EtOAc、DCM、DMF若しくはTHFのような適切な溶媒中DMAPあるいはピリジンのようなアシル化触媒存在下で、クロロギ酸アルキル例えば、クロロギ酸エチル若しくはイソプロピルによって、アミン23を処理して、対応するカーバメート24（R14=-C(O)OR12）を提供する。あるいは、塩基存在下、及び任意に、EtOAc、DCM、DMF若しくはTHFのような適切な溶媒中DMAPあるいはピリジンのようなアシル化触媒存在下で、スルホニルハライド例えば、メタン若しくはベンゼンスルホニルクロリドによって、アミン23を処理して、対応するスルホンアミド23（R14=-SO2R12）を提供する。あるいは、MeOH、EtOH若しくはDMEのような適切な溶媒中のアミン23を、例えば、モレキュラーシーブス若しくはトリメチルオルトホルマートの存在下、及び任意に、酢酸若しくは塩酸のような酸触媒の存在下の、脱水条件下で、アルデヒドによって処理して、中間体イミンを生成し、その混合物を、シアノホウ水素化ナトリウム若しくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、又は（特に、アルデヒドによる前処理の場合には）水素化ホウ素ナトリウムのような選択的な還元剤によって、同時に又は続いて処理して、新規のアミン23（R14=アルキル又はアリール、それぞれ、任意に置換する）を提供する。
【化１８】
0005746981.tif 000020
【０２５６】
本明細書で提供される別の化合物へのケトン15の変換のための代表的な方法をスキーム５に示す。THF、DME、ジグリム、若しくはDMSOのような適切な溶媒中のケトン15を、約0℃〜約100℃の適切な温度で、水素化ナトリウム、リチウムアミド、ジムシル(DMSO)アニオン等のような強塩基によるトリアルキルホスホノアセテート(trialkylphosphonoacetate)の処理から生成したアニオンで処理して、次の処理及び単離で、α,β-不飽和のエステル25を提供する。例えば、アルコール若しくはDMFのような適切な溶媒中貴金属触媒の存在下でのH2による、適切な還元条件下での化合物25の処理によって、エステル26を提供する。化合物19のエステル部分の還元は、LiALH4/THF、LiBH4/THF、若しくはCa(BH4)2/EtOH/THFのような水素化物還元系による処理によって、達成することができ、一級アルコール27を提供する。アルコール27の水酸基は、例えば、ホスホリルハロゲン化物による20の処理、又はスルホニルハライドによる27の処理である、当技術分野で周知の方法を使用して、離脱基Zに変換し、前者の処理によって28（Z=ハロゲン化物）、あるいは後者の処理によって28（Z=スルホニルオキシ誘導体）を提供する。次いで、中間体28を求核分子によって処理して、化合物29を供給することができる。例えば、メルカプチド求核分子による化合物28の処理によって、化合物29(Y=S)；アルコキシド求核分子による化合物28の処理によって、29(Y=O)；アミン求核分子による化合物28の処理によって、29(Y=NH又はNRx)を提供する。
【化１９】
0005746981.tif 000021
【０２５７】
本明細書で提供される化合物へのアルコール27の変換についての補足的なアプローチを、スキーム６に示す。アルコール27をまず、ピリジニウムクロロクロマート/DCM、又はSwern試薬（DMSO/塩化オキサリル/TEA/DCM）、又はDMSO/ピリジン-三酸化硫黄複合体/TEA、又はデス-マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリスアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン/DCMのような適切な酸化系で処理して、アルデヒド30を提供する。アルコールのような適切な溶媒中トリアセトキシホウ水素化ナトリウム若しくはシアノホウ水素化ナトリウムのような選択的な還元剤の存在下、及び任意に、酢酸のような触媒量の酸の存在下での第一若しくは第二アミンによるアルデヒド30の処理によって、アミン31を提供する。
【化２０】
0005746981.tif 000022
【０２５８】
主題は、例示的な方法に記載されており、また、使用する用語が、限定されることなく、記載の本質を帯びるように意図されることが理解される。したがって、当業者は、所定化合物の生成時にも依然として、溶媒、反応温度、量、反応時間の選択等の条件が変化し得ることを認識する。さらに、当業者は、次の実施例で提供される多くの試薬を、他の適切な試薬と置換してもよいことも認識する。例えば、SmithとMarchの文献：“有機化学の前進”(Advanced Organic Chemistry)（第5版）(2001)を参照されたい。このような変更及び改良は、本明細書で提供される化学構造、置換基、誘導体、中間物、合成、配合、及び／又は使用方法に関するものを含むが、これらに限定されず、その精神及び範囲から逸脱することなく、行うことができる。本明細書で引用された米国特許及び出版物は、引用することにより組み込まれる。
【実施例】
【０２５９】
上述した実施態様は、単なる例示であることが意図されることを当業者は認識し、あるいは、単なるルーチン試験、多数の特定の化合物、物質及び手法の同等物を使用して、確認することができる。このような同等物はすべて、特許請求の範囲の主題の範囲内であると考えられ、添付する特許請求の範囲によって包含される。
【０２６０】
（実施例１：(3-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの製造）
【化２１】
0005746981.tif 000023
工程A：-20℃で、THF (5 mL)中4-クロロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(237 mg, 1 mmol)の懸濁液に、THF (2 mL, 2 mmol)中3-フルオロフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液を滴加した。その反応混合物を-20℃で４時間撹拌した。0.5 N HCl溶液(5 mL)を加えることによって、該混合物をクエンチし、二相性混合物をEtOAc (2 x 10 mL)によって抽出した。合わせた有機層をブラインによって洗浄し、MgSO4で乾燥した。黄色の固形物として(4-クロロキナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノンを得た(190 mg, 66%)。LC-MS (ESI) m/z 287 (M+H)+ 。
【０２６１】
工程B：出発物質として(4-クロロキナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノンを使用して、実施例３の(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの合成についての記載と同じ手法で、(3-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2イル)メタノンを得た。精製を更なる処理なしに、HPLCで行った（26%の収率）。
【化２２】
0005746981.tif 000024
【０２６２】
（実施例２：(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノンの製造）
【化２３】
0005746981.tif 000025
DMF (3 mL)中実施例１の(4-クロロキナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノン(57 mg, 0.20 mmol)の溶液に、DIEA (0.069 mL, 0.4 mmol)及び1H-ピラゾール-3-アミン(83 mg, 1 mmol)を加えた。その混合物を50℃で２時間撹拌した。水を加えることによってその反応をクエンチし、沈殿物をろ過した。移動相としてDCM/MeOHを使用した分取TLCで、粗固形物を精製して、(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノンを得た(18 mg, 27%)。
【化２４】
0005746981.tif 000026
【０２６３】
（実施例３：(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの製造）
【化２５】
0005746981.tif 000027
工程A：-40℃で、THF (6 mL)中4-クロロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(0.6 g, 2.53 mmol)の溶液に、THF (3 mL, 3.0 mmol, 1.2 当量)中4-フルオロフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液を滴加した。その混合物を-40℃で４時間撹拌した。0.5 N HCl溶液(5 mL)を加えることによって、その反応をクエンチし、その混合物をEtOAc (2 x 10 mL)によって抽出した。合わせた有機層をブラインによって洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶離液としてEtOAc-ヘキサンの混合物を使用したシリカゲルカラムで、粗生成物を精製した。淡黄色の固形物として(4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た(440mg, 60%)。
【化２６】
0005746981.tif 000028
【０２６４】
工程B：室温で、DMF(3mL)中(4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(84mg、0.30 mmol)の溶液に、DIEA (0.103 mL, 0.6 mmol)、及び5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(88mg, 0.9 mmol)を加えた。その反応混合物を40℃で一晩加熱した。水を加えることによってその反応をクエンチし、ろ過によって黄色の沈殿物を回収し、それを水で洗浄した。DCM/MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、粗生成物を精製し、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを得た(30 mg, 29%)。
【化２７】
0005746981.tif 000029
【０２６５】
（実施例４：(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-(フルオロフェニル)メタノンの製造）
【化２８】
0005746981.tif 000030
実施例３の5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンを1H-ピラゾール-3-アミンに代替し、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの合成についての実施例３に記載された手法によって、(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た（30%の収率）。
【化２９】
0005746981.tif 000031
【０２６６】
（実施例５：(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(2-メトキシフェニルメタノンの製造）
【化３０】
0005746981.tif 000032
工程A：アルゴン下、室温で、DMF (2.5 mL)中4-クロロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(0.250 g, 1.05 mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(0.192 g, 1.16 mmol)、DIEA (0.238 mL, 1.37 mmol)、及び1H-ピラゾール-3-アミン(0.113 g, 1.37 mmol)を加えた。その混合物を室温で５時間撹拌し、H2O (5 mL)で希釈した。ろ過によって沈殿物を回収し、H2Oで洗浄し、高真空下で数時間乾燥して、黄褐色の固形物として4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(0.190 g, 64%)。
【化３１】
0005746981.tif 000033
【０２６７】
工程B：アルゴン下、-40℃で、THF (5 mL)中4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-カルボン酸エチル(0.110 g, 0.39 mmol)の懸濁液に、(2-メトキシフェニル)マグネシウムブロミド（THF中0.5 M溶液；2.32 mL, 1.16 mmol）を加えた。その混合物を-40℃で３時間撹拌し、0.5 N HCl (10 mL)でクエンチした。有機層を分離した。水層を10% MeOH/CH2Cl2 (50 mL X 2)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(25 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。HPLc（溶媒B=0.05% HOAc/CH3CNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出した、Phenomenexフェニルヘキシル逆相カラム）で残渣を精製して、黄色の固形物として(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(2-メトキシフェニル)メタノンを得た(0.023 g, 17%)。
【化３２】
0005746981.tif 000034
【０２６８】
（実施例６：(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化３３】
0005746981.tif 000035
0℃で、1:1 MeOH/THF (10 mL)混合物中実施例４の(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(375 mg, 1.12 mmol)の溶液に、NaBH4 (64 mg, 1.69 mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で３時間撹拌した。水を加えることによってその反応混合物をクエンチし、ろ過によって固形物を回収した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、白色の固形物として(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを得た(130 mg, 34%)。
【化３４】
0005746981.tif 000036
【０２６９】
（実施例７：(R,S)-2-(フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化３５】
0005746981.tif 000037
室温で、DCM/THF (18 mL, 2:1)混合物中実施例６の(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール(88 mg, 0.238 mmol)の溶液に、ビス(2-メトキシエチル)-アミノ)サルファートリフルオリド(0.066 mL, 0.22 mmol)を加えた。その反応混合物を50℃で一晩撹拌した。アセトン(0.1 mL)を加えることによって該反応混合物をクエンチし、溶媒を蒸発し、残渣をHPLCで精製した。白色の粉末として(R,S)-2-(フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た(12 mg, 15%)。
【化３６】
0005746981.tif 000038
【０２７０】
（実施例８：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化３７】
0005746981.tif 000039
工程A：Middletonらの文献：J. Org. Chem., 1980, 45(14): 2883-2887によって、2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ酢酸エチルと(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリドとの反応、その後のエステルけん化によって、2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸を製造した。
【０２７１】
工程B：DCM (50 mL)中2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(1.33 g, 7.0 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.640 mL, 7.5 mmol)及び触媒量のDMFを加えた。３時間の撹拌後、その混合物を減圧下で濃縮し、2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリドを得た。室温で、DCE (100 mL)中2-アミノベンズアミド(0.857 g, 6.3 mmol)及びTEA (1.04 mL, 0.0075 mol)の溶液に、DCE (100 mL)の上述の2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリドを加え、その反応混合物を一晩撹拌した。EtOAc (200 mL)を加えた後、その混合物を1 N HCl、飽和NaHCO3、及びブラインで洗浄した。有機溶液を濃縮し、灰白色の固形物を得た(0.989 mg, 51%)。
【化３８】
0005746981.tif 000040
【０２７２】
工程C：室温で、DCE (25 mL)中2-(2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)ベンズアミド(0.95 g, 3.08 mmol)の溶液に、TEA (17.2 mL, 0.123 mol)及びクロロトリメチルシラン(5.84 mL, 0.0462 mol)を加えた。その反応混合物を85℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮して、乾燥した。溶離液としてDCM/MeOHを使用して、シリカゲルカラムで残渣を精製した。灰白色の固形物として2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-4-オールを得た(0.668 g, 75%)。
【化３９】
0005746981.tif 000041
【０２７３】
工程D：実施例２６の2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチルキナゾリン-4-オールを、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-4-オールに代替し、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチルキナゾリンの製造についての実施例26に記載された手法によって、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリンを得た（95%の収率）。LC-MS (ESI) m/z 308 (M + H)+。
【０２７４】
工程E：室温で、DMF (2 mL)中4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン(0.150 g, 0.487 mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(0.081 g, 0.487 mmol)、DIEA (0.093 mL, 0.535 mmol)、及び5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.048 g, 0.487 mmol)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水(15 mL)を加えることによって、その反応物をクエンチした。ろ過によって沈殿物を回収し、H2Oで洗浄した。粗固形物をMeOHでトリチュレートした。灰白色の固形物として2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3イル)キナゾリン-4-アミンを得た(0.125 g, 69%)。
【化４０】
0005746981.tif 000042
【０２７５】
（実施例９：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4アミンの製造）
【化４１】
0005746981.tif 000043
実施例８の工程Eで使用する5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンに代えて、1H-ピラゾール-3-アミンを使用して、実施例８に記載された手法に類似した手法を使用し、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを製造した（61%の収率）。
【化４２】
0005746981.tif 000044
【０２７６】
（実施例１０：N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化４３】
0005746981.tif 000045
実施例８の工程Eで使用する5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンに代えて、5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミンを使用して、実施例８に記載された手法に類似した手法を使用し、N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-4-アミンを製造した（68%の収率）。
【化４４】
0005746981.tif 000046
【０２７７】
（実施例１１：3-(2-(4-フルオロベンゾイル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルの製造）
【化４５】
0005746981.tif 000047
工程A：DMF (30 mL)中5-ニトロ-5-ピラゾールカルボン酸(6.28 mg, 40 mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(12.96 mg, 80 mmol)を加えた。その混合物を30分間撹拌させ、MeOH (2M, 60 mL)中アンモニアを加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、これをエーテルで洗浄し、3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを得て(3.0 g, 48%)、更なる精製なしで次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI) m/z 155 (M - H)-。
【０２７８】
工程B：ピリジン(30 mL)中3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(3.0 g, 19.2 mmol)を、オキシ塩化リン(5.9 g)によって処理し、生じた溶液を３時間室温で撹拌した。その反応混合物を氷で希釈した後、DCM (100 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルを得て、更なる精製なしで次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI) m/z 137 (M - H)-。
【０２７９】
工程C：0℃で、AcOH (10 mL)及びH2O (2 mL)中3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル(1000 mg, 7.24 mmol)の溶液に、亜鉛粉末(2.35 mg, 36.24 mmol)を加えた。生じた溶液を室温で３時間撹拌した。その反応混合物をろ過し、水酸化アンモニウムでpHを8に調整した後、その混合物をEtOAc (30 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗3-アミノ-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルを得て(200 mg, 28%)、更なる精製なしで次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI) m/z 107 (M + H)+。
【０２８０】
工程D：DMF (5 mL)中実施例３の(4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンと、3-アミノ-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル(218 mg,2.02 mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、本混合物にMeOH (10 mL)を加え、沈殿物をろ過し、MeOHで洗浄し、そして、乾燥して、3-(2-(4-フルオロベンゾイル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルを得た(170 mg, 23.4%)。
【化４６】
0005746981.tif 000048
【０２８１】
（実施例１２：(R,S)-(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール塩酸塩の製造）
【化４７】
0005746981.tif 000049
0℃で、1:1 MeOH/THF (10 mL)中実施例３の(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(60 mg, 0.172 mmol)の溶液に、NaBH4 (64 mg, 1.69 mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。アセトンを数滴加えることによって、その反応混合物をクエンチし、濃縮し、乾燥した。粗固形物をHPLCで精製し、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-メタノールを得た(18 mg, 30%)。
【化４８】
0005746981.tif 000050
【０２８２】
0℃で、30% MeOH/DCM (60 mL)中(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-lH-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(2.3g)の懸濁液に、4M HCl/1,4-ジオキサン(10 mL)を滴加した。固形物をすべて溶解した後、その混合物を減圧下で濃縮し、残渣に30% CH3CN/H2O (80 mL)を加え、固形物がすべて溶解するまで、その混合物を超音波処理した。その混合物を凍結し、一晩凍結乾燥し、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール塩酸塩を得た(100%)。
【化４９】
0005746981.tif 000051
【０２８３】
（実施例１３：(R,S)-2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化５０】
0005746981.tif 000052
工程A：DCM (15 mL)及びDMF (0.15 mL)中(R,S)-2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(2.02 g, 8.66 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.8 mL, 9.1 mmol)を加えた後、その混合物を30分間室温で撹拌させた。次いで、その反応混合物を0℃まで冷却し、ピリジン(2 mL)中2-アミノベンズアミド(1.12 g, 8.23 mmol)を徐々に加えた。その混合物を室温まで１時間未満にわたって加温した後、蒸発した。2N HCl／メタノール／水の混合物でトリチュレートして、粗(R,S)-2-(2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)ベンズアミドを得て(2.13 g, 73%)、更なる精製なしで使用した。LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H)+。
【０２８４】
工程B：MeOH (4 mL)中(R,S)-2-(2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)ベンズアミド(0.52 g, 1.48 mmol)に、MeOH (25%, 0.64 mL, 2.96 mmol)中ナトリウムメトキシド(25%, 0.64 mL , 2.96 mmol)を加え、生じた溶液を一晩65℃で撹拌した。その反応物をEtOAcと2 N HClとの間で分配し、EtOAc層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発した。次いで、粗生成物をエーテルでトリチュレートし、(R,S)-2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)キナゾリン-4-オールを得て(260 mg, 62%)、更なる精製なしで使用した。LC-MS (ESI) m/z 285 (M + H)+。
【０２８５】
工程C：DCM (2 mL)中(R,S)-2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)キナゾリン-4-オール(200 mg, 0.7 mmol)の溶液に、DMAP (8 mg, 0.07 mmol)及びTEA (0.39 mL, 2.8 mmol)を加え、その後、2,4,6-トリイソプロピルベンゼン-1-スルホニルクロリド(211 mg, 0.91 mmol)を加え、その反応物を30分間室温で撹拌した。0〜50% EtOAc及びヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、粗混合物を精製し、(R,S)-2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)キナゾリン-4-イル2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホナートを得た(320 mg, 83%)。LC-MS (ESI) m/z 573 (M + Na)+。
【０２８６】
工程D：DMF (2 mL)中(R,S)-2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)キナゾリン-4-イル2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホナート(77 mg, 0.14 mmol)の溶液に、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(20 mg, 0.2 mmol)、TEA (0.02 mL, 0.14 mmol)、及びヨウ化カリウム(33 mg, 0.2 mmol)を加え、その反応混合物を50℃で１時間撹拌し、その後、70℃で２時間加熱した。次いで、追加の5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(45 mg)を加え、その混合物を50℃で一晩加熱した。その混合物を蒸発し、DCM中0〜12% MeOHで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによって、精製した。精製画分を蒸発した後、分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAc/CH3CN、及び溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出した、Phenomenex C-18逆相カラム）、その後の分取薄層クロマトグラフィ（DCM中10% MeOH）によって、更に精製し、(R,S)-2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た(5 mg, 10%)。
【化５１】
0005746981.tif 000053
【０２８７】
（実施例１４：(R,S)-2-(アミノ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化５２】
0005746981.tif 000054
工程A：50℃で、2-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(5 g, 29.5 mmol)の溶液に、トリホスゲン(8.77 g, 29.5 mmol)を加えた後、３時間加熱を継続した。次いで、その反応混合物をろ過し、約10 mLの容積まで蒸発し、その後、150 mLのヘキサンを加えることによって蒸発した。その混合物を弱く加熱した後、１時間、-20℃まで冷却した。粗スラリーをろ過し、4-(4-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2,5-ジオンを得て(5.03 g, 87%)、更なる精製なしで使用した。
【０２８８】
工程B：-25℃まで冷却したTHF (30 mL)中4-(4-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2,5-ジオン(2.5 g, 12.8 mmol)の溶液に、クロロギ酸ベンジル(2.3 mL, 16.6 mmol)を加え、その後、THF (5 mL)中溶液として、N-メチルモルホリン(2.11 mL, 19.2 mmol)を徐々に加えた（10分未満）。その溶液をこの温度で１時間撹拌した後、室温で一晩加温させた。生じた溶液をセライトによってろ過し、そのろ液を濃縮した。生じた粗製物を2:2:1 t-ブチルメチルエーテル:ヘキサン: THFから再結晶化し、4-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルを得て(2.7 g, 64%)、更なる精製なしで使用した。
【０２８９】
工程C：THF (10 mL)中2-アミノベンズアミド(591 mg, 4.34 mmol)の溶液に、4-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル(1.43 g, 4.34 mmol)を加え、その反応物を50℃で２時間加熱した。追加の5 mL THFを加え、加熱を更に0.5時間継続した。次いで、MeOH (25%, 1.87 mL, 8.68 mmol)中ナトリウムメトキシドを加え、その反応物を２時間65℃まで加熱した。その後、HOAc (0.4 mL)を加え、その溶液を蒸発し、DCM中0〜10% MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、粗混合物を精製し、(R,S)-(4-フルオロフェニル)(4-ヒドロキシキナゾリン-2-イル)メチルカルバマートを得た(1.1 g, 63%)。LC-MS (ESI) m/z 404 (M + Na)+。
【０２９０】
工程D：DCM (5 mL)中(R,S)-(4-フルオロフェニル)(4-ヒドロキシキナゾリン-2-イル)メチルカルバマート(451 mg, 1.11 mmol)の溶液に、DMAP (7 mg, 0.05 mmol)、TEA (0.61 mL, 4.4 mmol)、及び2,4,6-トリイソプロピルベンゼン-1-スルホニルクロリド(440 mg, 1.45 mmol)を加えた。その反応物を室温で0.5時間撹拌した後、蒸発した。ヘキサン中0〜50% EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、(R,S)-2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-4-イル2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホナートを得た(580 mg, 75%)。LC-MS (ESI) m/z 692 (M + Na)+。
【０２９１】
工程E：DMA (2 mL)中(R,S)-2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-4-イル-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホナート(216 mg, 0.32 mmol)に、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(198 mg, 2.04 mmol)、及びヨウ化カリウム(140 mg, 0.83 mmol)を加え、その混合物を55℃で４時間撹拌した。粗混合物をEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。EtOAc層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、油に蒸発した。この粗油の半分をMeOH (5 mL)中で溶解し、10%水酸化パラジウム担持炭素(50 mg)を加えた。生じた溶液を水素雰囲気下で６時間撹拌した後、ろ過した。分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAC/CH3CNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出した、Varian社製ジフェニル、その後、Phenomenex C-18逆相カラム）による精製によって、酢酸塩として(R,S)-2-(アミノ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た(5 mg, 9%)。
【化５３】
0005746981.tif 000055
【０２９２】
（実施例１５：(R,S)-3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルの製造）
【化５４】
0005746981.tif 000056
0℃で、MeOH (4 mL)及びTHF (4 mL)中実施例１１の3-(2-(4-フルオロベンゾイル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル(107 mg, 0.3 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(22.7mg,0.6mmol)を加え、その混合物を一晩室温で撹拌した。その混合物をH2O (20mL)に注ぎ、沈殿を生じた。ろ過によって固形物を得て、これを分取HPLCによって精製し、(R,S)-3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルを得た(30 mg, 29%)。
【化５５】
0005746981.tif 000057
【０２９３】
（実施例１６：(R,S)-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化５６】
0005746981.tif 000058
工程A：JACS, 2002 2870-2871によって、5-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2,4-ジオンを製造した。THF (15 mL)中2-アミノ-6-フルオロベンズアミド(550 mg, 3.5 mmol)に、5-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2,4-ジオン(1049 mg, 5.35 mmol)を加え、その混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、粗2-(2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)-4-メトキシベンズアミドを得て、その粗混合物をエタノール(12 mL)中で溶解し、炭酸カリウム水溶液を加え、その反応混合物を80℃で一晩加熱した。粗混合物をEtOAc及び水で抽出し、EtOAc層を真空で濃縮し、(R,S)-5-フルオロ-2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシル)メチル)キナゾリン-4-オールを得た(650 mg, %)。LC-MS (ESI) m/z 290 (M + Na)+。
【０２９４】
工程B：(R,S)-5-フルオロ-2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン-4-オール(650 mg, 2.25 mmol)に、アセトニトリル(15 mL)中デス-マーチンペルヨージナン(1140 mg, 2.7mmol)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。粗混合物に、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物を0.5時間撹拌した。生じた褐色の沈殿物を回収し、ジエチルエーテル（650 mgの量）で洗浄した。
【０２９５】
工程C：オキシ塩化リン(7 mL)に、(5-フルオロ-4-ヒドロキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(650 mg, 2.26 mmol)を加え、その後、DMA（１滴）を加えた。その溶液を85℃で３時間加熱した後、その混合物を濃縮した。残渣を-20℃の冷却槽で冷却し、冷却EtOAcで希釈した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。溶媒を除去し、褐色の固形物を生じた。クロマトグラフィ（ヘキサン中0〜40% EtOAcの溶出勾配）による精製によって、黄色の固形物を得た(300 mg, 44%)。LC-MS (ESI) m/z 305 (M + Na)+。
【０２９６】
工程D：ジメチルホルムアミド(8.0 mL)中(4-クロロ-5-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(300 mg, 0.98 mmol)に、DIEA (0.17 mL, 0.98 mmol)、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(240 mg, 2.5 mmol)、及びヨウ化カリウム162 mg, 0.98 mmol)を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物に水を加え、ろ過によって沈殿物を回収した。該沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、黄色の固形物を得た(280 mg, 78%)。LC-MS (ESI) m/z 366 (M + Na)+。
【０２９７】
工程E：0℃で、MeOHとTHFの1:1混合物(8 mL)中(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(280 mg, 0.76 mmol)に、NaBH4 (43 mg, 1.14 mmol)を加えた。0℃で１時間の撹拌後、水を10滴加えた。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAc (15 mL)中で溶解し、ブラインで洗浄し、そして、Na2SO4上で乾燥した。逆相分取HPLC（0.05%酢酸添加水中40〜90%アセトニトリルの溶出勾配）で、粗生成物を精製し、白色の固形物として(R,S)-(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル(4-フルオロフェニル)メタノールを得た。
【化５７】
0005746981.tif 000059
【０２９８】
（実施例１７：(4-フルオロフェニル(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)メタノンの製造）
【化５８】
0005746981.tif 000060
工程A：MeOH (15 mL)中2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1000 mg, 4.27 mmol)に、20重量%の水酸化パラジウムを(230 mg)加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、MeOHで洗浄するセライトによってろ過した。粗混合物を減圧下で濃縮し、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た(840 mg, 96 %)。LC-MS (ESI) m/z 205 (M + Na)+。
【０２９９】
工程B：THF (15 mL)中2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(840 mg, 4.16 mmol)に、実施例１６の5-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2,4-ジオン(1225 mg, 6.24 mmol)を加え、その混合物を50℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発し、粗2-(2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドをMeOH (10 mL)中で溶解し、MeOH (2.5 mL, 1.25 mmol)中0.5 Mナトリウムメトキシドを加え、その反応混合物を50℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発した後、1N塩酸を加えた。その混合物をEtOAcで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オールを得て、更なる精製なしで次の工程に使用した。LC-MS (ESI) m/z 339 (M + Na)+。
【０３００】
工程D：2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-オール(2000 mg, 5.89 mmol)に、アセトニトリル(25 mL)中デス-マーチンペルヨージナン(3000 mg, 7.07 mmol)を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。粗混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を加え、その混合物を0.5時間撹拌した。生じる褐色の沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、(4-フルオロフェニル)(4-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)メタノンを得た（2.57 g、量的な収率）。LC-MS (ESI) m/z 336 (M + Na)+。
【０３０１】
工程E：オキシ塩化リン(6 mL)に、(4-フルオロフェニル)(4-ヒドロキシ-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)メタノン(1280 mg, 3.80 mmol)を加え、その後、DMA（１滴）を加えた。その溶液を85℃で一晩加熱した後、その混合物を濃縮した。粗(4-クロロ-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを、精製なしに次の工程で利用した。LC-MS (ESI) m/z 305 (M + Na)+。
【０３０２】
工程F：DMF (10 mL)中(4-クロロ-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(1 g, 2.82 mmol)に、DIEA (0.49 mL, 2.82 mmol)、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(823 mg, 8.47 mmol)、及びヨウ化カリウム(468 mg, 2.82 mmol)を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物に水を加え、その後、EtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣を高真空下で一晩乾燥した。逆相分取HPLC（0.05%酢酸添加水中40〜90%アセトニトリルの溶出勾配）で、粗固形物(240 mg)を精製し、黄色の固形物として(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)メタノンを得た(40 mg, 16%)。
【化５９】
0005746981.tif 000061
【０３０３】
（実施例１８：(R,S)-(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イルの製造）
【化６０】
0005746981.tif 000062
0℃で、MeOH/THF (10 mL)の1:1混合物中(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)メタノン(500 mg, 1.2 mmol)に、NaBH4 (68 mg, 1.79 mmol)を加えた。0℃で10分撹拌した後、水を10滴加えた。溶媒を真空下で除去し、水とEtOAcの1:1混合物(20 mL)中で残渣を溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥した。逆相分取HPLC（0.05%酢酸添加水中40〜90%アセトニトリルの溶出勾配）で、粗生成物(360 mg)を精製し、白色の固形物として(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)メタノールを得た(140 mg, 40%)。
【化６１】
0005746981.tif 000063
【０３０４】
（実施例１９：(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンの製造）
【化６２】
0005746981.tif 000064
工程A：DCM (5 mL)及びDMF (0.05 mL)中2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸(425 mg, 1.82 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.17 mL, 1.91 mmol)を加え、その溶液を0.75時間撹拌した。次いで、その溶液を0℃まで冷却し、ピリジン(1 mL)中2-アミノ-4-フルオロベンズアミド(267 mg, 1.73 mmol)の溶液を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌した後、蒸発した。粗残渣をEtOAcと2 N HClとの間で分配した。EtOAc層を蒸発し、粗油として2-(2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)-4-フルオロベンズアミドを得て(420 mg, 62%)、更なる精製なしで使用した。LC-MS (ESI) m/z 369 (M - H)-。
【０３０５】
工程B：ジグリム(5 mL)中2-(2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)-4-フルオロベンズアミド(420 mg, 1.1 mmol)に、1 mLの10%炭酸カリウム水溶液を加え、その溶液を95℃で６時間、次いで、60℃で一晩加熱した。粗残渣をEtOAcと2 N HClとの間で分配した。EtOAc層を蒸発して、シリカゲルクロマトグラフィ（DCM中0〜10% MeOH）によって、粗混合物を精製し、ベンジル7-フルオロ-2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン-4-オールを得た(98 mg, 31%)。LC-MS (ESI) m/z 289 (M + H)+。
【０３０６】
工程C：アセトニトリル(4 mL)中7-フルオロ-2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン-4-オール(98 mg, 0.33 mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(168 mg, 0.4 mmol)を加え、その反応物を室温で0.75時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、その溶液を１時間撹拌した。その後、その溶液をろ過し、生じた固形物を乾燥した。この粗固形物に、オキシ塩化リン(2 mL)及びDMA (0.02 mL)を加え、生じた溶液を85℃で0.75時間加熱した。溶媒を蒸発した後、DCMを加え、その溶液をシリカゲルのプラグによってろ過し、DCMで洗浄した。溶媒を蒸発し、4-クロロ-7-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得て(27 mg, 27%)、更なる精製なしで使用した。LC-MS (ESI) m/z 305 (M + H)+。
【０３０７】
工程D：DMF(2 mL)中5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(13 mg, 0.13 mmol)、ヨウ化カリウム(15 mg, 0.088 mmol)、及びDIEA (0.016 mL, 0.088 mmol)の溶液を、(4-クロロ-7-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(0.027 mg, 0.088 mmol)に加えた。生じた溶液を室温で一晩撹拌した後、分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAC/CH3CNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出した、Varian社製ジフェニル逆相カラム）によって精製し、(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(10 mg, 31%)を得た(10 mg, 31%)。
【化６３】
0005746981.tif 000065
【０３０８】
（実施例２０：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化６４】
0005746981.tif 000066
工程A：実施例８の工程Bに記載されたとおりに、2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリドを製造した。室温で、DCE (15 mL)中2-アミノ-4-フルオロベンズアミド(0.330 g, 2.14 mmol)、及びTEA (0.395 mL, 2.83 mmol)の溶液に、DCE (4 mL)中2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリドの溶液(0.460 mg, 2.2 mmol)を加え、その反応混合物を一晩撹拌した。EtOAc (20 mL)を加えた後、その混合物を水、飽和NaHCO3水溶液、及びブライン溶液で洗浄した。有機溶液を濃縮し、灰白色の固形物を得た(0.650 g, 84%)。LC-MS (ESI) m/z 327 (M + H)+。
【０３０９】
工程B：室温で、DCE (14 mL)中2-(2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)-4-フルオロベンズアミドの溶液に、TEA (10.6 mL, 76 mmol)及びクロロトリメチルシラン(3.78 mL, 29.9 mmol)を加えた。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮し、乾燥した。残渣をEtOAc/THF (1:1)の混合液中で溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥した。溶離液としてDCM/MeOHの混合物を使用するシリカゲルカラムで、粗生成物を精製し、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)-7-フルオロキナゾリン-4-オールを得た(0.668 g, 75%)。
【化６５】
0005746981.tif 000067
【０３１０】
工程C：POCl3 (5 mL)中2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)-7-フルオロキナゾリン-4-オール(0.350 g, 1.13 mmol)の溶液を、105℃で４時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥し、そして、残渣を無水トルエン中で溶解した。トルエンを減圧下で濃縮した。残渣を少量のDCM中で溶解し、DCMで溶出するシリカゲルの短パッドに通した。浅黄色の固形物として4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロキナゾリンを得た(325 mg, 88.5 %)。LC-MS (ESI) m/z 327 (M + H)+。
【０３１１】
工程D：室温で、DMF (2 mL)中4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロキナゾリン(0.160 g, 0.492 mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(0.082 g, 0.492 mmol)、DIEA (0.094 mL, 0.541 mmol)、及び5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.048 g, 0.492 mmol)を加えた。その反応混合物を50℃で一晩撹拌した後、その混合物を室温まで冷却し、H2O (15 mL)を加えた。ろ過によって沈殿物を回収し、H2Oで洗浄した。HPLC（溶媒B=0.05% HOAc/CH3CNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出した、Phenomenexフェニルヘキシル逆相カラム）で、粗生成物を精製し、白色の粉末として2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た(36 mg, 19%)。
【化６６】
0005746981.tif 000068
【０３１２】
（実施例２１：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化６７】
0005746981.tif 000069
実施例２０の5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンを、1H-ピラゾール-3-アミンに代えて、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造についての実施例２０に記載された手法によって、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た（11%の収率）。
【化６８】
0005746981.tif 000070
【０３１３】
（実施例２２：(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-(フルオロフェニル)メタノン)の製造）
【化６９】
0005746981.tif 000071
工程A：アルゴン下、室温で、DMF (10 mL)中2-アミノ-4-ヨード安息香酸(2.5 g, 9.50 mmol)の溶液に、EDCI (2.18 g, 11.40 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.54 g, 11.40 mmol)、DIEA (1.98 mL, 11.40 mmol)、及びアンモニア（MeOH中7.0 N溶液；1.90 mL, 13.30 mmol）を加えた。その暗色の溶液を室温で一晩撹拌し、沈殿が形成するまでH2Oで希釈した。ろ過によって沈殿物を分離し、H2Oで洗浄し、高真空下で数時間乾燥し、黄褐色の固形物として2-アミノ-4-ヨードベンズアミドを得た(1.3 g, 52%)。LC-MS (ESI) m/z 263 (M + H)+。
【０３１４】
工程B：室温で、氷酢酸(10 mL)中2-アミノ-4-ヨードベンズアミド(1.0g, 3.61 mmol)の溶液に、シュウ酸ジエチル(5 mL)を加えた。その混合物を120℃で24時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、沈殿が形成するまでH2Oで希釈した。ろ過によって沈殿物を除去し、H2Oで洗浄し、高真空下で数時間乾燥し、黄褐色の固形物として7-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(1.0 g, 76%)。
【化７０】
0005746981.tif 000072
【０３１５】
工程C：オキシ塩化リン(10 mL)中7-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.0 g, 2.90 mmol)の懸濁液を、アルゴン下、110℃で12時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。30% EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィによって、残渣を精製し、白色の固形物として4-クロロ-7-ヨードキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(0.510 g, 48%)。
【化７１】
0005746981.tif 000073
【０３１６】
工程D：アルゴン下、室温で、DMF (2 mL)中4-クロロ-7-ヨードキナゾリン-2-カルボン酸エチル(0.138 g, 0.38 mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(0.069 g, 0.42 mmol)、DIEA (0.079 mL, 0.45 mmol)、及び1H-ピラゾール-3 -アミン(0.038 g, 0.46 mmol)を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、H2O (15 mL)で希釈した。ろ過によって沈殿物を回収し、H2Oで洗浄し、高真空下で数時間乾燥し、黄色の固形物として4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(0.130 g, 84%)。
【化７２】
0005746981.tif 000074
【０３１７】
工程E：-40℃で、THF (5 mL)中4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-カルボン酸エチル(0.130 g, 0.31 mmol)の懸濁液に、(4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド（THFの1.0 M溶液、0.797 mL, 0.79 mmol）を加えた。その混合物を-40℃で５時間撹拌し、1.0 N HCl (2.0 mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAc/CH3CNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出した、Phenomenexフェニルヘキシル逆相カラム）で精製し、黄色の固形物として(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た(0.050 g, 34%)。
【化７３】
0005746981.tif 000075
【０３１８】
（実施例２３：(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化７４】
0005746981.tif 000076
アルゴン下、0℃で、1:1 THF:MeOH (2 mL)の混合物中実施例２２の(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(0.032 g, 0.07 mmol)の懸濁液に、NaBH4 (0.004 g, 0.10 mmol)を添加した。その混合物を0℃で３時間撹拌し、アセトンを２滴加えることによってクエンチし、減圧下で濃縮した。分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAc/CH3CNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出した、Phenomenexフェニルヘキシル逆相カラム）で、残渣を精製し、白色の固形物として(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを得た(0.020 g, 63%)。
【化７５】
0005746981.tif 000077
【０３１９】
（実施例２４：(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの製造）
【化７６】
0005746981.tif 000078
工程A：THF (40 mL)中2-アミノ-4-メチルベンズアミド(3 g, 20.0 mmol)の溶液に、実施例１６の5-(4-フルオロフェニル)-l,3-ジオキソラン-2,4-ジオン(4.7 g, 24 mmol)を加え、その溶液を２時間50℃で撹拌した。次いで、MeOH (25%, 5.2 mL, 24 mmol)中ナトリウムメトキシドを加え、その溶液を50℃で一晩撹拌した。反応混合溶液を濃縮し、2N HClを加え、その混合物をろ過した。回収した固形物を乾燥し、2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-7-メチルキナゾリン-4-オールを得て(5.14 g, 91%)、更なる精製なしで使用した。LC-MS (ESI) m/z 283 (M + H)+。
【０３２０】
工程B：アセトニトリル(45 mL)中2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-7-メチルキナゾリン-4-オール(3 g, 10.56 mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(5.37 g, 12.67 mmol)を加え、その混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その後、この懸濁液をろ過し、生じた固形物を乾燥し、粗(4-フルオロフェニル)(4-ヒドロキシ-7-メチルキナゾリン-2-イル)メタノンを得た(2.65 g, 89%)。LC-MS (ESI) m/z 283 (M + H)+。
【０３２１】
工程C：DCM (4 mL)中(4-フルオロフェニル)(4-ヒドロキシ-7-メチルキナゾリン-2イル)メタノン(650 mg, 2.3 mmol)の溶液に、TEA (1.23 mL, 9.2 mmol)、DMAP (15 mg, 0.05 mmol)、及び2,4,6-トリイソプロピルベンゼン-1-スルホニルクロリド(905 mg, 3.0 mmol)を加え、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、ヘキサン中0〜50% EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、2-(4-フルオロベンゾイル)-7-メチルキナゾリン-4-イル2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホナートを得て(790mg, 63%)、更なる精製なしで使用した。LC-MS (ESI) m/z 571 (M + Na)+。
【０３２２】
工程D：DMA (2 mL)中5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(225 mg, 2.31 mmol)、ヨウ化カリウム(188 mg, 0.088 mmol)、及び2-(4-フルオロベンゾイル)-7-メチルキナゾリン-4-イル2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホナート(380 mg, 0.69 mmol)の溶液を、50℃で６時間撹拌し、次いで、水を加え、その溶液をろ過した。その後、固形物を乾燥し、アセトニトリルでトリチュレートし、(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを得た(36 mg, 14%)。
【化７７】
0005746981.tif 000079
【０３２３】
（実施例２５：(R,S)-(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールの製造）
【化７８】
0005746981.tif 000080
0℃まで冷却した、MeOH (2 mL)中(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(40 mg, 0.11 mmol)の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(30 mg, 0.8 mmol)を加えた。その溶液を室温まで徐々に加温させ、２時間撹拌した。次いで、1 N HClを加え、その溶液を10分間撹拌した後、ろ過した。分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAC/CH3CNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出した、Varian社製ジフェニル逆相カラム）によって、粗固形物を精製し、(R,S)-(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを得た(17 mg, 42%)。
【化７９】
0005746981.tif 000081
【０３２４】
（実施例２６：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化８０】
0005746981.tif 000082
工程A：実施例８の工程Bに記載されたとおりに、2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリドを製造した。室温で、DCE (60 mL)中2-アミノ-4-メチルベンズアミド(4.0 g, 0.026 mol)、及びTEA (4.35 mL, 0.0312 mol)の溶液に、DCE (10 mL)中2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリド(4.90 g, 0.025 mol)を加え、その反応混合物を一晩撹拌した。EtOAc (200 mL)を加えた後、その混合物を水、飽和NaHCO3水溶液、及びブライン溶液で洗浄した。有機溶液を濃縮し、灰白色の固形物を得た(5.85 g, 69%)。LC-MS (ESI) m/z 305 (M + H)+。
【０３２５】
工程B：室温で、DCE (120 mL)中2-(2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)-4-メチルベンズアミド(5.85 g, 0.0181 mol)の溶液に、TEA (91.5 mL, 0.724 mol)、及びクロロトリメチルシラン(34.4 mL, 0.272 mol)を加えた。その反応混合物を85℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮し、乾燥した。残渣をEtOAc/THF (1:1)の混合物に利用し、水及びブラインで洗浄した。高温のEtOAcからの結晶化後に、純粋な生成物を得た(2.02 g, 37%)。LC-MS (ESI) m/z 305 (M+H)+。
【０３２６】
工程C：POCl3 (5 mL)中2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチルキナゾリン-4-オール(0.304 g, 1 mmol)の溶液を、105℃で一晩加熱した。その反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥し、残渣を無水トルエン中で溶解した。トルエンを減圧下で濃縮した。残渣を少量のDCM中で溶解し、溶媒としてDCMを使用して、シリカゲルの短パッドに通した。浅黄色の固形物として4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロキナゾリンを得た(308 mg, 95%)。
【化８１】
0005746981.tif 000083
【０３２７】
工程D：実施例２０の4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロキナゾリンを、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチルキナゾリンに代えて、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造についての実施例２０に記載された手法によって、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た（13%の収率）。
【化８２】
0005746981.tif 000084
【０３２８】
（実施例２７：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化８３】
0005746981.tif 000085
実施例２０の4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロキナゾリンを、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロキナゾリンに代えて、かつ実施例２０の5H-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンを1H-ピラゾール-3-アミンに代えて、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロキナゾリンの製造についての実施例２０に記載された手法によって、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た（6%の収率）。
【化８４】
0005746981.tif 000086
【０３２９】
（実施例２８：(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンの製造）
【化８５】
0005746981.tif 000087
工程A：室温で、DMF (150 mL)中2-アミノ-4-メトキシ安息香酸(10.00 g, 59.82 mmmol)に、DIEA (16.2 mL, 71.79 mmol)、MeOH中2 Nアンモニア(41.8 mL, 83.75 mmol)、1-EDCI (13.76 g, 71.79 mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(9.70 g, 71.79 mmol)を加えた。アルゴン下、室温で、その溶液を撹拌した。その溶液を20時間濃縮した後、水で希釈し、EtOAcで７回抽出した。EtOAcの量を低減し、その溶液をブラインで洗浄した。EtOAc画分を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。生じた沈殿物を回収し、減圧下で回収し、黄褐色の固形物を得た（9.8グラム、91%）。
【化８６】
0005746981.tif 000088
【０３３０】
工程B：DCM (200 mL)中2-アミノ-4-メトキシベンズアミド(6.0 g, 36.11 mmol)を、DIEA (8.2 mL, 46.94 mmol)に加えた。その溶液を0℃まで冷却し、その後、DCM (50 mL)中クロログリオキシル酸エチル(4.44 mL, 39.72 mmol)を滴加した。次いで、DMAP (20 mg)を加え、その後、冷却槽を除去した。アルゴン下、室温で、20時間撹拌した後、その混合物を濃縮し、水を加えることによって沈殿を生じ、これをろ過し、水で洗浄した。減圧下での乾燥によって、固形物を得た(6.9 g, 72%)。
【化８７】
0005746981.tif 000089
【０３３１】
工程C：室温で、DCE (300 mL)中2-(2-カルバモイル-5-メトキシフェニルアミノ)-2-オキソ酢酸エチル(6.9 g, 25.92 mmol)に、TEA (144 mL, 1.04 mol)を加え、その後、塩化トリメチルシリル(49 mL, 388.7 mmol)を加えた。均一な混合物を加熱し、アルゴン下で還流した。その溶液を20時間冷却した後、氷／水に注いだ。有機層を分離及び濃縮した後、水性画分に加えた。その混合物をpH 4まで酸性化し、沈殿物を回収し、減圧下で乾燥し、タンホワイトの(tan white)固形物を得た(5.4 g, 85%)。
【化８８】
0005746981.tif 000090
【０３３２】
工程D：オキシ塩化リン(5 mL)に、7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.0 g, 4.03 mmol)を加え、その後、ジメチルホルムアミド（４滴）を加えた。その溶液を85℃まで２時間加熱した後、濃縮した。残渣を-20℃の冷却槽で冷却し、冷却EtOAcで希釈した。冷却溶液を冷却水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。固形物の除去によって、白色の固形物を生じた(1.2 g, 100%)。LC-MS (ESI) m/z 267 (M+H)+。
【０３３３】
工程E：室温で、DMF (20 mL)中4-クロロ-8-メトキシキナゾリン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 1.88 mmol)に、DIEA (0.720 mL, 4.14 mmol)、3-アミノピラゾール(309 mg, 3.76 mmol)、及びヨウ化カリウム(312 mg, 1.88 mmol)を加えた。18時間及び40℃で６時間撹拌後、その溶液を濃縮した。水を加えることによって沈殿を生じ、これを回収し、水で洗浄した。減圧下での乾燥によって、固形物を得た(475 mg, 81%)。
【化８９】
0005746981.tif 000091
【０３３４】
工程F：-20℃の冷却槽で冷却した、乾燥DMA (2.5 mL)中4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-カルボン酸エチル(30 mg, 0.10 mmol)に、THF中1N 4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.306 mL, 0.306 mmol)を滴加した。２時間後、追加の1N 4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.050 mL)を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによって、その反応混合物をクエンチした。その溶液を濃縮し、H2Oを加えた。沈殿物を水で洗浄し、10% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルで、分取薄層クロマトグラフィによって精製し、固形物を得た(21 mg, 60%)。
【化９０】
0005746981.tif 000092
【０３３５】
（実施例２９：(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化９１】
0005746981.tif 000093
室温で、2:1 MeOH/DMF (4.5 mL)中(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(50 mg, 0.14 mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム(8 mg, 0.21mmol)を一度に加えた。40分間の撹拌後、H2O (1 mL)中LiOH (60 mg)の溶液を加え、撹拌を45分間継続した。溶液を濃縮し、水で希釈することによって、白色の沈殿物を形成した(32 mg)。該沈殿物を回収し、10% MeOH/DCMで溶出するシリカの分取薄層クロマトグラフィによって、精製し、白色の固形物として(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを得た(10 mg, 20%)。
【化９２】
0005746981.tif 000094
【０３３６】
（実施例３０：(4-フルオロフェニル)(7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの製造）
【化９３】
0005746981.tif 000095
工程A：室温で、DMF (8 mL)中4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-2-カルボン酸エチル(600 mg, 2.26 mmol)に、DIEA (0.864 mL, 4.96 mmol)、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(657 mg, 6.77 mmol)、及びヨウ化カリウム(374 mg, 2.26 mmol)を加えた。40℃で18時間撹拌後、その溶液を濃縮し、水を加えることによって沈殿を生じ、これを回収し、水で洗浄した。減圧下の乾燥によって、固形物を得た(570 mg, 77%)。
【化９４】
0005746981.tif 000096
【０３３７】
工程B：-30℃のバスで冷却した、乾燥DMA (16 mL)中7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-カルボン酸エチル(379 mg, 1.16 mmol)に、THF (4.05 mL, 4.05 mmol)中1N 4-フルオロフェニルマグネシウムブロミドを滴加した。４時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによって、その反応混合物をクエンチした。その溶液を濃縮し、H2Oを加えた。沈殿物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、黄色の固形物を得た(415 mg, 95%)。
【化９５】
0005746981.tif 000097
【０３３８】
（実施例３１：(R,S)-(4-フルオロフェニル)(7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールの製造）
【化９６】
0005746981.tif 000098
0℃まで冷却した、2:1 MeOH/DMF溶液(8 mL)中(4-フルオロフェニル)(7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(150 mg, 0.40 mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム(23 mg, 0.60 mmol)を一度に加えた。室温で２時間の撹拌後、その溶液を0℃まで冷却し、1 N HClを加えることによってクエンチした。その溶液を濃縮し、水で希釈し、白色の沈殿物を形成した(130 mg)。該沈殿物を回収し、3〜15% MeOH/DCMで溶出するシリカで精製し、白色の固形物を得た(20 mg, 13%)。
【化９７】
0005746981.tif 000099
【０３３９】
（実施例３２：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化９８】
0005746981.tif 000100
工程A：実施例８の工程Bに記載されたとおりに、2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリドを製造した。室温で、DCE (15 mL)中2-アミノ-4-メトキシベンズアミド(0.415 g, 2.5 mmol)及びTEA (0.418 mL, 3 mmol)の溶液に、DCE (5 mL)中2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリド(0.579 mg, 2.78 mmol)を加え、その反応混合物を一晩撹拌した。EtOAc (200 mL)を加えた後、その混合物を1 N HCl、飽和NaHCO3水溶液、及びブライン溶液で洗浄した。有機溶液を濃縮し、灰白色の固形物を得た(371 g, 44%)。LC-MS (ESI) m/z 339 (M + H)+。
【０３４０】
工程B：実施例２０の2-(2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)-4-フルオロベンズアミドを、2-(2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)-4-メトキシベンズアミドに代えて、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)-7-フルオロキナゾリン-4-オールの製造についての実施例２０に記載された手法によって、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシキナゾリン-4-オールを製造した。粗生成物（〜100%の収率）を次の工程に直接利用した。
【化９９】
0005746981.tif 000101
【０３４１】
工程C：実施例２６の2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチルキナゾリン-4-オールを、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシキナゾリン-4-オールに代えて、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチルキナゾリンの合成についての実施例２６に記載された手法によって、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシキナゾリンを得た。淡黄色の固形物として4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシキナゾリンを単離した(0.290 g, 89%)。LC-MS (ESI) m/z 339 (M + H)+。
【０３４２】
工程D：実施例２０の4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロキナゾリンを、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシキナゾリンに代えて、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-キナゾリン-4-アミンの製造についての実施例２０に記載された手法によって、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-キナゾリン-4-アミンを得た（36%の収率）。
【化１００】
0005746981.tif 000102
【０３４３】
（実施例３３：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化１０１】
0005746981.tif 000103
実施例２０の4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロキナゾリンを4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシキナゾリンに、及び実施例２０の5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンを1H-ピラゾール-3-アミンに代えて、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造についての実施例２０に記載された手法によって、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た。
【化１０２】
0005746981.tif 000104
【０３４４】
（実施例３４：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-8-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化１０３】
0005746981.tif 000105
工程A：実施例３２の2-アミノ-4-メトキシベンズアミドを、2-アミノ-3-フルオロベンズアミドに代えて、2-(2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)-4-メトキシベンズアミドの製造についての実施例３２に記載された手法によって、2-(2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)-3-フルオロベンズアミドを調造した。溶離液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルカラムで、生成物を精製した(20%)。LC- MS (ESI) m/z 327 (M + H)+。
【０３４５】
工程B：酢酸(2 mL)中2-(2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)-3-フルオロベンズアミド(0.235 g, 0.72 mmol)の溶液を120℃で３時間加熱した。その反応混合物を室温で加温させた後、水を加えた。ろ過によって固形物を回収し、H2Oで洗浄した。灰白色の固形物として2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル-8-フルオロキナゾリン-4-オールを得た(0.135 g, 61%)。
【化１０４】
0005746981.tif 000106
【０３４６】
工程C：実施例２６の2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチルキナゾリン-4-オールを、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル-8-フルオロキナゾリン-4-オールに代えて、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチルキナゾリンの製造についての実施例２６に記載された手法によって、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-8-フルオロキナゾリンを得た（94%の収率）。LC-MS (ESI) m/z 327 (M + H)+。
【０３４７】
工程D：実施例２０の4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロキナゾリンを、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-8-フルオロキナゾリンに代えて、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造についての実施例２０に記載された手法によって、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-8-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た。MeOHによるトリチュレート後、純粋な化合物を得た(34%)。
【化１０５】
0005746981.tif 000107
【０３４８】
（実施例３５：(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンの製造）
【化１０６】
0005746981.tif 000108
工程A：室温で、DMF (150 mL)中2-アミノ-3-メトキシ安息香酸(8.11 g, 48.52 mmmol)に、DIEA (13.2 mL, 58.22 mmol)、MeOH中2 Nアンモニア(33.96 mL, 67.92 mmol)、EDCI (11.16 g, 58.22 mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.87 g, 58.22 mmol)を加えた。アルゴン下、室温で、その溶液を撹拌した。20時間後、その溶液を水で希釈し、EtOAcで10回抽出した。EtOAc量を低減し、ブラインで洗浄した。EtOAc画分を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。生じた黄褐色の固形物を回収し、減圧下で乾燥し、2-アミノ-3-メトキシベンズアミドを得た(6.08 g, 76%)。
【化１０７】
0005746981.tif 000109
【０３４９】
工程B：DCM(20 mL)中2-アミノ-3-メトキシベンズアミド(1 g, 6.02 mmol)に、DIEA (1.37 mL, 7.82 mmol)を加えた。その溶液を0℃まで冷却した後、DCM (5 mL)中エチルクロログリオキサラート(ethylchloroglyoxalate) (0.808 mL, 7.22 mmol)を滴加した。ジメチルアミノピリジン(10 mg)を加えた後、冷却槽を除去した。アルゴン下、室温で20時間撹拌した後、その混合物を水で洗浄し、EtOAc/DCM（20〜60%）及びMeOH/DCM（2〜15%）を溶出するシリカによって、クロマトグラフィで分離し、白色の固形物を得た（770 mgの量）。
【化１０８】
0005746981.tif 000110
【０３５０】
工程C：室温で、DCE (50 mL)中2-(2-カルバモイル-6-メトキシフェニルアミノ)-2-オキソ酢酸エチル(3.4 g, 12.77 mmol)に、TEA (71 mL, 511 mmol)を加え、その後、トリメチルシリルクロリド(21 mL, 191 mmol)を20秒間で迅速に加えた。均一な混合物を加熱し、アルゴン下で還流した。その溶液を18時間冷却した後、氷／水に注いだ。生じた混合物をpH 3〜4まで酸性化し、ろ過によって沈殿物を回収した。酸性層をEtOAcで４回抽出した。飽和重炭酸ナトリウムで水層をpH 7まで塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、50 mLまで濃縮した。ジエチルエーテル(10 mL)を加え、生じた沈殿を回収した。両方の沈殿物を合わせることによって、黄褐色の固形物を得た（3.85 gの量）。
【化１０９】
0005746981.tif 000111
【０３５１】
工程D：オキシ塩化リン(2 mL)に、8-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(100 mg, 0.403 mmol)を加え、その後、ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。その溶液を80℃で1.5時間加熱した後、濃縮した。残渣を-20℃の冷却槽で冷却し、冷却EtOAcで希釈した。冷却溶液を冷却水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。溶媒を除去することによって、白色の固形物を得た(98 mg, 91%)。
【化１１０】
0005746981.tif 000112
【０３５２】
工程E：室温で、ジメチルホルムアミド(6 mL)中4-クロロ-8-メトキシキナゾリン-2-カルボン酸エチル(550 mg, 2.07 mmol)に、DIEA (0.468 mL, 2.69 mmol)、3-アミノピラゾール(221 mg, 2.69 mmol)、及びヨウ化カリウム(343 mg, 2.07 mmol)を加えた。18時間撹拌した後、追加の3-アミノピラゾール(100mg)を加え、撹拌を５時間継続した。その溶液を水に注ぎ、ろ過し、固形物をジエチルエーテルで洗浄し、黄色の固形物を得た（510 mg、79%の収率）。
【化１１１】
0005746981.tif 000113
【０３５３】
工程F：-40℃まで冷却した乾燥THF (8 mL)中4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-カルボン酸エチル(200 mg, 0.64 mmol)に、THF中1N 4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(2.17 mL, 2.17 mmol)を２分間滴加した。1.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによって、その反応混合物をクエンチした。その溶液を濃縮し、H2Oを加えた。沈殿物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、黄色の固形物として(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た（74 mg、LC/MSによる純度87%）。
【化１１２】
0005746981.tif 000114
【０３５４】
（実施例３６：(R,S)-2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-オールの製造）
【化１１３】
0005746981.tif 000115
工程A：室温で、1,2-ジクロロエタン(100 mL)中2-アミノ-4-メトキシベンズアミド(7.0 g, 42 mmol)を、三臭化ホウ素(25 g, 100 mmol)に加えた。40℃で20時間加熱後、THF (40 mL)中1 N三臭化ホウ素を加え、その反応物を50℃で20時間加熱した。その混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによってクエンチした。生じた沈殿物をろ過によって回収し、白色の固形物として2-アミノ-4-ヒドロキシベンズアミドを得た(2.0 g)。母液を濃縮し、MeOHで希釈し、ろ過及び濃縮した。残渣をMeOHで再度希釈し、ろ過及び濃縮し、生じた残渣を5〜15% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで分離し、白色の固形物として2-アミノ-4-ヒドロキシベンズアミドを得た（4.7グラム）。固形物を合わせて、全収率は6.7 g（量）であった。
【化１１４】
0005746981.tif 000116
【０３５５】
工程B：10℃で、DMF (100 mL)中95% NaH (1.82 g, 72.30 mmol)の溶液に、2-アミノ-4-ヒドロキシベンズアミド(10.0 g, 66.72 mmol)を一部に加え、およそ15℃の内部温度を維持した。冷却槽を除去し、その溶液を40℃で25分間加温させた。その混合物を10℃まで冷却し、DMF (20 mL)中ベンジルブロミド(7.8 mL, 66.72 mmol)の溶液を滴加し、その混合物を室温まで加温させた。室温で20時間撹拌した後、その混合物を氷浴で冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えることによってクエンチした。その溶液を濃縮し、水で希釈した。ろ過によって沈殿物を回収し、そのろ液をEtOAcで抽出した。上述した沈殿物、及び酢酸エチル抽出物を合わせて、20〜80% EtOAc/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで分離し、固形物として2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)ベンズアミドを得た(6.8 g, 43%)。
【化１１５】
0005746981.tif 000117
【０３５６】
工程C：室温で、THF (60 mL)中2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)ベンズアミド(4.0 g, 16.5 mmol)の溶液に、THF (20 mL)中実施例１６の5-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2,4-ジオン(3.65 g, 18.6 mmol)の溶液を少量ずつ加えた。63℃まで18時間加熱した後、その溶液を冷却及び濃縮した。H2Oを加えた後、その溶液をDCMで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。10〜80% EtOAc/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、泡状の固形物として4-(ベンジルオキシ)-2-(2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド)ベンズアミドを得た(4.1 g, 64%)。
【化１１６】
0005746981.tif 000118
【０３５７】
工程D：無水EtOH(50 mL)中4-(ベンジルオキシ)-2-(2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド)ベンズアミド(4.1 g, 10.4 mmol)に、20%炭酸カリウム水溶液(5 mL)を加えた。80℃で20時間の加熱及び撹拌後、その溶液を冷却し、固形物に濃縮した。該固形物を水で洗浄し、真空下で乾燥し、白色の固形物として7-(ベンジルオキシ)-2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンを得た(3.51 g, 90%)。
【化１１７】
0005746981.tif 000119
【０３５８】
工程E：0℃で、DMSO (15 mL)及びCHCl3 (30 mL)中4-(ベンジルオキシ)-2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(3.5 g, 9.3 mmol)に、デス-マーチンペルヨージナン(5.52 g, 13.02 mmol)を少量ずつ加えた。６時間撹拌した後、10%チオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液と、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の1:1混合物を加えた。DCMと振とう時に、形成した沈殿をろ過によって回収した。そのろ液をDCMで３回抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。最初の沈殿物との濃縮及び結合によって、白色の固形物として7-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロベンゾイル)キナゾリン-4(3H)-オンを得た(3.0 g, 86%)。LC-MS (ESI) m/z 375 (M+H)+。
【０３５９】
工程F：5℃まで冷却したオキシ塩化リン(10 mL)に、7-(ベンジルオキシ)-2-(4-フルオロベンゾイル)キナゾリン-4(3H)-オン(500 mg, 1.34 mmol)を少量加え、その後、DMF（４滴）を加えた。その混合物を56℃まで10分間加温し、この温度で2分間保持した後、加熱槽を除去した。その混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈した後、その溶液を冷却水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を濃縮し、灰白色の固形物として(7-(ベンジルオキシ)-4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た(380 mg, 72%)。
【化１１８】
0005746981.tif 000120
【０３６０】
工程G：室温で、DMF (10 mL)中(7-(ベンジルオキシ)-4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(380 mg, 0.97 mmol)に、DIEA (500 uL, 2.90 mmol)、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(280 mg, 2.90 mmol)、及びKI (161 mg, 0.97 mmol)を加えた。40℃で18時間撹拌した後、その溶液を冷却し、水で希釈した。0℃で１時間静置した後、ろ過によって沈殿物を回収し、減圧下で乾燥し、黄色の固形物として(7-(ベンジルオキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た(365 mg, 83%)。
【化１１９】
0005746981.tif 000121
【０３６１】
工程H：10% Pd/C (200 mg)に、DMF (30 mL)中(7-(ベンジルオキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(390 mg, 0.99 mmol)の溶液を加えた。H2下、1 atmで18時間撹拌した後、その混合物をろ過し、そのろ液を濃縮した。最初に10〜30 % EtOAc/DCM、次いで、1〜5% AcOH/9〜5% MeOHl/90% DCMで溶出する、シリカゲルのショートカラムに残渣を通した。生成物を含む画分を合わせて、重炭酸ナトリウムで洗浄した後、蒸発し、白色の固形物として(R,S)-2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-オールを得た(130 mg, 36%)。
【化１２０】
0005746981.tif 000122
【０３６２】
（実施例３７：(4-フルオロフェニル)(7-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの製造）
【化１２１】
0005746981.tif 000123
1:3 DMSO/DCM中2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-オール(50 mg, 0.14 mmol)に、デス-マーチンペルヨージナン(81 mg, 0.19 mmol)を一度に加えた。室温で１時間撹拌した後、その溶液を0℃まで冷却し、10%チオ硫酸ナトリウム五水和物と、飽和重炭酸ナトリウムの1:1混合物を加えることによってクエンチした。生じた暗色の沈殿物を回収し、2〜10% MeOH/DCMで溶出するシリカのクロマトグラフィで分離した。MeOHによる有色の固形物のトリチュレートによって、白色の固形物として(4-フルオロフェニル)(7-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを得た(7 mg, 14%)。
【化１２２】
0005746981.tif 000124
【０３６３】
（実施例３８：(R,S)-(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン-2-イル)メタノールの製造）
【化１２３】
0005746981.tif 000125
室温で、DMF (2 mL)中(R,S)-2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-オール(50 mg, 0.14 mmol)に、4-(2-クロロエチル)モルホリン(51 mg, 0.27 mmol)、及び炭酸セシウム(134 mg, 0.41 mmol)を加えた。40℃で18時間加熱した後、その溶液をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。2〜10% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィによって、固形物として(R,S)-(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン-2-イル)メタノールを得た(26 mg, 40%)。
【化１２４】
0005746981.tif 000126
【０３６４】
（実施例３９：(R,S)-2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)エタノールの製造）
【化１２５】
0005746981.tif 000127
実施例３８の4-(2-クロロエチル)モルホリンを、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランに代えて、(R,S)-(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン-2-イル)メタノールの合成についての実施例３８に記載された手法によって、(R,S)-(7-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール（150 mgの粗不純物含有固形物）を得た。室温で、THF (1 mL)中粗固形物(150 mg)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 mL)を滴加した。18時間後、その溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。2〜8% 1%NH4OH 9%MeOH)/DCMで溶出するシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィによって、固形物として(R,S)-2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)エタノールを得た(31 mg, 18%)。
【化１２６】
0005746981.tif 000128
【０３６５】
（実施例４０：(R,S)-3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロパン-1-オールの製造）
【化１２７】
0005746981.tif 000129
実施例３８の4-(2-クロロエチル)モルホリンを、3-クロロプロパン-1-オールに代えて、(R,S)-(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン-2-イル)メタノールの合成についての実施例３８に記載された手法によって、(R,S)-3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロパン-l-オールを得た(35 mg, 30%)。
【化１２８】
0005746981.tif 000130
【０３６６】
（実施例４１：(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-2-イル)メタノールの製造）
【化１２９】
0005746981.tif 000131
実施例３８の4-(2-クロロエチル)モルホリンを、4-(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルに代えて、(R,S)-(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン-2-イル)メタノールの合成についての実施例３８に記載された手法によって、中間体化合物(R,S)-tert-ブチル4-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートを得た(105 mg)。0℃で、フラスコの粗4-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100 mg, 18.2 mmol)に、4N HCl／ジオキサン(5 mL)を加えた。20時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をDCM及び重炭酸ナトリウム水溶液と振とうした。溶媒を除去し、残りの残渣をMeOH/DCMで抽出した。その抽出物を濃縮し、逆相HPLCによって残渣をクロマトグラフィで分離し、白色の固形物として(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-2-イル)メタノールを得た(32 mg, 21%)。
【化１３０】
0005746981.tif 000132
【０３６７】
（実施例４２：(R,S)-(4-フルオロフェニル)(7-(2-メトキシエトキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールの製造）
【化１３１】
0005746981.tif 000133
実施例３８の4-(2-クロロエチル)モルホリンを、1-ブロモ-2-メトキシエタンに代えて、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン-2-イル)メタノールの合成についての実施例３８に記載された手法によって、(R,S)-(4-フルオロフェニル)(7-(2-メトキシエトキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを得た(35 mg, 25%)。
【化１３２】
0005746981.tif 000134
【０３６８】
（実施例４３：(R,S)-tert-ブチル2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)アセタートの製造）
【化１３３】
0005746981.tif 000135
実施例３８の4-(2-クロロエチル)モルホリンを、2-ブロモ酢酸tert-ブチルに代えて、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリン-2-イル)メタノールの合成についての実施例３８に記載された手法によって、(R,S)-tert-ブチル2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)アセタートを製造した(70 mg, 30%)。
【化１３４】
0005746981.tif 000136
【０３６９】
（実施例４４：(R,S)-2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)酢酸の製造）
【化１３５】
0005746981.tif 000137
0℃で、DCM (1 mL)中実施例４３の(R,S)-tert-ブチル2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)アセタート (26 mg, 0.05 mmol)に、TFA (1 mL)を加えた。0℃で18時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をDCMでトリチュレートし、固形物として(R,S)-2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)酢酸を得た(20 mg, 87%)。
【化１３６】
0005746981.tif 000138
【０３７０】
（実施例４５：(R,S)-メチル(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチルカルバマートの製造）
【化１３７】
0005746981.tif 000139
工程A：EtOH (10 mL)中実施例３の(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(0.700 g, 2.15 mmol)に、メトキシルアミン塩酸塩(0.336 g, 4.02 mmol)を加え、その混合物を60℃で30分間加熱した。水を加え、ろ過によって黄色の沈殿物を回収し、MeOHで洗浄し、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンO-メチルオキシムを得た(0.88 g)。LC-MS (ESI) m/z 377 (M + H)+。
【０３７１】
工程B：酢酸(25 mL)中(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンO-メチルオキシム(0.88 g, 2.33 mmol)の溶液に、亜鉛末(3.0 g, 46 mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した後、セライトによってろ過した。そのろ液を濃縮し、0.05% HOAc含有30〜50% CH3CN/H2Oで溶出する逆相分取HPLCによって、残渣を精製し、淡黄色の固形物として(R,S)-2-(アミノ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た(105 mg, 40%)。LC-MS (ESI) m/z 349 (M + H)+。
【０３７２】
工程C：乾燥THF (3 mL)中(R,S)-2-(アミノ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン(0.105 g, 0.3 mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(0.02 mL, 0.3 mmol)を滴加した。DIEA (0.06 mL, 0.36 mmol)を加え、その混合物を0℃で10分間撹拌した。その混合物を室温まで加温させ、５分間撹拌した。その混合物を水とEtOAcとの間で分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過及び濃縮した。0.05% HOAc含有CH3CN/H2Oで溶出する逆相分取HPLCによって、残渣を精製し、白色の粉末として(R,S)-メチル(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチルカルバマートを得た（35 mg、29 %の収率）。
【化１３８】
0005746981.tif 000140
【０３７３】
（実施例４６：(R,S)-(4-フルオロフェニル)(8-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール)の製造）
【化１３９】
0005746981.tif 000141
工程A：脱気したDMF (40 mL)中2-アミノ-3-メチル安息香酸(4.0 g, 26.5 mmol)の溶液に、HOBt (4.28 g, 31.7 mmol)、DIEA (5.52 mL, 31.7 mmol)、及び2N NH3/MeOH (19 mL, 37.1 mmol)を加えた。その溶液を室温で16時間撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮し、10〜60% EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、固形物として2-アミノ-3-メチルベンズアミドを得た(2.52 g, 63%)。
【化１４０】
0005746981.tif 000142
【０３７４】
工程B：0℃で、THF (50 mL)中2-アミノ-3-メチルベンズアミド(1.50 g, 10.0 mmol)及びDIEA (2.61 mL, 15 mmol)の溶液に、クロロオキソ酢酸エチル(1.23 mL, 11.0 mmol)を加えた。その溶液を室温まで加温させ、16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。20〜100% EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、固形物として2-(2-カルバモイル-6-メチルフェニルアミノ)-2-オキソ酢酸エチルを得た(490 mg, 20%)。
【化１４１】
0005746981.tif 000143
【０３７５】
工程C：DCE (20 mL)中2-(2-カルバモイル-6-メチルフェニルアミノ)-2-オキソ酢酸エチル(490 mg, 1.96 mmol)及びTEA (10.4 mL, 75 mmol)の溶液に、TMS-Cl (3.6 mL, 29 mmol)を加え、その溶液を80℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM (100 mL)と飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。分離した水相をDCM (2 X 100 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過及び濃縮した。10〜40% EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、固形物として4-ヒドロキシ-8-メチルキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(330 mg, 72%)。
【化１４２】
0005746981.tif 000144
【０３７６】
工程D：4-ヒドロキシ-8-メチルキナゾリン-2-カルボン酸エチル(330 mg, 1.39 mmol)、POCl3 (20 mL)、及びDMF（３滴）の混合物を80℃で48時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、固形残渣をDCM (100 mL)とH2O (100 mL)との間で分配した。分離した水相をDCM (2 X 100 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過及び濃縮した。EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、固形物として4-クロロ-8-メチルキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(320 mg, 90%)。
【化１４３】
0005746981.tif 000145
【０３７７】
工程E：-40℃で、THF (10 mL)中4-クロロ-8-メチルキナゾリン-2-カルボン酸エチル(320 mg, 0.43 mmol)の溶液に、1M 4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(1.55 mL, 1.55 mmol)を加え、その混合物を-40℃で１時間撹拌した。その反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM (100 mL)とH2O (100 mL)との間で分配した。分離した水相をDCM (2 X 100 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過及び濃縮し、固形物を得た(370 mg)。DMF (10 mL)中上述した固形物(370 mg, 1.22 mmol)及びKI (224 mg, 1.35 mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌し、次いで、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(257 mg, 2.63 mmol)、及びDIEA (275 μL, 1.60 mmol)を加え、その混合物を50℃で24時間撹拌した。水を加え、ろ過によって沈殿固形物を回収し、水で数回洗浄した。0.05% HOAc含有10〜80% ACN/H2Oで溶出するHPLCによって、粗生成物を精製し、固形物として(4-フルオロフェニル)(8-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを得た(64 mg, 14%)。
【化１４４】
0005746981.tif 000146
【０３７８】
工程F：MeOH (3 mL)中(4-フルオロフェニル)(8-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンとNaBH4 (15 mg, 0.355 mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。均一な混合物を得るまで、1M HClを滴加し、その混合物を５分間撹拌した。次いで、固形沈殿物が形成するまで、飽和NaHCO3水溶液を加えた。ろ過によって固形物を回収し、H2Oで洗浄し、固形物として(R,S)-(4-フルオロフェニル)(8-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを得た(42 mg, 66%)。
【化１４５】
0005746981.tif 000147
【０３７９】
（実施例４７：(R,S)-(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化１４６】
0005746981.tif 000148
工程A：脱気したDMF (50 mL)中2-アミノ-4-フルオロ安息香酸(4.0 g, 25.8 mmol)の溶液に、HOBt (4.19 g, 31 mmol)、DIEA (5.4 mL, 31 mmol)、EDCI (5.94 g, 31 mmol)、及び2N NH3/MeOH (18 mL, 36.1 mmol)を加えた。その溶液を室温で48時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製し、固形物として2-アミノ-4-フルオロベンズアミドを得た(2.89 g, 66%)。
【化１４７】
0005746981.tif 000149
【０３８０】
工程B：2-アミノ-4-フルオロベンズアミド(750 mg, 4.40 mmol)、シュウ酸ジエチル(20 mL)、及びAcOH(8 mL)の溶液を、140℃で16時間撹拌した。ろ過によって固形物を回収し、減圧下で乾燥し、固形物として7-フルオロ-4-ヒドロキシキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(235 mg, 22%)。
【化１４８】
0005746981.tif 000150
【０３８１】
工程C：7-フルオロ-4-ヒドロキシキナゾリン-2-カルボン酸エチル(235 mg, 1.38 mmol)、POCl3 (15 mL)、及びDMF（３滴）の混合物を、80℃で24時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を冷却H2O (100 mL)とDCM (50 mL)との間で分配した。分離した水相をDCM (2 X 50 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。20〜80% EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、固形物として4-クロロ-7-フルオロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(128 mg, 37%)。
【化１４９】
0005746981.tif 000151
【０３８２】
工程D：-40℃で、5 mL THF中4-クロロ-7-フルオロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(122 mg, 0.479 mmol)の溶液に、1M 4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド／THF (0.58 mL, 0.58 mmol)を加え、その混合物を-40℃で２時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O (100 mL)とDCM (50 mL)との間で分配した。分離した水相をDCM (2 X 50 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、(4-クロロ-7-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを含有する固形物を得た(130 mg)。DMF (6 mL)中該固形物（130 mg、およそ0.43 mmol）及びKI (78 mg, 0.47 mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌し、次いで、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(88 mg, 0.88 mmol)、及びDIEA (96 μL, 0.56 mmol)を加えた。その混合物を室温で24時間撹拌した後、水を加えた。ろ過によって沈殿固形物を回収し、水で洗浄した。0.05% HOAC含有10〜80% ACN/H2Oで溶出する分取逆相HPLCによって、該固形物を精製し、固形物として(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た(96 mg, 45%)。
【化１５０】
0005746981.tif 000152
【０３８３】
工程E：MeOH (3 mL)中(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(96 mg, 0.26 mmol)及びNaBH4 (21 mg, 0.53 mmol)の溶液を、室温で24時間撹拌し、次いで、均一な混合物を得るまで、1M HClを滴加した。その混合物を５分間撹拌した後、沈殿物が形成するまで、飽和NaHCO3水溶液を加えた。ろ過によって固形物を回収し、H2Oで洗浄し、固形物として(R,S)-(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを得た(62 mg, 64%)。
【化１５１】
0005746981.tif 000153
【０３８４】
（実施例４８：4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)ビス(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化１５２】
0005746981.tif 000154
工程A：N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中4-クロロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(709 mg, 3 mmol)、3-アミノピラゾール(274 mg, 3.3 mmol)、ヨウ化カリウム(498 mg, 3 mmol)、及びDIEA (574 μL, 3.3 mmol)の撹拌混合物を、50℃で２時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。その混合物に水を加え、沈殿固形物をろ過し、水で洗浄し、高真空下、50℃で３時間乾燥し、4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(595 mg, 70%)。LC-MS (ESI) m/z 284 (M+H)+。
【０３８５】
工程B：-40℃で、THF (15 mL)中4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-カルボン酸エチル(595 mg, 2.1 mmol)の撹拌溶液に、THF中4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(4.2 mL, 8.4 mmol)の2M溶液を滴下した。その混合物を-40℃で２時間撹拌した後、-30℃で18時間保存した。0℃で、0.5 N HClを加えることによって、その反応をクエンチし、その混合物をEtOAc (2 x 20 mL)で抽出した。ろ過によって、合わせた有機層の固形沈殿物を除去し、生じたろ液をブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、粗生成物を精製し、固形物として(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)ビス(4-フルオロフェニル)メタノールを得た(75 mg, 8%)。
【化１５３】
0005746981.tif 000155
【０３８６】
（実施例４９：(2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イル)メタノールの製造）
【化１５４】
0005746981.tif 000156
工程A：密封試験管の4-(メトキシカルボニル)-3-ニトロ安息香酸(200mg)と濃NH4OH(30 mL)の混合物を、105℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、次いで、2N HCl (5 mL)を加えた。その混合物をEtOAc (3 x 50 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。MeOH (20 mL)の残渣に、塩化チオニル(0.2 mL)を滴加し、その混合物を還流して６時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3 (50 mL)水溶液とEtOAcとの(50 mL)間で分配し、分離した水相をEtOAc (2 X 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。EtOH (30 mL)の残渣に、10% Pd/C (10 mg)を加え、その混合物をH2 (1 atm)下室温で４時間撹拌した。その混合物をセライトによってろ過し、MeOHで洗浄した。そのろ液を減圧下で濃縮し、5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、白色の固形物として3-アミノ-4-カルバモイル安息香酸メチルを得た(142 mg, 82.5%)。
【化１５５】
0005746981.tif 000157
【０３８７】
工程B：DCE (20 mL)中4-カルバモイル-3-(2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)安息香酸メチルの溶液(1.3 g, 3.5 mmol)に、トリエチルアミン(20 mL, 142 mmol)及びトリメチルシリルクロリド(6.7 mL, 53.2 mmol)を加え、その混合物を85℃で一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却させた後、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc (150 mL)とH2O (100 mL)との間で分配し、分離した水相をEtOAc (3 X 150 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。超音波を用いて、残渣をMeOHで処理し、ろ過によって固形物を回収し、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシキナゾリン-7-カルボン酸メチルを得た(1.1 g, 89%)。
【化１５６】
0005746981.tif 000158
【０３８８】
工程C：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシキナゾリン-7-カルボン酸メチル(1.1 g, 3.2 mmol)と、オキシ塩化リン(15 mL)の混合物を還流で一晩加熱した。その混合物を減圧下で濃縮した後、トルエン(20 mL)を加え、減圧下で２回蒸発した。DCMで溶出するシリカゲルのパッドによって、DCMの残渣をろ過した、そのろ液を減圧下で濃縮し、4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-7-カルボン酸メチルを得た(1 g, 86%)。
【化１５７】
0005746981.tif 000159
【０３８９】
工程D：DMF (20 mL)中4-クロロ-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-7-カルボン酸メチル(1 g, 2.7 mmol)、5-メチル-1H-ピラゾール-3 -アミン(0.32 g, 3.27 mmol)、DIEA (0.62 mL, 3.5 mmol)、及びKI (0.5 g, 3 mmol)の混合物を、室温で20時間撹拌した。その混合物をH2Oで希釈し、１時間撹拌した後、ろ過によって沈殿固形物を回収し、H2Oで洗浄し、乾燥し、2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-カルボン酸メチルを得た(1.17 g, 100%)。
【化１５８】
0005746981.tif 000160
【０３９０】
工程E：0℃で、THF (50 mL)中LAH (0.26 g, 6.84 mmol)の懸濁液に、THF (30 mL)中2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-カルボン酸メチル(1.17 g, 2.74 mmol)の懸濁液を徐々に加えた。その混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、室温で４時間撹拌した。その混合物を0℃まで冷却し、水(0.26 mL)を滴加し、その混合物を30分間撹拌した。次いで、15% NaOH (0.39 mL)を加え、その混合物を１時間撹拌した。その後、水(1.3 mL)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。20% MeOH/DCM (500 mL)で洗浄するセライトによって、その混合物をろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水(200 mL)とEtOAc (150 mL)との間で分配し、分離した水相をEtOAc (2 X 150 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。分取逆相HPLCによって残渣を精製し、白色の固形物として(2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イル)メタノールを得た(901 mg, 82 %)。
【化１５９】
0005746981.tif 000161
【０３９１】
（実施例５０：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルスルホニルメチル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化１６０】
0005746981.tif 000162
DCM (20 mL)中実施例４９の(2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イル)メタノール(150 mg, 0.38 mmol)の懸濁液に、PBr3 (203 mg, 0.75 mmol)を加え、その混合物を60℃で加熱した。生じた混合物を60℃で30分間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、ナトリウムチオメトキシド(133 mg, 1.90 mmol)、及びDMF (10 mL)を加え、その混合物を室温で２日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(50 mL)を加え、その混合物をEtOAc (3 X 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3 X 80 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。DCM (50 mL)の残渣に、4-クロロ過安息香酸(655 mg, 3.80 mmol)を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(50 mL)を加え、その混合物をDCM (3 X 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過及び濃縮した。分取逆相HPLCによって残渣を精製し、白色の固形物として2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルスルホニルメチル)キナゾリン-4-アミンを得た(11.3 mg, 6.5%)。
【化１６１】
0005746981.tif 000163
【０３９２】
（実施例５１：2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-(エトキシメチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化１６２】
0005746981.tif 000164
DCM (20 mL)中実施例４９の(2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イル)メタノール(150 mg, 0.38 mmol)の懸濁液に、PBr3 (203 mg, 0.75 mmol)を加え、その混合物を60℃で加熱した。その混合物を60℃で30分間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣にEtOH (20 mL)及び21 % NaOEt/EtOH (3 mL)を加え、その混合物を還流下で15時間加熱した。その混合物を室温まで冷却させた後、その混合物を減圧下で濃縮した。水(50 mL)を加えた後、1N HClを徐々に加えてpHを4未満に調整し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)を加えた。その混合物をEtOAc(3 X 80 mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(80 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。分取逆相HPLCによって残渣を精製し、白色の固形物として2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-(エトキシメチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た(11.3 mg, 6.5%)。
【化１６３】
0005746981.tif 000165
【０３９３】
（実施例５２：(R,S)(7-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化１６４】
0005746981.tif 000166
工程A：脱気したDMF (75 mL)中2-アミノ-4-クロロ安息香酸(4.4 g, 25.8 mmol)の溶液に、HOBt (4.19 g, 31 mmol)、DIEA (5.4 mL, 31 mmol)、EDCI (5.37 g, 28 mmol)、及び2N NH3/MeOH (18 mL, 36 mmol)を連続的に加え、その溶液を室温で４日間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をH2O (200 mL)とDCM (200 mL)との間で分配した。分離した水相をDCM (2 X 200 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。10〜50% EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、固形物として2-アミノ-4-クロロベンズアミドを得た(2.91 g, 66%)。
【化１６５】
0005746981.tif 000167
【０３９４】
工程B：0℃で、THF (15 mL)中2-アミノ-4-クロロベンズアミド(393 mg, 2.30 mmol)、及びDIEA (0.60 mL, 3.45 mmol)の溶液に、クロロオキソ酢酸エチル(0.28 mL, 2.53 mmol)を加えた。その溶液を室温まで加温させ、２時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、10〜50% EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、固形物として2-(2-カルバモイル-5-クロロフェニルアミノ)-2-オキソ酢酸エチルを得た(545 mg, 88%)。
【化１６６】
0005746981.tif 000168
【０３９５】
工程C：DCE (20 mL)中2-(2-カルバモイル-5-クロロフェニルアミノ)-2-オキソ酢酸エチル(545 mg, 2.02 mmol)、及びTEA (11 mL, 80 mmol)の溶液に、トリメチルシリルクロリド(3.8 mL, 30 mmol)を加え、その溶液を80℃で16時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液とDCM (100 mL)との間で分配した。分離した水相をDCM (2 X 200 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。10〜60% EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、固形物として7-クロロ-4-ヒドロキシキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(321 mg, 63%)。
【化１６７】
0005746981.tif 000169
【０３９６】
工程D：実施例４６の工程Dで使用する4-ヒドロキシ-8-メチルキナゾリン-2-カルボン酸エチルに代えて、7-クロロ-4-ヒドロキシキナゾリン-2-カルボン酸エチルを使用して、実施例４６の工程D〜Fに記載された手法に類似した手法を使用し、(R,S)-(7-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール固形物として製造した。
【化１６８】
0005746981.tif 000170
【０３９７】
（実施例５３：(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンの製造）
【化１６９】
0005746981.tif 000171
工程A：HOAc (8 mL)中2-アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル(1 g, 5.92 mmol)と、カルボノシアニド酸エチル(1.17 g, 11.8 mmol)の撹拌混合物を、12 N塩酸水溶液(0.8 mL)で処理した。生じた混合物を70℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で懸濁し、飽和NaHCO3水溶液でpH=7まで処理した。固形物をろ過し、水／ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(1.2 g, 86%)。
【化１７０】
0005746981.tif 000172
【０３９８】
工程B：オキシ塩化リン(15 mL)中6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.2 g, 5.08 mmol)の撹拌溶液を、105℃で6時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥し、そして、残渣を無水トルエン中で溶解した。トルエンを減圧下で濃縮した。残渣を少量のDCM中で溶解し、DCMで溶出するシリカゲルの短パッドに通した。固形物として4-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(1.3 g, 100%)。LC-MS (ESI) m/z 255 (M+H)+。
【０３９９】
工程C：-40℃で、THF (15 mL)中4-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1.06 g, 4.5 mmol)の撹拌溶液に、1M4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド／THF (5.85 mL, 5.85 mmol)を滴加した。その混合物を-40℃で2時間撹拌した。0℃で0.5 N HClを加えることによって、その反応をクエンチした後、その混合物をEtOAc (2 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層から沈殿した固形物をろ過によって除去し、そのろ液をブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製し、固形物として(4-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た(950 mg, 69%)。
【化１７１】
0005746981.tif 000173
【０４００】
工程D：実施例４８の工程Aに記載された手法に類似した手法を使用して、(4-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(306 mg, 1 mmol)、及び5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(194 mg, 2 mmol)から、(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを製造した。粗生成物をMeOHでトリチュレートし、(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た(310 mg, 85%)。
【化１７２】
0005746981.tif 000174
【０４０１】
（実施例５４：(R,S)-(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化１７３】
0005746981.tif 000175
4:1 MeOH/THF (10 mL)中実施例５３の工程Dの(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(200 mg, 0.55 mmol)の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(33 mg, 0.88 mmol)を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。水(8 mL)を加え、ろ過によって沈殿固形物を回収し、MeOHで洗浄し、分取逆相HPLCによって２回精製し、固形物として(R,S)-(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを得た(72.5 mg, 36%)。
【化１７４】
0005746981.tif 000176
【０４０２】
（実施例５５：(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化１７５】
0005746981.tif 000177
工程A：実施例４８の工程Aに記載された手法に類似する手法を使用して、実施例５３の工程Cの(4-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(304 mg, 1 mmol)、及び1H-ピラゾール-3-アミン(166 mg, 2 mmol)から、(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た。粗生成物をMeOHでトリチュレートし、固形物として(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た(275 mg, 78%)。
【化１７６】
0005746981.tif 000178
【０４０３】
工程B：実施例５４に記載された手法に類似する手法を使用して、(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(200 mg, 0.57 mmol)から、(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを得、固形物として(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを得た(59 mg, 29%)。
【化１７７】
0005746981.tif 000179
【０４０４】
（実施例５６：(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンの製造）
【化１７８】
0005746981.tif 000180
工程A：フィッシャーのエステル化によって、対応する酸から2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチルを製造した。HOAc (4 mL)中2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(1.1 g, 4.8 mmol)と、カルボノシアニド酸エチル(0.95 g, 9.66 mmol)の混合物を、12N HCl (0.4 mL)で処理し、生じた混合物を70℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液をpH 5まで加えた。沈殿固形物をろ過し、水及びジエチルエーテルで完全に洗浄し、7-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(825 mg, 58%)。
【化１７９】
0005746981.tif 000181
【０４０５】
工程B：実施例５３で使用する6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチルに代えて、7-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(825 mg, 2.78 mmol)を使用して、実施例５３の工程Bに記載された手法に類似する手法を使用し、7-ブロモ-4-クロロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを69%の収率で製造した。LC-MS (ESI) m/z 315、及び317 (M + H)+。
【０４０６】
工程C：実施例５３で使用する4-クロロ-6-フルオロキナゾリン-2-カルボン酸エチルに代えて、7-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(605 mg, 1.92 mmol)を使用して、実施例５３の工程Cに記載された手法に類似する手法を使用し、(7-ブロモ-4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを43%の収率で製造した。LC-MS (ESI) m/z 387 (M+Na)+。
【０４０７】
工程D：実施例４８で使用する4-クロロキナゾリン-2-カルボン酸エチルに代えて、(7-ブロモ-4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(300 mg, 0.82 mmol)を使用して、実施例４８の工程Aに記載された手法に類似する手法を使用し、(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを製造した。分取逆相HPLCによって粗生成物(90 mg)の一部を精製し、固形物として(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た(12 mg, 11%)。
【化１８０】
0005746981.tif 000182
【０４０８】
（実施例５７：(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化１８１】
0005746981.tif 000183
実施例５４で使用する(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンに代えて、実施例５６の(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(240 mg, 0.56 mmol)を使用して、実施例５４に記載された手法に類似する手法を使用し、(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを製造した(31 mg, 13%)。
【化１８２】
0005746981.tif 000184
【０４０９】
（実施例５８：(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ブロモキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化１８３】
0005746981.tif 000185
工程A：実施例４８で使用する4-クロロキナゾリン-2-カルボン酸エチルに代えて、実施例５６の(7-ブロモ-4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(300 mg, 0.82 mmol)を使用して、実施例４８の工程Aに記載された手法に類似する手法を使用し、(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ブロモキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(270 mg, 80%)を製造した。
【化１８４】
0005746981.tif 000186
【０４１０】
工程B：実施例５４で使用する(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンに代えて、(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ブロモキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(200 mg, 0.49 mmol)を使用して、実施例５４に記載された手法に類似する手法を使用し、(R,S)(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ブロモキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール(37 mg, 18%)を製造した。
【化１８５】
0005746981.tif 000187
【０４１１】
（実施例５９：2-(2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化１８６】
0005746981.tif 000188
トルエン(20 mL)中実施例３の(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(0.20 g, 0.58 mmol)に、エチレングリコール(0.2 mL)及びp-トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）を加えた。ディーンシュタークトラップで水を回収しながら、その混合物を還流して一晩加熱した。追加のエチレングリコール(1.5 mL)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(50 mg)を加え、その混合物を還流して一晩加熱し、水を回収した。冷却後、その混合物を蒸発し、乾燥し、次いで、DMSO (8 mL)中で溶解した。分取逆相HPLC（溶媒B=0.05% HOAC/ACNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出する、Varian社製ジフェニル逆相カラム）、その後の追加の分取逆相HPLC（溶媒B=0.05% HOAC/ACN、及び溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出する、Phenomenex C-18逆相カラム）によって、この溶液の5 mL量を精製し、2-(2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た(2 mg, 1 %)。
【化１８７】
0005746981.tif 000189
【０４１２】
（実施例６０：(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンの製造）
【化１８８】
0005746981.tif 000190
工程A：実施例４６で使用する2-アミノ-3-メチル安息香酸に代えて、2-アミノ-3-フルオロ安息香酸を使用することができる、実施例４６の工程A及びBに記載された手法に類似する手法を参照して、2-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニルアミノ)-2-オキソ酢酸エチルを製造した。
【０４１３】
工程B：EtOH (10 mL)中2-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニルアミノ)-2-オキソ酢酸エチル(600 mg, 2.4 mmol)とカリウムt-ブトキシド (300 mg, 6.7 mmol)の混合物を、室温で５時間撹拌した。飽和NaCl水溶液(50 mL)及びHOAc (0.5 mL)を加え、その混合物をEtOAc (3 X 80 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、8-フルオロ-4-ヒドロキシキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(530 mg, 93%)。
【化１８９】
0005746981.tif 000191
【０４１４】
工程C：8-フルオロ-4-ヒドロキシキナゾリン-2-カルボン酸エチル(530 mg, 2.2 mmol)とPOCl3 (3 mL)の混合物を、還流して５時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮した後、トルエンを２回加え、減圧下で濃縮した。0〜25%のEtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、4-クロロ-8-フルオロキナゾリン-2-カルボン酸エチルを得た(365 mg, 65%)。
【化１９０】
0005746981.tif 000192
【０４１５】
工程D：-40℃で、THF (20 mL)中4-クロロ-8-フルオロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(360 mg, 1.42 mmol)の溶液に、1M 4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド／THF (1.7 mL, 1.7 mmol)を加え、その混合物を-40℃で３時間撹拌した。その後、追加の1M 4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド／THF(0.3 mL, 0.3 mmol)を加え、その混合物を-40℃で２時間撹拌した。その混合物に0.5N HClを加えて、pHを2以下にし、次いで、飽和NaCl水溶液(50 mL)を加え、その混合物をEtOAc (3 X 50 mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(80 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、(4-クロロ-8-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た(0.4 g, 93 %)。
【化１９１】
0005746981.tif 000193
【０４１６】
工程E：DMF (8 mL)中(4-クロロ-8-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(0.4 g, 1.32 mmol)、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.15 g, 1.58 mmol)、DIEA (0.69 mL, 4.0 mmol)、及びKI (0.24 g, 1.45 mmol)の混合物を、室温で20時間撹拌した。その混合物をH2O (35 mL)で希釈し、ろ過によって沈殿物を回収し、H2Oで洗浄し、0℃で、MeOHでトリチュレートした。分取逆相HPLCによって、生じた固形物一部を精製し、(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを得た。
【化１９２】
0005746981.tif 000194
【０４１７】
（実施例６１：(R,S)-(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化１９３】
0005746981.tif 000195
0℃で、2:1 MeOH/THF (15 mL)中(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(233 mg, 0.64 mmol)の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(36 mg, 0.96 mmol)を加え、その混合物を0℃で１時間、及び室温で一晩撹拌した。その混合物を0℃まで冷却し、1N HClを加えて、pHを2未満にし、次いで、飽和NaHCO3水溶液及びブラインを加えた。ろ過によって沈殿固形物を回収し、H2Oで洗浄し、分取逆相HPLCによって精製し、(R,S)-8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを得た(141 mg, 60%)。
【化１９４】
0005746981.tif 000196
【０４１８】
（実施例６２：(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの製造）
【化１９５】
0005746981.tif 000197
-40℃で、THF (20 mL)中4-クロロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 2.11 mmol)の溶液に、1M 2-メトキシフェニルマグネシウムブロミド(2.6 mL, 2.5 mmol)を滴加し、その混合物を-40℃で４時間撹拌した。その混合物に1N HClを加えて、pHを2未満にし、飽和NaCl水溶液(50 mL)を加え、その混合物をEtOAc (3 X 80 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣(673 mg)に、DMF (8 mL)中5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(247 mg, 2.84 mmol)、ヨウ化カリウム(387 mg, 2.33 mmol)、及びDIEA (822 mg, 6.36 mmol)の溶液を加え、その混合物を室温で一晩、次いで、50℃で５時間、その後、80℃で２時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却させた後、H2O (30 mL)を加えた。その混合物を撹拌し、0℃まで冷却し、ろ過によって沈殿固形物を回収し、MeOHで洗浄した。分取逆相HPLCによって該固形物の一部を精製し、(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを得た。
【化１９６】
0005746981.tif 000198
【０４１９】
（実施例６３：(R,S)-(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールの製造）
【化１９７】
0005746981.tif 000199
0℃で、2:1 MeOH/THF (15 mL)中(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(420 mg, 1.17 mmol)の懸濁液に、NaBH4 (53 mg, 1.40 mmol)を加え、その混合物を0℃で１時間、及び室温で一晩撹拌した。その混合物を0℃まで冷却し、1N HClを加えて、pHを2未満にした。次いで、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)を加え、その混合物をEtOAc (3 X 80 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。分取逆相HPLCによって残渣を精製し、(R,S)-(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを得た(55.3 mg, 15%)。
【化１９８】
0005746981.tif 000200
【０４２０】
（実施例６４：(3-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールの製造）
【化１９９】
0005746981.tif 000201
0℃で、1:1 THF/MeOH (4 mL)中実施例１の(3-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(0.15 g, 0.43 mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム(0.02 g, 0.58 mmol)を加え、その混合物を0℃で30分間撹拌した。その混合物に、6 N HCl及びDMSO (3 mL)を加え、分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAC/MeOHと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出する、Varian社製ジフェニル逆相カラム）によって、その混合物を精製し、(3-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを得た(50 mg, 32%)。
【化２００】
0005746981.tif 000202
【０４２１】
（実施例６５：N-((4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)ホルムアミドの製造）
【化２０１】
0005746981.tif 000203
ギ酸エチル(4 mL)中実施例４５の工程Bの2-(アミノ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン(0.1 g, 0.28 mmol)に、TEA (0.2 mL)及びEtOH (0.5 mL)を加え、その混合物を120℃まで30分間、Biotage社製マイクロ波反応器で加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣をDMSO (5 mL)で希釈し、逆相分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAC/MeOHと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出する、Varian社製ジフェニル逆相カラム）によって、精製し、N-((4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)ホルムアミドを得た(8 mg, 8%)。
【化２０２】
0005746981.tif 000204
【０４２２】
（実施例６６：(R,S)-(3,4-ジフルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールの製造）
【化２０３】
0005746981.tif 000205
工程A：THF (50 mL)中4-クロロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1 g, 4.2 mmol)の混合物をろ過し、-30℃、アルゴン下で、そのろ液に0.5M (3,4-ジフルオロフェニル)マグネシウムブロミド／THF (10.4 mL, 5.2 mmol)を加えた。その混合物を-30℃で1.5時間撹拌し、追加の0.5M (3,4-ジフルオロフェニル)マグネシウムブロミド／THF (3 mL)を加えた。さらに1.5時間撹拌した後、追加の0.5M (3,4-ジフルオロフェニル)マグネシウムブロミド／THF (3 mL)を加えた。その混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物を室温まで加温させた。その混合物をEtOAcで２回抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、(4-クロロキナゾリン-2-イル)(3,4-ジフルオロフェニル)メタノンを得て(330 mg, 26%)、次の工程に直接使用した。
【０４２３】
工程B：DMF(5 mL)中5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.18 g, 1.8 mmol)、ヨウ化カリウム(0.18 g, 1.1 mmol)、及びTEA (0.16 mL, 1.1 mmol)の混合物に、DMF(5 mL)中(4-クロロキナゾリン-2-イル)(3,4-ジフルオロフェニル)メタノン(0.33 g, 1.1 mmol)の溶液を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、ろ過によって沈殿固形物を回収した。(3,4-ジフルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを含む黄色の固形物(553 mg)を、次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI) m/z 366 (M + H)+。
【０４２４】
工程C：0℃で、1:1 MeOH/THF (40 mL)中粗(3,4-ジフルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(553 mg, 1.5 mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム(0.09 g, 2.4 mmol)を加え、その溶液を30分間撹拌し、その後、6N HClを加えた。その混合物を濃縮し、乾燥し、0〜15% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣のおよそ2/3を精製し、(3,4-ジフルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを得た(34 mg)。
【化２０４】
0005746981.tif 000206
【０４２５】
（実施例６７：(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールの製造）
【化２０５】
0005746981.tif 000207
工程A：THF (50 mL)中4-クロロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(1 g, 4.2 mmol)の混合物をろ過し、-30℃、アルゴン下で、そのろ液に0.5 M (3-クロロ-4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド／THF (10.4 mL, 5.2 mmol)を加えた。-30℃で0.75時間撹拌した後、追加の0.5 M (3-クロロ-4-フルオロフェニル)マグネシウムブロミド／THF (4.2 mL)を加えた。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによって、その反応をクエンチし、室温まで加温させた。その混合物をEtOAcで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-クロロキナゾリン-2-イル)メタノンを得て(495 mg, 37 %)、次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI) m/z 321 (M + H)+。
【０４２６】
工程B：DMF (30 mL)中5-メチル1H-ピラゾール-3-アミン(0.26 g, 2.68 mmol)、ヨウ化カリウム(0.26 g, 1.57 mmol)、及びTEA (0.45 mL, 3.23 mmol)の混合物に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-クロロキナゾリン-2-イル)メタノン(0.495g, 1.54mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、ろ過によって沈殿固形物を回収し、粗(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを得て(458 mg)、次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI) m/z 382 (M + H)+。
【０４２７】
工程C：0℃で、1:1 MeOH/THF (60 mL)中粗(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(458 mg, 1.2 mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム(0.048 g, 1.3 mmol)を加え、その溶液を30分間撹拌した。6 N HClを加えることによってその反応をクエンチし、その混合物を濃縮し、乾燥した。0〜15%のMeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製した。生じた固形物をメタノールでトリチュレートし、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを得た(42 mg)。
【化２０６】
0005746981.tif 000208
【０４２８】
（実施例６８：3-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)プロパンニトリルの製造）
【化２０７】
0005746981.tif 000209
アルゴン下、0℃で、THF (10 mL)中60% 水素化ナトリウム／鉱油(173 mg, 4.32 mmol)の懸濁液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル(0.68 mL, 4.32 mmol)を加え、その混合物を10分間撹拌した。次いで、THF (20 mL)中実施例３の(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(500 mg, 1.44 mmol)の懸濁液を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。その後、AcOH (0.5 mL)及びセライトを加え、その混合物を減圧下で濃縮した。その混合物をシリカゲルカラムで溶出し、さらに、EtOAc／ヘキサンで溶出した。単離した物質にEtOH (100 mL)及び10% Pd-C (180 mg)を加え、その混合物を70℃で一晩、水素雰囲気下で加熱した。その混合物を濃縮し、EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけ、360 mgの不純物含有物質を得た。分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAc/MeOHと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出する、Varian社製ジフェニル逆相カラム）によって、この物質の半分を更に精製し、3-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)プロパンニトリルを得た(65 mg, 24%)。
【化２０８】
0005746981.tif 000210
【０４２９】
（実施例６９：2-((シクロプロピルアミノ)(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化２０９】
0005746981.tif 000211
2-プロパノール(3 mL)中実施例３の(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(100 mg, 0.28 mmol)に、シクロプロピルアミン(0.1 mL)、及び3Å（8〜12メッシュ）モレキュラーシーブを加え、その混合物をBiotage社製マイクロ波反応器で、140℃で加熱した。追加のシクロプロピルアミン(0.15 mL)を加え、密封したバイアルの混合物を従来どおり90℃で４日間加熱した。次いで、2-プロパノール中水素化ホウ素ナトリウム(140 mg)の懸濁液を滴加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後、MeOH (0.1 mL)、水素化ホウ素ナトリウム(100 mg)、及びMeOH (2 mL)を加え、その混合物をろ過し、そのろ液を濃縮した。残渣にTHF (5 mL)、MeOH (2 mL)、及び水素化ホウ素ナトリウム(100 mg)を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、AcOH (0.4 mL)を加え、その混合物を濃縮した。DMSO (3 mL)を加え、分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAc/MeOHと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出する、Varian社製ジフェニル逆相カラム）によって、その混合物を精製し、その後、さらに、分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAc/MeOHと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出する、Phenomonex C-18逆相カラム）によって、精製して、2-((シクロプロピルアミノ)(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た(5.5 mg, 9 %)。
【化２１０】
0005746981.tif 000212
【０４３０】
（実施例７０：2-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化２１１】
0005746981.tif 000213
工程A：DCM (150 mL)中3-クロロベンゾペルオキソ酸(77%, 11.21 g, 50 mmol)に、メチルチオメチルホスホン酸ジエチル(4.4 mL, 25 mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌させた。次いで、追加の3-クロロベンゾペルオキソ酸(5.6 g)を加え、室温で４時間撹拌を継続した。その溶液を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をDCM中で溶解し、再度飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、メチルスルホニルメチルホスホン酸ジエチル(diethyl methylsulfonylmethylphosphonate)を得た(4.51 g, 39 %)。
【化２１２】
0005746981.tif 000214
【０４３１】
工程B：0℃で、THF (20 mL)中メチルスルホニルメチルホスホン酸ジエチル(746 mg, 3.24 mmol)に、カリウムt-ブトキシド（THF中1.0 M、3.25 mL, 3.25 mmol）を加え、その混合物を５分間撹拌した。次いで、実施例３の(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(375 mg, 1.08 mmol)を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を1 N HClで処理し、生じた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、濃縮し、1〜10% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィに残渣(700 mg)をかけて、不純物含有物質を得た。EtOAc (5 mL)中のこの物質の一部(166 mg)に、10% Pd-C (166 mg)を加え、その混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。その混合物をろ過し、そのろ液にパラジウム担持炭素(10%)を加えた。その混合物を水素雰囲気下で数時間撹拌した後、ろ過した。そのろ液を固形物に濃縮し、エーテルでトリチュレートし、2-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た(22 mg)。
【化２１３】
0005746981.tif 000215
【０４３２】
（実施例７１：2-(3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンの製造）
【化２１４】
0005746981.tif 000216
0℃で、THF (3 mL)中実施例６８の3-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)プロパンニトリルに、水素化アルミニウムリチウム(20 mg)を加え、その混合物を５分間撹拌した後、室温まで加温させ、２〜３時間撹拌した。次いで、追加量の水素化アルミニウムリチウム(40 mg)を加え、撹拌を45分間継続した。その溶液に、徐々に1 N NaOH (0.5 mL)を加え、その後、MeOH (2 mL)を加えた。その混合物を５分間撹拌した後、AcOH (0.5 mL)を加え、その後、DMSO (2 mL)を加えた。分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAc/ACNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出する、Varian社製ジフェニル逆相カラム）によって、生じた溶液を精製し、酢酸塩として2-(3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミンを得た(21 mg, 25%)。
【化２１５】
0005746981.tif 000217
【０４３３】
（実施例７２：(R,S)(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール-1-dの製造）
【化２１６】
0005746981.tif 000218
0℃で、THF (5 mL)及びMeOH-d4 (2 mL)中実施例３の(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(200 mg, 0.57 mmol)に、重水素化ホウ素ナトリウム(50 mg, 98%)を加えた。その溶液を0℃で１時間撹拌した後、室温まで30分間加温させた。次いで、2N HCl (0.4 mL)を加え、その溶液を濃縮した。分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAc/ACNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出する、Varian社製ジフェニル逆相カラム）によって、残渣を精製し、(R,S)(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール-1-dを得た(60 mg, 30 %)。
【化２１７】
0005746981.tif 000219
【０４３４】
（実施例７３：(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの製造）
【化２１８】
0005746981.tif 000220
工程A：DMF (15 mL)中3,5-ジニトロ-1H-ピラゾール(517 mg, 3.27 mmol)に、炭酸カリウム(903 mg, 6.54 mmol)、及び(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.64 mL, 3.59 mmol)を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、0〜20%の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって、残渣を精製し、油を得た(840 mg)。MeOH (20 mL)中該油に、25% NaOMe/MeOH (1.25 mL, 5.83 mmol)を加え、その混合物を60℃で３〜４時間加熱した。次いで、AcOH (0.3 mL)を加え、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン 0〜30%）によって、その混合物を精製し、単一化合物（3-メトキシ-5-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール、又は5-メトキシ3-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール）を得た(610 mg, 68 %)。
【化２１９】
0005746981.tif 000221
【０４３５】
工程B：EtOH (10 mL)中実施例７３の工程Aの生成物(150 mg, 0.55 mmol)に、パラジウム担持炭素(10%, 30 mg)を加え、その混合物を水素雰囲気下で、１〜２時間撹拌した。その混合物をろ過し、そのろ液を油に濃縮した。DMF (4 mL)中のこの油に、DIEA (0.96 mL)、ヨウ化カリウム(65mg)、及び実施例３の工程Aの(4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(112 mg, 0.39 mmol)を加えた。その混合物を65℃で一晩加熱した後、EtOAcで希釈し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF (5 mL)中で溶解し、一部(3 mL)を濃縮し、室温で45分間、TFA (3 mL)で処理した。その混合物を濃縮した後、MeOHを加え、蒸発した。残渣をDMSO中で溶解し、試料の第２の部分で再構成し、類似した方法で処理した。分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAC/ACNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出した、Varian社製ジフェニル逆相カラム）によって、その混合物を精製し、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを得た(12 mg)。
【化２２０】
0005746981.tif 000222
【０４３６】
（実施例７４：(R,S)-(4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールの製造）
【化２２１】
0005746981.tif 000223
工程A：DMF (4 mL)中5-エチル-1H-ピラゾール-3-アミン(101 mg, 0.91 mmol)、ヨウ化カリウム(117 mg, 0.7 mmol)、及びDIEA (0.15 mL, 0.84 mmol)の混合物に、実施例３の工程Aの(4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン(200 mg, 0.7 mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、ろ過によって沈殿固形物を回収した。(4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンを含む黄色の固形物を得て(226 mg)、次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI) m/z 362 (M + H)+。
【０４３７】
工程B：室温で、1:1 MeOH/THF (4 mL)中粗(4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンに、水素化ホウ素ナトリウム(22 mg, 0.57 mmol)を加え、その溶液を30分間撹拌した後、4N HCl (0.1 mL)を加えた。その混合物を濃縮し、乾燥し、分取HPLC（溶媒B=0.05% HOAc/ACNと、溶媒A=0.05% HOAc/H2Oの勾配で溶出する、Varian社製ジフェニル逆相カラム）によって、残渣を精製し、(4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノールを得た(7 mg)。
【化２２２】
0005746981.tif 000224
【０４３８】
（実施例７５：(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール)の製造）
【化２２３】
0005746981.tif 000225
実施例６で使用する(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノンに代えて、実施例７５の(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを使用して、実施例６に記載された手法に類似する手法を使用し、(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノールを製造した。
【０４３９】
（実施例７６：(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの製造）
【化２２４】
0005746981.tif 000226
工程A：-40℃で、THF (17 mL)中4-クロロキナゾリン-2-カルボン酸エチル(500 mg, 2.11 mmol)の撹拌混合物に、1M 4-フルオロ-3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド／2-メチルテトラヒドロフラン(2.53 mL , 2.53 mmol)を滴加した。その反応混合物を-30〜-40℃で３時間撹拌した。追加の1M 4-フルオロ-3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド／2-メチルテトラヒドロフラン(1.05 mL, 1.05 mmol)を加え、-30〜-40℃でさらに1.5時間撹拌を継続した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(25 mL)を加え、その混合物を室温まで加温させた。その混合物をEtOAcで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過によって生じた固形物を回収し、乾燥し、無色の固形物として(4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタノンを得た(417 mg, 62%)。
【化２２５】
0005746981.tif 000227
【０４４０】
工程B：DMF (10 mL)中(4-クロロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタノン(337 mg, 1.06 mmol)、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(206 mg, 2.12 mmol)、ヨウ化カリウム(528 mg, 3.18 mmol)、及びDIEA (0.37 mL, 2.13 mmol)の混合物を室温で20時間撹拌した。その混合物に水(80 mL)を加え、ろ過によって生じた固形物を回収し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄した。該固形物を乾燥し、黄色の固形物として(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを得た(300 mg, 75%)。
【化２２６】
0005746981.tif 000228
【０４４１】
（実施例７７：(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンの製造）
【化２２７】
0005746981.tif 000229
0℃で、DCM (4 mL)中実施例７６の(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(100 mg, 0.265 mmol)の撹拌懸濁液に、1.0 M三臭化ホウ素/DCM (2.12 mL, 2.12 mmol)を滴加した。その混合物を0℃で30分間撹拌した。追加の1.0 M三臭化ホウ素/DCM (1.50 mL, 1.50 mmol)を加え、その混合物を室温まで加温させ、さらに2.5時間撹拌した。水(10 mL)を加え、その混合物を25% 2-プロパノール／DCMで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過によって生じた固形物を回収し、乾燥した。水とアセトニトリルの混合物で溶出する逆相HPLCによって該固形物を更に精製し、黄色の固形物として(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノンを得た(20 mg, 21%)。
【化２２８】
0005746981.tif 000230
【０４４２】
（実施例７８：(R,S)-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシ(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)フェノールアセタートの製造）
【化２２９】
0005746981.tif 000231
0℃で、THF (0.3 mL)とMeOH (0.3 mL)の混合物中実施例７７の(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(20 mg, 0.055 mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3 mg, 0.079 mmol)を加え、その混合物を0℃で15分間撹拌した。その混合物に濃塩酸溶液をpH 1まで加えた。この混合物を、(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン(60 mg, 0.165 mmol)で出発して同様に得た混合物と合わせた。アセトニトリル中の水の混合物で溶出する逆相HPLCによって、生じた混合物を精製し、固形物として(R,S)-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシ(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)フェノールアセタートを得た(26 mg, 28%)。
【化２３０】
0005746981.tif 000232
【０４４３】
（実施例７９：JAKキナーゼに対する化合物の結合定数(Kd)を決定する競合結合アッセイ）
本明細書において使用する、競合結合アッセイを検証し、有効化し、Fabianらの文献：Nature Biotechnology 2005, 23, 329-336に記載のとおりに実施した。キナーゼをT7ファージ（Fabianらの文献又は国際公開公報第04/015142号参照）への融合として生産するか、あるいは、該キナーゼをHEK-293細胞に発現し、その後、PCR検出用のDNAに標識した（国際公開公報第08/005310号参照）。該競合結合アッセイにおいて、ストレプトアビジンコーティング磁性ビーズをビオチン化アフィニティーリガンドで30分間、室温で処理し、親和性樹脂を生成した。リガンド化ビーズを余剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（SeaBlock (Pierce社製)、1 % BSA, 0.05 % Tween 20, 1 mM DTT）で洗浄し、未結合のリガンドを除去し、非特異性結合を低減させた。1x結合緩衝液(20 % SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05 % Tween 20, 6 mM DTT)中で、キナーゼ、リガンド化親和性ビーズ、及び試験化合物を組み合わせることによって、結合反応を構築した。DMSO中で100 xストックとして試験化合物を調製し、迅速に水性環境に希釈した。試験化合物のない対照アッセイにDMSOを加えた。一次的なスクリーン相互作用を最終量34 μLのポリプロピレン384穴プレートで行い、Kdの決定を最終量135 μLのポリスチレン96穴プレートで行った。該アッセイプレートを室温で、平衡に達する結合反応に対し十分長い１時間振とうしながらインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1x PBS, 0.05 % Tween 20)で広範囲に洗浄し、未結合のタンパク質を除去した。次いで、該ビーズを溶出緩衝液（1x PBS, 0.05 % Tween 20, 2 μM 非ビオチン化アフィニティーリガンド）中で再懸濁し、室温で30分間振とうしながらインキュベートした。定量PCRによって、溶出液中のキナーゼ濃度を測定した。各キナーゼを各化合物に対して個々に試験した。11の一連の３倍希釈液を使用して、Kdを決定した。酵素のパネルに対する化合物の選択性の定量的測定値である選択性スコアは、化合物が設定基準（例えば、100 nM以下の結合定数）を満足する酵素の数を試験した酵素の総数で割ることによって、化合物において算出することができる。キナーゼの選択性スコア、S10は、例えば、特定濃度（例えば、10 μM）の化合物が阻害剤なしの負の対照（DMSOのみ）と比較して90%以上の阻害を示すキナーゼの数を、変異体を除く試験した321の別個のキナーゼで割ることによって、各化合物において算出される。
【０４４４】
一実施態様において、本明細書で提供される化合物は、JAK2に対して約20 μM未満のKdであることが分かった。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、JAK2に対して約10 μM未満のKdであることが分かった。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、JAK2に対して約1 μM未満のKdであることが分かった。
【０４４５】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、JAK3に対して約20 μM未満のKdであることが分かった。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、JAK3に対して約10 μM未満のKdであることが分かった。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、JAK3に対して約1 μM未満のKdであることが分かった。
【０４４６】
（実施例８０：csTF-1細胞系レポーターアッセイ）
csTF-1細胞は、GM-CSFに依存する増殖であるヒト赤白血病細胞系に由来し、完全なGM-CSFR/JAK2/STAT5経路を有する。該細胞系は、活性化した転写調節因子STAT5によって認識される調節因子1 (irf 1)応答要素の制御下で、安定した統合型βラクタマーゼレポーター遺伝子を有する。csTF-1細胞(Invitrogen K1219)をアッセイ媒体（97%OPTIMEM/ 0.5%透析FBS/ 0.1mM NEAA/1mM Na pyr/ P/S）で洗浄し、同じ媒体でT150フラスコ中に5x105細胞/mLで接種した。16時間インキュベーションした後、Costar社製の透明な底部を有する96穴アッセイプレートに細胞を2x105細胞/ウェルで50 μl量接種した。化合物の一連の希釈物を最終DMSO濃度0.5%及び最終GM-CSF濃度2ng/mLで該プレートに加え、次いで、該プレートを30℃及び5% CO2で４時間インキュベートした。メーカーのプロトコル（Invitrogen社、カタログ番号 # K1085）による基質混合物を加える前に、該プレートを室温にした。該基質混合物を含む該アッセイプレートを暗所で、室温で２時間インキュベートした。Spectra Max Gemini EMを使用して、409nmの励起及び460nmの発光（青色の）と、409nmの励起及び530nmの発光（緑色の）で、青色及び緑色の蛍光を測定した。本明細書で提供される化合物は、IC50が約5 μM未満であることが分かった。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、活性IC50が約500 nM未満であることが分かった。
【０４４７】
本明細書で提供される化合物は、次の表１に示す活性を有することが分かった。
【表２】
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【０４４８】
本明細書で提供される更なる例示的な化合物は、次の表２に示す活性を有することが分かった。
【表３】
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【０４４９】
表１及び表２において、CSTF-1レポーターアッセイIC50(nM)：A≦100、100＜B≦500、C＞500；JAK2 Kd (nM)：A≦1、1＜B≦10、C＞10；JAK3 Kd (nM)：A≦10、10＜B≦100、C＞100；オーロラB Kd (nM)：A≦20、20＜B≦50、50＜C≦200、D＞200；Sスコア：A≦0.3、0.3＜B≦0.4、0.4＜C≦0.5、D＞0.5；及び、ND=no data（データなし）である。
【０４５０】
特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、非変異型及び非JAKファミリーキナーゼと比較して、高い特異性でJAK2キナーゼに結合する。本明細書で提供される特定の化合物において、非変異型及び非JAKファミリーキナーゼにおける10未満の結合定数は、本明細書で提供される化合物のJAK2キナーゼにおける結合定数の100倍以内である。本明細書で提供される特定の化合物において、非変異型及び非JAKファミリーキナーゼにおける8未満の結合定数は、本明細書で提供される化合物のJAK2キナーゼにおける結合定数の100倍以内である。本明細書で提供される特定の化合物において、非変異型及び非JAKファミリーキナーゼにおける6未満の結合定数は、JAK2キナーゼにおける結合定数の100倍以内である。
【０４５１】
（実施例８１：ラットのII型コラーゲン誘発性関節炎(CIA)モデルにおける式Iの化合物の用量反応効果）
試験第０日目において、雌Lewisラット（Charles River社）の３つの異なる背の部位に、それぞれ300 μLのFreund不完全アジュバントに乳化されたウシII型コラーゲン（動物１匹当たりの投与コラーゲン計1.2 mg）を皮下注射した。第６日目に、動物に促進剤を与えた。正常な（発症前の）左右の足首関節のノギス測定を、第８日目に行った。関節炎の発症時（第９日目）に、ラットを各関節炎グループ当たり８匹の動物の処置グループ（正常対照グループで初期に取っておいた４匹の動物と共に）に無作為抽出した。第９日目に開始して、式Iの化合物をPharmatek#6で希釈し、式Iの化合物の5 mg/kg、20 mg/kg又は60 mg/kg BIDで、12時間間隔又は60 mg/kg QDの経口投与によって処置を開始した。対照の関節炎グループは、ビヒクル対照、水対照、非処置対照、及び0.03 mg/kg QDのデキサメタゾンを経口投与した正の対照グループを含んでいた。処置は合計６日間継続した。足首のノギス測定は、第９日目から開始して第１６日目まで毎日行った。アッセイの結果を図１に示す。
【０４５２】
式Iの例示的な化合物は、早くも処置２日目で、5 mg/kg BID以上で、足首厚さにおいて統計的に有意な改善を示した。CIAラットモデルにおける該化合物の最大の効果は、60 mg/kg（QD又はBID）でみられた。臨床的な足膨潤スコアと組織構造間で相関性がみられた。
【０４５３】
ラットの体重に対する処置の効果を、ベースラインからの体重の変化における割合変化として、第９日目から第16日目で評価した。結果を図２に示す。
【０４５４】
（実施例８２：マウスTELJAKマウスモデルにおけるインビボ有効性試験）
腫瘍の進行及び生存率に対する選択した式Iの化合物の効果を決定するために、本試験を行った。第０日目において、CB 17 SCIDマウス（Harlan Laboratories社）に、尾静脈を介して5e5 TEL-JAK細胞を接種した。細胞を動物で定着させ、第３日目で、次のように投与を開始した：第一のグループにBIDでビヒクル(Pharmatek#6)を50 uL投与、第二のグループにPharmatek #6で調製したAmbit Internal社製化合物を50 mg/kg BIDで投与、及び第三のグループにPharmatek #6で調製したTGEN101348を100 mg/kg BIDで投与した。各処置グループ（グループ当たり16匹の動物）に、１日２回、２週間にわたって投与した。また、10匹の非処置グループを対照とした。図３は、カプラン・マイヤー生存解析の結果を示す。
【０４５５】
同じプロトコル、同じ対照、及び次の処置グループを使用して、第二の試験を行った：Pharmatek #6で調製したAmbit Internal社製化合物Aを60 mg/kg BIDで投与、及びPharmatek #6で調製した式Iの選択した化合物を60 mg/kg BIDで投与した。図４は、カプラン・マイヤー生存解析の結果を示す。
【０４５６】
データは、Ambit Internal社製化合物が、70%より高い長い生存期間(ILS)であり、TGEN101348は、30%のILSであることを示す。選択した式Iの化合物は、Ambit Internal社製化合物よりも良好であることを示し、そのため、臨床前にTGEN101348より良好であることが予想される。
【０４５７】
（実施例８３：マウスHELV617F液体腫瘍(liquid tumor)マウスモデルにおけるインビボ有効性試験）
腫瘍の進行及び生存率に対する選択した式Iの化合物の効果を決定するために、本試験を行った。細胞を注射する前に、CB 17 SCIDマウス（Charles River Labs社）を、150 mg/kgのシクロフォスファミドIP QDで２日連続して前処置した。第０日目において、マウスに滅菌生理食塩水中で懸濁した5e6 HEL 92.1.7細胞を接種した。第８日目に動物の体重を測定し、動物を同様の平均体重及び平均からの同様の標準偏差のグループに割り当てた。21日間の投与期間で第８日目に動物に投与した。処置グループは次のとおりである（グループ当たり１０匹）：第一のグループは、ビヒクル(Pharmatek#6)、PO、BIDを投与した；第二のグループは、50 mg/kg PO, BID で、Pharmatek#6で調製したAmbit Internal社製の化合物Aを投与した；及び、第三のグループは、120 mg/kg PO, BID で、Pharmatek#6で調製したTGEN101348を投与した。また、10匹の非処置グループを対照とした。図５は、カプラン・マイヤー生存解析の結果を示す。
【０４５８】
同じプロトコル、同じ対照、及び次の処置グループを使用して、他の試験を行った：Pharmatek #6で調製したAmbit Internal社製化合物Aを60 mg/kg BIDで投与、及びPharmatek #6で調製した式Iの選択した化合物を60 mg/kg BIDで投与した。図６は、カプラン・マイヤー生存解析の結果を示す。図５及び６は、Ambit Internal社製化合物及び式Iの選択した化合物が、およそ30%の長い生存期間(ILS)であり、TGEN101348は、生存率改善効果がない（およそ5%のILS）ことを示す。
【０４５９】
（実施例８４：他の細胞系アッセイ）
また、式Iの化合物を他の細胞系アッセイ（例えば、csTF-1及びHEL細胞系のpSTAT5の電気化学発光免疫測定（Meso Scale Discovery社））で試験し、該アッセイで効能があることが分かった。さらに、BaF3細胞の増殖に対する式Iの化合物の効果について、CellTiter-Blue（商標）アッセイ（Promega社）を使用して試験した。
【０４６０】
（CD-1マウスのオバルブミンに対するDTH反応の阻害）
２つの投与スケジュールを使用して、オバルブミン誘導遅延型過敏症（IV型過敏症、DTH）のマウスモデルにおける式Iの化合物の効果を評価するために、試験を行った。遅延型は、サイトカインの抗原特異性T細胞の産生に特徴があり、これは、血管透過、単核及び多核白血球による浸透、浮腫及び硬化の増加をもたらす。抗原に対する一次的な暴露（感作過程）は、二次的な暴露（抗原投与）で活性化する、メモリーT細胞の特異的な抗原の発達を誘発する。
【０４６１】
IV型過敏症の二相性は、化合物の免疫薬理学的活性と免疫調節特性を識別するモデルを提供する。感作過程時に投与する場合、免疫抑制性がある（一次免疫反応を抑制する）化合物が有効であることが予想される。再生過程時に投与する場合、抗原認識及び／又はT細胞のメモリーの活性化を妨げるか、あるいはダウンレギュレーションする場合、又は、T細胞産生サイトカイン及び成長因子によって誘発する二次的なシグナル伝達カスケードを妨害する（それによって、血管透過及び炎症細胞の運動性／動員の促進を低減する／妨げる）ことによって、抗炎症性がある化合物が有効であることが予想される。感作時（抗原提示若しくはメモリーT細胞の増殖促進）、又は再生過程時（T細胞の活性化及びサイトカイン／ケモカイン産生、及び／又は炎症細胞の運動性／動員／活性化の促進）に投与する場合、免疫刺激性がある化合物がDTH反応を促進することが予想される。
【０４６２】
改良は、当業者に明らかであるので、特許請求の範囲の主題が、添付した特許請求の範囲のみに限定されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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