(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩。
【化１】
0005820539.tif 000305
I
（式中、
Ｒ1は、フェニル、ピリジルを表し、後の２種の基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から互いに独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、５〜１４員アリール、５〜１４員ヘテロアリールを表し、後の２種の基は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、４〜９員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜９員ヘテロアリール、Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-5−アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5−アルキル、−Ｏ−Ｃ3-5アルキニル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5−アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルキル−ＣＯ−、−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-5アルキル（後の１６種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを表し、後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、Ｒ3およびＲ4の両方が水素であることはなく、
または
Ｒ3およびＲ4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（後の７種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される環を形成していてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、Ｃ1-5アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-5アルキルを表し、後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル環を形成しており、後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｑは、ＣＨまたはＮを表す）
【請求項２】
式Ｉａの化合物である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化２】
0005820539.tif 000306
Ia
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑは、請求項１で定義したとおりの意味を有する）
【請求項３】
Ｒ1が、フェニル、
【化３】
0005820539.tif 000307
を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3およびＲ4が、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表し、後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、Ｒ3およびＲ4の両方が水素であることはなく、
または
Ｒ3およびＲ4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される環を形成していてもよい、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3およびＲ4が、メチルを表す、
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｂの化合物である請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【化４】
0005820539.tif 000308
Ib
（式中、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）を表し、後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルを表し、後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル（後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される基を形成している）
【請求項７】
式Ｉｃの化合物である請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【化５】
0005820539.tif 000309
Ic
（式中、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）を表し、後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルを表し、後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル（後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される基を形成している）
【請求項８】
Ｒ2が、フェニル、ナフチル、３−イソキノリル、
【化６】
0005820539.tif 000310
を表し、
Ｒ9が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−エチニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ＯＣ1-2アルキル、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、−ＮＭｅ2、フェニル、
【化７】
0005820539.tif 000311
を表し、
Ｒ10、Ｒ11が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3を表す、
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩの化合物である請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【化８】
0005820539.tif 000312
II
（式中、
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、３−イソキノリル、
【化９】
0005820539.tif 000313
を表し、
Ｒ7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表し、
Ｒ9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−エチニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ＯＣ1-2アルキル、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、−ＮＭｅ2、フェニル、
【化１０】
0005820539.tif 000314
を表し、
Ｒ10、Ｒ11は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3を表す）
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物である請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【化１１】
0005820539.tif 000315
III
（式中、
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、３−イソキノリル、
【化１２】
0005820539.tif 000316
を表し、
Ｒ7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表し、
Ｒ9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−エチニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ＯＣ1-2アルキル、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、−ＮＭｅ2、フェニル、
【化１３】
0005820539.tif 000317
を表し、
Ｒ10、Ｒ11は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3を表す）
【請求項１１】
Ｒ1が、フェニル、
【化１４】
0005820539.tif 000318
を表し、
Ｒ2が、
【化１５】
0005820539.tif 000319
0005820539.tif 000320
0005820539.tif 000321
を表し、
Ｒ3およびＲ4が、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表し、後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、Ｒ3およびＲ4の両方が水素であることはなく、
または
Ｒ3およびＲ4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される環を形成していてもよい、
請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
【化１６】
0005820539.tif 000322
0005820539.tif 000323
0005820539.tif 000324
0005820539.tif 000325
0005820539.tif 000326
0005820539.tif 000327
0005820539.tif 000328
0005820539.tif 000329
0005820539.tif 000330
0005820539.tif 000331
0005820539.tif 000332
0005820539.tif 000333
0005820539.tif 000334
0005820539.tif 000335
0005820539.tif 000336
0005820539.tif 000337
0005820539.tif 000338
0005820539.tif 000339
0005820539.tif 000340
0005820539.tif 000341
0005820539.tif 000342
0005820539.tif 000343
0005820539.tif 000344
0005820539.tif 000345
を含む群から選択される、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１から１２までのいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１２までのいずれかに記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症の治療において使用するための、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペラジンおよびｍＧｌｕＲ５受容体活性のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのその使用、それを含有する医薬組成物、ならびに統合失調症などのグルタミン酸機能不全または認知症や認知機能障害などの認知機能低下と関連する神経障害および精神障害を治療および／または予防する薬剤としてのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要な興奮性アミノ酸である。
グルタミン酸の媒介による神経伝達は、シナプス可塑性、学習および記憶の両方に関与する長期の増強作用、ならびに感覚認知などの多くの生理学的過程において肝要であることが明らかになっている（総説については、Riedel et al, Behav. Brain Res. 2003, 140: 1-47）。さらに、グルタミン酸神経伝達の不均衡が、種々の神経疾患および精神疾患の病態生理において重要な役割を果たすことも実証されている。
グルタミン酸による興奮性神経伝達は、少なくとも２種の異なるクラスの受容体、すなわち、イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、およびカイニン酸）と代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）によって媒介される。イオンチャネル型受容体は、リガンド開口型イオンチャネルであり、２つのニューロン間の急速な神経伝達の調節を担当すると考えられる。代謝調節型グルタミン酸受容体は、シナプス伝達を媒介するだけでなく、神経伝達物質の放出の程度ならびにシナプス後の受容体活性化を調節するようにも思われる、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。
【０００３】
たとえば、グルタミン酸放出またはシナプス後の受容体活性化の変更による、グルタミン酸作動性神経伝達の調節不全が、様々な神経障害および精神障害において実証されている。ＮＭＤＡ受容体の機能低下は、アルツハイマー病患者において実証されているだけでなく、統合失調症の推定される原因としても次第に受け入れられてきている（Farber et al, Prog. Brain Res., 1998, 116: 421-437、Coyle et al, Cell, and Mol Neurobiol. 2006, 26: 365-384）。このことは、ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬によって、統合失調症患者が被る症状と区別できない症状が誘発されることを示す臨床研究によって裏付けられている（Javitt et al, Am J. Psychiatry, 1991, 148: 1301-1308）。したがって、ＮＭＤＡ受容体シグナル伝達を増強または正常化することのできる手法であれば、神経障害および精神障害を治療する潜在的可能性を有する。ｍＧｌｕＲ５は、現在８種が確認されているＩＩＩ型ＧＰＣＲのスーパーファミリーに属し、ＩＩＩ型ＧＰＣＲは、グルタミン酸リガンドが、大きな細胞外アミノ末端タンパク質ドメインに結合するという点で独特である。このスーパーファミリーは、アミノ酸相同性、およびそれが調節する細胞内シグナル伝達カスケードに基づき、３つの群（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ群）にさらに分けられる（Schoepp et al, Neuropharma, 1999, 38: 1431-1476）。ｍＧｌｕＲ５は、Ｉ群に属し、細胞内のカルシウム動員を調節するホスホリパーゼＣシグナル伝達カスケードと共役する。
【０００４】
ＣＮＳにおいて、ｍＧｌｕＲ５は、主に皮質、海馬、側坐核、および尾状核−被殻で発現されることが明らかになっている。こうした脳領域は、記憶形成および認知機能に加えて、情緒反応に関与することがわかっている。ｍＧｌｕＲ５は、シナプス後部に、シナプス後肥厚部に近接して局在することが示されている（Lujan et al, Eur. J. Neurosci. 1996, 8: 1488-1500）。ｍＧｌｕＲ５とＮＭＤＡ受容体の間には、ｍＧｌｕＲ５の活性化によってＮＭＤＡ受容体の活性化状態が増強される、機能上の相互作用も明らかになっている（Mannaioni et al, NeuroSci., 2001, 21 :5925-5924、Rosenbrock et al, Eur. J. Pharma., 2010, 639:40-46）。さらに、ｍＧｌｕＲ５の活性化は、前臨床ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、認知機能障害に加えて、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬によって誘発された精神病性撹乱の救済となることも実証されている（Chan et al, Psychopharma. 2008, 198: 141-148）。したがって、ｍＧｌｕＲ５が活性化され、それによってＮＭＤＡ受容体シグナル伝達の増強または正常化がなされることは、精神障害および神経障害の治療になる可能性を秘めた機序である。ｍＧｌｕＲ５の大部分の作動薬は、オルソステリックなグルタミン酸結合部位に結合する。グルタミン酸結合部位は、ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間で保存性が高いので、許容されるＣＮＳ浸透力を備え、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示す選択的ｍＧｌｕＲ５作動薬を開発することは困難となっている。ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間で選択性を実現するための、これに代わる手法は、ファミリーメンバー間で保存性がそれほど高くないアロステリック部位に結合する化合物を開発することである。そうしたアロステリック結合性化合物であれば、本来のグルタミン酸結合およびシグナル伝達の妨げとはならず、受容体活性化状態をモジュレートするであろう。
【０００５】
ｍＧｌｕＲ５のポジティブアロステリックモジュレーターは、最近になって確認されている（O'Brien et al., Mol. Pharma. 2003, 64: 731-740、Lindsley et al, J. Med. Chem 2004, 47: 5825-5828）。そうした化合物は、結合したグルタミン酸の存在下で、ｍＧｌｕＲ５活性を増強する。結合したグルタミン酸が存在しない場合、こうしたｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーターは、固有活性を示さない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そのため、こうした化合物は、不変の不自然な方法で受容体を活性化する作動薬とは対照的に、ｍＧｌｕＲ５の本来のシグナル伝達を増強する。したがって、ｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーターは、ひいては神経障害および精神障害において検出されるＮＭＤＡ受容体機能低下を増強および正常化する、ｍＧｌｕＲ５シグナル伝達を増強する手法となる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、次式Ｉのピペラジン誘導体またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩を対象とする
【化１】
0005820539.tif 000002
I
（式中、
Ｒ1は、フェニル、ピリジルを表し、後の２種の基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から互いに独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、５〜１４員アリール、５〜１４員ヘテロアリールを表し、後の２種の基は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、４〜９員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜９員ヘテロアリール、Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-5−アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5−アルキル、−Ｏ−Ｃ3-5アルキニル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5−アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルキル−ＣＯ−、−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-5アルキル（後の１６種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを表し、後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、Ｒ3およびＲ4の両方が水素であることはなく、
または
Ｒ3およびＲ4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（後の７種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される環を形成していてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、Ｃ1-5アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-5アルキルを表し、後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル環を形成しており、後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｑは、ＣＨまたはＮを表す）。
【０００８】
第２の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑは、上で定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から互いに独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルを表す。
【０００９】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａの化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩を包含する
【化２】
0005820539.tif 000003
Ia
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑは、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有する）。
【００１０】
別の実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａにおいて、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ1は、フェニル、
【化３】
0005820539.tif 000004
を表す。
【００１１】
別の実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｑは、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表し、後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、Ｒ3およびＲ4の両方が水素であることはなく、
または
Ｒ3およびＲ4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される環を形成していてもよい。
【００１２】
別の実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑは、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルを表し、後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル（後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される基を形成している。
別の実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｑは、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ3およびＲ4は、メチルを表す。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｂの化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩を包含する
【化４】
0005820539.tif 000005
Ib
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑは、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）を表し、後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルを表し、後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル（後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される基を形成している）。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｃの化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩を包含する
【化５】
0005820539.tif 000006
Ic
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑは、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）を表し、後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルを表し、後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル（後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される基を形成している）。
【００１５】
別の実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃにおいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑは、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表す。
別の実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7は、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｑは、ＣＨを表す。
【００１６】
別の実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｑは、Ｎを表す。
【００１７】
別の実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、アザ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾジオキソラニル、イソキノリル、ベンゾジオキサニル、イミダゾ−チアゾリル、インドリジン、ピラゾロ−ピリミジンを表し、
後の２４種の基は、
ハロゲン、シアノ、−ＮＭｅ2、アセチル、Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、−ＣＨ2−Ｏ−フェニル、４〜６員ヘテロシクリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル（後の１３種の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3、−ＮＭｅ2、フェニル、−Ｏ−ＣＨ2−エチニル、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ＯＣ1-2アルキル（後の７種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００１８】
別の実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、３−イソキノリル、
【化６】
0005820539.tif 000007
を表し、
Ｒ9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−エチニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ＯＣ1-2アルキル、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、−ＮＭｅ2、フェニル、
【化７】
0005820539.tif 000008
を表し、
Ｒ10、Ｒ11は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3を表す。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＩの化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩を包含する
【化８】
0005820539.tif 000009
II
（式中、
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、３−イソキノリル、
【化９】
0005820539.tif 000010
を表し、
Ｒ7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表し、
Ｒ9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−エチニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ＯＣ1-2アルキル、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、−ＮＭｅ2、フェニル、
【００２０】
【化１０】
0005820539.tif 000011
を表し、
Ｒ10、Ｒ11は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3を表す）。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩を包含する
【化１１】
0005820539.tif 000012
III
（式中、
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、３−イソキノリル、
【化１２】
0005820539.tif 000013
を表し、
Ｒ7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表し、
Ｒ9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−エチニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ＯＣ1-2アルキル、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、−ＮＭｅ2、フェニル、
【００２２】
【化１３】
0005820539.tif 000014
を表し、
Ｒ10、Ｒ11は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3を表す）。
【００２３】
別の実施形態では、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩにおいて、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、前述の実施形態のいずれかにおいて定義したのと同じ意味を有し、
Ｒ2は、
【化１４】
0005820539.tif 000015
0005820539.tif 000016
0005820539.tif 000017
を表す。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態は、
Ｒ1が、フェニル、
【化１５】
0005820539.tif 000018
を表し、
Ｒ2が、
【化１６】
0005820539.tif 000019
0005820539.tif 000020
0005820539.tif 000021
0005820539.tif 000022
を表し、
Ｒ3およびＲ4が、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表し、後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、Ｒ3およびＲ4の両方が水素であることはなく、
または
Ｒ3およびＲ4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される環を形成していてもよい、
式Ｉ、Ｉａの化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
使用する用語および定義
一般定義
本明細書で詳細に定義しない用語には、本開示および文脈に照らして当業者が当てることになる意味が当てられるべきである。しかし、本明細書で使用するとき、そうでないと明記しない限り、以下の用語は、指定された意味を有し、以下の規則に従う。
【００２６】
以下で定義する基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基より先に明示され、たとえば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上の部分基を含む基については、最後に命名された部分基がラジカル結合点であり、たとえば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」とは、アリール基がＣ1-3−アルキル−基に結合したものを意味し、その後の部分が、コア、または置換基の結合相手の基に結合している。
本発明の化合物を化学名形式および式として示す場合において、不一致があれば、式が優先されるものとする。
アスタリスクは、部分式において、定義するコア分子に接続する結合を示すのに使用することができる。
【化１７】
0005820539.tif 000023
【００２７】
立体化学／溶媒和物／水和物：
詳細に明記しない限り、本明細書および付属の特許請求の範囲では終始、所与の化学式または化学名は、互変異性体、すべての立体、光学、および幾何異性体（たとえば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体など）とそのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の割合の異なる混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を始めとする塩、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた、たとえば水和物などの、その溶媒和物を包含するものとする。
【００２８】
塩：
表現「薬学的に許容される」は、本明細書では、賢明な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、また妥当な利益／リスク比に合致して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すのに用いる。
本明細書では、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸または塩基塩を作ることにより修飾されたものである、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定はしないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。たとえば、そのような塩として、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。別の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンに対して生成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
【００２９】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含んだ親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、こうした化合物の遊離の酸または塩基形態を、水中、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、もしくはこれらの混合物といった有機希釈剤中で、十分な量の相応しい塩基または酸と反応させることにより調製できる。
たとえば、本発明の化合物の精製または単離に有用である、上述のもの以外の酸の塩（たとえば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部をなす。
【００３０】
ハロゲン：
用語ハロゲンとは、一般に、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
アルキル：
ｎが２〜ｎの整数である、用語「Ｃ1-n−アルキル」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の分枝状または線状飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００３１】
アルキニル：
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、その炭素原子の少なくとも２個が三重結合によって互いに結合する場合、少なくとも２個の炭素原子を有する、「Ｃ1-n−アルキル」の定義において定めたとおりの基に使用する。
シクロアルキル：
ｎが４〜ｎの整数である、用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、３〜ｎ個のＣ原子を有する環状非分枝状飽和炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、用語Ｃ3-7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。
【００３２】
アリール：
本明細書で使用する用語「アリール」とは、単独または別のラジカルとの複合語で、６個の炭素原子を含んだ炭素環式の単環式芳香族基を意味し、芳香族でも飽和でも不飽和でもよい第２の５または６員炭素環基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、限定はしないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが挙げられる。アリールは、０〜３個のフッ素ラジカルで置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、またはアシルアミノなどの１個または複数の残基で置換されていてもよい。
【００３３】
ヘテロシクリル：
用語「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでおり、３〜１４個の環原子からなり、ヘテロ原子はいずれも芳香環の一部でない、芳香族環系を含めて、飽和または不飽和の単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロ環」は、考えられるすべての異性体形態を包含するものである。ヘテロシクリルは、０〜３個のフッ素ラジカルで置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ（ｈａｄｒｏｘｙ）、アルコキシ、アリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、またはアシルアミノなどの１個または複数の残基で置換されていてもよい。
【００３４】
したがって、用語「ヘテロシクリル」は、以下の例示的な構造を包含するが、各形態は、相応しい原子価が維持される限り、共有結合によってどの原子にも結合しうるため、ラジカルとしては示さない。
【化１８】
0005820539.tif 000024
0005820539.tif 000025
【００３５】
【化１９】
0005820539.tif 000026
0005820539.tif 000027
【００３６】
ヘテロアリール：
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでおり、５〜１４個の環原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香環の一部である、単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、考えられるすべての異性体形態を包含するものである。
【００３７】
したがって、用語「ヘテロアリール」は、以下の例示的な構造を包含するが、各形態は、相応しい原子価が維持される限り、共有結合によってどの原子にも結合しうるため、ラジカルとしては示さない。
【化２０】
0005820539.tif 000028
0005820539.tif 000029
【００３８】
上で示した用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されることもあり、各場合において、互いに独立に、上で示した意味の１つを有する。
【００３９】
一般調製方法
本発明の化合物は、以下のスキームに示すとおりの反応を、文献で知られ、実験の欄に例示し、または当業者に明白である他の標準の操作に加えて用いることにより調製できる。本明細書に記載しない出発材料は、市販品として入手可能であり、または文献に記載され、もしくは当業者に明白である反応を用いて調製することができる。以下の例は、本発明がより十分に理解されるように提供しており、実例にすぎず、限定するものと解釈すべきでない。
【００４０】
略語ＰＧは、ある反応操作を実施する前に反応性基に導入され、後に除去される「保護基」の略である。反応性基の保護基の具体例は、次のとおりである。
−アミノ−アルキルアミノまたはイミノ基用：アセチル−（ａｃｔｙｌ−）、トリフルオロアセチル−（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｙｌ−）、ベンゾイル−、エトキシカルボニル−、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｃｂｚ）、ベンジル−、メトキシベンジル−、２，４−ジメトキシベンジル、およびアミノ基については、加えてフタリル基、
−アミド基用：Ｎ−メトキシメチル（Ｎ−ｍｅｔｈｏｘｙｎｅｔｈｙｌ）（ＭＯＭ）、Ｎ−ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、Ｎ−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシメチル−、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、Ｎ−トリイソプロピルシリル−（ＴＩＰＳ）、Ｎ−ベンジル−、Ｎ−４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、Ｎ−トリフェニルメチル−（Ｔｒ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｃｂｚ）、Ｎ−トリメチルシリルエチルスルホニル−（ＳＥＳ）、
−ヒドロキシ基用：メトキシ−、ベンジルオキシ−、トリメチルシリル−（ＴＭＳ）、アセチル−、ベンゾイル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、トリチル−、ベンジル−、またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、
−カルボキシル基用：トリメチルシリル−（ＴＭＳ）、メチル−  エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ベンジル−、またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基。
【００４１】
保護基の導入および除去に関するこれ以上の情報については、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999または"Protective Groups", Kocienski P. J.; Thieme: New York, 1994を参照されたい。
【００４２】
一部の場合では、たとえば、置換基の操作によって、最終生成物をさらに修飾してもよい。そうした操作には、限定はしないが、当業者に一般に知られている、還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応を含めることができる。一部の場合では、反応を容易にし、または望ましくない反応生成物を回避するために、前述の反応スキームを実施する順序を変更してもよい。以下の例は、本発明がより十分に理解されるように提供するものである。それらの例は、実例にすぎず、一切本発明を限定するものと解釈すべきでない。
【００４３】
一態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＵが上記のとおりに定義される、本発明に記載の式Ｉの化合物を、次のスキーム１に従って合成することができる。
【化２１】
0005820539.tif 000030
【００４４】
適切な保護基ＰＧ、好ましくはＢＯＣまたはＣｂｚを備えたピペラジン１．１を、カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）（Ｘ＝ＯＨ）またはその酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）１．２とカップリングさせて、アミド１．３を生成する。この反応は、ＤＭＦなどの不活性溶媒中にて、室温で、ＴＢＴＵを用いてその場で活性化し、ＤＩＰＥＡを加えた状態で、カルボン酸に対して実施することが好ましい。次いで、文献に記載され、または当業者に明白である方法を使用して保護基を切断して、ピペラジン１．４を得る。ＢＯＣ保護基は、ＤＣＭなどの不活性溶媒中にて室温でＴＦＡ処理することにより除去するのが好ましい。最後のステップでは、ピペラジン１．４をカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）（Ｘ＝ＯＨ）またはその酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）１．５とカップリングさせて、最終生成物Ｉを生成する。この反応は、ＤＭＦなどの不活性溶媒中にて、室温で、ＴＢＴＵを用いてその場で活性化し、ＤＩＰＥＡを加えた状態でカルボン酸（Ｘ＝ＯＨ）に対して、または酸塩化物１．５（Ｘ＝Ｃｌ）をピペラジン１．４とカップリングさせることによって実施することが好ましい。
【００４５】
別法として、本発明の化合物は、スキーム２に従って合成することができる。
【化２２】
0005820539.tif 000031
【００４６】
カルボン酸２．１（Ｘ＝ＯＨ）またはその酸塩化物誘導体（Ｘ＝Ｃｌ）を、適切な保護基ＰＧ、好ましくはＢＯＣを有するピペリジン２．２とカップリングさせて、アミド２．３を得る。この反応は、ＤＭＦなどの不活性溶媒中にて、室温で、ＴＢＴＵを用いてその場で活性化し、ＤＩＰＥＡを加えた状態で、カルボン酸（Ｘ＝ＯＨ）を使用して、または酸塩化物２．１（Ｘ＝Ｃｌ）をピペラジン２．２と直接カップリングさせることによって実施することが好ましい。次いで、文献に記載され、または当業者に明白である方法を使用して、中間体２．３の保護基を切断してピペラジン１．４を得る。ＢＯＣ保護基は、ＤＣＭなどの不活性溶媒中にて室温でＴＦＡ処理することにより除去するのが好ましい。中間体２．４は、そのトリフルオロ酢酸塩（ｔｒｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ  ｓａｌｔ）として取得し、単離してもよい。最後のステップでは、中間体２．４をカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）２．５（Ｘ＝ＯＨ）またはその酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）と反応させて、最終生成物Ｉを生成する。この反応は、ＤＭＦなどの不活性溶媒中にて、室温で、ＴＢＴＵを用いてその場で活性化し、ＤＩＰＥＡを加えた状態でカルボン酸（Ｘ＝ＯＨ）を使用して、またはＴＨＦなどの不活性溶媒中にて、塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）を加えた状態で、酸塩化物２．５（Ｘ＝Ｃｌ）をピペラジン２．４とカップリングさせることによって実施することが好ましい。
【００４７】
Ｒ1が構造Ｉのとおりに定義され、ＱがＣ−Ｈである、所要の１−アリール−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸の調製は、次のスキームに示すとおりに実現することができる。
【化２３】
0005820539.tif 000032
【００４８】
スキーム３ａに示す合成経路によれば、低温（０〜５℃）の水中にて、３ａ．１を硝酸ナトリウムおよびテトラフルオロホウ酸で処理して、ジアゾニウム塩３ａ．２を生成し、これを単離し、引き続いてイソシアノ酢酸アルキルとの環化反応にかけると、１，２，４−トリアゾール（ｔｒａｚｏｌｅ）３ａ．３を得ることができる。この環化反応は、メタノールやエタノールなどのプロトン性溶媒中にて、酢酸ナトリウムなどの塩基を加えた状態で、−１０℃〜＋５℃の間の温度で実施するのが普通である。
【００４９】
別法として、１ステップ手順において、０℃の塩酸水溶液中にて、３ａ．１と亜硝酸ナトリウムからジアゾニウム種を生成し、イソシアノ酢酸アルキルおよび酢酸ナトリウムをメタノールに溶かした溶液とその場で反応させて、１，２，４−トリアゾール３ａ．３を得ることもできる。
【００５０】
スキーム３ｂに示す合成経路によれば、アリール−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸３ａ．４は、ＤＣＭ中にて、酢酸銅（ＩＩ）およびピリジンを加えた状態で、アリールボロン酸３ｂ．１を１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アルキルエステル３ｂ．２と反応させることにより、合成することもできる。アルキルエステルを（たとえば、メタノール／ＴＨＦ中にて水酸化ナトリウムで）加水分解すると、３．４となる。
【００５１】
Ｒ1が構造Ｉのとおりに定義され、ＱがＮである、２−アリール−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸４．６は、次のスキームに従って合成した。
【化２４】
0005820539.tif 000033
【００５２】
０℃の塩酸水溶液中にて４．１を亜硝酸ナトリウムで処理して、対応するジアゾニウム種を生成し、これを、０℃のエタノール中にて２−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル４．２および酢酸ナトリウムとその場で反応させて、４．３を中間体生成物として得た。４．３をテトラヒドロフラン中にてアンモニア溶液で処理すると、４．４が生成した。この化合物をテトラヒドロフラン中にて酢酸と共に８５℃で加熱し、引き続いて亜硝酸ナトリウム水溶液で処理して、２−アリール−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチルエステル４．５を得た。エステルの加水分解（たとえば、テトラヒドロフラン／メタノール／水中にて水酸化リチウムによる）によって、４．６を得た。
【００５３】
ジェミナルに置換されたピペラジンの合成をスキーム５に例示する。
【化２５】
0005820539.tif 000034
【００５４】
構造５．１のケトン（Ｒ1およびＲ2は、たとえば、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシアルキルである）を、酢酸中にて、シアン化トリメチルシリルを加えた状態で、高めの温度において、Ｎ−保護アミノ−酢酸エチルエステル５．２（たとえば、ＰＧ＝ベンジル、・・・）と変法Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応で反応させて、５．３を生成する。この中間体を還元条件下に置いた後、アルコール性溶媒（たとえば、メタノールやエタノール）中にて室温で塩化コバルト（ＩＩ）および水素化ホウ素ナトリウムで処理して、５．４を得る。５．４を相応しい溶媒（たとえばＴＨＦ）中にて水素化リチウムアルミニウムで処理すると、所要のピペラジン５．５となる。
【００５５】
生物学アッセイ
ｍＧｌｕＲ５のポジティブのモジュレーションを、ヒト組換え型ｍＧｌｕＲ５を発現しているＨＥＫ２９３細胞系において測定し、カルシウムに基づくＦＬＩＰＲアッセイで検出する。細胞を、１０％のＦＣＳ、２μｇ／ｍＬのテトラサイクリン、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン、および５００μｇ／ｍＬのｇｎｅｔｉｃｉｎを補充したＤＭＥＭで培養する。アッセイの３〜７日前に、細胞培養液を、テトラサイクリン不使用の細胞培養液と交換する。アッセイの１日前に、細胞培養液を、グルタミンおよびフェノールレッドなしのＤＭＥＭと交換し、１０％のＦＣＳ、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン、および５００μｇ／ｍＬのｇｅｎｅｔｉｃｉｎを補充する。アッセイ当日、やや集密な培養物の培養液を除去し、１７５ｃｍ２培養フラスコあたり２．５ｍｌのＥＤＴＡ（０．０２％）を加えて１分間かけて細胞を分離する。細胞をリンガー液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ；ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したもの）に再懸濁し、プールし、リンガー液を加えて体積を５０ｍＬに調整する。細胞懸濁液を１５００Ｕ／分（４２５ｇ）で５分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を２回目に５０ｍｌの新鮮なリンガー液で洗浄し、再び前のように遠心分離する。上清を再び除去し、ペレットをリンガー液に再懸濁して細胞１，０００，０００個／ｍｌ（細胞１×１０6個／ｍＬ）とする。細胞をＢＤ  ＢｉｏＣｏａｔポリ−Ｄ−リシン３８４ウェルプレートに播く（細胞２０，０００個／ウェル、２０μｌ／ウェル）。次いで、ふたを被せたプレートを、３７℃／１０％ＣＯ２で、使用するまでインキュベートする。染料の添加については、２０μｌのＣａｌｃｕｉｕｍ−４アッセイキット溶液（リンガー液中に、製造者の説明に従って調製したもの）を細胞に加え、プレートを３７℃で８０分間、次いで室温で１０分間インキュベートする。
【００５６】
対照、化合物希釈、およびアッセイ実施：
各アッセイプレートは、「高」および「低」対照：
低対照  １％ＤＭＳＯ／リンガー液＋基底グルタミン酸活性化（１００％ＣＴＬと定める）
高対照  １０μＭ  ＣＤＰＰＢ＋基底グルタミン酸活性化（２００％ＣＴＬと定める）
のウェルを収容した。
【００５７】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ希釈して、所望の濃度の１００倍とする。次のステップにおいて、化合物が所望の最終アッセイ濃度の４倍の濃度になるように、化合物をリンガー液に希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％とした。
次いで、各化合物溶液２０μｌをアッセイプレートに移し、Ｃａ２＋動態を測定して、固有の化合物活性を明らかにする。ＦＬＩＰＲデバイス中で５分間インキュベートした後、グルタミン酸含有リンガー液（可能な最大グルタミン酸効果のおよそ５％の基底刺激に調整したグルタミン酸濃度）２０μｌによる第２の刺激を加え、モジュレーション効果について、ウェルの動力学的なＣａ２＋反応を測定した。
【００５８】
分析：
Ｃａ放出に関連した蛍光シグナルのピーク高さ（９〜６６）をＥＣ５０に使用する。
モジュレーションのＥＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで非線形回帰により算出する（表１）。
【表１】
0005820539.tif 000035
0005820539.tif 000036
0005820539.tif 000037
【００５９】
治療方法
本発明は、限定はしないが、精神障害、認知障害、および認知症の治療を始めとする、ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーターの活性が治療利益をなす疾患および／または状態の治療において有用である、一般式Ｉの化合物を対象とする。
一般式Ｉの化合物は、統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症の治療に有用である。
したがって、本発明はまた、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーターの活性が治療利益をなす疾患および／または状態を治療するための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、精神障害、認知障害、および認知症を治療するための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症を治療するための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の態様では、本発明は、有効量の一般式Ｉの化合物をヒトに投与することを含む、上述の疾患および状態の治療または予防方法に関する。
【００６１】
投与量
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、普通は０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０または１００ｍｇである。各投与量単位は、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇを好都合に含有してよい。
実際の薬学的有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、疾患の重症度などの、当業者に知られている要素に応じて決まる。いかなる場合でも、組合せ薬は、患者特有の状態に基づき薬学的有効量の送達が可能になる投与量および方法で投与する。
【００６２】
医薬組成物
式の化合物の投与に適する製剤は、当業者には明白なところとなり、たとえば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ錠、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、および散剤などが挙げられる。薬学的に活性のある化合物の含有量は、全体としての組成物の１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％の範囲にすべきである。
【００６３】
適切な錠剤は、たとえば、式Ｉによる１種または複数の化合物を、既知の賦形剤、たとえば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤、および／または滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなるものでもよい。
本発明の別の態様は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体が混合された式Ｉの化合物を含む医薬製剤である。
【００６４】
併用療法
別の態様では、本発明は、本発明による活性化合物を別の活性化合物と一緒に投与する併用療法に関する。したがって、本発明はまた、その一方が本発明の活性化合物である、活性成分のそのような組合せ薬を提供する医薬製剤に関する。そうした組合せ薬は、固定由用量組合せ薬（活性成分が別個の医薬製剤中にある）でもよい。
【００６５】
その結果として、本発明の別の態様は、本発明の活性化合物それぞれ、好ましくは少なくとも１種の本発明による活性化合物を、たとえば、ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリプリパゾール（ａｒｉｐｒｉｐａｚｏｌｅ）、オランザピンなどの抗精神病薬；選択的セロトニン再取込み阻害剤やセロトニン／ノルアドレナリン再取込み二重阻害剤などの抗うつ薬；バルプロ酸リチウムやラモトリギンなどの気分安定剤；β−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼモジュレーター；アミロイド凝集阻害剤、たとえば、シロイノシトール；直接または間接的に作用する神経保護物質および／または疾患修飾物質；抗酸化剤、たとえば、ビタミンＥ、イチョウ、ギンコリド（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ）；抗炎症物質、たとえば、Ｃｏｘ阻害剤、付加的または専任的にＡβ（Ａベータ）低減特性を有するＮＳＡＩＤ；スタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、たとえば、メマンチン；ＡＭＰＡ受容体作動薬；ＡＭＰＡ受容体ポジティブモジュレーター、ＡＭＰｋｉｎｅｓ、グリシン輸送体１阻害剤；モノアミン受容体再取込み阻害剤；神経伝達物質の濃度または放出をモジュレートする物質；イブタモレンメシル酸塩やカプロモレリンなどの、成長ホルモンの分泌を誘発する物質；ＣＢ−１受容体拮抗薬または逆作動薬；ミノサイクリンやリファンピシンなどの抗生物質；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、またはＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体逆作動薬；ＧＡＢＡＡα５受容体逆作動薬；ＧＡＢＡＡ受容体拮抗薬；ニコチン性受容体作動薬または部分作動薬またはポジティブモジュレーター；α４β２ニコチン性受容体作動薬または部分作動薬またはポジティブモジュレーター；α７ニコチン性受容体作動薬または部分作動薬；ヒスタミン受容体Ｈ３拮抗薬；５−ＨＴ４受容体作動薬または部分作動薬；５−ＨＴ６受容体拮抗薬；α２−アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬；ムスカリン性受容体Ｍ１作動薬または部分作動薬またはポジティブモジュレーター；ムスカリン性受容体Ｍ２拮抗薬；ムスカリン性受容体Ｍ４拮抗薬；ムスカリン性受容体Ｍ４ポジティブアロステリックモジュレーター；代謝調節型グルタミン酸受容体５ポジティブアロステリックモジュレーター；代謝調節型グルタミン酸受容体２拮抗薬；代謝調節型グルタミン酸受容体２／３作動薬；代謝調節型グルタミン酸受容体２ポジティブアロステリックモジュレーター、ならびに本発明による活性化合物の有効性および／もしくは安全性を高め、かつ／または望ましくない副作用を低減するような形で受容体または酵素をモジュレートする他の物質からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせたものに関する。本発明による活性化合物は、上述の疾患および状態を治療するために、たとえば、Ａβまたはその部分での能動免疫化や、ヒト化抗Ａβ抗体、ナノボディ、または抗体断片での受動免疫化などの、免疫療法と組み合わせて使用してもよい。
【００６６】
本発明による活性化合物は、ハロペリドール、フルペンチキソール、フルスピリレン、クロルプロチキセン、プロチペンジル、レボメプロマジン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、パリペリドン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、スルピリド、ゾテピン、セルチンドール、フルフェナジン、ペルフェナジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ピモジド、メルペロン、ピパンペロン、イロペリドン、アセナピン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドンのような抗精神病薬とも組み合わせることができる。
本発明による活性化合物は、アミトリプチリン  イミプラミン塩酸塩、イミプラミンマレイン酸塩、ロフェプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンのような抗うつ薬とも組み合わせることができる。
あるいは、本発明による活性化合物は、アラプロクラート、シタロプラム  エスシタロプラム、クロミプラミン、デュロキセチン、フェモキセチン、フェンフルラミン、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ジメリジン、ビシファジン、デスベンラファキシン、ブラソフェンスム（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｍｅ）、テソフェンシンなどのセロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤と組み合わせることもできる。
【００６７】
本発明による組合せ薬は、１つの同じ剤形にして、すなわち、組合せ製剤の形で同時に提供することができ、たとえば、２種の構成要素を１つの錠剤に、たとえば、前記錠剤の異なる層に組み込むことができる。組合せ薬は、自由な組合せの形で別々に提供することもでき、すなわち、本発明の活性化合物を一方の剤形で提供し、上述の組合せパートナーの１種または複数をもう一方の剤形で提供する。こうした２つの剤形は、等しい剤形、たとえば、治療有効量の本発明の活性化合物を含有する錠剤と、治療有効量の上述の組合せパートナーを含有する錠剤の２種の錠剤の共投与にすることができる。所望であれば、異なる投与形態を組み合わせることも可能である。適切ないかなるタイプの投与形態も用意することができる。
別の活性物質と組み合わせた、本発明による活性化合物または生理学的に許容されるその塩は、同時に、または時間をずらして、但し特に時期を近づけて使用することができる。同時に投与する場合、２種の活性物質は、一緒に患者に与えられ、時間をずらして投与する場合、２種の活性物質は、１２時間以下、特に６時間以下の期間内に連続的に患者に与えられる。
【００６８】
剤形または投与形態に制限はなく、本発明の枠内で、適切などんな剤形を使用してもよい。具体例として、剤形は、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣丸、散剤、トローチ剤、坐剤などの固体製剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ドロップ剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体製剤、またはエアゾール剤、スプレー剤などの気体製剤などか
剤形は、各投与量単位が、存在する各活性構成要素の一用量を供給するように構成されている、投与量単位にして製剤すると有利である。成分は、投与経路および剤形に応じてしかるべく選択する。
上述の組合せパートナーの投与量は、便宜上、通常推奨される最低用量の１／５から、通常推奨される用量の１／１まででよい。
剤形は、製剤の性質に応じて、たとえば、１日に１、２、３、または４回患者に投与する。遅延もしくは延長放出製剤または他の医薬製剤の場合では、それを各様に（たとえば、週１回または月１回など）適用することができる。本発明の活性化合物は、１日３回またはより少ない回数、より好ましくは１日１回または２回投与することが好ましい。
【００６９】
一般式Ｉの化合物の例の調製
別段記載しない限り、以下に記載する例の化合物の１つまたは複数の互変異性体型は、その場で調製および／または単離することができる。以下に記載する例の化合物のすべての互変異性体型が開示されたとみなすべきである。
【００７０】
本発明を以下の例によって例示するが、その中で以下の略語を用いる場合がある。
略語
ＡｃＯＨ                酢酸
ＡＮ                    アセトニトリル
ＢＯＣ                  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｃｏｎｃ．              濃
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ                １，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン
ＥＩ                    電子イオン化
ＥＳＩ                  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＨＡＴＵ                （２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ                  塩酸
ＨＣＯＯＨ              ギ酸
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ          ＨＰＬＣを質量分析とつなげたもの
ｉ．ｖａｃ．            真空中
ＭｅＯＨ                メタノール
ＭＳ                    質量分析
ＭＷ                    分子量
ＮａＯＨ                水酸化ナトリウム
ＮＨ4ＯＨ              水酸化アンモニウム（３０％アンモニア水溶液）
ＰＥ                    石油エーテル
Ｒf                    （薄層クロマトグラフィーからの）保持値
ＲＴ                    室温
Ｒt                    （ＨＰＬＣからの）保持時間
ＴＢＴＵ                （２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
【００７１】
ＨＰＬＣ精製方法：
方法１
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するメタノール
流量：４ｍＬ／分、温度：６０℃
【００７２】
【表２】
0005820539.tif 000038
【００７３】
方法２
カラム：ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、１．８μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：アセトニトリル
流量：２．２ｍＬ／分、温度：６０℃
【表３】
0005820539.tif 000039
【００７４】
方法３
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：メタノール
流量：２．２ｍＬ／分、温度：６０℃
【表４】
0005820539.tif 000040
【００７５】
方法４
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：メタノール
流量：２．２ｍＬ／分、温度：６０℃
【表５】
0005820539.tif 000041
【００７６】
方法５
カラム：ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、１．８μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：メタノール
流量：２．２ｍＬ／分、温度：６０℃
【表６】
0005820539.tif 000042
【００７７】
方法６
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：メタノール
流量：２．２ｍＬ／分、温度：６０℃
【表７】
0005820539.tif 000043
【００７８】
方法８
カラム：ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、１．８μｍ（Ｚｏｒｂａｘ）
溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯＯＨを含有する水、溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯＯＨを含有するアセトニトリル
流量：１．６ｍＬ／分、温度：室温
【表８】
0005820539.tif 000044
【００７９】
方法９
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：メタノール
流量：２．２ｍＬ／分、温度：６０℃
【表９】
0005820539.tif 000045
【００８０】
方法１１
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：０．１％のＮＨ４ＯＨを含有する水、溶媒Ｂ：メタノール
温度：６０℃
【表１０】
0005820539.tif 000046
【００８１】
方法１２
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：メタノール
流量：２．０ｍＬ／分、温度：６０℃
【表１１】
0005820539.tif 000047
【００８２】
方法１３
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ａ：０．０１Ｍ％の酢酸アンモニウムを含有する水、溶媒Ｂ：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃
【表１２】
0005820539.tif 000048
【００８３】
方法１４
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ａ：０．０５％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃
【表１３】
0005820539.tif 000049
【００８４】
方法１５
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ：０．０１Ｍ％の酢酸アンモニウムを含有する水、溶媒Ｂ：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃
【表１４】
0005820539.tif 000050
【００８５】
方法１６
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ａ：０．０１Ｍ％の酢酸アンモニウムを含有する水、溶媒Ｂ：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分、温度：２５℃
【表１５】
0005820539.tif 000051
【００８６】
方法１９
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：０．０３２％のＮＨ4ＯＨを含有する水、溶媒Ｂ：アセトニトリル
流量：１．３ｍＬ／分、温度：６０℃
【表１６】
0005820539.tif 000052
【００８７】
方法２２
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ
温度：６０℃
【表１７】
0005820539.tif 000053
【００８８】
方法２３
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するＭｅＯＨ
温度：６０℃
【表１８】
0005820539.tif 000054
【００８９】
方法２４
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
溶媒Ａ：０．２％のＮＨ4ＯＨを含有する水、溶媒Ｂ：メタノール
流量：１．３ｍＬ／分、温度：４０℃
【表１９】
0005820539.tif 000055
【００９０】
方法２５
カラム：Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  １００  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３μｍ（Ｖａｒｉａｎ）
溶媒Ａ：０．１３％のＴＦＡを含有する水、溶媒Ｂ：アセトニトリル
流量：３．５ｍＬ／分、温度：室温
【表２０】
0005820539.tif 000056
【００９１】
方法２６
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：０．１％のＮＨ4ＯＨを含有する水、溶媒Ｂ：メタノール
流量：４ｍＬ／分、温度：６０℃
【表２１】
0005820539.tif 000057
【００９２】
中間体の調製：
中間体１：（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
１．１：１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【００９３】
【化２６】
0005820539.tif 000058
方法Ａ（K. Matsumoto et al., Synthesis 1975、609-610による）：
１．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のアニリンの４Ｍ塩酸溶液に、０℃で、７４１ｍｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの水溶液を滴下した。得られる混合物を０℃で１５分間撹拌した。別のフラスコにおいて、４．４０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを１０ｍＬの水に溶かした溶液に、１．２１ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のイソシアノ酢酸エチルを１０ｍＬのエタノールに溶かした溶液を加えた。氷／アセトンで冷却しながら、イソシアノアセテート混合物にジアゾニウム塩混合物を滴下した。完全に変換させた後（３０分）、エタノールを蒸留によって除去し、ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残余物に、１５ｍＬのエタノールおよび１５ｍＬの１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。４Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、沈殿している生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：５５０ｍｇ（２６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８２分（方法８）
【００９４】
方法Ｂ：
１０．０ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）のアニリンを３０ｍＬのテトラフルオロホウ酸（４８％水溶液）に懸濁させた懸濁液を、３０ｍＬの水で希釈し、０℃に冷却した。７．５６ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを１０ｍＬの水に溶かした溶液を加え、得られる混合物を０℃で１時間撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１４．２ｇ（６４％）のテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムを得た。
【００９５】
８．０９ｍＬ（７４．０ｍｍｏｌ）のシアノ酢酸エチルを５０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させ、２０．０ｇ（２４４ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを５０ｍＬの水に溶かした溶液に加えた。混合物を氷／アセトンで冷却した。冷却した混合物に、１４．２ｇ（７４．０ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムを少量ずつ加えた。冷却を解除し、反応液が室温になるようにし、１．５時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸留によって除去し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を４０ｍＬのＭｅＯＨ／水＝１／１に懸濁させた。１０ｍＬの５０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、撹拌を４８時間続けた。ＭｅＯＨを蒸留によって除去し、残存するスラリーを、冷却しながら２５ｍＬの濃塩酸で処理した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで摩砕し、乾燥させた。
収率：７．７０ｇ（５５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８２分（方法８）
【００９６】
方法Ｃ（P. Y. S. Lam et al., Tetrahedron Lett. 1998(30), 2941-2944による）：
７．５２ｇ（６１．７ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸と８．００ｇ（６１．７ｍｍｏｌ）のメチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートを２００ｍＬのＤＣＭに混ぜた混合物に、１５．０ｍＬ（１８６ｍｍｏｌ）のピリジンを加えた後、１１．２ｇ（６１．７ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を１Ｍ  ＫＨＳＯ4水溶液および飽和炭酸水素塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、６．４ｇの固体を得た。この未精製材料を３０ｍＬのＴＨＦに溶かし、室温において２０ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。完全に変換された時点で、ＴＨＦを蒸留によって除去し、氷水を加え、混合物を４Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：４．３３ｇ（３３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６６分（方法５）
【００９７】
中間体２：１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【化２７】
0005820539.tif 000059
方法Ａ（K. Matsumoto et al., Synthesis 1975、609-610による）：
２．５０ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）のｍ−トルイジンの４Ｍ塩酸溶液に、０℃で、１．６１ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの水溶液を滴下した。得られる混合物を０℃で１５分間撹拌した後、９．５７ｇ（１１７ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを１０ｍＬの水に溶かした溶液を加え、続いて２．５５ｍＬ（２３．３ｍｍｏｌ）のイソシアン酸エチルおよび５０ｍＬのＥｔＯＨを加えた。得られる混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣をＭｅＯＨ／水に溶かした。１Ｍ水酸化リチウム溶液を加え、混合物を室温で撹拌した。けん化が完了したとき、ＭｅＯＨを蒸留によって除去し、濃ＨＣｌで生成物を沈殿させ、濾過し、水で洗浄した。粗生成物をジエチルエーテルでの摩砕によって精製した。
収率：１．４４ｇ（２７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９９分（方法８）
【００９８】
方法Ｂ（P. Y. S. Lam et al., Tetrahedron Lett. 1998(30), 2941-2944による）：
５．００ｍＬ（４９．２ｍｍｏｌ）のｍ−トルイジンを２０ｍＬのテトラフルオロホウ酸（４８％水溶液）に懸濁させた懸濁液を、２０ｍＬの水で希釈し、０℃に冷却した。３．２０ｇ（４６．３ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを１０ｍＬの水に溶かした溶液をゆっくりと加え、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、６．００ｇ（６３％）のテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムを得た。
【００９９】
１０．０ｇ（１２２ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを５０ｍＬの水に溶かした溶液に、３．３０ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）のシアノ酢酸エチルを４０ｍＬのＥｔＯＨに混ぜた混合物を加えた。混合物を氷／アセトンで冷却した。冷却した混合物に、６．００ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムを少量ずつ加えた。冷却を解除し、反応液が室温になるようにし、終夜撹拌した。ＥｔＯＨを蒸留によって除去し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料を４０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。１５ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）を加え、撹拌を３時間続けた。反応混合物を濃塩酸で酸性化した。有機溶媒を蒸留によって除去し、沈殿している生成物を濾過によって収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：２．７０ｇ（２７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９９分（方法８）
【０１００】
中間体３：１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【化２８】
0005820539.tif 000060
この中間体は、３−ブロモアニリンから、１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸の調製（方法Ｂ）に従って、３ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．００分（方法８）
【０１０１】
中間体４：１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（P. Y. S. Lam et al., Tetrahedron Lett. 1998(30), 2941-2944に従って調製）
４．１：１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化２９】
0005820539.tif 000061
１２．１ｇ（７７．１ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニルボロン酸と１０．０ｇ（７７．１ｍｍｏｌ）のメチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートを２００ｍＬのＤＣＭに混ぜた混合物に、１９．０ｍＬ（２３５ｍｍｏｌ）のピリジンを加えた後、１４．０ｇ（７７．１ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を１Ｍ  ＫＨＳＯ4水溶液および飽和炭酸水素塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、乾燥させた。
収率：１４．８ｇ（６２．３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０１分（方法５）
【０１０２】
４．２：１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【化３０】
0005820539.tif 000062
１４．８ｇ（６２．３ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルを７０ｍＬのＴＨＦに溶かし、４０ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で室温で１２時間処理した。反応混合物を水で希釈し、ＴＨＦを蒸留によって除去し、氷水を加え、混合物を４Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで摩砕した。
収率：１０．４ｇ（９０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８５分（方法５）
【０１０３】
中間体６：１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【化３１】
0005820539.tif 000063
この中間体は、３−フルオロフェニルボロン酸とメチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートから、１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８２分（方法８）
【０１０４】
中間体５：１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【化３２】
0005820539.tif 000064
この中間体は、２−フルオロフェニルボロン酸とメチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートから、１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８７分（方法８）
【０１０５】
中間体６：１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【化３３】
0005820539.tif 000065
この中間体は、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸とメチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートから、１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６７分（方法６）
【０１０６】
中間体７：１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【化３４】
0005820539.tif 000066
この中間体は、３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸とメチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートから、１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１０分（方法９）
【０１０７】
中間体８：１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
【化３５】
0005820539.tif 000067
この中間体は、４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸とメチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートから、１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８５分（方法６）
【０１０８】
中間体９：２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
９．１：２，２−ジメチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
0005820539.tif 000068
１８．５ｇ（８２．０ｍｍｏｌ）の３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１５０ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、室温で、３０．０ｍＬ（１７４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加えた。混合物を氷で冷却し、１４．０ｍＬ（９３．２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを６０ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で失活させた。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
収率：２３．０ｇ（８１％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．６０分（方法１）
【０１０９】
９．２：２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化３７】
0005820539.tif 000069
２３．０ｇ（６６．１ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２００ｍＬのＤＣＭに混ぜた混合物を、３４．５ｍＬ（４４８ｍｍｏｌ）のＴＦＡで処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：２５．０ｇ（定量的）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６分（方法５）
【０１１０】
中間体１０．ａおよび１０．ｂ：（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩および（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
１０．１：４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０１１１】
【化３８】
0005820539.tif 000070
２００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸を、５．０ｍＬのＤＭＦ中で、４５０ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび５００μＬ（２．９１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡと共に室温で撹拌した。１０分後、４４０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
収率：０．４８０ｇ（定量的）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２７分（方法６）
【０１１２】
１０．２．ａおよび１０．２．ｂ：（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンおよび（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化３９】
0005820539.tif 000071
４８０ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルと５０ｍｇのパラジウム炭素を１５．０ｍＬのメタノールに混ぜた混合物を、室温で５時間水素化した。濾過して触媒を除去し、真空中で溶媒を蒸発させて、中間体１２．２．ａと中間体１２．２．ｂを７０：３０の混合物として含有する３１０ｍｇの無色の油状物を得た。
中間体  １０．２．ａ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６７分（方法６）
中間体  １０．２．ｂ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７２分（方法６）
【０１１３】
１０．３．ａおよび１０．３．ｂ：４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
0005820539.tif 000072
【０１１４】
中間体１０．３．ａ：
収率：２００ｍｇ（９２％、純度７０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３１分（方法５）
中間体１０．３．ｂ：
収率：７０．０ｍｇ（７５％、純度７０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３２分（方法５）
【０１１５】
１０．４．ａ：（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化４１】
0005820539.tif 000073
１９０ｍｇ（０．５２９ｍｍｏｌ）の４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物に、５００μｌ（６．４８ｍｍｏｌ）のＴＦＡを加えた。得られる混合物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。
収率：２００ｍｇ（９６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７０分（方法５）
【０１１６】
１０．４．ｂ：（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化４２】
0005820539.tif 000074
５５．０ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）の４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物に、１００μｌ（１．３０ｍｍｏｌ）のＴＦＡを加えた。得られる混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。
収率：５５．０ｍｇ（９６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７６分（方法５）
【０１１７】
中間体１１：（３，３−ジメチル−ピペラジン−１イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）メタノン
１１．１：４−（６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４３】
0005820539.tif 000075
５１０ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸を、１０ｍＬのＤＣＭ中で、１．１７ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび１．５０ｍＬ（８．７２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡと共に室温で撹拌した。１０分後、１．２０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９／１→１／２）によって精製した。
収率：１．１０ｇ（８７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０７分（方法３）
【０１１８】
１１．２：（３，３−ジメチル−ピペラジン−１イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化４４】
0005820539.tif 000076
１．１０ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）の４−（６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルと１００ｍｇのパラジウム炭素を２０ｍＬのメタノールに混ぜた混合物を、室温で１２時間３バールで水素化した。濾過して触媒を除去し、真空中で溶媒を蒸発させた。
収率：６６０ｍｇ（９２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５５分（方法２３）
【０１１９】
中間体１２：（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化４５】
0005820539.tif 000077
この中間体は、１−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸から、（３，３−ジメチル−ピペラジン−１イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンの調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９１分（方法２）
【０１２０】
中間体１３：（３−クロロ−フェニル）−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
１３．１：４−（３−クロロ−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４６】
0005820539.tif 000078
３．００ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かした溶液に、室温で、３．５０ｍＬ（２０．３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡに続いて１．０７ｍＬ（８．２８ｍｍｏｌ）の塩化３−クロロ−ベンゾイルを滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで懸濁液を水で洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：３．２０ｇ（９９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３２分（方法５）
【０１２１】
１３．２：（３−クロロ−フェニル）−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化４７】
0005820539.tif 000079
１．９３ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）の４−（３−クロロ−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１０ｍＬの氷酢酸に溶かした溶液に、２．８１ｍＬ（２５．０ｍｍｏｌ）の臭化水素酸を加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。溶媒を蒸発させ、炭酸カリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣をＤＣＭに希釈した。ＴＦＡを加え、溶媒を蒸発させた。得られる残渣をジエチルエーテルで摩砕し、沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：１．６０ｇ（８７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６９分（方法５）
【０１２２】
中間体１４：（１−シクロプロピル−イソキノリン−３−イル）−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
１４．１：１−シクロプロピル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【化４８】
0005820539.tif 000080
４８１ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の１−クロロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２３５ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）のシクロプロピルボロン酸、１００ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、および９５０ｍｇ（４．４７ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムを２０ｍＬのジオキサンに混ぜた混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅおよび活性炭で濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製した。
収率：３７０ｍｇ（７５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１５分（方法５）
【０１２３】
１４．２：１−シクロプロピル−イソキノリン−３−カルボン酸
【化４９】
0005820539.tif 000081
３５０ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の１−シクロプロピル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、室温において２．５０ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で１２時間処理した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣を水に溶かし、４Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：２５０ｍｇ（７６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７７分（方法５）
【０１２４】
１４．３：３−（１−シクロプロピル−イソキノリン−３−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化５０】
0005820539.tif 000082
２３０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の１−シクロプロピル−イソキノリン−３−カルボン酸および３９１ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩を、３ｍＬのＤＭＦ中で、３８５ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび６４０μＬ（３．７０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡと共に室温で１時間撹拌した。水を加えて混合物を後処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。
【０１２５】
次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。収率：６００ｍｇ（９９％）、純度：８０％、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４２分（方法５）
【０１２６】
１４．４：（１−シクロプロピル−イソキノリン−３−イル）−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化５１】
0005820539.tif 000083
０．６００ｇ（１．０８ｍｍｏｌ、純度：８０％）の４−（１−シクロプロピル−イソキノリン−３−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを５．０ｍＬの氷酢酸に溶かした溶液に、５００μＬ（４．４５ｍｍｏｌ）の臭化水素酸を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。５００μＬ（４．４５ｍｍｏｌ）の臭化水素酸を加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶かし、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でアルカリ化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
【０１２７】
有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣をＤＣＭに溶かし、０．５ｍＬのＴＦＡで処理した。溶媒を蒸発させ、得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化し、乾燥させた。
収率：４２０ｍｇ（９２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９４分（方法５）
【０１２８】
中間体１５：２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（ＷＯ２０１０／１２３４５１  ２８頁、ステップＡ、Ｂ、Ｃに従って調製した）
１５．１：エチル２−クロロ−２−（２−（３−クロロフェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【化５２】
0005820539.tif 000084
１５．５ｇ（９４．１ｍｍｏｌ）の２−クロロアセト酢酸エチルを３００ｍＬのエタノールに溶かした溶液に、１２．２ｇ（１４９ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を加えた。溶液を０℃に冷却した。並行する反応は、１０．０ｇ（７８．４ｍｏｌ）の３−クロロ−フェニルアミンを７５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ水溶液に溶かした溶液に、６．４９ｇ（９４．１ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを３０ｍＬの水に溶かした氷冷水溶液を加えることからなるものであった。次いで、エステル混合物に、０℃で塩化フェニルジアゾニウムの冷溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。得られる混合物を水と氷で希釈し、０℃で２時間撹拌した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、それ以上精製せずに次の合成ステップに使用した（収率：１３．０ｇ（６４％））。
【０１２９】
１５．２：Ｎ’−（３−クロロフェニル）−２−エトキシアセトヒドラゾンアミド
【化５３】
0005820539.tif 000085
１５．０ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）のエチル２−クロロ−２−（２−（３−クロロフェニル）ヒドラゾノ）アセテートを７５ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、４５．０ｍＬ（６０．２ｍｍｏｌ）のアンモニア水溶液（２５％）を２０分かけて加え、１時間撹拌した。得られる混合物を希釈し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１：１混合物）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、それ以上精製せずに次の合成ステップに使用した（収率：１２．０ｇ（９２％））。
【０１３０】
１５．３：２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化５４】
0005820539.tif 000086
１２．０ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）のＮ’−（３−クロロ−フェニル）−２−エトキシアセトヒドラゾンアミドを１２０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、１２．０ｍＬ（２１０ｍｍｏｌ）の酢酸を加えた。混合物を８５℃に加熱し、４．３６ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを１２ｍＬの水に溶かした溶液を４時間かけて加えた。８５℃で１時間撹拌した後、混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収率：９．００ｇ（６８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：６．９３分（方法１５）
【０１３１】
１５．４：２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸
【化５５】
0005820539.tif 000087
７．００ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）の２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチルエステルを、５０ｍＬのＴＨＦおよび５０ｍＬの水に溶解させ、室温において２．３３ｇ（５５．４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨで１４時間処理した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：５．５０ｇ（８８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ−Ｈ）-
Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．６８分（方法１４）
【０１３２】
中間体１６：２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸
【化５６】
0005820539.tif 000088
この中間体は、３−フルオロ−フェニルアミンから、２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸の調製に従って、４ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．３１分（方法１６）
【０１３３】
中間体１７：２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸
【化５７】
0005820539.tif 000089
この中間体は、２−フルオロ−フェニルアミンから、２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸の調製に従って、４ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．７３分（方法１３）
【０１３４】
中間体１８：２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸
【化５８】
0005820539.tif 000090
この中間体は、４−フルオロ−フェニルアミンから、２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸の調製に従って、４ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．３３分（方法１３）
【０１３５】
中間体１９：２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸
【化５９】
0005820539.tif 000091
この中間体は、ｍ−トリルアミンから、２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸の調製に従って、４ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０１分（方法８）
【０１３６】
中間体２０：１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
２０．１：３，３−ジメチル−４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
0005820539.tif 000092
４２０ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸、５００ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７５０ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および５００μＬ（２．９１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌した。
【０１３７】
反応混合物を氷水中に注いだ。沈殿を濾別し、ＥｔＯＡｃに溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：８５０ｍｇ（９９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）-
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２０分（方法２３）
【０１３８】
２０．２：（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１−Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化６１】
0005820539.tif 000093
４．１０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の３，３−ジメチル−４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２０ｍＬのＤＣＭに溶かした撹拌した溶液に、７．００ｍＬ（９０．７ｍｍｏｌ）のＴＦＡを加え、得られる混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびＤＣＭで摩砕した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：３．６３ｇ（８５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）-
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６７分（方法５）
【０１３９】
中間体２１：［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩
【化６２】
0005820539.tif 000094
この中間体は、１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸と３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１−Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩の調製に従って、２ステップで調製し、ＨＰＬＣを使用して精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９分（方法２３）
【０１４０】
中間体２２：（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化６３】
0005820539.tif 000095
この中間体は、１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸と３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１−Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８２分（方法４）
【０１４１】
中間体２３：（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化６４】
0005820539.tif 000096
この中間体は、１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸と３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１−Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６３分（方法６）
【０１４２】
中間体２４：（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化６５】
0005820539.tif 000097
この中間体は、１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸と３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１−Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９分（方法６）
【０１４３】
中間体２５：（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化６６】
0005820539.tif 000098
【０１４４】
この中間体は、２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸と３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１−Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９分（方法５）
【０１４５】
中間体２６：（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化６７】
0005820539.tif 000099
この中間体は、２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸と３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１−Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８３分（方法５）
【０１４６】
中間体２７：［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩
【化６８】
0005820539.tif 000100
この中間体は、２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸と３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１−Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９２分（方法５）
【０１４７】
中間体２８：（２，２−ジメチル−ピペラジン−１イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３イル］−メタノン
【化６９】
0005820539.tif 000101
４６０ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸と３３０μＬ（２．４９ｍｍｏｌ）の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロピルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物を、室温で３０分間撹拌し、５００ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６２０μＬ（４．４５ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収率：２０５ｍｇ（３０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２４分（方法３）
【０１４８】
中間体２９：６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸
２９．１：６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化７０】
0005820539.tif 000102
２．９０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを２５ｍＬのトルエンに混ぜた混合物に、３．００ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）のシクロプロピルボロン酸および５．５０ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムを加えた後、７００ｍｇ（０．９５７ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。反応混合物を１００℃で８時間撹拌した。１．００ｇ（９．９０ｍｍｏｌ）のシクロプロピルボロン酸および１．５０ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムを加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で溶媒を蒸発させた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１→２／１）によって精製した。
収率：１．００ｇ（４１％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１５分（方法１）
【０１４９】
２９．２：６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸
【化７１】
0005820539.tif 000103
１．００ｇ（５．２３ｍｍｏｌ）の６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを１０ｍＬのＴＨＦに懸濁させ、室温において３５０ｍｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨおよび５ｍＬの水で２．５時間処理した。反応混合物を４Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：５１０ｍｇ（６０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．３０分（方法６）
【０１５０】
中間体３０：６−シクロペンチル−安息香酸
３０．１：６−シクロペンチル−安息香酸エチルエステル
【化７２】
0005820539.tif 000104
アルゴン雰囲気中で、１．００ｍＬ（６．２４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ安息香酸エチルに、１３．０ｍＬ（６．５０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍシクロペンチル亜鉛ブロミドのＴＨＦ溶液を加えた後、１００ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。反応混合物を８５℃で１．５時間撹拌し、次いで水で希釈し、室温で１２時間撹拌した。
懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をＡｌｏｘ（ＥｔＯＡＣ）で濾過し、真空中で濃縮した。
収率：１．１０ｇ（８１％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．７３分（方法７）
【０１５１】
３０．２：６−シクロペンチル−安息香酸
【化７３】
0005820539.tif 000105
１．１０ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）の６−シクロペンチル−安息香酸エチルエステルを２０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、室温で、０．２００ｇ（８．３５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムおよび１５ｍＬの水を加え、得られる混合物を終夜撹拌した。５．００ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え、５０℃で５時間撹拌を続けた。ＴＨＦを蒸留によって除去した。残渣を４Ｍ塩酸塩水溶液で酸性化し、沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：８９０ｍｇ（９３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２９分（方法５）
【０１５２】
中間体３１：３−シクロブチル−安息香酸
【化７４】
0005820539.tif 000106
この中間体は、３−ブロモ安息香酸エチルとシクロブチル亜鉛ブロミドから、６−シクロペンチル−安息香酸の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４４分（方法５）
【０１５３】
中間体３２：６−シクロブチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化７５】
0005820539.tif 000107
この中間体は、エチル−６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシレートとシクロブチル亜鉛ブロミドから、６−シクロペンチル−安息香酸の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５３分（方法５）
【０１５４】
中間体３３：３−（３−フルオロ−オキセタン−３イル）−安息香酸
３３．１：３−（３−ヨード−フェニル）−オキセタン−３−オール
【化７６】
0005820539.tif 000108
アルゴン雰囲気中にて、２．００ｇ（６．０６ｍｍｏｌ）の１，３−ジヨードベンゼンを４０ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物に、−７０℃で、２．５５ｍＬ（６．３７ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）を滴下した。得られる混合物を１５分間撹拌した。４７６μＬ（７．２８ｍｍｏｌ）の３−オキセタノンを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えて混合物を後処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をＨＰＬＣによって精製した。
収率：６６０ｍｇ（３９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ−Ｈ）-
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９９分（方法５）
【０１５５】
３３．２：３−フルオロ−３−（３−ヨード−フェニル）−オキセタン
【化７７】
0005820539.tif 000109
アルゴン雰囲気中にて、５００ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）の３−（３−ヨード−フェニル）−オキセタン−３−オールを１０．６ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、室温で、１．１７ｍＬ（２．７２ｍｍｏｌ）の［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリドを加えた。得られる混合物を１時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えて混合物を後処理した。相を分離した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によって精製した。
収率：３６０ｍｇ（７１％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋）
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１９分（方法５）
【０１５６】
３３．３：３−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【化７８】
0005820539.tif 000110
３６０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−３−（３−ヨード−フェニル）−オキセタン、３５．８ｍｇ（６４．７μｍｏｌ）の１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、１４．５ｍｇ（６４．７μｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、３６０μＬ（２．５９ｍｍｏｌ）のＴＥＡを５ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、５バールの一酸化炭素雰囲気中にて、５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収率：２００ｍｇ（７３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０２分（方法５）
【０１５７】
３３．４：３−（３−フルオロ−オキセタン−３イル）−安息香酸
【化７９】
0005820539.tif 000111
２００ｍｇ（０．９５１ｍｍｏｌ）の３−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−安息香酸メチルエステルを１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、室温において０．４０ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で週末にかけて処理した。０．２０ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、４Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、０℃で３０分間撹拌した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：１５０ｍｇ（８０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ−Ｈ）-
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６分（方法５）
【０１５８】
中間体３４：６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化８０】
0005820539.tif 000112
３００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸を２０ｍＬのＴＨＦに溶かした撹拌した溶液に、０℃で、１８８ｍｇ（４．３１ｍｍｏｌ）の鉱油中ＮａＨ（５５％）を加えた。気体生成が止んだ後、３１０μＬ（４．９０ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを滴下し、次いで混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：１９０ｍｇ（５８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．３８分（方法６）
【０１５９】
中間体３５：４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
３５．１：２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イルアミン
【化８１】
0005820539.tif 000113
１．８４ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）のナトリウムを４０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした溶液に、６．７２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミンを加えた。反応混合物を、マイクロ波照射のもと１５０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、氷水を加えた。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：５．００ｇ（７９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５９（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４１分（方法５）
【０１６０】
３５．２：４−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８２】
0005820539.tif 000114
３．１０ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イルアミン、４１０ｍｇ（０．５５０ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、および５．６２ｍＬ（４０．０ｍｍｏｌ）のＴＥＡを６０ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、一酸化炭素雰囲気中にて、１００℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製した。
収率：１．２０ｇ（３４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４０分（方法５）
【０１６１】
３５．３：４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８３】
0005820539.tif 000115
１．２５ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと１．４２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の塩化銅（ＩＩ）を４０ｍＬのアセトニトリルに混ぜた混合物に、４０℃で、１．２０ｇ（６．５９ｍｍｏｌ）の４−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを１０ｍＬのアセトニトリルに溶かした溶液を滴下した。この混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ、４Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１→２／１）によって精製した。
収率：６５０ｍｇ（４９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１２分（方法５）
【０１６２】
３５．４：４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
【化８４】
0005820539.tif 000116
６３０ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、室温において２．３４ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で１２時間処理した。反応混合物を４Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣を水に溶かした。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：５４０ｍｇ（９２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９６分（方法５）
【０１６３】
中間体３６：４−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
３６．１：２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イルアミン
【化８５】
0005820539.tif 000117
１．８４ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）のナトリウムを４０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした溶液に、６．７２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミンを加えた。反応混合物をマイクロ波照射のもと１５０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、氷水を加えた。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：５．００ｇ（７９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４１分（方法５）
【０１６４】
３６．２：４−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８６】
0005820539.tif 000118
３．１０ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イルアミン、４１０ｍｇ（０．５５０ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、および５．６２ｍＬ（４０．０ｍｍｏｌ）のＴＥＡを６０ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、一酸化炭素雰囲気中にて、１００℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製した。
収率：１．２０ｇ（３４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．４０分（方法５）
【０１６５】
３６．３：４−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８７】
0005820539.tif 000119
３．４７ｍＬ（２９．３ｍｍｏｌ）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと６．６０ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）の臭化銅（ＩＩ）を１２０ｍＬのアセトニトリルに混ぜた混合物に、４０℃で、３．３３ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の４−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを３０ｍＬのアセトニトリルに溶かした溶液を滴下した。この混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１→３／１）によって精製した。
収率：２．５０ｇ（５６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６６】
３６．４：４−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
【化８８】
0005820539.tif 000120
２４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、室温において２．５０ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で１２時間処理した。溶媒を蒸留によって除去した。残渣を水に溶かし、４Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：４５．０ｍｇ（１９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．００分（方法５）
【０１６７】
中間体３７：１，６−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸
３７．１：３−クロロ−１，６−ジメトキシ−イソキノリン
【化８９】
0005820539.tif 000121
１５８ｍｇ（３．７９ｍｍｏｌ）のナトリウムを４０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした溶液に、８４３ｍｇ（３．７９ｍｍｏｌ）の１，３−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリンを加えた。反応混合物をマイクロ波照射のもと１５０℃で３０分間撹拌し、次いで氷水で希釈した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：８４０ｍｇ（９８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋）
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３４分（方法５）
【０１６８】
３７．２：１，６−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【化９０】
0005820539.tif 000122
８４０ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１，６−ジメトキシ−イソキノリン、８２．１ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、および１．０５ｍＬ（７．４６ｍｍｏｌ）のＴＥＡを４０ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、一酸化炭素雰囲気中にて、１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。得られる残渣をジエチルエーテルと共に撹拌した。沈殿を濾別し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製した。
収率：５５０ｍｇ（６０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２３分（方法５）
【０１６９】
３７．３：１，６−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸
【化９１】
0005820539.tif 000123
５００ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の１，６−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、室温において２．５０ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で１２時間処理した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣を水に溶かし、４Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、ＨＰＬＣによって精製した。
収率：４６０ｍｇ（９８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１１分（方法５）
【０１７０】
中間体３８：６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸
３８．１：３−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン
【化９２】
0005820539.tif 000124
１２５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）のナトリウムを４０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした溶液に、６６８ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の１，３−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリンを加えた。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣を氷水で希釈した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：６２０ｍｇ（９８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋）
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３５分（方法５）
【０１７１】
３８．２：６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【化９３】
0005820539.tif 000125
６２０ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン、６４．２ｍｇ（８６．０μｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、および８２０μＬ（５．８６ｍｍｏｌ）のＴＥＡを４０ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、一酸化炭素雰囲気中にて、１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。得られる残渣をジエチルエーテルと共に撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：６９０ｍｇ（９９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２３分（方法５）
【０１７２】
３８．３：６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸
【化９４】
0005820539.tif 000126
６９０ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−１−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、室温において３．７５ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で３時間処理した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣を水に溶かし、４Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、ＨＰＬＣによって精製した。
収率：５０．０ｍｇ（８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１０分（方法５）
【０１７３】
中間体３９：１，６，７−トリメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸
【化９５】
0005820539.tif 000127
この中間体は、１，３−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリンから、１，６−ジメトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸の調製に従って、３ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０２分（方法５）
【０１７４】
中間体４０：３−（１−メトキシ−エチル）−安息香酸
４０．１：１−ブロモ−３−（１−メトキシ−エチル）−ベンゼン
【化９６】
0005820539.tif 000128
アルゴン雰囲気中にて、１．０９ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中６０％）を２０ｍＬの無水ＤＭＦに混ぜた、撹拌および氷冷した混合物に、５．００ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）の１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノールを１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶かした溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。１．７０ｍＬ（２７．４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加え、撹拌を室温で４時間続けた。水を加えて混合物を後処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙｃ／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によって精製した。
収率：２．６０ｇ（４９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ+）
【０１７５】
４０．２：３−（１−メトキシ−エチル）−安息香酸メチルエステル
【化９７】
0005820539.tif 000129
２．６０ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−（１−メトキシ−エチル）−ベンゼン、９１９ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、および３．４３ｍＬ（２４．６ｍｍｏｌ）のＴＥＡを５０ｍＬのＭｅＯＨおよび２０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、一酸化炭素雰囲気中にて、８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙｃ／ＥｔＯＡｃ＝８／２）によって精製した。
収率：１．３１ｇ（５６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２９分（方法１）
【０１７６】
４０．３：３−（１−メトキシ−エチル）−安息香酸
【化９８】
0005820539.tif 000130
１．３０ｇ（６．６９ｍｍｏｌ）の３−（１−メトキシ−エチル）−安息香酸メチルエステルを２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、室温において３．３５ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で５時間処理した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣を水に溶かし、４Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：１．１４ｇ（９５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ−Ｈ）-
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１４分（方法１）
【０１７７】
中間体４２：５−ブロモ−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸
４１．１：１，４−ジブロモ−２−ヨード−ベンゼン
【化９９】
0005820539.tif 000131
【０１７８】
２．５０ｇ（９．９６ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモアニリンを７ｍＬの濃硫酸および２０ｍＬの水に混ぜた撹拌した混合物に、０℃で、１．００ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを１０ｍＬの水に溶かした溶液を滴下し、混合物をこの温度で１．２５時間撹拌した。２．１５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを２０ｍＬの水に溶かした溶液を、氷冷しながら滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を３０分間６５℃に加熱した。室温に冷却した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて混合物を後処理した後、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせてチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００→９６／４）によって精製した。
収率：１．８ｇ（４７％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ+）、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．６９分（方法１）
【０１７９】
４１．２：５−ブロモ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル
【化１００】
0005820539.tif 000132
アルゴン雰囲気中にて、１００ｍｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）と１．９０ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを１０ｍＬのＴＨＦに混ぜた撹拌した混合物に、１．７５ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジブロモ−２−ヨード−ベンゼンおよび５２０μＬのアセト酢酸メチルを加えた。次いで、混合物を還流させながら１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によって精製した。
収率：３５０ｍｇ（２７％）
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．６３分（方法１）
【０１８０】
４１．３：５−ブロモ−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【化１０１】
0005820539.tif 000133
３５０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステルを１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、６０℃において５．０ｍＬの１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液で１２時間処理した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：２００ｍｇ（５４％）、純度：９０％
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ−Ｈ）-
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５８分（方法４）
【０１８１】
中間体４２：５−フルオロ−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸
【化１０２】
0005820539.tif 000134
この中間体は、１−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨード−ベンゼンから、（１，４−ジブロモ−２−ヨード−ベンゼンからの）５−ブロモ−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸の調製に従って、２ステップで調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１２分（方法６）
【０１８２】
中間体４３：２−シクロペンチルメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
４３．１：３−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル
【化１０３】
0005820539.tif 000135
【０１８３】
６５０ｍｇ（５．０７ｍｍｏｌ）のシクロペンチル−酢酸を、５０ｍＬのＤＭＦ中にて、１．８０ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび２．００ｍＬ（１４．４ｍｍｏｌ）のＴＥＡと共に室温で撹拌した。３０分後、９００ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを加え、混合物を室温で３時間、５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去した。残渣を炭酸カリウム水溶液および水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：１．１０ｇ（７６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（ＴＬＣ）：０．２３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１９：１）
【０１８４】
４３．２：２−シクロペンチルメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化１０４】
0005820539.tif 000136
１．００ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の３−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルを２０ｍＬの氷酢酸に混ぜた混合物を、還流させながら１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。得られる残渣を水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：７９０ｍｇ（８４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（ＴＬＣ）：０．７０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）
【０１８５】
４３．３：２−シクロペンチルメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【化１０５】
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７８０ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の２−シクロペンチルメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、１．００ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを３０ｍＬのＭｅＯＨおよび１０ｍＬの水に混ぜた混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣を水に溶かし、塩酸水溶液で中和した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：６５０ｍｇ（８８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（ＴＬＣ）：０．５９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）
【０１８６】
中間体４４：２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
４４．１：２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１０６】
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２．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルと１．７６ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の２，６−ジフルオロフェニルイソチオシアネートを５０ｍＬのアセトニトリルおよび１０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。１．８０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを加え、混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。沈殿を濾別し、ＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルで洗浄した。残渣をアセトニトリルに溶かした。沈殿を濾別し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：２．２０ｇ（６４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒf（ＴＬＣ）：０．３０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１９：１）
【０１８７】
中間体４５：［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノン
【化１０７】
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３９４ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸を３０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、３６９ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。６０℃で４時間撹拌した後、５２０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを加えた。得られる混合物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦに溶かし、ＨＰＬＣによって精製した。
収率：７００ｍｇ（８５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４２分（方法２２）
【０１８８】
中間体４６：［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−｛４−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
【化１０８】
0005820539.tif 000140
【０１８９】
５００ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノン、２８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル、１６ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（１：１）、および０．１０ｍＬの５Ｍ炭酸カリウム水溶液を１．０ｍＬのジオキサンおよび０．５０ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、マイクロ波照射のもと１４０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＡｌｏｘ（アルカリ）で濾過し、ＨＰＬＣによって精製した。
収率：１６．８ｍｇ（３３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２０分（方法１１）  
【０１９０】
中間体４７：［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（６−シクロペンタ−１−エニル−ピリジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化１０９】
0005820539.tif 000141
この中間体は、［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノンとシクロペンテン−１−イルボロン酸エステルから、［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−｛４−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノンの調製に従って調製した。
収率：１５．０ｍｇ（３１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ−Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．５５分（方法２２）
【０１９１】
中間体４８：［４−（４−アミノ−３−メチルアミノ−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
４８．１：［２，２−ジメチル−４−（３−メチルアミノ−４−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−メタノン
【化１１０】
0005820539.tif 000142
３９９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１−Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、１９６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−メチルアミノ−４−ニトロ−安息香酸、３５３ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および６００μＬ（３．５０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．００ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注いだ。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
収率：４４５ｍｇ（９６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１０分（方法５）
【０１９２】
４８．２：［４−（４−アミノ−３−メチルアミノ−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−メタノン
【化１１１】
0005820539.tif 000143
４４５ｍｇ（０．９６０ｍｍｏｌ）の［２，２−ジメチル−４−（３−メチルアミノ−４−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンおよび３００ｍｇのラネーニッケルを５０ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、室温で７．５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、真空中で溶媒を蒸発させた。
収率：４４０ｍｇ（９９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２７分（方法５）
【０１９３】
中間体４９：６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニルクロリド
【化１１２】
0005820539.tif 000144
５．００ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸を１００ｍＬのＤＣＭに混ぜた混合物に、４０．８ｍＬ（８１．６ｍｍｏｌ）の２Ｍ塩化オキサリルＤＣＭ溶液を加え、４０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去した。
収率：５．６０ｇ（１００％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）+（メチルエステル）
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０４分（方法８）（メチルエステル）
【０１９４】
中間体５０：（Ｓ）−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０．１：（Ｓ）−４−ベンジル−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１３】
0005820539.tif 000145
【０１９５】
１．００ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−ベンジル−３−プロピルピペラジンを２０ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、１．００ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび１．００ｍＬ（５．８１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：１．５０ｇ（９３％）、純度：９０％
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１５分（方法８）
【０１９６】
５０．２：（Ｓ）−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１４】
0005820539.tif 000146
１．５０ｇ（４．２４ｍｍｏｌ、純度：９０％）の（Ｓ）−４−ベンジル−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと１５０ｍｇのパラジウム炭素を３０ｍＬのメタノールに混ぜた混合物を、室温にて６時間３バールで水素化した。触媒を濾過によって除去し、真空中で溶媒を蒸発させた。
収率：１．００ｇ（８８％）、純度：８５％、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９４分（方法８）
【０１９７】
中間体５１：（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
５１．１：２−メチル−４−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１５】
0005820539.tif 000147
２．００ｇ（９．８４ｍｍｏｌ）の１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸を、３０ｍＬのＤＣＭ中で、３．３０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび２．５０ｍＬ（１４．６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡと共に室温で撹拌した。１０分後、２．０５ｇ（９．８４ｍｍｏｌ）の２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去した。残渣を水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
収率：４．００ｇ（９５％）、純度：９０％
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４８分（方法８）
【０１９８】
５１．２：（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
【化１１６】
0005820539.tif 000148
【０１９９】
４．００ｇ（９．３３ｍｍｏｌ、純度：９０％）の２−メチル−４−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと５．００ｍＬ（６４．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡを２０ｍＬのＤＣＭに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をＨＰＬＣによって精製した。
収率：１．５４ｇ（５５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７９分（方法８）
【０２００】
（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を２ステップで調製した。
【化１１７】
0005820539.tif 000149
0005820539.tif 000150
【０２０１】
中間体６６：（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
【化１１８】
0005820539.tif 000151
６１０ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸、３５０ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペラジン、１．０６ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および７７０μＬ（４．５０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを５．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：５２０ｍｇ（５８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８０分（方法８）
【０２０２】
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１１９】
0005820539.tif 000152
【０２０３】
中間体７０：２−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
７０．１：１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニルクロリド
【化１２０】
0005820539.tif 000153
２．００ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸を２０ｍＬのＤＣＭに混ぜた混合物に、１０．０ｍＬ（１３７ｍｍｏｌ）の塩化チオニルおよび１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去した。収率：２．２０ｇ（１００％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）+（メチルエステル）、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０４分（方法８）（メチルエステル）
【０２０４】
７０．２：３−メチル−４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２１】
0005820539.tif 000154
２．１９ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２．５０ｍＬ（１４．６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１５ｍＬのＤＣＭに混ぜた混合物に、２．１８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニルクロリドを１５ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで水で洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：３．９０ｇ（１００％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３８分（方法８）
【０２０５】
７１．３：（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
【化１２２】
0005820539.tif 000155
３．９０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと５．００ｍＬ（６４．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡを２０ｍＬのＤＣＭに混ぜた混合物を、４０℃で２時間、室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去した。未精製材料をＨＰＬＣによって精製した。
収率：１．６０ｇ（５３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７１分（方法８）
【０２０６】
（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を３ステップで調製した。
【化１２３】
0005820539.tif 000156
【０２０７】
（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニルクロリドと各々のＢＯＣ保護ピペラジンから、次の化合物を３ステップで調製した。
【化１２４】
0005820539.tif 000157
【０２０８】
（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、３−クロロ−ベンゾイルクロリドと各々のＢＯＣ保護ピペラジンから、次の化合物を３ステップで調製した。
【化１２５】
0005820539.tif 000158
【０２０９】
中間体８０：（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
８０．１：４−（６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２６】
0005820539.tif 000159
４１０ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸と４００μＬ（３．０２ｍｍｏｌ）の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物を、室温で撹拌した。１．５時間後、６００ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１．００ｍＬ（５．８１ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製した。
収率：７８０ｍｇ（８４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２３分（方法３）
【０２１０】
８０．２：（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化１２７】
0005820539.tif 000160
【０２１１】
７８０ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の４−（６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２．００ｍＬ（２５．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡを１０ｍＬのＤＣＭに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収率：６００ｍｇ（７４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６６分（方法４）
【０２１２】
中間体８１：（３−メトキシメチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
８１．１：［ベンジル−（１−シアノ−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
【化１２８】
0005820539.tif 000161
５００μＬ（５．４３ｍｍｏｌ）のメトキシアセトンと１．０５ｇ（５．４３ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルグリシンエチルエステルを２．０ｍＬの酢酸に混ぜた混合物に、７８０μｌ（６．１８ｍｍｏｌ）のシアン化トリメチルシリルを滴下した。得られる混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。水をデカントし、油性残渣をＤＩＰＥで摩砕した。沈殿を濾別し、溶媒を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：５５０ｍｇ（３３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２１分（方法４）
【０２１３】
８１．２：４−ベンジル−５−メトキシメチル−５−メチル−ピペラジン−２−オン
【化１２９】
0005820539.tif 000162
５４５ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の［ベンジル−（１−シアノ−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした溶液に、４６０ｍｇ（３．５７ｍｍｏｌ）の塩化コバルト（ＩＩ）を加えた。混合物を氷で冷却し、２７０ｍｇ（７．１３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を少量の水で希釈し、酢酸で酸性化し、３０分間撹拌した。有機溶媒を蒸留によって除去し、残渣を４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でアルカリ化し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。溶媒をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：２４０ｍｇ（５４％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０４分（方法４）
【０２１４】
８１．３：１−ベンジル−２−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン
【化１３０】
0005820539.tif 000163
１３０ｍｇ（０．５２４ｍｍｏｌ）の４−ベンジル−５−メトキシメチル−５−メチル−ピペラジン−２−オンを５ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物を、氷で冷却し、アルゴン雰囲気中で７８０μＬ（０．７８０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水素化アルミニウムリチウムＴＨＦ溶液を滴下した。得られた混合物を、氷浴で冷却しながら３時間、室温で２．５時間撹拌した。次いで、混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ4水溶液で失活させ、１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濃縮した。
収率：１２５ｍｇ（９７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０４分（方法４）
【０２１５】
８１．４：（４−ベンジル−３−メトキシメチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化１３１】
0005820539.tif 000164
７７．６ｍｇ（５０７μｍｏｌ）の６−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸、１２５ｍｇ（５０７μｍｏｌ）の１−ベンジル−２−メトキシメチル−２−メチル−ピペラジン、１７７ｍｇ（５５１μｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および１００μＬ（５８１μｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：１７０ｍｇ（８２％）、純度：９０％
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４８分（方法１）
【０２１６】
８１．５：（３−メトキシメチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化１３２】
0005820539.tif 000165
１７０ｍｇ（４１４μｍｏｌ、純度：９０％）の（４−ベンジル−３−メトキシメチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと２０ｍｇのパラジウム炭素を１０ｍＬのメタノールに混ぜた混合物を、５０℃で１２時間５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾過によって除去し、真空中で溶媒を蒸発させた。
収率：１００ｍｇ（８６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４６分（方法２４）
【０２１７】
例の調製：
（例１）
［４−（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３イル］−メタノン
【化１３３】
0005820539.tif 000166
【０２１８】
５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−ピペラジン−１イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３イル］−メタノン、３１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸、４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および０．１０ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。沈殿を濾別し、濾液をＨＰＬＣによって精製した。
収率：４５．０ｍｇ（７０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．５５分（方法１）
【０２１９】
［４−（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１３４】
0005820539.tif 000167
【０２２０】
（例７）
［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３イル］−メタノン
【化１３５】
0005820539.tif 000168
【０２２１】
８３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、３２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸、７１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および８５μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：４４．０ｍｇ（５１％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０２分（方法４）
【０２２２】
［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１３６】
0005820539.tif 000169
【０２２３】
（例１１）
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（３−イソプロピル−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン
【化１３７】
0005820539.tif 000170
【０２２４】
４０ｍｇ（９２μｍｏｌ）の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、１５ｍｇ（９１μｍｏｌ）の３−イソプロピル−安息香酸、３２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および５０μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：２５ｍｇ（５８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３４分（方法５）
【０２２５】
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（３−イソプロピル−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１３８】
0005820539.tif 000171
0005820539.tif 000172
0005820539.tif 000173
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0005820539.tif 000180
0005820539.tif 000181
【０２２６】
（例９０）
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−｛４−［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化１３９】
0005820539.tif 000182
【０２２７】
５０ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）の［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノン、１８ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）の３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルボロン酸、１６ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（１：１）、および０．０１０ｍＬの５Ｍ炭酸カリウム水溶液を１．０ｍＬのジオキサンおよび０．５０ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、マイクロ波照射のもと１４０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＡｌｏｘ（アルカリ）で濾過し、ＨＰＬＣによって精製した。
収率：９．１ｍｇ（１８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１７分（方法１１）
【０２２８】
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−｛４−［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１４０】
0005820539.tif 000183
【０２２９】
（例９６）
［４−（３−イソプロピル−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
【化１４１】
0005820539.tif 000184
【０２３０】
４９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１−Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、２０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の３−イソプロピル−安息香酸、４３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および５０μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で３日間撹拌した。ＨＰＬＣを使用して反応混合物を精製した。
収率：３５．０ｍｇ（６７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２７分（方法５）
【０２３１】
［４−（３−イソプロピル−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１４２】
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0005820539.tif 000186
0005820539.tif 000187
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【０２３２】
（例１５７）
［４−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノン
【化１４３】
0005820539.tif 000193
【０２３３】
８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、４０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸、７０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および１００μＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：２０．０ｍｇ（２１％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２０分（方法６）
【０２３４】
［４−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１４４】
0005820539.tif 000194
【０２３５】
（例１６０）
［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（１−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化１４５】
0005820539.tif 000195
【０２３６】
８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、３８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の１−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸、６５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および１００μＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：５９ｍｇ（６３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３０分（方法６）
【０２３７】
［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（１−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１４６】
0005820539.tif 000196
【０２３８】
（例１６４）
［４−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノン
【化１４７】
0005820539.tif 000197
【０２３９】
６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、３２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−カルボン酸、５３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および９０μＬ（０．５２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：４０ｍｇ（５５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２４分（方法５）
【０２４０】
［４−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１４８】
0005820539.tif 000198
【０２４１】
（例１６９）
［４−（４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノン
【化１４９】
0005820539.tif 000199
【０２４２】
４２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノントリフルオロ酢酸塩、１９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸、３５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および５９μＬ（０．３５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：３４ｍｇ（７２％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３２分（方法５）
【０２４３】
［４−（４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１５０】
0005820539.tif 000200
【０２４４】
（例１７１）
［４−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノン
【化１５１】
0005820539.tif 000201
【０２４５】
６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、３２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸、５３．０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および９０μＬ（０．５３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：３７ｍｇ（４８％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３０分（方法５）
【０２４６】
［４−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１５２】
0005820539.tif 000202
【０２４７】
（例１７３）
［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノン
【化１５３】
0005820539.tif 000203
４３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩および４３μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、１３μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）の塩化３−クロロ−ベンゾイルを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＰＬＣによって精製した。
収率：２５ｍｇ（５５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２５分（方法５）
【０２４８】
（例１７４）
［４−（４，５−ジメチル−フラン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノン
【化１５４】
0005820539.tif 000204
１８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４，５−ジメチル−フラン−２−カルボン酸と２０μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを２．０ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物を、室温で３０分間撹拌した。４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−ピペラジン−１イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３イル］−メタノンおよび０．１０ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに懸濁させた懸濁液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＰＬＣによって精製した。
【０２４９】
収率：２８ｍｇ（５０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１８分（方法３）
【０２５０】
［４−（４，５−ジメチル−フラン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１５５】
0005820539.tif 000205
【０２５１】
（例１７６）
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−｛２，２−ジメチル−４−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
【化１５６】
0005820539.tif 000206
１７ｍｇ（３４μｍｏｌ）の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−｛４−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノンと４ｍｇのパラジウム炭素を５．０ｍＬのＥｔＯＡｃに混ぜた混合物を、室温で４日間水素化した。触媒を濾過によって除去し、真空中で溶媒を除去した。得られる残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収率：１３ｍｇ（７７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２４分（方法２２）
【０２５２】
（例１７７）
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（６−シクロペンチル−ピリジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化１５７】
0005820539.tif 000207
１５ｍｇ（３１μｍｏｌ）の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（６−シクロペンタ−１−エニル−ピリジン−２−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノンと４ｍｇのパラジウム炭素を５．０ｍＬのＥｔＯＡｃに混ぜた混合物を、室温で３．５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、真空中で溶媒を除去した。得られる残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収率：１２ｍｇ（８０％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．５６分（方法２２）
【０２５３】
（例１７９）
［４−（２−シクロペンチルメチル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
【化１５８】
0005820539.tif 000208
【０２５４】
１２３ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）の［４−（４−アミノ−３−メチルアミノ−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンと５００μＬ（３．９９ｍｍｏｌ）のシクロペンチル酢酸の混合物を、２００℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、ＨＰＬＣによって精製した。
収率：２２ｍｇ（１５％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０２分（方法５）
【０２５５】
（例１８０）
［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノン
【化１５９】
0005820539.tif 000209
３０ｍｇ（８０μｍｏｌ）の（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、１５．３ｍｇ（８０．３μｍｏｌ）の２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸、３０ｍｇ（９４μｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および５０μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：１２ｍｇ（３３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２５分（方法５）
【０２５６】
［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１６０】
0005820539.tif 000210
【０２５７】
（例１８６）
［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−メタノン
【化１６１】
0005820539.tif 000211
１９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸、３７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（３−クロロ−フェニル）−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、および３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを１．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物に、室温で、６０μＬ（０．３５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、引き続いてＨＰＬＣを使用して精製した。
収率：３５ｍｇ（８３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１８分（方法５）
【０２５８】
［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１６２】
0005820539.tif 000212
0005820539.tif 000213
【０２５９】
（例１９７）
［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化１６３】
0005820539.tif 000214
２５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（３，３−ジメチル−ピペラジン−１イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン、２３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸、３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および１００μＬ（０．６１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：３０ｍｇ（６６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１０分（方法６）
【０２６０】
［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１６４】
0005820539.tif 000215
【０２６１】
［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−メタノンの調製に従って、（１−シクロプロピル−イソキノリン−３−イル）−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩０．１０ｍｍｏｌと、次の表に示すとおりの相応しいカルボン酸０．１０ｍｍｏｌとから、次の化合物を調製した。
【化１６５】
0005820539.tif 000216
【０２６２】
（例２０６）
［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
【化１６６】
0005820539.tif 000217
５５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、２８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸、５２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および０．１０ｍＬ（０．６１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、週末にかけて室温で撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：１０．０ｍｇ（１６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１９分（方法５）
【０２６３】
（例２０７）
［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−［４−（１−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化１６７】
0005820539.tif 000218
２１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸、３２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および１８μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを０．５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、１０分間撹拌した。３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−メタノンおよび１８μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを０．５ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を加えた。得られる混合物を室温で５時間撹拌し、ＨＰＬＣによって精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．９３分（方法１２）
【０２６４】
［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−［４−（１−メトキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１６８】
0005820539.tif 000219
【０２６５】
（例２１０）
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（４，５−ジブロモ−フラン−２−カルボニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化１６９】
0005820539.tif 000220
【０２６６】
１１５ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、１１３ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）の４，５−ジブロモ−２−フロ酸、１３５ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および１０３μＬ（０．６０６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを２．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：１２０ｍｇ（５７％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．５０分（方法８）
【０２６７】
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（４，５−ジブロモ−フラン−２−カルボニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１７０】
0005820539.tif 000221
0005820539.tif 000222
0005820539.tif 000223
0005820539.tif 000224
【０２６８】
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（４，５−ジブロモ−フラン−２−カルボニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンをアミンとして使用しながら、次の化合物を調製した。
【０２６９】
【化１７１】
0005820539.tif 000225
【０２７０】
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（４，５−ジブロモ−フラン−２−カルボニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンをアミンとして使用しながら、次の化合物を調製した。
【０２７１】
【化１７２】
0005820539.tif 000226
【０２７２】
［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−［４−（４，５−ジブロモ−フラン−２−カルボニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンをアミンとして使用しながら、次の化合物を調製した。
【０２７３】
【化１７３】
0005820539.tif 000227
【０２７４】
（例２４３）
（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［２−メチル−４−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化１７４】
0005820539.tif 000228
【０２７５】
２０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸、３２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および１７μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを０．５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、１０分間撹拌した。２４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンおよび１７μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを０．５ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を加えた。得られる混合物を室温で５時間撹拌し、ＨＰＬＣを使用して精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７５分（方法１９）
【０２７６】
（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［２−メチル−４−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１７５】
0005820539.tif 000229
【０２７７】
（例２４８）
（Ｒ）−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化１７６】
0005820539.tif 000230
９２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、４６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸、１０６ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および７７μＬ（０．４６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを３．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：７０ｍｇ（５３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２４分（方法８）
【０２７８】
（Ｒ）−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１７７】
0005820539.tif 000231
【０２７９】
（例２５１）
（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［２−メチル−４−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【化１７８】
0005820539.tif 000232
８６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン、４６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸、０．１１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および８０μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを５．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：１０８ｍｇ（８６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２９分（方法８）
【０２８０】
（例２５２）
（Ｓ）−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化１７９】
0005820539.tif 000233
９２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、４６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸、０．１１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および８０μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを３．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：１０１ｍｇ（７６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３０分（方法８）
【０２８１】
（Ｓ）−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１８０】
0005820539.tif 000234
【０２８２】
（例２５５）
（Ｓ）−［４−（４，５−ジブロモ−フラン−２−カルボニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
【化１８１】
0005820539.tif 000235
８６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン、８４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の４，５−ジブロモ−２−フロ酸、０．１１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および８０μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを５．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：７０ｍｇ（４３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４８分（方法８）
【０２８３】
（例２５６）
（Ｓ）−［４−（４，５−ジブロモ−フラン−２−カルボニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノン
【化１８２】
0005820539.tif 000236
【０２８４】
８７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、８４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の４，５−ジブロモ−２−フロ酸、０．１１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および８０μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを５．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：８０ｍｇ（４９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４４分（方法８）
【０２８５】
（例２５７）
｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化１８３】
0005820539.tif 000237
５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸、８０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、７７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および０．１０ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：５３ｍｇ（５３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９６分（方法２）
【０２８６】
（例２５８）
｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−２−エチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化１８４】
0005820539.tif 000238
４２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸を、１．０ｍＬのＤＭＦ中で、６７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび０．１０ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡと共に室温で撹拌した。５分後、５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の（２−エチル−ピペラジン−１−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：２０ｍｇ（２３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４３分（方法１）
【０２８７】
｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−２−エチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１８５】
0005820539.tif 000239
【０２８８】
（例２６０）
［４−（４，５−ジブロモ−フラン−２−カルボニル）−３−エチル−ピペラジン−１−イル］−［１−（３−（フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノン
【化１８６】
0005820539.tif 000240
５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸を、１．５ｍＬのＤＭＦ中で、８５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび０．１０ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡと共に室温で撹拌した。１０分後、８９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の（４，５−ジブロモ−フラン−２−イル）−（２−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：８５ｍｇ（６３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．５３分（方法８）
【０２８９】
（例２６１）
（Ｓ）−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−２−プロピル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化１８７】
0005820539.tif 000241
３０ｍｇ（９０μｍｏｌ）の［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（（Ｓ）−３−プロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、１４ｍｇ（９１μｍｏｌ）の６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸、３０ｍｇ（９３μｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および０．１０ｍＬ（０．５９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で４日間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製した。
収率：２６ｍｇ（６１％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３７分（方法８）
【０２９０】
（Ｓ）−｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−２−プロピル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１８８】
0005820539.tif 000242
【０２９１】
（例２６３）
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−［（６−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］−２，６−ジメチル−４−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン
【化１８９】
0005820539.tif 000243
【０２９２】
９９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−メタノン、５１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸、０．１２ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および８６μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを２．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：８５．０ｍｇ（５９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）+、Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３４分（方法８）
【０２９３】
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−［（６−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］−２，６−ジメチル−４−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１９０】
0005820539.tif 000244
【０２９４】
（例２６５）
｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化１９１】
0005820539.tif 000245
【０２９５】
２００ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）の［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、１００ｍｇ（０．６５０ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸、２２５ｍｇ（０．７００ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および１７０μＬ（１．００ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを３．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣによって精製した。
収率：１９０ｍｇ（６６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１９分（方法５）
【０２９６】
｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１９２】
0005820539.tif 000246
0005820539.tif 000247
0005820539.tif 000248
【０２９７】
｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンをアミンとして使用しながら、次の化合物を調製した。
【化１９３】
0005820539.tif 000249
【０２９８】
｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンをアミンとして使用しながら、次の化合物を調製した。
【化１９４】
0005820539.tif 000250
【０２９９】
｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンをアミンとして使用しながら、次の化合物を調製した。
【０３００】
【化１９５】
0005820539.tif 000251
【０３０１】
（例２９６）
［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノン
【化１９６】
0005820539.tif 000252
【０３０２】
２０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸を、１．０ｍＬのＤＭＦ中で、３２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび１７μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡと共に室温で撹拌した。５分後、２４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンおよび１７μｌ（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６７分（方法１９）
【０３０３】
［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化１９７】
0005820539.tif 000253
【０３０４】
（例３００）
（Ｓ）−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化１９８】
0005820539.tif 000254
７１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、６７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸、０．１１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および７７μＬ（０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを５．０ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収率：７０ｍｇ（５３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３１分（方法８）
【０３０５】
（例３０１）
（Ｒ）−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化１９９】
0005820539.tif 000255
【０３０６】
７１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、６７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸、０．１１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および７７μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：６５ｍｇ（４９％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３２分（方法８）
【０３０７】
（例３０２）
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−４−［（６−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］−２，６−ジメチル−１−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン
【化２００】
0005820539.tif 000256
８０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン、６５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の１−ｍ−トリル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸、０．１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および０．１０ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：６０ｍｇ（４１％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９６分（方法３）
【０３０８】
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−４−［（６−メトキシピリジン−２−イル）カルボニル］−２，６−ジメチル−１−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジンと同じ合成戦略を使用することにより、次の化合物を調製した。
【化２０１】
0005820539.tif 000257
【０３０９】
（例３０４）
｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化２０２】
0005820539.tif 000258
６０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノン、４８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸、８０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、および５８μＬ（０．３４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを１．５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製した。
収率：４３ｍｇ（４３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．６９分（６０℃で方法２４）
【０３１０】
｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸と各々のアミンから、次の化合物を調製した。
【０３１１】
【化２０３】
0005820539.tif 000259
｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、（３−クロロ−フェニル）−（６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−９−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩と各々のカルボン酸から、次の化合物を調製した。
【０３１２】
【化２０４】
0005820539.tif 000260
【０３１３】
｛４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、（３−メトキシメチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノンと各々のカルボン酸から、次の化合物を調製した。
【０３１４】
【化２０５】
0005820539.tif 000261
【０３１５】
（例３１２）
（３−クロロ−フェニル）−｛４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−３，３−ジエチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン
【化２０６】
0005820539.tif 000262
４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリ−アゾール−３−カルボン酸と３０μＬ（０．２３ｍｍｏｌ）の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロピルアミンを１．０ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物を、室温で２時間撹拌し、５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（３−クロロ−フェニル）−（１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩および０．１０ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。
収率：３５ｍｇ（７３％）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３２分（方法５）
【０３１６】
（３−クロロ−フェニル）−［１−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル］−メタノンと同じ合成戦略を使用することにより、アミンとしての（３−クロロ−フェニル）−（３，３−ジエチル−ピペラジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩と各々のカルボン酸から、次の化合物を調製した。
【化２０７】
0005820539.tif 000263
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｉの化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
0005820539.tif 000264
I
（式中、
Ｒ1は、フェニル、ピリジルを表し、後の２種の基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から互いに独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、５〜１４員アリール、５〜１４員ヘテロアリールを表し、後の２種の基は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、４〜９員ヘテロシクリル、Ｃ6-10アリール、５〜９員ヘテロアリール、Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-5−アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5−アルキル、−Ｏ−Ｃ3-5アルキニル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5−アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルキル−ＣＯ−、−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-5アルキル（後の１６種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを表し、後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、Ｒ3およびＲ4の両方が水素であることはなく、
または
Ｒ3およびＲ4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（後の７種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される環を形成していてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、Ｃ1-5アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-5アルキルを表し、後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル環を形成しており、後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｑは、ＣＨまたはＮを表す）
〔２〕式Ｉａの化合物である前記〔１〕に記載の化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
0005820539.tif 000265
Ia
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑは、前記〔１〕で定義したとおりの意味を有する）
〔３〕Ｒ1が、フェニル、
0005820539.tif 000266
を表す、前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
〔４〕Ｒ3およびＲ4が、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表し、後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、Ｒ3およびＲ4の両方が水素であることはなく、
または
Ｒ3およびＲ4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される環を形成していてもよい、
前記〔１〕から〔３〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔５〕Ｒ3およびＲ4が、メチルを表す、
前記〔１〕から〔４〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔６〕式Ｉｂの化合物である前記〔１〕から〔５〕までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
0005820539.tif 000267
Ib
（式中、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）を表し、後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルを表し、後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル（後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される基を形成している）
〔７〕式Ｉｃの化合物である前記〔１〕から〔６〕までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
0005820539.tif 000268
Ic
（式中、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）を表し、後の５種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、Ｃ1-3アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-3アルキルを表し、後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、
または
Ｒ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル（後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される基を形成している）
〔８〕Ｒ2が、フェニル、ナフチル、３−イソキノリル、
0005820539.tif 000269
を表し、
Ｒ9が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−エチニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ＯＣ1-2アルキル、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、−ＮＭｅ2、フェニル、
0005820539.tif 000270
を表し、
Ｒ10、Ｒ11が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3を表す、
前記〔１〕から〔７〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔９〕式ＩＩの化合物である前記〔１〕から〔８〕までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
0005820539.tif 000271
II
（式中、
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、３−イソキノリル、
0005820539.tif 000272
を表し、
Ｒ7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表し、
Ｒ9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−エチニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ＯＣ1-2アルキル、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、−ＮＭｅ2、フェニル、
0005820539.tif 000273
を表し、
Ｒ10、Ｒ11は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3を表す）
〔１０〕式ＩＩＩの化合物である前記〔１〕から〔９〕までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
0005820539.tif 000274
III
（式中、
Ｒ2は、フェニル、ナフチル、３−イソキノリル、
0005820539.tif 000275
を表し、
Ｒ7は、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、メチルを表し、
Ｒ9は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−エチニル、−Ｏ−Ｃ1-2アルキル−ＯＣ1-2アルキル、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ、−ＮＭｅ2、フェニル、
0005820539.tif 000276
を表し、
Ｒ10、Ｒ11は、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ3、−ＣＦ2Ｈ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3を表す）
〔１１〕Ｒ1が、フェニル、
0005820539.tif 000277
を表し、
Ｒ2が、
0005820539.tif 000278
0005820539.tif 000279
0005820539.tif 000280
を表し、
Ｒ3およびＲ4が、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3を表し、後の４種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、但し、Ｒ3およびＲ4の両方が水素であることはなく、
または
Ｒ3およびＲ4は、両方が同じ炭素原子に結合している場合、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（後の３種の基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される環を形成していてもよい、
前記〔１〕から〔５〕までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩、特に、生理学的に許容されるその塩。
〔１２〕
0005820539.tif 000281
0005820539.tif 000282
0005820539.tif 000283
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を含む群から選択される、前記〔１〕から〔１１〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１３〕医薬として使用するための、前記〔１〕から〔１２〕までのいずれかに記載の化合物。
〔１４〕薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体が混合された、前記〔１〕から〔１２〕までのいずれかに記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
〔１５〕統合失調症、統合失調感情障害、および物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習および記憶の機能障害または喪失、卒中後認知症、集中力の欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能不全、および統合失調症の認知機能不全を含めた認知障害および認知症の治療において使用するための、前記〔１〕から〔１２〕までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。