(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーン基材上に親水性ポリマーを配置して親水性表面を形成する工程、ここで前記基材上に親水性ポリマーを配置する工程は：前記基材上に、潜在性光反応基と親水性主鎖とを含む感光性ポリマーを配置する工程；および、前記感光性ポリマーに化学線を照射する工程；を含む、および
前記親水性表面に実質的に無定形の生物活性薬剤を配置する工程、ここで、前記親水性表面に実質的に無定形の生物活性薬剤を配置する工程は：前記親水性ポリマーと溶媒和しない溶媒を選択する工程；前記無定形生物活性薬剤と前記選択された溶媒とを混合して生物活性薬剤混合物を生成する工程；前記親水性表面に前記生物活性薬剤混合物を配置する工程であって、但し、前記親水性ポリマーと前記生物活性薬剤混合物との間に相互貫入網目構造を形成することはない、工程；および、前記溶媒を蒸発させ、ここに、前記蒸発は、前記生物活性薬剤の前記無定形特性を保存する工程；を含む、
を含む、放出速度が促進された生物活性薬剤送達装置の製造方法。
【請求項２】
前記親水性ポリマーと溶媒和しない溶媒を選択する工程は、エチルアセテートおよびクロロホルムからなる群より少なくとも１種を選択する工程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記無定形生物活性薬剤は疎水性生物活性薬剤を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記無定形生物活性薬剤は、パクリタキセル、ラパマイシンおよびラパログからなる群より選択される少なくとも１種を含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記親水性ポリマーは、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ＨＥＭＡ）、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、およびビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーからなる群より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
バルーン基材と、
前記バルーン基材上に配置された親水性ポリマー、ここで前記親水性ポリマーは、潜在性光反応基の反応生成物を介して、前記基材に共有結合している、と、
前記親水性ポリマーの表面に配置された実質的に無定形の生物活性薬剤組成物と
を含む、放出速度が促進された生物活性薬剤送達装置であって、
前記無定形の生物活性薬剤組成物は、前記親水性ポリマーと溶媒和しない溶媒を含み、および
前記無定形の生物活性薬剤組成物は、前記親水性ポリマーに貫入しておらず、そして、水性環境下に曝された場合に前記親水性ポリマー表面から放出される、
生物活性薬剤送達装置。
【請求項７】
前記無定形の生物活性薬剤は、疎水性生物活性薬剤を含む請求項６に記載の生物活性薬剤送達装置。
【請求項８】
前記親水性ポリマーは、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ＨＥＭＡ）、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、およびビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーからなる群より選択される請求項６に記載の生物活性薬剤送達装置。
【請求項９】
カテーテルシャフト、および
前記カテーテルシャフト上に配置された膨張可能なバルーン、
を含み、ここに、前記バルーン基剤は前記膨張可能なバルーンの一部である請求項６に記載の生物活性薬剤送達装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国を除く全ての指定国の出願人である米国企業のＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．、並びに指定国米国のみの出願人である米国国民のＲａｌｐｈ  Ａ．Ｃｈａｐｐａおよび米国国民のＡｎｄｒｅｗ  Ｇ．Ｂａｃｈの名で、２０１０年４月２８日に、ＰＣＴ国際特許出願として出願されており、２００９年４月２８日に出願した米国仮特許出願第６１／１７３，４６２号に基づく優先権を主張するものである。その内容は参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
本発明は生物活性薬剤を送達する装置および方法に関する。より詳しくは、本発明は親水性ポリマーの表面から生物活性薬剤を送達する装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
インプラントした医療装置から生物活性薬剤を放出することが、装置の機能にも各種疾患の治療にも有益であることが示されてきている。例えば、装置から生物活性薬剤を送達することにより、インプラント可能な装置の存在によって開始される細胞応答を防止することができる。装置から放出される生物活性薬剤は、また、それがなければインプラント後の装置の機能的寿命を短縮するであろう条件を阻止することもできる。装置から放出される生物活性薬剤は、また、身体の罹患部位の治療に向けることもできる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の実施形態は、生物活性薬剤溶出装置を含む。一実施形態においては、発明は、基材と、基材上に配置された親水性ポリマーと、親水性ポリマーの表面に配置された実質的に無定形の生物活性薬剤とを含む生物活性薬剤送達装置を含む。
【０００５】
一実施形態においては、発明は、基材上に親水性ポリマーを配置して親水性表面を形成する工程、および親水性表面に実質的に無定形の生物活性薬剤を配置する工程を含む生物活性薬剤送達装置の製造方法を含む。
【０００６】
一実施形態においては、発明は、カテーテルシャフトと、カテーテルシャフト上に配置された膨張可能なバルーンとを含む生物活性薬剤溶出カテーテルを含む。親水性ポリマーをバルーンの外表面に配置することができ、そして実質的に無定形の生物活性薬剤を親水性ポリマーの表面に配置することができる。
【０００７】
上記した本発明の概要は、記述した本発明の各実施形態を説明することを意図したものではない。それは、以下の図面および詳細な説明の目的である。
【０００８】
発明は以下の図面と関連させれば、より完全に理解し得るであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は本明細書に示す一実施形態の装置を示す概略図である。
【図２】図２は本明細書に示す一実施形態の装置の一部を示す概略断面図である。
【図３】図３はバルーンからシリコンチューブ（人工血管）への生物活性薬剤の移動を示すグラフである。
【図４】図４はバルーンから生体外のブタの血管への生物活性薬剤の移動を示すグラフである。
【００１０】
本発明は種々の修正および他の形態をとり得るが、その詳細は実施例と図面により示されており、以下に詳述する。しかしながら、本発明は記載した特定の実施形態に限定されるものではないことは理解されるべきである。それどころか、むしろ、本発明の精神と範囲に含まれる修正物、均等物および代替物を包含することを意図するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一実施形態において、発明は、生物活性薬剤送達装置の作製方法を含む。その方法は、基材上に親水性ポリマー配置して親水性表面を形成する工程と、その親水性表面に実質的に無定形の生物活性薬剤を配置する工程とを含み得る。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーを基材上に配置する工程は、潜在性光反応基および親水性主鎖を有する感光性ポリマーを基材上に配置する工程と、感光性ポリマーに化学線を照射する工程とを含み得る。感光性ポリマーを使用することにより、親水性ポリマーと基材とを共有結合させて、構造的強度の高いコーティングを形成することができる。
【００１２】
理論に束縛されることを意図するものではないが、生物活性薬剤の放出は、親水性ポリマーと生物活性薬剤組成物との間に相互貫入網目構造が形成されるのを防止することによって、生物活性薬剤の放出を促進することができると考えられる。本明細書に記載したように、生物活性薬剤を配置する際、親水性ポリマーと溶媒和しない溶媒を使用することにより、親水性ポリマーと生物活性薬剤の間に相互貫入網目構造が形成されるのを防止することができる。例を示せば、親水性ポリマーが水に対し非常に高い溶解性を示す場合、相互貫入網目構造を形成させずに生物活性薬剤を配置する際には、溶媒（その特定の親水性ポリマーに応じた非極性溶媒など）を使用することができる。ある一つの実施形態においては、方法は、親水性ポリマーと溶媒和しない溶媒を選択する操作を含む。
【００１３】
本明細書に示す実施形態はまた、生物活性薬剤を送達できる膨張可能なバルーンを備えた装置などの装置を含み得る。特に、本明細書に示す実施形態は、親水性ポリマーからなる基層と、親水性ポリマー上に配置された実質的に無定形の生物活性薬剤からなる最上層とを含む膨張可能なバルーンを含み得る。いくつかの実施形態においては、無定形生物活性薬剤を疎水性のものとすることができる。
【００１４】
ここで図１を参照すると、一実施形態における装置の一例の図が示されている。装置１００は、例えば、血管形成術用バルーンカテーテルである。しかしながら、他の代表的な装置の例が、下により詳細に記載されている。装置１００は、カテーテルシャフト１０２およびマニホールド端１０５を含む。装置１００はまた、カテーテルシャフト１０２の回りに配置されたインフレータブルバルーン１０４を含む。図１において、バルーン１０４は膨張した形状で示されている。カテーテルシャフト１０２は、バルーン１０４を収縮した状態から膨張した状態へ移行させ、そして再び元に戻すことを選択的に行うことができるように、カテーテルシャフト１０２を通して、バルーン１０４へ、またはバルーン１０４から空気を運搬する通路を含むことができる。
【００１５】
図２は、本明細書中の実施形態による装置の一部を示す断面図である。特に、図２は、膨張可能なバルーン１０４の断面図を示している。膨張可能なバルーン１０４は、内表面１１０および外表面１０８を有する基材１０６を含むことができる。基材１０６の外表面１０８に、親水性ポリマー層１１２（基層またはベースコート）を配置することができる。親水性ポリマー層１１２は親水性表面１１３を含むことができる。親水性ポリマー層１１２の親水性表面１１３に、実質的に無定形の生物活性薬剤層（最上層またはトップコート）を配置することができる。
【００１６】
基材１０６は、伸張可能で体内での使用に適したものであれば、いかなる材料または材料の組み合わせによっても形成することができる。１種以上の材料が、装置の使用をベースにすることができる。多くの実施形態で、膨張可能な材料はエラストマー（弾性を有するポリマー）などの柔軟で曲げやすい材料である。代表的なエラストマーは、ポリウレタンおよびポリウレタンコポリマー、ポリエチレン、スチレン−ブタジエンコポリマー、ポリイソプレン、ハロゲン化ブチルゴムを含むイソブチレン−イソプレンコポリマー（ブチルゴム）、ブタジエン−スチレン−アクリロニトリルコポリマー、シリコーンポリマー、フルオロシリコーンポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリエステル、ポリビニルクロライド、ポリエーテル−ポリエステルコポリマー、ポリエーテル−ポリアミドコポリマーなどの各種ポリマーから形成することができる。基材１０６は単一のエラストマー材料または組み合わせ材料で作ることができる。
【００１７】
基材１０６は、所望する用途および装置に適した厚さとすることができる。例えば、基材１０６の厚さは約５μｍ〜約１００μｍの範囲とすることができる。カテーテルバルーン壁の代表的な厚さは、約５μｍ〜約２０μｍの範囲である。バルーン壁の実際の厚さは、要求されるバルーンの柔軟性、カテーテル上のバルーンの全体の形状（薄型装置では薄壁のバルーンが使用され得る）、バルーン壁の圧力定格、またはバルーンの膨張特性などの１種以上の因子に依存し得る。
【００１８】
膨張可能な基材の製造方法はこの技術分野ではよく知られており、本明細書に記載しているような挿入型医療装置の膨張可能な基材部分を提供するために、任意の適切な方法を実施することができる。カテーテル用バルーンの製造は、各種文献、例えば米国特許第４，４９０，４２１号明細書、同第５，５５６，３８３号明細書、同第６，２１０，３６４号明細書、同第６，１６８，７４８号明細書、同第６，３２８，７１０号明細書および同第６，４８２，３４８号明細書などに記載されている。バルーンの製造は、典型的には成型プロセスにより行われる。代表的な成型プロセスでは、所望のバルーン形状を有する型内で、押し出したポリマーチューブを高温で半径方向および軸方向に膨張させる。成型プロセスの後、バルーンに追加処理を施すことができる。例えば、バルーンの収縮を減じるために、成型されたバルーンを追加の加熱工程に供することができる。
【００１９】
再び図１を参照すると、挿入型医療装置１００はまた、１つ以上の非膨張性（または非弾性）部分を有することができる。例えば、バルーンカテーテルでは、カテーテルシャフト１０２部分は非膨張性の部分とすることができる。非膨張部分はその一部または全体をポリマーにより形成することができる。ポリマーは、付加重合または縮合重合により得られるオリゴマー、ホモポリマーおよびコポリマーなどの合成ポリマーから生成されるものを含む。適切な付加型ポリマーの例としては、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミドおよびアクリルアミドを重合したものなどのアクリル類、エチレン、プロピレン、ビニルクロライド、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、ビニリデンジフルオライドおよびスチレンなどのビニル類が挙げられるが、これらに限定はされない。縮合ポリマーの例として、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミドおよびポリヘキサメチレンドデカンジアミドなどのナイロン類、そしてまた、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリジメチルシロキサン、およびポリエーテルケトンが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２０】
非膨張部分はまた、その一部または全体を金属により形成することができる。医療製品に使用することができる金属としては、プラチナ、金またはタングステン、並びにレニウム、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、チタニウム、ニッケル、およびステンレス鋼、チタニウム／ニッケル、ニチノール合金、コバルト・クロム合金、非鉄合金およびプラチナ／イリジウム合金などのこれらの金属の合金などの他の金属が挙げられる。１つの代表的な合金は、ＭＰ３５である。
【００２１】
親水性ポリマー層の形成方法
いくつかの実施形態では、親水性ポリマーと溶媒とを混合して親水性ポリマー溶液を生成する。代表的な親水性ポリマーは、後で詳細に説明する。その後、親水性ポリマー溶液を、カテーテルシャフトに配置された膨張性バルーンなどの適切な基材に塗布することができる。親水性ポリマー溶液を基材に塗布するには、多くの様々な方法を用いることができる。例を示せば、ドロップコーティング、ブレードコーティング、ディップコーティング、スプレーコーティングなどを代表的方法として挙げることができる。バルーンコーティング装置および方法の態様および詳細は、２００８年８月１４日に共同出願した、発明の名称がＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＣＯＡＴＩＮＧ  ＢＡＬＯＯＮ  ＣＡＴＨＥＴＥＲＳである米国仮特許出願第６１／１８８，９２９号の明細書（Ｃｈａｐｐａら）に記載されている。
【００２２】
親水層の形成に感光性ポリマーを使用するような実施形態では、親水性ポリマー上または架橋剤上の潜在性光反応基を活性化させて、親水性ポリマーを基材表面に共有結合させるために、化学線の照射工程を実施することができる。例を示せば、基材に親水性ポリマー溶液を塗布した後、一定時間、所望の波長のＵＶを装置に対して照射することができる。
【００２３】
親水性生体適合ポリマー
マトリックス形成用ポリマー材料として有用な親水性ポリマーの１つのクラスは、合成親水性ポリマーである。生体安定性を有する（すなわち、生体内で目立った劣化を示さない）合成親水性ポリマーは、アクリルモノマー、ビニルモノマー、エーテルモノマーまたはこれらのタイプのモノマーの任意の１種以上の組み合わせなどの任意の適切なモノマーから調製することができる。アクリルモノマーとしては、例えば、メタクリレート、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、メタクリル酸、アクリル酸、グリセロールアクリレート、グリセロールメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、並びに、これらの任意の誘導体および／または混合物が挙げられる。ビニルモノマーとしては、例えば、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、およびこれらの任意の誘導体が挙げられる。エーテルモノマーとしては、例えば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド、およびこれらの任意の誘導体が挙げられる。
【００２４】
これらのモノマーから生成できるポリマーの例としては、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、およびポリ（ＨＥＭＡ）が挙げられる。親水性コポリマーの例としては、例えば、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマーおよびビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーが挙げられる。ホモポリマーおよび／またはコポリマーの混合物も使用することができる。
【００２５】
ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド−コ−アミノプロピルメタクリルアミド）およびポリ（アクリルアミド−コ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）などの、アクリルアミドをベースとしたポリマーの例は、２００４年９月１７日に出願した本出願人の同時係属中の米国特許出願公開第２００６／００３０６６９号明細書（Ｔａｔｏｎら）の実施例２に記載されている。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンポリマー、またはポリ（ビニルピロリドン−コ−メタクリルアミド）などのビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーである。ＰＶＰコポリマーを使用する場合、ビニルピロリドンと、アクリルアミドモノマーの群から選択されるモノマーとのコポリマーとすることができる。アクリルアミドモノマーの例としては、（メタ）アクリルアミド、並びに、ジメチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド、およびアミノプロピルメタクリルアミド、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミドなどのアミノアルキル（メタ）アクリルアミドなどの（メタ）アクリルアミド誘導体が挙げられる。例えば、ポリ（ビニルピロリドン−コ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）は、米国特許出願公開第２００６／００３０６６９号明細書（Ｔａｔｏｎら）の実施例２に記載されている。
【００２６】
親水層の感光性ポリマーおよび架橋剤
本明細書中に示す実施形態は、所望の基材に共有結合した親水性ポリマー層を形成するための感光性ポリマーの使用を含み得る。ここで使用される感光性ポリマーは、ポリマーの主鎖に共有結合した１種以上の光反応基を含むことができる。本明細書中に示す実施形態はまた、所望の基材に親水性ポリマー層を共有結合させるための光反応性架橋剤の使用を含み得る。
【００２７】
このように、本明細書中に示す実施形態は、光反応基を有する化合物の使用を含み得る。本明細書においては、「潜在性光反応基」および「光反応基」という用語は、同義的に使用され、通常の貯蔵状態では十分に安定で不活性状態（すなわち基底状態）を維持するが、適当なエネルギー源に晒されると不活性状態から活性状態へと転移し得る化学的部分をいう。光反応基は、加えられた特定の外部刺激に応答して活性種を発生し、その結果、隣接する化学構造に共有結合する。例えば、ある一つの実施形態では、光反応基は活性化されてアルキル基から水素原子を引き抜くことができる。その後、光反応基を有する化合物とＣ−Ｈ結合を有する化合物との間に共有結合が形成される。適切な光反応基は、米国特許第５，００２，５８２号明細書に記載されており、その開示内容は参照することにより本明細書中に組み込まれる。
【００２８】
光反応基は化学線の種々の部分に反応するように選択することができる。通常、紫外線または可視光により光活性化できる基が選択される。適切な光反応基としては、例えば、アジド、ジアゾ、ジアジリン、ケトンおよびキノンが挙げられる。光反応基は、例えば、ナイトレン、カルベン、および電磁エネルギーを吸収して励起状態にあるケトンなどのフリーラジカルなどの活性種を発生させる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、光反応基は、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントロン、およびアントロン様複素環化合物（すなわち、１０位にＮ、ＯまたはＳを有するものなどのアントロン複素環アナログ）、またはこれらの置換（例えば環置換）誘導体などのアリールケトンである。アリールケトンの例としては、アクリドン、キサントンおよびチオキサントンなどのアントロンの複素環誘導体や、それらの環置換誘導体が挙げられる。他の適切な光反応基としては、例えばアントラキノンなどのキノンが挙げられる。
【００３０】
そのようなアリールケトンの官能基は、多重の活性化／不活性化／再活性化サイクルが可能である。例えば、ベンゾフェノンは、三重項状態へと項間交差をする最初の励起一重項状態が形成されれば、光化学的励起が可能である。励起三重項状態は水素原子を（例えば、ポリマーコーティング層から）引き抜くことにより、炭素−水素結合に挿入することができ、これによりラジカル対を生成することができる。その後、ラジカル対が崩壊することによって、新しい炭素−炭素結合が形成される。反応性の結合（例えば、炭素／水素）が結合に利用できないならば、紫外線誘起によるベンゾフェノンの励起は可逆性を有するため、エネルギー源を取り除けば分子は基底状態のエネルギーレベルに戻る。ベンゾフェノンやアセトフェノンなどの光反応性アリールケトンでは、水中で多重の再活性化が起きるので、コーティング効率を向上させることができる。
【００３１】
アジドは他のクラスの光反応基を構成するもので、フェニルアジドおよび４−フルオロ−３−ニトロフェニルアジドなどのアリールアジド（Ｃ６Ｒ５Ｎ３）；ベンゾイルアジドおよびｐ−メチルベンゾイルアジドなどのアシルアジド（−ＣＯ−Ｎ３）；エチルアジドホルマートおよびフェニルアジドホルマートなどのアジドホルマート（−Ｏ−ＣＯ−Ｎ３）；ベンゼンスルホニルアジドなどのスルホニルアジド（−ＳＯ２−Ｎ３）；並びに、ジフェニルホスホリルアジドおよびジエチルホスホリルアジドなどのホスホリルアジド（ＲＯ）２ＰＯＮ３などが挙げられる。
【００３２】
ジアゾ化合物は他のクラスの光反応基を構成するもので、ジアゾメタンおよびジフェニルジアゾメタンなどのジアゾアルカン（−ＣＨＮ２）；ジアゾアセトフェノンおよび１−トリフルオロメチル−１−ジアゾ−２−ペンタノンなどのジアゾケトン（−ＣＯ−ＣＨＮ２）；ｔ−ブチルジアゾアセテートおよびフェニルジアゾアセテートなどのジアゾアセテート（−Ｏ−ＣＯ−ＣＨＮ２）；並びに、ｔ−ブチルアルファジアゾアセテートなどのベータ−ケト−アルファ−ジアゾアセテート（−ＣＯ−ＣＮ２−ＣＯ−Ｏ−）などが挙げられる。
【００３３】
他の光反応基としては、３−トリフルオロメチル−３−フェニルジアジリンなどのジアジリン（−ＣＨＮ２）や、ケテンおよびジフェニルケテンなどのケテン（−ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ）などが挙げられる。
【００３４】
感光性ポリマーのポリマー主鎖は、結合する基材に所要の物性を付与することができる。本明細書中で示す各種実施形態では、ポリマー主鎖は基材に親水性表面を付与するように選択される。当然のことながら、多くの様々なタイプのポリマー主鎖が親水性表面を提供し得る。そのようなポリマーの例としては、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、コラーゲン、キトサンなどを挙げることができるが、これらに限定はされない。
【００３５】
例を挙げると、感光性ＰＶＰの調製方法が米国特許第５，４１４，０７５号明細書に記載されている。感光性ポリアクリルアミドの調製方法が米国特許第６，００７，８３３号明細書に記載されている。
【００３６】
生物活性薬剤の配置方法
多くの実施形態で、生物活性薬剤は溶液または混合物により塗布される。溶液または混合物は、生物活性薬剤と溶媒を混合することにより生成することができる。生物活性薬剤溶液または混合物を生成するために、任意選択により１種以上の添加剤を加えることもできる。いくつかの実施形態では、生物活性薬剤溶液または混合物は、２種以上の生物活性薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、生物活性薬剤溶液または混合物は、２種以上の溶媒を含むことができる。
【００３７】
溶媒は、基層またはベースコートとして使用する特定の親水性ポリマーに基づいて選択することができる。いくつかの実施形態では、標準的な室温および圧力（例えば、華氏約７２度または摂氏約２２度、および約７６０ｍｍＨｇ）などの温度および圧力条件において、基層またはベースコートとして使用する特定の親水性ポリマーと溶媒和しないもの（例えば、生物活性薬剤の溶液または混合物の溶媒は、親水性ポリマーの溶媒としては有効でない）が、溶媒として選択される。言い換えれば、いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは生物活性薬剤組成物の溶媒に不溶である。親水性ポリマーと溶媒和しない生物活性薬剤組成物用溶媒を使用することにより、親水性ポリマーと生物活性薬剤との間に相互貫入網目構造が生成するのを防止することができる。このように、生物活性薬剤組成物を、親水性ポリマーへ実質的に貫入させずに、親水性ポリマー表面に配置することができる。
【００３８】
一例として、基層の親水性ポリマーとしてポリ（ビニルピロリドン）を使用する場合、有生物活性薬剤溶液または混合物の溶媒としてエチルアセテートなどの溶媒を使用することができる。なぜなら、ポリ（ビニルピロリドン）の溶媒としての働きを有さないからである。ある種の親水性ポリマーでは、使用可能な溶媒として、特に限定はされないものの、非極性溶媒が挙げられる。とは言え、当然のことながら、親水性ポリマーの中には、非極性溶媒に対し溶解性を有するものがあるであろう。
【００３９】
生物活性薬剤溶液または混合物を調製後、それを親水性ポリマー層表面に塗布することができる。生物活性薬剤溶液の塗布には、多くの様々な方法を用いることができる。例を挙げれば、ドロップコーティング、ブレードコーティング、ディップコーティング、スプレーコーティングなどの技法が挙げられる。適用後、生物活性薬剤溶液または混合物を形成する残留溶媒を、蒸発により除去することができる。
【００４０】
生物活性薬剤
用語「生物活性薬剤」は、鳥や、ヒトを含む哺乳類などを含むがこれらに限定されない動物の生体内に投与されると生物学的効果を引き起こす無機または有機分子をいい、それは合成物であっても天然物であってもよい。生物活性薬剤の一部を下に挙げる。いくつかの実施形態では、これらの生物活性薬剤は単独で使用することができ、他の実施形態では、これらの生物活性薬剤は互いに組み合わせて使用することができる。生物活性薬剤の水に対する溶解度に関する情報を始めとする、生物活性薬剤の包括的なリストは、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１３版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．（２００１）に記載されている。
【００４１】
当然のことながら、下に例として挙げた生物活性薬剤の多くは、様々な方法で調合することができる。例えば、下に挙げた生物活性薬剤の多く（しかし、全てではない）は、結晶および無定形の両形態で存在をさせることができる。本明細書中に示す各種の実施形態では、生物活性薬剤は実質的に無定形の形態で使用される。本明細書中では、実質的に無定形とは、少なくとも６０重量％が無定形の形態である活性薬剤をいう。いくつかの実施形態では、本明細書でいう無定形生物活性薬剤の少なくとも８０重量％を無定形の形態とすることができる。いくつかの実施形態では、本明細書でいう無定形生物活性薬剤の少なくとも９５重量％が無定形の形態とすることができる。理論に縛られることを意図するものではないが、無定形形態での送達は、放出速度論的にも、送達先組織における摂取の点からも有利であると考えられる。各種の実施形態では、生物活性薬剤は比較的疎水性の高い活性薬剤である。生物活性薬剤の疎水性は水に対する溶解度で評価することができる。本明細書においては、疎水性生物活性薬剤は水に対する溶解度が約０．００１ｍｇ／ｍｌ未満である。
【００４２】
生物活性薬剤としては、例えば、次の１つ以上のクラスに含まれるものを挙げることができ、特にこれらに限定はされないが、ＡＣＥ阻害剤、アクチン阻害剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗高血圧剤、抗ポリメラーゼ薬、抗分泌薬、抗生物質、抗がん剤、抗コリン薬、抗凝血剤、抗痙攣薬、抗うつ剤、鎮吐薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤなど）、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害薬、抗酸化剤、抗寄生虫薬および／または抗パーキンソン病薬、抗増殖薬（血管新生阻害剤など）、抗原虫薬、抗精神病薬、解熱剤、消毒剤、抗痙攣薬、抗ウイルス剤、カルシウムチャンネル遮断薬、細胞応答調節剤、キレート剤、化学療法剤、ドーパミンアゴニスト、細胞外基質構成成分、線維素溶解剤、フリーラジカルスカベンジャー、成長ホルモン拮抗薬、催眠剤、免疫抑制剤、免疫毒素、表層糖タンパク質受容体阻害剤、微小血管重合阻害剤、縮瞳薬、筋収縮薬、筋弛緩薬、神経毒、神経伝達物質、ポリヌクレオチドおよびその誘導体、オピオイド、プロスタグランジン、リモデリング阻害剤、スタチン、ステロイド、血栓溶解剤、トランキライザー、血管拡張剤、並びに、血管攣縮抑制剤などが挙げられる。
【００４３】
いくつかの態様では、生物活性薬剤は抗増殖薬を含む。抗増殖薬は血管新生阻害剤であり得る。いくつかの態様では、生物活性薬剤は抗炎症薬を含む。いくつかの態様では、生物活性薬剤は細胞応答調節剤を含む。いくつかの態様では、生物活性薬剤は抗血栓薬を含む。いくつかの態様では、生物活性薬剤は免疫抑制剤を含む。
【００４４】
細胞応答調節剤は、血小板由来成長因子（ｐＤＧＦ）などの化学走化性因子である。他の化学走化性因子としては、好中球活性化タンパク質、単球走化性タンパク質、マクロファージ炎症性タンパク質、ＳＩＳタンパク質（誘導性分泌小タンパク質）、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、メラノーマ成長刺激活性、上皮成長因子、形質転換成長因子（アルファ）、繊維芽細胞成長因子、血小板由来内皮細胞増殖因子、インスリン様成長因子、神経成長因子、血管内皮成長因子、骨形態形成タンパク質、および骨成長／軟骨誘導因子（アルファおよびベータ）などが挙げられる。他の細胞応答調節剤は、インターロイキン１からインターロイキン１０までを含むインターロイキン、インターロイキン阻害剤、またはインターロイキン受容体；アルファ、ベータおよびガンマを含むインターフェロン；エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、および顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子を含む造血因子；アルファおよびベータを含む腫瘍壊死因子、ベータ−１、ベータ−２、ベータ−３、インヒビン、アクチビン、およびこれらの任意のタンパク質の産生をコードするＤＮＡを含む形質転換成長因子（ベータ）である。
【００４５】
スタチンの例としては、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、およびスーパースタチンが挙げられる。
【００４６】
ステロイドの例としては、コーチゾン、ヒドロコーチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン、およびアルドステロンなどのグルココルチコイド；テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、およびプロゲスチンなどの性ステロイドが挙げられる。
【００４７】
生物活性薬剤は、抗増殖、抗血小板、および／または抗血栓作用などの抗再狭窄作用をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、生物活性薬剤は、抗炎症薬、免疫抑制剤、細胞接着因子、受容体、リガンド、成長因子、抗生物質、酵素、核酸などから選択することができる。抗増殖作用を有する化合物としては、例えば、アクチノマイシン−Ｄ、アンギオペプチン、ｃ−ｍｙｃアンチセンス、パクリタキセル、タキサンなどが挙げられる。
【００４８】
抗血栓作用を有する生物活性薬剤の代表的な例としては、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルジン、リシン、プロスタグランジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリンアナログ、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、血小板膜グリコプロテインＩｉｂ／ＩＩＩａ受容体抗体、血小板膜コプロテイン（ｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）Ｉｉｂ／ＩＩＩａ受容体抗体、組み換えヒルジン、トロンビン阻害剤（Ｂｉｏｇｅｎから商業的に入手できるものなど）、コンドロイチン硫酸、修飾デキストラン、アルブミン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ、一酸化窒素抑制剤などが挙げられる。
【００４９】
生物活性薬剤は、また、血小板の凝集を仲介する血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体複合体の阻害剤でもあり得る。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤としては、アブシキマブ（ＲｅｏＰｒｏＴＭ）としても知られているＦａｂフラグメントｃ７Ｅ３モノクロナール抗体、およびエプチフィバチド（ＩｎｔｅｇｒｉｌｉｎＴＭ）またはチロフィバン（ＡｇｒａｓｔａｔＴＭ）などの合成ペプチドもしくはペプチド模倣薬を挙げることができる。
【００５０】
生物活性薬剤は、例えば、シクロスポリン、ＣＤ−３４抗体、エベロリムス、ミコフェノール酸、シロリムス（ラパマイシン）、ラパログ（ラパマイシンのアナログ）、タクロリムスなどの免疫抑制剤であり得る。
【００５１】
さらに、生物活性薬剤は表面接着分子または細胞−細胞接着分子であり得る。細胞外基質タンパク質などの細胞接着分子または付着タンパク質の例としては、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、エラスチン、ビトロネクチン、テナシン、フィブリノーゲン、トロンボスポンジン、オステオポンチン、フォンビレブランド因子（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｉｂｒａｎｄ  Ｆａｃｔｏｒ）、骨シアロタンパク質（および、その活性ドメイン）、並びに、ヒアルロン酸、キトサンおよびメチルセルロース、他のタンパク質、炭水化物および脂肪酸などの親水性ポリマーが挙げられる。他の細胞−細胞接着分子としては、Ｎ−カドヘリンおよびＰ−カドヘリン、並びに、これらの活性ドメインが挙げられる。
【００５２】
装置
本明細書中の実施形態の生物活性薬剤溶出装置は、膨張可能部分を有するものを含むことができる。いくつかの実施形態においては、生物活性薬剤溶出装置は、膨張可能部分および非膨張部分をともに含むことができる。装置の一例は、バルーンカテーテルである。バルーンカテーテルの構成はこの技術分野ではよく知られており、各種文献、例えば米国特許第４，１９５，６３７号明細書、同第５，０４１，０８９号明細書、同第５，０８７，２４６号明細書、同第５，３１８，５８７号明細書、同第５，３８２，２３４号明細書、同第５，５７１，０８９号明細書、同第５，７７６，１０１号明細書、同第５，８０７，３３１号明細書、同第５，８８２，３３６号明細書、同第６，３９４，９９５号明細書、同第６，５１７，５１５号明細書、同第６，６２３，５０４号明細書、同第６，８９６，８４２号明細書および同第７，１６３，５２３号明細書に記載されている。
【００５３】
本発明は以下の実施例を参照することによって、より深く理解できるであろう。これらの実施例は本発明の特定の実施形態を代表するものであることを意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００５４】
実施例１：親水性ベースコートおよび疎水性無定形生物活性薬剤（パクリタキセル）トップコートからなる生物活性薬剤溶出バルーンのコーティングの形成
Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｅｄｔｅｃ，Ｉｎｃ．から、３．５×１５ｍｍのバルーン（部品番号５００５１−００４）を入手した。バルーンを最小の圧力で膨らませ、滑らかな表面を形成した。
【００５５】
ポリ［ビニルピロリドン９９％−コ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド１％］を得た（ＰＶＰ−ＢＢＡ−ＡＰＭＡ）。この試薬は、米国特許第４，９７３，４９３号明細書、同第４，９７９，９５９号明細書、同第５，００２，５８２号明細書、同第５，２６３，９９２号明細書および同第５，７４１，５５１号明細書に記載のように調製することができる。
【００５６】
Ｎ−アセチル化ポリ［アクリルアミド９３．６％−コ−ナトリウム−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホネート４．９％−コ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド））プロピル）メタクリルアミド０．９％］−コ−メトキシポリ（エチレングリコール）１０００モノメタクリレート０．６％（パーセントはモルパーセントである）を得た（ＰＡ−ＢＢＡ−ＡＰＭＡ−ＰＥＧ）。この試薬は、米国特許第４，９７９，９５９号明細書、同第５，２６３，９９２号明細書および同第５，５１２，３２９号明細書に記載のように調製することができる。
【００５７】
二ナトリウム４，５−ビス［（４−ベンゾイルベンジル）オキシ］−１，３−ベンゼンジスルホネート（ＤＢＤＳ）を得た。この試薬は、４，５−ジヒドロキシベンジル−１，３−ジスルホネート（ＣＨＢＤＳ）と４−ブロモメチルベンゾフェノン（ＢＭＢＰ）をＴＨＦおよび水酸化ナトリウム中で混合し、その後、この混合物を還流および冷却した後、精製し、再結晶化することによって調製することができる（米国特許第５，７１４，３６０号明細書にも記載されているように）。
【００５８】
ポリ［アクリルアミド９６．５％−コ−Ｎ−（３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル）メタクリルアミド３．５％］を得た（ＰＡ−ＢＢＡ−ＡＰＭＡ）。この試薬は、米国特許第４，７２２，９０６号明細書、同第４，９７３，４９３号明細書、同第４，９７９，９５９号明細書、同第５，００２，５８２号明細書、同第５，２６３，９９２号明細書および同第５，５５１，３２９号明細書に記載のように調製することができる。
【００５９】
第１のベースコート用コーティング溶液（ＰＶＰ−ポリビニルピロリドン）を調製した。この溶液は、水８５％／イソプロピルアルコール１５％（Ｖ／Ｖ）の溶媒中、２５ｍｇ／ｍｌのＰＶＰ−ＢＢＡ−ＡＰＭＡ、５ｍｇ／ｍｌのＰＡ−ＢＢＡ−ＡＰＭＡ−ＰＥＧ、１０ｍｇ／ｍｌのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−Ｋ９０）、および０．２５ｍｇ／ｍｌのＤＢＤＳからなるものであった。したがって、この第１のベースコート溶液は、親水性ポリマーとして主にポリビニルピロリドンを含むものであった（ＰＡがいくらか含まれていたが）。
【００６０】
第２のベースコート用コーティング溶液（ＰＡ−ポリアクリルアミド）を調製した。この溶液は、水５０％／イソプロピルアルコール５０％（Ｖ／Ｖ）の溶媒中、１０ｍｇ／ｍｌのＰＡ−ＢＢＡ−ＡＰＭＡおよび０．５ｍｇ／ｍｌのＤＢＤＳからなるものであった。したがって、この第２のベースコート溶液は、親水性ポリマーとして主にポリアクリルアミドを含むものであった。
【００６１】
第３のベースコート用コーティング溶液（ＰＡ（２）−ポリアクリルアミド）を調製した。この溶液は、水５０％／イソプロピルアルコール５０％（Ｖ／Ｖ）の溶媒中、１０ｍｇ／ｍｌのＰＡ−ＢＢＡ−ＡＰＭＡからなるものであった。したがって、この第３のベースコート溶液は、親水性ポリマーとして主にポリアクリルアミドを含むものであった。
【００６２】
ディップコート法により、バルーンにベースコート溶液を塗布した。具体的には、バルーンを滞留時間なしでベースコート用コーティング溶液に浸漬した。その後、バルーンを０．５ｃｍ／秒の速度で溶液から引き上げた。その後、少なくとも１０分間、ベースコートを空気乾燥させた。その後、ベースコートをＵＶ硬化させた。具体的には、４００ワットのメタルハライド電球を具備したＤｙｍａｘ２０００−ＥＣシリーズＵＶフラッドランプの前、光源から約２０ｃｍの位置で、コーティングしたバルーンを３分間回転させた。いくつかのバルーンは、コントロールとして、ベースコートをコーティングしないでおいた。
【００６３】
エチルアセテートからなる溶媒にパクリタキセルを約３０〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解して、第１のトップコート用溶液を調製した。クロロホルムからなる溶媒にパクリタキセルを約３０〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解して、第２のトップコート用溶液を調製した。
【００６４】
ドロップコーティング法により、トップコートを塗布した。具体的には、容積式ピペットを用いて適当量のトップコート用溶液をバルーンに直接塗布し、目標の薬剤塗布量３μｇ／ｍｍ２を達成した。その後、トップコート用溶液がバルーン表面に均等に分布するように、バルーンを手で回転させた。パクリタキセルは無定形の形態で被覆された。
【００６５】
実施例２：バルーンから人工血管壁（シリコーンチューブ）への生物活性薬剤の移動
Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．から、シリコーンチューブ（内径０．１２５インチ、外径０．１８８インチ、肉厚０．０３１５インチ）を入手した。シリコーンチューブを１．５インチの長さに切断した。
【００６６】
ｐＨ７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）４ｍＬで満たした４ｍＬアンバーガラスバイアル中に、シリコーンチューブ片を１つずつ入れ、水浴中で３７℃に予備加熱した。
【００６７】
ｐＨ７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）８ｍＬで満たした予備加熱済み（３７℃）８ｍＬバイアル中に、空気を抜いて折り畳んだバルーン（上記のように調製）を入れ、４分間浸漬した。シリコーンチューブ（４ｍＬバイアル中に浸漬されている）の内腔中へバルーンを挿入し、４気圧の空気圧で３０秒間膨張させた。バルーンの圧力を開放し、チューブからバルーンを取り出した。
【００６８】
その後、チューブの内腔壁に移動したパクリタキセルの量を測定した。具体的には、メタノールに氷酢酸を０．１％混合した混合物（抽出剤）４ｍＬ中に、チューブを２４時間浸漬した。ＵＶ（２３２ｎｍ）によって生物活性薬剤の含有量を測定するために、抽出剤の一定量３５０μＬを９６ウェルプレートに移した。結果を図３に示す。図３に示されているＰＡベースのベースコートのカテゴリーは、第２のベースコート用および第３のベースコート用の両コーティング溶液で得られた結果を含んでいる。
【００６９】
この実施例は、主としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリアクリルアミド（ＰＡ）からなるベースコートでは、コントロールのベースコート無しのバルーンに比べて、エチルアセテートから塗布された無定形パクリタキセルの人工血管への移動が、それぞれ８１％および１５０％増加したことを示している。この実施例は、さらに、主としてポリアクリルアミド（ＰＡ）からなるベースコートでは、コントロールのベースコート無しのバルーンに比べて、クロロホルムから塗布された無定形パクリタキセルの人工血管への移動が、１０６％増加したことを示している。このように、この実施例は、親水性ベースコートを使用することにより、実質的に無定形の疎水性生物活性薬剤のバルーン装置からの送達量を大きく増加させることができることを示している。
【００７０】
なお、この実施例は、主としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなるベースコートでは、クロロホルムから塗布された無定形パクリタキセルの人工血管への移動が、コントロールのベースコート無しのバルーンに比べて、５８％減少したことを示している。理論に束縛されることを意図するものではないが、この減少は、クロロホルム（生物活性薬剤組成物からの）がＰＶＰに対する有効な溶媒として作用し、生物活性薬剤トップコートを塗布する過程で、ＰＶＰベースコートがクロロホルム溶液中のパクリタキセルと相互貫入網目構造を形成したことによると考えられる。
【００７１】
実施例３：バルーンから生体外ブタ動脈への生物活性薬剤の移動
Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚｅからブタ動脈を入手した。ブタ動脈を１．５インチの長さに切断した。
【００７２】
ｐＨ７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）４ｍＬで満たした４ｍＬのアンバーガラスバイアル中に、ブタ動脈片を１つずつ入れ、水浴中で３７℃に予備加熱した。
【００７３】
ｐＨ７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）８ｍＬで満たした予備加熱済み（３７℃）８ｍＬバイアル中に、空気を抜いて折り畳んだバルーン（上記のように調製）を入れ、４分間浸漬した。ブタ動脈（４ｍＬバイアル中に浸漬されている）の内腔中へバルーンを挿入し、４気圧の空気圧で３０秒間膨張させた。バルーンの圧力を開放し、チューブからバルーンを取り出した。
【００７４】
その後、動脈の内腔壁に移動したパクリタキセルの量を測定した。具体的には、メタノール中に氷酢酸を０．１％含む混合物４ｍＬ中に、動脈を２４時間浸漬した。その後、抽出剤中のパクリタキセルの量を、ＨＰＬＣにより測定した。結果を図４に示す。図４に示されているＰＡベースのベースコートのカテゴリーは、第２のベースコート用および第３のベースコート用の両コーティング溶液で得られた結果を含んでいる。
【００７５】
この実施例は、主としてポリアクリルアミド（ＰＡ）からなるベースコートでは、エチルアセテートから塗布された無定形パクリタキセルの人工血管への移動が７７％増加することを示している。このように、この実施例は、親水性ベースコートを使用することにより、実質的に無定形の疎水性生物活性薬剤のバルーン装置からの送達量を大きく増加させることができることを示している。
【００７６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されている場合、文中にそうでない旨の明示がなければ、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数の対象を含んでいることに留意すべきである。したがって、例えば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（一つの化合物）」を含有する組成物と言った場合、それは２種以上の化合物の混合物を含む。また、「ｏｒ（または）」という用語が、文中にそうでない旨の明示がなければ、一般に「ｏｒ／ａｎｄ（および／または）」を含む意味で使用されていることにも留意すべきである。
【００７７】
また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されている場合、「ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ（構成された）」という語句が、特定の目的を達成するように構築または構成されたか、または特定の構成を採用したシステム、装置、またはその他の構造体を表していることにも留意すべきである。「ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ（構成された）」との語句は、ａｒｒａｎｇｅｄ  ａｎｄ  ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ（配置して構成された）、ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ  ａｎｄ  ａｒｒａｎｇｅｄ（構築して配置された）、ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ（構築された）、ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ  ａｎｄ  ａｒｒａｎｇｅｄ（製造して配置された）などの他の類似した語句と同じ意味で使用することができる。
【００７８】
本明細書中に記載されている刊行物や特許出願はすべて、本発明が関係する技術分野における通常の技術レベルを示している。全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が参照により具体的にかつ個々に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載されている何ものも、本明細書中に引用した刊行物および／または特許を含む如何なる刊行物および／または特許に対しても本発明者らが先行しているという資格がないことを容認していると解釈されるべきではない。
【００７９】
種々の具体的かつ好ましい実施形態および方法について、本発明を説明してきた。しかしながら、本発明の精神と範囲内で、多くの変形および修正を加え得ることは理解されるべきである。
【００８０】
その他の実施形態
ある一つの実施形態では、発明は、基材、基材上に配置された親水性ポリマー、および親水性ポリマーの表面に配置された実質的に無定形の生物活性薬剤を含む生物活性薬剤送達装置を含む。ある一つの実施形態では、親水性ポリマーは基材に共有結合している。ある一つの実施形態では、親水性ポリマーは、潜在性光反応基の反応生成物を介して、基材に共有結合している。ある一つの実施形態では、基材はポリマーを含む。ある一つの実施形態では、ポリマーはエラストマーを含む。ある一つの実施形態では、無定形生物活性薬剤は疎水性生物活性薬剤を含む。ある一つの実施形態では、無定形生物活性薬剤はパクリタキセルを含む。ある一つの実施形態では、無定形生物活性薬剤はラパマイシンを含む。ある一つの実施形態では、親水性ポリマーは、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ＨＥＭＡ）、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、およびビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーからなる群より選択される。ある一つの実施形態では、親水性ポリマーはポリ（アクリルアミド）である。ある一つの実施形態では、親水性ポリマーはポリ（ビニルピロリドン）である。
【００８１】
ある一つの実施形態では、発明は生物活性薬剤送達装置の製造方法を含む。その方法は、親水性ポリマーを基材上に配置して親水性表面を形成する工程、およびその親水性表面に実質的に無定形の生物活性薬剤を配置する工程を含む。ある一つの実施形態では、基材上に親水性ポリマーを配置する工程は、基材上に、潜在性光反応基と親水性主鎖とを含む感光性ポリマーを配置する工程、およびその感光性ポリマーに化学線を照射する工程を含む。ある一つの実施形態では、親水性表面に実質的に無定形の生物活性薬剤を配置する工程は、無定形生物活性薬剤を溶媒と混合して生物活性薬剤混合物を生成する工程、親水性表面に生物活性薬剤混合物を配置する工程、および溶媒を蒸発させる工程を含む。ある一つの実施形態では、蒸発は、生物活性薬剤の無定形特性を保存する方法で行われる。ある一つの実施形態では、生物活性薬剤の溶媒は、それが親水性ポリマーと溶媒和しないように選択される。ある一つの実施形態では、溶媒はエチルアセテートを含む。ある一つの実施形態では、無定形生物活性薬剤は疎水性生物活性薬剤を含む。ある一つの実施形態では、無定形生物活性薬剤はパクリタキセルを含む。ある一つの実施形態では、親水性ポリマーは、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ＨＥＭＡ）、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、およびビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーからなる群より選択される。
【００８２】
ある一つの実施形態では、発明は、カテーテルシャフト、カテーテルシャフト上に配置された膨張可能なバルーン、バルーンの外表面に配置された親水性ポリマー、および親水性ポリマーの表面に配置された実質的に無定形の生物活性薬剤を含む生物活性薬剤溶出カテーテルを含む。ある一つの実施形態では、親水性ポリマーは基材に共有結合している。ある一つの実施形態では、親水性ポリマーは、潜在性光反応基の反応生成物を介して、基材に共有結合している。ある一つの実施形態では、基材はポリマーを含む。ある一つの実施形態では、ポリマーはエラストマーである。ある一つの実施形態では、無定形生物活性薬剤は疎水性生物活性薬剤を含む。ある一つの実施形態では、無定形生物活性薬剤はパクリタキセルを含む。ある一つの実施形態では、無定形生物活性薬剤はラパマイシンを含む。ある一つの実施形態では、親水性ポリマーは、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ＨＥＭＡ）、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、およびビニルピロリドン／（メタ）アクリルアミドコポリマーからなる群より選択される。ある一つの実施形態では、親水性ポリマーはポリ（アクリルアミド）を含む。ある一つの実施形態では、親水性ポリマーはポリ（ビニルピロリドン）を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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