(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または、それらの塩。
【化１】
0005820537.tif 000284
I
（式中
Ａは、ＮまたはＣＨを示し；
Ｂは、ＣＨを示し；
Ｒ1は、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化２】
0005820537.tif 000285
を示し；
Ｘは、
【化３】
0005820537.tif 000286
0005820537.tif 000287
0005820537.tif 000288
0005820537.tif 000289
0005820537.tif 000290
を表し;
基
【化４】
0005820537.tif 000291
は、
【化５】
0005820537.tif 000292
を示す。）
【請求項２】
以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化６】
0005820537.tif 000293
0005820537.tif 000294
0005820537.tif 000295
0005820537.tif 000296
0005820537.tif 000297
0005820537.tif 000298
0005820537.tif 000299
0005820537.tif 000300
0005820537.tif 000301
0005820537.tif 000302
0005820537.tif 000303
0005820537.tif 000304
0005820537.tif 000305
0005820537.tif 000306
0005820537.tif 000307
0005820537.tif 000308
0005820537.tif 000309
0005820537.tif 000310
0005820537.tif 000311
0005820537.tif 000312
0005820537.tif 000313
0005820537.tif 000314
0005820537.tif 000315
0005820537.tif 000316
0005820537.tif 000317
0005820537.tif 000318
0005820537.tif 000319
0005820537.tif 000320
0005820537.tif 000321
0005820537.tif 000322
0005820537.tif 000323
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項４】
精神病性障害；認知障害、および認知症の治療に使用するための、請求項１又は２に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項５】
精神病性障害が、統合失調症、統合失調性感情障害、および物質誘発精神病性障害から選択され、
認知障害および認知症が、加齢に伴う学習および記憶の障害または喪失、脳卒中後の認知症、集中力の欠如、軽度の認識機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および統合失調症の認知機能障害から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、置換ピラゾール、および、ｍＧｌｕ５受容体活性の正のアロステリックモジュレータとしてのそれらの使用、置換ピラゾールを含む医薬組成物、並びに、グルタミン酸機能障害に関連する神経および精神病性障害、例えば統合失調症、または、認知低下、例えば認知症または認識機能障害の治療および／または予防のための薬剤としての置換ピラゾールの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系において主要な興奮性アミノ酸である。グルタミン酸によって仲介される神経伝達は、多くの生理学的過程、例えば、シナプス可塑性、学習および記憶の双方に関連する長期増強、ならびに知覚において重大な意味を有することが実証されている（Riedel ら, Behav. Brain Res. 2003, 140:1-47）。さらに、グルタミン酸神経伝達の不均衡は、様々な神経および精神疾患の病態生理学において重大な役割を果たすことが実証されている。
グルタミン酸の興奮性神経伝達は、少なくとも２つの異なるクラスの受容体、イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸）および代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）で仲介される。イオンチャネル型受容体は、リガンド依存性イオンチャネルであり、２つのニューロンの間の制御高速神経伝達に関与すると考えられている。代謝調節型グルタミン酸受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、ＧＰＣＲは、シナプス伝達を仲介するだけでなく、神経伝達物質放出並びにシナプス後部受容体活性の程度の制御も行うと考えられている。
例えば、変化したグルタマート放出またはシナプス後部受容体活性による、グルタミン酸神経伝達の異常調節（Disregulation）は、多様な神経および精神病性障害で実証されたものである。ＮＭＤＡ受容体の機能低下は、アルツハイマー患者で実証されただけでなく、統合失調症の推定原因として認識されつつある（Farberら, Prog. Brain Res., 1998, 116：421-437, Coyleら, Cell. and Mol Neurobiol. 2006, 26：365-384）。このことは、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストが、統合失調症患者が被る症状と区別できない症状を誘導することを示すという臨床研究で支持されている（Javittら, Am J. Psychiatry, 1991, 148：1301-1308）。したがって、ＮＭＤＡ受容体シグナリングを促進するか正常化しうる方法は、神経および精神病性障害の治療につながる可能性がある。
【０００３】
ｍＧｌｕＲ５は、現在８つ特定されているタイプＩＩＩ ＧＰＣＲのスーパーファミリーに属し、タイプＩＩＩ ＧＰＣＲは、グルタマートリガンドが多量の細胞外アミノ末端タンパク質ドメインに結合するという点で特異的である。このスーパーファミリーはさらに、アミノ酸ホモロジー並びにそれらが制御する細胞内シグナリングカスケードに基づいて、３つのグループ（グループＩ，ＩＩおよびＩＩＩ）に分けられる（Schoeppら, Neuropharma, 1999, 38:1431-1476）。ｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、細胞内カルシウム移行を制御するホスホリパーゼＣシグナリングカスケードと連動している。
ＣＮＳにおいて、ｍＧｌｕＲ５は、大脳皮質、海馬、側坐核および尾状核被殻で主に発現されることが実証されている。これらの脳領域は、記憶形成と認識機能だけでなく、情緒反応にも関与することが知られている。ｍＧｌｕＲ５は、シナプス後部肥厚（post-synaptic density）に隣接するシナプス後部に局在することが示されている（Lujanら, Eur. J. Neurosci.  1996, 8：1488-1500）。ｍＧｌｕＲ５の活性がＮＭＤＡ受容体の活性化状態を高めるという、ｍＧｌｕＲ５とＮＭＤＡ受容体との間の機能的相補作用も実証されている（Mannaioni et al, NeuroSci., 2001, 21:5925-5924, Rosenbrockら, Eur. J. Pharma., 2010, 639:40-46）。さらに、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによって誘導される認識機能障害および精神障害から解放するために、ｍＧｌｕＲ５の活性は、臨床前のインビボモデルで実証されている（Chanら, Psychopharma. 2008, 198:141-148）。したがって、ｍＧｌｕＲ５の活性、およびそれによるＮＭＤＡ受容体シグナリングの促進または正常化は、精神および神経の疾患の治療の潜在的な機序である。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ５のほとんどのアゴニストは、オルソステリック結合部位に結合する。ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間のグルタマート結合部位は、高度に保存されているので、それに対する関心は高く、許容可能なＣＮＳ通過が起こり、かつ、インビボ活性を示す選択的ｍＧｌｕＲ５アゴニストが開発されている。ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間の選択性をもたらすためのほかの方法は、ファミリーメンバー間であまり保存されていないアロステリック部位に結合する化合物を開発することである。これらのアロステリック結合化合物は、天然のグルタマート結合およびシグナリングを干渉せずに、受容体活性部位を調節する。
ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリックモジュレータは、近年同定された（O’Brienら, Mol. Pharma. 2003, 64：731-740, Lindsleyら, J. Med. Chem 2004, 47：5825-5828）。これらの化合物は、結合したグルタマートの存在下でｍＧｌｕＲ５活性を高める。結合したグルタマートが不存在である場合に、ｍＧｌｕＲ５の正のモジュレータは、内活性を示さない。したがって、これらの化合物は、不変の非天然の態様で受容体を活性化するアゴニストとは対照的に、ｍＧｌｕＲ５の天然シグナリングを高める。したがって、ｍＧｌｕＲ５の正のアロステリックモジュレータは、神経および精神病性障害で検出されるＮＭＤＡ受容体機能低下を順に高めて正常化するｍＧｌｕＲ５シグナリングを、促進する方法をもたらす。
米国特許公開番号第２００５／２５６１３０には、アリールピペラジンが開示されている。
国際公開番号第０３／０５１８３３には、ｍＧｌｕＲ５阻害薬と示されているヘテロアリール置換ピラゾールが開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの塩、特に、それらの生理学的に許容されうる塩に関する。
【化１】
0005820537.tif 000002
Ｉ
（式中、
ＡおよびＢは、独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、または、−Ｏ−Ｃ1-8アルキルを示し、この中の後ろから５つまでの基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキルを示し、この中の後ろから４つまでの基は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｘは、
【化２】
0005820537.tif 000003
を示し；
Ａｒ1は、
【化３】
0005820537.tif 000004
を示し；
Ａｒ2は、
【化４】
0005820537.tif 000005
を示し；
Ｄは、ＳまたはＯを示し；
Ｒ4およびＲ5は、独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-5アルキル、フェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1-5アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ1-5アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ1-5アルキル）2、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ3-5アルケニル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ3-5アルケニル）2、または−ＮＨＣＯ−Ｃ1-5アルキルを示し、この中の後ろから１１つまでの基は、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6は、−Ｈ、または、Ｃ1-3アルキルを示す。）
【０００６】
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
Ｒ1が、フェニル、ピリジニル、Ｃ1-4アルキル、または、Ｃ3-6シクロアルキルを示し、この中の後ろから４つまでの基は、フルオロ、Ｃ1-3アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1-3アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
Ｘが、
【化５】
0005820537.tif 000006
を示す。
【０００７】
別の態様において、一般式Ｉ中、
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
Ｘが、
【化６】
0005820537.tif 000007
0005820537.tif 000008
を示す。
【０００８】
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
Ｒ6が、水素またはメチルを示す。
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
Ａｒ1が、
【化７】
0005820537.tif 000009
を示す。
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
Ａｒ2が、
【化８】
0005820537.tif 000010
を示す。
【０００９】
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
Ｒ4およびＲ5が、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、フェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＮＨＣＯＮＨ−アリル、または、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-3アルキルを示し、この中の後ろから１１つまでの基は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａｒ、Ｒ1が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
基
【化９】
0005820537.tif 000011
が、フェニル、または、２−ピリジルを示し、この中の後ろから２つまでの基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、または、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル（この中の後ろから４つまでの基は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１０】
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
Ｒ1が、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化１０】
0005820537.tif 000012
を示す。
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
Ｘが、
【化１１】
0005820537.tif 000013
0005820537.tif 000014
0005820537.tif 000015
0005820537.tif 000016
を示す。
【００１１】
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａｒ、Ｒ1が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
Ａが、ＮまたはＣＨを示し；
Ｂが、ＣＨを示す。
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
Ｒ2およびＲ3が独立して、−Ｈ、クロロ、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、または、−Ｏ−Ｃ1-3アルキルを示し、この中の後ろから２つまでの基は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
別の態様において、一般式Ｉ中、Ａｒ、Ｒ1が前の態様のいずれかの定義と同義であり、
基
【化１２】
0005820537.tif 000017
が、
【化１３】
0005820537.tif 000018
を示す。
【００１２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＨを示し；
Ｂは、ＣＨを示し；
Ｒ1は、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化１４】
0005820537.tif 000019
を示し；
Ｘが、
【化１５】
0005820537.tif 000020
0005820537.tif 000021
0005820537.tif 000022
0005820537.tif 000023
を示し；
基
【化１６】
0005820537.tif 000024
が、
【化１７】
0005820537.tif 000025
を示す。）、またはそれらの塩、特に、それらの生理学的に許容されうる塩を含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＨを示し；
Ｂは、ＣＨを示し；
Ｒ1は、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、
【化１８】
0005820537.tif 000026
を示し；
Ｘは、
【化１９】
0005820537.tif 000027
0005820537.tif 000028
0005820537.tif 000029
0005820537.tif 000030
を示し；
基
【化２０】
0005820537.tif 000031
が、
【化２１】
0005820537.tif 000032
を示す。）またはそれらの塩、特に、それらの生理学的に許容されうる塩を含む。
【００１４】
使用される用語と定義
一般的定義：
本明細書中で明確に定義されない用語は、その開示および文脈に照らして当業者がそれらの用語に付与するであろう意味を有するものとする。しかし、本明細書中で使用する場合、そうでないことを特記しない限り、以下の用語は、指示した意味を有し、かつ以下の約束ごとを守る。
以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしば基の前に記され、例えば、Ｃ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上の下位基を含む基の場合、最後に示された下位基が、そのラジカルの結合箇所であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3アルキル−」は、アリール基がＣ1-3アルキル基に結合されており、そのアルキル基が、核に、または該置換基が結合される基に結合されていることを意味する。
本発明の化合物が、化学名の形式で、および式として示される場合、なんらかの矛盾があれば、式が優先するものとする。
定義されるような核分子に連結されている結合を指摘するために、下位式中で星印を使用することができる。
置換基の原子の命数法は、置換基が結合されるコア又は基にいちばん近い原子から始まる。
例えば、「３−カルボキシプロピル−基」は、次の置換基を示す：
【化２２】
0005820537.tif 000033
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合される。）。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、次の置換基を示す：
【化２３】
0005820537.tif 000034
定義されるような核分子に連結されている結合を指摘するために、下位式中で星印を使用することができる。
【００１５】
立体化学／溶媒和物／水和物：
特記しない限り、明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、付与された化学式または名称は、互変異性体、すべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、ならびにそのラセミ化合物、さらには個々のエナンチオマーの様々な比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前記形態のいずれかの混合物、さらにはその薬学的に許容される塩をはじめとする塩、および例えば遊離化合物の溶媒和物をはじめとする水和物などのその溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を包含するものとする。
【００１６】
塩：
本明細書中で、句「薬学的に許容される」は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症なしに、人類および動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合った、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形について言及するために採用される。
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を調製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。例えば、このような塩としては、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２'−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２'，２''−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−カンファー酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジアミノ四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンを用いて形成することができる（また、Pharmaceutical salts, Berge, S.M.ら, J. Pharm.S ci.,(1977), 66, 1-19を参照されたい）。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。上記以外の、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用であるその他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
【００１７】
ハロゲン：
用語「ハロゲン」は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
アルキル：
用語「Ｃ1-8アルキル」は、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式で飽和の分枝状または直鎖状炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ1-5アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００１８】
アルケニル：
用語「Ｃ2-nアルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有する、「Ｃ1-nアルキル」についての定義中で規定されたような基（この基の少なくとも２つの炭素原子は三重結合によって互いに結合されている）に対して使用される。
シクロアルキル:
用語「Ｃ3-7−シクロアルキル」は、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式飽和非分枝炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ3-7シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
アリール:
用語「アリール」は、本明細書中で使用する場合、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、６個の炭素原子を含有する炭素環式の芳香族単環式基を意味し、その基は、さらに、第２の５または６員の芳香族、飽和または不飽和の炭素環式基に縮合されていてもよい。アリールには、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
【００１９】
ヘテロアリール：
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ここで，ｒ＝０、１または２である）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、５〜１４環原子からなる、単環または多環式の環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香環の部分である。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性形態を包含すると解釈される。
したがって、用語「ヘテロアリール」は、次の例示構造を包含し、該例示構造は、適切な価数が維持されている限り、いずれかの原子に結合した共有結合を介して、夫々の形態は結合しうるので、ラジカルとして描かれてはいない：
【化２４】
0005820537.tif 000035
0005820537.tif 000036
0005820537.tif 000037
上述した多くの用語は、式または基の定義で繰り返し使用されうるものであり、それぞれの場合において、互いに独立して上述の一つの意味を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一般的製造方法
本発明の化合物は、当業者に公知の技術に従って、製造されうる。
本発明の化合物は、以下のスキームに従って合成されうる：
【化２５】
0005820537.tif 000038
アリールケトンを、カリウムｔｅｒｔブトキシドで脱プロトン化し、メチルエステルと縮合させ、ジケトンを形成した。次いで、ジケトンを、ヒドラジンと縮合させ、ピラゾール系を得た。ピラゾールに、２−ブロモ酢酸メチルエステルを塩基条件下で加えて、所望のピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステル（異なる量の異性体系を伴う）を得た。ピラゾール−１−イル−酢酸メチルエステルをＬｉＯＨで加水分解して、対応する酸を得た。異性体はまた、エステルの加水分解の前又は後のいずれかで分離した。最後に、ピラゾール−１−イル−酢酸にアミンを加えて、所望の生成物を得た。
【００２１】
生物学的検定法
ｍＧｌｕＲ５の正の調節は、ヒト組換えｍＧｌｕＲ５を発現するＨＥＫ  ２９３細胞ラインで測定され、かつ、ＦＬＩＰＲアッセイに基づいて、カルシウムで検出される。細胞は、１０％ＦＣＳ、２μｇ／ｍＬのテトラサイクリン、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンおよび５００μｇ／ｍＬのジェネティシン（ｇｎｅｔｉｃｉｎ）が添加されたＤＭＥＭで培養する。細胞培養培地は、アッセイの３〜７日前にテトラサイクリンフリーの培養培地に交換される。アッセイの１日前に、細胞培養培地は、グルタミンとフェノールレッドを含まず、かつ、１０％ＦＣＳ、１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンおよび５００μｇ／ｍＬのジェネティシンを添加したＤＭＥＭに交換される。アッセイの日に、サブコンフルエント培養の培地を除き、細胞を、１分間に１７５ｃｍ2培養フラスコあたり２．５ｍｌのＥＤＴＡ（０．０２％）を添加することで分離した。細胞をリンガー溶液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５ｍＭ  グルコース，１０ｍＭヘペス；ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した）に再懸濁させ、プールし、リンガー溶液を添加して体積を５０ｍＬに調整する。細胞懸濁液を５分間、１５００Ｕ／分（４２５ｇ）で遠心分離する。上清を除き、細胞を５０ｍｌのフレッシュなリンガー溶液で２回洗浄し、再度上述のように遠心分離する。上清を再び除き、ペレットをリンガー溶液に１，０００，０００ｃｅｌｌｓ／ｍｌ（１ｘ１０＾６細胞／ｍＬ）となるよう再懸濁する。細胞をＢＤ  ＢｉｏＣｏａｔ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−リジン  ３８４ウェルプレート（２０．０００細胞／ウェル；２０μｌ／ウェル）上におく。ふたをプレートにかぶせ、次いで３７℃／１０％ＣＯ2で使用するまでインキュベートする。染料ローティングのために、２０μｌのカルシウム−４アッセイキット溶液（リンガー溶液の製造者の説明書に従って作製される）を細胞に添加し、プレートを８０分間、３７℃でインキュベートし、次いで１０分間、室温で、インキュベートする。
【００２２】
コントロール、化合物希釈、アッセイ実行：
それぞれのアッセイプレートは、「高」および「低」コントロールを含むウェルを含んでいた。
低コントロール  １％ＤＭＳＯ／リンガー溶液＋定常グルタミン酸活性（１００％ＣＴＬとして定義される）
高コントロール  １０μｍ  ＣＤＰＰＢ＋定常グルタミン酸活性（２００％ＣＴＬとして定義される）
試験化合物はＤＭＳＯに溶解され、１００倍の所望の濃度に希釈される。第２のステップで、化合物が所望の最終アッセイ濃度の４倍以上の濃度になるように、その化合物をリンガー溶液で希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は１％だった。
次いで、２０μｌのそれぞれの化合物溶液をアッセイプレートに移し、Ｃａ2+動態を測定し、内因性化合物活性を決定した。ＦＬＩＰＲデバイスで５分間インキュベートした後に、２０μｌのグルタマートを含むリンガー溶液（グルタマート濃度は、最大可能グルタマート効果の約５％定常刺激に調整された）による第２の刺激を加え、調節効果に関し、ウェルの動態Ｃａ2+反応を測定した。
【００２３】
分析：
蛍光シグナル（９−６６）と相関するＣａ放出のピーク高さをＥＣ５０に採用した。
調節のＥＣ50を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて非線形回帰によって計算した（表１）
【表１】
0005820537.tif 000039
0005820537.tif 000040
0005820537.tif 000041
0005820537.tif 000042
0005820537.tif 000043
【００２４】
治療方法
本発明は、疾患および／または病気の治療において有用な一般式Ｉの化合物に関し、ここで、ｍＧｌｕＲ５の正のモジュレータの活性は、治療（精神病性障害、認知障害、および認知症の治療を含むがこれに限定されるものではない）において有効である。
一般式Ｉの化合物は、精神病性障害、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、および物質誘発精神病性障害；認知障害、および認知症、例えば  加齢に伴う学習および記憶の障害または喪失、脳卒中後の認知症、集中力の欠如、軽度の認識機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および、統合失調症の認知機能障害の治療に有用である。
したがって、本発明は、薬剤としての一般式Ｉの化合物にも関する。
本発明の別の局面は、疾患および／または病気の治療のための一般式Ｉの化合物の使用に関し、ここで、ｍＧｌｕＲ５の正のモジュレータの活性は、治療において有効である。
さらに、本発明は、精神病性障害、認知障害、および認知症の治療のための一般式Ｉの化合物の使用にも関する。
さらに、本発明は、精神病性障害、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、および物質誘発精神病性障害；認知障害、および認知症、例えば、加齢に伴う学習および記憶の障害または喪失、脳卒中後の認知症、集中力の欠如、軽度の認識機能障害、アルツハイマー病における認知機能障害、および統合失調症の認知機能障害の治療のための一般式Ｉの化合物の使用にも関する。
本発明の別の局面において、本発明は、上述の疾患および病気の治療または予防のための方法であって、有効量の一般式Ｉの化合物のヒトへの投与を含む方法に関する。
【００２５】
用量
１日に適用できる式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０〜１００ｍｇである。各投与単位は、好都合には、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇを含有することができる。
実際の薬学的有効量または治療用量は、もちろん、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度など、当業者に公知の因子によって決まる。いずれの場合も、組合せは、患者特有の状態に基づいて送達されるべき薬学的有効量を見込んだ用量および方式で投与される。
【００２６】
医薬製剤
式の化合物を投与するのに適した製剤は、当業者にとって明らかであり、例えば、錠剤、丸薬剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エレキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および粉剤などが挙げられる。薬学的に有効な化合物の含有量は、全体として、組成物の１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％の範囲であるべきである。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１種または複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。
本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物の状態で含む医薬製剤である。
【００２７】
併用療法
別の局面において、本発明は、本発明の化合物が別の活性化合物と一緒に投与される併用療法に関する。それ故、本発明はまた活性成分（その一種が本発明の化合物である）のこのような組み合わせを提供する医薬製剤に関する。このような組み合わせは一定用量の組み合わせ（合わされる活性成分は同じ医薬製剤の対象である）又は自由用量の組み合わせ（活性成分が別の医薬製剤中にある）であってもよい。
従って、本発明の更なる局面は本発明の化合物の夫々、好ましくは本発明の少なくとも一種の化合物と、例えば、抗精神病薬、例えばパロペリドール、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール（aripripazole）、および、オランザピン；抗鬱剤、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬およびデュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；気分安定剤、例えば、リチウム  バルプロエート、およびラモトリギン（lamotrigine）；ベータ−セクレターゼ阻害薬；ガンマ−セクレターゼ阻害薬；ガンマ−セクレターゼモジュレーター；アミロイド凝集阻害薬、例えば、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール；直接又は間接に作用する神経保護物質及び／又は疾患軽減物質；抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、ギンコ・ビロバ又はギンコリド；抗炎症物質、例えば、Ｃｏｘ阻害薬、Ａβ（Ａベータ）低下特性を付加的に、又は専ら有するＮＳＡＩＤ；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、例えば、スタチン類；アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーター、ＡＭＰｋｉｎｅ類、グリシントランスポーター１阻害薬；モノアミン受容体再取り込み阻害薬；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；抗生物質、例えば、ミノサイクリン又はリファムピシン；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９又はＰＤＥ１０阻害薬、ＧＡＢＡＡ受容体逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡアルファ５受容体逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又は正のモジュレーター；アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又は正のモジュレーター；アルファ７ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；ヒスタミン受容体Ｈ３アンタゴニスト；５ＨＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト；５ＨＴ−６受容体アンタゴニスト；アルファ２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ１アゴニストもしくは部分アゴニスト又は正のモジュレーター；ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４正のアロステリックモジュレータ；代謝調節型グルタメート受容体５の正のアロステリックモジュレータ；代謝調節型グルタメート受容体２アンタゴニスト、代謝調節型グルタメート受容体２／３アゴニスト；代謝調節型グルタメート２の正のアロステリックモジュレータ並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を調節するその他の物質の群から選択される別の化合物との組み合わせに関する。
【００２８】
本発明に従った活性化合物は、上述した疾患および病気の治療のために、免疫療法、例えば、Ａベータ又はその一部を用いた能動免疫法、または、ヒト化抗Ａベータ抗体、ナノボディまたは抗体断片を用いた受動免疫法と組み合わされて使用されてもよい。
本発明に従った活性化合物は、ハロペリドール、フルペンチキソール、フルスピリレン、クロルプロキチセン、プロチペンジル、レボメプロマジン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、パリペリドン、アミスルピリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、スルピリド、ゾテピン、セルチンドール、フルフェナジン、ペルフェナジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ピモジド、メルペロン、ピパンペロン、イロペリドン、アセナピン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルナシドンのような抗精神病薬と組み合わされてもよい。
本発明に従った活性化合物は、アミトリプチリン  イミプラミン塩酸塩、イミプラミンマレアート、ロフェプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンのような抗鬱剤と組み合わされてもよい。
【００２９】
あるいは、本発明による化合物はまた、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬、例えば、アラプロクラート、シタロプラム  エスシタロプラム、クロミプラミン、デュロキセチン、フェモキセチン、フェンフルラミン、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ジメリジン、ビシファジン、デスベンラファキシン、ブラソフェンシン（brasofensme）およびテソフェンシン（tesofensine）と組み合わされてもよい。
【００３０】
本発明による組み合わせを、同時に１つの同一剤形で、すなわち組み合わせ製剤の形態で、例えば、２成分が１つの錠剤に、例えば、該錠剤の異なる層に組み入れられて提供してもよい。組み合わせを別々に、自由な組み合わせの形態で、すなわち、本発明の化合物を１つの剤形で提供し、１種以上の上記組み合わせパートナーを別の剤形で提供してもよい。これらの２つの剤形が同一剤形で、例えば、２つの錠剤（一方が治療有効量の本発明の化合物を含有し、そして一方が治療有効量の上記組み合わせパートナーを含有する）の同時投与でありうる。所望により、異なる投与形態を併用することもできる。任意のタイプの適切な投与形態を提供しうる。
本発明による化合物又はその生理学的に許容しうる塩を、別の活性物質と組み合わせて、同時又は時間差で、しかし特に近接した時間で使用しうる。同時に投与する場合は、２つの活性物質を一緒に患者に与え；時間差で投与する場合は、１２時間以下の時間内、特に６時間以下の時間内で連続的に２種の活性物質を患者に与える。
用量又は投与形態は制限されない。本発明の文脈において、任意の適切な剤形を使用しうる。例えば、剤形は、固体製剤（例えば、パッチ、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、トローチ剤、坐剤）、液体製剤（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、液滴、シロップ、エリキシル剤）又は気体製剤（例えば、エアロゾル、スプレーなど）から選択されうる。
【００３１】
剤形は、有利には投与単位で処方され、各投与単位は、存在する各活性成分の単一用量を供給するように適合される。投与経路及び剤形に応じて、成分がそれに従い選択される。
上記組み合わせパートナーの用量は、便宜上、一般的に推奨される最低用量の１／５から一般的に推奨される用量の１／１までとしてもよい。
製剤の性質に応じて、１日に例えば１、２、３又は４回、剤形を患者に投与する。遅延又は持続性放出製剤又は他の医薬製剤の場合、剤形を患者に異なるように（例えば毎週又は毎月１回など）、投与してもよい。本発明の活性化合物を１日に３回又はそれより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与するのが好ましい。
【実施例】
【００３２】
実験の部
一般式Ｉの例示化合物の調製
特記しない限り、以下に記載の例示化合物の１種または複数の互変異性形を、インサイチュで調製し、かつ／または単離することができる。以下に記載の例示化合物のすべての互変異性形が、開示されていると考えられたい。
本発明を、以下の例により説明するが、そこでは、以下の略記を採用することもある。
【００３３】
略記
0005820537.tif 000044
【００３４】
分析方法
以下の例で示すすべての化合物は、理論同位体パターンと合致する正しい質量スペクトルを示した。実務的理由により、主な同位体ピークの１つのみを、質量スペクトルの代表データとして示す。
＜ＨＰＬＣ精製方法のリスト＞
方法１：
ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ＨＰＬＣ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント
0005820537.tif 000045
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、１０μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００３５】
＜ＨＰＬＣ−分析的ＨＰＬＣ方法のリスト＞
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００ＭＳ、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＨＰ１００、バイナリー（ｂｉｎａｒｅ）ポンプ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000046
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック  ４０℃）
ダイオードアレイ（diodenarray）検出：２１０−４００ｎｍ
【００３６】
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００ＭＳ、アジレントＨＰ１００、バイナリーポンプ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：０．０８％ＴＦＡ含有アセトニトリル
グラジエント：
0005820537.tif 000047
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック  ４０℃）
ダイオードアレイ検出：２１０−５００ｎｍ
【００３７】
方法Ｃ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント
0005820537.tif 000048
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
ダイオードアレイ検出：２１０−４００ｎｍ
【００３８】
方法Ｄ：
ダイオード検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離剤：
Ａ：０．１３％ＴＦＡ含有水
Ｂ：０．０５％ＴＦＡ含有メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000049
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００３９】
方法Ｅ：
ダイオード検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000050
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００４０】
方法Ｆ：  
ＤＡおよびＭＳ−検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＮＨ3含有水
Ｄ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000051
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅTM  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００４１】
方法Ｇ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００ＭＳ、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000052
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック  ４０℃）
ダイオードアレイ検出：２１０−５００ｎｍ．
【００４２】
方法Ｈ：
アジレント  １２００  Ｓｙｓｔｅｍ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ギ酸含有水
Ｂ：０．１０％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：
0005820537.tif 000053
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ  Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、１．８μｍ（温度：アイソクラチック  ２５℃）
検出：２５４ｎｍ
【００４３】
方法Ｉ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000054
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
ダイオードアレイ検出：２１０−４００ｎｍ
【００４４】
方法Ｊ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳ、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９０／２６９５  ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６／２９９６ダイオードアレイ検出器
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｄ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000055
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅTM  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×２０ｍｍ  ＩＳTM（温度：アイソクラチック  ４０℃）
ダイオードアレイ検出：２１０−４００ｎｍ
【００４５】
方法Ｋ：
ＤＡ−およびＭＳ−検出器を備えたアジレント  １２００
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＮＨ3含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000056
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００４６】
方法Ｌ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡ含有メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000057
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００４７】
方法Ｍ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離剤：
Ａ：０．１３％ＴＦＡ含有水
Ｂ：０．０８％ＴＦＡ含有メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000058
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
ダイオードアレイ検出：２１０−４００ｎｍ
【００４８】
方法Ｎ：
ＤＡおよびＭＳ−検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＮＨ3含有水
Ｄ：０．１０％ＮＨ3含有メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000059
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅTM  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００４９】
方法Ｏ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９０／２６９５  ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６／２９９６  ダイオードアレイ検出器
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡ含有アセトニトリル
グラジエント：
0005820537.tif 000060
カラム：Ｍｅｒｃｋ  ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈTM  Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ、３ｍｍ×１００ｍｍ（温度：アイソクラチック  ２５℃）
【００５０】
方法Ｐ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００ＭＳ、アジレント  ＨＰ１００、バイナリーポンプ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000061
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
ダイオードアレイ検出：２１０−５００ｎｍ
【００５１】
方法Ｑ：  
ＤＡおよびＭＳ−検出器を備えたアジレント  １１００
溶離剤：
Ａ：０．１％ＴＦＡ含有水
Ｄ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000062
カラム：Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００５２】
方法Ｒ：
ＤＡおよびＭＳ−検出器を備えたアジレント  １１００
溶離剤：
Ａ：０．１％ＴＦＡ含有水
Ｄ：０．１％ＴＦＡ含有メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000063
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００５３】
方法Ｓ：
ＤＡおよびＭＳ−検出器を備えたアジレント  １２００
溶離剤：
Ａ：０．２％ＴＦＡ含有水
Ｄ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000064
カラム：Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、１．８μｍ、３×３０ｍｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００５４】
方法Ｔ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000065
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００５５】
方法Ｕ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール  
グラジエント：
0005820537.tif 000066
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ    Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
ダイオードアレイ検出：２１０−４００ｎｍ
【００５６】
方法Ｖ：
ＤＡおよびＭＳ−検出器を備えたアジレント  １２００
溶離剤：
Ａ：０．２％ＴＦＡ含有水
Ｄ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000067
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３×３０ｍｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００５７】
方法Ｗ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000068
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００５８】
方法Ｘ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離剤：
Ａ：０．１３％ＴＦＡ含有水
Ｂ：０．０５％ＴＦＡ含有メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000069
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
ダイオードアレイ検出：２１０−４００ｎｍ
【００５９】
方法Ｙ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000070
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００６０】
方法Ｚ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離剤：
Ａ：０．１％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント
0005820537.tif 000071
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  フェニル、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００６１】
方法ＡＡ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離剤：
Ａ：０．１％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント
0005820537.tif 000072
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  フェニル、２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００６２】
方法ＡＢ：
ＤＡおよびＭＳ−検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＮＨ3含有水
Ｄ：０．１０％ＮＨ3含有メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000073
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅTM  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００６３】
方法ＡＣ：
ダイオードアレイ検出器と質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＮＨ3含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000074
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００６４】
方法ＡＤ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  ＭＳ、Ａｑｕｉｌｉｔｙ  ＵＰＬＣ、ダイオードアレイ：２１０−５００ｎｍ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：０．０８％ＴＦＡ含有アセトニトリル  
グラジエント：
0005820537.tif 000075
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００６５】
方法ＡＥ：
Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ：ＬＣＭ／ＭＳ  ＡＰＩ  ２０００、ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
二波長：２２０および２６０ｎｍ
溶離剤：
Ａ：０．０５％ＴＦＡ含有水
Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：
0005820537.tif 000076
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７μｍ（温度：アイソクラチック  ２０℃）
【００６６】
方法ＡＦ：
ＤＡおよびＭＳ−検出器を備えたアジレント  １２００
溶離剤：
Ａ：０．２％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000077
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３×３０ｍｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００６７】
方法ＡＧ：
溶離剤：
Ａ：９５％のアセトニトリルおよび５％の水（０．１％ＴＦＡ含有）
Ｂ：９５％の水および５％のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）
グラジエント：
0005820537.tif 000078
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ３００  ＳＢ−Ｃ８（アジレント）  ３．５μｍ；  ４，６×１５０ｍｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
【００６８】
方法ＡＨ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００ＭＳ、アジレント  ＨＰ１００、バイナリーポンプ
溶離剤：
Ａ：０．１０％ＴＦＡ含有水
Ｂ：メタノール
グラジエント：
0005820537.tif 000079
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：アイソクラチック  ６０℃）
ダイオードアレイ検出：２１０−５００ｎｍ．
【００６９】
＜中間体の合成＞
6.01.    構成要素の合成
6.01.01    5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ-[4, 5-d]-アゼピン-2-イルアミン ヒドロブロミド
【化２６】
0005820537.tif 000080
【００７０】
6.01.01.1    5-ブロモ-アゼパン-4-オン ヒドロブロミド
【化２７】
0005820537.tif 000081
32 mLの62％HBr溶液を含む50 mLの濃縮酢酸を、50 gのヘキサヒドロ-アゼピン-4-オン ヒドロクロリドを含む600 mLの濃縮酢酸に添加した。次いで、17.2 mLの臭素を含む50 mLの濃縮酢酸を該反応物に滴下した。溶媒を除き、残渣をDCM/MeOH（8/2)の混合物から結晶化して、79 gの所望の化合物を得た。
（M+H)+：192
【００７１】
6.01.01.2    5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ-[4, 5-d]-アゼピン-2-イルアミン ヒドロブロミド
【化２８】
0005820537.tif 000082
1.44 gのチオ尿素を、4 gの5-ブロモ-アゼパン-4-オン ヒドロブロミドを含む50 mLのエタノールに添加し、3時間、80℃で撹拌し、週末にかけて室温で撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥させて3.8 gの生成物を得た。
Rt：0.61 分（方法F)
(M+H)+：170
5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ-[4, 5-d]-アゼピン-2-イルアミン ヒドロブロミドと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化２９】
0005820537.tif 000083
【００７２】
6.01.04.01    4-クロロ-6-メトキシ-ピリミジン
【化３０】
0005820537.tif 000084
3.1 gのナトリウムメタノラートを、7.2 gの4, 6-ジクロルピリミジンを含む150 mLのメタノールに0℃で添加した。該反応物を室温まで昇温させ、さらに３時間撹拌した。水とEtOACを添加し、層を分離させた。有機層を蒸発乾固させて、7.1gの所望の生成物を得た。
Rt：0.85 分（方法L),（M+H)+：144
【００７３】
6.01.12.01    4-ヒドロキシ-4-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化３１】
0005820537.tif 000085
9.9 mLの1.6 mol/Lのn-ブチルリチウムのヘキセン溶液を、3.85 gの2-トリブチルスタンナニル-ピリミジンに-78℃で添加した。該反応物を30分間、-78℃で撹拌して、2.1 gの1-カルボン酸 tert-ブチル エステル-4-ピペリドンを含む10 mLのTHFを添加した。該反応物を室温まで昇温させ、一晩室温で撹拌した。次いで、該反応物を0℃に冷却し、水をゆっくり添加した。EtOACを添加し、層を分離させた。有機層を水で1回、飽和アンモニアクロリド溶液で2回洗浄した。次いで、有機層を蒸発乾固させた。残渣をHPLCで精製し、448 mgを得た。
Rt：1.21 分（方法J),（M+H)+：133/162/180
【００７４】
6.01.04.02    4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-3, 6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化３２】
0005820537.tif 000086
0.5 gのテトラキス（トリフェニルホスフィン) パラジウムを、1.3 gの4-クロロ-6-メトキシ-ピリミジンおよび4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-(1, 3, 2) ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル)および9 mLの2 mol/Lの炭酸ナトリウムを含む40 mLジオキサンに添加した。反応物を15分間、マイクロウェーブ条件下で撹拌した。水を添加し、反応物をDCMで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をHPLCで精製し、1.44gの所望の生成物を得た。
Rt：1.38分（方法L)
(M+H)+：292
【００７５】
4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化３３】
0005820537.tif 000087
【００７６】
6.01.12.02    4-ピリミジン-2-イル-3, 6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化３４】
0005820537.tif 000088
110 mgの4-ヒドロキシ-4-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを、2.5 mLのピリジンに溶解し、0.18 mlのホスホロキシクロリドを添加した。反応物を1日室温で撹拌した。反応物を水で分解してDCMで抽出した。有機層を乾燥させて、溶媒を除き、84 mgの所望の化合物を得た。
Rt：1.33 分（方法J)
(M+H)+：162/206/262
【００７７】
6.01.04.03    4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化３５】
0005820537.tif 000089
150 mgの パラジウムチャコールを、765 mgの4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-3, 6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む90 mLのメタノールに添加した。該反応物を、3.5時間室温にて3バール水素条件下で撹拌した。次いで、反応物をろ過した蒸発させて、769 mgの所望の生成物を得た。
Rt：1.31 分（方法J)
(M+H)+：194/238/294
【００７８】
4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化３６】
0005820537.tif 000090
【００７９】
6.01.04    4-メトキシ-6-ピペリジン-4-イル-ピリミジン
【化３７】
0005820537.tif 000091
1.16 gの4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを、2 mLの4 mol/L HClジオキサン溶液中で、40分間撹拌した。混合物をジオキサンで希釈し、炭酸ナトリウムで塩基化した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮して、0.24 gの所望の生成物を得た。
Rt：1.31 分（方法L)
(M+H)+：194/238/294 
【００８０】
1', 2', 3', 4', 5', 6'-ヘキサヒドロ-(2, 4') ビピリジニル ヒドロクロリドと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化３８】
0005820537.tif 000092
【００８１】
6.01.16.01    3-ブロモ-ピペリジン-4-オン ヒドロブロミド
【化３９】
0005820537.tif 000093
4.7 mLの33％HBrを含む酢酸、11.4 gの臭素を含む30 mLの酢酸をゆっくりと、10 gのピペリジン-4,4-ジオールを含む60 mLの酢酸の撹拌溶液に、室温で添加した。反応混合物を、さらに45分間、周囲温度で撹拌して、酢酸を減圧下で完全に除いた。残渣を、200 mLのアセトンに溶解し、1時間還流させ、冷却し、ろ過してアセトンで洗浄し、乾燥させて、15.2 gの所望の生成物を得た。
(M+H)+：180
【００８２】
6.01.16.02    4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チアゾロ（5, 4-c) ピリジン-2-イルアミン ジヒドロブロミド
【化４０】
0005820537.tif 000094
4.55 gのチオ尿素を、15.2 gの3-ブロモ-ピペリジン-4-オン ヒドロブロミドを含む152 mLのエタノールに添加し、20時間、還流させた。該反応物を冷却し、固形物をろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、15.8 gの所望の生成物を得た。
(M+H)+：184
【００８３】
6.01.16.03    2-アミノ-6, 7-ジヒドロ-4H-チアゾロ（5, 4-c) ピリジン-5-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化４１】
0005820537.tif 000095
15.8 gの4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チアゾロ（5, 4-c) ピリジン-2-イルアミンと100 mLのジオキサンを、15.2 gの炭酸カリウムを含む158 mLの水に添加した。13.1 gのジ tert-ブチル ジカルボナートを含む58 mLのジオキサンを0℃で添加した。該反応混合物を、3時間、周囲温度で撹拌しえた。反応混合物を水で希釈し、固形物を、シリカゲルを通してろ過し、水で洗浄し（2×50 mL)、所望の生成物を得た。ろ液を濃縮し、水で希釈し、エチル アセタートで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させて、濃縮し、11.6 gの所望の生成物を得た。
1HNMR（400 MHz, DMSO-d6)：δ 1.41（s, 9H), 2.43（t, 2H), 3,56（t, 2H), 4.28（s, 2H), 6.80（s, 2H)
(M+H)+：256
【００８４】
2-アミノ-6, 7-ジヒドロ-4H-チアゾロ（5, 4-c) ピリジン-5-カルボン酸 tert-ブチル エステルと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化４２】
0005820537.tif 000096
【００８５】
6.01.16.04    2-フェノキシカルボニルアミノ-6, 7-ジヒドロ-4H-チアゾロ（5, 4-c) ピリジン-5-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化４３】
0005820537.tif 000097
39 gの炭酸カルシウムと36.8 gのフェニル クロロホルマートを含む250 mLのTHFを、50 gの2-アミノ-6, 7-ジヒドロ-4H-チアゾロ（5, 4-c)ピリジン-5-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む1LのTHFの撹拌溶液に添加した。該反応混合物を15時間撹拌しえた。該反応混合物を、シリカゲルを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、エチルアセタートで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を20％エチル アセタートを含むヘキサンで洗浄し、60 gの所望の生成物を得た。
1HNMR（400 MHz, CDCl3)：δ 1.44（s, 9H), 2.81（s, 2H), 3.66（s, 2H), 4.53（s, 2H), 7.18（d, 2H), 7.25 - 7.30（m, 1H), 7.41（t, 2H), 11.99（br s, 1H)
(M+H)+：376
【００８６】
6.01.16.05    2-(3-アリル-ウレイド)-6, 7-ジヒドロ-4H-チアゾロ（5, 4-c) ピリジン-5-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化４４】
0005820537.tif 000098
45 mgのアリルアミンを、200 mgの2-フェノキシカルボニルアミノ-6, 7-ジヒドロ-4H-チアゾロ（5, 4-c) ピリジン-5-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む25 mLのDMFに添加した。該反応物を、12時間、室温で撹拌し、水で希釈し、エチル アセタートで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、溶離剤：40％エチルアセタート含有ヘキサン）、179 mgの所望の生成物を得た。（M+H)+：339 
【００８７】
6.01.16    1-アリル-3-(4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チアゾロ（5, 4-c) ピリジン-2-イル)-尿素
【化４５】
0005820537.tif 000099
10 ％TFAを含む60 mlのクロロホルムを、2.5 gの2-(3-アリル-ウレイド)-6, 7-ジヒドロ-4H-チアゾロ（5, 4-c) ピリジン-5-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む28 mlのクロロホルムに添加して、2時間室温で撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をクロロホルムで希釈し、2.5 Mの炭酸カリウム水溶液で塩基化し、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、50％エチルアセタートおよび50％ヘキサンの混合物で洗浄し、1.7 gの所望の生成物を得た。（M+H)+：239
【００８８】
6.01.17.02    2-アセチルアミノ-4, 5, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ（4,5-d) アゼピン-6-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化４６】
0005820537.tif 000100
95 mgのアセチル クロリドを、312 mgの2-アミノ-4, 5, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ（4, 5-d) アゼピン-6-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む5 mLのピリジンに15℃で添加した。反応物を3時間、室温で撹拌した。反応物をジクロルメタンで希釈し、1mLの水を添加した。溶液を40 mLのAloxおよび100 mLのExtrelutによってろ過し、蒸発させて、127 mgの所望の生成物を得た。（M+H)+：312
【００８９】
1-アリル-3-(4, 5, 6, 7-テトラヒドロ-チアゾロ（5, 4-c) ピリジン-2-イル)-尿素と同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化４７】
0005820537.tif 000101
【００９０】
6.01.18    4-(5-イソプロピル-(1, 3, 4) オキサジアゾール-2-イル)-4-メチル-ピペリジン
【化４８】
0005820537.tif 000102
6.01.18.01    4-メチル-ピペリジン-1, 4-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 4-メチル エステル
【化４９】
0005820537.tif 000103
137 mLのジイソプロピルアミンを含む3390 mLのTHFを、0℃に冷却し、360 mLのn-ブチルリチウムを窒素雰囲気下で滴下した。反応物を-78℃に冷却し、180 mLのピペリジン-1, 4-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 4-メチル エステルを含む1800 mLのTHFの溶液を1時間かけて滴下した。反応物を、-78℃で2時間撹拌し、次いで、168 mLのメチルヨージドを含む300 mLのTHFを一度に添加した。混合物を2時間、-78℃で撹拌し、次いで室温まで昇温させた。反応物を、硫酸ナトリウム飽和水溶液で急冷させて、有機相を分離させ、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製し、155 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.3（石油エーテル/EtOAC= 10/1)
1HNMR（TH03330-021-1, 400 MHz, CDCl3)：δ3.67-3.65（m, 2H, CH2), 3.62（s, 3H, CH3), 2.93-2.87（m, 2H, CH2), 2.00-1.95（m, 2H, CH2), 1.37（s, 9H, 3CH3), 1.31-1.25（m, 2H, CH2), 1.12（s, 3H, CH3）
【００９１】
6.0.1.18.02    4-ヒドラジノカルボニル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化５０】
0005820537.tif 000104
100 gの4-メチル-ピペリジン-1, 4-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 4-メチル エステルを、100 mLのメタノールに溶解し、300 mLのヒドラジン 一水和物を添加した。混合物を一晩還流させた。反応物を室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮乾固させて、化合物89 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.2（DCM/ MeOH= 20/1)
【００９２】
4-ヒドラジノカルボニル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化５１】
0005820537.tif 000105
【００９３】
6.01.18.03    4-(5-イソプロピル-(1, 3, 4) オキサジアゾール-2-イル)-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化５２】
0005820537.tif 000106
30 gの4-ヒドラジノカルボニル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを、150 mLの1, 1, 1-トリメトキシ-2-メチル-プロパンを用いて一晩還流させた。過剰量の試薬を真空下で除いて、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、19 gの所望の生成物を得た。
1HNMR（TH03330-027-1, 400 MHz, CDCl3)：δ 3.76-3.75（m, 2H, CH2), 3.31-3.30（m, 1H, CH), 3.22-3.17（m, 2H, CH2), 2.18-2.15（m, 2H, CH2), 1.68-1.62（m, 2H, CH2), 1.45-1.38（m, 9H, BocH), 1.37（s, 9H, CH3）
【００９４】
4-(5-イソプロピル-(1, 3, 4) オキサジアゾール-2-イル)-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化５３】
0005820537.tif 000107
【００９５】
6.01.18    4-(5-イソプロピル-(1, 3, 4) オキサジアゾール-2-イル)-4-メチル-ピペリジン
【化５４】
0005820537.tif 000108
150 mLの飽和ジオキサン-HClを、19 gの4-(5-イソプロピル-(1, 3, 4) オキサジアゾール-2-イル)-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む100 mLのジオキサンに0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿物をろ過し、エチルアセタートで洗浄し、15.1 gの所望の生成物を得た。
1HNMR（TH03335-030-4, 400 MHz, MeOD)：δ 3.38-3.33（m, 2H, CH2), 3.22-3.16（m, 1H, CH), 3.13-3.10（m, 2H, CH2), 2.44-2.39（m, 2H, CH2), 2.03-1.95（m, 2H, CH2), 1.46（s, 3H, CH3), 1.38（d, J = 7.2 Hz, 6H, 2CH3）
【００９６】
4-(5-イソプロピル-(1, 3, 4) オキサジアゾール-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化５５】
0005820537.tif 000109
【００９７】
6.01.20.01    2-メチルアミノ-4, 5, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ（4, 5-d) アゼピン-6-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化５６】
0005820537.tif 000110
104 mgの60％ナトリウム ヒドリドを、700 mgの2-アミノ-4, 5, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ（4, 5-d) アゼピン-6-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む1.5 mLのTHFに0℃で添加した。次いで、162 μLのメチルヨージドを混合物に滴下した。反応物を一晩室温で撹拌した。溶媒を除き、残渣をHPLCで精製し、121 mgの所望の生成物を得た。（M+H)+：284
【００９８】
6.01.21    4-フェニル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-ピリミド [4, 5-d]アゼピン ヒドロクロリド
【化５７】
0005820537.tif 000111
【００９９】
6.01.21.01    （1-ベンジル-5-クロロ-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-フェニル-メタノール
【化５８】
0005820537.tif 000112
136.6 gのブロムベンゾールを含む300 mLのジエチルエーテルを、21.2 gのマグネシウムを含む100 mLのジエチルエーテルに添加した。少量のヨウ素を用いてグリニャール反応を開始させ、ブロムベンゾールを加えて還流し続け、反応終了のためにさらに15分間撹拌した。次いで、21.2 gの1-ベンジル-5-クロロ-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-カルバルデヒドを含む300 mLのジエチルエーテルを添加した。混合物を温浴中で2時間撹拌し、200 mlの6 M HCl溶液を用いて0℃で急冷させた。該反応物をろ過し、ろ液をジエチルエーテルおよび水で洗浄した。ろ液を炭酸ナトリウム溶液およびクロロホルムに溶解させた。層を分離させて、有機層を水で洗浄し、蒸発させて、89.9 gの所望の生成物を得た。Fp:124℃
【０１００】
6.01.21.02    （1-ベンジル-5-クロロ-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-フェニル-メタノン
【化５９】
0005820537.tif 000113
89 gの（1-ベンジル-5-クロロ-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-フェニル-メタノールを含む800 mLのジクロルメタンを、115.4 gのピリジニウムクロルクロマートを含む600 mLのジクロロメタンに滴下した。該反応物を、2.5日間、室温で撹拌した。炭酸カリウム溶液を該反応物に添加した。混合物を、2時間、室温で撹拌し、セライトによってろ過した。層を分離して、有機層を水で洗浄した。溶媒を除き、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製した（トルオール/EE：8.5:1.5）。溶媒を除き、64.6 gの所望の化合物を得た。Rf：0.5（トルオール/EE：8.5:1.5)
【０１０１】
6.01.21.03    7-ベンジル-4-フェニル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-ピリミド [4, 5-d]アゼピン
【化６０】
0005820537.tif 000114
16.8 gのナトリウムを、500 mLのエタノールに10℃で添加した。次いで、48.5 gのホルムアミジン ヒドロクロリドを添加して、該反応物を15分間、6℃で撹拌した。28 gの（1-ベンジル-5-クロロ-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-フェニル-メタノンを添加し、該反応物を17.5時間室温で撹拌し、1時間40℃で撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を除いた。残渣をエチルアセタートに溶解した。層を分離して、有機層を水で洗浄し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで結晶化して、10.7 gの所望の生成物を得た。Fp：81-82℃
【０１０２】
6.01.21.04    4-フェニル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-ピリミド [4, 5-d]アゼピン ヒドロクロリド
【化６１】
0005820537.tif 000115
パラジウムチャコールを、17 gの7-ベンジル-4-フェニル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-ピリミド [4, 5-d] アゼピンを含む250 mLのエタノールおよび54 mLの1 mol/L HCl溶液に添加した。該反応物を80℃で5バールの水素雰囲気下で撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させて、13.15 gの所望の生成物を得た。
【０１０３】
6.01.22    4-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ピペリジン
【化６２】
0005820537.tif 000116
6.01.22.01    N-(2-ヒドロキシ-プロピル)-イソニコチンアミド
【化６３】
0005820537.tif 000117
289 gの1-アミノ-プロパン-2-オールを、75 gのイソニコチノイル クロリドと549 mLのトリエチルアミンを含む2 Lの無水ジクロルメタンに、0℃で窒素雰囲気下にて添加した。0℃にて30分後、該反応物を真空下で濃縮し、残渣を5 Lのエチルアセタート中に再懸濁させた。沈殿物をろ過で除いた。ろ液を濃縮し、メチルアセタートから再結晶化して、154 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.4（ジクロルメタン:20/メタノール:1)
(M+H)+：181
【０１０４】
6.01.22.02    N-(2-オキソ-プロピル)-イソニコチンアミド
【化６４】
0005820537.tif 000118
154 gのN-(2-ヒドロキシ-プロピル)-イソニコチンアミドを含む800 mL ジクロルメタンの溶液を、438 gのDess-Martin試薬を含む1.2 Lのジクロルメタンの溶液に、0℃で窒素雰囲気下にて、滴下した。0℃にて30分後、溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、91 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.55（ジクロルメタン/メタノール:20/1),（M+H)+：179
【０１０５】
6.01.22.03    4-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ピペリジン
【化６５】
0005820537.tif 000119
20 gのN-(2-オキソ-プロピル)-イソニコチンアミドを、200 mLのホスホロキシクロリドに、0℃で溶解し、混合物を120℃に一晩加熱した。該反応物を冷水で急冷させ、次いで、エチルアセタートで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮乾固させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製し、化合物10.5 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.35（石油エーテル/エチルアセタート:1/1),（M+H)+：167
【０１０６】
6.01.23    4-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-1, 2, 3, 6-テトラヒドロ-ピリジン ヒドロクロリド
【化６６】
0005820537.tif 000120
6.01.23.01    1-ベンジル-4-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ピリジニウム
【化６７】
0005820537.tif 000121
141 gのベンジルブロミドを、66 gの4-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ピペリジンに室温で添加し、混合物を一晩加熱還流させた。沈殿物をろ過で回収し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物126 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.00（石油エーテル/エチルアセタート:1/1),（M+H)+：252
【０１０７】
6.01.23.02    1-ベンジル-4-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-1, 2, 3, 6-テトラヒドロ-ピリジン
【化６８】
0005820537.tif 000122
21.6 gのナトリウム ボロヒドリドを、130 gの1-ベンジル-4-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ピリジニウムを含む1.5 Lのエタノールに、0℃で窒素雰囲気下にて添加した。0℃にて30分後、溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、水およびエチルアセタートで処理した。有機層を分離させて、水層をエチルアセタートで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製し、81.2 gの所望の生成物を得た。Rf：0.3（石油エーテル/エチルアセタート:1/1),（M+H)+：255
【０１０８】
6.01.23.03    4-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-1, 2, 3, 6-テトラヒドロ-ピリジン ヒドロクロリド
【化６９】
0005820537.tif 000123
20 gの1-クロロエチル クロロホルマートを、24 gの1-ベンジル-4-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-1, 2, 3, 6-テトラヒドロ-ピリジンを含む200 mLの無水ジクロルメタンに、0℃で窒素雰囲気下にて添加した。2時間後、溶液を濃縮して、200 mLの無水メタノールを添加した。混合物を4時間加熱還流させ、濃縮した。得られた粗生成物をジクロルメタンから再結晶化し、16 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.0（石油エーテル/エチルアセタート:1/1）
(M+H)+：165
【０１０９】
6.01.24    5, 6-ジメチル-ピリジン-2-カルボン酸 メチル エステル
【化７０】
0005820537.tif 000124
77.4 mlの2 mol/L トリメチルシリルジアゾメタン含有ヘキサンを、5, 6-ジメチル-ピリジン-2-カルボン酸を含む150 mLのメタノールおよび600 mLのジクロルメタンに、-5℃で添加し、該反応物を0.5時間撹拌した。室温まで昇温させたのちに、溶媒を除き、残渣を、シリカを用いたクロマトグラフィ（シクロヘキサン/エチルアセタート：7/ 3）により精製し、12.8 gの所望の生成物を得た。
Rt：0.49（方法M),（M+H)+：166
【０１１０】
6.01.25    2-メチル-イソニコチン酸 メチル エステル
【化７１】
0005820537.tif 000125
5 gの2-メチル-イソニコチン酸を、24時間50℃で、150 mLの1.3 mol/L HCl含有メタノール中で撹拌した。溶媒を除き、水を残渣に添加した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基化し、エチルアセタートで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させて、4.5 gの所望の生成物を得た。
Rt：0.36（方法S),（M+H)+：152
【０１１１】
6.01.26    1-(5-メチル-(1, 2, 4) オキサジアゾール-3-イル)-ピペラジン ヒドロクロリド
【化７２】
0005820537.tif 000126
6.01.26.01    4-シアノ-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化７３】
0005820537.tif 000127
3.76 gのブロムシアンを、6 gのピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルおよび6.3 mLのDIPEAを含む30 mLのジクロルメタンに、0℃で添加した。該反応物を、1.5時間、0℃で撹拌した。水とジクロルメタンを添加し、層を分離させた。有機層をブラインおよび水で洗浄し、蒸発させて、6.8 gの所望の生成物を得た。
Rt：1.13（方法AB),（M+H-56)+：156
【０１１２】
6.01.26.02    4-(5-メチル-(1, 2, 4)-オキサジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化７４】
0005820537.tif 000128
5.3 mLのトリエチルアミンおよび2.6 gのヒドロキシルアミン ヒドロクロリドを、6.8 gの4-シアノ-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む50 mLのエタノールに添加した。該反応物を、2時間80℃で撹拌した。溶媒を除き、50 mLのピリジンおよび3.7 mLの無水酢酸を残渣に添加し、80℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発させた。水を添加して、沈殿物をろ過し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィにより精製し（シクロヘキサン/エチルアセタート：2/1）、3.35 gの所望の生成物を得た。
Rt：1.30（方法AB),（M+H)+：269
【０１１３】
6.01.26.03    1-(5-メチル-(1, 2, 4) オキサジアゾール-3-イル)-ピペラジン ヒドロクロリド
【化７５】
0005820537.tif 000129
20 mLの4 mol/L HClのジオキサン溶液を、20 mLのジオキサンに溶解させた3.35 gの4-(5-メチル-(1, 2, 4) オキサジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルに添加し、一晩撹拌した。混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、2.5 gの所望の生成物を得た。
Rt：0.72 分（方法AB),（M+H)+：169
【０１１４】
6.01.27    1-(4-メチル-オキサゾール-2-イル)-ピペラジン ヒドロクロリド
【化７６】
0005820537.tif 000130
6.01.27.01    4-(4-メチル-オキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化７７】
0005820537.tif 000131
17 mLの2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を、6.7 gの4-シアノ-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルおよび2.5 mLの1-ヒドロキシ-プロパン-2-オンを含む10 mLのTHFに滴下した。該反応物を、12時間、室温で撹拌し、一晩75℃で撹拌した。該反応物を冷却し、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで希釈した。沈殿物をろ過し、1.32 gの所望の生成物を得た。
Rt：1.30 分（方法AB)
(M+H)+：269
【０１１５】
6.01.27.02    1-(3-メチル-(1, 2, 4) オキサジアゾール-5-イル)-ピペラジン ヒドロクロリド
【化７８】
0005820537.tif 000132
80.9 mLの1 mol/L 塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液を、11.4 gの4-シアノ-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルに滴下した。該反応物を、一晩150℃で撹拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ（ジクロルメタン/メタノール/アンモニア：9/1/0.1%）により精製した。ジエチルエーテルを残渣に添加し、沈殿物をろ過し、1 gの所望の生成物を得た。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、塩化水素を添加した。沈殿物をろ過し、0.9 gの所望の生成物を得た。
Rt：0.67 分（方法F)
(M+H)+：169
【０１１６】
6.01.28    2-メチル-5, 6-ジヒドロ-4H-ピロロ [3, 4-d]-オキサゾール ヒドロヨージド
【化７９】
0005820537.tif 000133
6.01.28.01    1-ベンジル-2, 5-ジヒドロ-1H-ピロール
【化８０】
0005820537.tif 000134
化合物を、欧州特許出願18499770 A1号に従って製造した; 収量：70%
Rt：10.95 分（方法AG)
(M+H)+：161
【０１１７】
6.01.28.02    ベンジル-2, 5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート
【化８１】
0005820537.tif 000135
43 mLのベンジルオキシカルボニル クロリドを含む135 mLのジクロルメタンを、17.6 gの1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロールを含む135 mLのジクロルメタンに、0℃で60分間かけて添加した。混合物を、3時間、室温で撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ（ヘキサン/エチルアセタート：5/1）で精製し、19.7 gの所望の生成物を得た。
Rt：16.50 分（方法AG)
(M+H)+：204
【０１１８】
6.01.28.03    ベンジル 6-オキサ-3-アザビシクロ [3.1.0] ヘキサン-3-カルボキシラート
【化８２】
0005820537.tif 000136
化合物を特許出願：国際公開番号第2004/99201 A1に従って製造した；収量：89%
Rt：5.36 分（方法AG),（M+H)+：220
【０１１９】
6.01.28.04    ベンジル 3-アミノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
【化８３】
0005820537.tif 000137
6.5 gのベンジル 6-オキサ-3-アザビシクロ [3.1.0] ヘキサン-3-カルボキシラートを含む80 mLの33％アンモニア水溶液を、20時間、密閉容器中で撹拌した。該反応物を冷却し、ジクロルメタンで抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発させて、6.1gの所望の生成物を得た。
Rt：2.37分（方法AG)
(M+H)+：237
【０１２０】
6.01.28.05    ベンジル 3-アセトアミド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
【化８４】
0005820537.tif 000138
3.24 gの無水酢酸を、7.1 gのベンジル 3-アミノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートを含む100 mLのジクロルメタンに0〜5℃で添加した。混合物を、2時間室温で撹拌し、100 mLのジエチルエーテルを添加し、混合物を15分間撹拌した。沈殿物をろ過し、7.6 gの所望の生成物を得た。
Rt：4.14分（方法AG）
(M+H)+：279
【０１２１】
6.01.28.06    ベンジル 3-アセトアミド-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
【化８５】
0005820537.tif 000139
ピリジン（Pyidin）-硫黄トリオキシドを含む6.5のmL DMSOを、1.34 gのベンジル-3-アセトアミド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートおよび2.5 mLのDIPEAを含む8 mLのジクロルメタンに、0℃で添加した。該反応物を1時間、室温で撹拌した。水を添加し、混合物をエチルアセタートで抽出した。有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィで精製し（エチルアセタート）、1.1 gの所望の生成物を得た。（M+H)+：277
【０１２２】
6.01.28.07    2-メチル-4, 6-ジヒドロ-ピロロ [3, 4-d] オキサゾール-5-カルボン酸 ベンジル エステル
【化８６】
0005820537.tif 000140
8.5 gのメトキシカルボニルスルファモイル) トリエチルアンモニウムヒドロキシドを、4.7 gのベンジル 3-アセトアミド-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラートを含む180 mLのTHFに添加した。該反応物を1時間、65℃で撹拌し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いて精製し（ヘキサン/エチルアセタート：1/1)、1.4 gの所望の生成物を得た。
Rt：1.29 分（方法Y),（M+H)+：259
【０１２３】
6.01.28.08    2-メチル-5, 6-ジヒドロ-4H-ピロロ [3, 4-d] オキサゾール ヒドロヨージド
【化８７】
0005820537.tif 000141
0.6 mLのトリメチルシリルヨージドを、400 mgの2-メチル-4, 6-ジヒドロ-ピロロ [3, 4-d] オキサゾール-5-カルボン酸 ベンジル エステルを含む30 mLのアセトニトリルに添加した。該反応物を4時間、室温で撹拌した。溶媒を除き、390 mgの所望の生成物を得た。
Rt：0.49 分（方法AB)
(M+H)+：125
【０１２４】
6.01.29    5-フルオロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸 メチル エステル
【化８８】
0005820537.tif 000142
18 gの2-ブロモ-5-フルオロ-4-メチル-ピリジン、1.5 gの1, 1´-ビス（ジフェニルホスフィノ) フェロセン 二クロロパラジウム（II)、および18 gの酢酸ナトリウムを、17時間、80℃で、5バールの一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。該反応物をろ過し、溶媒を除いた。ジエチルエーテルを残渣に添加し、混合物をろ過した。ろ液を蒸発させて、12 gの所望の生成物を得た。
Rt：0.90 分（方法W)
(M+H)+：170
【０１２５】
5-フルオロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸 メチル エステルと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化８９】
0005820537.tif 000143
【０１２６】
6.01.31    3-フェニル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン 二塩酸塩
【化９０】
0005820537.tif 000144
6.01.31.01    4-エトキシカルボニルメチル-5-オキソ-アゼパン-1, 4-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 4-エチル エステル
【化９１】
0005820537.tif 000145
6.7 gの炭酸カリウムを、7 gの5-オキソ-アゼパン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 4-エチル エステルを含む50 mLのDMFに添加して、室温で撹拌した。30分後、6.1 gのエチル ブロモアセタートを添加し、該反応物を室温で一晩撹拌した。該反応物を水で希釈し、エチルアセタート/ヘキサン（1/1）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィで精製し（15％エチルアセタート含有ヘキサン）、5.6 gの所望の生成物を得た。
(M+H)+= 372
【０１２７】
6.01.31.02    4-カルボキシメチル-5-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化９２】
0005820537.tif 000146
23.3 gの水酸化ナトリウムを含む218 mLの水を、38 gの4-エトキシカルボニルメチル-5-オキソ-アゼパン-1, 4-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 4-エチル エステルを含む155 mLのTHFに添加した。該反応物を一晩室温で撹拌し、THFを除いて、混合物をジクロルメタンで抽出した。水性部を、0℃で、3M HClでpH 3に酸性化した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し、18.2 gの所望の生成物を得た。
(M+H)+=272
【０１２８】
6.01.31.03    3-オキソ-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8, 9-オクタヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化９３】
0005820537.tif 000147
60 mLの酢酸を、16 gの4-カルボキシメチル-5-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む120 mLのTHFに、5℃で添加した。14 mLのヒドラジン水和物を該反応物に添加し、混合物を一晩還流させた。該反応が完了した後に、揮発性物質を除き、残渣を炭酸ナトリウムで塩基化し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下で乾燥させて濃縮し、11 gの所望の生成物を得た。
(M+H)+=268
【０１２９】
6.01.31.04    3-オキソ-2, 3, 5, 6, 8, 9-ヘキサヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 ert-ブチル エステル
【化９４】
0005820537.tif 000148
7 gの3-オキソ-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8, 9-オクタヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステルを、70 mLのトルエンに溶解させ、6.7 gの二酸化マンガンを該反応混合物に添加した。それを48時間加熱還流させた。反応が完了した後に、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、5.5 gの所望の生成物を得た。（M+H)+= 266
【０１３０】
6.01.31.05    3-クロロ-5, 6, 8, 9-テトラヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化９５】
0005820537.tif 000149
11 gの3-オキソ-2, 3, 5, 6, 8, 9-ヘキサヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 ert-ブチル エステルを含む90 mlのホスホル オキシクロリドを、一晩還流させた。オキシ塩化リンを、8.7 gの炭酸ナトリウムでpH 8にして（quench）、100 mLの水を該反応混合物に添加した。ジ-tert.ブチル-ジカルボナートを該反応混合物に添加し、一晩撹拌した。溶液を50％エチルアセタート含有ヘキサンで抽出した。抽出された有機層を乾燥させて、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して、8.0 gの所望の生成物を得た。（M+H)+= 284    
【０１３１】
6.01.31.06    3-フェニル-5, 6, 8, 9-テトラヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化９６】
0005820537.tif 000150
5 gのフェニルボロン酸を含む30 mLのジオキサンを、3.2 gの3-クロロ-5, 6, 8, 9-テトラヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステルおよび388 mgの（1, 1’-ビス（ジフェニル-ホスフィノフェロセン)パラジウム(II)ジクロリドを含む50 mLのジオキサンに、アルゴン雰囲気下で添加した。 該反応物を、90℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、水で希釈し、エチルアセタートで抽出した。有機層を、水酸化ナトリウム水溶液とブラインとで洗浄した。溶媒を除き、沈殿物をカラムクロマトグラフィによって精製し、5.5 gの所望の生成物を得た。（M+H)+= 325
【０１３２】
6.01.31.07    3-フェニル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン ジヒドロクロリド
【化９７】
0005820537.tif 000151
40 mLの塩化水素含有ジオキサンを、5.5 gの3-フェニル-5, 6, 8, 9-テトラヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む40 mL ジオキサンに、5℃で添加した。該反応物を一晩撹拌した。溶媒を除き、エチルアセタートと同時蒸発させて、3.7 gの所望の生成物を得た。Rt：4.09 分（方法AE),（M+H)+：226
【０１３３】
6.01.32    2-メチル-2, 5, 6, 7, 8, 9-ヘキサヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-3-オン ヒドロクロリド
【化９８】
0005820537.tif 000152
6.01.32.01    2-メチル-3-オキソ-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8, 9-オクタヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化９９】
0005820537.tif 000153
36 mLの酢酸を、10.5 gの4-カルボキシメチル-5-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む75 mLのTHFに、5℃で添加した。3.1 mLのメチルヒドラジンを、混合物に添加し、3時間還流させた。混合物を水で希釈し、エチルアセタートで抽出した。 有機層をブラインで洗浄した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィで精製し、6.9 gの所望の生成物を得た。（M+H)+：282
【０１３４】
6.01.32.02    2-メチル-3-オキソ-2, 3, 5, 6, 8, 9-ヘキサヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化１００】
0005820537.tif 000154
3gのDDQを、2.5 gの2-メチル-3-オキソ-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 8, 9-オクタヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む25 mLのジオキサンに添加した。該反応物を12時間還流させた。次いで、炭酸カリウム水溶液を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィで精製し、1.3 gの所望の生成物を得た。
（M+H)+：280
【０１３５】
6.01.32.03    2-メチル-2, 5, 6, 7, 8, 9-ヘキサヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-3-オン ヒドロクロリド
【化１０１】
0005820537.tif 000155
40 mLのジオキサンを含む塩化水素溶液を、5.5 gの3-フェニル-5, 6, 8, 9-テトラヒドロ-1, 2, 7-トリアザ-ベンゾシクロヘプテン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む40 mLのジオキサンに、5℃で添加した。該反応物を一晩撹拌した。溶媒を除き、エチルアセタートと同時蒸発させて、3.7 gの所望の生成物を得た。（M+H)+：180, Rt：7.84 分（方法AE)
【０１３６】
6.01.33    2, 7-ジメチル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン ジヒドロブロミド
【化１０２】
0005820537.tif 000156
【０１３７】
6.01.33.01    5-ブロモ-7-メチル-アゼパン-4-オン ヒドロブロミド /3-ブロモ-7-メチル-アゼパン-4-オン ヒドロブロミド（異性体(isomere)の混合物）
【化１０３】
0005820537.tif 000157
9.8 mLの臭素を、30 gの7-メチル-アゼパン-4-オン ヒドロブロミドを含む180 mLの酢酸に添加した。該反応物を一晩室温で撹拌した。該反応物を蒸発させて、異性体混合物として33 gの所望の生成物を得た。Rf：0.4（DCM/ MeOH= 20/1),（M+H)+= 206
【０１３８】
6.01.33.02  2, 7-ジメチル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン ヒドロブロミド 2, 6-ジメチル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ [5, 4-c] アゼピン ヒドロブロミド 異性体混合物
【化１０４】
0005820537.tif 000158
33 gの5-ブロモ-7-メチル-アゼパン-4-オン ヒドロブロミドおよび3-ブロモ-7-メチル-アゼパン-4-オン ヒドロブロミドの混合物、および、8.6 g チオアセトアミドを含む400 mLのドライEtOHを一晩還流させた。該反応混合物を濃縮して、30 gの所望の生成物（さらに精製することなく次のステップに使用される）を得た。Rf：0.2（DCM/MeOH= 20/1),（M+H)+= 183
【０１３９】
6.01.33.03    2, 7-ジメチル-4, 5, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4,5-d] アゼピン-6-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化１０５】
0005820537.tif 000159
30 gの2, 7-ジメチル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン ヒドロブロミドおよび2, 6-ジメチル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ [5, 4-c] アゼピン ヒドロブロミドの混合物、38.5 gのジ-tert.ブチル-ジカルボナート、および、9.1 gの水酸化ナトリウムを含む300 mLの水および500 mLのテトラヒドロフランを、室温で3時間撹拌した。該反応混合物をエチルアセタートで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、分取HPLC（pre-HPLC）で精製し、7.7 g の所望の生成物を得た。Rf:0.6（DCM/MeOH=20/1),
(M+H)+= 283
【０１４０】
6.01.33.04    2, 7-ジメチル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン ジヒドロブロミド
【化１０６】
0005820537.tif 000160
54 mlの4 mol/L HCLを含むエチルアセタートを、7.7 gの2, 7-ジメチル-4, 5, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4,5-d] アゼピン-6-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む100 mLのエチルアセタートに添加した。該反応物を2時間室温で撹拌し、蒸発させて、6.2 gの所望の生成物を得た。
Rf:0.2（DCM/MeOH=20/1),（M+H)+= 183
【０１４１】
6.01.34    フェニル-(6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-ピリミド [4, 5-d] アゼピン-2-イル)-アミン
【化１０７】
0005820537.tif 000161
6.01.34.01    1-ベンジル-5-クロロ-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-カルバルデヒド ヒドロクロリド
【化１０８】
0005820537.tif 000162
77 mLのオキシ塩化リンを、62 mLのDMFに8〜18℃で添加した。84 mLのジクロルメタンを添加し、50 gの1-ベンジル 4-アゼパノン ヒドロクロリドを添加した。該反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を300 mLの氷水に添加し、ジクロルメタンで抽出した。有機層を蒸発させて、23.3 gの所望の生成物を得た。（M+H)+= 287
【０１４２】
6.01.34.02    (7-ベンジル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-ピリミド [4, 5-d] アゼピン-2-イル)-フェニル-アミン
【化１０９】
0005820537.tif 000163
1gの1-ベンジル-5-クロロ-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-カルバルデヒド ヒドロクロリドを、1gのフェニルグアニジン カルボナート塩および1gのナトリウムエタノラートを含む25 mLのエタノールに添加した。該反応物を4時間70℃で撹拌した。混合物をシリカゲルによってろ過し、溶媒を除いた。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィで精製し（ジクロルメタン/MeOH/アンモニア：19/1/0.1）、300 mgの所望の生成物を得た。
Rf：0.55（DCM/ MeOH/アンモニア= 19/1/0.1),（M+H)+= 331
【０１４３】
6.01.34.03    フェニル-(6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-ピリミド [4, 5-d] アゼピン-2-イル)-アミン
【化１１０】
0005820537.tif 000164
150 mgの（7-ベンジル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-ピリミド [4, 5-d] アゼピン-2-イル)-フェニル-アミンおよび20 mgのパラジウムチャコール（palladium on charcoal）を含む10 mLを１日、3バールの水素雰囲気下で撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させて、84 mgの所望の生成物を得た。（M+H)+=241
【０１４４】
6.01.35    3-メチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ [1, 2-a] [1, 4] ジアゼピン ジヒドロクロリド
【化１１１】
0005820537.tif 000165
【０１４５】
6.01.35.01    5-オキソ-[1, 4] ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化１１２】
0005820537.tif 000166
0.38 gのトリメチル-オキソニウム テトラフルオロ ボラートを、0.5 gの5-オキソ-ペルヒドロ-1, 4-ジアゼピン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む15 mLのTHFに添加した。 該反応物を一晩室温で、撹拌した。該反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を、蒸発乾固させ、428 mgの所望の生成物を得た。
(M+H)+：229, Rt：0.82 分（方法J)
【０１４６】
6.01.35.02    3-メチル-5, 6, 8, 9-テトラヒドロ-イミダゾ [1, 2-a] [1, 4] ジアゼピン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステル
【化１１３】
0005820537.tif 000167
0.6 mLのプロパルギルアミンを、429 mgの5-オキソ-[1, 4] ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む20 mLのメタノールに添加した。該反応物を5時間還流して、蒸発させて、468 mgの所望の生成物を得た。（M+H)+：252, Rt：0.88 分（方法J)
【０１４７】
6.01.35.03    3-メチル-6, 7, 8, 9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ [1, 2-a] [1, 4] ジアゼピン ジヒドロクロリド
【化１１４】
0005820537.tif 000168
1.89 g 3-メチル-5, 6, 8, 9-テトラヒドロ-イミダゾ [1, 2-a] [1, 4] ジアゼピン-7-カルボン酸 tert-ブチル エステルを、40 mLの4 mol/L HClのジオキサン溶液中で、一晩撹拌した。混合物を濃縮して、1.67 gの所望の生成物を得た。Rt：0.62 分（方法AC),（M+H)+：152 
【０１４８】
6.01.36    N-(2, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ [d] アゼピン-7-イル)-アセトアミド
【化１１５】
0005820537.tif 000169
6.01.36.01    N-[3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル]-アセトアミド
【化１１６】
0005820537.tif 000170
2.75 mL 無水酢酸（acetanhydride）を、5 gの3-トリフルオルアセチル-7-アミノ-1, 2, 4, 5-テトラヒドロ-ベンゾ [D] アゼピンを含む濃縮酢酸に添加した。混合物を、17時間、室温で撹拌し、水で希釈し、さらに1時間室温で撹拌した。沈殿物をろ過して、水で洗浄し、乾燥させて、5.35 gの所望の生成物を得た。Rf：0.46（DCM/ MeOH= 19/1),（M+H)+= 301
【０１４９】
6.01.36.02    N-(2, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ [d] アゼピン-7-イル)-アセトアミド
【化１１７】
0005820537.tif 000171
29.2 gの炭酸カリウムを含む100 mLの水を、17.5 gのN-[3-(2, 2, 2-トリフルオロ-アセチル)-2, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル]-アセトアミドを含む400 mLのMeOHおよび50 mLのTHFに、5℃で添加した。該反応混合物を、氷浴中で2時間撹拌し、室温で2時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をブラインおよびジクロロメタンで抽出し、有機画分を乾燥させ、溶媒を除いて、14.9 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.12（DCM/ MeOH= 9/1),（M+H)+= 205
【０１５０】
6.01.37    2-メトキシ-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン
【化１１８】
0005820537.tif 000172
6.01.37.01    ジアゾ-酢酸 エチル エステル
【化１１９】
0005820537.tif 000173
11.4 gの亜硝酸ナトリウムを含む水を、20 gのアミノ-酢酸 エチル エステル ヒドロクロリドおよび5.88 gの酢酸ナトリウムを含む50 mLの水に、0℃で添加した。該反応物を、10分間、室温で撹拌した。3 mLの10％硫酸を添加し、混合物をエチルアセタートで抽出した。有機層を10％炭酸ナトリウムで洗浄し、蒸発乾固させ、9 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.40（石油エーテル / エチルアセタート= 6/4),（M+H)+= 116
【０１５１】
6.01.37.02    5-オキソ-アゼパン-1, 4-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 4-エチル エステル
【化１２０】
0005820537.tif 000174
3 mLのホウ素 トリフルオリド エーテラートを、4 gの4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを含む30 mLのジエチルエーテルに、-30℃で添加した。次いで、3.5 gのジアゾ-酢酸エチルエステルを含むジエチルエーテルを同じ温度で添加し、30分間撹拌した。該反応物を氷水に注ぎ、有機層を分離させて、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発乾固させて、3 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.20（石油エーテル/エチルアセタート= 6/4),（M+H)+= 286
【０１５２】
6.01.37.03    アゼパン-4-オン ヒドロクロリド
【化１２１】
0005820537.tif 000175
20 gの5-オキソ-アゼパン-1, 4-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 4-エチル エステルを、一晩、110℃で、200 mLの6 M 塩酸中で撹拌した。該反応物を濃縮し、11 gの所望の生成物を得た。Rf：0.20（ジクロルメタン/メタノール = 9/1),（M+H)+= 114
【０１５３】
6.01.37.04    1-ベンジル-アゼパン-4-オン
【化１２２】
0005820537.tif 000176
6 mLのベンジル ブロミドを、5 gのアゼパン-4-オン ヒドロクロリドおよび18.5 gの炭酸カリウムを含む50 mLのTHFおよび25 mLの水に添加した。混合物を、5時間、50℃で撹拌し、蒸発させ、水で希釈し、エチルアセタートで抽出した。有機層を蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって精製し（石油エーテル/ エチルアセタート:8/2）、5 gの所望の生成物を得た。Rf：0.40（ヘキサン/エチルアセタート= 1/1),（M+H)+= 204
【０１５４】
6.01.37.05    1-ベンジル-5-ブロモ-アゼパン-4-オン
【化１２３】
0005820537.tif 000177
33％臭化水素酸の濃縮酢酸および1.97 gの臭素を、5 gの1-ベンジル-アゼパン-4-オンを含む15 mLの濃縮酢酸に添加した。該反応物を、2時間、室温で撹拌し、減圧下で完全に濃縮した。残渣をエチルアセタートで希釈し、1時間還流させ、エチルアセタートで結晶化させて、4 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.40（ヘキサン/エチルアセタート= 1/1),（M+H)+= 282/84
【０１５５】
6.01.37.06    6-ベンジル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン-2-イルアミン
【化１２４】
0005820537.tif 000178
2.7 gのチオ尿素を、5 gの1-ベンジル-5-ブロモ-アゼパン-4-オンを含む50 mlのエタノールに添加した。該反応物を5時間還流させて、濃縮した。残渣を水で希釈し、エチルアセタートで抽出した。有機層を濃縮して、4 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.4（ヘキサン / エチルアセタート= 1/1)
(M+H)+= 262
【０１５６】
6.01.37.07    6-ベンジル-2-クロロ-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン
【化１２５】
0005820537.tif 000179
6 mLの塩酸を、0℃で、6 gの6-ベンジル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン-2-イルアミンを含む80 mLのアセトニトリルに添加した。該反応物を、15分間撹拌し、1.9 gの亜硝酸ナトリウムを添加した。30分後、2.75 gの銅(I) クロリドを添加し、混合物を2時間室温で撹拌した。該反応物を蒸発させて、水を添加し、混合物をエチルアセタートで抽出した。有機層を蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって精製し（ヘキサン/エチルアセタート:9/1）、4 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.6（ヘキサン / エチルアセタート= 1/1)
(M+H)+= 281
【０１５７】
6.01.37.08    6-ベンジル-2-メトキシ-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン
【化１２６】
0005820537.tif 000180
3.87 gのナトリウム メトキシドを、4 gの6-ベンジル-2-クロロ-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4, 5-d] アゼピンを含む40 mLのメタノールに添加した。該反応物を、シールド管中で80℃に加熱した。反応が完了した後に、溶媒を除き、水を添加し、エチルアセタートで抽出した。有機層を蒸発させて、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって精製し（石油エーテル/エチルアセタート:8/2）、3 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.4（ヘキサン / エチルアセタート= 1/1)
(M+H)+= 277
【０１５８】
6.01.37.09    2-メトキシ-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン-6-カルボン酸 1-クロロ-エチル エステル
【化１２７】
0005820537.tif 000181
12.5 gの1-クロロエチルクロロホルム酸を、8 gの6-ベンジル-2-メトキシ-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4, 5-d] アゼピンおよび24 mLのDIPEAを含む80 mLのエチルアセタートに、0℃で添加した。該反応物を、3時間室温で撹拌し、蒸発させて、7 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.6（ヘキサン/エチルアセタート= 1/1),（M+H)+= 293
【０１５９】
6.01.37.10    2-メトキシ-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン
【化１２８】
0005820537.tif 000182
7 gの2-メトキシ-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ [4, 5-d] アゼピン-6-カルボン酸 1-クロロ-エチル エステルを含む70 mLのメタノールを15分間40℃で加熱し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィによって精製し（ジクロルメタン/メタノール:6/4）、4 gの所望の生成物を得た。
Rf：0.2（DCM/ MeOH= 1/1),（M+H)+= 187
【０１６０】
6.01.38.    5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-オキサゾロ [4, 5-d] アゼピン-2-イルアミン
【化１２９】
0005820537.tif 000183
6.6 gの尿素を、6 gの5-ブロモ-アゼパン-4-オン ヒドロブロミドに添加し、24時間、70℃で加熱した。4 M 水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を、クロロホルムおよびエチルアセタートで抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、800 mgの所望の生成物を得た。
Rt：0.39 分（方法B),（M+H)+：154
【０１６１】
6.01.39    11-メチル-2, 3, 4, 5-テトラヒドロ-1H-アゼピノ [4, 5-b] キノリン
【化１３０】
0005820537.tif 000184
110 gのアゼピン-4-オン ヒドロクロリドおよび99.5 gの2-アミノアセトフェノンを、2日間、1.5 Lの2 M 塩酸水中で、還流させた。混合物を室温に冷却させ、2 M 水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって精製し（100 ％メタノール）、64 gの所望の生成物を得た。Rf：0.1（メタノール),（M+H)+：213
【０１６２】
6.01.40.    2-メチル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-オキサゾロ [4, 5-d] アゼピン ヒドロクロリド
【化１３１】
0005820537.tif 000185
6.01.40.01    N-ベンジル-N-(ブタ-3-エニル)-ブタ-3-エン-1-アミン
【化１３２】
0005820537.tif 000186
12 gのベンジルアミンおよび25 gの4-ブロモ-1-ブテンを、46 gの炭酸カリウムを含む150 mLのDMF懸濁液に添加し、混合物を、50℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却させ、エチルアセタートで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮させ、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって精製し（ヘキサン/ エチルアセタート 50:1）、18.3 gの所望の生成物を得た。（M+H)+：230
【０１６３】
6.01.40.02    ベンジル ジブタ-3-エニルカルバマート
【化１３３】
0005820537.tif 000187
11.2 mLのベンジルクロロホルマートを、14 gのN-ベンジル-N-(ブタ-3-エニル)-ブタ-3-エン-1-アミンを含む100 mLのトルエンに、0℃で添加した。70℃で3時間加熱した後に、該反応混合物を室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基化し、エチルアセタートで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって精製し（ヘキサン/ エチルアセタート 20:1）、16.8 gの所望の生成物を得た。（M+H)+：274
【０１６４】
6.01.40.03    ベンジル 2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート
【化１３４】
0005820537.tif 000188
0.15 gのグラブス２触媒を、8 gのベンジル ジブタ-3-エニルカルバマートを含む680 mLのトルエンの溶液に添加し、50℃で5時間加熱した。溶媒を除き、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって精製し（エチルアセタート/ヘキサン 1:5）、6.6 gの所望の生成物を得た。
(M+H)+：232
【０１６５】
6.01.40.04    ベンジル 8-オキサ-4-アザビシクロ [5.1.0] オクタン-4-カルボキシラート
【化１３５】
0005820537.tif 000189
18 gのm-クロロ過安息香酸を、10 gのベンジル 2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラートを含む250 mlのジクロロメタンに、0℃で、複数回に分けて添加した。混合物を、2時間かけて室温まで昇温させた。1 Lのエチルアセタートを添加し、溶液を重炭酸ナトリウム水、1N 水酸化ナトリウム水およびブラインで抽出した。有機層を蒸発させて、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって精製し（エチルアセタート/ヘキサン 1:5）、10.4 gの所望の生成物を得た。
【０１６６】
6.01.40.05    4-アミノ-5-ヒドロキシ-アゼパン-1-カルボン酸 ベンジル エステル
【化１３６】
0005820537.tif 000190
3 gのベンジル 8-オキサ-4-アザビシクロ [5.1.0] オクタン-4-カルボキシラートを含む70 mLの30％ アンモニア水を、65℃で、密閉容器中で一晩撹拌した。該反応物を、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、ろ過し、濃縮して、3.1 gの所望の生成物を得た。（M+H)+：265
【０１６７】
6.01.40.06    4-アセチルアミノ-5-ヒドロキシ-アゼパン-1-カルボン酸 ベンジル エステル
【化１３７】
0005820537.tif 000191
3 mLの無水酢酸を、8.4 gのベンジル 4-アミノ-5-ヒドロキシ-アゼパン-1-カルボン酸 ベンジル エステルを含む115 mlのジクロロメタンに、0℃で添加した。室温にて1時間後、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。相を分離させて、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって精製し（エチルアセタート/ヘキサン 2:1）、4.5 gの所望の生成物を得た。（M+H)+：307
【０１６８】
6.01.40.07    4-アセチルアミノ-5-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸 ベンジル エステル
【化１３８】
0005820537.tif 000192
11 gのデス・マーチン・ペルヨージナン（Dess Martin Periodane）を、6.2 gの4-アセチルアミノ-5-ヒドロキシ-アゼパン-1-カルボン酸 ベンジル エステルを含む100 mLのジクロロメタンに添加し、1時間室温で撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、2 mol/L 水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって精製し（EtOAc)、5.5 gの所望の生成物を得た。（M+H)+：305
【０１６９】
6.01.40.08    ベンジル 2-メチル-4, 5, 7, 8-テトラヒドロオキサゾロ [4, 5-d] アゼピン-6-カルボキシラート
【化１３９】
0005820537.tif 000193
3 gの4-アセチルアミノ-5-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸 ベンジル エステルを含む100 mLのテトラヒドロフランおよび3.8 gの（メトキシカルボニルスルファモイル) 三エチルアンモニウム ヒドロキシドをシールド管内で、75℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィによって精製し（エチルアセタート/ ヘキサン 1:2）、23 gの所望の生成物を得た。（M+H)+：287
【０１７０】
6.01.40.09    2-メチル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-オキサゾロ [4, 5-d] アゼピン ヒドロクロリド
【化１４０】
0005820537.tif 000194
25 gのベンジル 2-メチル-4, 5, 7, 8-テトラヒドロオキサゾロ [4, 5-d] アゼピン-6-カルボキシラートを含む500 mlの2-プロパノールの溶液を、水素雰囲気下（1atm）かつ450 mgの5％パラジウム/チャコール（50％水）存在下で、室温で、一晩、撹拌した。セライトによってろ過した後に、ろ液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物で希釈し、2 mol/L 塩酸含有ジエチルエーテルを添加した。沈殿物を、ろ過し、乾燥させて、15.5 gの所望の生成物を得た。Rt：0.86 分（方法F),（M+H)+：153
【０１７１】
6.02.    ピラゾール-1イル-酸の合成
6.02.01.01    1, 3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1, 3- プロパンジオン
【化１４１】
0005820537.tif 000195
9.27 gのKOtBuを、109 mgの18-Krone-6および5 mLの4-フルオルアセトフェノンを含む150 mLのTHFに添加した。室温にて30分後、10.7 gの4-フルオロ-安息香酸 メチル エステルを添加し、3時間室温で撹拌した。該反応物を、水で分解し、ろ過し、ろ液を濃縮して、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィで精製した（シクロヘキサン/EE：98:2）。溶媒を除き、3.9 gの所望の化合物を得た。（M+H)+：261.
1H-NMR ,DMSO 8,30-8,23（m,3H, 3/CH), 8,10-8,01（m, 1H, CH), 3,88-3,85（s, 1H, CH2)
【０１７２】
1, 3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1, 3- プロパンジオンと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化１４２】
0005820537.tif 000196
0005820537.tif 000197
0005820537.tif 000198
0005820537.tif 000199
【０１７３】
6.02.01 .21    1-(4-フルオロ-3-メチル(mehyl)-フェニル)-3-フェニル-1, 3-プロパンジオン
【化１４３】
0005820537.tif 000200
6.02.01.09    1-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-フェニル-1, 3-プロパンジオン
17.3 gのKOtBuを500 mLのTHFに溶解して、9 mLのアセトフェノンを添加した。室温にて15分後、25.9 gの4-フルオロ-3-メチル安息香酸 メチル エステルを添加し、3時間、室温で撹拌した。溶媒を除き、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィで精製した（シクロヘキサン/EE：98:2）。所望の画分を合わせて溶媒を除いた後に、19.3 gの所望の化合物を得た。（M+H)+：257
【０１７４】
1-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-フェニル-1, 3-プロパンジオンと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化１４４】
0005820537.tif 000201
0005820537.tif 000202
【０１７５】
6.02.02.01    3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール
【化１４５】
0005820537.tif 000203
3.9 gの1, 3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1, 3-プロパンジオンを、45 mLの1 N ヒドラジンを含むTHFの溶液に溶解し、2時間、75℃で撹拌した。溶媒を除き、3.6 gの所望の化合物を得た。Rt：1.03 分（方法D）,（M+H）+：257
【０１７６】
3, 5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾールと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化１４６】
0005820537.tif 000204
0005820537.tif 000205
0005820537.tif 000206
0005820537.tif 000207
0005820537.tif 000208
【０１７７】
6.02.02.39    5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチル エステル
【化１４７】
0005820537.tif 000209
983 mgのヒドラジンアセタートを、2 gの2, 4-ジオキソ-4-フェニル-酪酸 メチル エステルを含む10 mLの濃縮酢酸に添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、水を添加した。沈殿物をろ過し、ジイソプロピルエーテルと撹拌し、再度ろ過し、1.3 gの所望の生成物を得た。Rt：1.39 分（方法O),（M+H)+：203
【０１７８】
6.02.03.01    3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-5-フェニル-ピラゾール-1-イル-酢酸 メチル エステル
【化１４８】
0005820537.tif 000210
3.6 gの3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール、8.8 gのK2CO3および1.34 mLの2-ブロモ酢酸 メチルエステルを、100 mLのアセトンに溶解させ、一晩撹拌しながら還流させた。K2CO3をろ過し、溶媒を除いた。残渣をHPLC（方法1）で精製し、2.6 gの所望の生成物を得た。
【０１７９】
3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-5-フェニル-ピラゾール-1-イル-酢酸 メチル エステルと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化１４９】
0005820537.tif 000211
0005820537.tif 000212
0005820537.tif 000213
0005820537.tif 000214
0005820537.tif 000215
0005820537.tif 000216
【０１８０】
6.02.04.01    (3, 5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル)-酸 
【化１５０】
0005820537.tif 000217
3.6 gの3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-5-フェニル-ピラゾール-1-イル-酢酸 メチル エステルを、20 mLのジオキサンに溶解し、292 mgのLiOHを含む3 mLの水溶液を添加した。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。溶媒を除き、残渣を2M HClに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を除き、2.4 gの生成物を得た。
Rt：1.43（方法E),（M+H)+：315
【０１８１】
（3, 5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル)-酸と同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化１５１】
0005820537.tif 000218
0005820537.tif 000219
0005820537.tif 000220
0005820537.tif 000221
0005820537.tif 000222
0005820537.tif 000223
【０１８２】
＜7.    目的化合物の合成＞
7.01.001    2-(3, 5-ジフェニル-ピラゾール-1-イル)-1-(4-(5-クロロ-ピリミジン-2-イル)-1-ピペリジニル)-エタノン 
【化１５２】
0005820537.tif 000224
28 mgの（3, 5-ジフェニル-ピラゾール-1-イル)-酢酸を、2 mLのDMFおよび26 mgのDIPEAに溶解し、32 mgのTBTUをこの溶液に添加し、該反応物を5分間室温で撹拌した。混合物を、20 mgの5-クロロ-2-ピペリジン-4-イルピリミジンに添加し、2時間撹拌した。該反応物を、RP-クロマトグラフィによって洗浄し（メタノール/水, 0.1%NH3）、11 mgの所望の化合物を得た。Rt：2.38（方法A),（M+H)+：458
【０１８３】
2-(3, 5-ジフェニル-ピラゾール-1-イル)-1-(4-(5-クロロ-ピリミジン-2-イル)-1-ピペリジニル)-エタノンと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化１５３】
0005820537.tif 000225
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【０１８４】
7.02.001    1-(2-アミノ-4, 5, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ（4, 5-d) アゼピン-6-イル)-2-[3, 5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-エタノン 
【化１５４】
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100mgの（3, 5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル)-酢酸を、2 mLのDMFに溶解した。165 mgのPFTUおよび170 μLのDIPEAをこの溶液に添加し、混合物を15分間室温で撹拌した。次いで、160 mgの5, 6, 7, 8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ（4, 5-d) アゼピン-2-イルアミン ヒドロブロミドを添加し、該反応物を一晩撹拌した。次いで、K2CO3 溶液（5%）およびCH2Cl2を添加し、有機相を分離させ、水で２回洗浄した。溶媒を除き、残渣をHPLC（方法1)によって精製し、78 mgの所望の化合物を得た。Rt：0.80 分（方法C),（M+H)+：466
【０１８５】
1-(2-アミノ-4, 5, 7, 8-テトラヒドロ-チアゾロ（4, 5-d) アゼピン-6-イル)-2-[3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-エタノンと同様の合成法を用いて、以下の化合物を得た：
【化１５５】
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