(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｎ−アセチル−（Ｓ）−（−）−３−（４−アミノフェニル）−２−メトキシプロピオン酸、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項３】
薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシドを含む、ざ瘡を処置することを必要とする被験体におけるざ瘡を処置するための組成物。
【請求項４】
前記ざ瘡が以下：尋常性ざ瘡、面ぽう型ざ瘡、多形性ざ瘡、しゅさ性ざ瘡、小結節嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、二次ざ瘡、日光性ざ瘡、薬物性ざ瘡もしくは職業性ざ瘡、または高脂漏性ざ瘡のうちの少なくとも１つである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシドを含む、乾癬を処置することを必要とする被験体における乾癬を処置するための組成物。
【請求項６】
前記乾癬が以下：皮膚の乾癬、粘膜の乾癬または爪の乾癬のうちの少なくとも１つである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が経口で、または局所的に投与されることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００９年２月１６日に出願された欧州特許出願公開第０９４２５０５６．０号、２００９年５月１８日に出願された米国特許出願第６１／１７９０６２号、および２００９年１２月１７日に出願された米国特許出願第６１／２８７４６１号に対する優先権を主張し、それぞれの出願はその全体が参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであって、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。特定のＰＰＡＲは、高等生物の細胞分化、発生および代謝を調節する役割を担う。
【０００３】
３つの型のＰＰＡＲが同定されている：肝臓、腎臓、心臓および他の組織もしくは器官において発現されるα、例えば、脳において発現されるβ／δ、ならびに３つのフォームで発現されるγ：γ１、γ２、およびγ３。ＰＰＡＲγ受容体は、多くの疾患状態（脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、脈管の疾患、心臓血管の疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、がん、アルツハイマー病、皮膚病、呼吸器疾患、眼の障害、ＩＢＤ（過敏性腸疾患（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ））、潰瘍性大腸炎およびクローン病が挙げられる）に関連している。
【０００４】
さらに、ＰＰＡＲγ受容体のリガンドでの腫瘍細胞の処置は、細胞増殖の減少、細胞分化およびアポトーシスを誘導し得、従って、発癌を予防することにおいて有用であり得る。腸の抗炎症活性は、ＰＰＡＲγ受容体の結合および続く活性化に依存し得る。
【０００５】
他に、数多くの研究は、ＥＧＦ受容体インヒビターが腫瘍の増殖および広がりを制御し得ることを示している。
【０００６】
従って、ＰＰＡＲおよび／またはＥＧＦ受容体の活性を調節する分子は、そのような疾患の処置における治療剤として有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、一般的にＰＰＡＲ受容体および／またはＥＧＦ受容体に対して特異的であり得る化合物、ならびに例えば、薬剤としてのその使用に関する。また、提供されるのは、少なくとも１つの開示される化合物または、その薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシド、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。
【０００８】
１つの実施形態は、式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシド、およびそのような化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシドを含む組成物を提供し：
【０００９】
【化１】
0005820030.tif 000002
ここでＸはＣ１〜Ｃ３アルキレンであって、必要に応じて、ハロゲンもしくはヒドロキシルから選択される、１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、それぞれの出現に対して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１０】
別の実施形態は、式ＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシド、およびそのような化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシドを含む組成物を提供し：
【００１１】
【化２−１】
0005820030.tif 000003
ここでＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、それぞれの出現に対して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１２】
また、本明細書中で提供されるのは、ＰＰＡＲ受容体および／またはＥＧＦ受容体を発現している腫瘍のような、がん（例えば、結腸直腸がん）を処置する方法であって、その方法は、それを必要としている被験体へ、治療上有効な量の、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシドを投与することを含む、方法である。また、本明細書中で企図されるのは、式Ｉまたは式ＩＩによって表される化合物および例えば、薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物である。
【００１３】
また、提供されるのは、がん（例えば、結腸直腸がん）の処置のための、治療における使用および／または医薬の製造のための、式Ｉおよび式ＩＩによって表される化合物である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシドであって、
【化１１】
0005820030.tif 000004
ここでＸはＣ１〜Ｃ３アルキレンであって、必要に応じて、ハロゲンもしくはヒドロキシルから選択される、１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、それぞれの出現に対して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、化合物。
（項目２）
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１がメチルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３が、それぞれの出現に対して、水素である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ５がメチルまたはエチルである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、ここでｎが１または２である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
ｎが１である、項目５に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物は、
【化１２】
0005820030.tif 000005
によって表される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
【化１３】
0005820030.tif 000006
によって表される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
化合物Ｎ−アセチル−（Ｒ）−（−）−３−（４−アミノフェニル）−２−メトキシプロピオン酸。
（項目１１）
項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目１２）
薬学的に有効な量の項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、慢性炎症を処置または回復することを必要とする被験体における慢性炎症を処置または回復する方法。
（項目１３）
薬学的に有効な量の項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、クローン病または潰瘍性大腸炎を処置または回復することを必要とする被験体におけるクローン病または潰瘍性大腸炎を処置または回復する方法。
（項目１４）
薬学的に有効な量の項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、皮膚科学的状態を処置することを必要とする被験体における皮膚科学的状態を処置する投薬計画（ｒｅｇｉｍｅｎ）または方法。
（項目１５）
前記皮膚科学的状態が以下：尋常性ざ瘡、面ぽう型ざ瘡、多形性ざ瘡、しゅさ性ざ瘡、小結節嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、二次ざ瘡、日光性ざ瘡、薬物性ざ瘡もしくは職業性ざ瘡、魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角化症もしくは手掌足底角化症、皮膚の乾癬、粘膜の乾癬もしくは爪の乾癬、紫外線へ曝すことに起因する皮膚障害、皮膚老化の皮膚障害、光誘導もしくは年代もしくは光線性の、色素沈着および角化症、高脂漏性ざ瘡、単純脂漏もしくは脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、瘢痕化障害または皮膚線条のうちの少なくとも１つである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記組成物が経口で、または局所的に投与される、項目１４または１５に記載の方法。
（項目１７）
皮膚の小じわ、しわ、もしくは表面のでこぼこを処置する、または皮膚に対するフリーラジカル損傷から保護する、および／もしくは皮膚に対するフリーラジカル損傷を回復する方法であって、該方法は、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む有効な量の組成物を局所的に投与する工程を包含する、方法。
（項目１８）
薬学的に有効な量の項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、がんを処置および／または予防することを必要とする被験体におけるがんを処置および／または予防する方法。
（項目１９）
有効な量の項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を結腸直腸がんの危険にある患者へ投与する工程を包含する、結腸の発癌を予防するまたは軽減する方法。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ネズミの大腸炎モデルにおいて、ＴＮＢＳ（トリニトロベンゼンスルホン酸）を与えられるマウス対ＴＮＢＳおよびＮ−アセチルＥ２を与えられるマウスの死亡率（％）を表す。
【図２】図２は、ネズミの大腸炎モデルにおいて、ＴＮＢＳを与えられるマウス対ＴＮＢＳおよびＮ−アセチルＥ２を与えられるマウスにおける結腸の病巣の、観察されるレベルを表す。
【図３】図３は、ネズミの大腸炎モデルにおいて、ＴＮＢＳを与えられるマウス対ＴＮＢＳおよびＮ−アセチルＥ２を与えられるマウスにおけるＭＰＯ活性の、観察されるレベルを表す。
【図４】図４は、ネズミの大腸炎モデルにおいて、ＴＮＢＳを与えられるマウス対ＴＮＢＳおよびＮ−アセチルＥ２を与えられるマウスにおける結腸の炎症の、観察されるレベルを表す。
【図５】図５は、開示される化合物のヒトケラチノサイトに与える影響を表す。
【図６】図６は、Ｈ２Ｏ２および開示される化合物によるＴＮＦαの阻害を表す。
【図７】図７は、ＩＦＮ−γの存在により誘導されるＩＬ−６のｍＲＮＡの発現における阻害を表す。
【図８】図８は、ＮＦ−ｋＢの活性化の際の開示される化合物の阻害を表す。
【図９】図９は、ＬＰＳの存在によって誘導されるＩＬ−６のタンパク質発現の際の、開示される化合物の阻害を表す。
【図１０】図１０は、開示される化合物のヒト皮脂腺細胞（ｓｅｂｏｃｙｔｅ）に与える影響を表す。
【図１１】図１１は、脂質型の刺激によって誘導される皮脂生成（ｓｅｂｏｇｅｎｅｓｉｓ）の際の、開示される化合物の阻害能力を表す。
【図１２Ａ】図１２は、皮脂生成の阻害についての脂肪酸アッセイ（Ａ）およびスクアレン分析（Ｂ）の結果を表す。
【図１２Ｂ】図１２は、皮脂生成の阻害についての脂肪酸アッセイ（Ａ）およびスクアレン分析（Ｂ）の結果を表す。
【図１３】図１３は、脂質生成の（ｌｉｐｉｄｏｇｅｎｉｃ）刺激によるリノール酸およびテストステロンを用いる処置を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示の特徴および他の詳細が、次に、より具体的に記載される。本発明のさらなる記載の前に、明細書、実施例および添付される特許請求の範囲において用いられる特定の用語がここに集められる。これらの定義は、本開示の残りを考慮して読まれるべきであり、当業者により理解されるべきである。そうでないと定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的な用語は、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１６】
（定義）
用語「処置」は、状態、疾患、および障害などの改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）をもたらす、あらゆる影響（例えば、減らすこと（ｌｅｓｓｅｎｉｎｇ）、軽減すること（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、調節すること、または排除すること）を含む。
【００１７】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分枝の炭化水素（例えば、２〜１２個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の基であって、本明細書中でそれぞれＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルと称される）を指す。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、酸素に結合するアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む基であって、本明細書中でそれぞれがＣ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシと称されるものが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、例示的な「アルケノキシ」基としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキル」は、飽和の直鎖または分枝の炭化水素（例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の基であって、本明細書中でそれぞれＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルと称される）を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指す。特定の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを指す。
【００２０】
アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、いくつかの実施形態において、必要に応じて、以下から選択される少なくとも１つの基で置換され得るか、以下から選択される少なくとも１つの基によって介在され得る；アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド（ａｍｉｄｏ）、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カーバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニル。
【００２１】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分枝の炭化水素（例えば、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の基であって、本明細書中でそれぞれＣ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルと称される）を指す。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で用いられる場合、用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、形式−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの基（ｒａｄｉｃａｌ）を指し、ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド（ａｍｉｄｅ）、アミノ、アリール、アリールアルキル、カーバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、およびニトロから、それぞれ独立して選択される。上記アミド（ａｍｉｄｅ）は、その炭素、その窒素、Ｒｂ、Ｒｃ、またはＲａを介して別の基に結合し得る。上記アミド（ａｍｉｄｅ）はまた、環式であり得る（例えば、ＲｂおよびＲｃ、ＲａおよびＲｂ、またはＲａおよびＲｃが結合していて、３員環〜１２員環（例えば、３員環〜１０員環または５員環〜６員環）を形成し得る）。用語「カルボキサミド」は、構造−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃを指す。
【００２３】
本明細書中で用いられる場合、用語「アミジノ」は、形式−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’の基を指し、ここでＲ、Ｒ’、およびＲ’’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド（ａｍｉｄｅ）、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトンおよびニトロから、それぞれ独立して選択され得る。
【００２４】
本明細書中で用いられる場合、用語「アミン」または「アミノ」は、形式−ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−、または−ＲｅＮ（Ｒｄ）Ｒｆ−の基を指し、ここでＲｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド（ａｍｉｄｅ）、アミノ、アリール、アリールアルキル、カーバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、およびニトロから独立して選択される。上記アミノは、その窒素、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆを介して親分子の基に結合し得る。上記アミノはまた、環式であり得、例えば、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆのうちの任意の２つが一緒に結びつくか、またはＮと結びついて、３員環〜１２員環（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）を形成し得る。用語「アミノ」はまた、あらゆるアミノ基の対応する第四級アンモニウム塩（例えば、−［Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）］＋）を含む。例示的なアミノ基としては、アミノアルキル基が挙げられ、ここでＲｄ、ＲｅまたはＲｆの少なくとも１つはアルキル基である。
【００２５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリール」は、単環、二環、または他の多環の炭素環式芳香族環系を指す。特定の実施形態において、アリールは、単環式および／または二環式の５員環〜６員環を指す。芳香族環は、１つまたはそれより多くの環位置において以下から選択される置換基で置換され得る；アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド（ａｍｉｄｏ）、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カーバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニル。用語「アリール」はまた、２つまたはそれより多くの炭素が２つの隣り合った環に共通している、２つまたはそれより多くの環式環（この環は、「縮合環」である）を有する多環式の環系を含み、ここで上記環のうちの少なくとも１つは、芳香族環であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび／またはアリールであり得る。例示的なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびにベンゾ縮合炭素環式部分（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル置換基を有するアリール基（例えば、−アリール−アルキル−）を指す。例示的なアリールアルキル基としては、環が６個の炭素原子を含む、単環式芳香族環系を有するアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「フェニルアルキル」は、フェニルＣ４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルなどを含む。
【００２７】
本明細書中で用いられる場合、用語「カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００２８】
本明細書中で用いられる場合、用語「カルボキサミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここでＲおよびＲ’は同じであっても異なってもよい。ＲおよびＲ’は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され得る。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、用語「カルボキシ」は、基−ＣＯＯＨまたはその対応する塩（例えば、−ＣＯＯＮａなど）を指す。
【００３０】
本明細書中で用いられる場合、用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００３１】
本明細書中で用いられる場合、用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合するシクロアルキル基を指す。
【００３２】
本明細書中で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素、３〜８個の炭素、４〜８個の炭素、または４〜６個の炭素の一価の飽和または不飽和の環式、二環式、または橋かけ二環式炭化水素基を指し、本明細書中で、例えば、シクロアルカンに由来する「Ｃ４〜８シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロブタンおよびシクロプロパンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド（ａｍｉｄｏ）、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カーバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルで置換され得る。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロシクリル基に縮合され得る。特定の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ６アルキルを指す。
【００３３】
本明細書中で用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」または「ハル（Ｈａｌ）」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００３４】
本明細書中で用いられる場合、用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれより多くのハロゲン原子で置換されるアルキル基を指す。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合、用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【００３６】
本明細書中で用いられる場合、用語「フェニル」は、６員炭素環式芳香族環を指す。フェニル基はまた、シクロヘキサン環またはシクロペンタン環に縮合され得る。フェニルは以下に挙げられる１つまたはそれより多くの置換基で置換され得る；アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド（ａｍｉｄｏ）、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カーバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニル。
【００３７】
本明細書中で用いられる場合、用語「ホスフェート」は、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａａ）２またはそのアニオンを指す。用語「ホスホネート（ｐｈｏｓｐｈａｎａｔｅ）」は、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａａ）２またはそのアニオンを指す。用語「ホスフィネート」は、基−ＰＲａａ（Ｏ）（ＯＲａａ）またはそのアニオンを指し、ここで各Ｒａａは、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、水素、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選ばれ得る。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、薬学的投与に適合する、任意の、および全ての、溶媒、分散媒体、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および剤の使用は、当該分野において周知である。組成物はまた、補足的な、追加の、または増強された、治療上の機能を提供する他の活性化合物を含み得る。
【００３９】
本明細書中で用いられる場合、用語「薬学的組成物」は、１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアとともに調合される、少なくとも１つの本明細書中で開示される化合物を含む組成物を指す。
【００４０】
用語「個体」、「患者」または「被験体」は、交換可能に使用され、あらゆる動物（哺乳動物、より好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ（ｓｗｉｎｅ）、ウシ（ｃａｔｔｌｅ）、ヒツジ、ウマ、または霊長類、そして最も好ましくはヒトが挙げられる）を含む。本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与され得るが、他の哺乳動物（例えば、獣医学の処置を必要とする動物（例えば、家庭用動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌおよびネコなど）、家畜（ｆａｒｍ
ａｎｉｍａｌ）（例えば、ウシ（ｃｏｗ）、ヒツジ、ブタ（ｐｉｇ）およびウマなど）、および実験用動物（例えば、ラット、マウスおよびモルモットなど）））にも投与され得る。本発明の方法で処置される哺乳動物は、望ましくは、ＰＰＡＲおよび／またはＥＧＦ受容体の調節が望まれる哺乳動物である。用語「調節」は、拮抗（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）（例えば、阻害）、作動（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分拮抗（ｐａｒｔｉａｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）および／または部分作動（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｍ）を含む。
【００４１】
本明細書において、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって調べられる組織、系、動物またはヒトの生物学的反応または医学的反応を引き出す本対象の化合物の量を意味する。本発明の化合物は、治療上有効な量で投与され、疾患を処置する。あるいは、化合物の治療上有効な量は、望まれる治療効果および／または予防効果を達成するための必要とされる量（例えば、ＰＰＡＲおよび／またはＥＧＦ受容体に関連する疾患の予防または該疾患に関連する症状の減少（ｄｅｃｒｅａｓｅ）をもたらす量）である。
【００４２】
本明細書中で用いられる場合、用語「薬学的に受容可能な塩（複数可）」は、本組成物において使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。性質において塩基性である、本組成物中に含まれる化合物は、種々の無機酸および有機酸によって広く多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩を形成するものであって、すなわち、薬理学的に受容可能なアニオンを含む塩である。その塩としては、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ部分を含む、本組成物に含まれる化合物は、上記の酸の他に種々のアミノ酸によって、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。性質において酸性である、本組成物に含まれる化合物は、種々の薬理学的に受容可能なカチオンによって塩基塩を形成することが可能である。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩もしくは鉄塩が挙げられる。
【００４３】
本開示の化合物は、１つもしくはそれより多くのキラル中心および／または二重結合を含み得、従って、立体異性体（例えば、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する。本明細書中で用いられる場合、用語「立体異性体」は、全ての幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体からなる。これらの化合物は、ステレオジェン炭素原子のまわりの置換基の立体配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示され得る。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびその混合物を含む。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物は、命名法において「（±）」と示され得るが、当業者は、構造が暗示的にキラル中心を示し得ることを認識する。
【００４４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはステレオジェン中心を含む市販されている開始材料から、または当業者に周知のラセミ混合物の調製と、続く分割方法によって、合成的に調製され得る。これらの分割方法は、以下により例示されている；（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助剤への結合、再結晶化またはクロマトグラフィーによる、結果として生じるジアステレオ異性体の混合物の分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を用いる塩形成、または（３）キラルクロマトグラフカラム上の光学的鏡像異性体の混合物の直接的な分離。立体異性体の混合物はまた、周知の方法（例えば、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体として化合物を結晶化すること、またはキラル溶媒中で化合物を結晶化すること）によって、それを構成する立体異性体へと分割され得る。立体異性体はまた、周知の不斉の合成方法により立体異性的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な中間体、試薬および触媒から得られ得る。
【００４５】
幾何異性体はまた、本発明の化合物において、存在し得る。記号
【００４６】
【化２−２】
0005820030.tif 000007
は、本明細書に記載される単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を示す。本発明は、炭素−炭素二重結合のまわりの置換基の配置または炭素環式環のまわりの置換基の配置からもたらされる種々の幾何異性体およびその混合物を含む。炭素−炭素二重結合のまわりの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」の立体配置にあるものとして示され、ここで用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ規準に従って使用される。そうでないと特定されない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を含む。
【００４７】
炭素−炭素二重結合のまわりの置換基は、代替的に「シス」または「トランス」と称され得、ここで「シス」は二重結合の同じ側にある複数の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある複数の置換基を表す。炭素環式環のまわりの置換基の配置は、「シス」または「トランス」と示される。用語「シス」は環の面の同じ側にある複数の置換基を表し、用語「トランス」は環の面の反対側にある複数の置換基を表す。環の面の同じ側および環の面の反対側の両方にある複数の置換基が配置される化合物の混合物は「シス／トランス」と示される。
【００４８】
本明細書中で開示される化合物は、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水およびエタノールなど）による溶媒和形態および非溶媒和形態において存在し得、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。１つの実施形態において、その化合物は、アモルファスである。１つの実施形態において、その化合物は、多形体である。別の実施形態において、その化合物は、結晶形態にある。
【００４９】
本発明はまた、本発明の同位体標識された化合物を含み、その化合物は、１つまたはそれより多くの原子が、通常自然界において見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書中に列挙された化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）が挙げられる。
【００５０】
特定の同位体標識された開示された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製および検出可能性の容易さのため、特に好ましい。さらに、より重い同位体での置換（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））は、より大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期または減少した投与量要求）からもたらされる特定の治療上の利益を与え得、従って、いくつかの状況において好まれ得る。本発明の同位体標識された化合物は、例えば、本明細書中の実施例において開示される手順と類似した手順に沿って、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、一般的に調製され得る。
【００５１】
用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて、開示される化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。変換は、種々のメカニズムによって（例えば、血液中における加水分解を介して）起こり得る。例えば、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル）と置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。
【００５２】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル  （Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる基）から独立して選択される））と置き換えることにより形成され得る。
【００５３】
本発明の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、アミン基における水素原子を基（例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここでＲおよびＲ’は、それぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルが天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここでＹ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここでＹ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＹ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここでＹ４はＨまたはメチルであり、そしてＹ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）と置き換えることにより形成され得る。
【００５４】
本開示は、下に示されるような式Ｉによって表される化合物を、少なくとも一部、提供する。また、本明細書中で企図されるのは、式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシド、および例えば、薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物である。
【００５５】
【化３】
0005820030.tif 000008
ここでＸはＣ１〜Ｃ３アルキレンであって、必要に応じて、ハロゲンもしくはヒドロキシルから選択される、１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、それぞれの出現に対して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５６】
１つの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり得る。１つの実施形態において、Ｒ２は水素であり得る。別の実施形態において、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群より選択され得る。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素であり得る。１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。別の実施形態において、Ｒ４は水素であり得、Ｒ５はメチルであり得る。１つの実施形態において、Ｘは（ＣＨ２）ｎであり得、ここでｎは１または２（例えば、１）である。
【００５７】
別の実施形態において、−ＮＲ２−ＣＯＲ１は、式ＩＩＩに示すようなＸに対してメタ位にあり得る。
【００５８】
【化４】
0005820030.tif 000009
別の実施形態において、−ＮＲ２−ＣＯＲ１は、式ＩＶに示すようなＸに対してパラ位にあり得る。
【００５９】
【化５】
0005820030.tif 000010
本開示は、下に示されるような式ＩＩによって表される化合物を、少なくとも一部、提供する。また、本明細書中で企図されるのは、式ＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシド、および例えば、薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物である。
【００６０】
【化６】
0005820030.tif 000011
ここでＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、それぞれの出現に対して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６１】
式Ｖの化合物もまた、下に示されるように企図され、式Ｖによって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシド、および例えば、薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物も企図される。
【００６２】
【化７】
0005820030.tif 000012
ここでＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、それぞれの出現に対して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ならびに
Ａは、縮合された５員複素環または６員複素環である。
【００６３】
１つの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり得る。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり得る。１つの実施形態において、Ｒ２は水素であり得る。
【００６４】
いくつかの実施形態において、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシドは
【００６５】
【化８】
0005820030.tif 000013
によって表され得、
ここでｐは１または２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ８は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される。
【００６６】
企図される化合物、および少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物は、以下からなる群より選択され得る：Ｎ−アセチル−（Ｒ）−（−）−３−（４−アミノフェニル）−２−メトキシプロピオン酸（化合物Ａ）、Ｎ−アセチル−（Ｓ）−（−）−３−（４−アミノフェニル）−２−メトキシプロピオン酸（化合物Ｂ）、ラセミ体Ｎ−アセチル−（Ｓ）−（−）−３−（４−アミノフェニル）−２−メトキシプロピオン酸（化合物ＡＢ）；
【００６７】
【化９】
0005820030.tif 000014
【００６８】
【化１０】
0005820030.tif 000015
４−アセトアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアミド；１−アセチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、５−アセトアミド−２ヒドロキシ安息香酸（例えば、アセチル化（ａｃｅｔａｌｙａｔｅｄ）５−アミノサリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ））、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはＮ−オキシド。
【００６９】
本開示はまた、１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアとともに調合される、本明細書中で開示される化合物を含む薬学的組成物を提供する。これらの調合物は、経口投与、直腸投与、局所投与、口腔投与および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適切な調合物を含むが、あらゆる所定の症例における最も適切な投与形態は、処置されている状態の度合いおよび重症度ならびに使用されている特定の化合物の性質による。
【００７０】
（治療上の適用）
本開示は、いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くのＰＰＡＲおよび／もしくはＥＧＦ受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を本発明の化合物に曝すことを含む方法をさらに提供する。例えば、本明細書中で提供されるのは、患者における１つまたはそれより多くのＰＰＡＲおよび／もしくはＥＧＦ受容体の発現または活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を該患者へ投与することを含む方法である。
【００７１】
本発明の１つの実施形態は、食道、胃、膵臓、結腸、前立腺、乳房、子宮、腎臓および肺の腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする被験体へ治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。また、本明細書中で企図されるのは、患者（例えば、結腸直腸がんの危険にある患者）における結腸直腸腫瘍または固形腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌または肝細胞癌）の臨床的発現を遅延するための方法であって、有効な量の本明細書中で開示される化合物を該患者へ投与することを含む方法である。そのような化合物の投与は、例えば、少なくとも毎日を基本とするものであり得る。例えば、ここで開示される化合物の投与の結果としての患者における結腸直腸腫瘍の臨床的発現の遅延は、化合物（例えば、本明細書中で開示される化合物）を投与されていない患者と比較すると、例えば、少なくとも、６ヶ月、１年、１８ヶ月またはその上２年あるいは２年超であり得る。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、慢性炎症（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）を処置または回復（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）する方法であって、それを必要とする被験体へ治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
皮膚科学的状態を処置する方法もまた提供される（例えば、尋常性ざ瘡、面ぽう型ざ瘡、多形性ざ瘡、しゅさ性ざ瘡、小結節嚢胞性ざ瘡（ｎｏｄｕｌｏｃｙｓｔｉｃ  ａｃｎｅ）、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、二次ざ瘡（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ａｃｎｅ）、日光性ざ瘡、薬物性ざ瘡もしくは職業性ざ瘡、魚鱗癬、ダリエー病、掌蹠角化症もしくは手掌足底角化症、皮膚の乾癬、粘膜の乾癬もしくは爪の乾癬、紫外線へ曝すことに起因する皮膚障害、皮膚老化の皮膚障害、光誘導もしくは年代（ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｉｃａｌ）もしくは光線性の、色素沈着および角化症、高脂漏性ざ瘡（ａｃｎｅ  ｈｙｐｅｒｓｅｂｏｒｒｈｏｅａ）、単純脂漏（ｓｉｍｐｌｅ  ｓｅｂｏｒｒｈｏｅａ）もしくは脂漏性皮膚炎（ｓｅｂｏｒｒｈｏｅｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、瘢痕化障害または皮膚線条（ｓｔｒｅｔｃｈ  ｍａｒｋ）のうちの少なくとも１つの処置）。アトピー性皮膚炎を処置する方法もまた、企図される。組成物は、経口で投与または局所的に投与され得る。
【００７４】
例えば、ざ瘡患者において、絶え間ない皮脂の生成が増加し得、皮脂のインヒビター（例えば、本明細書中で開示されるインヒビター）の適用は、ざ瘡、脂漏、または脱毛症の処置において有用であり得る。別の例において、毛包（ケラチノサイト）の慢性炎症は、例えば、アンドロゲン性脱毛症の指標であり得る。そのような炎症のインヒビター（例えば、本明細書中で開示されるインヒビター）は、例えば、毛の喪失（ｈａｉｒ  ｌｏｓｓ）の処置において有用であり得る。
【００７５】
本明細書中で提供されるのは、皮膚の小じわ（ｆｉｎｅ  ｌｉｎｅ）、しわ、もしくは表面のでこぼこを処置する、または皮膚に対するフリーラジカル損傷から保護する、および／もしくは皮膚に対するフリーラジカル損傷を回復する方法であって、本発明の化合物を含む有効な量の組成物を局所的に投与することを含む方法である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、望まれない毛の喪失に苦しむ患者において毛の喪失を処置する方法であって、開示される化合物を含む有効な量の組成物を投与することを含む方法が提供される。円形脱毛症、アンドロゲン性脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｏｐｅｃｉａ）、および／または休止期脱落（ｔｅｌｏｇｅｎｉｃ  ｄｅｆｌｕｖｉｕｍ）を処置する方法が企図される。
【００７７】
また、本明細書中で提供されるのは、糖尿病、白内障、アルツハイマー病、パーキンソン病、黄斑変性、網膜の潰瘍または網膜血管炎からなる群より選択される加齢性障害を処置する方法であって、開示される化合物を含む有効な量の組成物を投与することを含む方法である。また、本明細書中で提供されるのは、脈管の障害または心臓の障害を処置する方法であって、該障害に苦しむか、または該障害の発達の危険にある患者を同定すること、および上で定義されたような開示される化合物の有効な量を該患者へ投与することを含む方法である。例えば、処置されている心臓の障害は、慢性の冠動脈の虚血、動脈硬化症、うっ血性心不全、虚血または再灌流に関する傷害、アンギナ、アテローム硬化症、心筋梗塞、発作および心筋の肥大から選ばれ得る。別の実施形態において、自己免疫障害を処置する方法が提供され、ここで自己免疫障害は、例えば、アディソン病、慢性甲状腺炎、皮膚筋炎、グレーヴズ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、または関節リウマチから選ばれ得る。（開示される化合物および／もしくは組成物の関節内の投与は、いくつかの実施形態において、例えば、関節炎またはあらゆる他の企図される適応症のために、本明細書中で企図される。）他の企図される適応症としては、粘膜の障害（例えば、アフタ（口の潰瘍）および／または歯肉炎）が挙げられる。別の実施形態において、眼の障害（例えば、糖尿病網膜症または加齢性黄斑変性）の処置もまた、企図される。
【００７８】
本発明の化合物は、そのような処置を必要としている患者（動物およびヒト）へ最適の薬学的効力を提供する投与量で投与され得る。あらゆる特定の適用における使用のために必要とされる用量が患者ごとに、選択される特定の化合物もしくは組成物によってだけではなく投与経路、処置されている状態の性質、患者の年齢および状態、並行する投薬または患者によってその後続けられる特別な食事、ならびに当業者が認識する他の要因によっても変動して、適切な投与量については最終的には主治医の裁量であるということが正しく認識される。上に言及された医学的状態および疾患を処置するために、本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投与量単位の調合物において、経口で、局所的に、非経口で、吸入スプレーにより、または直腸に投与され得る。本明細書中で用いられる場合、用語  非経口は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術を含む。
【００７９】
一般的に、治療上有効な量の活性な構成要素は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内、必要に応じて約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内、必要に応じて約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。投与される量は、可変物（例えば、処置される疾患または適応症の型および程度、特定の患者の全般的な健康状態、化合物の相対的な生物学的効力、化合物の調合、調合物中の賦形剤の存在および型、ならびに投与経路）による。投与される初めの投与量は、望まれる血液レベルまたは組織レベルをすばやく達成するために高い方のレベルを超えて増加されても、初めの投与量が最適なものより小さくてもよく、日々の投与量は、特定の状況によって処置の過程で次第に増加されてもよい。ヒトの投与量は、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇで働くように設計された従来の第Ｉ相用量漸増試験（Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｄｏｓｅ  ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ）において最適化され得る。投与の頻度は、要因（例えば、投与経路、投薬量、および処置されている疾患状態）によって変動し得る。例示的な投与の頻度は、１日１回、１週間に１回、２週間ごとに１回である。
【００８０】
企図される調合物または組成物は、開示される化合物を含み、代表的には、化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００８１】
企図される組成物は、当該分野において周知のような、その意図される使用による種々の手段によって投与され得る。例えば、本発明の組成物が経口で投与される場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤として調合され得る。あるいは、本発明の調合物は、注射剤（静脈内、筋肉内、または皮下）、点滴調製物、または浣腸剤もしくは坐剤として非経口で投与され得る。眼の粘膜経路による適用のために本発明の組成物は、点眼剤または眼軟膏剤として調合され得る。これらの調合物は、従来の手段により調製され得、望まれる場合、その組成物はあらゆる従来の添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯正剤、可溶化剤、懸濁補助剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ａｉｄ）、乳化剤またはコーティング剤）と混合され得る。
【００８２】
本対象の発明の調合物において、湿潤剤、乳化剤および滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム）、および着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤が、その調合される剤において存在し得る。
【００８３】
対象の組成物は、経口投与、鼻投与、局所（口腔および舌下が挙げられる）投与、直腸投与、膣投与、エアゾール投与および／または非経口投与のために適切であり得る。調合物は、単位剤形で都合よく提供され得、薬学分野において周知のあらゆる方法により調製され得る。単一用量を生成するための、キャリア材料と組み合わせられ得る組成物の量は、処置されている被験体、および投与の特定の様式により変動する。
【００８４】
これらの調合物を調製する方法としては、本発明の組成物をそのキャリア、および、必要に応じて１つまたはそれより多くの副成分と会合させる工程が挙げられる。包括的に、その調合物は、剤を液体キャリアもしくは細かく分けられた固体キャリア、またはその両方と一様に、および密接に会合させること、そして必要な場合、製品を形作ることにより調製される。
【００８５】
経口投与に適している調合物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けされた主成分（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体での液剤もしくは懸濁剤として、または水中油もしくは油中水乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（非活性の基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを用いる）として存在し得て、それぞれ前もって決定される量のその対象の組成物を活性成分として含む。本発明の組成物はまた、ボーラス、舐剤、またはパスタ剤として投与され得る。
【００８６】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、フィルムコートされた錠剤、糖衣錠、散剤、および顆粒剤など）において、その対象の組成物は、１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム）および／または以下のあらゆるものと混合される：（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；（３）保湿剤（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム）；（５）溶液遅延剤（（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）；（９）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および、これらの混合物）；および（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、その組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様の型の固体の組成物はまた、そのような賦形剤（例えば、ラクトースすなわち乳糖）、および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに入った充填物として用いられる。
【００８７】
調合物および組成物は、本開示の化合物の微粉化された結晶を含み得る。微粉化は、化合物のみの結晶、または結晶と、薬学的賦形剤もしくはキャリアの一部もしくは全てとの混合物で行われ得る。開示される化合物の微粉化された結晶の平均粒子サイズは、例えば、約５ミクロン〜約２００ミクロン、または約１０ミクロン〜約１１０ミクロンであり得る。
【００８８】
錠剤は、圧縮または成形によって、必要に応じて１つまたはそれより多くの副成分とともに作製され得る。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、非活性の希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形された錠剤は、非活性の液体希釈剤で湿らされた対象の組成物の混合物を適切な機械において成形することにより作製され得る。錠剤、および他の固体剤形（例えば、フィルムコートされた錠剤または糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、必要に応じて、刻み目をつけられても、コーティング剤およびシェル（例えば、薬学的な調合の分野において周知の腸溶コーティングおよび他のコーティング））を用いて調製されてもよい。
【００８９】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。その対象の組成物の他に、液体剤形は、当該分野において一般に使用される非活性の希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽（ｇｅｒｍ）油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンならびにこれらの混合物を含み得る。
【００９０】
懸濁剤は、本対象の組成物の他に、懸濁化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物）を含み得る。
【００９１】
直腸投与または膣投与のための調合物は、坐剤として提供され得、該坐剤は、対象の組成物と１つまたはそれより多くの適切な非刺激性の賦形剤もしくはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む）とを混合することにより調製され得る。その坐剤は室温において固体であるが、体温においては液体であり、従って、体腔で融解し、活性薬剤を放出する。膣投与に適した調合物としてはまた、当該分野において適切であることが知られているキャリアを含む、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡沫、またはスプレー調合物が挙げられる。
【００９２】
対象の組成物の経皮投与または局所投与の剤形としては、散剤、スプレー、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ、および吸入剤が挙げられる。活性な構成要素は、滅菌状態の下、薬学的に受容可能なキャリアと混合され得、必要とされ得るあらゆる保存剤、バッファー、またはプロペラントと混合され得る。
【００９３】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、対象の組成物の他に、賦形剤（例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物）を含み得る。
【００９４】
散剤およびスプレーは、対象の組成物の他に、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）を含み得る。スプレーは、さらに慣習のプロペラント（例えば、クロロフルオロハイドロカーボン）、および揮発性の不飽和炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン）を含み得る。
【００９５】
本発明の組成物および化合物は、エアゾールにより代替的に投与され得る。これは、その化合物を含む、水性のエアゾール、リポソームの調製物、または固体の粒子を調製することにより達成される。非水性（例えば、フルオロカーボンプロペラント）懸濁剤が使用され得る。音波噴霧器は、その対象の組成物中に含まれる化合物の分解をもたらし得る剪断に剤を曝すことを最小限にするので使用され得る。
【００９６】
通例、水性エアゾールは、対象の組成物の水性の液剤または懸濁剤を従来の薬学的に受容可能なキャリアおよび安定剤とともに調合することにより作製される。そのキャリアおよび安定剤は、特定の対象の組成物の要求によって変動するが、代表的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、無害なタンパク質（例えば、血清アルブミン）、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸（例えば、グリシン）、バッファー、塩、糖、または糖アルコールを含む。エアゾールは、一般的に等張液剤から調製される。
【００９７】
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能な滅菌等張の水性もしくは非水性の液剤、分散体（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）、懸濁剤または乳剤、あるいは滅菌散剤と組み合わせて対象の組成物を含み、使用直前に滅菌の注射可能な液剤または分散体に再構成され得、それは抗酸化剤、バッファー、静菌剤、調合物を意図される受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含み得る。
【００９８】
本発明の薬学的組成物において用いられ得る適切な水性および非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能な有機エステル（例えば、エチルオレエート）およびシクロデキストリンが挙げられる。ふさわしい流動性は、例えば、コーティング材料（例えば、レシチン）の使用、分散体の場合において必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持され得る。対象の組成物を用いた処置の効力は、当業者に公知の多数のやり方で決定され得る。
【００９９】
組成物が特定の構成要素を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）として記載される本明細書の隅から隅まで、組成物はまた、列挙される構成要素から本質的になるか、または列挙される構成要素からなることが企図される。同様に、プロセスが、特定のプロセスの工程を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）、または包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）として記載される場合、そのプロセスはまた、列挙されるプロセシング工程から本質的になるか、または列挙されるプロセシング工程からなる。そうでないと示されない限り、特定の手段（ａｃｔｉｏｎ）を行うための、工程の順序、または順序は、本発明が実施可能である限り重要ではない。さらに、そうでないと言及されない限り、２つまたはそれより多くの工程または手段が同時に行われ得る。
【実施例】
【０１００】
本発明の化合物は、有機合成分野における当業者に周知の多数の方法において調製され得る。より具体的には、本発明の化合物は、本明細書中に記載される反応および技術を用いて調製され得る。下に記載される合成方法の記載において、全ての提案される反応条件（溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験期間および試案手順が挙げられる）は、そうでないと示されない限り、その反応に対しての標準の条件であるとして選択され得ることが理解されるべきである。分子の種々の部分において存在する機能性は、提案される試薬および反応と適合性があるべきであることが、有機合成分野における当業者により理解される。その反応条件と適合しない置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）は、当業者に明らかであり、従って、方法を交替することが意図される。実施例のための開始材料は、市販されているか、または標準方法により公知の材料から容易に調製される。
【０１０１】
（実施例１  Ｎ−アセチル−（Ｒ）−（−）−３−（４−アミノフェニル）−２−メトキシプロピオン酸（Ｎ−アセチルＥ２）の調製；化合物Ａ）
０．５Ｌのガラス反応器に入った（Ｒ）−（−）−３−（４−アミノフェニル）−２−メトキシプロピオン酸（４０ｇ）にエチルアセテート（８０ｇ）および無水酢酸（６２．８ｇ）を添加した。この混合物を９０℃で１時間、攪拌した。冷却の際、減圧蒸留により溶媒を取り除いて、油性の残留物を得た。この残留物に水（１２０ｇ）およびエチルアセテート（１２０ｇ）を添加した。３５℃で１０分間、攪拌した後、これらの層を分離して、水層を捨てた。有機層の溶媒を減圧蒸留により取り除いた。次にアセトン（１２０ｇ）を添加し、結果として生じる混合物を溶解が完了するまで温めた。溶液を０℃まで冷却し、濾過により回収される生成物が沈殿した。その固体をアセトン（２０ｇ）ですすぎ、６５℃で乾燥して２６ｇの表題の化合物を得た。
【０１０２】
（実施例２  ドッキング試験）
ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα受容体に対する、化合物Ａ、Ｂおよびそれらの非アセチル化誘導体（ならびに５−アミノサリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）（５−ＡＳＡ）および５−アセトアミド−ヒドロキシ安息香酸）の結合を評価した。
【０１０３】
５−ＡＳＡはＰＰＡＲγに対して優れた親和性を示すが、５−ＡＳＡのＮ−アセチル化体は、最適な方法で活性部位を占めない剛性線状構造になった。Ｈ４４９とその化合物のフェノール基との間の水素結合の喪失が起こり、このことはＮＡｃ−５−ＡＳＡの不活性さを説明し得る。ＰＰＡＲγへの化合物Ｂおよびその非アセチル化相対物の結合は、これらの化合物が、受容体の結合構造の必要条件に基づき、その受容体を活性化し得ることを示した。その化合物の重ね合わせ（ｓｕｐｅｒｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、それらが活性部位の異なる部分に結合することを示した。
【０１０４】
ＰＰＡＲγへの化合物Ａおよびその非アセチル化相対物（３−（４−アミノフェニル）−２−メトキシプロピオン酸）の結合は、これらの化合物がまた、受容体を活性化し得ることを示した。化合物Ｂと対照的に、化合物Ａの遊離アミンおよびＮ−アセチル誘導体の重ね合わせは、これらが活性部位の同じ部分を占めることを示し、活性について類似している可能性を示した。
【０１０５】
（実施例３  抗ネズミ大腸炎モデル）
Ｃ５７ｂＩ６マウスにおける大腸炎を、３日目に、経口胃管栄養法によりＴＮＢＳ（１５０ｍｇ／ｋｇ）を投与することによって誘導した。糞のサンプルを投与の８時間後に取得した。０日目〜５日目において、Ｎ−アセチル化Ｅ２（３０ｍＭ）を経口胃管栄養法により投与した。５日目にマウスを分析し、死亡率肉眼的スコア（ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｓｃｏｒｅ）（Ｗａｌｌａｃｅ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ９６：２９−３６、１９８９）を得た。
【０１０６】
図１に示すように、死亡率は、ＴＮＢＳを与えられたマウス対ＴＮＢＳおよびＮ−アセチルＥ２を与えられたマウスの間で同等であった。しかしながら、図２に示すように、結腸の病変のレベルは、ＴＮＢＳを単独で与えられたマウスと比較して、ＴＮＢＳおよびＮ−アセチルＥ２を与えられたマウスにおいて顕著に低かった。図３は、ＴＮＢＳを伴うＮ−アセチルＥ２の投与によって、どのようにＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ））が減少したのかを実証する。図４において、アメホスコア（Ａｍｅｈｏ  ｓｃｏｒｅ）（Ｇｕｔ  ４１：４８７−４９３、１９９７）により、ＴＮＢＳを伴うＮ−アセチルＥ２の投与によって、結腸の炎症が減少したことが示された。
【０１０７】
（実施例４  ケラチノサイト）
試験下にある物質の、可能性のある毒性効果または細胞増殖抑制性効果を判断するために、分光測定テスト（ＭＴＴ）を実施した。皮膚生検から単離されたヒト初代ケラチノサイトを２４ウェルプレートのウェルにおいて、抗生物質、カルシウム、および特定の増殖因子の添加を伴う適切な培地中にプレートした。約７０％の集密において、その細胞を、２４時間および４８時間の間、抗生物質、カルシウムの添加を伴うが増殖因子は存在しない適切な培地中において、種々の濃度（０．１−１−２ｍＭ）における化合物Ａの存在に曝した。この培養条件を続く全ての実験について行った。処置の最後に、ＭＴＴテストを行った。結果を図５に示す。使用された全ての濃度における化合物Ａは、細胞生命力（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｖｉｔａｌｉｔｙ）における影響を全く示さなかった。
【０１０８】
（実施例５  ＴＮＦα）
Ｈ２Ｏ２による炎症性サイトカインＴＮＦ−αのｍＲＮＡ誘導についての化合物Ａの阻害の分析をリアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより実施した。ケラチノサイトを６ｃｍ／φ（直径）のディッシュ内にプレートした。８０％の集密において、その細胞を、６時間の間、３つの濃度（０．０１−０．１−０．５ｍＭ）における化合物Ａの存在下でＨ２Ｏ２（３００μＭ）によって処置した。処置の最後に、その細胞を溶解バッファー中で溶解し、単離および続くＲＮＡの逆転写（ｒｅｔｒｏｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）に供した。化合物Ａは、２つのより多い用量（０．１ｍＭ；０．５ｍＭ）において、Ｈ２Ｏ２により誘導されるＴＮＦ−αのｍＲＮＡの発現を阻害し得ることが判明した。より多い用量により、トログリタゾン（Ｔｇ）と同様の効果を伴う、炎症性サイトカインの完全な阻害が実証された（図６）。
【０１０９】
（実施例６  ＩＦＮ−γの存在により誘導されるＩＬ−６のｍＲＮＡの発現の阻害）
ＩＮＦ−γによる炎症性サイトカインＩＬ−６のｍＲＮＡ誘導についての化合物Ａによる阻害の分析をリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって行った。ケラチノサイトを６ｃｍ／φのディッシュ内にプレートした。
【０１１０】
８０％の集密において、その細胞を、６時間の間、３つの濃度（０．０１−０．１−０．５ｍＭ）における化合物Ａ（Ｎ−アセチル化されている（Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｇｅｄ））の存在下でＩＦＮ−γ（３０ｎｇ／ｍｌ）によって処置した。処置の最後に、その細胞を溶解バッファー中で溶解し、単離および続くＲＮＡの逆転写に供した。（図７に示すような）結果により、ＩＮＦ−γの存在により誘導される炎症性サイトカインの発現を阻害する化合物Ａの能力が明らかにされ、それは用量依存性ではないようである。
【０１１１】
（実施例７  Ｈ２Ｏ２の存在により誘導される核性因子ＮＦ−ｋＢの活性化における阻害能力）
Ｈ２Ｏ２の存在により誘導される核性転写因子ＮＦ−κＢの活性化についての化合物Ａによる阻害の評価を、細胞蛍光測定法（ｃｙｔｏｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｙ）における分析により行った。
【０１１２】
ケラチノサイトを１２ウェルプレートのウェルにプレートした。８０％の集密において、その細胞を、１時間の間、３つの濃度（０．０１−０．１−０．５ｍＭ）における化合物Ａの存在下でＨ２Ｏ２（３００μＭ）によって処置した。処置の最後に、その細胞をパラホルムアルデヒド中で固定し、メタノール中で浸透性にし、その後、サブユニットｐ６５についての特異的な抗体の存在下でインキュベートした。化合物Ａにより、用量依存性の様式でのＮＦ−κＢの活性化および続くトランスロケーションにおける阻害効果が明らかになった（図８）。
【０１１３】
（実施例８  ＬＰＳの存在により誘導されるＩＬ−６のタンパク質発現の阻害）
ＬＰＳ（リポ多糖類）によるＩＬ−６のタンパク質誘導についての化合物Ａによる阻害の分析をＥＬＩＳＡキットを用いて行った。ケラチノサイトを２４ウェルプレートのウェルにプレートした。８０％の集密において、その細胞を、２４時間の間、３つの濃度（０．０１−０．１−０．５ｍＭ）における化合物Ａの存在下でＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）によって処置した。処置の最後に、上清をデカントし、遠心分離してあらゆる細胞デトリタスを取り除き、分析の時まで−８０℃で保存した。この上清に存在するＩＬ−６の量をサンプル自体のタンパク質濃度により正規化した。結果（図９）により、試験下にある炎症性サイトカインのタンパク質発現を用量依存性の様式で阻害する化合物Ａの能力が明らかになった。
【０１１４】
（実施例９  ヒト皮脂腺細胞）
試験下にある物質の、可能性のある毒性効果または細胞増殖抑制性効果を判断するために、分光測定テスト（ＭＴＴ）を実施した。皮脂腺細胞を２４ウェルプレートのウェルにおいて、抗生物質、カルシウム、およびＥＧＦの添加を伴う適切な培地中にプレートした。おおよそ７０％の集密において、その細胞を、２４時間および４８時間の間、種々の濃度（０．１−０．５−１−２ｍＭ）における化合物Ａの存在に曝した。処置の最後に、ＭＴＴテストを行った。使用された全ての濃度における化合物Ａは、細胞生命力に影響しないことを実証した（図１０）。
【０１１５】
（実施例１０  脂質型（リノール酸、テストステロン）の刺激により誘導される皮脂生成における化合物の阻害能力の評価）
リノール酸（ＬＡ）および、テストステロン（ＴＳＴ）を用いる処置により誘導される皮脂生成についての（化合物Ａ）による阻害の分析を、細胞内脂質の選択マーカーとしてナイルレッドを用いて分光蛍光法により評価した（ナイルレッドアッセイ）。皮脂腺細胞を２４ウェルプレートのウェルにプレートした。翌日、血清（２％）を除き、２４時間後に、Ａ（１ｍＭ）の存在下または非存在下でＬＡ（１０−４Ｍ）、ＴＳＴ（２０ｎＭ）を用いて、さらに２４時間の間、刺激した。処置の最後に、その皮脂腺細胞をナイルレッドで染色した。分光蛍光法により定量分析を行い、これにより、励起および発光の異なる波長に基づき中性脂質と極性脂質とを区別することが可能となった。得られたデータにより、ＬＡを用いる処置が脂質合成を誘導し得ること、そして組み合わせたＬＡ＋ＴＳＴ処置がこの効果をさらに増大させることが明らかになった。化合物Ａの存在により、脂質生成の刺激が減少し得ることが判明した（図１１）。
【０１１６】
（実施例１１  脂質型（リノール酸、テストステロン）の刺激により誘導される皮脂生成における阻害能力の評価：脂肪酸およびスクアレンの評価）
ＬＡおよびＴＳＴにより誘導される皮脂生成についての化合物Ａによる阻害をより詳細に評価するために、質量分析法と一緒になったガスクロマトグラフィー（ＧＣ−ＭＳ）を用いて皮脂腺細胞の脂質抽出物においてアッセイを行った。皮脂腺細胞をナイルレッドアッセイのために記載されるスキームにより処置した。処置の最後に、細胞を取り除き、その後、脂質抽出を有機溶媒を用いて行った。その抽出物の一部分を脂肪酸組成を分析するために使用し、他方、他の部分をスクアレンの量の決定、皮脂の脂質特徴付けのために使用した。脂肪酸アッセイにより、ＬＡおよびＬＡ＋ＴＳＴを用いる処置により誘導される脂質生成の刺激がＡの存在により減少することが示された（図１２Ａ）。これらの結果は、スクアレン分析により確認される（図１２Ｂ）。
【０１１７】
（実施例１２  脂質型（リノール酸、テストステロン）の刺激により誘導される皮脂生成における阻害能力の評価）
リノール酸（ＬＡ）を用いる、およびテストステロン（ＴＳＴ）を用いる処置により誘導される皮脂生成についての化合物Ａによる阻害の分析を、細胞内脂質の選択マーカーとしてナイルレッドを用いて、分光蛍光法により評価した（ナイルレッドアッセイ）。皮脂腺細胞を２４ウェルプレートのウェルにプレートした。翌日、血清（２％）を除き、２４時間後に、化合物Ａ（１ｍＭ）の存在下または非存在下でＬＡ（１０−４Ｍ）、ＴＳＴ（２０ｎＭ）を用いて、さらに２４時間の間、刺激した。処置の最後に、その皮脂腺細胞をナイルレッドで染色した。分光蛍光法により定量分析を行い、これにより、励起および発光の異なる波長に基づき中性脂質と極性脂質とを区別することが可能となった。得られたデータ（図１３）により、ＬＡを用いる処置が脂質合成を誘導し得ること、および組み合わせたＬＡ＋ＴＳＴ処置がこの効果をさらに増大させることが明らかになった。化合物Ａの存在により、脂質生成の刺激が減少し得ることが判明した。そのＡを用いる処置の時間に関して、違いは観測されなかった。
【０１１８】
（参考文献）
本明細書中で言及される全ての刊行物および特許（例えば、下に列挙されるそれらの項目が挙げられる）は、あたかも個々の刊行物または特許のそれぞれが具体的に、かつ個々に参考として援用されるかのごとく、本明細書によりその全体が参考として援用される。矛盾がある場合、本明細書中におけるあらゆる定義を含む本願が支配する。
【０１１９】
（等価物）
本対象の発明の特定の実施形態が論じられているが、上記の明細書は実例となるものであって限定するものではない。本発明の多くのバリエーションは、本明細書の検討の際に当業者に明らかとなる。本発明の全範囲は、等価物の全範囲とともに特許請求の範囲への参照、およびそのようなバリエーションとともに本明細書への参照により決定されるべきである。
【０１２０】
そうでないと示されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分の量および反応条件などを表現する全ての数は、全ての例において用語「約」により修飾されるものとして理解されるべきである。従って、逆に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において明記される数のパラメーターは、本発明により得られることが求められる、望ましい特性により変動し得る近似値である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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