(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）をコードする核酸を標的とし、かつヒトＦＧＦＲ４の発現を阻害することができる単鎖修飾オリゴヌクレオチドであって、１５〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号21, 22, 23, 24, 28, 29, 36, 38, 39, 43, 48, 51, 54, 55, 56, 58, 59, 60, 63, 64, 65, 66, 92, 93, 96, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 155, 157, 159, 160, 163, 164 および166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１５個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、オリゴヌクレオチド。
【請求項２】
配列番号３９、１０１、１０２、１０４、１０６、１０７、１０９、１１４、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２８、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３６、１３７、１４１、１４４、１４６、１４７、１５０、１５１、１５２、および１５９に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１５個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
配列番号３９、１０４、１０７、１０９、１１４、１１６、１１９、１２１、１２８、１３０、１３１、１３３、１３６、１３７、１４４、１４６、１４７、１５０、１５１、および１５９に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１５個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
配列番号１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に１００％相補的である、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
前記化合物が、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、該化合物中の各ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であってよい、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
前記化合物の少なくとも一つのヌクレオシドが修飾糖を含み、該修飾糖は、二環式糖であるか、または２’−Ｏ−メトキシエチルを含んでよい、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
前記化合物の少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含み、該飾核酸塩基は、５−メチルシトシンであってよい、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
前記修飾オリゴヌクレオチドが
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み
；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
有効量の請求項１に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む、組成物。
【請求項１２】
１５〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号21, 22, 23, 24, 28, 29, 36, 38, 39, 43, 48, 51, 54, 55, 56, 58, 59, 60, 63, 64, 65, 66, 92, 93, 96, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 155, 157, 159, 160, 163, 164 および166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１５個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する単鎖修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物であって、該組成物は動物に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１３】
前記動物がヒトである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物の投与により糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームが改善され、かつ／またはその進行が遅滞される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と同時に投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記投与が非経口投与である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
１５〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号21, 22, 23, 24, 28, 29, 36, 38, 39, 43, 48, 51, 54, 55, 56, 58, 59, 60, 63, 64, 65, 66, 92, 93, 96, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 140, 141, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 155, 157, 159, 160, 163, 164 および166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１５個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する単鎖修飾オリゴヌクレオチドの治療有効量を含む組成物であって、該組成物は、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２１】
前記投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体４の発現をモジュレートするための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸と特異的にハイブリダイズ可能な化合物、特にオリゴヌクレオチドに関する。かかる化合物は、線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の発現をモジュレートすることが示された。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肥満は、長期にわたる代謝疾患とみなされている。肥満に関連する重篤な内科の続発症がいくつかある。世界中で太り過ぎの人は１０億人と超えており、１億は臨床的に肥満である。米国だけで、肥満関連疾患を処置するための漸増している保険費用は、年間１０００億ドルを超えると推定されている。現行の肥満処置方法としては、行動修正、食事療法、外科処置（胃形成術）、栄養素（脂肪）の吸収または食欲刺激シグナルを抑止する医薬用薬剤の投与、および熱産生または脂肪代謝を増大させる薬剤の投与が挙げられる。このような方法の一部は、患者の意志に依存するため、侵襲性であるため、または好ましくない副作用を有するため、不都合を有する。肥満が調節される機構が理解されると、重要な治療情報がもたらされ得よう。
【０００３】
肥満は、しばしばインスリン抵抗性と関連しており、これとともに後に２型糖尿病および心血管疾患を発症するリスクファクターを構成する。インスリン抵抗性は２型糖尿病を発症するよりかなり前に起こり、インスリン抵抗性を代償するため、および正常なグルコースレベルを維持するためにインスリンが過剰生成される。２型糖尿病は、膵臓がもはや正常なグルコースレベルを維持するのに充分なインスリンを生成できなくなる結果として起こる。２型糖尿病の初期段階は、インスリンレベルの上昇を伴うが、疾患が進行するにつれて、膵臓はインスリンを生成することができなくなるようになり得、血中グルコースレベルの上昇がもたらされ得る。糖尿病は、心臓疾患と脳卒中の両方の有意なリスクファクターであり、失明および末期腎不全の主な原因である。
【０００４】
糖尿病は、インスリン生成の低下またはインスリン抵抗性またはそれら両方に起因するものであり得るインスリン作用の欠陥による高血糖症を特徴とする障害である。真性糖尿病は、世界中で相当な割合の人々が罹患している多因子障害である。これは、２つの型に分けられる。Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者において、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンがほとんどまたは全く生成されない。２型糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は、多くの場合、非糖尿病ヒトと比べると同じ血漿インスリンレベルを有する；しかしながら、このような患者は、主なインスリン感受性組織、すなわち、筋肉、肝臓および脂肪組織においてグルコースと脂質の代謝効果を刺激するインスリンに対して抵抗性を発現しており、顕著なインスリン抵抗性を克服するための血漿インスリンレベルが不充分である。また、長期の高血糖症に起因する糖毒性により、組織依存性のインスリン抵抗性が誘導され（非特許文献１）、該疾患が増悪する。
【０００５】
２型糖尿病は、全糖尿病症例の９０％超を占める。これは、高血糖症を特徴とする代謝障害であり、神経障害、腎症、網膜症、高トリグリセリド血症、肥満、および他の心血管疾患などの続発性合併症がもたらされ、一般的にメタボリックシンドロームと称される。
【０００６】
メタボリックシンドロームは、心血管疾患および糖尿病のリスクを増大させる内科障害の併発である。その症状（例えば、高血圧、高トリグリセリド、ＨＤＬの減少および肥満）は、個体によっては一緒に現れる傾向がある。メタボリックシンドロームは、（代謝性）シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群またはリーブン（Ｒｅａｖｅｎ）症候群などの種々の他の名称でも知られている。
【０００７】
糖尿病および肥満（現在、場合によっては集合的に「糖尿肥満」と称される）は、肥満が糖尿病の病態を増悪させることがわかっており、糖尿病患者の６０％より多くが肥満であるため、相互に関連している。ほとんどのヒト肥満は、インスリン抵抗性とレプチン抵抗性と関連している。実際、肥満は、インスリン作用に対して糖尿病そのものよりもさらに大きな影響を及ぼす可能性があることが示唆されている（非特許文献２）。また、糖尿病の処置のためのいくつかの市販の化合物は、この疾患の処置に対して非常に望ましくない副作用である体重増加を誘導することが知られている。したがって、糖尿病と肥満の両方が処置される可能性を有する化合物により、現在利用可能な処置剤と比べて有意な改善がもたらされよう。
【０００８】
シグナル伝達ポリペプチドの線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、多様な多くの生理学的機能、例えば、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化および血管新生、ならびに発生を調節する。正常細胞および悪性細胞の成長ならびに増殖はともに、オートクリン因子ならびにパラクリン因子として作用するこのような細胞外シグナル伝達分子の局所濃度の変化に影響される。オートクリンＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌進行において、およびホルモン依存性状態に対して特に重要であり得る（非特許文献３）。ＦＧＦおよびその受容体は、いくつかの組織および細胞株において高レベルで発現され、過剰発現は悪性表現型に寄与していると考えられている。さらに、いくつかの発癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌ではＦＧＦ依存性シグナル伝達の異常な活性化の可能性がみとめられる（Ｏｚａｗａら，Ｔｅｒａｔｏｇ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．Ｍｕｔａｇｅｎ．，２１、２７−４４）。
【０００９】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびその受容体（ＦＧＦＲ）は、ほとんどの細胞型の発生に重要である。ＦＧＦに対する細胞応答は、１から４まで番号付けされた４つの型の高親和性膜貫通チロシン−キナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲｌ〜ＦＧＦＲ４）によって伝達される。ＦＧＦリガンドには少なくとも２２の異なる種類があり、上記のように４種類の受容体（ＦＧＦＲｌ〜４）がある。種々のリガンド／受容体のペアによって、細胞の増殖が、細胞型および発生段階に応じて正または負の様式のいずれかで調節される（非特許文献４；非特許文献５）。リガンドが結合すると、受容体は二量体化し、特定の細胞質内のチロシン残基を自己リン酸化するか、またはトランスリン酸化し、細胞内シグナルを、最終的に核内の転写因子エフェクターに達するように伝達する。これらのＦＧＦＲによるマイトジェンシグナル伝達は、その後、いくつかの経路、例えば、ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＡＰキナーゼカスケードによって媒介される（非特許文献６）。
【００１０】
ＦＧＦＲ１、２、３および４のｍＲＮＡの選択的スプライシングにより、種々のリガンド結合特性および特異性を有する広範な受容体アイソフォームがもたらされる（非特許文献７；非特許文献８）。種々の受容体の可能性およびＦＧＦファミリーにおける少なくとも２２種類のリガンドにより、ＦＧＦシグナル伝達経路はかなり多様である（非特許文献９）。さらに、受容体アイソフォームの発現および局在化は、組織特異的様式で調節される。したがって、種々のＦＧＦにより、異なる受容体スプライスバリアントとの相互作用によって固有の細胞内シグナル伝達カスケードが開始されることにより、一連の細胞応答がもたらされ、異なる細胞型に異なる影響が及ぼされ得る（非特許文献６）。
【００１１】
線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦ受容体−４、ＴＫＦ；チロシンキナーゼ関連線維芽細胞増殖因子受容体；ヒドロキシアリール−プロテインキナーゼ；チロシルプロテインキナーゼ；Ｆｇｆｒ４；ＦＧＦＲ−４；ＦＧＦＲ４；ＣＤ３３４、ＦＧＦＲ４＿ＨＵＭＡＮおよびＪＴＫ２としても知られている）は、酸性および／または塩基性の線維芽細胞増殖因子に対して高い親和性を有する（非特許文献１０）。
【００１２】
ＦＧＦＲ４遺伝子は、白血病およびリンパ腫に関与している領域である第５染色体の長（ｑ）腕の３５．１位と該腕の端部（末端）との間５ｑ３５．１−ｑｔｅｒにマッピングされた（非特許文献１１）。より厳密には、ＦＧＦＲ４遺伝子は、第５染色体の塩基対１７６，４４６，５２６から塩基対１７６，４５７，７３２までに存在している。マウスＦｇｆｒ４遺伝子は、マウスの第１３染色体のヒト５ｑの遠位側とシンテニー相同性を有する領域内の塩基対５４，２３５，０３０から塩基対５４，２５１，１３０までにマッピングされた（非特許文献１２）。
【００１３】
ＦＧＦＲ４遺伝子は、およそ１１．３ｋｂにわたって存在しており、１７〜６００ｂｐの範囲の大きさの１８個のエキソンで構成されている。エキソン１は、非翻訳部であり、ＴＡＴＡ無含有プロモーターに特徴的な構造要素の後ろに存在する。ＦＧＦＲ４のイントロン２および１６では、ショートタンデムリピート多型が同定された（非特許文献１３）。
【００１４】
ＦＧＦＲは、一般的に全身に広範な分布を有することが示されているが、これまでに、ＦＧＦＲ４は少数の組織でしか見られていない。試験された多種多様な細胞および組織（例えば、ヒトリンパ球およびマクロファージ）のうち、ＦＧＦＲ４は、肺および肺起源の一部の腫瘍ならびに肺組織由来でない悪性腫瘍で発現されることがわかった（非特許文献１４）。また、ＦＧＦＲ４は、肝臓および脂肪組織でも発現されることがわかっている（非特許文献１５）。
【００１５】
また、ＦＧＦＲ４は、一部の癌腫細胞株でも発現されることがわかった。乳癌細胞株由来のＦＧＦＲ４遺伝子転写物では、ＧからＡへの転移が見られ、該受容体の膜貫通ドメインの３８８位においてアルギニンによるグリシンの置換がもたらされた。また、ａｒｇ３８８対立遺伝子は、さまざまな他の腫瘍型由来の細胞株ならびに癌患者および健常個体の生殖細胞系において見られた。３つの地理的に離れた群の解析により、該遺伝子はヒトのおよそ５０％に存在していることが示された。８４例の乳癌患者の臨床データの検討により、ａｒｇ３８８対立遺伝子のホモ接合型またはヘテロ接合型保有者は、６２ヶ月のメジアン追跡期間内で、無疾患の生存期間が有意に短い（Ｐ＝０．０１）ことが明らかになった。さらに、ＦＧＦＲ４  ａｒｇ３８８対立遺伝子は、８２例の結腸癌患者において、早期転移および腫瘍進行−リンパ節転移段階と関連していた。この所見と一致して、ＦＧＦＲ４  ａｒｇ３８８を発現している乳腺腫瘍細胞株では、ＦＧＦＲ４  ｇｌｙ３８８アイソタイプを発現している細胞と比べて高い運動性が示された。この結果により、ＦＧＦＲ４  ａｒｇ３８８対立遺伝子は、健常個体には無害であるが、癌患者にとっては疾患進行を有意に加速させる傾向を与える決定因子であるという結論が裏付けられた（非特許文献１６）。
【００１６】
線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦｌ）は、脂肪生成において重要な役割を果している（非特許文献１７）。さらに、ＦＧＦｌは、ＦＧＦＲ４に結合することが示されており、ＦＧＦＲ４は脂肪組織でも発現される（非特許文献１８）。
【００１７】
また、ＦＧＦＲ４は、全身の脂質およびグルコースの恒常性においても役割を果していることが示されている。正常な食生活のＦＧＦＲ４欠損マウスでは、高コレステロール血症に加えて、メタボリックシンドロームの特徴（例えば、インスリン抵抗性の量の増大）が示された。ＦＧＦＲ４の欠損により、一部の肥満のマウスモデルにおいて、メタボリックシンドロームとも相関している高脂肪食誘導性脂肪肝の軽減が示された。ＦＧＦＲ４欠損マウスにおいて、特に肝細胞でＦＧＦＲ４を回復させると、血漿脂質レベルが低下し、高脂肪食誘導性脂肪肝が復活したが、糖耐性およびインスリンに対する感受性は回復しなかった（非特許文献１９）。
【００１８】
糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームならびにこれらの他の疾患および病状に対する有効な治療が必要とされている。本明細書において、糖尿病と肥満の両方におけるＦＧＦＲ４の役割が確証されるデータを提供する。このデータは、一連の代謝性の病状、例えば、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームの処置のためのＦＧＦＲ４の標的化を支持する。したがって、本明細書における目的の中で、かかる疾患および病状の処置のための化合物、組成物および方法を提供することは、目的の１つである。
【００１９】
アンチセンス手法は、特定の遺伝子産物の発現を低減させるための有効な手段として浮上しており、したがって、ＦＧＦＲ４発現のモジュレーションのためのいくつかの治療、診断および研究における適用に固有に有用であることが示される可能性がある。
【００２０】
本発明は、ＦＧＦＲ４発現をモジュレートするため、例えば、ＦＧＦＲ４の切断型変異型あるいはまたスプライシング形態のモジュレーションのための組成物および方法を提供する。
【００２１】
依然として、肥満個体の減量を促進させ、副作用が回避される改善された特異性を有する非侵襲的な治療の必要性が存在しており、本発明はこの必要性を満たすものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｎａｗａｎｏら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２７８，Ｅ５３５−５４３
【非特許文献２】Ｓｉｎｄｅｌｋａら，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｓ．，５１，８５−９１
【非特許文献３】Ｐｏｗｅｒｓら，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ，７，１６５〜１９７
【非特許文献４】Ｄａｉｌｅｙら，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．１６，２３３〜２４７
【非特許文献５】Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒら  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，１６，１３９〜１４９
【非特許文献６】Ｏｚａｗａら，Ｔｅｒａｔｏｇ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．Ｍｕｔａｇｅｎ．，２１，２７−４４
【非特許文献７】Ｋｌａｇｓｂｒｕｎら，Ｃｅｌｌ，６１，２２９〜２３１
【非特許文献８】Ｊａｙｅら，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ａｃｔａ，１１３５，１８５〜１９９
【非特許文献９】Ｐｏｗｅｒｓら，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ，７，１６５〜１９７
【非特許文献１０】Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ，４，９４−９８
【非特許文献１１】Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ，４，９４−９８
【非特許文献１２】Ａｖｒａｈａｍら，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２１，６５６−６５８
【非特許文献１３】Ｋｏｓｔｒｚｅｗａら，Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ，９，１３１−１３５
【非特許文献１４】Ｈｏｌｔｒｉｃｈら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，．８８，１０４１１〜１０４１５
【非特許文献１５】Ｐａｔｅｌら，ＪＣＥＭ，９０（２），１２２６〜１２３２
【非特許文献１６】Ｂａｎｇｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６２，８４０−８４７
【非特許文献１７】Ｈｕｔｌｅｙら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５３，３０９７−３１０６
【非特許文献１８】Ｐａｔｅｌら，ＪＣＥＭ，９０（２），１２２６〜１２３２
【非特許文献１９】Ｈｕａｎｇら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５６，２５０１〜２５１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
発明の概要
本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）をコードする核酸に標的化され、ＦＧＦＲ４の発現をモジュレートする化合物、特にアンチセンスオリゴヌクレオチドに関する。また、本発明の化合物を含む医薬組成物および他の組成物も提供する。さらに、細胞または組織を本発明の１種類以上のアンチセンス化合物または組成物と接触させることを含む、細胞または組織においてＦＧＦＲ４の発現をモジュレートする方法を提供する。さらに、有効量の本発明の１種類以上のアンチセンス化合物または組成物を治療的または予防的に投与することにより、ＦＧＦＲ４の発現と関連している疾患もしくは病状を有することが疑われる、または該疾患もしくは病状になりやすい動物、特にヒトを処置する方法を提供する。
【００２４】
ＦＧＦＲ４の発現、活性および／または核酸レベルを低減させる方法は、個体に、ＦＧＦＲ４をコードする核酸に標的化される化合物を投与することを含む。一部の特定の実施形態において、該化合物は組成物にて投与される。ＦＧＦＲ４核酸に標的化される化合物は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＹ４９３３７７．２、ＢＣ０３３３１３．１、ＢＱ５６７１０９．１、ＮＭ＿００８０１１．１、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０３９５８６．１のヌクレオチド７９０７９９〜８００６１４、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０３９５８６．５のヌクレオチド７９２０００〜８１１０００、ＡＦ２０２０６３．１、ＡＦ３５９２４１．１、ＢＦ３０５４３１．１、ＢＭ８０３１７２．１、ＮＭ＿００２０１１．３、ＮＭ＿０２２９６３．１、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０２３１３３．１１のヌクレオチド２１３２３０１８〜２１３３５２１３；およびＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０２３１３２．９ののヌクレオチド８５８３８９２〜８５９５９３２に示された配列に標的化され得る。ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号のものはすべて、その関連配列およびかかる配列に関する構造データ（例えば、米国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）などの配列データベースに見られ得る遺伝子組成および構造要素）とともに、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２５】
一部の特定の実施形態において、該化合物はアンチセンス化合物である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物はオリゴマーアンチセンス化合物である。一部の特定の実施形態において、オリゴマーアンチセンス化合物は、修飾もしくは非修飾オリゴヌクレオチドであるか、または修飾もしくは非修飾オリゴヌクレオチドを含むものである。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、単鎖修飾オリゴヌクレオチドである。
【００２６】
本明細書において、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームまたはその関連する疾患もしくは病状の処置、予防、その進行の遅滞および／または改善のための方法、化合物および組成物を提供する。
【００２７】
本明細書において、体脂肪含有量の低下および血中グルコース制御または糖耐性の改善のための方法、化合物および組成物を提供する。一部の特定の実施形態において、該方法、化合物および組成物は、インスリン感受性を改善するためのものである。また、グルコースレベルの低下のための方法、化合物および組成物を提供する。一部の特定の実施形態において、かかるグルコースレベルは、血中、血漿および／または血清グルコースレベルであり得る。一部の特定の実施形態において、かかるグルコースレベルは、非空腹時または空腹時グルコースレベルであり得る。一部の特定の実施形態において、かかるグルコースレベルは、非空腹時または空腹時血中グルコースレベルである。一部の特定の実施形態において、かかる方法は、被検体に、線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸に標的化されるアンチセンス化合物を投与することを含む。
【００２８】
さらに、個体の糖尿病、肥満もしくはメタボリックシンドローム、またはその別の疾患もしくは病状を処置、予防および／または改善するための方法を提供する。かかる方法は、糖尿病、肥満もしくはメタボリックシンドロームまたは他の疾患もしくは病状と診断された個体を選択すること、該個体に、線維芽細胞増殖因子受容体４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の治療有効量を投与すること、および糖尿病、肥満もしくはメタボリックシンドロームまたは他の関連する疾患もしくは病状に関する因子をモニタリングすることを含む。
【００２９】
さらに、代謝率を上げる方法を提供する。また、体重増加を低減させる方法を提供する。また、内臓脂肪を減少させる方法を提供する。内臓脂肪としては、腎周囲および／または精巣上体の脂肪パッド重量が挙げられ得る。また、総体脂肪含有量を減少させるための方法を提供する。かかる方法は、被検体に、線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸に標的化されるアンチセンス化合物を投与することを含む。一部の特定の実施形態において、かかる方法は、線維芽細胞増殖因子受容体４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の治療有効量の投与を含む。一部の特定の実施形態において、該化合物は組成物にて投与される。一部の特定の実施形態において、被検体は動物である。一部の特定の実施形態において、動物はヒトである。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物が投与され、代謝率を増大させるおよび／または体重もしくは脂肪含有量を低減させる被検体は、上記の疾患または障害の１つ以上を有する。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物が投与され、代謝率を増大させるおよび／または体重もしくは脂肪含有量を低減させる被検体は、肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームを有する。
【００３０】
一部の特定の実施形態において、該方法、化合物および組成物は、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームの処置、予防および／または改善のためのものである。一部の特定の実施形態において、該方法、化合物および組成物は、２型糖尿病、および脂質異常症を伴う２型糖尿病の処置、予防および／または改善のためのものである。一部の特定の実施形態において、かかる方法、化合物および組成物は、糖尿病の続発症、例えば限定されないが、網膜症、神経障害、心血管合併症および腎症を処置、遅滞、予防、遅延または改善するために使用される。
【００３１】
個体および被検体という用語は本明細書において互換的に用いていること、および本明細書において提供する方法はいずれも、被検体または個体に有用であり得ること、および該被検体または個体は動物、特にヒトであり得ることを理解されたい。
【００３２】
提供する任意の方法において、線維芽細胞増殖因子受容体４核酸は、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に示された配列であり得る。したがって、アンチセンス化合物は、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に示された線維芽細胞増殖因子受容体４核酸に標的化され得る。
【００３３】
前述の任意の方法において、アンチセンス化合物の投与には、非経口投与が含まれ得る。さらに、非経口投与には皮下または静脈内投与が含まれ得る。
【００３４】
本明細書において提供する任意の化合物、組成物または方法において、アンチセンス化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に対して少なくとも（ｌｅａｓｔ）８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％相補性を有するものであり得る。あるいはまた、アンチセンス化合物は、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に対して１００％相補性を有するものであり得る。
【００３５】
本明細書において提供し、記載の任意の方法において使用されるアンチセンス化合物は、８〜８０サブユニット長、１２〜５０サブユニット長、１２〜３０サブユニット長、１５〜３０サブユニット長、１８〜２４サブユニット長、１９〜２２サブユニット長、または２０サブユニット長であり得る。さらに、記載の任意の方法において使用されるアンチセンス化合物は、８〜８０ヌクレオチド長、１２〜５０ヌクレオチド長、１２〜３０ヌクレオチド長  １５〜３０ヌクレオチド長、１８〜２４ヌクレオチド長、１９〜２２ヌクレオチド長、または２０ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。
【００３６】
提供する任意の化合物、組成物および方法において、アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。さらに、アンチセンスオリゴヌクレオチドはキメラであり得る。キメラアンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５つの２’−ＭＯＥヌクレオチドのウィングセグメント間に配置された１０個の２’−デオキシヌクレオチドのギャップセグメントを含むものであり得る。
【００３７】
提供する任意の化合物、組成物および方法において、アンチセンス化合物は、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を有するものであり得る。また、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり得る。各シトシンは５−メチルシトシンであり得る。
【００３８】
肥満およびメタボリックシンドロームの処置のための化合物は、線維芽細胞増殖因子受容体４核酸に標的化される１２〜３０個の核酸塩基のアンチセンス化合物であり得る。該化合物は、配列番号（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ）：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４のいずれかに対して少なくとも７０％〜１００％相補性を有するものであり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５つの２’−ＭＯＥヌクレオチドのウィングセグメント間に配置された１０個の２’−デオキシヌクレオチドのギャップセグメントを含むものであり得る。
【００３９】
アンチセンス化合物は、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を有するものであり得る。また、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり得る。各シトシンは５−メチルシトシンであり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
（項目２）
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に１００％相補的である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目２に記載の化合物。
（項目７）
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、項目６に記載の化合物。
（項目９）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む組成物。
（項目１５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが単鎖オリゴヌクレオチドである、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目１４に記載の組成物。
（項目１７）
動物に、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む方法。
（項目１８）
前記動物がヒトである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記化合物の投与により糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
糖尿病が２型糖尿病である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とが同時に投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
投与が非経口投与である、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
（項目２６）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化５】
0005792955.tif 000002
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
（項目３１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に少なくとも９５％相補的である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に１００％相補的である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化６】
0005792955.tif 000003
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３０に記載の化合物。
（項目３４）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化７】
0005792955.tif 000004
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３１に記載の化合物。
（項目３５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化８】
0005792955.tif 000005
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３２に記載の化合物。
（項目３６）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、核酸塩基（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化９】
0005792955.tif 000006
の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
（項目３７）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に少なくとも９５％相補的である、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に１００％相補的である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化１０】
0005792955.tif 000007
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３６に記載の化合物。
（項目４０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化１１】
0005792955.tif 000008
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化１２】
0005792955.tif 000009
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３８に記載の化合物。
（項目４２）
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目３０に記載の化合物。
（項目４３）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目３０に記載の化合物。
（項目４５）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目４４に記載の化合物。
（項目４９）
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目３０に記載の化合物。
（項目５１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目３６に記載の化合物。
（項目５２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目３１に記載の化合物。
（項目５３）
動物に、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化１３】
0005792955.tif 000010
の同じ長さの一部分に相補的な一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目５４）
前記動物がヒトである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目５３に記載の方法。
（項目５９）
前記抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤が治療的な生活様式の変化である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記投与が非経口投与である、項目５３に記載の方法。
（項目６１）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基を含み、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
【化１４】
0005792955.tif 000011
の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目６３）
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目６２に記載の方法。
（項目６７）
抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目６３に記載の方法。
（項目６８）
前記投与が非経口投与である、項目６２に記載の方法。
（項目６９）
非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目６３に記載の方法。
（項目７０）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化１５】
0005792955.tif 000012
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、化合物。
（項目７１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に少なくとも９５％相補的である、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に１００％相補的である、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化１６】
0005792955.tif 000013
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７０に記載の化合物。
（項目７４）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化１７】
0005792955.tif 000014
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７１に記載の化合物。
（項目７５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化１８】
0005792955.tif 000015
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７２に記載の化合物。
（項目７６）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、核酸塩基（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化１９】
0005792955.tif 000016
の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、化合物。
（項目７７）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に少なくとも９５％相補的である、項目７６に記載の化合物。
（項目７８）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に１００％相補的である、項目７７に記載の化合物。
（項目７９）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化２０】
0005792955.tif 000017
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７６に記載の化合物。
（項目８０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化２１】
0005792955.tif 000018
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７６に記載の化合物。
（項目８１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化２２】
0005792955.tif 000019
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７７に記載の化合物。
（項目８２）
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目７０に記載の化合物。
（項目８３）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目８２に記載の化合物。
（項目８４）
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目７０に記載の化合物。
（項目８５）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、項目８５に記載の化合物。
（項目８７）
少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、項目８５に記載の化合物。
（項目８８）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目８４に記載の化合物。
（項目８９）
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目８８に記載の化合物。
（項目９０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目７０に記載の化合物。
（項目９１）
該修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目９０に記載の化合物。
（項目９２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目８１に記載の化合物。
（項目９３）
動物に、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化２３】
0005792955.tif 000020
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目９４）
前記動物がヒトである、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目９３に記載の方法。
（項目９６）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目９３に記載の方法。
（項目９９）
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記投与が非経口投与である、項目９３に記載の方法。
（項目１０１）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基を含み、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１ｌ）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
【化２４】
0005792955.tif 000021
の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目１０３）
前記化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
投与により、肥満、体重、体脂肪、血漿グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目１０２に記載の方法。
（項目１０７）
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記投与が非経口投与である、項目１０２に記載の方法。
（項目１０９）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
細胞または組織を、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物と接触させることを含む、前記ヒト細胞または組織において線維芽細胞増殖因子受容体４の発現を阻害する方法。
（項目１１１）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを有するヒトに、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することにより糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを処置する方法。
（項目１１２）
糖尿病が２型糖尿病である、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
処置により、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームの改善および／またはその進行の遅滞がもたらされる、項目１１１に記載の方法。
（項目１１４）
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、体重または体脂肪含有量またはその組合せの低減方法。
（項目１１５）
体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記化合物と抗肥満剤を共投与することを含む、項目１１４に記載の方法。
（項目１１７）
前記化合物と抗肥満剤が同時に投与される、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
前記肥満剤が治療的な生活様式の変化である、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、代謝率を上げる方法。
（項目１２０）
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、血糖低減またはインスリン感受性増大またはその組合せをもたらす方法。
（項目１２１）
前記化合物と血糖降下剤を共投与することを含む、項目１２０に記載の方法。
（項目１２２）
前記化合物と血糖降下剤が同時に投与される、項目１１６に記載の方法。
（項目１２３）
前記血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記化合物が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に９０％相補的である、項目１１０に記載の方法。
（項目１２５）
前記化合物が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に９５％相補的である、項目１１０に記載の方法。
（項目１２６）
前記化合物が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に１００％相補的である、項目１１０に記載の方法。
（項目１２７）
前記化合物が単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目１１０に記載の方法。
（項目１２８）
前記化合物が少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１２９）
前記化合物内の各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３０）
前記化合物が修飾糖を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１３１）
修飾糖が二環式糖である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３２）
修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルである、項目１２８に記載の方法。
（項目１３３）
前記化合物の少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１３４）
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目１１０に記載の方法。
（項目１３６）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目１１０に記載の方法。
（項目１３７）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目１１０に記載の方法。
（項目１３８）
投与が非経口投与である、項目１１０に記載の方法。
（項目１３９）
非経口（ｐａｔｅｒｎｔｅｒａｌ）投与が皮下または静脈内投与を含む、項目１１０に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、ＩＳＩＳ  ３９３２５０によるＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の代謝率に対する効果を示す。
【図２】図２は、インスリン感受性を調べるためのＩＴＴを示す。
【図３】図３は、ＩＳＩＳ  ３９３２５０によるＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の血中グルコースレベルに対する効果を示す。
【図４】図４は、体脂肪含有量の減少は、特に、脂肪細胞の大きさの減少によるものであることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
発明の詳細な説明
定義
特に規定のない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。特に定義を示していない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、および医薬品化学および薬化学に関して用いた命名ならびにその手順および手法は、当該技術分野でよく知られ、一般に使用されているものである。化学合成、化学分析、医薬品調製、製剤および送達、ならびに被検体の処置には、標準的な手法が使用され得る。一部の特定のかかる手法および手順は、例えば、“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．”，Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｃｒｏｏｋｅ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ：Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇｒｏｕｐ，２００８；“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ”ＳａｎｇｖｉおよびＣｏｏｋ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ，１９９４；ならびに“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ”  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１８版，１９９０を見るとよい；これらは、任意の目的で、引用により本明細書に組み込まれる。許容される場合は、本明細書の開示全体の至る箇所で言及した特許、特許出願、公開出願および公開公報、ＧＥＮＢＡＮＫ配列、ウェブサイトならびに他の出版物はすべて、特に記載のない限り、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号のものはすべて、その関連配列およびかかる配列に関する構造データ（例えば、米国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）などの配列データベースに見られ得る遺伝子組成および構造要素）とともに、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の用語に対して複数の定義がある場合には、そのセクションにおける定義が優先される。ＵＲＬまたは他のかかる識別子またはアドレスが示されている場合、かかる識別子が変更されていたり、インターネット上で特定の情報が追加削除されていることがあり得るが、インターネット検索によって同等の情報が見い出され得ることを理解されたい。表示することにより、かかる情報の入手可能性および公的普及を示す。
【００４２】
「ＦＧＦＲ４」は、線維芽細胞増殖因子受容体４を意味する。
【００４３】
「肥満」は、除脂肪体重に比べて体脂肪または脂肪組織の量が過剰に高いことと定義する。体脂肪の量（または脂肪過多症）は、全身の脂肪分布と脂肪組織沈着物の大きさの両方に関する問題を含む。体脂肪分布は、皮下脂肪の測定、腰囲に対する胴囲の比、または超音波、コンピュータ連動断層撮影、もしくは磁気共鳴画像法などの手法によって推定され得る。米国疾病管理予防センターによると、３０以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する個体は肥満とみなされる。
【００４４】
「インスリン抵抗性」は、通常の量のインスリンが、脂肪、筋肉および肝臓細胞からの正常なインスリン応答をもたらすのに不充分である状態と定義する。脂肪細胞におけるインスリン抵抗性により、貯蔵されたトリグリセリドの加水分解がもたらされ、血漿中の遊離脂肪酸が増加する。筋肉におけるインスリン抵抗性はグルコース取込みを低下させ、一方、肝臓におけるインスリン抵抗性はグルコース貯蔵を低下させ、両方の効果によって血中グルコースが上昇する。インスリン抵抗性によってインスリンおよびグルコースの血漿レベルが高くなり、多くの場合、メタボリックシンドロームおよび２型糖尿病がもたらされる。
【００４５】
「糖尿病」（真性糖尿病ともいう）は、典型的には、高い血中グルコースレベルを特徴とする代謝障害である。真性糖尿病は、２つの形態：Ｉ型または２型のうちの１つをとるものであり得る。
【００４６】
「Ｉ型糖尿病」（インスリン依存性真性糖尿病またはＩＤＤＭとしても知られている）
は３５歳未満の人が罹り、典型的には１０歳から１６歳の間に突然発症する。この形態の病気は糖尿病患者の１０パーセントが罹患しており、おそらく、ウイルスまたは自己免疫反応によってインスリン産生細胞が破壊される。インスリンは、通常、糖が血中から体内細胞に渡るのを可能にする。Ｉ型糖尿病の人はインスリンの生成が完全に停止されているため、生涯にわたる処置としてインスリンを１日数回摂取することになる。
【００４７】
「２型糖尿病」（２型真性糖尿病としても知られており、以前は、２型真性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、肥満関連糖尿病、または成人発症型糖尿病と称されていた）は、主に、インスリン抵抗性、相対的インスリン欠乏、および高血糖症を特徴とする代謝障害である。
【００４８】
「糖尿病性脂質異常症」または「脂質異常症を伴う２型糖尿病」は、２型糖尿病、ＨＤＬ−Ｃ低下、血清トリグリセリド上昇、および小型高比重ＬＤＬ粒子の上昇を特徴とする病状を意味する。
【００４９】
「代謝障害」は、代謝機能の改変または錯乱を特徴とする病状をいう。「代謝性」および「代謝」は、当該技術分野においてよく知られた用語であり、一般的に、生体内で生じるあらゆる範囲の生化学的プロセスが包含される。代謝障害としては、限定されないが、高血糖症、前糖尿病、糖尿病（Ｉ型および２型）、肥満、インスリン抵抗性ならびにメタボリックシンドロームが挙げられる。
【００５０】
「メタボリックシンドローム」は、代謝起源の一群の脂質および非脂質リスクファクターを特徴とする病状を意味する。一部の特定の実施形態において、メタボリックシンドロームは、以下の因子：男性で１０２ｃｍより大きい、女性で８８ｃｍより大きい胴囲；少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬの血清トリグリセリド；男性で４０ｍｇ／ｄＬより低い、女性で５０ｍｇ／ｄＬより低いＨＤＬ−Ｃ；少なくとも１３０／８５ｍｍＨｇの血圧；および少なくとも１１０ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコースのいずれか３つの存在によって同定される。これらの決定因子は、診療において容易に測定され得る（ＪＡＭＡ，２００１，２８５：２４８６〜２４９７）。
【００５１】
医療行為における「ＩＰＧＴＴ」または「腹腔内ブドウ糖負荷試験」は、腹腔内注射によるグルコースの投与により、どれだけ速くグルコースが血中から排除されるかの測定と定義される。この試験は、通常、糖尿病、インスリン抵抗性、および場合によっては反応性低血糖症を試験するために使用される。
【００５２】
医療行為における「ＩＴＴ」または「インスリン耐性試験」は、低血糖レベルストレスに対するホルモン応答によってインスリン感受性を測定するための試験と定義される。この試験は、通常、糖尿病、インスリン抵抗性、および場合によっては反応性低血糖症を試験するために使用される。
【００５３】
「代謝率」は、所与の期間における代謝の割合または消費されたエネルギー量を意味する。また、代謝率は、吸収後の状態で、中間的な温和な環境で安静時（消化器系が不活発であり、ヒトにおいて空腹時に約１２時間を要することを意味する）に消費されたエネルギー量である。この状態でのエネルギーの放出は、生命の維持に重要な器官、例えば、心臓、肺、脳の機能発揮ならびに神経系、肝臓、腎臓、生殖器官、筋肉および皮膚の安静だけには充分である。代謝率は年齢および除脂肪体重の減少とともに低下する。心血管の働きおよび筋肉量が増加すると代謝率が増大し得る。病気、既に消費された食物および飲料、環境温度ならびにストレスレベルは、エネルギー消費全体に影響を及ぼすことがあり得、代謝率に影響を及ぼすことがあり得る（ガス分析によって表示）。これは、完全に安静時だが覚醒時に測定される。
【００５４】
「予防」は、数時間から数日間、好ましくは数週間から数ヶ月間の期間の病状または疾患の発病または発症の遅延または阻止をいう。
【００５５】
「改善」は、病状または疾患の重症度の少なくとも１つの徴候の減少をいう。徴候の重症度は、主観的または当業者にわかる客観的測定値によって測定されるものであり得る。
【００５６】
「処置」は、疾患または病状の改変または改善を行なうための本発明の組成物の投与をいう。予防、改善および／または処置には、疾患または病状の経過を改変させるために、一定間隔での複数用量の投与、または疾患もしくは病状の発病前の投与が必要とされ得る。さらに、単一の薬剤が、一人の個体に対して病状または疾患の予防、改善および処置の各々のために逐次または同時に使用されることがあり得る。
【００５７】
「進行の遅滞」は、前記疾患の発症の低減を意味する。
【００５８】
「治癒」は、健康を回復させる方法もしくは過程、または病気に対して処方された処置を意味する。
【００５９】
「発現」は、遺伝子にコードされた情報が細胞内に存在して機能を果たす構造体に変換されるあらゆる機能および工程をいう。かかる構造体としては、限定されないが、転写産物および翻訳産物が挙げられる。
【００６０】
「モジュレーション」は、モジュレーション前の機能または活性と比較したときの機能または活性の変動をいう。例えば、モジュレーションとしては、遺伝子発現の増加（刺激もしくは誘導）または減少（阻害もしくは低減）いずれかの変化が挙げられる。さらなる例として、発現のモジュレーションとしては、ｍＲＮＡプロセッシング前のスプライス部位選択の変動が挙げられ得る。
【００６１】
「動物」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、および非ヒト霊長類、例えば限定されないが、サルおよびチンパンジーをいう。
【００６２】
「被検体」は、医薬組成物が投与される動物、例えば限定されないがヒトをいう。
【００６３】
「オリゴヌクレオチド」は連結ヌクレオシドのポリマーを意味し、連結ヌクレオシドは各々、互いに独立して修飾または非修飾であり得る。
【００６４】
「単鎖修飾オリゴヌクレオチド」は、相補鎖にハイブリダイズされていない修飾オリゴヌクレオチドを意味する。
【００６５】
「ヌクレオシド」は、糖鎖に連結された核酸塩基を意味する。
【００６６】
「連結ヌクレオシド」は、互いに結合している隣接したヌクレオシドを意味する。
【００６７】
「核酸塩基」は、別の核酸の塩基と対合し得る複素環式部分を意味する。
【００６８】
「隣接核酸塩基」は、互いに直接隣接した核酸塩基を意味する。
【００６９】
「修飾オリゴヌクレオチド」は、修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖鎖および／または修飾核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
【００７０】
「核酸塩基配列」は、糖鎖、結合および／または核酸塩基に修飾があるかどうかに関係なく、隣接核酸塩基の整列を意味する。
【００７１】
「ヌクレオシド間結合」は、ヌクレオシド間の化学結合をいう。
【００７２】
「５−メチルシトシン」は、５’位に結合されたメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５−メチルシトシンは修飾核酸塩基である。
【００７３】
「修飾ヌクレオシド間結合」は、天然に存在するヌクレオシド間結合（すなわち、ホスホジエステルヌクレオシド間結合）からの置換および／または任意の変更をいう。
【００７４】
「修飾核酸塩基」は、アデニン、シトシン、グアニンまたはチミジン以外の任意の核酸塩基をいう。
【００７５】
「ホスホロチオエート結合」は、ホスホジエステル結合が、非架橋酸素原子の１つをイオウ原子で置き換えることによって修飾された場合のヌクレオシド間の結合を意味する。ホスホロチオエート結合は修飾ヌクレオシド間結合である。
【００７６】
「２’−Ｏ−メトキシエチル」は、フロシル（ｆｕｒｏｓｙｌ）環の２’位のＯ−メトキシ−エチル修飾をいう。２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖鎖は修飾糖鎖である。
【００７７】
「修飾糖鎖」は、天然糖鎖からの置換および／または任意の変更をいう。
【００７８】
「希釈剤」は、薬理学的活性はないが、製薬上必要または望ましい組成物中の一成分を意味する。例えば、注射される薬物において、希釈剤は液体、例えば生理食塩水溶液であり得る。
【００７９】
「塩」は、アンチセンス化合物の生理学的および薬学的に許容され得る塩、すなわち、親オリゴヌクレオチドの所望の生物学的活性を保持しているが、これに望ましくない毒性効果を付与しない塩を意味する。
【００８０】
「連結デオキシヌクレオシド」は、デオキシリボースで置換された核酸塩基（Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｔ、Ｕ）がリン酸エステルによって連結されてヌクレオチドが形成されているものを意味する。
【００８１】
「薬学的に許容され得る担体」または「賦形剤」は、薬学的に許容され得る溶媒、懸濁化剤または動物に１つ以上の核酸を送達するための任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルを意味する。賦形剤は、液状であっても固形であってもよく、所与の医薬組成物の核酸およびその他の成分と合わせたとき、所望の嵩、粘稠度などがもたらされるように、計画された投与様式を念頭において選択される。
【００８２】
「二環式糖鎖」は、２つの非ジェミナル環内原子の架橋によって修飾されたフロシル環を意味する。二環式糖鎖は修飾糖鎖である。
【００８３】
「医薬用薬剤」は、被検体に投与されると治療上の有益性がもたらされる物質をいう。
【００８４】
「治療有効量」は、動物に治療上の有益性がもたらされる医薬用薬剤の量をいう。一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の治療有効量は、個体の脂肪過多症が改善される量である。
【００８５】
「予防有効量」は、動物に予防上（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ／ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）の有益性がもたらされる医薬用薬剤の量をいう。一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の予防有効量は、個体の脂肪過多症が改善される量である。
【００８６】
「医薬組成物」は、個体への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドと滅菌水溶液を含むものであり得る。
【００８７】
「投与（すること）」とは、医薬用の薬剤または組成物を個体に供給することを意味し、限定されないが、医療専門家による投与および自己投与が挙げられる。
【００８８】
「共投与」は、動物への２種類以上の医薬用薬剤の投与をいう。２種類以上の医薬用薬剤は、単一の医薬組成物であってもよく、別々の医薬組成物であってもよい。２種類以上の医薬用薬剤は各々、同じまたは異なる投与経路によって投与され得る。共投与には、並行または逐次投与が包含される。
【００８９】
「同時に投与（される）」とは、同じ時点での２種類の薬剤の投与であって、患者において両方の薬理学的効果が同時に発現される任意の様式での投与をいう。同時投与は、両方の薬剤が単一の医薬組成物、同じ投薬形態、または同じ投与経路で投与されることを必要とするものではない。
【００９０】
「個体」は、処置または治療に選択されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。「個体」、「被検体」および「ヒト」は、本明細書において互換的に用いている場合があり得る。
【００９１】
「持続期間」は、活性または事象が継続している期間を意味する。一部の特定の実施形態において、処置の持続期間は、ある用量の医薬用薬剤が投与される期間である。
【００９２】
「非経口投与，」は、注射または注入による投与を意味する。非経口投与としては、限定されないが、皮下投与、静脈内投与または筋肉内投与が挙げられる。
【００９３】
「皮下投与」は、皮膚直下への投与を意味する。
【００９４】
「静脈内投与」は、静脈内への投与を意味する。
【００９５】
「腹腔内投与」は、腹膜内への注入または注射投与を意味する。
【００９６】
「用量」は、１回の投与で供給される医薬用薬剤の指定された量を意味する。一部の特定の実施形態において、用量は、２回以上のボーラス、錠剤または注射で投与され得る。例えば、一部の特定の実施形態において、皮下投与が所望される場合、所望の用量には、１回の注射で容易に対応されない容量が必要とされる。かかる実施形態では、所望の用量を達成するために２回以上の注射が使用されることがあり得る。一部の特定の実施形態において、用量は、個体の注射部位反応を最小限にするために２回以上の注射で投与され得る。
【００９７】
「投薬単位」は、医薬用薬剤が提供される形態を意味する。一部の特定の実施形態において、投薬単位は、凍結乾燥アンチセンスオリゴヌクレオチドを内包するバイアルである。一部の特定の実施形態において、投薬単位は、再構成されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを内包するバイアルである。
【００９８】
「医薬用薬剤」は、個体に投与されると治療上の有益性をもたらす物質を意味する。例えば、一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは医薬用薬剤である。
【００９９】
「活性医薬成分」は、医薬組成物中の所望の効果をもたらす物質を意味する。
【０１００】
「主要リスクファクター」は、特定の疾患または病状に対する高リスクに寄与する因子をいう。
【０１０１】
「有効性」は、所望の効果をもたらす能力を意味する。
【０１０２】
「許容され得る安全性プロフィール」は、臨床的に許容限界内の副作用のパターンを意味する。
【０１０３】
「副作用」は、処置に起因する所望の効果以外の生理学的応答を意味する。一部の特定の実施形態において、副作用としては、限定されないが、注射部位反応、肝機能試験異常、腎機能異常、肝臓毒性、腎毒性、中枢神経系の異常、および筋障害が挙げられる。例えば、血清中のアミノトランスフェラーゼレベルの上昇は、肝臓毒性または肝機能の異常を示すものであり得る。例えば、ビリルビンの増大は、肝臓毒性または肝機能異常を示すものであり得る。
【０１０４】
「注射部位反応」は、個体における注射部位の皮膚の炎症または異常な発赤を意味する。
【０１０５】
「個体のコンプライアンス」は、推奨または処方された治療に対する個体による順守を意味する。
【０１０６】
「治療的な生活様式の変化」は、全般的な体重の減少ならびに糖尿病の発症リスクおよび肥満の低減が意図された食生活および生活様式の変更を意味し、１日の総カロリー、総脂肪、飽和脂肪、多価不飽和脂肪、一価不飽和脂肪、炭水化物、タンパク質、コレステロール、不溶性繊維質の食物摂取の推奨、ならびに身体的活動の推奨が挙げられる。
【０１０７】
概観
糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームならびにこれらの他の疾患および病状には、有効な処置が必要とされている。糖尿病と肥満の両方における役割のため、ＦＧＦＲ４をアンチセンス標的として開発した。ＦＧＦＲ４をコードする核酸を標的化し、被検体においてＦＧＦＲ４レベルを低下させる機能を果たすアンチセンス化合物を開発した。
【０１０８】
したがって、本明細書において提供するアンチセンス化合物は、いくつかの代謝性の病状、例えば、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームの処置に有用である。かかる処置は、臨床的に望ましい結果がもたらされる治療レジメンを包含する。臨床的に所望される結果は、グルコース代謝と関連したものであり得る。例えば、本明細書に記載のアンチセンス化合物および方法は、血中グルコース制御または糖耐性の改善、およびインスリン感受性の改善を、それを必要とする被検体にもたらすのに有用である。また、本明細書において提供するアンチセンス化合物および方法は、グルコースレベルの低下を、それを必要とする被検体にもたらすのに有用である。該化合物および方法は、血中、血漿および／または血清グルコースレベルの低下に特に有用である。該化合物および方法は、非空腹時と空腹時の両方でのグルコースレベルの低下に有用である。かかる臨床結果は、グルコース代謝およびインスリン抵抗性に関連する疾患および障害、例えば、糖尿病、特に２型糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームなどにおいて望ましい。したがって、本明細書に記載のアンチセンス化合物および方法は、かかる疾患および障害の処置に有用である。
【０１０９】
また、該化合物および方法は、代謝率を上げること、それにより体重増加の低減に特に有用である。また、該化合物および方法は、精巣上体および腎周囲の脂肪パッド重量ならびに総体脂肪含有量の低減に特に有用である。かかる臨床結果は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、特に２型糖尿病、脂質異常症を伴う２型糖尿病などの病状において望ましい。したがって、本明細書に記載のアンチセンス化合物および方法は、かかる疾患および障害の処置に有用である。
【０１１０】
メタボリックシンドロームは、代謝起源の一群の脂質および非脂質リスクファクターを特徴とする病状である。一部の特定の実施形態において、メタボリックシンドロームは、以下の因子：男性で１０２ｃｍより大きい、女性で８８ｃｍより大きい胴囲；少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬの血清トリグリセリド；男性で４０ｍｇ／ｄＬより低い、女性で５０ｍｇ／ｄＬより低いＨＤＬ−Ｃ；少なくとも１３０／８５ｍｍＨｇの血圧；および少なくとも１１０ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコースのいずれか３つの存在によって同定される。これらの決定因子は、診療において容易に測定され得る（ＪＡＭＡ，２００１，２８５：２４８６〜２４９７）。したがって、本明細書において提供する化合物および方法は、メタボリックシンドロームの１つ以上のリスクファクターを示す個体を処置するために使用され得る。特に、本明細書において提供する化合物および方法は、体重を減少させ、それによりおそらく胴囲および空腹時グルコースレベルの低減がもたらされるように使用され得る。
【０１１１】
本明細書に示したように、インスリン抵抗性、高血糖症および高脂血症を示す糖尿病および肥満の動物モデルに、ＦＧＦＲ４に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することにより、ＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害、体脂肪重量、体脂肪含有量の割合ならびに精巣上体および腎周囲両方の脂肪の組織重量の減少がもたらされた。特に、ＦＧＦＲ４の発現が低減された。したがって、肥満の実験モデルにおいて、ＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害により、グルコースレベルの低下および脂肪生成の低減がもたらされることが示された。したがって、本明細書において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の投与によって、脂肪生成および血中グルコースを低下させる方法を提供する。血中のグルコースおよびトリグリセリドレベルは、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドローム発症のリスクファクターとみなされている。したがって、本明細書において、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームの処置、予防および／または改善のため、ならびに関連障害の処置、予防および／または改善のための方法もまた提供する。
【０１１２】
肥満は、除脂肪体重に対して過剰な皮下脂肪を特徴とする。肥満状態では、脂肪組織は、体内のほとんどの組織と反対に、成長し続ける。脂肪組織の成長は、成熟脂肪細胞の拡大と、脂肪細胞の前駆細胞（前駆脂肪細胞）からの新たな脂肪細胞の形成の両方に起因している。したがって、脂肪蓄積は、脂肪組織細胞の大きさの増大（肥大）ならびに数（過形成）と関連している。
【０１１３】
本明細書において提供する実施例は、アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＦＧＦＲ４の低減によって、体脂肪含有量の減少がもたらされることを示す。上記の脂肪蓄積の記載で示したように、体脂肪含有量の減少は、特に、脂肪細胞の大きさの減少によるものである（図４参照）。また、細胞分化および血管新生におけるＦＧＦＲ４の機能のため、体脂肪含有量の減少は、脂肪細胞増殖の低減によっても達成される。
【０１１４】
特定の適応症
一部の特定の実施形態において、本発明は、１種類以上の本発明の医薬組成物を投与することを含む、個体の処置方法を提供する。一部の特定の実施形態において、個体は、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームおよび／または関連障害、例えば限定されないが、２型糖尿病、脂質異常症を伴う２型糖尿病、脂質異常症、高脂血症、もしくは非アルコール性脂肪性肝疾患を有する。
【０１１５】
一実施形態において、方法は、肥満またはグルコースもしくはトリグリセリドレベルの上昇に苦しむ個体に、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の治療有効量を投与することにより、肥満またはメタボリックシンドロームを処置するための方法、あるいはまた、血中グルコースレベルまたはトリグリセリドレベルを低下させるための方法である。別の実施形態において、体脂肪含有量を減少させる方法は、体脂肪含有量の減少を必要とする個体を選択すること、および該個体に、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の治療有効量を投与することを含む。さらなる実施形態において、肥満およびメタボリックシンドロームの発症のリスクを低下させる方法は、血中グルコースまたはトリグリセリドレベルの上昇および肥満またはメタボリックシンドロームの発症のリスクの１つ以上の指標を有する個体を選択すること、および該個体に、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の治療有効量を投与することを含む。
【０１１６】
一実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の治療有効量の投与は、個体の血清中のグルコースレベルをモニタリングし、アンチセンス化合物の投与に対する個体の応答を調べることを伴う。アンチセンス化合物の投与に対する個体の応答は、医師が治療的介入の量および持続期間を決定するのに使用される。
【０１１７】
医師により、多少強い血中グルコースまたは脂肪過多症の治療が必要とされる症例における個体に対する治療的介入の必要性が決定されることがあり得る。本明細書における方法の実施は、本明細書に記載の任意の疾患または病状の処置の際に、メタボリックシンドロームと判定および診断するために医師が使用するＮＣＥＰまたは指針を設ける他の存在によって示された任意の修正指針に適応したものであり得る。
【０１１８】
一実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の投与は非経口投与である。非経口投与は静脈内または皮下投与であり得る。したがって、別の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の投与は静脈内または皮下投与である。投与としては、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物の反復投与が挙げられ得る。
【０１１９】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４に標的化されるアンチセンス化合物を含む医薬組成物は治療における使用のためのものである。一部の特定の実施形態において、治療は、個体における血中グルコース、体脂肪含有量、または脂肪組織重量の低減である。一部の特定の実施形態において、治療は、肥満、メタボリックシンドローム、混合型脂質異常症、２型糖尿病、脂質異常症を伴う２型糖尿病、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、または非アルコール性脂肪性肝疾患の処置である。
【０１２０】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４に標的化されるアンチセンス化合物を含む医薬組成物は、血中グルコース、血中グルコース、体脂肪含有量、または脂肪組織重量の低減のための医薬の調製に使用される。一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４に標的化されるアンチセンス化合物を含む医薬組成物は、体脂肪含有量および肥満の低減のための医薬の調製に使用される。一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４に標的化されるアンチセンス化合物は、メタボリックシンドローム障害の処置のための医薬の調製に使用される。一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４に標的化されるアンチセンス化合物は、２型糖尿病、脂質異常症を伴う２型糖尿病、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、過脂肪酸血症（ｈｙｐｅｒｆａｔｔｙａｃｉｄｅｍｉａ）、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、または非アルコール性脂肪性肝疾患の医薬の調製に使用される。
【０１２１】
特定の併用療法剤
一部の特定の実施形態において、１種類以上の本発明の医薬組成物は、１種類以上の他の医薬用薬剤とともに共投与される。一部の特定の実施形態において、１種類以上の他のかかる医薬用薬剤は、該１種類以上の本発明の医薬組成物と同じ疾患または病状が処置されるように設計される。一部の特定の実施形態において、１種類以上の他のかかる医薬用薬剤は、該１種類以上の本発明の医薬組成物とは異なる疾患または病状が処置されるように設計される。一部の特定の実施形態において、１種類以上の他のかかる医薬用薬剤は、１種類以上の本発明の医薬組成物の望ましくない効果が処置されるように設計される。一部の特定の実施形態において、１種類以上の本発明の医薬組成物は、該他の医薬用薬剤の望ましくない効果が処置される別の医薬用薬剤とともに共投与される。一部の特定の実施形態において、１種類以上の本発明の医薬組成物と１種類以上の他の医薬用薬剤は、同じ時点で投与される。一部の特定の実施形態において、１種類以上の本発明の医薬組成物と１種類以上の他の医薬用薬剤は異なる時点で投与される。一部の特定の実施形態において、１種類以上の本発明の医薬組成物と１種類以上の他の医薬用薬剤は一緒に単一の製剤に調製される。一部の特定の実施形態において、１種類以上の本発明の医薬組成物と１種類以上の他の医薬用薬剤は別々に調製される。
【０１２２】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物を含む医薬組成物とともに共投与され得る医薬用薬剤として、血糖降下剤および血糖降下用治療薬が挙げられる。一部の実施形態において、血糖降下剤は、ＰＰＡＲ作動薬（γ、デュアル、またはパン）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害薬、ＧＬＰ−１類縁体、インスリンもしくはインスリン類縁体、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、ヒトアミリン類縁体、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害薬、メグリチニド、チアゾリジンジオン、またはスルホニル尿素である。
【０１２３】
一部の実施形態において、血糖降下用治療薬はＧＬＰ−１類縁体である。一部の実施形態において、ＧＬＰ−１類縁体はエキセンジン−４またはリラグルチドである。
【０１２４】
他の実施形態において、血糖降下用治療薬はスルホニル尿素である。一部の実施形態において、スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、またはグリクラジドである。
【０１２５】
一部の実施形態において、血糖降下薬はビグアニドである。一部の実施形態ではビグアニドはメトホルミンであり、一部の実施形態において、血中グルコースレベルは、メトホルミン単独での処置後に観察される乳酸アシドーシスと比べて、乳酸アシドーシスが増大することなく低下する。
【０１２６】
一部の実施形態において、血糖降下薬はメグリチニドである。一部の実施形態において、メグリチニドは、ナテグリニドまたはレパグリニドである。
【０１２７】
一部の実施形態において、血糖降下薬はチアゾリジンジオンである。一部の実施形態において、チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはトログリタゾンである。一部の実施形態において、血中グルコースレベルは、ロシグリタゾン処置単独で観察されるよりも体重増加が大きくなることなく低下する。
【０１２８】
一部の実施形態において、血糖降下薬はα−グルコシダーゼ阻害薬である。一部の実施形態において、α−グルコシダーゼ阻害薬は、アカルボースまたはミグリトールである。
【０１２９】
一部の特定の一実施形態において、共投与される血糖降下剤はＩＳＩＳ  １１３７１５である。
【０１３０】
一部の特定の一実施形態において、血糖降下用治療薬は、治療的に生活様式を変更するものである。
【０１３１】
一部の特定のかかる実施形態において、血糖降下剤は、本発明の医薬組成物の投与の前に投与される。一部の特定のかかる実施形態において、血糖降下剤は、本発明の医薬組成物の投与後に投与される。一部の特定のかかる実施形態において、血糖降下剤は、本発明の医薬組成物と同じ時点で投与される。一部の特定のかかる実施形態において、共投与される血糖降下剤の用量は、該血糖降下剤が単独で投与される場合に投与され得る用量と同じである。一部の特定のかかる実施形態において、共投与される血糖降下剤の用量は、該血糖降下剤が単独で投与される場合に投与され得る用量よりも少ない。一部の特定のかかる実施形態において、共投与される血糖降下剤の用量は、該血糖降下剤が単独で投与される場合に投与され得る用量よりも多い。
【０１３２】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物を含む医薬組成物とともに共投与され得る医薬用薬剤として、抗肥満剤が挙げられる。かかる抗肥満剤としては、オーリスタット、シブトラミン、またはリモナバントが挙げられ、脂肪または体重を減少させる薬剤について上記のようにして投与され得る。
【０１３３】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物を含む医薬組成物とともに共投与され得る医薬用薬剤として、抗精神病剤が挙げられる。かかる抗精神病治療剤は、抗精神病剤での処置に伴う代謝異常を低減するために上記のようにして投与され得る。
【０１３４】
代謝率とインスリン感受性を増大させ、脂肪過多症と体重増加を低下させるＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドの能力のため、これらの化合物は、抗精神病剤での処置に伴う代謝異常を低減するために投与されることがあり得る。一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドは、精神療法剤の治療的使用に伴う代謝異常が低減される方法で送達される。かかる体重増加誘導性抗精神病剤としては、限定されないが、クロザピン、オランザピン、アリピプラゾール、リスペリドンおよびジプラシドンが挙げられる。
【０１３５】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドは、精神療法剤の送達と同時に送達される。あるいはまた、送達は同じ製剤にて行なってもよく、別々に投与してもよい。一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドは、抗精神病剤での処置の前に投与される。一部の特定の一実施形態において、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドは、肥満誘導性の薬物または薬剤での処置が終了した後に投与される。特別な実施形態において、ＦＧＦＲ４アンチセンス化合物の投与により、精神療法剤のＣＮＳへの効果に影響を及ぼすことなく、代謝率の増大または脂肪過多症の低減またはそれらの両方がもたらされる。
【０１３６】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドは、同じ製剤または別々の製剤のいずれかで、他の抗肥満薬または抗肥満剤と同時に投与される。一部の特定の実施形態において、抗肥満剤は、ＣＮＳ系（限定されないが、シブトラミンなど）またはＧＬＰ−１系（限定されないが、リラグルチドなど）である。
【０１３７】
さらに、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物を注射によって投与する方法を提供し、該方法は、さらに、注射部位でのステロイドの局所的投与を含む。
【０１３８】
本発明の医薬組成物ともに共投与され得る医薬用薬剤のさらなる例としては、限定されないが、コルチコステロイド、例えば限定されないが、プレドニゾン；免疫グロブリン、例えば限定されないが、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）；鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）；抗炎症剤、例えば限定されないが、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、ＣＯＸ−１阻害薬、およびＣＯＸ−２、阻害薬）；サリチレート；抗生物質；抗ウイルス薬；抗真菌剤；抗糖尿病剤（例えば、ビグアニド、グルコシダーゼ阻害薬、インスリン、スルホニル尿素、およびチアゾリデンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｅｎｅｄｉｏｎｅｓ）；アドレナリン作用性修飾物質；利尿薬；ホルモン（例えば、アナボリックステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン、ソマトスタン、および甲状腺ホルモン）；免疫調節剤；筋弛緩薬；抗ヒスタミン薬；骨粗鬆症の薬剤（例えば、ビホスホネート、カルシトニン、およびエストロゲン）；プロスタグランジン、抗新生物剤；精神療法剤；鎮静薬；有毒オークまたはドクウルシ製剤；抗体；ならびにワクチンが挙げられる。
【０１３９】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、脂質低減用治療薬とともに投与され得る。一部の特定のかかる実施形態において、脂質低減用治療薬は、治療的に生活様式を変更するものである。一部の特定のかかる実施形態において、脂質低減用治療はＬＤＬアフェレーシスである。
【０１４０】
アンチセンス化合物
オリゴマー化合物としては、限定されないが、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類縁体、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびｓｉＲＮＡが挙げられる。オリゴマー化合物は標的核酸に対して「アンチセンス」なものであり得、これは、水素結合によって標的核酸へのハイブリダイゼーションを行ない得ることを意味する。
【０１４１】
一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、５’から３’の方向に記載したとき、標的化の対象である標的核酸の標的セグメントの逆相補鎖を含む核酸塩基配列を有するものである。一部の特定のかかる実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５’から３’の方向に記載したとき、標的化の対象である標的核酸の標的セグメントの逆相補鎖を含む核酸塩基配列を有するものである。
【０１４２】
一部の特定の実施形態において、本発明は、任意のさまざまな範囲の長さのオリゴヌクレオチドを提供する。一部の特定の実施形態において、本発明は、オリゴヌクレオシドに連結されたＸ−Ｙ（式中、ＸおよびＹは、各々独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９および５０から選択される；ただしＸ≦Ｙであるものとする）からなるオリゴヌクレオチドを提供する。例えば、一部の特定の実施形態において、本発明は、
【０１４３】
【化１−１】
0005792955.tif 000022
個の連結ヌクレオシドで構成されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０１４４】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は８〜８０、１２〜５０、１２〜３０または１５〜３０サブユニット長である。換言すると、アンチセンス化合物は、８〜８０、１２〜５０、１２〜３０または１５〜３０個の連結サブユニットである。一部の特定のかかる実施形態において、アンチセンス化合物は１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０サブユニット長である。
【０１４５】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは１２〜３０ヌクレオチド長である。一部の特定のかかる実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチド長である。
【０１４６】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は１５〜３０サブユニット長である。換言すると、アンチセンス化合物は１５〜３０個のサブユニットが連結されたものである。一部の特定のかかる実施形態において、アンチセンス化合物は１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０サブユニット長である。
【０１４７】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは１５〜３０ヌクレオチド長である。一部の特定のかかる実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチド長である。
【０１４８】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は１８〜２４サブユニット長である。換言すると、アンチセンス化合物は１８〜２４個のサブユニットが連結されたものである。一実施形態において、アンチセンス化合物は１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４サブユニット長である。
【０１４９】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは１８〜２４ヌクレオチド長である。一部の特定のかかる実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヌクレオチド長である。
【０１５０】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は１９〜２２サブユニット長である。換言すると、アンチセンス化合物は１９〜２２個のサブユニットが連結されたものである。これは、具体的には１９、２０、２１または２２サブユニット長のアンチセンス化合物を示す。
【０１５１】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは１９〜２２ヌクレオチド長である。一部の特定のかかる実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは１９、２０、２１または２２ヌクレオチド長である。
【０１５２】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は２０サブユニット長である。一部の特定のかかる実施形態において、アンチセンス化合物は連結２０サブユニット長である。
【０１５３】
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは２０ヌクレオチド長である。一部の特定のかかる実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは連結２０ヌクレオチド長である。
【０１５４】
一部の特定の実施形態において、短縮型または切断型のＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、５’末端（５’切断）あるいは３’末端（３’切断）から１つのサブユニットが欠失したものである。短縮型または切断型のＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、５’末端から２つのサブユニットが欠失したものであってもよく、あるいはまた、該アンチセンス化合物の３’末端から２つのサブユニットが欠失したものであってもよい。あるいはまた、ヌクレオシドの欠失がアンチセンス化合物全体に分散されていてもよく、例えば、アンチセンス化合物において５’末端から１個のヌクレオシドが欠失しており、３’末端から１個のヌクレオシドが欠失している。
【０１５５】
長鎖アンチセンス化合物に１つのさらなるサブユニットが存在している場合、該さらなるサブユニットは、該アンチセンス化合物の５’末端に存在していても３’末端に存在していてもよい。２つ以上のさらなるサブユニットが存在している場合、該さらなるサブユニットは、互いに隣接しているものであり得、例えば、アンチセンス化合物において２つのサブユニットが５’末端に付加されているか（５’付加）、あるいはまた、該アンチセンス化合物の３’末端に付加されている（３’付加）。あるいはまた、該さらなるサブユニットが、アンチセンス化合物全体に分散されていてもよく、例えば、アンチセンス化合物において、１つのサブユニットが５’末端に付加されており、１つのサブユニットが３’末端に付加されている。
【０１５６】
活性を消失させることなくアンチセンス化合物（アンチセンスオリゴヌクレオチドなど）の長さを長くすること、もしくは短くすることおよび／またはミスマッチ塩基を導入することが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：７３０５−７３０９，１９９２）により、１３〜２５核酸塩基長の一連のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注射モデルにおいて、標的ＲＮＡの切断を誘導する能力について試験された。末端付近に８個または１１個のミスマッチ塩基を有する２５核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも程度は低いが、標的ｍＲＮＡの特異的切断を指令することができた。同様に、１３種類の核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、１つまたは３つのミスマッチを有するもの）を使用し、標的特異的切断が行なわれた。
【０１５７】
Ｇａｕｔｓｃｈｉら（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９３：４６３−４７１，２００１年３月）により、ｂｃｌ−２  ｍＲＮＡに対して１００％相補性を有し、ｂｃｌ−ｘＬ  ｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、ｂｃｌ−２とｂｃｌ−ｘＬの両方の発現をインビトロおよびインビボで低減させる能力が示された。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボで強力な抗腫瘍活性を示した。
【０１５８】
（ＭａｈｅｒおよびＤｏｌｎｉｃｋ  （Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１−３３５８，１９８８）により、一連のタンデムな１４核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびに２つまたは３つの該タンデムアンチセンスオリゴヌクレオチド配列で構成された２８および４２核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、それぞれ、ヒトＤＨＦＲの翻訳を停止させる能力について、ウサギ網状赤血球アッセイにおいて試験された。３つの単独の１４核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドは各々、２８または４２核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドよりもレベルが控えめであったが、翻訳を阻害することができた。
【０１５９】
ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、インビトロで合成され、アンチセンス分子のインビボ合成が指令されるように設計された遺伝子ベクター構築物を含まない。一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化される本明細書において提供する化合物はＦＧＦＲ４に特異的であり、これは、他のＦＧＦ受容体サブタイプと交差反応しないことを意味する。
【０１６０】
アンチセンス化合物モチーフ
一部の特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物特性、例えば、阻害活性の向上、標的核酸に対する結合親和性の増大、またはインビボヌクレアーゼによる分解に対する抵抗性などを付与するために、パターンまたはモチーフで整列された化学修飾サブユニットを有する。
【０１６１】
キメラアンチセンス化合物は、典型的には、ヌクレアーゼ分解に対する抵抗性の増大、細胞内取込みの増大、標的核酸に対する結合親和性の増大、および／または阻害活性の増大が付与されるように修飾された少なくとも１つの領域を含む。キメラアンチセンス化合物の第２の領域は、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞内エンドヌクレアーゼＲＮａｓｅ  Ｈの基質としての機能を果たすものであり得る。
【０１６２】
ギャップマーモチーフを有するアンチセンス化合物は、キメラアンチセンス化合物とみなされる。ギャップマーにおいて、複数のヌクレオチドを有し、ＲＮａｓｅ  Ｈ切断を補助する内部位置は、複数のヌクレオチドを有し、内部領域のヌクレオシドと化学的に相違する外部領域間に配置される。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合、ギャップセグメントは、一般的に、エンドヌクレアーゼ切断の基質としての機能を果たし、一方、ウィングセグメントは、修飾ヌクレオシドを含む。ギャップマーの領域は、各々相違する領域を含む糖鎖部分の型によって識別される。ギャップマー領域の識別に使用される糖鎖部分の型としては、一部の実施形態において、β−Ｄ−リボヌクレオシド、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、２’−修飾ヌクレオシド（かかる２’−修飾ヌクレオシドとしては、とりわけ、２’−ＭＯＥおよび２’−Ｏ−ＣＨ３が挙げられ得る）、ならびに二環式糖鎖修飾ヌクレオシド（かかる二環式糖鎖修飾ヌクレオシドとしては、４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’架橋（式中、ｎ＝ｌまたはｎ＝２）を有するものが挙げられ得る）が挙げられ得る。一般に、各々相違する領域は、均一な糖鎖部分を含む。ウィング−ギャップ−ウィングモチーフは、たいてい「Ｘ−Ｙ−Ｚ」と記載され、式中、「Ｘ」は５’ウィング領域の長さを表し、「Ｙ」はギャップ領域の長さを表し、「Ｚ」は３’ウィング領域の長さを表す。
【０１６３】
一実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、５−１０−５ギャップマーモチーフを有する。
【０１６４】
標的核酸、標的領域およびヌクレオチド配列
遺伝子標的
ハツカネズミＦＧＦＲ４をコードするヌクレオチド配列としては、限定されないが、以下のもの：ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＹ４９３３７７．２（配列番号：９として本明細書に組み込まれている）ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＢＣ０３３３１３．１（配列番号：１０として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＢＱ５６７１０９．１（配列番号：１１として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿００８０１１．１（配列番号：１２として本明細書に組み込まれている）；およびＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０３９５８６のヌクレオチド７９０７９９〜８００６１４（配列番号：１３として本明細書に組み込まれている）；およびＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０３９５８６．５のヌクレオチド７９２０００〜８１１０００（配列番号：１４として本明細書に組み込まれている）が挙げられる。
【０１６５】
ヒトＦＧＦＲ４をコードするヌクレオチド配列としては、限定されないが、以下のもの：ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＦ２０２０６３．１（配列番号：１として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＦ３５９２４１．１（配列番号：２として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＢＦ３０５４３１．１（配列番号：３として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＢＭ８０３１７２．１（配列番号：４として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿００２０１１．３（配列番号：５として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託ＮＭ＿０２２９６３．１（配列番号：６として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０２３１３３．１１のヌクレオチド２１３２３０１８〜２１３３５２１３（配列番号：７として本明細書に組み込まれている）；およびＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０２３１３２．９のヌクレオチド８５８３８９２〜８５９５９３２（配列番号：８として本明細書に組み込まれている）が挙げられる。
【０１６６】
【表１−１】
0005792955.tif 000023
【０１６７】
【表１−２】
0005792955.tif 000024
ＦＧＦＲ４に標的化されるハツカネズミヌクレオチド配列
ハツカネズミＦＧＦＲ４をコードするヌクレオチド配列としては、限定されないが、以下のもの：ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＹ４９３３７７．２（配列番号：９として本明細書に組み込まれている）ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＢＣ０３３３１３．１（配列番号：１０として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＢＱ５６７１０９．１（配列番号：１１として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿００８０１１．１（配列番号：１２として本明細書に組み込まれている）；およびＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０３９５８６のヌクレオチド７９０７９９〜８００６１４（配列番号：１３として本明細書に組み込まれている）；およびＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０３９５８６．５のヌクレオチド７９２０００〜８１１０００（配列番号：１４として本明細書に組み込まれている）が挙げられる。
【０１６８】
これらのヌクレオチド配列の一部の部分は同一の配列を共有していることに注意されたい。かかるアンチセンス化合物の例を表２に示す。一部の特定のかかる実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号：９、１０、１１、１２、１３または１４を標的化するものである。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：９、１０、１１、１２、１３または１４のいずれかに標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、対応する配列番号：９、１０、１１、１２、１３または１４に少なくとも９０％相補的である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：９、１０、１１、１２、１３または１４のいずれかに標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、対応する配列番号：９、１０、１１、１２、１３または１４に少なくとも９５％相補的である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：９、１０、１１、１２、１３または１４のいずれかに標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、対応する配列番号：９、１０、１１、１２、１３または１４に１００％相補的である。一部の特定の実施形態において、配列番号：９、１０、１１、１２、１３または１４のいずれかに標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、表１に示したヌクレオチド配列から選択されるヌクレオチド配列を含む。
【０１６９】
一部の特定の実施形態において、ギャップマーアンチセンス化合物は、ハツカネズミのＦＧＦＲ４核酸に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、ギャップマーアンチセンス化合物は、配列番号：９、１０、１１、１２、１３または１４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、表１に示したヌクレオチド配列は、５−１０−５ギャップマーモチーフを有する。表２は、配列番号：１０および１４に標的化され、５−１０−５モチーフを有するギャップマーアンチセンス化合物を示し、該ギャップセグメントは２’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウィングセグメントは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖鎖修飾を含むヌクレオチドを含む。ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートであり、シチジンは５−メチルシチジンである。
【０１７０】
【表２−１】
0005792955.tif 000025
【０１７１】
【表２−２】
0005792955.tif 000026
【０１７２】
【表２−３】
0005792955.tif 000027
ＦＧＦＲ４に標的化されるヒトヌクレオチド配列
ヒトＦＧＦＲ４をコードするヌクレオチド配列としては、限定されないが、以下のもの：ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＦ２０２０６３．１（配列番号：１として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＦ３５９２４１．１（配列番号：２として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＢＦ３０５４３１．１（配列番号：３として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＢＭ８０３１７２．１（配列番号：４として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿００２０１１．３（配列番号：５として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託ＮＭ＿０２２９６３．１（配列番号：６として本明細書に組み込まれている）；ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０２３１３３．１１のヌクレオチド２１３２３０１８〜２１３３５２１３（配列番号：７として本明細書に組み込まれている）；およびＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ  ０２３１３２．９のヌクレオチド８５８３８９２〜８５９５９３２（配列番号：８として本明細書に組み込まれている）が挙げられる。
【０１７３】
５−１０−５  ２’−ＭＯＥギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを、ヒトＦＧＦＲ４を標的化するように設計した（表３）。２種類のオリゴヌクレオチドはすべて、完全なホスホロチオエートオリゴヌクレオチドである。ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿００２０１１．３は、エキソン１〜１８が使用された主要なｍＲＮＡである。ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿０２２９６３．１は、エキソン１〜８、１０ａへのスプライシング、および１１〜１８が使用されたバリアントである。エキソン１０ａは、イントロン９の最初から始まり、エキソン１０の最後で終わる。ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＦ２０２０６３．１には、エキソン３〜８、１０ａ、１０〜１７、およびイントロン９が使用されている。エキソン１０ａは、エキソン８の１ヌクレオチド残基後ろから始まり、２１９ヌクレオチド残基後ろで終わる。ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０２３１３２．９（ヌクレオチド残基８５８３８９２〜８５９５９３２）は、エキソン１から始まり、エキソン１ａに対するスプライシング、エキソン２〜４、エキソン４ａに対するスプライシング、エキソン５〜９、エキソン１０ａに対するスプライシング、エキソン１０〜１８ならびにイントロン１、イントロン１ａに対するスプライシング、およびイントロン２〜１７のバリアントである。エキソン１ａは、エキソン１の１０ヌクレオチド残基前から始まり、エキソン１が終わる４４ヌクレオチド残基後で終わる。エキソン４ａは、そのエキソン４が始まる最初で始まり、エキソン４の２７１ヌクレオチド残基後ろで終わる。エキソン１０ａは、エキソン９の１ヌクレオチド残基後ろで始まり、２２０ヌクレオチド残基後ろで終わる。イントロン１ａは、イントロン１の最初の４４ヌクレオチド残基後ろで始まり、イントロン１の最後で終わる。ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＢＭ８０３１７２．１は、エキソン１〜２、その後ろにエキソン４〜６に対するスプライシングが使用されたバリアントである。ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＢＦ３０５４３１．１は、エキソン１ａが使用され、ここから始まり（イントロン１で終わる）、エキソン２がスプライシングおよび使用され、エキソン４〜６がスプライシングおよび使用されたバリアントである。ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＦ３５９２４１．１は、エキソン２〜３が使用され、ここから始まり、エキソン４ａがスプライシングおよび使用された（エキソン４の最初で始まりエキソン５で終わる）バリアントである。ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＴ＿０２３１３３．１１（ヌクレオチド残基２１３２３０１８〜２１３３５２１３）は、エキソン１で始まり、エキソン１ａに対するスプライシング、エキソン２〜４、エキソン４ａに対するスプライシング、エキソン５〜９、エキソン１０ａに対するスプライシング、エキソン１０〜１８ならびにイントロン１、イントロン１ａに対するスプライシング、およびイントロン２〜１７の遺伝子である。エキソン１ａは、エキソン１の１０ヌクレオチド残基前で始まり、エキソン１が終わる４４ヌクレオチド残基後ろで終わる（ｅｎｄｓ  ａｎｄ  ｅｎｄｓ）エキソン４ａは、そのエキソン４が始まる最初で始まり、エキソン４の２７１ヌクレオチド残基後ろで終わる。エキソン１０ａは、エキソン９の１ヌクレオチド残基後ろで始まり、２２０ヌクレオチド残基後ろで終わる。イントロン１ａは、イントロン１の最初の４４ヌクレオチド残基後ろで始まり、イントロン１の最後で終わる。
【０１７４】
ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿００２０１１．３は、エキソン２〜１８が使用されたゲノム配列である。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、全ゲノムヒトＦＧＦＲ４配列が含まれるように選択した。
【０１７５】
一部の特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号：１、２、３、４、５、６、７または８を標的化するものである。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：１、２、３、４、５、６、７または８のいずれかに標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、対応する配列番号：１、２、３、４、５、６、７または８に少なくとも９０％相補的である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：１、２、３、４、５、６、７または８のいずれかに標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、対応する配列番号：１、２、３、４、５、６、７または８に少なくとも９５％相補的である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：１、２、３、４、５、６、７または８のいずれかに標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、対応する配列番号：１、２、３、４、５、６、７または８に１００％相補的である。一部の特定の実施形態において、配列番号：１、２、３、４、５、６、７または８のいずれかに標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、表３に示したヌクレオチド配列から選択されるヌクレオチド配列を含む。
【０１７６】
一部の特定の実施形態において、ギャップマーアンチセンス化合物は、ＦＧＦＲ４核酸に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、ギャップマーアンチセンス化合物は、配列番号：１、２、３、４、５、６、７または８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、表３に示したヌクレオチド配列は、５−１０−５ギャップマーモチーフを有する。表３は、配列番号：１、２、３、４、５、６、７または８に標的化され、５−１０−５モチーフを有するギャップマーアンチセンス化合物を示し、該ギャップセグメントは、２’−デオキシヌクレオチドを含み、各ウィングセグメントは、２’−Ｏ−メトキシエチル糖鎖修飾を含むヌクレオチドを含む。
【０１７７】
ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートであり、シチジンは５−メチルシチジンである。以下の実施形態に、ハツカネズミ筋およびヒトＦＧＦＲ４核酸の標的領域を示す。また、標的領域に標的化されるアンチセンス化合物の例も示す。各配列番号に示した配列は、糖鎖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対する修飾があるかどうかに関係ないことを理解されたい。そのため、配列番号で規定されるアンチセンス化合物は、独立して、１つ以上の糖鎖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対する修飾を含むものであり得る。Ｉｓｉｓ番号（Ｉｓｉｓ  Ｎｏ）で示されたアンチセンス化合物は、核酸塩基配列とモチーフの組合せを示す。
【０１７８】
ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートであり、シチジンは５−メチルシチジンである。
【０１７９】
【表３−１】
0005792955.tif 000028
【０１８０】
【表３−２】
0005792955.tif 000029
【０１８１】
【表３−３】
0005792955.tif 000030
【０１８２】
【表３−４】
0005792955.tif 000031
【０１８３】
以下の実施形態に、ヒトＦＧＦＲ４核酸の標的領域を示す。また、標的領域に標的化されるアンチセンス化合物の例も示す。各配列番号に示した配列は、糖鎖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対する修飾があるかどうかに関係ないことを理解されたい。そのため、配列番号で規定されるアンチセンス化合物は、独立して、糖鎖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対する１つ以上の修飾を含むものであり得る。Ｉｓｉｓ番号（Ｉｓｉｓ  Ｎｏ）で示されたアンチセンス化合物は、核酸塩基配列とモチーフの組合せを示す。
【０１８４】
ヒトＦＧＦＲ４の標的領域
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：２のヌクレオチド４５５〜４７４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：２のヌクレオチド４５５〜４７４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：２のヌクレオチド４５５〜４７４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：２のヌクレオチド４５５〜４７４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９２の配列を有する。
【０１８５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：３のヌクレオチド４６〜６５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：３のヌクレオチド４６〜６５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：３のヌクレオチド４６〜６５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：３のヌクレオチド４６〜６５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９３の配列を有する。
【０１８６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：４のヌクレオチド３０６〜３２５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：４のヌクレオチド３０６〜３２５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：４のヌクレオチド３０６〜３２５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：４のヌクレオチド３０６〜３２５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９４の配列を有する。
【０１８７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：４のヌクレオチド８９１〜９１０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：４のヌクレオチド８９１〜９１０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：４のヌクレオチド８９１〜９１０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：４のヌクレオチド８９１〜９１０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９５の配列を有する。
【０１８８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２６〜４５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２６〜４５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２６〜４５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２６〜４５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９６の配列を有する。
【０１８９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１６０〜１７９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１６０〜１７９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６０〜１７９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６０〜１７９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９７の配列を有する。
【０１９０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１９２〜２１１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：５のヌクレオチド１９２〜２１１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９２〜２１１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９２〜２１１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９８の配列を有する。
【０１９１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２０８〜２２７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：５のヌクレオチド２０８〜２２７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２０８〜２２７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２０８〜２２７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９９の配列を有する。
【０１９２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１６０〜２１１である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６０〜２１１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００４および２９９００５から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６０〜２１１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９７または９８の配列を有する。
【０１９３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１９２〜２２７である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９２〜２２７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００５および２９９００６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９２〜２２７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９８または９９の配列を有する。
【０１９４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１６０〜２２７である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６０〜２２７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００４、２９９００５および２９９００６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６０〜２２７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９７、９８または９９の配列を有する。
【０１９５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２５４〜２７３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２５４〜２７３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２５４〜２７３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２５４〜２７３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１００の配列を有する。
【０１９６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２７８〜２９７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２７８〜２９７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７８〜２９７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７８〜２９７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０１の配列を有する。
【０１９７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２８９〜３０８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２８９〜３０８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２８９〜３０８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２８９〜３０８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０２の配列を有する。
【０１９８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド３０４〜３２３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド３０４〜３２３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド３０４〜３２３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド３０４〜３２３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０３の配列を有する。
【０１９９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド３５４〜３７３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド３５４〜３７３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド３５４〜３７３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド３５４〜３７３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０４の配列を有する。
【０２００】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２７８〜３０８である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７８〜３０８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００８および２９９００９から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７８〜３０８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０１または１０２の配列を有する。
【０２０１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２８９〜３２３である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２８９〜３２３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００９および２９９０１０から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２８９〜３２３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０２または１０３の配列を有する。
【０２０２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド３０４〜３７３である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９２〜２２７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１０および２９９０１２から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９２〜２２７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０３または１０４の配列を有する。
【０２０３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２７８〜３２３である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７８〜３２３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００８、２９９００９および２９９０１０から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７８〜３２３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０１、１０２または１０３の配列を有する。
【０２０４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２８９〜３７３である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２８９〜３７３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００９、２９９０１０および２９９０１２から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２８９〜３７３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０２、１０３または１０４の配列を有する。
【０２０５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２７８〜３７３である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７８〜３７３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００８、２９９００９、２９９０１０および２９９０１２から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７８〜３７３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０１、１０２、１０３または１０４の配列を有する。
【０２０６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド３８０〜３９９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド３８０〜３９９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド３８０〜３９９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド３８０〜３９９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０５の配列を有する。
【０２０７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド４１２〜４３１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド４１２〜４３１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド４１２〜４３１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド４１２〜４３１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０６の配列を有する。
【０２０８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド４７５〜４９４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド４７５〜４９４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド４７５〜４９４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド４７５〜４９４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０７の配列を有する。
【０２０９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド４１２〜４９４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド４１２〜４９４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド４１２〜４９４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１４または２９９０１５から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド４１２〜４９４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０６または１０７の配列を有する。
【０２１０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド４８３〜５０２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド４８３〜５０２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド４８３〜５０２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド４８３〜５０２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０８の配列を有する。
【０２１１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド４７５〜５０２である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド４７５〜５０２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１５または２９９０１６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド４７５〜５０２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０７または１０８の配列を有する。
【０２１２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド５２９〜５４８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド５２９〜５４８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド５２９〜５４８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド５２９〜５４８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０９の配列を有する。
【０２１３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド５９７〜６１６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド５９７〜６１６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド５９７〜６１６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド５９７〜６１６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１０の配列を有する。
【０２１４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド６０２〜６２１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド６０２〜６２１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド６０２〜６２１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド６０２〜６２１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１１の配列を有する。
【０２１５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド５９７〜６２１である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド５９７〜６２１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１８または２９９０１９から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド５９７〜６２１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１０または１１１の配列を有する。
【０２１６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド６２７〜６４６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド６２７〜６４６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド６２７〜６４６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド６２７〜６４６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１２の配列を有する。
【０２１７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド６０２〜６４６である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド６０２〜６４６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１９または２９９０２０から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド６０２〜６４６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１１または１１２の配列を有する。
【０２１８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド５９７〜６４６である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド５９７〜６４６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１８、２９９０１９または２９９０２０から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド５９７〜６４６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１０、１１１または１１２の配列を有する。
【０２１９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７３０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７３０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７３０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２１である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７３０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１３の配列を有する。
【０２２０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７２７〜７４６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド７２７〜７４６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７２７〜７４６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７２７〜７４６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１４の配列を有する。
【０２２１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７３９〜７５８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド７３９〜７５８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７３９〜７５８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７３９〜７５８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１５の配列を有する。
【０２２２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７５７〜７７６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド７５７〜７７６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７５７〜７７６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７５７〜７７６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１６の配列を有する。
【０２２３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７４６である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７４６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２１および２９９０２２から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７４６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１３または１１４の配列を有する。
【０２２４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７２７〜７５８である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７２７〜７５８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２２および２９９０２３から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７２７〜７５８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１４または１１５の配列を有する。
【０２２５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７３９〜７５８である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７３９〜７５８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２３および２９９０２４から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７３９〜７５８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１５または１１６の配列を有する。
【０２２６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７５８である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７５８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２１、２９９０２２および２９９０２３から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７５８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１３、１１４または１１５の配列を有する。
【０２２７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７２７〜７７６である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７２７〜７７６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２２、２９９０２３および２９９０２４から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７２７〜７７６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１４、１１５または１１６の配列を有する。
【０２２８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７７６である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７７６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２１、２９９０２２、２９９０２３および２９９０２４から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７１１〜７７６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１３、１１４、１１５または１１６の配列を有する。
【０２２９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７８５〜８０４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド７８５〜８０４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７８５〜８０４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７８５〜８０４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１７の配列を有する。
【０２３０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド８３３〜８５２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド８３３〜８５２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド８３３〜８５２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド８３３〜８５２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１８の配列を有する。
【０２３１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド９６４〜９８３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド９６４〜９８３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド９６４〜９８３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド９６４〜９８３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１９の配列を有する。
【０２３２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド９６９〜９８８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド９６９〜９８８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド９６９〜９８８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド９６９〜９８８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２０の配列を有する。
【０２３３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７８５〜８５２である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７８５〜８５２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２５および２９９０２６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７８５〜８５２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１７または１１８の配列を有する。
【０２３４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド８３３〜９８３である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド８３３〜９８３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２６および２９９０２７から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド８３３〜９８３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１８または１１９の配列を有する。
【０２３５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド９６４〜９８８である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド９６４〜９８８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２７および２９９０２８から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド９６４〜９８８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１９または１２０の配列を有する。
【０２３６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７８５〜９８３である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７８５〜９８３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２５、２９９０２６および２９９０２７から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７８５〜９８３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１７、１１８または１１９の配列を有する。
【０２３７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド８３３〜９８８である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド８３３〜９８８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２６、２９９０２７および２９９０２８から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド８３３〜９８８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１８、１１９または１２０の配列を有する。
【０２３８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド７８５〜９８８である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７８５〜９８８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２５、２９９０２６、２９９０２７および２９９０２８から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド７８５〜９８８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１７、１１８、１１９または１２０の配列を有する。
【０２３９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１０２７〜１０４６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１０２７〜１０４６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０２７〜１０４６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０２７〜１０４６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：３６の配列を有する。
【０２４０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１０３２〜１０５１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１０３２〜１０５１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０３２〜１０５１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０３２〜１０５１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２１の配列を有する。
【０２４１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１０２７〜１０５１である。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０２７〜１０５１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２９または２９９０３０から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０２７〜１０５１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：３６または１２１の配列を有する。
【０２４２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１０７６〜１０９５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１０７６〜１０９５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０７６〜１０９５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３１である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０７６〜１０９５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２２の配列を有する。
【０２４３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１０９０〜１１０９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１０９０〜１１０９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０９０〜１１０９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０９０〜１１０９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２３の配列を有する。
【０２４４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１０７６〜１１０９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１０７６〜１１０９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０７６〜１１０９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３１または２９９０３２から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０７６〜１１０９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２２または１２３の配列を有する。
【０２４５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１０９５〜１１１４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１０９５〜１１１４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０９５〜１１１４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１０９５〜１１１４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２４の配列を有する。
【０２４６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１１４０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１１４０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１１４０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１１４０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２５の配列を有する。
【０２４７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１１８１〜１２００である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：５のヌクレオチド１１８１〜１２００に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１１８１〜１２００に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１１８１〜１２００に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２６の配列を有する。
【０２４８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１２０７〜１２２６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１２０７〜１２２６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１２０７〜１２２６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１２０７〜１２２６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：３９の配列を有する。
【０２４９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１２００である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１２００に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１２００に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３４または２９９０３５から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１２００に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２５または１２６の配列を有する。
【０２５０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１１８１〜１２２６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１１８１〜１２２６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１１８１〜１２２６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３５または２９９０３６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１１８１〜１２２６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２６または３９の配列を有する。
【０２５１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１２２６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１２２６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１２２６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３４、２９９０３５または２９９０３６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１１２１〜１２２６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２５、１２６または３９の配列を有する。
【０２５２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１２３５〜１２５４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１２３５〜１２５４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１２３５〜１２５４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１２３５〜１２５４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２７の配列を有する。
【０２５３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１３２６〜１３４５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１３２６〜１３４５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１３２６〜１３４５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１３２６〜１３４５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２８の配列を有する。
【０２５４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１２３５〜１３４５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１２３５〜１３４５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１２３５〜１３４５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３７または２９９０３８から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１２３５〜１３４５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２７または１２８の配列を有する。
【０２５５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４４７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４４７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４４７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４４７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２９の配列を有する。
【０２５６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１４４７〜１４６６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１４４７〜１４６６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４４７〜１４６６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４４７〜１４６６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３０の配列を有する。
【０２５７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１４５２〜１４７１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１４５２〜１４７１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４５２〜１４７１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４１である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４５２〜１４７１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３１の配列を有する。
【０２５８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４６６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４６６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４６６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３９または２９９０４０から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４６６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２９または１３０の配列を有する。
【０２５９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１４４７〜１４７１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１４４７〜１４７１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４４７〜１４７１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４０または２９９０４１から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４４７〜１４７１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３０または１３１の配列を有する。
【０２６０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４７１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４７１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４７１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３９、２９９０４０または２９９０４１から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１４２８〜１４７１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２９、１３０または１３１の配列を有する。
【０２６１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１５７４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１５７４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１５７４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１５７４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３２の配列を有する。
【０２６２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１６０７〜１６２６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１６０７〜１６２６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６０７〜１６２６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６０７〜１６２６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３３の配列を有する。
【０２６３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１６５６〜１６７５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１６５６〜１６７５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６５６〜１６７５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６５６〜１６７５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３４の配列を有する。
【０２６４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１６２６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１６２６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１６２６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４２または２９９０４３から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１６２６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３２または１３３の配列を有する。
【０２６５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１６０７〜１６７５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１６０７〜１６７５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６０７〜１６７５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４３または２９９０４４から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１６０７〜１６７５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３３または１３４の配列を有する。
【０２６６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１６７５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１６７５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１６７５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４２、２９９０４３または２９９０４４から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１５５５〜１６７５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３２、１３３または１３４の配列を有する。
【０２６７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１３２６〜１６７５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１３２６〜１６７５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１３２６〜１６７５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３８、２９９０３９、２９９０４０、２９９０４１、２９９０４２、２９９０４３または２９９０４４から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１３２６〜１６７５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４の配列を有する。
【０２６８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１７４１〜１７６０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１７４１〜１７６０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１７４１〜１７６０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１７４１〜１７６０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３５の配列を有する。
【０２６９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１７７２〜１７９１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１７７２〜１７９１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１７７２〜１７９１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１７７２〜１７９１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３６の配列を有する。
【０２７０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１９１９〜１９３８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１９１９〜１９３８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９１９〜１９３８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９１９〜１９３８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３７の配列を有する。
【０２７１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１９６８〜１９８７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１９６８〜１９８７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９６８〜１９８７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９６８〜１９８７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３８の配列を有する。
【０２７２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１９７９〜１９９８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１９７９〜１９９８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９７９〜１９９８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９７９〜１９９８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３９の配列を有する。
【０２７３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド１９６８〜１９９８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド１９６８〜１９９８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９６８〜１９９８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４８または２９９０４９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド１９６８〜１９９８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３８または１３９の配列を有する。
【０２７４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２２６８〜２２８７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２２６８〜２２８７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２２６８〜２２８７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２２６８〜２２８７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４０の配列を有する。
【０２７５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２３１３〜２３３２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２３１３〜２３３２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２３１３〜２３３２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５１である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２３１３〜２３３２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４１の配列を有する。
【０２７６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２３９４〜２４１３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２３９４〜２４１３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２３９４〜２４１３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２３９４〜２４１３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：６４の配列を有する。
【０２７７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２４１６〜２４３５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２４１６〜２４３５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２４１６〜２４３５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２４１６〜２４３５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４２の配列を有する。
【０２７８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２４８１〜２５００である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２４８１〜２５００に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２４８１〜２５００に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２４８１〜２５００に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４３の配列を有する。
【０２７９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２５１６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２５１６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２５１６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２５１６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４４の配列を有する。
【０２８０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２５０３〜２５２２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２５０３〜２５２２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２５０３〜２５２２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２５０３〜２５２２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４５の配列を有する。
【０２８１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２５５７〜２５７６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２５５７〜２５７６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２５５７〜２５７６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２５５７〜２５７６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４６の配列を有する。
【０２８２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２５６５〜２５８４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２５６５〜２５８４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２５６５〜２５８４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２５６５〜２５８４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４７の配列を有する。
【０２８３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２６２９〜２６４８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２６２９〜２６４８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２６２９〜２６４８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２６２９〜２６４８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４８の配列を有する。
【０２８４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２６９８〜２７１７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２６９８〜２７１７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２６９８〜２７１７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２６９８〜２７１７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４９の配列を有する。
【０２８５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２７３８〜２７５７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２７３８〜２７５７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７３８〜２７５７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６１である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７３８〜２７５７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５０の配列を有する。
【０２８６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２７５２〜２７７１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２７５２〜２７７１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７５２〜２７７１に標的化されるアンチセンス化合物はＩｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７５２〜２７７１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５１の配列を有する。
【０２８７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２８５１〜２８７０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２８５１〜２８７０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２８５１〜２８７０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２８５１〜２８７０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５２の配列を有する。
【０２８８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２５８４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２５８４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２５８４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５５、２９９０５６、２９９０５７または２９９０５８から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２５８４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４４、１４５、１４６、または１４７の配列を有する。
【０２８９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２７３８〜２８７０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：５のヌクレオチド２７３８〜２８７０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７３８〜２８７０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６１、２９９０６２または２９９０６３から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２７３８〜２８７０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５０、１５１または１５２の配列を有する。
【０２９０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２８７０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２８７０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２８７０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５５、２９９０５６、２９９０５７、２９９０５８、２９９０５９、２９９０６０、２９９０６１、２９９０６２または２９９０６３から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：５のヌクレオチド２４９７〜２８７０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１または１５２の配列を有する。
【０２９１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：６のヌクレオチド３０８〜３２７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：６のヌクレオチド３０８〜３２７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：６のヌクレオチド３０８〜３２７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１１である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド３０８〜３２７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５３の配列を有する。
【０２９２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：６のヌクレオチド１２０４〜１２２３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：６のヌクレオチド１２０４〜１２２３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：６のヌクレオチド１２０４〜１２２３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９８９９２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド１２０４〜１２２３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５４の配列を有する。
【０２９３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４２３〜４４２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４２３〜４４２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４２３〜４４２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４２３〜４４２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５５の配列を有する。
【０２９４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４６０〜４７９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４６０〜４７９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４６０〜４７９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４６０〜４７９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９６の配列を有する。
【０２９５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５８３〜６０２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５８３〜６０２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５８３〜６０２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９８９９４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド５８３〜６０２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５６の配列を有する。
【０２９６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１９１３〜１９３２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１９１３〜１９３２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１９１３〜１９３２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９８９９５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド１９１３〜１９３２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５７の配列を有する。
【０２９７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド３１１０〜３１２９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド３１１０〜３１２９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド３１１０〜３１２９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド３１１０〜３１２９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９７の配列を有する。
【０２９８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド３１４２〜３１６１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド３１４２〜３１６１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド３１４２〜３１６１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド３１４２〜３１６１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９８の配列を有する。
【０２９９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド３１５８〜３１７７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド３１５８〜３１７７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド３１５８〜３１７７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド３１５８〜３１７７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：９９の配列を有する。
【０３００】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド３１９９〜３２１８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド３１９９〜３２１８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において配列番号：８のヌクレオチド３１９９〜３２１８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９８９９６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド３１９９〜３２１８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５８の配列を有する。
【０３０１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド３９２４〜３９４３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド３９２４〜３９４３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド３９２４〜３９４３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド３９２４〜３９４３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０１の配列を有する。
【０３０２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド３９３５〜３９５４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド３９３５〜３９５４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド３９３５〜３９５４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド３９３５〜３９５４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０２の配列を有する。
【０３０３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド３９５０〜３９６９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド３９５０〜３９６９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド３９５０〜３９６９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００１０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド３９５０〜３９６９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０３の配列を有する。
【０３０４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド３９２４〜３９５４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド３９２４〜３９５４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド３９２４〜３９５４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００８または２９９００９から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド３９２４〜３９５４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０１または１０２の配列を有する。
【０３０５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド３９３５〜３９６９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド３９３５〜３９６９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド３９３５〜３９６９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００９または２９９０１０から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド３９３５〜３９６９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０２または１０３の配列を有する。
【０３０６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド３９２４〜３９６９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド３９２４〜３９６９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド３９２４〜３９６９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００８、２９９００９または２９９０１０から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド３９２４〜３９６９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０１、１０２または１０３の配列を有する。
【０３０７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４０００〜４０１９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４０００〜４０１９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４０００〜４０１９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４０００〜４０１９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０４の配列を有する。
【０３０８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４０２６〜４０４５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：８のヌクレオチド４０２６〜４０４５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４０２６〜４０４５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４０２６〜４０４５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０５の配列を有する。
【０３０９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４０５８〜４０７７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４０５８〜４０７７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４０５８〜４０７７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４０５８〜４０７７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０６の配列を有する。
【０３１０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４１２１〜４１４０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４１２１〜４１４０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において配列番号：８のヌクレオチド４１２１〜４１４０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４１２１〜４１４０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０７の配列を有する。
【０３１１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４１２９〜４１４８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４１２９〜４１４８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４１２９〜４１４８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４１２９〜４１４８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０８の配列を有する。
【０３１２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４１２１〜４１４８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４１２１〜４１４８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において配列番号：８のヌクレオチド４１２１〜４１４８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１５または２９９０１６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４１２１〜４１４８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０７または１０８の配列を有する。
【０３１３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４０５８〜４１４８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４０５８〜４１４８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４０５８〜４１４８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１４、２９９０１５または２９９０１６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４０５８〜４１４８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０６、１０７または１０８の配列を有する。
【０３１４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４１７４〜４１９３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４１７４〜４１９３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４１７４〜４１９３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４１７４〜４１９３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５９の配列を有する。
【０３１５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４２５０〜４２６９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４２５０〜４２６９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４２５０〜４２６９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９８９９７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４２５０〜４２６９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１６０の配列を有する。
【０３１６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４２６６〜４２８５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４２６６〜４２８５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４２６６〜４２８５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４２６６〜４２８５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０９の配列を有する。
【０３１７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４１７４〜４２８５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：８のヌクレオチド４１７４〜４２８５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４１７４〜４２８５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６８、２９８９９７または２９９０１７から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４１７４〜４２８５に標的化されるアンチセンス化合物配列番号：１５９、１６０または１０９の配列を有する。
【０３１８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４０５８〜４２８５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４０５８〜４２８５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４０５８〜４２８５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９９０１４、２９９０１５、２９９０１６、２９９０６８、２９８９９７または２９９０１７から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４０５８〜４２８５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１０６、１０７、１０８、１５９、１６０または１０９の配列を有する。
【０３１９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４４５１〜４４７０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４４５１〜４４７０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４４５１〜４４７０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０１９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４４５１〜４４７０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１１の配列を有する。
【０３２０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４４７６〜４４９５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４４７６〜４４９５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４４７６〜４４９５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４４７６〜４４９５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１２の配列を有する。
【０３２１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４５６０〜４５７９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４５６０〜４５７９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４５６０〜４５７９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２１である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４５６０〜４５７９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１３の配列を有する。
【０３２２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４５７６〜４５９５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４５７６〜４５９５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４５７６〜４５９５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４５７６〜４５９５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１４の配列を有する。
【０３２３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４５８８〜４６０７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４５８８〜４６０７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４５８８〜４６０７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４５８８〜４６０７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１５の配列を有する。
【０３２４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４５６０〜４５９５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４５６０〜４５９５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４５６０〜４５９５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２１または２９９０２２から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４５６０〜４５９５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１３または１１４の配列を有する。
【０３２５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４５７６〜４６０７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４５７６〜４６０７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４５７６〜４６０７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２２または２９９０２３から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４５７６〜４６０７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１４または１１５の配列を有する。
【０３２６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド４５６０〜４６０７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド４５６０〜４６０７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド４５６０〜４６０７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２１、２９９０２２または２９９０２３から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド４５６０〜４６０７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１３、１１４または１１５の配列を有する。
【０３２７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５２１４〜５２３３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５２１４〜５２３３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５２１４〜５２３３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド５２１４〜５２３３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１７の配列を有する。
【０３２８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５２６２〜５２８１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５２６２〜５２８１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５２６２〜５２８１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド５２６２〜５２８１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１８の配列を有する。
【０３２９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５２１４〜５２８１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５２１４〜５２８１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５２１４〜５２８１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２５または２９９０２６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド５２１４〜５２８１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１７または１１８の配列を有する。
【０３３０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９２４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９２４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９２４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド５９０５〜５９２４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１９の配列を有する。
【０３３１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５９１０〜５９２９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５９１０〜５９２９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９１０〜５９２９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド５９１０〜５９２９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２０の配列を有する。
【０３３２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９２９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９２９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９２９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ  ２９９０２７または２９９０２８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９２９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１９または１２０の配列を有する。
【０３３３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５９６８〜５９８７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５９６８〜５９８７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９６８〜５９８７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０２９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド５９６８〜５９８７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：３６の配列を有する。
【０３３４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５９１０〜５９８７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５９１０〜５９８７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９１０〜５９８７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ  ２９９０２８または２９９０２９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９１０〜５９８７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２０または３６の配列を有する。
【０３３５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９８７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９８７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９８７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ  ２９９０２７、２９９０２８または２９９０２９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９８７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１９、１２０または３６の配列を有する。
【０３３６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５９７３〜５９９２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５９７３〜５９９２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９７３〜５９９２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド５９７３〜５９９２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２１の配列を有する。
【０３３７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５９６８〜５９９２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５９６８〜５９９２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９６８〜５９９２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ  ２９９０２９または２９９０３０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９６８〜５９９２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：３６または１２１の配列を有する。
【０３３８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５９１０〜５９９２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５９１０〜５９９２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９１０〜５９９２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ  ２９９０２８、２９９０２９または２９９０３０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９１０〜５９９２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２０、３６または１２１の配列を有する。
【０３３９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９９２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９９２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９９２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ  ２９９０２７、２９９０２８、２９９０２９または２９９０３０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド５９０５〜５９９２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１１９、１２０、３６または１２１の配列を有する。
【０３４０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６１６５〜６１８４である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６１６５〜６１８４に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６１６５〜６１８４に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６１６５〜６１８４に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２３の配列を有する。
【０３４１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６１７０〜６１８９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号８：のヌクレオチド６１７０〜６１８９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６１７０〜６１８９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６１７０〜６１８９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２４の配列を有する。
【０３４２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６１６５〜６１８９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６１６５〜６１８９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６１６５〜６１８９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３２または２９９０３３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６１６５〜６１８９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２３または１２４の配列を有する。
【０３４３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６１９６〜６２１５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６１９６〜６２１５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６１９６〜６２１５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６１９６〜６２１５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２５の配列を有する。
【０３４４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６１７０〜６２１５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６１７０〜６２１５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において配列番号：８のヌクレオチド６１７０〜６２１５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３３または２９９０３４から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６１７０〜６２１５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２４または１２５の配列を有する。
【０３４５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６１６５〜６２１５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６１６５〜６２１５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６１６５〜６２１５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３２、２９９０３３または２９９０３４から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６１６５〜６２１５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２３、１２４または１２５の配列を有する。
【０３４６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６２５６〜６２７５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６２５６〜６２７５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６２５６〜６２７５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６２５６〜６２７５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２６の配列を有する。
【０３４７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６６６３〜６６８２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６６６３〜６６８２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６６６３〜６６８２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６６６３〜６６８２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２７の配列を有する。
【０３４８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は  配列番号：８のヌクレオチド６７５４〜６７７３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６７５４〜６７７３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６７５４〜６７７３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６７５４〜６７７３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２８の配列を有する。
【０３４９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６８６８〜６８８７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６８６８〜６８８７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６８６８〜６８８７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９８９９３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６８６８〜６８８７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１６１の配列を有する。
【０３５０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６９３０〜６９４９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６９３０〜６９４９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６９３０〜６９４９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６９３０〜６９４９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２９の配列を有する。
【０３５１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６９４９〜６９６８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６９４９〜６９６８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６９４９〜６９６８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６９４９〜６９６８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３０の配列を有する。
【０３５２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６９３０〜６９６８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６９３０〜６９６８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６９３０〜６９６８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３９または２９９０４０から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６９３０〜６９６８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２９または１３０の配列を有する。
【０３５３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６９５４〜６９７３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６９５４〜６９７３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６９５４〜６９７３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４１である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６９５４〜６９７３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３１の配列を有する。
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６９４９〜６９７３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６９４９〜６９７３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６９４９〜６９７３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４０または２９９０４１から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６９４９〜６９７３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３０または１３１の配列を有する。
【０３５４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド６９３０〜６９７３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド６９３０〜６９７３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド６９３０〜６９７３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０３９、２９９０４０または２９９０４１から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド６９３０〜６９７３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１２９、１３０または１３１の配列を有する。
【０３５５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド７２１１〜７２３０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド７２１１〜７２３０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド７２１１〜７２３０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド７２１１〜７２３０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３３の配列を有する。
【０３５６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド７２６０〜７２７９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド７２６０〜７２７９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド７２６０〜７２７９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド７２６０〜７２７９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３４の配列を有する。
【０３５７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド７２１１〜７２７９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド７２１１〜７２７９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド７２１１〜７２７９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４３または２９９０４４から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド７２１１〜７２７９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３３または１３４の配列を有する。
【０３５８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド７６５４〜７６７３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド７６５４〜７６７３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド７６５４〜７６７３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９８９９８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド７６５４〜７６７３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１６２の配列を有する。
【０３５９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド８２６７〜８２８６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：８のヌクレオチド８２６７〜８２８６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド８２６７〜８２８６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９８９９９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド８２６７〜８２８６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１６３の配列を有する。
【０３６０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜８９１８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜８９１８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜８９１８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド８８９９〜８９１８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３５の配列を有する。
【０３６１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド８９３０〜８９４８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド８９３０〜８９４８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド８９３０〜８９４８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド８９３０〜８９４８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３６の配列を有する。
【０３６２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜８９４８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜８９４８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜８９４８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４５または２９９０４６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド８８９９〜８９４８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３５または１３６の配列を有する。
【０３６３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド８９７１〜８９９０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド８９７１〜８９９０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド８９７１〜８９９０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０００である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド８９７１〜８９９０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１６４の配列を有する。
【０３６４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド８９３０〜８９９０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド８９３０〜８９９０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド８９３０〜８９９０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４６または２９９０００から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド８９３０〜８９９０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３６または１６４の配列を有する。
【０３６５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜８９９０である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜８９９０に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜８９９０に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４５、２９９０４６または２９９０００から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド８８９９〜８９９０に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３５、１３６または１６４の配列を有する。
【０３６６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド９１６９〜９１８８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド９１６９〜９１８８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド９１６９〜９１８８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４７から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド９１６９〜９１８８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３７の配列を有する。
【０３６７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜９１８８である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜９１８８に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド８８９９〜９１８８に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４５、２９９０４６、２９９０００または２９９０４７から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド８８９９〜９１８８に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３５、１３６、１６４または１３７の配列を有する。
【０３６８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド９２１８〜９２３７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド９２１８〜９２３７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド９２１８〜９２３７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド９２１８〜９２３７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３８の配列を有する。
【０３６９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド９１６９〜９２３７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド９１６９〜９２３７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド９１６９〜９２３７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０４７または２９９０４８から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド９１６９〜９２３７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１３７または１３８の配列を有する。
【０３７０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド９８６３〜９８８２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド９８６３〜９８８２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド９８６３〜９８８２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００１である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド９８６３〜９８８２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１６５の配列を有する。
【０３７１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１０２０４〜１０２３３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１０２０４〜１０２３３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１０２０４〜１０２３３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド１０２０４〜１０２３３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４０の配列を有する。
【０３７２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１０７９７〜１０８１６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１０７９７〜１０８１６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１０７９７〜１０８１６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド１０７９７〜１０８１６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１６６の配列を有する。
【０３７３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１０８８０〜１０８９９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１０８８０〜１０８９９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１０８８０〜１０８９９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド１０８８０〜１０８９９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：６４の配列を有する。
【０３７４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１０７９７〜１０８９９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１０８８０〜１０８９９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１０７９７〜１０８９９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９００２または２９９０５２から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド１０７９７〜１０８９９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１６６または６４の配列を有する。
【０３７５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１０８８０〜１０８９９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１０８８０〜１０８９９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１０８８０〜１０８９９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：のヌクレオチド１０８８０〜１０８９９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：６４の配列を有する。
【０３７６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１１５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１１５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８の１１０９６〜１１１１５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５４である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１１５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４３の配列を有する。
【０３７７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１３１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１３１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８の１１１１２〜１１１３１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５５である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１３１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４４の配列を有する。
【０３７８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１３１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１３１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８の１１０９６〜１１１３１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５４または２９９０５５から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１３１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４３または１４４の配列を有する。
【０３７９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１１１８〜１１１３７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１１１８〜１１１３７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８の１１１１８〜１１１３７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５６である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１１８〜１１１３７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４５の配列を有する。
【０３８０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１３７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１３７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８の１１１１２〜１１１３７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５５または２９９０５６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１３７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４４または１４５の配列を有する。
【０３８１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１３７である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１３７に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１３７に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５４、２９９０５５または２９９０５６から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１３７に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４３、１４４または１４５の配列を有する。
【０３８２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１１７２〜１１１９１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１１７２〜１１１９１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１７２〜１１１９１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５７である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１７２〜１１１９１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４６の配列を有する。
【０３８３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１１１８〜１１１９１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１１７２〜１１１９１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１１８〜１１１９１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５６または２９９０５７から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１１８〜１１１９１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４５または１４６の配列を有する。
【０３８４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１９１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１９１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１９１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５５、２９９０５６または２９９０５７から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１９１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４４、１４５または１４６の配列を有する。
【０３８５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１９１である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１０９６１１１９１に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１９１に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５４、２９９０５５、２９９０５６または２９９０５７から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１９１に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４３、１４４、１４５または１４６の配列を有する。
【０３８６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１１７２〜１１１９９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１１７２〜１１１９９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１７２〜１１１９９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５８である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１７２〜１１１９９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４７の配列を有する。
【０３８７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１１８０〜１１１９９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１１８０〜１１１９９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１８０〜１１１９９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５７または２９９０５８から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１８０〜１１１９９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４６または１４７の配列を有する。
【０３８８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１１１８〜１１１９９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１１１８〜１１１９９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１１８〜１１１９９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５６、２９９０５７または２９９０５８から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１１８〜１１１９９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４５、１４６または１４７の配列を有する。
【０３８９】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１９９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１９９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１９９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５５、２９９０５６、２９９０５７または２９９０５８から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１１１２〜１１１９９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４４、１４５、１４６または１４７の配列を有する。
【０３９０】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１９９である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１９９に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１９９に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５４、２９９０５５、２９９０５６、２９９０５７または２９９０５８から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１０９６〜１１１９９に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４３、１４４、１４５、１４６または１４７の配列を有する。
【０３９１】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１２４４〜１１２６３である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１２４４〜１１２６３に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１２４４〜１１２６３に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０５９である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１２４４〜１１２６３に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４８の配列を有する。
【０３９２】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１３１３〜１１３３２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１３１３〜１１３３２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３１３〜１１３３２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６０である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３１３〜１１３３２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１４９の配列を有する。
【０３９３】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１３７２である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１３７２に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１３７２に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６１である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１３７２に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５０の配列を有する。
【０３９４】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１３６７〜１１３８６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１３６７〜１１３８６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３６７〜１１３８６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６２である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３６７〜１１３８６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５１の配列を有する。
【０３９５】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１３８６である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１３８６に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１３８６に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６１または２９９０６２から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１３８６に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５０または１５１の配列を有する。
【０３９６】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１４６６〜１１４８５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１４６６〜１１４８５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１４６６〜１１４８５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６３である。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１４６６〜１１４８５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５２の配列を有する。
【０３９７】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１３６７〜１１４８５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１３６７〜１１４８５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３６７〜１１４８５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６２または２９９０６３から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３６７〜１１４８５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５１または１５２の配列を有する。
【０３９８】
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１４８５である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１４８５に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１４８５に標的化されるアンチセンス化合物は、Ｉｓｉｓ  Ｎｏ：２９９０６１、２９９０６２または２９９０６３から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号：８のヌクレオチド１１３５３〜１１４８５に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号：１５０、１５１または１５２の配列を有する。
【０３９９】
一部の特定の実施形態において、所望の効果は、ｍＲＮＡ標的核酸レベルの低減である。他の実施形態において、所望の効果は、標的核酸によりコードされたタンパク質レベルの低減または標的核酸と関連している表現型の変化である。
【０４００】
一実施形態において、標的領域は、核酸の構造的に規定される領域である。例えば、標的領域には、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、エキソン、イントロン、コード領域、翻訳開始領域、翻訳終結領域、または他の規定される核酸領域が包含され得る。他の実施形態において、標的領域には、標的領域内のある標的セグメントの５’標的部位から該標的領域内の別の標的セグメントの３’標的部位までの配列が包含され得る。
【０４０１】
標的化は、アンチセンス化合物が、所望の効果が生じるようにハイブリダイズする少なくとも１つの標的セグメントの決定を含む。標的領域は、１つ以上の標的セグメントを含むものであり得る。標的領域内で多数の標的セグメントが重複していてもよい。あるいはまた、重複していなくてもよい。一実施形態において、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸において約１０個以下のヌクレオチドによって分離されている。別の実施形態において、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸において約５個以下のヌクレオチドによって分離されている。さらなる実施形態において、標的セグメントは隣接している。
【０４０２】
好適な標的セグメントは、５’ＵＴＲ、コード領域、３’ＵＴＲ、イントロン、エキソン内で見られるあろう。開始コドンまたは終止コドンを含む標的セグメントも好適な標的セグメントである。
【０４０３】
好適な標的セグメントの決定には、ゲノム全体における標的核酸の配列と他の配列との比較が含まれることがあり得る。例えば、異なる核酸間で類似性のある領域の同定には、ＢＬＡＳＴアルゴリズムが使用され得る。この比較により、選択した標的核酸以外の配列（すなわち、非標的またはオフターゲット配列）に非特異的様式でハイブリダイズし得るアンチセンス化合物配列の選択が回避され得る。
【０４０４】
活性な標的領域におけるアンチセンス化合物の活性には、バリエーション（例えば、標的核酸レベルの低下パーセントによって規定）が存在し得る。一実施形態において、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルの低下は、ＦＧＦＲ４発現の阻害を示す。また、ＦＧＦＲ４タンパク質レベルの低下も標的ＦＧＦＲ４の発現の阻害を示す。さらに、表現型の変化はＦＧＦＲ４発現の阻害を示す。例えば、体脂肪含有量の減少は、ＦＧＦＲ４発現の阻害を示す。
【０４０５】
一部の特定の実施形態において、該化合物は、５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）、開始領域、コード領域、停止領域、または３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）から選択される、ＦＧＦＲ４をコードする核酸分子の領域と特異的にハイブリダイズ可能なアンチセンス核酸分子を含む。
【０４０６】
他の一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、（５’ＵＴＲ）内のヌクレオチド２６〜４５、配列番号：５のコード領域のヌクレオチド
【０４０７】
【化１−２】
0005792955.tif 000032
；３’ＵＴＲ内のヌクレオチド２５５７〜２５８４、２６２９〜２６４８、２６９８〜２７１７、２７３８〜２７５７、２７５２〜２７７１、２８５１〜２８７０、配列番号：５の全部；（エキソン２）ヌクレオチド１１５〜２５８、（エキソン３）ヌクレオチド２５９〜５２２、（エキソン４）ヌクレオチド５２３〜６０３、（エキソン５）ヌクレオチド６０４〜７７０、（エキソン６）ヌクレオチド７７１〜８９４、（エキソン７）ヌクレオチド８９５〜１０８５、（エキソン８）ヌクレオチド１０８６〜１２２４、（エキソン９）ヌクレオチド１２２５〜１４１８、（エキソン１０）ヌクレオチド１４１９〜１５６４、（エキソン１１）ヌクレオチド１５６５〜１６９６、（エキソン１２）ヌクレオチド１６８７〜１７９７、（エキソン１３）ヌクレオチド１７９８〜１９８８、（エキソン１４）ヌクレオチド１９８９〜２１１１、（エキソン１５）ヌクレオチド２１１２〜２１８２、（エキソン１６）ヌクレオチド２１８３〜２３２０、（エキソン１７）ヌクレオチド２３２１〜２４２６、（エキソン１８）ヌクレオチド２４２７〜３０２６、および配列番号：５のヌクレオチド
【０４０８】
【化２】
0005792955.tif 000033
に標的化される。
【０４０９】
他の一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、（５’ＵＴＲ）内のヌクレオチド２６〜４５、開始コドンのヌクレオチド３１１８〜３１２０、３’ＵＴＲのヌクレオチド１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）ヌクレオチド３７９〜５４８、（エキソン１ａ）ヌクレオチド５３８〜５９２、（エキソン２）ヌクレオチド３０６５〜３２０８、（エキソン３）ヌクレオチド３９０５〜４１６８、（エキソン４）ヌクレオチド４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）ヌクレオチド４２６０〜４６１１、（エキソン５）ヌクレオチド４４５３〜４６１９、（エキソン６）ヌクレオチド５２００〜５３２３、（エキソン７）ヌクレオチド５８３６〜６０２６、（エキソン８）ヌクレオチド６１６１〜６２９９、（エキソン９）ヌクレオチド６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）ヌクレオチド６８４７〜７０６６、（エキソン１０）ヌクレオチド６２９１〜７０６６、（エキソン１１）ヌクレオチド７１６９〜７２９０、（エキソン１２）ヌクレオチド８８４５〜８９５５、（エキソン１３）ヌクレオチド９０４８〜９２３８、（エキソン１４）ヌクレオチド９５７２〜９６９４、（エキソン１５）ヌクレオチド９８０２〜９８７２、（エキソン１６）ヌクレオチド１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）ヌクレオチド１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）ヌクレオチド１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）ヌクレオチド５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）ヌクレオチド５９３〜３０６４、（イントロン２）ヌクレオチド３２０９〜３９０４、（イントロン３）ヌクレオチド４１６９〜４２５９、（イントロン４）ヌクレオチド４９４１〜４４５２、（イントロン５）ヌクレオチド４６２０〜５１９９、（イントロン６）ヌクレオチド５３２４〜５８３５、（イントロン７）ヌクレオチド６０２７〜６１６０、（イントロン８）ヌクレオチド６３００〜６６５２、（イントロン９）ヌクレオチド６８４７〜６９２０、（イントロン１０）ヌクレオチド７０６７〜７１６８、（イントロン１１）ヌクレオチド７２９１〜８８４４、（イントロン１２）ヌクレオチド８９５６〜９０４７、（イントロン１３）ヌクレオチド９２３９〜９５７１、（イントロン１４）ヌクレオチド９６９５〜９８０１、（イントロン１５）ヌクレオチド９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）ヌクレオチド１０２５７〜１０８０６、および（イントロン１７）ヌクレオチド１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド、
【０４１０】
【化３】
0005792955.tif 000034
に標的化される。
【０４１１】
ハイブリダイゼーション
例えば、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示したアンチセンス化合物とＦＧＦＲ４核酸との間で起こり得る。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機構は、核酸分子の相補核酸塩基同士の水素結合（例えば、ワトソン−クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン水素結合）を伴うものである。
【０４１２】
ハイブリダイゼーションは種々の条件で起こり得る。ストリンジェント条件は配列依存性であり、ハイブリダイズされる核酸分子の性質と組成によって決定される。
【０４１３】
ある配列が標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能であるかどうかの判定方法は、当該技術分野でよく知られている。一実施形態において、本明細書において提供するアンチセンス化合物は、ＦＧＦＲ４核酸と特異的にハイブリダイズ可能である。
【０４１４】
相補性
アンチセンス化合物の充分な数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合し得る場合、アンチセンス化合物と標的核酸は互いに相補的であり、その結果、所望の効果がもたらされる（例えば、ＦＧＦＲ４核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害）。
【０４１５】
アンチセンス化合物とＦＧＦＲ４核酸間の非相補核酸塩基は、アンチセンス化合物が依然として標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能な場合、許容され得る。さらに、アンチセンス化合物は、介在セグメントまたは隣接セグメントがハイブリダイゼーション事象に関与しないようなＦＧＦＲ４核酸の１つ以上のセグメントにハイブリダイズするものであってもよい（例えば、ループ構造、ミスマッチまたはヘアピン構造）。
【０４１６】
一部の実施形態において、本明細書において提供するアンチセンス化合物は、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％ＦＧＦＲ４核酸に相補的である。標的核酸とのアンチセンス化合物の相補性パーセントは、常套的な方法を用いて決定され得る。
【０４１７】
他の実施形態において、本明細書において提供するアンチセンス化合物は、標的核酸に対して完全に相補的（すなわち、１００％相補的）である。例えば、アンチセンス化合物は、ＦＧＦＲ４核酸に完全に相補的であり得る。本明細書で用いる場合、「完全に相補的」は、アンチセンス化合物の各核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と正確に塩基対合し得ることを意味する。
【０４１８】
非相補核酸塩基の位置は、アンチセンス化合物の５’末端または３’末端であり得る。あるいはまた、非相補核酸塩基（１つまたは複数）は、アンチセンス化合物の内部位置であり得る。非相補核酸塩基が２つ以上存在している場合、それらは、隣接していてもよく（すなわち、連結されている）、隣接していなくてもよい。一実施形態において、非相補核酸塩基は、ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドのウィングセグメント内に存在している。
【０４１９】
一実施形態において、２０までの核酸塩基長のアンチセンス化合物は、標的核酸（ＦＧＦＲ４核酸など）に対して４個以下、３個以下、２個以下または１個以下の非相補核酸塩基を含む。
【０４２０】
別の実施形態において、３０までの核酸塩基長のアンチセンス化合物は、標的核酸（ＦＧＦＲ４核酸など）に対して６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下または１個以下の非相補核酸塩基を含む。
【０４２１】
また、本明細書において提供するアンチセンス化合物は、標的核酸の一部分に相補的なものも包含する。本明細書で用いる場合、「部分」は、標的核酸の領域またはセグメント内の規定の数の隣接（すなわち、連結）核酸塩基をいう。また、「部分」は、アンチセンス化合物の規定の数の隣接核酸塩基をいう場合もあり得る。一実施形態において、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも８個の核酸塩基部分に相補的である。別の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１２個の核酸塩基部分に相補的である。また別の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも１５個の核酸塩基部分に相補的である。
【０４２２】
同一性
本明細書において提供するアンチセンス化合物はまた、特定のＩｓｉｓ番号で示される特定のヌクレオチド配列、配列番号または化合物に対して規定の同一性パーセントを有するものであり得る。本明細書で用いる場合、アンチセンス化合物は、同じ核酸塩基対合形成能を有する場合、本明細書に開示した配列と同一である。例えば、開示したＤＮＡ配列においてチミジンの代わりにウラシルを含むＲＮＡは、ウラシルもチミジンもともにアデニンと対合するため、該ＤＮＡ配列と同一とみなされ得る。本明細書に記載のアンチセンス化合物の短くしたバージョンおよび長くしたバージョン、ならびに本明細書において提供するアンチセンス化合物と比べて同一でない塩基を有する化合物もまた想定される。同一でない塩基は、互いに隣接していてもよく、アンチセンス化合物全体に分散されていてもよい。アンチセンス化合物の同一性パーセントは、比較対象の配列と比べて同一の塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。
【０４２３】
一実施形態において、アンチセンス化合物は、本明細書に開示したアンチセンス化合物の１種類以上と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％同一である。
【０４２４】
修飾
ヌクレオシドは塩基−糖鎖の組合せである。ヌクレオシドの核酸塩基（塩基としても知られている）部分は、通常、複素環式塩基部分である。ヌクレオチドは、該ヌクレオシドの糖鎖部分に共有結合されたリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖鎖を含むヌクレオシドでは、リン酸基は、糖鎖の２’、３’または５’ヒドロキシル部分に連結され得る。オリゴヌクレオチドは、隣接したヌクレオシドの互いの共有結合によって線状ポリマーオリゴヌクレオチドが形成されることにより形成される。オリゴヌクレオチド構造において、リン酸基は、一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成しているものをいう。
【０４２５】
アンチセンス化合物に対する修飾には、ヌクレオシド間結合、糖鎖部分、または核酸塩基置換または変更が包含される。修飾アンチセンス化合物は、例えば、細胞内取込みの向上、核酸標的に対する親和性の向上、ヌクレアーゼの存在下での安定性の増大、または阻害活性の増大などの望ましい特性のため、多くの場合、天然形態よりも好ましい。
【０４２６】
また、化学修飾ヌクレオシドは、標的核酸に対する短縮型または切断型のアンチセンスオリゴヌクレオチドの結合親和性を増大させるために使用され得る。その結果、多くの場合、かかる化学修飾ヌクレオシドを有する、より短いアンチセンス化合物で同等の結果が得られ得る。
【０４２７】
修飾ヌクレオシド間結合
ＲＮＡおよびＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間結合は、３’から５’へのホスホジエステル結合である。例えば、細胞内取込みの向上、標的核酸に対する親和性の向上、およびヌクレアーゼの存在下での安定性の増大などの望ましい特性のため、多くの場合、天然に存在するヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりも、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合、すなわち、天然に存在しないヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物が選択される。
【０４２８】
修飾ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子が保持されたヌクレオシド間結合ならびにリン原子を有しないヌクレオシド間結合を含むものである。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合としては、限定されないが、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホルアミデート、およびホスホロチオエートが挙げられる。リン含有結合およびリン無含有結合の作製方法は、よく知られている。
【０４２９】
一実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。他の実施形態において、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
【０４３０】
修飾糖鎖部分
ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、修飾糖鎖部分を有する１つ以上のヌクレオチドを含むものであり得る。糖鎖修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性またはなんらかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与するものであり得る。ヌクレオシドのフラノシル糖鎖環は、いくつかの様式で、例えば限定されないが：置換基の付加（特に、２’位）；２つの非ジェミナル環内原子の橋絡による二環式核酸（ＢＮＡ）の形成；および４’位の環内酸素の−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）などの原子または基での置換で修飾され得る。修飾糖鎖としては、限定されないが：置換糖鎖、特に、２’−Ｆ、２’−ＯＣＨ２（２’−ＯＭｅ）または２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（２’−Ｏ−メトキシエチルまたは２’−ＭＯＥ）置換基を有する２’置換糖鎖；および４’−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−２’橋絡（式中、ｎ＝１またはｎ＝２）を有する二環式修飾糖鎖（ＢＮＡ）が挙げられる。修飾糖鎖の作製方法は、当業者に充分わかる。
【０４３１】
修飾糖鎖部分を有するヌクレオチドにおいて、核酸塩基部分（天然、修飾型またはその組合せ）は、適切な核酸標的とのハイブリダイゼーションのために維持される。
【０４３２】
一実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、修飾糖鎖部分を有する１つ以上のヌクレオチドを含む。好適な一実施形態において、修飾糖鎖部分は２’−ＭＯＥである。他の実施形態において、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオチドは、ギャップマーモチーフ内に配置される。
【０４３３】
修飾核酸塩基
核酸塩基（または塩基）の修飾または置換は、天然に存在する核酸塩基または合成の非修飾核酸塩基と構造的に識別可能であるが、機能的に互換性のあるものである。天然核酸塩基および修飾核酸塩基はともに、水素結合に関与し得るものである。かかる核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性またはなんらかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与するものであり得る。修飾核酸塩基には、合成核酸塩基および天然核酸塩基（例えば、５−メチルシトシン（５−ｍｅ−Ｃ）など）が含まれる。一部の特定の核酸塩基置換（例えば、５−メチルシトシン置換）は、標的核酸に対するアンチセンス化合物の結合親和性の増大に特に有用である。例えば、５−メチルシトシン置換は、核酸二本鎖の安定性を０．６〜１．２℃増大させることが示されている（Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．およびＬｅｂｌｅｕ，Ｂ．編，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，１９９３，ｐｐ．２７６−２７８）。
【０４３４】
さらなる非修飾核酸塩基としては、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２−プロピルおよび他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミンおよび２−チオシトシン、５−ハロウラシルおよびシトシン、５−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）ウラシルおよびシトシンならびにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５−ウラシル（プソイドウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシルおよび他の８−置換アデニンおよびグアニン、５−ハロ、特に、５−ブロモ、５−トリフルオロメチルおよび他の５−置換ウラシルおよびシトシン、７−メチルグアニンおよび７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノ−アデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、７−デアザグアニンおよび７−デアザアデニンならびに３−デアザグアニンおよび３−デアザアデニンが挙げられる。
【０４３５】
また、複素環式塩基部分としては、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環で置き換えられたもの、例えば、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジンおよび２−ピリドンが挙げられ得る。アンチセンス化合物の結合親和性の増大に特に有用である核酸塩基としては、５−置換ピリミジン、６−アザピリミジンならびにＮ−２、Ｎ−６およびＯ−６置換プリン、例えば、２アミノプロピルアデニン、５−プロピニルウラシルおよび５−プロピニルシトシンが挙げられる。
【０４３６】
一実施形態において、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、１つ以上の修飾核酸塩基を含む。さらなる一実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾核酸塩基を含む。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は５−メチルシトシンである。さらなる実施形態において、各シトシンが５−メチルシトシンである。
【０４３７】
組成物および医薬組成物の製剤化方法
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または製剤の調製のために薬学的に許容され得る活性および／または不活性な物質と混合され得る。組成物および医薬組成物の製剤化方法は、いくつかの基準、例えば限定されないが、投与経路、疾患の程度、または投与される用量に依存性である。
【０４３８】
ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物を適当な薬学的に許容され得る希釈剤または担体と合わせることにより、医薬組成物に使用され得る。薬学的に許容され得る希釈剤としては、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。ＰＢＳは、組成物の非経口送達における使用に好適な希釈剤である。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の方法では、ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンス化合物および薬学的に許容され得る希釈剤を含む医薬組成物が使用される。一実施形態において、薬学的に許容され得る希釈剤はＰＢＳである。他の実施形態において、アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
【０４３９】
アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、任意の薬学的に許容され得る塩、エステル、またはかかるエステルの塩、または動物（例えば、ヒト）に投与されるとその生物学的に活性な代謝産物または残余部を（直接もしくは間接的に）もたらし得る任意の他のオリゴヌクレオチドを包含する。したがって、例えば、本開示は、アンチセンス化合物の薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、かかるプロドラッグの薬学的に許容され得る塩、および他の生物学的等価物に関するものでもある。好適な薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。
【０４４０】
プロドラッグは、アンチセンス化合物の一方または両方の末端にさらなるヌクレオシドの組込みを含むものであり得、体内で内因性ヌクレアーゼによって切断されると、活性なアンチセンス化合物を形成する。
【０４４１】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、１種類以上のオリゴヌクレオチドと、１種類以上の賦形剤を含むものである。一部の特定のかかる実施形態において、賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから選択される。
【０４４２】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、既知の手法、例えば限定されないが、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または打錠プロセスを用いて調製される。
【０４４３】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、液状（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および／または液剤）である。かかる実施形態の一部の特定のものでは、液状医薬組成物は、当該技術分野で知られた成分、例えば限定されないが、水、グリコール、油類、アルコール、矯味矯臭剤、保存料、および着色剤を用いて調製される。
【０４４４】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、固形（例えば、粉末剤、錠剤および／またはカプセル剤）である。かかる実施形態の一部の特定のものでは、１種類以上のオリゴヌクレオチドを含む固形医薬組成物は、当該技術分野で知られた成分、例えば限定されないが、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤を用いて調製される。
【０４４５】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、デポー調製物として製剤化される。一部の特定のかかるデポー調製物は、典型的には、非デポー調製物よりも長期間作用性である。一部の特定の実施形態において、かかる調製物は、埋入（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。一部の特定の実施形態において、デポー調製物は、適当なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、許容され得る油中のエマルジョン）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶けにくい誘導体として（例えば、やや溶けにくい塩として）調製される。
【０４４６】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は送達系を含む。送達系の例としては、限定されないが、リポソームおよびエマルジョンが挙げられる。一部の特定の送達系は、一部の特定の医薬組成物（例えば、疎水性化合物を含むもの）の調製に有用である。一部の特定の実施形態において、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用される。
【０４４７】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の１種類以上の医薬用薬剤が特定の組織または細胞型に送達されるように設計された１種類以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、一部の特定の実施形態において、医薬組成物としては、組織特異的抗体でコートされたリポソームが挙げられる。
【０４４８】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は共溶媒系を含む。一部の特定のかかる共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む。一部の特定の実施形態において、かかる共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。かかる共溶媒系の非限定的な例は、ＶＰＤ共溶媒系であり、これは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの無極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０商標および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。かかる共溶媒系の比率は、その可溶性と毒性の特性を有意に改変することなく、かなり異なり得る。さらに、共溶媒の成分の具体物は種々であり得：例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０商標の代わりに他の界面活性剤が使用され得る；ポリエチレングリコールの画分サイズは種々であり得る；ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）が使用され得る；デキストロースの代わりに他の糖類または多糖類が使用され得る。
【０４４９】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は徐放系を含む。かかる徐放系の非限定的な例は、固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスである。一部の特定の実施形態において、徐放系は、その化学的性質に応じて、医薬用薬剤を数時間、数日間、数週間または数ヶ月間の期間にわたって放出し得るものである。
【０４５０】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与のために調製される。かかる実施形態の一部の特定のものでは、医薬組成物は、１種類以上のオリゴヌクレオチドを１種類以上の薬学的に許容され得る担体と合わせることにより製剤化される。かかる担体の一部の特定のものは、医薬組成物が、患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化されるのを可能にするものである。一部の特定の実施形態において、経口使用のための医薬調製物は、該オリゴヌクレオチドと１種類以上の固形賦形剤とを混合することにより得られる。好適な賦形剤としては、限定されないが、充填剤（糖類など、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトール）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。一部の特定の実施形態では、かかる混合物を任意選択で磨砕し、任意選択で助剤を添加する。一部の特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤または糖衣錠のコアが得られるように形成される。一部の特定の実施形態において、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど））が添加される。
【０４５１】
一部の特定の実施形態において、糖衣錠の芯剤には、コーティングが施される。一部の特定のかかる実施形態では、濃縮糖溶液が使用され得、これには、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適当な有機溶媒または溶媒混合物が含有され得る。錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料を添加してもよい。
【０４５２】
一部の特定の実施形態において、経口投与のための医薬組成物は、ゼラチン製のプッシュフィット型カプセル剤である。かかるプッシュフィット型カプセル剤の一部の特定のものは、本発明の１種類以上の医薬用薬剤を、１種類以上の充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）および／または滑沢剤（タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなど）ならびに任意選択で安定剤と混合された状態で含む。一部の特定の実施形態において、経口投与のための医薬組成物は、ゼラチンと可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作製された密閉型軟カプセル剤である。一部の特定の軟カプセル剤において、本発明の１種類以上の医薬用薬剤は、適当な液体、例えば、脂肪油、液状パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁されている。また、安定剤を添加してもよい。
【０４５３】
一部の特定の実施形態において、医薬組成物は、口腔内投与のために調製される。かかる医薬組成物の一部の特定のものは、慣用的な様式で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤である。
【０４５４】
一部の特定の実施形態において、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）による投与のために調製される。かかる実施形態の一部の特定のものでは、医薬組成物は担体を含み、水溶液中、例えば、水または生理学的適合性緩衝液（例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液）中にて製剤化される。一部の特定の実施形態では、他の成分（例えば、可溶性を補助する成分または保存料としての機能を果たす成分）が含まれる。一部の特定の実施形態において、注射用懸濁剤は、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いて調製される。注射用の一部の特定の医薬組成物は、単位投薬形態にて、例えば、アンプルまたは反復用量容器にて提示される。注射用の一部の特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤であり、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤が含有され得る。注射用医薬組成物における使用に適した一部の特定の溶媒としては、限定されないが、親油性溶媒および脂肪油（ゴマ油など）、合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなど）、およびリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁剤には、該懸濁剤の粘度を増大させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含めてもよい。任意選択で、かかる懸濁剤にはまた、適当な安定剤、または医薬用薬剤の可溶性を増大させて高度に濃縮された液剤の調製を可能にする薬剤を含めてもよい。
【０４５５】
一部の特定の実施形態において、医薬組成物は、経粘膜投与のために調製される。かかる実施形態の一部の特定のものでは、透過すべき関門に適切な浸透剤が製剤中に使用される。かかる浸透剤は当該技術分野で一般に知られている。
【０４５６】
一部の特定の実施形態において、医薬組成物は、吸入による投与のために調製される。吸入用のかかる医薬組成物の一部の特定のものは、加圧パックまたはネブライザー内のエーロゾルスプレー剤の形態で調製される。かかる医薬組成物の一部の特定のものは、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含む。加圧エーロゾルを使用する一部の特定の実施形態において、単位投薬量は、定量が送達される弁により決定され得る。一部の特定の実施形態において、吸入器または注入器における使用のためのカプセル剤およびカートリッジ剤が製剤化され得る。かかる製剤の一部の特定のものは、本発明の医薬用薬剤と適当な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉剤混合物を含む。
【０４５７】
一部の特定の実施形態において、医薬組成物は、直腸投与のために、例えば、坐剤または貯留注腸剤などに調製される。かかる医薬組成物の一部の特定のものは、ココアバターおよび／または他のグリセリドなどの既知の成分を含む。
【０４５８】
一部の特定の実施形態において、医薬組成物は、局所投与のために調製される。かかる医薬組成物の一部の特定のものは、無刺激性の保湿性基剤を含むもの、例えば、軟膏またはクリーム剤などである。好適な例示的軟膏基剤としては、限定されないが、ワセリン、ワセリン＋揮発性シリコーン、ラノリンおよび油中水型エマルジョン（例えば、Ｅｕｃｅｒｉｎ商標，Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏ）から入手可能）が挙げられる。好適な例示的クリーム剤基剤としては、限定されないが、Ｎｉｖｅａ商標  Ｃｒｅａｍ（Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｏｈｉｏ）から入手可能）、コールドクリーム（ＵＳＰ）、Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｃｒｅａｍ商標（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎ．Ｊ．）から入手可能）、親水性軟膏（ＵＳＰ）およびＬｕｂｒｉｄｅｒｍ商標（Ｐｆｉｚｅｒ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）から入手可能）が挙げられる。
【０４５９】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、オリゴヌクレオチドを治療有効量で含む。一部の特定の実施形態において、治療有効量は、疾患の症状の抑制、軽減もしくは改善、または処置対象の被験体の寿命の延長に充分なものである。治療有効量の決定は、充分当業者の能力の範囲である。
【０４６０】
一部の特定の実施形態において、本発明の１種類以上のオリゴヌクレオチドは、プロドラッグとして製剤化される。一部の特定の実施形態において、プロドラッグは、インビボ投与されると化学的に変換され、該オリゴヌクレオチドの生物学的、医薬的または治療的により活性な形態になるものである。一部の特定の実施形態において、プロドラッグは、対応する活性な形態よりも投与が容易であるため有用である。例えば、一部の特定の場合において、プロドラッグは、対応する活性な形態よりも生物学的に利用可能であり得る（例えば、経口投与により）。一部の特定の場合において、プロドラッグは、対応する活性な形態と比べて改善された可溶性を有するものであり得る。一部の特定の実施形態において、プロドラッグは、対応する活性な形態よりも水溶性が低い。一部の特定の場合において、かかるプロドラッグは、細胞膜（ここでは、水溶性が移動性に不利である）を横切っての優れた転移を保持する。一部の特定の実施形態において、プロドラッグはエステルである。一部の特定のかかる実施形態において、該エステルは、投与されると、代謝的に加水分解されてカルボン酸になる。一部の特定の場合において、該カルボン酸を含有する化合物は、対応する活性な形態である。一部の特定の実施形態において、プロドラッグは、酸基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）を含むものである。かかる実施形態の一部の特定のものでは、該ペプチドは、投与されると切断され、対応する活性な形態が形成される。
【０４６１】
一部の特定の実施形態において、プロドラッグは、医薬活性化合物を、インビボ投与されると該活性化合物が再生されるように修飾することにより作製される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性の改変、副作用もしくは毒性の遮蔽、薬物の風味の改善、または薬物の他の特性もしくは性質の改変がもたらされるように設計され得る。インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって、当業者は、ある医薬活性化合物がわかれば、該化合物のプロドラッグを設計することができよう（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，第３８８〜３９２頁参照）。
【０４６２】
一部の特定の実施形態において、本発明の１種類以上の医薬用薬剤を含む医薬組成物は、哺乳動物被験体、特にヒト被験体の病状または障害の処置に有用である。好適な投与経路としては、限定されないが、経口、直腸、経粘膜、腸内、経腸、局所、坐剤、吸入によって、髄腔内、脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼内ならびに非経口（例えば、静脈内、筋肉内、髄内、および皮下）が挙げられる。一部の特定の実施形態において、髄腔内用医薬は、全身曝露ではなく局所曝露が得られるように投与される。例えば、医薬組成物は、効果が所望される領域（例えば、腎臓または心臓領域）内に直接注射され得る。
【０４６３】
一部の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、投薬単位（例えば、錠剤、カプセル剤、ボーラスなど）の形態で投与される。一部の特定の実施形態において、かかる医薬組成物は、
【０４６４】
【化４−１】
0005792955.tif 000035
から選択される用量のオリゴヌクレオチドを含む。一部の特定のかかる実施形態において、本発明の医薬組成物は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、および８００ｍｇから選択される用量のオリゴヌクレオチドを含む。一部の特定の実施形態において、医薬組成物は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、および４００ｍｇから選択される用量のオリゴヌクレオチドを含む（ｉｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）。一部の特定の実施形態において、用量は、１日１回より多く、１日１回、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、１ヶ月に１回から３ヶ月に１回の範囲の間隔で、所望の効果を持続させるのに必要なだけ長く投与される。
【０４６５】
さらなる一態様において、医薬用薬剤は、適当な希釈剤（例えば、注射用滅菌水）を用いて再構成される滅菌凍結乾燥オリゴヌクレオチドである。再構成された生成物は、生理食塩水中での希釈後、皮下注射または静脈内注入として投与される。凍結乾燥薬物製剤はオリゴヌクレオチドからなるものであり、これは、注射用水中で調製したものを、調製中に酸または塩基でｐＨ７．０〜９．０で調整し、次いで凍結乾燥させたものである。凍結乾燥オリゴヌクレオチドは、２５〜８００ｍｇの該オリゴヌクレオチドであり得る。これは、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、および８００ｍｇの凍結乾燥オリゴヌクレオチドを包含することを理解されたい。凍結乾燥薬物製剤は、ブロモブチルゴム栓のストッパーを有し、アルミニウムＦＬＩＰ−ＯＦＦ（登録商標）オーバーシールで密封された２ｍＬ容のＩ型透明ガラスバイアル（硫酸アンモニウム処理済）内にパッケージングされ得る。一実施形態において、凍結乾燥医薬用薬剤はＩＳＩＳ  ３０１０１２を含むものである。
【０４６６】
本発明の組成物には、さらに、医薬組成物に慣用的に見られる他の補助成分を、当該技術分野で確立された使用レベルで含めてもよい。したがって、例えば、該組成物には、適合性のあるさらなる医薬活性物質、例えば、止痒剤、収斂剤、局所麻酔薬または抗炎症剤などを含めてもよく、本発明の組成物の種々の投薬形態を物理的に構築するのに有用なさらなる物質、例えば、色素、矯味矯臭剤、保存料、抗酸化剤、乳濁剤、増粘剤および安定剤などを含めてもよい。しかしながら、かかる物質は、添加したとき、本発明の組成物の成分の生物学的活性を過度に妨げないものであるのがよい。該製剤は滅菌され得、所望により、製剤のオリゴヌクレオチド（１種類または複数種）と有害に相互作用しない補助剤、例えば、滑沢剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色料、矯味矯臭薬および／または芳香物質などと混合され得る。
【０４６７】
結合体化アンチセンス化合物
アンチセンス化合物は、得られるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞内分布または細胞内取込みを向上させる１つ以上の部分または結合体に共有結合されたものであってもよい。典型的な結合体基としては、コレステロール部分および脂質部分が挙げられる。さらなる結合体基としては、糖質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸塩、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリンおよび色素が挙げられる。
【０４６８】
また、アンチセンス化合物は、例えばヌクレアーゼ安定性などの特性を向上させるために、アンチセンス化合物の一方または両方の末端に一般的に結合される１つ以上の安定化基を有するように修飾されたものであり得る。安定化基にはキャップ構造が含まれる。このような末端修飾により、末端核酸を有するアンチセンス化合物がエキソヌクレアーゼ分解から保護され、細胞内への送達および／または局在が補助され得る。キャップは、５’末端（５’キャップ）に存在させても３’末端（３’キャップ）に存在させてもよく、あるいは両末端に存在させてもよい。キャップ構造は当該技術分野でよく知られており、例えば、逆位デオキシ脱塩基キャップが挙げられる。アンチセンス化合物の一方または両方の末端をキャップしてヌクレアーゼ安定性を付与するために使用され得るさらなる３’および５’−安定化基としては、２００３年１月１６日に公開されたＷＯ０３／００４６０２に開示されたものが挙げられる。
【０４６９】
細胞培養およびアンチセンス化合物処理
ｍＤＩＣＴ核酸のレベル、活性または発現に対するアンチセンス化合物の効果は、さまざまな細胞型においてインビトロで試験され得る。かかる解析に使用される細胞型は、市販の供給元（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓｕｓ，ＶＡ；Ｚｅｎ−Ｂｉｏ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手可能であり、細胞は、市販の試薬（例えば，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用し、供給元の使用説明書に従って培養する。例示的な細胞型としては、限定されないが、ＨｅｐＧ２細胞、Ｈｅｐ３Ｂ細胞、および初代肝細胞が挙げられる。
【０４７０】
アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビトロ試験
本明細書において、細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理するための方法を記載する。該オリゴヌクレオチドは、他のアンチセンス化合物での処理のために適切に修飾されたものであってもよい。
【０４７１】
一般に、細胞は、該細胞（ｔｈｅｙ  ｃｅｌｌｓ）が培養中におよそ６０〜８０％コンフルエンシーに達したときに、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理する。
【０４７２】
アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞内に導入するために一般的に使用される１つの試薬としては、カチオン性脂質トランスフェクション試薬ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドはＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（登録商標）と、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で、アンチセンスオリゴヌクレオチドが所望の最終濃度に、およびＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（登録商標）濃度が、典型的には１００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドに対して２〜１２ｕｇ／ｍＬの範囲になるように混合される。
【０４７３】
アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞内に導入するために使用される別の試薬としては、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドはＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（登録商標）と、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）１低血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で、アンチセンスオリゴヌクレオチドが所望の濃度に、およびＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（登録商標）濃度が、典型的には１００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドに対して２〜１２ｕｇ／ｍＬの範囲になるように混合される。
【０４７４】
細胞はアンチセンスオリゴヌクレオチドで、常套的な方法によって処理される。細胞は、典型的には、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理の１６〜２４時間後に収集され、この時点で、標的核酸のＲＮＡまたはタンパク質のレベルが、当該技術分野で知られた方法および本明細書に記載の方法によって測定される。一般に、処理を複数回、反復して行なう場合、データは、一連の処理の平均で示す。
【０４７５】
使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は、細胞株ごとに異なる。特定の細胞株に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの至適濃度の決定方法は、当該技術分野でよく知られている。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、典型的には、１ｎＭ〜３００ｎＭの範囲の濃度で使用される。
【０４７６】
ＲＮＡ単離
ＲＮＡ解析は、全細胞ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡにおいて行なわれ得る。ＲＮＡ単離方法は、当該技術分野でよく知られている。ＲＮＡは、当該技術分野でよく知られた方法を用いて、例えば、ＴＲＩＺＯＬ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を、製造業者の推奨するプロトコルに従って用いて調製される。
【０４７７】
標的のレベルまたは発現の阻害の解析
ＦＧＦＲ４核酸のレベルまたは発現の阻害は、当該技術分野で知られたさまざまな様式でアッセイされ得る。例えば、標的核酸レベルは、例えば、ノザンブロット解析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、または定量的リアルタイムＰＣＲによって定量され得る。ＲＮＡ解析は、全細胞ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡにおいて行なわれ得る。ＲＮＡ単離方法は、当該技術分野でよく知られている。ノザンブロット解析も、当該技術分野において常套的である。定量的リアルタイムＰＣＲは、市販のＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）７６００、７７００、または７９００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＥ−Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡから入手可能）を用い、製造業者の使用説明書に従って使用して簡便に行なわれ得る。
【０４７８】
標的ＲＮＡレベルの定量的リアルタイムＰＣＲ解析
標的ＲＮＡレベルの定量は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）７６００、７７００、または７９００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＥ−Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を製造業者の使用説明書に従って使用し、定量的リアルタイムＰＣＲによって行なわれ得る。定量的リアルタイムＰＣＲ法は、当該技術分野でよく知られている。
【０４７９】
リアルタイムＰＣＲの前に、単離したＲＮＡを逆転写酵素（ＲＴ）反応に供して相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を得、次いで、これをリアルタイムＰＣＲ増幅の基質として使用する。ＲＴおよびリアルタイムＰＣＲ反応は、同じ試料ウェル内で連続して行なわれる。ＲＴおよびリアルタイムＰＣＲ試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から入手される。ＲＴ、リアルタイムＰＣＲ反応は、当業者に充分わかる方法によって行なわれる。
【０４８０】
リアルタイムＰＣＲによって得られた遺伝子（またはＲＮＡ）標的の量は、発現が一定である遺伝子（ＧＡＰＤＨなど）の発現レベル、またはＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）（Ｉｎｖｅｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いた全ＲＮＡの定量のいずれかを用いて正規化される。ＧＡＰＤＨ発現は、リアルタイムＰＣＲによって、標的と同時に、マルチプレックスで、または別々に実施することにより定量される。全ＲＮＡは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量試薬（Ｉｎｖｅｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて定量される。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によるＲＮＡ定量法は、Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ｊ．ら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，２６５，３６８−３７４）に教示されている。ＣＹＴＯＦＬＵＯＲ（登録商標）４０００機器（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）は、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）蛍光を測定するために使用される。
【０４８１】
プローブおよびプライマーは、ｍＤＩＣＴ核酸にハイブリダイズするように設計される。リアルタイムＰＣＲのプローブおよびプライマーの設計方法は、当該技術分野でよく知られており、ＰＲＩＭＥＲ  ＥＸＰＲＥＳＳ（登録商標）ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）などのソフトウェアの使用が挙げられ得る。
【０４８２】
タンパク質レベルの解析
ＦＧＦＲ４核酸のアンチセンス阻害は、ＦＧＦＲ４タンパク質レベルを測定することにより評価され得る。ＦＧＦＲ４のタンパク質レベルは、当該技術分野でよく知られたさまざまな様式で、例えば、免疫沈降、ウエスタンブロット解析（イムノブロッティング）、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ（例えば、カスパーゼ活性アッセイ）、免疫組織化学、免疫細胞化学または蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）などで評価または定量され得る。標的に対する抗体は、さまざまな供給源（抗体のＭＳＲＳカタログ（Ａｅｒｉｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＭＩ）など）から同定および入手され得るか、または当該技術分野でよく知られた慣用的なモノクローナルもしくはポリクローナル抗体作製法によって調製され得る。ヒトおよびラットＦＧＦＲ４の検出に有用な抗体は、市販されている。
【０４８３】
アンチセンス化合物のインビボ試験
アンチセンス化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、動物において、ＦＧＦＲ４の発現を阻害して表現型の変化（体重の減少など）をもたらす能力を評価するために試験される。試験は、正常動物または実験用疾患モデルにおいて行なわれ得る。動物への投与のため、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リン酸緩衝生理食塩水などの薬学的に許容され得る希釈剤中に製剤化される。投与としては、非経口投与経路、例えば、腹腔内、静脈内、および皮下などが挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドの投薬量および投与頻度の計算は、当業者の能力の範囲内であり、投与経路および動物の体重などの要因に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置期間後、種々の組織からＲＮＡを単離し、ＦＧＦＲ４核酸発現の変化を測定する。ＦＧＦＲ４タンパク質レベルの変化を測定してもよい。
【０４８４】
肥満の動物モデル
非限定的な開示および引用による組込み
以下の実施例は、提供する方法、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび組成物を例示するためだけのものであり、これらに限定されないものとする。本出願書類に示した参考文献、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号などは各々、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号を示すことにより、かかるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号の検索によって米国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）などの配列データベースに見られ得る関連配列およびかかる配列に関する構造データ（例えば、遺伝子の構成および構造上のエレメント）は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０４８５】
実施例１：ハツカネズミＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害：初代肝細胞
ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡ発現に対する効果についてインビトロで試験した。９６ウェルプレート内に平板培養した培養初代肝細胞を、６０ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。トランスフェクションは、ＣｙｔｏｆｅｃｔｉｎＴＭ（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて行なった。およそ２４時間の処理期間後、細胞からＲＮＡを単離し、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって、本明細書に記載のようにして、表４に示したプライマー／プローブセットを用いて測定した。マウスＦＧＦＲ４に対するプローブおよびプライマーは、公表された配列情報（ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号ＢＣ０３３３１３．１（配列番号：１０として本明細書に組み込まれている））を使用し、マウスＦＧＦＲ４配列にハイブリダイズするように設計した。
【０４８６】
【表４】
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ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定された全ＲＮＡ含有量に従って調整した。結果を、未処理対照細胞に対するＦＧＦＲ４の阻害パーセントとして示す。少なくとも３０％のＦＧＦＲ４発現阻害を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドを表５に示す。
【０４８７】
表５のオリゴヌクレオチドは、５−１０−５  ２’−ＭＯＥギャップマーモチーフを有する。「５’標的部位」という見出しは、表示したＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）の受託番号の、アンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる最初の塩基に対応する最も５’側のヌクレオチドを示す。
【０４８８】
表５のアンチセンス化合物はすべて、２０個の連結核酸塩基を有し、かつ２’−修飾を有するウィングセグメントが両側（５’および３’方向）に隣接した２’−デオキシヌクレオチドからなる中央「ギャップ」セグメントで構成されたギャップマーである。ウィングは、２’−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）ヌクレオチドで構成されている。ヌクレオシド間（主鎖）結合は、オリゴヌクレオチド全体にわたるホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。シトシン核酸塩基はすべて、５−メチルシトシンである。
【０４８９】
【表５−１】
0005792955.tif 000037
【０４９０】
【表５−２】
0005792955.tif 000038
下記：
【０４９１】
【化４−２】
0005792955.tif 000039
のＩｓｉｓ  Ｎｏを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルの少なくとも７５％阻害を示した。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的セグメントは活性な標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的領域は活性な標的領域である。
【０４９２】
下記：
【０４９３】
【化４−３】
0005792955.tif 000040
のＩｓｉｓ  Ｎｏを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルの少なくとも８０％阻害を示した。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的セグメントは活性な標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的領域は活性な標的領域である。
【０４９４】
下記：２９９０２９、２９９０３６、２９９０５２、３２２１６０、３９３２４７、３９３２４８、３９３２５０、３９３２５３、３９３２５６、３９３２５７、３９３２５９、３９３２６２、３９３２６３、３９３２６９、３９３２７４、３９３２８０、３９３２８２、３９３２９８、および３９３２９９のＩｓｉｓ  Ｎｏを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルの少なくとも８５％阻害を示した。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的セグメントは活性な標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的領域は活性な標的領域である。
【０４９５】
下記：２９９０３６、２９９０２９、３９３２４７、３９３２５０、３９３２５６、３９３２６２、３９３２８０、および３９３２９９のＩｓｉｓ  Ｎｏを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルの少なくとも９０％阻害を示した。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的セグメントは活性な標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的領域は活性な標的領域である。
【０４９６】
下記：２９９０２９、３９３２５０、および３９３２６２のＩｓｉｓ  Ｎｏを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルの少なくとも９５％阻害を示した。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的セグメントは活性な標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的領域は活性な標的領域である。
【０４９７】
実施例２：ヒトＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害：Ａ４５９細胞
ＦＧＦＲ４核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡ発現に対する効果についてインビトロで試験した。９６ウェルプレート内の培養Ａ４５９細胞を、１６０ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。トランスフェクションは、ＣｙｔｏｆｅｃｔｉｎＴＭ（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて行なった。およそ２４時間の処理期間後、細胞からＲＮＡを単離し、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって、本明細書に記載のようにして、表６に示したプライマー／プローブセットを用いて測定した。ヒトＦＧＦＲ４に対するプローブおよびプライマーは、公表された配列情報（ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号ＮＭ＿００２０１１．３（配列番号：５として本明細書に組み込まれている））を使用し、ヒトＦＧＦＲ４配列にハイブリダイズするように設計した。
【０４９８】
【表６】
0005792955.tif 000041
ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定された全ＲＮＡ含有量に従って調整した。結果を、未処理対照細胞に対するＦＧＦＲ４の阻害パーセントとして示す。ヒトＦＧＦＲ４発現の阻害を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドを表７に示す。
【０４９９】
表７のオリゴヌクレオチドは、５−１０−５  ２’−ＭＯＥギャップマーモチーフを有する。「５’標的部位」という見出しは、表示したＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）の受託番号の、アンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる最初の塩基に対応する最も５’側のヌクレオチドを示す。
【０５００】
表７のアンチセンス化合物はすべて、２０個の連結核酸塩基を有し、かつ２’−修飾を有するウィングセグメントが両側（５’および３’方向）に隣接した２’−デオキシヌクレオチドからなる中央「ギャップ」セグメントで構成されたギャップマーである。ウィングは、２’−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）ヌクレオチドで構成されている。ヌクレオシド間（主鎖）結合は、オリゴヌクレオチド全体にわたるホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。シトシン核酸塩基はすべて、５−メチルシトシンである。
【０５０１】
【表７−１】
0005792955.tif 000042
【０５０２】
【表７−２】
0005792955.tif 000043
【０５０３】
【表７−３】
0005792955.tif 000044
下記：
【０５０４】
【化４−４】
0005792955.tif 000045
のＩｓｉｓ  Ｎｏを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルの少なくとも７５％阻害を示した。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的セグメントは活性な標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的領域は活性な標的領域である。
【０５０５】
下記：
【０５０６】
【化４−５】
0005792955.tif 000046
のＩｓｉｓ  Ｎｏを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルの少なくとも８０％阻害を示した。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的セグメントは活性な標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的領域は活性な標的領域である。
【０５０７】
下記：２９９００４、２９９０３８、２９９０４１、２９９０４３、２９９０４６、２９９０４７、２９９０５５、および２９９０６２のＩｓｉｓ  Ｎｏを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルの少なくとも８５％阻害を示した。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的セグメントは活性な標的セグメントである。これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを標的化させる標的領域は活性な標的領域である。
【０５０８】
実施例３：ハツカネズミＦＧＦＲ４異種間反応性
表５のアンチセンス化合物を、マウスＦＧＦＲ４  ＲＮＡの異なる領域を標的化するが、種を横切っての相補性は有するよう設計した。具体的には、表５の一部の特定のアンチセンス化合物はラットｍＲＮＡと交差反応性である。このようなものには、ＩＳＩＳ  Ｎｏ
【０５０９】
【化４−６】
0005792955.tif 000047
が含まれる。表５のアンチセンス化合物の一部の特定のものは、ヒトＦＧＦＲ４配列と交差反応性である。ヒトＦＧＦＲ４配列と交差反応性であるマウスＦＧＦＲ４アンチセンス化合物を表８に列挙する。
【０５１０】
【表８】
0005792955.tif 000048
インビボ薬理学的検査（予防試験）
実施例４：食事誘導性肥満モデルにおけるインビボ試験でのＦＧＦＲ４レベルのアンチセンス阻害（予防試験）
Ｃ５７ＢＬ／６マウス系統は、高脂肪食を与えると体重が増加しやすいことが報告されている。したがって、このマウス（８週齢）に高脂肪食を１４日間与えた後、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与した。次いで、マウスを以下の試験に使用し、食事誘導性肥満モデルの肝臓および脂肪組織におけるｍＲＮＡ発現に対するＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果を評価した。
【０５１１】
８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、脂肪由来の５８％のカロリーを含む高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ  Ｄ  １２４９２，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）に１４日間置いた後、最初の投与を行なった。マウスを３つの処置群に分けた。１つの群には、２５ｍｇ／ｋｇの用量のＩＳＩＳ  ３９３２５０（配列番号：１８）の皮下注射を、週２回１２週間与えた。第２群には、２５ｍｇ／ｋｇの用量のＩＳＩＳ  １４１９２３、ＣＣＴＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＴＣＣＴＣＣ（配列番号：１７３）の皮下注射を、週２回１２週間与えた。オリゴヌクレオチドは、注射用０．９％生理食塩水に溶解させた。また、通常の飼料を与えたマウス群には、生理食塩水の皮下注射を週２回１２週間行なった。高脂肪食を与えた生理食塩水注射群を、オリゴヌクレオチド処置群と比較するための対照群とした。
【０５１２】
１２週間の処置期間後、マウスを致死させ、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルを肝臓、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）および白色脂肪組織（ＷＡＴ）において評価した。ｍＲＮＡレベルは、リアルタイムＰＣＲによって、本明細書の他の実施例に記載のようにして定量した。結果を表９に示し、高脂肪食を与えた生理食塩水処置マウスに対する阻害パーセントで示す。
【０５１３】
【表９】
0005792955.tif 000049
ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド処置では、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルが肝臓、褐色脂肪組織および白色脂肪組織において、それぞれ、約６９％、５７％および７０％低下したが、対照アンチセンスオリゴヌクレオチド処置では低下しなかった。このデータは、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド処置によって、標的ｍＲＮＡレベルが肝臓、褐色脂肪組織および白色脂肪組織において有効に低下し得ることを示す。
【０５１４】
実施例５：ＩＳＩＳ  ３９３２５０によるＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の体重に対する効果（予防試験）
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（０時点で１０週齢）に５８％高脂肪食を１４日間与え、次いで、体重と体組成に基づいて適合群（ｎ＝６）に分け、生理食塩水、ＩＳＩＳ  １４１９２３（配列番号：１７３、対照オリゴヌクレオチド）またはＩＳＩＳ  ３９３２５０（配列番号：１８、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド）の週２回の皮下注射によって処置した。マウスは、２５ｍｇ／ｋｇの用量で週２回のＩＳＩＳ  １４１９２３もしくはＩＳＩＳ  ３９３２５０、または生理食塩水で週２回処置した。また、通常の飼料を与えたマウス群には、正常対照として生理食塩水の皮下注射を週２回行なった。処置は１２週間継続した。試験終了時にマウスを致死させ、組織を回収して重量を計測した。結果を表１０に示す。
【０５１５】
【表１０】
0005792955.tif 000050
ＩＳＩＳ  ３９３２５０（配列番号：１８）でのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの処置により、体重増加の減少がもたらされ、動物は平均４．１グラム増えたが、生理食塩水処置対照は１０．４グラム増えた。対照オリゴヌクレオチドで処置した動物は、体重が平均７．９グラム増えた。
【０５１６】
生理食塩水−飼料の同腹子動物は、体重が３．６グラム増えたのに対して、生理食塩水高脂肪摂取対照では１０．４グラム増えた。
【０５１７】
処置群間で食物摂取量に認識可能な変化はなかった。
【０５１８】
実施例６：  ＩＳＩＳ  ３９３２５０によるＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の体脂肪含有量に対する効果（予防試験）
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（０時点で１０週齢）を体重と体組成に基づいて適合群（ｎ＝６）に分け、、生理食塩水、ＩＳＩＳ  １４１９２３、（配列番号：１７３、対照オリゴヌクレオチド）またはＩＳＩＳ  ３９３２５０（配列番号：１８、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド）の週２回の皮下注射によって処置した。マウスは、２５ｍｇ／ｋｇの用量で週２回のＩＳＩＳ  １４１９２３もしくは２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ  ３９３２５０、またはある容量の生理食塩水で処置した。また、通常の飼料を与えたマウス群には、生理食塩水の皮下注射を週２回行なった。処置は１２週間継続した。体脂肪含有量を、第０、６、９．５および１１週に測定した。結果を表１１および１２に示す。
【０５１９】
【表１１】
0005792955.tif 000051
ＩＳＩＳ  ３９３２５０（配列番号：１８）で処置した高脂肪食のマウスは、体脂肪含有量の増加を示さず（体脂肪は一定レベルに維持）、最初の第０週では４．２８ｇであり、最後の第１１週では４．６７ｇであった。高脂肪食の生理食塩水処置動物は体脂肪含有量の有意な増加を示し、最初の第０週では４．６６ｇであり、最後の第１１週では１１．９３ｇであった。対照アンチセンスオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ  １４１９２３で処置した高脂肪食のマウスは、生理食塩水処置マウスと同様の体脂肪含有量の増加を示し、最初の第０週では４．５５ｇであり、最後の第１１週では８．２１ｇであった。除脂肪体重は、比較的不変のままであった。飼料食のマウスは体脂肪含有量において有意な変化を示さず、最初の第６週では３．１６ｇであり、最後の第１１週では３．５４ｇであった。
【０５２０】
【表１２】
0005792955.tif 000052
ＩＳＩＳ  ３９３２５０で処置した高脂肪食のマウスは体脂肪含有量パーセントの減少を示し、最初の第０週では１６．１％であり、最後の第１１週では１５．３％であった。高脂肪食の生理食塩水処置動物は体脂肪含有量パーセントの有意な増加を示し、最初の第０週では１７．７％であり、最後の第１１週では３２．０％であった。対照ＡＳＯであるＩＳＩＳ  １４１９２３で処置した高脂肪食のマウスは、体脂肪含有量の割合の増加を示し、最初の第０週では１７．３％であり、最後の第１１週では２３．８％であった。飼料食のマウスは、体脂肪含有量の有意な変化を示さず、最初の第６週では１２．２％であり、最後の第１１週では１２．９％であった。
【０５２１】
インビボ薬理学（逆転試験）
実施例７：ＦＧＦＲ４レベルのアンチセンス阻害：食事誘導性肥満モデルにおけるインビボ試験（逆転試験）
Ｃ５７ＢＬ／６マウス系統は、高脂肪食を与えると体重が増加しやすいことが報告されている。したがって、このマウスに高脂肪食を３ヶ月間与え、次いで、マウスを以下の試験に使用し、食事誘導性肥満モデルの肝臓および脂肪組織におけるｍＲＮＡ発現に対するＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果を評価した。
【０５２２】
４週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、脂肪由来の５８％のカロリーを含む高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ  Ｄ  １２４９２，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）に３ヶ月間置いた。マウスを３つの処置群に分けた。１つの群には、２５ｍｇ／ｋｇの用量のＩＳＩＳ  ３９３２５０（配列番号：１８）の皮下注射を、週２回９．５週間与えた。第２群には、２５ｍｇ／ｋｇの用量のＩＳＩＳ  １４１９２３（配列番号：１７３）の皮下注射を、週２回９．５週間与えた。オリゴヌクレオチドは、注射用０．９％生理食塩水に溶解させた。第３群のマウスには、生理食塩水の皮下注射を週２回９．５週間行なった。生理食塩水注射群を、オリゴヌクレオチド処置群と比較するための対照群とした。
【０５２３】
９．５週間の処置期間後、マウスを致死させ、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルを肝臓、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）および白色脂肪組織（ＷＡＴ）において評価した。ｍＲＮＡ発現レベルは、リアルタイムＰＣＲによって、本明細書の他の実施例に記載のようにして定量した。結果を表１３に示し、高脂肪食を与えた生理食塩水処置マウスに対する阻害パーセントで示す。
【０５２４】
【表１３】
0005792955.tif 000053
ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド処置では、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルが肝臓、褐色脂肪組織および白色脂肪組織において、それぞれ、約８０％、７０％および４５％低下したが、対照アンチセンスオリゴヌクレオチド処置では低下しなかった。このデータは、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド処置によって、標的ｍＲＮＡ発現が肝臓、褐色脂肪組織および白色脂肪組織において有効に阻害され得ることを示す。
【０５２５】
実施例８：ＩＳＩＳ  ３９３２５０によるＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の体重に対する効果（逆転試験）
４週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、脂肪由来の５８％のカロリーを含む高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ  Ｄ  １２４９２，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）に３ヶ月間置いた。マウスを、同じ開始時平均血中グルコースレベル、体重および体組成を有する３つの処置群（ｎ＝６）に分け、生理食塩水、ＩＳＩＳ  １４１９２３（対照オリゴヌクレオチド）またはＩＳＩＳ  ３９３２５０の週２回の皮下注射によって処置した。マウスは、２５ｍｇ／ｋｇの用量のＩＳＩＳ  １４１９２３もしくはＩＳＩＳ  ３９３２５０、または類似容量の生理食塩水で処置した。処置は９．５週間継続した。第８４日にマウスを致死させ、組織を回収して重量を計測した。結果を表１４に示す。
【０５２６】
【表１４】
0005792955.tif 000054
ＩＳＩＳ  ３９３２５０でのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの処置により体重の減少がもたらされ、動物は平均５．６グラム体重が減少したが、生理食塩水処置対照は比較的不変のままであった（０．４グラム増加）。対照オリゴヌクレオチドで処置した動物は、体重が平均２．５グラム減少した。
【０５２７】
したがって、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド処置により、体重が約１０％減少した（３５．２±０．７に対して生理食塩水群では４０．１±１．８ｇ；Ｐ＜０．０５）が除脂肪体重は変化しなかった。
【０５２８】
実施例９：ＩＳＩＳ  ３９３２５０によるＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の体脂肪含有量に対する効果（逆転試験）
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（第０週の時点で４週齢）に５８％高脂肪食を３ヶ月間与え、次いで、同じ平均血中グルコースレベル、体重および体組成を有する適合群（ｎ＝６）に分け、週２回の生理食塩水、または２５ｍｇ／ｋｇの週２回のＩＳＩＳ  １４１９２３もしくはＩＳＩＳ  ３９３２５０の皮下注射によって処置した。処置は９．５週間継続した。体脂肪含有量を、第０、３．５、７．５および９．５週に測定した。結果を表１５および１６に示す。
【０５２９】
【表１５】
0005792955.tif 000055
ＩＳＩＳ  ３９３２５０で処置した高脂肪食のマウスは、体脂肪含有量の有意な減少を示し、最初の第０週では１４．８１ｇであり、最後の第９．５週では８．２１ｇであった。高脂肪食の生理食塩水処置動物は体脂肪含有量の減少を示さず、最初の第０週では１４．６３ｇであり、最後の第９．５週では１５．２６ｇであった。対照ＡＳＯであるＩＳＩＳ  １４１９２３で処置した高脂肪食のマウスは、体脂肪含有量のわずかな減少を示し、最初の第０週では１４．９４ｇであり、最後の第９．５週では１２．１５であった。
【０５３０】
ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド処置により、精巣上体脂肪パッド重量が約４０％減少し（１．４１±０．０６に対して生理食塩水群では２．３７±０．１５ｇ；Ｐ＜０．００１）、腎周囲脂肪パッド重量が約６２％減少し（０．４０±０．０３に対して生理食塩水群では１．０６±０．０９ｇ；Ｐ＜０．００１）、全身脂肪含有量が約４４％減少した（８．２１±０．５５に対して生理食塩水群では１５．２５±１．１２ｇ；Ｐ＜０．００１）が、除脂肪体重は変化しなかった。
【０５３１】
【表１６】
0005792955.tif 000056
ＩＳＩＳ  ３９３２５０で処置した高脂肪食のマウスは、体脂肪含有量の減少を示し、最初の第０週では３６．１％であり、最後の第９．５週では２３％であった。生理食塩水処置動物は体脂肪含有量の減少を示さず、最初の第０週では３６．５％であり、最後の第９．５週では３７．０％であった。対照アンチセンスオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ  １４１９２３で処置した高脂肪食のマウスは体脂肪含有量のわずかな減少を示し、最初の第０週では３６．１％であり、最後の第９．５週では３０．９％であった。ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド処置動物は、９．５週間後に体脂肪含有量の有意な減少を示し、これは、ほぼ１３％の減少を示す。
【０５３２】
実施例１０：ＩＳＩＳ  ３９３２５０によるＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の血中グルコースレベルに対する効果（逆転試験）
医療行為における耐糖能試験は、どれだけ速くグルコースが血中から排除されるかを調べるためのグルコースの投与であり、糖尿病について試験するために使用される。食事誘導性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスから血液を採取し、グルコース濃度を解析した。結果を表１７に示し、第６週の空腹時血漿グルコースレベルの変化を示す。インスリン耐性試験（ＩＴＴ）では、食物を午前９時１５分に撤収し、ＩＴＴを午後１時３０分から開始した。インスリン用量は０．５Ｕ／ｋｇとした。腹腔内グルコース処置試験（ＩＰＧＴＴ）のため、マウスを一晩絶食させ、ＩＰＧＴＴを午前８時３０分から開始した。グルコース用量は１．００ｇ／ｋｇとした。結果を表１８に示す。
【０５３３】
【表１７】
0005792955.tif 000057
グルコース負荷刺激に応答して（Ｉｎ  Ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ）、ＩＳＩＳ  ３９３２５０で処置した動物は、改善された糖耐性を示す。３０分の時点でのピーク血漿グルコースレベルは、生理食塩水処置対照より５０％を超えて低下し、その後、グルコースの減少は、対照と比べて大きくなった。これは、アンチセンスによるＦＧＦＲ４の阻害によって糖耐性が改善されたことを示す。この結果により、グルコースは、対照群と比べると、ＩＳＩＳ  ３９３２５０で処置したマウスの血中からずっとより速やかに除去されることが示された。これは、アンチセンスによるＦＧＦＲ４の阻害により糖耐性が増大され得、したがって、グルコース不耐性および／またはインスリン抵抗性の障害またはこれらに関連している障害、例えば、肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、および高血糖症などの処置、予防および／または改善に有用であり得ることを示す。図３も参照のこと。
【０５３４】
【表１８】
0005792955.tif 000058
インスリン耐性試験も行なった。インスリンの注射後、ＩＳＩＳ  ３９３２５０で処置した動物において、グルコース低減の速度および大きさの増大がみとめられた。ＩＴＴ中、ＩＳＩＳ  ３９３２５０で処置したマウスでは、生理食塩水処置対照と比べてグルコースレベルが低下し、これはインスリン感受性の増大を示す。図２も参照のこと。
【０５３５】
実施例１１：ＩＳＩＳ  ３９３２５０によるＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の代謝率に対する効果（逆転試験）
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、第８週の時点で既知の方法による代謝率の測定に供した。代謝率（酸素消費速度ＶＯ２−ｍｌ／時／ｋｇによって測定）は、表１９に示すように、明期と暗期の両方において測定した。
【０５３６】
【表１９】
0005792955.tif 000059
表１９に示されるように、ＩＳＩＳ  ３９３２５０での処理により、生理食塩水処置対照またはＩＳＩＳ  １４１９２３処置対照のいずれかと比べて、明期と暗期の両方において代謝率の増大がもたらされた。このデータは、ＩＳＩＳ  ３９３２５０で処置したマウスが対照群のマウスより高い代謝率を有したことを示す。具体的には、ＩＳＩＳ  ３９３２５０により、代謝率は第８週において、生理食塩水処置対照と比べて約１１％（暗）および７％（明）増大したが、呼吸商は比較的不変のままであった（図１参照）。これは、ＩＳＩＳ  ３９３２５０が、代謝率を上げること、そして次に体重および体脂肪を減少させることに有用であり得ることを示す。この実施例のＩＳＩＳ  ３９３２５０で処置した動物では、体重および体脂肪の減少（実施例７および８に示したデータ）が処置の第７．５週に見られ得る。したがって、本明細書において提供する化合物は、肥満、メタボリックシンドロームおよび関連障害の処置、予防および／または改善に有用である。
【０５３７】
実施例１２：ＩＳＩＳ  ３９３２５０によるＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の脂肪組織重量に対する効果（逆転試験）
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、既知の方法による組織重量の測定に供した。精巣上体白色脂肪組織（ｅｐｉＷＡＴ）、腎周囲白色脂肪組織（ｐｅｒｉＷＡＴ）、および褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の組織重量を測定し、表２０に示す。
【０５３８】
【表２０】
0005792955.tif 000060
このデータは、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、脂肪組織重量の減少に有効であることを示す。精巣上体白色脂肪組織（ｅｐｉＷＡＴ）、腎周囲白色脂肪組織（ｐｅｒｉＷＡＴ）、および褐色脂肪組織（ＢＡＴ）の組織重量はすべて、各脂肪組織型において、Ｉｓｉｓ  ３９３２５０−ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドの処置により、生理食塩水対応群と比べて減少した。Ｉｓｉｓ  ３９３２５０−ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置による精巣上体白色脂肪組織（ｅｐｉＷＡＴ）重量は、生理食塩水処置対照群と比べて約４０％減少した。Ｉｓｉｓ  ３９３２５０−ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置による腎周囲白色脂肪組織（ｐｅｒｉＷＡＴ）重量は、生理食塩水処置対照群と比べて約６２％減少した。Ｉｓｉｓ  ３９３２５０−ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置による褐色脂肪組織（ＢＡＴ）重量は、生理食塩水処置対照群と比べて約２３％減少した。
【０５３９】
実施例１３：白色脂肪組織の分化および増殖および細胞の大きさに対するＩＳＩＳ  ３９３２５０によるＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の効果（逆転試験）
肥満は、除脂肪体重に対して過剰な皮下脂肪を特徴とする。肥満状態では、脂肪組織は、体内のほとんどの組織と反対に、成長し続ける。脂肪組織の成長は、成熟脂肪細胞の拡大と、脂肪細胞の前駆細胞（前駆脂肪細胞）からの新たな脂肪細胞の形成の両方に起因している。したがって、脂肪蓄積は、脂肪組織細胞の大きさの増大（肥大）ならびに数（過形成）と関連している。
【０５４０】
上記の脂肪蓄積の記載によって示されるように、体脂肪含有量の減少は、一部、脂肪細胞の大きさの縮小によるものである（図４参照）。ＩＳＩＳ  ３９３２５０は、生理食塩水処置およびＩＳＩＳ  １４１９２３処置の白色脂肪組織と比べて白色脂肪組織細胞の大きさの縮小をもたらし、これは、脂肪細胞の増殖または分化に対する効果の可能性を示す。
【０５４１】
実施例１４：Ａ５４９細胞におけるヒトＦＧＦＲ４の用量応答アンチセンス阻害、プライマープローブセットＲＴＳ１３２５
少なくとも８０％のＦＧＦＲ４のインビトロ阻害を示すいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、種々の用量でＡ５４９細胞において試験した。細胞を、５５００細胞／ウェルの密度で平板培養し、表２１に示したｎＭ濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。およそ２４時間の処理期間後、細胞からＲＮＡを単離し、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＰＣＲによって、本明細書に記載のようにして測定した。ヒトＦＧＦＲ４プライマープローブセットＲＴＳ１３２５を用いてｍＲＮＡレベルを測定した。ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定された全ＲＮＡ含有量に従って調整した。結果を、未処理対照細胞に対するＦＧＦＲ４の阻害パーセントとして示す。表２１に示されるように、ＦＧＦＲ４  ｍＲＮＡレベルは用量依存的に低下した。
【０５４２】
【表２１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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