(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パンテチン、大豆油不けん化物、トコフェロール又はその酢酸エステル若しくはコハク酸エステル、リボフラビン又は酪酸リボフラビン、及び有機酸又はその塩を含有する組成物であって、ｐＨが３．５〜６．０であることを特徴とする、カプセル充填用組成物。
【請求項２】
有機酸又はその塩が、オキシ酸若しくはその塩、又はカルボン酸若しくはその塩、である請求項１記載のカプセル充填用組成物。
【請求項３】
オキシ酸若しくはその塩が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上であり、カルボン酸若しくはその塩が、酢酸、アジピン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項２記載のカプセル充填用組成物。
【請求項４】
パンテチンに対する大豆油不けん化物の配合量が０．５〜５．０倍質量部であり、パンテチンに対するトコフェロール又はその酢酸エステル若しくはコハク酸エステルの配合量が０．０３〜２．０倍質量部であり、パンテチンに対するリボフラビン又は酪酸リボフラビンの配合量が０．００１〜０．５倍質量部である、請求項１〜３のいずれか１項記載のカプセル充填用組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載のカプセル充填用組成物を充填してなるカプセル剤。
【請求項６】
パンテチン、大豆油不けん化物、トコフェロール又はその酢酸エステル若しくはコハク酸エステル、及びリボフラビン又は酪酸リボフラビンを含有する組成物において、有機酸又はその塩を配合してｐＨを３．５〜６．０に調整することを特徴とする、リボフラビン又は酪酸リボフラビンの安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パンテチン、大豆油不けん化物、トコフェロール及びリボフラビン又はその誘導体を含有する組成物におけるリボフラビン又はその誘導体の安定化に関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋梗塞、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症等の動脈硬化性疾患は、日本人の死因統計で癌と並んで大きな位置を占め、その多くは生活習慣に起因して発症すると考えられていることから、社会的な重大関心事である。動脈硬化には多くの因子が関与するが、このうち主要因子として挙げられるのが、高脂血症であるとされ、中でも高コレステロール血症は最も重要な位置を占めている。
【０００３】
従来、高脂血症を改善するために、様々な薬剤が開発されているが、このうち、パンテチンと大豆油不けん化物を配合した製剤は、安全性が高く、優れた高脂血症改善効果及び動脈硬化改善効果を発揮することが知られ（特許文献１）、パンテチン、大豆油不けん化物（ソイステロール）及び酢酸ｄ−α−トコフェロールを配合した軟カプセル剤が一般薬として市販されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公平４−８０００７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、高脂血症の予防・改善を目的する、パンテチン、大豆油不けん化物及びトコフェロール類を配合した軟カプセル剤の有用性を更に高めるべく、リボフラビン又はその誘導体を新たに配合することを考案した。しかしながら、斯かるパンテチンを含む製剤においては、従来種々の製剤に配合され安定であると認識されているリボフラビン又はその誘導体の安定性が著しく低下することが判明した。
従って、本発明は、リボフラビン又はその誘導体の安定性が改善された、パンテチン、大豆油不けん化物、トコフェロール類及びリボフラビン又はその誘導体を含有する組成物、当該組成物におけるリボフラビン又はその誘導体の安定化方法を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究の結果、パンテチン、大豆油不けん化物、トコフェロール類及びリボフラビン又はその誘導体を含有する組成物に、有機酸又はその塩を添加し、ｐＨ３．５〜６．０に調製することにより、当該製剤中でのリボフラビン又はその誘導体を安定化できることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の１）〜６）に係るものである。
１）パンテチン、大豆油不けん化物、トコフェロール又はそのエステル誘導体、リボフラビン又はその誘導体、及び有機酸又はその塩を含有する組成物であって、ｐＨが３．５〜６．０であることを特徴とする、カプセル充填用組成物。
２）有機酸又はその塩が、オキシ酸若しくはその塩、又はカルボン酸若しくはその塩である上記１）のカプセル充填用組成物。
３）オキシ酸若しくはその塩が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上であり、カルボン酸若しくはその塩が、酢酸、アジピン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上である上記２）のカプセル充填用組成物。
４）上記１）〜３）のカプセル充填用組成物を充填してなるカプセル剤。
５）パンテチン、大豆油不けん化物、トコフェロール又はそのエステル誘導体、及びリボフラビン又はその誘導体を含有する組成物において、有機酸又はその塩を配合することを特徴とする、リボフラビン又はその誘導体の安定化方法。
６）ｐＨを３．５〜６．０に調整する、上記５）の安定化方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、パンテチン、大豆油不けん化物、トコフェロール又はそのエステル誘導体、及びリボフラビン又はその誘導体を含有する、安定したカプセル充填用組成物が得られ、これを用いることにより、血清高コレステロール改善等の高脂血症改善薬等として使用可能な、より有用性が高く安定なカプセル剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明における、「パンテチン」（Pantethine）は、ビス（２−[３−［（２Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブタノイルアミノ］プロパノイルアミノ]エチル）ジスルフィドとして表され、活性型ビタミンＢ５とも呼ばれる。
パンテチンは公知の化合物であり、従来公知の方法に従って合成することができるが、市販品を商業的に入手して使用することもできる。
【００１０】
「大豆油不けん化物」は、大豆油の不けん化物で植物ステロールを主成分とする。本発明においては、いかなる大豆油不けん化物でもよいが、代表的なものとしては、ソイステロールを挙げることができる。
【００１１】
「トコフェロール」は、天然のｄ体のみならず合成によって得られるｄｌ体をも包含する。また、α，β，γ，δの何れの異性体（トコフェロール同族体）でもよい。「トコフェロールのエステル誘導体」としては、酢酸エステル、コハク酸エステル等を挙げることができる。このうち好ましくは酢酸ｄ−α−トコフェロールである。
【００１２】
「リボフラビン又はその誘導体」としては、リボフラビンの他、そのエステル誘導体である、リン酸リボフラビン、酪酸リボフラビン等、フラビンアデニンジヌクレオチド、又はそれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）が挙げられ、好適には、酪酸リボフラビンである。
【００１３】
本発明のカプセル充填用組成物は、上記、パンテチン、大豆油不けん化物、トコフェロール又はそのエステル誘導体、及びリボフラビン又はその誘導体を含有する組成物に、有機酸又はその塩を配合してなるものである。
ここで、「有機酸又はその塩」としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、グリコール酸等のオキシ酸、酢酸、アジピン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸等のカルボン酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸又はそれらの塩等を挙げることができる。このうち、オキシ酸又はその塩、及びモノ若しくはジカルボン酸又はその塩がより好ましく、更にはクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸から選ばれる１種又は２種以上が特に好ましい。
また、有機酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩等、医薬上許容される塩を挙げることができ、中でも、ナトリウム塩又はカリウム塩が好ましい。
【００１４】
有機酸又はその塩の組成物への配合量は、０．００１〜１質量％であることが好ましく、０．０１〜０．５質量％であることがより好ましい。
【００１５】
斯くして、有機酸又はその塩が配合された組成物は、そのｐＨを、３．５〜６．０、好適には３．７〜５．８、更に好適には４．０〜５．０に調製するのが好ましい。
有機酸又はその塩を配合し、ｐＨを斯かる範囲に調整することにより、パンテチンの安定性を維持しつつ、当該組成物中におけるリボフラビン又はその誘導体の安定性を向上させることができる。
【００１６】
本発明のカプセル充填用組成物において、パンテチン及び大豆油不けん化物の混合質量比は、１：０．５〜５．０の範囲であり、好ましくは１：１．５〜２．０である。また、トコフェロール又はそのエステル誘導体の配合量は、パンテチンに対して、０．０３〜２．０倍質量部、好ましくは０．１〜１.０倍質量部程度にすればよい。
また、リボフラビン又はその誘導体は、パンテチンに対して、０．００１〜０．５倍質量部、好ましくは０．００５〜０．４倍質量部程度にすればよい。
【００１７】
本発明のカプセル充填用組成物は、パンテチン、大豆油不けん化物、トコフェロール又はそのエステル誘導体、リボフラビン又はその誘導体、及び上記の有機酸又はその塩を、基剤等と混合し、必要に応じて添加剤を配合し、公知の手段を用いて均一に混合することにより調製することができる。
添加剤は、通常、カプセル剤に配合される添加剤であれば特に限定されず、例えば、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、界面活性剤、芳香剤・香料、乳化剤、可溶化剤、防腐剤、甘味剤、矯味剤、保存剤、清涼化剤、溶解補助剤、溶剤、緩衝剤、懸濁化剤、粘稠剤、苦味マスキング剤等が挙げられ、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１８】
斯かるカプセル充填用組成物は、硬カプセル剤又は軟カプセル剤の充填用組成物として使用できる。尚、軟カプセル剤を製造する場合、公知の製造法を用いればよいが、例えばロータリー式全自動ソフトカプセル成型機を用いた打ち抜き法、二枚のゼラチンシート間に内容物を入れ金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法或いは二重ノズルを用いた滴下法（シームレスカプセル等）等を用いて、本発明のカプセル充填用組成物をカプセル皮膜に充填し、成型、乾燥することにより、軟カプセル剤とすることができる。
【００１９】
本発明のカプセル剤は、医薬品の他、食品としても使用できる。すなわち、本発明のカプセル剤は、血清高コレステロール改善等の高脂血症改善薬として、或いは、血清高コレステロール改善や高脂血症改善等をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、特定保健用食品等の機能性食品等として使用可能である。
【実施例】
【００２０】
以下に、実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１
（１）カプセル充填用組成物の調製
下記表１に示す基本処方に、クエン酸０．００１％〜１％を添加し、均一に混合することにより、表２に示す組成物１〜７を調製した。尚、各組成物約１ｇをとり、精製水１００ｍＬを加えて加温し、溶解液をろ紙ろ過し、ろ液につきｐＨ測定した。尚、ｐＨ測定は、ＨＯＲＩＢＡ社製ｐＨメーターを用い常温で行った。
【００２１】
【表１】
0005709499.tif 000002
【００２２】
（２）各々の試料液を６０℃で、３日保存し、保存期間終了後における各組成物のパンテチン及びリボフラビン酪酸エステルの含有量を、液体クロマトグラフ法により測定した。測定条件は以下のとおりである。
＜パンテチンの測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
移動相：リン酸二水素カリウム６．８０ｇを水１０００ｍｌに溶かし，薄めたリン酸（１→１０）を加えてｐＨを３．５に調整する。この液６００ｍｌにアセトニトリル１００ｍｌを加える。
流 量：パンテチンの保持時間が約１２分になるように調整する。
【００２３】
＜リボフラビン酪酸エステルの測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
移動相：ヘキサン／エタノール（９９．５）／酢酸（１００）混液（８０:２０:１）。
流量：リボフラビン酪酸エステルの保持時間が約６分になるように調整する。
【００２４】
（３）結果
組成物１〜７のｐＨ及び（２）で測定したリボフラビン酪酸エステル及びパンテチンの含有量から残存率（％）を算出した結果を表２に示す。
【００２５】
【表２】
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【００２６】
リボフラビン酪酸エステルは、組成物２〜７においてはほぼ安定であり、ｐＨ３．０〜６．０程度で安定であると考えられる。一方、パンテチンは，組成物１〜５において安定であり、ｐＨ３．８程度以上でほぼ安定であると考えられる。
【００２７】
実施例２
（１）カプセル充填用組成物の調製
実施例１と同様にして、表１で示す基本処方に、酢酸０．０１％〜２％を添加し、表３に示す、組成物８〜１４を調製した。
【００２８】
（２）各々の試料液を６０℃で、３日保存し、保存期間終了後における各組成物のパンテチン及びリボフラビン酪酸エステルの含有量を、実施例１と同様に液体クロマトグラフ法により測定した。
【００２９】
（３）結果
組成物８〜１４のｐＨ及び（２）で測定したリボフラビン酪酸エステル及びパンテチンの含有量から残存率（％）を算出した結果を表３に示す。
【００３０】
【表３】
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【００３１】
リボフラビン酪酸エステルは，組成物９〜１４において安定であり、ｐＨ３．４〜６．０程度でほぼ安定であると考えられる。パンテチンは、組成物８〜１２において安定であり、ｐＨ３．７以上でほぼ安定であると考えられる。
【００３２】
実施例３
（１）実施例１と同様に、下記表４の基本処方に、クエン酸０．０１％、酢酸０．５％を配合し、カプセル充填用組成物１５〜１７を調製した。得られたカプセル充填用組成物を、それぞれＯＶＡＬ型のカプセル皮膜に充填して軟カプセル剤（比較品１、本発明品１、本発明品２）とした。
【００３３】
【表４】
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【００３４】
（２）各々の軟カプセル剤を４０℃・７５％ＲＨガラスビン密栓で、３ヶ月保存し、保存期間終了後、カプセル内容物中のパンテチン及びリボフラビン酪酸エステルの含有量を、実施例１と同様に液体クロマトグラフ法により測定し、残存率（％）を求めた。
【００３５】
【表５】
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【００３６】
以上より、有機酸を添加することにより、リボフラビン酪酸エステルの安定性の向上できることが確認された。