(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物
【化１】
0005699146.tif 000186
［式中、
環Ａは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から６員のヘテロアリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロ環式基であり、
Ｌは、式−ＮＲｅＣＯ−であり、式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、
Ｙは、単結合、−ＮＲＹ−（式中、ＲＹは、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である）、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Ｚは、単結合、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキレン基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ２〜３アルケニレン基であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、又は
Ｒ４及びＲ６は一緒に、式（ＩＩ）
【化２】
0005699146.tif 000187
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ３は上記で定義されているのと同じであり、Ｑは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である）
で表される環を形成し、
Ｒｘは、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール−Ｃ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式Ｃ１〜６アルキル基であり、
ここで、置換基群αは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６〜１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３〜８シクロアルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（ここで、スルホニルアミノ基は、Ｃ１〜６アルキル基で任意選択により置換されている）、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルケニル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルキニル基、１個又は２個のＣ１〜６アルキル基で任意選択により置換されているカルバモイル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、及び置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基からなり、
ここで、置換基群βは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基及びオキソ基からなる］。
【請求項２】
Ｙが酸素原子である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項３】
Ｚが単結合である、請求項１から２までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項４】
環Ａが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項５】
環Ｂが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項６】
化合物が、
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−エチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３−エチル−５−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
【請求項７】
化合物が以下の立体化学を有する、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
【化３】
0005699146.tif 000188
【請求項８】
活性成分として請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９】
アミロイドβタンパク質の産生を阻害するための、請求項１から７でのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。
【請求項１０】
神経変性疾患を治療又は予防するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。
【請求項１１】
神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である、請求項１０に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。
【請求項１２】
神経変性疾患の治療又は予防用薬物の製造のための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である、請求項１２に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
アミロイドβタンパク質の産生を阻害するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
神経変性疾患を治療又は予防するための、請求項８又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体及びその医薬的用途に関する。より詳細には、本発明は、アミロイドβ（以下、Ａβと称する）タンパク質産生阻害効果又はベータ部位アミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（以下、ＢＡＣＥ１又はベータセクレターゼと称する）阻害効果を有し、Ａβタンパク質、特に、アルツハイマー型認知症又はダウン症候群などに起因する神経変性疾患を治療するのに有効である縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体、及び縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、ニューロンの変性及び損失、並びに老人斑の形成及び神経原線維の変性を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤を使用する対症療法のみで治療され、疾患の進行を阻害する根本的治療法は未だ開発されていない。アルツハイマー病の根本的治療法をもたらすために病状の発症の原因を制御するための方法を開発することが必要である。
【０００３】
アミロイド前駆体タンパク質（以下、ＡＰＰと称する）の代謝物としてのＡβタンパク質は、ニューロンの変性及び損失並びに認知症の症状の発症に大いに関与していると想定される。Ａβタンパク質は、主成分として、４０種のアミノ酸からなるＡβ４０、及び２種のアミノ酸がＣ末端に付加されているＡβ４２を有する。Ａβ４０及びＡβ４２は高い凝集性を有し、老人斑の主成分であることが知られている。さらに、Ａβ４０及びＡβ４２は、家族性アルツハイマー病において認められるＡＰＰ及びプレセニリン遺伝子の突然変異によって増加されることが知られている。すなわち、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を低減する化合物は、アルツハイマー病の進行阻害剤又は予防薬であると予想される。
【０００４】
Ａβは、ベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）及び引き続いてガンマセクレターゼによる開裂ＡＰＰによって産生される。この理由により、ガンマセクレターゼ及びベータセクレターゼの阻害剤を作製することでＡβ産生を阻害する試みがなされてきた。すでに知られているベータセクレターゼ阻害剤は、下記に示されている特許文献１〜６など及び非特許文献１で報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００７／１１４７７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ＆Ａｓｔｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ）
【特許文献２】ＷＯ２００６／０４１４０４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ＆Ａｓｔｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ）
【特許文献３】ＷＯ２００５／０５８３１１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
【特許文献４】ＵＳ２００６１１１３７０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
【特許文献５】ＵＳ２００７２８７６９２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
【特許文献６】ＵＳ２００８２００４４５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２００７、５０、５９１２
【０００７】
特に、特許文献１は、以下の式
【化１】
0005699146.tif 000002
の２−アミノピリミジン−４−オン、及びＡβ関連の病状、例えばアルツハイマー病を治療又は予防するためのそれらの使用を記載している。
【０００８】
特許文献２は、置換アミノ化合物、及びＡβ関連の病状、例えばアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用を記載している。特許文献３から５は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、及び例えばアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、Ａβ産生阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有し、Ａβに起因し、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患のための予防薬又は治療剤として有用である縮合アミノジヒドロピリミドン化合物、及びその医薬的使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、
［１］式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物
【化２】
0005699146.tif 000003
［式中、
環Ａは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から６員のヘテロアリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロ環式基であり、
Ｌは、単結合、酸素原子、式−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）、式−ＮＲｅＳＯ２−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）、式−ＮＲｅ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキレン基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルケニレン基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルキニレン基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、
Ｙは、単結合、−ＮＲＹ−（式中、ＲＹは、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である）、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Ｚは、単結合、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキレン基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ２〜３アルケニレン基であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、又は
Ｒ４及びＲ６は一緒に、式（ＩＩ）
【化３】
0005699146.tif 000004
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ３は上記で定義されているのと同じであり、Ｑは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である）
で表される環を形成し、
Ｒｘは、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール−Ｃ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式Ｃ１〜６アルキル基である
［置換基群α：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６〜１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３〜８シクロアルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（ここで、スルホニルアミノ基は、Ｃ１〜６アルキル基で任意選択により置換されている）、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルケニル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルキニル基、１個又は２個のＣ１〜６アルキル基で任意選択により置換されているカルバモイル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、及び置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基、
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基及びオキソ基］］；
［２］Ｘが置換基群αから選択される１個から２個の置換基を任意選択により有するメチレンである、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物；
［３］Ｙが酸素原子である、上記［１］又は［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物；
［４］Ｚが単結合である、上記［１］から［３］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物；
［５］Ｌが単結合、式−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）、又は式−ＮＲｅＳＯ２−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）である、上記［１］から［４］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物；
［６］Ｌが式−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）である、上記［５］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物；
［７］環Ａが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基である、上記［１］から［６］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物；
［８］環Ｂが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である、上記［１］から［６］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物；
［９］
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化４】
0005699146.tif 000005
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：
【化５】
0005699146.tif 000006
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化６】
0005699146.tif 000007
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化７】
0005699146.tif 000008
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド：
【化８】
0005699146.tif 000009
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド：
【化９】
0005699146.tif 000010
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド：
【化１０】
0005699146.tif 000011
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド：
【化１１】
0005699146.tif 000012
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド：
【化１２】
0005699146.tif 000013
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド：
【化１３】
0005699146.tif 000014
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピコリンアミド：
【化１４】
0005699146.tif 000015
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド：
【化１５】
0005699146.tif 000016
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド：
【化１６】
0005699146.tif 000017
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化１７】
0005699146.tif 000018
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：
【化１８】
0005699146.tif 000019
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド：
【化１９】
0005699146.tif 000020
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド：
【化２０】
0005699146.tif 000021
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド：
【化２１】
0005699146.tif 000022
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド：
【化２２】
0005699146.tif 000023
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化２３】
0005699146.tif 000024
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：
【化２４】
0005699146.tif 000025
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド：
【化２５】
0005699146.tif 000026
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド：
【化２６】
0005699146.tif 000027
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−エチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化２７】
0005699146.tif 000028
；及び
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３−エチル−５−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化２８】
0005699146.tif 000029
から選択される、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物；
［１０］化合物が以下の立体化学を有する、上記［１］から［９］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物
【化２９】
0005699146.tif 000030
；
［１１］活性成分として上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む医薬組成物；
［１２］アミロイドβタンパク質の産生を阻害するための、上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物又は上記［１１］に記載の医薬組成物；
［１３］ベータ部位アミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための、上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は上記［１１］に記載の医薬組成物；
［１４］神経変性疾患を治療するための、上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は上記［１１］から［１３］までのいずれか一項に記載の医薬組成物；
［１５］神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である、上記［１４］に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物又は医薬組成物；
［１６］アミロイドβタンパク質の産生を阻害、及び／又はアルツハイマー型の認知症及びダウン症候群などの神経変性疾患を治療若しくは予防する方法であって、前記状態を患うヒト対象に、上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は上記［１１］に記載の医薬組成物の治療的又は予防的有効量を投与することを含む上記方法；並びに
［１７］神経変性疾患の治療又は予防用薬物の製造のための、上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書において使用されている記号及び用語などの意味を説明し、本発明を下記にて詳細に記載する。
【００１２】
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上特定の異性体を表すことがある。しかし、本発明は、化合物の構造から生じ得る幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体及び互変異性体など、全ての異性体及び異性体混合物を含める。本発明は、便宜上の化学式の記載に限定されず、異性体又はそれらの混合物のいずれも含めることができる。すなわち、本発明の化合物は、分子中に不斉炭素原子を有し、光学活性化合物又はラセミ体として存在することができ、本発明は、光学活性化合物及びラセミ体のそれぞれを限定することなく含める。該化合物の結晶多形体が存在し得るが、該化合物は同様にそれらに限定されることなく、単結晶形態又は単結晶形態の混合物として存在することができる。該化合物は酸無水物又は水和物であってよい。これらの形態のいずれも、本明細書の特許請求の範囲に含まれる。
【００１３】
本発明は、１つ又は複数の原子が本来通常認められる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている場合を除いて、式（Ｉ）の化合物と同一である同位体標識化合物も含める。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が挙げられる。
【００１４】
本発明の化合物、並びに前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する前記化合物の薬学的に許容される誘導体（例えば塩）は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び／又は１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれているものは、薬物組織分布アッセイ及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。３Ｈ及び１４Ｃは、調製の簡便性及び検出性により有用であると考えられる。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に有用であると考えられ、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影）に有用であると考えられ、全てが脳画像診断に有用であると考えられる。２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝的安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与量要求の低減からもたらされる特定の治療利点を提供することができ、したがって、一部の状況で有用であると考えられる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、スキームに開示されている手順を実施することによって、及び／又は下記実施例において非同位体標識試薬に代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を用いることによって一般に調製することができる。
【００１５】
「ハロゲン原子」は、本明細書において、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などを指し、好ましくはフッ素又は塩素である。
【００１６】
「Ｃ１〜６アルキル基」は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の好ましい例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−メチル−２−エチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル及び３−メチルペンチルなどの直鎖又は分枝のアルキル基が挙げられる。該基は、より好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロピルである。
【００１７】
「Ｃ２〜６アルケニル基」は、２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。該基の好ましい例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、２−ブテン−１−イル及び２−ブテン−２−イルなどの直鎖又は分枝のアルケニル基が挙げられる。
【００１８】
「Ｃ２〜６アルキニル基」は、２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。該基の好ましい例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルなどの直鎖又は分枝のアルキニル基が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ１〜６アルコキシ基」は、１個のメチレン基が酸素原子によって置き換えられている、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｔ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、１−メチル−２−エチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００２０】
「Ｃ１〜６アルキルチオ基」は、１個のメチレン基が硫黄原子によって置き換えられている、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ及び１−メチルプロピルチオが挙げられる。
【００２１】
「Ｃ１〜６アルキルスルホニル基」は、１個のメチレン基がスルホニル基によって置き換えられている、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル及び１−メチルプロピルスルホニルが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１〜６アルキルカルボニル基」は、１個のメチレン基がカルボニル基によって置き換えられている、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の好ましい例として、アセチル、プロピオニル及びブチリルが挙げられる。
【００２３】
「Ｃ６〜１４アリール基」は、６個から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素環基を指す。該基の例として、フェニル、ナフチル及びアントリルが挙げられる。フェニルが特に好ましい。
【００２４】
「Ｃ７〜１２アラルキル基」は、フェニル基又はナフチル基などの芳香族炭化水素環がＣ１〜６アルキル基で置換されている、７個から１２個の炭素原子を有する基を指す。該基の例として、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが挙げられる。ベンジルが特に好ましい。
【００２５】
「Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル基」は、オキシカルボニルが６個から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素環基に結合している基を指す。該基の好ましい例として、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル及びアントリルオキシカルボニルが挙げられる。フェニルオキシカルボニルが好ましい。
【００２６】
「Ｃ６〜１４アリールカルボニル基」は、カルボニル基が６個から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素環基に結合している基を指す。該基の好ましい例として、ベンゾイル及びナフトイルが挙げられる。ベンゾイルが、より好ましい。
【００２７】
「Ｃ６〜１４アリールスルホニル基」は、スルホニル基が６個から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素環基に結合している基を指す。該基の好ましい例として、ベンゼンスルホニル及びナフチルスルホニルが挙げられる。ベンゼンスルホニルが、より好ましい。
【００２８】
「Ｃ３〜８シクロアルキル基」は、３個から８個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。該基の好ましい例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
【００２９】
「Ｃ３〜８シクロアルコキシ基」は、１個の水素原子が酸素原子によって置き換えられている、３個から８個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。該基の例として、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシが挙げられる。
【００３０】
「Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基」は、１個の水素原子が硫黄原子によって置き換えられている、３個から８個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。該基の例として、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ及びシクロオクチルチオが挙げられる。
【００３１】
「５員から１０員のヘテロ環式基」は、合計で５員から１０員を有するヘテロ原子含有環式基を指す。該基の好ましい例として、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼピニル、アゾカニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、１，３−ジオキサインダニル及び１，４−ジオキサテトラリニルが挙げられる。
【００３２】
「５員から６員のヘテロアリール基」は、合計で５員から６員を有するヘテロ原子含有芳香族環式基である「５員から１０員のヘテロ環式基」を指す。該基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル及びチエニルが挙げられる。
【００３３】
「９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロ環式基」は、ベンゼン環と縮合した合計で９員から１０員を有するヘテロ原子含有環式基である「５員から１０員のヘテロ環式基」を指す。該基の好ましい例として、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、１，３−ジオキサインダニル及び１，４−ジオキサテトラリニルが挙げられる。
【００３４】
「３員から１０員の炭素環式基」は、合計で３員から１０員を有する炭素環式基を指す。該基の好ましい例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［３．４］オクタニル、デカニル、インダニル、１−アセナフテニル、シクロペンタシクロオクテニル、ベンゾシクロオクテニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル及び１，４−ジヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００３５】
「Ｃ１〜６アルキレン基」は、上記で定義されている通りの「Ｃ１〜６アルキル基」から任意の１個の水素原子を排除することによって誘導される２価の基を指す。該基の例として、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン及びヘキサメチレンが挙げられる。
【００３６】
「Ｃ２〜６アルケニレン基」は、上記で定義されている通りの「Ｃ２〜６アルケニル基」から任意の１個の水素原子を排除することによって誘導される２価の基を指す。該基の例として、１，２−ビニレン（エテニレン）、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンが挙げられる。
【００３７】
「Ｃ２〜６アルキニレン基」は、上記で定義されている通りの「Ｃ２〜６アルキニル基」から任意の１個の水素原子を排除することによって誘導される２価の基を指す。該基の例として、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンが挙げられる。
【００３８】
「Ｃ１〜３アルキレン基」の例として、メチレン、エチレン及びプロピレンが挙げられる。
【００３９】
「Ｃ２〜３アルケニレン基」の例として、１，２−ビニレン（エテニレン）及びプロペニレンが挙げられる。
【００４０】
「Ｃ２〜３アルキニレン基」の例として、エチニレン及びプロピニレンが挙げられる。
【００４１】
「スルホニルアミノ基（ここで、スルホニルアミノ基はＣ１〜６アルキル基で置換されていてよい）」においてＣ１〜６アルキル基で置換されていてよいスルホニルアミノ基の例として、メチルスルホニルメチルアミノ、エチルスルホニルメチルアミノ及びエチルスルホニルエチルアミノが挙げられる。
【００４２】
「置換基群α」は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６〜１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３〜８シクロアルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（ここで、スルホニルアミノ基はＣ１〜６アルキル基で置換されていてよい）、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ２〜６アルケニル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ２〜６アルキニル基、１個又は２個のＣ１〜６アルキル基で置換されていてよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ１〜６アルコキシ基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ１〜６アルキル基、及び置換基群βから選択される１個から３個の置換基を有してよい５員から１０員のヘテロ環式基を指す。
【００４３】
「置換基群β」は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基及びオキソ基を指す。
【００４４】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体は、薬学的に許容される塩であってよい。薬学的に許容される塩として、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、７６６、１〜１９によって記載されているものが挙げられる。薬学的に許容される塩の具体例として、無機酸性塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びクエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及び樟脳スルホン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩など）、４級アミン塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が挙げられる。
【００４５】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体又は薬学的に許容される塩は、その溶媒和物であってよい。溶媒和物の例として、水和物が挙げられる。
【００４６】
化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定されず、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体及び回転異性体など）及びラセミ体を含める。例えば、Ｒ１が水素である化合物（Ｉ）は、以下の互変異性体を含める。
【化３０】
0005699146.tif 000031
【００４７】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体は、好ましくは、Ｙが−ＮＲＹ−（式中、ＲＹは、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である）、酸素原子又は硫黄原子である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｙは酸素原子又は硫黄原子である。最も好ましくは、Ｙは酸素原子である。
【００４８】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体は、好ましくは、Ｚが単結合である式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体は、好ましくは、Ｌが単結合、式−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）若しくは式−ＮＲｅＳＯ２−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）であるか；又はＬが単結合、酸素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキレン基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルケニレン基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルキニレン基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｌは、式−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）である。最も好ましくは、Ｌは、ＮＨ−ＣＯ−である。特に、Ｌは、窒素原子が環Ａに結合し、炭素原子が環Ｂに結合しているＮＨ−ＣＯである。
【００５０】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体は、好ましくは、環Ａが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、環Ａは、置換基群αから選択される１個から２個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１Ｏアリール基である。最も好ましくは、環Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基又はシアノ基から選択される１個又は２個の置換基を任意選択により有するフェニル基である。特に、環Ａは、ハロゲン原子によって任意選択により置換されているフェニル基である。さらに特に、環Ａは、フッ素又は塩素によって任意選択により置換されているフェニル基である。最も特に、環Ａは、フッ素によって置換されているフェニル基である。
【００５１】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体は、好ましくは、環Ｂが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、環Ｂは、置換基群αから選択される１個から２個の置換基を任意選択により有する５員から８員のヘテロ環式基である。最も好ましくは、環Ｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ原子、ニトロ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、シアノ基、Ｃ３〜８シクロアルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（ここで、スルホニルアミノ基は、Ｃ１〜６アルキル基で任意選択により置換されている）、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルケニル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルキニル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基、及び置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基から選択される１個又は２個の置換基を任意選択により有する５員又は６員のヘテロ環式基である。特に、環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、又は置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基によって任意選択により置換されている６員のヘテロ環式基である。さらに特に、環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、及びＣ１〜６アルコキシ基から選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基によって任意選択により置換されているピリジン又はピラジンである。最も特に、環Ｂは、１個から２個のハロゲン原子置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキル基によって任意選択により置換されているピラジンである。特に、環Ｂは、１個又は２個のフッ素又は塩素原子置換基を任意選択により有するメチル基によって任意選択により置換されているピラジンである。さらに特に、環Ｂは、ジフルオロメチル基によって置換されているピラジンである。適当な置換環Ｂ基の例は、５−フルオロピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−ジフルオロメチルピリジン−２−イル、５−フルオロメチルピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル、５−メトキシピラジン−２−イル、５−ジフルオロメチルピラジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシピラジン−２−イル、５−フルオロメトキシピラジン−２−イル及び５−エトキシピラジン−２−イルである。適当な置換環Ｂ基のさらなる例は、５−メチルピリジン−２−イル及び５−メチルピラジン−２−イルである。
【００５２】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体は、好ましくは、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個から２個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個又は２個の置換基を任意選択により有するＣ１〜２アルキル基である。特に、Ｒ１及びＲ２は、両方ともに水素である。
【００５３】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体は、好ましくは、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又はハロゲン原子、ヒドロキシ原子、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキル基である。特に、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又はハロゲン原子、ヒドロキシ原子、メトキシ基、ニトロ基又はシアノ基によって任意選択により置換されているＣ１〜２アルキル基である。さらに特に、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又はハロゲン原子によって任意選択により置換されているメチル基である。最も特に、特に、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又はフッ素原子によって任意選択により置換されているメチル基である。特に、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又はメチル基である。特に、Ｒ３及びＲ４は、両方ともに水素である。適当なＲ３基の例は、水素原子、メチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシメチル基である。
【００５４】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体は、好ましくは、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、又はハロゲン原子、ヒドロキシ原子、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個から２個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキル基である。特に、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、又はハロゲン原子、ヒドロキシ原子、ニトロ基又はシアノ基によって任意選択により置換されているＣ１〜２アルキル基である。さらに特に、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、又はハロゲン原子によって任意選択により置換されているメチル基である。最も特に、特に、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子又はメチル基である。特に、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子又はメチル基である。特に、Ｒ５及びＲ６は、両方ともに水素である。
【００５５】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体は、好ましくは式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒｘは、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基である。より好ましくは、Ｒｘは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である。最も好ましくは、Ｒｘは、水素原子であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ原子、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキル基である。特に、Ｒｘは、水素原子であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ原子、メトキシ基、ニトロ基若しくはシアノ基によって任意選択により置換されているＣ１〜２アルキル基である。さらに特に、Ｒｘは、水素原子であるか、又はハロゲン原子によって任意選択により置換されているメチル基である。最も特に、Ｒｘは、水素原子であるか、又はフッ素原子によって任意選択により置換されているメチル基である。特に、Ｒｘは、水素原子又はメチル基である。さらに特に、Ｒｘはメチルである。適当なＲｘ基の例は、メチル及びエチルである。
【００５６】
本発明の化合物の１つの好ましい群は、式（Ｉａ）の化合物及びその薬学的に許容される塩である
【化３１】
0005699146.tif 000032
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上文で定義されている通りであり、Ｒｘはメチル又はエチルである）。
【００５７】
本発明の化合物のさらに好ましい群は、式（Ｉｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩である
【化３２】
0005699146.tif 000033
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上文で定義されている通りである）。
【００５８】
好ましい本発明の化合物は以下のものである。
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化３３】
0005699146.tif 000034
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：
【化３４】
0005699146.tif 000035
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化３５】
0005699146.tif 000036
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化３６】
0005699146.tif 000037
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド：
【化３７】
0005699146.tif 000038
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド：
【化３８】
0005699146.tif 000039
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド：
【化３９】
0005699146.tif 000040
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド：
【化４０】
0005699146.tif 000041
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド：
【化４１】
0005699146.tif 000042
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド：
【化４２】
0005699146.tif 000043
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピコリンアミド：
【化４３】
0005699146.tif 000044
；
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド：
【化４４】
0005699146.tif 000045
；及び
Ｎ−（３−（２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド：
【化４５】
0005699146.tif 000046
【００５９】
さらに好ましい本発明の化合物は以下のものである。
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化４６】
0005699146.tif 000047
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：
【化４７】
0005699146.tif 000048
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド：
【化４８】
0005699146.tif 000049
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド：
【化４９】
0005699146.tif 000050
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド：
【化５０】
0005699146.tif 000051
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド：
【化５１】
0005699146.tif 000052
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化５２】
0005699146.tif 000053
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：
【化５３】
0005699146.tif 000054
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド：
【化５４】
0005699146.tif 000055
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド：
【化５５】
0005699146.tif 000056
；
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−エチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化５６】
0005699146.tif 000057
；及び
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３−エチル−５−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
【化５７】
0005699146.tif 000058
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の好ましいエナンチオマーは以下の通りである。
【化５８】
0005699146.tif 000059
【００６１】
次に、本発明による式（Ｉ）の化合物［以下、化合物（Ｉ）と称する；別の式で表される化合物が同様に記載されている］又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を記載する。
【００６２】
式（Ｉ）
【化５９】
0005699146.tif 000060
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、Ｌ、Ｙ及びＺは、上記で定義されている通りである）で表される化合物又はその中間体は、例えば下に記載されている一般的調製方法１から１５によって合成される。
【００６３】
本発明による化合物（Ｉ）の調製に使用される原料化合物における「脱離基」は、求核置換反応のために使用される任意の脱離基であってよい。脱離基の好ましい例として、ハロゲン原子、上記置換基群αで置換されていてよいＣ１〜６アルキルスルホニルオキシ基、及び上記置換基群αで置換されていてよいアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。脱離基の具体例として、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００６４】
［一般的調製方法１又は２は無し］
３．一般的調製方法３
【化６０】
0005699146.tif 000061
【００６５】
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、Ｙ、Ｚ及び環Ｂは上記で定義されている通りである。
【００６６】
一般的調製方法３は、ステップ３−１からステップ３−４の複数のステップを介して、原料として化合物（３−１）から、Ｌが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ１及びＲ２が水素原子である本発明による一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法である。
【００６７】
化合物（３−１）は、下記の一般的調製方法４によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。化合物（３−４）及び（３−５）はそれぞれ、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することがさらに可能である。
【００６８】
ステップ３−１
このステップは、Ｒ１及びＲ２が両方ともに水素である場合の化合物（３−１）のアミノ基のｔ−ブトキシカルボニル化によって、化合物（３−２）を得るステップである。
【００６９】
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１）、３２７〜３３０頁などの文献に記載されている条件など、アミノ化合物のｔ−ブトキシカルボニル化で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。化合物（３−２）は、例えば、化合物（３−１）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを、塩基としてトリエチルアミンを使用し、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【００７０】
ステップ３−２
このステップは、化合物（３−２）から化合物（３−３）を得るステップである。
【００７１】
化合物（３−３）は、当業者に知られている合成方法によりニトロ化合物（３−２）を還元することによって合成される。該方法の例として、ラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウム若しくは白金などの貴金属触媒を使用する接触水素化又は酢酸中の亜鉛粉末による還元が挙げられる。又は還元反応は、例えば、中性条件下で塩化アンモニウムを使用し、鉄で行うことができる。好ましい条件として、酢酸中の粉末亜鉛、又は炭素担持パラジウムでの接触水素化が挙げられる。
【００７２】
ステップ３−３
このステップは、化合物（３−３）と化合物（３−４）とを、縮合剤を使用して縮合することによって、化合物（３−６）を得るステップである。別法として、このステップは、化合物（３−３）と化合物（３−５）とを、アシル化反応により縮合することによって、化合物（３−６）を得るステップである。
【００７３】
縮合剤を使用する化合物（３−３）と化合物（３−４）との縮合反応は、通常使用され、以下の文献に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。公知方法の例として、Ｒｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．；Ｆｏｒｓｃｈ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｒａｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｆｒｅｉｓｈｅｉｍ，Ｊ．Ｈ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４（１）、２２７〜２３４（１９９１）、Ｂｒｚｏｓｔｗｓｋａ，Ｍ．；Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ．；Ｆｌｉｐｐｅｎ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊ．Ｌ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、３２（１０）、１９６８〜１９７２（１９９１）、及びＲｏｍｅｒｏ，Ｄ．Ｌ．；Ｍｏｒｇｅ，Ｒ．Ａ．；Ｂｉｌｅｓ，Ｃ．；Ｂｅｒｒｉｏｓ−Ｐｅｎａ，Ｎ．；Ｍａｙ，Ｐ．Ｄ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｗ．；Ｂｕｓｓｏ，Ｍ．；Ｔａｎ，Ｃ．−Ｋ．；Ｖｏｏｒｍａｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｒｅｕｓｓｅｒ，Ｆ．；Ａｌｔｈａｕｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｄｏｗｎｅｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｏ，Ａ．Ｇ．；Ｒｅｓｎｉｃｋ，Ｌ．；Ｔａｒｐｌｅｙ，Ｗ．Ｇ．、Ａｒｉｓｔｏｆｆ，Ｐ．Ａ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７（７）、９９８〜１０１４（１９９４）におけるものが挙げられる。
【００７４】
化合物（３−３）は遊離形態又は塩であってよい。
【００７５】
この反応における溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の例として、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン及びキシレンが挙げられる。縮合剤の例として、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアン化物、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）が挙げられる。化合物（３−３）に対して１当量から大過剰の化合物（３−４）が使用される。必要であれば、１当量から大過剰のトリエチルアミンなどの有機塩基を添加することができる。
【００７６】
反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。反応温度は、使用される原料及び溶媒などに従って変動し、特に限定されない。氷冷温度から溶媒還流温度が好ましい。
【００７７】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法３で得られる化合物（Ｉ−ａ）とＣ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
【００７８】
別法として、本発明の化合物（Ｉ−ａ）におけるＬの−ＮＨＣＯ−は、一般的調製方法３で得られる化合物（Ｉ−ａ）とＣ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって、−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）に変換することができる。
【００７９】
Ｌが−ＮＲｅＳＯ２−である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法３で使用される化合物（３−４）又は（３−５）の代わりに、対応するスルホニルハロゲン化物化合物を使用して得ることができる。
【００８０】
一般的調製方法３において、化合物（３−６）は、以下の代替方法（１）又は（２）に記載されている方法によって、化合物（３−３）及び化合物（３−４）から調製することも可能である。
【００８１】
代替方法（１）
化合物（３−６）は、化合物（３−４）を混合酸無水物又は無水炭酸に変換し、次いで、混合酸無水物又は無水炭酸と化合物（３−３）とを反応させることによって得ることができる。混合酸無水物又は無水炭酸は、当業者に知られている手段によって合成することができる。該合成は、例えば、化合物（３−４）とクロロギ酸エチルなどのクロロホルメートとを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって行われる。化合物（３−４）に対して１当量から２当量のクロロホルメート及び塩基が使用される。反応温度は−３０℃から室温、及び好ましくは−２０℃から室温である。
【００８２】
混合酸無水物又は無水炭酸と化合物（３−３）とを縮合するステップは、例えば、混合酸無水物又は無水炭酸と化合物（３−３）とを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることによって行われる。混合酸無水物又は無水炭酸に対して１当量から大過剰の化合物（３−３）が使用される。
【００８３】
反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。反応温度は−２０℃から５０℃、及び好ましくは−２０℃から室温である。
【００８４】
代替方法（２）
化合物（３−６）は、化合物（３−４）を活性エステルに変換し、次いで、活性エステルと化合物（３−３）とを反応させることによって得ることができる。活性エステルを得るステップは、例えば、化合物（３−４）と活性エステル合成試薬とを、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にてＤＣＣなどの縮合剤の存在下で反応させることによって行われる。活性エステル合成試薬の例として、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドが挙げられる。化合物（３−４）に対して１当量から１．５当量の活性エステル合成試薬及び縮合剤が使用される。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
【００８５】
反応温度は−２０℃から５０℃、及び好ましくは−２０℃から室温である。
【００８６】
活性エステルと化合物（３−３）とを縮合するステップは、例えば、活性エステルと化合物（３−３）とを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることによって行われる。活性エステルに対して１当量から大過剰の化合物（３−３）が使用される。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。反応温度は−２０℃から５０℃、及び好ましくは−２０℃から室温である。
【００８７】
このアシル化反応において、化合物（３−６）は、当業者に知られている方法によって、化合物（３−３）及び（３−５）から得ることができる。
【００８８】
該反応で使用される塩基の例として、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常−７８℃から溶媒還流温度、及び好ましくは−２０℃から室温である。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン及びジクロロメタンが挙げられる。
【００８９】
ステップ３−４
このステップは、化合物（３−６）のｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応によって化合物（Ｉ−ａ）を得るステップである。
【００９０】
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１）、３２７〜３３０頁などの文献に記載されている条件など、ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。化合物（Ｉ−ａ）は、例えば、トリフルオロ酢酸と化合物（３−６）とを、ジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【００９１】
４．一般的調製方法４
【化６１】
0005699146.tif 000062
【００９２】
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、Ｙ及びＺは上記で定義されている通りである。
【００９３】
一般的調製方法４は、ステップ４−１を介して、原料として化合物（４−１）から、本発明による化合物の合成中間体であり、一般的調製方法３で使用される一般式（３−１）の化合物を調製するための方法である。
【００９４】
化合物（４−１）は、一般的調製方法５によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。
【００９５】
ステップ４−１
このステップは、化合物（４−１）のニトロ化反応によって化合物（３−１）を得るステップである。このニトロ化反応において、化合物（３−１）は、当業者に知られている方法によって化合物（４−１）から得ることができる。該反応において使用されるニトロ化剤の例として、濃硝酸、硝酸カリウム／濃硫酸、及び発煙硝酸／無水酢酸が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常−２０℃から５０℃である。通常、該反応は室温又は５０℃で行うことができる。
【００９６】
式（４−１）の化合物から式（３−１）の化合物への転換は、Ｒ１及び／又はＲ２が保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（４−１）の化合物上でも行うことができることは、当業者に理解されよう。Ｒ１及び／又はＲ２が保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、ステップ４−１において用いられる特定の条件は、保護基に付随する脱保護に加えて、前述の化学的転換をもたらす場合ももたらさない場合もあることも当業者に理解されよう。
【００９７】
５．一般的調製方法５
【化６２】
0005699146.tif 000063
【００９８】
式中、Ｐｒｔは、ベンゾイル基、アセチル基又は８−フルオレンメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）などの保護基を表し、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、Ｙ及びＺは上記で定義されている通りである。
【００９９】
一般的調製方法５は、ステップ５−１からステップ５−８の複数のステップを介して、原料として化合物（５−１）から、本発明による化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（５−１０）を調製するための方法である。
【０１００】
化合物（５−１）は、後記の一般的調製方法６又は７によって市販生成物から調製することができ、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することも可能であり、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
【０１０１】
ステップ５−１
このステップは、化合物（５−１）のオキシム化によって化合物（５−２）を得るステップである。
【０１０２】
このステップにおける反応は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９（２００７）５、７５３〜７５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ５（１９９４）６、１０１８〜１０２８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４（１９９８）２２、５８６８〜５８８２に記載されている条件など、カルボニル化合物のオキシム化反応に通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
【０１０３】
具体的には、化合物（５−２）は、例えば、化合物（５−１）とヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩（ヒドロキシルアミン塩酸塩又は硫酸ヒドロキシルアミンなど）とを、塩基存在下又は塩基の非存在下で反応させることによって得ることができる。
【０１０４】
この反応に使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及びジクロロメタン、並びにこれらの溶媒及び水の混合物などの有機溶媒が挙げられる。使用される塩基の例として、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、セシウム水酸化物、水酸化バリウム及び２，６−ルチジンが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常５分から２４時間、及び好ましくは５分から１２時間である。反応温度は通常−２０℃から溶媒還流温度、及びより好ましくは０℃から溶媒還流温度である。
【０１０５】
ステップ５−２
このステップは、化合物（５−２）をニトリルオキシド誘導体に変換し、同じ分子中のオレフィン部分で１，３−双極性付加環化反応を行うことによって化合物（５−３）を得るステップである。
【０１０６】
このステップにおける反応は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９（２００７）５、７５３〜７５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ５（１９９４）６、１０１８〜１０２８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４（１９９８）２２、５８６８〜５８８２などの文献に記載されている条件など、１，３−双極性付加環化反応に通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。オキシム化合物をニトリルオキシドに変換するための試薬の例として、Ｎ−クロロコハク酸イミド及び次亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。この反応に使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンが挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常氷冷温度から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
【０１０７】
収率の改善などのより好ましい結果が、塩基の存在下でこの反応を実施することによって達成され得る。こうした塩基は特に限定されない。塩基の例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム及びそれらの溶液、並びにトリエチルアミン及びピリジンなどの塩基が挙げられる。
【０１０８】
ステップ５−３
このステップは、アリールリチウム試薬（ヘテロ環式を含める）又はグリニャール試薬（ヘテロ環式を含める）と化合物（５−３）との付加反応によって化合物（５−４）を得るステップである。
【０１０９】
このステップにおける反応は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、５３７６〜５３８３、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６６、２７３０〜２７３７（１９９３）及びＳＹＮＬＥＴＴ．２００４、Ｎｏ．８、１４０８〜１４１３頁に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。
【０１１０】
アリールリチウム試薬（ヘテロ環式を含める）又はグリニャール試薬（ヘテロ環式を含める）は、当業者に知られている方法によって調製することができる。具体的には、対応するアリール（ヘテロ環式を含める）リチウム試薬又はアリール（ヘテロ環式を含める）マグネシウム試薬は、例えば、ハロゲン化アリール化合物と、ｎ−、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、又はイソプロピルマグネシウムブロミド若しくは金属マグネシウムなどのグリニャール試薬など市販の有機金属試薬との間のハロゲン−金属交換によって調製することができる。
【０１１１】
このステップに使用される溶媒は、出発原料及び使用される試薬に従って様々であり、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができ、反応中において常に不活性である限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン及びトルエン、並びにそれらの混合溶媒などの有機溶媒が挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．１時間から４８時間、及び好ましくは０．１時間から１２時間である。反応温度は出発原料及び使用される試薬などに従って変動し、好ましくは低く、例えば−７８℃に保持することで副生成物の形成を最小限にする。
【０１１２】
収率の改善及び反応時間の低減などの好ましい結果が、例えば、添加剤としてＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルリン酸アミド）、又は三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３−ＯＥｔ２）などのルイス酸の添加によって達成され得る。
【０１１３】
ステップ５−４
このステップは、化合物（５−４）をＮ−Ｏ結合の還元的開裂反応にかけることによって化合物（５−５）を得るステップである。
【０１１４】
Ｎ−Ｏ結合の還元的開裂反応は、例えば、亜鉛−酢酸、水素−酸化白金などの金属触媒、又は水素化アルミニウムリチウムを使用する条件下で行うことができる。
【０１１５】
亜鉛−酢酸などの亜鉛を使用する反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１２０７〜１２１５及びＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．７（２００５）２５、５７４１〜５７４２に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。使用される酸の例として、酢酸、ギ酸及び塩酸が挙げられる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ及び水が挙げられる。上記の酸は溶媒として使用することも可能である。反応温度は通常−２０℃から溶媒還流温度、及び好ましくは氷冷温度から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常５分から４８時間、及び好ましくは５分から２４時間である。
【０１１６】
水素−酸化白金などの金属触媒を使用する反応は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ５（１９９４）６、１０１８〜１０２８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５３巻、１６号、５７５２〜５７４６頁、１９９７に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。化合物（５−５）は、例えば、触媒として酸化白金を使用し、メタノールなどの溶媒中で化合物（５−４）を水素化することによって得ることができる。
【０１１７】
水素化アルミニウムリチウムを使用する反応は、例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６６、２７３０〜２７３７（１９９３）に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。化合物（５−５）は、例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用し、エーテルなどの溶媒中で化合物（５−４）を還元することによって得ることができる。
【０１１８】
ステップ５−５
ステップ３−１と同様
【０１１９】
ステップ５−６
このステップは、化合物（５−６）を酸化することによって化合物（５−７）を得る方法である。
【０１２０】
カルボン酸化合物は、当業者に知られている方法によってアルコールから得ることができる。
【０１２１】
該反応において使用される既知の酸化方法の例として、ＰＤＣ酸化、ジョーンズ試薬、過マンガン酸カリウム又は亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２２】
該反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ＤＭＦ、水、アセトニトリル、アセトン及びＴＨＦが挙げられる。特定の酸化条件が付随する脱保護をもたらすことがあり、例えば、ジョーンズ試薬が使用される場合、強酸、例えば硫酸の存在によりＢｏｃ基の脱保護が生じることがあることは、当業者に理解されよう。同時脱保護が望ましい場合も望ましくない場合もあり、この転換のための条件を選択することで、必要であればこれを回避することができることは、当業者に理解されよう。
【０１２３】
ステップ５−７
このステップは、カルボン酸をエステルに変換する方法である。この転換は当業者に知られている。該条件の例として、アルコール中にて、酸触媒、例えば濃硫酸とのメタノールの存在下で加熱することが挙げられる。
【０１２４】
ステップ５−８
このステップは、化合物（５−８）と化合物（５−９）とを縮合し、次いで、結果として生じる化合物を環化することによって化合物（５−１０）を得る方法である。
【０１２５】
縮合及び環化は、ＥＤＣＩなどのカップリング試薬で処理することによって行うことができる。該反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ＤＭＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル及びＴＨＦが挙げられる。
【０１２６】
ステップ５−９
このステップは、化合物（５−１０）のｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応によって化合物（５−１１）を得るステップである。この反応は、上記の調製方法（（ステップ３−４）に記載されている方法を使用して行うことができる。
【０１２７】
６．一般的調製方法６
【化６３】
0005699146.tif 000064
【０１２８】
式中、Ｐｒｔ２は第一級ヒドロキシル保護基を表し、Ｒ８はＣ１〜６アルキル基を表し、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＬＶは上記で定義されている通りである。
【０１２９】
一般的調製方法６は、一般的調製方法５のための出発原料としての化合物（５−１）である化合物（６−４）を調製するための方法であり、ここで、Ｙは酸素原子である。
【０１３０】
化合物（６−１）、（６−２）、（６−５）、（６−７）及び（６−９）はそれぞれ、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
【０１３１】
ステップ６−１
このステップは、化合物（６−１）と化合物（６−２）との反応によって、化合物（６−３）を得るステップである。
【０１３２】
この反応は、アルコール化合物のＯ−アルキル化反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４６（２００５）４５、７７５１〜７７５５に記載されている条件など）。この反応において、化合物（６−３）は、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基を化合物（６−１）のＴＨＦ溶液に添加することでアルコキシドを調製し、次いで、アルコキシドと化合物（６−２）とを反応させることによって得ることができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が挙げられる。該反応は、１当量から３当量の適切な塩基をこうした溶媒の存在下で作用させることによって行うことができる。使用される塩基の例として、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｔ−ブトキシカリウムが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。反応温度は通常−２０℃から５０℃である。
【０１３３】
収率の改善などのより好ましい結果が、この反応においてヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの塩を添加することによって達成され得る。
【０１３４】
ステップ６−２
このステップは、アルコール化合物（６−３）を酸化反応にかけることによって、アルデヒド化合物（６−４）を得るステップである。アルデヒド化合物は、当業者に知られている方法によってアルコール化合物から得ることができる。
【０１３５】
該反応で使用される既知の酸化方法の例として、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化、Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、ＳＯ３−ピリジン酸化及びＴＥＭＰＯ酸化が挙げられる。
【０１３６】
該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン及びクロロホルムが挙げられる。
【０１３７】
反応温度は特に限定されず、通常−７８℃から溶媒還流温度、及び好ましくは−７８℃から室温である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
【０１３８】
ステップ６−３
このステップは、上記の調製方法（ステップ６−１）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（６−５）から化合物（６−６）を合成するステップである。
【０１３９】
ステップ６−４
このステップは、化合物（６−６）のアセタール基を脱保護することによって化合物（６−４）を得るステップである。
【０１４０】
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２９３〜３２９頁などの文献に記載されている条件など、アルデヒド基の脱保護で一般に使用されているのと同じ条件下で行うことができる。
【０１４１】
ステップ６−５
このステップは、上記の調製方法（ステップ６−１）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（６−７）から化合物（６−８）を合成するステップである。
【０１４２】
ステップ６−６
このステップは、化合物（６−８）のヒドロキシル保護基を脱保護することによって、化合物（６−３）を得るステップである。このステップで使用されるヒドロキシル保護基は特に限定されない。
【０１４３】
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１７〜２４５頁などの文献に記載されている条件など、アルコール保護基の脱保護で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
【０１４４】
ステップ６−７
このステップは、原料として化合物（６−９）から化合物（６−３）を合成するステップである。この転換は、当業者によりいくつかの方法によって、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＥｔ３ＢＨ及びＬｉＡｌＨ４などの試薬で還元することによって行うことができる。溶媒の選択は特に制限されず、ＤＭＦ、ＴＨＦ及びＥｔ２Ｏなどが挙げられる。反応条件の選択は当業者に理解されよう。
【０１４５】
７．一般的調製方法７
【化６４】
0005699146.tif 000065
【０１４６】
式中、Ｒ９はＣ１〜６アルキル基を表し、又は２つのＲ９は一緒に環を形成することができ、Ｐｒｔ３は２，４−ジメトキシベンジル基などの保護基を表し、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＬＶは上記で定義されている通りである。
【０１４７】
一般的調製方法７は、一般的調製方法５のための出発原料としての化合物（５−１）である化合物（７−５）を調製するための方法であり、ここで、Ｙは窒素原子である。
【０１４８】
化合物（７−１）及び（７−３）はそれぞれ、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
【０１４９】
ステップ７−１
このステップは、化合物（７−１）のアミノ基を保護することによって化合物（７−２）を得るステップである。
【０１５０】
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、４９４〜５７２頁、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、５０、５４９３〜５５０８などの文献に記載されている条件など、アミノ基の保護で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
【０１５１】
ステップ７−２
このステップは、化合物（７−２）と化合物（７−３）とのＮ−アルキル化反応によって化合物（７−４）を得るステップである。
【０１５２】
この反応は、化合物（７−２）のＮ−アルキル化反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、５０、５４９３〜５５０８に記載されている条件など）。この反応において、化合物（７−４）は、例えば、粉末状水酸化ナトリウムなどの塩基を化合物（７−２）のトルエン溶液に添加し、次いで、該混合物と化合物（７−３）とを反応させることによって得ることができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が挙げられる。該反応は、１当量から５当量の適切な塩基をこうした溶媒の存在下で作用させることによって行うことができる。使用される塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｔ−ブトキシカリウムが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。反応温度は通常−２０℃から１００℃である。
【０１５３】
収率の改善などのより好ましい結果が、この反応においてヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの塩を添加することによって達成され得る。
【０１５４】
ステップ７−３
このステップは、化合物（７−４）のアセタール基を脱保護することによって化合物（７−５）を得るステップである。
【０１５５】
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２９３〜３２９頁などの文献に記載されている条件など、アルデヒド基の脱保護で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
【０１５６】
８．一般的調製方法８
【化６５】
0005699146.tif 000066
【０１５７】
式中、Ｐｒｔはベンゾイル基、アセチル基又は８−フルオレンメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）などの保護基を表し、Ｐｒｔ３は２，４−ジメトキシベンジル基などの保護基を表し、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されている通りである。
【０１５８】
一般的調製方法８は、一般的調製方法５における本発明による化合物（Ｉ）の合成中間体である一般式（８−５）の化合物を調製するための方法のステップであり、ここで、Ｙは窒素原子であり、Ｚは単結合である。これらの化合物は、上記に示されているステップによって、原料として化合物（８−１）から調製することができる。
【０１５９】
化合物（８−１）は、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。化合物（８−２）は、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
【０１６０】
ステップ８−１
このステップは、化合物（８−１）と化合物（８−２）との反応によって化合物（８−３）を得るステップである。この反応は、アミノ化合物のＮ−アルキル化反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３７９４〜３８０４及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、３８０８〜３８１２に記載されている条件など）。この反応において、化合物（８−３）は、例えば、化合物（８−１）と化合物（８−２）とをジクロロメタンなどの溶媒中にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって得ることができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル及びＤＭＦが挙げられる。該反応は、１当量から１０当量の適切な塩基をこうした溶媒中で作用させることによって行うことができる。使用される塩基の例として、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。反応温度は通常氷冷温度から５０℃である。
【０１６１】
ステップ８−２
このステップは、化合物（８−３）のオキシム化によって化合物（８−４）を得るステップである。
【０１６２】
このステップにおける反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３７９４〜３８０４及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、３８０８〜３８１２に記載されている条件など、カルボニル化合物のオキシム化反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
【０１６３】
具体的には、化合物（８−４）は、例えば、化合物（８−３）とヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩（ヒドロキシルアミン塩酸塩又は硫酸ヒドロキシルアミンなど）とを、塩基の存在下又は塩基の非存在下で反応させることによって得ることができる。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及びジクロロメタンなどの有機溶媒、並びにこれらの溶媒及び水の混合物が挙げられる。使用される塩基の例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、セシウム水酸化物、水酸化バリウム及び２，６−ルチジンが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常５分から２４時間、及び好ましくは５分から１２時間である。反応温度は通常０℃から溶媒還流温度、及びより好ましくは室温から溶媒還流温度である。
【０１６４】
ステップ８−３
このステップは、オキシム化合物（８−４）を１，３−双極性付加環化反応にかけることによって、化合物（５−４）の等価物である化合物（８−５）を得るステップである。
【０１６５】
このステップにおける反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、４５３８〜４５４６及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２９巻、４１号、５３１２〜５３１６頁に記載されている条件など、１，３−双極性付加環化反応に通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
【０１６６】
具体的には、化合物（８−５）は、例えば、化合物（８−４）を還流下にてトルエン溶媒中で加熱することによって得ることができる。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンなどの有機溶媒が挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常５分から２４時間、及び好ましくは５分から１２時間である。反応温度は通常０℃から溶媒還流温度、及びより好ましくは室温から溶媒還流温度である。
【０１６７】
収率の改善及び反応時間の低減などの好ましい結果が、例えば、添加剤として塩化亜鉛などのルイス酸の添加によって達成され得る。
【０１６８】
反応時間の低減及び収率の改善などの好ましい結果が、マイクロ波反応器を使用してこの反応を行うことによって得られることがある。
【０１６９】
９．一般的調製方法９
【化６６】
0005699146.tif 000067
【０１７０】
式中、Ｌ１は、化合物（９−３）及び（９−４）において単結合又はＣ１〜６アルキレン基を表し、化合物（９−５）及び（９−６）において単結合又はＣ１〜４アルキレン基を表し、Ｌは単結合、酸素原子、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基又はＣ２〜６アルキニレン基を表し、ＡｌｋはＣ１〜６アルキル基を表し、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、Ｙ、Ｚ及びＬＶは上記で定義されている通りである。
【０１７１】
一般的調製方法９は、上記のステップによって原料として化合物（９−１）から本発明による一般式（Ｉ）の化合物（Ｉ−ｂ）を調製するための方法であり、ここで、Ｌは単結合、酸素原子、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基又はＣ２〜６アルキニレン基であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
【０１７２】
化合物（９−１）は、一般的調製方法５によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。化合物（９−３）、（９−４）、（９−５）、（９−６）及び（９−７）はそれぞれ、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
【０１７３】
ステップ９−１
このステップは、化合物（９−１）をジ−ｔ−ブトキシカルボニル化することによって化合物（９−２）を得るステップである。この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、６４２〜６４３頁、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、２４４５〜２４５４に記載されている条件など、アミド化合物のｔ−ブトキシカルボニル化で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。化合物（９−２）は、例えば、塩基として４−ジメチルアミノピリジンを使用し、ＴＨＦなどの溶媒中で、化合物（９−１）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させることによって得ることができる。
【０１７４】
この反応において使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦ及びアセトニトリルなどの有機溶媒、並びにそれらの混合溶媒が挙げられる。使用される塩基の例として、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ及びそれらの混合物が挙げられる。化合物（９−１）に対して触媒量から過剰な塩基、及びより好ましくは０．１当量から５当量の塩基が使用される。化合物（９−１）に対して２当量から過剰なジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、及びより好ましくは２当量から１０当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートが使用される。反応時間は特に限定されず、通常５分から２４時間、及び好ましくは５分から１２時間である。反応温度は通常−２０℃から溶媒還流温度、及びより好ましくは０℃から溶媒還流温度である。
【０１７５】
ステップ９−２
このステップは、遷移金属を使用する化合物（９−２）と化合物（９−３）、（９−４）、（９−５）、（９−６）又は（９−７）とのカップリング反応によって、化合物（９−８）を得るステップである。この反応は、遷移金属を使用するカップリング反応で通常使用される条件下で行うことができる（鈴木−宮浦反応、Ｓｔｉｌｌｅ反応、薗頭反応、Ｈｅｃｋ反応、又はＢｕｃｋｗａｌｄらのアリールエーテル合成反応など）。
【０１７６】
鈴木−宮浦反応の例として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、７２０７〜７２１３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、４０２０〜４０２８及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、５９６０〜５９６７などの文献における反応が挙げられる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応の例として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０、１１２、３０９３〜３１００などの文献における反応が挙げられる。薗頭反応の例として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、８５４７〜８５５０及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７３、２３４〜２４０などの文献における反応が挙げられる。Ｈｅｃｋ反応の例として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、１６９００〜１６９１１などの文献における反応が挙げられる。Ｂｕｃｋｗａｌｄらのアリールエーテル合成反応の例として、Ｂｕｃｋｗａｌｄ、Ｓ．Ｌ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（１９９９）１２１（１８）、４３６９〜４３７８などの文献における反応が挙げられる。この反応において使用される有機金属触媒は特に限定されない。有機金属触媒の好ましい例として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）などの金属触媒、並びにこれらの金属触媒の混合物が挙げられる。使用される有機金属触媒の量は、原料に対して約０．００１当量から０．５当量である。使用される化合物（９−３）、（９−４）、（９−５）、（９−６）又は（９−７）の量は特に限定されず、化合物（９−２）に対して通常１当量から５当量である。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びプロピオニトリルが挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
【０１７７】
収率の改善などのより好ましい結果が、塩基又は塩の存在下でこの反応を実施することによって達成され得る。こうした塩基又は塩は特に限定されない。塩基又は塩の好ましい例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム及びそれらの溶液、並びにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、塩化リチウム及びヨウ化銅（Ｉ）などの塩基又は塩が挙げられる。
【０１７８】
ステップ９−３
このステップは、上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（９−８）から化合物（Ｉ−ｂ）を合成するステップである。
【０１７９】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法９で得られる化合物（Ｉ−ｂ）と、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
【０１８０】
１０．一般的調製方法１０
【化６７】
0005699146.tif 000068
【０１８１】
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、Ｚ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ及びＬＶは上記で定義されている通りである。
【０１８２】
一般的調製方法１０は、化合物（１０−１）から本発明による一般式（Ｉ）の化合物（Ｉ−ｂ）を調製するための方法であり、ここで、Ｌは単結合であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
【０１８３】
化合物（１０−１）は、一般的調製方法５によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。
【０１８４】
ステップ１０−１
このステップは、化合物（１０−１）のベンジルオキシカルボニル化によって化合物（１０−２）を得るステップである。
【０１８５】
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、５３１〜５３７頁などの文献に記載されている条件など、アミノ化合物のベンジルオキシカルボニル化で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。化合物（１０−２）は、例えば、化合物（１０−１）とクロロギ酸ベンジルとを、１，４−ジオキサン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【０１８６】
ステップ１０−２
このステップは、上記の調製方法（ステップ９−２）に記載されている鈴木−宮浦反応と同じ方法を使用し、原料として化合物（１０−２）から化合物（Ｉ−ｂ）を合成するステップである。
【０１８７】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法１０で得られる化合物（Ｉ−ｂ）と、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
【０１８８】
１１．一般的調製方法１１
【化６８】
0005699146.tif 000069
【０１８９】
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、Ｌ１、Ｌ、ＬＶ、Ａｌｋ及びＰｒｔ３は上記で定義されている通りである。
【０１９０】
一般的調製方法１１は、該一般式においてＹが窒素原子であり、Ｚが単結合である場合の一般的調製方法９を示す。該方法は、本発明による化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（１１−４）を化合物（１１−１）から調製するための方法である。
【０１９１】
化合物（１１−１）は、一般的調製方法５又は一般的調製方法５及び７若しくは５及び８の組合せによって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。
【０１９２】
ステップ１１−１
このステップは、上記の調製方法（ステップ９−１）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１１−１）から化合物（１１−２）を合成するステップである。
【０１９３】
ステップ１１−２
このステップは、上記の調製方法（ステップ９−２）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１１−２）から化合物（１１−３）を合成するステップである。
【０１９４】
ステップ１１−３
このステップは、化合物（１１−３）のアミノ基を脱保護することによって化合物（１１−４）を得るステップである。このステップにおいて使用されるアミノ保護基は特に限定されない。Ｐｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基である場合、例えば、このステップは、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４７巻、２６号、４５９１〜４６０２頁、１９９１などの文献に記載されている条件など）、一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。このステップにおいて、Ｐｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基である場合、１個のＢｏｃ基は、２，４−ジメトキシベンジル基の脱保護と同時に脱保護することができる。このステップにおいてＰｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基である場合、このステップで使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。例えば、第一ステップ反応溶媒は塩化メチレン又はクロロホルムであってよく、第二ステップ反応溶媒はメタノールであってよい。このステップにおける反応温度は、通常０℃から室温である。このステップにおける反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から２４時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。
【０１９５】
１２．一般的調製方法１２
【化６９】
0005699146.tif 000070
【０１９６】
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、Ｙ、Ｚ、Ｌ及びＬＶは上記で定義されている通りである。
【０１９７】
一般的調製方法１２は、化合物（９−２）から本発明による一般式（Ｉ）の化合物（Ｉ−ｂ）を調製するための方法であり、ここで、Ｌは単結合であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
【０１９８】
化合物（９−２）は、一般的調製方法９によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。化合物（１２−２）は、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
【０１９９】
ステップ１２−１
このステップは、遷移金属を使用する化合物（９−２）のカップリング反応によって化合物（１２−１）を得るステップである。
【０２００】
このステップにおける反応は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９巻、４号、５５８〜５６２及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１４（２００６）４９４４〜４９５７に記載されている条件など、遷移金属を使用するカップリング反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。具体的には、化合物（１２−１）は、例えば、化合物（９−２）とビス（ピナコレート）ジボランとを、加熱条件下においてＤＭＦなどの溶媒中にて酢酸カリウム又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒の存在下で反応させることによって得ることができる。
【０２０１】
この反応において使用される有機金属触媒は特に限定されない。有機金属触媒の好ましい例として、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）などの金属触媒が挙げられる。使用される有機金属触媒の量は、原料に対して約０．００１当量から０．５当量である。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びプロピオニトリルが挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
【０２０２】
収率の改善などのより好ましい結果が、塩基の存在下でこの反応を実施することによって達成され得る。こうした塩基は特に限定されない。塩基の好ましい例として、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が挙げられる。
【０２０３】
ステップ１２−２
このステップは、上記の調製方法（ステップ９−２）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１２−１）から化合物（１２−３）を合成するステップである。
【０２０４】
ステップ１２−３
このステップは、上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１２−３）から化合物（Ｉ−ｂ）を合成するステップである。
【０２０５】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法１２で得られる化合物（Ｉ−ｂ）と、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
【０２０６】
１３．一般的調製方法１３
【化７０】
0005699146.tif 000071
【０２０７】
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ及びＺは上記で定義されている通りである。
【０２０８】
一般的調製方法１３は、化合物（１２−１）から本発明による一般式（Ｉ）の化合物（Ｉ−ａ）を調製するための方法であり、ここで、Ｌは−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
【０２０９】
化合物（１２−１）は、一般的調製方法１２によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。
【０２１０】
ステップ１３−１
このステップは、銅触媒の存在下における化合物（１２−１）とアジ化ナトリウムとの反応によって化合物（１３−１）を得るステップである。
【０２１１】
このステップにおける反応は、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９巻、５号、７６１〜７６４及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７、４８、３５２５〜３５２９に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。具体的には、化合物（１３−１）は、例えば、化合物（１２−１）とアジ化ナトリウムとを室温で、メタノールなどの溶媒を使用し、酢酸銅（ＩＩ）などの触媒の存在下で反応させることによって得ることができる。
【０２１２】
この反応において使用される触媒は特に限定されない。触媒の好ましい例として、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）及び塩化銅（Ｉ）などの金属触媒が挙げられる。使用される触媒の量は特に限定されず、原料に対して通常約０．１当量から０．５当量である。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びジクロロメタンが挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から１００時間、及び好ましくは１時間から７２時間である。
【０２１３】
収率の改善などのより好ましい結果が、酸素雰囲気中でこの反応を実践することによって達成され得る。
【０２１４】
ステップ１３−２
このステップは、化合物（１３−１）のアジ化物の還元反応によって化合物（１３−２）を得るステップである。このステップにおける反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、４６９３〜４６９９に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。具体的には、化合物（１３−２）は、例えば、メタノールなどの溶媒中に化合物（１３−１）を溶解し、該溶液と水素化ホウ素ナトリウムとを反応させることによって得ることができる。
【０２１５】
ステップ１３−３
このステップは、上記の調製方法（ステップ３−３）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１３−２）から化合物（１３−３）を合成するステップである。
【０２１６】
ステップ１３−４
このステップは、上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１３−３）から化合物（Ｉ−ａ）を合成するステップである。
【０２１７】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法１３で得られる化合物（Ｉ−ａ）と、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
【０２１８】
別法として、本発明の化合物（Ｉ−ａ）におけるＬの−ＮＨＣＯ−は、一般的調製方法１３で得られる化合物（Ｉ−ａ）と、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって、−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）に変換することができる。
【０２１９】
Ｌが−ＮＲｅＳＯ２−である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法１３で使用される化合物（３−４）又は（３−５）の代わりに、対応するスルホニルハロゲン化物化合物を使用して得ることができる。
【０２２０】
１４．一般的調製方法１４
【化７１−１】
0005699146.tif 000072
【化７１−２】
0005699146.tif 000073
【０２２１】
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｚ、Ｐｒｔ３及びＬＶは上記で定義されている通りであり、環Ｄは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から６員のヘテロアリール基を表し、Ｒ１０は、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基を表し、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、若しくは置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基であるか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒に環を形成することができ、Ｒ１３は、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基を表し、Ｒ１４は、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ７〜１２アラルキル基を表す。
【０２２２】
一般的調製方法１４は、化合物（１４−１）から、本発明による一般式（Ｉ）の化合物（Ｉ−ｃ）から（Ｉ−ｇ）を調製するための方法であり、ここで、Ｙは窒素原子であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
【０２２３】
化合物（１４−１）は、一般的調製方法５、一般的調製方法８、一般的調製方法９、一般的調製方法１０、一般的調製方法１１、一般的調製方法１２、又はそれらの組合せによって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。
【０２２４】
化合物（１４−３）、（１４−４）、（１４−５）、（１４−６）、（１４−７）、（１４−８）及び（１４−９）はそれぞれ、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
【０２２５】
ステップ１４−１
このステップは、化合物（１４−１）のアミノ基を脱保護することによって化合物（１４−２）を得るステップである。
【０２２６】
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、４９４〜５７２頁などの文献に記載されている条件など、アミノ化合物の保護基の脱保護で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
【０２２７】
このステップにおいて使用されるアミノ保護基は特に限定されない。Ｐｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基である場合、例えば、このステップは、一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４７巻、２６号、４５９１〜４６０２頁、１９９１などの文献に記載されている条件など）。１個のＢｏｃ基は、２，４−ジメトキシベンジル基の脱保護と同時に脱保護することができる。このステップで使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。例えば、第一ステップ反応溶媒は塩化メチレン又はクロロホルムであってよく、第二ステップ反応溶媒はメタノールであってよい。このステップにおける反応温度は、通常０℃から室温である。このステップにおける反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から２４時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。
【０２２８】
Ｐｒｔ３がベンジルオキシカルボニル基である場合、化合物（１４−２）は、例えば、触媒としてパラジウム−炭素を使用し、アルコールなどの溶媒中で水素化することにより化合物（１４−１）を脱保護することによって得ることができる。
【０２２９】
ステップ１４−２
このステップは、上記の調製方法（（ステップ３−３）及び（ステップ３−４））に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１４−２）から化合物（Ｉ−ｃ）を合成するステップである。
【０２３０】
ステップ１４−３
このステップは、化合物（１４−２）と化合物（１４−５）との還元的アミノ化反応後に上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、化合物（Ｉ−ｄ）を合成するステップである。
【０２３１】
還元的アミノ化反応は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。このステップにおける還元反応は特に限定されない。還元反応の例として、ボラン又は水素化ホウ素錯体化合物などの還元剤を使用する還元的アミノ化反応が挙げられる。水素化ホウ素錯体化合物を使用する還元的アミノ化反応の例として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、３８４９などの文献に記載されている方法が挙げられる。使用することができる水素化ホウ素錯体化合物の例として、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。
【０２３２】
水素化ホウ素錯体化合物が還元剤として使用される場合、溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。使用することができる溶媒の具体例として、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンが挙げられる。収率の改善などのより好ましい結果は、酸の存在下でこの反応を実施することによって達成され得る。こうした酸は特に限定されない。酸の好ましい例として、塩酸などの鉱酸、酢酸などの有機酸、並びに塩化亜鉛、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体及びチタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドなどのルイス酸が挙げられる。
【０２３３】
ステップ１４−４
このステップは、化合物（１４−２）のアミノ基のスルホニル化後に上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、化合物（Ｉ−ｅ）を合成するステップである。スルホニル化に関し、スルホニルクロリド誘導体を使用する反応が当業者に知られている。
【０２３４】
ステップ１４−５
このステップは、化合物（１４−２）と化合物（１４−７）又は（１４−８）とのカップリング反応後に上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、化合物（Ｉ−ｆ）を合成するステップである。遷移金属錯体などを使用するカップリング又は求核芳香族置換（ＳＮＡｒ反応）などの反応が、このステップにおいて使用される。
【０２３５】
このステップにおけるカップリング反応は、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９巻、５号、７６１〜７６４及びＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５巻、２３号、４３９７〜４４００に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。具体的には、カップリング反応は、例えば、化合物（１４−２）と化合物（１４−７）とを室温から５０℃で、ジクロロメタンなどの溶媒を使用し、モレキュラーシーブ４Ａ及び酢酸銅（ＩＩ）などの触媒の存在下で反応させることによって行うことができる。
【０２３６】
この反応において使用される触媒は特に限定されない。触媒の好ましい例として、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）及び塩化銅（Ｉ）などの金属触媒が挙げられる。使用される触媒の量は特に限定されず、原料に対して通常約０．１当量から０．５当量である。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びジクロロメタンが挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から１００時間、及び好ましくは１時間から７２時間である。
【０２３７】
収率の改善などのより好ましい結果が、酸素雰囲気中でこの反応を実施することによって達成され得る。
【０２３８】
このステップが触媒として遷移金属錯体などを使用するカップリングである場合、該反応は、化合物（１４−２）、及びハロゲン化アリール誘導体、ヘテロハロゲン化アリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体又はヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体である化合物（１４−８）を使用し、通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４巻、４号、５８１などの文献に記載されている条件など）。このステップにおいて使用されるハロゲン化アリール誘導体、ヘテロハロゲン化アリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体又はヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体は、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもできる。このステップにおいて使用される遷移金属錯体の例として、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）及び銅−ジオールリガンド錯体が挙げられる。この反応において、リンリガンド（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなど）をさらに添加することで、好ましい結果（反応温度の低減、反応時間の低減及び収率の改善など）を得ることができる。使用される遷移金属錯体がパラジウム錯体である場合、このステップにおける反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で行われるのが好ましい。このステップで使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。例えば、使用される遷移金属錯体がパラジウム錯体である場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，４−ジオキサン、トルエン又はキシレンなどを使用することができる。使用される遷移金属錯体が銅−ジオール錯体である場合、２−プロパノールなどを使用することができる。このステップにおける反応温度は、通常室温から溶媒還流温度である。このステップにおける反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
【０２３９】
このステップが求核芳香族置換（ＳＮＡｒ反応）である場合、該反応は、化合物（１４−２）、及びハロゲン化アリール誘導体、ヘテロハロゲン化アリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体又はヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体である化合物（１４−８）を使用し、塩基の存在下、通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。このステップにおいて使用されるハロゲン化アリール誘導体、ヘテロハロゲン化アリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体又はヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体は、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもできる。このステップにおいて使用される求核芳香族置換（ＳＮＡｒ反応）は、一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．ｉｎｔ．３９（２００７）４、３９９〜４０２、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）９、２４０９〜２４１３、及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）３、７１９〜７２３などの文献に記載されている方法に従った条件など）。このステップで使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。使用することができる溶媒の例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド及びアセトニトリルが挙げられる。このステップにおいて使用される塩基は特に限定されない。塩基の例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム及びフッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及びフッ化テトラブチルアンモニウムが好ましく使用される。このステップにおける反応温度は、通常室温から溶媒還流温度である。このステップにおける反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から２４時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。
【０２４０】
ステップ１４−６
このステップは、上記の調製方法（（ステップ８−１）及び（ステップ３−４））に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１４−２）から化合物（Ｉ−ｇ）を合成するステップである。
【０２４１】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法１４で得られる化合物（Ｉ−ｃ）から（Ｉ−ｇ）のいずれかと、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
【０２４２】
この方法で得られる本発明による式（Ｉ）の化合物は、必要であれば、従来の方法によって薬学的に許容される塩に変換することができる。該塩は、有機合成化学などの分野で通常使用される方法が適当に組み合わされている方法によって調製することができる。該方法の具体例は、酸溶液を用いる本発明の化合物の遊離溶液の中和滴定が挙げられる。本発明による式（Ｉ）の化合物は、必要であれば、それ自体知られている溶媒和物形成反応に該化合物をかけることによって、溶媒和物に変換することができる。
【０２４３】
本発明による縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、極めて優れたＡβ生成阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有し、Ａβに起因し、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患のための予防薬又は治療剤として極めて有用である。
【０２４４】
本発明は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【０２４５】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療又は予防用薬物の製造のための、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。神経変性疾患の例として、アルツハイマー型認知症及びダウン症候群が挙げられる。
【０２４６】
本発明による縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、従来の方法によって処方することができる。剤形の好ましい例として、錠剤、フィルム錠剤及び糖衣錠などのコーティング錠剤、細顆粒、顆粒、粉末、カプセル、シロップ、トローチ、吸入剤、坐剤、注入、軟膏剤、点眼薬、点鼻薬、点耳薬、パップ剤、並びにローションが挙げられる。
【０２４７】
錠剤、カプセル、顆粒及び粉末などのこれらの固体製剤は、活性成分として、一般に０．０１ｗｔ％から１００ｗｔ％、及び好ましくは０．１ｗｔ％から１００ｗｔ％の本発明による縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含有することができる。
【０２４８】
活性成分は、例えば従来の方法を使用して、医薬製剤用の材料として一般に使用される成分をブレンドし、賦形剤、崩壊剤、バインダー、潤滑剤、着色剤及び通常使用される矯正剤を添加し、必要であれば、安定剤、乳化剤、吸収剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、保存料及び抗酸化剤を添加することによって処方される。こうした成分の例として、大豆油、牛脂及び合成グリセリドなどの動物油及び植物油；流動パラフィン、スクアラン及び固体パラフィンなどの炭化水素；オクチルドデシルミリステート及びミリスチン酸イソプロピルなどのエステル油；セトステアリルアルコール及びベヘニルアルコールなどの高級アルコール；シリコーン樹脂；シリコーン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースなどの水溶性ポリマー；エタノール及びイソプロパノールなどの低級アルコール；グリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びソルビトールなどの多価アルコール；グルコース及びスクロースなどの糖類；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びケイ酸アルミニウムなどの無機粉末；並びに精製水が挙げられる。使用される賦形剤の例として、ラクトース、コーンスターチ、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース及び二酸化ケイ素が挙げられる。使用されるバインダーの例として、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール−ポリオキシエチレンブロックコポリマー及びメグルミンが挙げられる。使用される崩壊剤の例として、デンプン、寒天、ゼラチン粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン及びカルボキシメチルセルロースカルシウムが挙げられる。使用される潤滑剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ及び硬化植物油が挙げられる。使用される着色剤の例として、医薬品に添加するのを許可されているものが挙げられる。使用される矯正剤の例として、ココア粉末、メンソール、化粧粉、ハッカ油、ボルネオール及びシナモン粉末が挙げられる。明らかに、該成分は上記の添加成分に限定されない。
【０２４９】
例えば、経口製剤は、活性成分として本発明による縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、賦形剤、並びに必要であればバインダー、崩壊剤、潤滑剤、着色剤及び矯正剤などを添加し、次いで、従来の方法によって該混合物を粉末、細顆粒、顆粒、錠剤、コーティング錠剤又はカプセルなどに形成することによって調製される。明らかに、錠剤又は顆粒は、必要であれば、適当にコーティング、例えば糖でコーティングすることができる。
【０２５０】
例えば、シロップ又は注入製剤は、従来の方法によって、ｐＨ調整剤、可溶化剤及び等張化剤など、並びに必要であれば可溶化剤及び安定剤などを添加することによって調製される。注入剤は事前に調製された溶液であってよいか、又はそれ自体粉末、若しくは適当な添加剤を含有する粉末であってよく、これは使用前に溶解させる。注入剤は、通常０．０１ｗｔ％から１００ｗｔ％、及び好ましくは０．１ｗｔ％から１００ｗｔ％の活性成分を含有することができる。さらに、懸濁液又はシロップなどの経口投与用液体製剤は、通常０．０１ｗｔ％から１００ｗｔ％、及び好ましくは０．１ｗｔ％から１００ｗｔ％の活性成分を含有することができる。
【０２５１】
例えば、外用製剤は、特に制限されることなく従来の方法によって調製することができる。塩基材料として、医薬品、医薬部外品又は化粧品などのために通常使用される各種材料のいずれかを使用することができる。塩基材料の例として、動物及び植物油、鉱油、エステル油、ワックス、高級アルコール、脂肪酸、シリコーン油、界面活性剤、リン脂質、アルコール、多価アルコール、水溶性ポリマー、粘土鉱物及び精製水などの材料が挙げられる。必要であれば、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレーター、保存料及び殺真菌剤、着色剤、又は香料などを添加することができる。さらに、必要であれば、分化誘導効果を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎薬、細胞活性化剤、ビタミン、アミノ酸、湿潤剤及び角質溶解剤などの成分をブレンドすることができる。
【０２５２】
本発明による縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の用量は、例えば、症状の程度、年齢、性別、体重、投与方法、塩の型、及び疾患の特異型に従って変動する。通常、活性成分は、成人に１日当たり約３０μｇから１０ｇ、好ましくは１００μｇから５ｇ、及びより好ましくは１００μｇから１ｇで経口投与されるか、又は成人に注入によって、１用量又は数用量でそれぞれ１日当たり約３０μｇから１ｇ、好ましくは１００μｇから５００ｍｇ、及びより好ましくは１００μｇから３００ｍｇで投与される。
【０２５３】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えばアルツハイマー病の疾患修飾又は対症療法のいずれかとして有用であると主張されている薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の治療剤の適当な例は、対症薬剤、例えばＭ１及びＭ３ムスカリン受容体アゴニスト若しくはアロステリック調節因子、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル塩酸塩及びリバスチグミンなど）、ニコチン受容体アゴニスト若しくはアロステリック調節因子（α７アゴニスト若しくはアロステリック調節因子、又はα４β２アゴニスト若しくはアロステリック調節因子など）、ＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニストなど）、５−ＨＴ４受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト若しくは５ＨＴ１Ａ受容体リガンド、並びにＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト若しくは調節因子などのコリン作動性伝達を修飾することで知られているもの、又はβ−セクレターゼ阻害剤などの疾患修飾剤であり得る。
【０２５４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、さらなる治療剤又は薬剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。
【０２５５】
上記で言及されている組合せは、好都合にも、医薬製剤の形態における使用のために存在することができ、したがって、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に上記で定義されている通りの組合せを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。こうした組合せの個々の構成成分は、分離又は組み合わせた医薬製剤において逐次又は同時のいずれかで投与され得る。
【０２５６】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、活性な第二治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合と異なることがある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されよう。
【０２５７】
したがって、本発明の追加の態様は、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物又その薬学的に許容される塩と、１種若しくは複数の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体、及び／又は１つ若しくは複数の他の治療的若しくは予防的活性薬剤とを添加混合することを伴う、医薬組成物の調製の方法を提供する。
【０２５８】
さらなる態様において、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害し、並びに／又はアルツハイマー型の認知症及びダウン症候群などの神経変性疾患を治療若しくは予防する方法を提供し、該方法は、該状態を患うヒト対象に、上に記載されている医薬組成物又は上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容される塩の治療若しくは予防有効量を投与することを伴う。「有効量」は、対象に利益を引き起こすか、又は少なくとも対象の状態に変化を引き起こすのに十分な量を意味する。
【０２５９】
本発明を、実施例、調製実施例及び試験実施例を参照として、下記により詳細に記載する。しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例において使用される略語は、当業者に知られている従来の略語である。一部の略語を下記に示す。
【０２６０】
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｄ２ＤＢＡ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム；Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２：ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム；ｐＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳ＆ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）；ＭＳ（質量分析）；ＭＤＡＰ（質量指示自動精製）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｓ、ｄ、ｔ、ｄｄ、ｍ、ｂｒ（一重項、二重項、三重項、二重項の二重項、多重項、ブロード）；Ｐｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、Ｂｎ（フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ｈ、ｈｒ、ｈｒｓ（時間）；ＥＤＣ＆ＥＤＡＣ（Ｎ−３（−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＵＶ（紫外線）；ＲＴ＆ｒｔ（室温）；Ｒｔ（保持時間）；ｍｉｎ＆ｍｉｎｓ（分）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＰｈＣＨ３＆ＰｈＭｅ（トルエン）；ｔｌｃ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＨＣｌ（塩酸）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン又は１−メチル−２−ピロリジノン）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＳＣＸ（強カチオン交換：−Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２、Ｂｉｏｔａｇｅ）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＢＯＣ＆Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚの（報告）周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズ分光計で記録された。プロトン核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトは、テトラメチルシランに対してδ単位（ｐｐｍ）で記録されており、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ；三重項、ｂｒ；ブロードと表す。
【０２６２】
以下の実施例及び調製実施例における「室温」は、通常約１０℃から約３５℃を指す。「％」は、別段の指定がない限りｗｔ％を示す。
【０２６３】
ＨＰＬＣ条件
分析用
方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５．０μｍ、１分当たり１．５ｍＬ、５．００分かけて水（０．１％ギ酸）中勾配５〜９５％のＭｅＣＮ−３．００分間保持。
【０２６４】
精製
方法Ｂ：逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクスルナＣ１８、２５０×５０ｍｍ、１０ｕｍ、１分当たり８０ｍＬ、Ｈ２Ｏ［０．１％酢酸］中勾配３５％から１００％（２０分かける）、次いで１００％（５分）ＭｅＣＮ）。
【実施例】
【０２６５】
中間体１の調製
５−シアノピリジン−２−カルボン酸の合成
【化７２】
0005699146.tif 000074
【０２６６】
メチル５−シアノピリジン−２−カルボキシレートの合成
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（２．８ｇ）及びシアン化銅（３．６ｇ）の混合物を、撹拌しながら１７０℃で１．５時間加熱した。水を反応溶液にＲＴで添加し、及び不溶物を濾過によって除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン系）によって精製することで、標題化合物（９２０ｍｇ）を得た。
【化７３】
0005699146.tif 000075
【０２６７】
５−シアノピリジン−２−カルボン酸の合成
エタノール（３０ｍＬ）中のメチル５−シアノピリジン−２−カルボキシレート（９２０ｍｇ）及び５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２．２６ｍＬ）の溶液を、ＲＴで１０分間撹拌した。５Ｎ塩酸（５．２ｍＬ）を反応溶液にＲＴで添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮することで、標題化合物（８００ｍｇ）を得た。
【化７４】
0005699146.tif 000076
【０２６８】
中間体２の調製
５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸の合成
【化７５】
0005699146.tif 000077
【０２６９】
（１）ｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（９１．７μＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メチルピラジン−５−カルボン酸（１ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（４．７５ｇ）の懸濁液に、氷冷下で滴下により添加した。反応溶液をＲＴに温め、続いて２時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液及びＥｔＯＡｃを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１．４ｇ）を得た。
【化７６】
0005699146.tif 000078
【０２７０】
（２）ｔ−ブチル５−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−ピラジン−２−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．３５ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ）の混合物を、１３０℃で５時間撹拌した。反応溶液をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（６４８ｍｇ）を得た。
【化７７】
0005699146.tif 000079
【０２７１】
（３）ｔ−ブチル５−ホルミルピラジン−２−カルボキシレートの合成
過ヨウ素酸ナトリウム（１．６７ｇ）を、５０％ＴＨＦ−水（２６ｍＬ）中のｔ−ブチル５−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−ピラジン−２−カルボキシレート（６４５ｍｇ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＥｔＯＡｃを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（２４９ｍｇ）を得た。
【化７８】
0005699146.tif 000080
【０２７２】
（４）ｔ−ブチル５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（６６２μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のｔ−ブチル５−ホルミルピラジン−２−カルボキシレート（２４９ｍｇ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下にて氷冷下で滴下により添加した。反応溶液をＲＴに徐々に戻しながら２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＥｔＯＡｃを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
【化７９】
0005699146.tif 000081
【０２７３】
（５）５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸の合成
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔ−ブチル５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキシレート（１７５ｍｇ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで５時間撹拌した。エーテル及び５Ｎ  ＮａＯＨを反応溶液に添加した。水層を分離し、５Ｎ塩酸で酸性にした。ＥｔＯＡｃを水層に添加し、有機層を分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮することで、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【化８０】
0005699146.tif 000082
【０２７４】
（例１）
（±）−Ｎ−（３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
【化８１】
0005699146.tif 000083
【０２７５】
ステップ１：アリルオキシ−アセトアルデヒドオキシム
【化８２】
0005699146.tif 000084
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中に塩化オキサリル（２７．３ｍＬ）を含有する溶液を、−７８℃にＮ２雰囲気下で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中にＤＭＳＯ（２４．３ｍＬ）を含有する溶液を、反応溶液に同温度で滴下により添加した。同温度で１０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に２−アリルオキシエタノール（２５ｇ）を含有する溶液を、反応溶液に同温度で滴下により添加した。同温度で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（１０２ｍＬ）を反応溶液に添加した。冷却浴を除去した。反応溶液をＲＴに温め、ＲＴで１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応溶液に添加した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に溶解した。酢酸ナトリウム（６０．２ｇ）及び硫酸ヒドロキシルアミン（４０．２ｇ）を、反応溶液にＲＴで添加した。反応溶液をＲＴで１５時間撹拌した。次いで、水及びＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１３．２ｇ）を得た。
【化８３】
0005699146.tif 000085
【０２７６】
ステップ２：（±）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソキサゾール
【化８４】
0005699146.tif 000086
５％次亜塩素酸ナトリウム溶液（１７０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中にアリルオキシ−アセトアルデヒドオキシム（１３．２ｇ）を含有する溶液に、ＲＴで添加し、混合物をＲＴで６時間撹拌した。水及び亜硫酸水素ナトリウム（７．９５ｇ）を反応溶液に添加し、続いてＲＴで１０分間撹拌した。次いで、有機層を分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（４．８ｇ）を得た。
【化８５】
0005699146.tif 000087
【０２７７】
ステップ３：（±）−（３ａＳ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソキサゾール
【化８６】
0005699146.tif 000088
ヘキサン（３０．７ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの２．７７Ｍ溶液を、ＴＨＦ／トルエン（５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中に２−ブロモフルオロベンゼン（１５．６ｇ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下にて−７８℃で滴下により添加した。反応溶液を同温度で１時間撹拌した。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（１０．７ｍＬ）を、トルエン（３５０ｍＬ）中に（±）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（４．８ｇ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下にて−７８℃で滴下により添加した。事前に調製された２−フルオロフェニルリチウムを反応溶液に同温度で滴下により添加した。同温度で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を反応溶液に添加し、続いてＲＴに温めた。水及びＥｔＯＡｃを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（５．６ｇ）を得た。
【化８７】
0005699146.tif 000089
【０２７８】
ステップ４：（±）−［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタノール
【化８８】
0005699146.tif 000090
亜鉛（粉末、２１ｇ）を、酢酸（１４０．０ｍＬ）中に（±）−（３ａＳ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソキサゾール（５．６ｇ）を含有する溶液に、ＲＴで添加した。反応溶液をＲＴで１６時間撹拌した。不溶物をセライトに通して濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ及び炭酸水素ナトリウム溶液を残渣に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで３回さらに抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮することで、標題化合物（５．４６ｇ）を得た。
【化８９】
0005699146.tif 000091
【０２７９】
ステップ５：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート
【化９０】
0005699146.tif 000092
［（±）−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］メタノール（１．０５ｇ）を反応槽中に移した。ＴＨＦを反応槽中に移した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．８３ｍＬ）を反応槽中に移した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１９ｇ）を反応槽中に移した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２））によって精製することで、標題化合物（１．２４ｇ）を得た。
【化９１】
0005699146.tif 000093
【０２８０】
ステップ６：（±）−（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸
【化９２】
0005699146.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル［（±）−（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート（０．３ｇ）を反応槽中に移した。水（２ｍＬ）を反応槽中に移した。アセトン（６ｍＬ）を反応槽中に移した。三酸化クロム（９６ｍｇ）を反応槽中に移した。硫酸（１ｍＬ）を反応槽中に移した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。ＢＯＣ基の除去に伴って酸化が完了し、アミノ酸生成物が残った。粗反応混合物を濃縮し、次いで、次の化学ステップに用いた。
【０２８１】
ステップ７：メチル（±）−（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
【化９３】
0005699146.tif 000095
（±）−（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．２２ｇ）を反応槽中に移した。メタノール（１５ｍＬ）を反応槽中に移した。硫酸（１ｍＬ）を反応槽中に移した。反応物を７０℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）を次いで添加し、続いてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製することで、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
【化９４】
0005699146.tif 000096
【０２８２】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化９５】
0005699146.tif 000097
メチル（±）−（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ）を反応槽中に移した。ｔｅｒｔ−ブチル（メチルカルバモチオイル）カルバメート（９５ｍｇ）を反応槽中に移した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を反応槽中に移した。Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（０．１７４ｍＬ）を反応槽中に移した。Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７８ｇ）を反応槽中に移した。反応物を１２時間ＲＴで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を次いで添加し、続いてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製することで、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【化９６】
0005699146.tif 000098
【０２８３】
ステップ９：（±）−（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化９７】
0005699146.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル（±）−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３３０２ｍｍｏｌ）を反応槽中に移した。硝酸（１２ｍＬ、２８７．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり反応槽中に移した。反応混合物をＲＴで撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール（０〜１０％）／ＴＥＡ（１％））によって精製することで、標題化合物（５７ｍｇ）を得た。
【化９８】
0005699146.tif 000100
【０２８４】
ステップ１０：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化９９】
0005699146.tif 000101
（±）−（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応槽中に移し、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）を移した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応槽中に移した。反応物をＲＴで撹拌した。６０分後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％）によって精製することで、標題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
【化１００】
0005699146.tif 000102
【０２８５】
ステップ１１：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１０１】
0005699146.tif 000103
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応槽中に移した。亜鉛（１００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を反応槽中に移した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０〜１００％）によって精製することで、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
【化１０２】
0005699146.tif 000104
【０２８６】
ステップ１２：（±）−Ｎ−（３−（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド。
【化１０３】
0005699146.tif 000105
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を反応槽中に移した。Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（７．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応槽中に移した。Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を反応槽中に移した。１５分後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２×２ｍＬ）で、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２ｍＬ）で洗浄した。有機相を次いで濃縮し、粗製混合物を次の反応に直接用いた。
【化１０４】
0005699146.tif 000106
【０２８７】
上記からのＢＯＣアシルグアニジン誘導体（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応槽中に移した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を反応槽中に移し、続いてＴＦＡ（２ｍＬ）を移した。６０分後、反応物を濃縮し、０．２ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで、反応混合物を再濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）／Ｅｔ３Ｎ（１％））によって精製することで、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
【化１０５】
0005699146.tif 000107
【０２８８】
（例２）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１０６】
0005699146.tif 000108
【０２８９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）カルバメート
【化１０７】
0005699146.tif 000109
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（ＷＯ  ２００９０９１０１６、３．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴにて窒素下で添加した。反応物をこの温度で３日間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５ｍＬ）中に懸濁した。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで、固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させることで、標題化合物（４．５８ｇ、無色の固体）を得た。
【化１０８】
0005699146.tif 000110
【０２９０】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
【化１０９】
0005699146.tif 000111
三酸化クロム（１．３８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、アセトン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）カルバメート（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び硫酸（１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。暗色の混合物をＲＴで終夜撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をエタノール（×４）と共沸混合させ、次いで、真空中で乾燥させた。残渣をさらに操作することなく使用した。
濃硫酸（２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（５０ｍＬ）中の上記からの粗製アミノ酸の撹拌溶液に、ＲＴにて窒素下で添加した。混合物を撹拌し、還流で１６時間加熱した。ＲＴに冷却した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＤＣＭ（×３）でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配２０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（１．２７ｇ、淡褐色のオイル）を得た。
【化１１０】
0005699146.tif 000112
【０２９１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１１１】
0005699146.tif 000113
ｔｅｒｔ−ブチル（メチルカルバモチオイル）カルバメート（２．１３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（２．２７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３．９ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及びＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１：１）（２．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＲＴにて窒素下で添加した。混合物をＲＴで３日間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配１０％から２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（３．１５ｇ、無色の気泡体）を得た。
【化１１２】
0005699146.tif 000114
【０２９２】
ステップ４：（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，５−ジメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１１３】
0005699146.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（２．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を発煙硝酸（５ｍｌ）中にＲＴで溶かした−発熱に注意。暗褐色の溶液をＲＴで終夜、次いで５０℃で２４時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却させた。氷（約２５ｇ）を添加し、次いで、氷浴冷却しながら混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。ｐＨを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で再調節し、次いで、混合物をＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させることで、標題化合物（１．８ｇ、黄色の気泡体）を得た。
【化１１４】
0005699146.tif 000116
この物質をさらに操作することなく使用した。
【０２９３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート
【化１１５】
0005699146.tif 000117
Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（約２ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，５−ジメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴにて窒素下で添加した。反応物をこの温度で終夜撹拌した。追加分量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５０ｍｇ）を添加し、反応物をこの温度で４時間保持した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり１２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配５％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（７７ｍｇ、無色のオイル）を得た。
【化１１６】
0005699146.tif 000118
【０２９４】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート
【化１１７】
0005699146.tif 000119
エタノール（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（７７ｍｇ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）を使用し、Ｈ２充填にてＲＴで、及びＰｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）を使用して１ｍｌ／分の流量で水素化した。生じた溶液を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させることで、標題化合物（７７ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。
【化１１８】
0005699146.tif 000120
この物質をさらに操作することなく使用した。
【０２９５】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート
【化１１９】
0005699146.tif 000121
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（７７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１３６μｌ、０．７８ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり１２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配５％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（３０ｍｇ、固体）を得た。
【化１２０】
0005699146.tif 000122
【０２９６】
ステップ８：Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２１】
0005699146.tif 000123
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで添加した。４時間後、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をトルエン（×１）と共沸混合させ、次いで、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分配した。水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕することで、標題化合物（１８ｍｇ）を固体として得た。
【化１２２】
0005699146.tif 000124
【０２９７】
（例３）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化１２３】
0005699146.tif 000125
【０２９８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１２４】
0005699146.tif 000126
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，５−ジメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（例２のステップ４、１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（２．４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴにて窒素下で添加した。混合物をこの温度で３日間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配５％から２０のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（１．６３ｇ、無色の気泡体）を得た。
【化１２５】
0005699146.tif 000127
【０２９９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１２６】
0005699146.tif 000128
エタノール（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（１．６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）上においてＲＴにて水素のバルーン下で４時間水素化した。触媒をセライトに通す濾過によって除去した−エタノールで洗浄。濾液を蒸発させることで、標題化合物（１．４８ｇ、無色の気泡体）を得た。
【化１２７】
0005699146.tif 000129
【０３００】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１２８】
0005699146.tif 000130
Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（８９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。混合物をＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配した。水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることで乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり１２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配５％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（２１３ｍｇ、気泡体）を得た。
【化１２９】
0005699146.tif 000131
【０３０１】
ステップ４：Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化１３０】
0005699146.tif 000132
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）フェニル）−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）に装入した。カートリッジを、メタノール（２×２０ｍＬ）及び次いでＭｅＯＨ（１×２０ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。アンモニア−メタノール画分を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで処理し、生じた固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させることで、標題化合物（１０５ｍｇ、無色の固体）を得た。
【化１３１】
0005699146.tif 000133
【０３０２】
（例４）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化１３２】
0005699146.tif 000134
この化合物は、例３のステップ３及び４に記載されている手順を使用し、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸の代わりに５−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いて調製した。
【化１３３】
0005699146.tif 000135
【０３０３】
（例５）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド
【化１３４】
0005699146.tif 000136
この化合物は、例３のステップ３及び４に記載されている手順を使用し、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸の代わりに５−メチルピリジン−２−カルボン酸を用いて調製した。
【化１３５】
0005699146.tif 000137
【０３０４】
（例６）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【化１３６】
0005699146.tif 000138
この化合物は、例３のステップ３及び４に記載されている手順を使用し、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸の代わりに５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸を用いて調製した。
【化１３７】
0005699146.tif 000139
【０３０５】
（例７）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化１３８】
0005699146.tif 000140
この化合物は、例３のステップ３及び４に記載されている手順を使用し、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸の代わりに５−シアノピコリン酸を用いて調製した。
【化１３９】
0005699146.tif 000141
【０３０６】
（例８）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１４０】
0005699146.tif 000142
【０３０７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル］オキシ｝アセテート
【化１４１】
0005699146.tif 000143
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のトリメチルスルホニウムヨージド（１１０ｇ）の溶液に−３０℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（５３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）を少量ずつ４５分かけて添加した。−２０℃で２０分間撹拌した後、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルオキシラン（３７．９７ｇ）を同温度で１５分かけて添加し、混合物をＲＴに温まらせ、３時間撹拌した。スラリーを次いで、ＮＭＰ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１０５．６８ｇ）の氷冷溶液に少量ずつ添加した。生じた混合物をＲＴに温まらせし、２日間撹拌させた後、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液、４×４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで標題化合物（７０．１ｇ）が得られ、これを精製することなく後続のステップで使用した。
【化１４２】
0005699146.tif 000144
【０３０８】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセトアミド
【化１４３】
0005699146.tif 000145
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル］オキシ｝アセテート（７０．１ｇ、粗製）を氷冷ギ酸（２００ｍＬ）中に溶解した。混合物をＲＴに温まらせ、終夜撹拌させた。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、トルエン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した後、トルエン（２００ｍＬ）の２回目の添加及びオイルへの濃縮をした。残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）中に溶解し、氷浴中に冷却し、及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３５ｇ）を２０分かけて少量ずつ添加した。４５分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｇ）を添加し、反応混合物をＲＴに温まらせ、終夜撹拌させた。飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）を次いで添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（２５．１７ｇ）が得られた。
【化１４４】
0005699146.tif 000146
【０３０９】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノン
【化１４５】
0005699146.tif 000147
ヘキサン（２．５０Ｍ；９０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に２−ブロモフルオロベンゼン（４０．３５ｇ）を含有する溶液に、Ｎ２雰囲気下にて−７８℃で、滴下により２５分かけて添加した。反応溶液を−６０℃に温まらせ、６０分間撹拌させた。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセトアミド（４０ｇ）を、反応溶液に滴下により添加し、−６０℃で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を反応溶液に添加し、続いてＲＴに温めた。ブライン（２００ｍＬ）を反応溶液に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１％から１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（３３．５９ｇ）が得られた。
【化１４６】
0005699146.tif 000148
【０３１０】
ステップ４：（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノンオキシム
【化１４７】
0005699146.tif 000149
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノン（４１．２２ｇ）を無水メタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．０ｇ）及び酢酸ナトリウム（１９．０ｇ）を添加した。反応混合物を５０℃に９０分間加熱し、次いでＲＴに冷却し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２％から１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物を幾何異性体の混合物として得た。
【化１４８】
0005699146.tif 000150
【０３１１】
ステップ５：（３ａＲ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール
【化１４９】
0005699146.tif 000151
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノンオキシム（４０．５４ｇ）をキシレン（４００ｍＬ）中に溶解し、ハイドロキノン（４．０ｇ）を添加した。反応混合物を２２時間加熱還流し（加熱ブロック温度１４０℃）、次いで冷却し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（２８．７６ｇ）が得られた。
【化１５０】
0005699146.tif 000152
【０３１２】
ステップ６：（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール
【化１５１】
0005699146.tif 000153
（３ａＲ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２８．７６ｇ）を酢酸（２００ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。亜鉛（５０ｇ）を添加し、反応物を温まらせ、ＲＴで撹拌させた。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、さらに５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、クロロホルム（２００ｍＬ）中に溶解し、アンモニア（２８％水溶液、２５０ｍＬ）をゆっくり添加した。該層を分離し、水性部分をクロロホルム（２×２５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで標題化合物（３１．１２ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく後続のステップで使用した。
【化１５２】
0005699146.tif 000154
【０３１３】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
【化１５３】
0005699146.tif 000155
硫酸（１．０５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を、アセトン／水（３：１、２０ｍＬ）中の（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び三酸化クロム（０．９８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。反応物をＲＴで３日間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をエタノール（×２）と共沸混合させ、次いで真空下で乾燥させることで粗製アミノ酸が得られ、これをさらに操作することなく使用した。
【０３１４】
硫酸（１ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（２０ｍＬ）中の上記からの粗製アミノ酸の撹拌混合物に、ＲＴにて窒素下で添加した。混合物を撹拌し、還流で１６時間加熱した。反応物を冷却させ、追加の硫酸（１ｍＬ）を添加し、次いで混合物を撹拌し、還流で４８時間加熱した。［反応を完了させるのに必要なだけ追加の硫酸を添加した。］混合物を冷却させ、メタノールを真空中で除去した。残渣を水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）で塩基性化した。混合物をＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（２．０ｇ、淡黄色のオイル）を得た。
【化１５４】
0005699146.tif 000156
【０３１５】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１５５】
0005699146.tif 000157
この材料は、例２（ステップ３及び４）及び例３（ステップ１及び２）に記載されている手順と同様に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレートの代わりに（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシレートを用いて調製した。
【化１５６】
0005699146.tif 000158
【０３１６】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１５７】
0005699146.tif 000159
Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメートアミン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＲＴにて窒素下で添加した。反応物をこの温度で１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配した。水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配５％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（９２ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。
【化１５８】
0005699146.tif 000160
【０３１７】
ステップ１０：Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１５９】
0005699146.tif 000161
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（９２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで添加した。この温度で１時間後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＰｈＭｅ（×２）と共沸混合させた。残渣を次いでＭｅＯＨ中に溶かし、ＳＣＸカートリッジ（５ｇ）に装入した。カートリッジをＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）及び次いでＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。当該画分を蒸発させることで、標題化合物（７２ｍｇ、ベージュ色の固体）を得た。
【化１６０】
0005699146.tif 000162
【０３１８】
（例９）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
【化１６１】
0005699146.tif 000163
この化合物は、例８のステップ９及び１０に記載されている手順を使用し、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシピラジン−２−カルボン酸を用いて調製した。
【化１６２】
0005699146.tif 000164
【０３１９】
（例１０）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド
【化１６３】
0005699146.tif 000165
この化合物は、例８のステップ９及び１０に記載されている手順を使用し、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の代わりに５−メチルピリジン−２−カルボン酸を用いて調製した。
【化１６４】
0005699146.tif 000166
【０３２０】
（例１１）：Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化１６５】
0005699146.tif 000167
この化合物は、例８のステップ９及び１０に記載されている手順を使用し、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の代わりに５−シアノピコリン酸を用いて調製した。
【化１６６】
0005699146.tif 000168
【０３２１】
（例１２）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−エチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１６７】
0005699146.tif 000169
【０３２２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（エチルカルバモチオイル）カルバメート
【化１６８】
0005699146.tif 000170
この材料は、ｔｅｒｔ−ブチル（メチルカルバモチオイル）カルバメート（Ａｎｄｒｅａｎｉら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００８、３８、３８３４〜３９）の調製のための手順と同様に調製した。
【０３２３】
乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）及びイソチオシアナトエタン（３．７ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％懸濁液、１．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下でゆっくり添加して、内部温度を＜５℃に保持した。添加完了後、反応物を氷浴中で１時間撹拌した。冷却浴を除去し、反応物をＲＴで終夜撹拌し、次いで氷（２５ｇ）に注ぎ、水（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物水溶液をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をでブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配４％から８％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（６．０ｇ、無色の固体）を得た。
【化１６９】
0005699146.tif 000171
【０３２４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−３−エチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１７０】
0005699146.tif 000172
ｔｅｒｔ−ブチル（エチルカルバモチオイル）カルバメート（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（４１０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１：１）（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＲＴにて窒素下で添加した。混合物を次いで撹拌し、５０℃で１．５時間加熱し、次いで、ＲＴで終夜放置させた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配４％から１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（３０１ｍｇ、無色の気泡体）を得た。
【化１７１】
0005699146.tif 000173
【０３２５】
ステップ３：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−エチル−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１７２】
0005699146.tif 000174
ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−３−エチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を発煙硝酸（２ｍＬ）中にＲＴで溶かした。混合物をＲＴで２４時間撹拌し、次いで氷に注ぎ、５０％ＮａＯＨ水溶液（約３ｍＬ）でゆっくり塩基性化した。混合物水溶液をＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥させ、次いで蒸発させることにより、標題化合物（２００ｍｇ、淡黄色の気泡体）を得た。
【化１７３】
0005699146.tif 000175
【０３２６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−３−エチル−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１７４】
0005699146.tif 000176
Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−エチル−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴにて窒素下で添加した。淡黄色の溶液をこの温度で終夜撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり１２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配５％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（２２６ｍｇ、無色の気泡体）を得た。
【化１７５】
0005699146.tif 000177
【０３２７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−エチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１７６】
0005699146.tif 000178
エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−３−エチル−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（０．２２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）上においてＲＴにて水素のバルーン下で２時間水素化した。触媒をセライトに通す濾過によって除去した−エタノールで洗浄。濾液を蒸発させることで、標題化合物（０．２１ｇ、無色の気泡体）を得た。
【化１７７】
0005699146.tif 000179
【０３２８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−３−エチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート
【化１７８】
0005699146.tif 000180
Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−エチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＲＴにて窒素下で添加した。反応をこの温度で１６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３（水溶液）との間で分配した。水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり１２ｍＬ、ｎ−ヘキサン中勾配５％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（１１８ｍｇ、クリーム気泡体）を得た。
【化１７９】
0005699146.tif 000181
【０３２９】
ステップ７：Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−３−エチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１８０】
0005699146.tif 000182
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロフェニル）−３−エチル−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで添加した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をトルエン（×１）と共沸混合させた。この材料をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）に装入し、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）及び次いでＭｅＯＨ（１×２０ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３で溶出することによって、遊離塩基を単離した。アンモニア−メタノール画分を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ−ヘキサンで処理することで固体が得られ、これを濾過によって単離し、真空中で乾燥させることで、標題化合物（８５ｍｇ、クリーム色の固体）を得た。
【化１８１】
0005699146.tif 000183
【０３３０】
（例１３）
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３−エチル−５−メチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１８２】
0005699146.tif 000184
この材料は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（例２のステップ２）から出発し、例１２を調製するのに使用された手順と同様に調製した。
【化１８３】
0005699146.tif 000185
【０３３１】
（試験例１）
ラット胎児脳由来のニューロンの培養におけるＡβペプチドの定量化
（１）ラット初代ニューロン培養
初代ニューロン培養物を、胎生１８日のＷｉｓｔａｒラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ、横浜、日本）の大脳皮質から調製した。具体的には、胎仔を妊娠ラットからエーテル麻酔下で無菌的に除去した。脳を胎仔から単離し、氷冷Ｌ−１５培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃１１４１５−０６４、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ、又はＳＩＧＭＡ  Ｌ１５１８など）の中に浸漬した。大脳皮質を、単離した脳から実体顕微鏡下で回収した。回収した大脳皮質断片を、０．２５％トリプシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃１５０５０−０６５、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）及び０．０１％ＤＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５０２５、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を含有する酵素溶液中にて３７℃で３０分間酵素的に処理することで、細胞を分散した。ここで、不活性化ウマ血清を溶液に添加することによって、酵素反応を停止した。酵素的に処理した溶液を１，５００ｒｐｍで５分間遠心分離することで、上澄みを除去した。５ｍＬから１０ｍＬの培地を、生じた細胞塊に添加した。２％のＢ２７サプリメント（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃１７５０４−０４４、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）、２５μＭの２−メルカプトエタノール（２−ＭＥ、和光Ｃａｔ＃１３９−０６８６１、大阪、日本）、０．５ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃２５０３０−０８１、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）及び抗生物質−抗糸状菌剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃１５２４０−０６２、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃２１１０３−０４９、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を、培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）として使用した。しかし、２−ＭＥ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を補充していない上記のＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地をアッセイに使用した。該培地を添加した細胞塊を穏やかにピペットすることによって、細胞を再分散した。細胞分散液を４０μｍのナイロンメッシュ（Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒａｉｎｅｒ、Ｃａｔ＃３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）に通して濾過することで、残留細胞塊を除去し、したがって、ニューロン細胞懸濁液を得た。ニューロン細胞懸濁液を該培地で希釈し、次いで、１００μＬ／ウェルの容量にて５×１０５細胞／ｃｍ２の当初細胞密度で、ポリ−Ｌ又はＤ−リシンを予備コーティングした９６ウェルのポリスチレン培養プレート（下記に示されている方法を使用してポリ−Ｌ−リシンをコーティングしたＦａｌｃｏｎ  Ｃａｔ＃３５−３０７５、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ＵＳＡ、又はＢＩＯＣＯＡＴ（商標）細胞環境ポリ−Ｄ−リシン細胞容器９６ウェルプレート、Ｃａｔ＃３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）の中で平板培養した。ポリ−Ｌ−リシンのコーティングは以下の通りに実施した。１００μｇ／ｍＬのポリ−Ｌ−リシン（ＳＩ��ＭＡ  Ｐ２６３６、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を、０．１５Ｍのホウ酸緩衝液（ｐＨ８．５）で無菌的に調製した。１００μｇ／ウェルの溶液を９６ウェルのポリスチレン培養プレートに添加し、室温で１時間以上、又は４℃で終夜若しくはそれ以上インキュベートした。その後、コーティングした９６ウェルポリスチレン培養プレートを滅菌水で４回以上洗浄し、次いで、乾燥又は例えば滅菌ＰＢＳ若しくは培地で濯ぎ、細胞プレーティングに使用した。平板培養した細胞を、培養プレートにおいて３７℃にて５％ＣＯ２−９５％空気中で１日間培養した。次いで、培地の全量を新たなＮｅｕｒｏｂａｓａｌ（商標）／Ｂ２７／２−ＭＥ培地と交換し、次いで、細胞をさらに３日間培養した。
【０３３２】
（２）化合物の添加
該薬物を培養プレートに、培養４日目に以下の通りに添加した。培地の全量をウェルから除去し、２−ＭＥを含有せずに２％Ｂ−２７（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を含有する１８０μＬ／ウェルのＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地をそこに添加した。ＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液を、最終濃度より１０倍高い濃度にＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７で希釈した。２０μＬ／ウェルの該希釈液を培地に添加し、十分混合した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下であった。ＤＭＳＯのみを対照群に添加した。
【０３３３】
（３）サンプリング
細胞を化合物の添加後３日間培養し、培地の全量を回収した。生じた培地をＥＬＩＳＡ試料として使用した。該試料は、Ａβｘ−４２のＥＬＩＳＡ測定用には希釈せず、Ａβｘ−４０のＥＬＩＳＡ測定用にはＥＬＩＳＡキットを供給した希釈剤で５倍に希釈した。
【０３３４】
（４）細胞生存の評価
細胞生存をＭＴＴアッセイによって、以下の手順に従って評価した。培地を回収した後、１００μＬ／ウェルの予熱した培地をウェルに添加した。さらに、Ｄ−ＰＢＳ（−）（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、ＳＩＧＭＡ  Ｄ８５３７、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）中のＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ  Ｍ２１２８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）８ｍｇ／ｍＬの溶液８μＬ／ウェルをウェルに添加した。９６ウェルのポリスチレン培養プレートを、インキュベーター内において３７℃にて５％ＣＯ２−９５％空気中で２０分間インキュベートした。１００μＬ／ウェルのＭＴＴ溶解緩衝液をそこに添加し、ＭＴＴホルマザンの結晶を緩衝液中に、インキュベーター内において３７℃にて５％ＣＯ２−９５％空気中で十分溶解した。次いで、各ウェルにおける５５０ｎｍでの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解緩衝液を以下の通りに調製した。１００ｇのＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム）、和光１９１−０７１４５、大阪、日本）を、２５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（和光０４５−０２９１６、大阪、日本）と２５０ｍＬの蒸留水との混合溶液中に溶解した。それぞれ３５０μＬの濃塩酸及び酢酸を溶液にさらに添加することで、溶液を最終ｐＨ約４．７にした。
【０３３５】
測定時に、平板培養した細胞を有せずに培地及びＭＴＴ溶液のみを含有するウェルをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。測定値は、ｂｋｇ値をそれらから引くことを含める以下の式にそれぞれ適用した。したがって、対照群（薬物、ＣＴＲＬで処理しない群）に対する比率（ＣＴＲＬの％）を算出することで、細胞生存活性を比較し、評価した。
ＣＴＲＬの％＝（Ａ５５０＿試料−Ａ５５０＿ｂｋｇ）／（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ−ｂｋｇ）×１００
（Ａ５５０＿試料：試料ウェルの５５０ｎｍでの吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドウェルの５５０ｎｍでの吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ウェルの５５０ｎｍでの吸光度）
【０３３６】
（５）Ａβ  ＥＬＩＳＡ
和光純薬工業株式会社からのヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキット和光（＃２９０−６２６０１）及びヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡキット和光（＃２９４−６２５０１）をＡβ  ＥＬＩＳＡに使用した。キットに添付している文書に記載されている製造者によって推奨されているプロトコールに従って、Ａβ  ＥＬＩＳＡを実施した。しかし、Ａβ検量線は、ベータ−アミロイドペプチド１−４２、ラット及びベータ−アミロイドペプチド１−４０、ラット（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、＃１７１５９６［Ａβ４２］、＃１７１５９３［Ａβ４０］）を使用して作成した。結果は、対照群の培地中のＡβ濃度に対する百分率（ＣＴＲＬの％）として示した。
【０３３７】
本発明の化合物は、Ａβ４２産生低減効果を有する。
【０３３８】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、Ａβ４２産生低減効果を有する。したがって、本発明は特に、アルツハイマー型認知症又はダウン症候群などＡβに起因する神経変性疾患のための予防薬又は治療剤を提供することができる。
【０３３９】
試験例１によって測定された通り、化合物例１から１４は、１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。