(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
多微粒子を含む、耐改ざん性の放出制御製剤の調製方法であって、
前記多微粒子が、溶融押出により製造され、中性ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体と有効成分とを含有するゴム状マトリクスを含み、
前記方法が、中性ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体及び有効成分を含む乾燥顆粒を溶融押出する工程を含む、方法。
【請求項２】
中性ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体と有効成分とを顆粒化する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記顆粒化が、高せん断ミキサー、流動層粗砕機又はロータリーインサート付き流動層粗砕機内で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
（ａ）高せん断ミキサー内で顆粒化する工程、
（ｂ）任意に顆粒を押出する工程、
（ｃ）顆粒又は押出顆粒を乾燥する工程、
（ｄ）任意に段階（ｃ）からの乾燥顆粒又は乾燥押出顆粒をスクリーニング及び／又は微粉砕する工程、及び
（ｅ）段階（ｃ）又は（ｄ）からの生産物を溶融押出する工程
を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記顆粒化が、湿式顆粒化である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）流動層粗砕機内で顆粒化する工程、
（ｂ）任意に顆粒を押出する工程、
（ｃ）顆粒又は押出顆粒を乾燥する工程、
（ｄ）任意に段階（ｃ）からの乾燥顆粒又は乾燥押出顆粒をスクリーニング及び／又は微粉砕する工程、及び
（ｅ）段階（ｃ）又は（ｄ）からの生産物を溶融押出する工程
を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
段階（ｂ）において顆粒を押出する工程を含む、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記乾燥する工程が、流動層乾燥機による、請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
乾燥顆粒又は乾燥押出顆粒をスクリーニング及び／又は微粉砕する工程を含む、請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
顆粒化工程の間に、前記中性ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体の分散液が、吹き付け又は液滴によって、前記有効成分を含む混合物に添加される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記有効成分を含む前記混合物が、乾燥混合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記乾燥顆粒又は乾燥押出顆粒が、５重量％未満の水を含む、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記乾燥顆粒又は乾燥押出顆粒が、２〜３重量％の水を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶融押出工程を、二軸スクリュー押出機で行う、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
段階（ｅ）からの押出物が、ペレタイザーへ運搬され多微粒子に切断される、請求項４〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
切断工程が、ロータリーナイフ切断機を用いて所定の長さにされる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
切断機は、段階（ｅ）からの押出物を、押出機から出てくるときに切断する、請求項４〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ゴム状マトリクスが、破断することなく伸縮及び圧縮する前記多微粒子を提供する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ゴムマトリクスが、耐改ざん性であり、製剤および押出物を粉砕すると、有効成分の放出が低減される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ガラスフラスコ中の液体１０ｍｌを用いて多微粒子４００ｍｇを混合すること、スチュアートサイエンティフィック・シェーカー・モデルＳＦ１を用いて毎分５００〜６００の振動で１５分間振盪することを含む試験方法により試験した場合に、前記製剤が、下記の特徴（ａ）〜（ｅ）のうちの少なくとも１つを示す、請求項１９に記載の方法：
（ａ）水中室温で１５分間の振盪：７．５％未満の有効成分の放出、
（ｂ）水中５０℃で５分間静置した後に同じ温度で１５分間の振盪：１５％未満の有効成分の放出、
（ｃ）７５℃で５分間静置した後に同じ温度で１５分間の振盪：２０％未満の有効成分の放出、
（ｄ）１００℃で５分間静置した後に同じ温度で１５分間の振盪：２５％未満の有効成分の放出、
（ｅ）４０％エタノール中室温で１５分間の振盪：好ましくは２５％未満の有効成分の放出。
【請求項２１】
４００ｍｇの披検の多微粒子を乳鉢および乳棒における２４回転の乳棒による粉砕にかけ、生産物を水９００ｍｌ中３７℃で４５分間の放置にかけることを含む試験方法によって試験した場合に、製剤が、１０％未満の有効成分しか放出しない、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
アペックスヘルスケアプロダクツ社製のピル粉砕機で一投与量の多微粒子を破砕し、および次いでスプーン上で加熱して沸騰させた水２ｍｌで抽出し、ろ過することを含む試験方法により試験した場合に、前記製剤が、１５％未満の有効成分しか放出しない、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
有効成分が、オピオイド、バルビツール酸、抗うつ剤、解離麻酔薬、及び前述の任意の２以上、からなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記有効成分が、オキシコドン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記多微粒子が、少なくとも１種の他の重合体を含み放出を加減する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記他の重合体が、アルキルセルロース及び水不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記他の重合体が、エチルセルロースである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記多微粒子が、オピオイドを含み、更にオピオイドアンタゴニストを含む、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記多微粒子が、可塑剤を更に含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記可塑剤が、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ソルビトール、サッカロース、高分子量ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、及び低分子量ポリエチレングリコールから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記多微粒子が、潤滑剤を更に含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記潤滑剤が、ステアリン酸、ステアリン酸塩、グリセロールジベへネート、タルク及び二酸化ケイ素から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記多微粒子が、成分の総重量に基づいて、中性ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）共重合体を１５〜５０％で含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記多微粒子が、成分の総重量に基づいて、有効成分を５〜５５％で含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微粒子に関し、特に有効成分の制御された放出を提供する溶融押出多微粒子に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
緩和された薬物放出特性を有する均一な寸法の多微粒子は、溶融押出技術により容易に製造できる。溶融押出は、無溶剤且つ一段階の多微粒子の製造方法であり、特に薬物放出の緩和に有用である。適した熱可塑性重合体及び添加剤の選択によって、溶融押出技術を、難水溶性薬物の溶解性と、その後の生物学的有効性とを高めたり、放出制御製品用の中程度乃至高水溶性薬物の薬物放出を遅らせるのに使用することができる。
【０００３】
溶融押出技術の重要要素は、マトリクス内に溶液又は分散液の形態で埋め込まれた薬物に対し結合剤として作用する熱可塑性重合体の適用である。溶融押出による加工では、低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する熱可塑性重合体が好ましい。また、感熱性の薬物及び他の必須の賦形剤の安定性に関しては、低い加工温度が好ましい。更に、任意の可塑剤の添加で、重合体のガラス転移温度をより一層低減し、低温での加工を容易にすることができる。
【０００４】
実例として、国際公開第９６／１４０５８号パンフレットには、治療上有効な成分と、アルキルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー、セラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油並びにそれらの混合物からなる群から選択された一種以上の物質と、更なる遅延効果を付与し、天然又は合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール及びそれらの混合物からなる群から選択された、30〜200℃の融点を有する一種以上の疎水性且つ可融性の担体との溶融押出配合物からなる持続放出医薬品製剤が提供されている。該溶融押出配合物は、上記治療上有効な成分を有効な量含有する単位用量に分けられ、望ましい治療効果を示し、約8〜約24時間の間で治療上有効な成分の持続放出を提供する。
【０００５】
その上、国際公開第９６／１４０５８号パンフレットには、経口投与に適した持続放出医薬品製剤の調製方法が記載されている。該方法は、治療上有効な成分を（１）アルキルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸のモノマー及びコポリマー、セラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油及びそれらの混合物からなる群から選択された物質と、（２）天然又は合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール及びそれらの混合物からなる群から選択された可融性担体であって、30〜200℃の融点を有し、治療上有効な成分の放出を一層遅くするのに十分な量含まれる遅延剤物質と共にブレンドすること、混合物を十分に押出すため、混合物を軟化させるのに十分な温度まで配合物を加熱すること、加熱した混合物を0.1〜3mmの直径を有するストランドとして押出すこと、該ストランドを冷却すること、該ストランドを分割し、0.1〜5mmの長さを有する押出物の非球状多微粒子を形成すること、並びに該非球状多微粒子を、有効な量の治療上有効な成分を含む単位用量であって、約8〜約24時間の間で治療上有効な成分の持続放出を提供する単位用量に分けることを備える。
【０００６】
国際公開第９６／１４０５８号パンフレットの一部の好適例においては、疎水性物質が、アクリル酸及びメタクリル酸の共重合体に限定されず、メチルメタクリレート、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミン共重合体、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)及びグリシジルメタクリレート共重合体を含む薬剤的に容認できるアクリルポリマーである。従って、多くの実施例において、疎水性物質は、任意にはオイドラギットＬ１００（ポリ(メタクリル酸，メチルメタクリレート)）の存在下で、オイドラギットＲＳ ＰＯ（ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート，塩化メタクリル酸トリメチルアンモニウム)）である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、薬剤的に容認できる担体として中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を用いる製剤を提供する。かかる共重合体は、製剤に放出制御特性を付与することができる。その上、本発明の場合、溶融押出の使用によってゴム状製剤を提供することができる。
【０００８】
中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体は、水性分散液の形態で市販されている。オイドラギットＮＥ ３０ Ｄ及びオイドラギットＮＥ ４０ Ｄといった二種の製品はそれぞれ30％及び40％の上記重合体を含む。特に、オイドラギットＮＥ ３０ Ｄは、水不溶性フィルムを形成し、あらゆる可塑剤の添加をしないマトリクス錠剤及び持続放出塗料の製造における顆粒化工程に適している。錠剤及び塗料を調製するためのオイドラギットＮＥの使用に関する情報は、下記のウェブサイト：http://www.roehm.de/en/pharmapolymers.html.から得ることができる。
【０００９】
例えば、上記ウェブサイトは、結合剤及び拡散制御剤としてオイドラギットＮＥ ３０ Ｄを用いた湿式顆粒化によるイブプロフェン持続放出マトリクス錠剤の製法を説明する技術論文を有する。顆粒は、イブプロフェンをオイドラギット分散液と混合し、篩に通して粉砕し、乾燥することによって製造される。顆粒を粉砕し、崩壊剤及び他の配合剤と混合した後、錠剤に圧縮する。オイドラギットＮＥの量は、比較的低い。
【００１０】
国際公開第０３／００４００９号パンフレットにおいて、オイドラギットＮＥは、親水性の浸蝕され得る成分及び圧縮性の悪い医薬品と共に使用するために提案された疎水性成分の一覧にある。一見、その意図したところは、オイドラギットＮＥが湿式分散体であり、国際公開第０３／００４００９号パンフレットの一の目的が、湿式顆粒化以外の方法により圧縮できる製剤を形成するものであるため、他のオイドラギットに言及するものであった。
【００１１】
スードらは、Pharmaceutical Technology 2004 (4月)：62〜85において、塩酸ジルチアゼム用の放出制御投与形態を発達させるために、押出球状化の利用を開示している。湿式顆粒化、湿式顆粒の押出、及び次に乾燥した湿式ペレットを形成するための球状化に関する工程において、一連の候補物質をペレットマトリクス成形剤として評価した。オイドラギットＮＥ ３０ Ｄを製剤Ｄ１９及びＤ２０において試験したが、薬物の放出を制御することについて改善されなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明において、製剤の担体として中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を使用することができる。本発明の製剤は、典型的に中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を使用し、有効成分を分散させるマトリクスを提供する。従って、例えば、本発明は、それぞれがかかるマトリクスを有する多微粒子を提供する。
【００１３】
本発明の製剤は、担体として中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を有する多微粒子を一服含むカプセル等の単位用量の形態をとることができる。該多微粒子は、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を含む乾燥混合物、特に乾燥顆粒の混合物の押出により成形した押出物とすることができる。
【００１４】
特に押出の使用によって、本発明は、シリンダーの形態をとるか、又は通常の球状、楕円状もしくはディスク形である放出制御多微粒子を提供する。
【００１５】
このため、本発明は、更に中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体及び有効成分を含む未仕上げの組成物として乾燥混合物を提供する。かかる組成物は、実質的に水がなく、本発明の製剤を提供するための方法の一環として押出に適している。該未仕上げの組成物は、典型的に乾燥顆粒であって、押出顆粒でもよい。
【００１６】
特に、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体のレベルが望ましい特性を付与するため比較的高い、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体と有効成分との乾燥顆粒を提供する。典型的には、乾燥顆粒中に20〜66重量％の量の中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を使用する。
【００１７】
また、本発明によれば、押出用混合物に中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体が含まれる放出制御医薬品押出物の調製方法を提供する。
【００１８】
本発明の他の観点は、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を薬剤的に許容できる担体として用い、有効成分を放出制御製剤として投与する有効成分の投与方法にある。
【００１９】
本発明に関連した観点は、有効成分が悪用を受け易い場合に重要となる改ざんに対する耐性を提供する医薬品製剤の調製において、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体の使用である。本発明は、有効成分と共に中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体の組み込みからなる医薬品製剤に対し、耐改ざん性を付与する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明者らは、放出制御医薬品押出物の調製において中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を利用することにより、ゴム状特性を示す溶融押出多微粒子を得ることができることを見出す。かかるゴム状押出物は、改ざんに対する強化された耐性を示すことができる。特に、溶融押出の段階によってゴム状特性が付与されると思われる。
【００２１】
一の観点において、本発明は、溶融押出により得られた又は得ることができる、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体及び有効成分を含んだ放出制御医薬品製剤を提供する。
【００２２】
一の関連した観点において、本発明は、ゴム状多微粒子を含む製剤を提供する。
【００２３】
ゴム状特性は、一般に破断することなく伸縮及び圧縮し、好ましくは弾性である多微粒子を提供する。
【００２４】
一の好適な形態において、ゴム状特性の証明としては、上記多微粒子が、二つの硬質表面、例えばコインとテーブル面との間又は二つのスプーンの間を破断せずに手で圧縮され得る。該多微粒子は、通常、破断又は破砕することなく変形させることができ、また、おおよそその初期の形状を理論上再びとることができる。
【００２５】
ゴム状特性は、改ざんに対する耐性を付与するのを助けることができる。耐改ざん性は、オピオイド鎮痛剤又は悪用の対象となる他の有効成分を含む生産物に対し特に重要である。本発明の好適な多微粒子の耐改ざん性は、水及び／又はエタノール、例えば40％エタノール中で一投与量の多微粒子を振盪することにより証明できる。
【００２６】
例えば、一投与量の多微粒子を、ガラスフラスコ中10mlの液体（水及び／又はエタノール）と混合した後、任意には5分間静置した後にスチュアートサイエンティフィック振盪機ＳＦ１型を用いて毎分500〜600の振動で15分間振盪にかけることができる。その後、抽出された有効成分の量をＨＰＬＣ及び例えば波長210nmでのＵＶによる検出により決定することができる。
【００２７】
この方法で試験した場合、本発明に従う好適な多微粒子は、下記に示す有効成分の放出特性のうち少なくとも一つを示した。
水中室温で15分間の振盪：10％未満の有効成分の放出、好ましくは7.5％未満の有効成分の放出、より好ましくは5％未満の有効成分の放出、例えば1.5〜4％の有効成分の放出。
水中50℃で5分間静置した後に同じ温度で15分間の振盪：20％未満の有効成分の放出、好ましくは15％未満の有効成分の放出、より好ましくは12％未満の有効成分の放出、例えば4〜12％の有効成分の放出。
75℃で5分間静置した後に同じ温度で15分間の振盪：25％未満の有効成分の放出、好ましくは20％未満の有効成分の放出、より好ましくは15％未満の有効成分の放出、例えば10〜15％の有効成分の放出。
100℃で5分間静置した後に同じ温度で15分間の振盪：30％未満の有効成分の放出、好ましくは25％未満の有効成分の放出、より好ましくは20％未満の有効成分の放出、例えば12〜20％の有効成分の放出。
40％エタノール中室温で15分間の振盪：35％未満の有効成分の放出、好ましくは30％未満の有効成分の放出、より好ましくは25％未満の有効成分の放出、例えば15〜25％の有効成分の放出。
【００２８】
代わりに、本発明の好適な多微粒子の耐改ざん性は、一投与量の多微粒子を24回転の乳棒付き乳鉢と乳棒とで粉砕にかけ、生産物を水900ml中37℃で45分間放置することにより証明することができる。その後、抽出された有効成分の量をＨＰＬＣ及び例えば波長210nmでのＵＶによる検出により決定することができる。
【００２９】
この方法を用いて試験した場合、本発明に従う好適な多微粒子は、下記の有効成分の放出特性；12.5％未満の有効成分の放出、好ましくは10％未満の有効成分の放出、より好ましくは7.5％未満の有効成分の放出、例えば2〜7.5％の有効成分の放出を示した。
【００３０】
更なる方法において、本発明の好適な多微粒子の耐改ざん性は、二つのスプーンの間で、又はアペックスヘルスケアプロダクツ社製のピル微粉砕機等のピル粉砕機を用いて一投与量の多微粒子を破砕した後、スプーン上で加熱して沸騰させた水2mlで抽出し、ろ取することにより証明することができる。その後、抽出された有効成分の量をＨＰＬＣ及び例えば波長210nmでのＵＶによる検出により決定することができる。
【００３１】
この方法を用いて試験した場合、本発明に従う好適な多微粒子は、下記の有効成分の放出特性；27.5％未満の有効成分の放出、好ましくは15％未満の有効成分の放出、より好ましくは5％未満の有効成分の放出、例えば1〜5％の有効成分の放出を示した。
【００３２】
このような耐改ざん性を付与するために、本発明は、改ざん性に対する耐性を提供する医薬品製剤の調製において中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体の使用を提供する。中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を製剤中に有効成分と共に組み込む。
【００３３】
一の観点において、本発明は、有効成分及び中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を混合し、該中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体と共に該有効成分を組み込んだ医薬品製剤を形成することを備えた、医薬品製剤における耐改ざん性を付与する方法を提供する。
【００３４】
中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体は、適切には押出用混合物の66％以下、押出混合物のおよそ20〜66％、より典型的には押出混合物の20〜50％、例えば押出混合物の30〜40％の重量で用いる。また、これらの百分率は、本発明の乾燥顆粒における中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体の量にも適用する。
【００３５】
上記中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体を、薬物又は他の有効成分を含む他の成分と共に用いることができる。読者諸氏には、本願に詳細に引用して援用する国際公開第９６／１４０５８号パンフレットを参照されたい。中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体は、その特許明細書の押出方法において使用される放出制御物質の全部、より好ましくは一部を形成することができる。
【００３６】
この点において、本発明の好適な組成物には、少なくとも一種の放出を緩和するための他の重合体が含まれる。特に、エチルセルロース又は同種の重合体の使用が改ざんに対する耐性、とりわけアルコールによる抽出に対する耐性を付与する助けとなると思われる。エチルセルロース等のアルキルセルロースを、例えば、製剤の5〜60％w/w、好ましくは製剤の10〜50％w/w、最も好ましくは製剤の20〜45％w/wの量で用いることが好ましい。他の適した重合体には、水不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体が含まれる。該不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体は、アンモニオメタクリレート共重合体であるオイドラギットＲＳ ＰＯ及びオイドラギットＲＬ ＰＯでもよい。特に少なくとも一種の他の重合体は、一般に水透過性が乏しい熱可塑性重合体、又は放出を著しく緩和できるが、弾性又は可撓性を付与しない量で用いる必要がある水透過性が比較的高い熱可塑性重合体である。
【００３７】
可塑剤及び／又は潤滑剤は、ライストリッツマイクロ１８成形機等の比較的低いトルク能を有する押出機を使用する場合に好適である。ライストリッツマイクロ２７等の大きい押出機の場合には、同様の製剤が、比較的低いレベルの可塑剤及び／又は潤滑剤を混ぜても混ぜなくても加工され得る。
【００３８】
上記可塑剤は、通常、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びセトステアリルアルコール等の水不溶性固体；ソルビトール及びサッカロース並びに高分子量ポリエチレングリコール等の水溶性固体、セバシン酸ジブチル及びクエン酸トリブチル等の水不溶性液体、並びにクエン酸トリエチル、プロピレングリコール及び低分子量ポリエチレングリコール等の水溶性液体から選択される。クエン酸トリブチルは好適な可塑剤である。ステアリルアルコールもまた好適な可塑剤である。他の好適な可塑剤は、ＰＥＧ６０００等のＭｗ1000〜20000の高分子量ポリエチレングリコールである。
【００３９】
潤滑剤を含むことができる。潤滑剤は、通常、室温で固体であって、ステアリン酸、グリセロールジベへネート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及び二酸化ケイ素（フューズドシリカ）から適切に選択される。溶融押出製剤における潤滑剤の存在は、配合、混練及び運搬を改善し、凝集力及び付着力を低減する。低温ないし中程度の温度での平滑押出は、バッチ間再現性を改善し、生産物と装置間の歪を低減する。ステアリン酸は、おそらく塩の形態で、好適な潤滑剤である。他の好適な潤滑剤は、グリセロールジベヘネートである。
【００４０】
薬物は、通常、本発明の製剤において有効成分として存在する。読者諸氏には、例えば国際公開第９６／１４０５８号パンフレットを参照されたい。オキシコドンは、本発明の生産物及び方法で使用する典型的な薬物である。他のオピオイドは、例えば、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、フェンタニル及びそれらの類似体、ブプレノルフィン、ジアモルフィン、メペリジン、プロポキシフェン並びにジフェノキシレートである。本発明に従い配合され得る他の有効成分としては、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、メタンフェタミン、シブトラミン、メチルフェニデート等の刺激剤；メトバルビトール及びペントバルビタール等のバルビーツ酸誘導体；ジアゼパム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、マルプラゾラム、トリアゾラム及びエタゾラム、フルニトラゼパム並びにメタカロン等の抗うつ剤；ケタミン等の解離麻酔薬；並びにそれらの塩、酸付加塩及びエステルが挙げられる。
【００４１】
従って、本発明の好適な多微粒子は、中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体と；有効成分と；通常はアルキルセルロースである、少なくとも一種の放出を緩和するための他の重合体と；任意に可塑剤と；任意に潤滑剤とを含むことができる。
【００４２】
好適な成分の適切な百分率は、規定した成分の総重量に基づき、下記表に掲げる。
【００４３】
【表１】
0005746664.tif 000002
【００４４】
典型的な製剤には、例えば60％w/w以下の有効成分又はプラシーボ、15〜50％w/wの中性ポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート)共重合体のみならず；5〜60％w/w、適切には15〜50％w/w、例えば15〜25％又は25〜45％のアルキルセルロース、好ましくはエチルセルロース；並びに0〜25％、好ましくは7.5〜20％の一種以上の可塑剤、例えばステアリルアルコール及びクエン酸トリブチルが含まれ得る。例えば、50％以下のオキシコドンが有効成分として存在してもよい。これらの成分が唯一の構成成分でもよいし、又は必要に応じて、該製剤が5〜60％の不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体等の付加成分を含有してもよい。実例として、該製剤は、10〜60％、好ましくは35〜50％のオイドラギットＲＳ ＰＯ等の低透過性で不溶性のメタクリル酸アンモニウム共重合体を含有でき、及び／又は5〜40％、例えば5〜30％、好ましくは例えば5〜25％のオイドラギットＲＬ ＰＯ等の高透過性のメタクリル酸アンモニウム共重合体を含有できる。
【００４５】
また、他の添加剤を用いて、一組の所定の仕様の範囲内で多微粒子を製造することができる。増量剤、例えばラクトース、微結晶性セルロース及びリン酸カルシウムは、広く用いられている医薬品賦形剤であって、本発明において使用することができ、放出速度及び／又は全体の放出を緩和する。また、他の放出緩和剤は、放出速度を調節し及び／又は全体の放出を向上させると考えることができる。
【００４６】
多微粒子を、顆粒の溶融押出、特に上記成分の湿式顆粒化と、顆粒の乾燥と、顆粒の溶融押出とからなる方法により製造することが好ましい。
【００４７】
顆粒化の段階を、通常の手順を用いて、例えばグラールミキサー等の高せん断ミキサー又は流動層粗砕機もしくはロータリーインサート付き流動層粗砕機を用いて行うことができる。
【００４８】
高せん断ミキサーを用いる場合、上記の方法は、下記の段階からなり得る。
ａ）顆粒化、好ましくは湿式顆粒化；
ｂ）任意に顆粒の押出；
ｃ）好ましくは流動層乾燥機による顆粒又は押出顆粒の乾燥；
ｄ）任意に段階ｃ）からの乾燥顆粒又は乾燥押出顆粒のスクリーニング及び／又は微粉砕；並びに
ｅ）段階ｃ）又はｄ）からの生産物の溶融押出．
【００４９】
ロータリーインサート付き又は無しの流動層粗砕機を用いる場合、上記の方法は、下記の段階からなり得る。
ａ）顆粒化；
ｂ）任意に顆粒の押出；
ｃ）好ましくは流動層乾燥機による顆粒又は押出顆粒の乾燥；
ｄ）任意に段階ｃ）からの生産物のスクリーニング及び／又は微粉砕；並びに
ｅ）段階ｃ）又はｄ）からの乾燥顆粒又はスクリーニングもしくは微粉砕した生産物の溶融押出．
【００５０】
溶融押出機に押し込まれることになっている段階（ｃ）又は（ｄ）からの生産物、即ち、任意に微粉砕又は選別した乾燥顆粒は、それ自体が本発明の新規な生産物である。
【００５１】
上記顆粒化の段階を、通常の手順を用いて、例えばグラール等の高せん断ミキサーを用いて行うことができる。典型的には、乾燥成分を添加して、まずそれらを高せん断ミキサーの操作によって混合し、次に重合体の分散液を吹き付け又は液滴によって添加し、継続して混合する。
【００５２】
或いは、例えば、液状の可塑剤を乾燥成分に添加し、高せん断ミキサーの操作によって混合し、次に、重合体の分散液を吹き付け又は液滴によって添加し、継続して混合する。
【００５３】
次に、顆粒を任意の段階（ｂ）において、例えばアレクサンダーヴェルク押出機を用いて押出すことができる。その後、押出物を、好ましくは流動層乾燥機を用いて乾燥する。押出物を、小さいブレードがペレットを粉々にする上述のアレクサンダーヴェルク等の適切な押出機を用いて、流動層乾燥に適した大きさに直接製造することができ、又は適した大きさに破壊することができる。或いは、高せん断ミキサーにより製造された顆粒を、適した大きさとしてもよく、又は乾燥とそれに続く溶融押出に適した大きさに破壊してもよい。
【００５４】
乾燥した物質は、典型的に5％w/w未満の水、例えば2〜3％w/wの水、又はより低い、例えば微量を含有する。
【００５５】
溶融押出方法を、国際公開第９６／１４０５８号パンフレットに記載されているものと同様な方法で行うことができる。
【００５６】
本発明では、二軸スクリュー押出機を使用するのが好ましい。本質的には、乾燥顆粒又は微粉砕した生産物をフィーダーにより押出機バレルの第一セグメントの中に、好ましくは比較的低い温度（例えば10〜20℃）で供給し、高温バレルへの物質の一定の流れを確保する。該フィーダーは、押出機への物質の均一の流れを提供する。不規則で変わり易い供給速度によっても密度及び空隙率等の種々の物理的特性を有する多微粒子を製造できるようなコンシステンシーが望ましい。
【００５７】
運搬、配合及び配合物の圧縮、並びに機械エネルギーの供給のため、共回転又は対回転スクリューを有し得る二軸スクリューを備えた好適な押出機を設計する。該押出機には、要求に応じて加熱手段及び冷却手段が備わるものとする。この溶融押出方法の重要な部分を行うスクリューは、異なる小型の要素で作られている。混合及び混練方法は、スクリューの要素の型、長さ及び形状を変えることによって、有意に変更することができる。短い滞留時間や中程度ないし低いせん断力は、感熱性薬物の場合でさえ、安全な加工と安定した生産物に貢献する。
【００５８】
スクリュー回転速度は、製造される多微粒子の品質に貢献することができる。供給速度の適切な補正の範囲を超えた高回転速度は、変わり易い薬物放出速度を有する高空隙率の多微粒子を製造する場合がある。これに対し、緩徐なスクリュー回転は、不必要な長い滞留時間を生じさせることになる。押出機バレルに連結したバキュームにより、可塑化物質の内部から閉じ込められた空気及び残留水分を除去し、このようにして理論上低空隙率で且つ高密度の多微粒子を製造することが望ましい。
【００５９】
押出ヘッドは、一般に、固定された直径、例えば1.0mmのマルチストランドを製造するように設計される。オリフィスの数、形状及び直径を所定の仕様に合わせるように変更することができる。
【００６０】
スクリュー速度に加えて、他の主要な影響力のあるパラメータは、スクリュートルク、単一バレル温度、並びに押出ヘッドの圧力及び温度である。
【００６１】
本発明の一の切断手順によれば、押出ストランドをダイヘッドからコンベヤー上に運搬する。ストランドの直径は、出発原料供給速度、スクリュー速度、バレル温度、ダイヘッドオリフィスの直径、並びにコンベヤー速度及びニップロール速度によって影響される。コンベヤーでの運搬は、押出ストランドをレーザーゲージ又は他の測定装置に運ぶのに適している。このコンベヤー工程の間にストランドは次第に冷却されるが、本質的に柔軟なままである。軟質ストランドは、レーザーゲージ装置上で、ペレタイザー供給ニップロール間で、そしてペレタイザーへの流入時に保全性を維持する。製剤によっては、急速に冷却されたストランドが、その保全性を失い、ニップロールやペレタイザーの通過時に平らでない形状で不規則な大きさの多微粒子に破砕されることがある
【００６２】
レーザーゲージは、ストランドの直径、例えば1.0mmの連続測定を提供するために使用され得る。
【００６３】
測定されたストランドをニップロールによりペレタイザーに供給する。ペレタイザーは、供給されたストランドを、例えばロータリーナイフ切断機を用い、所定の長さ、例えば1.0mmに切断する。ストランドの供給速度及びペレタイザー切断速度は、多微粒子の長さを決定する。
【００６４】
全体としては、フィーダー、押出機、コンベヤー及びペレタイザー間の調整／相互作用が最終多微粒子生産物の量、品質及び再現性に影響する重要なパラメータとなる。
【００６５】
押出ストランドをダイヘッドから運搬する切断手順により製造された多微粒子は、典型的にシリンダーの形態をとる。該シリンダーは、約1mmの直径で約1mmの長さを有することが好ましい。
【００６６】
他の好適な切断手順においては、切断機が、圧力を受け、更にダイプレートのオリフィスから溶融されて出てくる押出混合物を切断する。切断機は、ダイヘッドの表面を一掃し、オリフィスを通過する一つ以上の刃を有するロータリーカッターが適している。二つの正反対である刃が好ましい。理想的には、ダイヘッドの外表面は、焦げ付かない物質、例えばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）でコーティングされている。切断した押出物の多微粒子を膨張及び冷却するにつれて、丸みをつけた表面を形成する傾向がある。押出速度の適切な調整及び切断機の刃の速度によって、一般的なシリンダー形の多微粒子のみならず、例えば、球状もしくは実質的に球状、楕円状、又はディスク形の多微粒子に整えて得ることができる。一の実施態様においては、空気の流れがダイヘッドの表面の領域に向けられ、その空気が低下した温度で押出物を冷却し、凝固を促進する。
【００６７】
この方法で製造された球状の多微粒子は、多くの利点：バッチ間再現性、コーティングのし易さ及び低い所要コーティング重量、より良いカプセル充填及び高収率、高温での安定性、耐改ざん性、ストランドを運搬しペレット化する間に生じるいくつかの問題、例えば、ストランドが異なる長さのペレットに破断されることや、起こり得る静電荷の軽減及び解消を提供する。
【００６８】
多微粒子は、個々の単位用量にそれぞれ哺乳類、好ましくはヒトの患者に投与するための一投与量の薬物が含まれるように、単位用量に分割することができる。好適な薬物、オキシコドン又はそれらの塩、好ましくは塩酸塩については、有効成分の適切な投与量が、5〜400mg、特に5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、60mg、80mg、120mg又は160mgの単位投与量である。この点において、単位用量には、有効な量の治療上有効な成分が含まれ、患者に対し鎮痛及び／又は無痛をもたらす。患者に投与されるオキシコドンの投与量は、患者の体重、耐性、痛みの重症度、代謝の状態、及び投与されるあらゆる他の治療剤の性質を含めた、多数の要因によって変わることになる。
【００６９】
得られた多微粒子を、カプセルの充填物として使用することができる。従って、本発明は、１日に１回又は２回の投与に適したカプセルを提供する。放出制御製剤の他の投与形態を提供してもよい。
【００７０】
一の好適な実施態様においては、多微粒子をゼラチンカプセルに充填し、それぞれが単位用量を含有する。カプセル中の充填重量は、80〜500mgの範囲が好ましく、120〜500mgがより好ましい。本発明の一のバリエーションにおいては、多微粒子の単位用量を、例えば、圧縮を利用し、又は錠剤に付形もしくは成形し、或いは押出生産物を坐薬の形態に成形することによって他の個体医薬品投与製剤に組み込むことができる。
【００７１】
本発明の好適なカプセル又は他の単位用量形態は、約12時間又は24時間の間隔での投与向けに設計される。
【００７２】
多微粒子の包含用に好適な薬物は、オキシコドン又はその塩、好ましくは塩酸塩である。その上、12時間毎の投与に適した単位用量形態は、適切には、37℃で水性緩衝液（ｐＨ1.6〜7.2）900ml中、100rpmでＵＳＰパドル法（米国薬局方XXII 1990参照）により測定した場合に、1時間後に放出されたオキシコドン12.5〜42.5（重量）％、2時間後に放出されたオキシコドン25〜56（重量）％、4時間後に放出されたオキシコドン45〜75（重量）％及び6時間後に放出されたオキシコドン55〜85（重量）％の生体外でのオキシコドン溶解率を有する。
【００７３】
また、オキシコドン又はその塩、好ましくは塩酸塩を含有し、12時間毎の投薬に適した単位用量形態は、適切には、37℃でｐＨ1.2の水性緩衝液（酵素なしで刺激された胃液）900ml中、100rpmでＵＳＰバスケット法＜＜７ １１＞＞装置１を用い、波長206nmでのＵＶとＨＰＬＣによる検出によって測定した場合に、1時間で0〜40％、好ましくは25〜35％、2時間で20〜70％、好ましくは40〜60％、3時間で40〜80％、好ましくは55〜75％、4時間で60〜95％、好ましくは65〜90％及び5時間で70％より大きい、生体外での溶解率を有する。
【００７４】
その上、生体内で得られたオキシコドンの最高血漿中濃度が、投与形態の投与後2〜4.5時間で発現することが好ましい。
【００７５】
かかるオキシコドン製剤のための望ましい特性に関する情報は、本願に詳細に引用して援用される国際公開第９３／１０７６５号パンフレットにおいて与えられる。
【００７６】
一の代案として、本発明のオキシコドンカプセル又は他の単位用量形態は、24時間の間隔での投与向けに設計される。このため、該単位用量形態は、適切には、37℃でｐＨ1.6〜7.2の水性緩衝液900ml中、100rpmでＵＳＰバスケット法により測定した場合に、1時間で0％〜約40％、4時間で約8％〜約70％、8時間で約20％〜約80％、12時間で約30％〜約95％、18時間で約35％〜約95％及び24時間で50％より大きい、生体外でのオキシコドン溶解率を有する。
【００７７】
その上、生体内で得られたオキシコドンの最高血漿中濃度は、投与形態の定常状態での投与後約2時間〜約17時間で達することが好ましい。
【００７８】
また、オキシコドン又はその塩、好ましくは塩酸塩を含有し、24時間毎の投与に適した単位用量形態は、適切には、37℃でｐＨ1.2の水性緩衝液（酵素なしで刺激された胃液）900ml中、100rpmでＵＳＰバスケット法＜＜７ １１＞＞装置１を用い、波長206nmでのＵＶとＨＰＬＣによる検出によって測定した場合に、1時間で10〜30％、好ましくは17〜23％、2時間で20〜35％、好ましくは24〜32％、8時間で35〜75％、好ましくは48〜66％、16時間で50％より大きく、好ましくは68〜92％の生体外での溶解率を有する。
【００７９】
かかるオキシコドン製剤のための望ましい特性に関する情報は、本願に詳細に引用して援用される国際公開第０２／０８７５１２号パンフレットにおいて与えられる。
【００８０】
一のバリエーションにおいて、本発明は、オピオイドと、改ざんすることを防止するのに有効なオピオイドアンタゴニストとを含む単位用量を提供する。この点においては、本願に詳細に引用して援用される国際公開第０３／１３４３３号パンフレットを参照する。特に、単位用量は、オキシコドン及びナルトレキソンを含むことができる。
【００８１】
このため、本発明は、オキシコドン等のオピオイドの溶融押出多微粒子、及びナルトレキソン等のオピオイドアンタゴニストの溶融押出多微粒子を提供する。一の好適な製剤において、アンタゴニスト多微粒子は、通常の投与でアンタゴニストを放出せず、例えば、非放出被膜を有する。オピオイド及びオピオイドアンタゴニストの両方の母集団は、視覚的に且つ物理的に同一であることが好ましい。
【００８２】
本発明の重要な観点は、500mg未満の単位用量の充填量を有し、約350mg以下のオキシコドン多微粒子及び約200mg以下の耐改ざん性オキシコドンアンタゴニスト多微粒子を含むカプセルである。例えば、120〜300mgのオキシコドン多微粒子と、125〜175mgの耐改ざん性オキシコドンアンタゴニスト多微粒子とが存在し得る。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
下記の実験のセクションは、添付の図面を参照する。
【図１】実施例５において作製されたペレットからのオキシコドンの溶解を示す。
【図２】実施例１０〜１３において作製されたペレットからのオキシコドンの溶解を示す。
【図３】実施例１１〜１３の破砕したペレットからのオキシコドンの溶解を示す。
【図４】乳棒及び乳鉢を用いて微粉砕した後の実施例１１〜１３のペレットからのオキシコドンの溶解を示す。
【図５】実施例１０〜１３のペレットからのオキシコドンの溶媒中の溶解を示す。
【実施例】
【００８４】
（実施例１，２及び３）
多微粒子の三つのバッチ（実施例）を同様な手順の後に作製した。
ステップ１．最初に、下記の品目を、40℃に予熱したグラール１０高せん断ミキサー中に配置し、高速で2分間乾燥ブレンドした。
オキシコドン塩酸塩
オイドラギットＲＳ ＰＯ
ステアリルアルコール
ステアリン酸
ステップ２．オイドラギットＮＥ ４０ Ｄ分散液を350ミクロンメッシュに通して選別し、凝集体を除去して、適当な大きさの容器に移した。
ステップ３．選別されたオイドラギットＮＥ ４０ Ｄ分散液を、混合ボウル中、混合／細断しながらステップ１の乾燥ブレンドした物質上に低噴霧圧で吹き付けた。
ステップ４．オイドラギットＮＥ ４０ Ｄの適用を顆粒生成が起こるまで続けた。
ステップ５．オイドラギットＮＥ ４０ Ｄの適用を定期的に中断し、混合ボウルの側面をこすった。
ステップ６．全てのオイドラギットＮＥ ４０ Ｄを適用した後に、顆粒を同一の温度条件下、低減した混合／細断速度で乾燥した。
ステップ７．その後、顆粒を、コンベヤーとペレタイザーとが備わっているライストリッツマイクロ１８押出機に制御された速度で供給した。該押出機は、1.5mmのダイプレートと、下記の熱ステーション；90℃〜100℃のステーション３〜８、100℃のステーション９及び１０とを有する。供給速度は2.0〜2.6kg/hrであって、スクリュー速度が100〜141rpmで、50〜60％／40〜50barのトルク／溶融圧力を有する。
【００８５】
押出ストランドをダイヘッドからコンベヤー上に運搬し、シリンダー形の多微粒子に切断した。
【００８６】
【表２】
0005746664.tif 000003
【００８７】
（実施例４）
この実施例では、代替の切断手順を使用した。押出物は、ライストリッツマイクロ１８押出機のダイヘッドの12個のオリフィスから出てくる。二枚の刃を有するロータリーカッターを使用し、圧力を受け、更にダイプレートのオリフィスから溶融されて出てくる押出混合物を切断する。該刃は、ダイヘッドの表面を一掃し、オリフィスを通過する。切断された押出物の粒子を膨張及び冷却するにつれて、それらは丸みをつけた表面を形成する傾向がある。
【００８８】
下記の配合処方を用いて、薬剤的非有効成分としてラクトースを含有するプラシーボ生産物を作製した。
【００８９】
【表３】
0005746664.tif 000004
【００９０】
押出温度及び押出速度を含めた押出パラメータの適当な調整によって、球状又は実質的に球状の多微粒子を得ることができる。
【００９１】
（実施例５及び６）
多微粒子の二つのバッチを、可塑剤としてクエン酸トリブチル（およそ43％w/wの薬物量）を用いて計画した。含有量の百分率、w/wは、下記のとおりである。
【００９２】
【表４】
0005746664.tif 000005
【００９３】
ペレットの形態で実施例５の多微粒子を調製するための手順は、下記のとおりである。
ステップ１．クエン酸トリブチルをグラール１０高せん断ミキサー中のエチルセルロースに緩徐に添加し、ブレンドした。
ステップ２．オキシコドンをグラール１０高せん断ミキサー中のステップ１の配合物に添加し、5分間ブレンドした。
ステップ３．オイドラギットＮＥ ４０ Ｄ分散液を350ミクロンメッシュに通して選別し、凝集体を除去して、適当な大きさの容器に移した。次に、選別されたオイドラギットＮＥ ４０ Ｄ分散液を、38℃に予熱したグラール１０混合ボウル中、混合／細断しながらステップ２のブレンドした物質上に蠕動ポンプで緩徐に添加した。
ステップ４．オイドラギットＮＥ ４０ Ｄの適用を、顆粒生成が起こり、全てのオイドラギットＮＥ ４０ Ｄを添加するまで続けた。
ステップ５．オイドラギットＮＥ ４０ Ｄの適用を定期的に中断し、混合ボウルの側面をこすることができた。
ステップ６．全てのオイドラギットＮＥ ４０ Ｄを添加した後に、湿式顆粒を通常の押出機に通して押出し、流動層乾燥機において約42℃で乾燥した。
ステップ７．乾燥顆粒を室温まで冷却し、収集した。
ステップ８．その後、顆粒を、実施例１と同じ条件下、1.0mmのダイプレートと、コンベヤー及びペレタイザーとが備わっているライストリッツマイクロ１８押出機に制御された速度で供給した。押出ストランドをダイヘッドからコンベヤー上に運搬し、シリンダー形の多微粒子に切断した。
【００９４】
実施例６の製剤の調製手順は、下記の点を除いて実施例５と同一のものである。
・ステップ１において可塑剤（クエン酸トリブチル）を添加しなかった。その代わりに、ステップ１を除外し、ステップ２がグラール１０高せん断ミキサーによるオキシコドン塩酸塩とエチルセルロースとの混合からなった。
・顆粒を篩にかけ（1.5mmメッシュ）、大き過ぎる顆粒を微粉砕し（1.0mmメッシュ）、他の顆粒と再結合した。
・潤滑剤（グリセロールジベヘネート）を、ステップ７の終わりで押出機に供給する直前に、乾燥顆粒に添加した。
・押出機は、1.5mmのオリフィス付きのダイプレートを有した。
【００９５】
一の代替の切断手順を検討することができる。押出物は、ライストリッツ押出機のダイヘッドのオリフィスから出てくる。２枚の刃を有するロータリーカッターを用いて、圧力を受け、更にダイプレートのオリフィスから溶融されて出てくる押出混合物を切断する。該刃は、ダイヘッドの表面を一掃し、オリフィスを通過する。切断された押出物の粒子を膨張及び冷却するにつれて、それらは丸みをつけた表面を形成する傾向がある。
【００９６】
上記の実施例において、ライストリッツマイクロ１８押出機を用いたが、大きな押出機、例えばライストリッツマイクロ２７は、加工用に高いトルクを必要とする物質を扱うのに好適である。
【００９７】
実施例５において得られた押出ペレットを、37℃でｐＨ1.2の水性緩衝液（酵素なしで刺激された胃液）900ml中、100rpmでＵＳＰバスケット法＜＜７ １１＞＞装置１を用い、波長206nmでのＵＶとＨＰＬＣによる検出によって溶解試験し、下記の結果を与え、その結果を１日１回の製品用の好適なグラフと共に添付の図１においてプロットした。
【００９８】
【表５】
0005746664.tif 000006
【００９９】
（実施例７，８及び９）
100〜120℃の範囲の温度、240rpm以下のスクリュー速度、並びに直径1.5mm（実施例７及び８）及び1.0mm（実施例９）のダイプレートの寸法以外は、これまでの実施例に関して同一の手順及び押出条件を使用し、下記の配合処方により加工し、多微粒子を作製した。
【０１００】
【表６】
0005746664.tif 000007
【０１０１】
（実施例１０〜１３）
これまでの実施例のものと同様な手順を用いて、多微粒子を下記の配合処方で作製した。
【０１０２】
【表７】
0005746664.tif 000008
【０１０３】
実施例１０〜１３の多微粒子に、実施例５において上述したＵＳＰバスケット法を用いて溶解による試験を受けさせた。結果を図２に示す。この結果から、実施例１２及び１３の多微粒子の放出グラフは、この試験において、生体内で試験した場合にオキシコンチン錠と実質的に生物学的に同等な調剤（公開番号ＷＯ２００５／０００３１０の同時係属出願の実施例５）の放出グラフに類似していることが実証される。
【０１０４】
実施例１０及び１１の多微粒子は、24時間の間隔で投与するための投与形態で用いるのに適していることを表し得る緩徐な放出グラフを示す。
【０１０５】
実施例１０〜１３の多微粒子を試験し、下記のとおり、耐改ざん性に対しての可能性を決定する。
【０１０６】
１）実施例１０〜１３の多微粒子400mgを、二つのスプーンの間で、又はアペックスヘルスケアプロダクツ社製のピル微粉砕機等のピル破砕機を用いて破砕した後に、スプーン上で加熱して沸騰させた水2mlで抽出し、ろ取した。その後、抽出されたオキシコドンの量をＨＰＬＣ及び波長210nmでのＵＶによる検出により決定し、図３のグラフに示す。
【０１０７】
２）実施例１０〜１３の多微粒子400mgを24回転の乳棒付き乳鉢と乳棒とで粉砕にかけ、生産物を水900ml中37℃で45分間放置した。その後、溶解したオキシコドンの量を上記１）に記載の方法により決定し、結果を図４の棒グラフに表す。
【０１０８】
３）抽出ａ）〜ｅ）のそれぞれにおいて、実施例１０〜１３のうち一の多微粒子400mgを、下記のとおり、それぞれ試験した。該多微粒子を、（加熱を指示すれば）後に水浴で加熱するガラスフラスコの指示溶媒中に放置した。次に、該フラスコを、毎分500〜600の振動に設定されたスチュアートサイエンティフィック振盪機ＳＦ１型を用いて、指示された時間振盪にかけた。抽出後に、溶解したオキシコドンの量を１）で用いた方法により決定した。
ａ）水10ml中、室温で15分間の振盪
ｂ）水10ml中、50℃で5分間加熱した後、15分間の振盪
ｃ）水10ml中、75℃で5分間加熱した後、15分間の振盪
ｄ）水10ml中、100℃で5分間加熱した後、15分間の振盪
ｅ）40％エタノール10ml中、室温で15分間の振盪
【０１０９】
試験の結果を添付した図５の棒グラフに示す。
【図１】
0005746664.tif 000009
【図２】
0005746664.tif 000010
【図３】
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【図４】
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【図５】
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