(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１９３】
0005746638.tif 000231
またはその薬学的に許容可能な塩であって；
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、または隣接炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、もしくはＲ５のいずれか２つは、一体となって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり；
各Ｒ６は、独立して、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２または
【化１９４】
0005746638.tif 000232
であり；
ＹまたはＹ１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一体となるとき、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか；またはＷ１もしくはＷ２の一方は、Ｒ３もしくはＲ４と一体となって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ１およびＷ２は、各々独立して、式Ｉａの基：
【化１９５】
0005746638.tif 000233
であり、ここで：
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは式：
【化１９６】
0005746638.tif 000234
であり、ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄの各々は、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲまたはＷ３であるか；または一体となるとき、同じ炭素原子上の２つのＲｙは、３から７個の炭素原子の炭素環式環を形成し；
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリルまたはＣ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリルであり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して、０から３個のＲｙ基で置換され；
各Ｘ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；ここで、該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられてもよい；
ただし、Ｘ２が、Ｓであり、Ｒ９およびＲ１０の各々が、Ｈであり、Ｒ８が、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨまたはＳＣＨ３であるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２もしくは
【化１９７】
0005746638.tif 000235
である、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＹおよびＹ１の各々が、Ｏである、式ＩＩ
【化１９８】
0005746638.tif 000236
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２が、Ｓであり、Ｒ８が、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、ＯＲａ、Ｎ３、ハロゲン、ＣＮ、メチル、ヒドロキシメチル、置換メチル、エテニル、置換エテニル、エチニルまたは置換エチニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ＦまたはＯＲａである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、ＯＲａであり、Ｒ３が、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、ＣＮまたはＯＲａである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、ＣＮまたはＯＲａである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、ＯＨまたはＮＨ２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、ＨまたはＮＲ１１Ｒ１２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、Ｈまたは
【化１９９】
0005746638.tif 000237
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
【化２００】
0005746638.tif 000238
が、
【化２０１】
0005746638.tif 000239
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
【化２０４】
0005746638.tif 000240
【化２０５】
0005746638.tif 000241
である、化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーまたはＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬あるいはそれらの混合物をさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１９】
前記ウイルスが、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
式ＩＶ：
【化２０６】
0005746638.tif 000242
によって表される化合物またはその許容可能な塩を調製するための方法であって；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２またはＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ４４であり；
各Ｒ４３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ２０置換アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシであり；
Ｒ４４もしくはＲ４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−（Ｃ（Ｒ４５）２）ｍ−Ｒ５５もしくは
【化２０７】
0005746638.tif 000243
であるか；
またはＲ４４もしくはＲ４７のうちのいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ５９）２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
各Ｒ５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、−Ｓｉ（Ｒ４３）３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５または
【化２０８】
0005746638.tif 000244
であり；
Ｒ４５、Ｒ５８またはＲ５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ４６は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
各Ｘ４２は、ＯまたはＣＨ２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＳｉ（Ｒ４３）３であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ；
前記方法は：
式Ｖの化合物
【化２０９】
0005746638.tif 000245
をシアン化物試薬およびルイス酸で処理し；
それによって、該式ＩＶの化合物を形成する工程であって、ここで、Ｒ５６は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５８または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５８である、工程
を包含する、方法。
【請求項２３】
Ｒ５６がＯＨである式Ｖの化合物を調製する工程をさらに包含する、請求項２２に記載の方法であって、該方法は：
式ＶＩの化合物：
【化２１２】
0005746638.tif 000246
を式ＶＩＩの有機金属化合物：
【化２１３】
0005746638.tif 000247
で処理し、ここで、Ｍは、ＭｇＸ３またはＬｉであり、Ｘ３は、ハロゲンであり；
それによって、Ｒ５６がＯＨである式Ｖの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
【請求項２４】
式ＩＸ：
【化２１５】
0005746638.tif 000248
によって表される、請求項１に記載の式Ｉの抗ウイルス化合物またはその許容可能な塩の合成に有用な化合物であって；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２またはＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ４４であり；
各Ｒ４３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ２０置換アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシであり；
Ｒ４４もしくはＲ４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−（Ｃ（Ｒ４５）２）ｍ−Ｒ５５もしくは
【化２１６】
0005746638.tif 000249
であるか；
またはＲ４４もしくはＲ４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ５９）２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
各Ｒ５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、−Ｓｉ（Ｒ４３）３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５または
【化２１７】
0005746638.tif 000250
であり；
Ｒ４５またはＲ５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ４６は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
各Ｘ４２は、ＯまたはＣＨ２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＳｉ（Ｒ４３）３であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；そして
Ｒ１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ５９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられる、
化合物。
【請求項２５】
【化２２０】
0005746638.tif 000251
【化２２１】
0005746638.tif 000252
またはそれらの塩からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｘの化合物：
【化２２２】
0005746638.tif 000253
またはその許容可能な塩を調製するための方法であって；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２またはＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ４４であり；
各Ｒ４３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ２０置換アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシであり；
Ｒ４４またはＲ４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−（Ｃ（Ｒ４５）２）ｍ−Ｒ５５または
【化２２３】
0005746638.tif 000254
であるか；
またはＲ４４もしくはＲ４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ５９）２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
各Ｒ５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、−Ｓｉ（Ｒ４３）３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５または
【化２２４】
0005746638.tif 000255
であり；
Ｒ４５、Ｒ５８またはＲ５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ４６は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
各Ｘ４２は、ＯまたはＣＨ２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＳｉ（Ｒ４３）３であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ；
該方法は：
式Ｖの化合物
【化２２５】
0005746638.tif 000256
をルイス酸およびＨＳｉ（Ｒ４３）３である還元剤で処理し；
それによって、式Ｘの化合物を形成する工程であって、ここで、Ｒ５６は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５８または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５８である、工程
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、抗ウイルス活性を有する化合物、より詳細には、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症に対して活性なヌクレオシドに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科を構成するウイルスは、ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓｅｓ、ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓｅｓおよびｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓｅｓを含む少なくとも３つの識別可能な（ｄｉｓｔｉｎｑｕｉｓｈａｂｌｅ）属を含む（Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７−４３）。ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓｅｓは、経済的に重要な多くの動物疾患（例えば、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ（ｈｏｇ  ｃｈｏｌｅｒａ））およびヒツジのボーダー病（ＢＤＶ））を引き起こすが、それらのヒト疾患における重要性は、あまり特徴づけられていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．ら、Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３−９８）。Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓｅｓは、デング熱および黄熱などの重要なヒト疾患に関与し、ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓｅｓは、ヒトにおいてＣ型肝炎ウイルス感染症を引き起こす。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染症としては、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジン（Ｊｕｎｊｉｎ）ウイルス、マレー渓谷脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス科による併発の感染症は、世界中で著しい死亡率、罹患率および経済的損失をもたらす。ゆえに、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症に対する有効な処置法を開発する必要がある。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界的に慢性肝臓疾患の主な原因である（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００）ので現在の抗ウイルス研究の重大な焦点は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染症を処置する改良法の開発に向けられている（Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１−２０；Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７，５（６），４５３−４６３）。いくつかのＨＣＶ処置法が、ＢｙｍｏｃｋらによってＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）に概説されている。
【０００４】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）は、新規ＨＣＶ治療薬を開発するために最も研究されている標的の１つである。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、初期のヒト臨床試験におけるインヒビターに対する標的である（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，Ｊ．，ＷＯ０１／９０１２１Ａ２，ＵＳ２００４／０００６００２Ａ１）。これらの酵素は、選択的インヒビターを同定するためのスクリーニングアッセイを用いて、生化学的および構造的なレベルで広く特徴づけられている（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９７：１−１０；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．２２：７３−８９）。ＨＣＶは、研究室では複製せず、細胞ベースのアッセイおよび前臨床動物系の開発には困難な点があるので、ＮＳ５Ｂなどの生化学的標的は、ＨＣＶ治療法の開発において重要である。
【０００５】
現在、主に２つの抗ウイルス性化合物、すなわち、ヌクレオシドアナログであるリバビリン、およびインターフェロン−アルファ（α）（ＩＦＮ）が存在し、これらは、ヒトにおいて慢性ＨＣＶ感染症の処置に使用されている。リバビリン単独は、ウイルスのＲＮＡレベルを低下させる際に有効でなく、著しい毒性を有し、そして貧血を誘導すると知られている。ＩＦＮとリバビリンとの併用は、慢性Ｃ型肝炎の管理において有効であると報告されている（Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｄｒｕｇｓ  ２００２，６２，５０７−５５６）が、この処置を施された患者の半数未満しか、持続的な利点を示さない。Ｃ型肝炎ウイルスを処置するためのヌクレオシドアナログの使用を開示している他の特許出願としては、ＷＯ０１／３２１５３、ＷＯ０１／６０３１５、ＷＯ０２／０５７４２５、ＷＯ０２／０５７２８７、ＷＯ０２／０３２９２０、ＷＯ０２／１８４０４、ＷＯ０４／０４６３３１、ＷＯ２００８／０８９１０５およびＷＯ２００８／１４１０７９が挙げられるが、ＨＣＶ感染症に対するさらなる処置法は、まだ患者に利用可能になっていない。
【０００６】
慢性的に感染した患者では莫大な量のウイルスが毎日産生され、ＨＣＶウイルスは、非常に自発的に変異するので、慢性ＨＣＶ感染症を有する患者のウイルス学的な治癒は、達成しにくい（Ｎｅｕｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２８２，１０３−７；Ｆｕｋｉｍｏｔｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，２４，１３５１−４；Ｄｏｍｉｎｇｏら、Ｇｅｎｅ，１９８５，４０，１−８；Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２，６６，３２２５−９。実験的な抗ウイルスヌクレオシドアナログは、インビボとインビトロの両方で、ＨＣＶウイルスの実行可能な変異を誘導すると示されている（Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，９２６；Ｃａｒｒｏｌｌら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００９，９２６；Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｂ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００９，１８，７０９−７２５）。ゆえに、抗ウイルス特性が改善された薬物、特に、耐性株のウイルスに対する活性が向上した薬物；経口バイオアベイラビリティの改善；望ましくない副作用を少なくすること、および有効なインビボ半減期を長くすること（Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｒ．ら、（２００３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：１−１６）が、緊急に必要である。
【０００７】
ある特定の７−リボシル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジンが、開示されている（Ｍｏｓｃｏｗら；非特許文献１；Ｏｔｔｅｒら、非特許文献２；Ｐａｔｉｌら、非特許文献３；Ｐａｔｉｌら、非特許文献４；Ｒａｏら；非特許文献５；Ｈａｍａｎｎら、非特許文献６；Ｈａｍａｎｎら、非特許文献７）が、そのような化合物が、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置に有用であると指摘されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９７，７２，ｐ１８４−１９０
【非特許文献２】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９６，ｐ７９３−８０７
【非特許文献３】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９３，ｐ５０９−５１５
【非特許文献４】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９０，ｐ９３７−９５６
【非特許文献５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８８，ｐ３５３７−３５４０
【非特許文献６】Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  ２００８，１０，ｐ３４７−３４９
【非特許文献７】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，１７，ｐ２３２１−２３２６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスを阻害する化合物を提供する。本発明はまた、細胞の核酸ポリメラーゼ以外の、ウイルスの核酸ポリメラーゼ、特に、ＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を阻害する化合物を含む。ゆえに、本発明の化合物は、ヒトおよび他の動物におけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ感染症の処置に有用である。
【００１０】
１つの局面において、本発明は、
式Ｉの化合物：
【００１１】
【化１】
0005746638.tif 000002
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを提供し；
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５もしくはＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、または隣接炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５もしくはＲ６のいずれか２つは、一体となって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２または
【００１２】
【化２】
0005746638.tif 000003
であり；
ＹまたはＹ１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一体となるとき、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか；またはＷ１もしくはＷ２の一方は、Ｒ３もしくはＲ４のいずれかと一体となって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ１およびＷ２は、各々独立して、式Ｉａの基：
【００１３】
【化３】
0005746638.tif 000004
であり、ここで：
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは式：
【００１４】
【化４】
0005746638.tif 000005
であり；ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄの各々は、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲまたはＷ３であるか；または一体となるとき、同じ炭素原子上の２つのＲｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し；
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリルまたはＣ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリルであり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換され；
各Ｘ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられてもよい；
ただし、Ｘ２が、Ｓであり、Ｒ９およびＲ１０の各々が、Ｈであり、Ｒ８が、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨまたはＳＣＨ３であるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２もしくは
【００１５】
【化５】
0005746638.tif 000006
である。
【００１６】
別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらのすべてのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、偽多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）および非晶形を含む。
【００１７】
別の局面において、本発明は、感染性のＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスに対して活性を有する式Ｉの新規化合物を提供する。理論に拘束するつもりはないが、本発明の化合物は、ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し得、ゆえに、そのウイルスの複製を阻害し得る。それらは、Ｃ型肝炎などのヒトウイルスに感染したヒト患者を処置するために有用である。
【００１８】
別の局面において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本願は：
ａ）式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含む第１薬学的組成物；および
ｂ）インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬を含む第２薬学的組成物を含む組み合わせ医薬品を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本願は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルと接触させる工程を包含する。
【００２１】
別の実施形態において、本願は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル；ならびに少なくとも１つの追加の治療薬と接触させる工程を包含する。
【００２２】
別の実施形態において、本願は、ウイルス感染によって引き起こされる疾患（ここで、そのウイルス感染は、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症（ｂｏｖｉｎｅ  ｖｉｒａｌ  ｄｉｓａｒｒｈｅａ）ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる）を、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を；処置および／または予防の必要のある被験体に投与することによって処置する方法および／または予防する方法を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は、治療有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを前記患者に投与する工程を包含する。
【００２４】
別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は、治療有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル；ならびに少なくとも１つの追加の治療薬を前記患者に投与する工程を包含する。
【００２５】
本発明の別の局面は、感染動物におけるＨＣＶ感染症の症状または作用を処置するもしくは予防するの方法を提供し、その方法は、前記動物に、有効量の式Ｉの化合物および抗ＨＣＶ特性を有する第２の化合物を含む、薬学的な組み合わせ組成物または組み合わせ処方物を投与する工程、すなわち、前記動物をそれらで処置する工程を包含する。
【００２６】
別の局面において、本発明はまた、ＨＣＶを阻害する方法を提供し、その方法は、ＨＣＶに感染した哺乳動物に、前記ＨＣＶに感染した細胞の成長を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００２７】
別の局面において、本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物を調製するために有用な本明細書中に開示されるプロセスおよび新規中間体を提供する。
【００２８】
他の局面において、本発明の化合物の合成、解析、分離、単離、精製、特徴づけおよび試験のための新規方法が、提供される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化１９３】
0005746638.tif 000007
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであって；
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５もしくはＲ６の各々は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、または隣接炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５もしくはＲ６のいずれか２つは、一体となって−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であり；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２または
【化１９４】
0005746638.tif 000008
であり；
ＹまたはＹ１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一体となるとき、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか；またはＷ１もしくはＷ２の一方は、Ｒ３もしくはＲ４と一体となって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ１およびＷ２は、各々独立して、式Ｉａの基：
【化１９５】
0005746638.tif 000009
であり、ここで：
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは式：
【化１９６】
0005746638.tif 000010
であり、ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄの各々は、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲまたはＷ３であるか；または一体となるとき、同じ炭素原子上の２つのＲｙは、３から７個の炭素原子の炭素環式環を形成し；
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリルまたはＣ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリルであり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５であり；Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して、０から３個のＲｙ基で置換され；
各Ｘ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；ここで、該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられてもよい；
ただし、Ｘ２が、Ｓであり、Ｒ９およびＲ１０の各々が、Ｈであり、Ｒ８が、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨまたはＳＣＨ３であるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２もしくは
【化１９７】
0005746638.tif 000011
である、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル。
（項目２）
ＹおよびＹ１の各々が、Ｏである、式ＩＩ
【化１９８】
0005746638.tif 000012
によって表される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘ２が、Ｓであり、Ｒ８が、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ６が、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ３、ハロゲン、ＣＮ、メチル、ヒドロキシメチル、置換メチル、エテニル、置換エテニル、エチニルまたは置換エチニルである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２が、ＦまたはＯＲａである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４が、ＯＲａであり、Ｒ３が、Ｈである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、ＣＨ３である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ６が、ＣＮまたはＯＲａである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ６が、Ｈである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ８が、ＯＨまたはＮＨ２である、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ９が、ＨまたはＮＲ１１Ｒ１２である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ７が、Ｈまたは
【化１９９】
0005746638.tif 000013
である、項目１〜１１のいずれか１つの項目に記載の化合物。
（項目１３）
【化２００】
0005746638.tif 000014
が、
【化２０１】
0005746638.tif 000015
から選択される、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
【化２０２】
0005746638.tif 000016
【化２０３】
0005746638.tif 000017
【化２０４】
0005746638.tif 000018
【化２０５】
0005746638.tif 000019
またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステルである、化合物。
（項目１５）
治療有効量の項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目１６）
少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、項目１５に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーまたはＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬あるいはそれらの混合物をさらに含む、項目１６に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置する方法であって、該ウイルス感染症の処置を必要のある哺乳動物に、治療有効量の項目１に記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
前記ウイルスが、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬またはそれらの混合物をさらに含む、項目１９または２０に記載の方法。
（項目２２）
式ＩＶ：
【化２０６】
0005746638.tif 000020
によって表される化合物またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法であって；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２またはＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ４４であり；
各Ｒ４３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ２０置換アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシであり；
Ｒ４４もしくはＲ４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−（Ｃ（Ｒ４５）２）ｍ−Ｒ５５もしくは
【化２０７】
0005746638.tif 000021
であるか；
またはＲ４４もしくはＲ４７のうちのいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ５９）２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
各Ｒ５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、−Ｓｉ（Ｒ４３）３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５または
【化２０８】
0005746638.tif 000022
であり；
Ｒ４５、Ｒ５８またはＲ５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ４６は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
各Ｘ４２は、ＯまたはＣＨ２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＳｉ（Ｒ３）３であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ；
前記方法は：
（ａ）式Ｖの化合物
【化２０９】
0005746638.tif 000023
を提供する工程であって、ここで、Ｒ５６は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５８または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５８である、工程；
（ｂ）該式Ｖの化合物をシアン化物試薬およびルイス酸で処理し；
それによって、該式ＩＶの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
（項目２３）
式ＩＶの化合物が、式ＩＶｂ
【化２１０】
0005746638.tif 000024
であり、式Ｖの化合物が、式Ｖｂ：
【化２１１】
0005746638.tif 000025
である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ５６がＯＨである式Ｖの化合物を調製する工程をさらに包含する、項目２２に記載の方法であって、該方法は：
（ｅ）式ＶＩの化合物：
【化２１２】
0005746638.tif 000026
を提供する工程、
（ｆ）該式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの有機金属化合物：
【化２１３】
0005746638.tif 000027
で処理し、ここで、Ｍは、ＭｇＸ３またはＬｉであり、Ｘ３は、ハロゲンであり；
それによって、Ｒ５６がＯＨである式Ｖの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
（項目２５）
式Ｖの化合物が、Ｒ５６がＯＨである式Ｖｂであり、式ＶＩの化合物が、式ＶＩｂの化合物：
【化２１４】
0005746638.tif 000028
である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
式ＩＸ：
【化２１５】
0005746638.tif 000029
によって表される、式Ｉの抗ウイルス化合物またはその許容可能な塩もしくはエステルの合成に有用な化合物であって；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２またはＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ４４であり；
各Ｒ４３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ２０置換アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシであり；
Ｒ４４もしくはＲ４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−（Ｃ（Ｒ４５）２）ｍ−Ｒ５５もしくは
【化２１６】
0005746638.tif 000030
であるか；
またはＲ４４もしくはＲ４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ５９）２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
各Ｒ５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、−Ｓｉ（Ｒ４３）３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５または
【化２１７】
0005746638.tif 000031
であり；
Ｒ４５、Ｒ５８またはＲ５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ４６は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
各Ｘ４２は、ＯまたはＣＨ２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２またはＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ４４であり；
各Ｒ４３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ２０置換アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシであり；
Ｒ４４もしくはＲ４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−（Ｃ（Ｒ４５）２）ｍ−Ｒ５５もしくは
【化２１８】
0005746638.tif 000032
であるか；
またはＲ４４もしくはＲ４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ５９）２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
各Ｒ５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、−Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５または
【化２１９】
0005746638.tif 000033
であり；
Ｒ４５、Ｒ５８またはＲ５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ４６は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
各Ｘ４２は、ＯまたはＣＨ２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＳｉ（Ｒ３）３であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；そして
Ｒ１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられる、
化合物。
（項目２７）
【化２２０】
0005746638.tif 000034
【化２２１】
0005746638.tif 000035
またはそれらの塩もしくはエステルからなる群から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２７）
式Ｘの化合物：
【化２２２】
0005746638.tif 000036
式Ｘ
またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法であって；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２またはＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ４４であり；
各Ｒ４３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ２０置換アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシであり；
Ｒ４４またはＲ４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−（Ｃ（Ｒ４５）２）ｍ−Ｒ５５または
【化２２３】
0005746638.tif 000037
であるか；
またはＲ４４もしくはＲ４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ５９）２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
各Ｒ５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、−Ｓｉ（Ｒ４３）３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５または
【化２２４】
0005746638.tif 000038
であり；
Ｒ４５、Ｒ５８またはＲ５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ４６は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
各Ｘ４２は、ＯまたはＣＨ２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＳｉ（Ｒ３）３であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ；
該方法は：
（ａ）式Ｖの化合物
【化２２５】
0005746638.tif 000039
を提供する工程であって、ここで、Ｒ５６は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５８または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５８である、工程；
（ｂ）該式Ｖの化合物をルイス酸およびＨＳｉ（Ｒ４３）３である還元剤で処理し；
それによって、式Ｘの化合物を形成する工程
を包含する、方法。
（項目２８）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２９）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置する際に使用するための、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
例示的な実施形態の詳細な説明
ここでは、本発明のある特定の実施形態に対して詳細な言及をしていくが、それらの例は、添付の説明、構造および式に例示される。本発明は、列挙される実施形態と組み合わせて説明されるが、それらの実施形態に本発明を限定する意図はないことが理解される。それどころか、本発明は、本発明の範囲内に含められ得る、すべての代替物、改変および等価物を包含すると意図される。
【００３０】
別の局面において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００３１】
【化６】
0005746638.tif 000040
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルによって表され；
ここで、すべての可変部分は、式Ｉにおいて定義されるとおりである。
【００３２】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。好ましい実施形態において、Ｒ１は、メチルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００３３】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦであり、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＲａであり、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＲａであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ３、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＲａであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の特に好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルである。
【００３４】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦであり、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａであり、Ｒ１は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ３およびＲ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａである。別の実施形態において、Ｒ３およびＲ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａであり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
【００３５】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦであり、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、独立して、ＯＲａであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、独立して、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４またはＲ２の一方は、ＯＲａであり、Ｒ４またはＲ２の他方は、ＯＨである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４またはＲ２の一方は、ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、Ｈではなく、Ｒ４またはＲ２の他方は、ＯＨであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、ＯＨであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、ＯＨであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、Ｈである。
【００３６】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ４およびＲ２は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルである。
【００３７】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｎ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｎ３、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＦまたはＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａであり、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＯＲａであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ６は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＯＲａであり、Ｒ５は、Ｎ３である。
【００３８】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、ＯＲａ、Ｎ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａ、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａ、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａ、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａ、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａまたはＣＮであり、Ｒ１は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａまたはＣＮであり、Ｒ１は、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａまたはＣＮであり、Ｒ１は、メチルである。
【００３９】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ２とＲ４の両方が、ＯＲａであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。この実施形態の別の局面において、Ｒ２とＲ４の両方が、ＯＲａであり、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２とＲ４の両方が、ＯＲａであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２とＲ４の両方が、ＯＲａであり、Ｒ５は、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２とＲ４の両方が、ＯＲａであり、Ｒ６は、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００４０】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々は、Ｈであり、Ｒ３またはＲ４の一方は、ＯＲａであり、Ｒ３またはＲ４の他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ５もしくはＲ６の一方は、Ｈではない。別の実施形態において、Ｒ１とＲ２の両方が、Ｈであり、Ｒ３またはＲ４の一方は、ＯＲａであり、Ｒ３またはＲ４の他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１とＲ２の両方が、Ｈであり、Ｒ３またはＲ４の一方は、ＯＲａであり、Ｒ５またはＲ６の一方は、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００４１】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１または
【００４２】
【化７】
0005746638.tif 000041
である。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ７は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、
【００４３】
【化８】
0005746638.tif 000042
である。
【００４４】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｘ２は、ＯまたはＳである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｓである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１０は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｓであり、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｓであり、Ｒ１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｓであり、Ｒ１０は、Ｈである。
【００４５】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ８またはＲ９の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。この実施形態の別の局面において、Ｒ８またはＲ９の各々は、独立して、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ８またはＲ９の各々は、独立して、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８は、ＮＨ２であり、Ｒ９は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８およびＲ９は、ＮＨ２である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ９は、ＮＨ２である。
【００４６】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００４７】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得る。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、−ＮＲ１１Ｒ１２部分は、複素環：
【００４８】
【化９】
0005746638.tif 000043
などによって表され得る。
【００４９】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換される。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２は、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＮＨ２などのような部分であり得る。
【００５０】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒ１１またはＲ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられてもよい。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）２などのような部分であり得る。
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【００５２】
【化１０】
0005746638.tif 000044
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルによって表され；
ここで、残っているすべての可変部分は、式Ｉに対するように定義される。
【００５３】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、ＯＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、Ｆである。
【００５４】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、独立して、ＯＲａである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４またはＲ２の一方は、ＯＲａであり、Ｒ４またはＲ２の他方は、ＯＨである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＨである。
【００５５】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ４およびＲ２は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。
【００５６】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、Ｈ、Ｎ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、Ｈ、Ｎ３、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ４は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。
【００５７】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ４は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａであり、Ｒ２およびＲ４は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａであり、Ｒ２およびＲ４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ２およびＲ４は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ２およびＲ４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。
【００５８】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ４は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａであり、Ｒ２およびＲ４は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａであり、Ｒ２およびＲ４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ２およびＲ４は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ２およびＲ４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−である。
【００５９】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１または
【００６０】
【化１１】
0005746638.tif 000045
である。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ７は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、
【００６１】
【化１２】
0005746638.tif 000046
である。
【００６２】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｘ２は、ＯまたはＳである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｓである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１０は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｓであり、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｓであり、Ｒ１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｓであり、Ｒ１０は、Ｈである。
【００６３】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｘ２は、Ｓであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ２は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ２およびＲ４の各々は、ＯＨである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ７は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、
【００６４】
【化１３】
0005746638.tif 000047
である。
【００６５】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｘ２は、Ｓであり、Ｒ２およびＲ４は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＣＮである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ７は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、
【００６６】
【化１４】
0005746638.tif 000048
である。
【００６７】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ８またはＲ９の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。別の実施形態において、Ｒ８またはＲ９の各々は、独立して、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。好ましい実施形態において、Ｒ８またはＲ９の各々は、独立して、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈである。別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、ＮＨ２であり、Ｒ９は、Ｈである。別の好ましい実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、ＮＨ２である。別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ９は、ＮＨ２である。
【００６８】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得る。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、−ＮＲ１１Ｒ１２部分は、複素環：
【００６９】
【化１５】
0005746638.tif 000049
などによって表され得る。
【００７０】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換される。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒ１１またはＲ１２は、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＮＨ２などのような部分であり得る。
【００７１】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒ１１またはＲ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられてもよい。ゆえに、例としてであってこれらに限定されないが、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒ１１またはＲ１２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）２などのような部分であり得る。
【００７２】
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩは、
【００７３】
【化１６】
0005746638.tif 000050
【００７４】
【化１７】
0005746638.tif 000051
【００７５】
【化１８】
0005746638.tif 000052
からなる群から選択される化合物；または
それらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステルである。
【００７６】
式ＩＶによって表される化合物：
【００７７】
【化１９】
0005746638.tif 000053
またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法が提供され；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２またはＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ４４であり；
各Ｒ４３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ２０置換アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシであり；
Ｒ４４もしくはＲ４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−（Ｃ（Ｒ４５）２）ｍ−Ｒ５５もしくは
【００７８】
【化２０】
0005746638.tif 000054
であるか；
またはＲ４４もしくはＲ４７のうちのいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ５９）２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
各Ｒ５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、−Ｓｉ（Ｒ４３）３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５または
【００７９】
【化２１】
0005746638.tif 000055
であり；
Ｒ４５、Ｒ５８またはＲ５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ４６は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
各Ｘ４２は、ＯまたはＣＨ２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１もしくはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくはＳｉ（Ｒ３）３であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ；
前記方法は：
（ａ）式Ｖの化合物
【００８０】
【化２２】
0005746638.tif 000056
を提供する工程（ここで、Ｒ５６は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５８または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５８である）；
（ｂ）式Ｖの化合物をシアン化物試薬およびルイス酸で処理し；
それによって、式ＩＶの化合物を形成する工程
を包含する。
【００８１】
式ＩＶの化合物は、式Ｉの抗ウイルス化合物の調製に有用である。
【００８２】
上記方法の１つの実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｂ
【００８３】
【化２３】
0005746638.tif 000057
であり、式Ｖの化合物は、式Ｖｂ：
【００８４】
【化２４】
0005746638.tif 000058
である。
【００８５】
代表的には、式Ｖｂから式ＩＶｂの化合物を調製する方法は、約−７８〜８０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約１０分〜２４時間行われる（ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ）。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＣＨ２Ｃｌ２、アセトニトリル、ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌまたは他のハロカーボン溶媒が挙げられる。より代表的には、その方法は、約−１０〜約６５℃において約１０分〜４時間行われる。式Ｖｂの化合物とシアン化物試薬とのモル比は、約１：１〜１：１０、より代表的には、約１：２〜１：６である。式Ｖｂの化合物とルイス酸とのモル比は、約１：０．１〜約１：１０、より代表的には、約１：０．７〜約１：６である。
【００８６】
代表的であるが非限定的なシアン化物試薬としては、（Ｒ４３）３ＳｉＣＮ、Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＣＮおよびＲ４３Ｃ（Ｏ）ＣＮが挙げられ、ここで、Ｒ４３およびＲ４５は、上のとおり定義される。好ましいシアン化物試薬は、（ＣＨ３）３ＳｉＣＮである。別の好ましいシアン化物試薬は、Ｒ４３Ｃ（Ｏ）ＣＮであり、ここで、Ｒ４３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシである。
【００８７】
式Ｖｂの化合物から式ＩＶｂの化合物への変換は、ルイス酸によって促進される。商業的に入手可能な多くのものを含む多くのルイス酸が、この変換を促進し得る。この変換を促進するために適したホウ素を含むルイス酸の非限定的な例は、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテルおよびブチルエーテルの三フッ化ホウ素エーテラート；三フッ化ホウ素−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテラート；三フッ化ホウ素および三フッ化ホウ素メチルスルフィド錯体である。この変換を促進するために適したトリアルキルシリル基を含むルイス酸の非限定的な例は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、他のトリメチルシリルポリフルオロアルキルスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルである。この変換を促進するために適したルイス酸のさらなる非限定的な例は、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２、ＳｎＣｌ４、ＩｎＣｌ３、Ｓｃ（トリフルオロメタンスルホネート）３、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、タリウムトリフレート、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ルテチウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ツリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル塩、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム（ｈａｆｎｉｕｍ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｈｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ガリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸テルル（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸ジルコニウム（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩ）、Ｓｎ（トリフルオロメタンスルホネート）２、ＩｎＢｒ３、ＡｕＣｌ３、モンモリロナイト（ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｉｔｅ）粘土、Ｃｕ（トリフルオロメタンスルホネート）２、トリフルオロメタンスルホン酸バナジルならびにＴｉおよびＶｎのサレン錯体（Ｂｅｌｏｋｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，７７１）である。好ましい実施形態において、ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルである。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、トリフルオロメタ��スルホン酸トリメチルシリルであり、式ＩＶｂの化合物の収率は、５０％以上である。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルであり、式ＩＶｂの化合物の収率は、７０％以上である。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルであり、式ＩＶｂの化合物の収率は、９０％以上である。
【００８８】
式ＩＶｂの化合物を調製する方法の別の実施形態において、式ＶｂのＲ５６は、ＯＨである。この実施形態の追加の独立した局面は、以下である：
（ａ）Ｒ１は、Ｈである。Ｒ１は、ＣＨ３である。
（ｂ）Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ８は、ＯＲ１１である。Ｒ８は、ＳＲ１１である。
（ｃ）Ｒ９は、Ｈである。Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ９は、ＳＲ１１である。
（ｄ）Ｒ２は、ＯＲ４４である。Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４およびＲ２の各々は、独立して、ＯＲ４４である。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５である。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、Ｒ２ｂは、Ｆであり、Ｒ４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、独立して、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、各Ｒ４６は、独立して、置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（Ｒ５９）２−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４は、Ｈである。
（ｅ）Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ４７は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、ここで、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、ここで、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ２は、Ｆである。
（ｆ）シアン化物試薬は、（Ｒ４３）３ＳｉＣＮである。シアン化物試薬は、（ＣＨ３）３ＳｉＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ４３Ｃ（Ｏ）ＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ４３Ｃ（Ｏ）ＣＮであり、ここで、Ｒ４３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシである。
（ｇ）ルイス酸は、ホウ素を含む。ルイス酸は、ＢＦ３またはＢＣｌ３を含む。ルイス酸は、ＢＦ３−Ｏ（Ｒ５３）２、ＢＦ３−Ｓ（Ｒ５３）２、ＢＣｌ３−Ｏ（Ｒ５３）２またはＢＣｌ３−Ｓ（Ｒ５３）２であり、ここで、各Ｒ５３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；ここで、各Ｒ５３の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロゲンで必要に応じて置換され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられるか；または２つのＲ５３は、それらの両方が結合している酸素と一体となるとき、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環の１つの炭素原子は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられ得る。ルイス酸は、ＢＦ３−Ｏ（Ｒ５３）２であり、Ｒ５３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ５７Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（Ｒ４３）３を含み、ここで、Ｒ５７は、２つ以上のハロゲンで置換され、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ５７Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（ＣＨ３）３であり、Ｒ５７は、３つ以上のフッ素で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。ルイス酸は、トリメチルシリルトリフレートである。ルイス酸は、遷移金属またはその塩を含む。ルイス酸は、チタンまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＴｉＣｌ４を含む。ルイス酸は、ランタニドまたはその塩を含む。ルイス酸は、スカンジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、バナジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、スズまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＳｎＣｌ４を含む。ルイス酸は、亜鉛またはその塩を含む。ルイス酸は、ＺｎＣｌ２を含む。ルイス酸は、サマリウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、ニッケルまたはその塩を含む。ルイス酸は、銅またはその塩を含む。ルイス酸は、アルミニウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、金またはその塩を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）を含む。
【００８９】
式ＩＶｂの化合物を調製する方法の別の実施形態において、式ＶｂのＲ１６は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５８または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５８である。この実施形態の追加の独立した局面は、以下である：
（ａ）Ｒ１は、Ｈである。Ｒ１は、ＣＨ３である。
（ｂ）Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ８は、ＯＲ１１である。Ｒ８は、ＳＲ１１である。
（ｃ）Ｒ９は、Ｈである。Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ９は、ＳＲ１１である。
（ｄ）Ｒ２は、ＯＲ４４である。Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４およびＲ２の各々は、独立して、ＯＲ４４である。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５である。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、Ｒ２ｂは、Ｆであり、Ｒ４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、独立して、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、各Ｒ４６は、独立して、置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（Ｒ５９）２−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４は、Ｈである。
（ｅ）Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ４７は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、ここで、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、ここで、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ２は、Ｆである。
（ｆ）シアン化物試薬は、（Ｒ４３）３ＳｉＣＮである。シアン化物試薬は、（ＣＨ３）３ＳｉＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ４３Ｃ（Ｏ）ＣＮである。シアン化物試薬は、Ｒ４３Ｃ（Ｏ）ＣＮであり、ここで、Ｒ４３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシである。
（ｇ）ルイス酸は、ホウ素を含む。ルイス酸は、ＢＦ３またはＢＣｌ３を含む。ルイス酸は、ＢＦ３−Ｏ（Ｒ５３）２、ＢＦ３−Ｓ（Ｒ５３）２、ＢＣｌ３−Ｏ（Ｒ５３）２またはＢＣｌ３−Ｓ（Ｒ５３）２であり、ここで、各Ｒ５３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；ここで、各Ｒ５３の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロゲンで必要に応じて置換され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられるか；または２つのＲ５３は、それらの両方が結合している酸素と一体となるとき、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環の１つの炭素原子は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられ得る。ルイス酸は、ＢＦ３−Ｏ（Ｒ５３）２であり、Ｒ５３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ５７Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（Ｒ４３）３を含み、ここで、Ｒ５７は、２つ以上のハロゲンで置換され、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ５７Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（ＣＨ３）３であり、Ｒ５７は、３つ以上のフッ素で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。ルイス酸は、トリメチルシリルトリフレートである。ルイス酸は、遷移金属またはその塩を含む。ルイス酸は、チタンまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＴｉＣｌ４を含む。ルイス酸は、ランタニドまたはその塩を含む。ルイス酸は、スカンジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、バナジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、スズまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＳｎＣｌ４を含む。ルイス酸は、亜鉛またはその塩を含む。ルイス酸は、ＺｎＣｌ２を含む。ルイス酸は、サマリウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、ニッケルまたはその塩を含む。ルイス酸は、銅またはその塩を含む。ルイス酸は、アルミニウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、金またはその塩を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）を含み、ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）を含む。
（ｉ）Ｒ５８は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。Ｒ５８は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。Ｒ５８は、メチルである。
【００９０】
Ｒ５６が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５８またはＯＣ（Ｏ）ＯＲ５８である式Ｖｂの化合物を調製する方法が提供され、
その方法は：
（ｃ）Ｒ５６がＯＨである式Ｖｂの化合物を提供する工程；および
（ｄ）Ｒ５６がＯＨである式Ｖｂの化合物を、ＹＣ（Ｏ）Ｒ５８もしくはＹＣ（Ｏ）ＯＲ５８（ここで、Ｙは、ハロゲン、シアノ、イミダゾール−１−イル；ピラゾール−１−イル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８から選択される）で処理し；
それによって、Ｒ５６が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５８またはＯＣ（Ｏ）ＯＲ５８である式Ｖｂの化合物を形成する工程
を包含する。
【００９１】
Ｒ５６が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５８またはＯＣ（Ｏ）ＯＲ５８である式Ｖｂの化合物を調製する方法の１つの実施形態において、Ｒ５６がＯＨである式Ｖｂの化合物とＹＣ（Ｏ）Ｒ５８またはＹＣ（Ｏ）ＯＲ５８とのモル比は、約１：１〜約１：１０、好ましくは、約１：１〜約１：６．５である。代表的には、Ｒ５６がＯＨである式Ｖｂの化合物は、約−３０〜約１２５℃の非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、ＴＨＦまたはエーテルであるがこれらに限定されない）中において約３０分〜約２４時間、ＹＣ（Ｏ）Ｒ５８またはＹＣ（Ｏ）ＯＲ５８で処理される。この実施形態の１つの局面において、Ｙは、ハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｙは、Ｃｌである。この実施形態の別の局面において、Ｙは、シアノである。この実施形態の別の局面において、Ｙは、イミダゾール−１−イルである。この実施形態の別の局面において、Ｙは、ピラゾール−１−イルである。この実施形態の別の局面において、Ｙは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８である。この実施形態の別の局面において、Ｙは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８である。この実施形態の別の局面において、Ｒ５８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５８は、ＣＨ３である。この実施形態の別の局面において、Ｒ５８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｙは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８である。この実施形態の別の局面において、Ｒ５８は、ＣＨ３であり、Ｙは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５８である。
【００９２】
Ｒ５６がＯＨである式Ｖｂの化合物とＹＣ（Ｏ）Ｒ５８またはＹＣ（Ｏ）ＯＲ５８との反応は、適当な塩基の存在下において触媒され得るか、または加速され得る。適当な塩基の非限定的な例としては、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、ＮａＨおよびＫＨが挙げられる。ＹＣ（Ｏ）Ｒ５８またはＹＣ（Ｏ）ＯＲ５８と塩基とのモル比は、代表的には、約１：１〜１：４である。
【００９３】
Ｒ５６がＯＨである式Ｖの化合物を調製する方法が提供され、
その方法は：
（ｅ）式ＶＩの化合物：
【００９４】
【化２５】
0005746638.tif 000059
を提供する工程
（ｆ）式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの有機金属化合物：
【００９５】
【化２６】
0005746638.tif 000060
で処理し（ここで、Ｍは、ＭｇＸ３またはＬｉであり、Ｘ３は、ハロゲンである）；
それによって、Ｒ５６がＯＨである式Ｖの化合物を形成する工程
を包含する。
【００９６】
Ｒ５６がＯＨである式Ｖの化合物を調製する方法の別の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ５６がＯＨである式Ｖｂであり、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｂの化合物：
【００９７】
【化２７】
0005746638.tif 000061
である。この実施形態の追加の独立した局面は、以下である：
（ａ）Ｒ１は、Ｈである。Ｒ１は、ＣＨ３である。
（ｂ）Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ８は、ＯＲ１１である。Ｒ８は、ＳＲ１１である。
（ｃ）Ｒ９は、Ｈである。Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ９は、ＳＲ１１である。
（ｄ）Ｒ２は、ＯＲ４４である。Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４およびＲ２の各々は、独立して、ＯＲ４４である。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５である。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、Ｒ２ｂは、Ｆであり、Ｒ４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、独立して、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、各Ｒ４６は、独立して、置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（Ｒ５９）２−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４は、Ｈである。
（ｅ）Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ４７は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、ここで、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、ここで、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ２は、Ｆである。
【００９８】
Ｒ５６がＯＨである式Ｖｂの化合物を調製する方法の別の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、以下の独立した局面を含む：
（ａ）Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ８は、ＯＲ１１である。Ｒ８は、ＳＲ１１である。
（ｂ）Ｒ９は、Ｈである。Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ９は、ＳＲ１１である。
（ｃ）Ｒ１１もしくはＲ１２の各々は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくはＳｉ（Ｒ４３）３であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成するか；またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−である。Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ４３）３である。Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、ここで、Ｒ４３の少なくとも２つは、ＣＨ３またはフェニルである。Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｓｉ（ＣＨ３）３である。ＮＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ４３）３から選択されるか、またはＮＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−である。ＮＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ４３）３から選択されるか、またはＮＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；そして各Ｒ４３は、メチルである。
（ｄ）Ｍは、ＭｇＸ３である。Ｍは、Ｌｉである。
【００９９】
代表的には、Ｒ５６がＯＨである式Ｖｂの化合物を調製する方法は、約−１００〜約（ａｂｕｔ）５０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。より代表的には、適当な溶媒は、ＴＨＦであり、好ましい温度は、約−７８〜０℃である。式ＶＩＩの化合物と式ＶＩｂの化合物とのモル比は、約１：２〜２：１；好ましくは、約１：１である。
【０１００】
ＭがＭｇＸ３またはＬｉであり、Ｘ３がハロゲンである式ＶＩＩの化合物を調製する方法が提供され、
その方法は：
（ｇ）式ＶＩＩＩの化合物：
【０１０１】
【化２８】
0005746638.tif 000062
を提供する工程（ここで、Ｘ３は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）および
（ｈ）式ＶＩＩＩの化合物を、有機マグネシウム化合物または有機リチウム化合物を含む有機金属試薬で処理し；
それによって、式ＶＩＩの化合物を形成する工程
を包含する。
【０１０２】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物から式ＶＩＩの化合物を調製する方法は、以下の独立した局面を含む。
（ａ）Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ８は、ＯＲ１１である。Ｒ８は、ＳＲ１１である。
（ｂ）Ｒ９は、Ｈである。Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ９は、ＳＲ１１である。
（ｃ）Ｒ１１もしくはＲ１２の各々は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくはＳｉ（Ｒ４３）３であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成するか；またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−である。Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ４３）３である。Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、ここで、Ｒ４３の少なくとも２つは、ＣＨ３またはフェニルである。Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｓｉ（ＣＨ３）３である。ＮＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ４３）３から選択されるか、またはＮＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−である。ＮＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２の各々は、独立して、Ｓｉ（Ｒ４３）３から選択されるか、またはＮＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；そして各Ｒ４３は、メチルである。
（ｄ）Ｘ３は、Ｃｌである。Ｘ３は、Ｂｒである。Ｘ３は、Ｉである。
【０１０３】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物を有機金属（ｏｒｇａｎｏｍｅｔｌｌｉｃ）試薬で処理することによって式ＶＩＩの化合物を調製する方法は、有機マグネシウム化合物の使用を含む。代表的には、金属交換反応は、約−７８〜約（ｔｏ  ａｂｏｕｔ  ｔｏ  ａｂｕｔ）５０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。１つの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物と有機マグネシウム化合物とのモル比は、約１：１〜約１：３、好ましくは、約１：２である。１つの実施形態において、有機マグネシウム化合物は、アルキルマグネシウム塩化物、アルキルマグネシウム臭化物またはアルキルマグネシウムヨウ化物を含む。別の実施形態において、有機マグネシウム化合物は、２−プロピルマグネシウム塩化物を含む。１つの実施形態において、有機マグネシウム化合物は、アルキルマグネシウム塩化物、アルキルマグネシウム臭化物またはアルキルマグネシウムヨウ化物および塩化リチウムを含む。別の実施形態において、有機マグネシウム化合物は、２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムを含む。別の実施形態において、有機マグネシウム化合物は、約１：１のモル比での２−プロピルマグネシウム塩化物（ｃｈｏｒｉｄｅ）および塩化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｃｈｏｒｉｄｅ）である。好ましい実施形態において、有機マグネシウム化合物は、１：１のモル比で２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムを含み、式ＶＩＩＩのＸ３は、ＢｒまたはＩである。
【０１０４】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物を有機金属試薬で処理することによって式ＶＩＩの化合物を調製する方法では、式ＶＩＩＩの化合物が１つより多い有機マグネシウム化合物で処理され得る。式ＶＩＩＩの化合物が、酸性水素を有する置換基を含むとき、この手順が好ましいだろう。酸性水素を有する置換基の非限定的な例は、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）などである。式ＶＩＩＩの化合物の置換基の酸性水素基が１モル当量の有機マグネシウム化合物を消費することを、当業者は認識する。消費される有機マグネシウム化合物は、金属交換反応をもたらす有機マグネシウム化合物と異なり得る。例えば、限定ではないが、約１モル当量の塩化メチルマグネシウムによる式ＶＩＩＩの化合物の処理は、マグネシウム塩を形成することによってＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＨまたはＳＨ置換基の酸性水素を中和し得、式ＶＩＩＩの化合物のＸ３基（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基）は、別の有機マグネシウム化合物（例えば、２−プロピルマグネシウム塩化物または２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウム）と金属交換され得る。同様に、さらなる酸性水素が存在する場合、そのさらなる酸性水素の各々を中和するためにさらにほぼ等量の有機マグネシウム化合物が必要とされ得、例えば、さらなるＮＨ２置換基の各々は、さらに約２当量の有機マグネシウム化合物を必要とし得る。代表的には、この局面の金属交換反応は、約−７８〜約５０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。
【０１０５】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物を、ある置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）における各酸性水素に対して約１モル当量の第１の有機マグネシウム化合物で処理した後、第２の有機マグネシウム化合物で処理することにより、式ＶＩＩＩのＸ３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。この実施形態の別の局面において、第１の有機マグネシウム化合物と、式ＶＩＩＩの分子のある置換基における各酸性（ａｃｉｄ）水素とのモル比は、約１：１〜約１：１．４であり、第２の有機マグネシウム化合物と式ＶＩＩＩの化合物とのモル比は、約１：０．８〜約１：２である。この実施形態の別の局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、アルキルマグネシウム塩化物、アルキルマグネシウム臭化物またはアルキルマグネシウムヨウ化物を含む。この実施形態の別の局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、塩化メチルマグネシウムを含む。この実施形態の別の局面において、第２の有機マグネシウム化合物は、アルキルマグネシウム塩化物、アルキルマグネシウム臭化物またはアルキルマグネシウムヨウ化物を含む。この実施形態の別の局面において、第２アルキルマグネシウム化合物は、２−プロピルマグネシウム塩化物を含む。この実施形態の別の局面において、第２の有機マグネシウム化合物は、アルキルマグネシウム塩化物、アルキルマグネシウム臭化物またはアルキルマグネシウムヨウ化物および塩化リチウムを含む。この実施形態の別の局面において、第２の有機マグネシウム化合物は、１：１のモル比での２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムである。この実施形態の好ましい局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、塩化メチルマグネシウムであり、第２の有機マグネシウム化合物は、２−プロピルマグネシウム塩化物を含む。この実施形態の別の好ましい局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、塩化メチルマグネシウムであり、第２の有機マグネシウム化合物は、１：１のモル比での２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムである。この実施形態の別の好ましい局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、塩化メチルマグネシウムであり、第２の有機マグネシウム化合物は、約１：１のモル比での２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムであり、式ＶＩＩＩのＸ３は、ＢｒまたはＩである。この実施形態の別の好ましい局面において、第１の有機マグネシウム化合物は、塩化メチルマグネシウムであり、第２の有機マグネシウム化合物は、約１：１のモル比での２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウムであり、式ＶＩＩＩのＸ３は、ＢｒまたはＩであり、Ｒ８は、ＮＨ２である。
【０１０６】
上で述べた式ＶＩＩＩの置換基のマグネシウム塩は、その置換基の保護された形態（例えば、シリル保護された置換基であるがこれに限定されない）に変換され得る。続いて、式ＶＩＩＩの化合物のＸ３基（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基）は、同じまたは異なる有機マグネシウム化合物（例えば、２−プロピルマグネシウム塩化物または２−プロピルマグネシウム塩化物および塩化リチウム）を用いて金属交換され得る。同様に、さらなる酸性水素が存在する場合、そのさらなる酸性水素の各々を中和するためにさらに約１当量の有機マグネシウム化合物が必要とされ得、例えば、さらなるＮＨ２置換基の各々は、さらに約２当量の有機マグネシウム化合物を必要とし得、生じるマグネシウム塩は、保護基（例えば、シリル保護基であるがこれに限定されない）に変換され得る。生じる保護された置換基の非限定的な例は、ＯＳｉ（Ｒ４３）３、ＳＳｉ（Ｒ４３）３、Ｎ［Ｓｉ（Ｒ４３）３］［Ｃ１−Ｃ６アルキル］、Ｎ［Ｓｉ（Ｒ４３）２（ＣＨ２）２Ｓｉ（Ｒ４３）２］およびＮ［Ｓｉ（Ｒ４３）３］２であり得る。保護された置換基を有するそのような中間体のすべてが、本発明の範囲内である。置換基の中間体マグネシウム塩を保護された置換基に変換するシリル化試薬の非限定的な例としては、Ｘ３Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｘ３Ｓｉ（Ｒ４３）２（ＣＨ２）２Ｓｉ（Ｒ４３）２Ｘ３およびＲ５７Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（Ｒ４３）３；より詳細には、ＣｌＳｉ（Ｒ４３）３、ＣｌＳｉ（Ｒ４３）２（ＣＨ２）２Ｓｉ（Ｒ４３）２ＣｌおよびＣＦ３Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（Ｒ４３）３；最も詳細には、ＣｌＳｉ（ＣＨ３）３、ＣｌＳｉ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣｌおよびＣＦ３Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（ＣＨ３）３が挙げられる。これらのシリル化試薬は、反応物の温度が十分に制御される場合には最初の有機金属剤を加える前に存在してもよいし、置換基がマグネシウム塩に変換された後に加えられてもよい。代表的には、酸性水素を有する式ＶＩＩＩの置換基から保護された置換基への変換は、約−７８〜約５０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。
【０１０７】
１つの実施形態において、酸性水素を有する置換基を含む式ＶＩＩＩの化合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１モル当量の第１の有機マグネシウム化合物で処理すること、各酸性水素について約１〜１．４当量の保護基試薬で処理すること、および１〜２当量の同じまたは異なる有機マグネシウム化合物で処理することにより式ＶＩＩＩのＸ３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。
【０１０８】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩＩ中の１つの酸性水素あたり約１〜１．４当量の保護基試薬との混合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１〜１．４当量の第１の有機マグネシウム化合物で処理した後、１〜２当量の同じまたは異なる有機マグネシウム化合物で処理することにより式ＶＩＩＩのＸ３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。
【０１０９】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩＩ中の１つの酸性水素あたり約１〜１．４当量の保護試薬との混合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１〜１．４当量の第１の有機マグネシウム化合物およびさらに１〜２当量の有機マグネシウム化合物で処理して式ＶＩＩＩのＸ３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。この実施形態の別の局面において、式ＶＩＩＩのＸ３は、ＢｒまたはＩであり、式ＶＩＩＩのＲ８は、ＮＨ２である。
【０１１０】
別の実施形態において、ＭがＬｉである式ＶＩＩの化合物を調製する方法は、式ＶＩＩＩの化合物を有機リチウム化合物で処理する工程を包含する。代表的には、その金属交換反応は、約−１００〜約２０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦおよびエーテルが挙げられる。この実施形態の１つの局面において、式ＶＩＩＩの化合物と有機リチウム化合物とのモル比は、約１：１〜約１：３、好ましくは、約１：１．４である。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、アルキルリチウム化合物を含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、ｎ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、イソ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の好ましい局面において、有機リチウム化合物は、アルキルリチウム化合物を含み、式ＶＩＩＩのＸ３は、ＢｒまたはＩである。
【０１１１】
式ＶＩＩＩの化合物を有機リチウム化合物で処理することによって式ＶＩＩの化合物が調製される別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、１モル当量より多い有機リチウム化合物で処理され得る。式Ｖの化合物が、酸性水素を有する置換基を含むとき、この手順が好ましいだろう。酸性水素を有する置換基の非限定的な例は、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）などである。式ＶＩＩＩの化合物の置換基の酸性水素基が１モル当量の有機リチウム化合物を消費することを、当業者は認識する。例えば、限定ではないが、約１モル当量の有機リチウム化合物による式Ｖの化合物の処理は、リチウム塩を形成することによってＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＨまたはＳＨ置換基の酸性水素を中和し得、式ＶＩＩＩの化合物のＸ３基（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基）は、別のモル当量の有機リチウム化合物と金属交換され得る。同様に、さらなる酸性水素が存在する場合、そのさらなる酸性水素の各々を中和するためにさらにほぼ等量の有機リチウム化合物が必要とされ得、例えば、さらなるＮＨ２置換基の各々は、さらに約２当量の有機リチウム化合物を必要とし得る。代表的には、この局面の金属交換反応は、約−１００〜約２０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。この実施形態の１つの局面において、有機リチウム化合物と式ＶＩＩＩの分子のある置換基における各酸性水素とのモル比は、約１：１〜約１：１．４であり、さらなる量の有機リチウム化合物と式ＶＩＩＩの化合物とのモル比は、約１：０．８〜約１：１．４である。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、アルキルリチウム化合物を含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、ｎ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、イソ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを含む。この実施形態の好ましい局面において、有機リチウム化合物は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム化合物を含み、式ＶＩＩＩのＸ３は、ＢｒまたはＩである。
【０１１２】
上で述べた式ＶＩＩＩの置換基のリチウム塩は、その置換基の保護された形態（例えば、シリル保護された置換基であるがこれに限定されない）に変換され得る。続いて、式ＶＩＩＩの化合物のＸ３基（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基）は、同じまたは異なる有機リチウム化合物を用いて金属交換され得る。同様に、さらなる酸性水素が存在する場合、そのさらなる酸性水素の各々を中和するためにさらに約１当量の有機リチウム化合物が必要とされ得、例えば、さらなるＮＨ２置換基の各々は、さらに約２当量の有機リチウム化合物を必要とし得、生じるリチウム塩は、保護基（例えば、シリル保護基であるがこれに限定されない）に変換され得る。生じる保護された置換基の非限定的な例は、ＯＳｉ（Ｒ４３）３、ＳＳｉ（Ｒ４３）３、Ｎ［Ｓｉ（Ｒ４３）３］［Ｃ１−Ｃ６アルキル］、Ｎ［Ｓｉ（Ｒ４３）２（ＣＨ２）２Ｓｉ（Ｒ４３）２］およびＮ［Ｓｉ（Ｒ４３）３］２であり得る。保護された置換基を有するそのような中間体のすべてが、本発明の範囲内である。置換基の中間体リチウム塩を保護された置換基に変換するシリル化試薬の非限定的な例としては、Ｘ３Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｘ３Ｓｉ（Ｒ４３）２（ＣＨ２）２Ｓｉ（Ｒ４３）２Ｘ３およびＲ５７Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（Ｒ４３）３；より詳細には、ＣｌＳｉ（Ｒ４３）３、ＣｌＳｉ（Ｒ４３）２（ＣＨ２）２Ｓｉ（Ｒ４３）２ＣｌおよびＣＦ３Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（Ｒ４３）３；最も詳細には、ＣｌＳｉ（ＣＨ３）３、ＣｌＳｉ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣｌおよびＣＦ３Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（ＣＨ３）３が挙げられる。これらのシリル化試薬は、反応物の温度が十分に制御される場合には最初の有機金属剤を加える前に存在してもよいし、置換基がリチウム塩に変換された後に加えられてもよい。
【０１１３】
代表的には、酸性水素を有する式ＶＩＩＩの置換基から保護された置換基への変換は、約−１００〜約２０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約５分〜２４時間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ジオキサンおよびエーテルが挙げられる。
【０１１４】
１つの実施形態において、酸性水素を有する置換基を含む式ＶＩＩＩの化合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１〜１．４モル当量の有機リチウム化合物で処理すること、各酸性水素について約１〜１．４当量の保護基試薬で処理すること、および１〜１．４当量の同じまたは異なる有機リチウム化合物で処理して式ＶＩＩＩのＸ３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。
【０１１５】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩ中の１つの酸性水素あたり約１〜１．４当量の保護基試薬との混合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１〜１．４当量の第１の有機リチウム化合物で処理した後、１〜１．４当量の同じまたは異なる有機リチウム化合物で処理することにより式ＶＩＩＩのＸ３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。
【０１１６】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩ中の１つの酸性水素あたり約１〜１．４当量の保護試薬との混合物を、ある置換基における各酸性水素に対して約１〜１．４当量の有機リチウム化合物およびさらに１〜１．４当量の有機リチウム化合物で処理して式ＶＩＩＩのＸ３基を金属交換することによって、式ＶＩＩの化合物が調製される。この実施形態の別の局面において、式ＶＩＩＩのＸ３は、ＢｒまたはＩであり、式ＶＩＩＩのＲ８は、ＮＨ２である。この実施形態の別の局面において、有機リチウム化合物は、アルキルリチウム化合物を含む。別の実施形態において、有機リチウム化合物は、ｎ−ブチルリチウムを含む。別の実施形態において、有機リチウム化合物は、イソ−ブチルリチウムを含む。別の実施形態において、有機リチウム化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを含む。好ましい実施形態において、有機リチウム化合物は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウム化合物を含み、式ＶＩＩＩのＸ３は、ＢｒまたはＩである。別の実施形態において、保護基試薬は、シリル化試薬である。別の実施形態において、保護基試薬は、Ｘ３Ｓｉ（Ｒ４３）３またはＲ５７Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（Ｒ４３）３である。別の実施形態において、保護基試薬は、ＣｌＳｉ（Ｒ４３）３またはＣＦ３Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（Ｒ４３）３である。別の実施形態において、保護基試薬は、ＣｌＳｉ（ＣＨ３）３またはＣＦ３Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（ＣＨ３）３である。
【０１１７】
式ＩＸ：
【０１１８】
【化２９】
0005746638.tif 000063
によって表される、式Ｉｂの抗ウイルス化合物の合成に有用な化合物またはその許容可能な塩もしくはエステルが提供され；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２またはＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ４４であり；
各Ｒ４３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ２０置換アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシであり；
Ｒ４４もしくはＲ４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−（Ｃ（Ｒ４５））２）ｍ−Ｒ５５もしくは
【０１１９】
【化３０】
0005746638.tif 000064
であるか；
またはＲ４４もしくはＲ４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ５９）２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
各Ｒ５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、−Ｓｉ（Ｒ４３）３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５または
【０１２０】
【化３１】
0005746638.tif 000065
であり；
Ｒ４５、Ｒ５８またはＲ５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ４６は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
各Ｘ４２は、ＯまたはＣＨ２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２またはＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ４４であり；
各Ｒ４３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ２０置換アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシであり；
Ｒ４４もしくはＲ４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−（Ｃ（Ｒ４５））２）ｍ−Ｒ５５もしくは
【０１２１】
【化３２】
0005746638.tif 000066
であるか；
またはＲ４４もしくはＲ４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ５９）２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
各Ｒ５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、−Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５または
【０１２２】
【化３３】
0005746638.tif 000067
であり；
Ｒ４５、Ｒ５８またはＲ５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ４６は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
各Ｘ４２は、ＯまたはＣＨ２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１もしくはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくはＳｉ（Ｒ３）３であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；そして
Ｒ１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられる。
【０１２３】
式ＩＸの追加の独立した実施形態は、以下である：
（ａ）Ｒ１は、Ｈである。Ｒ１は、ＣＨ３である。
（ｂ）Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ８は、ＯＲ１１である。Ｒ８は、ＳＲ１１である。
（ｃ）Ｒ９は、Ｈである。Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ９は、ＳＲ１１である。
（ｂ）Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ８は、ＯＲ１１である。Ｒ８は、ＳＲ１１である。
（ｃ）Ｒ９は、Ｈである。Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ９は、ＳＲ１１である。
（ｄ）Ｒ２は、ＯＲ４４である。Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４およびＲ２の各々は、独立して、ＯＲ４４である。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５である。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、Ｒ２ｂは、Ｆであり、Ｒ４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、独立して、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、各Ｒ４６は、独立して、置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（Ｒ５９）２−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４は、Ｈである。
（ｅ）Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ４７は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、ここで、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、ここで、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ２は、Ｆである。
（ｆ）Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ８は、ＮＨ２である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ８は、ＮＨ２である。Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ９は、ＮＨ２である。Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ９は、ＳＲ１１である。Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ９は、ＳＨである。Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ９は、Ｈである。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、ＮＨ２である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、ＳＲ１１である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、ＳＨである。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、Ｈである。
（ｇ）Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＲ１１である。Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ８は、ＯＨである。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ８は、ＯＲ１１である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ８は、ＯＨである。
（ｈ）Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ８は、ＳＲ１１である。Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ８は、ＳＨである。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ８は、ＳＲ１１である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ８は、ＳＨである。
（ｉ）Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ８は、ＮＨ２である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ８は、ＮＨ２である。Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ８は、ＮＨ２である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ８は、ＮＨ２である。
（ｊ）Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＳＲ１１である。Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＳＲ１１である。
【０１２４】
別の実施形態において、式ＩＸの化合物は、
【０１２５】
【化３４】
0005746638.tif 000068
【０１２６】
【化３５】
0005746638.tif 000069
またはそれらの塩もしくはエステルからなる群から選択される。
【０１２７】
式Ｘの化合物：
【０１２８】
【化３６】
0005746638.tif 000070
またはその許容可能な塩もしくはエステルを調製するための方法が提供され；
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ２またはＲ４の各々は、独立して、Ｈ、ＦまたはＯＲ４４であり；
各Ｒ４３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ２０置換アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ８）置換アルコキシであり；
Ｒ４４もしくはＲ４７の各々は、独立して、−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、Ｓｉ（Ｒ４３）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−（Ｃ（Ｒ４５））２）ｍ−Ｒ５５もしくは
【０１２９】
【化３７】
0005746638.tif 000071
であるか；
またはＲ４４もしくはＲ４７のいずれか２つは、一体となるとき、−Ｃ（Ｒ５９）２−、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
各Ｒ５５は、独立して、−Ｏ−Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６、−Ｓｉ（Ｒ４３）３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４５または
【０１３０】
【化３８】
0005746638.tif 000072
であり；
Ｒ４５、Ｒ５８またはＲ５９の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；
各Ｒ４６は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
各Ｘ４２は、ＯまたはＣＨ２であり；
各ｍは、１または２であり；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１もしくはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくはＳｉ（Ｒ３）３であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得るか；またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、−Ｓｉ（Ｒ４３）２（Ｘ４２）ｍＳｉ（Ｒ４３）２−であり；
Ｒ１、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ１１またはＲ１２の各々の、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；そして前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ；
前記方法は：
（ａ）式Ｖの化合物
【０１３１】
【化３９】
0005746638.tif 000073
を提供する工程（ここで、Ｒ５６は、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５８または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５８である）；
（ｂ）式Ｖの化合物を、ルイス酸およびＨＳｉ（Ｒ４３）３である還元剤で処理し；
それによって、式Ｘの化合物を形成する工程
を包含する。
【０１３２】
式Ｘの化合物は、式Ｉの抗ウイルス化合物の調製に有用である。
【０１３３】
上記方法の１つの実施形態において、式Ｘの化合物は、式Ｘｂ
【０１３４】
【化４０】
0005746638.tif 000074
であり、式Ｖの化合物は、式Ｖｂ：
【０１３５】
【化４１】
0005746638.tif 000075
である。
【０１３６】
代表的には、式Ｖｂから式Ｘｂの化合物を調製する方法は、約−７８〜８０℃の適当な非プロトン性溶媒中で約１０分〜７日間行われる。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ＣＨ２Ｃｌ２、アセトニトリル、ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌまたは他のハロカーボン溶媒が挙げられる。より代表的には、その方法は、約−７８〜約２５℃において約３時間〜７日間行われる。式Ｖｂの化合物とＨＳｉ（Ｒ４３）３とのモル比は、約１：１〜１：１０、より代表的には、約１：２〜１：６である。式Ｖｂの化合物とルイス酸とのモル比は、約１：０．１〜約１：１０、より代表的には、約１：１〜約１：６である。代表的には、ルイス酸とＨＳｉ（Ｒ４３）３とのモル比は、約０．１：１〜約１：１０；好ましくは、約１：１である。
【０１３７】
式Ｖｂの化合物から式Ｘｂの化合物への変換は、ルイス酸によって促進される。商業的に入手可能な多くのものを含む多くのルイス酸が、この変換を促進し得る。この変換を促進するために適したホウ素を含むルイス酸の非限定的な例は、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテルおよびブチルエーテルの三フッ化ホウ素エーテラート；三フッ化ホウ素−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテラート；三フッ化ホウ素および三フッ化ホウ素メチルスルフィド錯体である。この変換を促進するために適したトリアルキルシリル基を含むルイス酸の非限定的な例は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、他のトリメチルシリルポリフルオロアルキルスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルである。この変換を促進するために適したルイス酸のさらなる非限定的な例は、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２、ＳｎＣｌ４、ＩｎＣｌ３、Ｓｃ（トリフルオロメタンスルホネート）３、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、タリウムトリフレート、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ルテチウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ツリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル塩、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸ガリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸テルル（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸ジルコニウム（ＩＶ）、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス、トリフルオロメタンスルホン酸鉄（ＩＩ）、Ｓｎ（トリフルオロメタンスルホネート）２、ＩｎＢｒ３、ＡｕＣｌ３、モンモリロナイト粘土、Ｃｕ（トリフルオロメタンスルホネート）２、トリフルオロメタンスルホン酸バナジルならびにＴｉおよびＶｎのサレン錯体（Ｂｅｌｏｋｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，７７１）である。好ましい実施形態において、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートである。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートであり、式Ｘｂの化合物の収率は、５０％以上である。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エ���テラートであり、式Ｘｂの化合物の収率は、７０％以上である。別の好ましい実施形態において、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートであり、式Ｘｂの化合物の収率は、９０％以上である。
【０１３８】
式Ｘｂの化合物を調製する方法の別の実施形態において、式ＶｂのＲ５６は、ＯＨである。この実施形態の追加の独立した局面は、以下である：
（ａ）Ｒ１は、Ｈである。Ｒ１は、ＣＨ３である。
（ｂ）Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ８は、ＯＲ１１である。Ｒ８は、ＳＲ１１である。
（ｃ）Ｒ９は、Ｈである。Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２である。Ｒ９は、ＳＲ１１である。
（ｄ）Ｒ２は、ＯＲ４４である。Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４およびＲ２の各々は、独立して、ＯＲ４４である。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５である。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、Ｒ２ｂは、Ｆであり、Ｒ４４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ２は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、独立して、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、各Ｒ４４は、ＣＨ２Ｒ４６であり、各Ｒ４６は、独立して、置換フェニルである。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（Ｒ５９）２−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−である。Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４は、ＯＲ４４であり、ここで、Ｒ４４は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ２は、Ｆである。Ｒ４は、Ｈである。
（ｅ）Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、フェニルである。Ｒ４７は、ＣＨ２Ｒ４６であり、Ｒ４６は、置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、ここで、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｒ４７は、Ｃ（Ｒ４５）２Ｒ４６であり、ここで、Ｒ４５およびＲ４６の各々は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｓｉ（Ｒ４３）２（ｔ−ブチル）であり、ここで、各Ｒ４３は、独立して、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルであり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、Ｒ４およびＲ２の各々は、ＯＲ４４であり、ここで、２つのＲ４４は、一体となって、−ＣＨ（Ｒ５９）−であり、ここで、Ｒ５９は、フェニルまたは置換フェニルである。Ｒ４７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、ここで、Ｒ４５は、フェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ２は、Ｆである。
（ｆ）還元剤は、（Ｒ４３）３ＳｉＨである。還元剤は、Ｒ４３が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである（Ｒ４３）３ＳｉＨである。還元剤は、（ＣＨ３ＣＨ２）３ＳｉＨである。
（ｇ）ルイス酸は、ホウ素を含む。ルイス酸は、ＢＦ３またはＢＣｌ３を含む。ルイス酸は、ＢＦ３−Ｏ（Ｒ５３）２、ＢＦ３−Ｓ（Ｒ５３）２、ＢＣｌ３−Ｏ（Ｒ５３）２またはＢＣｌ３−Ｓ（Ｒ５３）２であり、ここで、各Ｒ５３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、Ｃ７−Ｃ２０アリールアルキルまたはＣ７−Ｃ２０置換アリールアルキルであり；ここで、各Ｒ５３の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロゲンで必要に応じて置換され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられるか；または２つのＲ５３は、それらの両方が結合している酸素と一体となるとき、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環の１つの炭素原子は、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−で必要に応じて置き換えられ得る。ルイス酸は、ＢＦ３−Ｏ（Ｒ５３）２であり、Ｒ５３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ５７Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（Ｒ４３）３を含み、ここで、Ｒ５７は、２つ以上のハロゲンで置換され、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。ルイス酸は、Ｒ５７Ｓ（Ｏ）２ＯＳｉ（ＣＨ３）３であり、Ｒ５７は、３つ以上のフッ素で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。ルイス酸は、トリメチルシリルトリフレートである。ルイス酸は、遷移金属またはその塩を含む。ルイス酸は、チタンまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＴｉＣｌ４を含む。ルイス酸は、ランタニドまたはその塩を含む。ルイス酸は、スカンジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、バナジウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、スズまたはその塩を含む。ルイス酸は、ＳｎＣｌ４を含む。ルイス酸は、亜鉛またはその塩を含む。ルイス酸は、ＺｎＣｌ２を含む。ルイス酸は、サマリウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、ニッケルまたはその塩を含む。ルイス酸は、銅またはその塩を含む。ルイス酸は、アルミニウムまたはその塩を含む。ルイス酸は、金またはその塩を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）を含む。ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）を含む。
【０１３９】
定義
別段述べられない限り、以下の用語および句は、本明細書中で使用されるとき、以下の意味を有すると意図される：
商品名が本明細書中で使用されるとき、本出願人は、その商品名の製品およびその商品名の製品の医薬品有効成分を独立して含むと意図する。
【０１４０】
本明細書中で使用されるとき、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、句「式（数字）の化合物」は、その式の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【０１４１】
「アルキル」は、第一級、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し得る。適当なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、ここで、上で定義されたようなアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合する。アルコキシ基のアルキル部は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）を有し得る。適当なアルコキシ基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
「ハロアルキル」は、アルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられた、上で定義されたようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し得る。適当なハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、第一級、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）を有し得る。適当なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する第一級、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルキン）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を有し得る。適当なアルキニル基の例としては、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する分枝鎖、直鎖または環状の飽和炭化水素ラジカルのことを指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する分枝鎖、直鎖または環状の不飽和炭化水素ラジカルのことを指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルケニレンラジカルとしては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１４８】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する分枝鎖、直鎖または環状の不飽和炭化水素ラジカルのことを指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
「アミノ」とは、通常、式−Ｎ（Ｘ）２（ここで、各「Ｘ」は、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルなどである）を有するアンモニアの誘導体と考えられ得る窒素ラジカルのことを指す。窒素の混成は、ほぼｓｐ３である。アミノの非限定的なタイプとしては、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）などが挙げられる。用語「アルキルアミノ」とは、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基のことを指す。アミノ基の非限定的な例としては、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）２などが挙げられる。置換アルキルアミノとは、通常、上で定義されたようなアルキルアミノ基のことを指し、ここで、本明細書中で定義されるような少なくとも１つの置換アルキルが、アミノ窒素原子に結合している。置換アルキルアミノの非限定的な例としては、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２などが挙げられる。
【０１５０】
「アリール」は、親芳香族環系の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子または６〜１０個の炭素原子を有し得る。代表的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから得られるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
「アリールアルキル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合されている水素原子の１つが、アリールラジカルで置き換えられている、非環式アルキルラジカルのことを指す。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【０１５２】
「アリールアルケニル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ２炭素原子にも結合している水素原子の１つが、アリールラジカルで置き換えられている、非環式アルケニルラジカルのことを指す。アリールアルケニルのアリール部は、例えば、本明細書中に開示されるアリール基のいずれかを含み得、アリールアルケニルのアルケニル部は、例えば、本明細書中に開示されるアルケニル基のいずれかを含み得る。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、アルケニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【０１５３】
「アリールアルキニル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ炭素原子にも結合している水素原子の１つが、アリールラジカルで置き換えられている、非環式アルキニルラジカルのことを指す。アリールアルキニルのアリール部は、例えば、本明細書中に開示されるアリール基のいずれかを含み得、アリールアルキニルのアルキニル部は、例えば、本明細書中に開示されるアルキニル基のいずれかを含み得る。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、アルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【０１５４】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなどに関する用語「置換」、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」および「置換カルボシクリル」は、１つ以上の水素原子が、各々独立して、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。代表的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基もまた、同様に置換され得る。別段示されない限り、置換が可能な２つ以上の部分を有するアリールアルキルなどの基とともに用語「置換」が使用されるとき、置換基は、アリール部分、アルキル部分またはその両方に結合され得る。
【０１５５】
用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用されるとき、生体系に投与されたときに、自発的な化学反応（複数可）、酵素によって触媒される化学反応（複数可）、光分解および／または代謝性の化学反応（複数可）の結果として、原薬、すなわち、活性成分を生成する、任意の化合物のことを指す。したがって、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合的に改変されたアナログまたは潜在性の形態である。
【０１５６】
許容可能に安定な薬学的組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分安定である化合物を提供するために、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の置換基および他の部分が選択されるべきであることを、当業者は認識するだろう。そのような安定性を有する式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、本発明の範囲内に入ると企図される。
【０１５７】
「ヘテロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられたアルキル基のことを指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【０１５８】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用されるとき、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，３，４，６，７および９；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に、Ｖｏｌｕｍｅ  １３，１４，１６，１９および２８；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている複素環が例として挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書中に定義されるような「炭素環」を含み、ここで、１つ以上の（例えば、１、２、３または４個の）炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、飽和環、部分的に不飽和の環および芳香族の環（すなわち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含む本明細書中に開示される置換基のいずれかで置換された複素環式環を含む。カルボニルで置換されたヘテロシクリルの非限定的な例は：
【０１５９】
【化４２】
0005746638.tif 000076
である。
【０１６０】
複素環の例としては、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化（ｓｕｌｆｕｒ  ｏｘｉｄｉｚｅｄ）テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【０１６１】
【化４３】
0005746638.tif 000077
が例として挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
例としてであってこれらに限定されないが、炭素結合型複素環は、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位において結合される。なおもより代表的には、炭素結合型複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【０１６３】
例としてであってこれらに限定されないが、窒素結合型複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位において結合される。なおもより代表的には、窒素結合型複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【０１６４】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子、代表的には、末端の炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合された水素原子の１つがヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）で置き換えられている非環式のアルキルラジカルのことを指す。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、「ヘテロシクリル」部は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含む、上に記載された任意のヘテロシクリル基を含む。生じる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルキルのアルキル部に結合され得ることも当業者は理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部は、１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、２〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例としては、硫黄、酸素および／または窒素を含む５員の複素環（例えば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど）、硫黄、酸素および／または窒素を含む６員の複素環（例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど）が例として挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、炭素原子、代表的には、末端の炭素原子またはｓｐ３炭素原子だけでなくｓｐ２炭素原子にも結合された水素原子の１つが、ヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）で置き換えられている非環式のアルケニルラジカルのことを指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含む、本明細書中に記載される任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部は、本明細書中に開示される任意のアルケニル基を含む。生じる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部に結合され得ることも当業者は理解する。ヘテロシクリルアルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、２〜１４個の炭素原子である。
【０１６６】
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、炭素原子、代表的には、末端の炭素原子またはｓｐ３炭素原子だけでなくｓｐ炭素原子にも結合された水素原子の１つがヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）で置き換えられている、非環式のアルキニルラジカルのことを指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含む、本明細書中に記載される任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部は、本明細書中に開示される任意のアルキニル基を含む。生じる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部に結合され得ることも当業者は理解する。ヘテロシクリルアルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、２〜１４個の炭素原子である。
【０１６７】
「ヘテロアリール」とは、環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族のヘテロシクリルのことを指す。その芳香族の環に含められ得る適当なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含む、「ヘテロシクリル」の定義に列挙された芳香族の環のすべてが挙げられる。
【０１６８】
「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子および多環（ｐｏｌｙｃｙｃｌｅ）として最大約２０個の炭素原子を有する、飽和（すなわち、シクロアルキル）、部分不飽和（例えば、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｋｅｎｙｌ）、シクロアルカジエニルなど）または芳香族の環のことを指す。単環式の炭素環は、３〜７個の環原子、なおもより代表的には、５または６個の環原子を有する。二環式の炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置される、７〜１２個の環原子、あるいはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系またはスピロ縮合環として配置される９もしくは１０個の環原子を有する。単環式の炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニルおよびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的な例としては、ナフチル、テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）およびデカリンが挙げられる。
【０１６９】
「カルボシクリルアルキル」とは、炭素原子に結合されている水素原子の１つが、本明細書中に記載されるようなカルボシクリルラジカルで置き換えられている非環式のアルキル（ａｋｙｌ）ラジカルのことを指す。カルボシクリルアルキル基の代表的であるが非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【０１７０】
「アリールヘテロアルキル」とは、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合され得る）が、本明細書中に定義されるようなアリール基で置き換えられている、本明細書中に定義されるようなヘテロアルキルのことを指す。そのアリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合され得るが、ただし、生じるアリールヘテロアルキル基は、化学的に安定な部分を提供する。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有し得る。さらに、上記の一般式における任意のアルキレン部分が、本明細書中に定義されるかまたは例示される置換基のいずれかでさらに置換され得る。
【０１７１】
「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が本明細書中に定義されるようなヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書中に定義されるようなアルキル基のことを指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが挙げられる。
【０１７２】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の特定の部分に関する用語「必要に応じて置換される」（例えば、必要に応じて置換されるアリール基）とは、すべての置換基が、水素であるか、またはその部分の水素の１つ以上が、「置換」の定義下において列挙されているような置換基によって置き換えられ得る、部分のことを指す。
【０１７３】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の特定の部分に関する用語「必要に応じて置き換えられる」（例えば、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−によって必要に応じて置き換えられ得る）は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのメチレン基の１つ以上が、０、１、２個またはそれ以上の特定の基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−）によって置き換えられ得ることを意味する。
【０１７４】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分に関する用語「非末端炭素原子（複数可）」は、その部分の１つ目の炭素原子とその部分内の最後の炭素原子との間に介在する部分における炭素原子のことを指す。それゆえ、例としてであってこれらに限定されないが、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ３またはアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２−において、Ｃ＊原子が、非末端炭素原子であると考えられ得る。
【０１７５】
ある特定のＹおよびＹ１の選択肢は、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）または＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）などの窒素酸化物である。炭素原子に結合される本明細書中に示されるようなこれらの窒素酸化物は、それぞれ
【０１７６】
【化４４】
0005746638.tif 000078
などの電荷分離した基によっても表され得、それらは、本発明を説明する目的で、上述の表示と等価であると意図される。
【０１７７】
「リンカー」または「リンク」は、共有結合または原子の鎖を含む化学部分を意味する。リンカーとしては、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、ＪｅｆｆａｍｉｎｅＴＭ）の反復単位；ならびにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含む二酸のエステルおよびアミドが挙げられる。
【０１７８】
「酸素結合型」、「窒素結合型」、「炭素結合型」、「硫黄結合型」または「リン結合型」などの用語は、２つの部分間の結合が、ある部分における２つ以上のタイプの原子を用いることによって形成され得る場合に、それらの部分間に形成される結合が、特定の原子を介することを意味する。例えば、窒素結合型アミノ酸は、アミノ酸の酸素原子または炭素原子ではなくアミノ酸の窒素原子を介して結合される。
【０１７９】
別段特定されない限り、本発明の炭素原子は、４という原子価を有すると意図される。炭素原子が４という原子価をもたらすように結合される十分な数の可変部分を有しないいくつかの化学構造の表示において、４という原子価をもたらすために必要とされる残りの炭素置換基（ｃａｒｂｏｎ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）は、水素であると想定されるべきである。例えば、
【０１８０】
【化４５】
0005746638.tif 000079
は、
【０１８１】
【化４６】
0005746638.tif 000080
と同じ意味を有する。
【０１８２】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の全体としての特性を隠すかまたは変更する化合物の部分のことを指す。保護基の化学下部構造は、広く変化する。保護基の１つの機能は、親原薬（ｐａｒｅｎｔａｌ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の合成において中間体として働くことである。化学保護基、および保護／脱保護のためのストラテジーは、当該分野において周知である。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基は、ある特定の官能基の反応性を隠すことにより、例えば、順序づけられ、計画された様式で化学結合を作製および破壊する、所望の化学反応の効率を助けるために利用されることが多い。化合物の官能基の保護は、保護される官能基の反応性（例えば、極性、親油性（疎水性）および通常の分析ツールによって測定され得る他の特性）に加えて、他の物理的特性を変更する。化学的に保護された中間体は、それ自体が生物学的に活性であってもよいし、生物学的に不活性であってもよい。
【０１８３】
保護された化合物は、変更された特性、場合によっては、最適化された特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解または隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）に対する抵抗性）をインビトロおよびインビボにおいて示し得る。この役割において、意図される治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称されることがある。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、ここで、その親薬物は、インビボにおいてプロドラッグから変換されたときに放出される。活性なプロドラッグは、親薬物よりも効率的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて親薬物よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合インビトロにおいて、またはプロドラッグの場合インビボにおいてのいずれかで、除去される。化学中間体の場合、脱保護後に得られる生成物、例えば、アルコールが生理的に許容可能であることは特に重要ではないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であることがより望ましい。
【０１８４】
「プロドラッグ部分」は、代謝によって、全身的に、細胞内で、加水分解、酵素的切断または他のいくつかのプロセスによって、活性な阻害性化合物から分離される不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を用いるとき酵素活性化機構の能力のある酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物の酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物送達、バイオアベイラビリティおよび有効性を最適化するために、溶解性、吸収および親油性を高めるように働き得る。
【０１８５】
プロドラッグ部分は、活性な代謝産物または薬物自体を含み得る。
【０１８６】
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解的に感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３０（ここで、Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ６−Ｃ２０置換アリールである）が挙げられる。アシルオキシアルキルエステルは、カルボン酸に対するプロドラッグストラテジーとして使用され、そして、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号によってホスフェートおよびホスホネートに適用された。本発明のある特定の化合物において、プロドラッグ部分は、ホスフェート基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を超えてリン酸を送達するために、および経口バイオアベイラビリティを高めるために使用され得る。アシルオキシアルキルエステルの近い変形体であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の化合物の組み合わせにおけるプロドラッグ部分として経口バイオアベイラビリティを高め得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１８７】
ホスフェート基は、ホスフェートプロドラッグ部分であり得る。そのプロドラッグ部分（例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）基またはＰＯＭ基を含むものであるがこれらに限定されない）は、加水分解に対して感受性であり得る。あるいは、そのプロドラッグ部分（例えば、ラクテートエステル基またはホスホンアミデートエステル基）は、強力な酵素的切断に対して感受性であり得る。
【０１８８】
リン基のアリールエステル、特に、フェニルエステルは、経口バイオアベイラビリティを高めると報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスフェートに対してオルトのカルボン酸エステルを含むフェニルエステルもまた報告されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成すると報告されている。いくつかの場合において、オルト位またはパラ位における置換基は、加水分解を加速し得る。アシル化されたフェノールまたはアルキル化されたフェノールを有するベンジルアナログは、酵素、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなどの作用によってフェノール化合物を生成し得、その後それは、ベンジルのＣ−Ｏ結合において切断を起こすことにより、リン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ２３４５；Ｂｒｏｏｋら、ＷＯ９１／１９７２１によって記載されている。ベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含むなおも他のベンジルプロドラッグが、報告されている（Ｇｌａｚｉｅｒら、ＷＯ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であると報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含み、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または別のチオール基と組み合わされるかのいずれかにより、ジスルフィドを形成する。ジスルフィドのエステル分解または還元は、後にリン酸およびエピスルフィドに分解される遊離チオ中間体を生成する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状のホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして報告されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【０１８９】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの範囲内の化合物およびその薬学的に許容可能な塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物、互変異性体、多形、偽多形のすべてが、本発明によって包含されることに注意されたい。そのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーのすべての混合物が、本発明の範囲内である。
【０１９０】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、種々の多形または偽多形として存在し得る。本明細書中で使用されるとき、結晶性の多形性は、結晶性の化合物が種々の結晶構造として存在することができることを意味する。結晶性の多形は、結晶充填の差（充填多形（ｐａｃｋｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ））または同じ分子の種々の配座異性体間の充填の差（配座多形）に起因し得る。本明細書中で使用されるとき、結晶性の偽多形は、化合物の水和物または溶媒和物が種々の結晶構造として存在することができることを意味する。本発明の偽多形は、結晶充填の差（充填偽多形（ｐａｃｋｉｎｇ  ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ））または同じ分子の種々の配座異性体間の充填の差（配座偽多形（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ））に起因して存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の多形および偽多形のすべてを含む。
【０１９１】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、アモルファス固体としても存在し得る。本明細書中で使用されるとき、アモルファス固体は、その固体において原子の位置の長距離秩序が存在しない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下であるときも同様に適用される。溶媒を含む添加物を使用することにより、本発明のアモルファスの形態が作製され得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩のすべてのアモルファスの形態を含む。
【０１９２】
再帰的置換基
本発明の化合物を構成する選択される置換基は、再帰的に存在する。この文脈において、「再帰的置換基」は、ある置換基がそれ自体の別の例を説明し得ることを意味する。そのような置換基が再帰的な性質であることにより、任意の所与の実施形態において、理論上、多数の化合物が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含む。Ｒｙは、Ｒであり得る。Ｒは、Ｗ３であり得る。Ｗ３は、Ｗ４であり得、Ｗ４は、Ｒであり得るか、またはＲｙを含む置換基を含み得る。そのようなすべての数の置換基が、意図される化合物の所望の特性によって合理的に限定されることを医薬品化学の当業者は理解する。そのような特性としては、物理的特性（例えば、分子量、溶解性またはｌｏｇ  Ｐ）、適用特性（例えば、意図される標的に対する活性）および実際的な特性（例えば、合成の容易さ）が例として挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
例としてであってこれらに限定されないが、Ｗ３およびＲｙは、ある特定の実施形態において再帰的置換基である。代表的には、各再帰的置換基は、所与の実施形態において、独立して、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０回、現れ得る。より代表的には、各再帰的置換基は、所与の実施形態において、独立して、１０回以下の回数、現れ得る。なおもより代表的には、所与の実施形態において、Ｗ３は、０〜８回現れ、Ｒｙは、０〜６回現れる。なおもより代表的には、所与の実施形態において、Ｗ３は、０〜６回現れ、Ｒｙは、０〜４回現れる。
【０１９４】
再帰的置換基は、意図された本発明の局面である。医薬品化学の当業者は、そのような置換基の融通性を理解する。再帰的置換基が本発明の実施形態において存在する限り、その総数は、上で示されたように決定される。
【０１９５】
量と接続して使用される修飾語句「約」は、記載の値を含み、文脈によって述べられる意味を有する（例えば、特定の量の測定値に関連する誤差の程度を含む）。
【０１９６】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、プロドラッグ部分
【０１９７】
【化４７】
0005746638.tif 000081
であり得るＲ７としてホスフェート基を含み得、ここで、ＹまたはＹ１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２であり；Ｗ１およびＷ２は、一体となるとき、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか；またはＷ１もしくはＷ２の一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一体となって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ１およびＷ２は、各々独立して、式Ｉａの基：
【０１９８】
【化４８】
0005746638.tif 000082
であり、ここで：
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、保護基またはＷ３であるか；または一体となるとき、同じ炭素原子上の２つのＲｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し；
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙ、保護基または式：
【０１９９】
【化４９】
0005746638.tif 000083
であり；
ここで：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキルまたは保護基であり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５であり；そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換される。
【０２００】
Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換され得る。Ｗ５は、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香族の環であり得る。Ｗ５は、３〜１０個の環原子、例えば、３〜７個の環原子を有し得る。Ｗ５環は、３個の環原子を含むとき飽和であり、４個の環原子を含むとき飽和または一不飽和であり、５個の環原子を含むとき飽和または一不飽和もしくは二不飽和であり、６個の環原子を含むとき飽和、一不飽和もしくは二不飽和または芳香族である。
【０２０１】
Ｗ５複素環は、３〜７個の環メンバー（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０個の環メンバー（４〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。Ｗ５複素環式単環は、３〜６個の環原子（２〜５個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；または５もしくは６個の環原子（３〜５個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有し得る。Ｗ５複素環式二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置された７〜１０個の環原子（６〜９個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置された９〜１０個の環原子（８〜９個の炭素原子、ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。そのＷ５複素環は、安定な共有結合によって炭素、窒素、硫黄または他の原子を介してＹ２に結合され得る。
【０２０２】
Ｗ５複素環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５としては、以下のような例：
【０２０３】
【化５０】
0005746638.tif 000084
も挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
Ｗ５炭素環および複素環は、上で定義されたような０〜３個のＲ基で独立して置換され得る。例えば、置換されたＷ５炭素環としては：
【０２０５】
【化５１】
0005746638.tif 000085
【０２０６】
【化５２】
0005746638.tif 000086
が挙げられる。
【０２０７】
置換フェニル炭素環の例としては：
【０２０８】
【化５３】
0005746638.tif 000087
が挙げられる。
【０２０９】
式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の
【０２１０】
【化５４】
0005746638.tif 000088
の実施形態は、以下のような下部構造：
【０２１１】
【化５５】
0005746638.tif 000089
を含み、ここで、各Ｙ２ｂは、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。好ましい実施形態において、各Ｙ２ｂは、Ｏであり、各Ｒｘは、独立して：
【０２１２】
【化５６】
0005746638.tif 000090
であり、ここで、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２またはＳである。別の好ましい実施形態において、一方のＹ２ｂ−Ｒｘは、ＮＨ（Ｒ）であり、他方のＹ２ｂ−Ｒｘは、Ｏ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは：
【０２１３】
【化５７】
0005746638.tif 000091
であり、ここで、Ｍ１２ｃは、２である。別の好ましい実施形態において、各Ｙ２ｂは、Ｏであり、各Ｒｘは、独立して：
【０２１４】
【化５８】
0005746638.tif 000092
であり、ここで、Ｍ１２ｃは、２である。別の好ましい実施形態において、各Ｙ２ｂは、Ｏであり、各Ｒｘは、独立して：
【０２１５】
【化５９】
0005746638.tif 000093
であり、ここで、Ｍ１２ｃは、１であり、Ｙ２は、結合、ＯまたはＣＲ２である。
【０２１６】
式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の
【０２１７】
【化６０】
0005746638.tif 000094
の他の実施形態は、以下のような下部構造：
【０２１８】
【化６１】
0005746638.tif 000095
を含み、ここで、各Ｙ３は、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。好ましい実施形態において、各Ｙ３は、Ｏである。別の好ましい実施形態において、下部構造は：
【０２１９】
【化６２】
0005746638.tif 000096
であり、ここで、Ｒｙは、本明細書中に定義されるようなＷ５である。
【０２２０】
式Ｉ〜ＩＩＩの
【０２２１】
【化６３】
0005746638.tif 000097
の別の実施形態は、下部構造：
【０２２２】
【化６４】
0005746638.tif 000098
を含み、ここで、各Ｙ２ｃは、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）またはＳである。
【０２２３】
式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の
【０２２４】
【化６５】
0005746638.tif 000099
の別の実施形態は、Ｗ１またはＷ２の一方がＲ３またはＲ４と一体となって−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２の他方が式Ｉａである、下部構造を含む。そのような実施形態は：
【０２２５】
【化６６】
0005746638.tif 000100
【０２２６】
【化６７】
0005746638.tif 000101
から選択される式Ｉｂの化合物によって表される。式Ｉｂの好ましい実施形態において、ＹおよびＹ３の各々は、Ｏである。式Ｉｂの別の好ましい実施形態において、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり；Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂの各々は、Ｏであり、Ｒｘは：
【０２２７】
【化６８】
0005746638.tif 000102
であり、ここで、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２またはＳである。式Ｉｂの別の好ましい実施形態において、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり；Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂの各々は、Ｏであり、Ｒｘは：
【０２２８】
【化６９】
0005746638.tif 000103
であり、ここで、Ｍ１２ｃは、２である。式Ｉｂの別の好ましい実施形態において、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり；Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂの各々は、Ｏであり、Ｒｘは：
【０２２９】
【化７０】
0005746638.tif 000104
であり、ここで、Ｍ１２ｃは、１であり、Ｙ２は、結合、ＯまたはＣＲ２である。
【０２３０】
式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の
【０２３１】
【化７１】
0005746638.tif 000105
の別の実施形態は、下部構造：
【０２３２】
【化７２】
0005746638.tif 000106
を含み、ここで、Ｗ５は、フェニルまたは置換フェニルなどの炭素環である。別の実施形態において、下部構造は：
【０２３３】
【化７３】
0005746638.tif 000107
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ基で置換される。下部構造の別の実施形態において、Ｒｘは：
【０２３４】
【化７４】
0005746638.tif 000108
であり、ここで、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２またはＳである。
【０２３５】
式Ｉ〜ＩＩＩの
【０２３６】
【化７５】
0005746638.tif 000109
の別の実施形態は、下部構造：
【０２３７】
【化７６】
0005746638.tif 000110
を含む。アミノ酸部分およびラクテート部分のキラル炭素は、ＲもしくはＳ配置のいずれかまたはラセミ混合物であり得る。
【０２３８】
式Ｉ〜ＩＩＩの
【０２３９】
【化７７】
0005746638.tif 000111
の別の実施形態は、下部構造
【０２４０】
【化７８】
0005746638.tif 000112
であり、ここで、各Ｙ２は、独立して、−Ｏ−または−ＮＨ−である。別の好ましい実施形態において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルである。別の好ましい実施形態において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルであり；Ｒは、ＣＨ３である。別の好ましい実施形態において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルであり；Ｒは、ＣＨ３であり；各Ｙ２は、−ＮＨ−である。好ましい実施形態において、Ｗ１およびＷ２は、独立して、窒素結合型の天然に存在するアミノ酸または天然に存在するアミノ酸エステルである。別の好ましい実施形態において、Ｗ１およびＷ２は、独立して、天然に存在する２−ヒドロキシカルボン酸または天然に存在する２−ヒドロキシカルボン酸エステルであり、ここで、その酸またはエステルは、２−ヒドロキシ基を介してＰに連結される。
【０２４１】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの
【０２４２】
【化７９】
0005746638.tif 000113
の別の実施形態は、下部構造：
【０２４３】
【化８０】
0005746638.tif 000114
である。１つの好ましい実施形態において、各Ｒｘは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。別の好ましい実施形態において、各Ｒｘは、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ６−Ｃ２０置換アリールである。
【０２４４】
好ましい実施形態において、
【０２４５】
【化８１】
0005746638.tif 000115
は、
【０２４６】
【化８２】
0005746638.tif 000116
から選択される。
【０２４７】
式Ｉ〜ＩＩＩの
【０２４８】
【化８３】
0005746638.tif 000117
の別の実施形態は、下部構造
【０２４９】
【化８４】
0005746638.tif 000118
であり、ここで、Ｗ１およびＷ２は、独立して、下記の表２０．１〜２０．３７および表３０．１における式のうちの１つから選択される。表２０．１〜２０．３７において使用される可変部分（例えば、Ｗ２３、Ｒ２１など）は、別段示されない限り、表２０．１〜２０．３７だけに関係する。
【０２５０】
表２０．１〜２０．３７において使用される可変部分は、以下の定義を有する：
各Ｒ２１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ２２は、独立して、Ｈ、Ｒ２１、Ｒ２３またはＲ２４であり、ここで、各Ｒ２４は、独立して、０〜３個のＲ２３で置換され；
各Ｒ２３は、独立して、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃまたはＲ２３ｄであるが、ただし、Ｒ２３が、ヘテロ原子に結合されるとき、Ｒ２３は、Ｒ２３ｃまたはＲ２３ｄであり；
各Ｒ２３ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２であり；
各Ｒ２３ｂは、独立して、Ｙ２１であり；
各Ｒ２３ｃは、独立して、−Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ）、−ＳＲ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２ｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２ｘ）、−ＯＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−ＳＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘまたは−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））であり；
各Ｒ２３ｄは、独立して、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘまたは−Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））であり；
各Ｒ２ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロアリールであるか；または２つのＲ２ｘは、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２１−で必要に応じて置き換えられ得；前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の、非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２１−で必要に応じて置き換えられてもよく；
各Ｒ２４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
各Ｒ２５は、独立して、Ｒ２４であり、ここで、各Ｒ２４は、０〜３個のＲ２３基で置換され；
各Ｒ２５ａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレンまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレンであり、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレンまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレンのいずれか１つは、０〜３個のＲ２３基で置換され；
各Ｗ２３は、独立して、Ｗ２４またはＷ２５であり；
各Ｗ２４は、独立して、Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｗ２５、−ＳＯ２Ｒ２５または−ＳＯ２Ｗ２５であり；
各Ｗ２５は、独立して、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ２５は、独立して、０〜３個のＲ２２基で置換され；そして
各Ｙ２１は、独立して、ＯまたはＳである。
【０２５１】
【化８５】
0005746638.tif 000119
【０２５２】
【化８６】
0005746638.tif 000120
【０２５３】
【化８７】
0005746638.tif 000121
【０２５４】
【化８８】
0005746638.tif 000122
【０２５５】
【化８９】
0005746638.tif 000123
【０２５６】
【化９０】
0005746638.tif 000124
【０２５７】
【化９１】
0005746638.tif 000125
【０２５８】
【化９２】
0005746638.tif 000126
【０２５９】
【化９３】
0005746638.tif 000127
【０２６０】
【化９４】
0005746638.tif 000128
【０２６１】
【化９５】
0005746638.tif 000129
【０２６２】
【化９６】
0005746638.tif 000130
【０２６３】
【化９７】
0005746638.tif 000131
【０２６４】
【化９８】
0005746638.tif 000132
【０２６５】
【化９９】
0005746638.tif 000133
【０２６６】
【化１００】
0005746638.tif 000134
【０２６７】
【化１０１】
0005746638.tif 000135
【０２６８】
【化１０２】
0005746638.tif 000136
【０２６９】
【化１０３】
0005746638.tif 000137
Ｒｘの実施形態は、エステル、カルバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基：
【０２７０】
【化１０４−１】
0005746638.tif 000138
を含む。
【０２７１】
本明細書中に（ｈｅｅｒｅｉｎ）記載される本発明の化合物に対するいずれの言及も、その生理的に許容可能な塩に対する言及を含む。本発明の化合物の生理的に許容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２）、アンモニウムおよびＮＲ４＋（ここで、Ｒは本明細書中で定義される））から誘導される塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の生理的に許容可能な塩としては、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などを用いて形成される酸付加塩；（ｂ）有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどを用いて形成される塩；ならびに（ｃ）元素陰イオン、例えば、塩素、臭素およびヨウ素から形成される塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理的に許容可能な塩は、Ｎａ＋およびＮＲ４＋などの適当な陽イオンと組み合わされる前記化合物の陰イオンを含む。
【０２７２】
治療的に使用する場合、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理的に許容可能であり、すなわち、それらは、生理的に許容可能な酸または塩基から誘導される塩である。しかしながら、生理的に許容可能でない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理的に許容可能な化合物の調製または精製における用途が見出され得る。生理的に許容可能な酸または塩基から誘導されるものであるか否かに関係なく、すべての塩が本発明の範囲内である。
【０２７３】
最後に、本明細書中の組成物は、イオン化されていない形態、ならびに双性イオンの形態、および水和物におけるような化学量論的な量の水との組み合わせでの、本発明の化合物を含むことが理解されるべきである。
【０２７４】
式Ｉ〜ＩＩＩによって例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含むすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、任意またはすべての不斉キラル原子において、富化された光学異性体または分割された光学異性体を含む。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物とジアステレオ異性混合物の両方、ならびに鏡像異性パートナーまたはジアステレオ異性パートナーを実質的に含まない、単離されているかまたは合成された個別の光学異性体はすべて、本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、周知の手法（例えば、光学活性な補助剤、例えば、酸または塩基を用いて形成されるジアステレオ異性塩の分離の後、光学活性な物質に戻すように変換される）によって実質的に光学的に純粋な個別の異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体を用いて開始される立体特異的な反応を用いて合成される。
【０２７５】
用語「キラル」とは、鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子のことを指し、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子のことを指す。
【０２７６】
用語「立体異性体」とは、同一の化学組成を有するが、原子または基の空間配置が異なる、化合物のことを指す。
【０２７７】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティの中心を有し、その分子が互いに鏡像でない、立体異性体のことを指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィなどの高分解能の分析手順に従って分離され得る。
【０２７８】
「エナンチオマー」とは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体のことを指す。
【０２７９】
本明細書中で使用される立体化学的な定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用することにより、キラル中心に関する分子の絶対配置が表示される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の標示を明示するために使用され、Ｓ、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味し、Ｒ、（＋）またはｄを接頭辞とする化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応または化学プロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」とは、光学活性を欠く、２つの鏡像異性種の等モル混合物のことを指す。
【０２８０】
本明細書中に記載される化合物が、明示される同じ基、例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」の２つ以上で置換されるときは必ず、それらの基は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、すなわち、各基は、独立して選択されることが理解されるだろう。波線
【０２８１】
【化１０４−２】
0005746638.tif 000139
は、隣り合う下部構造、基、部分または原子への共有結合の結合部位を示す。
【０２８２】
本発明の化合物は、ある特定の場合において、互変異性体としても存在し得る。ただ１つの非局在化共鳴構造が描かれることがあるが、そのようなすべての形態が、本発明の範囲内であると企図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に対して存在し得、それらの存在し得るすべての互変異性体が、本発明の範囲内である。
【０２８３】
当業者は、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル複素環およびフロ［３，４−ｄ］ピリミジニル複素環が、互変異性体として存在し得ることを認識するだろう。例えば、限定する目的ではないが、構造（ａ）および（ｂ）は、以下に示されるような等価な互変異性体を有し得る：
【０２８４】
【化１０５−１】
0005746638.tif 000140
本明細書中に開示されるすべての実施形態における複素環の存在し得るすべての互変異性体が、本発明の範囲内である。
【０２８５】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害方法
本発明の別の局面は、ＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＣＶを含むと疑われるサンプルを本発明の組成物で処理する工程を包含する。
【０２８６】
本発明の組成物は、ＨＣＶポリメラーゼのインヒビター、そのようなインヒビターに対する中間体として作用し得るか、または以下に記載されるような他の有用性を有し得る。それらのインヒビターは、ＨＣＶポリメラーゼに特有の幾何学を有するＨＣＶポリメラーゼの表面上の位置またはくぼみにおける位置に結合する。ＨＣＶポリメラーゼに結合する組成物は、様々な程度の可逆性で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法における用途のための理想的な候補である。実質的に不可逆的に結合する組成物は、いったん標識されると、ＨＣＶポリメラーゼを検出するためのプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶポリメラーゼを含むと疑われるサンプル中のＨＣＶポリメラーゼを検出する方法に関し、その方法は：ＨＣＶポリメラーゼを含むと疑われるサンプルを、標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処理する工程；およびその標識の活性に対するサンプルの効果を観察する工程を包含する。適当な標識は、診断学分野において周知であり、それらとしては、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基および色素原が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリルまたはアミノ）を用いる従来の様式で標識される。
【０２８７】
本発明の文脈内において、ＨＣＶポリメラーゼを含むと疑われるサンプルとしては、天然または人工の材料（例えば、生物）；組織培養物または細胞培養物；生物学的サンプル（例えば、生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど））；実験室サンプル；食料、水または空気サンプル；生体生成物（ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔ）サンプル（例えば、細胞、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物）；などが挙げられる。代表的には、そのサンプルは、ＨＣＶポリメラーゼを生成する生物、しばしば、ＨＣＶなどの病原生物を含むと疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物を含む任意の媒質中に含められ得る。サンプルには、ヒトなどの生物および細胞培養物などの人工材料が含まれる。
【０２８８】
本発明の処理工程は、本発明の組成物をサンプルに加える工程を包含するか、または組成物の前駆体をサンプルに加える工程を包含する。添加工程は、上に記載されたような任意の投与方法を包含する。
【０２８９】
所望であれば、組成物を適用した後のＨＣＶポリメラーゼの活性を、ＨＣＶポリメラーゼ活性を検出する直接的および間接的な方法をはじめとした任意の方法によって観察することができる。ＨＣＶポリメラーゼ活性を測定する定量的、定性的および半定量的な方法のすべてが企図される。代表的には、上に記載されたスクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、生物の生理学的特性の観察などの他の任意の方法もまた適用可能である。
【０２９０】
ＨＣＶポリメラーゼを含む生物には、ＨＣＶウイルスが含まれる。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ感染症の処置または予防において有用である。
【０２９１】
しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスを阻害することができる化合物をスクリーニングする際、酵素アッセイの結果が細胞培養アッセイと相関しないかもしれないことに留意するべきである。したがって、細胞ベースのアッセイは、初期のスクリーニングツールであるべきである。
【０２９２】
ＨＣＶポリメラーゼインヒビターについてのスクリーニング
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来の手法のいずれかによって、ＨＣＶポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の文脈内において、代表的には、まず、インビトロにおいてＨＣＶポリメラーゼの阻害について組成物をスクリーニングし、次いで、阻害活性を示す組成物を、インビボにおいて活性についてスクリーニングする。約５×１０−６Ｍ未満（ｌｅｓｓ  ｔｈｅｎ）、代表的には、約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは、約５×１０−８Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、インビボでの使用に対して好ましい。
【０２９３】
有用なインビトロスクリーニングは、詳細に説明されており、本明細書中では詳述されない。しかしながら、実施例では、適当なインビトロアッセイが記載されている。
【０２９４】
薬学的製剤
本発明の化合物は、通常の慣行を踏まえて選択される従来のキャリアおよび賦形剤を用いて製剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む。水性製剤は、滅菌された形態で調製され、経口投与以外による送達が意図されるときは、通常、等張性である。すべての製剤が、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”（１９８６）に示されているような賦形剤を必要に応じて含む。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、炭水化物（例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０２９５】
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、薬学的製剤としてそれらを提供することが好ましいことがある。獣医学とヒトの両方において使用するための本発明の製剤は、上で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、それに対する１つ以上の許容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療的な成分とともに含む。そのキャリアは、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して生理的に無害であるという意味において「許容可能」でなければならない。
【０２９６】
製剤は、前述の投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く単位剤形で提供され得、製薬分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。手法および製剤化は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見られる。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成するキャリアと会合させる工程を包含する。一般に、製剤は、活性成分を、液体キャリアもしくは微粉化された固体キャリアまたはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０２９７】
経口投与に適した本発明の製剤は、別個の単位（例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤（各々が、所定量の活性成分を含む））；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与され得る。
【０２９８】
錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と必要に応じて混合される自由流動性の形態（例えば、散剤または顆粒剤）の活性成分を適当な機械において圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、粉末化された活性成分の混合物を適当な機械において成形することによって作製され得る。それらの錠剤は、必要に応じてコーティングされ得るか、または印がつけられ得、そして必要に応じて、それらから活性成分の緩徐放出または制御放出が提供されるように製剤化される。
【０２９９】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症に対して、製剤は、好ましくは、例えば、０，０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ｗ／ｗずつ増える０．１％〜２０％の範囲（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）の活性成分を含む）、好ましくは、０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは、０．５〜１０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用の軟膏またはクリームとして適用される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリームとして製剤化され得る。
【０３００】
所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物）を含み得る。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通過する活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。
【０３０１】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。その相は、乳化剤（その他には、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても知られる）だけを含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに親水性乳化剤が含められる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。また、安定剤を含むかまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを構成し、油および脂肪と一緒になったろうは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０３０２】
本発明の製剤化における使用に適したエマルジェントおよびエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０３０３】
製剤化に適した油または脂肪の選択は、所望の美容特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するのに適した稠性を有する、ベタベタせず、色がつかず、かつ洗い流せる生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖で一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルの混合物）が使用され得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または併用で使用され得る。あるいは、高融点脂質（例えば、白色軟ワセリンおよび／もしくは液体パラフィンまたは他の鉱油）が使用される。
【０３０４】
本発明に記載の薬学的製剤は、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療薬との、本発明に記載の組み合わせを含む。活性成分を含む薬学的製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。経口的な用途のために使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、シロップ剤またはエリキシル剤が、調製され得る。経口的な用途が意図された組成物は、薬学的組成物を製造するための分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合された状態で活性成分を含む錠剤が、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、消化管内での崩壊および吸着を遅延させ、それにより、長時間にわたる持続性作用を提供するマイクロカプセル化を含む公知の手法によってコーティングされてもよい。例えば、単独の遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル）またはろうを含む遅延材料が、使用され得る。
【０３０５】
経口的な用途のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは油性媒質（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供され得る。
【０３０６】
本発明の水性懸濁剤は、活性な材料を、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含む。そのような賦形剤としては、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン））が挙げられる。水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含み得る。
【０３０７】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）または液体パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって製剤化され得る。経口懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。上に示したような甘味剤および香味剤を加えることにより、味のよい経口調製物が提供され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存され得る。
【０３０８】
水を加えることによる水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と混合された状態で、活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在し得る。
【０３０９】
本発明の薬学的組成物は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、オリーブ油または落花生油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルジョンは、甘味剤および香味剤も含み得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）とともに製剤化され得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤も含み得る。
【０３１０】
本発明の薬学的組成物は、滅菌された注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液）の形態であり得る。この懸濁液は、上で述べられた適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、非経口的に許容可能な無毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタン−ジオール中の溶液）であってもよいし、凍結乾燥された粉末として調製されてもよい。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒質として慣例的に使用され得る。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドをはじめとした任意の無刺激性の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に注射可能物の調製において使用され得る。
【０３１１】
キャリア材料と組み合わされて単回投薬形態を生成し得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図された持効性製剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ都合の良い量のキャリア材料とともに調合される約１〜１０００ｍｇの活性な材料を含み得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図された水性液剤は、約３０ｍＬ／時の速度で適当な体積の注入が行われ得るように、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含み得る。
【０３１２】
眼への局所的投与に適した製剤には、点眼剤も含まれ、ここで、活性成分は、適当なキャリア、特に、活性成分に対する水性溶媒に溶解されるか、または懸濁される。活性成分は、好ましくは、０．５〜２０％、好都合には、０．５〜１０％、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。
【０３１３】
口における局所的投与に適した製剤としては、風味のある基礎原料、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントの中に活性成分を含むロゼンジ；不活性な基礎原料（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）の中に活性成分を含むパステル剤；および適当な液体キャリア中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０３１４】
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適当な基剤を含む坐剤として提供され得る。
【０３１５】
肺投与または経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲（例えば、０．５、１、３０、３５など）の粒径を有し、それは、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通じた急速吸入によって、または口を通じた吸入によって、投与される。適当な製剤には、活性成分の水性または油性の液剤が含まれる。エアロゾル投与または乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製され得、以下に記載されるようなＨＣＶ感染症の処置または予防において使用されるこれまでの化合物などの他の治療薬とともに送達され得る。
【０３１６】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当該分野で知られているようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として提供され得る。
【０３１７】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、およびその製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含み得る水性および非水性の滅菌された注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌された懸濁液が含まれる。
【０３１８】
製剤は、単位用量または複数回用量の容器内、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル内に提供され、使用の直前に、滅菌された液体キャリア、例えば、注射用水を加えることだけが必要なフリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で保存され得る。即時調合注射液剤および懸濁剤は、前に記載した種類の滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書中の上で列挙されたような１日量もしくは単位１日量より少ない量（ｕｎｉｔ  ｄａｉｌｙ  ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、またはその適切な分割量の活性成分を含むものである。
【０３１９】
特に上で述べられた成分に加えて、本発明の製剤が、対象の製剤のタイプを考慮して、当該分野において通常の他の薬剤を含み得ること、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることが、理解されるべきである。
【０３２０】
本発明は、上で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、それに対する獣医学的キャリアとともに含む、獣医学的組成物をさらに提供する。
【０３２１】
獣医学的キャリアは、組成物を投与する目的で有用な材料であって、別途、不活性であるか、または獣医学分野において許容可能であり、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的に、または他の任意の所望の経路によって投与され得る。
【０３２２】
本発明の化合物は、活性成分として１つ以上の本発明の化合物を含む制御放出薬学的製剤（「制御放出製剤」）を提供するために使用され、ここで、活性成分の放出は、投薬の頻度を下げるため、または所与の活性成分の薬物動態学的プロファイルもしくは毒性プロファイルを改善するために、制御され、調節される。
【０３２３】
活性成分の有効量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるのか（より少ない用量）または活性なウイルス感染症に対して使用されるのか、送達方法、および薬学的製剤に少なくとも依存し、従来の用量漸増研究を用いて臨床医によって決定される。その活性成分の有効量は、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日；代表的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日；より代表的には、約．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日；最も代表的には、約．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日であると予想され得る。例えば、体重が約７０ｋｇの成人に対する候補１日量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、単回投与または複数回投与の形態がとられ得る。
【０３２４】
投与経路
本発明の１つ以上の化合物（本明細書中で活性成分と称される）は、処置される状態に対して適切な任意の経路によって投与される。適当な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて変更され得ることが認識されるだろう。本発明の化合物の利点は、経口的に生物利用可能であり、経口的に投薬することができる点である。
【０３２５】
併用療法
本発明の組成物は、他の活性成分と組み合わせても使用される。好ましくは、他の活性で治療的な成分または薬剤は、インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびＨＣＶを処置するための他の薬物またはそれらの混合物である。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の組み合わせは、代表的には、処置される状態、成分の交差反応性、およびその組み合わせの薬剤特性に基づいて選択される。例えば、感染症（例えば、ＨＣＶ）を処置するとき、本発明の組成物は、他の有効な治療薬（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わされる。
【０３２６】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と組み合わされ得る適当かつ活性な治療薬または治療的成分としては、インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インフェルゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックス（ｉｎｔｅｒｍａｘ）アルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インフェルゲン＋アクティミューン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガおよびアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）；リバビリンアナログ、例えば、レベトール（ｒｅｂｅｔｏｌ）、コペガス（ｃｏｐｅｇｕｓ）、ＶＸ−４９７およびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）（タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ））；ＮＳ５ａインヒビター、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９およびＢＭＳ−７９００５２；ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３およびＸＴＬ−２１２５；ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ））、ＩＴＭＮ−１９１およびＢＩＬＮ−２０６５；アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ））およびＵＴ−２３１Ｂ；肝保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１；ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体；ならびにＨＣＶを処置するための他の薬物、例えば、ザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）（アリネア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ（ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８およびＮＩＭ８１１が挙げられ得る。
【０３２７】
なおも別の実施形態において、本願は、少なくとも１つの追加の治療薬ならびに薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤（ｅｘｉｐｉｅｎｔ）とともに、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を開示する。
【０３２８】
本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用されたときに治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は、インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態学的エンハンサーおよびＨＣＶを処置するための他の薬物またはそれらの混合物であり得る。
【０３２９】
別の実施形態において、本願は、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガ、アルブフェロン、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８およびＮＩＭ８１１からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬、ならびに薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を提供する。
【０３３０】
なおも別の実施形態において、本願は：
ａ）本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含む第１薬学的組成物；および
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨ볯뚼鷩貃苣것苣랂菣ꒂ菣銃菣뾂菣膀胩ꊻ蛥떅듧꺁볯ꦼ볯貃苣것苣랂菣ꒂ菣銃菣뾂菣膀胩ꊻ蛥떅듧꺁볯ꦼ볯貃苣것苣膃菣ꒂ菣銃菣뾂菣膀볯ꦼ볯ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂苣뎃菣鎃苣벃胣螽뷯钼볯ꒂ菣銃菣뾂菣膀볯뢼볯늼볯ꒂ菣銃菣뾂菣膀뷯邽볯銼볯ꒂ菣銃菣뾂菣膀볯ꎼ볯閼苣뎃菣鎃苣벃胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣膀菣邃菣ꪃ菣ꊂ菣궃苣膀볯뎼볯鞃菣蚃苣벃苣ꒂ菣銃菣뾂菣膀볯뎼볯膽苣뎃菣鎃苣벃胣ꊂ菣閃苣銈苣ꮃ苣랂菣벃苣醼苣뎃菣鎃苣벃胣鶂뿤랭觥膀볯ꎼ볯꺁鷩貃苣것苣랂菣ꒂ菣銃菣뾂菣誁苣뎁볯ꎼ볯銂蟥꺽臣讂臣膂臣隻臣겖觧ꪁ苣뎁臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁뿨ꂊ臣뮲駧겖苣ꮐ苣견볯겖귥蒚뗧邈觧㲩牢ਾ苣ꮐ苣蒵臣袐苣鮁賥겖鏥銂迦鮾臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볥ꦼ胣ꦼ볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣붿諥꺁듦Ꞁ臣뮲駧겖臣꺁뗧뾁郥辂臣꾁胣ꢼ볯뚼臣袂臣ꢼ볯뚼蓦鎟韧ꪁ臣꺁믤꺁諧讅臣龄鿦鞁臣ꎂ胨銂蟥꺽臣讂臣膂臣뢁諦閁苣鞾苣芀臣龁臣ꎁ臣膀볥ꦼ胣ꦼ볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣膀볯ꦼ볯銂蟥꺽臣讂髩ꮁ鳦ꢔ臣醼臣ꖻ룤꺁賥袐觧膀뻤袁臣膀볯ꦼ볯鞃菣蚃苣벃苣뮘껥隌郥ꦉ胣蚀믨馆藩ꂴ臣ꢼ볯뚼鷩貃苣것苣랂菣ꒂ菣銃菣뾂菣膀胩ꊻ蛥떅듧꺁볯ꦼ볯貃苣것苣랂菣ꒂ菣銃菣뾂菣膀胩ꊻ蛥떅듧꺁볯ꦼ볯貃苣것苣膃菣ꒂ菣銃菣뾂菣膀볯ꦼ볯ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂苣뎃菣鎃苣벃胣螽뷯钼볯ꒂ菣銃菣뾂菣膀볯뢼볯늼볯ꒂ菣銃菣뾂菣膀뷯邽볯銼볯ꒂ菣銃菣뾂菣膀볯ꎼ볯閼苣뎃菣鎃苣벃胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣膀菣邃菣ꪃ菣ꊂ菣궃苣膀볯뎼볯鞃菣蚃苣벃苣ꒂ菣銃菣뾂菣膀볯뎼볯膽苣뎃菣鎃苣벃胣ꊂ菣閃苣銈苣ꮃ苣랂菣벃苣醼苣뎃菣鎃苣벃胣鶂뿤랭觥膀볯ꎼ볯꺁鷩貃苣것苣랂菣ꒂ菣銃菣뾂菣誁苣뎁볯ꎼ볯銂蟥꺽臣讂臣膂臣隻臣겖觧ꢁ뗧뾁郥辂臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣誂ꧨ내臣꾁胣겜駧躘臣醼臣ꖻ룤꺁賥袐觧꾁胣醼볯ꢼ볯뚼菣궃菣ꊂ菣벂苣뎃菣鎃苣벃胣设臣낁胣ꊂ菣鞃菣誃菣ꮃ胣ꊂ苣뚂菣鎃菣膀菣떂菣鞃菣誃菣ꮃ볯蚽뷯鎽뷯趽뷯銽뷯躽뷯隽뷯銽볯膀苣뎃苣誃菣ꮃ胣궃菣誃菣ꮃ胣ꪃ菣誃菣ꮃ胣궃菣誃菣ꮃ볯ꪃ菣誃菣ꮃ胣趃菣閃苣誃菣ꮃ胣떂苣誃菣ꮃ胣膃菣ꦃ菣鎃菣袼뷯覽뷯銽뷯躽뷯隽뷯銽볯膀菣것苣誃菣ꮃ볯芽뷯薽뷯膽뷯膽뷯覽뷯覼胣肃菣誃菣ꮃ볯蒽뷯銽뷯躽뷯隽뷯銽볯膀볯궼볯銈볯銼볯膀볯궼볯銈볯醼볯膀菣벂菣鎃菣袼뷯辽뷯薽뷯膽뷯覽뷯覼볯꒼볯낼裢钼볯邼볯膀볯ꖼ裢銼볯钼볯袼볯Ꞽ볯鞼볯隼볯膀볯Ꞽ볯颼볯馼胣꒼볯鎼볯膀볯銈볯閼볯钼볯鎼胣늼볯邼볯鎼볯隼볯馼胣ꮼ볯ꦼ裢銼볯銼胣꒼볯ꎼ裢隼볯醼胣꒼볯ꎼ裢隼볯钼臣袂臣Ꞽ볯隼볯邼볯颼볯뢼胣꒼볯醼볯膀볯낼볯銈볯邼볯膀볯覼胩ꊻ蛥떅듧꺁볯ꦼ볯麝菣꾂菣ꪂ苣覃苣뎃菣鎃苣벃胣设臣낁胣ꮂ菣ꦃ菣ꪃ菣袼뷯膽뷯銽뷯隽뷯銽뷯躽뷯覼胣ꢂ菣鎃菣뎃볯薽뷯覽뷯覽뷯覽뷯薽볯膀菣ꦃ菣ꪃ苣뎃볯蒽뷯貽뷯隽뷯銽뷯蒽뷯躽뷯覼胣ꢂ菣ꆂ菣것菣蒃胣趃菣ꦃ菣뎃胣袼볯覼苣ꦃ菣ꪃ菣袼뷯膽뷯膽뷯辽뷯覽뷯薽볯ꆼ胣ꢂ菣ꦃ菣ꪃ菣袼뷯钽뷯膽뷯覽뷯覽뷯薽볯膀볯랼볯隼볯钼胣꒼볯ꎼ裢邼볯鎼胣꒼볯ꎼ裢馼볯醼胣꒼볯ꎼ裢馼볯鎼胣궼볯뚼裢醼볯邼臣袂臣뒼볯ꎼ裢醼볯邼胣뒼볯ꎼ裢銼볯颼볯ꪃ菣钃菣ꪃ菣袼뷯覽뷯邽뷯隽뷯銽뷯躽뷯覼볯膀苣閃苣鎃菣뎃菣膀볯ꦼ볯늼볯閼볯ꊼ볯膀볯늼볯颼볯邼볯鞼볯膀볯ꮼ裢钼볯鎼볯邼볯醼胣늼볯ꖼ볯颼볯隼胣鎼볯蚀믨馆藩ꂴ臣ꢼ볯뚼菣꾂菣ꪂ苣覃苣뎃菣鎃苣벃胣设臣낁胣뢂菣隃苣뎃胣ꢂ菣袃菣랂苣鎃菣袼뷯趽뷯銽뷯莽뷯钽뷯芽뷯躽뷯覼胣뢂菣躃苣뎃胣릂苣隃苣뎃胣뚂菣랂苣鎃菣膀菣龃菣뢂菣膀苣邃苣鎃菣膀苣ꂃ菣궂苣鎃菣袼뷯趽뷯辽뷯辽뷯覽뷯覼胣ꢂ菣隃苣뾂菣뎃볯薽뷯隽뷯莽뷯钽뷯芽뷯躽뷯覼胣ꊂ菣隃苣뎃볯膽뷯辽뷯閽뷯覽뷯薽볯膀볯ꦼ볯銈볯醼볯膀菣랂菣ꮃ볯銽뷯莽뷯隽뷯銽볯袼뇂裢ꚼ볯ꎼ볯膀볯銈뷯钼볯ꎼ胣ꢂ菣袃菣랂苣鎃菣膀菣릂菣ꆂ苣覃볯邽뷯辽뷯邽뷯膽뷯覽뷯薽볯膀菣뢂菣뢂菣膃菣궂苣ꮃ볯蚽뷯骽뷯隽뷯蒽뷯躽뷯₅钽뷯蒽뷯颽뷯貽볯膀菣떂菣隃苣뎃菣覃苣랂菣袼뷯辽뷯膽뷯隽뷯蒽뷯躽뷯₅钽뷯蒽뷯颽뷯貽볯膀苣鞃菣랂菣鎃菣袼뷯邽뷯覽뷯覽뷯覽뷯覽뷯薽볯袼볯뚼볯鞼볯钼볯膀苣ꂃ菣궂苣鎃菣膀볯낼裢醼볯隼볯膀苣邃苣鎃菣讼菣龃菣뢂菣膀苣邃苣鎃菣讼菣龃菣뢂菣讼苣覃菣뢂菣膀苣覃菣뢂菣讼菣龃菣뢂菣膀볯覼胩ꊻ蛥떅듧꺁볯ꦼ볯貃苣것苣膃菣ꒂ菣銃菣뾂菣膀뻤袁臣膀菣躃菣鎃菣膀菣躃菣鎃菣뢂苣鞃菣궂苣ꮃ菣麃菣벃菣讼苣ꂃ菣ꪃ苣뾂菣뎃胣蚃菣鮃菣ꮃ苣붂菣궃苣랂菣閃菣것菣袃볯ꢂ菣袃菣랂苣鎃菣讼苣閃苣鎃菣뎃菣誁苣뎁苣螃菣鎃菣袼뷯蒽뷯蚽뷯隽뷯銽볯膀볯覼볯ꦼ볯ꒂ菣蚃苣ꦃ菣벂苣뎃菣鎃苣벃胣设臣낁胣꾂菣꾂菣뎃胣꾂菣꾂菣뎃臣颪냥鎽胣膃苣ꪃ藩袼뷯袽뷯莽뷯銽뷯莽†뷯莽뷯蒽볯膀菣뎂菣뢅臣颪냥鎽胣鎼볯閼裢뢂苣閃苣ꪂ苣ꮃ苣誃藩膀볯貼볯銈苣ꮂ菣Ꞃ苣ꒂ菣궂菣뢅臣颪냥鎽胣ꊂ苣ꪃ菣袃菣ꮂ菣鲃菣뢅胣ꊂ苣ꪃ菣袃菣ꮂ菣鲃菣뢅臣颪냥鎽胣뎂菣銃菣뢅菣Ꞃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣膀苣벃菣벃藩閃苣趃菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣颪냥鎽胣膃菣鮃苣膃菣膀菣궃菣릂菣뎃臣颪냥鎽胣놂菣뮂菣뎃胣놂菣뮂菣뎃臣颪냥鎽胣뎼裢醼볯隼볯膀苣뎃菣鎃菣袼뷯覽뷯钽뷯隽뷯銽볯袼볯늼裢醼볯鞼볯膀볯銈볯鞼볯颼볯銼臣袂臣겼裢颼볯邼볯醼볯膀볯ꮼ裢邼볯醼볯袼菣ꮃ菣낂菣鎃菣袼뷯膽뷯钽뷯螽뷯膽뷯覽뷯覼볯膀볯궼볯銈볯邼볯邼볯閼胣궼볯銈볯邼볯颼胣ꊼ볯銈볯醼볯膀볯궼볯銈볯鎼볯醼볯颼胣Ꞽ볯ꮼ볯隼볯鞼볯閼볯膀볯覼뷯邽볯醼苣뎃菣鎃苣벃胣设臣낁胣ꢂ菣閃菣ꮃ菣覃볯薽뷯蚽뷯隽뷯銽뷯覽뷯薽볯膀苣閃菣ꮃ菣覃볯鎽뷯蚽뷯隽뷯銽뷯覽뷯薽볯膀볯ꊼ볯邼볯궼胣뒼볯ꦼ裢醼볯钼볯膀볯낼볯鎼胣꒼볯뎼볯膀볯辽뷯閽뷯ₓ螽뷯钼볯膀볯辽뷯뢼臣袂臣늼볯낼볯膀볯覼볯뢼볯늼볯ꒂ菣銃菣뾂菣膀뻤袁臣膀볯궼볯銈볯鞼볯膀볯覼苣뎃菣ꪃ菣ꒂ菣銃菣뾂菣膀뻤袁臣膀볯낼볯醼볯膀볯꺼볯銈볯閼볯膀볯覼뷯邽볯銼볯ꒂ菣銃菣뾂菣膀뻤袁臣膀볯궼볯銈볯颼볯邼볯鎼臣袂臣ꊼ뷯辽뷯讽볯覽뷯薽볯ꎼ볯膀볯邼볯Ꞽ볯낼볯誁苣뎁볯ꆼ볯ꢼ裢ꪂ苣랂菣벃苣ꒂ菣銃菣뾂菣膀뻤袁臣膀苣ꂃ菣膃菣袼뷯趽뷯閽뷯覽뷯覽뷯覼胣醼볯覼볯ꎼ볯閼苣뎃菣鎃苣벃胣设臣낁胣ꊂ菣ꦃ菣궃菣꾂볯膽뷯貽뷯隽뷯銽뷯莽볯膀菣꾂菣鎃菣꾂볯隽뷯莽뷯覽뷯覽뷯辽뷯覼胣ꦼ볯ꎼ볯馼볯鞼볯膀볯늼볯銈볯钼볯膀볯꺼볯ꊼ볯閼볯閼볯膀볯ꚼ裢銼볯銼볯馼볯膀볯ꎼ볯閼뷯ꆼ뷯邼볯钼臣袂臣麃菣鎃菣莃苣袼뷯膽뷯膽뷯覽뷯辽뷯覼胣醼볯覼苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃胣设臣낁胣骃苣隌뷯ꦼ볯꺼裢ꊂ菣閃苣銼뷯膀菣낂賥銽볯ꚼ볯銈苣ꮃ菣ꆂ볯膽胣銽볯ꚼ볯銈苣ꮃ菣ꆂ볯芽胣ꦼ볯꺼苣ꮃ菣ꆂ裢銼뷯뢼볯膀뷯ꦼ볯꺼裢ꊂ菣閃苣銼뷯膀苣뎃苣뎃苣릂볯ꚼ볯ꊂ菣閃苣膀苣뎃菣Ꞃ菣늂菣膀菣鎃菣膀菣꾂菣궃菣膀볯뚼볯銈볯邼볯膀볯ꖼ볯銈苣뎃菣Ꞃ菣늂菣膀菣낂賥ꦼ볯꺼裢馃菣뾂胣貵迥ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣ꊂ菣閃苣膀菣Ꞃ菣뎃胣것苣閃苣궃菣膀苣뎃苣벃菣莃苣릂苣ꮃ菣ꆂ胣銽裢ꦼ볯꺼裢馃菣뾂胣ꒂ菣閃苣ꮃ苣뎃볯ꊂ苣蚃苣龃菣벃菣膀볯떼볯꾼볯銂郥肂볯ꚼ볯銈苣ꆃ苣誁苣뎁苣ꮃ菣閃苣궃菣膀볯銼볯ꪃ菣鎃菣뎃苣誃菣낂胣设臣낁胣것菣袃菣ꮃ胣뎂菣겂苣膀볯뢼裢钼볯鞼臣袂臣鎃菣龃苣뎃볯뾂菣邃菣ꪃ菣覼胣醼볯覼볯뎼볯膽苣뎃菣鎃苣벃胣设臣낁胣ꆼ裢颼볯醼胣ꆼ裢隼볯馼臣袂臣ꊼ볯뎼裢鞼볯邼볯閼볯膀볯钼볯꺼볯閼뷯鶃菣ꆃ菣벃苣ꒂ菣銃菣뾂菣膀뻤袁臣膀볯궼裢銼볯鎼胣邃菣钃苣뾂菣뎃胣늼볯隼볯隼胣낼볯ꦼ裢隼볯鎼볯袼볯醼볯閼볯覼胣낼볯ꦼ裢鞼볯閼볯膀볯뎼볯銈볯馼볯鞼胣ꢼ볯뚼裢鞼볯隼胣ꊼ볯겼볯醼볯钼볯膀볯ꮼ裢邼볯邼볯膀볯궼裢醼볯鞼胣늼볯醼볯颼胣뚼볯ꢼ裢鞼볯馼胣낼볯銈볯隼볯閼볯钼胣Ꞽ볯ꮼ볯銼볯钼볯鎼臣袂臣뢼볯겼裢銼볯銼볯膀볯閼볯꺼볯鎼菣궃菣ꊂ菣벂苣뎃菣鎃苣벃胣设臣낁胣뎼볯ꢼ裢閼볯鎼볯鎼볯袼볯ꎼ볯銈볯覼胣뚼볯銈볯閼볯袼菣ꦃ菣것菣ꮃ볯膀볯뒼볯꺼裢醼볯醼臣袂臣ꊼ볯겼볯銈볯邼볯閼胣醼볯覼苣ꮃ菣ꆂ裢낂菣뎂苣肃菣벂볯ꒂ菣銃菣뾂菣膀뻤袁臣膀볯뢼裢鎼볯閼볯袼苣ꮃ苣랂菣ꮃ볯誁苣뎁볯뒼裢銼볯醼볯膀볯鞼볯鶂뿤랭觥膀뻤袁臣膀볯꒼볯銈볯閼볯隼胣궼볯鎼볯鎼볯膀볯覽뷯辽볯誁苣뎁볯ꊼ裢颼볯钼볯醼胣醼볯覼볯ꎼ볯꺁鷩貃苣것苣랂菣ꒂ菣銃菣뾂菣膀뻤袁臣膀菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣颪냥鎽胣馃菣뺂裢醼볯銼볯钼裢膃苣뢂苣뢂菣颪냥鎽臣袂臣閃苣讃菣ꊂ菣讃菣颪냥鎽胣醼볯覼볯ꎼ볯銂蟥꺽臣讂臣膂臣隻臣겖觧膀뻤袁臣膀苣肃苣랂菣膀菣뾂苣궂苣讃菣袼苣ꪃ菣ꊂ볯膀볯ꦼ볯꺼裢钼볯醼볯鎃菣릂苣莃菣覼胣꒼볯ꊼ볯꾼裢邼볯閼胣뚼볯뢼裢钼볯邼볯膀볯궼볯銈볯邼볯膀볯뚼볯钼볯隼볯膀菣鎃菣궂苣麃菣膀苣낂菣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