(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるこれらの塩
【化１】
0005730855.tif 000037
（これは、ラセミ体若しくは鏡像異性体型であってよく、又はそれらの任意の混合物であってもよく、式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、ハロゲン原子、又はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＲ8−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＲ8−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7又は−ＣＯ−ＮＨ2基を表し；
ｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選択される整数を表し；
Ｒ5は、アルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素原子、アルキル基又はアルキルオキシカルボニル基を表し；
Ｒ8は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ3は、アルキル基若しくは水素原子を表し；又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は、２〜１０炭素原子を有するハロアルキル基を表し；
Ｙは、２〜１４炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、飽和であっても不飽和であってもよく、一つ以上の更なる−Ｏ−を含むことができ；
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ＝Ｎ（Ｒ9）−又は−Ｓ（Ｏ）＝Ｎ（Ｒ9）−を表し；
Ｒ9は、水素原子又はハロアルキルカルボニル基を表す）。
【請求項２】
Ｒ1が、ハロゲン原子、又はアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＲ8−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＲ8−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、又は−ＣＯ−ＮＨ2基を表し；Ｒ2は、ハロゲン原子、アルキル又はハロアルキル基を表す、請求項１に記載の化合物又は製薬上許容しうるこれらの塩。
【請求項３】
Ｒ5が、アルキル基を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、アルキル基を表す、請求項１〜３の一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が、４〜６炭素原子を有し且つ３〜９フッ素原子を有するハロアルキル基を表し、Ｙは、５〜１０炭素原子を有するアルキレン鎖を表す、請求項１〜４の一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、パラの位置にある、請求項１〜５の一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、メタの位置にある、請求項１〜６の一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＲ8−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＲ8−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、又は−ＣＯ−ＮＨ2基を表し；
Ｒ2が、アルキル基又はハロアルキル基を表し；
Ｒ5が、アルキル基を表し；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素原子、アルキル基又はアルキルオキシカルボニル基を表し；
Ｒ3は、アルキル基を表し、又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は、４〜６炭素原子及び３〜９フッ素原子を含むハロアルキル基を表し；
ｎは、０又は１に等しく
Ｒ9は、水素原子又は−ＣＯＣＦ3を表す、請求項１〜７の一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＲ8−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＲ8−ＣＯ−（ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、又は−ＣＯ−ＮＨ2基を表し；ｎは、０又は１に等しく；Ｒ5は、アルキル基を表し、Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し、そしてＲ2は、アルキル基又はハロアルキル基を表す、請求項１〜８の一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1は、ニトロ基又は−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ5基を表す（式中、Ｒ5は、アルキル基を表す）、請求項１〜９の一つに記載の化合物。
【請求項１１】
アルキル基が、メチル基を表し及び／又はハロアルキル基が、トリフルオロメチル基を表し、又は分子式Ｃ5Ｈ6Ｆ5、Ｃ5Ｈ4Ｆ7、Ｃ6Ｈ8Ｆ5、Ｃ6Ｈ6Ｆ7又はＣ6Ｈ4Ｆ9の基を表す、請求項１〜１０の一つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、９〜１０炭素原子を有するアルキレン鎖を表す、請求項１〜１１の一つに記載の化合物。
【請求項１３】
下記より選択される一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるこれらの塩
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１０−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］デシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］−ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド塩酸塩。
【請求項１４】
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］−ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドである一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４の一つに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記の一般式（Ｉ.１）の化合物（Ｘが硫黄原子を表す、一般式(Ｉ)の化合物）
【化２】
0005730855.tif 000038
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹ は、請求項１〜１４の一つに記載の通りである）を、
−  下記の一般式（II）のヒダントイン誘導体
【化３】
0005730855.tif 000039
（式中、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ3は、請求項１〜１４の一つに記載の通りである）の、強塩基の存在下での、２５〜６０℃での、無水極性溶媒中での、下記の一般式（III）のメシラート誘導体との縮合により、
【化４】
0005730855.tif 000040
（式中、Ｒ4及びＹは、請求項１〜１２の一つに記載の通りである）、
得ることを含む、当該方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４の一つに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記の一般式（Ｉ.１）の化合物（Ｘが硫黄原子を表す、一般式(Ｉ)の化合物）
【化５】
0005730855.tif 000041
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹ は、請求項１〜１４の一つに記載の通りである）を、
−  下記の一般式（V）のチオベンゾイル誘導体
【化６】
0005730855.tif 000042
（式中、Ｒ4は、請求項１〜１４の一つに記載の通りである）の極性プロトン性溶媒中でのアルコラートによる処理と、その後の、
−  下記の一般式（IV）のハロゲン化誘導体の、極性溶媒中の溶液中での付加
【化７】
0005730855.tif 000043
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＹは、請求項１〜１４の一つに記載の通りである）
によって、得ることを含む、当該方法。
【請求項１７】
下記のステップを更に含む、請求項１５又は１６に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
請求項１５又は１６に記載の一般式（Ｉ．１）の化合物の、一般式（Ｉ．２）のスルホキシド（Ｘが−ＳＯ−基を表す一般式（Ｉ）の化合物）への酸化
【化８】
0005730855.tif 000044
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹは、請求項１〜１４の一つに記載の通りである）。
【請求項１８】
一般式（Ｉ．２）のスルホキシド誘導体の、一般式（Ｉ．３）のスルホン（Ｘが−ＳＯ2−基を表す一般式(Ｉ)の化合物）への酸化のステップを更に含む、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法
【化９】
0005730855.tif 000045
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹは、請求項１〜１４の一つに記載の通りである）。
【請求項１９】
中間体としての、下記の化合物の一つ：
１−（５−ヨードペンチル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−（８−ヨードオクチル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−（９−ブロモノニル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
４−［３−（９−ブロモノニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１−（９−ブロモノニル）−５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
【請求項２０】
医薬としての、請求項１〜１４の一つに記載の化合物。
【請求項２１】
有効成分としての、請求項１〜１４の一つに記載の式（Ｉ）の少なくとも一の化合物を、製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１４の一つに記載の式（Ｉ）の化合物の、癌治療用の医薬の製造のための使用。
【請求項２３】
医薬が、ホルモン依存性癌の治療用である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
医薬が、アンドロゲンレセプターを発現している癌の治療用である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
医薬が、乳癌又は前立腺癌の治療用である、請求項２３又は２４の一つに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願の主題は、新規なイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体である。これらの生成物は、抗増殖活性を有している。それらは、異常な細胞増殖と関係した病理的状態及び疾患例えば癌の治療に特に有用である。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物及び医薬の製造のためのそれらの利用にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
現代において、医薬品市場に多数の分子があるにもかかわらず、癌は未だに主要な死因のひとつである。
それ故、特に腫瘍細胞コロニーの増殖に対する優れた阻害活性によって、より良い抗腫瘍応答を与える一層強力な新規な分子を同定する必要がある。
【０００３】
それ故、かかる分子は、異常増殖細胞と関係する病状の治療に特に有用である。それ故、それらは、腫瘍又は癌、例えば、食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、大腸、乳房、子宮頸部、子宮内膜、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織の癌、皮膚の癌例えばメラノーマ、眼、脳及び中枢神経系の腫瘍又は癌、並びに甲状腺の癌、白血病、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、多発性骨髄腫及びその他の癌の治療に利用することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ホルモン依存性の癌、アンドロゲンレセプターを発現している腫瘍、乳房及び前立腺の癌の治療薬を発見することは、特に重要である。
前立腺癌における抗アンドロゲンの利用は、それらのアンドロゲンレセプターの天然のアゴニストと競争する性質に基づいている。しかしながら、これらの抗アンドロゲンの効力は、時間的に限られており、末期患者の治療においては成功していない。この不成功に関して、これらの分子がアンタゴニスト活性の代わりにアゴニスト活性を示すという幾つかの仮説が立てられている(Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9)。例えば、ニルタミドは、ヒトの培養前立腺癌細胞の増殖を刺激することができる。これらの実験の示すことに加えて、臨床データも、この抗アンドロゲンの有害な役割を支持している(Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Aug;56(8):2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov;23(5):381-90)。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
その上、純粋な抗アンドロゲン化合物を得ることは、容易ではないようであり、それ故、K. Tachibana et al. in Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 174-185並びにCantin et al. in The Journal of Biological Chemistry, 282, 42, (2007) 30910-30919の仕事は、アンドロゲンレセプターのリガンドベースの薬物運搬体(pharmacophore)を有する非常に似た化学構造を有する化合物がアゴニスト並びにアンタゴニスト生物活性へと導きうることを示している。
【０００６】
この問題において、出願人は、前立腺の腫瘍に対して抗増殖活性を示し、かつ驚くべきことに、ニルタミドがアゴニストとして作用する濃度においてアゴニスト活性を示さない化合物を同定している。この新規な化合物の、ニルタミドと比較しての、増殖に対する作用における差異は、それらのタンパク質型のアンドロゲンレセプターの消失を誘導する能力に基づく。ニルタミドは、このレセプターレベルに対して何の効果も有しない。
【０００７】
これらの新規な分子の性質は、前立腺癌の一層優れた処理を可能にして、現在の抗アンドロゲンの失敗を回避するに違いない。
【０００８】
その上、本発明の化合物は、アンドロゲンレセプターの存在と関係した病気、例えば良性の前立腺肥大、前立腺肥大(prostamegaly)、座瘡、アンドロゲン性脱毛症、多毛症などの治療に用いることもできる。
【０００９】
それ故、この発明の主題は、下記の一般式(Ｉ)の化合物、又は製薬上許容しうるこれらの塩である
【化１】
0005730855.tif 000002
（これは、ラセミ体若しくは鏡像異性体型であってよく、又はそれらの任意の混合物であってもよく、式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立に、ハロゲン原子、又はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＲ8−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＲ8−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7又は−ＣＯ−ＮＨ2基を表し；
ｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選択される整数を表し；
Ｒ5は、アルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素原子、アルキル基又はアルキルオキシカルボニル基を表し；
Ｒ8は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ3は、アルキル基若しくは水素原子を表し；又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は、２〜１０炭素原子を有するハロアルキル基を表し；
Ｙは、２〜１４炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、この鎖は、飽和であっても不飽和であってもよく、一つ以上の更なる−Ｏ−を含むことができ；
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ＝Ｎ（Ｒ9）−又は−Ｓ（Ｏ）＝Ｎ（Ｒ9）−を表し；
Ｒ9は、水素原子又はハロアルキルカルボニル基を表す）。
【００１０】
好ましくは、Ｙは、２〜１４炭素原子を有する飽和の直鎖アルキレン鎖を表す。
【００１１】
好ましくは、Ｒ1は、ハロゲン原子、又はアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＲ8−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＲ8−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、又は−ＣＯ−ＮＨ2基を表し；Ｒ2は、ハロゲン原子、アルキル又はハロアルキル基を表す。
【００１２】
好ましくは、Ｒ2は、水素原子を表す。
好ましくは、Ｒ8は水素原子を表す。
好ましくは、Ｒ5はアルキル基を表す。
好ましくは、Ｒ3はアルキル基を表す。
【００１３】
好ましくは、Ｒ4は、４〜６炭素原子を有し且つ３〜９フッ素原子を有するハロアルキル基を表し、Ｙは５〜１０炭素原子を有するアルキレン鎖を表す。
【００１４】
好ましくは、ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数を表す。好ましくは、ｎは０又は１に等しい。好ましくは、ｎは０に等しい。好ましくは、ｎは１に等しい。或は、ｎは２に等しい。或は、ｎは３に等しい。
【００１５】
好ましくは、Ｒ1はパラの位置にある。
好ましくは、Ｒ2はメタの位置にある。
【００１６】
好ましくは、Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＲ8−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＲ8−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、又は−ＣＯ−ＮＨ2基を表し；
Ｒ2はアルキル基又はハロアルキル基を表し；
Ｒ5はアルキル基を表し；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素原子、アルキル基又はアルキルオキシカルボニル基を表し；
Ｒ3は、アルキル基を表し、又は２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３〜６員のシクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は、４〜６炭素原子及び３〜９フッ素原子を含むハロアルキル基を表し；
ｎは０又は１に等しく；そして
Ｒ9は、水素原子又は−ＣＯＣＦ3を表す。
【００１７】
好ましくは、Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ6、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨＲ6基を表し；
Ｒ2はアルキル基又はハロアルキル基を表し
Ｒ5はアルキル基を表し；
Ｒ6は、水素原子、アルキル基又はアルキルオキシカルボニル基を表し；
Ｒ3はアルキル基を表し；
Ｒ4は、４〜６炭素原子及び３〜９フッ素原子を含むハロアルキル基を表し；
そして、ｎは５〜１１の整数を表す。
【００１８】
好ましくは、Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＲ8−ＳＯ2−Ｒ5、−ＮＲ8−ＣＯ−（ＣＨ2）nＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、又は−ＣＯ−ＮＨ2基を表し；ｎは、０又は１に等しく；Ｒ5は、アルキル基を表し、Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し、そしてＲ2は、アルキル基又はハロアルキル基を表す。
【００１９】
好ましくは、Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ6、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨＲ6基を表し；Ｒ5は、アルキル基を表し、Ｒ6は、水素原子又はアルキル基を表し、そしてＲ2は、アルキル基又はハロアルキル基を表す。
【００２０】
好ましくは、Ｒ1は、ニトロ基又は−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ5基を表す（式中、Ｒ5は、アルキル基を表す）。
好ましくは、Ｒ1は、ニトロ基又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5基を表す（Ｒ5は、アルキル基を表す）。
【００２１】
好ましくは、アルキル基は、メチル基を表し及び／又はハロアルキル基は、トリフルオロメチル基を表し、又は分子式Ｃ5Ｈ6Ｆ5，Ｃ5Ｈ4Ｆ7，Ｃ6Ｈ8Ｆ5，Ｃ6Ｈ6Ｆ7又はＣ6Ｈ4Ｆ9の基を表す。
【００２２】
好ましくは、Ｙは、９〜１０炭素原子を有するアルキレン鎖を表す。
【００２３】
好ましくは、本発明の主題は、下記より選択される一般式(Ｉ)の化合物である：
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルホニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ペンチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ペンチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛８−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］オクチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛８−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］オクチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１０−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］デシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１０−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］デシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１１−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ウンデシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１１−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ウンデシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］−ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］−ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−３−（１−メチルプロピル）尿素、
１−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−３−（１−メチルプロピル）尿素、
ｔ−ブチル｛［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］スルファモイル｝カルバメート、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］スルファミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］スルファミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルホニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］スルファミド、
３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
７−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］エトキシ｝エトキシ）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］エトキシ｝エトキシ）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
Ｎ−［４−｛４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−［２−（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］エトキシ｝エトキシ）エチル］イミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−｛４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−［２−（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］エトキシ｝エトキシ）エチル］イミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド塩酸塩、
Ｎ−［（１Ｚ）−（９−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝ノニル）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−４−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−［（９−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝ノニル）（オキシド）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−４−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［Ｓ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルホンイミドイル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン。
【００２４】
好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、下記より選択される：
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルホニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ペンチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ペンチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛８−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］オクチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛８−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］オクチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１０−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］デシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１０−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］デシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１１−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ウンデシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１１−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ウンデシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］−ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］−ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−３−（１−メチルプロピル）尿素、
１−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］−３−（１−メチルプロピル）尿素、
ｔ−ブチル｛［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］スルファモイル｝カルバメート、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］スルファミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］スルファミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルホニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］スルファミド、
３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン。
【００２５】
尚一層好ましくは、本発明の主題は、下記より選択される一般式(Ｉ)の化合物である：
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１０−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］デシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］−ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド塩酸塩。
【００２６】
好ましくは、化合物は、下記より選択される
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１０−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］デシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］−ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。
【００２７】
好ましくは、化合物は、Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］−ノニル｝イミダゾリジン−１-イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドである。
【００２８】
好ましくは、化合物は、Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミドである。
【００２９】
好ましくは、化合物は、Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド塩酸塩である。
【００３０】
この発明の主題は又、前記の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記の一般式（Ｉ.１）の化合物（Ｘが硫黄原子を表す、一般式(Ｉ)の化合物）
【化２】
0005730855.tif 000003
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹ は、前記の通りである）を、
−  下記の一般式（II）のヒダントイン誘導体
【化３】
0005730855.tif 000004
（式中、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ3は、前記の通りである）の、強塩基の存在下での、２５〜６０℃での、無水極性溶媒中での、下記の一般式（III）のメシラート誘導体との縮合により、
【化４】
0005730855.tif 000005
（式中、Ｒ4及びＹは、前記の通りである）、
−又は、下記の一般式（V）のチオベンゾイル誘導体
【化５】
0005730855.tif 000006
（式中、Ｒ4は、前記の通りである）の極性プロトン性溶媒中でのアルコラートによる処理と、その後の、
−下記の一般式（IV）のハロゲン化誘導体の、極性溶媒中の溶液中での付加
【化６】
0005730855.tif 000007
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＹは、前記の通りである）
によって、得ることを含む、当該方法でもある。
【００３１】
好ましくは、この方法は、一般式（Ｉ.１）の化合物の、一般式（Ｉ.２）のスルホキシド（Ｘが−ＳＯ−基を表す一般式(Ｉ)の化合物）
【化７】
0005730855.tif 000008
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹは、前記の通りである）への酸化の更なるステップを含む。
【００３２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、一般式（Ｉ．２）のスルホキシド誘導体の、一般式（Ｉ．３）のスルホン（Ｘが−ＳＯ2−基を表す一般式(Ｉ)の化合物）
【化８】
0005730855.tif 000009
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びYは、前記の通りである）への酸化のステップを更に含む。
【００３３】
この発明の主題は又、中間体としての、下記の化合物の一つでもある：
１−（５−ヨードペンチル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−（８−ヨードオクチル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−（９−ブロモノニル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
４−［３−（９−ブロモノニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−（９−ブロモノニル）−５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
【００３４】
この発明の主題は又、医薬としての、式（Ｉ）の化合物の一つでもある。
【００３５】
この発明の主題は又、有効成分としての前記の式（Ｉ）の少なくとも一の化合物を、製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物でもある。
【００３６】
この発明の主題は又、式（Ｉ）の化合物の、癌治療を意図した医薬の製造のための利用でもある。
【００３７】
好ましくは、この医薬は、ホルモン依存性の癌を治療することを意図したものである。
好ましくは、この医薬は、アンドロゲンレセプターを発現している癌を治療することを意図したものである。
好ましくは、この医薬は、乳癌又は前立腺癌の治療を意図したものである。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、化合物１８及び４３ａの、ステロイドを含まない培地で培養されたＬＮＣａＰ細胞の増殖に対する効果を表している。
【図２】図２は、化合物１８の、アンドロゲンレセプターのタンパク質発現の減少に対する効果を表している。
【図３】図３は、化合物４３ａの、アンドロゲンレセプターのタンパク質発現の減少に対する効果を表している。
【図４】図４は、ニルタミドの、アンドロゲンレセプターのタンパク質発現の減少に対する効果を表している。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
従って、この発明の主題は、下記の一般式（Ｉ）の化合物であり、
【化９】
0005730855.tif 000010
これは、ラセミ体若しくは鏡像異性体型、又はこれらの型の任意の組合せであってよい。
Ｒ1及びＲ2は、独立に、ハロゲン原子、又はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ5、−ＮＲ8−ＳＯ2−Ｒ5，−ＮＲ8−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7又は−ＣＯ−ＮＨ2基を表す。
ｎは、０〜６の整数を表す。
Ｒ5は、アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表す。好ましくは、Ｒ5は、アルキル基を表す。
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素原子、アルキル基、又はアルキルオキシカルボニル基を表す。
Ｒ8は、水素原子又はアルキル基を表す。好ましくは、Ｒ8は、水素原子を表す。
Ｒ3は、アルキル基又は水素原子を表す。或は、２つのＲ3基は、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員のシクロアルキル基を形成する。
Ｒ4は、２〜１０炭素原子を有するハロアルキル基を表す。
Ｙは、２〜１４炭素原子を有するアルキレン鎖を表す。Ｙ鎖は、直鎖であっても分枝していてもよい。この鎖は、飽和であっても不飽和であってもよい。それは、一つ以上の更なる−Ｏ−を含むことができる。
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ＝Ｎ（Ｒ9）−又は−Ｓ（Ｏ）＝Ｎ（Ｒ9）−を表す。
Ｒ9は、水素原子又はハロアルキルカルボニル基を表す。
【００４０】
（Ｉ）の化合物は、製薬上許容しうる塩の形態であってよい。
【００４１】
製薬上許容しうる塩とは、特に、無機酸の付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩又は有機酸の付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリン酸塩を意味する。塩基例えば水酸化ナトリウム又はカリウムから形成された塩も又、利用できるのであれば本発明の範囲に含まれる。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt selection for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００４２】
上に示した定義において、表現ハロゲン（又は、ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基、好ましくは、クロロ、フルオロ又はブロモを表す。一層好ましくは、表現ハロゲン（又は、ハロ）は、フルオロ基を表す。
【００４３】
別途特定しない限り、用語アルキルは、本発明の意味において、１〜１２炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル又はアミル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル又はドデシル基を表す。好ましくは、アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり即ち上記のように１〜６炭素原子を有するアルキル基を表し、又は１〜４炭素原子を有するアルキル基を表す（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基である。
【００４４】
表現アルコキシ(又はアルキルオキシ)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル又はアルコキシカルボニル(又はアルキルオキシカルボニル)基中の用語アルキルは、上で規定したアルキル基を表す。
【００４５】
一層特に、ハロアルキルとは、少なくとも一つの(適宜、すべての)水素原子がハロゲン原子(ハロ)で置換されたアルキル基、例えば、好ましくは、トリフルオロメチル又は分子式Ｃ5Ｈ6Ｆ5，Ｃ5Ｈ4Ｆ7，Ｃ6Ｈ8Ｆ5，Ｃ6Ｈ6Ｆ7又はＣ6Ｈ4Ｆ9の基を意味する。
表現ハロアルキルカルボニル中の用語ハロアルキルは、上で規定したハロアルキル基を表す。
【００４６】
シクロアルキルとは、別途特定しない限り、飽和の３〜６員の環状の炭素基例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００４７】
本発明の意味内において、アリール基は、単環式又は多環式の芳香族型であってよい。単環式アリール基は、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル基から選択することができ、好ましくは、フェニルである。多環式アリール基は、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル基から選択することができる。それらは、適宜、一つ以上の、同一又は異なる基例えばアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル又はアリールカルボニルオキシによって置換されうる。
【００４８】
本発明の意味内において、用語へテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む不飽和の芳香族環例えばフリル、チエニル、イソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル又はキノキサリルを指す。
【００４９】
２〜１４炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和のアルキレン鎖とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル又はアミル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、ヘプテン、オクテン、ノネン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、又はブタ−１，３−ジエン鎖を意味する。
【００５０】
製薬上許容しうる塩とは、特に、無機酸の付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩又は有機酸の付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリン酸塩を意味する。塩基例えば水酸化ナトリウム又はカリウムから形成される塩も又、利用することができるのであれば、やはり、本発明の範囲内に含まれる。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt selection for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００５１】
この発明の主題は、上記の式(Ｉ)の化合物の製造方法でもある。下記の一般式(Ｉ．１)の化合物(Ｘが硫黄原子を表す一般式(Ｉ)の化合物)、
【化１０】
0005730855.tif 000011
(式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹは、上記の通りである)を、下記の一般式(II)のヒダントイン誘導体、
【化１１】
0005730855.tif 000012
(式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は、上記の通りである)の、下記の一般式(III)のメシレート誘導体との縮合によって得ることができる
【化１２】
0005730855.tif 000013
(式中、Ｒ4及びＹは、上記の通りである)。
【００５２】
この縮合は、強塩基の存在下で行われる。この縮合は、２５〜６０℃の温度で行われる。溶媒は、好ましくは、無水極性溶媒である。
【００５３】
一般式(Ｉ．１)の化合物は、下記によっても得ることができる
（ｉ）  下記の一般式(Ｖ)のチオベンゾイル誘導体
【化１３】
0005730855.tif 000014
(式中、Ｒ4は、上記の通りである)の、極性プロトン性溶媒中での処理と、その後の、下記の一般式(ＩＶ)のハロゲン化誘導体の極性溶媒中の溶液中での付加、
【化１４】
0005730855.tif 000015
(式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹは、上記の通りである)。
【００５４】
好ましくは、一般式(Ｉ．１)の化合物は、酸化によって、一般式(Ｉ．２)のスルホキシド(Ｘが−ＳＯ−を表す一般式(Ｉ)の化合物)に転化され、
【化１５】
0005730855.tif 000016
(式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹは、上記の通りである)。
【００５５】
好ましくは、一般式(Ｉ．２)のスルホキシド誘導体は、酸化によって、一般式(Ｉ．３)のスルホン(Ｘが−ＳＯ2−を表す一般式(Ｉ)の化合物)に転化される。
【化１６】
0005730855.tif 000017
(式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹは、上記の通りである)。
【００５６】
この発明の一般式（Ｉ）の化合物は、下記のダイヤグラム１に表示された合成経路によって製造することができる。一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹは、上記の通りである）は、中間体へのアクセスの容易さによって、２つの異なるアプローチによって得ることができろ。一般式(II)のヒダントイン誘導体の一般式(III)のメシレート誘導体（ＷＯ２００５０７７９６８に記載の実験プロトコールにより製造）との縮合は、塩基、例えばＮａＨの存在下で、好ましくは２５〜６０℃に加熱して、５〜１５時間にわたって、無水極性溶媒例えばＴＨＦ又はＤＭＦ中で行なって、一般式（Ｉ．１）の化合物を生成する。別法として、一般式（Ｉ．１）の化合物は、一般式（Ｖ）のチオベンゾイル誘導体（ＷＯ２００５０７７９６８に記載の実験プロトコールにより製造）の、プロトン性溶媒好ましくはＭｅＯＨ中の溶液のアルコラート例えばｔＢｕＯ-Ｋ+による３０分〜２時間にわたる処理と、その後の、極性溶媒例えばＭｅＯＨ中の溶液中での一般式（ＩＶ）のハロゲン化誘導体の付加によって製造することができる。この反応は、一般に、約２０℃で、１０〜２４時間にわたって行われる。一般式（Ｉ．１）の化合物のチオエーテル基の、一般式（Ｉ．２）のスルホキシドへの酸化は、ＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物中で、当量未満のオキソンの存在下で、２０℃の温度で、１５〜３０分にわたって行なわれる。
【００５７】
一般式（Ｉ．２）のスルホキシド誘導体の、一般式(Ｉ．３)のスルホンへの転化も又、ＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物中で、オキソンの存在下で行われる。３当量の酸化剤及び３〜５時間の反応時間が、一般に、全転化を行うのに必要である。
【００５８】
【化１７】
0005730855.tif 000018
【００５９】
一般式(Ｉ．２)のスルファニリデン誘導体(式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ9及びＹは、上記の通りである)を、ダイヤグラムＩ−ａの一般式(Ｉ．１)のチオアルキル誘導体から製造する。この反応は、C. Bolm 等、Organic Letters 2004, vol.6, No. 17, 1305-1307に記載されたものと同様の実験条件下で行われる。この反応は、アセトアミド誘導体Ｒ9−ＮＨ2と一般式(Ｉ．１)のチオアルキル化合物を、酸化剤例えば酸化マグネシウムの存在下で、２０〜３０℃(好ましくは、２５℃)の温度で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン又は塩素化溶媒特にジクロロメタン中で、数時間にわたって反応させることにより行われる。一般式(Ｉ．２)−ａの誘導体を、次いで、２０〜３０℃(好ましくは、２５℃)の温度で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、アルコラート化（alcoholated）溶媒、特にメタノール中の、無機塩基特に水酸化カリウムの存在下で、数時間にわたって反応させて、一般式(Ｉ−２)の化合物を生成する。
【００６０】
【化１８】
0005730855.tif 000019
【００６１】
一般式(Ｉ．３)のスルホンイミド誘導体(式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ9及びＹは、上記の通りである)は、ダイヤグラムＩ−ｂの一般式(Ｉ．２)のスルホキシド誘導体から製造される。この反応は、C. Bolm 等、Organic Letters 2004, vol.6, No17, 1305-1307に記載されたものと同様の実験条件下で行われる。この反応は、アセトアミド誘導体Ｒ9−ＮＨ2と一般式(Ｉ．２)のスルホキシド化合物とを、酸化剤例えば酸化マグネシウムの存在下で、２０〜３０℃(好ましくは、２５℃)の温度で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン又は塩素化溶媒特にジクロロメタン中で、数時間にわたって反応させることにより行われる。
【００６２】
一般式(Ｉ．３)−ｂの誘導体を、次いで、２０〜３０℃(好ましくは、２５℃)の温度で、無機塩基特に炭酸カリウムの存在下で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン又はアルコラート化溶媒特にメタノール中で、数時間にわたって反応させて、式(Ｉ．３)の化合物を得る。
【００６３】
【化１９】
0005730855.tif 000020
【００６４】
Ａ）Ｒ1が適宜置換されたアミノ基である一般式(Ｉ．１)の化合物の製造：
Ａ．１）アニリン誘導体の製造：
Ｒ1が、ニトロ基であって、Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は、上記の通りである特別の場合には、一般式（Ｉ．１）A1のアニリン誘導体の製造は、ダイヤグラムＡ１に示されている。一般式（Ｉ．１）の化合物のニトロ基の還元は、反応混合物を、酢酸エチルなどの溶媒中で、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏを用いて、還流下で数時間にわたって加熱することにより行なわれる（J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 927-930; Tetrahedron Letters 1984, 25 (8), 839-842）
【００６５】
【化２０】
0005730855.tif 000021
【００６６】
Ａ．２）アセトアミド誘導体の製造：
一般式（Ｉ．１）A2のアセトアミド誘導体(式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は、上記の通りである)は、ダイヤグラムＡ２の一般式（Ｉ．１）A1のアニリン誘導体から一ステップで到達可能である。アシル化反応を、一般式Ｒ5−ＣＯＣｌの過剰の酸塩化物例えば塩化アセチル又は(Ｒ5−ＣＯ)2−Ｏ型の無水物例えば無水酢酸を用いて行なうことができる。この反応は、一般に、約２０℃で、無水溶媒例えばジクロロメタン中で、数時間にわたって行なわれる。
【００６７】
【化２１】
0005730855.tif 000022
【００６８】
ダイヤグラムＡ２ａの一般式（Ｉ．１）Ａ２ａの中間体(式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ8及びＹは、上記の通りである)の合成は、一般式Ｒ8−Ｈａｌのハロゲン化試薬のハロゲン原子の、塩基例えばＮａＨの存在下で生成する一般式（Ｉ．１）Ａ２のアセトアミドのアニオンによる、極性非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ中での求核置換により行なわれる。この反応は、一般に、２０〜３０℃の温度で、１〜５時間にわたって行なわれる。
【００６９】
【化２２】
0005730855.tif 000023
【００７０】
Ａ．３）尿素誘導体の製造：
一般式（Ｉ．１）A3の尿素誘導体(式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ6は、上記の通りである)は、ダイヤグラムＡ３の一般式（Ｉ．１）A1のアニリン誘導体から一ステップで製造される。この反応は、イソシアネート誘導体Ｒ6−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの存在下で、反応混合物を、７０〜１２０℃に加熱することにより、一般には、不活性溶媒例えば塩素化溶媒、特に、１，２−ジクロロエタン中で、数時間にわたって行なわれる。
【００７１】
【化２３】
0005730855.tif 000024
【００７２】
Ａ．４）スルファミド誘導体の製造：
一般式（Ｉ．１）A3のスルファミド誘導体(式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ6は、上記の通りである)は、ダイヤグラムＡ４の一般式（Ｉ．１）A1のアニリン誘導体から製造される。この反応は、ＷＯ２００７１２５１９７に記載されたものと同様の実験条件下で行なわれる。
【００７３】
【化２４】
0005730855.tif 000025
【００７４】
Ａ．５）スルホンアミド誘導体の製造
一般式（Ｉ．１）A5のスルホンアミド誘導体(式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5及びＹは、上記の通りである)を、ダイヤグラムＡ５の一般式（Ｉ．１）A1のアニリン誘導体から製造する。この反応は、G.H. Chu 等、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1951-1955に記載されたものと同様の実験条件下で行なわれる。この反応は、塩化スルフォニル誘導体Ｒ5−ＳＯ2−Ｃｌと一般式（Ｉ．１）A1のアニリン化合物(式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は、上記の通りである)を、２０〜３０℃（好ましくは、２５℃）の温度で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、塩素化溶媒特に１，２−ジクロロエタン中で、数時間にわたって反応させることにより行なわれる。一般式（Ｉ．１）Ａ５−１のジスルホンアミド誘導体を、次いで、２０〜３０℃（好ましくは、２５℃）の温度で、無機塩基特に水酸化リチウムの存在下で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、アルコラート化溶媒、特にメタノール中で、数時間にわたって反応させる。
【００７５】
【化２５】
0005730855.tif 000026
【００７６】
Ｂ）一般式（Ｉ．１）の化合物(式中Ｒ１は、カルボキサミド基である)の合成：
Ｂ．１）カルボキサミド誘導体の製造：
一般式（Ｉ．１）B1のカルボキサミド誘導体(式中、Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は、上記の通りである)を、ダイヤグラムＢ１の一般式（Ｉ．１）のニトリル誘導体から一ステップで製造する。加水分解反応は、トリフルオロ酢酸と硫酸の混合物中で行なわれ、その後、水性媒質中での処理を行なう(J. Org. Chem. 2005, 70 (5), 1926-1929)。
【００７７】
【化２６】
0005730855.tif 000027
【００７８】
Ｃ）一般式（II）の中間体の製造
一般式（II）のアリールヒダントイン中間体(式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は、上記の通りである)の合成は、下記のダイヤグラムに記載されたストラテジーに従って行なうことができる：
【００７９】
Ｃ．１）縮合によるアリールヒダントインの製造：
ダイヤグラムＢ１の一般式(II)のアリールヒダントインの合成は、一般式(II)1の化合物の芳香族環により運ばれるフッ素原子の、塩基例えばＫ2ＣＯ3の存在下で生成される一般式(II)2のヒダントインのアニオンによる求核置換によって行なうことができる。この反応は、６５〜１４０℃の温度で加熱することにより、極性非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ中で行なわれる。温度及び反応時間は、フッ素原子の離核性の関数であり、それは、Ｒ1及びＲ2の性質に大いに依存する。市販されていない一般式(II)2のヒダントインは、文献（例えば、J. Med. Chem. 1984, 27 (12), 1663-8）に記載された方法に従って製造することができる。市販されていない一般式(II)2のヒダントインは、文献（例えば、J. Med. Chem. 1984, 27 (12), 1663-8）に記載された方法に従って製造することができる。
【００８０】
【化２７】
0005730855.tif 000028
【００８１】
Ｒ1及びＲ2が、ダイヤグラムＣ１に記載された芳香族求核置換を促進するのに十分な電子吸引性がない場合には、一般式(II)の化合物をえるための、アリールボロン酸と一般式(II)2のヒダントインとの間の、酢酸銅の存在下での結合によるアプローチを構想することができる（Synlett 2006, 14, 2290-2）。
【００８２】
Ｃ．２）アリールイソシアネートからのヒダントイン環の構築によるアリールヒダントインの製造：
一般式(II)のヒダントインへのアクセスは、この場合、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5285に記載されたプロトコールに従って行なわれる。
【００８３】
Ｃ．３）アミノエステルイソシアネートからのヒダントイン環の構築によるアリールヒダントインの製造：
別法として、一般式(II)のアリールヒダントインは、Eur. J. Med. Chem. 1984, 19 (3), 261に記載されたように、アミノエステルイソシアネートから合成することができる。
【００８４】
Ｄ）一般式(ＩＶ)の中間体の製造：
ダイヤグラムＤ１の一般式(ＩＶ)の中間体（式中、Ｒ1，Ｒ1，Ｒ3及びＹは、上記の通りである）の合成は、一般式Ｈａｌ−(ＣＨ2)−Ｈａｌの二ハロゲン化試薬のハロゲン原子の、塩基例えばＮａＨの存在下で生成される一般式(II)のヒダントインのアニオンによる、極性非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ中での求核置換により行なわれる。この反応は、一般に、２０〜６０℃の温度で、１〜１５時間にわたって行なわれる。
【００８５】
【化２８】
0005730855.tif 000029
【００８６】
こうして、この発明の主題は又、上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法でもあり、この方法は、一般式(Ｉ．１)の化合物(Ｘが硫黄原子を表す一般式(Ｉ)の化合物) 
【化２９】
0005730855.tif 000030
(式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＹは、上記の通りである)を
一般式(II)のヒダントイン誘導体
【００８７】
【化３０】
0005730855.tif 000031
(式中、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ3は、上記の通りである)の、強塩基の存在下での、２５〜６０℃の温度での、無水極性溶媒中での、一般式(III)のメシレート誘導体との縮合により
【００８８】
【化３１】
0005730855.tif 000032
(式中、Ｒ4及びＹは、上記の通りである)
又は一般式(Ｖ)のチオベンゾイル誘導体
【００８９】
【化３２】
0005730855.tif 000033
(式中、Ｒ4は、上記の通りである)
の、極性プロトン性溶媒中でのアルコラートによる処理、及びその後の一般式(ＩＶ)のハロゲン化誘導体、
【００９０】
【化３３】
0005730855.tif 000034
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹは、上記の通りである)
の極性溶媒中の溶液中での付加により得ること；
チオエーテル基が一般式(Ｉ．２)のスルホキシド（Ｘが−ＳＯ−基を表す一般式(Ｉ)の化合物）に酸化される一般式(Ｉ．１)の化合物を得ることを含んでおり、
【００９１】
【化３４】
0005730855.tif 000035
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＹは、上記の通りである)
一般式(Ｉ．３)のスルホン（Ｘが−ＳＯ2−基を表す一般式(Ｉ)のスルホキシド誘導体）に酸化される一般式(Ｉ．２)のスルホキシド誘導体を得ることを含んでいる
【００９２】
【化３５】
0005730855.tif 000036
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＹは、上記の通りである)。
【００９３】
好ましくは、上記の酸化は、オキソン(商標)の存在下で行なわれる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の塩化は、当業者に公知の任意の方法によって行なうことができる。例えば、この塩化は、塩基又は酸、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は塩酸の添加によって行なうことができる。
【００９５】
ある態様によれば、この発明の主題は、中間体としての、下記の化合物の一つである：
１−（５−ヨードペンチル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−（８−ヨードオクチル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４-ジオン、
１−（９−ブロモノニル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［３−（９−ブロモノニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−（９−ブロモノニル）−５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
【００９６】
本発明の式(Ｉ)の化合物は、有用な薬理学的特性を有している。事実、本発明の式(Ｉ)の化合物は、抗腫瘍(抗癌)活性を有し、特に、アンドロゲンレセプターを発現している細胞例えばＬｎＣＡＰ型前立腺細胞の細胞増殖に対する阻害活性を有することが発見されている。従って、本発明の化合物は、種々の治療用途に用いることができる。それらは、癌、特にホルモン依存性の癌、アンドロゲンレセプターを発現している癌、一層特に、乳癌及び前立腺癌の治療に有利に用いることができる。この発明の化合物の薬理学的特性の例証は、下記実施例部に見出される。
【００９７】
それ故、本発明の主題は又、医薬としての、上記の式(Ｉ)の化合物でもある。
【００９８】
本願の主題は又、増殖性疾患、好ましくは癌、非常に好ましくはホルモン依存性の癌又はアンドロゲンレセプターを発現している癌、又は前立腺癌及び乳癌、非常に好ましくは前立腺癌の治療を意図した医薬としての前記の式(Ｉ)の化合物でもある。
【００９９】
本願の主題は又、有効成分としての少なくとも一種の上記の式(Ｉ)の化合物を製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物でもある。
【０１００】
本願の主題は又、抗腫瘍性医薬の製造のための、本発明の式(Ｉ)の化合物の利用でもある。
【０１０１】
本願の主題は又、本発明の式(Ｉ)の化合物の、細胞増殖を阻止することを意図した医薬の製造のための利用でもある。
【０１０２】
本願の主題は又、本発明の式(Ｉ)の化合物の、増殖性疾患、好ましくは癌、非常に好ましくはホルモン依存性の癌又はアンドロゲンレセプターを発現している癌、又は前立腺癌及び乳癌、非常に好ましくは前立腺癌の治療を意図した医薬の製造のための利用でもある。
【０１０３】
この医薬組成物は、固体例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセルの形態であってよい。適切な固体支持体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであってよい。
【０１０４】
この発明の化合物を含む医薬組成物は又、液体形態例えば溶液、乳液、懸濁又はシロップで与えることもできる。適切な液体支持体は、例えば、水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール並びにそれらの、水中での様々な割合での混合物（製薬上許容しうる油脂に添加）であってよい。これらの無菌の液体組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射、又は皮下注射に用いることができ、これらの無菌の組成物は、静脈内経路によって投与することもできる。
【０１０５】
本テキスト中で用いられるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に公知の意味を有する。その上、すべての特許(又は、特許出願)並びに他の書誌的参考文献を、参考として援用する。
【０１０６】
実施例部
様々なＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びＲ4の限定によって、この発明の化合物は、上記の種々の方法によって製造することができる。
これらの実施例は、上記の手順を例証するために与えられるものであり、決して、この発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。
【実施例】
【０１０７】
実施例１：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
ＮａＨ（６０％）（４４ｍｇ、１．１ｍモル）を、アルゴン下で、無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中の５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン（３１７ｍｇ、１ｍモル）の溶液に加える。ガスの放出は、反応媒質の色の橙色への変化を伴う。撹拌を、２３℃で、１時間続けた後に、９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−チオ］ノニルメタンスルホネート(ＷＯ２００５０７７９６８に記載された実験プロトコールに従って製造した) （３３２ｍｇ、０．８ｍモル）を加える。１５時間にわたって反応させた後に、反応媒質を水(２５ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、水(２５ｍｌ)と塩水(２５ｍｌ)で連続的に洗う。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、有機溶液を濾過して真空下で濃縮する。蒸発残留物をシリカカラム上で精製する（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ：１／１〜０／１）。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率７２％で得られる（３６４ｍｇ）。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.29 (m, 2H, NCH2); 2.57 (m, 2H, SCH2); 2.48 (m, 2H, SCH2); 2.28 (m, 2H, CH2); 1.76 (m, 2H, CH2); 1.61 (m, 2H, CH2); 1.50 (m, 2H, CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.30 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１０８】
実施例２：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
オキソン（商標）（２１１ｍｇ、０．３４ｍモル）及び水（１０ｍｌ）を、実施例１に記載した化合物（３６４ｍｇ、０．５７ｍモル）のＴＨＦ（７５ｍｌ）中の溶液に加える。この反応混合物を、出発生成物の完全な転化に必要な時間の２０分間撹拌してから、水(１００ｍｌ)中に注ぐ。この化合物を、ＡｃＯＥｔ(２×７５ｍｌ)で抽出し、有機相を合わせて、塩水で洗う。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後に、溶液を濾過して、真空下で濃縮する。蒸発残留物をシリカカラム上で精製する（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ：１／１〜１／４）。予想した化合物が、無色の油の形態で、収率８６％で得られる（３２１ｍｇ）。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.42 (d, 1H, Ph); 8.30 (d, 1H, Ph); 8.17 (dd, 1H, Ph); 3.39 (m, 2H, NCH2); 2.88 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.48 (m, 2H, CH2); 2.02 (m, 2H, CH2); 1.72 (m, 4H, 2 x CH2); 1.56 (s, 6H, 2 x CH3); 1.51 (m, 2H, CH2); 1.42 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１０９】
実施例３：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルホニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
オキソン（商標）（５６６ｍｇ、０．９３ｍモル）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の実施例２の化合物（２００ｍｇ、０．３１ｍモル）の溶液に加える。水(３ｍｌ)により反応混合物を完成させて、２３℃で、出発生成物の全転化に必要な時間の３時間３０分間撹拌する。この混合物を、次いで、水(２５ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。デカンテーション後、有機相を合わせて、塩水(２０ｍｌ)で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾燥させる。蒸発残留物を、シリ化カラム上で精製する（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１／１〜３／７）。予想した化合物が、無色の油の形態で、収率８９％で得られる(１８５ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.28 (d, 1H, Ph); 8.15 (d, 1H, Ph); 8.04 (dd, 1H, Ph); 3.24 (m, 2H, NCH2); 3.15 (m, 2H, CH2S(=O)2); 3.05 (m, 2H, CH2S(=O)2);2.32(m, 2H, CH2); 1.87 (m, 2H, CH2); 1.59 (m, 4H, 2 x CH2); 1.41 (s, 6H, 2 x CH3);1.35 (m, 2H, CH2); 1.24 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１１０】
実施例４：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ペンチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
４．１）１−（５−ヨードペンチル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
ＮａＨ（６０％以下）（６５ｍｇ、１．６ｍモル）を、アルゴン下で、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン（５００ｍｇ、１．６ｍモル）の溶液に加える。ガス放出は、反応媒質の橙色への変化を伴う。撹拌を、２３℃で、１時間持続した後に、１，５−ジヨードペンタン(３５０μｌ、２．４ｍモル)を希釈せずに加える。１．４時間にわたる反応の後に、反応媒質を、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液(２５ｍｌ)に注いで、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、水(２５ｍｌ)と塩水(２５ｍｌ)で連続して洗う。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、その有機溶液を濾過して、真空下で濃縮する。蒸発残留物を、シリ化カラム上で精製する（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：７／３〜６／４）。予想した化合物が、無色の油の形態で、収率４７％で得られる(３８０ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.29 (m, 4H, 2 x CH2); 1.81 (m, 2H, CH2); 1.65 (m, 2H, CH2); 1.47 (s, 6H, 2 x CH3); 1.41 (m, 2H, CH2)。
【０１１１】
４．２）  ５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ペンチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
ｔＢｕＯ-Ｋ+(１２４ｍｇ、１．１１ｍモル)を、アルゴン下で、ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)中のＳ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンゼン−カーボチオエート(ＷＯ２００５０７７９６８に記載された実験プロトコールに従って製造)(２２１ｍｇ、０．７４ｍモル)の溶液に加えて、２３℃で３０分間撹拌し続ける。次いで、ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)中の中間体４．１(３８０ｍｇ、０．７４ｍモル)の溶液を、一度に加える。２４時間にわたって撹拌した後に、反応混合物を、水(２５ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。デカンテーション後、有機相を合わせて、水(２０ｍｌ)と塩水(２０ｍｌ)で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮乾燥させる。蒸発残留物を、シリカカラム上で精製する（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：７／３〜６／４）。予想した化合物が、無色の油の形態で、収率７５％で得られる(３２０ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.30 (m, 2H, NCH2); 2.59 (m, 2H, SCH2); 2.50 (m, 2H, SCH2); 2.29 (m, 2H, CH2); 1.76 (m, 2H, CH2); 1.63 (m, 2H, CH2); 1.55 (m, 2H, CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.41 (m, 2H, CH2)。
【０１１２】
実施例５：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ペンチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いた実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載されたものと同じであり、実施例４の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。１３６ｍｇの白色の固体が得られる(７３％)。融点：９５−９６℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.33 (m, 2H, NCH2); 2.80 (m, 2H, S(=O)CH2); 2.76 (m, 2H, S(=O)CH2); 2.37  (m, 2H, CH2); 1.92 (m, 2H, CH2); 1.67 (m, 4H, 2 x CH2); 1.47 (m, 8H, (2 x CH3) + CH2)。
【０１１３】
実施例６：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛８−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］オクチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
６．１）  １−（８−ヨードオクチル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、中間体４．１の合成のために記載したものと同じであり、但し、１，８−ジヨードオクタンが１，５−ジヨードペンタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率４４％で得られる(２２９ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.28 (m, 4H, CH2I + NCH2); 1.73 (m, 2H, CH2); 1.63 (m, 2H, CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.30 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１１４】
６．２）  ５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛８−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］オクチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例４の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体６．１が中間体４．１の代わりに使用される。淡黄色の油が、収率７８％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.28 (m, 2H, NCH2); 2.58 (m, 2H, SCH2); 2.47 (m, 2H, SCH2); 2.27 (m, 2H, CH2); 1.76 (m, 2H, CH2); 1.62 (m, 2H, CH2); 1.51 (m, 2H, CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.30 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１１５】
実施例７：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛８−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］オクチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例６の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。６１ｍｇの淡黄色の油が得られる(６４％)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.28 (m, 2H, NCH2); 2.74 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.37 (m, 2H, CH2); 1.90 (m, 2H, CH2); 1.63 (m, 4H, 2 x CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.40 (m, 2H, CH2); 1.32 (m, 6H, 3 x CH2)。
【０１１６】
実施例８：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１０−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］デシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１０−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］デシルメタンスルホネート(ＷＯ２００５０７７９６８に記載されたものと同様の実験プロトコールに従って製造)が９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−チオ］ノニルメタンスルホネートの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率１３％で得られる(１２５ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.29 (m, 2H, NCH2); 2.57 (m, 2H, SCH2); 2.47 (m, 2H, SCH2); 2.27 (m, 2H, CH2); 1.75 (m, 2H, CH2); 1.61 (m, 2H, CH2); 1.50 (m, 2H, CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.29 (m, 12H, 6 x CH2)。
【０１１７】
実施例９：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１０−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］デシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例８の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率７４％で得られる(７１ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.28 (m, 2H, NCH2); 2.80 (m, 2H, S(=O)CH2); 2.71 (m, 2H, S(=O)CH2); 2.37  (m, 2H, CH2); 1.92 (m, 2H, CH2); 1.60 (m, 4H, 2 x CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.33 (m, 12H, 6 x CH2)。
【０１１８】
実施例１０：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１１−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ウンデシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１０−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ウンデシルメタンスルホネート(ＷＯ２００５０７７９６８に記載されたものと同様の実験プロトコールに従って製造)が９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−チオ］ノニルメタンスルホネートの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率４３％で得られる(３２８ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.42 (d, 1H, Ph); 8.30 (d, 1H, Ph); 8.18 (dd, 1H, Ph); 3.38 (m, 2H, NCH2); 2.67 (m, 2H, SCH2); 2.57 (m, 2H, SCH2); 2.37 (m, 2H, CH2); 1.85 (m, 2H, CH2); 1.71 (m, 2H, CH2); 1.58 (m, 2H, CH2); 1.56 (s, 6H, 2 x CH3); 1.40 (m, 14H, 7 x CH2)。
【０１１９】
実施例１１：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛１１−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ウンデシル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例１０の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率７２％で得られる(２４０ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.28 (m, 2H, NCH2); 2.75 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.40 (m, 2H, CH2); 1.90 (m, 2H, CH2); 1.60 (m, 4H, 2 x CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.39 (m, 2H, CH2); 1.30 (m, 12H, 6 x CH2)。
【０１２０】
実施例１２：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
１２．１）  １−（９−ブロモノニル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、中間体４．１の合成のために記載したものと同じであるが、１，９−ジブロモノナンが１，５−ジヨードペンタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率４５％で得られる(１．２４ｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.51 (m, 2H, CH2Br); 3.29 (m, 2H, NCH2); 1.78 (m, 2H, CH2); 1.62 (m, 2H, CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.32 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１２１】
１２．２）  ５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例４の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１２．１が中間体４．１の代わりに使用され、Ｓ−（４，４，４−トリフルオロブチル）ベンゼンカーボチオエート(ＷＯ２００５０７７９６８に従って製造)が中間体Ｓ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンゼン−カーボチオエートの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率８３％で得られる(２３１ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.42 (d, 1H, Ph); 8.30 (d, 1H, Ph); 8.18 (dd, 1H, Ph); 3.38 (m, 2H, NCH2); 2.60 (m, 4H, CH2SCH2); 2.42 (m, 2H, CH2); 1.82 (m, 2H, CH2); 1.71 (m, 2H, CH2); 1.61 (m, 2H, CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.32 (m, 10H, 5  x CH2)。
【０１２２】
実施例１３：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，４−トリフルオロブチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例１２の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。淡黄色の油が、収率７３％で得られる(１４０ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.08 (dd, 1H, Ph); 3.30 (m, 2H, NCH2); 2.71 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.41 (m, 2H, CH2); 1.86 (m, 2H, CH2); 1.62 (m, 4H, 2 x CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.35 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１２３】
実施例１４：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例４の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１２．１が中間体４．１の代わりに使用され、Ｓ−（３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシル）ベンゼンカーボチオエート(ＷＯ２００５０７７９６８に従って製造)が中間体Ｓ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）ベンゼン−カーボチオエートの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率７８％で得られる(２１２ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.42 (d, 1H, Ph); 8.30 (d, 1H, Ph); 8.18 (dd, 1H, Ph); 3.39 (m, 2H, NCH2); 2.80 (m, 2H, SCH2); 2.64 (m, 2H, SCH2); 2.59 (m, 2H, CH2); 1.71 (m, 2H, CH2); 1.61 (m, 2H, CH2); 1.56 (s, 6H, 2 x CH3); 1.41 (m, 10H, 5  x CH2)。
【０１２４】
実施例１５：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例１４の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。淡黄色の油が、収率８５％で得られる(１４５ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (dd, 1H, Ph); 3.29 (m, 2H, NCH2); 3.00 (m, 2H, S(=O)CH2); 2.78 (m, 2H, S(=O)CH2); 2.65  (m, 2H, CH2); 1.62 (m, 4H, 2 x CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.39 (m, 2H, CH2); 1.31 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１２５】
実施例１６：３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ(３．８４ｇ、１７ｍモル)を、ＡｃＯＥｔ(３０ｍｌ)に溶解させた実施例１の化合物(１．０８ｇ、１．７ｍモル)に加える。この反応混合物を、還流下で、出発化合物が消失するまで(５時間３０分)加熱し、その後、氷浴を用いて冷却する。ＡｃＯＥｔ(３０ｍｌ)での希釈の後、この混合物をＮａＨＣＯ3の１Ｍ 水溶液(１２０ｍｌ)に注ぐ。この混合物を、数時間攪拌し、その間に白色沈澱が形成される。この沈澱をセライト上での濾過によって除去する。濾液をデカンテーションして、その有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾燥させる。予想した化合物が、黄色の油の形態で、収率８４％で得られる(８６８ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 7.31 (d, 1H, Ph); 7.22 (dd, 1H, Ph); 6.86 (d, 1H, Ph); 5.80 (s, 2H, NH2); 3.27 (m, 2H, NCH2); 2.57 (m, 2H, SCH2); 2.47 (m, 2H, SCH2); 2.29 (m, 2H, CH2); 1.74 (m, 2H, CH2); 1.58 (m, 2H, CH2); 1.48 (m, 2H, CH2); 1.39 (s, 6H, 2 x CH3); 1.25 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１２６】
実施例１７：Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］−ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
塩化アセチル(１ｍｌ、３７当量)を、無水ＣＨ2Ｃｌ2(２ｍｌ)中の実施例１６の溶液(２３０ｍｇ、０．３８ｍモル)に、２３℃で、滴下して加える。この反応混合物を、１時間攪拌し、真空下で濃縮乾燥させる。蒸発残留物を、シリカカラム上で精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１／１〜３／７)。これらの純水画分の収集及び濃縮後に、予想した化合物が、無色の油の形態で、収率９１％で得られ、それは、ゆっくりと結晶化する(２２５ｍｇ)。融点：８４−８６℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9.67 (s, 1H, NH); 7.80 (d, 1H, Ph); 7.69 (dd, 1H, Ph); 7.58 (d, 1H, Ph); 3.28 (m, 2H, NCH2); 2.57 (m, 2H, SCH2); 2.48 (m, 2H, SCH2); 2.30 (m, 2H, CH2); 2.06 (s, 3H, CH3-CO); 1.74 (m, 2H, CH2); 1.60 (m, 2H, CH2); 1.48 (m, 2H, CH2); 1.43 (s, 6H, 2 x CH3); 1.28 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１２７】
実施例１８：Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］−ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例１７の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。無色の油が、収率６１％で得られる(９８ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H, NH); 7.81 (d, 1H, Ph); 7.68 (dd, 1H, Ph); 7.58 (d, 1H, Ph); 3.28 (m, 2H, NCH2); 2.72 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.38 (m, 2H, CH2); 2.06 (s, 3H, CH3-CO); 1.90 (m, 2H, CH2); 1.60 (m, 4H, 2 x CH2); 1.44 (s, 6H, 2 x CH3); 1.39 (m, 2H, CH2); 1.30 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１２８】
実施例１９：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１９．１）  ４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
ＤＭＦ(４５ｍｌ)中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．６７ｍｇ、３０ｍモル）、５，５-ジメチル−ヒダントイン（７．６８ｇ、６０ｍモル）、Ｋ2ＣＯ3（８．２８ｇ、６０ｍモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中に置かれる３つのチューブに等しい部で分配する。マグネチックスターラーで攪拌しながら、各チューブを、１４０℃で、２０分間、照射する。これらの反応物を、次いで、合わせて、水(２００ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×７５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、残留物が、Ｅｔ２Ｏ(２５ｍｌ)から結晶化される。ＥｔＯＨ(７５ｍｌ)からの再結晶化の後に、粉末を、濾過して、真空下で乾燥する。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率４６％で得られる(４．１ｇ)。融点：２１２−２１３℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.80 (s, 1H, NH); 8.29 (d, 1H, Ph); 8.18 (s, 1H, Ph); 8.02 (d, 1H, Ph);  1.42 (s, 6H, 2 x CH3)。
【０１２９】
１９．２）  ４−［３−（９−ブロモノニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
用いる実験プロトコールは、中間体１２．１の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１９．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、黄色の油の形態で、収率８０％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.29 (d, 1H, Ph); 8.18 (d, 1H, Ph); 8.04 (dd, 1H, Ph); 3.50 (m, 2H, CH2Br); 3.29 (m, 2H, NCH2); 1.78 (m, 2H, CH2); 1.61 (m, 2H, CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.32 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１３０】
１９．３）  ４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
用いる実験プロトコールは、中間体４．２の合成のために記載したものと同じであるが、中間体１９．２が中間体４．１の代わりに使用される。予想した化合物が、黄色の油の形態で、収率８９％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.24 (d, 1H, Ph); 8.13 (d, 1H, Ph); 7.99 (dd, 1H, Ph); 3.22 (m, 2H, NCH2); 2.52 (m, 2H, SCH2); 2.44 (m, 2H, SCH2); 2.26 (m, 2H, CH2); 1.70 (m, 2H, CH2); 1.56 (m, 2H, CH2); 1.48 (m, 2H, CH2); 1.40 (s, 6H, 2 x CH3); 1.21 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１３１】
実施例２０：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例１９の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。無色の油が、収率７８％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.29 (d, 1H, Ph); 8.18 (d, 1H, Ph); 8.03 (dd, 1H, Ph); 3.28 (m, 2H, NCH2); 2.82 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.38 (m, 2H, CH2); 1.89 (m, 2H, CH2); 1.62 (m, 4H, 2 x CH2); 1.45 (s, 6H, 2 x CH3); 1.31 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１３２】
実施例２１：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
実施例１９の化合物(３５９ｍｇ、０．５８ｍモル)を、トリフルオロ酢酸(４ｍｌ)及び硫酸(１ｍｌ)と混合する。６０℃で１５時間の攪拌の後に、反応媒質を、水−氷混合物に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×５０ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液及び塩水で連続的に洗う。この有機溶液を、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を、減圧下で蒸発させる。蒸発残留物を、シリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９／１〜４／６)。予想した化合物が、黄色の油の形態で、収率７０％で得られる。
ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ）：純度（２２０ｎＭ）：９９％．ＥＳ-：（Ｍ＋ＴＦＡ−Ｈ）-：７４６。
【０１３３】
実施例２２：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例２１の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。無色の油が、収率５０％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：7.96 (broad s, 1H, 1/2 NH2); 7.81 (s, 1H, Ph); 7.70 (d, 1H, Ph); 7.59 (m, 2H, Ph + 1/2 NH2); 3.25 (m, 2H, NCH2); 2.70 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.30 (m, 2H, CH2); 1.83 (m, 2H, CH2); 1.57 (m, 4H, 2 x CH2); 1.40  (s, 6H, 2 x CH3); 1.25 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１３４】
実施例２３：５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
２３．１）５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
ＤＭＦ(１５ｍｌ)中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．５５ｇ、１０ｍモル）、５，５−ジメチルヒダントイン（１．２８ｇ、１０ｍモル）、Ｋ2ＣＯ3（１．３８ｇ、１０ｍモル）の混合物を、マイクロ波オーブン中に置くことを意図したバイアル中に導入して、マグネチックスターラーで攪拌しながら１００℃で７０分間照射する。反応混合物を、次いで、水(２００ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×７５ｍｌ)で抽出する。これらの有機相を合わせて、塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：７／３)。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率２５％で得られる(６６６ｍｇ)。融点：１７７−１７８℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.70 (s, 1H, NH); 8.10 (d, 1H, Ph); 7.58 (s, 1H, Ph); 7.52 (dd, 1H, Ph);  2.54 (s, 3H, CH3); 1.41 (s, 6H, 2 x CH3)。
【０１３５】
２３．２）  １−（９−ブロモノニル）−５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、中間体１２．１の合成のために記載したものと同じであるが、中間体２３．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、黄色の油の形態で、収率７４％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.10 (d, 1H, Ph); 7.59 (d, 1H, Ph); 7.53 (dd, 1H, Ph); 3.51 (m, 2H, CH2Br); 3.29 (m, 2H, NCH2); 2.54 (s, 3H, 1 CH3); 1.78 (m, 2H, CH2); 1.61 (m, 2H, CH2); 1.44 (s, 6H, 2 x CH3); 1.32 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１３６】
２３．３）  ５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、中間体４．２の合成のために記載したものと同じであるが、中間体２３．２が中間体４．１の代わりに使用される。予想した化合物が、黄色の油の形態で、収率９０％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.10 (d, 1H, Ph); 7.59 (d, 1H, Ph); 7.54 (dd, 1H, Ph); 3.26 (m, 2H, NCH2); 2.56 (m, 5H, SCH2 + CH3); 2.49 (m, 2H, SCH2); 2.28 (m, 2H, CH2); 1.74 (m, 2H, CH2); 1.61 (m, 2H, CH2); 1.52 (m, 2H, CH2); 1.45 (s, 6H, 2 x CH3); 1.28 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１３７】
実施例２４：５，５−ジメチル−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例２３の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。無色の油が、収率５０％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.05 (s, 1H, Ph); 7.53 (d, 1H, Ph); 7.49 (m, 1H, Ph); 3.24 (m, 2H, NCH2); 2.70 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.49 (s, 3H, CH3); 2.30 (m, 2H, CH2); 1.85 (m, 2H, CH2); 1.57 (m, 4H, 2 x CH2); 1.40 (s, 6H, 2 x CH3); 1.25 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１３８】
実施例２５：３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
実験プロトコールは、実施例１６の化合物のために記載したものと同じであるが、実施例２３の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。予想した化合物が、褐色の油の形態で、収率９３％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：6.81 (d, 1H, Ph); 6.78 (dd, 1H, Ph); 6.60 (d, 1H, Ph); 5.02 (s, 2H, NH2); 3.25 (m, 2H, NCH2); 2.57 (m, 2H, SCH2); 2.48 (m, 2H, SCH2); 2.30 (m, 2H, CH2); 2.04 (s, 3H, CH3); 1.75 (m, 2H, CH2); 1.55 (m, 2H, CH2); 1.48 (m, 2H, CH2); 1.37 (s, 6H, 2 x CH3); 1.22 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１３９】
実施例２６：３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例２５の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。無色の油が、収率５６％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：6.82 (d, 1H, Ph); 6.79 (dd, 1H, Ph); 6.60 (d, 1H, Ph); 5.02 (s, 2H, NH2); 3.25 (m, 2H, NCH2); 2.72 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.34 (m, 2H, CH2); 2.04 (s, 3H, CH3); 1.91 (m, 2H, CH2); 1.61 (m, 4H, 2 x CH2); 1.41 (m, 8H, 2 x CH3 + CH2); 1.25 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１４０】
実施例２７：１−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン１−イル）−２−メチルフェニル］−３−（１−メチルプロピル）尿素；
実施例２５の化合物(３９５ｍｇ、０．７２ｍモル)を、アルゴン大気下で、無水１，２−ジクロロメタン(１０ｍｌ)に溶解させてから、ｓｅｃ−ブチルイソシアネート(０．３５ｍｌ、３ｍモル)を、２３℃で、滴下して加える。この混合物を、次いで、還流下で、２４時間、加熱する。次いで、この反応媒質を、冷水に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出する。デカンテーション後に、有機相を水と塩水で洗う。この有機溶液を、次いで、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾燥させて、蒸発残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１／０〜４／６)。予想した化合物が、無色の油の形態で、収率３６％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：7.96 (d, 1H, NH); 7.61 (s, 1H, NH); 7.07 (d, 1H, Ph); 7.02 (dd, 1H, Ph); 6.48 (d, 1H, Ph); 3.59 (m, 1H, CH); 3.26 (m, 2H, NCH2); 2.57 (m, 2H, SCH2); 2.48 (m, 2H, SCH2); 2.28 (m, 2H, CH2); 2.18 (s, 3H, CH3); 1.74  (m, 2H, CH2); 1,58-1.42 (m, 6H, 3 x CH2); 1.40 (s, 6H, 2 x CH3); 1.30 (m, 10H, 5 x CH2); 1.07 (d, 3H, CH3); 0.88 (t, 3H, CH3)。
【０１４１】
実施例２８：１−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン１−イル）−２−メチルフェニル］−３−（１−メチルプロピル）尿素；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例２５の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。無色の油が、収率６３％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：7.96 (d, 1H, NH); 7.61 (s, 1H, NH); 7.07 (d, 1H, Ph); 7.02 (dd, 1H, Ph); 6.48 (d, 1H, Ph); 3.59 (m, 1H, CH); 3.26 (m, 2H, NCH2); 2,86-2.65 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.40 (m, 2H, CH2); 2.18 (s, 3H, CH3); 1.91 (m, 2H, CH2); 1.61 (m, 4H, 2 x CH2); 1.41 (m, 10H, 2 x CH2 + 2 x CH3); 1.30 (m, 8H, 4  x CH2); 1.07 (d, 3H, CH3); 0.88 (t, 3H, CH3)。
【０１４２】
実施例２９：ｔ−ブチル｛［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン１−イル）−２−メチルフェニル］スルファモイル｝カルバメート；
無水ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍｌ)中の実施例２５の化合物(６１２ｍｇ、１．１ｍモル)及びＥｔ3Ｎ(０．１９ｍｌ、１．３３ｍモル)の溶液を、０℃で攪拌する。その後、０℃まで冷却した無水ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍｌ)中のクロロスルホニルイソシアネート(０．１１ｍｌ、１．２２ｍモル)の溶液を、ｔ−ＢｕＯＨ(０．１２ｍｌ、１．２２ｍモル)と組み合わせて完成させた直後に、実施例２５の化合物の溶液に加える。この混合物を、０℃で３０分間攪拌し、その後、２３℃で１時間半攪拌する。次いで、この反応媒質を、水(２×１００ｍｌ)、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液(５０ｍｌ)及び塩水(５０ｍｌ)で連続して洗う。この有機溶液を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、濃縮乾燥させる。蒸発残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１／０〜６／４)。予想した化合物が、白色固体の形態で、収率８５％で得られる。融点 １２２−１２４℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：11.07 (s, 1H, NH); 9.64 (s, 1H, NH); 7.28 (d, 1H, Ph); 7.20 (m, 2H, Ph); 3.28 (m, 2H, NCH2); 2.56 (m, 2H, SCH2); 2.48 (m, 2H, SCH2); 2.29 (m, 5H, CH2+ CH3); 1.75 (m, 2H, CH2); 1.58 (m, 2H, CH2); 1.49 (m, 2H, CH2); 1.42 (s, 15H, 2 x CH3 + tBu); 1.28 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１４３】
実施例３０：Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン１−イル）−２−メチルフェニル］スルファミド；
エチルエーテル中のＨＣｌの溶液(２Ｎ、３ｍｌ)を、０℃まで冷却したＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ混合物(５ｍｌ／３ｍｌ)中の実施例２９（２５０ｍｇ、０．３６ｍモル）の溶液に、１ｍｌ当たり３部で加え、そしてこの混合物を２３℃で６０時間攪拌する。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍｌ)とＮａＨＣＯ3(５０ｍｌ)の混合物中にとる。攪拌及びデカンテーション後、有機相を水(５０ｍｌ)で洗い、その後、塩水で洗う。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥、濾過及び濃縮乾燥後に、残留物をシリカカラム上で精製する(ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１０／０〜１／１)。予想した生成物が、白色固体の形態で、収率７６％で得られる。融点 １０２−１０４℃。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.60 (s, 1H, NH); 7.42 (d, 1H, Ph); 7.14 (m, 2H, Ph); 6.97 (s, 2H, NH2); 3.26 (m, 2H, NCH2); 2.57 (m, 2H, SCH2); 2.48 (m, 2H, SCH2); 2.27 (m, 5H, CH2 + CH3); 1.75 (m, 2H, CH2); 1.58 (m, 2H, CH2); 1.52 (m, 2H, CH2); 1.48 (m, 2H, CH2); 1.41 (s, 6H, 2 x CH3); 1.30 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１４４】
実施例３１：Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］スルファミド；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例３０の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。白色固体が、収率６２％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.60 (s, 1H, NH); 7.42 (d, 1H, Ph); 7.14 (m, 2H, Ph); 6.97 (s, 2H, NH2); 3.28 (m, 2H, NCH2); 2.78 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.38 (m, 2H, CH2); 2.29 (s, 3H, CH3); 1.90 (m, 2H, CH2); 1.60 (m, 4H, 2 x CH2); 1.40 (m, 8H, 2 x CH3 + CH2); 1.30 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１４５】
実施例３２：Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルホニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルフェニル］スルファミド；
用いる実験プロトコールは、実施例３の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例３１の化合物が実施例２の化合物の代わりに使用される。無色の油が、得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.55 (s, 1H, NH); 7.37 (d, 1H, Ph); 7.09 (m, 2H, Ph); 6.92 (s, 2H, NH2); 3.15 (m, 4H, CH2S(=O)2CH2); 3.05 (m, 2H, NCH2); 2.32 (m, 2H, CH2); 2.24 (s, 3H, CH3); 1.91 (m, 2H, CH2); 1.60 (m, 4H, 2 x CH2); 1.39 (m, 8H, 2 x CH3 + CH2); 1.22 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１４６】
実施例３３：３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例３の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、実施例１６の化合物が実施例２の化合物の代わりに使用される。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：7.30 (d, 1H, Ph); 7.21 (dd, 1H, Ph); 6.85 (d, 1H, Ph); 5.80 (s, 1H, NH); 3.27 (m, 2H, NCH2); 2.74 (m, 4H, CH2S(=O)CH2); 2.38 (m, 2H, CH2); 1.90 (m, H, CH2); 1.60 (m, 4H, 2 x CH2); 1.40 (s, 8H, 2 x CH3 + CH2); 1.29 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１４７】
実施例３４：７−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン；
３４．１）  ５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン；
エタノール−水溶媒混合物(１６ｍｌ)中に希釈したシクロブタンオン(１．４９ｍｌ、２０ｍモル)の溶液に、アルゴン下で、２３℃で、シアン化ナトリウム(１．４７ｇ、３０ｍモル)を加えてから、炭酸アンモニウム(７．５ｇ、７８ｍモル)を加える。この反応混合物を、６時間にわたって７０℃に加熱する。反応媒質を冷却した後に、水(１５ｍｌ)を注ぎ、次いで、濃塩酸溶液(１３ｍｌ)を、注意して加える。２３℃で１０時間攪拌後、エタノール及び反応混合物の水分をロータリーエバポレーターを用いて蒸発させる。沈澱をフリット上で濾過してから、水で洗う。予想した化合物が、ベージュ色の粉末の形態で、収率３９％で得られる(１．１ｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：10.49 (se, 1H, NH); 8.27 (s, 1H, NH); 2.31-2.37 (m, 2H, CH2); 2.19-2.27 (m, 2H, CH2); 1.83-1.90 (m, 1H, CHA); 1.71-1.76 (m, 1H, CHB)。
融点：２２３−２２５℃
【０１４８】
３４．２）  ７−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン；
炭酸カリウム(１．０９ｇ、７．８５ｍモル)及び化合物５−フルオロ−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン(５００ｍｇ、１．６ｍモル)を、アルゴン下で、５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン(予め製造)(２２１ｍｇ、０．７４ｍモル)のＤＭＦ(６ｍｌ)中の溶液に加える。この反応混合物を、６５℃で、２時間加熱してから、２３℃で、１２時間攪拌し続ける。この反応媒質を、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液(２５ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、水(２５ｍｌ)及び塩水(２５ｍｌ)で連続的に洗う。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥後、この有機溶液を、濾過し、真空下で濃縮する。蒸発残留物を、シリカカラム上で精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：７／３〜３／７)。イソペンタンで洗ってから濾過した後に、予想した化合物が、淡黄色の粉末の形態で、収率５０％で得られる(６４５ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：9.15 (s, 1H, NH); 8.30 (d, 1H, Ph); 8.18 (d, 1H, Ph); 8.00 (dd, 1H, Ph); 2.51 (m, 2H, CH2); 2.37 (m, 2H, CH2); 1.94 (m, 1H, CHA); 1.73 (m, 1H, CHB)。
【０１４９】
３４．３）  ７−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン；
ＮａＨ(６０％以下)(４４ｍｇ、１１ｍモル)を、アルゴン下で、無水ＤＭＦ（９ｍｌ）中の、７−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（３２９ｍｇ、１ｍモル）の溶液に加える。ガスの放出は、反応媒質の色の変化を伴い、それは、橙色になる。２３℃で１時間攪拌した後、９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−チオ］ノニルメタンスルホネート(ＷＯ２００５０７７９６８に記載された実験プロトコールに従って製造)(３３２ｍｇ、０．８ｍモル)を加える。１５時間の反応の後、反応媒質を水(２５ｍｌ)に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、水(２５ｍｌ)及び塩水(２５ｍｌ)で連続的に洗う。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥後、有機溶液を濾過して、真空下で濃縮する。蒸発残留物を、ＲＰ１８シリカカラム上で精製する(溶離剤：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ：８／２〜１００)。予想した化合物が、無色の油の形態で、収率３３％で得られる(２１４ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.31 (d, 1H, Ph); 8.18 (d, 1H, Ph); 8.05 (dd, 1H, Ph); 3.40 (m, 2H, NCH2); 2.55 (m, 4H, SCH2, CH2); 2.45 (m, 2H, SCH2); 2, 30 (m, 2H, CH2); 2.03 (m, 1H, CHA); 1.81 (m, 2H, CH2); 1.74 (m, 3H, CH2, CHB); 1.62 (m, 2H, CH2); 1.49 (s, 2H, CH2); 1.30 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１５０】
３４．４）  ７−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン；
下記の化合物３４．４を、実施例２に記載したものと同様の方法に従って合成したが、中間体３４．３が実施例１の５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率７９％で得られる(１７０ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.31 (d, 1H, Ph); 8.18 (d, 1H, Ph); 8.06 (dd, 1H, Ph); 3.44 (m, 2H, NCH2); 2.61 (m, 6H, CH2S(=O)CH2, CH2); 2.43 (m, 4H, 2CH2  ); 2.03 (m, 1H, CHA); 1.87 (m, 3H, CH2, CHB); 1.62 (m, 4H, 2CH2); 1.31 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１５１】
実施例３５：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
３５．１）  ５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
用いる実験プロトコールは、実施例１９．１の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、１−フルオロ−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンが４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに使用される。予想した化合物が、白色粉末の形態で、収率７７％で得られる。
融点： ２０１−２０３℃
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.76 (s, 1H, NH); 8.67 (dd, 1H, Ph); 8.58 (d, 1H, Ph); 8.04 (d, 1H, Ph); 1.44 (s, 3H, CH3); 1.38 (s, 3H, CH3)。
【０１５２】
３５．２）  ５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例１の合成のために記載したものと同じであるが、中間体３５．１が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、無色の油の形態で、収率５０％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.69 (dd, 1H, Ph); 8.57 (d, 1H, Ph); 8.05 (d, 1H, Ph); 3.27 (m, 2H, NCH2); 2.57 (m, 2H, SCH2); 2.48 (m, 2H, SCH2); 2.29 (m, 2H, CH2); 1.76 (m, 2H, CH2); 1.59 (m, 2H, CH2); 1.40 (s, 8H, 2 x CH3 + CH2); 1.28 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１５３】
３５．３）  ５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例２の化合物の合成のために記載したものと同じであるが、中間体３５．２が実施例１の５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、無色の油の形態で、収率８５％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.69 (dd, 1H, Ph); 8.57 (d, 1H, Ph); 8.05 (d, 1H, Ph); 3.30 (m, 2H, NCH2); 2.82 (m, 2H, S(=O)CH2); 2.66 (m, 2H, S(=O)CH2); 2.39 (m, 2H, CH2); 1.90 (m, 2H, CH2); 1.60 (m, 4H, 2CH2); 1.50 (s, 3H, CH3); 1.41 (s, 3H, CH3); 1.30 (m, 10H, 5 x CH2)。
【０１５４】
実施例３６：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］エトキシ｝エトキシ）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
３６．１）  １−｛２−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エチル｝−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、中間体４．１の合成のために記載したものと同じであるが、１，２−ビス−(２−ヨードエトキシ)エタンが１，５−ジヨードペンタンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率５９％で得られる(６６６ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.08 (m, 1H, Ph); 3.64 (m, 4H, 2 x OCH2); 3.57 (s, 4H, 2 x OCH2); 3.51 (m, 2H, NCH2); 3.29 (m, 2H, CH2I); 1.47 (s, 6H, 2 x CH3)。
【０１５５】
３６．２）５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］エトキシ｝エトキシ）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
用いる実験プロトコールは、実施例４の合成のために記載したものと同じであるが、中間体３６．１が１−（５−ヨードペンチル）−５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、無色の油の形態で、収率７３％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.08 (m, 1H, Ph); 3.52 (m, 10H, 5 x CH2); 2.63 (s, 4H, 2 x CH2); 2.28 (m, 2H, CH2); 1.75 (m, 2H, CH2); 1.47 (s, 6H, 2 x CH3)。
【０１５６】
実施例３７：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］エトキシ｝エトキシ）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
下記の化合物３７を、実施例２に記載したものと同様の方法に従って合成したが、出発試薬として、化合物３６が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率８８％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.07 (m, 1H, Ph); 3.76 (m, 2H, CH2); 3.55 (m, 8H, 8 x CH2); 3.00 (m, 1H, CH); 2.85 (m, 3H, 2 x CH2 + CH  ); 2.35 (m, 2H, CH2); 1.89 (m, 2H, CH2); 1.48 (s, 6H, 2CH3)。
【０１５７】
実施例３８：Ｎ−［４−｛４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−［２−（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］エトキシ｝エトキシ）エチル］イミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
３８．１）  ３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−［２−（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］エトキシ｝エトキシ）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
下記の化合物３８を、実施例１６に記載したものと同様の方法に従って合成したが、出発試薬として、化合物３６が５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率８８％で得られる。
ＭＨ＋実験値＝５９６．１；Ｍ理論値＝５９５．２
【０１５８】
３８．２）Ｎ−［４−｛４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−［２−（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］エトキシ｝エトキシ）エチル］イミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
下記の化合物３８を、実施例１７に記載したものと同様の方法に従って合成したが、出発試薬として、化合物３８．１が３−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）チオ］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率８８％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：9.64 (s, 1H, Ph); 7.80 (d, 1H, Ph); 7.68 (m, 1H, Ph); 7.59 (m, 1H, Ph); 3.52 (m, 10H, 5 x CH2); 2.63 (m, 4H, 2 x CH2); 2.35 (m, 2H, CH2); 2.06 (s, 3H, CH3); 1.75 (m, 2H, CH2); 1.45 (s, 6H, 2CH3)。
【０１５９】
実施例３９：Ｎ−［４−｛４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−［２−（２−｛２−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］エトキシ｝エトキシ）エチル］イミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
下記の化合物３９を、実施例２に記載したものと同様の方法に従って合成したが、出発試薬として、実施例３８の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用された。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率７５％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：9.64 (s, 1H, Ph); 7.81 (s, 1H, Ph); 7.68 (m, 1H, Ph); 7.59 (m, 1H, Ph); 3.59 (m, 10H, 5 x CH2); 2.98 (m, 1H, CH); 2.86 (m, 3H, CH2 + CH); 2.38 (m, 2H, CH2); 2.06 (s, 3H, CH3);  1.91 (m, 2H, CH2); 1.45 (s, 6H, 2CH3)。
【０１６０】
実施例４０：Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
ＮａＨ(６０％以下)(６ｍｇ、０．１６ｍモル)を、アルゴン下で、無水ＤＭＦ(２ｍｌ)中のＮ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］−ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．１５ｍモル）（実施例１８に従って製造）の溶液に加える。ガスの放出は、反応媒質の色の変化を伴う。２３℃で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル(１０μｌ、０．１６ｍモル)を加える。１時間の反応の後、前と同量の水素化ナトリウムとヨウ化メチルを加え、その後、反応混合物を再び２３℃で３時間攪拌する。この反応媒質を水(２５ｍｌ)に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、水(２５ｍｌ)と塩水(２５ｍｌ)で連続的に洗う。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥後、この有機溶液を濾過して、真空下で濃縮する。蒸発残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５〜９０／１０)。予想した化合物が、無色の油の形態で、収率７２％で得られる(７２ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：7.98 (d, 1H, Ph); 7.86 (m, 1H, Ph); 7.73 (d, 1H, Ph); 3.28 (m, 2H, NCH2); 3,08 (s, 3H, CH3); 2.85 (m, 4H, 2CH2  ); 2.38 (m, 2H, CH2  ); 1.90 (m, 2H, CH2); 1.66 (s, 5H, CH3-CO, CH2); 1.44 (s, 6H, 2 x CH3); 1.30 (m, 4H, 2 x CH2); 1.30 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１６１】
実施例４１：Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
４１．１）  Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド；
塩化スルホニル(１９３μｌ、１０当量)を、２３℃で、無水ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍｌ)中の実施例１６（１５１ｍｇ、０．２５ｍモル）の溶液に、滴下して加える。２３℃で１５時間攪拌した後、塩化スルホニル(０．５８ｍｌ、３０当量)とジイソプロピルエチルアミン(１．７５ｍｌ、４０当量)を加える。２３℃で３時間攪拌してから、反応混合物を真空下で濃縮乾燥させる。蒸発残留物を、テトラヒドロフラン／メタノール／水 １／１／１の溶媒混合物(３ｍｌ)及び水酸化リチウム(２５ｍｇ、１ｍモル)を加える。攪拌を、２３℃で１５時間継続してから、テトラヒドロフラン／メタノール／水 ２／２／２の溶媒混合物(６ｍｌ)中の水酸化リチウム(５０ｍｇ、２ｍモル)を加える。２３℃で２時間経過後、反応媒質を水(２５ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、水(２５ｍｌ)と塩水(２５ｍｌ)で連続的に洗う。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥後、この有機溶液を濾過して、真空下で濃縮する。蒸発残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ： ７／３〜５／５)。純粋画分の収集及び濃縮後、予想した化合物が、無色の油の形態で、収率４７％で得られ、それは、ゆっくりと結晶化する(８１ｍｇ)。
MH+ 実験値 = 684.1; M 理論値 = 683.2
【０１６２】
４１．２）  Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
下記の化合物４１を、実施例２に記載したものと同様の方法に従って合成したが、出発試薬として、実施例４１．１の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率７１％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：9.54 (s, 1H, Ph); 7.84 (d, 1H, Ph); 7.72 (m, 2H, Ph); 3.28 (m, 2H, CH2); 3.13 (s, 3H, CH3); 2.75 (m, 4H, 2CH2); 2.38 (m, 2H, CH2); 1.90 (m, 2H, CH2);  1.61 (m, 4H, 2CH2); 1.45 (s, 6H, 2CH3): 1.30 (m, 10H, 5CH2)。
【０１６３】
実施例４２：Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ2，Ｎ2−ジメチルグリシンアミド；
下記の化合物４１を、実施例１７に記載したものと同様の方法に従って合成したが、出発試薬として、塩酸塩形態のジメチルアミノアセチルクロライドが塩化アセチルの代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率８３％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：9.85 (s, 1H, Ph); 8.19 (d, 1H, Ph); 7.81 (d, 1H, Ph); 7.57 (m, 1H, Ph); 3.27 (s, 2H, CH2); 3.12 (m, 2H, CH2); 2.57 (m, 2H, CH2); 2.46 (m, 2H, CH2);  2.30 (m, 8H, 2CH3, CH2); 1.75 (m, 2H, CH2);  1.60 (m, 2H, CH2); 1.45 (s, 8H, 2CH3, CH2); 1.30 (m, 10H, 5CH2)。
【０１６４】
実施例４３ａ：Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ2，Ｎ2−ジメチルグリシンアミド；
下記の化合物４３ａを、実施例２に記載したものと同様の方法に従って合成したが、出発試薬として、実施例４２の化合物が実施例１の化合物の代わりに使用される。予想した化合物が、淡黄色の油の形態で、収率６５％で得られる。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：9.85 (s, 1H, Ph); 8.19 (d, 1H, Ph); 7.81 (d, 1H, Ph); 7.70 (m, 1H, Ph); 3.19 (s, 2H, CH2); 2.75 (m, 4H, 2CH2):2.30 (m, 8H, 2CH3, CH2); 1.90 (m, 2H, CH2);1.60 (m, 4H, 2CH2); 1.45 (s, 8H, 2CH3, CH2); 1.30 (m, 10H, 5CH2)。
【０１６５】
実施例４３ｂ：Ｎ−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ2，Ｎ2−ジメチルグリシンアミド塩酸塩；
２Ｎエーテル中の塩酸溶液(９０４μｌ、２当量)を、２３℃で、無水エーテル（３５ｍｌ）中の実施例４３ａ(６３９ｍｇ、０．９０４ｍモル)の溶液に、滴下して加える。２３℃で１５時間攪拌してから、反応混合物を、エーテルで２回(２×２０ｍｌ)抽出、その後イソペンタンで２回(２×２０ｍｌ)抽出し、真空下で濃縮乾燥させる。蒸発残留物を５５℃で、真空下で乾燥させる。予想した化合物が、ベージュ色の粉末の形態で、収率９３％で得られる(６２４ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：10.52 (s, 1H, Ph); 10.06 (s, 1H, Ph); 7.89 (s, 1H, Ph); 7.78 (m, 1H, Ph); 7.67 (m, 1H, Ph); 4.14 (m, 2H, CH2); 2.84 (s, 6H, 2CH3); 2.70 (m, 4H, 2CH2); 2.36 (m, 2H, CH2); 1.94 (m, 2H, CH2);  1.60 (m, 4H, 2CH2); 1.45 (s, 8H, 2CH3, CH2); 1.30 (m, 10H, 5CH2)。
【０１６６】
実施例４４：Ｎ−［（１Ｚ）−（９−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝ノニル）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−λ4−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
２，２，２−トリフルオロアセトアミド(１０６ｍｇ、０．９４ｍモル)、酸化マグネシウム(７６ｍｇ、４当量)、二量体型酢酸ロジウム(５．２ｍｇ、０．０２５当量)及びヨードベンゼンジアセテート(２２８ｍｇ、１．５当量)を、２３℃で、無水ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍｌ)中の実施例１(３００ｍｇ、０．４８ｍモル)の溶液に加える。２３℃で６時間攪拌してから、反応混合物を真空下で濾過する。濾液を水(２５ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、水(２５ｍｌ)及び塩水(２５ｍｌ)で連続的に洗う。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥後、この有機溶液を濾過して、真空下で濃縮する。蒸発残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ： ５／５〜３／７)。純粋画分の収集及び濃縮後に、予想した化合物が、無色の油の形態で、収率３４％で得られる(７７ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.06 (dd, 1H, Ph); 3.30 (m, 2H, NCH2); 3.10 (m, 4H, CH2S(=NCOCF3)CH2); 2.40 (m, 2H, CH2); 1.92 (m, 2H, CH2); 1.65 (m, 4H, 2 x CH2); 1.48 (s, 6H, 2 x CH3); 1.42 (m, 2H, CH2); 1.34 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１６７】
実施例４５：Ｎ−［（９−｛５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝ノニル）（オキシド）（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）−λ4−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
２，２，２−トリフルオロアセトアミド(３８ｍｇ、０．３３ｍモル)、酸化マグネシウム(２７ｍｇ、４当量)、二量体形態のロジウムアセテート(１．８ｍｇ、０．０２５当量)及びヨードベンゼンジアセテート(８１ｍｇ、１．５当量)を、２３℃で、無水ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍｌ)中の実施例２(１０９ｍｇ、０．１７ｍモル)の溶液に加える。攪拌を２３℃で６時間継続してから、反応混合物を、真空下で濾過する。濾液を水(２５ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。有機相を合わせて、水(２５ｍｌ)及び塩水(２５ｍｌ)で連続的に洗う。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥後、この有機溶液を濾過して、真空下で濃縮する。蒸発残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ： ５／５〜２／８)。純粋画分の収集及び濃縮後に、予想した化合物が、無色の油の形態で、収率８８％で得られる(１１４ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.32 (d, 1H, Ph); 8.20 (d, 1H, Ph); 8.06 (dd, 1H, Ph); 3.76 (m, 4H, CH2S(=O)(=NCOCF3)CH2); 3.30 (m, 2H, NCH2); 2.48 (m, 2H, CH2); 2.02 (m, 2H, CH2); 1.70 (m, 4H, 2 x CH2); 1.46 (s, 6H, 2 x CH3); 1.42 (m, 2H, CH2); 1.34 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１６８】
実施例４６：５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛９−［Ｓ−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルホンイミドイル］ノニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
炭酸カリウム(３５ｍｇ、０．２５ｍモル)を、２３℃で、無水ＭｅＯＨ(０．５ｍｌ)中の実施例４５(３８ｍｇ、０．０５ｍモル)の溶液に加える。攪拌を２３℃で１５時間継続してから、反応混合物を、真空下で濾過する。濾液を水(２５ｍｌ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ(２×２５ｍｌ)で抽出する。濾液を真空下で濃縮する。蒸発残留物をシリカカラム上で精製する(溶離剤 ２×１０ｍｌのＡｃＯＥｔ／ＣＨ2Ｃｌ2：５／５、その後、１０ｍｌのＡｃＯＥｔ／ヘプタン ７．５／２．５)。純粋画分の収集及び濃縮後に、予想した化合物が、無色の油の形態で、収率６７％で得られる(２２ｍｇ)。
1H NMR 400MHz (DMSO-d6)δ：8.28 (d, 1H, Ph); 8.17 (d, 1H, Ph); 8.03 (dd, 1H, Ph); 3.65 (s, 1H, NH); 3.30 (m, 2H, NCH2); 3.10 (m, 4H, CH2S(=NH)CH2); 2.31 (m, 2H, CH2); 1.92 (m, 2H, CH2); 1.65 (m, 4H, 2 x CH2); 1.43 (s, 6H, 2 x CH3); 1.42 (m, 2H, CH2); 1.34 (m, 8H, 4 x CH2)。
【０１６９】
この発明による化合物の薬理学的研究
抗増殖活性の測定：
１．完全培地上でのＬＮＣａＰに対する抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を、下記の実験手順を適用することにより、完全培地中のＬＮＣａＰについて測定する。
アンドロゲンレセプターを発現している前立腺癌由来のＬＮＣａＰ細胞型(ＡＴＣＣ、１７４０)、この系統は、ホルモン依存性である。
【０１７０】
ＬＮＣａＰ系統の維持は、完全培養培地ＲＰＭＩ、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、４０％ Ｄ−グルコース上で行なわれる。
・プレートへの播種：
ＬＮＣａＰ系統を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた９６ウェルプレート(商品名Biocoat, Costar社製)中の９０μｌの完全培地に２０，０００細胞／ウェルで播種する。
・細胞の処理：播種の２４時間後、これらの細胞を、ウェル当たり１０μｌの、培養培地で希釈した化合物で処理する。化合物の投与量の効果の実験を、１ｎＭ〜１００μＭのスケールで行なう。用いる濃度は、次の通りである：１ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ、１０，０００ｎＭ、１００，０００ｎＭ。テストステロン(SIGMA社製 T1500)を参照用として用い、同じ濃度で試験する。細胞は、１４４時間にわたって、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートされる。
・読み取り：６日目に、１０μＬの「ＷＳＴ−１細胞増殖」試薬(Roche社製 ref 1644807)を各ウェルに加える。２時間、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートした後に、４５０ｎｍで、吸光度を、分光測光法により測定する(製品名Envision, Perkin Elmer社製)。
・結果：これらの実験は、二重に行なわれ、最良の化合物を２回試験する。５０％だけ細胞増殖を阻止する濃度値(ＩＣ50)を計算する。
【０１７１】
次の実施例の化合物は、培養されたＬＮＣａＰ細胞に対して、２０００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：１、２、３、４、５、７、９、１１、１２、１３、１５、１７、１８、２０、２２、２４、２８、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４１、４２、４３、４４、４５及び４６。
【０１７２】
これらのうちで、次の実施例の化合物は、培養されたＬＮＣａＰ細胞に対して、１０００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：２、３、９、１２、１３、１５、１７、１８、２０、２２、２４、３２、３４、３５、３６、３８、４１、４３、４４、４５及び４６。
【０１７３】
次の実施例の化合物は、培養されたＬＮＣａＰ細胞に対して、５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する：２、９、１２、１３、１８、３５、３６、３８、４３、４４及び４５。
【０１７４】
２．ステロイドを含有しない培地におけるＬＮＣａＰに対する抗増殖活性：
本発明の化合物の抗増殖活性を、ステロイドを含有しない培地におけるＬＮＣａＰについて測定する。
【０１７５】
ＬＮＣａＰ系統の維持は、通常条件下で、ＲＰＭＩ、１０％ ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ピルビン酸ナトリウム、４０％ Ｄ−グルコース中で行なわれる。
【０１７６】
ステロイドを含まない条件下での研究のために、播種の２４時間前に、これらの細胞の培養場位置を除去する。細胞を、ＰＢＳで洗ってから、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、ステロイドを含有しない１０％ウシ胎児血清(炭素で処理)、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４０％Ｄ−グルコースの存在下でインキュベートする。
・プレートへの播種：
ＬＮＣａＰ系統を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた９６ウェルプレート(商品名Biocoat, Costar社製)中の、１０％ウシ胎児血清を含むがステロイドは含まないＲＰＭＩ培地の９０μｌのウェル当たり２０，０００で播種する。
細胞の処理：播種の２４時間後に、これらの細胞を、ウェル当たり１０μｌの、培養培地で希釈した化合物で処理する。化合物の投与量−効果を示す実験を、１ｎＭ〜１００μＭのスケールで実施する。用いる濃度は、次の通りである：１ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ、１０，０００ｎＭ、１００，０００ｎＭ。テストステロン(SIGMA T1500)を参照用として用い、同じ濃度で試験する。これらの細胞は、１４４時間にわたって、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートされる。
読み取り：６日目に、１０μＬの細胞増殖試薬ＷＳＴ−１(Roche社製 ref 1644807)を、各ウェルに加える。２〜４時間にわたって、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートした後、４５０ｎｍでの吸光度を、分光測光法により測定する(製品名Envision, Perkin Elmer社製)。
結果：これらの実験は、二重に行なわれ、最良の化合物を２回試験する。５０％だけ細胞増殖を阻止する濃度値(ＩＣ50)を計算する。
【０１７７】
実施例１〜４６の生成物は、ステロイドを含まない培地において、ＬＮＣａＰに対するアゴニスト効果を示さない。
【０１７８】
図１は、実施例１８及び４３ａの化合物の、ステロイドを含まない培地で培養されたＬＮＣａＰの細胞増殖に対する効果を示している。
【０１７９】
化合物１８及び４３ａは、驚くべきことに、ＬＮＣａＰ細胞に対して、アゴニスト効果なしで抗増殖活性を示す。全く逆に、ニルタミドは、低濃度でのアゴニスト活性とその後の高濃度での阻害活性という二相性のプロフィルを有する。
【０１８０】
３．完全培地におけるＤＵ−１４５に対する抗増殖活性：
本発明の化合物の抗増殖活性を、完全培地におけるＤＵ−１４５について測定する。
ＤＵ−１４５系統の維持は、ＤＭＥＭ，１０％ ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン中で行なわれる。
プレートへの播種：
ＤＵ１４５系統を、９６ウェルプレート中の、ウェル当たり９０μｌのＤＭＥＭ完全培地中に４００〜８００細胞で播種する(ＴＰＰ)。
細胞の処理：播種の２４時間後に、これらの細胞を、ウェル当たり１０μｌの、培養培地で希釈した化合物で処理する。化合物の投与量−効果を示す実験を、１ｎＭ〜１００μＭのスケールで行なう。用いる濃度は、次の通りである：１ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１０００ｎＭ、３０００ｎＭ、１０，０００ｎＭ、１００，０００ｎＭ。これらの細胞は、１４４時間にわたって、３７℃で、５％ＣＯ2下でインキュベートされる。
読み取り：６日目に、１０μＬの細胞増殖試薬ＷＳＴ−１(Roch社製 ref 1644807)を各ウェルに加える。２〜４時間にわたる、３７℃での、５％ＣＯ2下でのインキュベーション後に、４５０ｎｍでの吸光度を、分光測光法により測定する(製品名Envision, Perkin Elmer社製)。
結果：これらの実験は、二重に行なわれ、最良の化合物を２回試験する。５０％だけ細胞増殖を阻止する濃度値(ＩＣ50)を計算する。
次の実施例の化合物は、培養されたＤＵ１４５細胞に対する、１０，０００ｎＭより大きいＩＣ50を有する：１、２、３、４、５、７、８、９、１１、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４及び４５。
【０１８１】
４．アンドロゲンレセプターの消失の測定
これらの化合物が、アンドロゲンレセプターのタンパク質の発現を低減させることが示される。
【０１８２】
ＬＮＣａＰ系統の細胞は、１０ｃｍペトリ皿当たり２５０万の割合で、ＲＰＭＩ、１０％ ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍ ペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン及び０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、４０％ Ｄ−グルコース中に播種される。４日後、これらの細胞を、試験すべき化合物で処理する。処理の７２時間後に、細胞を溶解緩衝液(５０ｍＭ トリス ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ｍＭ ＮａＦ，１００ｍＭ Ｎａ2ＶＯ3、０．５％ ＮＰ４０、１％ トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＥＧＴＡ、商品名ペファブロック、プロテアーゼ阻害剤カクテル、１１８３６１７０００１ RocheDiagnostics社製, ホスファターゼ阻害剤カクテルセットII Calbiochem)中で溶解させる。次いで、これらの細胞をかき取って、溶解物をQIAシュレッダーチューブ(cat No. 79656 Qiagen社製)に移して、４℃で、１５分間、１３，０００ｒｐｍで遠心分離する。上清をQIAシュレッダーチューブに移して、１３，０００ｒｐｍで５分間の第二の遠心分離を行なって、ＤＮＡ断片を完全に除去する。−８０℃で凍結後、タンパク質濃度を測定し(Bio-Rad DC社製 タンパク質アッセイキット)、ウェル当たり１０〜２０μｇに調節する。ローディング用緩衝液(試料ローディング用緩衝液  ３Ｘ ref 7722 Cell signaling technology社製)に１％ベータ−メルカプトエタノール及び５０ｍＭ ＤＴＴを加えたものを、これらの試料に加え、次いで、それらを１０分間９０℃にて加熱する。これらの試料は、ＮｕＰＡＧＥ ４〜１２％ ビス−トリスゲル(cat No. NP0322BOX, Invitrogen社製)上に、２０μｌの容積で積載される。この移動は、ＭＯＰＳ緩衝液(Invitrogen社製)中で起き、１８０Ｖで１時間行なわれる。これらのタンパク質は、ニトロセルロース膜(Hybond ECL RPN78D, GE Healthcare)上に半乾燥状態で、移動用緩衝液(NP0006-1, Invitrogen社製)の存在下で、４５分にわたって１５Ｖで移動される。次いで、この膜を、１時間にわたって、ＴＢＳ ０．１％商品名ツィーン２０中の５％ブロック用緩衝剤(脱脂粉乳、cat 170-6404, Biorad社製)にて、ブロックする。次いで、それを、４℃で、一晩、ブロッキング用緩衝液にて１／２０００に希釈されたアンドロゲンレセプターに向けられた一次抗体（ＡＲ４４１，ｓｃ−７３０５，Santa Cruz社製）の存在下で並びにブロッキング用緩衝液にて１／２０，０００に希釈されたＧＡＰＤＨ（Cat. ＭＡＢ３７４、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）に向けられた一次抗体(タンパク質ローディングをモニターする)の存在下でインキュベートする。次いで、この膜を、３回、洗浄用緩衝液(ＴＢＳ、０．１％商品名ツィーン２０)で洗う。次いで、この膜を、ブロッキング用緩衝液にて１／５０００に希釈されたＨＲＰと結合された二次抗免疫グロブリンマウス抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ、ｓｃ２０３１、Santa Cruz社製）の存在下でインキュベートする。
【０１８３】
この膜を、次いで、洗浄用緩衝液で３回洗う。これらのタンパク質は、電気化学発光(ウエスタンブロッティング検出システムＥＣＬ＋、Amersham社製)によって示され、写真フィルム（商品名Biomax light, Sigma社製）を用いることにより又は化学発光検出システム(商品名G:Box, Syngene社製)により検出される。図２及び３は、化合物１８及び４３ａの、レセプターの発現に対する効果を示している。図４は、ニルタミドの、アンドロゲンレセプターの発現に対する効果のないことを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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