(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−アミン；
３−アミノプロピル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（ジメチルアミノ）ブタン−１−オン；
５−アミノ−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オン；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペラジン；
４−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン；
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，４−ジアゼパン；
エチル  １−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
エチル  １−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）モルホリン；
１−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）ピペラジン；
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝メタノール；
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メタノール；
［（３Ｒ）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
メチル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキシレート；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキサミド；
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エタン−１−オール；
メチル  １−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
１−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）ピペラジン；
４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オール；
Ｎ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピリジン；
および、それらの薬学的に許容され得る塩
からなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を、１つ以上の薬学的に許容され得るキャリアおよび／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物。
【請求項３】
炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫疾患の治療、または、腫瘍増殖の阻害に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫疾患の治療、または、腫瘍増殖の阻害のための組成物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
前記炎症もしくは炎症性疾患または免疫もしくは自己免疫疾患が、関節炎、滑膜炎、血管炎、腸管の炎症に関連する症状、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、肺の炎症性疾患、線維症、皮膚の炎症性疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／もしくは自己免疫症状、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ型）ならびに／またはそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患または心筋梗塞ならびに／またはそれらの合併症である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患またはアトピー性皮膚炎である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記関節炎が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症または乾癬性関節炎である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記腸管の炎症に関連する症状が、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患または過敏性腸症候群である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
前記肺の炎症性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患または急性呼吸困難症候群である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
前記線維症が、特発性肺線維症、心筋線維症または全身性硬化症（強皮症）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
前記皮膚の炎症性疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎または乾癬である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
前記全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／もしくは自己免疫症状が、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎または自己免疫性胆管炎である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
前記虚血性疾患が、脳卒中または虚血再かん流傷害である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
前記炎症もしくは炎症性疾患または免疫もしくは自己免疫疾患が、関節炎、滑膜炎、血管炎、腸管の炎症に関連する症状、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、肺の炎症性疾患、線維症、皮膚の炎症性疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／もしくは自己免疫症状、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ型）ならびに／またはそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患または心筋梗塞ならびに／またはそれらの合併症である、請求項４に記載の使用。
【請求項１５】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患またはアトピー性皮膚炎である、請求項４に記載の使用。
【請求項１６】
前記関節炎が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症または乾癬性関節炎である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記滑膜炎、血管炎、腸管の炎症に関連する症状が、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患または過敏性腸症候群である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記肺の炎症性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患または急性呼吸困難症候群である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
前記線維症が、特発性肺線維症、心筋線維症または全身性硬化症（強皮症）である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
前記皮膚の炎症性疾患が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎または乾癬である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２１】
前記全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／もしくは自己免疫症状が、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎または自己免疫性胆管炎である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２２】
前記虚血性疾患が、脳卒中または虚血再かん流傷害である、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＳＡＯ活性の阻害剤である化合物に関連する。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物、および、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益である健康状態、例えば、炎症性疾患、免疫疾患の治療または予防ならびに腫瘍増殖の阻害におけるこれらの化合物の使用にも関連する。
【背景技術】
【０００２】
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）活性は、銅含有アミンオキシダーゼファミリーの酵素（ＥＣ．１．４．３．６）に属する、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）またはアミンオキシダーゼ、銅含有３（ＡＯＣ３）により発現される酵素活性である。したがって、前記ＳＳＡＯ酵素の阻害剤は、前記ＶＡＰ−１タンパク質の生物学的機能の調整をする場合もある。この酵素ファミリーのメンバーは、セミカルバジドによる阻害に感受性であり、下記反応に基づいて、一級アミンのアルデヒド、過酸化水素およびアンモニアへの酸化的脱アミノ化において、銅イオンおよびタンパク質由来のトパキノン（ＴＰＱ）補助因子を使用する。
【０００３】
【数１】
0005796130.tif 000002
【０００４】
ヒトのＳＳＡＯに関する公知の基質としては、内因性メチルアミンおよびアミノアセトンならびに、一部の生体異物アミン、例えば、ベンジルアミンがあげられる［Ｌｙｌｅｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６，２８，２５９−２７４；Ｋｌｉｎｍａｎ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００３，１６４７（１−２），１３１−１３７；Ｍaｔｙｕｓら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１１（１０），１２８５−１２９８；Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２００４，２５（１−２），３０３−３１５］。他の銅含有アミンオキシダーゼと同様に、ＤＮＡ配列分析および構造決定から、組織結合性ヒトＳＳＡＯは、１つのＮ−末端膜貫通ドメインにより、細胞膜に固定される、２つの９０−１００ｋＤａサブユニットからなるホモ二量体型の糖タンパク質であることが示唆される［Ｍｏｒｒｉｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，９３８８−９３９２；Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８，１８８，１７−２７；Ａｉｒｅｎｎｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５，１４，１９６４−１９７４；Ｊａｋｏｂｓｓｏｎら、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ  Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２００５，６１（Ｐｔ  １１），１５５０−１５６２］。
【０００５】
ＳＳＡＯ活性は、各種の組織、例えば、血管および非血管平滑筋組織、内皮細胞ならびに脂肪組織において見出されてきた［Ｌｅｗｉｎｓｏｈｎ，Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１９８４，１７，２２３−２５６；Ｎａｋｏｓ  ＆  Ｇｏｓｓｒａｕ，Ｆｏｌｉａ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｂｉｏｌ．１９９４，３２，３−１０；Ｙｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４７，１０５５−１０５９；Ｃａｓｔｉｌｌｏら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．１９９８，３３，４１５−４２３；Ｌｙｌｅｓ  ＆  Ｐｉｎｏ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．１９９８，５２，２３９−２５０；Ｊａａｋｋｏｌａら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９９，１５５，１９５３−１９６５；Ｍｏｒｉｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９７，５６３−５７２；Ｓａｌｍｉ  ＆  Ｊａｌｋａｎｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，２２，２１１−２１６］。さらに、ＳＳＡＯタンパク質は、血漿において見出され、この可溶型は、前記組織結合型と類似の特性を有することが明らかである［Ｙｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４７，１０５５−１０５９；Ｋｕｒｋｉｊaｒｖｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６１，１５４９−１５５７］。循環しているヒトおよびげっ歯類のＳＳＡＯは、前記組織結合型が起源であることが、近年示されてきた［Ｇoｋｔuｒｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００３，１６３（５），１９２１−１９２８；Ａｂｅｌｌａら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２００４，４７（３），４２９−４３８；Ｓｔｏｌｅｎら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００４，９５（１），５０−５７］。一方、他の哺乳類では、前記血漿／血清ＳＳＡＯは、ＡＯＣ４と呼ばれる別の遺伝子によってもコードされることが、近年示されてきた［Ｓｃｈｗｅｌｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．２００７，１１４（６），７５７−７６２］。
【０００６】
この豊富な酵素の正確な生理学的な役割は、未だに完全には決定されていないが、ＳＳＡＯおよびその反応生成物が、細胞内信号伝達および制御における複数の機能を有し得ることが明らかである。例えば、ＳＳＡＯは、ＧＬＵＴ４媒介性のグルコースの取り込み［Ｅｎｒｉｑｕｅ−Ｔａｒａｎｃｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，８０２５−８０３２；Ｍｏｒｉｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９７，５６３−５７２］および脂肪細胞の分化［Ｆｏｎｔａｎａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００１，３５６，７６９−７７７；Ｍｅｒｃｉｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００１，３５８，３３５−３４２］の両方において役割を果たすことが、近年の発見から示唆される。さらに、ＳＳＡＯは、白血球に対する接着タンパク質として作用して、炎症過程に関与することが示されてきた［Ｓａｌｍｉ  ＆  Ｊａｌｋａｎｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，２２，２１１−２１６；Ｓａｌｍｉ  ＆  Ｊａｌｋａｎｅｎ，ｉｎ「Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」Ｋ．Ｌｅｙ（Ｅｄ．），２００７，ｐｐ．２３７−２５１］。ＳＳＡＯは、結合組織基質の発達および維持において、役割を果たす可能性もある［Ｌａｎｇｆｏｒｄら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００２，２（２），１４１−１５０；Ｇoｋｔuｒｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００３，１６３（５），１９２１−１９２８］。さらに、ＳＳＡＯと血管新生との関連が、近年発見されてきた［Ｎｏｄａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００８，２２（８），２９２８−２９３５］。この関連に基づいて、ＳＳＡＯの阻害剤は、抗血管新生作用を有することが期待される。
【０００７】
ヒトにおける複数の研究は、血漿におけるＳＳＡＯ活性が、うっ血性心不全、糖尿病、アルツハイマー病および炎症等の症状において上昇することが説明されてきた［Ｌｅｗｉｎｓｏｈｎ，Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１９８４，１７，２２３−２５６；Ｂｏｏｍｓｍａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．１９９７，３３，３８７−３９１；Ｅｋｂｌｏｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１９９８，３７，８７−９２；Ｋｕｒｋｉｊaｒｖｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６１，１５４９−１５５７；Ｂｏｏｍｓｍａら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９９９，４２，２３３−２３７；Ｍｅｓｚａｒｏｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９９，２４，２９９−３０２；Ｙｕら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００３，１６４７（１−２），１９３−１９９；Ｍaｔｙｕｓら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１１（１０），１２８５−１２９８；Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２００４，２５（１−２），３０３−３１５；ｄｅｌ  Ｍａｒ  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００５，３８４（１−２），１８３−１８７］。酵素活性のこれらの変化の基礎となるメカニズムは、明らかではない。内因性のアミンオキシダーゼにより産生される反応性のアルデヒドおよび過酸化水素が、心血管疾患、糖尿病合併症およびアルツハイマー病の進行に関与することが示唆されてきた［Ｃａｌｌｉｎｇｈａｍら、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，１０６，３０５−３２１；Ｅｋｂｌｏｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１９９８，３７，８７−９２；Ｙｕら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００３，１６４７（１−２），１９３−１９９；Ｊｉａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００８，３４（２），１９４−２０４］。さらに、前記ＳＳＡＯの酵素活性は、炎症部位における白血球の血管外遊走過程に関与し、ＳＳＡＯは、血管内皮において強力に発現されることが示されてきた［Ｓａｌｍｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００１，１４（３），２６５−２７６；Ｓａｌｍｉ  ＆  Ｊａｌｋａｎｅｎ，ｉｎ「Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」Ｋ．Ｌｅｙ（Ｅｄ．），２００７，ｐｐ．２３７−２５１］。したがって、ＳＳＡＯの阻害は、糖尿病合併症および炎症性疾患の予防に治療的価値を有することが示唆されてきた［Ｅｋｂｌｏｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１９９８，３７，８７−９２；Ｓａｌｍｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００１，１４（３），２６５−２７６；Ｓａｌｔｅｒ−Ｃｉｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１５（２），５５３−５６２］。
【０００８】
ＳＳＡＯのノックアウト動物は、表現型的に、非常に正常であるが、種々の炎症性刺激に対する応答において誘発される炎症性応答の明らかな低下を示す［Ｓｔｏｌｅｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００５，２２（１），１０５−１１５］。さらに、ヒトの疾患（例えば、カラゲニン誘発性の手の炎症、オキサゾロン誘発性の大腸炎、リポ多糖誘発性の肺炎症、コラーゲン誘発性の関節炎、エンドトキシン誘発性のぶどう膜炎）の複数の動物モデルにおける野生型動物において、抗体および／または小分子の使用によるその機能の拮抗は、白血球浸潤の減少、疾患表現型の重症度の低下ならびに炎症性サイトカインおよびケモカインのレベルの低下に保護的であることが示されてきた［Ｋｉｒｔｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，３５（１１），３１１９−３１３０；Ｓａｌｔｅｒ−Ｃｉｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１５（２），５５３−５６２；ＭｃＤｏｎａｌｄら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７，４２，２２９−２４３；Ｓａｌｍｉ  ＆  Ｊａｌｋａｎｅｎ，ｉｎ「Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」Ｋ．Ｌｅｙ（Ｅｄ．），２００７，ｐｐ．２３７−２５１；Ｎｏｄａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００８  ２２（４），１０９４−１１０３；Ｎｏｄａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００８，２２（８），２９２８−２９３５］。この抗炎症性の保護は、１つの特定の疾患または疾患モデルに限定されるよりも、非依存性の原因となるメカニズムにより、全ての幅広い範囲の炎症モデルにわたって提供されるものと思われる。ＳＳＡＯが、炎症応答の調節に関する重要な節点であり得ることを、これは示唆するであろう。このため、ＳＳＡＯ阻害剤は、幅広い範囲のヒトの疾患において、おそらく有効な抗炎症薬であろう。
【０００９】
ＳＳＡＯ（ＶＡＰ−１）は、胃ガンにおいて上方制御され、ヒトのメラノーマ、肝細胞ガンおよび頭頸部腫瘍の腫瘍血管系において特定されてきた（Ｙｏｏｎｇ  ＫＦ，ＭｃＮａｂ  Ｇ，Ｈｕｂｓｃｈｅｒ  ＳＧ，Ａｄａｍｓ  ＤＨ．（１９９８），Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６０，３９７８−８８；Ｉｒｊａｌａ  Ｈ，Ｓａｌｍｉ  Ｍ，Ａｌａｎｅｎ  Ｋ，Ｇｒｅ’ｎｍａｎ  Ｒ，Ｊａｌｋａｎｅｎ  Ｓ（２００１），Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６，６９３７−６９４３；Ｆｏｒｓｔｅｒ−Ｈｏｒｖａｔｈ  Ｃ，Ｄｏｍｅ  Ｂ，Ｐａｋｕ  Ｓ，ら（２００４），Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓ．１４，１３５−４０）。酵素的に不活性なＶＡＰ−１を有するマウスが、よりゆっくりメラノーマを増殖させること、ならびに、腫瘍血管の数および直径を低下させることが、１つの報告により示された（Ｍａｒｔｔｉｌａ−Ｉｃｈｉｈａｒａ  Ｆ，Ｃａｓｔｅｒｍａｎｓ  Ｋ，Ａｕｖｉｎｅｎ  Ｋ，Ｏｕｄｅ  Ｅｇｂｒｉｎｋ  ＭＧ，Ｊａｌｋａｎｅｎ  Ｓ，Ｇｒｉｆｆｉｏｅｎ  ＡＷ，Ｓａｌｍｉ  Ｍ．（２０１０），Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４，３１６４−３１７３）。これらの腫瘍の低下した増殖は、骨髄系サプレッサー細胞の浸潤の（６０〜７０％での）低下も反映した。励ますように、ＶＡＰ−１の機能不全は、正常な組織において、血管またはリンパの形成に効果を有さなかった。
【００１０】
種々の構造分類の小分子が、以前から、ＳＳＡＯ阻害剤として、例えば、国際公開第０２／３８１５３号パンフレット（テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体）、国際公開第０３／００６００３号パンフレット（２−インダニルヒドラジン誘導体）、国際公開第２００５／０１４５３０号パンフレット（アリルヒドラジンおよびヒドロキシルアミン（アミノオキシ）化合物）および国際公開第２００７／１２０５２８号パンフレット（アリルアミノ化合物）に開示されてきた。更なるＳＳＡＯ阻害剤が、ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２０１１およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２０１８に開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らの同時係属の国際特許出願Ｎｏ．：ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５３８１８号は、式（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩もしくはＮ−オキシドのＳＳＡＯ阻害剤に関する。
【００１２】
【化１】
0005796130.tif 000003
【００１３】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で、所望により置換されていてもよい、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり；
Ａは、結合であり；
Ｒ２は、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎまたは−Ｂ−Ｒ３であり；
ｎ＝１、２、３または４であり、
Ｂは、結合、Ｏ、ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−３−アルキレンであり；
Ｑは、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式の３〜７員の複素環またはＣ３−７−シクロアルキル環であり；
【００１４】
Ｒ２が、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎである場合、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、フェニル−Ｃ１−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され、フェニルまたはヘテロアリール残基のいずれかは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で、所望により置換されていてもよく；
【００１５】
Ｒ２が、−Ｂ−Ｒ３である場合、Ｒ３は、アミノ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ａ１Ｒ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、フェニル−Ｃ１−４−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され、フェニルまたはヘテロアリール残基のいずれかは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で、所望により置換されていてもよく、Ｒ２が、−Ｂ−Ｒ３であり、Ｂが、結合であり、および、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である条件で、その場合、Ｒ５は、窒素ではなく；
【００１６】
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択され；または、前記窒素に付着されているＲ４ＡおよびＲ４Ｂが共に、環状アミノ基、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−置換ピペラジニル、モルホリニルまたはホモピペリジニルの基を形成し；
【００１７】
Ｒ４Ａ１は、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択され；または、前記窒素に付着されているＲ４Ａ１およびＲ４Ｂが共に、環状アミノ基、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−置換ピペラジニル、モルホリニルまたはホモピペリジニルの基を形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルであり：および、
Ｘは、式（１−１６）のラジカルから選択され、＊印のある結合は、Ｒ１Ａ−に付着され、および、＊＊印のある結合は、−Ｒ２に付着され：
【００１８】
【化２】
0005796130.tif 000004
【００１９】
式中、Ｙは、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＲ６、−ＯＣＨ３から選択され；
Ｚは、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、−ＮＨＲ６から選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択される。
【００２０】
本発明は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５３８１８の一般的な開示内にあるが、具体的にはそこに例示されていない特定の化合物の群に関する。本発明の化合物は、本明細書に開示の有用性を有する。
【００２１】
本発明に基づいて、
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−アミン；
３−アミノプロピル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（ジメチルアミノ）ブタン−１−オン；
５−アミノ−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オン；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペラジン；
４−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン；
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，４−ジアゼパン；
エチル  １−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
エチル  １−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）モルホリン；
１−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）ピペラジン；
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝メタノール；
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メタノール；
［（３Ｒ）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル］メタノール；
メチル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキシレート；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキサミド；
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エタン−１−オール；
メチル  １−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
１−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）ピペラジン；
４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン；
１−（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オール；
Ｎ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピリジン；
からなる群から選択される化合物、および、それらの薬学的に許容され得る塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の化合物は、水和物および溶媒和物の形態で調製されてもよいことが予測される。「本発明の対象である化合物」または「本発明の化合物」もしくは「本化合物」等に対する、本明細書における特許請求の範囲を含む、本明細書におけるいずれかの言及は、このような化合物の塩、水和物および溶媒和物への言及を含む。本明細書では、「溶媒和物」の用語は、本発明の化合物と化学量論量の１つ以上の薬学的に許容され得る溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子錯体を説明するのに使用される。「水和物」の用語は、前記溶媒が水の場合に使用される。
【００２３】
本発明の個々の化合物は、非晶質型および／または複数の多形型で存在してもよく、種々の晶相で取得されてもよい。「本発明の対象である化合物」または「本発明の化合物」もしくは「本化合物」等に対する、本明細書における特許請求の範囲を含む、本明細書におけるいずれかの言及は、非晶質型または多形型に関わりのない化合物への言及を含む。
【００２４】
定義
下記の定義は、特に断らない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して適用される。
【００２５】
本明細書で使用する時、「本発明の化合物」の用語は、上記列記した３０個の化合物を意味し、それらの薬学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物を含む。
「薬学的に許容され得る」は、一般的に安全で、非毒性で、生物学的にまたは他に望ましくない薬学的組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医的用途およびヒトの製薬学的用途に有用であることを含む。
本明細書で使用する時、「治療」は、指定されている障害もしくは症状の予防または、確立された時点での、前記障害の改善もしくは除去を含む。
「有効量」は、治療された対象における、治療的効果を与える化合物の量を意味する。前記治療的効果は、客観的（すなわち、一部の試験またはマーカーにより測定可能）でもよいし、または、主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示す、もしくは、感じる）でもよい。
「プロドラッグ」は、生理的条件下において、もしくは、加溶媒分解により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換される場合がある化合物を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与された時点では、不活性でもよいが、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、本発明の活性な化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、例えば、血中での加水分解により素早く変換されて、本発明の元の化合物を産生する。前記プロドラッグの化合物は、通常、哺乳類の器官における、溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．，Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（２００４），ｐｐ．４９８−５４９を参照のこと）。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の元の化合物に対する所定の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにおいて、修飾が開裂されるこのような方法で、本発明の化合物に存在する官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトの基を修飾することにより、調製されてもよい。プロドラッグとしては、例えば、制限されず、ヒドロキシ官能基の酢酸塩、ギ酸塩およびコハク酸塩の誘導体またはアミノ官能基のフェニルカルバミン酸塩の誘導体があげられる。
【００２６】
本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、所定の化学式または名称は、その全ての塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの形態も包含する。さらに、所定の化学式または名称は、その全ての互変異体および立体異性体を包含する。互変異体は、エノール型およびケト型を含む。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーは、その純粋型で存在し得るか、または、２つのエナンチオマーのラセミ（等量）もしくは不均衡な混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、その純粋型で存在し得るか、または、ジアステレオマーの混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、幾何異性体も含み、前記幾何異性体は、その純粋なシス型もしくはトランス型において存在し得るか、または、それらの混合物として存在し得る。
【００２７】
本発明の化合物は、このようなまたは適切な薬学的に許容され得るその塩（酸または塩基の付加塩）として使用されてもよい。以下に言及される薬学的に許容され得る付加塩は、前記化合物が形成し得る、治療的に活性で、非毒性の酸および塩基の付加塩型を含むことを意味する。塩基性の特性を有する化合物は、前記塩基型を適切な酸と処理することにより、その薬学的に許容され得る酸付加塩に変換され得る。典型的な酸としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸；および、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸等があげられる。典型的な塩基付加塩型は、薬学的に許容され得るアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチンならびにアミノ酸、例えば、アルギニンおよびリジンとナトリウム、カリウム、カルシウムとの塩である。本明細書で使用する時、付加塩の用語は、前記化合物およびその塩が形成可能な溶媒和物、例えば、水和物、アルコラート等も含む。
【００２８】
一態様では、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物に関する。上記規定の化合物は、ＳＳＡＯ活性の阻害剤として有用である。例えば、前記化合物は、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益である、症状および疾患の治療または予防に有用である。より具体的には、前記化合物は、炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫疾患の治療もしくは予防、または、腫瘍増殖の阻害に有用である。
【００２９】
具体的には、本発明の化合物は、関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症および乾癬性関節炎）、滑膜炎、血管炎、腸管の炎症に関連する症状（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および過敏性腸症候群）、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、肺の炎症性疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患および急性呼吸困難症候群）、線維症（例えば、特発性肺線維症、心筋線維症および全身性硬化症（強皮症））、皮膚の炎症性疾患（例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／もしくは自己免疫症状（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎および自己免疫性胆管炎）、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ型）ならびに／またはそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（例えば、脳卒中および虚血再かん流傷害）および心筋梗塞ならびに／またはそれらの合併症の治療または予防に有用であると考えられる。
【００３０】
本発明の化合物は、血管炎、例えば、制限されず、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病、ヴェーゲナー肉芽腫、チャーグ−ストラウス症候群、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ−シェーンライン症候群、紫斑病、クリオグロブリン血症、皮膚白血球破砕性血管炎および中枢神経系の原発性血管炎の治療または予防に特に有用であると考えられる。
【００３１】
本発明の化合物は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患またはアトピー性皮膚炎の治療に特に有用であると考えられる。
【００３２】
上記導入で引用された証拠を考慮して、ＶＡＰ−１は、複数のガン、例えば、胃ガン、メラノーマ、肝細胞ガンならびに頭頸部腫瘍において上方制御され、酵素的に不活性なＶＡＰ−１を有するマウスが、よりゆっくりメラノーマを増殖させ、ならびに、ＶＡＰ−１と血管新生との関連を考慮して、本発明の化合物が抗血管新生であるため、腫瘍増殖の阻害によるガンの治療に有用性を有することが期待される。
【００３３】
したがって、本発明は、上記症状および疾患の治療または予防における使用のための本発明の化合物を含む。本発明は、上記症状および疾患の治療または予防をするための医薬の製造における前記化合物の使用も含む。さらに、本発明は、このような症状および疾患の治療または予防をするための方法であって、このような治療を使用とする哺乳類、例えばヒトに、有効量の上記規定の化合物を投与することを含む方法を含む。
【００３４】
本明細書で詳細に説明される方法は、対象が具体的に記載の治療を必要とすることを特定されるものを含む。このような治療を必要とする対象を特定することは、対象または医療関係者の判断であり得る。前記判断は、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断の方法により測定可能）であり得る。
【００３５】
他の態様では、本明細書における方法は、さらに、治療の投与に対する対象の応答をモニターすることを含むものを含む。このようなモニタリングは、対象の組織、体液、精液、細胞、タンパク質、化学的マーカー、遺伝子材料等を、治療計画のマーカーまたは指標として、定期的なサンプリングを含んでもよい。他の方法では、前記対象は、このような治療のための適切性の関連するマーカーまたは指標に関する評価によるこのような治療を必要とするとして、予めスクリーニングされるか、または、特定される。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、治療の進行をモニターする方法を提供する。前記方法は、診断マーカー（マーカー）のレベル（例えば、本明細書の化合物により調節される、本明細書で詳細に説明した任意の標的または細胞種）または、本明細書で詳細に説明した傷害または兆候を患うかもしくは感受性の対象における診断測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）を決定する工程を含む。前記対象は、その傷害または兆候を治療するのに十分な治療量の本明細書の化合物を投与されている。前記方法において決定されたマーカーのレベルは、対象の疾患状態を確立するために、健康な正常なコントロールまたは他の苦しむ患者のいずれかにおける既知のマーカーレベルと比較され得る。好ましい実施形態では、第１のレベルの測定より後の時点での前記対象における第２のマーカーレベルが決定され、および前記２つのレベルが、一連の疾患または治療の効果をモニターするのに比較される。特定の好ましい実施形態では、前記対象におけるマーカーの前治療レベルは、この発明に基づいて、治療を開始する前に決定される。ついで、このマーカーの前治療レベルが、治療効果を決定するために、前記対象における治療開始後のマーカーレベルと比較され得る。
【００３７】
特定の方法の実施形態では、対象におけるマーカーレベルまたはマーカー活性は、少なくとも１回決定される。例えば、同じ患者、別の患者もしくは正常な対象から先にもしくは連続して取得される別のマーカーレベルの測定に対するマーカーレベルの比較は、本発明に基づく治療が、所望の効果を有するかどうかを決定するのに有用でもよい。これにより、適切なレベルの用量に調節され得る。マーカーレベルの決定は、当分野において公知であるか、または、本明細書に記載の、任意の適切なサンプリング／発現アッセイ法を使用して行われてもよい。好ましくは、まず、組織または体液試料が、対象から取り出される。適切な試料としては、例えば、血液、尿、組織、口もしくは頬の細胞および毛根を含む毛髪試料があげられる。他の適切な試料は、当業者に公知であろう。前記試料におけるタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の決定は、当分野において公知の任意の適切な技術、例えば、制限されず、酵素免疫アッセイ、ＥＬＩＳＡ、放射性ラベル／アッセイ技術、ブロッティング／化学発光法、リアル−タイムＰＣＲ等を使用して行われ得る。
【００３８】
組成物
本発明の現在好ましい実施形態は、本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容され得るキャリアおよび／または賦形剤と共に含む、薬学的組成物である。
【００３９】
臨床用途に関して、本発明の化合物は、種々の投与モードの医薬製剤に製剤化される。本発明の化合物が、生理学的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤と共に投与されてもよいことが理解されるであろう。本発明の薬学的組成物は、任意の適切な経路、好ましくは、経口、直腸、経鼻、局所（例えば、バッカルおよび舌下）、舌下、経皮、髄腔内、経粘膜または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内）の投与により投与されてもよい。
【００４０】
他の製剤は、例えば、錠剤および徐放性カプセル剤における剤形単位、ならびにリポソームで都合よく存在してもよく、薬学の分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。医薬製剤は、通常、活性物質またはその薬学的に許容され得る塩を、従来から薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤と混合することにより調製される。賦形剤は、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状の二酸化ケイ素等である。このような製剤は、他の薬学的に活性な薬剤ならびに、従来からの添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤等を含有してもよい。通常、活性な化合物の量は、前記調製物の０．１〜９５重量％、好ましくは、非経口用途に関する調製物の０．２〜２０重量％、およびより好ましくは、経口投与に関する調製物の１〜５０重量％である。
【００４１】
前記製剤は、さらに、公知の方法、例えば、顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティング等により調製され得る。前記製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、坐剤または注射の剤形に、従来の方法により調製されてもよい。液体状の製剤は、前記活性物質を、水または他の適切な媒体に溶解または懸濁させることにより調製されてもよい。錠剤または顆粒は、従来の方法でコートされてもよい。治療的に有効な血漿濃度を長期間維持するために、本発明の化合物は、徐放性製剤に包含されてもよい。
【００４２】
具体的な化合物の用量レベルおよび投与頻度は、各種の要因、例えば、使用される前記具体的な化合物の効能、その化合物の代謝安定性および作用期間、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与のモードおよびタイミング、排出速度、薬剤の組み合わせ、治療される症状の重症度ならびに治療を受ける患者に応じて変動されるであろう。１日の用量は、例えば、体重１キロあたりに約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの範囲で１回、または、例えば、約０．０１ｍｇから約２５ｍｇの用量で複数回、それぞれ投与されてもよい。通常、このような用量は、経口的に提供されるが、非経口投与が選択されてもよい。
【００４３】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、従来の方法により、または、従来の方法と類似して調製されてもよい。本発明の実施例に基づく中間体および化合物の調製は、具体的には、下記のスキームにより明らかにされてもよい。本明細書において、スキーム中の化学構造における変数の定義は、本明細書に表された式中に対応する部位のものに相当する。
【００４４】
スキーム１．式（Ｉａ）の化合物の調製に関する全体的な合成経路
【００４５】
【化３】
0005796130.tif 000005
【００４６】
式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
一般式（Ｉａ）の化合物を、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＩａ）から、Ｒ２に官能基を導入するためのケトンとの反応、それに続く（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応による）Ｒ１の導入をして、式（ＩＩＩａ／ＩＶａ）の化合物を得ること、または、Ｒ１の最初の導入、それに続く、修飾され得るＲ２に官能基を導入して、（Ｖａ）のように、別のＲ２を得ることのいずれかにより、容易に調製し得る。式（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）および（Ｖａ）の化合物は、標準的な合成法により、一般式（Ｉａ）の化合物に容易に変換され得る。または、４−クロロ−３−アミノピリジン（ＶＩａ）が、適切なアルデヒドと環化されて、一般式（ＶＩＩａ）の化合物を得ることができ、続けて（例えば、アリール化反応により）Ｒ１を導入する。後者の取り組みは、例えば、Ｘｕら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２４，３９８１−３９８７，２００８において、当業者に公知である。
【００４７】
スキーム２．式（Ｉｃ）の化合物の調製に関する全体的な合成経路
【００４８】
【化４】
0005796130.tif 000006
【００４９】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）における規定の通りである；
一般式（Ｉｃ）の化合物を、科学文献において公知の標準的な方法に基づいて、例えば、一般式（ＩＩｃ）の３−ハロ−４−［（ピリジン−４−イル）カルボニル化合物とヒドラジンとの環化により、または、一般式（ＩＩＩｃ）の化合物の環化により、容易に調製して、一般式（ＩＶｃ）の化合物を得ることができ、（例えば、アリール化反応により）Ｒ１を後に導入する。このような方法は、例えば、Ｖｅｒｍａら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，５０，３８３，２００９およびＺｈｕら、ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５，２４４１−２４５２，２００７において、当業者に公知である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物を、所望により、１つ以上の合成工程において、別の式（Ｉ）の化合物に、変換することができてもよい。
下記の略記は、
Ａｃ                  アセチル
Ａｃ２Ｏ              無水酢酸
ＡｃＯＨ              酢酸
ａｑ                  水性
Ａｒ                  アリール
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
ｃａｌｃｄ            計算値
ｃａｔ                触媒
ＣＤＩ                カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ              濃縮
ｄ                    日
ＤＣＥ                ジクロロエタン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬＨ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ              ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ                １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
ＥＳ＋                エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
ｈ                    時間
ＨＢＴＵ              Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ              高解像度質量分析法
ＩＢＸ                ２−ヨードキシ安息香酸
Ｉｎｔ                中間体
ＬＣＭＳ              液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ                    モル濃度
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ                分
ＭＳ                  質量分析法
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３    トリアセトキシボロハイドリドナトリウム
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ                Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ                Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｈ                  フェニル
ＰｈＭｅ              トルエン
Ｒｆ                  保持時間
ＲＴ                  室温
ｓａｔ                飽和
ＳＣＸ                強カチオン交換
ＳＭ                  開始材料
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
に使用されている。
【００５１】
（実施例）
実施例および中間体の化合物
実験手法
特に断らない限り、反応を、室温で行った。マイクロ波反応を、アルミニウムキャップおよびセプタを備えるプロセスバイアルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置により行った。水素化を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅを使用して行った。調製用フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）において、または、Ｓｔｒａｔａ  ＳＩ−１シリカｇｉｇａｔｕｂｅを備えるＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌシステムを使用して、または、ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラムを備えるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムを使用して行った。逆相カラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ  ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ−１８（４０−６３μｍ）カラムを備えるＧｉｌｓｏｎシステム（Ｇｉｌｓｏｎ３２１ポンプおよびＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター）において行った。逆相ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ  １５０×１０ｍｍまたはＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  １００／１５０×２０ｍｍのカラムを備える、ＵＶ検出器を有するＧｉｌｓｏｎシステムにおいて行った。最も純粋な画分を収集、濃縮し、真空下において乾燥させた。典型的には、純度分析前に、化合物を、４０℃の真空オーブンで乾燥させた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏカラム（１５０×４．６ｍｍ、４μｍ、１分あたり１．５ｍＬ、３０℃、水（＋０．１％  ＴＦＡ）における、７分にわたる、５〜１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）の勾配、２００〜３００ｎｍ）を有する、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣシステムに連結された、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  ＨＰＬＣシステム／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計を使用して、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳにより化合物分析を行った。Ａｄｖｉｏ  ＴｒｉＶｅｒｓａ  ＮａｎｏＭａｔｅエレクトロスプレーイオン源を備えるＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬを使用して、精密質量（ＨＲＭＳ）を測定した（分析中、校正を３つの質量により確認した。スペクトルを、ポジティブエレクトロスプレーモードにおいて取得した。前記取得した質量範囲を、ｍ／ｚ  １００〜２０００とした。試料を、ＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの溶液とし、ついで、分析前に、ＭｅＯＨもしくはＭｅＯＨにおける１０ｍＭ〜０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ溶液に、さらに希釈した）。報告された値は、プロトン化された分子イオン［ＭＨ］＋に相当する。調製された化合物を、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ６．０、７．０または１０．０を使用して命名した。
【００５２】
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート
【００５３】
【化５】
0005796130.tif 000007
【００５４】
６−アザインドール（４．４８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（４．６８ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．３１ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、７０℃で１８時間加熱した。水（２５０ｍＬ）とＤＣＭ（２５０ｍＬ）との間で、残渣を分離し、水相を、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、黄色の泡状物質として、表題の化合物を得た（１１．３ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３００．１［ＭＨ］＋。
【００５５】
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【００５６】
【化６】
0005796130.tif 000008
【００５７】
中間体１（１１．３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅにおいて、１０％  Ｐｄ／Ｃにより、９０℃および９０ｂａｒで水素化した。前記反応混合物を真空において濃縮して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（１１．１ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３０２．１［ＭＨ］＋。
【００５８】
中間体３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【００５９】
【化７】
0005796130.tif 000009
【００６０】
中間体２（１１．１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（１０．５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７８９μＬ、７．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６．３ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６９８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、窒素下において添加した。前記反応混合物を、マイクロ波において、１６０℃で２０分間加熱し、真空において濃縮した。水（２５０ｍＬ）とＤＣＭ（２５０ｍＬ）との間で、残渣を分離し、水相を、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（６．８６ｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１１．９［ＭＨ］＋、ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ５．９１分、純度７６％。
【００６１】
中間体４
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン
【００６２】
【化８】
0005796130.tif 000010
【００６３】
中間体３（６．８６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌した。前記溶媒を、真空において除去した。残渣を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、赤色のゴムとして、表題の化合物を得た（３．１８ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１２．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．６１分、純度９６％。
【００６４】
中間体５
エチル  １−［（３−アミノピリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【００６５】
【化９】
0005796130.tif 000011
【００６６】
３−アミノ−ピリジン−４−カルバルデヒド（５．００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、エチル  ４−ピペリジンカルボキシレート（７．５７ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、マイクロ波反応装置において、６０℃で５分間加熱した。前記反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させた。有機画分を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水性画分を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、黄色のゴムとして、粗製の表題の化合物を得た（１１．３ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６４．１［ＭＨ］＋。
【００６７】
中間体６から１２
中間体６〜１２を、３−アミノ−ピリジン−４−カルバルデヒドと、適切なアミンとの還元的アミノ化により、中間体５と同様にして調製した。以下の表１を参照のこと。
【００６８】
【表１】
0005796130.tif 000012
【００６９】
【表２】
0005796130.tif 000013
【００７０】
中間体１３
エチル  １−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
【００７１】
【化１０】
0005796130.tif 000014
【００７２】
中間体５（６．８１ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（３３４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水（２．７２ｍＬ）におけるＮａＮＯ２（１．７８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、０℃で５分間攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、褐色のゴムとして、粗製の表題の化合物を得た（１２．２ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７５．１［ＭＨ］＋。
【００７３】
中間体１４から２０
中間体１４〜２０を、中間体６〜１２とＮａＮＯ２との環化により、中間体１３と同様にして調製した。以下の表２を参照のこと。
【００７４】
【表３】
0005796130.tif 000015
【００７５】
【表４】
0005796130.tif 000016
【００７６】
中間体２１から２２
中間体２１〜２２を、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンのＮ−アリール化により、中間体３と同様にして調製した。以下の表３を参照のこと。
【００７７】
【表５】
0005796130.tif 000017
【００７８】
中間体２３
メチル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキシレート
【００７９】
【化１１】
0005796130.tif 000018
【００８０】
中間体１８（１．９８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２．３６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．７４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．０３ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５２ｍＬ）に懸濁させ、オーバーナイト攪拌した。前記反応混合物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、暗黄色の固形物として、表題の化合物を得た（５５２ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３７３．２［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ５．２３分、純度９８．０％。
【００８１】
中間体２４
メチル  ２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝アセテート
【００８２】
【化１２】
0005796130.tif 000019
【００８３】
中間体１９（１．６４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１．８６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．１６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３９ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４１ｍＬ）に懸濁させ、オーバーナイト攪拌した。前記反応混合物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（８６６ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．３［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ５．３２分、純度１００％。
【００８４】
中間体２５
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボン酸・塩酸
【００８５】
【化１３】
0005796130.tif 000020
【００８６】
中間体２３（８４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１：１  ＴＨＦ／水（２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３時間攪拌した。前記ＴＨＦを、真空において除去した。水性残渣を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で、ｐＨ１に酸性化し、真空において濃縮して、オレンジ色のゴムとして、粗製の表題の化合物を得た（１１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５９．２［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．５９分、純度９７．１％。
【００８７】
中間体２６
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−カルボン酸・塩酸
【００８８】
【化１４】
0005796130.tif 000021
【００８９】
中間体２６を、中間体２３に代えて実施例２３を使用して、中間体２５と同様に調製して、褐色の固形物として、粗製の表題の化合物を得た（３３２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．０［ＭＨ］＋。
【００９０】
中間体２７
メチル  ２−（３−ニトロピリジン−４−イル）アセテート
【００９１】
【化１５】
0005796130.tif 000022
【００９２】
３−ニトロピリジン（５．００ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）およびメチルクロロアセテート（７．３０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）におけるＫＯｔＢｕ（１８．１ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のスラリーに、０℃で滴下して添加した。前記反応混合物を、室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させた。前記ＴＨＦを、真空において除去した。前記反応混合物を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈した。水性画分を、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、暗褐色のオイルとして、表題の化合物を得た（３．９４ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１９６．９［ＭＨ］＋。
【００９３】
中間体２８
メチル  ２−ブロモ−２−（３−ニトロピリジン−４−イル）アセテート
【００９４】
【化１６】
0005796130.tif 000023
【００９５】
中間体２７（２．６６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．６５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（６６．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）に溶解した。前記反応混合物を、還流下において５時間加熱し、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、オレンジ色のオイルとして、表題の化合物を得た（３．２５ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７４．３，２７６．３［ＭＨ］＋。
【００９６】
中間体２９
メチル  ２−（モルホリン−４−イル）−２−（３−ニトロピリジン−４−イル）アセテート
【００９７】
【化１７】
0005796130.tif 000024
【００９８】
中間体２８（２．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、モルホリン（９４４μＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。沈殿物を、ろ過により取り除いた。ろ液を、真空において濃縮した。残渣を、順相カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（１．６３ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８２．０［ＭＨ］＋。
【００９９】
中間体３０
メチル  ２−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（モルホリン−４−イル）アセテート
【０１００】
【化１８】
0005796130.tif 000025
【０１０１】
中間体２９（９８９ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３７ｍＬ）に溶解し、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（５５℃、１ｂａｒ）を使用して、１０％  Ｐｄ／Ｃにより水素化した。前記反応混合物を真空において濃縮して、褐色のオイルとして、粗製の表題の化合物を得た（９１６ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５２．０［ＭＨ］＋。
【０１０２】
中間体３１
４−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝モルホリン
【０１０３】
【化１９】
0005796130.tif 000026
【０１０４】
中間体３０（９１６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（２．２８ｍＬ、ＴＨＦにおける２．４Ｍ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、更なるＬｉＡｌＨ４（７５９μＬ、ＴＨＦにおける２．４Ｍ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。前記反応混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で反応を停止させ、セライトを通してろ過し、真空において濃縮した。残渣を、順相カラムクロマトグラフィーで精製して、淡い黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（５１７ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．０［ＭＨ］＋。
【０１０５】
中間体３２
３−ヨード−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０１０６】
【化２０】
0005796130.tif 000027
【０１０７】
４−メトキシ−６−アザインドール（６６２ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＩＳ（１．０６ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌した。沈殿物を、ろ過により収集し、ろ液を、真空において濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％  チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮し、前記沈殿物と組み合わせて、赤色の固形物として、表題の化合物を得た（１．１２ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７４．９［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９８分、純度９６％。
【０１０８】
中間体３３
１−｛３−ヨード−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エタン−１−オン
【０１０９】
【化２１】
0005796130.tif 000028
【０１１０】
中間体３２（１．１２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（４９．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１０μＬ、４．０９ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（４２４μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（１．２５ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１６．９［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９２分、純度９７％。
【０１１１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート
【０１１２】
【化２２】
0005796130.tif 000029
【０１１３】
中間体３３（１．１４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．１５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、マイクロ波反応装置において、１００℃で２時間加熱し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（５０２ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３０．０［ＭＨ］＋。
【０１１４】
中間体３５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１５】
【化２３】
0005796130.tif 000030
【０１１６】
中間体３５を、中間体１に代えて中間体３４を使用して、中間体２と同様に調製して、黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（２６０ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３２．１［ＭＨ］＋。
【０１１７】
中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１８】
【化２４】
0005796130.tif 000031
【０１１９】
中間体３６を、中間体２に代えて中間体３５を使用して、中間体３と同様に調製して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（１４１ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４２．０［ＭＨ］＋。
【０１２０】
中間体３７
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオキサン−４−カルボキサミド
【０１２１】
【化２５】
0005796130.tif 000032
【０１２２】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸（１．２３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３．８０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）におけるオキサン−４−カルボニルクロリド（１．７１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加した。前記反応混合物を、２時間攪拌し、ついで、ＤＣＭで２００ｍＬに希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、黄色のオイルとして、粗製の表題の化合物を得た（１．８７ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１７４．１［ＭＨ］＋。
【０１２３】
中間体３８
３−フルオロ−４−［（オキサン−４−イル）カルボニル］ピリジン
【０１２４】
【化２６】
0005796130.tif 000033
【０１２５】
ジイソプロピルアミン（１．５０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下において、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（４．３２ｍＬ、ヘキサンにおける２．５Ｍ、１０．８ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。得られた溶液を、−７８℃で１０分間、０℃で３０分間攪拌し、ついで、−７８℃に再度冷却した。３−フルオロ−ピリジン（０．９３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、５分にわたって滴下して添加した。前記反応混合物を、２時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）における中間体３７（１．８７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、室温に温め、１５分間攪拌した。前記反応混合物を、飽和ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機画分を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、オレンジ色のオイルとして、粗製の表題の化合物を得た（１．４５ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２１０．１［ＭＨ］＋。
【０１２６】
中間体３９
３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１２７】
【化２７】
0005796130.tif 000034
【０１２８】
中間体３８（２５５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１３４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解した。前記反応混合物を、マイクロ波において、１６０℃で２０分間加熱した。前記反応混合物を、ＳＣＸで精製して、オレンジ色のオイルとして、表題の化合物を得た（２４５ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．１［ＭＨ］＋。
【０１２９】
中間体４０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３０】
【化２８】
0005796130.tif 000035
【０１３１】
ジイソプロピルアミン（０．６６ｍｌ、４．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（２．１３ｍｌ、シクロヘキサンにおける２．２０Ｍ、４．６９ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。前記反応混合物を、−７８℃で１０分間、０℃で３０分間攪拌し、−７８℃に再度冷却した。３−フルオロ−ピリジン（０．４０ｍｌ、４．６９ｍｍｏｌ）を、５分にわたって滴下して添加した。前記反応混合物を、４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）におけるＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、室温に温め、１５分間攪拌した。前記反応混合物を、飽和ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、オレンジ色のオイルとして、表題の化合物を得た（１．４２ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５５．０［ＭＨ−ｔ−Ｂｕ］＋。
【０１３２】
中間体４１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３３】
【化２９】
0005796130.tif 000036
【０１３４】
中間体４０（１．４２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（１．９３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３０ｍＬ）に溶解した。前記反応混合物を、６５℃で１６時間攪拌した。前記反応混合物を、冷却し、ろ過した。ろ液を真空において濃縮して、黄色の液体として、粗製の表題の化合物を得た（１．９６ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２０９．１［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋。
【０１３５】
中間体４２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３６】
【化３０】
0005796130.tif 000037
【０１３７】
中間体４１（１．４２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（４０７μＬ、８．３１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した。前記反応混合物を、マイクロ波反応装置において、１６０℃で２０分間加熱し、ＳＣＸおよびカラムクロマトグラフィーで精製して、オレンジ色のオイルとして、表題の化合物を得た（１．１５ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３０３．１［ＭＨ］＋。
【０１３８】
中間体４３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３９】
【化３１】
0005796130.tif 000038
【０１４０】
中間体４３を、中間体２に代えて中間体４２を使用して、中間体３と同様に調製して、褐色のゴムとして、表題の化合物を得た（１．０２ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１３．０［ＭＨ］＋。
【０１４１】
中間体４４
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン
【０１４２】
【化３２】
0005796130.tif 000039
【０１４３】
中間体４３（１．０２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。前記反応混合物を、１時間攪拌し、真空において濃縮し、ＳＣＸで精製して、褐色のオイルとして、表題の化合物を得た（６９６ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．０［ＭＨ］＋。
【０１４４】
実施例１
２，２，２−トリフルオロ酢酸；２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−アミン
【０１４５】
【化３３】
0005796130.tif 000040
【０１４６】
中間体４（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（２０３μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１時間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分離した。水相を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、３時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、（ＴＦＡでバッファーした）逆相ＨＰＬＣで精製して、無色のゴムとして、表題の化合物を得た（１．１０ｍｇ、０．４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ４に関する計算値３５５．１６８４、実測値３５５．１６８７。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．３１分、純度９７％。
【０１４７】
実施例２
３−アミノプロピル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４８】
【化３４】
0005796130.tif 000041
【０１４９】
トリホスゲン（１１９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２１１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０９μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、３時間攪拌し、ＤＣＭ（１ｍＬ）における中間体４（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０９μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、３日間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％  クエン酸水溶液（５０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色のゴムとして、表題の化合物を得た（５２．０ｍｇ、１６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２に関する計算値４１３．１７３９、実測値４１３．１７３９。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９６分、純度９８％。
【０１５０】
実施例３
１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（ジメチルアミノ）ブタン−１−オン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０１５１】
【化３５】
0005796130.tif 000042
【０１５２】
中間体４（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ブタン酸・塩酸（１４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーおよび（ＴＦＡでバッファーした）逆相ＨＰＬＣで精製して、無色のゴムとして、表題の化合物を得た（３７．０ｍｇ、１１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏに関する計算値４２５．２１０３、実測値４２５．２１０９。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．００分、純度９８％。
【０１５３】
実施例４
５−アミノ−１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オン
【０１５４】
【化３６】
0005796130.tif 000043
【０１５５】
中間体４（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタン酸（１８１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３日間攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮した。残渣を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色のゴムとして、表題の化合物を得た（４３．０ｍｇ、１６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏに関する計算値４１１．１９４６、実測値４１１．１９４７。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．８４分、純度９９％。
【０１５６】
実施例５
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０１５７】
【化３７】
0005796130.tif 000044
【０１５８】
ＣＤＩ（１２５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート（１２３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、ＤＣＭ（１ｍＬ）における中間体４（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、２４時間攪拌した。前記反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％  クエン酸水溶液（５０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製して、無色のゴムとして、表題の化合物を得た（３６．０ｍｇ、１４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏに関する計算値３９８．１７４２、実測値３９８．１７４５。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．７１分、純度９９％。
【０１５９】
実施例６
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０１６０】
【化３８】
0005796130.tif 000045
【０１６１】
実施例６（１７８ｍｇ、８％）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバメートを使用して、実施例５と同様にして調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏに関する計算値４１２．１８９９、実測値４１２．１９０２。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．８２分、純度１００％。
【０１６２】
実施例７
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０１６３】
【化３９】
0005796130.tif 000046
【０１６４】
実施例７（９９．０ｍｇ、２３％）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメートに代えて、（３−アミノプロピル）ジメチルアミンを使用して（および、脱保護工程を行わず）、実施例５と同様にして調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏに関する計算値４４０．２２１２、実測値４４０．２２１３。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９９分、純度９９．７％。
【０１６５】
実施例８
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペラジン
【０１６６】
【化４０】
0005796130.tif 000047
【０１６７】
トリホスゲン（１１１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル  １−ピペラジンカルボキシレート（２１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１５μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、ＤＣＭ（２ｍＬ）における中間体４（３５１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１５μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、２４時間攪拌し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。前記溶媒を、真空において除去した。残渣を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固形物として、表題の化合物を得た（５４．０ｍｇ、１１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏに関する計算値４２４．１８９９、実測値４２４．１９。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９３分、純度１００％。
【０１６８】
実施例９
４−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン
【０１６９】
【化４１】
0005796130.tif 000048
【０１７０】
中間体４（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、４−モルホリンカルボニルクロリド（１５８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固形物として、表題の化合物を得た（２５２ｍｇ、６２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２に関する計算値４２５．１７３９、実測値４２５．１７４２。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．７９分、純度９６％。
【０１７１】
実施例１０
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１，４−ジアゼパン
【０１７２】
【化４２】
0005796130.tif 000049
【０１７３】
実施例１０（７０．０ｍｇ、２０％）を、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ピペラジンカルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートを使用して、実施例８と同様にして調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏに関する計算値４３８．２０５５、実測値４３８．２０５６。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９４分、純度１００％。
【０１７４】
実施例１１
エチル  １−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【０１７５】
【化４３】
0005796130.tif 000050
【０１７６】
中間体１３（３．４９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（３．９８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４．６３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．１３ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（８８ｍＬ）に懸濁させ、オーバーナイト攪拌した。前記反応混合物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色の固形物として、表題の化合物を得た（６１９ｍｇ、１３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２に関する計算値３８５．１４２６、実測値３８５．１４３。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ６．１３分、純度９８．９％。
【０１７７】
実施例１２
エチル  １−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【０１７８】
【化４４】
0005796130.tif 000051
【０１７９】
実施例１２を、４−クロロフェニルボロン酸に代えて、４−メチルベンゼンボロン酸を使用して、実施例１１と同様に調製して、白色の固形物として、表題の化合物を得た（７４．０ｍｇ、５６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に関する計算値３６５．１９７２、実測値３６５．１９７５。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ５．８７分、純度９９．１％。
【０１８０】
実施例１３
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸・塩酸
【０１８１】
【化４５】
0005796130.tif 000052
【０１８２】
実施例１１（８３４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、１：１  ＴＨＦ／水（１６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３時間攪拌した。前記ＴＨＦを、真空において除去した。前記反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で、ｐＨ１に酸性化した。沈殿物を、ろ過により収集し、水で洗浄して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（４５０ｍｇ、５３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２に関する計算値３５７．１１１３、実測値３５７．１１１２。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．９２分、純度９９．６％。
【０１８３】
実施例１４
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド・二塩酸
【０１８４】
【化４６】
0005796130.tif 000053
【０１８５】
実施例１３（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（２３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート（９７．８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、オーバーナイト攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）から、２回砕いて洗浄した。残渣を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）における１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、２０時間攪拌し、真空において濃縮して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を収集した（５０．１ｍｇ、９５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏに関する計算値３９９．１６９５、実測値３９９．１６９４。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９６分、純度９９．８％。
【０１８６】
実施例１５
４−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）モルホリン
【０１８７】
【化４７】
0005796130.tif 000054
【０１８８】
実施例１５を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメートに代えて、モルホリンを使用して（および、脱保護工程を行わず）、実施例１４と同様に調製して、淡黄色の固形物として、表題の化合物を得た（７８．７ｍｇ、３６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２に関する計算値４２６．１６９１、実測値４２６．１６９１。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．９６分、純度１００％。
【０１８９】
実施例１６
１−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）ピペラジン・二塩酸
【０１９０】
【化４８】
0005796130.tif 000055
【０１９１】
実施例１６を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ピペラジンカルボキシレートを使用して、実施例１４と同様に調製して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（１２２ｍｇ、９６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏに関する計算値４２５．１８５１、実測値４２５．１８４６。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９８分、純度９８．８％。
【０１９２】
実施例１７
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝メタノール
【０１９３】
【化４９】
0005796130.tif 000056
【０１９４】
中間体２１（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７５．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３０分間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分離した。水性画分を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（４０．０ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３２５．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．３６分、純度９４．９％。
【０１９５】
実施例１８
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メタノール
【０１９６】
【化５０】
0005796130.tif 000057
【０１９７】
実施例１８を、中間体２１に代えて中間体２２を使用して、実施例１７と同様に調製して、オレンジ色のゴムとして、表題の化合物を得た（３．７４ｍｇ、３６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２に関する計算値３２５．１６５９、実測値３２５．１６６３。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．２９分、純度９８．８％。
【０１９８】
実施例１９
［（３Ｒ）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル］メタノール
【０１９９】
【化５１】
0005796130.tif 000058
【０２００】
実施例１９を、中間体１３に代えて中間体１５を使用して、実施例１１と同様に調製して、暗黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（１１．６ｍｇ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２に関する計算値３４５．１１１３、実測値３４５．１１１７。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．５８分、純度１００％。
【０２０１】
実施例２０
メチル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキシレート
【０２０２】
【化５２】
0005796130.tif 000059
【０２０３】
実施例２０を、中間体１３に代えて中間体１８を使用して、実施例１１と同様に調製して、暗黄色の固形物として、表題の化合物を得た（５５２ｍｇ、２０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３に関する計算値３７３．１０６２、実測値３７３．１０６５。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ５．２３分、純度９８．０％。
【０２０４】
実施例２１
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−カルボキサミド
【０２０５】
【化５３】
0005796130.tif 000060
【０２０６】
中間体２５（７０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（６７．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート（３４．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０．９μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、０℃で２．５時間攪拌し、カラムクロマトグラフィーで精製した。残渣を、ＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）における１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、２時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡い黄色の固形物として、表題の化合物を得た（３．０９ｍｇ、４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２に関する計算値４０１．１４８７、実測値４０１．１４９。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．８３分、純度１００％。
【０２０７】
実施例２２
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エタン−１−オール
【０２０８】
【化５４】
0005796130.tif 000061
【０２０９】
中間体２４（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬＨ（０．４７ｍＬ、ヘプタンにおける１．０Ｍ、０．４７ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。前記反応混合物を、４８時間攪拌し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で反応を停止させた。前記反応混合物を、ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーで精製して、淡い黄色の固形物として、表題の化合物を得た（１３．９ｍｇ、３０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２に関する計算値３５９．１２６９、実測値３５９．１２７４。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．７２分、純度９９．５％。
【０２１０】
実施例２３
メチル  １−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキシレート
【０２１１】
【化５５】
0005796130.tif 000062
【０２１２】
実施例２３を、中間体１３に代えて中間体２０を使用して、実施例１１と同様に調製して、暗黄色の固形物として、表題の化合物を得た（２６０ｍｇ、２８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２に関する計算値３７１．１２６９、実測値３７１．１２７３。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ５．９１分、純度９９．３％。
【０２１３】
実施例２４
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド・二塩酸
【０２１４】
【化５６】
0005796130.tif 000063
【０２１５】
実施例２４を、中間体２５に代えて中間体２６を使用して、実施例２１と同様に調製して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（２２．５ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９９．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．１０分、純度９８．５％。
【０２１６】
実施例２５
１−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝カルボニル）ピペラジン
【０２１７】
【化５７】
0005796130.tif 000064
【０２１８】
実施例２５を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ピペラジンカルボキシレートを使用して、実施例２４と同様に調製して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（１０．３ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２４．９［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．９１分、純度９９．５％。
【０２１９】
実施例２６
４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン
【０２２０】
【化５８】
0005796130.tif 000065
【０２２１】
中間体３１（８１．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ヨードトルエン（１０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８．５８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、ＣｕＩ（７．６０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、マイクロ波反応装置において、１７０℃で１時間加熱し、真空において濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、真空において濃縮し、逆相ＨＰＬＣおよび順相カラムクロマトグラフィーで精製して、暗黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（２．００ｍｇ、２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏに関する計算値２９４．１６０１、実測値２９４．１６０４。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．４３分、純度１００％。
【０２２２】
実施例２７
１−（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オール
【０２２３】
【化５９】
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【０２２４】
中間体３６（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＢｒ３（８４μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３時間攪拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で反応を停止させ、１時間攪拌した。前記反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。水性画分を、ＡｃＯＨでｐＨ９に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製して、無色のゴムとして、表題の化合物を得た（８．４０ｍｇ、９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏに関する計算値３２８．１２１１、実測値３２８．１２１６。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ３．７０分、純度８９％。
【０２２５】
実施例２８
Ｎ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０２２６】
【化６０】
0005796130.tif 000067
【０２２７】
実施例２８を、中間体３１に代えて中間体１７を使用し、４−ヨードトルエンに代えて１−クロロ−４−ヨードベンゼンを使用して、実施例２６と同様に調製して、黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（２１２ｍｇ、２２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ４に関する計算値３１５．１３７１、実測値３１５．１３７５。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ６．５４分、純度１００％。
【０２２８】
実施例２９
１−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０２２９】
【化６１】
0005796130.tif 000068
【０２３０】
実施例２９を、中間体３１に代えて中間体３９を使用し、４−ヨードトルエンに代えて１−ブロモ−４−フルオロメチルベンゼンを使用して、実施例２６と同様に調製して、黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（３６．６ｍｇ、７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏに関する計算値３１２．１５０７、実測値３１２．１５１。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．８４分、純度９９．２％。
【０２３１】
実施例３０
３−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピリジン
【０２３２】
【化６２】
0005796130.tif 000069
【０２３３】
中間体４４（２３２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１６７μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４４．６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応を、１８時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で停止させた。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製して、褐色のゴムとして、表題の化合物を得た（６３．７ｍｇ、２１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ５に関する計算値４０４．１６３６、実測値４０４．１６３９。ＨＰＬＣ：Ｒｆ  ４．６３分、純度９８．３％。
【０２３４】
生物学的試験
ＳＳＡＯ酵素阻害剤の生物学的アッセイ
全ての主なアッセイを、精製した遺伝子組み換え的に発現させたヒトＳＳＡＯを使用して、室温で行った。酵素を、基本的に、Oｈｍａｎら（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ４６（２００６）３２１−３３１）に記載のように調製した。さらに、二次的および選択的アッセイを、種々の組織から調製されたＳＳＡＯまたは精製したラットの組換えＳＳＡＯを使用して行った。酵素活性を、１４Ｃ−標識化基質を使用してベンズアルデヒドの産生を測定すること、または、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合反応における過酸化水素の産生を使用することのいずれかにより、基質としてベンジルアミンを使用してアッセイした。簡潔に、試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に、１０ｍＭの濃度に溶解した。用量−反応測定を、ＤＭＳＯにおける１：１０段階希釈を作製して７点円弧を生成すること、または、ＤＭＳＯにおける１：３段階希釈を作製して１１点円弧を生成することのいずれかによりアッセイした。最高濃度を、化合物の効能に応じて調節し、後に反応バッファーに希釈して、最終的なＤＭＳＯ濃度≦２％にした。
【０２３５】
過酸化水素の検出：
西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合反応において、１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジンの過酸化水素酸化により、レゾルフィンが産生された。前記レゾルフィンは、非常に蛍光性の化合物である（Ｚｈｏｕｔ  ａｎｄ  Ｐａｎｃｈｕｋ−Ｖｏｌｏｓｈｉｎａ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５３（１９９７）１６９−１７４：Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ  過酸化水素／ペルオキシダーゼアッセイキット、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ２２１８８）。５０ｍＭ  リン酸ナトリウム、ｐＨ７．４における酵素および化合物を、ＨＲＰ、ベンジルアミンおよびＡｍｐｌｅｘ試薬の混合物の添加により反応を開始する前に、平底マイクロタイタープレートにおいて、おおよそ１５分間プレインキュベートを開始した。ベンジルアミン濃度を、ミカエリス定数に相当する濃度に固定し、標準的な手順を使用して決定した。ついで、蛍光強度を、５４４ｎｍでの励起および５９０ｎｍでの発光の読み取りをして、１〜２時間の間に、数回の時点で測定した。前記ヒトのＳＳＡＯアッセイに関して、アッセイウェルにおける前記試薬の最終濃度は、ＳＳＡＯ酵素  １μｇ／ｍｌ、ベンジルアミン  １００μＭ、Ａｍｐｌｅｘ試薬  ２０μＭ、ＨＲＰ  ０．１Ｕ／ｍＬおよび可変濃度の試験化合物とした。阻害を、阻害剤を含まない（希釈したＤＭＳＯのみの）コントロールと比較したシグナルの、％減少として測定した。ＳＳＡＯ酵素を含有しない試料からのバックグラウンドシグナルを、全てのデータ点から差し引いた。データを、４つのパラメータロジスティックモデルに当てはめ、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４またはＸＬｆｉｔ  ４のプログラムを使用して算出した。
【０２３６】
アルデヒド検出：
ＳＳＡＯ活性を、１４Ｃ−標識ベンジルアミンを使用してアッセイし、放射性のベンズアルデヒドを測定することにより分析した。白色の９６ウェルオプティプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）において、２０μＬの希釈した試験化合物を、２０μＬのＳＳＡＯ酵素と共に、連続して振とうしながら、室温でおおよそ１５分間プレインキュベートした。全ての希釈を、ＰＢＳで行った。２０μＬの、［７−１４Ｃ］ベンジルアミン・塩酸（ＣＦＡ５８９、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する、ベンジルアミン基質溶液を添加することにより、反応を開始した。前記プレートを、上記のように、１時間インキュベートした後に、酸性化（１０μＬの１Ｍ  ＨＣｌ）により前記反応を停止させた。ついで、９０μＬのＭｉｃｒｏ  Ｓｃｉｎｔ−Ｅ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を、各ウェルに添加した。前記プレートを、連続的に１５分間混合した。すぐに相分離させ、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、活性を読み取った。最終的な反応ウェルにおいて、前記ヒトの組換えＳＳＡＯ濃度を、１０μｇ／ｍｌとした。感度を最適化するために、前記基質の濃度を、放射性生成物のより高い画分を取得するために、前記ＨＲＰ結合アッセイと比較して低下させた。前記ヒトのＳＳＡＯアッセイでは、ベンジルアミン濃度を、４０μＭ（０．２μＣｉ／ｍＬ）とした。データを、上記の通り分析した。
【０２３７】
本発明の例示した全ての化合物は、ＳＳＡＯにおいて、１〜２５００ｎＭのＩＣ５０値を有した（表４を参照のこと）。
【０２３８】
【表６】
0005796130.tif 000070