(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高病原性感染症を治療および/または予防するための薬剤であって、下式のグルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩
【化１】
0005699135.tif 000011
を含み、前記高病原性感染症が、静脈内病原性指数が1.2を超えるウイルスによって引き起こされる高病原性A型インフルエンザである、あるいは遺伝子型IVのコロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群(SARS)である、薬剤。
【請求項２】
高病原性感染症が、H5またはH7亜型の高病原性A型インフルエンザである、請求項1に記載の薬剤。
【請求項３】
高病原性A型インフルエンザが、H5N1、H7N2、H7N7またはH9N2亜型の高病原性A型インフルエンザである、請求項1に記載の薬剤。
【請求項４】
高病原性感染症を治療および/または予防するための医薬組成物であって、有効成分として有効量の下式のグルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩と、
【化２】
0005699135.tif 000012
1種または複数の薬学的に許容される担体とを含み、前記高病原性感染症が、静脈内病原性指数が1.2を超えるウイルスによって引き起こされる高病原性A型インフルエンザである、あるいは遺伝子型IVのコロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群(SARS)である、医薬組成物。
【請求項５】
高病原性感染症が、H5またはH7亜型の高病原性A型インフルエンザである、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
高病原性A型インフルエンザが、H5N1、H7N2、H7N7またはH9N2亜型の高病原性A型インフルエンザである、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項７】
高病原性感染症を治療および/または予防するための治療薬を製造するための下式のグルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩
【化３】
0005699135.tif 000013
の使用であって、前記高病原性感染症が、静脈内病原性指数が1.2を超えるウイルスによって引き起こされる高病原性A型インフルエンザである、あるいは遺伝子型IVのコロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群(SARS)である、使用。
【請求項８】
高病原性感染症が、H5またはH7亜型の高病原性A型インフルエンザである、請求項7に記載の使用。
【請求項９】
高病原性A型インフルエンザが、H5N1、H7N2、H7N7またはH9N2亜型の高病原性A型インフルエンザである、請求項7に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高病原性A型、特にはH5およびH7亜型のインフルエンザ(以降、高病原性インフルエンザ)ならびに遺伝子型IVのコロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群(SARS)などの高病原性感染症を治療および/または予防するための薬剤としての式(I)のグルタリルヒスタミン(GH)または薬学的に許容されるその塩
【０００２】
【化１】
0005699135.tif 000002
【０００３】
に、またこれらの疾患を治療および/または予防するための医薬組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
Terrestrial Animal Health Codeの論文10.4によると、高病原性インフルエンザA型ウイルスは、静脈内病原性指数が1.2を超えるそれらの分離株(株)である[Terrestrial Animal Health Code、2008 http://www.oie.int/eng/hormes/mcode/en_chapitre_1.10.4.html]。
【０００５】
A型インフルエンザウイルス株の分離株(例えばH5N1)を高病原性と分類するための他の基準は、鼻腔内感染させた白色マウスの50%を殺すこの病原体の用量である。マウスにおける高病原性A型インフルエンザウイルス株は、5.5lg未満のLD50、EID50を有するものである[Maines,T.R.、Lu,X.H.、Erb,S.M.ら、「Avian Influenza(H5N1)Viruses Isolated from Humans in Asia in 2004 Exhibit Increased Virulence in Mammals」  // J. Virol.、2005、Vol. 79、No. 18、11788〜11800頁]。
【０００６】
流行性(汎流行性)インフルエンザを予防および制御するための主な手段は、化学療法、化学的予防法およびワクチン接種である。
【０００７】
将来の流行性(汎流行性)A型インフルエンザウイルスの抗原構造を予測することは不可能であることを考慮すると、有効なインフルエンザワクチンワクチンを早期に設計することは困難であり、したがって、高病原性ウイルス株によって引き起こされる疾患を予防および治療するための化学療法薬を備蓄しておくことが重要である。
【０００８】
Arbidol(登録商標)は、ウイルス感染、特にはインフルエンザを治療および予防するための最も一般的な薬物の1種である。しかしながら、緊急予防および治療での経口投与in vivo試験では(白色マウスで135mg/体重kg)、高病原性A(H5N1)型インフルエンザウイルス株に対するArbidol(登録商標)の保護効力は、それぞれ25および10%と低い(Table 2(表2)およびTable 3(表3)を参照されたい)。
【０００９】
この保護レベルは、抗ウイルス性化学療法剤の効力に関する既存の国内要求(30%以上であるべき)を満たしていない[Руководство  ло  экслериментальному(доклиническому)изучению  новых  Фармакологических  веществ. - M.,2005. - C. 541(The Manual on Experimental(Preclinical)Study of Novel Pharmacological Agents、Moscow、2005、541頁)]。
【００１０】
アダマンタン誘導体も、1960年代以来、季節性インフルエンザの療法において使用されている周知の化学療法剤である。高病原性A(H5N1)型インフルエンザウイルスの最近単離された株は、アダマンタン誘導体、即ちアマンタジンおよびリマンタジンに対して高レベルの耐性を有し、この理由により、これらの薬物は、その治療的役割を失っている[Cheung,C.L.、Rayner,J.M.、Smith,G.J.ら、「Distribution of Amantadine-Resistant H5N1 Avian Influenza Variants in Asia」、J. Infect. Dis.、2006、Vol. 193、1626〜1629頁]。
【００１１】
ノイラミニダーゼ阻害薬であるオセルタミビルは、インフルエンザを治療するための最も有効な薬剤である。多くのA型H5N1亜型インフルエンザウイルス株は最近、ノイラミニダーゼN1中の1個のアミノ酸の置換によって、オセルタミビルに対する耐性を獲得している(His274TyrおよびN294S)[Hui-Ling, Y.、Ilyshina, N.A.、Salomon, R.ら、「Neuraminidase Inhibitor-Resistant Recombinant A/Vietnam/1203/04 (H5N1)Influenza Viruses Retain Their Replication Efficacy and Pathogenicity in vitro and vivo」、J. Virol.、2007、Vol. 81、12418〜12426頁;Le, Q.M.、Kiso, M.、Someya, K.ら、「Avian Flu: Isolation of Drug-Resistant H5N1 Virus」、Nature、2005、Vol. 437、1108頁]。
【００１２】
したがって、季節性インフルエンザ株に対して一般的に使用される薬物は、高病原性株に対しては無効であることが判明している。
【００１３】
さらなる高病原性ウイルス性疾患の一つは、遺伝子型IV病原体によって引き起こされ、10%にまで至る死亡率によって特徴付けられる重症急性呼吸器症候群(SARS)、新型の急性コロナウイルス疾患である[Revised U.S. Surveillance Case Definition for Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)and Update on SARS Cases、United States and Worldwide、2003年12月、MMWR Wkly Rep.、2003、Vol. 52、No. 49、1202〜1206頁]。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】WO99/01103
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Terrestrial Animal Health Code、2008 http://www.oie.int/eng/hormes/mcode/en_chapitre_1.10.4.html4
【非特許文献２】Maines,T.R.、Lu,X.H.、Erb,S.M.ら、「Avian Influenza(H5N1)Viruses Isolated from Humans in Asia in 2004 Exhibit Increased Virulence in Mammals」  // J. Virol.、2005、Vol. 79、No. 18、11788〜11800頁
【非特許文献３】Руководство  ло  экслериментальному(доклиническому)изучению  новых  Фармакологических  веществ. - M.,2005. - C. 541(The Manual on Experimental(Preclinical)Study of Novel Pharmacological Agents、Moscow、2005、541頁)
【非特許文献４】Cheung,C.L.、Rayner,J.M.、Smith,G.J.ら、「Distribution of Amantadine-Resistant H5N1 Avian Influenza Variants in Asia」、J. Infect. Dis.、2006、Vol. 193、1626〜1629頁
【非特許文献５】Hui-Ling, Y.、Ilyshina, N.A.、Salomon, R.ら、「Neuraminidase Inhibitor-Resistant Recombinant A/Vietnam/1203/04 (H5N1)Influenza Viruses Retain Their Replication Efficacy and Pathogenicity in vitro and vivo」、J. Virol.、2007、Vol. 81、12418〜12426頁
【非特許文献６】Le, Q.M.、Kiso, M.、Someya, K.ら、「Avian Flu: Isolation of Drug-Resistant H5N1 Virus」、Nature、2005、Vol. 437、1108頁
【非特許文献７】Revised U.S. Surveillance Case Definition for Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)and Update on SARS Cases、United States and Worldwide、2003年12月、MMWR Wkly Rep.、2003、Vol. 52、No. 49、1202〜1206頁
【非特許文献８】Руководство  ло  экслериментальному(доклиническому)изучению  новых  Фармакологических  веществ. - M.,2005. - C. 532-545(The Manual on Experimental(Preclinical)Study of Novel Pharmacological Agents、Moscow、2005、532〜545頁)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、高病原性インフルエンザおよびSARSを治療および/または予防するための新たな薬剤を開発することが必要とされている。本発明者らは予期せず、グルタリルヒスタミンがそのような薬剤として有用であることを発見し、このことが本発明の開発をもたらした。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、高病原性A型、詳細にはH5およびH7亜型のインフルエンザ(以降、高病原性インフルエンザ)ならびに遺伝子型IVのコロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群などの高病原性感染症を治療および/または予防するための薬剤に関し、この薬剤は、下式のグルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩
【００１８】
【化２】
0005699135.tif 000003
【００１９】
を表す。
【００２０】
さらに、高病原性感染症を治療および/または予防するための医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、有効量のグルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩を、1種または複数の薬学的に許容される担体と共に含む。
【００２１】
なおさらには、本発明は、高病原性感染症を治療および/または予防する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量のグルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
下式のグルタリルヒスタミン(GH)化合物:
【００２３】
【化３】
0005699135.tif 000004
【００２４】
は、WO99/01103(1999年、1月14日)に最初に記載され、ここでは、その合成が開示されており、かつこの化合物が抗菌活性および抗ウイルス活性を包含する幅広いスペクトルの生物学的特性を有することが発見された。グルタリルヒスタミンの抗ウイルス活性は、ヒト脳心筋炎ウイルス、A型インフルエンザ(季節性)ウイルスおよびHIV-1ウイルス(WO99/01103、実施例44を参照されたい)に対して研究された。注目すべきは、HIVウイルスもヒト脳心筋炎ウイルス(ピコルナウイルス)も、高病原性ウイルスには関係がない[Terrestrial Animal Health Code、2008 http://www.oie.int/eng/hormes/mcode/en_chapitre_1.10.4.html]。季節性インフルエンザウイルスは、それらが低い静脈内病原性指数(1.2未満)を有するという理由で、高病原性ウイルスとして分類されない。
【００２５】
本発明者らは予期せず、グルタリルヒスタミンおよび薬学的に許容されるその塩は、高病原性A型インフルエンザ(詳細にはH5およびH7亜型)ならびに重症急性呼吸器症候群(SARS)などの高病原性ウイルス性疾患を予防および/または治療するために有効に使用することができることを発見した。
【００２６】
したがって、本発明は、高病原性感染症を治療および/または予防する薬剤に関し、これは、下式のグルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩:
【００２７】
【化４】
0005699135.tif 000005
【００２８】
を表す。
【００２９】
より詳細には、本発明は、高病原性A型インフルエンザ(詳細にはH5およびH7亜型)を治療および/または予防する薬剤に関し、この薬剤は、グルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩を表す。
【００３０】
H5N1、H7N2、H7N7およびH9N2は、その治療および/または予防に、グルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩が有効である高病原性A型インフルエンザの亜型の特定の例である。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は、遺伝子型IVのコロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群(SARS)を治療および/または予防するための薬剤に関し、この薬剤は、下式のグルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩:
【００３２】
【化５】
0005699135.tif 000006
【００３３】
を表す。
【００３４】
さらに、本発明は、高病原性感染症を治療および/または予防するための医薬組成物に関し、これは、有効成分として有効量のグルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩と、1種または複数の薬学的に許容される担体とを含む。
【００３５】
本発明のさらなる一実施形態では、医薬組成物は、高病原性A型、詳細にはH5およびH7亜型、より詳細にはH5N1、H7N2、H7N7およびH9N2亜型のインフルエンザを治療および/または予防することを意図されている。本発明のなおさらなる一実施形態では、医薬組成物は、遺伝子型IVのコロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群(SARS)を治療および/または予防することを意図されている。
【００３６】
さらに本発明は、高病原性感染症を治療および/または予防する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量のグルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。患者は、哺乳動物またはトリであってよい。グルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩は、個別に、または上記の医薬組成物中で投与することができる。
【００３７】
さらなる一実施形態では、本発明は、高病原性A型、詳細にはH5およびH7亜型、より詳細にはH5N1、H7N2、H7N7およびH9N2亜型のインフルエンザを治療および/または予防する方法に関する。なおさらなる一実施形態では、本発明は、遺伝子型IVのコロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群(SARS)を予防および/または治療する方法に関する。
【００３８】
さらに、本発明は、高病原性A型、詳細にはH5およびH7亜型、より詳細にはH5N1、H7N2、H7N7およびH9N2亜型のインフルエンザならびに遺伝子型IVのコロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群(SARS)などの高病原性感染症を治療および/または予防するためのグルタリルヒスタミンまたは薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００３９】
本発明によるグルタリルヒスタミンの薬学的に許容される塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属とのその塩、好ましくはナトリウム、カリウムおよびリチウム塩であってよい。
【００４０】
グルタリルヒスタミンまたはその塩を、所望の治療結果を得るのに有効な量で投与する。
【００４１】
グルタリルヒスタミンまたはその塩は、患者に、0.1から100mg/哺乳動物体重kgの一日用量で、好ましくは0.3から30mg/kgの用量で1日1回または複数回投与することができる。
【００４２】
特定の患者での特定の用量は、患者の年齢、体重、性別、全身健康状態および食事;薬剤の投与スケジュールおよび経路ならびにその身体からの排出速度;ならびに治療中の個人における疾患の重症度などの多くの因子に左右されることに留意しなければならない。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、GHまたは薬学的に許容されるその塩を、所望の結果を得るのに有効な量で含み、有効成分としてのGHまたはその塩を、筋肉内、静脈内、経口、舌下、吸入、鼻腔内、直腸および経皮投与に適した担体または賦形剤と混合された状態で含む単位剤形(例えば固体、半固体または液体形態で)として調製することができる。有効成分は、液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、糖衣剤、坐剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、ゲル剤、貼付剤および任意の他の剤形を製造するために適した慣用の非毒性で薬学的に許容される担体と一緒に、組成物中に包含されていてよい。
【００４４】
グルコース、ラクトースまたはスクロース;マンニトールまたはソルビトール;セルロース誘導体;および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはヒドロリン酸カルシウムなどの多様な賦形剤を使用することができる。次の結合剤を使用することができる:デンプンペースト(例えば、トウモロコシ、コムギ、コメまたはバレイショデンプン)、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン。必要な場合には、前記のデンプンおよびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を使用することができる。
【００４５】
場合によっては、シリカ、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩および/またはプロピレングリコールなどの流動性制御剤および滑沢剤などの添加剤を使用することもできる。
【００４６】
安定剤、増粘剤、着色剤および香料添加剤もまた、使用することができる。
【００４７】
軟膏基剤は、白色ワセリンおよび黄色ワセリン(それぞれVaselinum albumおよびVaselinum flavum)、ワセリンオイル(Oleum Vaselini)ならびに白色軟膏剤および液体軟膏剤(それぞれUnguentum albumおよびUnguentum flavum)などの炭化水素軟膏基剤であってよい。有用な増粘剤は、固形パラフィンおよびろう;親水性ワセリン(Vaselinum Hydrophylicum)、ラノリン(Lanolinum)およびコールドクリーム(Unguentum leniens)などの吸収性軟膏基剤;親水性軟膏剤(Unguentum hydrophylum)などの水で除去可能な軟膏基剤;ならびにポリエチレングリコール軟膏剤(Unguentum Glycolis Polyaethyleni)などの水溶性軟膏基剤;ベントナイト基剤などである。
【００４８】
ゲルのための基剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、オキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシドおよびカーボポールが有用である。
【００４９】
坐剤のための基剤としては、カカオバターなどの水不溶性の基剤;ゼラチン-グリセロールまたはポリエチレンオキシド基剤などの水溶性または水混和性基剤;および組合せ(石けん-グリセロール)基剤が有用である。
【００５０】
単位剤形を調製する際には、担体と組み合わせて使用される有効成分の量は、治療されている受容者および治療薬を投与する経路に応じて変動し得る。
【００５１】
例えば、GHまたはその塩を注射用の液剤の形態で使用する場合、この溶液中の有効薬剤は、0.1から5%の量である。希釈剤として、0.9%塩化ナトリウム溶液、蒸留水、注射用のノボカイン液、リンゲル液、グルコース液および特定の溶解性アジュバントを使用することができる。GHまたはその塩を錠剤または坐剤の形態で投与する場合、その量は、1単位剤形当たり10から300mgである。
【００５２】
本発明の剤形を、混合、造粒、糖剤の形成、溶解および凍結乾燥などの日常的な手順によって製造する。
【００５３】
実質的に同等以上の効力で、GHまたはその塩が生物学的に活性である用量が、先行技術の類似体での用量よりも一桁少なく、かつGHに関して有害な副作用も判明していないことは好適である。
【００５４】
下記では、本発明を例によって詳細に記載するが、これは、本発明の好ましい実施形態を説明することを意図したものであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００５５】
グルタリルヒスタミンの急性毒性研究
グルタリルヒスタミンの急性毒性を、体重28から30gの非線形(nonlinear)の雄の白色マウスで研究した。胃内投与では、LD50は、10000mg/kgを超えることが判明した。
【実施例２】
【００５６】
H5N1型インフルエンザウイルスに対するグルタリルヒスタミンの予防および治療効力
使用される医薬品の抗ウイルス活性を、適切なマニュアルに列挙されている要件に従って研究した[Руководство  ло  экслериментальному(доклиническому)изучению  новых  Фармакологических  веществ. - M.,2005. - C. 532-545(The Manual on Experimental(Preclinical)Study of Novel Pharmacological Agents、Moscow、2005、532〜545頁)]。
【００５７】
A/ニワトリ/Kurgan/Russia/2/05(H5N1)型インフルエンザウイルス株に対する予防および治療効力を、体重10から12gの白色マウスにおいてin vivoで確認した。使用された病原体は、6.5lgのCPD50/ml、9.0lgのELD50/mlおよび5.0lgのLD50/mlの生物学的活性値を有する感染したDCE(発育鶏胚)からの尿膜腔液であった。
【００５８】
緊急予防および治療のために、グルタリルヒスタミンを白色のマウスに経口投与した。
【００５９】
Table 1(表1)は、A/ニワトリ/Kurgan/Russia/02/05(H5N1)型インフルエンザ株を鼻腔内感染させた白色マウスにおいて誘発された高病原性インフルエンザに対する薬剤の予防効力に関して得られた結果を示している。
【００６０】
Table 1(表1)から、本発明の薬剤を使用した場合の死亡に対する防護パーセントは平均で45.0%であることが明らかであり、このことは、グルタリルヒスタミンの予防効力の明白な証拠を示している。
【００６１】
Table 2(表2)およびTable 3(表3)はそれぞれ、緊急予防および治療使用におけるGH効力の研究で得られた結果を示している。
【００６２】
【表１】
0005699135.tif 000007
【００６３】
【表２】
0005699135.tif 000008
【００６４】
【表３】
0005699135.tif 000009
【００６５】
Table 2(表2)およびTable 3(表3)に集められた実験データは、治療と緊急予防との両方に関するグルタリルヒスタミンの効力の明白な証拠を示している。
【実施例３】
【００６６】
重症急性呼吸器症候群病原体に対する効力
予防および治療効力を評価するために、シリアンハムスターを重症急性呼吸器症候群ウイルスに経口で、1×105PFUの用量で感染させた。グルタリルヒスタミンを次のスケジュールで、5.0および15.0mg/kgの用量で経口投与した:予防では、ウイルス曝露前に7日間にわたって1日1回およびウイルス曝露前に1時間;治療では、ウイルス曝露の24時間後に開始し、さらに6日間。
【００６７】
効力研究の結果はTable 4(表4)に見出される。
【００６８】
【表４】
0005699135.tif 000010
【００６９】
この表に示されているデータは、請求している化合物はシリアンハムスターにおいて誘発されたSARSに対して効力を有するという証拠を示している。治療のために15mg/kgの用量で投与された薬剤の治療効力は40%であった;予防および治療のための5mg/kgの用量では、効力は、それぞれ感染した動物に対して30%および20%であった。
【００７０】
これらの結果は、請求している化合物は、様々な高病原性感染症を治療する際に使用し得ることを示唆している。
【実施例４】
【００７１】
グルタリルヒスタミンをベースとする単位剤形
A.  ゼラチンカプセル剤
グルタリルヒスタミンまたはその塩:90mg;および
カプセル剤の重量含有量を220mgにするためのラクトース(乳糖)、バレイショデンプン、コロイドシリカ(Aerosil)およびステアリン酸マグネシウム。
【００７２】
上記の成分を混合および造粒し;顆粒を硬質ゼラチンカプセルに220mgの量で入れる。
【００７３】
B.  注射用液剤
注射用の液剤を調製するために有用な溶媒は、0.9%塩化ナトリウム溶液、蒸留水またはノボカイン液である。単位剤形は、アンプル剤、バイアル剤、アムピン(ampin)剤およびインサート剤として製造することができる。
【００７４】
注射用の液剤の処方は次の通りである:
グルタリルヒスタミンまたはその塩:100mg;および
蒸留水:5ml。
注射剤形は、無菌液剤、無菌散剤および無菌錠剤として製造することができる。