(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物
【化１６１】
0005746108.tif 000693
（式中、
ＲA1およびＲB1は各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、
あるいはＲA1とＲB1との組み合わせで、縮合アリール環（ここで、縮合アリール環は、未置換であるか、１個以上のＲ基で置換されているか、１個のＲ3基で置換されているか、１個のＲ3基と１個のＲ基とで置換されている）を形成するか、
あるいはＲA1とＲB1との組み合わせで、Ｎ原子１個を含む縮合ヘテロアリール環（ここで、縮合ヘテロアリール環は、未置換であるか、１個以上のＲ基で置換されているか、１個のＲ3基で置換されているか、１個のＲ3基と１個のＲ基とで置換されている）を形成するか、
あるいは、ＲA1とＲB1との組み合わせで、Ｎ原子１個を含有するかまたは含有せず、かつ未置換であるか１個または２個以上のＲ基で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成し、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、ヘテロシクリルアルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または１個または２個以上のオキソ基で置換されている）、アリールオキシアルキレニル、ヘテロオキシアルキレニル、アミノアルキレニル、およびハロアルキレニルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ1は、
−Ｘa−Ｒ4-1、
−Ｘa−Ｙa−Ｒ4-1、
−Ｘa−Ｙa−Ｘ1−Ｙ1−Ｒ4-1、
−Ｘa−Ｒ5-1からなる群から選択され、
（式中、
Ｘaは、ヘテロシクリレンで中断または末端停止されるか、またはヘテロシクリレンで中断または末端停止されず、かつ、−Ｏ−基１個で中断されるか、または中断されないアルキレンであり、
Ｙaは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ1−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化１６２】
0005746108.tif 000694
【化１６３】
0005746108.tif 000695
からなる群から選択され、
Ｘ1は、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択され、
Ｙ1は、
−Ｓ−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、および
−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ4-1は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、およびアリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキレニル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5-1は、
【化１６４】
0005746108.tif 000696
【化１６５】
0005746108.tif 000697
【化１６６】
0005746108.tif 000698
からなる群から選択され、
Ａ1は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ4-1）−からなる群から選択され、
Ｑ1は、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ1−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｗ1は、結合と−Ｃ（Ｏ）−とからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、およびヒドロキシアルキレニルからなる群から選択されるか、またはＲ2は、−Ｘb−Ｒ4-2、および−Ｘb−Ｙb−Ｒ4-2からなる群から選択され、
Ｘbは、アリーレンまたはヘテロシクリレンで末端停止されているか、または末端停止されていないアルキレンであり、
Ｙbは、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ2−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、および
【化１６７】
0005746108.tif 000699
からなる群から選択され、
Ｒ4-2は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｑ2は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される基であり、
Ｒ3は、アリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリール（ここで、アリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールは、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているかまたは置換されていない。）からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である）
またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、ＲAI、ＲBI、Ｒ1、又はＲ2の少なくとも１つは水素以外であり、更に、ＲAI、とＲBIが、塩素で置換されているか又は置換されていない縮合ベンゼン環を形成し、Ｒ1が水素である場合、Ｒ2は、フェニル、又は、メチル、メトキシ、塩素、又はフルオロにより置換されているフェニル以外である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＲA1とＲB1が、未置換である縮合ピリジン環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
ＲA1とＲB1が、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含むかまたは含まない５〜７員の飽和縮合環を形成し、この環は未置換である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化１６８】
0005746108.tif 000700
（式中、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、ヘテロシクリルアルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または１個または２個以上のオキソ基で置換されている）、アリールオキシアルキレニル、ヘテロオキシアルキレニル、アミノアルキレニル、およびハロアルキレニルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ1は、
−Ｘa−Ｒ4-1、
−Ｘa−Ｙa−Ｒ4-1、
−Ｘa−Ｙa−Ｘ1−Ｙ1−Ｒ4-1、および
−Ｘa−Ｒ5-1からなる群から選択され、
（式中、
Ｘaは、ヘテロシクリレンで中断または末端停止されるか、またはヘテロシクリレンで中断または末端停止されず、かつ、−Ｏ−基１個で中断されるか、または中断されないアルキレンであり、
Ｙaは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ1−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化１６９】
0005746108.tif 000701
【化１７０】
0005746108.tif 000702
からなる群から選択され、
Ｘ1は、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択され、
Ｙ1は、
−Ｓ−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、および
−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ4-1は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、およびアリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキレニル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5-1は、
【化１７１】
0005746108.tif 000703
【化１７２】
0005746108.tif 000704
【化１７３】
0005746108.tif 000705
からなる群から選択され、
Ａ1は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ4-1）−からなる群から選択され、
Ｑ1は、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ1−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｗ1は、結合と−Ｃ（Ｏ）−とからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、およびヒドロキシアルキレニルからなる群から選択されるか、またはＲ2は、−Ｘb−Ｒ4-2、および−Ｘb−Ｙb−Ｒ4-2からなる群から選択され、
Ｘbは、アリーレンまたはヘテロシクリレンで末端停止されているか、または末端停止されていないアルキレンであり、
Ｙbは、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ2−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、および
【化１７４】
0005746108.tif 000706
からなる群から選択され、
Ｒ4-2は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｑ2は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、およびーＳ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される基であり、
Ｒ3は、アリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリール（ここで、アリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールは、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているかまたは置換されていない。）からなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
ｍは０または１であり（ただし、ｍが１である場合、ｎは０または１である）、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である）
またはその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、Ｒ1は水素であり、ｍが０であり、Ｒがクロロである場合は、Ｒ2はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ｎおよびｍが０である、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択され、Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかの１項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ1が、Ｃ1~5アルキル、Ｃ2~5アルキニル、アリールＣ1~4アルキレニル、シクロアルキルＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル（ここで、アリールは、未置換であるか、ハロゲン基１個または２個で置換されている）、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている）、ヘテロシクリルＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、ヘテロアリールおよびオキソからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ペント−４−イニル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、２−メタンスルホニルエチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、３−（フェニルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、４−アセトキシブチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノプロピル、２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−（イソブチリルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−（プロピオニルアミノ）プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソブチリルアミノ）エチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、および２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ2が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、およびヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、または、Ｒ2が、水素、Ｃ1~5アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、およびアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、アリールは、未置換であるか、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、およびメトキシカルボニルからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００３年１０月３日に出願された米国仮特許出願第６０／５０８３５２号、２００４年３月１９日に出願された同第６０／５５４６８０号、２００４年８月２０日に出願された同第６０／６０３３０３号（いずれも本願明細書に援用）に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
１９５０年代に１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系が開発され、抗マラリア薬としての用途が考えられることから１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが合成された。続いて、さまざまな置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した旨が報告された。たとえば、抗てんかん薬や血管作動薬になる可能性があるとして１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが合成された。また、何種類かの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンも報告されている。
【０００３】
後になって、特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、それぞれの１−置換誘導体および２−置換誘導体が、抗ウイルス薬、気管支拡張薬、免疫調整薬として有用であることが明らかになった。続いて、特定の置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン化合物、キノリン−４−アミン化合物、テトラヒドロキノリン−４−アミン化合物、ナフチリジン−４−アミン化合物、テトラヒドロナフチリジン−４−アミン化合物ならびにこれらと類似の特定のチアゾロ化合物およびオキサゾロ化合物が合成され、免疫反応調整剤（ＩＲＭ）として有用であることが明らかになったことで、多種多様な機能障害を処置する上で役立つものとなった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、免疫調節化合物を見いだそうとする努力の点では重要な進歩があったにもかかわらず、サイトカインの生合成または他の機序を誘導するか、あるいは抑制することで免疫反応を調整できる化合物に対して、科学的な需要や医療面での需要が依然として残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ここに、サイトカインの生合成を調整するのに有用な新規なクラスの化合物が見いだされた。一態様において、本発明は、以下の式ＩおよびＩａ
【化１】
0005746108.tif 000002
【化２】
0005746108.tif 000003
で示される上記のような化合物を提供するものであり、特に、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸで示される以下の化合物すなわち、
【化３】
0005746108.tif 000004
【化４】
0005746108.tif 000005
【化５】
0005746108.tif 000006
【化６】
0005746108.tif 000007
【化７】
0005746108.tif 000008
（式中、ＲA、ＲB、Ｒ’、Ｒ’’、ＲA1、ＲB1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ、ＲA2、ＲB2、ＲA3、ＲB3、ｎ、ｍは、以下に定義するとおりである）ならびにその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
【０００６】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸの化合物は、動物に投与した場合にサイトカインの生合成を調整できる（１種または２種以上のサイトカインの生合成または生成を誘導または阻害するなど）か、そうでなければ免疫反応を調整できることから、免疫反応調整剤（ＩＲＭ）として有用である。化合物については、実施例のセクションに記載の試験手順で試験することが可能である。化合物がサイトカインの生合成をどの程度誘導するかを試験するには、培地中のヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、濃度範囲３０〜０．０１４μＭの対象化合物と一緒にインキュベートし、培養上清中のインターフェロン（α）または腫瘍壊死因子（α）を分析すればよい。また、化合物がサイトカインの生合成をどの程度阻害するかを試験するには、培地中のマウスマクロファージ細胞株Ｒａｗ  ２６４．７を、５μＭなど単一濃度の対象化合物と一緒にインキュベートし、培養上清中の腫瘍壊死因子（α）を分析すればよい。１種または２種以上のサイトカインの生合成を誘導するなど、サイトカインの生合成を調整する機能を持つことから、これらの化合物は、上記のような免疫反応の変化に反応するウイルス性疾患や腫瘍性疾患などのさまざまな症状を処置する上で有用なものとなる。
【０００７】
もうひとつの態様では、本発明は、免疫反応調整剤化合物を含有する製剤組成物ならびに、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよび／またはＩＸのうち１種または２種以上の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩を有効量で動物に投与することで、動物におけるサイトカインの生合成を調節（誘導または阻害など）する方法、動物のウイルス性疾患を処置する方法、動物の腫瘍性疾患を処置する方法を提供するものである。
【０００８】
もうひとつの態様では、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸの化合物を合成する方法ならびに、これらの化合物を合成するにあたって有用な中間体を提供するものである。
【０００９】
本願明細書において使用する場合、「ひとつ（ａ）」、「ひとつ（ａｎ）」、「その、この（ｔｈｅ）」、「少なくとも１（つ、種）」、「１（つ、種）または２（つ、種）以上」という表現は同義である。
【００１０】
明細書本文ならびに特許請求の範囲で用いられる場合に、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という表現ならびにそのバリエーションは限定的な意味を持つものではない。
【００１１】
上記の発明の開示は、開示の対象となる各実施形態や本発明の実現例おのおのを説明することを意図したものではない。以下の説明は、一例としての実施形態をなお一層明確に例示するものである。また、本願明細書では実施例の一覧をひとつの指標としているが、これらの実施例もさまざまな組み合わせで用いることのできるものである。いずれの場合も、引用した一覧は代表的なグループをなすにすぎず、排他的な一覧であると解釈すべきものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005746108.tif 000009
（式中、
ＲAおよびＲBは各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、
あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、縮合アリール環、またはＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含む縮合ヘテロアリール環（ここで、アリール環またはヘテロアリール環は、未置換であるか、１個または２個以上のＲ’’’基で置換されている）を形成するか、
あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含有し、かつ未置換であるか１個または２個以上のＲ基で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成し、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は独立に、水素と非妨害性置換基とからなる群から選択され、
Ｒ’’’は非妨害性置換基であり、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択される
（ただし、ＲA、ＲB、Ｒ’またはＲ’’のうちの少なくとも１つが水素以外であり、さらに、ＲAおよびＲBが、未置換であるかクロロで置換されたベンゼン環を形成し、かつ、Ｒ’が水素である場合はＲ’’はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である））
またはその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【化２】
0005746108.tif 000010
（式中、
ＲA1およびＲB1は各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、
あるいはＲA1とＲB1との組み合わせで、縮合アリール環、またはＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含む縮合ヘテロアリール環（ここで、アリール環またはヘテロアリール環は、未置換であるか、１個以上のＲ基で置換されているか、１個のＲ3基で置換されているか、１個のＲ3基と１個のＲ基とで置換されている）を形成するか、
あるいは、ＲA1とＲB1との組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含有し、かつ未置換であるか１個または２個以上のＲ基で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成し、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）からなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化３】
0005746108.tif 000011
【化４】
0005746108.tif 000012
【化５】
0005746108.tif 000013
【化６】
0005746108.tif 000014
【化７】
0005746108.tif 000015
からなる群から選択され、
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル（ａｌｋｙｌａｒｙｌｅｎｙｌ）、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）
Ｒ5は、
【化８】
0005746108.tif 000016
【化９】
0005746108.tif 000017
【化１０】
0005746108.tif 000018
【化１１】
0005746108.tif 000019
【化１２】
0005746108.tif 000020
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である
（ただし、ＲA1、ＲB1、Ｒ1またはＲ2のうちの少なくとも１つが水素以外であり、さらに、ＲA1およびＲB1が、未置換であるかクロロで置換された縮合ベンゼン環を形成し、かつ、Ｒ1が水素である場合はＲ2はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である））
またはその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
【００１４】
もうひとつの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化２０】
0005746108.tif 000021
（式中、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
ｍは０または１であり（ただし、ｍが１である場合、ｎは０または１である）、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２１】
0005746108.tif 000022
【化２２】
0005746108.tif 000023
【化２３】
0005746108.tif 000024
【化２４】
0005746108.tif 000025
【化２５】
0005746108.tif 000026
からなる群から選択され、
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化２６】
0005746108.tif 000027
【化２７】
0005746108.tif 000028
【化２８】
0005746108.tif 000029
【化２９】
0005746108.tif 000030
【化３０】
0005746108.tif 000031
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である
（ただし、Ｒ1が水素である場合はｍが０であり、Ｒがクロロである場合はＲ2はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である））
またはその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、以下の式（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ）の化合物
【化３１】
0005746108.tif 000032
（式中、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
ｎは０または１であり、
ｍは０または１であり、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化３２】
0005746108.tif 000033
【化３３】
0005746108.tif 000034
【化３４】
0005746108.tif 000035
【化３５】
0005746108.tif 000036
【化３６】
0005746108.tif 000037
からなる群から選択され、
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化３７】
0005746108.tif 000038
【化３８】
0005746108.tif 000039
【化３９】
0005746108.tif 000040
【化４０】
0005746108.tif 000041
【化４１】
0005746108.tif 000042
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
【００１６】
もうひとつの実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化４２】
0005746108.tif 000043
（式中、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化４３】
0005746108.tif 000044
【化４４】
0005746108.tif 000045
【化４５】
0005746108.tif 000046
【化４６】
0005746108.tif 000047
【化４７】
0005746108.tif 000048
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化４８】
0005746108.tif 000049
【化４９】
0005746108.tif 000050
【化５０】
0005746108.tif 000051
【化５１】
0005746108.tif 000052
【化５２】
0005746108.tif 000053
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
【００１７】
もうひとつの実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）の化合物
【化５３】
0005746108.tif 000054
（式中、
ＲA2およびＲB2は各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化５４】
0005746108.tif 000055
【化５５】
0005746108.tif 000056
【化５６】
0005746108.tif 000057
【化５７】
0005746108.tif 000058
【化５８】
0005746108.tif 000059
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化５９】
0005746108.tif 000060
【化６０】
0005746108.tif 000061
【化６１】
0005746108.tif 000062
【化６２】
0005746108.tif 000063
【化６３】
0005746108.tif 000064
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である
（ただし、ＲA2、ＲB2、Ｒ1またはＲ2のうちの少なくとも１つが水素以外である））
またはその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
【００１８】
もうひとつの実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物
【化１３】
0005746108.tif 000065
（式中、
ＲA3およびＲB3は各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、
あるいは、ＲA3とＲB3との組み合わせで、縮合アリール環、またはヘテロ原子１個を含む縮合ヘテロアリール環を形成するか、あるいは、ヘテロ原子１個を任意に含む５〜７員の飽和環を形成し（ここで、ヘテロ原子はＮとＳとからなる群から選択され、かつ、ヘテロ原子１個を任意に含むアリール、ヘテロアリールまたは５〜７員の飽和環は、未置換であるか、１個または２個以上の非妨害性置換基で置換されている）、
Ｒ’およびＲ’’は独立に、水素、非妨害性置換基からなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択される
（ただし、ＲA3、ＲB3、Ｒ’またはＲ’’のうちの少なくとも１つが水素以外であり、さらに、ＲA3およびＲB3が、未置換であるかクロロで置換されたベンゼン環を形成し、かつ、Ｒ’が水素である場合はＲ’’フェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である））
またはその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。
【００１９】
もうひとつの態様では、本発明は、以下の式（ＬＸＸＸ）の化合物
【化６５】
0005746108.tif 000066
（式中、
Ｒは、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
トリフルオロメチル、
ジアルキルアミノからなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
ｎは０または１であり、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化６６】
0005746108.tif 000067
【化６７】
0005746108.tif 000068
【化６８】
0005746108.tif 000069
【化６９】
0005746108.tif 000070
【化７０】
0005746108.tif 000071
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化７１】
0005746108.tif 000072
【化７２】
0005746108.tif 000073
【化７３】
0005746108.tif 000074
【化７４】
0005746108.tif 000075
【化７５】
0005746108.tif 000076
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供するものである。式ＬＸＸＸの化合物は、たとえば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩの化合物を調製する際の中間体などとして有用である。
【００２０】
本願明細書において、「非妨害性」とは、非妨害性置換基を含有する化合物または塩が持つ、１種または２種以上のサイトカインの生合成を調整する（誘導または阻害するなど）機能が、非妨害性置換基によって破壊されないことを意味する。一例としての非妨害性Ｒ’基として、Ｒ1について本願明細書に記載のものがあげられる。一例としての非妨害性Ｒ’’基としては、Ｒ2について本願明細書に記載のものがあげられる。ＲAとＲB（式Ｉの場合）またはＲA3とＲB3（式Ｉａの場合）の組み合わせで形成される、置換された縮合アリール環またはヘテロアリール環の一例としての非妨害性置換基（Ｒ’’’など）、としては、ＲおよびＲ3について本願明細書に記載のものがあげられる。ＲAとＲB（式Ｉの場合）またはＲA3とＲB3（式Ｉａの場合）の組み合わせで形成される、ヘテロ原子１個を任意に含む置換された５〜７員の飽和縮合環の一例としての非妨害性置換基としては、Ｒについて本願明細書に記載のものがあげられる。
【００２１】
本願明細書において使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語および接頭辞「ａｌｋ」は、直鎖基と分枝鎖状の基の両方を含み、環状基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に明記しない限り、これらの基は１から２０個の炭素原子を含み、アルケニル基が２から２０個の炭素原子を含み、アルキニル基が２から２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、炭素原子８個以内、炭素原子６個以内、炭素原子４個以内など、合計で１０個以内の炭素原子を有する。環状基は単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは３〜１０環の炭素原子を有する。環状基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、置換および未置換のボルニル、ノルボルニル、ノルボルレニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）があげられる。
【００２２】
特に明記しない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」は、先に定義した「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」基の二価の形態である。「アルキレニル」、「アルケニレニル（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｙｌ）」、「アルキニレニル（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｙｌ）」という用語はそれぞれ、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」が置換されている場合に用いられる。たとえば、アリールアルキレニル基は、アリール基が付加されるアルキレン部分を含む。
【００２３】
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化された基をはじめとして、１個または２個以上のハロゲン原子で置換された基を含む。これは、接頭辞「ｈａｌｏ−」を含む他の基についても同様である。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどがあげられる。
【００２４】
本願明細書で使用する「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルがあげられる。
【００２５】
特に指示しない限り、「ヘテロ原子」という用語は、原子Ｏ、ＳまたはＮを示す。
【００２６】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎなど）を持つ芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、チアゾリル、ベンソフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキザゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキザゾリル、イソチアゾリル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどがあげられる。
【００２７】
「ヘテロシクリル」という用語には、少なくとも１個の環ヘテロ原子（ｅ．ｇ．、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を持つ非芳香族環または環系を含み、上述したヘテロアリール基の完全に飽和された誘導体と部分的に不飽和の誘導体をすべて含む。複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルなどがあげられる。「ヘテロシクリル」に窒素原子が含まれるときは、ヘテロシクリル基の結合点が窒素原子の場合がある。
【００２８】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「ヘテロシクリレン」という用語は、先に定義した「アリール」基、「ヘテロアリール」基、「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、「ヘテロシクリレニル」という用語は、それぞれ「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「ヘテロシクリレン」が置換されているときに用いられる。たとえば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が付加されるアリーレン部分を含む。
【００２９】
基（または置換基または可変基）が本願明細書に記載の式に２ヶ所以上存在する場合は、明示的に述べてあるか否かを問わずそれぞれの基（または置換基または可変基）は独立に選択される。たとえば、式−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−では、それぞれのＲ8基が独立に選択される。もうひとつの例では、Ｒ2基とＲ3基の両方にＲ4基が含まれる場合、それぞれのＲ4基が独立に選択される。さらに別の例では、Ｙ基が２個以上存在（すなわち、Ｒ2とＲ3の両方がＹ基を含む）し、かつ各Ｙ基が１個または２個以上のＲ8基を含む場合、それぞれのＹ基が独立に選択され、かつそれぞれのＲ8基が独立に選択される。
【００３０】
本発明は、本願明細書に記載の化合物ならびにその塩を、異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーなど）、溶媒和物、多形体などをはじめとする、いずれかの薬学的に許容される形態で含む。特に、化合物が光学的に活性である場合、本発明は特に、その化合物のエナンチオマーならびに、これらエナンチオマーのラセミ混合物をすべて含む。「化合物」という用語は、明示的な言及がなされているか否かを問わず（場合によっては「塩」が明示的に言及されている箇所もある）、これらの形態のいずれをも含み得るまたはすべてを含むものと理解されたい。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物（たとえば式ＩａおよびＩ〜ＩＸの化合物であり、本願明細書に記載のその実施形態を含む）が、ＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどの１種または２種以上のサイトカインの生合成を誘導する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物（たとえば式ＩａおよびＩ〜ＩＸの化合物であり、本願明細書に記載のその実施形態を含む）が、ＴＮＦ−αなどの１種または２種以上のサイトカインの生合成を阻害する。
【００３３】
当業者であれば理解できるであろうとおり、本願明細書に提示した化合物についていえばすべて、いずれかの実施形態における以下の可変基（Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚなど）それぞれが、いずれかの実施形態における他の可変基１種または２種以上と組み合わせることの可能なものである。そして、可変基を組み合わせた結果それぞれが本発明の実施形態である。
【００３４】
特定の実施形態についてみると、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’の各々が独立に非妨害性置換基である。特定の実施形態についてみると、各Ｒ’およびＲ’’が独立に、水素と非妨害性置換基とからなる群から選択される。
【００３５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBが各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、縮合アリール環、またはＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含む縮合ヘテロアリール環（ここで、アリール環またはヘテロアリール環は、未置換であるか、１個または２個以上の非妨害性置換基で置換されている）を形成するか、あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含有し、かつ、未置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成する。
【００３６】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBが各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、縮合アリール環、またはＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含む縮合ヘテロアリール環（ここで、アリール環またはヘテロアリール環は、未置換であるか、１種または２種以上のＲ’’’基で置換されている）を形成するか、あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含有し、かつ未置換であるか１個または２個以上のＲ基で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成する（式中、各Ｒは独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される）。
【００３７】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲAおよびＲBが各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。
【００３８】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲAとＲBが縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成する。
【００３９】
式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲAとＲBが５〜７員の飽和縮合環を形成する。
【００４０】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲA1およびＲB1が各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、あるいは、ＲA1とＲB1との組み合わせで、縮合アリール環、またはＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含む縮合ヘテロアリール環（ここで、アリール環またはヘテロアリール環は、未置換であるか、１種または２種以上のＲ基で置換されているか、あるいはＲ3基１個で置換されているか、あるいは、Ｒ3基１個とＲ基１個で置換されている）を形成するか、あるいは、ＲA1とＲB1との組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含有し、かつ未置換であるか１個または２個以上のＲ基で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成する（式中、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、Ｒ3は、−Ｚ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される。
【００４１】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲA1とＲB1が、未置換である縮合ベンゼン環を形成する。
【００４２】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲA1とＲB1が、未置換である縮合ピリジン環を形成する。
【００４３】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲA1とＲB1が、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含む５〜７員の飽和縮合環を形成し、この環は未置換である。
【００４４】
式ＩＸのいくつかの実施形態では、ＲA2とＲB2が各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ＲA2とＲB2が各々独立にアルキルである。このうち特定の実施形態では、ＲA2とＲB2が各々メチルである。
【００４５】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、ＲA3およびＲB3が各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、あるいは、ＲA3とＲB3との組み合わせで縮合アリール環、またはヘテロ原子１個を含む縮合ヘテロアリール環を形成するか、またはヘテロ原子１個を含む５〜７員の飽和環を形成する（ここで、ヘテロ原子はＮとＳとからなる群から選択され、アリール、ヘテロアリールまたは５〜７員の飽和環が、未置換であるか、１個または２個以上の非妨害性置換基で置換されている）。
【００４６】
（式Ｉ〜ＶＩＩＩなどの）いくつかの実施形態では、Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。
【００４７】
（式ＩＩＩなどの）いくつかの実施形態では、Ｒが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｍが０である。このうち特定の実施形態では、ｍが０であり、ｎが１である。
【００４８】
（式ＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒが、ハロゲン、アルキル、アルケニル、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノからなる群から選択される。
【００４９】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化７６】
0005746108.tif 000077
【化７７】
0005746108.tif 000078
【化７８】
0005746108.tif 000079
【化７９】
0005746108.tif 000080
【化８０】
0005746108.tif 000081
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化８１】
0005746108.tif 000082
【化８２】
0005746108.tif 000083
【化８３】
0005746108.tif 000084
【化８４】
0005746108.tif 000085
【化８５】
0005746108.tif 000086
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数である（ただし、ａ＋ｂは≦７である））。
【００５０】
式ＩおよびＩａの実施形態のうち特定の実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化８６】
0005746108.tif 000087
【化８７】
0005746108.tif 000088
【化８８】
0005746108.tif 000089
【化８９】
0005746108.tif 000090
【化９０】
0005746108.tif 000091
からなる群から選択され、Ｒ5が、
【化９１】
0005746108.tif 000092
【化９２】
0005746108.tif 000093
【化９３】
0005746108.tif 000094
【化９４】
0005746108.tif 000095
からなる群から選択され、Ｒ8が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化９５】
0005746108.tif 000096
【化９６】
0005746108.tif 000097
【化９７】
0005746108.tif 000098
【化９８】
0005746108.tif 000099
からなる群から選択され、Ｒ5が、
【化９９】
0005746108.tif 000100
【化１００】
0005746108.tif 000101
【化１０１】
0005746108.tif 000102
【化１０２】
0005746108.tif 000103
からなる群から選択され、
Ｒ8が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。
【００５１】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｘ1−Ｙ1−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ、−Ｏ−基１個で任意に中断されるアルキレンであり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化１０３】
0005746108.tif 000104
【化１０４】
0005746108.tif 000105
からなる群から選択され、
Ｘ1は、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択され、
Ｙ1は、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化１０５】
0005746108.tif 000106
【化１０６】
0005746108.tif 000107
【化１０７】
0005746108.tif 000108
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｗは、結合と−Ｃ（Ｏ）−とからなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。
【００５２】
式ＩおよびＩａの実施形態のうち特定の実施形態では、Ｘがヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止されたアルキレンであり、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化１０８】
0005746108.tif 000109
【化１０９】
0005746108.tif 000110
からなる群から選択され、Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。
【００５３】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’が、アルキル、アリールアルキレニル、ヘテロシクリルアルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、１個または２個のオキソ基で置換されている）、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アミノアルキレニル、ハロアルキレニル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、Ｘはアルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−または
【化１１０】
0005746108.tif 000111
であり、Ｒ4は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ5は、
【化１１１】
0005746108.tif 000112
【化１１２】
0005746108.tif 000113
または
【化１１３】
0005746108.tif 000114
である。
【００５４】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’が、Ｃ1~5アルキル、Ｃ2~5アルキニル、アリールＣ1~4アルキレニル、シクロアルキルＣ1~4アルキレニル、
Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、
Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、
Ｃ1~4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル（ここで、アリールは未置換であるか、１個または２個のハロゲン基で置換されている）、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、
アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか、アリール、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている）、ヘテロシクリルＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、ヘテロアリールおよびオキソからなる群から選択される置換基１個または２個で置換されている）からなる群から選択される。
【００５５】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’が、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ペント−４−イニル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、２−メタンスルホニルエチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、３−（フェニルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、４−アセトキシブチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノプロピル、２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−（イソブチリルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−（プロピオニルアミノ）プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソブチリルアミノ）エチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される。
【００５６】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される。
【００５７】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’’が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化１１４】
0005746108.tif 000115
【化１１５】
0005746108.tif 000116
【化１１６】
0005746108.tif 000117
【化１１７】
0005746108.tif 000118
【化１１８】
0005746108.tif 000119
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化１１９】
0005746108.tif 000120
【化１２０】
0005746108.tif 000121
【化１２１】
0005746108.tif 000122
【化１２２】
0005746108.tif 000123
【化１２３】
0005746108.tif 000124
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。
【００５８】
式ＩおよびＩａの実施形態のうち特定の実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化１２４】
0005746108.tif 000125
【化１２５】
0005746108.tif 000126
【化１２６】
0005746108.tif 000127
【化１２７】
0005746108.tif 000128
【化１２８】
0005746108.tif 000129
からなる群から選択され、また
Ｒ5は、
【化１２９】
0005746108.tif 000130
【化１３０】
0005746108.tif 000131
【化１３１】
0005746108.tif 000132
【化１３２】
0005746108.tif 000133
からなる群から選択される、またＲ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。式ＩおよびＩａの実施形態のうち特定の実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化１３３】
0005746108.tif 000134
【化１３４】
0005746108.tif 000135
【化１３５】
0005746108.tif 000136
【化１３６】
0005746108.tif 000137
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化１３７】
0005746108.tif 000138
【化１３８】
0005746108.tif 000139
【化１３９】
0005746108.tif 000140
【化１４０】
0005746108.tif 000141
からなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。
【００５９】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’’が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に末端停止されるアルキレンであり、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化１４１】
0005746108.tif 000142
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される）。
【００６０】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’’が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【００６１】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’’が、水素、Ｃ1~5アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、アリールＣ1~4アルキレニル（ここで、アリールは、未置換であるか、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、メトキシカルボニルからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、Ｃ1~5アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニル、アリールＣ1~4アルキレニル（ここで、アリールは、未置換であるか、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、メトキシカルボニルからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニルからなる群から選択される。
【００６２】
式ＩおよびＩａの実施形態のうちいくつかの実施形態では、Ｒ’’が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ’’が、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択される。
【００６３】
式Ｉのいくつかの実施形態では、１個または２個以上のＲ’’’基が存在する。このうち特定の実施形態では、Ｒ’’’が１個または２個以上のＲ基であるか、あるいは、Ｒ基１個とＲ3基１個であるか、Ｒ3基１個である。
【００６４】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化１４２】
0005746108.tif 000143
【化１４３】
0005746108.tif 000144
【化１４４】
0005746108.tif 000145
【化１４５】
0005746108.tif 000146
【化１４６】
0005746108.tif 000147
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化１４７】
0005746108.tif 000148
【化１４８】
0005746108.tif 000149
【化１４９】
0005746108.tif 000150
【化１５０】
0005746108.tif 000151
【化１５１】
0005746108.tif 000152
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。
【００６５】
このうち（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）特定の実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化１５２】
0005746108.tif 000153
【化１５３】
0005746108.tif 000154
【化１５４】
0005746108.tif 000155
【化１５５】
0005746108.tif 000156
【化１５６】
0005746108.tif 000157
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化１５７】
0005746108.tif 000158
【化１５８】
0005746108.tif 000159
【化１５９】
0005746108.tif 000160
【化１６０】
0005746108.tif 000161
からなる群から選択され、Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化１６１】
0005746108.tif 000162
【化１６２】
0005746108.tif 000163
【化１６３】
0005746108.tif 000164
【化１６４】
0005746108.tif 000165
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化１６５】
0005746108.tif 000166
【化１６６】
0005746108.tif 000167
【化１６７】
0005746108.tif 000168
【化１６８】
0005746108.tif 000169
からなる群から選択される、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。
【００６６】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｘ1−Ｙ1−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ、−Ｏ−基１個で任意に中断されるアルキレンであり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化１６９】
0005746108.tif 000170
【化１７０】
0005746108.tif 000171
からなる群から選択され、
Ｘ1は、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択され、
Ｙ1は、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化１７１】
0005746108.tif 000172
【化１７２】
0005746108.tif 000173
【化１７３】
0005746108.tif 000174
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｗは、結合と−Ｃ（Ｏ）−とからなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。
【００６７】
このうち特定の実施形態では、Ｘが、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止されたアルキレンであり、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化１７４】
0005746108.tif 000175
【化１７５】
0005746108.tif 000176
からなる群から選択され、Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。
【００６８】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、アルキル、アリールアルキレニル、ヘテロシクリルアルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、１個または２個以上のオキソ基で置換されている）、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アミノアルキレニル、ハロアルキレニル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、Ｘはアルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−または
【化１７６】
0005746108.tif 000177
であり、Ｒ4は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ5は、
【化１７７】
0005746108.tif 000178
【化１７８】
0005746108.tif 000179
または
【化１７９】
0005746108.tif 000180
である。
【００６９】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、Ｘはアルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−または
【化１８０】
0005746108.tif 000181
であり、Ｒ4は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ5は、
【化１８１】
0005746108.tif 000182
【化１８２】
0005746108.tif 000183
または
【化１８３】
0005746108.tif 000184
である。
【００７０】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が−Ｒ4である。
【００７１】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が−Ｘ−Ｒ4である。
【００７２】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が−Ｘ−Ｙ−Ｒ4である。
【００７３】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ5である。
【００７４】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が
−Ｘ−Ｙ−Ｘ1−Ｙ1−Ｒ4である。
【００７５】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が−Ｘ−Ｒ5である。
【００７６】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、Ｃ1~5アルキル、Ｃ2~5アルキニル、アリールＣ1~4アルキレニル、シクロアルキルＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル（ここで、アリールは、未置換であるか、ハロゲン基１個または２個で置換されている）、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか、アリール、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている）、ヘテロシクリルＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、ヘテロアリールおよびオキソからなる群から選択される置換基１個または２個で置換されている）からなる群から選択される。
【００７７】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、Ｃ1~5アルキル、アリールＣ1~4アルキレニル、シクロアルキルＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか、アリール、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている）、ヘテロシクリルＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、ヘテロアリールおよびオキソからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）からなる群から選択される。
【００７８】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、Ｃ1~6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロシクリルＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、１個または２個のオキソ基で置換されている）からなる群から選択される。
【００７９】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ペント−４−イニル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、２−メタンスルホニルエチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、３−（フェニルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、４−アセトキシブチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノプロピル、２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−（イソブチリルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−（プロピオニルアミノ）プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソブチリルアミノ）エチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される。
【００８０】
（式ＶＩＩＩなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ペント−４−イニル、２−シクロヘキシルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、２−メタンスルホニルエチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、３−（フェニルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、４−アセトキシブチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノプロピル、２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−（イソブチリルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−（プロピオニルアミノ）プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソブチリルアミノ）エチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される。
【００８１】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、２−メタンスルホニルエチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノプロピル、２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−（イソブチリルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソブチリルアミノ）エチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される。
【００８２】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される。
【００８３】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される。
【００８４】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、２−シクロヘキシルエチル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチルプロピルからなる群から選択される。
【００８５】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される。
【００８６】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチルからなる群から選択される。
【００８７】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、エチルからなる群から選択される。
【００８８】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチルおよび２−メチルプロピルからなる群から選択される。
【００８９】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が２−メチルプロピルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~4アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ1が直鎖状のＣ1~4アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ1が分枝鎖状のＣ1~4アルキルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチルからなる群から選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、ペント−４−イニルおよび２−フェニルエチルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ1が２−フェニルエチルである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび２−アミノ−２−メチルプロピルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ1が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ1が２−アミノ−２−メチルプロピルである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、４−ヒドロキシブチル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、４−クロロブチル、４−アセトキシブチルからなる群から選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニルである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がフェニル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニルである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−メタンスルホニルエチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、３−（フェニルスルホニル）プロピルからなる群から選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレンオキシＣ1~4アルキレニルである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピルである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がアリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がジＣ1~4アルキル−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ1が４−メタンスルホニルアミノブチルである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~4アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソブチリルアミノ）エチルからなる群から選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＣ1~6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がＮ（Ｃ1~4アルキル）2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｒ6）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群から選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノプロピルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−（イソブチリルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−２−（プロピオニルアミノ）プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピルからなる群から選択される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチルからなる群から選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ1がヘテロアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロアリールは未置換であるか、アリール、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている）である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチルからなる群から選択される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ1が、４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチルである。
【０１２１】
上述したＲ1についての各実施形態を、後述するＲ2についての１または２以上の実施形態と組み合わせることが可能である。このようにして得られる組み合わせ各々が実施形態である。
【０１２２】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化１８４】
0005746108.tif 000185
【化１８５】
0005746108.tif 000186
【化１８６】
0005746108.tif 000187
【化１８７】
0005746108.tif 000188
【化１８８】
0005746108.tif 000189
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化１８９】
0005746108.tif 000190
【化１９０】
0005746108.tif 000191
【化１９１】
0005746108.tif 000192
【化１９２】
0005746108.tif 000193
【化１９３】
0005746108.tif 000194
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。
【０１２３】
このうち（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）特定の実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化１９４】
0005746108.tif 000195
【化１９５】
0005746108.tif 000196
【化１９６】
0005746108.tif 000197
【化１９７】
0005746108.tif 000198
【化１９８】
0005746108.tif 000199
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化１９９】
0005746108.tif 000200
【化２００】
0005746108.tif 000201
【化２０１】
0005746108.tif 000202
【化２０２】
0005746108.tif 000203
からなる群から選択され、Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。このうち（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）特定の実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２０３】
0005746108.tif 000204
【化２０４】
0005746108.tif 000205
【化２０５】
0005746108.tif 000206
【化２０６】
0005746108.tif 000207
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化２０７】
0005746108.tif 000208
【化２０８】
0005746108.tif 000209
【化２０９】
0005746108.tif 000210
【化２１０】
0005746108.tif 000211
からなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。
【０１２４】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ4、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に末端停止されるアルキレンであり、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化２１１】
0005746108.tif 000212
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される）。
【０１２５】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が−Ｒ4である。
【０１２６】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が−Ｘ−Ｒ4である。
【０１２７】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が−Ｘ−Ｙ−Ｒ4である。
【０１２８】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ2が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ2が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【０１２９】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、Ｃ1~5アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、アリールＣ1~4アルキレニルからなる群から選択される（ここで、アリールは、未置換であるか、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、メトキシカルボニルからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、Ｃ1~5アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニル、アリールＣ1~4アルキレニルからなる群から選択される（ここで、アリールは、未置換であるか、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、メトキシカルボニルからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニルからなる群から選択される。
【０１３２】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。
【０１３３】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。
【０１３４】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルからなる群から選択される。
【０１３５】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルからなる群から選択される。
【０１３６】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択される。
【０１３７】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ2がメチルである。
【０１３８】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択され、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｍおよびｎが０である。
【０１３９】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択され、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｍおよびｎが０である。
【０１４０】
（式ＩＩ〜ＩＸおよびＬＸＸＸなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチルからなる群から選択され、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｍおよびｎが０である。このうち特定の実施形態では、Ｒ1が、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、エチルからなる群から選択される。
【０１４１】
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択され、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｍおよびｎが０である。
【０１４２】
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、Ｒ1が２−メチルプロピルであり、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｍおよびｎが０である。
【０１４３】
式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、２−シクロヘキシルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択され、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｎが０である。
【０１４４】
式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチル、２−シクロヘキシルエチル、２，２−ジメチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、
２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メタンスルホニルエチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、４−メタンスルホニルアミノブチル、２−メチルプロピルからなる群から選択され、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｎが０である。
【０１４５】
式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチルと２−メチルプロピルとからなる群から選択され、Ｒ2はメチルである。このうち特定の実施形態では、ｎが０である。
【０１４６】
式ＩＸのいくつかの実施形態では、Ｒ1が、メチルと２−メチルプロピルとからなる群から選択され、Ｒ2はメチルである。このうち特定の実施形態では、ＲA2およびＲB2が各々メチルである。
【０１４７】
（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態などの）いくつかの実施形態では、Ｒ3が、−Ｚ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化２１２】
0005746108.tif 000213
【化２１３】
0005746108.tif 000214
【化２１４】
0005746108.tif 000215
【化２１５】
0005746108.tif 000216
【化２１６】
0005746108.tif 000217
からなる群から選択され、
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化２１７】
0005746108.tif 000218
【化２１８】
0005746108.tif 000219
【化２１９】
0005746108.tif 000220
【化２２０】
0005746108.tif 000221
【化２２１】
0005746108.tif 000222
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）。
【０１４８】
このうち特定の実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２２２】
0005746108.tif 000223
【化２２３】
0005746108.tif 000224
【化２２４】
0005746108.tif 000225
【化２２５】
0005746108.tif 000226
【化２２６】
0005746108.tif 000227
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化２２７】
0005746108.tif 000228
【化２２８】
0005746108.tif 000229
【化２２９】
0005746108.tif 000230
【化２３０】
0005746108.tif 000231
からなる群から選択され、Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。このうち特定の実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２３１】
0005746108.tif 000232
【化２３２】
0005746108.tif 000233
【化２３３】
0005746108.tif 000234
【化２３４】
0005746108.tif 000235
からなる群から選択され、Ｒ5は、
【化２３５】
0005746108.tif 000236
【化２３６】
0005746108.tif 000237
【化２３７】
0005746108.tif 000238
【化２３８】
0005746108.tif 000239
からなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。
【０１４９】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ3がピラゾロキノリンまたはピラゾロナフチリジンの７位にある。
【０１５０】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ3が、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、アリールおよびアリールアルキレンオキシは、未置換であるか、アルキルとハロゲンとからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）。このうち特定の実施形態では、ｍが１であり、ｎが０である。このうち特定の実施形態では、Ｒ3がピラゾロキノリンまたはピラゾロナフチリジンの７位にある。
【０１５１】
いくつかの実施形態（式ＩＩ〜ＶＩＩの実施形態など）では、Ｒ3が、フェニル、ベンジルオキシ、３−フリル、ピリジン−３−イル、ｐ−トルイル、（４−クロロベンジル）オキシ、（４−メチルベンジル）オキシからなる群から選択される。このうち特定の実施形態では、ｍが１であり、ｎが０である。このうち特定の実施形態では、Ｒ3がピラゾロキノリンまたはピラゾロナフチリジンの７位にある。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ4が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択される（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシと、からなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）。このうち特定の実施形態では、Ｒ4が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ4が、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択される（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ4が、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択される（ここで、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ4が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択される（ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ4が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ4がアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ4がアリールである。特定の実施形態では、Ｒ4がヘテロアリールである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ5が、
【化２３９】
0005746108.tif 000240
【化２４０】
0005746108.tif 000241
【化２４１】
0005746108.tif 000242
【化２４２】
0005746108.tif 000243
【化２４３】
0005746108.tif 000244
からなる群から選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ5が、
【化２４４】
0005746108.tif 000245
【化２４５】
0005746108.tif 000246
【化２４６】
0005746108.tif 000247
【化２４７】
0005746108.tif 000248
からなる群から選択される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ5が、
【化２４８】
0005746108.tif 000249
【化２４９】
0005746108.tif 000250
【化２５０】
0005746108.tif 000251
からなる群から選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ6が、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ6が＝Ｏである。特定の実施形態では、Ｒ6が＝Ｓである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ7がＣ2~7アルキレンである。特定の実施形態では、Ｒ7がＣ3-4アルキレンである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ8が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ8が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ8が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ8が、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキレニルである。特定の実施形態では、Ｒ8が水素である。特定の実施形態では、Ｒ8がアルキルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ9が、水素とアルキルとからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ9がアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ9が水素である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ10がＣ3~8アルキレンである。特定の実施形態では、Ｒ10がＣ4-5アルキレンである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ａが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ａが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ａが−Ｏ−である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ａ‘が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｑが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｖが、−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｖが−Ｃ（Ｒ6）−である。特定の実施形態では、Ｖが−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｗが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｗが、結合と−Ｃ（Ｏ）−とからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｗが結合である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｘが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択される（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｘが、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ、−Ｏ−基１個で任意に中断されるアルキレンである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｘが、アリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に末端停止されるアルキレンである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｘが、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止されるアルキレンである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｘがアルキレンである。特定の実施形態では、ＸがＣ1~4アルキレンである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｘ1が、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｘ1がアルキレンである。特定の実施形態では、Ｘ1がＣ1~4アルキレンである。特定の実施形態では、Ｘ1がアリーレンである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化２５１】
0005746108.tif 000252
【化２５２】
0005746108.tif 000253
【化２５３】
0005746108.tif 000254
【化２５４】
0005746108.tif 000255
【化２５５】
0005746108.tif 000256
からなる群から選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２５６】
0005746108.tif 000257
【化２５７】
0005746108.tif 000258
【化２５８】
0005746108.tif 000259
【化２５９】
0005746108.tif 000260
【化２６０】
0005746108.tif 000261
からなる群から選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２６１】
0005746108.tif 000262
【化２６２】
0005746108.tif 000263
【化２６３】
0005746108.tif 000264
【化２６４】
0005746108.tif 000265
からなる群から選択される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化２６５】
0005746108.tif 000266
【化２６６】
0005746108.tif 000267
からなる群から選択される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｙが、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化２６７】
0005746108.tif 000268
からなる群から選択される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｙが、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−または
【化２６８】
0005746108.tif 000269
である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｙが、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−または
【化２６９】
0005746108.tif 000270
である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｙが、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−または−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−である。特定の実施形態では、Ｙが−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態では、Ｙが−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−である。特定の実施形態では、Ｙが−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−である。特定の実施形態では、Ｙが−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｙ1が、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙ1が、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｚが結合または−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｚが結合である。特定の実施形態では、Ｚが−Ｏ−である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である。いくつかの実施形態では、ａおよびｂは各々整数２である。
【０１８７】
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、ｎが０であるか、ｍが０である。
【０１８８】
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、ｍおよびｎが０である。
【０１８９】
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、ｍが０であり、ｎが１である。
【０１９０】
（式ＩＩＩ〜ＶＩＩなどの）いくつかの実施形態では、ｍが１であり、ｎが０である。
【０１９１】
（式ＶＩＩＩなどの）いくつかの実施形態では、ｎが０である。
【０１９２】
化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームＩ（ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ｎは先に定義したとおりである）によって調製可能なものである。反応スキームＩの式Ｘのケトエステルとそのナトリウム塩は周知であり、クライゼン縮合、クライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ），Ｌ．、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、４２、５９（１９０９）などの従来の方法で多種多様なケトンから調製可能なものである。
【０１９３】
クライゼン縮合の開始材料として有用な多数の官能化ケトンが市販されている。また、それ以外のものについても、周知の方法で調製可能である。たとえば、（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとも呼ばれるｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジメチル−３−オキソブチルカルバメートについての報告がなされている（ペシュケ（Ｐｅｓｃｈｋｅ），Ｂ．ら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３４、第３６３〜３８０ページ、（１９９９）。もうひとつの例では、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で水素化ナトリウムの存在下、１−プロパンチオールと４−クロロ−２−ブタノンとを周囲温度で合わせ、生成物を従来の方法で単離して、４−（プロピルチオ）ブタン−２−オンを調製することができる。３つ目の例では、フェニルビニルスルホンを用いてマイケル付加反応を起こし、アセト酢酸メチルおよびナトリウムメトキシドからカルバニオンを生成する。このようにして得られるマイケル付加物を塩酸のメタノール溶液中などの酸性条件下で脱カルボキシル化すれば、５−（フェニルスルホニル）ペンタン−２−オンが得られる。
【０１９４】
反応スキームＩのステップ（１）では、式Ｘの化合物のナトリウム塩を式Ｒ2ＮＨＮＨ2のヒドラジンと反応させ、式ＸＩのピラゾールカルボキシレート（ｐｙｒａｚｏｌｅ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）を得る。この反応については、酢酸などの好適な溶媒中で式Ｘの化合物の塩の溶液にヒドラジンを徐々に加えて適宜に実施する。また、反応を周囲温度で行い、従来の方法で生成物を単離することができる。
【０１９５】
ヒドラジンを使ってステップ（１）を行う場合、これによって得られる式ＸＩ（Ｒ2が水素である）のピラゾールカルボキシレートを、周知の合成方法（アウヴェルス（Ａｕｗｅｒｓ），Ｋ．  ｖ．、ホールマン（Ｈｏｌｌｍａｎ），Ｈ．、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、５９、６０６（１９２６））でアルキル化し、式ＸＩ（Ｒ2を上記のごとく定義）のピラゾールカルボキシレートを得ることが可能である。このアルキル化については、式ＸＩ（Ｒ2が水素である）のピラゾールカルボキシレートの溶液をナトリウムエトキシドなどの塩基で処理した後、式Ｒ2−Ｈａｌｉｄｅのアルキル化剤で処理して適宜に実施する。この反応は、エタノールなどの好適な溶媒中でなされ、溶媒の還流温度などの高めの温度または周囲温度で実施可能なものである。式Ｒ2−Ｈａｌｉｄｅの多数の試薬が市販されており、これ以外でも周知の合成方法で調製可能である。従来の方法を用いて、式ＸＩのピラゾールカルボキシレートを反応物から単離し、その異性体から分離することができる。
【０１９６】
反応スキームＩのステップ（２）では、式ＸＩのピラゾールカルボキシレートのエステル基をアミドに変換する。このアミノ化については、メタノールなどの好適な溶媒中で水酸化アンモニウムを式ＸＩのピラゾールカルボキシレートに加え、１００℃などの高めの温度で加熱することで、適宜に実施する。この反応は、加圧容器内で実施可能なものである。このようにして得られる式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドについては、従来の方法で単離可能である。
【０１９７】
あるいは、まず式ＸＩのピラゾールカルボキシレートを加水分解してカルボン酸を生成した後、このカルボン酸をアミドに変換することで、ステップ（２）を実施してもよい。このエステル加水分解は、式ＸＩのピラゾールカルボキシレートを水中やメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムと合わせることで、塩基性条件下で実施可能なものである。この反応は周囲温度で実施できるものであり、カルボン酸生成物を従来の方法で単離することが可能である。カルボン酸を式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドに変換するには、まずカルボン酸をジクロロメタンなどの好適な溶媒中で周囲温度にて塩化オキサリルで処理して酸クロリドを生成し、続いてこれを０℃など周囲温度より低い温度で水酸化アンモニウム処理すればよい。あるいは、カルボン酸を式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドにする上記の変換を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒にカルボン酸を加えた溶液に周囲温度にて添加した後、濃水酸化アンモニウムを添加することで、カップリング条件下で実施することも可能である。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０１９８】
反応スキームＩのステップ（３）では、式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドを脱水処理して式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルを得る。好適な脱水剤としては、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リンがあげられる。この反応については、式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドをオキシ塩化リンで処理し、反応物を９０℃などの高めの温度で加熱することで、適宜に実施する。また、上記の反応を、式ＸＩＩのピラゾールカルボキサミドをトリエチルアミンなどの塩基の存在下にてジクロロメタンなどの好適な溶媒中でトリフルオロ酢酸無水物と合わせることで実施してもよい。この反応は、周囲温度または０℃など周囲温度より低い温度で実施できるものである。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０１９９】
反応スキームＩのステップ（４）では、式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルを臭素化して式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを得る。この臭素化については、式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルと酢酸カリウムとを酢酸に入れた溶液に臭素を添加することで、適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２００】
反応スキームＩのステップ（５）では、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＶの試薬との間で遷移金属触媒クロスカップリング反応させ、式ＸＶＩのピラゾール置換アニリンを得る。式ＸＶ（式中、Ｍは−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｂ（Ｏ−アルキル）2、−Ｓｎ（アルキル）3、−Ｚｎ−Ｈａｌｉｄｅなどである）の試薬がカップリング反応を起こすことは周知である。式ＸＶの試薬についてはいくつか市販されており、これ以外でも周知の合成方法で調製可能である。たとえば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護アニリンでは、ブチルリチウム試薬の存在下でディレクテッド（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）オルトメタレーションが生じる。このようにして得られた有機リチウム中間体がＢ（Ｏ−アルキル）3やＣｌＳｎ（アルキル）3などの求電子剤と反応し、Ｂｏｃ保護基の除去後に式ＸＶ（Ｍはそれぞれ−Ｂ（Ｏ−アルキル）2または−Ｂ（ＯＨ）2と−Ｓｎ（アルキル）3である）の化合物が得られる。
【０２０１】
ステップ（５）では、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルと、酢酸パラジウム（ＩＩ）と、トリフェニルホスフィンと、Ｍが−Ｂ（ＯＨ）2または−Ｂ（Ｏ−アルキル）2である式ＸＶのホウ素試薬との混合物を、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で加熱して、スズキカップリング反応を適宜に実施する。この反応は、好適な溶媒またはｎ−プロパノール：水などの好適な溶媒混合物中にてなされ、１００℃などの高めの温度で加熱可能なものである。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２０２】
反応スキームＩのステップ（６）では、式ＸＶＩのピラゾール置換アニリンのアミン官能基とニトリル官能基とが酸性条件下で反応し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式にあたる式ＸＶＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンが形成される。塩化アセチルをエタノール中にて攪拌し、得られる酸性溶液を式ＸＶＩのピラゾール置換アニリンに加えて、分子内付加を適宜に引き起こす。次に、この反応物を還流加熱し、式ＸＶＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２０３】
あるいは、反応スキームＩのステップ（５）と（６）において、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＬＩＩの試薬とスズキカップリングさせる。
【化２７０】
0005746108.tif 000271
式ＸＬＩＩのいくつかの化合物が周知であり、あるいは周知の合成方法で調製可能である。たとえば、ロッカ（Ｒｏｃｃａ），Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９、第４９〜６４（１９９３）を参照のこと。スズキカップリング反応は上述した方法で実施可能なものである。このようにして得られたピバロイルアミノ置換化合物では、反応スキームＩのステップ（６）で塩基によって促進される分子内環化が生じ、続いてピバロイル基が開裂して式ＸＶＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンが得られる。この反応については、エタノールなどの好適な溶媒中にて、その溶媒の還流温度などの高めの温度で、ピバロイルアミノ置換カップリング生成物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと一緒に加熱して適宜に実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２０４】
いくつかの実施形態についてみると、従来の合成方法を用いて反応スキームＩの化合物をさらに手の込んだものとすることが可能である。たとえば、式Ｘのケトエステルを得るための開始ケトンにｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジメチル−３−オキソブチルカルバメートを用いると、Ｒ1は２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル基になり得る。ステップ（６）で説明した酸性の環化条件下でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去すれば２−アミノ−２−メチルプロピル基が生成されるが、この基は反応スキームＶＩＩのステップ（１１）で後述する方法で、アミド、スルホンアミド、スルファミドまたは尿素に変換可能なものである。
【０２０５】
もうひとつの例では、オレフィン含有Ｒ1基を従来の方法で酸化してエポキシドにすることができる。この酸化については、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中にオレフィン置換基を含有する、式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルの溶液に、３−クロロ過安息香酸を加えることによって、反応スキームＩのステップ（４）の前に適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施でき、生成物については従来の方法で単離可能である。エポキシド置換基を含有する式ＸＩＩＩの化合物と２当量の臭素とを酢酸中にて周囲温度で合わせ、Ｒ1で近い位置にある（ｖｉｃｉｎａｌ）ブロモヒドリンによって置換された式ＸＩＶの化合物を得るようにすれば、ステップ（４）の臭素化時にエポキシドを開環することができる。その後、ブロモヒドリンをフリーラジカル条件下で還元し、ヒドロキシアルキル基で置換された式ＸＩＶの化合物を得るようにしてもよい。この還元は、水素化トリブチルスズおよびアゾビスイソブチロニトリルを、トルエンなどの好適な溶媒中の式ＸＩＶのブロモヒドリン置換化合物に周囲温度で加えて実施できるものである。この生成物を従来の方法で単離し、反応スキームＩのステップ（５）および（６）で利用することができる。これらの方法を用いると、Ｒ1の２−メチルプロペニル基を２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基に変換することが可能である。
【０２０６】
上記の方法に基づいてＲ1位で導入されるヒドロキシ基を水素化ナトリウムで処理してアルコキシドを形成し、これを式ＣＨ2＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ4のビニルスルホンと反応させて、Ｒ1が−Ｘ−Ｙ−Ｒ4（Ｙは−ＳＯ2−である）の化合物を形成することができる。この反応については、鉱物油に分散させた触媒用の水素化ナトリウムを、式ＸＩＶの化合物（ここで、Ｒ1がヒドロキシ基を有する）とビニルスルホンとをＤＭＦまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒に入れた溶液に加えて実施することができる。この反応は周囲温度で実施可能なものである。この生成物またはその薬学的に許容可能な塩を従来の方法で単離した後、反応スキームＩのステップ（５）および（６）で利用することができる。多くのビニルスルホンが市販されており、また周知の合成方法で調製可能である。これらの方法を利用して、Ｒ1が２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル基である式ＸＶＩＩの化合物を得ることができる。
【０２０７】
もうひとつの例では、Ｒ1を−Ｘ−Ｙ−Ｒ4（式中、Ｙは−Ｓ−である）とすることができる。反応スキームＩのステップ（２）の前にチオエーテル基を酸化させてスルホンを形成し、Ｒ1が−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、Ｙが−ＳＯ2−である化合物を得るようにしてもよい。この酸化については、式ＸＩのピラゾールカルボキシレートをジクロロメタンまたはクロロホルムなどの好適な溶媒に入れた溶液に３−クロロ過安息香酸を加えて適宜に実施する。この生成物を従来の方法で単離し、反応スキームＩのステップ（２）〜（６）で利用することができる。
【０２０８】
反応スキームＩ
【化２７１】
0005746108.tif 000272
反応スキームＩＩ（ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ｎは先に定義したとおりである）に基づいて、本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンを調製することができる。反応スキームＩＩのステップ（１）では、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＶＩＩＩの試薬（式中、Ｍは先に定義したとおりである）またはその位置異性体との間で遷移金属触媒クロスカップリング反応させ、式ＸＩＸのピラゾール置換アミノピリジンを形成する。式ＸＶＩＩＩの試薬およびその異性体については、Ｂｏｃ保護アミノピリジンのディレクテッドオルトメタレーションとこれに続く求電子置換などの周知の方法で調製可能である。あるいは、異性体によっては、ハロゲン−リチウム交換とこれに続く求電子置換を利用できることもある。たとえば、３位に保護アミノ基を有する２−ブロモピリジンにハロゲン−リチウム交換を施すことが可能である。これに続く塩化トリブチルスズでの求電子置換とアミノ基の脱保護によって、反応スキームＩＩのステップ（１）に有用な試薬である３−アミノ−２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジンが得られる。反応スキームＩＩのステップ（１）でのカップリング反応は、反応スキームＩのステップ（５）で説明したようにして実施可能なものである。
【０２０９】
反応スキームＩＩのステップ（２）では、式ＸＩＸのピラゾール置換アミノピリジンのアミン官能基とニトリル官能基とが酸性条件下で反応し、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、Ｉａの下位式にあたる式ＸＸのピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンまたはその異性体が形成される。反応スキームＩＩのステップ（２）は、反応スキームＩのステップ（６）で説明したようにして実施可能なものであり、生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２１０】
反応スキームＩＩ
【化２７２】
0005746108.tif 000273
本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩで調製することも可能なものである（ここで、ｎは先に定義したとおりであり、Ｒa、Ｒ1a、Ｒ2aは、ステップ（５）における酸化の影響を受けやすいことを当業者であれば知っているであろう置換基を含まない、上記にて定義したようなＲ、Ｒ1、Ｒ2の下位式である）。このような影響を受けやすい置換基としては、−Ｓ−またはヘテロアリール基があげられる。
【０２１１】
式ＸＸＩのアセタールは文献での記載があり、周知の合成方法（ローヤルズ（Ｒｏｙａｌｓ），Ｅ．Ｅ．、ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ），Ａ．Ｇ．ＩＩＩ、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、７８、４１６１（１９５６））で調製可能なものである。たとえば、式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｒ1aのケトンをクライゼン縮合条件下でエチルジエトキシアセテートと縮合させ、式ＸＸＩのアセタールを得ることができる。この反応については、エチルジエトキシアセテートと式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｒ1aのケトンをエタノールに入れた溶液にｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムを加え、反応物を還流加熱することで適宜に実施する。式ＣＨ3Ｃ（Ｏ）Ｒ1aの多数のケトンが市販されており、これ以外でも周知の合成方法で容易に調製可能である。アミドケトンは、式Ｒ4−ＣＮのニトリルを酸性条件下でα，β−不飽和ケトンに加えて、文献（リッター（Ｒｉｔｔｅｒ），Ｊ．Ｊ．およびミニエリ（Ｍｉｎｉｅｒｉ），Ｐ．Ｐ．、Ｊ．  Ａｍ  ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、７０、４０４５，（１９４８））に記載の手順で調製可能なものである。
【０２１２】
反応スキームＩＩＩのステップ（１）では、式ＸＸＩのアセタールを式Ｒ2a−ＮＨ−ＮＨ2のヒドラジンと反応させ、式ＸＸＩＩのピラゾールを得る。この反応については、エタノールなどの好適な溶媒に入れた式ＸＸＩのアセタールにヒドラジンを徐々に加えて、適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施可能なものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２１３】
反応スキームＩＩＩのステップ（２）では、式ＸＸＩＩのピラゾール中のアセタールを酸性条件下でアルデヒドに変換する。この反応については、式ＸＸＩＩのアセタール置換ピラゾールをテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中にて塩酸で処理して、適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施して式ＸＸＩＩＩのアルデヒド置換ピラゾールを得ることができるものである。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２１４】
反応スキームＩＩＩのステップ（３）では、式ＸＸＩＩＩのピラゾールを臭素化し、式ＸＸＩＶのブロモ置換ピラゾールを得る。この反応は、反応スキームＩのステップ（４）で説明したようにして実施可能なものである。
【０２１５】
反応スキームＩＩＩのステップ（４）では、式ＸＸＩＶのブロモ置換ピラゾールに式ＸＶ（式中、Ｍは先に定義したとおりである）の試薬で遷移金属触媒クロスカップリング反応を起こす。この反応については、反応スキームＩのステップ（５）で説明したスズキ反応条件を用いて適宜に実施する。これらの反応条件下で、アミンとアルデヒド基との分子内縮合が生じ、式ＸＸＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンが形成される。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２１６】
反応スキームＩＩＩのステップ（５）では、Ｎ−オキシドを形成可能な従来の酸化剤を用いて式ＸＸＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを酸化させ、式ＸＸＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。この反応については、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶媒に式ＸＸＶの化合物を入れた溶液に３−クロロ過安息香酸を加えて、適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２１７】
反応スキームＩＩＩのステップ（６）では、式ＸＸＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＸＶＩＩａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。ステップ（６）については、式ＸＸＶＩのＮ−オキシドをエステルへの変換によって活性化した後、このエステルをアミノ化剤と反応させることで実施可能である。好適な活性化剤としては、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのアルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドがあげられる。好適なアミノ化剤としては、たとえば水酸化アンモニウムの形でのアンモニアや、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩があげられる。この反応については、式ＸＸＶＩのＮ−オキシドをジクロロメタンまたはクロロホルムなどの好適な溶媒に入れた溶液に水酸化アンモニウムを加えた後、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを加えて適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２１８】
あるいは、ステップ（６）は、式ＸＸＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをトリクロロアセチルイソシアネートと反応させた後、得られる中間体を塩基促進加水分解して式ＸＶＩＩａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得ることによっても実施可能なものである。この反応については、（ｉ）式ＸＸＶＩのＮ−オキシドをジクロロメタンなどの溶媒に入れた溶液にトリクロロアセチルイソシアネートを加え、周囲温度で攪拌して単離可能なアミド中間体を得る、２段階で適宜に実施する。ステップ（ｉｉ）では、中間体のメタノール溶液をナトリウムメトキシドなどの塩基で周囲温度にて処理する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２１９】
反応スキームＩＩＩ
【化２７３】
0005746108.tif 000274
本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンは、反応スキームＩＶで調製可能なものである（ここで、Ｒa、Ｒ1a、Ｒ2a、ｎは先に定義したとおりである）。反応スキームＩＶのステップ（１）では、式ＸＸＩＶのブロモ置換ピラゾールが式ＸＶＩＩＩの試薬（式中、Ｍは先に定義したとおりである）またはその異性体のうちのひとつとの間で遷移金属触媒クロスカップリング反応を生じる。反応スキームＩＶのステップ（１）は反応スキームＩのステップ（５）で説明したようにして実施可能なものであり、これらの反応条件下で分子内付加を引き起こし、式ＸＸＶＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンを得ることができる。
【０２２０】
反応スキームＩＶのステップ（２）では、式ＸＸＶＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンを酸化させて式ＸＸＶＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジン−５Ｎ−オキシドとし、これをステップ（３）でアミノ化して、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、Ｉａの下位式である式ＸＸａのピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジン−４−アミンまたはその異性体を得る。反応スキームＩＶのステップ（２）および（３）はそれぞれ、反応スキームＩＩＩのステップ（５）および（６）で説明したようにして実施可能なものである。
【０２２１】
反応スキームＩＶ
【化２７４】
0005746108.tif 000275
本発明のテトラヒドロキノリンは反応スキームＶで調製できるものである（ここで、ｎは先に定義したとおりであり、Ｒb、Ｒ1b、Ｒ2bは、反応の酸性水素化条件下で還元の影響を受けやすいことを当業者であれば知っているであろう置換基を含まない、上記にて定義したようなＲ、Ｒ1、Ｒ2の下位式である）。こうした影響を受けやすい基としては、たとえば、アルケニル基、アルキニル基、アリール基ならびに、ニトロ置換基を持つ基があげられる。しかしながら、Ｒ1にアリール置換基を持つ式ＸＶＩＩの化合物などを反応における基材として利用し、アリール基が還元された式ＸＸＩＸの化合物を得るようにしてもよい。このようにして、Ｒ1のフェニルエチル基をシクロヘキシルエチル基に変換すればよいのである。
【０２２２】
反応スキームＶから明らかなように、式ＸＶＩＩｂのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを還元し、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＸＸＩＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得ることができる。この反応は、式ＸＶＩＩｂの化合物をトリフルオロ酢酸などの好適な溶媒に入れた溶液または懸濁液に酸化白金（ＩＶ）を加え、反応物を水素圧下におく不均一（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）水素化条件で実施できるものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２２３】
反応スキームＶ
【化２７５】
0005746108.tif 000276
本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンは、反応スキームＶＩで調製可能なものである（ここで、Ｒ1、Ｒ2、ＲA2、ＲB2は先に定義したとおりである）。反応スキームＶＩのステップ（１）では、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを（トリメチルシリル）アセチレンとの間で園頭カップリング反応させ、式ＸＸＸのピラゾールカルボニトリルを得る。この反応は、文献（ソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ），Ｋ．；トオダ（Ｔｏｈｄａ），Ｙ．；ハギハラ（Ｈａｇｉｈａｒａ），Ｎ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４４６７（１９７５））に記載の手順で実施可能なものである。
【０２２４】
あるいは、式ＸＩＶａのヨウ素置換ピラゾールカルボニトリルを反応スキームＶＩの開始材料として利用してもよい。式ＸＩＶａの化合物は、反応スキームＩに示す式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルから調製される。ヨウ素化については、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式ＸＩＩＩのピラゾールカルボニトリルを一塩化ヨウ素で処理して適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２２５】
反応スキームＶＩのステップ（２）では、式ＸＸＸのピラゾールのトリメチルシリル基を除去して、式ＸＸＸＩのピラゾールを得る。メタノール中の炭酸カリウムまたはテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムを利用して、この転換を行うことが可能である。
【０２２６】
反応スキームＶＩのステップ（３）では、式ＸＸＸＩのピラゾールのアセチレンを従来の合成方法（ヤコブス（Ｊａｃｏｂｓ），Ｔ．Ｌ．、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、５、１，（１９４９））でアルキル化し、式ＸＸＸＩＩのピラゾールを得る。この反応については、塩基を用いて式ＸＸＸＩの化合物を脱プロトン化し、得られるカルバニオンをヨードメタンなどの式ＲB2−Ｈａｌｉｄｅの求電子剤と反応させて実施可能である。ＲB2が水素の場合はステップ（３）を省略できる。
【０２２７】
いくつかの実施形態についてみると、園頭カップリング反応を利用して、反応スキームＶＩのステップ（１）〜（３）を式ＸＩＶａの化合物の１ステップに置き換えてもよい。このカップリングについては、式ＲB2−Ｃ≡Ｃ−Ｈのアルキンと、ヨウ化銅（Ｉ）と、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）と、トリエチルアミンとを、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で合わせた後、その溶媒の還流温度などの高めの温度で加熱して、適宜に実施する。式ＸＸＸＩＩの生成物については、従来の方法で単離可能である。
【０２２８】
反応スキームＶＩのステップ（４）では、式ＸＸＸＩＩのピラゾールをアンモニアと反応させ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＸ、Ｉａの下位式である式ＸＸＸＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。この反応については、アンモニアのメタノール溶液を式ＸＸＸＩＩのピラゾールに加え、１５０℃などの高めの温度で加熱することで実施可能である。この反応は加圧容器内で実施できるものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２２９】
ステップ（５）および（６）を実施して、ＲA2が水素以外である式ＩＸの化合物を得ることもできる。反応スキームＶＩのステップ（５）では、式ＸＸＸＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを従来の臭素化条件下で臭素化し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＸ、Ｉａの下位式である式ＸＸＸＩＶのブロモ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。この反応については、反応スキームＩのステップ（４）で説明したようにして実施可能である。
【０２３０】
反応スキームＶＩのステップ（６）では、式ＸＸＸＩＶのブロモ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを式ＲA2−Ｍの試薬との間で遷移金属触媒カップリング反応させ（式中、ＲA2は、アルケニル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ9）2である）、式ＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを得る。式ＲA2−Ｍの試薬（式中、Ｍは、たとえば、−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｂ（Ｏ−アルキル）2、−Ｓｎ（アルキル）3、−Ｚｎ−Ｈａｌｉｄｅである）はカップリング反応を生じることが知られている。この転換は、まず式ＸＸＸＩＶの化合物のアミノ基を保護し、保護した化合物を、反応スキームＩのステップ（５）で説明した条件にて遷移金属触媒の存在下で式ＲA2−Ｍの試薬で処理し、アミンを脱保護して式ＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを得ることで実施可能なものである。あるいは、ステップ（６）を、この反応スキームのステップ（１）で説明したような園頭条件下で式ＸＸＸＩＶの化合物をアルキンとカップリングさせて実施することも可能である。このようにして得られたアルキンを従来の水素化条件で還元し、ＲA2がアルケニルまたはアルキルである式ＩＸの化合物を得ることができる。また、ステップ（６）は、（ｉ）式ＸＸＸＩＶの化合物のアミノ基をＢｏｃ基などで保護し、（ｉｉ）リチウム−ハロゲン交換を実施し、（ｉｉｉ）式ＲA2-Ｈａｌｉｄｅの求電子剤、たとえばヨードメタンで処理し、（ｉｖ）アミンを脱保護して式ＩＸの化合物を得る方法でも実施できるものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２３１】
反応スキームＶＩ
【化２７６】
0005746108.tif 000277
いくつかの実施形態についてみると、本発明の化合物を反応スキームＶＩＩ（ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、Ｑ、Ｍ、ｎは先に定義したとおりである）で調製する。反応スキームＶＩＩのステップ（１）では、文献（エリックス（Ｅｒｉｋｓ）ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、３５、３２３９〜３２４６，（１９９２））に記載の手順で得られる４−フタルイミド−２−ブタノンを従来の条件下でシュウ酸ジエチルとの間でクライゼン縮合させ、式ＸＸＸＶの化合物を得る。
【０２３２】
反応スキームＶＩＩのステップ（２）では、式ＸＸＸＶの化合物を式Ｒ2ＮＨＮＨ2のヒドラジンと反応させ、式ＸＸＸＶＩのピラゾールカルボキシレートを得る。この反応については、反応スキームＩのステップ（１）で説明したようにして適宜に実施する。
【０２３３】
反応スキームＶＩＩのステップ（３）および（４）では、式ＸＸＸＶＩのピラゾールカルボキシレートをピラゾールカルボキサミドに変換する。ステップ（３）では、式ＸＸＸＶＩのピラゾールカルボキシレートをまず酸性条件下で加水分解し、式ＸＸＸＶＩＩのカルボン酸を得る。この反応については、塩酸と酢酸との混合物に式ＸＸＸＶＩのカルボキシレートを入れた混合物を１００〜１２０℃などの高めの温度で加熱し、適宜に実施する。生成物については従来の方法で単離可能である。ステップ（４）では、続いて式ＸＸＸＶＩＩのカルボン酸をその酸クロリドに変換する。この反応については、式ＸＸＸＶＩＩのカルボン酸を塩化チオニルと一緒にトルエンなどの好適な溶媒中で加熱（１１５℃）して適宜に実施する。この酸クロリドは、式ＸＸＸＶＩＩＩのピラゾールカルボキサミドに変換する前に、従来の方法で単離可能である。アミドへの変換については、酸クロリドをジクロロメタンなどの好適な溶媒に入れた溶液に濃水酸化アンモニウムを加えて適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２３４】
反応スキームＶＩＩのステップ（５）では、式ＸＸＸＶＩＩＩのピラゾールカルボキサミドを脱水して式ＸＸＸＩＸのピラゾールカルボニトリルを得る。好適な脱水剤としては、塩化チオニル、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リンがあげられる。この反応については、式ＸＸＸＶＩＩＩのピラゾールカルボキサミドをトルエンなどの好適な溶媒中にて過剰な塩化チオニルで処理して適宜に実施する。この反応は、その溶媒の還流温度などの高めの温度で実施可能なものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２３５】
反応スキームＶＩＩのステップ（６）では、反応スキームＩのステップ（４）で説明した方法で式ＸＸＸＩＸのピラゾールカルボニトリルを臭素化し、式ＸＬのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを得る。
【０２３６】
反応スキームＶＩＩのステップ（７）では、式ＸＬのピラゾールのフタルイミド保護基を除去してアミンを露出させ、続いてこれをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護する。式ＸＬの化合物をエタノールなどの好適な溶媒中にてヒドラジンで処理して、脱保護を適宜に実施する。この反応は、その溶媒の還流温度などの高めの温度で実施可能なものであり、アミンを従来の方法で単離することが可能である。続いて、このアミンを１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの好適な溶媒中にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理して、Ｂｏｃ保護を適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、式ＸＬＩの生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２３７】
反応スキームＶＩＩのステップ（８）および（９ａ）では、式ＸＬＩのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＶの試薬との間で遷移金属触媒クロスカップリング反応させて式ＸＬＩＩＩのピラゾール置換アニリンを得、これをステップ（９ａ）にて酸性条件下で分子内環化させてＢｏｃ基を除去し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＸＬＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。反応スキームＶＩＩのステップ（８）および（９ａ）については、反応スキームＩのステップ（５）および（６）で説明したようにして実施可能である。
【０２３８】
あるいは、反応スキームＶＩＩのステップ（８）では、式ＸＬＩのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＬＩＩの試薬との間でスズキカップリングさせる。
【化２７７】
0005746108.tif 000278
このようにして得られたピバロイルアミノ置換化合物を、反応スキームＶＩＩのステップ（９）で塩基促進分子内環化させ、続くピバロイル基の開裂によって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＸＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。このＸＬＩＩとの反応ならびに塩基促進環化を、反応スキームＩのステップ（５）および（６）で説明したようにして実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２３９】
反応スキームＶＩＩのステップ（１０）では、式ＸＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのＢｏｃ保護基を除去し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＸＬＶのアミノエチルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この脱保護については、塩化水素をエタノールに入れたものを、式ＸＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをエタノールなどの好適な溶媒に入れたものに加えて、酸性条件下で適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施可能なものであり、生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２４０】
反応スキームＶＩＩのステップ（１１）では、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはその薬学的に許容可能な塩を、従来の方法で式ＸＬＶＩのアミド、スルホンアミド、スルファミドまたは尿素に変換する。式ＸＬＶＩは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式を示している。ステップ（１１）では、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリドと反応させ、−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）−である式ＸＬＶＩの化合物を得ることができる。また、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルホニルクロリドまたは式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物と反応させ、−Ｑ−が−Ｓ（Ｏ）2−である式ＸＬＶＩの化合物を得ることもできる。式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリド、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルホニルクロリド、式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物が多数市販されている。これ以外でも周知の合成方法で容易に調製可能である。この反応については、式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリド、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルホニルクロリドまたは式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物を、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをクロロホルムやジクロロメタンまたはＤＭＦなどの好適な溶媒に入れた溶液に加えて、適宜に実施する。任意に、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えることも可能である。この反応は周囲温度または０℃など周囲温度より低い温度で実施できるものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２４１】
式ＸＬＶＩの尿素（式中、−Ｑ−は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−であり、Ｒ8は先に定義したとおりである）を調製するには、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはその薬学的に許容可能な塩を式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートまたは式Ｒ4Ｎ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌのカルバモイルクロリドと反応させればよい。式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートおよび式Ｒ4Ｎ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌのカルバモイルクロリドが多数市販されており、これ以外でも周知の合成方法で容易に調製可能である。この反応は、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートまたは式Ｒ4Ｎ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌのカルバモイルクロリドを、式ＸＬＶのアミノエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをＤＭＦまたはクロロホルムなどの好適な溶媒に入れた溶液に加えて、適宜に実施可能なものである。任意に、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えることも可能である。この反応は周囲温度または０℃など周囲温度より低い温度で実施できるものである。あるいは、式Ｒ4（ＣＯ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネートまたは式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネートで式ＸＬＶの化合物を処理し、式ＸＬＶＩの化合物（式中、−Ｑ−はそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−である）を得ることも可能である。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２４２】
−Ｑ−が−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−である式ＸＬＶＩのスルファミドを調製するには、式ＸＬＶの化合物または塩をスルフリルクロリドと反応させ、スルファモイルクロリドをインサイチュで生成した後、このスルファモイルクロリドを式ＨＮ（Ｒ8）Ｒ4のアミンと反応させればよい。あるいは、式ＸＬＶの化合物を式Ｒ4（Ｒ8）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルファモイルクロリドと反応させて式ＸＬＶＩのスルファミドを調製することも可能である。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。式ＨＮ（Ｒ8）Ｒ4の多くのアミンと式Ｒ4（Ｒ8）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルファモイルクロリドのいくつかが市販されており、これ以外でも周知の合成方法で調製することが可能である。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２４３】
反応スキームＶＩＩ
【化２７８】
0005746108.tif 000279
いくつかの実施形態についてみると、本発明の化合物を反応スキームＶＩＩＩで調製する（ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、Ｑ、Ｍ、Ｙ、ｎは先に定義したとおりであり、Ｘaは、連結鎖には少なくとも４個の原子がある、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断されたアルキレンであり、Ｒ4aは未置換であるか上記Ｒ4で定義したように置換されたヘテロシクリルである（ここで、ヘテロシクリルは窒素原子に結合している））。反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）では、式ＸＬＶＩＩのクロロ置換ケトエステルを式Ｒ2ＮＨＮＨ2のヒドラジンと反応させ、式ＸＬＶＩＩＩのピラゾールカルボキシレートを得る。式ＸＬＶＩＩの化合物は、シュウ酸ジエチルをクライゼン縮合条件下で式ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−Ｘa−Ｃｌのケトンと反応させることで、容易に調製される。式ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−Ｘa−Ｃｌのケトンの中には市販されているものがあり、これ以外でも周知の合成方法で調製可能である。ステップ（１）の反応については、反応スキームＩのステップ（１）で説明したようにして適宜に実施する。
【０２４４】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（２）では、式ＸＬＶＩＩＩのクロロ置換ピラゾールカルボキシレートを式ＸＬＩＸのアセテート置換ピラゾールカルボキシレートに変換する。この反応については、式ＸＬＶＩＩＩのクロロ置換ピラゾールカルボキシレートをＤＭＦなどの好適な溶媒中で酢酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムで処理して適宜に実施する。この反応は９０℃などの高めの温度で実施可能なものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２４５】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（３）では、式ＸＬＩＸのピラゾールカルボキシレートのエステル基を反応スキームＩのステップ（２）において説明した反応条件でアミドに変換する。この反応条件では、式ＸＬＩＸの化合物のアセテート基をヒドロキシル基に変換して式Ｌの化合物を得るが、これについては従来の方法で単離可能である。
【０２４６】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（４）では、反応スキームＩのステップ（３）で説明した反応条件を用いて式Ｌのピラゾールカルボキサミドを脱水し、ピラゾールカルボニトリルを得る。これらの反応条件下で式Ｌの化合物のヒドロキシル基をクロロ基に変換して式ＬＩの化合物を得るが、これについては従来の方法で単離可能である。
【０２４７】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（５）および（６）では、式ＬＩのピラゾールカルボニトリルをまず臭素化して、式ＬＩＩのピラゾールカルボニトリルを得た後、これを遷移金属触媒クロスカップリング反応させて式ＬＩＩＩのピラゾール置換アニリンを得る。反応スキームＶＩＩＩのステップ（５）および（６）については、反応スキームＩのステップ（４）および（５）で説明したようにして適宜に実施する。
【０２４８】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（７）では、式ＬＩＩＩのピラゾール置換アニリンのアミン官能基とニトリル官能基を酸性条件下で反応させ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを形成する。エタノールなどの好適な溶媒中、塩化水素の存在下にて、式ＬＩＩＩのピラゾール置換アニリンを還流加熱して、分子内付加を適宜に実施する。この反応については、反応スキームＩのステップ（６）で説明したようにして実施することもできる。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２４９】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（８）または（８ａ）では、式ＬＩＶのクロロ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを求核試薬と反応させ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＶまたはＬＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。たとえば、式ＬＩＶの化合物をメタンスルホンアミドと反応させ、−Ｙ−Ｒ4が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3である式ＬＶの化合物を得ることができる。この反応については、水素化ナトリウムとメタンスルホンアミドとをＤＭＦなどの好適な溶媒中で合わせた後、式ＬＩＶの化合物およびヨウ化ナトリウムを加えて適宜に実施する。この反応は８０〜９０℃などの高めの温度で実施可能なものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２５０】
また、反応スキームＶＩＩＩのステップ（８）では、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのクロロ基を塩基性条件下でチオールに代え（ｄｉｓｐｌａｃｅ）、−Ｙ−が−Ｓ−である式ＬＶの化合物を得ることができる。この反応については、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンにチオールを加えて適宜に実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。続いて、−Ｙ−が−Ｓ−である式ＬＶの化合物を従来の酸化剤で酸化させ、−Ｙ−が−Ｓ（Ｏ）2−である式ＬＶの化合物を得ることができる。この反応については、好適な溶媒中にて−Ｙ−が−Ｓ−である式ＬＶの化合物に過酢酸を加えて適宜に実施する。式ＬＩＶの化合物を−Ｙ−が−Ｓ（Ｏ）2−である式ＬＶの化合物に変える変換は、反応混合物からチオエーテルを単離することなく１つの容器で適宜実施可能なものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２５１】
あるいは、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのクロロ基をチオ酢酸カリウムに代えることも可能である。この反応については、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをＤＭＦなどの好適な溶媒に入れた溶液にチオ酢酸カリウムを加えて周囲温度で適宜に実施する。続いて、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加えることでチオアセテート基を塩基性条件下にて周囲温度で切断し、−Ｙ−Ｒ4が−ＳＨである式ＬＶの化合物を得る。その後、式ＬＶのチオール置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、０℃で、塩化ベンジルトリブチルアンモニウムおよびトリクロロイソシアヌル酸からインサイチュで調製した塩素で処理して酸化させてスルホニルクロリドを得ることができ、これを式（Ｒ4）（Ｒ8）ＮＨ・ＨＣｌのアミン塩酸塩で処理した後、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で炭酸カリウム水溶液で処理し、−Ｙ−が−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−である式ＬＶの化合物を得る。このアミン塩酸塩との反応は周囲温度で実施可能なものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２５２】
式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのクロロ基を式
【化２７９】
0005746108.tif 000280
のアミン（このうち何種類かは市販されている）に代えることも可能である。この式の他のアミンは従来の方法で調製可能である。この反応については、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンとアミンとを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で合わせて適宜に実施する。触媒性のヨウ化ナトリウムを任意に加えてもよい。この反応は５０℃または９０〜１００℃などの高めの温度で実施可能なものであり、生成物については従来の方法で単離可能である。また、これらの反応条件を利用して、多種多様な第３級アミンを用いてＹが−Ｎ（Ｒ8）−である式ＬＶの化合物を得たり、多種多様なフェノールを用いてＹが−Ｏ−かつＲ4が未置換であるか置換されたフェニル基である式ＬＶの化合物を得たり、あるいは多種多様な市販の環状アミンをステップ（８ａ）で用いて式ＬＶａの化合物を得ることが可能である。
【０２５３】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（９）では、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのクロロ基をカリウムフタルイミドに代え、式ＬＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この反応については、カリウムフタルイミドと、ヨウ化ナトリウムと、式ＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンとをＤＭＦなどの好適な溶媒中で合わせ、９０〜１００℃などの高めの温度で加熱して適宜に実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２５４】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（１０）では、式ＬＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのフタルイミド保護基を除去し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＶＩＩのアミンを露出させる。この脱保護については、エタノールなどの好適な溶媒中、式ＬＶＩの化合物をヒドラジンで処理して適宜に実施する。この反応はその溶媒の還流温度などの高めの温度で実施可能なものであり、生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２５５】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（１１）では、式ＬＶＩＩのアミノアルキルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはその薬学的に許容可能な塩を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＶＩＩＩのアミド、スルホンアミド、スルファミドまたは尿素に変換する。反応スキームＶＩＩＩのステップ（１１）は、反応スキームＶＩＩのステップ（１１）で説明した手順で実施可能なものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２５６】
反応スキームＶＩＩＩ
【化２８０】
0005746108.tif 000281
本発明の化合物は、反応スキームＩＸでも調製される（ここで、Ｒ2cは、−Ｒ4、−Ｘc−Ｒ4、−Ｘc−Ｙ−Ｒ4であり、Ｘcは、アリーレンで任意に末端停止されたアルキレンであり、Ｒ、Ｒ1、Ｙ、Ｒ4、ｎは先に定義したとおりである）。反応スキームＩＸのステップ（１）では、式ＬＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのベンジル基を切断し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。式ＬＩＸのベンジルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンは、反応スキームＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩに示す反応で、ステップ（１）、（１）、（２）、（１）でそれぞれベンジルヒドラジン二塩酸塩を用いて入手可能である。ステップ（１）については、式ＬＩＸのベンジルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを臭化水素および酢酸などの好適な溶媒の存在下で、１５０℃などの高めの温度で加熱して、適宜に実施する。あるいは、メタノールなどの好適な溶媒中、パラジウム炭素触媒の存在下で式ＬＩＸのベンジルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを水素圧に暴露して、水素添加分解条件下で反応を実施することも可能である。この反応については、Ｐａｒｒ社製の容器にて周囲温度または５０℃などの高めの温度で適宜に実施する。式ＬＸの生成物またはその薬学的に許容可能な塩については従来の方法で単離可能である。
【０２５７】
式ＬＩＸの２−ベンジルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに加えて、２−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンも反応スキームＩＸに都合のよい開始材料である。塩酸溶液を用いて１００℃などの高めの温度でｔｅｒｔ−ブチル基の開裂を適宜に実施し、式ＬＸの生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２５８】
反応スキームＩＸのステップ（２）では、式ＬＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをアルキル化し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＸＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この反応については、式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−Ｘc−Ｒ4またはＨａｌｉｄｅ−Ｘc−Ｙ−Ｒ4のハロゲン化アルキルを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下にてＤＭＦなどの好適な溶媒中で、式ＬＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに加えて適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施可能なものである。式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−Ｘc−Ｒ4およびＨａｌｉｄｅ−Ｘc−Ｙ−Ｒ4のハロゲン化アルキルはいくつか市販されており、一例として多くの置換ヨウ化アルキルおよび置換臭化アルキルならびに置換ヨウ化ベンジルおよび置換臭化ベンジルがあげられる。他のハロゲン化アルキルを周知の合成方法で調製することも可能である。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２５９】
反応スキームＩＸのステップ（２）では、さまざまな官能基を導入することが可能であり、合成をさらに精緻化することも可能である。たとえば、式Ｃｌ−アルキレン−Ｉのハロゲン化アルキルをステップ（２）で利用して、Ｒ2cがクロロアルキレニル基である式ＬＸＩの化合物を得ることが可能である。このようにすれば、反応スキームＶＩＩＩのステップ（８）または（８ａ）で説明した多種多様な方法のうちのひとつを用いてクロロ基を代える（ｄｉｓｐｌａｃｅ）ことが可能である。もうひとつの例では、４−ブロモブチルフタルイミドをステップ（２）のハロゲン化アルキルとして利用し、このようにして得られる、フタルイミド保護アミノ基を持つ式ＬＸＩの化合物をヒドラジン一水和物で処理してフタルイミド基を除去することが可能である。この脱保護については、エタノールなどの好適な溶媒中、還流温度などの高めの温度で適宜に実施する。このようにして得られた式ＬＸＩのアミノアルキル置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、反応スキームＶＩＩのステップ（１１）に沿って処理すれば、式ＬＸＩの化合物（式中、Ｒ2cは−アルキレン−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4であり、Ｒ4、Ｒ8、Ｑは先に定義したとおりである）を得ることができる。
【０２６０】
いくつかの好ましい実施形態についてみると、Ｒ2cがエトキシアルキレニル基またはメトキシアルキレニル基である式ＬＸＩの化合物を三臭化ホウ素で処理し、Ｒ2cがヒドロキシアルキレニル基である式ＬＸＩの化合物を得る。この反応については、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、三臭化ホウ素の溶液をＲ2cがアルコキシアルキレニル基である式ＬＸＩの化合物に加えて適宜に実施する。この反応は０℃など周囲温度より低い温度で実施可能なものであり、生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２６１】
反応スキームＩＸ
【化２８１】
0005746108.tif 000282
いくつかの実施形態についてみると、本発明のテトラヒドロキノリンを反応スキームＸで調製することができる（ここで、Ｒb、Ｒ2b、ｎは先に定義したとおりであり、Ｘbはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断されているアルキレンである）。式ＬＸＩＩのアミノ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはその薬学的に許容可能な塩は、反応スキームＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩに示す方法のうちいずれの方法でも調製可能なものである。
【０２６２】
反応スキームＸのステップ（１）では、反応スキームＶで説明した方法で式ＬＸＩＩのアミノ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを還元し、式ＬＸＩＩＩのテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２６３】
反応スキームＸのステップ（２）では、式ＬＸＩＩＩのアミノ置換テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、式Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｉａの下位式である式ＬＸＩＶのアミド、スルホンアミド、スルファミドまたは尿素に変換する。反応スキームＸのステップ（２）は、反応スキームＶＩＩのステップ（１１）で説明した手順で実施可能なものである。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２６４】
反応スキームＸ
【化２８２】
0005746108.tif 000283
いくつかの実施形態についてみると、反応スキームＸＩを用いて本発明の化合物を調製することが可能である（ここで、ｎは先に定義したとおりであり、Ｒcはピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの場合でＲ、テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの場合でＲbであり、Ｒ2dは、ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの場合でＲ2、テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの場合でＲ2bであり、Ｒ4sは上記にて定義したようなＲ4であるが、ただし、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基またはヘテロシクリル基の置換基がアミノまたはアルキルアミノではなく、あるいは、同一分子の２個のＲ4s基が結合して、任意に１個または２個以上のヘテロ原子を含む飽和環または部分的に飽和された環系を形成でき、Ｘdは、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断されていてもよいアルキレンであり、ここで連結鎖には少なくとも３個の原子があり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、点線で示す結合が存在しても存在しなくてもよい）。
【０２６５】
反応スキームＸＩのステップ（１）では、式ＬＩＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのアミノ基を２個のＢｏｃ基で保護し、式ＬＸＶの化合物を得る。式ＬＩＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンについては、反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）〜（７）を用いて調製可能である。式ＬＩＶａのテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンについては、反応スキームＶで説明した方法を用いて、式ＬＩＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを還元して調製可能である。この保護反応を、トリエチルアミンと触媒性４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）との組み合わせなどの塩基の存在下で、式ＬＩＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの場合でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと合わせて適宜に実施する。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中にて周囲温度で実施できるものである。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２６６】
反応スキームＸＩのステップ（２）では、反応スキームＶＩＩＩのステップ（２）で説明した方法を用いて、式ＬＸＶのクロロ置換化合物を、式ＬＸＶＩのアセテート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに変換する。
【０２６７】
反応スキームＸＩのステップ（３）では、式ＬＸＶＩの化合物のアセテート保護基を除去して、式ＬＸＶＩＩのヒドロキシ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この反応については、式ＬＸＶＩの化合物と炭酸カリウムとを、メタノールなどの好適な溶媒中にて周囲温度で合わせて適宜に実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２６８】
反応スキームＸＩのステップ（４）では、スワーン酸化条件などの従来の方法を用いて式ＬＸＶＩＩのアルコールを酸化させ、式ＬＸＶＩＩＩのアルデヒド置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。このスワーン酸化については、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、塩化オキサリルとジメチルスルホキシドとの混合物に、式ＬＸＶＩＩの化合物に続いてトリエチルアミンを加えて適宜に実施する。この反応は、−７８℃などの周囲温度より低い温度で実施可能なものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。
【０２６９】
反応スキームＸＩのステップ（５）では、式ＬＸＶＩＩＩのアルデヒド置換化合物を、式ＬＸＩＸのアルケニル置換化合物またはアルキニル置換化合物に変換する。このアルキニル置換化合物への変換については、炭酸カリウムなどの弱い塩基の存在下にて、ジエチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネートを式ＬＸＶＩＩＩのアルデヒド置換化合物に加えて適宜に実施する。この反応については、ジクロロメタンまたはメタノールなどの好適な溶媒中にて周囲温度で実施する。式ＬＸＶＩＩＩのアルデヒド置換化合物は、当業者間で周知の合成方法を用いて式ＬＸＩＸのアルケニル置換化合物に変換可能なものであり、このような方法としてはウィッティヒ反応があげられる。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２７０】
反応スキームＸＩのステップ（６）では、式ＬＸＩＸのアルケンダイポーラロフィルまたはアルキンダイポーラロフィルを、式ＬＸＸのニトロンまたは式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムから形成されるニトリルオキシドと環状付加反応させ、式ＬＸＸＩＩのイソオキサゾール、イソキサゾリンまたはイソオキサゾリジン置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。式ＬＸＸのニトロンは周知であり、周知の方法で調製可能なものである。たとえば、ディッケン（Ｄｉｃｋｅｎ），Ｃ．Ｍ．およびデショング（ＤｅＳｈｏｎｇ），Ｐ．、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、４７、第２０４７〜２０５１ページ（１９８２）を参照のこと。近接した２個のＲ4s基が結合して飽和炭素環を形成する式ＬＸＸのニトロンを、文献（テシン（Ｔｈｅｓｉｎｇ），Ｊ．；シレンバーグ（Ｓｉｒｒｅｎｂｅｒｇ），Ｗ．、Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．、９２、第１７４８ページ（１９５９）ならびにイワシタ（Ｉｗａｓｈｉｔａ），  Ｔ．ら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、４７、第２３０ページ、（１９８２））に記載の手順で調製することが可能である。ステップ（６）に示す環状付加反応は、式ＬＸＸのニトロンと式ＬＸＩＸの化合物とをトルエンなどの好適な溶媒中で合わせ、溶媒の還流温度などの高めの温度で加熱して実施可能なものである。式ＬＸＸのニトロンについては、重炭酸ナトリウムおよびアルミナなどの塩基の存在下で、式Ｒ4s−ＮＨ−ＯＨのヒドロキシルアミンまたはその塩酸塩と式（Ｒ4s）2Ｃ＝Ｏのアルデヒドまたはケトンとを、式ＬＸＩＸの化合物と合わせて、インサイチュ調製することも可能である。この反応は、トルエンなどの好適な溶媒中、高めの温度で実施可能なものである。生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２７１】
式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムを調製するには、式Ｒ4s（Ｈ）Ｃ＝Ｎ−ＯＨのアルドキシムを、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中、周囲温度または０℃など周囲温度より低い温度で、Ｎ−クロロコハク酸イミドで処理すればよい。このようにして得られた式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で式ＬＸＩＸの化合物と合わせ、ニトリルオキシドをインサイチュにて生成し、環状付加反応を起こす。この反応は、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中にて周囲温度で実施できるものである。生成物については従来の方法で単離可能である。式ＬＸＩＸのアルキニル置換化合物をこれらの条件下で式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムと合わせると、生成物は式ＬＸＸＩＩのイソオキサゾールになる。
【０２７２】
反応スキームＸＩのステップ（７）では、反応スキームＶＩＩのステップ（１０）で説明した方法を用いて、式ＬＸＸＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンからＢｏｃ保護基を除去する。この反応は周囲温度または６０℃などの高めの温度で実施すればよいものであり、式ＬＸＸＩＩＩの生成物またはその薬学的に許容可能な塩を従来の方法で単離することができる。
【０２７３】
反応スキームＸＩに示す他の化合物からＢｏｃ基を除去して、本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得ることができる。たとえば、ステップ（７）で説明した条件を利用して、式ＬＸＶＩＩ、ＬＸＶＩＩＩまたはＬＸＩＸの化合物を処理し、Ｒ1にヒドロキシ基、アルデヒド基、アルケン基またはアルキン基を持つピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを露出させる。
【０２７４】
反応スキームＸＩに示すいくつかの化合物は、本発明の他の化合物を調製するのに有用な開始材料である。たとえば、光延反応条件下で式ＬＸＶＩＩのヒドロキシアルキル置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをＮ−ヒドロキシフタルイミドで処理し、Ｎ−フタルイミド保護ヒドロキシルアミンを得ることができる。この反応については、式ＬＸＶＩＩのアルコールをテトラヒドロフランまたはＤＭＦなどの好適な溶媒に入れた溶液に、トリフェニルホスフィンおよびＮ−ヒドロキシフタルイミドを加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートをゆっくりと加えて適宜に実施する。この反応は、周囲温度または６０℃などの高めの温度で実施できるものである。続いて、得られたＮ−フタルイミド保護ヒドロキシルアミンをエタノールなどの好適な溶媒中にて周囲温度でヒドラジンで処理し、フタルイミド基を除去する。このようになれば、得られたヒドロキシルアミンをメタノールなどの好適な溶媒中にて多数の市販されているアルデヒドまたはケトンのうちのひとつで処理し、オキシムを得ることができる。さらに、得られる化合物のＢｏｃ保護基を反応スキームＸＩのステップ（７）で説明したようにして除去し、本発明の化合物（ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4または−Ｘ−Ｒ5であり、Ｘは先に定義したＸdであり、Ｙは−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−であり、Ｒ5は
【化２８３】
0005746108.tif 000284
であり、Ｒ4ａ、ｂ、Ａ’は先に定義したとおりである）を得ることができる。あるいは、ヒドラジン脱保護後に調製したヒドロキシルアミンを、反応スキームＶＩＩのステップ（１１）で説明したような多数の酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート、カルバモイルクロリドまたはスルファモイルクロリドのうちの１つで処理し、Ｂｏｃ保護基の除去後に、本発明の化合物（ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、ＸはＸdであり、Ｙは−Ｏ−ＮＨ−Ｑ−であり、ＱおよびＲ4は先に定義したとおりである）を得るようにしてもよい。
【０２７５】
もうひとつの例では、式ＬＸＶＩＩＩのアルデヒド置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、従来のグリニャール条件下で任意に式Ｒ4−Ｍｇ−Ｘのグリニャール試薬で処理し、第２級アルコールを得ることが可能である。この反応の前にＢｏｃ基を除去し、この基よりもグリニャール試薬に対する反応性が低い当業者間で周知の異なるアミン保護基を入れる必要が生じる場合がある。その場合、反応スキームＸＩのステップ（４）で説明したようなスワーン条件下で第２級アルコールを酸化させた上で、保護基を除去して、本発明の化合物（ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、ＸはＸdであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ4は先に定義したとおりである）であるケトンを得るようにすればよい。このケトンについては、式ＮＨ2ＯＲ8・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩の水溶液を、ケトンをメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒に入れた溶液に加えた後、水酸化ナトリウムなどの塩基を加え、さらに高めの温度で加熱してオキシムに変換し、本発明の化合物（ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、ＸはＸdであり、Ｙは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ8）−であり、Ｒ4およびＲ8は先に定義したとおりである）を得るようにすればよい。このようにして調製したオキシムを、エタノールまたはメタノールを酢酸に入れた混合物中にてシアノボロ水素化ナトリウムで還元すれば、ヒドロキシルアミンを得ることができ、これを反応スキームＶＩＩのステップ（１１）で説明したような多数の酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート、カルバモイルクロリドまたはスルファモイルクロリドのうちの１つで処理すれば、本発明の化合物（ここで、Ｒ1は−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、ＸはＸdであり、Ｙは−ＣＨ（−Ｎ−（ＯＲ8）−Ｑ−Ｒ4）−であり、Ｑ、Ｒ4、Ｒ8は先に定義したとおりである）を得ることができる。
【０２７６】
反応スキームＸＩ
【化２８４】
0005746108.tif 000285
また、反応スキームＸＩＩを用いて本発明の化合物を調製することも可能である（ここで、Ｒc、Ｒ2d、Ｂｏｃ、Ｒ4s、Ｘa、ｎは先に定義したとおりであり、点線で示す結合は存在していても存在していなくてもよい）。反応スキームＸＩＩのステップ（１）および（２）では、反応スキームＸＩのステップ（１）で説明した方法で調製した、式ＬＸＶａの１−クロロアルキル置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、式ＬＸＸＶの１−アミノアルキル置換化合物に変換する。ステップ（１）については、ナトリウムアザイドとヨウ化ナトリウムを、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、式ＬＸＶａの１−クロロアルキル置換化合物に加えて適宜に実施する。反応は９０℃などの高めの温度で実施可能なものであり、式ＬＸＸＩＶのアジドをステップ（２）での還元前に従来の方法で単離することが可能である。ステップ（２）については、トリフェニルホスフィンを、テトラヒドロフラン／水などの好適な溶媒または溶媒混合物中、式ＬＸＸＩＶのアジド置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに加えて、適宜に実施する。この反応は周囲温度で実施できるものであり、生成物を従来の方法で単離することが可能である。式ＬＸＸＶのアミノアルキル置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンは、反応スキームＶＩＩＩに示す方法で調製してもよいものである。
【０２７７】
反応スキームＸＩＩのステップ（３）では、式（Ｒ4s）2Ｃ＝Ｏのケトンまたはアルデヒドの反応と、これに続く式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムでの処理によって、により式ＬＸＸＶのアミノアルキル置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをイミンに変換する。この反応については、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中にて、周囲温度で、式ＬＸＸＶのアミノアルキル置換化合物を式（Ｒ4s）2Ｃ＝Ｏのケトンまたはアルデヒドと合わせて、適宜に実施する。この反応は、任意に硫酸マグネシウムの存在下で実施可能なものである。このようにして得られたイミンは、反応スキームＸＩのステップ（６）で説明した手順で式ＬＸＸＩのα−クロロアルドキシムと合わせることができるものである。式ＬＸＸＶＩの生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２７８】
反応スキームＸＩＩのステップ（４）では、反応スキームＸＩのステップ（７）で説明した方法を用いて、式ＬＸＸＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンからＢｏｃ保護基を除去する。式ＬＸＸＶＩＩの生成物またはその薬学的に許容可能な塩を、従来の方法で単離することが可能である。
【０２７９】
反応スキームＸＩＩ
【化２８５】
0005746108.tif 000286
いくつかの実施形態についてみると、反応スキームＸＩＩＩを用いて本発明の化合物を調製する（ここで、Ｒ1、Ｒ2、ｎは先に定義したとおりであり、Ｒは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノからなる群から選択され、Ｒ3aおよびＲ3bについては下記にて定義する）。反応スキームＸＩＩＩのステップ（１）では、式ＸＩＶのブロモ置換ピラゾールカルボニトリルを式ＸＬＩＩａの試薬との間で遷移金属触媒クロスカップリング反応させる。式ＸＬＩＩａの化合物の中には周知のものがある。アダムス（Ａｄａｍｓ），Ｌ．、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、３２、第１１７１ページ（１９９５）を参照のこと。これ以外でも周知の合成方法で調製可能である。ロッカ（Ｒｏｃｃａ），Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９、第４９〜６４ページ（１９９３）を参照のこと。スズキカップリング反応を反応スキームＩのステップ（５）で説明したようにして実施して式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができ、この生成物については従来の方法で単離可能である。
【０２８０】
反応スキームＸＩＩＩのステップ（２）では、式ＬＸＸＶＩＩＩのピバロイルアミノ置換化合物を塩基促進分子内環化させ、続いてピバロイル基を開裂して式ＸＶＩＩａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この反応については、反応スキームＩで説明したようにして実施可能であり、生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２８１】
反応スキームＸＩＩＩのステップ（３）では、式ＸＶＩＩａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのメトキシ基を脱メチル化して、式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。この脱メチル化については、式ＸＶＩＩａの化合物を、三臭化ホウ素をジクロロメタンなどの好適な溶媒に入れた溶液で処理して、適宜に実施する。この反応は０℃など周囲温度より低い温度で実施可能なものであり、生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。あるいは、式ＸＶＩＩａの化合物を無水塩化ピリジニウムと一緒に２１０℃などの高めの温度で加熱して脱メチル化を実施する。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２８２】
反応スキームＸＩＩＩのステップ（４）では、式ＸＶＩＩｂのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのヒドロキシ基をトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基に変換して活性化する。この反応については、式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、トリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下で、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）で処理して適宜に実施する。この反応は周囲温度でＤＭＦなどの好適な溶媒中にて実施できるものであり、式ＬＸＸＸのトリフレートを従来の方法で単離することができる。ステップ（４）での活性化は、ヒドロキシ基を他の良好な脱離基に変換する形で実現してもよいものである。
【０２８３】
反応スキームＸＩＩＩのステップ（５）は、スズキカップリング、ヘック反応、スティルカップリング、園頭カップリングなどの周知のパラジウム触媒カップリング反応を利用して実施可能なものである。たとえば、式ＬＸＸＸのトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、その無水物または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルとスズキカップリングさせる（ここで、Ｒ3aは、−Ｒ4b、−Ｘe−Ｒ4、−Ｘf−Ｙ−Ｒ4または−Ｘf−Ｒ5であり、Ｘeはアルケニレンであり、Ｘfは、アリーレンまたはヘテロアリーレンで中断または末端停止されたアリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンであり、Ｒ4bはアリールまたはヘテロアリール（ここで、アリール基またはヘテロアリール基は、未置換であっても上記Ｒ4で定義したように置換されていてもよい）であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｙは先に定義したとおりである）。このカップリングについては、ｎ−プロパノールなどの好適な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、炭酸ナトリウムなどの塩基水溶液の存在下で、式ＬＸＸＸの化合物をボロン酸またはそのエステルまたは無水物と合わせることで実施される。この反応は還流温度などの高めの温度で実施可能なものである。式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、その無水物、式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルのうち多数のものが市販されており、これ以外でも周知の合成方法で容易に調製可能である。式ＸＶＩＩｃの生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２８４】
あるいは、反応スキームＸＩＩＩのステップ（５）でヘック反応を利用して、式ＸＶＩＩｃの化合物を得ることも可能である（ここで、Ｒ3aは−Ｘe−Ｒ4bまたは−Ｘe−Ｙ−Ｒ4であり、Ｘe、Ｙ、Ｒ4、Ｒ4bは先に定義したとおりである）。ヘック反応を起こすには、式ＬＸＸＸの化合物を式Ｈ2Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ4bの化合物または式Ｈ2Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｙ−Ｒ4の化合物とカップリングさせる。これらのビニル置換化合物のうちのいくつかは市販されており、これ以外でも周知の方法で調製可能である。この反応については、アセトニトリルまたはトルエンなどの好適な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｏｒｔｈｏ−トリルホスフィンの存在下かつトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式ＬＸＸＸの化合物とビニル置換化合物とを合わせて適宜に実施する。この反応は、１００〜１２０℃などの高めの温度で不活性雰囲気下にて実施可能なものである。式ＸＶＩＩｃの生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２８５】
式ＸＶＩＩｃの化合物（式中、Ｒ3aは−Ｘg−Ｒ4であり、Ｘgはアルキニレンであり、Ｒ4は先に定義したとおりである）を、スティルカップリングまたは園頭カップリングなどのパラジウム触媒カップリング反応によって調製することも可能である。これらの反応は、式ＬＸＸＸの化合物と式（アルキル）3Ｓｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、（アルキル）3Ｓｉ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4またはＨ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4の化合物とをカップリングすることで、実施可能なものである。
【０２８６】
パラジウムによるカップリング反応を利用して上述したようにして調製した式ＸＶＩＩｃの化合物（式中、Ｒ3aは、−Ｘe−Ｒ4、−Ｘe−Ｙ−Ｒ4、−Ｘf2−Ｙ−Ｒ4、−Ｘf2−Ｒ5または−Ｘg−Ｒ4であり、Ｘf2は、アリーレンまたはヘテロアリーレンで中断または末端停止されたアルケニレンであり、Ｘe、Ｘg、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5は先に定義したとおりである）を、これに含まれるアルケニレン基またはアルキニレン基を還元して式ＸＶＩＩｃの化合物（式中、Ｒ3aは、−Ｘh−Ｒ4、−Ｘh−Ｙ−Ｒ4、−Ｘi−Ｙ−Ｒ4または−Ｘi−Ｒ5であり、Ｘhはアルキレンであり、Ｘiは、アリーレンまたはヘテロアリーレンで中断または末端停止されたアルキレンであり、Ｒ4、Ｒ5、Ｙは先に定義したとおりである）を得ることができる。この還元については、パラジウム炭素などの従来の異種水素化触媒を用いての水素化によって実施可能である。この反応については、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物などの好適な溶媒中、Ｐａｒｒ社製の装置で適宜の実施が可能である。生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２８７】
反応スキームＸＩＩＩのステップ（４ａ）では、ウィリアムソン型のエーテル合成を利用して、式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを式ＸＶＩＩｄの化合物（式中、Ｒ3bは、−Ｏ−Ｒ4、−Ｏ−Ｘ−Ｒ4、−Ｏ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4または−Ｏ−Ｘ−Ｒ5であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ4、Ｒ5は先に定義したとおりである）に変換する。この反応は、式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−アルキレン−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−アルキレン−Ｙ−Ｒ4またはＨａｌｉｄｅ−アルキレン−Ｒ5のハロゲン化アリール、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールアルキレニルを、塩基の存在下で処理することによって、行われる。この式で表される多数のハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキレニルおよびハロゲン化アリールが市販されており、一例として、置換された臭化ベンジルおよび塩化ベンジル、置換または未置換の臭化アルキルまたは臭化アリールアルキレニルならびに塩化アルキルまたは塩化アリールアルキレニル、ブロモ置換ケトン、エステル、複素環ならびに、置換フルオロベンゼンがあげられる。これらの式で表される他のハロゲン化物も従来の合成方法で調製可能である。この反応については、ＤＭＦまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下にて、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキレニルまたはハロゲン化アリールと式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換化合物とを合わせて、適宜に実施する。任意に、触媒性テトラブチル臭化アンモニウムを加えてもよい。この反応については、ハロゲン化物試薬の反応性に応じて、周囲温度で実施可能なこともあれば、５０℃または８５℃などの高めの温度で実施可能なこともある。
【０２８８】
あるいは、ウルマンエーテル合成を利用して、式ＸＶＩＩｂのヒドロキシ置換化合物から調製したアルカリ金属アリールオキシドを、銅塩の存在下でハロゲン化アリールと反応させ、式ＸＶＩＩｄの化合物（式中、Ｒ3bは、−Ｏ−Ｒ4b、−Ｏ−Ｘj−Ｒ4または−Ｏ−Ｘj−Ｙ−Ｒ4であり、Ｘjはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｒ4bは先に定義したとおりである）を得るステップ（４ａ）を実施してもよい。多数の置換および未置換のハロゲン化アリールが市販されており、これ以外でも従来の方法で調製可能である。これらの方法のうちのいずれかで調製した式ＸＶＩＩｄの生成物またはその薬学的に許容可能な塩については、従来の方法で単離可能である。
【０２８９】
反応スキームＸＩＩＩ
【化２８６】
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また、当業者には明らかであろう反応スキームＩ〜ＸＩＩＩに示す合成経路のバリエーションを利用して、本発明の化合物を調製することもできる。たとえば、キノリンを調製する反応スキームＶＩＩまたはＶＩＩＩに示す合成経路を利用して、式ＸＶの化合物の代わりに式ＸＶＩＩＩの化合物またはその位置異性体を使ってナフチリジンを調製することが可能である。また、以下の実施例で説明する合成経路でも本発明の化合物を調製することができる。
【０２９０】
製剤組成物と生物活性
本発明の製剤組成物は、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで、上述したような本発明の化合物または塩を治療有効量で含む。
【０２９１】
「治療有効量」および「有効量」という用語は、サイトカイン誘導などの治療効果または予防効果、免疫修飾、抗腫瘍活性および／または抗ウイルス活性を誘導できるだけの十分な化合物または塩の量を意味する。本発明の製剤組成物に使用する活性化合物または塩の正確な量は、その化合物または塩の物理的性質および化学的性質、キャリアの性質、意図した投与計画などの当業者間で周知のさまざまな要因によって変わるが、本発明の組成物には、被検体に対する化合物または塩の用量を１キログラムあたり約１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）から１キログラムあたり約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは１キログラムあたり約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から約５ｍｇ／ｋｇにできるだけの十分な活性成分を含むことを想定している。錠剤、薬用ドロップ、カプセル、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなど、多種多様な剤形を使用することができる。
【０２９２】
治療計画では、本発明の化合物または塩を単一の治療薬として投与することもできるし、あるいは、本発明の化合物または塩を互いに組み合わせて投与したり、別の免疫反応調整剤、抗ウイルス剤、抗生剤、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどをはじめとする他の活性剤と組み合わせて投与してもよい。
【０２９３】
後述する試験方法に従って行った実験で、本発明の化合物または塩が特定のサイトカインの産生を誘導または阻害することが明らかになっている。これらの結果から、本発明の化合物または塩が数多くの異なる方法で免疫反応を調整できる免疫反応調整剤として有用であり、さまざまな機能障害の治療に役立つものとなることが分かる。
【０２９４】
本発明の化合物または塩を投与することで産生を誘導できるサイトカインとしては一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびに特定のインターロイキン（ＩＬ）があげられる。本発明の化合物または塩によって生合成を誘導できるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２ならびに、多種多様な他のサイトカインがあげられる。サイトカインにはいくつか効果はあるが、上記のサイトカインおよび他のサイトカインは特にウイルスの産生や腫瘍細胞の成長を抑制することができ、これによって本発明の化合物または塩がウイルス性疾患や腫瘍性疾患の治療に有用なものとなる。したがって、本発明は、本発明の化合物または塩または組成物を有効量で動物に投与することを含む、動物でサイトカインの生合成を誘導する方法を提供するものである。この化合物または塩または組成物を投与してサイトカインの生合成を誘導するする動物は、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患などの後述するような疾患を持つものであってもよく、化合物または塩の投与によって治療を施すことができる場合がある。あるいは、化合物または塩の投与によって予防措置を施すことができるように、動物が疾患にかかる前にこの動物に化合物または塩を投与してもよい。
【０２９５】
サイトカインの産生を誘導する機能に加え、本発明の化合物または塩は、生得的免疫反応の他の局面にも影響をおよぼし得るものである。たとえば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激されることがあるが、これはサイトカインの誘導によるものと考えられる効果のひとつである。また、本発明の化合物または塩は、マクロファージを付活し、これによって一酸化窒素の分泌が促進され、さらに多くのサイトカインが産生される。さらに、この化合物または塩によって、Ｂリンパ球の増殖や分化が起こる場合もある。
【０２９６】
本発明の化合物または塩は、獲得免疫反応に対しても作用し得るものである。たとえば、この化合物または塩を投与すると、ヘルパーＴ１型（ＴH１）サイトカインであるＩＦＮ−γの産生が間接的に誘導されることがあり、またヘルパーＴ２型（ＴH２）サイトカインであるＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生が阻害されることがある。
【０２９７】
本発明の化合物または塩を投与することで産生を阻害し得る他のサイトカインとして、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）がある。いくつかの効果はあるが、ＴＮＦ−α産生を阻害することで、動物でのＴＮＦ−αによる疾患を予防または治療することができるため、この化合物または塩は、たとえば、自己免疫疾患の治療に役立つものとなる。したがって、本発明は、本発明の化合物または塩または組成物を有効量で動物に投与することを含む、動物においてＴＮＦ−αの生合成を阻害する方法を提供するものである。ＴＮＦ−αの生合成を阻害する目的で化合物または塩または組成物を投与する対象となる動物は、自己免疫疾患などの後述するような疾患を持つものであってもよく、この化合物または塩の投与によって治療を施すことができる場合がある。あるいは、化合物または塩の投与によって予防措置を施すことができるように、動物が疾患にかかる前にこの動物に化合物または塩を投与してもよい。
【０２９８】
治療の予防または治療のどちらを目的としているかを問わず、また生得的な免疫または獲得免疫のどちらを対象としているかも問わず、この化合物または塩または組成物は、単独で投与してもよいし、ワクチンアジュバントの場合のように１種または２種以上の活性成分と併用して投与してもよいものである。他の成分と一緒に投与する場合は、この化合物または塩と他の成分を別々に投与してもよいし、溶液中などで一緒ではあるが独立して投与してもよいし、（ａ）共有結合した状態または（ｂ）コロイド懸濁液中など非共有結合で関連した（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）状態など、一緒にかつ互いに関連した状態で投与してもよい。
【０２９９】
本願明細書にて特定するＩＲＭを治療薬として用いることのできる症状としては、下記の症状を含むがこれに限定されるものではない。
（ａ）アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶまたはＶＺＶなど）、ポックスウイルス（バリオラまたはワクシニアなどのオルソポックスウイルスまたは伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（ライノウイルスまたはエンテロウイルスなど）、オルソミクソウイルス（インフルエンザウイルスなど）、パラミクソウイルス（パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）など）、コロナウイルス（ＳＡＲＳなど）、パポバウイルス（陰部疣贅、尋常性疣贅または足底疣贅を引き起こすパピローマウイルスなど）、ヘパドナウイルス（Ｂ型肝炎ウイルスなど）、フラビウイルス（Ｃ型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルスなど）またはレトロウイルス（ＨＩＶなどのレンチウイルスなど）への感染が原因で生じる疾患などのウイルス性疾患、
（ｂ）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ属、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｓｈｉｇｅｌｌａ属、Ｌｉｓｔｅｒｉａ属、Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ属、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ属、Ｐｒｏｔｅｕｓ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ属、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ属、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ属、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ属、Ｖｉｂｒｉｏ属、Ｓｅｒｒａｔｉａ属、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ属、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｂｒｕｃｅｌｌａ属、Ｙｅｒｓｉｎｉａ属、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ属またはＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ属の細菌への感染が原因で生じる疾患などの細菌性疾患、
（ｃ）クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含むがこれに限定されるものではない真菌症、あるいは、マラリア、間質性肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染を含むがこれに限定されるものではない寄生虫症などの他の感染症、
（ｄ）上皮内癌、子宮頸部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病を含むがこれに限定されるものではない白血病、その他の癌などの腫瘍性疾患、
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹などのＴH２によるアトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群、
（ｆ）全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などの特定の自己免疫疾患、
（ｇ）ケロイド形成や他のタイプの瘢痕（慢性創傷を含む創傷治癒の促進など）の阻害など、創傷修復に関連した疾患。
【０３００】
さらに、本発明のＩＲＭ化合物または塩は、たとえば、生ウイルス、細菌、寄生虫の免疫原；不活化ウイルス、腫瘍由来、原生動物、生物由来、真菌または細菌の免疫原、トキソイド、毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞性ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；組み換えタンパク質；などの液性免疫反応および／または細胞性免疫反応のいずれかを引き起こす物質との兼ね合いで用いられる、また、たとえば、ＢＣＧ、コレラ、伝染病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌ｂ、結核、髄膜炎菌ワクチンおよび肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、アルツハイマー病との兼ね合いで用いられる、ワクチンアジュバントとして有用である場合がある。
【０３０１】
免疫機能不全のある個体では、特定のＩＲＭ本発明の化合物または塩が特に役立つことがある。たとえば、移植患者、癌患者、ＨＩＶ患者などで細胞性免疫の抑制後に起こる日和見感染および腫瘍の治療に特定の化合物または塩を利用できることがある。
【０３０２】
したがって、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患など、上記の疾患または疾患タイプのうち１種または２種以上を、動物においてその治療が必要な（その疾患がある）ときに、本発明の化合物または塩を治療有効量でその動物投与することによって、これを治療することができる。
【０３０３】
サイトカインの生合成を誘導または阻害するのに効果的な化合物または塩の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞などの１種または２種以上の細胞型に、当該サイトカインのバックグラウンドレベルよりも多い（誘導）または少ない（阻害）量で、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２などの１種または２種以上のサイトカインを産生させるのに十分な量である。正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量が想定される。また、本発明によれば、本発明の化合物または塩または組成物を有効量で動物に投与することを含む、動物においてウイルス感染を治療する方法ならびに動物において腫瘍性疾患を治療する方法が得られる。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、未治療の対照動物の場合と比較して、ウイルス病変、ウイルス負荷、ウイルスの生成速度、死亡率など、ウイルス感染を示す１つまたは２つ以上の徴候が減少する量である。このような治療に有効な正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると思われる。腫瘍性の症状を治療するのに有効な化合物または塩の量は、腫瘍の大きさまたは腫瘍病巣の数を低減させる量である。ここでも正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量が想定される。
【０３０４】
以下の実施例では、本発明の目的および利点をさらに説明するが、これらの実施例にあげる特定の物質およびその量ならびに、他の条件および詳細事項はいずれも、本発明を必要以上に限定すると解釈すべきものではない。
【実施例】
【０３０５】
ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系（米国バージニア州シャーロッツビル（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡ）のバイオタージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ）から入手可能な自動モジュール高性能フラッシュ精製品）またはＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩＮＴＥＬＬＩＦＬＡＳＨフラッシュクロマトグラフィ系（ＩＦＣ）のいずれかで、フラッシュクロマトグラフィでのクロマトグラフィ精製を行った。実施例には、それぞれの精製に利用した溶離液をあげておく。クロマトフラフィによる分離では、溶媒混合物として８０：１８：２のクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（ＣＭＡ）を溶離液の極性成分として利用したケースがある。このような分離では、ＣＭＡを標記の比でクロロホルムと混合した。実施例１〜６では、ＦＬＡＳＨ  ４０＋Ｍカートリッジ、ＦＬＡＳＨ  ２５＋ＭカートリッジまたはＦＬＡＳＨ  ６５Ｉシリカカートリッジのうちのいずれかを利用して、クロマトグラフ精製をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系で行った。
【０３０６】
実施例１〜４
パートＡ
エチル６−メチル−２，４−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩を、文献（（クライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ），Ｌ．、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、１９０９、４２、５９））に記載の手順で手に入れるか、以下の方法で調製することができる。シュウ酸ジエチル（１当量）と３−メチル−２−ブタノン（１当量）との溶液を、強く攪拌しながら滴下してｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１当量）のエタノール溶液に加えた。この添加に続いて、反応物を１時間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過することにより単離し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させたところ、エチル６−メチル−２，４−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩が得られた。
【０３０７】
パートＢ
エチル６−メチル−２，４−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩（２４．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の酢酸（１６０ｍＬ）溶液に、無水ヒドラジン（３．５８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を３０分間の時間をかけて滴下して加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下にて除去した。残渣をジエチルエーテルと水との混合物に溶解させ、固体の重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムを加えて上記混合物のｐＨを８に調整した。水性層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ＦＬＡＳＨ  ６５Ｉカートリッジ、５０：５０の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）し、エチル５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２１．０ｇを固体で得た。
【０３０８】
パートＣ
下記の表のアルキル化剤（１．５当量）と、ナトリウムエトキシドをエタノールに入れた溶液（２１％、１．１当量）とを、エチル５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１当量）をエタノール（１Ｍ）に入れた溶液に加え、窒素雰囲気下にて９０分から２時間、反応物を還流加熱した。高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による分析を行ったところ、開始材料が存在することが分かった。ナトリウムエトキシド溶液（０．１〜０．３当量）をさらに加え、さらに３０分から２時間、反応物を還流加熱した。実施例３では、還流加熱する代わりに反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとに分けた。水性層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ＦＬＡＳＨ  ６５Ｉカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて８０：２０から５０：５０の比の範囲で溶出）し、アルキル化ピラゾールを黄色の油として得た。
【０３０９】
パートＤ
パートＣで得られた物質とメタノール（１〜２Ｍ）とが入ったＰａｒｒ社製の容器に、過剰な３０％水酸化アンモニウムを加えた。この容器を密閉し、反応物を１００℃で１２時間加熱し、３時間の時間をかけて自然に周囲温度まで冷ました後、０℃まで冷却した。形成された固体を濾過することにより単離し、水とヘキサンとで洗浄し、空気乾燥させて、以下に列挙するカルボキサミドを得た。
【０３１０】
実施例１：５−（２−メチルプロピル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを融点１４１〜１４２．５℃の白色の結晶として得た。
【０３１１】
分析値：Ｃ11Ｈ19Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，６３．１３；Ｈ，９．１５；Ｎ，２０．０８。実測値：Ｃ，６２．９３；Ｈ，８．８９；Ｎ，２０．０１。
【０３１２】
実施例２：１−エチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを融点１２５〜１２６℃の白色の結晶として得た。
【０３１３】
分析値：Ｃ10Ｈ17Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，６１．５１；Ｈ，８．７８；Ｎ，２１．５２。実測値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，８．８６；Ｎ，２１．５８。
【０３１４】
実施例３：反応終了時に、溶媒を減圧除去した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系（ＦＬＡＳＨ  ６５Ｉカートリッジ、酢酸エチル／メタノールを用いて９７：３から９５：５の比の範囲で溶出）でのクロマトグラフィで精製した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させ、１−メチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを融点１１８．５〜１１９．５℃の白色の結晶として得た。
【０３１５】
分析値：Ｃ9Ｈ15Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，５９．６５；Ｈ，８．３４；Ｎ，２３．１８。実測値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，８．６６；Ｎ，２３．２５。
【０３１６】
実施例４：反応終了時に、水を加えて生成物である１−ブチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを沈殿させ、これを融点１２２．５〜１２４℃の白色の結晶として単離した。
【０３１７】
分析値：Ｃ12Ｈ21Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，６４．５４；Ｈ，９．４８；Ｎ，１８．８２。実測値：Ｃ，６４．６５；Ｈ，９．５２；Ｎ，１８．７７。
【０３１８】
パートＥ
パートＤ（５〜１０ｇ、２８〜４５ｍｍｏｌ）で得られたカルボキサミドとオキシ塩化リン（２１〜３８ｍＬ）との混合物を９０℃で９０分間加熱した。続いて、この溶を氷水（２５０〜５００ｍＬ）に注ぎ、濃水酸化アンモニウムを加えて混合物のｐＨを７〜８に調整した。この混合物をジクロロメタン（４×）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。
【０３１９】
パートＦ
酢酸カリウム（１．５当量）と臭素（１．１当量）とを、パートＥのカルボニトリルを酢酸（０．６Ｍ）に入れた溶液に加え、反応物を１５〜２４時間攪拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を無色になるまで攪拌した。酢酸を減圧除去し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を残渣に加えた。このようにして得られた溶液をジクロロメタン（４×）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた油をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ＦＬＡＳＨ  ６５Ｉカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて９８：２から６５：３５の比の範囲で溶出）し、油を得た。
【０３２０】
実施例２では、４−ブロモ−１−エチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを真空下で結晶化させ、融点５０〜５１℃の白色の固体として得た。
【０３２１】
分析値：Ｃ10Ｈ14Ｎ3Ｂｒとしての計算値Ｃ，４６．８９；Ｈ，５．５１；Ｎ，１６．４０。実測値：Ｃ，４６．９５；Ｈ，５．６４；Ｎ，１６．７５。
【０３２２】
パートＧ
トリフェニルホスフィン（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とを、パートＦで得られたカルボニトリル（１０．０ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸（１２．０ｍｍｏｌ、実施例２および３）または２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１２．０ｍｍｏｌ、実施例１および４）と、炭酸ナトリウム水溶液（実施例２および３の２Ｍを６ｍＬか、実施例１および４の２Ｍを１２ｍＬ）と、プロパノール（１７．５ｍＬ）と、水（３．５ｍＬ）との混合物に加えた。反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で１２から３３時間加熱した。実施例３および４では、追加でトリフェニルホスフィン、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ボロン酸を加えて、反応終了を促進した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷ました後、水とクロロホルムとに分けた。水性層をクロロホルムで抽出（３×）した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。
【０３２３】
実施例２で得られた残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、ジクロロメタン／酢酸エチルを用いて１００：０から８５：１５の比の範囲で溶出）した。実施例３で得られた残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて９９：１から９５：５の比の範囲で溶出）した。
【０３２４】
パートＨ
塩化アセチル（１．５当量）をエタノール（０．３Ｍ）に入れた溶液を１５分間攪拌し、パートＧで得られた物質に加え、窒素雰囲気下、３．５から１４時間反応物を還流加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムと２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。水性層をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７５：２５の比の範囲で溶出）し、続いてアセトニトリルから再結晶化させた。この結晶を、６．６５Ｐａおよび９８℃で一晩乾燥させ、以下に列挙する生成物を得た。
【０３２５】
実施例１：１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１９９〜２００℃の白色の針状結晶として得た。
【０３２６】
分析値：Ｃ17Ｈ22Ｎ4としての計算値Ｃ，７２．３１；Ｈ，７．８５；Ｎ，１９．８４。実測値：Ｃ，７２．１３；Ｈ，８．０３；Ｎ，１９．７８。
【０３２７】
実施例２：２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２０８〜２０９℃の白色の針状結晶として得た。
【０３２８】
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4としての計算値Ｃ，７１．６１；Ｈ，７．５１；Ｎ，２０．８８。実測値：Ｃ，７１．３８；Ｈ，７．８３；Ｎ，２０．７９。
【０３２９】
実施例３：２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２１３〜２１４℃の明るい桃色の結晶として得た。
【０３３０】
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4としての計算値Ｃ，７０．８４；Ｈ，７．１３；Ｎ，２２．０３。実測値：Ｃ，７０．５９；Ｈ，７．１９；Ｎ，２２．０５。
【０３３１】
実施例４：２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１６５〜１６６℃の白色の針状結晶として得た。
【０３３２】
分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4としての計算値Ｃ，７２．９４；Ｈ，８．１６；Ｎ，１８．９０。実測値：Ｃ，７２．８９；Ｈ，７．９９；Ｎ，１９．０８。
【０３３３】
【表１】
0005746108.tif 000288
【０３３４】
実施例５
１，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
【化２８７】
0005746108.tif 000289
パートＡ
文献に記載の手順（ヒュパッツ（Ｈｕｐｐａｔｚ），Ｊ．Ｌ．、Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．、１９８３、３６、１３５〜１４７）でエチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを入手できる。実施例１〜４のパートＤで説明した基本方法を用いて、エチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドに変換した。
【０３３５】
パートＢ
実施例１〜４のパートＥで説明した方法を利用して、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）で処理し、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．９ｇを得た。少量をヘキサンから再結晶化させ、以下のデータを得た。
【０３３６】
分析値：Ｃ6Ｈ7Ｎ3としての計算値Ｃ，５９．４９；Ｈ，５．８２；Ｎ，３４．６９。実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，５．７５；Ｎ，３４．４８。
【０３３７】
パートＣ
臭素（５．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に入れた溶液を、酢酸カリウム（３．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを酢酸（５０ｍＬ）に入れた溶液に、滴下して加えた。この添加に続いて、反応物を３０分間攪拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を無色になるまで攪拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を水と一緒に攪拌して固体を形成した。この固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、エタノールに続いてヘキサンを用いて再結晶化させ、４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２．５ｇを融点９２〜９４℃の無色の針状結晶として得た。
【０３３８】
分析値：Ｃ6Ｈ6ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，３６．０３；Ｈ，３．０２；Ｎ，２１．０１。実測値：Ｃ，３６．０４；Ｈ，２．８６；Ｎ，２０．９９。
【０３３９】
パートＤ
トリフェニルホスフィン（２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との混合物を、４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．６００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸（０．７１９ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを１．８ｍＬ）と、プロパノール（５．２５ｍＬ）と、水（１．１ｍＬ）との混合物に加えた。反応物を窒素雰囲気下で１００℃にて３時間加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。実施例１〜４のパートＧで説明したワークアップ作業に沿った。このようにして得られたオレンジ色の油をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、酢酸エチル／ヘキサンを用いて５０：５０から７５：２５の比の範囲で溶出）し、４−（２−アミノフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３７１ｍｇを淡い黄色の固体として得た。
【０３４０】
パートＥ
塩化アセチル（０．１５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をエタノール（６．４ｍＬ）に入れた溶液を１５分間攪拌した。４−（２−アミノフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．２７０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下にて２時間、還流加熱した。沈殿物が形成された。この混合物を自然に周囲温度まで冷ました後、０℃まで冷却した。固体を濾過することにより単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて１，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩２８５ｍｇを融点＞２５０℃の白色の固体として得た。
【０３４１】
分析値：Ｃ12Ｈ12Ｎ4・ＨＣｌとしての計算値Ｃ，５７．９５；Ｈ，５．２７；Ｎ，２２．５３。実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，５．２３；Ｎ，２２．３４。
【０３４２】
実施例６
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド
【化２８８】
0005746108.tif 000290
パートＡ
４−メチル−４−ベンズアミド−２−ペンタノンを、文献（ショワー（Ｓｃｈｅｕｅｒ），Ｐ．Ｊ．ら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９５７、２２、６７４〜６７６）に記載の手順または以下の方法で入手することができる。メシチルオキシド（１９．６ｇ、０．２００ｍｏｌ）とベンゾニトリル（２２．０ｇ、０．２１０ｍｏｌ）との混合物を０℃まで冷却した。濃硫酸（２０ｍＬ）を１０分間の時間をかけて２ｍＬずつ加えた。反応物を３５℃まで加熱したところ、反応温度が急激に５５℃まで上昇した。反応温度を１時間５０から５５℃の間に維持した。粘性の液体を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ、混合物を９０分間攪拌した。形成された固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液のｐＨが中性になるまで水でもう一度洗浄し、窒素下で一晩乾燥させた。続いて、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）から再結晶化させ、４−メチル−４−ベンズアミド−２−ペンタノン１９．０ｇをベージュ色の針状結晶として得た。
【０３４３】
パートＢ
４−メチル−４−ベンズアミド−２−ペンタノン（１２．４ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）とエチルジエトキシアセテート（１１．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）とをエタノール（４０ｍＬ）に入れた溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（５．９８ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下にて３．５時間還流加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとに分けた。この水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−（６，６−ジエトキシ−１，１−ジメチル−３，５−ジオキソヘキシル）ベンズアミド１７．５ｇを茶色の油として得た。
【０３４４】
パートＣ
パートＢで得られた物質をエタノール（５６ｍＬ）に入れた溶液に、メチルヒドラジン（２．６０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を１０分間の時間をかけて加え、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ＦＬＡＳＨ  ６５Ｉカートリッジ、酢酸エチル／ヘキサンを用いて５０：５０から９０：１０の比の範囲で溶出）し、Ｎ−［１−（５−ジエトキシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド８．７４ｇを粘性の黄色の油として得た。
【０３４５】
パートＤ
Ｎ−［１−（５−ジエトキシメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド（８．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に入れた溶液に、塩酸（１Ｍを４０ｍＬ）を加え、反応物を１０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とを加えた。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させた、濾過した。ヘキサンを加え、曇った混合物を冷蔵庫にて一晩保管した。結晶が形成され、これを濾過して２クロップ（ｃｒｏｐ）単離して、Ｎ−［１−（５−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド５．２４ｇを融点１５０〜１５１℃の白色粉末として得た。
【０３４６】
分析値：Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ2としての計算値Ｃ，６７．３５；Ｈ，６．７１；Ｎ，１４．７３。実測値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，６．８９；Ｎ，１４．７３。
【０３４７】
パートＥ
実施例１〜４のパートＦで説明した方法を利用して、Ｎ−［１−（５−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド（４．８７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を臭素化した。粗生成物を５０：５０ヘキサン／酢酸エチル（１４０ｍＬ）から再結晶化させ、この結晶をヘキサンで洗浄し、窒素下で２時間乾燥させて、Ｎ−［１−（４−ブロモ−５−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド４．９１ｇを融点１５０〜１５１℃の白色の結晶として得た。
【０３４８】
分析値：Ｃ16Ｈ18Ｎ3Ｏ2Ｂｒとしての計算値Ｃ，５２．７６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１１．５４。実測値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．５４。
【０３４９】
パートＦ
実施例１〜４のパートＧで説明した方法を利用して、Ｎ−［１−（４−ブロモ−５−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド（３．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．０８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とをカップリングした。反応物を４時間加熱した。生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、酢酸エチルと９９：１の酢酸エチル／メタノールとを用いて順次溶出）し、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ベンズアミド１．８１ｇをオレンジ色の固体として得た。
【０３５０】
パートＧ
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ベンズアミド（２．２８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に入れた溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．１２ｇ、純度７７％の混合物として入手）（ｍＣＰＢＡ）を加え、反応物を周囲温度で４５分間攪拌した。ブラインと２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とを加え、水性層を分離し、クロロホルムで抽出（６×）した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。
【０３５１】
パートＨ
パートＧで得られた物質を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に入れた溶液に、窒素雰囲気下でトリクロロアセチルイソシアネート（７．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で９０分間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（１．５ｍＬ、メタノール中２５％）の溶液を加えた。反応物を２時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られた油をジクロロメタンと塩化ナトリウム水溶液とに分けた。水性層をジクロロメタンで抽出（５×）し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた黄色の固体をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の比の範囲で溶出）し、アセトニトリルから２回（２３ｍＬ／ｇおよび１４ｍＬ／ｇ）再結晶化させた。これらの結晶６．６５Ｐａおよび９８℃で一晩乾燥させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド６８７ｍｇを融点１９４〜１９６℃のベージュ色の針状結晶として得た。
【０３５２】
分析値：Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，７０．７６；Ｈ，６．２１；Ｎ，１８．７５。実測値：Ｃ，７０．５４；Ｈ，６．０９；Ｎ，１８．８５。
【０３５３】
実施例７
２−ブチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２８９】
0005746108.tif 000291
パートＡ
エチル２，４−ジオキソバレレート（２２．２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１０ｍｍｏｌ）とをエタノール（１４０ｍＬ）に入れた溶液に、ブチルヒドラジンオキサレート（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を１５分間の時間をかけて加えた。このようにして得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌し、減圧濃縮した。ヘキサンを加え、不溶性の固体を濾過により除去した。ヘキサンを減圧除去し、残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５Ｉカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて勾配８０：２０〜４５：５５で溶出）し、エチル１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１８．１ｇを淡い黄色の油として得た。
【０３５４】
パートＢ
実施例１〜４のパートＤで説明した方法を改変して、エチル１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１８．１ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に入れた溶液を、水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）で処理した。反応終了時、メタノールを減圧除去し、残りの溶液を冷蔵庫で冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄した。固体（９ｇ）をヘキサン（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）から再結晶化させ、濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド６．９５ｇを融点１１３．５〜１１４．５℃の無色の板状結晶として得た。
【０３５５】
分析値：Ｃ9Ｈ15Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，５９．６５；Ｈ，８．３４；Ｎ，２３．１８。実測値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，８．２１；Ｎ，２３．２８。
【０３５６】
パートＣ
１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（３４．０ｍＬ）との混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃で２時間加熱した後、一晩かけて自然に周囲温度まで冷ました。反応物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、濃水酸化アンモニウム（１１５ｍＬ）を加えた。この混合物をクロロホルムで抽出（３×）し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル６．５８ｇを淡い黄色の油として得た。
【０３５７】
パートＤ
実施例１〜４のパートＦで説明した方法を改変して、１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（６．５８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍＬ）中にて酢酸カリウム（５７．２ｍｍｏｌ）および臭素（４１．９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応によって、４−ブロモ−１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル９．３ｇが無色の油として得られ、この油を放置したところ結晶化した。これらの結晶を精製せずに利用した。
【０３５８】
パートＥ
実施例１〜４のパートＧで説明した方法を改変して利用し、４−ブロモ−１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．４３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）とをカップリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）を５ｍｇ／ｍＬのトルエン（１．３ｍＬ）溶液として加えた。反応物を窒素下で１７時間加熱し、ワークアップ作業の前に同じようにして別途用意した生成物の混合物と合わせた。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム：ＣＭＡを用いて勾配１００：０から８０：２０で溶出）し、４−（２−アミノフェニル）−１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．１７ｇをオレンジ色の油として得た。少量（０．２１ｇ）の２−ブチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンもベージュ色の粉末として得られた。
【０３５９】
パートＦ
実施例１〜４のパートＨで説明した方法を用いて、塩化アセチル（１５ｍｍｏｌ）とエタノール（５０ｍＬ）とを合わせ、４−（２−アミノフェニル）−１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．１７ｇ）に加えた。反応物を１６時間加熱した。ワークアップ作業、クロマトグラフ精製、アセトニトリル（１９５ｍＬ／ｇ）からの再結晶化を行ったところ、２−ブチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン８７３ｍｇが融点２２０〜２２２℃の白色の針状結晶として得られた。
【０３６０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4としての計算値Ｃ，７０．８４；Ｈ，７．１３；Ｎ，２２．０３。実測値：Ｃ，７０．６４；Ｈ，６．９４；Ｎ，２２．１４。
【０３６１】
実施例８
２−ベンジル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２９０】
0005746108.tif 000292
パートＡ
実施例１〜４のパートＡで説明したようにして調製した、エチル６−メチル−２，４−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩（４４．４ｇ、０．２００ｍｏｌ）を酢酸（２８０ｍＬ）に入れた溶液に、酢酸カリウム（４９．１ｇ、０．５００ｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。この溶液を１０℃まで冷却し、反応温度を１０℃から１３．５℃に維持したままベンジルヒドラジン二塩酸塩（３９．０ｇ、０．２００ｍｏｌ）を１０分間の時間をかけて少しずつ加えた。反応物を６℃から１３．６℃で９０分間攪拌し、周囲温度まで自然に温め、一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（９００ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６００ｍＬ）とに分けた。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（２×３００ｍＬ）し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート５６．６ｇをオイルオレンジ（ｏｉｌ  ｏｒａｎｇｅ）として得た。この生成物には、エチル２−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１０ｍｏｌ％が含まれていた。
【０３６２】
パートＢ
実施例１〜４のパートＤで説明した方法を改変して、エチル１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３０ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に入れた溶液を、水酸化アンモニウム（６０ｍＬ）で処理した。反応物を１４時間加熱した。反応終了時、メタノールを減圧除去し、残りの溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（３×）した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。トルエンを２回加えて減圧除去し、残っている水分を取り除いた。ヘキサンを残渣に加えたところ、結晶が形成され、これを濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、一晩空気乾燥させて、１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド６．９３ｇを小さな乳白色の結晶として得た。
【０３６３】
パートＣ
１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６．７７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１９ｍＬ）との混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で９０分間加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。反応物を氷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、濃水酸化アンモニウム（６４ｍＬ）を加えた。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（３×１５０ｍＬ）し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル６．２８ｇを淡いオレンジ色の油として得た。
【０３６４】
パートＤ
実施例１〜４のパートＦで説明した方法を改変して、酢酸（５２ｍＬ）中、酢酸カリウム（３．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）および臭素（４．６１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）で１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（６．２８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を処理した。クロマトグラフ精製（ヘキサン／酢酸エチルを用いて勾配９５：５から７０：３０で溶出）後、４−ブロモ−１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル７．８ｇが開始材料１１ｍｏｌ％を含有する無色の油として得られた。
【０３６５】
パートＥ
実施例１〜４のパートＧで説明した方法を利用して、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の存在下、４−ブロモ−１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．６０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とをカップリングした。生成物である４−２（−アミノフェニル）−１−ベンジル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを精製せずに利用した。
【０３６６】
パートＦ
パートＥで得られた物質を実施例１〜４のパートＨで説明した方法で処理した。ワークアップ作業ならびにクロマトグラフ精製（クロロホルム／ＣＭＡを用いて勾配９７：３から８７：１３で溶出）を行ったところ、生成物１．８１ｇがベージュ色の固体として得られた。一部（０．６３ｇ）をアセトニトリルから再結晶化させ（２８．６ｍＬ／ｇ）、濾過することにより単離し、アセトニトリルで洗浄し、６５℃の真空オーブン中にて３６時間乾燥させて、２−ベンジル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン５５９ｍｇを、融点１９４〜１９６℃の大きなベージュ色の針状結晶として得た。
【０３６７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ21Ｈ22Ｎ4としての計算値Ｃ，７６．３３；Ｈ，６．７１；Ｎ，１６．９６。実測値：Ｃ，７６．０３；Ｈ，６．８４；Ｎ，１６．９７。
【０３６８】
実施例９
１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２９１】
0005746108.tif 000293
臭化水素（酢酸中、３０重量％を１０ｍＬ）と２−ベンジル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）とを、テフロン（登録商標）で内張をしたＰａｒｒ社製の容器内で合わせ、１５０℃で２４時間加熱した後、５時間かけて自然に周囲温度まで冷ました。反応物を濾過して固体を取り除き、濾液に５０％水酸化ナトリウムと２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とを加えてｐＨを７に調整した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、空気乾燥させた。固体をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて勾配８０：２０〜４０：６０で溶出）した後、アセトニトリル（１９ｍＬ／ｇ）および少量のメタノールから再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、アセトニトリルで洗浄し、６５℃の真空オーブン中にて３６時間乾燥させて、１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１３９ｍｇを融点２４８〜２４９℃の小さな淡いオレンジ色の針状結晶として得た。
【０３６９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ4・０．１７ＣＨ3ＯＨ・０．１６Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６８．４５；Ｈ，６．８９；Ｎ，２２．５３。実測値：Ｃ，６８．４３；Ｈ，６．８７；Ｎ，２２．５３。
【０３７０】
実施例１０
１−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２９２】
0005746108.tif 000294
パートＡ
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（６６．６４ｇ、０．６９３ｍｏｌ）を、２０分間の時間をかけてエタノール（４５０ｍＬ）に加えた。すべての固体が溶解したら、シュウ酸ジエチル（１０１．２８ｇ、０．６９３ｍｏｌ）と２−ブタノン（５０．０ｇ、０．６９３ｍｏｌ）との混合物を１２分間の時間をかけて加えた。反応物を周囲温度で１．５時間攪拌した後、次のステップで利用した。
【０３７１】
パートＢ
パートＡで得られた溶液を氷酢酸（１１５ｍＬ）で処理した後、０℃まで冷却した。メチルヒドラジン（３６．５ｍＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）を２０分間の時間をかけてゆっくりと加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（３×４００ｍＬ）した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、赤色の油１００ｇを得た。この油の半分をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ヘキサン：酢酸エチルを用いて勾配１００：０から０：１００で溶出）し、エチル５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート６．５３ｇを黄色の油として得た。
【０３７２】
パートＣ
エチル５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５．０３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（３０％を２８ｍＬ）との混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷ヘキサンで洗浄して、５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２．６０ｇを融点１７０〜１７２℃の白色の固体として得た。
【０３７３】
分析値：Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，５４．８９；Ｈ，７．２４；Ｎ，２７．４３。実測値：Ｃ，５４．８７；Ｈ，７．５６；Ｎ，２７．５８。
【０３７４】
この生成物を同じようにして別途用意した物質と混合した。
【０３７５】
パートＤ
実施例８のパートＣで説明した方法で、５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１８ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）で処理して、５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２．６８ｇを黄色の油として得た。
【０３７６】
パートＥ
実施例１〜４のパートＦで説明した方法を改変して、酢酸（２５ｍＬ）中、酢酸カリウム（２．９１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および臭素（３．１６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）で５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．６８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を処理した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出を行い、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色の固体３．８ｇを得た。この固体少量をエタノールから再結晶化させ、４−ブロモ−５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを、融点７２〜７４℃の長い白色の針状結晶として得た。
【０３７７】
分析値：Ｃ7Ｈ8ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，３９．２８；Ｈ，３．７７；Ｎ，１９．６３。実測値：Ｃ，３９．２６；Ｈ，３．５５；Ｎ，１９．６３。
【０３７８】
パートＦ
実施例１〜４のパートＧで説明した方法を改変して利用し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１１．６ｍＬ）の存在下、４−ブロモ−５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．６５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）と２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．０１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とをカップリングした。反応終了時、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。水性相を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（２×）し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、４−（２−アミノフェニル）−５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルと１−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンとの混合物を得た。
【０３７９】
パートＧ
エタノール（１２ｍＬ）を０℃まで冷却し、塩化アセチル（０．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を自然に周囲温度まで温め、３０分間攪拌した。パートＦで得られた物質をエタノール（５ｍＬ）に入れた懸濁液を加え、この混合物を４時間還流加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物があったため、これを濾過することにより単離し、同じようにして別途用意した物質と合わせた。クロロホルム（４ｍＬ）と２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とを加え、この混合物を６時間攪拌した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷水と冷ヘキサンで順次洗浄し、６０℃の真空オーブンで乾燥させて、１−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．８５ｇを融点２５７〜２５９℃の白色の固体として得た。
【０３８０】
分析値：Ｃ13Ｈ14Ｎ4・０．２Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６７．９２；Ｈ，６．３１；Ｎ，２４．３７。実測値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，６．４０；Ｎ，２４．７６。
【０３８１】
実施例１１
１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２９３】
0005746108.tif 000295
パートＡ
実施例１０のパートＡで説明したようにして調製したエチル２，４−ジオキソヘキサノエート（約０．３４５ｍｏｌ）を氷酢酸（３５０ｍＬ）に入れた溶液を、０℃まで冷却した。エチルヒドラジンオキサレート（４１．４３ｇ、０．２７６ｍｏｌ）を２０分間の時間をかけて加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、２０時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調整し、クロロホルムを加えた。この混合物を濾過して固体を取り除いた。水性の濾液をクロロホルムで抽出（３×）し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、エチル１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２９．４ｇをオレンジ色の油として得て、これを精製せずに利用した。
【０３８２】
パートＢ
エチル１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２９．４ｇ、０．１５０ｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（３０％を１５０ｍＬ）との混合物を周囲温度で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）での分析を行ったところ、反応が不完全であることが分かった。よって、反応物を加圧容器に入れて１２５℃で１４時間加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、０℃まで冷却した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷ヘキサンで洗浄して、１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド８．３ｇを融点１２９〜１３１℃の白色の固体として得た。
【０３８３】
分析値：Ｃ8Ｈ13Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，５７．４７；Ｈ，７．８４；Ｎ，２５．１３。実測値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，８．０４；Ｎ，２５．４３。
【０３８４】
パートＣ
実施例７のパートＣで説明した方法で、１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８．３ｇ、０．０５０ｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３５ｍＬ）で処理した。反応物を２．５時間加熱し、１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル７．６ｇを黄色の油として得て、これを精製せずに利用した。
【０３８５】
パートＤ
実施例１〜４のパートＦで説明した方法を改変して、酢酸（６０ｍＬ）中、酢酸カリウム（７．３０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および臭素（７．９２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）で、パートＣで得られた物質を処理した。臭素を加えている間、反応物を氷浴中にて冷却した。添加後、反応物を周囲温度で３日間にわたって攪拌した。クロロホルムでの抽出（３×１００ｍＬ）を行い、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、４−ブロモ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル９．４ｇをオレンジ色の油として得て、これをオレンジ色の固体として結晶化させた。生成物を精製せずに利用した。
【０３８６】
パートＥ
実施例１０のパートＦで説明した方法で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の存在下、４−ブロモ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（４．５６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（５．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）とをカップリングした。生成物である４−（２−アミノフェニル）−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを精製せずに利用した。
【０３８７】
パートＦ
実施例１０のパートＧで説明した方法を改変して、塩化アセチル（２．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に入れた溶液に、パートＥで得られた物質を加えた。反応物を６時間還流加熱した後、８１℃で一晩加熱した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（クロロホルム／ＣＭＡの勾配を用いて溶出）した後、アセトニトリルから再結晶化させた。これらの結晶を活性炭の存在下にてアセトニトリル中にて２回加熱し、これを高温濾過により取り除き、再結晶化させ、１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．４４０ｇを融点２３４〜２３６℃の乳白色の結晶性固体として得た。
【０３８８】
分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ4としての計算値Ｃ，６９．９７；Ｈ，６．７１；Ｎ，２３．３１。実測値：Ｃ，６９．９３；Ｈ，７．０３；Ｎ，２３．６１。
【０３８９】
実施例１２
２−エチル−１−（２−メタンスルホニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２９４】
0005746108.tif 000296
パートＡ
実施例１０のパートＡで説明した方法で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をエタノール（９７ｍＬ）に入れた溶液に、シュウ酸ジエチル（１９．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）と４−メチルチオ−２−ブタノン（１６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）とを加えた。
【０３９０】
パートＢ
パートＡで得られた溶液に、酢酸（３８ｍＬ）と酢酸カリウム（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）とを順次加えた。このようにして得られた懸濁液を０℃まで冷却し、エチルヒドラジンオキサレート（２０．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を強く攪拌しながら１０分間の時間をかけて加えた。反応物を０℃で１５分間、周囲温度で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて残渣のｐＨを９に調整し、水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出（２×１００ｍＬ）し、合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた暗色の油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製（１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）し、エチル１−エチル−５−（２−メチルスルファニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート８．８ｇをオレンジ色の油として得た。
【０３９１】
パートＣ
エチル１−エチル−５−（２−メチルスルファニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間の時間をかけてｍＣＰＢＡ（１７．９ｇ、７２．６ｍｍｏｌ、純度約７０％）を少しずつ加えた。次にこの反応物を周囲温度で２０分間攪拌し、クロロホルム（１００ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分けた。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製（酢酸エチルで溶出）し、エチル１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート４．６ｇを白色の固体として得た。
【０３９２】
パートＤ
実施例１０のパートＣで説明した方法を利用して、エチル１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）で処理した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド３．０ｇを白色粉末として得て、これを同じようにして別途得た物質と混合した。
【０３９３】
パートＥ
実施例１〜４のパートＥで説明した方法を改変して利用し、１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３．４６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）で処理した。反応物を２．５時間加熱した。水酸化アンモニウム（２８％を３５ｍＬ）を添加すると、沈殿物が形成された。この混合物を３０分間攪拌し、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．１ｇを白色粉末として得た。
【０３９４】
パートＦ
実施例１〜４のパートＦで説明した方法を改変して利用し、１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を酢酸（２７ｍＬ）に入れた溶液を酢酸カリウム（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および臭素（２．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２０分間攪拌した後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えたところ、沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄して、４−ブロモ−１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルと１−エチル−５−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの２：１混合物２．４ｇを得て、これを精製せずに利用した。
【０３９５】
パートＧ
実施例１〜４のパートＧで説明した方法を改変して、パートＦで得られた物質と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．０３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２３ｍＬ）と、水（３ｍＬ）と、ｎ−プロパノール（１４ｍＬ）との混合物にトリフェニルホスフィン（６．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７５ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）とを加えた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とに分け、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出してワークアップ作業を実施した。ワークアップ作業に続いて、粗生成物混合物を酢酸エチルで微粉末化し、白色の固体を濾過により取り除いた。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製（９０：１０ジクロロメタン／メタノールで溶出）した後、アセトニトリルから再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、アセトニトリルで洗浄し、６０℃で２０時間真空乾燥させて、２−エチル−１−（２−メタンスルホニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０５ｇを融点２２０〜２２２℃の淡い黄色の針状結晶として得た。
【０３９６】
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５５．８０；Ｈ，５．７７；Ｎ，１７．３５。実測値：Ｃ，５５．７１；Ｈ，５．６０；Ｎ，１７．４１。
【０３９７】
実施例１３
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテート
【化２９５】
0005746108.tif 000297
実施例３で説明したようにして調製した２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に入れた溶液を酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ）で処理し、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で２４時間振盪した。反応混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過材の層を用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に水酸化アンモニウムを加えてｐＨを１２に調整し、２０分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた固体をアセトニトリルから再結晶化させ、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミントリフルオロアセテート０．３ｇを融点２０４〜２０６℃の白色粉末として得た。
【０３９８】
分析値：Ｃ15Ｈ22Ｎ4・０．７６ＣＦ3ＣＯＯＨとしての計算値Ｃ，５７．５１；Ｈ，６．６５；Ｎ，１６．２４。実測値：Ｃ，５７．１１；Ｈ，７．０４；Ｎ，１６．２３。
【０３９９】
実施例１４
１，２−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２９６】
0005746108.tif 000298
実施例１３で説明した方法を改変して利用し、実施例５で説明したようにして調製した１，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を還元した。ワークアップ作業の間、濾液からの残渣を６Ｍの塩酸に懸濁させ、３０分間攪拌した。この懸濁液に５０％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１３に調整した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、空気乾燥させ、アセトニトリルから再結晶化させ、１，２−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．７４ｇを融点２５８〜２５９℃の乳白色の固体として得た。
【０４００】
分析値：Ｃ12Ｈ16Ｎ4・０．１Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６６．０９；Ｈ，７．４９；Ｎ，２５．６９。実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，７．５２；Ｎ，２５．５１。
【０４０１】
実施例１５
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
【化２９７】
0005746108.tif 000299
パートＡ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメートを、文献に記載の手順（モラクチェフスキー（Ｍｏｒａｃｚｅｗｓｋｉ），Ａ．Ｌ．ら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、７２５８）入手するか、あるいは以下の方法で調製することができる。窒素雰囲気下で、２−アミノピリジン（１０．６１ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）に入れた溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフランに入れた１．０Ｍの溶液を２２５ｍＬ）を２０分間の時間をかけて加えた。この溶液を１５分間攪拌した後、０℃まで冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４．６０ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れた溶液をゆっくりと加え、反応物をゆっくりと自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。ＴＨＦを減圧除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と０．１Ｍの塩酸（２５０ｍＬ）とに分けた。有機層を分離し、０．１Ｍの塩酸（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５Ｉカートリッジ、８０：２０ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出）し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメート１７．４３ｇを白色の固体として得た。
【０４０２】
パートＢ
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメート（１５．７１ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、２５．３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４００ｍＬ）に入れた溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンに入れた２．５Ｍの溶液を８１ｍＬ）を２０分間の時間をかけて滴下して加えた。この溶液を１０分間攪拌した後、添加用漏斗を別のＴＨＦ（２０ｍＬ）ですすいだ。この溶液を−６℃まで温め、２時間攪拌し、再度−７８℃まで冷却した。ホウ酸トリイソプロピル（５７．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を１０分間の時間をかけて加えた。このようにして得られた溶液を０℃まで温めた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。黄色の固体が形成され、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）と一緒に攪拌し、濾過することにより単離し、ジエチルエーテルおよび水で洗浄し、一晩空気乾燥させて、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸を黄色の固体として得た。
【０４０３】
パートＣ
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（７．２ｇ）と塩化水素（エタノール中４Ｍ）の溶液を２０分間還流加熱した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、溶媒を蒸留除去した。このようにして得られた油を水に溶解させ、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８に調整した。このようにして得られた溶液を容量が２０ｍＬになるまで減圧濃縮した。
【０４０４】
パートＤ
実施例３で説明したようにして調製した４−ブロモ−１−メチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、固体炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、１−プロパノール（２５ｍＬ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とを、パートＣで得られた溶液に加え、反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で６．５時間加熱した。さらに酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とを加え、反応物を１００℃で一晩加熱した。実施例１〜４のパートＧで説明したワークアップ作業に沿った。粗生成物を半固体として得て、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと一緒に攪拌して固体を形成し、これを濾過することにより単離した。固体をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ（アセトン／メタノールを用いて勾配９９：１から８５：１で溶出）した。このようにして得られた固体（４５０ｍｇ）を高温のアセトニトリル（１０ｍＬ）で微粉末化し、０℃まで冷却し、濾過することにより単離し、空気乾燥させて、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン３６５ｍｇを融点＞２５０℃の白色粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ14Ｈ17Ｎ5・０．４Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６４．０５；Ｈ，６．８３；Ｎ，２６．６８。実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，７．２７；Ｎ，２６．７０。
【０４０５】
実施例１６
２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
【化２９８】
0005746108.tif 000300
実施例１５のパートＡおよびＢで説明したようにして調製した２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（３．３１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（１５ｍＬ）に入れた溶液に塩酸（１Ｍを１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。固体の炭酸ナトリウム（２．６９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた後、実施例２で説明したようにして調製した４−ブロモ−１−エチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．７８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（４ｍＬ）に入れた溶液を加えた。トリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を脱気し、窒素を３回バックフィルし、５分間攪拌した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を温めたトルエン（０．５ｍＬ）に入れた溶液を加えた。反応物を２回脱気し、窒素をバックフィルした後、１００℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣでの分析を行ったところ、反応が不完全であることが分かったため、追加でトリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を２回脱気し、３日間の還流加熱時に（ａｔ  ｈｅａｔｅｄ  ａｔ  ｒｅｆｌｕｘ）窒素をバックフィルした。１−プロパノールを減圧除去し、残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させた。このようにして得られた溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。実施例１５で説明したようにして粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製した。このようにして得られた固体（２００ｍｇ）を高温濾過後にアセトニトリル（２０ｍＬ）から再結晶化させ、濾過することにより単離し、冷アセトニトリルで洗浄し、６０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン０．１７ｇを融点２７３〜２７６℃の乳白色の針状結晶として得た。
【０４０６】
分析値：Ｃ15Ｈ19Ｎ5としての計算値Ｃ，６６．８９；Ｈ，７．１１；Ｎ，２６．００。実測値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，６．９４；Ｎ，２６．３４。
【０４０７】
実施例１７
１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
【化２９９】
0005746108.tif 000301
実施例１６で説明した方法を改変して利用し、１−プロパノール（１０ｍＬ）に入れた２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（１１．３３ｍｍｏｌ）を塩酸（１Ｍを１２ｍＬ）で処理した後、炭酸ナトリウム（１．９９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（５ｍＬ）に入れた４−ブロモ−５−（２−メチルプロピル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．５３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、実施例１で説明したようにして調製）、トリフェニルホスフィン（４４．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トルエン（０．２５ｍＬ）に入れた酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）で処理した。一晩加熱したところ、反応が終了した。ワークアップ作業と精製を行った後、１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン０．１８ｇが融点２５７〜２６０℃の乳白色の針状結晶として得られた。
【０４０８】
分析値：Ｃ16Ｈ21Ｎ5としての計算値Ｃ，６７．８２；Ｈ，７．４７；Ｎ，２４．７１。実測値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，７．５９；Ｎ，２４．５２。
【０４０９】
実施例１８
２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
【化３００】
0005746108.tif 000302
実施例１６で説明した方法を改変して利用し、１−プロパノール（１５ｍＬ）に入れた２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（２．９８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を塩酸（１Ｍを１５ｍＬ）で処理した後、炭酸ナトリウム（２．６６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（４ｍＬ）に入れた４−ブロモ−１−ブチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．９１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、実施例４で説明したようにして調製）、トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。二晩加熱したところ反応が終了したため、それ以上試薬を加えることはしなかった。ワークアップ作業と精製を行った後、粗固体をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７５：２５の勾配で溶出）して明るい黄色の固体０．４８ｇを得、これを実施例１６で説明したようにして再結晶化させて単離して、２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン０．２９ｇを融点２１９〜２２２℃の乳白色の針状結晶として得た。
【０４１０】
分析値：Ｃ17Ｈ23Ｎ5としての計算値Ｃ，６６．８６；Ｈ，７．８０；Ｎ，２３．５５。実測値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，８．０５；Ｎ，２３．８８。
【０４１１】
実施例１９
１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３０１】
0005746108.tif 000303
パートＡ
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３９．０ｇ、０．４０６ｍｏｌ）とエタノール（１３５ｍＬ）との混合物を３０分間攪拌した。固体の大半が溶解された。シュウ酸ジエチル（２５．６ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）および６−クロロ−２−ヘキサノン（２５．６ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に入れた溶液を２０分間の時間をかけて加えた。反応物を周囲温度で１時間攪拌し、酢酸カリウム（２８．０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）と酢酸（２Ｍを９５ｍＬ）とを順次加えた。反応物を０℃まで冷却し、エチルヒドラジンオキサレート（３１．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、２時間攪拌した後、減圧濃縮した。水を加え、このようにして得られた溶液に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整した。混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色の油として得て、これを精製せずに利用した。
【０４１２】
パートＢ
パートＡで得られた物質に、酢酸カリウム（９２．６ｇ、９４３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（７．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（９４３ｍＬ）とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて９０℃で４時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水を加え、このようにして得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄（３×）し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル５−（４−アセトキシブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを得て、これを精製せずに利用した。
【０４１３】
パートＣ
実施例１〜４のパートＤで説明した方法を改変して、パートＢで得られた物質をメタノール（１５０ｍＬ）に入れた溶液を水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）で処理した。反応物を１２５℃で一晩加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。メタノールおよび若干の水を減圧除去し、残りの溶液をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−エチル−５−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド１８．０ｇを暗色の油として得て、これを精製せずに利用した。
【０４１４】
パートＤ
実施例１〜４のパートＥで説明した方法を改変して利用し、１−エチル−５−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８．２ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６０ｍＬ）で処理した。反応物を３時間加熱した上で０℃まで冷却し、氷水に注いだ。混合物に２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２に調整し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルの層に通し（まずクロロホルムで溶出した後、１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出）、５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１０．８ｇを暗色の油として得た。
【０４１５】
パートＥ
酢酸（１０２ｍＬ）中、酢酸カリウム（１０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）および臭素（２．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）で５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１０．８ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を処理し、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。酢酸を減圧除去し、残渣を水とクロロホルムとに分けた。混合物に２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調整した。水性層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた黄色の油をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ヘキサン／酢酸エチルを用いて９５：５から５０：５０の勾配で溶出）し、４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０４１６】
パートＦ
２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．８８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（６．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（１８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（１１６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）とを、４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をトルエン（４５ｍＬ）に入れた溶液に加えた。反応混合物に窒素の気泡を送った後、反応物を１１０℃で４８時間加熱した。混合物をシリカゲルの層に通して濾過（３：２クロロホルム／メタノールで溶出）した。濾液を減圧濃縮し、このようにして得られた溶液にエタノール（３６ｍＬ）に溶解させた。塩化水素（エタノール中４Ｍ溶液を５．４ｍＬ）を加え、反応物を２時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整した。この混合物をブラインで希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の勾配で溶出）した。このようにして得られた暗色の半固体をアセトニトリルから再結晶化させ、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１７５ｍｇを黄褐色の固体として得た。
【０４１７】
分析値：Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4としての計算値Ｃ，６３．４７；Ｈ，６．３２；Ｎ，１８．５０。実測値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，６．５８；Ｎ，１８．３８。
【０４１８】
実施例２０
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
【化３０２】
0005746108.tif 000304
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた懸濁液に、メタンスルホンアミド（１．１４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、実施例１９で説明したようにして調製）とヨウ化ナトリウム（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とを順次加えた。反応物を８０℃で１時間、９０℃で３時間加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、氷水（７０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過して取り除き、濾液をジエチルエーテルで洗浄した。水性層に２４時間の時間をかけて沈殿物を形成し、これを濾過することにより単離し、水で洗浄して、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド２００ｍｇを融点１９２〜１９４℃の黄褐色の結晶として得た。
【０４１９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓとしての計算値Ｃ，５６．４９；Ｈ，６．４１；Ｎ，１９．３７。実測値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，６．５６；Ｎ，１９．２４。
【０４２０】
実施例２１
４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール
【化３０３】
0005746108.tif 000305
パートＡ
４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、実施例１９のパートＡ〜Ｅで説明したようにして調製）に、酢酸カリウム（１．６９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（２５５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１７ｍＬ）とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で２時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水を加え、このようにして得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて９０：１０から６０：４０の勾配で溶出）し、４−（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸ブチル０．８６ｇを得た。
【０４２１】
パートＢ
４−（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸ブチル（０．８６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（７１０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４．１ｍＬ）と、ｎ−プロパノール（４．８ｍＬ）と、水（１ｍＬ）とを加え、フラスコを脱気して窒素を５回バックフィルした上で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気して窒素を３回バックフィルした後、１００℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣでの分析を行ったところ、反応が不完全であることが分かった。追加でトリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、固体の炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、反応物を３時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。反応物をブラインで希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた暗色の油にメタノール（１０ｍＬ）とナトリウムメトキシド（４７％メタノール溶液を２．２ｍＬ）とを加えた。反応物を３時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７５：２５の勾配で溶出）し、油を得た。この油をアセトニトリルから結晶化させ、アセトニトリルから再結晶化させ、４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール２５０ｍｇを融点１５９〜１６０℃の金色の結晶として得た。
【０４２２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６７．５８；Ｈ，７．０９；Ｎ，１９．７０。実測値：Ｃ，６７．３２；Ｈ，７．４１；Ｎ，１９．８０。
【０４２３】
実施例２２
２−［４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソインドール−１，３−ジオン
【化３０４】
0005746108.tif 000306
パートＡ
４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、実施例１９のパートＡ〜Ｅで説明したようにして調製）に、カリウムフタルイミド（９５４ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（１３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（５ｍＬ）とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で４５分間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水（５０ｍＬ）を加え、このようにして得られた混合物を０℃で攪拌した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、クロロホルムに溶解させた。このようにして得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）での分析を行ったところ、開始材料が存在していた。固体を、カリウムフタルイミド（１．２７ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（１３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（５ｍＬ）とで処理し、９０℃で３時間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、このようにして得られた固体を濾過することにより単離して、４−ブロモ−１−エチル−５−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル０．９７ｇを灰色の結晶性固体として得た。
【０４２４】
パートＢ
実施例１９のパートＦで説明した方法で、４−ブロモ−１−エチル−５−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．９７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（８３９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２．５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（１２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とで処理した。反応物を２４時間加熱した。精製と再結晶化を行ったところ、２−［４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソインドール−１，３−ジオン０．１５７ｇが融点２１６〜２１７℃の茶色の結晶として得られた。
【０４２５】
分析値：Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ2としての計算値Ｃ，６９．７２；Ｈ，５．６１；Ｎ，１６．９４。実測値：Ｃ，６９．４７；Ｈ，５．８９；Ｎ，１６．９４。
【０４２６】
実施例２３
１−（２−アミノエチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド
【化３０５】
0005746108.tif 000307
パートＡ
文献（エリックス（Ｅｒｉｋｓ）ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９２、３５、３２３９〜３２４６）に記載の手順で４−フタルイミド−２−ブタノンを得た。エタノール（１６０ｍＬ）に、窒素雰囲気下にて、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（２０．７５ｇ、０．２１６ｍｏｌ）を１２分間の時間をかけて加えた。すべての固体が溶解したら、シュウ酸ジエチル（３１．５５ｇ、０．２１６ｍｏｌ）と４−フタルイミド−２−ブタノン（４６．９ｇ、０．２１６ｍｏｌ）の懸濁液とを順次加えた。反応物を周囲温度で２．５時間攪拌した。沈殿物が存在したため、これを濾過することにより単離して、エチル２，４−ジオキソ−６−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩３７．４ｇを明るいオレンジ色の固体として得た。
【０４２７】
パートＢ
実施例１１のパートＡで説明した方法を改変した方法に従った。エチル２，４−ジオキソ−６−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩（３７．６４ｇ、０．１１０ｍｏｌ）を氷酢酸（１６０Ｌ）に入れた溶液を１０℃まで冷却した上で、エチルヒドラジンオキサレート（１６．５２ｇ、０．１１０ｍｏｌ）を加えた。この添加時、反応温度を９から１１℃に維持した。２時間以内で反応が終了した。粗生成物である赤みを帯びたオレンジ色の油をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で処理して固体を形成し、これを濾過することにより単離して、エチル１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２６．５ｇを黄褐色の固体として得た。
【０４２８】
パートＣ
エチル１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を塩酸（１Ｍを２０ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）に入れた溶液を１０５℃で１４．５時間加熱した。ＨＰＬＣでの分析を行ったところ、開始材料が存在することが明らかになった。反応物を１１５℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷ました。反応物を氷水（２００ｍＬ）に注いだ。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、濾過漏斗内にて１．５時間乾燥させて、白色の固体７．６４ｇを得た。この白色の固体にトルエン（４０ｍＬ）と塩化チオニル（２０ｍＬ）とを加え、この混合物を１１５℃で４０分間加熱し、周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。トルエンを加え、減圧除去した。残渣にジクロロメタン（６０ｍＬ）を加え、このようにして得られた溶液を０℃まで冷却した。濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えたところ、沈殿物が形成された。反応物を５分間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、得られた固体を水で２回洗浄し、濾過漏斗で乾燥させた。固体を同じようにして別途用意した物質と合わせ、エタノール（４５ｍＬ／ｇ）から再結晶化させ、１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド８．５ｇを得た。
【０４２９】
パートＤ
１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８．５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（２０ｍＬ）とをトルエン（４０ｍＬ）に入れた溶液を５時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解させ、２Ｍの炭酸ナトリウムを加えて塩基性にした。クロロホルムでの抽出（４×）時に水性層を分離し、合わせた有機画分をブラインで洗浄した。ブラインをクロロホルムで抽出した（４×）。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物（８．０８ｇ）をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５Ｉカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から８０：２０の勾配で溶出）し、１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル７．７３ｇを白色の固体として得た。
【０４３０】
パートＥ
１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（７．７３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を酢酸（３７．５ｍＬ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）に入れた溶液に、酢酸カリウム（３．９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。臭素（５．８８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１４時間攪拌した。沈殿物が存在していた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを減圧除去した。水（５００ｍＬ）を攪拌しながら加え、このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、濾過漏斗で乾燥させて、４−ブロモ−１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０４３１】
パートＦ
４−ブロモ−１−エチル−５−（２−フタルイミドエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（６．３５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をエタノールに入れた溶液に、水和ヒドラジン（４．２６ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１時間還流加熱し、周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られる白色の固体をトルエンで２回処理し、減圧濃縮した。合わせた固体を１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（３０ｍＬ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．３７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌し、追加でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５分間攪拌し、０℃まで冷却した。水（３５０ｍＬ）を加えたところ沈殿物が形成され、この混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５Ｉカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて勾配６０：４０〜４０：６０で溶出）し、［２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート５．７３ｇを白色の固体として得た。
【０４３２】
パートＧ
文献（ロッカ（Ｒｏｃｃａ），Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９３、４９、４９〜６４）に記載の手順で２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（２−ピバロイルアミノベンゼン）ボロン酸としても知られている）を調製した。実施例１〜４のパートＧで説明した方法を利用して、［２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）と（２−ピバロイルアミノベンゼン）ボロン酸（５．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）とを、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）の存在下で、カップリングした。反応物を９時間加熱した後、追加で酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１５時間加熱した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５Ｉカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いて７０：３０から３５：６５の勾配で溶出）し、少量の［２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートおよび［２−（５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを含有するｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−｛２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート４．３５ｇを得た。
【０４３３】
パートＨ
パートＧで得られた物質をエタノール（５０ｍＬ）に入れた溶液をｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下にて１００℃で３．５時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、エタノールを減圧除去した。残渣をクロロホルムとブラインとに分けた。水性層を分離し、クロロホルムで抽出した（４×）。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて９５：５から６０：４０の勾配で溶出）し、２−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート１．７１ｇを少量のヘキサンを含有する白色の固体として得た。
【０４３４】
パートＩ
２−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．７１ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れた懸濁液に塩化水素（４Ｍのエタノール溶液を５ｍＬ）を加え、反応物を１時間還流加熱し、周囲温度まで冷ました。沈殿物を形成し、反応混合物を０℃まで冷却した。固体を濾過することにより単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、１−（２−アミノエチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド１．５２１ｇを得た。
【０４３５】
実施例２３〜３３
クロロホルム（１ｍＬ）に１−（２−アミノエチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）とを入れた試験管に、下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。試験管に蓋をして、周囲温度で４時間振盪し、一晩放置した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。
【０４３６】
ウォーターズフラクションリナックス（登録商標）（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）自動精製システムを利用したプレパラティブ高速液体クロマトグラフィ（ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）で、化合物を精製した。ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ画分をマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳで分析し、適切な画分を合わせ、遠心蒸発によって所望の化合物のトリフルオロアセテート塩を得た。カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＢｏｎｕｓＲＰ、２１．２×５０ミリメートル（ｍｍ）、５ミクロン粒度；５〜９５％Ｂの非線形勾配溶出（ここで、Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである）；質量選択トリガ（ｍａｓｓ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ）による画分回収。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０４３７】
【表２】
0005746108.tif 000308
【０４３８】
実施例３４
１，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３０６】
0005746108.tif 000309
トリフェニルホスフィン（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（３．８９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例５のパートＡ〜Ｃで説明したようにして調製、３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とを、フラスコに入れた。１−プロパノール（２２ｍＬ）を加えた後、フラスコを真空下におき、窒素を３回バックフィルした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを２２．５ｍＬ）と水（４．４ｍＬ）とを加えた。反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で一晩加熱した。追加で２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．０ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（約１０ｍｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃で８時間加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。反応混合物をジクロロメタンと水とに分けた。有機層を減圧濃縮し、粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡで勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、減圧濃縮したところ、固体が形成された。この固体にヘキサンを加え、これを濾過することにより単離し、アセトニトリルから結晶化させ、１，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．６３７ｇを融点＞２５０℃の白色の針状結晶として得た。
【０４３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ12Ｈ12Ｎ4・０．１９Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６６．８３；Ｈ，５．７９；Ｎ，２５．９８。実測値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，５．６４；Ｎ，２６．０２。
【０４４０】
実施例３５
２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３０７】
0005746108.tif 000310
パートＡ
エチルアセトピルベート（５０．０ｇ、３１６ｍｍｏｌ）をエタノールに入れた１１℃の溶液に、内部の温度が１４℃を超えないようにしてエチルヒドラジンオキサレート（２３．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。反応物を減圧濃縮し、２Ｍの炭酸ナトリウムを加えて混合物のｐＨを９に調整した。この混合物を分液漏斗に移した。水性相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出（３×６００ｍＬ）した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２８．９４ｇをオレンジ色の油として得て、これを精製せずに次の反応に利用した。
【０４４１】
パートＢ
パートＡで調製した物質（２８．９４ｇ）と濃水酸化アンモニウム（２７５ｍＬ）との混合物を加圧容器に入れ、１２５℃で２日間加熱した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離したが、そこには上記物質の混合物が含まれることが明らかになった。濾液を０℃で３０分間攪拌して白色の固体を形成した。この固体を単離し、水で洗浄し、乾燥させて、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド１０．２２ｇを白色の固体として得た。
【０４４２】
パートＣ
実施例８のパートＣで説明した方法で、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０．２ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４１ｍＬ）で処理した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、１〜２１％酢酸エチル／ヘキサンに続いてクロロホルム中２〜２５％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮して、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル８．１７ｇを無色透明の結晶として得た。
【０４４３】
パートＤ
実施例１〜４のパートＦで説明した基本方法に従って、氷酢酸（４３ｍＬ）中、酢酸カリウム（４．９３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）および臭素（３．８７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）で１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．９８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を処理した。ここでは、ワークアップでの抽出の際にジクロロメタンの代わりにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いた。有機層を合わせ、減圧濃縮して、４−ブロモ−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを白色の固体として得た、
【０４４４】
分析値：Ｃ7Ｈ8ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，３９．２８；Ｈ，３．７７；Ｎ，１９．６３。実測値：Ｃ，３９．３０；Ｈ，３．６０；Ｎ，１９．７７。
【０４４５】
パートＥ
実施例３４で説明した基本手順で、４−ブロモ−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（３．６４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（２２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、水（４．４ｍＬ）で処理した。反応時間は約１８時間であり、追加で試薬を加えることはしなかった。粗生成物の混合物を精製せずに次のステップに利用した。
【０４４６】
パートＦ
実施例１０のパートＧで説明した方法を改変し、エタノール（２１ｍＬ）に塩化アセチル（１．６５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えて生成したエタノール性ＨＣｌ溶液を、パートＥで得られた物質に加えた。反応物を還流加熱した後、８１℃で一晩加熱した。この反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、白色の固体を濾過することにより単離し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液中にて攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、分液漏斗にてクロロホルムで２回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた明るい茶色の固体をアセトニトリルから再結晶化させ、単離して、２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．５６４ｇを融点２１７．０〜２１８．０℃の乳白色粉末として得た。
【０４４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ13Ｈ14Ｎ4としての計算値Ｃ，６９．００；Ｈ，６．２４；Ｎ，２４．７６。実測値：Ｃ，６８．６９；Ｈ，６．２１；Ｎ，２４．８１。
【０４４８】
実施例３６
２−ベンジル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３０８】
0005746108.tif 000311
パートＡ
エチルアセトピルベート（１００．０ｇ、０．６３２ｍｏｌ）と酢酸カリウム（１５５．１ｇ、１．５８ｍｏｌ）とを氷酢酸（１．０４４Ｌ）に入れた１２℃の溶液に、内部温度が１６℃を超えないようにしてベンジルヒドラジン二塩酸塩（１２３．３ｇ、０．６３２ｍｏｌ）をバッチで加えた。冷却浴を取り除き反応物を周囲温度で一晩攪拌しておいた。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮してオレンジ色の油を得、これにｐＨが９になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出（３×１Ｌ）した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、わずかに不純なエチル１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１０２．５ｇを得た。
【０４４９】
パートＢ
エチル１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５７．５７ｇ、０．２３６ｍｏｌ）と、濃水酸化アンモニウム（１１４ｍＬ）と、メタノール（１１４ｍＬ）との混合物を、加圧容器内で１２５℃で３９時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、容器を氷浴中に入れ、沈殿物が形成されるまで反応溶液を３０分間攪拌した。この沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２８．２２ｇを得た。
【０４５０】
パートＣ
実施例８のパートＣで説明した基本方法で、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２８．２２ｇ、０．１３１ｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１１２ｍＬ）で処理した。この混合物を９０℃で３時間加熱した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中１〜２５％酢酸エチルで勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．３８ｇを白色の固体として得た。
【０４５１】
パートＤ
実施例１〜４のパートＦで説明した方法で、氷酢酸（４８ｍＬ）中、酢酸カリウム（２．３５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）と臭素（３．０１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）で１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．３８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を処理した。ワークアップにて２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−ベンジル−４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル４．４９ｇを得た。
【０４５２】
分析値：Ｃ12Ｈ10ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，５２．２０；Ｈ，３．６５；Ｎ，１５．２２。実測値：Ｃ，５１．９８；Ｈ，３．４５；Ｎ，１５．２７。
【０４５３】
パートＥ
実施例３４で説明した基本手順で、１−ベンジル−４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（実施例２３のパートＧで説明したようにして調製、２．１５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）と、１−プロパノール（２２ｍＬ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と、水（４．４ｍＬ）とで処理した。反応時間は約１６時間であり、それ以上試薬を加えることはしなかった。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）を加えた。混合物を約１０分間攪拌した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中１〜３０％酢酸エチルで勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−［２−（１−ベンジル−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド２．４０ｇを油として得たが、この油は周囲温度で放置しておいたところ固化した。
【０４５４】
パートＦ
Ｎ−［２−（１−ベンジル−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（２．４０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（０．７４３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）とをエタノール（２８ｍＬ）に入れた溶液を１日還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄した後、水／エタノール（８：１）で洗浄して、２−ベンジル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１．３３ｇを融点＞２５０℃の白色粉末として得た。
【０４５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ18Ｈ16Ｎ4としての計算値Ｃ，７４．９８；Ｈ，５．５９；Ｎ，１９．４３。実測値：Ｃ，７４．８０；Ｈ、５．６５；Ｎ，１９．５５。
【０４５６】
実施例３７〜３９
パートＡ
実施例１〜４のパートＡで説明した手順で、エタノール中、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムでシュウ酸ジエチルおよび４，４−ジメチル−２−ペンタノンを処理した。生成物を単離し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させて、エチル４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−２−オキソヘプト−３−エノエート、ナトリウム塩を白色の固体として得た。
【０４５７】
パートＢ
エチル４−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−２−オキソヘプト−３−エノエート、ナトリウム塩（１当量）を氷酢酸に入れた１１℃の攪拌０．６５Ｍ溶液に、内部温度が１４℃を超えないようにして下記の表に示すヒドラジン試薬（１当量）をゆっくりと加えた。実施例３８では、酢酸溶液に酢酸カリウム（１．５当量）も含有させた。添加を終えた時点で、氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で一晩攪拌しておいた。この溶液を減圧濃縮した。このようにして得られた油に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物のｐＨを９にした。この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。
【０４５８】
パートＣ
パートＢで得られた物質（３７．８〜４５．４ｇ、１６９〜１９０ｍｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウム／メタノールの１：１混合物（１５０〜２００ｍＬ）に入れたものを、加圧容器にて１２５℃で２４時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、容器を氷浴中に入れた。反応混合物を３０分間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄してカルボキサミドを得た。
【０４５９】
パートＤ
カルボキサミド（７．０５−１３．２７ｇ、２９．７−６３．５ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２８〜５２ｍＬ）との混合物を９０℃で３時間加熱した。この混合物を自然に周囲温度まで冷まし、氷水（３６０〜６８０ｍＬ）に注いだ。さらに氷を加えた。濃水酸化アンモニウムを加えて混合物のｐＨを８〜９に調整した。この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、油を得た。
【０４６０】
パートＥ
パートＤで得られた物質を酢酸に入れた０．４Ｍの溶液に、酢酸カリウム（１．４当量）に続いて臭素（１．１当量）を加えた。反応物を周囲温度で１８〜７２時間攪拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて残留している臭素を還元した。この混合物を減圧濃縮し、２Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物のｐＨを９に調整した。形成された白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−アルキル−４−ブロモ−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０４６１】
実施例３８：４−ブロモ−１−エチル−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを白色の固体として得た。
【０４６２】
分析値：Ｃ11Ｈ16ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，４８．９０；Ｈ，５．９７；Ｎ，１５．５５。実測値：Ｃ，４８．８８；Ｈ，６．２６；Ｎ，１５．５２。
【０４６３】
実施例３９：４−ブロモ−１−ブチル−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを白色の固体として得た。
【０４６４】
分析値：Ｃ13Ｈ20ＢｒＮ3としての計算値Ｃ，５２．３６；Ｈ，６．７６；Ｎ，１４．０９。実測値：Ｃ，５２．０６；Ｈ，７．０２；Ｎ，１３．７８。
【０４６５】
パートＦ
トリフェニルホスフィン（０．０３当量）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．５〜２．０当量）と、パートＥで得られた物質（１当量）とを、フラスコに入れた。（パートＥで得られた物質の濃度が０．５５Ｍになるように）１−プロパノールを加えた後、このフラスコを真空下におき、窒素を３回バックフィルした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１当量）を加えた後、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３当量）と水（１−プロパノールの量の１／５）とを加えた。反応物を窒素雰囲気下にて１００℃で一晩加熱した。この反応物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた。混合物を約１０分間攪拌した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。実施例３７および３８では、この油をそのまま次のステップに利用した。実施例３９では、粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。
【０４６６】
パートＧ
実施例１〜４のパートＨで説明した基本手順を用いて、パートＦで調製した油を２−アルキル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。
【０４６７】
実施例３７：２−メチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２５４．０〜２５５．０℃の乳白色の粉末として単離した。
【０４６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4としての計算値Ｃ，７１．６１；Ｈ，７．５１；Ｎ，２０．８８。実測値：Ｃ，７１．３７；Ｈ、７．５０；Ｎ，２１．０４。
【０４６９】
実施例３８：クロマトグラフ精製は不要であった。アセトニトリルからの結晶化後、２−エチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２３９．８〜２４０．２℃の乳白色の針状結晶として単離した。
【０４７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）。
分析値：Ｃ17Ｈ22Ｎ4としての計算値Ｃ，７２．３１；Ｈ，７．８５；Ｎ，１９．８４。実測値：Ｃ，７１．９４；Ｈ、８．０１；Ｎ，１９．８０。
【０４７１】
実施例３９：クロマトグラフィまたは結晶化のステップは不要であった。２−ブチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１６３．０〜１６４．０℃の白色粉末として単離した。
【０４７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８７（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．００（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ26Ｎ4としての計算値Ｃ，７３．５１；Ｈ，８．４４；Ｎ，１８．０５。実測値：Ｃ，７３．３４；Ｈ、８．２１；Ｎ，１８．１９。
【０４７３】
【表３】
0005746108.tif 000312
【０４７４】
実施例４０〜４２
パートＡ
実施例１〜４のパートＡで説明した手順で、エタノール中、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムでシュウ酸ジエチルおよびベンジルアセトンを処理した。反応溶液を９０分間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を単離してエチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニルヘクス−３−エノエート、ナトリウム塩を白色の固体として得た。
【０４７５】
パートＢ
実施例３７〜３９のパートＢで説明した手順で、エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニルヘクス−３−エノエート、ナトリウム塩（１当量）を氷酢酸に入れた溶液に、下記の表に示すヒドラジン試薬（１当量）を加えた。生成物を油として単離した。
【０４７６】
パートＣ
実施例３７〜３９のパートＣで説明した手順で、パートＢで得られた物質を濃水酸化アンモニウム／メタノールの１：１混合物（１５０〜２００ｍＬ）で処理し、カルボキサミドを得た。実施例４０では２日間加熱し、実施例４１では１８時間加熱し、実施例４２では１日加熱した。
【０４７７】
パートＤ
実施例３７〜３９のパートＤで説明した手順で、パートＣで得られたカルボキサミドをオキシ塩化リンで処理してニトリルを油として得た。
【０４７８】
パートＥ
実施例３７〜３９のパートＥで説明した手順で、パートＤで得られた物質を臭素化した。実施例４１および４２のワークアップでは、ｐＨ９の混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して茶色の油を得た。
【０４７９】
パートＦ
実施例３７〜３９で説明した基本手順で、パートＥで得られた物質（３．００ｇ）を、トリフェニルホスフィン（０．０３当量）、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（実施例２３のパートＧで説明したようにして調製、１．５当量）、１−プロパノール（２２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１当量）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．２当量）、水（４．４ｍＬ）で処理した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで勾配溶出）して油を得た。
【０４８０】
パートＧ
パートＦで得られた物質をエタノールに入れた０．２Ｍの溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１．２当量）を加えた。この溶液を１日還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、少量の水およびエタノールで洗浄した。固体を真空オーブン内にて７０℃で一晩乾燥させ、以下に列挙する生成物を得た。
【０４８１】
実施例４０：２−メチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２１０．５〜２１２．５℃の淡い黄色の粉末として単離した。
【０４８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ18Ｎ4０．１７Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，７４．７１；Ｈ，６．０５；Ｎ，１８．３４。実測値：Ｃ，７４．４０；Ｈ，５．８３；Ｎ，１８．３１。
【０４８３】
実施例４１：２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７９．０〜１８１．０℃の白色粉末として単離した。
【０４８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
分析値：Ｃ20Ｈ20Ｎ4としての計算値Ｃ，７５．９２；Ｈ，６．３７；Ｎ，１７．７１。実測値：Ｃ，７５．７１；Ｈ，６．７５；Ｎ，１７．８２。
【０４８５】
実施例４２：１−（２−フェニルエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７５．０〜１７６．０℃の白色粉末として単離した。
【０４８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
分析値：Ｃ21Ｈ22Ｎ4としての計算値Ｃ，７６．３３；Ｈ，６．７１；Ｎ，１６．９６。実測値：Ｃ，７６．１０；Ｈ，６．６９；Ｎ，１６．９０。
【０４８７】
【表４】
0005746108.tif 000313
【０４８８】
実施例４３
１−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３０９】
0005746108.tif 000314
パートＡ
実施例１〜４のパートＡで説明した手順で、エタノール中、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムでシュウ酸ジエチルおよび２−ヘキサノンを処理した。反応溶液を９０分間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を単離して１−エトキシ−１，２−ジオキソオクト−３−エン−４−オーレート、ナトリウム塩を白色の固体として得た。
【０４８９】
パートＢ
実施例３７〜３９のパートＢで説明した手順で、１−エトキシ−１，２−ジオキソオクト−３−エン−４−オーレート、ナトリウム塩（３３２．８ｇ、１．５０ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１８６．６ｇ、１．５０ｍｏｌ）で処理し、エチル５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを茶色の油として得た。
【０４９０】
パートＣ
エチル５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウム／メタノールの１：１混合物（２３８ｍＬ）に入れたものを、加圧容器にて１２５℃で３７時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、この容器を氷浴中に入れた。反応混合物を３０分間攪拌した後、減圧濃縮して茶色の油にした。この油をジクロロメタンに溶解させ、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して湿った茶色の固体を得た。ヘキサンを加え、混合物を攪拌し、５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド１８．６７ｇを濾過することにより乳白色の固体として単離した。
【０４９１】
パートＤ
トリフルオロ酢酸無水物（１３．５ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８４ｍＬ）に入れた溶液を、５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８．７ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３６．３ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１６７ｍＬ）に入れた０℃の溶液に、１５分間かけて加えた。反応物を１０分間攪拌しておいた上で、氷浴を取り除いた。反応物を周囲温度で１時間攪拌した後、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１１．００ｇをオレンジ色の油として得た。
【０４９２】
パートＥ
実施例３７〜３９のパートＥで説明した手順を利用して、５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１１．００ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルに変換した。
【０４９３】
パートＦ
実施例３７〜３９で説明した基本手順で、４−ブロモ−５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（実施例２３のパートＧで説明したようにして調製、２．４１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（２２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（６．５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、水（４．４ｍＬ）で処理した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで勾配溶出）し、Ｎ−［２−（５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド１．６３ｇを油として得た。
【０４９４】
パートＧ
Ｎ−［２−（５−ブチル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．６３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をエタノールに入れた溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（０．４９４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１日還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、少量の水（２４ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）で洗浄して、１−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．４６６７ｇを融点２２２．０〜２２３．０℃の乳白色の結晶として得た。
【０４９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6、４６℃）δ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３９〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，９Ｈ）、１．７２〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4としての計算値Ｃ，７２．９４；Ｈ，８．１６；Ｎ，１８．９０。実測値：Ｃ，７２．６７；Ｈ，８．２９；Ｎ，１９．０１。
【０４９６】
実施例４４
１−エチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３１０】
0005746108.tif 000315
パートＡ
実施例１０のパートＡで説明したようにして調製したエチル２，４−ジオキソヘキサノエート（約０．４６４ｍｏｌ）を氷酢酸（３００ｍＬ）に入れた溶液を０℃まで冷却した。ヒドラジン（８．９１ｇ、０．２７８ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調整した。混合物をクロロホルムで抽出（３×２５０ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２７．０ｇを得、これを精製せずに利用した。
【０４９７】
パートＢ
ヨウ化プロピル（０．４３ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシドをエタノール（２１％、０．９５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）に入れた溶液とを、エチル５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れた溶液に、周囲温度で加えた。反応物を一晩攪拌し、追加でヨウ化プロピル（０．０５ｍＬ）とナトリウムエトキシドとをエタノール（２１％、０．１ｇ）に入れたものを加えた。３時間後、溶媒を減圧除去し、残渣を塩化ナトリウム水溶液とおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとに分けた。水性相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。有機相同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、不純なエチル５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを得た。
【０４９８】
パートＣ
エチル５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウム／メタノールの４：１混合物（５０ｍＬ）に入れたものを、加圧容器にて１２５℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、容器の内容物をフラスコに注いだところ、すぐに沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過することにより単離して、分析レベルで純粋な５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド５．０２ｇを融点１０５〜１０６℃の乳白色の結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １８２．１（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ9Ｈ15Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，５９．６４；Ｈ，８．３４；Ｎ，２３．１９。実測値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，８．５４；Ｎ，２３．３９。濾液からの２回目のクロップにさらに生成物０．５０ｇが得られた。
【０４９９】
パートＤ
実施例３７〜３９のパートＤで説明した手順で、５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５．５０ｇ、３０．３５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）で処理して、５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル４．８９ｇを油として得た。
【０５００】
パートＥ
５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（４．８９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（４．４１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）と臭素（４．７９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理した。臭素をゆっくりと加えている間、発熱が起こったため、氷浴を使って反応物を冷却した。臭素の添加が終了したら、反応物を自然に周囲温度まで温め、５時間攪拌しておいた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて残っている臭素を還元した。この混合物を減圧濃縮し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物のｐＨを９に調整した。混合物をクロロホルムで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル６．１２ｇを黄色の油として得た。
【０５０１】
パートＦ
４−ブロモ−５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（４．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（４．３０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２４．８ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）と、１−プロパノール（３５ｍＬ）と、水（５ｍＬ）との混合物を１８時間還流加熱した。追加でトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７４ｇ）とを加え、混合物を２２時間還流加熱した。この混合物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を分液漏斗に移し、有機層を単離し、水とブラインで洗浄した。水性層同士を合わせ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでバック（ｂａｃｋ）抽出（２×４０ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の油を得、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０５０２】
パートＧ
実施例１〜４のパートＨで説明した基本手順を用いて、パートＦで調製した油を１−エチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。１−エチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３４ｇ）を融点２１９〜２２０℃の乳白色の固体として単離した。
【０５０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５０．５、１４３．７、１３９．０、１３５．５、１２５．５、１２１．６、１１９．６、１１６．０、５０．７、２３．６、１８．２、１３．１、１０．９。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５５．２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4としての計算値Ｃ，７０．８４；Ｈ，７．１３；Ｎ，２２．０３。実測値：Ｃ，７０．４９；Ｈ，７．３８；Ｎ，２２．１２。
【０５０４】
実施例４５
２−ブチル−１−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３１１】
0005746108.tif 000316
パートＡ
実施例１０のパートＡで説明したようにして調製したエチル２，４−ジオキソヘキサノエート（純度約６０％、４５．０ｇ、０．２３２ｍｏｌ）を氷酢酸（１５０ｍＬ）に入れた液を０℃まで冷却した。ブチルヒドラジンオキサレート（２５．０ｇ、０．１３９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調整した。混合物をクロロホルムで抽出し、固体状の物質を含むエマルジョンを形成した。固体を濾過することにより単離し、濾液を分液漏斗に移した。有機層を分離した。水性層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得、これをＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中ＣＭＡを用いて勾配溶出）し、エチル５−エチル−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１３．２７ｇを黄色の油として得た。
【０５０５】
パートＢ
エチル５−エチル−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３．２７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）に入れたものを、加圧容器にて１２５℃で１４時間加熱した。容器を自然に周囲温度まで冷ました後、メタノール（４０ｍＬ）を加え、容器を１２５℃で１日加熱した。周囲温度まで冷ました後、この容器を氷浴中で冷却したところ、生成物が反応混合物から結晶化しはじめた。結晶を２クロップ単離して、５−エチル−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド５．５０ｇを融点６０〜６１℃の乳白色の結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １９６．１（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ10Ｈ17Ｎ3Ｏとしての計算値Ｃ，６１．５１；Ｈ，８．７８；Ｎ，２１．５２。実測値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，９．０４；Ｎ，２１．７１。
【０５０６】
パートＣ
実施例３７〜３９のパートＤで説明した手順で、５−エチル−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５．４４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）で処理して、油５．２０ｇを得た。ワークアップではメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの代わりにクロロホルムを用いた。
【０５０７】
パートＤ
パートＣで得られた物質を酢酸（３５ｍＬ）に入れて冷ました溶液に、酢酸カリウム（４．１１ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）に続いて臭素（４．４６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で４８時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、２Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物のｐＨを９〜１０に調整した。この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、４−ブロモ−１−ブチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル５．８７ｇを黄色の油として得、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０５０８】
パートＥ
４−ブロモ−１−ブチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニルボロン酸（２．８７ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（０．０７９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）と、水（３ｍＬ）と、１−プロパノール（２０ｍＬ）との混合物の入ったフラスコを真空下におき、窒素を３回バックフィルした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。もう一度、このフラスコを真空下において窒素をバックフィルした。この混合物を窒素雰囲気にて１００℃で一晩加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた。混合物を約１０分間攪拌した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。この茶色の油にヘキサンを加えたところ、黄褐色の固体が形成され、これを濾過することにより単離した。濾液を濃縮して油にし、これをＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）し、Ｎ−［２−（５−エチル−１−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド０．４５ｇを得て、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
【０５０９】
パートＦ
Ｎ−［２−（５−エチル−１−ブチル−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．４５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に入れた溶液に、ナトリウムエトキシドをエタノール（２１ｗｔ％エタノール溶液、１．０３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）に入れたものに加えた。この溶液を一晩還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣を水で微粉末化した。沈殿物が毛伊勢され、これを濾過することにより単離し、水で洗浄した後、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３５％ＣＭＡを用いて勾配溶出）し、１−エチル−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．１４ｇを融点２１５〜２１６℃の白色の結晶性固体として得た。
【０５１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５０．５、１４３．７、１３８．８、１３５．４、１２５．５、１２１．６、１１９．６、１１６．０、４９．０、３２．３、１９．３、１８．３、１３．５、１３．１；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６９．３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4としての計算値Ｃ，７１．６１；Ｈ，７．５１；Ｎ，２０．８８。実測値：Ｃ，７１．５；Ｈ，７．５４；Ｎ，２０．９４。
【０５１１】
実施例４６
１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３１２】
0005746108.tif 000317
パートＡ
実施例１９のパートＡで説明した手順を改変して利用し、エチル５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを調製した。ここでは、エチルヒドラジンオキサレートの代わりにプロピルヒドラジンオキサレートを用いた。すべての試薬を加えた後、反応混合物を２時間ではなく一晩攪拌した。粗エチル５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７３．１（Ｍ＋Ｈ）+の不純な茶色の油として単離した。
【０５１２】
パートＢ
パートＡで得られた物質（８５．０５ｇ、０．３１２ｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に入れた溶液に、６Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０４ｍＬ、０．６２４ｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で２時間攪拌した。エタノールを減圧除去し、水（２００ｍＬ）を加えた。この水溶液を分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。６Ｍの塩酸溶液を用いて水性層をｐＨ３に酸化し、沈殿物を形成させた。１０分後、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、６０℃で一晩真空乾燥させて、茶色の油５７．１ｇを得、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０５１３】
パートＣ
パートＢで得られた物質（５７．１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に入れた溶液に、０℃で、塩化オキサリル（６１．０ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れた溶液をゆっくりと加えた。反応物を０℃で１０分間攪拌した後、周囲温度で４時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンから２回濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、濃水酸化アンモニウム（２５０ｍＬ）を入れて氷浴中で冷やしたフラスコに滴下して加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出（６００ｍＬ、続いて２×１００ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して茶色の固体を得、これをジエチルエーテル／ヘキサンでの微粉末化により精製した。黄褐色の固体を濾過することにより単離し、５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド３０．９８ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．７６（ｍ，６Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１４】
パートＤ
５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０．９５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍＬ）に入れたものをオキシ塩化リン（２４．８６ｍＬ、０．２６７ｍｏｌ）で処理した。溶液を４０分間還流加熱した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに代えてクロロホルムを用いたこと以外は実施例３７〜３９のパートＤで説明したようにして、反応物をワークアップし、５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル５．２０を油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．７６（ｍ，６Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１５】
パートＥ
実施例１〜４のパートＦで説明した手順で、５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１４．００ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルに変換した。ワークアップ時の抽出ステップではジクロロメタンに代えてクロロホルムを用いた。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中１０〜２５％酢酸エチルで勾配溶出）し、４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１４．８０ｇを黄色の油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．６９（ｍ，６Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１６】
パートＦ
４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（８．２５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）と粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）とをトルエン（１７０ｍＬ）に入れた混合物に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（９．４０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２８．６２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルムアダクト（０．７０１ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）と、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（０．４３７ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物に５分間窒素ガスを送り込んだ。この混合物を１１０℃で２２時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、３：２クロロホルム／メタノールを用いてセライト濾過材のプラグで混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を得て、これを次のステップに利用した。
【０５１７】
パートＧ
塩化アセチル（６．３８ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を０℃でエタノール（２０ｍＬ）に加えた。パートＦで得られた溶液を残渣に加えた。この溶液を一晩還流加熱した。周囲温度まで冷ましたら、溶液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムと２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。水性層をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した後、アセトニトリルから再結晶化させ、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン４．３１ｇを融点１７２〜１７３℃の乳白色の結晶として得た。
【０５１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５０．５、１４３．７、１３７．３、１３５．５、１２５．６０、１２５．５５、１２１．７、１２１．５、１１９．５、１１６．３、５０．７、４４．９、３１．３、２５．７、２３．９、２３．５、１０．９；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１７．１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4としての計算値Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．６８；Ｎ，１７．６８。実測値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，６．８８；Ｎ，１７．７９。
【０５１９】
実施例４７
１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３１３】
0005746108.tif 000318
実施例１で説明したようにして調製した１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に入れた溶液を酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ）で処理し、Ｐａｒｒ社製の装置で水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で２４時間振盪した。反応混合物クロロホルム（２０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、セライト濾過材の層を通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を６Ｍの塩酸溶液（５ｍＬ）に懸濁させ、３０分間攪拌し、５０％水酸化ナトリウム水溶液で処理して、混合物のｐＨを１３に調整した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３５％ＣＭＡを用いて勾配溶出）し、１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．５５ｇを融点１６７〜１６８℃の乳白色の粉末として得た。
【０５２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２６〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８９〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４８．３、１４１．２、１３５．３、１３４．９、１２３．１、１１２．１、５１．９、３４．２、３２．０、３０．７、２５．５、２３．９、２３．３、２３．０、２２．３、１１．２；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８７．２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ26Ｎ4・０．０１ＣＦ3ＣＯＯＨとしての計算値Ｃ，７１．０９；Ｈ，９．１２；Ｎ，１９．４８；Ｆ，０．２０。実測値：Ｃ，７０．７７；Ｈ，９．３７；Ｎ，１９．２７；Ｆ，０．２２。
【０５２１】
実施例４８
２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３１４】
0005746108.tif 000319
実施例２で説明したようにして調製した２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、実施例４７で説明したような手順で還元した。クロマトグラフ精製後、生成物をアセトニトリルから結晶化させ、２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．３９ｇを融点２０６〜２０７℃の白色の結晶性固体として得た。
【０５２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４９．２、１３７．０、１３３．２、１３１．６、１２２．７、１１２．２、４５．９、３３．９、３０．５、２６．５、２４．４、２２．３、２２．０、２１．６、１５．４；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ16Ｈ24Ｎ4・１．０２ＣＦ3ＣＯＯＨとしての計算値Ｃ，５５．７４；Ｈ，６．４９；Ｎ，１４．４１；Ｆ，１４．９６。実測値：Ｃ，５５．４１；Ｈ，６．９０；Ｎ，１４．３８；Ｆ，１４．６８。
【０５２３】
実施例４９
１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３１５】
0005746108.tif 000320
実施例４０で説明したようにして調製した２−メチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、実施例４７で説明した手順を利用して還元した。クロマトグラフ精製後、生成物をアセトニトリルから結晶化させ、１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．４４ｇを融点２３０〜２３１℃の白色粉末として得た。
【０５２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．６１（ｍ，９Ｈ）、１．５４〜１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．０８〜０．８９（ｍ，２Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１４８．０、１４１．３、１３６．４、１３５．２、１２２．８、１１２．０、３８．２、３７．８、３７．３、３３．１、３１．９、２６．５、２６．２、２５．１、２３．３、２２．９；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ28Ｎ4・０．１２Ｈ2Ｏ：Ｃ，７２．５３；Ｈ，９．０５；Ｎ，１７．８１。実測値：Ｃ，７２．２７；Ｈ，９．１６；Ｎ，１７．４１。
【０５２５】
実施例５０
１−（２−アミノエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３１６】
0005746108.tif 000321
パートＡ
実施例１１のパートＡで説明した方法を改変したものに沿った。エチル２，４−ジオキソ−６−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩（実施例２３のパートＡで説明したようにして調製、１００ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（０．３Ｌ）に入れた混合物を、９℃まで冷却した上で、メチルヒドラジン（１６．０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。この添加のあいだ、反応温度は１６℃を超えなかった。固体をフラスコ壁面からすすいで酢酸（５０ｍＬ）との混合物に加え、この混合物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。混合物に水を加えたところ、さらに固体が沈殿した。この固体を濾過することにより単離し、乾燥させ、エタノールから再結晶化させた。固体を単離し、乾燥させて、エチル５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート７５．２ｇを得た。
【０５２６】
パートＢ
エチル５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（７５．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を１Ｍの塩酸溶液（４５０ｍＬ）および酢酸（４５０ｍＬ）に入れた溶液を１００℃（内部温度）で５．２時間加熱し、周囲温度まで冷まし、約１２時間攪拌した。白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸５２．６ｇを得た。
【０５２７】
パートＣ
トルエン（２５０ｍＬ）と塩化チオニル（３０．４ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）とを、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物２時間還流加熱し、周囲温度まで冷まし、氷に注いだ。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体４７．５ｇを得た。
【０５２８】
パートＤ
パートＣで得られた固体（２５．０ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に入れたものに、０℃で、濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を一度に加えた。この混合物を５分間攪拌した後、ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させて、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド１３．０７ｇを白色粉末として得た。
【０５２９】
パートＥ
５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）とピリジン（５．６９ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れた混合物に、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（５．４７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。この溶液を０℃で約２０分間攪拌した後、自然に周囲温度まで温めた。２時間後、さらにピリジン（２．８ｍＬ）とトリフルオロ酢酸無水物（１．５ｍＬ）を加えた。２Ｍの炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加えて反応物を急冷した。この混合物をクロロホルムで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、容量が約５０ｍＬになるまで減圧濃縮した。白色の固体が存在していた。ヘプタン（１５０ｍＬ）を加え、混合物を容量が約２５ｍＬんみなるまで濃縮した後、ヘキサンを加え、固体を濾過により回収した。白色の固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、少量の不純物を含む５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル８．５０ｇを得た。
【０５３０】
パートＦ
５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（８．５０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（４．５０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）とを酢酸（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（１２０ｍＬ）に入れた混合物に、臭素（６．７９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を一晩攪拌した。混合物が無色になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を減圧濃縮してスラリーを形成した。このスラリーに水（２００ｍＬ）を加え、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、４−ブロモ−５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル９．１５ｇを白色の固体として得た。
【０５３１】
パートＧ
水和ヒドラジン（６．４０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（９．１５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）とをエタノール（２００ｍＬ）に入れた混合物を８０分間還流加熱した後、水浴中にて自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた白色の固体をトルエンで２回処理し、減圧濃縮した後、真空乾燥させて、５−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル５．７４ｇを乳白色の固体として得た。
【０５３２】
パートＨ
５−（２−アミノエチル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１１．６２ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノンに入れた混合物に、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を自然に周囲温度まで温め、２０分間攪拌した。溶液が形成された。この攪拌溶液に水を加えたところ、固体が形成された。この混合物を冷却し、固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中６０〜７５％酢酸エチルを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート１２．０ｇを白色の固体として得た。
【０５３３】
パートＩ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート（１９．１ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１５．０９ｇ、８７．０３ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．３７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（８７ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）と、１−プロパノール（１００ｍＬ）と、水（２０ｍＬ）との混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で４時間加熱した。追加の１−プロパノール（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。この混合物を自然に周囲温度まで冷まし、クロロホルム（２００ｍＬ）を加えた。１０分後、混合物を分液漏斗に移し、有機層を単離し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム、クロロホルム中１０％ＣＭＡ、最後にクロロホルム中４０％ＣＭＡの順で順次溶出）で精製して油を得、これを次のステップに利用した。
【０５３４】
パートＪ
エタノール（１００ｍＬ）に０℃で塩化アセチル（７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をパートＩで得られた油に加えた。この溶液を一晩還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、沈殿物が形成され、これを濾過することにより単離し、少量の冷エタノールで洗浄し、７５℃で４時間真空乾燥させて、１−（２−アミノエチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド７．３４ｇを白色の固体として得た。
【０５３５】
パートＫ
１−（２−アミノエチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（７．２０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）に入れた溶液を酸化白金（ＩＶ）（７．０ｇ）で処理し、Ｐａｒｒ社製の装置で水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で２４時間振盪した。反応混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）で希釈し、セライト濾過材の層を通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を濃塩酸（５ｍＬ）に懸濁させ、２時間攪拌し、５０％水酸化ナトリウム水溶液で処理して、ｐＨを１３に調整し、周囲温度で一晩攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出（５×１５０ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−（２−アミノエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン５．１０ｇを乳白色の泡沫として得た。
【０５３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．１２〜３．２０（ｂｒ  ａｂｓ．，４Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．２１〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．６１〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６７（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５３７】
実施例５１
１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３１７】
0005746108.tif 000322
パートＡ
実施例１１のパートＡで説明した方法を改変したものに沿った。エチル２，４−ジオキソ−６−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩（実施例２３のパートＡで説明したようにして調製、６７．９ｇ、２００ｍｍｏｌ）を氷酢酸（０．２Ｌ）に入れた混合物を９℃まで冷却した上で、プロピルヒドラジンオキサレート（３２．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。この添加のあいだ、反応温度は１７℃を超えなかった。混合物を自然に周囲温度まで温め、４時間攪拌した。この混合物に水（６００ｍＬ）を加えて、さらに固体を沈殿させた。この固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させたところ、黄色の固体６７．４ｇが得られた。この固体を１Ｍの酢酸カリウム水溶液（３１１ｍＬ）中で攪拌し、濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させ、エタノール／ヘプタンから再結晶化させた。最終的な固体を単離し、２：１ヘプタン／酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、エチル５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート４５．２ｇを得た。
【０５３８】
パートＢ
エチル５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４５．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を１Ｍの塩酸溶液（１５７ｍＬ）および酢酸（１５７ｍＬ）に入れた攪拌溶液を９５℃（内部温度）で１０時間加熱した後、１０℃まで冷却した。水（３００ｍＬ）を加え、白色の固体を濾過することにより単離し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。この固体をトルエン（１５０ｍＬ）で処理し、ディーン・スターク管を用いて３時間還流加熱した。この混合物を氷浴中にて１０℃まで冷却し、固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２８．８５ｇを得た。
【０５３９】
パートＣ
５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２８．８ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）にトルエン（７０ｍＬ）と塩化チオニル（７０ｍＬ）とを加え、この混合物を１時間還流加熱し、周囲温度まで冷まし、減圧濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した後、濃水酸化アンモニウム（１２５ｍＬ）を一度に加えた。このようにして得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧除去した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２８．７０ｇを得た。
【０５４０】
パートＤ
５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）とピリジン（２０．９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れた混合物に、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（９．８９ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れた溶液を１０分間かけて加えた。この溶液を０℃で約１５分間攪拌した後、自然に周囲温度まで温めた。４５分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンを減圧除去した。白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を１：１ヘプタン／酢酸エチルから再結晶化させ、５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０５４１】
パートＥ
５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１４．１ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（６．７３ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）とを酢酸（９１ｍＬ）およびジクロロメタン（４６ｍＬ）に入れた溶液に、臭素（３．２８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を１日攪拌した。混合物が無色になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、この混合物を減圧濃縮してスラリーを形成した。このスラリーに水（４５０ｍＬ）を加え、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、４−ブロモ−５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１７．２４ｇを白色の固体として得た。
【０５４２】
パートＦ
水和ヒドラジン（１１．１ｇ、２２２ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−５−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１７．２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）とをエタノール（５７０ｍＬ）に入れた混合物を９０分間還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物を濾過することにより単離し、冷エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮して乳白色の固体を生成し、これをジクロロメタン（１３３ｍＬ）に懸濁させた。混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を加えた上で、これを一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して黄色の油を得た。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中４０〜６０％酢酸エチルで勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート１５．８ｇを無色の油として得た。
【０５４３】
パートＧ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート（１５．８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１１．５ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．０４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２９９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（６７ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）と、１−プロパノール（７７．４ｍＬ）と、水（１５．５ｍＬ）との混合物の入ったフラスコを、窒素雰囲気下にて１００℃の油浴中で一晩加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、水（３００ｍＬ）を加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをフラッシュクロマトグラフィで２回精製（シリカゲル、第１カラム：クロロホルム中０〜１０％ＣＭＡ、クロロホルム中２５％ＣＭＡで順次溶出；第２カラム：ヘキサン中５０〜６０％酢酸エチルで勾配溶出）し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチルカルバメート７．３ｇを黄色の樹脂として得た。
【０５４４】
パートＨ
エタノール（１００ｍＬ）に０℃で塩化アセチル（７．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、パートＧで得たｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチルカルバメートに加えた。この溶液を９．５時間還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、沈殿物が形成され、２日後にこれを濾過により単離し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド５．７８ｇを白色の固体として得た。
【０５４５】
パートＩ
実施例４７で説明した手順を利用して、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（２．５０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を還元した。反応物を濾過して濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで微粉末化して固体を沈殿させ、これを濾過することにより単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させた。クロマトグラフ精製後、生成物をアセトニトリルから結晶化させ、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンのビス−トリフルオロ酢酸塩０．４４ｇを２２８〜２３０℃の白色粉末として得た。
【０５４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ）、９．３０〜６．５０（ｂｒ  ｐｅａｋｓ，５Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）１．８６〜１．６８（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５４７】
実施例５２〜５５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメート（実施例１５のパートＡで説明したようにして調製、１．９当量）を１−プロパノール（１５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で１時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、固体の炭酸ナトリウム（１．５当量）を攪拌しながら加えた。下記の表に示す、４−ブロモ−１，５−二置換−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．５１−２．０７ｇ、６．６３−７．８０ｍｍｏｌ、１当量）を１−プロパノール（４〜５ｍＬ）に入れた溶液を加えた後、トリフェニルホスフィン（０．０６当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２当量）を加えた。実施例５５では、トリフェニルホスフィンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）に代えてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を用いた。フラスコに還流冷却器と窒素流入ラインを取り付けた後、真空下において窒素を３回バックフィルした。淡い黄色の溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で１８〜２１時間加熱した。１−プロパノールを減圧下で揮発させた。残った液体をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した。実施例５５では、クロロホルム中０〜２５％ＣＭＡを用いて勾配溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮して、淡い黄色の固体を得、これを沸騰しているアセトニトリルから再結晶化させた。白色の結晶を単離し、冷アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内にて６０℃で一晩乾燥させて生成物を得た。
【０５４８】
実施例５２：１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン０．１８ｇを融点２８６〜２８８℃の乳白色の針状結晶として単離。
【０５４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．９，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．７，１Ｈ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５４．６、１５３．０、１４６．９、１３９．８、１３５．２、１２９．８、１１７．０、１１５．８、１１４．２、４４．５、１８．２、１５．９、１３．１；
分析値：Ｃ13Ｈ15Ｎ5としての計算値Ｃ，６４．７１；Ｈ，６．２７；Ｎ，２９．０２。実測値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，６．３１；Ｎ，２９．１９。
【０５５０】
実施例５３：１−エチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン９０ｍｇを融点３０３〜３０５℃の乳白色の針状結晶として単離。
【０５５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．９，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．７，１Ｈ）、７．０６（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、１．９０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．８，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５３．０、１４９．５、１４６．９、１４０．３、１３５．２、１２９．８、１１７．０、１１５．７、１１４．２、５０．９、２３．６、１８．２、１３．１、１０．９；
分析値：Ｃ14Ｈ17Ｎ5としての計算値Ｃ，６５．８６；Ｈ，６．７１；Ｎ，２７．４３。実測値：Ｃ，６５．８０；Ｈ，６．６７；Ｎ，２７．５０。
【０５５２】
実施例５４：２−メチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン０．１５６ｇを融点３２３〜３２６℃の乳白色の針状結晶として単離。
【０５５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．９，１Ｈ）、８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．６，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８、４．７，１Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５４．８、１５３．０、１４７．０、１３７．５，１３５．０、１３０．５、１１７．５，１１６．４、１１４．４、３８．４、３７．０、３５．３、２９．４；
分析値：Ｃ15Ｈ19Ｎ5としての計算値Ｃ，６６．８９；Ｈ，７．１１；Ｎ，２６．００。実測値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，６．９５；Ｎ，２６．０８。
【０５５４】
実施例５５：２−ベンジル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン０．２４ｇを融点２３２〜２３５℃の乳白色の針状結晶として単離。
【０５５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１．６，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９，１Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、１．９５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５４．８、１５３．１、１４７．１、１３８．９、１３６．９、１３５．６、１３０．２、１２８．６、１２７．６、１２６．７、１１６．９、１１４．１、５３．３、３３．２、２８．６、２１．８；
分析値：Ｃ20Ｈ21Ｎ5としての計算値Ｃ，７２．４８；Ｈ，６．３９；Ｎ，２１．１３。実測値：Ｃ，７２．２４；Ｈ，６．５６；Ｎ，２１．１８。
【０５５６】
【表５】
0005746108.tif 000323
【０５５７】
実施例５６
２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−アミン
【化３１８】
0005746108.tif 000324
パートＡ
ｎ−ブチルリチウムをヘキサン（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）に入れた２．５Ｍの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イルカルバメート（１９．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３１．４ｇ、２７０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５００ｍＬ）に入れた攪拌溶液に−７８℃で２０分間かけて加えた。ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イルカルバメートは、文献に記載の手順で入手可能である（スパイビー（Ｓｐｉｖｅｙ），Ａ．Ｃ．ら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９、６４、９４３０〜９４４３）。白色の固体が現れ、混合物を−７８℃で１０分間攪拌した後、−４℃まで自然にゆっくりと温めた上で、再度−７８℃まで冷却した。ホウ酸トリメチル（３９．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。この溶液を自然に０℃まで温めた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を２分間攪拌した。周囲温度で一晩放置した後、混合物をジエチルエーテルとブラインとに分けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層に白色の固体が形成されたため、これを濾過することにより単離した。固体を、ジエチルエーテル、水、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、乾燥させて、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イルボロン酸１７．１ｇを白色の固体として得た。
【０５５８】
パートＢ
実施例５２〜５４で説明した反応条件で、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イルボロン酸（２．４８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−ブチル−５−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例４のパートＡ〜Ｆで説明したようにして調製、１．５６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）から２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−アミンを合成した。反応物を２３時間加熱した後、追加で酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１７０ｍｇ）を加えた。添加後、フラスコを真空下におき、窒素を２回バックフィルした。この溶液を１００℃でさらに２９時間加熱した。反応物をワークアップし、アセトニトリルからの再結晶化は行わずに実施例５４で説明したようにして精製して、２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−アミン２５ｍｇを乳白色の固体として得た。
【０５５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、７．２５（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．１０〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．３９〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ）；
ＨＲＭＳ実測質量（Ｍ＋Ｈ）+２９８．２０２３。
【０５６０】
実施例５７
２−プロピル−１−［３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３１９】
0005746108.tif 000325
パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例４６で説明したようにして調製、５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．８ｇ、６３．１２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（５．５０ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で２０分間加熱し、溶液を形成した。温度を６０℃まで下げ、溶液を１時間加熱した。この溶液を自然に周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。このようにして得られた油をジクロロメタンと１Ｍの水酸化カリウム水溶液とに分けた。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これを真空乾燥させた。この油を約１：１ジエチルエーテル／ヘキサン溶液で微粉末化したところ、固体が形成されたため、これを濾過することにより単離し、乾燥させて、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート５．６８ｇを黄褐色の固体として得た。
【０５６１】
パートＢ
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（２．１８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた溶液に、酢酸カリウム（０．８３ｇ、８．４３２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて９０℃で４．５時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油を酢酸エチルと水とに分けた。有機層を単離し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得、これを真空乾燥させて、４−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル｝酢酸ブチル１．７６ｇを得た。
【０５６２】
パートＣ
４−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル｝酢酸ブチル（０．８８２３ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に入れた溶液に、炭酸カリウム（６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１．３時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１００％酢酸エチルを用いて溶出）で精製し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−ヒドロキシブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート０．１４６６ｇを約８７％の純度で得た。
【０５６３】
パートＤ
ジクロロメタン（５ｍＬ）に、−７８℃で、ジメチルスルホキシド（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−ヒドロキシブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５４４９ｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れた溶液を−７８℃の溶液に滴下して加えた。１５分後、冷却浴を取り除き、溶液を自然に周囲温度まで温め、この間にさらにジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。溶液を分液漏斗に移し、炭酸カリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた油を真空乾燥させて、少量のジメチルスルホキシドを含むジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−オキソブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート０．５８４５ｇを得たが、これをさらに精製することなく利用した。
【０５６４】
パートＥ
ベストマン（Ｂｅｓｔｍａｎｎ），Ｈ．Ｊ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９６、６、５２１〜５２２の方法でジエチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を調製し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−オキソブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．５４３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に入れた攪拌混合物に周囲温度で加えた。４時間後、反応物を減圧濃縮した。この油をジクロロメタンに溶解させ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中５％酢酸エチルを用いて溶出）で精製して白色の固体０．２４９８ｇを得、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
【０５６５】
パートＦ
３−ピリジンアルドキシム（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で１日攪拌した。パートＥで得られた物質（０．２４９８ｇ、０．５０７１ｍｍｏｌ）と無水トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）とを加え、溶液を６０℃で２０時間加熱した。揮発性物質を減圧除去して茶色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル、ジクロロメタン中４０％酢酸エチル、最後に１００％酢酸エチルを用いて順次溶出）で精製して物質０．１１０５ｇを得て、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
【０５６６】
パートＧ
パートＦで得られた物質（０．１１０５ｇ）を１：１エタノール／濃塩酸溶液に入れた溶液を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油を水に溶解させ、５０％水酸化ナトリウム水溶液１滴を加えてｐＨを１４に調整した。混合物をジクロロメタンで数回抽出した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。この油を真空乾燥させた後、ヘキサンで微粉末化して固体を得、これを濾過することにより単離した。この固体を７０℃で真空乾燥させ、２−プロピル−１−［３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０３７６ｇを融点１９２．０〜１９３．０℃の白色粉末として得た。
【０５６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９９（ｄｍ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ・０．２Ｃ2Ｈ6Ｏとしての計算値Ｃ，６９．５０；Ｈ，６．０２；Ｎ，１９．９３。実測値：Ｃ，６９．１５；Ｈ，５．７５；Ｎ，２０．０９。
【０５６８】
実施例５８
１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３２０】
0005746108.tif 000326
２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例４１で説明したようにして調製、５７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と酸化白金（ＩＶ）（２９０ｍｇ）とをトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）に入れた混合物をＰａｒｒ社製の装置にて水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）で２２．５時間振盪した。反応混合物をポリ（テトラフルオロエチレン）膜で濾過して触媒を除去した。濾液を減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）し、適切な画分を濃縮して固体を得、これを高温のアセトニトリル中でスラリー化した。この混合物を攪拌しながら自然に周囲温度まで冷ました後、１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン３１８ｍｇを融点１７７．０〜１７９．０℃の白色粉末として単離した。
【０５６９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ20Ｈ30Ｎ4としての計算値Ｃ，７３．５８；Ｈ，９．２６；Ｎ，１７．１６。実測値：Ｃ，７３．４８；Ｈ，９．０１；Ｎ，１７．１６。
【０５７０】
実施例５９
１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３２１】
0005746108.tif 000327
１−（２−フェニルエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例４２で説明したようにして調製、４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と酸化白金（ＩＶ）（２００ｍｇ）とをトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）に入れた混合物をＰａｒｒ社製の装置にて水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で１８時間振盪し、実施例５８で説明した方法でワークアップして、１−（２−シクロヘキシルエチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン２１７ｍｇを融点１７３〜１７４．５℃の白色粉末として得た。
【０５７１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ21Ｈ32Ｎ4としての計算値Ｃ，７４．０７；Ｈ，９．４７；Ｎ，１６．４５。実測値：Ｃ，７３．７７；Ｈ，９．７３；Ｎ，１６．４９。
【０５７２】
実施例６０
２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３２２】
0005746108.tif 000328
パートＡ
１−プロパンチオール（６．００ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６２ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、固体の水素化ナトリウム（油中６０％分散物、２．９０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。１５分後、濃い白色の懸濁液が形成された。この懸濁液に、１−クロロ−３−ブタノン（７．００ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を加えたところ、反応混合物が温まり曇った溶液が形成された。３０分後、この曇った溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分けた。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡い茶色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて溶出）で精製して、４−（プロピルチオ）ブタン−２−オン９．０ｇを透明な液体として得た。
【０５７３】
パートＢ
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（５．９０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（４４ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、４−（プロピルチオ）ブタン−２−オン（９．００ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（９．００ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）とのニートな混合物を周囲温度で滴下して加えた。この添加に続いて、反応物を２時間攪拌した。酢酸（３５ｍＬ）を加えた後、酢酸カリウム（７．２４ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷水浴で冷却した。ブチルヒドラジン（１１．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１５分後、混合物を自然に周囲温度まで温め、２時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去して油を得た。この油に、ｐＨが１０になるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出（３×５０ｍＬ）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。オレンジ色の油をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて溶出）で精製して、エチル１−ブチル−５−［２−（プロピルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１０．６ｇをオレンジ色の油として得た。
【０５７４】
パートＣ
１−ブチル−５−［２−（プロピルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０．６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３５５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２０．４ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて何回かに分けて加えた。１時間後、混合物をクロロホルムと飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分けた。層を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて溶出）で精製して、エチル１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート５．６５ｇを得た。
【０５７５】
パートＤ
エチル１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をエタノール（７６ｍＬ）に入れた溶液に、周囲温度で、６Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間攪拌した後、揮発性物質を減圧除去し、得られた油を水（１００ｍＬ）に溶解させた。この水溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した後、１Ｍの塩酸を加えてｐＨをｐＨ４に調整した。沈殿物が形成され、混合物を１時間攪拌した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４．６ｇを白色粉末として得た。
【０５７６】
パートＥ
１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４．００ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６６ｍＬ）に入れた溶液に、塩化オキサリル（３．５ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ１滴とを加えた。この溶液には激しく気泡が発生し、これを周囲温度で３０分間攪拌した。この溶液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（６６ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を氷浴中にて冷却した後、濃水酸化アンモニウム（６６ｍＬ）を滴下して加えた。添加終了後、氷浴を取り除き、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去してスラリーを形成し、これをクロロホルムで抽出（２×１００ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、減圧濃縮して、１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド４．０ｇを白色の固体として得た。
【０５７７】
パートＦ
１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４．００ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（６６ｍＬ）に入れたものをオキシ塩化リン（２．５０ｍＬ、２６．５ｍｏｌ）で処理した。この溶液を１時間還流加熱した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油を水（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出（２×５０ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．８ｇを茶色の油として得た。
【０５７８】
パートＧ
酢酸カリウム（２．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）と１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．８０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とを酢酸（２７ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、臭素（０．８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を周囲温度で攪拌した後、減圧濃縮して固体を得た。この固体に、混合物のｐＨが９になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出（２×５０ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、減圧濃縮して、茶色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いて溶出）で精製して、４−ブロモ−１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２．８５ｇを白色の固体として得た。
【０５７９】
パートＨ
４−ブロモ−１−ブチル−５−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．３５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）と粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）とをトルエン（４１ｍＬ）に入れた混合物に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．２５ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（６．９０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４８ｇと、０．１６２ｍｍｏｌ）と、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（０．１０５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）とを加えた。この混合物に５分間窒素ガスを送り込んだ。この混合物を１１０℃で２０時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、セライト濾過材のプラグで混合物を濾過し、これを透明になるまでジクロロメタンとメタノールの溶液ですすいだ。濾液を減圧濃縮して残渣を得、これを次のステップに利用した。
【０５８０】
パートＩ
パートＨで得られた物質をエタノール（２４ｍＬ）に溶解させ、塩化水素をエタノールに入れた溶液（２．７Ｍ、７．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２．５時間還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、溶液を減圧濃縮した。このようにして得られた油を水に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨをｐＨ１０に調整した。この溶液をジクロロメタンで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中５％メタノールを用いて溶出）で精製して、乳白色の泡沫（１．５０ｇ）を得て、これをエタノール（２０ｍＬ）から結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、エタノールで洗浄し、６５℃で１０時間真空乾燥させて、２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミを融点１６９〜１７１℃の黄褐色の結晶性板状結晶として得た。
【０５８１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｂｓ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．１８（ｍ，２Ｈ）１．９０（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓとしての計算値Ｃ，６０．９４；Ｈ、７．００：Ｎ，１４．９６。実測値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，６．９２；Ｎ，１４．９０。
【０５８２】
実施例６１
２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３２３】
0005746108.tif 000329
２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６０で説明したようにして調製、０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に入れた溶液を、酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ）で処理し、Ｐａｒｒ社製の装置にて水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で２０時間振盪した。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、セライト濾過材をすすぎ液が透明になるまでジクロロメタン（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧濃縮した。油を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、５０％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、混合物のｐＨを１４に調整したところ、沈殿物が形成された。この混合物を１時間攪拌した後、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄した。白色粉末をアセトニトリル（５ｍＬ）から再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、アセトニトリルで洗浄し、６５℃で真空乾燥させて、２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．４０ｇを融点１７３〜１７５℃の白色の結晶として得た。
【０５８３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．０２（ｂｓ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｂｓ，２Ｈ）２．５６（ｂｓ，２Ｈ）、１．８５（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．３３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ30Ｎ4Ｏ2Ｓとしての計算値Ｃ，６０．２９；Ｈ、７．９９：Ｎ，１４．８０。実測値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，８．３４；Ｎ，１５．１１。
【０５８４】
実施例６２
１−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化３２４】
0005746108.tif 000330
パートＡ
実施例６０のパートＢで説明した手順で、メシチルオキシド（３０．０ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（３５．６ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）との溶液を、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（５４．１ｇ、５６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１８７ｍＬ）に入れた攪拌溶液に周囲温度で滴下して加えた。反応物を１時間攪拌した後、実施例６０のパートＢで説明した手順で、酢酸（１３１ｍＬ）、酢酸カリウム（３８．６ｇ、３９３ｍｍｏｌ）、エチルヒドラジンオキサレート（４３．２ｇ、２８８．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を水およびクロロホルムで希釈した。ｐＨが１１になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黒色の油を得、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０５８５】
パートＢ
パートＡで得られた物質と、濃水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）と、メタノール（２００ｍＬ）との混合物を、周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物から濾過により白色の固体を単離した。濾液からさらに固体を単離し、合計で１３．９ｇの１−エチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た。
【０５８６】
パートＣ
１−エチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１８．５ｍＬ）との混合物を９０℃で２０分間加熱した。反応容器を氷浴中で冷却し、反応混合物を氷上（１００ｍＬ）に注いだ。こうして急激に冷やされた反応混合物を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−エチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。これらをすべて次のステップで利用した。
【０５８７】
パートＤ
パートＣで得られた物質とｍＣＰＢＡ（１１．７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１１５ｍＬ）に入れた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。このようにして得られた混合物を水で希釈し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを塩基性にした。この溶液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得て、これらをすべて次のステップで利用した。
【０５８８】
パートＥ
パートＤで得られた物質をクロロホルムに入れた溶液に、０℃で臭素（１．７ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この赤色の溶液を周囲温度で２時間攪拌した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨをｐＨ１１に調整した。曇った混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出（３×７５ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、曇った油４．４ｇを得て、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０５８９】
パートＦ
パートＥで得られた物質をトルエン（６２ｍＬ）に入れた混合物に、周囲温度で、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、５１２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）と水素化トリブチルスズ（４．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）とを加えた。短時間のあいだ、気泡が観察された。この淡い黄色の溶液を９０℃で１時間加熱した。溶液を自然に周囲温度まで冷まし、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで勾配溶出）でクロマトグラフィにかけて、４−ブロモ−１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１．１ｇを無色の油として得た。
【０５９０】
パートＧ
４−ブロモ−１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）とをトルエン（２３ｍＬ）に入れた混合物に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．２８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（３．９２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（９６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）と、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物に５分間窒素ガスを送り込んだ。この混合物を１１０℃で１日加熱した。周囲温度まで冷ました後、シリカゲルのプラグで混合物を濾過し、これを３：２クロロホルム／メタノール溶液ですすいだ。濾液を減圧濃縮して残渣を得、これを次のステップに利用した。
【０５９１】
パートＨ
パートＧで得られた物質をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素をエタノールに入れた溶液（４Ｍ、２．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、溶液を減圧濃縮した。このようにして得られた油に、ｐＨが塩基性になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、ブラインを加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した後、アセトニトリルから再結晶化させ、１−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール０．２ｇを融点２２３〜２２５℃の明るい黄褐色の結晶として得た。
【０５９２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６７．５８；Ｈ，７．０９；Ｎ，１９．７０。実測値：Ｃ，６７．３８；Ｈ，７．３９；Ｎ，１９．９４。
【０５９３】
実施例６３
２−エチル−１−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３２５】
0005746108.tif 000331
１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例１９で説明したようにして調製、１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、１−（２−ピリジル）ピペラジン（０．７５２ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（１２３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（６ｍＬ）に入れた混合物を６０℃で１時間加熱した後、９０℃で２時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷ましたところ、白色の固体が形成された。この混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、２−エチル−１−［４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン一水和物１．４ｇを融点１８３〜１８４℃の白色の固体として得た。
【０５９４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ25Ｈ31Ｎ7・Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６７．０９；Ｈ，７．４３；Ｎ，２１．９１。実測値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，７．６６；Ｎ，２２．１１。
【０５９５】
実施例６４
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３２６】
0005746108.tif 000332
パートＡ
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（６．２５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４６ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１，１−ジメチル−３−オキソブチルカルバメート（Ｂ．ペシュケ（Ｐｅｓｃｈｋｅ）ら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９９、３４、３６３〜３８０に記載されているように調製、１４．０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（９．５０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）とのニートな混合物を一度に加え、続いてエタノールリンス（２０ｍＬ）を加えた。すぐに沈殿物が形成された。この混合物を２時間攪拌した後、酢酸（６６．４ｍＬ）を加えた。このようにして得られた溶液を１０℃まで冷却し、プロピルヒドラジンオキサレート（１０．７ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を４５分間攪拌したところ、内部温度が１９℃になった。揮発性物質を減圧除去し、水を加えた。二酸化炭素の発生がやむまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えながら、混合物を攪拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体１７．９ｇを得、これをヘキサン（１３０ｍＬ）から再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、エチル５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１１．６８ｇを融点１０９〜１１１℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ31Ｎ3Ｏ4としての計算値Ｃ，６１．１７；Ｈ，８．８４；Ｎ，１１．８９。実測値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，９．１７；Ｎ，１１．９７。
【０５９６】
パートＢ
５００ｍＬ容の丸底フラスコで、エチル５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１０．６５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）に、メタノール（３９．９ｍＬ）と、水酸化リチウム（５．０６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）と、水（１３．３ｍＬ）とを加えた。この混合物を５．５時間強く攪拌した。酢酸（８．０ｍＬと水（２００ｍＬ）とを加えた。白色の固体が形成され、さらに酢酸（６１ｍＬ）を加えた。固体を濾過することにより単離した、水で洗浄し、乾燥させた。固体の第２クロップを濾液から単離した。これらのクロップを合わせて、５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸８．７７ｇを融点１５１〜１５２℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ16Ｈ27Ｎ3Ｏ4としての計算値Ｃ，５９．０６；Ｈ，８．３６；Ｎ，１２．９１。実測値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，８．５９；Ｎ，１２．９４。
【０５９７】
パートＣ
５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８．７７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（４４ｍＬ）に入れた溶液に、周囲温度で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．６８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、溶液が形成されるまで５．５時間攪拌した後、氷浴中で冷却した。濃水酸化アンモニウム（５．５ｍＬ）を加え、曇った溶液を１０分間攪拌した後、自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルムで抽出（４×７５ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を減圧下でキシレンから２回濃縮して油を得、これをＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系（シリカゲル、酢酸エチルを用いて溶出）でのクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アミノカルボニル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート８．２１ｇを白色の固体として得た。
【０５９８】
パートＤ
トリフルオロ酢酸無水物（３．９３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５１ｍＬ）に入れた溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アミノカルボニル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（８．２１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７５．９ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（５１ｍＬ）に入れた０℃の溶液にゆっくりと加えた。添加終了後、冷却浴を取り除き、溶液を９０分間攪拌した。この溶液を分液漏斗に移し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をクロロホルムで２回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して乳白色の固体を得、これをヘキサン中１０％酢酸エチルから再結晶化させ、濾過することにより単離し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，１−ジメチルエチルカルバメート６．７７ｇを融点１１５〜１１６℃の白色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ16Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての計算値Ｃ，６２．７２；Ｈ，８．５５；Ｎ，１８．２８。実測値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，８．４６；Ｎ，１８．５２。
【０５９９】
パートＥ
実施例１〜４のパートＦで説明した方法を改変したものを利用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，１−ジメチルエチルカルバメート（５．１５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を臭素化した。この反応では、１．１当量ではなく１．４当量の臭素を使用し、ワークアップではジクロロメタンに代えてクロロホルムを使用し、クロマトグラフ精製は行わなかった。生成物であるｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，１−ジメチルエチルカルバメート（６．９７ｇ）を、若干のクロロホルムを含有していたかもしれない無色透明の油として単離した。
【０６００】
パートＦ
パートＥで得られた物質（約１６．８ｍｍｏｌ）を１−プロパノールに溶解させ、２回減圧濃縮した後、１−プロパノール約２９ｍＬで希釈した。このようにして得られた溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２５．２ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、水（５．８８ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（３９７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１３ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（４．３７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素流入口のある還流冷却器を取り付け、真空下において窒素を４回バックフィルした。反応物を窒素雰囲気下で１００℃にて８時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８８ｍｇ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２５．２ｍＬ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（４．３７ｇ）とを加えた。混合物を１００℃で１１時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷ました後、クロロホルムで４回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中４０〜５０％酢酸エチルで勾配溶出後、クロロホルム中２０％ＣＭＡで溶出）した。適切な画分を合わせ、濃縮して油を得、これを再度ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系（シリカゲル、ヘキサン中３５〜４０％酢酸エチルで勾配溶出）でのクロマトグラフィにかけて精製して、淡褐色の油２．６５ｇを得た。
【０６０１】
パートＧ
パートＦで得られた物質の１ＭのＨＣｌ溶液をエタノール（５０ｍＬ）に入れたものを３時間還流加熱した後、周囲温度で一晩放置した上で減圧濃縮して、エタノール（約５ｍＬ）に懸濁させた固体を得た。この懸濁液を氷浴中にて冷却し、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）を加えた。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて白色の固体２．３ｇを得た。この固体を水に溶解させ、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで５回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色の固体を得、これをＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中２０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、容量が数ｍＬになるまで濃縮した。ヘキサンを用いて固体を沈殿させ、濾過することにより単離し、乾燥させた。白色粉末をアセトニトリルから再結晶化させ、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１．１７ｇを融点１９３〜１９５℃の白色の顆粒状結晶として得た。
【０６０２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ23Ｎ5としての計算値Ｃ，６８．６６；Ｈ，７．８０；Ｎ，２３．５５。実測値：Ｃ，６８．５９；Ｈ，７．５０；Ｎ，２３．３０。
【０６０３】
実施例６５
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド
【化３２７】
0005746108.tif 000333
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６４で説明したようにして調製、８４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５９１μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２５．２ｍＬ）に入れた０℃の攪拌溶液に、塩化アセチル（２２１μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で２０．５時間攪拌した後、減圧濃縮して泡沫を得て、これをメタノールに溶解させた。この溶液に濃塩酸（２ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度で９０分間攪拌した後、４０分間還流加熱した。周囲温度まで冷ました後、溶液を減圧濃縮し、ｐＨが塩基性になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（７８６ｍＬ）と塩化アセチル（３００ｍＬ）とを加えた。反応物を上記と同様にしてワークアップした後、メタノール（２０ｍＬ）と濃塩酸（２ｍＬ）とを加えた。この溶液を３０分間還流加熱し、周囲温度で一晩放置した後、再度３０分間還流加熱した。周囲温度まで冷ました後、溶液を減圧濃縮し、ｐＨがｐＨ１０〜１１に調整されるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この溶液をクロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系（シリカゲル、第１カラムではクロロホルム中２０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出；第２カラムではクロロホルム中４〜１０％メタノールを用いて勾配溶出）でのクロマトグラフィで２回精製した。適切な画分を合わせ減圧濃縮し、無色の泡沫を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。白色の固体を単離し、高めの温度で真空乾燥させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド６９８ｍｇを融点１８２〜１８３℃の白色の固体として得た。
【０６０４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６６．３５；Ｈ，７．４７；Ｎ，２０．３６。実測値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，７．６８；Ｎ，２０．０９。
【０６０５】
実施例６６
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
【化３２８】
0005746108.tif 000334
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６４で説明したようにして調製、８９２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６２７μＬ、４．５ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２６．７ｍＬ）に入れた０℃の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２３２μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間後、溶液を２日間周囲温度で攪拌した。この溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで４回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色の固体を得た。粗生成物をＩＦＣ（シリカゲル、クロロホルム中１０％ＣＭＡを用いて溶出）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮して白色の泡沫を得て、これをアセトニトリルから結晶化させ、濾過することにより単離し、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド６００ｍｇを融点１３０〜１３９℃の白色の固体として得た。
【０６０６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５６．８９；Ｈ，６．７６；Ｎ，１８．４３。実測値：Ｃ，５６．８５；Ｈ，７．０９；Ｎ，１８．４０。
【０６０７】
実施例６７
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化３２９】
0005746108.tif 000335
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６４で説明したようにして調製、８９２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６２７μＬ、４．５ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２６．７ｍＬ）に入れた０℃の攪拌溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（４０１μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間後、この溶液を２日間周囲温度で攪拌した。さらにトリエチルアミン（６９７μＬ）とシクロヘキサンカルボニルクロリド（６０２μＬ）とを加えた。３０分後、この溶液に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで４回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。メタノール（２０ｍＬ）と濃塩酸（２ｍＬ）とを加えた。この溶液を４時間還流加熱した後、周囲温度で一晩放置し、翌２日間、短時間のあいだ再度還流加熱した。全部で、溶液を合計７時間還流加熱した。周囲温度まで冷ました後、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えて、混合物のｐＨを１０〜１１に調整した。この混合物を減圧濃縮して、メタノールを除去した。水を加え、固体を濾過により混合物から単離した。この固体を水で洗浄した。この固体にクロロホルムを加え、混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、ＩＦＣにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して白色の固体として、これを５０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド８９６ｍｇを融点１９０〜１９１℃の白色の固体として得た。
【０６０８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，７０．７３；Ｈ，８．１６；Ｎ，１７．１８。実測値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，８．３０；Ｎ，１６．９１。
【０６０９】
実施例６８
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］ニコチン酸アミド
【化３３０】
0005746108.tif 000336
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６４で説明したようにして調製、１．０８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（３２．４ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、ニコチノイルクロリド塩酸塩（１．６２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この溶液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。濃塩酸（４ｍＬ）を加え、溶液を３０分間還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。この溶液に、ｐＨが塩基性になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、水を加えた。混合物をクロロホルムで４回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得、これをＩＦＣ（シリカゲル、クロロホルム中ＣＭＡを用いて溶出）により精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して黄色の泡沫を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］ニコチン酸アミド４１８ｍｇを融点２０３〜２０５℃の淡い黄色の固体として得た。
【０６１０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ・１．５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６４．３１；Ｈ，６．８０；Ｎ，１９．５７。実測値：Ｃ，６４．０６；Ｈ，６．５６；Ｎ，１９．６４。
【０６１１】
実施例６９
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−２−メチルプロパンアミド
【化３３１】
0005746108.tif 000337
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６４で説明したようにして調製、８９２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２６．７ｍＬ）に入れた０℃の攪拌溶液に、２−メチルプロパノイルクロリド（７８６μＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分後、この溶液を周囲温度で２時間攪拌した。溶液を濃縮して白色の固体を得、これをメタノール（２０ｍＬ）および濃塩酸（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液を３．５時間還流加熱した後、周囲温度で一晩放置した。この溶液に、ｐＨが塩基性になるまで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を減圧濃縮し、メタノールを除去した。混合物をクロロホルムで４回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乳白色の固体を得、これをＩＦＣ（シリカゲル、クロロホルム中ＣＭＡを用いて溶出）により精製した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮して白色の泡沫を得、これをヘキサン中５０％酢酸エチルから結晶化させた。固体を濾過することにより単離し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−２−メチルプロパンアミド８１５ｍｇを融点１７７〜１７８．５℃の白色の固体として得た。
【０６１２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６８．６４；Ｈ，７．９５；Ｎ，１９．０６。実測値：Ｃ，６８．４９；Ｈ，８．２３；Ｎ，１８．９７。
【０６１３】
実施例７０
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素
【化３３２】
0005746108.tif 000338
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６４で説明したようにして調製、８９２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２６．７ｍＬ）に入れた０℃の攪拌溶液に、イソプロピルイソシアネート（２５５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４時間後、溶液を周囲温度で一晩攪拌した。この溶液を濃縮して無色の樹脂を得、これをＩＦＣ（シリカゲル、クロロホルム中ＣＭＡを用いて溶出）により精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して固体を得、これをヘキサン中酢酸エチルから再結晶化させた。固体を濾過することにより単離し、酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素１３０ｍｇを融点１９０〜１９１℃の白色の固体として得た。
【０６１４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ21Ｈ30Ｎ6Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６５．１７；Ｈ，７．９４；Ｎ，２１．７２。実測値：Ｃ，６５．１５；Ｈ，８．０３；Ｎ，２１．７６。
【０６１５】
実施例７１〜８５
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例９で説明したようにして調製、２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。それぞれの試験管に攪拌棒を加えた。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩攪拌した。真空遠心により溶媒を除去した。
【０６１６】
ウォーターズフラクションリナックス（登録商標）（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）自動精製システムを利用したプレパラティブ高速液体クロマトグラフィ（ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）で、化合物を精製した。ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ画分をウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳで分析し、適切な画分を遠心蒸発処理して所望の化合物のトリフルオロアセテート塩を得た。５〜９５％Ｂからの非線形勾配溶出（ここで、Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである）を用いて逆相プレパラティブ液体クロマトグラフィを実施した。画分を質量選択トリガによって回収した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６１７】
【表６】
0005746108.tif 000339
【０６１８】
実施例８６〜１９７
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノエチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（実施例５０のパートＡ〜Ｊで説明したようにして調製、３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で４時間振盪した。真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６１９】
【表７】
0005746108.tif 000340
【表８】
0005746108.tif 000341
【表９】
0005746108.tif 000342
【表１０】
0005746108.tif 000343
【表１１】
0005746108.tif 000344
【表１２】
0005746108.tif 000345
【表１３】
0005746108.tif 000346
【表１４】
0005746108.tif 000347
【表１５】
0005746108.tif 000348
【表１６】
0005746108.tif 000349
【表１７】
0005746108.tif 000350
【表１８】
0005746108.tif 000351
【表１９】
0005746108.tif 000352
【０６２０】
実施例１９８〜２７０
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノエチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例５０で説明したようにして調製、２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で４時間振盪した後、一晩振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６２１】
【表２０】
0005746108.tif 000353
【表２１】
0005746108.tif 000354
【表２２】
0005746108.tif 000355
【表２３】
0005746108.tif 000356
【表２４】
0005746108.tif 000357
【表２５】
0005746108.tif 000358
【表２６】
0005746108.tif 000359
【表２７】
0005746108.tif 000360
【０６２２】
実施例２７１〜３０６
下記の表に挙げた試薬（０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例９で説明したようにして調製、３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。それぞれの試験管に攪拌棒を加えた。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩（約１８時間）攪拌した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６２３】
【表２８】
0005746108.tif 000361
【表２９】
0005746108.tif 000362
【表３０】
0005746108.tif 000363
【０６２４】
実施例３０７〜３４８
実施例２３〜３３で説明した手順を利用して、１−（２−アミノエチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（実施例２３で説明したようにして調製、３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１ｍＬ）に入れた溶液を、下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩振盪した後、実施例２３〜３３で説明したようにしてワークアップして精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６２５】
【表３１】
0005746108.tif 000364
【表３２】
0005746108.tif 000365
【表３３】
0005746108.tif 000366
【表３４】
0005746108.tif 000367
【０６２６】
実施例３４９〜４５３
パートＡ
２−［４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソインドール−１，３−ジオン（実施例２２で説明したようにして調製、７．１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）と、水和ヒドラジン（４．２０ｍＬ、８５．９ｍｍｏｌ）、とエタノール（２１３ｍＬ）とを合わせ、３０分間還流加熱した。この溶液を自然に周囲温度まで冷ました後、０℃まで冷却した。この溶液から白色の固体を沈殿させ、濾過することにより単離し、エタノールで洗浄した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカ、クロロホルム中１０％〜７５％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮して、１−（４−アミノブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン４．２５ｇを得た。
【０６２７】
パートＢ
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、試験管を室温で一晩振盪した後、それぞれの試験管に水２滴を加えた。真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６２８】
【表３５】
0005746108.tif 000368
【表３６】
0005746108.tif 000369
【表３７】
0005746108.tif 000370
【表３８】
0005746108.tif 000371
【表３９】
0005746108.tif 000372
【表４０】
0005746108.tif 000373
【表４１】
0005746108.tif 000374
【表４２】
0005746108.tif 000375
【表４３】
0005746108.tif 000376
【表４４】
0005746108.tif 000377
【表４５】
0005746108.tif 000378
【表４６】
0005746108.tif 000379
【０６２９】
実施例４５４〜４８８
パートＡ
エチルヒドラジンオキサレートに代えてメチルヒドラジン（１９．０ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１９のパートＡで説明した手順で、６−クロロ−２−ヘキサノン（５０．０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（４８．４ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）からエチル５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを調製した。エチル５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを暗色の油として単離し、これを精製せずに次のステップに利用した。
【０６３０】
パートＢ
実施例１９のパートＢにおいて用いた手順で、パートＡで得られた物質をエチル５−［４−（アセチルオキシ）ブチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートに変換した。粗生成物を精製せずに次のステップに利用した。
【０６３１】
パートＣ
実施例１〜４のパートＤで説明した方法を改変して、パートＢで得られた物質をメタノール（１７５ｍＬ）に入れた溶液を、水酸化アンモニウム（２５０ｍＬ）で処理した。反応物を１２５℃で一晩加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。メタノールおよび水を減圧除去した。アセトニトリルを加え、シリカゲルのプラグで混合物を濾過した（クロロホルム中２０％メタノールを用いて溶出）。濾液を濃縮して、５−（４−ヒドロキシブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得、これをそれ以上精製することなく次のステップに利用した。
【０６３２】
パートＤ
実施例１〜４のパートＥで説明した方法を改変して利用し、５−（４−ヒドロキシブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４２．９ｇ、２１８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１３０ｍＬ）で処理した。反応物を９０℃で２時間加熱した上で０℃まで冷却し、氷水の上に注いだ。この混合物に、２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液と５０％水酸化ナトリウム水溶液とを加えてｐＨ１２に調整した。混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルの層に通し（まずクロロホルムで溶出し、続いて酢酸エチルで溶出）、５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２３．０ｇを暗色の油として得、これをそれ以上精製することなく次のステップに利用した。
【０６３３】
パートＥ
実施例１９のパートＥで説明した方法を改変して利用し、パートＤで得られた物質（２３．０ｇ）を４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルに変換した。反応物を１日攪拌しておいた上で、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて過剰な臭素を急冷した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、これをシリカゲルのプラグ（１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に通したこと以外は実施例１９のパートＥで説明したようにして反応物をワークアップした。濾液を濃縮し、粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、濃縮して、４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル７．３ｇを透明な油として得た。
【０６３４】
パートＦ
４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（７．３０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）と粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）とをトルエン（１６５ｍＬ）に入れた混合物に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（９．２０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２８．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（６８５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（４２８ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物に窒素を送り込んだ後、反応物を１１０℃で２４時間加熱した。混合物をシリカゲルの層（３：２クロロホルム／メタノールで溶出）に通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、エタノール（１３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に塩化水素（４Ｍのエタノール溶液を２０ｍＬ）を加え、反応物を２時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。実施例１９のパートＦで説明したようにして反応物をワークアップした。ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィによる精製後、固体をアセトニトリル中にて攪拌し、濾過して１−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１．０ｇを得、これを次のステップに利用した。濾液を濃縮して、生成物をさらに４．０ｇ得た。
【０６３５】
パートＧ
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、１００℃で約２２時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６３６】
【表４７】
0005746108.tif 000380
【表４８】
0005746108.tif 000381
【表４９】
0005746108.tif 000382
【表５０】
0005746108.tif 000383
【０６３７】
実施例４８９〜５１８
パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（４．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、実施例４５４〜４８９のパートＡ〜Ｆで説明したようにして調製）に、カリウムフタルイミド（４．９０ｍｇ、２６．４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（４９５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２２ｍＬ）とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて９０℃で２時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水（１００ｍＬ）を加えたところ、沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離して、２−［４−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン３．７ｇを得て、これを次のステップに利用した。
【０６３８】
パートＢ
パートＡで得られた物質（３．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）と水和ヒドラジン（２．１５ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）とをエタノール（１１１ｍＬ）に入れた溶液を３０分間還流加熱した後、０℃まで冷却したところ、白色の固体が形成された。この固体を単離し、エタノールで洗浄した。この固体を他の実験で得たいくつかの物質と合わせ、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜５０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した。適切な画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリルを用いて微粉末化して固体を得、これを濾過することにより単離して、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン８８０ｍｇを褐色の粉末として得た。
【０６３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６４０】
パートＣ
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、室温で一晩振盪した後、それぞれの試験管に水２滴を加えた。真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６４１】
【表５１】
0005746108.tif 000384
【表５２】
0005746108.tif 000385
【表５３】
0005746108.tif 000386
【０６４２】
実施例５１９〜５７２
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例５１で説明したようにして調製）のビス−トリフルオロ酢酸塩とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、室温で一晩振盪した後、それぞれの試験管に水２滴を加えた。真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０６４３】
【表５４】
0005746108.tif 000387
【表５５】
0005746108.tif 000388
【表５６】
0005746108.tif 000389
【表５７】
0005746108.tif 000390
【表５８】
0005746108.tif 000391
【表５９】
0005746108.tif 000392
【０６４４】
実施例５７３
１，２−ジエチル−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３３３】
0005746108.tif 000393
パートＡ
Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２．８２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、８．３０ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を−４０℃の浴で３０分間攪拌した後、−７８℃まで冷却しなおした。ホウ酸トリイソプロピル（６．８２ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を−４０℃で１時間攪拌した後、０℃で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをヘキサンで微粉末化した。ヘキサンをデカントし、残渣をメタノール／水中で攪拌して白色の固体を沈殿させ、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、ｍ．ｐ．２５６〜２５７℃の２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−メトキシフェニルボロン酸１．３６ｇを得た。この物質を、それ以上精製することなく次のステップに利用した。
【０６４５】
パートＢ
４−ブロモ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例１１のパートＥで説明したようにして調製、１．１２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）と２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−メトキシフェニルボロン酸（１．３６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）とを１−プロパノール（２５ｍＬ）に加えた混合物を入れた５０ｍＬ容の丸底フラスコを脱気し、窒素をバックフィルした。このフラスコに、トリフェニルホスフィン（３８．６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（７．４ｍＬ）と、水（５ｍＬ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とを加えた。この黄色の懸濁液を１００℃で加熱した。３時間後、反応混合物を自然に室温まで冷まし、水（１０ｍＬ）を加え、１−プロパノールを減圧除去した。水層を酢酸エチルで抽出（２×３０ｍＬ）した。有機層同士を合わせ、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで勾配溶出）し、Ｎ−［２−（３−シアノ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド０．５４ｇを無色の液体として得た。
【０６４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５．２８（Ｍ＋Ｈ）+
【０６４７】
パートＣ
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１重量％、２．２９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［２−（３−シアノ−１，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れた溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した後、一晩還流加熱した。反応混合物を自然に室温まで冷まし、減圧濃縮した。このようにして得られた残渣を水で微粉末化して固体を得、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。この物質をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜２０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した後、アセトニトリルから結晶化させ、１，２−ジエチル−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．２３ｇを融点２１０〜２１１℃のベージュ色の針状結晶として得た。
【０６４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５８．０、１５１．４、１４５．６、１３７．９、１３５．３、１２２．８、１１６．８、１１３．６、１１０．６、１０８．７、５５．３、４４．７、１８．６、１６．４、１３．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１．２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１；Ｎ，２０．７３。実測値：Ｃ，６６．２７；Ｈ，６．５９；Ｎ，２０．７２。
【０６４９】
実施例５７４
２−エチル−７−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３３４】
0005746108.tif 000394
パートＡ
実施例５７３のパートＢで説明した方法を改変して利用し、４−ブロモ−１−エチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例４１のパートＥで説明したようにして調製、１０．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−４−メトキシフェニルボロン酸（実施例５７３のパートＡで説明したようにして調製、１５．３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）とカップリングした。この反応物をワークアップし、実施例５７３のパートＢで説明したようにして精製して、Ｎ−｛２−［３−シアノ−１−エチル−５−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メトキシフェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド１．７ｇを無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．１７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６５０】
パートＢ
実施例５７３のパートＣで説明した方法を改変して利用し、パートＡで得られた物質を２−エチル−７−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した後、アセトニトリルから結晶化させ、２−エチル−７−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．５７ｇを融点１６２〜１６３℃の乳白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７．３２（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，７２．８１；Ｈ，６．４０；Ｎ，１６．１７。実測値：Ｃ，７２．６０；Ｈ，６．５３；Ｎ，１６．３２。
【０６５１】
実施例５７５
４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール塩酸塩
【化３３５】
0005746108.tif 000395
沸騰している塩化ピリジニウム（３．７０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）に、２−エチル−７−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を４時間還流加熱した後、室温まで自然に冷ました。この混合物氷水で微粉末化し、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール塩酸塩０．３８ｇを融点＞３００℃の明るい灰色の固体として得た。
【０６５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３．３１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ・１．１ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６３．７２；Ｈ，５．７８；Ｎ，１４．８６；Ｃｌ，１０．３４。実測値：Ｃ，６３．７５；Ｈ，５．９６；Ｎ，１５．１０；Ｃｌ，１０．６１。
【０６５３】
実施例５７６
４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化３３６】
0005746108.tif 000396
４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール塩酸塩（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２８０ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド（０．１８７ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、水（２５ｍＬ）を加えたところ、沈殿物が形成され、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート０．１７５ｇを融点１７８〜１７９℃の白色粉末として得た。
【０６５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４６５．１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６５６】
実施例５７７
１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３３７】
0005746108.tif 000397
パートＡ
カリウムフタルイミド（６．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（０．６６９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）と、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例４６で説明したようにして調製、５．６５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れた混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を一晩自然に室温まで冷ました後、氷水（３００ｍＬ）で希釈して１０分間攪拌した。固体が形成され、これを濾過して回収し、乾燥させて、２−［４−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン７．１４ｇを融点２０４〜２０６℃の黄褐色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８６〜７．７０（ｍ，５Ｈ）、７．６９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．７５（ｍ，６Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５７】
パートＢ
２−［４−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．２１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）と水和ヒドラジン（４．２２ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）とをエタノール（４００ｍＬ）に入れた混合物を２時間還流加熱した。このようにして得られた溶液を自然に室温まで冷まし、濾過し、減圧濃縮して、１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン３．５２ｇを融点１３７〜１３９℃の黄色の固体として得た。
【０６５８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６５９】
実施例５７８
１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３３８】
0005746108.tif 000398
１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２．４０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に入れた溶液を、酸化白金（ＩＶ）で処理した。この混合物をＰａｒｒ社製の装置にて５０ｐｓｉ（３．５×１０5Ｐａ）で１日水素化した後、クロロホルム（５０ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をセライト濾過材で濾過した。濾液を減圧濃縮して、残留トリフルオロ酢酸中の１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンのビス−トリフルオロ酢酸塩６．０ｇを黄色の液体として得た。
【０６６０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６６１】
実施例５７９〜５８１
パートＡ
６ＭのＨＣｌ中１−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例４３で説明したようにして調製、１．４３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に入れた溶液を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を自然に室温まで冷まし（ｔｏｏ  ｃｏｏｌ）、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩を得て、これを大規模に乾燥させることなく次のステップに利用した。あるいは、生成物を９５℃の真空オーブンで乾燥させてもよい。
【０６６２】
分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ4・０．８  ＨＣｌとしての計算値Ｃ，５６．３１；Ｈ，５．６７；Ｎ，１８．７６。実測値：Ｃ，５６．６４；Ｈ，５．１０；Ｎ，１８．６８。
【０６６３】
パートＢ
１−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（１当量、０．０６Ｍ）と、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３当量）と、下記の表に挙げたヨウ化アルキル（３当量）とをエタノールに入れた溶液を、１〜４日間還流加熱した。必要に応じて、追加のヨウ化アルキルを加えた。反応混合物を自然に室温まで冷まし、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＩＦＣ（シリカゲル、勾配クロロホルム中ＣＭＡを用いて溶出）により精製した。実施例５７９では、エタノール／水からの沈殿によって生成物をさらに精製した。実施例５８０および５８１では、逆相クロマトグラフィ（０．５％ギ酸含有水中アセトニトリルを用いて勾配溶出）によって生成物をさらに精製した。いずれの実施例でも、最終生成物を９０℃で真空乾燥させた。
【０６６４】
実施例５７９：１，２−ジブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１４３．０〜１４５．０℃の白色粉末として得た。
【０６６５】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4としての計算値Ｃ，７２．９４；Ｈ，８．１６；Ｎ，１８．９０。実測値：Ｃ，７２．７０；Ｈ，８．０８；Ｎ，１９．０５。
【０６６６】
実施例５８０：１−ブチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンのギ酸塩を融点１６４〜１６６℃の白色粉末として得た。
【０６６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１７（ｓ，０．８Ｈ）、７．９０〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６３．３４、１５０．４９、１４３．０４、１３７．９８、１３５．３３、１２５．６９、１２５．１２、１２１．７４、１２１．６５、１１９．４８、１１６．２５、５０．７６、３０．６２、２４．５７、２３．５３、２１．８３、１３．６６、１０．８９；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ22Ｎ4１．０ＣＨ2Ｏ2０．２Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６５．１２；Ｈ，７．４１；Ｎ，１６．８７。実測値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，７．５３；Ｎ，１６．９２。
【０６６８】
実施例５８１：１−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンのギ酸塩を融点２０２〜２０３℃の白色粉末として得た。
【０６６９】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１７（ｓ，０．８Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６３．２９、１５０．３８、１４２．９４、１３８．１５、１３４．９６、１２５．７０、１２５．０５、１２１．７３、１２１．５４、１１９．３９、１１６．４６、３７．２３、３０．１０、２４．６７、２１．７６、１３．６２；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4０．８ＣＨ2Ｏ2０．０２Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．７９；Ｎ，１９．２２。実測値：Ｃ，６４．７５；Ｈ，６．７４；Ｎ，１９．２２。
【０６７０】
【表６０】
0005746108.tif 000399
【０６７１】
実施例５８２
２−イソプロピル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３３９】
0005746108.tif 000400
パートＡ
無水臭化水素中２−ベンジル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例３６で説明したようにして調製、０．８８２１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に加えた溶液を入れた、ポリ（テトラフルオロエチレン）の内張をほどこした鋼製加圧容器を、１４０℃のオーブンで１７時間加熱した。この容器を自然に室温まで冷ました。固体が形成され、これを濾過することにより単離し、水で洗浄して、１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得て、これを次のステップに利用した。
【０６７２】
パートＢ
実施例５７９〜５８１のパートＢで説明した基本方法を利用して、２−ヨードプロパンをヨウ化アルキルとして用いてパートＡで得られた物質を２−イソプロピル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。実施例５７９で説明した精製方法を利用して、２−イソプロピル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０３９８ｇを融点２２１．０〜２２２．０℃の白色粉末として得た。
【０６７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ4０．１５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６９．２１；Ｈ，６．７６；Ｎ，２３．０６。実測値：Ｃ，６８．８１；Ｈ，６．６０；Ｎ，２２．８５。
【０６７４】
実施例５８３
４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸ブチル
【化３４０】
0005746108.tif 000401
１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、実施例１９で説明したようにして調製）を、酢酸カリウム（３．６８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（４７０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２１ｍＬ）と合わせた。この混合物を９０℃で２時間加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌した後、濾過して、黒色の固体を取り除いた。濾液を１週間放置したままにし、この時点で結晶が形成されていた。この結晶を濾過することにより単離し、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の勾配で溶出）した後、アセトニトリルから再結晶化させ、４−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸ブチル５５ｍｇを融点１２８〜１２９℃の黄褐色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2としての計算値Ｃ，６６．２４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１７．１７。実測値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，６．８９；Ｎ，１７．２４。
【０６７５】
実施例５８４
Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド
【化３４１】
0005746108.tif 000402
パートＡ
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（８８．４５ｇ、０．９２０ｍｏｌ）とエタノール（６２５ｍＬ）との混合物を５分間攪拌した後、０℃まで冷却した。シュウ酸ジエチル（１１９ｍＬ、０．８７７ｍｏｌ）と６−クロロ−２−ペンタノン（１００ｍＬ、０．８７７ｍｏｌ）とを最低量のエタノールに入れた溶液を加えたところ、すぐに沈殿物が形成された。反応物を５分間攪拌した後、酢酸（２Ｍを４３８ｍＬ）を加えて溶液を得た。酢酸カリウム（１２９．０ｇ、１．３１４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を３分間攪拌したところ、この時点で固化していた。ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンオキサレート塩酸塩（１２０．１ｇ、０．９６４ｍｏｌ）を加えた。反応物を攪拌しながら一晩自然に周囲温度まで温めた後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと水で希釈し、混合物に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１１に調整した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを得て、これを精製せずに用いた。
【０６７６】
パートＢ
パートＡで得られた物質を６Ｍの水酸化ナトリウム（２９２ｍＬ）およびエタノール（２１９ｍＬ）と合わせて、周囲温度で４時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水に溶解させた。この溶液をジエチルエーテルで抽出（２×１００ｍＬ）した後、３Ｎの塩酸を用いてｐＨ４に酸性化した。沈殿物が形成された。混合物を３０分間攪拌した後、濾過した。単離した固体を水で洗浄した後、４８時間空気乾燥させて、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸６５．９ｇを黄褐色の固体として得た。
【０６７７】
パートＣ
パートＢで得られた物質（１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．０８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（７０ｍＬ）に入れた溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．６３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３０分間攪拌した後、０℃まで冷却した。水酸化アンモニウム（１５Ｍを８．１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出（４×１５０ｍＬ）した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを茶色の油として得た。
【０６７８】
パートＤ
パートＣで得られた物質と、トリエチルアミン（１７．１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１３６ｍＬ）とを合わせた後、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を１分間の時間をかけて滴下して加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を用いて急冷した。反応混合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０６７９】
パートＥ
パートＤで得られた物質と、酢酸カリウム（８．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）と、酢酸（８２ｍＬ）との混合物に、臭素（２．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、亜硫酸水素ナトリウムを用いて急冷した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと水で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液を用いて混合物のｐＨを１１に調整した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、黒色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製して、暗黄色の油７．５ｇを得た。ＮＭＲ分析を行ったところ、この油には４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルと開始材料とが約９：１の比で含まれていることが分かった。
【０６８０】
パートＦ
粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）を含有する、パートＥで得られた物質をトルエン（１５３ｍＬ）に入れた溶液に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（８．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１５．６ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（５６３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（３９７ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物に窒素を送り込んだ後、反応物を１１０℃で２４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷ました後、シリカゲル層を用いて濾過した（３：２クロロホルム／メタノールで溶出）。濾液を減圧濃縮し、残渣をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させた。このようにして得られた溶液に塩化水素（４Ｍのエタノール溶液を２０ｍＬ）を加え、反応物を２時間還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に調整した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の勾配で溶出）した。最もきれいな画分を合わせ、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶化させ、乳白色の結晶２５０ｍｇを得た。残りの画分と再結晶化時の母液とを合わせて濃縮し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン２ｇを黄色の固体として得た。
【０６８１】
パートＧ
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、１．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた冷（０℃）懸濁液に、メタンスルホンアミド（３．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で５分間攪拌した。パートＦで得られた黄色の固体と、ＤＭＦ（４ｍＬ）と、ヨウ化ナトリウム（２３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とを順次加えた。反応物を９０℃で３時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました後、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。この混合物を周囲温度で１時間攪拌したところ、この時点で沈殿物が形成された。固体を濾過することにより単離した後、ジクロロメタンとクロロホルムの混合物に溶解させた。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の勾配で溶出）した。このようにして得られた固体をアセトニトリルから再結晶化させ、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド８０ｍｇを融点２２３〜２２４℃の灰色の結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ2Ｓとしての計算値Ｃ，５７．５８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１８．６５。実測値：Ｃ，５７．７１；Ｈ，７．００；Ｎ，１８．８１。
【０６８２】
実施例５８５
１−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化３４２】
0005746108.tif 000403
パートＡ
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（５４．１ｇ、０．５６４ｍｏｌ）とエタノール（１８７ｍＬ）とを０℃で合わせた。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。メシチルオキシド（３０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（３５．６ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）とをエタノール（４０ｍＬ）に入れた混合物を１分間の時間をかけて加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した後、０℃まで冷却した。酢酸（１３１ｍＬ）とメチルヒドラジン（１５．３ｍＬ、０．２８８ｍｏｌ）とを加えた。反応物を攪拌しながら一晩自然に周囲温度まで温めた後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（５００ｍＬ）と水（１Ｌ）で希釈し、混合物に５０％水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１１に調整した。水性層をクロロホルムで抽出（３×２５０ｍＬ）し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル１−メチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを黒色の油として得て、これを精製せずに利用した。
【０６８３】
パートＢ
パートＢで得られた物質を６Ｍの水酸化ナトリウム（８７ｍＬ）およびエタノール（６５５ｍＬ）と合わせ、周囲温度で２時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水に溶解させ、この溶液に３Ｎの塩酸を加えてｐＨ４に酸性化した。沈殿物が形成され、この混合物を３０分間攪拌した後、濾過した。単離した固体を水で洗浄した後、２４時間空気乾燥させて、１−メチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３９ｇを黄褐色の固体として得た。
【０６８４】
パートＣ
パートＢで得られた物質をジクロロメタン（８７０ｍＬ）およびＤＭＦ１滴と合わせた。塩化オキサリル（４５．８ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した後、０℃まで冷却した。冷（０℃）水酸化アンモニウム（１５Ｍを２５０ｍＬ）を一度に加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させた後、減圧濃縮して、１−メチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド３１．９ｇを茶色の油として得た。
【０６８５】
パートＤ
パートＣで得られた物質をトルエン（２５０ｍＬ）と合わせ、溶液が得られるまで攪拌した。オキシ塩化リン（２８．５ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間還流加熱した。トルエン層を氷水に注ぎ、混合物に２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、１−メチル−５−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを暗色の油として得た。
【０６８６】
パートＥ
パートＤで得られた物質をジクロロメタン（７５０ｍＬ）に入れた溶液に、ｍＣＰＢＡ（５０％を５７ｇ）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、濾過してクロロ安息香酸を得た。濾過ケークを少量のジクロロメタンですすいだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出（１×２００ｍＬ）した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０６８７】
パートＦ
パートＥで得られた物質を酢酸（３００ｍＬ）に入れた溶液に、０℃で臭素（１６．１４ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を加えた。この赤色の溶液を周囲温度で２時間攪拌した後、赤色がなくなるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を減圧濃縮して酢酸を除去した。残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨをｐＨ１１に調整した。この曇った混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出（３×７５ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して曇った油を得た。この油をアセトニトリル（３００ｍＬ）および臭化水素溶液（４８％を３５ｍＬ）と合わせ、１時間攪拌した。混合物が塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。このようにして得られた溶液を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して、暗黄色の油を得た。この油をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（ヘキサン／酢酸エチルを用いて９：１から１：１の勾配で溶出）し、粗４−ブロモ−５−（１−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１０．５ｇを得た。
【０６８８】
パートＧ
パートＥで得られた物質の一部（６．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）とトルエン（９１ｍＬ）との混合物に、アゾビスイソブチロニトリル（６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）と水素化トリブチルスズ（７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）とを加えた。気泡の発生がやんだ後、淡い黄色の溶液を９０℃で１時間加熱した。ＴＬＣによる分析を行ったところ、まだ開始材料が残っていることが分かった。追加当量の水素化トリブチルスズを加え、反応混合物をさらに３０分間加熱し、これを繰り返した。反応混合物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチルを用いてヘキサンから１：１の勾配で溶出）し、４−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２．７ｇを無色の油として得た。
【０６８９】
パートＨ
２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（３．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１１．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（２３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（１６７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）とを、粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）を含む、パートＧで得られた物質をトルエン（６５ｍＬ）に入れた溶液に加えた。反応混合物に窒素を送り込んだ後、反応物を１１０℃で２４時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷ました後、シリカゲル層を用いて濾過した（３：２クロロホルム／メタノールで溶出）。濾液を減圧濃縮し、エタノール（５２ｍＬ）に溶解させた。このようにして得られた溶液に塩化水素（４Ｍのエタノール溶液を４．８ｍＬ）を加え、反応物を２時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣に２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に調整した。混合物をブラインとクロロホルムで希釈した。いずれの層にも溶解しなかった白色の固体を濾過することにより単離した後、エタノールから再結晶化させ、１−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール３００ｍｇを融点２５６〜２５７℃の灰色の結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１；Ｎ，２０．７３。実測値：Ｃ，６６．５１；Ｈ，６．８９；Ｎ，２０．７９。
【０６９０】
実施例５８６
１−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化３４３】
0005746108.tif 000404
実施例５８５のパートＨで得られた母液を濃縮し、１−（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール１ｇを得た。この物質を酸化白金（７５０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）と合わせ、Ｐａｒｒ社製の装置にて水素圧下で２日間振盪した。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、５０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨをｐＨ１２に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中０〜３０％ＣＭＡの勾配で溶出）した。このようにして得られた固体をアセトニトリルから再結晶化させ、１−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール１６０ｍｇを融点２２８〜２３４℃の黄褐色の結晶として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ15Ｈ22Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６５．６７；Ｈ，８．０８；Ｎ，２０．４２。実測値：Ｃ，６５．５３；Ｈ，８．１９；Ｎ，２０．４７。
【０６９１】
実施例５８７
１−（４−アミノ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化３４４】
0005746108.tif 000405
実施例５８６の方法を利用して、１−（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１００ｍｇ、実施例６２で説明したようにして調製）を還元し、精製して１−（４−アミノ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール２５ｍｇを融点２０２〜２０４℃の白色粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４９．１１、１４１．０、１３５．２０、１３２．１６、１２３．７７、１１０．３０、７０．７０、４５．５６、３７．９３、３２．０９、３０．１８、２５．１０、２３．４６、２３．１５、１５．９１；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ16Ｈ24Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６６．６４；Ｈ，８．３９；Ｎ，１９．４３。実測値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，８．５８；Ｎ，１９．２３。
【０６９２】
実施例５８８
５−ブチル−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミン
【化３４５】
0005746108.tif 000406
パートＡ
メチルピルビンアセテート（ｍｅｔｈｙｌ  ｐｙｒｕｖｉｃ  ａｃｅｔａｔｅ）（１５．０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を酢酸（２１０ｍＬ）に入れた冷（０℃）溶液に、メチルヒドラジン（６．２ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１１）にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１４．６ｇを暗色の油として得た。
【０６９３】
パートＢ
パートＡで得られた物質（３．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ステンレス鋼製の反応容器内で、７Ｎのアンモニアをメタノール（３０ｍＬ）に入れたものと合わせた。反応物を密閉し、１５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、粗１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド２．５ｇを暗茶色の固体として得た。
【０６９４】
パートＣ
パートＢで得られた物質と、トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（６０ｍＬ）とを合わせた後、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を１分間の時間をかけて滴下して加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で急冷した。反応混合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを白色の固体として得た。
【０６９５】
パートＤ
パートＣで得られた物質（１．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と、粉砕直後の炭酸カリウム（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）との混合物に、一塩化ヨウ素（３．９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に入れた溶液を加えた。１時間後、色がまったくなくなるまで反応混合物を亜硫酸水素ナトリウムで急冷し、水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。粗生成物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、４−ヨード−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル２．５ｇを白色の固体として得た。
【０６９６】
パートＥ
窒素雰囲気下で、パートＤで得られた物質（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、ヘキシン（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（４ｍＬ）とを合わせた後、１時間還流加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、７：３ヘキサン：酢酸エチルで希釈した後、セライト濾過材の層を通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、４−（ヘキサ−１−イニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１４０ｍｇを茶色の油として得た。
【０６９７】
パートＦ
パートＥで得られた物質を、ステンレス鋼製の反応容器内で、７Ｎのアンモニアをメタノール（１０ｍＬ）に入れたものと合わせた。反応物を密閉し、１５０℃で５８時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、茶色の油を得た。この油をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中０〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、黄褐色の固体を得た。この物質をアセトニトリルで微粉末化し、５−ブチル−２，３−ジメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミン６０ｍｇを融点１３０〜１３１℃の黄褐色の粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．４９（ｍ，５Ｈ）、１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４９．１５，１４６．４２、１３３．０４、１２９．１３、１２２．１７、９７．７１、３６．１０、３６．０５、３０．４４、２０．７９、１２．８０、８．３９；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２１９．２（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ12Ｈ18Ｎ4＋Ｈとしての計算値：２１９．１６１、実測値２１９．１５９４。分析値：Ｃ12Ｈ18Ｎ4・０．１５Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６５．２２；Ｈ，８．３５；Ｎ，２５．３５。実測値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，８．７２；Ｎ，２５．６４。
【０６９８】
実施例５８９
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミド
【化３４６】
0005746108.tif 000407
パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ、実施例４５４〜４８８のパートＦで説明したようにして調製）と、酸化白金と、トリフルオロ酢酸との混合物を、Ｐａｒｒ社製の装置にて水素圧下で２日間振盪した。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、濾過ケークをメタノールですすいだ。濾液を減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、５０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨをｐＨ１２に調整し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中０〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン２．０ｇを黄色の固体として得た。
【０６９９】
パートＢ
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３８５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と、カリウムフタルイミド（３６２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物を、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、氷浴中で攪拌しながら水（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過することにより単離して、２−［４−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを黄色の固体として得た。
【０７００】
パートＣ
パートＢで得られた物質を水和ヒドラジン（０．３ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５ｍＬ）と合わせ、３０分間還流加熱した。反応混合物を０℃まで冷却（ｃｈｉｌｌ）した。沈殿物を濾過して取り除き、濾過ケークをエタノールですすいだ。濾液をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中０〜４０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン２９０ｍｇを得た。
【０７０１】
パートＤ
窒素雰囲気下で、パートＣで得られた物質と、トリエチルアミン（２９０μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（５ｍＬ）との混合物を、０℃まで冷却した。４−モルホリンカルボニルクロリド（１２４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を５分おきに３回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、水で希釈した後、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（２５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中０〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、透明な油を得た。この油をアセトニトリルに溶解させた。アセトニトリルを減圧除去し、残渣をおだやかに加熱しながら高真空下において、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］モルホリン−４−カルボキサミドを融点９５℃の白色粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｂｓ，２Ｈ）、２．５６（ｂｓ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，４Ｈ）１．５１（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５６．５１、１４７．４２、１３９．５６、１３４．１１、１３３．４５、１２０．９４、１０８．３３、６４．８１、４２．７２、３９．５６、３６．１５、３０．４１、２８．３８、２６．４２、２３．４０、２３．２３、２１．９０、２１．５７；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ20Ｈ30Ｎ6Ｏ2・Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，５９．３９；Ｈ，７．９７；Ｎ，２０．７８。実測値：Ｃ，５９．０４；Ｈ，７．８９；Ｎ，２０．７４。
【０７０２】
実施例５９０
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３４７】
0005746108.tif 000408
パートＡ
窒素雰囲気下で、エチル５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、プロピルヒドラジンオキサレートの代わりに水和ヒドラジンを用いて、実施例６４のパートＡに記載の方法で調製）とｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１２．４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１２８ｍＬ）に入れたものとの混合物に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１９．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流加熱し、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムと２−ブロモエチルメチルエーテルのいずれもさらに０．２当量加え、反応混合物をさらに２１時間還流加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとに分けた。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（×３）した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油４６．０ｇを得た。この油を１：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘキサンに溶解させ、ＩＦＣにより精製（６５カートリッジ、１：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘキサンを用いて溶出）し、淡い黄色の油を得た。この物質を１：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘキサン４０ｍＬで微粉末化し、前の実施時に得られた生成物をシードし、白色の固体が形成されるまで攪拌した後、減圧濃縮して、エチル５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート２４．８３ｇを融点９２〜９３℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ31Ｎ3Ｏ5としての計算値Ｃ，５８．５２；Ｈ，８．４６；Ｎ，１１．３７。実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，８．６９；Ｎ，１１．４７。
【０７０３】
パートＢ
エチル５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３７．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１４１ｍＬ）および水（４７ｍＬ）に入れた溶液に、水酸化リチウム（１７．１ｇ、４０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間攪拌した後、メタノールの大半を減圧除去した。水性残渣を氷浴中にて冷却した後、１Ｎの塩酸（３５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと合わせた。層を分離した。有機層を真空下にて減量した後、ヘキサンで希釈した。沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、吸引乾燥させて、５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１３．０９ｇを白色の固体として得た。１Ｎの塩酸を加えて水性層のｐＨをｐＨ４〜５に維持したまま、水性層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物同士を合わせ、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解させ、ヘキサンで希釈した後、減圧濃縮した。白色の固体を濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥させて、さらに２１．８ｇの生成物を得た。
【０７０４】
パートＣ
５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３４．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１７４ｍＬ）に入れた溶液に、周囲温度で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、溶液が形成されるまで２．５時間攪拌した後、氷浴中で冷却した。濃水酸化アンモニウム（２０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。水（４４５ｍＬ）を加え、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（×１２）した。抽出物同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をキシレンから２回減圧濃縮して、油３８ｇを得た。この油を１：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘキサン１００ｍＬと合わせ、溶液が得られるまで温めた後、放置した。油が形成され、この混合物を減圧濃縮した。固体が形成されるまで、残渣を５０℃で真空乾燥させた。この固体をヘキサンでスラリー化し、濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アミノカルボニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート３１．３ｇを白色の固体として得た。
【０７０５】
パートＤ
実施例６４のパートＤに記載した方法を利用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アミノカルボニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（３１．１ｇ）を脱水した。粗生成物をＩＦＣにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中５０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート２８．１２ｇを白色の固体として得た。
【０７０６】
パートＥ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（２８．０７ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１２．８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）とを酢酸（１７４．２ｍＬ）に入れた溶液に、臭素（１９．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１６時間後、反応混合物が無色になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸を約３０℃で減圧除去した。２Ｍの炭酸ナトリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（×３）した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。ＨＰＬＣによる分析を行ったところ、ＢＯＣ基が部分的に除去されていることが分かった。この物質をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと合わせ、９時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＩＦＣにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中４０〜５０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの勾配で溶出）し、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−ブロモ−３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート３２．１ｇを無色の粘性樹脂として得た。
【０７０７】
パートＦ
実施例６４のパートＦに記載した方法を利用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−ブロモ−３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート（３２．１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を２−アミノフェニルボロン酸とカップリングした。反応混合物を水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと分けた。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出（×２）した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。この油をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中１〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、オレンジ色の樹脂１１．４ｇを得た。この物質をＩＦＣにより精製（６５＋Ｍカートリッジ、ヘキサン中３５〜５５％酢酸エチルの勾配で溶出）し、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−アミノフェニル）−３−シアノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，１−ジメチルエチルカルバメート４．８５ｇをオレンジ色のガラス質樹脂として得た。
【０７０８】
パートＧ
窒素雰囲気下で、氷冷エタノール（１００ｍＬ）に塩化アセチル（１００ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除いき、混合物を３時間攪拌した後、パートＦで得られた物質と合わせた。反応混合物を２時間還流加熱した後、減圧濃縮した。残渣を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と合わせた後、クロロホルムで抽出（×４）した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の固体３．８４ｇを得た。この物質をＩＦＣにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム中２５〜５５％ＣＭＡの勾配で溶出）し、白色の固体２．１５ｇを得た。この物質を３：１酢酸エチル：ヘキサン（１００ｍＬ）で還流し、氷浴中で冷却（ｃｈｉｌｌ）し、濾過することにより単離し、少量の溶媒混合物ですすいだ後、吸引乾燥させて、白色の固体１．９４ｇを得た。この物質の一部（１６５ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）から再結晶化させ、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１０９ｍｇを融点１９９〜２００℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６５．１５；Ｈ，７．４０；Ｎ，２２．３５。実測値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，７．３８；Ｎ，２２．７０。
【０７０９】
実施例５９１
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝イソニコチンアミド
【化３４８】
0005746108.tif 000409
実施例６８の方法を利用して、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（７１０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、実施例５９０で説明したようにして調製）と反応させた。粗生成物を実施例６８で説明したようにして精製し、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝イソニコチンアミド５５１ｍｇを融点１６６〜１６８℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2としての計算値Ｃ，６６．０１；Ｈ，６．２６；Ｎ，２０．０８。実測値：Ｃ，６５．９３；Ｈ，６．４１；Ｎ，２０．４４。
【０７１０】
実施例５９２
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
【化３４９】
0005746108.tif 000410
実施例６６の方法を利用して、メタンスルホニルクロリド（３９９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０９ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、実施例５９０で説明したようにして調製）と反応させた。粗生成物をＩＦＣにより精製（４０Ｍカートリッジ、クロロホルム中１５〜３５％ＣＭＡの勾配で溶出）し、白色の泡沫を得た。この泡沫をヘキサン（５０ｍＬ）中３５％酢酸エチルを用いて還流し、自由に浮遊する白色の固体が認められるまで酢酸エチルを加えた後、混合物を氷上で冷却した。固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド８０９ｍｇを融点２１１〜２１３℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓとしての計算値Ｃ，５５．２２；Ｈ，６．４４；Ｎ，１７．８９。実測値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，６．３８；Ｎ，１７．９８。
【０７１１】
実施例５９３
４−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール
【化３５０】
0005746108.tif 000411
６ＭのＨＣｌ中ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−ヒドロキシブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（実施例５７のパートＡ〜Ｃで説明したようにして調製、０．５０７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で１．５時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷ました後、減圧濃縮して、油を得た。この油をエーテルで微粉末化して固体を得て、これを濾過することにより単離した。この固体をメタノールに溶解させ、５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを約１４に調整した。この溶液を減圧濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中５％ＣＭＡを用いて溶出）した後、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ、４−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール０．０８４ｇを融点１３５．０〜１３６．０℃の白色の針状結晶として得た。
【０７１２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６８．４３；Ｈ，７．４３；Ｎ，１８．７８。実測値：Ｃ，６８．４７；Ｈ，７．６２；Ｎ，１８．８４。
【０７１３】
実施例５９４
４−（４−アミノ−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール
【化３５１】
0005746108.tif 000412
実施例５９で説明した方法を利用して、４−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（実施例５９３で説明したようにして調製、０．１１８ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を１．８日かけて水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して油を得、これを６Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶解させた。混合物を１日攪拌した後、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、７０℃で真空乾燥させて、４−（４−アミノ−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール０．７１９ｇを融点１９４．０〜２００．０℃の白色粉末として得た。
【０７１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．９５（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、１．８２〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｓ，４Ｈ）、１．４９〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ・０．２Ｈ2Ｏ・０．３Ｃ2Ｆ3ＨＯ2としての計算値Ｃ，６２．１３；Ｈ，７．９１；Ｎ，１６．４７。実測値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，７．７５；Ｎ，１６．４０。
【０７１５】
実施例５９５
１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３５２】
0005746108.tif 000413
パートＡ
アセトアルドキシム（１．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）とＮ−クロロコハク酸イミド（２．２６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れた溶液を５０℃で１．５時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷まし、水と酢酸エチルとに分けた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、α−クロロアセトアルドキシム１．０５４５ｇを無色透明の油として得、これを次のステップでそのまま利用した。
【０７１６】
パートＢ
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（実施例５７のパートＡ〜Ｅで説明したようにして調製、０．５９０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れた溶液に、パートＡで得られた油（０．１４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４０℃で４２時間加熱し、その間にパートＡで得られた物質をさらに（０．３５７ｇ）加えた。溶液を自然に室温まで冷ました後、ジクロロメタンで希釈した。この溶液を、炭酸カリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート０．４７０５ｇを無色の油として得た。
【０７１７】
パートＣ
６ＭのＨＣｌ中ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．４７１ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れた溶液を、６０℃で１時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷ました後、減圧濃縮して油を得、これを水（２０ｍＬ）に溶解させた。５０％水酸化カリウム水溶液数滴を加えて溶液のｐＨを１２に調整した後、１Ｍの水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨ１４に調整した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、７０℃で真空乾燥させて、０．１２３ｇ１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８３．０〜１８４．０℃の白色の針状結晶として得た。
【０７１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６８．７５；Ｈ，６．６３；Ｎ，２０．０４。実測値：Ｃ，６８．６２；Ｈ，６．８０；Ｎ，２０．００。
【０７１９】
実施例５９６
１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３５３】
0005746108.tif 000414
パートＡ
実施例５９５のパートＡで説明した方法で、ベンズアルドキシム（１１．５ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れたものをＮ−クロロコハク酸イミド（１２．６ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）と反応させて、α−クロロベンズアルドキシムを調製した。α−クロロベンズアルドキシム（１３．７ｇ、９３％）を白色の固体として得た。
【０７２０】
パートＢ
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（実施例５７のパートＡ〜Ｅで説明したようにして調製、１．３６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れた溶液に、α−クロロベンズアルドキシム（０．６４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４０℃で１９時間加熱し、その間に追加でα−クロロベンズアルドキシム（０．６５ｇ）を加えた。実施例５９５のパートＢで説明したようにして反応物をワークアップした。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、ヘキサン中２０％から４０％酢酸エチルで順次溶出）し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート１．３５ｇを白色の固体として得た。
【０７２１】
パートＣ
６Ｍの塩酸中パートＢで得られた物質をエタノール（１０ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で４５分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。１Ｎの水酸化カリウムを用いて１６時間、残渣をスラリー化した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、ヘキサン／エチルアセテートの６：４混合物ですすぎ、８０℃で３時間乾燥させて、１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．７３５３ｇを融点１７６〜１７８．０℃の白色粉末として得た。
【０７２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ・０．６Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，７１．１０；Ｈ，６．２５；Ｎ，１６．５８。実測値：Ｃ，７０．９３；Ｈ，６．３６；Ｎ，１６．４８。
【０７２３】
実施例５９７
１−ペント−４−イニル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３５４】
0005746108.tif 000415
６ＭのＨＣｌ中ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（実施例５７のパートＡ〜Ｅで説明したようにして調製、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に入れた溶液を、６０℃で１．７時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷ました後、減圧濃縮して油を得た。この油を１Ｍの水酸化カリウム水溶液で処理して白色の沈殿物を生成し、これを濾過することにより単離した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜１０％ＣＭＡを用いて勾配溶出）した後、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させ、１−ペント−４−イニル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０６１ｇを融点１４４．０〜１４５．０℃の白色の結晶として得た。
【０７２４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ18Ｈ20Ｎ4としての計算値Ｃ，７３．９４；Ｈ，６．８９；Ｎ，１９．１６。実測値：Ｃ，７３．５８；Ｈ，６．９０；Ｎ，１９．２４。
【０７２５】
実施例５９８
１−［４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３５５】
0005746108.tif 000416
パートＡ
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（実施例５７のパートＡで説明したようにして調製、６．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と、ナトリウムアザイド（１．７４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（０．５０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、９０℃で２１時間加熱した。この混合物を自然に室温まで冷ました後、水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、真空乾燥させて、茶色の固体６．２１ｇを得て、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
【０７２６】
パートＢ
パートＡで得られた物質（６．２１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）と、水（７ｍＬ）と、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）との混合物を、室温で５時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、このようにして得られた油ジクロロメタンに溶解させた。この溶液を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルのカラムに入れ、酢酸エチルで溶出した後、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出、さらにはジクロロメタン中１５％メタノールで溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮してジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート３．３７ｇを得た。
【０７２７】
パートＣ
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（１．５０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１ｍＬ、１１．３１ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウムとをジクロロメタン（９ｍＬ）に入れた混合物を、室温で１日攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、α−クロロアセトアルドキシム（実施例５９５のパートＡで説明したようにして調製、０．５６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を自然に室温まで温め、１日攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、炭酸カリウムの水溶液、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、酢酸エチル中４０％ヘキサンを用いて溶出）し、物質０．７５ｇを得て、これを次のステップに利用した。
【０７２８】
パートＤ
６ＭのＨＣｌ中パートＣで得られた物質（０．７５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で２時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷ました後、減圧濃縮して油を得た。この油を６Ｍの水酸化カリウム水溶液で処理した。水溶液をジクロロメタンで数回抽出した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜１５％ＣＭＡを用いて勾配溶出）し、１−［４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．１３１ｇを融点１０１．０〜１０５．０℃の白色粉末として得た。
【０７２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６〜１．８９（ｍ，１５Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）+；
分析値：Ｃ24Ｈ32Ｎ6Ｏ・０．８Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６６．２７；Ｈ，７．７９；Ｎ，１９．３２。実測値：Ｃ，６６．３４；Ｈ，７．６２；Ｎ，１９．２１。
【０７３０】
実施例５９９
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝アセトアミド
【化３５６】
0005746108.tif 000417
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（４９６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、実施例５９０で説明したようにして調製）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れた溶液に、トリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（４．０ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、濃塩酸（２ｍＬ）と合わせて。この混合物を２時間還流加熱し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で希釈した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＩＦＣにより精製（ＲＳ−９０カラム、クロロホルム中２０〜３５％ＣＭＡの勾配で溶出）し、無色の樹脂０．６７ｇを得た。この物質をヘキサン（５０ｍＬ）中３５％酢酸エチルで還流し、周囲温度まで冷ました後、混合物を氷上で冷却した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、溶媒混合物ですすぎ、乾燥させて、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝アセトアミド４４３ｍｇを融点１７０〜１７１℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏ2としての計算値Ｃ，６４．２０；Ｈ，７．０９；Ｎ，１９．７０。実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，７．４１；Ｎ，１９．６３。
【０７３１】
実施例６００
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝ニコチン酸アミド
【化３５７】
0005746108.tif 000418
実施例６８の方法を利用して、ニコチノイルクロリド塩酸塩（６６８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（４７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例５９０で説明したようにして調製）と反応させた。粗生成物をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中１０〜４０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、淡い黄色の樹脂を得た。この樹脂をヘキサン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）中３５％酢酸エチルで還流し、攪拌しながら周囲温度まで冷ました。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、ヘキサン中３５％酢酸エチルですすぎ、乾燥させてＮ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝ニコチン酸アミド２７８ｍｇを融点２１２〜２１４℃の明るいベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2としての計算値Ｃ，６６．０１；Ｈ，６．２６；Ｎ，２０．０８。実測値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，６．５０；Ｎ，２０．０９。
【０７３２】
実施例６０１
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−４−フルオロベンズアミド
【化３５８】
0005746108.tif 000419
酸クロリドを０℃で加えたこと以外は実施例６８の基本方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６４で説明したようにして調製、７７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を４−フルオロベンゾイルクロリド（１．０３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物２．１ｇを淡い黄色の樹脂として得た。この物質をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、白色の泡沫約１ｇを得た。この泡沫をヘキサン中３５％酢酸エチルと一緒に攪拌した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、同じ溶媒混合物ですすいだ後、乾燥させて白色の固体（Ａ）５０３ｍｇを得た。濾液を減圧濃縮して、白色の固体を得た。この物質をジクロロメタンに溶解させ、ヘキサンで沈殿させ、濾過することにより単離し、ヘキサンですすぎ、乾燥させて白色の固体（Ｂ）３４０ｍｇを得た。白色の固体ＡとＢとを合わせ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで還流し、氷浴中にて周囲温度まで冷ました。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、ヘキサン中２０％酢酸エチルですすぎ、乾燥させて、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−４−フルオロベンズアミド７０６ｍｇを融点１６８〜１６９℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ24Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての計算値Ｃ，６８．７２；Ｈ，６．２５；Ｎ，１６．６９。実測値：Ｃ，６８．６９；Ｈ，６．１５；Ｎ，１６．９０。
【０７３３】
実施例６０２
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３，４−ジフルオロベンズアミド
【化３５９】
0005746108.tif 000420
実施例６０１の方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６４で説明したようにして調製、７７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．１４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を実施例６０１で説明したようにして精製し、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３，４−ジフルオロベンズアミド８９６ｍｇを融点１６５〜１６６℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ24Ｈ25Ｆ2Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６５．８９；Ｈ，５．７６；Ｎ，１６．０１。実測値：Ｃ，６５．８４；Ｈ，５．５８；Ｎ，１５．９２。
【０７３４】
実施例６０３
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］イソニコチンアミド
【化３６０】
0005746108.tif 000421
実施例６８の方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６４で説明したようにして調製、７７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をイソニコチノイルクロリド塩酸塩（１．１５ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を実施例６８で説明したようにして精製し、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］イソニコチンアミド７０８ｍｇを融点１４８〜１５０℃の乳白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏとしての計算値Ｃ，６８．６３；Ｈ，６．５１；Ｎ，２０．８８。実測値：Ｃ，６８．３０；Ｈ，６．４９；Ｎ，２０．９２。
【０７３５】
実施例６０４
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−３，４−ジフルオロベンズアミド
【化３６１】
0005746108.tif 000422
実施例５９９の基本方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、実施例５９０で説明したようにして調製）を３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドと反応させた。粗生成物を実施例５９９で説明したようにして精製し、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−３，４−ジフルオロベンズアミ３８２ｍｇを融点１９９〜２００℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ24Ｈ25Ｆ2Ｎ5Ｏ2としての計算値Ｃ，６３．５７；Ｈ，５．５６；Ｎ，１５．４４。実測値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，５．５０；Ｎ，１５．５８。
【０７３６】
実施例６０５
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］プロピオンアミド
【化３６２】
0005746108.tif 000423
実施例６８の方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６４で説明したようにして調製、５９５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をプロピオニルクロリド（４６３ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中１５〜２５％ＣＭＡの勾配で溶出）した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］プロピオンアミド５４５ｍｇを融点１５８〜１５９℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６７．９６；Ｈ，７．７０；Ｎ，１９．８１。実測値：Ｃ，６７．８０；Ｈ，８．０８；Ｎ，１９．７７。
【０７３７】
実施例６０６
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝プロピオンアミド
【化３６３】
0005746108.tif 000424
実施例５９９の基本方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、実施例５９０で説明したようにして調製）をプロピオニルクロリド（３７０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中１５〜５０％ＣＭＡの勾配で溶出）した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝プロピオンアミド４３４ｍｇを融点１５７〜１５８℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ2としての計算値Ｃ，６５．０２；Ｈ，７．３７；Ｎ，１８．９６。実測値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，７．５８；Ｎ，１８．９４。
【０７３８】
実施例６０７
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］-
１，１−ジメチルエチル｝−４−フルオロベンズアミド
【化３６４】
0005746108.tif 000425
実施例５９９の基本方法を利用して、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、実施例５９０で説明したようにして調製）を４−フルオロベンゾイルクロリド（６３４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−４−フルオロベンズアミド５５１ｍｇを融点１８７〜１８９℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ24Ｈ26ＦＮ5Ｏ2としての計算値Ｃ，６６．１９；Ｈ，６．０２；Ｎ，１６．０８。実測値：Ｃ，６５．９２；Ｈ，５．９３；Ｎ，１５．８７。
【０７３９】
実施例６０８
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
【化３６５】
0005746108.tif 000426
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド（３３７ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、実施例５９２で説明したようにして調製）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れた冷（０℃）スラリーに、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を２分間の時間をかけて加えた。反応混合物を１４時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を６Ｍの塩酸と合わせ、３時間攪拌した。
【０７４０】
反応混合物を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。このようにして得られた沈殿物を濾過することにより単離し、水とクロロホルムですすいだ。沈殿物をクロロホルム層と合わせ、減圧濃縮した。残渣をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中ＣＭＡの勾配で溶出）した後、酢酸エチル／ヘキサン／アセトニトリルから再結晶化させ、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド１８４ｍｇを融点２０３〜２０４℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ27Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓとしての計算値Ｃ，５４．０９；Ｈ，６．１４；Ｎ，１８．５５。実測値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．９７；Ｎ，１８．４２。
【０７４１】
実施例６０９
２−（４−アミノ−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−２−イル）エタノール
【化３６６】
0005746108.tif 000427
パートＡ
エチル２，４−ジオキソペンタノエート（３１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に入れた溶液に、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１５．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に入れた溶液を、３０分間の時間をかけて加えた。反応混合物をさらに２０分間攪拌した後、減圧濃縮して、エチル１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート４５ｇを淡褐色の油として得た。この物質の一部（３１．１ｇ）をＰａｒｒ社製の容器にてメタノール（２５ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）と合わせた。容器を密閉し、混合物を１２時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、茶色の樹脂を得た。この樹脂を、固体が現れるまでクロロホルムとメタノールとの混合物と一緒に攪拌した。固体を濾過することにより単離した後、イソプロパノールから再結晶化させ、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド７．０１ｇを白色の固体として得た。エステルの残りをＩＦＣにより精製（シリカゲル、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出）し、淡い黄色の油６．６ｇを得た。この物質を濃水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で４８時間放置しておいた。沈殿物を濾過することにより単離し、水ですすぎ、乾燥させて、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド３．７４ｇを融点１７０〜１７２℃の白色の針状結晶として得た。分析値：Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏ2としての計算値Ｃ，４９．７０；Ｈ，６．５５；Ｎ，２４．８４。実測値：Ｃ，４９．５９；Ｈ，６．６５；Ｎ，２４．９２。
【０７４２】
パートＢ
窒素雰囲気下で、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に入れたスラリーに、トリエチルアミン（１７．９ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴中にて冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物（１５．６ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に入れた溶液を１０分間の時間をかけて加えた。すべての固体を溶解させ、曇った溶液を得た。１時間後、追加でトリエチルアミン（７０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴中にて冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（３５．３ｍｍｏｌ）を５分間の時間をかけてニートで加えた。反応混合物を１０分間攪拌した後、氷浴を取り除き、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した後、クロロホルムで抽出（×３）した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１１．５ｇを茶色の油として得た。
【０７４３】
パートＣ
パートＢで得られた物質を酢酸（７０ｍＬ）に入れた溶液に、酢酸カリウム（５．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）と臭素（７．９ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）とを順次加えた。反応混合物を２０時間攪拌した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を用いて急冷した。酢酸を減圧除去した。２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を用いて残渣を塩基性にした後、クロロホルムで抽出（×３）した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、茶色の油１１ｇを得た。この油をＩＦＣにより精製（シリカゲル、ヘキサン中５０〜７５％酢酸エチルの勾配で溶出）し、４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル３．４８ｇを黄色の油として得た。
【０７４４】
パートＤ
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．８１２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をプロパノール（１３．８ｍＬ）に入れた溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１１．８ｍＬ）と、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（２．０４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と、水（２．７６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１８６ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）とを順次加えた。フラスコを脱気した後、窒素を充填した。反応混合物を２２時間還流加熱した。反応混合物をクロロホルムで抽出（×４）した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油を得た。この油をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで還流して、ガム状の固体約１ｇを得た。この物質をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中３０〜７５％ＣＭＡの勾配で溶出）し、淡い黄色の固体約４００ｍｇを得た。この物質をアセトニトリル（５０ｍＬ）から再結晶化させ、２−（４−アミノ−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−２−イル）エタノール１８７ｍｇを融点２２６〜２２８℃の白色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２４３（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏとしての計算値Ｃ，６４．４５；Ｈ，５．８２；Ｎ，２３．１２。実測値：Ｃ，６４．３１；Ｈ，６．０１；Ｎ，２３．１８。
【０７４５】
実施例６１０
２−エチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，７−ナフチリジン−４−アミン
【化３６７】
0005746108.tif 000428
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメートに代えてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ピリジル）カルバメートを用いて、実施例１５で説明したようにして調製した３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルボロン酸（１．０４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）に、プロパノール（５ｍＬ）と２Ｍの塩酸（１．６ｍＬ）とを加えた。この混合物を３０分間還流して、ＢＯＣ基を除去した。固体の炭酸ナトリウム（７１０ｍｇ、６．７ｍｏｌ）と、実施例３８で説明したようにして調製した４−ブロモ−１−エチル−５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（７８６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（４７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）とを加えた。フラスコを脱気した後、窒素を３回充填した。反応混合物を１８時間還流加熱した後、水とクロロホルムとに分けた。水性層をクロロホルムで抽出（×３）した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油を得た。この油をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中２〜４５％ＣＭＡの勾配で溶出）し、黄色の樹脂１８０ｍｇを得た。この物質をＩＦＣにより精製（シリカゲル、クロロホルム中１５％ＣＭＡで溶出）し、生成物１２０ｍｇを得た。この物質をヘキサン中３５％酢酸エチル（１５ｍＬ）にて還流した後、ヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、冷却（ｃｈｉｌｌ）した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、白色の固体５４ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲおよびＩＲにより分析したところ、ビアリル中間体およびニトリル基が存在することが分かった。塩化アセチル（３９３ｍｇ）と無水エタノール（５ｍＬ）とを合わせ、３０分間攪拌した。白色の固体を加え、この混合物を窒素下で５時間還流した。反応混合物を４８時間放置したままにした後、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出（×４）した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色の固体を得た。この物質を最低量のジクロロメタン溶解させた後、ヘキサンで沈殿させた。固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、２−エチル−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，７−ナフチリジン−４−アミン２８ｍｇを融点＞２６０℃の白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ21Ｎ5＋Ｈとしての計算値２８４．１８７５、実測値２８４．１８６０。
【０７４６】
実施例６１１
１−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３６８】
0005746108.tif 000429
パートＡ
メタノール２５ｍＬにナトリウム金属（２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウム金属が消費された後、混合物にアセト酢酸メチル（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この溶液にフェニルビニルスルホン（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、数時間維持した。このわずかに黄色の溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ヘキサン：酢酸エチルを用いて３：２〜２：３の勾配で溶出）し、エチル２−（２−ベンゼンスルホニルエチル）−３−オキソ−ブチレート１．４０ｇを得た。
【０７４７】
パートＢ
エチル２−（２−ベンゼンスルホニルエチル）−３−オキソ−ブチレート（２１．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに入れた溶液に塩酸を加え（３Ｎを１５０ｍＬ）、一晩還流加熱した。反応物を周囲温度まで冷まし、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで数回に分けて抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、５−ベンゼンスルホニルペンタン−２−オン１６．８ｇを黄色の油として得た。
【０７４８】
パートＣ
ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１５．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をエタノール（５３ｍＬ）と合わせ、３０分間攪拌しておいた。５−ベンゼンスルホニルペンタン−２−オン（１６．８ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（１０．１ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）とを、エタノール２０ｍＬ中、添加用漏斗で反応混合物に加えた。この反応物を１時間維持したところ、溶液の色がオレンジ色から赤に変わった。反応混合物に酢酸カリウム（１０．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸（３７ｍＬ、２Ｍ）を加えた。続いて、反応混合物を０℃まで冷却し、ブチルヒドラジンオキサレート（１３．２ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを２時間攪拌したところ、黄色になった。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、炭酸ナトリウムを加えて混合物のｐＨを１１に調整した。追加で水を加えてエリュージョン（ｅｌｕｓｉｏｎ）の形成を抑えつつ反応混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、赤色の油を得た。この物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製（ヘキサン：酢酸エチルを用いて３：１〜１：１の勾配で溶出）し、エチル５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート１３．３ｇをオレンジ色の油として得た。
【０７４９】
パートＤ
エチル５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３．３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに入れた溶液に、水酸化ナトリウム（１２ｍＬ、６Ｍ）を加え、一晩還流加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水１００ｍＬで希釈した。水性層を酢酸エチルで数回に分けて抽出した。塩酸溶液を用いて水性層のｐＨを約２〜３に調整した後、酢酸エチルで数回に分けて抽出した。水性層の抽出物由来の合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１０．５ｇを得た。
【０７５０】
パートＥ
５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１滴を含むジクロロメタン１００ｍＬに入れた溶液に、注射器で塩化オキサリル（７．８ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加え、反応物を１時間維持した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド１０．４ｇを得た。
【０７５１】
パートＦ
５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（２５ｍＬ）を加え、２．５時間で９０℃まで加熱した。続いて反応混合物を周囲温度まで冷まし、氷浴で冷却した氷水に注いだ。反応混合物に追加で氷を加え、３０％飽和水酸化アンモニウム水溶液を加えて混合物のｐＨを８〜９に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル８．６０ｇを得た。
【０７５２】
パートＧ
５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（８．６０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を酢酸５０ｍＬに入れた溶液に、酢酸カリウム（３．８２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。すべての固体が溶解されるまで反応混合物を攪拌した後、臭素（１．３３ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。得られた赤色の溶液を５時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰な臭素を急冷した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水２００ｍＬで希釈した。固体の炭酸ナトリウムをゆっくりと加えて混合物のｐＨを８〜９に調整した後、酢酸エチルで数回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、オレンジ色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ヘキサン：酢酸エチルを用いて３：１〜１：１の勾配で溶出）し、５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−４−ブロモ−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル４．８０ｇを無色の油として得て、これを放置しておいたところ結晶化した。
【０７５３】
パートＨ
圧力管で、５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−４−ブロモ−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（５５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍＬに入れた溶液に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（６９３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）とリン酸三カリウム（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とを順次加えた。得られたスラリーに１５分間窒素を送り込んだ。続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、４オングストロームのモレキュラーシーブとを反応混合物に加えた。圧力管を密閉し、１１０℃の油浴中にて加熱した。２０時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過助剤で濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。追加の酢酸エチルを用いて水性層を抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ヘキサン：酢酸エチルを用いて２：１〜２：３の勾配で溶出）したところ、４−（２−アミノフェニル）−５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル５５０ｍｇが濃い淡い黄色の油として得られた。
【０７５４】
パートＩ
４−（２−アミノフェニル）−５−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（５５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに入れた溶液に、エタノールに塩酸（０．９８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を入れたものを滴下して加えた。得られた溶液を２時間攪拌し、減圧濃縮し、水で希釈した。固体の炭酸ナトリウムをゆっくりと加えて混合物のｐＨを８〜９に調整した。水性層をジクロロメタンで数回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡い黄色の固体を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ジクロロメタン／メタノールの９７：３混合物で溶出）し、１−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−２−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン３５０ｍｇを融点２０６〜２０７℃の白色の結晶性固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３５（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１４．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｔ．Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ+）；分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓとしての計算値Ｃ，６５．３８；Ｈ，６．２０；Ｎ，１３．２６。実測値：Ｃ，６５．４０；Ｈ，６．０１；Ｎ，１３．２６。
【０７５５】
実施例６１２
１−（４−メタンスルホニルブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３６９】
0005746108.tif 000430
パートＡ
圧力管にて、実施例４６で説明したようにして調製した４−ブロモ−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（８．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬに入れた溶液に、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（９．１０ｍｇ、２６．３ｍｍｏｌ）と粉砕直後のリン酸三カリウム（２７．８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）とを順次加えた。得られたスラリーに１５分間窒素を送り込んだ。続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（８５１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、４オングストロームのモレキュラーシーブとを反応混合物に加えた。圧力管を密閉し、１１０℃の油浴中にて加熱した。２４時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過助剤で濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。追加の酢酸エチルを用いて水性層を抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）し、４−（２−アミノフェニル）−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル７．６０ｇを赤色の油として得た。
【０７５６】
パートＢ
４−（２−アミノフェニル）−５−（４−クロロブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（７．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をエタノール１５０ｍＬに入れた溶液に、塩酸（１８ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）をエタノールに入れたものを滴下して加えた。得られた溶液を一晩還流加熱し、減圧濃縮し、水で希釈した。固体の炭酸ナトリウムを加えて混合物のｐＨを９〜１０に調整した。水性層をジクロロメタンで数回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、赤みを帯びた固体を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ジクロロメタン／メタノールの９６：４混合物で溶出）し、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン４．７８ｇを得た。
【０７５７】
パートＣ
１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに入れた溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで数回に分けて抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、１−（４−メチルチオブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１．０４ｇを黄色の固体として得た。
【０７５８】
パートＤ
１−（４−メチルチオブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍＬに入れた溶液に、数分間かけて３−クロロペルオキシ安息香酸（ｂｅｎｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）（ｍＣＰＢＡ）（純度７５％、１．６０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下しながら加えた。このようにして得られた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌したところ、色が暗い赤色になった。続いて、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、暗色の油を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製（ジクロロメタン／メタノールを用いて９７：３〜９３：７の勾配で溶出）し、アセトニトリルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルにてフラッシュカラムクロマトグラフィで２回目の精製（ジクロロメタン／メタノールを用いて９７：３〜９３：７の勾配で溶出）を行った。生成物をアセトニトリルから再結晶化させ、１−（４−メタンスルホニルブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン９６０ｍｇを融点１５５〜１５７℃の黄色の結晶性固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜１．９３（ｍ，６Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ+）；分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓとしての計算値（０．５ＣＨ3ＣＮを含有）：Ｃ，５９．９０；Ｈ，６．７５；Ｎ，１６．５４。実測値：Ｃ，５９．８９；Ｈ，６．８３；Ｎ，１６．７７。
【０７５９】
実施例６１３
１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンの他の調製法
【化３７０】
0005746108.tif 000431
実施例５９３の方法を利用して、実施例５９８で説明したようにして調製したジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（０．３６８ｍｇ）から保護基を取り除いた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム／ＣＭＡを用いて９５：５〜８：２の勾配で溶出）し、１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０９９３ｇを融点１５６．０〜１５７．０℃の白色粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ17Ｈ23Ｎ5・０．３Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６７．４３；Ｈ，７．８６；Ｎ，２３．１３。実測値：Ｃ，６７．６１；Ｈ，７．９８；Ｎ，２３．２０。
【０７６０】
実施例６１４
２−プロピル−１−［４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３７１】
0005746108.tif 000432
パートＡ
実施例５９８のパートＣの基本方法を利用して、実施例５９８で説明したようにして調製したジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（１．５０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、アセトンと反応させ、イミン中間体を形成し、イミンをα−クロロアセトアルドキシムと反応させた。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、ヘキサン中４０〜８０％酢酸エチルの溶出で溶出）し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−プロピル−１−［４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート０．６６ｇを白色の固体として得た。
【０７６１】
パートＢ
実施例５９８のパートＤで説明したようにして、酸加水分解によりパートＡで得られた物質からＢｏｃ保護基を除去した。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、９：１クロロホルム／ＣＭＡを用いて溶出）し、高真空下にて６５℃で乾燥させて、２−プロピル−１−［４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．０８７４ｇを融点１４４．０〜１４６．０℃の白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３〜１．７７（ｍ，７Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ22Ｈ30Ｎ6Ｏ・０．３Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６６．０７；Ｈ，７．７１；Ｎ，２１．０１。実測値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，７．７４；Ｎ，２０．９０。
【０７６２】
実施例６１５
１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３７２】
0005746108.tif 000433
パートＡ
実施例４６で説明したようにして調製した１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１９．４５ｇ、６１．３９ｍｍｏｌ）と酸化白金（１０．００ｇ）とトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）との混合物を、２日間水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下においた。反応混合物をセライト濾過助剤で濾過した。濾液を減圧濃縮して、暗色の油を得た。この油を氷浴中で冷却（ｃｈｉｌｌ）し、氷を加え、１Ｎの水酸化カリウムを加えて混合物を塩基性（ｐＨ１４）にした。このようにして得られた固体を濾過することにより単離した後、ジクロロメタンに溶解させた。この溶液を、１Ｎの水酸化カリウムと、水と、ブラインとで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を２日間真空乾燥させて、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１８．０ｇを油として得た。
【０７６３】
パートＢ
実施例５７のパートＡの方法を利用して、パートＡで得られた物質をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４９ｇ、４ｅｑ）と反応させ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネートを黒色の油として定量的に得た。
【０７６４】
パートＣ
実施例５７のパートＢのの方法を利用して、パートＢで得られた物質を酢酸カリウム（１１．０ｇ、２．０ｅｑ）と反応させ、４−｛４−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル｝酢酸ブチル２９．２５ｇを黒色の油として得た。
【０７６５】
パートＤ
実施例５７のパートＣの方法を利用して、パートＣで得られた物質からアセテート保護基を除去して、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−ヒドロキシブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート２４．２ｇを茶色の固体として得た。
【０７６６】
パートＥ
実施例５７のパートＤの方法を利用して、パートＤで得られた物質を酸化させた。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、１：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出）し、周囲温度で週末にかけて真空乾燥させて、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（４−オキソブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート１５．５ｇを琥珀色のガラス質半固体として得た。
【０７６７】
パートＦ
実施例５８のパートＥの方法を利用して、パートＥで得られた物質を調製直後のジエチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（１０．２２ｇ、１．５ｅｑ）と反応させ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート１５．３３ｇを黄褐色の固体として得た。
【０７６８】
パートＧ
窒素雰囲気下で、６Ｍの塩酸中パートＦで得られた物質の一部（０．７５ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れた溶液を、６０℃で１．７時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。１Ｎの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、黄褐色の固体０．３２７ｇを得た。この物質を沸騰しているジエチルエーテルで２回微粉末化し、濾過することにより単離して、１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．２８２３ｇを融点１６７．０〜１６９．０℃の白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１〜１．８７（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ18Ｈ24Ｎ4+０．３Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，７１．６３；Ｈ，８．２２；Ｎ，１８．５６。実測値：Ｃ，７１．６０；Ｈ，７．９６；Ｎ，１８．７１。
【０７６９】
実施例６１６
１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３７３】
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パートＡ
実施例５９５のパートＢの方法を利用して、実施例６１５で説明したようにして調製したジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（４．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を、α−クロロアセトアルドキシム（１．１３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィで精製（シリカゲル、ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート１．５５ｇをガラス質の固体として得た。
【０７７０】
パートＢ
窒素雰囲気下で、６Ｍの塩酸中パートＡで得られた物質をエタノール（１０ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。１Ｎの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を週末にかけて真空乾燥させた後、ヘキサンとジエチルエーテルとの混合物で微粉末化した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、１−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．３３４２ｇを融点１４４．０〜１４５．０℃の白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．８６（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｂｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．７１〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８９〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏとしての計算値Ｃ，６７．９６；Ｈ，７．７０；Ｎ，１９．８１。実測値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，７．８３；Ｎ，１９．６８。
【０７７１】
実施例６１７
１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３７４】
0005746108.tif 000435
パートＡ
窒素雰囲気下で、実施例６１５で説明したようにして調製したジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（４．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）と、実施例５９６で説明したようにして調製したα−クロロベンズアルドキシム（２．５１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と、無水トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）と、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）との混合物を、４０℃で１８時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルカラム（２５０ｇ）に仕込み、ヘキサン中３０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出した。生成物を含有する画分同士を合わせ、減圧濃縮して、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート２．９７ｇを淡い黄色の固体として得た。
【０７７２】
パートＢ
窒素雰囲気下で、６Ｍの塩酸中パートＡで得られた物質をエタノール（２０ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で１．７時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。１Ｎの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の固体１．７５ｇを得た。この物質をカラムクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム中１０〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、生成物１．３２４ｇを得た。この物質を高温のジエチルエーテルで２回微粉末化し、淡い黄色の固体０．８５ｇを得た。この固体をエタノールから２回再結晶化させ、１−［３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１５４．０〜１５５．０℃の白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７５〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｂｓ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０７７３】
実施例６１８
２−プロピル−１−［３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３７５】
0005746108.tif 000436
パートＡ
窒素雰囲気下で、３−ピリジンアルドキシム（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で４時間攪拌した。実施例６１５で説明したようにして調製したジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−ペント−４−イニル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート（４．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）と無水トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液を加え、反応溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応溶液を減圧濃縮して、黒色の油を得た。この油をジクロロメタンに溶解させ、炭酸カリウム、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィで精製（シリカゲル、ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出）し、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−プロピル−１−［３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカーボネート１．０８７７ｇを得た。
【０７７４】
パートＢ
窒素雰囲気下で、６Ｍの塩酸中パートＡで得られた物質をエタノール（２０ｍＬ）に入れた溶液を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。１Ｎの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄した、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製（シリカゲル、クロロホルム中５〜２０％ＣＭＡの勾配で溶出）し、生成物０．３８５ｇを得た。この物質を高温のジエチルエーテルで２回微粉末化し、２−プロピル−１−［３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．２１８５ｇを融点１６８．０〜１７０．０℃の白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９８〜９．０１（ｍｄ，１Ｈ）、８．６８〜８．７（ｍｔ，１Ｈ）、８．１１〜８．１５（ｍｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｂｓ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）+；分析値：Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ０．６Ｈ2Ｏとしての計算値Ｃ，６７．４６；Ｈ，６．８９；Ｎ，１９．６７。実測値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，６．６１；Ｎ，１９．６５。
【０７７５】
実施例６１９〜６４３
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例６１５のパートＡで説明したようにして調製）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、９０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７７６】
【表６１】
0005746108.tif 000437
【表６２】
0005746108.tif 000438
【表６３】
0005746108.tif 000439
【０７７７】
実施例６４４〜７００
パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３ｇ、実施例１９で説明したようにして調製）と、酸化白金（ＩＶ）（３ｇ）と、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）との混合物を、Ｐａｒｒ社製の振盪機にて水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）に２日間おいた。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧濃縮した。５０％水酸化ナトリウムを加えて残渣を塩基性（ｐＨ１４）にした後、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から７０：３０の勾配で溶出）し、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン１．７５ｇを明るい黄色の固体として得た。
【０７７８】
パートＢ
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、７０℃で約１７時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７７９】
【表６４】
0005746108.tif 000440
【表６５】
0005746108.tif 000441
【表６６】
0005746108.tif 000442
【表６７】
0005746108.tif 000443
【表６８】
0005746108.tif 000444
【表６９】
0005746108.tif 000445
【表７０】
0005746108.tif 000446
【０７８０】
実施例７０１〜７７５
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例４６で説明したようにして調製）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、８５℃で約１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７８１】
【表７１】
0005746108.tif 000447
【表７２】
0005746108.tif 000448
【表７３】
0005746108.tif 000449
【表７４】
0005746108.tif 000450
【表７５】
0005746108.tif 000451
【表７６】
0005746108.tif 000452
【表７７】
0005746108.tif 000453
【表７８】
0005746108.tif 000454
【０７８２】
実施例７７６〜７９９
パートＡ
１−（４−アミノブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（約２４ｍｍｏｌ、実施例３４９〜４５３のパートＡで説明したようにして調製）をトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）に入れた溶液に、酸化白金（ＩＶ）（４ｇ）を加え、この混合物を水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下で２日間振盪した上で、セライト濾過材の層を通して濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、このようにして得られた溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１４に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１−（４−アミノブチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
【０７８３】
パートＢ
下記の表に挙げた試薬（０．０４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１２．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約１５μＬ、２当量）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、４時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７８４】
【表７９】
0005746108.tif 000455
【表８０】
0005746108.tif 000456
【表８１】
0005746108.tif 000457
【０７８５】
実施例８００〜８１９
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（２７．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例５７９〜５８１のパートＡで説明したようにして調製）と炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７８６】
【表８２】
0005746108.tif 000458
【表８３】
0005746108.tif 000459
【０７８７】
実施例８２０〜９０４
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンジヒドロクロリド（３４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、実施例５１のパートＡ〜Ｈで説明したようにして調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約７０μＬ、４当量）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、６時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７８８】
【表８４】
0005746108.tif 000460
【表８５】
0005746108.tif 000461
【表８６】
0005746108.tif 000462
【表８７】
0005746108.tif 000463
【表８８】
0005746108.tif 000464
【表８９】
0005746108.tif 000465
【表９０】
0005746108.tif 000466
【表９１】
0005746108.tif 000467
【表９２】
0005746108.tif 000468
【表９３】
0005746108.tif 000469
【０７８９】
実施例９０５〜９４１
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１９で説明したようにして調製）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、５０℃で約１８時間加熱した後、８５℃で５時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７９０】
【表９４】
0005746108.tif 000470
【表９５】
0005746108.tif 000471
【表９６】
0005746108.tif 000472
【表９７】
0005746108.tif 000473
【０７９１】
実施例９４２〜１０１９
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例５８９で説明したようにして調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約３４μＬ、２当量）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約１６時間振盪した。それぞれの試験管に水（５０μＬ）を加え、真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７９２】
【表９８】
0005746108.tif 000474
【表９９】
0005746108.tif 000475
【表１００】
0005746108.tif 000476
【表１０１】
0005746108.tif 000477
【表１０２】
0005746108.tif 000478
【表１０３】
0005746108.tif 000479
【表１０４】
0005746108.tif 000480
【表１０５】
0005746108.tif 000481
【０７９３】
実施例１０２０〜１０９７
下  記の表に挙げた試薬（０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミントリス−トリフルオロアセテート（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例５７８で説明したようにして調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約９０μＬ、５当量）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約１６時間振盪した。それぞれの試験管に水（３０μＬ）を加え、真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７９４】
【表１０６】
0005746108.tif 000482
【表１０７】
0005746108.tif 000483
【表１０８】
0005746108.tif 000484
【表１０９】
0005746108.tif 000485
【表１１０】
0005746108.tif 000486
【表１１１】
0005746108.tif 000487
【表１１２】
0005746108.tif 000488
【表１１３】
0005746108.tif 000489
【表１１４】
0005746108.tif 000490
【０７９５】
実施例１０９８〜１１１５
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例５７７で説明したようにして調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約３６μＬ、２当量）とをクロロホルム（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約４時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７９６】
【表１１５】
0005746108.tif 000491
【表１１６】
0005746108.tif 000492
【０７９７】
実施例１１１６〜１１２９
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例６４で説明したようにして調製）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約２７μＬ、１．５当量）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約４時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０７９８】
【表１１７】
0005746108.tif 000493
【表１１８】
0005746108.tif 000494
【０７９９】
実施例１１３０〜１１７６
パートＡ
１−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（２．８ｇ、実施例４５４〜４８８で説明したようにして調製）と、酸化白金（ＩＶ）（２．１ｇ）と、トリフルオロ酢酸（４３ｍＬ）との混合物を、Ｐａｒｒ社製の振盪機にて水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に２日間おいた。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、濾過ケークをメタノールですすいだ。濾液を減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、５０％水酸化ナトリウムを加えて塩基性（ｐＨ１４）にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（４０＋Ｍカートリッジ、クロロホルム／ＣＭＡを用いて１００：０から８０：２０の勾配で溶出）し、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン２．０ｇを明るい黄色の固体として得た。
【０８００】
パートＢ
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１−（４−クロロブチル）−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、７０℃（アミン）または８５℃（フェノール）で約１７時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８０１】
【表１１９】
0005746108.tif 000495
【表１２０】
0005746108.tif 000496
【表１２１】
0005746108.tif 000497
【表１２２】
0005746108.tif 000498
【表１２３】
0005746108.tif 000499
【表１２４】
0005746108.tif 000500
【０８０２】
実施例１１７７〜１１９１
パートＡ
１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、実施例９で説明したようにして調製）と、４−ブロモブチルフタルイミド（３．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で攪拌しながら約１８時間加熱した。反応混合物を濾過して過剰な炭酸カリウムを除去した。濾液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、まず酢酸エチルで溶出した後、酢酸エチル中メタノールの勾配で溶出）し、２−｛４−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−２−イル］ブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２．０ｇを得た。
【０８０３】
パートＢ
パートＡで得られた物質をヒドラジン一水和物（１．１ｍＬ．５ｅｑ）およびエタノール（１００ｍＬ）と合わせた。反応混合物を２時間還流加熱した後、一晩かけて自然に周囲温度まで冷ました。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、２−（４−アミノブチル）−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン０．８ｇを得た。
【０８０４】
パートＣ
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２−（４−アミノブチル）−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約３５μＬ、２当量）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約１６時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８０５】
【表１２５】
0005746108.tif 000501
【０８０６】
実施例１１９２〜１１９７
下記の表に挙げた試薬（０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍを１５０μＬ、１．５ｅｑ）の溶液とを、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で約６５時間攪拌した（マグネチックスターラーバー）。塩酸溶液（１Ｎを３００μＬ）と過酢酸（３２ｗｔ％を５７μＬ）とをそれぞれの試験管に加えた後、さらに３時間攪拌を続けた。真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８０７】
【表１２６】
0005746108.tif 000502
【０８０８】
実施例１１９８
窒素雰囲気下で、１−（４−クロロブチル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（４４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）とブタンチオール（１９μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１．５ｍＬ）に入れた溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍを２１８μＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。過酢酸（３２ｗｔ％を７６μＬ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。１Ｎの塩酸を加えて反応混合物を酸性化（ｐＨ３）した後、固相抽出カートリッジ（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、ＭＣＸ  ６ｃｃ）に仕込んだ。反応混合物を軽い窒素圧をかけてカートリッジに押し込み、画分１を得た。このカートリッジをメタノール（５ｍＬ）とアンモニア／メタノール（１Ｎを５ｍＬ）とで順次溶出し、それぞれ画分２と３を得た。真空遠心により溶媒を除去し、実測質量（Ｍ＋Ｈ）：３８９．１９８９の１−［４−（ブチルスルホニル）ブチル］−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
【０８０９】
実施例１１９９
４−アミノ−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール
【化３７６】
0005746108.tif 000503
１，２−ジエチル−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、実施例５７３で説明したようにして調製）の入ったバイアルにジクロロメタン（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を０℃で５分間攪拌した。冷三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍを３７０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。氷浴を取り除き、反応混合物を約３時間攪拌した。溶媒を揮発させた。残渣をメタノール（２ｍＬ）および６Ｎの塩酸（５００μＬ）と合わせた後、１時間攪拌した。６Ｍの水酸化ナトリウムを加えて混合物を塩基性にし、溶媒の一部を揮発させた。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分けた。層を分離した。水性層を揮発させ、黄色の固体を得た。この固体をメタノールに懸濁させた。メタノールを揮発させ、実施例７１〜８５で説明したようにして残渣を精製し、実測質量（Ｍ＋Ｈ）：２５７．１４０８の４−アミノ−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オールのトリフルオロアセテート塩を得た。
【０８１０】
実施例１２００
７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３７７】
0005746108.tif 000504
４−アミノ−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、クロロホルム（２ｍＬ）と炭酸セシウム（３２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とを入れ、混合物を周囲温度で５分間攪拌した。臭化ベンジル（６．５４μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳによる分析を行ったところ、少量の生成物が形成されただけであることが分かった。クロロホルムを揮発させ、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた。反応混合物を５０℃で約１時間攪拌した。溶媒を揮発させ、実施例７１〜８５で説明したようにして残渣を精製し、実測質量（Ｍ＋Ｈ）：４２３．２１９０の７−（ベンジルオキシ）−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンのトリフルオロアセテート塩を得た。
【０８１１】
実施例１２０１＆１２０２
４−アミノ−１，２−ジエチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−オール（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）と炭酸セシウム（３２．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とを入れ、混合物を周囲温度で５分間攪拌した。バイアルに下記の表に挙げた試薬（６．５４μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。溶媒を揮発させ、実施例７１〜８５で説明したようにして残渣を精製した。下記の表に、使用した試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８１２】
【表１２７】
0005746108.tif 000505
【０８１３】
実施例１２０３〜１２０６
４−アミノ−２−エチル−１−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例５７６で説明したようにして調製）の入ったバイアルに、下記の表に挙げたボロン酸（２．１ｅｑ、０．１１ｍｍｏｌ）とｎ−プロピルアルコール（７２０μＬ）とを入れた。このバイアル窒素でパージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１２ｍｇ、１０モル％）と、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２５０μＬ）と、水（５０μＬ）と、トリフェニルホスフィン（ｎ−プロピルアルコール１００μＬ中２．６ｍｇ（２０モル％））とを順次加えた。反応混合物を攪拌しながら８０℃で１時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました後、グラスウールのプラグで濾過した。このプラグを、ｎ−プロピルアルコール、メタノール、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を揮発させ、実施例７１〜８５で説明したようにして残渣を精製した。下記の表に、使用した試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８１４】
【表１２８】
0005746108.tif 000506
【０８１５】
実施例１２０７〜１２１６
パートＡ
１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（２．４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、実施例９で説明したようにして調製）と、炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）と、３−クロロヨードプロパン（１．２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１１０ｍＬ）とを合わせ、４０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィで２回精製（シリカゲル、酢酸エチルで溶出）し、２−（３−クロロプロピル）−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
【０８１６】
パートＢ
下記の表に挙げた試薬（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、２−（３−クロロプロピル）−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（約５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、７０℃（アミン）または８５℃（フェノール）で約１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８１７】
【表１２９】
0005746108.tif 000507
【０８１８】
実施例１２１７〜１２４１
パートＡ
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（１１．３７ｇ、４７．７８ｍｍｏｌ、実施例１５で説明したようにして調製）と、ｎ−プロパノール（８０ｍＬ）と、１Ｍの塩酸（６０ｍＬ）との混合物を、油浴中で８０℃にて１時間加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。固体の炭酸ナトリウムを攪拌しながら加えて塩酸を中和し、次のステップでの塩基とした。
【０８１９】
パートＢ
パートＡで得られた混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−３−シアノ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルカルバメート（１１．３６ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ、実施例５１で説明したようにして調製）と、ｎ−プロパノール（２０ｍＬ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を脱気し、窒素を３回バックフィルした後、１００℃で２日間加熱した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、ｎ−プロパノールを減圧除去した。残渣をクロロホルム（２５０ｍＬ）で希釈した、水で洗浄した（２×１００ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した、明るい黄色の固体を得た。この物質をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中８０：２０ＣＭＡ：クロロホルム０〜４５％の勾配で溶出）し、明るい黄色の固体２．４７ｇを得た。この物質をアセトニトリル（２５ｍＬ）に懸濁させ、約１５秒間超音波処理し、濾過することにより単離し、アセトニトリルですすぎ、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチルカルバメート２．２５ｇを白色の固体として得た。
【０８２０】
パートＣ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）エチルカルバメート（０．５２ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れた懸濁液に、塩酸（エタノール中２．７Ｍを３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で約１時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）とに分けた。層を分離した。水酸化アンモニウムを用いて水性層を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出（２×５０ｍＬ）した。合わせた有機物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、粗生成物０．２９ｇを白色の固体として得た。開始材料２．０５ｇを利用して同じ反応を繰り返し、粗生成物１．１８ｇを白色の固体として得た。２つのロットを合わせ、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣ系でのクロマトグラフィにより精製（シリカゲル、クロロホルム中８０：２０ＣＭＡ：クロロホルム２０〜６０％の勾配で溶出）し、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン０．４８ｇを白色の固体として得た。
【０８２１】
パートＤ
下記の表に挙げた試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１−（２−アミノエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，８−ナフチリジン−４−アミン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約３６μＬ、２当量）とをクロロホルム（２ｍＬ）に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約４時間振盪した。それぞれの試験管に水２滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。実施例７１〜８５で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
【０８２２】
【表１３０】
0005746108.tif 000508
【表１３１】
0005746108.tif 000509
【表１３２】
0005746108.tif 000510
【０８２３】
実施例１２４２
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロプロピルアミド
【化３７８】
0005746108.tif 000511
実施例６５で説明した方法を利用して、塩化アセチルに代えてシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例６４で説明したようにして調製）を処理し、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロプロピルアミドを得ることができる。
【０８２４】
実施例１２４３
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロプロピルアミド
【化３７９】
0005746108.tif 000512
実施例６５で説明した方法を利用して、塩化アセチルに代えてシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例５９０で説明したようにして調製）を処理し、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロプロピルアミドを得ることができる。
【０８２５】
実施例１２４４
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３８０】
0005746108.tif 000513
実施例６４のパートＡ〜Ｇで説明した方法を利用して、パートＡのプロピルヒドラジンオキサレートに代えてエチルヒドラジンオキサレートを用いて、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを調製することができる。
【０８２６】
実施例１２４５〜１２５２
実施例６５で説明した方法を利用して、下記の表に挙げる酸クロリドまたはスルホニルクロリドで１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを処理し、下記の表に挙げる化合物を得ることができる。
【０８２７】
【表１３３】
0005746108.tif 000514
【０８２８】
一例としての化合物
実施例で上述したものいくつかを含む例としての特定の化合物は、以下の式（ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩａ，またはＩＸａ）と以下のＲ1置換基およびＲ2置換基で表される（表ではそれぞれの行に具体的な化合物を示す）。
【化３８１】
0005746108.tif 000515
【化３８２】
0005746108.tif 000516
【化３８３】
0005746108.tif 000517
【化３８４】
0005746108.tif 000518
【化３８５】
0005746108.tif 000519
【化３８６】
0005746108.tif 000520
【化３８７】
0005746108.tif 000521
【０８２９】
【表１３４】
0005746108.tif 000522
【表１３５】
0005746108.tif 000523
【表１３６】
0005746108.tif 000524
【表１３７】
0005746108.tif 000525
【０８３０】
実施例で上述したものいくつかを含む例としての特定の化合物は、以下の式（ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩａまたはＩＸａ）と以下のＲ1置換基およびＲ2置換基で表される（表ではそれぞれの行に具体的な化合物を示す）。
【化３８８】
0005746108.tif 000526
【化３８９】
0005746108.tif 000527
【化３９０】
0005746108.tif 000528
【化３９１】
0005746108.tif 000529
【化３９２】
0005746108.tif 000530
【化３９３】
0005746108.tif 000531
【化３９４】
0005746108.tif 000532
【０８３１】
【表１３８】
0005746108.tif 000533
【表１３９】
0005746108.tif 000534
【０８３２】
実施例で上述したものいくつかを含む例としての特定の化合物は、以下の式（ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＶＩＩＩａまたはＩＸａ）と以下のＲ1置換基およびＲ2置換基で表される（表ではそれぞれの行に具体的な化合物を示す）。
【化３９５】
0005746108.tif 000535
【化３９６】
0005746108.tif 000536
【化３９７】
0005746108.tif 000537
【化３９８】
0005746108.tif 000538
【化３９９】
0005746108.tif 000539
【化４００】
0005746108.tif 000540
【化４０１】
0005746108.tif 000541
【０８３３】
【表１４０】
0005746108.tif 000542
【表１４１】
0005746108.tif 000543
【表１４２】
0005746108.tif 000544
【表１４３】
0005746108.tif 000545
【０８３４】
本発明の化合物は、後述する方法で試験した場合に、インターフェロンαおよび／または腫瘍壊死因子αの産生を誘導することでサイトカインの生合成を調整することが明らかになっている。
【０８３５】
ヒトの細胞でのサイトカインの誘導
ヒト血球系を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでサイトカイン誘導を評価する。活性については、テスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）ら、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５〜３７２（１９９５年９月）に記載されているように、培地に分泌されるインターフェロン（α）と腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）に基づいて測定する。
【０８３６】
培養用血球の調製
健常なヒトのドナーから静脈穿刺によってＥＤＴＡ真空採血管に全血を採取する。ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７を用いる密度勾配遠心法によって末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を全血から分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で血液を１：１に希釈する。ＰＢＭＣ層を回収し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、細胞４×１０6個／ｍＬでＲＰＭＩ完全培地に再懸濁させる。被検化合物を含有する同量のＲＰＭＩ完全培地の入った４８ウェルの平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）のコスター（Ｃｏｓｔａｒ）またはニュージャージー州リンカーンパーク（ＬｉｎｃｏｌｎＰａｒｋ）のベクトンディッキンソンラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ））にＰＢＭＣ懸濁液を加える。
【０８３７】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。このとき、ＤＭＳＯ濃度が培養ウェルに添加したときの最終濃度である１％を超えないようにする。これらの化合物の試験は通常、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で行う。
【０８３８】
インキュベーション
ＲＰＭＩ完全培地の入った第１のウェルに被検化合物の溶液を６０μＭで加え、ウェルの中で３倍の倍々希釈液を作る。次に、被検化合物の濃度が所望の範囲（３０〜０．０１４μＭ）になるようにＰＢＭＣ懸濁液を同量ずつウェルに添加する。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は細胞２×１０6個／ｍＬである。滅菌したプラスチックの蓋でプレートを覆い、静かに混合した後、５％二酸化炭素雰囲気中にて３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０８３９】
分離
インキュベーション後、プレートを１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で４℃にて１０分間遠心処理する。ポリプロピレン製の滅菌ピペットを用いて無細胞培養の上清を除去し、ポリプロピレン製の滅菌チューブに移す。分析を行うまで試料を−３０℃〜−７０℃に保持する。ＥＬＩＳＡによって試料のインターフェロン（α）を分析し、ＥＬＩＳＡまたはＩＧＥＮアッセイによって腫瘍壊死因子（α）を分析する。
【０８４０】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ニュージャージー州ニューブランズウィック（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）のＰＢＬバイオメディカルラボラトリーズ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手したヒトマルチスピーシーズ（Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ）キットを使用し、ＥＬＩＳＡによってインターフェロン（α）濃度を求める。結果をｐｇ／ｍＬ単位で示す。
【０８４１】
腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度については、カリフォルニア州カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ）のバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて求める。あるいは、オリジェン（ＯＲＩＧＥＮ）Ｍ−シリーズのイムノアッセイでＴＮＦ濃度を求め、メリーランド州ゲイザースバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）のＩＧＥＮインターナショナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から入手したＩＧＥＮ  Ｍ−８アナライザで読み取ることも可能である。イムノアッセイでは、カリフォルニア州カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ）のバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から入手したヒトＴＮＦ捕捉抗体と検出抗体のペアを使用する。結果をｐｇ／ｍＬ単位で示す。
【０８４２】
本発明の特定の化合物は、後述する方法で試験した場合に、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の産生を阻害することで、サイトカインの生合成を調整できる場合がある。
【０８４３】
マウス細胞におけるＴＮＦ−αの阻害
マウスマクロファージ細胞株Ｒａｗ  ２６４．７を用いて、リポ多糖（ＬＰＳ）による刺激時に化合物が腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の産生を阻害する機能を評価する。
【０８４４】
単一濃度アッセイ（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）：
培養用血球の調製
しずかに掻爬してＲａｗ細胞（ＡＴＣＣ）を集め、計数する。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を用いて細胞懸濁液をＲＰＭＩ中細胞３×１０5個／ｍＬにする。９６ウェルの平底滅菌組織培養プレート（ニュージャージー州リンカーンパーク（ＬｉｎｃｏｌｎＰａｒｋ）のベクトンディッキンソンラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ））に細胞懸濁液（１００μＬ）を加える。細胞の最終濃度は細胞３×１０4個／ウェルである。プレートを３時間インキュベートする。被検化合物を加える前に、培地を３％無色のＦＢＳ加ＲＰＭＩ培地と交換する。
【０８４５】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。このとき、ＤＭＳＯ濃度が培養ウェルに添加したときの最終濃度である１％を超えないようにする。化合物を５μＭで試験する。無色のＲＰＭＩを用いて、ＬＰＳ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ由来のリポ多糖、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を用量反応アッセイで測定した場合のＥＣ70濃度まで希釈する。
【０８４６】
インキュベーション
それぞれのウェルに被検化合物の溶液（１μｌ）を加える。マイクロタイタープレート振盪機で１分間プレートを混合した後、インキュベータに入れる。２０分後、ＬＰＳ溶液（１μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍｌ）を加え、振盪機でプレートを１分間混合する。これらのプレートを５％二酸化炭素雰囲気中、３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０８４７】
ＴＮＦ−αの分析
インキュベーション後、上清をピペットで取り除く。マウスＴＮＦ−αキット（カリフォルニア州カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ）のバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から入手）を利用してＥＬＩＳＡでＴＮＦ−α濃度を求める。結果をｐｇ／ｍＬ単位で示す。ＬＰＳ刺激時のＴＮＦ−αの発現だけで１００％の応答であると考えられる。
【０８４８】
用量反応アッセイ：
培養用の血球の調製
しずかに掻爬してＲａｗ細胞（ＡＴＣＣ）を集め、計数する。１０％ＦＢＳを用いて細胞懸濁液をＲＰＭＩ中細胞４×１０5個／ｍＬにする。４８ウェルの平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）のコスター（Ｃｏｓｔａｒ））に細胞懸濁液（２５０μＬ）を加える。細胞の最終濃度は細胞１×１０5個／ウェルである。プレートを３時間インキュベートする。被検化合物を加える前に、培地を３％無色のＦＢＳ加ＲＰＭＩ培地と交換する。
【０８４９】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。このとき、ＤＭＳＯ濃度が培養ウェルに添加したときの最終濃度である１％を超えないようにする。化合物を、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、５μＭ、１０μＭで試験する。無色のＲＰＭＩを用いて、ＬＰＳ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ由来のリポ多糖、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を用量反応アッセイで測定した場合のＥＣ70濃度まで希釈する。
【０８５０】
インキュベーション
それぞれのウェルに被検化合物の溶液（２００μｌ）を加える。マイクロタイタープレート振盪機で１分間プレートを混合した後、インキュベータに入れる。２０分後、ＬＰＳ溶液（２００μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍｌ）を加え、振盪機でプレートを１分間混合する。これらのプレートを５％二酸化炭素雰囲気中、３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０８５１】
ＴＮＦ−αの分析
インキュベーション後、上清をピペットで取り除く。マウスＴＮＦ−αキット（カリフォルニア州カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ）のバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から入手）を利用してＥＬＩＳＡでＴＮＦ−α濃度を求める。結果をｐｇ／ｍＬ単位で示す。ＬＰＳ刺激時のＴＮＦ−αの発現だけで１００％の応答であると考えられる。
【０８５２】
本願明細書に引用した特許、特許文献、刊行物の完全な開示内容全体を、それぞれを個別に参照したのと同等に本願明細書に援用する。以上、いくつかの実施形態を参照して本発明について説明した。上記の例示目的での実施形態および実施例は理解を深める目的であげたものにすぎず、そこから不必要な限定が何らなされることはない。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく上述した実施形態に対して多くの変更をほどこし得ることは、当業者であれば明らかであろう。よって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に記載の事項によってのみ限定されるものとする。
本願発明に関連する発明の実施形態について以下に列挙する。
［実施形態１］
式（Ｉ）の化合物
【化１４】
0005746108.tif 000546
（式中、
ＲAおよびＲBは各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、
あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、縮合アリール環、またはＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含む縮合ヘテロアリール環（ここで、アリール環またはヘテロアリール環は、未置換であるか、１個または２個以上のＲ’’’基で置換されている）を形成するか、
あるいは、ＲAとＲBとの組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含有し、かつ未置換であるか１個または２個以上のＲ基で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成し、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は独立に、水素と非妨害性置換基とからなる群から選択され、
Ｒ’’’は非妨害性置換基であり、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択される
（ただし、ＲA、ＲB、Ｒ’またはＲ’’のうちの少なくとも１つが水素以外であり、さらに、ＲAおよびＲBが、未置換であるかクロロで置換されたベンゼン環を形成し、かつ、Ｒ’が水素である場合はＲ’’はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である））
またはその薬学的に許容可能な塩。
［実施形態２］
ＲAおよびＲBは各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物または塩。
［実施形態３］
ＲAとＲBが縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成する、実施形態１に記載の化合物または塩。
［実施形態４］
ＲAとＲBが５〜７員の飽和縮合環を形成する、実施形態１に記載の化合物または塩。
［実施形態５］
Ｒ’が、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化１５】
0005746108.tif 000547
【化１６】
0005746108.tif 000548
【化１７】
0005746108.tif 000549
【化１８】
0005746108.tif 000550
【化１９】
0005746108.tif 000551
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化２０】
0005746108.tif 000552
【化２１】
0005746108.tif 000553
【化２２】
0005746108.tif 000554
【化２３】
0005746108.tif 000555
【化２４】
0005746108.tif 000556
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数である（ただし、ａ＋ｂは≦７である））、
実施形態１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
［実施形態６］
Ｒ’が、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ1−Ｙ1−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ、−Ｏ−基１個で任意に中断されるアルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化２５】
0005746108.tif 000557
【化２６】
0005746108.tif 000558
からなる群から選択され、
Ｘ1は、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択され、
Ｙ1は、
−Ｓ−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化２７】
0005746108.tif 000559
【化２８】
0005746108.tif 000560
および
【化２９】
0005746108.tif 000561
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｗは、結合と−Ｃ（Ｏ）−とからなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）、実施形態１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
［実施形態７］
Ｒ’’が、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化３０】
0005746108.tif 000562
【化３１】
0005746108.tif 000563
【化３２】
0005746108.tif 000564
【化３３】
0005746108.tif 000565
【化３４】
0005746108.tif 000566
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化３５】
0005746108.tif 000567
【化３６】
0005746108.tif 000568
【化３７】
0005746108.tif 000569
【化３８】
0005746108.tif 000570
【化３９】
0005746108.tif 000571
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）、実施形態１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
［実施形態８］
Ｒ’’が、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に末端停止されるアルキレンであり、
Ｙは、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化４０】
0005746108.tif 000572
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される）、実施形態７に記載の化合物または塩。
［実施形態９］
式（ＩＩ）の化合物
【化４１】
0005746108.tif 000573
（式中、
ＲA1およびＲB1は各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択されるか、
あるいはＲA1とＲB1との組み合わせで、縮合アリール環、またはＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を含む縮合ヘテロアリール環（ここで、アリール環またはヘテロアリール環は、未置換であるか、１個以上のＲ基で置換されているか、１個のＲ3基で置換されているか、１個のＲ3基と１個のＲ基とで置換されている）を形成するか、
あるいは、ＲA1とＲB1との組み合わせで、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含有し、かつ未置換であるか１個または２個以上のＲ基で置換された５〜７員の飽和縮合環を形成し、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化４２】
0005746108.tif 000574
【化４３】
0005746108.tif 000575
【化４４】
0005746108.tif 000576
【化４５】
0005746108.tif 000577
【化４６】
0005746108.tif 000578
からなる群から選択され、
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）
Ｒ5は、
【化４７】
0005746108.tif 000579
【化４８】
0005746108.tif 000580
【化４９】
0005746108.tif 000581
【化５０】
0005746108.tif 000582
【化５１】
0005746108.tif 000583
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である
（ただし、ＲA1、ＲB1、Ｒ1またはＲ2のうちの少なくとも１つが水素以外であり、さらに、ＲA1およびＲB1が、未置換であるかクロロで置換された縮合ベンゼン環を形成し、かつ、Ｒ1が水素である場合はＲ2はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である））
またはその薬学的に許容可能な塩。
［実施形態１０］
ＲA1とＲB1が未置換である縮合ベンゼン環を形成する、実施形態９に記載の化合物または塩。
［実施形態１１］
ＲA1とＲB1が、未置換である縮合ピリジン環を形成する、実施形態９に記載の化合物または塩。
［実施形態１２］
ＲA1とＲB1が、ＮとＳとからなる群から選択されるヘテロ原子１個を任意に含む５〜７員の飽和縮合環を形成し、この環は未置換である、実施形態９に記載の化合物または塩。
［実施形態１３］
Ｒ1が、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ1−Ｙ1−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ、−Ｏ−基１個で任意に中断されるアルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化５２】
0005746108.tif 000584
【化５３】
0005746108.tif 000585
からなる群から選択され、
Ｘ1は、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択され、
Ｙ1は、
−Ｓ−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化５４】
0005746108.tif 000586
【化５５】
0005746108.tif 000587
【化５６】
0005746108.tif 000588
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｗは、結合と−Ｃ（Ｏ）−とからなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）、実施形態９〜１２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
［実施形態１４］
Ｒ1が、Ｃ1~5アルキル、Ｃ2~5アルキニル、アリールＣ1~4アルキレニル、シクロアルキルＣ1~4アルキレニル、
Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、
Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、
Ｃ1~4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル（ここで、アリールは未置換であるか、１個または２個のハロゲン基で置換されている）、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、
アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか、アリール、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている）、ヘテロシクリルＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、ヘテロアリールおよびオキソからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）からなる群から選択される、実施形態１３に記載の化合物または塩。
［実施形態１５］
Ｒ2が、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4からなる群から選択される（式中、
Ｘは、アリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に末端停止されるアルキレンであり、
Ｙは、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化５７】
0005746108.tif 000589
からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される）、実施形態９〜１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
［実施形態１６］
Ｒ2が、水素、Ｃ1~5アルキル、Ｃ1~4アルコキシＣ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、アリールＣ1~4アルキレニル（ここで、アリールは、未置換であるか、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、メトキシカルボニルからなる群から選択される置換基１個または２個以上で置換されている）からなる群から選択される、実施形態１５に記載の化合物または塩。
［実施形態１７］
式（ＩＩＩ）の化合物
【化５８】
0005746108.tif 000590
（式中、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
ｍは０または１であり（ただし、ｍが１である場合、ｎは０または１である）、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され（ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、１個または２個以上の−Ｏ−基で任意に中断することが可能なものである）、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化５９】
0005746108.tif 000591
【化６０】
0005746108.tif 000592
【化６１】
0005746108.tif 000593
【化６２】
0005746108.tif 000594
【化６３】
0005746108.tif 000595
からなる群から選択され、
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化６４】
0005746108.tif 000596
【化６５】
0005746108.tif 000597
【化６６】
0005746108.tif 000598
【化６７】
0005746108.tif 000599
【化６８】
0005746108.tif 000600
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂ≦７である）である
（ただし、Ｒ1が水素である場合はｍが０であり、Ｒがクロロである場合はＲ2はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である））
またはその薬学的に許容可能な塩。
［実施形態１８］
Ｒ1が、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ1−Ｙ1−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5からなる群から選択される（式中、
Ｘは、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ、−Ｏ−基１個で任意に中断されるアルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
【化６９】
0005746108.tif 000601
【化７０】
0005746108.tif 000602
からなる群から選択され、
Ｘ1は、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択され、
Ｙ1は、
−Ｓ−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基１個または２個以上で置換されていてもよい）、
Ｒ5は、
【化７１】
0005746108.tif 000603
【化７２】
0005746108.tif 000604
【化７３】
0005746108.tif 000605
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ10は、Ｃ3~8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｗは、結合と−Ｃ（Ｏ）−とからなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数（ただし、ａ＋ｂは≦７である）である）、実施形態１７に記載の化合物または塩。
［実施形態１９］
Ｒ1が、Ｃ1~5アルキル、Ｃ2~5アルキニル、アリールＣ1~4アルキレニル、シクロアルキルＣ1~4アルキレニル、
Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、
Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヒドロキシＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、
Ｃ1~4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~6アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル（ここで、アリールは未置換であるか、１個または２個のハロゲン基で置換されている）、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、
ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1~4アルキレニル、ジ（Ｃ1~4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、Ｃ1~4アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、
アミノ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル（ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか、アリール、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている）、ヘテロシクリルＣ